Arhive etichetă | VITAMINA C

Imunoterapia cu GcMAF revizuită – O privire de ansamblu critică asupra cercetării lui Nobuto Yamamoto

Linkurile autorului deschid panoul de suprapunere Simon PJ Albracht

https://doi.org/10.1016/j.ctarc.2022.100537Obțineți drepturi și conținut

Repere

Imunoterapia cu GcMAF revizuită

•Legarea aproape stoechiometrică a GcMAF la și activarea macrofagelor

•O injecție pe săptămână cu 100 ng GcMAF

•Durata terapiei 20 până la 60 de săptămâni; fara efecte adverse

•Terapia monitorizată cu activitatea serică a α-N-acetilgalactosaminidazei la pH 6,0

Abstract

Această prezentare generală descrie cercetările lui Nobutu Yamamoto (Philadelphia) în ceea ce privește imunoterapia cu GcMAF pentru pacienții cu cancer și pentru pacienții infectați cu viruși patogeni. GcMAF ( componenta specifică grupului M acrophage- Activator F _actor) este o proteină de mamifer cu o potență incredibilă de a activa direct macrofagele. De la sfârșitul anilor 1980, investigațiile lui Yamamoto au fost publicate în numeroase reviste, dar pentru a înțelege detaliile cercetării sale, a fost necesar un studiu minut al multor brevete ale sale. Dar chiar și atunci, din păcate, uneori lipsea o descriere precisă a experimentelor sale. Această prezentare generală încearcă să rezumă toate cercetările lui Yamamoto privind GcMAF, precum și unele lucrări mai recente selectate de la alți anchetatori, care au încercat să verifice și/sau să reproducă rapoartele lui Yamamoto. În opinia mea, cel mai important rezultat al cercetării GcMAF merită o atenție reînnoită pe scară largă: injecțiile GcMAF la om (100 ng pe săptămână, intramuscular sau intravenos) pot ajuta la vindecarea pacienților cu o mare varietate de cancere, precum și a pacienților infectați cu viruși patogeni de înveliș, cum ar fi virusul imunodeficienței umane 1 (HIV-1), gripa, rujeola și rubeola (și poate și SARS-CoV-2 ). Din datele lui Yamamoto se poate calcula că GcMAF este un activator aproape stoichiometric al macrofagelor. Yamamoto a monitorizat progresul imunoterapiei sale prin intermediul nivelului seric al unei enzime numite nagalaza (α-N – o activitate cetil gal actosaminidă ase la pH 6). Am discutat pe larg proprietățile și site-ul catalitic potențial al acestei activități enzimatice într-un apendice intitulat: „Search for the potential active site of the latent α – N -acetilgalactosaminidaze activity in the glycoproteins of some envelope viruses”.

Cuvinte cheie

Nobuto Yamamoto (Philadelphia)

Imunoterapie

GcMAF

Nagalase

Cancer

Virușii plicului

Abrevieri

DDG

dodecilglicerolFată

galactozaα-GalNAc

N -acetil-α-D-galactozaminidă, N -acetil-2-deoxi-2-amino-galactozăGc

Componentă specifică grupuluiGcMAF

Componentă specifică grupului Factor de activare a macrofagelorgp160

monomer al glicoproteinei cu vârf trimer a HIV-1 cu un PM aparent de 160 kDagp120

parte hidrofilă N-terminală a gp160 eliberată la scindare de către furina celulei gazdăgp41

parte hidrofobă C-terminală a gp160 formată după scindarea de către furina celulei gazdăHIV-1

virusul imunodeficienței umane 1Naga

α – N -acetilgalactosaminidazaNaga4

Activitate lizozomală Naga (om/pui) la pH 4,3Nagalase

activitatea Naga la pH 6,0 (aici numită și Naga6)pNP

para-nitrofenol;SA

acid sialicSARS-CoV-2

sindromul respirator acut sever coronavirusTAM

macrofage asociate tumorilor.

Introducere

În 2008/2009 au apărut patru lucrări din grupul lui Nobuto Yamamoto din Philadelphia [1] , [2] , [3] , [4] care descriu imunoterapia de succes a cancerului și HIV-1 cu o proteină de mamifer GcMAF ( G roup-specific c omponent M acrophage- A ctivant F actor). La prima vedere, rezultatele din aceste patru lucrări Yamamoto păreau prea bune pentru a fi adevărate. La un număr limitat de pacienți neanemici (8 cu cancer de colon , 16 cu cancer de sân sau de prostată și 15 infectați cu HIV-1) nivelul seric al nagalazei (α – N – a ).activitatea cetyl gal actosaminid ase la pH 6) a fost utilizată ca marker pentru masa tumorală rămasă în timpul tratamentului cu GcMAF. S-a menționat că după oprirea imunoterapiei cu GcMAF (care era singurul tratament), când nivelul nagalazei a atins niveluri de bază, toți pacienții au rămas fără simptome mulți ani. Pentru pacientele cu cancer de sân, aceasta a fost de cel puțin 4 ani și chiar până la 10 ani [5]. Pentru pacienții cu cancer colorectal sau de prostată sau cu HIV-1/SIDA, aceasta a fost de cel puțin 7 ani. În plus, nivelul lor de nagalase(nagalaza) nu a crescut în acei ani. Menționarea acestor perioade de supraviețuire fără simptome a indicat că multe dintre studiile raportate au fost efectuate în jurul sau înainte de începutul secolului. Aceste serii de lucrări mi-au stârnit interesul și am decis să inspectez bazele experimentale ale cercetării lui Yamamoto descrise în lucrările și brevetele sale.

Yamamoto și colaboratorii au început la sfârșitul anilor 1980 să investigheze mecanismele pe care corpul uman le folosește pentru a combate cancerul. În prezenta prezentare de ansamblu, discut propunerea lui Yamamoto pentru depistarea precoce a cancerului și pentru monitorizarea modificărilor sarcinii tumorale maligne prin nivelurile serice de nagalază. Această activitate este denumită aici și Naga6 pentru a o deosebi de activitatea serică a enzimei lizozomale clasice α – N -acetilgalactosaminidazei (EC 3.2.1.49, Naga; defect la pacienții cu boala Schindler) cu un pH optim la pH 4,3 [6] , [7] , [8], aici numită și Naga4. Discută în continuare rapoartele lui Yamamoto care descriu tratamentul pacienților cu cancer, precum și cu infecții cu niște viruși patogeni de înveliș, prin aplicarea imunoterapiei cu GcMAF. Fiind un biochimist pensionat, interesul meu este pur științific.

Pentru informații mai detaliate despre o serie de subiecte, așa cum este indicat în acest text principal, cititorul este încurajat să vizualizeze informațiile suplimentare (secțiunile S1 până la S11, figurile S1 până la S12, tabelele S1 până la S2, 87 referințe).

Într-un apendice intitulat „Căutarea site-ului potențial activ al activității latente a α – -acetilgalactosaminidazei în glicoproteinele unor virusuri de înveliș” (Secțiunile A1 până la A4, Figurile A1 până la A10, Tabelul A1, 37 Referințe) am inspectat 3D disponibile structurile glicoproteinelor (proteine ​​spike) din virușii patogeni de anvelopă HIV-1, gripă, Ebola și SARS-CoV-2. Niciuna dintre structuri nu a conținut cvartetul de situs activ al resturilor de aminoacizi Trp-Trp-Asp-Glu indicativ pentru o endo-glicohidrolază. Cu toate acestea, ei au arătat triouri caracteristice ale reziduurilor de aminoacizi Trp, Asp și Glu într-o conformație similară cu trio-ul de situs activ Trp-Asp-Asp din α- N lizozomal.-acetilgalactosaminidaza. Trio-ul WDE din glicoproteinele HIV-1 și gripei ar putea explica activitatea (latentă) nagalazei raportată de Yamamoto. Triourile din proteinele cu vârf de la Ebola (WEE) și SARS-CoV-2 (WDE) indică o posibilă activitate (latentă) a nagalazei, dar aceasta rămâne de stabilit.

Celulele canceroase au un set de proprietăți comune

Mutațiile genetice în aproape toate tipurile de celule canceroase afectează un set de 12 căi și procese de semnalizare celulară principale. La rândul său, aceasta duce la aceleași modificări ale fenotipului bioenergetic și imunologic. Deoarece acest lucru este de ajutor pentru o mai bună înțelegere a constatărilor lui Yamamoto, am discutat acest lucru în Secțiunea S1 a Informațiilor suplimentare .

Descoperirea lui Yamamoto: o proteină de mamifer numită GcMAF este cel mai puternic activator al macrofagelor

După cum sa analizat în 1970 [9] , stimularea sistemului imunitar pentru a trata cancerul, adică imunoterapia , a primit atenție încă de la începutul anilor 1900. Ulterior, interesul a scăzut până la descoperirea antigenelor specifice tumorii, la mijlocul anilor 1950.

La sfârșitul anilor 1980, grupul lui Nobuto Yamamoto din Philadelphia a început cercetările asupra componentelor sanguine implicate în activarea macrofagelor. Ideea de bază din spatele acestor studii a fost [10] că Inflamația indusă fie de infecția microbiană, fie de administrarea de componente bacteriene are ca rezultat chemotaxia și activarea macrofagelor. Pe această bază, presupunem că macrofagele din gazdă recunosc un semnal stimulator care iradiază din regiunea inflamatorie.

Inițial, a fost studiat mecanismul activării puternice in vivo și in vitro a macrofagelor de șoareci de către alchil-lizofosfolipide și metaboliții lor alchil-glicerofosfați și alchil-gliceroli [ 10 , 11 ]. Alchil-lizofosfolipidele se numără printre produșii de descompunere ai pereților multor celule canceroase . Macrofagele au fost obținute din celule peritoneale ale șoarecilor tratați și martor sau, pentru experiment in vitro, din celule peritoneale rezidente ale șoarecilor netrați. În ambele cazuri aproape toate celulele (cca. 96%), aderente la lamele de acoperire din sticlă, au fost identificate ca macrofage prin criterii fagocitare și morfologice. Activarea a fost determinată prin teste de ingestie , prin producerea de superoxid și prin activitatea citocidă împotriva celulelor retinoblastomului ..

Folosind dodecilglicerol (DDG, un alchil-glicerol) pentru a iniția activarea macrofagelor de șoareci (in vivo și in vitro), s-a descoperit că diferite componente ale sângelui erau esențiale pentru activarea maximă: (a) limfocitele B , activate de DDG [12] (b) limfocite T netratate [12] și; (c) o proteină serică solubilă [13] identificată ca proteină Gc14 , 15 ]. DDG în sine nu a avut efect de activare asupra macrofagelor.

Proteina Gc

Proteina Gc ( componenta specifică grupului ) din sânge a fost identificată de Hirschfeld în 1959 (așa cum este menționat în [16] ) și și-a primit numele un an mai târziu [17] . Deși există aproximativ 120 de izoforme de Gc în rândul oamenilor, majoritatea oamenilor (92 până la 100% [ 16 , [18] , [19] , [20] ]) poartă una dintre cele trei forme polimorfe principale numite Gc1f, Gc1s și Gc2 (șase combinații alelice posibile). Indicațiile „f” și „s” pentru proteinele Gc1 provin din mobilitatea lor electroforetică relativă diferită. Unul (Gc1f) rulează mai rapid la anod (o proteină mai negativă) decât cealaltă (Gc1s; s pentru lent). Diferența dintre aceste trei forme polimorfe de Gc constă în mutații punctuale în secvența de aminoacizi la pozițiile 416 și 420 (vezi Secțiunea S2, Tabelul S1). Rețineți că toate secvențele conțin T418.

Masa moleculară a Gc este de 51,2 kDa ( intrarea în baza de date UniProtKB pentru Gc2: P02774) și proteina matură constă din 458 de resturi de aminoacizi. În plasmă/ser, este prezent în concentrații de 250 până la 350 mg/L (cca. 6 µM), dar și variații mai mari (75 până la 450 mg/L) au fost găsite la indivizi aparent sănătoși [21] . Una dintre funcțiile Gc este de a transporta sterolii (apolari) de vitamina D [ 22 , 23 ]. Prin urmare, este adesea denumită proteina care leagă vitamina D (VDBP sau DBP). De asemenea, Gc poate lega puternic monomerii de actină și cea mai importantă funcție a Gc este de a curăța G-actina extracelulară (actina globulară), eliberată din citoscheletul celulelor necrotice și/sau deteriorate [ 24 ].25 ]. Acest lucru previne polimerizarea acestor monomeri hidrofobi la F-actină (actină fibroasă), care altfel poate duce la obstrucția capilarelor sanguine. Timpul de înjumătățire plasmatică al Gc necomplexat în sângele uman este de 2 până la 2,5 zile, dar timpul de înjumătățire plasmatică al Gc-actinei este de numai 30 până la 60 de minute. Gc-actina este eliminată de ficat.

Sinteza zilnică de Gc în ficat este de cca. 10 mg/kg. Traumele puternice pot duce, prin urmare, la niveluri periculos de scăzute de Gc și insuficiență de organ 26 , 27 ]. Gc în sângele indivizilor sănătoși constă în 20 până la 44% (mol.mol −1 ) de Gc-actină [28] .

O-glicozilarea Gc

În 1983 s-a raportat că proteina Gc1s poate conține o singură tri-zaharidă liniară, NeuAc-α-(2→3)-Gal-β-(1→3)-GalNAc-α-(1→0)-, legată la un rest serină (S) sau treonină (T) (scris aici și ca SA-Gal-GalNAc-S/T). Gradul de O-glicozilare a fost de cca. 1% (g/g), în timp ce Gc nu conținea N-glicozide [18] (abrevieri: NeuAc, acid -acetilneuraminic, un acid sialic (SA); Gal, galactoză ; GalNAc, N -acetil-α-D-galactozaminidă ). În acel studiu timpuriu nu a putut fi detectată nicio glicozilare în Gc2 (probabil din cauza limitei de detectare a metodelor utilizate). După cum sa discutat mai târziu, glicozilarea poate avea loc pe T418, prezent în toate cele trei forme principale de Gc, și/sau pe T420 (absent în Gc2).

GcMAF

Yamamoto și colegii au descoperit că activarea celulelor B de către DDG a indus o creștere de 3 ori a β-galactozidazei legate de suprafața exterioară. Ei au bănuit că această activitate îmbunătățită ar putea juca un rol în conversia Gc într-un activator al macrofagelor. Ei au mai presus că activitatea neuraminidazei (sialidazei) legată de suprafața exterioară a celulelor T netratate a fost, de asemenea, implicată. Acest lucru a condus la ideea că, în studiile lor pe animale, cunoscuta O-glicozilare a proteinei Gc [18] a fost parțial desglicozilată de β-galactozidază (a celulelor B activate de DDG) și sialidaza (a celulelor T) la un produs Gc. , denumit GcMAF [ 15 , 29 , 30 ].

Acest lucru a fost dovedit prin experimente în care Gc1 uman purificat (un amestec de Gc1f și Gc1s) a fost tratat cu p-galactozidază achiziționată și sialidază imobilizată pe coloane separate de agaroză . Produsul GcMAF rezultat a fost la fel de eficient ca cel produs cu celule B și T [15] Când se utilizează celule, GcMAF s-a format numai atunci când proteina Gc a fost tratată mai întâi cu celule B activate și apoi cu celule T; ordinea inversă nu a funcționat. Cu toate acestea, cu enzimele imobilizate ordinea tratamentului nu era importantă. Pe această bază, s-a propus, dar nu a fost arătat, că proteina Gc1 poate conține o grupare Gal-(SA)-GalNAc-tri-zaharidă ramificată legată la un reziduu de treonină. Cu Gc2 uman, un produs GcMAF activ ar putea fi obținut direct cu celule B activate sau cu β-galactozidază legată de coloană. Prin urmare, s-a propus că Gc2 poate conține o Gal-GalNAc- dizaharidă legată de Thr [15] . Am rezumat constatările lui Yamamoto în Fig. 1 și le-am adaptat în lumina rezultatelor și sugestiilor lui Borges și colab. [ 20 , 31 , 32 ]. așa cum sa discutat în secțiunea S2. În plus, am indicat posibile forme active de GcMAF ale Gc1 nemenționate de Yamamoto sau Borges.

Fig 1

Potrivit Yamamoto și colab., GcMAF a fost cel mai puternic activator al macrofagelor descris până atunci [33] . Ei au propus că GcMAF este activatorul natural al macrofagelor la mamifere și că injectarea de GcMAF, în ocolirea implicării celulelor B și T, ar putea fi utilizată ca un adjuvant puternic pentru a îmbunătăți (nespecific) răspunsul imun la antigenele canceroase la oameni. 30 , 33 ].

Partea carboxi-terminală a Gc este responsabilă pentru efectul de activare a macrofagelor al GcMAF

Yamamoto a descoperit că partea carboxi-terminală a proteinei este responsabilă pentru activarea macrofagelor [ 30 , 34 ]. O polipeptidă care cuprinde domeniul C-terminal (80 de resturi de aminoacizi) al Gc1s a fost preparată prin donarea fragmentului de genă codificatoare și exprimarea acestuia în celule de insecte. Proteina purificată a fost tratată cu p-galactozidază și sialidază imobilizate și proteina rezultată a fost numită CdMAF (Cd din domeniul C – terminal ). A fost la fel de activ ca Gc1s-MAF (chiar și în tratamentul pacienților cu cancer de prostată) [35]. Niciuna dintre cele două proteine ​​MAF nu a provocat niciun efect advers la om. Chiar și o proteină MAF preparată dintr-o polipeptidă cu 40 de resturi de aminoacizi C-terminal ale Gc1s a fost menționată pentru a arăta activarea macrofagelor [34] . Peptidele cu mai puțin de 40 de aminoacizi nu au putut fi exprimate în celulele de insecte. În plus, astfel de peptide mici se degradează rapid în sânge. Structurile moleculare ale Gc2 și polipeptidele C-terminale discutate aici sunt prezentate în Fig. 2 . Rezultatele lui Yamamoto arată că prezența vitaminei D legată în GcMAF este irelevantă pentru activitatea sa MAF, deoarece CdMAF ratează domeniul N-terminal care leagă sterolii de vitamina D [ 36 , 37 ].

Fig 2

Analogi sintetici ai GcMAF

Există unele rapoarte despre analogii sintetici ai GcMAF care au avut un efect activator asupra macrofagelor. Sa demonstrat că structura 3D a α-helixului care conține GalNAc în Gc formează baza efectului MAF. Acest lucru este descris în Secțiunea S3.

Imunoterapia cu GcMAF

Yamamoto a brevetat majoritatea descoperirilor sale, începând din 1993 cu un brevet privind „ Conversia enzimatică in vitro a proteinei de legare a vitaminei D umane glicozilate într-un factor puternic de activare a macrofagelor ” [38] . Gc purificat din sânge [39] a fost tratat cu β-galactozidază imobilizată pe coloană (EC 3.2.1.23) de la Escherichia coli și sialidază din Vibrio cholerae sau Arthrobacter ureafaciens(toate de la Boehringer), după care preparatul GcMAF a fost sterilizat prin filtrare. Soluția salină a fost administrată (intramuscular sau intravenos; 30 până la 35 ng GcMAF la fiecare trei până la cinci zile) unui singur individ (Yamamoto sau unul dintre colegii săi?), rezultând un nivel semnificativ și de durată de activare a macrofagelor .

Studiile pacienților lui Yamamoto

Primele rezultate ale pacientului au fost descrise în 2002 într-o cerere de brevet [40] intitulată „Prepararea factorilor potenti de activare a macrofagelor derivate din proteina clonată de legare a vitaminei D și domeniul său și utilizarea lor terapeutică pentru cancer, infecție HIV și osteopetroză ”. Brevetul a fost depus la 19 martie 1996, dar a fost publicat doar 6 ani mai târziu (25 iunie 2002). Pentru a monitoriza efectul terapeutic, activitatea serului pacientului pentru a transforma pNP-α-GalNAc (para-nitrofenil-α-GalNAc; incolor) la pH 6,0 în α-GalNAc plus pNP (para-nitrofenol; incolor la pH 6,0, dar galben). la pH 10) a fost măsurat în timpul tratamentului. Această activitate exo-glicohidrolază a fost semnificativ crescută la pacienți. Din 1997 înainte, Yamamoto a numit această activitate „nagalase” [35] .

Un alt brevet cel mai informativ [41] , intitulat „Determinarea activității alfa-N-acetilgalactosaminidazei”, a fost depus la 5 iunie 1996, dar publicat abia la 3 septembrie 2003. Acesta descria că, pentru a automatiza detectarea nivelurilor de nagalaze serice, monoclonale S-au utilizat anticorpi împotriva nagalazei țesutului canceros purificat sau a nagalazei din serul pacienților cu HIV-1/SIDA. Anticorpii au fost produși folosind tehnica hibridomului . Acest lucru a permis monitorizarea de rutină a nivelurilor de proteină nagalază din probe prin metoda ELISA sandwich. Cei doi anticorpi monoclonali nu au reacţionat încrucişat, astfel încât enzima nagalase de la pacienţii cu cancer a fost probabil diferită de cea a pacienţilor cu HIV-1/SIDA. Tehnica ELISA, folosind încă un alt anticorp monoclonal specific, a fost de asemenea aplicată pentru a monitoriza nivelurile de nagalază la pacienții cu gripă [42] , [43] , [44] .

Pentru pacienții cu cancer, metoda ELISA sandwich a determinat nivelurile de proteină nagalază printr-un test de culoare în ug antigen (NagAg, nagalază purificată din țesutul cancerului pulmonar) per ml ser/plasmă. În mod curios, Yamamoto a afirmat [42] că „Activitatea α-N-acetilglactosaminidazei din ser/plasmă a fost exprimată și ca produs al concentrației NagAg (µg) și 0,25 nmol/mg/min, deoarece am constatat că 1 µg din enzimă (NagAg) în ser are 0,25 nmol/mg/min de activitate enzimatică.”. Un extras din Tabelul 1 al acelui brevet este prezentat în Secțiunea S4, Tabelul S2. Astfel, cantitatea de nagalază (ca număr fără unități) determinată într-o probă de 1 ml prin ELISA a fost pur și simplu înmulțită cu 0,25 nmol/mg/min. Aceste unități (nmol/mg/min) au fost folosite în toate publicațiile lui Yamamoto, deși în niciuna dintre aceste lucrări cuvântul „ELISA” nu a fost menționat vreodată în text, doar uneori în referințe. După cum sa discutat înainte [8] , nivelurile nagalase menționate de Yamamoto pentru persoanele sănătoase (în nmol/min per mg proteină serică) sunt cu aproximativ două ordine de mărime mai mari decât cele determinate în măsurătorile directe ale activității (în nmol/min per ml de ser).

Dacă presupun, așa cum sa discutat în Secțiunea S11, că Naga6 este pur și simplu Naga4 cu o N-glicozilare modificată și un pH optim, dar cu cinetică enzimatică similară , atunci o estimare a concentrației sale serice (în µg.mL -1 ) poate fi făcută precum urmează. Activitatea normală a Naga6 seric (cu 2,4-dinitrofenol-GalNAc, pH 5,8) este de cca. 0,035 U.mL -1 [8] și activitatea specifică a Naga4 recombinant pur (cu pNP-GalNac, pH 4,5) este de 20,3 U.mg -1 [45] . Aceasta dă o concentrație serică a proteinei Naga6 de cca. 1,7 ug.mL- 1 . Această valoare este de același ordin de mărime cu nivelul nagalazei menționat de Yamamoto în serul de la indivizi sănătoși (3,9 µg.mL -1 [42]). Indiferent de unitățile (impare), este cea care contează modificarea valorii numerice a nivelului nagalazei în timpul imunoterapiei GcMAF.

Un dezavantaj al testului ELISA este că nu a putut fi aplicat direct pe plasmă/ser. Afinitatea de legare a anticorpilor pentru Naga6 este aparent inhibată de o substanță foarte încărcată, cu greutate moleculară mică din ser. Astfel, înainte de efectuarea testului ELISA, acest inhibitor a trebuit să fie îndepărtat din plasmă/ser prin tratament cu sulfat de amoniu. Precipitatul, obținut între 30% și 70% saturație cu sulfat de amoniu, a fost redizolvat și dializat extensiv înainte de testarea cu ELISA [41] . În opinia mea, epitopul anticorpului monoclonal utilizat ar putea consta într-o combinație de proteine ​​și carbohidrați. În acest caz, inhibitorul ar putea fi o componentă majoră bogată în carbohidrați din ser, de exemplu proteoglicani precum condroitină 6-sulfat,keratan sulfat , heparină, dermatan sulfat sau hialuronat . Un tratament cu sulfat de amoniu nu a avut niciun efect asupra activității Naga6 determinate direct în ser [8] .

Yamamoto a folosit metoda ELISA pentru pacienții cu o mare varietate de cancere, precum și pentru indivizi sănătoși. Aceasta înseamnă că anticorpul monoclonal produs împotriva nagalazei purificate din țesutul cancerului pulmonar [42] a reacționat în mod specific cu nagalaza din toate aceste surse. Prin urmare, concluzionez că nagalaza din plasmă/ser de la toți pacienții cu cancer trebuie să fie una și aceeași proteină și că aceasta este prezentă și în serul de la indivizi sănătoși. Cu toate acestea, Yamamoto a raportat întotdeauna, dar nu a arătat, că nivelul de activitate în serul indivizilor sănătoși se datorează α-galactozidazei și nu nagalazei. El a afirmat [1] „Aceasta este activitatea enzimatică a α-galactozidazei care poate cataboliza substratul cromogen.(adică p-nitrofenil N-acetil-α-D-galactozaminidă) pentru Nagalase.”. Acest lucru este incorect, deoarece s-a demonstrat ulterior că α-galactozidaza umană recombinantă (α-Gal, EC 3.2.1.22) nu a prezentat niciun fel de activitate cu pNP-α-GaNAc [45] .

Efectele curative ale GcMAF la pacienții cu cancer de prostată, de sân sau de colon , leucemie sau HIV-1, pentru care tratamentele convenționale (chirurgie, iradiere γ și/sau chimioterapie) nu mai erau eficiente, au fost publicate pentru prima dată ca o serie de cifre . 42] folosind nivelurile serice de nagalaza ca monitor. Un set mai elaborat de cifre/date, dintr-un studiu cu peste 500 de pacienți, a apărut în 2002 [40], deși acel brevet a fost depus la 19 martie 1996. Brevetul a afirmat că „După 25 de administrări săptămânale de 100 ng GcMAF, majoritatea (>90%) pacienților cu cancer de prostată și de sân au prezentat niveluri nesemnificativ scăzute ale enzimei serice. Un rezultat similar a fost au fost observate, de asemenea, după 35 de administrări de GcMAF la pacienții cu cancer de colon. Efecte curative similare ale GcMAF asupra cancerelor plămânilor, ficatului, stomacului, creierului, vezicii urinare, rinichilor, uterului, ovarian, laringelui, esofagului, oral și cancerelor de piele au fost observate.”

Răspunsuri în lumea științifică și în mass-media publică

Pentru majoritatea comunității academice, efectele GcMAF la pacienții cu cancer, așa cum sunt descrise în brevetul din 2002 [40] , vor fi trecut neobservate. În plus, nu a existat niciun interes aparent al companiilor farmaceutice pentru acest brevet sau pentru alte brevete ale Yamamoto. Acest lucru l-a determinat pe investigatorul principal, poate într-o încercare disperată de a obține atenție, să publice aceste constatări de la începutul anilor 1990 în patru lucrări regulate în 2008/2009 [1] , [2] , [3] , [4] . Un exemplu de cifră din brevetul din 2002 (depus la 19 martie 1996; publicat pe 25 iunie 2002) este prezentat în Fig. 3 , unde este comparată cu o cifră a unei lucrări din 2008 [1]. Comparații similare pot fi făcute pentru cifrele privind pacienții cu cancer colorectal sau mamar sau cu HIV-1/SIDA. Într-adevăr, cele patru lucrări din 2008/2009 au primit destul de multă atenție mass-media la nivel mondial. Cu toate acestea, după câțiva ani, lucrările au fost puternic criticate de Ugarte et al [46] . cu comentarii de genul „ Niciun lider de opinie cheie nu a validat utilizarea sa în oncologie. ” și ” Aceste rezultate nu pot fi validate științific, deoarece contrazic principiile stabilite în oncologie.” Comentariul meu la aceasta este că există numeroase exemple de descoperiri majore în știință care au fost respinse folosind astfel de argumente, deoarece nu se încadrau în ideile actuale ale comunității științifice de vârf. În plus, autorii au menționat câteva motive administrative și tehnice suspectate de nereguli. Acest lucru a dus la retragerea de către editori a trei dintre aceste lucrări Yamamoto. Ugarte et al [46] . nu a făcut niciun efort să menționeze niciuna dintre lucrările anterioare ale lui Yamamoto.

Fig 3

GcMAF este un activator aproape stoichiometric al macrofagelor

Convertind cantitățile de proteină GcMAF în numărul real de molecule ale acestui activator, am ajuns la concluzia că GcMAF este într-adevăr un activator fantastic și foarte specific al macrofagelor. O cantitate de 100 ng GcMAF , cu o greutate moleculară aparentă (Mr ) de 51,2 kDa în 5,5 L de sânge (volum de sânge la adulți), dă o concentrație de 0,355 pM. Presupunând un grad de glicozilare GalNAc la T418 de până la 2% (mol.mol- 1 ) [ 18 , 20 , 31 , 47 ], concentrația moleculelor active GcMAF este de 7,1 fM (0,0071 pM). Cu numărul lui Avogadro (1 mol conține 6.0221.10 23molecule), aceasta se ridică la 4.276.10 9 molecule de GcMAF activ într-un L de sânge. Sângele conține 0,15,10 9 până la 0,6,10 monocite pe litru, astfel încât acest lucru ar da 7 până la 29 de molecule active GcMAF per monocit. Chiar și atunci când glicozilarea GalNAc a T418 ar fi de numai 1% (mol.mol -1 ) [ 18 , 47 ], ar mai exista 4 până la 14 molecule de GcMAF activ per monocit. Acest exemplu demonstrează, de asemenea, specificitatea incredibilă a GcMAF: 3,5 până la 7 fM se pot lega și activa macrofagele pe un fundal de 6 uM Gc, adică o diferență de nouă ordine de mărime. Chiar și administrarea a 30 până la 35 ng GcMAF a indus o activare vizibilă a macrofagelor sistemice [38] .

Efectul GcMAF administrat la pacienții cu cancer este rapid; interacționează cu macrofagele sistemice în cca. 30 min [35] . În plus, injecția intramusculară a dus la o creștere de 40 de ori a numărului de macrofage activate sistemic în 4 zile [1] , în timp ce cu administrarea intravenoasă acest număr a crescut de peste 100 de ori în 2 zile [5] .

Yamamoto a raportat că efectul injecțiilor cu 500 ng la pacienți nu diferă cu mult de cel al 100 ng [48] . Cu experimentul in vitro s-a observat că efectul de activare a macrofagelor al GcMAF a scăzut în mod clar la concentrații mai mari și chiar a devenit puternic inhibitor (Tabelul III din [14] ). Acest efect a fost confirmat de alți investigatori [49] , [50] , [51] . Am vizualizat rezultatele lui Yamamoto în Fig. 4 . Un grafic al efectului de activare față de logaritmul concentrației GcMAF arată o curbă în formă de clopot. Ca biochimist, acest lucru mi-a amintit de modelul tipic de inhibare a substratului într-un test enzimatic [52]. Astfel, la concentrații mari GcMAF se poate lega aparent la un al doilea situs pe macrofage (legare slabă) unde inhibă complet efectul de activare al GcMAF legat la locul primar (legare puternică).

Fig 4

Tumorile rău intenționate evadează sistemul imunitar prin dezactivarea locală a răspunsului inflamator

Observații vechi la animale

În opinia mea, într-un experiment clasic pe model animal din 1962 s-a arătat că răspunsul inflamator la un corp străin, adică. un fir de cusut din bumbac negru implantat în tumori transplantabile de rozătoare la șoareci sau șobolani, a fost nesemnificativ în comparație cu răspunsul unui astfel de fir implantat în alte țesuturi la același animal [53] (vezi Secțiunea S5.1). Astfel, răspunsul imun a fost dezactivat numai în cadrul tumorii și în mediul ei imediat.

Explicația lui Yamamoto: tumorile evadează sistemul imunitar deoarece excretă nagalază care degradează precursorul GcMAF (dar nu GcMAF injectat)

Yamamoto și colab. [ 29 , [54] , [55] , [56] , [57] ] au propus că nivelurile serice crescute de nagalază inactivează toate moleculele precursoare ale GcMAF în sânge printr-o activitate de endo-glicohidrolază. Consultați Secțiunea S5.2 pentru detalii. Cu toate acestea, Borges et al. [ 20 , 31 ]., analizând serul pacienților cu cancer cu spectrometrie de masă, a arătat că acest lucru este incorect (vezi Secțiunea S9).

Interpretarea mea despre degradarea „ precursorului ” este mai degrabă că GcMAF produs local de celulele B și T din jurul unei tumori este foarte inactivat de nivelurile ridicate de nagalază (activitate exo-glicohidrolazei) excretată în interiorul și în jurul tumorilor. Nagalaza din sânge nu are niciun efect asupra GcMAF injectat în altă parte a corpului din motivele discutate în secțiunea S.5.2.

Ceea ce este necesar este o serie de experimente enzimologice clare cu Naga6 purificat, folosind Gc2 și GcMAF purificat (din Gc2 recombinant cu un grad cunoscut de glicozilare la T418) ca substraturi. Acest lucru poate răspunde la întrebări despre activitatea endo-vs. exo-glicohidrolazei și cu privire la valorile reale Km și V max ale Naga6 pentru Gc2 și GcMAF.

Îndepărtarea chirurgicală a tumorilor și metastazelor scade rapid nivelurile de nagalază și crește nivelurile de „precursori” GcMAF în ser

Yamamoto a demonstrat [56] că îndepărtarea chirurgicală a tumorii primare a dus la o scădere majoră a nivelului seric de nagalază în decurs de o zi. În același timp, „ activitatea precursoare” a crescut considerabil. Acest lucru este descris în Secțiunea S5.3, Fig. S9. Concentrația nagalazei în ser este astfel un echilibru între ratele de producție de către tumoră plus metastaze și îndepărtarea acesteia din sânge de către organism. Pe această bază se poate estimați că concentrația de nagalază (sau orice alt factor care duce la inactivarea GcMAF produs local) în interiorul și în jurul unei tumori, având un diametru de 1 cm, este cu aproximativ patru ordine de mărime mai mare decât concentrația din ser (la un adult cu 5,5 Sânge L). Acest lucru aparent permite tumorii (și metastazelor) să degradeze GcMAF produs local. Cu toate acestea, macrofagele activate în altă parte a corpului prin GcMAF injectat nu vor fi inactivate în acest fel.

Comparația nivelurilor serice ale nagalazei și markerilor tumorali tradiționali în timpul imunoterapiei cu GcMAF

Yamamoto a raportat o serie de studii în care nivelurile de nagalază și unul sau mai mulți markeri tradiționali de cancer au fost monitorizate în serul pacientilor cu cancer de sân. Pacienții au primit o injecție săptămânală cu 100 ng GcMAF ca singur tratament [3] . Am vizualizat unul dintre tabelele din acea lucrare din Fig. 5 . Se poate observa că tratamentul a dus la o scădere simultană a nivelurilor de nagalază și markeri tumorali. Acest lucru este de acord cu concluzia lui Yamamoto că nagalase este o măsură a sarcinii tumorale.

Fig 5

Situația este diferită pentru cancerul de prostată. În acest caz, markerul utilizat în prezent este PSA (antigen specific de prostată; Ser-endopeptidaza kalikrein-3; EC 3.4.21.77). PSA este sintetizat în epiteliul de prostată [ 58 , 59 ], dar a fost detectat și în glandele salivare , creier, sân și alte țesuturi, deși cu o concentrație mult mai mică (două ordine de mărime) [60] . Concentrația sa în lichidul seminal uman (ejaculat) este de 0,5-2 mg/mL [ 58 , 61 ], care este cu peste cinci ordine de mărime mai mare decât nivelul PSA (0-4 ng/mL) în serul bărbaților sănătoși. Scurgeri minuscule din prostată induse de exemplu de presiune mecanică, infecție (prostată) sauhiperplazia benignă a prostatei , poate duce la niveluri serice crescute de PSA. Prin urmare, a fost pus la îndoială dacă PSA este un marker de încredere pentru cancerul de prostată. Niveluri de PSA de 8-12 ng/mL au fost găsite la mulți bărbați fără semne de cancer62 , 63 ] (vezi Fig. S5 în Secțiunea S6).

Yamamoto a urmărit nivelurile de nagalază și PSA în ser de la pacienții cu cancer de prostată în timpul monoterapiei cu 100 ng GcMAF pe săptămână ( Fig. 6 ). Când prostata a fost îndepărtată (prostatectomie) înainte de a începe terapia ( Fig. 6 , graficele de jos), nivelurile de nagalază și PSA au scăzut ca în Fig. 5 . Scăderea nivelurilor de nagalază s-a datorat probabil metastazelor, deoarece îndepărtarea tumorii duce la niveluri normale în 24 de ore [56] (vezi Fig. S4 în Secțiunea S5.3). Cu toate acestea, atunci când prostata nu a fost îndepărtată, nivelul nagalazei a scăzut ca de obicei, dar nivelul PSA nu a scăzut ( Fig. 6, graficele de sus). Aparent, celulele tumorale producătoare de Naga6 au fost atacate și îndepărtate de macrofagele activate, dar alte modificări și/sau daune cauzate de tumori au fost încă acolo și PSA a continuat să se scurgă din prostată. Observați nivelurile medii absolute ridicate de PSA din Fig. 6 pentru pacienții fără prostatectomie : pentru A1 26,5 ng/ml, pentru A2 17,8 ng/ml și pentru A3 61,0 ng/ml. Potrivit lui Yamamoto, ultimii pacienți nu au prezentat alte simptome de cancer timp de cel puțin 7 ani după oprirea tratamentului cu GcMAF. Acest lucru mi-a amintit de ceea ce Warburg a notat în 1955 [64] unde a afirmat: „Ebenso gehören hierher die ruhenden Krebszellen der menschlichen Prostata, die nach HAMPERL im hohen Alter in fast 100% der untersuchten Fälle gefunden werden, ohne daß sie klinisch in Erscheinung treten./De aici aparțin și celulele canceroase latente ale prostatei umane, care, potrivit lui HAMPERL, se găsesc în aproape 100% din cazurile examinate la bătrânețe fără a avea un aspect clinic./  „.

Fig 6

Scăderea nivelului de nagalază la pacienții olandezi cu cancer în timpul imunoterapiei GcMAF

Am primit o serie de date de la un medic olandez care a încercat să vindece cancerul la 33 dintre pacienții săi prin aplicarea imunoterapiei GcMAF. Diagramele de timp nagalase de la 8 dintre acești pacienți sunt comparate cu un grafic al studiilor lui Yamamoto (vezi Fig. S6 în Secțiunea S7). Aceste date au confirmat în mod clar eficiența terapiei GcMAF de la Yamamoto.

Serul de la indivizi sănătoși și de la pacienții cu cancer arată ambele o activitate Naga6 clară

Am arătat că serul de la indivizi umani conține patru activități Naga care diferă în pH-ul optim (pH 4, 5,2, 5,8 și 8) [ 7 , 8 ]. Au existat diferențe cinetice clare între activitatea la pH 4 (Naga4) și celelalte. Acest lucru este elaborat în Secțiunea S8. Concluzia mea a fost că activitatea la pH 5,8 (pe care o numesc Naga6) este nagalază.

Surse de nagalază în țesutul tumoral și virușii patogeni ai anvelopei conform Yamamoto

După cum este descris mai sus, Yamamoto a arătat fără îndoială că tumorile rău intenționate sunt sursa nivelurilor crescute de Naga6. Cu toate acestea, Yamamoto a mai raportat că serul pacienților cu HIV-1/SIDA a crescut adesea activitatea Naga6 [65] . În plus, el a arătat că, în acel caz, sursa activității a fost ascunsă (latentă) în glicoproteina gp160 din plicul virusului HIV-1 (în prezent, adesea numită proteina spike). Această proteină este direct implicată în atașarea acestui virus înveliș la celula țintă. Odată legată, proteina gp160 este scindată (de către endoproteaza furina din celula țintă) în două proteine: gp120 și gp41. Acesta din urmă, legat de membrana virusului, provoacă astfel o fuziune cu membrana celulei țintă, permițând inserareagenomul viral în celula țintă. Proteina gp120 solubilă este eliberată în sângele pacientului.

S-a demonstrat că proteina gp160 recombinată achiziționată nu a avut activitate Naga6, dar când a fost tratată cu tripsină a fost detectată o activitate semnificativă [65] . Gp120 recombinant a avut, de asemenea, o activitate clară a nagalazei (testată ca exo-glicohidrolază), în timp ce proteina gp41 nu a avut.

Yamamoto a mai raportat că glicoproteinele similare ale anvelopei (proteine ​​cu vârf) de la diferite alte viruși patogeni au avut, de asemenea, activități latente de nagalază. Astfel, proteina HA (hemaglutinină) a gripei [44] , proteina de fuziune (F) a rujeolei și rubeolei (nepublicate) au toate nagalaza (latentă) în glicoproteinele lor. Activitățile lor nagalaze ar putea fi demascate prin clivaj proteolitic, de exemplu, proteina HA1, scindată din proteina HA, a arătat activitate [ 44 , 65 ]. Aceste constatări sunt în acord cu rapoartele originale ale lui Yamamoto, conform cărora nu există o reacție încrucișată a anticorpilor monoclonali .crescut împotriva activităților nagalazei (purificate) de la pacienții cu cancer și pacienții infectați cu HIV-1, virusul Epstein-Barr sau herpes [42] . Astfel, activitățile nagalazei de la pacienții cu cancer și de la pacienții infectați cu diferiți viruși ai anvelopei se datorează tuturor proteinelor diferite.

Pasquato și colab . [66] . a revizuit mecanismul de infecție a diferitelor viruși patogeni umani de înveliș și a comparat aranjamentul domeniului mai multor glicoproteine ​​virale. Multe dintre aceste virusuri posedă glicoproteine ​​similare de anvelopă active de fuziune care trebuie activate de către proprotein convertaze specifice (endoproteaze Ser dependente de Ca2 + ; EC 3.4.21) din celula țintă. Rețineți că virusul SARS-CoV-2 (coronavirusul sindromului respirator acut sever) este, de asemenea, un virus înveliș cu glicoproteine ​​asemănătoare vârfurilor.

Pentru a găsi un posibil indiciu pentru activitatea Naga6 latentă, am comparat mai detaliat secvențele de aminoacizi ale proteinelor de legare (care sunt eliberate după infecție) de la șase virusuri diferite de înveliș (cu Clustal X [67] ). Cu toate acestea, în acord cu constatările lui Rey și Lok [68] , nu au existat absolut nicio asemănare. Prin urmare, soluția acestei întrebări poate fi găsită în structurile 3D ale acestor proteine ​​de legare. Am explorat pe larg această posibilitate, iar rezultatele sunt descrise în Anexă. Concluzia mea principală este că un presupus sit activ de nagalază poate fi descoperit în glicoproteinele unui număr de viruși din plic.

Analize spectrometrice de masă ale glicozilațiilor în Gc și GcMAF

Yamamoto a descris întotdeauna că pacienții cu cancer sau pacienții infectați cu viruși patogeni de înveliș, aveau niveluri reduse ale „ precursorului ” GcMAF în serul lor. Termenul ” precursor ” a fost utilizat pentru formele glicozilate de Gc din ser. S-a propus, dar nu a fost demonstrat, că glicozilarea acestui precursor prin activitatea serică crescută a nagalazei la pacienți (presupus a fi o endo-glicohidrolază) a condus la eșecul activării macrofagelor. După 2008, acest lucru a fost investigat de mai multe grupuri (descris în secțiunea S9). Concluzia a fost că gradul detectabil de glicozilare Gc în ser de la pacienții cu cancer nu diferă de cel la indivizii sănătoși.

Cercetări recente privind imunoterapia GcMAF

În Secțiunea S10 am rezumat un interes recent și reînnoit pentru aplicarea imunoterapiei pentru cancer cu GcMAF. Yamamoto a raportat că GcMAF ajută, de asemenea, la combaterea infecțiilor cu o serie de viruși din plic. Acesta este acum testat pentru SARS-CoV-2, așa cum este menționat în secțiunea S10.

Discuţie

Este nagalaza produsă de celulele canceroase, de macrofagele asociate tumorilor (TAM) sau de ambele?

Studiile lui Yamamoto nu lasă nicio îndoială că tumorile maligne sunt sursa nagalazei. Între timp, s-a stabilit că tumorile emergente recrutează adesea celule imune și că tumorile maligne solide pot consta din celule imune dobândite pentru până la 50% din masa lor. Cele mai multe dintre aceste celule imunitare recrutate sunt macrofage. În 2002, Yamamoto a publicat că la gazdele purtătoare de tumori, GcMAF activează macrofagele tumoricide. În plus, au fost prezentate rezultate care sugerează că GcMAF ar putea inhiba și angiogeneza indusă de celulele endoteliale . În plus, s-a presupus că macrofagele asociate tumorilor (TAM) pot induce angiogeneza [69] .

Se presupune acum că profilul de expresie al TAM-urilor a fost modificat de celulele canceroase în așa fel încât să ajute tumora să crească și să promoveze angiogeneza. De asemenea, ele induc secreția de substanțe (a/o citokine) care inactivează sistemul imunitar în mediul imediat al tumorii. În opinia mea, aceasta este și cauza inactivării GcMAF produsă local de către celulele B și T. În prezent, macrofagele tumoricide sunt numite macrofage asemănătoare M1, în timp ce TAM-urile sunt denumite și macrofage asemănătoare M2 [70] , [71] , [72] , [73]. Proprietățile macrofagelor (de exemplu, profilul de expresie, transcriptozomul) pot fi foarte diverse și constituie un continuum de multe tipuri de macrofage variind de la macrofage M1 (anti-tumorale) la M2 (pro-tumorale). Această plasticitate a fost investigată în mare parte în experimente in vitro. O varietate de proteine ​​poate determina dacă monocitele se transformă în macrofage de tip M1 sau de tip M2. In vitro, lipopolizaharidele (LPS) plus interferon-gamma (IFNγ) pot transforma monocitele în macrofage de tip M1, în timp ce interleukina-4 sau interleukina-13 le pot transforma în macrofage asemănătoare M2. În plus, factorii de stimulare a coloniilor de macrofage (CSF) pot schimba monocitele în macrofage de tip M1 (CSF-2) sau de tip M2 (CSF-1), vezi de exemplu [ 72 , 74 ].].. Plasticitatea macrofagelor este bine cunoscută în vindecarea rănilor (vezi de exemplu [75] .) și a fost mult timp comparată cu acțiunile lor în tumori [76] .

