Arhive

Supraviețuirea pe termen lung a unui pacient cu carcinom cu celule renale în stadiul IV, în urma unei abordări integrate a tratamentului, incluzând protocolul cu acid a-lipoic intravenos / cu doză mică de naltrexonă ALA /LDN

Integr Cancer Ther. 2017 Dec 1: 1534735417747984. doi: 10.1177 / 1534735417747984. [Epub înainte de imprimare]

Supraviețuirea pe termen lung a unui pacient cu carcinom cu celule renale în stadiul IV, în urma unei abordări integrate a tratamentului, incluzând protocolul cu acid a-lipoic intravenos / cu doză mică de naltrexonă ALA /LDN

Berkson BM 1, 2 , Calvo Riera F3 .

Informatia autorului

1
1 Oklahoma State University, Stillwater, OK, SUA.
2
2 Centrul Medical Integral din New Mexico, Las Cruces, NM, SUA.
3
3 Clinica de Boli Autoimune și Cronice, León, Spania.

Abstract

În acest raport de caz, descriem tratamentul unui pacient de sex masculin în vârstă de 64 de ani diagnosticat cu carcinom renal metastatic (RCC) în iunie 2008.

În ciuda unei nefrectomii stângi și a protocoalelor oncologice standard, pacientul a dezvoltat o stânga solitară metastazele pulmonare care au continuat să crească. El a fost informat că, având în vedere diagnosticul său și răspunsul slab la terapia convențională, orice tratament ulterior ar fi, în cel mai bun caz, paliativ.

Pacientul a sosit la Centrul Medical Integrat din New Mexico în luna august a anului 2010. El avea o stare de sănătate foarte slabă, slabă și casectică. A fost inițiat un program integrativ dezvoltat de unul dintre autorii care utilizează acidul α-lipoic intravenos (IV), vitamina C iv, doza mică de naltrexonă și hidroxicitrat și un program de viață sănătos.Începând cu august 2010 până în august 2015,  pacientului cu cancer renal RCC cu metastaze pulmonare stângi a fost urmărită îndeaproape utilizând tomografie computerizată și tomografie cu emisie de pozitroni / tomografie computerizată.

Cea mai recentă scanare cu tomografie cu emisie de pozitroni nu a demonstrat o absorbție crescută a glucozei în plămânul stâng. După numai câteva tratamente cu acid a-lipoic IV și cu vitamina C IV , simptomele sale au început să se îmbunătățească și pacientul și-a recăpătat greutatea inițială. Energia și viziunea sa s-au îmbunătățit și s-a întors la lucru. Pacientul a suferit o boală stabilă cu dispariția semnelor și simptomelor etapei a IV-a RCC, complet nouă ani după diagnosticare, cu un program de integrare blând, care este în esență fără efecte secundare. În noiembrie 2017, pacientul se simte bine și lucrează la locul de muncă cu normă întreagă.

PMID:  29258346 
DOI: 10.1177 / 1534735417747984
Anunțuri

Revizuirea protocolului ALA / LDN (acid alfa-lipoic / doză mică de naltrexonă) pentru persoanele cu cancer pancreatic metastatic și nemetastatic: un raport cu 3 cazuri noi.

Revizuirea protocolului ALA / LDN (acid alfa-lipoic / doză mică de naltrexonă) pentru persoanele cu cancer pancreatic metastatic și nemetastatic: un raport cu 3 cazuri noi.

Berkson BM, și colab. Integr Cancer Ther. 2009.

Abstract

Autorii, într-un articol anterior, au descris supraviețuirea pe termen lung a unui om cu cancer pancreatic și metastaze la ficat, tratați cu acid alfa-lipoic intravenos și naltrexonă orală doza mică (ALA / LDN) fără efecte adverse. Este viu și bine la 78 de luni după prezentarea inițială. În acest articol sunt prezentate trei studii de caz despre cancerul pancreatic. La momentul acestei scrieri, primul pacient, GB, este viu și bine la 39 de luni după prezentarea cu adenocarcinom al pancreasului cu metastaze la ficat. Cel de-al doilea pacient, JK, care a prezentat clinicii cu același diagnostic, a fost tratat cu protocolul ALA / LDN și după 5 luni de tratament, scanarea PET nu a demonstrat nici o boală. Cel de-al treilea pacient, RC, pe lângă cancerul pancreatic cu metastaze hepatice și retroperitoneale, are o istorie a limfoamelor cu celule B și a adenocarcinomului de prostată. După 4 luni de la protocolul ALA / LDN, scanarea PET nu a prezentat semne de cancer. În acest articol, autorii discută activitatea politică a ALA: ca agent care reduce stresul oxidativ, capacitatea sa de a stabiliza NF (k) B, capacitatea sa de a stimula activitatea apoptoză pro-oxidantă și abilitatea sa discriminatorie de a descuraja proliferarea celule maligne. În plus, este discutată capacitatea naltrexonei cu doză mică de a modula un răspuns imun endogen. Acesta este al doilea articol publicat pe protocolul ALA / LDN, iar autorii cred că protocolul justifică studiul clinic.

PMID

20042414 [indexat pentru MEDLINE]

Text complet

Erratum în

  • Integr Cancer Ther. 2010 iunie; 9 (2): 247.

Supraviețuirea pe termen lung a unui pacient cu cancer pancreatic, cu metastaze la nivelul ficatului, după tratamentul cu acidul alfa-lipoic intravenos / protocolul cu doză mică de naltrexonă ALA/LDN

Supraviețuirea pe termen lung a unui pacient cu cancer pancreatic, cu metastaze la nivelul ficatului, după tratamentul cu acidul alfa-lipoic intravenos / protocolul cu doză mică de naltrexonă.

Berkson BM, și colab. Integr Cancer Ther. 2006.

Abstract

Autorii descriu supraviețuirea pe termen lung a unui pacient cu cancer pancreatic fără efecte adverse toxice. Regimul de tratament include procedeul intravenos de acid alfa-lipoic și doza mică de naltrexonă (ALA-N) și un program de viață sănătos.

Pacientul a fost informat de un centru oncologic de reputație universitar în octombrie 2002 că nu există prea multă speranță pentru supraviețuirea sa. Astăzi, în ianuarie 2006, el se întoarce la locul de muncă, fără simptome și fără o progresie apreciabilă a malignității sale.

Protocolul integrativ descris în acest articol poate avea posibilitatea de a prelungi viața unui pacient care ar fi considerat, în mod obișnuit, terminal. Autorii cred ca oamenii de stiinta de viata vor dezvolta intr-o zi un remediu pentru cancerul pancreatic metastatic, poate prin intermediul terapiei genice sau a unei alte platforme biologice. Dar până când astfel de protocoale vin pe piață, protocolul ALA-LDN trebuie studiat și luat în considerare, având în vedere lipsa de toxicitate la nivelurile raportate. Mai mulți alți pacienți se află pe acest protocol de tratament și par să se descurce bine în acest moment.

