Influența fitoterapiei asupra nivelului de prolactină la pacienții cu macroprolactinom

Afr J Tradit Complement Altern Med. 2012; 9(1): 67–72.

Publicat online 2011 Oct 2. doi:  10.4314/ajtcam.v9i1.10

PMCID: PMC3746525PMID: 23983322

Ivo Trogrlić , ¹ Dragan Trogrlić , ¹ și Zoran Trogrlić ¹

Informații despre autor Informații privind drepturile de autor și licență Declinare a răspunderii

Abstract

Studiul își propune să demonstreze eficiența fitoterapiei în reglarea nivelului de prolactină la pacienții diagnosticați cu macroprolactinom hipofizar. Studiul s-a folosit de rezultatele analizei prezentate prin tratarea unităților de asistență medicală în care pacienții au fost diagnosticați pentru prima dată cu macroprolactinoame pe baza imagisticii de diagnosticare (RMN și/sau CT), analize de laborator și estimarea stării hormonale. Datele de referință au servit drept bază pentru o urmărire comparativă a eficienței fitoterapeutice în ceea ce privește compararea datelor medicale obținute înainte de fitoterapie și a celor prezentate în urma utilizării remediilor pe bază de plante. Studiul afișează rezultatele unei urmăriri de cinci ani a pacienților cu macroprolactinom supuși fitoterapiei. La pacienții care răspund bine, beneficiul fitoterapiei în ceea ce privește reducerea nivelului de prolactină poate fi observat la 3-5 luni de la începerea fitoterapiei. O atenție deosebită trebuie acordată rezultatelor favorabile obținute la pacienții care au ales să recurgă numai la fitoterapie. Măsura de rezultat primară utilizată pentru a monitoriza eficiența fitoterapiei administrate a fost nivelul de prolactină determinat înainte, în timpul și după fitoterapie. Implementarea fitoterapiei la efectul reglării nivelului de prolactină la pacienții diagnosticați cu macroprolactinom, reprezintă o abordare terapeutică complet nouă. Majoritatea bolnavilor au recurs la fitoterapie odată ce au fost lăsați în afara oricărei alte opțiuni terapeutice oferite de unitățile de îngrijire medicală.

Mergi la:

Introducere

În mediul fiziologic, nivelul hormonului prolactinic (PRL) crește în mod normal în timpul sarcinii și alăptării. Orice altă creștere a nivelului de prolactină ar trebui privită ca un semn de patologie ( Mah și Webster, 2001 ). În afară de hiperprolactinemia iatrogenă indusă de anumite medicamente care leagă receptorii dopaminergici, a doua cea mai frecventă cauză a unei eliberări sporite de prolactină sunt tumorile hipofizare benigne – prolactinoamele ( Horvath și Kovacs, 1992 ). Acestea din urmă sunt în esență tumori cu secreție care provin din celulele hipofizare lactotrofe, în principal în serviciul sintezei și eliberării prolactinei. Prolactinoamele reușesc să păstreze caracteristicile țesutului lor „parental”, astfel încât bolnavii experimentează o hiperprolactinemie mai mult sau mai puțin pronunțată ( Guyton și Hall, 2003 ;Mah și Webster, 2001 ).

În funcție de dimensiunea lor, prolactinoamele pot fi împărțite în microprolactinoame și macroprolactinoame. Prolactinoamele pot fi diferențiate nu numai în funcție de amploarea lor, ci și de potențialul lor secretor ( Asa, 1988 ). Cel mai frecvent, cu cât tumora este mai mare, cu atât hiperprolactinemia este mai mare, astfel încât în ​​cazul microprolactinomului este de așteptat o creștere moderată a nivelului de prolactină, în timp ce în cazul macroprolactinomului nivelurile de prolactină pot crește cu câteva zeci sau chiar câteva sute de ori peste. valorile de referință ( Asa, 1988 ; Levy și Lightman, 1993 ). Pentru a trata aceste tumori, medicina contemporană recurge la farmacoterapie, tratament chirurgical și radioterapie ( Braucks și colab., 2003 ).

Acest studiu își propune să demonstreze eficiența fitoterapiei în diminuarea potențialului secretor al macroprolactinomului și posibila utilizare a fitoterapiei (PT) în reglarea hiperprolactinemiei induse de macroprolactinom.

Mergi la:

Subiecte și Metode

Studiul a fost realizat în perioada 2005-2009 și sa bazat pe noțiuni anterioare privind impactul terapeutic al PT asupra infertilității. Studiul a cuprins un total de 30 de pacienți diagnosticați cu macroprolactinoame, dintre care 19 (63,4%) femei și 11 (36,6%) bărbați. Pacienții aveau vârste cuprinse între 16 și 78 de ani, adică 38,8 în medie. Înainte de începerea fitoterapiei (PT), pacienții au furnizat fișe medicale în dovada diagnosticului făcut pe baza imagistică prin rezonanță magnetică (RMN) și/sau tomografie computerizată (CT) a locului afectat, precum și pe baza determinării stării hormonale și testarea câmpului vizual. Datele de referință au servit drept bază pentru monitorizarea comparativă a eficienței PT, în ceea ce privește compararea reciprocă a datelor introduse în fișele medicale înainte de PT și a celor estimate în urma utilizării remediilor pe bază de plante.

Pacienții diagnosticați cu macroprolactinom au fost tratați cu trei tipuri de preparate din plante (Preparatul 1, Preparatul 2 și Preparatul 3), care diferă reciproc în compoziția lor. Toate cele trei cuprind un amestec de fragmente de plante mărunțite și nu au niciun alt aditiv. Ingredientele vegetale sunt măcinate la gradul standard ( Kovačević, 2000 ; Lukić, 1993 ). Remediile din plante în cauză sunt preparate sub formă de ceaiuri pentru a fi consumate zilnic la intervale regulate de timp, o dată pe zi fiecare, conform următoarei cronologie: Preparatul 1 la ora 7:00, Preparatul 2 la ora 14:00, și Pregătirea 3 la 20:00. Toate trei sunt preparate în același mod, o singură doză de ceai necesitând astfel 1,5 g amestec de plante și 200 cm ³ de apă.

În urma estimării PRL înainte și după PT, finalizată la toți cei 30 de pacienți, aceștia din urmă au fost împărțiți în două grupuri. Grupul 1 a constat din 22 de pacienți cărora li sa administrat nu numai PT, ci și farmacoterapie (agoniști dopaminergici) (denumite în continuare: brațul DA și PT). În ceea ce privește sexul, grupul de referință a fost format din 12 (54,5%) femei și 10 (45,5%) bărbați, vârsta acestora cuprinsă între 16 și 78 de ani (40,7 în medie).

Grupul 2 a fost format din 8 pacienți cărora li sa administrat numai PT (denumit în continuare: brațul PT). Grupul de referință cuprindea 7 (87,5%) femei și un bărbat (12,5%), vârsta lor cuprinsă între 20 și 49 de ani, adică 33,5 în medie.

În cadrul procesului de urmărire, au fost de interes următoarele măsuri de rezultat și înregistrări:

• Nivelurile de prolactină (ng/mL) stabilite înainte și după PT la toți cei 30 de pacienți;
• Înregistrări ale pacienților tratați concomitent cu PT și agonişti dopaminergici (22 de pacienți);
• Înregistrări ale pacienților numai pe PT (8 pacienți).

În plus față de indicatorii menționați mai sus, au fost păstrate și înregistrările altor parametri (de exemplu, tratamente anterioare, dimensiunea tumorii, începutul și durata PT, vârsta și sexul pacientului, recurențe și așa mai departe).

Datele privind parametrii detaliați mai sus s-au constituit ca bază pentru analiza matematico-statistică care vizează coroborarea sau respingerea anumitor ipoteze privind rezultatele PT. Pentru a ajunge la concluzii cât mai fiabile, analiza modificărilor PRL-urilor stabilite înainte și după PT a fost precedată de analiza credibilității datelor de referință. Cu toate acestea, scopul principal al analizelor realizate în acest cadru a fost verificarea eficienței PT. În acest sens, ipoteza privind existența unor diferențe semnificative în PRL-uri pre- și post-PT a fost testată la niveluri de semnificație de 5%, 1% și 0,1% (în mod excepțional și la nivelul de semnificație peste 5% în cazurile în care informațiile pe PT eficiența a fost scurtă). Pentru scopul menționat anterior, s-au folosit nu numai metode statistice standard, ci și neparametrice. Și anume, dimensiunea eșantionului și parametrii statistici obținuți (valori centrale, intervale și dispersie metrică a ieșirii) au indicat în mod clar că metodele statistice parametrice, adică „clasice” ar fi o alegere nepotrivită. Prin urmare, evaluarea statistică a folosit în primul rând metode neparametrice capabile să testeze cu acuratețe ipoteza independent de distribuția datelor. Au fost utilizate următoarele teste:

• Testul de rang semnat Wilcoxon pentru perechi potrivite
• Testul Kruskal-Wallis
• Test de rang semnat Wilcoxon
• Testul Mann-Whitney U (testul sumei rangului)

Rezultatele obţinute în virtutea metodelor statistice citate mai sus, au fost verificate în continuare utilizând pachetul de programe IBM SPSS Statistics 18 (versiunea de test), precum şi folosind mediul software liber R Statistics , versiunea 2.11.1, care serveşte scopurilor statistice. de calcul și grafică. Interpretarea grafică a rezultatelor PT reprezintă o parte integrantă a procesului de testare a ipotezelor.

Mergi la:

Rezultate

Analiza modificărilor PRL observate înainte și după PT – întregul eșantion de pacient

Pentru a evalua eficiența PT, modificările PRL au fost mai întâi analizate la toți pacienții studiului. Înainte de începerea PT, nivelurile acestui hormon au fost crescute la 29 de pacienți, în timp ce pacientul de sex masculin rămas avea PRL-uri în limitele normale; cu toate acestea, a decis să facă PT din cauza altor simptome induse de tumori. Indicatorii primari PRL obținuți folosind statistici descriptive, indică diferențe semnificative în mediile PRL înregistrate înainte și după PT. PRL medie înregistrată în întregul eșantion de pacient înainte de începerea PT a fost egală cu 245,1, în timp ce cea observată după PT a fost egală cu 30,5 ng/mL. Cu alte cuvinte, media PRL post-PT a fost scăzută cu 214,6 ng/mL, adică 87,7%. În acest caz particular, semnificația statistică a scăderii nivelului PRL a fost testată la nivelul de semnificație de 1%.

Eficiența PT asumată a fost coroborată prin testarea ipotezei asupra mediilor PRL înainte și după PT, realizată la niveluri de semnificație de 5% și 1%. Și anume, diferențele de PRL-uri observate înainte și după PT relevă o scădere semnificativă a PRL-urilor determinate după finalizarea PT. Mai precis, se poate afirma cu o certitudine de 95% și chiar 99% (și riscul de eroare aferent de 5% și, respectiv, 1%) că PRL-urile medii observate în brațul PT după finalizarea PT sunt semnificativ mai mici în comparație cu cele înregistrat înainte de începerea PT. Se poate dovedi cu ușurință că afirmația de mai sus se aplică și pentru un nivel de semnificație de 0,1%, așa cum este coroborat de o testare adecvată a ipotezelor. Pentru afișarea vizuală a rezultatelor discutate mai sus, vă rugăm să consultațifigura 1.

figura 1

Nivelurile de prolactină au fost determinate înainte și după PT pe întregul eșantion de studiu.

Intervale de referință: populație feminină, 2-30 ng/mL; populație masculină, 2–20 ng/mL.

Grupa 1: Modificări ale PRL observate în brațul DA și PT

La punctul de lansare PT, un total de 22 de pacienți fuseseră deja administrați cu farmacoterapie (sub formă de agonişti dopaminergici, DA); pacienții de referință au continuat să utilizeze aceste medicamente așa cum au fost prescrise pe toată perioada PT. Mijloacele PRL obținute în virtutea statisticilor descriptive înainte și după PT, privită ca măsură de rezultat primară, au evidențiat modificări semnificative statistic în mediile PRL observate după finalizarea PT. Înainte de începerea PT, media PRL de 189,4 ng/mL a fost înregistrată, în timp ce valoarea corespunzătoare înregistrată după finalizarea PT a fost egală cu 27,5 ng/mL. Diferența dintre mediile PRL pre și post-PT este egală cu 161,9 ng/mL, dezvăluind o scădere de 85,5%-PRL.

Eficiența PT asumată a fost coroborată prin testarea ipotezei asupra mediilor PRL înainte și după PT, făcută la niveluri de semnificație de 5% și 1%. Afirmația de mai sus se aplică și pentru un nivel de semnificație de 0,1%, așa cum este coroborat de o testare adecvată a ipotezelor. Pentru afișarea vizuală a rezultatelor obținute cu ambele linii de tratament (DA și PT), vă rugăm să consultațiFigura 2.

Figura 2

Nivelurile de prolactină observate în brațul DA&PT înainte și după PT

Intervale de referință: populație feminină, 2–30 ng/mL ; populație masculină, 2–20 ng/mL.

Grupa 2: modificări PRL observate în brațul PT

Din grupul de 30 de pacienți, 8 nu au putut tolera efectele secundare apărute pe motivul tratamentului cu DA, astfel că, după o perioadă scurtă de probă, au încetat să mai ia medicamentele prescrise și au recurs doar la PT. Înainte de lansarea PT, unii dintre pacienții din acest braț aveau cele mai mari PRL dintre toți, astfel încât scăderea PRL observată după fitoterapie a fost mult mai izbitoare decât la restul pacienților din studiu. Scăderea PRL a fost observată numai după PT (ilustrat deFigura 3) dovedește, fără nicio îndoială, eficiența remediilor din plante în diminuarea potențialului secretor al macroprolactinomului. La 7 dintre acești pacienți, PRL a scăzut peste 50 ng/mL, în timp ce la o pacientă de sex feminin (desemnată ca pacientul nr. 14), care a ales să se supună PT până la intervenția chirurgicală pre-programată, un PT de 4 luni a dus la scăderea PRL de la 373 până la 102 ng/ml.

Figura 3

Nivelurile de prolactină observate în brațul PT înainte și după PT

Intervale de referință: populație feminină, 2–30 ng/mL ; populație masculină, 2–20 ng/mL.

De asemenea, în acest grup, statisticile descriptive au indicat diferențe semnificative în mediile PRL pre și post-PT, privite ca măsură de rezultat primară. Înainte de începerea PT, a fost înregistrată media PRL de 384,3 ng/mL, în timp ce după finalizarea PT valoarea de referință a fost egală cu 38,0 ng/mL. Diferența dintre mediile PRL pre și post-PT este egală cu 346,3 ng/mL, dezvăluind o scădere a PRL cu 90,1%.

Eficiența PT asumată a fost coroborată prin testarea ipotezei asupra mediilor PRL înainte și după PT, realizată la nivelul de semnificație de 5%. Afirmația de mai sus se aplică și pentru nivelul de semnificație de 1%, așa cum este coroborat de o testare adecvată a ipotezelor. Pentru afișarea vizuală a rezultatelor discutate mai sus, vă rugăm să consultațiFigura 3.

Comparație dintre PRL-urile înregistrate în DA și PT față de brațul PT

Analiza comparativă a PRL-urilor înregistrate la pacienții care constituie DA & PT față de cele înregistrate la pacienții care constituie brațul PT, își propune să compare rezultatele acestor două linii distincte de tratament. Testarea ipotezelor privind diferențele în mediile PRL completate la un nivel de semnificație de 5%, nu a evidențiat vreo modificare semnificativă statistic în mediile PRL pre-tratament înregistrate în aceste două brațe. Cu alte cuvinte, se poate afirma cu o certitudine de 95% (și un risc de eroare de 5%) că mijloacele PRL observate în aceste două brațe de pacienți înainte de tratament nu diferă semnificativ unul de celălalt. Din punct de vedere statistic, aceasta înseamnă că ambele brațe ale pacientului au avut chiar „poziții de pornire”, permițând o evaluare fundamentată a eficienței diferitelor modalități terapeutice.

Cu toate acestea, analiza comparativă a PRL-urilor medii observate în brațul PT vs DA și PT coroborează eficiența ipotetică a ambelor modalități de tratament. În virtutea testării ipotezei privind diferențele de medii PRL, realizată la un nivel de semnificație de 5%, s-a dovedit că o diferență semnificativă statistic între PRL-urile obținute în brațul PT și cele obținute în cadrul brațului AD și PT este practic inexistentă. Pentru a reformula, se poate fi 95% sigur (risc de eroare = 5%) că PRL-urile obținute în aceste două brațe tratate distinct după finalizarea tratamentului nu diferă într-o măsură semnificativă statistic. Având în vedere numărul mic de membri ai brațului PT (numai n=8), nu ar trebui să tragem concluzii cu privire la singura virtute a acestei linii de tratament, ci mai degrabă să ne străduim să repetăm ​​analiza o dată mai substanțială, adică

Mergi la:

Discuţie

Influența PT asupra nivelului de prolactină (PRL)

Aproximativ 70% din materiile prime utilizate de industria farmaceutică sunt de origine biologică, adică de origine naturală, marea majoritate a acestora fiind astfel izolate din plante ( Kovačević, 2000 ; Pekić, 1983 ). Medicina contemporană provine din medicina tradițională, populară, dar dezvoltarea sa uriașă a fost martorită de-a lungul secolului al XX-lea ^.secolul a dus în cele din urmă la o pierdere semnificativă a interesului pentru preparatele pe bază de plante, astfel încât producția lor a fost urmărită doar în cercuri înguste de laici puternic dependenți de tradiție, de obiceiurile vechi și de rețetele transmise de-a lungul generațiilor. Lipsa de cunoștințe medicale în rândul producătorilor de remedii pe bază de plante și disprețul manifestat de profesia medicală sunt motivele pentru care, până de curând, studiile privind eficiența terapeutică a remediilor din plante au fost atât de rare și rare. În ultimii douăzeci de ani, s-au asistat la schimbări majore în aceste puncte de vedere și atitudini, ducând la un interes reevocat pentru preparatele pe bază de plante. În acest context, nu numai profanii, ci și profesioniștii medicali au decis să-și revizuiască punctele de vedere și atitudinile față de această linie de tratament. Ca urmare, s-a efectuat o cercetare mai amănunțită și mai aprofundată a potențialelor terapeutice ale anumitor plante de remediere și amestecuri de plante. Mai ales în ultimii câțiva ani, un număr tot mai mare de studii au dovedit că plantele de remediere merită să fie considerate ca o opțiune terapeutică validă într-o serie de condiții (Block and Mead, 2003 ; Kanowski și Hoerr, 2003 ; Yale și Liu, 2004 ). Faptul că pacienții studiului nostru au fost tratați anterior în unități medicale specializate în interior, dă o creștere suplimentară a semnificației rezultatelor noastre.

După ce a fost diagnosticat cu macroprolactinom, întregul grup de 30 de pacienți înscriși în acest studiu și-a început tratamentul cu agoniști dopaminergici (DA) ca medicamente de primă alegere când vine vorba de farmacoterapie pentru macroprolactinom. În cazul pacienților noștri, terapia a fost începută în unanimitate cu cel mai des utilizat agonist dopaminergic, bromocriptina. Rezultatele tratamentului cu DA au fost slabe și, cu excepția unui pacient, s-au redus la o scădere modestă a PRL. De regulă, în caz de rezistență la terapie sau în caz de răspuns slab, medicii curant decid să-și schimbe pacienții la cabergolină. Cu toate acestea, trebuie remarcat faptul că eșantionul nostru de studiu a constat din pacienți proveniți din fosta Iugoslavie (majoritatea din B&H și Croația, doi din Serbia și unul din Macedonia). Pe parcursul perioadei de studiu (2005-sfârşitul 2009), singurul DA autorizat pentru lansarea pe piață în aceste țări era bromocriptina, în timp ce alte DA puteau fi obținute exclusiv din străinătate și trebuiau plătite din buzunarele pacienților. Prin urmare, doar 3 dintre pacienții noștri au trebuit să fie tratați cu cabergolină, ceea ce ar putea explica rezultatele slabe ale farmacoterapiei administrate grupului nostru de studiu înainte sau concomitent cu fitoterapie. Pe lângă farmacoterapie, 13 pacienți incluși în acest studiu au fost operați, 4 dintre ei chiar de două ori. Cu toate acestea, din diverse motive, nici unui pacient nu i s-a îndepărtat complet tumora, astfel încât, în timp, reziduurile tumorale au crescut într-un macroprolactinom. În fața unor astfel de rezultate nesatisfăcătoare, pacienții de referință au decis să facă aranjamente PT. în timp ce alte DA puteau fi obținute exclusiv din străinătate și trebuiau plătite din buzunarele pacienților. Prin urmare, doar 3 dintre pacienții noștri au trebuit să fie tratați cu cabergolină, ceea ce ar putea explica rezultatele slabe ale farmacoterapiei administrate grupului nostru de studiu înainte sau concomitent cu fitoterapie. Pe lângă farmacoterapie, 13 pacienți incluși în acest studiu au fost operați, 4 dintre ei chiar de două ori. Cu toate acestea, din diverse motive, nici unui pacient nu i s-a îndepărtat complet tumora, astfel încât, în timp, reziduurile tumorale au crescut într-un macroprolactinom. În fața unor astfel de rezultate nesatisfăcătoare, pacienții de referință au decis să facă aranjamente PT. în timp ce alte DA puteau fi obținute exclusiv din străinătate și trebuiau plătite din buzunarele pacienților. Prin urmare, doar 3 dintre pacienții noștri au trebuit să fie tratați cu cabergolină, ceea ce ar putea explica rezultatele slabe ale farmacoterapiei administrate grupului nostru de studiu înainte sau concomitent cu fitoterapie. Pe lângă farmacoterapie, 13 pacienți incluși în acest studiu au fost operați, 4 dintre ei chiar de două ori. Cu toate acestea, din diverse motive, nici unui pacient nu i s-a îndepărtat complet tumora, astfel încât, în timp, reziduurile tumorale au crescut într-un macroprolactinom. În fața unor astfel de rezultate nesatisfăcătoare, pacienții de referință au decis să facă aranjamente PT. ceea ce ar putea explica rezultatele slabe ale farmacoterapiei administrate grupului nostru de studiu înainte de sau concomitent cu fitoterapie. Pe lângă farmacoterapie, 13 pacienți incluși în acest studiu au fost operați, 4 dintre ei chiar de două ori. Cu toate acestea, din diverse motive, nici unui pacient nu i s-a îndepărtat complet tumora, astfel încât, în timp, reziduurile tumorale au crescut într-un macroprolactinom. În fața unor astfel de rezultate nesatisfăcătoare, pacienții de referință au decis să facă aranjamente PT. ceea ce ar putea explica rezultatele slabe ale farmacoterapiei administrate grupului nostru de studiu înainte de sau concomitent cu fitoterapie. Pe lângă farmacoterapie, 13 pacienți incluși în acest studiu au fost operați, 4 dintre ei chiar de două ori. Cu toate acestea, din diverse motive, nici unui pacient nu i s-a îndepărtat complet tumora, astfel încât, în timp, reziduurile tumorale au crescut într-un macroprolactinom. În fața unor astfel de rezultate nesatisfăcătoare, pacienții de referință au decis să facă aranjamente PT. reziduurile tumorale au crescut din nou într-un macroprolactinom. În fața unor astfel de rezultate nesatisfăcătoare, pacienții de referință au decis să facă aranjamente PT. reziduurile tumorale au crescut din nou într-un macroprolactinom. În fața unor astfel de rezultate nesatisfăcătoare, pacienții de referință au decis să facă aranjamente PT.

Rezultatele obținute în brațul DA & PT, precum și cele obținute în brațul PT, demonstrează, fără îndoială, un efect favorabil al remediilor pe bază de plante asupra potențialului secretor al macroprolactinomului în ceea ce privește înlăturarea acestuia. O atenție deosebită ar trebui acordată și un credit deosebit rezultatelor obținute la 8 pacienți care fac doar PT, deoarece ele reprezintă un model de urmat pentru analiza eficienței TP alese să fie nu doar un adjuvant, ci „numărul unu”. ” terapia macroprolactinomului. Rezultatele obținute în acest cadru sugerează că la unii pacienți cu macroprolactinom se poate obține o reglare satisfăcătoare a PRL în virtutea remediilor pe bază de plante ca tratament de primă alegere. După finalizarea PT, un procent similar de scădere a PRL a fost observat și în brațul DA și PT.

Comparația mijloacelor PRL înregistrate înainte și după PT nu a evidențiat nicio diferență semnificativă statistic în măsura de rezultat menționată mai sus între PT și brațul DA & PT. Trebuie remarcat, totuși, că scăderea PRL-urilor pentru care DA ar trebui să li se acorde credit, observată în cadrul brațului AD și PT, a fost doar modestă, doza de DA prescrisă fiind astfel mai mult în funcție de menținerea nivelurilor PRL atinse decât în funcţie de diminuarea ulterioară a acestora. Adevărul este că DA au reușit în misiunea lor și au împiedicat PRL-urile să crească în continuare, dar nu au reușit niciodată să le reducă dincolo de valorile afișate peFigura 2, astfel încât scăderea suplimentară a PRL-urilor, observată pe acest braț după tratament, ar trebui aparent atribuită PT introdus mai târziu.

Administrația concomitentă a PT și DA nu a reușit să dezvăluie nicio sinergie între cele două. Mecanismul de acțiune al ingredientelor vegetale farmaco-active rămâne neclar; cu toate acestea, posibila mediere a acestei suprimari a secretiei PR de catre receptorii D2 poate fi cu siguranta exclusa.

Una dintre căile de cercetare care urmează să fie urmate în cursul ulterioare este căutarea unei explicații plauzibile a impactului PT asupra potențialului secretor al macroprolactinomului. Prin toate mijloacele, explicația acestui mecanism va descoperi căi încă necunoscute ale sintezei și eliberării PR.

De remarcat, datele despre impactul PT asupra potențialului secretor al macroprolactinomului prezentate aici sunt autentice și sunt primele în aceste părți și, după cunoștințele noastre, și în lume. Literatura disponibilă nu oferă studii similare, astfel încât compararea cu experiența altor autori este practic imposibilă.

Contraindicații pentru și durata PT

Pacienții tratați cu DA sunt forțați la o terapie pe mai mulți ani, dar utilizarea medicamentelor DA are limitările sale. În urma unei urmăriri multianuale a pacienților care iau DA pentru o perioadă prelungită de timp, la 26 iunie ²⁰⁰⁸ , Agenția Europeană a Medicamentului (EMEA) a lansat anunțul care comunică noi avertismente și contraindicații pentru utilizarea DA, în special un risc crescut de fibroză. , în special fibroza cardiacă, atribuită utilizării unui alcaloid cronic de ergot (un derivat DA) ( Pehaček și Sajdl, 1990).). Revizuirea de referință a abordat două DA cele mai frecvent utilizate, adică bromocriptina și cabergolina, de asemenea. În conformitate cu recomandările EMEA, doza zilnică maximă de cabergolină este limitată la 3 mg, în timp ce cea de bromocriptină nu trebuie să depășească 30 mg (EMEA; Europa, 2011). Cea mai mare doză zilnică de bromocriptină utilizată de unul dintre pacienții noștri a fost egală cu 40 mg.

Durata PT urmată de pacienții noștri s-a întins de la 3 la 41 de luni, în timp ce 9 dintre ei au fost tratați timp de 10 luni sau mai mult. Indiferent de durata tratamentului, pacienții nu au avut deloc contraindicații pentru PT și nici nu au prezentat simptome potențial atribuibile fitoterapiei. Cele mai timpurii beneficii ale reprimarii PRL induse de PT au fost martori de femeile de varsta fertila, la care ovulatia si ciclul menstrual normal au fost restabilite. Ceea ce autorii găsesc cel mai încurajator și intrigant cu privire la rezultatele lor este faptul că două paciente au rămas însărcinate în timp ce erau pe PT și, în cele din urmă, au născut copii sănătoși. Deși au fost numărate în eșantionul de studiu, datele despre acești doi pacienți nu au fost incluse în analiza statistică, deoarece datele PRL lipseau din cauza sarcinii care a avut loc în timpul PT. Cu toate acestea, Nivelurile PR la acești doi pacienți trebuie să fi fost undeva în limitele de referință sau doar puțin peste normalul superior; altfel, rămânerea însărcinată ar fi practic imposibilă. Înainte de începerea PT, ambii pacienți au fost tratați cu DA. Odată ce au rămas însărcinate, pacientele au încetat să ia DA, dar au continuat PT pe tot parcursul sarcinii. Continuarea PT pe tot parcursul sarcinii a fost recomandată din motive preventive, deoarece este bine cunoscut faptul că estrogenii, ale căror niveluri cresc în timpul sarcinii, joacă un rol important în dezvoltarea și creșterea tumorii prin stimularea hiperplaziei celulelor lactotrofe. Acest lucru este valabil mai ales pentru tumorile mari, cu creștere rapidă, cunoscute a fi mai predispuse la stimularea estrogenică ( a rămâne însărcinată ar fi practic imposibil. Înainte de începerea PT, ambii pacienți au fost tratați cu DA. Odată ce au rămas însărcinate, pacientele au încetat să ia DA, dar au continuat PT pe tot parcursul sarcinii. Continuarea PT pe tot parcursul sarcinii a fost recomandată din motive preventive, deoarece este bine cunoscut faptul că estrogenii, ale căror niveluri cresc în timpul sarcinii, joacă un rol important în dezvoltarea și creșterea tumorii prin stimularea hiperplaziei celulelor lactotrofe. Acest lucru este valabil mai ales pentru tumorile mari, cu creștere rapidă, cunoscute a fi mai predispuse la stimularea estrogenică ( a rămâne însărcinată ar fi practic imposibil. Înainte de începerea PT, ambii pacienți au fost tratați cu DA. Odată ce au rămas însărcinate, pacientele au încetat să ia DA, dar au continuat PT pe tot parcursul sarcinii. Continuarea PT pe tot parcursul sarcinii a fost recomandată din motive preventive, deoarece este bine cunoscut faptul că estrogenii, ale căror niveluri cresc în timpul sarcinii, joacă un rol important în dezvoltarea și creșterea tumorii prin stimularea hiperplaziei celulelor lactotrofe. Acest lucru este valabil mai ales pentru tumorile mari, cu creștere rapidă, cunoscute a fi mai predispuse la stimularea estrogenică ( Continuarea PT pe tot parcursul sarcinii a fost recomandată din motive preventive, deoarece este bine cunoscut faptul că estrogenii, ale căror niveluri cresc în timpul sarcinii, joacă un rol important în dezvoltarea și creșterea tumorii prin stimularea hiperplaziei celulelor lactotrofe. Acest lucru este valabil mai ales pentru tumorile mari, cu creștere rapidă, cunoscute a fi mai predispuse la stimularea estrogenică ( Continuarea PT pe tot parcursul sarcinii a fost recomandată din motive preventive, deoarece este bine cunoscut faptul că estrogenii, ale căror niveluri cresc în timpul sarcinii, joacă un rol important în dezvoltarea și creșterea tumorii prin stimularea hiperplaziei celulelor lactotrofe. Acest lucru este valabil mai ales pentru tumorile mari, cu creștere rapidă, cunoscute a fi mai predispuse la stimularea estrogenică (Mah și Webster, 2001 ). Cu toate acestea, având în vedere faptul că experiența noastră în acest domeniu se rezumă în prezent doar la două paciente de sex feminin, date suplimentare privind impactul remediilor pe bază de plante în timpul sarcinii ar trebui adunate pe un eșantion destul de mare, mai reprezentativ, pentru a putea obține rezultate mai fiabile și mai fundamentate asupra eficacității și siguranței fitoterapiei în timpul sarcinii.

Lungimea PT finală nu este definită cu precizie; același lucru este valabil și pentru durata optimă a administrării PT. După cunoștințele noastre, durata PT necesară pentru ca beneficiile sale să devină evidente, depinde de nivelurile de prolactină pre-PT, dar primele rezultate terapeutice ar trebui așteptate la 3-5 luni după începerea PT.

Semnificația acestui studiu constă în faptul că demonstrează în mod clar posibila utilizare a PT la pacienții cu macroprolactinom în efectul reglării PRL. Datorită unei astfel de terapii, pot fi obținute următoarele beneficii:

• Tratamentul pacienților cu contraindicații pentru tratamentul DA
• Posibilitatea tratamentului combinat PT + DA;
• Posibilitatea tratamentului PT preventiv al gravidelor care suferă de macroprolactinom; în caz contrar, s-ar putea experimenta o creștere tumorală în timpul sarcinii, facilitată de hiperestrogenism; și, în concluzie,
• La pacienții selectați cu grijă, PT s-ar putea dovedi la fel de bine ca terapia de primă alegere a macroprolactinomului.

Mergi la:

Concluzie

Rezultatele acestui studiu de cinci ani sugerează posibilitatea tratamentului fitoterapeutic al pacienților cu macroprolactinom ca efect de reglare a hiperprolactinemiei. Această linie de tratament sa dovedit a fi demnă de a fi nu doar un adjuvant, ci, la unii pacienți, terapia de primă alegere pentru macroprolactinom. Această afirmație se bazează în special pe rezultatele încurajatoare obținute în cadrul brațului nostru PT. Cercetările viitoare ar trebui să încerce să demonstreze eficiența PT ca terapie de primă alegere capabilă să reducă hipersecreția de prolactină indusă de macroprolactinom, în timp ce rezultatele obținute cu această linie de cercetare ar trebui comparate cu noțiunile actuale privind eficiența DA.

Mergi la:

Confirmare

Suntem cel mai îndatorați tuturor pacienților noștri pentru că și-au pus încrederea în noi și ne-au încredințat sănătatea lor. Fără ele și credința lor în beneficiile și potențialele fitoterapeutice, acest studiu nu ar fi posibil.

Mergi la:

Referințe

1. 

Asa SL. Tumorile glandei pituitare. În: Rosai J, Sobin H, editori. Institutul de Patologie al Forțelor Armate. Vol. 22. Washington DC: 1988. p. 1–120. (serie a treia). Fasc. [ Google Scholar ]2. 

Braucks GR, Naliato EC, Tabet AL, Gadelha MR, Violante AH. Aspecte clinice și terapeutice ale prolactinomului la bărbați. Arq Neuropsiquiatr. 2003; 61 :1004–1110. [ PubMed ] [ Google Scholar ]3. 

Guyton AC, Hall J E. Manual de fiziologie medicală. Philadelphia, Pennsylvania: WB Saunders Company; 2003. p. 846–857. [ Google Scholar ]4. 

Horvath E, Kovacs K. Diagnosticul ultrastructural al adenoamelor pituitare umane. Microsc Rec Tech. 1992; 20 :107–135. [ PubMed ] [ Google Scholar ]5. http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/press/pr/32239508en.pdf .

6. 

Block KI, Mead MN. Efectele sistemului imunitar ale echinaceei, ginsengului și astragalului: o revizuire. Integr Cancer Ther. 2003; 2 :247–267. [ PubMed ] [ Google Scholar ]7. 

Kanowski S, Hoerr R. Extract de Ginkgo biloba EGb 761 în demență: analize cu intenție de tratare a unui studiu randomizat de 24 de săptămâni, multicentric, dublu-orb, controlat cu placebo. Farmacopsihiatrie. 2003; 36 :297–303. [ PubMed ] [ Google Scholar ]8. 

Kovačević N. Bazele farmacognostice. Facultatea de Farmacie Universitatea din Belgrad; 2000. p. 35–212. [ Google Scholar ]9. 

Levy A, Lightman SL. Patogeneza adenoamelor hipofizare. Endocrinologie clinică. 1993; 38 :559–557. [ PubMed ] [ Google Scholar ]10. 

Lukić PB. Farmacognostica. Facultatea de Farmacie Universitatea din Belgrad: 1993. pp. 18–24. [ Google Scholar ]11. 

Mah PM, Webster J. Hiperprolactinemie: etiologie, diagnostic și management. Semin Reprod Med. 2001; 20 :365–374. [ PubMed ] [ Google Scholar ]12. 

Pehaček Z, Sajdl P. Ergot alcaloids: Chemistry, biological effects, biotehnology. Academia din Praga. 1990:1–42. [ Google Scholar ]13. 

Pekić B. Chimia și tehnologia produselor farmaceutice – alcaloizi și uleiuri eterice. Facultatea de Tehnologie Universitatea din Novi Sad; 1983. p. 1–68. [ Google Scholar ]14. 

Yale SH, Liu K. Terapia cu Echinacea purpurea pentru tratamentul răcelii: un studiu clinic randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo. Arch Intern Med. 2004; 164 :1237–1241. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

---

Articole din 

African Journal of Traditional, Complementary, and Alternative Medicines sunt furnizate aici prin 

amabilitatea African Traditional Herbal Medicine Supporters Initiative

Tratamentul glioblastomului cu medicamente pe bază de plante

World J Surg Oncol. 2018; 16:28.

Publicat online 2018 Feb 13. doi:  10.1186/s12957-018-1329-2

PMCID: PMC5809810PMID: 29433556

Ivo Trogrlić , Dragan Trogrlić , Darko Trogrlić ,și Amina Kadrić Trogrlić

Informații despre autor Note despre articol Informații privind drepturile de autor și licență Declinare a răspunderii

Date asociate

Declarație de disponibilitate a datelor

Mergi la:

Abstract

fundal

În ultimii ani, au fost publicate o mulțime de studii de cercetare privind utilizarea agenților activi din plante în tratamentul tumorilor, dar nu există date despre utilizarea cu succes a remediilor pe bază de plante în tratamentul glioblastomului la om.

Metode

Fitoterapie a implicat cinci tipuri de plante medicinale pe care subiecții le-au luat sub formă de ceai, fiecare tip o dată pe zi, la intervale regulate. Trei pacienți au luat medicamente pe bază de plante împreună cu tratamentul oncologic standard, în timp ce doi pacienți au solicitat fitoterapie după finalizarea tratamentului medical. Compoziția plantelor medicinale a fost modificată atunci când a fost necesar, ceea ce depindea de rezultatele scanărilor de control folosind tehnica rezonanței magnetice nucleare și/sau tomografia computerizată.

Rezultate

La patruzeci și opt de luni de la introducerea fitoterapiei, nu au existat semne clinice sau radiologice ale bolii, la trei pacienți; la un pacient, tumora a fost redusă și starea lui a fost stabilă, iar un pacient a trăit timp de 48 de luni, în ciuda unei tumori primare mari și a unei recidive masive, care s-a dezvoltat după terminarea tratamentului.

Concluzii

Rezultatele obținute la pacienții la care regresia tumorală s-a produs exclusiv prin utilizarea fitoterapiei merită o atenție deosebită.

Pentru a trata glioblastomul mai eficient, este necesar să se dezvolte strategii terapeutice inovatoare și medicamente care să nu se limiteze doar la domeniul medicinei convenționale. Rezultatele prezentate în această lucrare de cercetare sunt încurajatoare și servesc drept bază bună pentru cercetări ulterioare privind posibilitățile fitoterapiei în tratamentul glioblastomului.

fundal

Glioblastomul multiform se încadrează în grupul tumorilor astrocitare. Este o tumoră intracraniană cea mai malignă, iar conform clasificării Organizației Mondiale a Sănătății (OMS), gradul său de diferențiere este IV [(GBM) gradul IV] [ 1]. În funcție de modul de formare, glioblastomul multiforme (GBM) este împărțit în GBM primare, care apar de novo și reprezentând aproximativ 90% din toate GMB, și GBM secundare, care apar din cauza unei progresii maligne a astrocitomului de grad inferior. În timp ce în astrocitomul pilocitar bine diferențiat (gradul OMS I), au fost înregistrate doar cazuri rare de progresie malignă, progresia la un grad superior este aproape regula în astrocitomul difuz (gradul II OMS) și anaplazic (gradul III OMS). În astrocitomul difuz, timpul mediu până la progresia în GBM este de aproximativ 5 ani, în timp ce astrocitomul anaplazic durează jumătate din timp pentru progresia malignă [ 2]]. Deși GBM secundare au un prognostic puțin mai bun decât tipurile primare, majoritatea pacienților cu astrocitom difuz și anaplazic, unde există o progresie malignă, mor în decurs de un an de la progresia în GBM [3 ] .

Rezultatele actuale obținute în tratamentul GBM sunt nesatisfăcătoare. Supraviețuirea mediană este de la 5 luni pentru pacienții cu GBM primar la 8 luni pentru cei cu GBM secundar, în timp ce o supraviețuire de cinci ani este atinsă doar la aproximativ 2% dintre pacienți [4 , 5 ] . În ultimii 15 ani, cel mai mare progres în tratamentul GBM a fost obținut prin introducerea unui agent alchilant temozolomidă (TMZ) care, împreună cu radioterapia urmată de monoterapie în 6 cicluri de 28 de zile, prelungește viața unor pacienți ( protocol Stupp-regim Stupp) [ 6]. Cu toate acestea, nici măcar această metodă de tratament nu oferă pacienților o perioadă mai lungă de timp fără boală, deoarece la pacienții care au răspuns bine la această terapie, recurența apare în medie în 7 luni [7 ] .

Utilizarea TMZ în tratamentul GBM este limitată de activitatea genei MGMT (O6-metilguanină-ADN metiltransferaza) în celulele tumorale. Această genă codifică o enzimă care repară eficient daunele cauzate de TMZ și de alte citostatice alchilatoare utilizate în tratamentul tumorilor, ceea ce reduce semnificativ eficacitatea acestora [ 8 ].

Tăcere epigenetică a genelor supresoare tumorale prin metilarea promotorului lor este un eveniment precoce în carcinogeneză și duce la inactivarea acestor gene, ceea ce deschide calea transformării maligne a celulei [ 9 ]. Una dintre genele a cărei promotorul din celulele tumorale este frecvent metilat este MGMT. Studiile au arătat că, datorită metilării promotorului genei MGMT, reducerea expresiei acesteia are loc la aproximativ 45% dintre pacienții cu GBM, ceea ce are ca rezultat absența reparării daunelor cauzate de TMZ. Prin urmare, introducerea acestui medicament prelungește viața acestor pacienți, în timp ce în restul de 55%, din cauza nivelurilor ridicate de activitate MGMT, nu există niciun efect terapeutic [10] .]. Totuși, chiar și determinarea stării de metilare a promotorului MGMT nu garantează că acei pacienți la care tratamentul cu TMZ va avea efecte pozitive vor fi selectați cu certitudine, având în vedere că studiile recente au arătat că nu există întotdeauna o corelație între metilare. statutul MGMT și expresia proteinei pe care o codifică gena respectivă [ 11 ].

Prin urmare, un număr mare de studii care tratează această problemă urmăresc depășirea problemelor care, în tratamentul cu TMZ și alți agenți de alchilare, provoacă activitatea MGMT [12 , 13 ] .

Din păcate, deocamdată, nu există niciun indiciu că rezultatele acestor studii vor duce la progrese semnificative în tratamentul GBM, iar rezultatele modeste în prelungirea supraviețuirii după introducerea TMZ în tratamentul acestei tumori sunt departe de a fi. așteptările pacienților și ale familiilor acestora.

Există tot mai multe rapoarte care arată utilizarea remediilor pe bază de plante în tratamentul diferitelor tumori. Majoritatea acestora indică potențialele găsite la plantele din genul Artemisia L. [ 14 , 15 ]. Aceste plante își realizează activitatea antitumorală prin metabolitul său activ dihidroartemisinina (DHA) prin inhibarea proliferării celulelor tumorale [ 16 ]. Faptul că DHA este capabil să treacă prin bariera hemato-encefalică și să își atingă eficiența în tumorile cerebrale este deosebit de important [ 17 ]. Este de menționat că artemisinina și derivații săi sporesc sensibilitatea celulelor glioblastomului la radioterapie [ 18 .]. Există unele rapoarte care sugerează că DHA mărește efectele TMZ asupra celulelor gliom la șobolani, dar nu există suficiente date despre eficiența tumorilor cerebrale umane prin DHA singur sau combinat cu TMZ [19 ] .

Scopul cercetării este de a demonstra posibilitatea opririi progresiei tumorii și scăderii masei tumorale cu ajutorul ingredientelor farmacologic active găsite în remediile pe bază de plante adecvate.

Mergi la:

Metode

Cercetarea s-a desfășurat în perioada 2010 până la sfârșitul anului 2016. Înainte de începerea fitoterapiei (PT), toți pacienții și-au depus fișa medicală cu un diagnostic pus pe baza inspecției unui eșantion de țesut tumoral și a unui scanarea zonei afectate folosind rezonanță magnetică nucleară (RMN) și/sau tomografie computerizată (CT). Aceste date au fost folosite ca bază pentru o monitorizare comparativă a eficacității PT în ceea ce privește compararea dimensiunilor tumorii înainte de PT cu rezultatele scanărilor de control la care au fost supuși pacienții în timpul și după PT.

Prepararea plantelor medicinale se realizează în mai multe etape, începând cu selectarea celor mai bune plante ca ingrediente. În selecția plantelor, s-a acordat întotdeauna prioritate celor care se găsesc în natură, adică plantelor care sunt sălbatice. În comparație cu alte specii de plante, astfel de plante au obținut resursele necesare creșterii și dezvoltării lor pe cont propriu, prin care au trecut prin procesul de selecție naturală și au devenit cei mai buni reprezentanți ai lor. Mai mult, plantele crescute în natură sunt recoltate manual. Culegătorii instruiți fac o selecție la fața locului prin recoltarea numai a plantelor mature, evitându-le pe cele bolnave sau deteriorate. Plantele cultivate sunt de obicei recoltate cu mașini. Astfel, toate plantele sunt recoltate, iar separarea plantelor de calitate de cele necalitative este finalizată ulterior.

Aproximativ 80% dintre plantele care fac parte din plante medicinale sunt soiuri sălbatice, în timp ce restul de 20% sunt obținute prin reproducere.

Următoarea etapă implică uscarea plantelor. Toate plantele sunt uscate în mod natural, fără surse suplimentare de energie. Procesul de uscare este cel mai comun tip de conservare a plantelor medicinale. Umiditatea plantelor în momentul recoltării este de aproximativ 60–80%; dupa procesul de uscare nu trebuie sa fie peste 10% deoarece aceasta umiditate asigura conservarea plantelor pe perioade mai lungi de timp. Plantele uscate greșit vor putrezi ușor și își pierd proprietățile medicinale. Plantele trebuie uscate astfel încât să poată păstra materialele active și culoarea. Folium, flos și herba sunt uscate într-un strat subțire alături de curenții de aer intensificați. În timpul procesului de uscare, aceste părți ale plantei nu trebuie expuse la lumina directă a soarelui. În timpul uscării plantelor aromatice, ținem cont de temperaturile care nu depășesc 40 de grade Celsius,

Înainte de a aduce plantele uscate în camera de depozitare, acestea sunt sterilizate prin răcire rapidă la -15 °C. Din materia primă astfel pregătită, preparatele se fac chiar înainte de aplicarea lor. Toate plantele care fac parte din medicina pe bază de plante, fie că sunt soiuri sălbatice sau obținute prin reproducere, sunt din Bosnia și Herțegovina.

Fitoterapie standard

Pacienții au fost tratați cu două combinații diferite de medicamente pe bază de plante. Prima combinație a fost marcată ca fitoterapie standard (StPT). Această combinație de medicamente pe bază de plante a constat din cinci tipuri de amestecuri de plante care diferă ca compoziție (preparatul 1, preparatul 2, preparatul 3, preparatul 4 și preparatul 5).

Ingredientele remediului pe bază de plante sunt date în tabele 1,​,2,2,​,3,3,​,4,4, și​și55.

tabelul 1

Ingrediente pentru preparare 1

Pregătirea 1
Denumirea farmaceutică	Nume botanic	Familie	Piesa folosita	Reprezentare procentuală, (%)
Herba artemisiae-alba	Artemisia absinthium L.	Asteraceae	Herba	25
Herba Artemisiae vulgaris	Artemisia vulgaris L.	Asteraceae	Herba	25
Visci albi herba	Viscum album L.	Santalaceae	Herba	25
Centaurii herba	Erythrea centaurium L.	Gentianaceae	Herba	25

Deschide într-o fereastră separată

masa 2

Ingrediente pentru preparare 2

Pregătirea 2
Denumirea farmaceutică	Nume botanic	Familie	Piesa folosita	Reprezentare procentuală, (%)
Herba catariae	Nepeta cataria L.	Lamiaceae	Herba	20
Melissae folium	Melissa officinalis L .	Lamiaceae	Folium	15
Thymi herba	Thymus vulgaris L.	Lamiaceae	Herba	10
Origani herba	Origanum vulgare L.	Lamiaceae	Herba	10
Matricariae flos	Matricaria chamomilla L.	Asteraceae	Flos	10
Lupuli strobili	Humulus lupulus L.	Cannabaceae	Storobili	10
Rosmarini folium	Rosmarinus officinalis L.	Lamiaceae	Folium	5
Calendulae flos	Calendula officinalis L.	Asteraceae	Flos	5
Valerianae radix și rhzoma	Valeriana officinalis L.	Valerianaceae	Radix și rizom	5
Bursae pastoris herba	Capsella bursa pastoris L.	Brassicaceae	Herba	5
Basilici herba	Ocimmum basillicum L.	Lamiaceae	Herba	5

Deschide într-o fereastră separată

Tabelul 3

Ingrediente pentru preparare 3

Pregătirea 3
Denumirea farmaceutică	Nume botanic	Familie	Piesa folosita	Reprezentare procentuală, (%)
Althaeae radix	Althaea officinalis L.	Malvaceae	Radix	15
Althaeae folium	Althaea officinalis L.	Malvaceae	Folium	15
Betulae folium	Betula pendula Roth	Betulaceae	Folium	15
Hyperici herba	Hypericum perforatum L.	Hypericaceae	Herba	15
Menhtae piperitae folium	Menhta piperita L.	Lamiaceae	Folium	15
Herba glechomae	Glechoma hederacea L.	Labiatae	Herba	15
Cheliodonii herba	Chelidonium majus L.	Papaveraceae	Herba	10

Deschide într-o fereastră separată

Tabelul 4

Ingrediente pentru preparare 4

Pregătirea 4
Denumirea farmaceutică	Nume botanic	Familie	Piesa folosita	Reprezentare procentuală, (%)
Urticae herba	Urtica dioica L.	Urticaceae	Herba	20
Millefolii herba	Achilea millefolium L.	Compozite	Herba	20
Betulae folium	Betula pendula Roth	Betulaceae	Folium	30
Teucrii montani herba	Teucrium montanum L.	Lamiaceae	Herba	15
Centaurii herba	Erythrea centaurium L.	Gentianaceae	Herba	15

Deschide într-o fereastră separată

Tabelul 5

Ingrediente pentru preparare 5

Pregătirea 5
Denumirea farmaceutică	Nume botanic	Familie	Piesa folosita	Reprezentare procentuală a , (%)
Herba catariae	Nepeta cataria L.	Lamiaceae	Herba	25
Melissae folium	Melissa officinalis L .	Lamiaceae	Folium	20
Thymi herba	Thymus vulgaris L.	Lamiaceae	Herba	15
Matricariae flos	Matricaria chamomilla L.	Asteraceae	Flos	15
Lupuli strobili	Humulus lupulus L.	Cannabaceae	Storobili	10
Rosmarini folium	Rosmarinus officinalis L.	Lamiaceae	Folium	5
Calendulae flos	Calendula officinalis L.	Asteraceae	Flos	5
Bursae pastoris herba	Capsella bursa pastoris L.	Brassicaceae	Herba	5

Deschide într-o fereastră separată

^a Procent ponderat

Pacienții au pregătit toate cele cinci medicamente pe bază de plante și le-au luat sub formă de ceai în fiecare zi, la intervale regulate. Pacienții au luat preparatul nr. 1 la 7 dimineata, nr. 2 la ora 10, nr. 3 la ora 13, nr. 4 la ora 16, și nr. 5 la 19:00 (Tabelul 6). La pacienții care au prezentat o progresie a bolii, tratamentul a fost continuat cu o combinație de medicamente din plante selectate marcate ca fitoterapie a mântuirii (PTS). Acest grup de medicamente pe bază de plante a constat din primele patru preparate care sunt incluse în compoziția fitoterapiei standard, în timp ce al cincilea preparat nu a fost inclus. Pacienții au luat această combinație de plante medicinale și de cinci ori pe zi și în felul următor: au luat preparatul nr. 1 de două ori pe zi la orele 7 și 19, iar preparatul nr. 2, 3 și 4 o dată pe zi la 10:00, 13:00 și, respectiv, 16:00. Prin prezenta, doza zilnică de preparat nr. 1 a fost dublat (Tabelul 6).

Tabelul 6

Momentul consumului și dozajului remediului pe bază de plante

	Fitoterapie standard (StPT)
Medicamentul din plante nr.	1	2	3	4	5
Timpul de a lua ceai	În fiecare zi la 7 dimineața	În fiecare zi la 10 dimineața	În fiecare zi la ora 13.00	În fiecare zi la ora 16	În fiecare zi la ora 19
Doza zilnică de ceai (cm 3 )	200	200	200	200	200
	Fitoterapie a mântuirii (PTS)
Medicamentul din plante nr.	1	2	3	4	1
Timpul de a lua ceai	În fiecare zi la 7 dimineața	În fiecare zi la 10 dimineața	În fiecare zi la ora 13.00	În fiecare zi la ora 16	În fiecare zi la ora 19
Doza zilnică de ceai (cm 3 )	200	200	200	200	200

Deschide într-o fereastră separată

Preparatele constau exclusiv din părți zdrobite ale plantelor, fără alți aditivi. Plantele incluse în compoziție sunt măcinate la un grad standard. Sita nr. 6 (tăiat grosier) a fost folosit pentru flori, tulpini și frunze; sita nr. 3 a fost folosit pentru rădăcini și scoarță; iar sita nr. 2 (tăiat fin) a fost folosit pentru semințe și fructe [ 20 ]. Toate preparatele sunt preparate în același mod, iar pentru a prepara o singură doză de ceai este nevoie de 1,5 g amestec de plante și 200 cm ^{3 de apă.} Baza StPT și PTS sunt amestecurile de plante (preparatele 2, 3 și 5) care au dat rezultate bune în tratamentul macroprolactinomului [ 21 ].

În timpul urmăririi, adică la compararea stării pacienților înainte și după PT, au fost utilizați următorii indicatori cheie:

• Informații despre dimensiunea tumorii preoperatorii;
• Informații despre amploarea edemului cerebral, inclusiv utilizarea și doza de corticosteroizi;
• Informații despre tratamentul oncologic anterior și curent;
• Informații despre durata și efectele secundare ale PT;
• Informații despre valorile markerilor hepatici;

În plus față de acești indicatori, s-au păstrat înregistrări pentru alți indicatori (de exemplu, începutul și durata PT, vârsta și sexul pacienților, progresia tumorii).

analize statistice

Deoarece în acest studiu sunt prezentate cinci cazuri, nu a existat nicio bază pentru construirea analizei statistice.

Mergi la:

Rezultate

Rezultatele cercetării sunt prezentate în secțiunea „ Prezentare caz ”.

Prezentarea cazului

Cazul 1

Primul raport descrie cazul unei fete de 15 ani care a dezvoltat glioblastom multiform (GBM) din astrocitomul difuz tratat anterior (Gr-2). Pacienta a suferit prima intervenție chirurgicală la Clinica de Neurochirurgie în noiembrie 2005 din cauza astrocitomului difuz diagnosticat. A doua intervenție chirurgicală a fost efectuată în august 2008, iar o inspecție a unui eșantion de țesut tumoral a arătat că este vorba despre o recidivă a unui astrocitom difuz. Ulterior, fata a fost supusă controalelor regulate și a fost evaluată pe baza constatărilor RMN care a fost efectuat în mai multe rânduri după ultima intervenție chirurgicală. La începutul anului 2010, starea pacientului s-a înrăutățit. A avut câteva crize de epilepsie, dădea semne de somnolență și avea probleme de concentrare. La 26 martie 2010, a fost efectuat un RMN de urgență, 1a).

Fig. 1

Rezumatul cronologic al constatărilor NMRI ale pacientului nr. 1. Țesutul tumoral este indicat prin săgeți. a martie 2010, scanare a tumorii preoperatorie. b septembrie 2010, s-a constatat prezența reziduului tumoral, dimensiuni 8 × 6 mm. c Decembrie 2010, tumora avea aproximativ aceleași dimensiuni ca la scanarea anterioară. d mai 2011, a fost determinată o reducere a tumorii la 8 × 4 mm. e septembrie 2011, o reducere suplimentară a tumorii la dimensiunile 7 × 2 mm. f septembrie 2012, b fără semne radiologice ale unei tumori. g februarie 2013, la 3 ani de la diagnostic, nu există semne de tumoră. hMartie 2014, la 4 ani de la diagnostic, nu există semne radiologice și clinice de tumoră

Între timp, a avut loc o deteriorare bruscă a conștienței pacientului care a evoluat în stadiul de comă cauzată de sângerare spontană dintr-un proces patologic la nivelul creierului, motiv pentru care pacientul a fost supus unei intervenții chirurgicale de urgență 01 aprilie 2010, în timpul căreia un stâng- S-au efectuat craniotomie parietal-temporal-occipitală de decompresie laterală, evacuarea hematomului și reducerea unui proces expansiv. Întrucât scanarea CT postoperatorie a creierului a arătat persistența edemului cerebral și procesul expansiv, s-a efectuat o recraniotomie de decompresie și o rezecție suplimentară a procesului expansiv. După această procedură s-a efectuat al doilea control CT postoperator, iar întrucât constatările au fost satisfăcătoare, fata a fost trezită și scoasă de la ventilația mecanică controlată.

La 14 aprilie 2010, pacienta a fost supusă unei noi proceduri chirurgicale în ceea ce privește reducerea maximă a masei tumorale. Probele de țesut tumoral au fost trimise pentru analiză intraoperatorie, iar ulterior pentru analiză histopatologică detaliată. În urma analizei probelor obținute s-a ajuns la concluzia că este vorba de o tumoră glială foarte anaplazică, cu o proliferare vasculară exprimată și arii mai mari de necroză hemoragică focală. O activitate mitotică foarte mare a fost observată în cadrul tumorii. În porțiunea tumorală de-a lungul marginilor de necroză, a fost găsită o abundență de celule spumante și hemosiderofage, precum și glioză. Din punct de vedere al imunocitochimiei, 20% din celulele tumorale au dat un răspuns pozitiv la p53. Diagnosticul final a fost glioblastom multiform (GBM).

La sfârșitul lunii aprilie 2010, pacientul a început să utilizeze medicamente pe bază de plante. Combinația StPT a fost introdusă și ea a folosit-o în următoarele 33 de luni.

În perioada 17 mai 2010 – 23 iunie 2010, fata a fost internată la secția de radiologie, unde s-a efectuat radioterapie conformală 3D a tumorii cerebrale (glioblastom multiform) în regiunea parietal-temporal-occipitală stângă a creierului, folosind un accelerator liniar cu o putere de 6 MW. O doză terapeutică de 56 Gy a fost administrată în 28 de fracții, împreună cu terapia însoțitoare cu capsule de temozolomid (TMZ) de 75 mg/m ²de suprafata corporala. În timpul terapiei, au apărut greață și vărsături ocazionale o dată pe zi, care au fost puse sub control de către antiemetice. A fost externată în stare generală bună. Pe lângă radioterapie și terapia cu TMZ, pacienta a folosit și plante medicinale. După finalizarea radioterapiei și chimioterapiei combinate (RT/CT), pacientul nu a mai urmat tratament oncologic, ci a continuat cu PT. Ca tratament medical a folosit medicamente antiepileptice și o doză de dexametazonă de 4 mg/zi. În septembrie 2010, a fost efectuată o scanare de control care a evidențiat prezența reziduurilor tumorale, dimensiuni 8 × 6 mm (Fig. 1b). În această perioadă a avut loc o reducere semnificativă a volumului edemului cerebral; în plus, alături de PT, pacientul a continuat să utilizeze numai medicamente antiepileptice. În această perioadă se înregistrase o reducere semnificativă a volumului edemului cerebral, astfel că pacientul, pe lângă PT, a continuat să ia doar medicamente antiepileptice. Imagistica prin rezonanță magnetică nucleară de control (NMRI) efectuată la 23 decembrie 2010 (Fig. 1c) a arătat că tumora avea aproximativ aceleași dimensiuni ca la scanările anterioare. Următoarele scanări de control au arătat o regresie continuă a tumorii. NMRI a avut loc la 17 mai 2011 (Fig. 1d) a arătat că dimensiunile tumorii au fost 8 × 4 mm, iar scanarea efectuată la 20 septembrie 2011 (Fig. 1e) a arătat că dimensiunile tumorii au fost de 7 × 2 mm. Dispariția tumorii a fost determinată printr-o scanare de control la 19 septembrie 2012 (Fig. 1f), și NMRI efectuate la 25 februarie 2013 (Fig. 1 g) și 11 martie 2014 (Fig. 1h) nu au prezentat semne radiologice ale unei tumori. Pacienta a folosit fitoterapie timp de 27 de luni cu capacitate maximă și fără pauze, atâta timp cât au fost prezente semne radiologice ale tumorii. După aceasta, ea a continuat să folosească toate cele cinci remedii pe bază de plante timp de 6 luni, dar din două în două zile, după aceasta, PT a fost încheiat.

