Arhive

Studiu care arata ca celule cancer au metabolismul glucozei modificat

-studiul arata in concluzie si ce va spuneam despre ciclul casexie- o pierdere fantastica de energie si datorita tranforamarii acidului lactic in glucoza in ficat- 
Pentru a evalua rolul posibil al metabolizării glucozei modificate în casexia malignă, au fost măsurați parametrii metabolici incluzând cifra de afaceri totală a glucozei, oxidarea glucozei și activitatea ciclului Cori la paisprezece pacienți cu carcinom metastatic. Opt pacienți cancer cu pierdere progresivă în greutate (PWL) au fost comparați cu 6 fără (pacienti de controal).

Activitatea ciclului Cori a fost semnificativ crescută (p mai mică de 0,02) la pacienții cancer cu pierdere progresivă în greutate  PWL, de 90 mg / kg / oră (interval de la 22 la 193), comparativ cu 18 mg / kg / oră (interval, 13-24).

Viteza totală de glucoză a fost moderată crescută la pacienții cu pierdere progresivă în greutate  PWL, de 196 mg / kg / oră, comparativ cu 110 mg / kg / oră în grupul de control. Oxidarea oxidului de glucoză a fost de 62 mg / kg / oră față de 48 mg / kg / oră, iar consumul caloric total a fost de 36 kcal / mp / h comparativ cu 33 kcal / m2 / h.

Pacienții cancer  cu pierdere progresivă în greutate  PWL au fost heterogeni dpdpv metabolic, iar valorile medii sunt înclinate de patru pacienți cu cifre crescute ale glucozei, oxidarii și cu rate de reciclare semnificativ ridicate care au fost echivalente cu cifra totală de glucoză endogenă a unui subiect normal.

Totalul cheltuielilor calorice a fost cel mai mare la trei din cei patru pacienți, cu o creștere semnificativă a activității ciclului Cori.

Pierderea de energie asociată cu o rată ridicată de gluconeogeneză(in ficat) de la lactat(acid lactic) a fost sugerată ca o explicație pentru creșterea consumului de energie la unii pacienți cu cancer, contribuind astfel la mecanismele care promovează scăderea în greutate.

Cancer Res. 1975 Dec; 35 (12): 3710-4.
Metabolismul modificat al glucozei în carcinomul metastatic.

Holroyde CP, Gabuzda TG, Putnam RC, Paul P, Reichard GA.
PMID: 1192429 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1192429

Anunțuri

Sulfat de hidrazină la pacienții cu cancer cu pierdere în greutate(casexie). un studiu clinic uman  controlat cu placebo.

Sulfatul de hidrazină a fost evaluat utilizând determinări ale dietei de 24 de ore și determinări ale greutății corporale înainte și după 30 de zile de administrare orală pe un grup  placebo sau un grup ce a luat sulfat hidrazină (60 mg, de 3 ori / zi) la 101 pacienți cu cancer puternic pre-tratați cu pierdere în greutate(casexie).

După o lună, 83% din bolnavii cancer care au luat sulfat hidrazină și numai 53% dintre pacienții cancer cărora li sa administrat placebo, care au efectuat evaluarea repetată,si- au menținut sau au crescut greutatea lor (P mai mică de 0,05).

În plus, ameliorarea apetitului a fost mai frecventă în grupul de bolnavi cancer ce a luat oral sulfat  hidrazină (63% față de 25% placebo, P mai puțin de 0,05).

Deși aportul caloric a fost doar puțin mai mare la pacienții cancer tratați cu sulfat hidrazină, un aport caloric crescut a fost mai frecvent asociat cu creșterea în greutate la pacienții care au primit hidrazină comparativ cu cei cărora li s-a administrat placebo (81% versus 53%, respectiv).(nota personala -conform Syrracuse Cancer Research Institute: cei ce iau sulfat hidrazina pot manca si amidonoase , cereale integrale)

Toxicitatea sulfatului hidrazină a fost ușoară, iar 71% dintre pacienți nu au raportat efecte toxice. Nivelurile de circulație ale sulfatului de hidrazină au fost obținute dintr-un subgrup de 14 pacienți bolnavi cancer care au terminat 30 de zile de tratament, cu o singură probă obținută dimineața la cel puțin 9 ore după ultima doză. Nivelul mediu de sulfat de hidrazină de întreținere, determinat utilizând un test spectrofluorometric, a variat între 0 și 89 ng / ml (media 45 +/- 16 ng / ml). Aceste date, care demonstrează o asociere între administrarea de sulfat de hidrazină și menținerea greutății corporale la pacienți cu cancer , sugerează că studiile clinice viitoare de sulfat de hidrazină sunt indicate pentru a evalua definitiv impactul pe termen lung asupra parametrilor importanți ai rezultatelor clinice în populațiile de cancer definite.

Sulfat de hidrazină la pacienții cu cancer cu pierdere în greutate. un studiu clinic uman controlat cu placebo.

Chlebowski RT, Bulcavage L, Grosvenor M, Tsunokai R, Block JB, Heber D, Scrooc M, Chlebowski JS, Chi J, Oktay E și colab.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3791153

articol /studiu complet:

PIERDEREA DE GREUTATE însoțește în mod obișnuit dezvoltarea cancerului și este asociată cu un prognostic negativ. [1-3] Deși putem furniza la astfel de pacienți un suport caloric intensiv, studiile clinice care evaluează furnizarea calorică singure nu au raportat un rezultat îmbunătățit pentru populațiile tratate cu chimioterapie cu pacienți avansați(ba chiar au aratat ca mai multe calorii si mai multe zaharuri dauneaza-vedeti studiul care arata ca un consum caloric ridicat in cancer ca organismul sa faca fata chimioterapiei este daunator). Ca urmare, luarea în considerare a potențialelor mecanisme care stau la baza dezvoltarea pierderii in greutate la populatia de cancer casectica a dus la dezvoltarea de strategii alternative pentru interventia clinica la acesti pacienti cancer cu casexie. Metabolismul modificat al glucozei este o anomalie metabolică obișnuită la pacienții cu cancer rezultand pierdere greutate și s-a sugerat că activarea inadecvată a căilor de metabolizare a glucozei duce la cicluri inutile și la dezvoltarea de cașexie!!!.

 Această ipoteză este corectă!!!, ameliorarea metabolismului anormal al carbohidraților ar putea oferi o abordare terapeutică a rezultatelor adverse asociate cu dezvoltarea cașexiei la gazda care poartă cancer.

Am demonstrat anterior că sulfatul de hidrazină este activ metabolic, îmbunătățind toleranța anormală la glucoză și reducând creșterea ratelor de producție a glucozei observate la pacienții cu cancer cu pierdere în greutate. Acum raportăm observațiile clinice privind utilizarea de sulfat de hidrazină pe termen scurt la o populație de cancer cu casexie/pierdere în greutate utilizând un studiu uman prospectiv placebo-controlat.

Materiale și metode

Criteriile de includere în acest studiu au fost: un diagnostic al cancerului avansat; pierdere în greutate mai mare de 10% din greutatea corporală obișnuită; absența disfuncției hepatice sau renale severe (bilirubina mai mare de 3 mg / dl și / sau creatinină mai mare de 2 mg / dl); și stare mentală normală.

Pacienții cu antecedente de diabet zaharat sau cei care primesc tratament cu corticosteroizi nu au fost eligibili.

Nu s-au introdus pacienți cu ascite sau edeme semnificative clinic pentru a evita determinările de greutate confundate.

Pacienții au fost înscriși fie înainte de a primi chimioterapie sistemică, fie când a fost inițiat un nou program de terapie sistemică pentru progresia bolii. Parametrii bolii măsurabili nu au fost necesari și a fost permisă chimioterapia concomitentă. Atât evaluarea inițială, cât și repetarea tuturor parametrilor studiului au fost efectuate cu cel puțin 2 zile înainte și 4 săptămâni după administrarea chimioterapiei.

După obținerea consimțământului informat, pacienții au efectuat o evaluare inițială a parametrilor nutriționali, incluzând aportul caloric descris mai jos.

Pacienții au fost apoi tratați cu capsule conținând sulfat de hidrazină (60 mg) sau placebo, care au fost preparate de Ana- loic, Inc. (Irvine, California). Sulfatul de hidrazină a fost dat sub IND 17, 67 1 de la Food and Drug Administration (FDA) (obținut de Dr. Chlebowski).

Toate cerințele instituționale pentru revizuirea subiecților au fost îndeplinite. Programul de tratament a constat într-o schemă de creștere a capsulelor care conțineau fie sulfat de hidrazină, fie placebo, până când doza completă de 60 mg, de 3 ori / zi administrată înainte de mese, a fost atinsă începând cu a 8-a zi. Acest program sa bazat pe experiența vastă a Rusiei. [15]( mi-au spus bine cei ce au folosit sulfat hidrazina si din Rusia/Moldova si si din SUA/Canada ca e mai bun cel din Rusia/Rep.Moldova!!!)

Pacienții au fost contactați săptămânal pentru a evalua conformitatea și au ținut zilnic jurnale de conformitate. Valabilitatea jurnalelor de zi cu zi a fost verificată în funcție de aportul de pe baza sticlelor de prescripție reluate. După 30 de zile de la fiecare agent, evaluarea greutății corporale, aportului caloric și a altor parametri a fost repetat. În timpul evaluării inițiale și repetate, toți pacienții au primit determinarea greutății corporale măsurată pe aceeași scală de imprimare; antropometricele, incluzând grosimea pielea de tricep, circumferința mușchiului medial și albumina serică; consumul caloric utilizându-se un istoric de rețete dietetice de 24 de ore, obținut de nutriționiști și analizat pe calculator, pentru a obține conținutul de proteine, carbohidrați, grăsimi și energie din dietă. Cantitatea de calorii preconizată a fost normalizată pentru fiecare pacient în greutate pe baza unei indemnizații zilnice recomandate (RDA). Efectele toxice ale tratamentului alopat și influența asupra poftei de mâncare au fost determinate prin chestionare. Într-un subgrup de 14 pacienți s-au obținut probe de sânge pentru nivelele de circulație ale sulfatului de hidrazină ca un sampling/proba de dimineață administrat la cel puțin 9 ore de la ultima doză orală după 30 de zile de tratament. Nivelele de sulfat de hidrazină au fost măsurate folosind o analiză spectrofluorometrică definită, în care reacția sulfatului de hidrazină cu dimetilaminobenzaldehidă produce un derivat colorat. Huorescența a fost determinată ulterior într-un spectrofotofluorometru Aminco Bowman (Silver Spring, MD) cu o lungime de undă de excitație de 466 nm și lungime de undă de emisie de 546 nm. Toți pacienții au primit o consimțământ dietetic definit, uniform bazat pe starea nutrițională la intrare pentru a asigura compatibilitatea informațiilor dietetice disponibile pacienților cancer casectici cu tratament cu hidrazină sau cu placebo. Liniile directoare nutriționale  le-au fost furnizate la toți pacienții  si au fost concepute pentru a duplica o evaluare clinică a dietei clinice, care ar fi de așteptat să fie o componentă a unui management clinic standard al pacienților cu cancer

TABELUL 1. Caracteristicile prealabilității pacienților cu cancer care primesc sulfat de hidrazină sau tratamentul cu placebo

HYDRAZYNE SULPHATE STUDY.jpg

Tuburile de intrare sau suport nutrițional parenteral nu au primit nici un pacient în timpul studiului. Un total de 10 pacienți cu cancer avansat au suferit o evaluare inițială. Șaizeci și unu de pacienți consecutivi (incluzând toți cei 30 de pacienți cancer casectici cărora li sa administrat placebo și 3 l bolnavi cancer casectici cu sulfat  hidrazină administrat) au fost tratați în mod aleator într-un studiu dublu-orb cu atribuirea tratamentului pe baza tabelelor publicate pentru numerele de rang. Un număr de încă 40 de pacienți au primit sulfat de hidrazină și a reprezentat o serie consecutivă de pacienți observati în cadrul întâlnirilor de admitere a Centrului de Cercetare Clinică pentru studiul clinic. Au fost căutate diferențe statistic semnificative între grupurile cu hidrazină și placebo în raport cu factorii clinici pre-tratament, folosind analizele tabelelor de contingență chi pătrat și t testul Student’s. Diferențele statistice între tratamentul cu hidrazină și placebo au fost determinate utilizând testul t pentru două grupuri.

Rezultate

Un total de 101 pacienți cu o varietate de canale avansate au fost evaluați inițial. Pacienții care au primit sulfat de hibrazină sau placebo au fost comparabili în funcție de tipul tumorii, vârsta, sexul, scorul de performanță, parametrii nutriționali și experiența chimioterapică (tabelele 1 și 2).

HYDRAZYNE SULPHATE STUDYt2

Starea nutrițională compromisă a studiului populatiei este demonstrată prin pierderea medie de 16% a greutății cu care se confruntă populația globală. Din această populație  cu boală avansată cu scădere în greutate, 58 de pacienți au fost capabili să finalizeze evaluările repetate după 30 de zile de tratament (41 au primit hidrazină, 17 pacienți cu placebo). Progresia timpurie a bolii  și / sau moartea au reprezentat aproape toate cazurile în care nu sa efectuat un studiu repetat. Doar doi pacienți au refuzat evaluarea repetată. Influența a 30 de zile de terapie cu sulfat de hidrazină sau cu placebo asupra parametrilor de studiu pentru toți pacienții care au făcut parte din evaluarea repetată este prezentată în Tabelul 3.

Greutatea a fost menținută sau crescută într-o proporție mai mare de pacienți care au primit sulfat de hidrazină comparativ cu terapia cu placebo (83% 53%, respectiv, P <0,05). Utilizarea pierderii în greutate ca parametru de studiu nu a fost compromisă prin dezvoltarea de ascită sau edem semnificativ, deoarece acest lucru nu s-a întâmplat la niciun pacient în perioada de 30 de zile monitorizata

Tabelul 3. Influența a 30 de zile de sulfat hidrazină sau placebo asupra statusului nutrițional

HYDRAZYNE SULPHATE STUDYt3

Antropometricele au rămas neschimbate în perioada de studiu de 30 de zile. Aportul caloric a fost doar puțin mai mare la populația tratată cu hidrazină.(si iata ca nu a daunat ca in acel studiu citat initial cand aportul caloric crescut FARA sulfat a daunat, ci din contra!!!)

Când toți pacienții care se confruntă cu o creștere a consumului caloric au fost luați în considerare, totuși, creșterea ponderală a fost observată într-o proporție semnificativ mai mare de pacienți care au primit sulfat de hidrazină, în timpul creșterii consumului de calorii comparativ cu cei care au crescut aportul caloric în timp ce primeau placebo. Rezultatele utilizării sulfatului de hidrazină au fost foarte comparabile la cei 31 de pacienți care au intrat ca parte a studiului randomizat în comparație cu cei 40 de pacienți adăugați ca serie consecutivă.

Rezultatele pentru pacienții care au primit hidrazină sau placebo care au fost introduse ca parte a studiului randomizat au fost:

greutate menținută sau crescută, 71% față de 53%;

îmbunătățirea apetitului, 63% față de 25%;

consumul caloric a crescut, 69% față de 37%;

și un aport caloric crescut asociat cu creșterea în greutate, de 77% față de 53% pentru pacienții tratați cu hidrazină față de cei tratați cu placebo.

În plus, rezultatele în grupuri care primesc sau nu beneficiază de chimioterapie concomitentă au reflectat cele obținute în grupul en- tire. Treizeci și cinci de pacienți cu cancer, alții decât cancerul pulmonar cu celule mici (tipul predominant de tumoră studiat), au efectuat o evaluare în serie, 26 au primit sulfat de hidrazină și nouă au primit un placebo. La pacienții cu cancer pulmonar, menținerea greutății sau creșterea a fost obținută la 83% dintre cei care au primit sulfat de hidrazină comparativ cu 33% dintre cei cărora li s-a administrat placebo.

Schema de sulfat de hidrazină pe termen scurt utilizată în acest studiu a fost bine tolerată de participanții la studiu.

Formele de complianță au fost returnate de 90% dintre pacienții care au efectuat evaluări repetate și au indicat că 95% din doza programată a fost luată de populația de studiu care a terminat 30 de zile de tratament.

Nivelurile medii de întreținere a plasmei hibrazină din plasmă obținute de la un subgrup de 14 pacienți au variat între 0 și 89 ng / ml, cu o valoare medie de 45 * 16 ng / ml.

Toxicitatea clinică a pacienților cărora li sa administrat sulfat de hidrazină a fost limitată în mare parte la greața ușoară până la moderată și la ușurință la 71% dintre pacienți care nu au raportat efecte toxice datorate utilizării hidrazinei (Tabelul 4).

 

Tratamentul a fost întrerupt pentru efectele toxice la 10% dintre pacienții cărora li sa administrat hidrazină; în timp ce 6% dintre pacienții cărora li sa administrat placebo au întrerupt tratamentul pentru „efecte toxice” :)) .

În mod semnificativ, simptomele parasteziei sau ale hipoglicemiei nu au fost raportate de nici un pacient care a primit hidrazină în acest studiu.

Discuție

Administrarea pe termen scurt a sulfatului de hidrazină a fost mai bună decât un placebo în menținerea greutății corporale și îmbunătățirea apetitului la pacienții cu cancer avansat în actuala experiență clinică.

Efectul de luare in greutate aparent a rezultat dintr-o creștere a eficientei utilizarii caloriilor ingerate( ce va spuneam de cei de laa syracuse), deoarece o proporție mai mare de pacienți care și-au crescut aportul caloric in timp ce au luat sulfat  hidrazină au reușit să-și mențină sau să-și îmbunătățească greutatea corporală

Asocierea pe care am raportat-o ​​intre intretinerea greutatii si metabolismul imbunatatit al glucozei la pacientii tratati cu hidrazina, sugereaza ca intreruperea functiei metabolice anormale poate sa se bazeze pe starea nutritiva imbunatatita observata cu sulfatul de hidrazina in studiul actual.Daca aceasta ipoteza poate fi confirmata, sulfat de hidrazină ar putea reprezenta una dintre o nouă clasă metabolică / hormonală îndreptată spre influențarea metabolismului anormal observat frecvent la pacienții cu cancer.

Nici o experiență clinică anterioară cu sulfat de hidrazină la pacienții cu cancer nu a evaluat prospectiv aportul caloric sau a inclus o populație de control placebo. 

Studiile cu un singur braț care implică 348 de pacienți ruși și 84 de pacienți americani cu cancer au subliniat parametrii subiectivi. [15, 22] În experiența americană, Gold[22] a raportat că 70% din grupul de tratament a demonstrat o îmbunătățire subiectivă, inclusiv creșterea poftei de mâncare, cresterea în greutate, creșterea rezistenței și a starii de performanță dovedită sau scăderea durerii, măsurată prin necesitatea analgezicelor. 

În experiența rusă, Gershonie a raportat că 50% dintre pacienții care au primit sulfat de hidrazină ca intervenție terapeutică unică au obținut o îmbunătățire moderată sau marcată a cașexiei, cu efecte simptomatice favorabile asociate apetitului și durerii. 

Nu toate studiile clinice privind sulfatul de hidrazină au arătat beneficii. În trei studii mici de sulfat de hidrazină (toți cei care au intrat în mai puțin de 30 de pacienți) în care s-a utilizat reducerea mărimii tumorii ca efect terapeutic major, s-a repetat un beneficiu mic.(adica sulfatul hidrazina nu e foarte grozav pt scaderea in dimensiuni a tumorilor desi ,asa cum reiese din studiu, face si asta!!!)

Efectele clinice ale sulfatului de hidrazină asupra organismului greutate observată în studiul actual, coroborat cu efectele metabolice ale sulfatului hidrazinei pe care le-am raportat în 1984 [12] oferă acum o rațiune puternică pentru studii suplimentare concepute pentru a evalua impactul sulfatului de hidrazină asupra rezultatelor clinice în populațiile de cancer definite. In mod surprinzator, 37% din pacientii cu cancer in greutate care au primit placebo in acest studiu au crescut aportul lor de calorii cu mai mult de 1096, si 53% din grupul placebo mentinut sau a crescut greutatea lor corporala pe parcursul perioadei de observare de o luna (in loc sa piarda asa cum era de asteptat)Acest rezultat la populația cu placebo poate să fi fost legat de consilierea nutrițională care a fost administrată în mod identic cu pacienții din ambele brațe de tratament din acest studiu. Controalele placebo sunt în mod clar importante în studiile concepute pentru a modifica și evalua parametrii nutriționali în cazul populațiilor de cancer. Protocolul de studiu folosit în studiul nostru nu a fost proiectat pentru a evalua influența sulfatului de hidrazină asupra caracteristicilor de creștere a tumorii. Termenul scurt de 30 de zile de tratament și criterii de intrare exclud evaluarea influenței sulfatului de hidrazină asupra acestui parametru. Aproape toți pacienții cu tumori solide avansate refractare la terapia inițială nu au demonstrat nicio schimbare în dimensiunile tumorilor în timpul perioadei de observație de 1 lună.

