Arhive

Administrarea pe termen lung a AHCC ca supliment alimentar la o pacientă după o intervenție chirurgicală și chimioterapie pentru cancerul de sân: raport de caz

Administrarea pe termen lung a compusului corelat cu hexoză activă ca supliment alimentar la o pacientă după o intervenție chirurgicală și chimioterapie pentru cancerul de sân: raport de caz

Abstract

Active Hexose Correlated Compound (AHCC) este un supliment alimentar obținut prin cultivarea lichidă pe termen lung a miceliului shiitake. AHCC are diverse funcții biologice; în special, efectul său de stimulare imunitară este bine cunoscut. În ultimii ani, utilizarea pacienților pentru tratamentul cancerului este în creștere în domeniul îngrijirii medicale integrate sub inițiativa medicilor și a altor experți paramedici. Practic, au fost raportate cercetări AHCC atât pe modele animale, cât și pe studii clinice umane, dar au fost raportate un număr insuficient de cazuri individuale. Prin urmare, raportăm cazul unei paciente cu cancer de sân care a luat AHCC (3 g/zi) timp de 9 ani în urma intervenției chirurgicale pentru cancer de sân și a tratamentului cu chimioterapie.

Rezultatele au indicat nicio recidivă a cancerului în timpul perioadei de consum de AHCC și nicio creștere a markerilor tumorali (CEA, CA 15-3); în plus, s-a menținut o bună calitate a vieții. În plus, nu au existat raportări de reacții adverse despre care se crede că ar fi cauzate de AHCC. În concluzie, raportăm un caz în care o pacientă a ingerat AHCC timp de aproape un deceniu după operația de cancer la sân, menținând o stare bună de sănătate.

Koji Wakame

Departamentul de Farmacologie, Hokkaido Pharmaceutical University School of Pharmacy, Japonia

Jun Takanari

Grupul de Știință și Dezvoltare, Amino Up Chemical Co. Ltd., Japonia

Atsuya Sato

Grupul de Știință și Dezvoltare, Amino Up Chemical Co. Ltd., Japonia

Satomi Shirakawa

Grupul de Știință și Dezvoltare, Amino Up Chemical Co. Ltd., Japonia

Ken-ichi Komatsu

Departamentul de Farmacologie, Hokkaido Pharmaceutical University School of Pharmacy, Japonia

DOI: 10.15761/ICST.1000226

Articol

Informații articol

Informații despre autor

Cifre și date

Abrevieri

AHCC: Compus corelat cu hexoză activă, CEA: Antigen carcinoembrionar, CA15-3: Antigen carbohidrat 15-3, QOL: Calitatea vieții

Introducere

Compusul corelat cu hexoză activă (AHCC) a fost dezvoltat în 1989 (Amino Up Chemical Co., Ltd.; Sapporo, Japonia). Acest supliment alimentar este obținut prin cultivarea lichidă pe termen lung a miceliului ciupercilor shiitake ( Lentinulla edodes ).). AHCC este utilizat pe scară largă nu numai în Japonia, ci și în Europa, America, Asia și Oceania și a fost adoptat în instituțiile medicale ca mijloc de îngrijire medicală integrată. Siguranța AHCC a fost confirmată prin studii pe animale, teste de toxicitate cu o singură administrare orală, teste de toxicitate cu o singură administrare intraperitoneală, teste de toxicitate repetate la 4 luni și teste de mutagenitate. Un studiu clinic uman a efectuat un test de siguranță la voluntari sănătoși (test asemănător fazei I) și nu au fost observate reacții adverse severe, chiar și cu aportul continuu de 3 ori (9 g/zi) cantitatea recomandată în mod normal timp de 2 săptămâni [1] .

Lentinan, un tip de β-glucan obținut din ciuperci shiitake, a fost aprobat ca produs farmaceutic. Este raportat că atunci când este utilizat în combinație cu chimioterapie pentru pacienții cu cancer, există un efect de prelungire [2].

Pe de altă parte, deoarece AHCC nu este un medicament, pacienții cu cancer îl pot obține și utiliza în orice moment, inclusiv în timpul sau după tratament, în funcție de preferințele individuale.

Prin urmare, am efectuat un sondaj de urmărire din 2008 până în 2016 pentru o pacientă care a suferit o intervenție chirurgicală pentru cancer de sân și chimioterapie și a avut un aport pe termen lung de AHCC (3 g/zi) după tratament. Raportăm despre tranziția markerilor tumorali (CEA, CA 15-3) și calitatea vieții pacientului.

Prezentarea cazului

Pacient: născut în 1963, femeie, irlandeză, (53 de ani începând cu 2017).

Diagnostic : Cancer mamar (2008); sânul drept, stadiul 2, triplu negativ (adică, negativ pentru receptorul de estrogen, receptorul de progesteron, receptorul factorului de creștere epidermic uman tip 2), margine negativă, fără metastaze (11 ganglioni limfatici îndepărtați, dar toți negativi), markeri tumorali (CEA, CA15-3) deasupra liniei de bază.

Tratament curativ: Chirurgie și chimioterapie (Paclitaxel, Adriamycin plus Ciclofosfamidă) efectuate la Hokkaido University Hospital Department First Surgery (Sapporo, Japonia) în aprilie 2008. Analizele ulterioare de sânge și verificarea recurenței au fost efectuate la Hokkaido National Cancer Center (Sapporo, Japonia). Pacientul s-a întors din Japonia în Irlanda de Nord în 2012. Sângele din 2012 a fost testat la Spitalul Antrim Area (Irlanda de Nord).

Test de recidivă a cancerului: în aprilie 2010, celulele care păreau maligne ca urmare a unui test citologic al fluidelor corporale nu au fost găsite. În august 2010, examenul CT nu a evidențiat nicio recidivă sau o imagine de metastază a cancerului de sân drept după intervenție chirurgicală. Nu s-a observat o mărire patologică a ganglionilor limfatici. Nu a fost găsită nicio anomalie în plămâni. Nu au existat imagini metastatice în abdomen.

Tratamentul AHCC: După operație și chimioterapie, pacientul a început să consume 3 g AHCC pe zi, după preferințele personale. Pacienta a consumat AHCC în mod regulat din septembrie 2008 până în martie 2017, timp în care nu a încetat niciodată mai mult de 1 săptămână. Nu au fost raportate reacții adverse severe considerate a fi cauzate de AHCC.

Test de sânge și chestionar medical și de stil de viață: Cu acordul pacientului, am urmărit tranziția markerilor tumorali (CEA, CA 15-3) din septembrie 2008 până în ianuarie 2013. Pacienta a completat un Chestionar medical și stil de viață în ianuarie 2015.

Datele testelor de sânge nu au arătat valori anormale în timpul perioadei de consum de AHCC (datele nu sunt afișate). Pentru markerii tumorali, CEA (valoarea de referință < 5,0 ng/mL), nu a depășit nivelul de referință și a arătat o tendință de scădere pe toată perioada de studiu. CA 15-3 a fost o valoare puțin mai mare decât valoarea de referință de ≤25,0 U/mL pe parcursul perioadei de investigație, dar a rămas relativ stabil (Figura 1).

Figura 1. Tranziția markerilor tumorali (CEA, CA 15-3) din septembrie 2008 până în ianuarie 2013.

Rezultatele Chestionarului medical și stil de viață au indicat că stilul de viață al pacientului, starea de sănătate și calitatea vieții (QOL) au fost bune și că a rămas puțin efect al intervenției chirurgicale și chimioterapiei pentru cancerul de sân (Tabelul 1).

Tabelul 1: Rezultatul chestionarului medical și stil de viață în ianuarie 2015

Chestionar medical și stil de viață 
ChestionarRăspuns(16.01.2015)
Etnie:Vă rugăm să indicați mediul dvs. cultural, acest lucru este necesar pentru a calcula unii parametri din profil.alb
Exercițiu: Vă rugăm să selectați din listă pentru a indica modelul normal de exercițiu.Exerciții/sport moderate 3-5 zile/săptămână
Dieta: Vă rugăm să selectați din listă pentru a indica dieta dumneavoastră normală.Sănătos
Fumatul: Vă rugăm să selectați pentru a indica dacă fumați.Non fumător
Alcool: Vă rugăm să indicați dacă consumați alcool.Nu
Istoricul călătoriilor: ați călătorit în afara Regatului Unit în ultimul an? Vă rugăm să furnizați detalii.America, Canada
Sănătatea familiei: Rude de gradul I (părinte, frate, soră sau copil) cu vârsta <60 de ani au suferit un atac de cord sau angină pectorală?Nu 
Vă rugăm să oferiți detalii despre orice afecțiuni medicale pe care le suferă sau le-au suferit membrii familiei dumneavoastră apropiate. Relativ. Istoricul Sănătății. Vârsta dacă trăiește TatăDificultăți cardiace77 ani 
Medicamentul actual: Urmați tratament pentru tensiune arterială?Nu
Medicamentul actual: Urmați tratament pentru colesterol/trigliceride?Nu
Medicamentul actual: luați în prezent alte medicamente sau suplimente (de exemplu, vitamine) fie prescrise, fie cumpărate fără rețetă?AHCC
Antecedente medicale: Ai fost diagnosticat cu diabet?Nu
Antecedente medicale: Ați fost diagnosticat cu hipertensiune arterială (tensiune arterială ridicată)?Nu
Antecedente medicale: Ați suferit un infarct miocardic, angină pectorală, accident vascular cerebral sau AIT?Nu
Suferiți de alte afecțiuni?Nu
Ați avut recent teste sau investigații efectuate de medicul dumneavoastră de familie sau în spital? Vă rugăm să furnizați detalii.NuScanare cu ultrasunete Mamografie Scanare osoasa – toate rezultatele testelor clare.
Ai simptome legate de cap? (de exemplu, dureri de cap, amețeli, amețeli la ridicare, leșin sau senzație de leșin)Nu
Aveți simptome legate de urechi, nas sau gât? (de exemplu, durere, congestie, răgușeală sau dificultăți de auz)Nu
Aveți simptome legate de ochi sau vedere? (de exemplu, roșeață, durere, mâncărime, vedere încețoșată sau pierderea vederii)Nu
Aveți simptome la gât sau la spate? (de exemplu, durere sau rigiditate)Nu
Ai simptome legate de piept? (de exemplu, dificultăți de respirație, durere, palpitații, respirație șuierătoare sau tuse)Nu
Ai simptome abdominale? (de exemplu, durere, sensibilitate, greață, vărsături, balonare sau arsuri la stomac)Nu
Ai observat vreo schimbare în obiceiurile tale intestinale? (de exemplu, mai mult sau mai puțin frecvente, constipație, diaree, flulență, durere sau sângerare)Nu
Ai simptome urinare? (de exemplu, durere în timpul urinării, frecvență crescută sau schimbarea culorii urinei)Nu
Aveți simptome legate de membrele superioare (probleme la umăr, cot sau mâini etc.)? (de exemplu, durere, rigiditate, umflare, amorțeală sau furnicături)Nu
Aveți simptome legate de membrele inferioare (probleme la coapsă, genunchi, picioare sau degete etc.)? (de exemplu, durere, rigiditate, umflare, amorțeală sau furnicături)Nu
Ai simptome ale pielii? (de exemplu, erupții cutanate, mâncărime, roșeață sau umflare)Nu
Suferiți de dificultăți de somn, anxietate, iritabilitate sau depresie?Nu
Simptome curente: Ați experimentat vreo modificare a greutății?Nu
Simptome curente: Ați experimentat vreo schimbare a apetitului?Nu
Simptome curente: Luați vreun medicament contraceptiv (ex. pilule, implant)?Nu
Ai avut menopauza?Nu
Menstrualele tale sunt regulate?da
Ai menstruații abundente? Nu Prima zi a ultimei menstruații (dacă este cazul)14/01/2015 
Ai sângerare între perioadele menstruale?da
Ai experimentat vreo cădere a părului?Nu
Ai fost vreodată însărcinată? Mai multe detalii (Opțional)da2 sarcini
Ai probleme cu sanii? (de exemplu, durere, sensibilitate, noduli)Nu
Aveți simptome sau plângeri care nu sunt raportate mai sus? (de exemplu, oboseală, sete, temperatură ridicată, frisoane sau transpirație)Nu

Alte informații : AHCC este un supliment zilnic în Japonia și nu am obținut aprobarea etică pentru acest studiu, deoarece pacienta a adoptat AHCC ca parte a dietei sale zilnice. Rezultatele acestui test au fost transmise cu acordul scris al pacientului.

Discuţie

Într-un studiu clinic dublu-orb, randomizat uman, raportat anterior, în care AHCC (3 g/zi) a fost administrat pentru o perioadă de o lună și a fost măsurată funcția imună în sângele periferic. Rezultatele au arătat o creștere a numărului total de celule dendritice și a numărului de celule dendritice mieloide, precum și o creștere a răspunsului culturii mixte de limfocite [3].

Într-un alt studiu pe 222 de pacienți cu carcinom hepatocelular care au suferit hepatectomie, 113 pacienți au primit AHCC (3 g/zi), iar prognosticele pacienților au fost urmărite retrospectiv. Rezultatele au arătat că aportul postoperator de AHCC a dus la rezultate semnificativ favorabile în ceea ce privește recurența și rata de supraviețuire a cancerului hepatocelular [4]. Într-un studiu clinic, dublu-orb, al AHCC, 74 de pacienți aflați în așteptare vigilentă cu cancer de prostată au primit AHCC (3 g/zi) timp de 6 luni. Rezultatele au demonstrat o bună conformitate a pacientului, fără evenimente adverse grave și QOL crescută (anxietate atenuată) [5].

Într-un raport recent, AHCC (3 g/zi) a fost administrat la 24 de pacienți care au primit chimioterapie pentru cancer colorectal, cancer pancreatic, cancer pulmonar și cancer ovarian. Rezultatele au indicat o creștere a calității vieții și o scădere a herpesvirusului uman 6 în salivă [6]. Într-un alt studiu, AHCC (3 g/zi) a fost administrat la 18 paciente cu cancer de sân care au primit chimioterapie (Antraciclină și Taxane) și rezultatele au fost comparate cu 23 de pacienți care nu au primit AHCC. Rezultatele studiului au sugerat că AHCC ar putea reduce severitatea neutropeniei induse de chimioterapie [7].

Aceste beneficii raportate ale AHCC pot fi un rezultat2021 Copyright OAT. Toate drepturile rezervate sistemului, mai degrabă decât acțiunea sa directă asupra bacteriilor, virușilor sau celulelor canceroase. Producția de interleukină-6 și activarea celulelor natural killer (NK), care sunt induse de fracțiile α-glucan din AHCC, sunt dependente de receptorii Toll-like (TLR) și se sugerează că receptorii pentru AHCC pot fi TLR- 2, TLR-4 sau TLR-6 [8]. Studiile pe modele de șoarece au raportat că AHCC a fost eficient în prevenirea infecțiilor cu virusul gripal prin creșterea nivelului de activitate a celulelor NK [9] și în prevenirea infecțiilor precum Candida albicans cauzate de scăderea sistemului imunitar din cauza administrării de ciclofosfamide (CY), infecții cu Pseudomonad aeruginosa , și Staphylococcus aureus rezistent la meticilinăinfecții [10].

Pe scurt, în studiile pe animale și clinice se raportează că AHCC exercită mecanisme biologice de apărare prin activarea sistemului imunitar. În special, pe baza rezultatelor studiilor clinice umane, se pare că aportul de AHCC poate atenua reacțiile adverse ale chimioterapiei și poate menține sau îmbunătăți calitatea vieții pacientului. Conformitatea bună a pacientului și menținerea QOL au fost, de asemenea, raportate în raportul de caz actual și este de remarcat în mod deosebit faptul că pacientul nu a prezentat reacții adverse grave în cursul lung al administrării AHCC (adică, 9 ani). În mod similar, deoarece nu a existat o creștere a markerilor tumorali și nicio recidivă a cancerului, acest raport de caz oferă medicilor și altor experți informații valoroase cu privire la administrarea pe termen lung a AHCC după chimioterapie sau altă terapie standard.

În concluzie, acest raport de caz sugerează că administrarea pe termen lung a AHCC ca supliment alimentar după operația de cancer de sân este sigură și eficientă în menținerea sănătății. În viitor, sunt anticipate rapoarte suplimentare de la medici despre cazuri de aport suplimentar de AHCC.

Referințe

  1. Spierings EL, Fujii H, Sun B și Walshe T (2007) Un studiu de fază I al siguranței suplimentului nutrițional, compus activ corelat cu hexoză, AHCC, la voluntari sănătoși. J Nutr Sci Vitaminol 53: 536-539. [ Ref . încrucișat ]
  2. Ina K, Furuta R, Kataoka T, Kayukawa S, Yoshida T, et al. (2011) Lentinan a prelungit supraviețuirea la pacienții cu cancer gastric care primesc chimioterapie pe bază de S-1. World J Clin Oncol  2: 339-343. [Ref. încrucișată] 
  3. Terakawa N, Matsui Y, Satoi S, Yanagimoto H, Takahashi K și colab. (2007) Efectul imunologic al compusului activ corelat cu hexoză (AHCC) la voluntari sănătoși: un studiu dublu-orb, controlat cu placebo. Nutr Cancer 60: 643-651. [ Ref . încrucișat ]
  4. Matsui Y, Uhara J, Satoi S, Kaibori M, Yamada H, et al. (2002) Prognosticul îmbunătățit al pacienților cu carcinom hepatocelular postoperator atunci când sunt tratați cu alimente funcționale: un studiu de cohortă prospectiv. J Hepatol 37: 78-86. [ Ref . încrucișat ]
  5. Sumiyoshi Y, Hashine K, Kakehi Y, Yoshimura K, Satou T și colab. (2010) Administrarea dietetică a extractelor de miceliu de ciuperci la pacienții cu cancer de prostată în stadiu incipient gestionat în mod așteptat: un studiu de fază II. Jpn J Clin Oncol 40: 967–972. [ Ref . încrucișat ]
  6. Ito T, Urushima H, Sakaue M, Yukawa S, Honda H, et al. (2014) Reducerea efectelor adverse de către un produs de ciuperci, compus activ corelat cu hexoză (AHCC) la pacienții cu cancer avansat în timpul chimioterapiei – Semnificația nivelurilor de ADN HHV-6 în saliva ca biomarker surogat în timpul chimioterapiei. Nutr Cancer 66: 377-382. [ Ref . încrucișat ]
  7. Hangai S1, Iwase S, Kawaguchi T, Kogure Y, Miyaji T, et al. (2013) Efectul compusului activ corelat cu hexoză la femeile care primesc chimioterapie adjuvantă pentru cancerul de sân: un studiu retrospectiv. J Altern Complement Med 19: 905-910. [ Ref . încrucișat ]
  8. Mallet JF, Graham É, Ritz BW, Homma K, Matar C (2016) Active Hexose Correlated Compound (AHCC) promovează un răspuns imun intestinal la șoarecii BALB/c și în cultura de celule epiteliale intestinale primare care implică receptorii de tip toll TLR-2 și TLR-4. Eur J Nutr 55: 139-146. [ Ref . încrucișat ]
  9. Nogusa S, Gerbino J, Ritz BW (2009) Suplimentarea în doze mici cu compus activ corelat cu hexoză îmbunătățește răspunsul imun la infecția acută cu gripă la șoarecii C57BL/6. Nutr Res 29: 139-143. [ Ref . încrucișat ]
  10. Aviles H, Belay T, Vance M, Sun B, Sonnenfeld G (2004) Compusul activ corelat cu hexoză îmbunătățește funcția imună a șoarecilor în modelul de descărcare a membrelor posterioare a condițiilor de zbor spațial. J Appl Physiol 97: 1437–1444. [ Ref . încrucișat ]

Învingerea leucemiei cu o schimbare a dietei sănătoase

Oncology Times: 

5 iunie 2021 – Volumul 43 – Numărul 11 ​​- p 1,17doi: 10.1097/01.COT.0000754672.77082.43

  • LIBER

F1-2
dieta pediatrica; nutriție:dieta pediatrica; nutriție

Lui Angie Gaytan nu i-a placut niciodată prea mult sfecla, dar cu siguranță sfecla o iubește – medicii spun că shake-urile de legume, fructele, sucul de sfeclă și alte alimente sănătoase au ajutat-o ​​probabil pe tânăra de 16 ani să-și învingă leucemia care îi pune viața în pericol. O astfel de dietă sănătoasă a ajutat-o ​​mai mult decât pe Angie: un nou studiu a constatat că adoptarea unei diete cu conținut scăzut de grăsimi și zahăr pare să sporească eficacitatea chimioterapiei la un grup de 40 de copii care au inclus-o și pe Angie.

Copiii care au mâncat mai sănătos, și-au redus puțin aportul de calorii și au ars puțin mai multă energie prin exerciții fizice s-au terminat cu mult mai puține celule canceroase care persistă în corpul lor după prima lună de chimio, în comparație cu un grup mai devreme de copii care au trecut prin terapie cancer standard/alopata, a declarat cercetătorul principal Etan Orgel, MD, MS, medic oncolog pediatru la Institutul pentru Cancer și Boli de Sânge de la Spitalul de Copii din Los Angeles ( Blood Adv 2021; https://doi.org/10.1182/bloodadvances.2020004018 ).

„Am descoperit că doar aceste modificări moderate în dietă și creșterea puțină a exercițiilor fizice au putut face chimioterapia mai eficientă și au redus șansele de a avea leucemie rămasă după prima lună cu 70%, ceea ce este o schimbare uriașă”, a spus Orgel. „După cum vă puteți imagina, cancerul care a rămas în urmă este cel mai greu de vindecat.”

În cazul lui Angie, reducerea caloriilor însemna să-și mănânce legumele prin orice mijloace necesare.

„Mama a vrut să mănânc mai sănătos, așa că mi-a făcut aceste sucuri cu kale, țelină și sfeclă”, și-a amintit Angie. „Ea făcea diferite tipuri de lucruri pe care nu le-aș mânca înainte. Suc de sfeclă – nu aș fi băut niciodată așa ceva.”

Pare contraintuitiv, având în vedere că cei mai mulți oameni sunt învățați încă din copilărie că ar trebui să hrănești o răceală pentru a înfometa febra, dar Orgel și colegii săi se așteptau ca reducerea caloriilor să facă celulele canceroase mai vulnerabile la tratament.

„De zeci de ani încoace, știm că cancerele au nevoie de mult sprijin din partea organismului pentru a crește. Are nevoie de nutriție”, a spus Orgel. „S-a lucrat mult în încercarea de a descoperi cum putem folosi asta pentru a face ca chimioterapia să funcționeze mai bine sau pentru a afecta cancerul în anumite moduri.”

Echipa de cercetare a recrutat un grup mic de pacienți cu vârste cuprinse între 10 și 21 de ani și le-a cerut să facă schimbări în stilul de viață în timpul primei luni de chimioterapie, care ar duce la un deficit de calorii de cel puțin 20 la sută.

Toți copiii aveau leucemie limfoblastică acută cu celule B și au primit chimioterapie la Spitalul de Copii din Los Angeles și la Centrul Medical Național City of Hope din Duarte, California.

Mâncare mai sănătoasă, mai puține celule canceroase

„Am ales acest cancer specific pentru că este cel mai frecvent cancer la copii”, a explicat Orgel. „Afectează cei mai mulți copii din țară.”

Părinții și copiii s-au întâlnit cu un dietetician pentru a ajuta la crearea unui plan alimentar care să reducă caloriile, să scadă aportul de grăsimi și zahăr și să adauge proteine. De asemenea, s-au întâlnit cu un terapeut fizic pentru a proiecta un regim de exerciții care ar arde cu 10% mai multe calorii decât nivelul lor actual de activitate. Pentru Angie, asta a însemnat plimbări lungi cu părinții ei, precum și câteva programe de exerciții ghidate video în sufragerie.

Până la sfârșitul studiului, aproximativ 4 din 5 dintre copii și-au atins obiectivele legate de dietă, dar doar 1 din 3 s-a lipit de programul de exerciții fizice, au raportat cercetătorii. Copiii nu au experimentat nicio pierdere semnificativă de țesut adipos din corpul lor. Cu toate acestea, chimioterapia lor părea să fi fost mai eficientă. Au avut cantități mult mai mici de celule canceroase rămase în organism după tratament, ceea ce este un predictor puternic al recidivelor viitoare.

Angie a terminat tratamentul în iunie 2020, la puțin mai mult de 2 ani de la primul diagnostic. Ea a spus că acum nu are cancer și că îngrijirea ei a fost redusă la controale lunare. Angie, studentă de liceu, a fost fericită să revină la baschet și plănuiește să studieze pentru a deveni asistentă.

„Am crezut că este o idee bună”, a spus Angie despre studiu. „Nu știam la ce să mă aștept. Am crezut că va fi cu totul altceva. Nu am tăiat nimic – doar mâncarea pe care am mâncat-o era diferită.”

Această nouă abordare a chimioterapiei oferă o alternativă valoroasă la abordarea obișnuită de adăugare a mai multor medicamente la doze mai mari, a declarat Lauren Teras, PhD, director științific al Cercetării Epidemiologice la Programul de Cercetare în Epidemiologie al Societății Americane de Cancer.

„În loc să creștem doza acestor substanțe chimice toxice despre care știm că sunt oribile pentru corpul tău în toate celelalte moduri, cu excepția faptului că sunt foarte eficiente în uciderea celulelor canceroase, haideți să facem ceva ce știm că este bun pentru organism și să vedem dacă putem ajuta. face-l mai eficient”, a remarcat ea.

Teras i-a plăcut că dieta și planurile de exerciții fizice au fost individualizate pentru fiecare dintre copii și a fost încurajat de rezultat, dar a adăugat că este nevoie de mai multe studii într-un grup mai mare. „Rezultatele lor au fost foarte promițătoare. Aș pune acest lucru în categoria „prudent optimist”.

Mai târziu în acest an, va începe un studiu mai amplu care implică copii cu leucemie în mai mult de 20 de spitale din Statele Unite, a spus Orgel. „Prima probă a depășit toate așteptările noastre, așa că suntem foarte încântați să lansăm următoarea probă mai târziu în acest an.”

Speranța este că această abordare ar putea ajuta, de asemenea, la îmbunătățirea eficacității chimioterapiei la adulți și că este atât de simplă încât ar putea fi adoptată de orice spital, a remarcat el.

„Acesta este ceva pe care oamenii de oriunde îl pot face fără multe resurse”, a spus Orgel. „Nu trebuie să mergeți la un centru major de cancer pentru a adopta un plan de nutriție.”

Întârzierea pungii spinale poate reduce riscul de recidivă a leucemiei pediatrice

Începerea chimioterapiei cu câteva zile înainte de prima puncție lombară pentru diagnosticul și tratamentul leucemiei limfoblastice acute (ALL) poate reduce riscul de recădere a sistemului nervos central (SNC) la copii, potrivit unui studiu de la Spitalul de Cercetare pentru Copii St. Jude și colaboratori din China. ( Blood 2021; doi: 10.1182/blood.2020010438). Cercetarea sa concentrat asupra modului în care îngrijirea clinică, inclusiv disponibilitatea anesteziei intravenoase totale și citometria în flux a instrumentului de diagnostic, pot influența riscul de recidivă a SNC.

„Acest studiu a identificat factori care ne ajută să anticipăm și să gestionăm mai bine riscul de recădere a SNC, care vor fi folositori pentru tratarea TOȚI pacienții din întreaga lume, atât în ​​țările bogate în resurse, cât și în țările cu resurse limitate”, a spus autorul corespondent Ching-Hon Pui, MD, președinte. al Departamentului de Oncologie Sf. Iuda. Pui a fost pionier în tratamentul LLA pediatric, care a atins 94 la sută de supraviețuire pe termen lung pentru pacienții din St. Jude fără iradiere a creierului.

Supraviețuire îmbunătățită, riscul de recidivă rămâne

Studiul este cel mai mare de până acum pentru LLA pediatrică. Analiza a inclus 7.640 de copii și adolescenți înscriși într-un studiu clinic efectuat în 20 de spitale și centre medicale din China.

Protocolul de tratament a fost adaptat din studiile clinice recente din St. Jude. Pacienții au fost tratați în medii care au fost foarte diferite în ceea ce privește tehnologia disponibilă și resursele clinice. De exemplu, doar trei din cele 20 de centre medicale au oferit anestezie intravenoasă totală pentru copiii cărora li s-au efectuat punții spinale și doar două au avut citometrie în flux pentru a diagnostica celulele leucemice din lichidul cefalorahidian.

Rata de supraviețuire globală pe 5 ani a fost de 91% pentru pacienții studiului, iar rata de supraviețuire fără cancer a fost de 80%, o îmbunătățire dramatică față de studiile clinice anterioare din China. Dar 1,9% dintre pacienți au recidivat doar în SNC, iar la alți 2,7% dintre pacienți recidiva a inclus SNC.

Reducerea riscului de recidivă a SNC

Creșterea numărului de pacienți pediatrici cu LAL din întreaga lume care devin supraviețuitori pe termen lung necesită identificarea celor cu risc de recidivă a SNC și prevenirea acesteia, împreună cu îmbunătățirea calității vieții lor, a spus Pui.

Factorii asociați cu recidiva SNC includ următorii:

  • Momentul tratamentului: Pacienții din acest studiu au început tratamentul cu dexametazonă cu câteva zile înainte de prima puncție lombară pentru terapie intratecală. Acest tratament inițial a redus celulele leucemice din sânge și din sistemul nervos central, ceea ce a redus riscul de a introduce celule canceroase în lichidul cefalorahidian în timpul punților spinali ulterioare.
  • Anestezia intravenoasă totală: studiile au arătat că anestezia intravenoasă totală a redus riscul de sângerare în timpul puncțiilor coloanei vertebrale (puncții lombare traumatice) și a optimizat administrarea medicamentului în timpul terapiei intratecale. În acest studiu, recăderea sistemului nervos central a fost mai mică la pacienții cărora li s-a administrat anestezie totală intravenoasă pentru pungii spinale pentru a oferi terapie intratecală.
  • Citometria în flux: în comparație cu examinarea microscopică convențională, analiza citometriei în flux permite un diagnostic mai precis al prezenței celulelor leucemice în lichidul cefalorahidian. Testul a fost asociat cu o recădere a SNC redusă, dar citometria în flux nu este disponibilă pe scară largă în SUA sau în alte țări. Citometria în flux a fost disponibilă doar în două dintre cele 20 de unități din acest studiu.

Restricție calorică și nutritivă pentru a crește eficacitatea chimioterapiei pentru leucemia limfoblastică acută: studiul IDEAL

 Studii clinice și observații

Etan Orgel ,

Celia Framson ,

Rubi Buxton ,

Jiyoon Kim ,

Gang Li ,

Jonathan Tucci ,

David R. Freyer ,

Weili Sun ,

Matthew J. Oberley ,

Christina Dieli-Conwright ,

Steven D. Mittelman

Crossmark: Verificați actualizările

Blood Adv (2021) 5 (7): 1853–1861.

https://doi.org/10.1182/bloodadvances.2020004018

Istoria articolului

Puncte cheie

  • Integrarea restricției calorice în inducerea B-ALL este fezabilă, reduce creșterea de grăsime în cazul supraponderalilor și îmbunătățește răspunsul la boală.
  • Insulina și adiponectina sunt identificate ca potențiali biomarkeri ai chimiosensibilității B-ALL, justificând investigații suplimentare.

Rezumat vizual

VEDERE MARE

DESCĂRCAȚI DIAPOZITIVUL

Abstract

Excesul de greutate sau obezitatea (OW/OB) în timpul inducerii leucemiei limfoblastice acute cu celule B (B-ALL) este asociată cu chimiorezistența, cuantificată de boala reziduală minimă (MRD). Am emis ipoteza că restricția calorică și de nutrienți din dietă/exercițiu ar putea reduce câștigurile în masa de grăsime (FM) și ar putea reduce MRD post-inducție. Studiul Improving Diet and Exercise in ALL (IDEAL) a înrolat pacienți cu vârsta între 10 și 21 de ani, nou diagnosticați cu B-ALL (n = 40), în comparație cu un control istoric recent (n = 80). Conceput pentru a obține deficite calorice ≥20% în timpul inducției, pentru a reduce aportul de grăsimi/încărcătura glicemică și pentru a crește activitatea, punctele finale ale IDEAL au fost câștigul FM (primar), MRD ≥0,01% și aderența/fezabilitatea. Biologia integrată a explorat biomarkeri ai fiziologiei OW/OB. Intervenția IDEAL nu a redus semnificativ modificarea mediană a FM față de valoarea inițială per total (+5.P = .13), dar analiza stratificată a arătat beneficii la cei OW/OB (+1,5% [IQR, 6,6] vs +9,7% [IQR, 11,1]; P = .02). După luarea în considerare a factorilor de prognostic, intervenția IDEAL a redus semnificativ riscul MRD (odds ratio, 0,30; interval de încredere 95%, 0,09-0,92; P= .02). Studiul și-a depășit pragurile de aderență (≥75% din dieta totală) și de fezabilitate (≥80% vizite finalizate). Biologia integrată a constatat că intervenția IDEAL a crescut adiponectina circulantă și a redus rezistența la insulină. Intervenția IDEAL a fost fezabilă, a scăzut câștigul de grăsime la cei OW/OB și a redus MRD. Acesta este primul studiu dintr-o malignitate hematologică care demonstrează beneficiul potențial al restricției calorice prin dietă/exercițiu fizic pentru a crește eficacitatea chimioterapiei și a îmbunătăți răspunsul la boală. Un studiu prospectiv, randomizat este justificat pentru validare. 

Aceste studii au fost înregistrate pe www.clinicaltrials.gov ca #NCT02708108 (trial IDEAL) și #NCT01317940 (control istoric).

Introducere

Excesul de greutate și obezitatea sunt din ce în ce mai recunoscute ca factori care contribuie semnificativ la incidența cancerului, la recidivă și la supraviețuirea pacientului. 1-3  Impactul advers al obezității asupra evoluției cancerului a fost bine descris pentru leucemia limfoblastică acută cu celule B (ALL; B-ALL), 4-8  cea mai frecventă malignitate pediatrică. Mai mult, obezitatea preexistentă este asociată cu un risc crescut de a dezvolta B-ALL în timpul copilăriei 9  , în care până la 40% dintre copii și adolescenți încep tratamentul cu LAL supraponderali sau obezi (OW/OB). 9,10  Chimioterapia prelungită cu glucocorticoizi și comportamentul sedentar în timpul primei luni de terapie (inducție) agravează și mai mult această problemă, provocând câștiguri rapide de grăsime. 10,11 Obezitatea în timpul terapiei pentru Institutul Național al Cancerului (NCI)/Roma B-ALL cu risc ridicat (HR-ALL) conferă un risc cu 50% mai mare de recidivă și de supraviețuire mai slabă la copii și adulți. 5,7  Studiile preclinice care demonstrează chimiorezistența mediată de adipocite în B-ALL au adăugat dovezi biologice pentru a susține aceste asocieri. 12-16  Influenţa adversă a obezităţii începe din momentul diagnosticării; pacienții OW/OB la diagnosticare prezintă un risc de peste două ori mai mare de boală reziduală minimă persistentă (MRD) la sfârșitul inducției (EOI). 17  Deoarece eradicarea precoce a celulelor B-ALL cuantificate prin MRD este un semn distinctiv al chimiosensibilității în B-ALL și cel mai puternic predictor al recidivei și supraviețuirii, 18,19 . această constatare este deosebit de îngrijorătoare.

Cu toate acestea, date recente sugerează că impactul negativ al OW/OB asupra rezultatului ALL poate fi reversibil. O analiză secundară a datelor din studiile clinice de la Children’s Oncology Group (COG) a arătat că pacienții obezi care au devenit nonobezi în timpul terapiei au avut un risc redus de recidivă. 20  Grupul nostru a testat acest efect într-un model preclinic și a constatat că trecerea șoarecilor obezi la o dietă mai scăzută în calorii și grăsimi, concomitent cu chimioterapia, a îmbunătățit în mod similar supraviețuirea. 21  Aceste observații sugerează că o intervenție care vizează obezitatea ar putea inversa efectele sale negative. Restricția calorică și privarea de combustibili cheie (de exemplu, glucoză, acizi grași) au fost identificate ca căi prin care chimiorezistența indusă de obezitate și/sau progresia tumorii pot fi inversate. 22 Cu toate acestea, eficacitatea acestei abordări pentru îmbunătățirea răspunsului la boală nu a fost încă demonstrată în orice cancer pediatric sau hematologic. 23  Îmbunătățirea chimiosensibilității celulelor maligne fără intensificarea dozei este crucială pentru a crește eficacitatea chimioterapiei fără a crește povara vindecării de la toxicitatea legată de tratament.

Din aceste date, am emis ipoteza că inducerea unui deficit caloric concomitent cu restricția de macronutrienți plus exerciții fizice ar scădea câștigul de grăsime în timpul inducției, ar inversa fiziologia supraponderală și, prin urmare, ar îmbunătăți chemosensibilitatea B-ALL, așa cum este evidențiată de reducerea MRD. Așa cum am constatat anterior că pacienții care începeau terapia slabă au câștigat, de asemenea, adipoziție semnificativă și fiziologie supraponderală, 11  am emis în continuare ipoteza că atât pacienții OW/OB, cât și pacienții slabi ar putea beneficia de o astfel de intervenție. Pentru a testa acest lucru, am efectuat un studiu controlat non-randomizat care vizează fiziologia supraponderală și aportul nutrițional la copiii mai mari și adolescenții nou diagnosticați cu HR-ALL (procesul Îmbunătățirea dietei și exercițiului în ALL [IDEAL]).

Metode

Populația de pacienți

Pacienții cu vârsta cuprinsă între 10 și 21 de ani, nou diagnosticați cu NCI de novo/Roma HR-ALL și care au început terapia cu un regim de inducție cu 4 medicamente în stil COG la 2 centre academice regionale au fost eligibili pentru înscrierea în studiul IDEAL. Pacienții cu LAL-HR <10 ani (adică, care prezintă un număr de globule albe [WBC] de 50 × 10 3 /μL) au fost excluși pentru a maximiza rolul de autoeficacitate și angajamentul pacienților la intervenția la dietă și la exerciții fizice. . 24,25  Detaliile privind stratificarea riscului COG și chimioterapia de inducție pentru HR-ALL au fost descrise anterior. 26,27  Pacienți cu sindrom Down, indicele de masă corporală (IMC) < percentila 10 (sau IMC <18,5 la pacienții ≥20 ani), 28 disfuncția intestinală preexistentă sau cei incapabili să efectueze intervenția (de exemplu, bolnavii critici la prezentare) au fost excluși. Studiul IDEAL a fost deschis pentru acumulare din mai 2016 până în martie 2019. Controlul istoric a fost stabilit de la pacienți B-ALL consecutivi, neselectați, tratați între ianuarie 2008 și martie 2014 cu același regim de inducție în stil COG și îndeplinind criteriile de eligibilitate aplicabile. Cel mai recent subgrup al controlului istoric (2011-2014) a fost înrolat într-un studiu prospectiv al compoziției corporale în timpul terapiei LAL. Acest studiu predecesor a inclus terapia post-inducție cu vitamina D 29  ; cu toate acestea, datele de compoziție corporală a masei grase (FM) și a masei slabe (LM) incluse în controlul istoric au fost obținute numai din faza de inducție pre-vitamina D, numai de observare a studiului.11  Consimțământul informat a fost obținut și documentat de la toți subiecții înainte de înscriere. Atât studiul actual, cât și cel predecesor au fost aprobate de consiliile de revizuire instituționale ale spitalelor.