PMID

16484716 [indexat pentru MEDLINE]

Text complet

Răspunsul metastazelor cerebrale de la pacienții cu cancer pulmonar la un produs nutrițional oral care conține silibinină

Abstract

În ciuda abordărilor multimodale de tratament, prognosticul metastazelor creierului (BM) din cancer pulmonar cu celule mici (NSCLC) rămâne slab. Pacienții netratați cu metastaze creier BM au o supraviețuire mediană de aproximativ 1 lună, aproape toți pacienții murând din cauze neurologice. Prezentăm aici primul raport care descrie răspunsul  metastazelor cerebrale BM de la pacienții cu cancer pulmonar cu celule non mici NSCLC la un produs nutrițional oral care conține silibinină, un flavonoid extras din semințele de ciulin de lapte/milk thristle . Prezentăm dovezi privind modul în care utilizarea legasilului nutraceutic pe bază de silibinină a determinat o îmbunătățire clinică și radiologică semnificativă a metastazelor cerebrale BM de la pacienții cu cancer pulmonar celule non mici NSCLC cu stare de performanță scăzută care a progresat după radioterapia întregului creier și chimioterapie. Efectele supresive ale silibininei asupra BM metastazelor cerebrale progresive, care au implicat o reducere semnificativă a edemului peritumoral al creierului, au apărut fără a afecta creșterea primară a tumorii pulmonare la pacienții cu cancer pulmonar cu celule non mici NSCLC. Deoarece pacienții cu metastaze cerebrale BM au un prognostic insuficient de supraviețuire și au nevoie de un control imediat al tumorii, combinarea radioterapiei creierului cu nutraceutice pe bază de silibinină ar putea nu numai să atenueze edemul  metastazelor cerebrale BM, ci și să demonstreze controlul local și timpul fie pentru chimioterapeutică clasică cu efecte imunostimulatorii, agenți imunoterapeutici cum ar fi blocanți ai punctelor de control pentru a-și dezvălui întregul potențial terapeutic la pacienții cu cancer pulmonar celule non mici NSCLC cu metastaze cerebrale BM. Noi studii care vizează iluminarea aspectelor mecanice care stau la baza efectelor de reglementare ale silibininei asupra patobiologiei celulare și moleculare a metastazelor cerebrale  BM pot accelera intrarea noilor formulări de silibinină în teste clinice pentru metastaze cerebrale BM progresive de la pacienții cu cancer pulmonar.

Cuvinte cheie: cancer pulmonar cu celule mici, metastaze cerebrale, silibinină, STAT3, Legasil

INTRODUCERE

Metastazele cerebrale (BM) reprezintă o necesitate nesatisfăcută în îngrijirea oncologică curentă a pacienților cu cancer, în special la pacienții cu cancer pulmonar cu celule non mici (NSCLC) [ 1 , 2 ].Aproximativ 10% dintre pacienții cu cancer pulmonar cu celule non mici  NSCLC vor avea metastaze cerebrale  BM la prezentare și 25-40% vor dezvolta metastaze cerebrale  BM pe parcursul bolii [ 3 , 4 ]. Cancerul pulmonar este sursa primară a BM și reprezintă 40-55% din cazuri, urmate de cancerul de sân (15-20%) și melanomul (5-10%) [ 5 ].

Prognoza pacienților cu cancer pulmonar celule non mici NSCLC cu metastaze cerebrale BM este slabă, cu un timp global de supraviețuire de 7 luni [ 6 ]. Există doar opțiuni limitate de tratament canceros alopat la apariția de metastaze cerebrale BM și utilizarea chimioterapiei este o provocare datorită barierii hemato-encefalice, care limitează furnizarea de concentrații terapeutice în interiorul sistemului nervos central [ 1 ]. Există o nevoie puternică de identificare a unor noi modalități de tratament pentru a îmbunătăți morbiditatea și mortalitatea ridicată la pacienții cu cancer pulmonar  NSCLC  cu  metastaze cerebrale  BM.

Silibinina (sau silybinul) este un flavonoid polifenolic natural izolat din extractele de semințe de ciulin de lapte ( Silybum marianum ). Studiile preclinice arată că silibinina are o eficacitate puternică pentru a viza caracteristicile migratorii și invazive ale celulelor canceroase, demonstrând efecte anticanceroase in vitro și in vivo [ 7 , 8 ]. Prezentăm  nu uunul ci două cazuri de cancer pulmonar NSCLC în care suplimentele cu o nutriție pe bază de silibinină au prezentat o activitate promițătoare împotriva metastazelor cerebrale BM la pacienții care au progresat după regimurile standard de tratament canceros alopat și au prezentat un statut redus de performanță.

Deoarece pacienții cu metastaze cerebrale BM au un prognostic scăzut de supraviețuire și au nevoie de un control imediat al tumorii, constatările noastre actuale și studii mecanistice suplimentare privind efectele de reglementare a silibininei asupra patobiologiei celulare și moleculare a metastazelor cerebrale BM promite să producă progrese biologice incitante și informații clinice valoroase în managementul ideal al metastazelor cerebrale  BM din cancer plămâni și alte forme de cancer.

REZULTATE

Suplimentarea cu silibinină arată activitate împotriva metastazelor cerebrale progresive ale pacienților cu cancer pulmonar cu celule non mici NSCLC

O femeie care a fumat , caucaziana, în vârstă de 62 de ani a prezentat un episod de convulsii mioclonice de extremitate superioară dreaptă și un nivel scăzut de conștiență în mai 2014. O imagistică prin rezonanță magnetică (RMM) a creierului în iunie 2014 a scos în evidență cinci metastaze cerebrale cea mai mare măsurătoare de 24 × 25 × 28 mm) (figura 1,1 , partea superioară ), care a inclus o scanare cu tomografie computerizată (CT), care a arătat mai multe noduli pulmonare bilaterale de diferite dimensiuni, solide și bine definite margini și unele cu tendința de a coagula, toate sugerând malignitate, cea mai mare leziune fiind localizată în lobul inferior drept, măsurând 27 mm, ganglionare limfatice multiple bilaterale, de asemenea, observate, în plus, a fost diagnosticat un nodul adrenal stâng. a fost identificată mutația activă a receptorului factorului de creștere epidermal (EGFR) sau proteina asociată cu microtubulul echinoderm, cum ar fi translocațiile limfomului kinazei 4 (EML4-ALK).

figura 1

Panouri stânga . MR Imagistica a modificărilor metastazelor cerebrale după tratamentele CTx + WBRT și Legasil®

După ameliorarea neurologică inițială cu dexametazonă, pacientul a suferit un tratament alopat canceros cu radioterapie cerebrala  (WBRT) cu 30 Gy în 10 fracții. Tratamentul cu chimioterapie a fost inițiat o săptămână mai târziu, constând din agentul de alchilare carboplatină (AUC5) și antimetabolitul folat cu pemetrexed (500 mg / m2) la fiecare 3 săptămâni. În a șaisprezecea zi după cel de-al treilea ciclu, pacientul bolnav cancer a consultat pentru agravarea simptomelor neurologice. Un RMN cerebral în septembrie 2014 a relevat persistența leziunilor cu o scădere ușoară a volumului și o creștere a edemului din jur (Figura 1,1 , sus ). deteriorarea a persistat în pofida unor doze mari de dexametazonă, iar pacientul bolnav cancer a prezentat scorul grupului de oncologie de cooperare estică (ECOG) de 3. Tratamentele oncologice au fost oprite în acest moment și pacientul a fost transferat la o unitate de îngrijiri paliative pentru a continua să primească cea mai bună asistență de susținere.