Acest lucru duce apoi la întrebarea dacă nivelurile crescute de Naga6 în ser, raportate de Yamamoto pentru o mare varietate de pacienți cu cancer, se datorează secreției de către celulele canceroase, de către celulele imune recrutate sau de ambele. Mai multe informații asupra acestor întrebări pot fi obținute prin studierea profilurilor de secreție (concentrându-se pe Naga4 și Naga6) ale liniilor de celule canceroase și ale macrofagelor asemănătoare M2. Trebuie reținut, totuși, că proprietățile macrofagelor, derivate din monocite în studiile in vitro pot diferi de la un experiment la altul. În plus, s-a raportat că cunoștințele, obținute din aceste experimente in vitro, pot diferi mult de cele ale experimentelor in vivo [77] .

Sugestia mea ar fi să se efectueze experimente histochimice cu cupe tumorale folosind X-GalNAc (X, 5-bromo-4-cloro-3-indoxyl) la pH 5,8. Acest lucru poate oferi informații mai detaliate despre locurile exacte ale activității Naga6 în diferitele celule tumorale. Tehnica a fost introdusă cu mult timp în urmă [78] și a fost utilizată pe scară largă pentru a localiza situsurile enzimelor precum glicozidaze, esterazele sau fosfatazele din celule și virusuri [79] .

Teza mea: nagalase (Naga6) este Naga4 cu o N-glicozilare alterată

Yamamoto nu a dezvăluit niciodată proprietățile preparatului purificat de nagalază din țesutul cancerului pulmonar, pe care l-a folosit pentru a prepara anticorpi monoclonali. Trebuie să fi folosit SDS-PAGE pentru a urma procedura de purificare, așa că M r al nagalazei îi era cunoscut. Același lucru este valabil și pentru nagalazele purificate din serul pacienților infectați cu virusuri patogeni de înveliș. În secțiunea S11 am prezentat date care m-au condus la teza că Naga6 ar putea fi doar o enzimă Naga4 cu o N-glicozilare aberantă care afectează unele dintre principalele sale proprietăți, precum și excreția. Analiza secvenței și glicozilare a unei enzime Naga6 purificate poate rezolva această întrebare.

Imunoterapia cu GcMAF este, în opinia mea, superioară oricărui alt imunotratament pentru debutul cancerului

În literatura de specialitate, termenul „imunoterapie” (sau terapie biologică) pentru tratamentul general al cancerului include inhibitori ai punctelor de control imun, terapia celulară imună, anticorpi și vaccinuri terapeutice, precum și agenți de modulare a imunității (de exemplu, Bacilul Calmette-Guérin, BCG) [80] , [81] , [82] . Aproape toate aceste terapii au efecte adverse potențial grave. În 2020, vaccinurile ARNm împotriva virusului SARS-CoV-2 au deschis un nou capitol în imunoterapia umană. La animale, există mai multă experiență cu metoda ARNm [83] . În cazul aplicațiilor umane, trebuie încă așteptat dacă există posibile efecte adverse pe termen scurt și/sau lung. Imunoterapia cu GcMAF nu are efecte adverse [ 4 , 80 ]. Este, de asemenea, luat în considerare pentru combaterea SARS-CoV-2 [84] și deja în studiu cu 97 de pacienți în Italia și 600 de pacienți în Ucrainawww.clinicaltrials.gov ; NCT04845971 și, respectiv, NCT04762628).

În ultimul deceniu, a fost demonstrată existența celulelor stem canceroase (CSC) [85] , [86] , [87] . Acest lucru poate explica de ce, după terapiile convenționale pentru cancer, recurența este adesea observată: CSC-urile au capacitatea de a iniția din nou creșterea tumorii. Rezultatele lui Yamamoto (în special cele raportate în lucrările retractate din 2008/2009) sugerează cu tărie că sistemul imunitar stimulat de GcMAF poate fi capabil să elimine și ultimele celule stem canceroase reziduale.

Concluzii finale

(a) Ar trebui să se verifice cu fermitate dacă nivelurile crescute de nagalază la pacienții cu cancer, așa cum au fost determinate de Yamamoto printr-o cuantificare indirectă , dar sensibilă și specifică a proteinelor (ELISA), pot fi detectate și prin măsurători directe ale activității, de exemplu prin metoda descrisă în 2017. 7 , 8 ]. Aceasta poate fi efectuată numai cu pacienții înainte de începerea oricărui tratament sau la pacienții la care toate tratamentele au fost întrerupte timp de cel puțin 4 săptămâni. Măsurarea directă a activității poate fi utilizată fără discernământ, adică pentru pacienții cu cancer sau pentru pacienții infectați cu o varietate de virusuri patogeni de înveliș (HIV-1, gripă, rubeolă rujeolă ).și poate SARS-CoV-2). Pentru metoda ELISA, anticorpii monoclonali împotriva activității Naga6 purificate a fiecărui tip individual de boală trebuie să fie pregătiți prin tehnica hibridomului .

(b) Dacă (a) este adevărată, atunci este recomandabil să se determine în mod regulat (la fiecare 6 până la 12 luni) activitatea Naga6 serică a adulților prin metoda directă . În special la persoanele în vârstă, nivelurile ridicate de Naga6 sunt indicative pentru neoplasmele emergente, nedorite, care încearcă să se sustragă sistemului imunitar și pentru infecțiile cu virusuri patogeni ale anvelopei. Imunoterapia cu GcMAF va activa direct macrofagele sistemice care vor ataca sursele nedorite ale nivelurilor crescute de nagalaze fără discernământ. În plus, astfel de macrofage activate pot distruge celulele stem canceroase.

(c) Activitatea MAF a GcMAF se bazează pe prezența unui singur reziduu GalNAc atașat la T418 în Gc. Când Gc este produs prin metode recombinante în E. coli , proteina Gc rezultată nu poate fi convertită în GcMAF activ [88] , deoarece E. coli nu poate glicozila proteinele. Exprimarea în gazde care pot efectua glicozilarea Gc donată, de exemplu, celule de insecte, drojdie de Pichia pastoris sau celule renale embrionare umane , poate avea ca rezultat o proteină Gc glicozilată care poate fi convertită cu succes în GcMAF. Tot mai bună ar fi expresia Gc2 în celulele ExpiCHO-S care sunt capabile să producă direct GcMAF [89]. Este de o importanță vitală să se determine procentul și tipul de glicozilare pe T418 pentru a prezice activitatea MAF așteptată a produsului. Până acum, acest lucru nu a fost niciodată menționat în niciunul dintre studiile lui Yamamoto sau alte studii, cu excepția poate de către Borges și Rehder pentru un preparat GcMAF achiziționat [32] .

(d) De asemenea, Gc bovin poate fi convertit în GcMAF, care poate activa macrofagele umane [15] . Această proteină este mai puțin potrivită pentru injectare la oameni, dar a fost aplicată prin ingestia orală pentru a stimula (indirect) sistemul imunitar prin direcționarea directă a macrofagelor rezidente în țesut, de exemplu, cavitatea bucală (inelul amigdalar al lui Waldeyer) sau plasturii Peyers din tractul gastro-interstițial (țesut limfoid asociat intestinului). Sub formă de spray poate activa macrofagele rezidente din plămâni (țesut limfoid asociat bronhiilor) [90]. Merită să încercăm dacă un spray cu GcMAF bovin ar putea ajuta la combaterea infecției cu virusul SARS-CoV-2. Se speră că Departamentele de Sănătate ale Guvernului vor permite în curând vânzarea GcMAF orală în farmacii ca un nutrient obișnuit pentru o funcție imunitară optimă, la fel ca vitaminele C și D 3 .

(e) Proteinele MAF, la fel de active ca GcMAF, pot fi, de asemenea, preparate ca o polipeptidă recombinantă cuprinzând cei 80 de aminoacizi C-terminal ai Gc (și chiar cei 40 de aminoacizi C-terminal). Astfel de peptide nu conțin domeniile Gc care sunt responsabile pentru legarea actinei, vitaminei D sau acizilor grași [ 36 , 37 ].

(f) Pacienții (cancer și non-cancer) cu niveluri plasmatice crescute de Naga6 au adesea niveluri scăzute de ascorbat (vitamina C) și calcidiol (25(OH)D3 , vitamina D3 ) . Performanța optimă a celulelor imune se bazează pe niveluri plasmatice suficiente de ascorbat și calcidiol. De fapt, am propus ca efectele acestor doi compuși asupra celulelor imune să fie reciproc dependente (Albracht, SPJ (2021) Ipoteza: dependența reciprocă de ascorbat și calcidiol pentru performanța optimă a sistemului imunitar, Ipoteza medicală, în curs de revizuire). Prin urmare, este necesar ca în timpul imunoterapiei cu GcMAF să se ia suficient acid ascorbic și calcidiol suplimentar pentru a menține nivelurile plasmatice la 70 până la 80 µM ascorbat (aport 200 până la 500 mg pe zi) și 80 până la 200 nM calcidiol (aport 50 până la 70 µg pe zi). ).

(h) Imunoterapia GcMAF poate fi de ajutor pacienților cu cancer în cazul în care tratamentele tradiționale pentru cancer au eșuat. Cu toate acestea, sistemul lor imunitar ar trebui să fie intact; GcMAF nu va fi eficient la pacienții anemici. De asemenea, deoarece sistemul imunitar are doar o capacitate limitată de a elimina tumorile maligne, masa tumorală în vrac ar trebui mai întâi îndepărtată prin intervenție chirurgicală și/sau distrusă prin iradiere γ. Orice tratament chimioterapeutic ar fi trebuit terminat timp de cel puțin 4 săptămâni, pentru a permite o refacere suficientă a sistemului imunitar.

(i) În cele mai multe cazuri, distrugerea organelor cauzată de tumori maligne nu va fi vindecată prin imunoterapie GcMAF. Prin urmare, apariția oricăror neoplasme maligne nedorite detectabile prin niveluri serice crescute de Naga6 (sau altfel) trebuie tratată imediat prin imunoterapie cu GcMAF plus ascorbat și calcidiol. Părerea mea, din literatură și din propria experiență, este că nivelurile ridicate de Naga6, oricare ar fi cauza, vor scădea practic întotdeauna printr-un astfel de tratament.

Finanțarea

Această cercetare nu a primit niciun grant specific de la agențiile de finanțare din sectoarele public, comercial sau non-profit.

Declarația contribuțiilor autorilor

SPJ Albracht este singurul autor

Declarație de interese concurente

Autorii declară că nu au interese financiare concurente cunoscute sau relații personale care ar fi putut părea să influențeze munca raportată în această lucrare.

Mulțumiri

Vreau să-l comemor pe regretatul Peter van Dijk, care a fost unul dintre forțele motrice în primele etape ale cercetării mele. Mulțumirile mele speciale îi sunt lui Steven W. Hofman (MD) pentru furnizarea datelor pentru Fig. S6, pentru interesul său continuu, entuziasmul și numeroasele discuții stimulatoare.

Anexa . Materiale suplimentare

Descărcați toate fișierele suplimentare incluse în acest articolAjutor

Descărcați: Descărcați fișierul PDF Acrobat (2MB)Descărcați: Descărcați fișierul PDF Acrobat (2MB)

Referințe

[1]N. Yamamoto , H. Suyama , N. Yamamoto

Imunoterapia pentru cancerul de prostată cu factor de activare a macrofagelor derivat din proteina Gc, GcMAFTransl. Oncol , 1 ( 2008 ) , p. 65 – 72

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[2]N. Yamamoto , H. Suyama , H. Nakazato , N. Yamamoto , Y. Koga

Imunoterapia cancerului colorectal metastatic cu factor de activare a macrofagelor derivat din proteinele care leagă vitamina D, GcMAFCancer Immunol. Immunother , 57 ( 2008 ) , p. 1007 – 1016 Se caută PDF…

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[3]N. Yamamoto , H. Suyama , N. Yamamoto , N. Ushijima

Imunoterapia pacienților cu cancer de sân metastatic cu factor de activare a macrofagelor derivate din proteinele care leagă vitamina D (GcMAF)Int. J. Cancer ( 2008 ) , pp. 461 – 467 Se caută PDF…

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[4]N. Yamamoto , N. Ushijima , Y. Koga

Imunoterapia pacienților infectați cu HIV cu factor de activare a macrofagilor derivat din proteina Gc (GcMAF)J. Med.Virol. , 81 ( 2009 ) , p. 16 – 26 Se caută PDF…

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[5]N. Yamamoto , M. Ueda , K. Hashinaka

Imunoterapia cancerului de sân cu factor de activare a macrofagelor derivate din proteina Gc, GcMAFCancer Res , 71 ( Suppl. 1 ) ( 2011 )Abstr. 5532

Google Academic[6]RJ Desnick , D. Schindler

Deficit de alfa-N-acetilgalactosaminidază: boala Schindler,CR Scriver , AL Beaudet , WS Sly , D. Valle , B. Childs , KW Kinzler , B. Vogelstein (eds.) , The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease , voi. III , New York ( 2001 ) , p. 3483 – 3505

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[7]SPJ Albracht , E. Allon , J. Van Pelt

Exo -glicozidaze multiple în ser uman, așa cum au fost detectate cu substratul DNP-a-GalNAc. I. Un nou test pentru a- N – acetilgalactosaminidaza lizozomalăBBA Clin , 8 ( 2017 ) , p. 84 – 89

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[8]SPJ Albracht , J. Van Pelt

Exo -glicozidaze multiple în ser uman, așa cum au fost detectate cu substratul DNP-a-GalNAc. II. Trei activități asemănătoare a- N -acetilgalactosaminidazei în regiunea pH 5 până la 8BBA Clin , 8 ( 2017 ) , p. 90 – 96

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[9]DL Morton , FR Eilber , WL Joseph , WC Wood , E. Trahan , AS Ketcham

Factori imunologici în sarcoamele și melanoamele umane: o bază rațională pentru imunoterapieAnn. Chirurgie , 172 ( 1970 ) , p. 740 – 747 Se caută PDF…

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[10]N. Yamamoto , BZ Ngwenya , TW Sery , RA Pieringer

Activarea macrofagelor de către analogi eterici ai lizofosfolipidelorCancer Immunol. Imunalt. , 25 ( 1987 ) , p. 185 – 192

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[11]N. Yamamoto , BZ Ngwenya

Activarea macrofagelor peritoneale de șoarece de către lizofosfolipide și derivați eterici ai lipidelor și fosfolipidelor neutreCancer Res , 47 ( 1987 ) , p. 2008 – 2013

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[12]N. Yamamoto , DA St. Claire , S. Homma , BZ Ngwenya

Activarea macrofagelor de șoarece de către alchilgliceroli, produși de inflamație ai țesuturilor canceroaseCancer Res , 48 ( 1988 ) , p. 6044 – 6049

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[13]S. Homma , N. Yamamoto

Procesul de activare a macrofagelor după tratamentul in vitro al limfocitelor de șoarece cu dodecilglicerolClin. Exp. Imunol. , 79 ( 1990 ) , p. 307 – 313 Se caută PDF…

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[14]N. Yamamoto , S. Homma , I. Millman

Identificarea factorului seric necesar pentru activarea in vitro a macrofagelorJ Immunol , 147 ( 1991 ) , p. 273 – 280

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[15]N. Yamamoto , S. Homma

Proteina de legare a vitaminei D 3 (componentă specifică grupului) este un precursor al factorului semnal de activare a macrofagelor din limfocitele tratate cu lizofosfatidilcolinăProc. Natl. Acad. Sci. SUA , 88 ( 1991 ) , p. 8539 – 8543 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[16]RF Chun

Noi perspective asupra proteinei care leagă vitamina DCelulă. Biochim. Funct. , 30 ( 2012 ) , p. 445 – 456 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[17]J. Hirschfeld , B. Johnson , M. Rasmuson

Moștenirea unui nou sistem specific grupului demonstrat în serurile umane normale prin intermediul unei tehnici imuno-electroforeticeNatura , 185 ( 1960 ) , p. 931 – 932 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[18]M. Viau , J. Constans , H. Debray , J. Montreuil

Izolarea și caracterizarea lanțului O-glican al proteinei umane de legare a vitaminei DBiochim. Biophys Res. comun. , 117 ( 1983 ) , p. 324 – 331

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[19]M. Speeckaert , G. Huang , JR Delanghe , YEC Taes

Aspecte biologice și clinice ale proteinei de legare a vitaminei D (Gc-globulina) și polimorfismul acesteiaClin. Chim. Acta , 372 ( 2006 ) , p. 33 – 42

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[20]CR Borges , JW Jarvis , PE Oran , RW Nelson

Studiile populației privind microeterogeneitatea proteinelor de legare a vitaminei D prin spectrometrie de masă conduc la caracterizarea modelelor sale de O-glicozilare dependente de genotip.J. Proteom. Res. , 7 ( 2008 ) , p. 4143 – 4153 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[21]AC Heijboer , MA Blankenstein , IP Kema , MM Buijs

Precizia a 6 teste de rutină pentru 25-hidroxivitamina D: influența concentrației proteinei de legare a vitaminei DClinica. Chim. , 58 ( 2012 ) , p. 543 – 548 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[22]NE Cooke , J. Walgate , JG Haddad Jr.

Proteina de legare a serului uman pentru vitamina D și metaboliții săi. I Identificarea fizico-chimică și imunologică în țesuturile umaneJ. Biol. Chim. , 254 ( 1979 ) , p. 5958 – 5964

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[23]NE Cooke , J. Walgate , JG Haddad Jr.

Proteina de legare a serului uman pentru vitamina D și metaboliții săi. II Asociere specifică, de mare afinitate cu o proteină din țesutul nucleatJ. Biol. Chim. , 254 ( 1979 ) , p. 5965 – 5971

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[24]H. Van Baelen , R. Bouillon , P. De Moor

Proteina care leagă vitamina D (Gc-globulina) leagă actinaJ. Biol. Chim. , 255 ( 1980 ) , p. 2270 – 2272

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[25]TH Pihl , CS Jørgensen , E. Santoni-Rugiu , PS Leifsson , EW Hansen , I. Laursen , G. Houen

Farmacologia siguranței, toxicologia și evaluarea farmacocinetică a globulinei umane Gc (proteina care leagă vitamina D), de bazăClinica. Pharmacol. Toxicol. , 107 ( 2010 ) , p. 853 – 860 Vizualizați PDF

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[26]CS Jørgensen , FV Schiødt , B. Dahl , I. Laursen , G. Houen

Comparație dintre testele rachetă și imuno-electroforeză încrucișată pentru determinarea nivelului de complexare a actinei globulinei GcScand. Clin. laborator. Investi. , 67 ( 2007 ) , p. 767 – 777 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[27]FV Schiødt

Gc-globulina în bolile hepaticeDanisch Med. Taur. , 55 ( 2008 ) , p. 131 – 146

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[28]PJ Goldschmidt-Clermont , RM Galbraith , DL Emerson , PA Werner , AE Nel , WM Lee

Cuantificarea precisă a Gc nativ în ser și estimarea complexelor endogene de Gc:G-actină prin imunoelectroforeză rachetăClin. Chim. Acta , 148 ( 1985 ) , p. 173 – 183

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[29]N. Yamamoto , VR Naraparaju , SO Asbell

Glicozilarea proteinei serice care leagă vitamina D 3 duce la imunosupresie la pacienții cu cancerCancer Res , 56 ( 1996 ) , p. 2827 – 2831

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[30]N. Yamamoto

Definiția structurală a unui factor puternic de activare a macrofagelor derivat din proteina de legare a vitaminei D 3 cu activitate adjuvantă pentru producerea de anticorpiMol. Imunol. , 33 ( 1996 ) , p. 1157 – 1164

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[31]DS Rehder , RW Nelson , CR Borges

Starea de glicozilare a proteinei de legare a vitaminei D la pacienții cu cancerProt. Sci. , 18 ( 2009 ) , p. 2036 – 2042 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[32]CR Borges , DS Rehder

Structura glicanului a factorului de activare a macrofagului derivat din proteine ​​​​Gc, așa cum este evidențiată de spectrometria de masăArc. Biochim. Biophys. , 606 ( 2016 ) , p. 167 – 179

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[33]N. Yamamoto , VR Naraparaju

Factorul de activare a macrofagelor bine definit din punct de vedere structural derivat din proteina de legare a vitaminei D3 are o activitate adjuvantă puternică pentru imunizareImunol. Celulă. Biol. , 76 ( 1998 ) , p. 237 – 244

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[34]N. Yamamoto

Factori de activare a macrofagelor derivați din proteina de legare a vitaminei D donatăNumărul de brevet WIPO WO 96/40903 A1 ( 1996 )

Google Academic[35]N. Yamamoto , VR Naraparaju

Imunoterapia șoarecilor BALB/c purtători de tumoare de ascită Ehrlich cu factor de activare a macrofagelor derivate din proteina care leagă vitamina DCancer Res , 57 ( 1997 ) , p. 2187 – 2192

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[36]N. Swamy , JF Head , D. Weitz , R. Ray

Caracterizarea biochimică și cristalografică preliminară a legării vitaminei D de sterol și actină de către proteina umană care leagă vitamina DArc. Biochim. Biophys. , 402 ( 2002 ) , p. 14 – 23

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[37]C. Verboven , A. Rabijns , M. De Maeyer , H. Van Baelen , R. Bouillon , C. De Ranter

O bază structurală pentru caracteristicile unice de legare ale proteinei umane care leagă vitamina DStructura naturii. Biol. , 9 ( 2002 ) , p. 131 – 136

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[38]N. Yamamoto

Conversia enzimatică in vitro a proteinei umane glicozilate care leagă vitamina D la un factor puternic de activare a macrofagelorNumărul de brevet US 5 , 177 ( 002 ) ( 1993 )

Google Academic[39]RP Link , KL Perlman , EA Pierce , HK Schnoes , HF DeLuca

Purificarea proteinei de legare a vitaminei D a serului uman prin cromatografie cu 25-hidroxivitamina D3  SepharoseAnal. Biochim. , 157 ( 1986 ) , p. 262 – 269

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[40]N. Yamamoto

Prepararea factorilor puternici de activare a macrofagelor derivați din proteina clonată de legare a vitaminei D și domeniul acesteia și utilizarea lor terapeutică pentru cancer, infecție cu HIV și osteopetrozăNumărul de brevet US , 6 ( 2002 )410.269 B1

Google Academic[41]N. Yamamoto

Determinarea activității alfa-N-acetilgalactosaminidazeiNumăr de brevet EP1340815 A2 ( 2003 )

Google Academic[42]N. Yamamoto, Testele ELISA de diagnostic și prognostic ale aN-acetilgalactosamindazei serice sau plasmei pentru cancer, Brevet numărul US 5.712.104 A, 1998.

Google Academic[43]N. Yamamoto, Testele ELISA de diagnostic și prognostic ale aN-acetilgalactosaminidazei serice pentru SIDA, Brevet numărul US 5.985.545 A, 1999.

Google Academic[44]N. Yamamoto , M. Urade

Semnificația patogenă a activității a- N – acetilgalactosaminidazei găsită în hemaglutinina virusului gripalMicrob. Infecta. , 7 ( 2005 ) , p. 674 – 681

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[45]IB Tomasic , MC Metcalf , AI Guce , NE Clark , SC Garman

Interconversia specificității enzimelor lizozomale umane asociate cu bolile Fabry și SchindlerJ. Biol. Chim. , 285 ( 2010 ) , p. 21560 – 21566

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[46]A. Ugarte , G. Bouche , L. Meheus

Incoerențe și fiabilitate îndoielnică a publicației „Imunoterapia cancerului colorectal metastatic cu activarea macrofagelor derivate din proteinele care leagă vitamina D, GcMAF” de Yamamoto și colab.Cancer Immunol. Imunalt. , 63 ( 2014 ) , p. 1347 – 1348 Se caută PDF…

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[47]T. Ravnsborg , DT Olsen , A. Hammerich-Thysen , M. Christiansen , G. Houen , P. Højrup

Glicozilarea și caracterizarea factorului de activare a macrofagelor Gc candidatBiochim. Biophys. Acta , 1804 ( 2010 ) , p. 909 – 917

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[48]N. Yamamoto

Factor de activare a macrofagelor pentru compoziții farmaceuticeNumărul de brevet OMPI WO 2012/137199 Al ( 2012 )

Google Academic[49]D. Kuchiike , Y. Uto , H. Mukai , N. Ishiyama , C. Abe , D. Tanaka , T. Kawai , K. Kubo , M. Mette , T. Inui , Y. Endo , H. Hori

Ser uman degalactozilat/dezialilat care conține GcMAF induce activitate fagocitară a macrofagelor și activitate antitumorală in vivoAnticancer Res , 33 ( 2013 ) , p. 2881 – 2885

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[50]M. Ishikawa , T. Inoue , T. Inui , D. Kuchiike , K. Kubo , Y. Uto , T. Nishikata

Un nou sistem de testare pentru activitatea factorului de activare a macrofagelor folosind o linie celulară umană U937Anticancer Res , 34 ( 2014 ) , p. 4577 – 4582

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[51]T. Inoue , M. Ishikawa , Y. Sumiya , H. Kohda , T. Inui , D. Kuchiike , K. Kubo , Y. Uto , T. Nishikata

Stabilirea unui sistem de analiză a factorului de activare a macrofagelor folosind linia celulară monocitară umană THP-1Anticancer Res , 35 ( 2015 ) , p. 4441 – 4446

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[52]HR Mahler , EH Cordes

Chimie biologicăHarper & Row, Ltd. , Londra, Marea Britanie ( 1967 )A treia editie

Google Academic[53]MJ Mahoney , J. Leighton

Răspunsul inflamator la un corp străin în cadrul tumorilor transplantabileCancer Res , 22 ( 1962 ) , p. 334 – 338

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[54]N. Yamamoto , VR Naraparaju , SM Srinivasula

Modificarea structurală a proteinei serice de legare a vitaminei D 3 și imunosupresia la pacienții cu SIDASIDA Res. Zumzet. Retrovir. , 11 ( 1995 ) , p. 1373 – 1378 Se caută PDF…

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[55]VR Naraparaju , RS Wimmers , RN Neil , PJ Orchard , N. Yamamoto

Originea imunosupresiei în leucemia juvenilă și eficacitatea terapeutică a factorului de activare a macrofagelor derivate din proteina de legare a vitaminei D3Proc. A.m. conf. univ. Cancer Res. , 37 ( 1996 ) , p. 213(Rezumat 1454)

Google Academic[56]N. Yamamoto , VR Naraparaju , M. Urade

Utilitatea prognostică a a- N – acetilgalactosaminidazei serice și a imunosupresiei au rezultat din glicozilarea proteinei Gc serice la pacienții cu cancer oralCancer Res , 57 ( 1997 ) , p. 295 – 299

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[57]M. Korbelik , VR Naraparaju , N. Yamamoto

Valoarea măsurării a- N – acetilgalactosaminidazei serice pentru evaluarea răspunsului tumoral la terapia radio- și fotodinamicăBritish J. Cancer , 77 ( 1998 ) , p. 1009 – 1014 Se caută PDF…

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[58]H. Lilja

O serin protează asemănătoare kalikreinei din lichidul prostatic scindează proteina predominantă a veziculelor seminaleJ. Clin. Investi. , 76 ( 1985 ) , p. 1899 – 1903 Se caută PDF…

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[59]DL Bilhartz , DJ Tindall , JE Oesterling

Antigenul specific prostatic și fosfataza acidă prostatică: caracteristici biomoleculare și fiziologiceUrologie , 38 ( 1991 ) , p. 95 – 102

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[60]MG Lawrence , J. Lai , JA Clements

Kalicreine pe steroizi: structura, funcția și reglarea hormonală a antigenului specific prostatic și locusul extins al kalikreineiEndocrine Rev , 31 ( 2010 ) , pp. 407 – 446 Se caută PDF…

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[61]H. Lilja

Structura, funcția și reglarea activității enzimatice a antigenului specific de prostatăLumea J. Urol. , 11 ( 1993 ) , p. 188 – 191

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[62]GP Murphy , RJ Barren , SJ Erickson , VA Bowes , RL Wolfert , G. Bartsch , H. Klocker , J. Pointner , A. Reissigl , DG McLeod , T. Douglas , T. Morgan , GM Kenny , H. Ragde , AL Boynton , EH Holmes

Evaluarea și compararea a doi noi markeri de carcinom de prostată. Antigenul specific prostatic liber și antigenul specific de membrană prostaticăCancer , 78 ( 1996 ) , p. 809 – 818 Se caută PDF…

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[63]J. Tosoian , S. Loeb

PSA și nu numai: trecutul, prezentul și viitorul biomarkerilor investigativi pentru cancerul de prostatăTheScientificWorldJOURNAL , 10 ( 2010 ) , p. 1919 – 1931 Se caută PDF…

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[64]O. Warburg

Über die Entstehung der KrebszellenNaturwissensch , 42 ( 1955 ) , p. 401 – 406

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[65]N. Yamamoto

Semnificația patogenă a activității a- N – acetilgalactosaminidazei găsită în glicoproteina gp160 de anvelopă a virusului imunodeficienței umane tip 1SIDA Res. Zumzet. Retrovir. , 22 ( 2006 ) , p. 262 – 271 Se caută PDF…

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[66]A. Pasquato , J. Ramos da Palma , C. Galan , NG Seidah , S. Kunz

Procesarea glicoproteinei învelișului viral de către proprotein convertazeAntiviral Res , 99 ( 2013 ) , pp. 49 – 60

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[67]JD Thompson , TJ Gibson , F. Plewniak , F. Jeanmougin , DG Higgins

Interfața CLUSTAL X windows: strategii flexibile pentru alinierea mai multor secvențe ajutate de instrumente de analiză a calitățiiNucl. Acizi Res. , 25 ( 1997 ) , p. 4876 – 4882

Google Academic[68]FA Rey , S.-M. Lok

Caracteristici comune ale virușilor înveliți și implicații pentru proiectarea imunogenului pentru vaccinurile de generație următoareCell , 172 ( 2018 ) , p. 1319 – 1334

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[69]S. Kanda , Y. Mochizuki , Y. Miyata , H. Kanetake , N. Yamamoto

Efectele factorului de activare a macrofagelor derivate din proteinele care leagă vitamina D3 (GcMAF) asupra angiogenezeiJ. Natl. Cancer Inst. , 94 ( 2002 ) , p. 1311 – 1319 Se caută PDF…

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[70]A. Mantovani , P. Allavena

Interacțiunea terapiilor anticanceroase cu macrofagele asociate tumorilorJ. Exp. Med. , 212 ( 2015 ) , p. 435 – 445 Se caută PDF…

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[71]X. Zheng , K. Turkowski , J. Mora , B. Brüne , W. Seeger , A. Weigert , R. Savai

Redirecționarea macrofagelor asociate tumorilor pentru a deveni efectori tumorici ca o nouă strategie pentru terapia canceruluiOncotarget , 8 ( 2017 ) , p. 48436 – 48452 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[72]P. Jeannin , L. Paolini , C. Adam , Y. Delneste

Rolurile LCR asupra polarizării funcționale a macrofagelor asociate tumorilorFEBS J , 285 ( 2017 ) , p. 680 – 699

Google Academic[73]A. Mantovani

Legătura inflamație – cancerFEBS J , 285 ( 2018 ) , p. 638 – 640 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[74]K. Rihawi , AD Ricci , A. Rizzo , S. Brocchi , G. Marasco , LV Pastore , FLR Llimpe , R. Golfieri , M. Renzulli

& Macrofage asociate cu tumori și micromediu inflamator în cancerul gastric: implicații translaționale noiInt. J. Mol. Sci. , 22 ( 2021 ) , p. 3805 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[75]S. Guo , LA DiPietro

Factorul care afectează vindecarea rănilorJ. Dent. Res. , 83 ( 2010 ) , p. 219 – 229 Vizualizați PDF

CrossRefGoogle Academic[76]HF Dvorak

Tumori: răni care nu se vindecă – O perspectivă istorică cu accent pe rolurile fundamentale ale creșterii permeabilității vasculare și ale coagulăriiSemin. Tromb. Hemost. , 45 ( 2019 ) , p. 576 – 592

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[77]M. Orecchioni , Y. Ghosheh , AB Pramod , K. Ley

Polarizarea macrofagelor: semnături diferite ale genelor în M1(LPS+) vs. clasic și M2(LPS-) vs. macrofage activate alternativFață. Imunol. , 10 ( 2019 ) , p. 1084 Vizualizați PDF

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[78]JP Horwitz , J. Chua , RJ Curby , AJ Tomson , MA Da Rooge , BE Fisher , J. Mauricio , I. Klundt

Substraturi pentru demonstrarea citochimică a activității enzimatice. I. Unele 3-indolil- b -D-glicopiranozide substituiteJ. Med. Chim. , 7 ( 1964 ) , p. 574 – 575 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[79]JA Kiernan

Substraturi indigogenice pentru detectarea și localizarea enzimelorBiotehnologie. Histochim. , 82 ( 2007 ) , p. 73 – 103 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[80]S. Akiyama , T. Inui

Imunoterapia cancerului în clinică: 2016Clin. Oncol. , 1 ( 2016 ) , p. 1135

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[81]CH June , RS O’Connor , OU Kawalekar , S. Ghassemi , MC Milone

Imunoterapia cu celule T CAR pentru cancerul umanScience , 359 ( 2018 ) , p. 1361 – 1365 Vizualizați PDF

CrossRefGoogle Academic[82]V. Mollica , A. Rizzo , R. Montironi , L. Cheng , F. Giunchi , R. Schiavina , M. Santoni , M. Fiorentino , A. Lopez-Beltran , E. Brunocilla , G. Brandi , F. Massari

& Strategii actuale și noi abordări terapeutice pentru carcinomul urotelial metastaticCancers (Basel) , 12 ( 2020 ) , p. 1449 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[83]N. Pardi , MJ Hogan , FW Porter , D. Weissman

Vaccinurile ARNm – o nouă eră în vaccinologieDrug Discov , 17 ( 2018 ) , p. 261 – 279 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[84]L. Spadera , M. Spadera

Rolul potențial al GcMAF în suprimarea severității răspunsurilor imune induse de COVID-19: lecție învățată de la HIVMed. Hyp , 144 ( 2020 ) , articolul 110293

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[85]J. Chen , Y. Li , TS Yu , RM McKay , DK Burns , SG Kernie , LF Parada

O populație de celule restrânsă propaga creșterea glioblastomului după chimioterapieNature , 488 ( 2012 ) , p. 522 – 526 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[86]G. Driessens , B. Beck , A. Caauwe , BD Simons , C. Blanpain

Definirea modului de creștere a tumorii prin analiză clonalăNature , 488 ( 2012 ) , p. 527 – 530 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[87]AG Schepers , HJ Snippert , DE Stange , M. Van den Born , JH Van Es , M. Van de Wetering , H. Clevers

Trasarea liniei dezvăluie activitatea celulelor stem Lgr5 + în adenoamele intestinale de șoareceScience , 337 ( 2012 ) , p. 730 – 735 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[88]N. Swamy , S. Ghosh , GB Schneider , R. Ray

Factorul de activare proteină-macrofag de legare a vitaminei D exprimat de baculovirus (DBP- maf ) activează osteoclastele și legarea 25-hidroxivitamina D 3 nu influențează această activitateJ. Cell. Biochim. , 81 ( 2001 ) , p. 535 – 546

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[89]Y. Nabeshima , C. Abe , T. Kawauchi , T. Hiroi , Y. Uto , Y. Nabeshima

Metodă simplă pentru producția pe scară largă a factorului de activare a macrofagelor GcMAFSci. Rep , 10 ( 2020 ) , p. 19122 Vizualizați PDF

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[90]H. Amitani , RA Sloan , N. Sameshima , K. Yoneda , M. Amitani , A. Morinaga , Y. Uto , T. Inui , A. Inui , A. Asakawa

Dezvoltarea colostrului MAF și aplicarea sa clinicăNeuropsychiatry (Londra) , 7 ( 2017 ) , pp. 640 – 647

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[91]LR Otterbein , C. Cosio , P. Graceffa , R. Dominguez

Structuri cristaline ale proteinei care leagă vitamina D și complexul său cu actină: baza structurală a sistemului de absorbție a actineiProc. Natl. Acad. Sci. (SUA) , 99 ( 2002 ) , p. 8003 – 8008 Vizualizați PDF

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic

Un studiu randomizat de fază II privind cea mai bună îngrijire de susținere cu sau fără hipertermie și vitamina C pentru cancerul pulmonar fără celule mici, avansat, refractar, pretratat intens

Abstract

Studiul nostru anterior a indicat că tratamentul intravenos cu vitamina C (IVC) concomitent cu electrohipertermia modulată (mEHT) a fost sigur și a îmbunătățit calitatea vieții (QoL) a pacienților cu cancer pulmonar fără celule mici (NSCLC). Scopul acestui studiu a fost de a verifica în continuare eficacitatea terapiei combinate de mai sus la pacienții tratați anterior cu NSCLC refractar avansat (stadiul IIIb sau IV). Un total de 97 de pacienți au fost randomizați pentru a primi IVC și mEHT plus cea mai bună îngrijire de susținere (BSC) (n = 49 în brațul activ, primind 1 g/kg * d IVC concomitent cu mEHT, de trei ori pe săptămână pentru 25 de tratamente în total) sau BSC singur (n = 48 în brațul de control). După o urmărire mediană de 24 de luni, supraviețuirea fără progresie (PFS) și supraviețuirea globală (SG) au fost prelungite semnificativ prin terapia combinată, comparativ cu BSC în monoterapie (PFS: 3 luni vs 1,85 luni, P < 0,05; OS: 9,4 luni vs 5,6 luni, P < 0,05). QoL a fost semnificativ crescută în brațul activ, în ciuda stadiului avansat al bolii. Rata de control al bolii la 3 luni după tratament a fost de 42,9% în brațul activ și 16,7% în brațul de control (P < 0,05). În general, IVC și mEHT pot avea capacitatea de a îmbunătăți prognosticul pacienților cu NSCLC avansat.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este ga1.jpg

Abrevieri:IVC, vitamina C intravenoasă; HT, hipertermie; mEHT, electrohipertermie modulată; NSCLC, cancer pulmonar fără celule mici; PFS, supraviețuire fără progresie; OS, supraviețuire globală; QoL, calitatea vieții; TKI, inhibitori de tirozin kinaza; BSC, cea mai bună îngrijire de susținere; AUC, aria sub curbă; PR, răspuns parțial; SD, boala stabila; PD, boală progresivă; ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group; RECIST, Criterii de evaluare a răspunsului în tumorile solide; G6PD, glucoză 6-fosfat dehidrogenază; DCR, rata de control al bolii; CT, tomografie computerizată; CR, răspuns complet; QLQ-C30, Chestionar pentru calitatea vieții; CI, interval de încredere; EGFR, receptorul factorului de creștere epidermic; CEA, antigen carcinoembrionar; SCC, antigenul carcinomului cu celule scuamoase; CA15-3, antigen carbohidrat 15-3; CYFRA21-1, fragmente de citokeratină-19; IL-6, interleukină-6; CRP, proteină C-reactivă; TNF-α,

J Adv Res. 2020 iulie; 24: 175–182.Publicat online 2020 Mar 17.

 doi:  10.1016/j.jare.2020.03.004 PMCID: PMC7190757 PMID: 32368355

Junwen Ou , a, ⁎ Xinyu Zhu , a, 1 Pengfei Chen , a, 1 Yanping Du , Yimin Lu , 

Xiufan Peng , Shuang Bao ,Junhua Wang ,Xinting Zhang ,Tao Zhang , 

a și Clifford LK Pang A Informații despre autor Note despre articol Informații privind 

drepturile de autor și licență Declinare a răspunderii

Date asociate

Materiale suplimentareDeclarație de disponibilitate a datelor

Introducere

Cancerul pulmonar este cel mai frecvent tip de cancer și principala cauză de mortalitate prin cancer în China [1] , reprezentând 19,6% din toate cazurile de cancer nou diagnosticate [2] . Aproape 85% dintre cancerele pulmonare sunt cancer pulmonar fără celule mici (NSCLC), care are o rată de supraviețuire la 5 ani de 17,1%. Majoritatea pacienților diagnosticați cu NSCLC se află într-un stadiu avansat. Supraviețuirea globală (SG) a pacienților care nu reușesc să răspundă la terapiile convenționale anticancer (chimioterapie, radioterapie, terapie țintită, imunoterapie etc.) rămâne nesatisfăcătoare.

Aplicarea vitaminei C pentru bolile maligne a avut o renaștere [3] . Studiile [4] , [5] au descoperit că administrarea farmacologică intravenoasă de doze mari de vitamina C produce concentrații plasmatice de 100-1000 de ori mai mari decât cele ale nivelurilor nutriționale sănătoase și de până la 100 de ori mai mari decât aportul oral maxim tolerat [6] . Studiile clinice de fază I arată siguranța, tolerabilitatea ridicată și ameliorarea efectelor secundare ale chimioterapiei [7] , [8] . Studiile clinice au indicat eficacitatea potențială a vitaminei C intravenoase (IVC), cu o stare de performanță îmbunătățită sau progresia prelungită a bolii/timpul general în cancerele ovariane [9] și pancreatice .[10] . Sinergia sa cu chimioterapia îmbunătățește calitatea vieții (QoL) [10] .

Doze mari de vitamina C se aplică și pentru cancerul pulmonar. Scade proliferarea celulară în liniile celulare de cancer pulmonar [11] , inclusiv mecanismele de oprire a ciclului celular [12] și apoptoza [13] . Studiile clinice [9] au sugerat că o doză mare de IVC poate crește eficacitatea sau reduce efectele secundare toxice ale chimioterapiei atunci când este utilizată în sinergie cu chimioterapia. Recent, Schoenfeld [14] a prezentat un studiu de fază II al pacienților cu NSCLC în stadiu avansat (n = 14) tratați cu carboplatină IV (aria sub curbă (ASC), 6; 4 cicluri), paclitaxel IV (200 mg/m 2 )., 4 cicluri) și IVC (75 g de două ori pe săptămână, patru cicluri). Nu au fost raportate toxicități de gradul 3 sau 4 legate de vitamina C. Patru din cei 14 pacienți au prezentat un răspuns parțial (PR), 9 din 14 pacienți au prezentat o boală stabilă (SD) și unul a prezentat o boală progresivă (PD), ceea ce a indicat potențiala eficacitate a IVC în terapia NSCLC.

Hipertermia (HT) este o metodă de tratare a tumorilor la locul leziunii, care este împărțită în principal în HT locală, regională și pentru întregul corp. Este un tratament complementar al cancerului, folosit adesea în asociere cu chimioterapie sau radioterapie, crescând eficacitatea și prelungind timpul de supraviețuire [15] , [16] . Takayuki et al [17] au sugerat că HT și radioterapia au exercitat un efect sinergic în tratamentul NSCLC. Electro-hipertermia modulată (mEHT) este o metodă HT electromagnetică regională. Avantajul major al mEHT este eliberarea de energie nano-gamă, mai degrabă decât încălzirea totală a țintei [18] . Datorită eficienței sale mari [18] și sinergiei câmpului electric [19], celulele canceroase vizate absorb căldura care ridică temperatura cu 3 °C mai mare decât mediul [20] . Studiile au descoperit că mecanismul antitumoral al mEHT este următorul: inducerea apoptozei celulare, îmbunătățirea perfuziei tumorale, inhibarea angiogenezei tumorale și rezolvarea hipoxiei tumorale [18] , [20] , [21] , [22] , [23] . Datele clinice arată că mEHT a fost folosită mult timp în practica clinică pentru diferite boli maligne și are rezultate clinice pentru NSCLC [24] , [25] , [26]. mEHT poate fi utilizat singur sau în combinație cu radioterapie (RT), chimioterapie și chimioradioterapie, iar un număr tot mai mare de studii explorează combinații de mEHT și alte terapii [27] , [28] , [29] . Într-un studiu retrospectiv, 93 de pacienți cu NSCLC avansat (stadiul IIIB-IV) au fost împărțiți în grupuri HT combinate cu chimioterapie și chimioterapie, iar rezultatele au indicat că HT combinată cu chimioterapie ar putea duce la dezvoltarea unei strategii terapeutice mai bune pentru pacienții cu NSCLC avansat. cu revărsat pleural malign și reduc foarte mult efectele toxice ale chimioterapiei asupra incidenței slăbiciunii și a reacțiilor adverse gastrointestinale la pacienții cu NSCLC avansati [30]. Un studiu randomizat prospectiv multi-instituțional a observat că RT + HT a îmbunătățit PFS local în tratamentul NSCLC local avansat [31] .

În studiul nostru clinic anterior de fază I [32] , am constatat că IVC cu mEHT simultană este sigură și bine tolerată, iar aplicarea concomitentă crește semnificativ nivelul plasmatic de vitamina C. Scorurile medii pentru scala de funcționare au crescut continuu, iar valorile medii pentru simptome au scăzut treptat, ceea ce indică faptul că QoL este îmbunătățită atunci când pacienții primesc tratamentele de mai sus.

Prin urmare, am efectuat un studiu randomizat de fază II pentru a evalua efectul celei mai bune îngrijiri de susținere (BSC) cu sau fără IVC combinată cu mEHT simultan asupra răspunsului tumoral, supraviețuirii fără progresie (PFS) și OS la pacienții tratați anterior cu stadii avansate refractare. IIIb sau IV) NSCLC. Prezentăm aici rezultatele acestui studiu.