Proiectarea studiului și punctele finale

Studiul IDEAL a fost un studiu prospectiv, nerandomizat, controlat, cu obiectivul principal de modificare procentuală a FM în timpul inducției. Punctele finale secundare au fost EOI MRD și fezabilitatea și aderarea la intervenție. Intervenția a fost efectuată numai în timpul fazei de inducție de 4 săptămâni (Figura 1 suplimentară). După cum am arătat anterior că modificarea procentului de IMC în timpul inducției nu se corelează cu modificarea FM și LM, 11  compoziție corporală a fost măsurată la diagnostic și la EOI în studiul IDEAL și controlul istoric folosind standardul de aur al întregului corp, energie duală. Absorbțiometria cu raze X (DXA) așa cum s-a descris anterior (densitometru cu fascicul ventilator în modul matrice [Delphi W; Hologic Inc, Waltham, MA]). 11 MRD în măduvă a fost măsurată prin citometrie în flux într-un laborator certificat COG utilizând un panou standardizat de anticorpi și strategii de trecere ierarhică pentru a stabili o populație imunofenotipică „diferită de normală”. 18  MRD + a fost definit utilizând un prag de ≥0,010% per stratificarea riscului contemporan B-ALL 18 și MRD detectabil ca ≥0,000%. Fezabilitatea a fost definită ca finalizarea a ≥80% din vizitele săptămânale de studiu pentru pacienții care primesc chimioterapie de inducție. Aderența a fost definită ca ≥75% la intervenția prescrisă, așa cum a fost evaluată de dietetician și auto-raportată pentru exerciții fizice. Biologia integrată a evaluat biomarkerii a 4 mecanisme teoretizate pentru chimiorezistența B-ALL indusă de obezitate: factori de creștere, adipokine (citokine asociate adipocitelor), inflamație și sensibilitate la insulină. Atât pentru studiul IDEAL, cât și pentru controlul istoric, au fost obținuți biomarkeri imagistici și de laborator înainte de începerea chimioterapiei, acolo unde este posibil. Toți biomarkerii au trebuit să fie colectați înainte de începerea intervenției și atât biomarkerii, cât și imagistica au fost obligați să apară în 96 de ore de la începerea chimioterapiei (protocol suplimentar de studiu).

interventie IDEALA

Intervenția IDEAL a fost concepută pentru a induce un deficit caloric de ≥20%, împărțit în mod egal între aportul caloric redus și creșterea cheltuielilor. Necesarul de energie estimat al pacientului a fost calculat folosind ecuația Schofield pentru rata metabolică bazală ajustată pentru un factor de activitate de 1,3. 30,31  Intervenția a început cât mai devreme posibil după inițierea chimioterapiei și înainte de ziua de inducție 4. Vizitele de studiu au fost integrate în vizitele săptămânale de rutină pentru chimioterapie în clinica ambulatorie sau în spital (Figura 1 suplimentară). Aspectele generale ale intervenției au inclus (1) evaluarea preferințelor pacienților pentru a individualiza dieta și alegerile de exerciții fizice, (2) includerea familiei în educație și (3) consolidarea săptămânală folosind tehnici de interviu motivațional.

Prescripțiile de educație, dietă și exerciții fizice sunt rezumate în Tabelul 1 și furnizate în detaliu în protocolul suplimentar de studiu. Dieteticianul studiului a efectuat o planificare individuală a meniului cu schimburi de alimente, așa cum este descris de Schenk și colab. 32  Dieta a fost întărită la vizite săptămânale și cu apeluri telefonice la intervale opționale. Aportul alimentar a fost înregistrat folosind înregistrările alimentare de 3 zile și rechemarile de 24 de ore. Nutrienții au fost calculați utilizând Baza de date pentru alimente și nutrienți pentru studiile dietetice a Departamentului de Agricultură al SUA (USDA). 33 Nivelurile de glucoză au fost monitorizate de către furnizori în timpul inducției ca standard de îngrijire, cu insulina prescrisă în mod obișnuit pentru hiperglicemia indusă de steroizi (glucoză a jeun, ≥126; postprandială, ≥200); datele pentru utilizarea insulinei au fost extrase din înregistrările de tratament ca măsură relevantă clinic a rezistenței la insulină și a insuficienței celulelor β. Un fiziolog și kinetoterapeut (PT) a proiectat intervenția de exerciții aerobe și de rezistență folosind echivalentul metabolic al sarcinilor (MET) pentru a cuantifica exercițiile moderate până la viguroase pentru un „meniu” personalizat de activități. PT a evaluat funcția motrică și puterea la momentul inițial și săptămânal folosind Testul Bruininks-Oseretsky de competență motrică, ediția a doua (BOT-2). 34 Pe baza evaluărilor săptămânale ale performanței, prescripția de exerciții a fost ajustată folosind MET-uri pe activitate pentru a menține efortul obiectiv. A fost furnizat un pedometru Fitbit Flex 2 pentru a măsura activitatea acasă. Datele Fitbit au fost extrase central folosind Fitabase (SmallSteps Labs, LLC).

Tabelul 1.

Rezumatul intervenției IDEAL

interventie IDEALA
Subiect de educație Abordare 
 Beneficiile dietei și exercițiilor fizice în timpul inducției  Integrat în conferința medicului și evaluarea dietei (prin RD) și a activității (prin PT) 
 Selectarea alimentelor și controlul porțiilor  My Plate (USDA), Semafor, meniuri individualizate cu recomandări de porții 
 Exerciții în condiții de siguranță în timpul chimioterapiei  Instruire, demonstrație și tehnică de către PT în timpul vizitelor 
Intervenția dietei Scopul aportului zilnic 
 Deficit caloric *  ≥10% 
 Proteină  ≥20% din totalul caloriilor 
 Gras  <25% din totalul caloriilor 
 Carbohidrați  <55% din totalul caloriilor 
 Sarcină glicemică scăzută   <100/2000 kcal 
 Progresie  Obiectiv caloric ± 5% săptămânal 
Intervenția exercițiului Goluri 
 Cheltuieli calorice *  ≥10% 
 Frecvență  Zilnic 
 Intensitate   Efort moderat 
 Timp  Sesiuni de 15 până la 30 de minute (200 min/săptămână) 
 Tip  Exerciții aerobice + antrenament de rezistență 
 Locație  la domiciliu § 
 Progresie  Așa cum este tolerat 

RD, dietetician înregistrat.

*

Estimat din necesarul de energie estimat calculat; vezi „Metode”.

Calculat folosind indicele glicemic pentru alimentele consumate, pragul ajustat pentru aportul real de calorii.

Calculat pentru fiecare dintre un meniu de activități comune folosind MET.

§

Staționare continuă pentru cei internați în timpul inducției.

Biomarkeri integrați ai fiziologiei OW/OB

Plasma a fost colectată de la fiecare pacient la diagnostic și la EOI pentru a măsura factorii de creștere, citokinele și adipokinele. Testele Luminex au fost utilizate pentru a măsura interleukina 1β (IL-1β), IL-6, IL-10 și factorul de necroză tumorală α (EMD Millipore) și proteina 3 care leagă factorul de creștere asemănător insulinei [IGF] (leptina, insulină) ( IFGBP-3), factorul de activare a celulelor B (BAFF) și proteina 4 care leagă acizii grași (sisteme de cercetare și dezvoltare). Adiponectina totală/Acrp30, IGF-1 total și IGF-1 liber au fost măsurate utilizând teste imunosorbente individuale legate de enzime (Sisteme R&D). Nivelurile rezultate în afara limitei de detecție a testului în ambele direcții au fost incluse în mod conservator în analiza la limita de detecție. Toate analizele de citokine au fost efectuate de Immune Assessment Core de la UCLA, urmând instrucțiunile producătorului.

metode statistice

Normele populației ajustate în funcție de vârstă/sex au fost utilizate pentru a defini starea de greutate: OW/OB (IMC ≥85%) 28  vs. slab (IMC, 10% până la 84,9%). Pentru pacienții cu vârsta ≥20 de ani, categoriile au fost definite utilizând criteriile pentru adulți (IMC ≥25 și, respectiv, IMC 18,5-24,9). Mărimea eșantionului a fost determinată în funcție de punctul final primar al modificării FM față de momentul inițial, în comparație între cohorta IDEAL și controlul istoric, pe baza unui t Student cu 2 eșantioane, cu două fețe.test cu 5% eroare de tip I și cel puțin 90% putere pentru a detecta o diferență de 2,5 puncte procentuale în modificarea FM între cele 2 cohorte. Modificarea procentuală a FM a fost calculată pentru fiecare pacient ajustat pentru FM de bază. În plus față de analiza primară pentru diferențele generale, datorită diferențelor probabile de comportament și răspuns la intervenția IDEAL, analizele exploratorii post-hoc de subgrup au examinat schimbarea FM stratificată de pacienți care au fost OW/OB față de cei slabi. Pentru a analiza obiectivul secundar al MRD, au fost construite modele liniare generalizate folosind regresia logistică binară, incluzând indicatori demografici și tradiționali de prognostic (vârsta, numărul inițial de leucocite, categoria de risc citogenetic, sex, etnie). Pentru a evalua o potențială influență a perioadei de tratament asupra finalului MRD între controlul istoric și cohorta IDEAL, MRD a fost analizată cu interacțiunea dintre cohorta și anul diagnosticului. Toate testele statistice au fost efectuate ca teste pe două fețe, cu excepția testării unilaterale determinate a priori pentru punctul final MRD, cu semnificația stabilită laP < .05. Fezabilitatea și aderarea au fost calculate ca medie pentru cohorta globală și pe componenta de intervenție. Analizele citokinelor au fost analizate cu abordări parametrice sau neparametrice, după cum s-a considerat adecvat. Toate analizele au fost efectuate folosind R ( www.r-project.org ).

Rezultate

Populația de studiu

Studiul IDEAL a înrolat 40 de pacienți cu HR-ALL nou diagnosticați. Dintre acestea, 36 din 40 au fost evaluabile de DXA pentru obiectivul principal, 38 din 40 pentru MRD și 39 din 40 pentru aderență și fezabilitate (vezi CONSORT; Figura 2 suplimentară). Controlul istoric a inclus 80 de pacienți tratați consecutiv pentru comparație, dintre care 36 au fost înrolați în studiul de compoziție corporală cu rezultate DXA asociate pre/post-inducție. După cum se arată în tabelul 2, nu a existat nicio diferență în ceea ce privește vârsta, sexul sau prezentarea leucocitelor în comparație cu martorii; studiul IDEAL a inclus mai puțini pacienți hispanici, deși 15% dintre pacienții IDEAL nu au raportat etnie. Comparația compoziției corporale între cohorte a demonstrat că cohorta IDEAL a avut un procent mai mare de IMC și FM la momentul inițial, deși diferențele de FM au fost limitate în primul rând la cei OW/OB la diagnostic (Tabelul suplimentar 1). Cohorta IDEAL a fost, de asemenea, înclinată către caracteristici biologice nefavorabile ( Tabelul 2). În mod specific, mai puțini pacienți din IDEAL au demonstrat trisomie dublă (4 și 10) și mai mulți pacienți au fost identificați cu caracteristici de prognostic citogenetic adverse cunoscute (48% față de 10%). Creșterea biologiei adverse s-a datorat în principal implementării screening-ului pentru LLA asemănătoare cromozomilor Philadelphia (asemănător Ph) ca boală cu risc mai mare în 2016 (Tabelul suplimentar 2). 35,36  În ciuda screening-ului pentru genetica asemănătoare Ph, chimioterapia de inducție a rămas constantă între cohorte, inclusiv nicio terapie specifică adăugată în timpul intervenției testului pentru cei cu LLA de tip Ph. Examinarea efectului timpului nu a evidențiat nicio influență a anului diagnosticului asupra ratelor de MRD pozitive sau detectabile ( P = 0,60 și P= .47, respectiv). Comparația caracteristicilor de prezentare în subseturile DXA și subseturile de biomarkeri au arătat modele similare cu cohorta părinte (Tabelele suplimentare 3 și 4).

Masa 2.

Descrierea cohortei

CaracteristicăProces IDEAL, nr. (%) sau medie ± SDControl istoric, nr. (%) sau medie ± SDP
Total 40 (100) 80 (100) N / A 
Vârsta, a    
 Media ± SD 15,0 ± 3,0 14,7 ± 2,5 .72 
 10-14.9 19 (48) 46 (58) .34 
 ≥15 21 (52) 34 (42)  
Sex    
 Femeie 16 (40) 37 (46) .56 
 Masculin 24 (60) 43 (54)  
Etnie    
 Nu hispanic 8 (20) 14 (18) .002 
 hispanic 26 (65) 66 (83)  
 Nu este raportat 6 (15) 0 (0)  
WBC, × 103 /μL    
 Media ± SD 56 ± 117 50 ± 93 .54 
 <50 31 (77) 57 (71) .52 
 ≥50 9 (23) 23 (29)  
citogenetica *    
 Neutru 18 (45) 61 (76) <.001 
 Favorabil 3 (7) 10 (13)  
 Advers 19 (48) 8 (10)  
 Necunoscut 0 (0) 1 (1)  
boala SNC     
 SNC1 26 (65) 62 (78) .32 
 CNS2 12 (30) 16 (20)  
 SNC3 2 (5) 2 (2)  
Categoria IMC    
 A se sprijini 14 (35) 45 (56) .09 
 Supraponderal 6 (15) 9 (11)  
 obezi 20 (50) 26 (33)  
percentila IMC 79,5 ± 27,3 67,2 ± 32,8 .03 
Compoziția corpului     
 Masa grasa, kg 25,2 ± 14,1 18,4 ± 11,3 .04 
 % Gras 32,7 ± 9,6 27,8 ± 9,0 .02 
 Masa slaba, kg 45,3 ± 14,7 39,5 ± 12,5 .11 
 % A se sprijini 64,4 ± 9,2 68,9 ± 8,5 .02 

SNC, sistemul nervos central; CNS1, fără celule blastice în lichidul cefalorahidian (LCR); CNS2, <5 WBC/μL LCR cu celule blastice; SNC3, ≥5 WBC/μL LCR cu celule blastice sau semne de afectare a SNC; n/a, nu este cazul; SD, abatere standard.

*

Citogenetica clasificată folosind stratificarea riscului COG; vezi „Metode”.

Implicarea SNC pe criteriile COG.

Compoziția corporală evaluată de DXA în subset de control istoric.

Eficacitate pentru a preveni creșterea grăsimilor

În total, nu a existat nicio diferență semnificativă în modificarea FM față de valoarea inițială de pre-inducție la cei care au primit intervenția IDEAL față de controlul istoric DXA (modificare mediană, +5,1% [interval interquartil [IQR], 15,8] vs +10,7% [IQR, 16,0] ]; P = .13). Pacienții care au fost aderenți la intervenția dietetică, așa cum este definită de protocol, au câștigat cel mai puțin FM (modificare mediană, +2,4% [IQR, 13,7]). Cu toate acestea, în analiza exploratorie a subgrupului stratificat după IMC la diagnostic ( Figura 1A ), pacienții cu OW/OB IDEAL au câștigat semnificativ mai puțin FM decât martorii OW/OB (modificare mediană, +1,5% [IQR, 6,6] vs +9,7% [IQR, 11,1] ]; P = 0,02), deși nu a fost prezentă nicio diferență pentru cei slabi la diagnostic față de martorii istorici (modificare mediană, +20,5% [IQR, 23,6] vs +11,0% [IQR, 18,6]; P= .19). Dintre cei care au început terapia OW/OB în cadrul studiului IDEAL, 36% (8 din 22) au pierdut FM în timpul inducției, comparativ cu 25% (4 din 16) din OW/OB în controalele istorice ( P = 0,42). Intervenția IDEAL nu a prevenit pierderea LM în comparație cu controlul istoric în niciunul dintre grupurile IMC (modificări mediane, slabă −11,6% [IQR, 9,1] vs −13,8% [IQR, 16,9], P = 0,83; OW/OB − 13,1% [IQR, 11,0] vs -15,9 [IQR, 10,1], P = 0,95) ( Figura 1B ).Figura 1.

VEDERE MAREDESCĂRCAȚI PPT

Modificarea FM și LM în timpul inducției. În comparație cu controalele istorice, modificarea FM față de valoarea inițială (A) a fost scăzută la cei OW/OB (IMC ≥85%) la diagnostic în cohorta IDEAL, dar nu și la cei slabi (IMC <85%). Modificarea LM față de valoarea inițială (B) nu a fost semnificativ diferită pentru niciunul dintre grupuri. *Semnificativ la 2 laturi P < .05.

Eficacitatea reducerii EOI MRD

Prevalența EOI MRD stratificată în funcție de categoria IMC este prezentată în Figura 2 . Analiza multivariabilă a demonstrat că intervenția IDEAL a fost asociată cu un risc semnificativ redus de pozitivitate EOI MRD după luarea în considerare a covariabilelor de confuzie (odds ratio [OR], 0,30; interval de încredere 95% [95% CI], 0,09-0,92; P unilateral = .02) ( Tabelul 3 ). Intervenția IDEAL a redus, de asemenea, riscul de MRD detectabilă (>0,000%) în comparație cu martorii istorici (OR, 0,16; 95% CI, 0,04-0,52; P unilateral = 0,002) (Tabelul suplimentar 5). Pacienții cu OW/OB sau leucocite inițiale mai mari au rămas cu un risc mai mare de EOI MRD. Nu a existat o interacțiune semnificativă între IMC și intervenția în model ( P= .60). Datorită diferențelor de clasificare a riscului de LLA asemănătoare Ph între cohorte (Tabelul suplimentar 2), analiza de sensibilitate a fost efectuată aplicând clasificarea riscului comun de la controlul istoric (AALL08B1 26  ) la ambele studii (adică, fără testare Ph-like). Acest model a demonstrat un beneficiu de protecție similar al intervenției IDEAL asupra pozitivității EOI MRD (OR, 0,30; IC 95%, 0,09-0,84; P unilateral = 0,01). Reducerea riscului de MRD prin intervenția IDEAL a fost, de asemenea, semnificativă în toate modelele la pragul mai conservator pe două fețe de P < 0,05.Figura 2.

VEDERE MAREDESCĂRCAȚI PPT

MRD la EOI. Prevalența MRD ≥0,01% la EOI în cohorta IDEAL în comparație cu martorii istorici și stratificată prin IMC inițial. În studiul IDEAL, 24 din 38 (63%) evaluabile pentru MRD la EOI au fost OW/OB în comparație cu 35 din 80 (44%) în controlul istoric.

Tabelul 3.

Analiza multivariabilă a intervenției IDEAL și EOI MRD ≥ 0,01%

CovariabilSAU95% CIP
Vârsta ≥15 ani 1.10 0,44-2,79 .42 
IMC la diagnostic, OW/OB 3.40 1.23-10.13 .01 * 
WBC la diagnostic, × 10 3 /μL 1.01 1.00-1.02 .01 * 
Citogenetica    
 Favorabil    
 Advers 0,94 0,27-3,17 .46 
Etnie    
 hispanic 0,70 0,19-2,65 .29 
 Nu este raportat    
Genul masculin 1,53 0,57-4,17 .20 
IDEALintervenţie 0,30 0,09-0,92 .02 * 

Toate valorile P sunt unilaterale; vezi „Metode”.

MRD, boală reziduală minimă în măduva osoasă.

*

De asemenea, semnificativ la testul pe 2 laturi P < .05.

Variabila informează modelul, dar prezice perfect rezultatul (toți pacienții favorizați au fost MRD <0,01%).

Aderență și fezabilitate

Intervenția IDEAL a fost integrată cu succes în chimioterapia de inducție, cu 86,5% (339 din 392) din toate vizitele de studiu așteptate finalizate. Dintre cei 39 de pacienți cu evaluări de urmărire, aderența medie la dietă a fost de 82,1% (IC 95%, 77,7-86,5). În special, 92% dintre pacienți (36 din 39) au obținut un echilibru caloric negativ pe parcursul inducției. Aderarea la fiecare componentă a dietei a depășit pragurile, cu excepția aportului de grăsimi (Figura 3 suplimentară). În schimb, aderența medie la exercițiile prescrise a fost de 31,2% (IC 95%, 19,5-43,0). Datele Fitbit au demonstrat că 59% (23 din 39) au respectat monitorizarea activității Fitbit pentru ≥50% din inducție (zile urmărite definite ca orice activitate). Pașii mediani pe zi în zilele urmărite au fost de 1530 de pași pe zi (IQR, 1306 pași pe zi).

Biologie integrată

Concentrațiile de citokine au fost analizate la diagnostic (n = 39) și la EOI (n = 36) la pacienții IDEAL și la specimenele stocate din controlul istoric (n = 28). La diagnostic, leptina a fost pozitiv (Rho 0,70; P < 0,001) și adiponectina invers (Rho = -0,28; P = 0,03) corelate cu FM. Raportul adiponectină-leptină (A/L), un marker al sensibilității la insulină, a fost invers asociat cu FM la diagnostic (Rho = -0,66; P < 0,001). După inducție, leptina nu s-a schimbat semnificativ, dar adiponectina și raportul A/L corespunzător au fost mai mari în cohorta IDEAL decât martorii ( Figura 3 ).), indicând o mai mare sensibilitate la insulină cu mai puțină disfuncție adipocitară în cohorta IDEAL. În mod corespunzător, 32% dintre pacienții slabi (7 din 22) din controlul istoric DXA au avut nevoie de insulină pentru gestionarea hiperglicemiei, comparativ cu 0% dintre pacienții slabi (0 din 14) din studiul IDEAL ( P = 0,02). Nu a existat nicio diferență în ceea ce privește necesarul de insulină în grupul OW/OB care a primit IDEAL (43%; 10 din 23) față de controalele OW/OB (29%, 6 din 21; P = 0,24). La cei care nu au primit insulină exogenă, nivelurile de insulină circulantă au fost mai scăzute la EOI în cohorta IDEAL față de controale (n = 25 vs 17, 413 pg/mL [IQR, 395] vs 678 pg/mL [IQR, 303]; P = . 02). Interesant, în MRD pacienți, rapoartele A/L au fost mai mari la EOI la IDEAL față de controale (2,68 [IQR, 4,49] vs 1,32 [IQR, 2,37]; P = 0,09), dar nu la MRD + pacienți (1,52 [IQR, 1,02] vs 1,2 [ IQR, 1,65]; P = .45). Comparațiile pre/post pereche ale citokinelor au găsit o stare antiinflamatoare generală în ambele cohorte, cu dovezi suplimentare pentru o sensibilitate îmbunătățită la insulină la IDEAL față de controale (Figura 4 suplimentară).Figura 3.

VEDERE MAREDESCĂRCAȚI PPT

Raportul A/L la EOI. Raportul A/L este o măsură sensibilă pentru sensibilitatea la insulină și adipocitele sănătoase. Raportul A/L la EOI a fost mai mare atât pentru pacienții slabi, cât și pentru OW/OB tratați în studiul IDEAL, comparativ cu controlul istoric. **Semnificativ la P pe 2 laturi < .01.

Discuţie

Studiul IDEAL este primul studiu prospectiv care testează restricția calorică și nutritivă plus exercițiul ca modalitate terapeutică pentru a îmbunătăți eficacitatea chimioterapiei și răspunsul la boală într-o malignitate hematologică. Studiul IDEAL a demonstrat că este fezabilă integrarea acestui tip de intervenție cu mai multe fațete în chimioterapia de inducție. Deși intervenția nu a demonstrat o reducere semnificativă a câștigului de grăsime în cohorta generală față de controlul istoric, analizele post-hoc stratificate în funcție de IMC au demonstrat diferențe în efectul intervenției la pacienții OW/OB față de pacienții slabi. Intervenția IDEAL a redus cu succes câștigul de grăsime la pacienții OW/OB, dar nu și la cei slabi la diagnostic. Cel mai important, intervenția IDEAL a redus riscul de EOI MRD la toți pacienții, indiferent de IMC inițial și după luarea în considerare a caracteristicilor prognostice. În special, acest efect a fost prezent în ciuda faptului că mai puțini pacienți din cohorta IDEAL aveau LLA cu caracteristici biologice cu risc scăzut. Reducerea MRD a fost confirmată și într-o analiză de sensibilitate folosind aceleași criterii de risc biologic pentru ambele cohorte. Deși toți pacienții au beneficiat astfel de intervenție, riscul de MRD a rămas crescut la cei care au fost OW/OB în comparație cu omologii lor slabi, în concordanță cu experiența noastră anterioară. Deși studiul nu a fost conceput pentru a evalua supraviețuirea pe termen lung, reducerea cu succes a MRD are ramificații clinice semnificative. MRD rămâne cel mai puternic predictor la nivel de pacient al rezultatului slab Deși toți pacienții au beneficiat astfel de intervenție, riscul de MRD a rămas crescut la cei care au fost OW/OB în comparație cu omologii lor slabi, în concordanță cu experiența noastră anterioară. Deși studiul nu a fost conceput pentru a evalua supraviețuirea pe termen lung, reducerea cu succes a MRD are ramificații clinice semnificative. MRD rămâne cel mai puternic predictor la nivel de pacient al rezultatului slab Deși toți pacienții au beneficiat astfel de intervenție, riscul de MRD a rămas crescut la cei care au fost OW/OB în comparație cu omologii lor slabi, în concordanță cu experiența noastră anterioară. Deși studiul nu a fost conceput pentru a evalua supraviețuirea pe termen lung, reducerea cu succes a MRD are ramificații clinice semnificative. MRD rămâne cel mai puternic predictor la nivel de pacient al rezultatului slab37  și, prin urmare, este utilizat în mod obișnuit pentru a ghida intensificarea terapiei, imunoterapia și/sau transplantul de celule hematopoietice, toate acestea adaugă cost și comorbiditate. 38-40  Astfel, reducerea chimiorezistenței și a MRD în populația HR-ALL scade atât morbiditatea, cât și potențial îmbunătățește supraviețuirea.

Este de remarcat faptul că câștigul în FM a fost scăzut doar la pacienții OW/OB. Aderarea la dietă a fost excelentă, cu deficite calorice și obiective de macronutrienți atinse la aproape toți pacienții, inclusiv în grupul slab. Este posibil ca adipocitele și FM corespunzătoare să răspundă diferit la restricția calorică la pacienții OW/OB față de pacienții slabi. 41,42  Deoarece comportamentul sedentar a fost, de asemenea, omniprezent, cu pași medii înregistrati pe zi mai mici decât percentila a cincea pentru copii și adolescenți, 43  poate fi necesară îmbunătățirea exercițiilor fizice pentru a restabili flexibilitatea metabolică la pacienții cu FM refractară IDEAL. 42 Dincolo de efectele sale asupra FM, inactivitatea fizică în timpul primei luni probabil a contribuit, de asemenea, la pierderea semnificativă a masei musculare constatată în ambele cohorte. Pierderea LM în studiul IDEAL a fost similară cu cea găsită în controalele istorice, indicând faptul că restricția calorică de la IDEAL nu a agravat pierderea LM și că chiar și nivelurile scăzute de efort au contracarat orice efecte catabolice ale restricției calorice. Cu toate acestea, pierderea LM este deosebit de problematică în timpul terapiei LAL. LM este asociată cu densitatea minerală osoasă și, prin urmare, LM redus ar putea exacerba pierderea osoasă dramatică observată în timpul inducerii chimioterapiei LAL. 44 Procesul planificat succesor al IDEAL va explora aceste întrebări într-o manieră randomizată, abordând direct comportamentul sedentar și rafinând intervenția exercițiului pentru a promova pierderea FM și menținerea LM.

Am emis ipoteza că IDEAL ar reduce FM și, prin urmare, ar scădea protecția adipocitelor a TOATE celulele. 12  Alternativ, FM redusă ar putea îmbunătăți profilurile farmacocinetice ale chimioterapiei. 12,16,45  Îmbunătățirea observată a MRD, totuși, nu a fost legată de aceste modificări ale FM, sugerând că patofiziologia nu este mediată strict de țesutul adipos per se. Obezitatea moderează, de asemenea, o varietate de căi de semnalizare intracelulară asociate cancerului implicate în chimiorezistență. 46,47 Dintre căile potențiale testate în studiu, am identificat calea insulinei-glucoză și adiponectina adipokinei ca potențial mediatori cheie ai chimiorezistenței și eficacității IDEALE. Insulina stimulează semnalizarea intracelulară a fosfatidilinozitol-3-kinazei (PI3K)/AKT, o cale cunoscută și țintită implicată în chimiorezistența la LAL. 48,49 În ciuda faptului că cohorta IDEAL a început terapia cu FM mai mare decât cohorta de control istorică, intervenția IDEAL a îmbunătățit sensibilitatea la insulină, așa cum este evidențiată prin creșterea raportului plasmatic A/L, eliminarea necesarului de insulină exogenă la pacienții slabi, insulină circulantă mai scăzută și scăderea BAFF în comparație. cu comenzi. Într-un studiu care a testat o formă severă de post intermitent la femeile cu cancer de sân, niveluri mai scăzute de insulină au fost observate în mod similar la cele care respectau postul cu un răspuns îmbunătățit la boală. 50 Deși cu o abordare alimentară diferită și populație de cancer, acest lucru adaugă sprijin rolului presupus al insulinei în chimiorezistență și potențialului modificărilor dietetice de a influența răspunsul la boală în tumori. Interesant, în studiul IDEAL, scăderea insulinei a fost însoțită de creșteri marcate ale adiponectinei. Adiponectina poate contribui separat la îmbunătățirea eficacității chimioterapiei, deoarece inhibă direct și indirect fosforilarea PI3K/AKT și ținta mecanică în aval a semnalizării rapamicinei prin protein kinaza activată de 5′ adenozin monofosfat. 51  Aceste constatări susțin studiul continuu al insulinei în definirea mecanismului de eficacitate din intervenția IDEAL și identifică nou adiponectina ca un potențial biomarker al chimiosensibilității LAL.

Există mai multe limitări inerente unui studiu de fază timpurie. În primul rând, ca studiu cu un singur braț, IDEAL a încorporat un control istoric nerandomizat pentru comparație. Cu toate acestea, regimurile de inducție statică și ratele MRD în această epocă de tratament au minimizat posibila părtinire. Identificarea ulterioară a LLA asemănătoare Ph ca un grup de prognostic advers a complicat analiza riscului subiacent pentru punctul final al MRD. Pentru a rezolva acest lucru, diferențele biologice au fost ajustate în toate analizele multivariabile pentru MRD, iar constatările pozitive au fost replicate în analiza de sensibilitate folosind clasificarea mai veche a riscului. De asemenea, observăm că aderarea slabă la componenta exercițiului a fost predominantă și a fost agravată în continuare de inactivitatea fizică. Deoarece exercițiile fizice sunt o provocare pentru pacienți, acest lucru poate sprijini beneficiul potențial doar din restricția calorică alimentară. Contribuția relativă la eficacitate a fiecărei componente va necesita o explorare suplimentară într-un studiu mai mare, randomizat. În cele din urmă, recunoaștem că cohorta noastră a inclus pacienți cu rate ridicate de obezitate, etnie hispanica și a inclus doar terapia HR-ALL în stil COG. Agenții de chimioterapie pentru inducerea HR-ALL sunt, de asemenea, relativ conservați în rândul consorțiilor internaționale și chiar au fost adoptați de multe consorții de adulți.7  Cu toate acestea, testarea intervenției IDEAL într-un cadru mai larg este acum justificată. Un studiu prospectiv randomizat stratificat de biologie ALL și obezitate va fi efectuat în cadrul Consorțiului Progresele terapeutice în leucemia și limfomul copilăriei pentru a valida aceste constatări într-un consorțiu național. Studiul IDEAL oferă dovada de principiu pentru fezabilitatea și plauzibilitatea biologică a ruperii legăturii dintre fiziologia supraponderală și biologia tumorii pentru a îmbunătăți eficacitatea chimioterapiei, răspunsul la boală și supraviețuirea în ALL: toate fără morbiditate sau mortalitate adăugată.

Protocolul studiului clinic care detaliază intervenția este disponibil integral în datele suplimentare care însoțesc versiunea online a publicației. Datele agregate sau deidentificate ale participanților individuali care susțin punctele finale primare și secundare vor fi disponibile la cererea rezonabilă a autorului corespunzător și după stabilirea unui acord de acces la date aprobat, pentru o perioadă de 3 ani de la data publicării.

Mulțumiri

Autorii recunosc Richard Sposto pentru contribuția biostatistică în planificarea și proiectarea studiului, Katie Villabroza pentru coordonarea cercetării clinice și funcționarea procesului, precum și pacienții și familiile care s-au oferit voluntar pentru a participa la studiile de cercetare.

Această lucrare a fost susținută de Fundația Gabrielle’s Angel pentru Cercetarea Cancerului și parțial de Institutul Național de Sănătate, Institutul Național al Cancerului (granturi R01 CA201444 [SDM], P30 CA-16042 [GL], UL1TR000124-02 [GL] și P50). CA211015 [GL]) și Centrul Național pentru Avansarea Științelor Translaționale (granturi UL1TR001855 și UL1TR000130) prin intermediul Institutului de Știință Clinică și Translațională din California de Sud (SC CTSI).

Conținutul este responsabilitatea exclusivă a autorilor și nu reprezintă neapărat opiniile oficiale ale National Institutes of Health.

Paternitatea

Contribuție: Toți autorii au participat la proiectarea studiului, interpretarea rezultatelor și revizuirea manuscrisului, au dat aprobarea finală a manuscrisului și sunt de acord să răspundă pentru toate aspectele lucrării legate de acuratețea sau integritatea acestuia; JK și GL au efectuat analizele statistice; și EO și SDM au conceput conceptul de studiu și au scris prima schiță a manuscrisului.

Dezvăluirea conflictului de interese: EO a făcut parte dintr-un consiliu consultativ pentru Servier Pharmaceuticals în afara domeniului de aplicare al acestei lucrări. Autorii rămași nu declară interese concurente.

Corespondență: Etan Orgel, Spitalul de copii din Los Angeles, Institutul pentru cancer și boli de sânge, 4650 Sunset Blvd, MS#54, Los Angeles, CA 90027; e-mail: eorgel@chla.usc.edu .

Referințe

1.Larsson SC,Wolk A.Excesul de greutate și obezitatea și incidența leucemiei: o meta-analiză a studiilor de cohortă.Int J Cancer.2008;122(6):1418-1421.

Google Academic

Crossref

PubMed

2.Calle EE,Rodriguez C,Walker-Thurmond K,Thun MJ.Excesul de greutate, obezitatea și mortalitatea prin cancer într-o cohortă de adulți din SUA studiată prospectiv.N Engl J Med.2003;348(17):1625-1638.

Google Academic

Crossref

PubMed

3.Lauby-Secretan B,Scoccianti C,Loomis D,Grosse Y,Bianchini F,Straif K;Grupul de lucru al Agenției Internaționale pentru Cercetarea Manualului Cancerului.Grăsimea corporală și cancerul – punctul de vedere al Grupului de lucru IARC.N Engl J Med.2016;375(8):794-798.

Google Academic

Crossref

PubMed

4.Orgel E,Genkinger JM,Aggarwal D,Sung L,Nieder M,Ladas E J.Asocierea indicelui de masă corporală și supraviețuirea în leucemia pediatrică: o meta-analiză.Am J Clin Nutr.2016;103(3):808-817.

Google Academic

Crossref

PubMed

5.Butturini A.M,Dorey FJ,Lange B J, și colab .Obezitatea și rezultatul în leucemia limfoblastică acută pediatrică.J Clin Oncol.2007;25(15):2063-2069.

Google Academic

Crossref

PubMed

6.Egnell C,Ranta S,Banerjee J, și colab .Impactul indicelui de masă corporală asupra recăderii la copiii cu leucemie limfoblastică acută tratați conform protocoalelor de tratament nordice.Eur J Haematol.2020;105(6):797-807.

Google Academic

Crossref

PubMed

7.Stoc W,Luger SM,Advani LA FEL DE, și colab .Un regim pediatric pentru adolescenți în vârstă și adulți tineri cu leucemie limfoblastică acută: rezultatele CALGB 10403.Sânge.2019;133(14):1548-1559.

Articol

Google Academic

Crossref

PubMed

8.Butturini A,Vignetti M,Gubbiotti S, și colab .Obezitatea prezice în mod independent supraviețuirea fără evenimente (EFS) la adulții cu leucemie limfoblastică acută BCR-ABL negativă (ALL): o analiză retrospectivă a două studii GIMEMA [rezumat].Sânge.2005;106(11).Rezumat 1828.

Google Academic

9.Ghosh T,Richardson M,Gordon P.M,Ryder JR,Spector LG,Turcotte LM.Indicele de masă corporală asociat cu riscul de leucemie limfoblastică acută cu celule B în copilărie și adolescenți: raport al grupului de oncologie pentru copii.Cancer Med.2020;9(18):6825-6835.

Google Academic

Crossref

PubMed

10.Withycombe JS,Smith LM,Meza JL, și colab .Modificarea greutății în timpul terapiei de inducție a leucemiei limfoblastice acute în copilărie prezice obezitatea: un raport de la Children’s Oncology Group.Pediatr Blood Cancer.2015;62(3):434-439.

Google Academic

Crossref

PubMed

11.Orgel E,Mueske NM,Sposto R,Gilsanz V,Freyer DR,Mittelman SD.Limitări ale indicelui de masă corporală pentru a evalua compoziția corporală din cauza obezității sarcopenice în timpul terapiei cu leucemie.Limfom leuc.2018;59(1):138-145.

Google Academic

Crossref

PubMed

12.Orgel E,Mare JL,Mittelman SD.Mecanisme prin care obezitatea influențează supraviețuirea din leucemia limfoblastică acută.J Natl Cancer Inst Monogr.2019;2019(54):152-156.

Google Academic

Crossref

PubMed

13.Behan JW,Yun JP,Proektor MP, și colab .Adipocitele afectează tratamentul leucemiei la șoareci.Cancer Res.2009;69(19):7867-7874.

Google Academic

Crossref

PubMed

14.Ehsanipour EA,Sheng X,Behan JW, și colab .Adipocitele provoacă rezistență celulelor leucemice la L-asparaginaza prin eliberarea de glutamină.Cancer Res.2013;73(10):2998-3006.

Google Academic

Crossref

PubMed

15.Pramanik R,Sheng X,Ichihara B,Heisterkamp N,Mittelman SD.Țesutul adipos atrage și protejează celulele de leucemie limfoblastică acută de chimioterapie.Leuk Res.2013;37(5):503-509.

Google Academic

Crossref

PubMed

16.Sheng X,Parmentier JH,Tucci J, și colab .Adipocitele sechestrează și metabolizează daunorubicina chimioterapeutică.Mol Cancer Res.2017;15(12):1704-1713.

Google Academic

Crossref

PubMed

17.Orgel E,Tucci J,Alhushki W, și colab .Obezitatea este asociată cu leucemie reziduală în urma terapiei de inducție pentru leucemia limfoblastică acută a precursorului B din copilărie.Sânge.2014;124(26):3932-3938.

Articol

Google Academic

Crossref

PubMed

18.Borowitz MJ,Lemn BL,Devidas M, și colab .Semnificația prognostică a bolii reziduale minime în B-ALL cu risc ridicat: un raport din studiul Children’s Oncology Group AALL0232.Sânge.2015;126(8):964-971.

Articol

Google Academic

Crossref

PubMed

19.Borowitz MJ,Devidas M,Foame SP, şi colab;Grupul de Oncologie pentru copii.Semnificația clinică a bolii reziduale minime în leucemia limfoblastică acută din copilărie și relația acesteia cu alți factori de prognostic: un studiu al grupului de oncologie pentru copii.Sânge.2008;111(12):5477-5485.

Articol

Google Academic

Crossref

PubMed

20.Orgel E,Sposto R,Malvar J, și colab .Impactul asupra supraviețuirii și toxicității în funcție de durata extremelor de greutate în timpul tratamentului pentru leucemia limfoblastică acută pediatrică: un raport al grupului de oncologie pentru copii.J Clin Oncol.2014;32(13):1331-1337.

Google Academic

Crossref

PubMed

21.Tucci J,Alhushki W,Chen T,Sheng X,Kim YM,Mittelman SD.Trecerea la o dietă săracă în grăsimi îmbunătățește rezultatul leucemiei limfoblastice acute la șoarecii obezi.Cancer Metab.2018;6(1):15.

Google Academic

Crossref

PubMed

22.Lettieri-Barbato D,Aquilano K.Depășirea limitelor terapiei cancerului: jocul nutrienților.Front Oncol.2018;8:148.

Google Academic

Crossref

PubMed

23.O’Flanagan CH,Smith LA,McDonell SB,Doare SD.Când mai puțin poate fi mai mult: restricția calorică și răspunsul la terapia cancerului.BMC Med.2017;15(1):106.

Google Academic

Crossref

PubMed

24.Walpole B,Dettmer E,Morrongiello BA,McCrindle BW,Hamilton J.Interviuri motivaționale pentru a îmbunătăți autoeficacitatea și a promova pierderea în greutate la adolescenții supraponderali și obezi: un studiu controlat randomizat.J Pediatr Psychol.2013;38(9):944-953.

Google Academic

Crossref

PubMed

25.Iannotti RJ,Schneider S,Nansel TR, și colab .Autoeficacitatea, așteptările de rezultat și autogestionarea diabetului la adolescenții cu diabet de tip 1.J Dev Behav Pediatr.2006;27(2):98-105.

Google Academic

Crossref

PubMed

26.Foame SP,Loh ML,Whitlock JA, şi colab;Comitetul pentru leucemie limfoblastică acută COG.Planul 2013 al grupului de oncologie pentru copii pentru cercetare: leucemie limfoblastică acută.Pediatr Blood Cancer.2013;60(6):957-963.

Google Academic

Crossref

PubMed

27.Larsen EC,Devidas M,Chen S, și colab .Dexametazona și metotrexatul în doze mari îmbunătățesc rezultatele pentru copiii și adulții tineri cu leucemie limfoblastică acută B cu risc ridicat: un raport de la Studiul grupului de oncologie pentru copii AALL0232.J Clin Oncol.2016;34(20):2380-2388.