Pacientul bolnav cancer a întrebat despre opțiunile suplimentare de tratament pentru a-și îmbunătăți simptomele. i-A fost oferită o utilizare compasională a produsului experimental nutraceutical conținând silibinină (Legasil®) și consimțământul informat a fost obținut în conformitate cu articolul 37 din Declarația din Helsinki din 2013 [ 9 ]. S-a efectuat titrarea dozării o săptămână (vezi secțiunea Pacienți și metode pentru detalii) pentru a atinge doza totală dorită fără efecte secundare nedorite. Pacientul a fost evacuat din unitatea de îngrijiri paliative după două săptămâni, datorită îmbunătățirii clinice. La patru săptămâni după inițierea suplimentării cu silibinină, pacientul a consultat medicul oncolog. După discutarea opțiunilor de tratament cu pacientul, a fost inițiată o monoterapie ajustată cu pemetrexed (400 mg / m2) în asociere cu Legasil® (5 capsule / zi). După 3 cicluri, un RMN creier efectuat în decembrie 2014 a evidențiat o reducere semnificativă a volumului leziunii și o scădere a edemului creierului (Figura 1,1 , sus ). Pacientul a primit un ciclu suplimentar de pemetrexed și a continuat numai cu Legasil®. O repetare a RMN la creier în martie 2015 a evidențiat o reducere ușoară a dimensiunii leziunii frontale stângi și a dimensiunii edemului din jur, iar scanarea CT a arătat o boală pulmonară stabilă. Progresul pulmonar a fost evident în iunie 2015 (o creștere de 20% leziunile țintă) și un RMN cerebral a relevat persistența răspunsului parțial la 4 din 5 BM (doar o leziune cerebrală a crescut de la 10 × 9 mm la 14 × 15 mm, dar fără simptome neurologice). tratament cu ECOG 0.

Un fumător de vârstă masivă de vârstă masculină în vârstă de 67 de ani (> 90 ani de fumator luat ca ambalare) prezentat cu hemipareză stângă și instabilitate la plimbare în martie 2015. Un RMN creier efectuat în aprilie 2015 a arătat o leziune parietală izolată a creierului chistic cu îmbunătățire periferică (Fig.1,1 , partea inferioară ) Leziunea a prezentat un edem moderat înconjurător și un efect de masă moderat asupra ventriculului lateral drept.O scanare CT a arătat o leziune nodulară multilobulată localizată în lobul drept superior de 31 mm și o leziune nodulară spiculată lobul mijlociu drept (20 mm), limfadenopatia hipilaterală hilară și mediastinală, o biopsie bronhoscopică confirmând un diagnostic al adenocarcinomului pulmonar Analiza mutațiilor EGFR și a translocării EML4-ALK nu a fost posibilă din cauza materialului tumoral insuficient pentru testarea moleculară.

Pacientul a suferit radioterapie creier WBRT cu 30 Gy în 10 fracții. Pacientul bolnav cancer pulmonar cu metastaze cerebrale a avut un scor ECOG de 2 și a fost inițiată monoterapia cu pemetrexed (500 mg / m2), necesitând o ajustare a dozei (400 mg / m2) în al doilea ciclu datorită toxicității hematologice (neutropenia febrilă 4). După trei cicluri, o scanare CT a arătat o evoluție a bolii cu o creștere a leziunii lobului drept (39 mm) și apariția mai multor noduli pulmonari bilateriali. Un RMN creier a arătat o reducere subtilă a volumului metastazelor cerebrale chistic, dar o creștere a edemului creierului din jur. Leziunea a arătat persistența amplificării periferice și persistența efectului de masă asupra ventriculului lateral. Datorită scăderii statutului de performanță (ECOG 3) și a răspunsului la tratamentul canceros alopat de primă linie, pacientului i sa oferit cea mai bună asistență medicală. Pacientul a întrebat despre opțiunile suplimentare de tratament.

Pacientul a început titrarea cu Legasil ®, dar sa oprit la 3 capsule / zi (1-1-1) din cauza diareei de grad 2 cu doze de 4 capsule / zi. După 4 săptămâni de tratament, pacientul a prezentat o îmbunătățire clinică a simptomelor neurologice. După 8 săptămâni de monoterapie cu Legasil®, un RMN creier a scos în evidență o scădere considerabilă a volumului leziunii și a dimensiunii edemului, cu o reducere clară a efectului de masă asupra ventriculului (Figura 1 , partea inferioară ) (O creștere de 16% din leziunile pulmonare), în timp ce statutul său de performanță s-a îmbunătățit până la ECOG 1 și au fost discutate opțiunile de tratament. primește în prezent un tratament de linia a doua a chimioterapiei. Tabelul Tabelul1 cuprinde evoluția radiologică a leziunilor tumorale la cei doi pacienți tratați cu Legasil®.

tabelul 1

Evoluția radiologică a leziunilor tumorale la doi pacienți cu NSCLC tratați cu Legasil®

DISCUŢIE

Pacienții netratați cu metastaze cerebrlae BM au o supraviețuire medie de aproximativ 1 lună, aproape toți pacienții morind din cauze neurologice [ 10 ]. Dexametazona asigură ameliorarea temporară simptomatică a simptomelor sistemului nervos central legate de creșterea presiunii intracraniene și edem secundar metastaze cerebrale BM [ 2 ]. radioterapia creier WBRT cu doze de până la 30 Gy reprezintă standardul de îngrijire pentru pacienții cu> 3 metastaze cerebrale BM și stare bună de performanță (indicele Karnofsky ≥ 70%) [ 11 ]. Se poate lua în considerare radiochirurgia stereotactică la pacienții cu ≤3 metastaze cerebrlae  BM și măsurători mai mici de 3 cm în diametrul maxim [ 2 ]. Studiile prospective au demonstrat activitatea chimioterapiei de prima linie pentru metastaze cerbrale BM a cancerului pulmonar  NSCLC, dar cu supraviețuire mediană de 5-8 luni în majoritatea cazurilor [ 1 ]. Într-un studiu clinic recent de fază II, cisplatin-pemetrexed concomitent cu radioterapie WBRT (30 Gy în 10 fracții) a dat o rată de răspuns cerebrală de 68,3%, cu o supraviețuire globală de 12,6 luni la pacienții cu NSCLC (histologia adenocarcinomului) ]. Pemetrexed în monoterapie a demonstrat o eficacitate moderată și o bună siguranță în starea de performanță ECOG nedorită la chimioterapie (PS) 2 pacienți cu NSCLC non-scuamotic avansat de tip EGFR sălbatic sau necunoscut [ 13]. În cele mai multe cazuri, pacienții cu metastaze cerebrale BM pot primi doar 1 ciclu sau mai puțin de chimioterapie datorată morții precoce, progresiei rapide, insuficienței clinice sau toxicității, iar aceste deteriorări rapide sunt frecvente la pacienții cu ECOG PS 214 ]. În ciuda activității de tratament de primă linie, tratamentul metastazelor cerebrale  BM repetat / progresiv este mai controversat, în special pentru pacienții cu simptome neurologice și starea slabă a performanței în cazul în care nu se recomandă nici un tratament suplimentar (asistență de susținere) [ 15]. În consecință, liniile directoare ESMO pentru NSCLC metastazice recomandă cea mai bună îngrijire de susținere pentru ECOG PS ≥ 3 în absența mutațiilor documentate de activare (sensibilizare) EGFR [ 16 ].

Utilizarea terapiilor complementare (CoT) în rândul pacienților cu cancer este frecventă. Un studiu recent efectuat în șase departamente italiene de oncologie a arătat că 37,9% dintre pacienți folosesc unul sau mai multe tipuri de CoT, dietele și suplimentele alimentare (27,5%) și ierburile (10,8%) cele mai frecvent utilizate [ 17 ]. În ciuda creșterii popularității CoT, ele sunt încă privite cu scepticism de către profesioniștii din domeniul medical, iar majoritatea oncologilor recomandă evitarea completă a tuturor suplimentelor18 ]. Cu toate acestea, ar trebui să recunoaștem faptul că compușii principali derivați din plante au fost folosiți istoric pentru chimioterapia cancerului. În 2013, grupul nostru a raportat o activitate potentă a silibininei într-un model preclinic cancer plumonar celule non mici NSCLC de rezistență dobândită la inhibitorii de tirozin kinază EGFR gefitinib și erlotinib19-21 ]. Mai recent, am raportat cazul unui pacient cu cancer de sân puternic pre-tratat, cu insuficiență hepatică progresivă cauzată de infiltrarea extensivă a cancerului de ficat, care s-a îmbunătățit după suplimentarea cu silibinină22 ]. În plus, o lucrare anterioară a arătat că silibinina a atenuat semnificativ deficitul neurologic și edemul cerebral suprimat într-un model indus de accident vascular cerebral ischemic la șoareci23 ]. Din cauza acestor date și a lipsei oricărei opțiuni de tratament alternative din cauza stării slabe a performanței pacienților noștri, am considerat că suplimentarea cu silibinină ar putea oferi o ușurare clinică.

