Arhive

Răspunsul metastazelor cerebrale de la pacienții cu cancer pulmonar la un produs nutrițional oral care conține silibinină

Abstract

În ciuda abordărilor multimodale de tratament, prognosticul metastazelor creierului (BM) din cancer pulmonar cu celule mici (NSCLC) rămâne slab. Pacienții netratați cu metastaze creier BM au o supraviețuire mediană de aproximativ 1 lună, aproape toți pacienții murând din cauze neurologice. Prezentăm aici primul raport care descrie răspunsul  metastazelor cerebrale BM de la pacienții cu cancer pulmonar cu celule non mici NSCLC la un produs nutrițional oral care conține silibinină, un flavonoid extras din semințele de ciulin de lapte/milk thristle . Prezentăm dovezi privind modul în care utilizarea legasilului nutraceutic pe bază de silibinină a determinat o îmbunătățire clinică și radiologică semnificativă a metastazelor cerebrale BM de la pacienții cu cancer pulmonar celule non mici NSCLC cu stare de performanță scăzută care a progresat după radioterapia întregului creier și chimioterapie. Efectele supresive ale silibininei asupra BM metastazelor cerebrale progresive, care au implicat o reducere semnificativă a edemului peritumoral al creierului, au apărut fără a afecta creșterea primară a tumorii pulmonare la pacienții cu cancer pulmonar cu celule non mici NSCLC. Deoarece pacienții cu metastaze cerebrale BM au un prognostic insuficient de supraviețuire și au nevoie de un control imediat al tumorii, combinarea radioterapiei creierului cu nutraceutice pe bază de silibinină ar putea nu numai să atenueze edemul  metastazelor cerebrale BM, ci și să demonstreze controlul local și timpul fie pentru chimioterapeutică clasică cu efecte imunostimulatorii, agenți imunoterapeutici cum ar fi blocanți ai punctelor de control pentru a-și dezvălui întregul potențial terapeutic la pacienții cu cancer pulmonar celule non mici NSCLC cu metastaze cerebrale BM. Noi studii care vizează iluminarea aspectelor mecanice care stau la baza efectelor de reglementare ale silibininei asupra patobiologiei celulare și moleculare a metastazelor cerebrale  BM pot accelera intrarea noilor formulări de silibinină în teste clinice pentru metastaze cerebrale BM progresive de la pacienții cu cancer pulmonar.

Cuvinte cheie: cancer pulmonar cu celule mici, metastaze cerebrale, silibinină, STAT3, Legasil

INTRODUCERE

Metastazele cerebrale (BM) reprezintă o necesitate nesatisfăcută în îngrijirea oncologică curentă a pacienților cu cancer, în special la pacienții cu cancer pulmonar cu celule non mici (NSCLC) [ 1 , 2 ].Aproximativ 10% dintre pacienții cu cancer pulmonar cu celule non mici  NSCLC vor avea metastaze cerebrale  BM la prezentare și 25-40% vor dezvolta metastaze cerebrale  BM pe parcursul bolii [ 3 , 4 ]. Cancerul pulmonar este sursa primară a BM și reprezintă 40-55% din cazuri, urmate de cancerul de sân (15-20%) și melanomul (5-10%) [ 5 ].

Prognoza pacienților cu cancer pulmonar celule non mici NSCLC cu metastaze cerebrale BM este slabă, cu un timp global de supraviețuire de 7 luni [ 6 ]. Există doar opțiuni limitate de tratament canceros alopat la apariția de metastaze cerebrale BM și utilizarea chimioterapiei este o provocare datorită barierii hemato-encefalice, care limitează furnizarea de concentrații terapeutice în interiorul sistemului nervos central [ 1 ]. Există o nevoie puternică de identificare a unor noi modalități de tratament pentru a îmbunătăți morbiditatea și mortalitatea ridicată la pacienții cu cancer pulmonar  NSCLC  cu  metastaze cerebrale  BM.

Silibinina (sau silybinul) este un flavonoid polifenolic natural izolat din extractele de semințe de ciulin de lapte ( Silybum marianum ). Studiile preclinice arată că silibinina are o eficacitate puternică pentru a viza caracteristicile migratorii și invazive ale celulelor canceroase, demonstrând efecte anticanceroase in vitro și in vivo [ 7 , 8 ]. Prezentăm  nu uunul ci două cazuri de cancer pulmonar NSCLC în care suplimentele cu o nutriție pe bază de silibinină au prezentat o activitate promițătoare împotriva metastazelor cerebrale BM la pacienții care au progresat după regimurile standard de tratament canceros alopat și au prezentat un statut redus de performanță.

Deoarece pacienții cu metastaze cerebrale BM au un prognostic scăzut de supraviețuire și au nevoie de un control imediat al tumorii, constatările noastre actuale și studii mecanistice suplimentare privind efectele de reglementare a silibininei asupra patobiologiei celulare și moleculare a metastazelor cerebrale BM promite să producă progrese biologice incitante și informații clinice valoroase în managementul ideal al metastazelor cerebrale  BM din cancer plămâni și alte forme de cancer.

REZULTATE

Suplimentarea cu silibinină arată activitate împotriva metastazelor cerebrale progresive ale pacienților cu cancer pulmonar cu celule non mici NSCLC

O femeie care a fumat , caucaziana, în vârstă de 62 de ani a prezentat un episod de convulsii mioclonice de extremitate superioară dreaptă și un nivel scăzut de conștiență în mai 2014. O imagistică prin rezonanță magnetică (RMM) a creierului în iunie 2014 a scos în evidență cinci metastaze cerebrale cea mai mare măsurătoare de 24 × 25 × 28 mm) (figura 1,1 , partea superioară ), care a inclus o scanare cu tomografie computerizată (CT), care a arătat mai multe noduli pulmonare bilaterale de diferite dimensiuni, solide și bine definite margini și unele cu tendința de a coagula, toate sugerând malignitate, cea mai mare leziune fiind localizată în lobul inferior drept, măsurând 27 mm, ganglionare limfatice multiple bilaterale, de asemenea, observate, în plus, a fost diagnosticat un nodul adrenal stâng. a fost identificată mutația activă a receptorului factorului de creștere epidermal (EGFR) sau proteina asociată cu microtubulul echinoderm, cum ar fi translocațiile limfomului kinazei 4 (EML4-ALK).

figura 1

Panouri stânga . MR Imagistica a modificărilor metastazelor cerebrale după tratamentele CTx + WBRT și Legasil®

După ameliorarea neurologică inițială cu dexametazonă, pacientul a suferit un tratament alopat canceros cu radioterapie cerebrala  (WBRT) cu 30 Gy în 10 fracții. Tratamentul cu chimioterapie a fost inițiat o săptămână mai târziu, constând din agentul de alchilare carboplatină (AUC5) și antimetabolitul folat cu pemetrexed (500 mg / m2) la fiecare 3 săptămâni. În a șaisprezecea zi după cel de-al treilea ciclu, pacientul bolnav cancer a consultat pentru agravarea simptomelor neurologice. Un RMN cerebral în septembrie 2014 a relevat persistența leziunilor cu o scădere ușoară a volumului și o creștere a edemului din jur (Figura 1,1 , sus ). deteriorarea a persistat în pofida unor doze mari de dexametazonă, iar pacientul bolnav cancer a prezentat scorul grupului de oncologie de cooperare estică (ECOG) de 3. Tratamentele oncologice au fost oprite în acest moment și pacientul a fost transferat la o unitate de îngrijiri paliative pentru a continua să primească cea mai bună asistență de susținere.

Pacientul bolnav cancer a întrebat despre opțiunile suplimentare de tratament pentru a-și îmbunătăți simptomele. i-A fost oferită o utilizare compasională a produsului experimental nutraceutical conținând silibinină (Legasil®) și consimțământul informat a fost obținut în conformitate cu articolul 37 din Declarația din Helsinki din 2013 [ 9 ]. S-a efectuat titrarea dozării o săptămână (vezi secțiunea Pacienți și metode pentru detalii) pentru a atinge doza totală dorită fără efecte secundare nedorite. Pacientul a fost evacuat din unitatea de îngrijiri paliative după două săptămâni, datorită îmbunătățirii clinice. La patru săptămâni după inițierea suplimentării cu silibinină, pacientul a consultat medicul oncolog. După discutarea opțiunilor de tratament cu pacientul, a fost inițiată o monoterapie ajustată cu pemetrexed (400 mg / m2) în asociere cu Legasil® (5 capsule / zi). După 3 cicluri, un RMN creier efectuat în decembrie 2014 a evidențiat o reducere semnificativă a volumului leziunii și o scădere a edemului creierului (Figura 1,1 , sus ). Pacientul a primit un ciclu suplimentar de pemetrexed și a continuat numai cu Legasil®. O repetare a RMN la creier în martie 2015 a evidențiat o reducere ușoară a dimensiunii leziunii frontale stângi și a dimensiunii edemului din jur, iar scanarea CT a arătat o boală pulmonară stabilă. Progresul pulmonar a fost evident în iunie 2015 (o creștere de 20% leziunile țintă) și un RMN cerebral a relevat persistența răspunsului parțial la 4 din 5 BM (doar o leziune cerebrală a crescut de la 10 × 9 mm la 14 × 15 mm, dar fără simptome neurologice). tratament cu ECOG 0.

Un fumător de vârstă masivă de vârstă masculină în vârstă de 67 de ani (> 90 ani de fumator luat ca ambalare) prezentat cu hemipareză stângă și instabilitate la plimbare în martie 2015. Un RMN creier efectuat în aprilie 2015 a arătat o leziune parietală izolată a creierului chistic cu îmbunătățire periferică (Fig.1,1 , partea inferioară ) Leziunea a prezentat un edem moderat înconjurător și un efect de masă moderat asupra ventriculului lateral drept.O scanare CT a arătat o leziune nodulară multilobulată localizată în lobul drept superior de 31 mm și o leziune nodulară spiculată lobul mijlociu drept (20 mm), limfadenopatia hipilaterală hilară și mediastinală, o biopsie bronhoscopică confirmând un diagnostic al adenocarcinomului pulmonar Analiza mutațiilor EGFR și a translocării EML4-ALK nu a fost posibilă din cauza materialului tumoral insuficient pentru testarea moleculară.

Pacientul a suferit radioterapie creier WBRT cu 30 Gy în 10 fracții. Pacientul bolnav cancer pulmonar cu metastaze cerebrale a avut un scor ECOG de 2 și a fost inițiată monoterapia cu pemetrexed (500 mg / m2), necesitând o ajustare a dozei (400 mg / m2) în al doilea ciclu datorită toxicității hematologice (neutropenia febrilă 4). După trei cicluri, o scanare CT a arătat o evoluție a bolii cu o creștere a leziunii lobului drept (39 mm) și apariția mai multor noduli pulmonari bilateriali. Un RMN creier a arătat o reducere subtilă a volumului metastazelor cerebrale chistic, dar o creștere a edemului creierului din jur. Leziunea a arătat persistența amplificării periferice și persistența efectului de masă asupra ventriculului lateral. Datorită scăderii statutului de performanță (ECOG 3) și a răspunsului la tratamentul canceros alopat de primă linie, pacientului i sa oferit cea mai bună asistență medicală. Pacientul a întrebat despre opțiunile suplimentare de tratament.