Cazul 2

NMRI efectuat pe un bărbat în vârstă de 63 de ani din cauza durerilor de cap frecvente și a tulburărilor de vedere în februarie 2012 a stabilit prezența unei tumori de 26 × 24 mm (Fig. 2a). Tumora a fost localizată în regiunea temporal-occipitală pe partea dreaptă. Pacientul a fost operat pe 21 februarie 2012, iar cu acea ocazie i s-a efectuat o rezecție completă a tumorii. Analiza histopatologică a arătat că este vorba de glioblastom multiform (gradul IV OMS). După 4 săptămâni, tratamentul a fost continuat cu RT/CT combinat, împreună cu o doză zilnică de TMZ de 75 mg/m2 ^de suprafață corporală. Deoarece, în timpul tratamentului, pacientul a prezentat reacții adverse pronunțate (trombocitopenie); după terminarea RT/CT, monoterapia planificată cu TMZ nu a fost efectuată. La 20 iunie 2012, din cauza recidivei (Fig. 2b), pacienta a suferit o nouă intervenție chirurgicală, care a marcat încheierea tratamentului oncologic. În timpul unei alte operații, partea vizibilă a tumorii a fost îndepărtată în întregime (rezectie completă). Pacientul a început să utilizeze fitoterapie imediat după a doua intervenție chirurgicală. A fost introdusă o combinație de medicamente pe bază de plante marcate ca fitoterapie standard, pe care a luat-o în fiecare zi fără întrerupere în următoarele 24 de luni. După aceasta, a continuat să ia toate cele cinci remedii pe bază de plante timp de 6 luni, dar din două în două zile, după aceasta, PT a fost încheiat. De mentionat ca pacienta folosea dexametazona in doza de 4 mg/zi la inceputul fitoterapiei. Sase luni mai tarziu, dexametazona a fost exclusa si nu a mai folosit-o pana la sfarsitul fitoterapiei. Pacientul a fost supus periodic controlului NMRI, care a arătat că, 2c, d).

Fig. 2

Rezumatul cronologic al constatărilor NMRI ale pacientului 2. Țesutul tumoral este indicat prin săgeți. a februarie 2012, scanare a tumorii preoperatorie. b iunie 2012, scanare după recurența GBM. c , d Scanările de control efectuate la 3 și 4 ani de la diagnosticul inițial nu arată semne radiologice de tumoră

Cazul 3

După probleme care s-au manifestat cu dureri de cap, dificultăți de mers, slăbiciune a membrelor drepte și tulburări psihice la o femeie în vârstă de 46 de ani, la 15 martie 2012, a fost efectuată o scanare a capului prin metoda tomografiei computerizate (CT). Cu acea ocazie, s-a observat o leziune extinsă expansivă bilateral și frontal, predominant pe partea stângă cu propagare la lobul temporal stâng și parietal stâng, măsurând 90 × 80 mm (Fig. 3a). La 27 martie 2012, a fost efectuată o rezecție maximă a tumorii. Analiza extemporă a țesutului tumoral a stabilit că este vorba de glioblastom [ glioblastom biemisferic ( gliom fluture))], iar opinia unui patolog dat la câteva zile după operație sugera că este vorba despre un astrocitom difuz (gr II). În urma intervenției chirurgicale, pacientul a fost internat în secția de radiologie, unde s-a efectuat radioterapie conformală 3D cu ajutorul unui accelerator liniar cu o putere de 6 MW. S-a administrat o doză terapeutică de 46 Gy în 23 de fracții, urmată de iradierea bazei tumorale cu o doză terapeutică de 8 Gy în 4 fracții. Cu aceasta s-a încheiat tratamentul oncologic. În august 2012, starea pacientului s-a deteriorat. La o imagistică RMN de urgență din 23 august 2012, a fost stabilită progresia tumorii, iar dimensiunile au fost 46 × 36 mm (Fig. 3b). După ce medicul ei a informat-o despre opțiunile de tratament al tumorii în această etapă, pacienta a refuzat continuarea tratamentului oncologic și a solicitat fitoterapie (PT) pe 26 august 2012.

Fig. 3

Prezentare generală a scanărilor de control ale pacientului 4. Țesutul tumoral este indicat prin săgeți. un CT efectuat în martie 2012, scanare a tumorii preoperatorie. b NMRI din august 2012 arată progresia tumorii, după care a fost introdus StPT. c NMRI efectuat în noiembrie 2012 arată oprirea progresiei după introducerea StPT. d NMRI din februarie 2013 arată o nouă progresie a tumorii după care a fost introdus PTS. e Scanările NMRI efectuate în mai 2013 arată regresia tumorii la 50 mm. f Controlul NMRI efectuat în octombrie 2014 a arătat reducerea în continuare a tumorii la 45 mm. gNMRI efectuat în aprilie 2015 a arătat că tumora avea aproximativ aceleași dimensiuni ca la scanarea anterioară. h Scanările efectuate în mai 2016, la 4 ani de la diagnosticul inițial, au arătat că raza tumorii a rămas aproximativ de aceleași dimensiuni ca la cele două scanări anterioare.

StPT a fost introdus și ea l-a folosit în următoarele 6 luni. Imagistica RMN de control efectuată la 3 luni după introducerea StPT (la 21 noiembrie 2012) a constatat că progresia tumorii s-a oprit (Fig. 3c); prin urmare, pacientul a continuat să utilizeze combinația de medicamente pe bază de plante. În februarie 2013, starea pacientului a început să se deterioreze, iar tratamentul cu corticosteroizi a fost introdus de urgență. S-a introdus o doză zilnică de dexametazonă de 8 mg/zi, care a fost ridicată rapid la 16 mg/zi. Imagistica RMN din 22 februarie 2013 a arătat progresia tumorii, a cărei rază era de 60 mm și care era înconjurată de un edem perifocal mare care comprima complet ventriculul cerebral lateral drept (Fig. 3d). În urma acestor constatări, compoziția preparatului a fost modificată și a fost introdusă o combinație PTS de medicamente pe bază de plante în locul StPT. La scurt timp, după introducerea PTS și creșterea dozelor de dexametazonă, pacienta a simțit o îmbunătățire care s-a manifestat în principal printr-o mobilitate mai mare a membrelor. Controlul NMRI din 21 mai 2013 (Fig. 3e) a arătat o reducere a tumorii de la 60 la 50 mm, iar scanarea din 01 octombrie 2014 a arătat că raza tumorii era de 45 mm (Fig. 3f). Scanări de control suplimentare efectuate în 2015 și 2016 (Fig. 3g, h) a arătat că raza tumorii era aproximativ de aceleași dimensiuni ca la scanarea din octombrie 2014. Pe parcursul regresiei tumorale a urmat scăderea edemului cerebral, astfel că doza de dexametazonă a fost redusă treptat, iar la final a fost complet exclusă. Pacientul a folosit PT cu capacitate maximă și fără pauze timp de 48 de luni. După ce o scanare de control a arătat că dimensiunile tumorii nu au fost modificate, a fost introdusă o doză redusă de ceaiuri (toate cele cinci ceaiuri, dar o dată la două zile), pe care ea a folosit-o și la momentul furnizării acestui raport.

Cazul 4

Din cauza durerilor de cap frecvente, a crizelor de epilepsie, a tulburărilor de vorbire și a rigidității jumătății drepte a corpului la o femeie de 33 de ani, în iunie 2011 a fost efectuată imagistica de urgență prin tomografie computerizată (CT). masă tumorală limitată fără necroză, situată la stânga în regiunea frontală parietal-temporal, măsurând 56 × 45 × 51 mm (Fig. 4a). O lună mai târziu, pacienta a fost supusă unei intervenții chirurgicale în cadrul căreia i s-a efectuat o rezecție completă a tumorii. După inspecția unei probe de țesut tumoral, a fost diagnosticat un astrocitom difuz Gr-II. După operație, pacientul a fost internat în secția de radiologie, unde a fost efectuată radioterapie conformală 3D cu ajutorul unui accelerator liniar de 6 MW. Tratamentul oncologic a fost completat prin administrarea unei doze terapeutice de 54 Gy în 27 de fracţiuni. O scanare de control folosind tehnica imagistică prin rezonanță magnetică nucleară (NMRI) efectuată în aprilie 2012 (Fig. 4b) a evidențiat prezența recidivei locale, cu diametrul de 5 mm, iar scanarea din septembrie 2012 a evidențiat o creștere a tumorii la 11 mm (Fig. 4c). În februarie 2013, din cauza slăbiciunii membrelor drepte și a tulburărilor de vorbire, a fost efectuată o RMMN de urgență și a constatat prezența unui edem cerebral extins și a unei tumori recidivante, de 40 mm în diametru, care se răspândea spre ganglionii bazali și mediul sagital. planul s-a deplasat cu aproximativ 9 mm spre dreapta (Fig. 4d). Pacientul a început imediat să primească terapie antiedem și antiepileptice (dexametazonă 16 mg/zi), iar tratamentul oncologic a fost continuat cu introducerea TMZ în 6 cicluri de 28 de zile în doză de 200 mg/m 2 suprafață corporală, timp de 5 ^zile . în timpul fiecărui ciclu. În martie 2013, pacientul a aplicat pentru PT și a început să-l ia împreună cu TMZ. A fost introdusă imediat o combinație de medicamente pe bază de plante marcate ca fitoterapie a mântuirii. Un control NMRI efectuat în octombrie 2013 a arătat că a existat o regresie a tumorii, diametrul fiind de 22 mm la momentul respectiv (Fig. 5a). Doza de dexametazonă a fost scăzută la 8 mg/zi. După 6 cicluri de terapie cu TMZ, pacienta a finalizat tratamentul oncologic în septembrie 2013, iar tratamentul ulterioar a constat doar din PT. Singurele medicamente pe care le-a luat în continuare erau antiepileptice. Scanările de control ulterioare efectuate în februarie și octombrie 2014 au arătat o regresie continuă a tumorii (Fig. 5b, c). În cele din urmă, la 30 de luni de la introducerea PT, tumora nu a putut fi detectată la scanarea de control din 31 august 2015, iar zona neregulată punctată care a crescut postcontrast intensitatea semnalului a fost recunoscută de un medic ca o cicatrice de la intervenția chirurgicală anterioară din 2011. (Smochin. 5d). Acest pacient a folosit remedii pe bază de plante cu capacitate maximă până când nu au existat semne radiologice ale unei tumori, respectiv 30 de luni. După aceasta, ea a continuat să ia toate cele cinci ceaiuri timp de 6 luni, dar din două în două zile, ceea ce a încheiat PT.

Fig. 4

Prezentare generală a scanărilor de control până la introducerea PT. Țesutul tumoral este indicat prin săgeți. o scanare CT a unui astrocitom difuz. b RMN după terminarea tratamentului oncologic a indicat o recidivă de 5 mm. c Recidiva 11 mm. d Progresia tumorii

Fig. 5

Prezentare generală a scanărilor NMRI de control după introducerea PT. Țesutul tumoral este indicat prin săgeți. a Scanare de control după finalizarea unei terapii combinate cu TMZ și FT și regresia tumorii. b , c și d Continuarea regresiei până la absența completă a semnelor clinice și radiologice ale tumorii a fost realizată numai cu PT.

Cazul 5

Din cauza durerilor de cap persistente și a alterării calitative a conștienței la o femeie în vârstă de 58 de ani, la 11 iulie 2011 i s-a efectuat un RMMN la cap, care a evidențiat o leziune expansivă în porțiunea frontală stângă a creierului, de 60 × 50 × 40 mm. (Smochin. 6a, b). Tumora a fost însoțită de un edem mare (Fig. 6b). Ca prim pas, dexametazona a fost inclusă cu o doză de 8 mg/zi. Intervenția chirurgicală a fost efectuată pe 25 august 2011, iar cu acea ocazie s-a efectuat o rezecție maximă a tumorii.

Fig. 6

Rezumatul cronologic al NMRI pentru pacientul 5. Țesutul tumoral este indicat prin săgeți. a , b august 2011, o scanare a tumorii pre-operație și introducerea StPT imediat după intervenție chirurgicală. c aprilie 2014, o scanare a recidivei bilaterale și frontale și reintroducerea StPT. d noiembrie 2015, progresia tumorii și introducerea PTS. e aprilie 2015, oprirea progresiei recidivei

În perioada 08 noiembrie – 23 decembrie 2011, pacienta a fost supusă radiației cu 46 Gy, urmată de radiația bazei tumorale cu 14 Gy în 14 fracții. În timpul radiațiilor, pacientul a primit TMZ în doză de 120 mg pe zi timp de 42 de zile. Ulterior, s-au administrat 6 cicluri de TMZ (240 mg în timpul fiecărui ciclu).

Pacientul a început să utilizeze fitoterapie standard împreună cu RT/CT combinat, apoi împreună cu monoterapia cu TMZ, și a continuat să o utilizeze după terminarea tratamentului oncologic. Ea a luat PT la capacitate maximă și fără întrerupere de 24 de luni. La cinci luni de la terminarea PT, pacientul a început să se plângă de o durere de cap intensă; astfel că în aprilie 2014 s-a efectuat un control NMRI, iar cu acea ocazie s-a constatat o recidivă a bolii de bază în porțiunea frontală a capului pe ambele părți, în formă de fluture. Pe partea dreaptă, proeminentă era o zonă mai mare de 56 × 47 × 43 mm în diametru, care ocupa treimea anterioară a corpului calos (Fig. 6c).

După aceste constatări, pacientul a fost reintrodus la tratament oncologic, care a constat în RT/CT combinat urmat de 6 cicluri planificate de monoterapie cu TZM în doză zilnică de 260 mg timp de 5 zile pe parcursul unui ciclu de 28 de zile. După al treilea ciclu de tratament cu TZM, pe 04 noiembrie 2014 a fost efectuat un RMN de control, care a arătat că dimensiunea zonei mai mari, situată în lobul frontal drept, care ocupa zona corpului calos, era de 73 × 49. mm (Fig. 6d). Din cauza progresiei tumorii, tratamentul cu TMZ nu a fost continuat. Cu aceasta s-a finalizat tratamentul oncologic, iar tratamentul medical a continuat cu administrarea regulată de antiepileptice și, la nevoie, terapie antiedem cu corticosteroizi sintetici.

Pacientul a continuat să utilizeze fitoterapie standard imediat după ce a fost diagnosticată recidiva. După imagistica de control efectuată la 4 noiembrie 2014, care a arătat că a existat o progresie a tumorii, a fost introdusă o combinație de medicamente pe bază de plante PTS în loc de StPT.

Imagistica RMN de control din 26 martie 2015 a arătat că progresia ulterioară a tumorii s-a oprit. Trebuie menționat că blocarea creșterii tumorii a avut loc în momentul în care PT era singura modalitate de tratament (Fig. 6d). În decursul următoarelor 4 luni, pacientul a fost relativ stabil, iar crizele ocazionale au fost reprimate prin introducerea sau creșterea dozei de corticosteroizi (la început 8, iar ulterior 16 mg/zi dexametazonă). Cu toate acestea, la începutul lunii august 2015, a existat o deteriorare bruscă, pacientul a intrat în comă și a murit la mijlocul lui august 2015.

Mergi la:

Discuţie

În timp ce în cazul astrocitomului difuz, după transformarea malignă, se administrează protocolul standard de tratament care este utilizat în astrocitomul primar de grad înalt; odată cu progresia glioblastomului primar (GBM), nu există o strategie clară de tratament, astfel încât decizia privind alegerea terapiei trebuie luată de un medic pe baza stării generale a pacientului, a locației tumorii, si tratament anterior. Ca terapie de linia a doua (așa-numita terapie de salvare), chimioterapia cu temozolomidă (TMZ) a fost utilizată în mod obișnuit și este singurul medicament eficient în tratamentul glioblastomului recurent [22] .]. Rapoartele privind rezultatele obținute ale tratamentului GBM cu TMZ după reapariția bolii arată oprirea temporară a creșterii tumorii la un număr de pacienți. Introducerea unei doze intensive continue de TMZ de 50 mg/m ² pe zi ca tratament „de salvare” trebuie remarcată ca unul dintre cele mai valoroase rezultate, care oprește progresia ulterioară pentru o perioadă de 6 luni la 36% dintre pacienți [ 23 ] . ]. La pacienții la care, în cursul tratamentului cu TMZ, a existat o progresie a GBM, precum și la cei care au prezentat efecte secundare pronunțate în timpul primului tratament de chimioterapie, se efectuează o altă intervenție chirurgicală ca terapie de salvare.

Această lucrare relevă utilizarea fitoterapiei (PT) în tratamentul a cinci pacienți care suferă de tumori cerebrale care, pe lângă faptul că au variat în funcție de formarea tumorilor și de metoda de tratament, au variat și în funcție de gradul de edem cerebral care, cum s-a dovedit că, în cursul acestei cercetări, a afectat semnificativ eficacitatea PT și a fost un factor semnificativ care a ajutat la determinarea compoziției medicamentelor pe bază de plante pentru pacienții individuali. În cursul cercetării, s-a avut grijă să nu se privească subiecții de cea mai bună metodă de tratament utilizată în prezent în tratamentul tumorilor cerebrale în medicina modernă. Astfel, pacienții 1, 4 și 5 au utilizat PT împreună cu tratamentul oncologic și au continuat să-l folosească după terminarea tratamentului, în timp ce acei pacienți care au finalizat tratamentul oncologic (pacienții 2 și 3) au fost tratați exclusiv cu PT. Există unele informații care susțin că ingredientele active din punct de vedere farmacologic aleHypericum perforatum L. planta poate scădea medicamentele antitumorale și activitatea antiepileptică [ 24 ]. Această plantă este inclusă în remediul numărul 3. Din acest motiv, pacienților expuși la chimioterapie și celor care au luat medicamente antiepileptice li s-a administrat remediul numărul 3 fără Hypericum perforatum L. Aceasta a fost singura modificare în compoziția remediilor pe bază de plante.

Primii doi pacienți ale căror cazuri sunt descrise în această lucrare de cercetare au fost tratați continuu cu o combinație de medicamente pe bază de plante marcate ca StPT. Printre pacienții care suferă de GBM și de tumori astrocitare de grad înalt în general, există o diferență în ceea ce privește durata de supraviețuire și, până în prezent, au fost identificați mai mulți factori de prognostic care afectează rata de supraviețuire [25] .]. Identificarea factorilor de prognostic și estimarea duratei de supraviețuire pe baza acestor factori sunt importante pentru evaluarea eficacității anumitor metode de tratament și introducerea de noi medicamente în tratamentul GBM. În ultimii câțiva ani, s-au folosit date de mutație ale genelor care codifică izocitrat dehidrogenaza 1 și 2 (IDH 1 și IDH 2) ca factor de prognostic important pentru GBM. Cercetările au arătat că pacienții cu gliom cu mutație IDH trăiesc mai mult decât pacienții cu un gliom de tip sălbatic IDH [ 26 ]. O evaluare a mutației genei care codifică IDH 1 și IDH 2 a fost introdusă în practica clinică după ce pacienții noștri au fost diagnosticați; în plus, nu am putut obține date despre starea acestor gene.

Mai multe studii indică dimensiunea tumorii preoperatorii ca un factor de prognostic independent semnificativ în evaluarea duratei de supraviețuire. Studiile efectuate pe 510 subiecți cu gliom malign, dintre care 80% au avut un diagnostic de GBM, au arătat că dimensiunea tumorii este un indicator de prognostic semnificativ, independent de alte variabile de prognostic [27 ] .

Semnificația dimensiunii tumorii preoperatorii în ceea ce privește durata de supraviețuire a fost, de asemenea, subliniată într-un studiu efectuat pe 76 de subiecți care suferă de astrocitom de grad înalt, dintre care 51 au fost diagnosticați cu GBM [28 ] .

Un model matematic care a luat în considerare rata de creștere a tumorii și coeficientul de difuzie a prezis că durata de supraviețuire a pacienților cu GBM este de 158 de zile în medie, ceea ce corespunde rezultatelor studiilor menționate mai sus [29 ] . Diametrul mediu al tumorii la subiectul feminin al cărui caz a fost descris pentru prima dată în această lucrare a fost de 60 mm (D _1-3max  = (a + b + c)/3), ceea ce a plasat-o în lotul de pacienți cu prognostic prost și mai scurt. speranța de supraviețuire.

Amploarea edemului cerebral la momentul diagnosticului reprezintă un factor de prognostic semnificativ care influențează intervalul de timp de recidivă și durata de supraviețuire a pacienților care suferă de GBM, deoarece suprimă zona de infiltrare a tumorii și creează condiții pentru migrarea celulelor tumorale în porțiuni de creierul care nu este la îndemâna procedurilor chirurgicale și a radioterapiei. Prin urmare, se consideră că amploarea edemului cerebral este direct proporțională cu prezența infiltratelor de celule tumorale. De remarcat că, datorită unei perioade mai scurte între intervenție chirurgicală și recidivă, pacienții al căror volum de edem cerebral depășește 75 cm ³ supraviețuiesc pentru o perioadă semnificativ mai scurtă [ 30 ].

La primul pacient s-a constatat prin NMRI un edem extins, care a afectat aproape în totalitate emisfera stângă a creierului, astfel încât s-a așteptat în mod realist o recidivă rapidă, deși nu s-a întâmplat nici după 48 de luni de la diagnosticul inițial. .

Având în vedere dimensiunea tumorii preoperatorii, suprafețe mai mari de necroză hemoragică, un edem pe aproape întreaga emisferă stângă a creierului și un tratament oncologic incomplet, deoarece RT/CT combinat nu a fost urmat de monoterapie cu TMZ, precum și cei săraci. starea generală a pacientului, avem motive să credem că regresia reziduului tumoral și supraviețuirea îndelungată a primului subiect fără progresia bolii s-au produs datorită beneficiilor fitoterapiei.

De asemenea, tratamentul oncologic nu a fost finalizat la al doilea pacient. Este posibil ca acesta să fi fost motivul reapariției GBM la 4 luni după operație. După recidivă, a fost aleasă o altă intervenție chirurgicală ca a doua linie de apărare, având în vedere că, în timpul RT/CT combinat, pacientul a avut dificultăți în tolerarea TMZ, care este cea mai frecventă alegere de tratament în recurența GBM. Majoritatea studiilor care s-au ocupat de analiza eficacității unei a doua intervenții chirurgicale în tratamentul GBM, inclusiv un studiu major efectuat pe 208 pacienți, evidențiază că aceasta nu prelungește supraviețuirea pacienților, adică beneficiile unei secunde intervențiile chirurgicale cu privire la GBM pentru pacienți sunt minime sau inexistente [ 31]. Având în vedere că pacientul, în ciuda revenirii tumorii la scurt timp după intervenție chirurgicală, nu a prezentat niciun semn de progresie a bolii la 48 de luni de la diagnosticul inițial, este destul de sigur să spunem că utilizarea medicamentelor pe bază de plante a contribuit la o supraviețuire atât de lungă. .

Pacient tratat cu fitoterapie a mântuirii

La al treilea subiect, progresia tumorii a avut loc la scurt timp după terminarea RT (Fig. 3b), astfel că pacientului i-a fost propusă o nouă procedură chirurgicală. După ce un medic a informat pacientul despre riscurile pe care le prezenta o altă intervenție chirurgicală, pacientul a refuzat continuarea tratamentului și a început cu PT în august 2012. StPT a fost introdus ca primă alegere de tratament. Acesta a fost singurul subiect din cinci care, după progresia tumorii, nu a continuat tratamentul oncologic. Pe toată durata PT, singurele medicamente pe care pacientul le luase erau antiepileptice și, atunci când era necesar, corticosteroizii.

La acest subiect, au existat evaluări diferite ale gradului tumorii. Un raport chirurgical a indicat în mod clar o tumoare foarte vascularizată, necrotică în porțiunea sa centrală, ceea ce sugera că este cel mai probabil GBM și care a fost confirmată de analiza extemporă. Pe de altă parte, patologul a susținut că proba obținută nu a prezentat necroză, că proliferarea vaselor de sânge nu a fost exprimată și că indicele de proliferare, măsurat prin anticorpi Ki-67, a fost scăzut, ceea ce l-a determinat la concluzia că a fost un astrocitom difuz (gr-II).

Se știe că, în interiorul unei tumori, există adesea regiuni cu grad diferit de diferențiere și că, în astfel de cazuri, gradul tumorii este determinat de regiunea cel mai puțin diferențiată. În raportul său, chirurgul a menționat clar prezența necrozei, care este incompatibilă cu diagnosticul de astrocitom difuz și anaplazic [ 32 ]. În raportul de patologie, anatomopatologul a susținut că în proba de țesut pe care a primit-o nu existau semne de necroză, ceea ce sugerează că nu a fost respectată procedura de prelevare de țesut din porțiunea regiunii cel mai puțin diferențiate, ceea ce l-a determinat pe patolog să facă concluzie greșită cu privire la gradul tumorii.

Progresia tumorii la scurt timp după terminarea radioterapiei este un argument în plus că, în cazul acestui pacient, tumora era GBM. În ciuda unei încetări încurajatoare a creșterii tumorii după introducerea StPT (Fig. 3c), 6 luni mai târziu, pacientul prezintă o creștere suplimentară a volumului edemului cerebral, care era foarte compresiv și comprima complet ventriculul cerebral lateral drept (Fig. 3d). Edemul cerebral reduce semnificativ concentrația de medicamente utilizate de medicina modernă pentru combaterea tumorilor creierului prin punerea presiunii asupra vaselor de sânge, ceea ce duce la crearea de zone hipoxice și, în consecință, la un flux redus de medicamente către celulele tumorale. 33]. În acest caz specific, este probabil ca edemul cerebral să obstrucționeze fluxul ingredientelor active farmacologic din medicamentele pe bază de plante, ceea ce le-a redus eficacitatea. Pentru a depăși această problemă, s-a decis ca compoziția amestecului să fie modificată și să se introducă o fitoterapie a mântuirii (PTS) în locul StPT. Această modificare a dublat doza zilnică de preparat 1, despre care se credea că are cel mai mare potențial în lupta împotriva tumorii, dar cantitatea zilnică de ceai a rămas aceeași. În același timp, doza de dexametazonă a pacientului a fost crescută la 16 mg/zi. La scurt timp după această intervenție, starea generală a pacientului a început să se îmbunătățească. Cu siguranță, noua combinație de remedii pe bază de plante este responsabilă pentru această îmbunătățire a sănătății, dar şi pentru reducerea volumului edemului cerebral care a apărut după introducerea de doze mari de dexametazonă. Eficacitatea noilor combinații de medicamente pe bază de plante a fost confirmată printr-un control NMRI ulterior care a fost efectuat 3 luni mai târziu, care a arătat regresia tumorii (Fig. 3e). În următoarele 18 luni, raza tumorii s-a redus cu încă 5 mm (Fig. 3f), și scanări de control efectuate în cursul anului 2015 și la începutul anului 2016 (Fig. 3g, h) a arătat că dimensiunile tumorii nu s-au modificat. La momentul depunerii acestei lucrări, pacienta încă mai folosea medicamente din plante, la 4 ani de la introducerea PT.

Rezultatele obținute la acest subiect reprezintă partea cea mai semnificativă a acestei lucrări, nu numai din cauza încetării progresiei tumorale și a reducerii acesteia, care s-a produs exclusiv datorită utilizării PT, ci și pentru că această combinație introdusă ulterior de amestecuri de plante a devenit un model pentru tratamentul pacienţilor a căror tumoră este însoţită de un grad ridicat de edem cerebral şi a celor care au un prognostic extrem de prost.

Al patrulea pacient a solicitat PT după transformarea malignă a astrocitomului difuz tratat anterior (Fig. 4a). Controlul NMRI efectuat în februarie 2013 (Fig. 4d), comparativ cu scanarea din septembrie 2012 (Fig. 4c), a arătat o creștere semnificativă a dimensiunii tumorii însoțită de edem extins care a afectat cea mai mare parte a emisferei stângi a creierului. O progresie spre un grad superior a avut loc destul de repede, ceea ce era de așteptat, având în vedere că în astrocitomul difuz, un indice proliferativ mediu măsurat prin anticorpi Ki-67 este de aproximativ 2,5%, în timp ce la acest pacient, numărul de celule divizate a fost de 4-5. %, sugerând posibilitatea unei transformări maligne mai rapide [ 32 ]. După progresie, pacientul a fost introdus în TMZ în 6 cicluri, de 28 de zile fiecare, cu 200 mg/m2 ^de TMZ pe zi, timp de 5 zile din fiecare ciclu.

PT a fost introdus împreună cu TMZ. Deoarece cazurile descrise anterior au arătat că StPT are un efect limitat asupra tumorilor însoțite de un edem cerebral mare, prima alegere de tratament pentru acest pacient a fost PTS. Pacientul a început să utilizeze medicamente pe bază de plante împreună cu TMZ, ceea ce duce la concluzia că regresia tumorii în acel timp se datorează utilizării combinate a PT și TMZ (Fig. 5a). Descrierea cazului subiectului este, conform descoperirii noastre, prima dovadă a sinergiei de succes a remediilor pe bază de plante și chimioterapiei în tumorile cerebrale umane.

Cu toate acestea, reducerea suplimentară a tumorii în perioada în care singura metodă de tratament a fost PT poate fi atribuită exclusiv medicamentelor pe bază de plante (Fig. 5b–d).

La al cincilea pacient, din cauza dimensiunii preoperatorii a tumorii și a unui edem perifocal mare (Fig. 6a, b), era de așteptat o progresie rapidă întrucât acești factori de prognostic o plasaseră într-un grup de pacienți cu prognostic prost, a căror supraviețuire a fost în medie de 6 luni, indiferent de tratamentul administrat. Contrar așteptărilor, o recidivă a fost diagnosticată la 30 de luni de la diagnosticul inițial. Este cert că utilizarea remediilor pe bază de plante, activitatea combinată de radio/chimioterapie și PT, precum și utilizarea continuă a remediilor din plante după terminarea terapiei oncologice, au contribuit la o perioadă atât de lungă fără recidivă. Scanările de control efectuate în aprilie 2014 au arătat prezența unei tumori masive care a afectat ambele emisfere ale creierului (Fig. 6c).

Deoarece au existat indicii că fitoterapie anterioară a ajutat anterior pacientul, StPT a fost reintrodus imediat cu o RT/CT combinată. După 3 cicluri de monoterapie cu TMZ și StPT, o imagistică de control efectuată în noiembrie 2014 a arătat progresia tumorii (Fig. 6d). După aceea, compoziția medicamentelor pe bază de plante a fost modificată și a fost introdus PTS în locul StPT. Imagistica de control efectuată în martie 2015 a arătat o încetare a creșterii tumorii, în timp ce dimensiunile tumorii au rămas aceleași (Fig. 6e). În decursul următoarelor 4 luni după imagistica de control, starea pacientului a fost stabilă, cu introducerea ocazională a terapiei antiedem cu corticosteroizi. La începutul lunii august 2015, starea pacientului s-a deteriorat, a intrat în comă și a murit la scurt timp, la 4 ani de la diagnosticul inițial.

Rezultatele obținute prin introducerea PTS la pacienții 3 și 5 după progresia tumorii și utilizarea PTS la pacientul 4 ca primă alegere de tratament, arată că această combinație de medicamente din plante poate avea loc în tratamentul pacienților cu un prognostic prost. Utilizarea fitoterapiei standard la primii doi pacienți și parțial la pacientul 5 a contribuit, fără îndoială, la supraviețuirea lor pe mai mulți ani fără progresia tumorii. Eficacitatea acestei combinații de plante medicinale poate fi explicată, printre altele, prin gradul redus de edem cerebral după intervenție chirurgicală și demonstrează că această combinație de plante poate ajuta pe cei care suferă de GBM acolo unde edem cerebral nu obstrucționează fluxul de substanțe active farmacologic. ingrediente pentru celulele tumorale.

Această lucrare de cercetare a arătat că tratamentul oncologic și tratamentul cu medicamente din plante nu se exclud reciproc, ceea ce deschide posibilitatea utilizării simultane a acestor două metode de tratament.

Pacienții au luat PT timp de 24 până la 48 de luni. În perioada în care au luat PT, indiferent de durata tratamentului, pacienții nu au avut contraindicații și nici tratamentul cu plante medicinale nu le-a creat probleme. Cercetările despre hepatotoxicitatea derivatului artemisininei combinate cu TMZ au arătat că această combinație poate duce la afectarea ficatului [ 34 ]. Cu toate acestea, în aceste cercetări, au menționat concentrații de derivați de artemisinină care sunt mult mai mari decât cele din genul Artemisia L. expuși pacienților sub formă de ceai. Pacienții au urmărit markerii hepatici în mod regulat și nici măcar o dată această analiză a arătat o creștere mai semnificativă a markerilor.

Durata PT nu este definită cu precizie, iar timpul optim de utilizare a acestuia rămâne necunoscut, dar cert este că trebuie luat atâta timp cât există semne clinice sau radiologice ale unei tumori. Astfel, la momentul publicării acestei lucrări de cercetare, tratamentul pacientului nr. 4 cu medicamente pe bază de plante nu fusese încă finalizat, deși trecuseră 4 ani de la introducere. Rezultatele finale obținute la acel pacient, dar și la alți pacienți ale căror cazuri sunt descrise în această lucrare, vor fi prezentate ca parte a raportului privind rezultatele utilizării PT în tratamentul GBM, care va include un număr mai mare de subiecte.

Această cercetare este încă în desfășurare și se așteaptă să ofere date mai fiabile cu privire la posibilitățile de utilizare a medicamentelor pe bază de plante în tratamentul GBM și să ofere răspunsuri cu privire la posibilitatea activității combinate a remediilor din plante și a tratamentului oncologic. Cursul acestei cercetări a fost în mare măsură determinat de rezultatele prezentate în această lucrare, care au impus PTS ca primă alegere în tratamentul tuturor pacienților.

Mergi la:

Concluzie

Rezultatele prezentate în această lucrare sugerează posibilitatea introducerii PT ca o metodă complet nouă și inofensivă de tratare a GBM. Este destul de sigur să concluzionăm că introducerea PT ca tratament suplimentar la pacienții care urmează tratament oncologic sau ca monoterapie în acele cazuri în care tratamentul a fost finalizat contribuie la calitatea tratamentului și prelungește supraviețuirea pacienților. Rezultatele obținute la pacienții la care regresia tumorală a avut loc exclusiv datorită utilizării medicamentelor pe bază de plante indică în special o astfel de concluzie.

Mergi la:

Mulțumiri

Le suntem recunoscători tuturor pacienților noștri și familiilor lor pentru că și-au pus încrederea în noi și ne-au încredințat sănătatea lor. Această lucrare nu ar fi putut fi creată fără ei și fără credința lor în posibilitățile de tratament oferite de fitoterapie.

Finanțarea

Această lucrare a fost susținută de firma „DREN” Ltd. cu sediul în Žepče, Bosnia și Herțegovina.

Disponibilitatea datelor și materialelor

Partajarea datelor nu este aplicabilă acestui articol, deoarece nu au fost generate sau analizate seturi de date în timpul studiului curent.

Mergi la:

Abrevieri

CT	Tomografie computerizata
DHA	Dihidroartemisinina
GBM	Glioblastom multiform
IDH 1	Izocitrat dehidrogenaza 1
IDH 2	Izocitrat dehidrogenaza 2
MGMT	O6-metilguanin-ADN metiltransferaza
NMRI	Imagistica prin rezonanță magnetică nucleară
PT	Fitoterapie
PTS	Fitoterapie a mântuirii
RT/CT	Radiochimioterapia combinată
StPT	Fitoterapie standard
TMZ	Temozolomidă
OMS	Organizația Mondială a Sănătății

Mergi la:

Contribuțiile autorilor

IT, DT*, DT și AKT au participat la tratamentul pacientului și au analizat datele publicate anterior. DT* a scris manuscrisul. IT a reeditat manuscrisul. Toți autorii au citit și au aprobat manuscrisul final. * Dragan.

Mergi la:

Note

Mergi la:

Aprobarea etică și acordul de participare

Nu se aplică.

Mergi la:

Consimțământ pentru publicare

Consimțământul pentru publicare a fost obținut de la fiecare participant la studiu.

Mergi la:

Interese concurente

Autorii declară că nu au interese concurente.

Mergi la:

Nota editorului

Springer Nature rămâne neutră în ceea ce privește revendicările jurisdicționale în hărțile publicate și afilierile instituționale.

Mergi la:

Referințe

1. 

Louis DN, Ohgaki H, Wiestler OD, Cavenee WK, Burger PC, Jouvet A, Scheithauer BW, Kleihues P. Clasificarea OMS din 2007 a tumorilor sistemului nervos central. Acta neuropathol. 2007; 114 (2):97–109. doi: 10.1007/s00401-007-0243-4. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2. 

Ohgaki H, Watanabe K, Peraud A, Biernat W, von Deimling A, Yasargil MG, Yonekawa Y, Kleihues P. A case history of glioma progression. Acta neuropathol. 1999; 87 :525–532. doi: 10.1007/s004010051024. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3. 

Tso CL, Freije WA, Day A, Chen Z, Merriman B, Perlina A, Lee Y, Dia EQ, Yoshimoto K, Mischel PS, Liau LM, Cloughesy TF, Nelson SF. Profiluri de transcripție distincte ale subgrupurilor de glioblastom primar și secundar. Cancer Res. 2006;66:159–67. [ PubMed ]4. 

Ohgaki H, Kleihues P. Căi genetice către glioblastom primar și secundar. Sunt J Pathol. 2007; 170 (5):1445–1453. doi: 10.2353/ajpath.2007.070011. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5. 

McLendon RE, Halperin EC. Supraviețuirea pe termen lung a pacienților cu glioblastom multiform intracranian este exagerată? Cancer. 2003; 98 (8):1745–1748. doi: 10.1002/cncr.11666. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6. 

Stupp R, Mason WP, van den Bent MJ. Organizația Europeană pentru Cercetarea și Tratarea Cancerului, Tumorile Creierului și Grupurile de Radioterapie, Institutul Național al Cancerului al Grupului de Studii Clinice din Canada. Radioterapia plus temozolomidă concomitentă și adjuvantă pentru glioblastom. N Engl J Med. 2005; 352 :987–996. doi: 10.1056/NEJMoa043330. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7. 

Oh J, Sahgal A, Sanghera P, Tsao MN, Davey P, Lam K, Symons S, Aviv R, Perry JR. Glioblastom: modele de recurență și eficacitatea tratamentelor de salvare. Can J Neurol Sci. 2011; 38 :621–625. doi: 10.1017/S0317167100012166. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8. 

Blanc JL, Wager M, Guilhot J, Kusy S, Bataille B, Chantereau T, Lapierre F, Larsen CJ, Karayan-Tapon L. Corelația caracteristicilor clinice și starea de metilare a promotorului genei MGMT în glioblastoame. J Neuro-Oncol. 2004; 68 :275–283. doi: 10.1023/B:NEON.0000033385.37098.85. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9. 

Ehrlich M. Metilarea ADN-ului în cancer: prea mult, dar și prea puțin. Oncogene. 2002; 21 (35):5400–5413. doi: 10.1038/sj.onc.1205651. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10. 

Hegi ME, Diserens AC, Gorlia T, Hamou MF, de Tribolet N, Weller M, Kros JM, Hainfellner JA, Mason W, Mariani L, Bromberg JE, Hau P, Mirimanoff RO, Cairncross JG, Janzer RC, Stupp R Silențiază gena MGMT și beneficiază de temozolomidă în glioblastom. N Engl J Med. 2005; 352 :997–1003. doi: 10.1056/NEJMoa043331. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11. 

Grasbon-Frodl EM, Kreth FW, Ruiter M, Schnell O, Bise K, Felsberg J, Reifenberger G, Tonn JC, Kretzschmar HA. Omogenitatea intratumorală a hipermetilării promotorului MGMT, așa cum s-a demonstrat în specimenele stereotactice în serie din astrocitoame și glioblastoame anaplazice. Int J Cancer. 2005; 121 :2458–2464. doi: 10.1002/ijc.23020. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12. 

Neff T, Beard BC, Peterson LJ, Anandakumar P, Thompson J, Kiem HP. Chimioprotecția policlonală împotriva temozolomidei într-un model animal mare de terapie genică de rezistență la medicamente. Sânge. 2005; 105 :997–1002. doi: 10.1182/blood-2004-08-3169. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13. 

Quinn JA, Jiang SX, Reardon DA, Desjardins A, Vredenburgh JJ, Gururangan S, Sampson JH, McLendon RE, Herndon JE, 2nd, Friedman HS. Studiu de fază 1 cu temozolomidă (TMZ) plus irinotecan (CPT-11) plus O6 ^– benzilguanină (O6 ^– BG) la adulți cu gliom malign recurent. Cancer. 2009; 115 (13):2964–2970. doi: 10.1002/cncr.24336. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14. 

Kim SH, Chun SY, Kim TS. Interferonul-alfa îmbunătățește diferențierea indusă de artemisinina a celulelor leucemiei HL-60 printr-o cale PKC alfa/ERK. Eur J Pharmacol. 2008; 587 :65–72. doi: 10.1016/j.ejphar.2008.03.036. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15. 

Sadava D, Phillips T, Lin C, Kane SE. Transferrina învinge rezistența la medicamente la artemisinină în celulele umane de carcinom pulmonar cu celule mici. Rac Lett. 2002; 179 :151–156. doi: 10.1016/S0304-3835(02)00005-8. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16. 

ZS Z, Wang J, YB S, și colab. Dihidroartemisinina crește eficacitatea temozolomidei în celulele gliomului prin inducerea autofagiei. Oncol Lett. 2015; 10 (1):379–383. doi: 10.3892/ol.2015.3183. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17. 

Xie LH, Li Q, Zhang J, Weina PJ. Farmacocinetica, distribuția tisulară și echilibrul de masă al dihidroartemisininei radiomarcate la șobolani masculi. Malar J. 2009; 8 :112. doi: 10.1186/1475-2875-8-112. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18. 

Reichert S, Reinboldt V, Hehlgans S, Efferth T, Rodel C, Rodel F. Un efect radiosensibilizant al artesunatului în celulele de glioblastom este asociat cu o expresie diminuată a inhibitorului supraviețuirii proteinei apoptozei. Radiother Oncol. 2012; 103 :394–401. doi: 10.1016/j.radonc.2012.03.018. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19. 

Huang XJ, Li CT, Zhang WP, Lu YB, Fang SH, Wei EQ. Dihidroartemisinina potențează efectul citotoxic al temozolomidei în celulele de gliom C6 de șobolan. Farmacologie. 2008; 82 :1–9. doi: 10.1159/000125673. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20. 

Trogrlic I, Trogrlic D, Trogrlic Z. Tratamentul progresiei astrocitomului difuz prin medicina pe bază de plante: raport de caz. Afr J Tradit Complement Altern Med. 2016; 13 :1–4. doi: 10.21010/ajtcam.v13i6.1. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21. 

Trogrlić I, Trogrlić D, Trogrlić Z. Influența fitoterapiei asupra mărimii macroprolactinomului. Afr J Tradit Complement Altern Med. 2012; 9 (2):277–286. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]22. 

Yung WK, Albright RE, Olson J, Fredericks R, Fink K, Prados MD, Brada M, Spence A, Hohl RJ, Shapiro W, Glantz M, Greenberg H, Selker RG, Vick NA, Rampling R, Friedman H, Phillips P, Bruner J, Yue N, Osoba D, Zaknoen S, Levin VA. Un studiu de fază II al temozolomidei versus procarbazină la pacienții cu glioblastom multiform la prima recădere. Br J Cancer. 2000; 83 (5):588–593. doi: 10.1054/bjoc.2000.1316. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23. 

Perry JR, Bélanger K, Mason WP, Fulton D, Kavan P, Easaw J, Shields C, Kirby S, Macdonald DR, Eisenstat DD, Thiessen B, Forsyth P, Pouliot JF. Studiu de fază II cu temozolomidă intensă în doză continuă în gliom malign recurent: studiu RESCUE. J Clin Onc. 2010; 28 (12):2051–2057. doi: 10.1200/JCO.2009.26.5520. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24. 

Borrelli F, Izzo AA. Interacțiuni plante-medicament cu sunătoare ( Hypericum perforatum ): o actualizare a observațiilor clinice. AAPS J. 2009; 11 (4): 710. doi: 10.1208/s12248-009-9146-8. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25. 

Hulshof MC, Koot RW, Schimmel EC, Dekker F, Bosch DA, González González D. Factori prognostici în glioblastomul multiform.10 ani de experiență a unei singure instituții. Strahlenther Onkol. 2001; 177 (6):283–290. doi: 10.1007/PL00002409. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26. 

Karsy M, Neil JA, Guan J, Mahan MA, Colman H, Jensen RL. O revizuire practică a corelațiilor prognostice ale biomarkerilor moleculari în glioblastom. Focus neurochirurgical. 2015; 38 :E4. doi: 10.3171/2015.1.FOCUS14755. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27. 

Wood JR, Green SB, Shapiro WR. Importanța prognostică a dimensiunii tumorii în glioamele maligne: un studiu de scanare tomografică computerizată de către grupul de cooperare cu tumori cerebrale. J Clin Oncol. 1988; 6 (2):338–343. doi: 10.1200/JCO.1988.6.2.338. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28. 

Würschmidt F, Bünemann H, Heilmann HP. Factori de prognostic în gliom malign de grad înalt. O analiză multivariată a 76 de cazuri cu radioterapie postoperatorie. Strhlentherapie und Onkologie. 1995; 171 (6):315–321. [ PubMed ] [ Google Scholar ]29. 

Swanson KR, Alvord EC, Jr, Murrau JD. Tumorile cerebrale virtuale (glioame) sporesc realitatea imagistică medicală și evidențiază inadecvarea terapiei curente. Br J Cancer. 2002; 86 :14–18. doi: 10.1038/sj.bjc.6600021. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30. 

Seidel C, Dörner N, Osswald M, Wick A, Platten M, Bendszus M, Wick W. Does age matter?—a IRM study on peritumoral edemul in new-diagnosed primary glioblastom. BMC Cancer. 2011; 11 (1):127–131. doi: 10.1186/1471-2407-11-127. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31. 

Clarke JL, Ennis MM, Yung WK, Chang SM, Wen PY, Cloughesy TF, Deangelis LM, Robins HI, Lieberman FS, Fine HA, Abrey L, Gilbert MR, Mehta M, Kuhn JG, Aldape KD, Lamborn KR, Prados MD. Consorțiul North American Brain Tumor. Este intervenția chirurgicală la progresie un marker de prognostic pentru o supraviețuire îmbunătățită fără progresie la 6 luni sau supraviețuirea globală pentru pacienții cu glioblastom recurent? Neuro-Oncologie. 2011; 13 (10):1118–1124. doi: 10.1093/neuonc/nor110. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]32. 

Okamoto Y, Di Patre PL, Burkhard C, Horstmann S, Jourde B, Fahey M, Schuler D, Probst-Hensch NM, Yasargil MG, Yonekawa Y, Lutolf U, Kleihues P, Ohgaki H. Studiu bazat pe populație asupra incidenței , ratele de supraviețuire și modificările genetice ale astrocitoamelor și oligodendroglioamelor de grad scăzut. Acta neuropathol. 2004; 108 :49–56. doi: 10.1007/s00401-004-0861-z. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33. 

Schoenegger K, Oberndorfer S, Wuschitz B, Struhal W, Hainfellner J, Prayer D, Heinzl H, Lahrmann H, Marosi C, Grisold W. Edemul peritumoral la RMN la diagnosticul inițial: un factor de prognostic independent pentru glioblastom? Eur J Neurol. 2009; 16 (7):874–878. doi: 10.1111/j.1468-1331.2009.02613.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]34. 

Efferth T, Schöttler U, Krishna S, Schmiedek P, Wenz F, Giordano FA. Hepatotoxicitate prin tratamentul combinat de temozolomidă, artesunat și plante chinezești la un pacient cu glioblastom multiform: raport de caz revizuire a literaturii. Arch Toxicol. 2017; 91 (4):1833–1846. doi: 10.1007/s00204-016-1810-z. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

---

Articole din 

World Journal of Surgical Oncology sunt furnizate aici prin amabilitatea 

BioMed Central

O reevaluare a Timozinei Alpha1 în terapia cancerului

Claudio Costantini^1 * ,Marina M. Bellet¹ ,Marilena Pariano¹ ,Giorgia Renga¹ ,Claudia Stincardini¹ ,Allan L. Goldstein² , Enrico Garaci ³ și Luigina Romani^1 *

• ¹ Departamentul de Medicină Experimentală, Universitatea din Perugia, Perugia, Italia
• ² Departamentul de Biochimie și Medicină Moleculară, Școala de Medicină și Științe ale Sănătății, Universitatea George Washington, Washington, DC, Statele Unite ale Americii
• ³ Universitatea San Raffaele și IRCCS San Raffaele, Roma, Italia

Thymosin alpha1 (Tα1), o peptidă endogenă izolată pentru prima dată din țesutul timic la mijlocul anilor 60, a câștigat o atenție considerabilă pentru activitatea sa imunostimulatoare care a condus la aplicarea sa în diverse stări patologice, inclusiv cancer. Studiile pe modele animale și pacienți umani au arătat rezultate promițătoare în diferite tipuri de afecțiuni maligne, în special atunci când Tα1 a fost utilizat în combinație cu alte terapii chimio- și imune. Din acest motiv, progresele în cunoștințele noastre cu privire la rolul adjuvant al lui Tα1 s-au mutat în paralel cu dezvoltarea de noi terapii pentru cancer într-un mod în care Tα1 a fost integrat în paradigmele și protocoalele în schimbare și testat pentru o eficacitate și siguranță sporite. Imunoterapia împotriva cancerului a cunoscut recent un impuls extraordinar în urma dezvoltării și aplicării clinice a inhibitorilor punctelor de control imune. Prin dezlănțuirea întregului potențial al răspunsului imunitar adaptiv, se aștepta ca inhibitorii punctelor de control să fie foarte eficienți împotriva tumorilor, dar în curând a devenit clar că o aplicare pe scară largă și de succes nu a fost simplă și au apărut în mod clar deficiențe în eficacitate și siguranță. Acest scenariu a condus la dezvoltarea de concepte noi în imunoterapie și la proiectarea de protocoale combinate pentru a depăși aceste limitări, deschizând astfel noi oportunități pentru aplicarea Tα1. Aici, rezumăm într-o perspectivă istorică utilizarea lui Tα1 în cancer, cu referire în special la melanom, carcinom hepatocelular și cancer pulmonar. Vom discuta limitele actuale ale inhibitorilor punctelor de control în practica clinică și mecanismele care stau la baza unei potențiale aplicări a Tα1 în protocoalele combinate.

Timozina α1: Originea

Originea timozinei datează din 1961 când s-a demonstrat că timectomia neonatală a avut consecințe grave asupra capacității imunologice a nou-născuților ( 1 ). Aceste efecte au inclus o deficiență marcată a populațiilor de limfocite din sânge și țesutul limfoid, incapacitatea de a provoca răspunsuri imune mediate de celule și de a produce anticorpi ca răspuns la administrarea unor antigene și dezvoltarea unui sindrom descris ca boală de pierdere, caracterizată prin un eșec de a crește într-un ritm normal cu atrofia țesutului limfoid ( 1 ). Astfel de efecte ar putea fi prevenite prin grefele timice, care erau încă eficiente atunci când erau închise în camere impermeabile la celule, ducând astfel la eforturi majore de a izola și caracteriza factorii timici solubili, biologic activi ( 1 ) .– 3 ). Goldstein şi colab. a raportat pentru prima dată prepararea și purificarea parțială a unui factor timic, numit timozină, care a fost capabil să induce limfocitopoieza la șoarecii CBA ( 4 ), să prevină pierderea bolii ( 5 ) și să restabilească competența imunologică la șoarecii timectomizați, testat de grefa-vs. răspunsurile -gazdă ( 6 ) și alogrefei de piele ( 7 ). Acest preparat de timozină, denumit fracțiunea de timozină 3, a fost purificat în continuare pentru a produce un preparat foarte activ, fracțiunea de timozină 5, care putea fi preparată în cantități mari și era adecvată pentru uz clinic ( 8 ) .). Fracția de timozină 5 conține cel puțin 40 de polipeptide, cu greutate moleculară cuprinsă între 1.000 și 15.000 Da și puncte izoelectrice la pH 3,5–9,5, pe baza cărora peptidele individuale sunt desemnate ca α (puncte izoelectrice sub 5), β (5,0–7,0) , și γ (peste 7,0). Prima peptidă izolată din țesutul timic a fost în regiunea α și denumită timozină alfa 1 (Tα1) ( 9 ), caracterizată ca o peptidă acidă acetilată N-terminală de 28 de aminoacizi cu o greutate moleculară de 3.108 Da, activă în teste in vitro și in vivo ale diferențierii și funcției celulelor T ( 9 ).

Timozina α1 și cancerul: justificarea și studiile clinice timpurii

Pe baza activităților imunostimulatoare ale timozinei, studiile clinice timpurii au evaluat eficacitatea fracțiunii de timozină 5 și Tα1 la pacienții cu imunodeficiențe primare, precum și la pacienții cu cancer (2 ) . Rațiunea utilizării timozinei la pacienții cu cancer ar fi creșterea capacităților imune cu două scopuri: combaterea mai eficientă a tumorii și prevenirea infecțiilor oportuniste. În plus, utilizarea timozinei ar contracara efectele secundare imunosupresoare asociate chimioterapiei și radioterapiei convenționale ( 10 ). Primul studiu clinic de fază I cu Tα1 a fost efectuat la Institutul Național al Cancerului ( 11) în timp ce studiile clinice ulterioare au fost aprobate de Programul de modificare a răspunsului biologic (BRMP), din cadrul Diviziei de Tratament al Cancerului, cu responsabilitatea de a promova dezvoltarea substanțelor biologice, inclusiv fracțiunile de timozină V și Tα1, care au eficacitate terapeutică în cancer ( 12 ) . . Drept urmare, studiile sponsorizate de BRMP au indicat dovezi atât ale răspunsului clinic antitumoral, cât și ale modificării biologice la pacienții cu sarcină tumorală relativ mică și care au primit radioterapie locală, în timp ce activitate clinică sau biologică mică a fost observată la pacienții cu boală avansată (10 , 12 ) . Administrarea de timozină a fost asociată cu un profil de siguranță favorabil ( 10). Screeningul preclinic nu a evidențiat îmbunătățirea activității tumoricide a celulelor Natural Killer (NK) și a macrofagelor, dar creșterea răspunsurilor celulelor T în urma stimulării in vitro și in vivo , inclusiv eficacitatea antitumorală în modelele de metastază experimentală și spontană bazate pe melanom B16 ( 12 ) . ).

Timozina α1 și cancerul: de la studiile clinice timpurii la starea actuală

Au fost efectuate mai multe studii pe o varietate de tumori pentru a evalua siguranța și eficacitatea Tα1 în terapia cancerului de la primele studii clinice până în anii mai recenți. În secțiunile următoare, vom prezenta și discuta studiile efectuate pe modele murine și pacienți umani cu melanom, carcinom hepatocelular și cancer pulmonar fără celule mici, pentru care s-au acumulat mai multe dovezi (Tabelul 1 ) .Tabelul 1

TABELUL 1 . Studii preclinice și clinice cu Tα1 în cancer și hepatită cronică B și C.

Timozina α1 și Melanomul

Primele observații conform cărora Tα1 ar putea juca un rol protector în melanom au venit din munca lui Ishitsuka și colab. care a arătat anterior că Tα1 a fost capabil să protejeze șoarecii imunodeprimați cu 5-flurouracil de infecția cu agenți patogeni oportuniști ( 13 ). Autorii au întrebat dacă Tα1 ar putea proteja în mod similar șoarecii imunodeprimați cu citostatice sau iradiere cu raze X și inoculați cu melanom B16 sau celule leucemice, de creșterea metastatică ( 14 , 15 ). Ca rezultat, s-a descoperit că Tα1 crește supraviețuirea și reduce incidența metastazelor prin prevenirea reducerii activității celulelor NK și păstrarea integrității barierei de răspândirea celulelor tumorale ( 14 , 15) .). Pe aceeași linie, și trecând de la observația lor anterioară conform căreia Tα1 și αβ-IFN ar putea stimula activitatea celulelor NK la șoarecii imunosuprimați cu ciclofosfamidă (Cy) (16), Pica și coautorii au demonstrat că șoarecii au inoculat melanom B16 sau carcinom pulmonar Lewis (LLC). ) celulele au restabilit activitatea celulelor NK dacă au fost tratate cu Ta1 și aβ-IFN la 10 zile după inocularea tumorii ( 17 , 18 ). Deoarece tratamentele unice au fost ineficiente, rezultatele celor două studii au fost interpretate ca lipsă de celule NK mature la afectarea imunității prin chimioterapie sau creșterea tumorii, Tα1 promovând maturarea progenitorilor care au devenit receptivi la stimularea αβ-IFN cu potențial citolitic crescut ( 16 – 19). Efectele antitumorale au fost îmbunătățite la șoarecii purtători de melanom B16 prin chimio-imunoterapie combinată cu Cy, doze mari de Tα1 și doze mici de αβ-IFN ( 20 ).

O capacitate similară a lui Tα1 de a induce maturarea progenitorilor în celulele citolitice mature a fost, de asemenea, emisă ipoteza într-un studiu care utilizează tratamentul combinat cu Tα1 și IL-2 ( 19 , 21 ), un rezultat în conformitate cu capacitatea lui Tα1 de a induce IL. expresia receptorului -2 ( 22 , 23 ). În mod colectiv, aceste studii sugerează că pre-tratamentul cu Tα1 ar putea restabili capacitatea de stimulare atât a αβ-IFN, cât și a IL-2 cu un profil de siguranță favorabil și poate fi utilizat ca adjuvant în terapia cancerului.

Pe baza acestor observații și determinat de un studiu care arată că tratamentul combinat cu Cy, Tα1 și IL-2 a fost superior agenților individuali sau combinației Cy cu fie Tα1, fie IL-2, în îmbunătățirea supraviețuirii șoarecilor cu LLC ( 24 ), a fost efectuat un studiu de fază II cu pacienți cu melanom metastatic tratați cu dacarbazină, Tα1 și IL-2 ( 25 ). Deși absența unui grup tratat numai cu dacarbazină a împiedicat compararea între diferitele regimuri, rezultatele au fost promițătoare, cu răspunsuri obiective observate la 36% dintre pacienți și fără probleme speciale de siguranță, fără toxicitate suprapusă și interferență între diferiți agenți ( 25 ) .). Un al doilea studiu deschis de fază II a fost efectuat de același grup pentru a evalua eficacitatea dacarbazinei, Tα1 și IFNα la pacienții cu melanom metastatic avansat ( 26 ). Răspunsul obiectiv a fost observat la 50% dintre pacienți fără toxicități suplimentare. Mai mult, evaluarea imună la doisprezece pacienți a evidențiat efecte benefice asupra activității celulelor NK și asupra numărului de celule CD4+ după suprimarea indusă de dacarbazină în comparație cu pacienții cu melanom potriviți tratați cu dacarbazină în monoterapie.

