Arhive

Eficacitatea lui Yun Zhi (Coriolus versicolor) asupra supraviețuirii pacienților cu cancer: revizuire sistematică și meta-analiză.

Abstract

Scop: Pacientii cu cancer folosesc adesea plante medicinale impreuna cu tratamentul medical canceros alopat convențional, sperând să sporească recuperarea. Ciupercile au o istorie utilizată în terapiile orientale tradiționale. În culturile asiatice, ciupercile sunt combinate cu amestecuri de plante pentru a trata cancerul. Această revizuire sistematică și meta-analiză trage din studiile randomizate, controlate cu placebo, dublu-orb, pentru a evalua eficacitatea Yun Zhi (YZ)Coriolus versicolor pentru supraviețuirea pacienților cu cancer.

MATERIALE ȘI METODE: S -au folosit tehnici de analiză sistematică și meta-analiză pentru a agrega și a analiza eficacitatea Yun Zhi Coriolus versicolor asupra supraviețuirii pacienților cu cancer din 13 studii clinice folosind baza de date computerizată și căutarea manuală.

Rezultatele: Rezultatele arata ca Coriolus versicolor Yun Zhi rezulta intr-un avantaj semnificativ de supravietuire, comparativ cu tratamentul canceros alopat conventional standard anti-cancer singur/individual.Din pacientul randomizat pentru Yun Zhi, a existat o reducere absolută de 9% a mortalității de 5 ani, rezultând un pacient suplimentar în viață pentru fiecare 11 pacienți tratați. La pacienții cu cancer mamar, cancer gastric sau cancer colorectal tratați cu chimioterapie, efectele asocierii preparatului Coriolus versicolor/Yun Zhi asupra ratei totale de supraviețuire de 5 ani au fost mai evidente, dar nu în cazul cancerului esofagian și carcinomului nazofayngeal. Cu toate acestea, analiza subgrupurilor nu a putut concluziona care tip de tratament anti-cancer poate maximiza beneficiul de la Coriolus versicolor/Yun Zhi.

CONCLUZIE: Această meta-analiză a furnizat dovezi clare că  Yun Zhi/Coriolus versicolor ar beneficia la supraviețuire la pacienții cu cancer, în special în carcinomul mamar, gastric și colorectal. Cu toate acestea, concluziile subliniază necesitatea unor dovezi suplimentare din studiile prospective ale rezultatelor pentru a ghida eventualele modificări potențiale ale regimurilor de tratament. Patentele recente privind utilizarea ciupercilor pentru tratamentul cancerului sunt, de asemenea, rezumate în această revizuire.

PMID

22185453 [indexat pentru MEDLINE]

Eficacitatea lui Yun Zhi (Coriolus versicolor) asupra supraviețuirii pacienților cu cancer: revizuire sistematică și meta-analiză.

Revizuieste articolul

Eliza WL, și colab. Recent, Pat Inflammable Allergy Drug Discov. 2012.

Text complet

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/m/pubmed/22185453/

Reclame

Terapia moleculară a vasCului: prieten sau dușman în protocoalele antitumorale stabilite? Un studiu multicentric, controlat, retrospectiv, în domeniul cancerului pancreatic.

Abstract

Vâscul este adesea folosit ca terapie complementară în oncologie. Efectele antitumorale ale vasului (Iscador) sunt bine documentate in vitro în ceea ce privește inhibarea proliferării celulare, inducerea apoptozei, activarea segmentară a celulelor imunitare competente și capturarea medicamentelor chimioterapeutice în celulele canceroase prin modularea potențialului inhibitor al P- glicoproteină (P-gp) – transportul substanțelor toxice celulare (medicamente citotoxice). Totuși, activitatea clinică a tratamentului cu vâsc rămâne încă controversată. Punerea în aplicare a terapiei vascului ca îngrijire de susținere în programele anti-cancer ar trebui să se bazeze pe cele mai bune dovezi și trebuie continuu evaluată pentru a asigura siguranța, eficacitatea, colectarea de date noi și rentabilitatea. Domeniile utile care pot fi evaluate includ controlul simptomelor, aderarea la protocoalele convenționale de tratament, calitatea vieții, rezultatul individual și avantajele potențiale ale unei abordări de sănătate a întregului sistem. Aici vom raporta rezultatele unui studiu farmacodepidemiologic multicentric, controlat, retrospectiv și observator la pacienții care suferă de un carcinom pancreatic. După intervenția chirurgicală, pacienții au fost tratați cu chimioterapie adjuvantă cu gemcitabină susținută de Iscador sau cu gemcitabină în monoterapie sau cu orice altceva de care ar putea beneficia, dar fără a include Iscador. Folosind un nou model metodologic farmacopepidologic și abordare statistică, s-ar putea demonstra că Iscador oferă beneficii – controlul simptomelor, supraviețuirea globală – ca îngrijire de susținere în cadrul protocoalelor de gemcitabină ale pacienților cu carcinom pancreatic rezecționat chirurgical.

PMID: 
20455850
Curr Mol Med. 2010 Jun; 10 (4): 430-9.
Terapia moleculară a vasCului: prieten sau dușman în protocoalele antitumorale stabilite? Un studiu multicentric, controlat, retrospectiv, în domeniul cancerului pancreatic.

Informatia autorului

1
Spitalul Havelhöhe, Clinica Oncologie, Berlin, Germania.

Extractul de vasc reduce supresia chirurgicală a activității celulelor ucigașe naturale la pacienții cu cancer. un studiu de fază III randomizat.

Abstract

FUNDAL:

Chirurgia majoră suprimă activitatea citotoxică a celulelor ucigașe naturale (NK), care este potențial dăunătoare pentru pacienții cu cancer prin favorizarea diseminării celulelor tumorale hematogene. Influența unei perfuzii perioperatorii a unui extract standard de vasC(Iscador) asupra funcțiilor imunitare a fost testată într-un studiu clinic prospectiv, secvențial, randomizat.

PACIENȚI ȘI METODE:

Pacienții cu cancer colorectal care au suferit o rezecție tumorală deschisă au fost repartizați la întâmplare fie în perfuzie cu vâsc, fie fără tratament suplimentar. Am presupus că perfuzia vasC îmbunătățește activitatea celulelor NK și crește exprimarea antigenului MHC clasa II HLA-DR pe monocite 24 ore și, respectiv, 7 zile după intervenția chirurgicală. Pentru analiza statistică am utilizat un proiect de studiu secvențial. Limitele de decizie pentru cele două teste triunghiulare au fost calculate pentru un total de 62 de pacienți.

REZULTATE:

Procesul de studiu secvențial a permis oprirea recrutării prematur. Activitatea celulelor NK diferă semnificativ între grupurile de terapie la 24 ore după intervenția chirurgicală (p = 0,027). Numărul absolut al moleculelor HLA-DR pe monocite nu a fost diferit la 7 zile după operație. Activitatea celulelor NK la pacienții tratați cu extract de vasc nu sa modificat semnificativ pe parcursul studiului (-7,9% la 24 h după intervenția chirurgicală), în timp ce expresia HLA-DR sa modificat semnificativ (-38,5% în ziua 7 după operație). Pentru pacienții de control ambii parametri au scăzut semnificativ după operație (activitatea celulelor NK: -44,4% la 24 h; expresia HLA-DR: -32,9% în ziua 7 după operație).

CONCLUZIE:

Infuzia perioperatorie a extractelor de vâsc poate preveni suprimarea activității celulelor NK la pacienții cu cancer. Impactul acestei terapii asupra recăderii și supraviețuirii ar trebui testat în studii suplimentare.

PMID: 
17341882 
DOI: 
10.1159 / 000098135
Forsch Komplemented. 2007 Feb; 14 (1): 9-17. Epub 2007 Mar 6.
Extractul de vasc reduce supresia chirurgicală a activității celulelor ucigașe naturale la pacienții cu cancer. un studiu de fază III randomizat.

Informatia autorului

1
Forschungsabteilung, Verein Filderklinik eV, Filderstadt, Germania. schink@filderklinik.de

Răspunsul tumoral în urma aplicării intratumorale în doză mare a Viscum  album pe un pacient cu carcinom chistic adenoid

Abstract

Carcinomul chistic adenoid (ACC) este un tip rar de cancer care provine de obicei din glandele salivare.Îndepărtarea chirurgicală poate duce la pierderea funcțională și suferința psihologică. Viscum extract de album (VAE) este un remediu pe bază de plante cu efecte citotoxice, apoptotice și imunologice dependente de doză. În unele cazuri, s-a observat o regresie tumorală în urma aplicațiilor locale cu doze mari de VAE.Un bărbat activ, în vârstă de 88 de ani, cu creștere rapidă a carcinomului chistic adenoid ACC de la palatul dur, a refuzat eliminarea chirurgicală și a primit injecții intratumorale cu doze mari de ViscumAalbumExtract (în monoterapie) pe o perioadă de 10 luni. Tumoarea a scăzut în dimensiune, sa înmoaie și a slăbit din împrejurimile sale. O biopsie în timpul cursului a arătat inflamație. Pacientul a rămas bine și fără limitări funcționale în timpul terapiei și perioadei de urmărire (5 luni). VAE nu a produs efecte secundare raportate. Acest pacient vârstă exemplifică un curs de satisfacere a AdenoidChisticCarcinom în cadrul ViscumAalbumExtract VAE, rezultând o bună calitate a vieții și o regresie parțială a tumorii.

fundal

Carcinomul chistic adenoid (ACC) este un cancer rar (incidența estimată fiind de 0,04-0,12 / 100 000 / an 1), observată mai ales la pacienții din deceniul al cincilea, afectând în principal glandele salivare. 1 2Pacienții cu  ACC prezintă o rată de supraviețuire de 5 ani, 10 ani și 15 ani de 89%, 65% și, respectiv, 40%.3 ACC este, de obicei, în creștere lentă, per continuitate și perineural. În timp ce rareori metastază la ganglionii limfatici regionali, se caracterizează prin frecvente recurențe tardive sau metastaze îndepărtate. 2Se observă o progresie rapidă ocazională. 4

Se recomandă o intervenție chirurgicală cu marjă largă oriunde este posibil, 2 urmată de radioterapie în cazurile de status T mai mare sau de margini înguste. 1 În funcție de localizarea tumorii, poate fi necesară maxilectomia. Această intervenție chirurgicală duce adesea la probleme de alimentație, xerostomie, probleme de vorbire și stres psihologic (schimbare de imagine de sine, relații interpersonale, stigmatizare socială, izolare socială, depresie) care limitează calitatea vieții pacientului (QoL). 5

Terapiile care utilizează agenți chimioterapeutici și biologici sunt investigate, dar nu s-au dovedit eficiente până în prezent. 6

Datorită rarității ACC, cea mai mare parte a dovezilor raportate se bazează pe rapoarte de caz, serii de cazuri și studii mici sau date din bazele de date ale cazurilor colectate pe o perioadă lungă de timp. 6

Ritmul spontan al ACC este rar, cu doar patru cazuri raportate în literatura medicală (comentariu personal, Dr. JY Suen, Universitatea din Arkansas pentru Științe Medicale, 2011). 7 8

Viscum album extracte (VAEs) sunt frecvent utilizate ca terapie de susținere la pacienții cu cancer, în special în țările europene vorbitoare de limbă germană. 9 De obicei, acestea se aplică subcutanat sub formă de injecții cu doze mici, dar au fost raportate aplicații orale, intravenoase și intratumorale, împreună cu instilații în cavitățile viscerale, chiar și în doze mai mari. Testele preclinice au prezentat efectele imunostimulatoare, citotoxice și apoptoge ale VAE, în special a lectinelor sale. 11 12 

Studiile clinice au arătat o îmbunătățire a calității vieții și efecte potențiale asupra supraviețuirii, 13 în timp ce rapoartele de caz și seria au raportat regresia și remisia diferitelor tipuri de tumori după aplicarea VAE la doză mare la nivel local. 10 11 15-18 

Reacțiile adverse raportate frecvent includ reacții cutanate locale și simptome asemănătoare gripei și unele reacții alergice au fost raportate, dar în caz contrar terapia VAE rămâne sigură, chiar și la doze mai mari. Din experiența noastră, nu au fost publicate date clinice privind utilizarea VAE în tratamentul ACC; prin urmare, prezentăm următorul caz, raportat în conformitate cu liniile directoare CARE (CAse Reporting). 20

Prezentarea cazului

Un pacient activ în vârstă de 88 de ani a prezentat o tumoare nedureroasă de aproximativ 2 cm în diametru.Tumora a avut o consistență fermă și a fost atașată la structurile de bază pe baza examinării clinice. Acesta a fost localizat pe partea dreaptă a palatului dur ( figura 1 A, pentru cursul ulterior al leziunii în timpul terapiei VAE, vezi figura 1 B-F). Suprafața tumorii a prezentat ulcerații. Masa nu a fost observata cu 4 saptamani inainte de o intalnire la dentist. Acest lucru a fost interpretat ca o creștere rapidă a tumorii.Examinarea clinică nu a putut face distincția între o leziune inflamatorie, cum ar fi granulomatoza lui Wegener sau o neoplazie.

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is bcr2013203180f01.jpg

(C) la începutul celei de-a doua luni, (D) în a treia lună (E) în a 5-a lună și (F) în a 10-a lună.

Investigații

CT a capului a arătat o singură masă de 2 x 1,5 cm în densitatea țesuturilor moi, situată la palatul drept fără distrugerea osoasă sau implicarea nodului. O biopsie a leziunii a confirmat diagnosticul ACC. Conform acestor descoperiri, tumoarea a fost clasificată ca T1, N0, MX (etapa I). Au fost propuse pacientului investigații suplimentare de stadializare și chirurgie marginală largă. Pacientul a fost informat că, după intervenție chirurgicală, defectul substanțial dintre cavitatea nazală și cea orală ar fi închis prin purtarea unei proteze obturator. Având în vedere aceste consecințe și vârsta înaintată, pacientul a refuzat intervenția chirurgicală și a continuat investigațiile și ia cerut medicului general (specializat în fitoterapie și cu 4,5 ani de pregătire chirurgicală) un tratament alternativ pentru cancer.

Tratament alternativ cancer vascum album extract

Pacientul a primit injecții intratumorale cu doze mari de ABNOBAviscum Quercus și ABNOBAviscum Fraxini, ambele fiind extracte de plante fără endotoxină din părți definite ale VAE european.ABNOBAviscum Quercus este derivat din stejarul gazdă și ABNOBAviscum Fraxini de la gazda frasinului. O doză de 20 mg conține aproximativ 8000 și 14000 ng / ml lectine de vasc.

Injecțiile au fost inițiate la 18 zile după diagnosticarea inițială a tumorii cu o primă doză mică pentru a preveni un posibil răspuns inflamator local în această zonă sensibilă. Doza a fost apoi crescută și ulterior a fost schimbată într-un preparat VAE bogat în lectină (pentru cantitatea de injecții pe lună, tabelul 1 , pentru cursul injecțiilor, figura 2 ). Injecțiile au fost inserate în trei locuri diferite de-a lungul tumorii fără anestezie anterioară. Neregularitățile din intervalele de injecții s-au datorat dificultăților organizatorice în vizitarea medicului generalist. Tratamentul a fost efectuat timp de 10 luni.

tabelul 1

Viscum album extract (VAE), injecții pe lună

Lună VAE
Quercus 2 mg
VAE
Quercus 20 mg
VAE
Fraxini 20 mg
1 1 3
2 4
3 4
4 4
5 7
6 4
7 8
8 1 2
9 2
10 4
An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is bcr2013203180f02.jpg

Cronologie: tratament VAE și evoluția bolii (ACC, carcinom chistic adenoid, VAE, extract de album Viscum ).