Mergi la:

Materiale și metode

Recrutarea pacientilor

Pacienții eligibili au fost adulți (≥18 ani ≤70 ani) care aveau un status de performanță Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2; care a avut un diagnostic dovedit histologic de NSCLC primar, stadiul IIIb sau IV; care nu s-au vindecat prin intervenție chirurgicală sau au prezentat PD confirmată radiografic în timpul radioterapiei anterioare și/sau patru până la șase cicluri de chimioterapie pe bază de platină (mai ales cisplatină/carboplatină în combinație cu vinblastină, etoposidă sau paclitaxel); care nu au reușit să răspundă la terapia țintită sau imunoterapie sau au fost intoleranți la cel mai recent regim de terapie anticancer; și care a prezentat cel puțin o boală măsurabilă conform criteriilor de evaluare a răspunsului în tumorile solide (RECIST) (tabelul 1).

tabelul 1

Caracteristicile de bază ale pacientului.

CaracteristiciBraț activ (n = 49)Braț de control (n = 48)
Varsta (ani)
 Median6263
 Gamă42–7243–72

Sex
 Masculin3837
 Femeie1111

Starea de performanță ECOG
 Nota 02526
 Gradul 11211
 Clasa 21211

Etapa la intrarea în studiu
 Etapa IIIB2525
 Etapa IV2423

Patologie
 Carcinom cu celule scuamoase2425
 Adenocarcinom2323
 EGFR în adenocarcinom20

EGFR în adenocarcinom
 EGFR(−)136
 EGFR(+)1017

Statutul de fumat
 Actual34
 înainte3633
 Nu1011
 Necunoscut00

Motivul eșecului ultimei terapii anticanceroase
 Refractar4543
 Intoleranta45

Deschide într-o fereastră separată

ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group.

Pacienții au fost excluși dacă prezentau deficit de G6PD sau antecedente de oxaloză prin analize de urină; au primit terapii anticancer; au fost diagnosticați cu o afecțiune comorbidă care ar afecta supraviețuirea, cum ar fi insuficiența cardiacă congestivă în stadiu terminal, angina instabilă sau infarctul miocardic în decurs de 6 săptămâni înainte de studiu; sau a avut implanturi metalice sau înlocuiri în zona de tratament sau au implantat dispozitive electronice oriunde în corp.

Toți pacienții au furnizat consimțământul informat în scris. Studiul a fost aprobat de Comitetul de etică al Spitalului Clifford afiliat la Universitatea Jinan. Toți pacienții au furnizat consimțământul informat scris în conformitate cu Buna Practică Clinică (GCP) și reglementările naționale [Nr: 2/2015-10] .

Proiectarea și tratamentul studiului

Studiul a fost un studiu clinic randomizat cu un singur centru, de fază II. Înregistrarea studiului: ClinicalTrials.gov , NCT02655913 ; data de înregistrare, 7 ianuarie 2016. Data înscrierii primului și ultimului participanți la studiu a fost 17 ianuarie 2016 și, respectiv, 17 iulie 2017, iar toți participanții au fost recrutați de Spitalul Clifford afiliat la Universitatea Jinan.

Pacienții eligibili au fost randomizați pentru a primi IVC + mEHT + BSC (brațul activ) sau BSC singur (brațul de control) (Fig. 1). BSC a inclus îngrijire multidisciplinară, documentație BSC, evaluarea simptomelor și managementul simptomelor [32] . În brațul activ, pacienții au primit IVC 1 g/kg·d de trei ori pe săptămână pentru 25 de tratamente în total. Fiecare mililitru de vitamina C injectabil a conținut 3 g de ascorbat de sodiu și apă pentru preparate injectabile, cu pH-ul ajustat la 6,5-8,0 cu bicarbonat de sodiu. Vitamina C a fost infuzată timp de 120 de minute. Am folosit metoda mEHT pentru tratamentul HT cu dispozitivul EHY2000+. Acest dispozitiv cuplat cu impedanță funcționează cu o frecvență purtătoare de 13,56 MHz modulată în amplitudine, iar principiile și practica sa sunt descrise în studiul nostru anterior [32]. Regimul de tratament al mEHT a fost de 60 min/sesiune; puterea mEHT a fost crescută treptat de la 135 W la 150 W, în funcție de toleranța reală a pacientului. Aplicatorul folosit a fost de 7,1 dm2 Intervalul de energie aplicat într-o sesiune a fost între 486 kJ și 540 kJ. Pacienții au fost plasați în decubit, iar tratamentul a acoperit plămânul complet (cerc cu diametrul de 30 cm). Temperatura zonei de tratament a fost în intervalul 40–42 °C, calculată indirect de dispozitivul de tratament. BSC se concentrează pe a ajuta pacienții să obțină ameliorarea simptomelor precum greață, durere, oboseală sau dificultăți de respirație.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este gr1.jpg

Fig. 1

Designul studiului și dispunerea pacientului: Pacienții eligibili au fost randomizați pentru a primi IVC + mEHT + cea mai bună îngrijire de susținere (brațul activ) sau cea mai bună îngrijire de susținere singur (brațul de control).

Obiectivul principal al acestui studiu a fost OS evaluat de un investigator independent. Obiectivele secundare au inclus PFS, rata de control al bolii la 3 luni (DCR) care a fost definită ca proporția de pacienți cu un răspuns complet (CR) sau PR sau SD, QoL și asocierea dintre biomarkeri și rezultatul tratamentului.

Randomizare și mascare

Am folosit o secvență aleatorie generată de computer pentru a aloca pacienții (nemascați) la BSC (brațul de control) sau IVC + mEHT + BSC (brațul activ). Metoda minimizării a fost utilizată pentru randomizare. Când a fost adăugat un nou subiect, a fost calculată neuniformitatea distribuției factorilor de influență în fiecare grup, iar apoi grupul subiectului a fost determinat cu diferite probabilități pentru a se asigura că neuniformitatea distribuției factorilor de influență a fost minimizată. Pacienții au fost stratificați în funcție de histologie (adenocarcinom sau carcinom cu celule scuamoase), starea de performanță ECOG (scor ECOG 0, 1 sau 2), mutația receptorului factorului de creștere epitelial (EGFR) în adenocarcinom, dosarele medicale ale terapiilor anticancer din ultimele 6 luni și stadiul cancerului.

Cea mai bună îngrijire de susținere

Deoarece BSC a fost brațul de control în studiul nostru clinic, am conceput un program BSC bazat pe recomandările lui Zafar [33]. Pacienții din brațul BSC au primit tratamente adecvate, evaluate de echipă, inclusiv asistente medicale, medici, psiholog și dieteticieni. Măsurile terapeutice au inclus antibiotice, analgezice și asistență dietetică în funcție de situația actuală a pacienților. Toate simptomele, metodele de îngrijire de susținere sau paliative și rezultatele au fost documentate. Simptomele au fost evaluate la momentul inițial și pe tot parcursul studiului în persoană. Evaluarea simptomelor a fost urmărită telefonic la fiecare două săptămâni. Evaluarea clinică a fost efectuată în timpul fiecărei spitalizări. Evaluarea controlului tumorii a fost evaluată prin examen radiografic la fiecare trei luni. Metodele de evaluare sunt detaliate în secțiunea de evaluare a studiului de mai jos. Managementul simptomelor s-a bazat pe liniile directoare ale National Comprehensive Cancer Network (NCCN).

Evaluări de studiu

Scanările CT îmbunătățite ale pieptului și abdomenului, RMN-ul creierului și scanările osoase au fost efectuate la momentul inițial și la fiecare 4 săptămâni în primele 12 săptămâni de la începutul studiului. Toate scanările au fost evaluate printr-o analiză radiologică centrală independentă. Măsurătorile răspunsului au fost efectuate conform RECIST 1.1. PFS a fost definită ca timpul de la debutul studiului până la progresia bolii sau decesul din orice cauză. DCR de trei luni a fost măsurat la 3 luni după terapie și definit ca procentul de subiecți cu un CR, un PR sau SD la 3 luni în raport cu toți pacienții repartizați aleatoriu. Am clasificat pacienții ca nerăspunzători atunci când au avut PD; în caz contrar, pacienții au fost clasificați ca răspuns. OS a fost definit ca timpul de la randomizare până la deces din orice cauză. S-au înregistrat evenimente adverse, iar severitatea lor a fost evaluată conform criteriilor comune de terminologie pentru evenimente adverse, versiunea 3.0. Pentru a evalua menținerea îmbunătățirii QoL, a fost folosit Chestionarul Organizației Europene pentru Cercetarea și Tratamentul Cancerului pentru Calitatea Vieții (QLQ-C30).

analize statistice

Pentru modelare și analiză au fost utilizate sistemele statistice GraphPad Prism 6 și PASS 15. Mărimea eșantionului a fost determinată pentru a se asigura că concluziile adecvate pot fi trase cu suficientă încredere. Au fost necesari cel puțin optzeci și nouă de candidați, având în vedere că un test de rang unilateral cu 45 de participanți activi și 44 de participanți de control atinge o putere de 85% la un nivel de semnificație de 0,05% pentru a detecta un raport de risc (HR) de 0,48 cu o mediană. timp de supraviețuire de 5,5 în brațul de control pentru pacienții de origine asiatică [34] . Estimările de supraviețuire au fost analizate folosind testul log-rank și metoda Kaplan-Meier. Evaluarea efectelor răspunsului pe termen scurt în două brațe a fost examinată prin χ 2test și test T. Comparațiile dintre brațele de studiu luând în considerare markerii tumorali selectați și factorii asociați imunului au fost efectuate folosind testul T și testul Wilcoxon. Statisticile descriptive au fost utilizate pentru administrarea și siguranța tratamentului.

Mergi la:

Rezultate

Caracteristicile pacientului

Între 2016 și 2017, 97 de pacienți au fost desemnați aleatoriu pentru a primi IVC + mEHT + BSC (n = 49) sau BSC singur (n = 48) (Fig. 1). Caracteristicile demografice și inițiale ale tumorii au fost comparabile între grupuri (tabelul 1). Cele mai frecvente histologii au fost adenocarcinomul și carcinomul scuamos. Două cazuri au fost carcinom adenosquamos. Exonii EGFR 19 (n = 4) și 21 (n = 6) au fost mutați în brațul activ.

Eficacitate

Durata mediană de urmărire a fost de 24 de luni. Un total de cinci pacienți au abandonat. Dintre ei, doi pacienți din brațul activ au experimentat evenimente cardiace; un pacient a suferit diaree severă. Doi pacienți au fost pierduți de urmărire în brațul de control. Analizele de eficacitate au fost efectuate într-o populație modificată cu intenție de tratare de pacienți care nu au primit alt tratament anticancer înainte de data limită (1 mai 2019). În cele din urmă, pe baza principiului intent-to-treat, au fost analizați 97 de pacienți.

Testul log-rank și graficele Kaplan-Meier ale OS și PFS au arătat diferențe foarte semnificative ( P  <0,05) între brațele active și cele de control. OS mediană a fost de 9,4 luni pentru brațul activ și 5,6 luni pentru brațul de control [HR = 0,3268; 95% CI, 0,1582–0,4105; P  < 0,0001]. Mediana PFS a fost de 3,0 luni pentru brațul activ și 1,85 luni pentru brațul de control (HR = 0,3294; ​​95% CI, 0,1222–0,3166; P  <0,0001;Fig. 2). Nici OS, nici PFS nu au fost afectate de tipul patologic de carcinom ( P  > 0,05) (masa 2).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este gr2.jpg

Fig. 2

Timpul de supraviețuire fără progresie (A) și timpul de supraviețuire global (B): diagrame Kaplan-Meier pentru supraviețuirea fără progresie și supraviețuirea globală. A. Testul log-rank pentru PFS pentru cele două comparații: brațul activ vs brațul de control [HR = 0,3294; 95% CI, 0,1222–0,3166; P  < 0,0001]. B. Testul log-rank pentru OS pentru cele două comparații: brațul activ vs brațul de control [HR = 0,3268; 95% CI, 0,1582–0,4105; P  < 0,0001].

masa 2

Efectele de răspuns pe termen scurt ale pacienților cu carcinom cu celule scuamoase și adenocarcinom din brațul activ.

ParametriiCarcinom cu celule scuamoase
(n = 24)
Adenocarcinom
(n = 23)
Valoarea *
Răspuns de 3 luni
 relatii cu publicul340,563
 SD95
 PD1214
DCR de 3 luni (PR + SD)1290,561
PFS (mediană)3 luni)2,9 (luni)0,293
OS (mediană)12,45 (luni)10,8 (luni)0,616

Deschide într-o fereastră separată

Abrevieri: PR, răspuns parțial; SD, boala stabila; PD, boală progresivă; DCR, rata de control al bolii; PFS, supraviețuire fără progresie; OS, supraviețuire generală.

* Efectele de răspuns ale pacienților cu carcinom cu celule scuamoase și adenocarcinom au fost examinate prin testul 

χ 2 și testul 

T ; 

P  < 0 0,05 indică o diferență semnificativă statistic.

Prin utilizarea criteriilor RECIST 1.1, 5 din 49 (10,2%) subiecți din brațul activ au avut PR, în timp ce nu a fost observat niciun PR în brațul de control; 16 din 49 (32,7%) subiecți din brațul activ și 8 din 48 (16,7%) subiecți din brațul de control au avut SD; și 28 din 49 (57,1%) subiecți din brațul activ și 40 din 48 (83,3%) subiecți din brațul de control au avut PD. Nu s-a observat nicio CR în ambele două brațe. DCR la 3 luni a fost de 42,9% în brațul de tratament și 16,7% în brațul de control (cote, IC 95%, P  = 0,0073) (Tabelul 3).

Tabelul 3

Evaluarea efectelor răspunsului pe termen scurt în brațul activ și brațul de control.

ParametriiBraț activ
(n = 49)
Braț de control
(n = 48)
Valoarea *
Număr de decese (%)30 (61,2)46 (95,8)<0,001

Răspuns de 3 luni
 RELATII CU PUBLICUL (%)5 (10,2)0 (0)0,004
 SD (%)16 (32,7)8 (16,7)
 PD (%)28 (57,1)40 (83,3)
DCR pe 3 luni (PR + SD) (%)21 (42,9)8 (16,7)0,0073

Deschide într-o fereastră separată

Abrevieri : PR, răspuns parțial; SD, boala stabila; PD, boală progresivă; DCR, rata de control al bolii.

* Efectele de răspuns în brațul activ și brațul de control au fost examinate prin testul 

χ 2 și testul 

T ; 

P  < 0 0,05 indică o diferență semnificativă statistic.

Nu au existat diferențe semnificative în DCR, PFS sau OS la 3 luni între adenocarcinom și carcinomul cu celule scuamoase (masa 2) sau între subiecții EGFR(+) și EGFR(–) (Tabelul 4).

Tabelul 4

Efectele de răspuns pe termen scurt ale pacienților cu EGFR(+) și EGFR(-) din brațul activ.

EGFR în adenocarcinomEGFR(+)
(n = 10)
EGFR(−)
n = 13
Valoarea *
19 (+)
(n = 4)
21 (+)
(n = 6)
Răspuns de 3 luni
 relatii cu publicul3000,100
 SD123
 PD0410
DCR de 3 luni (PR + SD)630,072
PFS (mediană)3 luni)2,9 (luni)0,805
OS (mediană)21,8 (luni)7,8 (luni)0,253

Deschide într-o fereastră separată

Abrevieri: PR, răspuns parțial; SD, boala stabila; PD, boală progresivă; DCR, rata de control al bolii; PFS, supraviețuire fără progresie; OS, supraviețuire generală.

* Efectele de răspuns ale pacienților EGFR(+) și EGFR(-) din brațul activ au fost examinate prin testul 

χ 2 și testul 

T ; 

P  < 0 0,05 indică o diferență semnificativă statistic.

Niciunul dintre pacienți nu a mai primit chimioterapie, radioterapie, terapie țintită sau imunoterapie. Cu toate acestea, în brațul activ, patru pacienți au primit un total de 50 de tratamente de urmărire IVC + mEHT, iar trei pacienți au primit un total de 25 de tratamente de urmărire (o dată pe săptămână).

Efecte adverse și toxicitate

Efectele adverse generale ale IVC și mEHT au fost marginale. Setea a fost simptomul major în timpul tuturor tratamentelor. Efectele adverse au fost măsurate la 22/49 (44,9%) dintre subiecții din brațul activ. Simptomele au dispărut la încheierea tratamentelor, cu excepția unui pacient care a prezentat diaree severă ( Tabelul S1 ). Acest pacient a fost retras din studiu în etapa în care a încheiat al doilea tratament combinat. Toxicitate acută nu a fost observată la alți pacienți în nicio etapă a tratamentului. Nu au fost înregistrate diferențe semnificative în hemoleucograma sau profilurile biochimice și hematologice înainte și după tratament.

Calitatea vieții

Scorurile QLQ-C30 au fost înregistrate pe parcursul întregului ciclu al studiului. Scorurile medii pentru scalele de funcționare au crescut continuu, astfel încât QoL sa îmbunătățit (Tabelul 5).

Tabelul 5

Subscala funcției și parametrii psihometrici.

ParametriiTratament prealabilDupa tratamentValoarea *Valoarea P (activ vs control) #
Media ± SDMedia ± SDÎnainte vs PostînaintePost
Fizic
 Braț activ77,69 ± 16,7085,71 ± 15,39<0,00010,0533<0,0001
 Braț de control74,44 ± 13,2159,93 ± 15,35<0,0001

Rol
 Braț activ72,79 ± 24,7073,54 ± 24,310,50000,81190,6919
 Braț de control71,67 ± 23,4371,39 ± 23,81>0,9999

Emoţional
 Braț activ84,01 ± 20,3388,61 ± 15,750,26330,4408<0,0001
 Braț de control83,68 ± 17,3668,86 ± 19,20<0,0001

Cognitiv
 Braț activ85,03 ± 18,4085,03 ± 19,02>0,99990,18620,1026
 Braț de control81,25 ± 18,0780,55 ± 17,970,5000

Social
 Braț activ77,89 ± 22,1578,43 ± 21,070,75000,24520,3953
 Braț de control82,99 ± 19,9081,94 ± 19,700,5000

Global
 Braț activ46,25 ± 20,8574,76 ± 20,11<0,00010,0635<0,0001
 Braț de control52,77 ± 22,1240,49 ± 22,77<0,0001

Oboseală
 Braț activ46,48 ± 17,5220,63 ± 18,14<0,00010,0770<0,0001
 Braț de control39,93 ± 20,5961,34 ± 25,32<0,0001

Greață/vărsături
 Braț activ24,83 ± 22,0811,56 ± 26,180,00080,1460<0,0001
 Braț de control18,63 ± 20,2631,94 ± 28,940,0007

Durere
 Braț activ31,18 ± 21,2125,51 ± 27,450,02050,4413<0,0001
 Braț de control28,82 ± 20,8447,45 ± 24,55<0,0001

Dispneea
 Braț activ38,09 ± 23,5727,21 ± 22,23<0,00010,4542<0,0001
 Braț de control34,03 ± 23,3150,23 ± 26,610,0003

Insomnie
 Braț activ35,37 ± 37,5230,61 ± 30,300,27810,20680,0772
 Braț de control23,84 ± 26,4343,75 ± 33,09<0,0001

Pierderea poftei de mâncare
 Braț activ29,93 ± 24,7610,20 ± 20,64<0,00010,4090<0,0001
 Braț de control25.00 ± 24.3139,58 ± 26,32<0,0001

Constipație
 Braț activ23,81 ± 26,354,761 ± 11,78<0,00010,1395<0,0001
 Braț de control17,36 ± 27,5026,16 ± 31,380,0097

Diaree
 Braț activ8,843 ± 20,1612,92 ± 24,360,32830,77530,3014
 Braț de control7,870 ± 19,717,870 ± 19,710,0112

Probleme financiare
 Braț activ40,14 ± 35,9921,09 ± 20,06<0,00010,7496<0,0001
 Braț de control38,19 ± 30,7456,94 ± 27,47<0,0001

Deschide într-o fereastră separată

* Testul # T a fost utilizat când datele celor două grupuri se potrivesc cu distribuția normală, iar 

testul Wilcoxon a fost utilizat când datele nu se conformau distribuției normale; 

P  < 0 0,05 indică o diferență semnificativă statistic.

În comparație, diferențele de îmbunătățire fizică, emoțională și globală după 9 săptămâni de terapie între brațele de control și cele active au fost semnificative. Parametrii psihometrici (simptomele) au scăzut treptat în brațul activ al studiului, în ciuda NSCLC avansat și a perioadei scurte (nouă săptămâni) de studiu. Simptomele din brațul de control au devenit mai puternice cu timpul. Oboseala, greața, durerea, dispneea, pierderea poftei de mâncare și constipația au fost scăzute semnificativ între grupurile după tratament (negativ, corespunzând unei scăderi a simptomelor). Rețineți că nu a fost observată nicio diferență semnificativă între grupuri înainte de tratament.

Analiza biomarkerului

Nu au fost observate diferențe semnificative în markerii tumorali, cum ar fi CEA, SCC, CA15-3 și CYFRA21-1, înainte și după tratament sau între brațele de tratament și de control ( Tabelul S2 ).

Markeri de inflamație

Evaluarea statistică arată unele modificări semnificative ale factorilor imunitari inflamatori. Comparația completă a brațelor între ele arată mai multă semnificație decât schimbările din grupurile individuale. IL-6 nu a fost diferită în cele două brațe înainte de tratament ( P  = 0,9413), dar a diferit semnificativ după terapie ( P  = 0,0033) și a fost mai mică în brațul activ (Tabelul 6). Diferența a provenit din terapia brațului activ ( P  = 0,0046), în timp ce valoarea în brațul de control a fost aproape constantă ( P  = 0,1317) (Tabelul 6). Același lucru a fost observat și pentru proteina C reactivă (CRP); înainte de terapie, cele două brațe erau egale ( P  = 0,7835), dar după terapie, acestea au fost semnificativ diferite ( P  = 0,0205) (Tabelul 6). Valoarea din brațul de control a fost, de asemenea, neschimbată ( P  = 0,0729). TNF-α nu s-a schimbat semnificativ între evaluările înainte și după tratament sau între brațele studiului după terapie (Tabelul 6).

Tabelul 6

Markeri de inflamație în brațul activ și brațul de control.

Tratament prealabilDupa tratamentValoarea *Valoarea P (activ vs control) #
Media ± SDMedia ± SDÎnainte vs PostînaintePost
IL-6
 Braț activ9,962 ± 6,4086,674 ± 4,5360,00460,94130,0033
 Braț de control10,03 ± 6,50610,08 ± 6,4360,1317

CRP
 Braț activ24,42 ± 28,4514,43 ± 24,700,01340,78350,0205
 Braț de control24,99 ± 28,6825,30 ± 29,210,0729

TNF-a
 Braț activ10,68 ± 23,388,777 ± 7,7710,49300,71800,6782
 Braț de control8,827 ± 10,358,963 ± 10,340,1012

Deschide într-o fereastră separată

* Testul # T a fost utilizat când datele celor două grupuri se potrivesc cu distribuția normală, iar 

testul Wilcoxon a fost utilizat când datele nu se conformau distribuției normale; 

P  < 0,05 indică o diferență semnificativă statistic.

Mergi la:

Discuţie

IVC și mEHT sunt utilizate pe scară largă de către practicienii de cancer integrativ de mulți ani. Din cunoștințele noastre, nu au fost raportate studii privind mEHT combinat cu doze mari de vitamina C în tratamentul tumorilor. Studiul nostru clinic de fază I a demonstrat că mEHT a îmbunătățit semnificativ calitatea de vie a pacienților cu NSCLC, cu mai puține efecte secundare [32] .

Acest studiu arată că PFS și OS în brațul activ au fost îmbunătățite semnificativ în comparație cu cele din brațul de control. DCR total la 3 luni a fost de 42,9% cu terapia combinată, ceea ce a fost semnificativ mai mare decât cel cu BSC singur (16,7%), ceea ce indică faptul că terapia noastră activă cu IVC + mEHT poate fi o opțiune pentru pacienții cu NSCLC avansati.

Motivele pentru care există un beneficiu semnificativ de supraviețuire sunt neclare și bănuim două posibile explicații. Prima posibilitate este că aplicarea concomitentă a mEHT cu IVC crește semnificativ concentrația plasmatică a vitaminei C în comparație cu cea din aplicarea unică sau neconcomitentă a tratamentelor, ceea ce a fost dovedit de studiul nostru clinic de fază I [32] . Studiile anterioare [12] , [35] au demonstrat că vitamina C în concentrații farmacologice a generat H 2 O 2 , care a afectat selectiv liniile de celule canceroase, dar nu și celulele normale. Nivelul crescut de VitC poate genera o concentrație mare de H 2 O 2, care poate reacționa cu rezervele crescute de fier labil din celulele canceroase pentru a media chimia Fenton și a provoca leziuni oxidative ale ADN-ului celular, proteinelor și lipidelor, ducând la o criză energetică și moarte celulară [14] . Saitoh și colab. au descoperit că vitamina C combinată cu HT a inhibat creșterea celulelor tumorale ascitice Ehrlich (EAT) prin oprirea G2/M și inducerea apoptozei prin generarea de H 2 O 2 la concentrații mai mici de vitamina C, dar aceeași concentrație de vitamina C singură nu a făcut-o. nu exercită efectul carcinostatic [36] . Rezultatele arată că combinația de vitamina C și HT poate induce efecte carcinostatice sinergice. HT convențională induce adesea necroză masivă, în timp ce mEHT poate evita acest rezultat prin încălzirea sa nanoscopică extrem de selectivă[19] . Un studiu a indicat că mEHT a produs o rată de apoptoză mult mai mare prin depunerea selectivă a energiei pe membrana celulară, în comparație cu hipertermia de cuplare capacitivă convențională [21] . Bănuim că concentrația de VitC este crescută semnificativ de mEHT, care este cheia pentru atacarea celulelor canceroase.

Cu toate acestea, în brațul activ, nu am găsit diferențe în DCR, PFS sau OS la 3 luni între adenocarcinom și carcinom cu celule scuamoase sau între subiecții EGFR(+) și EGFR(-). Trebuie abordate mecanismele, ceea ce se poate datora dimensiunii reduse a eșantionului fiecărui grup după stratificare.

A doua posibilitate este că IVC + mEHT poate modula micromediul inflamator al cancerului. Citokina IL-6 este puntea care leagă celulele canceroase de mediul inflamator [37] . Studiile clinice au indicat că o concentrație crescută de IL-6 este strâns asociată cu creșterea dimensiunii tumorii și prognostic prost la pacienții care suferă de NSCLC [38] , [39] , deci poate fi o țintă potențială în terapia cancerului. Inflamația cancerului este însoțită de angiogeneză și un micromediu inflamator, care este, de asemenea, un marker de prognostic independent al rezultatului clinic slab la pacienții cu NSCLC [38] , [39] . Welc și colab. au detectat nivelul IL-6 reglat în sus de HT într-un model animal [40]. În timp ce unele studii au indicat tratamentul cu vitamina C, sinteza atenuată a IL-6 [41] , [42] . În acest studiu, am constatat că nivelul IL-6 a scăzut semnificativ după 25 de tratamente în brațul activ și a fost semnificativ mai mic decât cel din brațul de control.

Marsik [43] a indicat că candidații cu un nivel crescut de CRP au o creștere de 28 de ori a riscului de deces legat de cancer. Studiul nostru a arătat că nivelul CRP a scăzut semnificativ după 25 de tratamente, în comparație cu brațul de control. Acest lucru este similar cu rezultatul observat de Mikirova [44] , care a descoperit că IVC poate suprima inflamația, așa cum este indicat de nivelurile reduse de CRP.

Între timp, IVC + mEHT ar putea crește semnificativ scalele funcționale și ar putea scădea semnificativ scalele simptomelor, astfel încât QoL sa îmbunătățit la acești pacienți cu NSCLC avansati. La brațul activ au fost observate doar simptome adverse ușoare, cum ar fi sete, oboseală și diaree. Simptomele (cu excepția unui pacient cu diaree) au dispărut la terminarea tratamentelor.

În plus, 7 pacienți din brațul activ s-au simțit mai bine când au terminat 25 de tratamente și au venit spontan la centrul nostru pentru a primi încă 25 până la 50 de tratamente de urmărire (o dată pe săptămână). Am observat că 4 dintre ei (2 au primit 25 de tratamente de urmărire și 2 au primit 50 de tratamente de urmărire) au avut o tendință de supraviețuire mai lungă (OS: 38, 38, 37 și 32 de luni) decât alți candidați.

Mergi la:

Concluzie

În general, IVC s-a dovedit a fi sigură și poate produce diferite efecte benefice la aproape toate tipurile de pacienți cu cancer singur și în combinație cu chimioterapiile. Din cunoștințele noastre, acesta este primul studiu care evaluează eficacitatea IVC + mEHT pentru pacienții tratați anterior cu NSCLC refractar avansat (stadiul IIIb sau IV) care au primit tratament BSC. În rezumat, IVC + mEHT este bine tolerat, îmbunătățește semnificativ QoL, prelungește PFS și OS și moderează inflamația asociată cancerului, deci este un tratament fezabil în NSCLC avansat.

Mergi la:

Declarație de interese concurente

Autorii declară că nu au interese financiare concurente cunoscute sau relații personale care ar fi putut părea să influențeze munca raportată în această lucrare.

Mergi la:

Mulțumiri

Autorii le mulțumesc sincer pacienților și anchetatorilor.

Studiul a fost finanțat cu fonduri instituționale de la Clifford LK Pang Funding, China [Numărul grantului: 2016-01] și Proiectul major medical și de sănătate al Departamentului de Știință, Tehnologie, Industrie, Comerț și Biroul Informațional din Panyu din Guangzhou [Grantul număr: 2018-Z04-05].

Consimțământ pentru publicare

Nu se aplică.

Disponibilitatea datelor și materialelor

Seturile de date utilizate și/sau analizate în timpul studiului curent sunt disponibile de la autorul corespunzător, la cerere rezonabilă.

Mergi la:

Note de subsol

Peer Review sub responsabilitatea Universității din Cairo.

Anexa A Date suplimentare la acest articol pot fi găsite online la https://doi.org/10.1016/j.jare.2020.03.004 .

Mergi la:

Anexa A. Material suplimentar

Următoarele sunt datele suplimentare la acest articol:

Date suplimentare 1:

Click aici pentru a vizualiza. (1,2 milioane, document)

Mergi la:

Referințe

1. 

Chen W., Zheng R., Baade PD, Zhang S., Zeng H., Bray F. Statistici despre cancer în China 2015. CA Cancer J Clin. 2016; 66 (2):115–132. [ PubMed ] [ Google Scholar ]2. 

Chen W., Zheng R., Zeng H., Zhang S. Epidemiologia cancerului pulmonar în China. Cancer toracic. 2015; 6 (2):209–215. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]3. 

Shenoy N., Creagan E., Witzig T., Levine M. Acid ascorbic în tratamentul cancerului: lăsați phoenixul să zboare. Celula canceroasă. 2018; 34 (5):700–706. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]4. 

Welsh JL, Wagner BA, van’t Erve TJ, Zehr PS, Berg DJ, Halfdanarson TR Ascorbat farmacologic cu gemcitabină pentru controlul cancerului pancreatic metastatic și nodul-pozitiv (PACMAN): rezultate dintr-un studiu clinic de fază I. Cancer Chemother Pharmacol. 2013; 71 (3):765–775. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]5. 

Levine M., Wang Y., Padayatty SJ, Morrow J. O nouă doză alimentară recomandată de vitamina C pentru femeile tinere sănătoase. Proc Natl Acad Sci US A. 2001; 98 (17):9842–9846. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]6. 

Creagan ET, Moertel CG, O’Fallon JR, Schutt AJ, O’Connell MJ, Rubin J. Eșecul terapiei cu doze mari de vitamina C (acid ascorbic) pentru a beneficia de pacienții cu cancer avansat. Un proces controlat. N Engl J Med. 1979; 301 (13):687–690. [ PubMed ] [ Google Scholar ]7. 

Stephenson CM, Levin RD, Spector T., Lis CG Studiu clinic de fază I pentru a evalua siguranța, tolerabilitatea și farmacocinetica acidului ascorbic intravenos cu doze mari la pacienții cu cancer avansat. Cancer Chemother Pharmacol. 2013; 72 (1):139–146. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]8. 

Riordan HD, Casciari JJ, Gonzalez MJ, Riodan NH, Miranda-Massari JR, Taylor P. A pilot clinical study of continuous intravenous ascorbat in terminal cancer patients. PR Health Sci J. 2005; 24 (4):269–276. [ PubMed ] [ Google Scholar ]9. 

Ma Y., Chapman J., Levine M., Polireddy K., Drisko J., Chen Q. Doze mari de ascorbat parenteral a crescut chemosensibilitatea cancerului ovarian și toxicitatea redusă a chimioterapiei. Sci Transl Med. 2014; 6 (222):222ra18. [ PubMed ] [ Google Scholar ]10. 

Vollbracht C., Schneider B., Leendert V., Weiss G., Auerbach L., Beuth J. Administrarea intravenoasă a vitaminei C îmbunătățește calitatea vieții la pacienții cu cancer de sân în timpul chimio-/radioterapiei și îngrijirii postoperatorii: rezultate ale unei retrospective, studiu de cohortă epidemiologic multicentric în Germania. Vivo. 2011; 25 (6):983–990. [ PubMed ] [ Google Scholar ]11. 

Chen Q., Espey MG, Sun AY, Pooput C., Kirk KL, Krishna MC Dozele farmacologice de ascorbat acționează ca un prooxidant și scad creșterea xenogrefelor tumorale agresive la șoareci. Proc Natl Acad Sci US A. 2008; 105 (32):11105–11109. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]12. 

Chen Q., Espey MG, Krishna MC, Mitchell JB, Corpe CP, Buettner GR Concentrațiile farmacologice de acid ascorbic ucid selectiv celulele canceroase: acțiune ca pro-medicament pentru a furniza peroxid de hidrogen în țesuturi. Proc Natl Acad Sci US A. 2005; 102 (38):13604–13609. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]13. 

Carosio R., Zuccari G., Orienti I., Mangraviti S., Montaldo PG Ascorbatul de sodiu induce apoptoza în liniile celulare de neuroblastom prin interferarea cu absorbția fierului. Mol Cancer. 2007; 6:55 . [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]14. 

Schoenfeld JD, Sibenaller ZA, Mapuskar KA, Wagner BA, Cramer-Morales KL, Furqan M. O 2 (-) și H 2 O  perturbarea mediată a metabolismului Fe determină susceptibilitatea diferențială a celulelor canceroase NSCLC și GBM la farmacologic ascorbat. Celula canceroasă. 2017; 32 (2): 268. [ PubMed ] [ Google Scholar ]15. 

Soares PI, Ferreira IM, Igreja RA, Novo CM, Borges JP Aplicarea hipertermiei pentru tratamentul cancerului: revizuire recentă a brevetelor. Recent Pat Anticancer Drug Discov. 2012; 7 (1):64–73. [ PubMed ] [ Google Scholar ]16. 

Cheng Y., Weng S., Yu L., Zhu N., Yang M., Yuan Y. Rolul hipertermiei în tratamentul multidisciplinar al tumorilor maligne. Integr Cancer Ther. 2019; 18 1534735419876345. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]17. 

Ohguri T., Imada H., Yahara K., Moon SD, Yamaguchi S., Yatera K. Re-iradiere plus hipertermie regională pentru cancerul pulmonar cu celule non-mici recurente: o modalitate potențială pentru inducerea supraviețuirii pe termen lung la anumite pacientii. Cancer de plamani. 2012; 77 (1):140–145. [ PubMed ] [ Google Scholar ]18. 

Szasz AM, Minnaar CA, Szentmártoni G., Szigeti GP, Dank M. Revizuirea dovezilor clinice ale metodei electro-hipertermiei modulate (mEHT): o actualizare pentru oncologul practicant. Front Oncol. 2019; 9 :1012. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]19. 

Andocs G., Renner H., Balogh L., Fonyad L., Jakab C., Szasz A. Sinergia puternică a căldurii și câmpului electromagnetic modulat în uciderea celulelor tumorale. Strahlenther Onkol. 2009; 185 :120–126. [ PubMed ] [ Google Scholar ]20. 

Andocs G., Rehman MU, Zhao QL, Papp E., Kondo T., Szasz A. Nanoheating fără nanoparticule artificiale partea II. Suport experimental al conceptului de nanoîncălzire a metodei electro-hipertermiei modulate, folosind modelul de suspensie celulară U937. Biol Med (Aligarh) 2015; 7 :1–9. [ Google Scholar ]21. 

Yang KL, Huang CC, Chi MS, Chiang HC, Wang YS, Hsia CC Comparație in vitro a hipertermiei convenționale și electro-hipertermiei modulate. Oncotarget. 2016; 7 (51):84082–84092. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]22. 

Lee SY, Kim JH, Han YH, Cho DH Efectul electro-hipertermiei modulate asupra temperaturii și fluxului sanguin în carcinomul de col uterin uman. Int J Hipertermie. 2018; 34 (7):953–960. [ PubMed ] [ Google Scholar ]23. 

Vancsik T., Kovago C., Kiss E., Papp E., Forika G., Benyo Z. Electro-hipertermia modulată indusă distrugerea tumorii loco-regionale și sistemice în alogrefele de cancer colorectal. J Cancer. 2018; 9 (1):41–53. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]24. 

Yeo SG Radioterapia definitivă cu oncotermie concomitentă pentru cancerul pulmonar fără celule mici în stadiul IIIB: raport de caz. Exp Ther Med. 2015; 10 (2):769–772. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]25. 

Rubovszky G., Nagy T., Godeny M., Szasz A., Lang I. Tratamentul de succes al metastazei osoase solitare a cancerului pulmonar cu celule non-mici cu bevacizumab și hipertermie. Pathol Oncol Res. 2013; 19 (1):119–122. [ PubMed ] [ Google Scholar ]26. 

Szasz A. Starea actuală a terapiei cu oncotermie pentru cancerul pulmonar. Korean J Thorac Cardiovasc Surg. 2014; 47 (2):77–93. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]27. 

Ariyafar T., Mahdavi SR, Geraily G., Fadavi P., Farhood B., Najafi M. Evaluarea eficacității radioterapiei combinate și hipertermiei sau a răspunsului la tratament al pacienților cu metastaze osoase dureroase: un studiu clinic de fază 2. J Therm Biol. 2019; 84 :129–135. [ PubMed ] [ Google Scholar ]28. 

Issels RD, Lindner LH, Verweij J., Wessalowski R., Reichardt P., Wust P. Efectul chimioterapiei neoadjuvante plus hipertermie regională asupra rezultatelor pe termen lung în rândul pacienților cu sarcom localizat de țesut moale cu risc ridicat: EORTC 62961- Studiu clinic randomizat ESHO 95. JAMA Oncol. 2018; 4 (4):483–492. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]29. 

Wittlinger M., Rödel CM, Weiss C., Krause SF, Kühn R., Fietkau R. Tratamentul quadrimodal al cancerului de vezică urinară T1 și T2 cu risc ridicat: rezecția tumorii transuretrale urmată de radiochimioterapie concomitentă și hipertermie profundă regională. Radiother Oncol. 2009; 93 (2):358–363. [ PubMed ] [ Google Scholar ]30. 

Yang WH, Xie J., Lai ZY, Yang MD, Zhang GH, Li Y. Hipertermia profundă cu radiofrecvență combinată cu chimioterapie în tratamentul cancerului pulmonar cu celule non-mici avansate. Chin Med J (Engl) 2019; 132 (8):922–927. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]31. 

Mitsumori M., Zeng ZF, Oliynychenko P., Park JH, Choi IB, Tatsuzaki H. Hipertermia regională combinată cu radioterapie pentru cancerele pulmonare fără celule mici la nivel local avansat: un studiu prospectiv randomizat multi-instituțional al Agenției Internaționale pentru Energie Atomică . Int J Clin Onco. 2007; 12 (3):192–198. [ PubMed ] [ Google Scholar ]32. 

Ou J., Zhu X., Lu Y., Zhao C., Zhang H., Wang X. Siguranța și farmacocinetica sinergiei acidului ascorbic intravenos cu doze mari cu electrohipertermie modulată la pacienții chinezi cu stadiul III-IV non-mic cancer pulmonar cu celule. Eur J Pharm Sci. 2017; 109 :412–418. [ PubMed ] [ Google Scholar ]33. 

Zafar SY, Currow DC, Cherny N., Strasser F., Fowler R., Abernethy AP Standarde bazate pe consens pentru cea mai bună îngrijire de susținere în studiile clinice în cancerul avansat. Lancet Oncol. 2012; 13 (2):e77–e82. [ PubMed ] [ Google Scholar ]34. 

Thatcher N., Chang A., Parikh P., Pereira JR, Ciuleanu T., Von Pawel J. Gefitinib plus cea mai bună îngrijire de susținere la pacienții tratați anterior cu cancer pulmonar non-small-cell avansat refractar: ​​rezultate dintr-un studiu randomizat, studiu multicentric, controlat cu placebo (Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer) Lancet. 2005; 366 (9496):1527–1537. [ PubMed ] [ Google Scholar ]35. 

Chen Q., Espey MG, Sun AY, Lee JH, Krishna MC, Shacter E. Ascorbatul în concentrații farmacologice generează selectiv radical ascorbat și peroxid de hidrogen în lichidul extracelular in vivo. Proc Natl Acad Sci US A. 2007; 104 (21):8749–8754. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]36. 

Saitoh Y., Yoshimoto T., Kato S., Miwa N. Efectele carcinostatice sinergice ale acidului ascorbic și hipertermiei asupra celulei tumorale ascitice Ehrlich. Exp Oncol. 2015; 37 (2):94–99. [ PubMed ] [ Google Scholar ]37. 

Modelele de citokine Lippitz BE la pacienții cu cancer: o revizuire sistematică. Lancet Oncol. 2013; 14 (6):e218–e228. [ PubMed ] [ Google Scholar ]38. 

Silva EM, Mariano VS, Pastrez PRA, Pinto MC, Castro AG, Syrjanen KJ IL-6 sistemic ridicat este asociat cu un prognostic mai rău la pacienții cu cancer pulmonar fără celule mici. Plus unu. 2017; 12 (7):e0181125. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]39. 

Tang H., Bai Y., Pan G., Wang X., Wei Y., Yang Z. Interleukina-6 și factorul de creștere asemănător insulinei-1 promovează sinergic progresia NSCLC. Autoimunitate. 2018; 51 (8):399–407. [ PubMed ] [ Google Scholar ]40. 

Welc SS, Phillips NA, Oca-Cossio J., Wallet SM, Chen DL, Clanton TL Hipertermia crește interleukina-6 în mușchiul scheletic al șoarecelui. Am J Physiol Cell Physiol. 2012; 303 (4): C455–C466. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]41. 

Chen Y., Luo G., Yuan J., Wang Y., Yang X., Wang X. Vitamina C atenuează stresul oxidativ și factorul de necroză tumorală-alfa în pneumonia severă dobândită în comunitate și macrofagele induse de LPS. Mediatori Inflamm. 2014; 2014 :426740. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]42. 

Portugalia CC, Socodato R., Canedo T., Silva CM, Martins T., Coreixas VS Caveolin-1-internalizarea mediată de transportor de vitamina C SVCT2 în microglia declanșează un fenotip inflamator. Sci. Semnal. 2017; 10 (472) pii: eaal2005. [ PubMed ] [ Google Scholar ]43. 

Marsik C., Kazemi-Shirazi L., Schickbauer T., Winkler S., Joukhadar C., proteina C reactivă Wagner OF și mortalitatea de toate cauzele într-o cohortă mare de spitale. Clin Chem. 2008; 54 (2):343–349. [ PubMed ] [ Google Scholar ]44. 

Mikirova N., Casciari J., Rogers A., Taylor P. Efectul vitaminei C intravenoase cu doze mari asupra inflamației la pacienții cu cancer. J Transl Med. 2012; 10 :189. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

Un studiu randomizat de fază II privind cea mai bună îngrijire de susținere cu sau fără hipertermie și vitamina C pentru cancerul pulmonar fără celule mici, avansat, refractar, pretratat intens

Abstract

Studiul nostru anterior a indicat că tratamentul intravenos cu vitamina C (IVC) concomitent cu electrohipertermia modulată (mEHT) a fost sigur și a îmbunătățit calitatea vieții (QoL) a pacienților cu cancer pulmonar fără celule mici (NSCLC). Scopul acestui studiu a fost de a verifica în continuare eficacitatea terapiei combinate de mai sus la pacienții tratați anterior cu NSCLC refractar avansat (stadiul IIIb sau IV). Un total de 97 de pacienți au fost randomizați pentru a primi IVC și mEHT plus cea mai bună îngrijire de susținere (BSC) (n = 49 în brațul activ, primind 1 g/kg * d IVC concomitent cu mEHT, de trei ori pe săptămână pentru 25 de tratamente în total) sau BSC singur (n = 48 în brațul de control). După o urmărire mediană de 24 de luni, supraviețuirea fără progresie (PFS) și supraviețuirea globală (SG) au fost prelungite semnificativ prin terapia combinată, comparativ cu BSC în monoterapie (PFS: 3 luni vs 1,85 luni, P < 0,05; OS: 9,4 luni vs 5,6 luni, P < 0,05). QoL a fost semnificativ crescută în brațul activ, în ciuda stadiului avansat al bolii. Rata de control al bolii la 3 luni după tratament a fost de 42,9% în brațul activ și 16,7% în brațul de control (P < 0,05). În general, IVC și mEHT pot avea capacitatea de a îmbunătăți prognosticul pacienților cu NSCLC avansat.

