Arhive etichetă | VITAMINA C

Vitamina C intravenoasă în doze mari, un agent multi-ținta promițător în tratamentul cancerului

Abstract

Dovezile crescânde indică faptul că vitamina C are potențialul de a fi un agent puternic anticancerigen atunci când este administrată intravenos și în doze mari (IVC cu doze mari). Studiile clinice de fază incipientă au confirmat siguranța și au indicat eficacitatea IVC în eradicarea celulelor tumorale de diferite tipuri de cancer. În ultimii ani, efectele de țintire multiplă ale vitaminei C au fost dezlegate, demonstrând un rol ca agent citotoxic prooxidativ, specific cancerului, regulator epigenetic anticancer și modulator imunitar, inversând tranziția epitelial-mezenchimală, inhibând hipoxia și oncogenul. semnalizarea kinazei și stimularea răspunsului imun. Mai mult, IVC cu doze mari este puternică ca tratament adjuvant pentru cancer, acționând sinergic cu multe (chimio) terapii standard, precum și o metodă de atenuare a efectelor secundare toxice ale chimioterapiei. În ciuda raționamentului și a dovezilor ample, lipsesc date clinice puternice și studii de fază III. Prin urmare, este nevoie de o conștientizare mai extinsă a utilizării acestui tratament foarte promițător, netoxic pentru cancer în cadrul clinic. În această revizuire, oferim o imagine de ansamblu elaborată a studiilor preclinice și clinice care utilizează IVC cu doze mari ca agent anti-cancer, precum și o evaluare detaliată a principalelor mecanisme moleculare cunoscute implicate. Un accent special este pus pe studiile globale de profilare moleculară în acest sens. În plus, este prezentată o perspectivă asupra implicațiilor viitoare ale dozei mari de vitamina C în tratamentul cancerului și sunt discutate recomandări pentru cercetări ulterioare. tratamentul cancerului netoxic în cadrul clinic. În această revizuire, oferim o imagine de ansamblu elaborată a studiilor preclinice și clinice care utilizează IVC cu doze mari ca agent anti-cancer, precum și o evaluare detaliată a principalelor mecanisme moleculare cunoscute implicate. Un accent special este pus pe studiile globale de profilare moleculară în acest sens. În plus, este prezentată o perspectivă asupra implicațiilor viitoare ale dozei mari de vitamina C în tratamentul cancerului și sunt discutate recomandări pentru cercetări ulterioare. tratamentul cancerului netoxic în cadrul clinic

J Exp Clin Cancer Res. 2021; 40: 343.

Publicat online 2021 Oct 30. doi:  10.1186/s13046-021-02134-y

PMCID: PMC8557029PMID: 

34717701Franziska Böttger , 



# Andrea Vallés-Martí , 

# Loraine Cahn , și 

Connie R. Jimenez 

 Informații despre autor Note despre articol 

Informații privind drepturile de autor și licență 

Declinare a răspunderii

Date asociate

Declarație de disponibilitate a datelor

fundal

Vitamina C (VitC), cunoscută și sub numele de acid ascorbic sau ascorbat, este o vitamină esențială solubilă în apă care joacă un rol important în fiziologia umană. Majoritatea funcțiilor sale fiziologice implică capacitatea sa de a acționa ca antioxidant sau ca cofactor pentru o mare varietate de reacții enzimatice, contribuind astfel la stabilizarea structurii terțiare a colagenului, sintezei norepinefrinei și absorbției fierului [ 1 , 2 ]. Datele emergente arată că VitC este, de asemenea, un cofactor pentru hidroxilaze nou caracterizate din familia dioxigenazelor 2-oxoglutarat dependente de Fe care reglează transcripția genelor și căile de semnalizare celulară [ 3 ] , 4 ]]. În plus, celulele imune acumulează concentrații mari de VitC, subliniind funcția sa cheie în diferite procese din cadrul sistemului imunitar [ 5 ]. Este important, în timp ce majoritatea speciilor de vertebrate pot sintetiza acid ascorbic, oamenii nu pot și, prin urmare, sunt dependenți de consumul oral de VitC.

Conceptul de utilizare a VitC ca agent terapeutic pentru îngrijirea cancerului a fost introdus pentru prima dată de chimistul Linus Pauling, laureat cu dublu premiu Nobel, și de medicul Ewan Cameron, cu aproape 50 de ani în urmă [ 6-8 ] Mai exact, Pauling și Cameron au publicat o serie de rapoarte clinice care au indicat rate de supraviețuire semnificativ prelungite ale pacienților cu cancer terminal tratați cu doze farmacologice de VitC (10 g/zi prin perfuzie intravenoasă timp de aproximativ 10 zile și pe cale orală după aceea) în comparație cu controalele istorice comparate care au făcut-o. nu primesc VitC. Aceleași cantități de VitC în doze mari administrate pe cale orală numai în studiile randomizate dublu-orb de control placebo nu au putut confirma acest răspuns favorabil în cancerul uman avansat [ 9 , 10 ]]. Aici se află esența multor controverse privind implementarea VitC în tratamentul cancerului în ultimele decenii. Prin urmare, trebuie făcută o distincție importantă între VitC (OC) administrat oral, care ating concentrații plasmatice maxime de cel mult 220 μmol/L de sânge și IVC farmacologic sau în doze mari, care generează concentrații plasmatice în intervalul milimolar (≥ 15 mmol). /L) [ 11 – 13 ], care este necesar pentru a ucide celulele canceroase pe baza studiilor preclinice.

În lumina acestui fapt, IVC cu doze mari a reapărut ca un agent anticancer puternic în ultimele două decenii, cu câteva studii clinice de fază I și câteva de fază II raportând tolerabilitate și siguranță ridicate, cu semne promițătoare de eficacitate în tratament. de diferite tipuri de cancer, fie ca monoterapie, fie ca terapie combinată [ 14 – 16 ]. În plus, există dovezi clinice puternice pentru capacitatea IVC de a reduce efectele secundare legate de chimioterapie, cum ar fi oboseala, și de a îmbunătăți calitatea vieții și în cadrul îngrijirilor paliative [ 17 – 19 ].

Scopul acestei revizuiri este de a crea o imagine de ansamblu actualizată a celor mai importante cercetări efectuate în domeniul VitC cu doze mari și al terapiei cancerului. În primul rând, este discutată utilizarea monoterapiei și terapiei combinate cu VitC în doze mari în cadrul preclinic și clinic, urmată de o discuție despre mecanismele moleculare care s-au dovedit a fi implicate în activitatea anticancer prezentată de VitC. Mai exact, va fi evidențiată contribuția unor studii globale emergente de profilare bazate pe proteomică, transcriptomică și metabolomică la aceste perspective. În acest sens, constatările noastre vor oferi o perspectivă asupra cercetărilor viitoare, examinând lacunele actuale în cunoștințele noastre și abordând limitările cercetării în cadrul clinic și necesitatea unor studii clinice mai extinse. De asemenea,

Mergi la:

VitC în doză mare ca agent unic

Studiile clinice de pionierat care au inițiat interesul pentru VitC ca agent anticancer [ 6 – 8 ] au folosit VitC ca agent unic. De atunci, un număr mare de studii clinice și preclinice au explorat doze mari de VitC. În această secțiune, rezumăm pe scurt studiile preclinice și clinice ale VitC ca monoterapie înainte de a elabora mai multe despre studiile de terapie combinată.

Studii preclinice de monoterapie cu VitC

Un număr mare de studii au arătat încurajarea activității anticanceroase a VitC la concentrații milimolare (~ 1–20 mM) în modele preclinice de diferite tipuri de cancer [ 15 ]. Cele mai investigate au fost leucemia [ 20 – 24 ], cancerul de colon [ 25 – 32 ], melanomul [ 33 – 37 ], cancerul pancreatic [ 14 , 31 , 38 ] și cancerul de prostată [ 39 – 41 ]. Rezultate similare au fost descrise pentru tratamentul cancerului pulmonar fără celule mici (NSCLC) [ 16 ], cancerului de sân [ 31 , 42 ], cancerului ovarian [31 , 43 , 44 ], carcinom hepatocelular [ 45 , 46 ], mezoteliom malign [ 47 , 48 ], cancer tiroidian [ 49 , 50 ], carcinom bucal cu celule scuamoase [ 51 ], neuroblastomul [ 52 ] și gliomul dificil. pentru a trata glioblastom multiform (GBM) [ 16 , 53 , 54 ].

Un exemplu notabil al progresului în cercetarea preclinică VitC este munca recentă în tumorile conduse de homolog oncogene virale (KRAS) cu sarcomul de șobolan Kirsten greu de tratat, cum ar fi cancerul colorectal mutant KRAS (CRC) [ 25 , 27 , 32 ] . Pe baza studiilor anterioare ale lui Yun et al. [ 32 ] și Aguilera și colab. [ 25 ], Cenigaonandia-Campillo et al. [ 27] au folosit doze crescute de VitC (5–10 mM) în tumorile CRC mutante KRAS, atât in vitro, cât și in vivo. Ei au arătat că VitC a fost capabil să vizeze aberațiile metabolice comune prin scăderea nivelurilor de adenozin trifosfat (ATP) și transportor de glucoză 1 (GLUT-1), precum și prin disiparea potențialului membranei mitocondriale, care ar putea sensibiliza celulele CRC mutante KRAS la tratamentele curente, cum ar fi ca chimioterapie. Având în vedere importanța dezvoltării unor tratamente mai bune pentru pacienții cu tumori determinate de KRAS, combinațiile netoxice cu VitC sunt, de asemenea, explorate și vor fi discutate în următoarea secțiune 2.

În majoritatea tipurilor de cancer, majoritatea studiilor in vivo au arătat inhibarea creșterii tumorii (40-60%) prin utilizarea de doze crescute de ascorbat (1-4 g/kg) fie intravenos (IV) fie intraperitoneal (IP) [1]. 15 , 55 – 57 ]. Important, pentru a menține nivelurile de VitC în interiorul tumorii, administrarea zilnică este cel mai optim program [ 56 ]. Prin utilizarea acestor doze și frecvență, VitC a redus cu succes și/sau a afectat formarea metastazelor (50–90%) [ 33 , 39 , 43 , 58 – 61 ].

În ceea ce privește siguranța și tolerabilitatea, mai multe studii au arătat că VitC în doze mari nu crește nivelurile de toxicitate in vivo, dar protejează de alte efecte secundare ale tratamentului atunci când este utilizat ca agent adjuvant [ 15 , 62 – 64 ].

În general, studiile efectuate in vitro și in vivo folosind VitC în doze mari ca agent unic într-un număr mare de tipuri de cancer, au arătat că este un agent anti-cancer promițător care afectează atât creșterea tumorii, cât și metastaza.

Studii clinice de monoterapie VitC

Studiile clinice de monoterapie care administrează VitC în doze mari la pacienții cu diferite tipuri de afecțiuni maligne avansate raportează că această terapie este sigură, nedemonstrând nicio toxicitate semnificativă la doze de până la 3 g/kg [ 13 ] (Tabelul). 2). Aceste studii au demonstrat în plus că, la dozele date, nivelurile plasmatice de ascorbat de peste 10 mM ar putea fi susținute timp de câteva ore și au observat concentrații sanguine maxime realizabile de până la 49 mM [ 13 ]. Evenimentele adverse de gradul 3 sau mai mare posibil legate de tratamentul cu IVC au fost raportate în doar 1-2 cazuri per studiu (cu 17-24 de pacienți incluși per studiu, vezi tabelul​Masa 2),2), cele mai frecvente fiind hipokaliemia [ 13 , 65 ], hipernatremia [ 13 ], hipertensiunea arterială și anemia [ 66 ]. Riordan şi colab. [ 65 ] a raportat în plus un caz de pietre la rinichi la un pacient CRC metastatic cu antecedente de calculi renali, sugerând că IVC poate fi contraindicată la pacienții cu disfuncție renală. Nielsen și colab. [ 66 ] au raportat câte un caz de embolie pulmonară și pneumonie fiecare, ambele putând fi, de asemenea, atribuite bolii de bază, deoarece se știe că cancerul crește riscul de evenimente tromboembolice. Hoffer și colab. [ 12 ]. nu au raportat toxicități de gradul 3 sau mai mare.

masa 2

Au publicat 16 studii clinice care utilizează IVC în doze medii până la mari ca terapie anticancer

Tip (tipuri) de cancerAlocare/FazăIntervențiiVitC doza IV aSchema de dozare și injecție VitCNu paciențiiRezultateConcluzii/ComentariuRef.
Monoterapia IVC
 Cancerele avansateUn singur grup, faza 1Monoterapia IVCînalt30–110 g/m2 (0,8–3,0 g/kg), 4x/săptămână, 4 săptămâni(ambele consecutive), viteza de 1 g/min17Toate dozele au fost bine tolerate. Dozele de 70, 90 și 110 g/m2 au menținut niveluri la sau peste 10–20 mM timp de 5–6 ore (Cmax 49 mM). Fără răspuns antitumoral obiectivDoza recomandată pentru studiile viitoare este de 70–80 g/m2 (= 1,9–2,2 g/kg) pe baza Cmax13 , 125 ]
Un singur grup, faza 1Monoterapia IVCînalt0,4–1,5 g/kg, 3x/săptămână, cicluri de tratament de 4 săptămâni; doză orală de 500 mg de două ori pe zi în zilele fără perfuzie24Bine tolerat, fără toxicitate semnificativă; doza de 1,5 g/kg susține concentrațiile plasmatice de acid ascorbic > 10 mM timp de > 4 ore (Cmax 26 mM); 2 pacienți cu boală stabilă neașteptatăDoza recomandată de fază 2 este de 1,5 g/kg; ascorbatul poate fi necesar să fie combinat cu molecule citotoxice sau alte molecule redoxactive pentru a fi un tratament eficient12 ], fără identificator ClinicalTrial.gov
Un singur grup, Faza nsMonoterapia IVCmediu0,15–0,71 g/kg/zi, perfuzie continuă până la 8 săptămâni24Terapia IVC relativ sigură, doar puține și minore evenimente adverse observate; S-au atins concentrații plasmatice de ascorbat de ordinul a 1 mMSunt justificate studii clinice suplimentare cu doze mari de IVC65 ], fără identificator ClinicalTrial.gov
 ProstataFaza 2Monoterapia IVCmediu5 g săptămâna 1, 30 g săptămâna 2 și 60 g săptămâna 3–12; doză orală zilnică de 500 mg începând după prima perfuzie timp de 26 de săptămâni23Niciun pacient nu a atins obiectivul principal de reducere cu 50% a PSA; în schimb, în ​​săptămâna 12 a fost înregistrată o creștere medie a PSA de 17 μg/L; nu au fost observate semne de remisie a bolii; doza țintă de 60 g AA IV a produs o concentrație plasmatică maximă de AA de 20,3 mM [ 126 ]Acest studiu nu sprijină utilizarea AA intravenoasă în afara studiilor clinice66 , 126 , 127 ]
Terapie combinată IVC – Chimioterapia și radioterapie
 Cancerele avansateUn singur grup, Faza 1/2IVC + chimioterapie citotoxică standard de îngrijireînalt1,5 g/kg, de 2 sau 3 ori pe săptămână14Chimioterapia IVC este non-toxică și în general bine tolerată; răspunsuri individuale extrem de favorabile găsite la pacienții cu cancer de tract biliar, col uterin și cap și gât, pacienții cu cancer colorectal fără beneficiiNici nu dovedește și nici nu infirmă valoarea IVC în terapia cancerului; ilustrează potențialul de „descoperire în practica clinică”83 , 128 ]
 GlioblastomUn singur grup, faza 1IVC + RT + temozolomidă (TMZ)înaltFaza de radiație: 15–125 g, 3x pe săptămână, 7 săptămâni; Faza adjuvantă: creșterea dozei până la atingerea nivelului plasmatic de 20 mM, de 2 ori pe săptămână, 28 de săptămâni13Sigur și bine tolerat; niveluri plasmatice vizate de ascorbat de 20 mmol/L atinse în cohorta de 87,5 g; OS și PFS favorabile în comparație cu controalele istorice (numai RT + TMZ)Studiu clinic de fază 2 inițiat ( NCT02344355 ), în prezent activ, nerecrutant16 , 129 , 130 ]
 NSCLCUn singur grup, faza 2IVC + carboplatin + paclitaxelînalt75 g, de 2 ori pe săptămână14Creșterea controlului bolii și a ratelor de răspuns obiectivÎncă se recrutează ( NCT02420314 ), vezi tabelul​Tabelul 3316 , 133 ]
 OvarianFaza 1/2a, randomizatBrațul 1: IVC + carboplatin + paclitaxelBrațul 2: numai carboplatină + paclitaxelînaltCreșterea dozei până la 75 sau 100 g, cu concentrația plasmatică maximă țintă de 350 până la 400 mg/dl (20 până la 23 mM), de 2x/săptămână, timp de 12 luni (din care primele 6 luni împreună cu chimioterapie)25PFS mai lungă și toxicități substanțial scăzute în comparație cu brațul de control fără Vit C; tendință către sistemul de operare median îmbunătățitStudiul nu este alimentatpentru detectarea eficacității, mai marestudiile clinice justificate63 , 145 ]
 PancreaticUn singur grup, Faza 1/2aIVC + gemcitabinăînaltCreșterea dozei de 25–100 g în faza I, 75–100 g în faza II, de 3 ori pe săptămână, timp de 4 săptămâni14Bine tolerat, fără influență semnificativă clinic asupra farmacocineticii gemcitabineiEste necesar un studiu de fază 2/3 pentru a detectaeficacitatea și beneficiul IVC14 , 146 ]
Un singur grup, faza 1IVC + RT + gemcitabinăînalt50–100 g zilnic în timpul RT, 6 săptămâni16Sigur și bine tolerat, cu sugestii de eficacitate; OS și PFS crescut comparativ cu media instituțională; 100 g determinat a fi MTD, 75 g selectate ca doză recomandată de fază IIEste indicat un studiu de fază 2110 , 147 ]
Faza 2, randomizatBrațul 1: IVC + G-FLIP/G-FLIP-DMBrațul 2: numai G-FLIP/G-FLIP-DMînalt75–100 g, 1–2 ori pe săptămână, cu GFLIP la fiecare 2 săptămâni până la progresie26Sigur și bine tolerat. Poate evita ratele standard de 20-40% de toxicități severeNumai rezumat, nu sunt afișate date148 , 149 ]
Un singur grup, faza 1IVC + gemcitabinăînalt50–125 g, de 2 ori pe săptămână pentru a atinge nivelul plasmatic țintă de ≥350 mg/dL (≥20 mM)9Bine tolerat cu sugestii de eficacitate; au fost atinse niveluri plasmatice de 20–30 mM cu doze cuprinse între 0,75–1,75 g/kgEste indicat un studiu de fază 282 , 150 ]
Terapia combinată IVC – Terapie țintită
 Colorectal, gastricUn singur grup, faza 1IVC + mFOLFOX6 sau FOLFIRI (partea 1);IVC + mFOLFOX6 ± bevacizumab (partea 2)înaltFaza de creștere a dozei (partea 1): 0,2–1,5 g/kg, o dată pe zi, zilele 1–3, într-un ciclu de 14 zile până la atingerea MTD;Faza de extindere a vitezei (partea 2): MTD sau la 1,5 g/kg dacă MTD nu este atins36(30 colorectal,6 gastrice)MTD nu a fost atins; fără DLT; profil de siguranță favorabil și eficacitate preliminarăDoza recomandată pentru studii viitoare 1,5 g/kg/zi; extins la studiul de faza 3151 , 152 ]
 PancreaticUn singur grup, faza 1IVC + gemcitabină + erlotinibînalt50–100 g, 3x/săptămână, 8 săptămâni9Contracția tumorii la 8/9 pacienți; concentrații maxime de acid ascorbic până la 30 mmol/L în grupul cu cea mai mare dozăStudiu de fază 2 cu o perioadă de tratament mai lungă, doza de 100 g este justificată153 , 154 ]
 Limfomul non-Hodgkin cu celule BUn singur grup, faza 1Regimul IVC + CHASERînalt75 g sau 100 g de 5 ori în 3 săptămâni3Doză pentru întregul corp de 75 g sigură și suficientă pentru a atinge o concentrație serică eficientă (> 15 mM (264 mg/dl)Fără număr NCT; Este indicat un studiu de fază II155 ], fără identificator ClinicalTrial.gov
Terapia combinată IVC – Combinații cu terapii nefarmaceutice emergente
 NSCLCFaza 1/2, randomizatBrațul 1: IVC + mEHT + BSCBrațul 2: BSC singurînalt1 g/kg, 1,2 g/kg sau 1,5 g/kg, 3x/săptămână timp de 8 săptămâni (Faza 1); 1 g/kg, 3x/săptămână, 25 de tratamente în total (Faza 2)97Tratamentul IVC concomitent cu mEHT este sigur și a îmbunătățit calitatea de vie a pacienților cu NSCLC (Faza 1, Ou și colab., 2017); PFS, OS și QoL prelungite semnificativ (Faza 2)IVC + mEHT este un tratament fezabil în NSCLC avansat156 – 158 ]

Deschide într-o fereastră separată

Sunt prezentate cele 16 studii publicate care utilizează IVC cu doze medii până la mari dintr-un total de 34 de studii publicate. Toate cele 34 de studii, inclusiv cele care utilizează VitC în doză mică sau orală, sunt rezumate în Fig.​Fig.3.3. Intrările sunt ordonate în primul rând după tipul de tratament combinat și, în al doilea rând, după tipul de cancer

a Doză mare ≥1 g/kg, doză mică ≤10 g doză pentru tot corpul

ns, nespecificat; g/kg × 37 = g/m2 (1,5 g/kg = 56 g/m2); G-FLIP/G-FLIP-DM: Gemcitabină în doză mică, fluorouracil, leucovorină, irinotecan și oxaliplatin/ G-FLIP + docetaxel în doză mică și mitomicina C; Regimul CHASER: Rituximab, ciclofosfamidă, citarabină, etoposidă și dexametazonă; mFOLFOX6/FOLFIRI, oxaliplatin, leucovorin și 5-fluorouracil/irinotecan, leucovorin și 5-fluorouracil

Pe lângă faptul că este sigur și bine tolerat, răspunsul antitumoral obiectiv nu a fost observat în niciunul dintre aceste studii de monoterapie IVC. În timp ce Stephenson și colab. [ 13 ], Hoffer şi colab. [ 12 ] și Riordan și colab. [ 65 ] a raportat 3 (din 16), 2 (din 24) și 1 (din 24), respectiv pacienți cu boală stabilă, studiul lui Nielsen și colab. [ 66 ] nu au raportat semne de remisiune sau stabilizare a bolii. Ultimul rezultat este probabil legat de faptul că atât doza, cât și frecvența administrării (maximum de 60 g doză pentru întregul corp administrată o dată pe săptămână timp de 12 săptămâni) au fost considerabil mai mici în comparație cu celelalte studii (aici, au fost administrate până la 3 g/kg). de cel puțin 3 ori pe săptămână, timp de până la 8 săptămâni, vezi tabelul​Masa 2).2). Acestea fiind spuse, o serie de rapoarte de caz promițătoare au raportat un timp de supraviețuire neașteptat de lung și, în unele cazuri, chiar regresia completă a tumorii a bolii avansate sau metastatice [ 67-72 ] . În studiile viitoare, profilarea moleculară a acestor respondenți excepționali ar fi de mare valoare pentru a explora caracteristicile moleculare care fac anumite tumori mai sensibile la IVC.

În prezent, un studiu de fază II este în desfășurare prin care efectul monoterapiei cu VitC în doze mari (1,25 g/kg) este studiat în tumorile colorectale, pancreatice și pulmonare rezecabile sau metastatice (Tabel 3). Obiectivul studiului este de a investiga efectul asupra răspunsului tumoral patologic în tumorile rezecabile și de a observa răspunsul tumoral obiectiv în tumorile metastatice mutante KRAS sau BRAF ( NCT03146962 ) [ 73 ]. În plus, un efort cu doză medie în cancerul vezicii urinare ( NCT04046094 ) [ 74 ] precum și mai multe studii de monoterapie orală și/sau cu doze mici în tumori nesolide ( NCT03682029 )( NCT03613727 )( NCT03964688 – 775 ) [ 77 ] în prezent, în conformitate cu datele preclinice promițătoare privind aceste din urmă tipuri de cancer [ 21 , 78 ].

Tabelul 3

16 studii clinice în curs de desfășurare folosind IVC în doze medii până la mari ca terapie anticancer

Tip(uri) de cancerNumărul NCTAlocare/
Fază
IntervențiiTip de terapie combinatăDoza de VitC IV*Doza VitC și programul de administrareÎnscriere estimatăRezultat(e) primar(e)
colorectalNCT04516681131 ]Randomizat, faza 3Bratul 1: Acid ascorbic + chimioterapieBrațul 2: Chimioterapia în monoterapie (FOLFOXIRI+/− bevacizumab)Chimioterapie + țintităînalt1,5 g/kg/zi, D1–3, la fiecare 2 săptămâni400Rata de răspuns obiectiv
Colorectal, pancreatic, pulmonarNCT0314696273 ]Un singur grup, faza 2Cohorta A: VitC timp de 2-4 săptămâni consecutiveCohorta 2: VitC până la 6 luniCohorta 3: VitC timp de 1-2 săptămâni înainte și după radioembolizarea Y90 a metastazelor hepaticeREînalt1,25 g/kg timp de 4 zile/săptămână50Răspuns patologic (cohorta A)Rata de control al bolii la 3 luni (DCR) (cohorta B)Doza maximă tolerată (cohorta C)
Hepatocelular, pancreatic, gastric, colorectalNCT04033107132 ]Un singur grup, faza 2VitC + metformințintitînalt1,5 g/kg, D1–3, la fiecare 2 săptămâni30Supraviețuire fără progresie
PlămânNCT02420314133 ]Un singur grup, faza 2Acid ascorbic + paclitaxel + carboplatinăChimioterapieînalt75 g, de două ori/săptămână57Răspunsul tumorii
PlămânNCT02905591134 ]Un singur grup, faza 2Ascorbat + chemoRT (radioterapie + paclitaxel + carboplatin)Chimio-RTînalt75 g, de 3 ori/săptămână46Rata de progresie
LimfomNCT03602235135 ]Un singur grup, faza 1VitC + melfalanChimioterapieînalt50 g, 75 g și 100 g(metoda 3 + 3 cohorte)9Numărul de evenimente adverse legate de tratament
LimfomNCT03418038136 ]Randomizat, faza 2Brațul 1: Acid ascorbic + chimioterapie combinatăBrațul 2: Placebo + chimioterapie combinată (rituximab + ifosfamidă + carboplatină + etoposidă D1–3; rituximab + cisplatină + citarabină + dexametazonă dacă MR sau SD după 2 cure)Brațul 3: Acid ascorbic + chimioterapie combinată (ifosfamidă + carboplatină + etoposidă sau cisplatină + citarabină + dexametazonă sau gemcitabină + dexametazonă + cisplatină sau gemcitabină + oxaliplatin sau oxaliplatin + citarabină + dexametazonă)Chimio + țintit + corticosteroiziînaltDoză mare ( ns ) în zilele 1, 3, 5, 8, 10, 12, 15, 17 și 19, chimioterapie combinată în zilele 1–3;tratamentul se repetă la fiecare 21 de zile pentru până la 4 cure151Rata generală de răspuns
PancreaticNCT02905578137 ]Randomizat, faza 2Brațul 1: Ascorbat + chimioterapieBrațul 2: Chimioterapia în monoterapie (gemcitabină + nab-paclitaxel)Chimioterapieînalt75 g, de trei ori/săptămânal timp de 4 săptămâni65Supraviețuirea generală
PancreaticNCT04150042138 ]Un singur grup, faza 1VitC + chimioterapie/tratament cu celule stem (melfalan + carmustina + vitamina B12B + etanol)Chimio + Supliment alimentarînaltCreșterea dozei începând cu 3 g/m^2 și crescând la maximum 8 g/m^210Rata de mucozită, rata de grefare a Neutrofilelor +evenimente adverse, printre altele
PancreaticNCT03410030139 ]Un singur grup, Faza 1/2Acid ascorbic + nab-paclitaxel + cisplatin + gemcitabinăChimioterapieînaltconcentrație plasmatică ≥ 20 mM36Faza IB: doza recomandată pentru faza II (pentru a ajunge la ≥20 mM)Faza II: rata de control al bolii
ProstataNCT02516670140 ]Randomizat, faza 2Brațul 1: Ascorbat + DocetaxelBrațul 2: Placebo + DocetaxelChimioterapieînalt1 g/kg, de 3 ori/saptamana69Apariția scăderii PSA de > = 50% + evenimente adverse
Celula RenalăNCT03334409141 ]Randomizat, faza 2Brațul 1: Acid ascorbic + inhibitor de tirozin kinazaBrațul 2: inhibitor de tirozin kinază singur (Pazopanib)țintitînalt1 g/kg de 3 ori/săptămână91Rata fără eșec al tratamentului
SarcomNCT04634227142 ]Un singur grup, faza incipientă 1Ascorbat + gemcitabinăChimioterapieînaltDoza de 75 g pe D1–2, până la concentrația serică țintă între 20 și 30 mM (în caz contrar, doza maximă de 125 g)20Supraviețuire fără progresie
SarcomNCT03508726143 ]Un singur grup, Faza 1/2Ascorbat + radioterapieRTînalt75 g, de trei ori/săptămână25Incidența toxicităților limitatoare de doză (DLT) + răspuns tumoral
Vezica urinaraNCT0404609474 ]Un singur grup, Faza 1/2Acid ascorbicmediu25 g, de 2 ori/săptămână timp de 4 săptămâni21Stadializarea patologică post-tratament
PlămânNCT03799094144 ]Randomizat, faza 1/2Brațul 1: VitC + inhibitor de tirozin kinazaBrațul 2: inhibitor de tirozin kinaza singur (osimertinib, erlotinib sau gefitinib)țintitmediu30 g o dată/săptămână150Supraviețuire fără progresie

Deschide într-o fereastră separată

Sunt prezentate cele 16 studii care utilizează IVC cu doze medii până la mari dintr-un total de 23 de studii în curs de recrutare (starea din februarie 2021), astfel cum sunt preluate din baza de date clinicaltrials.gov (vezi și Fig.​Fig.3).3). Intrările sunt ordonate în primul rând în funcție de doza IVC mare până la medie și în al doilea rând după tipul de cancer

În general, monoterapia cu VitC în doze mari nu a fost evaluată clinic la pacienții care nu au primit anterior tratament sistemic (intens) și care nu sunt bolnavi în stadiu terminal. Acest fapt poate explica efectele de răspuns limitat observate. Găsirea unui cadru clinic fezabil pentru a include pacienți mai puțin tratați în prealabil este totuși complicată, deoarece ar implica refuzarea pacienților standard de îngrijire. Din acest motiv, aplicațiile viitoare ale VitC cu doze mari ca terapie împotriva cancerului pot fi mai degrabă în strategii combinate și ne vom concentra mai mult asupra acestei aplicații în secțiunile de mai jos. Cu toate acestea, lecții importante privind frecvența administrării pot fi învățate din aceste studii cu monoterapie, prin care numai acele studii care au administrat IVC de cel puțin 3 ori pe săptămână au justificat studii clinice suplimentare. Dozele recomandate au variat între 1,5 g/kg [12 ] la 1,9–2,2 g/kg [ 13 ].

Monoterapia VitC în îngrijirea paliativă și calitatea vieții

În îngrijirea paliativă, VitC cu doze mari câștigă teren în prezent datorită profilului său extrem de sigur și tolerabil. Nu numai că se știe că VitC în doze mari ameliorează durerea la pacienții cu cancer [ 79 ], dovezi clinice vaste sugerează că are un impact pozitiv semnificativ asupra bunăstării pacienților [ 14 , 17 – 19 , 63 , 80 – 83 ]. Acest lucru s-ar putea datora hipovitaminozei frecvente și deficienței de VitC la pacienții cu cancer [ 79 , 84 , 85 ], care sunt în mod obișnuit îmbunătățite de tratamente anti-neoplazice [ 18 ].

De exemplu, un studiu de cohortă epidemiologic retrospectiv, multicentric [ 18 ] a arătat ameliorarea apetitului, oboselii, depresiei și tulburărilor de somn la pacienții cu cancer de sân și la pacienții cu cancer terminal care suferă de o mare varietate de tipuri de cancer care au primit 7,5 g IVC complementar în timp ce erau tratați cu regimurile standard respective. Mai recent, un studiu intervențional monocentric, grup paralel, single-orb, de asemenea, la pacienții cu cancer de sân [ 86 ] a arătat o reducere similară și semnificativă a simptomelor precum greața, oboseala, durerea tumorală și pierderea poftei de mâncare prin administrarea a 25 g de IVC pe săptămână în plus față de tratamentul standard actual. În mod favorabil, nu au fost raportate reacții adverse noi după inițierea tratamentului cu IVC.

Mai mult, un alt studiu retrospectiv a arătat că pacienții cu metastaze osoase rezistente la radioterapie nu numai că au avut mai puțină durere și măsurători de performanță mai bune atunci când li s-au administrat doze mari de VitC, ci au avut un timp de supraviețuire median de 10 luni, comparativ cu timpul de supraviețuire median de 2 luni în grupul de control [ 80 ].

În general, dozele mari de VitC administrate ca agent unic nu s-au dovedit a fi sigure și bine tolerate la pacienții cu cancer, ci și ameliorează durerea și îmbunătățesc calitatea vieții în mediul de îngrijire paliativă.

Mergi la:

VitC în doze mari în tratamente combinate

Multe studii din ultimii ani au investigat dozele mari de VitC ca agent prooxidativ adjuvant, în principal în chimio- și radioterapie. În plus, au fost investigate și alte tratamente combinate. În această secțiune, trecem în revistă literatura preclinică și clinică a VitC cu doze mari în tratamente combinate.

Pentru studiile preclinice, oferim informații detaliate pe studiu și pe combinație (adică tipul de cancer, dozele de VitC, calea de administrare, dimensiunea eșantionului etc.) și descriem efectele observate, cum ar fi sinergismul, eficacitatea sporită și/sau toxicitatea redusă ( Masa 1, Figurile. 1,​,2).2). În special pentru studiile clinice, studiile finalizate și în desfășurare care utilizează IVC ca monoterapie și tratament combinat sunt descrise în detaliu (Tabelele 2,​,3,3, Smochin. 3). Examinăm informații relevante despre faza studiului, tipul de intervenții, doza IVC, schema de injecție și numărul de pacienți înscriși. În plus, rezultatele studiilor finalizate și rezultatele primare ale studiilor în curs sunt discutate pe larg.

tabelul 1

Combinații de agenți anti-cancer și VitC în doze mari în studii preclinice in vitro și in vivo

Tratament(e) combinat(e)Tipul de medicamentTip(uri) de cancerTip de studiuMarime de mostraDoza in vitroDurata TxDoza, Administrare In vivoProgram in vivoRezultateRef.
2GyRadioterapiePancreaticIn vitron  = 1 linie celulară4 mM24 hRadiosensibilizare87 ]
5-FUChimioterapiacolorectalIn vitro , In vivon  = 3 linii celulare, n  = 48 șoareci Balb/c nu/nu0,15–13,3 mM24, 48, 72, 96 h150 mg/kg IPZilnicSinergie in vitro, in vivo nici un beneficiu88 ]
GastricIn vitro , In vivon  = 2 linii celulare, n  = 60 de șoareci athymic-nu/nu1 mM1 h4 g/kg IPZilnic (20-30 de zile)Eficacitate sporită89 ]
Anti-PD-1Imunoterapielimfom cu celule BIn vivon  = 40 de șoareci BALB/c singenici imunocompetențiN/S1500 mM IPZilnic (doză majorată, 10-19 zile)Sinergie90 ]
Anti-PD-1/Anti-CTL-4ImunoterapieSân, colorectal, pancreaticIn vivon  = 13 șoareci singenici imunocompetențiN/S4 g/kg IPZilnic de 5 ori pe săptămânăSinergie și memorie imună antitumorală eficientă91 ]
ATOChimioterapiacolorectalIn vitron  = 2 linii celulare2 mM24 hSinergie92 ]
Colorectal, pancreatic (mKRAS)In vitro , In vivon  = 7 linii celulare, n  = 30 de șoareci1 mM48, 72 h1,5 g/kg IVZilnicEficacitate sporită93 ]
AML și APLIn vitron  = 5 linii celulare, n  = 48 celule primare3 mM72 hEficacitate sporită94 ]
CLLIn vitroCelule primare de n  = 18 pacienți1 mM24, 72 hEficacitate sporită95 ]
ATO + vitEChimioterapiaAPLIn vitron  = 1 linie celulară0,1 mM48 hSinergie96 ]
AuranofinAntiinflamatorSânul triplu negativIn vitro , In vivon  = 5 linii celulare, n  = 25 de șoareci nuzi elvețieni2,5 mM24 h4 g/kg IPZilnic (15 zile)Sinergie97 ]
azacitidinăChimioterapiacolorectalIn vitron  = 1 linie celulară0,01, 0,05 mM72 hSinergie98 ]
CarboplatinăChimioterapiaGastricIn vitro , In vivon  = 2 linii celulare, n  = 60 de șoareci athymic-nu/nu1 mM1 h4 g/kg IPZilnic (20-30 de zile)Eficacitate sporită89 ]
CetuximabTerapie țintităcolorectal (mKRAS)In vitro , In vivon  = 5 linii celulare, n  = N/S șoareci nuzi atimici0,3, 0,5, 0,7 mM6 h0,5 g/kg IPZilnic (14 zile)Sinergie și abrogă rezistența prin SVCT-299 ]
CisplatinăChimioterapiaGastricIn vitron  = 1 linie celulară0,000284, 0,000568 mM48 hSinergie100 ]
CervicalIn vitron  = 2 linii celulare0,000568 mM24, 48, 72 hSinergie101 ]
Scuamoasă oralăIn vitro , In vivon  = 8 linii celulare, n  = 24 de şoareci C57BL/60,125, 0,25, 0,5, 1 mM72 h4 g/kg IPZilnic (21 de zile)Sinergie51 ]
OvarianIn vitron  = 1 linie celulară2 mM2 hEficacitate sporită102 ]
CervicalIn vitron  = 2 linii celulare1, 2,5, 3,3, 16 mM24, 48, 72 hSinergie103 ]
GastricIn vitro , In vivon  = 2 linii celulare, n  = 60 de șoareci athymic-nu/nu1 mM1 h4 g/kg IPZilnic (20-30 de zile)Eficacitate sporită89 ]
CPI-613Terapie țintităCLLIn vitron  = 2 linii celulare0,1–2 mM24 hSinergie104 ]
DecitabineChimioterapiaAMLIn vitron  = 2 linii celulare0,3 mM24, 48, 72 hSinergie105 ]
colorectalIn vitron  = 1 linie de celule0,01, 0,05 mM72 hSinergie98 ]
DoxorubicinăChimioterapiaCervicalIn vitron  = 2 linii celulare1, 2,5, 3,3, 16 mM24, 48, 72 hSinergie103 ]
DoxiciclinaTerapie țintităCelule stem canceroaseIn vitron  = 1 linie de celule0,25–0,5 mM5 zileSinergie106 ]
Doxiciclina + AzitromicinăTerapie țintităCelule stem canceroaseIn vitron  = 1 linie celulară0,25 mM5 zileSinergie107 ]
mesilat de eribulinăChimioterapiaSânulIn vitron  = 6 linii celulare5, 10, 20 mM2 ore (×1 sau ×2)Eficacitate sporită108 ]
EtoposidChimioterapiaGlioblastomIn vitron  = 1 linie celulară1 mM48, 96, 144 hEficacitate sporită54 ]
FulvestrantTerapia hormonalăSânulIn vitron  = 6 linii celulare5, 10, 20 mM2 ore (×1 sau ×2)Eficacitate sporită108 ]
GefitinibTerapie țintităPlămân fără celule miciIn vitron  = 3 linii celulare0,5, 1, 2,5, 5, 10 mM1 hSinergie109 ]
GemcitabinăChimioterapiaPancreaticIn vitro , In vivon  = 6 linii celulare, n  = N/S șoareci nuzi atimici0,001 mM1 h4 g/kg IPDe două ori pe zi (6 zile)Radioprotecție și radiosensibilizare110 ]
PancreaticIn vivon  = 32 de șoareci4 g/kg IPZilnic (45 de zile)Eficacitate sporită și VitC egală cu combinația14 ]
Gemcitabină + radiații ionizante (IR)ChimioradioterapieSarcomIn vitro , In vivon  = 2 linii celulare, n  ≥ 7 per grup de tratament, șoareci athymic-nu/nu2, 5 mM1 h4 g/kg IPZilnic (40-60 de zile)Sensibilizator radio-chimio111 ]
IbrutinibTerapie țintităCLLIn vitron  = 2 linii celulare, n  = 6 celule primare0,1–2 mM24 hSinergie104 ]
IdelalisibTerapie țintităCLLIn vitron  = 2 linii celulare, celule primare de n  = 6 pacienți0,1–2 mM24 hSinergie104 ]
IrinotecanChimioterapiacolorectalIn vitro , In vivon  = 3 linii celulare, n  = 48 șoareci Balb/c nu/nu0,15–13,3 mM24, 48, 72, 96 h150 mg/kg IPZilnicSinergie in vitro, eficacitate sporită in vivo88 ]
GastricIn vitro , In vivon  = 2 linii celulare, n  = 60 de șoareci athymic-nu/nu1 mM1 h4 g/kg IPZilnic (20-30 de zile)Eficacitate sporită89 ]
GastricIn vitro , In vivon  = 5 linii celulare, n  = 24 ALB/c șoareci nuzi2, 4 mM2 h4 g/kg IPDe doua ori pe ziSinergie112 ]
MelphalanChimioterapiaMielom multipluIn vitro , In vivoCelule primare de n  = 13 pacienți, n  = 45 șoareci NOD.Cγ-Rag18, 20 mM1 h4 mg/kg IPZilnicSinergie113 ]
MetforminăTerapie multidirecționatăCLLIn vitron  = 2 linii celulare0,1–2 mM24 hSinergie104 ]
Olaparib (inhibitor PARP)Terapie țintităAML (deficit de TET2)In vitron  = 6 linii celulare0,125, 0,25, 0,5, 1 mM72 hSensibilitate sporită22 ]
Oligomicină ATerapie țintităCLLIn vitron  = 2 linii celulare0,1–2 mM24 hSinergie104 ]
OxaliplatinaChimioterapiacolorectalIn vitro , In vivon  = 3 linii celulare, n  = 48 (6 × 8) șoareci Balb/c nu/nu0,15–13,3 mM24, 48, 72, 96 h150 mg/kg IPZilnicSinergie in vitro, eficacitate sporită in vivo88 ]
GastricIn vitro , In vivon  = 5 linii celulare, n  = 24 ALB/c șoareci nuzi2, 4 mM2 h4 g/kg IPDe doua ori pe ziSinergie in vitro, eficacitate sporită in vivo112 ]
Oxaliplatin + Dieta care imita postul (FMD)Chimioterapia + Postcolorectal, pancreatic, pulmonar (mKRAS); Prostata, ovarianIn vitro , In vivon  = 11 linii celulare, n  = 38 de șoareci NSG și BALB/c≥0,3 mM24 h4 g/kg IPDe două ori pe zi (36 de zile)Sinergie114 ]
PaclitaxelChimioterapiaScuamoasă oralăIn vivon  = 96 de șoareci albinoși elvețieniN/S10 mg oralEficacitate sporită115 ]
GastricIn vitro , In vivon  = 2 linii celulare, n  = 60 de șoareci athymic-nu/nu1 mM1 h4 g/kg IPZilnic (20-30 de zile)Eficacitate sporită89 ]
PLX4032Terapie țintităGlanda tiroidaIn vitro , In vivon  = 3 linii celulare; n  = 20 de șoareci nuzi0,1–2 mM72 h3 g/kg IPZilnic (15 zile)Sinergie64 ]
SorafenibTerapie țintităFicatIn vitron  = 5 linii celulare2,5, 5, 7,5, 10, 20 mM2 hSinergie116 ]
SulfasalazinaAntiinflamatorProstataIn vitro , In vivon  = 2 linii celulare, n  = ~ 24 BALB/c șoareci nuzi1, 2 mM2-48 ore4 g/kg IPDe două ori pe zi (16 zile)Sinergie117 ]
SulindacAntiinflamatorcolorectalIn vitron  = 2 linii celulare0,5 mM48 hSinergie118 ]
TamoxifenTerapia hormonalăSânulIn vitron  = 6 linii celulare5, 10, 20 mM2 ore (×1 sau ×2)Eficacitate sporită108 ]
TemozolomidăChimioterapiaGlioblastomIn vitron  = 1 linie celulară1 mM48, 96, 144 hEficacitate sporită54 ]
Thieno-triazolo-1,4-diazepină (JQ1)Terapie țintităMelanomulIn vitro , In vivon  = 5 linii celulare; n  = 10 șoareci Gulo−/− și 10 Gulo+/+0,00005–0,0001 mM72 h3,3 g/L și 0,33 g/L, oralZilnic (14 zile)Eficacitate sporită119 ]
TMZ/carboplatin + IRChimioradioterapieGlioblastom, plămân fără celule miciIn vitro , In vivon  = 12 linii celulare, n  = ~ 42 de șoareci nuzi atimici1, 2 mM1 h4 g/kg IPZilnicSensibilizator radio-chimio16 ]
TopotecanChimioterapiaSânulIn vitron  = 1 linie celulară1 mM48 hSinergie120 ]
derivat de TPP dodecil-TPP (d-TPP)Terapie țintităCelule stem canceroaseIn vitron  = 2 linii celulare0,25–0,5 mM5 zileSinergie121 ]
TrastuzumabTerapie țintităSânulIn vitron  = 6 linii celulare5, 10, 20 mM2 ore (×1 sau ×2)Eficacitate sporită108 ]
Trietilentetramină (TETA)Terapie țintităSânulIn vitro , In vivon  = 9 linii celulare, n  = 40 BALB/c-nu1 mM12, 24 h3 g/kg IPZilnic (25 de zile)Sinergie122 ]
VemurafenibTerapie țintităMelanomul mutant BRAFIn vitro , In vivon  = 2 linii celulare, n  = 18 şoareci C57BL/61, 5 mM48 h0,03 mg/kg oralZilnicSinergie și abrogă rezistența123 ]
VenetoclaxTerapie țintităCLLIn vitron  = 2 linii celulare, celule primare de n  = 6 pacienți0,1–2 mM24 hSinergie104 ]
Vit K3 (Menadione) + Everolimus sau BarasertibVitamina + Terapie țintităTOATEIn vitron  = 1 linie celulară0,3 mM24, 72 hSinergie124 ]