Rezultat și urmărire

După 2 săptămâni de tratament (trei aplicații), tumoarea a devenit mai moale, a scăzut în mărime și ulcerația s-a vindecat figura 1 B). În a șasea lună de tratament, o biopsie cu aspirație fină a acului a confirmat diagnosticul ACC cu un model cribriform și a descoperit o infiltrare inflamatorie intensă a limfocitelor, celulelor plasmatice și eozinofilelor ( figura 3 ).

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is bcr2013203180f03.jpg

Biopsia tumorii pacientului după 6 luni de tratament cu extract de Viscum album . Carcinomul  adenoid cu model cribriform și infiltrare inflamatorie (limfocite, celule plasmatice, eozinofile), colorare H & E.

După 10 luni de tratament, tumoarea a fost mai mobilă sub mucoasă pe palparea clinică și a scăzut în dimensiune la aproximativ 1 cm în diametru care a fost interpretată ca regresie tumorală, încapsulare și o reducere a creșterii invazive. Excizia sau biopsia ulterioară a tumorii nu a fost efectuată.

Terapia a fost bine tolerată și în timpul tratamentului nu au apărut efecte secundare cum ar fi febră, inflamație locală, umflături și durere. În timpul tratamentului, pacientul se afla într-o stare bună. El a suferit oboseală, dar a reușit să gestioneze gospodăria și să se îngrijească de soția sa care, din cauza bolii, era limitată în activitățile ei zilnice.

În timpul perioadei de urmărire de 5 luni de la terminarea terapiei VAE, nu sa observat o creștere a tumorii, iar QoL pacientului a rămas buna. După 5 luni de urmărire, pacientul a decedat de un stop cardiac brusc fără legătură cu cancerul sau terapia acestuia (pentru o perioadă de timp a figura 2 a cursului). Nu a fost efectuată autopsia.

Antecedente și alte terapii

La vârsta de 80 de ani, pacientul a avut o tumoare a prostatei excizată. El a fost ulterior tratat cu o terapie ablativă androgenă și injecții ViscumAlbumExtract subcutanate (ISCADOR Quercus cum Argento). Nu au existat recurențe sau metastaze ale acestei tumori în timpul perioadei de urmărire.

Diagnosticările ulterioare au fost hipertensiunea arterială, hipercolesterolemia, aritmia absolută intermitentă, fibrilația atrială, boala coronariană și insuficiența cardiacă. Medicamentele au inclus acid acetilsalicilic, torasemid, molsidomin, izosorbid mononitrat, digitalis, verapamil, lisinopril și medicamentele complementare și alternative de medicină Cardiodoron, Galacordin și Oleum Strophanthi.

ViscumAlbumExtract a fost singura terapie specifică tumorii utilizată.

Discuţie

Din cele mai bune cunoștințe, acesta este primul caz care descrie utilizarea VAE pentru a trata ACC.Studiile in vitro au arătat alcalii de vasc de Viscum coloratum (o specie asiatică din genul Viscum ) pentru a avea efecte inhibitoare dependente de doză asupra creșterii celulelor ACC. 21

Deși efectele citotoxice ale VAE au fost observate în liniile celulare de carcinom cu celule scuamoase ale capului și gâtului, tratamentul VAE cu doze mici de VAE la pacienții cu cancer de cap și gât nu prezintă niciun efect asupra supraviețuirii QoL sau globale. 23

Răspunsul tumoral în cadrul terapiei VAE a cancerului capului și gâtului a fost raportat în cinci cazuri (pentru detalii în tabelul 2 ). În toate cazurile entitatea tumorală a fost un SCC. Tratamentul duce la remisia completă la trei ani și la un răspuns tumoral în două cazuri. În patru din cele cinci cazuri, VAE a provocat reacții inflamatorii care indică faptul că stimularea imunologică joacă un rol în mecanismul de acțiune al VAE. În plus față de efectele imunologice, regresia poate să fi rezultat și din efectele citotoxice și apoptotice puternice ale ViscumAalbumExtract VAE și ale constituenților săi. Efectele citotoxice și apoptotice ale ViscumAalbumExtract VAE se limitează, probabil, la aplicarea locală, dat fiind faptul că citotoxicitatea lectinelor este inhibată de proteine ​​serice și de anticorpi când este aplicată sistemic. 11 22 24

tabel  2

Rapoartele de caz ale tratamentului cancer ViscumAalbumExtract VAE în cancerul capului și gâtului

Cazuri Geir 25 Scheffler și colab. 15 Orange și alții 26 Metelmann și colab., 27 Werthmann și colab 18
Caracteristicile pacientului 30 de ani de sex masculin caucazian 68 de ani, bărbat caucazian 54 de ani, bărbat caucazian 66 de ani, bărbat caucazian În vârstă de 78 de ani, bărbat caucazian
Tipul tumorii SCC a laringelui SCC a cavității orale SCC a limbii SCC a limbii SCC cutanat
Localizare Partea stângă a laringelui, în cursul recidivării la locul exciziei și a metastazelor nodulilor limfatici Partea dreaptă a palatului dur Două gât și un ganglion limfatic submandibular cu tumora primară necunoscută, în cursul tratamentului cu tumora a limbii Tumora exoficită a limbii, implicarea nodului la ambele părți ale gâtului, în cursul metastazelor de tratament ale rinichiului drept Marginea interioară a ochiului drept
Starea TNM Nespecificat T1, Nx, M0 Tx, N2, M1; T4, N2, cM0 cT4a-b, cN2b, cM0 CT1, cN0, cM0
Tratamentul cancerului, altul decât VAE Laryngectomia parțială, disecția gâtului Nici unul Excizia unui nod, în cursul următor după terminarea terapiei VAE: tratamentul cu chemoradiție Nici unul Nici unul
Tratamentul VAE Isorel, regim de tratament nespecificat în continuare ABNOBAviscum Quercus 20 mg, aplicare intracumorală, săptămâna 1-3: 2 aplicații / săptămână, săptămâna 4-12: 1 aplicație / săptămână ABNOBAviscum Fraxini 2-350 mg, aplicare intratumorală, administrare intravenoasă și subcutanată, aplicare zilnică în zilele 1-3, 5, 8, 11, apoi săptămânal până în ziua 60, apoi de două ori pe săptămână, timpul de aplicare și doza au fost bine orientate la reacțiile imune ale rabdator ABNOBAviscum Abietis 0,2 mg, injecții peritumorale la fiecare 2 săptămâni ABNOBAviscum Fraxini 0,02-2 mg, aplicație peritumorală, săptămâna 1-24: 1-2 aplicații / săptămână cu 1 interval de 1 săptămână, ABNOBAviscum Betulae 2-20 mg, aplicare peritumorală, săptămâna 25-44: 1-2 aplicații / săptămână cu 3 intervale de 1 săptămână
Perioada de tratament VAE aproximativ 1 an 12 săptămâni 1 an 3 ani 1 an
Efectul asupra tumorii Remisiunea completă a tumorii recidive Remisiune completă Regresia clinică a metastazelor din ganglionii limfatici de aproximativ 40%, în cursul recidivelor tumorale recente cu tumora primară a limbii și implicarea nodului în creștere, răspunsul clinic în cadrul tratamentului cu chemoradiție Remisiunea parțială a tumorii primare, lipsa progresiei implicării nodulilor limfatici, în cursul metastazelor de creștere a rinichiului drept Remisiune completă
Răspunsul inflamator la tratamentul VAE Nespecificat
  • Umflarea și înroșirea regiunii de drenaj limfatic după injectarea 1-4
  • Febră de 38,6 ° C după injectare 1
  • Febră până la 39,4 ° C după aplicare
  • Înroșirea și umflarea pielii în jurul ariilor de aplicare histologice
Urmărirea tumorii primare a evidențiat o reacție inflamatorie locală
  • Umflare puternică și înroșire a zonei de injectare după fiecare injecție de VAE Betulae
  • Pruritul

SCC, carcinom cu celule scuamoase; VAE, extras din albumul Viscum .

 

Cazul prezent prezintă un răspuns clinic la terapia ViscumAalbumExtract VAE la un pacient cu ACC. În timpul tratamentului, care a fost bine tolerat, tumora a scăzut în dimensiune, a devenit mai moale și sa arătat a se desface din structurile sale înconjurătoare. Examenul histologic a arătat o infiltrare intensă a celulelor imune în țesutul tumoral tratat cu ViscumAalbumExtract VAE. După terminarea tratamentului, nu a apărut o creștere ulterioară în perioada de urmărire de 5 luni (perioada de urmărire a fost limitată la 5 luni deoarece pacientul a suferit o moarte subită cardiacă).

Cursul bolii a fost de o importanță pozitivă pentru pacientul discutat, având în vedere vârsta sa avansată și pierderea funcțională care ar fi rezultat din excizia chirurgicală. Terapia a permis o calitate consistentă, înaltă QoL și capacitate funcțională completă. Considerând că nu a fost utilizată nici o altă terapie specifică tumorii – farmacologic sau chirurgical – și raritatea remisiunii spontane a ACC, se presupune că regresia tumorii a fost indusă de terapia ViscumAalbumExtract VAE.

Considerăm că acest raport de caz are o mare importanță, dat fiind faptul că demonstrează un tratament alternativ al ACC care nu distruge sau reduce calitatea vietii QoL. În plus, investigațiile privind agenții chimioterapeutici și terapiile vizate pentru boala progresivă nu au demonstrat rezultate satisfăcătoare până în prezent. 28

Având în vedere singularitatea dovezilor raportate și lipsa investigațiilor suplimentare de studiu, nu se pot trage concluzii din acest caz privind efectele pe termen lung ale tratamentului local cu doze mari. Este important să recunoaștem că alte regimuri de tratament au arătat eficacitate în cazul ACC, dar nu au putut îmbunătăți rezultatele pe termen lung. 29 30

În ceea ce privește stadiul actual al dovezilor, injecțiile ViscumAalbumExtract VAE nu pot înlocui intervențiile chirurgicale sau alte tratamente convenționale împotriva cancerului. Având în vedere dificultățile întâmpinate în desfășurarea studiilor clinice cu privire la bolile rare, rapoartele și seriile de înaltă calitate ar trebui să raporteze în mod sistematic și transparent evoluția bolii în urma aplicării ViscumAalbumExtract VAE, inclusiv urmărirea pe termen lung, modificările histologice la locul tumorii și, dacă posibil, considerentele și motivele pacientului legate de alegerea terapiei. Aceste rapoarte de caz ar putea contribui în cele din urmă la procesul de luare a deciziilor privind efectuarea studiilor clinice.

Puncte de învățare

  • Deși se recomandă excizia chirurgicală radicală pentru controlul local al bolii adenoid carcinom chistic (ACC), tratamentul eficace conservator și terapia sistemică pentru boala recidivantă sau metastatică lipsesc.
  • Viscum extract de album (VAE) poate afecta pozitiv creșterea ACC, cu toate acestea, sunt necesare investigații suplimentare. În prezent, VAE nu poate înlocui tratamentul chirurgical recomandat, din cauza lipsei de probe.
  • Răspunsul tumoral în cadrul tratamentului cuViscumAalbumExtract VAE – ca în cazul prezentat – poate fi explicat prin efecte imunologice și citotoxice.
  • În cazul bolilor rare maligne care nu dispun de opțiuni de tratament cum ar fi ACC, rapoartele de caz de înaltă calitate și seriile ar trebui să raporteze sistematic și transparent raportările de tratament, modificările histologice la locul tumorii, urmărirea pe termen lung și, dacă este posibil, considerentele și motivele pacientului la alegerea terapiei.

Recunoasteri

Mulțumită Dr. Cramer de la Institutul Patologic Koblenz pentru imaginile histologice și Christopherus-Fond, Stuttgart pentru sprijin financiar.

Note de subsol

Contribuitori: PGW, PH și GSK au contribuit la proiectarea rapoartelor de caz. DH a fost medicul responsabil care a furnizat informațiile pacientului și a aranjat documentația foto. PGW și DH au colectat și au furnizat datele. PGW a fost autorul principal al lucrării, a avut acces deplin la toate datele și este garantul. GSK a supravegheat raportul și procesul de publicare.

Concurente: Nici unul.

Consimțământul pacientului: Obținut.

Proveniență și evaluare inter pares: nu a fost comandat; extern peer review.

Logo-ul bmjcr

BMJ Case Reports Visit this article Submit a manuscript Receive email alerts Contact us BMJ
Cazul BMJ Rep . 2014; 2014: bcr2013203180.
Publicat online 2014 iulie 31. doi: 10.1136 / bcr-2013-203180
PMCID: PMC4120041
PMID: 25082867
Raport de caz
Răspunsul tumoral în urma aplicării intratumorale în doză mare a Viscum  album pe un pacient cu carcinom chistic adenoid