Abstract grafic

Junwen Ou aXinyu Zhu a 1Pengfei Chen a 1Yanping Du aYimin Lu bXiufan Peng aShuang Bao aJunhua Wang bXinting Zhang aTao Zhang aClifford LK Pang a

https://doi.org/10.1016/j.jare.2020.03.004

Obțineți drepturi și conținut

Sub o licență Creative Commons Acces deschis

Abrevieri

IVC

vitamina C intravenoasă

HT

hipertermie

mEHT

electrohipertermie modulată

NSCLC

cancer pulmonar non-celule mici

PFS

supraviețuire fără progresie

OS

supraviețuirea generală

QoL

calitatea vieții

TKI-uri

inhibitori ai tirozin kinazei

BSC

cea mai bună îngrijire de susținere

AUC

zona de sub curbă

relatii cu publicul

răspuns parțial

SD

boala stabila

PD

boala progresiva

ECOG

Grupul Cooperativ de Oncologie de Est

RECISTĂ

Criterii de evaluare a răspunsului în tumorile solide

G6PD

glucoză 6-fosfat dehidrogenază

DCR

rata de control al bolii

CT

tomografie computerizata

CR

răspuns complet

QLQ-C30

Chestionar pentru calitatea vieții

CI

interval de încredere

EGFR

receptorul factorului de creștere epidermic

CEA

antigen carcinoembrionar

SCC

antigenul carcinomului cu celule scuamoase

CA15-3

antigen carbohidrat 15-3

CYFRA21-1

fragmente de citocheratină-19

IL-6

interleukina-6

CRP

proteina C-reactiva

TNF-a

Factorul de necroză tumorală-α

Introducere

Cancerul pulmonar este cel mai frecvent tip de cancer și principala cauză de mortalitate prin cancer în China [1] , reprezentând 19,6% din toate cazurile de cancer nou diagnosticate [2] . Aproape 85% dintre cancerele pulmonare sunt cancer pulmonar fără celule mici (NSCLC), care are o rată de supraviețuire la 5 ani de 17,1%. Majoritatea pacienților diagnosticați cu NSCLC se află într-un stadiu avansat. Supraviețuirea globală (SG) a pacienților care nu răspund la terapiile convenționale anticancer (chimioterapie, radioterapie , terapie țintită, imunoterapie etc.) rămâne nesatisfăcătoare.

Aplicarea vitaminei C pentru bolile maligne a avut o renaștere [3] . Studiile [4] , [5] au descoperit că administrarea farmacologică intravenoasă de doze mari de vitamina C produce concentrații plasmatice de 100-1000 de ori mai mari decât cele ale nivelurilor nutriționale sănătoase și de până la 100 de ori mai mari decât aportul oral maxim tolerat [6] . Studiile clinice de fază I arată siguranța, tolerabilitatea ridicată și ameliorarea efectelor secundare ale chimioterapiei [7] , [8] . Studiile clinice au indicat potențiala eficacitate a vitaminei C intravenoase (IVC), cu o stare de performanță îmbunătățită sau o progresie prelungită a bolii/timpul general la nivelul ovarian [9]și cancerele pancreatice [10] . Sinergia sa cu chimioterapia îmbunătățește calitatea vieții (QoL) [10] .

Doze mari de vitamina C se aplică și pentru cancerul pulmonar. Scade proliferarea celulară în liniile celulare de cancer pulmonar [11] , inclusiv mecanismele de oprire a ciclului celular [12] și apoptoza [13] . Studiile clinice [9] au sugerat că o doză mare de IVC poate crește eficacitatea sau reduce efectele secundare toxice ale chimioterapiei atunci când este utilizată în sinergie cu chimioterapia. Recent, Schoenfeld [14] a prezentat un studiu de fază II al pacienților cu NSCLC în stadiu avansat (n = 14) tratați cu carboplatină IV (aria sub curbă (ASC), 6; 4 cicluri), paclitaxel IV (200 mg/m 2 )., 4 cicluri) și IVC (75 g de două ori pe săptămână, patru cicluri). Nu au fost raportate toxicități de gradul 3 sau 4 legate de vitamina C. Patru din cei 14 pacienți au prezentat un răspuns parțial (PR), 9 din 14 pacienți au prezentat o boală stabilă (SD) și unul a prezentat o boală progresivă (PD), ceea ce a indicat potențiala eficacitate a IVC în terapia NSCLC.

Hipertermia (HT) este o metodă de tratare a tumorilor la locul leziunii, care este împărțită în principal în HT locală, regională și pentru întregul corp. Este un tratament complementar al cancerului, folosit adesea în asociere cu chimioterapie sau radioterapie, crescând eficacitatea și prelungind timpul de supraviețuire [15] , [16] . Takayuki et al [17] au sugerat că HT și radioterapia au exercitat un efect sinergic în tratamentul NSCLC. Electro-hipertermia modulată (mEHT) este o metodă HT electromagnetică regională. Avantajul major al mEHT este eliberarea de energie nano-gamă, mai degrabă decât încălzirea totală a țintei [18] . Datorită eficienței sale mari [18] și sinergiei câmpului electric[19] , celulele canceroase vizate absorb căldura care ridică temperatura cu 3 °C mai mare decât mediul [20] . Studiile au descoperit că mecanismul antitumoral al mEHT este următorul: inducerea apoptozei celulare, îmbunătățirea perfuziei tumorale, inhibarea angiogenezei tumorale și rezolvarea hipoxiei tumorale [18] , [20] , [21] , [22] , [23] . Datele clinice arată că mEHT a fost folosită de mult timp în practica clinică pentru diferite boli maligne și are rezultate clinice pentru NSCLC [24] , [25] , [26] . mEHT poate fi utilizat singur sau în combinație cu radioterapie (RT), chimioterapie șichimioradioterapie și un număr tot mai mare de studii explorează combinații de mEHT și alte terapii [27] , [28] , [29] . Într-un studiu retrospectiv, 93 de pacienți cu NSCLC avansat (stadiul IIIB-IV) au fost împărțiți în grupuri HT combinate cu chimioterapie și chimioterapie, iar rezultatele au indicat că HT combinată cu chimioterapie ar putea duce la dezvoltarea unei strategii terapeutice mai bune pentru pacienții cu NSCLC avansat. cu revărsat pleural malign și reduc foarte mult efectele toxice ale chimioterapiei asupra incidenței slăbiciunii și a reacțiilor adverse gastrointestinale la pacienții cu NSCLC avansati [30] Un studiu randomizat prospectiv multi-instituționala observat că RT + HT a îmbunătățit PFS local în tratamentul NSCLC local avansat [31] .

În studiul nostru clinic anterior de fază I [32] , am constatat că IVC cu mEHT simultană este sigură și bine tolerată, iar aplicarea concomitentă crește semnificativ nivelul plasmatic de vitamina C. Scorurile medii pentru scala de funcționare au crescut continuu, iar valorile medii pentru simptome au scăzut treptat, ceea ce indică faptul că QoL este îmbunătățită atunci când pacienții primesc tratamentele de mai sus.

Prin urmare, am efectuat un studiu randomizat de fază II pentru a evalua efectul celei mai bune îngrijiri de susținere (BSC) cu sau fără IVC combinată cu mEHT simultan asupra răspunsului tumoral, supraviețuirii fără progresie (PFS) și OS la pacienții tratați anterior cu stadii avansate refractare. IIIb sau IV) NSCLC. Prezentăm aici rezultatele acestui studiu.

Materiale și metode

Recrutarea pacientilor

Pacienții eligibili au fost adulți (≥18 ani ≤70 ani) care aveau un status de performanță Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2; care a avut un diagnostic dovedit histologic de NSCLC primar, stadiul IIIb sau IV; care nu s-au vindecat prin intervenție chirurgicală sau au prezentat PD confirmată radiografic în timpul radioterapiei anterioare și/sau patru până la șase cicluri de chimioterapie pe bază de platină (mai ales cisplatină/carboplatină în combinație cu vinblastină, etoposidă sau paclitaxel); care nu au reușit să răspundă la terapia țintită sau imunoterapie sau au fost intoleranți la cel mai recent regim de terapie anticancer; și care au prezentat cel puțin o boală măsurabilă conform criteriilor de evaluare a răspunsului în tumorile solide (RECIST) ( Tabelul 1 ).

Tabelul 1 . Caracteristicile de bază ale pacientului.

CaracteristiciBraț activ (n = 49)Braț de control (n = 48)
Varsta (ani)
 Median6263
 Gamă42–7243–72
Sex
 Masculin3837
 Femeie1111
Starea de performanță ECOG
 Nota 02526
 Gradul 11211
 Clasa 21211
Etapa la intrarea în studiu
 Etapa IIIB2525
 Etapa IV2423
Patologie
 Carcinom cu celule scuamoase2425
 Adenocarcinom2323
 EGFR în adenocarcinom20
EGFR în adenocarcinom
 EGFR(−)136
 EGFR(+)1017
Statutul de fumat
 Actual34
 înainte3633
 Nu1011
 Necunoscut00
Motivul eșecului ultimei terapii anticanceroase
 Refractar4543
 Intoleranta45

ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group.

Pacienții au fost excluși dacă prezentau deficit de G6PD sau antecedente de oxaloză prin analize de urină; au primit terapii anticancer; au fost diagnosticați cu o afecțiune comorbidă care ar afecta supraviețuirea, cum ar fi insuficiența cardiacă congestivă în stadiu terminal, angina instabilă sau infarctul miocardic în decurs de 6 săptămâni înainte de studiu; sau a avut implanturi metalice sau înlocuiri în zona de tratament sau au implantat dispozitive electronice oriunde în corp.

Toți pacienții au furnizat consimțământul informat în scris. Studiul a fost aprobat de Comitetul de etică al Spitalului Clifford afiliat la Universitatea Jinan. Toți pacienții au furnizat consimțământul informat scris în conformitate cu Buna Practică Clinică (GCP) și reglementările naționale [Nr: 2/2015-10] .

Proiectarea și tratamentul studiului

Studiul a fost un studiu clinic randomizat de fază II, cu un singur centru . Înregistrarea studiului: ClinicalTrials.gov , NCT02655913; data de înregistrare, 7 ianuarie 2016. Data înscrierii primului și ultimului participanți la studiu a fost 17 ianuarie 2016 și, respectiv, 17 iulie 2017, iar toți participanții au fost recrutați de Spitalul Clifford afiliat la Universitatea Jinan.

Pacienții eligibili au fost randomizați pentru a primi IVC + mEHT + BSC (brațul activ) sau BSC singur (brațul de control) ( Fig. 1 ). BSC a inclus îngrijire multidisciplinară, documentație BSC, evaluarea simptomelor și managementul simptomelor [32] . În brațul activ, pacienții au primit IVC 1 g/kg·d de trei ori pe săptămână pentru 25 de tratamente în total. Fiecare mililitru de vitamina C injectabil a conținut 3 g de ascorbat de sodiu și apă pentru preparate injectabile, cu pH-ul ajustat la 6,5-8,0 cu bicarbonat de sodiu. Vitamina C a fost infuzată timp de 120 de minute. Am folosit metoda mEHT pentru tratamentul HT cu dispozitivul EHY2000+. Acest dispozitiv cuplat cu impedanță funcționează cu o frecvență purtătoare de 13,56 MHz modulată în amplitudine, iar principiile și practica sa sunt descrise în studiul nostru anterior [32]. Regimul de tratament al mEHT a fost de 60 min/sesiune; puterea mEHT a fost crescută treptat de la 135 W la 150 W, în funcție de toleranța reală a pacientului. Aplicatorul folosit a fost de 7,1 dm2 Intervalul de energie aplicat într-o sesiune a fost între 486 kJ și 540 kJ. Pacienții au fost plasați în decubit, iar tratamentul a acoperit plămânul complet (cerc cu diametrul de 30 cm). Temperatura zonei de tratament a fost în intervalul 40–42 °C, calculată indirect de dispozitivul de tratament. BSC se concentrează pe a ajuta pacienții să obțină ameliorarea simptomelor precum greață, durere, oboseală sau dificultăți de respirație.

Obiectivul principal al acestui studiu a fost OS evaluat de un investigator independent. Obiectivele secundare au inclus PFS, rata de control al bolii la 3 luni (DCR) care a fost definită ca proporția de pacienți cu un răspuns complet (CR) sau PR sau SD, QoL și asocierea dintre biomarkeri și rezultatul tratamentului.

Randomizare și mascare

Am folosit o secvență aleatorie generată de computer pentru a aloca pacienții (nemascați) la BSC (brațul de control) sau IVC + mEHT + BSC (brațul activ). Metoda minimizării a fost utilizată pentru randomizare. Atunci când a fost adăugat un nou subiect, a fost calculată neuniformitatea distribuției factorilor de influență în fiecare grup, iar apoi grupul subiectului a fost determinat cu diferite probabilități pentru a se asigura că neuniformitatea distribuției factorilor de influență a fost minimizată. Pacienții au fost stratificați în funcție de histologie (adenocarcinom sau carcinom cu celule scuamoase), starea de performanță ECOG (scor ECOG 0, 1 sau 2), mutația receptorului factorului de creștere epitelial (EGFR) în adenocarcinom, dosarele medicale ale terapiilor anticancer din ultimele 6 luni și stadiul cancerului.

Cea mai bună îngrijire de susținere

Deoarece BSC a fost brațul de control în studiul nostru clinic, am conceput un program BSC bazat pe recomandările lui Zafar [33]. Pacienții din brațul BSC au primit tratamente adecvate, evaluate de echipă, inclusiv asistente medicale, medici, psiholog și dieteticieni. Măsurile terapeutice au inclus antibiotice, analgezice și asistență dietetică în funcție de situația actuală a pacienților. Toate simptomele, metodele de îngrijire de susținere sau paliative și rezultatele au fost documentate. Simptomele au fost evaluate la momentul inițial și pe tot parcursul studiului în persoană. Evaluarea simptomelor a fost urmărită telefonic la fiecare două săptămâni. Evaluarea clinică a fost efectuată în timpul fiecărei spitalizări. Evaluarea controlului tumorii a fost evaluată prin examen radiografic la fiecare trei luni. Metodele de evaluare sunt detaliate în secțiunea de evaluare a studiului de mai jos. Managementul simptomelor s-a bazat pe liniile directoare ale National Comprehensive Cancer Network (NCCN).

Evaluări de studiu

Scanări CT îmbunătățite ale toracelui și abdomenului, RMN cerebral și scanări osoase au fost efectuate la momentul inițial și la fiecare 4 săptămâni în primele 12 săptămâni de la începutul studiului. Toate scanările au fost evaluate printr-o analiză radiologică centrală independentă. Măsurătorile răspunsului au fost efectuate conform RECIST 1.1. PFS a fost definită ca timpul de la debutul studiului până la progresia bolii sau decesul din orice cauză. DCR de trei luni a fost măsurat la 3 luni după terapie și definit ca procentul de subiecți cu un CR, un PR sau SD la 3 luni în raport cu toți pacienții repartizați aleatoriu. Am clasificat pacienții ca nerăspunzători atunci când au avut PD; în caz contrar, pacienții au fost clasificați ca răspuns. OS a fost definit ca timpul de la randomizare până la deces din orice cauză. Evenimentele adverse au fost înregistrate, iar severitatea lor a fost evaluată conform criteriilor comune de terminologie pentru evenimente adverse, versiunea 3.0.

analize statistice

Pentru modelare și analiză au fost utilizate sistemele statistice GraphPad Prism 6 și PASS 15. Mărimea eșantionului a fost determinată pentru a se asigura că concluziile adecvate pot fi trase cu suficientă încredere. Au fost necesari cel puțin optzeci și nouă de candidați, având în vedere că un test de rang unilateral cu 45 de participanți activi și 44 de participanți de control atinge o putere de 85% la un nivel de semnificație de 0,05% pentru a detecta un raport de risc (HR) de 0,48 cu o mediană. timp de supraviețuire de 5,5 în brațul de control pentru pacienții de origine asiatică [34] . Estimările de supraviețuire au fost analizate folosind testul log-rank și metoda Kaplan-Meier. Evaluarea efectelor răspunsului pe termen scurt în două brațe a fost examinată prin χ 2test și test T. Comparațiile dintre brațele de studiu luând în considerare markerii tumorali selectați și factorii asociați imunului au fost efectuate folosind testul T și testul Wilcoxon. Statisticile descriptive au fost utilizate pentru administrarea și siguranța tratamentului.

Rezultate

Caracteristicile pacientului

Între 2016 și 2017, 97 de pacienți au fost desemnați aleatoriu pentru a primi IVC + mEHT + BSC (n = 49) sau BSC singur (n = 48) ( Fig. 1 ). Caracteristicile demografice și inițiale ale tumorii au fost comparabile între grupuri ( Tabelul 1 ). Cele mai frecvente histologii au fost adenocarcinomul și carcinomul scuamos. Două cazuri au fost carcinom adenosquamos. Exonii EGFR 19 (n = 4) și 21 (n = 6) au fost mutați în brațul activ.

Eficacitate

Durata mediană de urmărire a fost de 24 de luni. Un total de cinci pacienți au abandonat. Dintre ei, doi pacienți din brațul activ au experimentat evenimente cardiace; un pacient a suferit diaree severă. Doi pacienți au fost pierduți de urmărire în brațul de control. Analizele de eficacitate au fost efectuate într-o populație modificată cu intenție de tratare de pacienți care nu au primit altă terapie anticanceroasă înainte de data limită (1 mai 2019). În cele din urmă, pe baza principiului intent-to-treat, au fost analizați 97 de pacienți.

Testul log-rank și graficele Kaplan-Meier ale OS și PFS au arătat diferențe foarte semnificative ( P  <0,05) între brațele active și cele de control. OS mediană a fost de 9,4 luni pentru brațul activ și 5,6 luni pentru brațul de control [HR = 0,3268; 95% CI, 0,1582–0,4105; P  < 0,0001]. Mediana PFS a fost de 3,0 luni pentru brațul activ și 1,85 luni pentru brațul de control (HR = 0,3294; ​​95% CI, 0,1222–0,3166; P  <0,0001; Fig. 2 ). Nici OS, nici PFS nu au fost afectate de tipul patologic de carcinom ( P  > 0,05) ( Tabelul 2 ).

Tabelul 2 . Efectele de răspuns pe termen scurt ale pacienților cu carcinom cu celule scuamoase și adenocarcinom din brațul activ.

ParametriiCarcinom cu celule scuamoase
(n = 24)
Adenocarcinom
(n = 23)
Valoarea *
Răspuns de 3 luni
 relatii cu publicul340,563
 SD95
 PD1214
DCR de 3 luni (PR + SD)1290,561
PFS (mediană)3 luni)2,9 (luni)0,293
OS (mediană)12,45 (luni)10,8 (luni)0,616

Abrevieri: PR, răspuns parțial; SD, boala stabila; PD, boală progresivă; DCR, rata de control al bolii; PFS, supraviețuire fără progresie; OS, supraviețuire generală.*

Efectele de răspuns ale pacienților cu carcinom cu celule scuamoase și adenocarcinom au fost examinate prin testul χ 2 și testul T ;  < 0 0,05 indică o diferență semnificativă statistic .

Prin utilizarea criteriilor RECIST 1.1, 5 din 49 (10,2%) subiecți din brațul activ au avut PR, în timp ce nu a fost observat niciun PR în brațul de control; 16 din 49 (32,7%) subiecți din brațul activ și 8 din 48 (16,7%) subiecți din brațul de control au avut SD; și 28 din 49 (57,1%) subiecți din brațul activ și 40 din 48 (83,3%) subiecți din brațul de control au avut PD. Nu s-a observat nicio CR la ambele două brațe. DCR la 3 luni a fost de 42,9% în brațul de tratament și 16,7% în brațul de control (cote, 95% CI, P  = 0,0073) ( Tabelul 3 ).

Tabelul 3 . Evaluarea efectelor răspunsului pe termen scurt în brațul activ și brațul de control.

ParametriiBraț activ
(n = 49)
Braț de control
(n = 48)
Valoarea *
Număr de decese (%)30 (61,2)46 (95,8)<0,001
Răspuns de 3 luni
 RELATII CU PUBLICUL (%)5 (10,2)0 (0)0,004
 SD (%)16 (32,7)8 (16,7)
 PD (%)28 (57,1)40 (83,3)
DCR pe 3 luni (PR + SD) (%)21 (42,9)8 (16,7)0,0073

Abrevieri : PR, răspuns parțial; SD, boala stabila; PD, boală progresivă; DCR, rata de control al bolii.*

Efectele de răspuns în brațul activ și brațul de control au fost examinate prin testul χ 2 și testul T ;  < 0 0,05 indică o diferență semnificativă statistic .

Nu au existat diferențe semnificative în DCR, PFS sau OS la 3 luni între adenocarcinom și carcinom cu celule scuamoase ( Tabelul 2 ) sau între subiecții EGFR(+) și EGFR(–) ( Tabelul 4 ).

Tabelul 4 . Efectele de răspuns pe termen scurt ale pacienților cu EGFR(+) și EGFR(-) din brațul activ.

EGFR în adenocarcinomEGFR(+)
(n = 10)
EGFR(−)
n = 13
Valoarea *
19 (+)
(n = 4)
21 (+)
(n = 6)
Răspuns de 3 luni
 relatii cu publicul3000,100
 SD123
 PD0410
DCR de 3 luni (PR + SD)630,072
PFS (mediană)3 luni)2,9 (luni)0,805
OS (mediană)21,8 (luni)7,8 (luni)0,253

Abrevieri: PR, răspuns parțial; SD, boala stabila; PD, boală progresivă; DCR, rata de control al bolii; PFS, supraviețuire fără progresie; OS, supraviețuire generală.*

Efectele de răspuns ale pacienților EGFR(+) și EGFR(-) din brațul activ au fost examinate prin testul χ 2 și testul T ;  < 0 0,05 indică o diferență semnificativă statistic .

Niciunul dintre pacienți nu a mai primit chimioterapie, radioterapie , terapie țintită sau imunoterapie. Cu toate acestea, în brațul activ, patru pacienți au primit un total de 50 de tratamente de urmărire IVC + mEHT, iar trei pacienți au primit un total de 25 de tratamente de urmărire (o dată pe săptămână).

Efecte adverse și toxicitate

Efectele adverse generale ale IVC și mEHT au fost marginale. Setea a fost simptomul major în timpul tuturor tratamentelor. Efectele adverse au fost măsurate la 22/49 (44,9%) dintre subiecții din brațul activ. Simptomele au dispărut la încheierea tratamentelor, cu excepția unui pacient care a prezentat diaree severă ( Tabelul S1 ). Acest pacient a fost retras din studiu în etapa în care a încheiat al doilea tratament combinat. Toxicitate acută nu a fost observată la alți pacienți în nicio etapă a tratamentului. Nu au fost înregistrate diferențe semnificative în hemoleucograma sau profilurile biochimice și hematologice înainte și după tratament.

Calitatea vieții

Scorurile QLQ-C30 au fost înregistrate pe parcursul întregului ciclu al studiului. Scorurile medii pentru scalele de funcționare au crescut continuu, astfel încât QoL sa îmbunătățit ( Tabelul 5 ).

Tabelul 5 . Subscala funcției și parametrii psihometrici.

ParametriiTratament prealabilDupa tratamentValoarea *Valoarea P (activ vs control) #
Media ± SDMedia ± SDÎnainte vs PostînaintePost
Fizic
 Braț activ77,69 ± 16,7085,71 ± 15,39<0,00010,0533<0,0001
 Braț de control74,44 ± 13,2159,93 ± 15,35<0,0001
Rol
 Braț activ72,79 ± 24,7073,54 ± 24,310,50000,81190,6919
 Braț de control71,67 ± 23,4371,39 ± 23,81>0,9999
Emoţional
 Braț activ84,01 ± 20,3388,61 ± 15,750,26330,4408<0,0001
 Braț de control83,68 ± 17,3668,86 ± 19,20<0,0001
Cognitiv
 Braț activ85,03 ± 18,4085,03 ± 19,02>0,99990,18620,1026
 Braț de control81,25 ± 18,0780,55 ± 17,970,5000
Social
 Braț activ77,89 ± 22,1578,43 ± 21,070,75000,24520,3953
 Braț de control82,99 ± 19,9081,94 ± 19,700,5000
Global
 Braț activ46,25 ± 20,8574,76 ± 20,11<0,00010,0635<0,0001
 Braț de control52,77 ± 22,1240,49 ± 22,77<0,0001
Oboseală
 Braț activ46,48 ± 17,5220,63 ± 18,14<0,00010,0770<0,0001
 Braț de control39,93 ± 20,5961,34 ± 25,32<0,0001
Greață/vărsături
 Braț activ24,83 ± 22,0811,56 ± 26,180,00080,1460<0,0001
 Braț de control18,63 ± 20,2631,94 ± 28,940,0007
Durere
 Braț activ31,18 ± 21,2125,51 ± 27,450,02050,4413<0,0001
 Braț de control28,82 ± 20,8447,45 ± 24,55<0,0001
Dispneea
 Braț activ38,09 ± 23,5727,21 ± 22,23<0,00010,4542<0,0001
 Braț de control34,03 ± 23,3150,23 ± 26,610,0003
Insomnie
 Braț activ35,37 ± 37,5230,61 ± 30,300,27810,20680,0772
 Braț de control23,84 ± 26,4343,75 ± 33,09<0,0001
Pierderea poftei de mâncare
 Braț activ29,93 ± 24,7610,20 ± 20,64<0,00010,4090<0,0001
 Braț de control25.00 ± 24.3139,58 ± 26,32<0,0001
Constipație
 Braț activ23,81 ± 26,354,761 ± 11,78<0,00010,1395<0,0001
 Braț de control17,36 ± 27,5026,16 ± 31,380,0097
Diaree
 Braț activ8,843 ± 20,1612,92 ± 24,360,32830,77530,3014
 Braț de control7,870 ± 19,717,870 ± 19,710,0112
Probleme financiare
 Braț activ40,14 ± 35,9921,09 ± 20,06<0,00010,7496<0,0001
 Braț de control38,19 ± 30,7456,94 ± 27,47<0,0001

*#

Testul T a fost utilizat când datele celor două grupuri se potrivesc cu distribuția normală, iar testul Wilcoxon a fost utilizat când datele nu se conformau distribuției normale;  < 0 0,05 indică o diferență semnificativă statistic .

În comparație, diferențele de îmbunătățire fizică, emoțională și globală după 9 săptămâni de terapie între brațele de control și cele active au fost semnificative. Parametrii psihometrici (simptomele) au scăzut treptat în brațul activ al studiului, în ciuda NSCLC avansat și a perioadei scurte (nouă săptămâni) de studiu. Simptomele din brațul de control au devenit mai puternice cu timpul. Oboseala, greața, durerea, dispneea, pierderea poftei de mâncare și constipația au fost scăzute semnificativ între grupurile după tratament (negativ, corespunzând unei scăderi a simptomelor). Rețineți că nu a fost observată nicio diferență semnificativă între grupuri înainte de tratament.

Analiza biomarkerului

Nu au fost observate diferențe semnificative în markerii tumorali, cum ar fi CEA, SCC, CA15-3 și CYFRA21-1, înainte și după tratament sau între brațele de tratament și de control ( Tabelul S2 ).

Markeri de inflamație

Evaluarea statistică arată unele modificări semnificative ale factorilor imunitari inflamatori. Comparația completă a brațelor între ele arată mai multă semnificație decât schimbările din grupurile individuale. IL-6 nu a fost diferită în cele două brațe înainte de tratament ( P  = 0,9413), dar a diferit semnificativ după terapie ( P  = 0,0033) și a fost mai mică în brațul activ ( Tabelul 6 ). Diferența a provenit din terapia cu brațul activ ( P  = 0,0046), în timp ce valoarea în brațul de control a fost aproape constantă ( P  = 0,1317) ( Tabelul 6 ). Același lucru a fost observat și pentru proteina C reactivă (CRP); înainte de terapie, cele două brațe erau egale ( P = 0,7835), dar după terapie, acestea au fost semnificativ diferite ( P  = 0,0205) ( Tabelul 6 ). Valoarea din brațul de control a fost, de asemenea, neschimbată ( P  = 0,0729). TNF-α nu s-a schimbat semnificativ între evaluările înainte și după tratament sau între brațele studiului după terapie ( Tabelul 6 ).

Tabelul 6 . Markeri de inflamație în brațul activ și brațul de control.

Celulă goalăTratament prealabilDupa tratamentValoarea *Valoarea P (activ vs control) #
Media ± SDMedia ± SDÎnainte vs PostînaintePost
IL-6
 Braț activ9,962 ± 6,4086,674 ± 4,5360,00460,94130,0033
 Braț de control10,03 ± 6,50610,08 ± 6,4360,1317
CRP
 Braț activ24,42 ± 28,4514,43 ± 24,700,01340,78350,0205
 Braț de control24,99 ± 28,6825,30 ± 29,210,0729
TNF-a
 Braț activ10,68 ± 23,388,777 ± 7,7710,49300,71800,6782
 Braț de control8,827 ± 10,358,963 ± 10,340,1012

*#

Testul T a fost utilizat când datele celor două grupuri se potrivesc cu distribuția normală, iar testul Wilcoxon a fost utilizat când datele nu se conformau distribuției normale;  < 0,05 indică o diferență semnificativă statistic .

Discuţie

IVC și mEHT sunt utilizate pe scară largă de către practicienii de cancer integrativ de mulți ani. Din cunoștințele noastre, nu au fost raportate studii privind mEHT combinat cu doze mari de vitamina C în tratamentul tumorilor. Studiul nostru clinic de fază I a demonstrat că mEHT a îmbunătățit semnificativ calitatea de vie a pacienților cu NSCLC, cu mai puține efecte secundare [32] .

Acest studiu arată că PFS și OS în brațul activ au fost îmbunătățite semnificativ în comparație cu cele din brațul de control. DCR total la 3 luni a fost de 42,9% cu terapia combinată, ceea ce a fost semnificativ mai mare decât cel cu BSC singur (16,7%), ceea ce indică faptul că terapia noastră activă cu IVC + mEHT poate fi o opțiune pentru pacienții cu NSCLC avansati.

Motivele pentru care există un beneficiu semnificativ de supraviețuire sunt neclare și bănuim două posibile explicații. Prima posibilitate este că aplicarea concomitentă a mEHT cu IVC crește semnificativ concentrația plasmatică a vitaminei C în comparație cu cea din aplicarea unică sau neconcomitentă a tratamentelor, ceea ce a fost dovedit de studiul nostru clinic de fază I [32] . Studiile anterioare [12] , [35] au demonstrat că vitamina C în concentrații farmacologice a generat H 2 O 2 , care a afectat selectiv liniile de celule canceroase, dar nu și celulele normale. Nivelul crescut de VitC poate genera o concentrație mare de H 2 O 2, care poate reacționa cu rezervele crescute de fier labil din celulele canceroase pentru a media chimia Fenton și a provoca leziuni oxidative ale ADN-ului celular, proteinelor și lipidelor, ducând la o criză energetică și moartea celulelor [14] . Saitoh și colab. au descoperit că vitamina C combinată cu HT a inhibat creșterea celulelor tumorale ascitice Ehrlich (EAT) prin oprirea G2/M și inducerea apoptozei prin generarea de H 2 O 2 la concentrații mai mici de vitamina C, dar aceeași concentrație de vitamina C nu a făcut-o singură. nu exercită efectul carcinostatic [36]. Rezultatele arată că combinația de vitamina C și HT poate induce efecte carcinostatice sinergice. HT convențională induce adesea necroză masivă, în timp ce mEHT poate evita acest rezultat prin încălzirea sa nanoscopică foarte selectivă [19] . Un studiu a indicat că mEHT a produs o rată de apoptoză mult mai mare prin depunerea selectivă a energiei pe membrana celulară, în comparație cu hipertermia de cuplare capacitivă convențională [21] . Bănuim că concentrația de VitC este crescută semnificativ de mEHT, care este cheia pentru atacarea celulelor canceroase.

Cu toate acestea, în brațul activ, nu am găsit diferențe în DCR, PFS sau OS la 3 luni între adenocarcinom și carcinom cu celule scuamoase sau între subiecții EGFR(+) și EGFR(-). Trebuie abordate mecanismele, ceea ce se poate datora dimensiunii reduse a eșantionului fiecărui grup după stratificare.

A doua posibilitate este că IVC + mEHT poate modula micromediul inflamator al cancerului . Citokina IL-6 este puntea care leagă celulele canceroase de mediul inflamator [37] . Studiile clinice au indicat că o concentrație crescută de IL-6 este puternic asociată cu creșterea mărimii tumorii și prognostic prost la pacienții care suferă de NSCLC [38] , [39] , deci poate fi o țintă potențială în terapia cancerului. Inflamația cancerului este însoțită de angiogeneză și un micromediu inflamator, care este, de asemenea, un marker de prognostic independent al rezultatului clinic slab la pacienții cu NSCLC [38] , [39] . Welc și colab. au detectat nivelul IL-6 reglat în sus de HT într-un model animal[40] . În timp ce unele studii au indicat tratamentul cu vitamina C, sinteza atenuată a IL-6 [41] , [42] . În acest studiu, am constatat că nivelul IL-6 a scăzut semnificativ după 25 de tratamente în brațul activ și a fost semnificativ mai mic decât cel din brațul de control.

Marsik [43] a indicat că candidații cu un nivel crescut de CRP au o creștere de 28 de ori a riscului de deces legat de cancer. Studiul nostru a arătat că nivelul CRP a scăzut, de asemenea, semnificativ după 25 de tratamente, în comparație cu brațul de control. Acest lucru este similar cu rezultatul observat de Mikirova [44] , care a descoperit că IVC poate suprima inflamația, așa cum este indicat de nivelurile reduse de CRP.

Între timp, IVC + mEHT ar putea crește semnificativ scalele funcționale și ar putea scădea semnificativ scalele simptomelor, astfel încât QoL sa îmbunătățit la acești pacienți cu NSCLC avansati. La brațul activ au fost observate doar simptome adverse ușoare, cum ar fi sete, oboseală și diaree. Simptomele (cu excepția unui pacient cu diaree) au dispărut la terminarea tratamentelor.

În plus, 7 pacienți din brațul activ s-au simțit mai bine când au terminat 25 de tratamente și au venit spontan la centrul nostru pentru a primi încă 25 până la 50 de tratamente de urmărire (o dată pe săptămână). Am observat că 4 dintre ei (2 au primit 25 de tratamente de urmărire și 2 au primit 50 de tratamente de urmărire) au avut o tendință de supraviețuire mai lungă (OS: 38, 38, 37 și 32 de luni) decât alți candidați.

Concluzie

În general, IVC s-a dovedit a fi sigură și poate produce diferite efecte benefice la aproape toate tipurile de pacienți cu cancer singur și în combinație cu chimioterapiile. Din cunoștințele noastre, acesta este primul studiu care evaluează eficacitatea IVC + mEHT pentru pacienții tratați anterior cu NSCLC refractar avansat (stadiul IIIb sau IV) care au primit tratament BSC. În rezumat, IVC + mEHT este bine tolerat, îmbunătățește semnificativ QoL, prelungește PFS și OS și moderează inflamația asociată cancerului, deci este un tratament fezabil în NSCLC avansat.

Declarație de interese concurente

Autorii declară că nu au interese financiare concurente cunoscute sau relații personale care ar fi putut părea să influențeze munca raportată în această lucrare.

Mulțumiri

Autorii le mulțumesc sincer pacienților și anchetatorilor.

Studiul a fost finanțat cu fonduri instituționale de la Clifford LK Pang Funding, China [Numărul grantului: 2016-01 ], și Proiectul Major Medical și Sănătate al Departamentului de Știință, Tehnologie, Industrie, Comerț și Biroul Informațional din Panyu din Guangzhou [Grantul număr: 2018-Z04-05 ].

Consimțământ pentru publicare

Nu se aplică.

Disponibilitatea datelor și materialelor

Seturile de date utilizate și/sau analizate în timpul studiului curent sunt disponibile de la autorul corespunzător, la cerere rezonabilă.

Anexa A . Material suplimentar

Următoarele sunt datele suplimentare la acest articol:Descărcați: descărcați documentul Word (1MB)

Date suplimentare 1 .

Referințe

[1]W. Chen , R. Zheng , PD Baade , S. Zhang , H. Zeng , F. Bray , 

et al.

Statistici despre cancer în China 2015CA Cancer J Clin , 66 ( 2 ) ( 2016 ) , pp. 115 – 132 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[2]W. Chen , R. Zheng , H. Zeng , S. Zhang

Epidemiologia cancerului pulmonar în ChinaThorac Cancer , 6 ( 2 ) ( 2015 ) , pp. 209 – 215 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[3]N. Shenoy , E. Creagan , T. Witzig , M. Levine

Acid ascorbic în tratamentul cancerului: lăsați Phoenix să zboareCancer Cell , 34 ( 5 ) ( 2018 ) , pp. 700 – 706

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[4]JL Welsh , BA Wagner , TJ van’t Erve , PS Zehr , DJ Berg , TR Halfdanarson și 

colab.

Ascorbat farmacologic cu gemcitabină pentru controlul cancerului pancreatic metastatic și ganglionar pozitiv (PACMAN): rezultate dintr-un studiu clinic de fază ICancer Chemother Pharmacol , 71 ( 3 ) ( 2013 ) , pp. 765 – 775 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[5]M. Levine , Y. Wang , SJ Padayatty , J. Morrow

O nouă doză alimentară recomandată de vitamina C pentru femeile tinere sănătoaseProc Natl Acad Sci USA , 98 ( 17 ) ( 2001 ) , p. 9842 – 9846

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[6]ET Creagan , CG Moertel , JR O’Fallon , AJ Schutt , MJ O’Connell , J. Rubin , 

et al.

Eșecul terapiei cu doze mari de vitamina C (acid ascorbic) de a beneficia de pacienții cu cancer avansat. Un proces controlatN Engl J Med , 301 ( 13 ) ( 1979 ) , p. 687 – 690

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[7]CM Stephenson , RD Levin , T. Spector , CG Lis

Studiu clinic de fază I pentru a evalua siguranța, tolerabilitatea și farmacocinetica acidului ascorbic intravenos în doze mari la pacienții cu cancer avansatCancer Chemother Pharmacol , 72 ( 1 ) ( 2013 ) , pp. 139 – 146 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[8]HD Riordan , JJ Casciari , MJ Gonzalez , NH Riodan , JR Miranda-Massari , P. Taylor , 

et al.

Un studiu clinic pilot al ascorbatului intravenos continuu la pacienții cu cancer terminalPR Health Sci J , 24 ( 4 ) ( 2005 ) , pp. 269 – 276

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[9]Y. Ma , J. Chapman , M. Levine , K. Polireddy , J. Drisko , Q. Chen

Ascorbatul parenteral în doze mari a crescut chimiosensibilitatea cancerului ovarian și a redus toxicitatea chimioterapieiSci Transl Med , 6 ( 222 ) ( 2014 ) , p. 222ra18

Google Academic[10]C. Vollbracht , B. Schneider , V. Leendert , G. Weiss , L. Auerbach , J. Beuth

Administrarea intravenoasă a vitaminei C îmbunătățește calitatea vieții la pacienții cu cancer de sân în timpul chimio/radioterapiei și îngrijirii ulterioare: rezultatele unui studiu de cohortă epidemiologic retrospectiv, multicentric, în GermaniaVivo , 25 ( 6 ) ( 2011 ) , p. 983 – 990

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[11]Q. Chen , MG Espey , AY Sun , C. Pooput , KL Kirk , MC Krishna și 

colab.

Dozele farmacologice de ascorbat acționează ca un prooxidant și scad creșterea xenogrefelor tumorale agresive la șoareciProc Natl Acad Sci USA , 105 ( 32 ) ( 2008 ) , p. 11105 – 11109 Se caută PDF…

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[12]Q. Chen , MG Espey , MC Krishna , JB Mitchell , CP Corpe , GR Buettner , 

et al.

Concentrațiile farmacologice de acid ascorbic ucid în mod selectiv celulele canceroase: acțiune ca pro-medicament pentru a furniza peroxid de hidrogen în țesuturiProc Natl Acad Sci USA , 102 ( 38 ) ( 2005 ) , p. 13604 – 13609 Vizualizați PDF

CrossRefGoogle Academic[13]R. Carosio , G. Zuccari , I. Orienti , S. Mangraviti , PG Montaldo

Ascorbatul de sodiu induce apoptoza în liniile celulare de neuroblastom prin interferarea cu absorbția fieruluiMol Cancer , 6 ( 2007 ) , p. 55 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[14]JD Schoenfeld , ZA Sibenaller , KA Mapuskar , BA Wagner , KL Cramer-Morales , M. Furqan , 

et al.

Perturbarea mediată de O 2 (-) și H 2 O  a metabolismului Fe determină susceptibilitatea diferențială a celulelor canceroase NSCLC și GBM la ascorbat farmacologicCancer Cell , 32 ( 2 ) ( 2017 ) , p. 268

ArticolDescărcați PDFGoogle Academic[15]PI Soares , IM Ferreira , RA Igreja , CM Novo , JP Borges

Aplicarea hipertermiei pentru tratamentul cancerului: revizuire recentă a brevetelorRecent Pat Anticancer Drug Discov , 7 ( 1 ) ( 2012 ) , pp. 64 – 73

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[16]Y. Cheng , S. Weng , L. Yu , N. Zhu , M. Yang , Y. Yuan

Rolul hipertermiei în tratamentul multidisciplinar al tumorilor maligneIntegr Cancer Ther , 18 ( 2019 )1534735419876345

Google Academic[17]T. Ohguri , H. Imada , K. Yahara , SD Moon , S. Yamaguchi , K. Yatera , 

et al.

Re-iradiere plus hipertermie regională pentru cancerul pulmonar cu celule non-mici recurente: o modalitate potențială pentru inducerea supraviețuirii pe termen lung la pacienții selectațiLung Cancer , 77 ( 1 ) ( 2012 ) , pp. 140 – 145

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[18]AM Szasz , CA Minnaar , G. Szentmártoni , GP Szigeti , M. Dank

Revizuirea dovezilor clinice ale metodei electro-hipertermiei modulate (mEHT): o actualizare pentru oncologul practicantFront Oncol , 9 ( 2019 ) , p. 1012

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[19]G. Andocs , H. Renner , L. Balogh , L. Fonyad , C. Jakab , A. Szasz

Sinergie puternică a căldurii și a câmpului electromagnetic modulat în uciderea celulelor tumoraleStrahlenther Onkol , 185 ( 2009 ) , p. 120 – 126 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[20]G. Andocs , MU Rehman , QL Zhao , E. Papp , T. Kondo , A. Szasz

Nanoîncălzire fără nanoparticule artificiale partea II. Suport experimental al conceptului de nanoîncălzire al metodei electro-hipertermiei modulate, folosind modelul de suspensie celulară U937Biol Med (Aligarh) , 7 ( 2015 ) , p. 1 – 9

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[21]KL Yang , CC Huang , MS Chi , HC Chiang , YS Wang , CC Hsia și 

colab.

Comparație in vitro a hipertermiei convenționale și electro-hipertermiei modulateOncotarget , 7 ( 51 ) ( 2016 ) , p. 84082 – 84092 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[22]SY Lee , JH Kim , YH Han , DH Cho

Efectul electro-hipertermiei modulate asupra temperaturii și fluxului sanguin în carcinomul de col uterin umanInt J Hyperthermia , 34 ( 7 ) ( 2018 ) , pp. 953 – 960 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[23]T. Vancsik , C. Kovago , E. Kiss , E. Papp , G. Forika , Z. Benyo , 

et al.

Electro-hipertermia modulată a indus distrugerea tumorii loco-regionale și sistemice în alogrefele de cancer colorectalJ Cancer , 9 ( 1 ) ( 2018 ) , pp. 41 – 53 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[24]SG Yeo

Radioterapia definitivă cu oncotermie concomitentă pentru cancerul pulmonar fără celule mici în stadiul IIIB: raport de cazExp Ther Med , 10 ( 2 ) ( 2015 ) , pp. 769 – 772 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[25]G. Rubovszky , T. Nagy , M. Godeny , A. Szasz , I. Lang

Tratamentul de succes al metastazei osoase solitare a cancerului pulmonar fără celule mici cu bevacizumab și hipertermiePathol Oncol Res , 19 ( 1 ) ( 2013 ) , p. 119 – 122 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[26]A. Szasz

Starea actuală a terapiei cu oncotermie pentru cancerul pulmonarKorean J Thorac Cardiovasc Surg , 47 ( 2 ) ( 2014 ) , pp. 77 – 93 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[27]T. Ariyafar , SR Mahdavi , G. Geraily , P. Fadavi , B. Farhood , M. Najafi , 

et al.

Evaluarea eficacității radioterapiei și hipertermiei combinate sau a răspunsului la tratament al pacienților cu metastaze osoase dureroase: un studiu clinic de fază 2J Therm Biol , 84 ( 2019 ) , p. 129 – 135

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[28]RD Issels , LH Lindner , J. Verweij , R. Wessalowski , P. Reichardt , P. Wust , 

et al.

Efectul chimioterapiei neoadjuvante plus hipertermia regională asupra rezultatelor pe termen lung în rândul pacienților cu sarcom de țesut moale localizat cu risc ridicat: studiul clinic randomizat EORTC 62961-ESHO 95JAMA Oncol , 4 ( 4 ) ( 2018 ) , p. 483 – 492

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[29]M. Wittlinger , CM Rödel , C. Weiss , SF Krause , R. Kühn , R. Fietkau , 

et al.

Tratamentul cvadrimodal al cancerului vezicii urinare T1 și T2 cu risc ridicat: rezecția tumorii transuretrale urmată de radiochimioterapie concomitentă și hipertermie profundă regionalăRadiother Oncol , 93 ( 2 ) ( 2009 ) , p. 358 – 363

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[30]WH Yang , J. Xie , ZY Lai , MD Yang , GH Zhang , Y. Li și 

colab.

Hipertermia profundă cu radiofrecvență combinată cu chimioterapie în tratamentul cancerului pulmonar avansat fără celule miciChin Med J (Engl) , 132 ( 8 ) ( 2019 ) , pp. 922 – 927 Se caută PDF…

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[31]M. Mitsumori , ZF Zeng , P. Oliynychenko , JH Park , IB Choi , H. Tatsuzaki și 

colab.

Hipertermie regională combinată cu radioterapie pentru cancerele pulmonare fără celule mici avansate la nivel local: un studiu randomizat prospectiv multi-instituțional al Agenției Internaționale pentru Energie AtomicăInt J Clin Onco , 12 ( 3 ) ( 2007 ) , p. 192 – 198 Se caută PDF…

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[32]J. Ou , X. Zhu , Y. Lu , C. Zhao , H. Zhang , X. Wang , 

şi colab.