Pacientul a început titrarea cu Legasil ®, dar sa oprit la 3 capsule / zi (1-1-1) din cauza diareei de grad 2 cu doze de 4 capsule / zi. După 4 săptămâni de tratament, pacientul a prezentat o îmbunătățire clinică a simptomelor neurologice. După 8 săptămâni de monoterapie cu Legasil®, un RMN creier a scos în evidență o scădere considerabilă a volumului leziunii și a dimensiunii edemului, cu o reducere clară a efectului de masă asupra ventriculului (Figura 1 , partea inferioară ) (O creștere de 16% din leziunile pulmonare), în timp ce statutul său de performanță s-a îmbunătățit până la ECOG 1 și au fost discutate opțiunile de tratament. primește în prezent un tratament de linia a doua a chimioterapiei. Tabelul Tabelul1 cuprinde evoluția radiologică a leziunilor tumorale la cei doi pacienți tratați cu Legasil®.

tabelul 1

Evoluția radiologică a leziunilor tumorale la doi pacienți cu NSCLC tratați cu Legasil®

DISCUŢIE

Pacienții netratați cu metastaze cerebrlae BM au o supraviețuire medie de aproximativ 1 lună, aproape toți pacienții morind din cauze neurologice [ 10 ]. Dexametazona asigură ameliorarea temporară simptomatică a simptomelor sistemului nervos central legate de creșterea presiunii intracraniene și edem secundar metastaze cerebrale BM [ 2 ]. radioterapia creier WBRT cu doze de până la 30 Gy reprezintă standardul de îngrijire pentru pacienții cu> 3 metastaze cerebrale BM și stare bună de performanță (indicele Karnofsky ≥ 70%) [ 11 ]. Se poate lua în considerare radiochirurgia stereotactică la pacienții cu ≤3 metastaze cerebrlae  BM și măsurători mai mici de 3 cm în diametrul maxim [ 2 ]. Studiile prospective au demonstrat activitatea chimioterapiei de prima linie pentru metastaze cerbrale BM a cancerului pulmonar  NSCLC, dar cu supraviețuire mediană de 5-8 luni în majoritatea cazurilor [ 1 ]. Într-un studiu clinic recent de fază II, cisplatin-pemetrexed concomitent cu radioterapie WBRT (30 Gy în 10 fracții) a dat o rată de răspuns cerebrală de 68,3%, cu o supraviețuire globală de 12,6 luni la pacienții cu NSCLC (histologia adenocarcinomului) ]. Pemetrexed în monoterapie a demonstrat o eficacitate moderată și o bună siguranță în starea de performanță ECOG nedorită la chimioterapie (PS) 2 pacienți cu NSCLC non-scuamotic avansat de tip EGFR sălbatic sau necunoscut [ 13]. În cele mai multe cazuri, pacienții cu metastaze cerebrale BM pot primi doar 1 ciclu sau mai puțin de chimioterapie datorată morții precoce, progresiei rapide, insuficienței clinice sau toxicității, iar aceste deteriorări rapide sunt frecvente la pacienții cu ECOG PS 214 ]. În ciuda activității de tratament de primă linie, tratamentul metastazelor cerebrale  BM repetat / progresiv este mai controversat, în special pentru pacienții cu simptome neurologice și starea slabă a performanței în cazul în care nu se recomandă nici un tratament suplimentar (asistență de susținere) [ 15]. În consecință, liniile directoare ESMO pentru NSCLC metastazice recomandă cea mai bună îngrijire de susținere pentru ECOG PS ≥ 3 în absența mutațiilor documentate de activare (sensibilizare) EGFR [ 16 ].

Utilizarea terapiilor complementare (CoT) în rândul pacienților cu cancer este frecventă. Un studiu recent efectuat în șase departamente italiene de oncologie a arătat că 37,9% dintre pacienți folosesc unul sau mai multe tipuri de CoT, dietele și suplimentele alimentare (27,5%) și ierburile (10,8%) cele mai frecvent utilizate [ 17 ]. În ciuda creșterii popularității CoT, ele sunt încă privite cu scepticism de către profesioniștii din domeniul medical, iar majoritatea oncologilor recomandă evitarea completă a tuturor suplimentelor18 ]. Cu toate acestea, ar trebui să recunoaștem faptul că compușii principali derivați din plante au fost folosiți istoric pentru chimioterapia cancerului. În 2013, grupul nostru a raportat o activitate potentă a silibininei într-un model preclinic cancer plumonar celule non mici NSCLC de rezistență dobândită la inhibitorii de tirozin kinază EGFR gefitinib și erlotinib19-21 ]. Mai recent, am raportat cazul unui pacient cu cancer de sân puternic pre-tratat, cu insuficiență hepatică progresivă cauzată de infiltrarea extensivă a cancerului de ficat, care s-a îmbunătățit după suplimentarea cu silibinină22 ]. În plus, o lucrare anterioară a arătat că silibinina a atenuat semnificativ deficitul neurologic și edemul cerebral suprimat într-un model indus de accident vascular cerebral ischemic la șoareci23 ]. Din cauza acestor date și a lipsei oricărei opțiuni de tratament alternative din cauza stării slabe a performanței pacienților noștri, am considerat că suplimentarea cu silibinină ar putea oferi o ușurare clinică.

Grupul nostru a analizat recent rolul silibininei în cancer și am ajuns la concluzia că dovezile preclinice în diferite tipuri de cancer sugerează că silibinina ar putea fi privită ca un inhibitor natural al traductorului de semnal și al activatorului de transcripție 3 (STAT3) [ 24 ]. STAT3 este constitutiv activat în multe tipuri diferite de cancer și joacă un rol esențial în creșterea tumorilor și în metastazele de conducere, inclusiv în metastaze cerebrale BM [ 25 ]. Expresia STAT3 activată este mai mare în specimenele BM de melanom uman decât în ​​tumorile primare [ 26 ]. Inhibarea STAT3 de către WP1066 a scăzut incidența BM și creșterea supraviețuirii într-un model preclinic al cancerului mamar BM [ 27 ]. În plus, STAT3 și miR-21 sunt regulatori cooperativi ai stemness, migrație și inițierea tumorii în BM derivată din plămâni [ 28 ]. Inhibarea miR-21 a determinat reduceri similare ale auto-reînnoirii și migrării celulelor care inițiază metastaze cerebrale BM la cele obținute cu knockdown STAT3, iar knockdown-ul STAT3 a redus, de asemenea, exprimarea unor ținte cunoscute în aval ale miR-21. Am arătat că silibinina suprimă rezistența dobândită de EMT la erlotinib prin inversarea semnăturii miR-21 / low miR-200c in vivo [ 20 ]. Este de remarcat faptul că abilitatea preferențială a silibininei de a afecta mecanismele de control al creșterii la nivelul creierului (adică, colonizarea metastatică a creierului) fără a inhiba tumora primară (sau boala metastatică extra-craniană) relevă o remarcabilă specificitate de tip de organ care ar putea implica în mod rezonabil reactivarea genele supresoare de metastază29-31 ] și / sau suprimarea genelor care permit supraviețuirea celulară eficientă și extinderea celulelor canceroase care inițiază BM metastaza cerebrala în timpul progresiei metastazei cerebrale BM32-35 ]. Mai mult decât atât, s-ar putea să pară contraintuitivă explicarea îmbunătățirii clinice și radiologice semnificative a metastazei cerebrale BM de la pacienții cu cancer pulmonar celule non mici NSCLC în ceea ce privește inhibiția STAT3, deoarece efectele supresive ale legasilului pe bază de silibinină Legasil® asupra metastazelor cerebrale BM progresivă au apărut fără a afecta creșterea primară a tumorii pulmonare la pacienții cu cancer pulmonar celule non mici NSCLC .Totuși, deși cele mai importante aspecte mecanice care stau la baza efectelor anti-BM metastaza cerebrala aparent specifice ale silibininei rămân în mare parte evazive, trebuie să se recunoască faptul că efectul potențial specific creierului silibininei ar putea reflecta numai atenuarea semnalizării mitogene activate și activată prin supraviețuire WBRT STAT3 în cancer, precum și în celulele endoteliale. Deoarece s-a demonstrat că radioterapia crește vascularitatea și invazivitatea celulelor canceroase radioprotectoare similare, cum ar fi EMT, răspunsul specific al creierului la blocarea STAT3 indusă de silibinină ar putea reflecta inhibarea progresiei (sau pseudoprogerii) induse de radiații a leziunilor intracraniene în comparație cu non- – extracraniene independente STAT3 [36-40]. Mai mult decât atât, inhibarea STAT3, cel mai probabil, nu exercită efecte antineoplazice prin mecanisme pur autonome [ 41 ], deoarece blocarea sa este de așteptat să limiteze producția de factori proinflamatori, reducând astfel reacțiile inflamatorii locale și stimulează recrutarea efectoarelor imune în patului tumoral și îmbunătățirea imunosupravegherii, în special în contextul răspunsurilor imune anticanceroase în desfășurare [ 42 ]. Deși creierul a fost mult timp considerat un organ „imunitar-privilegiat” cu capacitate limitată de răspuns inflamator, devine clar că metastazele cerebrale BM adăpostesc un micromediu inflamator activ care este capabil să inducă răspunsuri imunitare proeminente proeminente [ 43 ]. Deoarece metastazele cerebrale BM s-au constatat a conține infiltrate inflamatorii considerabile compuse din diferite celule imune [ 44 ], reducerea marcată a edemului peritumoral mare asupra BMDN progresivă BM poate reflecta modul în care inhibarea indusă de silibinină a STAT3 poate crește imunogenitatea celulelor canceroase BM prin căi autonome celulare și / sau pot favoriza reprogramarea neautonomă celulară a micromediului BM (de exemplu celulele endoteliale, macrofagele asociate tumorilor, limfocitele infiltrării tumorii) spre o stare imunostimulatoare [ 45-48 ].

În ciuda activității preclinice promițătoare a silibininei, activitatea anticanceră rămâne a fi prezentată în studiile la om [ 8 ]. Acest lucru poate fi explicat prin solubilitatea slabă în apă (<0,04 mg / ml) a structurii sale de flavonolignan și prin biodisponibilitatea scăzută ulterioară [ 19 ]. Dozele orale mari de 13 g de silybin-fitosom pe zi, în 3 doze divizate, s-a dovedit a fi bine tolerată la pacienții cu cancer de prostată în stadiu avansat și a fost doza recomandată de fază II [ 49 ]. Deși sitoțina-fitozomul cu doză mare a atins tranzitorii concentrații mari de sânge, adică la o oră după prima doză de silivinonă silibinină s-au atins o valoare medie de 19,7 microM, s-au observat niveluri scăzute de silibinină și nu s-a observat activitate antitumorală semnificativă în țesutul de cancer de prostată [ 50 ]. Prin administrarea intravenoasă, dozele de monoterapie cu silibinină de 20 mg / kg / zi conduc la efecte antivirale in vivo , sigure, puternice și dependente de timp, la pacienții dificil de tratat cu HIV / HCV coinfectați [ 51 , 52 ]. Deoarece bolusurile intravenoase repetate pot fi problematice pentru unii pacienți, rezultatele observate sugerează că utilizarea orală a unui Nutraceutic pe bază de Eurosil 85® poate fi prima formulă de silibinină care reprezintă ” semințe interesante de schimbare pentru prevenirea și tratamentul cancer „[ 8 ].

Există o nevoie puternică de identificare a unor noi modalități de tratament pentru îmbunătățirea rezultatelor celor mai frecvente tumori primare care cauzează metastaze cerebrale BM, cum ar fi melanomul și cancerul pulmonar celule non mici NSCLC. Aici prezentăm dovezi privind modul în care utilizarea legasilului nutraceutic pe bază de silibinină a determinat o îmbunătățire clinică și radiologică semnificativă a metstazelor cerebrale BM de la pacienții cu cancer pulmonar celule non mici NSCLC care au progresat după radioterapia întregului creier și chimioterapie și au prezentat un statut redus de performanță. Mai multe studii preclinice au arătat că activarea STAT3 este un factor important al metastazelor cerebrale BM, dar niciunul dintre candidații de tip medicamentos care țintesc STAT3 în modele preclinice nu a intrat încă în uz clinic [ 54 , 55 ]. O serie de rezultate preliminare ale cercetărilor colectate în laboratorul nostru încep să sugereze că silibinina poate exercita și efecte de reglementare independente de STAT3 asupra genelor cheie implicate în promovarea și întreținerea celulelor stem canceroase (CSC) în timpul diseminării metastatice, precum și în micromediul inflamator activ activ imunitar [ 56 , 57 ], care poate produce efecte anti-BM aditive sau chiar sinergice atunci când sunt combinate cu alte strategii terapeutice. Deoarece pacienții cu BM metastaze cerebrale au un prognostic scăzut de supraviețuire și au nevoie de un control imediat al tumorii, combinarea radioterapiei cerebrale cu nutraceutice pe bază de silibinină ar putea nu numai să atenueze edemul cerebral, ci și să demonstreze controlul local și timpul pentru fie chimioterapeutica clasică cu efecte imunostimulatorii, agenți imunoterapeutici cum ar fi blocanți ai punctelor de control pentru a-și dezvălui întregul potențial terapeutic la pacienții cu cancer plumonar  NSCLC cu metastaze cerebrale  BM. Dacă se demonstrează că funcția anti-BM a silibininei este legată caustică de capacitatea sa de a diminua cantitatea de celule stem tumorale CSC care inițiază metastazele cerebrale BM și de a întrerupe nisa lor inflamatorie și de a susține vascularizarea, noi formulări de silibinină cum ar fi Legasil® pot intra rapid în clinică pentru utilizare în managementul ideal al metastazelro cerebrale BM din plămâni și alte forme de cancer.

PACIENȚI ȘI MATERIALE

Acest studiu a examinat doi pacienți cu cancer pulmonar celule non mici NSCLC cu metastaze cerebrale BM pentru a identifica răspunsurile lor la silibinina – Eurosil 85® (Euromed, Mollet del Vallés, Barcelona, ​​Spania), o nouă formulare a silibininei lansată în Spania în ianuarie 2014 sub denumirea comercială Legasil® (Meda Pharma, Rottapharm-Madaus, Barcelona, ​​Spania). Fiecare capsulă Legasil® conține 210 mg de Eurosil 85 (60% din izoformele de silibinină) care, conform datelor din brevetul de produs, au o rată de eliberare crescută (80%) și o absorbție îmbunătățită.Produsul este disponibil fără prescripție medicală deoarece este considerat un supliment nutrițional.