Tabelul 4. Toleranța pacientilor cancer casectici la tratamentul cu sulfat de hidrazină sau tratamentul cu placebo

HYDRAZYNE SULPHATE STUDYt4

A fost remarcabilă lipsa relativă a toxicității administrării pe termen scurt a sulfatului de hidrazină într-o schemă de 60 mg de 3 ori / zi la o populație de cancer mare care a primit alt tratament concomitent cu medicamente

În ceea ce privește experiența clinică limitată anterioară, un singur raport a evidențiat toxicitate semnificativă; Ochoa și colaboratorii[24] au raportat o incidență de 50% a polineuritei asociată cu utilizarea de sulfat de hidrazină într-o experiență de 29 de pacienți. În trei studii [15.22.25] și în prezentul raport, polineurita a fost observată la mai puțin de 1% din experiența cumulată cu mai mult de 500 de pacienți.

 Lipsa de toxicitate în experiența actuală poate fi evidențiată în continuare de buna complianță relatată de către pacienți în jurnalele lor. Ultimul rezultat este interesant având în vedere gama oarecum largă de niveluri de circulație a sulfatului de hidrazină, observate în componenta farmacohnică a acestui studiu. Totuși, aceste rezultate sunt în concordanță cu dezvoltarea informațiilor farmacocinetice privind timpul de injumatatire  asociat administrării sulfatului de hidrazină pe cale orală [17].

Aceste date sugerează că studiile clinice viitoare care implică sulfat de hidrazină ar trebui să includă determinarea nivelelor circulatorii cronice pentru a evalua biodisponibilitatea sulfatului de hidrazină și sa permita corelarea cu obiective metabolice, nutriționale și clinice

Concluzie

Această experiență cu sulfat de hidrazină într-o populație de cancer avansat indică rolul potențial al acestui agent în menținerea greutății la pacienții cu casexie cauzată de cancer. Daca acestea vor fi asociate cu imbunatatirea variabilelor semnificative ale rezultatelor clinice si a supravietuirii globale va necesita o evaluare viitoare prospectiva, pe termen lung, controlata cu placebo, in populatiile de cancer cu boala mai putin avansata, avand in vedere terapia sistemica definita. Astfel de studii în populația de cancer pulmonar fără celule mici sunt în curs de desfășurare.

REFERINȚE

1. DeWys WD, Beg C, Lavin PT et al. Efectele prognostice ale pierderii în greutate înainte de chimioterapie la pacienții cu cancer. Am JMed 1980; 69: 491-491.

2. Costa G, Lane WW, Vincent RG și colab. Pierderea în greutate și cașexia în cancerul pulmonar. Nutr Cancer 1981; 2: 98-103. 410 CANCER Februarie I 1987 VOl. 59

3. Chlebowski RT, Heber D, Bloc JB. Cachexia cancerului pulmonar. În Greco FA, ed. Cancerul pulmonar 11. Haga: Martinus Nijhoff Publishers, 1983; 125-142.

4. Clamon G, Feld R, Evans WE, și colab. Efectul hiperalimentării asupra supraviețuirii și răspunsului la tratamentul pacienților cu cancer pulmonar cu celule mici: un studiu randomizat. Cancer Treal Rep 1985; 69: 167-177.

5. Nixon DW. Hiperalimentarea la pacienții cu cancer subnutriți. Cancer Res 1982; (Suppl) 42: 727 ~ -728s.

6. Chlebowski RT. Evaluarea critică a rolului suportului nutrițional cu chimioterapia. Cancer 1985; 55: 268-272.

7. Rohdenberg GL, Bernhard A, Drxhbiel 0. Toleranța la zahăr în cancer.

8. Holroyde CP, Gabuzda TG, Putnam RC și alții. Metabolismul modificat al glucozei în carcinomul metastatic. Cancer Res 1975; 35: 3710-3714.

9. Waterhouse C, Jeanpretre N, Keilson J. Gluconeogeneza din alanină la pacienții cu boală malignă progresivă. Cancer Res 1979; 39: 1968- 1972.

10. Lundholm K, Edstrom S, Karlberg I și colab. Modificarea cifrei de glucoză, glucogeneza din glicerol și estimarea ciclului net de glucoză la pacienții cu cancer. Cancer 1982; 50: 1142-1150.

11. Chlebowski RT, Heber D, Bloc JB. Evaluarea serioasă a metabolismului glucozei la pacienții cu cașexie de cancer. CIin Res 1982; 3069A.

12. Chlebowski RT, Heber D, Richardson B, Block JB. Influența sulfatului de hidrazină asupra metabolismului anormal al carbohidraților la pacienții cu cancer cu pierdere în greutate. Cancer Res 1984; 44857-86 l.

13. Chlebowski RT, Heber D. Anomalii metabolice la pacienții cu cancer: metabolismul carbohidraților. În: Meguid M, Rudrick s, eds. Surg CIin North Am 1986; 66: 957-968.

14. Gold J. Tratamentul propus al cancerului prin inhibarea gluconeogenezei. Oncology 1968; 22: 185-207.

15. Gershanovich ML. Efectele clinice ale sulfatului de hidrazină la pacienții cu boală malignă avansată. În Filov VA, Evin BA, Gershanovich JAMA 1919; 7211528-1529, ML, eds. Terapia medicală a tumorilor. Leningrad: Ministerul Sănătății al URSS, 1983; 91-183.

16. Vickers S, Stuart EK. Metodă spectrofotofluorometrică simplă și sensibilă pentru hidrazină în plasmă. Anal Chem 1974; 46: 138-140.

17. Chlebowski RT, Dietrich M, Tsunokai R și colab. Farmacocinetica clinică a sulfatului de hidrazină. Proc Am Assoc Can Res 1985; 26: 254.

18. Chlebowski RT, Heber D, Richardson B și colab. Asocierea între metabolizarea îmbunătățită a carbohidraților și întreținerea greutății la pacienții tratați cu sulfat de hidrazină cu cașexie de cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 1983; 2: C372.

19. Schein PS, Kisner D, Haller D și colab. Cachexia malignității: rolul potențial al insulinei în managementul nutrițional. Cancer 1979; 43:

20. Burt ME, Lowry SF, Gorschboth C și colab. Modificări metabolice ale unui sistem tumoral animal noncachetic. Cancer Res 1982; 42: 774-781.

2 I. Lelli G, Angelelli B, Giambiasi ME et al. Efectul anabolic al unei doze mari de medroxiprogesteron acetat în oncologie. Pharmacol Res Commun 1983; 15561-568.

22. Gold J. Utilizarea sulfatului de hidrazină la pacienții cu cancer terminal și preterminal: rezultate ale studiului experimental nou medicament (IND) la 84 pacienți evaluabili. Oncology 1975; 32: 1-10,

23. Gershanovich ML, Danova LA, Ivin BA și colab. Rezultatele studiului clinic privind acțiunea antitumorală a sulfatului de hidrazină. Nutr Cancer 1981; 3: 4- 12.

24. Ochoa M, Wittes R, Krakoff I. Trialul sulfatului de hidrazină (NSC-150014) la pacienții cu cancer. Cancer ChemotherRep 1975; 59: 1151-1153.

25. Spemulli E, Wampler GL, Regelson W. Studiu clinic al sulfatului de hidrazină la pacienții cu cancer avansat. Cancer Chemother Pharmacol1979;

26. Lerner HJ, Regelson W. Studiu clinic al sulfatului de hidrazină în tumori solide 2070-2076. 3: 12 1-124. . Cancer Treat Rep 1976; 60: 959-960

extras ginseng in cancer-studii

am ramas dator cu studii la articolul despre tratamentul cancer cu ginseng

 

Ginsenosid Rg3

Extras din Panax ginseng C.A. Mey. (Renshen) și Panax quinquefolius L., Araliaceae (Xiyangshen), ginsenosid Rg3 este o componentă biologic activă cu activități anticancer in vitro și in vivo [1,2]. Mecanismul anti-proliferativ al ginsenosid Rg3 este asociat cu inactivarea NF-κB [3,4], modularea MAPK [231] și reglarea în jos a/reducerea semnalizării Wnt / β-catenin [6]. Ginsenosid Rg3 afectează calea receptorului de efrin în celulele cancerului colorectal uman HCT-116 [7]. Mecanismul anti-proliferativ al ginsenosidei Rg3 este de asemenea asociat cu moleculele de inhibare mitotică, replicare ADN, reparație și semnalizare a factorului de creștere [8].

Ginsenosid Rg3 inhibă proliferarea HUVEC și suprimă formarea tubului capilar al HUVEC pe un matrigel la scări nanomol în prezența sau absența VEGF. Ginsenosid Rg3 atenuează chemoterapia indusă de VEGF de HUVEC și germinarea microvasculară ex vivo în inelul aortic al șobolanului. Afinogeneza indusă de bFGF poate fi abolită de către ginsenosid Rg3 [1]. În modelele de metastaze pulmonare ale cancerului ovarian, ginsenosida Rg3 scade numărul coloniilor tumorale din plămân și vasele orientate către masa tumorală [9]. Acest efect poate fi parțial datorat inhibării angiogenezei și scăderii expresiei MMP9 [9].

Ginsenosid Rg3 crește eficacitatea chimioterapiei de cancer. Tratamentele combinate cu ginsenosid Rg3 sporesc susceptibilitatea celulelor cancerului de colon la docetaxel, paclitaxel, cisplatina și doxorubicina; mecanismul unei astfel de amplificări este legat de inhibarea NF-κB activată în mod constitutiv [3]. Un fenomen similar a fost observat în celulele cancerului de prostată, în care combinația de ginsenosid Rg3 și docetaxel induce mai eficient apoptoza și stoparea ciclului celular G1, însoțită de inhibarea activității NF-kB [4]. Administrarea redusă a dozei de ciclofosfamidă (CTX) cu ginsenosid Rg3 crește eficacitatea țintirii microvasculatului tumoral, iar rezultatele tratamentului cu două medicamente demonstrează cele mai lungi rate de supraviețuire a pacienților [10]. Ginsenosid Rg3 combinat cu gemcitabină nu numai că sporește eficacitatea supresiei creșterii tumorale și prelungirii supraviețuirii, dar, de asemenea, scade expresia VEGF și densitatea microvasculară în tumori [2].

 

studii umane

Recent, au fost finalizate două studii pilot la persoanele cu cancer. Un studiu a fost efectuat într-o populație de pacienți cu chimioterapie cărora li sa administrat chimioterapie: în timpul tratamentului au fost randomizați la ginseng din Asia la o doză de 250 mg de trei ori pe zi sau la un placebo. Grupul care a primit ginseng a raportat oboseala semnificativ mai mica, masurata prin Inventarul Scurt de Oboseala. Cu toate acestea, acest studiu a fost foarte mic (N = 20) și a fost raportat doar în formă abstractă [11]. Un alt studiu pilot a evaluat trei doze de ginseng american vs. un placebo într-un grup eterogen de 290 de supraviețuitori ai cancerului. Îmbunătățirile privind subclasa scurtă a oboselii și subclasa vitalității SF-36 au fost mai mari la pacienții care au primit cele două doze mari de ginseng (1.000 sau 2.000 mg / zi) decât cele cu placebo sau cu doar 750 mg / zi de ginseng.[12] Un studiu clinic de fază III de peste 360 ​​de pacienți este condus de Grupul Nordic de Tratament pentru Cancer  evaluând 2.000 mg de ginseng american în comparație cu placebo pentru oboseală.

Un studiu mai mare, care nu a fost controlat cu placebo, a evaluat 4,5 grame pe zi de ginseng din Asia la 58 de persoane diagnosticate cu boala Alzheimer. Anchetatorii au inclus un grup de control de 39 de persoane care au fost echilibrate în funcție de vârstă și de gen. Obiectivul primar a fost examinarea de tip mini-mental (MMSE) și scala de evaluare a bolii Alzheimer (ADAS). Grupul care a primit ginseng sa îmbunătățit ușor pe MMSE pe o perioadă de 12 săptămâni, în timp ce scorurile MMSE în grupul de control au scăzut ușor. O îmbunătățire similară a grupului de ginseng și a pierderii în grupul de control a fost demonstrată cu scoruri pe subscala cognitivă a ADAS [14].

În cele din urmă, un studiu epidemiologic efectuat la Shanghai cu o cohorta de 1.455 de femei cu cancer mamar a sugerat că utilizarea curentă a ginsengului a fost asociată cu scoruri mai bune ale calității vieții, în special cele legate de bunăstarea psihologică și socială. Cercetătorii au constatat, de asemenea, că utilizarea regulată a ginsengului a fost asociată cu o rată scăzută a bolii și a ratei generale de supraviețuire, comparativ cu non-utilizatorii. Acest studiu nu a raportat doza de ginseng utilizată, dar a inclus diferite tipuri de ginseng. Analiza ajustată pentru vârsta la diagnostic, starea receptorului hormonal, chirurgie și alte câteva variabile de tratament. [15]

dozele recomandate 2 grame pe zi 1 gram dimineata ,unul dupa amiaza

American ginseng interacționează cu warfarina -medicament subțire a sângelui. Dacă sunteți pe warfarină (numită și coumadin), ar trebui să evitați ginsengul american.

  1. Yue PY, Wong DY, Wu PK, Leung PY, Mak NK, Yeung HW, Liu L, Cai Z, Jiang ZH, Fan TP, Wong RN. The angiosuppressive effects of 20(R)- ginsenoside Rg3. Biochem Pharmacol. 2006;72:437–445. doi: 10.1016/j.bcp.2006.04.034. [PubMed] [Cross Ref]
  2. Liu TG, Huang Y, Cui DD, Huang XB, Mao SH, Ji LL, Song HB, Yi C. Inhibitory effect of ginsenoside Rg3 combined with gemcitabine on angiogenesis and growth of lung cancer in mice. BMC Cancer. 2009;9:250. doi: 10.1186/1471-2407-9-250. [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
  3. Kim SM, Lee SY, Yuk DY, Moon DC, Choi SS, Kim Y, Han SB, Oh KW, Hong JT. Inhibition of NF-kappaB by ginsenoside Rg3 enhances the susceptibility of colon cancer cells to docetaxel. Arch Pharm Res. 2009;32:755–765. doi: 10.1007/s12272-009-1515-4. [PubMed] [Cross Ref]
  4. Kim SM, Lee SY, Cho JS, Son SM, Choi SS, Yun YP, Yoo HS, Yoon do Y, Oh KW, Han SB, Hong JT. Combination of ginsenoside Rg3 with docetaxel enhances the susceptibility of prostate cancer cells via inhibition of NF-kappaB. Eur J Pharmacol. 2010;631:1–9. doi: 10.1016/j.ejphar.2009.12.018. [PubMed] [Cross Ref]
  5. Kim HS, Lee EH, Ko SR, Choi KJ, Park JH, Im DS. Effects of ginsenosides Rg3 and Rh2 on the proliferation of prostate cancer cells. Arch Pharm Res. 2004;27:429–435. doi: 10.1007/BF02980085.[PubMed] [Cross Ref]
  6. He BC, Gao JL, Luo X, Luo J, Shen J, Wang L, Zhou Q, Wang YT, Luu HH, Haydon RC, Wang CZ, Du W, Yuan CS, He TC, Zhang BQ. Ginsenoside Rg3 inhibits colorectal tumor growth through the down-regulation of Wnt/ß-catenin signaling. Int J Oncol. 2011;38:437–445. [PubMed]
  7. Luo X, Wang CZ, Chen J, Song WX, Luo J, Tang N, He BC, Kang Q, Wang Y, Du W, He TC, Yuan CS. Characterization of gene expression regulated by American ginseng and ginsenoside Rg3 in human colorectal cancer cells. Int J Oncol. 2008;32:975–983. [PMC free article] [PubMed]
  8. Lee SY, Kim GT, Roh SH, Song JS, Kim HJ, Hong SS, Kwon SW, Park JH. Proteomic analysis of the anti-cancer effect of 20S-ginsenoside Rg3 in human colon cancer cell lines. Biosci Biotechnol Biochem. 2009;73:811–816. doi: 10.1271/bbb.80637. [PubMed] [Cross Ref]
  9. Xu TM, Cui MH, Xin Y, Gu LP, Jiang X, Su MM, Wang DD, Wang WJ. Inhibitory effect of ginsenoside Rg3 on ovarian cancer metastasis. Chin Med J (Engl) 2008;121:1394–1397. [PubMed]
  10. Zhang Q, Kang X, Zhao W. Antiangiogenic effect of low-dose cyclophosphamide combined with ginsenoside Rg3 on Lewis lung carcinoma. Biochem Biophys Res Commun. 2006;342:824–828. doi: 10.1016/j.bbrc.2006.02.044. [PubMed] [Cross Ref]
  11. Younus J, Collins A, Wang X, et al: A double blind placebo controlled pilot study to evaluate the effects of ginseng on fatigue and quality of life in adult chemo-naive cancer patients (abstract 733). Proc Am Soc Clin Oncol 22:733a, 2003.
  12.  Barton DL, Soori GS, Bauer BA, et al: Pilot study of Panex quinquefolius (American ginseng) to improve cancer-related fatigue: a randomized, double-blind, dose-finding evaluation: NCCTG trial N03CA. Support Care Cancer 18(2):179–187, 2010.
  13.  Scholey A, Ossoukhova A, Owen L, et al: Effects of American ginseng (Panex quinquefolius) on neurocognitive function: An acute, randomised, double-blind, placebo-controlled, crossover study. Psychopharmacology (Berl) 212(3):345–356, 2010.
  14.  Lee ST, Chu K, Sim JY, et al: Panex ginseng enhances cognitive performance in Alzheimer disease. Alzheimer Dis Assoc Disord22(3):222–226, 2008.
  15.  Cui Y, Shu XO, Gao YT, et al: Association of ginseng use with survival and quality of life among breast cancer patients. Am J Epidemiol 163(7):645–653, 2006.

berberina cancer

Berberina este un alcaloid de izochinolină izolat din Coptidis Rhizoma (Huanglian), care este o planta medicinala chinezeasca pentru disiparea și detoxifierea căldurii, cu greutatea plantelor uscate constând în până la 7,1 mg / 100 mg de berberină [ 1]. Berberina are diverse activități farmacologice [2-6] și se utilizează în special ca remediu gastrointestinal antibacterian și antiinflamator în China [7].

Berberina este suplimentată pentru efectele sale antidiabetice și reduce colesterolul. Berberina este capabilă să reducă producția de glucoză în ficat. Cercetările umane și animale demonstrează că 1500 mg de berberină, administrat în trei doze de câte 500 mg, este la fel de eficientă ca și administrarea a 1500 mg metformină sau 4 mg glibenclamidă, două medicamente pentru tratamentul diabetului de tip II. Eficacitatea a fost măsurată prin măsura în care medicamentele au redus biomarkeri ai diabetului de tip II.

Berberina poate, de asemenea, să se sinergizeze cu medicamente anti-depresive și să ajute la pierderea de grăsimi corporale. Ambele beneficii au nevoie de dovezi suplimentare în spatele lor, înainte ca berberina să poată fi recomandată special pentru aceste motive.

Mecanismul principal al lui Berberina este parțial responsabila pentru efectele sale anti-diabetice și antiinflamatorii. Berberina este capabila sa activeze o enzima numita proteina ​​kinaza activa de adenozin monofosfat (AMPK) in timp ce inhiba proteina-tirozin fosfataza 1B (PTP1B).

Berberina are un potențial ridicat de a interacționa cu un medicament, iar unele interacțiuni pot fi grave.

Berberine este unul dintre puținele suplimente din baza de date Examine.com cu dovezi umane care stabilesc că este la fel de eficace ca și produsele farmaceutice.