Siguranța și farmacocinetica sinergiei de acid ascorbic intravenos în doze mari cu electrohipertermie modulată la pacienții chinezi cu cancer pulmonar fără celule mici în stadiul III-IVEur J Pharm Sci , 109 ( 2017 ) , p. 412 – 418

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[33]SY Zafar , DC Currow , N. Cherny , F. Strasser , R. Fowler , AP Abernethy

Standarde bazate pe consens pentru cea mai bună îngrijire de susținere în studiile clinice în cancerul avansatLancet Oncol , 13 ( 2 ) ( 2012 ) , p. e77 – e82

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[34]N. Thatcher , A. Chang , P. Parikh , JR Pereira , T. Ciuleanu , J. Von Pawel , 

et al.

Gefitinib plus cea mai bună îngrijire de susținere la pacienții tratați anterior cu cancer pulmonar fără celule mici refractar avansat: rezultate dintr-un studiu multicentric randomizat, controlat cu placebo (Evaluarea de supraviețuire Iressa în cancerul pulmonar)Lancet , 366 ( 9496 ) ( 2005 ) , p. 1527 – 1537

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[35]Q. Chen , MG Espey , AY Sun , JH Lee , MC Krishna , E. Shacter , 

et al.

Ascorbatul în concentrații farmacologice generează selectiv radical ascorbat și peroxid de hidrogen în lichidul extracelular in vivoProc Natl Acad Sci USA , 104 ( 21 ) ( 2007 ) , p. 8749 – 8754 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[36]Y. Saitoh , T. Yoshimoto , S. Kato , N. Miwa

Efectele carcinostatice sinergice ale acidului ascorbic și hipertermiei asupra celulei tumorale ascitice EhrlichExp Oncol , 37 ( 2 ) ( 2015 ) , pp. 94 – 99 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[37]FI Lippitz

Modele de citokine la pacienții cu cancer: o revizuire sistematicăLancet Oncol , 14 ( 6 ) ( 2013 ) , p. e218 – e228

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[38]EM Silva , VS Mariano , PRA Pastrez , MC Pinto , AG Castro , KJ Syrjanen , 

et al.

IL-6 sistemic ridicat este asociat cu un prognostic mai rău la pacienții cu cancer pulmonar fără celule miciPLoS ONE , 12 ( 7 ) ( 2017 ) , p. e0181125 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[39]H. Tang , Y. Bai , G. Pan , X. Wang , Y. Wei , Z. Yang și 

colab.

Interleukina-6 și factorul de creștere asemănător insulinei-1 promovează sinergic progresia NSCLCAutoimunitate , 51 ( 8 ) ( 2018 ) , pp. 399 – 407 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[40]SS Welc , NA Phillips , J. Oca-Cossio , SM Wallet , DL Chen , TL Clanton

Hipertermia crește interleukina-6 în mușchiul scheletic de șoareceAm J Physiol Cell Physiol , 303 ( 4 ) ( 2012 ) , pp. C455 – C466 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[41]Y. Chen , G. Luo , J. Yuan , Y. Wang , X. Yang , X. Wang , 

şi colab.

Vitamina C atenuează stresul oxidativ și factorul de necroză tumorală alfa în pneumonia severă dobândită în comunitate și macrofagele induse de LPSMediatori Inflamm , 2014 ( 2014 ) , p. 426740

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[42]CC Portugalia , R. Socodato , T. Canedo , CM Silva , T. Martins , VS Coreixas , 

et al.

Interiorizarea mediată de caveolina-1 a transportorului de vitamina C SVCT2 în microglia declanșează un fenotip inflamatorSci. Semnal. , 10 ( 472 ) ( 2017 )pii: eaal2005

Google Academic[43]C. Marsik , L. Kazemi-Shirazi , T. Schickbauer , S. Winkler , C. Joukhadar , OF Wagner , 

et al.

Proteina C reactivă și mortalitatea de orice cauză într-o cohortă mare de spitaleClin Chem , 54 ( 2 ) ( 2008 ) , pp. 343 – 349 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[44]N. Mikirova , J. Casciari , A. Rogers , P. Taylor

Efectul vitaminei C intravenoase cu doze mari asupra inflamației la pacienții cu cancerJ Transl Med , 10 ( 2012 ) , p. 189

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic

Vitamina C intravenoasă în doze mari, un agent multi-ținta promițător în tratamentul cancerului

Abstract

Dovezile crescânde indică faptul că vitamina C are potențialul de a fi un agent puternic anticancerigen atunci când este administrată intravenos și în doze mari (IVC cu doze mari). Studiile clinice de fază incipientă au confirmat siguranța și au indicat eficacitatea IVC în eradicarea celulelor tumorale de diferite tipuri de cancer. În ultimii ani, efectele de țintire multiplă ale vitaminei C au fost dezlegate, demonstrând un rol ca agent citotoxic prooxidativ, specific cancerului, regulator epigenetic anticancer și modulator imunitar, inversând tranziția epitelial-mezenchimală, inhibând hipoxia și oncogenul. semnalizarea kinazei și stimularea răspunsului imun. Mai mult, IVC cu doze mari este puternică ca tratament adjuvant pentru cancer, acționând sinergic cu multe (chimio) terapii standard, precum și o metodă de atenuare a efectelor secundare toxice ale chimioterapiei. În ciuda raționamentului și a dovezilor ample, lipsesc date clinice puternice și studii de fază III. Prin urmare, este nevoie de o conștientizare mai extinsă a utilizării acestui tratament foarte promițător, netoxic pentru cancer în cadrul clinic. În această revizuire, oferim o imagine de ansamblu elaborată a studiilor preclinice și clinice care utilizează IVC cu doze mari ca agent anti-cancer, precum și o evaluare detaliată a principalelor mecanisme moleculare cunoscute implicate. Un accent special este pus pe studiile globale de profilare moleculară în acest sens. În plus, este prezentată o perspectivă asupra implicațiilor viitoare ale dozei mari de vitamina C în tratamentul cancerului și sunt discutate recomandări pentru cercetări ulterioare. tratamentul cancerului netoxic în cadrul clinic. În această revizuire, oferim o imagine de ansamblu elaborată a studiilor preclinice și clinice care utilizează IVC cu doze mari ca agent anti-cancer, precum și o evaluare detaliată a principalelor mecanisme moleculare cunoscute implicate. Un accent special este pus pe studiile globale de profilare moleculară în acest sens. În plus, este prezentată o perspectivă asupra implicațiilor viitoare ale dozei mari de vitamina C în tratamentul cancerului și sunt discutate recomandări pentru cercetări ulterioare. tratamentul cancerului netoxic în cadrul clinic

J Exp Clin Cancer Res. 2021; 40: 343.

Publicat online 2021 Oct 30. doi:  10.1186/s13046-021-02134-y

PMCID: PMC8557029PMID: 

34717701Franziska Böttger , 



# Andrea Vallés-Martí , 

# Loraine Cahn , și 

Connie R. Jimenez 

 Informații despre autor Note despre articol 

Informații privind drepturile de autor și licență 

Declinare a răspunderii

Date asociate

Declarație de disponibilitate a datelor

fundal

Vitamina C (VitC), cunoscută și sub numele de acid ascorbic sau ascorbat, este o vitamină esențială solubilă în apă care joacă un rol important în fiziologia umană. Majoritatea funcțiilor sale fiziologice implică capacitatea sa de a acționa ca antioxidant sau ca cofactor pentru o mare varietate de reacții enzimatice, contribuind astfel la stabilizarea structurii terțiare a colagenului, sintezei norepinefrinei și absorbției fierului [ 1 , 2 ]. Datele emergente arată că VitC este, de asemenea, un cofactor pentru hidroxilaze nou caracterizate din familia dioxigenazelor 2-oxoglutarat dependente de Fe care reglează transcripția genelor și căile de semnalizare celulară [ 3 ] , 4 ]]. În plus, celulele imune acumulează concentrații mari de VitC, subliniind funcția sa cheie în diferite procese din cadrul sistemului imunitar [ 5 ]. Este important, în timp ce majoritatea speciilor de vertebrate pot sintetiza acid ascorbic, oamenii nu pot și, prin urmare, sunt dependenți de consumul oral de VitC.

Conceptul de utilizare a VitC ca agent terapeutic pentru îngrijirea cancerului a fost introdus pentru prima dată de chimistul Linus Pauling, laureat cu dublu premiu Nobel, și de medicul Ewan Cameron, cu aproape 50 de ani în urmă [ 6-8 ] Mai exact, Pauling și Cameron au publicat o serie de rapoarte clinice care au indicat rate de supraviețuire semnificativ prelungite ale pacienților cu cancer terminal tratați cu doze farmacologice de VitC (10 g/zi prin perfuzie intravenoasă timp de aproximativ 10 zile și pe cale orală după aceea) în comparație cu controalele istorice comparate care au făcut-o. nu primesc VitC. Aceleași cantități de VitC în doze mari administrate pe cale orală numai în studiile randomizate dublu-orb de control placebo nu au putut confirma acest răspuns favorabil în cancerul uman avansat [ 9 , 10 ]]. Aici se află esența multor controverse privind implementarea VitC în tratamentul cancerului în ultimele decenii. Prin urmare, trebuie făcută o distincție importantă între VitC (OC) administrat oral, care ating concentrații plasmatice maxime de cel mult 220 μmol/L de sânge și IVC farmacologic sau în doze mari, care generează concentrații plasmatice în intervalul milimolar (≥ 15 mmol). /L) [ 11 – 13 ], care este necesar pentru a ucide celulele canceroase pe baza studiilor preclinice.

În lumina acestui fapt, IVC cu doze mari a reapărut ca un agent anticancer puternic în ultimele două decenii, cu câteva studii clinice de fază I și câteva de fază II raportând tolerabilitate și siguranță ridicate, cu semne promițătoare de eficacitate în tratament. de diferite tipuri de cancer, fie ca monoterapie, fie ca terapie combinată [ 14 – 16 ]. În plus, există dovezi clinice puternice pentru capacitatea IVC de a reduce efectele secundare legate de chimioterapie, cum ar fi oboseala, și de a îmbunătăți calitatea vieții și în cadrul îngrijirilor paliative [ 17 – 19 ].

Scopul acestei revizuiri este de a crea o imagine de ansamblu actualizată a celor mai importante cercetări efectuate în domeniul VitC cu doze mari și al terapiei cancerului. În primul rând, este discutată utilizarea monoterapiei și terapiei combinate cu VitC în doze mari în cadrul preclinic și clinic, urmată de o discuție despre mecanismele moleculare care s-au dovedit a fi implicate în activitatea anticancer prezentată de VitC. Mai exact, va fi evidențiată contribuția unor studii globale emergente de profilare bazate pe proteomică, transcriptomică și metabolomică la aceste perspective. În acest sens, constatările noastre vor oferi o perspectivă asupra cercetărilor viitoare, examinând lacunele actuale în cunoștințele noastre și abordând limitările cercetării în cadrul clinic și necesitatea unor studii clinice mai extinse. De asemenea,

Mergi la:

VitC în doză mare ca agent unic

Studiile clinice de pionierat care au inițiat interesul pentru VitC ca agent anticancer [ 6 – 8 ] au folosit VitC ca agent unic. De atunci, un număr mare de studii clinice și preclinice au explorat doze mari de VitC. În această secțiune, rezumăm pe scurt studiile preclinice și clinice ale VitC ca monoterapie înainte de a elabora mai multe despre studiile de terapie combinată.

Studii preclinice de monoterapie cu VitC

Un număr mare de studii au arătat încurajarea activității anticanceroase a VitC la concentrații milimolare (~ 1–20 mM) în modele preclinice de diferite tipuri de cancer [ 15 ]. Cele mai investigate au fost leucemia [ 20 – 24 ], cancerul de colon [ 25 – 32 ], melanomul [ 33 – 37 ], cancerul pancreatic [ 14 , 31 , 38 ] și cancerul de prostată [ 39 – 41 ]. Rezultate similare au fost descrise pentru tratamentul cancerului pulmonar fără celule mici (NSCLC) [ 16 ], cancerului de sân [ 31 , 42 ], cancerului ovarian [31 , 43 , 44 ], carcinom hepatocelular [ 45 , 46 ], mezoteliom malign [ 47 , 48 ], cancer tiroidian [ 49 , 50 ], carcinom bucal cu celule scuamoase [ 51 ], neuroblastomul [ 52 ] și gliomul dificil. pentru a trata glioblastom multiform (GBM) [ 16 , 53 , 54 ].

Un exemplu notabil al progresului în cercetarea preclinică VitC este munca recentă în tumorile conduse de homolog oncogene virale (KRAS) cu sarcomul de șobolan Kirsten greu de tratat, cum ar fi cancerul colorectal mutant KRAS (CRC) [ 25 , 27 , 32 ] . Pe baza studiilor anterioare ale lui Yun et al. [ 32 ] și Aguilera și colab. [ 25 ], Cenigaonandia-Campillo et al. [ 27] au folosit doze crescute de VitC (5–10 mM) în tumorile CRC mutante KRAS, atât in vitro, cât și in vivo. Ei au arătat că VitC a fost capabil să vizeze aberațiile metabolice comune prin scăderea nivelurilor de adenozin trifosfat (ATP) și transportor de glucoză 1 (GLUT-1), precum și prin disiparea potențialului membranei mitocondriale, care ar putea sensibiliza celulele CRC mutante KRAS la tratamentele curente, cum ar fi ca chimioterapie. Având în vedere importanța dezvoltării unor tratamente mai bune pentru pacienții cu tumori determinate de KRAS, combinațiile netoxice cu VitC sunt, de asemenea, explorate și vor fi discutate în următoarea secțiune 2.

În majoritatea tipurilor de cancer, majoritatea studiilor in vivo au arătat inhibarea creșterii tumorii (40-60%) prin utilizarea de doze crescute de ascorbat (1-4 g/kg) fie intravenos (IV) fie intraperitoneal (IP) [1]. 15 , 55 – 57 ]. Important, pentru a menține nivelurile de VitC în interiorul tumorii, administrarea zilnică este cel mai optim program [ 56 ]. Prin utilizarea acestor doze și frecvență, VitC a redus cu succes și/sau a afectat formarea metastazelor (50–90%) [ 33 , 39 , 43 , 58 – 61 ].

În ceea ce privește siguranța și tolerabilitatea, mai multe studii au arătat că VitC în doze mari nu crește nivelurile de toxicitate in vivo, dar protejează de alte efecte secundare ale tratamentului atunci când este utilizat ca agent adjuvant [ 15 , 62 – 64 ].

În general, studiile efectuate in vitro și in vivo folosind VitC în doze mari ca agent unic într-un număr mare de tipuri de cancer, au arătat că este un agent anti-cancer promițător care afectează atât creșterea tumorii, cât și metastaza.

Studii clinice de monoterapie VitC

Studiile clinice de monoterapie care administrează VitC în doze mari la pacienții cu diferite tipuri de afecțiuni maligne avansate raportează că această terapie este sigură, nedemonstrând nicio toxicitate semnificativă la doze de până la 3 g/kg [ 13 ] (Tabelul). 2). Aceste studii au demonstrat în plus că, la dozele date, nivelurile plasmatice de ascorbat de peste 10 mM ar putea fi susținute timp de câteva ore și au observat concentrații sanguine maxime realizabile de până la 49 mM [ 13 ]. Evenimentele adverse de gradul 3 sau mai mare posibil legate de tratamentul cu IVC au fost raportate în doar 1-2 cazuri per studiu (cu 17-24 de pacienți incluși per studiu, vezi tabelul​Masa 2),2), cele mai frecvente fiind hipokaliemia [ 13 , 65 ], hipernatremia [ 13 ], hipertensiunea arterială și anemia [ 66 ]. Riordan şi colab. [ 65 ] a raportat în plus un caz de pietre la rinichi la un pacient CRC metastatic cu antecedente de calculi renali, sugerând că IVC poate fi contraindicată la pacienții cu disfuncție renală. Nielsen și colab. [ 66 ] au raportat câte un caz de embolie pulmonară și pneumonie fiecare, ambele putând fi, de asemenea, atribuite bolii de bază, deoarece se știe că cancerul crește riscul de evenimente tromboembolice. Hoffer și colab. [ 12 ]. nu au raportat toxicități de gradul 3 sau mai mare.

masa 2

Au publicat 16 studii clinice care utilizează IVC în doze medii până la mari ca terapie anticancer

Tip (tipuri) de cancerAlocare/FazăIntervențiiVitC doza IV aSchema de dozare și injecție VitCNu paciențiiRezultateConcluzii/ComentariuRef.
Monoterapia IVC
 Cancerele avansateUn singur grup, faza 1Monoterapia IVCînalt30–110 g/m2 (0,8–3,0 g/kg), 4x/săptămână, 4 săptămâni(ambele consecutive), viteza de 1 g/min17Toate dozele au fost bine tolerate. Dozele de 70, 90 și 110 g/m2 au menținut niveluri la sau peste 10–20 mM timp de 5–6 ore (Cmax 49 mM). Fără răspuns antitumoral obiectivDoza recomandată pentru studiile viitoare este de 70–80 g/m2 (= 1,9–2,2 g/kg) pe baza Cmax13 , 125 ]
Un singur grup, faza 1Monoterapia IVCînalt0,4–1,5 g/kg, 3x/săptămână, cicluri de tratament de 4 săptămâni; doză orală de 500 mg de două ori pe zi în zilele fără perfuzie24Bine tolerat, fără toxicitate semnificativă; doza de 1,5 g/kg susține concentrațiile plasmatice de acid ascorbic > 10 mM timp de > 4 ore (Cmax 26 mM); 2 pacienți cu boală stabilă neașteptatăDoza recomandată de fază 2 este de 1,5 g/kg; ascorbatul poate fi necesar să fie combinat cu molecule citotoxice sau alte molecule redoxactive pentru a fi un tratament eficient12 ], fără identificator ClinicalTrial.gov
Un singur grup, Faza nsMonoterapia IVCmediu0,15–0,71 g/kg/zi, perfuzie continuă până la 8 săptămâni24Terapia IVC relativ sigură, doar puține și minore evenimente adverse observate; S-au atins concentrații plasmatice de ascorbat de ordinul a 1 mMSunt justificate studii clinice suplimentare cu doze mari de IVC65 ], fără identificator ClinicalTrial.gov
 ProstataFaza 2Monoterapia IVCmediu5 g săptămâna 1, 30 g săptămâna 2 și 60 g săptămâna 3–12; doză orală zilnică de 500 mg începând după prima perfuzie timp de 26 de săptămâni23Niciun pacient nu a atins obiectivul principal de reducere cu 50% a PSA; în schimb, în ​​săptămâna 12 a fost înregistrată o creștere medie a PSA de 17 μg/L; nu au fost observate semne de remisie a bolii; doza țintă de 60 g AA IV a produs o concentrație plasmatică maximă de AA de 20,3 mM [ 126 ]Acest studiu nu sprijină utilizarea AA intravenoasă în afara studiilor clinice66 , 126 , 127 ]
Terapie combinată IVC – Chimioterapia și radioterapie
 Cancerele avansateUn singur grup, Faza 1/2IVC + chimioterapie citotoxică standard de îngrijireînalt1,5 g/kg, de 2 sau 3 ori pe săptămână14Chimioterapia IVC este non-toxică și în general bine tolerată; răspunsuri individuale extrem de favorabile găsite la pacienții cu cancer de tract biliar, col uterin și cap și gât, pacienții cu cancer colorectal fără beneficiiNici nu dovedește și nici nu infirmă valoarea IVC în terapia cancerului; ilustrează potențialul de „descoperire în practica clinică”83 , 128 ]
 GlioblastomUn singur grup, faza 1IVC + RT + temozolomidă (TMZ)înaltFaza de radiație: 15–125 g, 3x pe săptămână, 7 săptămâni; Faza adjuvantă: creșterea dozei până la atingerea nivelului plasmatic de 20 mM, de 2 ori pe săptămână, 28 de săptămâni13Sigur și bine tolerat; niveluri plasmatice vizate de ascorbat de 20 mmol/L atinse în cohorta de 87,5 g; OS și PFS favorabile în comparație cu controalele istorice (numai RT + TMZ)Studiu clinic de fază 2 inițiat ( NCT02344355 ), în prezent activ, nerecrutant16 , 129 , 130 ]
 NSCLCUn singur grup, faza 2IVC + carboplatin + paclitaxelînalt75 g, de 2 ori pe săptămână14Creșterea controlului bolii și a ratelor de răspuns obiectivÎncă se recrutează ( NCT02420314 ), vezi tabelul​Tabelul 3316 , 133 ]
 OvarianFaza 1/2a, randomizatBrațul 1: IVC + carboplatin + paclitaxelBrațul 2: numai carboplatină + paclitaxelînaltCreșterea dozei până la 75 sau 100 g, cu concentrația plasmatică maximă țintă de 350 până la 400 mg/dl (20 până la 23 mM), de 2x/săptămână, timp de 12 luni (din care primele 6 luni împreună cu chimioterapie)25PFS mai lungă și toxicități substanțial scăzute în comparație cu brațul de control fără Vit C; tendință către sistemul de operare median îmbunătățitStudiul nu este alimentatpentru detectarea eficacității, mai marestudiile clinice justificate63 , 145 ]
 PancreaticUn singur grup, Faza 1/2aIVC + gemcitabinăînaltCreșterea dozei de 25–100 g în faza I, 75–100 g în faza II, de 3 ori pe săptămână, timp de 4 săptămâni14Bine tolerat, fără influență semnificativă clinic asupra farmacocineticii gemcitabineiEste necesar un studiu de fază 2/3 pentru a detectaeficacitatea și beneficiul IVC14 , 146 ]
Un singur grup, faza 1IVC + RT + gemcitabinăînalt50–100 g zilnic în timpul RT, 6 săptămâni16Sigur și bine tolerat, cu sugestii de eficacitate; OS și PFS crescut comparativ cu media instituțională; 100 g determinat a fi MTD, 75 g selectate ca doză recomandată de fază IIEste indicat un studiu de fază 2110 , 147 ]
Faza 2, randomizatBrațul 1: IVC + G-FLIP/G-FLIP-DMBrațul 2: numai G-FLIP/G-FLIP-DMînalt75–100 g, 1–2 ori pe săptămână, cu GFLIP la fiecare 2 săptămâni până la progresie26Sigur și bine tolerat. Poate evita ratele standard de 20-40% de toxicități severeNumai rezumat, nu sunt afișate date148 , 149 ]
Un singur grup, faza 1IVC + gemcitabinăînalt50–125 g, de 2 ori pe săptămână pentru a atinge nivelul plasmatic țintă de ≥350 mg/dL (≥20 mM)9Bine tolerat cu sugestii de eficacitate; au fost atinse niveluri plasmatice de 20–30 mM cu doze cuprinse între 0,75–1,75 g/kgEste indicat un studiu de fază 282 , 150 ]
Terapia combinată IVC – Terapie țintită
 Colorectal, gastricUn singur grup, faza 1IVC + mFOLFOX6 sau FOLFIRI (partea 1);IVC + mFOLFOX6 ± bevacizumab (partea 2)înaltFaza de creștere a dozei (partea 1): 0,2–1,5 g/kg, o dată pe zi, zilele 1–3, într-un ciclu de 14 zile până la atingerea MTD;Faza de extindere a vitezei (partea 2): MTD sau la 1,5 g/kg dacă MTD nu este atins36(30 colorectal,6 gastrice)MTD nu a fost atins; fără DLT; profil de siguranță favorabil și eficacitate preliminarăDoza recomandată pentru studii viitoare 1,5 g/kg/zi; extins la studiul de faza 3151 , 152 ]
 PancreaticUn singur grup, faza 1IVC + gemcitabină + erlotinibînalt50–100 g, 3x/săptămână, 8 săptămâni9Contracția tumorii la 8/9 pacienți; concentrații maxime de acid ascorbic până la 30 mmol/L în grupul cu cea mai mare dozăStudiu de fază 2 cu o perioadă de tratament mai lungă, doza de 100 g este justificată153 , 154 ]
 Limfomul non-Hodgkin cu celule BUn singur grup, faza 1Regimul IVC + CHASERînalt75 g sau 100 g de 5 ori în 3 săptămâni3Doză pentru întregul corp de 75 g sigură și suficientă pentru a atinge o concentrație serică eficientă (> 15 mM (264 mg/dl)Fără număr NCT; Este indicat un studiu de fază II155 ], fără identificator ClinicalTrial.gov
Terapia combinată IVC – Combinații cu terapii nefarmaceutice emergente
 NSCLCFaza 1/2, randomizatBrațul 1: IVC + mEHT + BSCBrațul 2: BSC singurînalt1 g/kg, 1,2 g/kg sau 1,5 g/kg, 3x/săptămână timp de 8 săptămâni (Faza 1); 1 g/kg, 3x/săptămână, 25 de tratamente în total (Faza 2)97Tratamentul IVC concomitent cu mEHT este sigur și a îmbunătățit calitatea de vie a pacienților cu NSCLC (Faza 1, Ou și colab., 2017); PFS, OS și QoL prelungite semnificativ (Faza 2)IVC + mEHT este un tratament fezabil în NSCLC avansat156 – 158 ]

Deschide într-o fereastră separată

Sunt prezentate cele 16 studii publicate care utilizează IVC cu doze medii până la mari dintr-un total de 34 de studii publicate. Toate cele 34 de studii, inclusiv cele care utilizează VitC în doză mică sau orală, sunt rezumate în Fig.​Fig.3.3. Intrările sunt ordonate în primul rând după tipul de tratament combinat și, în al doilea rând, după tipul de cancer

a Doză mare ≥1 g/kg, doză mică ≤10 g doză pentru tot corpul

ns, nespecificat; g/kg × 37 = g/m2 (1,5 g/kg = 56 g/m2); G-FLIP/G-FLIP-DM: Gemcitabină în doză mică, fluorouracil, leucovorină, irinotecan și oxaliplatin/ G-FLIP + docetaxel în doză mică și mitomicina C; Regimul CHASER: Rituximab, ciclofosfamidă, citarabină, etoposidă și dexametazonă; mFOLFOX6/FOLFIRI, oxaliplatin, leucovorin și 5-fluorouracil/irinotecan, leucovorin și 5-fluorouracil

Pe lângă faptul că este sigur și bine tolerat, răspunsul antitumoral obiectiv nu a fost observat în niciunul dintre aceste studii de monoterapie IVC. În timp ce Stephenson și colab. [ 13 ], Hoffer şi colab. [ 12 ] și Riordan și colab. [ 65 ] a raportat 3 (din 16), 2 (din 24) și 1 (din 24), respectiv pacienți cu boală stabilă, studiul lui Nielsen și colab. [ 66 ] nu au raportat semne de remisiune sau stabilizare a bolii. Ultimul rezultat este probabil legat de faptul că atât doza, cât și frecvența administrării (maximum de 60 g doză pentru întregul corp administrată o dată pe săptămână timp de 12 săptămâni) au fost considerabil mai mici în comparație cu celelalte studii (aici, au fost administrate până la 3 g/kg). de cel puțin 3 ori pe săptămână, timp de până la 8 săptămâni, vezi tabelul​Masa 2).2). Acestea fiind spuse, o serie de rapoarte de caz promițătoare au raportat un timp de supraviețuire neașteptat de lung și, în unele cazuri, chiar regresia completă a tumorii a bolii avansate sau metastatice [ 67-72 ] . În studiile viitoare, profilarea moleculară a acestor respondenți excepționali ar fi de mare valoare pentru a explora caracteristicile moleculare care fac anumite tumori mai sensibile la IVC.

În prezent, un studiu de fază II este în desfășurare prin care efectul monoterapiei cu VitC în doze mari (1,25 g/kg) este studiat în tumorile colorectale, pancreatice și pulmonare rezecabile sau metastatice (Tabel 3). Obiectivul studiului este de a investiga efectul asupra răspunsului tumoral patologic în tumorile rezecabile și de a observa răspunsul tumoral obiectiv în tumorile metastatice mutante KRAS sau BRAF ( NCT03146962 ) [ 73 ]. În plus, un efort cu doză medie în cancerul vezicii urinare ( NCT04046094 ) [ 74 ] precum și mai multe studii de monoterapie orală și/sau cu doze mici în tumori nesolide ( NCT03682029 )( NCT03613727 )( NCT03964688 – 775 ) [ 77 ] în prezent, în conformitate cu datele preclinice promițătoare privind aceste din urmă tipuri de cancer [ 21 , 78 ].

Tabelul 3

16 studii clinice în curs de desfășurare folosind IVC în doze medii până la mari ca terapie anticancer

Tip(uri) de cancerNumărul NCTAlocare/
Fază
IntervențiiTip de terapie combinatăDoza de VitC IV*Doza VitC și programul de administrareÎnscriere estimatăRezultat(e) primar(e)
colorectalNCT04516681131 ]Randomizat, faza 3Bratul 1: Acid ascorbic + chimioterapieBrațul 2: Chimioterapia în monoterapie (FOLFOXIRI+/− bevacizumab)Chimioterapie + țintităînalt1,5 g/kg/zi, D1–3, la fiecare 2 săptămâni400Rata de răspuns obiectiv
Colorectal, pancreatic, pulmonarNCT0314696273 ]Un singur grup, faza 2Cohorta A: VitC timp de 2-4 săptămâni consecutiveCohorta 2: VitC până la 6 luniCohorta 3: VitC timp de 1-2 săptămâni înainte și după radioembolizarea Y90 a metastazelor hepaticeREînalt1,25 g/kg timp de 4 zile/săptămână50Răspuns patologic (cohorta A)Rata de control al bolii la 3 luni (DCR) (cohorta B)Doza maximă tolerată (cohorta C)
Hepatocelular, pancreatic, gastric, colorectalNCT04033107132 ]Un singur grup, faza 2VitC + metformințintitînalt1,5 g/kg, D1–3, la fiecare 2 săptămâni30Supraviețuire fără progresie
PlămânNCT02420314133 ]Un singur grup, faza 2Acid ascorbic + paclitaxel + carboplatinăChimioterapieînalt75 g, de două ori/săptămână57Răspunsul tumorii
PlămânNCT02905591134 ]Un singur grup, faza 2Ascorbat + chemoRT (radioterapie + paclitaxel + carboplatin)Chimio-RTînalt75 g, de 3 ori/săptămână46Rata de progresie
LimfomNCT03602235135 ]Un singur grup, faza 1VitC + melfalanChimioterapieînalt50 g, 75 g și 100 g(metoda 3 + 3 cohorte)9Numărul de evenimente adverse legate de tratament
LimfomNCT03418038136 ]Randomizat, faza 2Brațul 1: Acid ascorbic + chimioterapie combinatăBrațul 2: Placebo + chimioterapie combinată (rituximab + ifosfamidă + carboplatină + etoposidă D1–3; rituximab + cisplatină + citarabină + dexametazonă dacă MR sau SD după 2 cure)Brațul 3: Acid ascorbic + chimioterapie combinată (ifosfamidă + carboplatină + etoposidă sau cisplatină + citarabină + dexametazonă sau gemcitabină + dexametazonă + cisplatină sau gemcitabină + oxaliplatin sau oxaliplatin + citarabină + dexametazonă)Chimio + țintit + corticosteroiziînaltDoză mare ( ns ) în zilele 1, 3, 5, 8, 10, 12, 15, 17 și 19, chimioterapie combinată în zilele 1–3;tratamentul se repetă la fiecare 21 de zile pentru până la 4 cure151Rata generală de răspuns
PancreaticNCT02905578137 ]Randomizat, faza 2Brațul 1: Ascorbat + chimioterapieBrațul 2: Chimioterapia în monoterapie (gemcitabină + nab-paclitaxel)Chimioterapieînalt75 g, de trei ori/săptămânal timp de 4 săptămâni65Supraviețuirea generală
PancreaticNCT04150042138 ]Un singur grup, faza 1VitC + chimioterapie/tratament cu celule stem (melfalan + carmustina + vitamina B12B + etanol)Chimio + Supliment alimentarînaltCreșterea dozei începând cu 3 g/m^2 și crescând la maximum 8 g/m^210Rata de mucozită, rata de grefare a Neutrofilelor +evenimente adverse, printre altele
PancreaticNCT03410030139 ]Un singur grup, Faza 1/2Acid ascorbic + nab-paclitaxel + cisplatin + gemcitabinăChimioterapieînaltconcentrație plasmatică ≥ 20 mM36Faza IB: doza recomandată pentru faza II (pentru a ajunge la ≥20 mM)Faza II: rata de control al bolii
ProstataNCT02516670140 ]Randomizat, faza 2Brațul 1: Ascorbat + DocetaxelBrațul 2: Placebo + DocetaxelChimioterapieînalt1 g/kg, de 3 ori/saptamana69Apariția scăderii PSA de > = 50% + evenimente adverse
Celula RenalăNCT03334409141 ]Randomizat, faza 2Brațul 1: Acid ascorbic + inhibitor de tirozin kinazaBrațul 2: inhibitor de tirozin kinază singur (Pazopanib)țintitînalt1 g/kg de 3 ori/săptămână91Rata fără eșec al tratamentului
SarcomNCT04634227142 ]Un singur grup, faza incipientă 1Ascorbat + gemcitabinăChimioterapieînaltDoza de 75 g pe D1–2, până la concentrația serică țintă între 20 și 30 mM (în caz contrar, doza maximă de 125 g)20Supraviețuire fără progresie
SarcomNCT03508726143 ]Un singur grup, Faza 1/2Ascorbat + radioterapieRTînalt75 g, de trei ori/săptămână25Incidența toxicităților limitatoare de doză (DLT) + răspuns tumoral
Vezica urinaraNCT0404609474 ]Un singur grup, Faza 1/2Acid ascorbicmediu25 g, de 2 ori/săptămână timp de 4 săptămâni21Stadializarea patologică post-tratament
PlămânNCT03799094144 ]Randomizat, faza 1/2Brațul 1: VitC + inhibitor de tirozin kinazaBrațul 2: inhibitor de tirozin kinaza singur (osimertinib, erlotinib sau gefitinib)țintitmediu30 g o dată/săptămână150Supraviețuire fără progresie

Deschide într-o fereastră separată

Sunt prezentate cele 16 studii care utilizează IVC cu doze medii până la mari dintr-un total de 23 de studii în curs de recrutare (starea din februarie 2021), astfel cum sunt preluate din baza de date clinicaltrials.gov (vezi și Fig.​Fig.3).3). Intrările sunt ordonate în primul rând în funcție de doza IVC mare până la medie și în al doilea rând după tipul de cancer

În general, monoterapia cu VitC în doze mari nu a fost evaluată clinic la pacienții care nu au primit anterior tratament sistemic (intens) și care nu sunt bolnavi în stadiu terminal. Acest fapt poate explica efectele de răspuns limitat observate. Găsirea unui cadru clinic fezabil pentru a include pacienți mai puțin tratați în prealabil este totuși complicată, deoarece ar implica refuzarea pacienților standard de îngrijire. Din acest motiv, aplicațiile viitoare ale VitC cu doze mari ca terapie împotriva cancerului pot fi mai degrabă în strategii combinate și ne vom concentra mai mult asupra acestei aplicații în secțiunile de mai jos. Cu toate acestea, lecții importante privind frecvența administrării pot fi învățate din aceste studii cu monoterapie, prin care numai acele studii care au administrat IVC de cel puțin 3 ori pe săptămână au justificat studii clinice suplimentare. Dozele recomandate au variat între 1,5 g/kg [12 ] la 1,9–2,2 g/kg [ 13 ].

Monoterapia VitC în îngrijirea paliativă și calitatea vieții

În îngrijirea paliativă, VitC cu doze mari câștigă teren în prezent datorită profilului său extrem de sigur și tolerabil. Nu numai că se știe că VitC în doze mari ameliorează durerea la pacienții cu cancer [ 79 ], dovezi clinice vaste sugerează că are un impact pozitiv semnificativ asupra bunăstării pacienților [ 14 , 17 – 19 , 63 , 80 – 83 ]. Acest lucru s-ar putea datora hipovitaminozei frecvente și deficienței de VitC la pacienții cu cancer [ 79 , 84 , 85 ], care sunt în mod obișnuit îmbunătățite de tratamente anti-neoplazice [ 18 ].

De exemplu, un studiu de cohortă epidemiologic retrospectiv, multicentric [ 18 ] a arătat ameliorarea apetitului, oboselii, depresiei și tulburărilor de somn la pacienții cu cancer de sân și la pacienții cu cancer terminal care suferă de o mare varietate de tipuri de cancer care au primit 7,5 g IVC complementar în timp ce erau tratați cu regimurile standard respective. Mai recent, un studiu intervențional monocentric, grup paralel, single-orb, de asemenea, la pacienții cu cancer de sân [ 86 ] a arătat o reducere similară și semnificativă a simptomelor precum greața, oboseala, durerea tumorală și pierderea poftei de mâncare prin administrarea a 25 g de IVC pe săptămână în plus față de tratamentul standard actual. În mod favorabil, nu au fost raportate reacții adverse noi după inițierea tratamentului cu IVC.

Mai mult, un alt studiu retrospectiv a arătat că pacienții cu metastaze osoase rezistente la radioterapie nu numai că au avut mai puțină durere și măsurători de performanță mai bune atunci când li s-au administrat doze mari de VitC, ci au avut un timp de supraviețuire median de 10 luni, comparativ cu timpul de supraviețuire median de 2 luni în grupul de control [ 80 ].

În general, dozele mari de VitC administrate ca agent unic nu s-au dovedit a fi sigure și bine tolerate la pacienții cu cancer, ci și ameliorează durerea și îmbunătățesc calitatea vieții în mediul de îngrijire paliativă.

Mergi la:

VitC în doze mari în tratamente combinate

Multe studii din ultimii ani au investigat dozele mari de VitC ca agent prooxidativ adjuvant, în principal în chimio- și radioterapie. În plus, au fost investigate și alte tratamente combinate. În această secțiune, trecem în revistă literatura preclinică și clinică a VitC cu doze mari în tratamente combinate.

Pentru studiile preclinice, oferim informații detaliate pe studiu și pe combinație (adică tipul de cancer, dozele de VitC, calea de administrare, dimensiunea eșantionului etc.) și descriem efectele observate, cum ar fi sinergismul, eficacitatea sporită și/sau toxicitatea redusă ( Masa 1, Figurile. 1,​,2).2). În special pentru studiile clinice, studiile finalizate și în desfășurare care utilizează IVC ca monoterapie și tratament combinat sunt descrise în detaliu (Tabelele 2,​,3,3, Smochin. 3). Examinăm informații relevante despre faza studiului, tipul de intervenții, doza IVC, schema de injecție și numărul de pacienți înscriși. În plus, rezultatele studiilor finalizate și rezultatele primare ale studiilor în curs sunt discutate pe larg.

tabelul 1

Combinații de agenți anti-cancer și VitC în doze mari în studii preclinice in vitro și in vivo

Tratament(e) combinat(e)Tipul de medicamentTip(uri) de cancerTip de studiuMarime de mostraDoza in vitroDurata TxDoza, Administrare In vivoProgram in vivoRezultateRef.
2GyRadioterapiePancreaticIn vitron  = 1 linie celulară4 mM24 hRadiosensibilizare87 ]
5-FUChimioterapiacolorectalIn vitro , In vivon  = 3 linii celulare, n  = 48 șoareci Balb/c nu/nu0,15–13,3 mM24, 48, 72, 96 h150 mg/kg IPZilnicSinergie in vitro, in vivo nici un beneficiu88 ]
GastricIn vitro , In vivon  = 2 linii celulare, n  = 60 de șoareci athymic-nu/nu1 mM1 h4 g/kg IPZilnic (20-30 de zile)Eficacitate sporită89 ]
Anti-PD-1Imunoterapielimfom cu celule BIn vivon  = 40 de șoareci BALB/c singenici imunocompetențiN/S1500 mM IPZilnic (doză majorată, 10-19 zile)Sinergie90 ]
Anti-PD-1/Anti-CTL-4ImunoterapieSân, colorectal, pancreaticIn vivon  = 13 șoareci singenici imunocompetențiN/S4 g/kg IPZilnic de 5 ori pe săptămânăSinergie și memorie imună antitumorală eficientă91 ]
ATOChimioterapiacolorectalIn vitron  = 2 linii celulare2 mM24 hSinergie92 ]
Colorectal, pancreatic (mKRAS)In vitro , In vivon  = 7 linii celulare, n  = 30 de șoareci1 mM48, 72 h1,5 g/kg IVZilnicEficacitate sporită93 ]
AML și APLIn vitron  = 5 linii celulare, n  = 48 celule primare3 mM72 hEficacitate sporită94 ]
CLLIn vitroCelule primare de n  = 18 pacienți1 mM24, 72 hEficacitate sporită95 ]
ATO + vitEChimioterapiaAPLIn vitron  = 1 linie celulară0,1 mM48 hSinergie96 ]
AuranofinAntiinflamatorSânul triplu negativIn vitro , In vivon  = 5 linii celulare, n  = 25 de șoareci nuzi elvețieni2,5 mM24 h4 g/kg IPZilnic (15 zile)Sinergie97 ]
azacitidinăChimioterapiacolorectalIn vitron  = 1 linie celulară0,01, 0,05 mM72 hSinergie98 ]
CarboplatinăChimioterapiaGastricIn vitro , In vivon  = 2 linii celulare, n  = 60 de șoareci athymic-nu/nu1 mM1 h4 g/kg IPZilnic (20-30 de zile)Eficacitate sporită89 ]
CetuximabTerapie țintităcolorectal (mKRAS)In vitro , In vivon  = 5 linii celulare, n  = N/S șoareci nuzi atimici0,3, 0,5, 0,7 mM6 h0,5 g/kg IPZilnic (14 zile)Sinergie și abrogă rezistența prin SVCT-299 ]
CisplatinăChimioterapiaGastricIn vitron  = 1 linie celulară0,000284, 0,000568 mM48 hSinergie100 ]
CervicalIn vitron  = 2 linii celulare0,000568 mM24, 48, 72 hSinergie101 ]
Scuamoasă oralăIn vitro , In vivon  = 8 linii celulare, n  = 24 de şoareci C57BL/60,125, 0,25, 0,5, 1 mM72 h4 g/kg IPZilnic (21 de zile)Sinergie51 ]
OvarianIn vitron  = 1 linie celulară2 mM2 hEficacitate sporită102 ]
CervicalIn vitron  = 2 linii celulare1, 2,5, 3,3, 16 mM24, 48, 72 hSinergie103 ]
GastricIn vitro , In vivon  = 2 linii celulare, n  = 60 de șoareci athymic-nu/nu1 mM1 h4 g/kg IPZilnic (20-30 de zile)Eficacitate sporită89 ]
CPI-613Terapie țintităCLLIn vitron  = 2 linii celulare0,1–2 mM24 hSinergie104 ]
DecitabineChimioterapiaAMLIn vitron  = 2 linii celulare0,3 mM24, 48, 72 hSinergie105 ]
colorectalIn vitron  = 1 linie de celule0,01, 0,05 mM72 hSinergie98 ]
DoxorubicinăChimioterapiaCervicalIn vitron  = 2 linii celulare1, 2,5, 3,3, 16 mM24, 48, 72 hSinergie103 ]
DoxiciclinaTerapie țintităCelule stem canceroaseIn vitron  = 1 linie de celule0,25–0,5 mM5 zileSinergie106 ]
Doxiciclina + AzitromicinăTerapie țintităCelule stem canceroaseIn vitron  = 1 linie celulară0,25 mM5 zileSinergie107 ]
mesilat de eribulinăChimioterapiaSânulIn vitron  = 6 linii celulare5, 10, 20 mM2 ore (×1 sau ×2)Eficacitate sporită108 ]
EtoposidChimioterapiaGlioblastomIn vitron  = 1 linie celulară1 mM48, 96, 144 hEficacitate sporită54 ]
FulvestrantTerapia hormonalăSânulIn vitron  = 6 linii celulare5, 10, 20 mM2 ore (×1 sau ×2)Eficacitate sporită108 ]
GefitinibTerapie țintităPlămân fără celule miciIn vitron  = 3 linii celulare0,5, 1, 2,5, 5, 10 mM1 hSinergie109 ]
GemcitabinăChimioterapiaPancreaticIn vitro , In vivon  = 6 linii celulare, n  = N/S șoareci nuzi atimici0,001 mM1 h4 g/kg IPDe două ori pe zi (6 zile)Radioprotecție și radiosensibilizare110 ]
PancreaticIn vivon  = 32 de șoareci4 g/kg IPZilnic (45 de zile)Eficacitate sporită și VitC egală cu combinația14 ]
Gemcitabină + radiații ionizante (IR)ChimioradioterapieSarcomIn vitro , In vivon  = 2 linii celulare, n  ≥ 7 per grup de tratament, șoareci athymic-nu/nu2, 5 mM1 h4 g/kg IPZilnic (40-60 de zile)Sensibilizator radio-chimio111 ]
IbrutinibTerapie țintităCLLIn vitron  = 2 linii celulare, n  = 6 celule primare0,1–2 mM24 hSinergie104 ]
IdelalisibTerapie țintităCLLIn vitron  = 2 linii celulare, celule primare de n  = 6 pacienți0,1–2 mM24 hSinergie104 ]
IrinotecanChimioterapiacolorectalIn vitro , In vivon  = 3 linii celulare, n  = 48 șoareci Balb/c nu/nu0,15–13,3 mM24, 48, 72, 96 h150 mg/kg IPZilnicSinergie in vitro, eficacitate sporită in vivo88 ]
GastricIn vitro , In vivon  = 2 linii celulare, n  = 60 de șoareci athymic-nu/nu1 mM1 h4 g/kg IPZilnic (20-30 de zile)Eficacitate sporită89 ]
GastricIn vitro , In vivon  = 5 linii celulare, n  = 24 ALB/c șoareci nuzi2, 4 mM2 h4 g/kg IPDe doua ori pe ziSinergie112 ]
MelphalanChimioterapiaMielom multipluIn vitro , In vivoCelule primare de n  = 13 pacienți, n  = 45 șoareci NOD.Cγ-Rag18, 20 mM1 h4 mg/kg IPZilnicSinergie113 ]
MetforminăTerapie multidirecționatăCLLIn vitron  = 2 linii celulare0,1–2 mM24 hSinergie104 ]
Olaparib (inhibitor PARP)Terapie țintităAML (deficit de TET2)In vitron  = 6 linii celulare0,125, 0,25, 0,5, 1 mM72 hSensibilitate sporită22 ]
Oligomicină ATerapie țintităCLLIn vitron  = 2 linii celulare0,1–2 mM24 hSinergie104 ]
OxaliplatinaChimioterapiacolorectalIn vitro , In vivon  = 3 linii celulare, n  = 48 (6 × 8) șoareci Balb/c nu/nu0,15–13,3 mM24, 48, 72, 96 h150 mg/kg IPZilnicSinergie in vitro, eficacitate sporită in vivo88 ]
GastricIn vitro , In vivon  = 5 linii celulare, n  = 24 ALB/c șoareci nuzi2, 4 mM2 h4 g/kg IPDe doua ori pe ziSinergie in vitro, eficacitate sporită in vivo112 ]
Oxaliplatin + Dieta care imita postul (FMD)Chimioterapia + Postcolorectal, pancreatic, pulmonar (mKRAS); Prostata, ovarianIn vitro , In vivon  = 11 linii celulare, n  = 38 de șoareci NSG și BALB/c≥0,3 mM24 h4 g/kg IPDe două ori pe zi (36 de zile)Sinergie114 ]
PaclitaxelChimioterapiaScuamoasă oralăIn vivon  = 96 de șoareci albinoși elvețieniN/S10 mg oralEficacitate sporită115 ]
GastricIn vitro , In vivon  = 2 linii celulare, n  = 60 de șoareci athymic-nu/nu1 mM1 h4 g/kg IPZilnic (20-30 de zile)Eficacitate sporită89 ]
PLX4032Terapie țintităGlanda tiroidaIn vitro , In vivon  = 3 linii celulare; n  = 20 de șoareci nuzi0,1–2 mM72 h3 g/kg IPZilnic (15 zile)Sinergie64 ]
SorafenibTerapie țintităFicatIn vitron  = 5 linii celulare2,5, 5, 7,5, 10, 20 mM2 hSinergie116 ]
SulfasalazinaAntiinflamatorProstataIn vitro , In vivon  = 2 linii celulare, n  = ~ 24 BALB/c șoareci nuzi1, 2 mM2-48 ore4 g/kg IPDe două ori pe zi (16 zile)Sinergie117 ]
SulindacAntiinflamatorcolorectalIn vitron  = 2 linii celulare0,5 mM48 hSinergie118 ]
TamoxifenTerapia hormonalăSânulIn vitron  = 6 linii celulare5, 10, 20 mM2 ore (×1 sau ×2)Eficacitate sporită108 ]
TemozolomidăChimioterapiaGlioblastomIn vitron  = 1 linie celulară1 mM48, 96, 144 hEficacitate sporită54 ]
Thieno-triazolo-1,4-diazepină (JQ1)Terapie țintităMelanomulIn vitro , In vivon  = 5 linii celulare; n  = 10 șoareci Gulo−/− și 10 Gulo+/+0,00005–0,0001 mM72 h3,3 g/L și 0,33 g/L, oralZilnic (14 zile)Eficacitate sporită119 ]
TMZ/carboplatin + IRChimioradioterapieGlioblastom, plămân fără celule miciIn vitro , In vivon  = 12 linii celulare, n  = ~ 42 de șoareci nuzi atimici1, 2 mM1 h4 g/kg IPZilnicSensibilizator radio-chimio16 ]
TopotecanChimioterapiaSânulIn vitron  = 1 linie celulară1 mM48 hSinergie120 ]
derivat de TPP dodecil-TPP (d-TPP)Terapie țintităCelule stem canceroaseIn vitron  = 2 linii celulare0,25–0,5 mM5 zileSinergie121 ]
TrastuzumabTerapie țintităSânulIn vitron  = 6 linii celulare5, 10, 20 mM2 ore (×1 sau ×2)Eficacitate sporită108 ]
Trietilentetramină (TETA)Terapie țintităSânulIn vitro , In vivon  = 9 linii celulare, n  = 40 BALB/c-nu1 mM12, 24 h3 g/kg IPZilnic (25 de zile)Sinergie122 ]
VemurafenibTerapie țintităMelanomul mutant BRAFIn vitro , In vivon  = 2 linii celulare, n  = 18 şoareci C57BL/61, 5 mM48 h0,03 mg/kg oralZilnicSinergie și abrogă rezistența123 ]
VenetoclaxTerapie țintităCLLIn vitron  = 2 linii celulare, celule primare de n  = 6 pacienți0,1–2 mM24 hSinergie104 ]
Vit K3 (Menadione) + Everolimus sau BarasertibVitamina + Terapie țintităTOATEIn vitron  = 1 linie celulară0,3 mM24, 72 hSinergie124 ]

