Arhive etichetă | VITAMINA C

Naltrexonă în doză mică în combinație cu doză mare Practicile noastre de oncologie integrativă Vitamina C la pacienții cu cancer

Impactul administrării intravenoase de vitamina C în reducerea severității simptomelor la pacienții cu cancer de sân în timpul tratamentului

Cureus. 2021 mai; 13(5): e14867.Publicat online 2021 mai 6. doi:  10.7759/cureus.14867

PMCID: PMC8177022PMID: 34113504

Editor de monitorizare: Alexander Muacevic și John R Adler

Farah Mansoor , Sham Kumar , Prashant Rai , Faryal Anees , Navneet Kaur , Arooj Devi , Besham Kumar , Muhammad Khizar Memon , 6 și Sidrah Khan 1

 Informații despre autor Note despre articol Informații privind drepturile de autor și licență Declinare a răspunderii

Abstract

Introducere

Medicina alternativă în timpul tratamentului este adesea folosită pentru a îmbunătăți calitatea vieții (QoL). Femeile cu cancer de sân în stadiu incipient, în special cele care au QoL mai scăzută, sunt mai predispuse să opteze pentru medicina complementară. Acest studiu își propune să exploreze efectele exercitate de vitamina C intravenoasă (IVC) asupra simptomelor și evenimentelor adverse asociate cu tratamentul cancerului de sân.

Metode

Acest studiu intervențional unic, cu grup paralel, cu un singur orb, a fost efectuat în secția de oncologie a unui spital de îngrijire terțiară din Pakistan. Pentru acest studiu, după ce s-a luat consimțământul informat, au fost incluse în studiu pacienții cu cancer de sân cu stadiile Uniunea pentru Controlul Internațional al Cancerului IIA până la IIIb. Trei sute cincizeci (n = 350) de pacienți au fost randomizați în două grupuri la un raport de 1:1. Grupul de studiu a fost randomizat pentru a primi 25 de grame pe săptămână de IVC la o rată de 15 grame pe oră timp de patru săptămâni, în plus față de tratamentul standard actual, iar grupul de control a primit placebo (picurare salină normală cu eticheta îndepărtată) în plus față de tratamentul curent. tratament standard.

Rezultate

La pacienții care au primit IVC, a existat o scădere semnificativă a scorului mediu de severitate după 28 de zile pentru următoarele simptome: greață (2,65 ± 0,62 vs. 2,59 ± 0,68; valoarea p: 0,0003), pierderea poftei de mâncare (2,26 ± 0,51). vs. 2,11 ± 0,52; valoare p: 0,007), durere tumorală (2,22 ± 0,45 vs. 1,99 ± 0,40, valoare p: <0,0001), oboseală (3,11 ± 0,32 vs. 2,87 ± 0,29 <; ), și insomnie (2,59 ± 0,35 vs. 2,32 ± 0,36, valoarea p: <0,0001).

Concluzie

Studiul nostru a arătat o îmbunătățire a scorului mediu de severitate al stării de greață, oboseală, durere tumorală, pierderea poftei de mâncare și oboseală. De asemenea, sunt necesare mai multe studii pentru a evalua efectele pe termen lung ale IVC în managementul cancerului. Acest lucru va ajuta la încorporarea utilizării IVC în practica standard pentru a face călătoria managementului cancerului confortabilă pentru pacienți.