Referințe

1. Tian Z, Li L, Wang L și colab. Neoplasme ale glandelor salivare în regiunile orale și maxilo-facială: un studiu retrospectiv de 23 de ani, de 6982 de cazuri într-o populație din China de Est . Int J Oral Maxillofac Surg 2010; 39 : 235-42 PubMed ]
2. Bradley PJ. Carcinom chistic adenoid al capului și gâtului: o revizuire . Curr Opin Otolaryngol Head Neck Surg 2004; 12 : 127-32 PubMed ]
3. Garden AS, Weber RS, Ang KK și colab. Radioterapia postoperatorie pentru tumori maligne ale glandelor salivare minore. Rezultatele și modelele eșecului . Cancer 1994; 73 : 2563-9 PubMed ]
4. Oates JA, Kinsella DC, Gutowski NJ. Imagine neurologică. Carcinomul chistic adenoid cu creștere rapidă: malignitate neurotropică . J Neurol Neurosurg Psychiatry 2006; 77 : 1039. Articol gratuit PMC ]PubMed ]
5. Irish J, Sandhu N, Simpson C, și colab. Calitatea vieții la pacienții cu proteze de maxilarectomie . Head Neck 2009; 31 : 813-21 PubMed ]
6. Kaufman J. Un ghid pentru terapia sistemică pentru pacienții cu carcinom chistic adenoid progresiv .Adenoid Cystic Carcinoma Research Foundation, 2010
7. O’Regan B, Hirshberg C. Remisiunea spontană – o bibliografie anonimă . Institutul de Științe Noetice, 1993
8. Grilă B, Demedts M, Roelens J, și colab. Regresia spontană a metastazelor pulmonare ale carcinomului chistic adenoid . Chest 1984; 85 : 289-91 PubMed ]
9. Molassiotis A, Fernadez-Ortega P, Pud D, și colab. Utilizarea medicamentelor complementare și alternative la pacienții cu cancer: un studiu european . Ann Oncol 2005; 16 : 655-63 PubMed ]
10. Kienle GS, Kiene H. Terapia complementară a cancerului: o revizuire sistematică a studiilor clinice prospective privind extractele de vâsc antropozofic . Eur J Med Res 2007; 12 : 103-19 PubMed ]
11. Kienle GS, Kiene H. Die Mistel der der Onkologie-Fakten und konzeptionelle Grundlagen . Stuttgart, New York: Schattauer Verlag, 2003
12. Büssing A, redactor. , ed. Vasc. Genul Viscum . Amsterdam: Academic Publishers Hardwood, 2000
13. Kienle GS, Kiene H. Influența albumului Viscum album L (european vâsc) asupra calității vieții la pacienții cu cancer: o revizuire sistematică a studiilor clinice controlate . Integr Cancer Ther 2010; 9 : 142-57 PubMed ]
14. Troger W, Galun D, ​​Reif M, și colab. Viscum album [L.] terapie extrasă la pacienții cu cancer pancreatic local avansat sau metastatic: un studiu clinic randomizat asupra supraviețuirii globale . Eur J Cancer 2013; 49 : 3788-97 PubMed ]
15. Scheffler A, Mast H, Fischer S, și colab. Remiterea completă a eșecurilor Mundhöhlenkarzinoms nach alleiniger Mistelbehandlung . In: Scheer R, Becker H, Berg PA, editori. , eds. Grundlagen der Misteltherapie. Aktueller Stand for Forschung und Klinische Anwendung . Stuttgart: Hippokrates Verlag GmbH, 1996: 453-66
16. Orange M, Fonseca M, Lace A, și colab. Răspunsuri tumorale durabile după inducerea primară a dozei mari cu extracte de vâsc: două rapoarte de caz . Eur J Integr Med 2010; 1 : 227
17. Orange M, Lace A, Fonseca M, și colab. Regresia durabilă a limfomului cutanat primar cu celule B în urma tratamentului cu vâsc, care determină febra – două rapoarte de caz . Glob Adv Sănătate Med 2012; 1 : 18-25 articol gratuit PMC ] PubMed ]
18. Werthmann PG, Strater G, Friesland H, și colab. Răspunsul durabil al carcinomului cutanat cu celule scuamoase în urma injecțiilor cu peri-leziuni cu doze mari de extracte de album Viscum – un raport de caz .Phytomedicine 2013; 20 : 324-7 PubMed ]
19. Kienle GS, Grugel R, Kiene H. Siguranța dozei mai mari de Viscum album L. la animale și la om – revizuirea sistematică a modificărilor imune și a parametrilor de siguranță . BMC Complement Altern Med2011; 11 : 72. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
20. Gagnier JJ, Riley D, Altman DG, și colab. Orientările CARE: elaborarea orientării clinice bazate pe consens pe baza rapoartelor . Dtsch Arztebl Int 2013; 110 : 603-8 articol gratuit PMC ] PubMed ]
21. Ya-Juan L, Hong-Lan Z. Efect inhibitor al alcalinilor de vască asupra celulelor carcinomului adenoid chistic . J Jilin Univ 2008; 34: 601-4
22. Klingbeil MF, Xavier FC, Sardinha LR și colab. Efectele citotoxice ale vascului (Viscum album L.) asupra liniilor celulare de carcinom cu celule scuamoase ale capului și gâtului . Oncol Rep 2013; 30 : 2316-22 PubMed ]
23. Steuer-Vogt MK, Bonkowsky V, Scholz M, și colab. [Influența extractului de varză standardizat ML-1 asupra calității vieții la pacienții cu cancer de cap și gât] . HNO 2006; 54 : 277-86 PubMed ]
24. Kienle GS, Glockmann A, Schink M, și colab. Viscum album L. extracte în cancerele mamare și ginecologice: o revizuire sistematică a cercetărilor clinice și preclinice . J Exp Clin Cancer Res 2009; 28 : 79. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
25. Geir W. [Prepararea vâsculului ISOREL în tratamentul cancerului laringian – raport de caz de remisiune completă] Das Mistelpräparat ISOREL bei Larynxkarzinom-Fallbericht von einer Totalremission .Krebsgeschehen 1982; 1982 : 1-12
26. Orange M, Lace A, von Laue B. Importanța dozării primare în tratamentul cu vâsc . În: Scheer R, Alban S, Becker H, Holzgrabe U, Kemper FH, Kreis W și colab., Editori. , eds. Die Mistel in der Tumortherapie 2 . Essen: KVC Verlag, 2009: 385-400
27. Metelmann HR, Hyckel P, Podmelle F. Tratamentul cancerului oral și obiectivele imune – un rol pentru celulele dendritice? J Craniomaxillofac Surg 2012; 40 : 103-4 PubMed ]
28. Papaspyrou G, Hoch S, Rinaldo A, și colab. Chimioterapia și terapia specifică în carcinomul chistic adenoid al capului și gâtului: o revizuire . Head Neck 2011; 33 : 905-11 PubMed ]
29. Vikram B, Strong EW, Shah JP, și colab. Radioterapia în carcinomul adenoid-chistic . Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1984; 10 : 221-3 PubMed ]
30. Jensen AD, Krauss J, Weichert W, și colab. Radioimunoterapia pentru carcinomul chistic adenoid: o serie de tratamente combinate cu cetuximab cu o singură instituție . Radiat Oncol 2010; 5 : 102.Articol gratuit PMC ] PubMed ]

Răspunsul durabil al carcinomului cutanat cu celule scuamoase în urma injecțiilor cu peri-leziune în doze mari de extracte de album Viscum – un raport de caz

Abstract

fundal

Carcinomul cutanat cu celule scuamoase (CSCC) este un cancer comun la nivelul locului invaziv al pielii, care rareori metastazizează. Tratamentul de primă linie este excizia chirurgicală, care este, în majoritatea cazurilor, curativă. Viscum album extract (VAE) este un tratament pe scară largă tratamentul cancerului de plante cu efecte citotoxice , apoptotice și imunologice, dar nu a fost investigat în CSCC.

Prezentarea cazului

Un pacient în vârstă de 78 de ani, cu carcinom cutanat celule scuamoase CSCC diagnosticat histologic, a refuzat excizia chirurgicală și a fost tratat cu VAE cu doză mare de peri-leziune. După 10 luni de tratament cancer cu vasc, carcinom cutanat celule scuamoase  CSCC dispăruse clinic. Pacientul a fost fără recurență timp de 4 ani.

Concluzie

Cazul prezentat prezintă răspunsul clinic al unui carcinom cutanat celule scuamoase CSCC la injecțiile ViscumAlbumExtract cu doze mari de peri-leziune.Cercetări suplimentare privind

Introducere

CSCC carcinom cutanat celule scuamoase este al doilea  cel mai frecvent cancer piele după carcinomul bazocelular , cu o incidență crescândă.Este invaziv la nivel local, dar invazia perineurală și metastazele în ganglionii limfatici sau în alte organe sunt rare ( Madan et al., 2010 ). Majoritatea leziunilor sunt asimptomatice, deși pot apărea dureri, mâncărime sau sângerări recurente. Factorii de risc de mediu pentru carcinom cutanat celule scuamoase CSCC sunt expunerea UV cumulată, papilomavirusul uman , imunosupresia , medicamentele fotosensibilizante, factorii ocupaționali, expunerea la arsen și fumatul. Factorii personali de risc sunt genele masculine și pielea sensibilă la soare ( Madan et al., 2010 ).Factorii prognostici sunt starea bolii, dimensiunea orizontală și verticală, localizarea, trăsăturile histologice și imunosupresia în gazdă.

Tratamentul recomandat pentru majoritatea cazurilor carcinom cutanat celule scuamoase CSCC este excizia chirurgicală.  Crioterapia , electrochirurgia și radioterapia sunt uneori utilizate în leziuni mai superficiale și bine diferențiate histologic.În leziunile cu risc ridicat, chirurgia Moh prezintă cele mai bune rezultate privind recurența locală și apariția metastazelor ( Motley et al., 2009 ). Tratamentele locale cu diferiți agenți prezintă rezultate diverse în serii de cazuri și studii mici; reacțiile adverse sunt reacții cutanate locale precum eritemul , umflarea, descuamarea și sensibilitatea ( Madan et al., 2010 ). Dysregularea căilor de semnalizare în carcinom cutanat celule scuamoase CSCC este în curs de cercetare și poate duce la noi terapii vizate în viitor ( Rodust et al., 2009 ). Rata generală de vindecare după terapie este mai mare de 90% în primii 5 ani. Leziunile primare recidivă în aproximativ 8% din cazuri, metastazele apar în 5,5% ( Rowe et al., 1992 ), iar mortalitatea cauzată de carcinom cutanat celule scuamoase  CSCC este de aproximativ 1-2% ( Marks 1995 ). Pacienții cu leziuni primare prezintă un risc crescut (50%) de a dezvolta alte leziuni ale cancerului de piele în următorii 5 ani ( Karagas et al., 1992 ). Remisiunea spontană în CSCC carcinom cutanat celule scuamoase  este rară ( Chodorowski et al., 2007; O’Regan și Hirshberg 1993 ).

ViscumAlbum Extract sunt extracte apoase făcute din vâsc european , o plantă hemi-parazitară care crește pe arbori gazdă diferiți ( , mesteacăn, măr, stejar și altele). Utilizarea ViscumAlbum Extract VAE în tratamentul cancerului a fost pionieră în medicina antroposofică în anii 1920 și astăzi este utilizată pe scară largă în rândul pacienților cu cancer din Europa Centrală ( Molassiotis et al., 2005 ). Se administrează, de obicei subcutanat, în doze mici, în creștere încet, dar se utilizează ocazional doze mai mari și aplicări intra- sau peritumourale sau intravenoase , precum și instilații în cavitățile viscerale. Compușii izolați precum și extractele întregi de ViscumAlbum Extract VAE sunt citotoxice, induc apoptoza , acționează limfocite , granulocite , macrofage și celule NK , induc diferite citokine și prezintă proprietăți de stabilizare a ADN-ului ( Büssing 2000; Kienle și Kiene 2003a ).

Studiile clinice arată îmbunătățirea calității vieții ( Kienle și Kiene 2010 ) și efectul potențial asupra supraviețuirii ( Kienle și Kiene 2007 ).

 Remisiile tumorale au fost raportate ocazional după doze mari și aplicații locale ( Kienle și Kiene 2003b, 2007, Kirsch 2007, Orange și alții 2010, Seifert et al., 2007 ). 

Efectele secundare sunt reacțiile locale la nivelul pielii și simptomele asemănătoare gripei. Au fost raportate reacții alergice. 

În general, VAE este considerat sigur ( Kienle și Kiene 2003a, Olaku și White 2010, Stein 2000, Stein și Berg 2000 ) chiar și în doze mari ( Kienle et al., 2011 ).

Prezentarea cazului

Un pacient activ în vârstă de 78 de ani, cu antecedente medicale de boală cardiacă (infarct miocardic, chirurgie by-pass coronarian), a fost transferat la medicul general (GP) cu o leziune cutată de 11 mm × 7 mm ( placă hiperkeratotică cu descuamare). El a descoperit leziunea la marginea interioară a ochiului drept cu un an înainte, dar nu a simțit nici un disconfort. În departamentul de ambulatoriu dermatologic al spitalului universitar din apropiere (Fachklinik Hornheide, Münster), un carcinom cu celule scuamoase foarte diferențiate , cu o grosime maximă a tumorii verticale de 0,8 mm, a fost diagnosticat prin biopsie punch(clasificarea AJCC I fără caracteristici de risc înalt ( Farasat et al , 2011 )) ( figura 1 ).

Figura 1 . Biopsia tumorii pacientului (vedere medie de putere, 200 ×): atypia celulară în toate straturile epidermei, țesutul epidermal plasat liber în țesutul conjunctiv (subepidermic) cu pleomorfismul nucleelor, figurile mitotice și formarea nucleului gigant.

Excizia chirurgicală a fost propusă pacienților. Pacientul a refuzat intervenția chirurgicală din cauza localizării extrem de sensibile a tumorii și a antecedentelor sale medicale de boală de inimă. Practicianul său general a sugerat o terapie de injecție peri-lesională ViscumAlbum Extract VAE. Natura experimentală a acestei terapii și rezultatul incert al acesteia au fost discutate temeinic cu pacientul, precum și alte opțiuni de tratament, cum ar fi chirurgia și radioterapia .

S-au utilizat preparate de AbnobaVISCUM®. Acestea sunt clasificate prin autorizația de introducere pe piață în Germania în conformitate cu Ph. Eur. monografie 01/2008: 0765 EXTRACTE ca „alt extract”. „Alte extracte” sunt determinate de procesul de producție, cu specificări meticuloase care determină extracte farmaceutic comparabile. Pentru „alte extracte”, principiul terapeutic activ este întregul extract. Astfel, nu este permisă declararea unui anumit conținut al unui singur constituent; pentru componentele de asigurare a calității sunt măsurate în mod regulat într-un proces de analiză controlat și validat (orientarea ICH Q2 (R1)).

Tratamentul anticanceros a fost inițiat cu ViscumAlbum Extract VAE din frasin-arbore gazdă (AbnobaVISCUM® Fraxini, flacoane de 0,02-2 mg, 2 mg conțin circa 2 μg lectină de vâsc / ml, concentrațiile ML în doze mai mici sunt respective) ca acul fin peri-leziune pentru 24 de săptămânitabelul 1 ). În acest timp, dimensiunea tumorii a crescut lent.Deoarece nu au existat semne de remisiune în acest punct, preparatul ViscumAlbum Extract  VAE a fost modificat la ViscumAlbum Extract VAE din gazonul gazdă (AbnobaVISCUM® Betulae) în doze mai mari (flacoane de 2-20 mg, pentru detalii vezi Tabelul 2 ; 20 mg conțin circa 20 μg lecitină de vâsc / ml și 59 μg vâscotoxine / ml, concentrațiile în doze mai mici sunt respective), și după 4 săptămâni, s-a dezvoltat o leziune albă asupra leziunii. Alte 7 săptămâni mai târziu, scabul a căzut și leziunea a scăzut la <6 mm (diametrul cel mai mare). Douăzeci de săptămâni după schimbarea la doze mari de VAE betulae, situsul inițial al tumorii a arătat doar o zonă eritemică mică fără semne de creștere tumorală sau cicatrici. (Cursul leziunii este arătat în fotografii, luate la intervale de 2 luni: Fig. 2 a-d.) Departamentul dermatologic (Fachklinik Hornheide, Münster) a confirmat clinic remisia completă a tumorii. Biopsia pentru confirmarea histologică a remisiunii a fost refuzată de către pacient. Tratamentul cu ViscumAlbum Extract VAE a fost continuat cu injecții subcutanate în brațul superior (3 / săptămână în doze diferite: 2 mg, 0,2 mg, diluție înaltă D10), efectuată de soția pacientului la domiciliu; intervalele au fost incluse mai târziu (8 săptămâni de tratament urmate de 4 săptămâni de întrerupere, apoi 4 săptămâni de tratament cu 8 săptămâni de întrerupere etc.).

Tabelul 1 . Terapie VAE fraxini .

Săptămâna tratamentului VAE fraxini: injecții perilesionale pe săptămână a Observații la locul tumorii b (dimensiunea inițială a tumorii: 11 mm × 7 mm)
0,02 mg 0,2 mg a 2 mg
1 2
2 c
3-4 2 Nici o schimbare evidentă
5 d Înmuiere a pielii
6-8 2 pruritul
9-11 1
12 1
13 1
14-21 1
22 1 Prima fotografie ( figura 2a )
23 0
24 1
A
Flacoanele pentru injecție conțin 1 ml; dintre acestea, numai 0,1-0,5 ml au fost utilizate pentru fiecare injecție în funcție de doza de infiltrare tolerată de pacient.
b
În total, pe întreaga perioadă acoperită de acest tabel, dimensiunea tumorii a crescut lent.
c
Nu există oa doua injecție datorită umflăturii și înroșirii ca reacție la injectarea prealabilă.
d
Prima injecție de 0,02 mg, oa doua injecție de 0,02 / 0,2 mg (1: 1).

