Glioblastomul este cea mai frecventă și mai agresivă tumoare primară din sistemul nervos central. Nu există un standard de îngrijire pentru pacienții cu GBM recurent. Honokiol este un lignan pleiotrop și are potențialul de a fi un agent anticancer puternic și sigur în GBM uman atunci când este încapsulat de lipozomi. Raportăm un răspuns eficient și sigur la trei faze de tratament cu honokiol lipozomal la un pacient cu glioblastom recurent.
Glioblastomul (GBM) este cea mai frecventă și mai agresivă tumoare primară din sistemul nervos central ( 1 ). Chirurgia urmată de radioterapie (RT) cu temozolomidă concomitentă (TMZ) și TMZ adjuvant cu sau fără câmpuri de tratare a tumorii (TTF) este standardul de îngrijire pentru pacienții cu GBM nou diagnosticat ( 2 ). Timpul mediu de supraviețuire global al acestor pacienți este de 20,9 luni când se administrează TTF ( 3 ). Cu toate acestea, nu există un standard de îngrijire pentru pacienții cu GBM recurent pentru care un studiu clinic a fost adăugat la liniile directoare National Comprehensive Cancer Network (NCCN) ca regim preferat ( 4 ). Dezvoltarea de noi terapii necesită ca studiile clinice să se acumuleze eficient și să producă rezultate relative ( 5 ). Din păcate, majoritatea studiilor clinice timpurii de chimioterapii și tratamente țintite molecular la pacienții cu GBM au constituit înfrângeri din cauza permeabilității inadecvate a agenților barierei hematoencefalice (BBB) ( 6 ). Accentul tot mai mare pe permeabilitate a dus la unele succese clinice notabile în ultimii ani.
Honokiol este un lignan pleiotrop care poate fi izolat din planta Magnolia grandiflora ( 7 ). Are acțiuni terapeutice extinse, cum ar fi acțiuni antimicrobiene, neuroprotectoare, antispastice, antitumorigenice, anxiolitice și alte acțiuni ( 8 ). Există mai multe acțiuni antitumorale ale honokiolului împotriva celulelor gliomului, cum ar fi inhibarea viabilității și migrării celulelor, inducerea apoptozei și suprimarea cascadelor de semnalizare ERK și AKT. De asemenea, scade EGFR și CD133 ( 9 ). În plus, honokiol poate crește fragmentarea ADN-ului și poate crește apoptoza celulelor indusă de TMZ, care este utilizat în îngrijirea standard a pacienților cu GBM primar ( 10 ). Honokiol poate inhiba creșterea GBM prin suprareglarea macrofagelor M1 și limitarea macrofagelor fenotipice M2 ( 11 ). Unele investigații ale potențialelor proprietăți toxice ale honokiolului au folosit numai extractul concentrat de scoarță de magnolie (MBE) în loc de compuși purificați. Studiile in vitro și in vivo au arătat că MBE concentrat nu are potențial mutagen și genotoxic ( 12 ). Honokiol a fost folosit în conjugare cu acid glucuronic pentru a crește proprietățile hidrofile și pentru a facilita excreția. O perioadă de înjumătățire a honokiolului este de ~ 40-60 min în plasmă atunci când este injectat la șobolani la 5-10 mg/kg (iv) ( 13 , 14 ). Honokiol are potențialul de a fi un agent anticancer puternic și sigur în GBM uman.
Deși honokiol poate fi un agent anticancerigen, insolubilitatea sa extremă în apă inhibă livrarea lui la gliom la o concentrație eficientă ( 15 ). Este posibil să se utilizeze lipozomi pentru a încapsula honokiolul pentru a-l face solubil și pentru a modifica permeabilitatea barierei hematoencefalice. Acest raport își propune să evalueze siguranța, tolerabilitatea și eficacitatea honokiolului lipozomal (Lip-HNK) la un pacient cu GBM, așa cum este determinat de observația clinică. Utilizarea lipozomilor pentru încapsularea honokiolului este fezabilă pentru a-l face solubil.
Un bărbat în vârstă de 36 de ani a fost internat la spitalul local pe 8 martie 2020, cu antecedente de convulsii la nivelul membrelor care a durat 10 minute. El a fost investigat cu imagistica prin rezonanță magnetică (RMN), arătând o masă în lobul frontal stâng. După rezecția unei tumori de craniotomie frontotemporal stângă în septembrie 2020, RMN-ul postoperator a arătat o boală reziduală. Examenul histopatologic a fost compatibil cu diagnosticul de GBM. Testarea moleculară a fost un IDH1 R132 de tip sălbatic, un IDH2 R172 de tip sălbatic și un TERT C228T mutant. Pe baza acestor rezultate, din octombrie 2020 până în noiembrie 2020, pacientului i s-a administrat RT postoperatorie pentru o doză totală de 60 Gy, combinată cu TMZ în doza de 100 mg/zi, conform regimului STUPP. Au fost administrate două cicluri. La 6 ianuarie 2021, un RMN cranio-cerebral de urmărire a arătat existența unor umbre anormale de îmbunătățire în lobul frontal stâng, sugerând recidiva tumorală.
La 3 martie 2021, honokiol lipozomal (Lip-HNK) a fost administrat acestui pacient cu o doză unică de 420 mg (iv 250 ml timp de 2 ore). Simptomele clinice au fost evaluate după 3 zile și nu a fost raportat niciun efect secundar. Apoi, pacientul a primit următoarea fază de terapie. La fiecare 4 săptămâni a fost definită ca un ciclu de terapie ulterioară. Tratamentul cu Lip-HNK a fost început la 420 mg/zi (5 zile pornit și 2 zile libere) în primele 3 săptămâni. Apoi, tratamentul a fost întrerupt pentru a evalua siguranța medicamentului și starea pacientului după a 4-a săptămână. Având în vedere că Lip-HNK a fost eficient în gestionarea acestui pacient cu GBM, medicii au prelungit regimul terapeutic. Lip-HNK a fost administrat pentru două cicluri suplimentare (aceeași doză ca înainte). Programul de terapie este afișat înfigura 1.
Un nou RMN cerebral după mai mult de 2 luni de terapie, la 21 mai 2021, nu a demonstrat nicio modificare semnificativă a dimensiunii leziunii în lobul frontal stâng (Figura 2). Pacientul a fost sortat în categoria bolii stabile (SD) în conformitate cu criteriile RANO. Lip-HNK a fost bine tolerat în timpul tratamentului, fără efecte adverse grave, iar Karnofsky Performance Status (KPS) a fost întotdeauna ≥70 de puncte. Nu au existat anomalii ale ALT, AST și Cr înainte și după fiecare tratament, indicând nicio toxicitate hepatorrenală a Lip-HNK. WBC, RBC și PLT ale pacientului au fost, de asemenea, în intervalul normal. Nu am observat toxicitate hematologică aparentă.
Imagini RMN ale pacientului în 3 martie (A) , 21 mai (B) , 4 august (C) și 15 noiembrie (D) 2021.
La 4 august 2021, un RMN cranio-cerebral de urmărire a arătat o umbră de semnal mixtă și un edem pronunțat înconjurător în lobul frontal stâng, în timp ce o imagine T1-CE a arătat o îmbunătățire a inelului (Figura 2C). Am administrat chimioterapie cu cis-platină combinată cu temozolomidă. Au fost administrate două cicluri deoarece RMN a arătat existența progresiei tumorii. Pe 15 noiembrie, pacientului i s-a administrat bevacizumab combinat cu etoposidă și carboplatină din cauza unei alte progresii tumorale (Figura 2D). După 19 luni de la diagnosticul inițial, el a murit în cele din urmă din cauza unei deteriorari clinice semnificative.
După deces a fost efectuată o autopsie. Leziunile au fost găsite în lobul frontal, lobul temporal și calosul bilateral (Figura 3A). A fost identificată o leziune mare (2,3 × 1,5 cm), care afectează cortexul lobului frontotemporal. Ventriculul a fost înconjurat de țesut necrotic și hemoragic. La colorația H&E, toate leziunile au demonstrat aspectul clasic al GBM, inclusiv atipie nucleară, necroză palisantă și proliferare microvasculară (Figura 3B). Tumora s-a extins de la substanța albă la cortex, unde a format noduli. Invazia tumorală a fost observată și în spațiul subarahnoidian. Petele imunohistochimice au fost pozitive pentru GFAP, Olig-2 și P53 și negative pentru IDH1 R132H și ATRX. Mai mult, o expresie ridicată a Ki-67 (30%) a fost găsită în regiunea tumorală (Figura 4).
Din câte știm, acest studiu de caz este primul raport al utilizării adjuvante a honokiol la un pacient cu GBM, oferind dovezi ale posibilelor sale efecte benefice. Pacientului din acest studiu de caz i sa administrat honokiol la prima progresie a bolii și a obținut o supraviețuire globală de până la 15 luni, care este considerabil mai mare de 9,3 luni la pacienții cu GBM recurent cărora li sa administrat bevacizumab ( 16 ). În special, nu au existat efecte secundare severe care să ducă la întreruperea tratamentului. În special, Lip-HNK nu a provocat toxicități hematologice, cum ar fi neutropenia, anemia sau trombocitopenia, care sunt frecvente în mielosupresia indusă de chimioterapie. Dincolo de o boală stabilă menținută în timpul tratamentului cu Lip-HNK, se părea că Lip-HNK nu a afectat semnificativ eficacitatea chimioterapiilor ulterioare. În cele din urmă, pacientul a murit din cauza diseminării tumorii. Studiile de autopsie au descris că ~ 25% dintre pacienții cu GBM au dovezi de însămânțare subarahnoidiană spinală, în timp ce prognosticul pacienților GBM cu diseminare este sumbru și de obicei duce la rezultate fatale ( 17 – 19 ).
Studiul nostru a fost inovator în anumite privințe. Am încercat să oferim pacienților extract de plantă GBM pentru tratament, care are multiple efecte antitumorale, în locul agenților tradiționali chimioterapeutici și țintiți. Lip-HNK cu permeabilitate BBB mai mare a fost demonstrată, în timp ce bariera hematoencefalică a contribuit la lipsa progresului în tratamentul GBM în ultimii 15 ani. Regimul terapeutic a fost împărțit în mai multe etape pentru a asigura efectul terapeutic pentru pacient.
Fiind un agent anticancer puternic în diferite tumori umane, honokiol inhibă în mod remarcabil creșterea tumorii ( 20 ). Lip-HNK poate induce degradarea lizozomală a proteinelor client Hsp90 în celulele NSCLC rezistente la gefitinib ( 21 ). De asemenea, oferă o abordare eficientă pentru a inhiba creșterea tumorii în cancerul ovarian uman rezistent la cisplatină ( 15 ). Lip-HNK induce apoptoza mediată de ROS și inhibarea autofagică în meduloblastom ( 22 ). Lip-HNK îmbunătățește apoptoza celulelor canceroase de sân induse de adriamicină și inhibă proliferarea celulelor canceroase de sân atât in vitro , cât și in vivo ( 23 ). În prezent, Lip-HNK a intrat în studiile clinice de fază I pentru tratamentul GBM și a altor tumori.
În concluzie, honokiol ar putea fi o nouă opțiune potențială de tratament pentru pacienții cu GBM recurent. Ar trebui efectuate mai multe studii pe o populație alimentată adecvat pentru a evalua eficacitatea și siguranța.
Contribuțiile originale prezentate în studiu sunt incluse în articol/material suplimentar, întrebări suplimentare pot fi direcționate către autorul corespunzător.
Studiile care au implicat participanți umani au fost revizuite și aprobate de Comitetul de etică medicală al Spitalului Beijing Tiantan. Pacienții/participanții și-au furnizat consimțământul informat scris pentru a participa la acest studiu. Consimțământul informat scris a fost obținut de la persoane fizice pentru publicarea oricăror imagini sau date potențial identificabile incluse în acest articol.
CW și ZC au fost cei mai importanți contribuitori la scrierea manuscrisului. XinruiL și XingL au contribuit la analiza imaginii. YH a contribuit la analiza imunohistochimică. FC și WL au contribuit la verificarea manuscrisului. Toți autorii au citit și au aprobat manuscrisul final.
Această cercetare a fost finanțată de Fundația Națională de Științe Naturale din China, numărul de grant: 81972338. Această cercetare a fost finanțată și de Fundația Municipală de Științe Naturale din Beijing, numărul de grant: J200003.
Autorii declară că cercetarea a fost efectuată în absența oricăror relații comerciale sau financiare care ar putea fi interpretate ca un potențial conflict de interese.
Toate revendicările exprimate în acest articol sunt exclusiv ale autorilor și nu reprezintă neapărat cele ale organizațiilor lor afiliate sau ale editorului, editorilor și recenzenților. Orice produs care poate fi evaluat în acest articol, sau revendicare care poate fi făcută de producătorul său, nu este garantat sau susținut de editor.
Davis ME. Glioblastom: Prezentare generală a bolii și tratamentului . Clin J Oncol Nurs. (2016) 20 :S2–8. 10.1188/16.CJON.S1.2-8 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2.
Wen PY, Weller M, Lee EQ, Alexander BM, Barnholtz-Sloan JS, Barthel FP și colab.. Glioblastomul la adulți: O Societate pentru Neuro-Oncologie (SNO) și Societatea Europeană de Neuro-Oncologie (EANO) consens revizuirea managementului actual și direcțiilor viitoare . Neuro Oncol. (2020) 22 :1073–113. 10.1093/neuonc/noaa106 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3.
Stupp R, Taillibert S, Kanner A, Read W, Steinberg D, Lhermitte B și colab.. Efectul câmpurilor de tratare a tumorii plus temozolomidă de întreținere vs temozolomidă de întreținere în monoterapie asupra supraviețuirii la pacienții cu glioblastom: un studiu clinic randomizat . J Am Med Conf. univ. (2017) 318 :2306–16. 10.1001/jama.2017.18718 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4.
Leone A, Colamaria A, Fochi NP, Sacco M, Landriscina M, Parbonetti G, et al.. Recurrent glioblastom treatment: State of the art and future perspectives in the precision medicine era . Biomedicine. (2022) 10 :1927. 10.3390/biomedicines10081927 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5.
Bagley SJ, Kothari S, Rahman R, Lee EQ, Dunn GP, Galanis E și colab.. Studii clinice cu glioblastom: peisajul actual și oportunitățile de îmbunătățire . Clin Cancer Res. (2022) 28 :594–602. 10.1158/1078-0432.CCR-21-2750 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6.
Steeg PS. Bariera tumorală din sânge în biologia și terapia cancerului . Nat Rev Clin Oncol. (2021) 18 :696–714. 10.1038/s41571-021-00529-6 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7.
Fried LE, Arbiser JL. Honokiol, un agent multifuncțional antiangiogenic și antitumoral . Semnal antioxid Redox. (2009) 11 :1139–48. 10.1089/ars.2009.2440 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8.
Eliaz I, Weil E. Intravenous honokiol in drug-resistant cancer: Two case reports . Integr Cancer Ther. (2020) 19 :1534735420922615. 10.1177/1534735420922615 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9.
Fan Y, Xue W, Schachner M, Zhao W. Honokiol elimină celulele asemănătoare celulelor stem de gliom/glioblastom prin semnalizarea JAK-STAT3 și inhibă progresia tumorii prin țintirea receptorului factorului de creștere epidermic . cancere. (2018) 11:22 . 10.3390/cancers11010022 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10.
Luo LX, Li Y, Liu ZQ, Fan XX, Duan FG, Li RZ și colab. Honokiol induce apoptoza, stoparea G1 și autofagia în celulele canceroase pulmonare mutante KRAS . Front Pharmacol. (2017) 8 :199. 10.3389/fphar.2017.00199 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11.
Li S, Li L, Chen J, Fan Y, Wang C, Du Y și colab.. Honokiol lipozomal inhibă creșterea glioblastomului prin reglarea polarizării macrofagelor . Ann Transl Med. (2021) 9 :1644. 10.21037/atm-21-1836 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12.
Sarrica A, Kirika N, Romeo M, Salmona M, Diomede L. Safety and toxicology of magnolol and honokiol . Planta Med. (2018) 84 :1151–64. 10.1055/a-0642-1966 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13.
Tsai TH, Chou CJ, Chen CF. Farmacocinetica și distribuția cerebrală a magnololului la șobolan după injectarea intravenoasă în bolus . J Pharm Pharmacol. (1996) 48 :57–9. 10.1111/j.2042-7158.1996.tb05877.x [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14.
Tsai TH, Chou CJ, Cheng FC, Chen CF. Farmacocinetica honokiolului după administrarea intravenoasă la șobolani, evaluată prin cromatografie lichidă de înaltă performanță . J Chromatogr B Biomed Appl. (1994) 655 :41–5. 10.1016/0378-4347(94)00031-X [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15.
Luo H, Zhong Q, Chen LJ, Qi XR, Fu AF, Yang HS și colab.. Honokiol lipozomal, un agent promițător pentru tratamentul cancerului ovarian uman rezistent la cisplatină . J Cancer Res Clin Oncol. (2008) 134 :937–45. 10.1007/s00432-008-0375-5 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16.
Wong ET, Gautam S, Malchow C, Lun M, Pan E, Brem S. Bevacizumab pentru glioblastom multiform recurent: O meta-analiză . J Natl Compr Canc Netw. (2011) 9 :403–7. 10.6004/jnccn.2011.0037 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17.
Tantongtip D, Rukkul P. Simptomatic leptomeningeal and wholely intramedulary spinal medal metastasis from supratentorial glioblastom: A case report . J Med Asoc Thai. (2011) 94 :S194–7. [ PubMed ] [ Google Scholar ]18.
Raheja A, Borkar SA, Kumar R, Suri V, Sharma BS. Metastaze metacrone ale coloanei vertebrale din astrocitomul anaplazic supratentorial . Asian J Neurosurg . (2015) 10:60 . 10.4103/1793-5482.151529 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19.
Zhang K, Yang Y, Zhuang J, Guo G, Chao X, Zhang Z. Diseminarea intracraniană a glioblastomului multiform: Raport de caz și revizuire a literaturii . J Int Med Res. (2022) 50 :3000605221112047. 10.1177/03000605221112047 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ][ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] 20. Rauf A, Olatunde A, Imran M
, Alhumaydhi FA, Aljohani ASM, Ali Khan S, et al. Fitomedicina. (2021) 90 :1 10.1016/j.phymed.2021.153647 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar21.
Yang J, Wu W, Wen J, Ye H, Luo H, Bai P și colab.. Honokiol lipozomal a indus degradarea lizozomală a proteinelor client Hsp90 și autofagia protectoare atât în celulele NSCLC sensibile la gefitinib, cât și în cele rezistente la gefitinib . Biomateriale. (2017) 141 :188–98. 10.1016/j.biomaterials.2017.07.002 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22.
Li S, Chen J, Fan Y, Wang C, Wang C, Zheng X și colab.. Honokiol lipozomal induce apoptoza mediată de ROS prin reglarea semnalizării ERK/p38-MAPK și inhibarea autofagică în meduloblastomul uman . Transductul de semnal țintă Ther. (2022) 7:49 . 10.1038/s41392-021-00869-w [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23.
Hou W, Chen L, Yang G, Zhou H, Jiang Q, Zhong Z și colab.. Efecte antitumorale sinergice ale honokiolului lipozomal combinat cu adriamicină în modelele de cancer de sân . Phytother Res. (2008) 22 :1125–32. 10.1002/ptr.2472 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Articole de la
Frontiers in Neurology sunt furnizate aici prin amabilitatea
Sarcomul Ewing (ES) este o tumoare osoasa si tesuturilor moi care apare in principal la o varsta frageda. Cauza de bază a sarcomului Ewing este formarea de proteine de fuziune între genele familiei
FET și genele familiei
ETS . Tumorile cu gene de fuziune
FET/ETS pot avea defecte în răspunsul la deteriorarea ADN-ului și sunt sensibile la inhibitorii PARP (PARPi). Cu toate acestea, mai multe studii au arătat că PARP singur nu este suficient pentru a induce un răspuns antitumoral semnificativ și că sunt necesare combinații de agenți care dăunează ADN-ului cu PARP pentru a obține eficacitatea. În consecință, studiile preclinice au raportat răspunsuri dramatice la tratamentul PARPi în combinație cu agenți care dăunează ADN-ului, cum ar fi temozolomida sau irinotecanul. În mod similar, s-a raportat anterior că prin generarea de specii reactive de oxigen, vitamina C intravenoasă (IVC) în doze mari poate induce deteriorarea ADN-ului. Acest lucru sugerează că combinația de IVC cu PARP poate crește stresul genotoxic și poate îmbunătăți răspunsul antitumoral. În plus, spre deosebire de agenții chimioterapeutici, IVC induce leziuni ale ADN-ului în mod selectiv în celulele canceroase, iar efectele secundare sunt semnificativ mai ușoare decât cele ale chimioterapiei. Deoarece ES pozitiv la fuziune
ETS este deficitar în repararea fidelă a ADN-ului, parțial datorită interacțiunii dintre produsele de fuziune
ETS și PARP1, un PARPi plus IVC pare a fi o combinație logică și eficientă pentru tratamentul ES pozitiv la fuziune
ETS . Această lucrare raportează răspunsuri semnificative la IVC (1–1,5 g/kg) în combinație cu PARP (olaparib 300 mg BID sau talazoparib 1 mg/zi) la doi pacienți cu sarcom Ewing metastatic. Observațiile evidențiază o nevoie terapeutică nesatisfăcută pentru pacienții cu ES metastatic avansat. Combinația de PARPi cu un agent selectiv de deteriorare a ADN-ului a fost eficientă în aceste cazuri. Această experiență de caz sugerează că IVC poate fi încorporată în strategiile terapeutice bazate pe PARP. Sunt necesare studii suplimentare pentru a confirma eficacitatea acestei combinații în tratamentul sarcomului Ewing cu fuziuni
ETS .