Grupul nostru a analizat recent rolul silibininei în cancer și am ajuns la concluzia că dovezile preclinice în diferite tipuri de cancer sugerează că silibinina ar putea fi privită ca un inhibitor natural al traductorului de semnal și al activatorului de transcripție 3 (STAT3) [ 24 ]. STAT3 este constitutiv activat în multe tipuri diferite de cancer și joacă un rol esențial în creșterea tumorilor și în metastazele de conducere, inclusiv în metastaze cerebrale BM [ 25 ]. Expresia STAT3 activată este mai mare în specimenele BM de melanom uman decât în ​​tumorile primare [ 26 ]. Inhibarea STAT3 de către WP1066 a scăzut incidența BM și creșterea supraviețuirii într-un model preclinic al cancerului mamar BM [ 27 ]. În plus, STAT3 și miR-21 sunt regulatori cooperativi ai stemness, migrație și inițierea tumorii în BM derivată din plămâni [ 28 ]. Inhibarea miR-21 a determinat reduceri similare ale auto-reînnoirii și migrării celulelor care inițiază metastaze cerebrale BM la cele obținute cu knockdown STAT3, iar knockdown-ul STAT3 a redus, de asemenea, exprimarea unor ținte cunoscute în aval ale miR-21. Am arătat că silibinina suprimă rezistența dobândită de EMT la erlotinib prin inversarea semnăturii miR-21 / low miR-200c in vivo [ 20 ]. Este de remarcat faptul că abilitatea preferențială a silibininei de a afecta mecanismele de control al creșterii la nivelul creierului (adică, colonizarea metastatică a creierului) fără a inhiba tumora primară (sau boala metastatică extra-craniană) relevă o remarcabilă specificitate de tip de organ care ar putea implica în mod rezonabil reactivarea genele supresoare de metastază29-31 ] și / sau suprimarea genelor care permit supraviețuirea celulară eficientă și extinderea celulelor canceroase care inițiază BM metastaza cerebrala în timpul progresiei metastazei cerebrale BM32-35 ]. Mai mult decât atât, s-ar putea să pară contraintuitivă explicarea îmbunătățirii clinice și radiologice semnificative a metastazei cerebrale BM de la pacienții cu cancer pulmonar celule non mici NSCLC în ceea ce privește inhibiția STAT3, deoarece efectele supresive ale legasilului pe bază de silibinină Legasil® asupra metastazelor cerebrale BM progresivă au apărut fără a afecta creșterea primară a tumorii pulmonare la pacienții cu cancer pulmonar celule non mici NSCLC .Totuși, deși cele mai importante aspecte mecanice care stau la baza efectelor anti-BM metastaza cerebrala aparent specifice ale silibininei rămân în mare parte evazive, trebuie să se recunoască faptul că efectul potențial specific creierului silibininei ar putea reflecta numai atenuarea semnalizării mitogene activate și activată prin supraviețuire WBRT STAT3 în cancer, precum și în celulele endoteliale. Deoarece s-a demonstrat că radioterapia crește vascularitatea și invazivitatea celulelor canceroase radioprotectoare similare, cum ar fi EMT, răspunsul specific al creierului la blocarea STAT3 indusă de silibinină ar putea reflecta inhibarea progresiei (sau pseudoprogerii) induse de radiații a leziunilor intracraniene în comparație cu non- – extracraniene independente STAT3 [36-40]. Mai mult decât atât, inhibarea STAT3, cel mai probabil, nu exercită efecte antineoplazice prin mecanisme pur autonome [ 41 ], deoarece blocarea sa este de așteptat să limiteze producția de factori proinflamatori, reducând astfel reacțiile inflamatorii locale și stimulează recrutarea efectoarelor imune în patului tumoral și îmbunătățirea imunosupravegherii, în special în contextul răspunsurilor imune anticanceroase în desfășurare [ 42 ]. Deși creierul a fost mult timp considerat un organ „imunitar-privilegiat” cu capacitate limitată de răspuns inflamator, devine clar că metastazele cerebrale BM adăpostesc un micromediu inflamator activ care este capabil să inducă răspunsuri imunitare proeminente proeminente [ 43 ]. Deoarece metastazele cerebrale BM s-au constatat a conține infiltrate inflamatorii considerabile compuse din diferite celule imune [ 44 ], reducerea marcată a edemului peritumoral mare asupra BMDN progresivă BM poate reflecta modul în care inhibarea indusă de silibinină a STAT3 poate crește imunogenitatea celulelor canceroase BM prin căi autonome celulare și / sau pot favoriza reprogramarea neautonomă celulară a micromediului BM (de exemplu celulele endoteliale, macrofagele asociate tumorilor, limfocitele infiltrării tumorii) spre o stare imunostimulatoare [ 45-48 ].

În ciuda activității preclinice promițătoare a silibininei, activitatea anticanceră rămâne a fi prezentată în studiile la om [ 8 ]. Acest lucru poate fi explicat prin solubilitatea slabă în apă (<0,04 mg / ml) a structurii sale de flavonolignan și prin biodisponibilitatea scăzută ulterioară [ 19 ]. Dozele orale mari de 13 g de silybin-fitosom pe zi, în 3 doze divizate, s-a dovedit a fi bine tolerată la pacienții cu cancer de prostată în stadiu avansat și a fost doza recomandată de fază II [ 49 ]. Deși sitoțina-fitozomul cu doză mare a atins tranzitorii concentrații mari de sânge, adică la o oră după prima doză de silivinonă silibinină s-au atins o valoare medie de 19,7 microM, s-au observat niveluri scăzute de silibinină și nu s-a observat activitate antitumorală semnificativă în țesutul de cancer de prostată [ 50 ]. Prin administrarea intravenoasă, dozele de monoterapie cu silibinină de 20 mg / kg / zi conduc la efecte antivirale in vivo , sigure, puternice și dependente de timp, la pacienții dificil de tratat cu HIV / HCV coinfectați [ 51 , 52 ]. Deoarece bolusurile intravenoase repetate pot fi problematice pentru unii pacienți, rezultatele observate sugerează că utilizarea orală a unui Nutraceutic pe bază de Eurosil 85® poate fi prima formulă de silibinină care reprezintă ” semințe interesante de schimbare pentru prevenirea și tratamentul cancer „[ 8 ].