Berberina are efecte anti-proliferative asupra celulelor canceroase a fost documentată [8-13]. Au fost identificate ținte multiple de berberină, incluzând mitocondriile, ADN-ul sau ARN-ul, topoizomerazele ADN-ului, receptorii estrogenici, MMPs, p53 și NF-kB [10,15-18]. Berberina exercită citotoxicitate și inhibă telomerază și topoizomerază în celulele canceroase prin legarea specifică la oligonucleotide sau acidul nucleic polimorfic și prin stabilizarea triplexelor ADN sau a quadruplexelor [17,19,20]; interacțiunile electrostatice pot fi cuantificate în termenii modelului Hill al interacțiunilor de cooperare [21].

Reglarea ciclului celular este un mecanism țintă comun în terapiile anti-cancer. Tratamentul cu berberină cu doze mici (12,5-50 μM) induce stopul de fază G1, în timp ce dozele mai mari de 50 μM determină stoparea fazei G2 în celulele melanoamice K1735-M2 și celulele WM793 ale melanomului uman [22]. Mai mult, 50 pM berberină scade nivelurile de ciclină B1 și induce oprirea ciclului în faza G1 în liniile celulare H1299 și A549 ale cancerului pulmonar uman [11]. Chiar și în celulele MDA-MB-231 și MCF-7 rezistente la anoikis, doze de berberină de 10 sau 20 pM sunt superioare cu 5 sau 10 nM de doxorubicină prin inducerea stopării ciclului celular în faza G0 / G1 [23] .

În celulele MCF-7 ale cancerului de sân uman, berberina induce apoptoza printr-o cale dependentă de mitocondrii prin creșterea raportului proteinelor Bx-2 asociate x (Bax) / Bcl-2, activând caspazele și polimeraza poli (ADP-riboză) ) scindare [12]. Aceste procese apoptotice apar, de asemenea, în cancerul-4 al carcinomului scuamos al limbii umane și în celulele T98G ale glioblastomului uman [14,24]. Acumularea de berberină pe membranele mitocondriale modifică legătura dintre translocatorul de adenină nucleotidică și acidul bongkrekic, determinând astfel depolarizarea și fragmentarea care pot contribui la inhibarea respirației mitocondriale și la disfuncția mitocondrială [89]. În celulele SK-N-SH de neuroblastom SK-N-SH și P53 cu deficit de p53, rolul p53 în funcția anti-neoplazică a berberinei este evidențiat prin efectele citotoxice și exprimarea genei apoptotice însoțită de activarea caspazei-3 [ 8].

În plus față de alterarea apoptotică indusă de berberină, recentele descoperiri sunt despre mecanismele anti-cancer care au o tendință mai mare de a provoca autofagia. Berberina induce moartea celulelor autofagice în linii celulare de celule hepatocelulare hepatocelulară de carcinom hepatocelular (HepG2) și MHCC97-L, care pot fi diminuate prin inhibarea motilității celulare 3-metiladenină prin activarea cu beclină-1 și prin ținta de mamifere de inhibare a semnalizării rapamicinei (mTOR) ]. În plus, berberina modifică, de asemenea, LC3, un marker autofagic, în celulele A549 ale cancerului pulmonar uman, indicând faptul că autofagia poate juca un rol crucial în moartea celulelor canceroase induse de berberină [27].

Berberina inhibă, de asemenea, metastazele tumorale și invazia. De exemplu, berberina inhibă migrarea celulară indusă de 12-O-tetradecanoilphorbol 13-acetat (TPA) și blochează migrația indusă de agonistul receptorului prostaglandină E (EP) 4 prin reducerea receptorilor EP 2 și 4 în celulele A375 și Hs294 [28]. Chiar și la doze mici, berberina suprimă activarea Rho GTPazei și induce inhibarea migrării și a motilității în celule HONE1 [29]. Berberina inhibă, de asemenea, fosforilarea Ezrin mediată de Rho kinază la Thr (567) în celulele 5-8F, conducând la o inhibare a metastazei tumorale la ganglionii limfatici in vivo de 51,1% [30]. O combinație de As2O3 (5 uM) și berberină (10 uM) inhibă formarea unui strat de celule confluent blocând PKCα și ξ, în concordanță cu nivelurile reduse de oncogene mielocitomatoase (Myc), proto-oncogene Jun, metallothionein 1-MMP și MMP -2 [31].

Berberina sporește sensibilitatea la chimio și radio terapii, implicând potențialul său ca adjuvant în terapia cancerului. Combinată cu medicamente chimioterapice, cum ar fi cisplatina sau As2O3, berberina prezintă o cytotoxicitate semnificativă în celulele HeLa și SH-SY5Y comparativ cu monoterapia [32,33]. Atunci când este combinată cu radiația γ, efectul apoptotic este semnificativ îmbunătățit în celulele HepG2 [34]. Berberina ameliorează, de asemenea, rezistența la chimio prin reglarea în jos/reducerea celulelor 3T3 dublu-2 de celule transformate supraexprimate și activarea p53 în celulele leucemice acute limfoblastice [35]. Biodisponibilitatea scăzută a Berberinei face mai puțin probabil ca acesta să fie un agent independent împotriva tumorilor [36-38]. Berberina este totuși un potențial compus natural pentru terapia alternativă de cancer.

 

Doza standard de berberină este de 900-2000 mg pe zi, împărțită în trei până la patru doze.

Berberina ar trebui să fie luată cu o masă, sau la scurt timp după aceea, pentru a profita de glicemia și spikul lipidic asociat consumului.

Prea multă berberină poate duce la stomac deranjat, crampe și diaree.

 

Datorită inhibării AMPK, berberina este normoglicemică (reduce glicemia numai dacă este ridicată). Cu toate acestea, reducerea zahărului din sânge de la berberină poate face ca alte hipoglicemii să genereze mai mult zahăr din sânge
Dozele mari de berberină administrate acut, datorită ratei scăzute de absorbție intestinală, pot provoca crampe și diaree; din acest motiv, berberina trebuie administrată în doze multiple pe tot parcursul zilei
Berberina inhibă CYP2D6, CYP2C9 și CYP3A4, ceea ce poate duce la o serie de interacțiuni medicamentoase, dintre care unele pot fi grave
Berberina este cunoscută pentru a induce concentrația proteică a glicoproteinei P
Berberina interacționează cu proteinele transportoare anionice organice, care pot limita absorbția țesutului de metformină
Berberina poate interacționa cu antibiotice microlide, cum ar fi azitromicina și claritromicina, la canalele hERG pe inimă, ducând la cardiotoxicitate gravă

se combina bine cu:

Inhibitorii P-glicoproteinei (P-Gp) măresc rata de absorbție, cu ciulinul laptelui/silibmarina demonstrat la oameni și tetranra Stephania fiind promițătoare
Caprat de sodiu (crește absorbția, care nu are legătură cu P-Glicoproteina)
Inhibarea atrogin-1 (teoretic inversă posibila degradare a masei slabe asociată activării AMPK în sinteză)

Nu se combina cu:

Inhibitorii de fosfodiesterază (pot atenua, dar nu pot elimina creșterea cAMP care determină inhibitorii PDE și pot reduce efectele lor de arsură a grăsimilor)

Atenție :

Cunoscut pentru a interacționa cu enzime de metabolismul de droguri. De asemenea, pot interacționa cu antibiotice microlide, cum ar fi azitromicina și claritromicina, la canalele hERG din inimă, ceea ce duce la cardiotoxicitate gravă.

mai multe detalii https://examine.com/supplements/berberine/

  1. Ong ES, Woo SO, Yong YL. Pressurized liquid extraction of berberine and aristolochic acids in medicinal plants. J Chromatogr A. 2000;904:57–64. doi: 10.1016/S0021-9673(00)00914-6.[PubMed] [Cross Ref]
  2. Lee IA, Hyun YJ, Kim DH. Berberine ameliorates TNBS-induced colitis by inhibiting lipid peroxidation, enterobacterial growth and NF-kappaB activation. Eur J Pharmacol. 2010;648:162–170. doi: 10.1016/j.ejphar.2010.08.046. [PubMed] [Cross Ref]
  3. Liu X, Li G, Zhu H, Huang L, Liu Y, Ma C, Qin C. Beneficial effect of berberine on hepatic insulin resistance in diabetic hamsters possibly involves in SREBPs, LXRalpha and PPARalpha transcriptional programs. Endocr J. 2010;57:881–893. doi: 10.1507/endocrj.K10E-043. [PubMed][Cross Ref]
  4. Zhou J, Zhou S. Berberine regulates peroxisome proliferator-activated receptors and positive transcription elongation factor b expression in diabetic adipocytes. Eur J Pharmacol. 2010;649:390–397. doi: 10.1016/j.ejphar.2010.09.030. [PubMed] [Cross Ref]
  5. Wu M, Wang J, Liu LT. Advance of studies on anti-atherosclerosis mechanism of berberine. Chin J Integr Med. 2010;16:188–192. doi: 10.1007/s11655-010-0188-7. [PubMed] [Cross Ref]
  6. Zhao L, Li W, Han F, Hou L, Baillargeon JP, Kuang H, Wang Y, Wu X. Berberine reduces insulin resistance induced by dexamethasone in theca cells in vitro. Fertil Steril. 2011;95:461–463. doi: 10.1016/j.fertnstert.2010.07.1090. [PubMed] [Cross Ref]
  7. Remppis A, Bea F, Greten HJ, Buttler A, Wang H, Zhou Q, Preusch MR, Enk R, Ehehalt R, Katus H, Blessing E. Rhizoma Coptidis inhibits LPS-induced MCP-1/CCL2 production in murine macrophages via an AP-1 and NFkappaB-dependent pathway. Mediators Inflamm. 2010;2010:194896. [PMC free article] [PubMed]
  8. Choi MS, Yuk DY, Oh JH, Jung HY, Han SB, Moon DC, Hong JT. Berberine inhibits human neuroblastoma cell growth through induction of p53-dependent apoptosis. Anticancer Res. 2008;28:3777–3784. [PubMed]
  9. Ho YT, Lu CC, Yang JS, Chiang JH, Li TC, Ip SW, Hsia TC, Liao CL, Lin JG, Wood WG, Chung JG. Berberine induced apoptosis via promoting the expression of caspase-8, -9 and -3, apoptosis-inducing factor and endonuclease G in SCC-4 human tongue squamous carcinoma cancer cells. Anticancer Res. 2009;29:4063–4070. [PubMed]
  10. Hsu WH, Hsieh YS, Kuo HC, Teng CY, Huang HI, Wang CJ, Yang SF, Liou YS, Kuo WH. Berberine induces apoptosis in SW620 human colonic carcinoma cells through generation of reactive oxygen species and activation of JNK/p38 MAPK and FasL. Arch Toxicol. 2007;81:719–728. doi: 10.1007/s00204-006-0169-y. [PubMed] [Cross Ref]
  11. James MA, Fu H, Liu Y, Chen DR, You M. Dietary administration of berberine or Phellodendron amurense extract inhibits cell cycle progression and lung tumorigenesis. Mol Carcinog. 2011;50:1–7. doi: 10.1002/mc.20690. [PubMed] [Cross Ref]
  12. Patil JB, Kim J, Jayaprakasha GK. Berberine induces apoptosis in breast cancer cells (MCF-7) through mitochondrial-dependent pathway. Eur J Pharmacol. 2010;645:70–78. doi: 10.1016/j.ejphar.2010.07.037. [PubMed] [Cross Ref]
  13. Auyeung KK, Ko JK. Coptis chinensis inhibits hepatocellular carcinoma cell growth through nonsteroidal anti-inflammatory drug-activated gene activation. Int J Mol Med. 2009;24:571–577.[PubMed]
  14. Yu FS, Yang JS, Lin HJ, Yu CS, Tan TW, Lin YT, Lin CC, Lu HF, Chung JG. Berberine inhibits WEHI-3 leukemia cells in vivo. In Vivo. 2007;21:407–412. [PubMed]
  15. Meeran SM, Katiyar S, Katiyar SK. Berberine-induced apoptosis in human prostate cancer cells is initiated by reactive oxygen species generation. Toxicol Appl Pharmacol. 2008;229:33–43. doi: 10.1016/j.taap.2007.12.027. [PubMed] [Cross Ref]
  16. Pandey MK, Sung B, Kunnumakkara AB, Sethi G, Chaturvedi MM, Aggarwal BB. Berberine modifies cysteine 179 of IkappaBalpha kinase, suppresses nuclear factor-kappaB-regulated antiapoptotic gene products, and potentiates apoptosis. Cancer Res. 2008;68:5370–5379. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-08-0511. [PubMed] [Cross Ref]
  17. Qin Y, Pang JY, Chen WH, Zhao ZZ, Liu L, Jiang ZH. Inhibition of DNA topoisomerase I by natural and synthetic mono- and dimeric protoberberine alkaloids. Chem Biodivers. 2007;4:481–487. doi: 10.1002/cbdv.200790040. [PubMed] [Cross Ref]
  18. Katiyar SK, Meeran SM, Katiyar N, Akhtar S. p53 Cooperates berberine-induced growth inhibition and apoptosis of non-small cell human lung cancer cells in vitro and tumor xenograft growth in vivo. Mol Carcinog. 2009;48:24–37. doi: 10.1002/mc.20453. [PubMed] [Cross Ref]
  19. Maiti M, Kumar GS. Polymorphic nucleic Acid binding of bioactive isoquinoline alkaloids and their role in cancer. J Nucleic Acids. 2010;2010 [PMC free article] [PubMed]
  20. Bhadra K, Kumar GS. Therapeutic potential of nucleic acid-binding isoquinoline alkaloids: Binding aspects and implications for drug design. Med Res Rev. 2010. in press . [PubMed]
  21. Tian X, Song Y, Dong H, Ye B. Interaction of anticancer herbal drug berberine with DNA immobilized on the glassy carbon electrode. Bioelectrochemistry. 2008;73:18–22. doi: 10.1016/j.bioelechem.2008.02.005. [PubMed] [Cross Ref]
  22. Serafim TL, Oliveira PJ, Sardao VA, Perkins E, Parke D, Holy J. Different concentrations of berberine result in distinct cellular localization patterns and cell cycle effects in a melanoma cell line. Cancer Chemother Pharmacol. 2008;61:1007–1018. doi: 10.1007/s00280-007-0558-9. [PubMed][Cross Ref]
  23. Kim JB, Yu JH, Ko E, Lee KW, Song AK, Park SY, Shin I, Han W, Noh DY. The alkaloid Berberine inhibits the growth of Anoikis-resistant MCF-7 and MDA-MB-231 breast cancer cell lines by inducing cell cycle arrest. Phytomedicine. 2010;17:436–440. doi: 10.1016/j.phymed.2009.08.012.[PubMed] [Cross Ref]
  24. Eom KS, Hong JM, Youn MJ, So HS, Park R, Kim JM, Kim TY. Berberine induces G1 arrest and apoptosis in human glioblastoma T98G cells through mitochondrial/caspases pathway. Biol Pharm Bull. 2008;31:558–562. doi: 10.1248/bpb.31.558. [PubMed] [Cross Ref]
  25. Pereira CV, Machado NG, Oliveira PJ. Mechanisms of berberine (natural yellow 18)-induced mitochondrial dysfunction: interaction with the adenine nucleotide translocator. Toxicol Sci. 2008;105:408–417. doi: 10.1093/toxsci/kfn131. [PubMed] [Cross Ref]
  26. Wang N, Feng Y, Zhu M, Tsang CM, Man K, Tong Y, Tsao SW. Berberine induces autophagic cell death and mitochondrial apoptosis in liver cancer cells: the cellular mechanism. J Cell Biochem. 2010;111:1426–1436. doi: 10.1002/jcb.22869. [PubMed] [Cross Ref]
  27. Peng PL, Kuo WH, Tseng HC, Chou FP. Synergistic tumor-killing effect of radiation and berberine combined treatment in lung cancer: the contribution of autophagic cell death. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2008;70:529–542. doi: 10.1016/j.ijrobp.2007.08.034. [PubMed] [Cross Ref]
  28. Singh T, Vaid M, Katiyar N, Sharma S, Katiyar SK. Berberine, an isoquinoline alkaloid, inhibits melanoma cancer cell migration by reducing the expressions of cyclooxygenase-2, prostaglandin E and prostaglandin E receptors. Carcinogenesis. 2011;32:86–92. doi: 10.1093/carcin/bgq215.[PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
  29. Tsang CM, Lau EP, Di K, Cheung PY, Hau PM, Ching YP, Wong YC, Cheung AL, Wan TS, Tong Y, Tsao SW, Feng Y. Berberine inhibits Rho GTPases and cell migration at low doses but induces G2 arrest and apoptosis at high doses in human cancer cells. Int J Mol Med. 2009;24:131–138.[PubMed]
  30. Tang F, Wang D, Duan C, Huang D, Wu Y, Chen Y, Wang W, Xie C, Meng J, Wang L, Wu B, Liu S, Tian D, Zhu F, He Z, Deng F, Cao Y. Berberine inhibits metastasis of nasopharyngeal carcinoma 5-8F cells by targeting Rho kinase-mediated Ezrin phosphorylation at threonine 567. J Biol Chem. 2009;284:27456–27466. doi: 10.1074/jbc.M109.033795. [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
  31. Lin TH, Kuo HC, Chou FP, Lu FJ. Berberine enhances inhibition of glioma tumor cell migration and invasiveness mediated by arsenic trioxide. BMC Cancer. 2008;8:58. doi: 10.1186/1471-2407-8-58.[PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
  32. Kim DW, Ahan SH, Kim TY. Enhancement of Arsenic Trioxide (As(2)O(3))- Mediated Apoptosis Using Berberine in Human Neuroblastoma SH-SY5Y Cells. J Korean Neurosurg Soc. 2007;42:392–399. doi: 10.3340/jkns.2007.42.5.392. [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
  33. Youn MJ, So HS, Cho HJ, Kim HJ, Kim Y, Lee JH, Sohn JS, Kim YK, Chung SY, Park R. Berberine, a natural product, combined with cisplatin enhanced apoptosis through a mitochondria/caspase-mediated pathway in HeLa cells. Biol Pharm Bull. 2008;31:789–795. doi: 10.1248/bpb.31.789. [PubMed] [Cross Ref]
  34. Hur JM, Hyun MS, Lim SY, Lee WY, Kim D. The combination of berberine and irradiation enhances anti-cancer effects via activation of p38 MAPK pathway and ROS generation in human hepatoma cells. J Cell Biochem. 2009;107:955–964. doi: 10.1002/jcb.22198. [PubMed] [Cross Ref]
  35. Zhang X, Gu L, Li J, Shah N, He J, Yang L, Hu Q, Zhou M. Degradation of MDM2 by the interaction between berberine and DAXX leads to potent apoptosis in MDM2-overexpressing cancer cells. Cancer Res. 2010;70:9895–9904. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-10-1546. [PMC free article][PubMed] [Cross Ref]
  36. Gui SY, Wu L, Peng DY, Liu QY, Yin BP, Shen JZ. Preparation and evaluation of a microemulsion for oral delivery of berberine. Pharmazie. 2008;63:516–519. [PubMed]
  37. Cheng Z, Chen AF, Wu F, Sheng L, Zhang HK, Gu M, Li YY, Zhang LN, Hu LH, Li JY, Li J. 8,8-Dimethyldihydroberberine with improved bioavailability and oral efficacy on obese and diabetic mouse models. Bioorg Med Chem. 2010;18:5915–5924. doi: 10.1016/j.bmc.2010.06.085. [PubMed][Cross Ref]
  38. Pan GY, Wang GJ, Liu XD, Fawcett JP, Xie YY. The involvement of P-glycoprotein in berberine absorption. Pharmacol Toxicol. 2002;91:193–197. doi: 10.1034/j.1600-0773.2002.t01-1-910403.x.[PubMed] [Cross Ref]

fitoterapie cancer -silibinina -ciulinul lptelui

Silibinina  un amestec de flavonoide derivate din Silybum marianum/Milk Thristle/Ciu linul laptelui (Shuifeiji), este utilizat terapeutic pentru tratamentul bolilor hepatice în China, Germania și Japonia.