Studiile in vivo care utilizează modele de xenogrefă cancer puolmonar celule non mici  NSCLC au demonstrat că administrarea pe cale orală a silivainei la 100 mg / kg greutate corporală a determinat scăderi foarte semnificative ale volumului tumoral în comparație cu controlul alimentat cu NSCLC. În funcție de metoda suprafeței corporale (BSA) propusă de Reagan-Shaw și colab. 58 ] pentru o conversie adecvată a dozelor de medicamente de la studii pe animale la studii la om, doza echivalentă umană corespunzătoare (HED) este de 8,11 mg / kg de silibinină.Aceasta corespunde unei doze de 486,49 mg de silibinină pentru o persoană de 60 kg.

Ambii pacienți au prezentat o insuficiență clinică în ciuda tratamentului canceros alopat , incluzând ratioterapei creier WBRT și chimioterapie. Ambii pacienți au acceptat acest tratament compasional, iar un formular de consimțământ semnat a fost obținut în conformitate cu articolul 37 din Declarația din Helsinki din 2013, înainte de începerea tratamentului [ 9 ]. O titrare a fost inițiată cu 2 capsule de Legasil® (1-0-1) timp de 3 zile și apoi a fost adăugată o capsulă suplimentară până când s-a obținut o doză de 5 capsule (2-2-1) sau s-a observat toxicitate. La doza de cinci capsule pe zi de Legasil ® , nutraceuticalul a furnizat 1050 mg de Eurosil 85, care a fost echivalentă cu o schemă de silibinină cu doză de 630 mg pe zi. Schema de tratament pentru fiecare pacient este ilustrată în Figura Figura 2 2 .

Figura 2

Schema de tratament a pacienților cu BMC NSCLC

Recunoasteri

JBB este susținută de către o Societate Spaniolă de Oncologie Medicală (SEOM, Madrid, Spania) și o Grant de Cercetare de la Pfizer (WI190764), finanțat de către Societatea spaniolă de oncologie medicală (2013). Această lucrare a fost susținută și de granturile acordate de Ministerio de Ciencia e Innovación (Grant SAF2012-38914), Planul Național de I + D + I, Spania și Agenția de Gestiune a Ajutorilor Universitare și de Recercă (AGAUR) (Grant 2014 SGR229 ), Departamentul de Economie I Coneixement, Catalonia, Spania, până la JAM Îi mulțumim Anna Anguera (fostul director medical Rottapharm, Spania) și Anna Mulà (șef de documentație și servicii, Euromed, Spania) pentru discuții utile privind potențialul terapeutic al Legasil® . JBB și JAM mulțumesc unei colecții de caritate organizată de Fundació Roses Contra el Càncer (Roses, Girona, Catalonia) care au permis lansarea acestei linii de cercetare în 2011.

REFERINȚE

1. Zimmermann S, Dziadziuszko R, Peters S. Indicații și limitări ale chimioterapiei și a agenților vizați în metastazele cerebrale de cancer pulmonar cu celule mici. Cancer Treat Rev. 2014; 40 : 716-22. PubMed ]
2. Lin X, DeAngelis LM. Tratamentul metastazelor cerebrale. J Clin Oncol. 2015; 33 : 3475-84.Articol gratuit PMC ] PubMed ]
3. Schuette W. Tratamentul metastazelor creierului din cancer pulmonar: chimioterapie. Cancer de plamani.2004; 45 : S253-S257. PubMed ]
4. Langer CJ, Mehta MP. Managementul curent al metastazelor cerebrale, cu accent pe opțiunile sistemice.J Clin Oncol. 2005; 23 : 6207-19. PubMed ]
5. Ba JL, Jandial R, Nesbit A, Badie B, Chen M. Tratamente actuale și emergente pentru metastaze cerebrale. Oncologie (Williston Park) 2015; 29 : 250-7. PubMed ]
6. Sperduto PW, Kased N, Roberge D, Xu Z, Shanley R, Luo X, Sneed PK, Chao ST, Weil RJ, Suh J, Bhatt A, Jensen AW, Brown PD și colab. Raport de sinteză privind evaluarea prognostică gradată: un instrument precis și ușor de diagnosticat pentru a estima supraviețuirea pacienților cu metastaze cerebrale. J Clin Oncol. 2012; 30 : 419-25. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
7. Deep G, Agarwal R. Eficacitatea antimetastatică a silibininei: mecanisme moleculare și potențial terapeutic împotriva cancerului. Cancer Metastasis Rev. 2010; 29 : 447-63. Articol gratuit PMC ]PubMed ]
8. Siegel AB, Stebbing J. Ciulinul de lapte: semințe timpurii ale potențialului. Lancet Oncol. 2013; 14 : 929-30. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
9. Declarația Asociației Medicale Mondiale din Helsinki: principii etice pentru cercetarea medicală care implică subiecți umani JAMA. 2013; 310 : 2191-4. PubMed ]
10. Patchell RA. Gestionarea metastazelor creierului. Cancer Treat Rev. 2003; 29 : 533-40. PubMed ]
11. Reck M, Popat S, Reinmuth N, De Ruysscher D, Kerr KM, Peters S. Cancer pulmonar nemetal cu celule mici (NSCLC) metastatic: ESMO Clinical Practice Instrucțiuni pentru diagnostic, tratament și urmărire. Ann Oncol. 2014; 25 : iii27-39. PubMed ]
12. Dinglin XX, Huang Y, Liu H, Zeng YD, Hou X, Chen LK. Combinația de pemetrexed și cisplatină cu radioterapie concomitentă a creierului la pacienții cu metastaze cerebrale de adenocarcinom pulmonar: un studiu clinic cu fază II cu un singur braț. J Neurooncol. 2013; 112 : 461-6. PubMed ]
13. Hata A, Katakami N, Fujita S, Nanjo S, Takeshita J, Tanaka K, Kaneda T, Nishiyama A, Nishimura T, Nakagawa A, Otsuka K, Morita S, Urata Y, Negoro S. Un studiu de fază II al pemetrexed monoterapie în starea de performanță a Grupului de Cooperare Oncologică Est-Chemo-naivă 2 pacienți cu cancer pulmonar non-scuamos non-scuamos non-scuamos avansat (HANSHIN Oncology Group 002) Cancer Chemother Pharmacol. 2015; 75 : 1267-72. PubMed ]
14. Kim JH, Kim HS, Kwon JH, Park S, Kim HY, Jung JY, Kim HJ, Song HH, Lee GW, Lee SI, Gong SJ, Lee JA, Kim KJ, Zang DY. Chimioterapia sistemică după iradierea craniană la pacienții cu metastaze cerebrale din cancer pulmonar cu celule mici: un studiu retrospectiv. Cancer de plamani. 2009; 63 : 405-9.PubMed ]
15. Ammirati M, Cobbs CS, Linskey ME, Paleologos NA, Ryken TC, Burri SH, Asher AL, Loeffler JS, Robinson PD, Andrews DW, Gaspar LE, Kondziolka D, McDermott M, et al. Rolul reluării în gestionarea metastazelor recurente / progresive ale creierului: o revizuire sistematică și orientare bazată pe dovezi. J Neurooncol. 2010; 96 : 85-96. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
16. Reck M, Popat S, Reinmuth N, De Ruysscher D, Kerr KM, Peters S, Grupul de lucru pentru orientările ESMO Metastatic non-small cell lung cancer pulmonar (NSCLC): ESMO Clinical Practice Instrucțiuni pentru diagnostic, tratament și urmărire. Ann Oncol. 2014; 25 : iii27-39. PubMed ]
17. Bonacchi A, Fazzi L, Toccafondi A, Cantore M, Mambrini A, Muraca MG, Banchelli G, Panella M, Focardi F, Calosi R, Di Costanzo F, Rosselli M, Miccinesi G. Utilizarea și percepția beneficiilor terapiilor complementare pacienții cu cancer care primesc tratament convențional în Italia. J Pain Symptom Manage.2014; 47 : 26-34. PubMed ]
18. Frenkel M. Există un rol pentru homeopatia în tratamentul cancerului? Întrebări și provocări. Curr Oncol Rep. 2015; 17 : 43. PubMed ]
19. Cufí S, Bonavia R, Vazquez-Martin A, Corominas-Faja B, Oliveras-Ferraros C, Cuyàs E, Martin-Castillo B, Barrajón-Catalán E, Visa J, Segura-Carretero A, Bosch- J, Micol V, și colab. Siliginina meglumina, o formă solubilă în apă a silymarinei de talie a laptelui, este un agent anti-cancer activ pe cale orală care împiedică tranziția epitelio-mezenchimală (EMT) în celulele carcinomului pulmonar nemetal cu celule MGF mutante. Food Chem Toxicol. 2013; 60C : 360-368. PubMed ]
20. Cufí S, Bonavia R, Vazquez-Martin A, Oliveras-Ferraros C, Corominas-Faja B, Cuyàs E, Martin-Castillo B, Barrajón-Catalán E, Visa J, Segura-Carretero A, Joven J, Bosch-Barrera J, Micol V, și colab.Silibinina suprimă rezistența la erlotinib determinată de EMT prin inversarea semnăturii miR-21 / low miR-200c in vivo. Sci. Rep. 2013; 3 : 2459. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
21. Corominas-Faja B, Oliveras-Ferraros C, Cuyàs E, Segura-Carretero A, Joven J, Martin-Castillo B, Barrajon-Catalán E, Micol V, Bosch-Barrera J, Menendez JA. Celulele stem ALDH (luminoase) în celulele stem cu celule stem în cancerul pulmonar nemetal cu mutantă EGFR: un mecanism nou al rezistenței dobândite la erlotinib vizat cu silifinina polifenol naturală. Ciclul celulei. 2013; 12 : 3390-404.Articol gratuit PMC ] PubMed ]
22. Bosch-Barrera J, Corominas-Faja B, Cuyàs E, Martin-Castillo B, Brunet J, Menendez JA.Administrarea de silibinină îmbunătățește insuficiența hepatică datorită infiltrării hepatice extinse la pacienții cu cancer de sân. Anticancer Res. 2014; 34 : 4323-7. PubMed ]
23. Wang C, Wang Z, Zhang X, Zhang X, Dong L, Xing Y, Li Y, Liu Z, Chen L, Qiao H, Wang L, Zhu C. Protecția prin silibinină împotriva accidentului ischemic experimental: , pmTOR, HIF-1 a și Bcl-2, expresia Bax, NF-kB exprimată în jos. Neurosci Lett. 2012; 529 : 45-50. PubMed ]
24. Bosch-Barrera J, Menendez JA. Silibinina și STAT3: o modalitate naturală de direcționare a factorilor de transcripție pentru terapia cancerului. Cancer Treat Rev. 2015; 41 : 540-6. PubMed ]
25. Huang S. Reglarea metastazelor prin traductor de semnal și activator al căii de semnalizare a transcripției 3: implicații clinice. Clin Cancer Res. 2007; 13 : 1362-6. PubMed ]
26. Xie TX, Huang FJ, Aldape KD, Kang SH, Liu M, Gershenwald JE, Xie K, Sawaya R, Huang S. Activarea stat3 în melanomul uman promovează metastazele creierului. Cancer Res. 2006; 66 : 3188-96.PubMed ]
27. Lee HT, Xue J, Chou PC, Zhou A, Yang P, Conrad CA, Aldape KD, Priebe W, Patterson C, Sawaya R, Xie K, Huang S. Stat3 interacționează între celulele endoteliale și tumorale și inhibarea Stat3 suprimă metastazele cerebrale ale celulelor cancerului de sân. Oncotarget. 2015; 6 : 10016-29. doi: 10.18632 / oncotarget.3540. Articolul gratuit PMC ] PubMed ] Ref.cross ]
28. Singh M, Garg N, Venugopal C, Hallett R, Tokar T, McFarlane N, Mahendram S, Bakhshinyan D, Manoranjan B, Vora P, Qazi M, Arpin CC, Page B, și colab. Starea STAT3 reglează metastazele cerebrale derivate din plămâni care inițiază capacitatea celulei prin activarea miR-21. Oncotarget. 2015; 6 :27461–77. doi: 10.18632/oncotarget.4742. Articolul gratuit PMC ] PubMed ] Ref.cross ]
29. Kauffman EC, Robinson VL, Stadler WM, Sokoloff MH, Rinker-Schaeffer CW. Metastasis suppression: the evolving role of metastasis suppressor genes for regulating cancer cell growth at the secondary site. J Urol. 2003; 169 :1122–33. PubMed ]
30. Berger JC, Vander Griend DJ, Robinson VL, Hickson JA, Rinker-Schaeffer CW. Metastasis suppressor genes: from gene identification to protein function and regulation. Cancer Biol Ther. 2005; 4 :805–12.PubMed ]
31. Thiolloy S, Rinker-Schaeffer CW. Thinking outside the box: using metastasis suppressors as molecular tools. Semin Cancer Biol. 2011; 21 :89–98. PubMed ]
32. Lyden D, Young AZ, Zagzag D, Yan W, Gerald W, O’Reilly R, Bader BL, Hynes RO, Zhuang Y, Manova K, Benezra R. Id1 and Id3 are required for neurogenesis, angiogenesis and vascularization of tumour xenografts. Nature. 1999; 401 :670–7. PubMed ]
33. Iavarone A, Lasorella A. Id proteins in neural cancer. Cancer Lett. 2004; 204 :189–96. PubMed ]
34. Nair R, Teo WS, Mittal V, Swarbrick A. ID proteins regulate diverse aspects of cancer progression and provide novel therapeutic opportunities. Mol Ther. 2014; 22 :1407–15. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
35. Lasorella A, Benezra R, Iavarone A. The ID proteins: master regulators of cancer stem cells and tumour aggressiveness. Nat Rev Cancer. 2014; 14 :77–91. PubMed ]
36. Cui YH, Suh Y, Lee HJ, Yoo KC, Uddin N, Jeong YJ, Lee JS, Hwang SG, Nam SY, Kim MJ, Lee SJ. Radiation promotes invasiveness of non-small-cell lung cancer cells through granulocyte-colony-stimulating factor. Oncogene. 2015; 34 :5372–82. PubMed ]
37. Zhang H, Zhang C, Wu D. Activation of insulin-like growth factor 1 receptor regulates the radiation-induced lung cancer cell apoptosis. Immunobiology. 2015; 220 :1136–40. PubMed ]
38. Lau J, Ilkhanizadeh S, Wang S, Miroshnikova YA, Salvatierra NA, Wong RA, Schmidt C, Weaver VM, Weiss WA, Persson AI. STAT3 Blockade Inhibits Radiation-Induced Malignant Progression in Glioma.Cancer Res. 2015; 75 :4302–11. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
39. Nambiar DK, Rajamani P, Jain A, Deep G, Agarwal R, Singh RP. Silibinin improves radiotherapeutic efficacy in prostate cancer by reducing IR-induced toxicity and EMT. Proceedings of the 106th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research; 2015 Apr 18-22; Philadelphia, PA, Philadelphia (PA): AACR. Cancer Res 2015;75:Abstract nr 3339.
40. Nambiar DK, Rajamani P, Singh RP. Silibinin attenuates ionizing radiation-induced pro-angiogenic response and EMT in prostate cancer cells. Biochem Biophys Res Commun. 2015; 456 :262–8. PubMed ]
41. Yu H, Lee H, Herrmann A, Buettner R, Jove R. Revisiting STAT3 signalling in cancer: new and unexpected biological functions. Nat Rev Cancer. 2014; 14 :736–46. PubMed ]
42. Yang H, Yamazaki T, Pietrocola F, Zhou H, Zitvogel L, Ma Y, et al. STAT3 Inhibition Enhances the Therapeutic Efficacy of Immunogenic Chemotherapy by Stimulating Type 1 Interferon Production by Cancer Cells. Cancer Res. 2015; 75 :3812–22. PubMed ]
43. Berghoff AS, Preusser M. The inflammatory microenvironment in brain metastases: potential treatment target? Chin Clin Oncol. 2015; 4 :21. PubMed ]
44. Berghoff AS, Sax C, Klein M, Furtner J, Dieckmann K, Gatterbauer B, Widhalm G, Rudas M, Zielinski CC, Bartsch R, Preusser M. Alleviation of brain edema and restoration of functional independence by bevacizumab in brain-metastatic breast cancer: a case report. Breast Care (Basel) 2014; 9 :134–6.Articol gratuit PMC ] PubMed ]
45. Hong D, Kurzrock R, Kim Y, Woessner R, Younes A, Nemunaitis J, et al. AZD9150, a next-generation antisense oligonucleotide inhibitor of STAT3 with early evidence of clinical activity in lymphoma and lung cancer. Sci Transl Med. 2015; 7 :314ra185. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
46. Yu H, Kortylewski M, Pardoll D. Crosstalk between cancer and immune cells: role of STAT3 in the tumour microenvironment. Nat Rev Immunol. 2007; 7 :41–51. PubMed ]
47. Yu H, Pardoll D, Jove R. STATs in cancer inflammation and immunity: a leading role for STAT3. Nat Rev Cancer. 2009; 9 :798–809. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
48. Kroemer G, Galluzzi L, Zitvogel L. STAT3 inhibition for cancer therapy: cell-autonomous effects only? Oncoimmunology. 2016 doi: 10.1080/2162402X.2015.1126063. Articolul gratuit PMC ] PubMed ]Ref.cross ]
49. Flaig TW, Gustafson DL, Su LJ, Zirrolli JA, Crighton F, Harrison GS, Pierson AS, Agarwal R, Glodé LM. A phase I and pharmacokinetic study of silybin-phytosome in prostate cancer patients. Invest New Drugs. 2007; 25 :139–46. PubMed ]
50. Flaig TW, Glodé M, Gustafson D, van Bokhoven A, Tao Y, Wilson S, Su LJ, Li Y, Harrison G, Agarwal R, Crawford ED, Lucia MS, Pollak M. A study of high-dose oral silybin-phytosome followed by prostatectomy in patients with localized prostate cancer. Prostate. 2010; 70 :848–55. PubMed ]
51. Bárcena R, Moreno A, Rodríguez-Gandía MA, Albillos A, Arocena C, Blesa C, García-Hoz F, Graus J, Nuño J, López-Hervás P, Gajate L, Martínez A, Bermejo T, Mateos ML, Del Campo S, Hospital Ramón y Cajal Liver Transplant Group Safety and anti-HCV effect of prolonged intravenous silibinin in HCV genotype 1 subjects in the immediate liver transplant period. J Hepatol. 2013; 58 :421–6. PubMed ]
52. Braun DL, Rauch A, Durisch N, Eberhard N, Anagnostopoulos A, Ledergerber B, Metzner KJ, Böni J, Weber R, Fehr J. Efficacy of lead-in silibinin and subsequent triple therapy in difficult-to-treat HIV/hepatitis C virus-coinfected patients. HIV Med. 2014; 15 :625–30. PubMed ]
53. Sorrentino G, Crispino P, Coppola D, De Stefano G. Efficacy of lifestyle changes in subjects with non-alcoholic liver steatosis and metabolic syndrome may be improved with an antioxidant nutraceutical: a controlled clinical study. Drugs R D. 2015; 15 :21–5. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
54. Bharadwaj U, Eckols TK, Kolosov M, Kasembeli MM, Adam A, Torres D, Zhang X, Dobrolecki LE, Wei W, Lewis MT, Dave B, Chang JC, Landis MD, Creighton CJ, Mancini MA, Tweardy DJ. Drug-repositioning screening identified piperlongumine as a direct STAT3 inhibitor with potent activity against breast cancer. Oncogene. 2015; 34 :1341–53. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
55. Zhao C, Li H, Lin HJ, Yang S, Lin J, Liang G. Feedback Activation of STAT3 as a Cancer Drug-Resistance Mechanism. Trends Pharmacol Sci. 2016; 37 :47–61. PubMed ]
56. Marcucci F, Stassi G, De Maria R. Epithelial-mesenchymal transition: a new target in anticancer drug discovery. Nat Rev Drug Discov. 2016 Jan 29; doi: 10.1038/nrd.2015.13. [Epub ahead of print] PubMed ]Cross Ref ]
57. Nair R, Teo WS, Mittal V, Swarbrick A. ID proteins regulate diverse aspects of cancer progression and provide novel therapeutic opportunities. Mol Ther. 2014; 22 :1407–15. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
58. Reagan-Shaw S, Nihal M, Ahmad N. Translația dozelor de la studiile animale la om revizuite. FASEB J. 2008; 22 : 659-61. PubMed ]