Deschide într-o fereastră separată

Un total de 47 de combinații în 44 de studii preclinice din 2016 până în 2021 au fost extrase din PubMed folosind termeni de căutare (vitamina c SAU ascorbat SAU acid ascorbic) ȘI (combinație SAU sinergie SAU combinată) ȘI (cancer)

Tratament Tx , milimolar mM , IP intraperitoneal, IV intravenos, JQ1 Thieno -triazolo-1,4-diazepină, 5-FU 5-fluorouracil, vitamina Vit , iradiere IR , TMZ temozolomidă, Gem gemcitabină, Dox Doxiciclină, Oxa oxaplatină, TETA Triethylenetramine , BRAF v-raf sarcom murin oncogene viral omolog B1, PARP poli (ADP-riboză) polimerază, d-TPP TPP derivat dodecil-TPP, ATO trioxid de arsen, 3-PO3-(3-piridinil)-1-(4-piridinil)-2-propen-1-onă, LLC leucemie limfocitară cronică, leucemie mieloidă acută AML , leucemie promielocitică acută APL , ALL leucemie limfoblastică acută, translocație TET zece unsprezece

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este 13046_2021_2134_Fig1_HTML.jpg

Fig. 1

Prezentare generală a studiului asupra studiilor preclinice, clinice și omice care utilizează VitC în doze mari ca agent anti-cancer. Graficele cu bare estimate ale celor mai reprezentate tipuri de cancer, dozele de VitC sunt prezentate în portocaliu și includ doze mari (≥ 1 mM in vitro sau 1 g/kg in vivo și clinic), doze medii (≤ 0,5 mM in vitro) și doze mici (≤ 0,1 mM in vitro, < 1 g/kg in vivo, ≤ 10 g doză pentru tot corpul clinic). Tipurile de tumori mai puțin reprezentate sunt descrise în continuare în tabele 1,​,2,2,​,33și​și 4,4, unde sunt incluse și dozele orale, dacă este cazul. Efectul descris în studiile preclinice este exprimat în procente din numărul total de studii. Rezultatele raportate în studiile clinice finalizate sunt exprimate prin numărul de studii. Numărul de studii pe tip de profil molecular global este, de asemenea, indicat. Rezultatele omice includ n  = 20 studii in vitro și n  = 4 studii in vivo

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este 13046_2021_2134_Fig2_HTML.jpg

Fig. 2

Utilizarea în doze mari de VitC ca agent adjuvant în combinație cu agenți anti-cancer. A Efectul descris al a 59 de agenți anticancer combinați cu doze mari de vitC investigat într-un total de 71 de studii preclinice in vitro și in vivo (actualizate în mai 2021) care descriu sinergia, eficacitatea sporită, efectul superior sau echivalent, toxicitatea redusă și/sau nici un beneficiu. B Numărul de combinații pe tip de tratament. C Efectul descris pe grup de doză in vitro și in vivo. D Expunerea la tratament in vitro în ore și dozarea frecvenței in vivo. E Solvent descris utilizat pentru prepararea VitC. Utilizarea apei înseamnă apă MiliQ, apă demi și apă sterilă; N/S, nespecificat

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este 13046_2021_2134_Fig3_HTML.jpg

Fig. 3

Tipuri de cancer investigate în 34 de studii clinice VitC publicate și 23 în curs de desfășurare (starea februarie 2021). Sunt adnotate grupul de doze VitC ( A și C ; doza mare ≥1 g/kg, doza mică ≤10 g doza pentru întregul corp) și tipul de tratament ( B și D ). Vezi tabelul​Masa 22(studii publicate cu doze medii până la mari; 16/34 din totalul studiilor publicate) și Tabel​Tabelul 33(studii în curs cu doze medii până la mari; 16/23 din totalul studiilor în curs) pentru detalii

Studii preclinice de combinație

O privire de ansamblu cuprinzătoare a tuturor celor 71 de studii preluate din 1989 până în 2021 (Fig.​(Fig.1),1), investigând 59 de combinații, este prezentat în Fig.​Fig.2,2, în timp ce cele 44 de studii din ultimii 5 ani sunt rezumate mai detaliat în Tabel​Tabelul 1.1. Se poate face o împărțire între combinația foarte studiată cu chimioterapie și radioterapie, cea mai puțin studiată cu terapii țintite, combinații cu imunoterapie, care a câștigat conștientizare abia mai recent, și cu agenți anti-canceri neconvenționali (Fig.​(Fig.22B).

Studii preclinice folosind VitC în combinație cu chimioterapie și radioterapie

În modelele preclinice, se raportează că VitC în doze mari îmbunătățește eficacitatea unei game largi de chimioterapice, cum ar fi carboplatină [ 63 , 89 ], cisplatin [ 51 , 89 , 100 – 103 , 179 , 180 ], clorambucil [ 181 ] , 5-FU [ 88 , 89 , 182 ], gemcitabină [ 14 , 110 , 183 , 184 ] și temozolomidă [ 16 , 54 ]] în diferite tipuri de celule canceroase, adesea într-o manieră sinergică sau prin îmbunătățirea eficacității tratamentului (Tabel​(Tabelul 11şi Fig.​Fig.22).

De exemplu, un studiu recent in vivo în carcinomul scuamos bucal a descris un efect terapeutic îmbunătățit al cisplatinei în combinație cu VitC în doze mari (4 g/kg IP de două ori pe zi) [ 51 ]. Un studiu în cancerul pancreatic a arătat că gemcitabina administrată în combinație cu doze mari de VitC (4 g/kg IP de două ori pe zi) a obținut o inhibare semnificativă a creșterii tumorii la șoarecii purtători de xenogrefe pancreatice în comparație cu grupurile de control și numai cu gemcitabină [ 14 ].

La fel de promițător, s-a descoperit că VitC în doze mari acționează ca radiosensibilizator în timpul radiațiilor sau chimioradierii modelelor preclinice de cancer, cu specificitate ridicată pentru celulele canceroase față de celulele sănătoase [ 16 , 87 , 89 , 110 , 111 ] , 185 – 190 ].

Un exemplu notabil este studiul lui Schoenfeld et al. [ 16 ], care a investigat combinații de chimioterapie standard cu cisplatină cu VitC în NSCLC și temozolomidă standard și radiații în GBM. În acest scop, au studiat modele de linii celulare, au efectuat studii in vivo și un studiu clinic de fază I/II. Șoarecii injectați cu VitC în doză mare (4 g/kg IP zilnic) în combinație cu radio-chimioterapia (5 mg/kg carboplatină săptămânal, 12 Gy IR/2 fracțiuni (fx)) au crescut semnificativ supraviețuirea globală (~ 50% creștere), sensibilizarea acestor tumori NSCLC și GMB greu de tratat la regimurile de tratament actuale. Rezultate similare în cancerul gastric au fost descrise de O’Leary și colab., prin care VitC în doze mari (4 g/kg IP zilnic) a fost injectată în combinație cu carboplatină (15 mg/kg săptămânal), paclitaxel (10 mg/kg) și 2Gy IR/8fx [ 89]. O considerație importantă pentru studiile preclinice de combinație este standardul clinic de îngrijire la care se adaugă VitC, așa cum este exemplificat de un studiu în GBM [ 191 ] care a demonstrat o progresie mai rapidă a tumorii la șoarecii purtători de tumori tratați cu o singură doză de radiații și zilnic. ascorbat în doze mari decât la cei tratați numai cu radiații. Aici, autorii folosesc o singură doză de iradiere de 4,5 Gy, care nu se referă la tratamentul standard de îngrijire la pacienții GBM care primesc fracțiuni zilnice de până la un total de 60 Gy. În plus, doza de ascorbat mai mică relativ observată de 1 sau 2 g/kg în comparație cu 4 g/kg aplicată în studiul GBM de Schoenfeld și colab. [ 16 ], probabil a promovat proprietățile radioprotectoare ale VitC, mai degrabă decât proprietățile de radiosensibilizare.

În cele din urmă, pe lângă efectele sale de îmbunătățire în terapiile citotoxice convenționale, numeroase studii pe animale au arătat o toxicitate scăzută în afara țintă a agenților (chimio-)terapeutici după administrarea de OC și IVC [ 192 ]. În această revizuire, Carr și Cook au raportat că administrarea de VitC scade în mod obișnuit pierderea globulelor albe, pierderea în greutate, acumularea de ascită, hepatotoxicitatea, reticulocitoza, oxidarea lipidelor și cardiomiopatia indusă de agenții chimioterapeutici.

Studii preclinice care utilizează VitC în combinație cu terapia țintită

Un număr mare de studii preclinice au examinat utilizarea de VitC în doze mari combinate cu terapii țintite, cum ar fi inhibitorii de kinază (adică sorafenib, gefitinib, vemurafenib) [ 109 , 116 , 123 ], inhibitori mitocondriali (adică doxiciclină, venetocinclax, oligomy). A, metformină) [ 104 , 106 , 107 ], inhibitori de poli ADP riboză polimerazei (PARP) [ 193 ] și inhibitori de glicoliză [ 194 ].

În general, cele mai multe dintre studiile preclinice preluate au raportat efecte sinergice in vitro și/sau in vivo (Fig.​(Fig.2A),2A), care justifică studii clinice De exemplu, un studiu in vitro a arătat acțiunea sinergică anticancer a VitC în doze mari în combinație cu sorafenib, un inhibitor al multi-kinazei (de exemplu, Raf-1, B-Raf, VEGFR-1-3 și FLT3), în hepatocelulare. celule de carcinom (HCC) și, în plus, au raportat un caz de regresie prelungită a unui pacient cu HCC la tratamentul combinat cu VitC în doză mare IV și sorafenib [ 116 ]. Alte studii au raportat efecte sinergice similare pentru VitC în doze mari combinate cu inhibitori EGFR cetuximab și gefitinib în cancerul de colon cu mutație KRAS și, respectiv, celulele NSCLC [ 99 , 109 ]. Interesant, Jung et al. [ 99 ] a arătat că VitC în doză medie (0,5 g kg – 1) ar putea anula rezistența la cetuximab in vivo și a sugerat transportorul de vitamina C dependent de sodiu SVCT2 ca un marker potențial pentru creșterea eficacității tratamentului combinat de VitC și cetuximab la pacienții cu CRC cu mutație KRAS. În mod similar, rezistența la inhibitorul BRAFV600 vemurafenib a fost, de asemenea, abrogată de VitC în melanomul in vivo [ 123 ]. Descoperirile recente întăresc efectele sinergice promițătoare ale VitC cu inhibitori de kinază, cum ar fi inhibitorul BRAFV600 PLX4032 în cancerul tiroidian in vivo [ 64 ] și cu inhibitorul BTK ibrutinib și inhibitorul PI3K idelalisib la pacienții cu leucemie limfocitară cronică (LLC) [ 104 ].

De asemenea, compușii anti-cancer emergenti care vizează telomerazele, activitatea mitocondrială sau glicoliza sunt, de asemenea, sinergizați cu VitC în doză mare. De exemplu, inhibitorul de telomerază trietilentetramină (TETA) în tratamentul cancerului de sân [ 122 ], inhibitorul de glicoliză 3-(3-piridinil)-1-(4-piridinil)-2-propen-1-onă (3-PO) în Celulele NSCLC [ 194 ], metformină inhibitor al complexului I al lanțului respirator, inhibitor de ATP sintetaza oligomicină A și venetoclax inhibitor de Bcl-2 în celulele derivate de la pacienți cu LLC [ 104 ].

Mai mult, a fost confirmată eficacitatea crescută a tratamentului pentru VitC în doze mari în combinație cu mai multe tratamente hormonale, cum ar fi receptorul de estrogen ER și inhibitorii receptorului 2 al factorului de creștere epidermică uman (HER2) în celulele cancerului de sân [ 108 ], precum și pentru inhibarea PARP în tratamentul celulelor cu deficit de AML-TET2 [ 22 ] și JQ1 (tieno-triazolo-1,4-diazepină), un Bromodomain și inhibitor extraterminal, în tratamentul melanomului [ 36 ].

În cele din urmă, trei studii recente in vitro indică faptul că VitC în doze mari ar putea fi de folos în eradicarea celulelor stem canceroase (CSC) prin țintirea sinergică a mitocondriilor și cauzarea morții celulare combinată cu mai mulți agenți țintiți [ 106 , 107 , 121 ].

Toate datele combinate subliniază puternic potențialul de VitC cu doze mari ca terapie adjuvantă pentru terapiile țintite.

Studii preclinice folosind VitC în combinație cu imunoterapie și compuși antiinflamatori

Au fost efectuate puține cercetări asupra VitC în doze mari în combinație cu imunoterapie. Două studii foarte recente arată că VitC în doze mari face sinergie cu inhibitori ai punctelor de control imun (ICI) anti-PD-1 și anti-CTL-4 în modelele de șoarece, precum și crește imunogenitatea celulelor T efectoare [ 90 , 91 ]. De exemplu, Luchtel et al. [ 90 ] celule de limfom pre-tratate co-cultivate cu celule T CD8+ derivate de la donatori sănătoși cu 1 mM VitC. Interesant, ei au descris o creștere semnificativă de 15-21% a imunogenității în comparație cu celulele netratate cu VitC.

În combinație cu ICI, VitC în doză mare a afectat creșterea tumorii într-o manieră dependentă de celulele T, prin atragerea celulelor T efectoare și nu a celulelor reglatoare T. Important, la câțiva șoareci, s-au observat regresii complete și șoarecii au dobândit, de asemenea, imunitate după reinjectarea celulelor tumorale [ 91 ].]. De notat, tumorile cu deficit de reparare nepotrivită, de obicei rezistente la ICI, au arătat un răspuns foarte eficient atunci când sunt combinate cu VitC în doze mari. În plus, la administrarea de VitC în doze mari, nu numai celulele T CD8+, ci și macrofagele au prezentat o infiltrație tumorală crescută și s-au observat atât producția de Granzyme B îmbunătățită de către celulele T citotoxice, cât și producția îmbunătățită de interleukină 12 de către celulele prezentatoare de antigen. Aceste studii sunt deosebit de încurajatoare, având în vedere potențialul mare al imunoterapiei în tratamentul anticancer și sugerează că VitC în doze mari poate fi o strategie combinată promițătoare pentru a converti tumorile „reci” în tumori „fierbinte”, lărgind și mai mult sfera terapeutică a imunoterapiei.

În plus, VitC cu doze mari a îmbunătățit puternic efectele anticancer ale imunosupresorului auranofin în tratamentul cancerului de sân triplu negativ in vitro și in vivo [ 97 ]. În mod similar, compușii antiinflamatori precum sulindac [ 118 ], sulfasalazina [ 117 ] și metotrexat [ 195 ] au arătat o sinergie puternică și o eficacitate sporită în tratamentul cancerului de colon, prostată și, respectiv, hepatic.

Studii preclinice care utilizează VitC în combinație cu terapii nefarmaceutice emergente

Doza mare de VitC a fost, de asemenea, combinată cu alte regimuri mai puțin convenționale. Un studiu raportează efectul sinergic al dietei care imita postul și al oxaliplatinei în combinație cu VitC în doze mari împotriva cancerelor cu mutație KRAS atât in vitro, cât și in vivo [ 114 ].

În plus, mai multe studii au raportat sinergia efectelor anticancer ale vitaminei K3, cunoscută și sub numele de menadionă, combinată cu VitC in vitro [ 21 , 196 – 199 ]. Mai mult, un studiu in vivo a constatat că combinația acestor vitamine a redus creșterea tumorii și metastaza tumorii în carcinomul pulmonar Lewis [ 59 ]. În plus, s-a raportat că această combinație de vitamine este, de asemenea, sinergică cu inhibitorul mTOR everolimus și cu inhibitorul aurora B kinazei barasertib [ 124 ] și a sensibilizat tumorile uroteliale umane la gemcitabină [ 200 ] și diferite tumori solide la radioterapie in vivo [ 201 ], provocând în principal celule. moarte la stres oxidativ [ 202 ].

Considerații tehnice și necesitatea standardizării

Pentru a deduce cele mai bune practici, am evaluat în continuare programele de dozare, durata tratamentului și solvenții utilizați în studiile preclinice (Tabel​(Tabelul 1,1, Smochin.​Fig.22FI).

În primul rând, tipul de solvent utilizat pentru prepararea soluțiilor de VitC variază semnificativ, apa fiind cea preferată, urmată de soluție salină tamponată cu fosfat (PBS), medii de cultură -pentru studii in vitro- și soluție salină -pentru studii in vivo- (Fig.​(Fig.2E).2E). În special, aproape 45% dintre studii nu au raportat tipul de solvent utilizat în secțiunea lor de metode. De asemenea, majoritatea studiilor nu au indicat utilizarea sigiliului pentru a preveni interacțiunea dintre oxigen și lumină, nici intervalul de pH utilizat. În lumina chimiei și stabilității VitC, acestea sunt considerații importante care ar trebui standardizate pentru a obține rezultate reproductibile și robuste [ 16 , 203 , 204 ].

Deoarece efectul VitC este dependent de doză, am examinat efectul între diferite grupuri de doze, ≥ 1 mM față de < 1 mM in vitro și ≥ 1 g/kg față de < 1 g/kg in vivo (Fig.​(Fig.2C).2C). Pentru studiile in vitro, un efect sinergic a fost raportat în 80% din toate cazurile, iar 20% au arătat o eficacitate sporită. Având în vedere că cultura celulară 2D și 3D nu pot reproduce pe deplin condițiile fiziologice, studiile in vivo oferă valoare adăugată pentru studiile clinice. Pentru injecțiile IP in vivo, sinergismul a fost raportat de două ori mai des în studiile care au utilizat o doză mai mare ≥1 g/kg, comparativ cu doza mai mică <1 g/kg. Important, pentru grupul cu doză ≥1 g/kg VitC, au fost descrise efectul VitC superior [ 37 ], precum și toxicitate redusă [ 57 , 63 , 110 , 181 ]. Pentru grupul cu doză < 1 g/kg, au fost raportate mai multe exemple care nu arată niciun beneficiu suplimentar pe lângă agenții chimioterapeutici sau chiar un efect antagonist [ 88123 , 205 ], evidențiind importanța alegerii in vivo a dozelor farmacologice adecvate de VitC, de preferință ≥1 g/kg IP, atingând astfel niveluri plasmatice suficiente pentru a-și afișa proprietățile anticancerigene [ 55 ].

Durata tratamentului in vitro și frecvența in vivo au fost examinate într-un mod similar (Fig.​(Fig.2D).2D). În studiile in vitro, liniile celulare au fost expuse pentru perioade lungi (24-96 ore) sau scurte (1-2 ore) în 74 și, respectiv, 26% din cazuri, în general, în funcție de tipul de analiză și de tratamentul combinat. Deși sinergismul a fost raportat în cea mai mare parte în ambele cazuri, expunerile scurte (1-2 ore) cu un pas de reîmprospătare media sunt de obicei preferate pentru a imita mai bine condițiile fiziologice la pacienți [ 16 , 38 , 203 ]. De exemplu, capacitatea VitC de auto-oxidare dependentă de pH și prezența metalelor catalitice, cum ar fi fierul și cuprul, de obicei comune în mediile de cultură celulară, pot crește simultan producția de H 2 O 2 și pot afecta reproductibilitatea in vitro [ 206 – 208 ]]. Pentru a îmbunătăți și mai mult reproductibilitatea, s-a demonstrat că o schemă de dozare per celulă corectează toxicitatea și acumularea H2O2 în medii [ 16 , 209 ] (observații proprii, date nepublicate) În concluzie, și în conformitate cu timpul său de înjumătățire de 2 ore la pacienți, studiile in vitro ar trebui efectuate minuțios luând în considerare chimia acidului ascorbic cu condiții experimentale recomandate, cum ar fi evitarea metalelor catalitice în mediile de cultură, folosind o schemă metrică de dozare pe celulă și un Tratament de 2 ore cu un pas de reîmprospătare media [ 13 , 126 , 156 ].

In vivo, frecvența dozelor mari de VitC a fost raportată zilnic în majoritatea studiilor ( n  = 21), precum și de două ori pe zi ( n  = 6) și de două ori pe săptămână ( n  = 1). Toate programele de frecvență au indus eficacitate și sinergism îmbunătățite ale tratamentului concomitent într-o manieră similară. În plus, în multe studii nu a fost clar dacă tratamentele combinate au fost administrate concomitent sau adăugate într-o anumită secvență. În total, ceea ce era clar este că studiile in vivo de succes au folosit ≥1 g/kg IP VitC în cea mai mare parte zilnic, cu o durată de tratament cuprinsă între 2 și 8,5 săptămâni și o medie de 3,5 săptămâni.

Este de remarcat faptul că cele mai multe dintre studiile in vivo folosesc modele de sinteză a ascorbatului, ale căror caracteristici de imitare a omului pot fi puse sub semnul întrebării. Spre deosebire de oameni, șoarecii își pot sintetiza propriul VitC, făcându-i posibil modele suboptime pentru evaluarea efectului anticancer al VitC [ 55 , 210 ]. Ca model alternativ, șoarecii cu deficit de VitC (adică șoarecii Gulo-/-) au fost utilizați recent pentru a studia VitC în cancer, așa cum a fost revizuit de Campbell și Dachs [ 55 ].]. Cu toate acestea, diferitele căi de administrare și dozele din diferite studii fac aceste două modele dificil de comparat. Unele date sugerează că concentrațiile bazale de VitC în intervalul μM din plasma șoarecilor care sintetizează ascorbat (< 100 μM), similare cu nivelurile plasmatice de VitC la oamenii (sănătoși) cu absorbție normală de VitC din dietă, pot avea doar efecte minime asupra dozelor mari ( mM-range) Uciderea tumorii VitC [ 211 – 213 ]. Cu toate acestea, având în vedere nivelurile scăzute până la scorbut (adesea < 10 μM) ale VitC plasmatic la mulți pacienți cu cancer 213 – 215 ], utilizarea șoarecilor cu deficit de VitC poate fi preferată pentru a permite cercetătorilor să ajusteze mai bine condițiile fiziologice de cancer [213-215] 56 , 213 , 216]. O remarcă suplimentară este că nivelurile de ascorbat tumoral, în loc de nivelurile plasmatice, ar putea fi mai relevante pentru a monitoriza rezultatul tratamentului. Dovezile directe care abordează aceste probleme pot ajuta la o mai bună evaluare a proprietăților anti-cancer ale VitC și pot deschide calea pentru studii clinice promițătoare și robuste.

Studii clinice asupra IVC în tratamente combinate

Încurajate de rezultatele promițătoare ale studiilor clinice și preclinice de pionierat, mai multe studii clinice de fază I și unele de fază II au analizat utilizarea VitC dozată farmacologic în terapia combinată cu agenți convenționali de tratament al cancerului. O căutare în baza de date Pubmed a fost efectuată folosind termenii de căutare „ ascorbat SAU vitamina C ȘI cancer ȘI studiu clinic ”. În total, au fost identificate 34 de studii finalizate (Fig.​(Fig.3),3), dintre care 16 au studiat IVC cu doze medii până la mari (Tabel​(Masa 2),2), și 4 s-au concentrat în special pe monoterapia IVC, așa cum a fost discutat în secțiunile anterioare ale acestei revizuiri. În general, aceste studii clinice de combinație s-au concentrat pe un număr limitat de tipuri de cancer, cele incluzând doze mari de VitC, în principal referitoare la cancerul pancreatic, și doze farmacologice mai mici, în principal privind tumorile nesolide (Fig.​(Fig.3A).3A). O căutare suplimentară în baza de date clinicaltrials.gov folosind termeni de căutare vitamina C sau acid ascorbic și cancer,nu a dezvăluit niciun studiu suplimentar care a fost finalizat cu rezultatele raportate. Multe studii au fost încheiate din cauza unei modificări a standardului de îngrijire sau, mai des, din cauza unei acumulari slabe. Marea majoritate a studiilor publicate au fost efectuate cu doar un număr limitat de pacienți și, până în prezent, nu au fost finalizate studii randomizate la scară largă, dublu-orb, care sunt imperative pentru a determina eficacitatea clinică a IVC. Acestea fiind spuse, 23 de studii clinice, inclusiv un studiu de fază III, sunt în curs de desfășurare, recrutând pacienți de mai multe tipuri de cancer pentru a investiga efectele adăugării IVC într-o varietate de setari de tratament al cancerului. Șaisprezece dintre aceste studii în curs de desfășurare utilizează IVC cu doze medii până la mari și sunt raportate în tabel​Tabelul 33.

Cele mai multe dintre studiile clinice prezentate în această secțiune au mărit doza VitC pentru a obține concentrații plasmatice de ascorbat ≥20 mM. În general, acest lucru a fost obținut atunci când s-au administrat perfuzii de 75 g de cel puțin 3 ori pe săptămână și nu a fost crescut în continuare semnificativ la 100 g sau mai mult [ 14 , 16 , 110 ]. Pentru acele studii care au administrat per kg de greutate corporală, au fost necesare cantități ≥1,0 ​​g VitC/kg [ 151 ] pentru a atinge niveluri plasmatice de cel puțin 20 mM. Ne concentrăm în detaliu doar asupra acelor studii care administrează ≥1,0 ​​g/kg sau ≥75 g (doză mare) și ≥ 10 g doză pentru tot corpul (doză medie).

Studii clinice care combină chimioterapia și radioterapia

Cel mai studiat tratament combinat care utilizează doze mari de IVC este împreună cu regimurile de chimio- și/sau radioterapie (RT). Au fost identificate opt astfel de studii, dintre care jumătate au fost efectuate în cadrul cancerului pancreatic (Tabel​(Masa 2).2). Ca și în cazul monoterapiei cu VitC, toate studiile au raportat profiluri de toxicitate favorabile, cu 2 studii randomizate observând în mod specific toxicități scăzute substanțial în comparație cu brațele de control fără IVC [ 63 , 148 ], deși rezultatele ultimului studiu sunt raportate ca abstracte doar fără a prezenta date. Ambele studii au administrat 75–100 g IVC, Ma și colab. [ 63 ] De 2 ori pe săptămână timp de 12 luni (din care primele 6 luni împreună cu chimioterapie) și Bruckner și colab. [ 148] 1–2 ori pe săptămână (cu GFLIP la fiecare 2 săptămâni până la progresie). Comparativ cu terapia RT + temozolomidă (TMZ) într-un singur studiu de grup în glioblastom, adăugarea de IVC a furnizat posibil un efect protector asupra toxicităților hematologice, după cum sa apreciat, de ex. prin incidența trombocitopeniei raportate pentru regimuri de tratament similare fără IVC în alte studii [ 129 ]. Foarte important, Polireddy et al. [ 14 ] nu a găsit nicio influență semnificativă clinic asupra farmacocineticii gemcitabinei, sugerând că tratamentul combinat nu este dăunător mecanismului de acțiune al chimioterapiilor standard de îngrijire.

În concordanță cu datele pozitive obținute din studiile pe animale și din alte studii preclinice, mai multe dintre aceste studii de fază I/II au raportat tendințe către creșterea controlului bolii și ratelor de răspuns obiectiv, deși toate au fost insuficiente pentru detectarea eficacității. În studiul randomizat al lui Ma și colab. [ 63 ] în cancerul ovarian [ 63 ], timpul median pentru progresia bolii a fost cu 8,75 luni mai mare cu adaos de ascorbat la chimioterapia standard (carboplatină și paclitaxel) decât în ​​chimioterapie în monoterapie. Studiile cu un singur grup au arătat OS și PFS favorabile în comparație cu controalele istorice [ 82 , 111 , 129 ] și mediile instituționale [ 110 ].

În mod încurajator, 2 studii randomizate de fază 2 sunt în desfășurare în prezent la pacienții cu cancer pancreatic ( NCT02905578 ) [ 137 ] și prostată ( NCT02516670 ) [ 140 ], comparând direct beneficiul suplimentar al IVC cu doze mari cu chimioterapia standard. În plus, 7 studii de fază 1 și/sau 2 cu un singur grup care studiază combinația de IVC cu doze mari cu chimio- și/sau chimioradioterapie sunt în curs de desfășurare, printre altele în plămâni ( NCT02420314 și NCT02905591 ) [ 133 , 134 ] și pancreatice ( NCT030341 ) [ 139 ] bolnavi de cancer.

Studii clinice folosind VitC în combinație cu terapia țintită

Trei studii clinice nerandomizate au administrat agenți țintiți pe lângă chimioterapie și IVC cu doze mari [ 151 , 153 , 155 ]. S-au observat indicații ale unei anumite eficacități la pacienții cu cancer pancreatic metastatic în stadiul IV care au primit gemcitabină și erlotinib împreună cu IVC [ 153 ], 8/9 pacienți prezentând o contracție tumorală după numai 8 săptămâni de tratament. Un studiu similar al lui Welsh et al. [ 82 ], prin care IVC a fost combinată doar cu gemcitabină, a raportat efecte pozitive similare, cu 6/9 pacienți evaluabili menținându-și sau îmbunătățindu-și starea de performanță. Supraviețuirea globală mediană în ambele studii a fost de 182 de zile și, respectiv, de 13 luni.

Wang şi colab. [ 151 ] a combinat IVC la 1,5 g/kg o dată pe zi timp de trei zile consecutive cu mFOLFOX6 sau FOLFIRI cu sau fără bevacizumab într-un ciclu de 14 zile la pacienții cu cancer colorectal și gastric avansat (tratamentul a fost continuat timp de 12 cicluri, progresia bolii, efecte toxice de necontrolat , sau retragerea consimțământului). Pe lângă un profil de siguranță favorabil, a fost observată o potențială eficacitate clinică. Mai exact, 14/24 de pacienți evaluați au prezentat PR (rata de răspuns obiectiv, ORR, 58,3%) și 9/24 SD (ORR 37,5%), dând o rată de control al bolii de 95,8%. O observație promițătoare a fost eficacitatea comparabilă la pacienții cu tumori de tip sălbatic și cu tumori RAS/BRAF mutante. Încurajat de aceste rezultate pozitive, acest studiu a fost extins de atunci la un studiu randomizat de fază 3, cu o înrolare estimată a 400 de pacienți mCRC (NCT04516681 , vezi tabelul​Tabelul 3)3) [ 131 ]. Până în prezent, acesta este singurul studiu de fază 3 care studiază IVC cu doze mari în tratamentul anticancer.

Zece evenimente adverse de gradul 3 sau mai mare au fost raportate la cei 14 pacienți cu cancer pancreatic înrolați în Monti și colab. [ 153 ], toate acestea fiind observate frecvent în progresia bolii cancerului pancreatic și/sau tratamentul cu gemcitabină și erlotinib și, prin urmare, nu este probabil să fie legate de aplicarea concomitentă a IVC. Dintre cei 36 de pacienți înscriși în Wang et al. studiul [ 151 ], au fost înregistrate 8 evenimente adverse de gradul 3 sau mai mare, dintre care cea mai frecventă a fost neutropenia (5 cazuri), din nou cel mai probabil atribuibile schemei de chimioterapie. De asemenea, niciuna dintre reacțiile adverse înregistrate în Kawada et al. [ 155 ] studiul (neutropenie, anemie și trombocitopenie) au fost probabil atribuibile direct tratamentului IVC.

În timp ce toate aceste studii finalizate au studiat numai combinații de terapii chimio- și țintite, 3 studii aflate în desfășurare investighează acum adăugarea de IVC numai la agenții vizați (de exemplu, la pacienții cu cancer pulmonar în studiul randomizat NCT03799094 ) [ 144 ].

Studii clinice care utilizează VitC în combinație cu terapii nefarmaceutice emergente

În cele din urmă, un studiu randomizat de fază II a comparat o combinație de IVC cu doze mari plus electrohipertermie modulată (mEHT) cu cea mai bună îngrijire de susținere (BSC) cu BSC singur la pacienții cu NSCLC în stadiu avansat. Nu numai calitatea vieții, ci și PFS și OS au fost semnificativ prelungite în brațul IVC/mEHT (PFS: 3 luni vs 1,85 luni; OS: 9,4 luni vs 5,6 luni) [ 157 ], sugerând că această combinație de tratament poate fi netoxică. modalitate de a îmbunătăți prognosticul pacienților cu NSCLC avansat. Cu excepția unui caz de diaree de grad 3 la brațul activ (49 de pacienți), efectele adverse generale ale IVC și mEHT au fost marginale.

Mergi la:

Mecanisme anti-cancer

Cel mai larg descris mecanism prin care VitC este citotoxic pentru celulele canceroase într-o manieră selectivă este fața sa pro-oxidantă, care vizează dezechilibrul redox. Studii mai recente au raportat mecanisme suplimentare, cum ar fi reglarea epigenomului, senzorul de oxigen, funcțiile imunomodulatoare, tranziția epitelial-mezenchimală și reglarea activității kinazei [ 1 , 2 , 5 , 60 , 64 , 99 , 109 , 217 , 218 ] (Fig. . 4și​și 6).6). Studiile preclinice care studiază VitC în combinație cu alți agenți anti-cancer au contribuit, de asemenea, în mod semnificativ la înțelegerea mecanismelor potențiale de acțiune (MoA) ale VitC. Prin colectarea MoA descrisă din studii experimentale care datează din 2016 până în 2021, oferim o imagine de ansamblu asupra diferitelor efecte de modulare a cancerului care subliniază VitC ca agent de direcționare multiplă în legătură cu tratament (Fig.​(Fig.4).4). În total am identificat 14 efecte descrise, dintre care 7 au fost recurente (descrise de mai mult de șase ori). De asemenea, am generat o imagine de ansamblu cuprinzătoare și actualizată a efectelor de direcționare cu mai multe fațete ale VitC în tratamentul cancerului (Fig.​(Fig.66).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este 13046_2021_2134_Fig4_HTML.jpg

Fig. 4

Mecanisme de acțiune descrise pentru VitC în doze mari în combinație cu agenți anticancerigen în studiile preclinice. Rezumatul efectelor anti-cancer VitC descrise în studii in vitro și in vivo pentru un total de 45 de combinații în ultimii 5 ani (2016-2021). Mecanismul detaliat al acțiunilor per agent anti-cancer este descris mai jos. Legenda culorii corespunde fiecărui mecanism descris

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este 13046_2021_2134_Fig6_HTML.jpg

Fig. 6

Prezentare generală a efectelor cancerului cu mai multe fațete ale VitC cu doze mari investigate în studii preclinice și omice. Reprezentare schematică a celor mai cunoscute patru efecte de modulare a VitC cu doze mari în celulele canceroase și a mecanismelor emergente recent concomitente

Activitate prooxidantă

Concentrațiile mari de VitC acționează ca un pro-oxidant, provocând citotoxicitate dependentă de peroxid de hidrogen în celulele canceroase fără a afecta negativ celulele normale [ 15 ]. Acest mecanism se bazează pe capacitatea redox VitC a metalelor, precum fierul sau cuprul, ambele în general abundente în celulele tumorale și implicate în activități catalitice importante ale enzimelor [ 219 – 222 ]. De exemplu, reducerea fierului de la Fe3 + la Fe2 + , cunoscută sub numele de reacție Fenton, permite formarea de radicali de oxigen, cum ar fi peroxidul de hidrogen.

Pe scurt, VitC în doză mare acționează ca un pro-oxidant în celulele canceroase; cu toate acestea, în celulele normale, proprietățile sale antioxidante sunt predominante [ 2 , 54 , 63 , 181 , 223 ]. Una dintre cauzele pentru care celulele canceroase sunt mai susceptibile la doze mari de VitC este nivelul crescut de fier labil (Fe 2+ fier care poate fi schimbat între reacții), care reacționează cu H 2 O 2 pentru a forma radicalul hidroxil dăunător (OH  ) [ 224]. Împreună cu nivelurile crescute de fier, celulele canceroase au în general o rată metabolică mai mare decât celulele sănătoase și o abundență de mitocondrii defecte, ceea ce duce la niveluri endogen mai mari de stres oxidativ [ 16 , 225 – 227 ]. Mai mult decât atât, celulele canceroase, în general, nu au activitate de catalază, făcându-le foarte vulnerabile la stresul oxidativ [ 2 , 228 – 230 ]. Aceste efecte anticancerigene pot fi abolite prin adăugarea în mediu a principalei enzime detoxifiante catalazei, subliniind un rol pentru H 2 O 2 [ 231 ].