Introducere

Cancerul de sân este cea mai frecventă malignitate întâlnită la femei din întreaga lume [ 1 ]. Dintre toate cazurile de cancer raportate în întreaga lume, cancerul de sân reprezintă 23% din toate cazurile. În Pakistan, există o prevalență ridicată a cancerului de sân, aproximativ 90.000 de cazuri fiind diagnosticate anual și fiecare 1/9 femeie afectată [ 2 ]. Majoritatea pacienților prezintă nodul la sân, secreția mameloanelor, gropițe ale pielii și modificarea dimensiunii sânului și/sau un plasture eczematos. Pacienții care prezintă o boală avansată pot prezenta simptome de boală metastatică, cum ar fi dureri osoase, dispnee, icter și limfadenopatie [ 3 ]. Tratamentul cancerului de sân este asociat cu diferite efecte secundare comune, inclusiv greață, vărsături, durere, oboseală, insomnie și depresie [ 4 ].]. Datorită efectelor adverse asociate tratamentului, calitatea vieții (QoL) este considerată o măsură de rezultat bine acceptată pentru pacienții cu cancer [ 5 ]. Scăderea QoL legată de sănătate secundară efectelor secundare ale chimioterapiei poate duce la întreruperea precoce a tratamentului la pacienți [ 6 ].

Medicina alternativă în timpul tratamentului este adesea folosită pentru a îmbunătăți calitatea vieții. Femeile cu cancer de sân în stadiu incipient, în special cele care au QoL mai scăzută, sunt mai predispuse să opteze pentru medicina complementară [ 7 ]. Societatea Americană de Cancer a declarat că medicina sau metodele complementare sunt cele care sunt luate împreună cu regimul de tratament standard. Dacă sunt adoptate și controlate cu precauții, acestea ar putea duce la ușurință și îmbunătățire [ 8]. Există mai multe opțiuni de tratament disponibile pentru pacienții cu cancer de sân. Una dintre modalitățile propuse pentru a suplimenta tratamentul este doza mare de vitamina C intravenoasă (IVC). A demonstrat o îmbunătățire a QoL prin scăderea mai multor simptome dureroase, inclusiv durerea și oboseala. Într-un studiu, pacienții cărora li s-a administrat IVC cu doze mari, evaluați la intervale de două și patru săptămâni, au raportat o îmbunătățire cu 46,7% și, respectiv, 60% a QOL [ 9 ]. Acest studiu își propune să exploreze efectele exercitate de IVC la pacienții cu cancer de sân în timpul tratamentului lor. Dacă se dovedește eficient, va oferi o opțiune de medicină complementară la preț redus pentru a reduce evenimentele adverse asociate chimioterapiei și radioterapiei și va îmbunătăți calitatea de vie la pacienții cu cancer de sân.

Mergi la:

Materiale și metode

Acest studiu intervențional monocentric, grup paralel, single-orb a fost realizat în secția de oncologie a unui spital de îngrijire terțiară din Pakistan, în perioada martie 2019 până în noiembrie 2019. Pentru acest studiu, după ce s-a luat consimțământul informat, pacienții cu cancer de sân cu Union for Stadiile IIA până la IIIb de control internațional al cancerului (UICC) au fost incluse în studiu. Pacienții din stadiul I nu au fost incluși, deoarece intervenția chirurgicală este tratamentul principal pentru aceștia. Pacienții cu cancer în stadiul IV nu au fost înrolați, deoarece majoritatea pacienților erau sub îngrijiri paliative. Pacienții au fost înrolați utilizând eșantionare non-probabilă consecutivă convenabilă.

La momentul studiului, 441 de paciente urmau tratament pentru cancer mamar în secția de oncologie, dintre care 371 erau eligibile pentru studiu. Douăzeci și unu de pacienți au refuzat să-și dea consimțământul. Trei sute cincizeci de pacienți au fost randomizați în două grupuri folosind software-ul de randomizare online Research Randomizer ( https://www.ranomizer.org / ) într-un raport de 1:1. Grupul de studiu a fost randomizat pentru a primi 25 de grame pe săptămână de IVC la o rată de 15 grame pe oră timp de patru săptămâni în plus față de tratamentul standard curent, iar grupul de control a primit placebo (picurare salină normală cu eticheta îndepărtată) în plus față de tratamentul standard actual. Tratamentul standard a inclus chimioterapie, radioterapie și terapie hormonală.