Articolele de la Oncotarget sunt oferite aici prin amabilitatea Impact Journals, LLC
Anunțuri

Oligodendrogliom anaplastic care răspunde favorabil la administrarea intranazală a alcoolului perililic: un raport de caz și o revizuire a literaturii.

În ultimii ani, genetica moleculară și biologia exercită o influență semnificativă asupra practicii neuro-oncologiei, oligodendroglioamele fiind cel mai proeminent exemplu. Pentru a explora strategiile terapeutice și a evalua rezultatele clinice, raportăm un caz al unui pacient cu oligodendrogliom anaplazic administrat cu administrare intranazală de alcool perililic POH.

DESCRIERE CAZ:

O femeie albă în vârstă de 62 de ani a prezentat plângeri de convulsii și dureri de cap frontal în iunie 1999. Examinarea sistemului nervos era normală. Scorul său de performanță Karnofsky era de 90. O scanare RMN/ MRI sporită de contrast a creierului a scos la iveală o leziune NEobișnuită a spațiului ocupant în lobul frontal drept care a fost îmbunătățit cu gadoliniu. A fost efectuată o excizie chirurgicală radicală a tumorii, iar diagnosticul histopatologic a fost un oligodendrogliom anaplazic. Ulterior, au existat 2 leziuni recurente / progresive, în iulie 2002 și octombrie 2004, în ciuda tratamentului canceros alopat combinat cu chirurgie, radioterapie și chimioterapie. A fost efectuată o administrare intranazală de 0,3% concentrație de alcool perililic POH de 4 ori pe zi. O scanare RMN ulterioară după 5 luni de tratament a evidențiat reducerea mărimii leziunii de creștere.

CONCLUZIE:

In timp ce interventia chirurgicala continua sa fie tratamentul primar pentru oligodendrogliom, schema de terapie postoperatorie s-a schimbat in principal din cauza chemosensibilitatii relative a leziunii. Acest articol evaluează efectele administrării intranazale de alcool perililic POH într-un caz de regresie a oligodendrogliomului anaplazic.

PMID: 17145324 
DOI: 
10.1016 / j.surneu.2006.02.034
urg Neurol. 2006 Dec; 66 (6): 611-5. Epub 2006 Jul 21.
Oligodendrogliom anaplastic care răspunde favorabil la administrarea intranazală a alcoolului perililic: un raport de caz și o revizuire a literaturii.

Informatia autorului

1
Serviço de Neurocirurgia, Spitalul Universitário Antônio Pedro, Universidade Federal Fluminense, 24030-210 Niterói, RJ, Brazilia.clovis.orlando@uol.com.br

Rezultatul pe termen lung la pacienții cu gliom malign recurent tratat cu inhalare de alcool Perillyl

Acest studiu retrospectiv a urmărit să evalueze răspunsul pe termen lung și toxicitatea pacienților cu gliom malign recurenți la chimioterapia prin inhalare cu alcool perililic (POH).

PACIENȚI ȘI METODE:

Coordonarea a inclus 117 bărbați și 81 de femei cu glioblastomul primar multiform (GBM; n = 154), astrocitom cu grad III (AA; n = 26) și oligodendrogliom anaplazic (AO; n = 5). Programul de inhalare a POH de 4 ori pe zi a început cu 66,7 mg / doză; 266 mg / zi și a crescut până la 133,4 mg / doză; 533,6 mg / zi. Toxicitatea clinică și supraviețuirea globală după tratament au fost comparate cu dimensiunea tumorii, topografia, amploarea edemului peritumoral și clasificarea histologică.

REZULTATE:

Adeziunea la protocol a fost ridicată (> 95%), POH (533,6 mg / zilnic) a provocat ocazional dureri ale nasului, dar rareori sângerări nazale. Mărimea tumorii, edemul peritumoral și componenta oligodendroglială au influențat răspunsul la tratament.

CONCLUZIE:

După 4 ani sub tratament exclusiv POH, 19% dintre pacienți rămân încă în remitere clinică. Chimioterapia POH pe termen lung prin inhalare este o strategie sigură și neinvazivă eficientă pentru gliomul malign recurent.

 

 

PMID: 24324108
Anticancer Res. 2013 Dec; 33 (12): 5625-31.
Rezultatul pe termen lung la pacienții cu gliom malign recurent tratat cu inhalare de alcool Perillyl.

Informatia autorului

1
Laboratorul de Patologie Celulară, Institutul de Biologie, Universitatea federală Fluminense, Niteroi, RJ, 24020-141, Brazilia.tquirico@vm.uff.br.

Eficacitatea alcoolului perilil monoterpenic la rata de supraviețuire a pacienților cu glioblastom recurent.

Alcoolul perilil monoterpenic (POH), un inhibitor Ras cu capacitate potențială de a opri gliomageneza, este utilizat într-un studiu clinic de fază I / II la adulți cu gliom malign recurent. Prezentul studiu a urmărit să investigheze eficacitatea administrării intranazale a POH alcool perililic monoterpenic asupra ratei de supraviețuire a pacienților cu glioblastom recurent (GBM) în comparație cu grupul de control istoric al pacienților glioblastom multiform GBM.

PACIENȚI ȘI METODE:

Au fost incluși 89 de adulți cu  gliblastom multiform GBM recurente cărora li s-a administrat o administrare intranazală zilnică de 440 mg alcool perililic POH și 52 de pacienți cu GBM corespunzători ca grup de control netratat cu control doar cu tratament de susținere.