În plus, celulele canceroase prezintă o expresie crescută a GLUT1. Acest transportor poate media, de asemenea, absorbția VitC oxidată (acid dehidroascorbic, DHA), care este redusă înapoi după absorbție de către celulă, ducând la epuizarea antioxidanților intracelulari, cum ar fi glutation (GSH), nicotinamidă adenin dinucleotidă fosfat (NAPDH) și enzime SOD, prin urmare creșterea în continuare a nivelurilor de specii reactive de oxigen (ROS) în celulele canceroase [ 32 ]. Este important că aceste efecte anticancerigene au fost raportate pe scară largă ca sinergice atunci când se combină VitC cu terapii țintite (Fig.​(Fig.22).

Prin urmare, creșterea în continuare a stresului oxidativ este o strategie importantă împotriva cancerului, care subliniază, de asemenea, eficacitatea terapiilor citotoxice, cum ar fi chimioterapie și radioterapia.

Multe studii au arătat în mod clar că funcțiile redox ale VitC sunt dependente de doză; acționând în principal ca un antioxidant la concentrații plasmatice normale care variază de la 30 la 80 μM și acționând ca un pro-oxidant în concentrații farmacologice de 0,5-20 mM prin creșterea ROS (adică H 2 O 2 și O 2− ) [ 1 , 232 ]. Dozele mari de VitC conduc astfel la formarea ROS și, prin urmare, țintește dezechilibrul redox, care are ca rezultat deteriorarea ADN-ului, proteinelor și lipidelor celulelor canceroase [ 15 , 30 , 38 ]]. În combinație cu terapiile chimio/radioterapie, creșterea ROS, deteriorarea ADN-ului, reducerea barierelor antioxidante (de exemplu, SOD2, Nrf2, NAPDH, GSH) și stresul mitocondrial au fost cele mai raportate MoA (Fig.​(Fig.44și​și 6),6), ceea ce poate explica efectul sinergic notoriu cu VitC (Fig.​(Fig.22).

În plus, patru studii preclinice au raportat supraexprimarea P53 atunci când VitC a fost combinat cu chimioterapice precum topotecan, oxaliplatin, irinotecan, cisplatin și 5-FU, precum și cu compus antiinflamator sulindac [ 88 , 101 , 118 , 120 ] . În special, se știe că supraexprimarea genei P53 joacă un rol cheie în reducerea nivelurilor de stres oxidativ prin, de exemplu, medierea activității enzimatice a glutation peroxidază (GPX) și aldehid dehidrogenază (ALDH) [ 233 ]. Aceste descoperiri sugerează că P53 poate fi implicat în citotoxicitatea mediată de VitC.

Interesant este că într-un studiu asupra cancerului tiroidian, inhibarea dependentă de ROS a căilor MAPK/ERK și PI3K/AKT mediază citotoxicitatea cancerului in vivo [ 49 ]. Sinergia dintre inhibitorii de kinază și VitC în doză mare poate fi parțial explicată prin dezechilibrul redox crescut, având în vedere datele recente care arată că inhibitorii de kinază induc toxicitate sinergică cu H 2 O 2 în doză mică în celulele canceroase colorectale [ 234 ].

În mod similar, un efect remarcabil de modulator al kinazei a fost observat în mai multe studii, mai ales prin reducerea nivelurilor de fosforilare ale ERK, BRAF și AKT [ 64 , 99 , 109 , 122 , 123 ] (Fig.​(Fig.22și​și 4).4). Acest efect ar putea poziționa VitC ca o alternativă promițătoare la inhibitorii kinazei în tratamentul cancerului.

În plus, efectul inhibitorilor de glicoliză poate fi, de asemenea, îmbunătățit prin doze mari de VitC într-o manieră dependentă de ROS, deoarece ambii inhibitori cresc nivelul de stres oxidativ [ 235 ]. Eficacitatea combinării VitC cu auranofinul imunosupresor poate fi, de asemenea, atribuită parțial țintirii dezechilibrului redox, deoarece s-a demonstrat că auranofina induce acumularea intracelulară de H 2 O 2 generată de VitC [ 236 ]. În mod clar, dezechilibrul redox este o țintă majoră implicată în activitatea specifică anti-cancer indusă de VitC în doze mari.

Activitate co-factorială

După cum sa menționat anterior, VitC acționează ca un agent reducător al fierului, crucial pentru funcția proteinelor care conțin Fe. Aceste enzime de sechestrare a fierului sunt implicate în numeroase procese metabolice, cum ar fi lanțul respirator mitocondrial (adică citocromul C, NADH-ubichinonă reductază sau complexul I), sinteza colagenului (prolil oxigenază) și reglarea stresului oxidativ (adică catalaza, peroxidaze) [ 237 ] .

Împreună cu funcția sa pro-oxidantă, citotoxicitatea mediată de VitC față de celulele canceroase a fost explicată și prin 1. reglarea sintezei colagenului, 2. degradarea proteazomală a factorului inductibil al hipoxiei (HIF) și 3. reglarea activității TET.

Sinteza colagenului, EMT și invazie

Reglarea sintezei de colagen este cheia pentru a împiedica progresia cancerului. Conceptul de contracarare a scăderii sintezei de colagen și, prin urmare, țintirea unei potențiale vulnerabilități metastatice în cancer prin utilizarea VitC a fost propus pentru prima dată de William McCormick cu peste 60 de ani în urmă [ 238 , 239 ] și, ulterior, extins de Ewan Cameron [ 240 ]. Una dintre componentele majore ale matricei extracelulare sunt fibrilele de colagen, care sunt formate din structuri terțiare puternice de colagen. Se știe că VitC stabilizează aceste legături încrucișate puternice, prevenind invazia neoplazică [ 241 , 242 ]. După cum sa menționat în secțiunile anterioare, studii preclinice recente [ 14 , 33 , 3943 , 58 – 61 ] și studii de caz [ 67 – 72 , 243 , 244 ] au arătat o scădere sau epuizare semnificativă a metastazelor și, respectiv, regresia completă a tumorii a bolii avansate sau metastatice. Interesant, Polireddy et al. [ 14 ] a arătat că reducerea metastatică a cancerului pancreatic a fost corelată cu nivelurile crescute de colagen stromal in vivo. În studiul lor de fază I/IIa, ei au descoperit, de asemenea, niveluri crescute de colagen la un pacient care a devenit potrivit pentru rezecția tumorii după 70 de doze de IVC (100 g/perfuzie) și 9 cicluri de gemcitabină, în comparație cu pacienții netratați, FOLFIRINOX sau tratați cu gemcitabină. [ 14].

Un alt mecanism descris prin care VitC vizează invazia cancerului este inversarea tranziției epitelial-mezenchimale [ 60 , 245 ]. Zhao și colab. [ 245 ] a raportat că VitC inhibă proliferarea, migrarea și tranziția epitelială-mezenchimală a celulelor epiteliale ale cristalinului prin dezactivarea factorului inductibil de hipoxie. Mai mult, Zeng et al. [ 60 ] a arătat o reducere a vimentinei și o creștere a nivelurilor de E-cadherină la doze mari de VitC, suprimând astfel EMT și inhibând migrarea și invazia celulară în cancerul de sân in vitro și in vivo .

În lumina activării sintezei de colagen, a reversiunii EMT și a inhibării invazivității, VitC în doze mari ar putea fi o soluție eficientă pentru prevenirea și tratamentul bolilor avansate.

Sensoarea oxigenului

Multe tumori solide devin hipoxice atunci când creșterea lor depășește apariția de noi vase de sânge în jurul lor. Pentru a le asigura supraviețuirea, celulele tumorale activează la rândul lor factorul de transcripție HIF-1 [ 246 , 247 ].

VitC reglează localizarea și funcția hidroxilazelor HIF, care dezactivează HIF-1 țintindu-l în cele din urmă spre degradarea proteazomală și, prin urmare, suprimând creșterea tumorii [ 1 , 2 , 248 – 250 ]. În special, Fischer și Miles [ 248 ] au arătat că VitC a fost capabil să scadă potențialul malign al melanomului prin împiedicarea activității HIF-1α, iar Kawada și colab. [ 155 ] a arătat o reglare în jos a HIF-1 la doze mari de VitC în celulele leucemice umane in vitro și in vivo. Jóźwiak și colab. [ 249] a găsit, de asemenea, o corelație negativă între expresia ARNm HIF-1α și nivelurile de VitC în leziunile neoplazice tiroidiene umane, sugerând că VitC poate interfera și cu activitatea transcripțională HIF-1. Lucrări suplimentare preclinice [ 251 , 252 ] și clinice [ 253 , 254 ] efectuate de Kuiper și colegii săi au confirmat această relație inversă între activitatea HIF-1 și nivelurile de ascorbat tumoral. De exemplu, în studiul lor asupra cancerului colorectal uman [ 253], niveluri mai mari de VitC tumorale au fost invers corelate cu activarea căii HIF-1 și cu o supraviețuire fără boală îmbunătățită semnificativ. Pe lângă această funcție de reglare a HIF, hipoxia este un fenomen comun în celulele tumorale și nu în celulele normale, ceea ce crește susceptibilitatea celulelor canceroase la VitC [ 255 ].

Având în vedere rolul important al hipoxiei în supraviețuirea cancerului și implicațiile sale bine-cunoscute pentru rezistența la tratament, reglarea mediată de VitC a activității HIF poate oferi o altă fațetă care este cheia pentru îmbunătățirea tratamentului tumorilor solide.

Reglarea epigenomului

Celulele canceroase sunt binecunoscute că au modele aberante de metilare a ADN-ului importante pentru supraviețuire și progresia tumorii [ 256 , 257 ]. În special, demetilarea activă a ADN-ului este efectuată de enzimele TET, care sunt frecvent mutate în afecțiunile maligne hematologice. Aceste enzime sunt dependente de ketoglutarat, fier și oxigen și aparțin aceleiași familii ca și hidroxilazele HIF și prolil hidroxilazele cruciale pentru sinteza colagenului, așa cum este descris mai sus.

În tratamentul cancerului, s-a demonstrat că VitC în doze mari induce demetilarea ADN-ului prin restabilirea și reglarea nivelurilor aberante de TET [ 3 ]. Acest rol anti-cancer VitC, necunoscut anterior, a fost investigat pe scară largă în urmă cu câțiva ani în contextul celulelor stem canceroase în progresia leucemiei [ 20 , 22 ]. Secvenţial, restaurarea TET mediată de Vit-C, de asemenea, atunci când este mutată, permite re-exprimarea genelor supresoare de tumori în celulele canceroase [ 2 , 3 , 105 , 174 ]]. Un studiu recent notabil în leucemia mieloidă acută (AML) a raportat că enzimele TET în doze mari de VitC au activat sinergic cu inhibarea izocitrat dehidrogenazei 1 mutante (IDH1), ducând la diminuarea creșterii celulare și la creșterea diferențierii mieloide [ 24 ].

Restaurarea TET mediată de Vit-C a fost, de asemenea, descrisă în patru studii preclinice care combină doze mari de VitC cu chimioterapie [ 98 ], terapie țintită [ 22 , 119 ] și ICI anti-PD-1 [ 90 ] (Fig.​(Fig.44și​și 6).6). Cimmino şi colab. [ 22 ] a arătat că, după demetilarea indusă de TET2, VitC în doză mare a fost capabilă să sensibilizeze celulele leucemice la inhibarea PARP, în principal datorită leziunilor crescute ale ADN-ului.

În plus față de enzimele TET, VitC îmbunătățește activitatea histone demetilazelor (JHDM) care conțin domeniul Jumonji C (JmjC) și împiedică astfel auto-reînnoirea aberantă a celulelor stem hematopoietice [ 3 ]. Interesant este că aceste histone demetilaze Jumonji sunt, de asemenea, responsabile pentru reglarea epigenetică a peisajului și pentru activarea răspunsurilor celulare la modificări ale metabolismului energetic, ale nivelurilor de oxigen și fier [ 219 ]. Având în vedere cele de mai sus, VitC poate stimula considerabil demetilarea în mai multe moduri, conducând la re-exprimarea genelor supresoare tumorale și astfel interferând în mare măsură cu supraviețuirea tumorii, precum și sensibilizarea la alți agenți terapeutici.

Efecte imunomodulatoare

VitC este menținută la niveluri ridicate în majoritatea celulelor imune și poate afecta multe aspecte ale răspunsului imun [ 258 ]. Contribuția ascorbatului ca antioxidant în celulele imune este bine stabilită, în timp ce activitatea sa cofactor pentru oxigenazele care conțin Fe sau Cu se conturează ca un factor cheie în efectele funcționale atât asupra răspunsului imun înnăscut, cât și asupra celui adaptiv [ 5 , 219 ]]. Această activitate necesită concentrații mM de VitC, subliniind astfel necesitatea unui aport ridicat pentru a permite o funcție imunitară adecvată, în special în condiții de inflamație și cancer când VitC devine adesea deficitar. Procesele dependente de VitC în celulele imune includ diferențierea și polarizarea celulelor mieloide și T, maturarea și activarea celulelor T, dezvoltarea celulelor B, chemotaxia, producția de citokine și uciderea îmbunătățită a cancerului mediată de celulele NK [ 5 ]. Interesant și legat de secțiunea anterioară, VitC pare să regleze, de asemenea, profilul epigenetic al celulelor imune, cum ar fi prin restabilirea activității TET în celulele iTreg, ceea ce duce la reexpresia Foxp3 și conduce la funcționarea corectă a celulelor imune [ 259 ].

În plus, două studii preclinice foarte recente au arătat că VitC în doze mari se sinergizează cu inhibitorii punctelor de control imune anti-PD-1 și anti-CTL-4 [ 90 , 91 ] (Fig.​(Fig.44și​și 6).6). Important este că Magri și colab. [ 91 ] a observat cel mai mare efect anti-cancer numai atunci când s-a administrat VitC în doze mari la șoareci imunocompetenți și nu la șoareci imunocompromiși [ 91 ]. Acest lucru indică faptul că activitatea sa antitumorală nu depinde numai de efectele sale pro-oxidante, ci și în mod substanțial de unele dintre funcțiile sale imunomodulatoare.

Mergi la:

Studii globale de profilare moleculară asupra IVC cu doze mari în contextul cancerului

Pentru a obține mai multe informații despre proprietățile anticancer ale VitC la nivel molecular, sunt justificate abordări la nivel de sistem care surprind interacțiunea complexă a diferitelor căi de semnalizare celulară. Mai exact, studiile transcriptomice și mai ales proteomice au puterea de a surprinde manifestările fenotipice ale modificărilor genetice. Până în prezent, studiile globale de exprimare a ARN-ului și proteinelor asupra acțiunii VitC în doze mari sunt limitate la câteva studii de linii celulare în anumite tipuri de cancer. Aici, rezumăm aceste studii și cele mai importante descoperiri ale acestora, luând în considerare ambele studii care analizează în mod specific efectele globale ale tratamentului cu VitC în sine (adică fără a confunda co-tratamentele), precum și efectele combinării VitC cu alte (chimio-) terapii (fig. 5, Masa 4).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este 13046_2021_2134_Fig5_HTML.jpg

Fig. 5

Tipuri de cancer studiate folosind tehnici globale de profilare moleculară. Sunt adnotate grupul de doze VitC ( A ; doza mare ≥1 mM sau 1 g/kg, doza mică ≤0,1 mM), tipul de metodă de profilare utilizată ( B ) și tipul de tratament ( C )

Tabelul 4

Studii globale de profilare moleculară care investighează VitC în contextul cancerului

Tip(uri) de cancerSistem modelMetodologieTratament(e)Tip de terapie combinatăDoza de VitC aScopRezultatele OmicsRef.
Proteomica
 colorectallinii celulare DiFi (RS și XM Difi).MS pe bază de SILAC (LC–ESI–MS-MS)tratamente de 4 ore și 24 de ore cu 1 mM VitCC și/sau 50 μg/mL cetuximabțintitînaltIpoteza că VitC în combinație cu cetuximab ar putea limita apariția rezistenței secundare la blocarea EGFR în modelele de tip sălbatic CRC RAS/BRAF– Identificarea a 4147 proteineTrecerea de la glicoliză la fosforilarea oxidativă în cetuximab și celulele tratate combo la 4 ore- scăderea LDHA/LDHB- upregularea PDHA1/PDHB și a enzimelor respiratoriiPerturbarea metabolismului fierului în celulele VitC și tratate combo la 24 de ore- reglarea în jos a TFRC- upregularea FT159 ]
 Sânullinie celulară MDA-MB-231Abordarea comutatoare cu biotină (îmbogățirea proteinelor care conțin tioli oxidați) urmată de LC-MS/MSTratament de 30 min cu acid ascorbic 10 mMînaltIdentificați modificările timpurii ale redoxomului în răspunsul celular la AA care ar putea fi legate de moartea celulară indusă de AA– Identificarea a 2910 proteine ​​care conțin cisteinăȚinte oxidate la tratamentul AA:- enzime antioxidante (ex. PRDX1)- calea glicolizei și gluconeogenezei (ex. PGK1)- ciclul acidului tricarboxilic (ex. ACOT7)- ADN, ARN și metabolismul proteicOprirea ciclului celular și inhibarea translației asociate cu citotoxicitatea indusă de AA. Nivelurile de expresie PRDX1 au corelat cu citotoxicitatea diferențială AA160 ]
 Sânullinie celulară MCF7LC-MS/MS24 h tratament cu 2 mM VitCînaltEfectul VitC în sine la diferite niveluri de concentrație asupra liniei celulare de cancer de sân MCF-7– Identificarea a 1694 proteine ​​cu reglare diferentialaProcesele afectate de tratamentul cu VitC sunt incluse- răspunsul proteic nepliat și inhibarea translației celulare (eIF2α, PKR/PKR pThr-446)- proces apoptotic161 ]
 Neuroblastomlinie celulară SH-SY5YSUMO-1 IP urmat de ESI-FT ICR MS30 de minute de tratament cu 100 μM ascorbat (sau 100 μM peroxid de hidrogen)scăzutIdentificați proteinele sensibile la redox ale mecanismului de conjugare pentru SUMOilare. Au fost testate condițiile de stres oxidativ (peroxid de hidrogen), antioxidant (ascorbat) sau de control– Identificarea a 169 de proteine- Suprapunere mare între toate tratamentele- Proteinele identificate numai în proba de ascorbat au inclus DTD2 și MGAT5B- Proteinele fără site de SUMOilare prezis identificate atât în ​​tratamentele cu ascorabte, cât și cu peroxid de hidrogen au inclus TUBB4A, TUBB1, HNRNPH3, POLG2 și BUB3162 ]
 GastricLinie celulară AGSMALDI-TOF MS24 de ore de tratament cu 300 μg/mL (~ 1,7 mM) VitCînaltInvestigați mecanismul molecular al efectului inhibitor al VitC asupra creșterii celulelor AGS și profilurile de proteine ​​din celulele AGS după expunerea la tratamentul cu VitC– 20 de proteine ​​diferențiale identificate- downregulation ex. a TPM3 și TPM4- upregularea PRDX4 și TXND5- Proteinele identificate sunt implicate în principal în mobilitatea celulară, antioxidant și detoxifiere, transducția semnalului și metabolismul proteinelor163 ]
 leucemielinie celulară NB4MALDI–TOFTratament de 30 de minute cu LAA 0,5 mM (acid ascorbic)mediuIdentificarea țintelor proteice timpurii ale LAA în celulele leucemice– 9 proteine ​​diferențiale identificate- modificări ale pI ca urmare a fosforilării unei izoforme TPM)- reglarea în jos, de exemplu, a SUPT6H și HSPA8- upregulation ex. de MATN4 și NONO164 ]
 SarcomȘoareci BALB/C implantați cu celule canceroase S-180MALDI TOF-MS/MSTratament cu 1,5 mg/g ascorbat corp la fiecare trei zileînaltIdentificați proteinele implicate în inhibarea progresiei tumorii mediată de acid ascorbic– 11 proteine ​​diferențiale identificate- upregularea RKIP și ANXA5165 ]
 colorectalȘoareci BALB/C implantați cu celule canceroase CT-26MALDI TOF-MS/MSTratament cu 1,5 mg/g ascorbat corp la fiecare trei zileînaltModificările proteomului ale țesutului tumoral au fost investigate după administrarea intraperitoneală a unei concentrații mari de acid ascorbic– 18 proteine ​​diferențiale identificate- upregulation ex. ale EIF3I, NPM1 și VIM- reglarea remodelării citoscheletului166 ]
 Sânullinie celulară MCF7LC-MS/MS18 h tratament cu 1 μM DOX (doxorubicină) sau DOX + 200 μM de VitCChimioterapiemediuDescrieți modificările în expresia proteinei și proliferarea celulelor MCF-7 induse de VitC aplicat cu doxorubicină– Identificarea a 229 de proteine- Reglarea în jos a proteinelor citoscheletice (FLNA), ribozomale (de ex. RPL27A), transcripționale (de ex. HNRNPH1), ale sistemului imunitar și antioxidante (HSP90AA1, SOD1) în celulele tratate cu DOX + VitC- Supreglarea GAPDH, GPI și ACTA1167 ]
 leucemielinie celulară HL-60LC-MS/MS48 h tratament cu 10 μM As2O3 (trioxid de arsenic) sau As2O3 + 100 μM L-AA (acid ascorbic) + 50 μM α-TOC (α-tocoferol)Chimio + Supliment alimentarscăzutEvaluați mecanismul de acțiune sinergic al vitaminelor, cum ar fi acidul L-ascorbic (L-AA) și a-tocoferol (a-TOC) în chimioterapia As2O3– Numărul de proteine ​​identificate ns– Reglarea în jos a ciclului celular și translația în celulele tratate cu As2O3, L-AA și a-TOC în comparație cu numai As2O3- Identificarea a numeroase proteine ​​asociate cu apoptoza si stresul celular in tratamentul combinat96 ]
 Sân, Plămânlinii celulare A549 și MDA-MB-231MS pe bază de SILAC (LC-MS/MS)netratat (linia celulară A549 rezistentă la 1 mM AUF (auranofin) + 2,5 mM VitC, sensibilă la linia celulară MDA-MB-231)AntiinflamatornetratateDescifrați mecanismele care stau la baza răspunsului diferențial al modelelor de celule canceroase pulmonare și de sân la auranofină a moleculei de modulare redox (AUF) și la combinații de AUF și VitC– Identificarea proteinelor f 4131 comune ambelor linii celulare- proteine ​​implicate in sinteza si reducerea GSH, calea pentoza fosfatului si cele apartinand altor cai metabolice (ex. PGDH si PTGR1) mai abundente in celulele A549 (rezistente)97 ]
Transcriptomica
 Melanomullinie celulară A2058ARN-seq48 h tratament cu 0,1 mM VitCscăzutA examinat posibilele mecanisme care ar putea dezvălui modul în care VitC suprimă migrarea celulelor și creșterea independentă de ancorare a celulelor A2058– 66 de gene exprimate diferențial- alterări predominant ale genelor implicate în remodelarea matricei extracelulare.- ARGHAP30, TRIM63 și PTPN7 printre cele mai 10 gene diferențiale168 ]
 Melanomullinie celulară A2058ARN-seq7 zile tratament cu 100 μM ascorbatscăzutPentru a elucida mecanismul potențial al ascorbatului în inducerea apoptozei în celulele A2058. Reanalizați datele lui Gustafson și colab., 2015 folosind algoritmi actualizați– 344 de gene, inclusiv 20 de ARN non-coding (ARNnc) exprimate diferențial- expresia genei CLU una dintre cele mai downregulated gene36 ]
 Sânullinie celulară MDA-MB-231ARN-seqTratament de 3 zile cu 100 μM VitCscăzutAnaliza modificărilor transcriptomice asociate cu creșterea generării de 5hmC după expunerea la VitC– 778 gene exprimate diferențial- TNFSF10, TFRC și PGK1 printre cele mai 10 gene diferențiale169 ]
 Celula Renalălinie celulară 786-OARN-seqTratament pentru 10 pasaje cu 100 μM AsANa (L-ascorbat de sodiu; VitC) sau 100 μM APM (derivat VitC rezistent la oxidare)scăzutExaminați modificările fenotipului ccRCC la nivel global de transcriptom după tratamentul VitC pentru 10 pasaje– 81 de gene exprimate diferențial- cele mai notabile gene îmbogățite pozitiv în celulele tratate cu VitC aparțin unor căi metabolice multiple, cum ar fi căile peroxizomilor și pentozei fosfat- cele mai notabile seturi de gene îmbogățite negativ în celulele tratate cu VitC includ replicarea ADN-ului și genele de reparare a nepotrivirii170 ]
 Vezica urinaralinie celulară T24ARN-seq0,25 mM VitC, timp nsmediuExplorați rolul 5hmC în cancerul vezicii urinare și eficacitatea terapeutică a VitC în creșterea modelului de 5hmC– Au fost identificate 1172 de gene exprimate diferențial- gene diferențiale asociate în principal cu adeziunea focală, replicarea ADN-ului, ciclul celular și mai multe căi legate de cancer.171 ]
 HepatocelularModel de șoarece tumoral cu xenogrefă de linie celulară Huh-7MicroarrayTratament de 3 zile la șoareci cu injecție IP de 4,0 g/kg sau 2,0 g/kg ascorbatînaltEvaluați efectele dozei mari de ascorbat asupra hepatomului– 192 de gene/ARNnc exprimate în mod unic diferențial în țesutul tumoral HCC obținut de la șoareci tratați în mod specific cu doze mari de ascorbat (4,0 g/kg/3 zile)- genele dereglate au fost implicate în semnalizarea receptorului de insulină, metabolism și respirația mitocondrială172 ]
 LimfomLiniile celulare JLPS și JLPR (sensibile/rezistente la ascorbat)Microarraynetratat (linia celulară JLPR rezistentă la VitC (incubarea celulelor JLPS cu concentrații crescânde de ascorbat de la 100 μM la 1 mM timp de 6 luni), sensibile la linia celulară JLPRS)netratateIdentificați posibilele mecanisme de rezistență la ascorbat– Rezistența la ascorbat dobândită asociată cu reglarea în jos a de ex. HMGB1 și MYC și suprareglarea de ex. ATF5173 ]
 leucemielinii celulare HL60 și MOLM13ARN-seqTratament de 12 sau 72 de ore cu 250 μM L-AA (acid ascorbic)mediuAnalizați expresia genelor suprareglate prin restaurarea Tet2 în celulele cKit+ din celulele HL60 și MOLM13 tratate cu L-AA– 14/50 de gene suprareglate prin restaurarea Tet2 în celulele cKit+ de șoarece au fost, de asemenea, induse în ambele linii de leucemie umană după 12 ore de tratament cu VitC, inclusiv gene implicate în semnalizarea receptorilor apoptotici și morții (de exemplu, BAX) și semnalizarea NOTCH- Dintre genele de top reglate în jos prin restaurarea Tet2, 34/50 au fost reglate în jos în ambele linii de leucemie după 12 ore de VitC- Prin urmare, tratamentul cu VitC poate îmbunătăți funcția TET2 în celulele leucemice umane într-un mod similar cu efectele restaurării Tet2 în HSPC-urile de șoarece174 ]
 Sânullinie celulară MCF-7MicroarrayTratament de 3 zile cu 100 nM RA (acid retinoic) și/sau 1 mM AA (acid ascorbic)ChimioterapieînaltElucidați mecanismul prin care RA + AA inhibă proliferarea carcinomului mamar– 29 de gene au fost reglate în sus și 38 de gene au fost reglate în jos după tratamentul RA + AA- reglarea ascendentă a enzimelor antioxidante (de ex. GPX2) și proteinelor implicate în apoptoză (ex. CDK11B), reglarea ciclului celular (ex. EDN1) și repararea ADN-ului (ex. RAD51C)- RA sau AA singure nu au reușit să regleze genele antioxidante175 ]
Metabolomica
 Sân, colorectallinii celulare MCF-7, MDA-MB231 și HT29LC-MSTratament de 4 ore cu ascorbat 3 mMînaltObțineți o perspectivă asupra efectelor celulare ale dozelor mari de ascorbat– Schimbarea metabolică, inversarea efectului Warburg, perturbarea homeostaziei redox- Moartea celulară depinde de stresul oxidativ indus de ascorbat și acumularea de ROS, deteriorarea ADN-ului și epuizarea cofactorilor intracelulari esențiali, inclusiv NAD+/NADH- întreruperea glicolizei, scăderea rapidă a nivelului de ATP- inhibarea ciclului TCA si cresterea consumului de oxigen176 ]
 Sân, colorectallinii celulare MCF7 și HT29CE-TOF MS1 h tratament cu VitC (0,2 mM, 1 mM sau 10 mM)înaltÎnțelegeți mecanismele anticancer ale VitC– Nivelurile metaboliților din amonte în calea glicolizei și în ciclul TCA au fost crescute în ambele linii celulare după tratamentul cu VitC- Nivelurile de ATP au scăzut în funcție de concentrație- VitC a inhibat metabolismul energetic prin epuizarea NAD, inducând astfel moartea celulelor canceroase177 ]
 colorectallinii celulare HCT116 și VACO432LC-MS/MS2 mM VitC timp de 30 min până la 2 oreînaltClarificați mecanismul prin care VitC ucide celulele canceroase în timp ce scutește celulele normale. Modificări metabolice de profil în urma tratamentului cu VitC– Intermediarii glicolitici în amonte de GAPDH s-au acumulat, în timp ce cei din aval au fost epuizați, sugerând că GAPDH a fost inhibat- metaboliții oxidativi PPP au crescut, indicând faptul că blocajul poate schimba fluxul glicolitic în PPP oxidativ- Cisteina, precursorul limitator major pentru biosinteza GSH, a fost, de asemenea, epuizată dramatic după tratamentul cu VitC- După cum era de așteptat, tratamentul cu VitC a indus o creștere substanțială a ROS endogene în celulele mutante KRAS și BRAF32 ]
 Hepatocelularlinie celulară SMMC-7721Spectroscopie RMN48 h tratament cu 50 μmol/L OXA (oxaliplatină) și/sau 1 mmol/L VitCChimioterapieînaltEvaluați modificările metabolice globale ale celulelor HCC după tratamentul cu VitC– Tratamentul cu VitC a dus la inhibarea metabolismului energetic prin epuizarea NAD+ și privarea de aminoacizi- OXA a provocat perturbări semnificative în biosinteza fosfolipidelor și căile de biosinteză a fosfatidilcolinei- Metabolismul glutationului și căile legate de succinat și colină pot juca un rol central în conferirea efectului combinat între OXA și VitC178 ]

Deschide într-o fereastră separată

Douăzeci și patru de studii au fost preluate din PubMed folosind termeni de căutare (vitamina c SAU ascorbat SAU acid ascorbic) ȘI (proteomică SAU spectrometrie de masă SAU metabolomică SAU transcriptomică SAU ARN-seq SAU secvențiere ARN SAU microarray SAU genomic SAU secvențiere ADN SAU WES) cancer). doză mare ≥ 1 mM sau 1 g/kg, doză mică ≤ 0,1 mM

Studii proteomice

Au fost efectuate o serie de studii de proteomică pentru a studia efectele VitC în liniile de celule canceroase utilizând analize 2D pe bază de gel și proteomice mai cuprinzătoare bazate pe spectrometrie de masă (Tabel​(Tabelul 4).4). Aici discutăm despre ultimele studii bazate pe nano-cromatografie lichidă cuplată la spectrometria de masă. Foarte recent, a fost efectuată o analiză proteomică la scară largă (spectrometrie de masă pe bază de SILAC) în celulele CRC de tip sălbatic KRAS/BRAF (DiFi) tratate fie cu VitC (1 mM), fie cu agent anti-EGFR cetuximab, sau o combinație a ambelor [ 159]. A fost analizată atât expunerea pe termen scurt (4 ore), cât și pe termen lung (24 ore). Printre cele mai izbitoare observații a fost o scădere a glicolizei în cetuximab și celulele tratate combo la momente timpurii, în timp ce proteinele legate de metabolismul fierului, cum ar fi feritina și receptorul de transferină TFRC, au fost, respectiv, reglate în sus și în jos în celulele VitC și tratate cu combo. la momente ulterioare. Pe baza acestor rezultate, precum și a experimentelor suplimentare de profilare metabolică, autorii au propus un model prin care trecerea indusă de cetuximab de la glicoliză la fosforilarea oxidativă face celulele canceroase mai susceptibile la stresul oxidativ indus de VitC. Mobilizarea ulterioară a bazinelor de fier și inducerea stresului mediat de ROS de către VitC ar putea duce în cele din urmă la deteriorarea lipidelor membranei și moartea celulelor.160 ]. Pe lângă enzimele antioxidante (cum ar fi PRDX1) și proteinele legate de ciclul glicolizei și TCA (de exemplu PGK1) care arată o creștere semnificativă a oxidării la tratamentul cu acid ascorbic, analiza acestui set de date redoxom a sugerat în plus că inhibarea translației poate fi unul dintre mecanismele posibile. responsabil pentru citotoxicitatea acidului ascorbic bazată pe stresul oxidativ. Folosind o abordare proteomică fără etichete, un alt studiu privind cancerul de sân a analizat efectul pe termen lung (24 de ore) al VitC 2 mM asupra proteomului celulelor MCF-7. 161 ].]. Pe lângă proteinele direct legate de apoptoză, proteinele implicate în procesarea proteinelor în ER au fost reglate în plus după tratamentul cu VitC. În mod specific, eIF2α și PKR/PKR pThr-446 au fost sugerate a fi responsabile pentru răspunsul proteic desfășurat și inhibarea translației celulare în timpul stresului reticulului endoplasmatic, care poate fi un rezultat direct al stresului oxidativ crescut. Un studiu care se concentrează pe mașinile de conjugare pentru SUMOilare ca răspuns la doze mici (100 μM) de ascorbat a efectuat SUMO-1 IP urmat de ESI-FT ICR MS în linia celulară de neuroblastom SH-SY5Y [ 162 ]. Acest studiu a identificat, printre altele, DTD2 și MGAT5B, două proteine ​​fără site de SUMOilare prezis, legate de translație și, respectiv, de glicozilare, cu abundență crescută în urma tratamentului cu ascorbat (dar nu cu peroxid de hidrogen).

În ceea ce privește efectul combinării VitC cu alte (chimio-) terapii, un studiu LC-MS/MS în linia celulară de cancer de sân linia celulară MCF7 [ 167 ] a arătat că combinarea inhibitorului topoizomerazei II doxorubicină cu doza medie (200 μM) de VitC a condus la un reglarea în jos a proteinelor ribozomale, transcripționale și translaționale, precum și a proteinelor antioxidante (de exemplu, SOD1). Scăderea expresiei proteinelor care reglează ciclul celular și translația a fost găsită și la tratarea liniei celulare de leucemie HL-60 cu o combinație de VitC, ATO și tocoferol (vitamina E) în doză mică (100 μM). 96 ].]. Un studiu de spectrometrie de masă bazat pe SILAC a examinat modificările proteomice în 2 linii celulare (A549 și MDA-MB-231) cu sensibilități diferite la auranofină (AUF) moleculei antiinflamatorii modulante redox în combinație cu doze farmacologice (2,5 mM) de VitC. 97 ]. Cel mai important, nivelurile ridicate de expresie ale proteinelor metabolice cu activitate de oxidoreductază, cum ar fi TXNRD1, ALDH3A2 și PTGR1, au fost legate de rezistența celulară la combinațiile AUF/VitC, în conformitate cu mecanismele antioxidante crescute care contracarează activitățile anticancer ale VitC cu doze mari.

Studii transcriptomice

Majoritatea studiilor care investighează modificările transcriptomului după tratamentul cu VitC au utilizat doze mai mici de 1 mM. Trei studii ale aceluiași grup au analizat efectul 0,1 mM VitC asupra liniilor celulare de sân și melanom folosind secvențierea ARN [ 36 , 168 , 169 ]. Aceste analize au evidențiat, printre altele, dereglarea clusterinei genei apoptotice, precum și a genelor implicate în remodelarea matricei extracelulare în linia celulară de melanom A2058, precum și creșterea transcrierilor ligandului de inducere a apoptozei (TRAIL) legate de TNF în linia celulară de cancer de sân MDA-MB -231. Ultimul studiu a identificat, de asemenea, gene legate de metabolismul fierului (TFRC) și glicoliza (PGK1), în conformitate cu modificările induse de VitC la nivelul proteinei observate în studiile proteomice menționate anterior [ 159 ,160 ]. Ge și colegii [ 170 ] au investigat efectele expunerii la VitC pe termen lung (10 pasaje), la doză mică (0,1 mM) asupra liniei celulare renale 786-O și au descoperit că, în timp ce procesele metabolice precum glutationul și metabolismul pentozo-fosfatului au fost pozitive. îmbogățite, genele legate de replicarea ADN-ului și repararea nepotrivirii au prezentat o îmbogățire negativă. O dereglare puternică similară a genelor legate de replicarea ADN-ului a fost observată de același grup la tratarea liniei celulare de cancer de vezică urinară T24 cu doze medii (0,25 mM) de VitC [ 171 ]. Un studiu remarcabil s-a concentrat pe efectele dozei mari de ascorbat asupra transcriptomului modelelor de șoarece hepatocelular cu xenogrefă de linie celulară Huh-7, așa cum a fost testat prin analiza cu microarray. 172 ]]. Au fost identificate modificări ale nivelurilor de transcriere ale genelor implicate în semnalizarea receptorului de insulină, metabolismul și respirația mitocondrială, printre care s-a numărat și reglarea în sus a receptorului specific al produsului final de glicozilare avansată (AGER). Posibil legate de acest lucru sunt descoperiri derivate din microarray cu privire la rezistența dobândită în liniile celulare de limfom de către același grup. 173]. Aici, celulele JLPR rezistente la ascorbat (care au fost generate prin incubarea celulelor JLPS sensibile cu concentrații crescânde de ascorbat de la 0,1 la 1 mM pe parcursul a 6 luni) au fost caracterizate nu numai prin niveluri crescute de gene precum feritina, topoizomeraza II și glutation peroxidaza 4, dar de asemenea, prin expresia scăzută a casetei 1 de proteine ​​de grup cu mobilitate ridicată (HMGB1), unul dintre liganzii AGER. În general, așa cum era de așteptat și așa cum se observă în mai multe dintre studiile proteomice, modificările abundenței induse de VitC în genele apoptotice sunt, de asemenea, raportate în multe dintre studiile transcriptomice [ 36 , 169 , 173 – 175 ].

Luate împreună, atât studiile proteomice, cât și cele transcriptomice au identificat multe fațete cunoscute ale acțiunii VitC în uciderea celulelor canceroase, inclusiv mecanismele apoptotice, redox și metabolice, dar au dezvăluit și roluri mai puțin definite ale acidului ascorbic, cum ar fi reglarea remodelării citoscheletului și inhibarea traducerea (proteomică), precum și replicarea și repararea ADN-ului (transcriptomică). Procesele cheie găsite a fi modificate în studiile cu doze mari de VitC includ în mod specific alterarea homeostazei fierului, întreruperea glicolizei și inhibarea translației (Fig.​(Fig.6).6). În plus, au fost identificate proteinele critice implicate în aceste căi, care pot oferi piste pentru viitoare strategii de (co-)țintire.

Studii metabolomice

În cele din urmă, patru studii au căutat să profileze la nivel global modificările metabolice induse de administrarea de doze mari de VitC în modelele de linii celulare de cancer de sân, colorectal și hepatocelular [ 32 , 176 – 178 ]]. Deși durata tratamentului și modelul experimental au diferit în funcție de studiu, toți au observat o scădere a nivelurilor de ATP și o depleție a NAD în urma expunerii la doze mari de VitC, în conformitate cu inhibarea metabolismului energetic și recablarea metabolică cu mai multe fațete descrise în numeroase studii preclinice. folosind abordări alternative. În general, metaboliții glicolitici din amonte de GAPDH s-au îmbogățit în urma tratamentului cu VitC cu doze mari, în timp ce cei din aval au fost epuizați, în conformitate cu o inhibare a GAPDH de către VitC, ducând în cele din urmă la întreruperea glicolizei și a ciclului TCA observat de asemenea în mai multe studii de proteomică (Tabelul).​(Tabelul 4,4, Smochin.​Fig.66).

Mergi la:

Concluzii și perspective

În recenzia lor din 1979 „Acidul ascorbic și cancerul: o revizuire” [ 242], Linus Pauling și colegii și-au exprimat speranțele că „testele controlate concepute corespunzător” vor fi efectuate în curând pentru a „confirma sau respinge” constatările lor clinice și că, dacă vor fi confirmate, „ascorbatul va deveni în curând o parte esențială a tuturor tratamentelor practice pentru cancer și cancer. regimuri de prevenire”. Deși această viziune nu a devenit încă realitate, numărul tot mai mare de studii preclinice și clinice în stadiu incipient, bine concepute, cu impact ridicat, contribuie la avansarea domeniului VitC cu doze mari în contextul îngrijirii cancerului. În plus, odată cu creșterea strategiilor globale de profilare, cum ar fi metabolomica, transcriptomica și proteomica pe scară largă care conduc la delimitarea în continuare a mecanismelor de acțiune a vitaminei C, studiile clinice viitoare pot fi concepute pe baza unor argumente mai rafinate.