Silibinina are efecte asupra multor tipuri de cancer, cum ar fi cancerul de prostată, colon, vezică și pulmonar [1,2], în special in ceea ce priveste migrația, invazia și metastazarea celulelor canceroase [3]. Într-un modelul de șoarece adenocarcinom transgenic de prostată (TRAMP), silibinina inhibă creșterea tumorală, progresia, invazia locală și metastazele îndepărtate [2]. Silibinina induce atât apoptoza mediată de receptorul de moarte, cât și apoptoza mediată de mitocondrii în celulele MCF-7 ale cancerului de sân uman [4]. Silibinina reduce, de asemenea, creșterea xenogrefei carcinomului hepatocelular prin inhibarea proliferării celulare, a progresiei ciclului celular, precum și a semnalizării kinazei reglatoare de semnal extracelulare (ERK) a fosfatazei și tensinului / P-Akt. Aceste efecte induc apoptoza și cresc acetilarea histonei și expresia superoxid dismutază-1 (SOD-1) asupra xenogrefelor carcinomului hepatocelular uman [51]. Silibinina nu numai că inhibă progresul tumorii prostatice primare, ci și protejează împotriva angiogenezei și a metastazelor în stadiu târziu. Prin urmare, silibinina poate avea un potențial de îmbunătățire a supraviețuirii și de reducere a morbidității la pacienții cu cancer de prostată [6].

Silibinina exercită activitate anticanceră în principal prin blocarea progresiei ciclului celular și induce stoparea ciclului celular G1 într-o manieră dependentă de doză și de timp în celule H1299 și H460 ale carcinomului celular mare și în celulele H322 carcinom bronhioalveolar [7]. Silbiniina modulează nivelurile de proteine ​​ale kinazelor dependente de ciclină (CDK, 4, 6 și 2), ciclinii (D1, D3 și E) și inhibitorii CDK (p18 / INK4C, p21 / Waf1 și p27 / Kip1) liniile celulare menționate mai sus [8]. Silibinina reglează, de asemenea, multiple căi proliferative celulare în celulele canceroase, incluzând receptorii tirozin kinazei (RTK), receptorii androgenici, traductoarele de semnal și activatorii de transcripție (STAT), NF-κB [8]. Mai mult, silibinina inhibă activarea constitutivă a STAT3 și provoacă activarea caspazei și moartea celulelor apoptotica în celulele DU145 ale carcinomului prostatic uman [9].

Utilizarea combinată a silibininei cu 1,25-dihidroxivitamina D3 promovează exprimarea atât a genelor care promovează diferențierea, cât și a celor de inhibare a celulelor leucemice acute mielogene, iar ultima poate fi neutralizată printr-un inhibitor farmacologic foarte specific, sugerând potențialul terapeutic al silibininei [10 ].

Suplimentul este disponibil sub formă de capsulă, tabletă, pulbere și extract lichid. Ciulinul de lapte ca praf poate fi făcut ceai. O doză zilnică tipică variază de la 140 la 600 miligrame de silymarin, de obicei împărțită în 2 sau 3 doze (referințe: American Cancer Society și Clinica Mayo); deși nu există niveluri standard de doză bine stabilite.

Efecte secundare & precauții:
Ciulinul de lapte este bine tolerat cu câteva efecte secundare , dacă există.
Poate provoca: diaree, greață, balonare, gaz, stomac deranjat.
Interacțiunile medicamentoase sunt posibile cu extractele de ciulin de lapte. Ca și în cazul tuturor compușilor flavanoizi polifenoli, silymarin este metabolizat de enzima hepatică „Cytochrome P-450”, care, de asemenea, este responsabilă pentru metabolizarea multor medicamente farmacologice. Utilizarea silymarin împreună cu oricare dintre aceste medicamente poate crește toxicitatea acestor medicamente. Studiile arată totuși că doza de extract de ciulin din lapte care inhibă Cytochrome P-450 este ridicată și, probabil, nu poate fi realizată cu administrare orală. O excepție a fost recent identificată cu o potențială interacțiune cu diluantul sanguin, warfarina (extractul de ciulin din lapte a încetinit metabolismul warfarinei, crescând riscul de sângerare).
Dacă aveți o alergie la „ragweed”, crizanteme, gălbenele sau margarete, ar trebui să evitați ciulinul de lapte. „culture dog „poate provoca o erupție cutanată sau poate duce la reacții alergice severe.

 

  1. Rajamanickam S, Velmurugan B, Kaur M, Singh RP, Agarwal R. Chemoprevention of intestinal tumorigenesis in APCmin/+ mice by silibinin. Cancer Res. 2010;70:2368–2378. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-09-3249. [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
  2. Singh RP, Raina K, Deep G, Chan D, Agarwal R. Silibinin suppresses growth of human prostate carcinoma PC-3 orthotopic xenograft via activation of extracellular signal-regulated kinase 1/2 and inhibition of signal transducers and activators of transcription signaling. Clin Cancer Res. 2009;15:613–621. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-08-1846. [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
  3. Singh RP, Raina K, Sharma G, Agarwal R. Silibinin inhibits established prostate tumor growth, progression, invasion, and metastasis and suppresses tumor angiogenesis and epithelial-mesenchymal transition in transgenic adenocarcinoma of the mouse prostate model mice. Clin Cancer Res. 2008;14:7773–7780. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-08-1309. [PMC free article][PubMed] [Cross Ref]
  4. Tiwari P, Kumar A, Balakrishnan S, Kushwaha HS, Mishra KP. Silibinin-induced apoptosis in MCF7 and T47D human breast carcinoma cells involves caspase-8 activation and mitochondrial pathway. Cancer Invest. 2011;29:12–20. doi: 10.3109/07357907.2010.535053. [PubMed] [Cross Ref]
  5. Cui W, Gu F, Hu KQ. Effects and mechanisms of silibinin on human hepatocellular carcinoma xenografts in nude mice. World J Gastroenterol. 2009;15:1943–1950. doi: 10.3748/wjg.15.1943.[PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
  6. Raina K, Rajamanickam S, Singh RP, Deep G, Chittezhath M, Agarwal R. Stage-specific inhibitory effects and associated mechanisms of silibinin on tumor progression and metastasis in transgenic adenocarcinoma of the mouse prostate model. Cancer Res. 2008;68:6822–6830. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-08-1332. [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
  7. Mateen S, Tyagi A, Agarwal C, Singh RP, Agarwal R. Silibinin inhibits human nonsmall cell lung cancer cell growth through cell-cycle arrest by modulating expression and function of key cell-cycle regulators. Mol Carcinog. 2010;49:247–258. [PMC free article] [PubMed]
  8. Li L, Zeng J, Gao Y, He D. Targeting silibinin in the antiproliferative pathway. Expert Opin Investig Drugs. 2010;19:243–255. doi: 10.1517/13543780903533631. [PubMed] [Cross Ref]
  9. Agarwal C, Tyagi A, Kaur M, Agarwal R. Silibinin inhibits constitutive activation of Stat3, and causes caspase activation and apoptotic death of human prostate carcinoma DU145 cells. Carcinogenesis. 2007;28:1463–1470. doi: 10.1093/carcin/bgm042. [PubMed] [Cross Ref]
  10. Wang X, Gocek E, Novik V, Harrison JS, Danilenko M, Studzinski GP. Inhibition of Cot1/Tlp2 oncogene in AML cells reduces ERK5 activation and up-regulates p27Kip1 concomitant with enhancement of differentiation and cell cycle arrest induced by silibinin and 1,25-dihydroxyvitamin D(3) Cell Cycle. 2010;9:4542–4551. [PMC free article] [PubMed]

FITOTERAPIE CANCER -PLANTE CHINEZESTI -Acidul gambogic (GA)

 

Acidul gambogic (GA) este principalul ingredient activ al gambogelor care este rășina din diferite specii de Garcinia, inclusiv Garcinia hanburyi Hook.f. (Tenghuang)  Garcinia hanburyiGarcinia hanburyi  [3]. Acidul gambogic (GA) are diverse efecte biologice, cum ar fi activitățile antiinflamatorii, analgezice și antipiretice [3], precum și activități anti-cancer [4,5]. Studiile in vitro și in vivo și-au demonstrat potențialul ca o citotoxicitate excelentă împotriva unei varietăți de tumori maligne, incluzând glioblastomul, precum și a cancerului de sân, plămân și ficat. Acidul gambogic (GA) este investigat în prezent în studiile clinice din China [6-8].

Acidul gambogic (GA) induce apoptoza în diferite tipuri de celule canceroase și mecanismele de acțiune ale GA rămân neclare. Receptorul receptorului (TfR) semnificativ supra-exprimat într-o varietate de celule de cancer poate fi ținta primară a GA [4]. Legarea GA la TfR într-o manieră independentă de situsul de legare a transferinei, conducând la apoptoza rapidă a celulelor tumorale [4]. Analiza proteomică sugerează că stathmin poate fi un alt obiectiv molecular al GA [9]. Importanța rolului p53 în apoptoza indusă de GA rămâne controversată [5,10]. Mai mult, GA antagonizează familia de proteine anti-apoptotice de limfoame B (Bcl-2) și inhibă toate cele șase proteine Bcl-2 umane în cea mai mare măsură, inhibând cel mai puternic secvența de leucemie de celule mieloide 1 (Mcl-1) și Bcl- B, după cum este evidențiat de o jumătate concentrație maximă inhibitoare (IC50) mai mică de 1 μM [11]. Mai mult, Acidul gambogic (GA) influențează și alte obiective anti-cancer, cum ar fi factorul nuclear-kappa B (NF-κB) [12] și topoizomeraza IIα [13].

Acidul gambogic (GA) provoacă o supresie dependentă de doză a invaziei celulare și inhibă metastazele pulmonare ale celulelor MDA-MB-435 in vivo prin metalloproteinaza-2 (MMP-2) și matricea metallopeptidază-9 (MMP-9) mediată de inhibarea proteinei kinaza C (PKC) )  [8]. Acidul gambogic (GA) prezintă, de asemenea, activități semnificative anti-metastatice asupra celulelor cancerigene de melanom B16-F10 parțial prin inhibarea expresiei suprafeței celulare a integrinei α4 la șoareci C57BL / 6 [14].

În mod special, combinația GA cu alți compuși îmbunătățește activitățile anti-cancer [15-17]. De exemplu, He și colab. [15] arată că inhibarea proliferativă și inducerea apoptozei sunt mult mai vizibile, când celulele Tca8113 sunt tratate cu GA și celastrol combinat, ceea ce indică faptul că combinația dintre GA și celastrol poate fi o modalitate promițătoare pentru tratarea carcinomului cu celule scuamoase orale. Un alt studiu a arătat că GA în utilizarea combinată cu 5-fluorouracil (5-FU) a indus rate de apoptoză considerabil mai mari în celulele gastrice BGC-823 umane și a inhibat creșterea tumorii în xenogrefe umani [16]. Mai mult, s-a constatat că concentrațiile scăzute de GA au provocat o creștere dramatică a citotoxicității induse de docetaxel în celulele BGC-823 / Doc rezistente la docetaxel [17]. Nanoparticulele magnetice ale Fe3O4 (MNPs-Fe3O4) au fost raportate pentru a crește citotoxicitatea indusă de Acidul gambogic (GA) și apoptoza în celulele leucemice umane K562 [18].

cautati planta Garcinia hanburyi Hook.f. (Tenghuang)

dozaj:

În concluzie, rezultatele noastre arată că o doză netoxică de acid gambogic administrat prin injecție intraperitoneală la o frecvență de 1 tratament la fiecare două zile este de 4 mg / kg. Aceasta este de aproximativ 9,6 (greutate corporală) sau 5,1 (suprafața corporală
zona) ori mai mare decât cea a dozei (25 mg / 60 kg, o data la 2 zile) folosita pentru studiile la om. Rezultatele noastre oferă teoretic fundație pentru cercetarea clinică și evaluarea clinică suplimentară a acestui agent anticancer promițător. ”

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16918721

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1742-7843.2006.pto_485.x/pdf

  1. Bell RM. A review of complementary and alternative medicine practices among cancer survivors. Clin J Oncol Nurs. 2010;14:365–370. doi: 10.1188/10.CJON.365-370. [PubMed] [Cross Ref]
  2. Newman DJ, Cragg GM, Snader KM. Natural products as sources of new drugs over the period 1981-2002. J Nat Prod. 2003;66:1022–1037. doi: 10.1021/np030096l. [PubMed] [Cross Ref]
  3. Panthong A, Norkaew P, Kanjanapothi D, Taesotikul T, Anantachoke N, Reutrakul V. Anti-inflammatory, analgesic and antipyretic activities of the extract of gamboge from Garcinia hanburyi Hook f. J Ethnopharmacol. 2007;111:335–340. doi: 10.1016/j.jep.2006.11.038. [PubMed][Cross Ref]
  4. Kasibhatla S, Jessen KA, Maliartchouk S, Wang JY, English NM, Drewe J, Qiu L, Archer SP, Ponce AE, Sirisoma N, Jiang S, Zhang HZ, Gehlsen KR, Cai SX, Green DR, Tseng B. A role for transferrin receptor in triggering apoptosis when targeted with gambogic acid. Proc Natl Acad Sci USA. 2005;102:12095–12100. doi: 10.1073/pnas.0406731102. [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
  5. Gu H, Wang X, Rao S, Wang J, Zhao J, Ren FL, Mu R, Yang Y, Qi Q, Liu W, Lu N, Ling H, You Q, Guo Q. Gambogic acid mediates apoptosis as a p53 inducer through down-regulation of mdm2 in wild-type p53-expressing cancer cells. Mol Cancer Ther. 2008;7:3298–3305. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-08-0212. [PubMed] [Cross Ref]
  6. Wu ZQ, Guo QL, You QD, Zhao L, Gu HY. Gambogic acid inhibits proliferation of human lung carcinoma SPC-A1 cells in vivo and in vitro and represses telomerase activity and telomerase reverse transcriptase mRNA expression in the cells. Biol Pharm Bull. 2004;27:1769–1774. doi: 10.1248/bpb.27.1769. [PubMed] [Cross Ref]
  7. Qiang L, Yang Y, You QD, Ma YJ, Yang L, Nie FF, Gu HY, Zhao L, Lu N, Qi Q, Liu W, Wang XT, Guo QL. Inhibition of glioblastoma growth and angiogenesis by gambogic acid: an in vitro and in vivo study. Biochem Pharmacol. 2008;75:1083–1092. doi: 10.1016/j.bcp.2007.10.033. [PubMed][Cross Ref]
  8. Qi Q, Gu H, Yang Y, Lu N, Zhao J, Liu W, Ling H, You QD, Wang X, Guo Q. Involvement of matrix metalloproteinase 2 and 9 in gambogic acid induced suppression of MDA-MB-435 human breast carcinoma cell lung metastasis. J Mol Med. 2008;86:1367–1377. doi: 10.1007/s00109-008-0398-z.[PubMed] [Cross Ref]
  9. Wang X, Chen Y, Han QB, Chan CY, Wang H, Liu Z, Cheng CH, Yew DT, Lin MC, He ML, Xu HX, Sung JJ, Kung HF. Proteomic identification of molecular targets of gambogic acid: role of stathmin in hepatocellular carcinoma. Proteomics. 2009;9:242–253. doi: 10.1002/pmic.200800155. [PubMed][Cross Ref]
  10. Rong JJ, Hu R, Qi Q, Gu HY, Zhao Q, Wang J, Mu R, You QD, Guo QL. Gambogic acid down-regulates MDM2 oncogene and induces p21(Waf1/CIP1) expression independent of p53. Cancer Lett. 2009;284:102–112. doi: 10.1016/j.canlet.2009.04.011. [PubMed] [Cross Ref]
  11. Zhai D, Jin C, Shiau CW, Kitada S, Satterthwait AC, Reed JC. Gambogic acid is an antagonist of antiapoptotic Bcl-2 family proteins. Mol Cancer Ther. 2008;7:1639–1646. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-07-2373. [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
  12. Pandey MK, Sung B, Ahn KS, Kunnumakkara AB, Chaturvedi MM, Aggarwal BB. Gambogic acid, a novel ligand for transferrin receptor, potentiates TNF-induced apoptosis through modulation of the nuclear factor-kappaB signaling pathway. Blood. 2007;110:3517–3525. doi: 10.1182/blood-2007-03-079616. [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
  13. Qin Y, Meng L, Hu C, Duan W, Zuo Z, Lin L, Zhang X, Ding J. Gambogic acid inhibits the catalytic activity of human topoisomerase IIalpha by binding to its ATPase domain. Mol Cancer Ther. 2007;6:2429–2440. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-07-0147. [PubMed] [Cross Ref]
  14. Zhao J, Qi Q, Yang Y, Gu HY, Lu N, Liu W, Wang W, Qiang L, Zhang LB, You QD, Guo QL. Inhibition of alpha(4) integrin mediated adhesion was involved in the reduction of B16-F10 melanoma cells lung colonization in C57BL/6 mice treated with gambogic acid. Eur J Pharmacol. 2008;589:127–131. doi: 10.1016/j.ejphar.2008.04.063. [PubMed] [Cross Ref]
  15. He D, Xu Q, Yan M, Zhang P, Zhou X, Zhang Z, Duan W, Zhong L, Ye D, Chen W. The NF-kappa B inhibitor, celastrol, could enhance the anti-cancer effect of gambogic acid on oral squamous cell carcinoma. BMC Cancer. 2009;9:343. doi: 10.1186/1471-2407-9-343. [PMC free article] [PubMed][Cross Ref]
  16. Wang J, Liu W, Zhao Q, Qi Q, Lu N, Yang Y, Nei FF, Rong JJ, You QD, Guo QL. Synergistic effect of 5-fluorouracil with gambogic acid on BGC-823 human gastric carcinoma. Toxicology. 2009;256:135–140. doi: 10.1016/j.tox.2008.11.014. [PubMed] [Cross Ref]
  17. Wang T, Wei J, Qian X, Ding Y, Yu L, Liu B. Gambogic acid, a potent inhibitor of survivin, reverses docetaxel resistance in gastric cancer cells. Cancer Lett. 2008;262:214–222. doi: 10.1016/j.canlet.2007.12.004. [PubMed] [Cross Ref]
  18. Chen B, Liang Y, Wu W, Cheng J, Xia G, Gao F, Ding J, Gao C, Shao Z, Li G, Chen W, Xu W, Sun X, Liu L, Li X, Wang X. Synergistic effect of magnetic nanoparticles of Fe(3)O(4) with gambogic acid on apoptosis of K562 leukemia cells. Int J Nanomedicine. 2009;4:251–259. [PMC free article][PubMed]

CURCUMA SI TRATAMENTE CANCER-REVIZUIRE

Compușii naturali obținuți din plante sunt capabili să atragă atenția considerabilă din partea comunității științifice, în primul rând datorită capacității lor de a controla și preveni apariția și progresul cancerului. Acești compuși naturali sunt utilizați în primul rând datorită naturii lor netoxice și a celor mai puține efecte secundare pe care acestea le provoacă în comparație cu medicamentele cancer alopate chimioterapeutice. Mai mult, astfel de produse naturale au performanțe mai bune atunci când sunt administrate ca adjuvant împreună cu medicamentele chimioterapeutice alopate, mărind astfel potențialul chimioterapeuticii și reducând simultan efectele secundare nedorite. Curcumina, un compus polifenolic natural care se găsește în planta Curcuma longa, este folosit ca si condiment indian.

curcuma reglementează nu numai diferitele căi ale sistemului imunitar, punctele de control ale ciclului celular, apoptoza și răspunsul antioxidant, dar și numeroase ținte intracelulare, inclusiv căile și moleculele de proteine ​​care controlează progresia tumorii.

Multe studii recente efectuate de grupuri majore de cercetare din întreaga lume sugerează utilizarea curcuminei ca moleculă adjuvantă chemopreventivă pentru a maximiza efectele dorite și a minimiza  efectele secundare ale medicamentelor chimioterapeutice.

Totuși, biodisponibilitatea scăzută a unei molecule de curcumină este principala provocare întâlnită în terapia adjuvantă.