După înscriere și înregistrare, datele demografice ale pacientului, gradul de cancer și tratamentul curent au fost notate într-un chestionar auto-structurat. Severitatea următoarelor simptome a fost înregistrată cu ajutorul unei scale vizuale analogice (VAS): diaree, greață, pierderea poftei de mâncare, vărsături, dureri tumorale, oboseală și tulburări de somn. VAS a avut o citire de la zero la patru; zero înseamnă că nu există simptome, în timp ce patru înseamnă simptome foarte severe. Chestionarul a fost explicat participanților, iar participanții au fost rugați să marcheze opțiunea cea mai potrivită pentru fiecare simptom. Participanții au fost urmăriți timp de patru săptămâni, iar la sfârșitul urmăririi, severitatea simptomelor a fost din nou observată prin VAS. În timpul urmăririi, doi pacienți au fost pierduți din fiecare grup. Un pacient a murit în grupul de studiu și doi pacienți au murit în grupul de control. O sută șaptezeci și doi de participanți au finalizat urmărirea în grupul de studiu și 171 de participanți au finalizat urmărirea în grupul de control. Doar participanții care au finalizat studiul au fost incluși în analiza finală.

Analiza statistică a fost realizată folosind Pachetul Statistic pentru Științe Sociale (SPSS v. 23.0) (IBM Corporation, Armonk, New York, SUA). Datele numerice au fost prezentate ca medie și abatere standard, în timp ce datele categorice au fost prezentate ca frecvență și procente. Valorile medii în ziua 0 și ziua 28 pentru ambele grupuri au fost comparate utilizând testul t dependent. Valoarea p mai mică de 0,05 a însemnat că diferența dintre grupul de intervenție și grupul de control este semnificativă, iar ipoteza nulă nu este validă.

Mergi la:

Rezultate

Vârsta medie a participanților la studiu și a grupului de control a fost de 57 ± 9 ani, respectiv 58 ± 9 ani. Ambele grupuri au fost, de asemenea, comparabile în ceea ce privește stadiul cancerului și tratament (Tabel​(Tabelul 11).

tabelul 1

O analiză comparativă a ambelor grupuri pe baza stadializării și tratamentului cancerului

CaracteristiciGrup de studiu (n = 172)Grupul de control (n = 171)Valoarea p
Vârsta medie (ani)57 ± 958 ± 90,3
Etapele Uniunii pentru Controlul Internațional al Cancerului (UICC).
IIa98 (56,98%)91 (53,22%)  0,87
IIb35 (20,35%)40 (23,29%)
IIIb27 (15,70%)29 (19,96%)
IIIb12 (6,98%)11 (6,43%)
Tratament
Chimioterapia131 (76,16%)127 (74,27%)0,68
Radioterapie51 (29,65%)48 (28,07%)0,74
Terapia hormonală32 (18,60%)36 (21,05%)0,56

Deschide într-o fereastră separată

La pacienții care au primit IVC, a existat o scădere semnificativă a scorului mediu de severitate după 28 de zile pentru următoarele simptome: greață (2,65 ± 0,62 vs. 2,59 ± 0,68; valoarea p: 0,0003), pierderea poftei de mâncare (2,26 ± 0,51 vs. 2,11 ± 0,52;valoare p: 0,007), durere tumorală (2,22 ± 0,45 vs. 1,99 ± 0,40, valoare p: <0,0001*), oboseală (3,11 ± 0,32 vs. 2,87 ± 0,029; *), și insomnie (2,59 ± 0,35 vs. 2,32 ± 0,36, valoarea p: <0,0001). Nu a existat nicio diferență în scorul mediu de severitate al oricărui simptom în grupul placebo (Tabel​(Masa 22).

masa 2

Analiza modificării severității simptomelor după tratamentul IVC folosind scorul VAS