Pe baza caracterizării moleculare a celulelor tumorale, devine din ce în ce mai evident că subgrupurile de pacienți care adăpostesc anumite mutații genetice sau care supraexprimă anumite proteine ​​pot fi deosebit de susceptibile de a beneficia de terapii mono și combinate cu VitC. Acest lucru este valabil și pentru tumorile care prezintă mutații KRAS, de exemplu, care sunt în general dificil de tratat, fiind rezistente la terapia anti-EGFR țintită, printre altele. În acest sens, se așteaptă ca un impuls suplimentar pentru implementarea unei doze mari de VitC în îngrijirea cancerului să apară dintr-o inițiativă a programului de caritate Stand Up to Cancer (SU2C) – Asociația Americană pentru Cercetarea Cancerului, care strânge bani pentru cancerul translațional. cercetare prin campanii ample de conștientizare a mass-media.73 ]. În mod important, sunt planificate secvențierea genomului și profilarea expresiei ARN a tumorilor colectate în acest studiu de fază II, într-o încercare de a transpune în continuare perspectivele mecaniciste preclinice asupra acțiunii VitC în cadrul clinic. S-a demonstrat că VitC ucide selectiv celulele cancerului colorectal mutant KRAS și BRAF prin țintirea GAPDH [ 32 ], ceea ce poate explica, de asemenea, de ce VitC se dovedește a fi deosebit de promițător în tratamentul cancerului pancreatic, unde peste 90% dintre cazuri poartă mutații KRAS. [ 260 ] și MM, unde genele familiei RAS prezintă, de asemenea, cele mai frecvente mutații [ 113 ]]. În plus, tumorile care prezintă o mutație TET2 sau IDH-1 pot fi deosebit de sensibile la tratamentul cu VitC și acest lucru este valabil și pentru tipurile de cancer care au concentrații mari de fier labil, datorită exprimării scăzute a Ferroportinei 1 (Fpn1), de exemplu. Foarte important, mutațiile IDH-1/2 reprezintă o strategie importantă împotriva cancerului pentru tipurile de cancer greu de tratat, aceste mutații apărând în ~ 70–80% din glioamele de grad inferior și în majoritatea glioblastoamelor secundare și în până la 20% a pacienților cu LMA [ 261 , 262 ]. În ceea ce privește TET2, mutațiile acestei gene sunt observate în diferite afecțiuni mieloide maligne și sunt legate de prognosticul AML. 263 ].]. În plus, VitC în doze mari are, de asemenea, un efect mai mare asupra tumorilor cu deficit de reparare a nepotrivirii (MMR) decât asupra celor competente în MMR, sugerând că efectul antitumoral al VitC este îmbunătățit în tumorile care adăpostesc sarcini crescute mutaționale/neoantigene [ 91 ]. În plus, sulindac și VitC ar putea fi o nouă strategie terapeutică anti-cancer pentru cancerele de colon de tip sălbatic p53, deoarece acest lucru provoacă apoptoza într-o manieră dependentă de p53 [ 118 ]. În cele din urmă, utilizarea unei doze mari de VitC în terapia cu puncte de control imun poate aduce beneficii unei game largi de pacienți cu cancer, în special a celor care au o expresie scăzută a PD-1/PDL-1 [ 90 ].

O necesitate absolută în încercarea de a face VitC în doze mari disponibile mai pe scară largă pentru pacienții cu cancer este efectuarea de studii clinice randomizate de fază III pe grupuri mari de pacienți (de obicei peste 300), cu scopul de a evalua eficacitatea VitC (combinații) comparativ cu la tratamentul actual „standard de aur” pentru un anumit tip de cancer. Datorită naturii lor costisitoare și consumatoare de timp, nu au fost finalizate astfel de teste pentru VitC până în prezent. Cu toate acestea, pe baza rezultatelor promițătoare ale studiilor clinice preclinice și de fază incipientă în cadrul cancerului colorectal [ 12 , 13 , 32 , 151], un studiu chinezesc de fază III care urmărește să evalueze eficacitatea combinării cu doze mari de VitC IV (1,5 g/kg) cu FOLOX +/− bevacizumab versus tratamentul cu FOLFOX +/− bevacizumab în monoterapie ca terapie de primă linie la pacienții cu recurente sau avansate. cancerul colorectal este în curs de desfășurare ( ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02969681 , Tabel​Tabelul 3,3, statutul de recrutare neclar). În legătură cu aceasta, un alt studiu chinezesc de fază III evaluează în prezent această combinație în mod specific la pacienții cu cancer colorectal metastatic peritoneal cu expresie ridicată a GLUT3 [ 131 ] (Tabel​(Tabelul 33).

Din punct de vedere practic, experiențele din studiile clinice și rapoartele de caz au arătat că, deși evenimentele adverse sunt rare, câteva aspecte ar trebui luate în considerare înainte de administrarea dozelor mari de IVC. În timp ce unele efecte secundare, cum ar fi scăderea nivelurilor de potasiu (hipokaliemie) de către VitC, pot fi atenuate prin suplimentarea formulei, anumite condiții trebuie monitorizate îndeaproape și pot fi contraindicative pentru tratamentul IVC. De exemplu, la pacienții cu insuficiență renală, IVC cu doze mari poate duce la formarea de pietre la rinichi sau nefropatie acută cu oxalat [ 65 , 264 ], în timp ce deficitul de glucoză-6-fosfat dehidrogenază (G6PD) a fost asociat cu cazuri de anemie hemolitică. [ 66 , 265] după doze mari de IVC, ceea ce sugerează că ambele afecțiuni trebuie testate înainte de administrarea unei doze mari de IVC.

În ceea ce privește regimul optim de administrare a IVC, dovezile prezentate în această revizuire sugerează că 1) efectele anticancer pot fi obținute numai atunci când VitC este administrat intravenos, 2) doza de IVC trebuie să fie suficient de mare pentru a genera concentrații milimolare de VitC în plasma [ 12 , 13 ]. Dozele eficiente recomandate variază de la 1,5 g/kg [ 12 , 151 ] la 1,9–2,2 g/kg [ 13 ] în studiile de monoterapie IVC, în timp ce terapiile combinate cu IVC au indicat 75 g [ 110 , 155 ] la 87,5 g [ 16 , 129 ].] doza întregului corp să fie suficientă. În plus, 3) aceste doze de IVC trebuie administrate de cel puțin două ori pe săptămână. Aproape toate studiile clinice care prezintă sugestii de eficacitate și alte rezultate clinice favorabile, au fost administrate IVC de 2-3 ori pe săptămână, timp de cel puțin 8 săptămâni [ 63 , 82 , 153 , 156 , 157 ].

În concluzie, se acumulează un număr mare de dovezi care sugerează că VitC, atunci când este administrat intravenos și în doze mari, are proprietăți puternice citotoxice selective împotriva cancerului, sensibilizante la terapia cancerului și reducând toxicitatea.

Prin urmare, VitC în doze mari are potențialul de a extinde gama terapeutică de radio-, chimio- și terapii țintite, precum și eficacitatea acestora. În plus, o mare varietate de pacienți cu cancer pot beneficia de sfera terapeutică extinsă a inhibitorilor punctelor de control imun prin doze mari de VitC. În ciuda acestui fapt, acumularea scăzută rămâne să împiedice examinarea clinică ulterioară, cel mai adesea deoarece combinația de medicamente în cauză nu mai este standard de îngrijire în timp ce studiul este în desfășurare. Important este că acesta este cazul, chiar dacă evaluarea acestor combinații poate fi încă foarte relevantă din punct de vedere clinic. Din fericire, studiile clinice viitoare care combină doze mari de VitC cu imunoterapia ar putea să nu se confrunte cu această problemă, având în vedere interesul ridicat actual pentru această modalitate de tratament și necesitatea depășirii limitărilor actuale.

Având în vedere modul în care implementarea unei doze mari de VitC poate fi o descoperire în tratamentul pacienților cu cancer cu prognostic prost și cu puține opțiuni de tratament disponibile, este corect să concluzionăm că o examinare clinică ulterioară a acestei modalități de tratament promițătoare și netoxice a cancerului nu este doar garantat, dar este de fapt foarte necesar.

Mergi la:

Mulțumiri

Această lucrare a fost susținută de un grant de proiect de la Societatea Olandeză de Cancer (# 10212) către CRJ

Mergi la:

Abrevieri

3-PO3-(3-piridinil)-1-(4-piridinil)-2-propen-1-onă
5-FU5-fluorouracil
AGSLinia celulară de adenocarcinom gastric
AMLLeucemie mieloidă acută
APCCelula prezentatoare de antigen
ATOTrioxid de arsen
AUFAuranofin
BLADCancerul vezicii urinare
BRCancer mamar
BSCCea mai bună îngrijire de susținere
CLLLeucemie limfocitară cronică
CRCCancer colorectal
CSC-uriCelulele stem canceroase
CmaxConcentrația serică maximă atinsă
DHAAcid dehidroascorbic
DLTToxicități limitatoare de doză
DoxDoxiciclina
d-TPPderivat de TPP dodecil-TPP
EMTTranziție de la epiteliu la mezenchimal
EPIEpitelială
ESI-FT ICR MSElectrospray Ionization Fourier Transform Ion Cyclotron Resonance Mass Spectrometry
GBGlioblastom
GBMGlioblastom multiform
GCCancer gastric
BijuterieGemcitabină
HCCCarcinom hepatocelular
HNCCancer la cap și gât
ICIInhibitori ai punctelor de control imun
IR/RTIradiere/radioterapie
IVCVitC intravenos în doze mari
JQ1Thieno-triazolo-1,4-diazepină
LC-MS/MSCromatografie lichidă – spectrometrie de masă
LEUleucemie
BUZEPiscina de fier labil
PLAMÂNULCancer de plamani
LYMLimfom
MALDI-TOF MSDesorbție laser asistată de matrice – timpul de ionizare al spectrometriei de masă de zbor
mCRCCancer colorectal metastatic
mEHTElectrohipertermie modulată
MELMelanomul
MESMezenchimal
MMMielom multiplu
MMRReparație nepotrivire
MoAMecanisme de acțiune
MTDDoza maximă tolerată
NBNeuroblastom
NSCLCCancer pulmonar non-celule mici
OCVitC administrat oral
ORALCancer bucal
ORRRata de răspuns obiectiv
OSSupraviețuirea generală
OVCCancer ovarian
OxaOxaplatină
PCCancer de prostată
PDACAdenocarcinom ductal pancreatic
PFSSupraviețuire fără progresie
QoLCalitatea vieții
RCCCarcinom cu celule renale
RTTerapie cu radiatii
SARSarcom
SILACEtichetarea izotopilor STABIL prin/cu aminoacizi în cultura celulară
TETZece unsprezece enzimă de translocare
TETATrietilentetramină
TMZTemozolomidă
URICancerele urinare
VitCVitamina C

Mergi la:

Contribuții ale autorilor

FB, AVM și LC au efectuat căutări în literatură. Cifrele au fost create de FB și AVM Toți autorii au scris, citit și aprobat manuscrisul final.

Mergi la:

Finanțarea

Nu se aplică.

Mergi la:

Disponibilitatea datelor și materialelor

Nu se aplică.

Mergi la:

Declarații

Aprobarea etică și acordul de participare

Nu se aplică.Consimțământ pentru publicare

Nu se aplică.Interese concurente

Autorii declară că nu au interese concurente.

Mergi la:

Note de subsol

Nota editorului

Springer Nature rămâne neutră în ceea ce privește revendicările jurisdicționale în hărțile publicate și afilierile instituționale.

Franziska Böttger și Andrea Vallés-Martí au contribuit în mod egal la această lucrare.

Mergi la:

Referințe

1. 

Padayatty S, Levine M. Vitamina C: cunoscutul și necunoscutul și bucăți de aur. Dis. orală. 2016; 22 (6):463–493. doi: 10.1111/odi.12446. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2. 

Ngo B, Van Riper JM, Cantley LC, Yun J. Targeting cancer vulnerabilities with high-doze vitamin C. Nat Rev Cancer. 2019; 19 (5):271–282. doi: 10.1038/s41568-019-0135-7. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3. 

Lee Chong T, Ahearn EL, Cimmino L. Reprogramarea epigenomului cu vitamina C. Front Cell Dev Biol. 2019; 7 :128. doi: 10.3389/fcell.2019.00128. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4. 

Fletcher SC, Coleman ML. Oxigenaze umane dependente de 2-oxoglutarat: senzori de nutrienți, respondenți la stres și mediatori ai bolii. Biochem Soc Trans. 2020; 48 (5):1843–1858. doi: 10.1042/BST20190333. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5. 

Ang A, Pullar JM, Currie MJ, Vissers MCM. Vitamina C și celulele imune funcționează în inflamație și cancer. Biochem Soc Trans. 2018; 46 (5):1147–1159. doi: 10.1042/BST20180169. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6. 

Cameron E, Campbell A. Tratamentul ortomolecular al cancerului II. Studiu clinic cu suplimente de acid ascorbic în doze mari în cancerul uman avansat. Chem Biol Interact. 1974; 9 (4):285–315. doi: 10.1016/0009-2797(74)90019-2. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7. 

Cameron E, Pauling L. Ascorbat suplimentar în tratamentul de susținere al cancerului: prelungirea timpilor de supraviețuire în cancerul uman terminal. Proc Natl Acad Sci. 1976; 73 (10):3685–3689. doi: 10.1073/pnas.73.10.3685. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8. 

Cameron E, Pauling L. Ascorbat suplimentar în tratamentul de susținere al cancerului: reevaluarea prelungirii timpilor de supraviețuire în cancerul uman terminal. Proc Natl Acad Sci. 1978; 75 (9):4538–4542. doi: 10.1073/pnas.75.9.4538. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9. 

Creagan ET, Moertel CG, O’Fallon JR, Schutt AJ, O’Connell MJ, Rubin J, et al. Eșecul terapiei cu doze mari de vitamina C (acid ascorbic) de a beneficia de pacienții cu cancer avansat. N Engl J Med. 1979; 301 (13):687–690. doi: 10.1056/NEJM197909273011303. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10. 

Moertel CG, Fleming TR, Creagan ET, Rubin J, O’Connell MJ, Ames MM. Doze mari de vitamina C față de placebo în tratamentul pacienților cu cancer avansat care nu au avut nicio chimioterapie anterioară. N Engl J Med. 1985; 312 (3):137–141. doi: 10.1056/NEJM198501173120301. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11. 

Padayatty SJ, Sun H, Wang Y, Riordan HD, Hewitt SM, Katz A, et al. Farmacocinetica vitaminei C: implicații pentru utilizarea orală și intravenoasă. Ann Intern Med. 2004; 140 (7): 533. doi: 10.7326/0003-4819-140-7-200404060-00010. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12. 

Hoffer LJ, Levine M, Assouline S, Melnychuk D, Padayatty SJ, Rosadiuk K și colab. Studiu clinic de fază I cu acid ascorbic iv în afecțiunile maligne avansate. Ann Oncol. 2008; 19 (11):1969–1974. doi: 10.1093/annonc/mdn377. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13. 

Stephenson CM, Levin RD, Spector T, Lis CG. Studiu clinic de fază I pentru a evalua siguranța, tolerabilitatea și farmacocinetica acidului ascorbic intravenos în doze mari la pacienții cu cancer avansat. Cancer Chemother Pharmacol. 2013; 72 (1):139–146. doi: 10.1007/s00280-013-2179-9. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14. 

Polireddy K, Dong R, Reed G, Yu J, Chen P, Williamson S și colab. Ascorbatul parenteral în doză mare a inhibat creșterea și metastaza cancerului pancreatic: mecanisme și un studiu de fază I/IIa. Sci Rep. 2017; 7 (1): 17188. doi: 10.1038/s41598-017-17568-8. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15. 

Chen Q, Espey MG, Sun AY, Pooput C, Kirk KL, Krishna MC și colab. Dozele farmacologice de ascorbat acționează ca un prooxidant și scad creșterea xenogrefelor tumorale agresive la șoareci. Proc Natl Acad Sci. 2008; 105 (32):11105–11109. doi: 10.1073/pnas.0804226105. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16. 

Schoenfeld JD, Sibenaller ZA, Mapuskar KA, Wagner BA, Cramer-Morales KL, Furqan M, et al. Perturbarea mediată de O 2 ·- și H 2 O 2 a metabolismului Fe determină susceptibilitatea diferențială a celulelor canceroase NSCLC și GBM la ascorbat farmacologic. Celula canceroasă. 2017; 31 (4):487–500.e8. doi: 10.1016/j.ccell.2017.02.018. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17. 

Takahashi H, Mizuno H, Yanagisawa A. Vitamina C intravenoasă în doze mari îmbunătățește calitatea vieții la pacienții cu cancer. Universul Pers Med. 2012; 1 (1):49–53. doi: 10.1016/j.pmu.2012.05.008. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18. 

Vollbracht C, Schneider B, Leendert V, Weiss G, Auerbach L, Beuth J. Administrarea intravenoasă a vitaminei C îmbunătățește calitatea vieții la pacienții cu cancer de sân în timpul chimio-/radioterapiei și îngrijirii ulterioare: rezultatele unui studiu de cohortă epidemiologic retrospectiv, multicentric în Germania. In Vivo. 2011; 25 (6):983–990. [ PubMed ] [ Google Scholar ]19. 

Yeom CH, Jung GC, Song KJ. Modificări ale calității vieții pacienților cu cancer în stadiu terminal după administrarea de doze mari de vitamina C. J Korean Med Sci. 2007; 22 (1):7. doi: 10.3346/jkms.2007.22.1.7. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20. 

Agathocleous M, Meacham CE, Burgess RJ, Piskounova E, Zhao Z, Crane GM și colab. Ascorbatul reglează funcția celulelor stem hematopoietice și leuceemogeneza. Natură. 2017; 549 (7673):476–481. doi: 10.1038/nature23876. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21. 

Bonilla-Porras AR, Jimenez-Del-Rio M, Velez-Pardo C. Vitamina K3 și vitamina C singure sau în combinație au indus apoptoza în celulele leucemice printr-un mecanism similar de semnalizare a stresului oxidativ. Cancer Cell Int. 2011; 11 (1):19. doi: 10.1186/1475-2867-11-19. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22. 

Cimmino L, Dolgalev I, Wang Y, Yoshimi A, Martin GH, Wang J și colab. Restaurarea blocurilor funcționale TET2 auto-reînnoirea aberantă și progresia leucemiei. Celulă. 2017; 170 (6):1079–1095.e20. doi: 10.1016/j.cell.2017.07.032. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23. 

Iamsawat S, Tian L, Daenthanasanmak A, Wu Y, Nguyen HD, Bastian D și colab. Vitamina C stabilizează CD81 iTreg și le sporește potențialul terapeutic în controlul GVHD murin și recidiva leucemiei. Sânge Adv. 2019; 3 (24):4187–4201. doi: 10.1182/bloodadvances.2019000531. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24. 

Mingay M, Chaturvedi A, Bilenky M, Cao Q, Jackson L, Hui T și colab. Remodelarea epigenomică indusă de vitamina C în leucemia mieloidă acută mutantă IDH1. leucemie. 2018; 32 (1):11–20. doi: 10.1038/leu.2017.171. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25. 

Aguilera O, Muñoz-Sagastibelza M, Torrejón B, Borrero-Palacios A, del Puerto-Nevado L, Martínez-Useros J, et al. Vitamina C decuplează comutatorul metabolic Warburg în cancerul de colon mutant KRAS. Oncotarget. 2016; 7 (30):47954–47965. doi: 10.18632/oncotarget.10087. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26. 

Brandt KE, Falls KC, Schoenfeld JD, Rodman SN, Gu Z, Zhan F și colab. Creșterea fierului intracelular cu ajutorul zaharozei de fier crește toxicitatea ascorbatului farmacologic în celulele canceroase de colon. Redox Biol. 2018; 14 (iulie 2017): 82–87. doi: 10.1016/j.redox.2017.08.017. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27. 

Cenigaonandia-Campillo A, Serna-Blasco R, Gómez-Ocabo L, Solanes-Casado S, Baños-Herraiz N, Del Puerto-Nevado L, et al. Vitamina C activează piruvat dehidrogenaza (PDH) care vizează ciclul acidului tricarboxilic mitocondrial (TCA) în cancerul de colon hipoxic mutant KRAS. Teranostice. 2021; 11 (8):3595–3606. doi: 10.7150/thno.51265. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28. 

Mamede AC, Pires AS, Abrantes AM, Tavares SD, Gonçalves AC, Casalta-Lopes JE, et al. Citotoxicitatea acidului ascorbic într-o linie celulară de adenocarcinom colorectal uman (WiDr): studii in vitro și in vivo. Nutr Cancer. 2012; 64 (7):1049–1057. doi: 10.1080/01635581.2012.713539. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29. 

Nakanishi K, Hiramoto K, Ooi K. Vitamina C în doze mari își exercită efectele anticancerigene într-un model Xenogrefă de cancer de colon prin suprimarea angiogenezei. Biol Pharm Bull. 2021; 44 (6):884–887. doi: 10.1248/bpb.b21-00089. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30. 

Pires AS, Marques CR, Encarnação JC, Abrantes AM, Mamede AC, Laranjo M și colab. Acid ascorbic și cancer de colon: un stimul oxidativ al morții celulare în funcție de profilul celular. Eur J Cell Biol. 2016; 95 (6–7):208–218. doi: 10.1016/j.ejcb.2016.04.001. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31. 

Wang G, Yin T, Wang Y. Evaluarea in vitro și in vivo a vitaminei C în doze mari împotriva tumorilor murine. Exp Ther Med. 2016; 12 (5):3058–3062. doi: 10.3892/etm.2016.3707. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]32. 

Yun J, Mullarky E, Lu C, Bosch KN, Kavalier A, Rivera K, et al. Vitamina C ucide selectiv celulele mutante de cancer colorectal KRAS și BRAF prin țintirea GAPDH. Știință (80- ) 2015; 350 (6266):1391–1396. doi: 10.1126/science.aaa5004. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33. 

Nakanishi K, Hiramoto K, Sato EF, Ooi K. Administrarea în doze mari de vitamina C inhibă invazia și proliferarea celulelor melanomului la ovarul de șoarece. Biol Pharm Bull. 2021; 44 (1):75–81. doi: 10.1248/bpb.b20-00637. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]34. 

Chen XY, Chen Y, Qu CJ, Pan ZH, Qin Y, Zhang X și colab. Vitamina C induce apoptoza celulelor melanomului uman A375 prin căile mitocondriale mediate de Bax și Bcl-2. Oncol Lett. 2019; 18 (4):3880–3886. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]35. 

Kang JS, Cho D, Kim YI, Hahm E, Yang Y, Kim D și colab. Acidul L-ascorbic (vitamina C) induce apoptoza celulelor melanomului murin B16 printr-o cale independentă de caspază-8. Cancer Immunol Immunother. 2003; 52 (11):693–698. doi: 10.1007/s00262-003-0407-6. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]36. 

Mustafi S, Sant DW, Liu ZJ, Wang G. Ascorbatul induce apoptoza în celulele melanomului prin suprimarea expresiei Clusterinului. Sci Rep. 2017; 7 (1): 3671. doi: 10.1038/s41598-017-03893-5. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]37. 

Serrano OK, Parrow NL, Violet PC, Yang J, Zornjak J, Basseville A, et al. Efectul antitumoral al ascorbatului farmacologic în modelul de melanom murin B16. Free Radic Biol Med. 2015; 87 :193–203. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2015.06.032. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]38. 

Du J, Martin SM, Levine M, Wagner BA, Buettner GR, Wang S, et al. Mecanisme de citotoxicitate indusă de ascorbat în cancerul pancreatic. Clin Cancer Res. 2010; 16 (2):509–520. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-09-1713. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]39. 

Pollard HB, Levine MA, Eidelman O, Pollard M. Acidul ascorbic farmacologic suprimă creșterea tumorală singenică și metastazele în cancerul de prostată refractar la hormoni. In Vivo. 2010; 24 (3):249–255. [ PubMed ] [ Google Scholar ]40. 

Li Z, He P, Luo G, Shi X, Yuan G, Zhang B și colab. Creșterea pH-ului micromediului tumoral îmbunătățește efectul citotoxic al acidului ascorbic farmacologic în celulele cancerului de prostată rezistente la castrare. Front Pharmacol. 2020; 11 :570939. doi: 10.3389/fphar.2020.570939. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]41. 

Chen P, Yu J, Chalmers B, Drisko J, Yang J, Li B și colab. Ascorbatul farmacologic induce citotoxicitate în celulele cancerului de prostată prin epuizarea ATP și inducerea autofagiei. Medicamente anti-cancer. 2012; 23 (4):437–444. doi: 10.1097/CAD.0b013e32834fd01f. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]42. 

Ramezankhani B, Taha MF, Javeri A. Vitamina C contracarează reprogramarea indusă de miR-302/367 a celulelor canceroase de sân umane și le restabilește capacitatea invazivă și proliferativă. J Cell Physiol. 2019; 234 (3):2672–2682. doi: 10.1002/jcp.27081. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]43. 

Xu Y, Guo X, Wang G, Zhou C. Vitamina C inhibă metastaza tumorilor peritoneale prin prevenirea formării sferoidelor în modelul de cancer peritoneal epitelial murin ID8. Front Pharmacol. 2020; 11 :645. doi: 10.3389/fphar.2020.00645. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]44. 

Gregoraszczuk EL, Zajda K, Tekla J, Respekta N, Zdybał P, Such A. Suplimentarea cu vitamina C nu a avut efecte secundare în non-cancer, dar a avut proprietăți anticanceroase în celulele canceroase ovariane. Int J Vitam Nutr Res. 2020; 3 :1–11. [ PubMed ] [ Google Scholar ]45. 

Lv H, Wang C, Fang T, Li T, Lv G, Han Q și colab. Vitamina C ucide de preferință celulele stem canceroase din carcinomul hepatocelular prin SVCT-2. npj Precis Oncol. 2018; 2 (1):1. doi: 10.1038/s41698-017-0044-8. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]46. 

Alyoussef A, Al-Gayyar MMH. Activitatea citotoxică și hepatoprotectoare parțială a ascorbatului de sodiu împotriva carcinomului hepatocelular prin inhibarea sulfatazei-2 in vivo și in vitro. Biomed Pharmacother. 2018; 103 :362–372. doi: 10.1016/j.biopha.2018.04.060. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]47. 

Volta V, Ranzato E, Martinotti S, Gallo S, Russo MV, Mutti L, et al. Demonstrarea preclinica a combinației de nutrienți activi sinergie/medicament (ȘI) ca tratament potențial pentru mezoteliom pleural malign. McCormick DL, editor. Plus unu. 2013; 8 (3):e58051. doi: 10.1371/journal.pone.0058051. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]48. 

Ranzato E, Biffo S, Burlando B. Selective Ascorbate toxicity in malign mesotheliom. Am J Respir Cell Mol Biol. 2011; 44 (1):108–117. doi: 10.1165/rcmb.2009-0340OC. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]49. 

Su X, Shen Z, Yang Q, Sui F, Pu J, Ma J și colab. Vitamina C ucide celulele canceroase tiroidiene prin inhibarea dependentă de ROS a căilor MAPK/ERK și PI3K/AKT prin mecanisme distincte. Teranostice. 2019; 9 (15):4461–4473. doi: 10.7150/thno.35219. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]50. 

Tronci L, Serreli G, Piras C, Frau DV, Dettori T, Deiana M, et al. Citotoxicitatea vitaminei C și efectele sale în homeostazia redox și metabolismul energetic în liniile celulare de carcinom tiroidian papilar. Antioxidanți. 2021; 10 (5): 809. doi: 10.3390/antiox10050809. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]51. 

Zhou J, Chen C, Chen X, Fei Y, Jiang L, Wang G. Vitamina C promovează apoptoza și stoparea ciclului celular în carcinomul bucal cu celule scuamoase. Front Oncol. 2020; 10 :976. doi: 10.3389/fonc.2020.00976. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]52. 

Deubzer B, Mayer F, Kuçi Z, Niewisch M, Merkel G, Handgretinger R, et al. Citotoxicitatea mediată de H 2 O 2 a concentrațiilor farmacologice de ascorbat la celulele neuroblastomului: rolul potențial al lactatului și feritinei. Cell Physiol Biochim. 2010; 25 (6):767–774. doi: 10.1159/000315098. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]53. 

Castro M, Carson G, McConnell M, Herst P. Doza mare de ascorbat provoacă atât stres genotoxic, cât și metabolic în celulele Gliom. Antioxidanți. 2017; 6 (3):58. doi: 10.3390/antiox6030058. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]54. 

Gokturk D, Kelebek H, Ceylan S, Yilmaz DM. Efectul acidului ascorbic asupra citotoxicității mediate de Etoposide și Temozolomid în cultura de celule de glioblastom: un studiu molecular. Turk Neurochirurgie. 2018; 28 (1):13–18. [ PubMed ] [ Google Scholar ]55. 

Campbell EJ, Dachs GU. Limitările actuale ale modelelor murine în oncologie pentru cercetarea Ascorbatului. Front Oncol. 2014; 4 :282. doi: 10.3389/fonc.2014.00282. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]56. 

Campbell EJ, Vissers MCM, Wohlrab C, Hicks KO, Strother RM, Bozonet SM, et al. Proprietăți farmacocinetice și anti-cancer ale ascorbatului în doze mari în tumorile solide ale șoarecilor dependenți de ascorbat. Free Radic Biol Med. 2016; 99 :451–462. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2016.08.027. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]57. 

Chen P, Stone J, Sullivan G, Drisko JA, Chen Q. Efectul anti-cancer al ascorbatului farmacologic și interacțiunea acestuia cu glutationul parenteral suplimentar în modelele de cancer preclinice. Free Radic Biol Med. 2011; 51 (3):681–687. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2011.05.031. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]58. 

Taper HS, Jamison JM, Gilloteaux J, Summers JL, Calderon PB. Inhibarea dezvoltării metastazelor prin combinația alimentară de vitamina C:K 3. Life Sci. 2004; 75 (8):955–967. doi: 10.1016/j.lfs.2004.02.011. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]59. 

Chen MF, Yang CM, Su CM, Liao JW, Hu ML. Efectul inhibitor al vitaminei C în combinație cu vitamina K3 asupra creșterii tumorii și metastazei carcinomului pulmonar Lewis xenogrefat la șoarecii C57BL/6. Nutr Cancer. 2011; 63 (7):1036–1043. doi: 10.1080/01635581.2011.597537. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]60. 

Zeng LH, Wang QM, Feng LY, Ke YD, Xu QZ, Wei AY și colab. Dozele mari de vitamina C suprimă invazia și metastaza celulelor canceroase de sân prin inhibarea tranziției epitelial-mezenchimatoase. Onco vizează acolo. 2019; 12 :7405–7413. doi: 10.2147/OTT.S222702. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]61. 

O’Leary BR, Alexander MS, Du J, Moose DL, Henry MD, Cullen JJ. Ascorbatul farmacologic inhibă metastazele cancerului pancreatic printr-un mecanism mediat de peroxid. Sci Rep. 2020; 10 (1): 17649. doi: 10.1038/s41598-020-74806-2. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]62. 

Yeom CH, Lee G, Park JH, Yu J, Park S, Yi SY, et al. Administrarea în doze mari de acid ascorbic inhibă creșterea tumorii la șoarecii BALB/C implantați cu celule canceroase sarcom 180 prin restricția angiogenezei. J Transl Med. 2009; 7 (1):1–9. doi: 10.1186/1479-5876-7-70. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]63. 

Ma Y, Chapman J, Levine M, Polireddy K, Drisko J, Chen Q. High-Dose Parenteral Ascorbat Enhanced Chemosensitivity of Ovarian Cancer and Reduced Toxicity of Chemotherapy. Sci Transl Med. 2014; 6 (222): 222ra18. doi: 10.1126/scitranslmed.3007154. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]64. 

Su X, Li P, Han B, Jia H, Liang Q, Wang H și colab. Vitamina C sensibilizează cancerul tiroidian BRAFV600E la PLX4032 prin inhibarea activării feedback-ului semnalului MAPK/ERK de către PLX4032. J Exp Clin Cancer Res. 2021; 40 (1):34. doi: 10.1186/s13046-021-01831-y. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]65. 

Riordan HD, Casciari JJ, González MJ, Riordan NH, Miranda-Massari JR, Taylor P, et al. Un studiu clinic pilot al ascorbatului intravenos continuu la pacienții cu cancer terminal. PR Health Sci J. 2005; 24 (4):269–276. [ PubMed ] [ Google Scholar ]66. 

Nielsen TK, Højgaard M, Andersen JT, Jørgensen NR, Zerahn B, Kristensen B și colab. Perfuzie săptămânală de acid ascorbic la pacienții cu cancer de prostată rezistenți la castrare: un studiu de fază II cu un singur braț. Transl Androl Urol. 2017; 6 (3):517–528. doi: 10.21037/tau.2017.04.42. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]67. 

Drisko JA, Chapman J, Hunter VJ. Utilizarea antioxidanților cu chimioterapie de primă linie în două cazuri de cancer ovarian. J Am Coll Nutr. 2003; 22 (2):118–123. doi: 10.1080/07315724.2003.10719284. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]68. 

Drisko JA, Serrano OK, Spruce LR, Chen Q, Levine M. Treatment of pancreatic cancer with intravenous vitamin C. Anti-Cancer Drugs. 2018; 29 (4):373–379. doi: 10.1097/CAD.0000000000000603. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]69. 

González MJ, Berdiel MJ, Miranda-Massari JR, López D, Duconge J, Rodriguez JL și colab. Doze mari de vitamina c intravenoasă și cancer pancreatic metastatic: două cazuri. Integr Cancer Sci Ther. 2016; 3 (6):1–2. [ Google Scholar ]70. 

Padayatty SJ. Vitamina C administrată intravenos ca terapie împotriva cancerului: trei cazuri. Can Med Assoc J. 2006; 174 (7):937–942. doi: 10.1503/cmaj.050346. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]71. 

Riordan HD, Riordan NH, Jackson JA, Casciari JJ, Hunninghake R, González MJ și colab. Vitamina C intravenoasă ca agent de chimioterapie: un raport asupra cazurilor clinice. PR Health Sci J. 2004; 23 (2):115–118. [ PubMed ] [ Google Scholar ]72. 

Seo MS, Kim JK, Shim JY. Dozele mari de vitamina C promovează regresia metastazelor pulmonare multiple care provin din carcinomul hepatocelular. Yonsei Med J. 2015; 56 (5):1449. doi: 10.3349/ymj.2015.56.5.1449. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]73. Identificator 

ClinicalTrials.gov : NCT03146962. Perfuzie intravenoasă în doză mare de vitamina C la pacienții cu tumori maligne ale tumorilor solide rezecabile sau metastatice.74. Identificator 

ClinicalTrials.gov : NCT04046094. Vitamina C intravenoasă (IV) cu chimioterapie pentru pacienții cu cancer de vezică urinară neeligibili cu cisplatină.75. Identificator 

ClinicalTrials.gov : NCT03682029. Epigenetica, vitamina C și formarea anormală de celule sanguine – Vitamina C la pacienții cu afecțiuni mieloide cu risc scăzut (EVITA).76. Identificator 

ClinicalTrials.gov : NCT03613727. Utilizarea terapeutică a vitaminei C intravenoase la primitorii de transplant de celule stem alogene.77. Identificator 

ClinicalTrials.gov : NCT03964688. Efectul vitaminei C în transplanturile autologe de celule stem (VICAST).78. 

Mastrangelo D, Massai L, Lo Coco F, Noguera NI, Borgia L, Fioritoni G, et al. Efectele citotoxice ale concentrațiilor mari de ascorbat de sodiu asupra liniilor celulare mieloide umane. Ann Hematol. 2015; 94 (11):1807–1816. doi: 10.1007/s00277-015-2464-2. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]79. 

Carr AC, McCall C. Rolul vitaminei C în tratamentul durerii: noi perspective. J Transl Med. 2017; 15 (1):77. doi: 10.1186/s12967-017-1179-7. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]80. 

Günes-Bayir A, Kiziltan HS. Aplicarea paliativă a vitaminei C la pacienții cu metastaze osoase rezistente la radioterapie: un studiu retrospectiv. Nutr Cancer. 2015; 67 (6):921–925. doi: 10.1080/01635581.2015.1055366. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]81. 

Klimant E, Wright H, Rubin D, Seely D, Markman M. Vitamina C intravenoasă în îngrijirea de susținere a pacienților cu cancer: o revizuire și o abordare rațională. Curr Oncol. 2018; 25 (2):139–148. doi: 10.3747/co.25.3790. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]82. 

Welsh JL, Wagner BA, van’t Erve TJ, Zehr PS, Berg DJ, Halfdanarson TR, et al. Ascorbat farmacologic cu gemcitabină pentru controlul cancerului pancreatic metastatic și ganglionar pozitiv (PACMAN): rezultate dintr-un studiu clinic de fază I. Cancer Chemother Pharmacol. 2013; 71 (3):765–775. doi: 10.1007/s00280-013-2070-8. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]83. 

Hoffer LJ, Robitaille L, Zakarian R, Melnychuk D, Kavan P, Agulnik J, et al. Vitamina C intravenoasă în doză mare combinată cu chimioterapie citotoxică la pacienții cu cancer avansat: un studiu clinic de fază I-II. Hills RK, editor. Plus unu. 2015; 10 (4):e0120228. doi: 10.1371/journal.pone.0120228. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]84. 

Carr AC, Spencer E, Das A, Meijer N, Lauren C, Macpherson S, et al. Pacienții supuși chimioterapiei mieloablative și transplant de celule stem hematopoietice prezintă un statut de vitamina C epuizat în asociere cu neutropenia febrilă. Nutrienți. 2020; 12 (6):1–9. doi: 10.3390/nu12061879. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]85. 

Mayland CR, Bennett MI, Allan K. Vitamina C deficiency in cancer patients. Palliat Med. 2005; 19 (1):17–20. doi: 10.1191/0269216305pm970oa. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]86. 

Mansoor F, Kumar S, Rai P, Anees F, Kaur N, Devi A, et al. Impactul administrării intravenoase de vitamina C în reducerea severității simptomelor la pacienții cu cancer de sân în timpul tratamentului. Cureus. 2021; 13 (5):e14867. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]87. 

Dayer D, Tabandeh MR, Kazemi M. Efectul radiosensibilizant al concentrației farmacologice de acid ascorbic asupra celulelor canceroase pancreatice umane. Agenți anticancer Med Chem. 2020; 20 (16):1927–1932. doi: 10.2174/1871520620666200612144124. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]88. 

Pires AS, Marques CR, Encarnação JC, Abrantes AM, Marques IA, Laranjo M și colab. Acidul ascorbic chemosensibilizează celulele cancerului colorectal și inhibă sinergic creșterea tumorii. Front Physiol. 2018; 9 :911. doi: 10.3389/fphys.2018.00911. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]89. 

O’Leary BR, Houwen FK, Johnson CL, Allen BG, Mezhir JJ, Berg DJ și colab. Ascorbat farmacologic ca adjuvant pentru îmbunătățirea răspunsurilor radio-chimioterapiei în adenocarcinomul gastric. Radiat Res. 2018; 189 (5):456. doi: 10.1667/RR14978.1. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]90. 

Luchtel RA, Bhagat T, Pradhan K, Jacobs WR, Levine M, Verma A, et al. Acidul ascorbic în doză mare face sinergie cu anti-PD1 într-un model de șoarece cu limfom. Proc Natl Acad Sci. 2020; 117 (3):1666–1677. doi: 10.1073/pnas.1908158117. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]91. 

Magrì A, Germano G, Lorenzato A, Lamba S, Chilà R, Montone M, et al. Dozele mari de vitamina C îmbunătățesc imunoterapia împotriva cancerului. Sci Transl Med. 2020; 12 (532):eaay8707. doi: 10.1126/scitranslmed.aay8707. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]92. 

Tian W, Wang Z, Tang N, Li J, Liu Y, Chu WF și colab. Acidul ascorbic sensibilizează carcinomul colorectal la citotoxicitatea trioxidului de arsen prin promovarea apoptozei dependente de speciile reactive de oxigen și a piroptozei. Front Pharmacol. 2020; 21:11 . [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]93. 

Wu X, Park M, Sarbassova DA, Ying H, Lee MG, Bhattacharya R, et al. O acțiune dependentă de chiralitate a vitaminei C în suprimarea creșterii tumorii mutante din sarcomul de șobolan Kirsten prin combinația oxidativă: rațiunea terapeutică a cancerului. Int J Cancer. 2020; 146 (10):2822–2828. doi: 10.1002/ijc.32658. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]94. 

Noguera NI, Pelosi E, Angelini DF, Piredda ML, Guerrera G, Piras E, et al. Ascorbatul în doze mari și trioxidul de arsen ucid selectiv leucemia mieloidă acută și blaturile de leucemie acută promielocitară in vitro. Oncotarget. 2017; 8 (20):32550–32565. doi: 10.18632/oncotarget.15925. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]95. 