Există o nevoie puternică de identificare a unor noi modalități de tratament pentru îmbunătățirea rezultatelor celor mai frecvente tumori primare care cauzează metastaze cerebrale BM, cum ar fi melanomul și cancerul pulmonar celule non mici NSCLC. Aici prezentăm dovezi privind modul în care utilizarea legasilului nutraceutic pe bază de silibinină a determinat o îmbunătățire clinică și radiologică semnificativă a metstazelor cerebrale BM de la pacienții cu cancer pulmonar celule non mici NSCLC care au progresat după radioterapia întregului creier și chimioterapie și au prezentat un statut redus de performanță. Mai multe studii preclinice au arătat că activarea STAT3 este un factor important al metastazelor cerebrale BM, dar niciunul dintre candidații de tip medicamentos care țintesc STAT3 în modele preclinice nu a intrat încă în uz clinic [ 54 , 55 ]. O serie de rezultate preliminare ale cercetărilor colectate în laboratorul nostru încep să sugereze că silibinina poate exercita și efecte de reglementare independente de STAT3 asupra genelor cheie implicate în promovarea și întreținerea celulelor stem canceroase (CSC) în timpul diseminării metastatice, precum și în micromediul inflamator activ activ imunitar [ 56 , 57 ], care poate produce efecte anti-BM aditive sau chiar sinergice atunci când sunt combinate cu alte strategii terapeutice. Deoarece pacienții cu BM metastaze cerebrale au un prognostic scăzut de supraviețuire și au nevoie de un control imediat al tumorii, combinarea radioterapiei cerebrale cu nutraceutice pe bază de silibinină ar putea nu numai să atenueze edemul cerebral, ci și să demonstreze controlul local și timpul pentru fie chimioterapeutica clasică cu efecte imunostimulatorii, agenți imunoterapeutici cum ar fi blocanți ai punctelor de control pentru a-și dezvălui întregul potențial terapeutic la pacienții cu cancer plumonar  NSCLC cu metastaze cerebrale  BM. Dacă se demonstrează că funcția anti-BM a silibininei este legată caustică de capacitatea sa de a diminua cantitatea de celule stem tumorale CSC care inițiază metastazele cerebrale BM și de a întrerupe nisa lor inflamatorie și de a susține vascularizarea, noi formulări de silibinină cum ar fi Legasil® pot intra rapid în clinică pentru utilizare în managementul ideal al metastazelro cerebrale BM din plămâni și alte forme de cancer.

PACIENȚI ȘI MATERIALE

Acest studiu a examinat doi pacienți cu cancer pulmonar celule non mici NSCLC cu metastaze cerebrale BM pentru a identifica răspunsurile lor la silibinina – Eurosil 85® (Euromed, Mollet del Vallés, Barcelona, ​​Spania), o nouă formulare a silibininei lansată în Spania în ianuarie 2014 sub denumirea comercială Legasil® (Meda Pharma, Rottapharm-Madaus, Barcelona, ​​Spania). Fiecare capsulă Legasil® conține 210 mg de Eurosil 85 (60% din izoformele de silibinină) care, conform datelor din brevetul de produs, au o rată de eliberare crescută (80%) și o absorbție îmbunătățită.Produsul este disponibil fără prescripție medicală deoarece este considerat un supliment nutrițional.

Studiile in vivo care utilizează modele de xenogrefă cancer puolmonar celule non mici  NSCLC au demonstrat că administrarea pe cale orală a silivainei la 100 mg / kg greutate corporală a determinat scăderi foarte semnificative ale volumului tumoral în comparație cu controlul alimentat cu NSCLC. În funcție de metoda suprafeței corporale (BSA) propusă de Reagan-Shaw și colab. 58 ] pentru o conversie adecvată a dozelor de medicamente de la studii pe animale la studii la om, doza echivalentă umană corespunzătoare (HED) este de 8,11 mg / kg de silibinină.Aceasta corespunde unei doze de 486,49 mg de silibinină pentru o persoană de 60 kg.

Ambii pacienți au prezentat o insuficiență clinică în ciuda tratamentului canceros alopat , incluzând ratioterapei creier WBRT și chimioterapie. Ambii pacienți au acceptat acest tratament compasional, iar un formular de consimțământ semnat a fost obținut în conformitate cu articolul 37 din Declarația din Helsinki din 2013, înainte de începerea tratamentului [ 9 ]. O titrare a fost inițiată cu 2 capsule de Legasil® (1-0-1) timp de 3 zile și apoi a fost adăugată o capsulă suplimentară până când s-a obținut o doză de 5 capsule (2-2-1) sau s-a observat toxicitate. La doza de cinci capsule pe zi de Legasil ® , nutraceuticalul a furnizat 1050 mg de Eurosil 85, care a fost echivalentă cu o schemă de silibinină cu doză de 630 mg pe zi. Schema de tratament pentru fiecare pacient este ilustrată în Figura Figura 2 2 .

Figura 2

Schema de tratament a pacienților cu BMC NSCLC

Recunoasteri

JBB este susținută de către o Societate Spaniolă de Oncologie Medicală (SEOM, Madrid, Spania) și o Grant de Cercetare de la Pfizer (WI190764), finanțat de către Societatea spaniolă de oncologie medicală (2013). Această lucrare a fost susținută și de granturile acordate de Ministerio de Ciencia e Innovación (Grant SAF2012-38914), Planul Național de I + D + I, Spania și Agenția de Gestiune a Ajutorilor Universitare și de Recercă (AGAUR) (Grant 2014 SGR229 ), Departamentul de Economie I Coneixement, Catalonia, Spania, până la JAM Îi mulțumim Anna Anguera (fostul director medical Rottapharm, Spania) și Anna Mulà (șef de documentație și servicii, Euromed, Spania) pentru discuții utile privind potențialul terapeutic al Legasil® . JBB și JAM mulțumesc unei colecții de caritate organizată de Fundació Roses Contra el Càncer (Roses, Girona, Catalonia) care au permis lansarea acestei linii de cercetare în 2011.