Deschide într-o fereastră separată

Un total de 47 de combinații în 44 de studii preclinice din 2016 până în 2021 au fost extrase din PubMed folosind termeni de căutare (vitamina c SAU ascorbat SAU acid ascorbic) ȘI (combinație SAU sinergie SAU combinată) ȘI (cancer)

Tratament Tx , milimolar mM , IP intraperitoneal, IV intravenos, JQ1 Thieno -triazolo-1,4-diazepină, 5-FU 5-fluorouracil, vitamina Vit , iradiere IR , TMZ temozolomidă, Gem gemcitabină, Dox Doxiciclină, Oxa oxaplatină, TETA Triethylenetramine , BRAF v-raf sarcom murin oncogene viral omolog B1, PARP poli (ADP-riboză) polimerază, d-TPP TPP derivat dodecil-TPP, ATO trioxid de arsen, 3-PO3-(3-piridinil)-1-(4-piridinil)-2-propen-1-onă, LLC leucemie limfocitară cronică, leucemie mieloidă acută AML , leucemie promielocitică acută APL , ALL leucemie limfoblastică acută, translocație TET zece unsprezece

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este 13046_2021_2134_Fig1_HTML.jpg

Fig. 1

Prezentare generală a studiului asupra studiilor preclinice, clinice și omice care utilizează VitC în doze mari ca agent anti-cancer. Graficele cu bare estimate ale celor mai reprezentate tipuri de cancer, dozele de VitC sunt prezentate în portocaliu și includ doze mari (≥ 1 mM in vitro sau 1 g/kg in vivo și clinic), doze medii (≤ 0,5 mM in vitro) și doze mici (≤ 0,1 mM in vitro, < 1 g/kg in vivo, ≤ 10 g doză pentru tot corpul clinic). Tipurile de tumori mai puțin reprezentate sunt descrise în continuare în tabele 1,​,2,2,​,33și​și 4,4, unde sunt incluse și dozele orale, dacă este cazul. Efectul descris în studiile preclinice este exprimat în procente din numărul total de studii. Rezultatele raportate în studiile clinice finalizate sunt exprimate prin numărul de studii. Numărul de studii pe tip de profil molecular global este, de asemenea, indicat. Rezultatele omice includ n  = 20 studii in vitro și n  = 4 studii in vivo

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este 13046_2021_2134_Fig2_HTML.jpg

Fig. 2

Utilizarea în doze mari de VitC ca agent adjuvant în combinație cu agenți anti-cancer. A Efectul descris al a 59 de agenți anticancer combinați cu doze mari de vitC investigat într-un total de 71 de studii preclinice in vitro și in vivo (actualizate în mai 2021) care descriu sinergia, eficacitatea sporită, efectul superior sau echivalent, toxicitatea redusă și/sau nici un beneficiu. B Numărul de combinații pe tip de tratament. C Efectul descris pe grup de doză in vitro și in vivo. D Expunerea la tratament in vitro în ore și dozarea frecvenței in vivo. E Solvent descris utilizat pentru prepararea VitC. Utilizarea apei înseamnă apă MiliQ, apă demi și apă sterilă; N/S, nespecificat

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este 13046_2021_2134_Fig3_HTML.jpg

Fig. 3

Tipuri de cancer investigate în 34 de studii clinice VitC publicate și 23 în curs de desfășurare (starea februarie 2021). Sunt adnotate grupul de doze VitC ( A și C ; doza mare ≥1 g/kg, doza mică ≤10 g doza pentru întregul corp) și tipul de tratament ( B și D ). Vezi tabelul​Masa 22(studii publicate cu doze medii până la mari; 16/34 din totalul studiilor publicate) și Tabel​Tabelul 33(studii în curs cu doze medii până la mari; 16/23 din totalul studiilor în curs) pentru detalii

Studii preclinice de combinație

O privire de ansamblu cuprinzătoare a tuturor celor 71 de studii preluate din 1989 până în 2021 (Fig.​(Fig.1),1), investigând 59 de combinații, este prezentat în Fig.​Fig.2,2, în timp ce cele 44 de studii din ultimii 5 ani sunt rezumate mai detaliat în Tabel​Tabelul 1.1. Se poate face o împărțire între combinația foarte studiată cu chimioterapie și radioterapie, cea mai puțin studiată cu terapii țintite, combinații cu imunoterapie, care a câștigat conștientizare abia mai recent, și cu agenți anti-canceri neconvenționali (Fig.​(Fig.22B).

Studii preclinice folosind VitC în combinație cu chimioterapie și radioterapie

În modelele preclinice, se raportează că VitC în doze mari îmbunătățește eficacitatea unei game largi de chimioterapice, cum ar fi carboplatină [ 63 , 89 ], cisplatin [ 51 , 89 , 100 – 103 , 179 , 180 ], clorambucil [ 181 ] , 5-FU [ 88 , 89 , 182 ], gemcitabină [ 14 , 110 , 183 , 184 ] și temozolomidă [ 16 , 54 ]] în diferite tipuri de celule canceroase, adesea într-o manieră sinergică sau prin îmbunătățirea eficacității tratamentului (Tabel​(Tabelul 11şi Fig.​Fig.22).

De exemplu, un studiu recent in vivo în carcinomul scuamos bucal a descris un efect terapeutic îmbunătățit al cisplatinei în combinație cu VitC în doze mari (4 g/kg IP de două ori pe zi) [ 51 ]. Un studiu în cancerul pancreatic a arătat că gemcitabina administrată în combinație cu doze mari de VitC (4 g/kg IP de două ori pe zi) a obținut o inhibare semnificativă a creșterii tumorii la șoarecii purtători de xenogrefe pancreatice în comparație cu grupurile de control și numai cu gemcitabină [ 14 ].

La fel de promițător, s-a descoperit că VitC în doze mari acționează ca radiosensibilizator în timpul radiațiilor sau chimioradierii modelelor preclinice de cancer, cu specificitate ridicată pentru celulele canceroase față de celulele sănătoase [ 16 , 87 , 89 , 110 , 111 ] , 185 – 190 ].

Un exemplu notabil este studiul lui Schoenfeld et al. [ 16 ], care a investigat combinații de chimioterapie standard cu cisplatină cu VitC în NSCLC și temozolomidă standard și radiații în GBM. În acest scop, au studiat modele de linii celulare, au efectuat studii in vivo și un studiu clinic de fază I/II. Șoarecii injectați cu VitC în doză mare (4 g/kg IP zilnic) în combinație cu radio-chimioterapia (5 mg/kg carboplatină săptămânal, 12 Gy IR/2 fracțiuni (fx)) au crescut semnificativ supraviețuirea globală (~ 50% creștere), sensibilizarea acestor tumori NSCLC și GMB greu de tratat la regimurile de tratament actuale. Rezultate similare în cancerul gastric au fost descrise de O’Leary și colab., prin care VitC în doze mari (4 g/kg IP zilnic) a fost injectată în combinație cu carboplatină (15 mg/kg săptămânal), paclitaxel (10 mg/kg) și 2Gy IR/8fx [ 89]. O considerație importantă pentru studiile preclinice de combinație este standardul clinic de îngrijire la care se adaugă VitC, așa cum este exemplificat de un studiu în GBM [ 191 ] care a demonstrat o progresie mai rapidă a tumorii la șoarecii purtători de tumori tratați cu o singură doză de radiații și zilnic. ascorbat în doze mari decât la cei tratați numai cu radiații. Aici, autorii folosesc o singură doză de iradiere de 4,5 Gy, care nu se referă la tratamentul standard de îngrijire la pacienții GBM care primesc fracțiuni zilnice de până la un total de 60 Gy. În plus, doza de ascorbat mai mică relativ observată de 1 sau 2 g/kg în comparație cu 4 g/kg aplicată în studiul GBM de Schoenfeld și colab. [ 16 ], probabil a promovat proprietățile radioprotectoare ale VitC, mai degrabă decât proprietățile de radiosensibilizare.

În cele din urmă, pe lângă efectele sale de îmbunătățire în terapiile citotoxice convenționale, numeroase studii pe animale au arătat o toxicitate scăzută în afara țintă a agenților (chimio-)terapeutici după administrarea de OC și IVC [ 192 ]. În această revizuire, Carr și Cook au raportat că administrarea de VitC scade în mod obișnuit pierderea globulelor albe, pierderea în greutate, acumularea de ascită, hepatotoxicitatea, reticulocitoza, oxidarea lipidelor și cardiomiopatia indusă de agenții chimioterapeutici.

Studii preclinice care utilizează VitC în combinație cu terapia țintită

Un număr mare de studii preclinice au examinat utilizarea de VitC în doze mari combinate cu terapii țintite, cum ar fi inhibitorii de kinază (adică sorafenib, gefitinib, vemurafenib) [ 109 , 116 , 123 ], inhibitori mitocondriali (adică doxiciclină, venetocinclax, oligomy). A, metformină) [ 104 , 106 , 107 ], inhibitori de poli ADP riboză polimerazei (PARP) [ 193 ] și inhibitori de glicoliză [ 194 ].

În general, cele mai multe dintre studiile preclinice preluate au raportat efecte sinergice in vitro și/sau in vivo (Fig.​(Fig.2A),2A), care justifică studii clinice De exemplu, un studiu in vitro a arătat acțiunea sinergică anticancer a VitC în doze mari în combinație cu sorafenib, un inhibitor al multi-kinazei (de exemplu, Raf-1, B-Raf, VEGFR-1-3 și FLT3), în hepatocelulare. celule de carcinom (HCC) și, în plus, au raportat un caz de regresie prelungită a unui pacient cu HCC la tratamentul combinat cu VitC în doză mare IV și sorafenib [ 116 ]. Alte studii au raportat efecte sinergice similare pentru VitC în doze mari combinate cu inhibitori EGFR cetuximab și gefitinib în cancerul de colon cu mutație KRAS și, respectiv, celulele NSCLC [ 99 , 109 ]. Interesant, Jung et al. [ 99 ] a arătat că VitC în doză medie (0,5 g kg – 1) ar putea anula rezistența la cetuximab in vivo și a sugerat transportorul de vitamina C dependent de sodiu SVCT2 ca un marker potențial pentru creșterea eficacității tratamentului combinat de VitC și cetuximab la pacienții cu CRC cu mutație KRAS. În mod similar, rezistența la inhibitorul BRAFV600 vemurafenib a fost, de asemenea, abrogată de VitC în melanomul in vivo [ 123 ]. Descoperirile recente întăresc efectele sinergice promițătoare ale VitC cu inhibitori de kinază, cum ar fi inhibitorul BRAFV600 PLX4032 în cancerul tiroidian in vivo [ 64 ] și cu inhibitorul BTK ibrutinib și inhibitorul PI3K idelalisib la pacienții cu leucemie limfocitară cronică (LLC) [ 104 ].

De asemenea, compușii anti-cancer emergenti care vizează telomerazele, activitatea mitocondrială sau glicoliza sunt, de asemenea, sinergizați cu VitC în doză mare. De exemplu, inhibitorul de telomerază trietilentetramină (TETA) în tratamentul cancerului de sân [ 122 ], inhibitorul de glicoliză 3-(3-piridinil)-1-(4-piridinil)-2-propen-1-onă (3-PO) în Celulele NSCLC [ 194 ], metformină inhibitor al complexului I al lanțului respirator, inhibitor de ATP sintetaza oligomicină A și venetoclax inhibitor de Bcl-2 în celulele derivate de la pacienți cu LLC [ 104 ].

Mai mult, a fost confirmată eficacitatea crescută a tratamentului pentru VitC în doze mari în combinație cu mai multe tratamente hormonale, cum ar fi receptorul de estrogen ER și inhibitorii receptorului 2 al factorului de creștere epidermică uman (HER2) în celulele cancerului de sân [ 108 ], precum și pentru inhibarea PARP în tratamentul celulelor cu deficit de AML-TET2 [ 22 ] și JQ1 (tieno-triazolo-1,4-diazepină), un Bromodomain și inhibitor extraterminal, în tratamentul melanomului [ 36 ].

În cele din urmă, trei studii recente in vitro indică faptul că VitC în doze mari ar putea fi de folos în eradicarea celulelor stem canceroase (CSC) prin țintirea sinergică a mitocondriilor și cauzarea morții celulare combinată cu mai mulți agenți țintiți [ 106 , 107 , 121 ].

Toate datele combinate subliniază puternic potențialul de VitC cu doze mari ca terapie adjuvantă pentru terapiile țintite.

Studii preclinice folosind VitC în combinație cu imunoterapie și compuși antiinflamatori

Au fost efectuate puține cercetări asupra VitC în doze mari în combinație cu imunoterapie. Două studii foarte recente arată că VitC în doze mari face sinergie cu inhibitori ai punctelor de control imun (ICI) anti-PD-1 și anti-CTL-4 în modelele de șoarece, precum și crește imunogenitatea celulelor T efectoare [ 90 , 91 ]. De exemplu, Luchtel et al. [ 90 ] celule de limfom pre-tratate co-cultivate cu celule T CD8+ derivate de la donatori sănătoși cu 1 mM VitC. Interesant, ei au descris o creștere semnificativă de 15-21% a imunogenității în comparație cu celulele netratate cu VitC.

În combinație cu ICI, VitC în doză mare a afectat creșterea tumorii într-o manieră dependentă de celulele T, prin atragerea celulelor T efectoare și nu a celulelor reglatoare T. Important, la câțiva șoareci, s-au observat regresii complete și șoarecii au dobândit, de asemenea, imunitate după reinjectarea celulelor tumorale [ 91 ].]. De notat, tumorile cu deficit de reparare nepotrivită, de obicei rezistente la ICI, au arătat un răspuns foarte eficient atunci când sunt combinate cu VitC în doze mari. În plus, la administrarea de VitC în doze mari, nu numai celulele T CD8+, ci și macrofagele au prezentat o infiltrație tumorală crescută și s-au observat atât producția de Granzyme B îmbunătățită de către celulele T citotoxice, cât și producția îmbunătățită de interleukină 12 de către celulele prezentatoare de antigen. Aceste studii sunt deosebit de încurajatoare, având în vedere potențialul mare al imunoterapiei în tratamentul anticancer și sugerează că VitC în doze mari poate fi o strategie combinată promițătoare pentru a converti tumorile „reci” în tumori „fierbinte”, lărgind și mai mult sfera terapeutică a imunoterapiei.

În plus, VitC cu doze mari a îmbunătățit puternic efectele anticancer ale imunosupresorului auranofin în tratamentul cancerului de sân triplu negativ in vitro și in vivo [ 97 ]. În mod similar, compușii antiinflamatori precum sulindac [ 118 ], sulfasalazina [ 117 ] și metotrexat [ 195 ] au arătat o sinergie puternică și o eficacitate sporită în tratamentul cancerului de colon, prostată și, respectiv, hepatic.

Studii preclinice care utilizează VitC în combinație cu terapii nefarmaceutice emergente

Doza mare de VitC a fost, de asemenea, combinată cu alte regimuri mai puțin convenționale. Un studiu raportează efectul sinergic al dietei care imita postul și al oxaliplatinei în combinație cu VitC în doze mari împotriva cancerelor cu mutație KRAS atât in vitro, cât și in vivo [ 114 ].

În plus, mai multe studii au raportat sinergia efectelor anticancer ale vitaminei K3, cunoscută și sub numele de menadionă, combinată cu VitC in vitro [ 21 , 196 – 199 ]. Mai mult, un studiu in vivo a constatat că combinația acestor vitamine a redus creșterea tumorii și metastaza tumorii în carcinomul pulmonar Lewis [ 59 ]. În plus, s-a raportat că această combinație de vitamine este, de asemenea, sinergică cu inhibitorul mTOR everolimus și cu inhibitorul aurora B kinazei barasertib [ 124 ] și a sensibilizat tumorile uroteliale umane la gemcitabină [ 200 ] și diferite tumori solide la radioterapie in vivo [ 201 ], provocând în principal celule. moarte la stres oxidativ [ 202 ].

Considerații tehnice și necesitatea standardizării

Pentru a deduce cele mai bune practici, am evaluat în continuare programele de dozare, durata tratamentului și solvenții utilizați în studiile preclinice (Tabel​(Tabelul 1,1, Smochin.​Fig.22FI).

În primul rând, tipul de solvent utilizat pentru prepararea soluțiilor de VitC variază semnificativ, apa fiind cea preferată, urmată de soluție salină tamponată cu fosfat (PBS), medii de cultură -pentru studii in vitro- și soluție salină -pentru studii in vivo- (Fig.​(Fig.2E).2E). În special, aproape 45% dintre studii nu au raportat tipul de solvent utilizat în secțiunea lor de metode. De asemenea, majoritatea studiilor nu au indicat utilizarea sigiliului pentru a preveni interacțiunea dintre oxigen și lumină, nici intervalul de pH utilizat. În lumina chimiei și stabilității VitC, acestea sunt considerații importante care ar trebui standardizate pentru a obține rezultate reproductibile și robuste [ 16 , 203 , 204 ].

Deoarece efectul VitC este dependent de doză, am examinat efectul între diferite grupuri de doze, ≥ 1 mM față de < 1 mM in vitro și ≥ 1 g/kg față de < 1 g/kg in vivo (Fig.​(Fig.2C).2C). Pentru studiile in vitro, un efect sinergic a fost raportat în 80% din toate cazurile, iar 20% au arătat o eficacitate sporită. Având în vedere că cultura celulară 2D și 3D nu pot reproduce pe deplin condițiile fiziologice, studiile in vivo oferă valoare adăugată pentru studiile clinice. Pentru injecțiile IP in vivo, sinergismul a fost raportat de două ori mai des în studiile care au utilizat o doză mai mare ≥1 g/kg, comparativ cu doza mai mică <1 g/kg. Important, pentru grupul cu doză ≥1 g/kg VitC, au fost descrise efectul VitC superior [ 37 ], precum și toxicitate redusă [ 57 , 63 , 110 , 181 ]. Pentru grupul cu doză < 1 g/kg, au fost raportate mai multe exemple care nu arată niciun beneficiu suplimentar pe lângă agenții chimioterapeutici sau chiar un efect antagonist [ 88123 , 205 ], evidențiind importanța alegerii in vivo a dozelor farmacologice adecvate de VitC, de preferință ≥1 g/kg IP, atingând astfel niveluri plasmatice suficiente pentru a-și afișa proprietățile anticancerigene [ 55 ].

Durata tratamentului in vitro și frecvența in vivo au fost examinate într-un mod similar (Fig.​(Fig.2D).2D). În studiile in vitro, liniile celulare au fost expuse pentru perioade lungi (24-96 ore) sau scurte (1-2 ore) în 74 și, respectiv, 26% din cazuri, în general, în funcție de tipul de analiză și de tratamentul combinat. Deși sinergismul a fost raportat în cea mai mare parte în ambele cazuri, expunerile scurte (1-2 ore) cu un pas de reîmprospătare media sunt de obicei preferate pentru a imita mai bine condițiile fiziologice la pacienți [ 16 , 38 , 203 ]. De exemplu, capacitatea VitC de auto-oxidare dependentă de pH și prezența metalelor catalitice, cum ar fi fierul și cuprul, de obicei comune în mediile de cultură celulară, pot crește simultan producția de H 2 O 2 și pot afecta reproductibilitatea in vitro [ 206 – 208 ]]. Pentru a îmbunătăți și mai mult reproductibilitatea, s-a demonstrat că o schemă de dozare per celulă corectează toxicitatea și acumularea H2O2 în medii [ 16 , 209 ] (observații proprii, date nepublicate) În concluzie, și în conformitate cu timpul său de înjumătățire de 2 ore la pacienți, studiile in vitro ar trebui efectuate minuțios luând în considerare chimia acidului ascorbic cu condiții experimentale recomandate, cum ar fi evitarea metalelor catalitice în mediile de cultură, folosind o schemă metrică de dozare pe celulă și un Tratament de 2 ore cu un pas de reîmprospătare media [ 13 , 126 , 156 ].

In vivo, frecvența dozelor mari de VitC a fost raportată zilnic în majoritatea studiilor ( n  = 21), precum și de două ori pe zi ( n  = 6) și de două ori pe săptămână ( n  = 1). Toate programele de frecvență au indus eficacitate și sinergism îmbunătățite ale tratamentului concomitent într-o manieră similară. În plus, în multe studii nu a fost clar dacă tratamentele combinate au fost administrate concomitent sau adăugate într-o anumită secvență. În total, ceea ce era clar este că studiile in vivo de succes au folosit ≥1 g/kg IP VitC în cea mai mare parte zilnic, cu o durată de tratament cuprinsă între 2 și 8,5 săptămâni și o medie de 3,5 săptămâni.

Este de remarcat faptul că cele mai multe dintre studiile in vivo folosesc modele de sinteză a ascorbatului, ale căror caracteristici de imitare a omului pot fi puse sub semnul întrebării. Spre deosebire de oameni, șoarecii își pot sintetiza propriul VitC, făcându-i posibil modele suboptime pentru evaluarea efectului anticancer al VitC [ 55 , 210 ]. Ca model alternativ, șoarecii cu deficit de VitC (adică șoarecii Gulo-/-) au fost utilizați recent pentru a studia VitC în cancer, așa cum a fost revizuit de Campbell și Dachs [ 55 ].]. Cu toate acestea, diferitele căi de administrare și dozele din diferite studii fac aceste două modele dificil de comparat. Unele date sugerează că concentrațiile bazale de VitC în intervalul μM din plasma șoarecilor care sintetizează ascorbat (< 100 μM), similare cu nivelurile plasmatice de VitC la oamenii (sănătoși) cu absorbție normală de VitC din dietă, pot avea doar efecte minime asupra dozelor mari ( mM-range) Uciderea tumorii VitC [ 211 – 213 ]. Cu toate acestea, având în vedere nivelurile scăzute până la scorbut (adesea < 10 μM) ale VitC plasmatic la mulți pacienți cu cancer 213 – 215 ], utilizarea șoarecilor cu deficit de VitC poate fi preferată pentru a permite cercetătorilor să ajusteze mai bine condițiile fiziologice de cancer [213-215] 56 , 213 , 216]. O remarcă suplimentară este că nivelurile de ascorbat tumoral, în loc de nivelurile plasmatice, ar putea fi mai relevante pentru a monitoriza rezultatul tratamentului. Dovezile directe care abordează aceste probleme pot ajuta la o mai bună evaluare a proprietăților anti-cancer ale VitC și pot deschide calea pentru studii clinice promițătoare și robuste.

Studii clinice asupra IVC în tratamente combinate

Încurajate de rezultatele promițătoare ale studiilor clinice și preclinice de pionierat, mai multe studii clinice de fază I și unele de fază II au analizat utilizarea VitC dozată farmacologic în terapia combinată cu agenți convenționali de tratament al cancerului. O căutare în baza de date Pubmed a fost efectuată folosind termenii de căutare „ ascorbat SAU vitamina C ȘI cancer ȘI studiu clinic ”. În total, au fost identificate 34 de studii finalizate (Fig.​(Fig.3),3), dintre care 16 au studiat IVC cu doze medii până la mari (Tabel​(Masa 2),2), și 4 s-au concentrat în special pe monoterapia IVC, așa cum a fost discutat în secțiunile anterioare ale acestei revizuiri. În general, aceste studii clinice de combinație s-au concentrat pe un număr limitat de tipuri de cancer, cele incluzând doze mari de VitC, în principal referitoare la cancerul pancreatic, și doze farmacologice mai mici, în principal privind tumorile nesolide (Fig.​(Fig.3A).3A). O căutare suplimentară în baza de date clinicaltrials.gov folosind termeni de căutare vitamina C sau acid ascorbic și cancer,nu a dezvăluit niciun studiu suplimentar care a fost finalizat cu rezultatele raportate. Multe studii au fost încheiate din cauza unei modificări a standardului de îngrijire sau, mai des, din cauza unei acumulari slabe. Marea majoritate a studiilor publicate au fost efectuate cu doar un număr limitat de pacienți și, până în prezent, nu au fost finalizate studii randomizate la scară largă, dublu-orb, care sunt imperative pentru a determina eficacitatea clinică a IVC. Acestea fiind spuse, 23 de studii clinice, inclusiv un studiu de fază III, sunt în curs de desfășurare, recrutând pacienți de mai multe tipuri de cancer pentru a investiga efectele adăugării IVC într-o varietate de setari de tratament al cancerului. Șaisprezece dintre aceste studii în curs de desfășurare utilizează IVC cu doze medii până la mari și sunt raportate în tabel​Tabelul 33.

Cele mai multe dintre studiile clinice prezentate în această secțiune au mărit doza VitC pentru a obține concentrații plasmatice de ascorbat ≥20 mM. În general, acest lucru a fost obținut atunci când s-au administrat perfuzii de 75 g de cel puțin 3 ori pe săptămână și nu a fost crescut în continuare semnificativ la 100 g sau mai mult [ 14 , 16 , 110 ]. Pentru acele studii care au administrat per kg de greutate corporală, au fost necesare cantități ≥1,0 ​​g VitC/kg [ 151 ] pentru a atinge niveluri plasmatice de cel puțin 20 mM. Ne concentrăm în detaliu doar asupra acelor studii care administrează ≥1,0 ​​g/kg sau ≥75 g (doză mare) și ≥ 10 g doză pentru tot corpul (doză medie).

Studii clinice care combină chimioterapia și radioterapia

Cel mai studiat tratament combinat care utilizează doze mari de IVC este împreună cu regimurile de chimio- și/sau radioterapie (RT). Au fost identificate opt astfel de studii, dintre care jumătate au fost efectuate în cadrul cancerului pancreatic (Tabel​(Masa 2).2). Ca și în cazul monoterapiei cu VitC, toate studiile au raportat profiluri de toxicitate favorabile, cu 2 studii randomizate observând în mod specific toxicități scăzute substanțial în comparație cu brațele de control fără IVC [ 63 , 148 ], deși rezultatele ultimului studiu sunt raportate ca abstracte doar fără a prezenta date. Ambele studii au administrat 75–100 g IVC, Ma și colab. [ 63 ] De 2 ori pe săptămână timp de 12 luni (din care primele 6 luni împreună cu chimioterapie) și Bruckner și colab. [ 148] 1–2 ori pe săptămână (cu GFLIP la fiecare 2 săptămâni până la progresie). Comparativ cu terapia RT + temozolomidă (TMZ) într-un singur studiu de grup în glioblastom, adăugarea de IVC a furnizat posibil un efect protector asupra toxicităților hematologice, după cum sa apreciat, de ex. prin incidența trombocitopeniei raportate pentru regimuri de tratament similare fără IVC în alte studii [ 129 ]. Foarte important, Polireddy et al. [ 14 ] nu a găsit nicio influență semnificativă clinic asupra farmacocineticii gemcitabinei, sugerând că tratamentul combinat nu este dăunător mecanismului de acțiune al chimioterapiilor standard de îngrijire.

În concordanță cu datele pozitive obținute din studiile pe animale și din alte studii preclinice, mai multe dintre aceste studii de fază I/II au raportat tendințe către creșterea controlului bolii și ratelor de răspuns obiectiv, deși toate au fost insuficiente pentru detectarea eficacității. În studiul randomizat al lui Ma și colab. [ 63 ] în cancerul ovarian [ 63 ], timpul median pentru progresia bolii a fost cu 8,75 luni mai mare cu adaos de ascorbat la chimioterapia standard (carboplatină și paclitaxel) decât în ​​chimioterapie în monoterapie. Studiile cu un singur grup au arătat OS și PFS favorabile în comparație cu controalele istorice [ 82 , 111 , 129 ] și mediile instituționale [ 110 ].

În mod încurajator, 2 studii randomizate de fază 2 sunt în desfășurare în prezent la pacienții cu cancer pancreatic ( NCT02905578 ) [ 137 ] și prostată ( NCT02516670 ) [ 140 ], comparând direct beneficiul suplimentar al IVC cu doze mari cu chimioterapia standard. În plus, 7 studii de fază 1 și/sau 2 cu un singur grup care studiază combinația de IVC cu doze mari cu chimio- și/sau chimioradioterapie sunt în curs de desfășurare, printre altele în plămâni ( NCT02420314 și NCT02905591 ) [ 133 , 134 ] și pancreatice ( NCT030341 ) [ 139 ] bolnavi de cancer.

Studii clinice folosind VitC în combinație cu terapia țintită

Trei studii clinice nerandomizate au administrat agenți țintiți pe lângă chimioterapie și IVC cu doze mari [ 151 , 153 , 155 ]. S-au observat indicații ale unei anumite eficacități la pacienții cu cancer pancreatic metastatic în stadiul IV care au primit gemcitabină și erlotinib împreună cu IVC [ 153 ], 8/9 pacienți prezentând o contracție tumorală după numai 8 săptămâni de tratament. Un studiu similar al lui Welsh et al. [ 82 ], prin care IVC a fost combinată doar cu gemcitabină, a raportat efecte pozitive similare, cu 6/9 pacienți evaluabili menținându-și sau îmbunătățindu-și starea de performanță. Supraviețuirea globală mediană în ambele studii a fost de 182 de zile și, respectiv, de 13 luni.

Wang şi colab. [ 151 ] a combinat IVC la 1,5 g/kg o dată pe zi timp de trei zile consecutive cu mFOLFOX6 sau FOLFIRI cu sau fără bevacizumab într-un ciclu de 14 zile la pacienții cu cancer colorectal și gastric avansat (tratamentul a fost continuat timp de 12 cicluri, progresia bolii, efecte toxice de necontrolat , sau retragerea consimțământului). Pe lângă un profil de siguranță favorabil, a fost observată o potențială eficacitate clinică. Mai exact, 14/24 de pacienți evaluați au prezentat PR (rata de răspuns obiectiv, ORR, 58,3%) și 9/24 SD (ORR 37,5%), dând o rată de control al bolii de 95,8%. O observație promițătoare a fost eficacitatea comparabilă la pacienții cu tumori de tip sălbatic și cu tumori RAS/BRAF mutante. Încurajat de aceste rezultate pozitive, acest studiu a fost extins de atunci la un studiu randomizat de fază 3, cu o înrolare estimată a 400 de pacienți mCRC (NCT04516681 , vezi tabelul​Tabelul 3)3) [ 131 ]. Până în prezent, acesta este singurul studiu de fază 3 care studiază IVC cu doze mari în tratamentul anticancer.

Zece evenimente adverse de gradul 3 sau mai mare au fost raportate la cei 14 pacienți cu cancer pancreatic înrolați în Monti și colab. [ 153 ], toate acestea fiind observate frecvent în progresia bolii cancerului pancreatic și/sau tratamentul cu gemcitabină și erlotinib și, prin urmare, nu este probabil să fie legate de aplicarea concomitentă a IVC. Dintre cei 36 de pacienți înscriși în Wang et al. studiul [ 151 ], au fost înregistrate 8 evenimente adverse de gradul 3 sau mai mare, dintre care cea mai frecventă a fost neutropenia (5 cazuri), din nou cel mai probabil atribuibile schemei de chimioterapie. De asemenea, niciuna dintre reacțiile adverse înregistrate în Kawada et al. [ 155 ] studiul (neutropenie, anemie și trombocitopenie) au fost probabil atribuibile direct tratamentului IVC.

În timp ce toate aceste studii finalizate au studiat numai combinații de terapii chimio- și țintite, 3 studii aflate în desfășurare investighează acum adăugarea de IVC numai la agenții vizați (de exemplu, la pacienții cu cancer pulmonar în studiul randomizat NCT03799094 ) [ 144 ].

Studii clinice care utilizează VitC în combinație cu terapii nefarmaceutice emergente

În cele din urmă, un studiu randomizat de fază II a comparat o combinație de IVC cu doze mari plus electrohipertermie modulată (mEHT) cu cea mai bună îngrijire de susținere (BSC) cu BSC singur la pacienții cu NSCLC în stadiu avansat. Nu numai calitatea vieții, ci și PFS și OS au fost semnificativ prelungite în brațul IVC/mEHT (PFS: 3 luni vs 1,85 luni; OS: 9,4 luni vs 5,6 luni) [ 157 ], sugerând că această combinație de tratament poate fi netoxică. modalitate de a îmbunătăți prognosticul pacienților cu NSCLC avansat. Cu excepția unui caz de diaree de grad 3 la brațul activ (49 de pacienți), efectele adverse generale ale IVC și mEHT au fost marginale.

Mergi la:

Mecanisme anti-cancer

Cel mai larg descris mecanism prin care VitC este citotoxic pentru celulele canceroase într-o manieră selectivă este fața sa pro-oxidantă, care vizează dezechilibrul redox. Studii mai recente au raportat mecanisme suplimentare, cum ar fi reglarea epigenomului, senzorul de oxigen, funcțiile imunomodulatoare, tranziția epitelial-mezenchimală și reglarea activității kinazei [ 1 , 2 , 5 , 60 , 64 , 99 , 109 , 217 , 218 ] (Fig. . 4și​și 6).6). Studiile preclinice care studiază VitC în combinație cu alți agenți anti-cancer au contribuit, de asemenea, în mod semnificativ la înțelegerea mecanismelor potențiale de acțiune (MoA) ale VitC. Prin colectarea MoA descrisă din studii experimentale care datează din 2016 până în 2021, oferim o imagine de ansamblu asupra diferitelor efecte de modulare a cancerului care subliniază VitC ca agent de direcționare multiplă în legătură cu tratament (Fig.​(Fig.4).4). În total am identificat 14 efecte descrise, dintre care 7 au fost recurente (descrise de mai mult de șase ori). De asemenea, am generat o imagine de ansamblu cuprinzătoare și actualizată a efectelor de direcționare cu mai multe fațete ale VitC în tratamentul cancerului (Fig.​(Fig.66).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este 13046_2021_2134_Fig4_HTML.jpg

Fig. 4

Mecanisme de acțiune descrise pentru VitC în doze mari în combinație cu agenți anticancerigen în studiile preclinice. Rezumatul efectelor anti-cancer VitC descrise în studii in vitro și in vivo pentru un total de 45 de combinații în ultimii 5 ani (2016-2021). Mecanismul detaliat al acțiunilor per agent anti-cancer este descris mai jos. Legenda culorii corespunde fiecărui mecanism descris

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este 13046_2021_2134_Fig6_HTML.jpg

Fig. 6

Prezentare generală a efectelor cancerului cu mai multe fațete ale VitC cu doze mari investigate în studii preclinice și omice. Reprezentare schematică a celor mai cunoscute patru efecte de modulare a VitC cu doze mari în celulele canceroase și a mecanismelor emergente recent concomitente

Activitate prooxidantă

Concentrațiile mari de VitC acționează ca un pro-oxidant, provocând citotoxicitate dependentă de peroxid de hidrogen în celulele canceroase fără a afecta negativ celulele normale [ 15 ]. Acest mecanism se bazează pe capacitatea redox VitC a metalelor, precum fierul sau cuprul, ambele în general abundente în celulele tumorale și implicate în activități catalitice importante ale enzimelor [ 219 – 222 ]. De exemplu, reducerea fierului de la Fe3 + la Fe2 + , cunoscută sub numele de reacție Fenton, permite formarea de radicali de oxigen, cum ar fi peroxidul de hidrogen.

Pe scurt, VitC în doză mare acționează ca un pro-oxidant în celulele canceroase; cu toate acestea, în celulele normale, proprietățile sale antioxidante sunt predominante [ 2 , 54 , 63 , 181 , 223 ]. Una dintre cauzele pentru care celulele canceroase sunt mai susceptibile la doze mari de VitC este nivelul crescut de fier labil (Fe 2+ fier care poate fi schimbat între reacții), care reacționează cu H 2 O 2 pentru a forma radicalul hidroxil dăunător (OH  ) [ 224]. Împreună cu nivelurile crescute de fier, celulele canceroase au în general o rată metabolică mai mare decât celulele sănătoase și o abundență de mitocondrii defecte, ceea ce duce la niveluri endogen mai mari de stres oxidativ [ 16 , 225 – 227 ]. Mai mult decât atât, celulele canceroase, în general, nu au activitate de catalază, făcându-le foarte vulnerabile la stresul oxidativ [ 2 , 228 – 230 ]. Aceste efecte anticancerigene pot fi abolite prin adăugarea în mediu a principalei enzime detoxifiante catalazei, subliniind un rol pentru H 2 O 2 [ 231 ].

În plus, celulele canceroase prezintă o expresie crescută a GLUT1. Acest transportor poate media, de asemenea, absorbția VitC oxidată (acid dehidroascorbic, DHA), care este redusă înapoi după absorbție de către celulă, ducând la epuizarea antioxidanților intracelulari, cum ar fi glutation (GSH), nicotinamidă adenin dinucleotidă fosfat (NAPDH) și enzime SOD, prin urmare creșterea în continuare a nivelurilor de specii reactive de oxigen (ROS) în celulele canceroase [ 32 ]. Este important că aceste efecte anticancerigene au fost raportate pe scară largă ca sinergice atunci când se combină VitC cu terapii țintite (Fig.​(Fig.22).

Prin urmare, creșterea în continuare a stresului oxidativ este o strategie importantă împotriva cancerului, care subliniază, de asemenea, eficacitatea terapiilor citotoxice, cum ar fi chimioterapie și radioterapia.

Multe studii au arătat în mod clar că funcțiile redox ale VitC sunt dependente de doză; acționând în principal ca un antioxidant la concentrații plasmatice normale care variază de la 30 la 80 μM și acționând ca un pro-oxidant în concentrații farmacologice de 0,5-20 mM prin creșterea ROS (adică H 2 O 2 și O 2− ) [ 1 , 232 ]. Dozele mari de VitC conduc astfel la formarea ROS și, prin urmare, țintește dezechilibrul redox, care are ca rezultat deteriorarea ADN-ului, proteinelor și lipidelor celulelor canceroase [ 15 , 30 , 38 ]]. În combinație cu terapiile chimio/radioterapie, creșterea ROS, deteriorarea ADN-ului, reducerea barierelor antioxidante (de exemplu, SOD2, Nrf2, NAPDH, GSH) și stresul mitocondrial au fost cele mai raportate MoA (Fig.​(Fig.44și​și 6),6), ceea ce poate explica efectul sinergic notoriu cu VitC (Fig.​(Fig.22).

În plus, patru studii preclinice au raportat supraexprimarea P53 atunci când VitC a fost combinat cu chimioterapice precum topotecan, oxaliplatin, irinotecan, cisplatin și 5-FU, precum și cu compus antiinflamator sulindac [ 88 , 101 , 118 , 120 ] . În special, se știe că supraexprimarea genei P53 joacă un rol cheie în reducerea nivelurilor de stres oxidativ prin, de exemplu, medierea activității enzimatice a glutation peroxidază (GPX) și aldehid dehidrogenază (ALDH) [ 233 ]. Aceste descoperiri sugerează că P53 poate fi implicat în citotoxicitatea mediată de VitC.

Interesant este că într-un studiu asupra cancerului tiroidian, inhibarea dependentă de ROS a căilor MAPK/ERK și PI3K/AKT mediază citotoxicitatea cancerului in vivo [ 49 ]. Sinergia dintre inhibitorii de kinază și VitC în doză mare poate fi parțial explicată prin dezechilibrul redox crescut, având în vedere datele recente care arată că inhibitorii de kinază induc toxicitate sinergică cu H 2 O 2 în doză mică în celulele canceroase colorectale [ 234 ].

În mod similar, un efect remarcabil de modulator al kinazei a fost observat în mai multe studii, mai ales prin reducerea nivelurilor de fosforilare ale ERK, BRAF și AKT [ 64 , 99 , 109 , 122 , 123 ] (Fig.​(Fig.22și​și 4).4). Acest efect ar putea poziționa VitC ca o alternativă promițătoare la inhibitorii kinazei în tratamentul cancerului.

În plus, efectul inhibitorilor de glicoliză poate fi, de asemenea, îmbunătățit prin doze mari de VitC într-o manieră dependentă de ROS, deoarece ambii inhibitori cresc nivelul de stres oxidativ [ 235 ]. Eficacitatea combinării VitC cu auranofinul imunosupresor poate fi, de asemenea, atribuită parțial țintirii dezechilibrului redox, deoarece s-a demonstrat că auranofina induce acumularea intracelulară de H 2 O 2 generată de VitC [ 236 ]. În mod clar, dezechilibrul redox este o țintă majoră implicată în activitatea specifică anti-cancer indusă de VitC în doze mari.

Activitate co-factorială

După cum sa menționat anterior, VitC acționează ca un agent reducător al fierului, crucial pentru funcția proteinelor care conțin Fe. Aceste enzime de sechestrare a fierului sunt implicate în numeroase procese metabolice, cum ar fi lanțul respirator mitocondrial (adică citocromul C, NADH-ubichinonă reductază sau complexul I), sinteza colagenului (prolil oxigenază) și reglarea stresului oxidativ (adică catalaza, peroxidaze) [ 237 ] .

Împreună cu funcția sa pro-oxidantă, citotoxicitatea mediată de VitC față de celulele canceroase a fost explicată și prin 1. reglarea sintezei colagenului, 2. degradarea proteazomală a factorului inductibil al hipoxiei (HIF) și 3. reglarea activității TET.

Sinteza colagenului, EMT și invazie

Reglarea sintezei de colagen este cheia pentru a împiedica progresia cancerului. Conceptul de contracarare a scăderii sintezei de colagen și, prin urmare, țintirea unei potențiale vulnerabilități metastatice în cancer prin utilizarea VitC a fost propus pentru prima dată de William McCormick cu peste 60 de ani în urmă [ 238 , 239 ] și, ulterior, extins de Ewan Cameron [ 240 ]. Una dintre componentele majore ale matricei extracelulare sunt fibrilele de colagen, care sunt formate din structuri terțiare puternice de colagen. Se știe că VitC stabilizează aceste legături încrucișate puternice, prevenind invazia neoplazică [ 241 , 242 ]. După cum sa menționat în secțiunile anterioare, studii preclinice recente [ 14 , 33 , 3943 , 58 – 61 ] și studii de caz [ 67 – 72 , 243 , 244 ] au arătat o scădere sau epuizare semnificativă a metastazelor și, respectiv, regresia completă a tumorii a bolii avansate sau metastatice. Interesant, Polireddy et al. [ 14 ] a arătat că reducerea metastatică a cancerului pancreatic a fost corelată cu nivelurile crescute de colagen stromal in vivo. În studiul lor de fază I/IIa, ei au descoperit, de asemenea, niveluri crescute de colagen la un pacient care a devenit potrivit pentru rezecția tumorii după 70 de doze de IVC (100 g/perfuzie) și 9 cicluri de gemcitabină, în comparație cu pacienții netratați, FOLFIRINOX sau tratați cu gemcitabină. [ 14].