Rezumat în limbaj simplu
Combinarea vitaminei C cu inhibitori PARP pentru tratamentul sarcomului Ewing: perspective mecanice și 2 studii de cazSarcomul Ewing este un tip de tumoare osoasa si tesuturilor moi care afecteaza frecvent tinerii si este adesea rezistent la terapia conventionala. În acest studiu, oamenii de știință din domeniul cancerului clinic și oncologii au investigat o nouă abordare pentru tratarea acestui cancer prin combinarea unor doze mari de vitamina C cu inhibitori PARP. Dozele mari de vitamina C pot deteriora ADN-ul celulelor canceroase, iar inhibitorii PARP blochează site-urile ADN deteriorate, astfel încât acestea să nu poată fi reparate și în cele din urmă acest lucru duce la moartea celulelor canceroase. Cercetătorii au descoperit că, atunci când aceste două tratamente au fost utilizate împreună, au existat îmbunătățiri semnificative la doi pacienți cu sarcom Ewing avansat. Foarte important, combinația a dus la mai puține efecte secundare în comparație cu chimioterapia standard, sugerând că ar putea fi o opțiune de tratament mai tolerabilă. Aceste descoperiri sugerează că combinarea unei doze mari de vitamina C intravenoasă cu inhibitori PARP ar putea fi un tratament promițător pentru sarcomul Ewing. Sunt necesare mai multe cercetări pentru a confirma aceste rezultate, dar această abordare arată potențialul de a ajuta pacienții cu forme avansate de acest tip de cancer. Acesta este primul raport clinic care demonstrează beneficiile utilizării unor doze mari de vitamina C cu inhibitori PARP, iar studiul subliniază importanța explorării mai multor opțiuni de tratament pentru acest tip agresiv de cancer și sugerează că investigațiile ulterioare ale acestei abordări combinate ar putea duce la o mai mare eficiență. și tratamente tolerabile pentru sarcomul Ewing.
Introducere
Sarcomul Ewing (ES) este a doua cea mai frecventă tumoare osoasă la o vârstă fragedă.
1 ES este de obicei cauzată de evenimente de fuziune patognomonică între genele familiei
FET și
ETS , care sunt semnele distinctive ale bolii.
2 Cea mai frecventă rearanjare cromozomială este t(11;22) (q24;q12), care are ca rezultat producerea fuziunii
EWSR1-FLI1 (80–90%); a doua cea mai frecventă rearanjare este
t (21;22)(q22;q12), care are ca rezultat
EWSR1-ERG (5-10%), care se consideră că joacă un rol crucial în patogeneza ES prin dereglarea transcripțională.
1 Cu toate acestea, aceste gene de fuziune nu sunt în prezent medicamentabile direct, necesitând țintirea vulnerabilităților indirecte în aceste tumori.
1 Deși chimioterapia intensivă sistemică și măsurile locale de control pot crește rata de supraviețuire la 5 ani pentru pacienții cu tumori localizate la 70%, cei cu ES recurent sau metastatic au prognostic prost.
3 , 4 Nu există un consens cu privire la standardul de îngrijire pentru tratamentul eficient al acestor pacienți, iar răspunsurile complete sunt rare. Prin urmare, ratele de supraviețuire globală și fără evenimente la 5 ani pentru pacienții cu ES metastatic rămân slabe la aproximativ 20%.
5 , 6 Astfel, țintirea tumorigenezei determinate de fuziune
FET-ETS este o parte crucială a strategiilor de tratament.Cele mai comune rearanjamente cromozomiale, fuziunile
EWSR1-FLI și
EWSR1-ERG au caracteristici clinice similare și proprietăți biologice comune (
1 Produsele de fuziune perturbă programul obișnuit de transcripție al celulei, ceea ce duce la reglarea ascendentă a oncogenelor și reglarea în jos a genelor supresoare tumorale.
7 Dereglarea transcripției și remodelarea cromatinei prin fuziunile
EWSR1-FLI1 și
EWSR1-ERG sunt componente esențiale ale tumorigenezei ES.
Figura 1 . Comparația celulelor care conțin gena normală de fuziune EWSR1 și EWSR1-ETS .Sursă . Creat cu BioRender.com .În condiții normale (sus), recrutarea EWS la PARP reglează disocierea PARP PARylated de site-ul ADN deteriorat, iar această acțiune este mediată de interacțiunea dintre EWS și PARP, care susține procesul de reparare a ADN-ului deteriorat.Deficiența EWS în sarcomul Ewing (partea de jos) duce la acumularea de PARP la locul de deteriorare a ADN-ului (Această acumulare de PARP împiedică intrarea altor factori implicați în repararea ADN-ului la locul de deteriorare a ADN-ului, cum ar fi ATM, BRCA1 etc.) și afectează ADN-ul procesul de reparare. Gena de fuziune EWSR1-ETS interacționează cu PARP și provoacă reprogramarea transcripțională. Această interacțiune este reglată de o buclă de feedback pozitiv între fuziune și polimeraza PARP.PARP, Poli (ADP-riboză).
DESCHIDE ÎN VIZUALIZATORPoli (ADP-riboză) polimeraza (PARP) este o componentă crucială a sistemului de reparare a leziunilor ADN, iar PARP1 este cea mai activă enzimă din familia
PARP .
9 PARP este implicat în repararea daunelor ADN prin activarea recombinării omoloage (HR) și suprimarea îmbinării la capăt neomolog (NHEJ).
9 Prin urmare, PARP poate perturba mecanismul de reparare a ADN-ului în deficiența de recombinare omoloagă prin captarea PARP și, astfel, poate preveni progresia cancerului.
10 În 2005, două grupuri de cercetare au descoperit o interacțiune letală sintetică între inhibarea PARP și mutațiile
BRCA1 și
BRCA2 .
11 , 12 Pe lângă perturbarea remodelării cromatinei și a activității transcripționale de către genele de fuziune
EWSR1-ETS , celulele ES prezintă deficiență în mecanismele de reparare a ADN-ului.
10 Din punct de vedere mecanic, recrutarea EWS la PARP1 reglează disocierea PARP1 PARylated de situsurile deteriorate de ADN, așa cum se realizează prin interacțiunea dintre EWS și PARP1, care promovează repararea ADN-ului în celulele normale. Prin urmare, lipsa interacțiunii EWS-PARP1 în sarcomul Ewing duce la acumularea de PARP1 la locurile de deteriorare a ADN-ului și afectează procesul de reparare a ADN-ului.
PARP , iar PARP se leagă de partea N-terminală a genei de fuziune
EWSR1-ETS și crește activitatea transcripțională a proteinei de fuziune, promovând în cele din urmă tumorigeneza. Se poate spune că genele de fuziune
PARP și
EWSR1-ETS exercită un feedback pozitiv unul asupra celuilalt.
14Celulele ES sunt deficitare în repararea daunelor ADN; cu toate acestea, eficacitatea antitumorală a PARPi are o eficacitate limitată atât în studiile preclinice, cât și în cele clinice.
15 Deși mecanismele de bază ale eficacității PARP scăzute nu sunt bine înțelese, studiile preclinice au arătat că combinarea PARPi cu agenți genotoxici, cum ar fi chimioterapicele, poate fi o nouă strategie promițătoare. De exemplu, într-un studiu realizat de Stewart
și colab ., liniile celulare EWS au fost de până la 1000 de ori mai sensibile la inhibitorii PARP după ce au fost introduși agenți chimioterapeutici care dăunează ADN-ului.
10 Cu toate acestea, o chimioterapie PARPi plus genotoxică poate acționa ca o sabie cu două tăișuri care poate produce niveluri ridicate de toxicitate. Din cauza acestui risc ridicat de toxicitate, utilizarea lor combinată este limitată. O modalitate alternativă de a induce stresul genotoxic în celulele canceroase este utilizarea unei doze mari de vitamina C intravenoasă (IVC) (
Figura 2 ). Din punct de vedere mecanic, s-a demonstrat că IVC are multiple efecte dăunătoare asupra celulelor canceroase. În primul rând, prin producerea de peroxid de hidrogen (H
2 O
2 ), IVC duce la formarea ROS, ducând la uciderea selectivă a celulelor canceroase deoarece celulele necanceroase exprimă enzima catalază care transformă peroxidul de hidrogen în apă și previne formarea ROS.
16 În al doilea rând, IVC poate crește activitatea a zece unsprezece enzime de translocare (TET), ceea ce duce la demetilarea ADN-ului și la reprogramarea epigenetică, reglând expresia supresoarelor tumorale.
16 În al treilea rând, IVC poate inhiba activitatea factorului 1-alfa inductibil de hipoxie (HIF1α) și poate suprima creșterea tumorii prin creșterea hidroxilazei HIF, inversând tranziția epitelial-mezenchimală și împiedicând invazia.
Figura 2 . Mecanismul de vitamina C cu doze mari și PARP pe celula EWS.Sursă . Creat cu BioRender.com .Dozele mari de vitamina C determină formarea de H 2 O 2 în interiorul și în exteriorul celulei. H2O2 interacționează cu bazinul de fier labil pentru a forma ROS . Deoarece celula canceroasă are nevoie de cantități mari de fier pentru reproducerea sa, au mai mulți receptori Tf pentru a crește absorbția, iar rezervorul de fier labil este crescut în comparație cu celulele normale. Prin urmare, vitamina C în doze mari afectează în mod specific celulele canceroase prin deteriorarea ADN-ului și creând crize energetice.PARP prinde PARP care se leagă de locul deteriorat și inhibă PARYlation. Prin urmare, PARP nu poate fi îndepărtat din zonă și complexul de reparații nu poate interacționa cu locul deteriorat. PARPi rupe, de asemenea, bucla de feedback pozitiv dintre PARP și gena de fuziune EWSR1-ETS. De asemenea, perturbă reprogramarea transcripțională.GLUT1, transportor de glucoză 1; PARP, poli (ADP-riboză) polimerază; ROS, specii reactive de oxigen; SVCT2, transportor de sodiu-vitamina C; Tf, transferină.
DESCHIDE ÎN VIZUALIZATORAm emis ipoteza că activitatea antitumorală a PARPi poate fi îmbunătățită prin combinarea acestora cu agenți suplimentari care dăunează ADN-ului în tratamentul ES. Datorită limitărilor de toxicitate ale chimioterapiei genotoxice combinate cu PARP, IVC ca factor de stres genotoxic a fost utilizat în combinație cu PARP în tratamentul a doi pacienți cu ES în acest studiu de caz. Ambii pacienți au prezentat o regresie dramatică a tumorii cu tratamentul combinat. În general, acest studiu sugerează că combinația de IVC cu PARP poate oferi o nouă soluție clinică pentru ES metastatic și/sau refractar.
Metode
Doi pacienți cu ES progresiv recurent în stadiul IV care a fost considerat incurabil prin metode convenționale sau care au refuzat opțiunile standard au fost internați în clinica noastră. Pacienților au fost prezentate dovezi detaliate pentru a susține rațiunea utilizării unui PARP plus IVC. Pacienții au fost informați că nu există date clinice care au dovedit eficacitatea terapiei combinate cu un singur agent PARPi sau PARPi plus IVC împotriva ES, dar că datele preclinice au ilustrat că combinațiile de PARPi și agenți care dăunează ADN (de exemplu temozolomidă, irinotecan) sunt eficiente. Niciun protocol formal de cercetare nu a fost înaintat unei comisii de revizuire instituțională, dar un formular de consimțământ a fost semnat de investigator și de fiecare pacient.Înainte de începerea tratamentului, diagnosticul de ES și alterările genomice au fost confirmate de NGS (FoundationOne
® Heme). Studii imagistice [tomografie cu emisie de pozitroni (PET), tomografie computerizată (CT) și/sau imagistică prin rezonanță magnetică] și analize hematologice și biochimice au fost efectuate la începutul tratamentului. În plus, răspunsul la tratament a fost evaluat utilizând criteriile de evaluare a răspunsului în tumorile solide (versiunea 1.1). Toxicitățile legate de tratament au fost evaluate folosind criteriile comune de terminologie pentru evenimentele adverse ale Institutului Național al Cancerului (versiunea 5.0). Starea de performanță a Eastern Cooperative Oncology Group a fost 0 la primul pacient (Cazul 1) și 3 la al doilea pacient (Cazul 2).Acest articol a fost scris folosind ghidurile de raportare a cazurilor CARE.
Conform protocolului Riordan IVC, care este metoda standard IVC, doza inițială IVC a fost stabilită la 15 g pentru a evalua tolerabilitatea.
18 Vitamina C intravenoasă în doze mari poate provoca reacții adverse grave la persoanele cu insuficiență renală și deficit de G6PD. Prin urmare, am verificat funcția renală și enzima G6PD a ambilor pacienți înainte de a începe tratamentul și ambii aveau funcție renală normală și enzima G6PD normală, iar doza țintă a fost calculată a fi în intervalul 1-1,5 g/kg. Creșterea dozei a fost titrată până la un interval terapeutic de 65-100 g per perfuzie. Tratamentul cu PARP și IVC a fost început în aceeași săptămână și IVC a fost administrat de 2-4 ori pe săptămână. În special, vitamina C intravenoasă cu doze mari nu a crescut rata toxicităților de grad 3 sau 4 ale Institutului Național al Cancerului Common Terminology Criteria for Adverse Events versiunea 3 (CTCAEv3) și nu au fost observate toxicități de grad 5 apărute la tratament.
Doza inițială de olaparib a fost de 300 mg bid, iar cea de talazoparib a fost de 1 mg/zi. Ajustarea dozei a fost efectuată în funcție de apariția reacțiilor adverse. Ambii pacienți au început olaparib (răspunsurile inițiale de evaluare au fost obținute cu olaparib), iar pacientul din Cazul 1 a continuat tratamentul cu talazoparib (a fost obținut un al doilea răspuns la acest pacient, această modificare s-a datorat accesului său ușor).
Rezultate
Prezentări de cazuri
Datele demografice, variațiile genomice și programul de terapie pentru cei doi pacienți sunt prezentate în
EWSR1-FLI1 CPS1 W247 * Analiză FISH NGS (FoundationOne ® Heme)
Terapia anterioară
VAC/IE Ciclofosfamidă cu agent unic de 2 ori metastasectomie
VAC/IE
inhibitor PARP
Olaparib 2 luni Talazoparib 10 luni
Olaparib 2 luni
Programul IVC
75 g de 2-3 ori pe săptămână
75 g de patru ori pe săptămână
RECIST (versiunea 1.1)
Răspuns parțial (PR)
Răspuns parțial (PR)
FISH, hibridizare fluorescentă in situ; IVC, vitamina C intravenoasă; NGS, secvențierea de ultimă generație; PARP, poli (ADP-riboză) polimerază; VAC/IE, sulfat de vincristină, Adriamicină și ciclofosfamidă urmate de regim alternativ de ifosfamidă și etoposidă.*înseamnă mutație trunchiată.
O pacientă de 19 ani a fost internată la clinica noastră cu durere toracică în partea stângă și dispnee de efort. Istoricul ei medical a inclus ES care a apărut cu 7 ani înainte în femurul distal stâng. Ea a primit patru cicluri de vincristină, adriamicină, ciclofosfamidă și regim alternativ de ifosfamidă și etoposidă (protocol VAC/IE) ca tratament neoadjuvant urmat de rezecția completă a tumorii. După operație, pacientului i s-a administrat același regim pentru încă 13 cicluri. În cele din urmă, metastazele pulmonare au fost detectate în 2015 și s-a efectuat metastasectomie. Ulterior, pacientul a refuzat continuarea chimioterapiei. În 2017, în același loc au fost detectate metastaze pulmonare, iar tumora a fost și operabilă. După rezecția completă, s-au administrat ciclofosfamidă orală și terapii complementare. În februarie 2019, a fost detectată din nou o masă pulmonară brută. Operația a fost efectuată cu rezecție aproape completă. Din cauza complicațiilor operatorii, chimioterapia a fost reluată în aprilie 2019. Pacienta a venit la clinica noastră pentru a doua opinie și a fost reevaluată cu CT și PET/CT, care a evidențiat o masă pulmonară mai mare decât leziunea rezecata anterior. S-a efectuat un profil genomic larg (Foundation One Heme), care a evidențiat două modificări: fuziunea
EWSR1-ERG și trunchierea
FANCD2 la exonul 17. Olaparib 300 mg bid și IVC (1,5 g/kg, greutate corporală 51 kg, 75 g/zi) au fost administrat de 2-3 ori pe săptămână în zile consecutive. După 2 săptămâni, s-a observat ameliorarea simptomatică a dispneei de efort și a durerii. După 2 luni, o evaluare a răspunsului folosind CT și PET a evidențiat un răspuns dramatic [
b )]. Apoi, s-a întors la centrul ei de oncologie anterior, care a sugerat că ar trebui să continue numai terapia cu olaparib și că nu este necesar un IVC. În consecință, pacientul a întrerupt terapia IVC. Aproape 3 luni mai târziu, acest pacient a revenit la clinica noastră cu dureri în piept. PET/CT a evidențiat progresia tumorii [
Figura 3(c) ]. După reevaluare, terapia IVC a fost din nou recomandată, cu o explicație detaliată a mecanismelor moleculare. După reluarea terapiei IVC, răspunsul terapeutic a fost obținut din nou [
Figura 3(d) ]. Acest rezultat arată că un PARP singur este insuficient pentru tratament.
Figura 3 . Studii imagistice în cazul 1 în timpul tratamentului. (a) Tomografie cu emisie de pozitroni/tomografie computerizată la prezentare (aprilie – 2019). (b) Două luni de tratament cu olaparib plus IVC (75 g/zi, de 2-3 ori pe săptămână; iulie – 2019). (c) Progresie după continuarea olaparibului cu un singur agent fără IVC (noiembrie – 2019). (d) Retratament cu talazoparib plus IVC. Încă o dată, s-a obținut un răspuns, deși nu a fost la fel de puternic ca prima dată (februarie – 2020).IVC, vitamina C intravenoasă.
DESCHIDE ÎN VIZUALIZATORDin cauza pandemiei de COVID-19, în timp ce tatăl pacientului a murit din cauza COVID-19, tratamentul ulterior al pacientului (inhibitor PARP plus vitamina C intravenoasă în doză mare) a fost întrerupt și progresia (noi metastaze osoase) a fost detectată în mai 2020. Radiații a fost planificată terapia (pentru eliminarea metastazelor osoase) plus terapia combinată PARP. Cu toate acestea, pacientul a rămas fără progresie timp de aproximativ 5 luni (februarie-iulie 2020) după ce a primit din nou o doză mare de vitamina C (reprovocare) în plus față de inhibitorul PARP. În cele din urmă, ea a murit în iulie 2020.
Cazul 2
O pacientă de 26 de ani a fost internată în departamentul nostru de urgență cu dispnee severă și dureri abdominale care au apărut pentru prima dată cu aproximativ 6 luni înainte. Examenul fizic și ultrasonografia au evidențiat ascită masivă, o masă uriașă și carcinomatoză peritoneală. Pentru că avea antecedente de ES, această pacientă a consultat o clinică de oncologie medicală. După paracenteză de volum mare și îngrijire de susținere, a fost efectuată imagistica. CT și PET au evidențiat o masă abdominală brută de aproximativ 30 cm în diametru și afectare peritoneală difuză. A fost diagnosticat ES renal și a fost implementat protocolul VAC/IE. După patru cicluri, simptomele pacientului s-au îmbunătățit. Datorită stării ei îmbunătățite, a avut convingerea că s-a vindecat și a refuzat chimioterapia din cauza efectelor secundare. După 2 luni au reapărut distensia abdominală și durerea. Protocolul VAC/IE a fost repornit. După două cicluri de chimioterapie, ea a prezentat complicații hematologice și infecțioase de gradul 3-4, iar terapia a fost întreruptă. A fost internată la clinica de urgență a spitalului nostru. Diagnosticul și starea mutației (FoundationOne®
Heme ) au fost reevaluate și au fost confirmate ES cu modificări
EWSR1-FLI1 și
CPS1 . După acordarea consimțământului informat, pacientul a primit olaparib 300 mg bid. IVC a fost administrat patru zile consecutive pe săptămână (1,5 g/kg, greutate corporală 50 kg, 75 g/zi). La patru zile după începerea terapiei, acidul uric, lactat dehidrogenazei și potasiul ale pacientului au crescut, iar tratamentul cu alopurinol și alcalinizarea urinară au fost inițiate. Evaluarea a indicat că tumora a răspuns la tratament. Nivelurile de acid uric și potasiu ale pacientului au revenit la normal în timpul urmăririi. Răspunsuri clinice și radiologice dramatice au fost obținute o lună mai târziu (
Figura 4 ). După 2 luni de terapie, pacientul a fost internat la urgență cu dureri abdominale cu debut brusc și hipotensiune arterială. CT a evidențiat o perforație intestinală suspectă. Pacientul a fost internat în secția de terapie intensivă, dar ulterior a dezvoltat șoc septic și a murit.
Figura 4 . Cazul 2 studii imagistice în timpul tratamentului. Tomografia cu emisie de pozitroni cu 18 F-fluorodeoxiglucoză/tomografie computerizată (CT) (a și b) inițială (a și b) pentru stadializare a evidențiat tumori voluminoase solide-chistice (săgeți albe) cu o valoare maximă standardizată de captare extrem de ridicată care se extinde la retroperitoneu din cadranul superior drept al abdomen. După tratament, CT de urmărire (c) a evidențiat o contracție marcată a tumorii (săgeți galbene), care a fost considerată un răspuns parțial.CT, tomografie computerizată.
DESCHIDE ÎN VIZUALIZATORDe menționat că, din moment ce pacientul nu a putut fi operat, nu am putut dovedi perforația intestinală, dar constatările clinice au fost în concordanță cu perforația intestinală. Se crede că perforația intestinală este asociată cu sarcomatoza peritoneală difuză și cu tulburări structurale intestinale, mai degrabă decât cu administrarea intravenoasă de doze mari de vitamina C. Această ipoteză este susținută de datele farmacocinetice. Mai mult, este de remarcat faptul că pacientul nu a primit o doză mare de vitamina C timp de 1 săptămână în perioada în care a avut loc perforația intestinală. În special, nicio publicație existentă nu a raportat vreo asociere între dozele mari de vitamina C și perforația intestinală până în prezent. În studiul de fază III VITALITY în cancerul colorectal, nu au fost raportate cazuri de perforație intestinală legate de doze mari de vitamina C.