 

Curcumina și terapia INTEGRATIVA în cancer

Curcumina este un condiment galben derivat din rădăcinile (rizomii) de Curcuma longa cunoscută sub denumirea de curcumă. Este o perena scurta, care creste la o inaltime de aproximativ 100 cm. CURCUMA. longa crește natural în întreagul subcontinent indian și în țările tropicale, în special în Asia de Sud-Est.5 Ca remediu tradițional în „medicina ayurvedică” și vechiul sistem de vindecare indian care datează de la 5000 de ani, turmericul a fost folosit de-a lungul timpului „Aspirină pe bază de plante” și „cortizon pe bază de plante” pentru ameliorarea disconfortului și inflamației asociate cu un spectru extraordinar de boli infecțioase și autoimune.8 Fracțiunea galben-pigmentată de Curcuma longa conține curcuminoide care sunt legate chimic de ingredientul principal Curcumin, (1E, 6E) -1,7-bis (4-hidroxi-3-metoxifenil) -1,6-heptadien-3,5-dionă sau difuoroilmetan.

Curcumina merită o mențiune specială în lista adjuvanților datorită ratei sale mai bune de succes în chimioterapia cancerului.7 Curcumina are o natură netoxică și sa propus creșterea eficienței terapeutice a chimioterapeuților deoarece inhibă funcția de transporter ABC și mărește biodisponibilitatea orală a chimioterapeuților .11 Curcumina este folosită ca antioxidant încă din antichitate.8,12 Recent s-a arătat că curcumina inhibă creșterea tumorii prin inhibarea progresiei ciclului celular sau prin inducerea apoptozei; prin inhibarea angiogenezei, a expresiei proteinelor antiapoptotice, a căilor de semnalizare de supraviețuire a celulelor multiple și a comunicării lor transversale; și prin modularea răspunsurilor imune.7,13,14 Curcumina induce inițierea întreruperii ciclului celular de fază G2 / M dependentă de p53 și p53 independent, 13,15-17 restricționând astfel proliferarea celulară și progresia tumorii. Prin urmare, curcumina se utilizează fie singură, fie în combinație pentru a viza diferite tipuri de cancer, cum ar fi cancerele pancreatice, plămânii, sânului, prostatei și cancerului colorectal, precum și carcinomul cu celule scuamoase la nivelul capului și gâtului.

Curcumina și relația acesteia cu alte substanțe fitochimice

Curcumina a fost adesea utilizată în combinație cu alte produse fitochimice, cum ar fi resveratrol, quercetin, sulforaphane, acid retinoic și folați în tratamentul cancerului.

Resveratrol (trans-3,5,4′-trihidroxistilben) – un compus polifenolic natural care se găsește în struguri, fructe de padure, arahide și care este cunoscut pentru proprietățile antioxidante, antiinflamatorii și anticanceroase – este cel mai reușit adjuvant fitochimic utilizat în combinație cu curcumina.18,19 La șoareci cu carcinom pulmonar, curcumina este administrată în asociere cu enzime metabolizatoare de medicamente modulate cu resveratrol, precum și indici antioxidanți și proliferare celulară20. În plus, această combinație de compuși a demonstrat de asemenea că reduce indicii cancerului de prostată  la șoareci, 21 induc apoptoza, inhibă angiogeneza și reduc creșterea creșterii xenogrefelor tumorale MDA-MB-231.22 Mai mult, această combinație a fost recent demonstrată a viza CSC-urile mamare.23 Când este administrat cu curcumină, resveratrolul a demonstrat eficacitatea în prevenirea și tratarea tumorilor pielii, esofagiene, intestinale și de colon in vivo.24

Quercetinul fitochimic este un flavanol important găsit în numeroasele legume, fructe și boabe. Se gaseste cappers, lovage și frunze de ridiche. Recent, sa demonstrat că quercetinul administrat în combinație cu curcumina poate reduce migrația celulelor, formarea mamosferelor și masa cancerului de sân.25,26 Atât studiile in vitro cât și in vivo au arătat că quercetinul poate potența eficacitatea curcuminei și a altor concomitent prin creșterea biodisponibilității și acumulării lor și prin sensibilizarea celulelor canceroase.27,28

Acidul retinoic, care este derivat din vitamina A, a fost, de asemenea, utilizat în combinație cu curcumina pentru combaterea cancerului. Acidul all-trans retinoic, administrat în combinație cu curcumina la șoarecii cu cancer indus, exercită activitate antiproliferativă și apoptoză indusă în celulele canceroase prin activarea unuia dintre cei trei receptori ai acidului retinoic – alfa, beta și gamma.29 Acidul retinoic joacă, de asemenea, rol important în reglementarea CSC.30

Diferite grupuri de cercetare s-au concentrat pe creșterea biodisponibilității curcuminei prin combinarea altor substanțe fitochimice ca adjuvanți. Cea mai de succes dintre aceste substanțe fitotehnice este piperina, care a descoperit că crește absorbția curcuminei.27 Piperina, un alcaloid găsit în piper negru, reduce selectiv expresia sulfotransferazei și UDP-glucuronoziltransferazei pentru a facilita absorbția curcuminei în intestin .31 Tehnica de andocare moleculară a arătat că piperina este capabilă să intercalată cu curcumina, formând un complex legat de hidrogen, care facilitează transportul său metabolic, mărind astfel biodisponibilitatea acesteia.32,33

Cu toate acestea, progresele recente în nanotehnologia au oferit opțiuni mai bune pentru eliberarea și absorbția de curcumina.33 Un alt raport a subliniat recent faptul ca curcumina in combinatie cu piperina a fost capabila sa vizeze CSC de san, de asemenea.

 

Curcumin – nanoformulare: o strategie terapeutică eficientă, cu o eficacitate îmbunătățită

Deși curcumina a fost folosită de mult timp pentru tratarea mai multor boli inflamatorii, incluzând cancerul, solubilitatea scăzută în apă și biodisponibilitatea redusă limitează eficacitatea sa ca agent terapeutic promițător în tratamentul cancerului.8 Curcumina este puțin solubilă în apă (0,0004 mg / ml la pH 7,3) , care provoacă probleme imense atunci când este administrat oral. Curcumina este ușor hidrolizată și degradată în soluții neutre și bazice, dar prezintă o solubilitate mai mare în medii acide. Absorbția slabă, degradarea rapidă, metabolismul rapid și eliminarea sistemică sunt factori esențiali care în cele din urmă duc la o biodisponibilitate redusă. Atunci când se administrează pe cale orală, curcumina este slab absorbita și majoritatea derivaților acesteia, cum ar fi conjugați glucuronid și sulfat, se găsesc major în circulațiile periferice și portalul.34 Mai mult, pentru a fi eficient în tratamentul cancerului, curcumina trebuie administrată într-o concentrație ridicată, arată intoleranță la administrarea în vrac a curcuminei. Prin urmare, solubilitatea slabă în apă, utilizarea unor cosolvenți excesivi, biodisponibilitatea redusă, precipitarea necontrolată și incompatibilitățile cu pacienții sunt cele mai grave probleme care restricționează curcumina ca un nou agent chimioterapeutic în tratamentul cancerului. Prin urmare, un sistem avansat de administrare cu biodisponibilitate sporită și o administrare parenterală satisfăcătoare va valorifica semnificativ potențialul curcuminei ca element promitator al cancerului în arena clinică.34 Recent, odată cu apariția nanotehnologiei, a devenit posibilă proiectarea nanoparticulei încapsulate cu curcumină sau nanocurcumina prin comprimarea dimensiunii sale voluminoase la mai puțin de 100 nm cu atribute superioare de biodisponibilitate. Au fost elaborate câteva strategii noi pentru proiectarea nanoparticulelor de curcumină cu biodisponibilitate sporită și sisteme vizate de eliberare a medicamentelor. În abordări simple, nanoparticulele de curcumină au fost concepute cu o biodisponibilitate îmbunătățită, lipsită de degradare și metabolism ulterior și cu capacități de țintire îmbunătățite.35

Au fost dezvoltate diferite tipuri de nanoparticule de curcumină potrivite pentru tratamentul cancerului, cum ar fi nanoparticule de polimer, lipozomi, miceli, nanoparticule lipidice solide (SLN) și conjugate polimerice.

  1. Lipozomi: Lipozomii sunt vezicule sferice închise, fosfolipide, unde medicamentele sunt încorporate în interiorul apos. Lipozomii au fost utilizați pe scară largă pentru a spori biodisponibilitatea și eficacitatea curcuminei. Recent, s-au dezvoltat câteva modificări ale curcuminei lipozomale cu conjugate polimerice pentru a obține rezultate clinice mai bune.34
  2. Nanoparticulele polimere: Nanoparticulele polimere sunt particule mici, de dimensiuni nanometrice, care sunt foarte biocompatibile și circulă ușor în sânge pentru o perioadă mai lungă de timp. Unele dintre conjugatele sintetice polimerice utilizate pe scară largă includ chitosan, D, L-lactidă-co-glicolidă (PLGA), poli-etilenglicol (PEG), poli (nbutil) cianoacrilat, fibroină de mătase, și amidon modificat hidrofob. PLGA cu stabilizator purtător PEG-5000 au fost utilizate pentru a proiecta nanoparticule încărcate cu curcumină cu eficiență de 97,5% și cu un diametru de particule de 81 nm.36 Nanoparticulele cu curcumină încărcate cu PLGA au arătat o absorbție celulară mai mare, o biodisponibilitate sporită și o inducere a apoptozei la șoarecii cancerigeni modele atât in vitro cât și in vivo.36
  3. SLN: SLN-urile sunt compuse din lipide naturale cum ar fi lecitinele sau trigliceridele care rămân solide la temperatura normală (37 ° C). SLN-urile pot proteja compușii latibili de degradarea chimică și pot îmbunătăți biodisponibilitatea.35 Nanoparticulele încărcate cu curcumină au arătat o absorbție celulară îmbunătățită și s-au dovedit, de asemenea, ca agenți anticancer promițători în celulele cancerului mamar in vitro.
  4. Nanoparticule magnetice: nanoparticulele magnetice încărcate cu medicamente pot fi vizate în țesuturi infectate cu cancer sub influența câmpurilor magnetice externe. Încurajarea curcuminei în conjugatul de Fe3O4-curcumină cu acid oleic sau chitosan în carcasa exterioară are ca rezultat formarea de nanoparticule nanopotice, magnetice fluorescente, dispersabile în apă, cu creșterea absorbției celulare și creșterea biodisponibilității.36
  5. Miceliile polimerice: micelii polimerice sunt un alt sistem excelent de administrare a medicamentelor utilizat în mod extensiv pentru a rezolva solubilitatea slabă, stabilitatea scăzută și proprietățile slabe de biodisponibilitate a curcuminei. Recent, curcumina a fost încapsulată în miceli cationici, cum ar fi bromura de cetiltrimetil amoniu sau bromura de dodecil trimetil amoniu pentru creșterea capacității de încărcare a medicamentului, creșterea solubilității în apă, reducerea toxicității și scăderea degradării.
  6. Microsfere și microcapsule: în astfel de abordări, medicamentele sau curcumina sunt încapsulate în sau dispersate în particule polimerice cum ar fi camptotecină, rutină, ulei zedoaric și andrografolid pentru a forma microsfere sau microcapsule care îmbunătățesc esențial eficacitatea și biodisponibilitatea țintită de organe. Microcapsulele au fost asamblate strat cu strat și curcumina este acumulată în microcapsule goale cu poliejectarea multistratului ectrolitic.37 Designul de nanoparticule mediate de microcapsule și microsfere a demonstrat o creștere a stabilității și a bioactivităților medicamentelor.
  7. Microemulsie: Microelemente sunt mici dispersii de picături (dimensiunea 1-100 μM) amestecuri izotropice de ulei și apă stabilizate de filmele interfaciale ale moleculelor de surfactant. Sistemele de microemulsie sunt ideale pentru administrarea de medicamente hidrofobe cum ar fi curcumina. Ca sistem de administrare a medicamentelor pe bază de lipide, microemulsia posedă mai multe avantaje, cum ar fi stabilitatea termodinamică, dizolvarea medicamentului îmbunătățită și solubilitatea crescută. Triacilglicerolul ca un ulei și Tween-20 ca emulgator au fost utilizați pentru a produce picături mici de microemulsie sub proceduri de omogenizare rapidă și de înaltă presiune.37
  8. Complexul de incluziune: Ciclodextrinele sunt oligozaharide ciclice compuse din șase până la opt unități monomerice glicozilice (a-1 , 4 legat) cu cavități centrale lipofile și strat exterior exterior hidrofil. Dintre cele trei molecule diferite de ciclodextrină (α, β, γ), β-ciclodextrinele sunt utilizate pe scară largă, deoarece sunt ușor accesibile și rentabile, ele măresc stabilitatea, reduc amărăciunea, îmbunătățesc solubilitatea în apă și îmbunătățesc biodisponibilitatea. β-Ciclodextrinele sunt conjugate cu curcumina pentru a forma complexul de incluziune prin tehnici de evaporare a solventului sau protocoale de schimbare a pH-ului, care arata cresterea absorbtiei de curcumina de catre celulele canceroase.
  9. Nanogeluri: Nanogel este format din retele polimere tridimensionale hidrofile care pot absorbi cantitati mari de apa sau fluide fiziologice în interiorul lor, pe lângă menținerea structurii interne a rețelei. Nanogelurile sunt una dintre procedurile eficiente de livrare a medicamentelor datorită capacității mari de încărcare a medicamentelor, stabilității în dispersie ridicată, eficienței direcționate a eliberării medicamentului, proprietăților de eliberare rapidă a medicamentului, modificării chimice ușoare și creșterii livrării de droguri în barierele celulare.38 Curcumina pot fi ușor încapsulate în interiorul unui nanogel, în special pentru livrarea de droguri vizate.
  10. Nanocurcumină: Nanoparticulele de curcumină pot fi de asemenea făcute din curcumină pură fără a utiliza conjugați purtători. Curcumina poate fi dizolvată cu etanol și omogenizată la presiune mai mare cu apă conținând acid citric (0,1%). Nanoparticulele curcuminei sunt moduri eficiente de administrare a medicamentului datorită biodisponibilității lor superioare și a atributelor sporite de absorbție celulară.38
  11. Dispersiile solide: dispersia solidă implică dispersia unuia sau mai multor ingredienți activi într-un purtător sau matrice inertă în stare solidă prin procesul de topire (fuziune) solvent. Recent, mai multe strategii, cum ar fi topirea umedă și uscarea prin congelare ulterioară, au fost concepute pentru prepararea dispersiilor solide cristaline și amorfe care s-au dovedit a îmbunătăți activitățile fizico-chimice și farmacocinetice ale curcuminei.38

Curcumina ca terapie integrative/combinatorică în diferite tipuri de cancer(eu traduc ca stiu ca unii din voi faceti DAR VA ROG SI MA ROG SA NU VA MAI DISTRUGETI CU TRATAMENTE ALOPATE)

Nici una dintre metodele cunoscute de tratament, fie că este vorba de radiații, chimioterapie sau chirurgie, NU este 100% eficientă în tratamentul cancerului. Prin urmare, studiile (comunitatii medicale alopate) se concentrează pe terapiile integrative combinatoriale. Curcumina se dovedește a fi compusul precursor al acestor adjuvanți datorită naturii sale netoxice și a capacității sale de a preveni răspândirea tumorii.39 Aici discutăm efectele exercitate de curcumină în combinație cu medicamente anticanceroase cunoscute în diferite tipuri de cancer.

Curcumina și cancerul de sân

Atât în ​​țările dezvoltate, cât și în țările în curs de dezvoltare, cancerul de sân a fost identificat drept cel mai frecvent tip de cancer. La nivel mondial, peste 508.000 de femei au decedat din cauza cancerului de sân, ca și în 2011, și aproape 1.7 milioane de femei au fost diagnosticate cu acest cancer ca și în 2012.8,40 În 2016, aproape 246.660 de cazuri de cancer mamar au fost înregistrate doar în SUA.1 O cauză majoră cancerul de sân este identificat a fi mutații în genele BRCA1 și BRCA2. Un risc de 55-65% de viață pentru dezvoltarea cancerului de sân este observat la femeile cu mutație BRCA1. Riscul este de 45% pentru femeile cu mutație BRCA2.

Doxorubicina, un antibiotic antraciclinic, este utilizat în mod obișnuit ca agent chimioterapeutic pentru a trata un spectru larg de cancere, inclusiv cancerul de sân.41 Doxorubicina prezintă efecte toxice asupra celulelor canceroase prin intercalarea cu ADN, prin întreruperea reparării leziunilor ADN mediate de topoizomerază II și prin eliberarea reactive de oxigen conducând la stres oxidativ și moartea celulelor programate.42 Cu toate acestea, aceasta suferă de limitări grave de cardiotoxicitate și rezistență la medicament. Curcumina în combinație cu doxorubicina a fost foarte eficientă în sensibilizarea celulelor canceroase rezistente la doxorubicină și în reducerea supraviețuirii celulelor canceroase. De asemenea, s-a demonstrat că curcumina induce proprietățile imuno-, hepato- și cardioprotectoare fata de doxorubicina. S-a raportat că doxorubicina a declanșat o tranziție epitelial-mezenchimică (EMT) în celulele cancerului de sân triple-negativ prin activarea căilor TGFp și PI3K / AKT. Este interesant faptul că curcumina inhibă aceste căi și astfel suprimă EMT și crește efectele antiproliferative (tabelele 1 și 22). 43 Meiyanto și colab., Curcumina și analogii ei utilizați (PGV-0 și PGV-1) în combinație cu doxorubicina, sensibilitatea celulelor MCF-7 rezistente la doxorubicina prin creșterea populației de celule sub-G-1 și inhibarea activării NF-kB.44

Curcumina  reduce, de asemenea, în citotoxicitatea 5-fluorouracilului (5-FU) așa cum este demonstrat de o valoare crescută a LD50 de 5-FU. Administrarea curcuminei dietetice la un model de xenogrefă umană la șoareci nudi a redus metastazarea cancerului de sân la plămâni, susținută de exprimarea suprimată a metalelopeptidazei-9, NF-κB și ciclooxigenazei-2 (COX-2). În mod similar, tratamentul cu curcumină în combinație cu paclitaxel la șoarecii nudi experimentali cu cancer mamar a demonstrat un efect inhibitor puternic al creșterii, apoptoza indusă, sarcina tumorală redusă și expresia metalloproteazei-9 (MMP-9) redusă.46 Interesant, Zhan et al a raportat că tratamentul simultan al curcuminei și paclitaxelului a inhibat semnalizarea EGFR indusă de paclitaxel în liniile celulare de cancer de sân uman, împreună cu inducerea apoptozei.47 Un studiu preclinic asupra celulelor canceroase de sân MCF-7 a arătat că tratamentul cu curcumină și tamoxifen a inhibat sinergie supraviețuirea tamoxifenului – celule MCF-7 rezistentă, exprimând în mod constitutiv forma activată a AKT. Acest studiu a arătat că curcumina poate sensibiliza celulele rezistente și ar putea inversa rezistența la medicament (Tabelul 1) .48 Serasanambati et al a observat că 20 uM de curcumină a îmbunătățit efectele anticanceroase ale gemcitabinei asupra celulelor cancerului mamar MCF-7 și MDA-MB-231 prin suprimarea activării NF-κB indusă de gemcitabină cu 80%, inducerea apoptozei și scăderea proliferării celulare.49 Studiile recente au demonstrat că tratamentul combinat al celulelor MCF-7 sensibile la curcumină și mitomycin-C a cancerului de sân uman la activitatea antiproliferativă mediată de mitomicină C și au redus efectele adverse asociate cu mitomycin-C prin intermediul căii ERK / p38MAPK.50,51 Bayet-Robert și alții au evaluat curcumina în asociere cu docetaxel la pacienții cu cancer de sân avansați și metastazați într-un studiu deschis cu faza I de escaladare a dozei și au venit cu rezultate promițătoare de a folosi curcumina ca adjuvant în cancerul de sân

 