Pe baza acestor rezultate și a noțiunii consolidate că combinația dintre imunoterapie și chimioterapie poate fi benefică în melanom datorită imunogenității sale, a fost efectuat un studiu de fază II, multicentric, deschis, randomizat, cu doze variate, pentru a investiga siguranța și eficacitatea diferitelor doze de Tα1 în combinație cu dacarbazină și cu sau fără IFNα în melanomul stadiul IV ( 27 ). Acest studiu a confirmat că administrarea de Tα1 nu a dus la o toxicitate suplimentară, în timp ce crește eficacitatea tratamentului, așa cum este evident din rata mai mare a beneficiului clinic și o tendință spre îmbunătățirea OS și PFS mai mare cu orice regim care conține Tα1 ( 27 ) .). În timp ce mecanismul (mecanismele) care stau la baza acestor efecte sunt necunoscute, dar care implică probabil activitățile imunomodulatoare ale lui Tα1, acest studiu încurajează în continuare utilizarea lui Tα1, în combinație cu chimioterapia, în tratamentul melanomului metastatic. Acest concept a fost susținut de un program de utilizare compasivă Tα1 în care treizeci și unu de pacienți cu melanom malign în stadiu avansat au fost tratați cu Tα1 și dacarbazină și a fost observată o rată a beneficiului clinic de 41% (28 ) . Interesant este că pacienții înscriși în cele două studii au fost analizați în continuare într-un studiu de urmărire pe termen lung și s-a observat un OS median încurajator de 13,3 luni, cu indicații că o proporție dintre pacienți beneficiază pentru o perioadă lungă de timp de tratamentul cu Tα1 ( 29 ) .). Studiul a analizat, de asemenea, posibile interacțiuni cu anticorpii de blocare a punctelor de control imun. De remarcat, atunci când analiza s-a concentrat pe pacienții care au primit ipilimumab într-o linie a doua sau ulterioară de terapie, OS mediană a fost de 38,4 luni dacă Tα1 a fost administrat înainte de ipilimumab, comparativ cu 8 luni cu ipilimumab în monoterapie, indiferent de momentul de la ultimul tratament cu Tα1. , dozajul Ta1 sau ciclurile Ta1. Aceste rezultate indică un efect sinergic al unui regim secvențial de Tα1 și ipilimumab și, așa cum au speculat autorii, un rol de întreținere imună al Tα1 în plus față de activitatea binecunoscută de amorsare imună (29 ) .

Studiile preclinice și clinice descrise mai sus demonstrează un rol potențial al Tα1 ca adjuvant în terapia melanomului, dar dacă Tα1 ar putea juca și o activitate antitumorală, deoarece monoterapia, a rămas neclar. O evaluare recentă a Tα1 într-un model de metastază pulmonară de melanom de șoarece a arătat pentru prima dată că Tα1 poate scădea semnificativ metastaza pulmonară ca monoterapie și, la doze mai mici, deși este ineficient singur, a redus metastaza atunci când este combinată cu un anticorp anti-PD-1. ( 30 ). În plus, Tα1 a fost, de asemenea, eficient ca monoterapie într-un model singeneic de creștere a tumorii melanomului, folosind clona B16.F10, foarte metastatică ( 30). Discrepanța cu rapoartele anterioare privind ineficacitatea cu Tα1 ca monoterapie ar putea fi legată de diferențe în protocoalele de administrare, care includ momentul, calea și doza. Având în vedere activitățile pleiotrope ale Tα1, este probabil ca diferitele funcții să fie adaptate nivelurilor și variațiilor temporale și spațiale ale Tα1 activ, astfel încât modularea tumorii și/sau a mediului la locurile locale și îndepărtate să fie afectate variabil. În sprijinul unei astfel de ipoteze există o serie de lucrări în care proteinele de fuziune cu Tα1 sunt sintetizate și diferitele proprietăți fizico-chimice explică funcțiile distincte ale moleculei în melanom. De exemplu, un concatemer Tα1 a indus apoptoza celulelor B16 mai eficient decât Tα1 și a redus creșterea și greutatea tumorii la șoarecii purtători de melanom B16, în timp ce Tα1 a fost ineficient (31 ). În mod similar, o peptidă de fuziune Tα1-timopentină, în combinație cu Cy, a redus greutatea tumorii mai eficient decât Cy și Tα1, cu sau fără timopentină ( 32 ). În cele din urmă, adăugarea unui motiv RGDR sau iRGD la capătul C-terminal pentru a favoriza localizarea tumorii și internalizarea celulelor, sau domeniul Fc al IgG4 umană, care a crescut considerabil timpul de înjumătățire al lui Tα1, a dus la efecte antitumorale mai mari în comparație cu Tα1, cu niveluri mai mari de IFNγ și IL-2 și infiltrare limfocitară mai mare ( 33 – 35). Per total, experiența preclinică și clinică cu Tα1 în melanom sugerează că cel puțin trei mecanisme posibile pot fi puse în joc pentru a explica activitatea benefică a Tα1: în primul rând, un efect direct asupra celulelor tumorale; în al doilea rând, un amorsare imună pentru activitatea chimio- și imunoterapiilor; în al treilea rând, menținerea imunității pentru protecție pe termen lung, fiecare funcție fiind probabil favorizată de modelul Tα1 bioactiv, starea imunitară și tumorală și terapiile concomitente sau anterioare.

Timozina α1 și carcinomul hepatocelular

Timozina α1 ca prevenire a HCC în hepatita cronică B și C

Carcinomul hepatocelular (HCC) este cel mai frecvent tip de cancer hepatic primar la adulți și aproximativ trei sferturi din HCC sunt atribuite infecțiilor cronice cu VHB și VHC ( 36 ). Hepatita cronică B este etiologia cea mai frecventă a CHC în țările cu resurse medicale limitate, în timp ce hepatita C și boala hepatică alcoolică sunt cel mai frecvent factor de risc pentru CHC în țările occidentale ( 36 ) . Trecând de la observațiile privind efectele fracțiunii de timozină 5 asupra limfocitelor T în boala hepatică alcoolică ( 37 ) și hepatita cronică activă ( 38 , 39 ), Mutchnick și colab. a efectuat un studiu clinic pilot la pacienți cu hepatită cronică B pentru a evalua siguranța și eficacitatea fracțiunii de timozină 5 și Tα1 ( 40). Deși calitatea studiului a fost pusă sub semnul întrebării ( 41 ), indicațiile au sugerat un efect benefic al timozinei prin promovarea remisiunii bolii și încetarea replicării virusului în absența efectelor secundare, cu un număr mai mare de limfocite și creșterea producției de IFNγ (40 ) . Urmărirea pe termen lung a pacienților care au răspuns (2-5 ani) a demonstrat un răspuns susținut la tratament, iar un studiu suplimentar a confirmat un răspuns la terapie la șase din șapte pacienți cu hepatită B cronică anti-HBe(+) ( 42 ) . În mod similar, Tα1 s-a dovedit eficient în subpopulația de pacienți cu hepatită cronică B care nu au AgHBe în comparație cu IFNα, cu avantajul de a fi bine tolerat ( 43 ) .), și a oprit replicarea HBV și a redus activitatea lobulară la 40% dintre pacienți într-un studiu randomizat, controlat ulterior ( 44 ). Acțiunea timozinei a fost legată mai degrabă de restabilirea competenței imune de a elimina VHB și de a rezolva procesul inflamator, decât de o activitate antivirală directă, cu efect întârziat ( 43 – 45 ) .

Cu toate acestea, un studiu multicentric, randomizat, dublu orb și controlat cu placebo nu a reușit să confirme aceste observații ( 46 ). Într-adevăr, deși a existat o tendință spre eficacitate cu Tα1, aceasta nu a atins semnificație statistică ( 46 ). În mod similar, un studiu controlat randomizat în subpopulația de pacienți infectați cu mutanți pre-core ca în Andreone și colab. ( 43 ), nu a putut identifica rate de răspuns crescute cu Tα1, deși o reducere a necrozei celulelor hepatice mediată imun a fost probabil prezentă ( 47 ), ridicând astfel îndoieli cu privire la posibila utilizare a Tα1 ca monoterapie în hepatita cronică B.

În același timp, totuși, a apărut ideea că combinarea unui agent antiviral cu o moleculă imunomodulatoare ar putea îmbunătăți rata de răspuns, deschizând astfel calea pentru studiile clinice care testează utilizarea Tα1 în combinație cu IFN. Un prim studiu a fost efectuat pentru a evalua siguranța și eficacitatea IFNα și Tα1 limfoblastoid cu doze mici la pacienții cu hepatită cronică B, fie naivi, fie neresponsivi la IFN-α2b standard (48 ) . Un răspuns a fost observat la 60% dintre pacienți fără reactivarea bolii după perioada de urmărire de 12 luni, iar evenimentele adverse asociate cu IFNα au fost ușoare (48), rezultat confirmat într-un studiu ulterior ( 49 ) .), în timp ce un studiu randomizat, controlat cu placebo a evidențiat o tendință către rate de răspuns crescute cu IFNα și Tα1 față de IFNα singur ( 50 ). Combinația de Tα1 și IFNα-2b s-a dovedit, de asemenea, eficientă la pacienții cu hepatită cronică B HBeAg negativă, în comparație cu IFNα-2b în monoterapie sau în combinație cu lamivudină (51 ) . Dimpotrivă, totuși, Ta1 și IFNa-2a pegilat nu s-au dovedit superioare doar IFNa-2a pegilat ( 52 ), sugerând că pegilarea ar putea interfera cu interacțiunea dintre Ta1 și IFN. Terapia combinată cu IFNα și Tα1 a fost, de asemenea, evaluată în hepatita cronică C și s-a dovedit eficientă ( 53 ), în ciuda rapoartelor anterioare care indicau că Tα1 ca terapie unică nu a arătat beneficii ale tratamentului ( 54) ., 55 ). Eficacitatea terapiei combinate în hepatita cronică C a fost confirmată în studii randomizate ( 56 – 58 ), deși eficacitatea mai mare a fost obținută atunci când s-a evaluat mai degrabă sfârșitul tratamentului decât răspunsurile susținute. Colectiv, aceste rezultate susțin ipoteza că un regim combinat în hepatitele cronice B și C poate fi de eficacitate terapeutică, Tα1 promovând probabil condițiile optime pentru exploatarea deplină a efectelor biologice ale IFNα. Acest lucru este susținut de studiile in vitro în care IFNα și Tα1 au inhibat creșterea clonală a celulelor hepatoblastom HepG2 transfectate cu hepatita B mai eficient decât agenții individuali ( 59) .). În mod similar, în timp ce IFNa și Ta1 singure nu au inhibat semnificativ producția de HBV-ADN în supernatantul culturii din celulele HBV-HepG2, combinația de Ta1 și IFNa a dus la o inhibare semnificativă statistic a producției de virus (60 ) . Pe aceeași linie, tratamentul PBMC de la pacienții cu hepatită cronică C cu Tα1 a crescut Th1 și a scăzut Th2 citokine, efect care a fost potențat de tratamentul combinat cu Tα1 și IFNα, inclusiv sinteza proteinei antivirale 2′,5′-oligoadenilat. sintetaza ( 61 ).

Odată cu introducerea analogilor nucleozidici în gestionarea hepatitei cronice B, au fost efectuate studii pentru a evalua siguranța și eficacitatea Tα1 în combinație cu analogii nucleozidici. Un studiu care evaluează combinația de Tα1 și famciclovir a demonstrat o reducere mai mare a nivelurilor de ADN-VHB în comparație cu famciclovir în monoterapie, iar clearance-ul serologic al AgHBe a fost asociat cu activarea celulelor Th1 specifice HBV (62 ) . În mod similar, o meta-analiză bazată pe opt studii (583 de pacienți în total) a arătat că combinația de lamivudină și Tα1 a fost semnificativ superioară numai lamivudinei în ceea ce privește rata de normalizare a ALT, rata de răspuns virusologic și rata de seroconversie HBeAg ( 63 ) .). În cele din urmă, combinația entecavir și Tα1 a fost mai eficientă decât entecavirul singur în îmbunătățirea seroconversiei ALT, HBV-ADN, HBeAg și HBeAg ( 64 ) și, deși nu semnificativ, a arătat o tendință de a inhiba dezvoltarea carcinomului hepatocelular (HCC) în pacienți cu ciroză compensată legată de VHB ( 65 ). În tratamentul hepatitei cronice C, adăugarea Tα1 la IFNα, pegilat sau nu, și ribavirină la pacienții care nu au eșuat tratamentul anterior cu interferon și ribavirină ( 66 – 69 ) a arătat rezultate promițătoare. Aceste observații au condus la un studiu de fază III pe 552 de pacienți pentru a determina dacă adăugarea Tα1 la standardul de îngrijire Peg-IFNα-2a și ribavirină la cei care nu au răspuns ar putea îmbunătăți ratele de răspuns (70) .). Rezultatele studiului, totuși, au indicat că Tα1 nu a crescut răspunsul viral în timpul tratamentului, ci, după cum au discutat de către autori, au sugerat un rol adjuvant al Tα1 pentru a preveni recăderile la pacienții care au obținut un răspuns virusologic în timpul terapiei. 70 ).

În mod colectiv, experiența cu Tα1 în hepatita cronică B și C ar sugera un beneficiu clinic atunci când este utilizat în combinație cu agenți antivirali pentru a oferi o protecție întârziată prin susținerea unui răspuns imun adecvat. Profilul de siguranță favorabil asociat este un avantaj evident și ar putea ajuta la prevenirea evoluției hepatitei cronice în carcinom hepatocelular.

Timozina α1 ca terapie a HCC

Pe lângă utilizarea sa în prevenirea HCC în hepatitele cronice B și C, Tα1 a fost utilizat și în tratamentul terapeutic al HCC. Un raport recent a evaluat retrospectiv utilizarea Tα1 ca terapie adjuvantă la pacienții cu HCC mic primar legat de VHB după rezecția hepatică. În comparație cu pacienții care au primit numai rezecție hepatică, pacienții tratați cu Tα1 au avut o supraviețuire globală mai mare și o supraviețuire fără recidivă, împreună cu un raport neutrofile-limfocite redus, indicând utilizarea Tα1 la pacienții cu risc crescut de recidivă după rezecție. ( 71 ). Administrarea Tα1 s-a dovedit, de asemenea, eficientă în îmbunătățirea funcției hepatice și creșterea supraviețuirii globale și a supraviețuirii fără recidivă într-un studiu retrospectiv care a evaluat pacienții cu HCC asociat VHB după hepatectomie radicală ( 72 ) .).

Au fost efectuate mai multe studii pentru a evalua utilizarea Tα1 în HCC nerezecabil. Pacienții care nu sunt candidați pentru intervenție chirurgicală, dar au tumori suficient de mici pentru terapia ablativă, chemoembolizarea transarterială (TACE) poate prelungi supraviețuirea și adăugarea de Tα1, împreună cu un profil de siguranță excelent, poate îmbunătăți rezultatele (73 , 74 ) . Adăugarea de Tα1 la TACE ( 75 ) sau lamivudină ( 76 ) poate fi, de asemenea, utilă în tratamentul postoperator pentru a preveni recidiva. În cele din urmă, în carcinomul hepatocelular avansat, adăugarea de Tα1 la inhibitorul kinazei sorafenib a crescut timpul mediu de supraviețuire și parametrii imunitari ( 77 ) .). În mod colectiv, aceste rezultate indică faptul că Tα1 ar putea fi utilizat nu numai pentru a preveni dezvoltarea HCC din hepatita cronică, ci și pentru a trata HCC odată stabilit, fie formele rezecabile și nerezecabile, cel mai probabil prin menținerea sub control a replicării și recidivelor HBV.

Timozina α1 și cancerul pulmonar

În urma studiilor clinice timpurii asupra Tα1 la pacienții cu cancer pulmonar ( 78 , 79 ), care arată că tratamentul cu Tα1 a fost asociat cu îmbunătățiri semnificative ale parametrilor imunitari și supraviețuire prelungită fără recidive și globală, în special pentru pacienții cu tumori nebuloase, studiile ulterioare s-au concentrat pe combinația de Tα1 cu chimioterapie la modele de șoarece și pacienți umani. În paralel cu studiul lor la șoarecii purtători de melanom descriși mai sus, Pica și colab. a demonstrat mai întâi că combinația de Tα1 cu αβ-IFN a restabilit activitatea celulelor NK la șoarecii inoculați cu celule LLC ( 17 ) și că tratamentul combinat prelungit cu Tα1 și αβ-IFN sau IL-2 a redus semnificativ creșterea tumorii ( 19) .). Apoi, autorii au arătat că, dacă tratamentul cu Tα1 și αβ-IFN a fost precedat de Cy, a fost posibilă eradicarea tumorii la șoarecii purtători de LLC, iar acest lucru a fost asociat cu o activitate îmbunătățită a celulelor NK și cu supraviețuirea pe termen lung (80 ) . În mod similar, combinația de Tα1 și IL-2 după tratamentul cu Cy a indus regresia completă a tumorii ( 24 ), întărind astfel ideea că combinarea imunoterapiei cu chimioterapia ar putea fi o strategie anti-tumorală eficientă.

Pe baza acestor premise, au fost efectuate studii clinice care încorporează combinația de Tα1 și IFN în regimul antitumoral de cancer pulmonar fără celule mici. Garaci et al. a evaluat mai întâi un protocol de chimioimunoterapie secvenţial bazat pe cisplatină, etoposidă, Tα1 şi IFN-α2a ( 81 ). Răspunsul obiectiv a fost observat la 24 din 56 de pacienți, cu o supraviețuire medie de 12,3 luni și o activitate îmbunătățită a celulelor NK și a numărului absolut de celule T CD4 și CD8 (81 ) . Pe aceeași linie, tratamentul cu Tα1 și IFNα în doză mică după ifosfamidă a dus la o tendință de creștere a ratei de răspuns și o diferență semnificativă în timp până la progresie ( 82 ). Acest lucru a fost asociat cu un număr normal de celule CD4+, CD8+ și NK ( 82), confirmând astfel efectul de stimulare imunitară al Tα1 și doze mici de IFNα. În plus, o meta-analiză pe 10 studii randomizate controlate care au inclus 724 de pacienți care au evaluat Tα1 în combinație cu cisplatină și vinorelbină sau gemcitabină, ar putea arăta că adăugarea de Tα1 a crescut rata de răspuns globală, rata controlului tumorii, celulele CD4+ și NK ( 83 ) .), susținând din nou ideea că Tα1, prin restabilirea capacităților imunitare, ar putea adjuva chimioterapia standard pentru efecte anti-tumorale îmbunătățite. În timp ce efectele Tα1 asupra celulelor efectoare imune sunt evidente din aceste studii, este de remarcat faptul că Tα1 poate activa și celulele imunosupresoare cu efecte nefavorabile în răspunsul anti-tumoral. Într-adevăr, prin utilizarea unui model LLC s-a demonstrat că, în timp ce combinația de Tα1 și gemcitabină ar putea reduce creșterea tumorii mai eficient decât gemcitabina singură, singurul tratament cu Tα1 a fost ineficient (84 ) . Într-adevăr, deși Tα1 singur a fost capabil să inducă celule CD8+, similar cu combinația cu gemcitabina, a activat și celulele supresoare derivate din mieloid prin reglarea pozitivă a arginazei 1, afectând astfel activitatea antitumorală ( 84 ) .). Aceste rezultate evidențiază conceptul că Tα1 are efecte pleiotrope și redirecționarea activităților Tα1 prin combinație cu alte medicamente ar putea fi crucială pentru a observa efectele dorite.

Pe lângă acțiunea sa asupra celulelor imunitare, Tα1 poate afecta direct și celulele tumorale. Într-adevăr, Moody și colegii de muncă au demonstrat că Tα1 s-ar putea lega de suprafața celulelor umane de cancer pulmonar fără celule mici și ar putea inhiba proliferarea lor in vitro și formarea de xenogrefe la șoarecii nuzi ( 85 ). Aceiași autori au demonstrat, de asemenea, că Tα1 ar putea preveni adenoamele pulmonare la șoarecii A/J injectați cu agenți cancerigeni, cum ar fi uretanul, Tα1 fiind mai eficient în faza incipientă, când adenoamele pulmonare erau mici ( 86 , 87 ) . Acest lucru a fost paralel cu capacitatea lui Tα1 de a inhiba direct proliferarea celulelor pulmonare de șoarece non-tumorigenice și tumorigene ( 87) .). În plus, s-a demonstrat că Tα1 inhibă nu numai proliferarea, ci și migrarea liniei celulare de adenocarcinom epitelial pulmonar uman A549 ( 88 ). Efectul asupra migrării, însă, nu a fost confirmat într-un alt studiu, în care s-a demonstrat că Tα1 a suprimat semnificativ atât migrarea celulelor in vitro , cât și in vivo și invazia anumitor celule NSCLC, dar nu și altele, inclusiv A549, discriminantul fiind nivelul a expresiei PD-L1 ( 89 ). Într-adevăr, distrugerea PD-L1 a afectat capacitatea lui Tα1 de a inhiba migrarea celulelor și invazia celulelor care exprimă niveluri ridicate de PD-L1 ( 89 ). În cele din urmă, efectele anti-proliferative ale Tα1 asupra celulelor canceroase pulmonare ar putea fi potențate prin fuziunea cu o secvență iRGD (90 ), care și-a îmbunătățit capacitatea de penetrare a tumorii, traducându-se la rândul său în efecte antitumorale mai mari ( 34 ), similar cu ceea ce s-a observat în celulele melanomului. Colectiv, aceste rezultate indică faptul că Tα1, fie prin interferarea cu celulele tumorale, fie prin modularea celulelor imune, poate fi benefic în carcinomul pulmonar, în special atunci când este combinat cu medicamente chimioterapeutice care schimbă activitățile pleiotrope ale Tα1 către regresia tumorii.

Concepte noi în imunoterapia cancerului Deschide noi oportunități pentru aplicarea Tα1

Imunoterapia cancerului, definită ca al patrulea pilon al terapiei cancerului uman, alături de chirurgie, chimioterapie și radioterapie, a fost folosită de mai bine de un secol, pornind de la experimentele lui Coley din 1890, unde produsele bacteriene s-au dovedit benefice pentru cancerul inoperabil ( 91 ) , dar abia recent a câștigat un loc central în terapia cancerului ( 92 ). Forme distincte de imunoterapii pentru cancer au fost dezvoltate în ultimele trei decenii ( 93 ), și au apărut concepte noi care vor fi discutate în contextul inhibitorilor punctelor de control.

Anticorpii monoclonali care vizează punctele de control imun CTLA-4 și PD-1/PD-L1 au reprezentat o descoperire în ultimii ani pentru capacitatea lor de a restabili imunitatea antitumorală și au intrat rapid în practica clinică pentru terapia unei varietăți de tumori ( 94 ) . ). În ciuda succesului incontestabil, o aplicare largă în practica clinică este încă limitată de două deficiențe majore. În primul rând, eficacitatea este limitată, deoarece majoritatea pacienților cu tumori nu răspund la terapie, un fenomen care a fost legat de caracteristicile tumorale ale infiltrației imune ( 95 ). Mai exact, tumorile în care are loc infiltrarea limfocitelor (tumori „fierbinți”) au mai multe șanse să răspundă la inhibarea punctului de control al celulelor T decât tumorile fără infiltrare limfocitară (tumori „reci”) ( 95) .). În al doilea rând, siguranța este compromisă de apariția evenimentelor adverse legate de imunitate care rezultă din efectele în afara țintă ale unui sistem imunitar excesiv activat ( 96 ). În mod colectiv, acest nou scenariu delimitează cadrul pentru lucrările viitoare în imunoterapia cancerului, care cuprinde două direcții majore: în primul rând, micromediul imunitar tumoral ar putea fi transformat într-o configurație favorabilă pentru ca inhibitorii punctelor de control imune să funcționeze; în al doilea rând, ar trebui avută în vedere o terapie paralelă pentru a limita efectele autoimune în afara țintei.

Pe baza acestui cadru, pot fi gândite mai multe aplicații ale lui Tα1 care intersectează aceste direcții ( Figura 1 ). Transformarea unei răceli într-o tumoare fierbinte necesită o terapie de amorsare care îmbunătățește răspunsurile celulelor T și îndepărtarea concomitentă a semnalelor co-inhibitoare și/sau furnizarea de semnale stimulatoare ( 95 ). Pe lângă capacitatea de amorsare a celulelor T raportată în secțiunile anterioare, Tα1 este dotată cu proprietăți suplimentare care sunt foarte interesante în acest scop. În primul rând, Tα1 poate induce expresia MHC clasa I în celulele tumorale ( 97), crește astfel posibilitatea de a face celulele tumorale vizibile pentru limfocitele T. În al doilea rând, Tα1 fuzionat cu domeniul Fc al IgG4 umană joacă efecte anti-tumorale în modelele de xenogrefă tumorală 4T1 și B16.F10 prin reglarea exprimării CD86, secretarea IFNγ și IL-2 și creșterea numărului de CD4+ și CD8+ T care infiltrează tumora. celule ( 35 ). Este demn de menționat că nivelurile scăzute de IFNy sunt caracteristice tumorilor excluse de infiltrare ( 98 ), iar creșterea IFNy poate duce la creșterea expresiei MHC clasa I și imunoproteazomului pentru prezentarea antigenului îmbunătățită ( 95 ). În mod similar, fuziunea lui Tα1 cu peptida de origine tumorală iRGD are ca rezultat creșterea activării celulelor T și a expresiei CD86 în melanom și cancer pulmonar ( 34 ) .). În al treilea rând, Tα1 vizează direct celulele NSCLC care exprimă înalt PD-L1 pentru a bloca proliferarea și migrarea și ar putea lucra în cooperare cu un anticorp anti-PD-L1 pentru a îmbunătăți răspunsul imun împotriva tumorii (89 ) . În al patrulea rând, combinația favorabilă a Tα1 cu un anticorp anti-PD-1 a fost deja postulată într-un cadru experimental în care dozele mici de Tα1, deși sunt ineficiente singure, au crescut eficacitatea unui anticorp anti-PD-1 în metastaza pulmonară. model de melanom ( 30). În mod colectiv, aceste dovezi experimentale sugerează cu tărie că Tα1, fie în formă nativă, fie modificată pentru a-și crește timpul de înjumătățire sau proprietățile de localizare a tumorii, este o moleculă promițătoare pentru a modifica tumora și micromediul acesteia și pentru a crea condițiile optime pentru activitatea sistemului imunitar. inhibitori ai punctelor de control.Figura 1

FIGURA 1 . Reprezentare schematică a aplicării potențiale a Tα1 în combinație cu inhibitori ai punctelor de control. Panoul arată că inhibitorii punctelor de control ar putea prezenta o eficacitate scăzută în tumorile imunitare excluse și, în același timp, pot fi asociați cu o siguranță scăzută prin afectarea integrității barierei mucoase, de exemplu în tractul gastrointestinal. Panoul arată, de asemenea, că tratamentul concomitent cu Tα1 ar putea îmbunătăți atât eficacitatea, cât și siguranța inhibitorilor punctelor de control, transformând o răceală într-o tumoare fierbinte și restabilind homeostazia mucoasei. Detaliile sunt descrise în text.

Un alt domeniu potențial pentru aplicarea Tα1 este reprezentat de prevenirea efectelor adverse ale inhibitorilor punctului de control imun ( Figura 1 ). Diareea și/sau colita sunt evenimente adverse frecvente asociate cu inhibitorii punctelor de control imun ( 99 ). S-a postulat că enterocolita imună cauzată de inhibarea punctului de control este secundară celulelor T efectoare hiperactivate care vizează antigenele luminale (adică cele din microbiotă și produse alimentare) și pierderii celulelor Treg funcționale (99 ) . Interesant, am arătat anterior că Tα1 extinde celulele dendritice plasmacitoide (pDC) în celulele precursoare ale măduvei osoase stimulate cu GM-CSF și IL-4 într-o manieră dependentă de semnalizare TLR9 și IFNR de tip I (100) .). Această populație de pDC a exprimat indoleamină 2,3-dioxigenază și a fost necesară și suficientă pentru a media imunitatea antimicrobiană și tolerarea aloantigenului în transplantul experimental de celule stem hematopoietice ( 100 ). Această activitate a pDC a implicat promovarea imunității T helper de tip 1 într-un mediu regulator mediat de inducerea celulelor Treg ( 100). Aceste rezultate sugerează că Tα1 poate contribui la inducerea și menținerea toleranței periferice și ar putea juca un rol în promovarea homeostaziei gastrointestinale prin normalizarea raportului Teff/Treg. Într-adevăr, am arătat deja că Tα1 poate salva expresia IDO1, arhitectura țesuturilor, funcția de barieră și echilibrul citokinelor în intestinul subțire al unui model murin de fibroză chistică, cu un fenotip predominant intestinal ( 101 ) .), și am extins aceste rezultate pentru a arăta că Tα1 este protector și în alte modele de afectare intestinală (MMB, comunicare personală). Interesant, rezultatele preliminare indică faptul că Tα1 protejează, de asemenea, împotriva daunelor imune intestinale la șoarecii cu colită indusă de DSS exacerbată cu anticorpi anti-CTLA-4 și/sau anti-PD-1, unul dintre modelele utilizate în prezent pentru a evalua toxicitatea punctului de control imun. inhibitori ( 102 , 103). Per total, aceste rezultate indică faptul că Tα1 poate nu numai să moduleze mediul imunitar al tumorii pentru o eficacitate optimă a inhibitorilor punctelor de control imunitare, ci și să normalizeze imunitatea mucoasei pentru prevenirea leziunilor colaterale. Această activitate a Tα1 asupra homeostaziei mucoasei poate avea implicații suplimentare. De exemplu, s-a demonstrat că microbiota, adică microorganismele care colonizează corpul uman, pot modula eficacitatea inhibitorilor punctelor de control, iar perturbările compoziției sale, de exemplu după administrarea de antibiotice, pot avea un impact negativ semnificativ ( 104 ) . . Prin promovarea toleranței imune în intestin, Tα1 poate susține integritatea microbiomului, care se poate reflecta într-o eficacitate mai mare a blocării punctelor de control imun.

În cele din urmă, pe lângă polarizarea unui subset de precursori diferențiați ai măduvei osoase GM-CSF/IL-4, Tα1 poate, de asemenea, să conducă la dezvoltarea DC din precursorii măduvei osoase, cu caracteristici morfologice, fenotipice și funcționale deosebite, capabile să protejeze împotriva infecției cu Aspergillus . în experimente de transfer adoptiv (MMB et al., manuscris în pregătire). Mai important, în contextul prezentei recenzii, măduva osoasă Tα1 cultivă osteopontina reglată în sus (OPN) în timpul diferențierii și la stimularea cu agoniști microbieni. OPN a făcut obiectul unor cercetări intense în domeniul cancerului ( 105), și au fost furnizate o mulțime de dovezi pentru a demonstra că OPN, secretat de celulele tumorale, precum și de celulele imune infiltrate, promovează creșterea tumorii și metastaza prin susținerea unui mediu pro-tumorigenic (105 ) . Cu toate acestea, OPN este prezent atât în ​​forme secretate, cât și intracelulare, iar funcțiile pot fi diferite ( 106 ). De exemplu, s-a descoperit că OPN intracelular inhibă semnalizarea TLR în macrofage și ameliorează patologia inflamatorie în hepatocarcinogeneza indusă de dietilnitrozamină ( 107 ). În plus, raportul dintre OPN secretat și intracelular poate fi de asemenea relevant, deoarece poate denatura echilibrul dintre populațiile mieloide și limfoide în condiții patogene, cum ar fi infecția și autoimunitatea ( 108 ) .). Deoarece în tumori se observă o expansiune a celulelor mieloide imature sau disfuncționale și o scădere a cantității și calității răspunsului limfoid în tumori ( 109 ), este tentant să se speculeze că raportul dintre OPN secretat și intracelular poate fi afectat în procesul tumorigenic și potenţial vizate pentru intervenţie terapeutică. Prin urmare, capacitatea lui Tα1 de a regla OPN în timpul diferențierii DC este cu siguranță relevantă în imunologia tumorii, dar ar trebui direcționată cu atenție pentru a polariza efectele pleiotrope ale OPN către un efect anti-tumorigenic.

Concluzii

Au trecut acum peste patru decenii de la izolarea lui Tα1, iar observațiile originale asupra activităților sale imunostimulatoare au fost confirmate, îmbogățite și extinse de mai multe studii atât pe modele animale, cât și pe pacienți umani. De la început, unul dintre interesele majore pentru aplicarea potențială a Tα1 a fost reprezentat de tumori, în convingerea că Tα1 ar putea restabili sau potența un sistem imunitar care a fost suprimat de tumora însăși și de terapiile concomitente. Și Tα1 nu a fost sub așteptări. Într-adevăr, rezultate promițătoare, mai des atunci când sunt utilizate în combinație cu alte terapii, au fost obținute în diferite tipuri de tumori. Aparent, totuși, cercetările asupra Tα1 nu au ținut pasul cu recentele evoluții interesante ale imunoterapiei pentru cancer, profund marcate de aplicarea clinică a inhibitorilor punctelor de control, și utilizarea potențială a Tα1 a trebuit să fie revizuită într-o nouă perspectivă. Rezultatele mai recente privind efectele imunomodulatoare ale Tα1, combinate cu cunoștințele sporite despre răspunsul gazdă/tumoral la inhibitorii punctelor de control, au arătat calea către cercetările viitoare cu Tα1 în terapia cancerului care ar trebui să includă, în mod holistic, răspunsul tumorii, micromediul tumoral. , și site-urile îndepărtate. Într-adevăr, transformarea unei răceli într-o tumoare fierbinte și promovarea infiltrației celulelor imune pentru a crește eficacitatea inhibitorilor punctelor de control și potențarea barierei mucoase la locuri îndepărtate pentru a limita efectele secundare sunt toate în intervalul activității Tα1 și sunt de așteptat evoluții promițătoare în următorul viitor. combinat cu cunoștințele sporite despre răspunsul gazdei/tumorale la inhibitorii punctelor de control, a arătat calea către cercetările viitoare cu Tα1 în terapia cancerului care ar trebui să includă, în mod holistic, răspunsul tumorii, micromediul tumoral și locurile îndepărtate. Într-adevăr, transformarea unei răceli într-o tumoare fierbinte și promovarea infiltrației celulelor imune pentru a crește eficacitatea inhibitorilor punctelor de control și potențarea barierei mucoase la locuri îndepărtate pentru a limita efectele secundare sunt toate în intervalul activității Tα1 și sunt de așteptat evoluții promițătoare în următorul viitor. combinat cu cunoștințele sporite despre răspunsul gazdei/tumorale la inhibitorii punctelor de control, a arătat calea către cercetările viitoare cu Tα1 în terapia cancerului care ar trebui să includă, în mod holistic, răspunsul tumorii, micromediul tumoral și locurile îndepărtate. Într-adevăr, transformarea unei răceli într-o tumoare fierbinte și promovarea infiltrației celulelor imune pentru a crește eficacitatea inhibitorilor punctelor de control și potențarea barierei mucoase la locuri îndepărtate pentru a limita efectele secundare sunt toate în intervalul activității Tα1 și sunt de așteptat evoluții promițătoare în următorul viitor.

Contribuții ale autorului

CC și LR au scris lucrarea cu contribuții substanțiale din partea tuturor autorilor enumerați.

Finanțarea

Acest studiu a fost susținut de Proiectul de cercetare specifică FunMeta (ERC-2011-AdG-293714 la LR). MB a fost susținut de o bursă de la Fondazione Umberto Veronesi.

Declarație privind conflictul de interese

Autorii declară că cercetarea a fost efectuată în absența oricăror relații comerciale sau financiare care ar putea fi interpretate ca un potențial conflict de interese.

Mulțumiri

Mulțumim Cristinei Massi Benedetti pentru arta digitală și editare.

Referințe

1. Goldstein AL, Asanuma Y, White A. Timusul ca glandă endocrină: proprietăți ale timozinei, un nou hormon timus. Recent Prog Horm Res. (1970) 26:505–38. doi: 10.1016/B978-0-12-571126-5.50016-9

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

2. Goldstein AL. Conferința Gordon Wilson. Istoria dezvoltării timozinei: chimie, biologie și aplicații clinice. Trans Am Clin Climatol Asoc. (1977) 88:79–94.

PubMed Rezumat | Google Academic

3. Goldstein AL. Istoria descoperirii timozinelor. Ann NY Acad Sci. (2007) 1112:1–13. doi: 10.1196/annals.1415.045

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

4. Goldstein AL, Slater FD, White A. Prepararea, testarea și purificarea parțială a unui factor limfocitopoietic timic (timozină). Proc Natl Acad Sci USA. (1966) 56:1010–7. doi: 10.1073/pnas.56.3.1010

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

5. Asanuma Y, Goldstein AL, White A. Reducerea incidenței bolii de epuizare la șoarecii CBA-W timectomizați neonatal prin injectarea de timozină. Endocrinologie. (1970) 86:600–10. doi: 10.1210/endo-86-3-600

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

6. Legea LW, Goldstein AL, White A. Influența timozinei asupra competenței imunologice a celulelor limfoide de la șoareci thymectomized. Natură. (1968) 219:1391–2. doi: 10.1038/2191391a0

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

7. Goldstein AL, Asanuma Y, Battisto JR, Hardy MA, Quint J, White A. Influența timozinei asupra răspunsurilor imune mediate celular și umoral la șoareci normali și deficienți imunologic. J Immunol. (1970) 104:359–66.

PubMed Rezumat | Google Academic

8. Hooper JA, McDaniel MC, Thurman GB, Cohen GH, Schulof RS, Goldstein AL. Purificarea și proprietățile timozinei bovine. Ann NY Acad Sci. (1975) 249:125–44. doi: 10.1111/j.1749-6632.1975.tb29063.x

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

9. Goldstein AL, Low TL, McAdoo M, McClure J, Thurman GB, Rossio J și colab. Thymosin alpha1: izolarea și analiza secvenței unei polipeptide timice active imunologic. Proc Natl Acad Sci USA. (1977) 74:725–9. doi: 10.1073/pnas.74.2.725

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

10. Schulof RS. Hormonii peptidici timici: proprietăți de bază și aplicații clinice în cancer. Crit Rev Oncol Hematol. (1985) 3:309–76. doi: 10.1016/S1040-8428(85)80035-4

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

11. Baskies AM, Ommaya AK, Chretien PB. Thymosin alpha1: Primul studiu clinic și comparație cu fracția de timozină 5. În: Serrou B, Rosenfeld C, Daniels JC, Saunders JP, editori. Concepte actuale în imunologia umană și imunomodularea cancerului . Amsterdam: Elsevier Biomedical Press (1982). p. 567–74.

Google Academic

12. Smalley RV, Talmadge J, Oldham RK, Thurman GB. Timozinele – studii preclinice și clinice cu fracția V și alfa-I. Cancer Treat Rev. (1984) 11:69–84. doi: 10.1016/0305-7372(84)90017-3

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

13. Ishitsuka H, ​​Umeda Y, Nakamura J, Yagi Y. Activitatea de protecție a timozinei împotriva infecțiilor oportuniste la modelele animale. Cancer Immunol Immunother. (1983) 14:145–50. doi: 10.1007/BF00205352

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

14. Umeda Y, Sakamoto A, Nakamura J, Ishitsuka H, ​​Yagi Y. Timozina alfa 1 restabilește activitatea celulelor NK și previne progresia tumorii la șoarecii imunodeprimați de citostatice sau raze X. Cancer Immunol Immunother. (1983) 15:78–83. doi: 10.1007/BF00199694

CrossRef Full Text | Google Academic

15. Ishitsuka H, ​​Umeda Y, Sakamoto A, Yagi Y. Activitatea de protecție a timozinei alfa 1 împotriva progresiei tumorii la șoarecii imunodeprimați. Adv Exp Med Biol. (1983) 166:89–100. doi: 10.1007/978-1-4757-1410-4_9

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

16. Favalli C, Jezzi T, Mastino A, Rinaldi-Garaci C, Riccardi C, Garaci E. Modulation of natural killer activity by thymosin alpha 1 and interferon. Cancer Immunol Immunother. (1985) 20:189–92. doi: 10.1007/BF00205574

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

17. Pica F, Mastino A, Grelli S, Jezzi T, Favalli C. Tratamentul combinat cu timozină alfa 1 și interferon îmbunătățește activitatea NK la șoarecii purtători de tumori imunodeprimați. J Chemother. (1989) 1(4 Suppl.):1167–9.

PubMed Rezumat | Google Academic

18. Favalli C, Mastino A, Jezzi T, Grelli S, Goldstein AL, Garaci E. Efectul sinergic al timozina alfa 1 și alfa-beta-interferonului asupra activității NK la șoarecii purtători de tumori. Int J Imunofarmacol. (1989) 11:443–50. doi: 10.1016/0192-0561(89)90172-0

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

19. Garaci E, Mastino A, Favalli C. Răspuns imun sporit și imunitate antitumorală cu combinații de modificatori ai răspunsului biologic. Bull NY Acad Med. (1989) 65:111–9.

PubMed Rezumat | Google Academic

20. Pica F, Fraschetti M, Matteucci C, Tuthill C, Rasi G. Dozele mari de timozină alfa 1 sporesc eficacitatea antitumorală a chimio-imunoterapiei combinate pentru melanomul murin B16. Anticancer Res. (1998) 18:3571–8.

PubMed Rezumat | Google Academic

21. Mastino A, Favalli C, Grelli S, Innocenti F, Garaci E. Thymosin alfa 1 potențează activitatea citotoxică indusă de interleukina 2 la șoareci. Imunol celular. (1991) 133:196–205. doi: 10.1016/0008-8749(91)90191-D

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

22. Szstein MB, Serrate SA. Caracterizarea proprietăților imunoreglatoare ale timozinei alfa 1 asupra producției de interleukină-2 și expresiei receptorului de interleukină-2 în limfocitele umane normale. Int J Imunofarmacol. (1989) 11:789–800. doi: 10.1016/0192-0561(89)90133-1

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

23. Leichtling KD, Serrate SA, Szstein MB. Timozina alfa 1 modulează expresia receptorilor de interleukină-2 cu afinitate ridicată pe limfocitele umane normale. Int J Imunofarmacol. (1990) 12:19–29. doi: 10.1016/0192-0561(90)90064-T

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

24. Mastino A, Favalli C, Grelli S, Rasi G, Pica F, Goldstein AL, et al. Terapia combinată cu timozină alfa 1 potențează activitatea antitumorală a interleukinei-2 cu ciclofosfamidă în tratamentul carcinomului pulmonar Lewis la șoareci. Int J Cancer. (1992) 50:493–9. doi: 10.1002/ijc.2910500327

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

25. Lopez M, Carpano S, Cavaliere R, Di Lauro L, Ameglio F, Vitelli G, et al. Biochimioterapia cu timozină alfa 1, interleukină-2 și dacarbazină la pacienții cu melanom metastatic: efecte clinice și imunologice. Ann Oncol. (1994) 5:741–6. doi: 10.1093/oxfordjournals.annonc.a058979

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

26. Rasi G, Terzoli E, Izzo F, Pierimarchi P, Ranuzzi M, Sinibaldi-Vallebona P, et al. Tratament combinat cu timozin-alfa1 și interferon-alfa în doză mică după dacarbazină în melanomul avansat. Melanom Res. (2000) 10:189–92. doi: 10.1097/00008390-200010020-00012

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

27. Maio M, Mackiewicz A, Testori A, Trefzer U, Ferraresi V, Jassem J, et al. Studiu randomizat amplu al timozină alfa 1, interferonului alfa sau ambelor în combinație cu dacarbazină la pacienții cu melanom metastatic. J Clin Oncol. (2010) 28:1780–7. doi: 10.1200/JCO.2009.25.5208

CrossRef Full Text | Google Academic

28. Danielli R, Fonsatti E, Calabro L, Di Giacomo AM, Maio M. Thymosin alpha1 in melanom: from the clinical trial setting to the daily practice and beyond. Ann NY Acad Sci. (2012) 1270:8–12. doi: 10.1111/j.1749-6632.2012.06757.x

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

29. Danielli R, Cisternino F, Giannarelli D, Calabro L, Camerini R, Savelli V, et al. Urmărirea pe termen lung a pacienților cu melanom metastatic tratați cu Thymosin alfa-1: investigarea sinergiei punctelor de control imun. Expert Opin Biol Ther. (2018) 18(Suppl. 1):77–83. doi: 10.1080/14712598.2018.1494717

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

30. King RS, Tuthill C. Evaluarea timozinei alfa 1 în modelele nonclinice ale indicațiilor de suprimare imunitară melanom și sepsis. Expert Opin Biol Ther. (2015) 15(Suppl. 1):S41–9. doi: 10.1517/14712598.2015.1008446

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

31. Li W, Song L, Wu S, Xue X, Zhang L, He L și colab. Exprimarea, purificarea și caracterizarea unui nou concatemer uman solubil de timozină alfa1 a prezentat o stimulare mai puternică a proliferării limfocitelor de șoareci și o activitate antitumorală mai mare. Int J Biol Sci. (2011) 7:618–28. doi: 10.7150/ijbs.7.618

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

32. Li J, Cheng Y, Zhang X, Zheng L, Han Z, Li P și colab. Activitatea imunomodulatoare și sinergică antitumorală in vivo a peptidei de fuziune timozin alfa1-timopentin și legarea acesteia la TLR2. Rac Lett. (2013) 337:237–47. doi: 10.1016/j.canlet.2013.05.006

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

33. Wang F, Xu C, Peng R, Li B, Shen X, Zheng H și colab. Efectul unei modificări a regulii C-end asupra activității antitumorale a timozinei alfa1. Biochimie. (2018) 154:99–106. doi: 10.1016/j.biochi.2018.08.001

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

34. Wang F, Li B, Fu P, Li Q, Zheng H, Lao X. Activitatea imunomodulatoare și antitumorală îmbunătățită a unei timozină alfa1 modificată în melanom și cancer pulmonar. Int J Pharm. (2018) 547:611–20. doi: 10.1016/j.ijpharm.2018.06.041

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

35. Wang F, Yu T, Zheng H, Lao X. Timozina alfa1-Fc modulează sistemul imunitar și reglează în jos progresia melanomului și a cancerului de sân cu un timp de înjumătățire prelungit. Sci Rep. (2018) 8:12351. doi: 10.1038/s41598-018-30956-y

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

36. Yang JD, Roberts LR. Carcinom hepatocelular: o viziune globală. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. (2010) 7:448–58. doi: 10.1038/nrgastro.2010.100

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

37. Mutchnick MG, Goldstein AL. Efect in vitro de timozină asupra limfocitelor T în boala hepatică alcoolică. Clin Immunol Immunopathol. (1979) 12:271–80. doi: 10.1016/0090-1229(79)90030-8

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

38. Mutchnick MG, Missirian A, Johnson AG. Citotoxicitatea limfocitelor în boala hepatică umană folosind culturi monostrat de hepatocite de șobolan. Clin Immunol Immunopathol. (1980) 16:423–37. doi: 10.1016/0090-1229(80)90184-1

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

39. Mutchnick MG, Schaffner JA, Prieto JA, Weller FE, Goldstein AL. Creșterea funcției limfocitelor T supresoare sensibile la hormonul timic în hepatita cronică activă. Dig Dis Sci. (1983) 28:328–34. doi: 10.1007/BF01324949

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

40. Mutchnick MG, Appelman HD, Chung HT, Aragona E, Gupta TP, Cummings GD și colab. Tratamentul cu Timozin al hepatitei cronice B: un studiu pilot controlat cu placebo. hepatologie. (1991) 14:409–15. doi: 10.1002/hep.1840140302

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

41. Davis GL. Tratamentul hepatitei cronice B. Hepatologie. (1991) 14:567–9. doi: 10.1016/0270-9139(91)90199-6

CrossRef Full Text | Google Academic

42. Rezakovic I, Mondazzi L, Asti L, Ideo G. Thymosin a1 versus a2 interferon treatment of HBsAg, HBeAb, HBV-DNA positive chronic active hepatitis. hepatologie. (1992) 16:67A.

Google Academic

43. Andreone P, Cursaro C, Gramenzi A, Zavagliz C, Rezakovic I, Altomare E, et al. Un studiu controlat randomizat de tratament cu timozin-alfa1 versus interferon alfa la pacienții cu anticorpi antigen al hepatitei B și ADN-ul virusului hepatitei B pozitivi pentru hepatita B cronică. Hepatologie . (1996) 24:774–7. doi: 10.1053/jhep.1996.v24.pm0008855175

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

44. Chien RN, Liaw YF, Chen TC, Yeh CT, Sheen IS. Eficacitatea timozinei alfa1 la pacienții cu hepatită cronică B: un studiu randomizat, controlat. hepatologie. (1998) 27:1383–7. doi: 10.1002/hep.510270527

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

45. Mutchnick MG, Ehrinpreis MN, Kinzie JL, Peleman RR. Perspective privind tratamentul hepatitei cronice B și hepatitei cronice C cu peptide timice și agenți antivirale. Antiviral Res. (1994) 24:245–57. doi: 10.1016/0166-3542(94)90071-X

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

46. ​​Mutchnick MG, Lindsay KL, Schiff ER, Cummings GD, Appelman HD, Peleman RR și colab. Tratamentul cu Timozin alfa1 al hepatitei cronice B: rezultatele unui studiu multicentric de fază III, randomizat, dublu-orb și controlat cu placebo. J Hepat viral. (1999) 6:397–403. doi: 10.1046/j.1365-2893.1999.00181.x

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

47. Zavaglia C, Severini R, Tinelli C, Franzone JS, Airoldi A, Tempini S, et al. Un studiu randomizat, controlat al terapiei cu timozin-alfa1 la pacienții cu hepatită cronică B anti-HBe, HBV-ADN-pozitiv. Dig Dis Sci . (2000) 45:690–6. doi: 10.1023/A:1005431323945

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

48. Rasi G, Mutchnick MG, Di Virgilio D, Sinibaldi-Vallebona P, Pierimarchi P, Colella F, et al. Terapia combinată cu interferon limfoblastoid în doză mică și timozină alfa 1 în tratamentul hepatitei cronice B. J Viral Hepat. (1996) 3:191–6. doi: 10.1111/j.1365-2893.1996.tb00094.x

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

49. Saruc M, Yuceyar H, Kucukmetin N, Demir MA, Kandiloglu AR. Combinația timozin-alfa 1 și interferon-alfa 2b în tratamentul hepatitei B cronice anti-HBe pozitive în Turcia. Hepatogastroenterologie. (2002) 49:798–802. doi: 10.1016/S0016-5085(08)81888-4

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

50. Lim SG, Wai CT, Lee YM, Dan YY, Sutedja DS, Wee A, et al. Un studiu randomizat, controlat cu placebo de timozin-alfa1 și interferon limfoblastoid pentru hepatita B cronică HBeAg pozitivă. Antivir Ther. (2006) 11:245–53.

PubMed Rezumat | Google Academic

51. Saruc M, Ozden N, Turkel N, Ayhan S, Hock LM, Tuzcuoglu I, et al. Rezultatele pe termen lung ale terapiei combinate cu timozin-alfa 1 și interferon alfa-2b la pacienții cu antigenul hepatitic B e (HBeAg) negativ hepatită cronică B. J Pharm Sci. (2003) 92:1386–95. doi: 10.1002/jps.10401

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

52. Kim BH, Lee YJ, Kim W, Yoon JH, Jung EU, Park SJ și colab. Eficacitatea terapiei combinate cu timozin alfa-1 plus peginterferon alfa-2a în comparație cu monoterapia cu peginterferon alfa-2a în hepatita cronică B HBeAg pozitivă: un studiu prospectiv, multicentric, randomizat, deschis. Scand J Gastroenterol. (2012) 47:1048–55. doi: 10.3109/00365521.2012.694902

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

53. Rasi G, DiVirgilio D, Mutchnick MG, Colella F, Sinibaldi-Vallebona P, Pierimarchi P, et al. Tratamentul combinat cu timozină alfa 1 și interferon limfoblastoid în hepatita cronică C. Intestin. (1996) 39:679–83. doi: 10.1136/gut.39.5.679

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

54. Rezakovic I, Zavaglia C, Bottelli R, Ideo G. A pilot study of thymosin alpha 1 therapy in chronic active hepatitis C. Hepatology. (1993) 18:252A. doi: 10.1016/0270-9139(93)92530-D

CrossRef Full Text | Google Academic

55. Andreone P, Cursaro C, Gramenzi A, Buzzi A, Covarelli MG, Di Giammarino L, et al. Un studiu pilot dublu-orb, controlat cu placebo, al timozinei alfa 1 pentru tratamentul hepatitei cronice C. Ficat. (1996) 16:207–10. doi: 10.1111/j.1600-0676.1996.tb00729.x

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

56. Sherman KE, Sjogren M, Creager RL, Damiano MA, Freeman S, Lewey S, et al. Terapia combinată cu timozină alfa1 și interferon pentru tratamentul infecției cronice cu hepatită C: un studiu dublu-orb randomizat, controlat cu placebo. hepatologie. (1998) 27:1128–35. doi: 10.1002/hep.510270430

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

57. Moscarella S, Buzzelli G, Romanelli RG, Monti M, Giannini C, Careccia G, et al. Terapia combinată cu interferon și timozină la pacienții naivi cu hepatită cronică C: rezultate preliminare. Ficat. (1998) 18:366–9. doi: 10.1111/j.1600-0676.1998.tb00819.x

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

58. Andreone P, Gramenzi A, Cursaro C, Felline F, Loggi E, D’Errico A, et al. Thymosin-alfa 1 plus interferon-alfa pentru pacienții naivi cu hepatită cronică C: rezultatele unui studiu pilot controlat randomizat. J Hepat viral. (2004) 11:69–73. doi: 10.1046/j.1365-2893.2003.00470.x

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

59. Moshier JA, Mutchnick MG, Dosescu J, Holtz TK, Akkary S, Mahakala K, et al. Timozina-alfa 1, dar nu interferonul-alfa, inhibă în mod specific creșterea independentă de ancorare a celulelor HepG2 transfectate virale hepatitei B. J Hepatol. (1996) 25:814–20. doi: 10.1016/S0168-8278(96)80283-2

CrossRef Full Text | Google Academic

60. Yared G, Hussain KB, Nathani MG, Moshier JA, Dosescu J, Mutchnick MG, et al. Apoptoza mediată de citokine și inhibarea producției de virus și creșterea independentă de ancorare a celulelor hepatoblastom transfectate viral. Citokină. (1998) 10:586–95. doi: 10.1006/cyto.1998.0340

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

61. Andreone P, Cursaro C, Gramenzi A, Margotti M, Ferri E, Talarico S, et al. Efectul in vitro al timozin-alfa1 și interferon-alfa asupra sintezei citokinelor Th1 și Th2 la pacienții cu hepatită cronică C. J Viral Hepat . (2001) 8:194–201. doi: 10.1046/j.1365-2893.2001.00285.x

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

62. Lau GK, Nanji A, Hou J, Fong DY, Au WS, Yuen ST și colab. Terapia combinată cu Timozin-alfa1 și famciclovir activează răspunsul celulelor T la pacienții cu infecție cronică cu virusul hepatitei B în faza de toleranță imună. J Hepat viral. (2002) 9:280–7. doi: 10.1046/j.1365-2893.2002.00361.x

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

63. Zhang YY, Chen EQ, Yang J, Duan YR, Tang H. Tratament cu lamivudină versus lamivudină și timozină alfa-1 pentru pacienții cu hepatită cronică B cu antigen pozitiv: o meta-analiză. Virol J. (2009) 6:63. doi: 10.1186/1743-422X-6-63

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

64. Qu L, Tian Z, Bao X, Lyu Y, Lyu J. Terapia combinată de entecavir versus entecavir-timozină alfa-1 pentru hepatita cronică B: o meta-analiză. Mod J Integr Tradit Chin West Med. (2015) 9.

Google Academic

65. Wu X, Shi Y, Zhou J, Sun Y, Piao H, Jiang W și colab. Combinația de entecavir cu timozină alfa-1 în ciroza compensată legată de VHB: un studiu prospectiv, multicentric, randomizat, deschis. Expert Opin Biol Ther. (2018) 18(Suppl. 1):61–9. doi: 10.1080/14712598.2018.1451511

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

66. Poo JL, Sanchez-Avila F, Kershenobich D, Garcia-Samper X, Gongora J, Uribe M. Combinație triplă de timalfasină, peginterferon alfa-2a și ribavirină la pacienții cu hepatită cronică C care au eșuat tratamentul anterior cu interferon și ribavirină: Rezultatele intermediare de 24 de săptămâni ale unui studiu pilot. J Gastroenterol Hepatol. (2004) 19(Suppl. 6):S79–81. doi: 10.1111/j.1440-1746.2004.03634.x

CrossRef Full Text | Google Academic

67. Baek YH, Lee SW, Yoo HS, Yoon HA, Kim JW, Kim YH și colab. Timozină alfa-1 în combinație cu interferon pegilat și ribavirină la pacienții cu hepatită cronică C care nu au reușit să primească un tratament anterior cu interferon pegilat și ribavirină. Ficat intestinal. (2007) 1:87–9. doi: 10.5009/gnl.2007.1.1.87

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

68. Abbas Z, Hamid SS, Tabassum S, Jafri W. Thymosin alfa 1 în combinație cu interferon alfa și ribavirină la pacienții cu hepatită cronică C care nu răspund sau recidivează la interferon alfa plus ribavirină. J Pak Med Conf. univ. (2004) 54:571–4.

Google Academic

69. Poo JL, Sanchez Avila F, Kershenobich D, Garcia Samper X, Torress-Ibarra R, Gongora J, et al. Eficacitatea terapiei triple cu timalfasină, peginterferon alfa-2a și ribavirină pentru tratamentul hispanicilor care nu răspund cronic la VHC. Ann Hepatol. (2008) 7:369–75. doi: 10.1016/S1665-2681(19)31839-3

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

70. Ciancio A, Andreone P, Kaiser S, Mangia A, Milella M, Sola R, et al. Timozină alfa-1 cu peginterferon alfa-2a/ribavirină pentru hepatita cronică C care nu răspunde la IFN/ribavirină: un rol adjuvant? J Hepatol viral. (2012) 19(Suppl. 1):52–9. doi: 10.1111/j.1365-2893.2011.01524.x

CrossRef Full Text | Google Academic

71. He C, Peng W, Li C, Wen TF. Thymalfasin, o terapie adjuvantă promițătoare în carcinomul hepatocelular mic după rezecția ficatului. Medicament. (2017) 96:e6606. doi: 10.1097/MD.0000000000006606

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

72. Liang YR, Guo Z, Jiang JH, Xiang BD, Li LQ. Terapia cu Timozin alfa1 după hepatectomie radicală la pacienții cu carcinom hepatocelular asociat cu virusul hepatitei B: un studiu retrospectiv controlat. Oncol Lett. (2016) 12:3513–8. doi: 10.3892/ol.2016.5121

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

73. Stefanini GF, Foschi FG, Castelli E, Marsigli L, Biselli M, Mucci F, et al. Alfa-1-timozină și chemoembolizare arterială transcateter la pacienții cu carcinom hepatocelular: o experiență preliminară. Hepatogastroenterologie. (1998) 45:209–15.

PubMed Rezumat | Google Academic

74. Gish RG, Gordon SC, Nelson D, Rustgi V, Rios I. Un studiu controlat randomizat de timalfasin plus chemoembolizare transarterială pentru carcinomul hepatocelular nerezecabil. Hepatol Int. (2009) 3:480–9. doi: 10.1007/s12072-009-9132-3

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

75. Shuqun C, Mengchao W, Han C, Feng S, Jiahe Y, Wenming C și colab. Chemoembolizare arterială hepatică transcateter combinată cu timozină alfa1 pentru prevenirea recidivei carcinomului hepatocelular. Hepatogastroenterologie. (2004) 51:1445–7.

PubMed Rezumat | Google Academic

76. Shuqun C, Mengchao W, Han C, Feng S, Jiahe Y, Wenming C și colab. Terapie antivirală folosind lamivudină și timozină alfa1 pentru carcinomul hepatocelular care coexistă cu infecția cronică cu hepatita B. Hepatogastroenterologie. (2006) 53:249–52.

PubMed Rezumat | Google Academic

77. Gu X, Jiang Z, Yang M. Eficacitatea sorafenibului cu timozină a1 pentru pacienții cu carcinom hepatocelular avansat. Jiangsu Med J. (2010) 10.

Google Academic

78. Schulof RS, Chorba TL, Cleary PA, Palaszynski SR, Alabaster O, Goldstein AL. Anomalii ale celulelor T după iradierea mediastinală pentru cancerul pulmonar. Influența in vitro a timozinei alfa-1 sintetice. Cancer. (1985) 55:974–83. doi: 10.1002/1097-0142(19850301)55:5<974::AID-CNCR2820550510>3.0.CO;2-I

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

79. Schulof RS, Lloyd MJ, Cleary PA, Palaszynski SR, Mai DA, Cox JW Jr, et al. Un studiu randomizat pentru a evalua proprietățile imunoratoare ale timozin-alfa 1 sintetic la pacienții cu cancer pulmonar. J Biol Response Mod. (1985) 4:147–58.