REZULTATE:

Pacienții cu gliblastom multiform GBM primar recurenți tratați cu alcool perililic POH au supraviețuit semnificativ mai mult (testul log rank, P <0,0001) decât lotul netratat. Pacienții cu gliblastom multiform  GBM primar recurent în poziție profundă au supraviețuit semnificativ mai mult decât cu locația lobară (testul log rank, P <0,0001). Rata medie de supraviețuire a gliblastom multiform  GBM secundară a fost de 11,2 luni, mai lungă (log rank test, P = 0,0366) decât gliblastom multiform  GBM primar (5,9 luni). Îmbunătățirea radiografică și reducerea dozei de corticosteroid (36%) asociate în continuare cu o întârziere față de progresie.

CONCLUZIE:

Administrarea intranazală a alcoolui perililic POH a crescut supraviețuirea globală a pacienților cu gliblastom multiform GBM recurent în comparație cu martorii netratați anterior, dar în special pacienții cu gliblastom multiform GBM secundar și gliblastom multiform GBM primar cu tumori localizate în regiuni adânci ale creierului. Efectele secundare ale tratamentului cu PZU au fost aproape inexistente, chiar și la pacienții tratați timp de peste 4 ani.

PMID: 20401670 
DOI: 10.1007 / s00432-010-0873-0
J Cancer Res Clin Oncol. 2011 Feb; 137 (2): 287-93. doi: 10.1007 / s00432-010-0873-0. Epub 2010 aprilie 18.
Eficacitatea alcoolului perilil monoterpenic la rata de supraviețuire a pacienților cu glioblastom recurent.

Informatia autorului

1
Departamentul de Circulara Geral e Especializada, Unidade de Pesquisa Clínica, Spitalul Universitar Antonio Pedro, Niterói, RJ 24030-210, Brazilia. clovis.orlando@uol.com.br

Rezultatele preliminare dintr-un studiu de fază I / II privind administrarea intranazală a alcoolului perilil la adulți cu glioame maligne recurente.

Activarea căii de semnalizare p21-ras de la receptorii exprimați aberant promovează creșterea astrocitoamelor umane maligne.Alcoolul perilil POH a demonstrat că are atât activități chimiopreventive, cât și chimioterapeutice în studiile preclinice. Mecanismul (acțiunile) de acțiune de bază al alcool perilil POH nu a fost încă delimitat, dar poate implica efecte asupra căilor de semnalizare TGF-beta și / sau Ras. Furnizarea intranazală permite medicamentelor care nu trec bariera hematocefalica BBB să intre în sistemul nervos central SNC; în plus, elimină necesitatea livrării sistemice, reducând astfel efectele secundare sistemice nedorite.

METODE:

Realizăm un studiu de fază I / II pentru a evalua activitatea antitumorală a administrării intravenoase a alcoolului perililic POH într-un program zilnic de 4 ori la pacienții cu MultiformGliblastom recurent. Obiectivul a fost de a determina PFS la 6 luni și siguranța pentru alcool perililic POH la pacienții adulți care au eșuat în tratamentul canceros alopat / convențional. Evaluările au fost efectuate la fiecare 27 de zile. S-au înscris treizeci și șapte de pacienți cu boală progresivă după o intervenție chirurgicală anterioară, radioterapie și cel puțin chimioterapie bazată pe temozolomidă, dintre care 29 aveau gliblastom multiform GBM, 5 au prezentat astrocitom anaplazic și 3 au prezentat AO  anaplastic oligodendrogliom.

REZULTATE:

Un pacient (3,4%) cu GBM și un pacient (33,3%) cu AO a obținut un răspuns parțial;

13 pacienți (44,8%) cu GBM, 3 pacienți (60%) cu AA și 1 (33,3%) cu AO au obținut o boală stabilă;

15 (51,7%) pacienți cu GBM, 2 (40%) pacienți cu AA și 1 (33,3%) cu AO au prezentat o boală progresivă.

 Supraviețuirea  (răspuns parțial și boală stabilă) a fost de 48,2% pentru pacienții cu GBM, 60% pentru pacienții cu AA și 66,6% pentru pacienții cu AO.

CONCLUZII:

Nu au existat evenimente de toxicitate. Alcoolul perililic POH este bine tolerat și regresia dimensiunii tumorii la unii pacienți este sugestivă pentru activitatea antitumorală. Această lucrare discută livrarea intrinazală a alcool perililic POH ca o strategie terapeutică adjuvantă potențială pentru pacienții cu glioame maligne.

PMID: 18295834 ;https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18295834 
DOI: 10.1016 / j.surneu.2007.07.040
Surg Neurol. 2008 Sep; 70 (3): 259-66; discuția 266-7. doi: 10.1016 / j.surneu.2007.07.040. Epub 2008 Mar 4.
Rezultatele preliminare dintr-un studiu de fază I / II privind administrarea intranazală a alcoolului perilil la adulți cu glioame maligne recurente.

Informatia autorului

1
Serviço de Neurocirurgia, Spitalul Universitário Antônio Pedro, Universidade Federal Fluminense, Niterói 24030-210, RJ, Brazilia.clovis.orlando@uol.com.br
[Indexat pentru MEDLINE]

Inhalarea de alcool perilil concomitent cu temozolomidă orală oprește progresia glioblastomului inoperabil recurent: un raport de caz

 

 

Scop : Glioblastomul multiform (GBM), cea mai frecventă și letală tumoare cerebrală primară la adulți, recidivează în mod inevitabil, în ciuda standardelor de îngrijire alopata, constând în rezecție chirurgicală, radioterapie (RT) și temozolomidă de alchilare (TMZ). Conținutul ridicat de enzima de reparare MGMT (O6-metilguanină-ADN metiltransferază) contribuie la rezistența la medicamente chimioterapeutice și recurența tumorii.

Alcoolul perilil monoterpen (POH) induce apoptoza și citotoxicitatea celulelor gliomice rezistente la TMZ și TMZ, independent de expresia MGMT.

Prezentarea cazului : Raportăm cazul unui pacient adult cu glioblastom multiform GBM recidivant neoperabil care a fost tratat cu succes prin inhalare de alcool perililic POH în asociere cu TMZ oral, după ce nu a răspuns la tratamentul cancer alopat / standard. O femeie albă în vârstă de 51 de ani, cu dureri de cap bruște și intense și refractare, fără cauză de bază, a prezentat imagini cerebrale (RMN) cu leziune difuză infiltrată, edem proeminent și efect de masă marcat cu schimbare în linia mediană, în concordanță cu gliom malign de grad înalt în lobul temporal drept. O caracteristică histologică complexă, caracterizată prin necroză ischemică și proliferarea microvasculară glomeruloidală, a confirmat diagnosticul de gliom malign. Evaluarea imunohistochimică a evidențiat marcarea EGFR (receptor de factor de creștere epidermal); statutul proliferativ activ a fost confirmat de expresia Ki67 și p21 ridicată; a existat o etichetare puternică a supresorului tumoral p53, dar o colorare PTEN citoplasmatică slabă; expresia MLH1 și MSH6, două proteine ​​asociate cu repararea ADN nepotrivită și rezistența la TMZ au fost crescute. Într-adevăr, la 6 luni după debut și în ciuda tratamentului specific (RT + TMZ), acest pacient a prezentat recurență tumorală la același loc. Ea a dezvoltat reacții adverse incluzând trombocitopenia și rezistența la TMZ alchilant și a fost indicată pentru tratamentul paliativ.Pacientul a fost apoi înscris (decembrie 2012) în studiul clinic pentru tratamentul cu inhalare de ALCOOL PERILILIC POH concomitent cu programul de administrare orală TMZ de 300 mg timp de 5 zile. Scanările RMN efectuate la 3, 7, 12 și 24 de luni mai târziu (decembrie 2012 până în decembrie 2014) au evidențiat o reducere semnificativă a leziunilor de creștere fără alte recidive.

Concluzie : în ciuda creșterii expresiei proteinelor de reparație a ADN care susțin rezistența la medicamente chimioterapeutice, terapia anticancer combinată cu POH + TMZ a redus masa tumorală, a reprimat tumorile și a crescut supraviețuirea pacientului bolnav glioblastom multiform. Acest caz evidențiază eficacitatea terapeutică a administrării intranazale de alcool perililic POH combinate cu TMZ sistemic la un pacient cu glioblastom multiform GBM inoperabil non-rezecționat, care a eșuat în terapia anterioară și a fost supus unui tratament de susținere.

 

Introducere

Supraviețuirea globală a pacienților cu glioblastom multiform sau gliomul grad IV (GBM) este limitată la doar câteva luni, chiar și după tratamentul cu strategii avansate, inclusiv chirurgie debulking și terapie adjuvantă constând în radioterapie (RT) și chimioterapie, urmată de radiochimoterapie combinată cu medicamente de alchilare pentru a distruge celulele tumorale reziduale [ 1 – 3 ]. Temozolomida agentului de alchilare (TMZ) este capabilă să ocolească bariera hemato-encefalică (BBB) ​​și a devenit chimioterapia standard de aur pentru glioblastom [ 4 ]. Eșecul tratamentului este în principal legat de limitele nedefinite ale leziunii cu infiltrarea neobservată a celulelor tumorale și neoangiogeneza extinsă în țesutul din jur, prevenind îndepărtarea chirurgicală completă . Un prognostic mai bun este asociat vârstei tinere, rezecției chirurgicale extinse și răspunsului eficient la TMZ și RT. Cu toate acestea, nu există un tratament obișnuit pentru recurența tumorii după ce pacientul nu a răspuns la radiochimoterapia combinată. Progresia ulterioară până la un rezultat slab în câteva luni [ 1 ] ar putea fi parțial legată de conținutul de celule stem gliomice cu radiație înaltă tumorozică, care diferă între tumori cu același tip histologic [ 5 ].

În mod special important în glioblastom multiform GBM este statutul de metilare a proteinei de reparație a ADN-ului celular O6-metilguanină-ADN-metiltransferază (MGMT) care îndepărtează aductele de alchilare mutagene din poziția O6 a guaninei, provocând rezistența la medicamentele alchilante [ 6,7 ]. TMZ și alți agenți de alchilare modifică poziția de O6 în guanine, formând astfel leziuni critice ADN reticulare care stopeaza proliferarea celulelor. Milarea promotorului reduce la tăcere gena MGMT și acesta este un factor predictiv pentru răspunsul terapeutic și supraviețuirea pacienților GBM tratați cu TMZ și RT [ 8 ]. Odată ce pacienții GBM devin rezistenți la TMZ, există opțiuni de tratament foarte limitate disponibile. În plus, celulele gliomului prezintă deseori mutații genetice multiple, activarea oncogenei și / sau pierderea genelor supresoare tumorale necesare pentru codificarea proteinelor critice în căile de transducție a semnalului. Într-adevăr, hiperactivitatea Ras-RAF-ERK datorată activității crescute a regulatoarelor EGFR și PDGFR în amonte este esențială pentru menținerea celulelor gliomului [ 9-11 ]. Mai mult, amplificarea genei EGFR are ca rezultat o supraexprimare a EGFR-ului tirozin kinazei transmembranare și a variantei EGFRvIII, care este caracterizat printr-un domeniu extracelular trunchiat cu activitate constitutivă independentă de ligand [ 12 ]. Prin urmare, o terapie bazată pe farmacologie cu alcool perilil monoterpenic (POH), care inhibă activitatea de semnalizare a activității FTase (farnesil transferază) [ 10 , 13 ] și Ras / mTOR, dar induce citotoxicitatea în celulele gliomice rezistente la TMZ și TMZ sensibile independent de expresia MGMT , poate fi o abordare adecvată care limitează proliferarea celulelor gliomului14-16 ]. POH este o monoterpină naturală care exercită o activitate antitumorală semnificativă și a fost utilizată pe cale orală în mai multe studii clinice17-19 ]. Cu toate acestea, atunci când se administrează pe cale orală, terapia cu PSH este asociată cu efecte adverse limitatoare de doză. Protocoalele chimioterapeutice standard pentru tumorile cerebrale sunt frecvent ineficiente, în mare parte datorită incapacității medicamentelor de a ajunge și de a menține concentrații eficiente în țesutul cerebral pentru o perioadă adecvată de timp [ 20 , 21 ].

Traseul intranazal oferă o metodă practică, neinvazivă pentru transportul medicamentelor lipofile și apolar direct la sistemul nervos central (CNS), ocolind astfel BBB, minimizând expunerea sistemică și reducând dramatic efectele secundare adverse [ 20-23 ]. Rolul epiteliului olfactiv ca o poartă de intrare pentru substanțele care intră în SNC ne determină să dezvoltăm o metodologie nouă și de bază pentru furnizarea de POH pentru a trata pacienții cu tumori cerebrale maligne [ 22 , 23 ]. Administrarea pe termen lung a POH ca agent unic prin tratamentul prin inhalare a pacienților cu gliom malign recurent a crescut substanțial rata de supraviețuire, practic fără efecte secundare adverse.Datorită faptului că o leziune indusă de radiație creează o nișă favorabilă pentru proliferarea clusterelor de celule stem gliomice radioreactive, asociate cu regiuni perivasculare și / sau necrotice, independent de statutul MGMT și de p53 al pacientului [ 24 ], a fost important să se evalueze eficacitatea terapeutică a combinatelor Administrarea intranazală POH cu TMZ sistemic la un pacient cu GBM inoperabil, care a eșuat în standardul anterior de terapie de îngrijire și a fost supus unui tratament de susținere.