ES metastatic și/sau recurent rămâne o provocare, cu opțiuni terapeutice limitate pentru pacienți, prognostic prost și lipsa unui standard eficient de îngrijire. În acest raport de caz, demonstrăm răspunsuri dramatice la combinația PARP cu IVC la doi pacienți cu ES metastatic și refractar. Olaparib (300 mg bid) sau talazoparib (1 mg/zi) plus terapia cu doze mari de vitamina C au fost bine tolerate la ambii pacienți. Nu au fost necesare reduceri de doză la niciunul dintre pacienți. Funcția renală și nivelurile de electroliți (Na, Cl, K, Ca, Mg) au fost evaluate de două ori pe săptămână. Hipomagnezemia și hipokaliemia au fost cele mai frecvente evenimente adverse și s-a administrat terapie suplimentară de substituție. Mutația
FANCD2 a fost găsită în profilul genomic cuprinzător al unuia dintre pacienți (Cazul 1). Deoarece trunchierea exonului 17 din
FANCD2 nu a fost caracterizată, funcția sa este necunoscută. FANCD2 este o componentă a reparării daunelor ADN prin HR și s-a demonstrat că pierderea funcției
FANCD2 sensibilizează celulele tumorale la inhibarea PARP.
FANCD2 la S561, codificată de exonul 27, este esențială pentru funcția sa în răspunsul la deteriorarea ADN-ului și este puțin probabil să fie afectată direct de trunchierea exonului 17. Mai mult, nu există site-uri de îmbinare cunoscute în exonul 17
FANCD2 ; astfel, este posibil ca transcripția
FANCD2 să fie intactă. Modificările care apar în exonul 17 (aa516-552) al
FANCD2 nu au fost asociate cu patogenitatea. De fapt, majoritatea dintre ele au fost clasificate ca fiind benigne în ClinVar. Din câte cunoștințele noastre, nu există dovezi clinice care să demonstreze sensibilitatea pacienților cu cancer modificați
FANCD2 la inhibitorii PARP. Prin urmare, deși nu putem exclude complet impactul potențial al modificării
FANCD2 asupra răspunsului pacientului, este puțin probabil ca acesta să fie principalul determinant al sensibilității la inhibitorii PARP.Celulele ES sunt sensibile la agenții care dăunează ADN-ului. Acest lucru se datorează parțial acumulării de PARP1 la leziuni, deoarece celulele ES nu au interacțiunea canonică EWSR1-PARP1 care mediază disocierea PARP1 de situsurile deteriorate de ADN.
et al. a arătat că EWSR1 inhibă fosforilarea ARN polimerazei 2 și previne formarea buclei R.
23 În celulele ES, fosforilarea ARN polimerazei 2 nu este inhibată din cauza proteinei de fuziune
EWSR1-FLI , care are ca rezultat acumularea buclei R.
23 Luate împreună, aceste date sugerează că prezența fuziunilor
EWSR1-ETS sensibilizează celulele ES la agenți genotoxici în principal prin reducerea ratei de disociere a PARP1 de ADN și prin promovarea formării buclei R.
13 , 23 Mai mult, formarea de bucle R este asociată cu fenocopie BRCAness.
23 Prin urmare, inhibitorii PARP ar trebui să aibă și un efect sinergic. În plus, proteina de fuziune
EWS-FLI1 inhibă HR prin întreruperea interacțiunii dintre BRCA1 și BARD1 prin legarea de BARD1, permițând astfel tumorii să dobândească fenotipul „BRCAness”.
24 De fapt, defectele de reparare a daunelor ADN pot fi cauzate de gena de fuziune
EWSR1-ETS însăși în ES. Pe scurt, PARP1 pare a fi un punct de convergență al mai multor căi de deteriorare și reparare a ADN-ului, făcându-l o țintă terapeutică atractivă în ES.
et al. a arătat că moleculele mici THZ1 și THZ531 atunci când sunt utilizate în combinație cu PARPi în ES au un efect sinergic unul asupra celuilalt, fără toxicitate aparentă, deoarece aceste molecule mici inhibă CDK12 și astfel pot provoca deficiență HR.
25 IVC provoacă moartea celulelor prin reducerea nivelurilor de expresie ale recombinării omoloage și proteinelor asociate unirii la capăt neomolog.
Un studiu preclinic a arătat că celulele de cancer ovarian cu BRCA de tip sălbatic nu au răspuns la tratamentul cu olaparib; cu toate acestea, odată cu adăugarea de IVC, a fost observată o reducere semnificativă a tumorii datorită reglării în jos a genelor
et al. a conceput un studiu de fază II pentru a evalua eficacitatea olaparibului în monoterapie la pacienții cu ES metastatic pretratat. Nu a fost observat niciun răspuns obiectiv, iar cel mai bun rezultat înregistrat în studiu a fost boala stabilă.
15Acest rezultat nu a fost surprinzător, deoarece studiile preclinice au arătat că olaparibul în monoterapie nu este suficient pentru a obține un răspuns obiectiv. Mai mult, am avut o experiență similară cu unul dintre pacienții noștri (Cazul 1), la care a fost observat un răspuns semnificativ atunci când a fost inițiată combinația dintre PARP și IVC. Cu toate acestea, acest pacient a avut progresie atunci când IVC a fost întrerupt și PARP singur a fost în loc.Ulterior, PARP a fost utilizat din nou în combinație cu IVC și a fost obținut din nou un răspuns. Brenner
şi colab. de asemenea, la xenogrefele de șoarece, celulele ES (RD-ES) tratate cu olaparib au continuat să crească, deși într-un ritm semnificativ mai lent decât martorii netratate. Combinația de olaparib și temozolomidă a demonstrat în același studiu că induce răspunsuri tumorale dramatice și un răspuns complet durabil destul de pronunțat.
27 Cea mai importantă constatare a fost din studiul preclinic al lui Stewart
și colab ., care a demonstrat că un PARP singur nu este suficient pentru a induce citotoxicitatea. S-au observat răspunsuri semnificative statistic la șoarecii tratați cu combinații de irinotecan și/sau temozolomidă și s-au obținut răspunsuri complete și durabile la mai mult de 80% dintre șoareci fără recidivă tumorală până la 12 săptămâni după întreruperea terapiei.
10 Cu toate acestea, această strategie are o fereastră terapeutică îngustă la pacienți, deoarece răspunsul sinergic obținut de PARPi nu este selectiv pentru celulele tumorale. În schimb, PARPi perturbă un mecanism important de reparare a ADN-ului în celulele normale și exacerbează efectele secundare ale chimioterapiei, cum ar fi mielosupresia.
28 Deși s-au încercat strategii de administrare a PARPi cu doze mai mici și intermitente pentru a evita toxicitatea hematologică, acestea nu sunt de obicei tolerabile.
29 În plus, efectul inhibitor al PARP este de scurtă durată și se pierde într-o săptămână, necesitând utilizarea lor continuă pentru a obține inhibarea PARP pe termen lung și eficacitatea clinică.
30 După cum indică datele preclinice, combinația dintre un PARPi și chimioterapie pare a fi o strategie nouă și potențial promițătoare din punct de vedere terapeutic pentru ES. În general, aceste terapii par să necesite tratament continuu cu combinații de PARPi cu doză completă și medicamente citotoxice selective, cum ar fi IVC.Yun
și colab. a descoperit că celulele canceroase de colon mutante
KRAS și
BRAF pot supraexprima transportatorul de glucoză GLUT1, prin care DHA (forma oxidată a vitaminei C) poate trece și poate fi transformată în ascorbat în celule. Ca urmare, sunt generate ROS, care acumulează și inactivează GAPDH în interiorul celulelor, ducând la o criză energetică și moarte celulară, care nu are loc în celulele de tip sălbatic
KRAS și
BRAF . Aceste rezultate sugerează că IVC este mai degrabă citotoxică decât citostatică.
et al. a demonstrat că ascorbatul are efecte antitumorale asupra carcinomului hepatocelular și asupra celulelor stem ale cancerului hepatic.
32 O altă constatare importantă din studiile preclinice este că IVC induce reprogramarea epigenetică. Cimmino
şi colab. a constatat că IVC crește citotoxicitatea inhibării PARP în celulele tumorale cu deficit de
TET2 .
33 Cu toate acestea, nu au fost raportate date privind eficacitatea IVC ca agent unic împotriva ES. Într-un alt studiu, Schoenfeld
și colab. a demonstrat că adăugarea de IVC la chimioterapia și radioterapia standard este sigură și că pacienții cărora li se administrează IVC au rate de răspuns și de supraviețuire îmbunătățite.
34 În plus, Demiray a arătat într-un studiu de serie de cazuri că combinația dintre PARP și IVC este bine tolerată și îmbunătățește rezultatele.
35 Studiul clinic de fază III VITALITY a arătat, de asemenea, că pacienții cu cancer colorectal mutant
KRAS pot beneficia de doze mari de vitamina C.
20 Seria noastră anterioară de cazuri și observarea celor doi pacienți descriși aici demonstrează că utilizarea terapiilor integrative pentru cancer care urmează principiile de abordări personalizate sau bazate pe moleculară pot face diferența în viața pacienților.Limitarea majoră a acestei combinații este incapacitatea de a determina regimul de tratament cu privire la modul de dozare și cât de des poate fi utilizat IVC. Perfuziile săptămânale de 2-4 IVC în ambulatoriu pot să nu fie sustenabile pentru pacienți pe termen lung, deoarece această afecțiune le reduce calitatea vieții și respectarea terapiei. O frecvență ridicată (3-4 pe săptămână) de perfuzii IVC poate fi menținută până când se obține un răspuns bun. După obținerea acestui răspuns, frecvența perfuziilor IVC poate fi scăzută și alți agenți care dăunează ADN-ului (chimioterapice orale etc.) pot fi adăugați pentru a îmbunătăți complianța terapiei. La cei doi pacienți ai noștri, a fost obținut un răspuns bun în primele 4-8 săptămâni de tratament. Pentru a crește eficacitatea IVC în timpul tratamentului, pacienții pot adopta diete non-toxice pentru imitarea postului, așa cum au arătat anterior Di Tano și colegii.
În general, am obținut răspunsuri remarcabile la acești doi pacienți. Deși PARPi poate avea un rol în tratamentul ES, ele nu induc suficient răspuns anti-tumoral de la sine. În consecință, avem nevoie de agenți suplimentari care dăunează ADN-ului pentru a susține activitatea PARPi. IVC poate fi folosit ca un joker datorită proprietăților sale dăunătoare ADN-ului specifice cancerului. Rapoarte recente au constatat că IVC era sigură și bine tolerată.
31 , 32 , 33 , 35 Specificitatea cancerului a IVC permite combinarea acestuia cu radioterapie, chimioterapie, imunoterapie și inhibitori ai tirozin kinazei. Din cunoștințele noastre, acesta este primul raport de caz clinic care demonstrează beneficiul combinației de IVC și PARPi în tratamentul ES. Ar trebui efectuate studii suplimentare care evaluează IVC ca agent dăunător ADN-ului în combinație cu PARPi.
Mulțumiri
Dorim să-i mulțumim Prof. Dr. Razelle Kurzrock (Colegiul Medical din Wisconsin) pentru cunoștințele sale, Dr. Metin Çevener (Medicana International Istanbul Hospital) pentru reevaluarea radiologică și selecția imaginilor. De asemenea, mulțumim Dr. Orhan Çömlek (Directorul General al Teknopol Istanbul) și Prof. Dr. Cevdet Erdöl (Președintele Universității Sağlık Bilimleri) pentru că ne-au furnizat vitamina C.
Aprobarea etică și consimțământul de participare Conform politicilor instituționale interne, aprobarea etică nu este necesară pentru prezentul studiu. Pacienții au semnat un consimțământ informat pentru tratamentul și publicarea acestui raport și a oricăror imagini însoțitoare.
Consimțământ pentru publicare Toți pacienții au furnizat consimțământul informat scris pentru a-și publica imaginile și datele raportate în această lucrare.
2. Boone MA, Taslim C, Crow JC, et al. Identificarea unei noi fuziuni FUS/ETV4 și analiză comparativă cu alte proteine de fuziune a sarcomului Ewing.
4. Womer RB, West DC, Krailo MD, et al. Studiu controlat randomizat de chimioterapie comprimată cu intervale pentru tratamentul sarcomului ewing localizat: un raport de la grupul de oncologie pentru copii.
5. Grier HE, Krailo MD, Tarbell NJ, et al. Adăugarea de ifosfamidă și etoposidă la chimioterapia standard pentru sarcomul Ewing și tumora neuroectodermală primitivă a osului.
6. Bacci G, Longhi A, Ferrari S, et al. Factori de prognostic în tumora sarcom Ewing nemetastatică a osului: o analiză a 579 de pacienți tratați la o singură instituție cu chimioterapie adjuvantă sau neoadjuvantă între 1972 și 1998.
8. Riggi N, Knoechel B, Gillespie SM, et al. EWS-FLI1 Utilizează mecanisme divergente de remodelare a cromatinei pentru a activa sau reprima în mod direct elementele de amplificare în sarcomul Ewing.
18. Mikirova NA, Casciari JJ, Hunninghake RE, et al. Protocolul de acid ascorbic intravenos pentru pacienții cu cancer: justificare științifică, farmacologie și experiență clinică.
20. Wang F, He MM, Xiao J, et al. Un studiu randomizat, deschis, multicentric, de fază 3 cu doze mari de vitamina C plus FOLFOX ± Bevacizumab versus FOLFOX ± Bevacizumab în cancerul colorectal metastatic netratat nerezecabil (Studiul VITALITY).
22. McCabe N, Turner NC, Lord CJ, et al. Deficiență în repararea leziunilor ADN prin recombinare omoloagă și sensibilitate la inhibarea poli(adp-ribozei) polimerazei.
26. Ma Y, Chen P, Drisko JA, et al. Ascorbatul farmacologic induce „BRCAness” și îmbunătățește efectele inhibitorilor polimerazei Poly(ADP-Ribose) împotriva cancerului ovarian de tip sălbatic BRCA1/2.
28. Curigliano G, Goldhirsch A. Inhibarea duală a HER2 și răspunsul complet patologic în cancerul de sân precoce: creșterea succesului tratamentului prin îmbunătățirea selecției pacientului.
29. Dent RA, Lindeman GJ, Clemons M, et al. Studiu de fază I a inhibitorului PARP oral olaparib în combinație cu paclitaxel pentru tratamentul de prima sau a doua linie al pacienților cu cancer mamar metastatic triplu negativ.
30. Drew Y, Ledermann J, Hall G, et al. Studiu multicentric de fază 2 care investighează programele de dozare intermitentă și continuă a inhibitorului de poli(ADP-riboză) polimerază rucaparib la purtătorii mutației BRCA în linia germinativă cu cancer ovarian și mamar avansat.
34. Schoenfeld JD, Sibenaller ZA, Mapuskar KA, et al. Perturbarea mediată de O2⋅− și H2O2 a metabolismului fer determină susceptibilitatea diferențială a celulelor canceroase NSCLC și GBM la ascorbat farmacologic.
Numai aplicarea intratumorală timp de zece luni a unei terapii cu vâsc în doze mari a condus la o reducere parțială a tumorii la un pacient de 88 de ani cu carcinom adenoid-chistic al palatului dur, cu prezența inflamației verificată prin biopsie.
În timpul terapiei și în urmărirea de cinci luni, pacientul a fost în stare bună și fără limitări funcționale.
Ultima actualizare: 13 mai 2020/AB
Cazul 2: Carcinom laringian
Cazul vâscului în tratamentul cancerului laringian
Un pacient de 68 de ani cu carcinom laringian agresiv, nerezecabil, care a primit terapie cu vâsc după iradiere paliativă, s-a recuperat complet și a fost externat din spital.
Peste 1.500 de pacienți au fost tratați cu PDT folosind Photofrin, HPD, ALA sau Foscan pentru cancerul capului și gâtului. Acești pacienți includ un amestec de prezentări, inclusiv leziuni primare, recurente și metastatice. Histologia predominantă este carcinomul scuamos, dar alte histologii tratate includ melanomul mucoasei, sarcomul Kaposi, adenocarcinomul, carcinomul mamar metastatic și carcinomul adenoid chistic. Mai multe studii clinice multi-instituționale de fază II care evaluează tratamentul cu PDT al cancerelor capului și gâtului au demonstrat eficacitatea acestei terapii minim invazive în tratamentul cancerelor orofaringiene primare și recurente, precum și în tratamentul paliativ al cancerelor refractare ale capului și gâtului. Pacienții cu cancer în stadiu incipient sau recidive precoce în cavitatea bucală și laringe (Cis, T1, T2) tind să aibă un răspuns excelent la PDT. Din 518 pacienți tratați cu cancere Cis, T1 sau T2 ale cavității bucale, laringelui, faringelui și nazofaringelui, 462 (89,1%) au obținut un răspuns clinic complet după un tratament PDT. Cancerele laringiene, cuprinzând 171 de pacienți din acest grup, au obținut o rată durabilă de răspuns complet de 89%, cu o urmărire de până la 16 ani. Terapia fotodinamică este la fel de eficientă ca și terapiile convenționale pentru tratamentul cancerelor cu celule scuamoase precoce (Cis, T1, T2) ale capului și gâtului. Este, de asemenea, o terapie promițătoare care trebuie utilizată în asociere cu intervenția chirurgicală pentru a crește marginile fără tumori și, prin urmare, pentru a crește ratele de vindecare.
la imuno-medica.ro se face terapie fotodinamica , dr Mihaescu
Câteva studii preliminare au documentat siguranța și fezabilitatea postului repetat pe termen scurt la pacienții supuși chimioterapiei. Cu toate acestea, există o lipsă de date din studiile randomizate mai mari privind efectele postului pe termen scurt asupra calității vieții, reducerea efectelor secundare în timpul chimioterapiei și o posibilă reducere a progresiei tumorii. Mai mult, nu sunt disponibile date despre eficacitatea abordărilor de post în comparație cu așa-numitele diete sănătoase. Ne propunem să investigăm dacă efectele potențial benefice ale postului pe termen scurt pot fi confirmate într-un studiu randomizat mai amplu și se pot compara în mod favorabil cu o dietă integrală pe bază de plante.
Metode
Acesta este un studiu intervențional multicentric, randomizat, controlat, cu două brațe, cu o repartizare în grup paralel. O sută cincizeci de pacienți, inclusiv 120 de pacienți cu cancer de sân și 30 de pacienți cu cancer ovarian, vor fi randomizați la una dintre cele două intervenții nutriționale care însoțesc chimioterapia: (1) post repetat de scurtă durată, cu un aport maxim de energie de 350-400 kcal pe post. zile sau (2) dietă repetată pe termen scurt pe bază de plante normocalorică cu restricție de carbohidrați rafinați. Rezultatul primar este calitatea vieții legată de boală, așa cum este evaluată prin evaluarea funcțională a sistemului de măsurare a terapiei bolilor cronice. Rezultatele secundare includ modificări ale Scorului de anxietate și depresie a spitalului, precum și frecvența și severitatea efectelor secundare induse de chimioterapie pe baza criteriilor comune de terminologie ale evenimentelor adverse. Analiza explorativă într-o subpopulație va compara remisiile complete histologice la pacienții cu tratamente neoadjuvante.
Discuție/rezultatele planificate
Datele preclinice și un număr mic de studii clinice sugerează că postul repetat pe termen scurt poate reduce efectele secundare ale chimioterapiei, poate îmbunătăți calitatea vieții și, în cele din urmă, poate încetini progresia tumorii. Cercetările experimentale sugerează că efectele postului pot fi parțial cauzate de restricția proteinelor animale și a carbohidraților rafinați. Acest studiu este primul studiu clinic de confirmare, controlat randomizat, care compară efectele postului de scurtă durată cu o dietă pe termen scurt, pe bază de plante, cu conținut scăzut de zahăr în timpul chimioterapiei asupra calității vieții și remisiunii tumorii histologice.
Înregistrare de probă
ClinicalTrials.gov NCT03162289 . Înregistrat pe 22 mai 2017
În ultimii ani, postul pe termen scurt (STF) ca formă distinctă de restricție calorică a fost investigat pe larg, în special în experimente pe animale, dar și în unele studii clinice. Până acum, rezultatele indică efecte favorabile ale STF în termeni preventivi și terapeutici asupra bolilor degenerative, imunologice, inflamatorii și metabolice: constatările sunt consecvente la toate speciile [ 1 , 2 , 3 , 4 , 5 , 6 , 7 ]. Primatele și rozătoarele prezintă un risc redus de a dezvolta cancer dacă sunt expuse la STF [ 1 , 8 ]. Studiile clinice privind STF la oameni sunt rare și sunt utilizate diferite definiții ale postului pe termen scurt sau intermitent [ 9 , 10 , 11 ]. Până acum, nu a existat o definiție standard convenită în unanimitate, fie a postului pe termen scurt, fie a postului intermitent. Fiind unul dintre cele mai importante centre de cercetare la nivel mondial pentru postul clinic, folosim termenul „post pe termen scurt” pentru a ne referi la perioadele de post care depășesc postul intermitent tipic sau alimentația cu restricții de timp, cuprinsă între 12 și 48 de ore. Mai precis, folosim termenul STF în studiul nostru pentru a defini o restricție calorică subtotală de 60-72 de ore, așa cum am făcut într-o publicație anterioară [ 12 ]. Astfel, în definiția noastră, postul intermitent diferă de STF în principal prin durata sa.
Pentru pacienții cu cancer, chimioterapia este de obicei percepută ca o povară fizică și psihologică puternică și poate provoca efecte secundare acute și pe termen lung. Chimioterapia poate fi chiar întreruptă din cauza severității efectelor sale secundare, neatingând astfel obiectivele de a reduce dimensiunea tumorii sau de a elimina tumora. Cu excepția administrării anumitor medicamente (de exemplu, antiemetice [ 13 , 14 ]) și a exercițiilor terapeutice [ 15 , 16 ], doar câteva intervenții sunt cunoscute pentru a ajuta la reducerea efectelor secundare induse de chimioterapie [ 17 ]. Prin urmare, există o nevoie evidentă de intervenții suplimentare care ar putea îmbunătăți toleranța la chimioterapie.