Tabelul 2 . Terapia cu VAE betulae, în urma terapiei cu VAE fraxini (vezi tabelul 1 ).

Săptămâna tratamentului VAE betulae: injecții perilezionale pe săptămână Observații la locul tumorii
2 mg a 20 mg a
1-2 1
3 1
4 1 Curățarea albă
5 b Curățare albă 5 mm × 8 mm;prescrierea de dimetindină
6 1
7 1 A doua fotografie ( figura 2 b)
8-10 1
11 1 Scabul a căzut; site tumoral <6 mm
12 1
13 0
14-15 1
16 1 A treia fotografie ( figura 2 c)
17 1
18 2
19 1
20 1 Nu există tumori palpabile, zona eritematoasă la locul anterior
21 0
22 1
23 1
24 0 A 4-a fotografie ( figura 2 d)
A
Din flacoanele indicate de 1 ml s-au utilizat numai 0,1-0,45 ml pentru fiecare injecție în funcție de doza de infiltrare tolerată de pacient.
b
Două injecții au fost aplicate în săptămâna 5, deoarece evoluția bolii a arătat efecte pozitive în săptămâna anterioară și, prin urmare, a fost luată în considerare o modificare a regimului la injecții de două ori pe săptămână.

Fig. 2 . Imagini ale tumorii pacientului. a: cu 3 săptămâni înainte de ViscumAlbum Extract VAE betulae; b: săptămâna 7 din ViscumAlbum Extract VAE betulae; c: săptămâna 16 din ViscumAlbum Extract VAE betulae; d: săptămâna 24 din ViscumAlbum Extract  VAE betulae.

Efectele secundare ale tratamentului au fost umflarea pielii la locul injectării începând cu aproximativ o jumătate de oră după aplicare și durează aproximativ 48 de ore, precum și mâncărime ocazionale ale feței și scalpului timp de câteva zile. Atunci când VAE ViscumAlbum Extract a fost utilizat la doze mai mari, umflarea periorbitală adeterminat restricția vizuală a ochiului drept. Dimetindenul (picături Fenistil®, 1-1,5 mg 3 × / zi) a fost prescris o dată pentru a controla mâncărimi.

În prezent, pacientul în vârstă de 84 de ani se află într-o stare bună de sănătate și își plimbă cu bicicleta 25-40 km pe zi. La o vizită recentă la un dermatolog, nu s-au observat clinic semne de recurență. Pacientul a fost foarte mulțumit de acest tip de tratament și a menționat că ar prefera această opțiune în cazul recurenței sau al altor apariții ale tumorii.

Terapii antecedente și concomitente

Pe lângă intervenția chirurgicală by-pass coronariană (vezi mai sus), pacientul a suferit o intervenție chirurgicală de înlocuire a șoldului pe șoldul drept după o fractură a femuralului. Boala sa cardiacă coronariană a fost tratată cu acid acetilsalicilic, metoprolol și stroful Oleum . Funcția miocardică nu a fost semnificativ redusă.

Nu a fost aplicată nici o terapie specifică tumorii în afară de ViscumAlbum Extract  VAE.

Discuţie

Cazul prezentat prezintă o remisie clinică completă a unui carcinom cutanat celule scuamoase CSCC cu risc scăzut în cadrul tratamentului  ViscumAlbum Extract VAE cu doză mare fără recurență în următorii 4 ani (până la publicare). Diagnosticul histologic al CSCC ( figura 1) a fost confirmat de doi dermatologi independenți . Deoarece remisiunea spontană a CSCC este rară și nu a fost utilizată nici o altă terapie specifică, presupunem că remisia a avut loc ca rezultat al injecțiilor VAE cu doze mari. Biopsia post-tratament a situsului tumoral nu a putut fi efectuată pentru a confirma remisia diagnosticată clinic a tumorii. Cu toate acestea, având în vedere urmărirea pe termen lung a pacientului fără semne de recurență, este foarte probabil să se obțină o remisiune completă a tumorii.

Se poate presupune dependența de doză din cauza lipsei de răspuns în doze mai mici și a reacțiilor cutanate locale puternice (înroșirea și umflarea) și a remisiunii tumorale în doze mari. Diferența de efect s-ar putea datora utilizării vascului cultivat pe arbori gazdă diferiți (Fraxinus vs. Betula), dar acest lucru pare mai puțin probabil deoarece compușii activi din preparatele utilizate sunt asemănătoare (comunicarea personală, Dr. Karin Schleisiek, Abnoba GmbH) .

Au fost raportate remisii tumorale cu reacții imunologice asociate cu doze mari de VAE, adesea injectate intraperitoneal sau peritumoral, la alte entități tumorale, cum ar fi carcinomul cu celule scuamoase din cavitatea bucală ( Scheffler și colab., 1996 ), celulele B cutanate primare ( Orange și colab., 2012 ), carcinomul de celule Merkel sau cancerul de sân ( Orange și colab., 2010 ) și alții ( Kienle și Kiene 2003a, 2007 ). Acestea au fost, de asemenea, observate în mod repetat în experimentele pe animale ( Büssing 2000; Kienle și Kiene 2003a ). Efectele antitumorale ale VAE aplicate local pot fi explicate prin potențialul lor puternic de inducere a citotoxicității și apoptozei și prin efectele stimulative imune (de exemplu, activarea celulelor care prezintă antigen, celulelor efectoare , inducerea citokinelor și altele) așa cum se observă in vitro și in vivo experimente ( Büssing 2000; Kienle și Kiene 2003a ). Totuși, sunt necesare studii suplimentare privind modul de acțiune in vivo al VAE în tumori, în special analize histologice și imunohistologice în timpul și după aplicarea locală a VAE cu doză mare.

Reacțiile cutanate locale, cum ar fi umflarea pielii înconjurătoare, precum și eritemul și mâncărimea, sunt bine cunoscutele efecte secundare ale VAE ( Kienle și colab., 2011 ) și sunt, de asemenea, observate după aplicarea altor terapii imunomodulatoare, cum ar fi anticorpii monoclonali sau imiquimod et al., 2009, Goodman și colab., 1990, Madan și colab., 2010 ). Apariția acestor efecte secundare în timpul tratamentului cu inhibitor al receptorului factorului de creștere epidermal pare să prezică un rezultat clinic mai bun ( Wacker și Nagrani 2007 ).

Această lucrare descrie un singur caz și nu au fost găsite alte cazuri la VAE în CSCC. Deoarece terapia primară a CSCC – excizia chirurgicală – este curativă în majoritatea cazurilor, cu puține riscuri, pacienții nu ar trebui să fie sfătuiți să utilizeze alternative. Deși CSCC are un prognostic relativ bun, poate continua să progreseze, să se infiltreze sau să metastasizeze dacă nu este tratat corespunzător, iar riscurile de întârziere sau de reținere a exciziei chirurgicale trebuie să fie atent balansate și discutate critic ( Mistry et al., 2010 ).Pot exista situații ca în cazul prezentat, cu o nevoie rezonabilă de tratament neinvaziv. Un mare interes a fost generat în căutarea opțiunilor de terapie neinvazivă ( Madan et al., 2010 ), iar cercetarea privind VAE în CSCC este, prin urmare, justificată.

Consimţământ

Consimțământul informat în scris a fost obținut de la pacient pentru publicarea raportului și a imaginilor însoțitoare. A citit versiunea finală a lucrării și a confirmat conținutul acesteia.

Conflictul de interese

Autorii declară că nu au un conflict de interese.

Contribuția autorului

PGW și GSK au contribuit la proiectarea rapoartelor de caz. GS a fost medicul responsabil care a furnizat informațiile pacientului și a aranjat documentația foto. PGW și HF au colectat și furnizat datele. PGW a fost autorul principal al lucrării, a avut acces deplin la toate datele și este garant. HF a oferit cunoștințe specifice în AM. GSK a supravegheat raportul și procesul de publicare.

Recunoasteri

Suntem recunoscători pentru Priv.-Doz. Dr. H.-J. Schulze, Fachklinik Hornheide, Münster, pentru fotografiile histologice și fondul Christophorus pentru sprijin financiar.

Răspunsul durabil al carcinomului cutanat cu celule scuamoase în urma injecțiilor cu peri-leziune în doze mari de extracte de album Viscum – un raport de caz
Sub licență Creative Commons
acces deschis

Referințe

Alessi și colab., 2009
SS Alessi, JA Sanches, WR Oliveira, MC Messina, ER Pimentel, NC Festa Tratamentul tumorilor cutanate cu cremă imiquimod topică 5%
Clinici (Sao Paulo), 64 (2009), pp. 961-966
Büssing, 2000
A. Büssing (Ed.), Mistletoe. Genul Viscum (2000)
pp. 1-265
Chodorowski și colab., 2007
Z. Chodorowski, JS Anand, M. Wisniewski, M. Madalinski, K. Wierzba, J. Wisniewski Regresia spontană a cancerului – revizuirea cazurilor din 1988 până în 2006
Przeglad Lekarski, 64 (2007), pp. 380-382
Engels și colab., 1998
DR Engel, BK Armstrong, A. Kricker, MG Winter, PJ Heenan, PL Randell Caracteristici demografice, factori de risc pigmentari și cutanat pentru carcinomul scuamos al pielii: un studiu de caz-control
International Journal of Cancer, 76 (1998), pp. 628-634
Farasat și colab., 2011
S. Farasat, SS Yu, VA Neel, KS Nehal, T. Lardaro, MC Mihm, DR Byrd, CM Balch, JA Califano, AY Chuang, WH Sharfman, JP Shah, P. Nghiem, CC Otley, AP Tufaro, TM Johnson , AJ Sober, NJ Liegeois Un nou ComitetComunitar American privind sistemul de stadializare a cancerului pentru carcinomul cutanat cu celule scuamoase: crearea și raționamentul pentru includerea caracteristicilor tumorale (T)
Jurnalul Academiei Americane de Dermatologie (2011)
Goodman și colab., 1990
GE Goodman, I. Hellstrom, L. Brodzinsky, C. Nicaise, B. Kulander, D. Hummel, KEHellstrom, faza I, de anticorp monoclonal murin L6 în cancerul de sân, colon, ovarian și plămân
Journal of Clinical Oncology, 8 (1990), pp. 1083-1092
Karagas și colab., 1992
MR Karagas, TA Stukel, ER Greenberg, JA Baron, LA Mott, RS Stern Riscul de carcinom bazocelular ulterior și de carcinom al celulelor scuamoase ale pielii la pacienții cu cancer de piele anteriori.Grupul de studiu privind prevenirea cancerului de piele
JAMA, 267 (1992), pag. 3305-3310
Kienle și colab., 2011
GS Kienle, R. Grugel, H. Kiene Siguranța dozelor mai mari de Viscum album L. la animale și oameni – revizuirea sistematică a modificărilor imune și a parametrilor de siguranță
BMC Medicină complementară și alternativă, 11 (2011), p. 72
Kienle și Kiene, 2003a
Kienle, GS, Kiene, H., 2003a. Mistel în der Oncologie – Fakten und konzeptionelle Grundlagen.
Kienle și Kiene, 2003b
GS Kienle, H. Kiene Wirksamkeitsbeurteilung der Misteltherapie
Metodologie und Einzelfälle, 1 (2003), pp. 433-490
Kienle și Kiene, 2007
GS Kienle, H. Kiene Terapia complementară a cancerului: o revizuire sistematică a studiilor clinice prospective privind extractele de vâsc antropozofic
European Journal of Medical Research, 12 (2007), pp. 103-119
Kienle și Kiene, 2010
GS Kienle, H. Kiene Influența extractelor Viscum album L. (vâsc european) asupra calității vieții la pacienții cu cancer: o revizuire sistematică a studiilor clinice controlate
Integrative Therapies of Cancer, 9 (2010), pp. 142-157
Kirsch, 2007
A. Kirsch Tratamentul cu succes al melanomului malign metastatic cu extract de album Viscum (Iscador M)
Journal of Alternative and Complementary Medicine, 13 (2007), pp. 443-445
Madan și colab., 2010
V. Madan, JT Lear, RM Szeimies Cancer de piele non-melanom
Lancet, 375 (2010), pp. 673-685
Marks, 1995
R. Marks Epidemiologia cancerului de piele non-melanom: cine, de ce și ce putem face în legătură cu acesta
Journal of Dermatology, 22 (1995), pp. 853-857
Mistry și colab., 2010
R. Mistry, B. Wademan, G. Avery, ST Tan Un caz de carcinom cu celule scuamoase misdiagnosticate datorită unui accident medical alternativ – timp pentru înăsprirea reglementării?
Noua Zeelandă Medical Journal, 123 (2010), pp. 61-67
Molassiotis și colab., 2005
A. Molassiotis, P. Fernadez-Ortega, D. Pud, G. Ozden, JA Scott, V. Panteli, A. Margulies, M. Browall, M. Magri, S. Selvekerova, E. Madsen, L. Milovics, I , Bruyns, G. Gudmundsdottir, S. Hummerston, AM Ahmad, N. Platin, N. Kearney, E. Patiraki Utilizarea medicamentelor complementare și alternative la pacienții cu cancer: un studiu european
Analele Oncologiei, 16 (2005), pp. 655-663
Motley și colab., 2009
RJ Motley, PW Preston, CM Lawrence Ghiduri multiprofesionale pentru managementul pacientului cu carcinom cu celule scuamoase cutanate primare
(2009)
O’Regan și Hirshberg, 1993
B. O’Regan, C. Hirshberg Remisiune spontană: o bibliografie adnotată
(1993)
Olaku și White, 2010
O. Olaku, JD White Terapia pe bază de plante folosită de pacienții cu cancer: o revizuire a literaturii de specialitate privind rapoartele de caz
Jurnalul European de Cancer (2010)
Orange și colab., 2010
M. Orange, M. Fonseca, A. Lace, B. von Laue, S. Geider Răspunsuri tumorale durabile după inducerea primelor doze mari cu extract de vâsc: două rapoarte de caz
Jurnalul European de Medicină Integrativă, 1 (2010), p. 227
Orange și alții, 2012
M. Regenerarea durabilă a limfomului cutanat primar cutanat în urma tratamentului cu vâsc de boală – două rapoarte de cazuri
Avansuri Globale în Sănătate și Medicină (2012), p. 1
Rodust și colab., 2009
PM Rodust, E. Stockfleth, C. Ulrich, M. Leverkus, J. Eberle Carcinom cu celule scuamoase induse de UV – un rol pentru căile de semnalizare antiapoptotice
British Journal of Dermatology, 161 (Suppl. 3) (2009), pp. 107-115
Rowe și colab., 1992
DE Rowe, RJ Carroll, CL Day Jr. Factorii prognostici pentru recurența locală, metastaze și rate de supraviețuire în carcinomul cu celule scuamoase ale pielii, urechii și buzelor. Implicații pentru selectarea modului de tratament
Jurnalul Academiei Americane de Dermatologie, 26 (1992), pp. 976-990
Scheffler și colab., 1996
A. Scheffler, H. Mast, S. Fischer, HR Metelmann Komplette Remission eines Mundhöhlenkarzinoms nach alleiniger Mistelbehandlung
(1996)
pp. 453-466
Seifert și colab., 2007
G. Seifert, C. Tautz, K. Seeger, G. Henze, A. Laengler Utilizarea terapeutică a vâscului pentru CD30 + tulburarea cutanată limfoproliferativă / papuloza limfomatoidă
Jurnalul Academiei Europene de Dermatologie și Venereologie, 21 (2007), pp. 558-560
Stein, 2000
GM Stein Toxicologia vascului și a componentelor acestuia
(2000)
pp. 183-194
Stein și Berg, 2000
GM Stein, PA Berg Efecte adverse în timpul terapiei cu extract de vâsc
(2000)
pp. 195-208
Wacker și Nagrani, 2007
B. Wacker, T. Nagrani Corelarea între evoluția erupțiilor cutanate și eficacitatea la pacienții tratați cu erlotinib inhibitor al receptorului tirozin kinazei factorului de creștere epidermal în două mari studii de fază III
Clinic de Cancer Research (2007)
1
Decedat 31.07.2008.