Prezentarea cazului

Studiul prezent a fost aprobat de Comitetul de etică al Spitalului Universitar și de Ministerul Sănătății din Brazilia (CONEP 9681, nr. 124, 25000.009267 / 2004-25) și a fost efectuat în cadrul Școlii medicale spitalicești a Universității Federale Fluminense. Înainte de includerea în protocol, pacientul a semnat un consimțământ informat în scris pentru a se înscrie în studiul clinic de fază I / II. POH a fost formulată pentru administrarea prin inhalare și preparatul furnizat de Laboratorul Multidisciplinar de Științe Farmaceutice la Universitatea Federală din Rio de Janeiro, în conformitate cu cererea de brevet US 20040087651 din 6 mai 2004 și brevetul BR nr. PI0107262-5. A fost administrată prin inhalație de 4 ori pe zi, în doză de 55 mg (0,3% v / v), în total 266,8 mg / zi.

O femeie albă, în vârstă de 51 de ani, care nu avea înregistrări medicale anterioare și fără istoric familial de tumoare cerebrală sau boală neurologică, s-a plâns de dureri de cap bruscă și puternică, care nu s-au îmbunătățit cu analgezice. Pacientul a fost apoi trimis la unitatea de urgență neurologică de urgență (aprilie 2012), unde imagistica prin rezonanță magnetică (RMN) a creierului cu și fără contrast ( figura 1 ) a evidențiat o leziune foarte infiltrativă în lobul temporal drept care a fost îmbunătățit cu gadoliniu. Larga leziune neregulată a spațiului, cu edem proeminent și efect de masă marcat cu schimbare în linia mediană, a fost compatibilă cu o tumoare malignă difuză de grad înalt în lobul temporal drept. Tumoarea a fost considerată ca fiind glioblastom multiform GBM fără rezecție, ceea ce înseamnă că nu a putut fi îndepărtată chirurgical fără riscul unei leziuni neurologice extinse. Prin urmare, pacientul a suferit o biopsiestereotactică a acului și o analiză histologică efectuată de trei patologi diferiți, confirmând în continuare diagnosticul de gliom malign (GBM). Leziunea tumorală a prezentat hipercellularitate cu atypie / pleomorfism nuclear marcat, nuclei hipercromatice ( figura 2A ), hemoragie, necroză ischemică și proliferare microvasculară ( Figura 2B ), celulele tumorale prezentând colorare intensă a EGFR (receptorul factorului de creștere epidermal) . Analiza imunohistochimică ulterioară a prezentat caracteristici ( Figura 3 ) care indică faptul că celulele gliomului au avut starea proliferativă activă, caracterizată prin expresia Ki67 ( figura 3A ) și p21 ( figura 3B ) ridicată; în plus, a existat un p53 puternic supresor al tumorii ( Figura 3C ), dar s-a observat o colorare facială citoplasmatică PTEN ( Figura 3D). În plus, celulele gliomului au prezentat, de asemenea, o colorare puternică pentru proteinele de reparare a ADN-ului de neconcordanță ale ADN-ului MLH1 ( Figura 3E ) și MSH6 ( Figura 3F ). Un astfel de model a fost caracteristic condițiilor hipoxice (de exemplu, necroza ischemică), în care PTEN și p53 lucrează în tandem pentru a induce maspin, o proteină supresoare tumorală implicată în sensibilizarea celulelor la chimioterapie [ 25 ].

Figura 1 : RMN-ul creierului la debutul bolii Imaginea de rezonanță magnetică mărită axată pe gadoliniu, ponderată în T1, arată o tumoră de creștere cu model de infiltrare în lobul frontal drept, edem proeminent și efect de masă marcat cu schimbare de linie mediană consistentă cu o tumoare malignă de grad înalt.

Figura 2 : Leziunea tumorală din GBM primar colorată cu hematoxilină-eozină arată.

Figura 3 : Model de colorare imunohistochimică pentru Ki67.

Din mai până în iulie 2012, pacientul a primit radioterapie (59,4 Gy total) concomitent cu chimioterapie TMZ (150-200 mg / m2 / zi) într-un ciclu de ciclu de 28 de zile. Această terapie combinată (RT + TMZ) a redus masa tumorală ( Figura 4A ), dar nu a provocat alte modificări ale RMN cerebral luate câteva luni mai târziu ( Figura 4B ). Într-adevăr, 6 luni mai târziu (octombrie 2012), un nou RMN creier a revelat recurența tumorii, prezentând o leziune mare și infiltrativă în lobul temporal drept ( Figura 5A ). Pacientul a început apoi ciclul suplimentar de TMZ (150-200 mg / m2 / zi), dar tratamentul a trebuit să fie întrerupt (noiembrie 2012) din cauza reacțiilor adverse  (greață, vărsături, cefalee), trombocitopenie (43.000 / dar nu neutropenie sau funcție hepatică modificată. În acel moment, pacientul a fost considerat a fi lipsit de posibilități terapeutice și a fost indicat pentru tratament (paliativ).Ulterior (decembrie 2012), pacientul a fost înscris în studiul clinic de fază I / II pentru tratamentul cu inhalare de ALCOOL PERILILIC POH concomitent cu schema orală TMZ de 300 mg timp de 5 zile, deoarece S-a normalizat numărul de trombocite (350.000 / mm3) fără evidențierea mielosupresiei (celulele roșii ale sângelui 4,7 milioane / mm 3 , numărul de leucocite 7,980 / mm 3 ). De atunci, tratamentul combinat cu POH + TMZ a redus în mod eficient dimensiunea tumorii ( Figura 5B ) și a indus o condiție clinică îmbunătățită, fără simptome neurologice legate de recurența tumorii sau cu efecte adverse clinice asupra tratamentului. Din decembrie 2012 până în prezent (decembrie 2014), pacientul a rămas în stare bună de sănătate sub terapia exclusivă de inhalare a POH combinată cu programul TMZ, fără nici o dovadă de recurență tumorală și luând doar medicamente anti-convulsii, dar fără medicamente steroidice. Analiza clinică recentă a laboratorului a arătat parametrii hematologici și biochimici în limitele normale, fără semne de toxicitate neurologică, hepatică și renală sau efecte adverse clinice.

Figura 4 : Terapia combinată (RT-TMZ) a redus masa tumorală.

Figura 5 : RMN prezintă recidivă tumorală 6 luni (decembrie / 2012) după RT-TMZ.

Discuţie

GBM-glioblastomul multiform este o tumoare cerebrală eterogenă agresivă la adulți cu trăsături distincte histologice și moleculare, în funcție de celula de origine presupusă și de gradul de infiltrare a creierului [ 26 , 27 ]. Prognosticul său dăunător se datorează parțial angiogenezei crescute și permeabilității microvasculare modificate a creierului, ceea ce duce la edem vascular peritumoral extins. Noutatea din acest raport se referă la eficacitatea tratamentului combinat cu alcool perililic POH + TMZ la un pacient cu gliom malign recurent inoperabil. La debut, analiza histologică a leziunii tumorale a evidențiat pleomorfism cu activitate mitotică crescută, necroză pseudopalisading și proliferare microvasculară. Expresia EGFR marcată a confirmat caracteristica gliomului foarte malign. În plus, amplificarea EGFR, p53 mare, dar slab colorată petelor citoplasmatice PTEN, a fost un model caracteristic condițiilor hipoxice asociate cu necroza ischemică [ 25 ]. Mai mult decât atât, colorarea înaltă a MLH1 și MSH6 a proteinelor asociate cu procesele de reparare a ADN-ului nepotrivit, care a fost prezentă la debutul bolii, a fost un factor predictiv parțial responsabil pentru rezistența la chimioterapia de alchilare TMZ și la recurența succesivă a acestui pacient [ 6 , 7 , 14 ].

Tratamentul canceros alopat/standard al gliomului malign cu rezecție chirurgicală maximă, urmat de radioterapie RT și adjuvanți adjuvanți ai medicamentelor de alchilare a ADN-ului citotoxic, este limitat datorită efectelor secundare adverse și până în prezent nu are un potențial curativ. Mai mult, tratamentul canceros alopat combinat radioterapie RT și TMZ poate selecta un subset relativ quiescent de celule stem gliomice responsabile pentru susținerea producerii de celule tumorale foarte proliferare [ 28 ], care au avut loc în recădere sau progresie și au dus la o perioadă de supraviețuire globală de 3 până la 9 luni [ 2 ]. Recurența glioblastom multiform GBM și rezistența la medicamente chimioterapeutice sunt asociate cu modificarea enzimelor, a ARN-urilor necodificate și a mutațiilor celulare în diferite tipuri de celule din celula inițială de gliom [ 27 , 29 ]. Apariția rezistenței la tratament canceros alopat pentru pacienții cu glioblastom multiform GBM este frecvent asociată cu supraexpresia MGMT (O6-metil-guanina ADN metiltransferază), o proteină de reparare a ADN care îndepărtează grupările alchilice localizate la poziția O6 a guaninei [30-32], dar pierderea factorului de transcripție GATA4, un regulator negativ al proliferării normale astrocitelor, poate de asemenea să declanșeze formarea de gliom datorită hipermetilării promotorului și / sau inducerea mutațiilor somatice noi [ 33 ]. Într-adevăr, nivele ridicate de enzima ADN glicozilază alchil purinică (APNG), care repară direct bazele alchilate la guanina N7 și adenina N3, este asociată cu o supraviețuire globală scăzută [ 33 ].

În studiile clinice de fază I / II desfășurate de grupul nostru la pacienții adulți cu gliom, doza de 6,3 mg / kg POH administrată pe cale intranazală pe termen lung a fost sigură, a redus creșterea tumorală și a determinat o creștere semnificativă a supraviețuirii globale a pacienților cu gliom malign recurent23 ]. Aici raportăm eficacitatea tratamentului cu alcool perililic POH + TMZ combinat și prelungit pentru GBM-glioblastom multiform non-rezecționat, inoperabil, care nu a reușit tratamentul canceros alopat standard anterior.

POH -alcool perililic este un radio și chemosensibilizator eficient [ 34 ] care arestează celulele gliomului în faza G2 / M a ciclului celular, reglează în sus proteina Bax proapoptotică, prezintă proprietăți antiangiogenice [ 35 ] și, de asemenea, exercită citotoxicitatea asupra rezistenței TMZ și celulele gliom sensibile TMZ independent de expresia O6-metilguanină-ADN metiltransferază (MGMT) [ 14 , 36 ]. În plus față de activitățile antiangiogene și antioxidante, alcoolul perililic POH suprimă în mod semnificativ producția de citokină proinflamatorie și activarea NFk-B care intensifică puternic neuroinflamarea și deteriorarea celulară [ 37 ] și mediază neuroprotecția în modelul experimental de ischemie-reperfuzie [ 36 ]. 

Mecanismele leziunilor induse de radiații nu sunt încă înțelese, deși radionecroza este un proces continuu asociat cu disfuncția endotelială datorată hipoxiei și necrozei țesuturilor, cu eliberarea concomitentă a factorilor proangiogenici care induc edem vasogenic și disfuncție progresivă a BBB [ 2 ]. În plus, condițiile hipoxice induse de radiații au îmbunătățit, cel mai probabil, caracteristicile celulare, făcând celulele stem gliomice rezistente la tratament canceros alopat [ 24 ]. Mai mult, starea proliferativă crescută și necrozarea extinsă au declanșat un comutator angiogenic caracterizat prin exprimarea și semnalizarea expresiei EGFR sălbatice și prin producerea de factori proangiogenici atât de tumora glioasă, cât și de celulele stromale. Indiferent de creșterea expresiei proteinelor de reparare a ADN care sunt cunoscute a contribui la rezistența TMZ, combinarea de alcool perililic POH + TMZ a fost capabilă să reducă masa tumorală, să oprească recurența tumorii și să crească supraviețuirea pacientului. O astfel de strategie poate fi o abordare terapeutică adecvată pentru tratamentul pacienților cu gliom pozitiv MGMT.

Concluzie

Principalul obstacol în tratamentul eficient al glioamelor maligne este accesul limitat al medicamentului la situsul tumoral intracranian, parțial legat de greutatea moleculară a medicamentelor și de prezența grupurilor funcționale polar. În cele ce urmează, demonstrăm eficacitatea tratamentului combinat cu alcool perililic  POH + TMZ la un pacient cu gliom malign non-rezectat- fiind neoperabil. Indiferent de rezistența existentă la medicamentul de alchilare TMZ, această nouă strategie terapeutică a redus invazia tumorală și a întrerupt recurențele tumorale pentru mai mult de 24 de luni fără efecte secundare toxice evidente.