IVC, vitamina C intravenoasă; VAS, scară vizuală analogică

*: Semnificativ

SimptomeGrup de studiuGrupul de control
Scorul VAS mediu din ziua 0Scorul VAS mediu în ziua 28Valoarea pScorul VAS mediu din ziua 0Scorul VAS mediu în ziua 28Valoarea p
Diaree2,65 ± 0,622,59 ± 0,680,392,51 ± 0,552,58 ± 0,500,2
Greaţă3,01 ± 0,622,78 ± 0,540,0003*2,98 ± 0,552,92 ± 0,520,3
Pierderea poftei de mâncare2,26 ± 0,512,11 ± 0,520,007*2,41 ± 0,622,47 ± 0,540,34
Vărsături2,87 ± 0,562,77 ± 0,500,082,81 ± 0,412,86 ± 0,340,22
Durere tumorală2,22 ± 0,451,99 ± 0,40<0,0001*2,31 ± 0,472,40 ± 0,460,07
Oboseală3,11 ± 0,322,87 ± 0,29<0,0001*3,08 ± 0,403,09 ± 0,440,82
Insomnie2,59 ± 0,352,32 ± 0,36<0,0001*2,62 ± 0,422,59 ± 0,440,51

Deschide într-o fereastră separată

Mergi la:

Discuţie

Deși rolul vitaminei C și al altor antioxidanți ca tratament complementar în managementul cancerului a fost de mare interes pentru oamenii de știință, există literatură limitată privind utilizarea sa practică și efectele clinice la oameni, în special la cei cu cancer de sân [ 10 – 12 ].]. Studiul nostru și-a propus să umple această lacună în cunoștințe și a încercat să adauge la fondul limitat de dovezi prin explorarea rolului IVC în îmbunătățirea QoL la pacienții cu cancer de sân. Am descoperit că vitamina C joacă un rol benefic în atenuarea simptomelor care apar fie ca efecte secundare ale terapiei adjuvante standard, fie ca urmare a cancerului în sine. În eșantionul nostru, majoritatea pacienților aparțineau stadiului IIa UICC pentru cancerul de sân, aproape 75% dintre pacienți fiind supuși chimioterapiei. Randomizarea nu a condus la nicio diferență semnificativă în caracteristicile inițiale ale pacienților care au primit IVC și ale celor din grupul de control. Rezultatele arată că administrarea pe săptămână a 25 de grame de IVC a îmbunătățit scorurile VAS medii pentru toate simptomele la 28 de zile după inițierea vitaminei C. Cu toate acestea, a fost observată o îmbunătățire semnificativă a simptomelor legate de tractul gastrointestinal, cum ar fi greața și apetitul, simptomele sistemice și neuronale cum ar fi durerea tumorală, oboseala și insomnia. Pacienții din grupul de tratament nu au raportat reacții adverse noi după inițierea IVC.

Rezultatele studiului actual par să fie în concordanță cu rezultatele unui număr mic de studii publicate anterior pe această temă [ 12 – 15 ]. Un studiu efectuat în Coreea la pacienții cu cancer în stadiu terminal (inclusiv cancerul de sân) a raportat că IVC a îmbunătățit semnificativ funcția fizică, emoțională și cognitivă, precum și a ameliorat simptomele de greață, vărsături și oboseală și a îmbunătățit apetitul [ 13 ]. Rezultate similare au fost găsite într-un studiu german efectuat la pacienții cu cancer de sân, unde administrarea a 7,5 grame de IVC la pacienți a îmbunătățit semnificativ greața, pierderea poftei de mâncare, oboseala, amețelile, tulburările de somn, depresia și diateza hemoragică [ 14 ]]. Descoperiri consecvente au fost, de asemenea, observate într-un raport de caz al unei femei cu cancer de sân recurent care a primit chimioterapie o dată pe săptămână. S-a descoperit că administrarea de două ori pe săptămână a 50 de grame de vitamina C a scăzut dramatic oboseala și insomnia, îmbunătățind concomitent funcționarea cognitivă [ 15 ]. În comparație cu studiul nostru, niciunul dintre aceste studii nu a raportat efecte secundare ale administrării IV a vitaminei C. În ciuda diferenței dintre dozele de vitamina C din diferite studii, rezultatele au rămas constant pozitive și au susținut rolul administrării vitaminei C pentru atenuare. a simptomelor la pacientele cu cancer de sân. 