Un alt mecanism descris prin care VitC vizează invazia cancerului este inversarea tranziției epitelial-mezenchimale [ 60 , 245 ]. Zhao și colab. [ 245 ] a raportat că VitC inhibă proliferarea, migrarea și tranziția epitelială-mezenchimală a celulelor epiteliale ale cristalinului prin dezactivarea factorului inductibil de hipoxie. Mai mult, Zeng et al. [ 60 ] a arătat o reducere a vimentinei și o creștere a nivelurilor de E-cadherină la doze mari de VitC, suprimând astfel EMT și inhibând migrarea și invazia celulară în cancerul de sân in vitro și in vivo .

În lumina activării sintezei de colagen, a reversiunii EMT și a inhibării invazivității, VitC în doze mari ar putea fi o soluție eficientă pentru prevenirea și tratamentul bolilor avansate.

Sensoarea oxigenului

Multe tumori solide devin hipoxice atunci când creșterea lor depășește apariția de noi vase de sânge în jurul lor. Pentru a le asigura supraviețuirea, celulele tumorale activează la rândul lor factorul de transcripție HIF-1 [ 246 , 247 ].

VitC reglează localizarea și funcția hidroxilazelor HIF, care dezactivează HIF-1 țintindu-l în cele din urmă spre degradarea proteazomală și, prin urmare, suprimând creșterea tumorii [ 1 , 2 , 248 – 250 ]. În special, Fischer și Miles [ 248 ] au arătat că VitC a fost capabil să scadă potențialul malign al melanomului prin împiedicarea activității HIF-1α, iar Kawada și colab. [ 155 ] a arătat o reglare în jos a HIF-1 la doze mari de VitC în celulele leucemice umane in vitro și in vivo. Jóźwiak și colab. [ 249] a găsit, de asemenea, o corelație negativă între expresia ARNm HIF-1α și nivelurile de VitC în leziunile neoplazice tiroidiene umane, sugerând că VitC poate interfera și cu activitatea transcripțională HIF-1. Lucrări suplimentare preclinice [ 251 , 252 ] și clinice [ 253 , 254 ] efectuate de Kuiper și colegii săi au confirmat această relație inversă între activitatea HIF-1 și nivelurile de ascorbat tumoral. De exemplu, în studiul lor asupra cancerului colorectal uman [ 253], niveluri mai mari de VitC tumorale au fost invers corelate cu activarea căii HIF-1 și cu o supraviețuire fără boală îmbunătățită semnificativ. Pe lângă această funcție de reglare a HIF, hipoxia este un fenomen comun în celulele tumorale și nu în celulele normale, ceea ce crește susceptibilitatea celulelor canceroase la VitC [ 255 ].

Având în vedere rolul important al hipoxiei în supraviețuirea cancerului și implicațiile sale bine-cunoscute pentru rezistența la tratament, reglarea mediată de VitC a activității HIF poate oferi o altă fațetă care este cheia pentru îmbunătățirea tratamentului tumorilor solide.

Reglarea epigenomului

Celulele canceroase sunt binecunoscute că au modele aberante de metilare a ADN-ului importante pentru supraviețuire și progresia tumorii [ 256 , 257 ]. În special, demetilarea activă a ADN-ului este efectuată de enzimele TET, care sunt frecvent mutate în afecțiunile maligne hematologice. Aceste enzime sunt dependente de ketoglutarat, fier și oxigen și aparțin aceleiași familii ca și hidroxilazele HIF și prolil hidroxilazele cruciale pentru sinteza colagenului, așa cum este descris mai sus.

În tratamentul cancerului, s-a demonstrat că VitC în doze mari induce demetilarea ADN-ului prin restabilirea și reglarea nivelurilor aberante de TET [ 3 ]. Acest rol anti-cancer VitC, necunoscut anterior, a fost investigat pe scară largă în urmă cu câțiva ani în contextul celulelor stem canceroase în progresia leucemiei [ 20 , 22 ]. Secvenţial, restaurarea TET mediată de Vit-C, de asemenea, atunci când este mutată, permite re-exprimarea genelor supresoare de tumori în celulele canceroase [ 2 , 3 , 105 , 174 ]]. Un studiu recent notabil în leucemia mieloidă acută (AML) a raportat că enzimele TET în doze mari de VitC au activat sinergic cu inhibarea izocitrat dehidrogenazei 1 mutante (IDH1), ducând la diminuarea creșterii celulare și la creșterea diferențierii mieloide [ 24 ].

Restaurarea TET mediată de Vit-C a fost, de asemenea, descrisă în patru studii preclinice care combină doze mari de VitC cu chimioterapie [ 98 ], terapie țintită [ 22 , 119 ] și ICI anti-PD-1 [ 90 ] (Fig.​(Fig.44și​și 6).6). Cimmino şi colab. [ 22 ] a arătat că, după demetilarea indusă de TET2, VitC în doză mare a fost capabilă să sensibilizeze celulele leucemice la inhibarea PARP, în principal datorită leziunilor crescute ale ADN-ului.

În plus față de enzimele TET, VitC îmbunătățește activitatea histone demetilazelor (JHDM) care conțin domeniul Jumonji C (JmjC) și împiedică astfel auto-reînnoirea aberantă a celulelor stem hematopoietice [ 3 ]. Interesant este că aceste histone demetilaze Jumonji sunt, de asemenea, responsabile pentru reglarea epigenetică a peisajului și pentru activarea răspunsurilor celulare la modificări ale metabolismului energetic, ale nivelurilor de oxigen și fier [ 219 ]. Având în vedere cele de mai sus, VitC poate stimula considerabil demetilarea în mai multe moduri, conducând la re-exprimarea genelor supresoare tumorale și astfel interferând în mare măsură cu supraviețuirea tumorii, precum și sensibilizarea la alți agenți terapeutici.

Efecte imunomodulatoare

VitC este menținută la niveluri ridicate în majoritatea celulelor imune și poate afecta multe aspecte ale răspunsului imun [ 258 ]. Contribuția ascorbatului ca antioxidant în celulele imune este bine stabilită, în timp ce activitatea sa cofactor pentru oxigenazele care conțin Fe sau Cu se conturează ca un factor cheie în efectele funcționale atât asupra răspunsului imun înnăscut, cât și asupra celui adaptiv [ 5 , 219 ]]. Această activitate necesită concentrații mM de VitC, subliniind astfel necesitatea unui aport ridicat pentru a permite o funcție imunitară adecvată, în special în condiții de inflamație și cancer când VitC devine adesea deficitar. Procesele dependente de VitC în celulele imune includ diferențierea și polarizarea celulelor mieloide și T, maturarea și activarea celulelor T, dezvoltarea celulelor B, chemotaxia, producția de citokine și uciderea îmbunătățită a cancerului mediată de celulele NK [ 5 ]. Interesant și legat de secțiunea anterioară, VitC pare să regleze, de asemenea, profilul epigenetic al celulelor imune, cum ar fi prin restabilirea activității TET în celulele iTreg, ceea ce duce la reexpresia Foxp3 și conduce la funcționarea corectă a celulelor imune [ 259 ].

În plus, două studii preclinice foarte recente au arătat că VitC în doze mari se sinergizează cu inhibitorii punctelor de control imune anti-PD-1 și anti-CTL-4 [ 90 , 91 ] (Fig.​(Fig.44și​și 6).6). Important este că Magri și colab. [ 91 ] a observat cel mai mare efect anti-cancer numai atunci când s-a administrat VitC în doze mari la șoareci imunocompetenți și nu la șoareci imunocompromiși [ 91 ]. Acest lucru indică faptul că activitatea sa antitumorală nu depinde numai de efectele sale pro-oxidante, ci și în mod substanțial de unele dintre funcțiile sale imunomodulatoare.

Mergi la:

Studii globale de profilare moleculară asupra IVC cu doze mari în contextul cancerului

Pentru a obține mai multe informații despre proprietățile anticancer ale VitC la nivel molecular, sunt justificate abordări la nivel de sistem care surprind interacțiunea complexă a diferitelor căi de semnalizare celulară. Mai exact, studiile transcriptomice și mai ales proteomice au puterea de a surprinde manifestările fenotipice ale modificărilor genetice. Până în prezent, studiile globale de exprimare a ARN-ului și proteinelor asupra acțiunii VitC în doze mari sunt limitate la câteva studii de linii celulare în anumite tipuri de cancer. Aici, rezumăm aceste studii și cele mai importante descoperiri ale acestora, luând în considerare ambele studii care analizează în mod specific efectele globale ale tratamentului cu VitC în sine (adică fără a confunda co-tratamentele), precum și efectele combinării VitC cu alte (chimio-) terapii (fig. 5, Masa 4).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este 13046_2021_2134_Fig5_HTML.jpg

Fig. 5

Tipuri de cancer studiate folosind tehnici globale de profilare moleculară. Sunt adnotate grupul de doze VitC ( A ; doza mare ≥1 mM sau 1 g/kg, doza mică ≤0,1 mM), tipul de metodă de profilare utilizată ( B ) și tipul de tratament ( C )

Tabelul 4

Studii globale de profilare moleculară care investighează VitC în contextul cancerului

Tip(uri) de cancerSistem modelMetodologieTratament(e)Tip de terapie combinatăDoza de VitC aScopRezultatele OmicsRef.
Proteomica
 colorectallinii celulare DiFi (RS și XM Difi).MS pe bază de SILAC (LC–ESI–MS-MS)tratamente de 4 ore și 24 de ore cu 1 mM VitCC și/sau 50 μg/mL cetuximabțintitînaltIpoteza că VitC în combinație cu cetuximab ar putea limita apariția rezistenței secundare la blocarea EGFR în modelele de tip sălbatic CRC RAS/BRAF– Identificarea a 4147 proteineTrecerea de la glicoliză la fosforilarea oxidativă în cetuximab și celulele tratate combo la 4 ore- scăderea LDHA/LDHB- upregularea PDHA1/PDHB și a enzimelor respiratoriiPerturbarea metabolismului fierului în celulele VitC și tratate combo la 24 de ore- reglarea în jos a TFRC- upregularea FT159 ]
 Sânullinie celulară MDA-MB-231Abordarea comutatoare cu biotină (îmbogățirea proteinelor care conțin tioli oxidați) urmată de LC-MS/MSTratament de 30 min cu acid ascorbic 10 mMînaltIdentificați modificările timpurii ale redoxomului în răspunsul celular la AA care ar putea fi legate de moartea celulară indusă de AA– Identificarea a 2910 proteine ​​care conțin cisteinăȚinte oxidate la tratamentul AA:- enzime antioxidante (ex. PRDX1)- calea glicolizei și gluconeogenezei (ex. PGK1)- ciclul acidului tricarboxilic (ex. ACOT7)- ADN, ARN și metabolismul proteicOprirea ciclului celular și inhibarea translației asociate cu citotoxicitatea indusă de AA. Nivelurile de expresie PRDX1 au corelat cu citotoxicitatea diferențială AA160 ]
 Sânullinie celulară MCF7LC-MS/MS24 h tratament cu 2 mM VitCînaltEfectul VitC în sine la diferite niveluri de concentrație asupra liniei celulare de cancer de sân MCF-7– Identificarea a 1694 proteine ​​cu reglare diferentialaProcesele afectate de tratamentul cu VitC sunt incluse- răspunsul proteic nepliat și inhibarea translației celulare (eIF2α, PKR/PKR pThr-446)- proces apoptotic161 ]
 Neuroblastomlinie celulară SH-SY5YSUMO-1 IP urmat de ESI-FT ICR MS30 de minute de tratament cu 100 μM ascorbat (sau 100 μM peroxid de hidrogen)scăzutIdentificați proteinele sensibile la redox ale mecanismului de conjugare pentru SUMOilare. Au fost testate condițiile de stres oxidativ (peroxid de hidrogen), antioxidant (ascorbat) sau de control– Identificarea a 169 de proteine- Suprapunere mare între toate tratamentele- Proteinele identificate numai în proba de ascorbat au inclus DTD2 și MGAT5B- Proteinele fără site de SUMOilare prezis identificate atât în ​​tratamentele cu ascorabte, cât și cu peroxid de hidrogen au inclus TUBB4A, TUBB1, HNRNPH3, POLG2 și BUB3162 ]
 GastricLinie celulară AGSMALDI-TOF MS24 de ore de tratament cu 300 μg/mL (~ 1,7 mM) VitCînaltInvestigați mecanismul molecular al efectului inhibitor al VitC asupra creșterii celulelor AGS și profilurile de proteine ​​din celulele AGS după expunerea la tratamentul cu VitC– 20 de proteine ​​diferențiale identificate- downregulation ex. a TPM3 și TPM4- upregularea PRDX4 și TXND5- Proteinele identificate sunt implicate în principal în mobilitatea celulară, antioxidant și detoxifiere, transducția semnalului și metabolismul proteinelor163 ]
 leucemielinie celulară NB4MALDI–TOFTratament de 30 de minute cu LAA 0,5 mM (acid ascorbic)mediuIdentificarea țintelor proteice timpurii ale LAA în celulele leucemice– 9 proteine ​​diferențiale identificate- modificări ale pI ca urmare a fosforilării unei izoforme TPM)- reglarea în jos, de exemplu, a SUPT6H și HSPA8- upregulation ex. de MATN4 și NONO164 ]
 SarcomȘoareci BALB/C implantați cu celule canceroase S-180MALDI TOF-MS/MSTratament cu 1,5 mg/g ascorbat corp la fiecare trei zileînaltIdentificați proteinele implicate în inhibarea progresiei tumorii mediată de acid ascorbic– 11 proteine ​​diferențiale identificate- upregularea RKIP și ANXA5165 ]
 colorectalȘoareci BALB/C implantați cu celule canceroase CT-26MALDI TOF-MS/MSTratament cu 1,5 mg/g ascorbat corp la fiecare trei zileînaltModificările proteomului ale țesutului tumoral au fost investigate după administrarea intraperitoneală a unei concentrații mari de acid ascorbic– 18 proteine ​​diferențiale identificate- upregulation ex. ale EIF3I, NPM1 și VIM- reglarea remodelării citoscheletului166 ]
 Sânullinie celulară MCF7LC-MS/MS18 h tratament cu 1 μM DOX (doxorubicină) sau DOX + 200 μM de VitCChimioterapiemediuDescrieți modificările în expresia proteinei și proliferarea celulelor MCF-7 induse de VitC aplicat cu doxorubicină– Identificarea a 229 de proteine- Reglarea în jos a proteinelor citoscheletice (FLNA), ribozomale (de ex. RPL27A), transcripționale (de ex. HNRNPH1), ale sistemului imunitar și antioxidante (HSP90AA1, SOD1) în celulele tratate cu DOX + VitC- Supreglarea GAPDH, GPI și ACTA1167 ]
 leucemielinie celulară HL-60LC-MS/MS48 h tratament cu 10 μM As2O3 (trioxid de arsenic) sau As2O3 + 100 μM L-AA (acid ascorbic) + 50 μM α-TOC (α-tocoferol)Chimio + Supliment alimentarscăzutEvaluați mecanismul de acțiune sinergic al vitaminelor, cum ar fi acidul L-ascorbic (L-AA) și a-tocoferol (a-TOC) în chimioterapia As2O3– Numărul de proteine ​​identificate ns– Reglarea în jos a ciclului celular și translația în celulele tratate cu As2O3, L-AA și a-TOC în comparație cu numai As2O3- Identificarea a numeroase proteine ​​asociate cu apoptoza si stresul celular in tratamentul combinat96 ]
 Sân, Plămânlinii celulare A549 și MDA-MB-231MS pe bază de SILAC (LC-MS/MS)netratat (linia celulară A549 rezistentă la 1 mM AUF (auranofin) + 2,5 mM VitC, sensibilă la linia celulară MDA-MB-231)AntiinflamatornetratateDescifrați mecanismele care stau la baza răspunsului diferențial al modelelor de celule canceroase pulmonare și de sân la auranofină a moleculei de modulare redox (AUF) și la combinații de AUF și VitC– Identificarea proteinelor f 4131 comune ambelor linii celulare- proteine ​​implicate in sinteza si reducerea GSH, calea pentoza fosfatului si cele apartinand altor cai metabolice (ex. PGDH si PTGR1) mai abundente in celulele A549 (rezistente)97 ]
Transcriptomica
 Melanomullinie celulară A2058ARN-seq48 h tratament cu 0,1 mM VitCscăzutA examinat posibilele mecanisme care ar putea dezvălui modul în care VitC suprimă migrarea celulelor și creșterea independentă de ancorare a celulelor A2058– 66 de gene exprimate diferențial- alterări predominant ale genelor implicate în remodelarea matricei extracelulare.- ARGHAP30, TRIM63 și PTPN7 printre cele mai 10 gene diferențiale168 ]
 Melanomullinie celulară A2058ARN-seq7 zile tratament cu 100 μM ascorbatscăzutPentru a elucida mecanismul potențial al ascorbatului în inducerea apoptozei în celulele A2058. Reanalizați datele lui Gustafson și colab., 2015 folosind algoritmi actualizați– 344 de gene, inclusiv 20 de ARN non-coding (ARNnc) exprimate diferențial- expresia genei CLU una dintre cele mai downregulated gene36 ]
 Sânullinie celulară MDA-MB-231ARN-seqTratament de 3 zile cu 100 μM VitCscăzutAnaliza modificărilor transcriptomice asociate cu creșterea generării de 5hmC după expunerea la VitC– 778 gene exprimate diferențial- TNFSF10, TFRC și PGK1 printre cele mai 10 gene diferențiale169 ]
 Celula Renalălinie celulară 786-OARN-seqTratament pentru 10 pasaje cu 100 μM AsANa (L-ascorbat de sodiu; VitC) sau 100 μM APM (derivat VitC rezistent la oxidare)scăzutExaminați modificările fenotipului ccRCC la nivel global de transcriptom după tratamentul VitC pentru 10 pasaje– 81 de gene exprimate diferențial- cele mai notabile gene îmbogățite pozitiv în celulele tratate cu VitC aparțin unor căi metabolice multiple, cum ar fi căile peroxizomilor și pentozei fosfat- cele mai notabile seturi de gene îmbogățite negativ în celulele tratate cu VitC includ replicarea ADN-ului și genele de reparare a nepotrivirii170 ]
 Vezica urinaralinie celulară T24ARN-seq0,25 mM VitC, timp nsmediuExplorați rolul 5hmC în cancerul vezicii urinare și eficacitatea terapeutică a VitC în creșterea modelului de 5hmC– Au fost identificate 1172 de gene exprimate diferențial- gene diferențiale asociate în principal cu adeziunea focală, replicarea ADN-ului, ciclul celular și mai multe căi legate de cancer.171 ]
 HepatocelularModel de șoarece tumoral cu xenogrefă de linie celulară Huh-7MicroarrayTratament de 3 zile la șoareci cu injecție IP de 4,0 g/kg sau 2,0 g/kg ascorbatînaltEvaluați efectele dozei mari de ascorbat asupra hepatomului– 192 de gene/ARNnc exprimate în mod unic diferențial în țesutul tumoral HCC obținut de la șoareci tratați în mod specific cu doze mari de ascorbat (4,0 g/kg/3 zile)- genele dereglate au fost implicate în semnalizarea receptorului de insulină, metabolism și respirația mitocondrială172 ]
 LimfomLiniile celulare JLPS și JLPR (sensibile/rezistente la ascorbat)Microarraynetratat (linia celulară JLPR rezistentă la VitC (incubarea celulelor JLPS cu concentrații crescânde de ascorbat de la 100 μM la 1 mM timp de 6 luni), sensibile la linia celulară JLPRS)netratateIdentificați posibilele mecanisme de rezistență la ascorbat– Rezistența la ascorbat dobândită asociată cu reglarea în jos a de ex. HMGB1 și MYC și suprareglarea de ex. ATF5173 ]
 leucemielinii celulare HL60 și MOLM13ARN-seqTratament de 12 sau 72 de ore cu 250 μM L-AA (acid ascorbic)mediuAnalizați expresia genelor suprareglate prin restaurarea Tet2 în celulele cKit+ din celulele HL60 și MOLM13 tratate cu L-AA– 14/50 de gene suprareglate prin restaurarea Tet2 în celulele cKit+ de șoarece au fost, de asemenea, induse în ambele linii de leucemie umană după 12 ore de tratament cu VitC, inclusiv gene implicate în semnalizarea receptorilor apoptotici și morții (de exemplu, BAX) și semnalizarea NOTCH- Dintre genele de top reglate în jos prin restaurarea Tet2, 34/50 au fost reglate în jos în ambele linii de leucemie după 12 ore de VitC- Prin urmare, tratamentul cu VitC poate îmbunătăți funcția TET2 în celulele leucemice umane într-un mod similar cu efectele restaurării Tet2 în HSPC-urile de șoarece174 ]
 Sânullinie celulară MCF-7MicroarrayTratament de 3 zile cu 100 nM RA (acid retinoic) și/sau 1 mM AA (acid ascorbic)ChimioterapieînaltElucidați mecanismul prin care RA + AA inhibă proliferarea carcinomului mamar– 29 de gene au fost reglate în sus și 38 de gene au fost reglate în jos după tratamentul RA + AA- reglarea ascendentă a enzimelor antioxidante (de ex. GPX2) și proteinelor implicate în apoptoză (ex. CDK11B), reglarea ciclului celular (ex. EDN1) și repararea ADN-ului (ex. RAD51C)- RA sau AA singure nu au reușit să regleze genele antioxidante175 ]
Metabolomica
 Sân, colorectallinii celulare MCF-7, MDA-MB231 și HT29LC-MSTratament de 4 ore cu ascorbat 3 mMînaltObțineți o perspectivă asupra efectelor celulare ale dozelor mari de ascorbat– Schimbarea metabolică, inversarea efectului Warburg, perturbarea homeostaziei redox- Moartea celulară depinde de stresul oxidativ indus de ascorbat și acumularea de ROS, deteriorarea ADN-ului și epuizarea cofactorilor intracelulari esențiali, inclusiv NAD+/NADH- întreruperea glicolizei, scăderea rapidă a nivelului de ATP- inhibarea ciclului TCA si cresterea consumului de oxigen176 ]
 Sân, colorectallinii celulare MCF7 și HT29CE-TOF MS1 h tratament cu VitC (0,2 mM, 1 mM sau 10 mM)înaltÎnțelegeți mecanismele anticancer ale VitC– Nivelurile metaboliților din amonte în calea glicolizei și în ciclul TCA au fost crescute în ambele linii celulare după tratamentul cu VitC- Nivelurile de ATP au scăzut în funcție de concentrație- VitC a inhibat metabolismul energetic prin epuizarea NAD, inducând astfel moartea celulelor canceroase177 ]
 colorectallinii celulare HCT116 și VACO432LC-MS/MS2 mM VitC timp de 30 min până la 2 oreînaltClarificați mecanismul prin care VitC ucide celulele canceroase în timp ce scutește celulele normale. Modificări metabolice de profil în urma tratamentului cu VitC– Intermediarii glicolitici în amonte de GAPDH s-au acumulat, în timp ce cei din aval au fost epuizați, sugerând că GAPDH a fost inhibat- metaboliții oxidativi PPP au crescut, indicând faptul că blocajul poate schimba fluxul glicolitic în PPP oxidativ- Cisteina, precursorul limitator major pentru biosinteza GSH, a fost, de asemenea, epuizată dramatic după tratamentul cu VitC- După cum era de așteptat, tratamentul cu VitC a indus o creștere substanțială a ROS endogene în celulele mutante KRAS și BRAF32 ]
 Hepatocelularlinie celulară SMMC-7721Spectroscopie RMN48 h tratament cu 50 μmol/L OXA (oxaliplatină) și/sau 1 mmol/L VitCChimioterapieînaltEvaluați modificările metabolice globale ale celulelor HCC după tratamentul cu VitC– Tratamentul cu VitC a dus la inhibarea metabolismului energetic prin epuizarea NAD+ și privarea de aminoacizi- OXA a provocat perturbări semnificative în biosinteza fosfolipidelor și căile de biosinteză a fosfatidilcolinei- Metabolismul glutationului și căile legate de succinat și colină pot juca un rol central în conferirea efectului combinat între OXA și VitC178 ]

Deschide într-o fereastră separată

Douăzeci și patru de studii au fost preluate din PubMed folosind termeni de căutare (vitamina c SAU ascorbat SAU acid ascorbic) ȘI (proteomică SAU spectrometrie de masă SAU metabolomică SAU transcriptomică SAU ARN-seq SAU secvențiere ARN SAU microarray SAU genomic SAU secvențiere ADN SAU WES) cancer). doză mare ≥ 1 mM sau 1 g/kg, doză mică ≤ 0,1 mM

Studii proteomice

Au fost efectuate o serie de studii de proteomică pentru a studia efectele VitC în liniile de celule canceroase utilizând analize 2D pe bază de gel și proteomice mai cuprinzătoare bazate pe spectrometrie de masă (Tabel​(Tabelul 4).4). Aici discutăm despre ultimele studii bazate pe nano-cromatografie lichidă cuplată la spectrometria de masă. Foarte recent, a fost efectuată o analiză proteomică la scară largă (spectrometrie de masă pe bază de SILAC) în celulele CRC de tip sălbatic KRAS/BRAF (DiFi) tratate fie cu VitC (1 mM), fie cu agent anti-EGFR cetuximab, sau o combinație a ambelor [ 159]. A fost analizată atât expunerea pe termen scurt (4 ore), cât și pe termen lung (24 ore). Printre cele mai izbitoare observații a fost o scădere a glicolizei în cetuximab și celulele tratate combo la momente timpurii, în timp ce proteinele legate de metabolismul fierului, cum ar fi feritina și receptorul de transferină TFRC, au fost, respectiv, reglate în sus și în jos în celulele VitC și tratate cu combo. la momente ulterioare. Pe baza acestor rezultate, precum și a experimentelor suplimentare de profilare metabolică, autorii au propus un model prin care trecerea indusă de cetuximab de la glicoliză la fosforilarea oxidativă face celulele canceroase mai susceptibile la stresul oxidativ indus de VitC. Mobilizarea ulterioară a bazinelor de fier și inducerea stresului mediat de ROS de către VitC ar putea duce în cele din urmă la deteriorarea lipidelor membranei și moartea celulelor.160 ]. Pe lângă enzimele antioxidante (cum ar fi PRDX1) și proteinele legate de ciclul glicolizei și TCA (de exemplu PGK1) care arată o creștere semnificativă a oxidării la tratamentul cu acid ascorbic, analiza acestui set de date redoxom a sugerat în plus că inhibarea translației poate fi unul dintre mecanismele posibile. responsabil pentru citotoxicitatea acidului ascorbic bazată pe stresul oxidativ. Folosind o abordare proteomică fără etichete, un alt studiu privind cancerul de sân a analizat efectul pe termen lung (24 de ore) al VitC 2 mM asupra proteomului celulelor MCF-7. 161 ].]. Pe lângă proteinele direct legate de apoptoză, proteinele implicate în procesarea proteinelor în ER au fost reglate în plus după tratamentul cu VitC. În mod specific, eIF2α și PKR/PKR pThr-446 au fost sugerate a fi responsabile pentru răspunsul proteic desfășurat și inhibarea translației celulare în timpul stresului reticulului endoplasmatic, care poate fi un rezultat direct al stresului oxidativ crescut. Un studiu care se concentrează pe mașinile de conjugare pentru SUMOilare ca răspuns la doze mici (100 μM) de ascorbat a efectuat SUMO-1 IP urmat de ESI-FT ICR MS în linia celulară de neuroblastom SH-SY5Y [ 162 ]. Acest studiu a identificat, printre altele, DTD2 și MGAT5B, două proteine ​​fără site de SUMOilare prezis, legate de translație și, respectiv, de glicozilare, cu abundență crescută în urma tratamentului cu ascorbat (dar nu cu peroxid de hidrogen).

În ceea ce privește efectul combinării VitC cu alte (chimio-) terapii, un studiu LC-MS/MS în linia celulară de cancer de sân linia celulară MCF7 [ 167 ] a arătat că combinarea inhibitorului topoizomerazei II doxorubicină cu doza medie (200 μM) de VitC a condus la un reglarea în jos a proteinelor ribozomale, transcripționale și translaționale, precum și a proteinelor antioxidante (de exemplu, SOD1). Scăderea expresiei proteinelor care reglează ciclul celular și translația a fost găsită și la tratarea liniei celulare de leucemie HL-60 cu o combinație de VitC, ATO și tocoferol (vitamina E) în doză mică (100 μM). 96 ].]. Un studiu de spectrometrie de masă bazat pe SILAC a examinat modificările proteomice în 2 linii celulare (A549 și MDA-MB-231) cu sensibilități diferite la auranofină (AUF) moleculei antiinflamatorii modulante redox în combinație cu doze farmacologice (2,5 mM) de VitC. 97 ]. Cel mai important, nivelurile ridicate de expresie ale proteinelor metabolice cu activitate de oxidoreductază, cum ar fi TXNRD1, ALDH3A2 și PTGR1, au fost legate de rezistența celulară la combinațiile AUF/VitC, în conformitate cu mecanismele antioxidante crescute care contracarează activitățile anticancer ale VitC cu doze mari.

Studii transcriptomice

Majoritatea studiilor care investighează modificările transcriptomului după tratamentul cu VitC au utilizat doze mai mici de 1 mM. Trei studii ale aceluiași grup au analizat efectul 0,1 mM VitC asupra liniilor celulare de sân și melanom folosind secvențierea ARN [ 36 , 168 , 169 ]. Aceste analize au evidențiat, printre altele, dereglarea clusterinei genei apoptotice, precum și a genelor implicate în remodelarea matricei extracelulare în linia celulară de melanom A2058, precum și creșterea transcrierilor ligandului de inducere a apoptozei (TRAIL) legate de TNF în linia celulară de cancer de sân MDA-MB -231. Ultimul studiu a identificat, de asemenea, gene legate de metabolismul fierului (TFRC) și glicoliza (PGK1), în conformitate cu modificările induse de VitC la nivelul proteinei observate în studiile proteomice menționate anterior [ 159 ,160 ]. Ge și colegii [ 170 ] au investigat efectele expunerii la VitC pe termen lung (10 pasaje), la doză mică (0,1 mM) asupra liniei celulare renale 786-O și au descoperit că, în timp ce procesele metabolice precum glutationul și metabolismul pentozo-fosfatului au fost pozitive. îmbogățite, genele legate de replicarea ADN-ului și repararea nepotrivirii au prezentat o îmbogățire negativă. O dereglare puternică similară a genelor legate de replicarea ADN-ului a fost observată de același grup la tratarea liniei celulare de cancer de vezică urinară T24 cu doze medii (0,25 mM) de VitC [ 171 ]. Un studiu remarcabil s-a concentrat pe efectele dozei mari de ascorbat asupra transcriptomului modelelor de șoarece hepatocelular cu xenogrefă de linie celulară Huh-7, așa cum a fost testat prin analiza cu microarray. 172 ]]. Au fost identificate modificări ale nivelurilor de transcriere ale genelor implicate în semnalizarea receptorului de insulină, metabolismul și respirația mitocondrială, printre care s-a numărat și reglarea în sus a receptorului specific al produsului final de glicozilare avansată (AGER). Posibil legate de acest lucru sunt descoperiri derivate din microarray cu privire la rezistența dobândită în liniile celulare de limfom de către același grup. 173]. Aici, celulele JLPR rezistente la ascorbat (care au fost generate prin incubarea celulelor JLPS sensibile cu concentrații crescânde de ascorbat de la 0,1 la 1 mM pe parcursul a 6 luni) au fost caracterizate nu numai prin niveluri crescute de gene precum feritina, topoizomeraza II și glutation peroxidaza 4, dar de asemenea, prin expresia scăzută a casetei 1 de proteine ​​de grup cu mobilitate ridicată (HMGB1), unul dintre liganzii AGER. În general, așa cum era de așteptat și așa cum se observă în mai multe dintre studiile proteomice, modificările abundenței induse de VitC în genele apoptotice sunt, de asemenea, raportate în multe dintre studiile transcriptomice [ 36 , 169 , 173 – 175 ].

Luate împreună, atât studiile proteomice, cât și cele transcriptomice au identificat multe fațete cunoscute ale acțiunii VitC în uciderea celulelor canceroase, inclusiv mecanismele apoptotice, redox și metabolice, dar au dezvăluit și roluri mai puțin definite ale acidului ascorbic, cum ar fi reglarea remodelării citoscheletului și inhibarea traducerea (proteomică), precum și replicarea și repararea ADN-ului (transcriptomică). Procesele cheie găsite a fi modificate în studiile cu doze mari de VitC includ în mod specific alterarea homeostazei fierului, întreruperea glicolizei și inhibarea translației (Fig.​(Fig.6).6). În plus, au fost identificate proteinele critice implicate în aceste căi, care pot oferi piste pentru viitoare strategii de (co-)țintire.

Studii metabolomice

În cele din urmă, patru studii au căutat să profileze la nivel global modificările metabolice induse de administrarea de doze mari de VitC în modelele de linii celulare de cancer de sân, colorectal și hepatocelular [ 32 , 176 – 178 ]]. Deși durata tratamentului și modelul experimental au diferit în funcție de studiu, toți au observat o scădere a nivelurilor de ATP și o depleție a NAD în urma expunerii la doze mari de VitC, în conformitate cu inhibarea metabolismului energetic și recablarea metabolică cu mai multe fațete descrise în numeroase studii preclinice. folosind abordări alternative. În general, metaboliții glicolitici din amonte de GAPDH s-au îmbogățit în urma tratamentului cu VitC cu doze mari, în timp ce cei din aval au fost epuizați, în conformitate cu o inhibare a GAPDH de către VitC, ducând în cele din urmă la întreruperea glicolizei și a ciclului TCA observat de asemenea în mai multe studii de proteomică (Tabelul).​(Tabelul 4,4, Smochin.​Fig.66).

Mergi la:

Concluzii și perspective

În recenzia lor din 1979 „Acidul ascorbic și cancerul: o revizuire” [ 242], Linus Pauling și colegii și-au exprimat speranțele că „testele controlate concepute corespunzător” vor fi efectuate în curând pentru a „confirma sau respinge” constatările lor clinice și că, dacă vor fi confirmate, „ascorbatul va deveni în curând o parte esențială a tuturor tratamentelor practice pentru cancer și cancer. regimuri de prevenire”. Deși această viziune nu a devenit încă realitate, numărul tot mai mare de studii preclinice și clinice în stadiu incipient, bine concepute, cu impact ridicat, contribuie la avansarea domeniului VitC cu doze mari în contextul îngrijirii cancerului. În plus, odată cu creșterea strategiilor globale de profilare, cum ar fi metabolomica, transcriptomica și proteomica pe scară largă care conduc la delimitarea în continuare a mecanismelor de acțiune a vitaminei C, studiile clinice viitoare pot fi concepute pe baza unor argumente mai rafinate.

Pe baza caracterizării moleculare a celulelor tumorale, devine din ce în ce mai evident că subgrupurile de pacienți care adăpostesc anumite mutații genetice sau care supraexprimă anumite proteine ​​pot fi deosebit de susceptibile de a beneficia de terapii mono și combinate cu VitC. Acest lucru este valabil și pentru tumorile care prezintă mutații KRAS, de exemplu, care sunt în general dificil de tratat, fiind rezistente la terapia anti-EGFR țintită, printre altele. În acest sens, se așteaptă ca un impuls suplimentar pentru implementarea unei doze mari de VitC în îngrijirea cancerului să apară dintr-o inițiativă a programului de caritate Stand Up to Cancer (SU2C) – Asociația Americană pentru Cercetarea Cancerului, care strânge bani pentru cancerul translațional. cercetare prin campanii ample de conștientizare a mass-media.73 ]. În mod important, sunt planificate secvențierea genomului și profilarea expresiei ARN a tumorilor colectate în acest studiu de fază II, într-o încercare de a transpune în continuare perspectivele mecaniciste preclinice asupra acțiunii VitC în cadrul clinic. S-a demonstrat că VitC ucide selectiv celulele cancerului colorectal mutant KRAS și BRAF prin țintirea GAPDH [ 32 ], ceea ce poate explica, de asemenea, de ce VitC se dovedește a fi deosebit de promițător în tratamentul cancerului pancreatic, unde peste 90% dintre cazuri poartă mutații KRAS. [ 260 ] și MM, unde genele familiei RAS prezintă, de asemenea, cele mai frecvente mutații [ 113 ]]. În plus, tumorile care prezintă o mutație TET2 sau IDH-1 pot fi deosebit de sensibile la tratamentul cu VitC și acest lucru este valabil și pentru tipurile de cancer care au concentrații mari de fier labil, datorită exprimării scăzute a Ferroportinei 1 (Fpn1), de exemplu. Foarte important, mutațiile IDH-1/2 reprezintă o strategie importantă împotriva cancerului pentru tipurile de cancer greu de tratat, aceste mutații apărând în ~ 70–80% din glioamele de grad inferior și în majoritatea glioblastoamelor secundare și în până la 20% a pacienților cu LMA [ 261 , 262 ]. În ceea ce privește TET2, mutațiile acestei gene sunt observate în diferite afecțiuni mieloide maligne și sunt legate de prognosticul AML. 263 ].]. În plus, VitC în doze mari are, de asemenea, un efect mai mare asupra tumorilor cu deficit de reparare a nepotrivirii (MMR) decât asupra celor competente în MMR, sugerând că efectul antitumoral al VitC este îmbunătățit în tumorile care adăpostesc sarcini crescute mutaționale/neoantigene [ 91 ]. În plus, sulindac și VitC ar putea fi o nouă strategie terapeutică anti-cancer pentru cancerele de colon de tip sălbatic p53, deoarece acest lucru provoacă apoptoza într-o manieră dependentă de p53 [ 118 ]. În cele din urmă, utilizarea unei doze mari de VitC în terapia cu puncte de control imun poate aduce beneficii unei game largi de pacienți cu cancer, în special a celor care au o expresie scăzută a PD-1/PDL-1 [ 90 ].

O necesitate absolută în încercarea de a face VitC în doze mari disponibile mai pe scară largă pentru pacienții cu cancer este efectuarea de studii clinice randomizate de fază III pe grupuri mari de pacienți (de obicei peste 300), cu scopul de a evalua eficacitatea VitC (combinații) comparativ cu la tratamentul actual „standard de aur” pentru un anumit tip de cancer. Datorită naturii lor costisitoare și consumatoare de timp, nu au fost finalizate astfel de teste pentru VitC până în prezent. Cu toate acestea, pe baza rezultatelor promițătoare ale studiilor clinice preclinice și de fază incipientă în cadrul cancerului colorectal [ 12 , 13 , 32 , 151], un studiu chinezesc de fază III care urmărește să evalueze eficacitatea combinării cu doze mari de VitC IV (1,5 g/kg) cu FOLOX +/− bevacizumab versus tratamentul cu FOLFOX +/− bevacizumab în monoterapie ca terapie de primă linie la pacienții cu recurente sau avansate. cancerul colorectal este în curs de desfășurare ( ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02969681 , Tabel​Tabelul 3,3, statutul de recrutare neclar). În legătură cu aceasta, un alt studiu chinezesc de fază III evaluează în prezent această combinație în mod specific la pacienții cu cancer colorectal metastatic peritoneal cu expresie ridicată a GLUT3 [ 131 ] (Tabel​(Tabelul 33).

Din punct de vedere practic, experiențele din studiile clinice și rapoartele de caz au arătat că, deși evenimentele adverse sunt rare, câteva aspecte ar trebui luate în considerare înainte de administrarea dozelor mari de IVC. În timp ce unele efecte secundare, cum ar fi scăderea nivelurilor de potasiu (hipokaliemie) de către VitC, pot fi atenuate prin suplimentarea formulei, anumite condiții trebuie monitorizate îndeaproape și pot fi contraindicative pentru tratamentul IVC. De exemplu, la pacienții cu insuficiență renală, IVC cu doze mari poate duce la formarea de pietre la rinichi sau nefropatie acută cu oxalat [ 65 , 264 ], în timp ce deficitul de glucoză-6-fosfat dehidrogenază (G6PD) a fost asociat cu cazuri de anemie hemolitică. [ 66 , 265] după doze mari de IVC, ceea ce sugerează că ambele afecțiuni trebuie testate înainte de administrarea unei doze mari de IVC.

În ceea ce privește regimul optim de administrare a IVC, dovezile prezentate în această revizuire sugerează că 1) efectele anticancer pot fi obținute numai atunci când VitC este administrat intravenos, 2) doza de IVC trebuie să fie suficient de mare pentru a genera concentrații milimolare de VitC în plasma [ 12 , 13 ]. Dozele eficiente recomandate variază de la 1,5 g/kg [ 12 , 151 ] la 1,9–2,2 g/kg [ 13 ] în studiile de monoterapie IVC, în timp ce terapiile combinate cu IVC au indicat 75 g [ 110 , 155 ] la 87,5 g [ 16 , 129 ].] doza întregului corp să fie suficientă. În plus, 3) aceste doze de IVC trebuie administrate de cel puțin două ori pe săptămână. Aproape toate studiile clinice care prezintă sugestii de eficacitate și alte rezultate clinice favorabile, au fost administrate IVC de 2-3 ori pe săptămână, timp de cel puțin 8 săptămâni [ 63 , 82 , 153 , 156 , 157 ].

În concluzie, se acumulează un număr mare de dovezi care sugerează că VitC, atunci când este administrat intravenos și în doze mari, are proprietăți puternice citotoxice selective împotriva cancerului, sensibilizante la terapia cancerului și reducând toxicitatea.

Prin urmare, VitC în doze mari are potențialul de a extinde gama terapeutică de radio-, chimio- și terapii țintite, precum și eficacitatea acestora. În plus, o mare varietate de pacienți cu cancer pot beneficia de sfera terapeutică extinsă a inhibitorilor punctelor de control imun prin doze mari de VitC. În ciuda acestui fapt, acumularea scăzută rămâne să împiedice examinarea clinică ulterioară, cel mai adesea deoarece combinația de medicamente în cauză nu mai este standard de îngrijire în timp ce studiul este în desfășurare. Important este că acesta este cazul, chiar dacă evaluarea acestor combinații poate fi încă foarte relevantă din punct de vedere clinic. Din fericire, studiile clinice viitoare care combină doze mari de VitC cu imunoterapia ar putea să nu se confrunte cu această problemă, având în vedere interesul ridicat actual pentru această modalitate de tratament și necesitatea depășirii limitărilor actuale.

Având în vedere modul în care implementarea unei doze mari de VitC poate fi o descoperire în tratamentul pacienților cu cancer cu prognostic prost și cu puține opțiuni de tratament disponibile, este corect să concluzionăm că o examinare clinică ulterioară a acestei modalități de tratament promițătoare și netoxice a cancerului nu este doar garantat, dar este de fapt foarte necesar.

Mergi la:

Mulțumiri

Această lucrare a fost susținută de un grant de proiect de la Societatea Olandeză de Cancer (# 10212) către CRJ

Mergi la:

Abrevieri

3-PO3-(3-piridinil)-1-(4-piridinil)-2-propen-1-onă
5-FU5-fluorouracil
AGSLinia celulară de adenocarcinom gastric
AMLLeucemie mieloidă acută
APCCelula prezentatoare de antigen
ATOTrioxid de arsen
AUFAuranofin
BLADCancerul vezicii urinare
BRCancer mamar
BSCCea mai bună îngrijire de susținere
CLLLeucemie limfocitară cronică
CRCCancer colorectal
CSC-uriCelulele stem canceroase
CmaxConcentrația serică maximă atinsă
DHAAcid dehidroascorbic
DLTToxicități limitatoare de doză
DoxDoxiciclina
d-TPPderivat de TPP dodecil-TPP
EMTTranziție de la epiteliu la mezenchimal
EPIEpitelială
ESI-FT ICR MSElectrospray Ionization Fourier Transform Ion Cyclotron Resonance Mass Spectrometry
GBGlioblastom
GBMGlioblastom multiform
GCCancer gastric
BijuterieGemcitabină
HCCCarcinom hepatocelular
HNCCancer la cap și gât
ICIInhibitori ai punctelor de control imun
IR/RTIradiere/radioterapie
IVCVitC intravenos în doze mari
JQ1Thieno-triazolo-1,4-diazepină
LC-MS/MSCromatografie lichidă – spectrometrie de masă
LEUleucemie
BUZEPiscina de fier labil
PLAMÂNULCancer de plamani
LYMLimfom
MALDI-TOF MSDesorbție laser asistată de matrice – timpul de ionizare al spectrometriei de masă de zbor
mCRCCancer colorectal metastatic
mEHTElectrohipertermie modulată
MELMelanomul
MESMezenchimal
MMMielom multiplu
MMRReparație nepotrivire
MoAMecanisme de acțiune
MTDDoza maximă tolerată
NBNeuroblastom
NSCLCCancer pulmonar non-celule mici
OCVitC administrat oral
ORALCancer bucal
ORRRata de răspuns obiectiv
OSSupraviețuirea generală
OVCCancer ovarian
OxaOxaplatină
PCCancer de prostată
PDACAdenocarcinom ductal pancreatic
PFSSupraviețuire fără progresie
QoLCalitatea vieții
RCCCarcinom cu celule renale
RTTerapie cu radiatii
SARSarcom
SILACEtichetarea izotopilor STABIL prin/cu aminoacizi în cultura celulară
TETZece unsprezece enzimă de translocare
TETATrietilentetramină
TMZTemozolomidă
URICancerele urinare
VitCVitamina C

Mergi la:

Contribuții ale autorilor

FB, AVM și LC au efectuat căutări în literatură. Cifrele au fost create de FB și AVM Toți autorii au scris, citit și aprobat manuscrisul final.

Mergi la:

Finanțarea

Nu se aplică.