Dezvoltarea moleculelor hibride care conțin alcool perililic POH monoterpenic ca purtător conjugat cu medicamentele convenționale poate fi o terapie promițătoare nouă pentru tratarea tumorilor cerebrale, iar studiile preclinice preliminare cu alcool perililic POH conjugate covalent cu TMZ au evidențiat rezultate promițătoare30 ].

Lista de abrevieri

GBM: Glioblastomul multiform
POH: Alcool perililic
TMZ: Temozolomidă
RT: radioterapie
MGMT: O -metilguanina-ADN metiltransferaza

Interesele concurente

Autorii declară că nu au interese concurente.

Contribuțiile autorilor

Contribuțiile autorilor COD IPS DSC SR LC TQ
Conceptul și designul de cercetare
Colectarea și / sau asamblarea datelor
Analiza și interpretarea datelor
Scrierea articolului
Revizuirea critică a articolului
Aprobarea finală a articolului
analize statistice

Recunoaștere și finanțare

Autorii mulțumesc dr. Roberto Toledo pentru discuții utile și Dr. Axel H. Schönthal de la Universitatea din California de Sud, SUA pentru citirea critică și îmbunătățirea lingvistică a manuscrisului. Acest studiu a fost susținut în parte prin granturi din partea Consiliului Național de Cercetare (MCT / CNPq / CT-Saude 401943 / 2010-0; CNPq / Universal 481059 / 2011-3), Fundației de Cercetare de la Rio de Janeiro (FAPERJ: E-26 / 110.329 / 2011, E-26 / 110.948 / 2013), FOPESQ-UFF și Fundația Euclides da Cunha-UFF.

Raport de caz

Inhalarea de alcool perilil concomitent cu temozolomidă orală oprește progresia glioblastomului inoperabil recurent: un raport de caz

Clovis O Da Fonseca 1 , Igor Petrone Soares 2 , Daniele Sousa Clemençon 3 , Sheila Rochlin 4 , Leon Cardeman 5 și Thereza Quirico-Santos 2 *

* Corespondență: Thereza Quirico-Santos tquirico@vm.uff.br

2. Departamentul de Biologie Celulară și Moleculară, Institutul de Biologie, Universitatea federală Fluminense, Rio de Janeiro, Brazilia.


[+] Author Affiliations

© 2015 Quirico-Santos și colab .; licențiatului Herbert Publications Ltd.

Acesta este un articol cu ​​acces deschis, distribuit în termenii Creative Commons Attribution License (http://creativecommons.org/licenses/by/3.0 ), care permite utilizarea, distribuirea și reproducerea nerestricționată în orice mediu, cu condiția ca lucrarea originală să fie citate în mod corespunzător.

Istoria publicării

Editor: Han-Seung yoon, Spitalul Municipal Iida, Japonia.
EIC: Giuseppe Musumeci, Universitatea din Catania, Italia.
Primit: 13-Jan-2015 Final Revizuit: 14-Apr-2015
Acceptat: 25-Apr-2015 Publicat: 04-Mai-2015

Referințe

  1. Stupp R, Mason WP, van den Bent MJ, Weller M, Fisher B, Taphoorn MJ, Belanger K, Brandes AA, Marosi C și Bogdahn U. și colab. Radioterapie plus temozolomidă concomitentă și adjuvantă pentru glioblastom . N Engl J Med . 2005; 352 : 987-96. | Articolul | PubMed
  2. Gil-Gil MJ, Mesia C, Rey M și Bruna J. Bevacizumab pentru tratamentul glioblastomului . Clin Med Insights Oncol . 2013; 7 : 123-35. | Articolul | PubMed Rezumat PubMed Full Text
  3. Miyanaga T, Hirato J și Nakazato Y. Amplificarea genei receptorului factorului de creștere epidermal în glioblastom: o analiză a relației dintre genotip și fenotip prin metoda CISH . Neuropatologie . 2008; 28 : 116-26. | Articolul | PubMed
  4. Friedman HS, Kerby T și Calvert H. Temozolomide și tratamentul gliomului malign . Clin Cancer Res .2000; 6 : 2585-97. | Articolul | PubMed
  5. Baumann M, Krause M și Hill R. Explorând rolul celulelor stem canceroase în radiorezistență . Nat Rev Cancer . 2008; 8 : 545-54. | Articolul | PubMed
  6. Esteller M, Garcia-Foncillas J, Andion E, Goodman SN, Hidalgo OF, Vanaclocha V, Baylin SB și Herman JG.Inactivarea genei de reparare a ADN MGMT și a răspunsului clinic al glioamelor la agenții de alchilare .N Engl J Med . 2000; 343 : 1350-4. | Articolul | PubMed
  7. Cankovic M, Mikkelsen T, Rosenblum ML și Zarbo RJ. O analiză simplificată validată de laborator pentru analiza hipermethylației promotorului MGMT a probelor de gliom din țesutul încorporat cu parafină fixată în formalină . Lab Invest . 2007; 87 : 392-7. | Articolul | PubMed
  8. Minniti G, Salvati M, Arcella A, Buttarelli F, D’Elia A, Lanzetta G, Esposito V, Scarpino S, Maurizi Enrici R și Giangaspero F. Corelația între O6-metilguanina-ADN metiltransferază și supraviețuirea la pacienții vârstnici cu glioblastom tratați cu radioterapie plus temozolomidă concomitentă și adjuvantă . J Neurooncol . 2011; 102 : 311-6. | Articolul | PubMed
  9. Magnus N, Garnier D și Rak J. Receptorul oncogenic al factorului de creștere epidermal reglează mai multe elemente ale căii de semnalizare a factorului de țesut în celulele gliomului uman . Sânge . 2010;116 : 815-8. | Articolul | PubMed
  10. Lo HW. Direcționarea Ras-RAF-ERK și a căilor sale interactive ca terapie nouă pentru glioamele maligne. Curr Tarce de droguri împotriva cancerului . 2010; 10 : 840-8. | Articolul | PubMed Rezumat PubMed Full Text
  11. Gao Q, Lei T și Ye F. Direcționarea terapeutică a căilor metabolice activate în EGFR în glioblastom .Expert Opin Investig Drugs . 2013; 22 : 1023-40. | Articolul | PubMed
  12. Montano N, Cenci T, Martini M, D’Alessandris QG, Pelacchi F, Ricci-Vitiani L, Maira G, De Maria R, Larocca LM și Pallini R. Exprimarea EGFRvIII în glioblastom: semnificație prognostice revizuită . Neoplazia . 2011; 13: 1113-21. | PubMed Rezumat PubMed Full Text
  13. Sebti SM și Hamilton AD. Inhibitorii farnesiltransferazei și geranilgeraniltransferazei I și terapia cancerului: lecții de la mecanisme și studii de translație de tip bed-to-bedside . Oncogene . 2000; 19 : 6584-93. | Articolul | PubMed
  14. HH Wang, Jhaveri N, Torres S, Tseng J, Leong MN, Lee DJ, Goldkorn A, Xu T, Petasis NA, Louie SG, Schonthal AH, Hofman FM și Chen TC. Alcool perililic pentru tratamentul glioamelor rezistente la temozolomidă . Mol Cancer Ther . 2012; 11 : 2462-72. | Articolul | PubMed
  15. Feldkamp MM, Lau N, Roncari L și Guha A. Nivelurile Ras.GTP specifice izotipului prezic eficacitatea inhibitorilor farnesil transferazei împotriva astrocitoamelor umane indiferent de statutul de mutație Ras. Cancer Res . 2001; 61 : 4425-31. | Articolul | PubMed
  16. da Fonseca CO, Linden R, Futuro D, Gattass CR și Quirico-Santos T. Ras activarea căii în glioame: o țintă strategică pentru administrarea intranazală a alcoolului perililic . Arch Immunol Ther Exp (Warsz) . 2008;56 : 267-76. | Articolul | PubMed Rezumat PubMed Full Text
  17. Bailey HH, Attia S, Love RR, Fass T, Chappell R, Tutsch K, Harris L., Jumonville A, Hansen R, Shapiro GR și Stewart JA. Studiu de fază II privind alcoolul zilnic pe bază de perilil (NSC 641066) în cancerul de sân metastatic refractar la tratament . Cancer Chemother Pharmacol . 2008; 62 : 149-57. | Articolul | PubMed
  18. Yeruva L, Pierre KJ, Elegbede A, Wang RC și Carper SW. Alcoolul perililic și stoparea ciclului celular indusă de acid perilic și apoptoza în celulele cancerigene pulmonare cu celule mici . Cancer Lett . 2007;257 : 216-26. | Articolul | PubMed
  19. Chaudhary SC, Alam MS, Siddiqui MS și alcoolul Athar M. Perillyl atenuează semnalizarea Ras-ERK pentru a inhiba inflamația pielii murine și tumorigeneza . Chem Biol Interact . 2009; 179 : 145-53. | Articolul| PubMed
  20. Caruso G, Caffo M, Alafaci C, Raudino G, Cafarella D, Lucerna S, Salpietro FM și Tomasello F. S- ar putea ca sistemele nanoparticule să aibă un rol în tratamentul glioamelor cerebrale? Nanomedicina . 2011; 7 : 744-52. | Articolul | PubMed
  21. Dhuria SV, Hanson LR și Frey WH, al 2-lea. Administrarea intranazală în sistemul nervos central: mecanisme și considerații experimentale . J Pharm Sci . 2010; 99 : 1654-73. | Articolul | PubMed
  22. da Fonseca CO, Schwartsmann G, Fischer J, Nagel J, Futuro D, Quirico-Santos T și Gattass CR. Rezultatele preliminare dintr-un studiu de fază I / II privind administrarea intranazală a alcoolului perilil la adulți cu glioame maligne recurente . Surg Neurol . 2008; 70 : 259-66. | Articolul | PubMed
  23. Fonseca CO, Simao M, Lins IR, Caetano RO, Futuro D și Quirico-Santos T. Eficacitatea alcoolului perilil monoterpenic la rata de supraviețuire a pacienților cu glioblastom recurent . J Cancer Res Clin Oncol .2011; 137 : 287-93. | Articolul | PubMed
  24. Mannino M și Chalmers AJ. Radioresistența celulelor stem gliomice: caracteristică sau proprietate intrinsecă a „unității de micro-mediu-celule stem”? Mol Oncol . 2011; 5 : 374-86. | Articolul | PubMed
  25. Eitel JA, Bijangi-Vishehsaraei K, Saadatzadeh MR, Bhavsar JR, Murphy MP, Pollok KE și Mayo LD. PTEN și p53 sunt necesare pentru exprimarea hipoxiei indusă de maspin în celulele glioblastomului . Ciclu de celule . 2009; 8 : 896-901. | Articolul | PubMed
  26. Agnihotri S, Burrell KE, Wolf A, Jalali S, Hawkins C, Rutka JT și Zadeh G. Glioblastoma, o scurtă trecere în revistă a istoriei, a geneticii moleculare, a modelelor animale și a strategiilor terapeutice noi . Arch Immunol Ther Exp (Warsz) . 2013; 61 : 25-41. | Articolul | PubMed
  27. Verhaak RG, Hoadley KA, Purdom E, Wang V, Qi Y, Wilkerson MD, Miller CR, Ding L, Golub T și Mesirov JP. et al. Analiza genomică integrată identifică subtipurile clinic relevante ale glioblastomului caracterizate prin anomalii ale PDGFRA, IDH1, EGFR și NF1 . Cancer Cell . 2010; 17 : 98-110. | Articolul | PubMed Rezumat PubMed Full Text
  28. Chen J, Li Y, Yu TS, McKay RM, Burns DK, Kernie SG și Parada LF. O populație de celule restricționate răspândește creșterea glioblastomului după chimioterapie . Natura . 2012; 488 : 522-6. | Articolul |PubMed Rezumat PubMed Full Text
  29. Clarke J, Penas C, Pastori C, Komotar RJ, Bregy A, Shah AH, Wahlestedt C și Ayad NG. Căile epigenetice și tratamentul cu glioblastom . Epigenetică . 2013; 8 : 785-95. | Articolul | PubMed Rezumat PubMed Full Text
  30. Chen TC, Cho HY, Wang W, Barath M, Sharma N, Hofman FM și Schonthal AH. Un nou conjugat de temozolomidă-perililalcool prezintă activitate superioară împotriva celulelor canceroase de sân in vitro și a creșterii tumorale triple-negative intracraniene in vivo . Mol Cancer Ther . 2014; 13 : 1181-93. |Articolul | PubMed
  31. Chen TC, Cho HY, Wang W, Nguyen J, Jhaveri N, Rosenstein-Sisson R, Hofman FM și Schonthal AH. Un nou analog al temozolomidei, NEO212, cu activitate sporită împotriva melanomului MGMT-pozitiv in vitro și in vivo . Cancer Lett . 2015; 358 : 144-51. | Articolul | PubMed
  32. Fonseca CO, Teixeira RM, Silva JC, J DESDGF, Meirelles OC, Landeiro JA și Quirico-Santos T. Rezultatul pe termen lung la pacienții cu gliom malign recurent tratat cu inhalare de alcool Perillyl . Anticancer Res .2013; 33 : 5625-31. | Articolul | PubMed
  33. Agnihotri S, Wolf C, Gajadhar A, Restrepo A, Clarke ID, Fuller GN, Kesari S, Dirks PB, McGlade CJ, Stanford WL, Aldape K, Mischel PS, Hawkins C și Guha A. – regiunea de supresoare tumorale reglată reprimă formarea astrocitoamelor umane maligne . J Exp Med . 2011; 208 : 689-702. | Articolul | PubMed RezumatPubMed Full Text
  34. Rajesh D, Stenzel RA și Howard SP. Alcool perililic ca un radio / chemosensibilizator în gliomul malign . J Biol Chem . 2003; 278 : 35968-78. | Articolul | PubMed
  35. Loutrari H, Hatziapostolou M, Skouridou V, Papadimitriou E, Roussos C, Kolisis FN și Papapetropoulos A. Alcoolul perililic este un inhibitor al angiogenezei . J. Pharmacol Exp Ther . 2004; 311 : 568-75. | Articolul |PubMed
  36. Tabassum R, Vaibhav K, Shrivastava P, Khan A, Ahmed ME, Ashafaq M, Khan MB, Islam F și Safhi MM.Alcoolul perililic îmbunătățește rezultatele funcționale și histologice împotriva leziunilor ischemice-reperfuzive prin atenuarea stresului oxidativ și reprimarea COX-2, NOS-2 și NF-kappaB la șobolanii de ocluzie a arterei medii cerebrale . Eur J Pharmacol . 2015; 747 : 190-9. | Articolul | PubMed
  37. Khan AQ, Nafees S și Sultana S. Perillyl protejează împotriva leziunilor hepatice induse de etanol induse de șobolani Wistar prin inhibarea stresului oxidativ, a activării NFkappa-B și a producției de citokine proinflamatorii . Toxicologie . 2011; 279 : 108-14. | Articolul | PubMed