Siguranța și eficacitatea tratamentului adjuvant pe termen lung al melanomului malign primar intermediar până la risc ridicat (UICC / AJCC stadiul II și III) cu un extract de vâsc european (Viscum album L.) fermentat standardizat. Rezultatele unui studiu multicentric, comparativ, epidemiologic, în Germania și Elveția.

Abstract

FUNDAL:

Combinatul de viscum album este cel mai frecvent utilizat tratament complementar la pacienții cu cancer din Germania și Elveția. Cu toate acestea, siguranța și eficacitatea sa au fost discutate controversat, de asemenea, în cazul melanomului malign (MM).

OBIECTIVE:

Studiul de față ar trebui să evalueze siguranța și eficacitatea terapeutică a unei terapii pe termen lung cu extras Iscador extras (Viscu album L.) extrasulat standardizat (FSE) în timpul post-intervenției post-chirurgicale a MelanomMaling primar până la un risc înalt (UICC / AJCC etapa II-III) și o comparați cu un grup de control paralel netratat din aceeași cohorta.

METODE:

Studiul a fost conceput ca studiu multicentric, comparativ, retrospectiv, epidemiologic, cu grupuri paralele, efectuat în conformitate cu orientările Good Practice Epidemiologic (GEP). Toți pacienții au suferit de MelanomMalign primar confirmat chirurgical și histopatologic în stadiul II-III UICC / AJCC fără metastaze îndepărtate. În grupul de studiu, FSEM a fost administrat subcutanat de 2-3 ori pe săptămână timp de cel puțin trei luni, în timp ce grupul martor netratat a fost observat („așteptare vigilentă”). În ambele grupuri, unii pacienți au primit, de asemenea, radioterapie, chemo- și / sau imunoterapie. Pacienții au fost urmăriți până la ultima vizită sau până la moarte. Au fost selectate date neselectate, ordonate cronologic și standardizate anonime din înregistrările medicale care îndeplinesc criteriile de eligibilitate predefinite pentru analiza „per protocol”. Siguranța a fost evaluată prin numărul de pacienți cu reacții adverse la medicamente asociate cu FSEM (ADN) și prin căutarea amplificării tumorilor. Obiectivul primar al eficacității a fost supraviețuirea adaptată la tumori. Rezultatele secundare secundare au fost supraviețuirea fără metastază, fără boală și fără metastaze. Rezultatele de supraviețuire au fost analizate după ajustarea pentru dezechilibrele de bază, regimurile de tratament și alți potențiali confundatori prin metoda de regresie a riscului proporțional Cox.

REZULTATE:

Au fost observati 686 de pacienți eligibili (329 FME comparativ cu 357 controale) din 35 de centre pentru un tratament median după 81 de zile față de 52 de luni. Durata terapiei medii a fost de 30 de luni. La momentul inițial, ambele grupuri au fost comparabile în ceea ce privește demografia, istoricul tumorilor și factorii de risc pentru progresie. Chimioterapia adjuvantă suplimentară a fost mai frecventă în grupul de studiu, în timp ce imunoterapia a fost mai frecventă în grupul de control. Unsprezece pacienți (3,3%) au dezvoltat ADR-uri sistemice atribuite tratamentului cu FSEM, iar 42 de pacienți (12,8%) au dezvoltat ADR locale, cu severitate severă până la gradul intermediar (gradul WHO / CTC 1-2) și rezoluție spontană în cele mai multe cazuri. La șase pacienți, ADR-urile au determinat terminarea terapiei. S-au înregistrat reacții adverse care pun în pericol viața, mortalitatea asociată ADR sau creșterea tumorală. Dimpotrivă, rata de incidență a metastazelor pulmonare și rata de risc ajustată pentru metastazele cerebrale au fost semnificativ mai mici în grupul de IMM. În cursul studiului și în timpul asistenței postoperatorii, un total de 212 (30,9%) pacienți au recidivat sau au progresat, iar 107 (15,6%) au decedat. O supraviețuire semnificativ mai lungă a tumorii a fost observată în grupul de pacienți cu insuficiență hepatică în comparație cu martorii netratați (rata mortalității neregulate a tumorilor 8,9% față de 10,7%, estimarea lui Kaplan-Meier, testul log-rank, p = 0,017) confirmată după ajustarea pentru potențialii confundatori prin raportul riscului de mortalitate asociat tumorii estimat HR (intervale de încredere 95%) = 0,41 (0,23-0,71), p = 0,002. Rezultatele HR ajustate ale supraviețuirii globale, supraviețuirea fără boală și supraviețuirea fără metastaze a creierului au fost, de asemenea, semnificativ superioare în grupul FME.

CONCLUZIE:

Tratamentul pe termen lung cu FSEM la pacienții cu MelanomMalign primar până la MM cu risc crescut pare să fie sigur. Ameliorarea tumorii nu a fost observată. În comparație cu un grup de control paralel netratat din aceeași cohortă, rezultatele tratamentului cu FSEM au sugerat un beneficiu semnificativ în ceea ce privește supraviețuirea în cazul pacienților cu MelanomMalign primar în stadiul II-III. Aceste rezultate privind reconfirmarea mandatului de supraviețuire într-un studiu clinic prospectiv randomizat, cu un design optimizat al studiului și condiții de tratament.

PMID: 
15727163 
DOI: 
10.1055 / s-0031-1296823
Siguranța și eficacitatea tratamentului adjuvant pe termen lung al melanomului malign primar intermediar până la risc ridicat (UICC / AJCC stadiul II și III) cu un extract de vâsc european (Viscum album L.) fermentat standardizat. Rezultatele unui studiu multicentric, comparativ, epidemiologic, în Germania și Elveția.

Informatia autorului

1
Departamentul de Dermatologie, Spitalul Universitar, Universitatea din Freiburg, Freiburg / Brsg (Germania). m.augustin@UKE.uni-hamburg.de
Siguranța și eficacitatea tratamentului adjuvant pe termen lung al melanomului malign primar intermediar până la risc ridicat (UICC / AJCC stadiul II și III) cu un extract de vâsc european (Viscum album L.) fermentat standardizat. Rezultatele unui studiu multicentric, comparativ, epidemiologic, în Germania și Elveția.

Informatia autorului

1
Departamentul de Dermatologie, Spitalul Universitar, Universitatea din Freiburg, Freiburg / Brsg (Germania). m.augustin@UKE.uni-hamburg.de

Viscum album [L.] terapie extrasă la pacienții cu cancer pancreatic local avansat sau metastatic: Un studiu clinic randomizat privind supraviețuirea globală

ABSTRACT

fundal

Efectele secundare nefavorabile ale tratamentelor alopate de cancer pancreatic în stadiu târziu necesită abordări terapeutice netoxice și eficiente. Am comparat supraviețuirea globală (OS) a pacienților care au primit un extract de Viscum album [L.] (VaL) sau fără terapie antineoplazică.

metode

Acesta este un studiu prospectiv, paralel, deschis, monocentric, secvențial, de fază III, randomizat. Pacienții cu cancer local avansat sau metastatic al pancreasului au fost stratificați conform unui indice binar de prognostic, compus din stadiul tumorii, vârsta și starea de performanță; și au fost repartizate în mod uniform în injecții subcutanate cu extracte de Viscum album  VaL sau fără terapie antineoplazică (control). Viscum album VaL a fost aplicată într-o manieră escaladând doza de la 0,01 mg până la 10 mg de trei ori pe săptămână. Pacienții din ambele grupuri au primit cea mai bună asistență de susținere. Punctul final principal a fost OS de 12 luni, evaluată într-o analiză secvențială de grup.

constatări

Prezentăm prima analiză intermediară, inclusiv datele de la 220 de pacienți. Caracteristicile de bază au fost bine echilibrate între brațele studiului. Mediana supravieturii globale OS a fost de 4,8 pentru Viscum album  și 2,7 luni pentru pacienții cu control (raportul riscului ajustat prin prognostic, HR = 0,49; p <0,0001). În cadrul subgrupului de prognostic „bun”, mediana OS a fost de 6,6 versus 3,2 luni (HR = 0,43; p <0,0001), în cadrul subgrupului de prognostic „sărac”, respectiv 3,4 față de 2,0 luni (HR = 0,55; p = 0,0031). Nu s-au observat evenimente adverse legate de Viscum album VaL.

Concluzie

Terapia cu Viscum album VaL a evidențiat o prelungire semnificativă și relevantă clinic a supravietuirii globale OS. Constatările studiului sugerează că Viscum album  VaL este o terapie non-toxică și eficientă de a doua linie care oferă o prelungire a supravietuirii OS, precum și simptome mai puține legate de boală la pacienții cu cancer pancreatic la nivel local avansat sau metastatic.

1. Introducere

Pacienții care suferă de cancer pancreatic într-un stadiu avansat local sau metastatic nu au multe opțiuni de tratament dacă starea lor generală este rea sau dacă terapiile standard nu au reușit. 1 
, 2 
, 3 
, 4 
Studiile recente privind terapiile de a doua linie pentru cancerul pancreatic au arătat beneficii 5 
, 6 
; totuși, gemcitabina, 5-FU, capecitabina și combinațiile de gemcitabină cu capecitabină, erlotinib, oxaliplatin și cisplatin au efecte secundare grave, ceea ce duce la o slabă conformitate a pacienților și medicilor. Cea mai bună asistență de susținere (BSC) este adesea singura opțiune, 7 
și căutarea de alte abordări terapeutice este de dorit.

Plantele medicinale au o tradiție îndelungată în tratamentul cancerului și joacă un rol major în dezvoltarea de noi medicamente astăzi. Peste 60% din agenții anti-cancer utilizați în prezent provin inițial din produse naturale. 8 
În Europa Centrală, extractele de Viscum album [L.] (VaL) sunt înregistrate pentru utilizare parenterală și sunt utilizate pe scară largă în terapia cancerului adjuvant și paliativ, singură sau în plus față de terapiile convenționale. 9 

VaL Viscum album  conține o varietate de constituenți biologic activi, cum ar fi lectine, viscotoxine și alte proteine ​​cu greutate moleculară joasă; în plus, o aglutinină care leagă chitina, oligo- și polizaharide, flavonoide, vezicule, acizi triterpenici și altele. 10 
Fabricarea Viscum album  VaL aderă la „bună practică medicală” – cerințe pentru medicamente injectabile; proteinele tipice ale Viscum album VaL (lectine de vâsc și viscotoxine) sunt analizate pentru a asigura o cantitate și o calitate consistentă. Extractele întregi de Viscum album VaL, precum și câțiva dintre compuși, sunt citotoxici și, în special, lectinele au efecte puternice de inducere a apoptozei prin exprimarea moleculelor mitocondriale Apo2.7. 11 
VaL Viscum album  și compușii săi stimulează activarea monocitelor / macrofagelor, granulocitelor, celulelor naturale ucigașe, celulelor T și celulelor dendritice; ele induc factorul de stimulare a coloniilor de granulocite-macrofage, factorul de necroză tumorală a, interferonul γ și o varietate de citokine și ele îmbunătățesc endorfinele in vivo . 9 
, 10 
, 12 
consecință, doza mică, dar nu doza mare de VaL-lectină-I reduce creșterea melanomului într-un model de șoarece, probabil prin imunosignalizare. 13 
Intrările injectabile intratumorale ale viscum album VaL conduc la remisiuni parțiale și complete într-un model animal utilizând xenogrefe de cancer pancreatic uman 14 
și, de asemenea, la pacienții cu carcinom pancreatic inoperabil. 15 

Un studiu de interacțiune de fază I cu VaL și gemcitabină la pacienții cu tumori solide avansate a demonstrat că viscum album VaL este sigur și bine tolerat, permițând o doză de 30% mai mare de gemcitabină. Farmacocinetica gemcitabinei nu a fost afectată.
O revizuire recentă a datelor privind siguranța referitoare la dozele mai mari de viscum album VaL a confirmat profilul de siguranță favorabil  care este în mod special de dorit pentru pacienții cu cancer de stadiu târziu.

Aici prezentăm un studiu de fază III, deschis, randomizat, de grupare-secvențială (ISRCTN70760582). S-a investigat dacă tratamentul cu viscum album VaL are un efect asupra supraviețuirii globale (OS) la pacienții cu cancer local pancreatic avansat sau metastatic. Deoarece în țările cu utilizare pe scară largă a VaL există o slabă compatibilitate cu pacienții care restricționează comportamentul studiilor randomizate VaL, 18 
am efectuat acest studiu în Serbia, unde terapia cu viscum album VaL este practic necunoscută. Raportăm rezultatele primei analize interimare.

2. Metode

Acesta este un studiu prospectiv randomizat deschis privind supraviețuirea globală. Orbirea nu este esențială în studiile privind cancerul, cu supraviețuirea globală ca punct final de referință, conform ghidurilor administrației pentru alimente și medicamente (FDA). 19 
Studiul a fost efectuat la unitatea chirurgicală hepato-biliară a primei clinici chirurgicale a Centrului Clinic din Serbia (CCS), Belgrad, Serbia. Pacienții au fost vizați site-ul de studiu din șapte centre diferite din Serbia. Studiul a fost realizat în conformitate cu Declarația de la Helsinki și a fost aprobat de comitetul de etică al Centrului Clinic al Serbiei din Belgrad (nr. 60/6 din 04.03.2008) și de Agenția de droguri din Serbia (nr. 587/2008/4000 din 10.11.2008). Toți pacienții au primit consimțământul scris în scris înainte de intrarea în studiu. Studiul a făcut obiectul monitorizării la fața locului a PCG. Două audituri independente nu au raportat constatări critice sau majore referitoare la desfășurarea studiului. Rezultatele analizei intermediare au fost examinate de un Comitet Independent de Monitorizare a Datelor (IDMC).