Google Academic

Crossref

PubMed

28.Kuczmarski R,Ogden C,Grummer-Strawn L, și colab .Diagrame de creștere CDC: Statele Unite. Date anticipate din Statisticile Vitale și de Sănătate.Hyattsville, MD:Centrul Național de Statistică în Sănătate;2000.

Google Academic

29.Orgel E,Mueske NM,Sposto R, și colab .Un studiu randomizat controlat care testează un regim de vitamina D optimizat pentru aderență pentru a atenua modificările osoase la adolescenții tratați pentru leucemie limfoblastică acută.Limfom leuc.2017;58(10):2370-2378.

Google Academic

Crossref

PubMed

30.Necesarul energetic și proteic. Raportul unei consultări comune de experți FAO/OMS/UNU.Reprezentant Tehnic al Organului Mondial al Sănătății Ser.1985;724:1-206.

PubMed

31.iezuit C,Dillon C,Compher C,Creditorii CM;Consiliul de administrație al Societății Americane pentru Nutriție Parenterală și Enterală (ASPEN)..Ghidurile clinice ASPEN: sprijinul nutrițional al pacienților pediatrici internați cu obezitate.JPEN J Parenter Enteral Nutr.2010;34(1):13-20.

Google Academic

Crossref

PubMed

32.Schenk JM,Neuhouser ML,Lin DW,Kristal AR.O intervenție alimentară pentru a provoca modificări rapide și complexe ale dietei pentru studiile care investighează efectele dietei asupra țesuturilor colectate în timpul procedurilor chirurgicale invazive.J Am Dieta Asoc.2009;109(3):459-463.

Google Academic

Crossref

PubMed

33.Serviciul de Cercetare Agricolă al Departamentului de Agricultură al SUA (USDA)..Grupul de cercetare pentru sondaje alimentare: Baza de date despre alimente și nutrienți pentru studii alimentare 2013-2014. 

http://www.ars.usda.gov/nea/bhnrc/fsrg .Accesat 18 septembrie 2019.

34.Deitz JC,Kartin D,Kopp K.Revizuirea testului Bruininks-Oseretsky de competență motrică, ediția a doua (BOT-2).Phys Occup Ther Pediatr.2007;27(4):87-102.

Google Academic

Crossref

PubMed

35.Tasian SK,Loh ML,Foame SP.Leucemie limfoblastică acută asemănătoare cromozomilor Philadelphia.Sânge.2017;130(19):2064-2072.

Articol

Google Academic

Crossref

PubMed

36.Chen SUNT,Harvey RC,Mullighan CG, și colab .Modelarea rezultatelor cu CRLF2, IKZF1, JAK și boala reziduală minimă în leucemia limfoblastică acută pediatrică: un studiu al grupului de oncologie pentru copii.Sânge.2012;119(15):3512-3522.

Articol

Google Academic

Crossref

PubMed

37.Berry DA,Zhou S,Higley H, și colab .Asocierea bolii reziduale minime cu rezultatul clinic în leucemia limfoblastică acută la copii și adulți: o meta-analiză.JAMA Oncol.2017;3(7):e170580.

Google Academic

Crossref

PubMed

38.National Comprehensive Cancer Network (NCCN).Ghid NCCN: Ghid de practică clinică în oncologie: leucemie limfoblastică acută (adulți și AYA), versiunea 1.2020.Disponibil la: 

www.nccn.org .Accesat 20 mai 2020.

39.Athale UH,Gibson PIJAMALE,Bradley NM,Ojoc DM,Hitzler J;Grupul de lucru POGO MRD.Boală reziduală minimă și leucemie în copilărie: recomandări standard de îngrijire de la Grupul de Oncologie Pediatrică din Ontario MRD Working Group.Pediatr Blood Cancer.2016;63(6):973-982.

Google Academic

Crossref

PubMed

40.Hucks G,Rheingold SR.Călătoria către terapia cu celule CAR T: experiența pediatrică și a adulților tineri cu B-ALL recidivat sau refractar.Cancerul de sânge J.2019;9(2):10.

Google Academic

Crossref

PubMed

41.Aydin C,Jarema KA,Phillips P.M,Gordon CJ.Restricție calorică la tulpinile slabe și obeze de șobolani de laborator: efecte asupra compoziției corporale, metabolismului, creșterii și sănătății generale.Exp Physiol.2015;100(11):1280-1297.

Google Academic

Crossref

PubMed

42.Rynders CA,Blanc S,DeJong N,Bessesen DH,Bergouignan A.Comportamentul sedentar este un factor cheie al inflexibilității metabolice.J Physiol.2018;596(8):1319-1330.

Google Academic

Crossref

PubMed

43.Barreira televizor,Schuna JMJr. ,Noroi EF, și colab .Pași normativi/zi și valori de cadență de vârf pentru copiii și adolescenții din Statele Unite ale Americii: Sondajul național de examinare a sănătății și nutriției 2005-2006.J Pediatr.2015;166(1):139-143.

Google Academic

Crossref

PubMed

44.Orgel E,Mueske NM,Wren TA, și colab .Leziuni precoce ale osului cortical și spongios din chimioterapia de inducție pentru adolescenți și adulți tineri tratați pentru leucemie limfoblastică acută.Os.2016;85:131-137.

Google Academic

Crossref

PubMed

45.Behan JW,Avramis VI,Yun JP,Louie SG,Mittelman SD.Obezitatea indusă de dietă modifică farmacocinetica vincristinei în sângele și țesuturile șoarecilor.Pharmacol Res.2010;61(5):385-390.

Google Academic

Crossref

PubMed

46.Chen J.Căi multiple de semnal în cancerul asociat obezității.Obes Rev.2011;12(12):1063-1070.

Google Academic

Crossref

PubMed

47.Longo VD,Fontana L.Restricția calorică și prevenirea cancerului: mecanisme metabolice și moleculare.Trends Pharmacol Sci.2010;31(2):89-98.

Google Academic

Crossref

PubMed

48.Barrett D,Maro VI,Grupp SA,Teachey DT.Direcționarea axei de semnalizare PI3K/AKT/mTOR la ​​copiii cu afecțiuni hematologice maligne.Medicamente pediatrice.2012;14(5):299-316.

Google Academic

PubMed

49.Bertacchini J,Heidari N,Mediani L, și colab .Direcționarea rețelei PI3K/AKT/mTOR pentru tratamentul leucemiei.Cell Mol Life Sci.2015;72(12):2337-2347.

Google Academic

Crossref

PubMed

50.de Groot S,Lugtenberg RT,Cohen D, şi colab;Grupul olandez de cercetare a cancerului de sân (BOOG).Postul care imita dieta ca adjuvant la chimioterapia neoadjuvanta pentru cancerul de san in studiul multicentric randomizat de faza 2 DIRECT.Nat Commun.2020;11(1):3083.

Google Academic

Crossref

PubMed

51.Vansaun MN.Căi moleculare: adiponectina și semnalizarea leptinei în cancer.Clin Cancer Res.2013;19(8):1926-1932.

Google Academic

Crossref

PubMed

Note de autor

Versiunea integrală a acestui articol conține un supliment de date.© 2021 de către Societatea Americană de Hematologie

Date suplimentare

Supliment Fișier 1 – fișier pdf

Acizii grași omega-3 ca terapie adjuvantă ameliorează hepatotoxicitatea indusă de metotrexat la copii și adolescenți cu leucemie limfoblastică acută: un studiu randomizat controlat cu placebo

Linkurile autorului deschid panoul de suprapunereNancy Samir Elbarbary M.D. șiEman Abdel Rahman Ismail M.D. bReham Kamel Farahat M.Sc. cManal El-Hamamsy Ph.D. c

Afișați mai multe

https://doi.org/10.1016/j.nut.2015.06.010

Obțineți drepturi și conținut

Repere

Am determinat rolul acizilor grași ω-3 la pacienții cu leucemie limfoblastică acută (ALL) cărora li se administrează metotrexat (MTX).•

Un studiu randomizat a împărțit pacienții cu LLA în două grupuri și i-a urmărit timp de 6 luni.•

Numai utilizarea MTX a dus la creșteri semnificative ale enzimelor hepatice și a stresului oxidativ.•

MTX și ω-3 au menținut nivelurile de oxidant-antioxidant.•

Studiul a constatat că ω-3 are efecte protectoare împotriva leziunilor hepatice MTX-oxidative la pacienții cu LLA.

Abstract

Obiective

Hepatotoxicitatea indusă de metotrexat (MTX) este o problemă clinică semnificativă care poate afecta prognosticul general și rezultatul bolii. Stresul oxidativ este un jucător cheie în patogeneza sa. Scopul acestui studiu a fost de a investiga rolul acizilor grași ω-3 ca terapie adjuvantă la copiii și adolescenții cu leucemie limfoblastică acută (ALL) în timpul fazei de întreținere a chimioterapiei și efectul ω-3 asupra hepatotoxicității induse de MTX.

Metode

Acest studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo a inclus 70 de pacienți cu LLA care se aflau în faza de întreținere. Participanții au fost împărțiți în două grupuri: grupul A a primit MTX oral și acizi grași ω-3 (1000 mg/zi) și grupul B (a primit MTX și placebo). Ambele grupuri au fost urmărite timp de 6 luni cu evaluarea enzimelor hepatice , a capacității antioxidante totale (TAC), a acidului uric , a malondialdhidă, a superoxid dismutază (SOD) și a glutation peroxidază . Studiul a fost înregistrat la ClinicalTrials.gov(NCT02373579).

Rezultate

Parametrii clinici și de laborator inițial au fost consecvenți între cele două grupuri ( P  > 0,05). După 6 luni, enzimele hepatice și malondialdhida au crescut, în timp ce TAC, acidul uric, SOD și glutation peroxidaza au scăzut în grupul B (MTX și placebo) în comparație cu nivelurile inițiale sau cu toți pacienții din grupul A care au primit acizi grași ω-3 ( P  < 0,001). ). Adăugarea de ω-3 la MTX a menținut funcția hepatică normală și nivelurile de oxidant-antioxidant în rândul pacienților din grupul A la sfârșitul tratamentului, în comparație cu nivelurile preterapie (  > 0,05). Nu au fost raportate reacții adverse datorate suplimentării cu ω-3. ALT a fost invers corelată cu TAC și SOD în grupul MTX.

Concluzii

Studiul a determinat că acizii grași ω-3 au ameliorat hepatotoxicitatea indusă de MTX și ar putea fi utilizați în siguranță în timpul fazei de întreținere a LLA.

Suplimentarea cu probiotice scade efectele secundare gastrointestinale induse de chimioterapie la pacienții cu leucemie acută

Reyna-Figueroa, dr. Iisus * ; Barrón-Calvillo, Elsa MD  ; García-Parra, Cecilia MD  ; Galindo-Delgado, Patricia MD  ; Contreras-Ochoa, dr. Carla § ; Lagunas-Martínez, dr. Alfredo § ; Campos-Romero, Freya H. MD  ; Silva-Estrada, Jorge A. MD  ; Limón-Rojas, Ana E. MD 

Informatia autorului

Journal of Pediatric Hematology/Oncology: 

August 2019 – Volumul 41 – Numărul 6 – p 468-472

doi: 10.1097/MPH.0000000000001497

 

Abstract

Introducere: 

La copiii cu leucemie acută, microbiota intestinală este modificată secundar administrării chimioterapiei, ducând la reacții adverse gastrointestinale. Probioticele sunt microorganisme care pot restabili microbiota intestinală și pot ajuta la ameliorarea simptomelor gastrointestinale. Scopul acestui studiu pilot a fost de a evalua efectele suplimentelor cu probiotice asupra efectelor secundare gastrointestinale induse de chimioterapie la copiii cu leucemie acută (AL).

Metode: 

În acest studiu pilot randomizat, pacienții cu vârsta sub 17 ani diagnosticați cu AL și care urmau chimioterapie de inducere a remisiunii sau de reinducere a remisiunii au fost repartizați aleatoriu pentru a primi suplimente cu probiotice (o concentrație de 5 × 109 CFU per plic a fost administrată la o doză standard de două ori pe zi, pe cale orală) sau fără suplimente cu probiotice. Obiectivul principal a fost prevalența efectelor secundare gastrointestinale. Vărsăturile, greața, flatulența, dispepsia, diareea, constipația, durerile abdominale și distensia abdominală au fost evaluate în ambele grupuri.

Rezultate: 

Efectele secundare gastrointestinale au fost mai puțin prevalente în grupul cu probiotice, iar 3 din cele 8 efecte secundare gastrointestinale (greață, vărsături și distensie abdominală) au scăzut semnificativ în grupul cu probiotice ( P <0,05). Am constatat pentru diaree un risc relativ de 0,5 (interval de încredere [IC] 95%, 0,2-1,2; P = 0,04); pentru greață un RR de 0,5 (IC 95%, 0,4-0,8; P = 0,04) și pentru vărsături un RR de 0,4 (IC 95%, 0,2-0,9; P = 0,04).

Concluzii: 

Suplimentarea zilnică cu Lactobacillus rhamnosus a redus efectele secundare gastrointestinale induse de chimioterapie la copiii cu AL.

Experiență clinică folosind vitamina D și analogi în tratamentul mielodisplaziei și leucemiei mieloide acute: o revizuire a literaturii de specialitate

Logo-ul lui lrt

Abstract

În ciuda progresului în înțelegerea biologiei leucemiei mieloide acute (AML) și în ciuda progreselor în tratament, majoritatea pacienților cu AML mor din cauza bolii. Observația că vitamina D poate induce celulele blastice AML in vitro la diferențiere de-a lungul liniei monocitare a fost făcută acum 30 de ani; cu toate acestea, rămâne să traducem acest lucru într-o strategie semnificativă din punct de vedere clinic. Aceasta este o revizuire a experienței clinice publicate cu privire la utilizarea vitaminei D și a analogilor săi, fie singure/monoterapie, fie în combinație cu alți agenți, pentru a trata AML. În multe dintre aceste rapoarte, anchetatorii au inclus și pacienți cu mielodisplazie (MDS), precum și pacienți cu LMA în cohortele lor de tratament; prin urmare, sunt incluse rapoarte ale vitaminei D și analogilor săi în tratarea MDS. Această revizuire documentează eterogenitatea criteriilor de selecție pentru pacienții tratați în aceste studii, spectrul de analogi ai vitaminei D utilizați în diferite studii și strategiile diferite de dozare folosite de investigatori. În ciuda exemplelor de eficacitate clinică ocazională, barierele rămân în calea aplicării cu succes a vitaminei D în tratamentul MDS și AML. Acestea includ lipsa definirii unei populații țintă deosebit de sensibile și alegerea optimă încă necunoscută a analogului vitaminei D și a programului de dozare.

Tratamentul Leuk Res. 2012; 2012: 125814.

Publicat online 2012 Iul 30. doi:  10.1155/2012/125814

PMCID: PMC3504264

PMID: 23198150

Jonathan S. Harrison 1, 2, * și 

Alexander Bershadskiy 1, 2

 Informații despre autor

Note despre articol 

Informații privind  drepturile de autor și licență

 Declinare a răspunderii

Mergi la:

1. Introducere

În ciuda progreselor semnificative din ultimele decenii în înțelegerea biologiei leucemiei mieloide acute (AML) și în ciuda progreselor importante în abordările de tratament, majoritatea pacienților care dezvoltă leucemie mieloidă acută vor muri în continuare din cauza bolii lor. O analiză recentă efectuată de cercetătorii Southwest Oncology Group a datelor de la 1344 de pacienți cu LMA nou diagnosticați înrolați în studiile SWOG între 1986 și 2009, excluzând leucemia promielocitară acută, a ilustrat acest punct în mod dramatic. În acel studiu, supraviețuirea globală la 4 ani a fost de numai 49% pentru pacienții cu citogenetică favorabilă; supraviețuirea globală a fost de aproximativ 25% pentru cei cu citogenetică cu prognostic intermediar și doar 9% pentru cei cu citogenetică nefavorabilă1 ].]. Printre cele mai importante progrese realizate în ultimele decenii în tratamentul AML a fost recunoașterea sensibilității deosebite a Leucemiei Acute Promielocitare (APL) la terapia de diferențiere folosind acid all-trans-retinoic (ATRA). Această observație a fost, la scurt timp după aceea, însoțită de identificarea genei receptorului alfa de acid retinoic (RARA) ca partener în translocarea echilibrată care conduce APL. Recunoașterea dublă a unui nou mecanism de boală – în cazul APL, supraexprimarea RARA, o proteină care participă la proliferarea și diferențierea celulelor hematopoietice – împreună cu identificarea unui compus, ATRA, care este un derivat al unei vitamine, a oferit o paradigmă puternică pentru terapia cancerului. Acest lucru este paralel cu progresul dramatic care s-a făcut în ultimii cincisprezece ani în utilizarea instrumentelor concepute rațional, molecule mici care vizează căi specifice de transducție a semnalului intracelular în cancer, cel mai bine exemplificate prin dezvoltarea imatinibului și urmate de mulți agenți noi eficienți într-o varietate de tumori solide. Îmbunătățirea remarcabilă a ratelor de remisie și de supraviețuire la pacienții cu APL a stimulat laboratorul nostru și pe mulți alții să exploreze o abordare similară pentru tratamentul subseturilor de LMA non-APL, folosind vitamina D și analogi (denumite în mod colectiv de acum înainte vitamina D și Deltanoizi—„VDD”). Investigațiile s-au concentrat fie pe VDD singur, fie în combinație cu alți compuși, într-un efort de a induce diferențierea celulelor leucemice și de a permite chimioterapie mai puțin toxică, așa cum este cazul în prezent în tratamentul pacienților cu APL. Observația că vitamina D poate induce celule blastice de leucemie mieloidă acutăin vitro pentru diferențierea de-a lungul liniei monocitare a fost făcută cu aproximativ 30 de ani în urmă [ 2 ]; cu toate acestea, rămâne să traducem această observație într-o strategie semnificativă din punct de vedere clinic. Barierele în calea traducerii acestei observații de la bancă la pat includ inducerea hipercalcemiei VDD, precum și necesitatea de a identifica care, dacă este cazul, subgrup de pacienți cu LMA va fi sensibil la VDD. Înțelegerea actuală a bazei biologice pentru efectele VDD în AML in vitro și ex vivo a fost recent revizuită în detaliu [ 3 ].]. Următoarea este o trecere în revistă a experienței clinice publicate care sa acumulat până în prezent cu privire la utilizarea VDD fie singur, fie în combinație cu agenți citotoxici, alți agenți de diferențiere sau ambii. În multe dintre aceste rapoarte, anchetatorii au inclus în cohortele lor de tratament și pacienți cu diagnostic de mielodisplazie (MDS), precum și AML și, din acest motiv, efectele VDD la pacienții cu SMD sunt incluse în discuția de mai jos.

Mergi la:

2. Rapoarte clinice ale tratamentului VDD cu un singur agent

Având în vedere așteptarea a priori că ar exista o probabilitate scăzută a unui răspuns clinic favorabil la utilizarea vitaminei D cu un singur agent sau a derivaților săi pentru a trata AML, este ușor de înțeles că există puține rapoarte publicate privind utilizarea lor ca agenți unici în astfel de cazuri/ pacienti. Cu toate acestea, la sfârșitul anilor 1980, anchetatorii de la Kagawa Medical School din Japonia au raportat o serie de 3 pacienți tratați utilizând administrarea orală a 4,5 până la 15 micrograme/zi de 1 alfa (OH) vitamina D3 [ 4 ]]. Doi dintre acești pacienți au avut un diagnostic de LMA, iar al treilea pacient a avut un diagnostic de anemie refractară a sindromului mielodisplazic cu blaști în exces. Autorii au raportat o scădere a procentului de blast de măduvă osoasă pentru fiecare dintre cei trei pacienți, hipercalcemie tranzitorie dezvoltându-se la un pacient și rezolvându-se în decurs de trei zile de la încetarea utilizării vitaminei D3. La scurt timp după aceea, Takahashi și colegii [ 5] și-au raportat experiența utilizării alfacalcidolului într-o cohortă de 13 pacienți, dintre care doi pacienți aveau LMA – un pacient cu APL și unul cu histologie FAB-M4 prin raport. Pacienții au primit alfacalcidol în monoterapie în doze care au variat de la 0,25 micrograme/zi până la 10 micrograme/zi pe cale orală, timp de cel puțin o lună de terapie; medicamentul a fost administrat doar intermitent pentru a evita hipercalcemia. Autorii au raportat că pacientul cu AML FAB-M4 a avut un răspuns minor, utilizând criteriile de răspuns dezvoltate de Koeffler [ 6 ]; pacientul cu APL nu a răspuns. De remarcat, printre pacienții cu diagnostic de SMD, au existat 3 răspunsuri parțiale și 2 răspunsuri minore. Nakayama a raportat un singur caz de LMA care a răspuns favorabil la tratament folosind 1 alfa(OH)D3 într-o scurtă comunicare7 ].]. În acest raport, pacientul era un bărbat de 81 de ani cu pancitopenie la prezentare, al cărui examen inițial de măduvă ar fi arătat 20% mieloblaste. El a fost tratat folosind 1 alfa (OH) vitamina D3 la o doză de 6 micrograme pe zi, pe cale orală, ca terapie cu un singur agent. A realizat o normalizare a hemogramelor la 4 săptămâni de terapie, cu normalizarea morfologiei măduvei. Răspunsul a fost pierdut după ce doza de 1 alfa (OH) vitamina D3 a fost redusă, iar reescalarea dozei nu a reușit să obțină un al doilea răspuns. Hipercalcemia nu a apărut. Acestea par a fi singurele rapoarte publicate până în prezent despre VDD cu un singur agent utilizat ca terapie pentru AML.

Există cel puțin șase rapoarte în literatura de specialitate privind tratamentul cu un singur agent VDD la pacienții cu diagnostic de sindrom mielodisplazic. În 1985, Koeffler, un investigator de frunte în acest domeniu, și colegii săi au administrat 2 micrograme/zi de 1,25(OH)2D3 la 18 pacienți cu sindrom mielodisplazic, în încercarea de a-și îmbunătăți hematopoieza [ 6 ].]. Ei au raportat că în timpul terapiei, concentrațiile de vârf ale granulocitelor, trombocitelor și macrofagelor din sângele periferic au fost ușor crescute în comparație cu nivelurile inițiale. Opt pacienți au avut un răspuns parțial sau minor al sângelui periferic în timpul administrării de 1,25(OH)2D3. Cu toate acestea, niciun pacient nu a prezentat o îmbunătățire semnificativă a numărului de celule blastice din sângele periferic sau măduvei până la sfârșitul studiului (mai mare sau egală cu 12 săptămâni) în comparație cu nivelurile inițiale. Nouă dintre cei 18 pacienți au dezvoltat hipercalcemie. În această lucrare, ex vivotratamentul celulelor mieloide displazice a demonstrat diferențierea ca răspuns la 1,25(OH)2D3. În raportul din 1989 al lui Takahashi și colegii din Japonia, discutat mai devreme, pe lângă tratarea a doi pacienți cu LMA utilizând alfacalcidol în doze variind de la 0,25 micrograme/zi până la 10 micrograme/zi oral timp de cel puțin o lună, au existat 11 pacienți cu diferite subtipuri de sindroame mielodisplazice în schema de clasificare FAB. Dintre aceștia, trei pacienți au prezentat răspunsuri parțiale, 2 pacienți au prezentat răspunsuri minore, iar restul pacienților nu au răspuns. Îmbunătățirea hematologică a 6 respondenți a fost tranzitorie, raportată de autori ca fiind cuprinsă între 1 și 2 luni; cu toate acestea, un pacient cu SMD cu risc scăzut a demonstrat o îmbunătățire a analizelor de sânge care a persistat mai mult de 1 an ([ 5], op cit). 

În 1991, Motomura și colegii au publicat un studiu clinic pe o serie de 30 de pacienți cu mielodisplazie. La 15 pacienţi s-au administrat 4–6 micrograme/zi de 1-hidroxivitamina D3, pentru o durată medie de 17 luni; un grup de control nu a avut nicio terapie. Supraviețuirea fără leucemie a grupului tratat cu D3 a fost raportată a fi statistic superioară grupului de control; 7 pacienți din grupul de control au dezvoltat leucemie acută, în contrast cu doar unul din grupul tratat cu D3 8 ]. În 1998, Mellibovsky și colegii [ 9 ] și-au descris experiența în tratarea unei serii de 19 pacienți cu SMD de grad scăzut până la mediu, așa cum este determinat de criteriile Bournemouth [ 10 ].], folosind un singur agent VDD. Primii cinci pacienți din acest studiu au primit 266 micrograme de calcifediol de trei ori pe săptămână; restul de doisprezece pacienti au primit Calcitriol, in doze variind de la 0,25 micrograme/zi crescand pana la maxim 0,75 micrograme/zi pe cale orala, cu conditia ca concentratiile de calciu plasmatic sa ramana in intervalul normal. Din totalul de nouăsprezece pacienţi, 12 erau bărbaţi şi şapte femei; vârsta medie a pacienților a fost de 74 de ani. Pacienții au fost clasificați după schema de clasificare FAB; șapte aveau anemie refractară cu sideroblaste inelate, cinci aveau anemie refractară, unul avea anemie refractară cu exces de blasturi și șase au avut leucemie mielomonocitară cronică. Toți pacienții au fost într-un grup cu risc scăzut până la mediu. Perioada medie de urmărire a fost de 26 de luni, intervalul 9-75. Persoanele care au răspuns au fost definiți ca având fie o creștere a numărului de granulocite sau trombocite cu 50%, creșterea hemoglobinei cu 1,5 g/dL, fie nevoile de transfuzie scăzute cu 50%Răspunsul a fost observat la 11 din cei 19 pacienți. În grupul tratat cu calcifediol, un caz a răspuns, trei nu au răspuns și unul a prezentat progresia bolii. Unul dintre respondenți a fost menținut pe calcifediol timp de doi ani, s-a oprit la cererea sa și a experimentat o scădere a hemoglobinei, care s-a îmbunătățit apoi după reluarea calcifediolului. În grupul cu calcitriol, 10 au fost respondenți (doi cu răspuns major) și patru au fost nonresponsori. Nu a fost observată nicio corelație între nivelurile inițiale ale metaboliților vitaminei D și prezența răspunsului. Nu s-a observat hipercalcemie.

În 1993, Yoshida și colegii au publicat un studiu clinic randomizat multicentric al alfacalcidolului (1 alfa hidroxivitamina D3) menit să evalueze efectul terapeutic al alfacalcidolului la pacienții cu SMD. Douăzeci și trei de pacienți evaluabili au fost randomizați pentru a primi fie o singură doză orală zilnică de 6 micrograme de alfacalcidol, fie îngrijire de susținere ca martor. Tratamentul a fost continuat, ori de câte ori a fost posibil, pe o perioadă de 6 luni. Răspunsul a fost evaluat prin hemoleucogramă săptămânală, curs clinic și examinări repetate ale măduvei. Nu a fost observată nicio diferență semnificativă între grupul de alfacalcidol și cel de control [ 11]. Trei dintre cei 13 pacienți din grupul cu alfacalcidol și doi dintre cei 10 pacienți din grupul de control au prezentat progresie a bolii. Un pacient cu anemie refractară a arătat un răspuns favorabil la alfacalcidol în toate cele trei linii de celule hematopoietice; răspunsul, totuși, nu a fost menținut și întreruperea medicamentului a dus la o agravare a pancitopeniei, care a fost refractară la un al doilea curs de terapie cu alfacalcidol. Hipercalcemia a fost efectul secundar toxic major al terapiei cu alfacalcidol. Acești autori au concluzionat că terapia cu un singur agent alfacalcidol nu dă un beneficiu clinic semnificativ la pacienții cu SMD. Cel mai recent, Juckett și colegii de la Universitatea din Wisconsin au publicat un studiu clinic de fază II cu doxercalciferol, un analog al vitaminei D2, la 15 pacienți cu SMD [ 12 ].]. Pacienții au fost tratați utilizând doxercalciferol 12,5 micrograme pe gură pe zi, timp de 12 săptămâni. Nouă din 15 pacienți au finalizat cursul prescris, iar dintre aceștia șase aveau boala stabilă. Niciun pacient nu a avut un răspuns clinic favorabil pe baza criteriilor Grupului Internațional de Lucru și opt pacienți au prezentat boală progresivă în timpul tratamentului. De interes, totuși, doi pacienți cu leucemie mielomonocitară cronică (LMMC) au avut o creștere marcată a monocitelor documentată în timpul studiului, iar un pacient a prezentat hipercalcemie. Acești autori au concluzionat că un curs de terapie de douăsprezece săptămâni folosind doxercalciferol cu ​​un singur agent are o activitate foarte limitată la pacienții cu SMD.

Mergi la:

3. Rapoarte clinice ale VDD combinate cu alți agenți

Mai multe grupuri au raportat utilizarea clinică a VDD în combinație cu alți agenți meniți să forțeze diferențierea celulelor progenitoare mieloide patologice, în câteva serii fără includerea agenților antineoplazici citotoxici clasici. Cel mai frecvent, un VDD a fost combinat cu un retinoid, cu sau fără, un al treilea agent sau chiar un al patrulea agent. În 1991, Blazsek și colegii din Franța au raportat experiența lor în tratarea a doi pacienți; un pacient a avut APL în recidivă și a răspuns la acidul all-trans-retinoic cu un singur agent (o observație relativ nouă la momentul scrierii respective). Cu toate acestea, al doilea pacient pe care l-au descris în acel raport a avut un diagnostic de SMD și a experimentat un răspuns hematologic susținut la tratamentul folosind combinația de prednison cu 1 alfa,25-dihidroxivitamina D3 (1 alfa,25D3), precum și 13-acid cis -retinoic13 ]. În această lucrare, 1 alfa,25D3 a fost administrat în doză de 0,25 micrograme pe cale orală de trei ori pe zi timp de 30 de zile, în combinație cu prednison 40 mg pe zi în primele 15 zile și acid cis -retinoic 20 mg pe gură zilnic pentru 30 de zile. Acest pacient a continuat vitamina D pentru o perioadă de 8 luni și acidul retinoic pentru un total de doi ani și jumătate, aparent cu un răspuns susținut.

În 2007, grupul finlandez de leucemie a raportat rezultatele unui studiu clinic de fază II al combinației de acid valproic împreună cu acid 13 – cis -retinoic și 1,25-dihidroxivitamina D3 în tratamentul SMD, inclusiv mai multe cazuri de leucemie mielomonocitară cronică și mai multe cazuri de anemie refractară cu exces de blaşti-2 (RAEB-2). Acidul valproic, un medicament anti-convulsii, are efecte pleotrope, inclusiv inhibarea glicoproteinei P; cu toate acestea, a fost ales în acest caz din cauza observației că acidul valproic poate inhiba activitatea histon deacetilazei. Acidul valproic oral a fost titrat pentru a atinge concentrații serice între 500 și 700 micromolari și 13- cis .-acidul retinoic a fost administrat în doză de 10 mg pe cale orală de două ori pe zi. VDD utilizat în acest studiu a fost Etalpha la o doză de 13 micrograme pe gură pe zi. Nu au fost observate episoade de hipercalcemie, deși majoritatea pacienților au prezentat hipertrigliceridemie asociată cu utilizarea acidului 13 – cis -retinoic. Trei dintre cei nouăsprezece pacienți au prezentat o oarecare îmbunătățire hematologică – o creștere a hemoglobinei și a numărului de neutrofile la un pacient cu leucemie mielomonocitară cronică, o îmbunătățire a numărului de trombocite la un pacient cu RAEB-2 și o îmbunătățire a nivelului de hemoglobină la un pacient cu citopenie refractară. cu displazie multilinie14 ].

Un număr de grupuri au încercat să combine vitamina D sau analogii săi cu chimioterapie antineoplazică convențională cu doze mici, într-un efort de a îmbunătăți analizele de sânge la pacienții cu LMA, MDS sau ambele. Cel mai frecvent, Citarabina a fost utilizată în combinație cu un VDD, uneori cu agenți suplimentari adăugați la regim. În 1988, Hellström și colegii din Suedia au raportat o serie de 62 de pacienți evaluabili, fie cu SMD, fie cu LMA, care au fost tratați cu diferite combinații de citarabină în doză mică, alfa-interferon (IFN), 1 alfa-hidroxivitamina D3 (vit D3) și acid retinoic. . Citarabina a fost administrată inițial la 15 mg/metru pătrat de suprafață corporală pe zi, subcutanat, iar interferonul a fost administrat inițial la 3 milioane de unități subcutanat zilnic. 1 alfa-hidroxivitamina D3 a fost administrată la 1 microgram pe zi pe cale orală în două prize, a crescut până când a fost observată o ușoară hipercalcemie, doza fiind apoi ajustată pentru a menține un calciu seric sub 2,90 milimoli/litru. Rata generală de răspuns a fost de 44%. Dintre aceștia, 50% au răspuns favorabil la combinația de IFN, vitamina D3 și acid retinoic, o combinație pe care au numit-o IDR. Acest lucru a fost considerat de către autori a fi comparabil cu rata de răspuns de 43% pentru Citarabină în doză mică în monoterapie [15 ].

Același grup a efectuat apoi un studiu clinic prospectiv, randomizat de fază III, în care 63 de pacienți evaluabili cu sindroame mielodisplazice și 15 cu leucemie mieloidă acută au fost randomizați între Citarabină în doză mică (brațul A) ca agent unic și Citarabină în doză mică în combinație cu acid 13- cis -retinoic (13-CRA) și 1 alfa-hidroxi-vitamina D3 (1 alfa D3) (brațul B). Dozele acestor agenți au fost aceleași cu cele utilizate în raportul lor anterior descris mai sus ([ 15 ], op cit). Autorii au afirmat că 69 de pacienți au fost evaluabili și dintre aceștia 18 (26,1%) au răspuns la terapie [ 16 ].]. Adăugarea de 13-CRA și 1 alfa D3 nu a avut nicio influență favorabilă semnificativă asupra supraviețuirii pacienților, ratelor de remisiune și nici duratei remisiilor. 12/27 de pacienți (44%) din brațul A și 6/29 de pacienți (20%) din brațul B au progresat de la SMD la AML pe parcursul studiului ( P = 0,0527). Brațul B a dat semnificativ mai multe efecte secundare decât brațul A ( P = 0,005). Autorii au concluzionat că un efect terapeutic clar al adăugării de 13-CRA și 1 alfa D3 la Citarabine pe MDS nu a fost susținut de acest studiu. Cu toate acestea, ei au declarat, de asemenea, interpretarea lor că un efect inhibitor asupra dezvoltării AML – adică progresia de la MDS la AML – în unele subgrupuri de MDS nu poate fi exclus de datele lor [ 16 ].

De Rosa și colegii din Italia au raportat, în 1992, experiența lor în tratarea a patruzeci și patru de pacienți cu sindroame mielodisplazice primare cu risc ridicat. Această cohortă a fost tratată cu o combinație de Citarabină în doză mică, acid retinoic și vitamina D3 [ 17 ]. Subtipurile morfologice, folosind schema de clasificare FAB, au fost anemia refractară cu exces de blaști (RAEB) în 16, RAEB în transformare (RAEB-T) în 20 și leucemia mielomonocitară cronică (CMML) la opt pacienți. În această serie, Citarabina a fost administrată în doză de 10 mg pe metru pătrat de suprafață corporală de două ori pe zi timp de 15 zile consecutive. Cele 13- cis-acidul retinoic a fost administrat în doză de 20 mg pe metru pătrat de suprafață corporală timp de 21 de zile pe cale orală, iar vitamina D3 a fost administrată la 0,75 micrograme pe zi în trei prize divizate de 0,25 micrograme per doză orală, tot timp de 21 de zile. Ciclurile au fost repetate la fiecare patru până la șase săptămâni. Terapia a fost continuată la respondenți până la recidivă sau deces. Rezultatele au fost comparate cu cele ale unui grup de control potrivit de 44 de pacienți cărora li s-a acordat numai îngrijire de susținere. În grupul tratat, rata globală de răspuns a fost de 50% (75% în RAEB, 50% în RAEB-T și 0% în CMML) și supraviețuirea a fost semnificativ mai bună în grupul de control ( P < 0,025). Compararea separată a fiecărui subgrup FAB a sugerat că tratamentul a prelungit supraviețuirea în subgrupul RAEB-T ( P< 0,002), dar nu și celelalte două grupuri. Durata mediană a răspunsului a fost de 15 luni, iar supraviețuirea la respondenți a fost statistic mai bună decât la cei care nu au răspuns ( P < 0,0001). Mielosupresia a fost cel mai important efect secundar; cu toate acestea, nu au fost observate decese legate de tratament. Acești autori au concluzionat că această abordare a fost utilă pentru tratamentul pacienților cu mielodisplazie cu risc ridicat.

Câțiva ani mai târziu, Ferrero și colegii din Italia și-au descris rezultatele în tratarea a 53 de pacienți cu SMD cu o combinație de acid cis -retinoic (cRA, 20 până la 40 mg/zi) și 1,25 alfa (OH)2 colecalciferol [(OH)2D3 , 1–1,5 micrograme/zi] cu sau fără 6-tioguanină intermitentă (30 mg/m 2/zi). 6-tioguanina a fost administrată numai la pacienții cu un număr de blasturi de măduvă osoasă mai mare sau egal cu 5%. Autorii au raportat că tratamentul a fost bine tolerat, fără toxicitate majoră. Printre 25 de pacienți cu blasturi de măduvă osoasă mai puțin de 5%, au observat un răspuns complet, opt răspunsuri parțiale și patru răspunsuri minore (rata generală de răspuns 52%) cu o durată medie a răspunsului de 8 luni (2 ± 24). Supraviețuirea mediană, care nu s-a corelat cu răspunsul, a fost proiectată de autori, la momentul publicării, să fie de 76 de luni în total [ 18 ].]. Treizeci și unu de pacienți cu exces de blasturi BM (> sau = 5%), inclusiv trei din grupul anterior care au progresat la anemie refractară cu exces de blaști (RAEB), au fost tratați cu protocolul cu trei medicamente. S-a obținut un răspuns complet, 12 parțial și șase minore (rata de răspuns 61%) cu o durată medie a răspunsului de 6 luni (2-29+). O diferență semnificativă în supraviețuire ( P < 0,005) a fost observată între cei 19 respondenți (mediana 25 luni) și cei 12 nonrespondenți (mediana 9 luni). O reducere a nevoii de transfuzie a fost observată la 41% dintre pacienții dependenți de transfuzii cu exces de blasturi și la 53% dintre cei fără exces de blasturi. Prin urmare, acești autori au concluzionat că terapia de diferențiere combinată pare mai eficientă decât tratamentele cu un singur agent.

Același grup și-a raportat ulterior experiența în tratarea a 26 de pacienți cu un diagnostic de LMA, precum și a 4 pacienți cu SMD neeligibili pentru chimioterapie standard. Regimul utilizat a fost o combinație de 13- cis-acid retinoic la 20 până la 40 mg pe gură pe zi, împreună cu dihidroxi-vitamina D3 (Rocaltrol) 1 microgram pe gură pe zi, împreună cu 6-tioguanină 40 mg pe gură pe zi și Citarabină 8 mg pe metru pătrat de suprafață corporală de două ori pe săptămână prin injectare subcutanată. Citarabina a fost administrată în primele două până la trei săptămâni de tratament. Vârsta medie a acestui grup de pacienți a fost de 72,5 ani și au fost considerați neeligibili pentru chimioterapie standard. Rata de răspuns a fost de 50%, cu 27% remisie completă. Supraviețuirea mediană a întregului grup și a respondenților a fost de 7,5 (1-47+) și, respectiv, 16,5 luni (3,5-47+), [ 19 ].

Într-o abordare oarecum similară, Slapek și colegii de la Centrul Medical al Universității Tufts și-au publicat experiența în tratarea unei serii de douăzeci și nouă de pacienți, cu vârste cuprinse între 62 și 82 de ani, toți cu un diagnostic de LMA, tratați folosind un curs de 21 de zile. de perfuzie continuă Citarabină la 20 mg pe metru pătrat de suprafață corporală pe zi, împreună cu 1,25-dihidroxivitamina D3 (calcitriol) în doză de 0,25 micrograme pe cale orală de două ori pe zi. Calcitriolul a fost continuat până la progresia bolii sau până când pacientul a ieșit din studiu. Hydrea a fost administrată zilnic, de asemenea, pe cale orală, în doză de 500 mg, a fost începută cu o zi înainte de inițierea perfuziei cu Citarabină și a continuat și timp de 21 de zile. Zece pacienți au avut un sindrom mielodisplazic antecedent. Calcitriol a fost continuat ca singura terapie postremisie.20 ]. Au fost trei decese timpurii. Durata medie a remisiunii a fost de 9,8 luni. Supraviețuirea mediană globală a fost de 12 luni pentru toți pacienții și de 14 luni pentru pacienții care au răspuns. Toți pacienții care au răspuns au avut hipoplazie marcată a măduvei osoase. Douăzeci de pacienți au primit o parte sau toată chimioterapia lor ca pacienți ambulatori. Acești autori au concluzionat că acest regim a avut o toxicitate acceptabilă și poate duce la remisii prelungite la pacienții vârstnici, cu risc ridicat, cu LMA.