Biswas S, Zhao X, Mone AP, Mo X, Vargo M, Jarjoura D și colab. Trioxidul de arsen și acidul ascorbic demonstrează activitate promițătoare împotriva celulelor primare de LLC umane in vitro. Leuk Res. 2010; 34 (7):925–931. doi: 10.1016/j.leukres.2010.01.020. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]96. 

Vineetha RC, Hariharan S, Jaleel A, Chandran M, Nair RH. Acidul L-ascorbic și α-Tocoferol declanșează sinergic inducerea apoptozei efecte antileucemice ale trioxidului de arsen prin stresul oxidativ în celulele umane de leucemie promielocitară acută. Front Oncol. 2020; 10:65 . doi: 10.3389/fonc.2020.00065. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]97. 

Hatem E, Azzi S, El Banna N, He T, Heneman-Masurel A, Vernis L, et al. Auranofin/vitamina C: o combinație nouă de medicamente care vizează cancerul de sân triplu negativ. JNCI J Natl Cancer Inst. 2019; 111 (6):597–608. doi: 10.1093/jnci/djy149. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]98. 

Gerecke C, Schumacher F, Edlich A, Wetzel A, Yealland G, Neubert LK, et al. Vitamina C promovează hidroximetilarea ADN-ului indusă de decitabină sau azacitidină și reactivarea ulterioară a supresoarelor tumorale CDKN1A cu tăcere epigenetic în celulele canceroase de colon. Oncotarget. 2018; 9 (67):32822–32840. doi: 10.18632/oncotarget.25999. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]99. 

Jung SA, Lee DH, Moon JH, Hong SW, Shin JS, Hwang IY și colab. Acidul L-ascorbic poate anula rezistența la cetuximab dependentă de SVCT-2 mediată de KRAS mutant în celulele canceroase de colon umane. Free Radic Biol Med. 2016; 95 :200–208. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2016.03.009. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]100. 

Ghavami G, Sardari S. Efectul sinergic al vitaminei C cu Cisplatin pentru inhibarea proliferării celulelor canceroase gastrice. Iran Biomed J. 2020; 24 (2):119–127. doi: 10.29252/ibj.24.2.119. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]101. 

Leekha A, Gurjar BS, Tyagi A, Rizvi MA, Verma AK. Vitamina C în sinergie cu cisplatină induce moartea celulelor în celulele canceroase de col uterin prin modificarea ciclului redox și reglarea p53. J Cancer Res Clin Oncol. 2016; 142 (12):2503–2514. doi: 10.1007/s00432-016-2235-z. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]102. 

Kleih M, Böpple K, Dong M, Gaißler A, Heine S, Olayioye MA și colab. Impactul direct al cisplatinei asupra mitocondriilor induce producția de ROS care dictează soarta celulelor canceroase ovariane. Moartea celulară Dis. 2019; 10 (11): 851. doi: 10.1038/s41419-019-2081-4. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]103. 

Wu TM, Liu ST, Chen SY, Chen GS, Wu CC, Huang SM. Mecanisme și aplicații ale efectului anti-cancer al acidului ascorbic farmacologic în celulele canceroase de col uterin. Front Oncol. 2020; 10 :1483. doi: 10.3389/fonc.2020.01483. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]104. 

Darwiche W, Gomila C, Ouled-Haddou H, Naudot M, Doualle C, Morel P, et al. Acidul ascorbic (vitamina C) sporește sinergic efectul terapeutic al terapiei țintite în leucemia limfocitară cronică. J Exp Clin Cancer Res. 2020; 39 (1): 228. doi: 10.1186/s13046-020-01738-0. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]105. 

Zhao H, Zhu H, Huang J, Zhu Y, Hong M, Zhu H și colab. Sinergia vitaminei C cu decitabina activează TET2 în celulele leucemice și îmbunătățește semnificativ supraviețuirea globală la pacienții vârstnici cu leucemie mieloidă acută. Leuk Res. 2018; 66 :1–7. doi: 10.1016/j.leukres.2017.12.009. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]106. 

De Francesco EM, Bonuccelli G, Maggiolini M, Sotgia F, Lisanti MP. Vitamina C și doxiciclină: o terapie combinată letală sintetică care vizează flexibilitatea metabolică în celulele stem canceroase (CSC) Oncotarget. 2017; 8 (40):67269–67286. doi: 10.18632/oncotarget.18428. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]107. 

Fiorillo M, Tóth F, Sotgia F, Lisanti MP. Doxiciclină, azitromicină și vitamina C (DAV): o terapie combinată puternică pentru țintirea mitocondriilor și eradicarea celulelor stem canceroase (CSC) Aging (Albany NY) 2019; 11 (8):2202–2216. doi: 10.18632/aging.101905. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]108. 

Lee SJ, Jeong JH, Lee IH, Lee J, Jung JH, Park HY și colab. Efectul vitaminei C în doze mari combinate cu tratamentul anticancer asupra celulelor canceroase de sân. Anticancer Res. 2019; 39 (2):751–758. doi: 10.21873/anticanres.13172. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]109. 

Lee KE, Hahm E, Bae S, Kang JS, Lee WJ. Efectele îmbunătățite de inhibiție a tumorii ale terapiei combinate cu gefitinib și acid L-ascorbic în celulele cancerului pulmonar fără celule mici. Oncol Lett. 2017; 14 (1):276–282. doi: 10.3892/ol.2017.6109. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]110. 

Alexander MS, Wilkes JG, Schroeder SR, Buettner GR, Wagner BA, Du J, et al. Ascorbatul farmacologic reduce toxicitatea tisulară normală indusă de radiații și crește radiosensibilizarea tumorii în cancerul pancreatic. Cancer Res. 2018; 78 (24):6838–6851. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-18-1680. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]111. 

Schoenfeld JD, Sibenaller ZA, Mapuskar KA, Bradley MD, Wagner BA, Buettner GR, et al. Metalele active redox și H2O2 mediază eficacitatea crescută a ascorbatului farmacologic în combinație cu gemcitabină sau radiații în modelele de sarcom preclinic. Redox Biol. 2018; 14 :417–422. doi: 10.1016/j.redox.2017.09.012. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]112. 

Lu YX, Wu QN, Chen D, Chen LZ, Wang ZX, Ren C și colab. Ascorbatul farmacologic suprimă creșterea celulelor canceroase gastrice cu supraexpresia GLUT1 și îmbunătățește eficacitatea Oxaliplatinei prin modularea redox. Teranostice. 2018; 8 (5):1312–1326. doi: 10.7150/thno.21745. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]113. 

Xia J, Xu H, Zhang X, Allamargot C, Coleman KL, Nessler R și colab. Celulele tumorale de mielom multiplu sunt ucise selectiv de acid ascorbic dozat farmacologic. EBioMedicine. 2017; 18 :41–49. doi: 10.1016/j.ebiom.2017.02.011. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]114. 

Di Tano M, Raucci F, Vernieri C, Caffa I, Buono R, Fanti M, et al. Efectul sinergic al dietei care imita postul și al vitaminei C împotriva cancerelor cu mutație KRAS. Nat Commun. 2020; 11 (1): 2332. doi: 10.1038/s41467-020-16243-3. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]115. 

Bharadwaj R, Sahu BP, Haloi J, Laloo D, Barooah P, Keppen C, et al. Abordare terapeutică combinatorie pentru tratamentul carcinomului bucal cu celule scuamoase. Artif Cells Nanomed Biotechnol. 2019; 47 (1):571–584. doi: 10.1080/21691401.2019.1573176. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]116. 

Rouleau L, Antony AN, Bisetto S, Newberg A, Doria C, Levine M, et al. Efectele sinergice ale ascorbatului și sorafenibului în carcinomul hepatocelular: noi perspective asupra citotoxicității ascorbatului. Free Radic Biol Med. 2016; 95 :308–322. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2016.03.031. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]117. 

Zheng Z, Luo G, Shi X, Long Y, Shen W, Li Z și colab. Inhibitorul xc− sulfasalazina îmbunătățește efectul anti-cancer al vitaminei C farmacologice în celulele canceroase de prostată printr-un mecanism dependent de glutation. Cell Oncol. 2020; 43 (1):95–106. doi: 10.1007/s13402-019-00474-8. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]118. 

Gong EY, Shin YJ, Hwang IY, Kim JH, Kim SM, Moon JH și colab. Tratamentul combinat cu vitamina C și sulindac induce sinergic apoptoza dependentă de p53 și ROS în celulele canceroase de colon umane. Toxicol Lett. 2016; 258 :126–133. doi: 10.1016/j.toxlet.2016.06.019. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]119. 

Mustafi S, Camarena V, Volmar CH, Huff TC, Sant DW, Brothers SP, et al. Vitamina C sensibilizează melanomul la inhibitorii BET. Cancer Res. 2018; 78 (2):572–583. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-17-2040. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]120. 

Sinha BK, van ‘t Erve TJ, Kumar A, Bortner CD, Motten AG, Mason RP. Îmbunătățirea sinergică a morții celulare induse de topotecan de către acid ascorbic în celulele tumorale MCF-7 ale sânului uman. Free Radic Biol Med. 2017; 113 :406–412. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2017.10.377. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]121. 

De Francesco EM, Ózsvári B, Sotgia F, Lisanti MP. Dodecyl-TPP vizează mitocondriile și eradicează puternic celulele stem canceroase (CSC): sinergie cu medicamentele aprobate de FDA și compușii naturali (vitamina C și berberina) Front Oncol. 2019; 7 :9. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]122. 

Wang L, Luo X, Li C, Huang Y, Xu P, Lloyd-Davies LH și colab. Trietilentetramina face sinergie cu acidul ascorbic farmacologic în toxicitatea selectivă mediată de peroxid de hidrogen asupra celulelor cancerului de sân. Oxidative Med Cell Longev. 2017; 2017 :1–13. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]123. 

Yang G, Yan Y, Ma Y, Yang Y. Vitamina C la concentrații mari induce citotoxicitate în melanomul malign, dar favorizează creșterea tumorii la concentrații scăzute. Mol Carcinog. 2017; 56 (8):1965–1976. doi: 10.1002/mc.22654. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]124. 

Ivanova D, Zhelev Z, Lazarova D, Getsov P, Bakalova R, Aoki I. Vitaminele C și K3: un sistem redox puternic pentru sensibilizarea limfocitelor de leucemie la Everolimus și Barasertib. Anticancer Res. 2018; 38 (3):1407–1414. [ PubMed ] [ Google Scholar ]125. Identificator 

ClinicalTrial.gov : NCT00441207. Studiu al tratamentului cu vitamina C intravenos (IV) cu doze mari la pacienții cu tumori solide.126. 

Nielsen TK, Højgaard M, Andersen JT, Poulsen HE, Lykkesfeldt J, Mikines KJ. Eliminarea acidului ascorbic după perfuzie cu doze mari la pacienții cu cancer de prostată: o evaluare farmacocinetică. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2015; 116 (4):343–348. doi: 10.1111/bcpt.12323. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]127. Identificator 

ClinicalTrials.gov : NCT01080352. Vitamina C ca medicament împotriva cancerului.128. 

ClinicalTrials.gov Identificator: NCT01050621. Studiu de chimioterapie plus vitamina C intravenoasă la pacienții cu cancer avansat pentru care chimioterapia singură este eficientă doar marginal.129. 

Allen BG, Bodeker KL, Smith MC, Monga V, Sandhu S, Hohl R și colab. Primul studiu clinic de fază I la om de ascorbat farmacologic combinat cu radiații și Temozolomidă pentru glioblastom nou diagnosticat. Clin Cancer Res. 2019; 25 (22):6590–6597. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-19-0594. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]130. 

ClinicalTrials.gov Identificator: NCT01752491. Un studiu de fază I cu ascorbat în doză mare în glioblastomul multiform.131. 

ClinicalTrials.gov Identificator: NCT04516681. IV Acid ascorbic în cancerul colorectal metastatic peritoneal.132. 

ClinicalTrials.gov Identificator: NCT04033107. Vitamina C în doză mare combinată cu metformină în tratamentul tumorilor maligne.133. Identificator 

ClinicalTrial.gov : NCT02420314. Ascorbat farmacologic pentru cancerul pulmonar.134. 

ClinicalTrials.gov Identificator: NCT02905591. Un studiu de fază 2 care adaugă ascorbat la chimioterapie și radioterapie pentru NSCLC (XACT-LUNG).135. 

ClinicalTrials.gov Identificator: NCT03602235. Acid ascorbic în doză mare pentru tulburări ale celulelor plasmatice.136. 

ClinicalTrials.gov Identificator: NCT03418038. Acid ascorbic și chimioterapie combinată în tratarea pacienților cu limfom recidivat sau refractar.137. 

ClinicalTrials.gov Identificator: NCT02905578. Un studiu de fază 2 cu ascorbat în doze mari pentru cancerul pancreatic (PACMAN 2.1).138. 

ClinicalTrials.gov Identificator: NCT04150042. Un studiu despre Melphalan, BCNU, vitamina B12b, vitamina C și infuzie cu celule stem la persoanele cu cancer pancreatic avansat și mutații BRCA.139. 

ClinicalTrials.gov Identificator: NCT03410030. Test de acid ascorbic (AA) + nanoparticule Paclitaxel proteină legată + cisplatină + gemcitabină (AA NABPLAGEM) (AA NABPLAGEM).140. 

ClinicalTrials.gov Identificator: NCT02516670. Docetaxel cu sau fără acid ascorbic în tratarea pacienților cu cancer de prostată metastatic.141. 

ClinicalTrials.gov Identificator: NCT03334409. Clorhidrat de pazopanib cu sau fără acid ascorbic în tratarea pacienților cu cancer de rinichi care este metastatic sau care nu poate fi îndepărtat prin intervenție chirurgicală.142. 

ClinicalTrials.gov Identificator: NCT04634227. Gemcitabină Plus Ascorbat pentru Sarcom la adulți (pilot).143. 

ClinicalTrials.gov Identificator: NCT03508726. Ascorbat în doză mare cu radiații preoperatorii la pacienții cu sarcoame de țesut moale avansat local.144. 

ClinicalTrials.gov Identificator: NCT03799094. Vitamina C și inhibitorul tirozin kinazei la pacienții cu cancer pulmonar cu mutații ale receptorilor factorului de creștere epidermică.145. Identificator 

ClinicalTrial.gov : NCT00228319. Tratamentul cancerului ovarian nou diagnosticat cu antioxidanți.146. Identificator 

ClinicalTrial.gov : NCT01364805. Opțiune nouă de tratament pentru cancerul pancreatic.147. 

ClinicalTrial.gov Identificator: NCT01852890. Gemcitabină, ascorbat, radioterapie pentru cancerul pancreatic, faza I.148. 

Bruckner H, Hirschfeld A, Gurell D, Lee K. Impactul larg de siguranță al acidului ascorbic cu doze mari și chimioterapie de inducție pentru cancerul pancreatic cu risc ridicat. J Clin Oncol. 2017; 35 (15_suppl):e15711. doi: 10.1200/JCO.2017.35.15_suppl.e15711. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]149. Identificator 

ClinicalTrial.gov : NCT01905150. Studiu Ph 2 cu Vitamina C și G-FLIP (Gemcitabină în doze mici, 5FU, Leucovorin, Irinotecan, Oxaliplatin) pentru cancerul pancreatic.150. Identificator 

ClinicalTrial.gov : NCT01049880. Un studiu de cercetare cu doze mari de vitamina C și chimioterapie pentru cancerul pancreatic metastatic.151. 

Wang F, He MM, Wang ZX, Li S, Jin Y, Ren C și colab. Studiul de fază I al acidului ascorbic în doze mari cu mFOLFOX6 sau FOLFIRI la pacienții cu cancer colorectal metastatic sau cancer gastric. BMC Cancer. 2019; 19 (1): 460. doi: 10.1186/s12885-019-5696-z. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]152. 

ClinicalTrials.gov Identificator: NCT02969681. Vitamina C intravenos cu chimioterapie în cancerul colorectal avansat (vitalitate).153. 

Monti DA, Mitchell E, Bazzan AJ, Littman S, Zabrecky G, Yeo CJ, et al. Evaluarea de fază I a acidului ascorbic intravenos în combinație cu gemcitabină și erlotinib la pacienții cu cancer pancreatic metastatic. Perez-Gracia JL, editor. Plus unu. 2012; 7 (1):e29794. doi: 10.1371/journal.pone.0029794. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]154. Identificator 

ClinicalTrial.gov : NCT00954525. Vitamina C intravenoasă în combinație cu chimioterapia standard pentru cancerul pancreatic.155. 

Kawada H, Sawanobori M, Tsuma-kaneko M, Wasada I, Miyamoto M, Murayama H, et al. Studiu clinic de fază I cu acid L-ascorbic intravenos în urma chimioterapiei de salvare pentru limfomul non-Hodgkin cu celule B recidivat – PubMed. Tokai J Exp Clin Med. 2014; 20 (39):111–115. [ PubMed ] [ Google Scholar ]156. 

Ou J, Zhu X, Lu Y, Zhao C, Zhang H, Wang X și colab. Siguranța și farmacocinetica sinergiei acidului ascorbic intravenos cu doze mari cu electrohipertermie modulată la pacienții chinezi cu cancer pulmonar fără celule mici în stadiul III-IV. Eur J Pharm Sci. 2017; 109 :412–418. doi: 10.1016/j.ejps.2017.08.011. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]157. 

Ou J, Zhu X, Chen P, Du Y, Lu Y, Peng X și colab. Un studiu randomizat de fază II cu cea mai bună îngrijire de susținere cu sau fără hipertermie și vitamina C pentru cancerul pulmonar cu celule mici, avansat, pretratat, refractar. J Adv Res. 2020; 24 :175–182. doi: 10.1016/j.jare.2020.03.004. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]158. 

ClinicalTrial.gov Identificator: NCT02655913. Siguranța și eficacitatea perfuziei de vitamina C în combinație cu mEHT local pentru a trata cancerul pulmonar cu celule mici (VCONSCLC).159. 

Lorenzato A, Magrì A, Matafora V, Audrito V, Arcella P, Lazzari L, et al. Vitamina C restricționează apariția rezistenței dobândite la terapiile țintite pe EGFR în cancerul colorectal. Raci (Basel) 2020; 12 (3): 685. doi: 10.3390/cancers12030685. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]160. 

El Banna N, Hatem E, Heneman-Masurel A, Léger T, Baïlle D, Vernis L, et al. Modificări redox ale proteinelor care conțin cisteină, oprirea ciclului celular și inhibarea translației: implicarea în moartea celulelor cancerului de sân indus de vitamina C. Redox Biol. 2019; 26 :101290. doi: 10.1016/j.redox.2019.101290. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]161. 

Bober P, Tomková Z, Alexovič M, Ropovik I, Sabo J. Răspunsul proteinei desfășurate controlează apoptoza indusă de stresul reticulului endoplasmatic a celulelor MCF-7 printr-o doză mare de tratament cu vitamina C. Mol Biol Rep. 2019; 46 (1):1275–1284. doi: 10.1007/s11033-019-04598-w. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]162. 

Grant MM. Identificarea proteinelor SUMOilate în celulele neuroblastomului după tratamentul cu peroxid de hidrogen sau ascorbat. BMB Rep. 2010; 43 (11):720–725. doi: 10.5483/BMBRep.2010.43.11.720. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]163. 

Nagappan A, Park H, Park K, Kim JA, Hong G, Kang S și colab. Analiza proteomică a proteinelor exprimate diferențial în celulele AGS tratate cu vitamina C. BMC Biochem. 2013; 14 (1):24. doi: 10.1186/1471-2091-14-24. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]164. 

Park S, Lee J, Yeom CH. O abordare proteomică a identificării țintelor moleculare timpurii modificate de acidul L-ascorbic în celulele leucemice umane NB4. J Cell Biochim. 2006; 99 (6):1628–1641. doi: 10.1002/jcb.20971. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]165. 

Park S, Ahn ES, Lee S, Jung M, Park JH, Yi SY, et al. Analiza proteomică dezvăluie reglarea în sus a RKIP la șoarecele BALB/C implantat cu S-180 după tratamentul cu acid ascorbic. J Cell Biochim. 2009; 106 (6):1136–1145. doi: 10.1002/jcb.22097. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]166. 

Lee J, Lee G, Park JH, Lee S, Yeom CH, Na B și colab. Analiza proteomică a țesutului tumoral la șoarecele BALB/C implantat CT-26 după tratamentul cu acid ascorbic. Cell Mol Biol Lett. 2012; 17 (1):62–76. doi: 10.2478/s11658-011-0035-7. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]167. 

Bober P, Alexovic M, Talian I, Tomkova Z, Viscorova Z, Benckova M, et al. Analiza proteomică a efectului vitaminei C asupra citotoxicității doxorubicinei în linia celulară de cancer de sân MCF-7. J Cancer Res Clin Oncol. 2017; 143 (1):35–42. doi: 10.1007/s00432-016-2259-4. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]168. 

Gustafson CB, Yang C, Dickson KM, Shao H, Van Booven D, Harbour JW și colab. Reprogramarea epigenetică a celulelor melanomului prin tratamentul cu vitamina C. Clin Epigenetica. 2015; 7 (1):51. doi: 10.1186/s13148-015-0087-z. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]169. 

Sant DW, Mustafi S, Gustafson CB, Chen J, Slingerland JM, Wang G. Vitamina C promovează apoptoza în celulele cancerului de sân prin creșterea expresiei TRAIL. Sci Rep. 2018; 8 (1): 5306. doi: 10.1038/s41598-018-23714-7. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]170. 

Ge G, Peng D, Xu Z, Guan B, Xin Z, He Q și colab. Restaurarea 5-hidroximetilcitozinei prin ascorbat blochează creșterea tumorii renale. EMBO Rep. 2018; 19 (8):e45401. doi: 10.15252/embr.201745401. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]171. 

Peng D, Ge G, Gong Y, Zhan Y, He S, Guan B și colab. Vitamina C crește nivelul de 5-hidroximetilcitozină și inhibă creșterea cancerului de vezică urinară. Clin Epigenetica. 2018; 10 (1):94. doi: 10.1186/s13148-018-0527-7. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]172. 

Zhang X, Liu T, Li Z, Feng Y, Corpe C, Liu S și colab. Hepatoamele sunt extrem de sensibile la ascorbatul farmacologic (P-AscH-) Teranostice. 2019; 9 (26):8109–26. doi: 10.7150/thno.35378. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]173. 

Pei Z, Zhang X, Ji C, Liu SM, Wang J. Analiza căilor transcriptomice și funcționale a citotoxicității induse de ascorbat și a rezistenței limfomului Burkitt. Oncotarget. 2016; 7 (39):63950–63959. doi: 10.18632/oncotarget.11740. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]174. 

Cimmino L, Neel BG, Aifantis I. Vitamina C în reprogramarea celulelor stem și cancer. Trends Cell Biol. 2018; 28 (9):698–708. doi: 10.1016/j.tcb.2018.04.001. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]175. 

Kim K, Pie J, Park J, Park Y, Kim H, Kim M. Acidul retinoic și acidul ascorbic acționează sinergic în inhibarea proliferării celulelor canceroase de sân uman. J Nutr Biochem. 2006; 17 (7):454–462. doi: 10.1016/j.jnutbio.2005.10.009. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]176. 

Ghanem A, Melzer AM, Zaal E, Neises L, Baltissen D, Matar O, et al. Ascorbatul ucide celulele canceroase de sân prin recablarea metabolismului prin dezechilibrul redox și criza energetică. Free Radic Biol Med. 2021; 163 :196–209. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2020.12.012. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]177. 

Uetaki M, Tabata S, Nakasuka F, Soga T, Tomita M. Alterări metabolomice în celulele canceroase umane prin stresul oxidativ indus de vitamina C. Sci Rep. 2015; 5 (1): 13896. doi: 10.1038/srep13896. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]178. 

Lin C, Dong J, Wei Z, Cheng KK, Li J, You S și colab. Profilurile metabolice bazate pe 1H RMN delimitează efectul anticancer al vitaminei C și al oxaliplatinei asupra celulelor carcinomului hepatocelular. J Proteome Res. 2020; 19 (2):781–793. doi: 10.1021/acs.jproteome.9b00635. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]179. 

Sarna S, Bhola RK. Studii chimio-imunoterapeutice asupra limfomului Dalton la șoareci folosind cisplatină și acid ascorbic: efect antitumoral sinergic in vivo și in vitro. Arch Immunol Ther Exp. 1993; 41 (5–6):327–333. [ PubMed ] [ Google Scholar ]180. 

Kurbacher CM, Wagner U, Kolster B, Andreotti PE, Krebs D, Bruckner HW. Acidul ascorbic (vitamina C) îmbunătățește activitatea antineoplazică a doxorubicinei, cisplatinei și paclitaxelului în celulele carcinomului mamar uman in vitro. Cancer Lett. 1996; 103 (2):183–189. doi: 10.1016/0304-3835(96)04212-7. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]181. 

Kalita S, Verma AK, Prasad SB. Activitate anticanceroasă mediată de clorambucil și acid ascorbic și toxicitate hematologică la șoarecii purtători de limfom ascitic Dalton. Indian J Exp Biol. 2014; 52 (2):112–124. [ PubMed ] [ Google Scholar ]182. 

Frömberg A, Gutsch D, Schulze D, Vollbracht C, Weiss G, Czubayko F și colab. Ascorbatul exercită efecte anti-proliferative prin inhibarea ciclului celular și sensibilizează celulele tumorale față de medicamentele citostatice. Cancer Chemother Pharmacol. 2011; 67 (5):1157–1166. doi: 10.1007/s00280-010-1418-6. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]183. 

Espey MG, Chen P, Chalmers B, Drisko J, Sun AY, Levine M și colab. Ascorbatul farmacologic face sinergie cu gemcitabina în modelele preclinice de cancer pancreatic. Free Radic Biol Med. 2011; 50 (11):1610–1619. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2011.03.007. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]184. 

Martinotti S, Ranzato E, Burlando B. Screeningul in vitro a combinațiilor sinergice de ascorbat-medicament pentru tratamentul mezoteliomului malign. Toxicol Vitr. 2011; 25 (8):1568–1574. doi: 10.1016/j.tiv.2011.05.023. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]185. 

Castro ML, McConnell MJ, Herst PM. Radiosensibilizarea prin ascorbat farmacologic în celulele glioblastom multiforme, celulele gliale umane și HUVEC depinde de capacitățile lor antioxidante și de reparare a ADN-ului și nu este specifică cancerului. Free Radic Biol Med. 2014; 74 :200–209. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2014.06.022. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]186. 

Giommarelli C, Corti A, Supino R, Favini E, Paolicchi A, Pompella A, et al. Rezistența dependentă de γ-glutamiltransferază la trioxidul de arsen în celulele melanomului și sensibilizarea celulară de către acidul ascorbic. Free Radic Biol Med. 2009; 46 (11):1516–1526. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2009.03.006. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]187. 

Du J, Cieslak JA, Welsh JL, Sibenaller ZA, Allen BG, Wagner BA, et al. Ascorbatul farmacologic Radiosensibilizează cancerul pancreatic. Cancer Res. 2015; 75 (16):3314–3326. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-14-1707. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]188. 

Cieslak JA, Sibenaller ZA, Walsh SA, Ponto LLB, Du J, Sunderland JJ, et al. Tomografia cu emisie de pozitroni cu timidină marcată cu fluor 18 (FLT-PET) ca indice al proliferării celulare după terapia farmacologică pe bază de ascorbat. Radiat Res. 2016; 185 (1):31–38. doi: 10.1667/RR14203.1. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]189. 

Alexander MS, O’Leary BR, Wilkes JG, Gibson AR, Wagner BA, Du J, et al. Oxidarea farmacologică îmbunătățită a ascorbatului Radiosensibilizează cancerul pancreatic. Radiat Res. 2018; 191 (1):43. doi: 10.1667/RR15189.1. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]190. 

Hosokawa Y, Saga R, Monzen S, Terashima S, Tsuruga E. Acidul ascorbic nu reduce efectul anticancer al radioterapiei. Biomed Rep. 2017; 6 (1):103–107. doi: 10.3892/br.2016.819. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]191. 

Grasso C, Fabre MS, Collis SV, Castro ML, Field CS, Schleich N, et al. Dozele farmacologice de ascorbat zilnic protejează tumorile de deteriorarea radiațiilor după o singură doză de radiații într-un model de gliom intracranian de șoarece. Front Oncol. 2014; 15 :4. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]192. 

Carr AC, Cook J. Vitamina C intravenoasă pentru terapia cancerului – identificarea lacunelor actuale în cunoștințele noastre. Front Physiol. 2018; 23 :9. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]193. 

Demiray M. Terapia combinatorie a vitaminei C in doze mari si a inhibitorilor PARP in deficitul de reparare a ADN-ului: o serie de 8 pacienti. Integr Cancer Ther. 2020; 19 :1–10. doi: 10.1177/1534735420969812. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]194. 

Vuyyuri SB, Rinkinen J, Worden E, Shim H, Lee S, Davis KR. Acidul ascorbic și un inhibitor citostatic al glicolizei induc sinergic apoptoza în celulele canceroase pulmonare non-mici. Chellappan SP, editor. Plus unu. 2013; 8 (6):e67081. doi: 10.1371/journal.pone.0067081. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]195. 

Yiang GT, Chou PL, Hung YT, Chen JN, Chang WJ, Yu YL și colab. Vitamina C îmbunătățește activitatea anticanceroasă în celulele de carcinom hepatocelular Hep3B tratate cu metotrexat. Oncol Rep. 2014; 32 (3):1057–1063. doi: 10.3892/or.2014.3289. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]196. 

Gilloteaux J, Jamison JM, Arnold D, Taper HS, Summers JL. Aspecte ultrastructurale ale Autoschizis: o nouă moarte a celulelor canceroase indusă de acțiunea sinergică a Ascorbatului/Menadionei asupra celulelor carcinomului vezicii urinare umane. Ultrastruct Pathol. 2001; 25 (3):183–192. doi: 10.1080/019131201300343810. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]197. 

Gilloteaux J, Jamison JM, Neal D, Summers JL. Acțiuni citotoxice antitumorale sinergice ale Ascorbatului și Menadionei asupra prostatei umane (DU145) Celulele canceroase in vitro: nucleu și alte leziuni precedând moartea celulară de către Autoschizis. Ultrastruct Pathol. 2014; 38 (2):116–140. doi: 10.3109/01913123.2013.852645. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]198. 

Noto V, Taper HS, Yi-Hua J, Janssens J, Bonte J, De Loecker W. Efectele tratamentului cu ascorbat de sodiu (vitamina C) și 2-metil-1,4-naftochinonă (vitamina K3) asupra celulelor tumorale umane creșterea in vitro. I. Sinergismul acțiunii combinate de vitamina C și K3. Cancer. 1989; 63 (5):901–906. doi: 10.1002/1097-0142(19890301)63:5<901::AID-CNCR2820630518>3.0.CO;2-G. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]199. 

Venugopal M. Activitatea antitumorală sinergică a vitaminelor C și K3 împotriva liniilor celulare de carcinom de prostată uman. Cell Biol Int. 1996; 20 (12):787–797. doi: 10.1006/cbir.1996.0102. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]200. 

Kassouf W, Highshaw R, Nelkin GM, Dinney CP, Kamat AM. Vitaminele C și K3 sensibilizează tumorile uroteliale umane la gemcitabină. J Urol. 2006; 176 (4):1642–1647. doi: 10.1016/j.juro.2006.06.042. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]201. 

Taper HS, Keyeux A, Roberfroid M. Potențiarea radioterapiei prin pretratament netoxic cu vitaminele C și K3 combinate la șoarecii purtători de tumoră transplantabilă solidă. Anticancer Res. 1996; 16 (1):499–503. [ PubMed ] [ Google Scholar ]202. 

Verrax J, Cadrobbi J, Delvaux M, Jamison JM, Gilloteaux J, Summers JL, et al. Asocierea vitaminelor C și K3 ucide celulele canceroase în principal prin autoschizis, o formă nouă de moarte celulară. Baza utilizării lor potențiale ca coadjuvanți în terapia anticancer. Eur J Med Chem. 2003; 38 (5):451–457. doi: 10.1016/S0223-5234(03)00082-5. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]203. 

Du J, Cullen JJ, Buettner GR. Acid ascorbic: chimie, biologie și tratamentul cancerului. Biochim Biophys Acta Rev Cancer. 2012; 1826 (2):443–457. doi: 10.1016/j.bbcan.2012.06.003. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]204. 

Michels AJ, Frei B. Mituri, artefacte și defecte fatale: identificarea limitărilor și oportunităților în cercetarea vitaminei C. Nutrienți. 2013; 5 (12):5161–5192. doi: 10.3390/nu5125161. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]205. 

Heaney ML, Gardner JR, Karasavvas N, Golde DW, Scheinberg DA, Smith EA și colab. Vitamina C antagonizează efectele citotoxice ale medicamentelor antineoplazice. Cancer Res. 2008; 68 (19):8031–8038. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-08-1490. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]206. 

Buettner GR, Jurkiewicz BA. Metale catalitice, ascorbat și radicali liberi: combinații de evitat. Radiat Res. 1996; 145 (5):532–541. doi: 10.2307/3579271. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]207. 

Clément MV, Ramalingam J, Long LH, Halliwell B. Citotoxicitatea in vitro a ascorbatului depinde de mediul de cultură utilizat pentru efectuarea testului și implică peroxid de hidrogen. Semnal antioxid Redox. 2001; 3 (1):157–163. doi: 10.1089/152308601750100687. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]208. 

Mojić M, Pristov JB, Maksimović-Ivanić D, Jones DR, Stanić M, Mijatović S și colab. Fierul extracelular diminuează efectele anticancer ale vitaminei C: un studiu in vitro. Sci Rep. 2015; 4 (1): 5955. doi: 10.1038/srep05955. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]209. 

Doskey CM, van ‘t Erve TJ, Wagner BA, Buettner GR. Moli de substanță per celulă este o măsură de dozare foarte informativă în cultura celulară. Plus unu. 2015; 10 (7):e0132572. doi: 10.1371/journal.pone.0132572. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]210. 

Yu R, Schellhorn HE. Aplicații recente ale modelelor de deficiență antioxidantă animală proiectate în nutriția umană și bolile cronice. J Nutr. 2013; 143 (1):1–11. doi: 10.3945/jn.112.168690. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]211. 

Verrax J, Calderon PB. Concentrațiile farmacologice de ascorbat sunt atinse prin administrare parenterală și prezintă efecte antitumorale. Free Radic Biol Med. 2009; 47 (1):32–40. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2009.02.016. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]212. 

Iwama M, Amano A, Shimokado K, Maruyama N, Ishigami A. Nivelurile de acid ascorbic în diferite țesuturi, plasma și urina șoarecilor în timpul îmbătrânirii. J Nutr Sci Vitaminol (Tokyo) 2012; 58 (3):169–174. doi: 10.3177/jnsv.58.169. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]213. 

Schleicher RL, Carroll MD, Ford ES, Lacher DA. Vitamina C seric și prevalența deficienței de vitamina C în Statele Unite: 2003–2004 Ancheta națională de examinare a sănătății și nutriției (NHANES) Am J Clin Nutr. 2009; 90 (5):1252–1263. doi: 10.3945/ajcn.2008.27016. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]214. 

White R, Nonis M, Pearson JF, Burgess E, Morrin HR, Pullar JM și colab. Starea scăzută a vitaminei C la pacienții cu cancer este asociată cu caracteristicile pacientului și ale tumorii. Nutrienți. 2020; 12 (8): 2338. doi: 10.3390/nu12082338. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]215. 

Fain O, Mathieu E, Thomas M. Lecția săptămânii: scorbut la pacienții cu cancer. BMJ. 1998; 316 (7145):1661–1662. doi: 10.1136/bmj.316.7145.1661. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]216. 

Campbell EJ, Vissers MC, Dachs G. Disponibilitatea ascorbatului afectează rata de implantare a tumorii și crește respingerea tumorii la șoarecii Gulo-/-. hipoxie. 2016; 4 :41–52. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]217. 

Vissers MCM, Das AB. Mecanisme potențiale de acțiune pentru vitamina C în cancer: revizuirea dovezilor. Front Physiol. 2018; 9 (IUL): 809. doi: 10.3389/fphys.2018.00809. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]218. 

Hapke RY, Haake SM. Tranziția epitelială la mezenchimală indusă de hipoxie în cancer. Cancer Lett. 2020; 487 :10–20. doi: 10.1016/j.canlet.2020.05.012. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]219. 

Pfeifhofer-Obermair C, Tymoszuk P, Petzer V, Weiss G, Nairz M. Fier în micromediul tumoral – Conectarea punctelor. Front Oncol. 2018; 8 (NOV): 549. doi: 10.3389/fonc.2018.00549. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]220. 

Cao LL, Liu H, Yue Z, Liu L, Pei L, Gu J și colab. Chelarea fierului inhibă creșterea celulelor canceroase și modulează starea globală de metilare a histonelor în cancerul colorectal. Biometale. 2018; 31 (5):797–805. doi: 10.1007/s10534-018-0123-5. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]221. 

Jung M, Mertens C, Tomat E, Brüne B. Iron ca jucător central și țintă promițătoare în progresia cancerului. Int J Mol Sci. 2019; 20 (2): 273. doi: 10.3390/ijms20020273. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]222. 

De Luca A, Barile A, Arciello M, Rossi L. Homeostazia cuprului ca țintă atât a strategiilor consolidate, cât și a celor inovatoare ale terapiei antitumorale. J Trace Elem Med Biol. 2019; 55 :204–213. doi: 10.1016/j.jtemb.2019.06.008. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]223. 

Chen MF, Yang CM, Su CM, Hu ML. Vitamina C protejează împotriva nefrotoxicității și daunelor induse de cisplatină, fără a-și reduce eficacitatea la șoarecii C57BL/6 Xenogrefeți cu carcinom pulmonar Lewis. Nutr Cancer. 2014; 66 (7):1085–1091. doi: 10.1080/01635581.2014.948211. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]224. 

Du J, Wagner BA, Buettner GR, Cullen JJ. Rolul fierului labil în toxicitatea ascorbatului farmacologic. Free Radic Biol Med. 2015; 84 :289–295. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2015.03.033. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]225. 

Schieber M, Chandel NS. Funcția ROS în semnalizarea redox și stresul oxidativ. Curr Biol. 2014; 24 (10):R453–R462. doi: 10.1016/j.cub.2014.03.034. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]226. 

Liberti MV, Locasale JW. Efectul Warburg: cum beneficiază celulele canceroase? Trends Biochem Sci. 2016; 41 (3):211–218. doi: 10.1016/j.tibs.2015.12.001. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]227. 

Sullivan LB, Chandel NS. Specii reactive de oxigen mitocondrial și cancer. Cancer Metab. 2014; 2 (1):17. doi: 10.1186/2049-3002-2-17. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]228. 

Cockfield JA, Schafer ZT. Apărare antioxidantă: o vulnerabilitate specifică contextului celulelor canceroase. Cancer (Basel). 2019; 11 (8): 1208. doi: 10.3390/cancers11081208. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]229. 

Oberley TD, Oberley LW. Nivelurile enzimelor antioxidante în cancer. Histol Histopathol. 1997; 12 (2):525–535. [ PubMed ] [ Google Scholar ]230. 

Doskey CM, Buranasudja V, Wagner BA, Wilkes JG, Du J, Cullen JJ, et al. Celulele tumorale au capacitatea scăzută de a metaboliza H2O2: implicații pentru ascorbatul farmacologic în terapia cancerului. Redox Biol. 2016; 10 :274–284. doi: 10.1016/j.redox.2016.10.010. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]231. 

Klingelhoeffer C, Kämmerer U, Koospal M, Mühling B, Schneider M, Kapp M și colab. Rezistența naturală la stresul oxidativ indus de acid ascorbic este mediată în principal de activitatea catalazei în celulele canceroase umane, iar silenciarea catalazei sensibilizează la stresul oxidativ. Complement BMC Altern Med. 2012; 12 (1):1–10. doi: 10.1186/1472-6882-12-61. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]232. 

Pawlowska E, Szczepanska J, Blasiak J. Efectele pro și antioxidante ale vitaminei C în cancer în corespondență cu concentrațiile sale dietetice și farmacologice. Oxidative Med Cell Longev. 2019; 2019 :1–18. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]233. 

Liu D, Xu Y. P53, stresul oxidativ și îmbătrânirea. Semnal antioxid Redox. 2011; 15 (6):1669–1678. doi: 10.1089/ars.2010.3644. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]234. 

Freund E, Liedtke KR, Miebach L, Wende K, Heidecke A, Kaushik NK și colab. Identificarea a doi inhibitori de kinază cu toxicitate sinergică cu peroxid de hidrogen în doză mică în celulele cancerului colorectal in vitro. Cancer (Basel). 2020; 12 (1): 122. doi: 10.3390/cancers12010122. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]235. 

El Hassouni B, Granchi C, Vallés-Martí A, Supadmanaba IGP, Bononi G, Tuccinardi T, et al. Rolul dihotomic al căii de metabolism glicolitic în metastaza cancerului: interacțiunea cu micromediul tumoral complex și strategii terapeutice noi. Semin Cancer Biol. 2020; 60 :238–248. doi: 10.1016/j.semcancer.2019.08.025. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]236. 