2.1. pacienţii

Criteriile de includere pentru pacienți au fost: adulți în vârstă de 18 ani; cu cancer pancreatic avansat la nivel local sau metastatic (etapa III / IV a Uniunii pentru Controlul Internațional al Cancerului [UICC]); cu orice antecedente de terapii anterioare, dar care nu mai sunt eligibile pentru terapii antineoplazice; leucocite ⩾ 3000 / mm3; plachetele ⩾ 100.000 / mm3; creatinina serică ⩽ 2 mg%; serul de transaminază oxalacetic glutamic (SGOT) ⩽ limită instituțională superioară de 2,5 ori; ser de transaminază piruvic glutamic (SGPT) ⩽ limită instituțională superioară de 2,5 ori; testul negativ de sarcină și contracepția (acolo unde este cazul); și nici alte terapii anti-neoplazice planificate în timpul studiului, cu excepția 5-fluorouracilului (FU) / leucovorinei pentru ameliorarea simptomelor. După primii 47 de pacienți, criteriile de includere SGOT, SGPT și creatinină au fost omise prin modificarea protocolului, deoarece mulți dintre pacienții examinați au prezentat o boală foarte avansată și nu au îndeplinit aceste criterii.

Criteriile specifice de excludere au fost: speranța de viață mai mică de 4 săptămâni; pierdere în greutate ⩾ 20% în ultimele 6 săptămâni; metastazele cerebrale.

2.2. Atribuirea pacientului

Centrul Clinic din Serbia (CCS), Belgrad, are aproximativ 3700 de paturi de spital și aproximativ 880.000 de pacienți ambulatori. Centrul de studiu este prima clinică chirurgicală a CCS, principalul centru de referință pentru tratamentul chirurgical al pacienților cu afecțiuni maligne hepato-biliare și pancreatice din Serbia. Deciziile privind tratamentul pacienților cu cancer se fac într-o consultare oncologică multidisciplinară săptămânală, bazată pe reglementările locale: pacienții inoperabili cu cancer pancreatic avansat sau metastatic, care nu sunt dispuși să primească chimioterapie sau cu cel puțin una din următoarele condiții, au fost candidați pentru acest studiu: Grupul oncologic (ECOG)> 2, Bilirubin> 50 μmol / l, transaminaze> 100 U / l, leucocite> 10,0 * 10 9 / l, confirmarea histologică lipsă a bolii și, prin urmare, După evaluarea eligibilității, a semnat și a asistat la consimțământul informat și după ce au trecut toate criteriile de excludere și excludere, pacienții au fost înscriși în studiu ( Figura 1 ).

Deschide imaginea mare

Figura 1

Diagrama fluxurilor conform Standardelor Consolidate ale Studiilor de Raportare (CONSORT). Abreviere:VaL , Viscum album [L.].

Pacienții au fost stratificați în două grupuri în ceea ce privește prognoza prognozată: „Prognostic slab” a fost definit ca prezentând cel puțin două din cele trei criterii: Clasa UICC = IV; vârsta> 65 ani; și ECOG ⩾ 2. Toți ceilalți pacienți au fost clasificați ca având „prognoză bună”. În cadrul fiecărui strat, pacienții au fost randomizați 1: 1 la grupul de control viscum album VaL sau la grupul de control.

2.3. Medicament de studiu

Extrasul din albumul Viscum (L.) (VaL) aplicat în acest studiu este un medicament aprobat și are o autorizație de introducere pe piață sub denumirea „Iscador® Qu spezial” în Germania, Elveția și Austria. Este extras din vâsc de stejari (Qu = Quercus). Planta proaspătă este fermentată cu culturi speciale de pornire (lactobacili). Substanța medicamentoasă Iscador® este apoi diluată cu soluție salină izotonică, filtrată steril și ulterior umplută în fiole ca preparat de injecție aseptică. Fabricația aderă la cerințele GMP pentru medicamente injectabile; proteinele tipice ale VaL (lectine de vâsc și viscotoxine) sunt analizate pentru a asigura o cantitate și o calitate corespunzătoare.

2.4. Tratament ANTICANCER VISCUM ALBUM

În cursul studiului, toți pacienții cancer pancreatic au beneficiat de cea mai bună îngrijire de susținere, care a fost adaptată individual la nevoile pacienților la vizitele de urmărire programate (în lunile 1, 2, 3, 6, 9 și 12), la alte vizite consultative intermediare ale pacienților în centrul de studiu și prin consultări telefonice suplimentare.

Pacienții cancer pancreatic din grupul viscum album VaL au primit injecții subcutanate de 1 ml de VaL de trei ori pe săptămână. Pacienții au fost învățați cum să administreze singuri injecțiile subcutanate deviscum album  VaL. Pentru intervalele de timp dintre vizitele de urmărire din centrul de studiu, pacienților li s-au furnizat suficiente fiole de viscum album VaL și seringi pentru administrare la domiciliu sau la centrele de sănătate locale. Injecțiile au fost fie administrate de sine, fie administrate de rude sau asistente medicale. Dozele de viscum album VaL au fost escaladate: două injecții de 0,01 mg, două de 0,1 mg, cinci de 1 mg, cinci de 2 mg și opt de 5 mg, urmate de doze constante de 10 mg de trei ori pe săptămână, menținute pe tot parcursul studiului. În cazul reacțiilor cutanate inflamatorii locale> 5 cm sau a temperaturii corporale> 38 ° C, viscum album Val a fost redus la ultima doză bine tolerată.

2.5. Puncte finale

Principala noastră ipoteză a fost: Pacienții cu cancer pancreatic avansat care primesc viscum album VaL vor prezenta o îmbunătățire a supravietuirii globale OS pe 12 luni. Punctul de referință pentru OS a fost data includerii în studiu. Scopul principal a fost data decesului din orice motiv, obținută de la membrii familiei și verificată de biroul de înregistrare al rezidenților sârbi. Această primă analiză intermediară a inclus 220 de pacienți înscriși în studiu, folosind abordarea intenției de tratament.

Punctele secundare ale acestui studiu au fost: parametrii calității vieții, semnele vitale, starea de performanță, greutatea și medicamentele concomitente. Rezultatele respective vor fi publicate în altă parte.

2.6. Siguranță

Toți cei 220 de pacienți înscriși au fost incluși în evaluarea siguranței.

La fiecare vizită, pacienților li s-au cerut evenimente adverse care au fost documentate în conformitate cu criteriile comune de toxicitate pentru evenimentele adverse (CTCAE).

După includerea primilor 47 de pacienți, sa considerat că este de dorit înregistrarea mai consistentă a tuturor evenimentelor adverse și a fost furnizată suplimentar o documentație standardizată a simptomelor legate de boală în formularul raportului de caz. Aceste simptome legate de boală au constat în pierderea în greutate, durere, pierderea de energie, grețuri / emesis, diaree, anxietate, vertij, icter și valori anormale ale bilirubinei, SGOT și SGPT. Severitatea lor a fost evaluată în conformitate cu CTCAE ca fiind: niciuna, ușoară, moderată, severă și care pune viața în pericol sau dezactivarea. Toți pacienții au primit jurnale pentru a documenta episoadele de febră. Pacienților cu VaL li sa cerut suplimentar să documenteze doza aplicată și apariția reacțiilor cutanate locale la locul injectării care sunt considerate un răspuns imun dorit și nu sunt clasificate ca un eveniment advers în acest studiu dacă sunt mai mici de 5 cm în diametru.

2.7. Determinarea mărimii eșantionului

Studiile anterioare viscum album VaL la pacienții cu cancer pancreatic avansat au arătat o prelungire în mediana supravietuire globala OS de la 5 la 7 luni, din care s-ar putea deduce un raport de risc de 0,714. 20 
, 21 
Pentru un test de ipoteză pe două fețe, cu două analize intermediare pre-planificate, care includ 50% și 75% din mărimea eșantionului total prevăzut, presupunând o putere de 85% și 5% precum și o perioadă de angajare de 53 de luni cu o perioadă suplimentară de urmărire de 12 luni și o schemă de alocare uniformă, sa estimat că 173 de pacienți evaluabili pe grup ar fi necesari pentru a confirma un efect statistic semnificativ de tratament conform formulei Freedman. 22 
Pentru a ține cont de abandonul studiului, studiul a fost conceput pentru un număr maxim de 428 de pacienți.

2.8. Randomizarea

Un departament special al gestionării datelor a creat pentru fiecare dintre cele două straturi de prognostic o listă separată, echilibrată, uniformă, cu dimensiuni variabile de permutare variabile de 4, 6 și 8 utilizând SAS® versiunea 9.1 (SAS® Institute, Cary, NC, SUA). În urma acestor două liste de randomizare, câte unul pentru fiecare strat de prognostic, au fost produse și stocate în centrul de studiu două serii de litere optice și sigilate consecutiv numerotate. Când un pacient fusese inclus și atribuit uneia dintre straturile de prognostic, investigatorul a deschis următoarea scrisoare de alocare consecutivă a stratului respectiv și la alocat pacientului, așa cum a fost stabilit în această scrisoare, fie grupului viscum album Val, fie grupului de control. În fiecare vizită de monitorizare, monitorul a verificat scrisurile aleatorii sigilate și deschise.

2.9. metode statistice

Proiectul de studiu se bazează pe o procedură de testare secvențială de grup cu analize pre-planificate după 220, 320 și 428 de pacienți care îndeplinesc unul dintre criteriile de studiu. O abordare alfa-cheltuielilor sugerată de Lan și DeMets 23 
cu o funcție de cheltuieli alpha al lui O’Brien / Fleming a fost folosită pentru a defini limitele de testare ale procedurii secvențiale de grup. Analiza primară privind sistemul de operare utilizează un model de risc proporțional Cox cu grupuri de tratament și prognoză ca variabile de predicție pentru a calcula scorul Z necesar pentru procedura secvențială de grup. Ordonarea pe etape a fost utilizată pentru a calcula estimările mediane imparțiale și limitele de încredere pentru ratele de risc ajustate la nivel de grup de prognoză. 24 
Aparatorul non-parametric Kaplan-Meier pentru limita de produs al funcției de supraviețuire a fost utilizat pentru a vizualiza diferențele dintre grupurile de tratament și pentru a calcula timpii medii de supraviețuire.

Testarea sumară a claselor Wilcoxon și testul exact al lui Fisher au fost utilizate pentru a verifica echilibrul dintre caracteristicile demografice și clinice de bază. Rapoartele de șanse ajustate pentru grupul prognostic pentru apariția a cel puțin un eveniment advers pe parcursul studiului au fost calculate prin regresie logistică. Cel mai rău raportat grad post CTCAE de la un pacient la fiecare punct al secțiunii simptomelor legate de boală a fost analizat printr-un test Cochran-Mantel-Haenszel stratificat pentru valoarea sa inițială. Toate testele au fost pe două fețe, iar o valoare p de 0,05 a fost considerată statistic semnificativă. Analiza statistică a fost efectuată cu SAS® versiunea 9.2.

3. Rezultate

3.1. Caracteristicile pacienților

Această primă analiză intermediară sa referit la 238 pacienți examinați, dintre care 220 au fost înscriși în studiu între ianuarie 2009 și decembrie 2010 ( Figura 1 ). Opt optsprezece pacienți nu au fost înscriși deoarece starea lor a fost prea proastă (pierdere în greutate majoră, speranță de viață <4 săptămâni). Toți pacienții înrolați au avut cancer pancreatic la nivel local avansat sau metastatic: 195 pacienți au fost diagnosticați în timpul intervenției chirurgicale, iar 25 au fost diagnosticați numai prin metode imagistice. Caracteristicile de bază ale pacientului au fost bine echilibrate între VaL și grupurile de control ( Tabelul 1 ). Șapte pacienți au renunțat: doi în grupul viscum album VaL și cinci în grupul de control ( figura 1, ). Niciunul dintre abandonați nu a fost asociat cu tratamentul cu viscum album VaL. Recrutarea în acest studiu a fost oprită din cauza eficacității dovedite după obținerea deciziei IDMC în mai 2012.

Tabelul 1Caracteristicile demografice și clinice de referință ale a 220 de pacienți cu cancer pancreatic local avansat sau metastatic, tratați cu extracte de VaL sau fără terapie antineoplazică (control).
Caracteristica pacientului grup
Control ( n = 110) VaL ( n = 110) Test (2 fețe)
Gen
Masculin 63 (57,3%) 65 (59,1%) p = 0,891 FET
Femeie 47 (42,7%) 45 (40,9%)
Varsta (ani)
Median 65 61 p = 0,097 Wilcoxon
Gamă 27-90 24-87
Rasă
caucazian 110 (100%) 110 (100%)
ECOG
0-1 56 (50,9%) 56 (50,9%) p = 1,000 FET
2-4 54 (49,1%) 54 (49,1%)
UICC
III 64 (58,2%) 57 (51,8%) p = 0,416 FET
IV 46 (41,8%) 53 (48,2%)
Grupul de prognoze
slab 56 (50,9%) 55 (50,0%) p = 1,000 FET
Bun 54 (49,1%) 55 (50,0%)
Tumor chirurgie
Nu 9 (8,2%) 6 (5,5%) p = 0,594 FET
da 101 (91,8%) 104 (94,5%)
Partea afectată a pancreasului
Cap 56 (50,9%) 58 (52,7%) p = 0,564 FET
Corp 12 (10,9%) 12 (10,9%)
Coadă 3 (2,7%) 7 (6,4%)
Capul și corpul 18 (16,4%) 18 (16,4%)
Corp și coadă 21 (19,1%) 14 (12,7%)
Cap, corp și coadă – (-%) 1 (0,9%)
TNM (T)
3 1 (0,9%) 2 (1,8%) p = 0,622 FET
4 109 (99,1%) 107 (97,3%)
X – (-%) 1 (0,9%)
TNM (N)
0 1 (0,9%) – (-%) p = 1,000 FET
1 13 (0,9%) 14 (12,7%)
X 96 (87,3%) 96 (87,3%)
TNM (M)
0 64 (58,2%) 57 (51,8%) p = 0,416 FET
1 46 (41,8%) 53 (48,2%)

Vizualizați tabelul în HTML

Abrevieri: test Wilcoxon, Wilcoxon; FET, testul Fisher Exact; ECOG, grupul de cooperare orientală orientală (scale de performanță); UICC, Uniunea pentru Controlul Cancerului Internațional (pentru clasificare); TNM, clasificarea TNM conform UICC; VaL , albumul Viscum [L.].

3.2. Administrarea tratamentului cancer viscum album

În timpul studiului, pacienții din grupul viscum album VaL au primit trei injecții subcutanate de 1 ml de VaL pe săptămână. În total, s-au înregistrat 8136 injecții subcutanate pentru 110 pacienți (median pacient = 61,5, minimum = 3, maxim = 156). Pentru toți pacienții din grupul cu VaL, creșterea dozei a urmat schema planificată fără a fi necesară reducerea dozei. Nici un pacient din grupul de control nu a primit tratament cu viscum album VaL. Toți pacienții din ambele grupuri au primit cea mai bună asistență de susținere și niciunul dintre ei nu a primit 5-FU / Leucovorin sau alte terapii antineoplazice.

3.3. Supraviețuirea globală

Mediana supravietuire glibala OS pentru pacienți a fost de 4,8 luni în grupul VaL și 2,7 luni în grupul de control ( Fig.2 ). Un raport al hazardului prognostic (HR) de 0,49 (interval de încredere 95% (CI) = 0,36-0,65, p <0,0001) a fost estimat prin procedura secvențială de grup.

Deschide imaginea mare

Fig. 2

Estimările lui Kaplan-Meier privind supraviețuirea globală de 12 luni a 220 de pacienți cu cancer pancreatic avansat sau metastatic, alocate unei terapii cu extract de viscum album VaL sau fără terapie antineoplazică (Control).Abrevieri: Cox, regresia Cox ajustată pentru starea de prognoză; VaL , albumul Viscum [L.]. Notă: Toți pacienții care au supraviețuit mai mult de 12 luni sunt cenzurați și, prin urmare, nu mai prezintă niciun risc.