Experimental, s-a demonstrat că postul pe termen scurt induce un „mod de protecție” în celulele sănătoase împotriva toxicității chimioterapeutice, în timp ce crește susceptibilitatea celulelor tumorale la chimioterapie [ 18 ]. Acest efect diferențial al postului asupra susceptibilității celulare în situația chimioterapiei a fost descris ca „rezistență diferențială la stres” (DSR) [ 19 , 20 ]. În celulele sănătoase, postul declanșează modificări distincte de protecție metabolică și ale expresiei genelor, cum ar fi reglarea în sus a mecanismelor de reparare a ADN-ului, autofagia și schimbarea în jos a căilor metabolice, inclusiv semnalizarea dependentă de IGF-1 [ 21 ]. Acest lucru nu numai că limitează creșterea și proliferarea celulelor, dar activează și căile de semnalizare pentru a proteja celulele sănătoase împotriva speciilor reactive de oxigen (ROS) produse de chimioterapice. Celulele canceroase, pe de altă parte, sunt în mare măsură independente de semnalele proliferative și insensibile la semnalele anti-proliferative [ 18 ]. În consecință, celulele canceroase sunt insuficient capabile să se adapteze la concentrații reduse de glucoză, factori de creștere și alte semnale cauzate de post și restricție calorică și, prin urmare, sunt mai susceptibile la chimioterapie [ 22 ]. Deoarece STF nu este asociat cu pierderea în greutate pe termen lung [ 23 ], care poate înrăutăți semnificativ prognosticul pacienților cu cancer [ 24 , 25 ], a fost evaluat în studii pilot timpurii ca un potențial tratament de susținere în chimioterapie [ 23 ]. Experimental, combinația de post și chimioterapie pare a fi mai eficientă decât chimioterapia singură în ceea ce privește eficacitatea și tolerabilitatea, în special în cancerul de sân [ 4 , 18 , 26 ].
Într-o serie de cazuri pe pacienți cu o varietate de afecțiuni maligne, au fost documentate efectele benefice ale STF; au fost demonstrate fezabilitatea STF și o reducere a severității efectelor secundare induse de chimioterapie [ 27 ]. Efectele STF au fost investigate în alte două studii pilot mici. Într-un studiu controlat pe 13 paciente cu cancer de sân, s-au observat îmbunătățiri ale toxicității hematologice după o perioadă de post de 48 de ore [ 11 ]. Într-un studiu necontrolat de fezabilitate și efect al dozei, 20 de pacienți aflați sub chimioterapie cu platină au fost comparați după perioade de post de 24, 48 și 72 de ore, iar afectarea ADN-ului redusă a fost documentată la pacienții care țineau timp de 48 de ore sau mai mult [ 10 ].
Un studiu pilot anterior, anterior studiului descris aici, incluzând 34 de paciente fie cu cancer de sân ( n = 30) fie cu cancer ovarian ( n = 4) supuse chimioterapiei într-un design încrucișat, a arătat efecte favorabile ale ciclurilor de chimioterapie cu STF față de ciclurile de chimioterapie normocalorică. . STF în timpul chimioterapiei a fost sigur și fezabil și au fost observate efecte pozitive asupra calității vieții, bunăstării și oboselii [ 12 ].
Discutăm dacă efectele anti-cancer ale postului rezultă dintr-o reducere a factorului de creștere asemănător insulinei-1 (IGF-1), mTOR și/sau reglarea moleculelor semnal p53 care îl însoțesc [ 21 , 28 , 29 ]. Deoarece IGF-1 promovează proliferarea celulară și inhibă apoptoza, reducerea sa joacă un rol cheie în protecția împotriva cancerului la mamifere [ 30 , 31 ]. Datele experimentale sugerează că nivelurile serice reduse de IGF-1 nu sunt doar un rezultat al postului, ci pot fi, de asemenea, un rezultat al restricției proteinelor alimentare [ 32 ]. De asemenea, o restricție calorică de 50% pe termen scurt în combinație cu o reducere masivă a proteinelor dietetice a condus la o îmbunătățire a rezistenței la chimiotoxicitate la șoareci [ 32 , 33 ]. O dietă pe bază de plante poate fi o modalitate foarte eficientă de restricție a proteinelor alimentare, deoarece plantele în general conțin mai puține proteine decât cantități egale de produse de origine animală și, prin urmare, pot duce la o reducere a nivelurilor de IGF-1 [ 34 ].
Rămâne astfel o întrebare deschisă de cercetare dacă efectele benefice ale STF pot fi confirmate în studii clinice mai mari și dacă acestea se datorează restricției calorice subtotale în sine sau absenței proteinelor animale și/sau carbohidraților rafinați [ 35 ].
Pe baza celor de mai sus, am conceput un protocol pentru un studiu clinic controlat randomizat multicentric care intenționează să testeze următoarea ipoteză. Chimioterapia pentru tratamentul adjuvant și neoadjuvant al cancerului de sân și al cancerului ovarian este mai eficientă și mai bine tolerată atunci când este combinată cu postul de scurtă durată. Comparăm acest lucru cu chimioterapia combinată cu o dietă pe termen scurt pe bază de plante, caracterizată printr-o restricție de proteine animale și carbohidrați rafinați.
Metode/proiectare
Design de studiu
Acesta este un studiu de intervenție multicentric, randomizat controlat, cu două brațe, cu o repartizare în grup paralel. Obiectivul principal al acestui studiu este de a evalua eficacitatea celor două intervenții alimentare de susținere de mai sus la pacienții cu cancer de sân sau cancer ovarian supuși chimioterapiei. Eficacitatea este măsurată prin calitatea vieții, reducerea efectelor secundare induse de chimioterapie și remisiunea histologică în regimurile neoadjuvante.
Este planificat să includă 150 de femei participante, inclusiv 120 de paciente cu cancer de sân și 30 de paciente cu cancer ovarian. Recrutarea a început în mai 2017 (identificatorul ClinicalTrials.gov NCT03162289 ). Pacienții sunt recrutați în 8 centre specializate diferite (7 unități spitalicești și 1 centru ambulatoriu) pentru tratamentul cancerelor ginecologice din trei orașe germane (Berlin, Freiburg, Ludwigsburg) din două state federale germane diferite. Participanții la studiu sunt randomizați la una dintre cele două intervenții alimentare. Toți participanții participă la centrele lor de studiu respective pentru șase vizite de studiu: la momentul inițial, după 4 luni, la sfârșitul chimioterapiei și la vizitele de urmărire la 1, 2 și 3 ani după momentul inițial (vezi Fig. 1 pentru vizualizare).
Fig. 1
Consiliul de evaluare instituțional al Charité Universitätsmedizin Berlin, precum și comisiile de etică atât din statul federal Baden-Württemberg, cât și din Albert-Ludwigs-Universität din Freiburg au aprobat protocolul de studiu. Toți participanții la studiu trebuie să depună consimțământul informat scris înainte de a putea fi incluși în cercetare. Studiul va fi realizat în conformitate cu Declarația de la Helsinki, astfel cum a fost modificată; liniile directoare ale Conferinței internaționale privind armonizarea bunei practici clinice (ICH-GCP); și legislația germană aplicabilă. Monitorizarea va urma ghidurile ICH-GCP.
Recrutare și randomizare
În scopuri de recrutare, broșuri cu informații despre studiu sunt distribuite în toate centrele de studiu participante. Pacienții sunt invitați să se alăture studiului de către anchetatori și asistentele medicale responsabile, fie direct atunci când diagnosticul este comunicat, fie ca parte a protocolului conferinței tumorale. Informații detaliate atât cu privire la antecedentele, cât și la protocolul studiului sunt furnizate pacienților oral și în formă scrisă cu cel puțin 24 de ore înainte de vizita de referință, iar la toate întrebările participanților li se răspunde înainte de a le permite să semneze formularul scris de consimțământ informat. Pe formularul de consimțământ, participanții sunt întrebați dacă sunt de acord cu utilizarea datelor lor în cazul în care aleg să se retragă din proces. De asemenea, participanților li se cere să acorde permisiunea echipei de cercetare pentru a partaja date relevante cu persoane din centrele de cercetare cooperante sau de la autoritățile de reglementare. Ei sunt, de asemenea, informați că acest proces presupune colectarea de specimene biologice pentru depozitare. Formularul de consimțământ informat poate fi găsit în fișierul suplimentar 5 al acestei publicații.
Eligibilitatea pacienților este determinată în timpul vizitelor de screening de către anchetatori, printr-un document de screening care conține toate criteriile de includere și excludere. Numai dacă toate criteriile de includere și nicio excludere sunt îndeplinite, pacientul poate fi inclus în studiu. Randomizarea este stratificată în funcție de tipul de cancer (sân sau ovarian) și se bazează pe randomizarea blocului cu lungime variabilă a blocului. Randomizarea în bloc este o tehnică folosită în mod obișnuit în proiectarea studiilor clinice pentru a reduce părtinirea și pentru a atinge echilibrul în alocarea participanților la brațele de tratament. Această metodă crește probabilitatea ca fiecare braț să conțină un număr egal de indivizi prin secvențierea asignărilor participanților pe bloc. Alocarea aleatorie a participanților la unul dintre cele două grupuri de intervenție se realizează într-un raport de 1:1. Procedura de randomizare este realizată de o aplicație web concepută pentru studiu ( https://natur.charite.de/randoFIT2 ). Aplicația rulează pe un server al Charité Universitätsmedizin Berlin folosind Shiny Server [ 36 ]. Fiecare centru de studii are propriul său login securizat la această aplicație web.
Ascunderea secvenței de alocare asigură implementarea strictă a secvenței de alocare fără cunoașterea prealabilă a sarcinilor de intervenție. În primul rând, se va lua decizia de a accepta sau respinge un participant, apoi se va obține consimțământul informat de la participant, în ignorarea următoarei sarcini din secvență. După aceasta, alocarea și ID-ul de studiu al participantului corespunzător sunt generate pentru acest pacient de către aplicația web. Aceste două valori sunt transmise de pe serverul Charité pe o tabletă la sfârșitul unui chestionar la care participantul trebuie să răspundă. Personalul studiului aflat în contact direct cu participanții la studiu, care efectuează recrutări, vizite, traininguri sau apeluri telefonice, nu are acces la lista de randomizare. Acest personal nu este orbit, deoarece există contact direct cu participanții. Astfel, designul este deschis, doar analiștii de date fiind orbiți. Statisticienii care analizează datele vor fi dezvăluiți față de alocare, numai după ce toate datele au fost colectate, introduse în baza de date și curățate. Nu sunt planificate analize intermediare, deoarece nu anticipăm probleme în detrimentul participanților.
Starea procesului
Din mai 2017 și probabil până în august 2020, participanții vor fi recrutați. A treia și în prezent ultima versiune de protocol a fost tradusă și poate fi găsită în suplimente. Această a treia versiune modificată a protocolului a fost revizuită și aprobată de comitetul de etică al Charité Universitätsmedizin Berlin în iulie 2018, urmată de consiliile de evaluare etică ale Albert-Ludwigs-Universität în octombrie 2018 și de asociația medicală din Baden-Württemberg în decembrie 2018.
Participanții
Criterii de includere
Principalele criterii de includere sunt un diagnostic confirmat de cancer de sân sau cancer ovarian fără metastaze la distanță, vârsta cuprinsă între 18 și 75 de ani și chimioterapia adjuvantă sau neoadjuvantă cu unul dintre următoarele regimuri:
Cancer de sân: 4x epirubicină sau adriamicină (doxorubicină) și ciclofosfamidă (EC sau AC, respectiv) tri-săptămânal, urmate de 12 cicluri de paclitaxel săptămânal [ 37 ] sau 4 cicluri de docetaxel tri-săptămânal [ 38 ]
Cancer ovarian: chimioterapie conform protocoalelor actuale, cel puțin 4 cicluri planificate de chimioterapie care conțin carboplatină [ 39 , 40 ]
Criteriu de excludere
Criteriile de excludere sunt subponderea existentă (IMC < 19 kg/m 2 ) sau reducerea greutății > 3 kg sau > 5 kg în ultimele 1 sau, respectiv, 3 luni; o tulburare de alimentație prediagnosticată (anorexie, bulimie, tulburare de alimentație excesivă); insuficiență renală (creatinină > 2 mg/dl); diabet zaharat de tip 1 sau tratament cu insulină; comorbiditate internă sau psihiatrică severă; boli terminale; boli cu o reducere semnificativă a mobilității; includerea într-un alt protocol de studiu; și absența accesului la e-mail și la internet.
Criteriile de întrerupere a intervenției sunt retragerea consimțământului și motivele medicale pentru oprirea intervenției, de exemplu, o reducere a IMC la < 18 kg/m 2 sau spitalizarea din cauza reacțiilor adverse induse de chimioterapie. Participanții care întrerup intervenția sunt rugați să participe la toate vizitele de studiu rămase și să completeze chestionare de urmărire în afara protocolului de studiu.
Intervenții de studiu
Cele două intervenții de studiu sunt (1) STF și (2) o dietă normocalorică pe bază de plante cu restricție de carbohidrați rafinați. Pentru a maximiza înțelegerea și aderarea la aceste două intervenții alimentare diferite, toți participanții primesc o sesiune de consiliere nutrițională. Consilierea nutrițională introductivă are loc într-un interval de timp de 1 săptămână până la 2 zile înainte de prima chimioterapie, într-o ședință individuală, de 60 de minute, cu un nutriționist special instruit. Toți nutriționiștii dețin o diplomă de la una dintre academiile de post certificate din Germania [ 41 , 42 ], unde au fost instruiți în modul în care să însoțească posturi și să-i sfătuiască cu privire la o dietă integrală pe bază de plante. Toți participanții vor fi chemați cu 1 până la 2 zile înainte și 1 zi după primele patru sesiuni de chimioterapie de către nutriționiștii studiului, pentru sfaturi și sprijin nutrițional. La fiecare apel telefonic, nutriționistul întreabă participanții și despre conformitatea lor cu intervenția alimentară printr-un interviu semi-structurat. Pe toată durata intervenției, participanții au opțiunea de a contacta medicul nutriționist prin e-mail sau telefon mobil în orice moment. Nutriționistul poate contacta investigatorul principal și echipa sa medicală pentru orice sfat medical necesar între orele 08:00–22:00 în fiecare zi, inclusiv în weekend.
Grup de post pe termen scurt
Metoda STF, așa cum este utilizată în intervenția noastră, își are originea într-o abordare bine stabilită a postului periodic (prelungit), care a fost implementată în Spitalul Immanuel din Berlin și în alte instituții de spitalizare și ambulatoriu din țările vorbitoare de limbă germană ( Germania, Austria, Elveția) de câteva decenii și se bazează în principal pe tehnica Buchinger; această abordare a postului a fost deja evaluată în studii clinice privind bolile reumatismale și afecțiunile dureroase cronice [ 43 , 44 ].
În primele patru cicluri de chimioterapie, participanții urmează un regim de post modificat de 60-72 de ore. Perioada de post începe cu 36-48 de ore înainte de fiecare ciclu de chimioterapie (la ora 18:00 cu 2 zile înainte de a primi chimioterapie) și se termină la 24 de ore după fiecare ciclu de chimioterapie. Participanții sunt sfătuiți să urmeze o dietă ușoară pe bază de plante înainte de post, cu un aport zilnic de energie de aproximativ 500-700 kcal (în a doua zi înainte de chimioterapie, de la micul dejun până la ora 18, când încep să postească). În toate perioadele de post, participanții au voie să consume doar sucuri de legume și bulion de legume, cu un aport maxim de energie alimentară de 350-400 kcal pe zi de post. Sunt permise cantități nerestricționate de apă și ceaiuri din plante. Pentru mai multe detalii despre informațiile exacte oferite pacienților din grupul de post, inclusiv rețete și momentul intervenției, vă rugăm să consultați Fișierul suplimentar 1 .
În cazurile în care participanții iau medicamente regulate pentru alte afecțiuni, este posibil ca medicamentele lor să fie ajustate în timpul zilelor de post, deoarece postul este cunoscut că poate reduce tensiunea arterială [ 45 ], influențează echilibrul electrolitic și influențează nivelul zahărului din sânge [ 46 , 47 ]. De asemenea, poate prelungi timpul de sângerare și poate declanșa atacuri de migrenă [ 44 ]. Din acest motiv, medicamentele diuretice, antihipertensive și antidiabetice, precum și cumarinele vor fi adaptate de către medici. Pacienții despre care se știe că suferă de migrene vor fi instruiți să-și ia medicamentele obișnuite, de îndată ce apar primele semne de migrenă în timpul postului. Pentru mai multe informații despre modificările necesare în medicația obișnuită în timpul STF, vă rugăm să consultați Fișierul suplimentar 2 .
Deoarece tratamentele cu Taxol pot fi săptămânale, participanții sunt sfătuiți să nu urmeze regimul STF în timpul acestor tratamente. În schimb, după ce au terminat primele patru cicluri de chimioterapie, toți participanții alocați intervenției de post sunt sfătuiți să urmeze doar dieta ușoară, pe bază de plante, descrisă mai sus, timp de două zile consecutive la fiecare aplicare Taxol. Aceasta înseamnă că cu o zi înainte și în ziua aplicării Taxol, participanților li se permite un aport caloric maxim de 1000 kcal. În plus, li se va sfătui să postească cel puțin 14 ore în noaptea dinaintea chimioterapiei Taxol.
Între toate întâlnirile cu chimioterapie, participanții sunt încurajați să urmeze o dietă lacto-vegetariană integrală. Pentru a ajuta la implementarea acestei diete, fiecărui participant i se dă o carte de bucate vegetariene, în plus față de fișe [ 48 ]. Dacă participanții îi indică nutriționistului că acest lucru nu este fezabil pentru ei, li se recomandă să mănânce maximum două porții de carne sau pește și două ouă pe săptămână. Astfel de abateri de la protocolul de bază sunt documentate de nutriționiști în timpul consilierii. Pentru mai multe informații privind consilierea nutrițională cu privire la recomandările date participanților la dieta vegetariană, vă rugăm să consultați Fișierul suplimentar 3 .
În această perioadă, participanții alocați intervenției de post sunt încurajați în plus să urmeze un model de alimentație cu restricții de timp, cu 14 ore de post peste noapte timp de cel puțin 6 zile pe săptămână.
Grup pe bază de plante
Participanții alocați acestui grup sunt instruiți să adere la o dietă normocalorică pe bază de plante cu alimente integrale, cu restricție de zahăr și carbohidrați rafinați. În primele patru cicluri de chimioterapie, pacienții mențin această dietă pe bază de plante pentru o durată de 60–72 ore, începând cu 36–48 ore înainte de începerea chimioterapiei și terminând cu 24 de ore după chimioterapie. După primele patru cicluri de chimioterapie, în timpul tratamentelor cu Taxol, aceștia ar trebui să mențină 2 zile de dietă pe bază de plante cu restricție de carbohidrați rafinați (24 ore înainte și după chimioterapie). Pentru informații mai detaliate despre această intervenție dietetică, vă rugăm să consultați Fișierul suplimentar 4 .
Pentru restul timpului de intervenție, acest grup este încurajat să urmeze dieta lacto-vegetariană integrală, așa cum este descrisă în secțiunea „ Grup de post pe termen scurt ”, precum și în Fișierul suplimentar 3 .
Monitorizarea datelor
Comitetul de monitorizare a datelor este format dintr-un medic, o asistentă de studiu și un expert în bioinformatică. Monitorizează îndeaproape toate programele vizitelor de studiu din toate centrele cooperante și rapoartele chestionarelor de la pacienți. Toate centrele cooperante au obligația de a raporta comitetului de monitorizare orice modificare a orelor vizitelor de studiu sau abateri de la protocolul de chimioterapie. În cazul oricărei încălcări a protocolului, comisia va raporta coordonatorului studiului. Comitetul de monitorizare a datelor este independent de sponsor și lipsit de interese concurente. Mai multe detalii despre procedurile sale de operare pot fi obținute contactând autorul corespunzător prin e-mail.
Evenimentele adverse sunt documentate la fiecare vizită, folosind elemente selectate în mod special din Criteriile comune de terminologie pentru evenimentele adverse ale Institutului Național al Cancerului, precum și întrebări deschise. Evenimentele adverse sunt, de asemenea, înregistrate în orice moment între vizite, atunci când un pacient raportează un astfel de eveniment personalului de studiu. Evenimentele adverse grave vor fi raportate coordonatorului studiului și investigatorului principal de îndată ce sunt cunoscute, într-un interval de timp de 24 de ore. Investigatorul principal poate, în strânsă colaborare cu comisia de monitorizare a datelor și coordonatorul studiului, să ia decizia de a întrerupe studiul, fie din cauza evenimentelor adverse sau grave atribuite intervenției studiului, fie din motivele menționate în „Criteriile de excludere ” secție sau din cauza eșecului de a recruta un număr suficient de pacienți. Nu vor avea loc analize intermediare, deoarece nu sunt de așteptat efecte dăunătoare asupra sănătății. Auditurile interne vor fi efectuate de către coordonatorul studiului, inclusiv toate centrele de studiu participante, la fiecare 6 luni. Toate centrele de studiu participante au obligația de a găzdui în mod regulat audituri externe, care sunt întreprinse de consiliile de certificare ale asociațiilor medicale responsabile [ 49 ].
Politici de difuzare a datelor
Rezultatele studiului vor fi publicate în reviste revizuite de colegi, iar participanții vor fi invitați la o prezentare publică a rezultatelor. La publicarea rezultatelor, datele anonime ale participanților individuali care stau la baza rezultatelor raportate, precum și codul statistic, vor fi puse la dispoziția investigatorilor științifici care emit o propunere solidă din punct de vedere metodologic. La nouă luni după publicarea rezultatelor noastre și cel puțin timp de 3 ani, datele vor fi depuse și disponibile la depozitul de date Charitè Universitiätsmedizin fără sprijinul investigatorului.
Rezultatele secundare cuprind remisiile complete, determinate de numărul de remisii complete dovedite histologic (ypT0ypN0 sau ypT0/is) în specimenul chirurgical după chimioterapie neoadjuvantă. În acest specimen, se efectuează și o clasificare în funcție de scorul Miller și Payne și vor fi comparate rezultatele ambelor grupuri.
În plus, hemoleucograma completă (CBC) fără diferență este documentată la momentul inițial și la nadir (ziua 7, 8, 10 sau 11) (documentație standard conform ghidurilor Asociației Centrelor Germane de Tumori). La toate vizitele sunt înregistrate evenimentele adverse, măsurătorile antropometrice, tensiunea arterială și ritmul cardiac. La fiecare vizită, pacienții sunt rugați, de asemenea, să completeze un chestionar electronic despre comportamentul lor alimentar, efectele secundare ale chimioterapiei și calitatea vieții. Valorile sanguine ale ficatului (GPT, GOT, GGT, AP) și ale funcției renale (creatinină, uree) sunt măsurate într-o manieră specifică centrului.