REFERINȚE

1. Zimmermann S, Dziadziuszko R, Peters S. Indicații și limitări ale chimioterapiei și a agenților vizați în metastazele cerebrale de cancer pulmonar cu celule mici. Cancer Treat Rev. 2014; 40 : 716-22. PubMed ]
2. Lin X, DeAngelis LM. Tratamentul metastazelor cerebrale. J Clin Oncol. 2015; 33 : 3475-84.Articol gratuit PMC ] PubMed ]
3. Schuette W. Tratamentul metastazelor creierului din cancer pulmonar: chimioterapie. Cancer de plamani.2004; 45 : S253-S257. PubMed ]
4. Langer CJ, Mehta MP. Managementul curent al metastazelor cerebrale, cu accent pe opțiunile sistemice.J Clin Oncol. 2005; 23 : 6207-19. PubMed ]
5. Ba JL, Jandial R, Nesbit A, Badie B, Chen M. Tratamente actuale și emergente pentru metastaze cerebrale. Oncologie (Williston Park) 2015; 29 : 250-7. PubMed ]
6. Sperduto PW, Kased N, Roberge D, Xu Z, Shanley R, Luo X, Sneed PK, Chao ST, Weil RJ, Suh J, Bhatt A, Jensen AW, Brown PD și colab. Raport de sinteză privind evaluarea prognostică gradată: un instrument precis și ușor de diagnosticat pentru a estima supraviețuirea pacienților cu metastaze cerebrale. J Clin Oncol. 2012; 30 : 419-25. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
7. Deep G, Agarwal R. Eficacitatea antimetastatică a silibininei: mecanisme moleculare și potențial terapeutic împotriva cancerului. Cancer Metastasis Rev. 2010; 29 : 447-63. Articol gratuit PMC ]PubMed ]
8. Siegel AB, Stebbing J. Ciulinul de lapte: semințe timpurii ale potențialului. Lancet Oncol. 2013; 14 : 929-30. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
9. Declarația Asociației Medicale Mondiale din Helsinki: principii etice pentru cercetarea medicală care implică subiecți umani JAMA. 2013; 310 : 2191-4. PubMed ]
10. Patchell RA. Gestionarea metastazelor creierului. Cancer Treat Rev. 2003; 29 : 533-40. PubMed ]
11. Reck M, Popat S, Reinmuth N, De Ruysscher D, Kerr KM, Peters S. Cancer pulmonar nemetal cu celule mici (NSCLC) metastatic: ESMO Clinical Practice Instrucțiuni pentru diagnostic, tratament și urmărire. Ann Oncol. 2014; 25 : iii27-39. PubMed ]
12. Dinglin XX, Huang Y, Liu H, Zeng YD, Hou X, Chen LK. Combinația de pemetrexed și cisplatină cu radioterapie concomitentă a creierului la pacienții cu metastaze cerebrale de adenocarcinom pulmonar: un studiu clinic cu fază II cu un singur braț. J Neurooncol. 2013; 112 : 461-6. PubMed ]
13. Hata A, Katakami N, Fujita S, Nanjo S, Takeshita J, Tanaka K, Kaneda T, Nishiyama A, Nishimura T, Nakagawa A, Otsuka K, Morita S, Urata Y, Negoro S. Un studiu de fază II al pemetrexed monoterapie în starea de performanță a Grupului de Cooperare Oncologică Est-Chemo-naivă 2 pacienți cu cancer pulmonar non-scuamos non-scuamos non-scuamos avansat (HANSHIN Oncology Group 002) Cancer Chemother Pharmacol. 2015; 75 : 1267-72. PubMed ]
14. Kim JH, Kim HS, Kwon JH, Park S, Kim HY, Jung JY, Kim HJ, Song HH, Lee GW, Lee SI, Gong SJ, Lee JA, Kim KJ, Zang DY. Chimioterapia sistemică după iradierea craniană la pacienții cu metastaze cerebrale din cancer pulmonar cu celule mici: un studiu retrospectiv. Cancer de plamani. 2009; 63 : 405-9.PubMed ]
15. Ammirati M, Cobbs CS, Linskey ME, Paleologos NA, Ryken TC, Burri SH, Asher AL, Loeffler JS, Robinson PD, Andrews DW, Gaspar LE, Kondziolka D, McDermott M, et al. Rolul reluării în gestionarea metastazelor recurente / progresive ale creierului: o revizuire sistematică și orientare bazată pe dovezi. J Neurooncol. 2010; 96 : 85-96. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
16. Reck M, Popat S, Reinmuth N, De Ruysscher D, Kerr KM, Peters S, Grupul de lucru pentru orientările ESMO Metastatic non-small cell lung cancer pulmonar (NSCLC): ESMO Clinical Practice Instrucțiuni pentru diagnostic, tratament și urmărire. Ann Oncol. 2014; 25 : iii27-39. PubMed ]
17. Bonacchi A, Fazzi L, Toccafondi A, Cantore M, Mambrini A, Muraca MG, Banchelli G, Panella M, Focardi F, Calosi R, Di Costanzo F, Rosselli M, Miccinesi G. Utilizarea și percepția beneficiilor terapiilor complementare pacienții cu cancer care primesc tratament convențional în Italia. J Pain Symptom Manage.2014; 47 : 26-34. PubMed ]
18. Frenkel M. Există un rol pentru homeopatia în tratamentul cancerului? Întrebări și provocări. Curr Oncol Rep. 2015; 17 : 43. PubMed ]
19. Cufí S, Bonavia R, Vazquez-Martin A, Corominas-Faja B, Oliveras-Ferraros C, Cuyàs E, Martin-Castillo B, Barrajón-Catalán E, Visa J, Segura-Carretero A, Bosch- J, Micol V, și colab. Siliginina meglumina, o formă solubilă în apă a silymarinei de talie a laptelui, este un agent anti-cancer activ pe cale orală care împiedică tranziția epitelio-mezenchimală (EMT) în celulele carcinomului pulmonar nemetal cu celule MGF mutante. Food Chem Toxicol. 2013; 60C : 360-368. PubMed ]
20. Cufí S, Bonavia R, Vazquez-Martin A, Oliveras-Ferraros C, Corominas-Faja B, Cuyàs E, Martin-Castillo B, Barrajón-Catalán E, Visa J, Segura-Carretero A, Joven J, Bosch-Barrera J, Micol V, și colab.Silibinina suprimă rezistența la erlotinib determinată de EMT prin inversarea semnăturii miR-21 / low miR-200c in vivo. Sci. Rep. 2013; 3 : 2459. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
21. Corominas-Faja B, Oliveras-Ferraros C, Cuyàs E, Segura-Carretero A, Joven J, Martin-Castillo B, Barrajon-Catalán E, Micol V, Bosch-Barrera J, Menendez JA. Celulele stem ALDH (luminoase) în celulele stem cu celule stem în cancerul pulmonar nemetal cu mutantă EGFR: un mecanism nou al rezistenței dobândite la erlotinib vizat cu silifinina polifenol naturală. Ciclul celulei. 2013; 12 : 3390-404.Articol gratuit PMC ] PubMed ]
22. Bosch-Barrera J, Corominas-Faja B, Cuyàs E, Martin-Castillo B, Brunet J, Menendez JA.Administrarea de silibinină îmbunătățește insuficiența hepatică datorită infiltrării hepatice extinse la pacienții cu cancer de sân. Anticancer Res. 2014; 34 : 4323-7. PubMed ]
23. Wang C, Wang Z, Zhang X, Zhang X, Dong L, Xing Y, Li Y, Liu Z, Chen L, Qiao H, Wang L, Zhu C. Protecția prin silibinină împotriva accidentului ischemic experimental: , pmTOR, HIF-1 a și Bcl-2, expresia Bax, NF-kB exprimată în jos. Neurosci Lett. 2012; 529 : 45-50. PubMed ]
24. Bosch-Barrera J, Menendez JA. Silibinina și STAT3: o modalitate naturală de direcționare a factorilor de transcripție pentru terapia cancerului. Cancer Treat Rev. 2015; 41 : 540-6. PubMed ]
25. Huang S. Reglarea metastazelor prin traductor de semnal și activator al căii de semnalizare a transcripției 3: implicații clinice. Clin Cancer Res. 2007; 13 : 1362-6. PubMed ]
26. Xie TX, Huang FJ, Aldape KD, Kang SH, Liu M, Gershenwald JE, Xie K, Sawaya R, Huang S. Activarea stat3 în melanomul uman promovează metastazele creierului. Cancer Res. 2006; 66 : 3188-96.PubMed ]
27. Lee HT, Xue J, Chou PC, Zhou A, Yang P, Conrad CA, Aldape KD, Priebe W, Patterson C, Sawaya R, Xie K, Huang S. Stat3 interacționează între celulele endoteliale și tumorale și inhibarea Stat3 suprimă metastazele cerebrale ale celulelor cancerului de sân. Oncotarget. 2015; 6 : 10016-29. doi: 10.18632 / oncotarget.3540. Articolul gratuit PMC ] PubMed ] Ref.cross ]