PubMed Rezumat | Google Academic

80. Garaci E, Mastino A, Pica F, Favalli C. Tratamentul combinat folosind timozină alfa 1 și interferon după ciclofosfamidă este capabil să vindece carcinomul pulmonar Lewis la șoareci. Cancer Immunol Immunother. (1990) 32:154–60. doi: 10.1007/BF01771450

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

81. Garaci E, Lopez M, Bonsignore G, Della Giulia M, D’Aprile M, Favalli C, et al. Chimioimunoterapie secvenţială pentru cancerul pulmonar cu celule non-mici avansate utilizând cisplatină, etoposidă, timozin-alfa 1 şi interferon-alfa 2a. Eur J Cancer. (1995) 31A:2403–5. doi: 10.1016/0959-8049(95)00477-7

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

82. Salvati F, Rasi G, Portalone L, Antilli A, Garaci E. Tratament combinat cu timozin-alfa1 și interferon-alfa în doză mică după ifosfamidă în cancerul pulmonar non-small cell: a phase-II controlled trial. Anticancer Res. (1996) 16:1001–4.

PubMed Rezumat | Google Academic

83. Jiang J, Wang X, Tian J, Li L, Lin Q. Timozină plus cisplatină cu vinorelbină sau gemcitabină pentru cancerul pulmonar cu celule non-mici: o revizuire sistematică și meta-analiză a studiilor controlate randomizate. Cancer toracic. (2011) 2:213–20. doi: 10.1111/j.1759-7714.2011.00057.x

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

84. Yuan C, Zheng Y, Zhang B, Shao L, Liu Y, Tian T și colab. Thymosin alpha1 promovează activarea celulelor supresoare derivate din mieloid într-un model de cancer pulmonar Lewis prin reglarea în creștere a Arginazei 1. Biochem Biophys Res Commun. (2015) 464:249–55. doi: 10.1016/j.bbrc.2015.06.132

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

85. Moody TW, Fagarasan M, Zia F, Cesnjaj M, Goldstein AL. Thymosin alfa 1 reglează în jos creșterea celulelor umane de cancer pulmonar fără celule mici in vitro și in vivo . Cancer Res. (1993) 53:5214–8.

PubMed Rezumat | Google Academic

86. Moody TW, Leyton J, Zia F, Tuthill C, Badamchian M, Goldstein AL. Thymosinalpha1 este chimiopreventiv pentru formarea adenomului pulmonar la șoarecii A/J. Rac Lett. (2000) 155:121–7. doi: 10.1016/S0304-3835(00)00405-5

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

87. Moody TW. Timozina alfa1 ca agent chimiopreventiv în cancerul pulmonar și mamar. Ann NY Acad Sci. (2007) 1112:297–304. doi: 10.1196/annals.1415.040

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

88. Kharazmi-Khorassani J, Asoodeh A. Thymosin alfa-1; o peptidă naturală inhibă proliferarea celulară, migrarea celulară, nivelul speciilor reactive de oxigen și promovează activitatea enzimelor antioxidante în linia celulară de adenocarcinom epitelial pulmonar uman (A549). Environ Toxicol. (2019) 34:941–9. doi: 10.1002/tox.22765

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

89. Bo C, Wu Q, Zhao H, Li X, Zhou Q. Thymosin alpha1 suprimă migrarea și invazia celulelor canceroase pulmonare non-microcelulare cu exprimare ridicată a PD-L1 prin inhibarea semnalizării STAT3-MMP2. Onco vizează acolo. (2018) 11:7255–70. doi: 10.2147/OTT.S177943

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

90. Lao X, Liu M, Chen J, Zheng H. O modificare a peptidei care pătrunde tumora îmbunătățește activitatea antitumorală a timozinei alfa 1. PLoS ONE. (2013) 8:e72242. doi: 10.1371/journal.pone.0072242

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

91. Kirkwood JM, Butterfield LH, Tarhini AA, Zarour H, Kalinski P, Ferrone S. Imunoterapia cancerului în 2012. CA Cancer J Clin. (2012) 62:309–35. doi: 10.3322/caac.20132

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

92. Kelly PN. Revoluția imunoterapiei cancerului. Ştiinţă. (2018) 359:1344–5. doi: 10.1126/science.359.6382.1344

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

93. Galluzzi L, Vacchelli E, Bravo-San Pedro JM, Buque A, Senovilla L, Baracco EE, et al. Clasificarea imunoterapiilor anticancer actuale. Oncotarget. (2014) 5:12472–508. doi: 10.18632/oncotarget.2998

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

94. Ribas A, Wolchok JD. Imunoterapia cancerului folosind blocarea punctelor de control. Ştiinţă. (2018) 359:1350–5. doi: 10.1126/science.aar4060

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

95. Galon J, Bruni D. Abordări pentru a trata tumorile imune calde, alterate și reci cu imunoterapii combinate. Nat Rev Drug Discov. (2019) 18:197–218. doi: 10.1038/s41573-018-0007-y

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

96. Martins F, Sofiya L, Sykiotis GP, Lamine F, Maillard M, Fraga M și colab. Efecte adverse ale inhibitorilor punctului de control imun: epidemiologie, management și supraveghere. Nat Rev Clin Oncol. (2019) 16:563–80. doi: 10.1038/s41571-019-0218-0

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

97. Giuliani C, Napolitano G, Mastino A, Di Vincenzo S, D’Agostini C, Grelli S, et al. Thymosin-alfa1 reglează expresia MHC clasa I în celulele FRTL-5 la nivel transcripțional. Eur J Immunol. (2000) 30:778–86.3.3. doi: 10.1002/1521-4141(200003)30:3<778::AID-IMMU778>3.3.CO;2-9

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

98. Ritter B, Greten FR. Modularea inflamației pentru terapia cancerului. J Exp Med. (2019) 216:1234–43. doi: 10.1084/jem.20181739

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

99. Samaan MA, Pavlidis P, Papa S, Powell N, Irving PM. Toxicitatea gastrointestinală a inhibitorilor punctelor de control imun: de la mecanisme la management. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. (2018) 15:222–34. doi: 10.1038/nrgastro.2018.14

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

100. Romani L, Bistoni F, Perruccio K, Montagnoli C, Gaziano R, Bozza S, et al. Timozina alfa1 activează catabolismul triptofanului din celulele dendritice și stabilește un mediu de reglare pentru echilibrul inflamației și toleranței. Sânge. (2006) 108:2265–74. doi: 10.1182/blood-2006-02-004762

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

101. Romani L, Oikonomou V, Moretti S, Iannitti RG, D’Adamo MC, Villella VR, et al. Thymosin alpha1 reprezintă o terapie potențială puternică, bazată pe o singură moleculă, pentru fibroza chistică. Nat Med. (2017) 23:590–600. doi: 10.1038/nm.4305

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

102. Wang F, Yin Q, Chen L, Davis MM. Bifidobacterium poate atenua imunopatologia intestinală în contextul blocării CTLA-4. Proc Natl Acad Sci USA. (2018) 115:157–61. doi: 10.1073/pnas.1712901115

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

103. Perez-Ruiz E, Minute L, Otano I, Alvarez M, Ochoa MC, Belsue V, et al. Blocarea profilactică a TNF decuplează eficacitatea și toxicitatea în imunoterapia duală CTLA-4 și PD-1. Natură. (2019) 569:428–32. doi: 10.1038/s41586-019-1162-y

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

104. Zitvogel L, Ma Y, Raoult D, Kroemer G, Gajewski TF. Microbiomul în imunoterapia cancerului: instrumente de diagnostic și strategii terapeutice. Ştiinţă. (2018) 359:1366–70. doi: 10.1126/science.aar6918

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

105. Del Prete A, Scutera S, Sozzani S, Musso T. Role of osteopontin in dendritic cell shaping of immune responses. Citokine Growth Factor Rev. (2019). doi: 10.1016/j.cytogfr.2019.05.004. [Epub înainte de tipărire].

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

106. Inoue M, Shinohara ML. Osteopontina intracelulară (iOPN) și imunitatea. Immunol Res. (2011) 49:160–72. doi: 10.1007/s12026-010-8179-5

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

107. Fan X, He C, Jing W, Zhou X, Chen R, Cao L și colab. Osteopontina intracelulară inhibă semnalizarea receptorilor de tip toll-like și împiedică carcinogeneza hepatică. Cancer Res. (2015) 75:86–97. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-14-0615

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

108. Kanayama M, Xu S, Danzaki K, Gibson JR, Inoue M, Gregory SG și colab. Deformarea echilibrului populației de celule limfoide și mieloide de către osteopontina secretată și intracelulară. Nat Immunol. (2017) 18:973–84. doi: 10.1038/ni.3791

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

109. Messmer MN, Netherby CS, Banik D, Abrams SI. Disfuncția mieloidă indusă de tumori și implicațiile sale pentru imunoterapia cancerului. Cancer Immunol Immunother. (2015) 64:1–13. doi: 10.1007/s00262-014-1639-3

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Cuvinte cheie: timozină alfa1, inhibitori ai punctelor de control, imunoterapie, colită, celule dendritice

Referire: Costantini C, Bellet MM, Pariano M, Renga G, Stincardini C, Goldstein AL, Garaci E și Romani L (2019) A Reappraisal of Thymosin Alpha1 in Cancer Therapy. Față. Oncol. 9:873. doi: 10.3389/fonc.2019.00873

Primit: 09 iulie 2019; Acceptat: 22 august 2019;
Publicat: 06 septembrie 2019.

Editat de:Alexandr Bazhin , Spitalul Universității din München, Germania

Revizuite de:Fernando Aranda , Institutul de Cercetare Biomedicală August Pi i Sunyer (IDIBAPS), Spania

Enzo Bonmassar , Consiliul Național de Cercetare Italian (CNR), Italia

Copyright © 2019 Costantini, Bellet, Pariano, Renga, Stincardini, Goldstein, Garaci și Romani. Acesta este un articol cu ​​acces liber distribuit în conformitate cu termenii licenței de atribuire Creative Commons (CC BY) . Utilizarea, distribuirea sau reproducerea pe alte forumuri este permisă, cu condiția să fie creditați autorii originali și deținătorii drepturilor de autor și să fie citată publicația originală din această revistă, în conformitate cu practica academică acceptată. Nu este permisă nicio utilizare, distribuție sau reproducere care nu respectă acești termeni.

*Corespondente: Claudio Costantini, costacla76@gmail.com ; Luigina Romani, luigina.romani@unipg.it

Declinare a răspunderii: Toate revendicările exprimate în acest articol sunt exclusiv ale autorilor și nu reprezintă neapărat pe cele ale organizațiilor lor afiliate sau pe cele ale editorului, editorilor și recenzenților. Orice produs care poate fi evaluat în acest articol sau revendicare care poate fi făcută de către producătorul său nu este garantat sau aprobat de către editor.

Un studiu de caz al melanomului în stadiul 4 în remisie

De Leigh Erin Connealy, MD,
și Bita Badakhshan, MD

REZUMAT

Melanomul reprezintă doar 1% din toate cancerele de piele, dar este responsabil pentru majoritatea deceselor cauzate de cancerul de piele. ¹ Deși îndepărtarea chirurgicală este adesea curativă în melanomul în stadiu incipient, riscul de recidivă crește și prognosticul se înrăutățește în boala avansată. Raportăm cazul unui pacient cu melanom recidivant în stadiul 4 cu metastază la ficat. Detectarea precoce a recurenței cu teste de sânge specializate ale biomarkerilor de cancer și tratamentul cu terapii integrative au condus la un răspuns excelent, iar pacientul este acum în remisie.

 
Introducere

Incidența melanomului este în creștere în SUA, cu o creștere de 1,4% a cazurilor noi pe an din 2009 până în 2018. ² Prognosticul pentru melanomul localizat în stadiu incipient este excelent, dar rata de supraviețuire la cinci ani pentru melanomul metastatic este de doar 27%. ³ Prin urmare, este necesară investigarea unor noi teste de sânge și terapii eficiente pentru a îmbunătăți detectarea precoce și rezultatele în melanom și alte tipuri de cancer.   

Câteva teste de sânge specializate sunt adjuvante excelente pentru depistarea precoce a cancerului. ⁴  Deși aceste teste sunt subutilizate în oncologia convențională, ele identifică biomarkeri care indică activitatea cancerului înainte ca semnele și simptomele să fie evidente la examenul fizic, testele de sânge de rutină și scanările imagistice. Acestea includ următoarele:

Terapii integrative pentru cancer (bară laterală)

• Vitamina C intravenoasă (IV): Nivelurile sanguine foarte mari de vitamina C, care pot fi atinse numai prin administrarea IV de doze mari de ascorbat, formează peroxid de hidrogen, care ucide celulele canceroase fără a afecta țesuturile normale. Folosită singură sau împreună cu alte tratamente pentru cancer, vitamina C IV s-a dovedit în numeroase studii clinice că încetinește progresia bolii și crește timpul de supraviețuire. ⁸
• Terapii IV suplimentare : Alte terapii IV care vizează cancerul includ dicloracetat de sodiu ( DCA , care ucide celulele canceroase prin întreruperea metabolismului lor ⁹ ), Poly MVA (un amestec proprietar de paladiu legat de acid alfa lipoic, vitamine B și oligominerale), și artesunatul (un medicament antimalaric despre care s-a demonstrat că se leagă de fier în organism și declanșează moartea celulelor canceroase ¹⁰ ). Curcumina IV și seleniul sunt, de asemenea, administrate pentru proprietățile lor antiinflamatorii, antioxidante și anticancerigene.
• Terapia cu oxigen hiperbaric (HBOT): Când oxigenul 100% este respirat într-o cameră presurizată, oxigenul difuzează în plasmă, limfă și lichidul cefalorahidian și este transportat în tot corpul, crescând dramatic nivelul de oxigen. ¹¹ Pe lângă crearea unui mediu mai puțin ospitalier pentru celulele canceroase, care se bazează în mare parte pe metabolismul anaerob, HBOT îmbunătățește eficacitatea tratamentelor pentru cancer și reduce efectele secundare adverse ale acestora.
• Terapia cu câmp electromagnetic pulsat (PEMF): administrate în combinație cu vitamina C IV și/sau HBOT, tratamentele PEMF induc câmpuri electromagnetice în intervalul 0-300 Hz pentru a crește producția de ATP și pentru a ajuta la restabilirea funcției și integrității celulare. Când este utilizat ca adjuvant la chimioterapie și radiații, reduce, de asemenea, efectele secundare și îmbunătățește prognosticul. ¹²
• Terapia cu oligonucleotide de susținere (SOT): Acest tratament personalizat pentru cancer valorifică puterea oligonucleotidelor (molecule scurte de ADN sau ARN). ¹³ Fiecare tratament este adaptat individual pentru a viza și a se lega de celulele tumorale circulante ale pacientului și pentru a bloca expresia genelor necesare creșterii și proliferării.
• Terapia cu ozon: Tratamentele implică expunerea unei cantități mici din sângele pacientului la ozon, apoi reinfuzarea acestuia în organism. Această terapie oxidativă crește vulnerabilitatea celulelor canceroase în timp ce declanșează apărarea antioxidantă și imunitară care protejează celulele normale. ¹⁴
• Generator de fascicul de lumină (LBG): LBG este o terapie neinvazivă care se concentrează asupra sistemului limfatic. Prin stimularea fluxului limfatic cu lungimi de undă specifice de lumină, LBG elimină excesul de lichid limfatic și deșeurile celulare. 
• Hipertermie: Tratamentul hipertermiei, care implică creșterea temperaturii unor zone specifice sau a întregului corp peste niveluri normale, dăunează celulelor canceroase și ajută la micșorarea tumorilor. De asemenea, sensibilizează celulele canceroase la alte modalități de tratament. ¹⁵
• Terapia de chelare cu EDTA: EDTA este tratamentul de alegere pentru toxicitatea metalelor grele. Infuzat intravenos, se leagă de plumb, fier și alte minerale din sânge și le permite să fie excretate din organism. ¹⁶
• Suport nutrițional: Sfaturile dietetice și regimurile de suplimente individualizate, bazate pe evaluarea nutrițională, reprezintă un pilon al terapiei integrative a cancerului. Protocoalele comune de suplimente includ acid alfa lipoic, vitamina D3, vitamine din complexul B, probiotice și enzime pancreatice.

• Fosfohexoza izomeraza (PHI), numită și factor de motilitate autocrină, este o enzimă implicată în metabolismul anaerob. Creșterile au fost legate de creșterea activității tumorii în cancerele de piele, ficat și alte locuri. ⁵ Interval normal: 15,6–31,4 U/L
• Celulele tumorale circulante (CTC) sunt celule canceroase care sunt îndepărtate din tumori și eliberate în sânge. Recidiva sau metastaza apare atunci când aceste celule circulante își au reședința în locul inițial al tumorii sau în alte organe. ⁶ CTC pot fi detectate prin „biopsia lichidă” a RGCC. Interval normal: 0 celule/ml
• Nagalaza, oralfa-N-acetilgalactosaminidaza, este o enzimă care inhibă factorul de activare a macrofagelor Gc (GcMAF) și interferează cu producția de macrofage. Pacienții cu cancer au niveluri crescute de nagalază și cu cât nivelul este mai mare, cu atât este mai mare sarcina tumorală și cancerul este mai agresiv. ⁷ Interval normal: sub 0,95 nmol/min/mg

Aceste teste sunt utile și pentru monitorizarea eficacității intervențiilor terapeutice și ghidarea protocoalelor de tratament, atât convenționale, cât și integrative. (Consultați bara laterală pentru o scurtă descriere a terapiilor integrative pentru cancer.) Aici, discutăm despre un pacient cu recurență a melanomului documentată prin RMN, diagnosticat în stadiul 4 cu metastază la ficat, care a fost suspectat inițial pe baza PHI, CTC și testul nagalase. rezultate. Detectarea precoce a activității cancerului plus un program cuprinzător de tratament integrativ cu o serie de terapii anti-cancer și de susținere au dus la regresie și remiterea finală a bolii.

Descrierea cazului

Un bărbat de 50 de ani ne-a consultat în ianuarie 2016 pentru monitorizare și tratament. El a fost diagnosticat cu melanom în stadiul 3 în iunie 2014, cu îndepărtarea chirurgicală a leziunilor de pe spate și tibie stângă. Doisprezece ganglioni limfatici au fost, de asemenea, îndepărtați, iar unul a avut metastaze microscopice. O scanare PET în septembrie 2014 a fost clară și nu a fost recomandat niciun tratament suplimentar. El a fost monitorizat de medicul oncolog cu analize de sânge la fiecare trei până la șase luni și a avut o scanare CT la sfârșitul anului 2015 care a fost negativă. Pacientul are, de asemenea, antecedente de cancer tiroidian, diagnosticat și tratat în 2014, și se află în stare post radioterapie și tiroidectomie.

Când am văzut prima dată pacientul în ianuarie 2016, acesta nu a avut plângeri, dar, având în vedere istoricul său de cancer, a vrut să-și îmbunătățească funcția imunitară și starea generală de sănătate. Analizele de sânge la examenul inițial al pacientului au arătat că hemoleucograma completă (CBC), panoul metabolic cuprinzător (CMP) și proteina C reactivă de înaltă sensibilitate (hs-CRP) au fost în limitele normale și, de fapt, au rămas așa pe tot parcursul lui. curs de tratament. Cu toate acestea, PHI și CTC au fost ridicate la 60 U/L și, respectiv, 9,3 celule/mL, ceea ce sugerează activitatea cancerului în curs.

Prin urmare, am început pacientul cu un protocol de trei luni, constând din terapie cu oxigen hiperbaric (HBOT) de trei ori pe săptămână, vitamina C intravenoasă și dicloracetat de sodiu (DCA) plus terapia cu câmp electromagnetic pulsat (PEMF) de două ori pe săptămână și generator de fascicul luminos. (LBG) și terapie cu ozon o dată pe săptămână. De asemenea, am recomandat patru tratamente de terapie cu oligonucleotide de susținere (SOT), distanțate la câteva luni, începând din octombrie 2016.

Deși nivelurile PHI și CTC au scăzut inițial, până la sfârșitul anului 2016 PHI a crescut la o valoare foarte mare de 92,9 U/L, CTC a fost de 9,5, iar nagalaza a fost crescută la 1,97 nmol/min/mg, așa că scanările au fost comandate în decembrie 2016. CT pulmonar a fost negativ, dar CT abdominal a evidențiat două leziuni hipodense adiacente în lobul stâng al ficatului, măsurând 10 mm și 11 mm, o creștere de la 3 mm fiecare anterior. Un RMN al abdomenului cu substanță de contrast a fost pozitiv pentru două leziuni pe lobul hepatic stâng care măsoară 10,8 mm și 6,4 mm în concordanță cu metastazele hepatice. Au existat și câteva leziuni chistice.

În urma diagnosticului său de melanom metastatic, pacientul a reluat HBOT de trei ori pe săptămână plus terapii PEMF și IV (vitamina C, DCA, poli MVA, seleniu și artesunat) de două ori pe săptămână. De asemenea, a început săptămânal tratamente cu LBG și hipertermie de două ori pe săptămână și a început să ia metformină 500 mg de două ori pe zi. A avut un al doilea tratament SOT în martie 2017. RMN-ul abdominal în aprilie 2017 a arătat că leziunea mai mare s-a micșorat la 9,6 mm față de 10,8 mm anterioare, iar a doua leziune a fost stabilă la 6,4 mm. Au fost observate mici leziuni chistice, dar nu au fost prezente leziuni noi. RMN-ul pelvisului și CT-ul toracelui au fost negative. Nivelurile CTC în aprilie au scăzut la 7,9 celule/mL, iar PHI a fost în intervalul normal la 30,7 U/L. Nagalase a scăzut, de asemenea, la un nivel normal ridicat de 0,94 nmol/min/mg.

În următoarele câteva luni, pacientul a continuat săptămânal IV vitamina C plus seleniu IV și artesunat. A primit al treilea tratament SOT în august 2017 și a continuat să se descurce bine. RMN-ul în acea lună a arătat o contracție suplimentară a celor două leziuni la 4 mm și 6 mm, cu leziuni chistice mici, dar nimic nou. A avut un al patrulea tratament SOT în ianuarie 2018 și HBOT de două sau trei ori pe săptămână. Testele de sânge din februarie 2018 au arătat că PHI-ul său a scăzut la 31,5 U/L și nagalaza la 0,66 nmol/min/mg, ambele în limitele normale. RMN-ul abdominal din aprilie 2018 a arătat leziuni stabile de 4 mm și 6 mm cu leziuni chistice mici și fără leziuni noi.

Am continuat să urmăm pacientul cu tratamente regulate și analize de sânge pe tot parcursul anului 2018. CTC-ul său a scăzut în continuare la 7,0 celule/ml în iunie. PHI, de asemenea, a scăzut treptat. Interesant este că atunci când pacientul și-a scăzut tratamentele, PHI-ul lui s-a strecurat. Când a reluat IV-urile și HBOT, s-a normalizat. Până în decembrie 2018, RMN-ul abdomenului a arătat o scădere suplimentară a celor două leziuni hepatice, acum măsurând 2 mm și 4 mm cu leziuni chistice mici care au rămas neschimbate.

I-am intensificat terapiile IV în 2019, iar în iunie nivelurile sale de PHI și nagalază au fost în intervalul normal la 28,1 U/L și, respectiv, 0,75 nmol/min/mg. RMN-ul abdomenului în iunie 2019 a arătat calcificarea leziunilor hepatice fără leziuni suplimentare, cu excepția leziunilor chistice și nicio dovadă de boală metastatică. RMN-ul pelvisului a fost, de asemenea, negativ pentru metastaze. Melanomul în stadiul 4 al pacientului este în remisie din iunie 2019. RMN-ul abdominal cu și fără contrast în decembrie 2019 a observat prezența unor chisturi hepatice stabile minuscule și nicio dovadă de neoplasm abdominal.

Pacientul revine pentru urmărire cu teste periodice și tratamente de susținere. Cel mai recent test CTC al său a fost de 5,2 celule/ml, o îmbunătățire semnificativă față de rezultatul inițial al testului din 2016, de 9,3 celule/ml. Nivelurile sale de PHI au fost, de asemenea, în intervalul normal, cu excepția unei creșteri în ianuarie 2021, care a revenit rapid la normal. Acest lucru s-ar putea datora nivelurilor ridicate de paladiu, un metal greu toxic care suprimă funcția imunitară. El a primit multiple tratamente de chelare cu EDTA cu îmbunătățiri semnificative ale nivelurilor anterior ridicate de plumb, gadoliniu, platină, uraniu și alte metale, iar nivelul său de paladiu scade lent.

Discuţie

Acest pacient este în remisie cu melanom în stadiul 4 din iunie 2019. Diagnosticat inițial cu melanom în stadiul 3 în iunie 2014, a fost tratat cu excizie chirurgicală a leziunilor de pe spate și tibie stângă plus îndepărtarea a 12 ganglioni limfatici. A avut o scanare PET normală la sfârșitul anului 2015, fără alte recomandări de tratament.

După ce ne-am consultat pentru monitorizare la începutul anului 2016, am suspectat o recidivă bazată pe niveluri crescute de PHI, CTC și nagalaze care sugerează activitatea tumorii. L-am început cu un program de tratament cuprinzător constând din HBOT, vitamina C IV și DCA, PEMF, LBG și terapie cu ozon, cu adăugarea ulterioară a SOT. Un RMN din decembrie 2016 a confirmat recidiva, cu metastaze la ficat (două leziuni și multiple chisturi hepatice) și un diagnostic de melanom în stadiul 4.

Având în vedere că monitorizarea recomandată de pacient de către oncologul său a fost analiza de sânge la fiecare trei până la șase luni, este posibil ca această recidivă să fi trecut neobservată, dacă biomarkerii activi ai cancerului nu ar fi fost detectați prin testele PHI, CTC și nagalase. Indicațiile timpurii ale activității cancerului ne-au permis să începem tratamentul cu luni înainte de confirmarea RMN din decembrie 2016 a melanomului metastatic.

În următorii cinci ani, am tratat pacientul cu un program cuprinzător de tratament, făcând adăugiri și ajustări periodice pentru a include terapii IV suplimentare (Poly MVA, seleniu, curcumină și artesunat), hipertermie, suport nutrițional și chelare EDTA. În acest timp, PHI, CTC și nagalase au revenit încet la niveluri normale, ceea ce indică o reducere a activității cancerului. Acest lucru a reflectat rezultatele scanărilor CT și RMN, deoarece cele două leziuni hepatice au regresat lent de la 10,8 și 6,4 mm inițiale, la 2 și 4 mm un an mai târziu, iar, în iunie 2019, la calcificarea celor două leziuni hepatice, fără leziuni suplimentare. și „nicio dovadă de boală metastatică”.

Aceasta este o recuperare remarcabilă, având în vedere agresivitatea și riscul de mortalitate al melanomului metastatic. În ultimul deceniu, s-au înregistrat progrese semnificative în tratamentul melanomului în stadiul 4, care a avut istoric o rată de supraviețuire la cinci ani de mai puțin de 10%. Regimurile de imunoterapie mai noi, care ajută sistemul imunitar al pacientului să identifice și să lupte împotriva cancerului, sunt o opțiune de tratament promițătoare și binevenită cu remisie de durată pentru unii pacienți cu melanom avansat ¹⁷ . Cu toate acestea, imunoterapia nu funcționează pentru toată lumea și mulți pacienți se confruntă în continuare cu un prognostic dificil.

Aproape 1,9 milioane de cazuri noi de cancer sunt prognozate în SUA în 2021, împreună cu aproximativ 608.507 decese cauzate de cancer. Aproximativ 39% dintre americani vor fi diagnosticați cu un anumit tip de cancer de-a lungul vieții ¹⁸ . Rezultatele pe care le-a experimentat acest pacient și mulți alți pacienți cu o varietate de cancere atestă eficacitatea acestor și a altor tratamente integrative pentru cancer – nu numai pentru melanom, ci și pentru majoritatea tipurilor de cancer.

Biomarkerii cancerului subutilizați (PHI, CTC și nagalase) și terapiile integrative pe care le-am prezentat merită o utilizare mai largă, precum și cercetări viitoare, inclusiv studii clinice randomizate, pentru a elucida modul lor de acțiune, siguranța și capacitatea de a crește supraviețuirea pe termen lung.

Notă: Pacientul și-a dat consimțământul informat pentru a-și folosi informațiile în scopuri educaționale.

---

Referințe

1. Societatea Americană de Cancer. Statistici cheie pentru cancerul de piele melanom. Disponibil la: https://www.cancer.org/cancer/melanoma-skin-cancer/about/key-statistics.html . Accesat 13 mai 2021.

2. Institutul Național al Cancerului. Fapte despre cancerul: cancer de orice site. Disponibil la: https://seer.cancer.gov/statfacts/html/all.html . Accesat 13 mai 2021.

3. Societatea Americană de Cancer. Ratele de supraviețuire pentru cancerul de piele melanom. Disponibil la: https://www.cancer.org/cancer/melanoma-skin-cancer/detection-diagnosis-staging/survival-rates-for-melanoma-skin-cancer-by-stage.html . Accesat 13 mai 2021.

4. Connealy, LE. Teste de diagnosticare pentru depistarea precoce a cancerului: o abordare integrativă. Scrisoare Townsend. 2020 august/sept. Disponibil la: https://www.townsendletter.com/article/445-6-early-cancer-detection-diagnostic-tests/ Accesat 13 mai 2021.

5. Araki K, şi colab. Fosfoglucoza izomeraza/factorul de motilitate autocrină promovează migrarea celulelor melanomului prin activarea ERK dependentă de producția autocrină de interleukină-8. J Biol Chem . 2009 noiembrie;284(47):32305-11.

6. Alix-Panabieres C, et al. Detectarea metastazelor canceroase: trecut, prezent și viitor. Clin Exp Metastasis . 7 mai 2021.

7. Thyer L, și colab. Factorul de activare a macrofagelor derivat din proteina GC scade nivelurile de α- N -acetilgalactosaminidaza la pacientii cu cancer avansat. Oncoimunologie . 2013 august 1;2(8):e25769.

8. Nauman G, şi colab. Revizuirea sistematică a ascorbatului intravenos în studiile clinice privind cancerul. Antioxidanți (Basel). 2018 Iul 12;7(7):89.

9.Tataranni T, Piccoli C. Dicloroacetat (DCA) și Cancer: O privire de ansamblu către aplicațiile clinice. Oxid Med Cell Longev. 14 noiembrie 2019;2019:8201079.

10. Augustin Y, Staines HM, Krishna S. Artemisinins ca o nouă terapie anti-cancer: țintirea unei pandemii globale de cancer prin reutilizarea medicamentelor. Pharmacol Ther. 2020;216:107706.

11. Jones MW, şi colab. Fizica hiperbară. 27 oct 2020. În: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): Editura StatPearls; 2021 ianuarie.

12. Vadalà M, și colab. Mecanisme și eficacitate terapeutică a terapiei cu câmp electromagnetic pulsat în oncologie. Cancer Med. 2016 noiembrie;5(11):3128-3139.

13. Le BT, et al. Oligonucleotide antisens care vizează factorii angiogeni ca potențiali terapii împotriva cancerului. Acizi nucleici moli. 1 martie 2019;14:142-157.

14. Clavo B, et al. Terapia cu ozon ca adjuvant pentru tratamentul cancerului: sunt necesare cercetări suplimentare? Evid Based Complement Alternat Med. 9 septembrie 2018;2018:7931849.

15. Scutigliani EM, et al. Modularea răspunsului la stresul termic pentru a îmbunătăți tratamentele anticancer bazate pe hipertermie. Cancer (Basel). 12 martie 2021;13(6):1243.

16. Ferrero ME. Motivație pentru gestionarea cu succes a terapiei de chelare cu EDTA în sarcina umană de către metale toxice. Biomed Res Int. 2016;2016:8274504.

17. Kuryk L, și colab. De la terapii convenționale la imunoterapie: Tratamentul melanomului în revizuire. Cancer (Basel). 2020;12(10):3057.

18. Institutul Național al Cancerului. Fapte despre cancerul: Melanomul pielii. Disponibil la: https://seer.cancer.gov/statfacts/html/melan.html. Accesat 13 mai 2021.

Legătura dintre calcitriol și imunoterapia anticancer: vitamina D ca posibil echilibru între inflamație și autoimunitate în terapia imunitara inhibitori puncte control (checkpoint inhibitors)

Melissa Bersanelli,Alessandro Leonetti& Sebastiano Buti

https://doi.org/10.2217/imt-2017-0127

Apariția noii imunoterapii cu inhibitori ai punctului de control imun (CKI) revoluționează în prezent lumea oncologiei, atât în ​​cazul cancerului avansat, cât și în cel timpuriu.

După aprobarea anticorpului anti-CTLA-4 ipilimumab pentru tratamentul sistemic al melanomului metastatic, a avut loc o cascadă de indicații terapeutice ulterioare ale CKI ulterioare pentru mai multe tipuri de cancer avansate în ultimul deceniu [1 , 2 ] . De asemenea, anticorpii anti-CTLA-4, anti-PD-1 și anti-PD-L1 sunt în prezent în studiu pentru stabilirea adjuvantului în mai multe tipuri de cancer după primele date pozitive încă provenite de la melanom [2 , 3 ] .

Marea provocare a blocării punctelor de control imun este încă reprezentată de lipsa factorilor predictivi consecvenți. În ciuda dovezilor de condiții care favorizează răspunsul la CKI, de exemplu, deficiența de reparare a nepotrivirii [ 4 ], expresia PD-L1, sarcina mutațională mare, pierderea funcției genelor implicate în prezentarea antigenului și semnalizarea IFN-γ printre multe altele [ 5 , 6 ] , fiecare dintre acestea reprezintă un marker imperfect, a cărui negativitate nu exclude un răspuns bun la imunoterapie. Mai multe studii investighează încă biomarkeri potențial predictivi.

Rolul nivelurilor sanguine de vitamina D (25[OH]D, calcidiol) a fost explorat în mare măsură în domeniul cancerului, variind de la evaluarea hipovitaminozei D la populațiile de pacienți cu cancer până la investigarea posibilului rol profilactic al suplimentării cu vitamina D la prevenirea cancerului, bazându-se pe dovezile preclinice ale unui efect antiproliferativ al calcitriolului [ 7 , 8 ]. Pe de altă parte, este bine cunoscut faptul că rolul formei active a vitaminei D (1,25[OH] ₂ D, calcitriol) și al receptorului vitaminei D (VDR) este crucial pentru activarea corectă a sistemului imunitar, în special pentru diferențierea celulelor T și funcția lor efectoră [ 9]. Aceste dovezi, în opinia noastră, constituie rațiunea unei posibile legături esențiale între vitamina D și noua imunoterapie anticanceroasă cu CKI, al cărei scop principal este activarea celulelor T ( Figura 1 ).

Figura 1.  Rolul semnalizării vitaminei D și a receptorilor de vitamina D în activarea celulelor T.25(OH)D3 circulant _este absorbit de celulele T şi transformat în forma activă (1,25[OH] _2D3 ) prin _CYP27B1 . _{VDR se} leagă la 1,25(OH ) _2D3și se dimerizează cu RXR. Complexul VDR/RXR se translocă în nucleu și induce transcripția PLC-γ1 prin interacțiunea cu VDRE pe gene specifice. Semnalizarea TCR induce, de asemenea, transcripția CYP27B1 și a VDR. După angajarea TCR, ZAP 70 poate fosforila și activa PLC-y1. Odată activat, PLC-γ1 poate cataliza hidroliza PIP2 în IP3 și DAG. IP3 crește nivelurile citoplasmatice de calciu, rezultând importul nuclear de NFAT-1. DAG activează PKC, care este responsabil de inducerea NF-kB. Factorii de transcripție NFAT-1 și NF-kB se translocă în nucleu și mediază transcripția citokinelor implicate în răspunsul celulelor T, cum ar fi IL-2, IFN-y și GM-CSF. ZAP70 este, de asemenea, responsabil de activarea cascadei MAPK. Interacțiunea dintre PD-1 și PD-L1 (care poate fi exprimată pe suprafața celulei tumorale sau a celulei prezentatoare de antigen) reduce răspunsul celulelor T prin inhibarea ZAP70 de către SHP2. Anticorpii monoclonali anti-PD-1, care vizează receptorul PD-1 de pe suprafața celulelor T și previn legarea cu ligandul său PD-L1, blochează acest semnal inhibitor și sporesc răspunsul imun.Ag: Antigen; DAG: diacilglicerol; PLC-y1: fosfoinozitid fosfolipaza C-y1; PKC: protein kinaza C; RXR: receptor retinoid X; TCR: receptor de celule T; VDR: receptor de vitamina D; VDRE: element sensibil la vitamina D.

Interesant este că majoritatea celulelor imune exprimă VDR și dețin enzima CYP27B1, utilizată pentru conversia internă a 25(OH)D circulant în ligand VDR activ calcitriol. De fapt, nivelurile circulante ale vitaminei D sunt prea scăzute pentru a afecta răspunsurile imune in vivo , iar reglarea imună în creștere de către calcitriol este dependentă de doză [ 9 , 10 ]. Nu numai celulele prezentatoare de antigen, cum ar fi monocitele, macrofagele și celulele dendritice, dar și celulele T activate sunt capabile să producă 1,25(OH) _2D în concentrații suficient de mari pentru a afecta genele care răspund la vitamina D, prin legarea elementelor care răspund la vitamina D. Aceste semnale reglează enzima fosfoinozitid fosfolipaza C-γ1 (PLC-γ1), o moleculă pivot pentru calea de semnalizare clasică a receptorului celulelor T (TCR) (Figura 1 ) [ 6 , 8 ]. La rândul său, declanșarea specifică antigenului a TCR exprimată pe suprafața celulelor T naive are efect intracelular de a regla VDR, sporind astfel semnalizarea vitaminei D și stabilind un cerc virtuos de activare a limfocitelor T [9 ] . Mai mult, s-a demonstrat că un mecanism de feedback negativ dependent de VDR controlează potențialele suprareacții ale sistemului imunitar, de exemplu, prin inhibarea mediată de VDR a transcripției genei IL-2 (IL-2 este secretată de celulele T ca răspuns la activarea TCR și este necesară pentru proliferarea lor) [ 9 ].

Aceste mecanisme explică modul în care echilibrul rezultat din interacțiunea calcitriol-VDR are ca rezultat o activare controlată a diferențierii celulelor T și a funcției efectoare, permițând un răspuns adecvat împotriva infecțiilor sau cancerului după prezentarea antigenului, evitând în același timp activarea autoimună excesivă [11 ] . Acest lucru este, de asemenea, dovedit indirect de asocierea găsită între nivelurile serice scăzute de vitamina D și dezvoltarea bolilor autoimune, într-adevăr cunoscute ca fiind dependente de latitudine (datorită expunerii scăzute la lumina soarelui la grade mai mari de latitudine) [12, 13 ] și prin legătura dintre nivelurile serice scăzute de 25(OH)D și susceptibilitatea mai mare la diferite infecții [ 14-16 ].

Cu scopul de a prezice posibilul răspuns al celulelor T la blocarea punctului de control imun la pacienții cu cancer, credem că nu putem ignora rolul semnificativ al vitaminei D în echilibrarea inflamației și a autoimunității. Evident, nu ne așteptăm ca totul să fie liniar și alte variabile imprevizibile au nevoie de o analiză atentă în afară de simplele niveluri serice de 25(OH)D. Dintre acestea, ar trebui luate în considerare variațiile alelice ale VDR (inclusiv variantele nefuncționale) și modularea VDR de către mai multe semnale extracelulare și intracelulare [ 9 ]. Mai mult decât atât, proteina care leagă vitamina D poate juca, de asemenea, un rol important, inhibând răspunsul celulelor T indus de 25(OH)D prin sechestrarea calcidiolului și blocând conversia acestuia în calcitriol în celulele T [11] .]. Interesant, scăderea proteinei de legare a vitaminei D a fost puternic asociată cu supraviețuirea globală mai lungă la pacienții cu cancer renal avansat tratați cu atezolizumab (anti-PD-L1 CKI), din analiza biomarkerilor exploratori a unui studiu important de fază Ia de McDermott și colab  . (Raportul de risc [HR]: 3,38; IC 95%: 1,45–7,89), confirmând afirmația noastră anterioară despre această problemă cheie suplimentară [ 17 ].

Cu toate acestea, având în vedere prevalența extrem de ridicată a hipovitaminozei D la pacienții cu cancer [ 7 , 18 ], s-ar putea face o considerație inițială cu privire la posibila utilitate a suplimentării candidaților la blocarea punctului de control imun. Recunoașterea nivelurilor scăzute de 25(OH)D ca o consecință a inflamației cronice mai degrabă decât a cauzei, precum și renunțarea la rațiunea strategiei de pierdere a unei suplimente profilactice pentru prevenirea cancerului la subiecții sănătoși [8], a condus la explicarea unui astfel de incidența ridicată a deficitului de vitamine în rândul pacienților cu cancer avansat.

De exemplu, am evaluat nivelurile bazale de vitamina D la pacienții cu cancer renal metastatic care urmează tratament cu CKI [ 19] .]. Dintre primii zece pacienți consecutivi, toți pretratați cu inhibitori de tirozin kinază, nivelurile de 25(OH)D evaluate înainte de primul tratament cu nivolumab (anti-PD1 CKI) au evidențiat deficiență în 80% din cazuri (opt pacienți). Hipovitaminoza a fost severă (<20 ng/ml) în șapte cazuri și moderată (<30 ng/ml) într-unul. Singurii doi pacienți fără deficiență aveau valori ale vitaminei D aproape de limita inferioară a normalității. Suplimentarea orală cu vitamina D a fost administrată atunci când a fost necesar, probabil confundând posibila influență a deficienței de vitamina D asupra rezultatului CKI. Valorile normale ale vitaminei D după 2 luni de terapie au fost recuperate în majoritatea cazurilor. Interesant, singurul pacient care a obținut un răspuns obiectiv bun la tratament a avut valori normale ale vitaminei D înainte de terapie.

Suplimentarea profilactică sau adjuvantă de vitamina D în scop anticancer poate fi inutilă din cauza bazei slabe a unui posibil efect antiproliferativ. Dimpotrivă, ipotezând o rațiune imunologică, eficacitatea vitaminei D ca un fel de „agent anticancerigen” poate fi strâns legată de prezența antigenelor.

Într-adevăr, nu este surprinzător, o asociere semnificativă a deficitului de vitamina D cu rezultate mai proaste (HR: 2,06; 95% CI: 1,10–3,87) a fost demonstrată la pacienții cu melanom metastatic în stadiul IV, dar nu și la pacienții cu melanom nemetastatic [20] .], întărind ipoteza unui efect imunologic dependent de antigen al vitaminei D împotriva cancerului. Mai mult, din același studiu, pacienții cu melanom metastatic care aveau deficit de vitamina D la primele măsurători au avut rezultate semnificativ mai proaste (HR: 2,26; 95% CI: 1,23–4,17) în comparație cu pacienții cu vitamina D adecvat. O rațiune puternică pentru suplimentare a fost oferită de dovezile că pacienții inițial cu deficit de vitamina D (≤20 ng/ml) și cu o creștere insuficientă sau o scădere ulterioară a nivelurilor lor de 25(OH)D au avut rezultate semnificativ mai proaste (HR: 4,68; 95% CI: 1,05–20,88) în comparație cu pacienții plini de vitamina D cu o creștere de ≥20 ng/ml la o măsurare ulterioară. În concluzie, atât deficitul inițial de vitamina D, cât și completarea inadecvată prevestesc un prognostic mai rău la pacienții cu melanom metastatic,20 ].

Suntem astfel înclinați să presupunem un rol prognostic proporțional mai bun, respectiv pentru nivelurile bazale normale de vitamina D și pentru nivelurile de refacere după o completare adecvată la pacienții cu cancer avansat, în comparație cu prognosticul mai rău al pacienților cu deficit de vitamina D care nu sunt capabili să-și ridice nivelul. În mod similar, posibilul rol predictiv al statusului vitaminei D pentru răspunsul la CKI ar putea urma această putere proporțională.

Pe baza unei astfel de ipoteze, desfășurăm un studiu exploratoriu multicentric, de perspectivă (studiul PROVIDENCE) pentru a investiga rolul potențial al hipovitaminozei D și al suplimentării cu colecalciferol asupra rezultatului tratamentului la pacienții cu cancer avansat supuși imunoterapiei cu CKI (orice tip – anti-PD). -1, anti-PD-L1 sau anti-CTLA4 – și orice linie de tratament) pentru toate tipurile de cancer primar. Cel puțin 250 de pacienți consecutivi cu boală metastatică candidați pentru a primi imunoterapie vor fi înscriși la cinci instituții italiene (2 ani de înscriere, 1 an de urmărire). Nivelurile serice de 25(OH)D vor fi măsurate înainte de începerea CKI și apoi la fiecare 3 luni, prescriindu-se trei programe de suplimentare diferite, bazate pe entitatea deficienței (limită 30, 20 și 10 ng/ml). Am planificat o stratificare bazată pe tumora primară, Starea de performanță ECOG și linia de tratament. Timpul până la eșecul tratamentului va reprezenta punctul final primar. Prevalența hipovitaminozei D între subgrupuri, eficacitatea suplimentării, supraviețuirea globală, supraviețuirea fără progresie și rata de răspuns în conformitate cu criteriile de răspuns radiologic legate de imun vor fi evaluate ca obiective secundare. Rezultatele pacienților cu niveluri bazale normale de 25(OH)D vor fi comparate cu cele cu hipovitaminoză bazală D. Un alt grup va fi înrolat în timpul imunoterapiei, permițând o comparație exploratorie a grupului de studiu primar cu o cohortă de pacienți cu o vitamină diagnosticată greșit. deficit de D. Supraviețuirea fără progresie și rata de răspuns conform criteriilor de răspuns radiologic legate de imunitate vor fi evaluate ca obiective secundare. Rezultatele pacienților cu niveluri bazale normale de 25(OH)D vor fi comparate cu cele cu hipovitaminoză bazală D. Un alt grup va fi înrolat în timpul imunoterapiei, permițând o comparație exploratorie a grupului de studiu primar cu o cohortă de pacienți cu o vitamină diagnosticată greșit. deficit de D. Supraviețuirea fără progresie și rata de răspuns conform criteriilor de răspuns radiologic legate de imunitate vor fi evaluate ca obiective secundare. Rezultatele pacienților cu niveluri bazale normale de 25(OH)D vor fi comparate cu cele cu hipovitaminoză bazală D. Un alt grup va fi înrolat în timpul imunoterapiei, permițând o comparație exploratorie a grupului de studiu primar cu o cohortă de pacienți cu o vitamină diagnosticată greșit. deficit de D.

În concluzie, hipovitaminoza D are o prevalență relevantă la pacienții cu cancer avansat. Având în vedere rolul sistemului endocrin al vitaminei D în activarea celulelor T, evaluarea nivelurilor de 25(OH)D și inițierea unei suplimente adecvate înainte de imunoterapie cu CKI ar trebui luate în considerare, de asemenea, cu scopul de a îmbunătăți răspunsul la blocarea punctului de control imun. . Datele care generează ipoteze despre această problemă pot fi furnizate de studiul PROVIDENCE.

Mulțumiri

Autorii recunosc cu recunoștință Dr. Elisabetta Gambale, Dr. Alessandro Cortellini și Dr. Maria Michiara pentru că au susținut proiectul PROVIDENCE încă de la început; de asemenea, îi recunosc în avans pe toți colaboratorii lor din centrele italiene care urmează să înscrie pacienții în studiul PROVIDENCE.

Dezvăluirea intereselor financiare și concurente

Autorii nu au afilieri relevante sau implicare financiară cu vreo organizație sau entitate cu un interes financiar sau un conflict financiar cu subiectul sau materialele discutate în manuscris. Acestea includ angajarea, consultanța, onorariile, deținerea de acțiuni sau opțiunile, mărturia experților, subvențiile sau brevetele primite sau în așteptare sau redevențele.

La producerea acestui manuscris nu a fost folosit nicio asistență pentru scriere.

Eficacitatea și siguranța virusurilor oncolitice în cancerul avansat sau metastatic: o meta-analiză de rețea

Virol J. 2021; 18: 158.

Publicat online 31 iulie 2021. doi:  10.1186/s12985-021-01630-z

PMCID: PMC8325792PMID: 34332591

Ruiyang Xie , ¹ Xingang Bi , ¹ Bingqing Shang , ¹ Aiping Zhou , ² Hongzhe Shi , ^# 1 și Jianzhong Shou ^# 1

Informații despre autor Note despre articol Informații privind drepturile de autor și licență Declinare a răspunderii

Date asociate

Materiale suplimentareDeclarație de disponibilitate a datelor

Mergi la:

Abstract

fundal

Virușii oncolitici (OV) au arătat perspective în cancerul avansat și metastatic și au fost efectuate multe studii clinice. Pentru a compara terapiile OV în mod cuprinzător și pentru a oferi un profil clasificat și o clasare a eficacității și siguranței, a fost efectuată o meta-analiză de rețea.

Metode

Au fost examinate un total de 5948 de studii și 13 studii randomizate controlate cu 1939 de pacienți, dintre care 1106 pacienți au primit terapii OV, comparând patru OV (NTX-010, pexastimogene devacirepvec (Pexa-Vec), talimogene pelarepvec (T-VEC) și talimogene pelarepvec (T-VEC) ) au fost incluse într-o meta-analiză Bayesiană a rețelei. Studiile eligibile au raportat cel puțin una dintre următoarele măsuri de rezultat clinic: rata de răspuns obiectiv (ORR) și evenimente adverse de grad ≥ 3.

Rezultate

Comparativ cu numai tratamentele sistemice, talimogene laherparepvec (T-VEC) (OR 7,00, 95% CI 1,90–26,00) și T-VEC plus tratamentul sistemic (2,90, 0,80–11,00) au prezentat rate de răspuns obiectiv (ORR) mai bune, în timp ce Pexa- Vec 1 * 10 ⁹ pfu plus tratament sistemic (0,91, 0,26–3,00) și pelareorep plus tratament sistemic (1,10, 0,61–2,00) s-au dovedit a fi comparabile. Clasificarea evenimentelor adverse de grad ≥ 3 a tratamentelor de la cel mai rău la cel mai bun a fost după cum urmează: T-VEC (probabilitate de clasare 24%), Pexa-Vec 1 * 10 9 pfu plus tratament sistemic (21%), Pexa-Vec 1 ^* 10 ⁹ pfu (17%), T-VEC plus tratament sistemic (13%), pelareorep plus tratament sistemic (13%), tratamente sistemice (18%), Pexa-Vec 1 * 108 pfu (12%) ^și NTX- 010 (20%).

Concluzii

În comparație cu alte terapii cu virus oncolitic pentru pacienții cu cancer avansat sau metastatic, T-VEC și T-VEC plus tratamentul sistemic par să ofere cea mai bună terapie ORR în ceea ce privește monoterapie și, respectiv, combinație, dar trebuie administrate cu precauție la gradul ≥ 3 advers. evenimente. În schimb, combinarea OV cu chimioterapie sau agenți țintă s-a demonstrat că nu îmbunătățește eficacitatea în comparație cu chimioterapia sau agenții țintă în monoterapie. Combinarea terapiilor OV cu inhibitori ai punctelor de control imun, în loc de chimioterapie sau agenți țintă, a avut tendința de a oferi ORR mai bune fără a provoca evenimente adverse severe. Acest studiu va ghida alegerea tratamentului și va optimiza proiectele viitoare de studii pentru investigațiile cancerului avansat sau metastatic.

Informatie suplimentara

Versiunea online conține materiale suplimentare disponibile la 10.1186/s12985-021-01630-z.

Cuvinte cheie: Virus oncolitic, Cancer avansat sau metastatic, Meta-analiză de rețea

Mergi la:

Introducere

Virusul oncolitic (OV), o nouă abordare terapeutică a tratamentului cancerului, este capabil să se replice preferenţial în celulele tumorale şi să inducă moartea celulelor imunogene [ 1 ]. Inițial, oncoliza tumorală directă (apoptoză, necroză și autofagie) a fost considerată mecanismul dominant [ 1] .]. Cu toate acestea, inducerea imunității sistemice antitumorale, promovată de liza directă și eliberarea de antigene asociate tumorii, a părut a fi un element critic care a mediat răspunsul imun. Eliberarea de citokine locale (de exemplu, factor de necroză tumorală-α, interferon-γ și interleukină-12) și modele moleculare suplimentare asociate pericolelor celulare (DAMP-uri; de exemplu, proteine ​​de șoc termic, proteină de grup cu mobilitate ridicată 1, ATP). , și acidul uric) au jucat un rol în îmbunătățirea răspunsurilor imune înnăscute și adaptive împotriva celulelor tumorale, ceea ce a explicat, de asemenea, regresia tumorilor la distanță care nu au fost injectate sau expuse la OV într-un studiu anterior [2 ] .

Tratamentele actuale cuprinzătoare pentru cancer includ chirurgie, radioterapie, chimioterapie, terapie țintită, imunoterapie și așa mai departe. Cu toate acestea, monoterapiile convenționale au făcut față provocării rezistenței și întreruperii medicamentului din cauza toxicității. Cu diverse abordări, terapiile combinate s-au demonstrat că îmbunătățesc eficacitatea și managementul cancerului [ 3 ]. În general, un OV eligibil selectat pentru o potențială terapie a fost fie natural, fie modificat artificial. Până în prezent, trei OV în total au fost aprobate pentru pacienții cu cancer avansat: Rigvir, un virus ARN pentru tratamentul melanomului [ 4 ]; H101, un adenovirus pentru tratamentul carcinomului nazofaringian [ 5]; și talimogene laherparepvec (T-VEC), un virus herpes simplex pentru tratamentul melanomului recurent nerezecabil [ 6 ]. Speciile de OV înrolate în studiile clinice în curs sau finalizate includ adenovirusul, virusul coxsackie, virusul herpes simplex, virusul Maraba, reovirusul, virusul rujeolic, virusul stomatitei veziculoase, virusul bolii Newcastle și virusul Seneca Valley [7 ] . O varietate de afecțiuni maligne în diferite sisteme au fost vizate în studiile clinice OV, inclusiv melanomul, cancerele gastrointestinale, cancerele pulmonare, cancerele capului și gâtului, cancerele genito-urinar, cancerele de sân și ginecologice și sarcoame [7 ] .

Terapia combinată de OV și alte tratamente antitumorale este recunoscută ca o nouă încercare în era imunoterapiei. Deși mai multe meta-analize au demonstrat eficacitatea și siguranța virusurilor oncolitice, o meta-analiză cuprinzătoare a rețelei care descrie clasarea individuală și combinația optimă a OV-urilor disponibile este absentă. Prin urmare, am efectuat această meta-analiză de rețea a terapiei OV pentru a oferi clinicienilor informații despre opțiunile optime pentru pacienții lor.

Mergi la:

Metode

Ghidurile PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses) au fost urmate în meta-analiză de rețea (Fișier suplimentar 1 : tabel S1) [ 8 ]. Modelul bayesian pentru meta-analiză a rețelei a fost aplicat în acest studiu. Comisiile de revizuire instituționale ale Academiei Chineze de Științe Medicale și Colegiul Medical al Uniunii Peking au aprobat studiul.

Căutarea bazelor de date și screening-ul studiului

Au fost căutate articole în toate limbile publicate până la 20 februarie 2021, inclusiv cele din Embase, PubMed, registrul CENTRAL al Bibliotecii Cochrane și ClinicalTrials.gov. Protocolul major de căutare a constat din termenii „virus oncolitic”, „terapie oncolitică” și „cancer” (fișier suplimentar 1 : tabel S2).

Criterii de selecție a studiilor

Criteriile de includere pentru selecția studiilor au fost următoarele:

1. Studii controlate randomizate de fază II/III cu rezultate eligibile publicate sau nepublicate
2. Studii care au înrolat pacienți care au fost diagnosticați citologic sau histologic cu cancer
3. Studii cu un braț de intervenție, inclusiv un virus oncolitic
4. Studii care raportează cel puțin unul dintre următoarele rezultate clinice sau evenimente adverse:
   • Rata de răspuns obiectiv (ORR), definită ca raportul dintre suma pacienților cu răspuns parțial și suma pacienților cu răspuns complet la tratament
   • Toate evenimentele adverse au fost menționate în Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versiunea 5.0 [ 9 ].

Au fost excluse studiile care au raportat rezultate din analiza subgrupurilor cu grupuri de pacienți stratificate și potențiale părtinire.

În cazurile în care studiile au conținut forme de date timpurii și actualizate, cele mai recente rezultate au fost utilizate și extrase din studiu pentru care au fost disponibile actualizări de date, indiferent de starea lor pe site-ul ClinicalTrials.gov. Literatura precum studiile de cohortă, rapoartele de caz și scrisorile au fost toate excluse, în timp ce rezumatele conferinței au fost incluse și verificate. Ecranele inițiale s-au concentrat pe titluri și rezumate, iar textul integral al articolelor a fost evaluat secundar pentru includerea finală.

Extragerea datelor și evaluarea riscului de părtinire

Au fost extrase caracteristicile generale, inclusiv ID-ul studiului, dimensiunea eșantionului, vârsta pacientului, sexul pacientului, brațul de intervenție, brațul de control și speciile de virus. Datele pentru fiecare rezultat au fost extrase din populația cu intenție de tratare. Evenimentele adverse raportate de orice grad au fost incluse, cu excepția celor menționate numai în evenimentele severe, pentru a evita potențialele părtiniri de raportare selectivă.

Riscul de părtinire al fiecărui studiu a fost evaluat cu Instrumentul Cochrane de risc de părtinire și împărțit în risc de părtinire ridicat, neclar sau scăzut. Au fost punctate următoarele categorii: generarea aleatorie a secvenței, ascunderea alocării, orbirea participanților și a personalului, orbirea evaluării rezultatelor, date incomplete ale rezultatelor, raportarea selectivă și alte părtiniri (Fișier suplimentar 1: figura S1 ) .

Sinteza datelor și analiza statistică

Odds ratios (OR) au fost utilizate pentru a descrie rezultatele ratei, inclusiv ORR și date despre evenimente adverse, cu intervale de încredere de 95% (IC 95%). Mai multe tratamente au fost stratificate ca tratamente sistemice pentru a obține o dimensiune adecvată a eșantionului, inclusiv chimioterapie (paclitaxel, carboplatin, pemetrexed, FOLFOX6, irinotecan și docetaxel), imunoterapia (ipilimumab și factor de stimulare a coloniilor de granulocite-macrofage (GM-CSF)) și agenți vizați (sorafenib și bevacizumab).

Meta-analizele de rețea ale ORR și evenimentelor adverse au fost efectuate în modelul Bayesian de consistență a efectelor aleatoare, în care toate comparațiile indirecte au fost luate în considerare pentru a ajunge la o estimare unică, integrată, a efectului tuturor tratamentelor incluse pe baza tuturor studiilor. Am estimat probabilitatea de clasare a diferitelor tratamente pentru ORR și evenimente adverse utilizând analiza suprafeței sub curba de clasare cumulativă (SUCRA) [ 10 ]. În cele din urmă, eterogenitatea dintre studii a fost evaluată prin compararea diferenței medii și a valorilor I ² dacă au existat mai multe studii. Varianța modelului de consistență și inconsecvență a fost estimată prin comparație.

În R 4.0.2 cu pachetele „GeMtc” și „rjags”, au fost generate diagrame de rețea ale ORR și evenimente adverse pentru a ilustra dimensiunea eșantionului și numărul de studii ( https://www.r-project.org/ ) [ 11 . ]. Mai mult, au fost efectuate analize de eterogenitate în R. Pentru a determina efectele de eterogenitate, numărul de adaptări a fost setat la 5000, în timp ce parametrul de iterație a eșantionului a fost ajustat la 10.000. Meta-analizele de rețea ale ORR-urilor și evenimentelor adverse, precum și analiza probabilității de clasare, au fost efectuate în software-ul ADDIS (versiunea 1.16.6) [ 12 ].