Într-un subgrup ( n = 20), măsurătorile exploratorii ale IGF-1, insulinei și glicemiei vor fi efectuate în probe de sânge la momentul inițial, în ziua primei chimioterapii și la V1 (4 luni după momentul inițial). Mai mult, pentru a evalua complianța pacientului, corpii cetonici sunt măsurați în probe de sânge din vârful degetelor la momentul inițial și V1, precum și în timpul primelor patru cicluri de chimioterapie chiar înainte de administrarea chimioterapiei. Aceste probe de sânge sunt colectate de o asistentă sau de un medic calificat, analizate de laboratorul nostru universitar ca parametri de sânge de rutină și păstrate timp de câteva zile. Probele nu sunt depozitate pentru nicio utilizare ulterioară.
În subpopulația recrutată în centrul Freiburg (anticipat n = 10), se efectuează o măsurare neinvazivă a compoziției corporale în timpul primelor patru cicluri de chimioterapie în ziua chimioterapiei. Aceste măsurători sunt efectuate folosind analiza de impedanță bioelectrică.
Pentru măsurători exploratorii pe termen lung, cum ar fi frecvența recurenței tumorii sau incidența polineuropatiei și cardiomiopatiei, informațiile sunt preluate din dosarele pacientului, vizite și chestionare.
Conformitatea cu STF și regimul alimentar pe bază de plante este evaluată prin apeluri telefonice în jurul orei fiecăreia dintre primele patru întâlniri la chimioterapie. În plus, evaluăm conformitatea în chestionarele electronice care sunt completate periodic, înainte și după chimioterapii, precum și la 3 luni după terminarea chimioterapiei, printr-un chestionar electronic separat elaborat de grupul nostru. Chestionarele traduse pot fi găsite în Fișierul suplimentar 6 .
În plus, am realizat o evaluare calitativă sub forma unor interviuri focus-grup de 45 de minute [ 53 ] în care se evaluează acceptarea intervenției nutriționale respective, precum și implementarea intervenției, după chimioterapie cu 12 voluntari ( 6 din post și 6 din grupul pe bază de plante).
Pentru o prezentare detaliată a punctelor de timp pentru chestionare, consultați Tabelul 2 .Tabelul 2 Prezentare generală a chestionarului
Acesta este primul studiu clinic randomizat controlat care evaluează efectele postului intermitent pe termen scurt în timpul chimioterapiei asupra QOL și, într-o subpopulație, asupra remisiunii tumorii histologice. Este, de asemenea, primul studiu care compară efectele STF intermitent cu o dietă intermitentă pe termen scurt pe bază de plante într-un astfel de cadru.
Puncte forte
Unul dintre principalele puncte forte ale acestui studiu este dimensiunea mare a eșantionului, necaracteristică pentru o abordare inovatoare și neobișnuită de intervenție alimentară în oncologie. Din cunoștințele noastre, acesta este cel mai mare studiu de confirmare privind intervențiile dietetice care implică postul în contextul chimioterapiei. De asemenea, designul studiului randomizat controlat se adaugă la această putere. Faptul că chestionarele inițiale sunt completate de către pacienți înainte de alocarea intervențională ar putea compensa efectele placebo la momentul inițial. Un alt punct forte al acestui studiu este că se concentrează atât pe datele histologice, cât și pe multiple rezultate legate de pacient, cum ar fi oboseala și calitatea vieții. Acest lucru va oferi o perspectivă profundă asupra efectelor fizice și psihologice ale ambelor intervenții alimentare asupra pacienților. În plus, ca urmare a monitorizării electronice strânse a rezultatelor, ne așteptăm la seturi de date destul de complete. De asemenea, pe lângă măsurătorile de rutină de laborator, investigăm markeri moleculari exploratori, cum ar fi IGF-1, într-o subpopulație. Aceste date ne vor permite să explorăm în continuare mecanismele STF intermitent și efectele unei diete intermitente pe termen scurt pe bază de plante care însoțește chimioterapia, pentru a crea o bază pentru opțiuni de tratament ulterioare. În cele din urmă, acesta este primul studiu de intervenție care examinează dacă un efect benefic asupra sănătății rezultă doar din post sau dacă ar putea fi obținut și printr-o dietă pe bază de plante cu restricție a aportului de carbohidrați rafinați.
Limitări
O intervenție alimentară ca adjuvant la chimioterapie este o modalitate ușoară și rentabilă de a îmbunătăți tratamentul necesar, dacă are succes. Cu toate acestea, efectuarea unui studiu controlat asupra unei intervenții alimentare a cunoscut provocări, deoarece orbirea și controlul placebo nu sunt posibile și, prin urmare, efectele nespecifice nu pot fi excluse. În plus, aderarea la o intervenție alimentară este dificil de evaluat în mod obiectiv. Această dificultate este prezentă în mod specific în studiul nostru, din cauza ambulatoriului și a duratei relativ lungi de studiu. Chiar dacă urmărim respectarea dietei prin diferite metode (chestionare, apeluri telefonice de la nutriționiști, vizite de studiu) și tot personalul studiului este instruit pentru a încuraja pacienții să dezvăluie cu onestitate toate alimentele și băuturile consumate în timpul perioadelor STF sau a dietei pe bază de plante, acest lucru nu poate exclude posibilitatea de raportare insuficientă sau greșită.
Întrucât curele de post se bucură de o popularitate ridicată în Germania, un grup de control pe lista de așteptare care nu a suferit nicio modificare alimentară era puțin probabil să funcționeze. Totuși, dezamăgirea față de alocarea dietetică intervențională ar putea determina unii pacienți alocați grupului de control să urmeze intervenția STF fără a informa personalul studiului. În studiul nostru pilot [ 12 ], unii dintre participanții care au fost alocați grupului STF pentru prima dată nu au întrerupt postul când li s-a cerut, din cauza designului crossover, să oprească STF. Ei au susținut că au simțit că STF și-a îmbunătățit starea de sănătate în așa fel încât nu mai doreau să adere la protocolul de studiu. Pentru a preveni astfel de încălcări ale protocolului din cauza preferințelor individuale, am proiectat acest studiu cu o intervenție de control alimentară presupus eficientă ca comparator [ 33 ]. După cum se arată în secțiunea introductivă a acestei publicații, o combinație de restricție calorică ușoară cu o restricție puternică de proteine a avut unele efecte de imitare a postului la șoareci [ 35 , 55 ]. Pentru proiectarea acestui studiu, am postulat că o restricție ușoară de proteine ar putea, de asemenea, să sporească tratamentul convențional și să reducă efectele secundare, dar nu în aceeași măsură ca STF. Intervenția de control selectată poate reduce și dilua diferențele dintre grupuri, dacă efectul restricției de proteine și zahăr se apropie de efectul „adevărat” STF. Deci, din motive fezabile, reducerea abandonului după randomizare și îmbunătățirea conformității participanților, am proiectat intervenția de control așa cum este descris, acceptând riscul ca efectele STF în sine să nu mai fie detectabile atunci când grupurile sunt comparate. Dacă acesta ar fi cazul, vom lua în considerare compararea rezultatelor cohortei noastre cu rezultatele cohortelor similare tratate convențional, publicate în altă parte.
O altă limitare a acestui studiu este cadrul multicentric. Desigur, este și un punct forte major, deoarece efectele specifice centrului pot fi diluate și pot fi trase concluzii mai generale. Dar, deși un proces de certificare pentru centrele specializate pentru cancerul de sân din Germania există [ 49 ], procedurile din realitatea clinică pot varia substanțial. Unele dintre centrele participante efectuează doar partea chirurgicală a tratamentului și externalizează chimioterapiile către diferite centre de ambulatoriu. Alte centre efectuează ele însele toate procedurile relevante, de la intervenții chirurgicale la chimioterapie și intervenții de urmărire, inclusiv radioterapia. Acest lucru creează o diversitate de setări, în care se aplică chimioterapia. Este o provocare să stabilim proceduri standard de operare în fiecare dintre aceste setări.
Una dintre problemele adaptării procedurilor existente la cerințele noastre poate fi exemplificată prin aplicațiile coterapeutice ale perfuziilor cu cortizon. Teoretic, infuziile de cortizon ar contracara efectul ambelor intervenții alimentare, deoarece cortizonul acționează direct asupra căii IGF-1. Dar în toate centrele cooperante, perfuziile cu cortizon aparțin îngrijirii standard și nu pot fi adaptate în scopul acestui studiu din motive practice.
Datele preclinice și studiile clinice existente privind postul pe termen scurt și restricția proteică sunt promițătoare. Astfel, studiul FIT2 are potențialul de a furniza date esențiale privind efectele și eficacitatea postului intermitent de scurtă durată și a unei diete intermitente pe termen scurt pe bază de plante la pacienții cu carcinom ovarian sau mamare în timpul chimioterapiei. Luată împreună, această abordare va ajuta la furnizarea de predicții mai clare și mai bine informate cu privire la siguranța și eficacitatea unor astfel de intervenții alimentare care însoțesc abordările convenționale.
Starea de recrutare
În prezent, acest studiu recrutează pacienți.
Disponibilitatea datelor și materialelor
Toate datele relevante sunt disponibile în suplimente. Pentru orice întrebări suplimentare, vă rugăm să contactați autorul corespunzător.
Abrevieri
Akt:
Protein kinaza BCIPNAT:
Instrument de evaluare a neuropatiei periferice induse de chimioterapieCTCAE:
Criterii comune de terminologie pentru evenimente adverseDSR:
Rezistență diferențială la stresFAPT Taxan:
Evaluarea funcțională a terapiei cancerului-TaxanFAPT/FACT:
Evaluarea funcțională a terapiei bolilor croniceFACT-B:
Evaluarea Funcțională a Terapiei Cancerului-Cancerul de sânFACT-F:
Evaluarea Funcțională a Terapiei Cancerului-ObosealăFACT-G:
Evaluarea funcțională a terapiei cancerului-generalFACT-O:
Evaluarea Funcțională a Terapiei Cancerului-Cancer ovarianFWB:
Bunăstare funcționalăARE:
Scala de anxietate și depresie a spitaluluiICH-GCP:
Conferința internațională privind armonizarea bunei practici cliniceIGF-1:
Mair W, Dillin A. Îmbătrânirea și supraviețuirea: genetica extinderii duratei de viață prin restricție alimentară. Annu Rev Biochem. 2008;77:727–54.ArticolCASPubMedGoogle Academic
Antoni R, Johnston KL, Collins AL, Robertson MD. Efectele postului intermitent asupra metabolismului glucozei și lipidelor. Proc Nutr Soc. 2017;76(3):361–8.ArticolCASPubMedGoogle Academic
Michalsen A, Schneider S, Rodenbeck A, Ludtke R, Huether G, Dobos GJ. Efectele pe termen scurt ale postului asupra sistemului neuroendocrin la pacienții cu sindroame dureroase cronice. Nutr Neurosci. 2003;6(1):11–8.ArticolCASPubMedGoogle Academic
Michalsen A, Li C, Kaiser K, Ludtke R, Meier L, Stange R, et al. Tratamentul fibromialgiei în spital: o comparație controlată nerandomizată a medicinei convenționale versus medicina integrativă, inclusiv terapia de post. Evid Based Complement Alternat Med. 2013;2013:908610.ArticolPubMedPubMed CentralGoogle Academic
Choi IY, Piccio L, Childress P, Bollman B, Ghosh A, Brandhorst S și colab. O dietă care imită postul promovează regenerarea și reduce autoimunitatea și simptomele sclerozei multiple. Cell Rep. 2016;15(10):2136–46.ArticolCASPubMedPubMed CentralGoogle Academic
Colman RJ, Anderson RM, Johnson SC, Kastman EK, Kosmatka KJ, Beasley TM, et al. Restricția calorică întârzie debutul bolii și mortalitatea la maimuțele rhesus. Ştiinţă. 2009;325(5937):201–4.ArticolCASPubMedPubMed CentralGoogle Academic
Antunes F, Erustes AG, Costa AJ, Nascimento AC, Bincoletto C, Ureshino RP, et al. Autofagia și postul intermitent: legătura pentru terapia cancerului? Clinici (Sao Paulo). 2018;73(suppl 1):e814s.ArticolGoogle Academic
Dorff TB, Groshen S, Garcia A, Shah M, Tsao-Wei D, Pham H și colab. Siguranța și fezabilitatea postului în combinație cu chimioterapia pe bază de platină. BMC Cancer. 2016;16:360.ArticolPubMedPubMed CentralCASGoogle Academic
de Groot S, Vreeswijk MP, Welters MJ, Gravesteijn G, Boei JJ, Jochems A, et al. Efectele postului pe termen scurt asupra toleranței la chimioterapia (neo)adjuvantă la pacienții cu cancer de sân HER2 negativ: un studiu pilot randomizat. BMC Cancer. 2015;15:652.ArticolPubMedPubMed CentralCASGoogle Academic
Bauersfeld SP, Kessler CS, Wischnewsky M, Jaensch A, Steckhan N, Stange R și colab. Efectele postului pe termen scurt asupra calității vieții și toleranței la chimioterapie la pacienții cu cancer de sân și ovarian: un studiu pilot randomizat încrucișat. BMC Cancer. 2018;18(1):476.ArticolPubMedPubMed CentralCASGoogle Academic
Chan A, Abdullah MM, Ishak W, Ong-Cornel AB, Villalon AH, Kanesvaran R. Aplicabilitatea National Comprehensive Cancer Network/Multinational Association of Supportive Care in Cancer Guidelines for Prevention and Management of Chemotherapy-Induced Greatest and vomiting in Southeast Asia : o declarație de consens. J Glob Oncol. 2017;3(6):801–13.ArticolPubMedGoogle Academic
Navari RM, Aapro M. Profilaxia antiemetică pentru greața și vărsăturile induse de chimioterapie. N Engl J Med. 2016;374(14):1356–67.ArticolCASPubMedGoogle Academic
Cave J, Paschalis A, Huang CY, West M, Copson E, Jack S și colab. O revizuire sistematică a siguranței și eficacității exercițiilor aerobe în timpul tratamentului cu chimioterapie citotoxică. Suport Care Cancer. 2018;26(10):3337–51.ArticolCASPubMedGoogle Academic
Duregon F, Vendramin B, Bullo V, Gobbo S, Cugusi L, Di Blasio A, et al. Efectele exercițiilor fizice asupra pacienților cu cancer care suferă de neuropatie periferică indusă de chimioterapie în curs de tratament: o revizuire sistematică. Crit Rev Oncol Hematol. 2018;121:90–100.ArticolPubMedGoogle Academic
Nurgali K, Jagoe RT, Abalo R. Editorial: Efecte adverse ale chimioterapiei cancerului: ceva nou pentru a îmbunătăți toleranța și a reduce sechelele? Front Pharmacol. 2018;9:245.ArticolPubMedPubMed CentralCASGoogle Academic
Lee C, Raffaghello L, Brandhorst S, Safdie FM, Bianchi G, Martin-Montalvo A, et al. Ciclurile de post întârzie creșterea tumorilor și sensibilizează o serie de tipuri de celule canceroase la chimioterapie. Sci Transl Med. 2012;4(124):124ra27.ArticolPubMedPubMed CentralGoogle Academic
Raffaghello L, Lee C, Safdie FM, Wei M, Madia F, Bianchi G, et al. Rezistența diferențială la stres dependentă de foame protejează celulele normale, dar nu și canceroase, împotriva chimioterapiei cu doze mari. Proc Natl Acad Sci US A. 2008;105(24):8215–20.ArticolCASPubMedPubMed CentralGoogle Academic
Lee C, Longo VD. Postul vs restricția alimentară în protecția celulară și tratamentul cancerului: de la organisme model la pacienți. Oncogene. 2011;30(30):3305–16.ArticolCASPubMedGoogle Academic
Lee C, Safdie FM, Raffaghello L, Wei M, Madia F, Parrella E, et al. Nivelurile reduse de IGF-I mediază protecția diferențială a celulelor normale și canceroase ca răspuns la post și îmbunătățesc indicele chimioterapeutic. Cancer Res. 2010;70(4):1564–72.ArticolCASPubMedPubMed CentralGoogle Academic
Nencioni A, Caffa I, Cortellino S, Longo VD. Postul și cancerul: mecanisme moleculare și aplicare clinică. Nat Rev Cancer. 2018;18(11):707–19.ArticolCASPubMedPubMed CentralGoogle Academic
Michalsen A, Kuhlmann MK, Ludtke R, Backer M, Langhorst J, Dobos GJ. Postul prelungit la pacienții cu sindroame dureroase cronice duce la o îmbunătățire tardivă a dispoziției, care nu este legată de pierderea în greutate și de epuizarea leptinei indusă de post. Nutr Neurosci. 2006;9(5–6):195–200.ArticolCASPubMedGoogle Academic
Shike M. Terapie de nutriție pentru bolnavul de cancer. Hematol Oncol Clin North Am. 1996;10(1):221–34.ArticolCASPubMedGoogle Academic
O’Flanagan CH, Smith LA, McDonell SB, Hursting SD. Când mai puțin poate fi mai mult: restricția calorică și răspunsul la terapia cancerului. BMC Med. 2017;15(1):106.ArticolPubMedPubMed CentralCASGoogle Academic
Safdie FM, Dorff T, Quinn D, Fontana L, Wei M, Lee C și colab. Postul și tratamentul cancerului la oameni: un raport de serie de cazuri. Îmbătrânire (Albany NY). 2009;1(12):988–1007.ArticolGoogle Academic
Schupp M, Chen F, Briggs ER, Rao S, Pelzmann HJ, Pessentheiner AR și colab. Analiza metaboliților și a transcriptomului în timpul postului sugerează un rol pentru axa p53-Ddit4 în țesuturile metabolice majore. BMC Genomics. 2013;14:758.ArticolPubMedPubMed CentralCASGoogle Academic
Zeng X, Yan T, Schupp JE, Seo Y, Kinsella TJ. Repararea nepotrivirii ADN inițiază autofagia indusă de 6-tioguanină prin activarea p53 în celulele tumorale umane. Clin Cancer Res. 2007;13(4):1315–21.ArticolCASPubMedGoogle Academic
Colbert LH, Westerlind KC, Perkins SN, Haines DC, Berrigan D, Donehower LA, et al. Efectele exercițiului asupra tumorigenezei într-un model de șoarece cu deficit de p53 de cancer de sân. Med Sci Sports Exercice. 2009;41(8):1597–605.ArticolCASPubMedPubMed CentralGoogle Academic
Sonntag WE, Lynch CD, Cefalu WT, Ingram RL, Bennett SA, Thornton PL, et al. Efectele pleiotrope ale hormonului de creștere și ale factorului de creștere asemănător insulinei (IGF)-1 asupra îmbătrânirii biologice: inferențe de la animale cu restricții calorice moderate. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 1999;54(12):B521–38.ArticolCASPubMedGoogle Academic
Mauro CR, Tao M, Yu P, Trevino-Villerreal JH, Longchamp A, Kristal BS și colab. Restricția alimentară preoperatorie reduce hiperplazia intimală și protejează de leziunile de ischemie-reperfuzie. J Vasc Surg. 2016;63(2):500–9.e1.ArticolPubMedGoogle Academic
Allen NE, Key TJ, Appleby PN, Travis RC, Roddam AW, Tjonneland A și colab. Alimentele de origine animală, proteinele, calciul și riscul de cancer de prostată: investigația europeană prospectivă asupra cancerului și nutriției. Br J Cancer. 2008;98(9):1574–81.ArticolCASPubMedPubMed CentralGoogle Academic
Robertson LT, Trevino-Villarreal JH, Mejia P, Grondin Y, Harputlugil E, Hine C, et al. Restricția de proteine și calorii contribuie suplimentar la protecția împotriva leziunii de reperfuzie a ischemiei renale, parțial prin reducerea leptinei la șoarecii masculi. J Nutr. 2015;145(8):1717–27.ArticolCASPubMedPubMed CentralGoogle Academic
Sparano JA, Wang M, Martino S, Jones V, Perez EA, Saphner T și colab. Paclitaxel săptămânal în tratamentul adjuvant al cancerului de sân. N Engl J Med. 2008;358(16):1663–71.ArticolCASPubMedPubMed CentralGoogle Academic
Henderson IC, Berry DA, Demetri GD, Cirrincione CT, Goldstein LJ, Martino S și colab. Rezultate îmbunătățite din adăugarea de paclitaxel secvențial, dar nu și din creșterea dozei de doxorubicină într-un regim de chimioterapie adjuvantă pentru pacienții cu cancer de sân primar cu ganglioni pozitivi. J Clin Oncol. 2003;21(6):976–83.ArticolCASPubMedGoogle Academic
Lee MX, Tan DS. Paclitaxel săptămânal comparativ cu 3 săptămâni în combinație cu carboplatin în cancerul ovarian avansat: care este regimul optim de chimioterapie adjuvantă? J Gynecol Oncol. 2018;29(6):e96.ArticolCASPubMedPubMed CentralGoogle Academic
Gesundheitsberatung UU. https://www.ugb.de/ 2019. Accesat la 11 septembrie 2020.
Michalsen A, Li C. Terapia de post pentru tratarea și prevenirea bolilor – starea actuală a dovezilor. Forsch Komplementmed. 2013;20(6):444–53.ArticolPubMedGoogle Academic
Wilhelmi de Toledo F, Grundler F, Bergouignan A, Drinda S, Michalsen A. Siguranța, îmbunătățirea sănătății și bunăstarea în timpul unei perioade de post de 4 până la 21 de zile într-un studiu observațional care a inclus 1422 de subiecți. Plus unu. 2019;14(1):e0209353.ArticolCASPubMedPubMed CentralGoogle Academic
Li C, Ostermann T, Hardt M, Ludtke R, Broecker-Preuss M, Dobos G și colab. Răspunsul metabolic și psihologic la postul de 7 zile la pacienții obezi cu și fără sindrom metabolic. Forsch Komplementmed. 2013;20(6):413–20.ArticolPubMedGoogle Academic
Wilhelmi de Toledo F, Buchinger A, Burggrabe H, Holz G, Kuhn C, Lischka E, et al. Terapia cu post – o actualizare a grupului de experți a ghidurilor de consens din 2002. Forsch Komplementmed. 2013;20(6):434–43.ArticolPubMedGoogle Academic
Stange R, Pflugbeil C, Michalsen A, Uehleke B. Postul terapeutic la pacienții cu sindrom metabolic și rezistență la insulină afectată. Forsch Komplementmed. 2013;20(6):421–6.ArticolPubMedGoogle Academic
Bosmann S, Paul A. Vegetarisch vollwertig kochen. NATUR UND MEDIZIN KVC Verlag; 2015.