Analiza subgrupului pentru pacienții cu „prognoză bună” a arătat o OverallSurvival median de 6,6 luni în grupul de tratament cu viscum album VaL comparativ cu 3,2 luni în grupul martor (Chi2 = 15,5, HR = 0,43, 95% CI = 0,28-0,65, p<0,0001) ( Figura 3, ). Pentru pacienții cu „prognostic slab”, mediana OverallSurvival a fost de 3,4 luni și, respectiv, de 2,0 luni (Chi2 = 8,8, HR = 0,55; CI = 0,37-0,82, p = 0,0031)Fig.4 ). Saptesprezece pacienti din grupul VaL si nici un pacient din grupul de control a incheiat studiul cu o vizita regulata de iesire dupa 12 luni. Doi pacienți din grupul de control au renunțat fără o vizită de ieșire, dar au supraviețuit zilei de studiu 360. Analizele subgrupurilor au arătat superioritate pentru grupul viscum album VaL în toate subseturile analizate ( Figura 5 ).

Deschide imaginea mare

Figura 3

Estimările Kaplan-Meier privind supraviețuirea globală de 12 luni a 109 pacienți cu cancer pancreatic avansat sau metastatic, alocate unei terapii cu extract de viscum album VaL sau fără terapie antineoplazică (control) și prognostic bun. Abrevieri: Cox, Cox regresie; viscum album VaL , [L.].

Deschide imaginea mare

Figura 4

Estimările Kaplan-Meier privind supraviețuirea globală de 12 luni a 111 pacienți cu cancer pancreatic avansat sau metastatic, alocate unei terapii cu extract de VaL sau fără terapie antineoplazică (control) și prognostic slab. Abrevieri: Cox, Cox regresie; VaL , albumul Viscum [L.].

Deschide imaginea mare

Figura 5

Graficul complot al terenului (regresia multivariată a coxului incluzând interacțiunile) a efectului tratamentului asupra supraviețuirii globale pe 12 luni a 220 de pacienți cu cancer pancreatic avansat sau metastatic, alocați terapiei cu extract de viscum album VaL sau fără terapie antineoplazică (Control). Abrevieri: ECOG, Grupul de oncologie orientală de cooperare (scala de performanță); VaL , albumul Viscum [L.]. Pătraturile reprezintă rata de risc și dimensiunile acestora sunt proporționale cu dimensiunile subgrupurilor. Liniile orizontale arată intervalele de încredere.

3.4. Siguranță

În grupul viscum album VaL, au apărut 16 evenimente adverse și un eveniment advers grav (infarct cerebral) la 11 pacienți; în grupul de control, au apărut 53 evenimente adverse la 34 de pacienți. Rata de probabilitate de 0,25 (CI 95% = 0,12-0,52) calculată prin regresie logistică ajustată pentru grupul de prognoză a fost în favoarea grupului viscum album VaL.Cel mai frecvent eveniment advers (AE) a fost durerea de spate (patru în grupul viscum album VaL și 20 în grupul martor, tabelul 2 ). Nici unul dintre evenimentele adverse nu a fost cauzal legat de viscum album VaL.

Tabelul 2Rezumatul analizei evenimentelor adverse: numărul de AE-uri pe termen preferat MedDRA și gradul CTCAE cu frecvență totală ⩾2 la pacienții cu cancer pancreatic avansat local sau metastatic, alocate unei terapii cu extract de viscum album VaL sau fără terapie antineoplazică (Control).
Eveniment advers calitate Controlul n = 53 (100%) VaL n = 17 (100%)
Dureri de spate CTC 2 8 (15%) 4 (24%)
CTC 3 12 (23%) 0
Dispepsie CTC 2 11 (21%) 2 (12%)
Deshidratare CTC 2 6 (11%) 1 (6%)
Durere de cap CTC 1 1 (2%) 0
CTC 3 1 (2%) 0
Metastaze la ficat CTC 1 2 (4%) 0
Infecții ale tractului urinar CTC 1 0 2 (12%)
Dureri abdominale / dureri abdominale superioare CTC 1 1 (2%) 1 (6%)
CTC 2 1 (2%) 1 (6%)

Vizualizați tabelul în HTML

Notă: Niciunul dintre evenimentele adverse nu a fost legat de tratamentul cu VaL.

Abreviere: VaL , Viscum album [L.].

Dicționarul medical pentru activitățile de reglementare (MedDRA).

Efectele secundare locale ale injecțiilor cu viscum album VaL, cum sunt eritemul sau umflăturile, au fost raportate în jurnalele a 67 pacienți cu viscum album VaL, dar au fost întotdeauna sub dimensiunea AE definitorie de 5 cm în diametru. Valabilitatea datelor jurnalului părea totuși discutabilă, deoarece numărul substanțial de intrări în jurnal nu putea fi atribuit, fără îndoială, pacienților, dar poate fi făcut de rude sau asistente medicale.

Prevalența simptomelor pre-specificate la pacienții inițiali după boală la pacienți a fost: durere (96,9%); pierdere de energie (70,9%); SGPT anormal (55,4%); SGOT anormal (50,6%); pierdere în greutate (42,5%); bilirubina anormală (38,1%); icter (26,0%); greață / emesis (18,9%); diaree și anxietate (ambele 2,4%). Nu au fost raportate cazuri de vertij. În grupul viscum album VaL, frecvența și severitatea simptomelor legate de boală după inițierea tratamentului au fost semnificativ mai scăzute pentru: durere, scădere în greutate, pierdere de energie, grețuri / emesis ( p <0,0001 pentru toți parametrii), diaree ( p = 0,0033) anxietate ( p = 0,046) ( Tabelul 3 ).

Tabelul 3Rezumatul calității maxime CTCAE după simptome de boală după pacienți cu cancer pancreatic metastatic avansat la nivel local atribuit unei terapii cu extract de viscum album VaL sau fără terapie antineoplazică (Control).
Simptom calitate grup
Controlul n = 51 (100%) VaL n = 76 (100%) Mantel- Haenszel Man Chi 2 / p (2 fețe)
Pierdere în greutate CTC 0 18 (35,3%) 74 (97,4%) 52,23 / p <0,0001
CTC 1 25 (49,0%) 2 (2,6%)
CTC 2 8 (15,7%) 0
Durere CTC 0 0 4 (5,3%) 26,90 / p <0,0001
CTC 1 12 (23,5%) 46 (60,5%)
CTC 2 38 (74,5%) 26 (34,2%)
CTC 3 1 (2,0%) 0
Pierderea energiei CTC 0 0 37 (48,7%) 40,39 / p <0,0001
CTC 1 44 (86,3%) 39 (51,3%)
CTC 2 7 (13,7%) 0
Greață / vomă CTC 0 29 (56,9%) 74 (97,4%) 32,06 / p <0,0001
CTC 1 22 (43,1%) 2 (2,6%)
Diaree CTC 0 48 (94,1%) 76 (100%) 4,54 / p = 0,0331
CTC 1 3 (5,9%) 0
Anxietate CTC 0 48 (94,6%) 76 (100%) 4,00 / p = 0,0455
CTC 1 3 (5,9%) 0
amețeală CTC 0 51 (100%) 76 (100%) – / –
Icter CTC 0 36 (70,6%) 58 (76,3%) 0,34 / p = 0,5578
CTC 1 12 (23,5%) 12 (15,8%)
CTC 2 3 (5,9%) 6 (7,9%)
Bilirubina CTC 0 43 (59,7%) 61 (63,5%) 1,03 / p = 0,3097
CTC 1 9 (12,5%) 14 (14,6%)
CTC 2 9 (12,5%) 12 (12,5%)
CTC 3 7 (9,7%) 8 (8,3%)
CTC 4 4 (5,6%) 1 (1,0%)
SGOT CTC 0 32 (44,4%) 51 (53,1%) 1,86 / p = 0,1730
CTC 1 24 (33,3%) 31 (32,3%)
CTC 2 12 (16,7%) 11 (11,5%)
CTC 3 4 (5,6%) 3 (3,1%)
SGPT CTC 0 31 (43,1%) 44 (45,8%) 0,92 / p = 0,3382
CTC 1 29 (40,3%) 43 (44,8%)
CTC 2 9 (12,5%) 8 (8,3%)
CTC 3 3 (4,2%) 1 (1,0%)

Vizualizați tabelul în HTML

Abrevieri: CTCAE, terminologie comună pentru evenimentele adverse; SGOT, transaminaza oxalacetică glutamică serică; SGPT, transaminaza piruviculară serică glutamică; VaL , viscum album [L.].

asterisc scăzut Pacienții cu documentația simptomelor care au supraviețuit cel puțin până la vizita 2 (= 100%).
asterisc scăzut asterisc scăzut Testul Cochran-Mantel-Haenszel, stratificat pentru valoarea inițială.

4. Discutie

În acest studiu randomizat, de fază III, cu privire la pacienții cu cancer local avansat sau metastazat la nivelul pancreasului, pacienții din grupul viscum album VaL aveau o OverallSurvival semnificativ mai lunga. Nu s-au observat efecte secundare legate de viscum album VaL și au fost raportate mai puține simptome legate de boală la pacienții din grupul viscum album VaL.

Pe baza rezultatelor acestei analize intermediare, IDMC a recomandat încheierea studiului și a acordat tuturor pacienților studiului acces nelimitat la terapia cu viscum album VaL. Cu toate acestea, din cauza lipsei unei autorizații de introducere pe piață în Serbia, restricțiile legale interzic furnizarea oricărui pacient cu VAB în afara studiului clinic.Prin urmare, comitetul de etică locală a permis încetarea recrutării după 376 de pacienți și tratarea pacienților cu viscum album VaL în cadrul studiului.

Non-orbirea tratamentului de studiu este întotdeauna o preocupare în studiile clinice de confirmare. Cu toate acestea, în conformitate cu o orientare FDA-orbire nu este esențială în studiile de cancer, cu supraviețuirea globală ca primar punct final. Și, în afară de aceasta, o recentă recenzie Cochrane 25 
Google Scholar Vezi toate referințele în studiile controlate care au comparat grupurile cu placebo cu grupuri netratate, nu au fost observate efecte semnificative asupra rezultatelor continue sau binare. În ceea ce privește studiul nostru, ar putea fi îngrijorător faptul că calitățile diferite ale BSC pot influența OS pacientului. Pentru a preveni astfel de prejudecăți, am centralizat asistența medicală (BSC) în timpul studiului, garantând un standard ridicat și egal al BSC pentru ambele grupuri de pacienți și determinând pacienții să vină la vizitele de urmărire la centrul de studiu. Rata foarte scăzută de abandon în ambele grupuri poate fi un semn al eficacității acestei măsuri. Până la momentul acestei analize interimare, nu au fost găsite diferențe între BSC în cele două grupuri.

Studiile anterioare ale viscum album VaL privind OverallSurvival-supravietuire globala  la pacienții cu cancer aveau fie un design epidemiologic, fie un 20 
, 26 
; au avut un număr mic de participanți sau nu au fost randomizați în mod corespunzător 27 
, 28 
; sau, așa cum a fost criticat, 27 
, 28 
ar putea fi avut dezechilibrat caracteristicile de bază și un număr mare de abandonați și pacienții cu verum care nu au primit viscum album VaL, 29 
sau doze prea mici. 30 
Punctele forte ale acestui studiu sunt studiul său prospectiv randomizat, un număr suficient de participanți, OS ca punct final primar, caracteristici de bază echilibrate între grupuri, un număr mic de abandonați, toți pacienții din grupul verum care primesc tratament cu viscum album VaL și o doză suficientă de viscum album VaL .

Absența unei confirmări histopatologice a diagnosticului pentru identificarea tumorii este justificată de riscul ridicat de fistulă pancreatică pentru pacienți atunci când se ia biopsia tumorală directă și reprezintă politica instituțională: examinarea histopatologică este considerată inutilă în stadiul local nedetectabil al (infiltrarea arterei și venelor mezenterice superioare, infiltrarea rădăcinii mezenterului și infiltrarea spațiului retroperitoneal și a vaselor de sânge majore) și la pacienții care nu acceptă chimioterapia. Imagistica tumorală în corpul și / sau coada pancreasului și metastazarea în ficat și / sau răspândirea în peritoneu este, de asemenea, considerată a fi un diagnostic suficient.

Pentru a evalua validitatea externă, am comparat rezultatul grupului nostru de control cu ​​cel al pacienților netratați, după cum se arată în literatură. Rezultatele căutării literaturii dintr-o revizuire anterioară 31 
a fost actualizat în ianuarie 2013, generând 20 de publicații cu OverallSurvival ori într-un total de 754 de pacienți netratați cu cancer pancreatic avansat sau metastatic. 31 
, 32 
, 33 
, 34 
, 35 
, 36 
, 37 
, 38 
, 39 
, 40 
, 41 
, 42 
, 43 
, 44 
, 45 
, 46 
, 47 
, 48 
, 49 
, 50 
Intervalul de timpi medii de supraviețuire de la 2,1 până la 7,0 luni (median = 3,9, medie ponderată = 3,7, SD = 1,5 luni) raportat include, de asemenea, mediana OverallSurvival de 2,4 luni observată la pacienții de control din acest studiu.

În prezent, principiul exact de funcționare farmacologic al viscum album VaL este neclar, deoarece viscum album VaL conține o mare varietate de constituenți biologic activi (lectine, viscotoxine, alte proteine ​​cu greutate moleculară joasă, aglutinină care leagă chitina, oligo- și polizaharide, flavonoide, vezicule și acizi triterpenici) care exercită efecte citotoxice, de inducere a apoptozei și de imunostimulare. Pentru injecțiile subcutanate utilizate în acest studiu, pot fi presupuse unele imunosignări, induse de o varietate de substanțe.

Constatările studiului sugerează că viscum album VaL poate fi o terapie non-toxică și eficientă de a doua linie care oferă o prelungire a OverallSurvival, precum și mai puține simptome legate de boală la pacienții cu cancer pancreatic local avansat sau metastatic. Cercetări suplimentare privind terapiile non-toxice și eficiente pentru cancer sunt justificate.

Descoperirea financiară a autorilor

Această lucrare a fost susținută de Societatea pentru Cercetare a Cancerului (Verein für Krebsforschung eV; VfK), Elveția. A fost singura sursă de finanțare. Wilfried Tröger, Marcus Reif și Agnes Schumann desfășoară alte studii pentru VfK. Toți autori declară că nu au locuri de muncă, consultanță, deținătorii de acțiuni, onorariile, mărturiile experților plătiți, cererile de brevete, granturile de călătorie sau alte ajutoare.

Comisia independentă de monitorizare a datelor (IDMC)

Patrick J. Mansky (președinte, Belin Health, Green Bay, Wisconsin), Volker Diehl (Universitatea din Köln), Ulrich Mansmann (Universitatea din München).

Membrii IDMC au confirmat în scris independența lor față de sponsor cu privire la orice interes financiar sau comercial.

Contribuția autorilor

Concepție și design: W. Tröger, M. Reif.

Sprijin administrativ: W. Tröger, N. Stanković.

Furnizarea de materiale de studiu sau de pacienți: M. Milićević, D. Galun.