Pentru a evalua fiabilitatea rezultatelor studiului, am planificat două analize de sensibilitate. Prima analiză pentru ORR a exclus Bradbury și colab. studiu ( NCT01708993 ) [ 18 ] deoarece patru brațe au fost stratificate în două brațe și datele detaliate nu au fost aplicabile. A doua analiză pentru evenimentele adverse de grad ≥ 3 a exclus Noonan et al. studiu ( NCT01280058 ) [ 14 ] datorită ratei de 100% a evenimentelor adverse de grad ≥ 3 în ambele brațe. Un risc relativ ridicat de părtinire în raportarea selectivă a rezultatelor a fost observat în aceste două studii.

Mergi la:

Rezultate

Revizuirea sistematică și caracteristicile studiilor înscrise

Au fost verificate titlurile și rezumatele unui total de 5948 de înregistrări identificate din bazele de date (Fig. 1). În consecință, 13 studii controlate randomizate și nouă tratamente, inclusiv patru virusuri oncolitice (NTX-010, pexastimogene devacirepvec (Pexa-Vec), T-VEC și pelareorep), au fost incluse în studiu [13 – 25 ] . Cele 13 studii au fost prezentate în Fig. 2. Dintre cele 13 studii cu 1939 de pacienți în total, 13 au raportat ORR și 11 au raportat evenimente adverse de grad ≥ 3. Masa​Tabelul 11rezumă caracteristicile majore ale acestor studii, inclusiv populațiile de pacienți și intervențiile de grup. Rasele nu au fost menționate în majoritatea studiilor nici pe site-ul Clinicaltrials.gov, nici în articolele publicate. Riscul de părtinire pentru toate studiile a fost evaluat și rezumat în fișierul suplimentar suplimentar 1 : figura S1.

Fig. 1

Selecția studiului

Fig. 2

Grafice de rețea de comparații ale ORR-urilor și evenimentelor adverse de grad ≥ 3 pentru tratamente la pacienții cu cancer. Fiecare nod rotund reprezintă un singur tratament. Mărimea eșantionului de pacienți a fost prezentată între paranteze. Fiecare linie reprezintă un tip de comparație cap la cap. Lățimea liniilor este proporțională cu numărul de încercări care compară tratamentele conectate (pfu = unități formatoare de plăci)

tabelul 1

Caracteristicile inițiale ale studiilor incluse în meta-analiză de rețea a pacienților cu cancer (NG = neadministrat, pfu = unități formatoare de plăci, TCID = doză infecțioasă a culturii de țesut)

Studiu (Fază, ID)	Centre de studii (Nu)	Dimensiunea eșantionului (Nu); varsta medie	Sex (masculin/femeie,%)	Obiectivul studiului	Specii de virus	Intervenție de grup (brațul 1/brațul 2/brațul 3/brațul 4)
Moehler și colab. [ 13 ] (II, NCT01387555 )	38	86/43;NG	81,4/18,6	Carcinom hepatocelular avansat	Vaccinia	Pexa-Vec 1 * 10 9 pfu/cea mai bună îngrijire de susținere
Noonan și colab. [ 14 ] (II, NCT01280058 )	6	36/37;64	56,2/43,8	Cancer pancreatic recurent sau metastatic	Reovirus	Pelareorep 3 * 10 10 TCID 50 plus paclitaxel sau carboplatină/paclitaxel sau carboplatină
Gedeon și colab. [ 15 ](II, NCT01199263 )	36	54/54;NG	0/100,0	Cancer epitelial ovarian recurent sau persistent, trompelor uterine sau peritoneal primar	Reovirus	Paclitaxel/ppelareorep 3 * 10 10 TCID 50 plus paclitaxel
Heo și colab. [ 16 ] (II, NCT00554372 )	9	14/16;64,9	76,7/23,3	Carcinom hepatocelular primar nerezecabil	Vaccinia	Pexa-Vec 1 * 10 8 pfu/Pexa-Vec 1 * 10 9 pfu
Bernstein şi colab. [ 17 ] (II, NCT01656538 )	7	36/38;NG	0/100,0	Cancer de sân metastatic	Reovirus	Pelareorep 3 * 10 10 TCID 50 plus paclitaxel/paclitaxel
Bradbury şi colab. [ 18 ] (II, NCT01708993 )	12	38/37/39/38;NG	50,7/49,3	Cancer pulmonar fără celule mici avansat sau metastatic	Reovirus	Pelareorep 4,5 * 10 10 TCID 50 plus pemetrexed/pemetrexed/pelareorep 4,5 * 10 10 TCID 50 plus docetaxel/docetaxel
Chesney şi colab. [ 19 ] (II, NCT01740297 )	40	98/100;NG	57,6/42,4	Melanomul avansat nerezecabil	Herpes simplex	T-VEC 1 * 10 6 pfu/1 * 10 8 pfu plus ipilimumab/ipilimumab
Eigl şi colab. [ 20 ] (II, NCT01619813 )	11	41/44; 69	NG	Cancer de prostată metastatic rezistent la castrare	Reovirus	Pelareorep 3 * 10 10 TCID 50 plus docetaxel/docetaxel
Jonker și colab. [ 21 ] (II, NCT01622543 )	10	51/52;60	61,2/38,8	Cancer colorectal metastatic	Reovirus	Pelareorep 3 * 10 10 TCID 50 plus FOLFOX6 sau bevacizumab/FOLFOX6 sau bevacizumab
Andtbacka și colab. [ 22 ] (III, NCT00769704 )	83	295/141;63.1	57,2/42,8	Melanomul nerezecabil	Herpes simplex	T-VEC 1 * 10 6 pfu/1 * 10 8 pfu/GM-CSF 125 μg/m 2 /zi
Schenk și colab. [ 23 ] (II, NCT01017601 )	196	26/24;63	48,0/52,0	Cancer pulmonar cu celule mici în stadiu extins	Virusul valei Seneca	NTX-010 1 * 10 11 (particule virale/kg)/placebo
PHOCUS [ 24 ] (III, NCT02562755 )	142	234/225;60,9	84,1/15,9	Carcinom hepatocelular avansat	Vaccinia	Pexa-Vec 1 * 10 9 pfu plus sorafenib/sorafenib
Burke şi colab. [ 25 ] (II, NCT01394939 )	11	25/17;58,9	40,0/60,0	Carcinom colorectal metastatic, refractar	Vaccinia	Pexa-Vec 1 * 10 9 pfu/Pexa-Vec 1 * 10 9 pfu plus irinotecan

Deschide într-o fereastră separată

Meta-analiză de rețea în modelul de consistență

Figura 2prezintă 13 studii randomizate controlate care evaluează ORR-urile și evenimentele adverse de grad ≥ 3 pentru nouă tratamente. Numerele fiecărui eveniment advers în raport cu incidența sunt prezentate în Fișierul suplimentar 1 : figura S2.

În ceea ce privește ORR (Fig. 3), T-VEC plus tratamentul sistemic au avut tendința de a funcționa mai bine decât toate celelalte OV plus tratament sistemic (față de pelareorep plus tratament sistemic OR 2,60, 95% CI 0,64–11,00, Pexa-Vec 1 * 10 9 pfu plus tratament sistemic față de OR ^0,31 , 95% IC 0,05–1,80), în timp ce monoterapia T-VEC a oferit, de asemenea, un ORR mai bun decât alte monoterapii OV (Pexa-Vec 1 * 10 ⁹ pfu versus OR 2,90e-07, 95% CI 2,10e-19-0,13, Pexa- Vec 1 * 10 ⁸pfu versus OR 2,80e − 07 95% CI 1,90e−19-0,17, NTX-010 versus OR 3,10e−05 95% CI 3,40e−24-2,10e+18). Cu toate acestea, în comparație cu tratamentele sistemice, doar trei tratamente au fost observate cu OR mai mari de 1 (T-VEC versus OR 7,00 95% CI 1,90–26,00, T-VEC plus tratament sistemic versus OR 2,90 95% CI 0,80–11,00, pelareorep plus sistemic tratament versus OR 1,10, 95% CI 0,61–2,00). În plus, nu au fost găsite diferențe semnificative între Pexa-Vec 1 * 10 ⁸ pfu și Pexa-Vec 1 * 10 ⁹ pfu (OR 0,99, 95% CI 0,15–6,70), Pexa-Vec 1 * 10 ⁹pfu plus tratament sistemic și tratamente sistemice (OR 0,91, 95% CI 0,26–3,00), pelareorep plus tratament sistemic și tratamente sistemice (OR 1,10, 95% CI 0,61–2,00) sau cea mai bună îngrijire de susținere (BSC)/placebo și NTX- 010 (OR 1,10, 95% CI 0,17–7,80).

Fig. 3

Estimări comune ale meta-analizei rețelei. Odds ratios (intervale de încredere 95%) pentru ratele de răspuns obiectiv (triunghiul superior) și evenimentele adverse de grad ≥ 3 (triunghiul inferior). Datele din fiecare celulă sunt compararea tratamentului care definește rândurile versus tratamentul definitoriu de coloană. Rezultatele semnificative sunt afișate cu caractere aldine (BSC = cea mai bună îngrijire de susținere, ST = tratament sistemic, pfu = unități formatoare de placă)

În ceea ce privește evenimentele adverse de grad ≥ 3 (Fig. 3), monoterapie T-VEC (BSC/placebo versus OR 0,24, 95% CI 0,01–5,70) și Pexa-Vec 1 * 10 ⁹UFP plus tratamentul sistemic (BSC/placebo versus OR 0,24, 95% CI 0,02–2,70) s-a demonstrat că provoacă cele mai severe evenimente adverse în comparație cu BSC/placebo dintre OV, iar acești doi agenți au fost comparabili (OR 1,00, 95% IC 0,14–7,60). Din diagramă, se poate observa că pelareorep plus tratamentul sistemic a fost în concordanță cu tratamentele sistemice (OR 1,00, 95% CI 0,40–2,50), în timp ce alte terapii OV au fost găsite cu OR mai mari de 1 față de tratamentele sistemice. În analiza individuală a siguranței, cinci categorii de evenimente adverse, inclusiv febră, oboseală, diaree, edem la nivelul membrelor și simptome asemănătoare gripei, au fost înregistrate ca cele mai frecvente evenimente adverse. Rezultatele analizelor de rețea care arată cotele de cote bazate pe fiecare eveniment advers specific sunt prezentate în Fișierul suplimentar 1 : tabelul S4.

Probabilități de rang

Figura 4ilustrează probabilitățile de clasare bayesiană a ORR și a evenimentelor adverse de grad ≥ 3 dintre cele nouă tratamente diferite. Detaliile sursei de clasare sunt rezumate în Fișierul suplimentar 1 : tabelul S3. Toate probabilitățile de clasare au fost calculate pe baza OR menționate mai sus. În ceea ce privește ORR, tratamentele care furnizează cele mai bune ORR au fost T-VEC (probabilitate 56%) și T-VEC plus tratamentul sistemic (50%) ca monoterapie și, respectiv, terapie combinată. Pexa-Vec 1 * 10 ⁹ pfu plus tratament sistemic (42%), Pexa-Vec 1 * 10 ⁹ pfu (31%), Pexa-Vec 1 * 10 ⁸pfu (31%) și NTX-010 (13%) nu au reușit să demonstreze o clasare mai bună decât numai tratamentele sistemice. În ceea ce privește evenimentele adverse de grad ≥ 3, clasarea de la cel mai rău la cel mai bun în funcție de probabilitate a fost următoarea: T-VEC (24%), Pexa-Vec 1 * 10 9 pfu plus tratament sistemic (21%), Pexa- ^Vec 1 * 10 ⁹ pfu (17%), T-VEC plus tratament sistemic (13%), pelareorep plus tratament sistemic (13%), tratament sistemic (18%), Pexa-Vec 1 * 10 8 pfu (12%) ^, NTX -010 (20%) și BSC/placebo (49%).

Fig. 4

Probabilitățile de clasare bayesiană a tratamentelor comparabile în ceea ce privește eficacitatea și siguranța pentru pacienții cu cancer. Profilurile indică probabilitatea ca fiecare tratament comparabil să fie clasificat de la cel mai bun la cel mai rău în ceea ce privește ORR-urile și evenimentele adverse de grad ≥ 3. Sursele de clasare sunt descrise în Fișierul suplimentar 1 : tabelul S3 (ST = tratament sistemic, pfu = unități formatoare de placă)

Figura 5ilustrează probabilitățile de clasare bayesiană a tratamentelor comparabile asupra evenimentelor adverse individuale. Detaliile sursei de clasare sunt rezumate în Fișierul suplimentar 1 : tabelul S5. În ceea ce privește febra, clasamentul în secvența de la cel mai rău la cel mai bun a fost următorul: Pexa-Vec 1 * 10 ⁹ pfu plus tratament sistemic (probabilitate 84%), T-VEC (40%), T-VEC plus tratament sistemic ( 31%), pelareorep plus tratament sistemic (54%), tratament sistemic (91%), Pexa-Vec 1 * 10 ⁹ pfu (94%), BSC/placebo (92%) și Pexa-Vec 1 * 10 ⁸pfu (93%). T-VEC plus tratamentul sistemic și T-VEC s-au dovedit a fi cei mai rău doi agenți pentru oboseală, cu probabilități de 41% și, respectiv, 33%. Tratamentele care induc cele mai severe evenimente adverse de diaree, edem la nivelul membrelor și simptome asemănătoare gripei au fost T-VEC (probabilitate 25%), Pexa-Vec 1 * 108 ^pfu (61%) și NTX-010 (39%). .

Fig. 5

Probabilitățile de clasare bayesiană ale tratamentelor comparabile pentru fiecare eveniment advers. Profilurile indică probabilitatea ca fiecare tratament comparabil să fie clasat de la cel mai rău la cel mai bun în ceea ce privește evenimentele adverse. Sursele de clasare sunt descrise în Fișierul suplimentar 1 : tabelul S5 (ST = tratament sistemic, pfu = unități formatoare de plăci)

Evaluarea eterogenității și inconsecvenței

Eterogenitatea datelor ORR și a evenimentelor adverse de grad ≥ 3 a fost estimată și este prezentată în Fișierul suplimentar 1 : figura S4, unde valorile Ι ² mai mari de 25%, 50% sau 75% au indicat eterogenitate scăzută, moderată sau, respectiv, ridicată [ 26 ]. Loturile de pădure au ilustrat o eterogenitate moderată în ORR (2,4%) și comparația rețelei de evenimente adverse de grad ≥ 3 (50,0%) a pelareorep plus tratamentul sistemic versus tratamentul sistemic singur. Comparațiile dintre modelul de varianță de consistență și de inconsecvență sunt prezentate în Fișierul suplimentar 1 : tabelul S7. Modelul de împărțire a nodurilor nu a fost aplicabil în această meta-analiză a rețelei.

Analiza de sensibilitate

Cu un total de 1787 de pacienți, 12 studii au fost incluse în prima analiză de sensibilitate pentru ORR (Fișier suplimentar 1 : figura S3 și Fișier suplimentar 1 : tabel S6). Bradbury et al. studiul ( NCT01708993 ) [ 18 ] a fost exclus din cauza riscului potențial ridicat de părtinire de raportare selectivă, în care cele patru brațe de intervenție au fost stratificate în două brațe fără date detaliate eligibile. Ca urmare, nu s-au observat abateri relevante în comparație cu meta-analiză de rețea inițială.

În a doua analiză de sensibilitate pentru evenimentele adverse de grad ≥ 3, au fost incluse un total de 1866 de pacienți și 12 studii. Noonan și colab. studiul ( NCT01280058 ) [ 14 ] a fost exclus din cauza ratelor de 100% ale evenimentelor adverse de grad ≥ 3 în ambele brațe. Având în vedere și evaluare, ar putea exista o prejudecată ridicată de detectare și raportare. Cu toate acestea, Pexa-Vec 1 * 10 ⁸ pfu a avut o probabilitate de 27% să fie clasat cel mai rău pentru evenimentele adverse de grad ≥ 3, în loc să se situeze pe locul șapte din analiza inițială.

Mergi la:

Discuţie

Principalele constatări

În meta-analiza de rețea a terapiilor cu virus oncolitic, au fost evaluate 13 studii pentru pacienți cu cancer avansat sau metastatic. Rezultatele generale sugerează următoarele:

1. Dintre monoterapiile OV, T-VEC a fost cel mai probabil să ofere cea mai bună ORR pentru pacienții cu cancer avansat sau metastatic, dar a fost corelat cu cele mai severe evenimente adverse de grad ≥ 3. Dozarea T-VEC singură a arătat o ORR mai bună decât T-VEC plus tratamentul sistemic.
2. Combinarea OV (Pexa-Vec 1 * 10 ⁹ pfu sau pelareorep) cu chimioterapie sau agenți țintă s-a demonstrat că are o ORR care a fost în concordanță cu cea a chimioterapiei sau a agenților țintă în monoterapie.
3. Combinarea OV (T-VEC) cu un inhibitor al punctului de control imun (ICI) pare să ofere un ORR mai bun decât combinația dintre OV (Pexa-Vec 1 * 10 9 pfu ^sau pelareorep) și chimioterapie/agenți țintă.
4. Comparativ cu tratamentul sistemic singur, combinația dintre un OV (Pexa-Vec 1 * 10 ⁹ pfu sau pelareorep) și tratamentul sistemic nu a crescut semnificativ rata evenimentelor adverse de grad ≥ 3.

Un fapt inspirator este că o serie de studii au demonstrat eficacitatea combinării unui OV și a unui ICI. După cum sa raportat într-un studiu anterior [ 27 ], viroterapia oncolitică părea să îmbunătățească răspunsul imun la agenții anti-moarte programată 1 (PD-1) prin modificarea micromediului tumoral. În mai multe linii celulare în cancere, a crescut CD8 ⁺S-au dovedit celulele T, expresia crescută a genei interferon-γ și expresia proteinei anti-ligand moarte programată 1 (PD-L1). În acest studiu clinic de fază Ib, a fost observată o ORR de 62% pentru combinația de T-VEC și pembrolizumab în melanomul metastatic. În plus, un studiu preclinic a demonstrat că terapia combinată cu terapia intratumorală localizată a virusului bolii Newcastle și blocarea sistemică a proteinei 4 asociate limfocitelor T (CTLA-4) citotoxică a provocat infiltrate limfocitare, observate în special în CD4 + și CD8 + ^specifice tumorii ^. Celulele T și efectele antitumorale în tumorile îndepărtate chiar și fără răspândire virală la distanță [ 28]. Aceste studii au sugerat că terapia OV ar putea crește susceptibilitatea tumorii la terapia sistemică cu anticorpi imunomodulatori, care ar putea ghida alegerea tratamentului și ar putea optimiza proiectele viitoare ale studiilor pentru investigațiile unor astfel de terapii combinate.

T-VEC, un virus oncolitic atenuat derivat din HSV (virus herpes simplex)-1, a fost modificat pentru deleția ICP34.5, produsul genei HSV-1 care mediază neurovirulența și infecția latentă; astfel, T-VEC nu a fost capabil să crească în interiorul neuronilor sau să provoace infecție latentă [ 29 , 30 ]. Mai mult, copii ale genei umane GM-CSF au fost introduse artificial în virus, înlocuind ICP34.5 și oferind niveluri ridicate de expresie. Eliberarea de GM-CSF poate induce recrutarea celulelor dendritice și apoi poate spori răspunsul imun la antigenele tumorale [ 31] .]. S-a indicat că combinația dintre OV și GM-CSF a fost deosebit de eficientă, deoarece moartea celulelor litice s-a corelat cu replicarea virală, eliberând secvenţial antigeni tumorali pentru a induce un răspuns imun sporit de GM-CSF. Într-un studiu clinic de fază II [ 19 ], analiza individuală a tipului de leziune a arătat că răspunsurile au avut loc atât în ​​sarcina tumorală injectată, cât și la distanță și o rată mai mare de reducere completă a sarcinii tumorale (T-VEC + ipilimumab, 23%; ipilimumab, 0%) a fost observat. O posibilă explicație pentru rezultate ar putea fi legată de răspunsul imun asociat celulelor T. Prezentarea îmbunătățită a antigenului și amorsarea celulelor T sunt caracteristici ale modificării T-VEC, în timp ce blocarea CTLA-4 cu ipilimumab promovează expansiunea celulelor T [ 32] .]. Prin urmare, combinarea acestor terapii poate duce la creșterea răspunsurilor imune antitumorale și, prin urmare, poate oferi o activitate antitumorală mai mare decât oricare dintre monoterapia. Pe de altă parte, T-VEC a arătat cele mai severe evenimente adverse de grad ≥ 3 în comparație cu BSC/placebo. Deși rezultatele studiului OPTiM au demonstrat că atât T-VEC, cât și GM-CSF au fost bine tolerate, fără niciun eveniment de deces legat de tratament [ 32 ], studiile anterioare au descris simptomele asemănătoare gripei, cum ar fi pirexia, frisoanele și oboseala ca fiind cele mai importante. evenimente adverse frecvente cu tratamentul T-VEC [ 33 , 34 ].

O descoperire neprevăzută în meta-analiza rețelei noastre a fost că combinarea Pexa-Vec 1 * 10 ⁹ pfu sau pelareorep cu chimioterapie sau agenți țintă nu a îmbunătățit ORR în comparație cu tratamentele sistemice singure, dar a fost observată o creștere a ORR la combinarea T-VEC. cu ICI în comparație cu ICI numai, ceea ce a indicat că OV-urile ar putea fi mai eficiente atunci când sunt aplicate cu ICI, mai degrabă decât chimioterapia sau agenții țintă. Pexa-Vec, un virus vaccinia modificat genetic, este capabil să inactiveze gena virală care codifică timidin kinaza și care exprimă GM-CSF și β-galactozidaza umană. Până în prezent, nu există rezultate eligibile ale studiilor privind Pexa-Vec plus ICI pentru cancer. Cu toate acestea, rezultatele studiului TRAVERSE [ 13], un studiu randomizat de fază IIb de Pexa-Vec plus BSC versus îngrijirea BSC singur la pacienții cu carcinom hepatocelular avansat refractar la sorafenib, a sugerat că Pexa-Vec nu a îmbunătățit OS sau ORR ca terapie de linia a doua după eșecul sorafenib. Mai mult, studiul PHOCUS [ 24 ] a arătat ORR de 19,2% și 20,9% în Pexa-Vec plus sorafenib și, respectiv, numai sorafenib, în ​​care ORR pentru Pexa-Vec plus sorafenib a fost chiar ușor mai scăzut.

Puncte forte și limitări

În comparație cu meta-analizele raportate ale terapiilor OV, această meta-analiză de rețea a avut mai multe puncte forte [ 35 – 37]. Până în prezent, nu a existat nicio meta-analiză în rețea care să descrie în mod cuprinzător eficacitatea și siguranța terapiilor opționale OV; astfel, studiul nostru a stabilit comparații între toate monoterapiile OV și terapiile combinate eligibile. Deoarece această meta-analiză a inclus și analizat cele mai recente versiuni ale rezultatelor și date nepublicate anterior, potențialele greșeli cauzate de diferite combinații de tratamente au fost prevenite. Meta-analizele anterioare au avut tendința de a raporta ORR, supraviețuirea fără progresie, supraviețuirea globală și evenimentele adverse prin înscrierea unei serii de comparații pe perechi, astfel încât aceste studii nu au reușit să facă comparații categorice între agenți fără studii clinice eligibile. În acest studiu, am evitat revizuirea rezultatelor de supraviețuire, deoarece au fost incluse cancerele diferitelor sisteme, dar analiza ORR-urilor a fost fezabilă. În plus, pentru a lărgi scara grupului, aceste studii menționate au stratificat pacienții care au primit o serie de terapii OV într-un singur grup, prezentând diferențe în comparație cu pacienții care au primit tratament tradițional, dar fără a oferi o analiză detaliată a terapiilor individuale OV. Am reușit să construim o rețea cuprinzătoare care să dezvăluie diferența de eficacitate și siguranță în combinarea OV cu chimioterapie, agenți țintiți sau ICI, care a fost, de asemenea, cel mai important punct de care sunt îngrijorați clinicienii.

Ar trebui precizate mai multe limitări ale studiului nostru. În primul rând, mai mulți agenți din studiul nostru au fost stratificați pentru a atinge dimensiunea maximă a rețelei și a eșantionului; astfel, eterogenitatea și părtinirea pot exista printre studii. În al doilea rând, a fost observată o eterogenitate moderată în analiza ORR, care ar putea fi legată de diferența dintre numărul de pacienți înscriși în studii. În al treilea rând, acuratețea meta-analizei rețelei constă în calitatea raportării studiilor înscrise. Dintre cele 13 studii, 11 au fost identificate ca fiind faza II, iar doar două dintre ele au ajuns în faza III. Comparații între mai multe OV-uri (NTX-010, T-VEC și Pexa-Vec 1 * 10 ⁸pfu) s-au bazat pe comparații singure pe perechi, care au limitat în principal dimensiunea eșantionului. Prin urmare, aceste rezultate s-ar putea schimba atunci când sunt finalizate studii suplimentare. În cele din urmă, deși analiza ORR-urilor este afectată mai puțin decât analiza rezultatelor de supraviețuire din cauza includerii cancerelor în diferite sisteme, ar putea exista o eterogenitate inevitabilă.

Mergi la:

Concluzii

În rezumat, diferite terapii OV au arătat eficiențe antitumorale și evenimente adverse diferite pentru pacienții cu cancer avansat sau metastatic. Pe baza acestei meta-analize de rețea, T-VEC și T-VEC plus tratamentul sistemic par a fi cea mai bună monoterapie și, respectiv, terapia combinată în ceea ce privește ORR-urile, dar ar trebui administrate cu prudență, acordând atenție posibilității de grad ≥ 3. evenimente adverse. Pe de altă parte, s-a demonstrat că combinarea unui OV cu chimioterapie sau agenți țintă are o eficacitate comparabilă cu cea a chimioterapiei sau a agenților țintă în monoterapie. În general, combinarea terapiilor OV cu ICI, în loc de chimioterapie sau agenți țintă, a avut tendința de a îmbunătăți eficacitatea, dar trebuie luată în considerare problema siguranței. Aceste constatări ar putea ghida alegerea tratamentului și ar putea optimiza proiectele viitoare ale studiilor pentru investigațiile OV.

Mergi la:

Informatie suplimentara

Fișier suplimentar 1 . Tabelul S1. Lista de verificare a extensiei PRISMA pentru metaanaliza rețelei. Tabelul S2. Criterii de căutare a studiilor. Tabelul S3. Rezultatele clasamentului bayesian ale meta-analizei rețelei. Figura S1. Evaluarea studiilor folosind instrumentul Cochrane privind riscul de părtinire. Figura S2. Numărul fiecărui eveniment advers în raport cu incidența (NA = nu este cazul). Tabelul S4. Odds ratios din analiza grupată pe baza fiecărui eveniment advers specific în orice grad, acolo unde este disponibil (NA=nu este cazul). Tabelul S5. Rezultatele bayesiene ale probabilității de clasare în analiza evenimentelor adverse individuale (NA=nu se aplică). Figura S3.Analiza de sensibilitate a ratei de răspuns obiectiv și a evenimentelor adverse de grad ≥3 (ST = tratament sistemic, pfu = unități formatoare de placă). Tabelul S6. Rezultatele clasamentului bayesian ale analizei de sensibilitate. Figura S4. Diagrame de pădure care arată rezultatele eterogenității analizate din compararea perechilor și în rețea a ratelor de răspuns obiectiv și a evenimentelor adverse de grad ≥3 (IC = interval de încredere). Tabelul S7. Rezultatele varianței analizei modelului de inconsecvență. ^{(29M, docx)}

Mergi la:

Mulțumiri

Mulțumim lui Jingyi Hou pentru că a sprijinit ajutorul lingvistic. Nu există alte relații sau activități care ar putea părea să fi influențat munca depusă.

Mergi la:

Abrevieri

OV	Virusul oncolitic
UMED	Model molecular asociat pericolului
T-VEC	Talimogene laherparepvec
Pexa-Vec	Pexastimogene devacirepvec
ORR	Rata de răspuns obiectiv
GM-CSF	Factor de stimulare a coloniilor granulocite-macrofage
SAU	Raportul de cote
pfu	Unități formatoare de plăci
BSC	Cea mai bună îngrijire de susținere
SF	Tratament sistemic
PD-1	Moartea programată 1
PD-L1	Ligand de moarte programat 1
CTLA-4	Proteina-4 asociată limfocitelor T citotoxice
ICI	Inhibitor al punctului de control imun

Mergi la:

Contribuțiile autorilor

JS a propus conceptul și planul inițial al întregului studiu. RX, XB, HS și BS au analizat datele și au contribuit la metodologie. RX și BS au scris prima versiune a manuscrisului. AZ, HS și JS au supravegheat și revizuit articolul. Toți autorii au citit și au aprobat manuscrisul final.

Mergi la:

Finanțarea

Nu s-a primit nicio finanțare pentru studiu.

Mergi la:

Disponibilitatea datelor și materialelor

Toate datele generate sau analizate și studiile analizate în timpul acestui studiu sunt incluse în articolul publicat. Mai multe detalii vor fi furnizate la cererea de corespondență.

Mergi la:

Declarații

Aprobarea etică și acordul de participare

Nu se aplică.Consimțământ pentru publicare

Nu se aplică.Interese concurente

Autorii nu declară interese concurente.

Mergi la:

Note de subsol

Nota editorului

Springer Nature rămâne neutră în ceea ce privește revendicările jurisdicționale din hărțile publicate și afilierile instituționale.

Hongzhe Shi și Jianzhong Shou au contribuit în mod egal la această lucrare.

Mergi la:

Informații despre colaborator

Ruiyang Xie, e-mail: moc.361@noisufyrx .

Xingang Bi, e-mail: nc.gro.ocsc@gnagnixib .

Bingqing Shang, e-mail: moc.361@93331269781 .

Aiping Zhou, e-mail: moc.621@5281pauohz .

Hongzhe Shi, e-mail: moc.361@smacic_ehzgnohihs .

Jianzhong Shou, e-mail: moc.361@1202hzjuohs .

Mergi la:

Referințe

1. 

Kaufman HL, Kohlhapp FJ, Zloza A. Viruși oncolitici: o nouă clasă de medicamente pentru imunoterapie [corecția publicată apare în Nat Rev Drug Discov. 2016 Aug 30;15(9):660]. Nat Rev Drug Discov. 2015;14(9):642–662. 10.1038/nrd46632. 

Mastrangelo MJ, Maguire HC, Jr, Eisenlohr LC, et al. Virusul care codifică GM-CSF recombinat intratumoral ca terapie genică la pacienții cu melanom cutanat. Gena cancerului Ther. 1999; 6 (5):409–422. doi: 10.1038/sj.cgt.7700066. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3. 

Colli LM, Machiela MJ, Zhang H, et al. Peisajul imunoterapiei combinate și terapiei direcționate pentru îmbunătățirea managementului cancerului. Cancer Res. 2017; 77 (13):3666–3671. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-16-3338. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4. 

Alberts P, Tilgase A, Rasa A, et al. Apariția viroterapiei oncolitice în oncologie: povestea Rigvir®. Eur J Pharmacol. 2018; 837 :117–126. doi: 10.1016/j.ejphar.2018.08.042. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5. 

Liang M, Oncorine LM. Oncorine, primul medicament cu virus oncolitic din lume și actualizarea sa în China. Curr ținte de medicamente pentru cancer. 2018; 18 :171–176. doi: 10.2174/1568009618666171129221503. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6. 

Andtbacka RHI, Kaufman HL, Collichio F, et al. Talimogene laherparepvec îmbunătățește rata de răspuns durabil la pacienții cu melanom avansat. J Clin Oncol. 2015; 33 :2780–2788. doi: 10.1200/JCO.2014.58.3377. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7. 

Macedo N, Miller DM, Haq R, Kaufman HL. Peisajul clinic al cercetării virusului oncolitic în 2020. J Immunother Cancer. 2020; 8 (2):e001486. doi: 10.1136/jitc-2020-001486. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8. 

Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, Altman DG; Grupul PRISMA. Elemente de raportare preferate pentru revizuiri sistematice și meta-analize: declarația PRISMA. PLoS Med. 2009;6(7):e1000097. 10.1371/journal.pmed.1000097 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]9. 

Criterii comune de terminologie pentru evenimente adverse (CTCAE) Versiunea 5.0. Publicat: 27 noiembrie 2017. Departamentul de Sănătate și Servicii Umane din SUA, National Institutes of Health, National Cancer Institute.10. 

Salanti G, Ades AE, Ioannidis JP. Metode grafice și rezumate numerice pentru prezentarea rezultatelor din meta-analiză cu mai multe tratamente: o prezentare generală și un tutorial. J Clin Epidemiol. 2011; 64 (2):163–171. doi: 10.1016/j.jclinepi.2010.03.016. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11. 

Neupane B, Richer D, Bonner AJ, Kibret T, Beyene J. Meta-analiză de rețea folosind R: o revizuire a pachetelor automate disponibile în prezent [corecția publicată apare în PLoS One. 2015;10(4):e0123364]. Plus unu. 2014;9(12):e115065. 10.1371/journal.pone.0115065 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ]12. 

Van Valkenhoef G, Tervonen T, Zwinkels T, et al. ADDIS: un sistem de sprijinire a deciziei pentru medicina bazată pe dovezi. Sistem de suport pentru decizii 2013; 55 (2):459–475. doi: 10.1016/j.dss.2012.10.005. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13. 

Moehler M, Heo J, Lee HC și colab. Imunoterapie oncolitică pe bază de vaccin Pexastimogene Devacirepvec la pacienții cu carcinom hepatocelular avansat după eșecul sorafenib: un studiu multicentric randomizat de fază IIb (TRAVERSE) Oncoimunologie. 2019; 8 (8): 1615817. doi: 10.1080/2162402X.2019.1615817. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14. 

Noonan AM, Farren MR, Geyer SM și colab. Studiu randomizat de fază 2 a virusului oncolitic pelareorep (Reolysin) în tratamentul inițial al adenocarcinomului pancreatic metastatic. Mol Ther. 2016; 24 (6):1150–1158. doi: 10.1038/mt.2016.66. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15. 

Cohn DE, Sill MW, Walker JL, et al. Evaluarea randomizată de fază IIB a paclitaxelului săptămânal comparativ cu paclitaxelul săptămânal cu reovirus oncolitic (Reolysin®) în cancerul ovarian, tubar sau peritoneal recurent: un studiu NRG Oncology/Gynecologic Oncology Group. Ginecol Oncol. 2017; 146 (3):477–483. doi: 10.1016/j.ygyno.2017.07.135. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16. 

Heo J, Reid T, Ruo L, et al. Studiu clinic randomizat de determinare a dozei de vaccinia imunoterapeutică oncolitică JX-594 în cancerul hepatic. Nat Med. 2013; 19 (3):329–336. doi: 10.1038/nm.3089. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17. 

Bernstein V, Ellard SL, Dent SF și colab. Un studiu randomizat de fază II al paclitaxel săptămânal cu sau fără pelareorep la pacienții cu cancer de sân metastatic: analiza finală a Canadian Cancer Trials Group IND.213. Tratament pentru cancerul de sân. 2018; 167 (2):485–493. doi: 10.1007/s10549-017-4538-4. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18. 

Bradbury PA, Morris DG, Nicholas G, et al. Canadian Cancer Trials Group (CCTG) IND211: un studiu randomizat cu pelareorep (Reolysin) la pacienții cu cancer pulmonar cu celule non-mici, avansat sau metastatic, tratați anterior, care au primit terapie standard de salvare. Cancer de plamani. 2018; 120 :142–148. doi: 10.1016/j.lungcan.2018.03.005. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19. 

Chesney J, Puzanov I, Collichio F, et al. Studiu de fază II, randomizat, deschis, care evaluează eficacitatea și siguranța talimogene laherparepvec în asociere cu ipilimumab versus ipilimumab în monoterapie la pacienții cu melanom avansat, nerezecabil. J Clin Oncol. 2018; 36 (17):1658–1667. doi: 10.1200/JCO.2017.73.7379. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20. 

Eigl BJ, Chi K, Tu D, et al. Un studiu randomizat de fază II pe pelareorep și docetaxel sau docetaxel în monoterapie la bărbați cu cancer de prostată metastatic rezistent la castrare: studiu CCTG IND 209. Oncotarget. 2018; 9 (8):8155–8164. doi: 10.18632/oncotarget.24263. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21. 

Jonker DJ, Tang PA, Kennecke H, et al. Un studiu randomizat de fază II al FOLFOX6/bevacizumab cu sau fără pelareorep la pacienții cu cancer colorectal metastatic: IND.210, un studiu de grup canadian pentru studii de cancer. Clin Cancer colorectal. 2018; 17 (3):231–239.e7. doi: 10.1016/j.clcc.2018.03.001. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22. 

Andtbacka RH, Kaufman HL, Collichio F, et al. Talimogene laherparepvec îmbunătățește rata de răspuns durabil la pacienții cu melanom avansat. J Clin Oncol. 2015; 33 (25):2780–2788. doi: 10.1200/JCO.2014.58.3377. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23. 

Schenk EL, Mandrekar SJ, Dy GK, et al. Un studiu randomizat dublu-orb de fază II al virusului Seneca Valley (NTX-010) versus placebo pentru pacienții cu SCLC în stadiu extins (ES SCLC) care au fost stabili sau au răspuns după cel puțin patru cicluri de chimioterapie pe bază de platină: North Central Cancer Grupul de tratament (Alianța) N0923 Studiu. J Thorac Oncol. 2020; 15 (1):110–119. doi: 10.1016/j.jtho.2019.09.083. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24. 

Studiu de carcinom hepatocelular care compară imunoterapia pe bază de virus vaccin plus Sorafenib vs Sorafenib în monoterapie. https://ClinicalTrials.gov/show/&nbsp;NCT0256275525. 

Virusul vaccin recombinant administrat intravenos la pacienții cu carcinom colorectal metastatic, refractar. https://ClinicalTrials.gov/show/&nbsp;NCT0139493926. 

Higgins JP, Thompson SG, Deeks JJ, Altman DG. Măsurarea inconsecvenței în meta-analize. BMJ. 2003; 327 (7414):557–560. doi: 10.1136/bmj.327.7414.557. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27. 

Ribas A, Dummer R, Puzanov I, et al. Viroterapia oncolitică promovează infiltrarea intratumorală a celulelor T și îmbunătățește imunoterapia anti-PD-1 [corecția publicată apare în Cell. 2018 Aug 9;174(4):1031–1032]. Celulă. 2017;170(6):1109–1119.e10. 10.1016/j.cell.2017.08.02728. 

Zamarin D, Holmgaard RB, Subudhi SK, et al. Viroterapia oncolitică localizată depășește rezistența sistemică a tumorii la imunoterapia cu blocarea punctelor de control imun. Sci Transl Med. 2014; 6 (226):226ra32. doi: 10.1126/scitranslmed.3008095. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29. 

Cuddington BP, Mossman KL. Permisivitatea celulelor canceroase umane la herpesvirusul bovin oncolitic 1 este mediată parțial de activitatea KRAS. J Virol. 2014; 88 (12):6885–6895. doi: 10.1128/JVI.00849-14. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30. 

Davis KL, Korom M, Morrison LA. Virusul herpes simplex 2 ICP34.5 conferă neurovirulență prin reglarea răspunsului la interferon de tip I. Virologie. 2014; 468–470 :330–339. doi: 10.1016/j.virol.2014.08.015. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31. 

Liu BL, Robinson M, Han ZQ, et al. ICP34.5 a șters virusul herpes simplex cu proprietăți oncolitice îmbunătățite, de stimulare a imunității și antitumorale. Gene Ther. 2003; 10 (4):292–303. doi: 10.1038/sj.gt.3301885. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]32. 

Subudhi SK, Aparicio A, Gao J, et al. Expansiunea clonală a celulelor T CD8 în circulația sistemică precede dezvoltarea toxicității induse de ipilimumab. Proc Natl Acad Sci USA. 2016; 113 (42):11919–11924. doi: 10.1073/pnas.1611421113. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33. 

Hu JC, Coffin RS, Davis CJ, et al. Un studiu de fază I al OncoVEXGM-CSF, un virus herpes simplex oncolitic de a doua generație care exprimă factor de stimulare a coloniilor de macrofage granulocitare. Clin Cancer Res. 2006; 12 (22):6737–6747. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-06-0759. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]34. 

Senzer NN, Kaufman HL, Amatruda T, et al. Studiu clinic de fază II a unui factor de stimulare a coloniilor de granulocite-macrofage, herpesvirus oncolitic de a doua generație, la pacienții cu melanom metastatic nerezecabil. J Clin Oncol. 2009; 27 (34):5763–5771. doi: 10.1200/JCO.2009.24.3675. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]35. 

Li Z, Jiang Z, Zhang Y, Huang X, Liu Q. Eficacitatea și siguranța virusurilor oncolitice în studiile controlate randomizate: o revizuire sistematică și meta-analiză. Raci (Basel) 2020; 12 (6): 1416. doi: 10.3390/cancers12061416. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]36. 

Li Y, Shen Y, Tang T, et al. Virusul oncolitic combinat cu tratamentul tradițional versus tratamentul tradițional singur la pacienții cu cancer: o meta-analiză. Int J Clin Oncol. 2020; 25 (11): 1901–1913. doi: 10.1007/s10147-020-01760-4. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]37. 

Zou P, Tang R, Luo M. Viroterapia oncolitică, singură sau în combinație cu inhibitori ai punctelor de control imune, pentru melanom avansat: o revizuire sistematică și meta-analiză. Int Imunofarmacol. 2020; 78 :106050. doi: 10.1016/j.intimp.2019.106050. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

---

Articole din 

Virology Journal sunt furnizate aici prin amabilitatea 

BioMed Central

Eficacitatea și siguranța virusurilor oncolitice în tratamentul tumorilor solide intermediare până la avansate: o revizuire sistematică și meta-analiză

Transl Cancer Res. 2021 octombrie; 10(10): 4290–4302.

doi:  10.21037/tcr-21-905

PMCID: PMC8799180 PMID: 35116288

Peng Gao , Guanxiong Ding și Lujia Wang

Informații despre autor Note despre articol Informații privind drepturile de autor și licență Declinare a răspunderii

Abstract

fundal

Tratamentul cancerului rămâne una dintre cele mai formidabile provocări la nivel mondial. Unele strategii noi de tratament, inclusiv terapia țintită molecular, terapia genică și imunoterapia celulară, au fost, de asemenea, investigate pentru a îmbunătăți efectele terapeutice pentru pacienții cu cancer și au demonstrat efecte pozitive neașteptate. Această revizuire sistematică și meta-analiză au evaluat eficacitatea și siguranța monoterapiei cu virusul oncolitic (OV) sau a terapiei combinate pentru tumorile solide intermediare până la avansate.

Metode

Am preluat articole de la PubMed, Embase, Web of Science, CNKI, Wanfang și VIP. Calitatea studiilor incluse a fost evaluată de Review Manager Software versiunea 5.3. Software-ul STATA a fost utilizat pentru a efectua meta-analize ale eficacității, supraviețuirii globale (OS) și reacțiilor adverse.

Rezultate

Un total de 22 de studii care au implicat 3996 de pacienți au fost incluse în această analiză, inclusiv 13 studii H101, 5 studii T-VEC, 2 studii Pexa-Vec, 1 studiu HF10 și 1 studiu Reolysin. În ceea ce privește adenovirusul oncolitic H101, meta-analiza a arătat că pacienții tratați cu H101 în monoterapie sau H101 combinat cu chimioterapie au avut o rată de răspuns obiectiv (ORR) semnificativ mai mare decât cei tratați cu chimioterapie. Pacienții din grupurile H101 și T-VEC au avut o dimensiune a efectului (ES) semnificativ mai mare decât pacienții din grupul de control. Au fost analizate odds ratio (OR) și ES ale pacienților cu carcinom hepatocelular, cancer pulmonar și melanom tratați cu OV. Pentru profilul de siguranță, incidența totală a reacțiilor adverse a fost similară în ambele grupuri. În ceea ce privește celelalte OV, conform unei revizuiri sistematice, am constatat că după tratamentul cu Reolysin, ORR a fost de 26. 9% la pacienții cu cancer la cap și gât. Studiul de fază I al HF10 a prezentat un anumit potențial terapeutic. Evenimentele adverse (EA) asociate cu celelalte OV au inclus în principal febră, greață și vărsături, leucopenie și hipotensiune arterială.

Discuţie

OV-urile sunt eficiente și bine tolerate pentru tratamentul cancerului solid intermediar până la avansat și reprezintă o abordare terapeutică promițătoare pentru cancerele solide.

Introducere

Cancerul este a doua cauză de deces după bolile de inimă ( 1 ). Tratamentul cancerului rămâne una dintre cele mai formidabile provocări la nivel mondial. Unele strategii noi de tratament cu mecanisme multiple de acțiune (MOA), inclusiv terapia țintită molecular, terapia genică și imunoterapia celulară, au fost, de asemenea, investigate pentru a îmbunătăți efectele terapeutice pentru pacienții cu cancer și au demonstrat unele efecte pozitive neașteptate ( 2 ) . Terapia cu virusul oncolitic (OV) este o abordare nouă și promițătoare pentru imunoterapia tumorală ( 3 ) care pare să aibă un spectru larg de activitate anticancer cu toxicitate umană minimă.

OV-urile sunt utilizate în starea lor naturală sau modificate genetic pentru a spori selectivitatea virușilor pentru celulele canceroase și pentru a reduce virulența la celulele normale, fără a se integra în cromozomii celulari gazdă. Prin urmare, OV-urile se pot replica selectiv în celulele canceroase și le pot liza, iar apoi infecția virală se răspândește și ucide celulele tumorale din jur, conducând în cele din urmă la o reducere a volumului tumorii ( 3 ) . Diferite tipuri de OV au anumite limitări în tratamentul tumorilor. În primul rând, capacitatea de replicare a unor astfel de viruși este limitată. OV-urile pot induce, de asemenea, imunitatea antitumorală sistemică (proprietățile vaccinului împotriva cancerului) ( 4) prin îmbunătățirea eliberării/recunoașterii antigenului și a activării imune ulterioare. OV-urile sunt generate din două mecanisme distincte: replicarea selectivă în celulele tumorale, care are ca rezultat un efect litic direct asupra celulelor tumorale și inducerea imunității antitumorale sistemice. OV-urile ucid celulele tumorale și eliberează antigene asociate tumorii, semnale de model molecular asociate patogenilor virali, semnale de model molecular asociate pericolului celular și citokine. Aceste molecule promovează maturarea celulelor prezentatoare de antigen și a celulelor T efectoare active, care mediază imunitatea antitumorală la recunoașterea antigenului ( 5 ).

În prezent, OV includ adenovirusul (Ad), virusul herpes simplex (HSV), virusul bolii de Newcastle (NDV), virusul rujeolei, reovirusul, parvovirusul etc., care au fost investigate în numeroase cadre preclinice sau clinice ( 3 ) . În ciuda numeroșilor viruși investigați, unele OV nu au fost aprobate pentru utilizare clinică la nivel mondial. De exemplu, oncoliza reovirusului a fost legată de activarea mutațiilor RAS cu inactivarea protein kinazei activate de ARN dublu catenar, promovând astfel replicarea reovirusului ( 6 ). Pexa-Vec (pexastimogene devacirepvec; JX-594) este un virus al vaccinului oncolitic inactivat cu gena timidin kinazei care a fost bine tolerat în cancerele hepatice prin injecție intratumorală în studiile de fază 1/2 (7 ) .

În prezent, doar trei tipuri de OV au fost aprobate pentru uz clinic la nivel mondial, inclusiv H101 (Oncorine ^® ), talimogene laherparepvec (Imlygic, T-VEC) și Rigvir H101. În 2005, Administrația de Stat pentru Alimente și Medicamente din China a aprobat H101 pentru tratamentul carcinomului nazofaringian avansat ( 8 ). T-VEC este un HSV recombinant care exprimă factorul de stimulare a coloniilor granulocite-macrofage umane (GM-CSF) ( 9 ). T-VEC a fost aprobat de Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente pentru tratamentul melanomului și, deși a fost efectuat un studiu clinic de fază I în cancerul hepatic, cercetările asupra altor tumori solide nu au fost încă efectuate. Rigvir este un OV aparținând familiei Picornaviridae, Enterovirusgen, grup ECHO, tip 7, care nu a fost modificat genetic, dar a fost selectat și adaptat pentru melanom ( 10 ). Într-un studiu care a implicat pacienți cu cancer gastric, s-a observat o creștere de până la 20% a limfocitelor T din tumoare și mucoase după administrarea Rigvirului înainte de intervenția chirurgicală la pacienții cu cancer gastric în stadiu incipient.

Deși OV-urile au demonstrat o serie de caracteristici terapeutice pozitive în tumorile solide în ultimii 15 ani, eficacitatea și siguranța OV în tumorile solide intermediare până la avansate rămân controversate (11 ) . Această revizuire sistematică a combinat studii randomizate controlate (RCT) și studii retrospective pentru a evalua eficacitatea și siguranța OV la pacienții cu tumori solide. Vă prezentăm următorul articol în conformitate cu lista de verificare a raportării PRISMA (disponibilă la https://dx.doi.org/10.21037/tcr-21-905 ).

Mergi la:

Metode

Strategia de căutare a literaturii

Cei doi autori (Peng Gao și Guanxiong Ding) au efectuat independent selecția studiilor pentru a identifica articolele din PubMed, Embase, Web of Science, CNKI, Wanfang și VIP. Am căutat sistematic aceste baze de date pentru a identifica toate studiile relevante publicate în engleză sau chineză până la 19 iunie 2020. Au fost colectate RCT sau articole retrospective ale OV în tumorile intermediare și avansate. S-au folosit următorii termeni de căutare: „virus oncolitic H101”, „virus oncolitic”, „poxvirus oncolitic”, „tumoare solidă”, „virus herpes simplex”, „reovirus, virus vaccin”, „virusul bolii Newcastle” „Oncorine”, „adenovirus uman recombinant tip 5” „adenovirus oncolitic H101”, „HF10”, „Pexa-Vec”, „Reolysin”, „Talimogene Laherparepvec” și „T-VEC”. În mod evident, articolele irelevante au fost excluse prin citirea titlurilor și a rezumatelor pentru a efectua screening-ul preliminar. Autorii au evaluat selecția secundară de literatură pentru includere, citind cu atenție textele integrale. Orice dezacord a fost rezolvat de un al treilea evaluator. Au fost efectuate analize de sensibilitate pentru a examina robustețea prin eliminarea studiilor individuale pe rând.

Selecția studiului

Studiile au îndeplinit următoarele criterii: (I) pacienții au fost diagnosticați cu tumori solide intermediare până la avansate, indiferent de naționalitate, sex sau rasă; (II) designul studiului a fost un RCT, studiu retrospectiv sau studiu clinic; (III) OV au fost administrate ca monoterapie sau combinate cu chimioterapie; și (IV) măsurile de rezultat au conținut cel puțin unul dintre următoarele criterii: rata de răspuns obiectiv (ORR), răspuns complet (CR), răspuns parțial (PR), boală stabilă (SD), boală progresivă (PD), supraviețuire globală (OS), supraviețuirea fără progresie (PFS), rata de control al bolii (DCR), timpul până la progresie (TTP) și siguranță. Studiile au fost excluse dacă au îndeplinit următoarele criterii: (I) literatură nepublicată; (II) studii fără administrare de OV; (III) designul studiului nu a fost riguros (de exemplu, criteriile pentru măsurile de rezultat nu au fost standardizate, datele eșantionului nu au fost explicate clar sau complet); (IV) studiile nu au fost în chineză sau engleză; și (V) date duplicate.

Extragerea datelor

Datele au fost extrase din articolele incluse de către autori în mod independent. Următoarele informații au fost obținute din fiecare studiu: autorul, anul publicării, detaliile participanților (numărul de pacienți înscriși, demografia participanților, tipurile de cancer), măsurile de intervenție, rezultatele și evenimentele adverse (EA).

Evaluarea calitatii

Calitatea articolelor incluse a fost evaluată cu instrumentul Cochrane Risk of Bias (versiunea 5.1.0, actualizată în martie 2011), care constă din șapte domenii de evaluare, inclusiv „generarea aleatorie a secvenței”, „ascunderea alocării”, „orbirea participanților”. „, „orbirea personalului cheie”, „date incomplete ale rezultatelor”, „raportare selectivă a rezultatelor” și „alte surse de părtinire”. Fiecare evaluare a fost împărțită în trei niveluri: risc scăzut, risc neclar și risc ridicat.

analize statistice

Meta-analiza a fost realizată cu software-ul STATA 15.0. Pentru variabilele continue, am extras media și abaterea standard pentru a calcula abaterea medie ponderată și IC 95%. Pentru variabilele binare, am extras OR sau HR cu IC 95% corespunzător. Eterogeneitatea a fost evaluată cu testul chi-pătrat (χ ² ) și statistica indicelui de eterogenitate (I ² ) la un nivel alfa de 0,10. A fost identificată eterogenitate moderată până la substanțială dacă P≤0,1 sau I2 ^≥50 %, ceea ce a justificat un model cu efecte aleatoare. Dacă nu a fost găsită eterogenitate între studii cu P>0,1 sau I ²<50%, am folosit un model cu efecte fixe. Analiza subgrupurilor a fost efectuată în funcție de posibilii factori eterogene, iar analiza de sensibilitate a fost efectuată și pentru a analiza stabilitatea meta-analizei.

Mergi la:

Rezultate

Studiu de identificare și selecție

În primul rând, un total de 31.867 de articole au fost obținute prin utilizarea strategiei de regăsire. Apoi, 31.828 de studii au fost excluse după evaluările titlului și rezumatelor. După citirea textelor integrale, 23 de articole au fost eliminate din cauza datelor incomplete sau duplicate, iar în cele din urmă au fost incluse 22 de articole. Procedurile de selecție a studiilor au fost efectuate în conformitate cu diagrama PRISMA (figura 1).

figura 1

Diagrama de flux a căutării literaturii și a selecției studiilor.

Caracteristicile studiilor incluse și evaluarea calității

Un total de 3.996 de pacienți au fost incluși în cele 22 de articole ( 7 , 12 – 32 ), inclusiv 7 articole ( 7 , 12 – 17 ) despre carcinomul hepatocelular (HCC), 5 articole ( 18 – 22 ) despre cancerul pulmonar, 5 articole despre melanom ( 23 – 27 ), 2 studii ( 28 , 29 ) despre cancerul pancreatic, 1 articol ( 30 ) despre cancerul capului și gâtului, 1 studiu ( 31 ) despre cancerul esofagian și 1 studiu ( 32) era bolnav de cancer. Printre studiile incluse au fost utilizate cinci tipuri de OV (H101, HF10, Pexa-Vec, Reolysin și T-VEC). Caracteristicile studiilor incluse sunt prezentate întabelul 1. Articolele incluse au conținut 15 RCT și 7 studii retrospective. Cele mai multe RCT au raportat metode randomizate, iar câteva studii au folosit metode orbite și ascunderea alocării. Evaluarea riscului de părtinire în studiile incluse este prezentată înFigura 2.

tabelul 1

Caracteristicile de bază ale studiilor incluse

Studii	Intervenții (tratament vs. control)	Tipuri de articole	Tipuri de cancer	Cifre (tratament vs. control)	Măsuri finale
Xiao-Jun Lin și colab. ( 12 )	H101 + TACE vs. TACE	Retrospectiv	HCC	87/88	ORR
Chao-Bin He și colab. ( 13 )	H101 + TACE vs. TACE	Retrospectiv	HCC	238/238	OS
Jun Dong și colab. ( 14 )	H101 + TACE vs. TACE	Retrospectiv	HCC	149/150	ORR; OS; Siguranță
Soarele Qing-Chun. ( 15 )	H101 + TACE vs. TACE	Retrospectiv	HCC	42/42	ORR; Siguranță
Jian-An Liu și colab. ( 16 )	H101 + TACE vs. TACE	RCT	HCC	480/480	ORR; Siguranță
Wei Lu și colab. ( 32 )	H101 + chimioterapie vs. chimioterapie	Retrospectiv	Cancer	46/46	ORR; Siguranță
Cai-Cun Zhou et al. ( 18 )	H101 + chimioterapie vs. chimioterapie	RCT	Cancer de plamani	19/17	ORR; OS; Siguranță
Ran Zhang și colab. ( 31 )	H101 + chimioradioterapie vs. chimioradioterapie	Retrospectiv	Cancer de esofag	30/31	ORR; OS; Siguranță
Fan Yang și colab. ( 19 )	H101 vs. chimioterapie	RCT	Cancer de plamani	26/26	ORR; Siguranță
Xian-Jun Liu și colab. ( 20 )	H101 vs. chimioterapie	RCT	Cancer de plamani	23/22	ORR; Siguranță
Wei Wang și colab. ( 21 )	H101 vs. chimioterapie	RCT	Cancer de plamani	30/30	ORR
Xiao Tang și colab. ( 22 )	H101 vs. chimioterapie	RCT	Cancer de plamani	52/52	ORR; Siguranță
Ying-Wei Zhu și colab. ( 28 )	H101 vs. chimioterapie	RCT	Cancer pancreatic	16/10	ORR; Siguranță
M. Moehler şi colab. ( 17 )	Pexa-Vec + BSC vs BSC	RCT	HCC	86/43	OS; Siguranță
Jeong Heo și colab. ( 7 )	Pexa-Vec în doză mare vs. Pexa-Vec în doză mică	RCT	HCC	16/14	OS
A Nakao et al. ( 29 )	Un studiu cu un singur braț al HF10	RCT	Cancer pancreatic	6	ORR
Allison J. Black și colab. ( 30 )	Un studiu cu un singur braț al Reolysin®	Retrospectiv	Cancer la cap și gât	26	ORR; OS
Robert HI Andtbacka și colab. ( 23 )	T-VEC vs. GM-CSF	RCT	Melanomul în stadiul III-IV nerezecabil	295/141	ORR; OS; Siguranță
Robert HI Andtbacka și colab. ( 27 )	T-VEC vs. GM-CSF	RCT	Melanomul stadiul IIIB/C/IV nerezectat	61/26	ORR; OS
Robert HI Andtbacka și colab. ( 24 )	T-VEC vs. GM-CSF	RCT	Melanomul avansat	295/144	ORR; OS; Siguranță
Jason Chesney și colab. ( 25 )	T-VEC + ipilimumab vs. ipilimumab	RCT	Melanomul avansat, nerezecabil	98/100	ORR
Kevin J. Harrington şi colab. ( 26 )	T-VEC vs. GM-CSF	RCT	Melanomul în stadiul IIIB/c și IV1a	163/86	ORR; OS; Siguranță

Deschide într-o fereastră separată

TACE, chemoembolizare arterială transhepatică; HCC, carcinom hepatocelular; OS, supraviețuire globală; RCT, studiu randomizat controlat; T-VEC, Talimogene laherparepvec; factor de stimulare a coloniilor de granulocite-macrofage GM-CSF; ORR, rata generală de răspuns.

Figura 2

Judecățile autorilor cu privire la riscul de părtinire în studiile incluse.

Eficacitate

Un total de 12 articole ( 12 , 14 – 16 , 18 – 22 , 28 , 31 , 32 ) au raportat ORR al H101 în tratamentul tumorilor solide, cum ar fi HCC și cancerul pulmonar, dintre care 5 ( 19 – 22 , 28 ) . ) au comparat monoterapia cu H101 versus chimioterapia, în timp ce 7 articole ( 12 , 14 – 16 , 18 , 31 , 32 )) a comparat H101 combinat cu chimioterapie versus chimioterapia în monoterapie. Modelul cu efecte fixe a arătat că ORR la pacienții tratați cu H101 a fost semnificativ mai mare decât la pacienții tratați cu chimioterapie [OR =1,94, 95% CI: (1,61, 2,33), P<0,001], fără eterogenitate între articole (P= 0,536, I ² =0) (Figura 3A). Analiza subgrupului a arătat că tratamentul cu H101 în monoterapie sau H101 combinat cu chimioterapie a fost mai eficient [OR = 2,99, 95% CI: (1,79, 4,97), P<0,001] [OR = 1,81, 95% CI: (1,49, 2,21), P<0,001] decât chimioterapia în monoterapie. În plus, acest studiu a mai arătat că T-VEC a avut un efect terapeutic semnificativ asupra melanomului [OR =6,73, 95% CI: (3,52, 12,84), P<0,001] (Figura 3B).

Figura 3

Harta forestieră a ORR-urilor dintre grupurile H101 și T-VEC. ORR, rata de răspuns obiectiv; SAU, raportul de cote; CI, interval de încredere.