Tofthagen CS, McMillan SC, Kip KE. Dezvoltarea și evaluarea psihommetrică a instrumentului de evaluare a neuropatiei periferice induse de chimioterapie. Asistente de cancer. 2011;34(4):E10–20.ArticolPubMedGoogle Academic
Trotti A, Colevas AD, Setser A, Rusch V, Jaques D, Budach V, et al. CTCAE v3.0: dezvoltarea unui sistem cuprinzător de clasificare a efectelor adverse ale tratamentului cancerului. Semin Radiat Oncol. 2003;13(3):176–81.ArticolPubMedGoogle Academic
Wong LP. Discuție focus grup: un instrument pentru sănătate și cercetare medicală. Singap Med J. 2008;49(3):256–60 quiz 61.CASGoogle Academic
Schunemann HJ, Akl EA, Guyatt GH. Interpretarea rezultatelor măsurilor de rezultat raportate de pacient în studiile clinice: perspectiva clinicianului. Rezultate de viață de calitate în sănătate. 2006;4:62.ArticolPubMedPubMed CentralGoogle Academic
Jongbloed F, Saat TC, Verweij M, Payan-Gomez C, Hoeijmakers JH, van den Engel S, et al. O semnătură a rezistenței la stres renal indusă de restricția alimentară pe termen scurt, post și restricția de proteine. Sci Rep. 2017;7:40901.ArticolCASPubMedPubMed CentralGoogle Academic
Mulțumim Miriam Rösner, care, în calitate de asistent medical de studiu, a ajutat la traducerea designului studiului într-un protocol practic, și Alexandrei Prüß, care cu expertiza ei ca nutriționist a contribuit la redactarea și formatarea documentelor pentru pacienți.
Finanțarea
Acest studiu este finanțat de un sponsor privat (G. Müller, Munchen, Germania) și un grant de la Fundația Günter și Regine Kelm (Zurich, Elveția). Organismele de finanțare nu au avut niciun rol în proiectarea studiului; colectarea, analiza și interpretarea datelor; sau scrierea manuscrisului. Finanțare cu acces deschis oferită de Projekt DEAL.
Informatia autorului
Autori și afilieri
Institutul de Medicină Socială, Epidemiologie și Economie a Sănătății, Charité – Universitätsmedizin Berlin, membru corporativ al Freie Universität Berlin, Humboldt-Universität zu Berlin și Institutul de Sănătate din Berlin, Berlin, GermaniaDaniela Koppold-Liebscher, Christian S. Kessler, Nico Steckhan, Vanessa Bähr, Marisa Hübner, Barbara Kunz, Michael Jeitler, Rainer Stange și Andreas Michalsen
Departamentul de Medicină Internă și Integrativă, Spitalul Immanuel Berlin, Berlin, GermaniaChristian S. Kessler, Marisa Hübner, Michael Jeitler și Andreas Michalsen
Departamentul de Ginecologie, Spitalul Waldfriede, Berlin, GermaniaCornelia Kempter
Departamentul de Matematică și Informatică, Universitatea din Bremen, Bremen, GermaniaManfred Wischnewsky
Centrul de sân al Spitalului Vivantes, Berlin, GermaniaMarion Paul
Departamentul de Medicină I, Secția Nutriție Clinică și Dietetică, Centrul Medical – Universitatea din Freiburg, Freiburg im Breisgau, GermaniaStefanie Zorn
Departamentul de Nutriție, Technische Universität München, München, GermaniaSophia Sari
Contribuții
Andreas Michalsen, Christian S. Kessler, Daniela Koppold-Liebscher, Rainer Stange, Michael Jeitler, Cornelia Kempter și Marion Paul au conceput partea clinică a studiului. Stefanie Zorn (substudiu Freiburg), Manfred Wischnewsky (statistici), Nico Steckhan (bioinformatică), Vanessa Bähr (monitorizare), Barbara Kunz (planuri nutriționale) și Sophia Sari (evaluarea conformității) au conceput aplicația detaliată în domeniile lor de expertiză. . Sophia Sari și Daniela Liebscher au scris manuscrisul principal. Barbara Kunz (planuri nutriționale), Manfred Wischnewsky (statistici) și Marisa Hübner (traducerea planurilor nutriționale și a tuturor celorlalte suplimente, precum și aprobarea etică) au contribuit semnificativ la conținut. Toți autorii au citit, editat, rafinat și aprobat manuscrisul. Toți autorii și-au dat acordul pentru publicarea acestei lucrări.
O traducere în limba engleză a aprobării de etică a fost depusă alături de lucrare. Este a treia și ultima versiune de protocol. Această versiune modificată a protocolului a fost revizuită și aprobată de comitetul de etică al Charité Universitätsmedizin Berlin (Charitéplatz 1, 10117 Berlin) în iulie 2018, urmată de consiliile de evaluare etică ale Albert-Ludwigs-Universität Freiburg (Engelberger Strasse 21, 7906 Freiburg) în octombrie 2018 și al asociației medicale din Baden-Württemberg (Landesärztekammer Baden-Württemberg, Postfach 700361, 70573 Stuttgart) în decembrie 2018. Protocolul original a fost revizuit și aprobat de comitetul de etică al Charité Universitäts2medizin6 din Berlin.
Consimțământ pentru publicare
Nu se aplică
Interese concurente
Autorii nu declară interese concurente. Sponsorii studiului nu sunt implicați în proiectarea, interpretarea sau publicarea datelor.
Informații suplimentare
Nota editorului
Springer Nature rămâne neutră în ceea ce privește revendicările jurisdicționale din hărțile publicate și afilierile instituționale.
Informatie suplimentara
Fișierul suplimentar 1 din Postul pe termen scurt însoțit de chimioterapia ca terapie de susținere în cancerul ginecologic: protocol pentru un studiu clinic controlat randomizat multicentricSăriți la fig share navigare
Protocol pentru post însoțit de chimioterapie(CT)1-a 4-a chimioterapieAzi cu aplanta usoara-dieta bazata, încare proteine, grăsimi și carbohidrați absorbibili rapidnu sunt recomandate (vezi planul de mese),urmează să fie efectuată înainte de începereapostperioadăiar la capătul ei.Postul începe seara zilei cu planta ușoară-dieta bazata la ora 18 si se terminaLa 24 de ore de la terminarea perfuziilor medicamentoase. Ziua 1Ziua 2Ziua 3Ziua 4Ziua 5Început: 2 zile înainte de CT1 ziînainte de CTziua CT1 zidupa CTSfârşitPlanta usoara-dieta bazata18:00 începede postpostpostpostpana la 24hdupă sfârșitde CTPlanta usoara-dieta bazata*Planta usoara-dieta bazata**până la 24 ore după încheierea postuluiDe la a 5-a chimioterapie încoaceAici vă recomandămAușoarăplantă-dieta bazatacu o zi înainte și în ziua chimioterapiei.Între cele două zile un 14hintermitentpostul este de făcut, adicăsă nu mănânceoricede la ora 18.00 cu o zi înainte de chimioterapie până la ora 8 dinziua chimioterapiei,în timp ce beapmulte calorii-băuturi gratuite.Ziua 1Zi2Dda inainte de CTDay de CTPlanta usoara-bazatcura de slabireora 18.00 începutulpost8 amcapăt depostPlanta usoara-bazatcura de slabireIntrechimioterapiiIntrechimioterapiiva recomandam sa urmatio dietă vegetariană cu alimente integrale (vezisepfişa de recomandare arate) în combinaţie cu a14hintermitentpostregim.Acesta ar putea fi după cum urmează: mănânci până la ora 18, apoi încetezi să mănânci în timp ce consumi din belșugde calorii-băuturi gratuite și puteți sa mânca din nou la 8 dimineața Sau poți sări peste unamasa (mic dejun sau cina). Vă recomandăm să urmați regimul de post intermitent de 14 orecel puțin șase zile pe săptămână.
Light plant
–
based diet
The
l
ight plant
–
based diet
day facilitates circulation and digestion and prepares the body for the fast.
You should for this purpose
reduce your
diet to
certain
foods
(organic
vegetables
are very suitable)
,
prepared
without additional fat, protein
s
or sweetener
s
. On such a day you
should try to
consume at
least two litres of mineral water or unsweetened herbal tea.
Here you will find some suggestions of for your meals during such a light plant
–
based diet day.
Examples of a meal plan
for a light plant
–
based diet
Rice day
Three
times daily 50
g whole grain basmati rice, 50
g millet or 50
g quinoa cooked in
100
ml water
until soft
. In the morning served with 200
g berries
or
150
g freshly
grated unpee
led apple, for lunch and dinner with 200
g steamed tomatoes or other
vegetables,
fresh herbs (parsley or basil) and if needed a
little
salt for the taste.
Potato day
600
–
700g
low
–
starch
cooked potatoes to be distributed t
o 3 meals. The potatoes
should
be prepared as potatoes in the skin or oven pota
toes (e.g. with fresh herbs
such
as marjoram, parsley, thyme, chives, dill or caraway). These are served with
approximately
200
g vegetables
per meal
, e.g. f
or breakfast
with fresh tomatoes
topped with chives, lemon and curry
powder, for lunch and dinner with steamed
veget
ables and fresh
herbs
. I
f needed
, add
a
little
salt.
Oat day
Three times daily 50
g rolled wholegrain oats, soaked shortly in water
and
served
with 200
g
of
berries o
r
150
g freshly grated unpee
led apple with cinnamon and pure
vanilla powder. Alternatively
serve
with
200
g
of
steamed vegetables and fresh herbs
.
Add some
salt, if needed.
Vegetable day
Breakfast:
Mix
200
g
of
grated carrot
s
and one medium size grated apple with some
lemon juice, cinnamon or pure vanilla powder (optionally
add
1 tsp olive
–
or linseed
oil)
Lunch:
e.g. 200
g steamed cauliflower and 100
g steamed brocc
oli or 200
g steamed
pumpkin and 100
g steamed kohlrabi with one medium size
low
–
starch
potato. If well
tolerated a salad can be prepared alternatively with 50g leaf
y greens (e.g. chicoree,
iceberg or lamb’s lettuce), 1 medium size tomato, 6 radishes, one quater cucumber
with fresh herbs, lemon juice, white pepper, a little bit of sea salt and if needed 1 tsp
olive
–
or linseed oil.
Alternatively you can prepare a sal
ad instead of steamed vegetables. This could
consist of 50 g leaf lettuce (e.g. chicory, iceberg lettuce,
mache), 1 medium size
tomato, 6 small radishes, a quarter of a green cucumber with lemon juice, fresh herbs,
white pepper and a little salt. If necess
ary, add a tsp of olive
–
or linseed oil.
Dinner
: steamed vegetables as recommended for lunch1/6Descarcacota de smochinFișier suplimentar 1Fișier suplimentar 1. Fișe pentru grupul de post.
Acces deschis Acest articol este licențiat în baza unei licențe internaționale Creative Commons Attribution 4.0, care permite utilizarea, partajarea, adaptarea, distribuirea și reproducerea în orice mediu sau format, atâta timp cât acordați un credit corespunzător autorilor originali și sursei, furnizați un link către licența Creative Commons și indicați dacă s-au făcut modificări. Imaginile sau alte materiale ale terților din acest articol sunt incluse în licența Creative Commons a articolului, cu excepția cazului în care se indică altfel într-o linie de credit a materialului. Dacă materialul nu este inclus în licența Creative Commons a articolului și utilizarea dorită nu este permisă de reglementările legale sau depășește utilizarea permisă, va trebui să obțineți permisiunea direct de la deținătorul drepturilor de autor. Pentru a vedea o copie a acestei licențe, vizitați http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ . Renunțarea la Creative Commons Public Domain Dedication ( http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/ ) se aplică datelor puse la dispoziție în acest articol, cu excepția cazului în care se specifică altfel într-o linie de credit a datelor.
Koppold-Liebscher, D., Kessler, CS, Steckhan, N. şi colab. Postul pe termen scurt însoțit de chimioterapia ca terapie de susținere în cancerul ginecologic: protocol pentru un studiu clinic controlat randomizat multicentric. Trials 21 , 854 (2020). https://doi.org/10.1186/s13063-020-04700-9
Citează acest articol ca: Mansoor F, Kumar S, Rai P, et al. (06 mai 2021) Impactul administrării intravenoase de vitamina C în reducerea severității simptomelor la pacienții cu cancer de sân în timpul tratamentului. Cureus 13(5): e14867. doi:10.7759/cureus.14867
Abstract
Introducere
Medicina alternativă în timpul tratamentului este adesea folosită pentru a îmbunătăți calitatea vieții (QoL). Femeile cu cancer de sân în stadiu incipient, în special cele care au QoL mai scăzută, sunt mai predispuse să opteze pentru medicina complementară. Acest studiu își propune să exploreze efectele exercitate de vitamina C intravenoasă (IVC) asupra simptomelor și evenimentelor adverse asociate cu tratamentul cancerului de sân.
Metode
Acest studiu de intervenție cu un singur centru, cu grup paralel, cu un singur orb, a fost efectuat în secția de oncologie a unui spital de îngrijire terțiară din Pakistan. Pentru acest studiu, după ce s-a luat consimțământul informat, au fost incluse în studiu pacienții cu cancer de sân cu stadiile IIA până la IIIb ale Uniunii pentru Controlul Internațional al Cancerului. Trei sute cincizeci (n = 350) de pacienți au fost randomizați în două grupuri la un raport de 1:1. Grupul de studiu a fost randomizat pentru a primi 25 de grame pe săptămână de IVC la o rată de 15 grame pe oră timp de patru săptămâni, în plus față de tratamentul standard curent, iar grupul de control a primit placebo (picurare salină normală cu eticheta îndepărtată) în plus față de tratamentul curent. tratament standard.
Rezultate
La pacienții care au primit IVC, a existat o scădere semnificativă a scorului mediu de severitate după 28 de zile pentru următoarele simptome: greață (2,65 ± 0,62 vs. 2,59 ± 0,68; valoarea p: 0,0003), pierderea poftei de mâncare (2,26 ± 0,51). vs. 2,11 ± 0,52; valoare p: 0,007), durere tumorală (2,22 ± 0,45 vs. 1,99 ± 0,40, valoare p: <0,0001), oboseală (3,11 ± 0,32 vs. 2,87 ± 0,29 <; ), și insomnie (2,59 ± 0,35 vs. 2,32 ± 0,36, valoarea p: <0,0001).
Concluzie
Studiul nostru a arătat o îmbunătățire a scorului mediu de severitate al stării de greață, oboseală, durere tumorală, pierderea poftei de mâncare și oboseală. De asemenea, sunt necesare mai multe studii pentru a evalua efectele pe termen lung ale IVC în managementul cancerului. Acest lucru va ajuta la încorporarea utilizării IVC în practica standard pentru a face călătoria managementului cancerului confortabilă pentru pacienți.
Introducere
Cancerul de sân este cea mai frecventă afecțiune malignă întâlnită la femei din întreaga lume [1] . Dintre toate cazurile de cancer raportate în întreaga lume, cancerul de sân reprezintă 23% din toate cazurile. În Pakistan, există o prevalență ridicată a cancerului de sân, aproximativ 90.000 de cazuri fiind diagnosticate anual și fiecare 1/9 femeie afectată [2] . Majoritatea pacienților prezintă nodul la sân, secreția mameloanelor, gropițe ale pielii și modificarea dimensiunii sânului și/sau un plasture eczematos. Pacienții care prezintă o boală avansată pot prezenta simptome de boală metastatică, cum ar fi dureri osoase, dispnee, icter și limfadenopatie [3] . Tratamentul cancerului de sân este asociat cu diferite efecte secundare comune, inclusiv greață, vărsături, durere, oboseală, insomnie și depresie [4] . Datorită efectelor adverse asociate tratamentului, calitatea vieții (QoL) este considerată o măsură de rezultat bine acceptată pentru pacienții cu cancer [5] . Scăderea QoL legată de sănătate secundară efectelor secundare ale chimioterapiei poate duce la întreruperea precoce a tratamentului la pacienți [6] .
Medicina alternativă în timpul tratamentului este adesea folosită pentru a îmbunătăți calitatea vieții. Femeile cu cancer de sân în stadiu incipient, în special cele care au QoL mai scăzută, sunt mai predispuse să opteze pentru medicina complementară [7] . Societatea Americană de Cancer a declarat că medicina sau metodele complementare sunt cele care sunt luate împreună cu regimul de tratament standard. Dacă sunt adoptate și controlate cu măsuri de precauție, acestea ar putea duce la ușurință și îmbunătățire [8] . Există mai multe opțiuni de tratament disponibile pentru pacienții cu cancer de sân. Una dintre modalitățile propuse pentru a suplimenta tratamentul este doza mare de vitamina C intravenoasă (IVC). A demonstrat o îmbunătățire a calității de vie prin scăderea mai multor simptome dureroase, inclusiv durerea și oboseala. Într-un studiu, pacienții cărora li s-a administrat IVC cu doze mari, evaluați la intervale de două și patru săptămâni, au raportat o îmbunătățire cu 46,7% și, respectiv, cu 60% a QOL [9] . Acest studiu își propune să exploreze efectele exercitate de IVC la pacienții cu cancer de sân în timpul tratamentului lor. Dacă se dovedește eficient, va oferi o opțiune de medicină complementară la preț redus pentru a reduce evenimentele adverse asociate chimioterapiei și radioterapiei și va îmbunătăți calitatea vieții la pacienții cu cancer de sân.
Materiale și metode
Acest studiu intervențional monocentric, grup paralel, single-orb a fost realizat în secția de oncologie a unui spital de îngrijire terțiară din Pakistan, în perioada martie 2019 până în noiembrie 2019. Pentru acest studiu, după ce s-a luat consimțământul informat, pacienții cu cancer de sân cu Union for Stadiile IIA până la IIIb de control internațional al cancerului (UICC) au fost incluse în studiu. Pacienții din stadiul I nu au fost incluși, deoarece intervenția chirurgicală este tratamentul principal pentru aceștia. Pacienții cu cancer în stadiul IV nu au fost înrolați, deoarece majoritatea pacienților erau sub îngrijiri paliative. Pacienții au fost înrolați utilizând eșantionare non-probabilă consecutivă convenabilă.
La momentul studiului, 441 de paciente urmau tratament pentru cancer mamar în secția de oncologie, dintre care 371 erau eligibile pentru studiu. Douăzeci și unu de pacienți au refuzat să-și dea consimțământul. Trei sute cincizeci de pacienți au fost randomizați în două grupuri folosind software-ul de randomizare online Research Randomizer (https://www.ranomizer.org/) într-un raport de 1:1. Grupul de studiu a fost randomizat pentru a primi 25 de grame pe săptămână de IVC la o rată de 15 grame pe oră timp de patru săptămâni în plus față de tratamentul standard curent, iar grupul de control a primit placebo (picurare salină normală cu eticheta îndepărtată) în plus față de tratamentul standard actual. Tratamentul standard a inclus chimioterapie, radioterapie și terapie hormonală.
După înscriere și înregistrare, datele demografice ale pacientului, gradul de cancer și tratamentul curent au fost notate într-un chestionar auto-structurat. Severitatea următoarelor simptome a fost înregistrată cu ajutorul unei scale vizuale analogice (VAS): diaree, greață, pierderea poftei de mâncare, vărsături, dureri tumorale, oboseală și tulburări de somn. VAS a avut o citire de la zero la patru; zero înseamnă că nu există simptome, în timp ce patru înseamnă simptome foarte severe. Chestionarul a fost explicat participanților, iar participanții au fost rugați să marcheze opțiunea cea mai potrivită pentru fiecare simptom. Participanții au fost urmăriți timp de patru săptămâni, iar la sfârșitul urmăririi, severitatea simptomelor a fost din nou observată prin VAS. În timpul urmăririi, doi pacienți au fost pierduți din fiecare grup. Un pacient a murit în grupul de studiu și doi pacienți au murit în grupul de control. O sută șaptezeci și doi de participanți au finalizat urmărirea în grupul de studiu și 171 de participanți au finalizat urmărirea în grupul de control. Doar participanții care au finalizat studiul au fost incluși în analiza finală.
Analiza statistică a fost realizată folosind Pachetul Statistic pentru Științe Sociale (SPSS v. 23.0) (IBM Corporation, Armonk, New York, SUA). Datele numerice au fost prezentate ca medie și abatere standard, în timp ce datele categorice au fost prezentate ca frecvență și procente. Valorile medii în ziua 0 și ziua 28 pentru ambele grupuri au fost comparate utilizând testul t dependent. Valoarea p mai mică de 0,05 a însemnat că diferența dintre grupul de intervenție și grupul de control este semnificativă, iar ipoteza nulă nu este validă.
Rezultate
Vârsta medie a participanților la studiu și a grupului de control a fost de 57 ± 9 ani, respectiv 58 ± 9 ani. Ambele grupuri au fost, de asemenea, comparabile în ceea ce privește stadiul cancerului și tratament (Tabelul 1 ).
Caracteristici
Grup de studiu (n = 172)
Grupul de control (n = 171)
Valoarea p
Vârsta medie (ani)
57 ± 9
58 ± 9
0,3
Etapele Uniunii pentru Controlul Internațional al Cancerului (UICC).