Pe baza lucrărilor descrise mai sus, Ferrero și colegii din Europa au raportat recent despre utilizarea eritropoietinei umane recombinate în combinație cu regimul investigat anterior de acid 13 – cis -retinoic și dihidroxi-vitamina D3 în gestionarea anemiei la pacienții cu SMD. Ei au tratat 63 de pacienți cu SMD (excluzând anemie refractară cu exces de blaști, tip 2 (RAEB2)) cu combinația de acid 13 – cis -retinoic și dihidroxi-vitamina D3 cu sau fără adăugarea suplimentară de 6-tioguanină. Majoritatea pacienților au fost clasificați ca citopenie refractară cu displazie multilinie și RAEB1, în schema de clasificare OMS, cu scor intermediar 1 International Prognostic Scoring System (IPSS) [ 21 ]]. Toți pacienții aveau, la momentul inițial, o hemoglobină <9,5 gm/dL, iar 70% au necesitat transfuzii regulate de eritrocite înainte de a începe această terapie. Schema de dozare a tratamentului a inclus 13 cis-acid retinoic la 20 mg/zi pe cale orala, si 1,25 di(OH) vitamina D3 la 1 microgram/zi pe cale orala. Unsprezece dintre cei 16 pacienți cu RAEB1 au primit, de asemenea, intermitent, în doză mică de 6-tioguanină (40 mg/zi timp de 21 de zile la fiecare 5 săptămâni). rHuEPO (alfa epoetină în majoritate, beta epoetină la o minoritate de pacienți) a fost adăugată la diferite doze și programe, conform practicilor diferitelor instituții participante și diferitelor perioade de timp de tratament. Până în 2002, au fost disponibile doar 10.000 de unități de formulă, iar pacienții au primit doze săptămânale variind de la 10.000 de unități subcutanat de trei ori pe săptămână până la 10.000 de unități subcutanat zilnic. Din 2002 încoace, au devenit disponibile formulări de 40.000 de unități de alfa eritropoetină, iar dozele au variat de la 40.000 de unități/săptămână la 40.000 U la fiecare 3 până la 4 zile. Doza medie săptămânală totală a fost de 60.000 de unități pe săptămână (interval: 30.000–80.000 de unități/săptămână). Toți pacienții au fost tratați cel puțin 6 luni, iar în caz de răspuns, până la progresia bolii sau deces. Tratamentul a început în decurs de 12 luni de la diagnostic la 52 de pacienți și între 15 și 48 de luni (mediană: 21) de la diagnostic la 11 pacienți a fost bine tolerat, iar rata de răspuns eritroidian conform noilor criterii ale Grupului de Lucru Internațional.23 ] a fost de 60%:50% în RAEB1 și 64% la pacienții non-RAEB. Doza săptămânală de eritropoietină umană recombinată administrată a variat de la 30.000 de unități pe săptămână până la 80.000 de unități pe săptămână. Durata mediană a răspunsului a fost de 16 luni, iar supraviețuirea mediană a atins 14 luni pentru RAEB1 și 55 luni pentru pacienții non-RAEB, cu o diferență semnificativă în acest din urmă între respondenți și nonrespondenti (mediana 82 luni versus 44 luni; P = 0,036). Niciun pacient nu a prezentat hipercalcemie semnificativă clinic.

Într-o abordare recentă nouă, Akiyama și colegii din Japonia au raportat recent rezultatele unui studiu de fază II privind combinația fie a vitaminei K în monoterapie, fie a vitaminei K în combinație cu 1-alfa hidroxi-vitamina D3 pentru tratamentul pacienților cu nivel scăzut de sau intermediar-1 riscuri MDS. Un total de 24 de pacienți au fost înrolați în acest studiu în total [ 22]. Rata globală de răspuns la monoterapia cu vitamina K (45 mg/zi) după 16 săptămâni a fost de 13% (5/38), incluzând 4 cazuri cu ameliorare atât a anemiei, cât și a trombocitopeniei și ameliorarea într-un caz cu trombocitopenie. Apoi au înrolat și evaluat 20 din 33 de persoane care nu au răspuns la monoterapia cu vitamina K pentru terapia combinată cu vitamina K plus vitamina D3 (0,75 microg/zi). Rata globală de răspuns la 16 săptămâni după inițierea vitaminei K plus vitamina D3 a fost de 30% (6/20). Îmbunătățirea hematologică pentru hemoglobină (Hb) a fost observată la 6 din 11 pacienți (55%) și îmbunătățirea hematologică pentru trombocitopenie la 3 din 11 pacienți (27%), respectiv. Nu s-a observat nicio îmbunătățire hematologică pentru neutropenie în monoterapia cu vitamina K și nici ca răspuns la terapia combinată cu vitamina K plus vitamina D3. Datele au sugerat că Sistemul Internațional de Scoring Prognostic pentru scorurile MDS și numărul absolut de neutrofile au corelat pozitiv cu răspunsul favorabil, iar nivelurile de hemoglobină au corelat invers cu răspunsul la terapia combinată cu vitamina K și vitamina D3. Acești autori au concluzionat că terapia combinată cu vitamina K plus vitamina D3 pare a fi o abordare promițătoare de tratament pentru îmbunătățirea anemiei și trombocitopeniei la pacienții cu SMD cu SMD scăzut/intermediar-1.

4. Discutie

O însumare a numărului de pacienți tratați în rapoartele citate mai sus documentează că peste 85 de pacienți cu un diagnostic de LMA și un total de peste 350 de pacienți cu diagnostic de SMD au fost tratați folosind un derivat de vitamina D fie singur, sau în combinație cu agenți suplimentari — după cum este evident dintabelul 1. În rândul acestei populații, ratele de răspuns au fost foarte variabile, iar acest lucru poate fi atribuit mai multor factori. AML este o boală eterogenă, cu diferențe dramatice în subtipurile biologice, atât în ​​ceea ce privește evenimentele mutaționale care conduc boala, cât și prognosticul bolii bazat pe citogenetică, caracteristici moleculare și paradigma de tratament utilizată. La un capăt al spectrului, AML cu mutații ale factorului de legare de bază au, în general, un prognostic foarte favorabil atunci când sunt tratate utilizând Citarabină în doze mari ca parte a terapiei; la celălalt capăt al spectrului, AML cu mutații ale genei MLL-1 au, în general, un prognostic abisal în absența transplantului hematopoietic alogen. Multe dintre rapoartele analizate aici au fost publicate înainte de recunoașterea de la sfârșitul anilor 1990”. s ale mutațiilor factorului de legare la nucleu și implicațiile lor de prognostic și tratament; acest lucru este în mod similar și pentru impactul genei MLL-1, pentru a identifica doar două dintre multele observații importante privind AML. Eterogenitatea MDS este chiar mai mare în ceea ce privește caracteristicile biologice, istoria naturală a bolii și prognosticul, în comparație cu AML. Modul în care eterogenitatea biologică a acestor boli are impact asupra răspunsului clinic al unui pacient individual nu a fost investigat până în prezent, dar este foarte probabil ca evenimentele moleculare adverse să joace un rol în lipsa relativă de răspuns a bolii unor pacienți la terapia cu vitamina D. Este clar că unii pacienți descriși în rapoartele de tratament clinic de mai sus au beneficiat de vitamina D, sau terapie analogă a vitaminei D; in orice caz,A priori , ne-am putea aștepta ca pacienții cu SMD de grad scăzut (scor IPSS scăzut) să aibă mai multe șanse de a beneficia de terapia cu vitamina D decât pacienții cu SMD cu risc mai mare; cu toate acestea, în raportul lui De Rosa și al colegilor ([ 17], op cit), nu a fost cazul, iar pacienții cu RAEB-T au părut mai susceptibili de a beneficia de terapia cu vitamina D, în comparație cu martorii istorici. Cu toate acestea, acest lucru nu a fost testat oficial până în prezent într-un studiu clinic prospectiv, randomizat, cu controale pe deplin potrivite. Singurul studiu clinic prospectiv, randomizat, rezumat mai sus, a fost un studiu mic, care nu este capabil să detecteze un impact modest al vitaminei D și pacienți randomizati între Citarabină în doză mică (brațul A) ca agent unic și Citarabină în doză mică în combinație cu Acid 13-cis-retinoic (13-CRA) și 1 alfa-hidroxi-vitamina D3 ([ 16 ], op cit). În consecință, efectele, dacă există, ale agentului de vitamina D ar fi fost ascunse de utilizarea 13-CRA chiar dacă numărul de pacienți ar fi fost mai mare.

tabelul 1

Rapoarte clinice ale vitaminei D în tratamentul pacienților cu LMA și SMD.

Derivat de vitamina DSchema de dozeDurata terapieiAgenți concurențiTulburare tratatăNumăr tratatRaspunsPrimul autorReferinţă
1 alfa(OH) vitamina D34,5 până la 15 micrograme/zi4 săptămâniAgent unicAML2Scăderea tranzitorie a exploziilor medulareIrino4 ]
MDS1Scăderea tranzitorie a exploziilor medulare
Alfacalcidol0,25 până la 10 micrograme/zi≥4 săptămâniAgent unicAML21 răspuns minorTakahashi5 ]
MDS113 răspunsuri parțiale și 1 minor
1 alfa(OH) vitamina D31 microgram/zi>4 săptămâniAgent unicAML11 răspuns majorNakayama7 ]
1,25(OH) 2 vitamina D32 micrograme/zi12 săptămâniAgent unicMDS188 răspunsuri tranzitorii, parțialeKoeffler6 ]
1 hidroxi vitamina D34 până la 6 micrograme/zi17 luniAgent unicMDS15PFS îmbunătățit în comparație cu controlulMotomura8 ]
Calcifediol266 microgram 3 days/weekUp to 2 yearsSingle agentMDS51 major responseMellibovsky[9]
Calcitriol0.25 to 0.75 microgram/dayUp to 2 yearsSingle agentMDS1410 responders, 2 majorMellibovsky[9]
Alfacalcidiol6 microgram/day6 monthsSingle agentMDS131 transient responseYoshida[11]
Doxercalciferol12.5 microgram/day12 weeksSingle agentMDS15No formal responsePetrich[12]
1,25(OH)2 vitamin D30.75 microgram/day12 weeksPrednisone + 13 cis-Retinoic AcidMDS11 major responseBlazsek[13]
1,25(OH)2 vitamin D313 microgram/day16 weeksValproic acidMDS193 major responseSiitonen[14]
1 alpha(OH) vitamin D31 microgram/dayVariableCytarabine ± IFN ± RetinoidsAML155 responses (including stable disease)Hellström[15]
1 alpha(OH) vitamin D31 microgram/dayVariableCytarabine ± IFN ± RetinoidsMDS4722 responses (including stable disease)Hellström[15]
1 alpha(OH) vitamin D31 microgram/dayVariableCytarabine ± 13 cis-Retinoic AcidMDS6913 responsesHellström[16]
1 alpha(OH) vitamin D31 microgram/dayVariableCytarabine ± 13 cis-Retinoic AcidAML155 responsesHellström[16]
1,25(OH)2 vitamin D30.75 microgram/dayVariableCytarabine + 13 cis-Retinoic AcidMDS4422 responsesDe Rosa[17]
1,25(OH)2 vitamin D31 to 1.5 microgram/dayUntil progression13 cis-Retinoic Acid + 6TGMDS3119 responses (patients with >5% blasts)Ferrero[18]
Dihydroxy-vitamin D31 microgram/dayUntil progressionCytarabine + 13 cis-Retinoic AcidAML2615 responses among all treatedFerrero[19]
Dihydroxy-vitamin D31 microgram/dayUntil progressionCytarabine + 13 cis-Retinoic AcidMDS415 responses among all treatedFerrero[19]
1,25(OH)2 vitamin D30.5 microgram/dayUntil progressionCytarabineAML2923Slapak[20]
1,25 di(OH) vitamin D31 microgram/day>6 months13-cis retinoic acid, 6TG, EpoMDS6338Ferrero[21]
1-alpha hydroxy-vitamin
D3
0.75 microgram/day16 weeksVitamin KMDS206Akiyama22 ]

Deschide într-o fereastră separată

O altă problemă în determinarea eficacității unui VDD în tratamentul AML și MDS este eterogenitatea agentului de vitamina D ales, care a variat de la un raport la altul, precum și variațiile dozei și ale programului de dozare. Eterogenitatea în alegerea agentului de vitamina D și a programului de dozare face extrem de dificilă agregarea datelor din studiile disparate. Pentru a obține o perspectivă mai semnificativă asupra rolului potențial al VDD în tratamentul AML și MDS, un VDD optim, precum și un regim de dozare optim, vor trebui, în mod ideal, să fie definite în studiile formale de fază I și de fază II, apoi supus testării într-un studiu clinic mare, randomizat de fază III. In vitro, concentraţiile de vitamina D care induc diferenţierea sunt de obicei în intervalul 1 nanomolar 1,25(OH)2 vitamina D3 [ 24 ]; cu toate acestea, VDD convențională administrată într-o doză care ar atinge un astfel de nivel în sânge prezintă un risc semnificativ de a induce hipercalcemie semnificativă clinic. Au fost dezvoltați agenți VDD noncalcemici [ 25 ], dar până în prezent nu au fost testați la pacienții cu SMD sau LMA.

Mergi la:

5. Rezumat

Există date preclinice extinse care stabilesc capacitatea vitaminei D și a analogilor săi de a induce celulele hematopoietice mieloide imature să se diferențieze terminal în celule monocitare mature, moment în care aceste celule nu mai sunt capabile să prolifereze. Cu toate acestea, în cele 19 rapoarte rezumate în această lucrare, doar o minoritate de pacienți au prezentat fie o îmbunătățire tranzitorie, fie o îmbunătățire persistentă a hemogramelor ca răspuns la terapia bazată pe VDD. Observația că un număr semnificativ de pacienți a experimentat un anumit grad de răspuns obiectiv și favorabil demonstrează potențialul de utilizare clinică a VDD ca terapie de diferențiere în managementul SMD și LMA. Cu toate acestea, rămân de făcut progrese substanțiale înainte ca această abordare să poată fi inclusă în armamentul formal de tratamente pentru SMD și AML.

Mergi la:

Referințe

1. 

Medeiros BC, Othus M, Fang M, Roulston D, Appelbaum FR. Impactul prognostic al cariotipului monozomal la leucemia mieloidă acută adulților tineri și a vârstnicilor: experiența Southwest Oncology Group (SWOG). Sânge . 2010; 116 (13):2224–2228. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]2. 

Miyaura C, Abe E, Kuribayashi T. 1α , 25-dihidroxivitamina D3 induce diferențierea celulelor leucemiei mieloide umane. Comunicări de cercetare biochimică și biofizică . 1981; 102 (3):937–943. [ PubMed ] [ Google Scholar ]3. 

Kim M, Mirandola L, Pandey A, et al. Aplicarea vitaminei D și a derivaților în afecțiunile hematologice maligne. Scrisori pentru cancer . 2012; 319 (1):8–22. [ PubMed ] [ Google Scholar ]4. 

Irino S, Taoka T. Tratamentul sindromului mielodisplazic și leucemiei mieloide acute cu Vit. D3 [1 α (OH)D3] Jurnal japonez de cancer și chimioterapie . 1988; 15 (4):1183–1190. [ PubMed ] [ Google Scholar ]5. 

Takahashi T, Ichiba S, Okuno Y, et al. Eficacitatea terapeutică a vitaminei D3 la pacienții cu sindroame mielodisplazice, leucemii și tulburări mieloproliferative. Jurnalul Japonez de Hematologie Clinică . 1989; 30 (1):1–10. [ PubMed ] [ Google Scholar ]6. 

Koeffler HP, Hirji K, Itri L. 1,25-Dihidroxivitamina D3: efecte in vivo și in vitro asupra celulelor preleucemice și leucemice umane. Rapoarte privind tratamentul cancerului . 1985; 69 (12):1399–1407. [ PubMed ] [ Google Scholar ]7. 

Nakayama S, Ishikawa T, Yabe H, Nagai K, Kasakura S, Uchino H. Tratamentul de succes al unui pacient cu leucemie mieloidă acută cu 1 α (OH) D3. Acta Haematologica Japonica . 1988; 51 (6):1026–1030. [ PubMed ] [ Google Scholar ]8. 

Motomura S, Kanamori H, Maruta A, Kodama F, Ohkubo T. Efectul 1-hidroxivitaminei D3 pentru prelungirea supraviețuirii fără transformare leucemică în sindroamele mielodisplazice. Jurnalul American de Hematologie . 1991; 38 (1):67–68. [ PubMed ] [ Google Scholar ]9. 

Mellibovsky L, Díez A, Pérez-Vila E, et al. Tratamentul cu vitamina D în sindroamele mielodisplazice. Jurnalul Britanic de Hematologie . 1998; 100 (3):516–520. [ PubMed ] [ Google Scholar ]10. 

Mufti GJ, Stevens JR, Oscier DG. Sindroame mielodisplazice: un sistem de scor cu semnificație prognostică. Jurnalul Britanic de Hematologie . 1985; 59 (3):425–433. [ PubMed ] [ Google Scholar ]11. 

Yoshida Y, Oguma S, Uchino H, Maekawa T, Nomura T. Un studiu randomizat al alfacalcidolului în anemiile mielodisplazice refractare. Un studiu cooperativ japonez. Jurnalul Internațional de Cercetare în Farmacologie Clinică . 1993; 13 (1):21–27. [ PubMed ] [ Google Scholar ]12. 

Petrich A, Kahl B, Bailey H, Kim K, Turman N, Juckett M. Studiul de fază II al doxercalciferolului pentru tratamentul sindromului mielodisplazic. Leucemie și limfom . 2008; 49 (1):57–61. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]13. 

Blazsek I, Farabos C, Musset M, et al. Acid retinoic în terapia de diferențiere mono- sau combinată a mielodisplaziei și leucemiei promielocitare acute. Biomedicina si Farmacoterapia . 1991; 45 (4-5):169–177. [ PubMed ] [ Google Scholar ]14. 

Siitonen T, Timonen T, Juvonen E, et al. Acidul valproic combinat cu acid retinoic 13-cis și 1,25-dihidroxivitamina D3 în tratamentul pacienților cu sindroame mielodisplazice. Hematologica . 2007; 92 (8):1119–1122. [ PubMed ] [ Google Scholar ]15. 

Hellström E, Robèrt KH, Gahrton G, et al. Efectele terapeutice ale citozinei arabinozide în doză mică, alfa-interferonului, 1 α – hidroxivitamina D3 și acidului retinoic în leucemia acută și sindroamele mielodisplazice. Jurnalul European de Hematologie . 1988; 40 (5):449–459. [ PubMed ] [ Google Scholar ]16. 

Hellström E, Robèrt KH, Samuelsson J, et al. Tratamentul sindroamelor mielodisplazice cu acid retinoic și 1 α -hidroxi-vitamina D3 în combinație cu ara-C în doză mică nu este superior ara-C singur. Rezultatele unui studiu randomizat. Jurnalul European de Hematologie . 1990; 45 (5):255–261. [ PubMed ] [ Google Scholar ]17. 

De Rosa L, Montuoro A, De Laurenzi A. Terapia sindroamelor mielodisplazice cu „risc ridicat” cu o asociere de Ara-C în doză mică, acid retinoic și 1,25-dihidroxivitamina D3. Biomedicina si Farmacoterapia . 1992; 46 (5-7):211–217. [ PubMed ] [ Google Scholar ]18. 

Ferrero D, Bruno B, Pregno P, et al. Terapia de diferențiere combinată pentru sindroamele mielodisplazice: un studiu de fază II. Cercetarea Leucemiei . 1996; 20 (10):867–876. [ PubMed ] [ Google Scholar ]19. 

Ferrero D, Campa E, Dellacasa C, Campana S, Foli C, Boccadoro M. Agenți de diferențiere + chimioterapie în doză mică în managementul pacienților cu prognostic vechi/slab cu leucemie mieloidă acută sau sindrom mielodisplazic. Hematologica . 2004; 89 (5):619–620. [ PubMed ] [ Google Scholar ]20. 

Slapak CA, Desforges JF, Fogaren T, Miller KB. Tratamentul leucemiei mieloide acute la vârstnici cu citarabină în doză mică, hidroxiuree și calcitriol. Jurnalul American de Hematologie . 1992; 41 (3):178–183. [ PubMed ] [ Google Scholar ]21. 

Ferrero D, Darbesio A, Giai V, et al. Eficacitatea unei combinații de eritropoietină recombinată umană + acid 13-cis-retinoic și vitamina D3 dihidroxilată pentru a îmbunătăți anemia moderată până la severă în sindroamele mielodisplazice cu risc scăzut/intermediar. Jurnalul Britanic de Hematologie . 2009; 144 (3):342–349. [ PubMed ] [ Google Scholar ]22. 

Akiyama N, Miyazawa K, Kanda Y, et al. Studiu multicentric de fază II de monoterapie cu vitamina K 2 și terapie combinată cu vitamina K plus 1 α – hidroxivitamina D 3 pentru sindroamele mielodisplazice cu risc scăzut. Cercetarea Leucemiei . 2010; 34 (9):1151–1157. [ PubMed ] [ Google Scholar ]23. 

Cheson BD, Greenberg PL, Bennett JM, et al. Aplicarea clinică și propunerea de modificare a criteriilor de răspuns ale Grupului Internațional de Lucru (IWG) în mielodisplazie. Sânge . 2006; 108 (2):419–425. [ PubMed ] [ Google Scholar ]24. 

Studzinski GP, Wang X, Ji Y, et al. Motivul pentru deltanoizi în terapia leucemiei mieloide: rolul căii KSR-MAPK-C/EBP. Jurnalul de Biochimie a Steroizilor și Biologie Moleculară . 2005; 97 (1-2):47–55. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]25. 

Wieder R, Novick SC, Hollis BW, et al. Farmacocinetica și siguranța ILX23-7553, un analog non-calcemic-vitamina D 3, într-un studiu de fază I la pacienți cu afecțiuni maligne avansate. Investigații noi medicamente . 2003; 21 (4):445–452. [ PubMed ] [ Google Scholar ]


Articole din 

Cercetarea și Tratamentul Leucemiei sunt furnizate aici prin amabilitatea 

Hindawi Limited

Tratamentul cu pectina citrice modificata în cancerul de prostată cu recidivă biochimică non-metastatică: rezultatele unui studiu prospectiv de fază II

Abstract

Terapia optimă a cancerului de prostată cu recidivă biochimică (BRPC) după tratamentul local este evazivă. O pectină de citrice modificată stabilită (PectaSol® , P-MCP), o polizaharidă alimentară, este un antagonist stabilit al galectinei- 3 , o proteină care leagă carbohidrații implicată în patogenia cancerului. Pe baza dinamicii PSA, raportăm siguranța și analiza rezultatului primar al unui studiu prospectiv de fază II al P-MCP în BRPC non-metastatic. Au fost înrolați 60 de pacienți, iar un pacient s-a retras după o lună. Pacienți ( n= 59) au primit P-MCP, 4,8 grame X 3/zi, timp de șase luni. Obiectivul principal a fost rata fără progresia PSA și timpul îmbunătățit de dublare a PSA (PSADT). Obiectivele secundare au fost rata fără progresie radiologică și toxicitate. Pacienții care nu au progresat prin PSA și radiologic la șase luni au continuat timp de încă douăsprezece luni. După șase luni, 78% ( n = 46) au răspuns la terapie, cu un PSA scăzut/stabil în 58% ( n = 34) sau o îmbunătățire a PSADT în 75% ( n = 44) și cu scanări negative și au intrat a doua fază de tratament de douăsprezece luni. PSADT median sa îmbunătățit semnificativ ( p = 0,003). Progresia bolii în primele 6 luni a fost observată doar la 22% ( n= 13), cu progresia PSA în 17% ( n = 10), iar PSA și progresia radiologică în 5% (n = 3). Niciun pacient nu a dezvoltat toxicitate de gradul 3 sau 4.

PMCID: PMC8706421PMID: 34959847
  • PMC8706421
Logo al nutrienților

Nutrienți. Decembrie 2021; 13(12): 4295.

Publicat online 28 nov 2021. doi:  10.3390/nu13124295

 Informații despre autor Note despre articol Informații privind 

drepturile de autor și licență Declinare a răspunderii

Date asociate

Declarație de disponibilitate a datelor

Mergi la:

1. Introducere

Cu peste 207.000 de cazuri nou diagnosticate în SUA anual, cancerul de prostată este al doilea cel mai răspândit cancer la bărbați din SUA [ 1 ]. În timp ce modalitățile de tratament localizate vindecă adesea pacienții cu boală localizată, aproximativ 30% demonstrează recidivă biochimică la zece ani. Managementul ideal al acestor pacienți rămâne evaziv în prezent. Tratamentul cu radiații administrat pentru o boală malignă recurentă suspectată după o perioadă de observație după prostatectomie, cunoscută și sub numele de radioterapie de salvare (SRT), oferă beneficii pe termen lung la unii pacienți, iar utilizarea tratamentului de privare de androgeni (ADT) continuă să fie discutabilă. 2]. În timp ce ADT reduce în mod eficient nivelurile serice de PSA la majoritatea pacienților, beneficiile sale pe termen lung asupra supraviețuirii și calității vieții rămân neclare. Datele subliniază incidența toxicităților acumulative cu ADT, care poate compensa orice beneficiu potențial de supraviețuire din intervenția timpurie și poate afecta calitatea vieții [ 3 ].

Istoria naturală a bărbaților cu cancer de prostată biochimic recidivat, fără castrare, este destul de mixtă. Ele pot rămâne asimptomatice și lipsite de dovezi clinice de boală timp de mulți ani [ 4 ]. Date extinse despre istoricul natural al recidivelor pacienților după intervenție chirurgicală și după radioterapie curativă indică faptul că timpul de dublare a PSA (PSADT) prezice probabilitatea de supraviețuire fără metastaze și cancer de prostată specific [ 5 , 6 , 7 , 8 , 9 , 10 , 11]. PSADT de ❤ luni, 3,00-8,99 luni și ≥nouă luni poate fi asociat cu un prognostic slab, intermediar și bun în progresia bolii și dezvoltarea bolii metastatice evidente. În plus, ghidurile Grupului de lucru privind antigenul de prostată privind PSADT au determinat că dovezile clinice susțin PSADT ca marker predictiv al progresiei cancerului în rândul pacienților cu cancer de prostată post-terapie locală care se confruntă cu recurență biochimică [ 12 ]. Astfel, PSADT a fost utilizat în designul studiului nostru pentru a defini obiectivele.

Evaluarea noilor compuși în această populație de pacienți rămâne o provocare din cauza lipsei unei metodologii validate. Timpul necesar până la apariția efectelor clinice și radiologice convenționale este adesea lung. Cunoscând PSADT și alte dinamici ale nivelurilor de PSA în prezicerea rezultatului acestei populații, modificările timpului de dublare observate în timpul tratamentului au fost o abordare populară aplicată în studiile clinice concepute pentru screeningul compușilor potențial activi [ 4 , 13 , 14 ].

PectaSol® _Pectina de citrice modificată (P-MCP; ecoNugenics Inc, Santa Rosa, CA, SUA) este derivată din miezul cojilor de citrice și este tratată cu enzime, pH și temperatură. Este un inhibitor competitiv administrat oral al galectinei-3 (Gal-3), o proteină care leagă carbohidrații implicată în patogenia cancerului. P-MCP este o formă de supliment alimentar de pectină compusă din greutate moleculară mică și grad scăzut de esterificare pentru a permite absorbția din epiteliul intestinal subțire în circulație. Fibrele de pectină netratate sunt prea lungi și mari ca structură. Astfel, sunt fibre alimentare nedigerabile care trec prin tractul gastrointestinal. Pectina este clasificată de US-FDA ca fiind în general considerată sigură (GRAS). P-MCP produce efecte pleiotrope, inclusiv, dar fără a se limita la, antagonismul său față de Gal-3, care au demonstrat beneficii în studiile preclinice și clinice. Datele preclinice și clinice sugerează că P-MCP este activ la pacienții cu cancer de prostată [15 , 16 , 17 ]. Mai exact, în cancer, P-MCP modulează mai mulți pași de limitare a vitezei ai cascadei metastatice [ 18 ]. P-MCP poate afecta, de asemenea, rezistența celulelor canceroase la chimioterapie și sensibilitatea la radiații. În plus, studiat în bolile fibrotice, P-MCP modulează mulți dintre pașii implicați în patogeneza fibrozei de organ și reduce fibroza la rinichi, inimă, ficat și țesutul adipos. Alte beneficii ale MCP includ detoxifiere, antiinflamatoare, antioxidante și îmbunătățirea funcției imunitare [ 18 ].

Incidența excepțional de scăzută a toxicităților și posibilul efect clinic al P-MCP susțin testarea ulterioară a acestui compus. În plus, mecanismele de acțiune ale P-MCP ar sugera că acest compus poate fi deosebit de interesant pentru întârzierea progresiei la un grup de pacienți cu stări relativ scăzute de sarcină a bolii, cum ar fi în paradigma recidivă biochimică non-metastatică. Pentru a evalua activitatea clinică a P-MCP în această stare precoce a bolii, am folosit metodologia raportată anterior [ 4 , 13 , 14 ] pentru a evalua siguranța și eficacitatea preliminară a compușilor non-hormonali asupra progresiei pacienților cu cancer de prostată recidivat, nemetastatic. Sunt raportate rezultatele (analiza rezultatului primar) ale studiului nostru prospectiv de fază II.

Mergi la:

2. Materiale și metode

2.1. Criterii de includere

Pacienții eligibili aveau vârsta ≥ 21 de ani și prezentau adenocarcinom de prostată dovedit histologic. Toți participanții au suferit prostatectomie radicală și/sau radioterapie cu fascicul extern sau brahiterapie, cu, ulterior, o creștere confirmată a nivelului seric de PSA (în cel puțin trei teste consecutive, la interval de cel puțin două săptămâni) de ≥0,2 ng/mL după prostatectomia radicală. sau ≥2 ng/mL peste nadir după radioterapie. Participarea pacienților nu a necesitat dovezi ale metastazelor locoregionale sau la distanță determinate de tomografie cu emisie de pozitroni (PET) scanare cu antigen de membrană specifică prostatei (PSMA). Toate modalitățile anterioare de tratament local, inclusiv radiații și intervenții chirurgicale, au fost finalizate cu cel puțin trei luni înainte de tratament în acest studiu. Pacienți cu tratament sistemic anterior cu terapie de privare de androgeni (ADT), medicamente experimentale, steroizi în doze mari, sau alte tratamente pentru cancer au fost întrerupte cu cel puțin șase luni înainte de admiterea în studiu. Toți pacienții au avut un nivel normal de testosteron seric > 150 ng/ml și măduvă osoasă adecvată (număr absolut de neutrofile ≥ 1,5 × 103 /L, număr de trombocite ≥ 100 × 10 3 /L), renale (creatinina ≤ 2,5 ori limita superioară a serului normal) și hepatice (bilirubină totală ≤ 1,5 mg/dL, aspartat aminotransferaza (AST) și alanin transaminaza (ALT) ≤ 2 × limita superioară a intervalului normal). În plus, toți pacienții aveau o stare de performanță Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2, o speranță de viață > 6 luni la intrarea în studiu. Bărbații au fost excluși dacă au avut o boală intercurrentă necontrolată care a limitat respectarea studiului. Toți pacienții participanți au semnat un formular de consimțământ aprobat de consiliul de revizuire instituțional (IRB). Registrul clinic; NCT01681823 ; https://clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT01681823 , accesat pe 22 noiembrie 2021.

Participanții la studiu au fost recrutați din cinci centre medicale din Israel (Meir, Rabin, Rambam, Soroka și Tel-Aviv Sourasky). Sponsorul a furnizat P-MCP (PectaSol-C® , EcoNugenics, Inc., Santa Rosa, CA, SUA) pentru a fi administrat oral la 4,8 grame × 3/zi, administrat pacienților în pachete de 270 de capsule. O ilustrare a designului studiului este înfigura 1.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nutrients-13-04295-g001.jpg

figura 1

Design de studiu. BRPC (Cancer de prostată cu recidivă biochimică); P-MCP (PectaSol® Pectină de citrice modificată); @ 6 luni (la șase luni); ADT (tratament de privare de androgeni); PET-PSMA (Tomografie cu emisie de pozitroni-Scanare cu antigen de membrană specifică prostatei; CT (Tomografie computerizată); H&P (Istoric și fizic).

2.2. Toxicitatea și starea bolii la evaluările lunare de urmărire

Pacienții au fost evaluați pentru toxicități, examene fizice, niveluri de PSA seric, testosteron, CRP și galectin-3. Evaluările complete ale stării bolii au inclus tomografia cu emisie de pozitroni PET-PSMA după șase luni la pacienții fără progresie clinică sau PSA sau mai devreme după progresia clinică sau PSA.

2.3. Durata tratamentului

Tratamentul a continuat până la progresia bolii biochimice sau clinice sau până la toxicitatea limitatoare de doză. Progresia biochimică a fost caracterizată ca o creștere ≥25% a nivelului PSA la șase luni față de valoarea inițială, fără o prelungire PSADT. Progresia clinică a bolii este definită ca orice nouă dovadă lunară de progresie la o examinare rectală digitală sau scanări la șase luni, care sugerează recidiva locală sau la distanță a bolii. Durata a fost definită ca timpul de la inițierea tratamentului până la prima observare a unui eveniment de terminare, deces din orice cauză sau întreruperea tratamentului din orice motiv. Pacienților fără dovezi de progresie a bolii (PSA și/sau radiologic) sau toxicitate limitatoare de doză după șase luni au primit încă douăsprezece luni de tratament.

2.4. Evaluarea siguranței toxicității

Toxicitatea a fost definită conform criteriilor comune de toxicitate NCI. Tratamentul ar fi oprit pentru un pacient cu toxicitate de gradul 3-4. În acel moment, pacienții ar fi urmăriți săptămânal până la gradul ≤ 1 și apoi reincepe tratamentul. Terapia va fi oprită la reapariția evenimentelor de gradul 3/4 și pentru orice toxicitate care necesită mai mult de patru săptămâni pentru a reveni la gradul ≤1.

2.5. Analize statistice

Analiza a fost efectuată utilizând primele șase luni de administrare cu suplimentul investigațional. Obiectivul principal de eficacitate al acestui studiu a fost rata pacienților fără progresie a PSA (definită ca o creștere ≥25% față de valoarea inițială) și/sau pacienții cu îmbunătățire (prelungire) a PSADT față de valoarea inițială. Calculul PSADT a folosit logaritmul natural de doi împărțit la panta găsită din măsurarea unei regresii liniare cu logaritmul natural al PSA în funcție de timp (luni). Toate măsurătorile PSA disponibile în anul înainte de înscrierea pacienților au fost utilizate pentru a calcula PSADT pre-tratament de referință. PSADT post-inicial a fost calculat folosind nivelurile PSA obținute la momentul inițial și lunar în timpul tratamentului. Obiectivele secundare au fost rata de pacienți fără progresie radiologică, toxicitate și beneficii ale tratamentului în funcție de grupa de risc PSADT (de ex.

O dimensiune a cohortei de șaizeci de pacienți cu o putere statistică de 85% a fost utilizată pentru a evalua scăderea ratei de progresie a PSA la șase luni, de la 80% (date raportate despre istoria naturală a dinamicii PSA fără terapie activă) [ 4 ] la 40% (cu Terapia P-MCP) și rata de îmbunătățire (alungire) PSADT de la 25% (istorie naturală raportată fără tratament activ) [ 19 ] la 50% (cu terapie P-MCP).

Comparațiile între parametrii pre și post-tratament și în cadrul grupurilor au fost analizate prin Wilcoxon Signed Rank pentru date distribuite anormal sau un test Student t cu două cozi pentru date normal distribuite, cu rezultatele raportate ca număr, procent, medie sau mediană și abaterea standard (SD).

Mergi la:

3. Rezultate

3.1. Pacienții

Șaptezeci și cinci ( n = 75) de pacienți au fost evaluați pentru includere. Cincisprezece pacienți au fost considerați a fi în afara criteriilor de includere. Motivele excluderii au fost boala metastatică ( n = 13) și lipsa unei creșteri confirmate a PSA ( n = 2). Astfel, au fost incluși șaizeci de pacienți eligibili (vârsta medie 74 de ani, intervalul 53-89 de ani). Tratamentul tumorii primare a constat în intervenții chirurgicale în 13% ( n = 8), radiații în 57% ( n = 34) și ambele în 30% ( n = 18). Pacienții cu progresie a PSA după criteriile prezentului studiu (adică, o creștere de ≥25% față de valoarea inițială) în cele șase luni înainte de inițierea tratamentului a fost observată la 88% ( n = 53). Caracteristicile pacientilor sunt intabelul 1.

tabelul 1

Rezumatul caracteristicilor pacientului înainte de tratament.

ParametruPre-tratament ( n = 60)
Vârsta (ani): mediană (interval)73 (53–89)
Gleason: % ( n )
630% ( n = 18)
747% ( n = 28)
8–1023% ( n = 14)
Terapie locală: % ( n )
Prostatectomie radicală13% ( n = 8)
Radioterapia (RT)57% ( n = 34)
Chirurgie + RT30% ( n = 18)
ADT anterior52% ( n = 31)
PSA (ng/mL): mediană (interval)4,13 (0,25–30)
Progresia PSA (creștere ≥25% în cele șase luni înainte de inițierea tratamentului)88% ( n = 53)
Gruparea de risc PSADT (luni): % ( n )
Slab < 310% ( n = 6)
Intermediar 3–8,9938% ( n = 23)
Bun ≥ 952% ( n = 31)
PSADT (luni): mediană (interval)
Întreaga cohortă9,12 (1,4–55)
Risc PSADT scăzut2,3 (1,6–2,82)
Risc intermediar5,21 (3,23–8,94)
Risc bun14,74 (9,10–54,6)

Deschide într-o fereastră separată

3.2. Toxicitate și conformitate

Nu au fost raportați pacienți cu toxicitate severă de grad 3/4. Douăzeci la sută ( n = 12) au avut toxicitate de gradul 1 (balonare) care a fost tranzitorie și reversibilă și nu a necesitat întreruperea tratamentului. Un pacient (cu un PSADT cu risc intermediar) și-a retras consimțământul după o lună. Din restul de 59 de pacienți, după șase luni, 78% ( n = 46) au răspuns la terapie cu o scădere sau stabilizare a PSA și/sau îmbunătățire (prelungire) PSADT și cu scanări negative și au intrat în al doilea tratament de 12 luni. fază. În mod specific, față de pre-tratamentul inițial, 75% ( n = 44) au avut o îmbunătățire (prelungire) a PSADT și 58% ( n = 34) au avut o stabilizare/scădere a PSA. PSADT median s-a îmbunătățit semnificativ ( p= 0,003), cu o PSADT mediană (interval) pretratament de 9,12 (1,4–55) luni față de o PSADT mediană (interval) post-tratament de 15,2 (1,4–677,0) luni.masa 2șiFigura 2rezuma caracteristicile tratamentului și răspunsul la nivelul antigenului specific prostatic, modificările timpului de dublare și progresia bolii.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nutrients-13-04295-g002.jpg

Figura 2

Răspuns la terapie, nicio progresie definită ca o scădere/stabil PSA și/sau îmbunătățire a PSADT ( n , %).

masa 2

Caracteristicile tratamentului și răspunsul la 6 luni.