Rolul vitaminei C în reducerea simptomelor la pacienții cu cancer poate fi explicat prin proprietățile sale antioxidante. Se știe că radiațiile și chimioterapia împreună cu metabolismul celulelor tumorale cresc stresul oxidativ la pacienții cu cancer [ 14 – 18 ]. Acest stres este combatet de antioxidanții intrinseci ai organismului, inclusiv vitamina C [ 14 ]. Se vede că pacienții cu cancer au niveluri scăzute de vitamina C în corpul lor [ 19 ]. Acest lucru se datorează faptului că stresul oxidativ necontrolat în cancer duce la un consum mare de rezerve intrinseci ale corpului, ceea ce duce la epuizarea vitaminei C. Dacă nu este completată în mod corespunzător, această deficiență duce în cele din urmă la producerea fără opoziție de specii reactive de oxigen (ROS) [ 20 , 21 ].]. Mucoasa intestinală și țesuturile neuronale, fiind cele mai sensibile la ROS, sunt cele mai afectate. Acest lucru duce la iritarea mucoasei tractului gastrointestinal provocând simptome de greață, vărsături și pierderea poftei de mâncare. Iritația neuronală poate declanșa tulburări mentale, inclusiv insomnie, durere tumorală și oboseală [ 14 , 22 , 23 ]. Astfel, completarea rezervei intrinseci prin administrarea parenterală a vitaminei C poate ajuta la combaterea producției de ROS fără opoziție și poate juca un rol vital în atenuarea simptomatologiei cancerului și, prin urmare, QoL la acești pacienți, așa cum se arată în studiul nostru actual.

Studiul nostru are câteva limitări care trebuie subliniate. Din cauza lipsei de resurse și a dificultății în menținerea urmăririi, studiul nostru a evaluat doar efectele pe termen scurt ale IVC asupra QoL la pacienții cu cancer de sân. Deși s-a folosit eșantionarea convenabilă pentru recrutarea participanților, alocarea pacienților în grupurile de tratament și de control a fost randomizată pentru a minimiza riscul de părtinire a selecției. Majoritatea participanților erau vârstnici și aparțineau stadiului IIa UICC; prin urmare, generalizarea constatărilor actuale la toate pacientele cu cancer de sân trebuie făcută cu prudență. În ciuda limitărilor, studiul nostru se adaugă literaturii limitate privind rolul vitaminei C parenterale la pacienții cu cancer de sân. Întrucât intervenția a fost condusă de medic, evită preocupările privind aderarea pacientului la tratament și efectul său confuz asupra rezultatelor studiului.13 – 15 ].

Mergi la:

Concluzii

Studiul nostru a arătat o îmbunătățire a scorului mediu de severitate al stării de greață, oboseală, durere tumorală, pierderea poftei de mâncare și oboseală. Deși descoperirile noastre sugerează că vitamina C poate îmbunătăți semnificativ QoL la pacienții cu cancer de sân, sunt necesare mai multe studii cu o dimensiune mai mare a eșantionului și utilizarea diferitelor doze de vitamina C pentru a deduce cu încredere rezultatele tuturor pacienților cu cancer de sân și pentru a determina cea mai puternică doză. respectiv. De asemenea, sunt necesare mai multe studii pentru a evalua efectele pe termen lung ale vitaminei C în managementul cancerului. Acest lucru va ajuta la încorporarea utilizării vitaminei C în practica standard pentru a face călătoria de gestionare a cancerului confortabilă pentru pacienți.

Mergi la:

Note

Conținutul publicat în Cureus este rezultatul experienței clinice și/sau cercetărilor efectuate de persoane sau organizații independente. Cureus nu este responsabil pentru acuratețea științifică sau fiabilitatea datelor sau concluziilor publicate aici. Tot conținutul publicat în Cureus este destinat numai în scopuri educaționale, de cercetare și de referință. În plus, articolele publicate în Cureus nu ar trebui să fie considerate un substitut adecvat pentru sfatul unui profesionist calificat în domeniul sănătății. Nu neglijați și nu evitați sfaturile medicale profesionale din cauza conținutului publicat în Cureus.