Curcumina și cancerul colorectal

Cancerul colorectal se dezvoltă în colon sau rect. Vârsta veche, stilul de viață și cauzele genetice, într-un procent mic de pacienți, sunt unii dintre factorii majori care cauzează cancer colorectal.8 Cancerul colorectal este cel de-al treilea tip de cancer cel mai frecvent întâlnit în lume, cuprinzând aproape 10% cazuri de cancer la nivel global.53 Antimetaboliții ca capecitabina, 5-FU, floxuridina și gemcitabina care interferează cu sinteza ADN care are ca rezultat inițierea apoptozei și moartea celulelor apoptotice sunt utilizate în tratamentul alopat al cancerelor colorectale și gastro-intestinale. 5-FU este transformat în monofosfat de fluorodeoxiuridină în interiorul celulelor care formează un complex stabil și inhibă ireversibil sintetaza timidilatului (TS). Aceasta inhibă producția dTMP, rezultând astfel un dezechilibru în raportul dintre deoxinucleotide și repararea ulterioară a ADN defectuoasă. Totuși, rezistența la 5-FU a fost observată în cazul creșterii expresiei TS, a activității sporite a deoxiuridinei trifosfatazei și a supraexprimării proteinelor antiapoptotice (Bcl-2, Bcl-xL, Mcl-1) (caspase-8, -9, -3, PARP și BAX) și, simultan, a determinat scăderea nivelului de proteine ​​antiapoptotice (BCL-xL) și proliferative (ciclină D1) care au condus la moartea celulelor (Tabelul 1). Tratamentul combinat al curcuminei și 5-FU în celulele canceroase colorectale chemoresistente a determinat apoptoza celulelor rezistente (Figura 1) .55 S-a demonstrat că chemosensibilizarea mediată de curcumină este eficientă prin creșterea reglajului miRNA care a indus supresia EMT în rezistența 5-FU celulele cancerului colorectal.56 Experimentele efectuate asupra tumorilor intestinale la șoareci C57BL / 6J-Min / + (Min / +) au arătat că curcumina este capabilă să regleze funcția imună mediată de limfocite.57 Mai mult, după tratamentul cu curcumină, nivelurile de COX- 2 expresia proteinei demonstrează întârzierea dezvoltării adenomului în intestinul de șoarece.58

Cancerul gastric, cunoscut și ca cancer de stomac, se dezvoltă la nivelul căptușelii stomacului. Cea mai comună cauză a cancerului de stomac, care reprezintă mai mult de 60% din cazuri, este identificată ca fiind infecția cu bacteria Helicobacter pylori.59 La nivel global, cancerul de stomac este a cincea cauză principală de cancer și reprezintă 7% din toate cazurile de cancer. Aceasta provoacă 9% din decesele la nivel mondial și este a treia cauză principală de deces datorată cancerului. 8 5-FU sau 5-FU plus oxaliplatin (FOLFOX) sunt considerate terapie standard pentru cancerele gastrice în stadiul II și în stadiul III. Cu toate acestea, acest tratament nu elimină toate celulele canceroase, conducând astfel la recurența cancerului. Recent, Patel și alții au examinat efectul curcuminei asupra chimioterapiei FOLFOX la celulele țintă chemorezistente.60 Ele dau dovadă că rezistența FOLFOX în liniile celulare de cancer gastric și de colon este mediată de activarea marcată a IGF-1R și de o creștere moderată a EGFRs și v- erb-b2 eritroblaste leucemie homolog oncogen viral 2 (HER-2), homolog-1 (AKT), COX-2 și ciclin-D1, v-AKT. Curcumin in combinație a redus supraviețuirea celulelor rezistente la FOLFOX prin inhibarea genelor mai sus menționate.60 S-a adoptat abordarea adjuvantă similară pentru celulele cancerului gastric, care au inhibat proliferarea și apoptoza indusă de celulele BGC-823.61 JNK, p38MAPK și AP- 1 activitățile transcripționale (Tabelul 2). În același timp, curcumina a inhibat proteina-1 activator mediată de neurotensină, activarea NF-kB, mobilizarea Ca2 +, PGE-2 și EGFR. Aceasta a determinat reducerea COX-1 și -2, MMP-2 și -9, inducerea genei IL-8 și migrarea celulelor cancerului de colon.8,62 Curcumina a redus, de asemenea, semnificativ papilomii de stomac indusi de benzopiran la șoareci. De asemenea, s-a raportat că curcumina reduce progresia cancerului gastric la șobolani și inhibă tumora duodenală indusă de MNNG la șoareci.63 La șobolanii cu tumori de colon, administrarea de curcumină, sulindac și PEMC a scăzut progresia cancerului și, de asemenea, a determinat apoptoza. 63 Un studiu recent a arătat că tratamentul cu curcumină și catechină sau respectiv curcumină și celecoxib a provocat o inhibare semnificativă a carcinogenezei colonului induse de DMH și a cancerului colorectal la șobolani.64 Șase pacienți cu metaplazie intestinală a stomacului au fost incluși într-un studiu clinic de fază I și tratați cu 0,5-12 g / zi de curcumină timp de 3 luni. Rezultatele au arătat că unul din cei șase pacienți a prezentat o îmbunătățire histologică a leziunilor precanceroase după tratament.8,59,63 Aceste rezultate sugerează că se recomandă curcumina in chimioterapia adjuvantă cu FOLFOX pentru a îmbunătăți eficacitatea tratamentului, a reduce recurența și a prelungi perioada de supraviețuire

Efectul curcuminei asupra leucemiei și limfomului

Leucemia este un grup de forme de cancer care, după începerea maduvei osoase, determină o creștere bruscă a numărului de globule albe din sânge anormale (WBCs).Aceste leziuni anormale, denumite blasturi sau celule leucemice, nu sunt pe deplin dezvoltate. În primul rând, sunt observate patru tipuri de leucemie: leucemie limfoblastică acută, leucemie mieloidă acută (AML), leucemie limfocitară cronică (CLL) și leucemie mieloidă cronică (LMC) – împreună cu unele tipuri mai puțin frecvente.8 În 2012, aproape 352.000 de persoane diagnosticat cu leucemie la nivel global și 265.000 de morți.5,8 Leucemia este cel mai frecvent tip de cancer la copii. Cu toate acestea, AML și CLL sunt cele mai frecvente la adulți, reprezentând aproape 90% din totalul leucemiilor diagnosticate la adulți. Metotrexatul (MTX), un medicament antimetabolit și antifolat, este utilizat pentru tratamentul leucemiei. Cu toate acestea, terapia cu MTX este asociată cu efecte toxice grave cauzate de factori multipli, cum ar fi absorbția redusă a medicamentului, refluxul medicamentos intensificat, modificarea enzimelor țintă și concentrațiile crescute de folat celular de folat, limitând astfel utilizarea sa în celulele leucemice.65,66 Din aceasta, a fost considerată cea mai frecventă cauză de rezistență la MTX.59 S-a demonstrat că curcumina a crescut absorbția MTX și a acidului folic în celulele KG-1 prin reglarea în sens pozitiv a nivelului de ARN al receptorului de folat și a nivelului de proteină. De asemenea, curcumina a îmbunătățit în mod semnificativ activitatea citotoxică a MTX.67 Interesant, un studiu recent a arătat că un medicament dublu (curcumină + doxorubicină) încărcat într-o singură formulare de nanoparticule a inhibat dezvoltarea rezistenței la medicament prin inhibarea expresiei treptate a mRNA a MDR1 și Bcl-2 în celulele K562 de tip Blast și astfel a prelungit efectul doxorubicinei în interiorul celulelor.68 Curcumina inhibă creșterea cancerului și apoptoza în leucemia celulelor T, leucemia celulelor T transformată de HTLV-I, MT-2, HuT-102 și SLB- 1 prin reglarea în funcție de doză a JAK și a fosforilării STAT și prin inhibarea expresiei ciclin D1, cdk1 Cdc25C și XIAP și a survivinei (Tabelul 2) .59,69 Blochează activarea STAT5 în celulele CML prin blocarea expresiei ARNm ARN și prin aceasta suprimând proliferarea celulelor WEHI-3b.45 De asemenea, s-a demonstrat că curcumina provoacă otrăvire cu telomerază II în liniile celulare TK-10 și UACC-62, provocând astfel deteriorarea ADN-ului și inițierea procesului de apoptoză (Figura 1) .70 Curcumina w henul administrat celulelor leucemice acute timp de 4 ore crește nivelul de oxid nitric și inhibă citokinele Th1 în celulele ucigașe naturale NK, conducând astfel la rezultate antitumorice semnificative.6,8,70 Administrarea orală a curcuminei (50-200 mg / kg) la șoareci a fost raportată că inhibă dezvoltarea xenogrefelor induse de celule leucemice (HL-60), precum și a xenogrefelor induse de celule limfom (SGC7901 ).8,62,65 Curcumina inhibă creșterea celulelor limfomului B atît in vitro, cît și in vivo prinreducerea Activitatii AKT și activitatea tirozin kinazei (Tabelul 1) .8,71,72 De asemenea, s-a demonstrat : curcumina scade expresia genelor Wnt1 în 35 din cele 70 de probe obținute de la pacienții cu leucemie (copii).71

 

curcumina și cancerul pulmonar

Cancerul pulmonar este creșterea necontrolată a celulelor anormale care începe în unul sau ambii plămâni, de obicei în celulele care liniile pasajele de aer. Cele două tipuri primare de cancer pulmonar sunt carcinom pulmonar cu celule mici și carcinom pulmonar cu celule mici (NSCLC) .59 Cancerul pulmonar este considerat a fi cea mai frecventă cauză de deces cauzată de cancer la bărbați, iar în cazul femeilor, se află lângă cancerul de sân. La nivel global, 1,8 milioane de persoane au fost diagnosticate cu cancer pulmonar în 2012 și 1,6 milioane au decedat8

Tratamentul alopat cancer pulmonar include chirurgie, radioterapie și chimioterapie cu medicamente precum carboplatin, doxorubicin, gemcitabină, paclitaxel, vinorelbină, topotecan și irinotecan. Cu toate acestea, doxorubicina se confruntă adesea cu limitarea absorbției mai mici. Pentru a îmbunătăți stabilitatea și pentru a codifica încet doxorubicinul în sistem, Wang și colaboratorii au elaborat micelle de metoxi poli (etilenglicol) -poli (e-caprolactone) (MPEG-PCL) încărcate cu curcumină și doxorubicină (Cur-Dox / PCL), care au îmbunătățit răspunsurile antitumorale în modelul cancerului pulmonar.73 Modelul de xenogrefă umană la șoarecii nudi când a fost supus tratamentului cu curcumină dietetică a arătat scăderea metastazelor cancerului de sân la plămân datorită unei reduceri a expresiei NF-kB, MMP-9, și COX (tabelul 1) .5,7,8 Curcumina a demonstrat reducerea activității NAT și activării STAT1 (tabelul 2), inhibând astfel creșterea cancerului și inducerea apoptozei în celulele H1299 și A549 (Figura 1) .74 Utilizarea curcuminei ca un adjuvant în chimioterapie este afirmat în continuare de faptul că nu numai că reduce proprietățile invazive ale celulelor CL1-5, dar inhibă, de asemenea, proprietățile proliferative ale celulelor NCI-H460 și -H520.8,62,74

Cisplatina sau carboplatina atunci când sunt utilizate în tratamentul NSCLC dau adesea naștere la celulele cancerigene pulmonare rezistente la cisplatină (A549) care dobândesc fenotipul și invazivitatea EMT. Curcumina a amplificat activitatea de inhibare a proliferării celulare și a promovat activitatea apoptotică a cisplatinei (DDP) în celulele adenocarcinomului pulmonar rezistent la DDP.7,8,63 Baharuddin et al a studiat efectul curcuminei asupra subpopulației de celule dublu-pozitive (CD166 + / EpCAM +) în liniile celulare NSCLC (A549 și H2170) și au descoperit că curcumina a sensibilizat acea populație celulară la tratamentul cu cisplatină prin reglarea în jos a ciclinei D1 și prin activarea căii p21 / Apaf / caspase-9. Prin urmare, subpopulația celulară dublu-pozitivă atunci când este tratată cu o combinație de curcumină și cisplatină a condus stoparea ciclului celular rezultand la inițierea căii apoptotice intrinsece.75 Aceste rezultate au determinat clinicienii să considere curcumina drept adjuvant în abordările chimioterapeutice.

Curcumina și cancerul de col uterin

 

Cancerul uterin este o creștere necontrolată malignă a celulelor în țesuturile uterine. Cancerul uterin poate fi de diferite tipuri în funcție de locul de origine al acestuia în uter. Cancerul de col uterin este cel mai frecvent dintre ei și este considerat al doilea cancer cel mai frecvent la femeile din țările în curs de dezvoltare.5,7 În mai mult de 90% din cazuri, cancerul uterin este cauzat de papilomavirus uman (HPV), în timp ce alți factori ca pastilele pentru controlul nașterilor si fumat sunt, de asemenea, considerate factori de risc. La nivel global, în anul 2012 au fost raportate 528.000 de cazuri de cancer de col uterin cu 266.000 de decese.4,6,8 Acest lucru face ca cancerul de col uterin să devină al patrulea cel mai frecvent cancer și cea de-a patra cea mai frecventă cauză de deces datorată cancerului la femei.6,8,39 implică în mod obișnuit o combinație de medicamente chimioterapeutice, cum ar fi hycamtin, cisplatină și paclitaxel.

Taxol este medicamentul de alegere pentru cancerele de sân, cervicale și epiteliale ale ovarelor. Cu toate acestea, succesul terapiei cu paclitaxel este limitat datorită neuro- și mielotoxicității asociate și dezvoltării rezistenței la medicamente.76 Bava și alții77 au investigat căile sinergice ale curcuminei și paclitaxelului și au raportat că curcumina a determinat activarea NF-κB indusă de taxol și fosforilarea serinei / treonin kinazei AKT în celulele cancerului de col uterin (Tabelul 1). 59 Totuși, s-a constatat că, deși curcumina reduce efectele secundare dăunătoare ale taxolului, ea nu inhibă polimerizarea tubulinei indusă de taxol și activarea kinazei Cdc2 dependentă de ciclină în cancerul de col uterin .77 De asemenea, studiul a sugerat posibilitatea implicării altor căi induse de paclitaxel care pot conduce la activarea NF-κB (altfel descrescătoare prin curcumină). Ea a arătat o reglare superioară a survivinei induse de paclitaxel de AKT, independent de NF-κB.77. În mod colectiv, aceste studii sugerează că curcumina acționează ca un chemosensibilizator puternic pentru terapia cu paclitaxel.

Cisplatina a fost utilizată pe scară largă în tratamentul cancerelor testiculare, ovariene, vezicale, colorectale și de col uterin. Cu toate acestea, chimioterapia cu cisplatină este dezamăgitoare în cancerul de col uterin datorită dezvoltării rezistenței la medicament. De asemenea, s-a constatat că EMT joacă un rol important în cancerele ovariene rezistente la cisplatină la pacienții umani, așa cum reiese din creșterea reglementării factorilor de transcripție EMT slug, melc, twist2, zeb2 și markerul mezenchimic vimentin.78 Una din putinele studii care s-au concentrat cu privire la efectul curcuminei asupra cancerelor uterine a arătat că curcumina este capabilă să reducă expresia Ets-1 și BCL-2 (Tabelul 2) și ca rezultat poate induce apoptoza împotriva liniei celulare de cancer endometrial (Figura 1). sensibilitatea vinblastinei, etoposidei și mitoxantronei sa dovedit a crește în liniile de celule cervicale umane rezistente la medicamente atunci când au intrat în contact cu THC, un metabolit major al curcuminei.7,8,63 Într-un studiu clinic de fază I, unul din patru pacienți cu neoplasme cervicale intraepiteliale uterine au prezentat îmbunătățiri histologice când au fost tratați cu o doză zilnică de curcumină de 0,5-12 g timp de 3 luni.7,8,63,66

Curcumina și cancerul oral

Cancerul oral sau cancerul la nivelul gurii se încadrează în grupul de cancer de cap și gât și este definit ca o creștere a celulelor maligne în cavitatea bucală. La nivel global, in 2013, 135.000 de oameni au murit de cancer oral.1 Cancerul oral reprezinta doar 2-4% din cazurile de cancer diagnosticate in fiecare an in SUA.1,8,39 Factorii puternici de risc pentru cancerul oral includ mestecarea betelului. În India, unde o astfel de practică este comună, cancerul oral reprezintă până la 40% din toate cazurile de cancer, ceea ce este în contrast puternic cu SUA și Marea Britanie, unde rata maximă a cancerului oral este de 4% .5,8

Studiile au arătat că curcumina acționează sinergic cu epigallocatechin-3-galat(EGCG DIN CEAI VERDE), care este un blocant al fazei G2 și are ca rezultat inhibarea creșterii în liniile celulare orale de cancer oral8,63,79 De asemenea, s-a demonstrat că tratamentul cu curcumina nu numai că crește expresia și funcția citocromului P450 (CYP) 1A1 și CYP1B1 în (Tabelul 2) SCC-25 dar, de asemenea, cauzează împiedicarea creșterii și sintezei ADN în linia celulară de cancer oral SCC-25 (Figura 1) .5,79,80 studiul a demonstrat că curcumina dată SCC-25 a fost capabilă să inhibe activarea NF-ҟB indusă de tutun și expresia COX-2, rezultând astfel apoptoza celulelor maligne (Tabelul 1) .59,80 Un experiment in vitro asupra  celule SCC- 25 a aratat cum curcumina are efecte sensibilizante de radioterapie asupra celulelor canceroase orale.59,80 Un studiu clinic de faza I realizat la pacientii cu cancer oral folosind curcumina la o doza de 0,5-12 g / zi timp de 3 luni a aratat imbunatatiri histologice in leziunile precanceroase in 29% dintre pacienți.8,59,63 În afară de aceasta, studiul clinic timpuriu a descris o scădere a durerii, a exsudatului, a mâncăririi și a dimensiunii leziunii la aplicarea unguentului curcumin la pacienții cu cancer oral.5,8,63

Curcumina și tratamentul nou în sensibilizarea CancerStemCells

În ultimul deceniu, a existat un număr tot mai mare de dovezi care susțin conceptul că tumora este condusă de o subpopulație minoră de celule stem cancer CSC care se auto-reînnoiesc. Acesta a fost identificat pentru prima dată în sistemul hematopoietic și ulterior într-o varietate de tumori solide, incluzând creierul, sânul, colonul, prostata și altele.81 Până în prezent, metodele tradiționale de tratament au depășit această problemă, iar țintele de chimioterapie  sunt în principal celulele canceroase non-CSC.81,82 CSC-urile care sunt capabile să supraviețuiască, în ciuda tratamentului prin chimioterapie și radiații, conduc adesea la o recurență a cancerului la pacienții tratați. Prin urmare, dezvoltarea strategiilor terapeutice care vizează în mod specific CSC-urile a fost de mult timp un obiectiv important în cercetare, deoarece acest lucru ar putea asigura prevenirea recidivei cancerului la pacienții tratați.

Cu toate acestea, studii recente în domeniul cancerului au arătat că diferiți adjuvanți atunci când sunt administrați cu agenți chimioterapeutici tradiționali pot viza CSC împreună cu alte celule canceroase. Curcumina a fost încă dovedită a fi cel mai eficient dintre acești adjuvanți care, atunci când au fost administrați în combinație cu dasatinib, au fost capabili să inhibe creșterea celulară, invazia și formarea colonosferei și, de asemenea, capabili să reducă populația de CSC, așa cum sa dovedit prin scăderea expresiei CSC- markeri specifici.81,83 Curcumina a inhibat, de asemenea, traductorul de semnal și activatorul fosforilării transcripției-3 (STAT3), viabilității celulare și formării sferei tumorale în CSC de colon.6,8,81 Un alt raport recent a subliniat faptul că curcumina în combinație cu piperină a reușit, de asemenea, să vizeze CSC-urile de sân.84

Ca si celulele stem normale, CSC-urile pot utiliza multe dintre aceleași căi de semnalizare, inclusiv căile Wnt, Notch și Hedgehog. Curcumina este capabilă să exercite o varietate de efecte anticarcinogene atât in vivo, cât și in vitro și, prin urmare, poate inhiba multe căi de semnalizare care pot altera celule stem. Dovezile emergente din întreaga lume sugerează că curcumina își poate exercita efectele anticancinogene vizând CSC prin întreruperea căilor de semnalizare a celulelor stem.85

Mecanismele moleculare prin care curcumina își poate exercita efectul asupra CSC sunt după cum urmează: 1) căi de semnalizare, incluzând Wnt / β-catenină, Hedgehog Sonic, Notch și PI3K / AKT / mTOR și 2) EMT la mai multe nivele. Aceste fapte evidențiază faptul că curcumina poate acționa ca un chemosensibilizator care face CSC-urile acum sensibile la terapia împotriva cancerului. Prin urmare, tratamentul cu o combinație de agent anticanceros împreună cu curcumina ar putea fi mult mai eficient decât cel cu agent anti-cancer alopat individual.86 Această modalitate de tratament potențială care utilizează curcumina ca adjuvant poate fi dezvoltată în continuare prin utilizarea unui sistem mai eficient de eliberare a medicamentelor nano molecule, care pot deschide un nou drum pentru prevenirea cancerului și a recidivelor sale.