ParametruÎntreaga cohortă
n = 59)
Conform
grupării de risc pre-studiu PSADT (luni).
Slab
<3,00
n = 6)
Intermediar
3,00–8,99
n = 22)
Bun
≥9,00
n = 31)
Răspunsul general la terapie
(scăderea sau stabilizarea PSA și/sau prelungirea PSADT, cu scanări negative)
78% ( n = 46)66% ( n = 4)77% ( n = 17)81% ( n = 25)
Răspunsul PSA
Stabil – scăzut58% ( n = 34)0% ( n = 0)45% ( n = 10)77% ( n = 24)
Progresie42% ( n = 25)100% ( n = 6)55% ( n = 12)23% ( n = 7)
luni PSADT (interval median)15,3 (1,4–677)2,35 (1,4–2,97)6,5 (3,2–8,1)20,4 (9,2–677)
Gruparea de risc PSADT9% ( n = 5)20% ( n = 12)71% ( n = 42)
alungirea PSADT75% ( n = 44)66% ( n = 4)82% ( n = 18)71% ( n = 22)
O mai bună grupare a riscurilor PSADT27% ( n = 16)66% ( n = 4)55% ( n = 12)nu se aplică
Răspunsul radiologic
Scanări negative95% ( n = 56)83% ( n = 5)91% ( n = 20)100% ( n = 31)
Progresia bolii5% ( n = 3)17% ( n = 1)9% ( n = 2)0% ( n = 0)

Deschide într-o fereastră separată

3.3. Analiza PSADT

Beneficiile terapiei în ceea ce privește stabilizarea PSA (fără modificare a nivelului)/scăderea și/sau prelungirea PSADT (% dintre pacienți și mediană) au fost observate în toate grupurile de risc PSADT (masa 2). În plus, a existat o schimbare favorabilă a grupării de risc PSADT în timpul terapiei (masa 2,Figura 3), cu o scădere a numărului de pacienți cu un risc PSADT slab (<3 luni) și intermediar (3,00–8,99 luni) de la 48% ( n = 29) înainte de terapie la 29% ( n = 17) după terapie și un creșterea numărului de pacienți cu PSADT de risc bun (≥9,00) de la 52% ( n = 31) înainte de terapie la 71% ( n = 42) după terapie.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nutrients-13-04295-g003.jpg

Figura 3

Gruparea riscului PSADT: pre- versus post-P-MCP ( n , %).

În general, 27% dintre pacienți ( n = 16) și-au schimbat în mod favorabil gruparea de risc PSADT. Mai exact, 55% ( n = 12/22) dintre pacienții cu gruparea inițială de risc intermediar PSADT (3–8,99 luni) l-au îmbunătățit la un risc bun (≥ nouă luni) și 66% ( n = 4/6) dintre pacienții cu Gruparea de risc PSADT inițială slabă (<3 luni) l-a îmbunătățit la risc intermediar (Figura 4).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nutrients-13-04295-g004.jpg

Figura 4

Modificarea PSADT post-P-MCP în diferite grupuri de risc PSADT înainte de tratament ( n , %).

O analiză de subgrup a grupării de risc PSADT (tabelul 1șimasa 2) au evidențiat o modificare semnificativă a PSADT mediană după terapia cu P-MCP (față de valoarea inițială) la pacienții cu risc bun (PSADT median 20,4 față de 14,7 luni, p = 0,0006) și intermediar (6,5 față de 5,21 luni, p = 0,0025).

Progresia bolii în primele șase luni de terapie a fost observată doar în 22% ( n = 13), cu progresia PSA (o creștere de ≥25% față de valoarea inițială) doar (fără progresie radiografică) în 17% ( n = 10) și atât PSA cât și progresia radiologică în 5% ( n = 3). De remarcat, în total, au fost observate trei pacienți cu o progresie radiografică, progresie PSA în timpul tratamentului (o creștere ≥25% față de valoarea inițială) și nicio prelungire a PSADT.

Mergi la:

4. Discutie

Acest studiu clinic a evaluat fezabilitatea, siguranța și beneficiul P-MCP la pacienții cu cancer de prostată cu niveluri crescute de PSA după radiații sau prostatectomie radicală. Studiul și-a îndeplinit obiectivul principal, cu 58% dintre pacienți fără progresie a PSA și 75% cu prelungirea PSADT față de valoarea inițială. În plus, au fost observate ratele de pacienți fără progresie a PSA și cu prelungire PSADT, indiferent de gruparea de risc PSADT inițială. Din nou, sub terapia P-MCP, majoritatea pacienților cu un PSADT cu risc inițial scăzut sau intermediar și-au îmbunătățit gruparea de risc PSADT (adică, s-au schimbat de la slab la intermediar și intermediar la bun). În plus, doar 5% dintre pacienți au avut o progresie semnificativă a bolii (radiologică) sub terapie. In cele din urma, o analiză de subgrup a grupurilor de risc PSADT a evidențiat o schimbare semnificativă a PSADT (terapie post-P-MCP versus valoarea inițială) la pacienții cu risc intermediar și bun. În prezent, un astfel de efect în micile (n = 6) ar putea fi observat grupul cu risc scăzut și sunt necesare studii suplimentare cu un număr mai substanțial de bărbați cu PSADT cu risc scăzut pentru a confirma un astfel de efect.

Deoarece pacienții eligibili nu au alte dovezi de boală activă la momentul înscrierii, conform studiilor clinice raportate anterior la astfel de pacienți [ 4 , 14 ], ne-am bazat pe modificările dinamicii PSA ca semnal potențial pentru activitatea antitumorală. Pe baza datelor anterioare, orice expresie a dinamicii PSA (de exemplu, PSADT, pante PSA) reprezintă cel mai puternic prognosticator în această populație [ 4 , 11 ].]. Deși numărul este mic și nu se pot trage concluzii definitive, la toți cei trei pacienți cu progresie a bolii radiologice în timpul tratamentului din prezentul studiu, s-au observat progresia PSA la tratament și nici o prelungire a PSADT (în conformitate cu datele care sugerează că obiectivele a dinamicii PSA și PSADT sunt în corelație cu controlul bolii).

Mărimea eșantionului a fost calculată pentru a identifica o scădere cu 50% a ratei de progresie a bolii observată la șase luni, de la 80% la 40%. Acest obiectiv a fost selectat pe baza datelor anterioare din această cohortă de pacienți, indicând faptul că 80% dintre pacienții eligibili pentru acest studiu ar continua să demonstreze dovezi ale progresiei la 6 luni fără tratament [ 4 ]. Deși scăderea cu 50% a ratei de progresie la 6 luni nu a fost validată în raport cu evenimentele relevante clinic (de exemplu, metastaze osoase sau supraviețuire), a fost utilizată ca obiectiv final în studiile anterioare la această populație de pacienți [ 4 ].]. Prin urmare, considerăm că aceasta reprezintă o alegere realistă de potențială semnificație clinică de utilizat în screening-ul inițial pentru un semnal de activitate. Validarea suplimentară a acestei abordări va necesita studii de fază III special concepute.

Incidența și severitatea reacțiilor adverse legate de medicamente au fost modeste și reversibile, iar majoritatea pacienților au continuat tratamentul conform protocolului. Aceste constatări sunt în concordanță cu clasificarea FDA a P-MCP ca GRAS și susțin că acest compus este adecvat pentru tratamentul pe termen lung.

Observațiile privind stabilizarea/răspunsul PSA și prelungirea PSADT la pacienții tratați cu P-MCP sunt în concordanță cu datele preclinice și clinice anterioare. Proteina extracelulară galectin-3 participă la procesul de tumorigeneză prin diferite mecanisme, inclusiv inflamația, proliferarea celulară, angiogeneza și progresia către o stare metastatică evidentă prin aderența celulelor canceroase-endoteliale în organe îndepărtate. Nivelul seric crescut de galectin-3 a fost raportat la pacienții cu cancer de prostată [ 16 , 17 , 18 , 19 , 20 , 21 , 22 , 23 , 24 , 25 , 26]. P-MCP este un inhibitor competitiv oral al galectinei-3, iar datele preclinice și clinice preliminare sugerează că este activ la pacienții cu cancer de prostată [ 17 , 18 ].

Limitarea majoră a studiului nostru este lipsa unui braț placebo. A fost luat în considerare un braț placebo; cu toate acestea, având în vedere pozitivitatea percepută a P-MCP, s-a considerat că un control placebo prezintă dificultăți pentru acumularea pacientului. În plus, deși studiile retrospective au arătat că PSADT este un predictor puternic al supraviețuirii fără metastaze [ 11 ] și al supraviețuirii globale [ 7 , 9 ] sau ambele [ 19 , 27 ], o altă limitare este dacă modificările PSA și PSADT sunt obiective acceptabile. pentru studiile clinice la această populație de pacienți.

Mergi la:

5. Concluzii

Prezentul studiu sugerează că P-MCP în BRPC are un beneficiu potențial și este sigur, așa cum este evident prin modificările PSADT, rate mai mici decât cele așteptate de progresie a bolii în comparație cu datele istorice și nicio toxicitate semnificativă. Incidența excepțional de scăzută a toxicităților și posibila activitate clinică a P-MCP observate în prezentul studiu susțin testarea ulterioară a acestui compus la această populație de pacienți. Mai mult, mecanismele de acțiune ale P-MCP sugerează că acest compus poate fi deosebit de interesant pentru întârzierea progresiei bolii la un grup de pacienți cu stări de povară relativ scăzută a bolii, cum ar fi cancerul de prostată cu recidivă biochimică nemetastatică. Pentru concluzii mai definitive cu privire la eficacitatea P-MCP la această populație de pacienți,

Mergi la:

Mulțumiri

Autorii recunosc ecoNugenics, Inc. (Santa Rosa, CA, SUA) pentru furnizarea de sprijin P-MCP și finanțare. Anat Stern și Barry Wilk pentru asistența acordată în studiul și editarea manuscrisului.

Mergi la:

Contribuții ale autorului

DK, MF, AP: Investigație, IK, ER, DS, IL, RM, OY, DM, IW, RG, HD, KR, NR, IE, DK: Conceptualizare, Metodologie, Investigație, Analiză formală, Scriere — Schiță originală, Revizuire & Editare, Administrare proiecte, Supraveghere. MF: Conceptualizare, Investigare, AP: Investigare. IK: Investigație. ER: Anchetă. DS: Anchetă. IL: Anchetă. RM: Anchetă. OY: Anchetă. DM: Anchetă. IW: Anchetă. RG: Anchetă. KR: Anchetă. NR: Anchetă. IE: Conceptualizare, Metodologie, Investigare, Analiză formală, Redactare schiță originală, Revizuire și editare, Administrare proiecte, Supraveghere. Toți autorii au citit și au fost de acord cu versiunea publicată a manuscrisului.

Mergi la:

Finanțarea

Această cercetare a fost furnizată de EcoNugenics, Inc., Santa Rosa, CA, SUA.

Mergi la:

Declarația Comisiei de revizuire instituțională

Studiul a fost realizat în conformitate cu liniile directoare ale Declarației de la Helsinki și aprobat de comitetul Institutional Review Board (IRB) al instituțiilor noastre. Studiul a fost înregistrat la clinicaltrials.gov ( NCT01681823 ).

Mergi la:

Declarație de consimțământ informat

Consimțământul informat scris a fost obținut de la toți subiecții implicați în studiu.

Mergi la:

Declarație de disponibilitate a datelor

Furnizat la cerere.

Mergi la:

Conflicte de interes

IE dezvăluie că este dezvoltatorul companiei care sponsorizează suplimentele alimentare. Ceilalți autori nu declară niciun potențial conflict de interese.

Mergi la:

Note de subsol

Nota editorului: MDPI rămâne neutru în ceea ce privește revendicările jurisdicționale în hărțile publicate și afilierile instituționale.

Mergi la:

Referințe

1. 

Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer Statistics. Cancer J. Clin. 2019; 69 :7–34. doi: 10.3322/caac.21551. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2. 

Artibani W., Porcaro AB, De Marco V., Cerruto MA, Siracusano S. Management of Biochemical Recurrence after Primary Curative Treatment for Prostate Cancer: A Review. Urol. Int. 2017; 100 :251–262. doi: 10.1159/000481438. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3. 

Keating NL, O’Malley AJ, Smith MR Diabet și boli cardiovasculare în timpul terapiei de privare de androgeni pentru cancerul de prostată. J. Clin. Oncol. 2006; 24 :4448–4456. doi: 10.1200/JCO.2006.06.2497. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4. 

Keizman D., Zahurak M., Sinibaldi V., Carducci M., Denmeade S., Drake C., Pili R., Antonarakis ES, Hudock S., Eisenberger M. Lenalidomide în cancerul de prostată recidivat biochimic nonmetastatic: rezultate ale un studiu dublu-orb, randomizat de fază I/II. Clin. Cancer Res. 2010; 16 :5269–5276. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-10-1928. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5. 

Pound C., Partin A., Eisenberger M., Chan DW, Pearson JD, Walsh PC Istoria naturală a progresiei după creșterea PSA după prostatectomie radicală. JAMA. 1999; 281 :1591–1597. doi: 10.1001/jama.281.17.1591. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6. 

Zelefsky MJ, Ben-Porat L., Scher HI, Chan HM, Fearn PA, Fuks ZY, Leibel SA, Venkatraman E. Predictori de rezultat pentru creșterea stării PSA după radioterapie cu fascicul extern definitiv pentru cancerul de prostată. J. Clin. Oncol. 2005; 23 :826–831. doi: 10.1200/JCO.2005.02.111. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7. 

Freedland SJ, Humphreys EB, Mangold LA, Eisenberger M., Dorey FJ, Walsh PC, Partin AW Risc de mortalitate specifică cancerului de prostată în urma recurenței biochimice după prostatectomie radicală. JAMA. 2005; 294 :433–439. doi: 10.1001/jama.294.4.433. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8. 

Antonarakis ES, Feng Z., Trock BJ, Humphreys EB, Carducci MA, Partin AW, Walsh PC, Eisenberger MA Istoria naturală a progresiei metastatice la bărbații cu recurență a antigenului specific de prostată după prostatectomie radicală: urmărire pe termen lung . BJU Int. 2012; 109 :32–39. doi: 10.1111/j.1464-410X.2011.10422.x. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9. 

D’Amico AV, Moul JW, Carroll PR, Sun L., Lubeck D., Chen MH Punct final surogat pentru mortalitatea specifică cancerului de prostată după prostatectomie radicală sau radioterapie. J. Natl. Cancer Inst. 2003; 95 :1376–1383. doi: 10.1093/jnci/djg043. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10. 

Zhou P., Chen M.-H., McLeod D., Carroll PR, Moul JW, D’Amico AV Predictori ai cancerului de prostată – Mortalitatea specifică după prostatectomie radicală sau terapie cu radiații. J. Clin. Oncol. 2005; 23 :6992–6998. doi: 10.1200/JCO.2005.01.2906. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11. 

Antonarakis ES, Zahurak ML, Lin J., Keizman D., Carducci MA, Eisenberger MA Modificările cineticii PSA prezic supraviețuirea fără metastaze la bărbații cu cancer de prostată recurent cu PSA tratați cu agenți nonhormonali. Cancer. 2011; 118 :1533–1542. doi: 10.1002/cncr.26437. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12. 

Arlen PM, Bianco F., Dahut WL, D’Amico A., Figg WD, Freedland SJ, Gulley JL, Kantoff PW, Kattan MW, Lee A. și colab. Ghidurile grupului de lucru pentru antigenul specific de prostată privind timpul de dublare a antigenului specific de prostată. J. Urol. 2008; 179 :2181–2185. doi: 10.1016/j.juro.2008.01.099. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13. 

Rosenbaum E., Zahurak M., Sinibaldi V., Carducci MA, Pili R., Laufer M., Deweese TL, Eisenberger MA Marimastat în tratamentul pacienților cu cancer de prostată recidivat din punct de vedere biochimic: o perspectivă randomizată, dublu-orb, Studiu de faza I/II. Clin. Cancer Res. 2005; 11 :4437–4443. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-04-2252. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14. 

Paller CJ, Ye X., Wozniak PJ, Gillespie BK, Sieber PR, Greengold RH, Stockton BR, Hertzman BL, Efros MD, Roper RP și colab. Un studiu randomizat de fază II al extractului de rodie pentru bărbați cu PSA în creștere după terapia inițială pentru cancerul de prostată localizat. Cancer de prostată Dis. de prostată. 2012; 16 :50–55. doi: 10.1038/pcan.2012.20. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15. 

Conti S., Vexler A., ​​Hagoel L., Kalich-Philosoph L., Corn BW, Honig N., Shtraus N., Meir Y., Ron I., Eliaz I., et al. Pectina citrice modificată ca potențial sensibilizant pentru radioterapie în cancerul de prostată. Integr. Cancer Ther. 2018; 17 :1225–1234. doi: 10.1177/1534735418790382. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16. 

Pienta KJ, Naik H., Akhtar A., ​​Yamazaki K., Replogle TS, Lehr J., Donat TL, Tait L., Hogan V., Raz A. Inhibirea metastazelor spontane într-un model de cancer de prostată la șobolan prin orală administrarea de pectină de citrice modificată. J. Natl. Cancer Inst. 1995; 87 :348–353. doi: 10.1093/jnci/87.5.348. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17. 

Guess BW, Scholz MC, Strum SB, Lam RY, Johnson HJ, Jennrich RI Pectina de citrice modificată (MCP) crește timpul de dublare a antigenului specific de prostată la bărbații cu cancer de prostată: un studiu pilot de fază II. Cancer de prostată Dis. de prostată. 2003; 6 :301–304. doi: 10.1038/sj.pcan.4500679. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18. 

Eliaz I., Raz A. Pleiotropic Effects of Modified Citrus Pectin. Nutrienți. 2019; 11 :2619. doi: 10.3390/nu11112619. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19. 

Antonarakis ES, Chen Y., Elsamanoudi SI, Brassell SA, Da Rocha MV, Eisenberger MA, McLeod DG. Centrul pentru Cercetarea Bolilor de Prostată, baza de date națională. BJU Int. 2010; 108 :378–385. doi: 10.1111/j.1464-410X.2010.09878.x. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20. 

Harazono Y., Kho DH, Balan V., Nakajima K., Hogan V., Raz A. Galectin-3 extracelular programează rezistența la multidrog prin semnalizarea Na+/K+-ATPaza și P-glicoproteina. Oncotarget. 2015; 6 :19592–19604. doi: 10.18632/oncotarget.4285. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21. 

Balan V., Nangia-Makker P., Kho DH, Wang Y., Raz A. Proteina Galectin-3 fosforilata cu tirozină este rezistentă la scindarea antigenului specific de prostată (PSA). J. Biol. Chim. 2012; 287 :5192–5198. doi: 10.1074/jbc.C111.331686. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22. 

Glinskii OV, Sud S., Mossine VV, Mawhinney TP, Anthony DC, Glinsky GV, Pienta KJ, Glinsky VV Inhibarea metastazei osoase a cancerului de prostată prin mimica sintetică a antigenului TF/inhibitorul galectinei-3 lactuloză-l-leucină. Neoplazie. 2012; 14 :65–73. doi: 10.1593/neo.111544. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23. 

Nakajima K., Kho DH, Yanagawa T., Harazono Y., Gao X., Hogan V., Raz A. Galectin-3 inhibă diferențierea osteoblastelor prin semnalizarea Notch. Neoplazie. 2014; 16 :939–949. doi: 10.1016/j.neo.2014.09.005. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24. 

Nakajima K., Kho DH, Yanagawa T., Harazono Y., Hogan V., Chen W., Ali-Fehmi R., Mehra R., Raz A. Galectin-3 Cleavage Alters Bone Remodeling: Different Outcomes in Breast și metastazele scheletice ale cancerului de prostată. Cancer Res. 2016; 76 :1391–1402. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-15-1793. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25. 

Nakajima K., Kho DH, Yanagawa T., Zimel M., Heath E., Hogan V., Raz A. Galectin-3 în micromediul tumorii osoase: Un far pentru managementul metastazelor scheletale individuale. Cancer Metastasis Rev. 2016; 35 :333–346. doi: 10.1007/s10555-016-9622-4. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26. 

Nakajima K., Heilbrun LK, Hogan V., Smith D., Heath E., Raz A. Asociații pozitive între nivelurile de galectin-3 și PSA la pacienții cu cancer de prostată: un studiu clinic prospectiv-I. Oncotarget. 2016; 7 :82266–82272. doi: 10.18632/oncotarget.12619. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27. 

Paller CJ, Olatoye D., Xie S., Zhou X., Denmeade SR, Eisenberger MA, Antonarakis ES, Carducci MA, Rosner GL Efectul frecvenței și duratei măsurării PSA asupra calculelor timpului de dublare a PSA la bărbații cu biochimic cancer de prostată recurent. Cancer de prostată Dis. de prostată. 2013; 17 :28–33. doi: 10.1038/pcan.2013.40. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]


Articolele de la 

Nutrients sunt furnizate aici prin amabilitatea 

Institutului Multidisciplinar de Publicare Digitală (MDPI)

Pectina de citrice modificată – cancer san si prostata , pulmonar, pancreatic, ovarian, gat

Pectina de citrice modificată are potențialul de a fi o soluție de schimbare a vieții pentru persoanele care luptă împotriva cancerului sau a altor afecțiuni cronice, bazate pe inflamație. Pectina de citrice modificată poate ajuta la combaterea numeroaselor boli și readuce oamenii la o stare sănătoasă. 

Pectina de citrice modificată provine din pectină, care se găsește în cojile fructelor citrice precum lămâile, limele și portocalele. Se numește pectină de citrice modificată (MCP) deoarece pectina a fost schimbată, astfel încât organismul să o absoarbă mai ușor în intestin. 

Această schimbare implică administrarea obișnuită de pectină și micșorarea moleculelor, cu un proces special controlat de enzime și pH pentru a le descompune. Forma originală de MCP pe care Dr. Eliaz a ajutat-o ​​să o dezvolte cu peste 25 de ani în urmă, conține dimensiunea și structura corectă care s-a dovedit clinic a fi eficace.

Cercetările în curs în ultimii 25 de ani au arătat că MCP poate preveni creșterea și metastazarea celulelor canceroase. De asemenea, s-a dovedit că aduce beneficii sistemului imunitar, reduce inflamația și fibroza (țesutul cicatricial necontrolat se acumulează în interiorul corpului), elimină toxinele și metalele grele și susține numeroase domenii cheie ale sănătății. 

În acest articol, vom explora câteva dintre beneficiile interesante ale MCP și cum poate fi utilizat ca soluție naturală de sănătate. Pentru mai multe informații, consultați Istoria unică și viitorul extraordinar al pectinei citrice modificate de Dr. Isaac Eliaz, MD, MS, L.Ac.

Beneficii modificate pectinei citrice

MCP este cunoscută de mult timp pentru potențialul său de a lupta cu multe tipuri diferite de cancer, dar pe măsură ce oamenii de știință completează mai multe cercetări despre MCP, a devenit clar că poate face și mai mult. 

Studiile au arătat că MCP este util în tratarea afecțiunilor care implică inflamație și fibroză, inclusiv: 

  • boala cardiovasculara
  • boală de rinichi
  • septicemie
  • ciroza
  • Diabet
  • artrită
  • alții…

GALECTIN-3 ȘI PECTINĂ MODIFICATĂ DE CITRICE

Cum poate o substanță luată dintr-o coajă de portocală să facă atât de multe, vă puteți întreba?

Totul se reduce la capacitatea MCP de a bloca efectele galectinei-3, o proteină din organism care este benefică în interiorul celulei și în cantități mici în afara celulei. Cu toate acestea, galectina-3 poate fi devastatoare dacă scapă de sub control, ceea ce se poate întâmpla cu ușurință ca urmare a bolii, rănilor și chiar doar a îmbătrânirii normale.

Galectina-3 nesănătoasă este implicată în inflamația mortală, fibroză, formarea cancerului și metastaze, suprimarea imunității și multe altele. Dar MCP este capabil să circule în tot organismul, să găsească molecule de galectină-3 și să se lege de ele. Odată ce MCP se leagă de moleculele de galectin-3, poate bloca efectele sale devastatoare.

Forma cercetată clinic de MCP pe care Dr. Eliaz a ajutat să o dezvolte poate opri și uneori inversa efectele galectinei-3 în organism. În prezent, este singurul agent disponibil care poate bloca eficient galectina-3 și poate opri daunele pe care le provoacă.

ALTE BENEFICII ALE PECTINEI CITRICE MODIFICATE

Pe lângă combaterea cancerului, prevenirea fibrozei și blocarea galectinei-3, MCP poate face și mai mult. MCP este, de asemenea, util în detoxifiere prin eliminarea multor metale grele, toxinele de mediu și izotopii radioactivi din organism. 

În plus, MCP poate îmbunătăți funcția imunitară prin activarea celulelor imunitare cunoscute sub numele de celule Natural Killer (NK) și întărirea capacității acestora de a lupta împotriva celulelor leucemice.

Mai mult, MCP poate spori și efectele altor tratamente. De exemplu, atunci când MCP este combinat cu cefotaximă, un antibiotic, se arată că întărește efectele cefotaxaminei împotriva a șase tulpini de Staphylococcus aureus rezistent la meticilină (MRSA) care au fost analizate. 

Și MCP completează și îmbunătățește beneficiile unor medicamente pentru chimioterapie, radioterapie și chiar tratamente botanice pentru cancer. Acest lucru poate permite rezultate mai bune de la tratamentele convenționale, cu potențial mai puține efecte secundare. 

Efectele secundare ale pectinei citrice modificate

Există efecte secundare de la administrarea MCP? 

Unii oameni pot experimenta la început un ușor disconfort digestiv, legat de conținutul de fibre. Acestea sunt minime și adesea se rezolvă de la sine după perioada inițială de ajustare.

Pectină de citrice modificată pentru cancer

În 1992, dr. Avraham Raz, cercetător la Universitatea de Stat Wayne, a fost primul care a publicat cercetări despre MCP. Dr. Raz a arătat că pectina poate fi modificată și folosită pentru a lupta împotriva cancerului. 

Acțiunile anticancer ale MCP provin din capacitatea sa unică de a lega și bloca galectina-3. 

Galectina-3 provoacă creșterea cancerului în mai multe moduri: 

  1. Permite celulelor canceroase să se atașeze între ele. Aceste grupuri sunt capabile să supraviețuiască în fluxul sanguin și să migreze în alte părți ale corpului.
  2. Odată ce celulele canceroase s-au legat între ele, galectina-3 permite celulelor să se formeze într-o masă și să crească. De asemenea, se pot atașa de noi locuri, formând tumori secundare.
  3. Galectina-3 protejează cancerul de sistemul imunitar. Aceasta se numește „evaziune imunitară”. 
  4. Galectina-3 hrănește tumorile maligne prin stimularea creșterii noilor vase de sânge către tumoră. Acest lucru se poate întâmpla chiar și acolo unde înainte nu a existat alimentare cu sânge. Acest proces se numește angiogeneză.

Deoarece galectina-3 stimulează creșterea cancerului prin mecanisme multiple, este o țintă critică în prevenirea și tratamentul cancerului. Dacă puteți elimina capacitatea celulei canceroase de a comunica, practic trageți ștecherul de la sursa de alimentare. Dacă celulele canceroase nu se pot răspândi sau nu se pot hrăni, în cele din urmă vor muri. 

Și asta face MCP. Atunci când MCP leagă galectina-3 pe suprafețele celulelor canceroase, le poate dezactiva capacitatea de a comunica, de a se hrăni sau de a crește. Capacitatea MCP de a se lega de galectin-3 îl face o armă puternică în blocarea răspândirii cancerului. 

CANCER DE PROSTATĂ ȘI PECTINĂ MODIFICATĂ DIN CITRICE

Mai multe studii au arătat că MCP este eficient în încetinirea creșterii cancerului de prostată. Prima a fost realizată de Dr. Isaac Eliaz și Dr. Stephen Strum în 1995 și 1996. În micul studiu pilot, șapte pacienți al căror cancer de prostată a revenit după terapia locală au primit 15 grame de MCP pe zi timp de 12 luni. Patru dintre cei șapte pacienți au avut un timp de dublare a antigenului specific prostatic (PSADT) prelungit de peste 30%. Timpii de dublare a PSA arată cât de repede crește cancerul de prostată. Când PSADT se prelungește, arată că creșterea cancerului încetinește.

Acest studiu pilot a condus la un studiu de fază 2 mai lung și mai controlat care a implicat 10 pacienți în decembrie 2003. Rezultatele acestui studiu au fost foarte promițătoare, 80% dintre pacienți prezentând o încetinire semnificativă a creșterii PSA.  cancerul încetinește. Și 70% dintre pacienți și-au dublat timpul de dublare a PSA. Acest lucru scade considerabil riscul decesului prematur prin cancer. 

Un studiu clinic dublu-orb din 2018 pe bărbați cu cancer de prostată recidivat din punct de vedere biochimic a arătat rezultate promițătoare suplimentare pentru MCP. 68% la sută dintre pacienții din studiu au arătat o încetinire a progresiei bolii după ce au luat MCP timp de șase luni. Când rezultatele au fost actualizate după încă 12 luni de tratament cu MCP, acestea au fost și mai impresionante: 65% dintre pacienți nu au avut deloc progresia bolii și 50% din timpul de dublare a PSA al pacienților s-a prelungit comparativ cu începutul studiului. 

Cercetările de la Universitatea Columbia din 2010 au demonstrat modul în care MCP obține rezultate uimitoare împotriva cancerului. Rezultatele de laborator au sugerat că MCP poate suprima expansiunea celulară și poate provoca apoptoza, care este moartea celulară programată, în liniile celulare de cancer de prostată. Poate face acest lucru atât în ​​celulele androgeni-dependente, cât și în cele independente de androgeni. 

Capacitatea MCP de a provoca apoptoză în cancerul de prostată independent de androgeni este deosebit de importantă. Acest tip de cancer de prostată este mai agresiv și mai rezistent la tratament. Capacitatea MCP de a o încetini poate oferi pacienților rezultate mai pozitive.

Efectele MCP asupra cancerului de prostată sunt impresionante, dar nu este un remediu pentru cancerul de prostată în sine. Cu toate acestea, este puternic atunci când este utilizat împreună cu alte tratamente și un supliment valoros pentru bărbații care ar putea fi îngrijorați de cancerul de prostată. 

CANCER DE SÂN ȘI PECTINĂ MODIFICATĂ DIN CITRICE

Numărul de noi diagnostice de cancer de sân este mai mare decât oricând, iar cererea de soluții eficiente și naturale este, de asemenea, în creștere. Din fericire, MCP are și beneficii foarte importante în tratamentul cancerului mamar agresiv.

Un studiu in vivo a cancerului de sân din 2002 a arătat că tratamentul cu MCP a prevenit creșterea tumorii. Au fost testate diferite doze de MCP și cu cât doza este mai mare, cu atât rezultatele sunt mai puternice.

Un studiu german din 2008 a urmărit 49 de pacienți cu cazuri avansate de cancer de colon, cancer de sân, cancer pulmonar, cancer pancreatic, cancer ovarian, cancer de gât și altele. Acești pacienți au avut deja experiențe nereușite cu intervenții chirurgicale, chimioterapie și radioterapie.

Pacienții au primit 5 grame de MCP de trei ori pe zi. După 16 săptămâni, majoritatea pacienților au raportat îmbunătățirea calității vieții și reducerea durerii. Unul dintre cei 49 de pacienți cu cancer de prostată avansat a avut o scădere cu 50% a nivelului său de PSA în perioada de 16 săptămâni. Aceste rezultate inițiale de cercetare reflectă ceea ce practicienii văd adesea atunci când folosesc MCP cu pacienții lor, inclusiv reducerea semnificativă a markerilor bolii.

În aceste cazuri, ca și în cazul cancerului de prostată, pectina citrice modificată nu este un tratament pentru cancer. MCP este un plus important la terapiile convenționale, nu un înlocuitor pentru acestea. Când MCP este utilizat în parteneriat cu alte tratamente, sunt posibile rezultate incredibile. 

Inflamație și pectină modificată de citrice

Dincolo de combaterea cancerului, MCP are utilizări suplimentare în combaterea bolilor cauzate de inflamație. Excesul de galectin-3 joacă un rol proeminent în inflamație și fibroză, ceea ce duce la multe boli cronice. 

Multe studii au arătat cum galectina-3 poate provoca inflamație și apoi fibroză în organe, cum ar fi ficatul, rinichii și inima. Inflamația necontrolată provoacă o acumulare de țesut cicatricial, care întărește țesuturile și organele. Acest lucru poate duce la multe stări de boală cronice și mortale, inclusiv insuficiență cardiacă și boli cardiovasculare, insuficiență renală și multe altele. MCP combate acest lucru prin legarea de galectin-3 și întreruperea fibrozei, protejând organele atât de inflamație, cât și de fibroză.

Artrita și pectina citrice modificată

Efectul de legare al MCP asupra galectinei-3 care cauzează inflamații este, de asemenea, promițător pentru pacienții cu artrită. Galectina-3 este prezentă în articulațiile inflamate ale pacienților cu poliartrită reumatoidă. Acest lucru sugerează că proteina este asociată cu dezvoltarea și progresia acestei boli degenerative.

Un studiu folosind un model animal a arătat că, atunci când șoarecii cu artrită aveau niveluri mai scăzute de galectin-3, inflamația și eroziunea osoasă au scăzut semnificativ. Utilizarea MCP pentru a bloca galectina-3 poate fi un tratament eficient pentru reducerea inflamației și a artritei, inclusiv a artritei reumatoide. 

Viitorul cercetării pectinei citrice modificate

Deși comunitatea științifică a găsit multe utilizări pentru pectina de citrice modificată, multe dintre aplicațiile acesteia rămân neexplorate. Oamenii de știință continuă să cerceteze eficacitatea MCP în domeniile în care galectina-3 are un rol. 

Acestea includ: 

  • Pectină modificată de citrice și inflamație intestinală
  • Pectină de citrice modificată și diabet
  • Pectina de citrice modificată și fiziopatologie

În timp ce acest articol a acoperit câteva dintre aplicațiile modificate ale pectinei citrice, MCP poate oferi mult mai multe! Pentru un raport aprofundat despre MCP, inclusiv referințe complete, consultați Istoria unică și viitorul extraordinar al pectinei citrice modificate de Dr. Isaac Eliaz, MD, MS, L.Ac.

întrebări frecvente

CE ESTE PECTINA DE CITRICE MODIFICATĂ?

Pectina de citrice modificată este un supliment alimentar luat din pectină, care se găsește în cojile fructelor citrice. A fost schimbat pentru a facilita absorbția corpului în intestin. Deoarece este un agent de legare natural, MCP trebuie administrat pe stomacul gol, astfel încât să poată fi absorbit în fluxul sanguin. Alimentele se pot lega de MCP și împiedică absorbția acestuia. MCP poate fi luat sub formă de capsulă, napolitană masticabilă sau pulbere dizolvată în lichid. 

PENTRU CE SE UTILIZEAZĂ PECTINA DE CITRICE MODIFICATĂ?

Pectina de citrice modificată poate preveni creșterea și metastazarea celulelor canceroase. De asemenea, s-a dovedit că aduce beneficii sistemului imunitar, reduce inflamația și fibroza (se acumulează țesut cicatricial necontrolat în interiorul corpului), elimină toxinele și metalele grele și susține numeroase domenii cheie ale sănătății, inclusiv sănătatea cardiovasculară, rinichilor și ficatului. 

ESTE PECTINA DE CITRICE MODIFICATĂ UN PREBIOTIC?

Da, pectina de citrice modificată este considerată un prebiotic. Prebioticele încurajează bacteriile sănătoase să crească în intestin. Ele pot fi găsite în multe fructe și legume, în special în cele care conțin carbohidrați complecși. 

Corpul tău nu poate digera prebioticele, așa că acestea trec prin stomac și devin hrană pentru bacteriile din intestinul tău gros. Un studiu a arătat că MCP a redus toxicitatea infecției cu E.coli, prin acțiuni prebiotice. 

CARE ESTE CEA MAI BUNĂ MARCĂ DE PECTINĂ DE CITRICE MODIFICATĂ?

Doar o singură formă de pectină de citrice modificată a fost cercetată pe larg și dovedit clinic a fi eficientă. Acesta este MCP pe care Dr. Eliaz la ajutat să-l dezvolte acum peste 25 de ani. Peste 60 de studii au demonstrat beneficiile sale, inclusiv susținerea funcției imunitare optime, promovarea țesuturilor și celulelor sănătoase și oferirea de oncologie cuprinzătoare și sprijin pentru longevitate.

Surse

Azemar M, Hildenbrand B, Haering B, Manfred E. Heim, ME, Unger, C. Beneficiu clinic la pacienții cu tumori solide avansate tratați cu pectină de citrice modificată: un studiu pilot prospectiv. Medicină clinică: Oncologie 2007:1 73-80.

de Boer RA, Voors AA, Muntendam P, van Gilst WH, van Veldhuisen DJ. Galectina-3: un nou mediator al dezvoltării și progresiei insuficienței cardiace Eur J Heart Fail . 2009;11:811-17.

Di R, Vakkalanka MS, Onumpai C. et al. Relații structură-funcție a oligozaharidelor pectice: prebiotice, inhibitori ai aderenței Escherichia coli O157:H7 și reducerea citotoxicității toxinei Shiga în celulele HT29. Food Chim. 2017;227:245-254.

Dresler, H. şi colab. Efectul pe termen lung al tratamentului cu pectină de citrice modificată PectaSol-C la pacienții cu cancer de prostată cu recidivă biochimică nemetastatică: Rezultatele unui studiu prospectiv de fază II. Suplimente europene pentru urologie, volumul 18, numărul 11, e3467.

Dong R, Zhang M, Hu Q și colab. Galectina-3 ca un biomarker nou pentru diagnosticarea bolii și o țintă pentru terapie (Review). Int J Mol Med . 2018;41(2):599-614. doi:10.3892/ijmm.2017.3311

Eliaz I, Hotchkiss AT, Fishman ML, Rode D. Efectul pectinei citrice modificate asupra excreției urinare a elementelor toxice. Phytother Res. 2006 Oct;20(10):859-64.

 Eliaz I, Raz A. Efectele pleiotropice ale pectinei citrice modificate. Nutrienti . 2019;11(11):2619. Publicat 1 nov 2019. doi:10.3390/nu11112619

Eliaz I, Weil E, Wilk B. Medicina integrativă și rolul pectinei/alginaților de citrice modificate în chelarea și detoxifierea metalelor grele – cinci rapoarte de caz. Forsch Komplement Med . 2007 Dec;14(6):358-64.

Eliaz I, Weil E, Schwarzbach J, Wilk B. Modified Citrus Pectin / Alginat Dietary Suppliment Creșterea Fecal Excretion of Uranium: A Family . Altern Ther Health Med. 2019;25(4):20-24.

Forsman H, Islander U, Andréasson E, Andersson A, Onnheim K, Karlström A, Sävman K, Magnusson M, Brown KL, Karlsson A. Galectina 3 agravează inflamația și distrugerea articulațiilor în artrita indusă de antigen. Artrita Rheum . 2011 februarie;63(2):445-54.

Guess B, Scholz M, Strum S, Lam RY, Johnson HJ, Jennrich RI. Pectina de citrice modificată (MCP) crește timpul de dublare a antigenului specific de prostată la bărbații cu cancer de prostată: un studiu pilot de fază II. Cancer de prostată Dis. de prostată. 2003;6(4):301-4.

Honjo Y, Nangia-Makker P, Inohara H, Raz A. Reglarea în jos a galectinei-3 suprimă tumorigenitatea celulelor carcinomului mamar uman. Clin Cancer Res . 2001 Mar;7(3):661-8.

Ibarrola J, Matilla L, Martínez-Martínez E, et al. Leziunea miocardică după ischemie/reperfuzie este atenuată prin inhibarea farmacologică a galectinei-3. Sci Rep. 2019 Jul 3;9(1):9607.

Jiang J, Eliaz I, Sliva D. Efecte sinergice și aditive ale pectinei citrice modificate cu doi compuși polibotanici, în suprimarea comportamentului invaziv al celulelor canceroase de sân și prostată umane. Integr Cancer Ther. 2013;12(2):145-152. 

Kolatsi-Joannou, M, Preț, KL, Winyard, PJ, Long, DA. Pectina de citrice modificată reduce expresia galectinei-3 și severitatea bolii în leziunile renale acute experimentale. PLoS ONE 6(4): e18683. doi:10.1371/journal.pone.0018683

Martínez-Martínez E, Calvier L, Fernández-Celis A, et al. Blocarea galectinei-3 inhibă inflamația cardiacă și fibroza în hiperaldosteronismul experimental și hipertensiunea arterială. Hipertensiune arterială . 2015;66(4):767-75.

Nangia-Makker P, Hogan V, Honjo Y, Baccarini S, Tait L, Bresalier R, Raz A. Inhibarea creșterii celulelor canceroase umane și a metastazelor la șoarecii nuzi prin aportul oral de pectină de citrice modificată. J Natl Cancer Inst , 2002; 94:1854-62.

Pienta KJ, Naik H, Akhtar A, Yamazaki K, Replogle TS, Lehr J, Donat TL, Tait L, Hogan V, Raz A. Inhibarea metastazelor spontane într-un model de cancer de prostată de șobolan prin administrarea orală de pectină de citrice modificată. J Natl Cancer Inst , 1 martie 1995, 1:87(5):348-53.

Ramachandran, C, Wilk, BJ, Hotchkiss, A, Chau, H, Eliaz, I. Melnick, SJ. Activarea celulelor T-helper/inductore umane, a celulelor T-citotoxice/supresoare, a celulelor B și a celulelor natural killer (NK) și inducerea activității celulelor natural killer împotriva celulelor de leucemie mieloidă cronică K562 cu pectină de citrice modificată. 2011. 