IIa
98 (56,98%)
91 (53,22%)
0,87
IIb
35 (20,35%)
40 (23,29%)
IIIb
27 (15,70%)
29 (19,96%)
IIIb
12 (6,98%)
11 (6,43%)
Tratament
Chimioterapia
131 (76,16%)
127 (74,27%)
0,68
Radioterapie
51 (29,65%)
48 (28,07%)
0,74
Terapia hormonală
32 (18,60%)
36 (21,05%)
0,56
Tabelul 1: O analiză comparativă a ambelor grupuri pe baza stadializării și tratamentului cancerului
La pacienții care au primit IVC, a existat o scădere semnificativă a scorului mediu de severitate după 28 de zile pentru următoarele simptome: greață (2,65 ± 0,62 vs. 2,59 ± 0,68; valoarea p: 0,0003), pierderea poftei de mâncare (2,26 ± 0,51 vs. 2,11 ± 0,52;valoare p: 0,007), durere tumorală (2,22 ± 0,45 vs. 1,99 ± 0,40, valoare p: <0,0001*), oboseală (3,11 ± 0,32 vs. 2,87 ± 0,029; *), și insomnie (2,59 ± 0,35 vs. 2,32 ± 0,36, valoarea p: <0,0001). Nu a existat nicio diferență în scorul mediu de severitate al oricărui simptom în grupul placebo (Tabelul 2 ).
Simptome
Grup de studiu
Grupul de control
Scorul VAS mediu din ziua 0
Scorul VAS mediu în ziua 28
Valoarea p
Scorul VAS mediu din ziua 0
Scorul VAS mediu în ziua 28
Valoarea p
Diaree
2,65 ± 0,62
2,59 ± 0,68
0,39
2,51 ± 0,55
2,58 ± 0,50
0,2
Greaţă
3,01 ± 0,62
2,78 ± 0,54
0,0003*
2,98 ± 0,55
2,92 ± 0,52
0,3
Pierderea poftei de mâncare
2,26 ± 0,51
2,11 ± 0,52
0,007*
2,41 ± 0,62
2,47 ± 0,54
0,34
Vărsături
2,87 ± 0,56
2,77 ± 0,50
0,08
2,81 ± 0,41
2,86 ± 0,34
0,22
Durere tumorală
2,22 ± 0,45
1,99 ± 0,40
<0,0001*
2,31 ± 0,47
2,40 ± 0,46
0,07
Oboseală
3,11 ± 0,32
2,87 ± 0,29
<0,0001*
3,08 ± 0,40
3,09 ± 0,44
0,82
Insomnie
2,59 ± 0,35
2,32 ± 0,36
<0,0001*
2,62 ± 0,42
2,59 ± 0,44
0,51
Tabelul 2: Analiza modificării severității simptomelor după tratamentul IVC folosind scorul VAS
IVC, vitamina C intravenoasă; VAS, scară vizuală analogică
*: Semnificativ
Discuţie
Deși rolul vitaminei C și al altor antioxidanți ca tratament complementar în managementul cancerului a fost de mare interes pentru oamenii de știință, există literatură limitată privind utilizarea sa practică și efectele clinice la oameni, în special la cei cu cancer de sân [10-12] . Studiul nostru și-a propus să umple această lacună în cunoștințe și a încercat să adauge la fondul limitat de dovezi prin explorarea rolului IVC în îmbunătățirea QoL la pacienții cu cancer de sân. Am descoperit că vitamina C joacă un rol benefic în atenuarea simptomelor care apar fie ca efecte secundare ale terapiei adjuvante standard, fie ca urmare a cancerului în sine. În eșantionul nostru, majoritatea pacienților aparțineau stadiului IIa UICC pentru cancerul de sân, aproape 75% dintre pacienți fiind supuși chimioterapiei. Randomizarea nu a condus la nicio diferență semnificativă în caracteristicile inițiale ale pacienților care au primit IVC și ale celor din grupul de control. Rezultatele arată că administrarea pe săptămână a 25 de grame de IVC a îmbunătățit scorurile VAS medii pentru toate simptomele la 28 de zile după inițierea vitaminei C. Cu toate acestea, a fost observată o îmbunătățire semnificativă a simptomelor legate de tractul gastrointestinal, cum ar fi greața și apetitul, simptomele sistemice și neuronale cum ar fi durerea tumorală, oboseala și insomnia. Pacienții din grupul de tratament nu au raportat reacții adverse noi după inițierea IVC.
Rezultatele studiului actual par să fie în concordanță cu rezultatele unui număr de studii publicate anterior pe această temă [12-15] . Un studiu efectuat în Coreea la pacienții cu cancer în stadiu terminal (inclusiv cancerul de sân) a raportat că IVC a îmbunătățit semnificativ funcția fizică, emoțională și cognitivă, precum și a ameliorat simptomele de greață, vărsături și oboseală și a îmbunătățit apetitul [13] . Rezultate similare au fost găsite într-un studiu german efectuat la pacienții cu cancer de sân, unde administrarea a 7,5 grame de IVC la pacienți a îmbunătățit semnificativ greața, pierderea poftei de mâncare, oboseala, amețelile, tulburările de somn, depresia și diateza hemoragică [14] . Descoperiri consecvente au fost, de asemenea, observate într-un raport de caz al unei femei cu cancer de sân recurent care a primit chimioterapie o dată pe săptămână. S-a constatat că administrarea de două ori pe săptămână a 50 de grame de vitamina C a scăzut dramatic oboseala și insomnia, îmbunătățind concomitent funcționarea cognitivă [15] . În comparație cu studiul nostru, niciunul dintre aceste studii nu a raportat efecte secundare ale administrării IV a vitaminei C. În ciuda diferenței dintre dozele de vitamina C din diferite studii, rezultatele au rămas constant pozitive și au susținut rolul administrării vitaminei C pentru atenuare. a simptomelor la pacientele cu cancer de sân.
Rolul vitaminei C în reducerea simptomelor la pacienții cu cancer poate fi explicat prin proprietățile sale antioxidante. Se știe că radiațiile și chimioterapia împreună cu metabolismul celulelor tumorale cresc stresul oxidativ la pacienții cu cancer [14-18] . Acest stres este combatet de antioxidanții intrinseci ai organismului inclusiv vitamina C [14] . Se vede că pacienții cu cancer au niveluri scăzute de vitamina C în corpul lor [19] . Acest lucru se datorează faptului că stresul oxidativ necontrolat în cancer duce la un consum mare de rezerve intrinseci ale corpului, ceea ce duce la epuizarea vitaminei C. Dacă nu este completată în mod corespunzător, această deficiență duce în cele din urmă la producerea fără opoziție de specii reactive de oxigen (ROS) [20,21] . Mucoasa intestinală și țesuturile neuronale, fiind cele mai sensibile la ROS, sunt cele mai afectate. Acest lucru duce la iritarea mucoasei tractului gastrointestinal provocând simptome de greață, vărsături și pierderea poftei de mâncare. Iritația neuronală poate declanșa tulburări mentale, inclusiv insomnie, durere tumorală și oboseală [14,22,23] . Astfel, completarea rezervei intrinseci prin administrarea parenterală a vitaminei C poate ajuta la combaterea producției de ROS fără opoziție și poate juca un rol vital în atenuarea simptomatologiei cancerului și, prin urmare, QoL la acești pacienți, așa cum se arată în studiul nostru actual.
Studiul nostru are câteva limitări care trebuie subliniate. Din cauza lipsei de resurse și a dificultății în menținerea urmăririi, studiul nostru a evaluat doar efectele pe termen scurt ale IVC asupra QoL la pacienții cu cancer de sân. Deși s-a folosit eșantionarea convenabilă pentru recrutarea participanților, alocarea pacienților în grupurile de tratament și de control a fost randomizată pentru a minimiza riscul de părtinire a selecției. Majoritatea participanților erau vârstnici și aparțineau stadiului IIa UICC; prin urmare, generalizarea constatărilor actuale la toate pacientele cu cancer de sân trebuie făcută cu prudență. În ciuda limitărilor, studiul nostru se adaugă literaturii limitate privind rolul vitaminei C parenterale la pacienții cu cancer de sân. Întrucât intervenția a fost condusă de medic, evită preocupările privind aderarea pacientului la tratament și efectul său confuz asupra rezultatelor studiului. Utilizarea a 25 de grame de vitamina C în studiul de față este unică și nu a fost niciodată utilizată înainte în alte studii, oferind astfel dovezi în sprijinul unei game de doze fără consecința efectelor secundare [13-15] .
Concluzii
Studiul nostru a arătat o îmbunătățire a scorului mediu de severitate al stării de greață, oboseală, durere tumorală, pierderea poftei de mâncare și oboseală. Deși descoperirile noastre sugerează că vitamina C poate îmbunătăți semnificativ QoL la pacienții cu cancer de sân, sunt necesare mai multe studii cu o dimensiune mai mare a eșantionului și utilizarea diferitelor doze de vitamina C pentru a deduce cu încredere rezultatele tuturor pacienților cu cancer de sân și pentru a determina cea mai puternică doză. respectiv. De asemenea, sunt necesare mai multe studii pentru a evalua efectele pe termen lung ale vitaminei C în managementul cancerului. Acest lucru va ajuta la încorporarea utilizării vitaminei C în practica standard pentru a face călătoria de gestionare a cancerului confortabilă pentru pacienți.
Alexia Blake 1 , Bo Angela Wan 2 , Leila Malek 2 , Carlo DeAngelis 2,3 , Patrick Diaz 2 , Nicholas Lao 1 , Edward Chow 2 , Shannon O’Hearn 1
1 MedReleaf, Markham,Ontario,Canada;2Centrul de Cancer Odette, Centrul de Științe ale Sănătății Sunnybrook,3Facultatea de Farmacie Leslie Dan,Universitatea din Toronto,Toronto, Ontario,Canada
Contribuții: (I) Concepție și design: A Blake, E Chow, S O’Hearn; (II) Suport administrativ: BA Wan, L Malek, P Diaz; (III) Furnizarea de materiale de studiu sau pacienți: N Lao; (IV) Colectarea și asamblarea datelor: A Blake, BA Wan, L Malek, S O’Hearn; (V) Analiza și interpretarea datelor: Toți autorii; (VI) Scrierea manuscrisului: Toți autorii; (VII) Aprobarea finală a manuscrisului: Toți autorii.Corespondență către: doamna Alexia Blake, MSc. MedReleaf Corp, Markham Industrial Park, Markham, Ontario, Canada. E-mail:ablake@medreleaf.com.
Rezumat: Managementul insuficient al durerii cronice și neuropatice asociate cancerului afectează negativ calitatea vieții pacientului. Pacienții care nu răspund bine la analgezicele opioide sau care au efecte secundare severe de la utilizarea analgezicelor tradiționale au nevoie de opțiuni terapeutice alternative. Dovezile anecdotice sugerează că canabisul medicinal are potențialul de a gestiona eficient durerea la această populație de pacienți. Această revizuire prezintă o selecție de studii clinice reprezentative, de la mici studii pilot efectuate în 1975, până la studii dublu-orb controlate cu placebo efectuate în 2014 care au evaluat eficacitatea terapiilor pe bază de canabinoizi care conțin tetrahidrocannabinol (THC) și canabidiol (CBD) pentru reducerea durere asociată cancerului. O revizuire a literaturii publicate pe Medline între 1975 și 2017 a identificat cinci studii clinice care au evaluat efectul THC sau CBD asupra controlului durerii cauzate de cancer, care au fost revizuite și rezumate. Cinci studii care au evaluat capsulele cu ulei de THC, spray-ul pentru mucoase THC:CBD (nabiximols) sau spray-urile pentru mucoasele THC au găsit unele dovezi ale reducerii durerii cauzate de cancer asociate cu aceste terapii. Au fost administrate o varietate de doze variind de la 2,7-43,2 mg/zi THC și 0-40 mg/zi CBD. Dozele mai mari de THC au fost corelate cu o ameliorare crescută a durerii în unele studii. Un studiu a constatat că ameliorarea semnificativă a durerii a fost obținută în doze de până la 2,7–10,8 mg THC în combinație cu 2,5–10,0 mg CBD, dar au existat dovezi contradictorii privind dacă dozele mai mari oferă o ameliorare superioară a durerii. Unele reacții adverse raportate includ somnolență, hipotensiune arterială, tulburări mentale și greață și vărsături. Există dovezi care sugerează că canabisul medicinal reduce durerea cronică sau neuropatică la pacienții cu cancer avansat. Cu toate acestea, rezultatele multor studii au lipsit de putere statistică, în unele cazuri din cauza numărului limitat de subiecți de studiu. Prin urmare, este nevoie de desfășurarea unor studii clinice dublu-orb, controlate cu placebo, cu dimensiuni mari ale eșantionului, pentru a stabili doza optimă și eficacitatea diferitelor terapii pe bază de canabis.
Cuvinte cheie: Canabis medicinal ; cancer ; durere
Trimis 04 iulie 2017. Acceptat pentru publicare 03 august 2017.
doi: 10.21037/apm.2017.08.05
IntroducereAltă secțiune
Pacienții cu cancer prezintă adesea dureri cronice, care pot proveni din implicarea directă a tumorii sau pot prezenta ca efect secundar al tratamentului cancerului ( 1 ). Deoarece durerea are un impact negativ asupra domeniilor fizice, funcționale și emoționale ale vieții, strategiile eficiente de gestionare a durerii sunt esențiale pentru restabilirea și menținerea calității vieții pacienților cu cancer ( 2 ). Din păcate, regimurile de tratament standard actuale pentru durerea cronică sau neuropatică la pacienții cu cancer în stadiu terminal se bazează în mare măsură pe analgezice opioide, care sunt problematice pentru unii pacienți ( 3 , 4 ). Acest lucru se poate datora unei combinații de factori, inclusiv diferențe în răspunsurile individuale la aceste medicamente și prezenței unor efecte secundare grave, cum ar fi constipația severă, care pot împiedica administrarea de doze suficiente pentru ameliorarea durerii ( 3 ). În plus, dozarea imprudentă prezintă riscul periculos ca pacienții să dezvolte dependență sau supradozaj de opioide ( 4 ). Prin urmare, identificarea claselor alternative de analgezice care pot gestiona eficient durerea la pacienții cu cancer este de mare importanță.
Intervențiile farmacologice alternative includ medicamente pe bază de prescripție medicală, cum ar fi acetaminofenul, sau medicamente antiinflamatoare nesteroidiene, cum ar fi ibuprofenul ( 5 ). Abordările nemedicinale includ terapii precum acupunctura, kinetoterapie, pe lângă abordările psihologice sau comportamentale ( 6 ). Pe lângă strategiile de management enumerate mai sus, compușii derivați din specia de plante Cannabis Sativa L. au demonstrat potențialul de a atenua durerea. Exemplele cel mai frecvent studiate includ tetrahidrocannabinol (THC) și canabidiol (CBD) din familia de compuși cunoscuți sub numele de canabinoizi ( 7 ). Acești compuși sunt administrați în mod obișnuit prin inhalare, pe cale orală sub formă de uleiuri sau capsule umplute cu ulei, sau pe cale bucală, prin spray-uri care conțin fie THC singur, fie o combinație de THC:CBD ( 8 ). Au fost efectuate mai multe studii preclinice pe modele animale, investigând mecanismul modulării canabinoidelor a căilor durerii ( 9 , 10 ). Unul dintre mecanismele identificate este interacțiunea acestor compuși cu unul dintre sistemele de semnalizare endogene ale corpului, cunoscut sub numele de sistemul „endocannabinoid” ( 11 ). Acest sistem acționează independent de calea opioidelor pentru a controla semnalizarea durerii, activarea imună și inflamația ( 11 ). Deși există o abundență de dovezi anecdotice existente ale proprietăților analgezice ale canabisului medicinal, eficacitatea acestuia nu a fost încă validată prin studii clinice de înaltă calitate care oferă dovezi puternice care susțin utilitatea acestuia în cadrul clinic ( 12 ).
Această revizuire selectivă este o prezentare generală a studiilor clinice efectuate istoric și până în prezent, care au avut ca scop investigarea eficacității canabisului medicinal în gestionarea durerii la pacienții cu cancer avansat.
MetodeAltă secțiune
A fost efectuată o căutare a literaturii publicate pe Medline între 1975 și 2017 prin utilizarea cuvintelor cheie, inclusiv „cannabis”, „THC”, „CBD”, „Nabiximol”, „cancer” și „durere”. Cinci studii clinice care au evaluat efectul THC sau CBD asupra controlului durerii cauzate de cancer au fost evaluate pentru o revizuire selectivă. Informațiile privind populația studiată, intervențiile, răspunsul la durere și efectele secundare au fost revizuite și rezumate.
RezultateAltă secțiune
Populațiile de pacienți și criteriile de selecție
Cinci studii au fost selectate pe baza evaluării canabinoizilor pentru a gestiona durerea cronică la pacienții cu cancer avansat. Un studiu pilot timpuriu realizat în 1975 de Noyes et al. a evaluat durerea la zece pacienți cu cancer avansat (opt femei și doi bărbați, în medie de 51 de ani) ( 13 ). Într-un studiu similar de gestionare a durerii, Noyes și colab. a comparat efectele THC și codeinei la 36 de pacienți cu cancer (formați din 26 de femei și 10 bărbați) ( 14 ). Medicamentele non-studiu au fost reținute de la pacienții din ambele studii de către Noyes și colab. în perioada de studiu ( 13 , 14 ). Johnson și colab. a efectuat un studiu multicentric, dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo, cu grupuri paralele privind eficacitatea, siguranța și tolerabilitatea nabiximolilor și a THC la pacienții cu durere intratabilă legată de cancer, folosind o populație bine distribuită de 177 de pacienți cu cancer avansat. , care a înregistrat analgezice inovatoare non-studiu ( 15 ). În acest studiu, vârsta medie, sexul, locurile primare ale bolii și clasificarea durerii au fost distribuite în mod similar între cele trei brațe de tratament; THC, nabiximols și placebo ( 15 ). În 2012, Portenoy et al. a efectuat un studiu randomizat, controlat cu placebo, cu doze gradate, care a implicat 360 de pacienți cu cancer avansat, analizând eficacitatea THC sau a nabiximolilor. Pacienții au fost aleși pe baza faptului că au răspuns anterior slab la analgezicele opioide, dar li s-a permis să ia analgezice opioide inovatoare după cum era necesar ( 16 ). Pacienții care au primit tratament pe termen lung cu metadonă pentru durere au fost excluși. Caracteristicile durerii au fost clasificate ca mixte (48%), osoase (24%), viscerale (15%) și neuropatice (11%) și au fost distribuite aproximativ în mod egal între brațele de studiu. În cele din urmă, Lynch și colab. a efectuat un studiu pilot dublu-orb, controlat cu placebo, încrucișat, incluzând 16 pacienți cu cancer care au avut dureri neuropatice persistente la 3 luni după tratamentul lor pentru cancer ( 17 ). Acești pacienți au avut o intensitate medie a durerii de 7 zile ≥4 la 0-10 NRS, tratament analgezic concomitent stabil timp de 14 zile înainte de inițierea studiului și nu au luat analgezice inovatoare.
Evaluarea durerii
În studiile clinice cu canabinoizi pentru gestionarea durerii canceroase incluse în această revizuire, au fost folosite mai multe metode de măsurare a modificărilor intensității durerii. Studiile timpurii ale lui Noyes et al. a folosit un sistem de notare a durerii în 4 puncte în care 0 = absent, 1 = ușoară, 2 = moderată și 3 = sever ( 13 , 14 ). De atunci, multe studii au folosit scala de evaluare numerică (NRS) pentru a evalua durerea pe o scară de la 0 la 10, cu „0” reprezentând „fără durere” până la „10” reprezentând „durerea atât de gravă pe cât vă puteți imagina”. Pacienții cu durere neuropatică studiați de Lynch și colab. completat NRS la momentul inițial și ultima zi a fiecărei săptămâni de dozare ( 17 ). Modificarea scorului NRS de la momentul inițial la săptămâna în care a fost atinsă o doză stabilă a fost utilizată ca obiectiv principal în determinarea eficacității canabisului. În studiul lui Johnson și colab. , pacienții au folosit NRS în plus față de înregistrarea medicamentelor pentru durere pe termen lung și de ultimă oră într-un jurnal al durerii ( 15 ). Portenoy şi colab. a cerut pacienților să-și raporteze durerea medie pe inventarul scurt al durerii (BPI), precum și printr-un sistem interactiv de înregistrare a vocii ( 16 ). Cele două studii rămase au folosit BPI pentru a evalua modificarea durerii ca obiectiv principal ( 18 , 19 ).
Eficacitatea intervențiilor
În general, patru din cele cinci studii au descoperit că canabisul a fost asociat în mod semnificativ cu o scădere a durerii asociate cancerului. Tabelul 1 prezintă un rezumat al eficacității THC sau CBD asupra durerii canceroase.
Tabelul 1 O prezentare generală a studiilor randomizate controlate (RCT) care implică canabisul medicinal pentru durerea canceroasă
Capsule cu ulei de THC și spray-uri oromucoase THC, CBD
Studiile incluse în această revizuire au evaluat eficacitatea capsulelor de ulei de THC și a spray-urilor oromucoase care conțin extract THC sau extract THC:CBD, cunoscut și sub numele de nabiximols. Deoarece nabiximolii au CBD în plus față de THC, aceștia pot viza mai multe căi de durere în comparație cu extractul de THC singur.
Două studii clinice timpurii privind eficacitatea extractului de THC în capsulele de ulei de susan au fost publicate de Noyes și colab. în 1975 ( 13 , 14 ). Primul a fost un studiu pilot care a identificat o corelație între dozele mai mari de THC și creșterea ameliorării durerii (P<0,001) ( 13 ). Al doilea studiu a constatat o diferență semnificativă în reducerea durerii între placebo și 20 mg THC (P<0,05), în favoarea tratamentului cu THC ( 14 ).
Spray-urile oromucoase au fost o metodă comună de administrare pentru medicamentele pe bază de canabinoizi în investigațiile clinice, până în prezent ( 12 ). Atât extractele de THC, cât și nabiximolii, administrați pe cale bucală, au fost studiate de Johnson și colab. ( 15 ). Ei nu au observat o schimbare semnificativă a scorului mediu al durerii față de valoarea inițială pentru spray-ul cu THC în comparație cu placebo, dar au raportat o schimbare semnificativă statistic în favoarea tratamentului cu nabiximols comparativ cu placebo (P=0,024). În plus, ei au raportat că pacienții care au luat nabiximols au avut nevoie de doze semnificativ mai puține de medicamente pentru durere, comparativ cu placebo (P=0,004). Portenoy şi colab. a constatat că, în comparație cu placebo, nabiximolurile au fost semnificativ mai eficiente pentru reducerea durerii medii zilnice atunci când se compară scorurile de la momentul inițial până la sfârșitul perioadei de studiu (P=0,038) ( 16 ). Aceste constatări sunt în contrast cu studiul lui Lynch și colab. în care nu a existat o diferență semnificativă statistic între grupurile de tratament cu placebo și nabiximols în rândul celor 16 pacienți care se confruntă cu dureri neuropatice legate de cancer ( 17 ).