 

Curcumina în studiile clinice și tratamentul cancer uman

Studiile clinice care utilizează curcumina și combinația sa împotriva cancerului sunt încă în fază incipientă. Cu toate acestea, ca răspuns la studiile in vitro și in vivo efectuate recent în diverse laboratoare de cercetare la nivel mondial, efectele chemopreventive și alte efecte terapeutice ale curcuminei, au fost aprobate o serie de studii clinice care vizează farmacocinetica, siguranța și eficacitatea curcuminei din diferite tipuri de cancer. Alte metode noi și combinațiile de tratament cu curcumină sunt în curs de desfășurare în întreaga lume. Primul studiu clinic al curcuminei ca molecula anticanceroasă a fost efectuat în 1987 de către Kuttan et al la pacienții cu leziuni canceroase externe.17 De atunci, curcumina a fost utilizată singură sau în combinație în unele studii clinice. Unele dintre aceste studii clinice în care curcumina a fost utilizată pentru a trata pacienții cu cancer au raportat anumite rezultate încurajatoare și de succes. Rezultatele cele mai de succes au fost găsite la pacienții cu cancer pancreatic, leziuni externe ale cancerului și inflamații postoperatorii.87 Studiile clinice recente au raportat, de asemenea, activități antitumorale în bolile neoplazice, cum ar fi cancerul de colon, mielomul și cancerul gastric. Studiile actuale se concentrează asupra cancerelor ovariene, de sân, pulmonare și orale. Unele dintre studiile clinice recente, finalizate și în curs de desfășurare privind curcumina în tratamentul diferitelor tipuri de cancer sunt prezentate în tabelul 3.88

curcumina în terapie: provocări și domeniul de aplicare viitor

Fiind un agent netoxic, puternic antioxidant și antiinflamator, s-a demonstrat că curcumina posedă efecte terapeutice și farmacologice multiple. Aceste efecte ale curcuminei nu numai că au consolidat utilizarea sa ca agent preventiv și terapeutic împotriva cancerului, dar au și pavat un mod de utilizare a acestuia ca agent antiinflamator pentru combaterea speciilor reactive de oxigen și a inflamației în corpul uman.8 Obiectivele curcuminei includ: o serie de molecule cum ar fi enzime, citokine, factori de creștere și receptorii lor și chiar și proteine ​​care acționează ca regulatori ai apoptozei și proliferării celulare.39 Deși numeroase studii din întreaga lume au validat rolul curcuminei în diferite animale,studii umane sunt necesare confirmării acestor validări.

Procesul de dezvoltare a drogurilor este extrem de costisitor, plin de obstacole, și include, de asemenea, o șansă mare de eșec. Dezvoltarea unui medicament pe bază de curcumină nu este nici ușoară, iar sarcina dezvoltării medicamentului devine mai dificilă din cauza absorbției sale slabe și a ratelor scăzute de biodisponibilitate.7 Deși studiile privind procesul de dezvoltare a medicamentului în curcumină sunt încă în stadii incipiente, multe studii clinice sunt care se concentrează în prezent pe folosirea curcuminei ca adjuvant sau ca agent terapeutic în prevenirea și tratamentul cancerului.87 Aceste studii clinice și studii abundente efectuate la nivel mondial nu numai că indică potențialul extraordinar al curcuminei în ceea ce privește terapia cancerului, ci și imaginea unui în viitor în care curcumina poate fi o armă cheie în războiul anti cancer.

 

Concluzie

Racul rămâne încă neînvins în istoria omenirii(medicinei alopate mai bine spus), cu o rată anuală de deces de peste un milion la nivel global. Astfel, noi metode de combatere a bolii apar din diferitele activități de cercetare care se desfășoară în întreaga lume. Curcumina este o binefacere în faza de descoperire nouă, deoarece vizează în mod specific celulele canceroase și este netoxică pentru alte celule ale corpului. După cum am văzut în această revizuire, curcumina care acționează ca adjuvant cu alte medicamente chimioterapeutice este capabilă nu numai să prevină recidiva cancerului, dar și să scadă masa tumorală și progresia cancerului.5,6 Cu toate acestea, în această poveste de succes a curcuminei, constă în faptul că biodisponibilitatea curcuminei este mult mai mică. Pentru a combate această problemă, sunt formulate noi abordări, cum ar fi producția de nanocurcumină. Au fost, de asemenea, cazuri în care curcumina este văzută a afecta sistemul imunitar, reducând astfel toleranța la cancer, dar mecanismele moleculare exacte ale unor astfel de procese sunt încă de explorat.8 Curcumina a fost, de asemenea, dovedită a produce micro ARN și alți modificatori epigenetici ai celula reducând astfel progresia cancerului, deși regulamentul complicat de curcumină asupra modificatorilor epigenetici nu este încă elucidat. Descoperirea unor modalități mai bune de creștere a biodisponibilității curcuminei și a căilor prin care modifică modificatorii epigenetici și sistemul imunitar39 nu numai că ne va spori cunoștințele, ci vom oferi și o mai bună cunoaștere a modului în care curcumina poate fi utilizată ca adjuvant. Astfel, viitoarea perspectivă de cercetare asupra curcuminei va fi un domeniu foarte interesant de cercetare în deceniile următoare și ne va oferi mecanisme mai bune de utilizare a curcuminei ca adjuvant și poate ca un medicament principal împotriva cancerului în viitorul apropiat.59 , 81

articol de Abir Kumar PandaDwaipayan ChakrabortyIrene SarkarTila Khan, and Gaurisankar Sa  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5386596

 

Merge bine impreuna cu:

Alte curcuminoide (curcumină, demetoxicurcumină, bimetoxicurcumină, cicloburcumină)
Piperină (crește biodisponibilitatea)
Genistein și isoflavone de soia (protecție sinergică împotriva cancerului de prostată)
Uleiul de pește, în special DHA, în prevenirea cancerului de sân
Garcinol, de la Garcinia Indica, și prevenirea cancerului
O mare varietate de produse farmaceutice chimioterapice

administrare-dozaj

pentru orice scop sistemic (necesitând absorbție din intestine), atunci ar fi necesară o suplimentare orală de curcumină în intervalul 80-500 mg, presupunând o îmbunătățire. Curcumina este slab absorbită în mod inerent și una dintre următoarele este obligatorie:

Împerecherea curcuminei cu piper negru (piperină)
Curcumin fitosomi complexați cu fosfatidilcolină (Meriva sau BCM-95)
Nanoparticule de curcumină (THERACURMIN)
Curcumina solubila in apa (polivinil pirolidona)
Dacă una dintre îmbunătățirile de mai sus nu este folosită, atunci puțina curcumina va fi absorbită și chiar și dozele de până la 4.000 mg pot fi complet inactive (8-16 g vor fi doar puțin active).

Dacă se utilizează curcumină pentru scopuri intestinale, atunci nu este neapărat nevoie de absorbție din intestine în sânge. Datorită acestui fapt, se poate folosi pur și simplu turmeric la doza de 2-4g zilnic sau se administrează suplimentarea cu curcumină fără nici una dintre îmbunătățirile menționate mai sus.

 