În combinație cu diagramele pâlnie și testul Egger, a fost identificată distorsiunea de publicare în rândul studiilor incluse în ansamblu, în timp ce nu a fost găsită nicio distorsiune de publicare printre studiile de tratament combinat (P>0,05) sau printre studiile cu monoterapie (P<0,05) (Figura 4). Analiza grupată a 4 articole ( 13 , 14 , 18 , 31 ) a arătat ratele OS între grupul H101 și grupul cu chimioterapie. Rezultatele modelului cu efecte fixe au indicat că, în comparație cu cea pentru grupul de chimioterapie, raportul mediu de supraviețuire al grupului experimental față de grupul de control a fost estimat la 1,16 (0,83, 1,61) (Figura 5A). Estimarea punctuală a raportului median de supraviețuire și IC de 95% pentru OS obținute din ambele modele de efect au fost 1,23 (1,15, 1,31), indicând faptul că supraviețuirea mediană în grupul de intervenție a fost de 1,23 ori mai mare decât în ​​grupul de control (Figura 5B). În plus, am analizat efectele terapeutice ale H101 asupra diferitelor tipuri de tumori și am constatat că OR al lui H101 pentru cancerul de ficat a fost cel mai scăzut; adică efectul terapeutic a fost cel mai puțin evident (Figura 6). În același timp, rezultatele au arătat că T-VEC a avut cel mai evident efect terapeutic asupra melanomului.

Figura 4

Harta forestieră a OS între grupurile H101 și T-VEC. OS, supraviețuire globală; CI, interval de încredere.

Figura 5

Harta forestieră a OS între grupurile H101 și T-VEC. OS, supraviețuire globală; ES, dimensiunea efectului; CI, interval de încredere.

Figura 6

OR al diferitelor tipuri de cancer tratate cu H101. SAU, raportul de cote; CI, interval de încredere.

Siguranță

Un total de 7 articole au raportat în detaliu reacțiile adverse la pacienții tratați cu H101 ( 15 , 16 , 18 , 19 , 22 , 28 , 31 ). Analiza grupată a modelului cu efecte aleatoare a identificat că rata de incidență globală a efectelor adverse legate de tratament a fost similară între grupul H101 și grupul de control [OR = 1,20, 95% CI: (0,91, 1,59), P>0,05] și a existat eterogenitate între aceste studii (I ²=71,8%, P=0,001). Analiza subgrupului a arătat că, în comparație cu cea din grupul de chimioterapie, doar rata de incidență a febrei a fost mai mare în grupul H101 [OR =3,84, 95% CI: (1,44, 10,24), P<0,05] și ratele de incidență ale altor reacții adverse, cum ar fi reacția gastrointestinală [OR = 1,11, 95% CI: (0,76, 1,61), P>0,05], leucopenia [OR = 0,85, 95% CI: (0,55, 1,32), P>0,05] și mielosupresie [ OR = 0,64, IC 95%: (0,26, 1,61), P>0,05], au fost similare (Figura 7).

Figura 7

Harta forestieră a ratelor de reacții adverse între grupurile H101 și chimioterapie. SAU, raportul de cote; CI, interval de încredere.

În ceea ce privește celelalte OV, după tratamentul cu Pexa-Vec în cancerul hepatic, cele mai frecvente complicații minore au fost febra (8%) și hipotensiunea (8%) ( 17 ) . Folosind Reolysin pentru cancerul capului și gâtului, cele mai frecvente reacții adverse au fost simptome asemănătoare gripei (cum ar fi frisoane, oboseală, miodinie și febră), iar altele au fost neutropenia (16,1%), limfopenia asimptomatică (6,5%) și anemia (3,2%). ) ( 30 ) (masa 2). Cele mai frecvente EA cu T-VEC au fost oboseala, frisoanele și pirexia. Singurul EA de gradul 3 sau 4 care a apărut la 2% dintre pacienții tratați cu T-VEC a fost celulita (2,1%) ( 23 ). EA ale OV în tratamentul tumorilor solide intermediare până la avansate au inclus în principal febră, greață și vărsături, leucopenie, hipotensiune arterială etc. Nu au fost observate complicații grave. Efectele secundare ale OV au fost similare cu cele ale terapiilor tradiționale. Prin urmare, OV are o siguranță clinică acceptabilă în cancerele solide.

masa 2

Efectele terapeutice ale OV pe baza studiilor incluse

Studii	Beneficii de supraviețuire		Valoarea P
	Grupa de tratament	Grupul de control
Xiao-Jun Lin și colab. ( 12 )	timpul median al OS = 12,8 luni (12,95±8,36 luni); ratele OS la 1 și 2 ani au fost de 69% și 60%; PFS = 10,49 luni; ORR = 60,9%	timpul median al OS = 11,6 luni (12,87±8,28 luni); Ratele OS la 1 și 2 ani au fost de 60 și 44%; PFS = 9,72 luni; ORR = 36,4%	Toate P<0,05
Chao-Bin He și colab. ( 13 )	Mediana OS a fost de 17 luni (interval, 2-71 luni); Ratele OS la 1, 2 și 3 ani au fost de 61,3%, 44,2% și 40,5%	SG mediană a fost de 14 luni (interval, 0-65 luni); ratele OS la 1, 2 și 3 ani au fost de 53,8%, 33,4% și 22,4%	Toate P<0,05
Jun Dong și colab. ( 14 )	OS medie = 1.526 zile (IC 95%: 1.365,7–1.685,9 zile); Ratele OS la 1, 2 și 3 ani au fost de 61,7%, 35,6%, 29,5%; ORR = 73,8%; DCR = 75,8%	OS medie = 1.236 zile (IC 95%: 939,6–1.531,8 zile); Ratele OS la 1, 2 și 3 ani au fost de 54,0%, 30,0%, 21,3%; ORR = 65,3%; DCR = 66,7%	OS P<0,05; ORR, DCR P>0,05
Qing-Chun Sun ( 15 )	ORR = 59,5%; Rata pozitivă AFP = 28,6%	ORR = 38,1%; Rata AFP pozitivă = 50,0%	Toate P<0,05
Jian-An Liu și colab. ( 16 )	ORR = 50,0%; Rata pozitivă AFP = 20,67%	ORR = 37,5%; Rata pozitivă AFP = 40,83%	Toate P<0,05
Wei Lu și colab. ( 32 )	ORR = 30,4%	ORR = 13,0%	P<0,05
Cai-Cun Zhou et al. ( 18 )	ORR = 26,3%	ORR = 17,6%	–
Ran Zhang și colab. ( 31 )	OS median = 34,6 luni; Ratele OS la 1 și 2 ani au fost de 87,5%, 58,3%; PFS mediană =23,8 luni; ORR = 46,7%	OS median = 18,6 luni; Ratele OS la 1 și 2 ani au fost de 61,5%, 26,9%; PFS median=14,8 luni; ORR = 29%	Toate P<0,05
Fan Yang și colab. ( 19 )	ORR = 69,23%	ORR = 53,84%	P<0,05
Xian-Jun Liu și colab. ( 20 )	ORR = 82,61%, CR = 47,83%	ORR = 40,91%; CR = 18,18%	Toate P<0,05
Wei Wang și colab. ( 21 )	ORR = 83,3%; calitatea medie a vieții a fost îmbunătățită cu 15 puncte	ORR = 66,7%; calitatea medie a vieții a fost îmbunătățită cu 5 puncte	Toate P<0,05
Xiao Tang și colab. ( 22 )	ORR = 73,08%	ORR = 51,92%	P<0,05
Ying-Wei Zhu și colab. ( 28 )	ORR = 62,5%; rata mortalității =60%; OS median =8,8±0,5 luni	ORR = 20,0%; rata mortalității =80,8%; OS median =(7,4±0,4) luni	P<0,05
M. Moehler şi colab. ( 17 )	OS medie = 4,2 luni; TTP = 1,8 luni	OS medie = 4,4 luni; TTP = 2,8 luni	P>0,05
Jeong Heo și colab. ( 7 )	OS medie = 14,1 luni; rata medie a sistemului de operare = 13,6%	OS medie = 6,7 luni; rata medie a sistemului de operare = 4,3%	Toate P<0,05
A Nakao et al. ( 29 )	PR =1; SD=3; PD =2		–
Allison J. Black și colab. ( 30 )	ORR = 26,9%; OS median = 7,1 luni		–
Robert HI Andtbacka și colab. ( 23 )	ORR = 31,5%; OS median =23,3; DRR = 19,0%	ORR = 6,4%; OS median = 18,9; DRR = 1,4%	P<0,05
Robert HI Andtbacka și colab. ( 27 )	ORR = 47,5%; OS median =29,7; DRR = 36,1%	ORR = 7,7%; OS median =25,2; DRR = 3,8%	P<0,05
Robert HI Andtbacka și colab. ( 24 )	ORR = 26,4%; OS median =23,3; DRR = 16,3%	ORR = 5,7%; OS median = 18,9; DRR = 2,1%	P<0,05
Jason Chesney și colab. ( 26 )	ORR = 39%;	ORR = 18%;	P<0,05
Kevin J. Harrington şi colab. ( 25 )	ORR = 40,5%; OS median =40,1; DRR = 25,2%	ORR = 2,3%; OS median =21,5; DRR = 1,2%	P<0,05

Deschide într-o fereastră separată

PR, răspuns parțial; PD, boală progresivă; OS, supraviețuire globală; PFS, supraviețuire fără progresie; DRR, rata de răspuns durabilă; ORR, rata de răspuns globală; AFP, a-fetoproteină serică; DCR, rata de control al bolii; CI, interval de încredere.

Analiza de sensibilitate

Analiza de sensibilitate a fost, de asemenea, efectuată prin eliminarea secvenţială a studiilor individuale pentru a determina dacă excluderea lor a dus la o schimbare substanţială a estimărilor grupate şi a eterogenităţii. Analiza comună a eficacității în tratamentul tumorilor solide intermediare până la avansate a fost fiabilă și stabilă între ambele grupuri (Figura 8).

Figura 8

Analiza de sensibilitate a eficacității între grupurile H101 și chimioterapie. CI, interval de încredere.

Mergi la:

Discuţie

În China, incidența și mortalitatea cancerului hepatic, pulmonar și esofagian sunt relativ mari. În prezent, tratamentele tradiționale ale cancerului, radioterapia și chimioterapia provoacă de obicei efecte secundare severe și nu pot ucide complet celulele canceroase. În ultimii ani, OV, un nou tip de medicament antitumoral, au atras treptat atenția oamenilor datorită avantajului lor unic de a ucide celulele tumorale în mod specific, fără a deteriora celulele normale. H101 joacă un rol important în domeniul antitumoral ca primul medicament OV aprobat. Cu numeroase studii clinice, s-a demonstrat că H101 are o eficacitate excelentă și o bună siguranță în tratamentul tumorilor solide, în special în cancerul hepatic și cancerul pulmonar. Până în prezent,33 ). Majoritatea studiilor clinice cu OV sunt încă în curs de cercetare și dezvoltare.

În acest studiu, au fost incluse 22 de studii pentru a explora eficacitatea și siguranța OV în tratamentul tumorilor solide intermediare până la avansate. Rezultatele au arătat că OV-urile ar putea îmbunătăți eficacitatea și prelungi timpul de supraviețuire al pacienților. Reacțiile adverse frecvente în rândul pacienților din grupul OV au fost febră, vărsături, leucopenie etc., fără reacții adverse grave. În comparație cu cea a chimioterapiei în monoterapie, eficacitatea monoterapiei H101 sau a H101 în combinație cu chimioterapia pentru tumorile solide a fost semnificativ mai bună. Zhang şi colab. ( 31) au studiat 87 de pacienți și au descoperit că eficacitatea, rata OS (1, 2 și 3 ani), OS mediană și PFS mediană au fost semnificativ mai mari în grupul H101 combinat cu chimioterapie și au fost superioare monoterapiei chimioterapice în tratamentul tumorilor. . În plus, incidența reacțiilor adverse a fost similară. ORR al pacienților din grupul de tratament cu H101 a fost semnificativ mai mare decât cel din grupul cu chimioterapie și H101 a prelungit OS pacientului. H101 are un efect terapeutic bun și oferă un prognostic bun pentru pacienți. În această revizuire sistematică, analiza subgrupului a arătat că incidența febrei în grupul H101 a fost semnificativ mai mare decât cea din grupul cu chimioterapie. Alte reacții adverse, cum ar fi greața, vărsăturile, leucopenia, suprimarea măduvei osoase etc. au fost similare între H101 și numai chimioterapie, ceea ce a indicat că OV-urile au o toleranță bună. În plus, febra poate promova rezistența proprie a organismului la boli, poate induce capacitatea autoimună, poate accelera imunitatea antitumorală și poate spori efectele antitumorale. T-VEC a fost bine tolerat și a dus la o RRD mai mare (P<0,001) și o OS mediană mai lungă (P=0,051), în special la pacienții netratați sau la cei cu boală în stadiul IIIB, IIIC sau IVM1a (23 ). Administrarea talimogene laherparepvec a fost asociată cu o ORR, DRR și OS îmbunătățite ( 24 ).

În plus, ratele OS, timpul median al OS, rata de control al bolii (DCR) și mortalitatea au fost analizate prin diferite tipuri de studii. Patru studii ( 12-14 , 31 ) au demonstrat că ratele OS la 1, 2 și 3 ani în grupul H101 au fost mai mari decât cele din grupul cu chimioterapie . După cum este afișat înmasa 2, ratele OS la 1, 2 și 3 ani în grupul H101 au variat de la 61,3% la 87,5%, 35,6% la 60% și, respectiv, 29,5% la 40,5%. Cinci studii au evaluat efectul H101 asupra timpului median al OS ( 12 , 13 , 18 , 21 , 22 ). Toate aceste studii au raportat efecte îmbunătățite asupra timpului mediu de OS după intervenția H101. Dong şi colab. ( 14 ) a investigat efectul H101 asupra DCR, dar nu a găsit rezultate semnificative. Zhu şi colab. ( 28 ) au sugerat că tratamentul cu H101 a redus semnificativ mortalitatea în comparație cu chimioterapia.

În ceea ce privește alte OV, doar un studiu prin tratament cu Reolysin a raportat că ORR a fost de 26,9% pentru cancerul de cap și gât ( 30 ). Un studiu multicentric randomizat de fază IIb (TRAVERSE) al Pexa-Vec a arătat că Pexa-Vec plus Best Supportive Care (BSC) nu a îmbunătățit OS în comparație cu BSC singur. OS mediană a fost de 4,2 luni pentru Pexa-Vec combinat cu BSC și de 4,4 luni pentru BSC singur. Cu toate acestea, un studiu randomizat de fază 2 de determinare a dozei de Pexa-Vec a indicat că supraviețuirea subiectului a fost asociată semnificativ cu doza de Pexa-Vec (supraviețuirea medie de 14,1 luni la doza mare, comparativ cu 6,7 luni la doza mică). Nu a existat nicio diferență semnificativă în TTP între Pexa-Vec combinat cu BSC și BSC singur ( 17). Un studiu de fază I pe șase pacienți a concluzionat că, după tratamentul cu HF10 OV, doi pacienți au fost clasificați ca boală progresivă, trei pacienți ca boală stabilă și un pacient ca răspuns parțial conform criteriilor RECIST modificate. Markerul tumoral serologic CA19-9 a fost scăzut la trei pacienți. Astfel, HF10 a avut un anumit potențial terapeutic. Rapoartele timpurii dintr-un studiu clinic de fază Ib cu T-VEC și ipilimumab sugerează o rată de răspuns de 56% și o rată de CR de 33%; un studiu randomizat de fază II este în desfășurare ( 34). Meta-analiză a avut următoarele limitări. În primul rând, studiul nu s-a concentrat pe o singură tumoră din cauza articolelor insuficiente pentru a analiza eficacitatea și siguranța OV, ceea ce poate crește eterogenitatea. În al doilea rând, dimensiunea eșantionului a fost mică și cele mai multe dintre studii nu au descris metodele aleatorii, metodele de ascundere a alocării sau metodele de orbire. Prin urmare, metodologia nu a fost de înaltă calitate. În al treilea rând, cu excepția H101, studiile altor OV sunt puține. Eterogenitatea poate fi afectată de tipul bolii sau tipul de virus. Prin urmare, concluziile de mai sus au indicat că există o probabilitate mare de părtinire a publicării. Cu toate acestea, această evaluare sistematică a arătat că OV-urile au efecte semnificative și o bună siguranță pentru cancer. Cu toate acestea, pentru a obține o concluzie mai fiabilă, sunt încă necesare EMC cu eșantion mare și multicentre.

Pe baza meta-analizei, OV-urile au un efect antitumoral semnificativ asupra cancerelor și sunt superioare tratamentului tradițional. Multe dintre reacțiile adverse sunt febră și vărsături, cu o bună siguranță și fără efecte secundare grave. Cu toate acestea, sunt necesare mai multe studii de înaltă calitate pentru a verifica această ipoteză. Prin echiparea OV-urilor cu transgene funcționale, un set complet de OV va avea mai multe funcții antitumorale în viitor și pot fi selectate combinații adecvate de virusuri în funcție de tipul și stadiul cancerului.

Mergi la:

Concluzii

• ❖ ORR la pacienții tratați cu H101 sau T-VEC a fost semnificativ mai mare decât în ​​grupul de control.
• ❖ Comparativ cu grupul de control, grupul H101 sau T-VEC a avut OS prelungit semnificativ.
• ❖ Pacienții tratați cu H101 sau T-VEC au avut o mortalitate semnificativ redusă în comparație cu cei tratați cu chimioterapie.
• ❖ Incidența globală a efectelor adverse legate de tratament a fost similară între grupul H101 și grupul cu chimioterapie.
• ❖ EA asociate cu OV în tratamentul tumorilor solide intermediare până la avansate au inclus în principal febră, greață și vărsături, leucopenie, hipotensiune arterială etc.
• ❖ OV au o siguranță clinică acceptabilă în cancerele solide și sunt superioare tratamentului tradițional.

Mergi la:

Mulțumiri

Finanțare: niciuna.

Mergi la:

Note

Declarație etică: Autorii sunt responsabili pentru toate aspectele lucrării, asigurându-se că întrebările legate de acuratețea sau integritatea oricărei părți a lucrării sunt investigate și rezolvate în mod corespunzător.

Mergi la:

Note de subsol

Lista de verificare a raportării: Autorii au completat lista de verificare a raportării PRISMA. Disponibil la https://dx.doi.org/10.21037/tcr-21-905

Conflicte de interese: Toți autorii au completat formularul de divulgare uniformă ICMJE (disponibil la https://dx.doi.org/10.21037/tcr-21-905 ). Autorii nu au conflicte de interese de declarat.

Mergi la:

Referințe

1. 

Siegel R, Ma J, Zou Z, et al. Statistica cancerului, 2014. CA Cancer J Clin 2014; 64 :9-29. 10.3322/caac.21208 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2. 

Raja J, Ludwig JM, Gettinger SN, et al. Imunoterapia cu virus oncolitic: perspective de viitor pentru oncologie. J Immunother Cancer 2018; 6 :140. 10.1186/s40425-018-0458-z [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3. 

Cheng PH, Wechman SL, McMasters KM, et al. Replicarea oncolitică a adenovirusurilor șterse cu E1b. Viruși 2015; 7 :5767-79. 10.3390/v7112905 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4. 

Buonaguro FM, Tornesello ML, Izzo F, et al. Terapii cu virus oncolitic. Pharm Pat Anal 2012; 1 :621-7. 10.4155/ppa.12.65 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5. 

Kaufman HL, Kohlhapp FJ, Zloza A. Viruși oncolitici: o nouă clasă de medicamente pentru imunoterapie. Nat Rev Drug Discov 2015; 14 :642-62. 10.1038/nrd4663 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6. 

Marcato P, Shmulevitz M, Pan D, et al. Transformarea Ras mediază oncoliza reovirusului prin îmbunătățirea neacoperirii virusului, a infecțiozității particulelor și a eliberării dependente de apoptoză. Mol Ther 2007; 15 :1522-30. 10.1038/sj.mt.6300179 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7. 

Heo J, Reid T, Ruo L, et al. Studiu clinic randomizat de determinare a dozei de vaccinia imunoterapeutică oncolitică JX-594 în cancerul hepatic. Nat Med 2013; 19 :329-36. 10.1038/nm.3089 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8. 

Huang X, Jia R, Zhao X și colab. Adenovirusul oncolitic recombinant H101 combinat cu siBCL2: efect citotoxic asupra liniilor celulare de melanom uveal. Br J Ophthalmol 2012; 96 :1331-8. 10.1136/bjophthalmol-2011-301470 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9. 

Hill C, Carlisle R. Achieving systemic delivery of oncolitic viruses. Expert Opin Drug Deliv 2019; 16 :607-20. 10.1080/17425247.2019.1617269 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10. 

Alberts P, Tilgase A, Rasa A, et al. Apariția viroterapiei oncolitice în oncologie: Povestea Rigvir®. Eur J Pharmacol 2018; 837 :117-26. 10.1016/j.ejphar.2018.08.042 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11. 

Liu TC, Galanis E, Kirn D. Rezultatele studiilor clinice cu viroterapie oncolitică: un secol de promisiune, un deceniu de progres. Nat Clin Pract Oncol 2007; 4 :101-17. 10.1038/ncponc0736 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12. 

Lin XJ, Li QJ, Lao XM și colab. Injectarea transarterială de adenovirus uman recombinant de tip 5 H101 în combinație cu chemoembolizarea transarterială (TACE) îmbunătățește supraviețuirea globală și progresivă în carcinomul hepatocelular (HCC) nerezecabil. BMC Cancer 2015; 15 :707. 10.1186/s12885-015-1715-x [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13. 

He CB, Lao XM, Lin XJ. Chemoembolizarea transarterială combinată cu adenovirusul uman recombinant tip 5 H101 prelungește supraviețuirea globală a pacienților cu carcinom hepatocelular intermediar până la avansat: un studiu de nomogramă de prognostic. Chin J Cancer 2017; 36:59 . 10.1186/s40880-017-0227-2 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14. 

Dong J, Li W, Dong A și colab. Terapia genică pentru carcinomul hepatocelular nerezecabil folosind adenovirus uman recombinant tip 5. Med Oncol 2014; 31:95 . 10.1007/s12032-014-0095-4 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15. 

Sun QC. Studiu clinic al injecției de adenovirus uman recombinant de tip 5 în terapia intervențională a cancerului hepatic. Chinese Community Dotors;32:23-4.16. 

Liu JA, Yu J, Xu P. O investigație asupra efectului curativ al injecției cu adenovirus uman recombinant tip 5 asupra terapiei intervenționale a cancerului hepatic primar. Electronic Journal of Clinical General Surgery 2015:43-7. [ Google Scholar ]17. 

Moehler M, Heo J, Lee HC și colab. Imunoterapie oncolitică pe bază de vaccin Pexastimogene Devacirepvec la pacienții cu carcinom hepatocelular avansat după eșecul sorafenib: un studiu multicentric randomizat de fază IIb (TRAVERSE). Oncoimunologie 2019; 8 :1615817. 10.1080/2162402X.2019.1615817 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18. 

Zhou CC, Xu Y, Ni J, și colab. Adenovirusul oncolitic H101 în combinație cu chimioterapie cu vinorelbină/cisplatină pentru cancerul pulmonar cu celule non-mici avansate. Tumor 2006; 026 :613-7. [ Google Scholar ]19. 

Yang F, Lu B, Hu CY și colab. Injectarea intratoracică de adenovirus uman recombinant tip-5 pentru cancerul pulmonar avansat cu revărsat pleural malign. Jurnalul de Medicină Practică 2013; 29 :2885-6. [ Google Scholar ]20. 

Liu XJ, Peng JX, Lu JC, et al. Perfuzia injecției de adenovirus uman recombinant tip 5 în cavitatea pleurală la pacienții cu cancer pulmonar care combină revărsate pleurale maligne. Journal of Clinical Pulmonary Medicine 2010; 015 :1539-40. [ Google Scholar ]21. 

Wang W, Li FF, Xiao CZ, et al. Analiza efectelor terapeutice ale efuziunii pleurale maligne ale cancerului pulmonar cu pulbere GongAi LiShui pentru aplicare externă în combinație cu adenovirusul uman recombinant de tip 5 H101. Jurnalul Chinez de Gerontologie 2018; 038 :5184-6. [ Google Scholar ]22. 

Tao C, Wang GH, Wang WM. Analiza efectului adenovirusului uman recombinant de tip 5 prin injectare intrapleurală în tratamentul revărsat pleural malign cancer pulmonar avansat. Jurnalul chinezesc al aplicării moderne a medicamentelor 2017; 11 :91-3. [ Google Scholar ]23. 

Andtbacka RH, Kaufman HL, Collichio F, et al. Talimogene Laherparepvec îmbunătățește rata de răspuns durabilă la pacienții cu melanom avansat. J Clin Oncol 2015; 33 :2780-8. 10.1200/JCO.2014.58.3377 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24. 

Andtbacka RH, Agarwala SS, Ollila DW, et al. Melanomul cutanat al capului și gâtului în OPTiM, un studiu randomizat de fază 3 a talimogene laherparepvec versus factor de stimulare a coloniilor de granulocite-macrofage pentru tratamentul melanomului în stadiul IIIB/IIIC/IV nerezectat. Cap Gât 2016; 38 :1752-8. 10.1002/hed.24522 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25. 

Chesney J, Puzanov I, Collichio F, et al. Studiu de fază II randomizat, deschis, care evaluează eficacitatea și siguranța Talimogene Laherparepvec în combinație cu ipilimumab versus ipilimumab în monoterapie la pacienții cu melanom avansat, nerezecabil. J Clin Oncol 2018; 36 :1658-67. 10.1200/JCO.2017.73.7379 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26. 

Harrington KJ, Andtbacka RH, Collichio F, et al. Eficacitatea și siguranța talimogene laherparepvec față de factorul de stimulare a coloniilor de granulocite-macrofage la pacienții cu melanom în stadiul IIIB/C și IVM1a: subanaliza studiului OPTiM de fază III. Onco Targets Ther 2016; 9 :7081-93. 10.2147/OTT.S115245 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27. 

Andtbacka RHI, Collichio F, Harrington KJ, et al. Analize finale ale OPTiM: un studiu randomizat de fază III a talimogene laherparepvec versus factor de stimulare a coloniilor de granulocite-macrofage în melanomul în stadiul III-IV nerezecabil. J Immunother Cancer 2019; 7 :145. 10.1186/s40425-019-0623-z [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28. 

Zhu YW, Gong L, Wu GY și colab. Analiza efectelor terapeutice ale injectării tumorale cu H101 ghidată de ultrasonografie endoscopică pentru pacienții cu carcinom pancreatic. Journal of Nanjing Medical University 2016; 36 :1166-9. [ Google Scholar ]29. 

Nakao A, Kasuya H, Sahin TT, et al. Un studiu clinic de fază I cu creșterea dozei de injectare intratumorală directă intraoperatorie a virusului oncolitic HF10 la pacienții nerezecabile cu cancer pancreatic avansat. Cancer Gene Ther 2011; 18 :167-75. 10.1038/cgt.2010.65 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30. 

Black AJ, Morris DG. Studii clinice care implică virusul oncolitic, reovirus: gata pentru prime time? Expert Rev Clin Pharmacol 2012; 5 :517-20. 10.1586/ecp.12.53 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31. 

Zhang R, Li WN, Lv S, et al. Eficacitatea clinică a injectării endoscopice de adenovirus uman recombinant tip 5 pentru cancerul esofagian avansat. Jurnalul Chinez de Gastroenterologie 2019; 24 :30-4. [ Google Scholar ]32. 

Lu W, Zheng S, Li XF și colab. Injectarea intra-tumorală de H101, un adenovirus recombinant, în combinație cu chimioterapie la pacienții cu cancer avansat: un studiu pilot de fază II. World J Gastroenterol 2004; 10 :3634-8. 10.3748/wjg.v10.i24.3634 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33. 

Hecht JR, Pless M, Cubillo A, et al. Siguranța timpurie dintr-un studiu clinic deschis, multicentric, de fază I cu talimogene laherparepvec (T-VEC) injectat (inj) în tumorile hepatice în combinație cu pembrolizumab (pem). J Clin Oncol 2020; 38 :3015. 10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.3015 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]34. 

Andtbacka RH, Ross M, Puzanov I, et al. Modele de răspuns clinic cu Talimogene Laherparepvec (T-VEC) la pacienții cu melanom tratați în studiul clinic de fază III OPTiM. Ann Surg Oncol 2016; 23 :4169-77. 10.1245/s10434-016-5286-0 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

---

Articole de la 

Translational Cancer Research sunt furnizate aici prin amabilitatea 

publicațiilor AME

Eficacitatea și siguranța virusurilor oncolitice în studiile controlate randomizate: o revizuire sistematică și meta-analiză

Cancer (Basel). iunie 2020; 12(6): 1416.

Publicat online 30 mai 2020. doi:  10.3390/cancers12061416

PMCID: PMC7352817 PMID: 2486227

Zengbin Li , ^1, 2, * Zeju Jiang , ¹ Yingxuan Zhang , ¹ Xiaotian Huang , ^1, 3 și Qiong Liu ^1, 3, *

Informații despre autor Note despre articol Informații privind drepturile de autor și licență Declinare a răspunderii

Mergi la:

Abstract

Viroterapia oncolitică este o strategie terapeutică antitumorală promițătoare. Se bazează pe capacitatea virusurilor de a ucide selectiv celulele canceroase și de a induce răspunsuri imune antitumorale ale gazdei. Cu toate acestea, rezultatele clinice ale virusurilor oncolitice (OV) variază foarte mult. Prin urmare, am efectuat o meta-analiză pentru a ilustra eficacitatea și siguranța virusurilor oncolitice. Bazele de date Cochrane Library, PubMed și EMBASE au fost căutate pentru studii randomizate controlate (RCT) publicate până la 31 ianuarie 2020. Datele pentru rata de răspuns obiectiv (ORR), supraviețuirea globală (OS), supraviețuirea fără progresie (PFS) și evenimentele adverse (EA) au fost extrase independent de doi investigatori din 11 studii care au îndeplinit criteriile de includere. În analizele de subgrup, beneficiul obiectiv al ratei de răspuns a fost observat la pacienții tratați cu virusuri ADN oncolitice (odds ratio (OR) = 4,05;p = 0,0002), dar nu și la cei tratați cu virusuri ARN oncolitice (OR = 1,00, 95% CI: 0,66–1,52, p = 0,99). Mai mult, brațul cu injecție intratumorală a produs o îmbunătățire semnificativă statistic (OR = 4,05, IC 95%: 1,96–8,33, p = 0,0002), dar nu a fost observată o astfel de îmbunătățire pentru brațul cu injecție intravenoasă (OR = 1,00, IC 95%: 0,66). –1,52, p = 0,99). Dintre cele cinci OV investigate în RCT, numai talimogene laherparepvec (T-VEC) a prelungit efectiv SG al pacienților (rația de risc (HR), 0,79; 95% CI: 0,63–0,99; p = 0,04 ) . Niciuna dintre viroterapiile oncolitice nu a îmbunătățit PFS (HR = 1,00, 95% CI: 0,85–1,19, p= 0,96). În mod remarcabil, rata combinată a reacțiilor adverse severe (grad ≥3) a fost mai mare pentru grupul cu viroterapie oncolitică (39%) comparativ cu grupul de control (27%) (diferența de risc (DR), 12%; raportul de risc (RR), 1,44 95% CI: 1,17–1,78; p = 0,0006). Această recenzie oferă o referință pentru cercetarea fundamentală și tratamentul clinic al virusurilor oncolitice. Sunt necesare studii suplimentare controlate randomizate pentru a verifica aceste rezultate.

1. Introducere

Cancerul este o boală comună la nivel global care afectează grav sănătatea umană. SUA, de exemplu, proiectează să aibă 1.806.590 și, respectiv, 606.520 de noi cazuri de cancer și, respectiv, decese prin cancer în 2020 [ 1 ]. Deși metodele tradiționale de tratament, cum ar fi radioterapia, chimioterapia și medicamentele țintite sunt preferate în tratamentul cancerului, dezavantajele lor includ evenimente adverse severe, dezvoltarea rezistenței la medicamente și rezistența încrucișată [2 , 3 ] . Prin urmare, este nevoie urgentă de dezvoltarea unor strategii mai eficiente de tratare a cancerului. Virușii oncolitici (OV) sunt viruși naturali sau modificați artificial care se reproduc selectiv și distrug celulele canceroase; prin urmare, ele reprezintă o abordare promițătoare pentru terapia antitumorală [ 4 , 5]. Virusurile oncolitice exercită în general efecte antitumorale prin două mecanisme, și anume, uciderea selectivă a celulelor tumorale și inducerea imunității antitumorale [ 6 ]. Pentru a obține specificitatea pentru celulele tumorale, proteinele cheie necesare de OV pentru a infecta gazda sunt mai întâi modificate pentru a reduce infecția țesuturilor normale [ 7 , 8 , 9 ]. În plus, virusurile oncolitice utilizează căi de semnalizare cum ar fi p53, receptorul factorului de creștere epidermic (EGFR)/Ras și protein kinaza R (PKR) pentru a ținti celulele tumorale pentru expansiunea selectivă [10 , 11 , 12 , 13 ] . OV-urile pot ucide, de asemenea, celulele tumorale prin declanșarea expresiei genei suicidare [ 14 , 15]]. Pașii cheie folosiți de OV pentru a transforma „tumorile reci” în „tumori fierbinți” și pentru a activa răspunsurile imune antitumorale includ replicarea țintită, eliberarea de antigene asociate tumorii prin oncoliză, reglarea chemokinelor și a semnalelor de pericol, recrutarea celulelor dendritice și a celulelor limfoide. și reglarea în sus a moleculelor punctului de control imun [ 16 , 17 , 18 ].

Virușii oncolitici sunt virusuri ARN sau ADN. Virușii ARN, cum ar fi reovirusurile, paramixovirusurile și picornavirusurile, care codifică doar câteva gene, suferă adesea o proliferare rapidă și liză a celulelor tumorale [ 5 , 18 , 19 , 20 ]. Pe de altă parte, virusurile ADN oncolitice, cum ar fi virusurile herpetice, adenovirusurile sau poxvirusurile permit inserarea mai multor gene străine, dar sunt mai lente în replicare și amplificare [ 5 , 21 , 22 ]. Structura, componentele genelor, strategiile de exprimare și mecanismele antineoplazice sunt, prin urmare, diferite între cele două tipuri [ 23] .]. Talimogene laherparepvec (T-VEC), care este un virus herpes oncolitic de tip I, este în prezent singurul virus oncolitic aprobat de Food and Drug Administration. Succesul T-VEC în tratamentul melanomului a promovat și mai mult cercetarea virusurilor oncolitice. Odată cu numărul crescut de studii clinice asupra virusurilor oncolitice, eficacitatea și siguranța virusurilor oncolitice au atras multă atenție. Studiile clinice ale virusurilor oncolitice în combinație cu medicamente chimioterapeutice, radioterapie și inhibitori ai punctelor de control imun au arătat progrese masive în tratamentul cancerului [ 5 , 16 , 24 ]. În special, combinația de virus oncolitic și inhibitori ai punctelor de control imun a dat rezultate bune în melanom [ 25] .]. Deși există mulți viruși oncolitici, încă nu a apărut un adevărat campion printre virușii oncolitici. În plus, nu a fost efectuată o revizuire sistematică a eficacității și siguranței virusurilor oncolitice în studiile controlate randomizate.

În această meta-analiză, am inclus următorii virusuri: T-VEC (virusul herpesului) [ 26 , 27 ], pelareorep (reovirus) [ 28 , 29 , 30 , 31 , 32 , 33 ], NTX-010 (virusul valei seneca). picornavirus) [ 19 ], Ad5-yCD/ mut TK _SR39 rep -ADP (adenovirus) [ 34 ] și pexastimogene devacirepvec (Pexa-Vec; poxvirus) [ 35]. Am evaluat mai întâi eficacitatea virusului oncolitic din rata de răspuns obiectiv (ORR), supraviețuirea globală (OS) și supraviețuirea fără progresie (PFS); apoi am analizat evenimentele adverse severe (grad ≥3) și evenimentele adverse detaliate (EA). În general, am efectuat această meta-analiză pentru a investiga eficacitatea și siguranța virusurilor oncolitice în studii controlate randomizate pentru a oferi perspective pentru cercetarea fundamentală și tratamentul clinic.

Mergi la:

2. Metode

2.1. Strategia de căutare a literaturii

A fost efectuată o căutare sistematică în bazele de date EMBASE, PubMed și Cochrane pentru studiile publicate până la 30.1.2020. Termenii de căutare au inclus: „virusuri oncolitice”, sau „virusuri, oncolitice”, sau „virus oncolitic”, sau „virus, oncolitic”, sau „viroterapie oncolitică”, sau „viroterapii oncolitice”, sau „viroterapii, oncolitice”, sau „viroterapie, oncolitic”, sau „terapie cu virus oncolitic”, sau „terapii cu virus oncolitic”, sau „terapii, virus oncolitic”, sau „terapie, virus oncolitic”, sau „terapii cu virus, oncolitic”, sau „terapie virală, oncolitic ”. A existat o restricție de limbă a englezei în căutare și am urmat ghidurile PRISMA pentru studiile randomizate controlate (RCT) pentru a efectua meta-analiză [ 36 ].

2.2. Criterii de includere și excludere

Am inclus studii în meta-analiză dacă au îndeplinit următoarele criterii de includere: (1) studiile au fost studii controlate randomizate la pacienți cu cancer tratați cu un virus oncolitic; (2) articolele au avut cel puțin unul dintre următoarele rezultate: rata de răspuns obiectiv (ORR), supraviețuirea globală (SG), supraviețuirea fără progresie (PFS) sau evenimentele adverse (EA); (3) pacienții cu cancer din grupul de control au primit regimul de control fără virus oncolitic. Cu toate acestea, articolele au fost excluse dacă: (1) au fost rezumate ale conferinței, rapoarte de caz, scrisori, meta-analize, studii de cohortă, studii cu un singur braț, recenzii, studii pe animale sau studii in vitro; (2) pacienții din grupul de control au primit viroterapie oncolitică; (3) au inclus literaturi cu pacienți suprapusi. Doi investigatori independenți au analizat articolele potențial eligibile citind titlurile și rezumatele. Ulterior, textul integral al tuturor studiilor rămase a fost citit pentru a determina dacă îndeplinesc criteriile de eligibilitate stabilite. Dezacordurile privind selecția studiului au fost rezolvate prin discuții cu alți investigatori.

2.3. Extragerea datelor

Doi investigatori au citit în mod independent textele complete ale literaturilor incluse și au extras datele. Orice divergență de opinii cu privire la datele extrase a fost rezolvată prin consultare. Datele extrase au inclus primul autor, publicația, anul, țara, tratamentul, modul de injectare a OV, tipurile de cancer, numărul total de pacienți și obiectivele clinice. Obiectivele primare au fost ORR, OS și PFS, în timp ce obiectivele secundare au inclus evenimente adverse, care au fost evaluate folosind criteriile comune de terminologie pentru evenimente adverse ale Institutului Național al Cancerului (versiunea 3.0 sau 4.0). În plus, citim cu atenție materiale suplimentare din literaturile incluse pentru a preveni orice pierdere de informații.

2.4. Evaluarea calitatii

Evaluarea calității a fost efectuată de doi investigatori independenți folosind instrumentul Cochrane privind riscul de părtinire. Parametrii de risc de părtinire au inclus generarea aleatorie a secvenței (disturbirea de selecție), ascunderea alocării (disturbirea de selecție), orbirea participanților și a personalului (disturbirea performanței), orbirea evaluării rezultatelor (disturbirea de detecție), datele incomplete ale rezultatelor (disturbirea de uzură), selectivitatea raportare (prejudecăți de raportare) și alte părtiniri. Fiecare intrare a fost determinată ca fiind cu risc ridicat, risc scăzut sau neclar. Dacă un element nu a putut fi evaluat din cauza lipsei de informații, a fost considerat ca având un risc neclar de părtinire. Dezacordurile privind evaluarea calității au fost rezolvate prin consens.

2.5. Analize statistice

Analizele statistice au fost efectuate folosind software-ul Review Manager (RevMan) 5.3 și STATA 12.0. Rezultatele au fost prezentate ca hazard ratios (HRs), riscuri ratios (RRs) sau odds ratios (ORs) cu 95% CI (interval de încredere). Eterogenitatea dintre RCT a fost evaluată prin testul Chi-pătrat și indicele de eterogenitate ( I ² ). Un model cu efecte mixte a fost utilizat atunci când eterogenitatea nu a fost semnificativă ( I ² < 50% sau valoarea p > 0,1); în caz contrar, a fost realizat modelul cu efecte aleatoare. Prejudecățile de publicare a fost evaluată statistic prin diagrame funnel, testul Begg și testul Egger. Semnificația statistică a fost stabilită la p < 0,05.

Mergi la:

3. Rezultate

3.1. Procesul de revizuire sistematică și evaluarea calității

Un total de 9269 de înregistrări au fost preluate de la PubMed, EMBASE și Cochrane Library. Este prezentată o diagramă flux a examinărilor de studiu și a procesului electoralfigura 1. Din cele 6283 de referințe rămase verificate după eliminarea duplicatelor, au fost identificate 385 de referințe potențial eligibile. În cele din urmă, 11 RCT care au îndeplinit criteriile de includere au fost selectate pentru revizuirea textului integral.

figura 1

Diagrama de flux PRISMA a studiilor randomizate controlate (RCT) ale pacienților tratați cu virus oncolitic.

Riscul de părtinire pentru cele 11 RCT incluse este prezentat înFigura 2. Toate RCT incluse au fost studii deschise. Majoritatea RCT-urilor au menționat alocarea aleatorie efectuată fără utilizarea metodei de generare aleatoare a secvenței. Orbirea nu a fost efectuată din cauza riscului moral asociat cu injecția simulată. În unele RCT [ 19 , 29 , 30 , 31 , 32 , 33 , 34 , 35 ], non-orbirea nu a avut un efect semnificativ asupra eficacității sau siguranței virusurilor oncolitice; prin urmare, acestea au fost considerate ca fiind un factor de risc scăzut.

Figura 2

Evaluarea riscului de părtinire pentru 11 a inclus studii controlate randomizate.

3.2. Caracteristicile Studiilor

Am inclus unsprezece studii cu un total de 1452 de pacienți în această meta-analiză. Caracteristicile și rezultatele RCT sunt prezentate întabelul 1șimasa 2. OV-urile utilizate în studiile incluse au fost T-VEC ( n = 2), pelareorep ( n = 6), NTX-010 ( n = 1), Ad5-yCD/mutTKSR39rep-ADP ( n = 1) și Pexa-Vec ( n = 1). Tipurile de tumori au inclus melanomul, cancerul de sân, cancerul pulmonar, cancerul de prostată, carcinomul hepatocelular, cancerul colorectal, adenocarcinomul pancreatic și cancerul ovarian, tubal sau peritoneal. Metodele de injectare au fost fie intratumorale, fie intravenoase. Unsprezece studii clinice incluse cu virusuri oncolitice au fost efectuate în Statele Unite și Canada.

tabelul 1

Caracteristicile RCT incluse în această meta-analiză.

Primul autor (an)	Tipul tumorii	Brațul de tratament	Modul de injecție	Varsta (ani)	Bărbat, nr. (%)
Andtbacka 2015 [ 26 ]	Melanomul	T-VEC vs. GM-CSF	ACEASTA	EG: mediană 63 (22–94) CG: mediană 64 (26–91)	EG: 173/295 (59%) CG: 77/141 (55%)
Bernstein 2018 [ 28 ]	Cancer mamar	Pelareorep + paclitaxel vs. paclitaxel	IV	EG: mediană 61 (44–78) CG: mediană 57 (36–73)	EG: 0/36 (0%) CG: 0/38 (0%)
Bradbury 2018 [ 29 ]	Cancer pulmonar fără celule mici	Pelareorep + chimioterapie vs. chimioterapie	IV	EG-1: mediană 63 (43–78) EG-2: 64 (23–77) CG-1: mediană 65 (39–80) CG-2: 64 (41–84)	EG: 36/77 (47%) CG: 41/75 (55%)
Chesney 2018 [ 27 ]	Melanomul	T-VEC + ipilimumab vs. ipilimumab	ACEASTA	EG: mediană 65 (23–93) CG: mediană 64 (23–90)	EG: 62/98 (63%) CG: 55/100 (55%)
Cohn 2017 [ 30 ]	Cancer ovarian, tubar sau peritoneal	Pelareorep + paclitaxel vs. paclitaxel	IV	NR	EG: 0/54 (0%) CG: 0/54 (0%)
Eigl 2018 [ 31 ]	Cancer de prostată	Pelareorep + docetaxel vs. docetaxel	IV	EG: mediană 69,1 (50,3–83,7) CG: mediană 68,6 (49,7–86,6)	EG: 21/21 (100%) CG: 23/23 (100%)
Freytag 2014 [ 34 ]	Cancer de prostată	Ad5-yCD/ mut TK SR39 rep -ADP + IMRT vs. IMRT	ACEASTA	EG: medie 68,0 (55–78) CG: medie 65,2 (51–79)	EG: 41/41 (100%) CG: 44/44 (100%)
Jonker 2018 [ 32 ]	Cancer colorectal	Pelareorep + FOLFOX6/bevacizumab vs. FOLFOX6/bevacizumab	IV	EG: mediană 60 (34–79) CG: mediană 59 (31–78)	EG: 19/51 (37%) CG: 21/52 (40%)
Moehler 2019 [ 35 ]	Carcinom hepatocelular	Pexa-Vec + BSC vs BSC	IV	EG: medie 60 ± 11 CG: medie 55 ± 12	EG: 72/86 (84%) CG: 33/43 (77%)
Noonan 2016 [ 33 ]	Adenocarcinom pancreatic	Pelareorep + paclitaxel/carboplatin vs. paclitaxel/carboplatin	IV	EG: mediană 61,5 (39–84) CG: mediană 66 (45–81)	EG: 22/36 (61,1%) CG: 19/37 (51,4%)
Schenk 2020 [ 19 ]	Cancer pulmonar cu celule mici	NTX-010 față de placebo	IV	EG: mediană 67 (44–81) CG: mediană 60 (50–82)	EG: 14/26 (53,9%) CG: 10/24 (41,7%)

Deschide într-o fereastră separată

EG, grup experimental; CG, grup de control; NR, neraportat; BSC, cea mai bună îngrijire de susținere; IMRT, radioterapie cu intensitate modulată; IT, intratumoral; IV, intravenos.

masa 2

Rezumatul rezultatelor în RCT-urile selectate.

Primul autor (an)	Sistem de operare median (luni)	HR (95% CI) pentru OS	PFS mediană (luni)	HR (95% CI) pentru PFS	ORR	Eveniment advers sever
Andtbacka 2015 [ 26 ]	EG: 23,3 CG: 18,9	0,79 (0,62, 1,00)	NR	NR	EG: 78 CG: 8	EG: 105 CG: 27
Bernstein 2018 [ 28 ]	EG: 17,4 CG: 10,4	0,61 (0,33; 1,12)	EG: 3,78 CG: 3,38	1,11 (0,64; 1,92)	EG: 9 CG: 9	EG: 18 CG: 18
Bradbury 2018 [ 29 ]	EG: 7,8 CG: 7,4	0,98 (0,72; 1,34)	EG: 3,0 CG: 2,8	0,90 (0,65; 1,25)	EG: 11 CG: 11	NR
Chesney 2018 [ 27 ]	NR	0,80 (0,44, 1,46)	EG: 8,2 CG: 6,4	0,83 (0,56; 1,23)	EG: 38 CG: 18	EG: 43 CG: 33
Cohn 2017 [ 30 ]	EG: 12,6 CG: 13,1	1,01 (0,64; 1,58)	EG: 4,4 CG: 4,3	1,11 (0,64; 1,91)	EG: 8 CG: 9	NR
Eigl 2018 [ 31 ]	NR	1,86 (0,97; 3,57)	NR	NR	EG: 11 CG: 18	NR
Freytag 2014 [ 34 ]	Fără moarte	NR	Fără moarte	NR	NR	EG: 1 CG: 1
Jonker 2018 [ 32 ]	EG: 19,2 CG: 20,1	1,18 (0,75; 1,87)	EG: 7,33 CG: 9,13	1,65 (1,02, 2,67)	EG: 27 CG: 18	NR
Moehler 2019 [ 35 ]	EG: 4,2 CG: 4,4	1,19 (0,77; 1,83)	EG: 4,94 CG: 5,2	NR	EG: 0 CG: 0	EG: 45 CG: 7
Noonan 2016 [ 33 ]	EG: 7,31 CG: 8,77	1,12 (0,66; 1,91)	EG: 1,7 CG: 1,7	0,86 (0,52, 1,43)	EG: 7 CG: 7	NR
Schenk 2020 [ 19 ]	EG: 6,6 CG: 13,2	1,49 (0,77; 2,87)	NR	1,03 (0,58; 1,83)	EG: 1 CG: 4	EG: 9 CG: 5

Deschide într-o fereastră separată

EG, grup experimental; CG, grup de control; HR, hazard ratio; OS, supraviețuire globală; PFS, supraviețuire fără progresie; NR, neraportat; CI, interval de încredere.

Virusurile ADN oncolitice includ T-VEC, Pexa-Vec și Ad5-yCD/mutTKSR39rep-ADP și toți poartă transgene. T-VEC este modificat prin ștergerea genei ICP47 și a genei ICP34.5 (factorul de neurovirulență a virusului herpesului) pentru a reduce patogenitatea virală și a îmbunătăți replicarea selectivă a tumorii [ 37 , 38 ]. În plus, T-VEC ar putea determina factorul de stimulare a coloniilor de macrofage de granulocite umane (GM-CSF) pentru a recruta și activa celulele prezentatoare de antigen, cu inducerea ulterioară a răspunsurilor celulelor T specifice tumorii [13] .]. Pexa-Vec (JX-594) este un virus vaccinia inactivat de gena timidin kinazei, produs prin exprimarea transgenelor, incluzând GM-CSF şi p-galactozidaza; vizează selectiv celulele tumorale cu activarea căii de semnalizare Ras/MAPK [ 35 , 39 ]. Ad5-yCD/mutTKSR39rep-ADP este un adenovirus care poartă două sisteme de gene citotoxice, citozin deaminaza (citozin deaminaza (CD)/5-fluorocitozină (5-FC) și timidin kinaza virusului herpes simplex (HSV-1 TK)/valganciclovir (vGCV), și poate crește sensibilitatea celulelor tumorale la anumite medicamente și radiații [ 34 ].

Virusurile ARN oncolitice includ pelareorep și NTX-010. Pelareorep este o tulpină Dearing de reovirus uman de tip 3, care conține reovirus viu, competent pentru replicare și are oncoliză specifică cu o cale Ras activată [ 31 , 33 ]. Oncoliza directă a pelareorep a condus la eliberarea de „semnale de pericol”, cum ar fi antigenele solubile asociate tumorii, modelele moleculare asociate patogenilor virali și modelele moleculare asociate leziunilor derivate din celule [16 , 40 ] . Prin urmare, oncoliza directă ar putea duce la generarea unui răspuns imun înnăscut și adaptativ la micromediul tumoral și induce răspunsul imun antitumoral. În plus, NTX-010 (virusul seneca valley) a fost un picornavirus oncolitic nou, care ar putea viza și liza celulele tumorale [ 19] ., 41 ].

3.3. Eficacitatea

3.3.1. Rata de răspuns obiectiv

Zece RCT au raportat rata de răspuns obiectiv (ORR). Deoarece s-au observat diferențe de eficacitate între diferitele OV; am efectuat analize de subgrup pe ORR pe baza speciilor, virusurilor ADN/ARN oncolitice și modul de injectare. A existat o diferență semnificativă statistic în ORR între pacienții care au primit T-VEC ( n = 2, OR = 4,05, 95% CI: 1,96–8,33, I ² = 52%, p = 0,0002). Cu toate acestea, nu a existat o diferență semnificativă în ORR între pacienții tratați cu pelareorep ( n = 6, OR = 1,06, IC 95%: 0,70–1,58, I ² = 6%, p = 0,79), NTX-010 ( n = 1, OR = 0,25, IC 95%: 0,03–2,38, p = 0,23) și Pexa-Vec ( n= 1, neestimabil) (Figura 3). Beneficiul obiectiv al ratei de răspuns a fost observat la pacienții care au primit virusuri ADN oncolitice ( n = 3, OR = 4,05, IC 95%: 1,96–8,33, I ² = 52%, p = 0,0002), dar nu și la cei tratați cu virusuri ARN oncolitice ( n = 7, OR = 1,00, 95% CI: 0,66–1,52, I ² = 13%, p = 0,99) (Figura 4). În analiza de subgrup pentru metodele de injectare, rezultatele au arătat că brațul de injecție intratumorală a produs o îmbunătățire semnificativă ( n = 2, OR = 4,05, IC 95%: 1,96–8,33, I ² = 52%, p = 0,0002), dar nicio îmbunătățire semnificativă a fost găsit pentru brațul cu injecție intravenoasă ( n = 7, OR = 1,00, IC 95%: 0,66–1,52, I ² = 13%, p = 0,99) (Figura 5).

Figura 3

Graficul de pădure a cotelor combinate (OR) pentru rata de răspuns obiectiv (ORR) la diferite specii de virus oncolitic.

Figura 4

Graficul de pădure a cotelor combinate (OR) pentru rata de răspuns obiectiv (ORR) a virusurilor ADN oncolitice și a virusurilor ARN oncolitice.

Figura 5

Diagramă forestieră a cotelor combinate (OR) pentru rata de răspuns obiectiv (ORR) a injecțiilor intratumorale și intravenoase.

3.3.2. Supraviețuire generală și supraviețuire fără progresie

Datele privind supraviețuirea globală (OS) au fost disponibile în zece RCT, dintre care șapte au furnizat date pentru supraviețuirea fără progresie (PFS). În comparație cu grupul de control, pacienții tratați cu T-VEC au avut OS mai bun ( n = 2, HR = 0,79, 95% CI: 0,63–0,99, p = 0,04). Cu toate acestea, tratamentul cu pelareorep ( n = 6, HR = 1,05, 95% CI: 0,84–1,31, p = 0,67), Pexa-Vec ( n = 1, HR = 1,19, 95% CI: 0,77–1,83, p = 0,43) ), și NTX-010 ( n = 1, HR = 1,49, 95% CI: 0,77–2,87, p = 0,24) nu au îmbunătățit semnificativ OS în comparație cu grupul de control (Figura 6). În plus, niciunul dintre pacienți nu a beneficiat de T-VEC ( n = 1, HR = 0,83, 95% CI: 0,56–1,23, p = 0,35), pelareorep ( n = 5, HR = 1,07, 95% CI: 0,85–). 1,34, p = 0,59) și tratamentul cu NTX-010 ( n = 1, HR = 1,03, IC 95%: 0,58–1,83, p = 0,92) în ceea ce privește PFS (Figura 7).

Figura 6

Graficul forestier al ratelor de risc cumulate (HR) pentru supraviețuirea globală (OS).

Figura 7

Graficul forestier al ratelor de risc cumulate (HR) pentru supraviețuirea fără progresie (PFS).

3.3.3. Siguranță

Siguranța virusurilor oncolitice rămâne o preocupare și majoritatea studiilor evaluează aspectul siguranței. Rata de risc cumulat (RR) al evenimentelor adverse severe (grad ≥3) a fost 1,44 (IC 95%: 1,17–1,78, p = 0,0006, I ² = 13%), așa cum se arată înFigura 8A. Incidența evenimentelor adverse severe (EA) în grupul tratat cu virusul oncolitic a fost mai mare decât în ​​grupul de control (39% vs. 27%), cu o diferență de risc cumulat (DR) de EA grave înregistrată la 0,12 (IC 95%: 0,06). –0,18, p = 0,0002, I ² = 37%) (Figura 8b); RD reprezintă rata efectelor adverse severe atribuite viroterapiei oncolitice. În plus, am analizat evenimentele adverse detaliate care pot fi asociate cu tratamentul cu virusul oncolitic (Tabelul 3). Pacienții tratați cu OV au avut un risc mai mare de reacții adverse de toate gradele, cum ar fi febra (RR = 3,87, 95% CI: 2,15–6,69, p < 0,00001), neutropenie (RR = 1,66, 95% CI: 1,21–2,29, p = 0,002), diaree (RR = 1,56, 95% CI: 1,26-1,95, p < 0,0001), greață (RR = 1,49, 95% CI: 1,28-1,74, p < 0,00001), vărsături (RR = 1,65% IC, 95% CI : 1,28-1,74, p < 0,00001), : 1,27–2,14, p = 0,0002), frisoane (RR = 7,04, IC 95%: 4,64–10,66, p < 0,00001), simptome asemănătoare gripei (RR = 4,13, IC 95%: 2,15–7,94, p < 1). , artralgie (RR = 1,51, 95% CI: 1,09–2,12, p = 0,01), mialgie (RR = 1,97, 95% CI: 1,32–2,96, p = 0,001), durere extremă (RR = 1,50, 95% CI: 1.06–2.11, p= 0,02), cefalee (RR = 1,90, 95% CI: 1,42–2,53, p < 0,0001) și trombocitopenie (RR = 2,74, 95% CI: 1,65–4,57, p = 0,0001). Cu toate acestea, numai tratamentul cu neutropenie a produs evenimente adverse severe semnificative statistic (RR = 1,36, IC 95%: 1,03–1,80, p = 0,03).

Figura 8

Graficul forestier al evenimentelor adverse severe (grad ≥3): ( a ) ratele de risc cumulate (RR); ( b ) diferența de risc cumulat (DR).

Tabelul 3

Evenimente adverse de interes.

Eveniment advers	Toate Gradele				Gradul ≥3
	eu 2	RR (95% CI)	p	Incidența EG	eu 2	RR (95% CI)	p	Incidența EG
Febră	73%	3,87 (2,15; 6,69)	<0,00001 *	48,90%	0%	3,07 (0,62, 15,10)	0,17	1,825%
Neutropenie	67%	1,66 (1,21; 2,29)	0,002 *	63,01%	50%	1,36 (1,03; 1,80)	0,03 *	40,36%
Neutropenie febrilă	66%	1,76 (0,66;4,69)	0,25	25,18%	3%	1,19 (0,77; 1,84)	0,44	15,52%
leucopenie	36%	1,21 (0,96; 1,51)	0,11	71,23%	90%	1,84 (0,23; 14,36)	0,56	26,61%
Diaree	17%	1,56 (1,26; 1,95)	<0,0001 *	28,78%	13%	1,12 (0,56, 2,22)	0,75	2,178%
Greaţă	35%	1,49 (1,28; 1,74)	<0,00001 *	45,24%	0%	1,05 (0,48; 2,29)	0,89	1,754%
Vărsături	36%	1,65 (1,27; 2,14)	0,0002 *	27,84%	5%	0,68 (0,30; 1,52)	0,35	1,983%
Frisoane	32%	7,04 (4,64; 10,66)	<0,00001 *	45,84%	N / A	0,92 (0,04, 21,85)	0,96	0,1825%
Oboseală	85%	1,22 (0,95; 1,57)	0,12	55,35%	0%	1,24 (0,83; 1,85)	0,29	6,836%
Simptome asemănătoare gripei	60%	4.13 (2.15, 7.94)	<0.0001 *	31.29%	0%	4.41 (0.82, 23.81)	0.08	1.23%
Decreased appetite/anorexi-a	25%	1.23 (0.98, 1.56)	0.08	25.91%	51%	0.55 (0.17, 1.76)	0.32	0.6048%
Arthralgia	13%	1.51 (1.09, 2.12)	0.01 *	19.01%	0%	0.94 (0.19, 4.67)	0.94	0.6073%
Myalgia	47%	1.97 (1.32, 2.96)	0.001 *	18.42%	NA	1.31 (0.05, 31.96)	0.87	0.2208%
Pain in extremity	0%	1.50 (1.06, 2.11)	0.02 *	20.98%	0%	1.57 (0.40, 6.21)	0.52	1.897%
Headache	0%	1.90 (1.42, 2.53)	<0.0001 *	24.11%	0%	1.86 (0.47, 7.34)	0.38	1.095%
Cough	17%	0.85 (0.67, 1.07)	0.17	21.66%	NA	0.32 (0.01, 7.85)	0.49	0
Cellulitis	NA	3.70 (0.87, 15.76)	0.08	5.822%	NA	2,64 (0,31, 22,18)	0,37	2,055%
Trombocitope-nia	0%	2,74 (1,65; 4,57)	0,0001 *	54,79%	0%	1,23 (0,58; 2,61)	0,59	10,09%

Deschide într-o fereastră separată

*, valoare semnificativă statistic; 95% CI, 95% interval de încredere; RR, raportul de risc; NA, nu este disponibil; I ² , indice de eterogenitate; EG, grup experimental.