28. Singh M, Garg N, Venugopal C, Hallett R, Tokar T, McFarlane N, Mahendram S, Bakhshinyan D, Manoranjan B, Vora P, Qazi M, Arpin CC, Page B, și colab. Starea STAT3 reglează metastazele cerebrale derivate din plămâni care inițiază capacitatea celulei prin activarea miR-21. Oncotarget. 2015; 6 :27461–77. doi: 10.18632/oncotarget.4742. Articolul gratuit PMC ] PubMed ] Ref.cross ]
29. Kauffman EC, Robinson VL, Stadler WM, Sokoloff MH, Rinker-Schaeffer CW. Metastasis suppression: the evolving role of metastasis suppressor genes for regulating cancer cell growth at the secondary site. J Urol. 2003; 169 :1122–33. PubMed ]
30. Berger JC, Vander Griend DJ, Robinson VL, Hickson JA, Rinker-Schaeffer CW. Metastasis suppressor genes: from gene identification to protein function and regulation. Cancer Biol Ther. 2005; 4 :805–12.PubMed ]
31. Thiolloy S, Rinker-Schaeffer CW. Thinking outside the box: using metastasis suppressors as molecular tools. Semin Cancer Biol. 2011; 21 :89–98. PubMed ]
32. Lyden D, Young AZ, Zagzag D, Yan W, Gerald W, O’Reilly R, Bader BL, Hynes RO, Zhuang Y, Manova K, Benezra R. Id1 and Id3 are required for neurogenesis, angiogenesis and vascularization of tumour xenografts. Nature. 1999; 401 :670–7. PubMed ]
33. Iavarone A, Lasorella A. Id proteins in neural cancer. Cancer Lett. 2004; 204 :189–96. PubMed ]
34. Nair R, Teo WS, Mittal V, Swarbrick A. ID proteins regulate diverse aspects of cancer progression and provide novel therapeutic opportunities. Mol Ther. 2014; 22 :1407–15. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
35. Lasorella A, Benezra R, Iavarone A. The ID proteins: master regulators of cancer stem cells and tumour aggressiveness. Nat Rev Cancer. 2014; 14 :77–91. PubMed ]
36. Cui YH, Suh Y, Lee HJ, Yoo KC, Uddin N, Jeong YJ, Lee JS, Hwang SG, Nam SY, Kim MJ, Lee SJ. Radiation promotes invasiveness of non-small-cell lung cancer cells through granulocyte-colony-stimulating factor. Oncogene. 2015; 34 :5372–82. PubMed ]
37. Zhang H, Zhang C, Wu D. Activation of insulin-like growth factor 1 receptor regulates the radiation-induced lung cancer cell apoptosis. Immunobiology. 2015; 220 :1136–40. PubMed ]
38. Lau J, Ilkhanizadeh S, Wang S, Miroshnikova YA, Salvatierra NA, Wong RA, Schmidt C, Weaver VM, Weiss WA, Persson AI. STAT3 Blockade Inhibits Radiation-Induced Malignant Progression in Glioma.Cancer Res. 2015; 75 :4302–11. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
39. Nambiar DK, Rajamani P, Jain A, Deep G, Agarwal R, Singh RP. Silibinin improves radiotherapeutic efficacy in prostate cancer by reducing IR-induced toxicity and EMT. Proceedings of the 106th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research; 2015 Apr 18-22; Philadelphia, PA, Philadelphia (PA): AACR. Cancer Res 2015;75:Abstract nr 3339.
40. Nambiar DK, Rajamani P, Singh RP. Silibinin attenuates ionizing radiation-induced pro-angiogenic response and EMT in prostate cancer cells. Biochem Biophys Res Commun. 2015; 456 :262–8. PubMed ]
41. Yu H, Lee H, Herrmann A, Buettner R, Jove R. Revisiting STAT3 signalling in cancer: new and unexpected biological functions. Nat Rev Cancer. 2014; 14 :736–46. PubMed ]
42. Yang H, Yamazaki T, Pietrocola F, Zhou H, Zitvogel L, Ma Y, et al. STAT3 Inhibition Enhances the Therapeutic Efficacy of Immunogenic Chemotherapy by Stimulating Type 1 Interferon Production by Cancer Cells. Cancer Res. 2015; 75 :3812–22. PubMed ]
43. Berghoff AS, Preusser M. The inflammatory microenvironment in brain metastases: potential treatment target? Chin Clin Oncol. 2015; 4 :21. PubMed ]
44. Berghoff AS, Sax C, Klein M, Furtner J, Dieckmann K, Gatterbauer B, Widhalm G, Rudas M, Zielinski CC, Bartsch R, Preusser M. Alleviation of brain edema and restoration of functional independence by bevacizumab in brain-metastatic breast cancer: a case report. Breast Care (Basel) 2014; 9 :134–6.Articol gratuit PMC ] PubMed ]
45. Hong D, Kurzrock R, Kim Y, Woessner R, Younes A, Nemunaitis J, et al. AZD9150, a next-generation antisense oligonucleotide inhibitor of STAT3 with early evidence of clinical activity in lymphoma and lung cancer. Sci Transl Med. 2015; 7 :314ra185. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
46. Yu H, Kortylewski M, Pardoll D. Crosstalk between cancer and immune cells: role of STAT3 in the tumour microenvironment. Nat Rev Immunol. 2007; 7 :41–51. PubMed ]
47. Yu H, Pardoll D, Jove R. STATs in cancer inflammation and immunity: a leading role for STAT3. Nat Rev Cancer. 2009; 9 :798–809. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
48. Kroemer G, Galluzzi L, Zitvogel L. STAT3 inhibition for cancer therapy: cell-autonomous effects only? Oncoimmunology. 2016 doi: 10.1080/2162402X.2015.1126063. Articolul gratuit PMC ] PubMed ]Ref.cross ]
49. Flaig TW, Gustafson DL, Su LJ, Zirrolli JA, Crighton F, Harrison GS, Pierson AS, Agarwal R, Glodé LM. A phase I and pharmacokinetic study of silybin-phytosome in prostate cancer patients. Invest New Drugs. 2007; 25 :139–46. PubMed ]
50. Flaig TW, Glodé M, Gustafson D, van Bokhoven A, Tao Y, Wilson S, Su LJ, Li Y, Harrison G, Agarwal R, Crawford ED, Lucia MS, Pollak M. A study of high-dose oral silybin-phytosome followed by prostatectomy in patients with localized prostate cancer. Prostate. 2010; 70 :848–55. PubMed ]
51. Bárcena R, Moreno A, Rodríguez-Gandía MA, Albillos A, Arocena C, Blesa C, García-Hoz F, Graus J, Nuño J, López-Hervás P, Gajate L, Martínez A, Bermejo T, Mateos ML, Del Campo S, Hospital Ramón y Cajal Liver Transplant Group Safety and anti-HCV effect of prolonged intravenous silibinin in HCV genotype 1 subjects in the immediate liver transplant period. J Hepatol. 2013; 58 :421–6. PubMed ]
52. Braun DL, Rauch A, Durisch N, Eberhard N, Anagnostopoulos A, Ledergerber B, Metzner KJ, Böni J, Weber R, Fehr J. Efficacy of lead-in silibinin and subsequent triple therapy in difficult-to-treat HIV/hepatitis C virus-coinfected patients. HIV Med. 2014; 15 :625–30. PubMed ]
53. Sorrentino G, Crispino P, Coppola D, De Stefano G. Efficacy of lifestyle changes in subjects with non-alcoholic liver steatosis and metabolic syndrome may be improved with an antioxidant nutraceutical: a controlled clinical study. Drugs R D. 2015; 15 :21–5. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
54. Bharadwaj U, Eckols TK, Kolosov M, Kasembeli MM, Adam A, Torres D, Zhang X, Dobrolecki LE, Wei W, Lewis MT, Dave B, Chang JC, Landis MD, Creighton CJ, Mancini MA, Tweardy DJ. Drug-repositioning screening identified piperlongumine as a direct STAT3 inhibitor with potent activity against breast cancer. Oncogene. 2015; 34 :1341–53. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
55. Zhao C, Li H, Lin HJ, Yang S, Lin J, Liang G. Feedback Activation of STAT3 as a Cancer Drug-Resistance Mechanism. Trends Pharmacol Sci. 2016; 37 :47–61. PubMed ]
56. Marcucci F, Stassi G, De Maria R. Epithelial-mesenchymal transition: a new target in anticancer drug discovery. Nat Rev Drug Discov. 2016 Jan 29; doi: 10.1038/nrd.2015.13. [Epub ahead of print] PubMed ]Cross Ref ]
57. Nair R, Teo WS, Mittal V, Swarbrick A. ID proteins regulate diverse aspects of cancer progression and provide novel therapeutic opportunities. Mol Ther. 2014; 22 :1407–15. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
58. Reagan-Shaw S, Nihal M, Ahmad N. Translația dozelor de la studiile animale la om revizuite. FASEB J. 2008; 22 : 659-61. PubMed ]