Referinte

1. National Cancer Institute [database on the Internet] Bethesda, MD: Cancer Statistics; [Accessed April 3, 2016]. Available from: https://www.cancer.gov/about-cancer/understanding/statistics.
2. Howlader N, Noone AM, Krapcho M, et al. SEER Cancer Statistics Review, 1975–2013. Bethesda, MD: National Cancer Institute; Available from: http://seer.cancer.gov/csr/1975_2013/, based on November 2015 SEER data submission.
3. Hanahan D, Weinberg RA. The hallmarks of cancer. Cell. 2000;100(1):57–70. [PubMed]
4. Nakano K, Vousden KH. PUMA, a novel proapoptotic gene, is induced by p53. Mol Cell. 2001;7(3):683–694. [PubMed]
5. Das T, Sa G, Saha B, Das K. Multifocal signal modulation therapy of cancer: ancient weapon, modern targets. Mol Cell Biochem. 2010;336(1–2):85–95. [PubMed]
6. Bose S, Panda AK, Mukherjee S, Sa G. Curcumin and tumor immune-editing: resurrecting the immune system. Cell Div. 2015;10:6. [PMC free article] [PubMed]
7. Sa G, Das T. Anti-cancer effects of curcumin: cycle of life and death. Cell Div. 2008;3:14.[PMC free article] [PubMed]
8. Chakraborty S, Sarkar T, Roy D, Bhattacharya A, Chakraborty D, Sa G. Multi-edged sword against cancer: ancient exotic spice. Indian J Physiol Allied Sci. 2014;68(4):129–150.
9. Hossain DM, Bhattacharyya S, Das T, Sa G. Curcumin: the multi-targeted therapy for cancer regression. Front Biosci (Schol Ed) 2012;4:335–355. [PubMed]
10. Aggarwal BB. Nuclear factor-kappaB: the enemy within. Cancer Cell. 2004;6(3):203–208. [PubMed]
11. Shukla S, Robey RW, Bates SE, Ambudkar SV. Sunitinib (Sutent, SU11248), a small-molecule receptor tyrosine kinase inhibitor, blocks function of the ATP-binding cassette (ABC) transporters P-glycoprotein (ABCB1) and ABCG2. Drug Metab Dispos. 2009;37(2):359–365. [PMC free article] [PubMed]
12. Campbell FC, Collett GP. Chemopreventive properties of curcumin. Future Oncol. 2005;1(3):405–414.[PubMed]
13. Choudhuri T, Pal S, Das T, Sa G. Curcumin selectively induces apoptosis in deregulated cyclin D1-expressed cells at G2 phase of cell cycle in a p53-dependent manner. J Biol Chem. 2005;280(20):20059–20068. [PubMed]
14. Bhattacharyya S, Mandal D, Sen GS, et al. Tumor-induced oxidative stress perturbs nuclear factor-kappaB activity-augmenting tumor necrosis factor-alpha-mediated T-cell death: protection by curcumin. Cancer Res. 2007;67(1):362–370. [PubMed]
15. Moos PJ, Edes K, Mullally JE, Fitzpatrick FA. Curcumin impairs tumor suppressor p53 function in colon cancer cells. Carcinogenesis. 2004;25(9):1611–1617. [PubMed]
16. Jee SH, Shen SC, Tseng CR, Chiu HC, Kuo ML. Curcumin induces a p53-dependent apoptosis in human basal cell carcinoma cells. J Invest Dermatol. 1998;111(4):656–661. [PubMed]
17. Kuttan R, Sudheeran PC, Josph CD. Turmeric and curcumin as topical agents in cancer therapy. Tumori. 1987;73(1):29–31. [PubMed]
18. Sinha D, Biswas J, Sung B, Aggarwal BB, Bishayee A. Chemopreventive and chemotherapeutic potential of curcumin in breast cancer. Curr Drug Targets. 2012;13(14):1799–1819. [PubMed]
19. Bishayee A. Cancer prevention and treatment with resveratrol: from rodent studies to clinical trials. Cancer Prev Res (Phila) 2009;2(5):409–418. [PubMed]
20. Liu Y, Wu YM, Yu Y, et al. Curcumin and resveratrol in combination modulate drug-metabolizing enzymes as well as antioxidant indices during lung carcinogenesis in mice. Hum Exp Toxicol. 2015;34(6):620–627. [PubMed]
21. Narayanan NK, Nargi D, Randolph C, Narayanan BA. Liposome encapsulation of curcumin and resveratrol in combination reduces prostate cancer incidence in PTEN knockout mice. Int J Cancer. 2009;125(1):1–8. [PubMed]
22. Garvin S, Ollinger K, Dabrosin C. Resveratrol induces apoptosis and inhibits angiogenesis in human breast cancer xenografts in vivo. Cancer Lett. 2006;231(1):113–122. [PubMed]
23. Seino M, Okada M, Shibuya K, et al. Differential contribution of ROS to resveratrol-induced cell death and loss of self-renewal capacity of ovarian cancer stem cells. Anticancer Res. 2015;35(1):85–96.[PubMed]
24. Kukreja A, Wadhwa N, Tiwari A. Therapeutic role of resveratrol and piceatannol in disease prevention. J Blood Disord Transfus. 2014;5(9):1–6.
25. Wei L, Liu T, Wang HH, et al. Hsp27 participates in the maintenance of breast cancer stem cells through regulation of epithelial-mesenchymal transition and nuclear factor-kB. Breast Cancer Res. 2011;13(5):R101. [PMC free article] [PubMed]
26. Devipriya S, Ganapthy V, Shyamaladevi CS. Suppression of tumor growth and invasion in 9,10 dimethyl benz (a) anthracene induced mammary carcinoma by the plant bioflavonoid quercetin. Chem Biol Interact. 2006;162(2):106–113. [PubMed]
27. Miles SL, McFarland M, Niles RM. Molecular and physiological actions of quercetin: need for clinical trials to assess its benefits in human disease. Nutr Rev. 2014;72(11):720–734. [PubMed]
28. Kotecha R, Takami A, Espinoza JL. Dietary phytochemicals and cancer chemoprevention: a review of the clinical evidence. Oncotarget. 2016;7(32):52517–52529. [PMC free article] [PubMed]
29. Baumrucker CR, Schanbacher F, Shang Y, Green MH. Lactoferrin interaction with retinoid signaling: cell growth and apoptosis in mammarycells. Domest Anim Endocrinol. 2006;30(4):289–303. [PubMed]
30. Bhat-Nakshatri P, Goswami CP, Badve S, Sledge GW, Nakshatri H. Identification of FDA-approved drugs targeting breast cancer stem cells along with biomarkers of sensitivity. Sci Rep. 2013;3:2530.[PMC free article] [PubMed]
31. Zeng X, Cai D, Zeng Q, et al. Selective reduction in the expression of UGTs and SULTs, a novel mechanism by which piperine enhances the bioavailability of curcumin in rat. Biopharm Drug Dispos. 2017;38(1):3–19. [PubMed]
32. Niedzwiecki A, Roomi MW, Kalinovsky T, Rath M. Anticancer efficacy of polyphenols and their combinations. Nutrients. 2016;8(9) doi: 10.3390/nu8090552.. pii:E552. [PMC free article] [PubMed][Cross Ref]
33. Patil VM, Das S, Balasubramanian K. Quantum chemical and docking insights into bioavailability enhancement of curcumin by piperine in pepper. J Phys Chem A. 2016;120(20):3643–3653. [PubMed]
34. Sak K. Chemotherapy and dietary phytochemical agents. Chemother Res Pract. 2012;2012:282570.[PMC free article] [PubMed]
35. Pandit RS, Gaikwad SC, Agarkar GA, Gade AK, Rai M. Curcumin nanoparticles: physico-chemical fabrication and its in vitro efficacy against human pathogens. Biotech. 2015;5(6):991–997.[PMC free article] [PubMed]
36. Yallapu MM, Jaggi M, Chauhan SC. Curcumin nanoformulations: a future nanomedicine for cancer. Drug Discov Today. 2012;17(1–2):71–80. [PMC free article] [PubMed]
37. Wang S, Tan M, Zhong Z, Chen M, Wang Y. Nanotechnologies for curcumin: an ancient puzzler meets modern solutions. J Nanomater. 2011;2011:1–8. [PMC free article] [PubMed]
38. Bisht S, Feldmann G, Soni S, et al. Polymeric nanoparticle-encapsulated curcumin (“nanocurcumin”): a novel strategy for human cancer therapy. J Nanobiotechnology. 2007;5:3. [PMC free article] [PubMed]
39. Panda AK, Bose S, Chakraborty S, Kajal K, Sa G. Intratumoral immune landscape: immunogenicity to tolerogenicity. Austin J Clin Immunol. 2015;2(1):1025.
40. World Health Organization . Global Health Estimates. Geneva: World Health Organization; 2013. [Accessed July, 2016]. Available from http://www.who.int/health-info/global_burden_disease/en/
41. Thorn CF, Oshiro C, Marsh S, et al. Doxorubicin pathways: pharmacodynamics and adverse effects. Pharmacogenet Genomics. 2011;21(7):440–446. [PMC free article] [PubMed]
42. Razavi-Azarkhiavi K, Iranshahy M, Sahebkar A, Shirani K, Karimi G. The Protective Role of Phenolic Compounds Against Doxorubicin-induced Cardiotoxicity: a Comprehensive Review. Nutr Cancer. 2016;68(6):892–917. [PubMed]
43. Chen WC, Lai YA, Lin YC, et al. Curcumin suppresses doxorubicin-induced epithelial-mesenchymal transition via the inhibition of TGF-β and PI3K/AKT signaling pathways in triple-negative breast cancer cells. J Agric Food Chem. 2013;61(48):11817–11824. [PubMed]
44. Meiyanto E, Putri DD, Susidarti RA, et al. Curcumin and its analogues (PGV-0 and PGV-1) enhance sensitivity of resistant MCF-7 cells to doxorubicin through inhibition of HER2 and NF-kB activation. Asian Pac J Cancer Prev. 2014;15(1):179–184. [PubMed]
45. Aggarwal BB, Shishodia S, Takada Y, et al. Curcumin suppresses the paclitaxel-induced nuclear factor-kappaB pathway in breast cancer cells and inhibits lung metastasis of human breast cancer in nude mice. Clin Cancer Res. 2005;11(20):7490–7498. [PubMed]
46. Kang HJ, Lee SH, Price JE, Kim LS. Curcumin suppresses the paclitaxel-induced nuclear factor-kappaB in breast cancer cells and potentiates the growth inhibitory effect of paclitaxel in a breast cancer nude mice model. Breast J. 2009;15(3):223–229. [PubMed]
47. Zhan Y, Chen Y, Liu R, Zhang H, Zhang Y. Potentiation of paclitaxel activity by curcumin in human breast cancer cell by modulating apoptosis and inhibiting EGFR signaling. Arch Pharm Res. 2014;37(8):1086–1095. [PubMed]
48. Gasperi MD, Cavazos D, deGraffenried L. Curcumin modulates breast cancer response in resistant breast cancer cells. Cancer Res. 2009;69(24 Suppl):3098.
49. Serasanambati M, Chilakapati SR, Manikonda PK, Kanala JR, Chilakapati DR. Anticancer effects of brucine and gemcitabine combination in MCF-7 human breast cancer cells. Nat Prod Res. 2015;29(5):484–490. [PubMed]
50. Zhou QM, Zhang H, Lu YY, Wang XF, Su SB. Curcumin reduced the side effects of mitomycin C by inhibiting GRP58-mediated DNA cross-linking in MCF-7 breast cancer xenografts. Cancer Sci. 2009;100(11):2040–2045. [PubMed]
51. Zhou QM, Wang XF, Liu XJ, Zhang H, Lu YY, Su SB. Curcumin enhanced antiproliferative effect of mitomycin C in human breast cancer MCF-7 cells in vitro and in vivo. Acta Pharmacol Sin. 2011;32(11):1402–1410. [PMC free article] [PubMed]
52. Bayet-Robert M, Kwiatkowski F, Leheurteur M, et al. Phase I dose escalation trial of docetaxel plus curcumin in patients with advanced and metastatic breast cancer. Cancer Biol Ther. 2010;9(1):8–14.[PubMed]
53. World Health Organization . World Cancer Report 2014. Geneva: World Health Organization; 2014. Chapter 1.1.
54. Zhang N, Yin Y, Xu SJ, Chen WS. 5-Fluorouracil: mechanisms of resistance and reversal strategies. Molecules. 2008;13(8):1551–1569. [PubMed]
55. Shakibaei M, Buhrmann C, Kraehe P, Shayan P, Lueders C, Goel A. Curcumin chemosensitizes 5-fluorouracil resistant MMR-deficient human colon cancer cells in high density cultures. PLoS One. 2014;9(1):e85397. [PMC free article] [PubMed]
56. Toden S, Okugawa Y, Jascur T, et al. Curcumin mediates chemosensitization to 5-fluorouracil through miRNA-induced suppression of epithelial-to-mesenchymal transition in chemoresistant colorectal cancer. Carcinogenesis. 2015;36(3):355–367. [PMC free article] [PubMed]
57. Churchill M, Chadburn A, Bilinski RT, Bertagnolli MM. Inhibition of intestinal tumours by curcumin is associated with changes in the intestinal immune cell profile. J Surg Res. 2000;89(2):169–175.[PubMed]
58. Tunstall RG, Sharma RA, Perkins S, et al. Cyclooxygenase-2 expression and oxidative DNA adducts in murine intestinal adenomas: modification by dietary curcumin and implications for clinical trials. Eur J Cancer. 2006;42(3):415–421. [PubMed]
59. Anand P, Sundaram C, Jhurani S, Kunnumakkara AB, Aggarwal BB. Curcumin and cancer: an “old-age” disease with an “age-old” solution. Cancer Lett. 2008;267(1):133–164. [PubMed]
60. Patel BB, Gupta D, Elliott AA, Sengupta V, Yu Y, Majumdar AP. Curcumin targets FOLFOX-surviving colon cancer cells via inhibition of EGFRs and IGF-1R. Anticancer Res. 2010;30(2):319–325.[PMC free article] [PubMed]
61. Zhou X, You T, Wang WM, Zheng ZQ. Curcumin combined FOLFOX induced cell apoptosis of gastric cancer and its mechanism research. Zhongguo Zhong Xi Yi Jie He Za Zhi. 2013;33(6):810–813. Chinese [with English abstract] [PubMed]
62. Collett GP, Campbell FC. Curcumin induces c-jun N-terminal kinase-dependent apoptosis in HCT116 human colon cancer cells. Carcinogenesis. 2004;25(11):2183–2189. [PubMed]
63. Aggarwal BB, Bhatt ID, Ichikawa H, et al. Curcumin–biological and medicinal properties. In: Ravindran PN, Babu KN, Sivaraman K, editors. Turmeric: The Genus Curcuma. New York: CRC Press; 2007. pp. 297–368.
64. Xu G, Huang W, Zhang WM, et al. Effects of combined use of curcumin and catechin on cyclooxygenase-2 mRNA expression in dimethylhydrazine-induced rat colon carcinogenesis. Di Yi Jun Yi Da Xue Xue Bao. 2005;25(1):48–52. Chinese [with English abstract] [PubMed]
65. Zachariae H. Methotrexate side-effects. Br J Dermatol. 1990;122(Suppl 36):127–133. [PubMed]
66. Hossain DM, Panda AK, Chakrabarty S, et al. MEK inhibition prevents tumour-shed transforming growth factor-β-induced T-regulatory cell augmentation in tumour milieu. Immunology. 2015;144(4):561–573. [PMC free article] [PubMed]
67. Dhanasekaran S, Biswal BK, Sumantran VN, Verma RS. Augmented sensitivity to methotrexate by curcumin induced overexpression of folate receptor in KG-1 cells. Biochimie. 2013;95(8):1567–1573.[PubMed]
68. Misra R, Sahoo SK. Coformulation of doxorubicin and curcumin in poly(D,L-lactide-co-glycolide) nanoparticles suppresses the development of multidrug resistance in K562 cells. Mol Pharm. 2011;8(3):852–866. [PubMed]
69. Rajasingh J, Raikwar HP, Muthian G, Johnson C, Bright JJ. Curcumin induces growth-arrest and apoptosis in association with the inhibition of constitutively active JAK-STAT pathway in T cell leukemia. Biochem Biophys Res Commun. 2006;340(2):359–368. [PubMed]
70. Kellner C, Zunino SJ. Nitric oxide is synthesized in acute leukemia cells after exposure to phenolic antioxidants and initially protects against mitochondrial membrane depolarization. Cancer Lett. 2004;215(1):43–52. [PubMed]
71. Wu Y, Chen Y, Xu J, Lu L. Anticancer activities of curcumin on human Burkitt’s lymphoma. Zhonghua Zhong Liu Za Zhi. 2002;24(4):348–352. [PubMed]
72. Gururajan M, Dasu T, Shahidain S, et al. Spleen tyrosine kinase (Syk), a novel target of curcumin, is required for B lymphoma growth. J Immunol. 2007;178(1):111–121. [PubMed]
73. Wang BL, Shen YM, Zhang QW, et al. Co-delivery of curcumin and doxorubicin by MPEG-PCL results in improved efficacy of systemically administered chemotherapy in mice with lung cancer. Int J Nanomedicine. 2013;8:3521–3531. [PMC free article] [PubMed]
74. Lee J, Im YH, Jung HH, et al. Curcumin inhibits interferon-alpha induced NF-kappaB and COX-2 in human A549 non-small cell lung cancer cells. Biochem Biophys Res Commun. 2005;334(2):313–318.[PubMed]
75. Baharuddin P, Satar N, Fakiruddin KS, et al. Curcumin improves the efficacy of cisplatin by targeting cancer stem-like cells through p21 and cyclin D1-mediated tumour cell inhibition in non-small cell lung cancer cell lines. Oncol Rep. 2015;35(1):13–25. [PMC free article] [PubMed]
76. Park DC, Yeo SG, Shin EY, Mok SC, Kim DH. Clusterin confers paclitaxel resistance in cervical cancer. Gynecol Oncol. 2006;103(3):996–1000. [PubMed]
77. Bava SV, Sreekanth CN, Thulasidasan AK, et al. Akt is upstream and MAPKs are downstream of NF-κB in paclitaxel-induced survival signaling events, which are down-regulated by curcumin contributing to their synergism. Int J Biochem Cell Biol. 2011;43(3):331–341. [PubMed]
78. Haslehurst AM, Koti M, Dharsee M, et al. EMT transcription factors snail and slug directly contribute to cisplatin resistance in ovarian cancer. BMC Cancer. 2012;12:91. [PMC free article] [PubMed]
79. Deshpande SS, Maru GB. Effects of curcumin on the formation of benzo[a]pyrene derived DNA adducts in vitro. Cancer Lett. 1995;96(1):71–80. [PubMed]
80. Rinaldi AL, Morse MA, Fields HW, et al. Curcumin activates the aryl hydrocarbon receptor yet significantly inhibits (−)-benzo(a)pyrene-7R-trans-7,8-dihydrodiol bioactivation in oral squamous cell carcinoma cells and oral mucosa. Cancer Res. 2002;62(19):5451–5456. [PubMed]
81. Saha S, Adhikary A, Bhattacharya P, DAS T, Sa G. Death by design: where curcumin sensitizes drug-resistant tumours. Anticancer Res. 2012;32(7):2567–2584. [PubMed]
82. Dean M, Fojo T, Bates S. Tumour stem cells and drug resistance. Nat Rev Cancer. 2005;5(4):275–284.[PubMed]
83. Nautiyal J, Kanwar SS, Yu Y, Majumdar AP. Combination of dasatinib and curcumin eliminates chemo-resistant colon cancer cells. J Mol Signal. 2011;6:7. [PMC free article] [PubMed]
84. Kakarala M, Brenner DE, Korkaya H, et al. Targeting breast stem cells with the cancer preventive compounds curcumin and piperine. Breast Cancer Res Treat. 2010;122:777–785. [PMC free article][PubMed]
85. Norris L, Karmokar A, Howells L, Steward WP, Gescher A, Brown K. The role of cancer stem cells in the anti-carcinogenicity of curcumin. Mol Nutr Food Res. 2013;57(9):1630–1637. [PubMed]
86. Ramasamy TS, Ayob AZ, Myint HH, Thiagarajah S, Amini F. Targeting colorectal cancer stem cells using curcumin and curcumin analogues: insights into the mechanism of the therapeutic efficacy. Cancer Cell Int. 2015;15:96. [PMC free article] [PubMed]
87. Shehzad A, Wahid F, Lee YS. Curcumin in cancer chemoprevention: molecular targets, pharmacokinetics, bioavailability, and clinical trials. Arch Pharm (Weinheim) 2010;343(9):489–499.[PubMed]
88. Registry and Results Database of U.S. National Institutes of Health. [Accessed July, 2016]. Available from: www.clinicaltrials.gov.
89. Shao ZM, Shen ZZ, Liu CH, et al. Curcumin exerts multiple suppressive effects on human breast carcinoma cells. Int J Cancer. 2002;98(2):234–240. [PubMed]
90. Schindler R, Mentlein R. Flavonoids and vitamin E reduce the release of the angiogenic peptide vascular endothelial growth factor from human tumor cells. J Nutr. 2006;136(6):1477–1482. [PubMed]
91. Di GH, Li HC, Shen ZZ, Shao ZM, Shen ZZ, Shao ZM. Analysis of antiproliferation of curcumin on human breast cancer cells and its mechanism. Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2003;83(20):1764–1768. Chinese [with English abstract] [PubMed]
92. Bobrovnikova-Marjon EV, Marjon PL, Barbash O, Vander Jagt DL, Abcouwer SF. Expression of angiogenic factors vascular endothelial growth factor and interleukin-8/CXCL8 is highly responsive to ambient glutamine availability: role of nuclear factor-kappaB and activating protein-1. Cancer Res. 2004;64(14):4858–4869. [PubMed]
93. Yoon H, Liu RH. Effect of selected phytochemicals and apple extracts on NF-kappaB activation in human breast cancer MCF-7 cells. J Agric Food Chem. 2007;55(8):3167–3173. [PubMed]
94. Bachmeier BE, Mohrenz IV, Mirisola V, et al. Curcumin downregulates the inflammatory cytokines CXCL1 and -2 in breast cancer cells via NFkappaB. Carcinogenesis. 2008;29(4):779–789. [PubMed]
95. Hammamieh R, Sumaida D, Zhang X, Das R, Jett M. Control of the growth of human breast cancer cells in culture by manipulation of arachidonate metabolism. BMC Cancer. 2007;7:138. [PMC free article][PubMed]
96. Chen X, Hasuma T, Yano Y, et al. Inhibition of farnesyl protein transferase by monoterpene, curcumin derivatives and gallotannin. Anticancer Res. 1997;17(4A):2555–2564. [PubMed]
97. White EL, Ross LJ, Schmid SM, Kelloff GJ, Steele VE, Hill DL. Screening of potential cancer-preventing chemicals for inhibition of induction of ornithine decarboxylase in epithelial cells from rat trachea. Oncol Rep. 1998;5(3):717–722. [PubMed]
98. Ichiki K, Mitani N, Doki Y, Hara H, Misaki I, Saiki I. Regulation of activator protein-1 activity in the mediastinal lymph node metastasis of lung cancer. Clin Exp Metastasis. 2000;18(7):539–545. [PubMed]
99. Zhang J, Qi H, Wu C. Research of anti-proliferation of curcumin on A549 human lung cancer cells and its mechanism. Zhong Yao Cai. 2004;27(12):923–927. Chinese [with English abstract] [PubMed]
100. Rashmi R, Kumar S, Karunagaran D. Ectopic expression of Bcl-XL or Ku70 protects human colon cancer cells (SW480) against curcumin-induced apoptosis while their down-regulation potentiates it. Carcinogenesis. 2004;25(10):1867–1877. [PubMed]
101. Rashmi R, Kumar S, Karunagaran D. Human colon cancer cells lacking Bax resist curcumin-induced apoptosis and Bax requirement is dispensable with ectopic expression of Smac or downregulation of Bcl-XL. Carcinogenesis. 2005;26(4):713–723. [PubMed]
102. Moussavi M, Assi K, Gómez-Muñoz A, Salh B. Curcumin mediates ceramide generation via the de novo pathway in colon cancer cells. Carcinogenesis. 2006;27(8):1636–1644. [PubMed]
103. Jeong WS, Kim IW, Hu R, Kong AN. Modulation of AP-1 by natural chemopreventive compounds in human colon HT-29 cancer cell line. Pharm Res. 2004;21(4):649–660. [PubMed]
104. Chen A, Xu J, Johnson AC. Curcumin inhibits human colon cancer cell growth by suppressing gene expression of epidermal growth factor receptor through reducing the activity of the transcription factor Egr-1. Oncogene. 2006;25(2):278–287. [PubMed]
105. Lev-Ari S, Maimon Y, Strier L, Kazanov D, Arber N. Down-regulation of prostaglandin E2 by curcumin is correlated with inhibition of cell growth and induction of apoptosis in human colon carcinoma cell lines. J Soc Integr Oncol. 2006;4(1):21–26. [PubMed]
106. Sokoloski JA, Shyam K, Sartorelli AC. Induction of the differentiation of HL-60 promyelocytic leukemia cells by curcumin in combination with low levels of vitamin D3. Oncol Res. 1997;9(1):31–39.[PubMed]
107. Pan MH, Chang WL, Lin-Shiau SY, Ho CT, Lin JK. Induction of apoptosis by garcinol and curcumin through cytochrome c release and activation of caspases in human leukemiaHL-60 cells. J Agric Food Chem. 2001;49(3):1464–1474. [PubMed]
108. Bielak-Mijewska A, Piwocka K, Magalska A, Sikora E. P-glycoprotein expression does not change the apoptotic pathway induced by curcumin in HL-60 cells. Cancer Chemother Pharmacol. 2004;53(2):179–185. [PubMed]
109. Mukherjee Nee Chakraborty S, Ghosh U, Bhattacharyya NP, Bhattacharya RK, Dey S, Roy M. Curcumin induced apoptosis in human leukemia cell HL-60 is associated with inhibition of telomerase activity. Mol Cell Biochem. 2007;297(1–2):31–39. [PubMed]
110. Pae HO, Jeong SO, Jeong GS, et al. Curcumin induces pro-apoptotic endoplasmic reticulum stress in human leukemia HL-60 cells. Biochem Biophys Res Commun. 2007;353(4):1040–1045. [PubMed]
111. Ghosh AK, Kay NE, Secreto CR, Shanafelt TD. Curcumin inhibits prosurvival pathways in chronic lymphocytic leukemia B cells and may overcome their stromal protection in combination with EGCG. Clin Cancer Res. 2009;15(4):1250–1258. [PMC free article] [PubMed]
112. Chen Y, Wu Y, He J, Chen W. The experimental and clinical study on the effect of curcumin on cell cycle proteins and regulating proteins of apoptosis in acute myelogenous leukemia. J Huazhong Univ Sci Technolog Med Sci. 2002;22(4):295–298. [PubMed]
113. Woo JH, Kim YH, Choi YJ, et al. Molecular mechanisms of curcumin-induced cytotoxicity: induction of apoptosis through generation of reactive oxygen species, down-regulation of Bcl-XL and IAP, the release of cytochrome c and inhibition of Akt. Carcinogenesis. 2003;24(7):1199–1208. [PubMed]
114. Shankar S, Chen Q, Sarva K, Siddiqui I, Srivastava RK. Curcumin enhances the apoptosis-inducing potential of TRAIL in prostate cancer cells: molecular mechanisms of apoptosis, migration and angiogenesis. J Mol Signal. 2007;2:10. [PMC free article] [PubMed]
115. Shi P, Chen WW, Hu XY, et al. Up-regulates the expression of maspin gene in prostate cancer cell line LNCaP. Yao Xue Xue Bao. 2006;41(12):1152–1156. Chinese [with English abstract] [PubMed]
116. Chaudhary LR, Hruska KA. Inhibition of cell survival signal protein kinase B/Akt by curcumin in human prostate cancer cells. J Cell Biochem. 2003;89(1):1–5. [PubMed]
117. Deeb D, Jiang H, Gao X, et al. Curcumin [1,7-bis(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-1-6-heptadine-3,5-dione; C21H20O6] sensitizes human prostate cancer cells to tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand/Apo2L-induced apoptosis by suppressing nuclear factor-kappaB via inhibition of the prosurvival Akt signaling pathway. J Pharmacol Exp Ther. 2007;321(2):616–625. [PubMed]
118. Kim JH, Xu C, Keum YS, Reddy B, Conney A, Kong AN. Inhibition of EGFR signaling in human prostate cancer PC-3 cells by combination treatment with beta-phenylethyl isothiocyanate and curcumin. Carcinogenesis. 2006;27(3):475–482. [PubMed]
119. Wei SC, Lin YS, Tsao PN, Wu-Tsai JJ, Wu CH, Wong JM. Comparison of the anti-proliferation and apoptosis induction activities of sulindac, celecoxib, curcumin, and nifedipine in mismatch repair-deficient cell lines. J Formos Med Assoc. 2004;103(8):599–606. [PubMed]
120. Reddy S, Rishi AK, Xu H, Levi E, Sarkar FH, Majumdar AP. Mechanisms of curcumin- and EGF-receptor related protein (ERRP)-dependent growth inhibition of colon cancer cells. Nutr Cancer. 2006;55(2):185–194. [PubMed]
121. Roy M, Chakraborty S, Siddiqi M, Bhattacharya RK. Induction of apoptosis in tumor cells by natural phenolic compounds. Asian Pac J Cancer Prev. 2002;3(1):61–67. [PubMed]
122. Divya CS, Pillai MR. Antitumor action of curcumin in human papillomavirus associated cells involves downregulation of viral oncogenes, prevention of NFkB and AP-1 translocation, and modulation of apoptosis. Mol Carcinog. 2006;45(5):320–332. [PubMed]
123. Yu Z, Shah DM. Curcumin down-regulates Ets-1 and Bcl-2 expression in human endometrial carcinoma HEC-1 A cells. Gynecol Oncol. 2007;106(3):541–548. [PubMed]
124. Khafif A, Hurst R, Kyker K, Fliss DM, Gil Z, Medina JE. Curcumin: a new radio-sensitizer of squamous cell carcinoma cells. Otolaryngol Head Neck Surg. 2005;132(2):317–321. [PubMed]
125. Atsumi T, Murakami Y, Shibuya K, Tonosaki K, Fujisawa S. Induction of cytotoxicity and apoptosis and inhibition of cyclooxygenase-2 gene expression, by curcumin and its analog, alpha-diisoeugenol. Anticancer Res. 2005;25(6B):4029–4036. [PubMed]
126. Thompson KH, Böhmerle K, Polishchuk E, et al. Complementary inhibition of synoviocyte, smooth muscle cell or mouse lymphoma cell proliferation by a vanadyl curcumin complex compared to curcumin alone. J Inorg Biochem. 2004;98(12):2063–2070. [PubMed]
127. Skommer J, Wlodkowic D, Pelkonen J. Cellular foundation of curcumin-induced apoptosis in follicular lymphoma cell lines. Exp Hematol. 2006;34(4):463–474. [PubMed]
128. Uddin S, Hussain AR, Manogaran PS, et al. Curcumin suppresses growth and induces apoptosis in primary effusion lymphoma. Oncogene. 2005;24(47):7022–7030. [PubMed]
129. Choudhuri T, Pal S, Agwarwal ML, Das T, Sa G. Curcumin induces apoptosis in human breast cancer cells through p53-dependent Bax induction. FEBS Lett. 2002;512(1–3):334–340. [PubMed]
130. Mackenzie GG, Queisser N, Wolfson ML, Fraga CG, Adamo AM, Oteiza PI. Curcumin induces cell-arrest and apoptosis in association with the inhibition of constitutively active NF-κB and STAT3 pathways in Hodgkin’s lymphoma cells. Int J Cancer. 2008;123(1):56–65. [PubMed]
131. Shanker A, Brooks AD, Tristan CA, et al. Treating metastatic solid tumors with bortezomib and a tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand receptor agonist antibody. J Natl Cancer Inst. 2008;100(9):649–662. [PMC free article] [PubMed]
132. Hussain AR, Ahmed M, Al-Jomah NA, et al. Curcumin suppresses constitutive activation of nuclear factor-kappa B and requires functional Bax to induce apoptosis in Burkitt’s lymphoma cell lines. Mol Cancer Ther. 2008;7(10):3318–3329. [PubMed]
133. Singh M, Singh N. Molecular mechanism of curcumin induced cytotoxicity in human cervical carcinoma cells. Mol Cell Biochem. 2009;325(1–2):107–119. [PubMed]
134. Lin SS, Huang HP, Yang JS, et al. DNA damage and endoplasmic reticulum stress mediated curcumin-induced cell cycle arrest and apoptosis in human lung carcinoma A-549 cells through the activation caspases cascade- and mitochondrial dependent pathway. Cancer Lett. 2008;272(1):77–90.[PubMed]

Articles from Journal of Experimental Pharmacology are provided here courtesy of Dove Press