Yan, J și Katz, AE. Pectina de citrice modificată cu PectaSol-C induce apoptoza și inhibarea proliferării în celulele de cancer de prostată androgeni-dependente și independente de la om și la șoarece. Integr Cancer Ther 2010;9:197-203.

Zhao, ZY, Liang, L., Fan, X., Yu, Z., Hotchkiss, AT, Wilk, BJ, Eliaz, I. Rolul pectinei citrice modificate ca chelator eficient al plumbului la copiii spitalizați cu niveluri toxice de plumb . Altern Ther Health Med. 2008;(4):34-38.

Autor: De către Dr. Eliaz Staff

„Sondaj în lumea reală” a cancerului controlat cu hidrogen( apa hidrogenata / gaz hidrogen inhalat ) : un raport de urmărire a 82 de pacienți cu cancer avansat

Abstract

Tratamentul avansat al cancerului este o provocare uriașă și sunt necesare idei și strategii noi. Hidrogenul exercită efecte antioxidante și antiinflamatorii care pot fi exploatate pentru a controla cancerul, apariția și progresia cărora este strâns legată de peroxidare și inflamație. Am efectuat un studiu prospectiv de urmărire pe 82 de pacienți cu cancer în stadiul III și IV tratați cu inhalare de hidrogen folosind metoda „dovezi reale”. După 3-46 de luni de urmărire, 12 pacienți au murit în stadiul IV. 

După 4 săptămâni de inhalare de hidrogen, pacienții au raportat îmbunătățiri semnificative ale oboselii, insomniei, anorexiei și durerii. În plus, 41,5% dintre pacienți au avut o stare fizică îmbunătățită, cel mai bun efect fiind obținut la pacienții cu cancer pulmonar și cel mai slab la pacienții cu cancer pancreatic și ginecologic. Din cele 58 de cazuri cu unul sau mai mulți markeri tumorali anormali crescuți, markerii au fost scazuți la 13-45 de zile (mediana 23 de zile) după inhalarea de hidrogen în 36,2%. Cea mai mare scădere a markerului a fost în cancerul pulmonar realizat și cea mai scăzută în tumorile maligne pancreatice și hepatice. Din cele 80 de cazuri cu tumori vizibile în imagistică, rata totală de control al bolii a fost de 57,5%, remisia completă și parțială apărând la 21-80 de zile (mediana 55 de zile) după inhalarea hidrogenului. Rata de control a bolii a fost semnificativ mai mare la pacienții în stadiul III decât la pacienții în stadiul IV (83,0% și, respectiv, 47,7%), cu cea mai scăzută rată de control a bolii la pacienții cu cancer pancreatic. 

Nu a fost observată nicio toxicitate hematologică, deși în cazuri individuale au fost observate reacții adverse minore care s-au rezolvat spontan. 

La pacientii cu cancer avansat, hidrogenul inhalat poate îmbunătăți calitatea vieții pacienților și poate controla progresia cancerului.

 Inhalarea de hidrogen este un tratament simplu, cu costuri reduse, cu puține reacții adverse, care justifică investigații suplimentare ca strategie pentru reabilitarea clinică a pacienților cu cancer avansat. Protocolul de studiu a primit aprobarea etică de la Comitetul de etică al Spitalului de Cancer Fuda al Universității Jinan pe 7 decembrie 2018 (număr de aprobare: Fuda20181207).

Med Gas Res. 2019 iulie-sept; 9(3): 115–121.

Publicat online 23 sept 2019. doi:  10.4103/2045-9912.266985

PMCID: PMC6779007PMID: 31552873

Ji-Bing Chen , 

1, Xiao-Feng Kong , 

2, You-Yong Lv , 

Shu-Cun Qin , 

Xue-Jun Sun , 

Feng Mu , 

Tian-Yu Lu , 

1, 2 și 

Ke-Cheng Xu , MD 

1, *

 Informații despre autor Note despre articol Informații privind 

drepturile de autor și licență Declinare a răspunderii

Copyright : © 2019 Medical Gas ResearchAcesta este un jurnal cu acces deschis, iar articolele sunt distribuite în conformitate cu termenii licenței Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0, care permite altora să remixeze, să modifice și să construiască pe baza lucrării în mod necomercial, atâta timp cât se acordă meritul corespunzător. iar noile creații sunt licențiate în condiții identice.Acest articol a fost 

citat de alte articole din PMC.

nota: apa hidrogenata se dovedeste de multe ori a fi cel putin la fel de eficienta desi cantitatea dizolvata de hidrogen este mult mai mica.dizolvati magneziu intr-un vas cu apa acoperit bine cu un capac pentru a preveni evaporarea gazului H2 -cea mai simpla metoda generare H2 in apa – daca nu va permiteti un aparat profesional apa hidrogenata( ionizator apa , etc)

Introducere

Cancerul este principala cauză de deces la nivel mondial, iar incidența sa este încă în creștere. În ultima jumătate de secol, s-au înregistrat progrese semnificative în cercetarea fundamentală și clinică privind cancerul, cu o scădere a incidenței și mortalității anumitor tipuri de cancer. Acest lucru se datorează în mare măsură prevenției primare (de exemplu , renunțarea la fumat) și screening-ului precoce al cancerului, mai degrabă decât eficacității oricărui medicament anume. 1 Tratamentele actuale, inclusiv radioterapia, chimioterapia, puncția cu ac fin și intervenția chirurgicală pot fi o sabie cu două tăișuri, deoarece utilizarea lor poate crește celulele tumorale circulante și poate promova progresia cancerului și metastaza la distanță. 2 , 3 , 4 , 5 , 6Strategiile de tratament de precizie bazate pe detectarea moleculară nu au arătat beneficii la majoritatea pacienților cu cancer, dezvoltarea de medicamente de precizie fiind disponibilă doar pentru 3-13% dintre pacienți. 7 , 8 Studiile au arătat că terapia țintită induce secreție ridicată de proteom, ceea ce duce la metastazarea cancerului. 9 Astfel, sunt necesare tratamente alternative pentru cancer pentru a evita aceste provocări.

Biologia hidrogenului molecular și terapia cu hidrogen sunt domenii noi de cercetare în curs de dezvoltare. 10 , 11 , 12 S-a demonstrat că hidrogenul exercită efecte antioxidante și antiinflamatorii și, deoarece apariția și progresia cancerului sunt strâns legate de peroxidare și inflamație, hidrogenul poate juca un rol în controlul cancerului. Folosind metoda „dovezilor din lumea reală” 13 , 14 , 15 am efectuat un studiu de urmărire retrospectiv și prospectiv pe pacienții cu cancer avansat care se recuperează după terapia cu hidrogen.

Mergi la:

subiecte și METODE

Subiecte

Am analizat două seturi de pacienți: (1) Investigarea retrospectivă a pacienților ( n = 14) tratați cu inhalare de hidrogen la domiciliu din martie 2014 până în aprilie 2018, în principal prin vizite la domiciliu și fișe medicale spitalicești. (2) Studiu prospectiv pe 68 de pacienți înscriși după mai 2018. Inhalarea de hidrogen a fost efectuată în principal în Guangdong Xukecheng Health Care Studio, China. Medicii specializați au oferit îngrijire și îndrumare voluntarilor, au revizuit materialele relevante după cum a fost necesar și au efectuat studii observaționale „prospective”. Protocolul de studiu a primit aprobarea etică de la Comitetul de etică al Spitalului de Cancer Fuda al Universității Jinan pe 7 decembrie 2018 (număr de aprobare: Fuda20181207) și a fost conform cu specificațiile Declarației de la Helsinki a Asociației Medicale Mondiale.. Consimțământul informat scris a fost obținut de la fiecare participant. Acest studiu a urmat Declarația de consolidare a raportării studiilor observaționale în epidemiologie (STROBE).

Au fost incluși toți pacienții care au îndeplinit următoarele criterii de includere: (1) pacient cu cancer avansat conform diagnosticului patologic și imagistic cert; (2) pacientul nu a răspuns la tratamentele convenționale, nu a putut primi tratament convențional din cauza afecțiunilor și bolilor sistemice sau a respins tratamentele convenționale; (3) pacientul a avut alte simptome, cum ar fi pofta de mancare, oboseala, insomnie si durere; (4) pacientul cu tumori existente sau/sau markeri tumorali anormali; (5) în vârstă de 20–80 de ani, fără insuficiență cardiacă, cerebrală, pulmonară și renală și anomalii mentale evidente, capabile să descrie simptomele.

Metoda de inhalare a hidrogenului

Hidrogenul a fost produs de un nebulizator cu hidrogen-oxigen (numărul de licență: AMS-H-01, Shanghai Asclepius Meditec Co., Ltd., Shanghai, China). Pacientul a rămas așezat sau culcat, a inhalat un amestec de hidrogen (66,7%) și oxigen (33,3%) cu respirație spontană în tub sau mască nazală și un debit de gaz de 3000 ml/min. Inhalarea de hidrogen trebuie continuată timp de > 3 ore pe zi timp de cel puțin 3 luni consecutive.

Evaluare imagistică

Răspunsurile au fost evaluate conform criteriilor RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) pe baza modificărilor dimensiunii tumorii detectate prin tomografie computerizată sau imagistică prin rezonanță magnetică, după cum urmează 16: răspuns complet (RC), toate leziunile țintă au dispărut, nu au apărut leziuni noi, iar markerii tumorali au fost normali pentru cel puțin 4 săptămâni; răspuns parțial (PR), reducerea diametrului maxim al leziunii țintă cu 30% timp de cel puțin 4 săptămâni; boala stabila (SD), suma diametrului maxim al leziunii tinta nu a scazut prin PR sau a crescut cu boala progresiva; boala progresiva, diametrul maxim al leziunii tinta a crescut cu cel putin 20% sau au aparut noi leziuni. Rata de control al bolii (DCR) a fost calculată ca CR + PR + SD ca proporție din numărul total de pacienți tratați.

Scorul de calitate a vieții

Calitatea vieții pacientului a fost evaluată utilizând scala Core 30 Quality of Life Questionnaire (QLQ-C30) a Organizației Europene pentru Cercetare și Tratamentul Cancerului. 17 Scala QLQ-C30 are un total de 30 de itemi, inclusiv 5 subscale funcționale (funcție fizică, funcție de rol, funcție cognitivă, funcție emoțională și funcție socială) și 3 subscale de simptome (oboseală, durere, greață/vărsături), 6 măsuri individuale și 1 scară generală a calității vieții. Evaluarea a fost efectuată o dată la două săptămâni înainte și după inhalarea hidrogenului. Evaluarea a fost efectuată de un clinician care a fost orb la starea bolii.

Scorul de stare fizică

Starea fizică a pacienților a fost evaluată înainte și după tratament folosind sistemul de scor Zubrod-ECOG-WHO în cinci puncte al Grupului de Oncologie Cooperativă de Est (ECOG) din Statele Unite. Starea fizică a fost clasificată astfel: îmbunătățire, scădere a scorului cu 1 punct sau mai mult; deteriorare, creștere a scorului de 1 punct sau mai mult; stabilitate, nicio modificare a scorului.

Detectarea markerilor tumorali

Markerii tumorali serici au fost măsurați folosind un sistem automat de electrochimiluminiscență (e 411; Roche, Basel, Elveția) pentru determinarea cantitativă a markerilor, inclusiv proteina alfa fetală, antigenul carcinoembrionar (nr. 11731629, Roche), antigenul carbohidrat (CA) 19-9 (nr. 11776193, Roche), CA125 (nr. 11776223, Roche) și CA153 (nr. 03045838, Roche). 18 Selectarea acestor markeri s-a bazat pe indicatori anormali raportați în fișele medicale, fiecare pacient având un interval de markeri crescuti (0, 1 sau multiplu) la momentul diagnosticului.

analize statistice

Testele t pereche au fost utilizate pentru a analiza diferențele în scorurile de calitate a vieții între grupuri, iar testele chi-pătrat au fost utilizate pentru a analiza diferențele de fitness, markeri tumorali și evaluarea imagistică între grupuri. Diferențele semnificative au fost indicate de P < 0,05. Toate analizele au fost efectuate folosind software-ul GraphPad (GraphPad Software, San Diego, CA, SUA).

Mergi la:

R ezultate

Date clinice ale 82 de pacienți cu cancer avansat tratați cu reabilitare prin inhalare de hidrogen

Un total de 82 de pacienți au fost urmăriți (14 la domiciliu și 68 de pacienți în clinica noastră). Datele clinicopatologice ale pacienților care au primit terapie prin inhalare cu hidrogen sunt prezentate întabelul 1.

tabelul 1

Date clinicopatologice ale pacienților cu cancer avansat care au primit terapie prin inhalare cu hidrogen

ParametriiDate
Sex
 Femeie29 (35)
 Masculin53 (65)
Varsta (an)
 20–408 (10)
 41–6048 (58)
 61–8526 (32)
Tipul de cancer
 Cancer pulmonar fără celule mici19 (23)
 Cancer hepatocelular11 (13)
 Malignitate ginecologică16 (20)
 Cancer pancreatic10 (12)
 Cancer mamar6 (7)
 Malignitate gastrointestinală6 (7)
 Malignitate a sistemului urinar6 (7)
 Alții8 (10)
stadiul TNM
 III21 (26)
 IV61 (74)
Terapia concomitentă
 Nici unul28 (34)
 Chimioterapia, terapie țintită sau terapie endocrină54 (66)

Deschide într-o fereastră separată

Notă: Datele reprezintă n (procent) și sunt analizate prin testul chi-pătrat. TNM: tumoră, ganglioni limfatici și metastaze.

Timpul de urmărire și supraviețuirea a 82 de pacienți cu cancer avansat tratați cu reabilitare prin inhalare de hidrogen

Toți pacienții au fost urmăriți timp de 3-46 de luni, cu un timp mediu de 6 luni. Urmărirea a continuat timp de 3-6 luni în 45 de cazuri (55%), timp de 7-12 luni în 33 de cazuri (40%) și numai în 1 caz fiecare timp de 13, 14, 26 și 46 de luni. Douăsprezece pacienți au murit (toți în stadiul IV), cu patru cazuri de cancer pancreatic (toate progresia tumorală), două cazuri de cancer hepatic (insuficiență hepatică și infecție pentru un caz fiecare), un caz de cancer pulmonar (proteina-1 a morții celulare programate). pneumonie asociată cu anticorpi (PD-1), trei cazuri de malignitate ginecologică (câte un caz de obstrucție intestinală, infecție abdominală și progresie tumorală), un caz de malignitate gastro-intestinală (sângerare gastrointestinală superioară masivă) și un alt caz (infecție). ).

Calitatea vieții

Treizeci de pacienți au fost evaluați prospectiv prin scorul QLQ-C30. După 2 săptămâni de inhalare de hidrogen, pacienții au raportat o reducere a dispneei și o creștere a apetitului, precum și îmbunătățiri semnificative ale funcțiilor lor fizice, de rol și emoționale, cu oboseală, greață, vărsături și insomnie reduse. După 4 săptămâni de tratament, funcția cognitivă, durerea, apetitul, constipația și diareea s-au îmbunătățit semnificativ (masa 2).

masa 2

Scorurile calității vieții la pacienții cu cancer avansat care au primit terapie prin inhalare cu hidrogen

Indicator de evaluareScorul pre-tratamentDouă săptămâni după tratamentValoarea P (2 săptămâni după tratament vs. scor înainte de tratament)Patru săptămâni după tratamentValoarea p (4 săptămâni după tratament vs. scor înainte de tratament)
Funcția fizică55,06±23,6463,98±20,300,001768,06±22,930,0010
Funcția de rol59,14±33,5769,89±28,680,004576,88±30,630,0004
Funcția cognitivă52,15±26,7862,22±29,400,285065,05±29,610,0035
Funcția emoțională51,08±33,3262,63±30,420,000465,59±29,560,0024
Oboseală61,65±30,2043,37±27,420,000237,99±29,650,0001
Durere35,48±34,8932,80±31,470,361721,50±26,590,0009
Greață/vărsături23,12±32,6811,29±23,330,001910,75±22,990,0374
Dispneea30,11±29,0019.35±24.000,039018,28±24,100,0463
Insomnie65,59±29,1751,61±28,340,000341,93±28,500,0012
anorexie48,39±38,3437,63±36,250,030526,88±33,800,0024
Constipație36,56±34,8132,26±31,600,354223,65±28,790,0435
Diaree19,35±28,2515,05±22,510,25479,68±17,620,0367

Deschide într-o fereastră separată

Notă: Datele reprezintă media ± abaterea standard ( n = 82) și sunt analizate prin testul t pereche .

Evaluarea aptitudinii fizice

Starea fizică a pacienților a fost evaluată folosind sistemul de scor Zubrod-ECOG-WHO. După 3 luni de terapie prin inhalare cu hidrogen, 42% dintre pacienți au prezentat o îmbunătățire a condiției fizice, 34% au prezentat stabilitate și 24% au prezentat o deteriorare. Rata de îmbunătățire la pacienții tratați numai cu inhalare de hidrogen a fost de 32%, iar cea a pacienților care au primit terapie prin inhalare cu hidrogen combinată cu alte tratamente a fost de 44%; și nu a existat nicio diferență semnificativă între cele două grupuri ( P = 0,295). Comparativ cu înainte de tratament, rata de îmbunătățire a pacienților în stadiul III a fost de 57%, iar cea a pacienților în stadiul IV a fost de 36%, fără diferențe semnificative între grupuri ( P= 0,572). Au existat variații în îmbunătățirea aptitudinii fizice în rândul pacienților cu diferite tipuri de tumori. Cea mai mare îmbunătățire a aptitudinii fizice a fost observată la pacienții cu cancer pulmonar (68%), în timp ce pacienții cu cancer pancreatic (0%) și pacienții cu tumori ginecologice (12%) au prezentat cea mai mică îmbunătățire. Îmbunătățirea pacienților cu cancer pulmonar a fost semnificativ mai mare decât a pacienților cu cancer ginecologic și pancreatic (Tabelul 3).

Tabelul 3

Starea fizică a pacienților cu cancer avansat cu diferite tipuri de cancer

Tipul de cancerPacienți ( n )Îmbunătățire (%)Stabilizare (%)Deteriorare (%)P -valoarea
Cancer pulmonar fără celule mici19682110
Cancer hepatocelular113636270,2178
Malignitate ginecologică161256310,0039
Cancer pancreatic6257500,2159
Cancer mamar10060400,0020
Malignitate gastrointestinală63317500,1037
Malignitate a sistemului urinar6336700,1037
Alții82550250,1166

Deschide într-o fereastră separată

Notă: Datele reprezintă procente și sunt analizate prin testul chi-pătrat.

Modificări ale markerilor tumorali la 82 de pacienți cu cancer avansat tratați cu reabilitare prin inhalare de hidrogen

Înainte de tratamentul cu hidrogen, un total de 58 de pacienți aveau markeri tumorali crescuti. La trei luni de la tratamentul cu hidrogen, markerii tumorali au fost scazuti la 36% dintre pacienti, 16% nu au prezentat modificari si 48% au prezentat o crestere. Cazurile tipice cu markeri tumorali scazuti sunt prezentate infigura 1. Scăderea inițială a markerilor tumorali a avut loc pe o perioadă de 13-45 de zile (mediana 23 de zile) după tratament. În comparație cu nivelurile de expresie dinaintea tratamentului, scăderea expresiei markerului tumoral la pacienții care au primit terapie prin inhalare cu hidrogen în monoterapie și la cei care au primit tratamente combinate a fost de 22%, respectiv 42%, fără diferențe semnificative între cele două grupuri de pacienți ( P= 0,3131). Nu a fost observată nicio creștere a markerilor tumorali după terapia prin inhalare cu hidrogen la pacienții cu markeri tumorali normali înainte de tratament. Cincizeci și opt de pacienți cu biomarkeri crescuti au fost analizați în funcție de diferitele lor tipuri de tumori. După 3 luni de terapie prin inhalare cu hidrogen, cea mai mare scădere a markerilor tumorali a fost observată la pacienții cu cancer pulmonar (75%), în timp ce nu s-a observat nicio scădere la pacienții cu cancer pancreatic și hepatic (Tabelul 4). Au existat diferențe semnificative în modificările markerilor tumorali post-tratament între pacienții cu cancer pulmonar și cei cu cancer ginecologic, hepatic și pancreatic.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este MGR-9-115-g001.jpg

figura 1

Markerii tumorali au fost scazuti in cazurile tipice de cancer avansat tratate cu reabilitare prin inhalare de hidrogen.

Notă: (A, B) Domnișoara Y, 28 de ani. Uterul și atașamentele au fost îndepărtate din cauza cancerului ovarian stâng în decembrie 2017. După 3 luni, examenul markerului tumoral a fost crescut de două ori și nu au existat simptome la tomografie computerizată, ecografie și endoscopie. Inhalarea de hidrogen a început pe 9 mai 2018, 3-4 ore pe zi. După 2 săptămâni, markerii tumorali CA19-9 (A) și antigenul carcinoembrionar (CEA) (B) au fost revizuiți și complet reduse la normal (linii punctate în figură). Până la începutul anului 2019, nu a existat nicio recidivă.

Tabelul 4

Modificări ale markerilor tumorali la pacienții cu cancer avansat cu diferite tipuri de tumori

Tipul de cancerPacienți ( n )Scădea (%)Nicio schimbare (%)Crește (%)P -valoarea
Cancer pulmonar fără celule mici1675619
Malignitate ginecologică161515690,0059
Cancer pancreatic8029710,0041
Cancer hepatocelular7025750,0025
Malignitate gastrointestinală5400600,1939
Cancer mamar42550250,0680
Alții2500500,5886

Deschide într-o fereastră separată

Notă: Datele reprezintă procente și sunt analizate prin testul chi-pătrat.

Răspunsul tumoral a 82 de pacienți cu cancer avansat tratați cu reabilitare prin inhalare de hidrogen

Din cei 82 de pacienți care au participat la studiu, 80 aveau tumori înainte de înscriere, iar ceilalți doi pacienți aveau doar markeri tumorali crescuti. Dintre cei 80 de pacienți cu tumori, unul (1%) a prezentat CR, 15 (19%) au prezentat PR, 30 (38%) au prezentat SD și 34 (42%) au prezentat boală progresivă după 3 luni de tratament cu inhalare de hidrogen, cu un DCR de 57,5%. Cazul tipic de reducere a tumorii este prezentat înFigura 2. CR și PR au apărut în decurs de 21-80 de zile, cu un timp mediu de 55 de zile. DCR la pacienții care au primit terapie prin inhalare cu hidrogen doar a fost de 54% și 59% la pacienții care au primit terapie prin inhalare cu hidrogen combinată cu alte tratamente, fără diferențe semnificative în DCR între cele două grupuri ( P = 0,5917). Din perspectiva stadializării tumorii, DCR a pacienților în stadiul III (83%) a fost semnificativ mai mare decât a pacienților în stadiul IV (48%) (Tabelul 5). DCR mai mare a fost atins pentru pacienții cu cancer pulmonar (79%), în timp ce pacienții cu cancer pancreatic au prezentat cel mai scăzut DCR (20%) și a fost singurul grup care a arătat o diferență semnificativă în DCR în comparație cu pacienții cu cancer pulmonar ( P = 0,0161) .

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este MGR-9-115-g002.jpg

Figura 2

Reducerea tumorii în cazurile tipice de cancer avansat tratate cu reabilitare prin inhalare de hidrogen.

Notă: (A) Domnișoara Z, în vârstă de 52 de ani, a avut tuse iritabilă și a fost diagnosticată cu tomografie computerizată (CT) cu tomografie cu emisie de pozitroni (PET) în 27 octombrie 2016, a arătat o masă pulmonară mijlocie dreaptă (4,1 cm × 3,9). cm) cu invazie hilară. (B, C) Endoscopia bronșică a arătat că o leziune hemoragico-erozivă a fost localizată la bronhia principală dreaptă (săgeata albă), iar biopsia a arătat carcinom cu celule scuamoase slab diferențiat (C). (D) Pacientul a refuzat chimioterapia și a inhalat hidrogen din 4 noiembrie 2016, cel puțin 4 ore pe zi. După 1 săptămână, tusea s-a redus și respirația a devenit lină. După 2,5 luni, pe 13 ianuarie 2017, s-a efectuat PET-CT și nu s-au observat leziunile inițiale din plămâni. Până acum, pacientul a supraviețuit fără boală până acum.

Tabelul 5

Răspunsul tumoral al pacienților cu cancer avansat în stadiul III și IV cu reabilitare prin inhalare de hidrogen

EtapăPacienți ( n )CR (%)RELATII CU PUBLICUL (%)SD (%)PD (%)DCR (%)P -valoarea
III195215816840,0167
IV61018315149

Deschide într-o fereastră separată

Notă: Datele sunt analizate prin testul chi-pătrat. CR: Răspuns complet; PR: răspuns parțial; SD: boala stabila; PD: boala progresiva; DCR: rata de control al bolii, care a fost calculată ca CR + PR + SD.

Efecte secundare ale a 82 de pacienți cu cancer avansat tratați cu reabilitare prin inhalare de hidrogen

Din cei 29 de pacienți tratați numai cu inhalare de hidrogen, nu a fost găsită nicio toxicitate hematologică (datele nu sunt prezentate pentru testul de rutină a sângelui), 1 pacient a dezvoltat disconfort gastric și frisoane, 1 pacient a dezvoltat amețeli (care au dispărut spontan după câteva zile). Din cei 53 de pacienți tratați cu tratamente combinate cu inhalare de hidrogen, 1 pacient a prezentat dureri de cap (care a dispărut spontan în 3-5 zile), 1 a dezvoltat epistaxis ocazional (sângerare minoră și s-a rezolvat treptat), iar 1 pacient a raportat uscăciune a cavității nazale, care a dispărut. la câteva ore după încetarea inhalării.

Mergi la:

DISCUȚIE _

Investigațiile privind potențialul hidrogenului de a trata tumorile au o istorie lungă și o mulțime de dovezi. Încă din 1975, Dole et al. 19 au raportat că hidrogenul inhibă cancerul. Șoarecilor nuzi cu carcinom cutanat cu celule scuamoase li s-a administrat un amestec de 97,5% hidrogen și 2,5% oxigen (la o presiune de 8 atmosfere), iar tumora s-a micșorat semnificativ după 2 săptămâni, în timp ce grupul de control care a primit oxigen hiperbaric-heliu nu a prezentat astfel de modificări. În 2008, Saitoh et al. 20a raportat că apa electrolitică îmbogățită cu hidrogen cu pH neutru a inhibat eficiența formării coloniilor și dimensiunea coloniei celulelor canceroase ale limbii HSC-4 umane, fără a avea un efect inhibitor semnificativ asupra celulelor epitelioide normale ale limbii și, de asemenea, a inhibat creșterea și capacitatea de migrare a fibrosarcomului HT-1080 uman. celule. În 2009, Saitoh et al. 21 a raportat, de asemenea, că apa îmbunătățită cu conținut de hidrogen de platină-coloid a avut un efect inhibitor asupra formării coloniilor și dimensiunii celulelor canceroase ale limbii HSC-4 umane. În 2011, Zhao et al. 22 au descoperit că hidrogenul a prevenit apariția limfomului indus de radiații. În 2015, Runtuwene et al. 23au raportat că hidrogenul a crescut rata de supraviețuire a șoarecilor purtători de tumori cu carcinom de colon 26, a indus apoptoza celulelor canceroase și a sporit sensibilitatea celulelor canceroase de colon la 5-fluorouracil. Observațiile noastre cu privire la 82 de pacienți cu cancer avansat care au primit terapie prin inhalare cu hidrogen cu respirație spontană sugerează că terapia cu hidrogen acționează în patru moduri. În primul rând, terapia prin inhalare cu hidrogen îmbunătățește calitatea vieții pacienților. După inhalarea hidrogenului timp de 2 săptămâni, s-a observat o îmbunătățire semnificativă a respirației, apetitului, oboselii și insomniei, iar după 4 săptămâni, s-au observat îmbunătățiri semnificative ale durerii, constipației și diareei. În al doilea rând, terapia prin inhalare cu hidrogen poate îmbunătăți starea fizică. După 3 luni, pacienții cu cancer pulmonar au prezentat cea mai semnificativă îmbunătățire fizică, întrucât cel mai slab efect a fost observat la pacienții cu cancer ginecologic și pancreatic. În al treilea rând, terapia prin inhalare cu hidrogen poate reduce markerii tumorali. După 3 luni, pacienții cu cancer pulmonar au prezentat cea mai semnificativă reducere a markerilor, în timp ce cel mai slab efect a fost observat la pacienții cu cancer ginecologic, hepatic și pancreatic. În al patrulea rând, terapia prin inhalare cu hidrogen poate controla progresia cancerului. După 3 luni, rata de control tumorală a pacienților în stadiul III a fost mult mai mare decât cea a pacienților în stadiul IV, cel mai bun efect obținut la pacienții cu cancer pulmonar și cel mai rău la cei cu cancer pancreatic. întrucât cel mai slab efect a fost observat la pacienții cu cancer ginecologic, hepatic și pancreatic. În al patrulea rând, terapia prin inhalare cu hidrogen poate controla progresia cancerului. După 3 luni, rata de control tumorală a pacienților în stadiul III a fost mult mai mare decât cea a pacienților în stadiul IV, cel mai bun efect obținut la pacienții cu cancer pulmonar și cel mai rău la cei cu cancer pancreatic. întrucât cel mai slab efect a fost observat la pacienții cu cancer ginecologic, hepatic și pancreatic. În al patrulea rând, terapia prin inhalare cu hidrogen poate controla progresia cancerului. După 3 luni, rata de control tumorală a pacienților în stadiul III a fost mult mai mare decât cea a pacienților în stadiul IV, cel mai bun efect obținut la pacienții cu cancer pulmonar și cel mai rău la cei cu cancer pancreatic.

Tratamentul cancerului avansat este o provocare majoră. Dintre medicamentele pentru cancer aprobate de administrațiile americane și europene de medicamente, 67% și 57% nu au prezentat nicio dovadă de supraviețuire pe termen lung și, respectiv, de îmbunătățire a calității vieții. 24 , 25 Liang şi colab. 26 a constatat că micromediul tumoral asociat cu chimioterapie și radioterapie a îmbunătățit malignitatea celulelor canceroase conducând la un fenotip asemănător tulpinii. Într-un studiu pe 413 pacienți cu metastaze cerebrale de diferite cauze, Amelot și colab. 27a constatat că medicamentele anticanceroase, în special paclitaxelul și derivații săi, au promovat metastazele cerebrale și reduc supraviețuirea fără boală a pacienților. O analiză recentă a sugerat că toate tratamentele utilizate în mod obișnuit, inclusiv radioterapia, chimioterapia, puncția cu ac fin și intervenția chirurgicală, pot provoca o creștere a celulelor tumorale circulante și pot promova progresia cancerului și metastazele la distanță. 28 Astfel, efectele pozitive ale inhalării hidrogenului asupra bolnavilor de cancer sunt foarte încurajatoare.

Conform observațiilor noastre ulterioare, efectul hidrogenului asupra controlului cancerului nu este legat doar de tipul tumorii, ci și de modul de livrare. În acest studiu, hidrogenul a fost inhalat la 66,7%, cu un debit de 3000 ml/min. Din moment ce Ohsawa et al. 29 au raportat în 2007 că inhalarea a 2% hidrogen poate preveni leziunile de ischemie/reperfuzie cerebrală, majoritatea cercetătorilor au folosit 1-4% hidrogen pentru a studia efectele biologice moleculare ale hidrogenului. Rapoartele despre efectele presiunii ridicate sau ale hidrogenului cu concentrație mare sunt rare, deși Dole și colab. 19a raportat că 97,5% hidrogen livrat sub 8 atmosfere a inhibat cu succes carcinomul cu celule scuamoase de piele. În plus, difuzivitatea extrem de mare a hidrogenului oferă o garanție a livrării sale rapide în întregul corp, precum și o cerință mai mare pentru timpul zilnic și total de inhalare. Yamamoto și colab. 30a studiat distribuția hidrogenului la șobolani după inhalare continuă la 3%. Concentrația de hidrogen în mușchi a crescut treptat cu timpul în primele 20 de minute, atingând cea mai mare concentrație în ficat și cea mai scăzută în rinichi. Timpul de inhalare în acest studiu a depășit 3 ore pe zi, unii pacienți primind tratament timp de 8 ore continuu. Se poate specula că acest lucru poate explica scăderea markerilor tumorali la 13-45 de zile (mediana 23 de zile) și apariția CR și PR la 21-80 de zile (mediana 55 de zile). Acesta este primul raport al terapiei prin inhalare cu hidrogen care are ca rezultat scăderea markerilor tumorali și contracția tumorii. Mai mult, în acest studiu, pacienții au inhalat un amestec de hidrogen și oxigen, nu hidrogen pur. Hipoxia poate induce modificări metabolice și poate promova progresia tumorii maligne în mod adaptativ.31 , 32 Astfel, descoperirile noastre demonstrează că inhalarea oxigenului împreună cu hidrogenul ajută la controlul progresiei cancerului. În cele din urmă, hidrogenul poate fi livrat prin inhalare, băut apă bogată în hidrogen și injectare salină bogată în hidrogen. Hidrogenul este un gaz inert, iar solubilitatea sa în apă este foarte scăzută, astfel încât este dificil de asigurat că concentrația necesară în țesuturi este atinsă prin consumul de apă bogată în hidrogen. S-a raportat că hidrogenul din creier este nedetectabil după ce ai băut apă bogată în hidrogen. 33Deși injecția cu soluție salină bogată în hidrogen poate crește rapid concentrația de hidrogen din sânge, perfuzia continuă cu cantități mari de soluție salină va provoca reținerea apei-sare. Inhalarea hidrogenului este cea mai simplă metodă de livrare, iar inhalarea a 66,7% hidrogen poate realiza creșteri rapide ale concentrației de hidrogen în țesuturi, atingând în general un vârf de 520 μM în 30 de minute. Inhalarea susținută de hidrogen menține niveluri ridicate din sânge, echivalent cu 600 μM care inhibă creșterea celulelor canceroase in vitro . 34 Eficiența inhalării hidrogenului este ușor afectată de instrumentul de inhalare (eficiența măștilor este mai mare decât cea a unui cateter nazal), uniformitatea și stabilitatea respirației și starea funcției pulmonare de bază.

În 2014, Hanahan 35 a criticat utilizarea termenului „război împotriva cancerului”, care a sporit utilizarea medicamentelor toxice sau a tratamentului excesiv de agresiv pentru cancerul incurabil. Acest termen a dus la ca mulți pacienți cu cancer avansat să primească tratamente foarte recomandate cu efecte secundare severe, mai degrabă decât să li se ofere acces la îngrijiri paliative. Haines 36 a propus că a sosit momentul să schimbăm termenul „război împotriva cancerului”. Efectele selective antioxidante, antiinflamatorii și de condiționare a semnalului ale hidrogenului pot juca un rol major în îmbunătățirea micromediului canceros. 37 Mai recent, hidrogenul molecular a fost asociat și cu funcția imunitară, reînviind CD8 +Celulele T în stare epuizată prin menținerea funcției mitocondriale și restabilirea funcției lor antitumorale, îmbunătățind astfel prognosticul pacienților cu cancer avansat. 38 Aplicarea hidrogenului este simplă, cu costuri reduse și puține reacții adverse, ceea ce reprezintă un avantaj important pentru reabilitarea la domiciliu centrată pe pacient, bazată pe familie.

Acest studiu de observație ulterioară este primul care arată că inhalarea în concentrații mari de hidrogen poate îmbunătăți calitatea vieții și starea fizică și poate controla progresia cancerului la pacienții cu cancer avansat. Pentru a asigura eficacitatea terapeutică, hidrogenul inhalat trebuie eliberat în concentrații suficient de mari pentru a permite intrarea rapidă în țesuturi și cu suficient timp pentru a produce un efect de acumulare a dozei. În acest raport, subliniem importanța reabilitării și a intervenției auxiliare, mai degrabă decât a tratamentului în sens general. Cu toate acestea, sunt necesari mai mulți pacienți de fiecare tip de cancer pentru a valida această abordare. Investigațiile ulterioare vor clarifica, de asemenea, aspecte precum regimul optim de tratament (doză, durata, modul de administrare și eficacitatea reabilitării cu hidrogen combinată cu tratamentul general) și mecanismul prin care tratamentul cu hidrogen controlează cancerul (cum ar fi îndepărtarea radicalilor reactivi de oxigen și controlul inflamației). Aceste informații sunt importante pentru dezvoltarea terapiei eficiente cu hidrogen pentru pacienții cu cancer avansat.

Mergi la:

Note de subsol

Conflicte de interes

Nu există conflict de interese.

Sprijin financiar

Nici unul.

Declarația comisiei de revizuire instituțională

Protocolul de studiu a primit aprobarea etică de la Comitetul de etică al Spitalului de Cancer Fuda al Universității Jinan pe 7 decembrie 2018 (număr de aprobare: Fuda20181207) și a fost conform cu specificațiile Declarației de la Helsinki a Asociației Medicale Mondiale . Consimțământul informat scris a fost obținut de la fiecare participant.

Declarație de consimțământ informat

Autorii certifică că au obținut toate formularele de consimțământ adecvate ale pacientului. În forma în care pacienții sau tutorii lor legali și-au dat acordul pentru ca imaginile și alte informații clinice ale pacienților să fie raportate în jurnal. Pacienții sau tutorii lor legali înțeleg că numele și inițialele lor nu vor fi publicate și se vor depune eforturile necesare pentru a le ascunde identitatea.

Declarație de raportare

Acest studiu a urmat Declarația de consolidare a raportării studiilor observaționale în epidemiologie (STROBE).

Acord de transfer al drepturilor de autor

Acordul de licență pentru drepturi de autor a fost semnat de toți autorii înainte de publicare.

Declarație de partajare a datelor

Datele individuale ale participanților care stau la baza rezultatelor raportate în acest articol, după deidentificare (text, tabele, figuri și anexe). Protocolul de studiu și formularul de consimțământ informat vor fi disponibile imediat după publicare, fără data de încheiere. Rezultatele vor fi diseminate prin prezentări la întâlniri științifice și/sau prin publicare într-un jurnal evaluat de colegi. Datele de încercare anonimizate vor fi disponibile pe termen nelimitat la www.figshare.com .

Verificarea plagiatului

Verificat de două ori de iThenticate.

Evaluare inter pares

Evaluat extern.

Mergi la:

REFERENȚE _

1. 

Siegel RL, Jemal A, Wender RC, Gansler T, Ma J, Brawley OW. O evaluare a progresului în controlul cancerului. CA Cancer J Clin. 2018; 68 :329–339. [ PubMed ] [ Google Scholar ]2. 

Neeman E, Ben-Eliyahu S. Chirurgia și stresul promovează metastaza cancerului: noi perspective asupra mecanismelor mediatoare perioperatorii și a implicării imune. Comportamentul creierului Imun. 2013; 30 (Supliment): S32–40. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]3. 

Karagiannis GS, Pastoriza JM, Wang Y, et al. Chimioterapia neoadjuvantă induce metastazele cancerului de sân printr-un mecanism mediat de TMEM. Sci Transl Med. 2017; 9 :eaan0026. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]4. 

Zenitani M, Nojiri T, Hosoda H, et al. Chimioterapia poate promova metastaza hepatică prin îmbunătățirea formării nișei metastatice la șoareci. J Surg Res. 2018; 224 :50–57. [ PubMed ] [ Google Scholar ]5. 

Li T, Zeng ZC, Wang L, et al. Radiația îmbunătățește potențialul de metastază pe termen lung al carcinomului hepatocelular rezidual la șoarecii nuzi prin tranziția epitelial-mezenchimală indusă de TMPRSS4. Gena cancerului Ther. 2011; 18 :617–626. [ PubMed ] [ Google Scholar ]6. 

Lapchak PA, Zhang JH. Standardizarea datelor și managementul calității. Transl Stroke Res. 2018; 9 :4–8. [ PubMed ] [ Google Scholar ]7. 

Hodson R. Medicină de precizie. Natură. 2016; 537 :S49. [ PubMed ] [ Google Scholar ]8. 

Tannock IF, Hickman JA. Limitele medicinei personalizate împotriva cancerului. N Engl J Med. 2016; 375 :1289–1294. [ PubMed ] [ Google Scholar ]9. 

Obenauf AC, Zou Y, Ji AL, et al. Secretomele tumorale induse de terapie promovează rezistența și progresia tumorii. Natură. 2015; 520 :368–372. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]10. 

Sano M, Suzuki M, Homma K, et al. Terapie nouă promițătoare cu hidrogen gazos pentru medicina de urgență și de îngrijire critică. Acute Med Surg. 2018; 5 :113–118. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]11. 

Ge L, Yang M, Yang NN, Yin XX, Song WG. Hidrogenul molecular: un gaz medical preventiv și terapeutic pentru diferite boli. Oncotarget. 2017; 8 :102653–102673. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]12. 