Mergi la:

Disponibilitatea datelor și materialelor

Nu se aplică.

Mergi la:

Declarații

Aprobarea etică și acordul de participare

Nu se aplică.Consimțământ pentru publicare

Nu se aplică.Interese concurente

Autorii declară că nu au interese concurente.

Mergi la:

Note de subsol

Nota editorului

Springer Nature rămâne neutră în ceea ce privește revendicările jurisdicționale în hărțile publicate și afilierile instituționale.

Franziska Böttger și Andrea Vallés-Martí au contribuit în mod egal la această lucrare.

Mergi la:

Referințe

1. 

Padayatty S, Levine M. Vitamina C: cunoscutul și necunoscutul și bucăți de aur. Dis. orală. 2016; 22 (6):463–493. doi: 10.1111/odi.12446. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2. 

Ngo B, Van Riper JM, Cantley LC, Yun J. Targeting cancer vulnerabilities with high-doze vitamin C. Nat Rev Cancer. 2019; 19 (5):271–282. doi: 10.1038/s41568-019-0135-7. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3. 

Lee Chong T, Ahearn EL, Cimmino L. Reprogramarea epigenomului cu vitamina C. Front Cell Dev Biol. 2019; 7 :128. doi: 10.3389/fcell.2019.00128. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4. 

Fletcher SC, Coleman ML. Oxigenaze umane dependente de 2-oxoglutarat: senzori de nutrienți, respondenți la stres și mediatori ai bolii. Biochem Soc Trans. 2020; 48 (5):1843–1858. doi: 10.1042/BST20190333. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5. 

Ang A, Pullar JM, Currie MJ, Vissers MCM. Vitamina C și celulele imune funcționează în inflamație și cancer. Biochem Soc Trans. 2018; 46 (5):1147–1159. doi: 10.1042/BST20180169. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6. 

Cameron E, Campbell A. Tratamentul ortomolecular al cancerului II. Studiu clinic cu suplimente de acid ascorbic în doze mari în cancerul uman avansat. Chem Biol Interact. 1974; 9 (4):285–315. doi: 10.1016/0009-2797(74)90019-2. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7. 

Cameron E, Pauling L. Ascorbat suplimentar în tratamentul de susținere al cancerului: prelungirea timpilor de supraviețuire în cancerul uman terminal. Proc Natl Acad Sci. 1976; 73 (10):3685–3689. doi: 10.1073/pnas.73.10.3685. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8. 

Cameron E, Pauling L. Ascorbat suplimentar în tratamentul de susținere al cancerului: reevaluarea prelungirii timpilor de supraviețuire în cancerul uman terminal. Proc Natl Acad Sci. 1978; 75 (9):4538–4542. doi: 10.1073/pnas.75.9.4538. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9. 

Creagan ET, Moertel CG, O’Fallon JR, Schutt AJ, O’Connell MJ, Rubin J, et al. Eșecul terapiei cu doze mari de vitamina C (acid ascorbic) de a beneficia de pacienții cu cancer avansat. N Engl J Med. 1979; 301 (13):687–690. doi: 10.1056/NEJM197909273011303. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10. 

Moertel CG, Fleming TR, Creagan ET, Rubin J, O’Connell MJ, Ames MM. Doze mari de vitamina C față de placebo în tratamentul pacienților cu cancer avansat care nu au avut nicio chimioterapie anterioară. N Engl J Med. 1985; 312 (3):137–141. doi: 10.1056/NEJM198501173120301. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11. 

Padayatty SJ, Sun H, Wang Y, Riordan HD, Hewitt SM, Katz A, et al. Farmacocinetica vitaminei C: implicații pentru utilizarea orală și intravenoasă. Ann Intern Med. 2004; 140 (7): 533. doi: 10.7326/0003-4819-140-7-200404060-00010. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12. 

Hoffer LJ, Levine M, Assouline S, Melnychuk D, Padayatty SJ, Rosadiuk K și colab. Studiu clinic de fază I cu acid ascorbic iv în afecțiunile maligne avansate. Ann Oncol. 2008; 19 (11):1969–1974. doi: 10.1093/annonc/mdn377. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13. 

Stephenson CM, Levin RD, Spector T, Lis CG. Studiu clinic de fază I pentru a evalua siguranța, tolerabilitatea și farmacocinetica acidului ascorbic intravenos în doze mari la pacienții cu cancer avansat. Cancer Chemother Pharmacol. 2013; 72 (1):139–146. doi: 10.1007/s00280-013-2179-9. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14. 

Polireddy K, Dong R, Reed G, Yu J, Chen P, Williamson S și colab. Ascorbatul parenteral în doză mare a inhibat creșterea și metastaza cancerului pancreatic: mecanisme și un studiu de fază I/IIa. Sci Rep. 2017; 7 (1): 17188. doi: 10.1038/s41598-017-17568-8. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15. 

Chen Q, Espey MG, Sun AY, Pooput C, Kirk KL, Krishna MC și colab. Dozele farmacologice de ascorbat acționează ca un prooxidant și scad creșterea xenogrefelor tumorale agresive la șoareci. Proc Natl Acad Sci. 2008; 105 (32):11105–11109. doi: 10.1073/pnas.0804226105. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16. 

Schoenfeld JD, Sibenaller ZA, Mapuskar KA, Wagner BA, Cramer-Morales KL, Furqan M, et al. Perturbarea mediată de O 2 ·- și H 2 O 2 a metabolismului Fe determină susceptibilitatea diferențială a celulelor canceroase NSCLC și GBM la ascorbat farmacologic. Celula canceroasă. 2017; 31 (4):487–500.e8. doi: 10.1016/j.ccell.2017.02.018. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17. 

Takahashi H, Mizuno H, Yanagisawa A. Vitamina C intravenoasă în doze mari îmbunătățește calitatea vieții la pacienții cu cancer. Universul Pers Med. 2012; 1 (1):49–53. doi: 10.1016/j.pmu.2012.05.008. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18. 

Vollbracht C, Schneider B, Leendert V, Weiss G, Auerbach L, Beuth J. Administrarea intravenoasă a vitaminei C îmbunătățește calitatea vieții la pacienții cu cancer de sân în timpul chimio-/radioterapiei și îngrijirii ulterioare: rezultatele unui studiu de cohortă epidemiologic retrospectiv, multicentric în Germania. In Vivo. 2011; 25 (6):983–990. [ PubMed ] [ Google Scholar ]19. 

Yeom CH, Jung GC, Song KJ. Modificări ale calității vieții pacienților cu cancer în stadiu terminal după administrarea de doze mari de vitamina C. J Korean Med Sci. 2007; 22 (1):7. doi: 10.3346/jkms.2007.22.1.7. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20. 

Agathocleous M, Meacham CE, Burgess RJ, Piskounova E, Zhao Z, Crane GM și colab. Ascorbatul reglează funcția celulelor stem hematopoietice și leuceemogeneza. Natură. 2017; 549 (7673):476–481. doi: 10.1038/nature23876. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21. 

Bonilla-Porras AR, Jimenez-Del-Rio M, Velez-Pardo C. Vitamina K3 și vitamina C singure sau în combinație au indus apoptoza în celulele leucemice printr-un mecanism similar de semnalizare a stresului oxidativ. Cancer Cell Int. 2011; 11 (1):19. doi: 10.1186/1475-2867-11-19. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22. 

Cimmino L, Dolgalev I, Wang Y, Yoshimi A, Martin GH, Wang J și colab. Restaurarea blocurilor funcționale TET2 auto-reînnoirea aberantă și progresia leucemiei. Celulă. 2017; 170 (6):1079–1095.e20. doi: 10.1016/j.cell.2017.07.032. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23. 

Iamsawat S, Tian L, Daenthanasanmak A, Wu Y, Nguyen HD, Bastian D și colab. Vitamina C stabilizează CD81 iTreg și le sporește potențialul terapeutic în controlul GVHD murin și recidiva leucemiei. Sânge Adv. 2019; 3 (24):4187–4201. doi: 10.1182/bloodadvances.2019000531. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24. 

Mingay M, Chaturvedi A, Bilenky M, Cao Q, Jackson L, Hui T și colab. Remodelarea epigenomică indusă de vitamina C în leucemia mieloidă acută mutantă IDH1. leucemie. 2018; 32 (1):11–20. doi: 10.1038/leu.2017.171. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25. 

Aguilera O, Muñoz-Sagastibelza M, Torrejón B, Borrero-Palacios A, del Puerto-Nevado L, Martínez-Useros J, et al. Vitamina C decuplează comutatorul metabolic Warburg în cancerul de colon mutant KRAS. Oncotarget. 2016; 7 (30):47954–47965. doi: 10.18632/oncotarget.10087. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26. 

Brandt KE, Falls KC, Schoenfeld JD, Rodman SN, Gu Z, Zhan F și colab. Creșterea fierului intracelular cu ajutorul zaharozei de fier crește toxicitatea ascorbatului farmacologic în celulele canceroase de colon. Redox Biol. 2018; 14 (iulie 2017): 82–87. doi: 10.1016/j.redox.2017.08.017. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27. 

Cenigaonandia-Campillo A, Serna-Blasco R, Gómez-Ocabo L, Solanes-Casado S, Baños-Herraiz N, Del Puerto-Nevado L, et al. Vitamina C activează piruvat dehidrogenaza (PDH) care vizează ciclul acidului tricarboxilic mitocondrial (TCA) în cancerul de colon hipoxic mutant KRAS. Teranostice. 2021; 11 (8):3595–3606. doi: 10.7150/thno.51265. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28. 

Mamede AC, Pires AS, Abrantes AM, Tavares SD, Gonçalves AC, Casalta-Lopes JE, et al. Citotoxicitatea acidului ascorbic într-o linie celulară de adenocarcinom colorectal uman (WiDr): studii in vitro și in vivo. Nutr Cancer. 2012; 64 (7):1049–1057. doi: 10.1080/01635581.2012.713539. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29. 

Nakanishi K, Hiramoto K, Ooi K. Vitamina C în doze mari își exercită efectele anticancerigene într-un model Xenogrefă de cancer de colon prin suprimarea angiogenezei. Biol Pharm Bull. 2021; 44 (6):884–887. doi: 10.1248/bpb.b21-00089. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30. 

Pires AS, Marques CR, Encarnação JC, Abrantes AM, Mamede AC, Laranjo M și colab. Acid ascorbic și cancer de colon: un stimul oxidativ al morții celulare în funcție de profilul celular. Eur J Cell Biol. 2016; 95 (6–7):208–218. doi: 10.1016/j.ejcb.2016.04.001. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31. 

Wang G, Yin T, Wang Y. Evaluarea in vitro și in vivo a vitaminei C în doze mari împotriva tumorilor murine. Exp Ther Med. 2016; 12 (5):3058–3062. doi: 10.3892/etm.2016.3707. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]32. 

Yun J, Mullarky E, Lu C, Bosch KN, Kavalier A, Rivera K, et al. Vitamina C ucide selectiv celulele mutante de cancer colorectal KRAS și BRAF prin țintirea GAPDH. Știință (80- ) 2015; 350 (6266):1391–1396. doi: 10.1126/science.aaa5004. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33. 

Nakanishi K, Hiramoto K, Sato EF, Ooi K. Administrarea în doze mari de vitamina C inhibă invazia și proliferarea celulelor melanomului la ovarul de șoarece. Biol Pharm Bull. 2021; 44 (1):75–81. doi: 10.1248/bpb.b20-00637. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]34. 

Chen XY, Chen Y, Qu CJ, Pan ZH, Qin Y, Zhang X și colab. Vitamina C induce apoptoza celulelor melanomului uman A375 prin căile mitocondriale mediate de Bax și Bcl-2. Oncol Lett. 2019; 18 (4):3880–3886. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]35. 

Kang JS, Cho D, Kim YI, Hahm E, Yang Y, Kim D și colab. Acidul L-ascorbic (vitamina C) induce apoptoza celulelor melanomului murin B16 printr-o cale independentă de caspază-8. Cancer Immunol Immunother. 2003; 52 (11):693–698. doi: 10.1007/s00262-003-0407-6. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]36. 

Mustafi S, Sant DW, Liu ZJ, Wang G. Ascorbatul induce apoptoza în celulele melanomului prin suprimarea expresiei Clusterinului. Sci Rep. 2017; 7 (1): 3671. doi: 10.1038/s41598-017-03893-5. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]37. 

Serrano OK, Parrow NL, Violet PC, Yang J, Zornjak J, Basseville A, et al. Efectul antitumoral al ascorbatului farmacologic în modelul de melanom murin B16. Free Radic Biol Med. 2015; 87 :193–203. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2015.06.032. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]38. 

Du J, Martin SM, Levine M, Wagner BA, Buettner GR, Wang S, et al. Mecanisme de citotoxicitate indusă de ascorbat în cancerul pancreatic. Clin Cancer Res. 2010; 16 (2):509–520. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-09-1713. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]39. 

Pollard HB, Levine MA, Eidelman O, Pollard M. Acidul ascorbic farmacologic suprimă creșterea tumorală singenică și metastazele în cancerul de prostată refractar la hormoni. In Vivo. 2010; 24 (3):249–255. [ PubMed ] [ Google Scholar ]40. 

Li Z, He P, Luo G, Shi X, Yuan G, Zhang B și colab. Creșterea pH-ului micromediului tumoral îmbunătățește efectul citotoxic al acidului ascorbic farmacologic în celulele cancerului de prostată rezistente la castrare. Front Pharmacol. 2020; 11 :570939. doi: 10.3389/fphar.2020.570939. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]41. 

Chen P, Yu J, Chalmers B, Drisko J, Yang J, Li B și colab. Ascorbatul farmacologic induce citotoxicitate în celulele cancerului de prostată prin epuizarea ATP și inducerea autofagiei. Medicamente anti-cancer. 2012; 23 (4):437–444. doi: 10.1097/CAD.0b013e32834fd01f. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]42. 

Ramezankhani B, Taha MF, Javeri A. Vitamina C contracarează reprogramarea indusă de miR-302/367 a celulelor canceroase de sân umane și le restabilește capacitatea invazivă și proliferativă. J Cell Physiol. 2019; 234 (3):2672–2682. doi: 10.1002/jcp.27081. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]43. 

Xu Y, Guo X, Wang G, Zhou C. Vitamina C inhibă metastaza tumorilor peritoneale prin prevenirea formării sferoidelor în modelul de cancer peritoneal epitelial murin ID8. Front Pharmacol. 2020; 11 :645. doi: 10.3389/fphar.2020.00645. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]44. 

Gregoraszczuk EL, Zajda K, Tekla J, Respekta N, Zdybał P, Such A. Suplimentarea cu vitamina C nu a avut efecte secundare în non-cancer, dar a avut proprietăți anticanceroase în celulele canceroase ovariane. Int J Vitam Nutr Res. 2020; 3 :1–11. [ PubMed ] [ Google Scholar ]45. 

Lv H, Wang C, Fang T, Li T, Lv G, Han Q și colab. Vitamina C ucide de preferință celulele stem canceroase din carcinomul hepatocelular prin SVCT-2. npj Precis Oncol. 2018; 2 (1):1. doi: 10.1038/s41698-017-0044-8. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]46. 

Alyoussef A, Al-Gayyar MMH. Activitatea citotoxică și hepatoprotectoare parțială a ascorbatului de sodiu împotriva carcinomului hepatocelular prin inhibarea sulfatazei-2 in vivo și in vitro. Biomed Pharmacother. 2018; 103 :362–372. doi: 10.1016/j.biopha.2018.04.060. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]47. 

Volta V, Ranzato E, Martinotti S, Gallo S, Russo MV, Mutti L, et al. Demonstrarea preclinica a combinației de nutrienți activi sinergie/medicament (ȘI) ca tratament potențial pentru mezoteliom pleural malign. McCormick DL, editor. Plus unu. 2013; 8 (3):e58051. doi: 10.1371/journal.pone.0058051. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]48. 

Ranzato E, Biffo S, Burlando B. Selective Ascorbate toxicity in malign mesotheliom. Am J Respir Cell Mol Biol. 2011; 44 (1):108–117. doi: 10.1165/rcmb.2009-0340OC. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]49. 

Su X, Shen Z, Yang Q, Sui F, Pu J, Ma J și colab. Vitamina C ucide celulele canceroase tiroidiene prin inhibarea dependentă de ROS a căilor MAPK/ERK și PI3K/AKT prin mecanisme distincte. Teranostice. 2019; 9 (15):4461–4473. doi: 10.7150/thno.35219. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]50. 

Tronci L, Serreli G, Piras C, Frau DV, Dettori T, Deiana M, et al. Citotoxicitatea vitaminei C și efectele sale în homeostazia redox și metabolismul energetic în liniile celulare de carcinom tiroidian papilar. Antioxidanți. 2021; 10 (5): 809. doi: 10.3390/antiox10050809. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]51. 

Zhou J, Chen C, Chen X, Fei Y, Jiang L, Wang G. Vitamina C promovează apoptoza și stoparea ciclului celular în carcinomul bucal cu celule scuamoase. Front Oncol. 2020; 10 :976. doi: 10.3389/fonc.2020.00976. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]52. 

Deubzer B, Mayer F, Kuçi Z, Niewisch M, Merkel G, Handgretinger R, et al. Citotoxicitatea mediată de H 2 O 2 a concentrațiilor farmacologice de ascorbat la celulele neuroblastomului: rolul potențial al lactatului și feritinei. Cell Physiol Biochim. 2010; 25 (6):767–774. doi: 10.1159/000315098. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]53. 

Castro M, Carson G, McConnell M, Herst P. Doza mare de ascorbat provoacă atât stres genotoxic, cât și metabolic în celulele Gliom. Antioxidanți. 2017; 6 (3):58. doi: 10.3390/antiox6030058. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]54. 

Gokturk D, Kelebek H, Ceylan S, Yilmaz DM. Efectul acidului ascorbic asupra citotoxicității mediate de Etoposide și Temozolomid în cultura de celule de glioblastom: un studiu molecular. Turk Neurochirurgie. 2018; 28 (1):13–18. [ PubMed ] [ Google Scholar ]55. 

Campbell EJ, Dachs GU. Limitările actuale ale modelelor murine în oncologie pentru cercetarea Ascorbatului. Front Oncol. 2014; 4 :282. doi: 10.3389/fonc.2014.00282. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]56. 

Campbell EJ, Vissers MCM, Wohlrab C, Hicks KO, Strother RM, Bozonet SM, et al. Proprietăți farmacocinetice și anti-cancer ale ascorbatului în doze mari în tumorile solide ale șoarecilor dependenți de ascorbat. Free Radic Biol Med. 2016; 99 :451–462. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2016.08.027. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]57. 

Chen P, Stone J, Sullivan G, Drisko JA, Chen Q. Efectul anti-cancer al ascorbatului farmacologic și interacțiunea acestuia cu glutationul parenteral suplimentar în modelele de cancer preclinice. Free Radic Biol Med. 2011; 51 (3):681–687. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2011.05.031. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]58. 

Taper HS, Jamison JM, Gilloteaux J, Summers JL, Calderon PB. Inhibarea dezvoltării metastazelor prin combinația alimentară de vitamina C:K 3. Life Sci. 2004; 75 (8):955–967. doi: 10.1016/j.lfs.2004.02.011. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]59. 

Chen MF, Yang CM, Su CM, Liao JW, Hu ML. Efectul inhibitor al vitaminei C în combinație cu vitamina K3 asupra creșterii tumorii și metastazei carcinomului pulmonar Lewis xenogrefat la șoarecii C57BL/6. Nutr Cancer. 2011; 63 (7):1036–1043. doi: 10.1080/01635581.2011.597537. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]60. 

Zeng LH, Wang QM, Feng LY, Ke YD, Xu QZ, Wei AY și colab. Dozele mari de vitamina C suprimă invazia și metastaza celulelor canceroase de sân prin inhibarea tranziției epitelial-mezenchimatoase. Onco vizează acolo. 2019; 12 :7405–7413. doi: 10.2147/OTT.S222702. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]61. 

O’Leary BR, Alexander MS, Du J, Moose DL, Henry MD, Cullen JJ. Ascorbatul farmacologic inhibă metastazele cancerului pancreatic printr-un mecanism mediat de peroxid. Sci Rep. 2020; 10 (1): 17649. doi: 10.1038/s41598-020-74806-2. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]62. 

Yeom CH, Lee G, Park JH, Yu J, Park S, Yi SY, et al. Administrarea în doze mari de acid ascorbic inhibă creșterea tumorii la șoarecii BALB/C implantați cu celule canceroase sarcom 180 prin restricția angiogenezei. J Transl Med. 2009; 7 (1):1–9. doi: 10.1186/1479-5876-7-70. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]63. 

Ma Y, Chapman J, Levine M, Polireddy K, Drisko J, Chen Q. High-Dose Parenteral Ascorbat Enhanced Chemosensitivity of Ovarian Cancer and Reduced Toxicity of Chemotherapy. Sci Transl Med. 2014; 6 (222): 222ra18. doi: 10.1126/scitranslmed.3007154. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]64. 

Su X, Li P, Han B, Jia H, Liang Q, Wang H și colab. Vitamina C sensibilizează cancerul tiroidian BRAFV600E la PLX4032 prin inhibarea activării feedback-ului semnalului MAPK/ERK de către PLX4032. J Exp Clin Cancer Res. 2021; 40 (1):34. doi: 10.1186/s13046-021-01831-y. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]65. 

Riordan HD, Casciari JJ, González MJ, Riordan NH, Miranda-Massari JR, Taylor P, et al. Un studiu clinic pilot al ascorbatului intravenos continuu la pacienții cu cancer terminal. PR Health Sci J. 2005; 24 (4):269–276. [ PubMed ] [ Google Scholar ]66. 

Nielsen TK, Højgaard M, Andersen JT, Jørgensen NR, Zerahn B, Kristensen B și colab. Perfuzie săptămânală de acid ascorbic la pacienții cu cancer de prostată rezistenți la castrare: un studiu de fază II cu un singur braț. Transl Androl Urol. 2017; 6 (3):517–528. doi: 10.21037/tau.2017.04.42. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]67. 

Drisko JA, Chapman J, Hunter VJ. Utilizarea antioxidanților cu chimioterapie de primă linie în două cazuri de cancer ovarian. J Am Coll Nutr. 2003; 22 (2):118–123. doi: 10.1080/07315724.2003.10719284. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]68. 

Drisko JA, Serrano OK, Spruce LR, Chen Q, Levine M. Treatment of pancreatic cancer with intravenous vitamin C. Anti-Cancer Drugs. 2018; 29 (4):373–379. doi: 10.1097/CAD.0000000000000603. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]69. 

González MJ, Berdiel MJ, Miranda-Massari JR, López D, Duconge J, Rodriguez JL și colab. Doze mari de vitamina c intravenoasă și cancer pancreatic metastatic: două cazuri. Integr Cancer Sci Ther. 2016; 3 (6):1–2. [ Google Scholar ]70. 

Padayatty SJ. Vitamina C administrată intravenos ca terapie împotriva cancerului: trei cazuri. Can Med Assoc J. 2006; 174 (7):937–942. doi: 10.1503/cmaj.050346. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]71. 

Riordan HD, Riordan NH, Jackson JA, Casciari JJ, Hunninghake R, González MJ și colab. Vitamina C intravenoasă ca agent de chimioterapie: un raport asupra cazurilor clinice. PR Health Sci J. 2004; 23 (2):115–118. [ PubMed ] [ Google Scholar ]72. 

Seo MS, Kim JK, Shim JY. Dozele mari de vitamina C promovează regresia metastazelor pulmonare multiple care provin din carcinomul hepatocelular. Yonsei Med J. 2015; 56 (5):1449. doi: 10.3349/ymj.2015.56.5.1449. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]73. Identificator 

ClinicalTrials.gov : NCT03146962. Perfuzie intravenoasă în doză mare de vitamina C la pacienții cu tumori maligne ale tumorilor solide rezecabile sau metastatice.74. Identificator 

ClinicalTrials.gov : NCT04046094. Vitamina C intravenoasă (IV) cu chimioterapie pentru pacienții cu cancer de vezică urinară neeligibili cu cisplatină.75. Identificator 

ClinicalTrials.gov : NCT03682029. Epigenetica, vitamina C și formarea anormală de celule sanguine – Vitamina C la pacienții cu afecțiuni mieloide cu risc scăzut (EVITA).76. Identificator 

ClinicalTrials.gov : NCT03613727. Utilizarea terapeutică a vitaminei C intravenoase la primitorii de transplant de celule stem alogene.77. Identificator 

ClinicalTrials.gov : NCT03964688. Efectul vitaminei C în transplanturile autologe de celule stem (VICAST).78. 

Mastrangelo D, Massai L, Lo Coco F, Noguera NI, Borgia L, Fioritoni G, et al. Efectele citotoxice ale concentrațiilor mari de ascorbat de sodiu asupra liniilor celulare mieloide umane. Ann Hematol. 2015; 94 (11):1807–1816. doi: 10.1007/s00277-015-2464-2. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]79. 

Carr AC, McCall C. Rolul vitaminei C în tratamentul durerii: noi perspective. J Transl Med. 2017; 15 (1):77. doi: 10.1186/s12967-017-1179-7. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]80. 

Günes-Bayir A, Kiziltan HS. Aplicarea paliativă a vitaminei C la pacienții cu metastaze osoase rezistente la radioterapie: un studiu retrospectiv. Nutr Cancer. 2015; 67 (6):921–925. doi: 10.1080/01635581.2015.1055366. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]81. 

Klimant E, Wright H, Rubin D, Seely D, Markman M. Vitamina C intravenoasă în îngrijirea de susținere a pacienților cu cancer: o revizuire și o abordare rațională. Curr Oncol. 2018; 25 (2):139–148. doi: 10.3747/co.25.3790. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]82. 

Welsh JL, Wagner BA, van’t Erve TJ, Zehr PS, Berg DJ, Halfdanarson TR, et al. Ascorbat farmacologic cu gemcitabină pentru controlul cancerului pancreatic metastatic și ganglionar pozitiv (PACMAN): rezultate dintr-un studiu clinic de fază I. Cancer Chemother Pharmacol. 2013; 71 (3):765–775. doi: 10.1007/s00280-013-2070-8. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]83. 

Hoffer LJ, Robitaille L, Zakarian R, Melnychuk D, Kavan P, Agulnik J, et al. Vitamina C intravenoasă în doză mare combinată cu chimioterapie citotoxică la pacienții cu cancer avansat: un studiu clinic de fază I-II. Hills RK, editor. Plus unu. 2015; 10 (4):e0120228. doi: 10.1371/journal.pone.0120228. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]84. 

Carr AC, Spencer E, Das A, Meijer N, Lauren C, Macpherson S, et al. Pacienții supuși chimioterapiei mieloablative și transplant de celule stem hematopoietice prezintă un statut de vitamina C epuizat în asociere cu neutropenia febrilă. Nutrienți. 2020; 12 (6):1–9. doi: 10.3390/nu12061879. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]85. 

Mayland CR, Bennett MI, Allan K. Vitamina C deficiency in cancer patients. Palliat Med. 2005; 19 (1):17–20. doi: 10.1191/0269216305pm970oa. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]86. 

Mansoor F, Kumar S, Rai P, Anees F, Kaur N, Devi A, et al. Impactul administrării intravenoase de vitamina C în reducerea severității simptomelor la pacienții cu cancer de sân în timpul tratamentului. Cureus. 2021; 13 (5):e14867. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]87. 

Dayer D, Tabandeh MR, Kazemi M. Efectul radiosensibilizant al concentrației farmacologice de acid ascorbic asupra celulelor canceroase pancreatice umane. Agenți anticancer Med Chem. 2020; 20 (16):1927–1932. doi: 10.2174/1871520620666200612144124. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]88. 

Pires AS, Marques CR, Encarnação JC, Abrantes AM, Marques IA, Laranjo M și colab. Acidul ascorbic chemosensibilizează celulele cancerului colorectal și inhibă sinergic creșterea tumorii. Front Physiol. 2018; 9 :911. doi: 10.3389/fphys.2018.00911. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]89. 

O’Leary BR, Houwen FK, Johnson CL, Allen BG, Mezhir JJ, Berg DJ și colab. Ascorbat farmacologic ca adjuvant pentru îmbunătățirea răspunsurilor radio-chimioterapiei în adenocarcinomul gastric. Radiat Res. 2018; 189 (5):456. doi: 10.1667/RR14978.1. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]90. 

Luchtel RA, Bhagat T, Pradhan K, Jacobs WR, Levine M, Verma A, et al. Acidul ascorbic în doză mare face sinergie cu anti-PD1 într-un model de șoarece cu limfom. Proc Natl Acad Sci. 2020; 117 (3):1666–1677. doi: 10.1073/pnas.1908158117. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]91. 

Magrì A, Germano G, Lorenzato A, Lamba S, Chilà R, Montone M, et al. Dozele mari de vitamina C îmbunătățesc imunoterapia împotriva cancerului. Sci Transl Med. 2020; 12 (532):eaay8707. doi: 10.1126/scitranslmed.aay8707. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]92. 

Tian W, Wang Z, Tang N, Li J, Liu Y, Chu WF și colab. Acidul ascorbic sensibilizează carcinomul colorectal la citotoxicitatea trioxidului de arsen prin promovarea apoptozei dependente de speciile reactive de oxigen și a piroptozei. Front Pharmacol. 2020; 21:11 . [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]93. 

Wu X, Park M, Sarbassova DA, Ying H, Lee MG, Bhattacharya R, et al. O acțiune dependentă de chiralitate a vitaminei C în suprimarea creșterii tumorii mutante din sarcomul de șobolan Kirsten prin combinația oxidativă: rațiunea terapeutică a cancerului. Int J Cancer. 2020; 146 (10):2822–2828. doi: 10.1002/ijc.32658. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]94. 

Noguera NI, Pelosi E, Angelini DF, Piredda ML, Guerrera G, Piras E, et al. Ascorbatul în doze mari și trioxidul de arsen ucid selectiv leucemia mieloidă acută și blaturile de leucemie acută promielocitară in vitro. Oncotarget. 2017; 8 (20):32550–32565. doi: 10.18632/oncotarget.15925. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]95. 

Biswas S, Zhao X, Mone AP, Mo X, Vargo M, Jarjoura D și colab. Trioxidul de arsen și acidul ascorbic demonstrează activitate promițătoare împotriva celulelor primare de LLC umane in vitro. Leuk Res. 2010; 34 (7):925–931. doi: 10.1016/j.leukres.2010.01.020. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]96. 

Vineetha RC, Hariharan S, Jaleel A, Chandran M, Nair RH. Acidul L-ascorbic și α-Tocoferol declanșează sinergic inducerea apoptozei efecte antileucemice ale trioxidului de arsen prin stresul oxidativ în celulele umane de leucemie promielocitară acută. Front Oncol. 2020; 10:65 . doi: 10.3389/fonc.2020.00065. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]97. 

Hatem E, Azzi S, El Banna N, He T, Heneman-Masurel A, Vernis L, et al. Auranofin/vitamina C: o combinație nouă de medicamente care vizează cancerul de sân triplu negativ. JNCI J Natl Cancer Inst. 2019; 111 (6):597–608. doi: 10.1093/jnci/djy149. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]98. 

Gerecke C, Schumacher F, Edlich A, Wetzel A, Yealland G, Neubert LK, et al. Vitamina C promovează hidroximetilarea ADN-ului indusă de decitabină sau azacitidină și reactivarea ulterioară a supresoarelor tumorale CDKN1A cu tăcere epigenetic în celulele canceroase de colon. Oncotarget. 2018; 9 (67):32822–32840. doi: 10.18632/oncotarget.25999. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]99. 

Jung SA, Lee DH, Moon JH, Hong SW, Shin JS, Hwang IY și colab. Acidul L-ascorbic poate anula rezistența la cetuximab dependentă de SVCT-2 mediată de KRAS mutant în celulele canceroase de colon umane. Free Radic Biol Med. 2016; 95 :200–208. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2016.03.009. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]100. 

Ghavami G, Sardari S. Efectul sinergic al vitaminei C cu Cisplatin pentru inhibarea proliferării celulelor canceroase gastrice. Iran Biomed J. 2020; 24 (2):119–127. doi: 10.29252/ibj.24.2.119. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]101. 

Leekha A, Gurjar BS, Tyagi A, Rizvi MA, Verma AK. Vitamina C în sinergie cu cisplatină induce moartea celulelor în celulele canceroase de col uterin prin modificarea ciclului redox și reglarea p53. J Cancer Res Clin Oncol. 2016; 142 (12):2503–2514. doi: 10.1007/s00432-016-2235-z. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]102. 

Kleih M, Böpple K, Dong M, Gaißler A, Heine S, Olayioye MA și colab. Impactul direct al cisplatinei asupra mitocondriilor induce producția de ROS care dictează soarta celulelor canceroase ovariane. Moartea celulară Dis. 2019; 10 (11): 851. doi: 10.1038/s41419-019-2081-4. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]103. 

Wu TM, Liu ST, Chen SY, Chen GS, Wu CC, Huang SM. Mecanisme și aplicații ale efectului anti-cancer al acidului ascorbic farmacologic în celulele canceroase de col uterin. Front Oncol. 2020; 10 :1483. doi: 10.3389/fonc.2020.01483. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]104. 

Darwiche W, Gomila C, Ouled-Haddou H, Naudot M, Doualle C, Morel P, et al. Acidul ascorbic (vitamina C) sporește sinergic efectul terapeutic al terapiei țintite în leucemia limfocitară cronică. J Exp Clin Cancer Res. 2020; 39 (1): 228. doi: 10.1186/s13046-020-01738-0. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]105. 

Zhao H, Zhu H, Huang J, Zhu Y, Hong M, Zhu H și colab. Sinergia vitaminei C cu decitabina activează TET2 în celulele leucemice și îmbunătățește semnificativ supraviețuirea globală la pacienții vârstnici cu leucemie mieloidă acută. Leuk Res. 2018; 66 :1–7. doi: 10.1016/j.leukres.2017.12.009. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]106. 

De Francesco EM, Bonuccelli G, Maggiolini M, Sotgia F, Lisanti MP. Vitamina C și doxiciclină: o terapie combinată letală sintetică care vizează flexibilitatea metabolică în celulele stem canceroase (CSC) Oncotarget. 2017; 8 (40):67269–67286. doi: 10.18632/oncotarget.18428. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]107. 

Fiorillo M, Tóth F, Sotgia F, Lisanti MP. Doxiciclină, azitromicină și vitamina C (DAV): o terapie combinată puternică pentru țintirea mitocondriilor și eradicarea celulelor stem canceroase (CSC) Aging (Albany NY) 2019; 11 (8):2202–2216. doi: 10.18632/aging.101905. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]108. 

Lee SJ, Jeong JH, Lee IH, Lee J, Jung JH, Park HY și colab. Efectul vitaminei C în doze mari combinate cu tratamentul anticancer asupra celulelor canceroase de sân. Anticancer Res. 2019; 39 (2):751–758. doi: 10.21873/anticanres.13172. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]109. 

Lee KE, Hahm E, Bae S, Kang JS, Lee WJ. Efectele îmbunătățite de inhibiție a tumorii ale terapiei combinate cu gefitinib și acid L-ascorbic în celulele cancerului pulmonar fără celule mici. Oncol Lett. 2017; 14 (1):276–282. doi: 10.3892/ol.2017.6109. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]110. 

Alexander MS, Wilkes JG, Schroeder SR, Buettner GR, Wagner BA, Du J, et al. Ascorbatul farmacologic reduce toxicitatea tisulară normală indusă de radiații și crește radiosensibilizarea tumorii în cancerul pancreatic. Cancer Res. 2018; 78 (24):6838–6851. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-18-1680. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]111. 

Schoenfeld JD, Sibenaller ZA, Mapuskar KA, Bradley MD, Wagner BA, Buettner GR, et al. Metalele active redox și H2O2 mediază eficacitatea crescută a ascorbatului farmacologic în combinație cu gemcitabină sau radiații în modelele de sarcom preclinic. Redox Biol. 2018; 14 :417–422. doi: 10.1016/j.redox.2017.09.012. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]112. 

Lu YX, Wu QN, Chen D, Chen LZ, Wang ZX, Ren C și colab. Ascorbatul farmacologic suprimă creșterea celulelor canceroase gastrice cu supraexpresia GLUT1 și îmbunătățește eficacitatea Oxaliplatinei prin modularea redox. Teranostice. 2018; 8 (5):1312–1326. doi: 10.7150/thno.21745. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]113. 

Xia J, Xu H, Zhang X, Allamargot C, Coleman KL, Nessler R și colab. Celulele tumorale de mielom multiplu sunt ucise selectiv de acid ascorbic dozat farmacologic. EBioMedicine. 2017; 18 :41–49. doi: 10.1016/j.ebiom.2017.02.011. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]114. 

Di Tano M, Raucci F, Vernieri C, Caffa I, Buono R, Fanti M, et al. Efectul sinergic al dietei care imita postul și al vitaminei C împotriva cancerelor cu mutație KRAS. Nat Commun. 2020; 11 (1): 2332. doi: 10.1038/s41467-020-16243-3. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]115. 

Bharadwaj R, Sahu BP, Haloi J, Laloo D, Barooah P, Keppen C, et al. Abordare terapeutică combinatorie pentru tratamentul carcinomului bucal cu celule scuamoase. Artif Cells Nanomed Biotechnol. 2019; 47 (1):571–584. doi: 10.1080/21691401.2019.1573176. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]116. 

Rouleau L, Antony AN, Bisetto S, Newberg A, Doria C, Levine M, et al. Efectele sinergice ale ascorbatului și sorafenibului în carcinomul hepatocelular: noi perspective asupra citotoxicității ascorbatului. Free Radic Biol Med. 2016; 95 :308–322. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2016.03.031. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]117. 

Zheng Z, Luo G, Shi X, Long Y, Shen W, Li Z și colab. Inhibitorul xc− sulfasalazina îmbunătățește efectul anti-cancer al vitaminei C farmacologice în celulele canceroase de prostată printr-un mecanism dependent de glutation. Cell Oncol. 2020; 43 (1):95–106. doi: 10.1007/s13402-019-00474-8. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]118. 

Gong EY, Shin YJ, Hwang IY, Kim JH, Kim SM, Moon JH și colab. Tratamentul combinat cu vitamina C și sulindac induce sinergic apoptoza dependentă de p53 și ROS în celulele canceroase de colon umane. Toxicol Lett. 2016; 258 :126–133. doi: 10.1016/j.toxlet.2016.06.019. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]119. 

Mustafi S, Camarena V, Volmar CH, Huff TC, Sant DW, Brothers SP, et al. Vitamina C sensibilizează melanomul la inhibitorii BET. Cancer Res. 2018; 78 (2):572–583. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-17-2040. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]120. 

Sinha BK, van ‘t Erve TJ, Kumar A, Bortner CD, Motten AG, Mason RP. Îmbunătățirea sinergică a morții celulare induse de topotecan de către acid ascorbic în celulele tumorale MCF-7 ale sânului uman. Free Radic Biol Med. 2017; 113 :406–412. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2017.10.377. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]121. 

De Francesco EM, Ózsvári B, Sotgia F, Lisanti MP. Dodecyl-TPP vizează mitocondriile și eradicează puternic celulele stem canceroase (CSC): sinergie cu medicamentele aprobate de FDA și compușii naturali (vitamina C și berberina) Front Oncol. 2019; 7 :9. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]122. 

Wang L, Luo X, Li C, Huang Y, Xu P, Lloyd-Davies LH și colab. Trietilentetramina face sinergie cu acidul ascorbic farmacologic în toxicitatea selectivă mediată de peroxid de hidrogen asupra celulelor cancerului de sân. Oxidative Med Cell Longev. 2017; 2017 :1–13. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]123. 

Yang G, Yan Y, Ma Y, Yang Y. Vitamina C la concentrații mari induce citotoxicitate în melanomul malign, dar favorizează creșterea tumorii la concentrații scăzute. Mol Carcinog. 2017; 56 (8):1965–1976. doi: 10.1002/mc.22654. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]124. 

Ivanova D, Zhelev Z, Lazarova D, Getsov P, Bakalova R, Aoki I. Vitaminele C și K3: un sistem redox puternic pentru sensibilizarea limfocitelor de leucemie la Everolimus și Barasertib. Anticancer Res. 2018; 38 (3):1407–1414. [ PubMed ] [ Google Scholar ]125. Identificator 

ClinicalTrial.gov : NCT00441207. Studiu al tratamentului cu vitamina C intravenos (IV) cu doze mari la pacienții cu tumori solide.126. 

Nielsen TK, Højgaard M, Andersen JT, Poulsen HE, Lykkesfeldt J, Mikines KJ. Eliminarea acidului ascorbic după perfuzie cu doze mari la pacienții cu cancer de prostată: o evaluare farmacocinetică. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2015; 116 (4):343–348. doi: 10.1111/bcpt.12323. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]127. Identificator 

ClinicalTrials.gov : NCT01080352. Vitamina C ca medicament împotriva cancerului.128. 

ClinicalTrials.gov Identificator: NCT01050621. Studiu de chimioterapie plus vitamina C intravenoasă la pacienții cu cancer avansat pentru care chimioterapia singură este eficientă doar marginal.129. 

Allen BG, Bodeker KL, Smith MC, Monga V, Sandhu S, Hohl R și colab. Primul studiu clinic de fază I la om de ascorbat farmacologic combinat cu radiații și Temozolomidă pentru glioblastom nou diagnosticat. Clin Cancer Res. 2019; 25 (22):6590–6597. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-19-0594. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]130. 

ClinicalTrials.gov Identificator: NCT01752491. Un studiu de fază I cu ascorbat în doză mare în glioblastomul multiform.131. 

ClinicalTrials.gov Identificator: NCT04516681. IV Acid ascorbic în cancerul colorectal metastatic peritoneal.132. 

ClinicalTrials.gov Identificator: NCT04033107. Vitamina C în doză mare combinată cu metformină în tratamentul tumorilor maligne.133. Identificator 

ClinicalTrial.gov : NCT02420314. Ascorbat farmacologic pentru cancerul pulmonar.134. 

ClinicalTrials.gov Identificator: NCT02905591. Un studiu de fază 2 care adaugă ascorbat la chimioterapie și radioterapie pentru NSCLC (XACT-LUNG).135. 

ClinicalTrials.gov Identificator: NCT03602235. Acid ascorbic în doză mare pentru tulburări ale celulelor plasmatice.136. 

ClinicalTrials.gov Identificator: NCT03418038. Acid ascorbic și chimioterapie combinată în tratarea pacienților cu limfom recidivat sau refractar.137. 

ClinicalTrials.gov Identificator: NCT02905578. Un studiu de fază 2 cu ascorbat în doze mari pentru cancerul pancreatic (PACMAN 2.1).138. 

ClinicalTrials.gov Identificator: NCT04150042. Un studiu despre Melphalan, BCNU, vitamina B12b, vitamina C și infuzie cu celule stem la persoanele cu cancer pancreatic avansat și mutații BRCA.139. 

ClinicalTrials.gov Identificator: NCT03410030. Test de acid ascorbic (AA) + nanoparticule Paclitaxel proteină legată + cisplatină + gemcitabină (AA NABPLAGEM) (AA NABPLAGEM).140. 

ClinicalTrials.gov Identificator: NCT02516670. Docetaxel cu sau fără acid ascorbic în tratarea pacienților cu cancer de prostată metastatic.141. 

ClinicalTrials.gov Identificator: NCT03334409. Clorhidrat de pazopanib cu sau fără acid ascorbic în tratarea pacienților cu cancer de rinichi care este metastatic sau care nu poate fi îndepărtat prin intervenție chirurgicală.142. 

ClinicalTrials.gov Identificator: NCT04634227. Gemcitabină Plus Ascorbat pentru Sarcom la adulți (pilot).143. 

ClinicalTrials.gov Identificator: NCT03508726. Ascorbat în doză mare cu radiații preoperatorii la pacienții cu sarcoame de țesut moale avansat local.144. 

ClinicalTrials.gov Identificator: NCT03799094. Vitamina C și inhibitorul tirozin kinazei la pacienții cu cancer pulmonar cu mutații ale receptorilor factorului de creștere epidermică.145. Identificator 

ClinicalTrial.gov : NCT00228319. Tratamentul cancerului ovarian nou diagnosticat cu antioxidanți.146. Identificator 

ClinicalTrial.gov : NCT01364805. Opțiune nouă de tratament pentru cancerul pancreatic.147. 

ClinicalTrial.gov Identificator: NCT01852890. Gemcitabină, ascorbat, radioterapie pentru cancerul pancreatic, faza I.148. 

Bruckner H, Hirschfeld A, Gurell D, Lee K. Impactul larg de siguranță al acidului ascorbic cu doze mari și chimioterapie de inducție pentru cancerul pancreatic cu risc ridicat. J Clin Oncol. 2017; 35 (15_suppl):e15711. doi: 10.1200/JCO.2017.35.15_suppl.e15711. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]149. Identificator 

ClinicalTrial.gov : NCT01905150. Studiu Ph 2 cu Vitamina C și G-FLIP (Gemcitabină în doze mici, 5FU, Leucovorin, Irinotecan, Oxaliplatin) pentru cancerul pancreatic.150. Identificator 

ClinicalTrial.gov : NCT01049880. Un studiu de cercetare cu doze mari de vitamina C și chimioterapie pentru cancerul pancreatic metastatic.151. 

Wang F, He MM, Wang ZX, Li S, Jin Y, Ren C și colab. Studiul de fază I al acidului ascorbic în doze mari cu mFOLFOX6 sau FOLFIRI la pacienții cu cancer colorectal metastatic sau cancer gastric. BMC Cancer. 2019; 19 (1): 460. doi: 10.1186/s12885-019-5696-z. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]152. 

ClinicalTrials.gov Identificator: NCT02969681. Vitamina C intravenos cu chimioterapie în cancerul colorectal avansat (vitalitate).153. 

Monti DA, Mitchell E, Bazzan AJ, Littman S, Zabrecky G, Yeo CJ, et al. Evaluarea de fază I a acidului ascorbic intravenos în combinație cu gemcitabină și erlotinib la pacienții cu cancer pancreatic metastatic. Perez-Gracia JL, editor. Plus unu. 2012; 7 (1):e29794. doi: 10.1371/journal.pone.0029794. [ Articol gratuit PMC