Dozare
Studiile au evaluat eficacitatea diferitelor doze de medicamente sau au permis pacienților să se autotitreze până la o doză maximă, așa cum este dictat de protocoalele de studiu.
Evaluarea efectului a 5, 10, 15 și 20 mg de THC în capsule de ulei de către Noyes și colab. a constatat că cantitatea de ameliorare a durerii a crescut odată cu doza ( 13 ). Din 10 pacienți din fiecare cohortă, 5 au primit o ușurare substanțială de la 15 mg, iar 7 pacienți au primit o ușurare substanțială de la 20 mg. În al doilea studiu al lui Noyes et al. , două doze diferite de THC de 10 și 20 mg au fost comparate cu placebo și 60 mg codeină ( 14 ). O doză de 60 mg de codeină este un regim analgezic zilnic standard, utilizat în gestionarea multor tipuri de durere, inclusiv durerea canceroasă ( 20 ). O diferență semnificativă în reducerea durerii a fost observată la administrarea de 20 mg THC în comparație cu placebo (P<0,05). În plus, nu a fost observată nicio diferență semnificativă în ameliorarea durerii când s-a comparat cohorta de 10 mg THC cu cei care au primit 60 mg codeină (P<0,05). Acest lucru sugerează neinferioritatea a 10 mg de THC în comparație cu un tratament cu opioide utilizat în mod obișnuit.
Evaluarea eficacității spray-ului oral cu THC de către Johnson și colab. a urmat o metodă de autotitrare de dozare ( 15 ). Pacienții care au folosit spray-uri cu THC au folosit în medie 8,3 spray-uri/zi, corespunzătoare la 22,5 mg THC/zi după titrarea dozei până la o doză maximă de 48 spray-uri/zi. S-a considerat că pacienții au atins doza optimă la ameliorarea durerii sau la dezvoltarea efectelor secundare. Autorii au descoperit că doza optimă de THC atinsă la pacienți a oferit o ameliorare mai mare a durerii în comparație cu placebo, măsurată prin reducerea medie a scorului durerii NRS (THC -1,01 față de placebo -0,69), cu toate acestea, semnificația statistică nu a fost atinsă (P=0,245).
În cele trei studii asupra nabiximolilor incluse în această revizuire, autotitrarea a fost recomandată până la o doză maximă de 8 pulverizări/perioada de 3 ore ( 15 ) și 11-16 pulverizări/zi ( 16 , 17 ). Într-unul dintre studii, pacienții au fost împărțiți în trei grupuri de doze, clasificate în funcție de intervalele de titrare: ușoare (1–4 pulverizări/zi sau 2,7–10,8 mg THC, 2,5–10,0 mg CBD), moderate (6–10 pulverizări/zi, sau 10,8–16,2 mg THC, 10,0–15 mg CBD) și mari (11–16 pulverizări/zi, sau 29,7–43,2 mg THC, 27,5–40 mg CBD) ( 16 ). Dozele constatate că produc o ameliorare semnificativă a durerii includ o medie de 8,75 pulverizări/zi ( 15 ), 1–4 pulverizări/zi ( 16 ) și 6–10 pulverizări/zi ( 16 ). Sa observat că grupul de pacienți cu doze mari care au utilizat 11-16 spray-uri/zi nu a experimentat o ameliorare semnificativă a durerii în comparație cu placebo. În mod similar, Lynch și colab. a constatat că la o doză mare de o medie de 8 pulverizări/zi nu a fost observată o ameliorare semnificativă a durerii în comparație cu placebo ( 17 ).
Efecte secundare și evenimente adverse
Efectele secundare raportate în studiile incluse în această revizuire au fost în concordanță cu cele raportate în literatura de specialitate care investighează utilizarea terapiilor pe bază de canabinoizi pentru alte câteva indicații ( 7 ). Tabelul 2 rezumă cele cinci efecte secundare cel mai frecvent raportate ale celor cinci studii. În ambele studii ale lui Noyes și colab. , efectele secundare ale 15 și 20 mg de THC au inclus tulburare mentală (60-70%), somnolență (70-100%) și euforie (40-50%) ( 13 , 14 ). Nu toate efectele secundare au fost experimentate de toți pacienții, iar efectele secundare au avut tendința de a deveni mai răspândite cu doze mai mari.
Tabelul 2 Rezumatul celor mai frecvente efecte secundare
Evenimente adverse frecvente legate de tratament raportate de Johnson et al. includ somnolență (nabiximols 13%, THC 14%, placebo 10%), amețeli (nabiximols 12%, THC 12%, placebo 5%), confuzie (nabiximols 7%, THC 2%, placebo 2%), greață (nabiximols 10%) %, THC 7%, placebo 7%) și hipotensiune arterială (nabiximols 5%, THC 0%, placebo 0%) ( 15 ). Se pare că acestea au fost mai frecvente la pacienții cărora li s-a administrat extractul de nabiximol și numai extractul de THC, în comparație cu placebo. Evenimentele adverse identificate de Portenoy et al. au fost semnificativ mai frecvente în grupul cu doză mai mare de nabiximols, în timp ce s-a observat o diferență mică între grupurile cu doză mică și placebo ( 17 ). Lynch și colab. oboseală identificată (nabiximols n=7, placebo n=0), uscăciunea gurii (nabiximols n=5, placebo n=1), amețeli (nabiximols n=6, placebo n=0) și greață (nabiximols n=6, placebo). n=1) sunt cele mai frecvente efecte secundare, care au fost observate mai des în brațul de tratament comparativ cu placebo, deși semnificația acestei diferențe nu a fost evaluată. Cu toate acestea, pacienții au raportat, de asemenea, că majoritatea reacțiilor adverse au fost tranzitorii și ușoare și ar putea fi reduse prin ajustarea dozei de tratament. Efectele secundare nu au condus la abandonul studiului ( 13 – 17 ).
DiscuţieAltă secțiune
Lipsa datelor clinice disponibile cu privire la canabisul medicinal pentru tratamentul durerii cauzate de cancer se datorează parțial clasificării sale ca agent din lista I de către Legea substanțelor controlate din 1970, care a restricționat investigația sa ca un potențial produs medical ( 8 ). Cu toate acestea, puținele studii care au fost produse cu privire la utilizarea canabisului medicinal pentru gestionarea durerii cauzate de cancer au rezultate care sugerează că are potențial terapeutic și este cel puțin demn de investigație suplimentară.
Există o lipsă de ghiduri de dozare pentru utilizarea terapiilor pe bază de canabinoizi în practica clinică. Doza ideală ar fi una care asigură un management eficient al durerii, dar nu produce efecte secundare intolerabile. Cu toate acestea, există provocări în stabilirea acestei doze optime în populația de pacienți cu cancer avansat. Una dintre acestea este variabilitatea inter-pacient, în concordanță cu rezultatele studiilor privind narcoticele și alte analgezice prescrise. Deoarece s-a constatat că dozele optime variază de la pacient la pacient, medicii trebuie să înțeleagă cum să determine doza corectă atunci când prescriu unui pacient nou. În plus, pacienții cu cancer avansat sunt susceptibili de a prezenta simptomologii complexe care fac dificilă evaluarea cu precizie a efectelor secundare derivate din tratamentele cu canabis și iau adesea mai multe medicamente concomitente. Acestea fiind spuse, o serie dintre aceste studii au raportat că efectele secundare observate tind să nu limiteze tratamentul și ar putea fi controlate prin titrarea dozei, cu ameliorarea durerii prin administrarea cât mai mică de 2,7–10,8 mg THC în combinație cu 2,5–10,0 mg. CBD ( 17 ). Acest lucru subliniază importanța stabilirii și validării unui protocol de titrare care va permite cercetătorilor să identifice dozele eficiente și tolerate într-un mod sigur și controlat.
Mai multe studii prezentate în această revizuire au fost insuficiente din cauza dimensiunilor mici ale eșantionului, trei din cele cinci studii analizate înrolând mai puțin de 50 de pacienți. Prin urmare, generalizarea rezultatelor poate fi limitată, iar studiile viitoare asupra canabisului medicinal sunt justificate pentru a stabili eficacitatea și profilul efectelor secundare ale acestuia în populația cu dureri de cancer. Aceasta include eforturi suplimentare pentru a identifica eficacitatea compușilor specifici de canabis și combinațiile acestora, precum și metodele ideale de administrare prin evaluarea efectelor relevante. Studiile clinice ulterioare ar trebui să ia în considerare, de asemenea, diferențele de farmacocinetică și farmacodinamică canabinoizilor între indivizi. În plus, evaluarea și raportarea standardizate și validate ale efectelor secundare asociate canabisului sunt justificate pentru a permite comparații mai precise între studii. În cele din urmă, acest lucru va contribui la dezvoltarea de ghiduri clinice pentru dozarea și administrarea canabisului ca medicament pentru durere pentru populația mare de pacienți cu cancer care au nevoie de management al durerii, în special cei pentru care analgezicele alternative sunt insuficiente, intolerabile sau nesigure.
ConcluziiAltă secțiune
Cercetările actuale arată că canabisul medicinal are un rol potențial în gestionarea durerii cauzate de cancer. Cu toate acestea, amploarea și calitatea studiilor efectuate până în prezent sunt oarecum limitate ( 12 ). Prin urmare, sunt necesare cercetări suplimentare pentru a stabili eficacitatea canabisului medicinal, fie ca alternativă la opiacee, fie ca terapie adjuvantă, și pentru a identifica cele mai adecvate metode de administrare pentru a obține o eficacitate terapeutică optimă cu efecte secundare minime.
MulțumiriAltă secțiune
Mulțumim pentru sprijinul generos al Fondului Bratty Family, Michael și Karyn Goldstein Cancer Research Fund, Joey și Mary Furfari Cancer Research Fund, Pulenzas Cancer Research Fund, Joseph și Silvana Melara Cancer Research Fund și Ofelia Cancer Research Fund. Acest studiu a fost realizat în colaborare cu MedReleaf.
Notă de subsolAltă secțiune
Conflicte de interese : Autorii nu au conflicte de interese de declarat.
ReferințeAltă secțiune
Kumar SP. Cancer Pain: O revizuire critică a clasificării bazate pe mecanisme și a managementului terapiei fizice în îngrijirea paliativă. Indian J Palliat Care 2011;17:116-26. [ Crossref ] [ PubMed ]
Katz N. Impactul managementului durerii asupra calității vieții. J Pain Symptom Manage 2002;24:S38-47. [ Crossref ] [ PubMed ]
Trang T, Al-Hasani R, Salvemini D, et al. Durere și maci: binele, răul și urâtul analgezicelor opioide. J Neurosci 2015;35:13879-88. [ Crossref ] [ PubMed ]
Nersesyan H, Slavin KV. Abordarea actuală a managementului durerii canceroase: Disponibilitatea și implicațiile diferitelor opțiuni de tratament. Ther Clin Risk Manag 2007;3:381-400. [ PubMed ]
Schug SA, Chandrasena C. Managementul durerii pacientului cu cancer. Expert Opin Pharmacother 2015;16:5-15. [ Crossref ] [ PubMed ]
Syrjala KL, Jensen MP, Mendoza ME, et al. Abordări psihologice și comportamentale ale managementului durerii canceroase. J Clin Oncol 2014;32:1703-11. [ Crossref ] [ PubMed ]
Grotenhermen F, Müller-Vahl K. Potențialul terapeutic al canabisului și canabinoizilor. Dtsch Arztebl Int 2012;109:495-501. [ PubMed ]
Borgelt LM, Franson KL, Nussbaum AM și colab. Efectele farmacologice și clinice ale canabisului medicinal. Farmacoterapia 2013;33:195-209. [ Crossref ] [ PubMed ]
Ward SJ, McAllister SD, Kawamura R, et al. Canabidiolul inhibă durerea neuropatică indusă de paclitaxel prin receptorii 5-HT(1A) fără a diminua funcția sistemului nervos sau eficacitatea chimioterapiei. Br J Pharmacol 2014;171:636-45. [ Crossref ] [ PubMed ]
Deng L, Guindon J, Cornett BL și colab. Activarea cronică a receptorului canabinoid 2 inversează neuropatia paclitaxel fără toleranță sau retragerea dependentă de receptorul canabinoid 1. Biol Psychiatry 2015;77:475-87. [ Crossref ] [ PubMed ]
Huang WJ, Chen WW, Zhang X. Sistemul endocannabinoid: Rol în depresie, recompensă și controlul durerii Mol Med Rep 2016;14:2899-903. (Revizuire). [ Crossref ] [ PubMed ]
Whiting PF, Wolff RF, Deshpande S, și colab. Canabinoizi pentru uz medical: o revizuire sistematică și meta-analiză. JAMA 2015;313:2456-73. [ Crossref ] [ PubMed ]
Noyes R Jr, Brunk SF, Baram DA, et al. Efectul analgezic al delta-9-tetrahidrocannabinolului. J Clin Pharmacol 1975;15:139-43. [ Crossref ] [ PubMed ]
Noyes R Jr, Brunk SF, Avery DA, et al. Proprietățile analgezice ale delta-9-tetrahidrocannabinolului și codeinei. Clin Pharmacol Ther 1975;18:84-9. [ Crossref ] [ PubMed ]
Johnson JR, Burnell-Nugent M, Lossignol D și colab. Studiu multicentric, dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo, cu grupuri paralele privind eficacitatea, siguranța și tolerabilitatea extractului THC:CBD și extractului de THC la pacienții cu dureri insolubile legate de cancer. J Pain Symptom Manage 2010;39:167-79. [ Crossref ] [ PubMed ]
Portenoy RK, Ganae-Motan ED, Allende S, et al. Nabiximols pentru pacienții cu cancer tratați cu opioide cu durere cronică slab controlată: un studiu randomizat, controlat cu placebo, cu doze gradate. J Pain 2012;13:438-49. [ Crossref ] [ PubMed ]
Lynch ME, Cesar-Rittenberg P, Hohmann AG. Un studiu pilot dublu-orb, controlat cu placebo, încrucișat, cu extensie, folosind un extract de canabinoid din mucoasa orală pentru tratamentul durerii neuropatice induse de chimioterapie. J Pain Symptom Manage 2014;47:166-73. [ Crossref ] [ PubMed ]
Daut RL, Cleeland CS, Flanery RC. Dezvoltarea chestionarului scurt pentru durere din Wisconsin pentru a evalua durerea în cancer și alte boli. Pain 1983;17:197-210. [ Crossref ] [ PubMed ]
Cleeland CS, Ryan KM. Evaluarea durerii: utilizarea globală a Brief Pain Inventory. Ann Acad Med Singapore 1994;23:129-38. [ PubMed ]
Straube C, Derry S, Jackson KC, et al. Codeina, singura si cu paracetamol (acetaminofen), pentru durerile canceroase. Cochrane Database Syst Rev 2014.CD006601. [ PubMed ]
Citează acest articol ca: Blake A, Wan BA, Malek L, DeAngelis C, Diaz P, Lao N, Chow E, O’Hearn S. O revizuire selectivă a canabisului medical în managementul durerii canceroase. Ann Palliat Med 2017;6(Suppl 2):S215-S222. doi: 10.21037/apm.2017.08.05
Produsele cu echilibru egal de THC+ CBD par a fi deosebit de eficiente, indică datele
Canabisul medicinal poate ameliora în siguranță durerile de cancer, reducând în același timp numărul total de medicamente și opioide luate, sugerează rezultatele unui studiu de registru multicentric , publicat online în BMJ Supportive & Palliative Care.
Produsele cu un echilibru egal de ingrediente active tetrahidrocannabinol (THC) și canabidiol (CBD), mai degrabă decât o dominație a fiecăreia dintre ele, par a fi deosebit de eficiente, indică datele.
Descoperirile îi determină pe cercetători să concluzioneze că canabisul medicinal este un tratament sigur și complementar atunci când medicamentele convenționale nu ating durerea canceroasă.
Peste jumătate dintre pacienții care urmează tratament anticancer și două treimi dintre cei cu boală avansată sau terminală suferă de durere, spun cercetătorii.
Opioidele puternice, împreună cu alte medicamente, cum ar fi medicamentele antiinflamatoare și anticonvulsivante, sunt de obicei prescrise pentru ameliorarea durerii.
Dar 1 din 3 pacienti va experimenta in continuare durere, adaugata la care efectele secundare ale opioidelor includ greata, somnolenta, constipatie si depresie respiratorie, subliniaza cercetatorii.
Prin urmare, ei au vrut să afle dacă canabisul medicinal ar putea ameliora în siguranță și eficient durerile cauzate de cancer, reducând în același timp numărul total de medicamente și opioide luate.
Ei au studiat răspunsurile la tratament ale a 358 de adulți cu cancer ale căror detalii au fost transmise unui registru multicentric — Registrul de canabis din Quebec din Canada — pe o perioadă de 3,5 ani (mai 2015 până în octombrie 2018).
Vârsta medie a pacienților a fost de 57 de ani; aproape jumătate (48%) erau bărbați; iar cele mai frecvente 3 diagnostice de cancer au fost genito-urinar, sân și intestin. Durerea a fost cel mai frecvent raportat (72,5%) simptom care a determinat prescrierea de canabis medicinal.
Produsele cu THC-dominant, THC:CBD echilibrat și produsele cu dominanță CBD au fost autorizate la 24,5%, 38% și, respectiv, 16,5% dintre pacienți. Administrarea produsului pe cale orală a fost cea mai frecvent recomandată cale (59%).
Intensitatea durerii pacienților, simptomele, numărul total de medicamente luate și consumul zilnic de morfină au fost monitorizate trimestrial timp de 1 an.
Intensitatea durerii a fost evaluată, utilizând măsuri validate, pe o scară de alunecare de la niciunul (zero) la cel mai rău posibil (10) și ameliorarea durerii de la niciun (0%) până la complet (100%), cu două măsuri rezumative ale severității generale a durerii. și interferența durerii în ultimele 24 de ore.
Canabisul medicinal părea a fi sigur și bine tolerat, cu doar 15 reacții adverse moderate până la severe raportate de 11 pacienți, dintre care 13 au fost considerați minore. Cele mai frecvente două reacții adverse au fost somnolența, raportată de 3 pacienți, și oboseala, raportată de 2.
Două reacții adverse grave (pneumonie și un eveniment cardiovascular) au fost considerate puțin probabil să fi fost legate de canabisul medicinal. Doar 5 pacienți au încetat să mai ia canabis medicinal din cauza efectelor secundare.
„Profilul de siguranță deosebit de bun al [canabisului medicinal] găsit în acest studiu poate fi parțial atribuit supravegherii strânse de către profesioniștii din domeniul sănătății care au autorizat, dirijat și monitorizat [the] tratament”, subliniază cercetătorii.
Scăderi semnificative statistic au fost observate la 3, 6 și 9 luni pentru cea mai gravă și medie intensitate a durerii, severitatea generală a durerii și interferența durerii [cu viața de zi cu zi].
În general, produsele echilibrate THC:CBD au fost asociate cu o mai bună ameliorare a durerii decât produsele cu dominanță THC sau CBD.
Numărul total de medicamente luate a scăzut, de asemenea, constant la toate controalele trimestriale ulterioare, în timp ce consumul de opioide a scăzut în primele trei controale.
Acesta este un studiu observațional și, ca atare, nu poate stabili cauza, avertizează cercetătorii. Mai mult decât atât, un număr semnificativ de pacienți au fost pierduti de urmărire pe parcursul celor 12 luni, în timp ce informațiile despre utilizarea altor medicamente prescrise s-au limitat la adăugarea sau întreruperea tratamentului, recunosc ei.
Cu toate acestea, ei concluzionează: „Datele noastre sugerează un rol pentru [canabisul medicinal] ca opțiune de tratament sigură și complementară la pacienții cu cancer care nu reușesc să atingă o ameliorare adecvată a durerii prin analgezice convenționale, cum ar fi opioidele.”
Finanțare: Consorțiul canadian pentru investigarea canabinoizilor; Colegiul Medicilor din Québec; Corporația de creștere a baldachinului
Link către sistemul de etichetare a comunicatului de presă al Academiei de Științe Medicale https://press.psprings.co.uk/ AMSlabels.pdf Evaluat extern de colegi Da Tip de dovezi: Observațional Subiecte: Oameni
Scopul revizuirii: un număr tot mai mare de pacienți apelează la canabis și canabinoizi pentru gestionarea durerii lor paliative și non-paliative din cancer și a altor simptome legate de cancer. Canadienii au un cadru legal pentru accesul la canabisul medicinal, care oferă o perspectivă unică într-un cadru lipsit de dovezi clinice solide. Această analiză urmărește să delimiteze rolul canabisului și canabinoizilor în gestionarea durerii cauzate de cancer și oferă o perspectivă asupra practicii canadiane.
Descoperiri recente: Un studiu de cohortă care a folosit nabiximols asupra durerii canceroase avansate la pacienții deja optimizați pe opioide, timp de 3 săptămâni, a demonstrat o îmbunătățire a scorului mediu al durerii. Un studiu observațional amplu al pacienților cu cancer care consumă canabis timp de 6 luni a demonstrat o scădere a numărului de pacienți cu durere severă și o scădere a consumului de opioide, în timp ce numărul pacienților care raportează o calitate bună a vieții a crescut.
Rezumat: Date preclinice bune despre animale și un corp mare de dovezi observaționale indică potențiala eficacitate a canabinoizilor pentru gestionarea durerii canceroase. Cu toate acestea, există date relativ slabe care indică eficacitatea clinică din datele din studiile clinice până în prezent. În Canada, industria în plină dezvoltare a canabisului a determinat populația să adopte un medicament înaintea dovezilor clinice. Rămâne nevoie de studii controlate randomizate de înaltă calitate pentru a evalua în mod corespunzător eficacitatea și siguranța canabisului medicinal, în comparație cu placebo și tratamentele standard pentru simptomele legate de cancer.
TRATAMENTE CANCER EFICIENTE, NON - toxice 