Ohta S. Hidrogenul molecular ca gaz medical preventiv și terapeutic: inițierea, dezvoltarea și potențialul medicinei cu hidrogen. Pharmacol Ther. 2014; 144 :1–11. [ PubMed ] [ Google Scholar ]13. 

Stand CM, Karim S, Mackillop WJ. Date din lumea reală: spre atingerea obiectivului în îngrijirea cancerului. Nat Rev Clin Oncol. 2019; 16 :312–325. [ PubMed ] [ Google Scholar ]14. 

Krause JH, Saver RS. Dovezi din lumea reală în lumea reală: dincolo de FDA. Am J Law Med. 2018; 44 :161–179. [ PubMed ] [ Google Scholar ]15. 

Xu H, Ping Y, Lin H, He P, Li W, Dai H. Strategii și rezultate antiplachetare la pacienții cu accident vascular cerebral ischemic noncardioembolic dintr-un studiu din lumea reală cu o urmărire de cinci ani. Transl Stroke Res. 2017; 8 :228–233. [ PubMed ] [ Google Scholar ]16. 

Clarke LP, Sriram RD, Schilling LB. Imagistica ca biomarker: standarde pentru măsurătorile schimbării în rezumatul atelierului de terapie. Acad Radiol. 2008; 15 :501–530. [ PubMed ] [ Google Scholar ]17. 

Bjordal K, de Graeff A, Fayers PM, et al. Un studiu de teren în 12 țări privind EORTC QLQ-C30 (versiunea 3.0) și modulul specific pentru cancerul capului și gâtului (EORTC QLQ-H&N35) la pacienții cu cap și gât. Grupul EORTC pentru calitatea vieții. Eur J Cancer. 2000; 36 :1796–1807. [ PubMed ] [ Google Scholar ]18. 

Girard R, Zeineddine HA, Fam MD, et al. Biomarkerii plasmatici ai inflamației reflectă convulsii și activitatea hemoragică a malformațiilor cavernoase cerebrale. Transl Stroke Res. 2018; 9 :34–43. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]19. 

Dole M, Wilson FR, Fife WP. Terapia cu hidrogen hiperbară: un posibil tratament pentru cancer. Ştiinţă. 1975; 190 :152–154. [ PubMed ] [ Google Scholar ]20. 

Saitoh Y, Okayasu H, Xiao L, Harata Y, Miwa N. Apa electrolizată cu pH neutru îmbogățit cu hidrogen realizează inhibarea creșterii clonale preferențiale pentru tumori față de celulele normale și inhibarea invaziei tumorale concomitent cu reprimarea oxidantă intracelulară. Oncol Res. 2008; 17 :247–255. [ PubMed ] [ Google Scholar ]21. 

Saitoh Y, Yoshimura Y, Nakano K, Miwa N. Apa dizolvată cu hidrogen suplimentată cu nanocoloizi cu platină inhibă creșterea celulelor de carcinom al limbii umane, de preferință, față de celulele normale. Exp Oncol. 2009; 31 :156–162. [ PubMed ] [ Google Scholar ]22. 

Zhao L, Zhou C, Zhang J și colab. Hidrogenul protejează șoarecii de limfomul timic indus de radiații la șoarecii BALB/c. Int J Biol Sci. 2011; 7 :297–300. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]23. 

Runtuwene J, Amitani H, Amitani M, Asakawa A, Cheng KC, Inui A. Hidrogenul-apa îmbunătățește inhibarea cancerului de colon indusă de 5-fluorouracil. PeerJ. 2015; 3 :e859. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]24. 

Prasad V. Medicamentele împotriva cancerului îmbunătățesc supraviețuirea sau calitatea vieții? BMJ. 2017; 359 :j4528. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]25. 

Prasad V, De Jesús K, Mailankody S. O strategie suplimentară pentru combaterea prețului ridicat al medicamentelor anticancer. Nat Rev Clin Oncol. 2017; 14 :629. [ PubMed ] [ Google Scholar ]26. 

Liang Y, Zhong Z, Huang Y, et al. Celulele canceroase asemănătoare stem sunt inductibile prin creșterea instabilității genomice în celulele canceroase. J Biol Chem. 2010; 285 :4931–4940. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]27. 

Amelot A, Terrier LM, Mathon B, et al. Chimioterapia anticancer poate promova progresia metastazelor cerebrale? Med Oncol. 2018; 35:35 . [ PubMed ] [ Google Scholar ]28. 

Martin OA, Anderson RL. Editorial: Metastaze induse de terapie. Clin Exp Metastasis. 2018; 35 :219–221. [ PubMed ] [ Google Scholar ]29. 

Ohsawa I, Ishikawa M, Takahashi K, et al. Hidrogenul acționează ca un antioxidant terapeutic prin reducerea selectivă a radicalilor de oxigen citotoxici. Nat Med. 2007; 13 :688–694. [ PubMed ] [ Google Scholar ]30. 

Yamamoto R, Homma K, Suzuki S, Sano M, Sasaki J. Distribuția gazului hidrogen în organe după inhalare: monitorizarea în timp real a concentrației de hidrogen în țesut la șobolan. Sci Rep. 2019; 9 :1255. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]31. 

Kakkad S, Krishnamachary B, Jacob D, et al. Perspective imagistice moleculare și funcționale asupra rolului hipoxiei în agresivitatea cancerului. Cancer Metastasis Rev. 2019; 38 :51–64. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]32. 

Al Tameemi W, Dale TP, Al-Jumaily RMK, Forsyth NR. Metabolismul celulelor canceroase modificat de hipoxie. Front Cell Dev Biol. 2019; 7 :4. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]33. 

Fujita K, Seike T, Yutsudo N, et al. Hidrogenul din apa potabilă reduce pierderea neuronală dopaminergică în modelul de șoarece 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridină al bolii Parkinson. Plus unu. 2009; 4 :e7247. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]34. 

Ono H, Nishijima Y, Adachi N, et al. Un studiu de bază privind inhalarea hidrogenului molecular (H2) la pacienții cu ischemie cerebrală acută pentru verificarea siguranței cu parametri fiziologici și măsurarea nivelului de H2 în sânge. Med Gas Res. 2012; 2:21 . [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]35. 

Hanahan D. Regândirea războiului împotriva cancerului. Lancet. 2014; 383 :558–563. [ PubMed ] [ Google Scholar ]36. 

Haines I. Războiul împotriva cancerului: timpul pentru o nouă terminologie. Lancet. 2014; 383 :1883. [ PubMed ] [ Google Scholar ]37. 

Iida A, Nosaka N, Yumoto T, et al. Aplicarea clinică a hidrogenului ca tratament medical. Med Okayama. 2016; 70 :331–337. [ PubMed ] [ Google Scholar ]38. 

Akagi J, Baba H. Hidrogenul gazos restabilește celulele T CD8+ epuizate la pacienții cu cancer colorectal avansat pentru a îmbunătăți prognosticul. Oncol Rep. 2019; 41 :301–311. [ PubMed ] [ Google Scholar ]


Articole de la 

Medical Gas Research sunt furnizate aici prin amabilitatea 

Wolters Kluwer – Medknow Publications

Electrohipertermia modulată: o nouă speranță pentru pacienții cu cancer

Abstract

Potrivit Organizației Mondiale a Sănătății, prevalența cancerului a crescut la nivel mondial. Hipertermia oncologică este un grup de metode care supraîncălzi țesuturile maligne local sau sistematic. Cu toate acestea, hipertermia nu este acceptată pe scară largă, în primul rând din cauza lipsei de selectivitate pentru celulele canceroase și pentru că fluxul sanguin mai mare declanșat de temperatură crește aportul de nutrienți a tumorii, crescând riscul de metastaze. Aceste probleme cu hipertermia clasică au dus la dezvoltarea electrohipertermiei modulate (mEHT). Diferențele biofizice ale celulelor canceroase și ale gazdelor lor sănătoase permit absorbția selectivă a energiei pe plutele membranare ale membranei plasmatice a celulelor tumorale, declanșând moartea celulelor imunogene. În prezent, această metodă este folosită doar în 34 de țări. Eficacitatea oncoterapiilor convenționale crește atunci când este aplicată în combinație cu mEHT. Studiile de cercetare preclinice in silico, in vitro și in vivo au arătat toate capacitatea extraordinară a mEHT de a ucide celulele maligne. Aplicațiile clinice au îmbunătățit calitatea vieții și supraviețuirea pacienților. Din aceste motive, multe alte studii de cercetare sunt în prezent în desfășurare la nivel mondial. Astfel, obiectivul acestei revizuiri este de a evidenția capacitățile și avantajele mEHT și de a oferi noi speranțe pacienților cu cancer din întreaga lume. 

Biomed Res Int. 2020; 2020: 8814878.

Publicat online 2020 Nov 13. doi:  10.1155/2020/8814878

PMCID: PMC7683119 PMID: 33274226

Huda F. Alshaibi , Bashayr Al-shehri , Basmah Hassan , Raghad Al-zahrani , și Taghreed Assiss 

Informații despre autor Note despre articol Informații privind 

drepturile de autor și licență Declinare a răspunderii

Date asociate

Declarație de disponibilitate a datelor

1. Introducere

Cancerul este a doua cauză de deces la nivel mondial și este considerată o problemă de sănătate publică universală, cu un impact mare asupra costurilor asistenței medicale. Potrivit Organizației Mondiale a Sănătății [ 1 ], cancerul a fost responsabil pentru aproximativ 9,6 milioane de decese la nivel global în 2018 (OMS 2018).

De când a fost descoperit cancerul, cercetătorii s-au străduit să găsească cel mai bun tratament pentru această boală letală. Ca urmare, au fost dezvoltate multe tipuri de tratamente, inclusiv chirurgie, chimioterapie, radioterapie și, mai recent, imunoterapie. Printre aceste modalități, alegerea corectă pentru pacienți variază în funcție de tipul și stadiul bolii lor.

O metodă cunoscută de medicii antici a fost hipertermia oncologică. Această metodă a fost descrisă ca supraîncălzirea țesuturilor maligne, fie local, fie sistematic. A fost prima terapie oncologică cunoscută folosită de Hipocrate [ 2 ]. În vremurile moderne, această tehnică a fost folosită în 1898 de către medicul ginecolog suedez Westermark. Westermark a tratat cancerul de col uterin curgând apă fierbinte printr-un tub spiralat intracavitar. A observat un răspuns clinic excelent. Din păcate, expunerea țesutului normal sănătos la o temperatură ridicată pentru o lungă perioadă de timp a avut efecte nefavorabile [ 3 ].], pe lângă lipsa de selectivitate și, prin urmare, deteriorarea țesutului sănătos din jur. Supraîncălzirea determină creșterea fluxului sanguin, ceea ce crește livrarea de nutrienți către celulele canceroase. Mai mult, fluxul sanguin crescut ajută la diseminarea celulelor canceroase și crește riscul de metastază [ 4 ]. Dorința de a elimina aceste efecte secundare ale hipertermiei clasice a dus la descoperirea metodei de încălzire electromagnetică. Această nouă paradigmă este posibilă datorită electrohipertermiei modulate (mEHT), care face posibilă selecția celulară [ 5 ]. Absorbția eterogenă de energie cauzată de această tehnică urmează eterogenitatea biofizică naturală a tumorii și a țesutului ei înconjurător [ 6]. În consecință, tehnica reglată selectiv modifică procedurile de încălzire izotermă (omogene) în hipertermia convențională.

Această tehnică este utilizată în cinci continente și 34 de țări, cu aproximativ 400.000 de tratamente efectuate în fiecare an [ 6 ]. Cu toate acestea, nu este încă cunoscut/utilizat în multe alte țări.

1.1. Modul de acțiune mEHT

Tehnica mEHT se bazează pe două principii: (1) înlocuiește conceptul de temperatură unică care a fost utilizat anterior în hipertermie cu energia care este măsurată în (kJ/kg), readucerea tehnică la conceptele de doză standard de aur cunoscute de oncologii în radiații. 4]; (2) eliberează selectiv această energie în tumoră fără a afecta țesutul vecin sănătos [ 7 , 8 ]. Pentru a viza cu succes celulele tumorale, condițiile metabolice și biofizice modificate ale celulelor canceroase permit țintirea selectivă a energiei [ 9 ]. Spre deosebire de celulele normale, celulele canceroase se bazează în principal pe glicoliză anaerobă, indiferent de disponibilitatea oxigenului. Acest fenomen este cunoscut sub numele de „efectul Warburg” [ 10]. Fermentarea glucozei de către celulele canceroase are ca rezultat producerea a două molecule de ATP, mai degrabă decât cele 36 de molecule de ATP care rezultă din oxidarea completă a glucozei în mitocondriile celulelor sănătoase [ 11 ]. Multe aplicații profită de această diferență fundamentală, cum ar fi diagnosticarea tomografiei cu emisie de pozitroni (PET). Ca urmare a absorbției crescute de glucoză, producția de acid lactic crește, iar alți metaboliți contribuie la o rată mai mare de proliferare în micromediul celulelor canceroase. Scăderea ulterior a pH-ului extracelular și pH-ul intracelular „inversat” [ 12 – 14 ] ajută, de asemenea, la identificarea celulelor canceroase.

Diferențele metabolice de bază dintre celulele canceroase și cele necanceroase fac posibilă recunoașterea lor electrică [ 15 ] și includ următoarele caracteristici:

  1. Capacitatea celulelor canceroase de a produce suficient ATP este scăzută. O cantitate mare de ATP este necesară pentru consumul proliferativ de energie. Cancerul are mai puțin ATP pentru stabilizarea activă a membranei prin transportul K + și Na + ; astfel, potențarea membranei slăbește [ 16 ]
  2. Membrana celulară a celulelor canceroase este electrochimic diferită de celulele normale, deoarece acestea sunt încărcate negativ în medie [ 17 , 18 ]
  3. Compoziția lipidelor membranare și a sterolilor diferă dramatic între celulele canceroase și celulele normale sănătoase [ 19-21 ]

Ca urmare a acestor diferențe, permeabilitatea membranei celulelor canceroase este modificată. Astfel, efluxul de ioni de K + , Mg + , și Ca + crește, în timp ce efluxul de Na + și transportul de apă din celulă scade. În consecință, celula se umflă, ceea ce determină o reducere suplimentară a potențialului său de membrană. Mai mult, pe măsură ce rețeaua de conexiuni celulare (cadherine și joncțiuni) [ 5 ] este ruptă, celulele canceroase devin autonome, modificând proprietățile dielectrice (creșterea permeabilității dielectrice) ale micromediului [ 15 ]], în timp ce rezistența scade. Toți acești factori contribuie la polarizarea negativă a tumorii și la creșterea conductivității acesteia, care este utilizată în terapia electrochimică a cancerului [ 22 , 23 ].

1.2. Principiul de lucru al mEHT

Utilizarea mEHT necesită o configurație metodologică foarte simplă [ 24 ] care depinde de încălzirea inegal a zonei țintă și de concentrarea energiei absorbite în electroliții extracelulari [ 25 ]. Această tehnică creează încălzire neomogenă prin creșterea gradientului de temperatură între lichidele intracelulare și extracelulare. Eterogenitatea rezultată duce la o schimbare a proceselor membranare și folosește sinergia puternică dintre efectele electrice și cele de temperatură [ 26 ] pentru a iniția calea de semnalizare responsabilă pentru apoptoză în loc de necroză [ 9 ]. Această metodă folosește, de asemenea, un curent de radiofrecvență modulat, care curge prin leziunea canceroasă, unde este focalizat automat de densitatea de curent mai mare [ 6 ].] datorită rezistenței sale mai mici [ 27 ]. Membranele celulelor canceroase sunt izolate electric cu o putere de câmp de peste un milion de V/m, direcționând fluxul de curent în principal către electroliții extracelulari [ 28 – 30 ]. Împreună, diferențele de conductivitate și permeabilitate pot distinge cu precizie celulele canceroase de celulele sănătoase [ 26 , 31 – 34 ]. Unul dintre rezultatele așteptate este ruperea membranei celulelor selectate electric. Acțiunea câmpului electric asupra diviziunii celulare a fost studiată pe larg de diverse grupuri de cercetare [ 35 – 37 ].]. Spre deosebire de ceea ce se observă în procesele simple de încălzire, mecanismele de feedback fiziologic ale homeostaziei nu limitează efectele câmpului electric, iar efectele adverse cauzate de aportul crescut de sânge pot fi reduse. Procesul mEHT furnizează în primul rând energie în lichidul extracelular, care se încălzește și creează o diferență de temperatură ușoară (1/1000°C) între temperaturile interioare și exterioare ale celulei. Deși această diferență pare minoră, având în vedere cât de mic este stratul membranei (5 nm), diferența în condiții standard este atât de mare încât poate ajunge la ~200.000°C/m [ 38 ].

Printre numeroasele avantaje ale utilizării mEHT, principalul este localizarea încărcăturii termice mari doar într-o regiune îngustă și precisă a membranei plasmatice a celulei maligne [ 39 ], unde plutele lipidice, care se află în intervalul nanoscopic, poate absorbi sarcina energetică majoră [ 40 ]. După cum au arătat studiile, dimensiunea acestor plute depinde de celulele gazdă: 10 până la –100 nm [ 41 ], 25 până la –700 nm [ 42 ] sau 100 până la –200 nm [ 43 ]. Acest focus nanoscopic este similar cu radioterapia, unde ținta principală este ruperea catenei de ADN în radioterapie și plutele lipidice din mEHT [ 44 ]. Dimensiunea și asemănarea selecției sunt afișate înfigura 145 ].

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este BMRI2020-8814878.001.jpg

figura 1

Principiul terapiei mEHT. Principiile mEHT și radioterapie sunt similare, țintind părți ale celulelor de dimensiuni nanometrice pentru a induce distrugerea, această cifră a fost adaptată din Szasz A [ 45 ].

Datorită selecției adecvate și adaptării individuale a tratamentului, mEHT este foarte personalizat [ 46 ]. În consecință, distrugerea celulară a malignității nu necesită o pată izotermă la temperatură ridicată. Acest fapt are avantaje fiziologice și reduce efectele adverse și punctele fierbinți. În hipertermia convențională, supraîncălzirea țesuturilor sănătoase provoacă un număr masiv de plângeri în timpul procesului de tratament [ 47 ]. În mEHT, efectele locale termice și netermale [ 6 ] sunt completate cu sincronia indusă de modulație [ 48 ], iar modelele patologice nesincrone sunt recunoscute [ 49 ], deschizând tehnica posibilităților teranostice [ 50 ].]. Încălzirea neechilibră nu afectează plutele membranare, dar energia absorbită încălzește electrolitul extracelular în mod diferit față de alte compartimente electrolitice ale celulelor maligne selectate, creând un flux de căldură prin membrană în citosol. Astfel, fluxul de căldură va rămâne activ până la atingerea unui echilibru, așa cum este descris înFigura 2. Acest proces explică eficacitatea și fiabilitatea tratamentului [ 4 ].

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este BMRI2020-8814878.002.jpg

Figura 2

Oncotermia care vizează electroliții extracelulari. Oncotermia își livrează energia în principal în electroliții extracelulari, creând un gradient de temperatură prin membrana celulară [ 4 ]. Acțiunea gradientului termic datorat încălzirii neomogene este activă, până când echilibrul termic egalizează temperatura; această figură a fost adaptată după Gabriella et al. [ 4 ].

În studiile anterioare, măsurătorile fantomă ale efectelor termice cauzate de creșterea temperaturii au fost efectuate în carnea tocată și în ficatul unui porc [ 51 ]. Important, a fost măsurată o temperatură ridicată în mod corespunzător în ficatul porcului viu anesteziat [ 52 ]. A fost măsurat un efect termic adecvat pentru aplicațiile preclinice complementare ale chimioterapiei [ 53 ] și radioterapiei [ 54 ]. Un studiu clinic a arătat, de asemenea, o creștere adecvată a temperaturii pentru radiochimioterapia fără risc de efecte adverse în colul uterin uman [ 55 ], ceea ce a fost o observație importantă a proceselor farmacocinetice îmbunătățite [ 56 ].

1.3. Studii in vitro folosind mEHT

Mulți cercetători au investigat efectele mEHT asupra diferitelor culturi celulare in vitro și alogrefelor și xenogrefelor in vivo. Comparațiile au arătat diferențe semnificative între celulele tratate cu aceeași temperatură prin mEHT și hipertermie convențională [ 9 , 57 ], chiar și în comparație cu alte tehnici capacitive [ 58 ]. Aceste studii evidențiază diferențele dintre celulele canceroase și celulele normale și avantajul de a putea distruge selectiv celulele canceroase. Un număr remarcabil de studii in vitro și preclinice au arătat că mEHT induce apoptoza mai degrabă decât necroza, care rezultă în mod caracteristic din hipertermia tradițională după o doză echivalentă și timp cumulat la 43°C [ 59 ].]. Acest proces apoptotic a fost demonstrat folosind diverse metode, inclusiv morfologia, expresia p53, testele TUNEL și fragmentarea ADN-ului [ 4 ]. Diverse studii de cultură celulară in vitro și studii de alogrefă și xenogrefă in vivo au observat și documentat, de asemenea, sinergia câmpului electric (efect netermic) și a căldurii (efecte termice) în mecanismul de distrugere a celulelor mEHT [ 26 , 60 ].]. Un alt studiu al lui Meggyeshazi et al. (2014) au tratat o xenogrefă de cancer colorectal HT29 cu o singură injecție de mEHT timp de 30 de minute la o putere medie de 4 W și au făcut comparații cu un grup netratat. Rezultatele au arătat o distrugere viguroasă a xenogrefei invazive de cancer colorectal cu un vârf de șapte ori la 72 de ore în grupul tratat cu mEHT în comparație cu grupul de control netratat. Tratamentul mEHT a provocat, de asemenea, o creștere semnificativă a fragmentării ADN-ului, contracție nucleară și un număr crescut de corpuri apoptotice. Mai mult, a provocat o creștere atât a cantității de proteină BAX, cât și a eliberării citocromului c din mitocondrii în citoplasmă, indicând faptul că mEHT a provocat apoptoza tumorii prin activarea apoptozei independente de caspază [ 61 ] și dependentă de caspază [61] 58] căi.

Mecanismul prin care mEHT produce apoptoză este important, conducând la semnale de model molecular asociate leziunii (DAMP) care provoacă moartea celulelor tumorale imunogene (ICD). Semnalele DAMP pot stimula absorbția antigenelor tumorale de către celulele prezentatoare de antigen [ 62 ]. Procesul semnalelor DAMP care duce la ICD este bine cunoscut și explicat în alte tratamente pentru cancer, cum ar fi chimioterapia [ 63 ]. Mecanismul ICD implică translocarea calreticulinei în membrana celulară preapoptotică, unde proteinele de șoc termic (Hsp70 și Hsp90) și eliberarea de ATP pot fi observate în stadiile incipiente ale apoptozei. Acest proces este urmat de eliberarea pasivă a casetei de grup cu mobilitate ridicată 1 (HMGB1) în etapele târzii [ 64 – 68 ], așa cum se arată înFigura 3. Astfel, combinația de semnale DAMP și antigene canceroase poate facilita maturarea celulelor prezentatoare de antigen și poate activa imunitatea celulelor T antitumorale [ 68 , 69 ]. Un alt studiu mEHT a indus transcripția Hsp70 și Hsp90 împreună cu alți membri ai familiei proteinelor șoc termic într-un model de xenogrefă prin injectarea subcutanată a celulelor canceroase colorectale HT29 în regiunea femurală a șoarecilor Balb/c (nu/nu) [ 62 ]. Mai mult, o acumulare precoce de calreticulină pe membrana celulară a fost detectată după tratamentul cu mEHT [ 62 ].]. Aceste descoperiri susțin rațiunea utilizării mEHT ca terapie suplimentară cu alte terapii pentru cancer, cum ar fi chimioterapia și radiațiile. Această constatare a fost susținută și de un alt studiu al lui Qin și colab. (2014) care au investigat beneficiile combinării mEHT cu imunoterapie cu celule dendritice (DC) pe un model de cancer de carcinom cu celule scuamoase (SCCVII). Acest studiu a constatat că tratarea tumorilor de pe picioarele șoarecilor cu mEHT împreună cu injectarea DC a dus la o inhibare semnificativă a creșterii tumorilor la distanță pe piept [ 70 ]. Aceleași rezultate au fost obținute într-un alt studiu [ 71] când cercetătorii au detectat un comportament asemănător unui vaccin în procesul mEHT. După procesele abscopale, reprovocarea aceleiași tumori la animal nu a avut succes. Acest fenomen este cunoscut sub numele de „efectul abscopal”, în care iradierea tumorilor localizate provoacă micșorarea tumorilor țintă și a tumorilor situate departe de zona iradiată. Deși mecanismul care stă la baza efectului abscopal este neclar, rezultatele studiului efectuat de Qin și colab. în 2014 sugerează că poate depinde de activarea sistemului imunitar, care este mediat de celulele T prin intermediul CD3 + și CD8 +care au fost activate în grupul tratat atât cu imunoterapie mEHT, cât și cu DC. Mai mult, acest grup a arătat un nivel ridicat de exprimare a unei proteine ​​diferite de șoc termic (GP96), care joacă un rol important în absorbția antigenelor de către DC [ 70 ].

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este BMRI2020-8814878.003.jpg

Figura 3

Reprezentarea schematică a stimulării celulelor care tratează moartea celulelor imunogene (ICD-) cu diferiți inductori ICD, cum ar fi chimioterapia, radioterapia și mEHT, are ca rezultat inducerea celulelor canceroase, ceea ce le duce la apoptoză. Ulterior, celulele apoptotice exprimă semne distinctive ale modelului molecular asociat leziunii (DAMP), inclusiv translocarea calreticulinei de la reticulul endoplasmatic la suprafața celulei, eliberarea grupului B1 cu mobilitate ridicată (HMGB1) din nucleu, secreția extracelulară de ATP, și expresia diferitelor proteine ​​de șoc termic pe suprafața celulei. Acest semnal DAMP duce la activarea și maturarea celulelor dendritice, urmate de activarea mai multor răspunsuri imune antitumorale. Această cifră a fost adaptată după Zhou et al. [ 124 ].

Un răspuns imunologic sistemic specific tumorii ar putea fi o cheie în tratarea cu succes a pacienților cu cancer. Micromediul tumoral (TME) declanșează răspunsul imunologic [ 72 ]. DC penetrant ar putea fi maturat în TME sau în ganglionii limfatici și să formeze o celulă prezentatoare de antigen (APC). APC creează CD8 + , ucigând celulele T pregătite pentru răspunsurile imune [ 73 ]. Acest concept de combinare a imunoterapiei pentru cancer pe bază de DC cu radioterapie a fost folosit înainte pentru a trata pacienții cu cancer fără un succes deosebit [ 74 ]. Motivele acestui eșec nu sunt clare, dar este probabil ca un număr satisfăcător de DC să nu fi fost disponibile; în consecință, maturarea DC nu a produs suficiente APC-uri pentru CD8 +. O altă explicație poate fi aceea că DC-urile disponibile s-au diferențiat în forme reglatoare imunosupresoare din cauza TME sărace și au inhibat activarea celulelor T, lipsind o caracteristică de blocare a progresiei cancerului [ 75 ]. Căutarea unei soluții la această provocare a condus la adăugarea proteinelor de șoc termic și a terapiei electrogene pentru a îmbunătăți eficacitatea imunoterapiei DC [ 76 ]. Deși nu este încă clar cum se manipulează această terapie pentru a obține o inducere optimă a imunității antitumorale, ICD pare a fi principalul factor într-un TME imunogen favorabil [ 74 , 77 – 80 ].

Un studiu realizat de Qin et al. care a folosit atât imunoterapia DC, cât și mEHT i-a interesat pe cercetători în studiul mEHT și efectul său abscopal în modele experimentale in vivo. Pe lângă ajutorul oferit de producția sa de ICD în formarea APC, un alt avantaj al mEHT este focalizarea selectivă a tumorii, care nu afectează celulele imune disponibile. Ca urmare, ele rămân intacte pentru acțiunile imune așteptate. Într-un studiu, un model de alogrefă de cancer colorectal murin CT26 a fost utilizat într-o terapie combinată DC și mEHT [ 71 ].]. Cercetătorii au descoperit că mEHT a indus semnificativ apoptoza și a crescut eliberarea de Hsp70 în matricea extracelulară, transportând informații genetice. Mai mult, un tratament combinat de imunoterapie mEHT și DC a inhibat semnificativ creșterea tumorii și a crescut numărul de leucocite și macrofage, provocând mai multe efecte imunitare. Acest studiu a concluzionat că mEHT ar putea produce un TME pozitiv pentru o reacție imunologică în lanț, îmbunătățind rata de succes a imunoterapiei DC intratumorale [ 71 ].]. Concluziile acestui studiu au fost similare și confirmate mai târziu într-un studiu realizat de Vancsik și colab. (2018), care a folosit același model de alogrefă de cancer colorectal murin CT26 și a concluzionat că mEHT a indus apoptoza prin stimularea morții celulare programate dependente de caspază și prin eliberarea de proteine ​​DAMP asociate stresului. Celulele T ucigașe specifice tumorii s-au activat ulterior, iar distrugerea tumorii a continuat prin mecanismul de moarte celulară imunogenă, provocând efectul abscopal sugerat în studiile anterioare [ 81 ].]. Mai mult, experimentele in vitro care au studiat efectul abscopal al studiilor mEHT in vivo au fost, de asemenea, efectuate, cum ar fi studiul realizat de Minnaar, care a implicat un studiu randomizat de faza III asupra cancerului de col uterin. Rezultatele acestui studiu susțin rezultatele in vitro de mai devreme și au furnizat dovezi. a unui efect abscopal asociat cu adăugarea mEHT la protocolul de tratament al acestor pacienți [ 82 ].

Un alt studiu a investigat mecanismul molecular care stă la baza efectelor citotoxice ale mEHT asupra diferitelor tipuri de celule de carcinom hepatocelular (Huh7 și HepG2) și a constatat că tratarea celulelor de carcinom hepatocelular cu mEHT a crescut efectul inhibitor datorită unui subset de modificări moleculare. Modificările moleculare au inclus reglarea în sus a septinei 4 (SEPT4) și inhibarea receptorului 64 cuplat cu proteina G (GPR64), un regulator cheie al invazivității, însoțită de reînnoirea inhibitorului kinazei p21 dependent de ciclină. Aceste modificări au îmbunătățit semnalizarea apoptotică cauzată de mEHT. În plus, mEHT a inhibat creșterea xenogrefei de carcinom hepatocelular la șoarecii nuzi [ 83 ].

1.4. Studii clinice care utilizează mEHT în combinație cu alte terapii împotriva cancerului

Recent, a fost publicată o revizuire cuprinzătoare care arată realizările clinice ale mEHT care au fost reflectate în numeroase publicații [ 84 ]. Multe investigații preclinice au fost urmate cu succes de studii clinice, așa cum este rezumat întabelul 1. Rezultatele unui studiu clinic de fază III [ 85 ] au arătat creșteri semnificative ale supraviețuirii și calității vieții [ 86 ] la pacienții cu tumori de col uterin avansate, mai ales metastatice. Efectul abscopal așteptat, care a fost demonstrat în faza preclinică, a fost, de asemenea, dovedit clinic [ 82 ]. 

Moartea celulelor imunogene rezultată a fost un mare avantaj în tratarea pacienților cu glioblastom [ 87 ]. În special, bolile maligne complicate cu rate scăzute de supraviețuire așteptate (cum ar fi glioamele pancreatice sau cerebrale) au fost tratate cu succes cu mEHT (vezitabelul 1). 

O meta-analiză care acoperă diferite grupuri de cercetare clinică a demonstrat, de asemenea, rezultate remarcabile în tratamentul gliomelor cerebrale avansate88 ]. 

Este important că afecțiunile pulmonare maligne (incluzând atât cancerele cu celule mici, cât și cele cu celule non-mici) pot fi tratate cu succes atunci când mEHT este utilizat în combinație cu tratamente convenționale (vezitabelul 1). Starea actuală a terapiei mEHT pentru bolile pulmonare avansate a fost revizuită în 2014 [ 89 ].


tabelul 1

Studii clinice care au folosit mEHT în combinație cu alte tratamente.

Nu.Locul tumoriiNumărul de paciențiTratamentul folositRezultateReferinţă
1Glioame de grad înalt recidivante15mEHT + chimioterapie alchilantăTolerabil și sigur pentru pacienții cu recidive chiar și cu o escaladare mare a dozei.96 ]
2Glioame avansate12Chimioterapia + radioterapie + mEHTCR = 1, PR = 2, RR = 25%. Durata medie a răspunsului = 10 m. Supraviețuirea mediană = 9 m, rata de supraviețuire de 25% la 1 an.97 ]
3Glioame maligne recidivante24mEHTSupraviețuirea mediană = 19,5 m, rata de supraviețuire 55% la 1 an, 15% la 2 ani.98 ]
4Glioblastom avansat60mEHT + imunoterapieFără toxicitate adăugată prin imunoterapie. Supraviețuirea mediană fără progresie (PFS) = 13 m. Urmărire mediană 17 m, OS mediană nu a fost atinsă. OS estimat la 30 m a fost de 58%.87 ]
5Diverse creier-glioame140Chimioterapia + radioterapie + mEHTOS = 20,4 m. mEHT a fost sigur și bine tolerat.99 ]
6Glioame de grad înalt179mEHT + radioterapie + chimioterapieRemisii complete și parțiale de lungă durată după recurență în ambele grupuri.100 ]
7Glioblastom și astrocitom149mEHT + radioterapie + chimioterapie (BSC, interval paliativ)5 y-OS = 83% (AST) în mEHT vs. 5 y-OS = 25% prin BSC. 5 y-OS = 3,5% în mEHT vs. 5 y-OS = 1,2% de BSC pentru GBM. OS median = 14 m de mEHT pentru GBM și OS = 16,5 m pentru AST.101 ]
8Hepatocelulă avansată. carcinom21Chimioterapia + mEHTPR = 1, CR = 0, SD = 11. Terapia combinată a fost eficientă și nu au fost observate complicații majore.102 ]
9Hepatocelulă refractară. carcinom22mEHT + agenți termoactivi (TAA) sau mEHT fără TAACR = 1, PR = 0. OS mediană = 20,5 săptămâni. 50% au prezentat dovezi de creștere a QoL și toxicitate minimă.103 ]
10Cancer pulmonar cu celule mici (SCLC)22Chimioterapia + mEHTDistrugerea îmbunătățită de mEHT a celulelor canceroase. S-a îmbunătățit și sistemul de operare al pacienților.104 ]
11Cancer de col uterin avansat236Aleatoriu. Chimioradierea de fază III singură CHR și grupul mEHT (mEHT + CHR) [date preliminare]Date preliminare pentru primii 100 de participanți. O tendință pozitivă în supraviețuire și control local al bolii prin mEHT. Nu există diferențe semnificative în ceea ce privește evenimentele adverse acute sau QoL între grupuri.105 ]
12Cancer de col uterin avansat38Chimioterapia ± mEHTRăspunsul global (CR + PR + SD vs. PD) a fost semnificativ mai mare cu mEHT. Fără complicații sau efecte adverse suplimentare ale mEHT.106 ]
13Cancer de col uterin avansat72Radioterapie + chimioterapie + mEHTCR + PR = 73,5%, SD = 14,7%. Adăugarea de mEHT a crescut QoL și OS.107 ]
14Carcinom de col uterin avansat20mEHT + radioterapie + chimioterapiemEHT a crescut temperatura peritumorului și fluxul sanguin în tumorile cervicale umane, promovând radioterapia + chimioterapia.55 ]
15Carcinom de col uterin avansat108mEHT + chimioradioterapieRăspunsul metabolic complet (CMR) al bolii în afara câmpului de radiații la 6 m după tratament arată efectul abscopal, asociat semnificativ cu adăugarea de mEHT.82 ]
16Carcinom de col uterin avansat206Aleatoriu. Chimioradiere de fază III în monoterapie [ 108 ] și grup mEHT (mEHT + CHR) [date preliminare]Conformitatea la tratamentul mEHT a fost ridicată (97% au finalizat ≥8 tratamente) fără diferențe semnificative în toxicitatea legată de CRT între grupurile de tratament sau între participanții HIV pozitivi și HIV negativi.86 ]
17Carcinom de col uterin avansat202mEHT + chimioradioterapieSupraviețuirea locală fără boală la șase luni (LDFS) = 38,6% pentru mEHT și LDFS = 19,8% fără mEHT ( p = 0,003). Controlul local al bolii (LDC) = 45,5% cu mEHT LDC = 24,1% fără mEHT; ( p = 0,003).85 ]
18NSCLC stadiul III-IV15Infuzie cu acid ascorbic (AA) + mEHTAA face sinergie cu mEHT și a fost bine tolerat, fără efecte adverse majore.109 ]
19NSCLC avansat97mEHT + radioterapie + chimioterapieOS mediană = 9,4 m cu mEHT OS = 5,6 m fără mEHT; ( p < 0,0001). PFS mediană = 3 m pentru mEHT și PFS = 1,85 m fără mEHT; p < 0,0001.110 ]
20NSCLC avansat311 (61 + 197 + 53)Radioterapie + chimioterapie + mEHTDouă centre PFY ( n = 61), HTT ( n = 197), control ( n = 53). 80% (PFY), 80% (HTT) au avut metastaze la distanță, terapiile convenționale au eșuat. OS mediană = 16,4 m (PFY), 15,6 m (HTT), 14 m (control); supraviețuirea în primul an 67,2% (PFY), 64% (HTT), 26,5% (control).89 , 111 ]
21NSCLC avansat44Chimioterapia + dieta ketogenă + oxigen hiperbaric + mEHTOS medie = 42,9 m, PFS = 41 m. Nu au fost întâmpinate probleme din cauza postului, hipoglicemiei, dietei ketogenice, mEHT sau terapiei cu oxigen hiperbar.112 ]
22Carcinomatoza peritoneala cu ascita maligna260mEHT + medicina tradițională chineză (TCM) în comparație cu chimioinfuzia intraperitoneală [ 19 ]Rata de răspuns obiectiv (OPR) = 77,7% în grupul de studiu (mEHT + TCM) vs. OPR = 63,8% în grupul ICI. QoL = 49,2% față de 32,3% în grupul activ și de control. Rata efectelor adverse (AER) = 2,3% față de 12,3%.113 ]
23Cancer rectal avansat76mEHT + radioterapie + chimioterapieDownstaging + regresia tumorii, ypT0 și ypN0 au fost mai bune cu mEHT decât fără. Fără semnificație statistică.114 ]
24Metastaze hepatice din cancerul colorectal80Chimioterapia + mEHTOS median = 24,5 m și OS așteptat (istoric) = 11 m.115 ]
25Diverse tipuri de sarcom13Radioterapie + chimioterapie + mEHTSarcoamele primare, recurente și metastatice au răspuns la mEHT. Masele au regresat.116 ]
26Sarcom de țesut moale24Chimioterapia + mEHTRata de răspuns patologic (pRR) = 42% în tratamentul cu chimio-hipertermie neoadjuvant mediana OS = 31 m.117 ]
27Carcinom pancreas avansat25mEHT + chimioterapie + dieta ketogenă + oxigenoterapieUrmărire medie = 25,4 m, OS mediană = 15,8 m, PFS mediană = 15,8 m.118 ]
28Carcinom pancreas avansat26Chimioterapia + mEHTSD = 9 (48%), PR = 4 (21%) PD = 6 (31%).119 ]
29Pancreas avansat106mEHT + radioterapie + chimioterapieDupă 3 m, PR = 22 (64,7%), SD = 10 (29,4%), PD = 2 (8,3%) cu mEHT după 3 m de terapie. În grupul fără mEHT în același timp: PR = 3 (8,3%), SD = 10 (27,8%), PD = 23 (34,3%). OS mediană = 18 m cu mEHT și OS = 10,9 m fără mEHT.101 ]
30Carcinom pancreas avansat20Enzimoterapie + imunolo-modulare + terapie hormonală + mEHTMedianOS > 10m. Majoritatea pacienților au prezentat o îmbunătățire parțial excelentă a QoL.55 ]
31Carcinom pancreas avansat133 (26 + 73 + 34)Radioterapie + chimioterapie + mEHTDouă centre PFY ( n = 26), HTT ( n = 73), control ( n = 34). 59% (PFY), 88% (HTT) au avut metastaze la distanță, terapiile convenționale au eșuat. OS mediană = 12,0 m (PFY), 12,7 m (HTT), 6,5 m (control); supraviețuirea în primul an 46,2% (PFY), 52,1% (HTT), 26,5% (control). QoL a fost îmbunătățită.120 ]
32Cancer ovarian19mEHT cu creșterea dozeiTratamentul mEHT a fost fezabil la pacientele cu cancer ovarian recurent sau progresiv, fără complicații.121 ]
33cancere metastatice (colorrectal, ovarian, mamar)23mEHT + radioterapie + chimioterapieOS și timpul până la progresie (TTP) au fost influențate de numărul de cicluri de chimioterapie ( p < 0,001) și de ședințe mEHT ( p < 0,001). Chimioterapia pe bază de bevacizumab cu mEHT a avut un răspuns favorabil al tumorii, a fost fezabilă și bine tolerată la pacienții cu cancer metastatic.122 ]
34Diferite tipuri de cancere metastatice/recurente33mEHT + radioterapieCR = 2 (6,1%), PR foarte bun = 5 (15,2%), PR = 13 (39,4%), SD = 9 (27,3%), PD = 4 (12,1%). Trei pacienți (9,1%) au dezvoltat toxicități autoimune. Toți cei trei pacienți au avut răspunsuri abscopale de lungă durată în afara zonei iradiate.93 ]
35Cancer gastric avansat24mEHT + chimioterapie + dieta ketogenă + oxigenoterapieCR = 22 (88%). Urmărire medie = 23,9 m, OS medie = 39,5 m, PFS medie = 36,5 m.123 ]

Deschide într-o fereastră separată

Aplicațiile clinice ale mEHT se potrivesc bine cu diferite terapii imuno-oncologice, cum ar fi tratamentele virale oncolitice [ 90 – 92 ] și inhibitorii punctelor de control [ 93 ]]. Studiile clinice au continuat să investigheze efectele mEHT în studii pentru a dovedi siguranța și eficacitatea sa în combinație complementară cu diferite terapii convenționale pentru cancer. Aceste studii au fost efectuate independent în diferite țări, inclusiv Ungaria, Germania, Coreea de Sud, China, Italia, Canada și Austria. Rezultatele obținute în urma acestor studii sunt promițătoare. Acei pacienți cu boală avansată supuși mEHT s-au bucurat de perioade de supraviețuire semnificativ prelungite și este dovedită o calitate îmbunătățită a vieții. Având în vedere numărul mare de tratamente cu mEHT la nivel mondial, studiile clinice bazate pe dovezi, împreună cu supravegherea globală a pieței, au înregistrat doar efecte adverse rare: eritem (8% dintre pacienți) sau arsuri adipoase minore (3% dintre pacienți). În plus,92 ], rupând rezistența terapiei la chimioterapie și terapie biologică [ 94 ]. În prezent, mai multe studii clinice sunt în desfășurare pe alte tipuri de cancer, inclusiv leziuni avansate de sân, ovar și pancreas.