Graczyk-Jarzynka A, Goral A, Muchowicz A, Zagozdzon R, Winiarska M, Bajor M, et al. Inhibarea eliminării H2O2 dependentă de tioredoxină sensibilizează celulele B maligne la ascorbat farmacologic. Redox Biol. 2019; 21 :101062. doi: 10.1016/j.redox.2018.11.020. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]237. 

Cammack R, Wrigglesworth JM, Baum H, Ponka P, Schulman HM. În Transport și Depozitare Fier. Boca Raton: CRC Press; 1990. RCW. Enzime dependente de fier în sistemele mamiferelor; pp. 17–39. [ Google Scholar ]238. 

McCormick WJ. Cancer: factorul de precondiționare în patogeneză; o nouă abordare etiologică. Arch Pediatr. 1954; 71 (10):313–322. [ PubMed ] [ Google Scholar ]239. 

McCormick WJ. Cancer: o boală de colagen, secundară unei deficiențe nutriționale. Arch Pediatr. 1959; 76 (4):166–171. [ PubMed ] [ Google Scholar ]240. 

Cameron E, Rotman D. Acid ascorbic, proliferare celulară și cancer. Lancet. 1972; 299 (7749): 542. doi: 10.1016/S0140-6736(72)90215-2. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]241. 

Boyera N, Galey I, Bernard BA. Efectul vitaminei C și derivaților săi asupra sintezei colagenului și reticulare de către fibroblastele umane normale. Int J Cosmet Sci. 1998; 20 (3):151–158. doi: 10.1046/j.1467-2494.1998.171747.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]242. 

Cameron E, Pauling L, Leibovitz B. Acid ascorbic și cancer: o revizuire. Cancer Res. 1979; 39 (3):663–681. [ PubMed ] [ Google Scholar ]243. 

Cameron E, Campbell A, Jack T. Tratamentul ortomolecular al cancerului. Chem Biol Interact. 1975; 11 (5):387–393. doi: 10.1016/0009-2797(75)90007-1. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]244. 

Jackson JA, Riordan HD, Hunninghake RE, Riordan N. Doze mari de vitamina C intravenoasă și supraviețuire îndelungată a unui pacient cu cancer de cap de pancreas. J Orthomol Med. 1995; 10 (2):87–8. [ Google Scholar ]245. 

Zhao L, Quan Y, Wang J, Wang F, Zheng Y, Zhou A. Vitamina C inhibă proliferarea, migrarea și tranziția epitelială-mezenchimală a celulelor epiteliale ale cristalinului prin destabilizarea HIF-1α Int J Clin Exp Med. 2015; 8 (9):15155–15163. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]246. 

Wilkes JG, O’Leary BR, Du J, Klinger AR, Sibenaller ZA, Doskey CM, et al. Ascorbatul farmacologic (P-AscH-) suprimă factorul 1α inductibil de hipoxie (HIF-1α) în adenocarcinomul pancreatic. Clin Exp Metastasis. 2018; 35 (1–2):37–51. doi: 10.1007/s10585-018-9876-z. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]247. 

Lee P, Chandel NS, Simon MC. Adaptarea celulară la hipoxie prin factori inductibili de hipoxie și nu numai. Nat Rev Mol Cell Biol. 2020; 21 :268–283. doi: 10.1038/s41580-020-0227-y. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]248. 

Fischer AP, Miles SL. Acidul ascorbic, dar nu acidul dehidroascorbic, crește conținutul intracelular de vitamina C pentru a scădea activitatea factorului inductibil de hipoxie -1 alfa și pentru a reduce potențialul malign în melanomul uman. Biomed Pharmacother. 2017; 86 :502–513. doi: 10.1016/j.biopha.2016.12.056. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]249. 

Jóźwiak P, Ciesielski P, Zaczek A, Lipińska A, Pomorski L, Wieczorek M, et al. Exprimarea factorului inductibil de hipoxie 1α și 2α și asocierea acestuia cu nivelul vitaminei C în leziunile tiroidiene. J Biomed Sci. 2017; 24 (1):1–10. doi: 10.1186/s12929-017-0388-y. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]250. 

Wohlrab C, MCM V, Phillips E, Morrin H, Robinson BA, Dachs GU. Asocierea dintre ascorbat și factorii inducibili de hipoxie în carcinomul cu celule renale umane necesită o proteină von Hippel-Lindau funcțională. Front Oncol. 2018; 8 (NOV): 574. doi: 10.3389/fonc.2018.00574. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]251. 

Wohlrab C, Kuiper C, Vissers MC, Phillips E, Robinson BA, Dachs GU. Ascorbatul modulează calea hipoxică prin creșterea activității intracelulare a hidroxilazelor HIF în celulele de carcinom renal. hipoxie. 2019; 7 :17–31. doi: 10.2147/HP.S201643. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]252. 

Kuiper C, Dachs GU, Currie MJ, Vissers MCM. Ascorbatul intracelular îmbunătățește activitatea hidroxilazei factorului inductibil de hipoxie (HIF) și suprimă de preferință răspunsul transcripțional HIF-1. Free Radic Biol Med. 2014; 69 :308–317. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2014.01.033. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]253. 

Kuiper C, Dachs G, Munn D, Currie M, Robinson B, Pearson JF și colab. Creșterea tumorii Ascorbatul este asociat cu supraviețuirea prelungită fără boală și cu scăderea activării factorului 1 inductibil de hipoxie în cancerul colorectal uman. Front Oncol. 2014; 0:10 . [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]254. 

Kuiper C, Molenaar IGM, Dachs GU, Currie MJ, Sykes PH, Vissers MCM. Nivelurile scăzute de ascorbat sunt asociate cu o activitate crescută a factorului 1 inductibil de hipoxie și un fenotip tumoral agresiv în cancerul endometrial. Cancer Res. 2010; 70 (14):5749–5758. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-10-0263. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]255. 

Tian W, Wang Y, Xu Y, Guo X, Wang B, Sun L și colab. Factorul inductibil de hipoxie face celulele canceroase mai sensibile la toxicitatea indusă de vitamina C. J Biol Chem. 2014; 289 (6):3339–3351. doi: 10.1074/jbc.M113.538157. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]256. 

Klutstein M, Nejman D, Greenfield R, Cedar H. Metilarea ADN-ului în cancer și îmbătrânire. Cancer Res. 2016; 76 :3446–3450. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-15-3278. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]257. 

Greenberg MVC, Bourc’his D. Rolurile diverse ale metilării ADN-ului în dezvoltarea și boala mamiferelor. Nat Rev Mol Cell Biol. 2019; 20 :590–607. doi: 10.1038/s41580-019-0159-6. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]258. 

van Gorkom G, Klein Wolterink R, Van Elssen C, Wieten L, Germeraad W, Bos G. Influența vitaminei C asupra limfocitelor: o prezentare generală. Antioxidanți. 2018; 7 (3):41. doi: 10.3390/antiox7030041. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]259. 

Yue X, Rao A. dioxigenazele familiei TET și vitamina C activatoare TET în răspunsurile imune și cancer. Sânge. 2020; 136 (12):1394–1401. doi: 10.1182/blood.2019004158. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]260. 

Bryant KL, Mancias JD, Kimmelman AC, Der CJ. KRAS: hrănirea proliferării cancerului pancreatic. Trends Biochem Sci. 2014; 39 (2):91–100. doi: 10.1016/j.tibs.2013.12.004. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]261. 

Kaminska B, Czapski B, Guzik R, Król S, Gielniewski B. Consecințele mutațiilor IDH1/2 în glioame și o evaluare a inhibitorilor care vizează proteinele IDH mutante. Molecule. 2019; 24 (5): 968. doi: 10.3390/molecules24050968. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]262. 

Montalban-Bravo G, DiNardo CD. Rolul mutațiilor ID în leucemia mieloidă acută. Viitorul Oncol. 2018; 14 (10):979–993. doi: 10.2217/fon-2017-0523. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]263. 

Abdel-Wahab O, Mullally A, Hedvat C, Garcia-Manero G, Patel J, Wadleigh M, et al. Caracterizarea genetică a modificărilor TET1, TET2 și TET3 în afecțiunile maligne mieloide. Sânge. 2009; 114 (1):144–147. doi: 10.1182/blood-2009-03-210039. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]264. 

Cossey LN, Rahim F, Larsen CP. Nefropatie oxalatică și vitamina C intravenoasă. Am J Kidney Dis. 2013; 61 (6):1032–1035. doi: 10.1053/j.ajkd.2013.01.025. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]265. 

Quinn J, Gerber B, Fouche R, Kenyon K, Blom Z, Muthukanagaraj P. Efectul infuziei cu doză mare de vitamina C la un pacient cu deficit de glucoză-6-fosfat dehidrogenază. Caz Rep Med. 2017; 2017 :1–4. doi: 10.1155/2017/5202606. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]


Articole din 

Journal of Experimental & Clinical Cancer Research: CR sunt furnizate aici prin amabilitatea 

BioMed Central

Rolul intervențiilor nutriționale în cancerul de prostată (review 2021)

Abstract

Rata mare de prevalență coroborată cu perioada lungă de latență a făcut cancerul de prostată (PCa) să fie un candidat atractiv și rezonabil pentru măsuri preventive. Până în prezent, au fost implementate și studiate mai multe intervenții dietetice și nutriționale cu scopul de a preveni dezvoltarea sau de a întârzia progresia PCa.

Restricția calorică însoțită de scăderea în greutate s-a dovedit a fi asociată cu o probabilitate scăzută de PCa agresiv. Suplimentele au jucat un rol major în intervențiile nutriționale. În timp ce genisteina și licopenul păreau promițătoare ca agenți preventivi, mineralele precum zincul și seleniul s-au dovedit a fi lipsite de efecte protectoare. Rolul vitaminelor a fost studiat pe larg, cu accent deosebit pe vitaminele cu proprietăți antioxidante.Datele referitoare la vitamina A și vitamina C au fost destul de controversate, iar efectele pozitive au fost de o amploare nesemnificativă. Vitamina E a fost asociată cu un risc scăzut de PCa la grupurile cu risc ridicat, cum ar fi fumătorii. Cu toate acestea, atunci când vine vorba de vitamina D, nivelurile serice ar putea afecta riscul de PCa. În timp ce deficiența acestei vitamine a fost asociată cu un risc crescut, nivelurile serice ridicate au impus riscul bolilor agresive. În ciuda efectelor aparent promițătoare ale măsurilor dietetice asupra PCa, nu s-ar putea face nicio recomandare fermă din cauza limitărilor studiilor și a dovezilor..

J Res Med Sci. 2021; 26: 29.Publicat online 2021 mai 27.

 doi:  10.4103 / jrms.JRMS_975_20 PMCID: PMC8305755 PMID: 34345240

Rolul intervențiilor nutriționale în cancerul de prostată: o revizuire

Mohammad Reza Nowroozi , Ehsan Ghaedi , 2, 3 Amir Behnamfar , Erfan Amini , Seyed Ali Momeni , Maryam Mahmoudi , Nima Rezaei , 4, 5, 6 Saied Bokaie , 7 și Laleh Sharifi 1, 5

Informații despre autor 

Note despre articol 

Informații privind drepturile de autor și licență 

INTRODUCERE

Există dovezi extinse legate de rolul diferiților nutrienți și diete în dezvoltarea cancerului de prostată (PCa). [ 1 , 2 ] De fapt, mai multe studii au arătat că o dietă sănătoasă poate preveni până la 40% din toate tipurile de cancer. [ 3 ] PCa este al doilea cel mai răspândit cancer la bărbați; impune o povară financiară copleșitoare asupra sistemelor medicale. Prin urmare, este justificat să depunem toate eforturile pentru a preveni dezvoltarea acesteia și a opri progresul acesteia. [ 4] Perioada lungă de latență dintre dovezile inițiale ale PCa și dezvoltarea bolii evidente ne oferă posibilitatea de a afecta evoluția bolii prin intervenții dietetice și nutriționale. În această revizuire, intenționăm să prezentăm intervențiile dietetice și nutriționale care au fost implementate cu scopul de a modifica riscul de dezvoltare și progresie a PCa.Mergi la:

RESTRICȚIA CALORIE ȘI PIERDEREA DE GREUTATE

Până în prezent, obezitatea a atins proporții epidemice în țările dezvoltate datorită disponibilității crescute a resurselor alimentare, pe lângă factorii ereditari, comportamentali și psihologici. Ca atare, numărul persoanelor supraponderale și obeze sa dublat la nivel mondial în ultimele două decenii. [ 5 ]

S-a constatat că obezitatea este asociată cu progresia și agresivitatea PCa. În plus, a fost corelată cu recurența biochimică crescută, rezultatul slab al tratamentelor nechirurgicale și cu o mortalitate mai mare specifică cancerului. [ 6 , 7 , 8 , 9 ] Prin urmare, pare rațional să presupunem că restricția calorică însoțită de pierderea în greutate poate reduce probabilitatea de formă agresivă de PCa. Restricția calorică încetinește progresia PCa la șoarecii TRAMP și prelungește supraviețuirea acesteia. [ 10 ] În plus, reducerea cu 30% a caloriilor la șoarecii transgenici Hi-Myc întârzie dezvoltarea PCa. [ 11]] Mai mult, s-a demonstrat că pierderea în greutate de peste 11 kilograme într-o perioadă de 10 ani a redus incidența PCa nemetastatică de stadiu final cu 45%. [ 12 ] Cu toate acestea, un regim de 6 luni cu conținut scăzut de carbohidrați la pacienții cu recurența biochimică nu a fost asociată cu îmbunătățirea timpului de dublare a PSA comparativ cu grupul de control. [ 13 ] Sunt necesare mai multe studii pentru a evalua efectele pierderii în greutate asupra progresiei PCa.Mergi la:

SUPLIMENTARE

Soia și produsele din soia

Studiile epidemiologice au sugerat că un consum mai mare de soia și produse din soia este asociat cu riscul redus de PCa. Studiul de sănătate adventist a arătat că participanții care au consumat lapte de soia de mai multe ori pe zi au avut un risc cu 70% mai mic de PCa (RR = 0,3). Concentrațiile mari de izoflavonoide din lichidul de prostată pot bloca proliferarea celulară și, de asemenea, scad subprodusele toxice ale oxidării prin activitatea sa antioxidantă. [ 14 ]

Genisteina este principala izoflavonă din produsele din soia. Efectul său asupra celulelor PCa a fost studiat pe scară largă. Un studiu efectuat pe animale a arătat că produsele dietetice din soia pot reduce creșterea carcinomului prostatic uman transplantabil la șoareci. [ 15 ] Deși există unele date în favoarea rolului preventiv al genisteinei, există o lipsă de dovezi legate de utilizarea sa ca agent de tratare în PCa. [ 16 ]

Un studiu randomizat controlat (ECA) a evaluat efectul unei combinații de vitamina E, seleniu și soia asupra progresiei de la neoplazia intraepitelială prostatică de înaltă calitate (HGPIN) la PCa. Raportul de pericol pentru această combinație pentru a preveni PCa a fost 1,03 (IC 95%, 0,67-1,60; P = 0,88). Prin urmare, autorii au crezut că acești agenți nu au nici un rol în prevenirea primară a PCa invazivă la bărbații cu HGPIN la biopsie. [ 17 ] Cu toate acestea, într-o revizuire sistematică și meta-analiză efectuată de Applegate și colab., A existat o semnificativă statistic asociere între consumul de soia și riscul scăzut de PCa. [ 18 ]

Licopen

Licopenul este un puternic antioxidant prezent în cea mai mare parte în roșii. Mai multe studii epidemiologice, experimentale și clinice din ultimul deceniu au raportat că consumul de roșii și produse din roșii este asociat cu un risc redus de PCa. Licopenul este responsabil pentru pigmentul roșu al roșiilor și al pepenelui. Există în țesuturile prostatei în cantități mari. [ 19 ] Un studiu de cohortă mare a raportat că consumul de două până la patru porții de roșii crude săptămânal este asociat cu o reducere cu 26% a riscului de PCa. Riscul este redus și mai mult (35%) prin creșterea numărului de porții la peste 10. Alte studii au raportat, de asemenea, o asociere inversă între nivelul seric de licopen și riscul de PCa la subiecții cu vârsta peste 65 de ani.20 ]

Într-un studiu, pacienții cu PCa au consumat paste pe bază de sos de roșii timp de 21 de zile înainte de prostatectomia radicală. Consumul de licopen a scăzut semnificativ nivelul antigenului prostatic specific (PSA) și leziunile ADN-ului oxidativ al leucocitelor.21 ] De asemenea, s-a demonstrat o scădere a riscului de PCa într-o meta-analiză mare (risc relativ [RR] = 0,78, interval de încredere 95% [ CI]: 0,66-0,92).22 ] S-a postulat că licopenul își poate exercita efectele de protecție prin salvarea 2-deoxi-guanozinei din speciile reactive de oxigen, scăderea proliferării celulare induse de factorul de creștere asemănător insulinei [ 23 , 24 , 25 ] și scăderea fosforilării carcinogene a genelor supresoare tumorale precum p53. [ 26] Mai mult, s-a observat că licopenul poate regla în jos metabolismul și semnalizarea androgenilor în PCa. [ 27 ]

Minerale

Seleniul joacă teoretic un rol în axa hipofizară-suprarenală-gonadală și un studiu clinic a arătat că poate exercita un efect protector împotriva dezvoltării PCa.28 ] Mai mult, un alt RCT a arătat că aportul de 200 μg de drojdie selenizată a fost asociat cu 49 Reducere% a riscului de PCa, în special la nivelurile inițiale scăzute de seleniu seric și vârsta mai mică de 65 de ani cu un PSA <4 ng / ml.29] Cu toate acestea, efectele protectoare ale seleniului au fost contravenite de viitoarele studii. Conform studiului Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial (SELECT), nici seleniul sau vitamina E singure, nici combinația lor nu au scăzut riscul de PCa. De fapt, suplimentarea cu seleniu a fost asociată cu o creștere a riscului de PCa. Pe baza acestui studiu bine realizat, autorii au recomandat împotriva utilizării acestor suplimente ca agenți preventivi. [ 30 , 31 ] Mai târziu, o analiză de randomizare mendeliană a confirmat constatările SELECT și a arătat că nu numai seleniul nu a avut niciun efect asupra prevenirii PCa, ci a fost asociat și cu PCa avansat.32 ]

S-a raportat că zincul cu caracteristicile sale antioxidante este prezent în cantități mari în țesutul prostatei; studiile in vitro au arătat că inhibă creșterea celulelor PCa. [ 33 , 34 ] Într-un studiu, zincul din dietă nu s-a dovedit a fi asociat cu o scădere a riscului de PCa în general. Cu toate acestea, riscul de PCa avansat s-a redus cu un aport mai mare de zinc suplimentar. [ 35 ] O analiză cuprinzătoare susține că suplimentarea cu zinc este o abordare credibilă pentru prevenirea dezvoltării PCa. [ 36 ]

Rodie

Extractul de rodie s-a dovedit a fi capabil să inhibe creșterea celulelor PCa și să inducă apoptoza celulelor PCa umane agresive. [ 37 ] Un studiu experimental asupra liniilor de celule PCa metastatice umane a relevat că sucurile de rodie și extractele de coajă exercită efecte anticanceroase împotriva celulelor PCa. prin ținta mecanicistă a cascadei de semnalizare rapamicină. [ 38 ] Într-un RCT/ ECA de fază II a bărbaților cu PSA în creștere după prostatectomie radicală sau radioterapie, consumul zilnic de suc de rodie timp de câteva luni a dus la prelungirea timpului de dublare a PSA, ceea ce implică faptul că acest supliment poate încetini progresia PCa. [ 39 , 40 ] Astfel, acest agent ar putea fi utilizat la pacienții cu PCa cu scopul de a îmbunătăți rezultatele tratamentului și, sperăm, de supraviețuire.

Ceai verde și ceai negru

S-a raportat că antioxidantul polifenolic al ceaiului poate preveni formarea cancerului în celulele prostatei. [ 41 ] Într-un studiu, 20 de bărbați care erau programați pentru prostatectomie radicală au fost repartizați aleatoriu în trei grupe de ceai verde, ceai negru și cofeină. sifon (ca grup de control). Pacienții au consumat aceste băuturi zilnic timp de 5 zile înainte de operație. Ceaiul verde și ceaiul negru au dus la o concentrație mai mare de polifenoli în țesutul prostatei în comparație cu sifonul. Interesant este că proliferarea celulelor PCa ar putea fi blocată prin adăugarea serului pacienților care au luat ceai verde sau negru pe mediu. În plus, studiul a verificat biodisponibilitatea (tea/ceai)flavinelor în țesutul prostatei; unde își pot exercita efectele preventive. [ 42 ]

Mai multe studii experimentale și epidemiologice s-au concentrat asupra posibilului rol al catechinelor și altor polifenoli ai ceaiului împotriva PCa la om. [ 43 ] Într-un studiu, autorii au observat că consumul de ceai verde a fost asociat cu o scădere dependentă de doză a riscului de PCa (RR = 0,52, 95% CI 0,28-0,96). [ 44 ] Într-un RCT, 60 de voluntari cu PIN de înaltă calitate au fost randomizați pentru a primi catehine de ceai verde sau placebo și au urmat două biopsii de saturație în decurs de un an. Suplimentarea cu cateine ​​de ceai verde a fost asociată cu o reducere de aproape 80% a diagnosticului de PCa, de la 53% la 11%.45] Recent, o meta-analiză a arătat că consumul de ceai verde de peste 7 căni pe zi poate reduce riscul de PCa. În plus, catekinele de ceai verde s-au dovedit a fi eficiente în prevenirea PCa (RR = 0,38, P = 0,02). [ 46 ]

Vitamina E

Constatările cu privire la posibilul rol preventiv al suplimentării cu vitamina E sunt contradictorii. [ 47 ] În timp ce unele studii susțin rolul benefic al vitaminei E ca agent preventiv, [ 32 , 48 ] alții resping această noțiune sau sunt neconcludente. Raportul timpuriu al SELECT a arătat că vitamina E nu a avut niciun efect asupra dezvoltării PCa. [ 49 ] Cu toate acestea, cu o urmărire mai îndelungată, studiul a arătat că suplimentarea dietetică a vitaminei E a crescut semnificativ riscul de PCa la bărbații sănătoși. [ 31 ]

Mai multe studii au susținut că efectul suplimentării cu vitamina E asupra riscului de PCa ar putea fi variat pe baza istoricului de fumat al pacienților. Ca atare, studiul SELECT a arătat că vitamina E poate ajuta la prevenirea PCa la fumători, spre deosebire de nefumători; posibil datorită condițiilor ridicate de stres oxidativ la fumători. De fapt, la nefumători, excesul de vitamina E ar putea spori riscul de PCa. [ 31 ] De asemenea, studiul de prostată, plămân, colorectal și ovarian (PLCO) a arătat o scădere semnificativă a agresivității PCa în rândul fumătorilor după suplimentarea cu vitamina E (doze mai mari de 400 UI / zi a dus la o reducere de 71% a riscului de PCa avansat). [ 50 ] În general, suplimentarea cu vitamina E poate exercita un efect protector împotriva PCa numai în grupurile cu risc ridicat, cum ar fi fumătorii.

Vitamina C

Studiile la animale au arătat că Vitamina C singură sau în combinație cu Vitamina E inhibă creșterea celulelor PCa. [ 51 ] Un studiu a susținut că aporturile mai mari de fructe – inclusiv citrice bogate în Vitamina C – au fost asociate cu incidența mai mare a PCa (OR = 1,51 , IC 95% = 1,1-2,01 pentru quartila a 4- a ). [ 52 ] Această constatare pare să contrazică ipoteza efectelor protectoare ale vitaminei C. Mai mult, un RCT a arătat că un aport zilnic de 400 UI Vitamina E și 500 mg de vitamina C nu a fost asociată cu o scădere a riscului de PCa. [ 53 ] Vitamina C în doze mai mari decât nivelurile dietetice recomandate ar putea avea efecte terapeutice în unele tipuri de cancer. [ 54]] Un studiu a arătat că administrarea de doză mare de vitamina C INTRAVENOASA a dus la reducerea PSA la 75% dintre pacienții cu cancer de prostată. [ 55 ] Cu toate acestea, această constatare nu a fost reprodusă într-un alt studiu. [ 56 ]

Vitamina A și β-caroten

Beta-carotenul este un precursor al vitaminei A și este responsabil pentru pigmentul portocaliu din plante și legume. Într-un studiu de caz-control, aportul mai mare de caroten și beta-caroten a fost asociat cu o scădere a riscului de PCa (OR = 0,70 și respectiv 0,72). [ 57 ] Un studiu de caz-control imbricat în studiul PLCO a arătat că concentrațiile mai mari ale retinolului seric au fost asociate cu o reducere de 42% a riscului de PCa agresiv (GS> 7). [ 58 ] În contrast, în studiul de eficiență a carotenului și retinolului, riscul de PCa nu a diferit prin administrarea unei doze zilnice de β-caroten ( 30 mg) și palmitat de retinil (25.000 UI). Cu toate acestea, atunci când alte suplimente alimentare au însoțit această combinație, riscul de PCa agresivă a crescut (RR = 1,52). [ 59] Cu toate acestea, un studiu recent a arătat că aportul zilnic de morcov (> 3,2 g / zi) ar putea fi asociat cu un risc scăzut de PCa (SAU: 0,35, CI: 0,21-0,58). [ 60 ]

Vitamina D

S-a constatat că semnalizarea receptorilor de vitamina D joacă un rol în dezvoltarea și prognosticul PCas. [ 61 ] Mai mult, s-a raportat că Calcitriolul este capabil să inhibe proliferarea liniilor celulare PCa. [ 62 ] Un studiu realizat de John și colab. . a arătat că expunerea la razele solare rezidențiale este asociată cu un risc mai mic de PCa; rezultatul care indică indirect efectul protector al vitaminei D asupra PCa.63 ] De asemenea, s-a demonstrat că un nivel in circulație mai mare de 25 (OH) D este asociată cu o reducere de 57% a riscului de PCa letal. [ 64 ] S-a propus că proteina care leagă vitamina D poate modula asocierea dintre nivelurile serice de vitamina D și riscul de PCa avansată și letală. [ 65 ]

Cu toate acestea, unele studii au pus în discuție acest efect, deoarece nivelurile serice mai ridicate de vitamina D nu au fost asociate cu un risc scăzut de PCa. De fapt, ar putea fi asociat cu un risc mai mare de PCa agresiv. [ 66 , 67 ]

Resveratrol

Resveratrolul cunoscut sub numele de agent chimiopreventiv superior al cancerului este un stilbenoid cu potențiale proprietăți antioxidante care se găsește în cantități mari în pielea strugurilor. [ 68 ] Rezultatele studiilor preclinice la animale și linii celulare au condus la ipoteza că acest agent poate exercita un efect preventiv asupra cancerelor, inclusiv PCa. [ 69 ] Într-un studiu recent, cercetătorii au evaluat efectul sinergic al resveratrolului și al cisplatinei asupra viabilității și apoptozei celulelor PCa. S-a demonstrat că resveratrolul promovează apoptoza în celulele PCa și sensibilizează aceste celule la cisplatină. [ 70 ] Astfel, în ciuda deficitului de date clinice, pare util să considerăm resveratrolul ca un potențial agent preventiv al cancerului în viitoarele studii clinice.

Indoli și izotiocianați

Indolii se găsesc în legumele Brassica, cum ar fi varza, broccoli și varza de Bruxelles. Un studiu in vitro a arătat că Indol-3-carbinolul are efecte anti-proliferative asupra celulelor PCa. Astfel, merită să fie considerat un potențial agent chimioterapeutic și justifică un studiu suplimentar. [ 71 ] Un studiu a arătat că un consum mai mare de legume crucifere – ca sursă principală de izotiocianați – este asociat cu un risc redus de PCa. [ 72 ] Cu toate acestea, această asociere nu a fost replicată printr-un alt studiu [ 73 ]

CONCLUZIE

Cursul relativ indolent al PCa ne oferă posibilitatea de a interveni cu intenția de a preveni boala utilizând o varietate de modificări nutriționale și de stil de viață. Până în prezent, au fost studiate multe intervenții dietetice și nutriționale, cum ar fi restricția de calorii și consumul de suplimente. S-a demonstrat că restricția calorică este asociată cu probabilitatea scăzută de PCa agresivă. Suplimentele precum rodia pot îmbunătăți rezultatele tratamentului cu PCa. În plus, produsele antioxidante găsite în ceaiul verde și negru par să scadă riscul de PCa avansat Mai mult, genisteina din produsele din soia și licopenul din roșii sunt asociate cu un risc scăzut de PCa. Cu toate acestea, nu s-a dovedit că mineralele precum zincul și seleniul au un efect preventiv asupra PCa. În ceea ce privește vitaminele,datele legate de rolul preventiv al vitaminei A și vitaminei C sunt inconsistente, iar rezultatele sunt destul de controversate. Cu toate acestea, vitamina E are un efect pozitiv despre prevenirea PCa în grupurile cu risc ridicat, în special fumătorii. Mai mult, se pare că deficiența de vitamina D este asociată cu un risc crescut de PCa. Cu toate acestea, se observă un fenotip mai agresiv al bolii cu niveluri serice mai ridicate ale acestei vitamine. Pe scurt, nu există dovezi concludente cu privire la efectul pozitiv al intervențiilor nutriționale asupra dezvoltării și progresiei PCa. Cu toate acestea, majoritatea acestor instrucțiuni și protocoale ar putea fi urmate de pacienți cu intenția de a trăi un stil de viață sănătos.

Sprijin financiar și sponsorizare

Zero.

Conflicte de interes

Nu există conflicte de interese.Mergi la:

REFERINȚE

1. Kaiser A, Haskins C, Siddiqui MM, Hussain A, D’Adamo C. Rolul evoluției dietei în riscul și progresia cancerului de prostată. Curr Opin Oncol. 2019; 31 : 222-9. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]2. Matsushita M, Fujita K, Nonomura N. Influența dietei și nutriției asupra cancerului de prostată. Int J Mol Sci. 2020; 21 : 1447. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]3. Sharifi L. Nutriție și imunitate. În: Mahmoudi M, Rezaei N, editori. Nutriție și Rac. Cham: Springer; 2019. [ Google Scholar ]4. Zhai Z, Zheng Y, Li N, Deng Y, Zhou L, Tian T și colab. Incidența și sarcina bolii a cancerului de prostată din 1990 până în 2017: Rezultate din studiul sarcinii globale a bolii. Cancer. 2020; 126 : 1969–78. [ PubMed ] [ Google Scholar ]5. Ogden CL, Carroll MD, Fryar CD, Flegal KM. Prevalența obezității la adulți și tineri: Statele Unite. Raport de date NCHS. 2015; 219 : 1–8. [ PubMed ] [ Google Scholar ]6. Wright ME, Chang SC, Schatzkin A, Albanes D, Kipnis V, Mouw T și colab. Studiu prospectiv al adipozității și modificării greutății în raport cu incidența și mortalitatea cancerului de prostată. Cancer. 2007; 109 : 675-84. [ PubMed ] [ Google Scholar ]7. Zhong S, Yan X, Wu Y, Zhang X, Chen L, Tang J și colab. Indicele masei corporale și mortalitatea la pacienții cu cancer de prostată: o meta-analiză doză-răspuns. Cancer de prostată Dis prostatic. 2016; 19 : 122–31. [ PubMed ] [ Google Scholar ]8. Xie B, Zhang G, Wang X, Xu X. Indicele de masă corporală și incidența cancerului de prostată non-agresiv și agresiv: o meta-analiză doză-răspuns a studiilor de cohortă. Oncotarget. 2017; 8 : 97584-92. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]9. Hu MB, Liu SH, Jiang HW, Bai PD, Ding Q. Obezitatea afectează detectarea mediată de biopsie a cancerului de prostată, în special a cancerului de prostată de grad înalt: o meta-analiză doză-răspuns a 29.464 de pacienți. Plus unu. 2014; 9 : e106677. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]10. Bonorden MJ, Rogozina OP, Kluczny CM, Grossmann ME, Grambsch PL, Grande JP, și colab. Restricția intermitentă a caloriilor întârzie detectarea tumorilor de prostată și crește timpul de supraviețuire la șoarecii TRAMP. Cancerul Nutr. 2009; 61 : 265-75. [ PubMed ] [ Google Scholar ]11. Blando J, Moore T, Hursting S, Jiang G, Saha A, Beltran L, și colab. Bilanțul energetic alimentar modulează progresia cancerului de prostată la șoarecii Hi-Myc. Cancer Prev Res (Phila) 2011; 4 : 2002–14. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]12. Rodriguez C, Freedland SJ, Deka A, Jacobs EJ, McCullough ML, Patel AV, și colab. Indicele masei corporale, schimbarea greutății și riscul de cancer de prostată în studiul de prevenire a cancerului II cohorta nutrițională. Biomarkeri de epidemiol pentru cancer Prev. 2007; 16 : 63-9. [ PubMed ] [ Google Scholar ]13. Freedland SJ, Allen J, Jarman A, Oyekunle T, Armstrong AJ, Moul JW și colab. Un studiu controlat randomizat al unei intervenții de 6 luni cu conținut scăzut de carbohidrați asupra progresiei bolii la bărbații cu cancer de prostată recurent: carbohidrați și studiu de prostată 2 (CAPS2) Clin Cancer Res. 2020; 26 : 3035–43. [ PubMed ] [ Google Scholar ]14. Hedlund TE, Maroni PD, Ferucci PG, Dayton R, Barnes S, Jones K, și colab. Obiceiurile alimentare pe termen lung afectează metabolismul izoflavonei din soia și acumularea în lichidul prostatic la bărbații caucazieni. J Nutr. 2005; 135 : 1400–6. [ PubMed ] [ Google Scholar ]15. Zhou JR, Gugger ET, Tanaka T, Guo Y, Blackburn GL, Clinton SK. Fitochimicalele din soia inhibă creșterea carcinomului prostatic uman transplantabil și a angiogenezei tumorale la șoareci. J Nutr. 1999; 129 : 1628–35. [ PubMed ] [ Google Scholar ]16. Perabo FG, Von Löw EC, Ellinger J, von Rücker A, Müller SC, Bastian PJ. Genisteina izoflavonei din soia în prevenirea și tratamentul cancerului de prostată. Cancer de prostată Dis prostatic. 2008; 11 : 6-12. [ PubMed ] [ Google Scholar ]17. Fleshner NE, Kapusta L, Donnelly B, Tanguay S, Chin J, Hersey K și colab. Progresia de la neoplazia intraepitelială prostatică de înaltă calitate la cancer: un studiu randomizat al combinației de vitamina E, soia și seleniu. J Clin Oncol. 2011; 29 : 2386-90. [ PubMed ] [ Google Scholar ]18. Applegate CC, Rowles JL, Ranard KM, Jeon S, Erdman JW. Consumul de soia și riscul de cancer de prostată: o revizuire sistematică actualizată și meta-analiză. Nutrienți. 2018; 10 : 40. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]19. Giovannucci E. O revizuire a studiilor epidemiologice asupra roșiilor, licopenului și cancerului de prostată. Exp Biol Med (Maywood) 2002; 227 : 852-9. [ PubMed ] [ Google Scholar ]20. Campbell JK, Canene-Adams K, Lindshield BL, Boileau TW, Clinton SK, Erdman JW., Jr. J Nutr. 2004; 134 : 3486S – 92S. [ PubMed ] [ Google Scholar ]21. Canene-Adams K, Campbell JK, Zaripheh S, Jeffery EH, Erdman JW., Jr Roșia ca aliment funcțional. J Nutr. 2005; 135 : 1226–30. [ PubMed ] [ Google Scholar ]22. Etminan M, Takkouche B, Caamaño-Isorna F. Rolul produselor din tomate și licopen în prevenirea cancerului de prostată: o meta-analiză a studiilor observaționale. Biomarkeri de epidemiol pentru cancer Prev. 2004; 13 : 340–5. [ PubMed ] [ Google Scholar ]23. Karas M, Amir H, Fishman D, Danilenko M, Segal S, Nahum A, și colab. Licopenul interferează cu progresia ciclului celular și semnalizarea factorului de creștere asemănător insulinei în celulele canceroase mamare. Cancerul Nutr. 2000; 36 : 101–11. [ PubMed ] [ Google Scholar ]24. Soares ND, Elias MB, Lima Machado C, Trindade BB, Borojevic R, Teodoro AJ. Analiza comparativă a conținutului de licopen din diferite produse alimentare pe bază de roșii asupra activității celulare a liniilor celulare de cancer de prostată. Alimente. 2019; 8 : 201. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]25. Tjahjodjati, Sugandi S, Umbas R, Satari M. Efectul protector al licopenului asupra eficacității inhibitoare a creșterii prostatei prin scăderea factorului de creștere a insulinei-1 în celulele indoneziene cu cancer de prostată uman. Res Rep Urol. 2020; 12 : 137–43. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]26. Johary A, Jain V, Misra S. Rolul licopenului în prevenirea cancerului. Int J Nutr Pharmacol Neurol Dis. 2012; 2 : 167. [ Google Scholar ]27. Applegate CC, Rowles JL, 3rd, Erdman JW., Jr. Poate licopenul să aibă impact pe axa androgenului în cancerul de prostată .: O analiză sistematică a culturii celulare și a studiilor pe animale? Nutrienți. 2019; 11 : 633. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]28. Clark LC, Dalkin B, Krongrad A, Combs GF, Jr, Turnbull BW, Slate EH și colab. Scăderea incidenței cancerului de prostată cu supliment de seleniu: Rezultatele unui studiu dublu-orb de prevenire a cancerului. Fr J Urol. 1998; 81 : 730–4. [ PubMed ] [ Google Scholar ]29. Duffield-Lillico AJ, Dalkin BL, Reid ME, Turnbull BW, Slate EH, Jacobs ET și colab. Suplimentarea cu seleniu, starea inițială de seleniu plasmatic și incidența cancerului de prostată: o analiză a perioadei complete de tratament a procesului de prevenire nutrițională a cancerului. BJU Int. 2003; 91 : 608-12. [ PubMed ] [ Google Scholar ]30. Klein EA, Thompson IM, Lippman SM, Goodman PJ, Albanes D, Taylor PR, și colab. SELECTAȚI: Următorul studiu de prevenire a cancerului de prostată. Proces de prevenire a cancerului de seleniu și vitamina E. J Urol. 2001; 166 : 1311–5. [ PubMed ] [ Google Scholar ]31. Klein EA, Thompson IM, Jr, Tangen CM, Crowley JJ, Lucia MS, Goodman PJ, și colab. Vitamina E și riscul de cancer de prostată: Studiul de prevenire a cancerului cu seleniu și vitamina E (SELECT) JAMA. 2011; 306 : 1549–56. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]32. Kristal AR, Stanford JL, Cohen JH, Wicklund K, Patterson RE. Utilizarea suplimentelor de vitamine și minerale este asociată cu un risc redus de cancer de prostată. Biomarkeri de epidemiol pentru cancer Prev. 1999; 8 : 887-92. [ PubMed ] [ Google Scholar ]33. Powell SR. Proprietățile antioxidante ale zincului. J Nutr. 2000; 130 : 1447S – 54S. [ PubMed ] [ Google Scholar ]34. Liang JY, Liu YY, Zou J, Franklin RB, Costello LC, Feng P. Efect inhibitor al zincului asupra creșterii celulelor carcinomului prostatic uman. Prostata. 1999; 40 : 200–7. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]35. Gonzalez A, Peters U, Lampe JW, White E. Aport de zinc din suplimente și dietă și cancer de prostată. Cancerul Nutr. 2009; 61 : 206-15. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]36. Costello LC, Franklin RB. O revizuire cuprinzătoare a rolului zincului în funcția și metabolismul normal al prostatei; Și implicațiile sale în cancerul de prostată. Arch Biochem Biophys. 2016; 611 : 100-12. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]37. Malik A, Mukhtar H. Prevenirea cancerului de prostată prin rodie. Ciclul celulei. 2006; 5 : 371–3. [ PubMed ] [ Google Scholar ]38. Chaves FM, Pavan IC, da Silva LG, de Freitas LB, Rostagno MA, Antunes AE, și colab. Sucurile de rodie și extractele de coajă sunt capabile să inhibe proliferarea, migrația și formarea de colonii ale liniilor celulare de cancer de prostată și modulează calea de semnalizare Akt / mTOR / S6K. Alimente vegetale Hum Nutr. 2020; 75 : 54–62. [ PubMed ] [ Google Scholar ]39. Pantuck AJ, Leppert JT, Zomorodian N, Aronson W, Hong J, Barnard RJ și colab. Studiu de faza II a sucului de rodie pentru bărbații cu antigen specific de prostată în creștere în urma intervenției chirurgicale sau a radiațiilor pentru cancerul de prostată. Clin Cancer Res. 2006; 12 : 4018–26. [ PubMed ] [ Google Scholar ]40. Jarrard DF, Filon M, Huang W, Kim K, Havighurst T, Konety BR, și colab. Un studiu randomizat de fază IIa controlat placebo cu extract de rodie / POMx la subiecți cu cancer de prostată clinic localizat supus supravegherii active. Sunt Soc Clin Oncol. 2020; 38 (6 supliment): 285. [ Google Scholar ]41. Miyata Y, Shida Y, Hakariya T, Sakai H. Efectele anti-cancer ale polifenolilor de ceai verde împotriva cancerului de prostată. Molecule. 2019; 24 : 193. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]42. Henning SM, Aronson W, Niu Y, Conde F, Lee NH, Seeram NP și colab. Ceaiul polifenoli și theaflavins sunt prezenți în țesutul prostatic al oamenilor și șoarecilor după consumul de ceai verde și negru. J Nutr. 2006; 136 : 1839–43. [ PubMed ] [ Google Scholar ]43. Siddiqui IA, Adhami VM, Saleem M, Mukhtar H. Efectele benefice ale ceaiului și polifenolilor acestuia împotriva cancerului de prostată. Mol Nutr Food Res. 2006; 50 : 130–43. [ PubMed ] [ Google Scholar ]44. Kurahashi N, Sasazuki S, Iwasaki M, Inoue M, Tsugane S JPHC Study Group. Consumul de ceai verde și riscul de cancer de prostată la bărbații japonezi: un studiu prospectiv. Sunt J Epidemiol. 2008; 167 : 71-7. [ PubMed ] [ Google Scholar ]45. Brausi M, Rizzi F, Bettuzzi S. Chimioprevenția cancerului de prostată uman prin catechine de ceai verde: Doi ani mai târziu. O actualizare de urmărire. Eur Urol. 2008; 54 : 472–3. [ PubMed ] [ Google Scholar ]46. Guo Y, Zhi F, Chen P, Zhao K, Xiang H, Mao Q și colab. Ceaiul verde și riscul de cancer de prostată: o analiză sistematică și meta-analiză. Medicină (Baltimore) 2017; 96 : e6426. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]47. Abraham A, Kattoor AJ, Saldeen T, Mehta JL. Vitamina E și efectele sale anticanceroase. Crit Rev Food Sci Nutr. 2019; 59 : 2831–8. [ PubMed ] [ Google Scholar ]48. Heinonen OP, Koss L, Albanes D, Taylor PR, Hartman AM, Edwards BK și colab. Cancerul de prostată și suplimentarea cu α-tocoferol și β-caroten: Incidența și mortalitatea într-un studiu controlat. J Inst. Națională pentru cancer 1998; 90 : 440-6. [ PubMed ] [ Google Scholar ]49. Lippman SM, Klein EA, Goodman PJ, Lucia MS, Thompson IM, Ford LG și colab. Efectul seleniului și vitaminei E asupra riscului de cancer de prostată și a altor tipuri de cancer: Studiul de prevenire a cancerului cu seleniu și vitamina E (SELECT) JAMA. 2009; 301 : 39-51. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]50. Gohagan JK, Prorok PC, Hayes RB, Kramer BS. Procesul de screening al cancerului de prostată, plămân, colorectal și ovarian (PLCO) al institutului național de cancer: istorie, organizare și statut. Studii clinice de control. 2000; 21 : 251S – 72S. [ PubMed ] [ Google Scholar ]51. Taper HS, Jamison JM, Gilloteaux J, Gwin CA, Gordon T, Summers JL. Reactivarea in vivo a DNazelor în tumorile de prostată umane implantate după administrarea unei combinații de vitamina C / K3. J Histochem Cytochem. 2001; 49 : 109–19. [ PubMed ] [ Google Scholar ]52. Jain MG, Hislop GT, Howe GR, Ghadirian P. Alimente vegetale, antioxidanți și risc de cancer de prostată: Constatări din studii de caz-control din Canada. Cancerul Nutr. 1999; 34 : 173–84. [ PubMed ] [ Google Scholar ]53. Gunawardena K, Campbell LD, Meikle AW. Terapia combinată cu vitaminele C plus E inhibă supraviețuirea și creșterea celulelor cancerului de prostată uman. Prostata. 2004; 59 : 319-27. [ PubMed ] [ Google Scholar ]54. van Gorkom GN, Lookermans EL, Van Elssen CH, Bos GM. Efectul vitaminei C (acid ascorbic) în tratamentul pacienților cu cancer: o revizuire sistematică. Nutrienți. 2019; 11 : 977. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]55. Mikirova N, Casciari J, Rogers A, Taylor P. Efectul dozei mari de vitamina C intravenoasă asupra inflamației la pacienții cu cancer. J Transl Med. 2012; 10 : 189. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]56. Nielsen TK, Højgaard M, Andersen JT, Jørgensen NR, Zerahn B, Kristensen B și colab. Infuzie săptămânală de acid ascorbic la pacienții cu cancer de prostată rezistent la castrare: un studiu de fază II cu un singur braț. Traducere Androl Urol. 2017; 6 : 517–28. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]57. Bosetti C, Talamini R, Montella M, Negri E, Conti E, Franceschi S, și colab. Retinol, carotenoizi și riscul de cancer de prostată: un studiu caz-control din Italia. Int J Rac. 2004; 112 : 689-92. [ PubMed ] [ Google Scholar ]58. Schenk JM, Riboli E, Chatterjee N, Leitzmann MF, Ahn J, Albanes D, și colab. Retinolul seric și riscul de cancer de prostată: un studiu de caz-control imbricat în studiul de screening al cancerului de prostată, plămân, colorectal și ovarian. Biomarkeri de epidemiol pentru cancer Prev. 2009; 18 : 1227–31. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]59. Neuhouser ML, Barnett MJ, Kristal AR, Ambrosone CB, King IB, Thornquist M, și colab. Utilizarea suplimentelor alimentare și riscul de cancer de prostată în studiul cu caroten și retinol. Biomarkeri de epidemiol pentru cancer Prev. 2009; 18 : 2202–6. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]60. Van Hoang D, Pham NM, Lee AH, Tran DN, Binns CW. Aporturile de carotenoide dietetice și riscul de cancer de prostată: un studiu caz-control din Vietnam. Nutrienți. 2018; 10 : 70. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]61. Trump DL, Aragon-Ching JB. Vitamina D în cancerul de prostată. Asian J Androl. 2018; 20 : 244–52. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]62. LaMonica C, Weigel N. Vitamina D și cancerul de prostată. Exp Biol Med. 2004; 229 : 277–84. [ PubMed ] [ Google Scholar ]63. John EM, Dreon DM, Koo J, Schwartz GG. Expunerea rezidențială la lumina soarelui este asociată cu un risc scăzut de cancer de prostată. J Steroid Biochem Mol Biol. 2004; 89-90 : 549-52. [ PubMed ] [ Google Scholar ]64. Shui IM, Mucci LA, Kraft P, Tamimi RM, Lindstrom S, Penney KL și colab. Variația genetică legată de vitamina D, Vitamina D plasmatică și riscul de cancer letal de prostată: un studiu prospectiv de caz-control imbricat. J Natl Cancer Inst. 2012; 104 : 690-9. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]65. Yuan C, Shui IM, Wilson KM, Stampfer MJ, Mucci LA, Giovannucci EL. Circula 25-hidroxivitamina D, proteina care leagă vitamina D și riscul de cancer de prostată avansat și letal. Int J Rac. 2019; 144 : 2401-7. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]66. Travis RC, Crowe FL, Allen NE, Appleby PN, Roddam AW, Tjønneland A și colab. Vitamina D serică și riscul de cancer de prostată într-o analiză de caz-control cuibărită în cadrul anchetei prospective europene privind cancerul și nutriția (EPIC) Am J Epidemiol. 2009; 169 : 1223–32. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]67. Ahn J, Peters U, Albanes D, Purdue MP, Abnet CC, Chatterjee N, și colab. Concentrația serică a vitaminei D și riscul de cancer de prostată: un studiu de caz-control imbricat. J Natl Cancer Inst. 2008; 100 : 796-804. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]68. Jang M, Cai L, Udeani GO, Slowing KV, Thomas CF, Beecher CW și colab. Activitatea chimiopreventivă a cancerului a resveratrolului, un produs natural derivat din struguri. Ştiinţă. 1997; 275 : 218-20. [ PubMed ] [ Google Scholar ]69. Stewart JR, Artime MC, O’Brian CA. Resveratrol: O substanță nutrițională candidată pentru prevenirea cancerului de prostată. J Nutr. 2003; 133 : 2440S – 3S. [ PubMed ] [ Google Scholar ]70. Martínez-Martínez D, Soto A, Gil-Araujo B, Gallego B, Chiloeches A, Lasa M. Resveratrol promovează apoptoza prin inducerea fosfatazei 1 cu dublă specificitate și sensibilizează celulele canceroase de prostată la cisplatină. Alimente Chem Toxicol. 2019; 124 : 273-9. [ PubMed ] [ Google Scholar ]71. Zhang J, Hsu BA, Kinseth BA, Bjeldanes LF, Firestone GL. Indolul-3-carbinol induce o oprire a ciclului celular G1 și inhibă producția de antigen specific prostatei în celulele carcinomului de prostată LNCaP uman. Cancer. 2003; 98 : 2511-20. [ PubMed ] [ Google Scholar ]72. Cohen JH, Kristal AR, Stanford JL. Aportul de fructe și legume și riscul de cancer de prostată. J Natl Cancer Inst. 2000; 92 : 61–8. [ PubMed ] [ Google Scholar ]73. Giovannucci E, Rimm EB, Liu Y, Stampfer MJ, Willett WC. Un studiu prospectiv al legumelor crucifere și al cancerului de prostată. Biomarkeri de epidemiol pentru cancer Prev. 2003; 12 : 1403-9. [ PubMed ] [ Google Scholar ]