3.3.4. Prejudecățile de publicare și analiza de sensibilitate

Prejudecățile de publicare au fost evaluate în mod oficial folosind testul Begg și testul Egger. OS (testul lui Begg, p = 0,283; testul lui Egger, p = 0,126), PFS (testul lui Begg, p = 0,548; testul lui Egger, p = 0,307) și EA severe (testul lui Begg, p = 0,707; testul lui Egger, p = 0,966) nu a evidențiat nicio distorsiune semnificativă de publicare, dar ORR (testul lui Begg, p = 0,118; testul lui Egger, p= 0,046 <0,1) au avut diferențe semnificative de părtinire a publicării. Am făcut o analiză de sensibilitate omițând un studiu pentru a estima meta-analiză a ORR. Acesta a sugerat că omiterea oricărui studiu a avut un efect redus asupra rezultatului general (fiecare offset este minim și între limita superioară CL și limitele inferioare CL) (Figura 9). Prin urmare, tendința de publicare a ORR a avut un impact limitat asupra concluziilor noastre.

Figura 9

Analiza de sensibilitate a ORR.

Mergi la:

4. Discutie

Virușii oncolitici au potențialul de a ucide celulele canceroase (oncoliză); ele induc, de asemenea, răspuns imun antitumoral prin mecanisme multiple [ 42 , 43 ]. Astfel de caracteristici au făcut viroterapia oncolitică o abordare imunoterapeutică promițătoare pentru pacienții cu cancer. Cu toate acestea, studiile clinice au arătat că prezența anticorpilor neutralizanți în sânge împiedică replicarea virusurilor oncolitice (cu excepția reovirusului); activarea sistemului imunitar duce la eliminarea rapidă a virusurilor oncolitice, iar virusurile oncolitice nu pot viza tumorile din cauza parametrilor fizici [ 5 , 44 , 45 .]. În plus, cel mai bun virus oncolitic, calea de administrare, prognosticul pacienților și reacțiile adverse rămân controversate.

În acest studiu, am extras date pentru rata de răspuns obiectiv (ORR), supraviețuirea globală (OS) și supraviețuirea fără progresie (PFS) pentru o analiză aprofundată a eficacității viroterapiei oncolitice. În general, T-VEC (OR = 4,05, 95% CI: 1,96–8,33) a arătat o eficacitate clinică remarcabilă a ORR. Interesant este că beneficiul obiectiv al ratei de răspuns a fost observat la pacienții tratați cu virusuri ADN oncolitice (OR = 4,05, IC 95%: 1,96–8,33), dar nu și la cei tratați cu virusuri ARN oncolitice (OR = 1,00, IC 95%: 0,66–1,52). ). Acest lucru se poate datora faptului că virusurile ADN poartă multe gene externe cu efecte imunomodulatoare importante. În plus, virusurile ADN exprimă ADN polimeraze de înaltă fidelitate, care mențin integritatea genomului viral și o amplificare suficientă [ 16 , 43] .]. Dovezile tot mai mari sugerează că efectul antitumoral al virusurilor oncolitice nu depinde numai de oncoliza pură, ci și de imunitatea antitumorală indusă de virus [ 16 , 46 , 47]]. Cele trei mecanisme prin care virusul oncolitic rupe toleranța imună includ: (1) după ce virusul infectează celulele tumorale, acesta induce celulele prezentatoare de antigen (APC) să se infiltreze în locul infecției tumorale; (2) antigenul tumoral eliberat după ce virusul lizează celulele tumorale și îmbunătățește capacitatea de prezentare a antigenului a APC-urilor, generând astfel un răspuns imun specific împotriva antigenului tumoral, formând un răspuns imun antitumoral pe termen lung; (3) în timp ce OV se replic în tumoră, ele exprimă, de asemenea, factori imunomodulatori și participă împreună la amplificarea ulterioară a imunității antitumorale [ 48 , 49 ]. Deoarece virusurile ARN se reproduc adesea rapid și posedă doar puține gene străine [ 16 , 23], efectul lor antitumoral depinde în principal de oncoliză decât de activarea imună. În ceea ce privește modul de injectare, pacienții cu cancer au obținut un beneficiu semnificativ al ratei de răspuns obiectiv din injecția intratumorală (OR = 4,05, IC 95%: 1,96–8,33). Datorită parametrilor fizici și diluției virusului, țintirea și efectul injectării intravenoase au fost nesatisfăcătoare [ 5 ]. Deși injecția intratumorală poate evita problemele menționate mai sus, este limitată și de tipul tumorii.

Din datele de supraviețuire, numai T-VEC (HR = 0,79, 95% CI: 0,63–0,99, p = 0,04) ar putea prelungi în mod eficient supraviețuirea globală (OS) a pacienților cu cancer. Pelareorep, Pexa-Vec și NTX-010 nu au fost semnificative statistic pentru OS. În plus, niciun virus oncolitic nu a afectat supraviețuirea fără progresie (PFS) (HR = 1,00, 95% CI: 0,85–1,19). La pacienții cu cancer de sân metastatic, timpul mediu de supraviețuire al grupului experimental (17,4 luni) tratat cu pelareorep a fost remarcabil mai lung decât cel al grupului de control (10,4 luni). HR de supraviețuire globală a fost de 0,65 (IC 80%: 0,46–0,91, p = 0,10). Acest lucru sugerează că pelareorep poate fi un nou medicament promițător pentru cancerul de sân metastatic; Cu toate acestea, sunt necesare mai multe RCT pentru a-l valida.

Virușii oncolitici sunt în general considerați siguri. Cu toate acestea, viroterapiile oncolitice au fost asociate cu riscuri specifice în această meta-analiză. Ratele de risc cumulate (RR) și diferența de risc (DR) ale evenimentelor adverse severe (EA) au fost 1,44 (IC 95%: 1,17–1,78, p = 0,0006) și 0,12 (IC 95%: 0,06–0,18, p= 0,0002), respectiv, indicând astfel de terapii prezintă riscuri care nu ar trebui ignorate. EA de orice grad cu o incidență mai mare de 10% au inclus febră (48,90%), neutropenie (63,01%), neutropenie febrilă (25,18%), leucopenie (71,23%), diaree (28,78%), greață (45,24%), vărsături (27,84%), frisoane (45,84%), oboseală (55,35%), simptome asemănătoare gripei (31,29%), scăderea poftei de mâncare/anorexie (25,91%), artralgie (19,01%), mialgie (18,42%), durere extremă ( 20,98%), cefalee (24,11%), tuse (21,66%) și trombocitopenie (54,79%). EI severe cu o incidență mai mare de 5% au inclus neutropenie (40,36%), neutropenie febrilă (15,52%) leucopenie (26,61%), oboseală (6,836%) și trombocitopenie (10,09%). În testul unilateral, semnificația statistică a simptomelor asemănătoare gripei de grad înalt (1,23%), celulită (5,822%) de orice grad și scăderea poftei de mâncare/anorexie (25. 91%) din orice grad au fost observate. EA grave detaliate nu au fost încă raportate și pot fi cauzate de pierderea urmăririi, ceea ce duce la subestimare.

Meta-analiza noastră a avut următoarele limitări. În primul rând, nu am luat în considerare tipurile de tumori din cauza numărului insuficient de RCT pentru a analiza același cancer. În al doilea rând, în analiza de subgrup a ratei de răspuns obiectiv, au existat puține RCT-uri despre virusurile ADN oncolitice și injecția intratumorală, iar concluzia necesită mai multe cercetări pentru a fi verificată. În plus, virusul oncolitic eficient a fost T-VEC. Prin urmare, rezultatele analizei ratei de răspuns obiectiv pot fi afectate de aceasta. În cele din urmă, eterogenitatea evenimentelor adverse a fost părtinită în sus, deoarece a fost inclusă o gamă largă de virusuri oncolitice. Această revizuire poate oferi noi idei pentru cercetări ulterioare asupra virusurilor oncolitice pentru a aborda provocările rămase. Considerăm că viroterapia oncolitică va juca un rol din ce în ce mai important în terapia cancerului odată cu creșterea numărului de studii efectuate.

Mergi la:

5. Concluzii

În concluzie, rezultatele meta-analizei noastre au arătat că beneficiul obiectiv al ratei de răspuns a fost observat în virusurile ADN oncolitice și injecțiile intratumorale. În prezent, numai pacienții tratați cu T-VEC pot prelungi supraviețuirea globală. În plus, meta-analiza noastră a arătat că apariția evenimentelor adverse severe asociate cu viroterapia oncolitică nu poate fi ignorată. Sunt necesare mai multe RCT calitative pentru a testa eficacitatea și siguranța virusurilor oncolitice.

Mergi la:

Contribuții ale autorului

Proiectarea studiului: ZL și QL; extragerea datelor, evaluarea calității și analiza datelor: ZL, ZJ, YZ și QL; scrierea și editarea manuscrisului: ZL și YZ, QL și XH au revizuit manuscrisul pentru integritatea și acuratețea sa. QL și ZL au aprobat versiunea finală a acestui manuscris și își asumă responsabilitatea pentru conținutul acestuia. Toți autorii au citit și sunt de acord cu versiunea publicată a manuscrisului.

Mergi la:

Finanțarea

Acest studiu a fost susținut de Fundația Națională pentru Științe Naturale din China (31760261 și 31660035), Proiectul de cercetare în știință și tehnologie al Departamentului de Educație al provinciei Jiangxi (60224), Proiectele cheie de cercetare și dezvoltare ale Fundației pentru Științe Naturale Jiangxi (20192BBG70067), Inovare Națională și Programul de antreprenoriat pentru studenți (20190403070) și Proiectele cheie ale Fundației de Științe Naturale Jiangxi (20171ACB20003).

Mergi la:

Conflicte de interes

Autorii declară că nu au niciun conflict de interese

Mergi la:

Referințe

1. 

Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Statistica cancerului, 2020. CA. 2020; 70 :7–30. doi: 10.3322/caac.21590. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2. 

Housman G., Byler S., Heerboth S., Lapinska K., Longacre M., Snyder N., Sarkar S. Drug resistance in cancer: O overview. cancere. 2014; 6 :1769–1792. doi: 10.3390/cancers6031769. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3. 

De Ruysscher D., Niedermann G., Burnet NG, Siva S., Lee AWM, Hegi-Johnson F. Radiotherapy toxicity. Nat. Rev. Dis. Grunduri. 2019; 5:13 . doi: 10.1038/s41572-019-0064-5. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4. 

Gujar S., Bell J., Diallo JS SnapShot: Cancer Imunotherapy with Oncolitic Viruses. Celulă. 2019; 176 :1240. doi: 10.1016/j.cell.2019.01.051. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5. 

Harrington K., Freeman DJ, Kelly B., Harper J., Soria JC Optimizarea viroterapiei oncolitice în tratamentul cancerului. Nat. Rev. Drug Discov. 2019; 18 :689–706. doi: 10.1038/s41573-019-0029-0. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6. 

Kennedy BE, Sadek M., Gujar SA Reprogramarea metabolică țintită pentru a îmbunătăți eficacitatea terapiei cu virusul oncolitic. Mol. Acolo. 2020 doi: 10.1016/j.ymthe.2020.03.014. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7. 

Li Y., Pong RC, Bergelson JM, Hall MC, Sagalowsky AI, Tseng CP, Wang Z., Hsieh JT Pierderea expresiei receptorului adenoviral în celulele canceroase ale vezicii urinare umane: un impact potențial asupra eficacității terapiei genice. Cancer Res. 1999; 59 :325–330. [ PubMed ] [ Google Scholar ]8. 

Cripe TP, Dunphy EJ, Holub AD, Saini A., Vasi NH, Mahller YY, Collins MH, Snyder JD, Krasnykh V., Curiel DT și colab. Modificările butoanelor de fibre depășesc expresia scăzută, eterogenă, a receptorului coxsackievirus-adenovirus care limitează transferul genei de adenovirus și oncoliza pentru celulele de rabdomiosarcom uman. Cancer Res. 2001; 61 :2953–2960. [ PubMed ] [ Google Scholar ]9. 

van der Poel HG, Molenaar B., van Beusechem VW, Haisma HJ, Rodriguez R., Curiel DT, Gerritsen WR Receptorul factorului de creștere epidermal țintirea adenovirusului competent de replicare crește citotoxicitatea în cancerul vezicii urinare. J. Urol. 2002; 168 :266–272. doi: 10.1016/S0022-5347(05)64905-1. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10. 

Bischoff JR, Kirn DH, Williams A., Heise C., Horn S., Muna M., Ng L., Nye JA, Sampson-Johannes A., Fattaey A., et al. Un mutant de adenovirus care se reproduce selectiv în celulele tumorale umane cu deficit de p53. Ştiinţă. 1996; 274 :373–376. doi: 10.1126/science.274.5286.373. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11. 

Tazawa H., Hasei J., Yano S., Kagawa S., Ozaki T., Fujiwara T. Sarcomul osos și al țesuturilor moi: O nouă țintă pentru viroterapie oncolitică specifică telomerazei. cancere. 2020; 12 :478. doi: 10.3390/cancers12020478. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12. 

Parato KA, Breitbach CJ, Le Boeuf F., Wang J., Storbeck C., Ilkow C., Diallo JS, Falls T., Burns J., Garcia V., et al. Poxvirusul oncolitic JX-594 se reproduce selectiv și distruge celulele canceroase conduse de căi genetice activate în mod obișnuit în cancere. Mol. Acolo. 2012; 20 :749–758. doi: 10.1038/mt.2011.276. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13. 

Kohlhapp FJ, Kaufman HL Căi moleculare: Mecanism de acțiune pentru talimogene laherparepvec, o nouă imunoterapie cu virus oncolitic. Clin. Cancer Res. 2016; 22 :1048–1054. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-15-2667. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14. 

Ricordel M., Foloppe J., Antoine D., Findeli A., Kempf J., Cordier P., Gerbaud A., Grellier B., Lusky M., Quemeneur E., et al. Amestecarea virusului Vaccinia: deVV5, un nou poxvirus himeric cu potență oncolitică îmbunătățită. cancere. 2018; 10 :231. doi: 10.3390/cancers10070231. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15. 

Fischer U., Steffens S., Frank S., Rainov NG, Schulze-Osthoff K., Kramm CM Mecanismele timidin kinazei/ganciclovirului și citozinei deaminazei/5-fluorocitozinei moartea celulară indusă de terapia genică în celulele gliomului. Oncogene. 2005; 24 :1231–1243. doi: 10.1038/sj.onc.1208290. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16. 

Bommareddy PK, Shettigar M., Kaufman HL Integrarea virusurilor oncolitice în imunoterapia combinată a cancerului. Nat. Rev. Immunol. 2018; 18 :498–513. doi: 10.1038/s41577-018-0014-6. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17. 

Achard C., Surendran A., Wedge ME, Ungerechts G., Bell J., Ilkow CS Aprinderea unui incendiu în micromediul tumoral folosind imunoterapia oncolitică. EBioMedicine. 2018; 31 :17–24. doi: 10.1016/j.ebiom.2018.04.020. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18. 

Samson A., Scott KJ, Taggart D., West EJ, Wilson E., Nuovo GJ, Thomson S., Corns R., Mathew RK, Fuller MJ și colab. Livrarea intravenoasă a reovirusului oncolitic la pacienții cu tumori cerebrale pregătește imunologic blocarea ulterioară a punctelor de control. Sci. Transl. Med. 2018; 10 doi: 10.1126/scitranslmed.aam7577. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19. 

Schenk EL, Mandrekar SJ, Dy GK, Aubry MC, Tan AD, Dakhil SR, Sachs BA, Nieva JJ, Bertino E., Lee Hann C., și colab. Un studiu randomizat dublu-orb de fază II al virusului Seneca Valley (NTX-010) versus placebo pentru pacienții cu SCLC în stadiu extins (ES SCLC) care au fost stabili sau au răspuns după cel puțin patru cicluri de chimioterapie pe bază de platină: cancer nord-central Grupul de tratament (Alianța) N0923 Studiu. J. Thorac. Oncol. 2020; 15 :110–119. doi: 10.1016/j.jtho.2019.09.083. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20. 

McCarthy C., Jayawardena N., Burga LN, Bostina M. Developing Picornaviruses for Cancer Therapy. cancere. 2019; 11 :685. doi: 10.3390/cancers11050685. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21. 

Calton CM, Kelly KR, Anwer F., Carew JS, Nawrocki ST Virusuri oncolitice pentru terapia mielomului multiplu. cancere. 2018; 10 :198. doi: 10.3390/cancers10060198. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22. 

Guo ZS, Lu B., Guo Z., Giehl E., Feist M., Dai E., Liu W., Storkus WJ, He Y., Liu Z. și colab. Imunoterapie pentru cancer mediată de virusul Vaccinia: vaccinuri împotriva cancerului și oncolitice. J. Immunother. Cancer. 2019; 7 :6. doi: 10.1186/s40425-018-0495-7. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23. 

Fountzilas C., Patel S., Mahalingam D. Review: Viroterapia oncolitică, actualizări și direcții viitoare. Oncotarget. 2017; 8 :102617–102639. doi: 10.18632/oncotarget.18309. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24. 

Nguyen A., Ho L., Wan Y. Chimioterapia și viroterapie oncolitică: Tactici avansate în războiul împotriva cancerului. Față. Oncol. 2014; 4 :145. doi: 10.3389/fonc.2014.00145. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25. 

Bayan CY, Lopez AT, Gartrell RD, Komatsubara KM, Bogardus M., Rao N., Chen C., Hart TD, Enzler T., Rizk EM, et al. Rolul virusurilor oncolitice în tratamentul melanomului. Curr. Oncol. Rep. 2018; 20:80 . doi: 10.1007/s11912-018-0729-3. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26. 

Andtbacka RH, Kaufman HL, Collichio F., Amatruda T., Senzer N., Chesney J., Delman KA, Spitler LE, Puzanov I., Agarwala SS, et al. Talimogene Laherparepvec îmbunătățește rata de răspuns durabilă la pacienții cu melanom avansat. J. Clin. Oncol. 2015; 33 :2780–2788. doi: 10.1200/JCO.2014.58.3377. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27. 

Chesney J., Puzanov I., Collichio F., Singh P., Milhem MM, Glaspy J., Hamid O., Ross M., Friedlander P., Garbe C., et al. Studiu de fază II, randomizat, deschis, care evaluează eficacitatea și siguranța talimogene laherparepvec în asociere cu ipilimumab versus ipilimumab în monoterapie la pacienții cu melanom avansat, nerezecabil. J. Clin. Oncol. 2018; 36 :1658–1667. doi: 10.1200/JCO.2017.73.7379. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28. 

Bernstein V., Ellard SL, Dent SF, Tu D., Mates M., Dhesy-Thind SK, Panasci L., Gelmon KA, Salim M., Song X. și colab. Un studiu randomizat de fază II al paclitaxel săptămânal cu sau fără pelareorep la pacienții cu cancer de sân metastatic: Analiza finală a Canadian Cancer Trials Group IND.213. Cancer mamar Res. Trata. 2018; 167 :485–493. doi: 10.1007/s10549-017-4538-4. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29. 

Bradbury PA, Morris DG, Nicholas G., Tu D., Tehfe M., Goffin JR, Shepherd FA, Gregg RW, Rothenstein J., Lee C. și colab. Canadian Cancer Trials Group (CCTG) IND211: Un studiu randomizat cu pelareorep (Reolysin) la pacienții cu cancer pulmonar cu celule non-mici, avansat sau metastatic, tratați anterior, care au primit terapie standard de salvare. Cancer de plamani. 2018; 120 :142–148. doi: 10.1016/j.lungcan.2018.03.005. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30. 

Cohn DE, Sill MW, Walker JL, O’Malley D., Nagel CI, Rutledge TL, Bradley W., Richardson DL, Moxley KM, Aghajanian C. Evaluarea randomizată de fază IIB a paclitaxelului săptămânal versus paclitaxel săptămânal cu reovirus oncolitic ( Reolysin®) în cancerul ovarian, tubar sau peritoneal recurent: Un studiu NRG Oncology/Gynecologic Oncology Group. Ginecol. Oncol. 2017; 146 :477–483. doi: 10.1016/j.ygyno.2017.07.135. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31. 

Eigl BJ, Chi K., Tu D., Hotte SJ, Winquist E., Booth CM, Canil C., Potvin K., Gregg R., North S. și colab. Un studiu randomizat de fază II pe pelareorep și docetaxel sau docetaxel în monoterapie la bărbați cu cancer de prostată metastatic rezistent la castrare: studiu CCTG IND 209. Oncotarget. 2018; 9 :8155–8164. doi: 10.18632/oncotarget.24263. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]32. 

Jonker DJ, Tang PA, Kennecke H., Welch SA, Cripps MC, Asmis T., Chalchal H., Tomiak A., Lim H., Ko YJ, et al. Un studiu randomizat de fază II al FOLFOX6/Bevacizumab cu sau fără Pelareorep la pacienții cu cancer colorectal metastatic: iND.210, un studiu de grup canadian pentru studii de cancer. Clin. Cancer colorectal. 2018; 17 :231–239.e237. doi: 10.1016/j.clcc.2018.03.001. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33. 

Noonan AM, Farren MR, Geyer SM, Huang Y., Tahiri S., Ahn D., Mikhail S., Ciombor KK, Pant S., Aparo S., et al. Studiu randomizat de fază 2 a virusului oncolitic Pelareorep (Reolysin) în tratamentul inițial al adenocarcinomului pancreatic metastatic. Mol. Acolo. 2016; 24 :1150–1158. doi: 10.1038/mt.2016.66. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]34. 

Freytag SO, Stricker H., Lu M., Elshaikh M., Aref I., Pradhan D., Levin K., Kim JH, Peabody J., Siddiqui F., et al. Studiu prospectiv randomizat de fază 2 de radioterapie cu intensitate modulată cu sau fără terapie genică citotoxică mediată de adenovirus oncolitic în cancerul de prostată cu risc intermediar. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Fiz. 2014; 89 :268–276. doi: 10.1016/j.ijrobp.2014.02.034. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]35. 

Moehler M., Heo J., Lee HC, Tak WY, Chao Y., Paik SW, Yim HJ, Byun KS, Baron A., Ungerechts G., et al. Imunoterapie oncolitică pe bază de vaccin Pexastimogene Devacirepvec la pacienții cu carcinom hepatocelular avansat după eșecul sorafenib: Un studiu randomizat multicentric de fază IIb (TRAVERSE) Oncoimmunology. 2019 doi: 10.1080/2162402X.2019.1615817. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]36. 

Shamseer L., Moher D., Clarke M., Ghersi D., Liberati A., Petticrew M., Shekelle P., Stewart LA Articole de raportare preferate pentru revizuirea sistematică și protocoalele de meta-analiză (PRISMA-P) 2015: Elaborare și explicație. BMJ. 2015; 350 :g7647. doi: 10.1136/bmj.g7647. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]37. 

Goldsmith K., Chen W., Johnson DC, Hendricks RL Proteina celulară infectată (ICP)47 îmbunătățește neurovirulența virusului herpes simplex prin blocarea răspunsului celulelor T CD8+. J. Exp. Med. 1998; 187 :341–348. doi: 10.1084/jem.187.3.341. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]38. 

He B., Chou J., Brandimarti R., Mohr I., Gluzman Y., Roizman B. Suppression of the phenotype of gamma(1)34.5- herpes simplex virus 1: Failure of activated ARN-dependent protein kinase to oprirea sintezei proteinelor este asociată cu o deleție în domeniul genei alfa47. J. Virol. 1997; 71 :6049–6054. doi: 10.1128/JVI.71.8.6049-6054.1997. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]39. 

Breitbach CJ, Arulanandam R., De Silva N., Thorne SH, Patt R., Daneshmand M., Moon A., Ilkow C., Burke J., Hwang TH și colab. Virusul vacciniei oncolitice perturbă vascularizația asociată tumorii la om. Cancer Res. 2013; 73 :1265–1275. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-12-2687. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]40. 

Chakrabarty R., Tran H., Selvaggi G., Hagerman A., Thompson B., Coffey M. Virusul oncolitic, pelareorep, ca agent anticancer nou: o revizuire. Investig. Medicamente noi. 2015 doi: 10.1007/s10637-015-0216-8. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]41. 

Reddy PS, Burroughs KD, Hales LM, Ganesh S., Jones BH, Idamakanti N., Hay C., Li SS, Skele KL, Vasko AJ și colab. Virusul Seneca Valley, un picornavirus oncolitic administrabil sistemic și tratamentul cancerelor neuroendocrine. J. Natl. Cancer Inst. 2007; 99 :1623–1633. doi: 10.1093/jnci/djm198. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]42. 

Lemos de Matos A., Franco LS, McFadden G. Oncolitic Viruses and the Immune System: The Dynamic Duo. Mol. Acolo. Metode Clin. Dev. 2020; 17 :349–358. doi: 10.1016/j.omtm.2020.01.001. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]43. 

Kaufman HL, Kohlhapp FJ, Zloza A. Viruși oncolitici: O nouă clasă de medicamente pentru imunoterapie. Nat. Rev. Drug Discov. 2015; 14 :642–662. doi: 10.1038/nrd4663. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]44. 

Zheng M., Huang J., Tong A., Yang H. Viruși oncolitici pentru terapia cancerului: bariere și progrese recente. Mol. Acolo. oncolitice. 2019; 15 :234–247. doi: 10.1016/j.omto.2019.10.007. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]45. 

Berkeley RA, Steele LP, Mulder AA, Van Den Wollenberg DJM, Kottke TJ, Thompson J., Coffey M., Hoeben RC, Vile RG, Melcher A., ​​et al. Reovirusul neutralizat cu anticorpi este eficient în viroterapie oncolitică. Cancer Immunol. Res. 2018; 6 :1161–1173. doi: 10.1158/2326-6066.CIR-18-0309. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]46. 

​​Lichty BD, Breitbach CJ, Stojdl DF, Bell JC Going viral with cancer imunotherapy. Nat. Rev. Cancer. 2014; 14 :559–567. doi: 10.1038/nrc3770. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]47. 

Twumasi-Boateng K., Pettigrew JL, Kwok YYE, Bell JC, Nelson BH Viruși oncolitici ca platforme de inginerie pentru imunoterapie combinată. Nat. Rev. Cancer. 2018; 18 :419–432. doi: 10.1038/s41568-018-0009-4. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]48. 

Gujar S., Pol JG, Kim Y., Lee PW, Kroemer G. Beneficiile antitumorale ale imunității antivirale: un aspect subapreciat al viroterapiilor oncolitice. Trends Immunol. 2018; 39 :209–221. doi: 10.1016/j.it.2017.11.006. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]49. 

Bommareddy PK, Kaufman HL Dezlănțuirea potențialului terapeutic al virusurilor oncolitice. J. Clin. Investig. 2018; 128 :1258–1260. doi: 10.1172/JCI120303. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

---

Articole de 

la Cancers sunt furnizate aici prin amabilitatea 

Multidisciplinary Digital Publishing Institute (MDPI)

Meta-analizăInt J Clin Oncol

.2020 noiembrie;25(11):1901-1913.

 doi: 10.1007/s10147-020-01760-4. Epub 2020 5 august.

Virusul oncolitic combinat cu tratamentul tradițional versus tratamentul tradițional singur la pacienții cu cancer: o meta-analiză

Yuwei Li ^1 2 3, Yinan Shen ^1 2 3, Tianyu Tang ^1 2 3, Zengwei Tang ^1 2 3, Wei Song ^1 2 3, Zifan Yang ^1 2 3, Xiaozhen Zhang ^1 2 3, Meng Wang ^1 2 3, Xueli Bai ^4 5 6, Tingbo Liang ^7 8 9Afilieri extinde

• PMID: 32757116
• DOI: 10.1007/s10147-020-01760-4

Abstract

Context: Terapia cu virus oncolitic a arătat beneficii pentru mai multe tipuri de cancer, în timp ce limitările rămân pentru tratamentul tradițional. Cu toate acestea, puține studii s-au concentrat pe a compara dacă virusul oncolitic combinat cu tratamentul tradițional este mai bun decât tratamentul tradițional singur la pacienții cu cancer. Am efectuat o meta-analiză a efectului curativ și a siguranței terapiei combinate cu virusul oncolitic.

Metode: Am căutat în bazele de date PubMed, Embase, Cochrane Library și Web of Science articolele care compară virusul oncolitic combinat cu tratamentul tradițional cu tratamentul tradițional singur la pacienții cu cancer. Au fost efectuate o meta-analiză și o analiză secvenţială a studiului.

Rezultate: Un total de 12 studii care au implicat 1494 de pacienți (grup de terapie combinată, 820 de pacienți; grup de tratament tradițional, 674 de pacienți) au fost incluse în studiu. În comparație cu tratamentul tradițional în monoterapie, terapia combinată a fost asociată semnificativ cu o rată de răspuns obiectiv mare [odds ratio (OR) 1,35, interval de încredere (IC) 95% 1,01-1,82, p = 0,04]. Nu au existat diferențe semnificative pentru alte rezultate, cum ar fi rata de supraviețuire la 1 și 2 ani și rata de supraviețuire fără progresie la 4 și 12 luni. Terapia combinată a fost asociată semnificativ cu incidența mare a reacțiilor adverse de grad ≥ 3 (OR 1,47, IC 95% 1,06-2,05, p = 0,02) și incidență mare a neutropeniei de grad ≥ 3 (OR 1,65, IC 95% 1,13-2,43, p = 2,43). 0,01). Nu au existat diferențe semnificative pentru alte efecte adverse de grad ≥ 3, de exemplu, efecte adverse gastrointestinale,

Concluzie: În ciuda toxicității parțial crescute, terapia combinată îmbunătățește eficacitatea tratamentului cancerului. Cu toate acestea, sunt necesare studii de înaltă calitate și la scară largă pentru a evalua eficacitatea și siguranța acestuia.

Aplicarea clinică a virusurilor oncolitice: o revizuire sistematică

Int J Mol Sci. octombrie 2020; 21(20): 7505.

Publicat online 2020 Oct 12. doi:  10.3390/ijms21207505

PMCID: PMC7589713PMID: 33053757

Mary Cook ¹ și Aman Chauhan ^2, 3, *

Informații despre autor Note despre articol Informații privind drepturile de autor și licență Declinare a răspunderii

Abstract

Implementarea sistemului imunitar pentru a contracara cancerul nu este o strategie nouă și a fost explorată prin vaccinuri împotriva cancerului și prin utilizarea de imunomodulatori precum interferonii. Cu toate acestea, abia după introducerea inhibitorilor punctelor de control imunitare am realizat adevăratul potențial al imunoterapiei în combaterea cancerului. Virușii oncolitici sunt un astfel de instrument imunoterapeutic care este în prezent explorat în terapia cancerului. Prezentăm cea mai cuprinzătoare revizuire sistematică a tuturor virusurilor oncolitice din studiile clinice de fază 1, 2 și 3 publicate până în prezent. Am efectuat o revizuire sistematică a tuturor studiilor clinice publicate indexate în PubMed care au utilizat viruși oncolitici. Studiile au fost revizuite pentru tipul de virus oncolitic utilizat, metoda de administrare, designul studiului, tipul bolii, rezultatul primar și efectele adverse relevante. Au fost găsite un total de 120 de studii; 86 de studii au fost disponibile pentru revizuirea noastră. Au fost incluse 60 de studii de fază I, cinci studii de fază I/II combinate, 19 studii de fază II și două studii clinice de fază III. Virușii oncolitici sunt evaluați cu febră în oncologie, peste 30 de tipuri diferite de virusuri oncolitice fiind explorate fie ca agent unic, fie în combinație cu alți agenți antitumorali. Până în prezent, doar o terapie cu virus oncolitic a primit aprobarea FDA, dar progresele în tehnicile de bioinginerie și înțelegerea noastră asupra imunomodulării pentru a crește replicarea virusului oncolitic și a îmbunătăți uciderea tumorii ridică optimismul pentru dezvoltarea viitoare a medicamentelor. Virușii oncolitici sunt evaluați cu febră în oncologie, peste 30 de tipuri diferite de virusuri oncolitice fiind explorate fie ca agent unic, fie în combinație cu alți agenți antitumorali. Până în prezent, doar o terapie cu virus oncolitic a primit aprobarea FDA, dar progresele în tehnicile de bioinginerie și înțelegerea noastră asupra imunomodulării pentru a crește replicarea virusului oncolitic și a îmbunătăți uciderea tumorii ridică optimismul pentru dezvoltarea viitoare a medicamentelor. Virușii oncolitici sunt evaluați cu febră în oncologie, peste 30 de tipuri diferite de virusuri oncolitice fiind explorate fie ca agent unic, fie în combinație cu alți agenți antitumorali. Până în prezent, doar o terapie cu virus oncolitic a primit aprobarea FDA, dar progresele în tehnicile de bioinginerie și înțelegerea noastră asupra imunomodulării pentru a crește replicarea virusului oncolitic și a îmbunătăți uciderea tumorii ridică optimismul pentru dezvoltarea viitoare a medicamentelor.

1. Introducere

Îmbunătățirea răspunsului propriu al organismului la celulele maligne prin stimularea imună a fost un accent viguros al cercetărilor recente privind cancerul. Virușii oncolitici (OV) sunt un astfel de instrument. Acești virusuri apar în mod natural sau pot fi modificați pentru a infecta și distruge selectiv celulele canceroase. În plus, există dovezi că OV-urile pot stimula răspunsul imun al gazdei pentru a combate tumorile [ 1 ]. În prezent sunt investigate mai multe viruși, inclusiv herpesvirus, adenovirus, poxvirus, picornavirus și reovirus ca posibile tratamente oncolitice. În 2015, talimogene herparepvec a fost primul OV aprobat de Food and Drug Administration (FDA) pentru uz uman în SUA [ 2]] și există o serie de alte OV în prezent în faza III de testare. Aici discutăm despre modul în care OV-urile au fost adaptate pentru a distruge celulele canceroase și rezumam datele clinice despre OV-urile aflate în prezent în investigație.

Mergi la:

2. Metode

În revizuirea noastră sistematică am colectat toate studiile clinice publicate care au utilizat viruși oncolitici. Folosind Pubmed, am restrâns mai întâi căutarea pentru a include „Teste clinice” și „Oameni”. Criteriile de căutare ulterioare au inclus „virusul oncolitic”, „viroterapia oncolitică”, „imunoterapia oncolitică” și „vaccinul oncolitic”. Căutarea noastră inițială a returnat 120 de articole. Această căutare preliminară a captat, de asemenea, recenzii, protocoale de studiu propuse și articole de opinie, care au fost excluse (26 în total). Lucrările care nu erau disponibile în text complet pentru revizuire sau fără nicio traducere în limba engleză au fost excluse (4). În sfârșit, am găsit un număr limitat de articole care descriu diferite fațete ale aceluiași studiu, iar aceste articole redundante au fost excluse (4). Un studiu nepublicat a fost identificat pe clinicaltrials.gov. În rezumat, am folosit 86 de studii totale, inclusiv 60 de fază I, 5 studii de fază I/II, 19 de fază II și 2 studii de fază III pentru revizuirea noastră. Vedeafigura 1pentru o reprezentare schematică a revizuirii sistematice a datelor din studiile clinice OV și a criteriilor de excludere.

figura 1

Scheme de revizuire sistematică.

Mergi la:

3. Mecanismul de acțiune

Terapia OV se bazează pe un proces în două părți de infectare selectivă a celulelor tumorale și apoi inducerea activității antitumorale prin eliberarea de antigene tumorale și stimularea imună (Figura 2).

Figura 2

Mecanisme folosite de virusurile oncolitice. (Imaginea originală folosită cu permisiunea Springer Nature: Kaufman, H., Kohlhapp, F. & Zloza, A. Oncolytic viruses: A new class of immunotherapy drugs. Nat Rev Drug Discov 14: 642–662 2015).

Mergi la:

4. Dirijarea celulelor canceroase

OV-urile pot viza și distruge celulele canceroase profitând de activitatea celulară unică a unei tumori. Strategiile de infectare și distrugere a celulelor tumorale variază între OV. Celulele canceroase pot avea căi de semnalizare modificate sau complet absente pe care țesuturile normale le folosesc pentru a se apăra împotriva infecțiilor virale.

De exemplu, receptorul protein kinazei (PKR) și calea interferonului asociat (IFN) este parte integrantă a clearance-ului viral, dar este adesea subexprimată în anumite tipuri de cancer; expresia scăzută de IFN face celulele canceroase susceptibile la atac viral [ 3 ]. Un alt mecanism se concentrează pe creșterea activității metabolice a celulelor tumorale și pe replicarea rapidă; pentru celulele tumorale infectate viral, aceasta duce la creșterea replicării virale și a ratei de liză în comparație cu țesutul normal [ 4 ]. Această situație sporește activitatea virală pentru a distruge celulele tumorale.

Virușii care apar în mod natural conțin deja multe strategii de sustragere a imunității gazdei și pot profita de scăderea apărării pentru a viza celulele canceroase. Aceste celule deseori supraexprimă receptorii sau alte proteine ​​pe care virușii le folosesc deja, obțineți intrarea în celulele normale. Variantele HSV-1 folosesc nectine și mediatorul de intrare a virusului herpesului (HVEM), exprimat pe membranele celulelor canceroase, pentru a obține intrarea. Unele melanoame și carcinoame au o expresie crescută a nectinelor și a HVEM [ 5 ]. Virusul rujeolic utilizează receptorul CD46, care este adesea supraexprimat în anumite tipuri de cancer [ 6 ].

Alte OV sunt viruși îmbunătățiți care au fost adaptați pentru a le crește afinitatea pentru țesuturile maligne. Ele sunt proiectate pentru a viza proteinele supraexprimate în celulele canceroase. Un astfel de exemplu este timidin kinaza (TK). O tulpină de HSV a fost modificată pentru a favoriza celulele tumorale datorită expresiei lor ridicate TK [ 7 ]. TK este o enzimă utilizată pentru sinteza și repararea ADN-ului în timpul replicării celulare, prin urmare este foarte exprimată pe celulele tumorale. Această variantă proiectată de HSV deține un TK-knock out. Knockout-ul TK are ca rezultat infectarea preferenţială şi distrugerea ţesuturilor canceroase.

Mergi la:

5. Liza directă a celulelor tumorale

După ce are loc infecția țintă a celulei tumorale, liza celulei tumorale duce la eliberarea de particule virale, citokine și alte conținuturi celulare și apare un răspuns secundar la această liză. În cadrul acestui sistem, există uciderea directă a celulelor din jur prin eliberarea acestor elemente citotoxice, care includ granzime și perforine. Conținutul celular ATP, acidul uric și proteina de șoc termic sunt cunoscute ca modele moleculare asociate pericolului (DAMP), care provoacă inflamație locală. DAMP-urile și citokinele atrag celulele ucigașe naturale (NK) către țesutul din jur. În plus, particulele virale au secvențe de proteine ​​care pot stimula sistemul imunitar, cunoscute sub numele de modele moleculare asociate patogenului (PAMP).

OV-urile pot fi, de asemenea, proiectate pentru a furniza gene sinucigașe pentru a îmbunătăți liza directă a celulelor tumorale. Aceste gene codifică enzime care pot transforma promedicamentul într-o formă activă pentru a distruge celulele tumorale. ProstAtak ( aglatimagene besadenovec ) este un OV conceput pentru a exprima HSV TK în celulele infectate; după injectare, se administrează valciclovir care oprește replicarea ADN-ului în celula tumorală.

Mergi la:

6. Activitate antitumorală

Activitatea antitumorală OV depinde atât de distrugerea directă a celulelor maligne, cât și de stimularea imunității antitumorale sistemice. Această imunitate este indusă atunci când o celulă infectată este lizată. Antigenii virali și componentele celulare sunt eliberate în micromediul cancerului. Eliberarea de DAMP, PAMP și citokine duce la maturarea celulelor prezentatoare de antigen (APC), inclusiv a celulelor dendritice (DC). Prin aceste procese, celulele tumorale care anterior scăpaseră de sistemul imunitar pot fi acum recunoscute și vizate de sistemul imunitar; Receptorii de recunoaștere a modelului de distrugere (PRR) de pe celulele imune sunt stimulați să recunoască aceste PAMP și DAMP. PRR-urile specifice celulelor dendritice (DC) din tumori pot fi stimulate direct de infecția cu OV [ 8]]. Activarea ulterioară a APC-urilor recrutează apoi celule CD4+ și CD8+ pentru a distruge celulele care exprimă antigene virale pe tumori. Un astfel de exemplu, în activarea celulelor T CD8 antivirale de către reovirus duce la regresia tumorii [ 9 ]. Această recunoaștere a antigenelor tumorale de către sistemul imunitar este cheia distrugerii tumorii la locuri îndepărtate care nu au fost infectate cu OV [ 10 ].

HSV și reovirusul pot stimula imunitatea antitumorală prin stimularea activității celulelor T pentru a distruge celulele tumorale învecinate [ 11 , 12 ]. O altă variantă modificată genetic a HSV, Talimogene herparepvec (T-vec), are cistronul GM-CSF inserat în genomul său. Această modificare permite producția ridicată și eliberarea de GM-CSF atunci când celulele tumorale sunt distruse, ceea ce duce la recrutarea DC și prezentarea antigenului îmbunătățite [ 13 ].

Pe lângă faptul că vizează celulele maligne în sine, OV-urile pot distruge vascularizația tumorii. Unele OV sunt proiectate pentru a viza angiogeneza, iar alți virusuri vizează în mod inerent distrugerea vascularizației tumorii. Virusurile HSV și vaccinia sunt un astfel de exemplu. Acești virusuri depind de expresia ridicată a factorului de creștere a fibroblastelor și a factorului de creștere a endoteliului vascular (VEGF) pentru replicare pentru a ținti noile vase tumorale [ 14 , 15 ]. S-a demonstrat că virusul stomatitei veziculare (VSV) infectează vasele de sânge din jurul unei tumori și provoacă tromboza vaselor acesteia [ 16 ].

Mergi la:

7. Tendințe noi în progresele OV

O mare parte din cercetările emergente pentru OV se concentrează pe modul de amplificare a imunogenității lor și a distrugerii tumorii prin inserarea sau schimbul de gene umane. Aceste gene pot îmbunătăți distrugerea celulelor canceroase prin intrarea îmbunătățită în celule, prin distrugerea directă a celulelor canceroase sau prin recrutarea sistemului imunitar al pacientului. Acești virusuri emergente se concentrează în special pe recrutarea sistemului imunitar al gazdei pentru a distruge tumora.

Un astfel de virus într-un studiu clinic de fază 1 în desfășurare utilizează o tulpină de HSV-1 pentru a ținti glioblastoamele ( NCT02062827 ) [ 17 ]. Acest OV a fost modificat pentru a exprima IL-12, ceea ce îmbunătățește eficacitatea OV în distrugerea celulelor tumorale și în micromediul înconjurător. Eliberarea IL-12 cu liza tumorii duce la recrutarea celulelor dendritice, monocitelor și macrofagelor în zonă pentru distrugerea tumorii crescute. Eliberarea IL-12 prezintă, de asemenea, un efect anti-angiogenic, care încetinește creșterea vaselor de sânge pentru tumoră și scade creșterea tumorii.

TILT-123 este un alt exemplu interesant de OV echipat cu proteine ​​pentru a-și spori activitatea anti-tumorală. TILT-123 este un adenovirus conceput pentru a exprima TNF-alfa și IL2 ( NCT04217473 ) [ 18 ]. În timp ce infecția cu OV poate duce la distrugerea tumorii, așa cum sa discutat anterior, adăugarea de IL2 și TNF-alfa crește imunogenitatea terapiei. Expresia TNF-alfa și IL-2 atrage celulele T către tumoră și, de asemenea, îmbunătățește infiltrarea lor în celulele canceroase [ 19 ]. NCT04217473 este primul studiu clinic care evaluează siguranța TILT-123 la pacienții cu melanom avansat, incluzând pacienți la începutul anului 2020.

În plus față de studiile în curs de desfășurare care combină OV cu administrarea simultană a terapiei cu inhibitori ai punctelor de control, virușii sunt proiectați pentru a produce ei înșiși anticorpii. Un virus HSV-1 a fost dezvoltat recent pentru utilizare în terapia glioblastomului, care poate exprima anticorpi PD-1 [ 20 ]. În timp ce acest construct a fost testat doar în modele murine de acum, este un exemplu promițător de îmbunătățire a activității tumorii OV prin inserarea genelor.

Mergi la:

8. Creșterea inhibării punctului de control imun. „Fă fierbinte tumorile reci: studiile de terapie combinată cu inhibitor al punctului de control imunitar-OV”

S-au făcut progrese remarcabile în dezvoltarea imunoterapiei pentru tratarea cancerelor în ultimul deceniu. Un tip de imunoterapie este inhibitorii punctelor de control imun (ICB), care sunt anticorpi monoclonali care blochează interacțiunile receptor-ligand care reglează negativ atât imunitatea înnăscută, cât și cea adaptativă. Exemple proeminente de ICB includ pe cele care vizează antigenul 4 al limfocitelor T citotoxice (CTLA-4) și proteina 1 a morții celulare programate (PD-1) [21 ] . Până în prezent, mai multe ICB-uri au fost aprobate de FDA pentru a trata cancerele; de exemplu, ipilimumab (blochează CTLA-4), nivolumab (blochează PD-1) și pembrolizumab (blochează PD-1).

Terapiile combinate care folosesc ICB-uri și viruși oncolitici sunt atractive. Virusul oncolitic poate recruta limfocitele care infiltrează tumorile în tumorile cu deficit imun și declanșează eliberarea de antigene tumorale solubile, semnale de pericol și citokine proinflamatorii, care cresc și mai mult recrutarea celulelor T și promovează activarea celulelor imune [10 , 22 ] . Infecția virală crește, de asemenea, expresia CTLA-4, PD-1 și a altor molecule de control imun, care ar bloca de obicei activarea celulelor T (și, prin urmare, imunitatea antitumorală), dar și sensibilizează tumorile la ICB [23, 24 ] .]. Studiile non-clinice folosind melanomul B16-F10 au demonstrat că injectarea localizată a tumorilor cu virusul oncolitic al bolii Newcastle a indus infiltrarea celulelor T CD4+ specifice tumorii și a celulelor T CD8+ atât în ​​tumora injectată, cât și în tumorile aflate la distanță; această acțiune a crescut sensibilitatea tumorilor la blocarea sistemică a CTLA-4 [ 10 ]. Într-un alt model non-clinic de cancer de sân triplu negativ, un virus Maraba oncolitic a avut activitate ca un terapeutic neoadjuvant și a sensibilizat tumorile altfel refractare la ICB [25 ] . Alte virusuri oncolitice, cum ar fi virusul vaccinia cu deficit de B18R [ 26 ] și virusul stomatitei veziculoase, exprimă o bibliotecă de antigeni de melanom [ 27 ] și au prezentat, de asemenea, semnificative ( p.< 0,05) beneficiu terapeutic în combinație cu ICB.

Există un argument mecanic puternic pentru utilizarea combinației de virus oncolitic și ICB, deoarece activarea imună în mediul tumoral, precum și producția de neo antigen din virusul oncolitic pot îmbunătăți eficacitatea ICB.

Ribas şi colab. a confirmat că OV poate îmbunătăți eficacitatea inhibitorilor punctelor de control imune anti PD1. Ei au evaluat siguranța și eficacitatea combinației T-VEC (talimogene laherparepvec) și pembrolizumab într-un studiu clinic de fază 1b cu melanom ( n = 21) și au confirmat rata de răspuns obiectiv de 62%. Cercetătorii au descoperit că OV poate modifica în mod favorabil micromediul tumoral (celule T CD8+ crescute, reglarea în sus a INF-gamma și exprimarea crescută a proteinei PD-L1) a dus la un răspuns îmbunătățit la inhibitorul punctului de control imunitar [28 ] .

O eficacitate îmbunătățită a fost demonstrată în studiul clinic de fază 2 cu virusul oncolitic combinat și CTLA-4 care vizează ICB-uri [ 29 ]. Chesney şi colab. a evaluat combinația T-VEC și Ipilimumab într-un studiu randomizat de fază II cu melanom ( N = 198). 39% dintre pacienți au avut răspunsuri obiective în brațul combinat T-VEC/Ipilimumab, în ​​timp ce doar 18% răspuns obiectiv a fost observat în brațul cu ipilimumab cu un singur agent (IC 95%, P = 0,002). De remarcat, răspunsurile au fost observate în leziunile injectate, dar au fost raportate și în leziuni viscerale la distanță la 52 % din pacienții din brațul combinat față de numai 23 % din brațul cu ipilimumab cu un singur agent.

Un nou virus oncolitic numit Coxsackievirus A21 (CAVATAK) prezintă sinergie atunci când este combinat cu inhibitori ai punctelor de control imunitare [ 30 ]. Virusul CAVATAK face intrarea în celulele canceroase prin intermediul ICAM1, care este adesea abundent pe tumori. Un studiu clinic care a evaluat virusul cavatak în combinație cu ipilimumab a arătat răspunsuri obiective de 50% la pacienții cu melanom. În mod similar, un studiu care evaluează combinația virusului cavatak cu pembrolizumab în prealabil a tumorilor solide nu a evidențiat nicio toxicitate care limitează doza (DLT) [ 31 ]. Un studiu clinic de fază 1b Keynote 200 cu combinația de cavatac + pembrolizumab în prealabil pentru cancerul pulmonar fără celule mici și cancerul vezicii urinare a confirmat lipsa DLT; Au fost observate 12,8% evenimente adverse de gradul 3 legate de tratament, cu toate acestea nu au fost observate toxicități de gradul 4 sau 5 [ 32 , 33] .].tabelul 1rezumă studiile clinice combinate cu punctele de control imun și virusul oncolitic.

tabelul 1

Rezumat al studiilor clinice combinate cu virusul oncolitic și inhibitorul punctului de control imun (ici).

Numele procesului	Virus/ICI	Cancer	n	Întrebări și/sau rezultate centrale
Viroterapia oncolitică promovează infiltrarea intratumorală a celulelor T și îmbunătățește imunoterapia anti-PD-1 [ 28 ] (Ribas 2017)	Talimogene Laherparepvec (T-VEC) ICI: Pembrolizumab	Melanomul	21	Evaluarea siguranței și eficacității combinației T-VEC+Pembrolizumab în melanom. Nu au fost observate toxicități care limitează doza. 62% au confirmat răspunsuri obiective.
Studiu de fază II, randomizat, deschis, care evaluează eficacitatea și siguranța Talimogene Laherparepvec în combinație cu ipilimumab versus ipilimumab în monoterapie la pacienții cu melanom avansat, nerezecabil [29] (Chesney 2018 )	Talimogene Laherparepvec (T-VEC) ICI: Ipilimumab	Melanomul	198	Evaluarea eficacității combinației Ipilimumab+T-VEC vs. Ipilimumab în monoterapie în avans melanom. Rata de răspuns obiectiv (ORR) de 39% în brațul combinat T-VEC/Ipilimumab vs. 18% ORR în brațul Ipilimumab monoterapie. 52% dintre pacienții au prezentat o reducere a leziunilor viscerale în brațul combinat, comparativ cu doar 23% dintre pacienții din brațul ipilimumab cu un singur agent.
Rata de răspuns obiectiv în rândul pacienților cu sarcom local avansat sau metastatic tratați cu Talimogene Laherparepvec în asociere cu Pembrolizumab [ 34 ] (Kelly 2020)	Talimogene Laherparepvec (T-VEC) ICI: Pembrolizumab	Sarcom	20	Studiu de fază II care evaluează eficacitatea combinației T-VEC și pembrolizumab în sarcomul metastatic. 35% cea mai bună rată de răspuns obiectiv. 20% AE de gradul 3 și niciun AE de gradul 4 notat.
LBA40-Phase Ib KEYNOTE-200: Un studiu al unui virus oncolitic administrat intravenos, coxsackievirus A21 în combinație cu pembrolizumab la pacienții cu NSCLC avansat și cancer de vezică urinară [ 32 ] (Rudin 2018)	Cavatak (Coxsackievirus A21) ICI: Pembrolizumab	NSCLC; Cancerul vezicii urinare	78	Niciun DLT notat. 12% dintre pacienți au raportat că au reacții adverse de gradul 3 legate de tratament. Nu au fost raportate toxicități de gradul 4 sau 5.

Deschide într-o fereastră separată

AE, răspuns advers; DLT, toxicitate limitatoare de doză; ORR, rata de răspuns obiectiv; cancer pulmonar fără celule mici NSCLC; PD-1, proteina de moarte celulară programată 1.

Mergi la:

9. Moduri de livrare OV

În funcție de OV și de cancer, administrarea virusului poate fi efectuată folosind o abordare sistemică sau mai direcționată.

9.1. Calea intralesională

O abordare locoregională a fost utilizată pentru melanom, prostată și glioame. Injecțiile intradermice de T-vec sunt folosite pentru melanom, injecția intracavitară pentru glioame și injecția intraperitoneală pentru tratamentul cancerului ovarian sunt câteva exemple. În funcție de localizarea și accesibilitatea tumorilor, virusul poate fi administrat o singură dată (adică într-o cavitate de gliom în timpul intervenției chirurgicale) sau se poate baza pe injecții repetate, cum ar fi în melanom [35 ] . Eficacitatea injectării intratumorale se poate extinde dincolo de leziunile injectate. Studiile raportează dovezi de liză tumorală în leziuni satelit neinjectate cu virus [ 36 ]. Livrarea OV poate folosi, de asemenea, eliberarea intravenoasă (IV), fie prin injecție IV periferică, fie mai țintită, prin perfuzie în artera hepatică pentru metastazele hepatice [ 37] .].

Injectarea intralesională poate fi limitată de matricea extracelulară care înconjoară tumorile altfel accesibile. În țesuturile desmoplastice, răspândirea virusului poate fi limitată de fibrină excesivă și țesuturi conjunctive [ 38 ]. Agenți precum colagenaza bacteriană au fost utilizați pentru a crește răspândirea injecției OV pentru tumorile locale, cum ar fi melanomul, care a demonstrat o anumită eficacitate [ 39 ]. Cu toate acestea, colagenaza nu poate fi utilizată sistemic, ceea ce limitează aplicarea acesteia. Unul dintre mulți agenți sistemici investigați include agentul antihipertensiv losartan, care a scăzut depunerea de colagen, a crescut fluxul sanguin, precum și absorbția agentului citotoxic în cancerul pancreatic [ 40 ].

Injectarea vasculară are, de asemenea, limitări. Vasculatura tumorală este marcat dezorganizată și mai instabilă decât vasele normale [ 41 ]; această proprietate face ca injecțiile vasculare să fie mai puțin fiabile pentru livrarea în aval a virusului către celulele canceroase din jur. Cu toate acestea, în prezent există mai multe căi aflate în cercetare pentru a stabiliza aceste țesuturi și a îmbunătăți livrarea imunoterapiei pentru cancer; unele exemple includ utilizarea de oxid nitric [ 42 ] și VEGF [ 43 ].

9.2. Calea intravenoasă

Administrarea OV intralezională este de departe cea mai frecvent utilizată metodă de livrare. Cu toate acestea, multe studii evaluează și calea de administrare intravenoasă [ 44 , 45 ] datorită avantajelor sale inerente. Unele dintre avantajele căii IV includ ușurința în administrare, standardizarea dozei de medicament administrate, potențialul de administrare multiplă și pe termen lung și aplicarea mai largă a tratamentului IV, în special în clinicile comunitare mai mici [46 ] . Detrimentul cheie pentru administrarea IV până acum a fost dezvoltarea anticorpilor neutralizanți și clearance-ul OV [ 47 , 48 , 49] .]. Există cel puțin opt studii clinice care putem confirma care a utilizat calea IV pentru administrarea OV.

Mergi la:

10. Încercările de fază I

În revizuirea noastră sistematică am rezumat 59 de studii de fază I care investighează 36 de OV. Studiile de fază I urmăresc să demonstreze siguranța și dozarea. Dintre acești 36 de viruși, mulți nu au trecut de această fază inițială a investigației sau au fost modificați într-un fel pentru a îmbunătăți eficacitatea. Nu este fezabil să rezumați toate studiile de fază I aici, dar un rezumat al tuturor studiilor revizuite poate fi găsit înmasa 2Aici discutăm câteva OV-uri de interes, dintre care multe sunt promițătoare și au progresat către investigațiile de Faza II.

masa 2

Rezumatul utilizării virusului oncolitic în studiile clinice de fază I.