Mergi la:

2. Concluzie

Eficacitatea electrohipertermiei modulate ca o nouă metodă de hipertermie a fost demonstrată în numeroase studii. Succesul său derivă din încălzirea nanoscopică a celulelor canceroase cu un grad ridicat de selectivitate celulară, care schimbă paradigma de încălzire de la încălzirea omogenă izotermă la încălzirea celulară selectată folosind eterogenitatea naturală a tumorii și a gazdei sale. În plus, această tehnică îmbunătățește răspunsul imun specific, care promovează mecanismele naturale de susținere, de protecție și de apărare ale corpului uman. [ 95 ] Astfel, mEHT este o terapie promițătoare care poate fi utilizată în toate fazele tratamentului cancerului în combinație cu alte tratamente oncologice.

Această tehnică are toxicitate și efecte secundare minime. Studiile clinice arată că mEHT îmbunătățește calitatea vieții și rata de supraviețuire a pacienților. În ciuda rezultatelor prezente, mai multe experimente in vitro și dovezi clinice trebuie colectate pentru o gamă mai largă de aplicații și rezultate mai bune. Acest tratament ar putea da noi speranțe pacienților cu cancer.

Mergi la:

Mulțumiri

Autorii ar dori să-și exprime aprecierea domnului Hani Yamani pentru ajutorul și sprijinul său amabil, care au făcut posibilă această revizuire.

Mergi la:

Abrevieri

AA:Acid ascorbic
AER:Rata efectelor adverse
AST:Astrocitom
C26:Linie celulară de cancer colorectal murin
CMR:Răspuns metabolic complet
CR:Remisie completă
UMED:Model molecular asociat daunelor
DC:Celula dentritica
DFS:Supraviețuire fără boli
GBM:Glioblastom multiform
GP96:Proteinele de șoc termic gp96
GPR64:Receptor cuplat cu proteina G 64
HMGB1:Caseta de grup cu mobilitate ridicată 1
Hsp70 și Hsp90:Proteinele de șoc termic 70 și 90
Huh7 și HepG2:Liniile celulare de carcinom hepatocelular
ICD:Moartea celulelor imunogene
LDC:Controlul local al bolii
LDFS:Supraviețuirea locală fără boli
mEHT:Electrohipertermie modulată
NED:Nicio dovadă de boală
NSCLC:Cancer pulmonar non-microcelular
ORR:Rata de răspuns obiectiv
OS:Supraviețuirea generală
PD:Boala progresivă
PFS:Supraviețuire fără progresie
RELATII CU PUBLICUL:Remisie parțială
pRR:Rata de răspuns patologic
QoL:Calitatea vieții
SCCVII:Linie celulară de carcinom cu celule scuamoase
SCLC:Cancer pulmonar cu celule mici
SD:Boală stabilă
SEPT4:Septin 4
TAA:Agenți termoactivi
TME:Micromediul tumoral
TTP:Timp până la progres.

Mergi la:

Disponibilitatea datelor

Studiile clinice și datele studiului in vitro care au fost utilizate în această revizuire sunt citate în articol.

Mergi la:

Conflicte de interes

Autorii declară că nu au conflicte de interese.

Mergi la:

Referințe

1. 

CINE. Agenția Internațională de Cercetare a Cancerului: Sursa Arabia Saudită, Globocan 2018 . 2018, https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/682-saudi-arabia-fact-sheets.pdf .2. 

Seegenschmiedt MH, Vernon CC Clinical Applications Voi. 2. Berlin, Germania: Springer; 1995. O perspectivă istorică asupra hipertermiei în oncologie în termoraioterapie și termochimioterapie. [ Google Scholar ]3. 

Roussakow S. Istoria hipertermiei crește și scade. Lucrări de Conferință în Medicină . 2013; 2013 :40. doi: 10.1155/2013/428027. 428027 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4. 

Hegyi G., Szigeti G., Szász A. Hipertermie versus oncotermie: efecte celulare în terapia complementară a cancerului. Medicina complementară și alternativă bazată pe dovezi . 2013; 2013 :12. doi: 10.1155/2013/672873. 672873 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5. 

Andras S., Nora S., Oliver S. Oncothermia-principii și practici . Heidelberg: Springer Science; 2010. [ Google Scholar ]6. 

Szasz O. Paradigma bioelectromagnetică a tratamentului cancerului – electro-hipertermie modulată (mEHT) Open Journal of Biophysics . 2019; 9 (2):98–109. doi: 10.4236/ojbiphy.2019.92008. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7. 

Kim J., Prasad B., Kim S. Maparea temperaturii și calculul dozei termice în terapia cu radiații combinată și hipertermia cu radiofrecvență de 13,56 MHz pentru tratamentul tumorii. În: Kessel DH, Hasan T., editori. Metode optice pentru tratamentul și detectarea tumorilor: mecanisme și tehnici în terapia fotodinamică XXVI . SPIE; 2017. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8. 

Prasad B., Kim S., Cho W., Kim S., Kim JK Efectul proprietăților tumorii asupra absorbției de energie, mapării temperaturii și dozei termice în hipertermia cu radiofrecvență de 13,56 MHz. Revista de biologie termică . 2018; 74 :281–289. doi: 10.1016/j.jtherbio.2018.04.007. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9. 

Andocs G., Rehman MU, Zhao QL, Tabuchi Y., Kanamori M., Kondo T. Comparația efectelor biologice ale electro-hipertermiei modulate și tratamentului termic convențional în celulele limfomului uman U937. Descoperirea morții celulare . 2016; 2 (1) doi: 10.1038/cddicovery.2016.39. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10. 

Vander Heiden MG, Cantley LC, Thompson CB Înțelegerea efectului Warburg: cerințele metabolice ale proliferării celulare. Știința . 2009; 324 (5930):1029–1033. doi: 10.1126/science.1160809. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11. 

Warburg O. Dr. Otto Warburg’s Cancer Research Papers . 1931. Fermentul de transfer de oxigen al respiraţiei „Prelegere Nobel.12. 

Cardone RA, Casavola V., Reshkin SJ Rolul dinamicii perturbate ale pH-ului și al schimbătorului Na+/H+ în metastaze. Nature Reviews Cancer . 2005; 5 (10):786–795. doi: 10.1038/nrc1713. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13. 

Alfarouk KO, Muddathir AK, Shayoub ME Tumor acidity as evolutionary spite. Cancerele . 2011; 3 (1):408–414. doi: 10.3390/cancers3010408. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14. 

Szasz O. Trecut, prezent și viitor al oncotermiei. Jurnalul Oncotermiei . 2013; 9 :55–69. [ Google Scholar ]15. 

Szigeti G., Szász O., Hegyi G. Conexiuni între abordarea lui Warburg și Szentgyorgyi despre cauzele cancerului. Journal of Neoplasm . 2017; 1 (2-8):1–13. [ Google Scholar ]16. 

Marino AA, Iliev IG, Schwalke MA, Gonzalez E., Marler KC, Flanagan CA Asocierea dintre potențialul membranei celulare și cancerul de sân. Biologie tumorală . 1994; 15 (2):82–89. doi: 10.1159/000217878. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17. 

Cure JC Despre caracteristicile electrice ale cancerului II. în cadrul congresului internaţional de tratament electrochimic al cancerului . Florida, SUA: Jupiter; 1995. [ Google Scholar ]18. 

Cure JC Cancer un fenomen electric . Vol. 11. Rezonant; 1991. [ Google Scholar ]19. 

Revici E. Cercetări în fiziopatologie ca bază a chimioterapiei ghidate: cu aplicare specială în cancer . Fundația Americană pentru Cercetarea Cancerului, Inc; 1961. [ Google Scholar ]20. 

Merchant TE, Meneses P., Gierke LW, den Otter W., Glonek T. Profilurile fosfolipidelor de rezonanță magnetică 31P ale țesuturilor mamare umane neoplazice. Jurnalul Britanic al Cancerului . 1991; 63 (5):693–698. doi: 10.1038/bjc.1991.157. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21. 

Hendrich AB, Michalak K. Lipidele ca țintă pentru medicamente care modulează rezistența la mai multe medicamente a celulelor canceroase. Țintele curente pentru medicamente . 2003; 4 (1):23–30. doi: 10.2174/1389450033347172. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22. 

Nordenström B. Circuite electrice închise biologic: dovezi clinice, experimentale și teoretice pentru un sistem circulator suplimentar . Publicații medicale nordice; 1983. [ Google Scholar ]23. 

Nordenström B. Exploring BCEC-Systems . Nordic Medical Publ.; 1998. [ Google Scholar ]24. 

Andras S., Oliver S., Nora S. Locoregional radiofrequency perfusional and wholebody hyperthermia in cancer treatment Vol. 3 . New York Springer.; 2006. Fondul fizic și realizarea tehnică a hipertermiei. [ Google Scholar ]25. 

Szasz A., Vincze GY, Szasz O., Szasz N. O analiză energetică a hipertermiei extracelulare. Biologie electromagnetică și medicină . 2009; 22 (2-3):103–115. doi: 10.1081/JBC-120024620. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26. 

Andocs G., Renner H., Balogh L., Fonyad L., Jakab C., Szasz A. Sinergia puternică a căldurii și câmpului electromagnetic modulat în uciderea celulelor tumorale. Strahlentherapie und Onkologie . 2009; 185 (2):120–126. doi: 10.1007/s00066-009-1903-1. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27. 

Pethig R. Proprietăți dielectrice ale materialelor biologice: aplicații biofizice și medicale. Tranzacții IEEE privind izolația electrică . 1984; EI-19 (5):453–474. doi: 10.1109/tei.1984.298769. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28. 

Barnes F., Kwon Y. Un studiu teoretic al efectelor câmpurilor RF în vecinătatea membranelor. Bioelectromagnetică . 2005; 26 (2):118–124. doi: 10.1002/bem.20057. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29. 

Groves JT, Boxer SG, McConnell HM Reorganizarea indusă de câmp electric a membranelor bistrat susținute cu două componente. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 1997; 94 (25):13390–13395. doi: 10.1073/pnas.94.25.13390. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30. 

Groves JT, Boxer SG, McConnell HM Demixare critică indusă de câmp electric în membranele cu două straturi lipidice. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 1998; 95 (3):935–938. doi: 10.1073/pnas.95.3.935. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31. 

Blad B., Baldetorp B. Spectrele de impedanță ale țesutului tumoral în comparație cu țesutul normal; o posibilă aplicație clinică pentru tomografia cu impedanță electrică. Măsurare fiziologică . 1996; 17 (4A):A105–A115. doi: 10.1088/0967-3334/17/4A/015. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]32. 

Blad B., Wendel P., Jonsson M., Lindstrom K. Un indice de impedanță electrică pentru a distinge între țesuturile normale și canceroase. Jurnal de Inginerie Medicală și Tehnologie . 2009; 23 (2):57–62. doi: 10.1080/030919099294294. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33. 

Fiorentini G., Szasz A. Hipertermia astăzi: energia electrică, o nouă oportunitate în tratamentul cancerului. Journal of Cancer Research and Therapeutics . 2006; 2 (2):41–46. doi: 10.4103/0973-1482.25848. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]34. 

Zou Y., Guo Z. O revizuire a tehnicilor de impedanță electrică pentru detectarea cancerului de sân. Inginerie medicală și fizică . 2003; 25 (2):79–90. doi: 10.1016/S1350-4533(02)00194-7. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]35. 

de Pomerai DI, Smith B., Dawe A., et al. Radiația cu microunde poate modifica conformația proteinei fără încălzire în vrac. Scrisori FEBS . 2003; 543 (1-3):93–97. doi: 10.1016/S0014-5793(03)00413-7. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]36. 

Zhao M., Forrester JV, McCaig CD Un câmp electric mic, fiziologic, orientează diviziunea celulară. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 1999; 96 (9):4942–4946. doi: 10.1073/pnas.96.9.4942. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]37. 

Kirson ED, Gurvich Z., Schneiderman R., et al. Perturbarea replicării celulelor canceroase prin alternarea câmpurilor electrice. Cercetarea cancerului . 2004; 64 (9):3288–3295. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-04-0083. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]38. 

Szasz A., Andocs G., Szasz O., Vincze G., Koncz T., Balogh L. Effects Far from Equilibrium in Electromagnetic Heating of Tissues. Jurnalul Oncotermiei . 2010; 1 :41–42. [ Google Scholar ]39. 

Wust P., Ghadjar P., Nadobny J., et al. Analiza fizică a efectelor dependente de temperatură ale hipertermiei electromagnetice modulate în amplitudine. Jurnalul Internațional de Hipertermie . 2019; 36 (1):1246–1254. doi: 10.1080/02656736.2019.1692376. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]40. 

Papp E., Vancsik T., Kiss E., Szasz O. Absorbția energiei de către plutele membranare în electro-hipertermia modulată (mEHT) Open Journal of Biophysics . 2017; 7 (4):216–229. doi: 10.4236/ojbiphy.2017.74016. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]41. 

Gramse G., Dols-Perez A., Edwards MA, Fumagalli L., Gomila G. Măsurarea la scară nanometrică a constantei dielectrice a straturilor duble lipidice suportate în soluții apoase cu microscopie de forță electrostatică. Jurnal de Biofizică . 2013; 104 (6):1257–1262. doi: 10.1016/j.bpj.2013.02.011. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]42. 

Dharia S. Rezolvarea spațială și temporală a modificărilor de frecvență radio în capacitatea efectivă a membranei celulare . Universitatea din Utah; 2011. QP6.5 2011 .D43. [ Google Scholar ]43. 

Pike LJ Plute lipidice: aducerea ordinii în haos. Jurnalul de cercetare a lipidelor . 2003; 44 (4):655–667. doi: 10.1194/jlr.R200021-JLR200. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]44. 

Nickoloff J., Sharma N., Taylor L. Clustered DNA double-strand breaks: biological effects and relevance to cancer radiotherapy. Genele . 2020; 11 (1):p. 99. doi: 10.3390/genes11010099. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]45. 

Szasz A. Efectele termice și netermale ale radiofrecvenței asupra stării de viață și aplicații ca adjuvant cu radioterapia. Journal of Radiation and Cancer Research . 2019; 10 (1):1–17. doi: 10.4103/jrcr.jrcr_25_18. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]46. 

​​Szigeti GP, Szász O., Hegyi G. Personalized Dozare a hipertermiei. Jurnalul de Diagnostic al Cancerului . 2016; 1 (2) doi: 10.4172/2476-2253.1000107. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]47. 

Canters RAM, Franckena M., van der Zee J., van Rhoon GC Optimizarea tratamentelor pentru hipertermie profundă: sunt locațiile plângerilor de durere ale pacientului corelate cu locațiile de vârf SAR modelate? Fizica în Medicină și Biologie . 2011; 56 (2):439–451. doi: 10.1088/0031-9155/56/2/010. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]48. 

Szasz A. Medicina Bioelectromagnetică și Energetică Subtilă . Taylor & Francis Group; 2014. Paradigma bioelectromagnetică a tratamentului cancerului: oncotermie; p. 323–336. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]49. 

Szasz A. Oncotermia: terapie complexă prin EM și fiziologie fractală. 2014 XXXI-a Adunare Generală și Simpozion Științific URSI (URSI GASS); august 2014; Beijing, China. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]50. 

Jeelani S., Reddy RC, Maheswaran T., Asokan GS, Dany A., Anand B. Theranostics: a treasured tailor for tomorrow. Jurnalul de Farmacie și Științe Bioaliate . 2014; 6 (Supliment 1):S6–S8. doi: 10.4103/0975-7406.137249. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]51. 

Nagy G., Meggyeshazi N., Szasz O. Deep temperature measurements in oncothermia processes. Lucrări de Conferință în Medicină . 2013; 2013 :6. doi: 10.1155/2013/685264. 685264 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]52. 

Balogh L., Polyák A., Pöstényi Z., Kovács-Haász V., Gyöngy M., Thuróczy J. Creșterea temperaturii indusă de electrohipertermia modulată (oncothermia ® ) în ficatul de porc anesteziat. Journal of Cancer Research and Therapeutics . 2016; 12 (3):1153–1159. doi: 10.4103/0973-1482.197561. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]53. 

Tsang YW, Chi KH, Huang CC și colab. Captarea lipozomală a medicamentelor lipozomale amplificată de electro-hipertermie modulată de către celulele canceroase [Corrigendum] Jurnalul Internațional de Nanomedicină . 2019; Volumul 14 :1995–1996. doi: 10.2147/IJN.S207678. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]54. 

Prasad B., Kim S., Cho W., et al. Estimarea cantitativă a creșterii dozei de radiații echivalente folosind hipertermia cu radiofrecvență în modelele de xenogrefă de șoarece ale cancerului pulmonar uman. Rapoarte științifice . 2019; 9 (1):p. 3942. doi: 10.1038/s41598-019-40595-6. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]55. 

Lee SY, Kim JH, Han YH, Cho DH Efectul electro-hipertermiei modulate asupra temperaturii și fluxului sanguin în carcinomul de col uterin uman. Jurnalul Internațional de Hipertermie . 2018; 34 (7):953–960. doi: 10.1080/02656736.2018.1423709. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]56. 

Lee S., Kim M.-G. Efectul electro-hipertermiei modulate asupra proprietăților farmacocinetice ale nefopamului la voluntari sănătoși: un studiu deschis, randomizat, cu o singură doză, încrucișat. Jurnalul Internațional de Hipertermie . 2015; 31 (8):869–874. doi: 10.3109/02656736.2015.1095358. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]57. 

Gy V., Gy S., G A. Nanoîncălzire fără nanoparticule artificiale. Biologie și Medicină . 2015; 7 (5) doi: 10.4172/0974-8369.1000249. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]58. 

Yang K.-L., Huang CC, Chi MS, et al. Comparația in vitro a hipertermiei convenționale și electro-hipertermiei modulate. Oncotarget . 2016; 7 (51):84082–84092. doi: 10.18632/oncotarget.11444. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]59. 

Lee SY, Szigeti GP, Szasz AM Hipertermia oncologică: dozarea corectă în aplicații clinice. Jurnalul Internațional de Oncologie . 2019; 54 (2):627–643. doi: 10.3892/ijo.2018.4645. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]60. 

Andocs G., Szasz O., Szasz A. Tratamentul oncotermie al cancerului: de la laborator la clinică. Biologie electromagnetică și medicină . 2009; 28 (2):148–165. doi: 10.1080/15368370902724633. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]61. 

Meggyeshazi N., Andocs G., Balogh L., et al. Fragmentarea ADN-ului și moartea celulară programată independentă de caspază prin electrohipertermie modulată. Strahlentherapie und Onkologie . 2014; 190 (9):815–822. doi: 10.1007/s00066-014-0617-1. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]62. 

Andocs G., Meggyeshazi N., Balogh L., et al. Reglarea în creștere a proteinelor de șoc termic și promovarea semnalelor de model molecular asociate daunelor într-un model de cancer colorectal prin electrohipertermie modulată. Stresul celular și însoțitorii . 2015; 20 (1):37–46. doi: 10.1007/s12192-014-0523-6. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]63. 

Wang Y.-J., Fletcher R., Yu J., Zhang L. Efectele imunogene ale morții celulelor tumorale induse de chimioterapie. Gene și boli . 2018; 5 (3):194–203. doi: 10.1016/j.gendis.2018.05.003. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]64. 

D’Eliseo D., Manzi L., Velotti F. Capsaicina ca inductor al modelelor moleculare asociate leziunilor (DAMP) ale morții celulare imunogene (ICD) în celulele canceroase ale vezicii urinare umane. Stresul celular și însoțitorii . 2013; 18 (6):801–808. doi: 10.1007/s12192-013-0422-2. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]65. 

Garg AD, Nowis D., Golab J., Vandenabeele P., Krysko DV, Agostinis P. Moartea celulelor imunogene, DAMPs și terapii anticancer: o amalgamare emergentă. Biochimica et Biophysica Acta . 2010; 1805 (1):53–71. doi: 10.1016/j.bbcan.2009.08.003. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]66. 

Garg AD, Krysko DV, Vandenabeele P., Agostinis P. Terapia fotodinamică pe bază de hipericină induce expunerea la suprafață a modelelor moleculare asociate deteriorării, cum ar fi HSP70 și calreticulina. Imunologie cancerului, imunoterapie . 2012; 61 (2):215–221. doi: 10.1007/s00262-011-1184-2. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]67. 

Garg AD, Martin S., Golab J., Agostinis P. Semnalizarea pericolului în timpul morții celulelor canceroase: origini, plasticitate și reglementare. Moartea celulară și diferențierea . 2014; 21 (1):26–38. doi: 10.1038/cdd.2013.48. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]68. 

Kepp O., Galluzzi L., Martins I., et al. Determinanți moleculari ai morții celulelor imunogene provocate de chimioterapia anticancer. Recenzii despre metastazele cancerului . 2011; 30 (1):61–69. doi: 10.1007/s10555-011-9273-4. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]69. 

Sachamitr P., Fairchild PJ Prezentarea încrucișată a antigenului de către celulele dendritice: mecanisme și implicații pentru imunoterapie. Expert Review of Clinical Imunology . 2014; 8 (6):547–555. doi: 10.1586/eci.12.45. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]70. 

Qin W., Akutsu Y., Andocs G., et al. Electro-hipertermia modulată îmbunătățește terapia cu celule dendritice printr-un efect abscopal la șoareci. Rapoarte oncologice . 2014; 32 (6):2373–2379. doi: 10.3892/or.2014.3500. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]71. 

Tsang YW, Huang CC, Yang KL și colab. Îmbunătățirea micromediului tumoral imunologic folosind electro-hipertermie urmată de imunoterapie cu celule dendritice. BMC Cancer . 2015; 15 (1) doi: 10.1186/s12885-015-1690-2. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]72. 

Formenti SC, Demaria S. Efecte sistemice ale radioterapiei locale. The Lancet Oncology . 2009; 10 (7):718–726. doi: 10.1016/S1470-2045(09)70082-8. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]73. 

Banchereau J., Steinman RM Celulele dendritice și controlul imunității. Natura . 1998; 392 (6673):245–252. doi: 10.1038/32588. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]74. 

Chi KH, Liu SJ, Li CP, et al. Combinație de radioterapie conformală și injecție intratumorală a imunoterapiei adoptive cu celule dendritice în hepatomul refractar. Jurnalul de Imunoterapie . 2005; 28 (2):129–135. doi: 10.1097/01.cji.0000154248.74383.5e. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]75. 

Rabinovich GA, Gabrilovich D., Sotomayor EM Strategii imunosupresoare care sunt mediate de celulele tumorale. Revizuirea anuală a imunologiei . 2007; 25 (1):267–296. doi: 10.1146/annurev.immunol.25.022106.141609. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]76. 

Goto T., Nishi T., Tamura T., et al. Terapia electrogenică foarte eficientă a tumorii solide prin utilizarea unei plasmide de expresie pentru gena timidin kinazei virusului herpes simplex. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 2000; 97 (1):354–359. doi: 10.1073/pnas.97.1.354. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]77. 

Chi CH, Wang YS, Lai YS, Chi KH Efectul antitumoral al terapiei electrogene in vivo IL-2 și GM-CSF în modelul de hepatom murin. Cercetarea anticancerului . 2003; 23 (1a): 315–321. [ PubMed ] [ Google Scholar ]78. 

Chi KH, Wang YS, Kao SJ Îmbunătățirea răspunsului radioactiv prin modificarea micromediului imunologic tumoral. Bioterapia cancerului și radiofarmaceutice . 2012; 27 (1):6–11. doi: 10.1089/cbr.2011.1048. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]79. 

Wang YS, Liu SJ, Huang SC, et al. Proteina de șoc termic recombinantă 70 în combinație cu radioterapia ca sursă de antigene tumorale pentru a îmbunătăți imunoterapia celulelor dendritice. Frontiere în oncologie . 2012; 2 doi: 10.3389/fonc.2012.00149. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]80. 

Wang YS, Tsang YW, Chi CH, Chang CC, Chu RM, Chi KH Efect antitumoral sinergic al radioterapiei și imunoterapiei combinate prin terapie electrogenică plus injectarea intra-tumorală a celulelor dendritice. Scrisori pentru cancer . 2008; 266 (2):275–285. doi: 10.1016/j.canlet.2008.02.063. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]81. 

Vancsik T., Kovago C., Kiss E., et al. Electro-hipertermia modulată a indus distrugerea tumorii loco-regionale și sistemice în alogrefele de cancer colorectal. Jurnalul de Cancer . 2018; 9 (1):41–53. doi: 10.7150/jca.21520. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]82. 

Minnaar C., Kotzen JA, Ayeni OA, Vangu MDT, Baeyens A. Potențiarea efectului abscopal prin electro-hipertermie modulată la pacienții cu cancer de col uterin local avansat. Frontiere în oncologie . 2020; 10 doi: 10.3389/fonc.2020.00376. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]83. 

Jeon TW, Yang H., Lee CG, et al. Electro-hipertermia reglează în sus supresorul tumoral Septin 4 pentru a induce moartea celulelor apoptotice în carcinomul hepatocelular. Jurnalul Internațional de Hipertermie . 2016; 32 (6):648–656. doi: 10.1080/02656736.2016.1186290. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]84. 

Szasz AM, Minnaar CA, Szentmártoni G., Szigeti GP, Dank M. Revizuirea evidențelor clinice ale metodei electro-hipertermiei modulate (mEHT): o actualizare pentru oncologul practicant. Frontiere în oncologie . 2019; 9 doi: 10.3389/fonc.2019.01012. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]85. 

Minnaar CA, Kotzen JA, Ayeni OA, et al. Efectul electro-hipertermiei modulate asupra controlului local al bolii la femeile cu cancer de col uterin HIV pozitive și negative din Africa de Sud: rezultate timpurii dintr-un studiu controlat randomizat de fază III. PLoS One . 2019; 14 (6, articol e0217894) doi: 10.1371/journal.pone.0217894. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]86. 

Minnaar C., Kotzen JA, Naidoo T., et al. Analiza efectelor mEHT asupra toxicității legate de tratament și a calității vieții pacienților cu cancer de col uterin HIV pozitiv. Jurnalul Internațional de Hipertermie . 2020; 37 (1):263–272. doi: 10.1080/02656736.2020.1737253. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]87. 

VanGool S. Inducerea morții celulelor imunogene (ICD) în timpul chimioterapiei de întreținere și imunoterapiei multimodale ulterioare pentru glioblastom (GBM) Austin Oncology Case Reports . 2018; 3 (1):1–8. [ Google Scholar ]88. 

Roussakow SV Evaluarea clinică și economică a electrohipertermiei modulate concomitent cu regimul de 21/28 de zile cu temozolomidă densă în doză în tratamentul glioblastomului recurent: o analiză retrospectivă a unui studiu de cohortă german în două centre cu comparație sistematică și analiză efect-la-tratament . BMJ Open . 2017; 7 (11, articol e017387) doi: 10.1136/bmjopen-2017-017387. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]89. 

Szasz A. Starea actuală a terapiei cu oncotermie pentru cancerul pulmonar. Jurnalul coreean de chirurgie toracică și cardiovasculară . 2014; 47 (2):77–93. doi: 10.5090/kjtcs.2014.47.2.77. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]90. 

Schirrmacher V., Bihari AS, Stücker W., Sprenger T. Remisiunea pe termen lung a cancerului de prostată cu metastaze osoase extinse la imuno- și viroterapie: un raport de caz. Scrisori oncologice . 2014; 8 (6):2403–2406. doi: 10.3892/ol.2014.2588. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]91. 

Schirrmacher V., Stücker W., Lulei M., Bihari AS, Sprenger T. Supraviețuirea pe termen lung a unui pacient cu cancer de sân cu metastaze hepatice extinse la imun și viroterapie: un raport de caz. Imunoterapie . 2015; 7 (8):855–860. doi: 10.2217/imt.15.48. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]92. 

Volker S. A New Strategy of Cancer Imunotherapy Combining Hyperthermia/Oncolitic Virus Pretreatment with Specific Autologous Anti-Tumor Vaccination – O Review. Rapoarte de caz de oncologie Austin . 2017; 2 (1) doi: 10.26420/austinoncolcaserep.1006.2017. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]93. 

Chi M.-S., Mehta MP, Yang KL, et al. Efect abscopal presupus la trei pacienți tratați prin radioterapie combinată și electrohipertermie modulată. Frontiere în oncologie . 2020; 10 :p. 254. doi: 10.3389/fonc.2020.00254. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]94. 

Schirrmacher V., van Gool S., Stuecker W. Breaking therapy resistance: an update on oncolitic Newcastle disease virus for improvements of cancer therapy. Biomedicina . 2019; 7 (3):p. 66. doi: 10.3390/biomedicines7030066. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]95. 

Kim SJW, Szasz A. History of hyperthermia and electro-medicine. (rezumat al posterului) Oncothermia Journal . 2010; 1 :44–44. [ Google Scholar ]96. 

Wismeth C., Dudel C., Pascher C., et al. Electro-hipertermia transcraniană combinată cu chimioterapie alchilantă la pacienții cu glioame de grad înalt recidivante: rezultate clinice de fază I. Jurnal de Neuro-Oncologie . 2010; 98 (3):395–405. doi: 10.1007/s11060-009-0093-0. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]97. 

Fiorentini G., Giovanis P., Rossi S., et al. Un studiu clinic de fază II asupra gliomelor maligne recidivante tratate cu electro-hipertermie. In Vivo . 2006; 20 (6a):721–724. [ PubMed ] [ Google Scholar ]98. 

Fiorentini G., et al. Studiu clinic observațional retrospectiv asupra gliomelor maligne recidivante tratate cu electro-hipertermie. Jurnalul Oncotermiei . 2018; 45 :22–32. [ Google Scholar ]99. 

Sahinbas H., Grönemeyer D., Böcher E., Szasz A. Studiu clinic retrospectiv al tratamentului electro-hipertermiei adjuvant pentru glioamele cerebrale avansate. Deutsche Zeitschrift für Onkologie . 2007; 39 (4):154–160. doi: 10.1055/s-2007-986020. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]100. 

Hager ED, Sahinbas H., Groenemeyer DH, Migeod F. Proces prospectiv de fază II pentru glioame recurente de grad înalt cu hipertermie cu radiofrecvență joasă cuplată capacitivă (LRF). Jurnalul de Oncologie Clinică . 2008; 26 (15_suppl):p. 2047. doi: 10.1200/jco.2008.26.15_suppl.2047. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]101. 

Fiorentini G., Sarti D., Milandri C., et al. Electrohipertermia modulată în tratamentul integrativ al cancerului pentru glioblastom malign recidivat și astrocitom: studiu retrospectiv controlat multicentric. Terapii integrative pentru cancer . 2019; 18, articol 1534735418812691 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]102. 

Gadaleta-Caldarola G., Infusino S., Galise I., et al. Sorafenib și electro-hipertermia profundă locoregională în carcinomul hepatocelular avansat: un studiu de fază II. Scrisori oncologice . 2014; 8 (4):1783–1787. doi: 10.3892/ol.2014.2376. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]103. 

Ferrari V., de Ponti S., Valcamonico F., et al. Electro-hipertermie profundă (EHY) cu sau fără agenți termo-activi la pacienții cu carcinom cu celule hepatice avansat: studiu de fază II. Jurnalul de Oncologie Clinică . 2007; 25 (18_suppl):15168–15168. doi: 10.1200/jco.2007.25.18_suppl.15168. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]104. 

Lee DY, Haam SJ, Kim TH, Lim JY, Kim EJ, Kim NY Oncotermia cu chimioterapie la pacienții cu cancer pulmonar cu celule mici. Lucrări de Conferință în Medicină . 2013; 2013 :7. doi: 10.1155/2013/910363. 910363 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]105. 

Minnaar C., Baeyens A., Kotzen J. O34. Actualizare privind studiul clinic randomizat de fază III care investighează efectele adăugării electro-hipertermiei la chimioradioterapie pentru pacienții cu cancer de col uterin din Africa de Sud. Physica Medica . 2016; 32 :151–152. doi: 10.1016/j.ejmp.2016.07.042. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]106. 

Lee SY, Lee NR, Cho DH, Kim JS Analiza rezultatului tratamentului chimioterapiei combinate cu electro-hipertermie modulată comparativ cu chimioterapia singură pentru cancerul de col uterin recurent, după iradiere. Scrisori oncologice . 2017; 14 (1):73–78. doi: 10.3892/ol.2017.6117. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]107. 

Pesti L., Dankovics Z., Lorencz P., Csejtei A. Treatment of advanced cervical cancer with complex chemoradio-hyperthermia. Lucrări de Conferință în Medicină . 2013; 2013 :4. doi: 10.1155/2013/192435. 192435 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]108. 

Hager ED, Süsse B., Popa C., Schritttwieser G., Heise A., Kleef R. Complex therapy of the not in sano respectable carcinom of the pancreas – a pilot study. Jurnalul de Cercetare a Cancerului și Oncologie Clinică . 1994; 120 [ Google Scholar ]109. 

Ou J., Zhu X., Lu Y., şi colab. Siguranța și farmacocinetica sinergiei acidului ascorbic intravenos cu doze mari cu electrohipertermie modulată la pacienții chinezi cu cancer pulmonar fără celule mici în stadiul III-IV. Jurnalul European de Științe Farmaceutice . 2017; 109 :412–418. doi: 10.1016/j.ejps.2017.08.011. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]110. 

Ou J., Zhu X., Chen P., şi colab. Un studiu randomizat de fază II cu cea mai bună îngrijire de susținere, cu sau fără hipertermie și vitamina C, pentru cancerul pulmonar cu celule mici, pretratat, avansat, refractar. Jurnalul de Cercetare Avansată . 2020; 24 :175–182. doi: 10.1016/j.jare.2020.03.004. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]111. 

Dani A., Varkonyi A., Magyar T., Szasz A. Studiu clinic pentru cancerul pulmonar non-small-cell avansat tratat prin oncotermie. Jurnalul Oncotermiei . 2011; 3 :40–49. [ Google Scholar ]112. 

Iyikesici MS Studiu de fezabilitate al chimioterapiei susținute metabolic cu carboplatină/paclitaxel săptămânal combinată cu dietă cetogenă, hipertermie și oxigenoterapie hiperbară în cancerul pulmonar cu celule non-mici metastatic. Jurnalul Internațional de Hipertermie . 2019; 36 (1):446–455. doi: 10.1080/02656736.2019.1589584. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]113. 

Pang CLK, Zhang X., Wang Z., și colab. Electro-hipertermie locală modulată în combinație cu medicina tradițională chineză vs. chemoinfuzie intraperitoneală pentru tratamentul carcinomatozei peritoneale cu ascita malignă: un studiu randomizat de fază II. Oncologie moleculară și clinică . 2017; 6 (5):723–732. doi: 10.3892/mco.2017.1221. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]114. 

You SH, Kim S. Feasibility of modulated electro-hyperthermia in preoperatory treatment for locally advanced rectal cancer: early phase 2 clinical results. Neoplasm . 2020; 67 (3):677–683. doi: 10.4149/neo_2020_190623N538. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]115. 

Hager ED, Dziambor H., Höhmann D., Gallenbeck D., Stephan M., Popa C. Deep hyperthermia with radiofrequencies la pacientii cu metastaze hepatice din cancer colorectal. Cercetarea anticancerului . 1999; 19 (4c): 3403–3408. [ PubMed ] [ Google Scholar ]116. 

Jeung T., Ma SY, Choi JH, Yu J., Lee SY, Lim S. Rezultatele oncotermiei combinate cu operație, chimioterapie și radioterapie pentru sarcomul primar, recurent și metastatic. Rapoarte de caz în medicina clinică . 2015; 4 (5):157–168. doi: 10.4236/crcm.2015.45033. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]117. 

Volovat SR, Volovat C., Scripcariu V., Lupascu C., Miron L. Rezultatele combinației de ifosfamid și hipertermie locoregională (EHY 2000) la pacienții cu sarcom avansat de țesut moale abdominal după recidiva de chimioterapie de primă linie. Rapoarte româneşti în fizică . 2014; 66 :175–181. [ Google Scholar ]118. 

Iyikesici MS Rezultatele de supraviețuire pe termen lung ale chimioterapiei susținute metabolic cu regimul pe bază de gemcitabină sau FOLFIRINOX combinat cu dieta ketogenă, hipertermie și oxigenoterapie hiperbară în cancerul pancreatic metastatic. Cercetare de Medicină Complementară . 2020; 27 (1):31–39. doi: 10.1159/000502135. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]119. 

Volovat C., Volovat SR, Scripcaru V., Miron L. Chimioterapia de linia a doua cu gemcitabină și oxaliplatin în combinație cu hipertermie loco-regională (EHY-2000) la pacienții cu cancer pancreatic metastatic refractar – rezultate preliminare ale unui studiu prospectiv . Rapoarte româneşti în fizică . 2013; 66 :166–174. [ Google Scholar ]120. 

Dani A., Varkonyi A., Magyar T., Kalden M., Szasz A. Studiu clinic pentru cancerul pancreasului avansat tratat prin oncotermie. Forum Hyperthermie, 1:13-20. Jurnalul Oncotermiei . 2012; 6 :11–25. [ Google Scholar ]121. 

Yoo HJ, Lim MC, Seo SS, Kang S., Joo J., Park SY Faza I/II studiu clinic de tratament electro-hipertermie modulată la pacienții cu cancer ovarian recidivat, refractar sau progresiv tratat intens. Jurnalul Japonez de Oncologie Clinică . 2019; 49 (9):832–838. doi: 10.1093/jjco/hyz071. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]122. 

Ranieri G., Ferrari C., Palo AD, et al. Chimioterapia pe bază de bevacizumab combinată cu hipertermie capacitivă profundă regională la pacienții cu cancer metastatic: un studiu pilot. Jurnalul Internațional de Științe Moleculare . 2017; 18 (7):p. 1458. doi: 10.3390/ijms18071458. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]123. 

Iyikesici M. Rezultatele de supraviețuire ale chimioterapiei susținute metabolic combinate cu dieta ketogenă, hipertermie și terapia cu oxigen hiperbaric în cancerul gastric avansat. Jurnalul nigerian de practică clinică . 2020; 23 (5):734–740. doi: 10.4103/njcp.njcp_509_18. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]124. 

Zhou J., Wang G., Chen Y., Wang H., Hua Y., Cai Z. Moartea celulelor imunogene în terapia cancerului: inductori prezenți și emergenti. Jurnal de Medicină Celulară și Moleculară . 2019; 23 (8):4854–4865. doi: 10.1111/jcmm.14356. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]