Cazul de glioblastom recurent , tratat cu succes cu alcool perilil monoterpenic prin administrare intranazală

Alcoolul perililic este izolat din uleiurile esențiale ale mai multor plante, inclusiv cireșe, lavandă, menta, spearmint-menta, semințe de țelină, salvie, afine, lemongrass, iarbă de ghimbir, ienupăr Savin, Conyza newii, chimen, Perilla frutescens și bergamont sălbatic.
Studiile la animale sugerează că alcoolul perililic poate ajuta la încetinirea creșterii tumorilor pancreatice, mamare și hepatice. Poate trata  cancer colonul, plămân și cancerul de piele. 

Raportăm un caz de glioblastom recidivant (GBM) tratat cu succes cu alcool perilil-inhibitor Ras, prin administrare intranazală. O femeie albă, în vârstă de 37 de ani, a fost supusă în prealabil la trei proceduri neurochirurgicale, în iunie 2000 pentru extirparea radicală a tumorii astrocitomului de gradul II; în iulie 2003 pentru prima reapariție a gliomului de tip IV și în august 2004 pentru recurența GBM. După ultima intervenție chirurgicală, pacientul a început un nou ciclu de chimioterapie, dar a fost refractar/rezistent la tratament, a prezentat efecte adverse clinice și scanarea imaginii prin rezonanță magnetic nucleara RMN nu a arătat nici o reducere a leziunii tumorale. Pacientul blnav cancer a fost considerat apoi fara posibilități terapeutice și indicat pentru tratament de susținere. În martie 2005, pacientul a aderat la un studiu clinic de fază I / II pentru evaluarea eficacității inhibitorului Ras monoterpenic alcool perilil POH.
POH a fost administrat pe cale intranazală de patru ori pe zi (268 mg zilnic) ca agent chimioterapic. Scanările de imagistica efectuate la 3 și 5 ani mai târziu au evidențiat o reducere semnificativă a leziunilor si ameliorare. Acest caz ilustrativ demonstrează că administrarea intranazală a POH monoterpenă ca agent unic a fost o strategie terapeutică eficientă capabilă să susțină regresia pe termen lung a gliomului recurent fără toxicitate clinică și de laborator.

 

Cazul de glioblastom recurent , tratat cu succes cu alcool perilil monoterpenic prin administrare intranazală

Text HTML complet Descarca Descărcați ca PDF (Dimensiune: 8338KB) PP. 16-21
DOI: 10.4236 / jct.2011.21003 4,960 Descărcări 11,052 Vizualizări Citate

Citește această lucrare

C. Fonseca, R. Teixeira, R. Ramina, G. Kovaleski, J. Silva, J. Nagel și T. Quirico-Santos, „Cazul de glioblastom recurent retrogradat tratat cu alcool perilil monoterpenic prin administrare intranazală”, Journal of Cancer Therapy , Vol. 2 Nr. 1, 2011, pp. 16-21. doi: 10.4236 / jct.2011.21003 .

Referințe

1 ] DS Kong, JI Lee, JH Kim și colab., „Procesul de fază II al tratamentului continuu (metronomic) al temozolomidei pentru recurența glioblastomului cu doză mică”, Neurology Oncology, voi. 12, No. 3, 2010, pp. 289-296.
2 ] JE Chang, D. Khuntia, HI Robins și colab., „Radioterapia și radiosensibilizatoarele în tratamentul glioblastomului multiform”, Clinical Advanced Hematology Oncology, voi. 5, No. 11, 2007, pp. 894-902, 907-915.
3 ] HL Liu, MY Hua, PY Chen și colab., „Întreruperea barierei brutale a creierului cu ultrasunete focalizate ameliorează furnizarea medicamentelor chimioterapeutice pentru tratamentul glioblastomului”, Radiology, voi. 255, No. 2, 2010, pp. 415-425. Doi: 10.1148 / radiol.10090699
4 ] T. Nagasaka, M. Gunji, N. Hosokai și alții, „Deleția / dezechilibrul FISH 1p / 19q pentru subclasificarea moleculară a glioblastomului”, Patologia tumorilor cerebrale, voi. 24, No. 1, 2007, pp. 1-5. doi: 10.1007 / s10014-006-0209-6
5 ] B. Klink, B. Schlingelhof, M. Klink și colab., „Glioblastoame cu component oligodendroglial-Originea comună a diferitelor părți histologice și subclasificarea genetică”, Cell Oncology, 25 mai 2010.
6 ] T. Miyanaga, J. Hirato și Y. Nakazato, „Amplificarea genei receptorului factorului de creștere epidermal în glioblastom: o analiză a relației dintre genotip și fenotip prin metoda CISH”, Neuropatology, voi. 28, No. 2, 2007, pp. 116-126. doi: 10.1111 / j.1440-1789.2007.00853.x
7 ] H. Ohgaki și P. Kleihues, „Căi genetice pentru glioblastomul primar și secundar”, American Journal of Patology, voi. 170, No. 5, 2007, pp. 1445-1453. doi: 10.2353 / ajpath.2007.070011
8 ] M. Kanamori, T. Kawaguchi, JM Nigro și colab., „Contribuția activării semnalizării cu notch la omul glioblastomului uman”, Journal Neurosurg, voi. 106, No. 3, 2007, pp. 417-427. Doi: 10.3171 / jns.2007.106.3.417
9 ] CB Knobbe și G. Reifenberger, „Modificări genetice și expresia aberantă a genelor înrudite cu calea de transducție a semnelor de fosfatidil-inozitol-3′-kinază / protein kinază B (Akt) în glioblastoame,” Brain Patology, voi. 13, No. 4, 2003, pp. 507-518. doi: 10.1111 / j.1750-3639.2003.tb00481.x
10 ] R. Blum, I. Nakdimon, L. Goldberg și colab., „E2F1 identificat prin promotor și analiză biochimică ca ținta centrală a stopării ciclului celular de glioblastom ca răspuns la inhibarea Ras”, Journal of Cancer, Vol. 119, No. 3, 2006, pp. 527-538. doi: 10.1002 / ijc.21735
11 ] J. Guldenhaupt, Y. Adiguzel, J. Kuhlmann și colab., „Structura secundară a Ras lipidată legată la un lipidic bilayer”, FEBS Journal, voi. 275, No. 23, 2008, pp. 5910-5918. doi: 10.1111 / j.1742-4658.2008.06720.x
12 ] AC Berzat, DC Brady, JJ Fiordalisi și colab., „Folosind inhibitori ai prenylației pentru blocarea activității de localizare și transformare”, Methods in Enzymology, voi. 407, 2006, pp. 575-597. doi: 10.1016 / S0076-6879 (05) 07046-1
13 ] N. Saxena, SS Lahiri, S. Hambarde și colab., „RAS: Target for Cancer Therapy”, Cancer Investigation, voi. 26, nr. 9, noiembrie 2008, pp. 948-955. doi: 10.1080 / 07357900802087275
14 ] BH Chung, HY Lee, JS Lee și colab., „Alcoolul perililic inhibă expresia și funcția receptorului androgen în celulele cancerului de prostată umană”, Cancer Letter, voi. 236, No. 2, 18 mai 2006, pp. 222-228. doi: 10.1016 / j.canlet.2005.05.023
15 ] SC Chaudhary, MS Alam, MS Siddiqui și colab., „Perillyl Alcohol Attenuates Ras-ERK Signaling to Inhibit Inflammation Skin Murine and Tumorigenesis”, Chemical Biology Interact, voi. 179, nr. 2-3, 15, 2009, pp. 145-153. doi: 10.1016 / j.cbi.2008.12.016
16 ] CO da Fonseca, JA Landeiro, SS Clark și colab., „Progresele recente în genetica moleculară a gliomilor maligni descrise obiective pentru agentul antitumoral Perillyl Alcohol”, Neurology Surgery, voi. 65, Suppl. 1, 2006, pp. 2-9.
17 ] J. Fernandes, CO da Fonseca, A. Teixeira și colab., „Alcoolul perililic induce apoptoza în celulele glioblastomului uman multiform”, Oncology Reports, voi. 13, No. 5, 2005, pp. 943-947.
18 ] MM Patel, BR Goyal, SV Bhadada și colab., „Intrarea în creier: Abordări pentru îmbunătățirea livrării de droguri cerebrale”, Drugs CNS, voi. 23, No. 1, 2009, pp. 35-58. doi: 10.2165 / 0023210-200923010-00003
19 ] H. Wu, K. Hu și X. Jiang, „De la nas la creier: Înțelegerea capacității de transport și a ratei de transportare a drogurilor”, Expert Opinion on Drug Delivery, voi. 5, 2008, pp. 1159-1168. doi: 10.1517 / 17425247.5.10.1159
20 ] C. da Fonseca, M. Simco, I. Lins, et al., „Eficacitatea alcoolului perilil monoterpen la rata de supraviețuire a pacienților cu glioblastom recurent”, Journal of Cancer Research and Clinical Oncology, 2010, pp. 1-7 .
21 ] CO da Fonseca, R. Linden, D. Futuro și colab., „Activarea Ras Pathway în glioame: un obiectiv strategic pentru administrarea intranazală a alcoolului perililic”, Archivum Immunologiae et Therapia Experimentalis (Warsz), voi. 56, No. 4, 2008, pp. 267-276. doi: 10.1007 / s00005-008-0027-0
22 ] H. Colman, L. Zhang, EP Sulman și colaboratorii, „Un predictor multigen al rezultatelor în glioblastom”, Neuro Oncology, voi. 12, No. 1, 2010, pp. 49-57.
23 ] SS Clark, L. Zhong, D. Filiault și colab., „Efectul anti-leucemie al alcoolului perilil în celulele transformate Bcr / Abl inhibă indirect semnalizarea prin Mek într-o modă Ras-și Raf-Independent”, Clinical Cancer Research, Voi. 9, No. 12, 2003, pp. 4494-4504.
24 ] CO da Fonseca, G. Schwartsmann, J. Fischer și colab., „Rezultatele preliminare ale unui studiu de fază I / II privind administrarea intranazală a alcoolului perililic la adulți cu glioame maligne recurente”, Neurology Surgery, voi. 70, No. 3, 2008, pp. 259-266. doi: 10.1016 / j.surneu.2007.07.040
25 ] CO Da Fonseca, JT Silva, IR Lins și colab., „Corelația topografiei tumorale și edemului peritumoral al glioamelor maligne recurente cu răspuns terapeutic la administrarea intranazală a alcoolului perililic”, New Investigational Drugs, 13 ianuarie 2009.
26 ] P. Kleihues și H. Ohgaki, „Glioblastoame primare și secundare: de la concept la diagnostic clinic”, Neuro Oncology, voi. 1, No. 1, January 1999, pp. 44-51.
27 ] Y. Zhu, F. Guignard, D. Zhao și colab., „Inactivarea timpurie a genei supresoare tumorale P53 care cooperează cu pierderea de NF1 induce astrocitom malign”, Cancer Cell, voi. 8, No. 2, 2005, pp. 119-130. doi: 10.1016 / j.ccr.2005.07.004