Articolele de la Oncotarget sunt oferite aici prin amabilitatea Impact Journals, LLC

Oligodendrogliom anaplastic care răspunde favorabil la administrarea intranazală a alcoolului perililic: un raport de caz și o revizuire a literaturii.

În ultimii ani, genetica moleculară și biologia exercită o influență semnificativă asupra practicii neuro-oncologiei, oligodendroglioamele fiind cel mai proeminent exemplu. Pentru a explora strategiile terapeutice și a evalua rezultatele clinice, raportăm un caz al unui pacient cu oligodendrogliom anaplazic administrat cu administrare intranazală de alcool perililic POH.

DESCRIERE CAZ:

O femeie albă în vârstă de 62 de ani a prezentat plângeri de convulsii și dureri de cap frontal în iunie 1999. Examinarea sistemului nervos era normală. Scorul său de performanță Karnofsky era de 90. O scanare RMN/ MRI sporită de contrast a creierului a scos la iveală o leziune NEobișnuită a spațiului ocupant în lobul frontal drept care a fost îmbunătățit cu gadoliniu. A fost efectuată o excizie chirurgicală radicală a tumorii, iar diagnosticul histopatologic a fost un oligodendrogliom anaplazic. Ulterior, au existat 2 leziuni recurente / progresive, în iulie 2002 și octombrie 2004, în ciuda tratamentului canceros alopat combinat cu chirurgie, radioterapie și chimioterapie. A fost efectuată o administrare intranazală de 0,3% concentrație de alcool perililic POH de 4 ori pe zi. O scanare RMN ulterioară după 5 luni de tratament a evidențiat reducerea mărimii leziunii de creștere.

CONCLUZIE:

In timp ce interventia chirurgicala continua sa fie tratamentul primar pentru oligodendrogliom, schema de terapie postoperatorie s-a schimbat in principal din cauza chemosensibilitatii relative a leziunii. Acest articol evaluează efectele administrării intranazale de alcool perililic POH într-un caz de regresie a oligodendrogliomului anaplazic.

PMID: 17145324 
DOI: 
10.1016 / j.surneu.2006.02.034
urg Neurol. 2006 Dec; 66 (6): 611-5. Epub 2006 Jul 21.
Oligodendrogliom anaplastic care răspunde favorabil la administrarea intranazală a alcoolului perililic: un raport de caz și o revizuire a literaturii.

Informatia autorului

1
Serviço de Neurocirurgia, Spitalul Universitário Antônio Pedro, Universidade Federal Fluminense, 24030-210 Niterói, RJ, Brazilia.clovis.orlando@uol.com.br

Rezultatul pe termen lung la pacienții cu gliom malign recurent tratat cu inhalare de alcool Perillyl

Acest studiu retrospectiv a urmărit să evalueze răspunsul pe termen lung și toxicitatea pacienților cu gliom malign recurenți la chimioterapia prin inhalare cu alcool perililic (POH).

PACIENȚI ȘI METODE:

Coordonarea a inclus 117 bărbați și 81 de femei cu glioblastomul primar multiform (GBM; n = 154), astrocitom cu grad III (AA; n = 26) și oligodendrogliom anaplazic (AO; n = 5). Programul de inhalare a POH de 4 ori pe zi a început cu 66,7 mg / doză; 266 mg / zi și a crescut până la 133,4 mg / doză; 533,6 mg / zi. Toxicitatea clinică și supraviețuirea globală după tratament au fost comparate cu dimensiunea tumorii, topografia, amploarea edemului peritumoral și clasificarea histologică.

REZULTATE:

Adeziunea la protocol a fost ridicată (> 95%), POH (533,6 mg / zilnic) a provocat ocazional dureri ale nasului, dar rareori sângerări nazale. Mărimea tumorii, edemul peritumoral și componenta oligodendroglială au influențat răspunsul la tratament.

CONCLUZIE:

După 4 ani sub tratament exclusiv POH, 19% dintre pacienți rămân încă în remitere clinică. Chimioterapia POH pe termen lung prin inhalare este o strategie sigură și neinvazivă eficientă pentru gliomul malign recurent.

 

 

PMID: 24324108
Anticancer Res. 2013 Dec; 33 (12): 5625-31.
Rezultatul pe termen lung la pacienții cu gliom malign recurent tratat cu inhalare de alcool Perillyl.

Informatia autorului

1
Laboratorul de Patologie Celulară, Institutul de Biologie, Universitatea federală Fluminense, Niteroi, RJ, 24020-141, Brazilia.tquirico@vm.uff.br.

Eficacitatea alcoolului perilil monoterpenic la rata de supraviețuire a pacienților cu glioblastom recurent.

Alcoolul perilil monoterpenic (POH), un inhibitor Ras cu capacitate potențială de a opri gliomageneza, este utilizat într-un studiu clinic de fază I / II la adulți cu gliom malign recurent. Prezentul studiu a urmărit să investigheze eficacitatea administrării intranazale a POH alcool perililic monoterpenic asupra ratei de supraviețuire a pacienților cu glioblastom recurent (GBM) în comparație cu grupul de control istoric al pacienților glioblastom multiform GBM.

PACIENȚI ȘI METODE:

Au fost incluși 89 de adulți cu  gliblastom multiform GBM recurente cărora li s-a administrat o administrare intranazală zilnică de 440 mg alcool perililic POH și 52 de pacienți cu GBM corespunzători ca grup de control netratat cu control doar cu tratament de susținere.

REZULTATE:

Pacienții cu gliblastom multiform GBM primar recurenți tratați cu alcool perililic POH au supraviețuit semnificativ mai mult (testul log rank, P <0,0001) decât lotul netratat. Pacienții cu gliblastom multiform  GBM primar recurent în poziție profundă au supraviețuit semnificativ mai mult decât cu locația lobară (testul log rank, P <0,0001). Rata medie de supraviețuire a gliblastom multiform  GBM secundară a fost de 11,2 luni, mai lungă (log rank test, P = 0,0366) decât gliblastom multiform  GBM primar (5,9 luni). Îmbunătățirea radiografică și reducerea dozei de corticosteroid (36%) asociate în continuare cu o întârziere față de progresie.

CONCLUZIE:

Administrarea intranazală a alcoolui perililic POH a crescut supraviețuirea globală a pacienților cu gliblastom multiform GBM recurent în comparație cu martorii netratați anterior, dar în special pacienții cu gliblastom multiform GBM secundar și gliblastom multiform GBM primar cu tumori localizate în regiuni adânci ale creierului. Efectele secundare ale tratamentului cu PZU au fost aproape inexistente, chiar și la pacienții tratați timp de peste 4 ani.

PMID: 20401670 
DOI: 10.1007 / s00432-010-0873-0
J Cancer Res Clin Oncol. 2011 Feb; 137 (2): 287-93. doi: 10.1007 / s00432-010-0873-0. Epub 2010 aprilie 18.
Eficacitatea alcoolului perilil monoterpenic la rata de supraviețuire a pacienților cu glioblastom recurent.

Informatia autorului

1
Departamentul de Circulara Geral e Especializada, Unidade de Pesquisa Clínica, Spitalul Universitar Antonio Pedro, Niterói, RJ 24030-210, Brazilia. clovis.orlando@uol.com.br