Numele procesului	Virus	Cancer	n	Administrare, evenimente adverse, concluzii studiului
Potențialul de eficacitate al virusului Herpes simplex oncolitic 1716 la pacienții cu carcinom bucal cu celule scuamoase [ 50 ] (Mace 2008).	HSV1716	Carcinom bucal cu celule scuamoase	20	Studiul a folosit injecția intratumorală de HSV 1716; nicio AE raportabilă, dar nicio replicare virală detectabilă sau oncoliză eficientă. Este necesar studiul dozelor mai mari.
Injectarea intratumorală cu HSV1716, un virus herpes oncolitic, este sigură și prezintă dovezi de răspuns imun și replicare virală la pacienții tineri cu cancer [ 51 ] (Streby 2017).	HSV1716	Cancerele extracraniene la copii	9	Studiul a folosit injecția intratumorală de HSV1716; fără EA majore: simptome constituționale ușoare (febră, frisoane, citopenie) raportate. Nu au fost observate răspunsuri clinice după criteriile RECIST, dar replicarea virală a fost detectată și semne de răspuns inflamator au fost observate pe PET/CT.
Un studiu de fază I al OncoVEXGM-CSF, un virus herpes simplex oncolitic de a doua generație care exprimă factor de stimulare a coloniilor de macrofage granulocite [ 52 ] (Hu 2006).	OncoVEX GM–CSF (Virus herpes JS1/34·5-/47-/GM-CSF)	Sân, cap și gât, GI, melanom	30	Studiul a utilizat injecție intratumorală la diferite niveluri de doză la 30 de pacienți. AE: febră și reacție la locul injectării. Trei pacienți cu SD. Unele dovezi de necroză tumorală au fost observate la biopsie, care a fost puternic pozitivă pentru HSV.
Un studiu de fază 1 cu HSV-1 oncolitic, G207, administrat în combinație cu radiații pentru GBM recurent demonstrează siguranța și răspunsurile radiografice [ 53 ] (Markert 2014).	G207 (HSV-1)	GBM	9	Injectarea intratumorală de G207 administrată cu 24 de ore înainte de radiație. 67% cu SD sau PR. 3 pacienți cu răspuns măsurabil la radiații. Nu a apărut encefalită HSV.
Un virus herpes oncolitic poate fi eliberat prin intermediul sistemului vascular pentru a produce modificări biologice în cancerul colorectal uman [ 54 ] (Fong 2009).	NV1020	Cancer de colon metastatic în ficat anterior refractar la chimioterapie (5 FU și leucovorin)	12	Studiul a folosit injectarea IV de NV1020 în artera hepatică. Nivelurile CEA au scăzut la pacienți și un pacient a observat o reducere cu 75% a volumului tumorii. Studiul raportează 7 cu SD, 3 cu PD, 2 pacienți cu reducerea dimensiunii tumorii la 28 de zile. Chimioterapia ulterioară a fost injectarea arterei hepatice de floxuridină cu dexametazonă. Toți pacienții au avut PR. Rezultatele au fost confundate de diferite regimuri de chimioterapie sistemică (7 au avut irinotecan, 2 cu oxaliplatin și 3 au primit ambele).
Injectarea intradermică de lizat de celule de melanom autologe modificate cu virusul bolii Newcastle și interleukină-2 pentru tratamentul adjuvant al pacienților cu melanom cu boală rezecabilă în stadiul III [ 55 ] (Voit 2003).	Virusul bolii de Newcastle (modificat cu lizat de celule de melanom autolog și IL-2)	Melanomul	29	Studiu dublu orb cu placebo sau injecție virală după rezecția melanomului. Nu s-a demonstrat eficacitatea clinică.
Studiu de fază I de administrare intravenoasă a PV701, un virus oncolitic, la pacienții cu cancere solide avansate [ 56 ] (Pecora 2002).	PV701 (virusul Newcastle)	Cancerele solide avansate	79	Pacienții cu cancere solide avansate refractare la terapiile tradiționale au fost împărțiți în 4 grupuri de scheme de dozare diferite (schede de dozare unică și multiplă). Virusul a fost administrat prin IV. 62 de pacienți au fost disponibili pentru evaluare cu 1 PR și 1 CR. AE a inclus febră, frisoane, greață, hipotensiune arterială.
Un studiu clinic de fază 1 al administrării intravenoase a PV701, un virus oncolitic, folosind desensibilizarea în două etape [ 57 ] (Laurie 2006).	PV701 (virusul Newcastle)	Tumori solide avansate	16	Studiile anterioare (citare) au demonstrat că pacienții ar putea tolera o doză mult mai mare de virus dacă au fost desensibilizați mai întâi, așa că acest studiu a executat o desensibilizare în doi pași. Simptome constituționale minime raportate, care au scăzut cu dozele ulterioare. Simptomele au fost, de asemenea, mai puțin severe decât în ​​studiile anterioare. Rapoarte de studiu, 1 regresie tumorală și 4 SD.
Un regim clinic optimizat pentru virusul oncolitic PV701 [ 58 ] (Hotte 2007).	PV701 (virusul Newcastle)	Cancerele avansate	18	Studiul a folosit perfuzii IV de PV701 într-un ritm lent. Scăderea vitezei de perfuzie a permis pacienților să primească doze mai mari de virus, cu mai puține EA (în special scăderea simptomelor constituționale) și reacția la locul de perfuzie redusă la minimum. Studiul raportează 1 CR, 3 PR, 2 cu răspuns minor și 5 cu SD.
Proba de fază I a ciclofosfamidei ca modulator imun pentru optimizarea eliberării reovirusului oncolitic la tumorile solide [ 59 ] (Roulstone 2015).	RT3D (Reovirus tip 3 dragă)	Tumori solide avansate	36	Studiul a folosit combinația de ciclofosfamidă și RT3D (intravenos) pentru a reduce anticorpii neutralizanți împotriva virusului. Deși a fost bine tolerat, nu a redus titrul NARA (anticorp antireovirus neutralizant).
Un studiu de fază I al combinației de reovirus intravenos de tip 3 Dearing și gemcitabină la pacienții cu cancer avansat [ 60 ] (Lolkema 2011).	RT3D (Reovirus tip 3 dragă)	cancere solide avansate	16	Primul studiu care a combinat Reovirusul IV cu chimioterapia. AE au fost similare cu studiile anterioare cu febră, greață/vărsături și frisoane. Protocolul a fost revizuit deoarece au existat creșteri de gradul 3 ale LFT (dar acești pacienți luau și acetaminofen.) Reovirusul poate exacerba toxicitatea hepatică legată de gemcitabină. Răspunsul clinic a fost cel mai bun la un pacient cu cancer nazofaringian, dar SAU minim.
Un studiu de fază I al reovirusului oncolitic intravenos de tip 3 Dearing la pacienții cu cancer avansat [ 61 ] (Vidal 2008).	RT3D (Reovirus tip 3 dragă)	Cancerele avansate	36	Pacienții au primit doze crescânde de Reovirus IV. Nu au existat toxicități care limitează doza, dar au fost raportate unele simptome asemănătoare gripei de gradul 1-2 și au fost dependente de doză. O anumită activitate antitumorală a fost observată prin monitorizarea nivelurilor de marker tumoral seric, dar nu după criteriile RECIST. Ab neutralizant au fost detectați la toți pacienții
Un studiu de fază I de administrare intratumorală de reovirus la pacienții cu glioame maligne recurente confirmate histologic [ 62 ] (Forsyth 2008).	Reolizină	Glioame maligne recurente	12	Studiul a folosit injectarea intratumorală de reovirus cu doze crescânde. Fără evenimente adverse de gradul 3-4. Studiul a raportat 1 SD, 10 cu PD. (1 nu a putut fi evaluat)
Studiu de escaladare a dozei de fază I în două etape a reovirusului intratumoral de tip 3 cu radioterapie dragă și paliativă la pacienții cu cancer avansat [ 63 ] (Harrington 2010)	Reolizină	Cancerele solide avansate sunt deschise la radiații paliative	23	Protocolul a folosit doze crescătoare de radioterapie urmate de injecții intratumorale de RT3D. AE a inclus simptome asemănătoare gripei (gradul 2 sau mai puțin), precum și neutropenie și limfopenie. Grupul cu doză mică a avut 2 cu PR și 5 cu SD, iar în grupul cu doză mare 5/7 au avut PR și 2/7 cu SD. Nu s-a observat eliminarea virală în fluidele corporale.
REO-10: un studiu de fază I al reovirusului intravenos și al docetaxelului la pacienții cu cancer avansat [ 64 ] (Comins 2010).	Reolizină	Cancerele solide avansate	16	Studiul a folosit Reolysin IV în asociere cu chimioterapie cu docetaxel. Au fost 1 CR, 3 PR și 10 cu SD. În general, 88% dintre pacienți au avut un anumit grad de control al bolii. A fost raportată o neutropenie de gradul 4.
REO-001: Un studiu de fază I de administrare intralezională percutanată a reovirusului de tip 3 dearing (Reolysin® ) la pacienții cu tumori solide avansate [ 65 ] (Morris 2013).	Reolizină	Tumori solide avansate	19	Studiul a folosit injectarea intra-lezională de virus și a fost bine tolerat. Cele mai multe reacții au fost de gradul 1-2, inclusiv stare de rău și ceva eritem în jurul locului de injectare. Studiul a raportat 37% cu răspuns local tumoral, inclusiv 1 CR, 3 PR și 4 cu SD.
Un studiu de fază I cu reolizină cu un singur agent la pacienții cu mielom multiplu recidivat [ 66 ] (Sborov 2014)	Reolizină	Mielom multiplu	12	Virusul administrat intravenos. Nu s-au raportat EA care limitează doza, dar EA de gradul 3 a inclus hipofosfatemia, trombocitopenia și neutropenia. În timp ce virusul s-a replicat în celulele MM, a existat puțină proteină virală recuperată din celule. Cercetătorii au concluzionat că ar putea funcționa ca parte a unei terapii combinate, dar nu ca monoterapie.
Studiu clinic de fază 1 de perfuzie intratumorală cu reovirus pentru tratamentul gliomelor maligne recurente la adulți [ 67 ] (Kicielinski 2014)	Reolizină	Gliom malign	15	Studiul a folosit injecție intratumorală. Acesta a fost un studiu de determinare a dozei (studiul anterior a stabilit siguranța). Nu s-a identificat MTD sau toxicitate limitatoare de doză. Efecte adverse legate de cancerul de bază, cum ar fi convulsii, convulsii, mai degrabă decât virusul. Studiul a raportat 1 PR și câteva cu SD
Un studiu de fază I și un studiu de eliminare virală a reovirusului (Reolysin) la copiii cu tumori solide extra-craniene recidivante sau refractare: un raport al consorțiului de faza I al grupului de oncologie pentru copii [68] (Kolb 2015 ) .	Reolizină	Tumori solide extracraniene	24	Studiul a folosit injectarea IV de Reolysin singur sau cu ciclofosfamidă. Niciun răspuns obiectiv la terapie și doar 1/3 dintre pacienți au avut o încărcătură virală detectabilă după 5 zile; niciunul nu a făcut-o după 17 zile. Studiul raportează 1 insuficiență respiratorie de gradul 5 și 1 eveniment tromboembolic de gradul 5.
Glioblastom recurent tratat cu poliovirus recombinant [ 69 ] (Desjardins 2018)	PVSRIPO (virusul poliomielitei)	Glioblastom	61	Virusul a fost injectat intratumoral. ICH de gradul 4 la cea mai mare doză de injectare a fost singura toxicitate limitatoare de doză. Rata de supraviețuire a fost mai mare la cei care au primit terapie în comparație cu martorii istorici, atât la 24, cât și la 36 de luni.
Efectele imunologice ale ciclofosfamidei în doză mică la pacienții cu cancer tratați cu adenovirus oncolitic [ 70 ] (Cerullo 2011).	Ad5/3-(delta)24	Tumori solide avansate rezistente la chimioterapie	21	Studiul a utilizat injecție intratumorală cu adenovirus urmată de tratament cu ciclofosfamidă în diferite grupuri de dozare. AE au fost în principal simptome constituționale de gradul 1-2. PFS și OS de un an au fost crescute în comparație cu cancerele tradiționale rezistente la chimioterapie. Studiul raportează 8/12 pacienți cu răspuns RECIST: 2 cu MR, 6 cu SD și 4 cu PD.
Un studiu clinic de fază I cu Ad5/3-Δ24, un nou adenovirus cu serotip himeric, îmbunătățit cu infectivitate, replicativ condiționat (CRAd), la pacienții cu cancer ovarian recurent [71] ( Kim 2013).	Ad5/3-(delta)24	Cancer ovarian	9	Studiul a folosit injectarea intraperitoneală a virusului. AE au fost de gradul 1-2 asemănător gripei: febră/frisoane, mialgii, oboseală și greață. Studiul a raportat 3 pacienți cu o scădere a nivelurilor de CA-125 la 1 lună.
Un studiu de fază I al unui adenovirus replicativ condiționat modificat de tropism pentru bolile ginecologice maligne recurente [ 72 ] (Kimball 2010).	Ad5/3-(delta)24	Malignitate ginecologică	21	Studiul a folosit injecția intraperitoneală de virus. Evenimentele adverse de gradul 1-2 raportate au inclus oboseală, febră și dureri abdominale. Studiul a raportat că 71% dintre pacienți aveau SD, iar restul aveau PD la 1 lună. Nu s-au realizat CR sau PR.
Integrin a vizat adenovirusurile oncolitice Ad5-D24-RGD și Ad5-RGD-D24-GMCSF pentru tratamentul pacienților cu tumori solide refractare la chimioterapie avansată [ 73 ] (Pesonen 2012).	Ad5-D24-RGD și Ad5-RGD-D24-GMCSF	tumori solide avansate rezistente la chimioterapie	16	16 pacienți au fost injectați cu adenovirus, 9 tratați cu Ad5-D24-RGD și 7 tratați cu Ad5-RGD-D24-GMCSF. Virusul pentru un grup conținea GM-CSF; întrucât tumorile mari au caracteristici imunosupresoare, GM-CSF ar putea stimula sistemul imunitar. Unii pacienți din grupul GMCSF au prezentat SD, în timp ce toți pacienții din celălalt grup au progresat. AE au fost de grad scăzut (1–2); simptome constituționale sau durere la locul injectării.
Imunitatea celulelor T antivirale și antitumorale la pacienții tratați cu adenovirus oncolitic care codifică GM-CSF [ 74 ] (Kanerva 2013).	CGTG-102 (Ad5/3-delta24-GMCSF)	Tumori solide avansate	60	60 de pacienți au primit injecții intratumorale. Studiul a comparat injecția unică (39 de pacienți) cu injecțiile multiple (21 de pacienți) pentru a stabili siguranța celor multiple. Boala stabilă sau mai bună a fost obținută în 50% cu injecție în serie față de 41% cu injecție unică. Au apărut în mare parte EA de gradul 1-2 (simptome constituționale).
Datele imunologice de la pacienții cu cancer tratați cu Ad5/3-E2F-Δ24-GMCSF sugerează utilitate pentru imunoterapia tumorală [ 75 ] (Hemminki 2015).	CGTG-602 (Ad5/3-E2F-delta24-GMCSF)	Tumori solide avansate	13	13 pacienți s-au înrolat cu diferite doze și cicluri de tratament de virus prin IV. 50% dintre pacienți au observat un răspuns la tratament. AE au fost predominant simptome constituționale de gradul 1-2, dar au fost observate unele AE de gradul 3.
Un studiu de fază I a CV706, un adenovirus oncolitic selectiv PSA, competent pentru replicare, pentru tratamentul cancerului de prostată recurent local după radioterapie [ 76 ] (DeWeese 2001).	CV706 (adenovirus selectiv PSA)	Cancer de prostată	20	Studiul a folosit injectarea intraprostatică de virus la pacienții cu cancer de prostată recurent local. Nu au existat toxicități de gradul 3 sau mai mare. Au existat dovezi de replicare în țesuturile de biopsie. Cei tratați cu doze mai mari de virus au avut o scădere de cel puțin 50% a nivelurilor de PSA.
Un studiu de fază I a CG7870 intravenos, un adenovirus oncolitic cu antigen specific de prostată, selectiv pentru replicare, pentru tratamentul cancerului de prostată metastatic, refractar la hormoni [77] (Small 2006 ) .	CG7870	Cancer de prostată metastatic refractar la hormoni	23	Pacienții au primit doze intravenoase de virus. Majoritatea EA au fost simptome constituționale precum oboseală, febră, greață. Au apărut trei reacții de gradul 3, inclusiv oboseală severă. MTD a fost atins din cauza transaminitei și a nivelurilor crescute de d-dimer. Folosind PSA ca obiectiv final, studiul a raportat 5 pacienți cu o reducere a PSA de 25-49% după 1 tratament, dar nu au fost raportate PR sau CR.
Un prim studiu în faza 1 umană a CG0070, un GM-CSF care exprimă adenovirusul oncolitic, pentru tratamentul cancerului vezicii urinare neinvaziv muscular [ 78 ] (Burke 2012).	CG0070 (GM-CSF care exprimă adenovirus)	Cancerul vezicii urinare (non-muscular)	35	Pacienții au primit perfuzii intravezicale de virus. Toxicitățile vezicii urinare de gradul 1-2 au fost cele mai frecvente EA, dar 3 pacienți au avut reacții de gradul 3 pentru nicturie, disurie și limfopenie. Studiul a raportat un CR de 48,6% în toate grupurile și mai mare (58,3%) la cei cu fosforilare ridicată a Rb.
Un studiu de fază I al KH901, un factor de stimulare a coloniilor granulocite-macrofage cu replicare condiționată: adenovirus oncolitic armat pentru tratamentul cancerelor capului și gâtului [ 79 ] (Chang 2009).	KH901 (GM-GSF care exprimă adenovirusul)	cancere recurente ale capului și gâtului	23	KH901, selectiv pentru celulele care exprimă telomeraza, a fost injectat intratumoral la pacienții cu cancer recurent la cap și gât. Grupurile au inclus injecții unice și multi-doze la doze crescânde. Nu a existat AE limitatoare de doză; majoritatea au fost simptome constituționale de gradul 1-2. Studiul raportează 7/19 pacienți cu PD, 12 cu SD.
Adenovirusul oncolitic ICOVIR-7 la pacienții cu tumori solide avansate și refractare [ 80 ] (Nokisalmi 2010).	ICOVIR-7 (adenovirus)	Tumori solide avansate	21	Studiul a folosit injecție intratumorală în doze diferite. A fost observată o anemie de gradul 3, în timp ce efectele secundare rămase au fost de gradul 1-2 și au inclus simptome asemănătoare gripei, creșterea transaminazelor hepatice și hiponatremie. Studiul a raportat 5 răspunsuri obiective, inclusiv 1 PR, 2 minore și 2 SD. Toți pacienții au avut PD înainte de inițierea studiului.
Un studiu de fază I de administrare intratumorală a adenovirusului oncolitic recombinant care supraexprimă HSP70 la pacienții cu tumori solide avansate [ 81 ] (Li 2009).	Telomelysin/OBP-301 (adenovirus cu transcriptază inversă a telomerazei umane, hTERT)	Tumori solide avansate	27	Studiul a folosit injecția intratumorală de virus într-un studiu de fază I cu creșterea dozei. Au fost observate rare febră de gradul III și trombocitopenie IV gravă la doze mari. Cele mai multe EA au fost febră, reacție la locul injectării, precum și trombocitopenie și număr scăzut de leucocite și limfocite. Studiul a raportat un minim de 48% cu SD, iar 11% au avut CR sau PR.
Un studiu de fază I deschis, cu escaladare a dozei, multi-instituțional de injectare cu un adenovirus atenuat E1B, ONYX-015, în regiunea peritumorală a gliomelor maligne recurente, în cadru adjuvant [82] (Chiocca 2004 ) .	ONYX-015	Gliom malign	24	24 de pacienți au primit doze diferite de ONYX-015 injectate în 10 zone din cavitatea gliomului rezecat. Nu s-au raportat AE severe care ar fi probabil legate de tratament (10 pacienți au avut AE, inclusiv 1 neuropatie de gradul 3-4) Doar 1 pacient nu a avut PD și niciun efect real al tratamentului nu a putut fi corelat cu tratamentul viral.
Un studiu de fază I de perfuzie intravenoasă cu ONYX-015 și Enbrel la pacienții cu tumori solide [ 83 ] (Nemunaitis 2007).	ONYX-015	Cancerele avansate	9	Nouă pacienți împărțiți în 3 grupuri au primit perfuzie IV de onix-015 în doze diferite, cu o doză de Enbrel. Studiul a raportat 4/9 cu SD, dar nu a fost observată nicio regresie. AE au fost ușoare. ADN-ul viral circulant a fost mai mare atunci când perfuzia virală este administrată în asociere cu Enbrel
Un studiu de fază I al Onyx-015, un adenovirus atenuat E1B, administrat intratumoral la pacienții cu cancer recurent al capului și gâtului [ 84 ] (Ganly 2000).	ONYX-15	Cancer recurent la cap și gât	22	Studiul a folosit o singură injecție intratumorală care a fost bine tolerată. Simptomele constituționale de gradul 1-2 au fost cele mai frecvente. Studiul nu a raportat OR după criteriile RECIST, dar au fost observate dovezi ale necrozei tumorale observate pe RMN la 5 pacienți cu PR discutabilă.
Un studiu de fază I al adenovirusului oncolitic competent de replicare specifică telomerazei (telomelizină) pentru diferite tumori solide [ 85 ] (Nemunaitis 2010).	H103 (Adenovirus care exprimă HSP70)	Tumori solide avansate	27	Studiul a folosit injecția intratumorală de virus într-un studiu de fază I cu creșterea dozei. Au fost observate rare febră de gradul III și trombocitopenie IV gravă la doze mari. Majoritatea EA au fost febră și o reacție locală la locul injectării, precum și trombocitopenie și număr scăzut de leucocite și limfocite. Studiul a raportat că 48% dintre pacienți au avut cel puțin SD sau mai bine, iar 11% au avut CR sau PR.
Studiu de fază 1 al administrării intravenoase a adenovirusului himeric enadenotucirev la pacienții supuși rezecției tumorale primare [ 86 ] (Garcia-Carbonero 2017).	Enadenotucirev (adenovirus alias ColoAd1)	Colorectal, NSCLC, Urotelial, RCC	17	Studiul a folosit perfuzie IV pentru cancerele NSCLC, RCC și uroteliale și injecția intrahecală în cancerul colorectal. Ambele au demonstrat o infiltrație locală ridicată a celulelor CD8+, fără AE semnificativă legată de tratament.
Studiu de fază I al terapiei genice dublu sinucidere mediată de adenovirus, competentă în replicare, pentru tratamentul cancerului de prostată recurent local [ 87 ] (Freytag 2002). Urmărirea pe cinci ani a studiului de terapie genică sinucigașă mediată de adenovirus, competentă în replicare, pentru tratamentul cancerului de prostată [ 88 ] (Freytag 2007).	Ad5-CD/TKrep	Prostata (recurente)	16	Pacienții au fost injectați cu virus, iar două zile mai târziu au primit ganciclovir și promedicament 5-fluorocitozină. Studiul a raportat o scădere cu >25% a nivelurilor de PSA la 44% dintre pacienți. O urmărire de 5 ani a arătat că timpul de dublare a PSA a fost prelungit la pacienții care au primit tratamentul cu virus, ceea ce indică faptul că pacienții au avut mai mult timp până a fost necesar tratamentul de salvare.
Studiu de fază I al terapiei genetice dublu-suicidă mediată de adenovirus, competentă în replicare, în combinație cu radioterapie conformă tridimensională cu doză convențională pentru tratamentul cancerului de prostată cu risc mediu până la înalt nou diagnosticat [89] (Freytag 2003 ) .	Ad5-CD/TKrep	Prostata	15	Pacienților li s-a administrat injecție intraprostatică de adenovirus cu gene de citozin deaminază și HSV timidin kinazei. 2 zile mai târziu, pacienții au primit promedicament 5-fluorocitozină și valganciclovir timp de până la 4 săptămâni, împreună cu radiații. Viața PSA ½ a fost scăzută la cei cu mai mult de 1 săptămână de terapie cu promedicament. 94% din EA au fost uşoare până la moderate; reacțiile severe au fost similare cu reacțiile obținute cu radioterapia standard.
Studiu de fază I de terapie genică sinucigașă mediată de adenovirus competentă de replicare combinată cu IMRT pentru cancerul de prostată [ 90 ] (Freytag 2007).	Ad5-yCD/mutTKSR39rep-ADP	Prostata	9	Acest studiu a folosit un virus de a doua generație cu activitate enzimatică îmbunătățită, administrat prin injecție intraprostatică. EA raportate includ 13% cu limfopenie de gradul 3; alte AE au fost de gradul 1-2. Biopsiile de prostată la sfârșitul studiului au avut mai puține pozitive pentru adenocarcinom rezidual decât era de așteptat (22% în loc de >40%)
Utilizarea unui poxvirus oncolitic țintit, JX-594, la pacienții cu cancer hepatic primar sau metastatic refractar: ​​un studiu de fază I [ 91 ] (Park 2008).	Pexa-Vec/JX-594 (pexastimogene devacirepvec)	Cancer hepatic primar sau metastatic	14	Acesta a fost un studiu de creștere a dozei de injecție intratumorală de JX-594. Hiperbilirubinemia de gradul 3 a apărut la pacienții cu cea mai mare doză. Toate simptomele asemănătoare gripei, de gradul I-III și 4, au avut trombocitopenie dependentă de doză de gradul I-III de scurtă durată. Studiul a raportat răspunsul la tumorile injectate și neinjectate; 3 PR, 6 cu SD și 1 cu PD (și 4 nu au putut fi evaluate prin imagistică din diferite motive).
Un studiu clinic mecanic de dovadă a conceptului cu JX-594, un poxvirus oncolitic multi-mecanistic țintit, la pacienții cu melanom metastatic [ 92 ] (Hwang 2011).	Pexa-Vec/JX-594 (pexastimogene devacirepvec)	Melanomul metastatic	10	Pacienții au fost injectați intratumoral cu 1/10 din doza de JX-594 normal. Biopsiile au demonstrat dovezi de necroză tumorală, precum și expresia genelor din JX-594. Rezultatele clinice nu au fost raportate (nu au fost vizate de studiu). Simptomele constituționale ușoare, așa cum au fost raportate anterior, au fost singurele AE.
Studiu de fază 1 al Pexa-Vec intratumoral (JX-594), un virus al vaccinului oncolitic și imunoterapeutic, la pacienții pediatrici cu cancer [ 93 ] (Cripe 2015).	Pexa-Vec/JX-594 (pexastimogene devacirepvec)	neuroblastom, sarcom Ewing, HCC	3	Injectarea intratumorală de Pexa-Vec la 3 pacienți. Toate cele 3 au dezvoltat pustule cutanate (gradul 1) care au durat 3-4 săptămâni. Studiul nu a raportat SAU după criteriile RECIST; un pacient a avut dovezi de necroză tumorală la imagistică.
Studiu de fază 1b a Pexa-Vec intravenos bisăptămânal (JX-594), un virus vaccinia oncolitic și imunoterapeutic în cancerul colorectal [ 94 ] (Park 2015).	Pexa-Vec/JX-594 (pexastimogene devacirepvec)	colorectal	15	Studiul a folosit perfuzie IV de Pexa-Vec la 15 pacienți. AE au fost de gradul 1-2 și în principal simptome constituționale, cum ar fi febră, stare de rău, frisoane, mialgii. Studiul a raportat 67% dintre pacienții cu SD așa cum se observă la imagistică.
Terapia genică vectorizată a tumorilor hepatice: dovada de concept a TG4023 (MVA-FCU1) în combinație cu flucitozină [ 95 ] (Husseini 2017).	TG4023 (virusul vaccinului modificat MVA-FCU1)	Tumori hepatice primare sau metastatice rezistente la alte forme de tratament	16	TG4023 conține gena unei enzime care transformă flucitozina în 5-fluorouracil citotoxic. 16 pacienți au avut injecție intratumorală la doze crescânde, iar apoi promedicamentul (flucitozină) în ziua 2. Biopsia tumorală a demonstrat că au fost atinse niveluri terapeutice ale medicamentului activ. 7 pacienți au avut toxicitate limitatoare de doză cu creștere nesusținută a AST și ALT. Cele mai frecvente EA au fost simptome constituționale, inclusiv anorexie, febră și oboseală. Studiul a raportat 50% dintre pacienții cu SD, cealaltă jumătate cu PD.
Studiu de fază I a virusului vaccinului oncolitic intravenos (GL-ONC1) cu cisplatină și radioterapie la pacienții cu carcinom al capului și gâtului avansat locoregional [ 96 ] (Mell 2017).	GL-ONC1 (virusul vaccinului)	Cancerul capului și gâtului (avansează locoregional fără metastaze)	19	Studiul a folosit injecția IV de virus împreună cu cisplatină și radioterapie. Majoritatea EA au fost simptome constituționale și erupții cutanate de gradul 1-2, dar 2 pacienți au avut hipotensiune arterială de grad 3, greață/vărsături și mucozită. Studiul a raportat că 5/19 pacienți au avut virus prezent în biopsie. La 1 an/2 ani: 74,4%/64,1% cu PFS și 84,6%/69,2% OS
Primul studiu în om al virusului vaccinia oncolitic din tulpina de rezervă occidentală: siguranță, răspândire sistemică și activitate antitumorală [ 97 ] (Zeh 2015).	vvDD (Poxvirus – tulpina western reserve virus vaccinia oncolitic)	Tumori solide avansate	16	Studiul a folosit injecția intratumorală de virus. Replicarea virală selectivă raportată atât în ​​zvonurile injectate, cât și în cele neinjectate. Studiul a raportat că au avut loc 1 evenimente de gradul 3, care a fost durerea la o pacientă cu cancer de sân în perioada celei mai mari inflamații.
Studiul de fază 1 al Poxvirusului oncolitic intravenos (vvDD) la pacienții cu cancere solide avansate [ 98 ] (Downs-Canner 2016).	vvDD (Poxvirus – tulpina western reserve virus vaccinia oncolitic)	Cancer colorectal avansat sau alte cancere solide	11	Studiul a utilizat administrare IV. Nu s-au raportat toxicități care limitează doza, iar majoritatea EA au fost simptome constituționale de gradul 1 sau 2. Studiul a raportat că au apărut citokine Th1 și reacție inflamatorie. Un răspuns mixt la unele metastaze hepatice cu ameliorarea melanomului cutanat.
Virusul rujeolic oncolitic în limfoamele cu celule T cutanate generează răspunsuri imune antitumorale in vivo și vizează celulele tumorale rezistente la interferon [ 99 ] (Heinzerling 2005).	MV (Virus rujeolic, tulpină Edmonston-Zagreb)	Limfom cutanat cu celule T	5	Studiul a folosit injecții intratumorale de virus viu cu creșterea dozei. Obiectivul a fost TBI (indicele de sarcină tumorală: 1 leziune rezolvată (CR); 2 au prezentat dovezi de regresie în leziuni locale, dar neinjectate; tumori rămase nemodificate. AE a inclus eritem de gradul 1 la locul injectării, artralgii, mâncărime numai
Studiu de fază I de administrare sistemică a tulpinii Edmonston a virusului rujeolic modificat genetic pentru a exprima simporterul de iodură de sodiu la pacienții cu mielom multiplu recurent sau refractar [ 100 ] (Dispenzieri 2017).	MV-NIS (virusul rujeolei cu simportor de iodură de sodiu)	Mielom multiplu recidivat și refractar	29	Studiul a utilizat injecție IV; un grup cu MV-NIS singur, altul cu ciclofosfamidă înainte de tratamentul MV-NIS. Studiul a raportat reacții adverse hematologice de gradul 3-4, inclusiv scăderea numărului de sânge, neutropenie, trombocitopenie, anemie și limfopenie pentru ambele grupuri. 1 CR raportat cu unele cazuri de scăderea lanțurilor ușoare libere circulante de scurtă durată (crește odată ce organismul a eliminat virusul). Iodul a fost folosit pentru a identifica infecția în celulele mielomului.
Studiu de fază I de administrare intraperitoneală a unei tulpini de virus rujeolic oncolitic proiectată pentru a exprima antigenul carcinoembrionar pentru cancerul ovarian recurent [ 101 ] (Galanis 2010).	MV-CEA (virusul rujeolei, tulpina Edmonston)	Taxol și ovarian recurent refractar la platină cu niveluri normale de CEA	21	Studiul a folosit injectarea intraperitoneală a virusului cu CEA ca măsură a replicării virale. Studiul raportează cel mai bun răspuns (pe RECIST) a fost SD în 14/21 și a fost dependent de doză; 5 pacienți au avut o scădere marcată a nivelurilor de CA-125. Supraviețuirea mediană a fost de 12,15 comparativ cu 6 luni pentru martorii istorici.
Studiu de fază I a virusului Seneca Valley (NTX-010) la copii cu tumori solide recidivante/refractare: un raport al grupului de oncologie pentru copii [ 102 ] (Burke 2015).	NTX-010 (Virusul Seneca Valley)	Pacienți pediatrici cu neuroblastom, rabdomiosarcom, tumori rare cu caracteristici NET	22	Studiu conceput în 2 părți: partea A a fost identificarea dozei, numai virus, folosind 3 doze; partea B a adăugat ciclofosfamidă. Studiul raportat EA au fost leucopenia, neutropenia; durerea tumorală la 1 pacient a fost singura toxicitate de grad 3 observată. Aproape toți pacienții (17/18) au avut anticorpi neutralizanți care au interzis eficacitatea virusului.
Studiu clinic de fază I al virusului Seneca Valley (SVV-001), un picornavirus competent de replicare, în tumorile solide avansate cu caracteristici neuroendocrine [ 103 ] (Rudin 2011).	SVV-001 (Virusul Seneca Valley, un picornavirus)	Tumori solide avansate cu caracteristici neuroendocrine	30	Studiul a folosit injecția IV de virus. 1 pacient cu SCLC a fost fără progresie la 10 luni. EA au inclus simptome asemănătoare gripei (febră, cefalee oboseală) și o limfopenie de gradul 3
Un studiu clinic de fază I cu creșterea dozei de injectare intratumorală directă intraoperatorie a virusului oncolitic HF10 la pacienții nerezecabile cu cancer pancreatic avansat [ 104 ] (Nakao 2011).	HF-10	Cancer pancreatic	6	Studiul a folosit 3 injecții intratumorale de HF-10. Studiul a raportat PD la 2 pacienți, SD la 3 pacienți și 1 a avut PR. Nu a raportat AE.
Un studiu clinic de fază I de injecție intratumorală ghidată de EUS a virusului oncolitic, HF10 pentru cancerul pancreatic local avansat nerezecabil [ 105 ] (Hirooka 2018).	HF-10	Cancer pancreatic	10	Studiul a folosit injecția EUS de HF10 pentru cancerul pancreatic nerezecabil de până la 4 ori, la fiecare 2 săptămâni. Tratamentul concomitent a fost erlotinib și gemcitabină. Studiul a raportat EA: 5 pacienți cu mielosupresie severă; 2 pacienți au avut evenimente severe care nu se datorează HF10. Rezultatele studiului: 2 PD, 4 SD și 3 PR. PFS 6·3 luni, OS 15·5 luni. 2 pacienți au obținut CR după downstaging și intervenție chirurgicală.
Rezultatele unui studiu clinic randomizat de fază I de terapie genică a virusurilor nononcolitice ale variolei aviare care codifică molecule costimulatoare ale celulelor T [ 106 ] (Kaufman 2014).	rF-B7.1 și rF-TRICOM (virusul variolei aviare recombinant cu B7.1 sau cu trei gene: B7.1, ICAM-1 și LFA-3)	Melanomul și cancerul de colon	12	Studiul a folosit injectarea intratumorală a unuia dintre cele două virusuri și în doze diferite, la fiecare 4 săptămâni. AE au fost minime, inclusiv durere la locul injectării și pirexie (la doar 4 pacienți). Studiul nu a raportat niciun răspuns clinic obiectiv, dar siguranța a fost stabilită și a fost observată o anumită activitate a celulelor T specifică tumorilor.

Deschide într-o fereastră separată

AE, eveniment advers; CR, răspuns complet; GI, gastrointestinal; ICH, hemoragie intracerebrală; LFT, testul funcției hepatice; MM, mielom multiplu; MR, răspuns marginal; MTD, doza maximă tolerată; NARA, anticorp antivirus neutralizant; SAU, răspuns general; ORR, rata de răspuns obiectiv; OS, supraviețuire globală; PD, boală progresivă; PFS, supraviețuire fără progresie; PR, răspuns parțial; RECIST, criterii de evaluare a răspunsului în tumorile solide; SCLC, cancer pulmonar cu celule mici SD, boală stabilă.

Mergi la:

11. Pexa-Vec

Pexa-Vec/JX-594, sau pexastimogene devacirepvec, este un virus pox oncolitic care a fost studiat într-o varietate de afecțiuni maligne, inclusiv melanomul, cancerul colorectal și metastazele hepatice. Acest virus vaccinia a fost modificat pentru activitate oncolitică prin dezactivarea timidin kinazei sale, cu adăugarea factorului de stimulare a coloniilor granulocite-macrofage (GM-CSF). GM-CSF este adăugat pentru a crește oncoliza și a induce răspunsul imun adaptativ la celulele tumorale [ 107]. Majoritatea studiilor s-au concentrat pe cancerele hepatice, fie HCC, fie metastaze la ficat. Într-un studiu, 14 pacienți au primit injecții intratumorale cu virusul. Hiperbilirubinemie de gradul III a fost observată la grupul cu cea mai mare doză, iar 4 pacienți au prezentat trombocitopenie tranzitorie, la fel de mare ca gradul 3. Conform criteriilor RECIST, 3 pacienți au avut un răspuns parțial (PR) și 6 au avut boală stabilă (SD). Interesant, un răspuns a putut fi văzut nu numai în tumorile care au fost injectate, ci și în leziunile satelit [ 108 ]. Pexa-vec a fost, de asemenea, studiat prin administrare IV. Într-un studiu pe 15 pacienți cu cancer colorectal, perfuzia IV de Pexa-vec a dus la SD la 67% dintre pacienți [ 94 ]. Pexa-vec s-a arătat promițător în studiile clinice de fază II (veziTabelul 3), dar studiul de fază III care a combinat Pexa-vec cu sorafenib la pacienții cu HCC metastatic (Studiul clinic: NCT02562755 ) a fost încheiat în august 2019 din cauza lipsei de eficacitate.

Tabelul 3

Rezumatul utilizării virusului oncolitic în studiile clinice de fază II.

Numele procesului	Virus	Cancer	n	Rezultate
Evaluarea randomizată de fază IIB a paclitaxelului săptămânal comparativ cu paclitaxelul săptămânal cu reovirus oncolitic (Reolysin® ) în cancerul ovarian, tubar sau peritoneal recurent [ 109 ] (Cohn 2017).	Reolizină	Cancer ovarian, tubar sau peritoneal	108	Studiul a raportat că Reolysin nu a îmbunătățit suficient rezultatele pentru a induce studii suplimentare.
Studiu de fază II de administrare intravenoasă a Reolysin( ® ) (Reovirus Serotype-3-dear Strain) la pacienții cu melanom metastatic [ 110 ] (Galanis 2012).	Reolizină	Melanomul	21	Replicarea virală confirmată în biopsii; 1 pacient a avut 75-90% necroză tumorală, ceea ce a oferit dovezi pentru efectul tratamentului.
Un studiu de fază II al REOLYSIN ® (pelareorep) în combinație cu carboplatin și paclitaxel pentru pacienții cu melanom malign avansat [ 111 ] (Mahalingam 2017).	Reolizină	Melanomul	14	Studiul a raportat 3 răspunsuri parțiale: 1% ORR; PFS 5·2 luni; OS 10·9 luni. OS la un an a fost de 43%. Rata de control al bolii 85%.
Studiu randomizat de fază 2 a virusului oncolitic Pelareorep (Reolysin) în tratamentul inițial al adenocarcinomului pancreatic metastatic [ 112 ] (Noonan 2016).	Reolizină	Adenocarcinom pancreatic metastatic	73	Studiul a raportat că adăugarea de Reolysin la paclitaxel+carboplatin nu a îmbunătățit PFS, dar a fost bine tolerată. Prezența mutației KRAS, de asemenea, nu a afectat rezultatul.
Un studiu de fază II al Pelareorep (REOLYSIN® ) în combinație cu gemcitabină pentru pacienții cu adenocarcinom pancreatic avansat [ 113 ] (Mahalingam 2018).	Reolizină	Adenocarcinom pancreatic	34	Studiul a raportat că OS (10,2 vs. 6,8 luni), precum și supraviețuirea la 1 și 2 ani (45% și, respectiv, 22%) au fost crescute în comparație cu martorii istorici care au utilizat gemcitabină unică (20-22%, 2,5%).
Un studiu randomizat de fază II al paclitaxel săptămânal cu sau fără pelareorep la pacienții cu cancer de sân metastatic: analiza finală a Canadian Cancer Trials Group IND.213 [ 114 ] (Bernstein 2018).	Reolizină	Cancer de sân metastatic	74	Nu a existat nicio diferență statistică în ceea ce privește RR sau PFS, dar a existat o creștere a OS: 17·4 luni față de 10·4 luni cu paclitaxel în monoterapie.
Studiu prospectiv randomizat de fază 2 de radioterapie cu intensitate modulată cu sau fără terapie genică citotoxică mediată de adenovirus oncolitic în cancerul de prostată cu risc intermediar [ 115 ] (Freytag 2014).	Ad5-yCD/ mut TK SR39 rep -ADP adenovirus	Prostata	44	Terapie combinată cu radiații cu intensitate modulată (IMRT) cu adenovirus. Scăderea semnificativă a numărului de biopsii pozitive la 2 ani: IMRT 58%; IMRT+viroterapie 33% ( P = 0,13).
Distribuția intraprostatică și urmărirea pe termen lung după imunoterapia AdV-tk ca neoadjuvant la intervenția chirurgicală la pacienții cu cancer de prostată [ 116 ] (Rojas-Martinez, 2013).	AdV-tk (alias aglatimagene besadenovec sau ProstAtak	Prostata	10	AdV-tk injectat cu valciclovir sau ganciclovir la 9 pacienți programați pentru prostatectomie. 6 dintre acești pacienți au avut caracteristici de risc ridicat. La 10 ani nu avea semne de recidiva/metastaze. Controalele istorice cu caracteristici de risc ridicat au de obicei 15% eșec PSA, 34% dintre aceștia au metastaze [ 117 ] (Pound 1999)
Studiu multicentric de fază II al imunoterapiei citotoxice mediate de gene ca adjuvant la rezecția chirurgicală pentru gliom malign nou diagnosticat [ 118 ] (Wheeler 2016).	AdV-tk (alias aglatimagene besadenovec sau ProstAtak	Gliom	48	Pacienților cu glioame maligne li s-a injectat AdV-tk în timpul intervenției chirurgicale. Ei au primit apoi valciclovir împreună cu terapia standard de radiații și temozolomidă. Supraviețuirea globală a fost extinsă pentru cei care au primit terapie virală (în special în grupul în care s-a realizat rezecția totală brută la intervenția chirurgicală inițială).
Un studiu controlat al ONYX-015 intratumoral, un adenovirus cu replicare selectivă, în combinație cu cisplatină și 5-fluorouracil la pacienții cu cancer recurent al capului și gâtului [ 119 ] (Khuri 2000).	ONYX-15	Cancer recurent al capului și gâtului cu celule scuamoase	37	Pacienților li s-a administrat cisplatină/5 FU împreună cu injecția intratumorală de ONYX-015. Studiul a raportat 27% CR și 36% PR. Au existat simptome asemănătoare gripei și dureri la locul injectării cel mai frecvent și mucozite rare de gradul 3-4.
Replicare selectivă și oncoliză în tumorile mutante p53 cu ONYX-015, un adenovirus șters cu gena E1B-55kD, la pacienții cu cancer avansat de cap și gât: un studiu de fază II [120] (Nemunaitis 2000 ) .	ONYX-15	Cancer recurent la cap și gât	37	Injectarea intratumorală a virusului a dus la o regresie marcată a tumorii (definită ca > 50% din leziune) la 21% dintre pacienți. Biopsia țesuturilor normale din jur au fost negative pentru infecție virală.
Infuzia arterială hepatică a unui adenovirus oncolitic selectiv de replicare (dl1520): obiective virale, imunologice și clinice de fază II [ 37 ] (Reid 2002).	Onyx-015 (Adenovirus dl1520)	Cancer gastrointestinal cu metastaze hepatice	27	Studiul a folosit infuzia de virus în artera hepatică în combinație cu chimioterapia tradițională (5-FU și leucovorin). Studiul a raportat răspunsul biochimic la viroterapie (creșterea TNF, IFN-gamma, IL-6 și IL-10) în unele tumori rezistente numai la chimioterapie. Unele evenimente adverse de gradul 3-4 au fost observate cu hiperbilirubinemie.
Efectele Onyx-015 în rândul pacienților cu cancer colorectal metastatic care au eșuat tratamentul anterior cu 5-FU/leucovorin [ 121 ] (Reid 2005).	Onyx-015 (Adenovirus dl1520)	Cancer colorectal cu metastaze la ficat	24	Studiul a folosit perfuzia de virus în artera hepatică la subiecții care nu au reușit 5-FU/leucovorin. Studiul a raportat rezultate mixte: unele dovezi de necroză tumorală și regresie; mulți pacienți au fost îndepărtați precoce din cauza măririi tumorilor demonstrate prin CT. Cu toate acestea, informațiile CT pot reflecta inflamația ca răspuns la infecția tumorală cu virus înainte de regresie; Utilizarea PET mai degrabă decât CT sugerată în viitor.
Un studiu deschis, cu un singur braț, multicentric de fază II, al siguranței și eficacității regimului de vector oncolitic CG0070 la pacienții cu cancer de vezică urinară non-invazivă musculară, care nu răspunde la BCG: rezultate intermediare [122] (Packiam 2017 ) .	CG0070 (GM-CSF care exprimă adenovirus)	Cancerul vezicii urinare non-invaziv muscular (NMIBC),	45	Studiul a folosit CG0070 intravezical pentru cei rezistenți la bacilul Calmette-Guerin (BCG). Studiul a raportat un CR de 47% la 6 luni.
Studiu clinic randomizat de determinare a dozei de vaccinia imunoterapeutică oncolitică JX-594 în cancerul hepatic [ 108 ] (Heo 2013),	Pexa-Vec (virusul vaccinei JX-594)	HCC	22	Ratele de răspuns tumorale mRECIST și Choi au fost echivalente pentru grupurile de tratament cu doze mici și mari. Supraviețuirea mediană a fost mai mare în grupul cu doză mare (14,1 luni vs. 6,7 luni).
Studiul de fază II al Pexa-Vec (pexastimogene devacirepvec; JX-594), un virus vaccinal oncolitic și imunoterapeutic, urmat de sorafenib la pacienții cu carcinom hepatocelular (HCC) avansat [123] (Heo 2013 ) .	Pexa-Vec (virusul vaccinei JX-594)	HCC	25	Studiul a folosit Pexa-Vec IV pentru Ziua 1 urmată de injecții intratumorale în Zilele 8 și 22; sorafenib a fost administrat în ziua 25. Conform criteriilor mRECIST, 62% au avut controlul bolii după tratamentul cu Pexa-vec și 59% după utilizarea sorafenibului.
Studiu clinic de fază II a unui factor de stimulare a coloniilor de granulocite-macrofage, herpesvirus oncolitic de a doua generație, la pacienții cu melanom metastatic nerezecabil [ 35 ] (Senzer 2009).	OncoVEX GM–CSF (Virus herpes JS1/34·5-/47-/GM-CSF)	Melanomul	50	Studiul a folosit injectarea intratumorală a virusului. Studiul a raportat o rată de răspuns de 26% folosind criteriile RECIST care au inclus tumori neinjectate (și chiar tumori viscerale).
Studiu clinic de fază II al H101 intratumoral, un adenovirus cu deleție E1B, în combinație cu chimioterapie la pacienții cu cancer [ 124 ] (Xu 2003).	H101 (adenovirus șters E1B)	Tumori maligne	50	Studiul a folosit injecție intratumorală 5 zile/săptămână timp de 3 săptămâni împreună cu chimioterapia standard. Rata de răspuns a fost de 28% față de 13% în grupul de control. EA hematologice de gradul 4 la 4 pacienți.
Studiu de fază I a unui ICAM-1-Targeted Imunoterapeutic-Coxsackievirus A21 (CVA21) ca agent oncolitic împotriva cancerului vezicii urinare non-invaziv muscular [ 125 ] (Annels 2019)	Virusul Coxsackie A21 (CVA21)	Cancerul vezicii urinare non-invaziv muscular	15	Nouă pacienți au primit injecție intraveziculară de virus; 6 pacienți au primit injecție virală și mitoticină C subterapeutică înainte de rezecție. 1 CR (după histologie) Nu au fost raportate EA grave.
Un studiu al CAVATAK™ intratumoral la pacienții cu melanom malign în stadiul IIIc și stadiul IV (VLA-007 CALM) (CALM) [ 126 ] ( NCT01227551 )	Virusul Coxsackie A21 (CVA21)	Melanomul malign în stadiul IIIc și stadiul IV	57	Injectarea intratumorală de virus. S-a raportat 38,6% supraviețuire fără progresie legată de imunitate la 6 luni, rata de răspuns durabil de 21% (CR+PR). 19% au AE sever.

Deschide într-o fereastră separată

5-FU, fluorouracil; AE, răspuns advers; BCG, bacilul Calmette–Guerin; CT, tomografie computerizată; IL-6/IL10, interleukina 6/interleukina 10; IMRT, radioterapie cu intensitate modulată; IFN, interferon; mRECIST, RECST modificat; ORR, rata de răspuns obiectivOS, supraviețuirea globală; PET, tomografie cu emisie de pozitroni; PFS, supraviețuire fără progresie; RECIST, criterii de evaluare a răspunsului în tumorile solide; RR, rata de răspuns; TNF, factor de necroză tumorală.

Mergi la:

12. Ad5/3 delta 24 (CRAd)

Ad5/3 delta 24 este un adenovirus oncolitic care este studiat pentru aplicare într-un număr de afecțiuni maligne și, în mod proeminent, în cancerele ginecologice. Virusul câștigă intrarea în celule prin legarea de receptorul Ad3, care a crescut expresia pe celulele tumorale. Delta-24 semnifică o deleție de 24 de perechi de baze în gena E1a, ceea ce duce la replicarea preferențială în celulele cu expresie defectuoasă a retinoblastomului (Rb), o apariție comună în celulele tumorale. Douăzeci și unu de pacienți cu afecțiuni maligne ginecologice au primit o injecție intraperitoneală a OV. Tratamentul a fost bine tolerat cu numai evenimente adverse de gradul 1-2 (AE) de oboseală, stare generală de rău și durere abdominală. Studiul a raportat că 67% au obținut SD, restul progresând după 1 lună [ 72 ].

Ad5/3 delta 24 a fost manipulat în continuare cu adăugarea genei GM-CSF pentru a stimula activitatea imună, cu tulpini precum CGTG-102 și CGTG-602. Într-un studiu al CGTG-102, 60 de pacienți cu tumori solide avansate au primit fie o singură doză, fie injecții intratumorale cu doze multiple de OV. Boala stabilă sau mai bună a fost atinsă la 51% dintre pacienții care au primit injecții în serie (vs. 41% în injecție unică). AE au fost minime și limitate la simptome asemănătoare gripei de gradul 1-2.

Mergi la:

13. Virusul Valea Seneca

Virusul Seneca Valley (SVV) este o adăugare mai recentă în terapia de grup OV. Aplicația sa se concentrează pe tumorile cu caracteristici neuroendocrine și, de asemenea, sa dovedit sigură în tratamentul tumorilor pediatrice [ 102 ]. Într-un studiu pe 22 de copii și adolescenți cu neuroblastom, rabdomiosarcom și tumori rare cu caracteristici NET, NTX-010, o tulpină de SVV, a fost studiată singur și în combinație cu ciclofosfamidă. Evenimentele adverse au inclus leucopenie, neutropenie și durere tumorală, dar a fost raportată doar 1 toxicitate de grad 3 (durere tumorală). Într-un alt studiu al SVV, SVV-001, 30 de pacienți cu tumori solide avansate cu caracteristici neuroendocrine au primit injecții IV cu OV. Un pacient cu SCLC nu a evoluat timp de 10 luni [ 103]. Aceasta este o descoperire promițătoare care justifică studii viitoare cu boli maligne neuroendocrine. Cu toate acestea, un studiu de fază 2 care evaluează eficacitatea SVV în carcinomul cu celule mici în stadiu extins a fost, din păcate, negativ. Pacienții neprogresivi după 4 cicluri de dublet de platină au fost randomizați 1:1 pentru a primi o perfuzie IV unică de SVV comparativ cu placebo. Acest studiu a fost încheiat din cauza inutilității, deoarece nu s-a observat nicio îmbunătățire a PFS mediană la analiza intermediară [ 127 ].

Recent, s-a confirmat că un biomarker nou numit marker endotelial tumoral 8 (TEM 8) acționează ca un receptor pentru SVV, facilitând intrarea virală în celulele tumorale. Pre-screeningul TEM 8 poate forma o strategie importantă pentru selectarea pacienților pentru studiile clinice terapeutice SVV [ 128 ].

Mergi la:

14. Virusul poliomielitei

PVSRIPO este un poliovirus oncolitic care a demonstrat rezultate promițătoare în tratamentul glioblastomului. Este conceput pentru a viza CD155/Necl5, proteina de aderență onco-fetală găsită în multe tumori solide. Într-un studiu pe 61 de pacienți, virusul a fost injectat intratumoral (Desjardins 2018) [ 69 ]. AE au fost minime, hemoragia intracraniană de gradul 4 aparând doar la cea mai mare doză de injectare. Supraviețuirea este mai mare în comparație cu controalele istorice. Sunt în curs de desfășurare studii pentru a determina siguranța terapiei în gliomul pediatric ( NCT03043391 ), precum și în cancerul de sân invaziv ( NCT03564782 ). De asemenea, este studiat în combinație cu imunoterapia pentru melanom, inclusiv nivolumab ( NCT04125719 ) și Atezolizumab (NCT03973879 )

Mergi la:

15. MV-NIS

MV-NIS este un virus oncolitic unic, compus dintr-o tulpină Edmonston de virus al rujeolei care a fost modificată pentru a exprima un transportor de iodură de sodiu. Virusul rujeolei poate viza celulele tumorale prin antigenul CD46. În plus, infecția celulelor tumorale de către virus poate fi monitorizată prin administrarea de Iod-123 prin imagistica SPECT.

MV-NIS a fost studiat în tratamentul mielomului și a prezentat rezultate promițătoare. Într-un studiu pe 29 de pacienți a fost raportat 1 CR (Dispenzieri 2017) [ 100 ]. Au existat, de asemenea, unele cazuri de scădere a lanțurilor ușoare libere circulante, dar acestea au crescut odată ce pacientul a eliminat virusul.

Mergi la:

16. Studii de faza II

Virușii care erau siguri și aveau dovezi clinice timpurii de succes au progresat la studii de fază II. Investigațiile de fază II urmăresc să demonstreze eficacitatea clinică. Treisprezece viruși din 24 de studii au fost disponibili pentru revizuire. Revizuirea datelor de fază II a inclus și 6 studii de fază I/II. Din nou, din cauza limitării spațiului, vom discuta câteva OV-uri utilizate într-o varietate de tipuri de cancer. Un tabel complet al studiilor de fază I/II și de fază II din recenzia noastră poate fi găsit înTabelul 3șiTabelul 4, respectiv.

Tabelul 4

Rezumatul utilizării virusului oncolitic în studiile de fază I/II.

Numele procesului	Virus	Cancer	n	Administrare, evenimente adverse, concluzii studiului
Studiu de fază I/II de chimioterapie cu carboplatin și paclitaxel în combinație cu reovirus oncolitic intravenos la pacienții cu afecțiuni maligne avansate [ 129 ] (Karapanagiotou 2012).	RT3D (Reovirus tip 3 dragă)	Cancer avansat la cap și gât	31	Studiul a folosit perfuzia IV de RT3D cu carboplatină/paclitaxel. Studiul a raportat că tratamentul a fost bine tolerat, fără MTD, iar toxicitățile au fost în mare măsură de gradul I/II. Rezultatele raportate de RECIST au fost 1 CR (3,8%) și 6 PR (23,1%).
Parvovirusul H-1 oncolitic prezintă siguranță și semne de activitate imunogenă într-un studiu de primă fază I/IIa cu glioblastom [ 130 ] (Geletneky 2017).	Parvovirus	Glioblastom	18	Studiul a folosit injecție intratumorală și IV în cavitatea creată prin rezecție. Studiul a raportat: nu sa atins niciun MTD; Infiltrarea celulelor T și activarea macrofagelor și microgliei au fost detectate în tumorile infectate (Dovada că stimulează sistemul imunitar) Supraviețuirea medie a crescut în comparație cu meta-analizele recente.
Studiu de fază I/II al HSV oncolitic GM-CSF în combinație cu radioterapie și cisplatină în cancerul cu celule scuamoase în stadiul III/IV netratat al capului și gâtului [131] (Harrington 2010 ) .	HSV GM-CSF	Cancerul cu celule scuamoase în stadiul III/IV al capului și gâtului	17	Studiul a utilizat injecție intratumorală la fiecare 21 de zile cu radiații și cisplatină; disecția gâtului 6-10 săptămâni mai târziu. Studiul a raportat o urmărire mediană de 29 de luni, cu o rată fără recidivă de 76,5%, control locoregional de 100% (60–70% în controalele istorice).
Studiu de fază I/II al virusului herpes simplex oncolitic NV1020 la pacienții cu cancer colorectal refractar pretratat extensiv metastatic la ficat [ 132 ] (Geevarghese 2010).	NV1020 (virusul herpesului)	Metastaze hepatice colorectale	I 13 II 19	Studiul a folosit injecții arteriale hepatice cu virus, apoi chimioterapia standard la pacienții cu recidivă. Studiul documentează 50% SD cu o supraviețuire medie mai lungă decât martorii istorici.
Studiul de fază I-II al ONYX-015 în combinație cu chimioterapia MAP la pacienții cu sarcoame avansate [ 133 ] (Galanis 2005).	Onyx-015 (Adenovirus dl1520)	Sarcoame avansate	6	Studiul a folosit injectarea intratumorală a virusului în combinație cu MAP aplicată metastazelor din ficat și peretele toracic. Nu s-au identificat toxicități semnificative. Rezultatele studiului includ: 1 pacient cu PR care a durat 11 luni; tumora a avut mutația p53 și amplificarea MDM-2
Studiu de fază I/II a virusului oncolitic NDV-HUJ intravenos în glioblastomul multiform recurent [ 134 ] (Freeman 2006).	NDV-HUJ (tulpina HUJ a virusului bolii Newcastle)	glioblastom multiforem	14	Studiul a folosit injecția IV de virus. Studiul a raportat simptome constituționale de gradul I/II ale EI. 1 persoană cu CR.

Deschide într-o fereastră separată

CR, răspuns complet; MAP, mitomicin-C+ doxorubicină+cisplatină; MTD, doza maximă tolerată; OS, supraviețuire globală; PR, răspuns parțial; RECIST, criterii de evaluare a răspunsului în tumorile solide; SD, boala stabila.

Mergi la:

17. Reolizină

Reolysin (Pelareorep) este o tulpină a reovirusului de tip 3D care a fost investigată într-o varietate de tipuri de cancer, inclusiv ovarian, mamar, melanom, pancreatic, gliom și mielom multiplu. Zece studii de fază I sunt rezumate înmasa 2. Acest OV a oferit dovezi deosebit de promițătoare, iar utilizarea în studiile de fază II a crescut OS în mai multe tipuri de cancer. Într-un studiu pe 74 de paciente cu cancer de sân metastatic, OS a crescut în comparație cu monoterapia cu paclitaxel (17.4 luni față de 10.4 luni) [114 ] . Într-un studiu mai mic pe 14 pacienți cu melanom, adăugarea de Reolysin la paclitaxel și carboplatin a înregistrat o ORR de 21% (3 pacienți) [ 111 ]. Reolysin în combinație cu gemcitabină a fost superioară monoterapiei cu gemcitabină într-un studiu pe 34 de pacienți cu cancer pancreatic [ 113].]; OS și supraviețuirea la 1 și 2 ani au fost crescute. Rezultatele au fost similare cu cele supuse terapiei cu FOLFIRINOX, dar profilul efectelor secundare a fost mai bine tolerat cu Reolysin+gemcitabină. Același succes nu a fost încă demonstrat cancerul ovarian. Într-un studiu cu 108 paciente cu cancer ovarian, tubar sau peritoneal care au primit paclitaxel, adăugarea de Reolysin nu a îmbunătățit rezultatele [ 109 ].

Mergi la:

18. ProstAtak

ProstAtak/aglatimagene besadenovec/Adv-tk este un adenovirus care a fost modificat pentru a exprima HSV timidin kinaza. După infectarea celulelor tumorale cu virusul, se administrează valciclovir sau ganciclovir care ulterior induce moartea celulelor. După cum poate sugera și numele, acest OV a fost conceput pentru aplicare în cancerul de prostată, dar a fost testat și în alte tipuri de cancer, inclusiv un studiu de fază II cu glioame. Într-un studiu pe 48 de pacienți cu glioame maligne, AdV-tk a fost injectat în cavitatea tumorii după rezecție și, ulterior, a primit valciclovir. Supraviețuirea globală a fost extinsă în grupul de tratament, în special la acei pacienți care au obținut rezecție totală brută în momentul intervenției chirurgicale [ 118].]. În studiile care implică cancerul de prostată, un exemplu a inclus un studiu pe 10 pacienți cărora li s-a administrat Adv-tk injecție intraprostatică ca terapie neoadjuvantă la intervenții chirurgicale. Nivelurile PSA au fost monitorizate ca un marker al supresiei tumorale. Opt din nouă pacienți au continuat să aibă niveluri reduse de PSA la 10 ani după injectare.

Mergi la:

19. ONYX-015

ONYX-015 (cunoscut anterior ca Ad2/5 dl1520) este un adenovirus oncolitic care a fost conceput pentru a viza celulele cu deficit de p53. Acest adenovirus este deficitar într-o porțiune a genei E1B care produce o proteină de 55 kDa. Această proteină se leagă de obicei la p53 pentru a preveni apoptoza; în celulele cu deficit de p53, virusul se poate replica și liza celulele canceroase. Studiile de fază II au implicat cele pentru cancerul capului și gâtului, precum și metastazele hepatice ale cancerelor gastrointestinale. Injectarea intratumorală a cancerelor capului și gâtului a demonstrat o regresie tumorală marcată (> 50%) la 14% dintre pacienți [ 135 ] De asemenea, a fost studiată în combinație cu 5-FU/cisplatină, pentru care a existat 27% CR și 36% PR [ 119]. Infuzia de virus pe artera hepatică a fost utilizată în 2 studii, fie în combinație cu 5-FU/Leucovorin, fie ca agent unic la pacienții care nu au eșuat anterior terapia cu 5-FU/Leucovorin. Deși au existat dovezi de răspuns biochimic, interleukine crescute și alte molecule de stimulare imună, nu a fost observat niciun răspuns clinic [ 37 ]. În studiul cu agent unic ONYX-15 [ 121 ] mulți pacienți au fost excluși din studiu din cauza îngrijorării cu privire la progresia cancerului observată pe imagistica CT. S-a sugerat că imagistica alternativă, cum ar fi PET, ar trebui utilizată în viitor, deoarece această tehnologie a sugerat că creșterea dimensiunii tumorii ar fi putut fi un răspuns inflamator de la infecția și inflamația indusă viral.

Mergi la:

20. Cavatak

Cavatak, altfel cunoscut sub numele de CVA21, este un virus co