Colectarea și asamblarea datelor: D. Galun, N. Stanković, M. Reif.

Analiza și interpretarea datelor: A. Schumann, M. Reif, W. Tröger.

Manuscris scris: W. Tröger.

Corecția și aprobarea finală a manuscrisului: W. Tröger, D. Galun, M. Reif, A. Schumann, N. Stanković, M. Milićević.

Declarația privind conflictul de interese

Nu au fost declarate.

Recunoasteri

Mulțumim participanților la studiu, Dr. D. Basarić pentru asistență, K. Stokuća (asistentă de studiu), asistenții medicali din CCS, R. Beutke și S. Weippert (gestionarea datelor) și medicii, trimițând pacienți cu confirmarea diagnosticul și raportul chirurgiei pentru studiu: Prof. Dr. S. Knežević, Prof. Dr. S. Ostojić, Prof. Dr. M. Petrović, Doc. Dr. D. Radenković, Prof. Dr. M. Kerkez, Doc. Dr. S. Matić, Dr. P. Bulajić, Dr. Z. Đorđević, Dr. I. Pavlović, Dr. D. Knežević, Dr. N. Grubor, Dr. M. Jagodić, Dr. I. Pejović, Dr. Z. Ražnatović, Dr. M. Jovanović, Dr. N. Zarić, Dr. D. Jezdić, Dr. D. Veličković, Dr. G. Barišić, Dr. A. Antić și Dr. V. Dugalić din diferite departamente ale prima clinică chirurgicală a CCS; Prof. Dr. Ž. Laušević, dr. M. Gvozdenović, dr. G. Kaljević, dr. P. Savic și dr. V. Resanović din diferitele departamente ale Centrului Urgent al CSC; Prof. Dr. D. Bilanović, Dr. B. Tošković și Dr. V. Kovčin de la KBC Bežanijska Kosa; Dr. A. Filipović, Dr. V. Cijan și Dr. Z. Bokun de la KBC Zvezdara, precum și Dr. R. Marković de la CC Kragujevac, Dr. D. Dabic de la ZC Čačak și Dr. B. Jovanović de la ZC Požarevac.

Referințe

  1. Bayraktar, S., Bayraktar, UD și Rocha-Lima, CM Evoluții recente în chimioterapia paliativă pentru cancerul pancreatic avansat la nivel local și metastatic. World J Gastroenterol . 2010 ; 16 : 673-682

    |

  2. Cascinu, S., Falconi, M., Valentini, V. și Jelic, S. Cancerul pancreatic: Ghidul clinic ESMO pentru diagnostic, tratament și urmărire. Ann Oncol . 2010 ; 21 : v55-v58

    |

  3. Conroy, T., Desseigne, F., Ychou, M. și colab. FOLFIRINOX versus gemcitabină pentru cancerul pancreatic metastatic. N Engl J Med . 2011 ; 364 : 1817-1825

    |

  4. Richter, J. și Saif, MW Adenocarcinom pancreatic la nivel local: unde suntem și unde mergem?Repere din „Simpozionul de cancer gastrointestinal ASCO 2010”. Orlando, FL, SUA. 22-24 ianuarie 2010. JOP . 2010 Mar 5 ; 11 : 139-143

    |

  5. Jacobs, AD, Burris, HA III, Rivkin, S. și colab. Un studiu randomizat al fazei III despre rubitecan (ORA) vs. cea mai bună alegere (BC) la 409 de pacienți cu cancer de pancreas refractar raportat de un studiu nord-american multi-centru. J Clin Oncol . 2004 ; 22 : 4013

    |

  6. Pelzer, U., Schwaner, I., Stieler, J. și colab. Cel mai bun tratament de susținere (BSC) față de oxaliplatină, acid folinic și 5-fluorouracil (OFF) plus BSC la pacienții pentru cancerul pancreatic avansat de linia a doua: un studiu de fază III din grupul german de studiu CONKO. Eur J Cancer . 2011; 47 : 1676-1681

    |

  7. Boeck, S., Bruns, CJ, Sargent, M. și colab. Tratamentul oncologic actual al pacienților cu cancer pancreatic în Germania: rezultate dintr-un sondaj național în numele Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie și Chirurgische Arbeitsgemeinschaft Onkologie al Societății de Cancer din Germania. Oncologie . 2009 ; 77 : 40-48

    |

  8. Cragg, GM și Newman, DJ Plante ca o sursă de agenți anti-cancer. J Ethnopharmacol . 2005 ; 100 : 72-79

    |

  9. Kienle, GS și Kiene, H. Articol de revizuire: influența Viscul album L (extracte de vâsc) asupra calității vieții la pacienții cu cancer: o revizuire sistematică a studiilor clinice controlate. Integr Cancer Ther . 2010 ; 9 : 142-157

    |

  10. Büssing, A. Mistletoe. Genul Viscum . p. 1-265 ) Academii Publice Hardwood , Amsterdam ; 2000

    |

  11. Büssing, A., Wagner, M., Wagner, B. și colab. Inducția moleculelor mitocondriale Apo2.7 și generarea de intermediari oxigen reactivi în limfocitele de cultură de către proteinele toxice de laViscum album L. Cancer Lett . 1999 ; 139 : 79-88

    |

  12. Kienle, GS și Kiene, H. Die Mistel în der oncologie – fakten und konzeptionelle grundlagen. p. 1-749 ) Schattauer Verlag , Stuttgart ; 2003

    |

  13. Thies, A., Dautel, P., Meyer, A., Pfuller, U., și Schumacher, U. Lectina de vâsc-leșă cu doză mică reduce creșterile melanomului și se răspândește într-un model de șoarece xenograft scid. Br J Cancer . 2008 ; 98 : 106-112

    |

  14. Rostock, M., Huber, R., Greiner, T. și colab. Activitatea anticanceroasă a extractului de vas de mazăre bogată în lectină injectat intratumoral în xenogrefe de cancer pancreatic uman. Anticancer Res . 2005 ; 25 : 1969-1975

    |

  15. , Matthes, H., Buchwald, D., Schad, F., și Jeschke, E. Intratumorale applikation von Viscum album L. (Mistelgesamtextrakt; Helixor M) în terapia des inoperabilă a pancreasarzinomului. http://dx.doi.org/10.1055/s-2007-988162 ) Z Gastroenterol . 2007 ; 45

    |

  16. Studiul de fază I a extractului de vasc și a gemcitabinei la pacienții cu tumori solide avansate a prezentat studiul de fază I , Mansky, PJ, Blackman, MR, Grem, J., Swain, SM și Monahan . J Clin Oncol .2010 ; 28 : 2559

    |

  17. Kienle, GS, Grugel, R. și Kiene, H. Siguranța dozelor mai mari de Viscum album L. la animale și oameni – revizuirea sistematică a modificărilor imune și a parametrilor de siguranță. BMC Complement Altern Med . 2011 ; 11 : 72

    |

  18. Rostock, M. și Huber, R. Studii randomizate și dublu-orb – cerințe și realitate, după cum au demonstrat două exemple de cercetare asupra vâscului. Forsch Komplementärmed Klass Naturheilkd .2004 ; 11 : 18-22

    |

  19. Orientări pentru industrie. Obiective clinice ale studiului pentru aprobarea medicamentelor împotriva cancerului și biologici.http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM071590.pdf 2007 mai.
  20. Matthes, H., Friedel, WE, Bock, PR, și Zanker, KS Terapia moleculară a vasului: prieten sau dușman în protocoalele antitumorale stabilite? Un studiu multicentric, controlat, retrospectiv, în domeniul cancerului pancreatic. Curr Mol Med . 2010 ; 10 : 430-439

    |

  21. Schaefermeyer, G. și Schaefermeyer, H. Tratamentul cancerului pancreatic cu albumul Viscum (Iscador): un studiu retrospectiv al 292 de pacienți 1986-1996. Complement Ther Med . 1998 ; 6 : 172-177

    |

  22. Freedman, LS Tabele ale numărului de pacienți necesare în studiile clinice utilizând testul logrank. Stat Med . 1982 ; 1 : 121-129

    |

  23. Lan, KK și DeMets, DL Limite secvențiale discrete pentru studiile clinice. Biometrice . 1983 ; 70 : 659-663

    |

  24. Emerson, SS și Fleming, TR Estimarea parametrilor după testarea ipotezelor secvențiale de grup.Biometrice . 1990 ; 77 : 875-892

    |

  25. Hrobjartsson, A. și Gotzsche, PC Intervenții placebo pentru toate condițiile clinice. Cochrane Database Syst Rev. 2010 ; 20 : CD003974

    |

  26. Grossarth-Maticek, R. și Ziegler, R. Studii randomizate și ne-randomizate prospective de cohortă în proiectare pereche potrivită pentru terapia pe termen lung a pacienților cu cancer de sân cu preparat de vasc (Iscador): o reanaliză. Eur J Med Res . 2006 ; 11 : 485-495

    |

  27. Kienle, GS, Berrino, F., Büssing, A. și colab. Vâscul în cancer – o revizuire sistematică a studiilor clinice controlate. Eur J Med Res . 2003 ; 8 : 109-119

    |

  28. Kienle, GS și Kiene, H. Recenzii sistematice asupra vasului în cancer – ce implicații pentru cercetările viitoare pot fi trase ?. Phytomedicina (Jena) . 2007 ; 14 : 11

    |

  29. Kleeberg, UR, Suciu, S., Bröcker, EB și colab. Rezultatele finale ale studiului fazei III randomizate, EORTC 18871 / DKG 80-1: rIFN-a2b comparativ cu rIFN-g comparativ cu Iscador M comparativ cu observarea după intervenția chirurgicală la pacienții cu melanom cu metastază primară (grosime> 3 mm) sau regională . Eur J Cancer . 2004 ; 40 : 390-402

    |

  30. Steuer-Vogt, MK, Bonkowsky, V., Ambrosch, P. și colab. Efectul unui program de tratament cu vâsc adjuvant la pacienții cu cancer de cap și gât rezecționat: un studiu clinic randomizat controlat. Eur J Cancer . 2001 ; 37 : 23-31

    |

  31. Fung, MC, Takayama, S., Ishiguro, H. și colab. Chimioterapia pentru cancer pancreatic avansat sau metastatic: analiza a 43 de studii randomizate în 3 decade (1974-2002). Gan Pentru Kagaku Ryoho .2003 ; 30 : 1101-1111

    |

  32. Andersen, JR, Friis-Moller, A., Hancke, S. și colab. Un studiu controlat al chimioterapiei combinate cu 5-FU și BCNU în cancerul pancreatic. Scand J Gastroenterol . 1981 ; 16 : 973-975

    |

  33. Andren-Sandberg, A., Holmberg, JT și Ihse, I. Tratamentul carcinomului pancreatic inoperabil cu 5-fluorouracil, vincristină și CCNU. Scand J Gastroenterol . 1983 ; 18 : 609-612

    |

  34. Ciuleanu, TE, Pavlovski, AV, Bodoky, G. și colab. Un studiu randomizat de fază III de glufosfamidă comparativ cu cel mai bun tratament de susținere în adenocarcinomul pancreatic metastatic tratat anterior cu gemcitabină. Eur J Cancer . 2009 ; 45 : 1589-1596

    |

  35. Gilliam, AD, Broome, P., Topuzov, EG și colab. Un studiu internațional multicentric, randomizat, controlat de G17DT la pacienții cu cancer pancreatic. Pancreasul . 2012 ; 41 : 374-379

    |

  36. Glimelius, B., Hoffman, K., Sjoden, PO și colab. Chimioterapia îmbunătățește supraviețuirea și calitatea vieții în cancerul pancreatic și biliar avansat. Ann Oncol . 1996 ; 7 : 593-600

    |

  37. Huguier, M., Barrier, A., Valinas, R. și colab. Studiu randomizat de 5-fluorouracil, leucovorin și cisplatin în cancerul pancreatic avansat. Hepatogastroenterologie . 2001 ; 48 : 875-878

    |

  38. Koeppler, H., Duru, M., Grundheber, M. și colab. Tratamentul paliativ al carcinomului pancreatic avansat în practicile de grup de oncologie bazate pe comunitate. J Suport Oncol . 2004 ; 2 : 159-163

    |

  39. Mallinson, CN, Rake, MO, Cocking, JB și colab. Chimioterapia în cancerul pancreatic: rezultatele unui studiu controlat, prospectiv, randomizat, multicentric. Br Med J. 1980 ; 281 : 1589-1591

    |

  40. Matsumoto, K., Miyake, Y., Kato, H. și colab. Efectul gemcitabinei cu doze mici asupra cancerului pancreatic inoperabil la pacienții vârstnici. Digestia . 2011 ; 84 : 230-235

    |

  41. Negi, SS, Agarwal, A. și Chaudhary, A. Flutamid în adenocarcinom pancreatic inoperabil: un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo. Investiți noi medicamente . 2006 ; 24 : 189-194

    |

  42. Palmer, KR, Kerr, M., Knowles, G. și colab. Chimioterapia prelungește supraviețuirea în carcinomul pancreatic inoperabil. Br J Surg . 1994 ; 81 : 882-885

    |

  43. Rosenberg, L., Barkun, AN, Denis, MH și Pollak, M. octreotid cu doză mică și tamoxifen în tratamentul adenocarcinomului pancreasului. Rac . 1995 ; 75 : 23-28

    |

  44. Shimoda, M., Katoh, M., Kita, J., Sawada, T. și Kubota, K. Scorul prognostic Glasgow este un bun predictor al rezultatelor tratamentului la pacienții cu cancer pancreatic inoperabil. Chimioterapia .2010 ; 56 : 501-506

    |

  45. Shinchi, H., Takao, S., Noma, H. și colab. Durata și calitatea supraviețuirii după radioterapia externă cu perfuzie continuă 5-fluorouracil continuă pentru cancerul pancreatic local neresectabil. Int J Radiat Oncol Biol Phys . 2002 ; 53 : 146-150

    |

  46. Takada, T., Nimura, Y., Katoh, H. și colab. Studiu prospectiv randomizat de 5-fluorouracil, doxorubicină și mitomicină C pentru carcinom pancreatic și biliar non-resectabil: studiu multicentric randomizat. Hepatogastroenterologie . 1998 ; 45 : 2020-2026

    |

  47. Taylor, OM, Benson, EA și McMahon, MJ Studiul clinic al tamoxifenului la pacienții cu adenocarcinom pancreatic inoperabil. Grupul de tumori gastrointestinale din Yorkshire. Br J Surg .1993 ; 80 : 384-386

    |

  48. Tsavaris, N., Tentas, K., Tzivras, M. și colab. Epirubicină combinată, 5-fluorouracil și acid folinic fără tratament pentru pacienții cu cancer pancreatic avansat: studiu prospectiv comparativ. J. Chemother. 1998 ; 10 : 331-337

    |

  49. Wang, P., Meng, ZQ, Chen, Z. și colab. Rata de supraviețuire a cancerului pancreatic la pacienții vârstnici. Hepatogastroenterologie . 2008 ; 55 : 681-686

    |

  50. Weinerman, BH și MacCormick, RE Comparație de supraviețuire în faza a II-a a pacienților cu adenocarcinom al pancreasului tratați cu 5-fluorouracil și leucovorin de calciu comparativ cu o populație de control al registrului tumorii asociate. Am J Clin Oncol . 1994 ; 17 : 467-469

    |