Articole din Jurnalul de Cercetări în Științe Medicale: Jurnalul Oficial al Universității de Științe Medicale din Isfahan sunt furnizate aici prin amabilitatea Wolters Kluwer – Medknow Publications

Impactul administrării intravenoase a vitaminei C în reducerea severității simptomelor la pacienții cu cancer mamar în timpul tratamentului

Editor de monitorizare: Alexander Muacevic și John R Adler

Farah Mansoor , Sham Kumar , Prashant Rai , Faryal Anees , Navneet Kaur , Arooj Devi , Besham Kumar , Muhammad Khizar Memon , 6 și Sidrah Khan 1Informații despre autor

1 Medicină internă, Centrul medical postuniversitar Jinnah, Karachi, PAK2 Medicină internă, Spitalul Civil Karachi, Karachi, PAK3 Obstetrică și ginecologie, Spitalul Universitar Agha Khan, Karachi, PAK4 Medicină internă, Institutul Adesh de Științe Medicale și Cercetare, Buchu Kalan, IND5 Oncologie, Colegiul de medicină Ghulam Muhammad Mahar, Sukkur, PAK6 Medicină internă, Universitatea Liaquat de Științe Medicale și ale Sănătății, Hyderabad, PAKAutorul corespunzator.Farah Mansoor moc.liamg@60roosnamharaf

 Note despre articol Informații privind drepturile de autor și licență Renunțare

Abstract

Introducere

Medicina alternativă în timpul tratamentului este adesea utilizată pentru a îmbunătăți calitatea vieții (QoL). Femeile cu cancer mamar în stadiu incipient, în special cele care prezintă un nivel de calitate scăzut, sunt mai predispuse să opteze pentru medicina complementară. Acest studiu își propune să exploreze efectele exercitate de vitamina C intravenoasă (IVC) asupra simptomelor și evenimentelor adverse asociate tratamentului cancerului de sân.

Metode

Acest studiu intervențional monocentric, cu grup paralel, cu un singur orb, a fost realizat în secția de oncologie a unui spital de îngrijire terțiară din Pakistan. Pentru acest studiu, după ce s-a luat consimțământul informat, au fost incluși în studiu pacienții cu cancer de sân cu stadiile IIA-IIIb Uniunea pentru Controlul Internațional al Cancerului. Trei sute cincizeci (n = 350) de pacienți au fost randomizați în două grupuri la un raport de 1: 1. Grupul de studiu a fost randomizat pentru a primi 25 de grame pe săptămână de IVC la o rată de 15 grame pe oră timp de patru săptămâni în plus față de tratamentul lor curent standard, iar grupul de control a primit placebo (picurare salină normală cu eticheta eliminată) în plus față de curentul lor tratament standard.

Rezultate

La pacienții care au primit vitamina C intravenos IVC, a existat o scădere semnificativă a scorului mediu de severitate după 28 de zile pentru următoarele simptome: greață (2,65 ± 0,62 față de 2,59 ± 0,68; valoarea p: 0,0003), pierderea poftei de mâncare (2,26 ± 0,51 vs. 2,11 ± 0,52; valoarea p: 0,007), durerea tumorii (2,22 ± 0,45 vs. 1,99 ± 0,40, valoarea p: <0,0001), oboseala (3,11 ± 0,32 vs. 2,87 ± 0,29; valoarea p: <0,0001 ) și insomnie (2,59 ± 0,35 vs. 2,32 ± 0,36, valoarea p: <0,0001).

Concluzie

Studiul nostru a arătat îmbunătățirea scorului mediu de severitate al greaței, oboselii, durerii tumorale, pierderii poftei de mâncare și oboselii. De asemenea, sunt necesare mai multe studii pentru a evalua efectele pe termen lung ale IVC în gestionarea cancerului. Acest lucru va ajuta la încorporarea utilizării IVC în practica standard pentru a face călătoria de gestionare a cancerului confortabilă pentru pacienți.

Introducere

Cancerul de sân este cea mai frecventă afecțiune malignă întâlnită la femeile din întreaga lume [ 1 ]. Dintre toate cazurile de cancer raportate în întreaga lume, cancerul de sân reprezintă 23% din toate cazurile. În Pakistan, există o prevalență ridicată a cancerului de sân, aproximativ 90.000 de cazuri fiind diagnosticate anual și fiecare 1/9 de femei afectate [ 2 ]. Majoritatea pacienților prezintă o bucată de sân, scurgeri mamelonare, gropițe ale pielii și modificări ale dimensiunii sânului și / sau a unui plasture eczematos. Pacienții care prezintă boală avansată pot prezenta simptome de boală metastatică, cum ar fi dureri osoase, dispnee, icter și limfadenopatie [ 3 ]. Tratamentul cancerului de sân este asociat cu diferite reacții adverse frecvente, inclusiv greață, vărsături, durere, oboseală, insomnie și depresie [ 4]. Datorită efectelor adverse asociate tratamentului, calitatea vieții (QoL) este considerată o măsură a rezultatului bine acceptată pentru pacienții cu cancer [ 5 ]. Scăderea QoL legată de sănătate, secundară efectelor secundare ale chimioterapiei, poate duce la întreruperea timpurie a tratamentului la pacienți [ 6 ].

Medicina alternativă în timpul tratamentului este adesea utilizată pentru a îmbunătăți calitatea vietii QoL. Femeile cu cancer de sân în stadiu incipient, în special cele care prezintă un nivel de calitate scăzut, sunt mai predispuse să opteze pentru medicina complementară [ 7 ]. American Cancer Society a declarat că medicina sau metodele complementare sunt cele care sunt luate împreună cu regimul de tratament standard. Dacă sunt adoptate și controlate cu precauții, acestea ar putea avea ca rezultat provocarea ușurinței și îmbunătățirii [ 8]. Există mai multe opțiuni de tratament disponibile pentru pacienții cu cancer mamar. Una dintre modalitățile propuse pentru a completa tratamentul este doza mare de vitamina C intravenoasă (IVC). A demonstrat o îmbunătățire a QoL prin scăderea mai multor simptome stresante, inclusiv durerea și oboseala. Într-un studiu, pacienții cărora li s-au administrat doze mari de IVC, evaluați la intervale de două și patru săptămâni, au raportat o îmbunătățire a 46,7% și respectiv 60% a QOL9 ]. Acest studiu își propune să exploreze efectele exercitate de IVC la pacienții cu cancer mamar în timpul tratamentului lor. Dacă s-a dovedit eficient, acesta va oferi o opțiune de medicină complementară la prețuri reduse pentru a reduce evenimentele adverse asociate cu chimioterapia și radioterapia și pentru a îmbunătăți volumul de calitate la pacienții cu cancer de sân.Mergi la:

Materiale și metode

Acest studiu intervențional monocentru, cu grup paralel, unic orb, a fost realizat în secția de oncologie a unui spital de îngrijire terțiară din Pakistan din martie 2019 până în noiembrie 2019. Pentru acest studiu, după acordul informat, pacienții cu cancer de sân Controlul internațional al cancerului (UICC) etapele IIA-IIIb au fost incluse în studiu. Pacienții din stadiul I nu au fost incluși, deoarece intervenția chirurgicală este tratamentul principal pentru ei. Pacienții cu cancer în stadiul IV nu au fost înrolați, deoarece majoritatea pacienților se aflau în îngrijiri paliative. Pacienții au fost înrolați folosind eșantionare consecutivă convenabilă, fără probabilitate.

La momentul studiului, 441 de pacienți urmau tratament pentru cancerul de sân în secția de oncologie, dintre care 371 erau eligibili pentru studiu. Douăzeci și unu de pacienți au refuzat să dea consimțământul. Trei sute cincizeci de pacienți au fost randomizați în două grupuri folosind software-ul de randomizare online Research Randomizer ( https://www.randomizer.org /) la un raport de 1: 1. Grupul de studiu a fost randomizat pentru a primi 25 de grame pe săptămână de IVC la o rată de 15 grame pe oră timp de patru săptămâni, în plus față de tratamentul lor curent standard, iar grupul de control a primit placebo (picurare salină normală cu eticheta eliminată) în plus față de tratamentul standard actual. Tratamentul standard a inclus chimioterapia, radioterapia și terapia hormonală.

După înscriere și înregistrare, datele demografice ale pacientului, gradul de cancer și tratamentul curent au fost notate într-un chestionar auto-structurat. Severitatea următoarelor simptome a fost înregistrată folosind o scală analogă vizuală (VAS): diaree, greață, pierderea poftei de mâncare, vărsături, dureri tumorale, oboseală și tulburări de somn. VAS a avut o citire de la zero la patru; zero înseamnă că nu există simptome, în timp ce patru înseamnă simptome foarte severe. Chestionarul a fost explicat participanților, iar participanții au fost rugați să marcheze cea mai potrivită opțiune pentru fiecare simptom. Participanții au fost urmăriți timp de patru săptămâni și, la sfârșitul urmăririi, severitatea simptomelor a fost observată din nou prin VAS. În timpul urmăririi, doi pacienți au fost pierduți din fiecare grup. Un pacient a murit în grupul de studiu și doi pacienți au murit în grupul de control.O sută șaptezeci și doi de participanți au finalizat urmărirea în grupul de studiu și 171 de participanți au finalizat urmărirea în grupul de control. Numai participanții care au finalizat studiul au fost incluși în analiza finală.

Analiza statistică a fost făcută folosind pachetul statistic pentru științele sociale (SPSS v. 23.0) (IBM Corporation, Armonk, New York, SUA). Datele numerice au fost prezentate ca medie și deviație standard, în timp ce datele categorice au fost prezentate ca frecvență și procente. Valorile medii în ziua 0 și ziua 28 pentru ambele grupuri au fost comparate utilizând testul t dependent. Valoarea P mai mică de 0,05 a însemnat că diferența dintre intervenție și grupul de control este semnificativă, iar ipoteza nulă nu este validă.Mergi la:

Rezultate

Vârsta medie a participanților la studiu și a grupului de control a fost de 57 ± 9 ani și respectiv 58 ± 9 ani. Ambele grupuri au fost, de asemenea, comparabile în ceea ce privește stadiul cancerului și tratamentul (Tabel​(Tabelul 11).

tabelul 1

O analiză comparativă a ambelor grupuri pe baza stadializării și tratamentului cancerului

CaracteristiciGrup de studiu (n = 172)Grup de control (n = 171)Valoare p
Vârsta medie (ani)57 ± 958 ± 90,3
Etapele Uniunii pentru Controlul Internațional al Cancerului (UICC)
IIa98 (56,98%)91 (53,22%)  0,87
IIb35 (20,35%)40 (23,29%)
IIIb27 (15,70%)29 (19,96%)
IIIb12 (6,98%)11 (6,43%)
Tratament
Chimioterapie131 (76,16%)127 (74,27%)0,68
Radioterapie51 (29,65%)48 (28,07%)0,74
Terapia hormonală32 (18,60%)36 (21,05%)0,56

La pacienții care au primit IVC, a existat o scădere semnificativă a scorului mediu de severitate după 28 de zile pentru următoarele simptome: greață (2,65 ± 0,62 față de 2,59 ± 0,68; valoare p: 0,0003), pierderea poftei de mâncare (2,26 ± 0,51 vs. 2.11 ± 0.52; valoarea p: 0.007), durerea tumorii (2.22 ± 0.45 vs. 1.99 ± 0.40, valoarea p: <0.0001 *), oboseala (3.11 ± 0.32 vs. 2.87 ± 0.29; valoarea p: <0.0001 *) și insomnie (2,59 ± 0,35 vs. 2,32 ± 0,36, valoarea p: <0,0001). Nu a existat nicio diferență în scorul mediu de severitate al oricărui simptom în grupul placebo (Tabel​(Masa 22).

tabel 2

Analiza modificării severității simptomelor după tratamentul IVC folosind scorul VAS

IVC, vitamina C intravenoasă; VAS, scară analogică vizuală

*: Semnificativ

SimptomeGrup de studiuGrupul de control
Ziua 0 Scorul mediu VASZiua 28 Scorul mediu VASValoare pZiua 0 Scorul mediu VASZiua 28 Scorul mediu VASValoare p
Diaree2,65 ± 0,622,59 ± 0,680,392,51 ± 0,552,58 ± 0,500,2
Greaţă3,01 ± 0,622,78 ± 0,540,0003 *2,98 ± 0,552,92 ± 0,520,3
Pierderea poftei de mâncare2,26 ± 0,512,11 ± 0,520,007 *2,41 ± 0,622,47 ± 0,540,34
Vărsături2,87 ± 0,562,77 ± 0,500,082,81 ± 0,412,86 ± 0,340,22
Durerea tumorală2,22 ± 0,451,99 ± 0,40<0,0001 *2,31 ± 0,472,40 ± 0,460,07
Oboseală3,11 ± 0,322,87 ± 0,29<0,0001 *3,08 ± 0,403,09 ± 0,440,82
Insomnie2,59 ± 0,352,32 ± 0,36<0,0001 *2,62 ± 0,422,59 ± 0,440,51

Mergi la:

Discuţie

Deși rolul de vitamina C si alti antioxidanti ca un tratament complementar în managementul cancerului a fost de interes deosebit pentru oamenii de știință, există literatură limitate cu privire la utilizarea sa practică și efectele clinice la om, in special la cei cu cancer de san [ de 10 – de 12]. Studiul nostru a urmărit să umple acest gol în cunoștințe și a încercat să adauge la rezerva de dovezi rare, explorând rolul IVC în îmbunătățirea QoL la pacienții cu cancer de sân. Am constatat că vitamina C joacă un rol benefic în ameliorarea simptomelor care apar fie ca efecte secundare ale terapiei adjuvante standard, fie de cancerul însuși. În eșantionul nostru, majoritatea pacienților aparțineau stadiului IIa UICC pentru cancer de sân, aproape 75% dintre pacienți urmând chimioterapie. Randomizarea nu a condus la nicio diferență semnificativă în caracteristicile inițiale ale pacienților care au primit IVC și ale celor din grupul de control. Rezultatele arată că administrarea pe săptămână a 25 de grame de IVC a îmbunătățit scorurile VAS medii pentru toate simptomele la 28 de zile după inițierea vitaminei C. Cu toate acestea, s-au observat îmbunătățiri semnificative în special la simptomele legate de tractul gastro-intestinal,cum ar fi greața și apetitul, simptome sistemice și neuronale, cum ar fi durerea tumorală, oboseala și insomnia. Pacienții din grupul de tratament nu au raportat efecte secundare noi după inițierea IVC.

Rezultatele studiului curent par a fi în concordanță cu rezultatele unei mână de studii publicate anterior pe această temă [ 12 – 15 ]. Un studiu realizat în Coreea la pacienții cu cancer în stadiu terminal (inclusiv cancerul de sân) a raportat că IVC a îmbunătățit semnificativ funcția fizică, emoțională și cognitivă, precum și a ameliorat simptomele de greață, vărsături și oboseală și a îmbunătățit apetitul [ 13 ]. Rezultate similare s-au găsit într-un studiu german efectuat la pacienții cu cancer mamar în care administrarea a 7,5 grame de IVC la pacienți a îmbunătățit semnificativ greața, pierderea poftei de mâncare, oboseala, amețeala, tulburările de somn, depresia și diateza hemoragică [ 14]]. Rezultate consecvente au fost, de asemenea, observate într-un raport de caz al unei femei cu cancer mamar recurent care a primit chimioterapie o dată pe săptămână. S-a constatat că administrarea de două ori pe săptămână a 50 de grame de vitamina C a scăzut dramatic oboseala și insomnia, îmbunătățind în același timp funcționarea cognitivă [ 15 ]. În comparație cu studiul nostru, niciunul dintre aceste studii nu a raportat efecte secundare ale administrării IV a vitaminei C. În ciuda diferenței în dozele de vitamina C în diferite studii, rezultatele au rămas constant pozitive și au susținut rolul administrării vitaminei C pentru ameliorarea de simptome la pacienții cu cancer mamar. 

Rolul vitaminei C în reducerea simptomelor la pacienții cu cancer poate fi explicat prin proprietățile sale antioxidante. Este cunoscut faptul că radiatii si chimioterapie , impreuna cu tumora metabolismul celular stresul oxidativ creștere la pacienții cu cancer [ 14 – 18 ]. Acest stres este combătut de antioxidanții intrinseci ai corpului, inclusiv vitamina C [ 14 ]. Se vede că pacienții cu cancer au niveluri scăzute de vitamina C în corpul lor [ 19 ]. Acest lucru se datorează faptului că stresul oxidativ necontrolat în cancer duce la un consum ridicat de rezerve corporale intrinseci, care duce la epuizarea vitaminei C. Dacă nu este completat în mod corespunzător, această deficiență duce în cele din urmă la producerea fără opoziție a speciilor reactive de oxigen (ROS) [ 20 , 21]. Mucoasa intestinală și țesuturile neuronale, fiind cele mai sensibile la ROS, sunt afectate cel mai mult. Acest lucru duce la iritarea mucoasei tractului gastro-intestinal provocând simptome de greață, vărsături și pierderea poftei de mâncare. Iritația neuronală poate declanșa tulburări mentale, inclusiv insomnie, dureri tumorale și oboseală [ 14 , 22 , 23 ]. Astfel, reaprovizionarea rezervei intrinseci prin administrarea parenterală de vitamina C poate contribui la combaterea producției neopozitive de ROS și poate juca un rol vital în ameliorarea simptomatologiei cancerului și, prin urmare, a QoL la acești pacienți, după cum s-a dovedit în studiul nostru actual.

Studiul nostru are câteva limitări care trebuie evidențiate. Din cauza lipsei de resurse și a dificultăților în menținerea urmăririi, studiul nostru a evaluat doar efectele pe termen scurt ale IVC asupra QoL la pacienții cu cancer de sân. Deși eșantionarea convenabilă a fost utilizată pentru recrutarea participanților, alocarea pacienților la grupurile de tratament și control a fost randomizată pentru a minimiza riscul de prejudecată de selecție. Cei mai mulți participanți erau vârstnici și aparțineau etapei UICC IIa; prin urmare, generalizarea constatărilor actuale la toți pacienții cu cancer de sân trebuie făcută cu prudență. În ciuda limitărilor, studiul nostru se adaugă literaturii limitate cu privire la rolul vitaminei C parenteral la pacienții cu cancer mamar. Deoarece intervenția a fost condusă de medic, evită preocupările aderării pacientului la tratament și efectul său confuz asupra rezultatelor studiului.Utilizarea a 25 de grame de vitamina C în prezentul studiu este unică și nu a mai fost folosită până acum în celelalte studii, oferind astfel dovezi în sprijinul unei game de doze fără consecința efectelor secundare [13 – 15 ].Mergi la:

Concluzii

Studiul nostru a arătat îmbunătățirea scorului mediu de severitate al greaței, oboselii, durerii tumorale, pierderii poftei de mâncare și oboselii. Deși constatările noastre sugerează că vitamina C poate îmbunătăți semnificativ QoL la pacienții cu cancer de sân, sunt necesare mai multe studii cu o dimensiune mai mare a eșantionului și utilizarea diferitelor doze de vitamina C pentru a deduce cu încredere constatările tuturor pacienților cu cancer de sân și pentru a determina cea mai puternică doză, respectiv. De asemenea, sunt necesare mai multe studii pentru a evalua efectele pe termen lung ale vitaminei C în gestionarea cancerului. Acest lucru va ajuta la încorporarea utilizării vitaminei C în practica standard pentru a face călătoria de gestionare a cancerului confortabilă pentru pacienți.Mergi la:

Note

Conținutul publicat în Cureus este rezultatul experienței clinice și / sau al cercetărilor efectuate de persoane sau organizații independente. Cureus nu este responsabil pentru acuratețea științifică sau fiabilitatea datelor sau concluziilor publicate aici. Tot conținutul publicat în cadrul Cureus este destinat numai scopurilor educaționale, de cercetare și de referință. În plus, articolele publicate în cadrul Cureus nu trebuie considerate un substitut adecvat pentru sfatul unui profesionist calificat din domeniul sănătății. Nu ignorați sau evitați sfatul medicului profesionist din cauza conținutului publicat în cadrul Cureus.

Autorii au declarat că nu există interese concurente.Mergi la:

Etica umană

Consimțământul a fost obținut sau renunțat de toți participanții la acest studiu. Jinnah Post Graduate Medical Center a aprobat JPMC / 2019 / IRB / O-12Mergi la:

Etica animalelor

Subiecți cu animale: Toți autorii au confirmat că acest studiu nu a implicat subiecți sau țesuturi la animale.Mergi la:

Referințe

1. Modele de incidență, mortalitate și prevalență a cancerului pe cinci continente: definirea priorităților pentru reducerea disparităților de cancer în diferite regiuni geografice ale lumii. Kamangar F, Dores GM, Anderson WF. J Clin Oncol. 2006; 24 : 2137–2150. [ PubMed ] [ Google Scholar ]2. Prevalența, factorii de risc și cunoașterea bolilor despre cancerul de sân în Pakistan. Asif HM, Sultana S, Akhtar N, Rehman JU, Rehman RU. Asian Pac J Cancer Prev. 2014; 15 : 4411–4416. [ PubMed ] [ Google Scholar ]3. Prezentarea clinică și frecvența factorilor de risc la pacienții cu carcinom mamar din Pakistan. Memon ZA, Qurrat-ul-Ain Qurrat-ul-Ain, Khan R, Raza N, Noor T. Asian Pac J Cancer Prev. 2015; 16 : 7467–7472. [ PubMed ] [ Google Scholar ]4. Rezultatele calității vieții la pacienții cu cancer de sân. Paraskevi T. Oncol Rev. 2012; 6 : 0. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]5. Calitatea vieții și terapia sistemică adjuvantă pentru cancerul de sân în stadiu incipient. Grimison PS, Stockler MR. Expert Rev. Anticancer Ther. 2007; 7 : 1123–1134. [ PubMed ] [ Google Scholar ]6. Rolul calității vieții legate de sănătate în întreruperea timpurie a chimioterapiei pentru cancerul de sân. Richardson LC, Wang W, Hartzema AG, Wagner S. Breast J. 2007; 13 : 581–587. [ PubMed ] [ Google Scholar ]7. Utilizarea, cheltuielile și calitatea vieții medicamentelor complementare și alternative în stadiul incipient al cancerului de sân. Wyatt G, Sikorskii A, Wills CE, Su H. Nurs Res. 2010; 59 : 58–66. [ PubMed ] [ Google Scholar ]8. Metode complementare și alternative și cancerul. [Apr; 2021]; https://www.cancer.org/treatment/treatments-and-side-effects/complementary-and-alternative-medicine/complementary-and-alternative-methods-and-cancer.html 20159. Doza mare de vitamina C intravenoasă îmbunătățește calitatea vieții la pacienții cu cancer. Takahashi H, Mizuno H, Yanagisawa A. Univers personalizat Med. 2012; 1 : 49-53. [ Google Scholar ]10. Impactul tratamentului complementar al pacienților cu cancer mamar cu extract de vasc standardizat în timpul îngrijirii ulterioare: un studiu de cohortă epidemiologic comparativ multicentric controlat. Beuth J, Schneider B, Schierholz JM. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18383896/ Anticancer Res. 2008; 28 : 523–527. [ PubMed ] [ Google Scholar ]11. Remisiunea aparentă parțială a cancerului de sân la pacienții cu „risc ridicat” suplimentată cu antioxidanți nutriționali, acizi grași esențiali și coenzima Q10. Lockwood K, Moesgaard S, Hanioka T, Folkers K. Mol Aspects Med. 1994; 15 : 231-240. [ PubMed ] [ Google Scholar ]12. De ce vitamina C ar putea fi un excelent remediu complementar la terapiile convenționale pentru cancerul de sân. Codini M. Int J Mol Sci. 2020; 21 : 8397. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]13. Modificări ale calității vieții legate de sănătate a pacienților cu cancer terminal după administrarea de doze mari de vitamina C. Yeom CH, Jung GC, Song KJ. J Korean Med Sci. 2007; 22 : 7-11. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]14. Administrarea intravenoasă de vitamina C îmbunătățește calitatea vieții la pacienții cu cancer mamar în timpul chimioterapiei / radioterapiei și îngrijirii ulterioare: rezultatele unui studiu de cohortă retrospectiv, multicentric, epidemiologic în Germania. Vollbracht C, Schneider B, Leendert V, Weiss G, Auerbach L, Beuth J. https://iv.iiarjournals.org/content/25/6/983.long . În Vivo. 2011; 25 : 983–990. [ PubMed ] [ Google Scholar ]15. Scutirea de efectele secundare ale chimioterapiei cancerului cu vitamina farmacologică C. Carr AC, Vissers MC, Cook J. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24481389/ NZ Med J. 2014; 127 : 66-70. [ PubMed ] [ Google Scholar ]16. Aporturile scăzute de vitamine antioxidante sunt asociate cu creșterea efectelor adverse ale chimioterapiei la copiii cu leucemie limfoblastică acută. Kennedy DD, Tucker KL, Ladas ED, Rheingold SR, Blumberg J, Kelly KM. Sunt J Clin Nutr. 2004; 79 : 1029-1036. [ PubMed ] [ Google Scholar ]17. Potențierea efectului terapeutic al metansulfonatului și protecția împotriva citotoxicității organelor acestuia de către vitamina C la șoareci cu carcinom ascit Ehrlich. el-Merzabani MM, el-Aaser AA, Osman AM, Ismael N, Abu el-Ela F. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2550606/ J Pharm Belg. 1989; 44 : 109–116. [ PubMed ] [ Google Scholar ]18. Toxicitatea acidului ascorbic și a adriamicinei. Shimpo K, Nagatsu T, Yamada K și colab. Sunt J Clin Nutr. 1991; 54 : 1298–1301. [ PubMed ] [ Google Scholar ]19. Evaluarea antioxidanților nonenzimatici din plasmă în etiologia cancerului de sân. Shah FD, Patel JB, Shukla SN, Shah PM, Patel PS. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19469632/ Asian Pac J Cancer Prev. 2009; 10 : 91–96. [ PubMed ] [ Google Scholar ]20. Carotenoidele plasmatice pre-radioterapice și markerii stresului oxidativ sunt asociați cu supraviețuirea la pacienții cu carcinom cu celule scuamoase la nivelul capului și gâtului: un studiu prospectiv. Sakhi AK, Russnes KM, Thoresen M, Bastani NE, Karlsen A, Smeland S, Blomhoff R. BMC Cancer. 2009; 9 : 458. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]21. Măsurători ale stării de stres oxidativ și a activității antioxidante la pacienții cu leucemie cronică. Al-Gayyar MM, Eissa LA, Rabie AM, El-Gayar AM. https://europepmc.org/article/med/17331345 . J Pharm Pharmacol. 2007; 59 : 409–417. [ PubMed ] [ Google Scholar ]22. Starea antioxidantă a pacienților supuși iradierii totale a corpului. Chevion S, sau R, Berry EM. Biochem Mol Biol Int. 1999; 47 : 1019-1027. [ PubMed ] [ Google Scholar ]23. Tulburarea depresivă majoră este însoțită de stres oxidativ: tratamentul antidepresiv pe termen scurt nu modifică sistemele oxidativ-antioxidante. Sarandol A, Sarandol E, Eker SS, Erdinc S, Vatansever E, Kirli S. Hum Psychopharmacol. 2007; 22 : 67–73. [ PubMed ] [ Google Scholar ]


Articolele de la Cureus sunt furnizate aici prin amabilitatea Cureus Inc.

Infuzie intravenoasă cu doză mare de vitamina C în tratamentul pacienților cu COVID-19

Un protocol pentru revizuirea sistematică și meta-analiză

Huang, Lifang MB a ; Wang, Lang MB a ; Tan, Jianghong MB b ; Liu, Hong MB a ; Ni, Yanhui MB c, ∗Informatia autoruluiMedicină: 14 mai 2021 – Volumul 100 – Numărul 19 – p e25876doi: 10.1097 / MD.0000000000025876

  • DESCHIS

 Valori

Abstract

Fundal: 

Pacienții infectați cu un virus de obicei , lipsa de vitamina C . Doza mare de vitamina C are un efect antiviral și a fost utilizată de mai mulți cercetători pentru a trata COVID-19 prin perfuzie intravenoasă, obținând rezultate bune. Cu toate acestea, eficacitatea și siguranța vitaminei C în tratamentul pacienților cu COVID-19 rămân neclare. Astfel, scopul acestui studiu a fost de a investiga eficacitatea perfuziei cu doze mari de vitamina C în tratamentul pacienților cu COVID-19.

Metode: 

Au fost căutate baze de date electronice, inclusiv PubMed, EMBASE, Cochrane Central Register of Controlled Trials, Web of Science, China National Knowledge Infrastructure database, Chinese Wanfang database și Chinese Biomedical Literature. Scopul a fost de a colecta studii randomizate controlate de perfuzie cu doze mari de vitamina C în tratamentul pacienților cu COVID-19, timpul de recuperare fiind de la înființarea bazei de date până în martie 2021. În conformitate cu includerea / excluderea pre-proiectată criterii, toate datele au fost extrase independent de către 2 cercetători. Pentru a evalua tendința de risc din studii, instrumentul colaborării Cochrane pentru evaluarea riscului de prejudecată a fost utilizat pentru a evalua tendința de risc din studii, în timp ce meta-analiza a fost efectuată utilizând software-ul Revman 5.3.

Rezultate: 

În prezentul studiu, se oferă o evaluare cuprinzătoare de înaltă calitate a perfuziei cu doză mare de vitamina C în tratamentul pacienților cu COVID-19.

Concluzie: 

Sunt furnizate alte dovezi convingătoare pentru tratamentul clinic al COVID-19, în plus față de îndrumările bazate pe dovezi pentru practica clinică.

Număr de înregistrare PROSPERO: 

CRD42021246342.

1. Introducere

Izbucnirea noului coronavirus (COVID-19) a început în decembrie 2019 și rămâne o amenințare predominantă în întreaga lume. COVID-19 este extrem de infecțios și are o mortalitate ridicată, în special la pacienții cu probleme de sănătate subiacente (cum ar fi diabetul). [1] În prezent, nu există un medicament specific pentru tratamentul COVID-19 și multe medicamente terapeutice potențiale au fost incluse în sfera studiilor clinice. Mai multe instituții s-au concentrat pe verificarea efectului terapeutic al vitaminei C asupra COVID-19. [2,3]

Cunoscută și sub numele de acid L-ascorbic, vitamina C este un fel de vitamină solubilă în apă care există în sânge și celule sub formă de acid ascorbic redus. Din punct de vedere clinic, vitamina C este utilizată în principal pentru tratamentul scorbutului și, de asemenea, pentru tratamentul adjuvant al diferitelor boli infecțioase acute și cronice. [4] Vitamina C este o vitamină esențială pentru sistemul imunitar uman, care poate spori imunitatea organismului la viruși în mai multe moduri. Concentrația ridicată de vitamina C poate spori capacitatea antivirală, în special sub formă de acid dehidroascorbic, care poate inhiba virusul gripei A. [4,5] După cum a relevat cercetările anterioare, vitamina C are un efect antiviral puternic numai în doze mari,[6] șinivelurileserice ale vitaminei C sunt scăzute la majoritatea pacienților cu boală critică cu COVID-19. [7,8] Prin urmare, utilizarea de doze mari de vitamina C în tratamentul pacienților cu COVID-19 este cu siguranță fezabilă.

În ciuda fezabilității, există o lipsă de dovezi de înaltă calitate care să susțină eficacitatea și siguranța dozei mari de vitamina C la pacienții cu COVID-19. Din acest motiv, în prezentul studiu, eficacitatea terapiei cu vitamina C a fost evaluată sistematic, astfel încât să ofere îndrumări bazate pe dovezi pentru aplicarea clinică.

2. Materiale și metode

2.1 Înregistrarea studiului

Prezentul studiu a fost realizat în conformitate cu elementele de raportare preferate pentru revizuirile sistematice și ghidurile de declarație privind protocolele de meta-analiză, [9] și a fost înregistrat la PROSPERO sub numărul de înregistrare: CRD42021246342.

2.2 Criterii de selecție

2.2.1 Tipul studiilor

Prezentul studiu este un studiu controlat randomizat al perfuziei cu doze mari de vitamina C în tratamentul COVID-19.

2.2.2 Tipuri de pacienți

Criterii de includere:

  • 1. Pacienți diagnosticați cu COVID-19;
  • 2. Pacienți cu un scor de examinare a stării mini-mentale> 21;
  • 3. Pacienți cu vârsta peste 18 ani.

Criteriu de excludere:

  • 1. Pacienți cu insuficiență cardiacă;
  • 2. Pacienți cu insuficiență renală;
  • 3. Pacienți cu insuficiență hepatică;
  • 4. Femeile gravide și care alăptează.

2.2.3 Tipuri de intervenții și comparații

Grupa de tratament: perfuzie intravenoasă cu doză mare de vitamina C , cantitate totală zilnică ≥10 g. Grup de control: grupul placebo a primit apă bacteriostatică pentru injecție în același mod sau o doză mică de vitamina C , cantitate totală zilnică ≤2 g.

2.2.4 Tipuri de rezultate

  • 1. PaO 2 / FiO 2 ;
  • 2. Zile fără ventilație mecanică invazivă în 28 de zile;
  • 3. interleukina-6;
  • 4. mortalitate de 28 de zile;
  • 5. Durata șederii;
  • 6. Rata evenimentelor adverse.

2.3 Criterii de excludere

  • 1. Articole fără acces la text integral sau articole care nu pot extrage date;
  • 2. Studii publicate în mod repetat;
  • 3. Recenzii, recenzii sistematice, rezumate, conferințe, disertații, experimente pe animale și altă literatură.

2.4 Strategia de căutare

Bazele de date electronice căutate includ PubMed, EMBASE, Cochrane Central Register of Controlled Trials, Web of Science, China National Knowledge Infrastructure database, Chinese Wanfang database și Chinese Biomedical Literature. Timpul de recuperare a fost de la crearea bazei de date până în martie 2021. Luând ca exemplu PubMed, strategia de recuperare este prezentată în Tabelul 1 .Tabelul 1 – Strategia de căutare în baza de date PubMed.

NumărTermeni de căutare
# 1Corona Virus Disease 2019 [Titlu / Rezumat]
# 2Roman coronavirus [Titlu / Rezumat]
# 3COVID-19 [Mesh]
# 4SARS-CoV-2 [Mesh]
# 5# 1 SAU # 2 SAU # 3 SAU # 4
# 6VC [Titlu / Rezumat]
# 7Vitamina C [Titlu / Rezumat]
# 8Acid L-Ascorbic [Titlu / Rezumat]
# 9L acid ascorbic [titlu / rezumat]
# 10Acid ascorbic [plasă]
# 11# 6 SAU # 7 SAU # 8 SAU # 9 SAU # 10
# 12Infuzie intravenoasă [Titlu / Rezumat]
# 13Picurare intravenoasă [Titlu / Rezumat]
# 14Drip, intravenos [Titlu / Rezumat]
# 15Infuzii, intravenoase [Mesh]
# 16# 12 SAU # 13 SAU # 14 SAU # 15
# 17# 5 ȘI # 11 ȘI # 1

2.5 Selectarea studiului și extragerea datelor

2.5.1 Selectarea studiilor

Doi cercetători au căutat independent, literatura fiind examinată și evaluată independent în conformitate cu criteriile de includere și excludere. Dacă un articol nu ar putea fi determinat, cei doi cercetători ar lua o decizie sau vor discuta cu un al treilea cercetător. Procesul detaliat de selectare a literaturii este prezentat în Figura 1 .

figura 1
Figura 1: Diagrama de flux a procesului de selecție a studiului.

2.5.2 Extragerea datelor

Doi cercetători au extras și examinat în mod independent datele, care au inclus anul publicării, regiunea de publicare, vârsta pacientului, sexul pacientului, dimensiunea eșantionului, dozajul medicamentului, măsurile de control, perioada de studiu, indicatorii de rezultat și altele. Orice problemă a datelor lipsă a fost rezolvată contactând autorul corespunzător sau prin analiza intenției.

2.5.3 Evaluarea riscului de prejudecată

Instrumentul colaborării Cochrane a fost utilizat pentru a evalua tendința de risc în studiile incluse, care au fost evaluate independent de cei 2 cercetători. Dacă ar exista diferențe în rezultatele evaluării, cei 2 cercetători ar discuta între ei sau vor negocia cu cel de-al treilea cercetător.

2.5.4 Măsuri ale efectului tratamentului

Pentru variabilele continue, s-au utilizat diferența medie și intervalele de încredere de 95% ale acestora; Pentru variabilele categorice, s-au utilizat raportul de risc și intervalele de încredere de 95% ale acestora.

2.5.5 Analiza datelor și procesarea eterogenității

Analiza datelor prezentului studiu a fost realizată prin intermediul software-ului Review Manager Versiunea 5.3 (The Cochrane Collaboration, Oxford, Anglia). Eterogenitatea dintre studii a fost evaluată în funcție de testul Q și de 2 . Când P  ≥ .1, 2 ≤ 50%, acest lucru a indicat că există studii omogene. Modelul cu efect fix a fost utilizat pentru analiză, [10] și când P ≥ .1, 2> 50%, acest lucru a indicat că există eterogenitate între studii. În acest caz, ar trebui găsită sursa eterogenității. Analiza subgrupului sau analiza sensibilității au fost efectuate pe factorii care pot duce la eterogenitate. Un model de efecte aleatorii a fost utilizat în cazurile în care a existat eterogenitate statistică între studii, dar nu a existat eterogenitate clinică sau metodologică. [11] Dacă eterogenitatea a fost prea mare și sursa eterogenității nu a putut fi determinată, s-a efectuat doar o analiză descriptivă.

2.5.6 Analiza subgrupului

Analiza subgrupului a fost efectuată în funcție de doza de vitamina C (<20 g sau ≥ 20 g).

2.5.7 Analiza sensibilității

Stabilitatea rezultatelor metaanalizei a fost testată printr-o metodă de eliminare una câte una în analiza sensibilității.

2.5.8 Evaluarea prejudecății de raportare

Un grafic de pâlnie a fost utilizat pentru a detecta părtinirea publicării, în timp ce testul Egger a fost folosit ca supliment. [12]

2.5.9 Etică și diseminare

Drepturile participanților nu au fost puse în pericol în prezenta evaluare sistematică, iar aprobarea etică nu a fost necesară. Rezultatele cercetării pot fi publicate într-un jurnal evaluat de către colegi sau diseminate în conferințele relevante.

3 Discuție

Vitamina C a fost aplicată pe scară largă în tratamentul infecțiilor virale, cu studii care arată că pacienții cu pneumonie și sepsis au niveluri scăzute de vitamina C și stres oxidativ ridicat. [13] Datorită efectului inhibitor direct al acestuia asupra agenților patogeni, există suficiente dovezi care să sugereze că vitamina C este eficientă în tratamentul pneumoniei și infecției. [14] În plus, s- a demonstrat că vitamina C reduce severitatea și durata pneumoniei, [15] în timp ce meta-analiza a 12 studii efectuate la 1766 de pacienți a calculat că vitamina C a redus șederea în ATI cu o medie de 8%. [16] O altă meta-analiză a constatat că vitamina C a redus durata ventilației mecanice la pacienții cu terapie intensivă. [17] Noua pneumonie cu coronavirus este o nouă boală respiratorie cauzată de COVID-19 și este grav infecțioasă. [18] Astfel, noua pneumonie cu coronavirus cu vitamina C poate fi aplicată și în tratamentul pacienților.

Vitamina C poate îmbunătăți rezistența celulelor albe din sânge la viruși, are un efect antioxidant și poate induce producerea de interferon in vivo. [4,19] În infecțiile virale, vitamina C poate atenua răspunsul proinflamator, poate îmbunătăți funcția de barieră epitelială, poate crește rata de eliminare a lichidului alveolar și poate preveni anomalii de coagulare legate de sepsis. [20] Implementarea tratamentului cu doze mari de vitamina C poate reduce semnificativ cererea de corticosteroizi cu doze mari, antibiotice și medicamente antivirale, deoarece aceste medicamente pot avea efectele imunosupresiei, supresiei suprarenale și toxicității, complicând evoluția bolii. . [21]Combinat cu medicina tradițională chineză, Yali a folosit o doză mare de vitamina C (20 g / 60 kg pe zi) pentru a trata COVID-19. [22] Ca urmare a tratamentului cu Yali, simptomele de oboseală, tuse, gât uscat și dificultăți de respirație au fost semnificativ îmbunătățite și nu au apărut evenimente adverse. [22] Zhang a folosit o doză mare de vitamina C (24 g / zi) la o rată de 12 ml / h pentru a trata pacienții cu COVID-19 [23] , rezultatele relevând faptul că PaO 2 / FiO 2 a pacienților a crescut în mod constant, iar mortalitatea de 28 de zile a pacienților a scăzut semnificativ. [23] Prin urmare, doză mare de vitamina C perfuzia poate fi un agent terapeutic semnificativ eficient în tratamentul COVID-19.

Deoarece există în prezent o lipsă de cercetări conexe, dacă doza mare de vitamina C poate îmbunătăți prognosticul pacienților cu COVID-19 este încă de constatat și este o preocupare de înaltă prioritate pentru cercetătorii din domeniul medical. Prezentul studiu este prima analiză sistematică și meta-analiză a eficacității dozei mari de vitamina C la pacienții cu COVID-19. În special, lipsa studiilor controlate randomizate adecvate ar putea fi privită ca o limitare a meta-analizei actuale.

Contribuțiile autorului

Conceptualizare: Lifang Huang.

Colectarea datelor: Lang Wang, Jianghong Tan.

Achiziție de finanțare: Jianghong Tan.

Resurse: Hong Liu.

Software: Lang Wang.

Supraveghere: Yanhui Ni.

Scriere – proiect original: Lifang Huang, Lang Wang și Yanhui Ni.

Scriere – recenzie și editare : Lifang Huang, Jianghong Tan și Yanhui Ni.

Referințe

[1]. Zhou F, Yu T, Du R și colab. Cursul clinic și factorii de risc pentru mortalitatea adulților la pacienții cu COVID-19 din Wuhan, China: un studiu retrospectiv de cohortă. Lancet 2020; 395: 1054-62.

[2]. Baladia E, Pizarro AB, Ortiz-Muoz L, și colab. Vitamina C pentru COVID-19: o revizuire sistematică vie. Medwave 2020; 20: e7978–17978.

[3]. Zaki T, Budnar M, Kalezi A și colab. Biochimia vitaminei C : De la scorbut la tratamentul COVID-19. Hrana i Ishrana 2020; 61: 59-70.

[4]. Ma Jianchun, Lai Sha, Yang Zemin și colab. Implicații ale dozei mari de vitamina C pentru tratamentul COVID-19. J Guangdong Pharmaceutical Univ 2020; 36: 174-7.

[5]. Kim H, Jang M, Kim Y și colab. Ginsengul roșu și vitamina C măresc activitatea celulelor imune și scad inflamația pulmonară indusă de virusul gripal A / infecția H1N1. J Pharmacy Pharmacol 2016; 68: 406-20.

[6]. Liu F, Zhu Y, Zhang J și colab. Doza mare de vitamina C intravenoasă pentru tratamentul COVID-19 sever: protocol de studiu pentru un studiu controlat randomizat multicentric. BMJ Open 2020; 10: e039519.

[7]. Arvinte C, Singh M, Marik PE. Nivelul seric al vitaminei C și al vitaminei D într-o cohortă de pacienți bolnavi cu COVID-19 bolnavi într-o unitate de terapie intensivă a spitalului comunitar nord-american în mai 2020: un studiu pilot. Med Drug Discov 2020; 12: 100064.

[8]. Smet DD, Smet KD, Herroelen P și colab. Nivelul seric 25 (OH) D la internarea în spital asociat cu stadiul COVID-19 și mortalitate. Am J Clin Pathol 2021; 155: 381-8.

[9]. Shamseer L, Moher D, Clarke M și colab. Elemente de raportare preferate pentru revizuirea sistematică și protocoalele metaanalizei (PRISMA-P) 2015: elaborare și explicație. BMJ 2015; 350: g7647.

[10]. Leonard T, Duffy JC. A Bayesian fixed effects analysis of the Mantel-Haenszel model applied to meta-analysis. Statist Med 2002;21:2295–312.

[11]. Thorlund K, Wetterslev J, Awad T, et al. Comparison of statistical inferences from the DerSimonian-Laird and alternative random-effects model meta-analyses – an empirical assessment of 920 Cochrane primary outcome meta-analyses. Res Synth Methods 2011;2:238–53.

[12]. Duval S, Tweedie R. Trim and fill: a simple funnel-plot-based method of testing and adjusting for publication bias in meta-analysis. Biometrics 2000;56:455–63.

[13]. Huang X, Weihua GE, Pharmacy W. Clinical efficacy of high-dose vitamin c in adjuvant treatment of mycoplasma pneumonia in children. Chin Gen Pract 2019;22(S1):45–7.

[14]. Wilson, John X. Evaluation of vitamin C for adjuvant sepsis therapy. Antioxidants Redox Signal 2013;19:2129–40.

[15]. Carr AC, Rowe S. The emerging role of vitamin C in the prevention and treatment of COVID-19. Nutrients 2020;12:3286.

[16]. Hemila H, Chalker E. Vitamin C can shorten the length of stay in the ICU: a meta-analysis. Nutrients 2019;11:708.

[17]. Hemila H, Chalker E. Vitamin C may reduce the duration of mechanical ventilation in critically ill patients: a meta-regression analysis. J Intens Care 2020;8:15.

[18]. Gao Z, Xu Y, Sun C, et al. A systematic review of asymptomatic infections with COVID-19. J Microbiol Immunol Infect 2020;54:12–6.

[19]. Gao D, Xu M, Wang G, et al. The efficiency and safety of high-dose vitamin C in patients with COVID-19: a retrospective cohort study. Aging 2021;13:7020–34.

[20]. Bharara A, Grossman C, Grinnan D, et al. Intravenous vitamin C administered as adjunctive therapy for recurrent acute respiratory distress syndrome. Case Rep Crit Care 2016;11:8560871.

[21]. Hoang BX, Shaw G, Fang W. Possible application of high-dose vitamin C in the prevention and therapy of coronavirus infection. J Global Antimicrob Resist 2020;12:256–62.

[22]. Wang Yalil, Yang Xudong, Liu Yongping, et al. Clinical effect of the treatment of noVel coronaVirus pneumonia by internal administration of traditional Chinese medicine plus fumigation and absorption combined with super dose of Vitamin C in treating COVID-19. J Xi’an Jiaotong Univ 2020;41:931–5.

[23]. Zhang J, Rao X, Li Y, et al. Pilot trial of high-dose vitamin C in critically ill COVID-19 patients. Ann Intens Care 2020;11:05.

Hide full references listCuvinte cheie:

COVID-19; Acid L-ascorbic; metaanaliza; protocol; revizuire sistematică; vitamina C

https://journals.lww.com/md-journal/Fulltext/2021/05140/High_dose_vitamin_C_intravenous_infusion_in_the.62.aspx

Vitamina K: o modalitate potențială de tratament al cancerului hepatic

Sofia Dahlberg 1 și Ulf Schött 1,2 *

 Informații despre autor și articol

 Abstract

 Textul articolului principal

Introducere

Carcinomul hepatocelular (HCC) este cea mai frecventă formă de cancer hepatic primar și aproximativ 75% din cazuri sunt atribuite infecțiilor virale cu hepatită B sau C [1]. Mai mult, HCC este a doua cauză principală de deces prin cancer depășită doar de tumori maligne pulmonare [2] și este adesea de nerezecat la diagnostic. Cel mai frecvent utilizat marker tumoral pentru HCC este alfa-fetoproteina (AFP), dar eficiența sa de diagnostic este slabă, în special la persoanele infectate cu hepatită [3]. Prin urmare, mai buni markeri de diagnostic și prognostic ar ajuta la detectarea timpurie și tratamentul HCC.

Vitamina K este cunoscută mai ales pentru implicarea sa în hemostază, unde funcționează ca un cofactor în γ-carboxilarea factorilor de coagulare hepatică II, VII, IX și X, precum și a proteinelor C, S, Z și M. Această modificare post-traductivă induce o schimbare conformațională care permite proteinei să lege ionii de calciu, un pas crucial pentru implicarea lor în hemostază [4]. În plus față de factorii de coagulare menționați anterior, au fost identificate mai multe proteine ​​dependente de vitamina K provenite din țesuturi hepatice suplimentare și sunt denumite în mod colectiv proteine ​​Gla. Dovezile acumulate din studiile preclinice sugerează că vitamina K și proteinele Gla sunt implicate într-o gamă largă de boli, cum ar fi bolile cardiovasculare, osteoporoza și cancerul [5].

Proteinele induse de absența vitaminei K pentru factorul II (PIVKA-II sau protrombină des-gamma-carboxi, DCP) este o măsură a protrombinei hipocarboxilate și s-a sugerat că funcționează ca un marker tumoral pentru HCC. În secțiunile următoare, sunt discutate eficacitatea PIVKA-II ca marker tumoral și rolul vitaminei K în tratamentul HCC.

Performanța PIVKA-II ca marker tumoral HCC

Studii multiple au arătat creșterea PIVKA-II la pacienții cu HCC, iar PIVKA-II este considerat un complement valoros al AFP. În timp ce măsura AFP reflectă sarcina tumorală intrahepatică, PIVKA-II se corelează cu invazia vasculară și cu boala extrahepatică [6]. Un mecanism de acțiune sugerat al PIVKA-II este acela că facilitează secreția metaloproteinazei matriciale (MMP) 9 și MMP-2 prin calea ERK1 / 2MAPK [7]. Aceste enzime proteolitice au capacitatea de a degrada matricea extracelulară și de a facilita metastaza [8]. PIVKA-II a fost, de asemenea, sugerat să funcționeze ca un mitogen autocrin / paracrin pentru celulele HCC prin stimularea căii Met-JAK-STAT [9]. Mecanismul care stă la baza creșterii PIVKA-II nu este înțeles complet, dar au fost propuse mai multe explicații. De exemplu,experimentele pe animale au arătat o activitate gamma-carboxilază scăzută în țesutul tumoral hepatic [10]. Alte sugestii sunt insuficiența vitaminei K în celulele tumorale [11], absorbția defectuoasă a vitaminei K [12] și sinteza excesivă a precursorilor protrombinei [13].

Există mai multe studii care compară capacitatea de diagnostic a diferiților biomarkeri pentru HCC. S-a raportat că utilizarea PIVKA-II în combinație cu AFP îmbunătățește precizia [14]. Alte studii privind exclusiv persoanele infectate cu hepatita B sugerează că PIVKA-II este superior AFP și că combinația ambelor măsuri poate spori detectarea precoce [15]. Un studiu recent cuprinzând aproximativ 2 000 de participanți a concluzionat că 230 de cazuri de HCC ar fi fost neglijate dacă se utilizează AFP singură și că nivelurile de PIVKA-II au crescut cu peste un an înainte de descoperirea imaginii [16]. De asemenea, nivelurile ridicate de PIVKA-II au fost asociate cu un risc mai mare de a dezvolta HCC într-o perioadă de 2 ani la populațiile cu risc ridicat cu hepatită cronică B.care este un factor de prognostic major în HCC [18]. În plus față de PIVKA-II și AFP, au fost propuși și alți câțiva biomarkeri HCC. Datorită eterogenității HCC, se pare că o combinație de biomarkeri este favorabilă, dar în prezent nu au fost efectuate studii la scară largă care să investigheze combinația optimă de biomarkeri [19].

În plus față de hepatita virală, afectarea hepatică indusă de alcool este un factor major de risc pentru dezvoltarea CHC [20]. Într-un studiu care a investigat nivelurile de PIVKA-II la pacienții cu boală hepatică alcoolică benignă (ALD), 21% din cazuri au avut niveluri de PIVKA-II peste valoarea limită utilizată în mod obișnuit pentru markerul tumoral [21]. Rezultate similare au fost demonstrate într-un studiu mai recent [22]. Mecanismul cauzal al creșterii PIVKA-II este necunoscut. S-a sugerat deficitul de vitamina K [23], dar nu a fost demonstrată nicio corelație între nivelurile plasmatice de vitamina K și PIVKA-II [21, 24]. Efectul confuz al ALD asupra nivelurilor PIVKA-II ar trebui să fie luat în considerare la interpretarea nivelurilor PIVKA-II și ar putea fi necesară o valoare diferită pentru a evita rezultatele fals pozitive la pacienții cu ALD.

Tratamentul HCC cu vitamina K

Datorită efectelor menționate mai sus ale PIVKA-II asupra celulelor tumorale HCC și că PIVKA-II pare să predispună la boli mai agresive [25], studiile au investigat dacă administrarea vitaminei K ar putea afecta evoluția bolii. Vitamina K apare în mod natural în două forme, vitamina K1 și vitamina K2, care se subdivizează în funcție de lungimea și saturația lanțului său lateral [26]. În plus, există forme sintetice de vitamina K3-K5. Vitamina K2 subspecie MK-4 este un ligand la receptorul de steroizi și xenobiotice (SXR) care reglează creșterea celulară. Studiile in vitro au demonstrat suprimarea proliferării și motilității celulelor HCC dependente de vitamina K2 [27]. Mai mult, administrarea de vitamina K la pacienții cu HCC a scăzut ulterior nivelurile plasmatice de PIVKA-II [28].Acest studiu a demonstrat, de asemenea, că nivelurile PIVKA-II nu au fost corelate cu nivelurile plasmatice ale derivaților de vitamina K, sugerând că creșterea nu se datorează deficitului de vitamina K, ci mai degrabă legată de metabolismul tumorii.

În 2004, s-a raportat că suplimentarea cu vitamina K2 previne HCC la femeile cu ciroză virală [29]. De atunci, s-au efectuat mai multe studii de suplimentare cu MK-4 la pacienții cu HCC, cu rezultate mixte. Deși câteva studii mai mici au demonstrat o reducere a recurenței HCC la administrarea MK-4 [30], acest efect nu a fost confirmat la populațiile mai mari de studiu care utilizează MK-4 [31]. Într-o meta-analiză recentă a cinci studii randomizate de control care au evaluat efectul vitaminei K2 asupra recurenței HCC după rezecție, supraviețuirea nu a fost îmbunătățită [32]. Cu toate acestea, s-au observat efecte sinergice atunci când MK-4 și inhibitorul multikinazei sorafenib au fost administrate împreună [33]. Derivatul de vitamina K2 MK-7 are un timp de înjumătățire mai lung și o biodisponibilitate mai bună atât pentru proteinele Gla hepatice, cât și pentru cele extrahepatice [34].Mai multe studii clinice care investighează efectele MK-7 asupra bolilor vasculare sunt în curs de desfășurare [35], dar efectele sale asupra HCC nu au fost investigate.

Vitamina K3 a fost investigată în mai multe studii datorită capacității sale raportate de a genera ROS. Într-un studiu clinic în care vitamina K3 a fost administrată pacienților cu reducere avansată a HCC a dimensiunii tumorii a fost demonstrată la 17% din populația de pacienți. Acești pacienți au demonstrat, de asemenea, un timp mediu de supraviețuire crescut, dar mortalitatea generală nu a fost afectată [36]. Vitamina K3 a fost, de asemenea, utilizată ca radio-sensibilizant, iar studiile mai vechi au demonstrat un timp de supraviețuire crescut comparativ cu radioterapia singură la pacienții cu carcinom bronșic [37]. Potențierea similară a fost demonstrată în experimentele pe animale [38, 39], dar dacă acest lucru poate fi utilizat ca terapie adjuvantă la oameni nu a fost studiat în ultimii ani.Vitamina K3 nu a fost studiată pe larg la om din cauza toxicităților sale hematologice legate de metabolismul glutationului eritrocitar [40]. Cu toate acestea, dacă se administrează concomitent cu vitamina C, doza necesară scade din cauza efectelor sinergice. Un mic studiu clinic care a investigat efectul vitaminei K3 și vitaminei C asupra cancerului de prostată rezistent la terapie a demonstrat o scădere a ratei de creștere a antigenului specific prostatei (PSA) după 12 săptămâni [41],

Figura 1:

 Referințe

 Drepturi de autor

 Vizualizați articole similare

 Împărtășiți-vă gândurile și experiențele

https://www.peertechzpublications.com/articles/AHR-3-117.php

Doza mare de vitamina C se dovedește sigură și bine tolerată în studiile de cancer pe creier și plămâni

Sunt din ce în ce mai multe dovezi că adăugarea de doze mari de vitamina C intravenoasă în combinație cu chimioterapia standard și tratamentul cu radiații este o abordare sigură, relativ ieftină, care poate îmbunătăți rezultatele pentru pacienții cu o gamă largă de tipuri de cancer.

Într-un nou studiu publicat online pe 30 martie în revista  Cancer Cell , cercetătorii de la Holden Comprehensive Cancer Center de la Universitatea din Iowa raportează rezultate promițătoare ale unui studiu clinic de fază 1 care testează terapie cu doză mare de vitamina C la pacienții cu cancer cerebral glioblastom multiform ( GBM) și concluziile preliminare dintr-un studiu de fază 2 în stadiul 4 cancer pulmonar cu celule mici (NSCLC).

Aceste doua boli nu au avut o imbunatatire semnificativa a rezultatelor timp de doua sau trei decenii, spune Bryan Allen , profesor asistent de oncologie de radiatii si autor al studiului. Acesta este un tratament bine tolerat, foarte rentabil, si poate imbunatati semnificativ rezultatele pacientului. Acest lucru ar putea schimba peisajul modului în care sunt tratate aceste boli, în special în întreaga lume, unde finanțele pot fi limitate pentru aceste tipuri de tratamente pentru cancer. ”

Revigorarea vitaminei C ca tratament pentru cancer a fost inițiată în ultimele patru decenii de către medicii și oamenii de știință din UI și se bazează pe studii de laborator care arată că, la concentrații foarte mari, vitamina C distruge celulele canceroase, dar este inofensivă pentru celulele sănătoase. Nu este posibil să se atingă aceste niveluri ridicate consumând pur și simplu vitamina C, deoarece metabolismul organismului limitează strict cantitatea de vitamină care intră în sânge. Administrarea de vitamina C intravenos ocolește acest punct de control metabolic și conduce la niveluri de vitamina C în sângele pacienților, care sunt comparabile cu nivelurile de ucidere a celulelor canceroase din experimentele de laborator. În studiile clinice, fiecare perfuzie are ca scop creșterea concentrației de vitamina C din sângele pacientului la 20.000 micromolari. Nivelul normal din sânge pentru vitamina C la un adult sănătos este de aproximativ 70 micromolari.

Noul studiu relevă, de asemenea, modul în care defectele din metabolismul celulelor canceroase fac ca doza mare de vitamina C să fie toxică pentru celulele canceroase.

Folosirea experimentelor pe animale și celulare în colaborare cu Allen, Douglas Spitz și Garry Buettner, profesori de oncologie a radiațiilor și membri ai Programului de radioterapie liberă și biologie a radiațiilorla UI, a condus eforturile echipei de a investiga mecanismele care stau la baza efectelor de ucidere a celulelor canceroase ale vitaminei C. Descoperirile indică faptul că o problemă în metabolismul celulelor canceroase perturbă nivelurile de fier din celulele tumorale. Excesul de fier liber reacționează în continuare cu nivelurile ridicate de vitamina C, generând peroxid de hidrogen și alți radicali liberi (molecule reactive de oxigen) care pot deteriora ADN-ul, provocând moartea celulară direct sau făcând celulele tumorale mai sensibile la daunele cauzate de radiații și chimioterapie. Acest efect toxic nu este văzut în celulele sănătoase în care metabolismul normal menține nivelurile de peroxid de hidrogen și fier liber sub control.

„Pe măsură ce aflăm cum poate funcționa ascorbatul (vitamina C) (pentru a sensibiliza celulele canceroase), putem alege să îl testăm în cazurile de cancer în care am putea face o diferență în supraviețuire, dar putem alege și cancerele cu regimuri de tratament standard care vor sinergiza cu vitamina C biochimie „, spune Buettner.

Spitz observă că cercetările translaționale ale echipei dezvăluie în mod constant noi fațete surprinzătoare și interesante ale potențialului vitaminei C. În cazul studiului GBM, de exemplu, adăugarea vitaminei C la tratamentul standard părea deosebit de eficientă la un subgrup de pacienți cu un biomarker genetic care beneficiază de obicei mai puțin de un tratament standard decât pacienții fără biomarker.

Rezultatele studiului de fază 1 GBM al echipei UI și studiul NSCLC de faza 2 arată că este posibil să se atingă în condiții de siguranță niveluri foarte ridicate de vitamina C în sânge la pacienți. Nu au existat efecte secundare grave pentru pacienți. Cele care au apărut au fost modeste și au inclus urinare crescută, gură uscată și, ocazional, o creștere temporară a tensiunii arteriale care a scăzut după perfuzie.

Pacienții din studiul de fază 1 GBM au primit trei perfuzii de vitamina C în fiecare săptămână timp de aproximativ două luni, în timp ce primeau radiații standard și chimioterapie, urmate de două perfuzii pe săptămână timp de aproximativ șapte luni în timp ce primeau chimioterapie.

Deși acest studiu mic, în stadiu incipient, nu a fost conceput pentru a dovedi eficacitatea, datele analizate de la 11 pacienți au arătat o creștere a supraviețuirii globale de 4 până la 6 luni (18-22 luni) comparativ cu supraviețuirea de 14-16 luni observată de obicei cu tratamentul standard .

Rezultatele au fost suficient de promițătoare încât sunt planificate studiile clinice de fază 2, care vor testa în mod specific dacă adăugarea de doze mari de vitamina C intravenoasă la terapia standard pentru cancer îmbunătățește supraviețuirea generală și calitatea vieții pentru pacienții cu GBM și pacienții cu cancer pulmonar local avansat.

Dacă terapia se dovedește a avea succes, are avantajul suplimentar de a fi relativ ieftină. Infuziile de vitamina C utilizate pe parcursul celor nouă luni de tratament ale studiului GBM ar adăuga aproximativ 8.000 de dolari la costul tratamentului. Acest cost este mai mic decât o singură doză de unele medicamente pentru chimioterapie sau unele dintre cele mai noi tratamente de imunoterapie.

În plus față de Allen, Spitz și Buettner, echipa principală de cercetare a inclus-o pe Joseph Cullen, UIprofesor de chirurgie, precum și pe John Buatti, profesor de UI și șef de oncologie a radiațiilor, și primul autor Joshua Schoenfeld, un doctorand / doctorand în UI Colegiul de Medicină Carver lucrează împreună atât în ​​laboratoarele lui Allen, cât și în cele ale lui Spitz. Echipa de cercetare a inclus, de asemenea, alte 29 de profesori ai UI și colaboratori ai personalului implicați în executarea diferitelor aspecte ale studiilor de bază și clinice. Co-autorul Dennis Riley este șeful științific al Galera Therapeutics, Inc., care a furnizat unele materiale pentru a fi utilizate în studiile științifice de bază.

Această lucrare este susținută de Societatea Americană pentru Oncologie a Radiațiilor, Programul de Cercetare Carver de Excelență în Redox Biologie, Institutul Național al Cancerului , doamna Marie Foster / asociat de IBM și Holden Comprehensive Cancer Center de la UI.

https://medicine.uiowa.edu/content/high-dose-vitamin-c-proves-safe-and-well-tolerated-brain-and-lung-cancer-trials

Utilizarea vitaminei C IV la pacienții cu COVID-19: o serie de cazuri

Raul Hiedra ,Kevin Bryan Lo,Mohammad Elbashabsheh,Fahad Gul,Robert Matthew Wright,Jeri Albano, arata tot

Primit la 15 mai 2020 , Acceptat 07 iul 2020 , Versiune autor acceptată postată online: 14 iul.2020 , Publicat online: 01 august 2020

Pandemia bolii coronavirus 2019 (COVID-19) a afectat aproape 2,5 milioane de oameni din întreaga lume, cu aproape 170.000 de decese raportate până în prezent. Până în prezent, există puține dovezi pentru opțiunile actuale de tratament disponibile pentru COVID-19. Vitamina C a fost folosită anterior pentru tratamentul sepsisului sever și a șocului septic. Am analizat fezabilitatea utilizării vitaminei C în cadrul COVID-19 la o serie de pacienți.

Metode

Am identificat secvențial o serie de pacienți care necesitau cel puțin 30% din FiO2 sau mai mult, care au primit vitamina C IV ca parte a tratamentului COVID-19 și am analizat caracteristicile lor demografice și clinice. Am comparat markerii inflamatori pre și post tratament, inclusiv D-dimer și feritină.

Rezultate

Am identificat un total de 17 pacienți care au primit vitamina C IV pentru COVID-19. Rata mortalității internate în această serie a fost de 12%, cu 17,6% rate de intubație și ventilație mecanică. Am observat o scădere semnificativă a markerilor inflamatori, inclusiv feritina și dimerul D, și o tendință către scăderea cerințelor de FiO2, după administrarea vitaminei C.

Concluzie

Utilizarea vitaminei C IV la pacienții cu boală COVID-19 moderată până la severă poate fi fezabilă

1. Fundal

Pandemia bolii coronavirus 2019 (COVID-19) a afectat aproape 2,5 milioane de oameni din întreaga lume, cu aproape 170.000 de decese raportate până în prezent [ 1 ]. Pacienții prezenți cu o gamă largă de severitate a bolii și anumite comorbidități precum diabetul zaharat, hipertensiunea, imunosupresia și vârsta au fost asociate cu morbiditate și mortalitate ridicate [ 2 ]. Nu există tratamente cu dovezi puternice ale beneficiului clinic, iar liniile directoare naționale și internaționale recomandă utilizarea medicamentelor experimentale ca parte a studiilor de investigație [ 3 – 5 ]. Există dovezi din ce în ce mai mari cu privire la beneficiul potențial al suplimentării vitaminelor pentru prevenirea și tratamentul infecțiilor virale, în special la populația cu deficit de vitamine [ 6]. Vitamina C este esențială pentru un mecanism normal și bine funcțional de apărare a gazdei și se crede că aplicarea farmacologică a vitaminei C îmbunătățește funcția imunitară [ 7 ]. Studiile anterioare au arătat că vitamina C a inhibat replicarea unor virusuri precum virusul herpes simplex, poliovirusul și gripa [ 7 ]. Există o utilitate potențială în utilizarea vitaminei C în infecțiile virale și, eventual, COVID-19.

Aici, descriem o serie mică de cazuri de pacienți cu COVID-19 moderat până la sever, care au primit doze mici până la moderate de vitamina C intravenoasă, pe lângă tratamentele obișnuite pentru COVID-19.

2. Metode

Am identificat secvențial 17 pacienți care s-au confirmat a fi sindromul respirator acut sever Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) pozitiv prin PCR cu tampon nazofaringian cu un singur test care au necesitat 30% sau mai multă fracțiune de oxigen inspirat (FiO2) și care au primit vitamina C IV ca parte a tratamentului COVID-19. Pacienții au fost tratați în unitatea de îngrijire progresivă și în unitatea de terapie intensivă medicală a Centrului Medical Albert Einstein, Philadelphia, PA (SUA). Nu au fost utilizate criterii de limită de vârstă sau de excludere. Pacienții au luat fie hidroxiclorochină, metilprednisolonă și / sau tocilizumab ca parte a tratamentului inițial pentru COVID-19. Acestea au fost administrate indiferent de administrarea de vitamina C, în funcție de prerogativa clinică a medicului curant. Dozele acestor medicamente nu au fost standardizate, deoarece nu au existat dovezi puternice pentru utilizarea lor.Vitamina C a fost administrată la o doză de 1 g la fiecare 8 ore timp de 3 zile. Markerii inflamatori de bază, cum ar fi dimerul D și feritina, au fost, de asemenea, obținuți prin revizuirea graficului și comparați înainte și după administrarea regimului de vitamina C. Au fost, de asemenea, obținute rezultate, cum ar fi mortalitatea internată și necesitatea ventilației mecanice. Nu a fost asigurată nicio aprobare etică formală, deoarece aceste medicamente erau relativ sigure și făceau deja parte din formularul spitalului. Cu toate acestea, utilizarea de pe etichetă a vitaminei C a fost supusă consimțământului obișnuit informat al pacientului, citând riscurile și potențialele beneficii necunoscute. Toți pacienții au primit îngrijiri pe baza deciziilor clinice ale medicilor tratați; nu era necesară aprobarea etică formală din partea comitetului de revizuire instituțională a spitalului.Markerii inflamatori de bază, cum ar fi dimerul D și feritina, au fost, de asemenea, obținuți prin revizuirea graficului și comparați înainte și după administrarea regimului de vitamina C. Au fost, de asemenea, obținute rezultate precum mortalitatea internată și necesitatea ventilației mecanice. Nu a fost asigurată nicio aprobare etică formală, deoarece aceste medicamente erau relativ sigure și făceau deja parte din formularul spitalului. Cu toate acestea, utilizarea de pe etichetă a vitaminei C a fost supusă consimțământului obișnuit informat al pacientului, citând riscurile și potențialele beneficii necunoscute. Toți pacienții au primit îngrijiri pe baza deciziilor clinice ale medicilor tratați; nu era necesară aprobarea etică formală din partea comitetului de revizuire instituțională a spitalului.Markerii inflamatori de bază, cum ar fi dimerul D și feritina, au fost, de asemenea, obținuți prin revizuirea graficului și comparați înainte și după administrarea regimului de vitamina C. Au fost, de asemenea, obținute rezultate precum mortalitatea internată și necesitatea ventilației mecanice. Nu a fost asigurată nicio aprobare etică formală, deoarece aceste medicamente erau relativ sigure și făceau deja parte din formularul spitalului. Cu toate acestea, utilizarea de pe etichetă a vitaminei C a fost supusă consimțământului obișnuit informat al pacientului, citând riscurile și potențialele beneficii necunoscute. Toți pacienții au primit îngrijiri pe baza deciziilor clinice ale medicilor tratați; nu era necesară aprobarea etică formală din partea comitetului de revizuire instituțională a spitalului.Au fost, de asemenea, obținute rezultate, cum ar fi mortalitatea internată și necesitatea ventilației mecanice. Nu a fost asigurată nicio aprobare etică formală, deoarece aceste medicamente erau relativ sigure și făceau deja parte din formularul spitalului. Cu toate acestea, utilizarea de pe etichetă a vitaminei C a fost supusă consimțământului obișnuit informat al pacientului, citând riscurile și potențialele beneficii necunoscute. Toți pacienții au primit îngrijiri pe baza deciziilor clinice ale medicilor tratați; nu a fost necesară aprobarea etică formală din partea Comitetului de revizuire instituțională a spitalului.Au fost, de asemenea, obținute rezultate precum mortalitatea internată și necesitatea ventilației mecanice. Nu a fost asigurată nicio aprobare etică formală, deoarece aceste medicamente erau relativ sigure și făceau deja parte din formularul spitalului. Cu toate acestea, utilizarea de pe etichetă a vitaminei C a fost supusă consimțământului obișnuit informat al pacientului, citând riscurile și potențialele beneficii necunoscute. Toți pacienții au primit îngrijiri pe baza deciziilor clinice ale medicilor tratați; nu a fost necesară aprobarea etică formală din partea Comitetului de revizuire instituțională a spitalului.Toți pacienții au primit îngrijiri pe baza deciziilor clinice ale medicilor tratați; nu era necesară aprobarea etică formală din partea comitetului de revizuire instituțională a spitalului.Toți pacienții au primit îngrijiri pe baza deciziilor clinice ale medicilor tratați; nu era necesară aprobarea etică formală din partea comitetului de revizuire instituțională a spitalului.

2.1. analize statistice

Datele categorice au fost rezumate folosind procente de frecvență. Variabilele continue au fost prezentate ca mijloace. Testele T asociate au fost utilizate pentru a compara dimerul D, feritina și media FiO2% înainte și după administrarea de vitamina C. Chi pătratul a fost utilizat pentru a compara ratele de mortalitate internată și necesitatea ventilației mecanice la pacienții care au luat hidroxiclorochină, metilprednisolonă și tocilizumab.

3. Rezultate

Vârsta medie a pacienților din seria noastră a fost de 64 ± 14 ani; 41% erau femei și majoritatea erau afro-americani (59%). IMC mediu (indicele de masă corporală) a fost de 32,7, indicând o prevalență ridicată a obezității. Hipertensiunea și diabetul zaharat au fost prezente la 47%, în timp ce BPOC și astmul bronșic la 24% dintre pacienți, respectiv (vezi Tabelul 1). Pacienții au fost tratați cu vitamina C la o medie de 3 zile (interval 0-11 zile) după internarea în spital. Aceasta este aproximativ într-o perioadă medie de 8 zile (interval de 3-18 zile) de la debutul simptomului. Din 17 pacienți, 2 (12%) au fost tratați în unitatea de terapie intensivă medicală (MATI) și 15 (88%) au fost tratați în unitatea de îngrijire progresivă (PCU). Ca tratament inițial pentru COVID-19, pacienții au primit metilprednisolon IV cu o doză cuprinsă între 40 mg și 125 mg o dată la de două ori pe zi (în total 10/17 pacienți). Hidroxiclorochina a fost administrată în doză de 400 mg de două ori pe zi timp de 1 zi urmată de 200 mg de două ori pe zi timp de 4 zile (total 14/17 pacienți); trei pacienți au avut un tratament incomplet, fără legătu