Autorii au declarat că nu există interese concurente.

Mergi la:

Etica umană

Consimțământul a fost obținut sau renunțat de toți participanții la acest studiu. Centrul medical postuniversitar Jinnah a emis aprobarea JPMC/2019/IRB/O-12

Mergi la:

Etica animalelor

Subiecți animale: Toți autorii au confirmat că acest studiu nu a implicat subiecți sau țesuturi animale.

Mergi la:

Referințe

1. 

Tipare de incidență, mortalitate și prevalență a cancerului pe cinci continente: definirea priorităților pentru reducerea disparităților de cancer în diferite regiuni geografice ale lumii. Kamangar F, Dores GM, Anderson WF. J Clin Oncol. 2006; 24 :2137–2150. [ PubMed ] [ Google Scholar ]2. 

Prevalența, factorii de risc și cunoașterea bolii cancerului de sân în Pakistan. Asif HM, Sultana S, Akhtar N, Rehman JU, Rehman RU. Asian Pac J Cancer Prev. 2014; 15 :4411–4416. [ PubMed ] [ Google Scholar ]3. 

Prezentarea clinică și frecvența factorilor de risc la pacienții cu carcinom mamar din Pakistan. Memon ZA, Qurrat-ul-Ain Qurrat-ul-Ain, Khan R, Raza N, Noor T. Asian Pac J Cancer Prev. 2015; 16 :7467–7472. [ PubMed ] [ Google Scholar ]4. 

Rezultatele calității vieții la pacienții cu cancer de sân. Paraskevi T. Oncol Rev. 2012; 6 :0. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]5. 

Calitatea vieții și terapia sistemică adjuvantă pentru cancerul de sân în stadiu incipient. Grimison PS, Stockler MR. Expert Rev Anticancer Ther. 2007; 7 :1123–1134. [ PubMed ] [ Google Scholar ]6. 

Rolul calității vieții legate de sănătate în întreruperea precoce a chimioterapiei pentru cancerul de sân. Richardson LC, Wang W, Hartzema AG, Wagner S. Breast J. 2007; 13 :581–587. [ PubMed ] [ Google Scholar ]7. 

Utilizarea medicamentelor complementare și alternative, cheltuielile și calitatea vieții în cancerul de sân în stadiu incipient. Wyatt G, Sikorskii A, Wills CE, Su H. Nurs Res. 2010; 59 :58–66. [ PubMed ] [ Google Scholar ]8. 

Metode complementare și alternative și cancer. [Apr;2021]; https://www.cancer.org/treatment/treatments-and-side-effects/complementary-and-alternative-medicine/complementary-and-alternative-methods-and-cancer.html 20159. 

Vitamina C intravenoasă în doze mari îmbunătățește calitatea vieții la pacienții cu cancer. Takahashi H, Mizuno H, Yanagisawa A. Personalized Med Universe. 2012; 1 :49–53. [ Google Scholar ]10. 

Impactul tratamentului complementar al pacienților cu cancer de sân cu extract de vâsc standardizat în timpul îngrijirii ulterioare: un studiu de cohortă epidemiologic comparativ multicentric controlat. Beuth J, Schneider B, Schierholz JM. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18383896/ Anticancer Res. 2008; 28 :523–527. [ PubMed ] [ Google Scholar ]11. 

Remisie parțială aparentă a cancerului de sân la pacienții cu „risc ridicat” suplimentat cu antioxidanți nutriționali, acizi grași esențiali și coenzima Q10. Lockwood K, Moesgaard S, Hanioka T, Folkers K. Mol Aspecte Med. 1994; 15 :231–240. [ PubMed ] [ Google Scholar ]12. 

De ce vitamina C ar putea fi un excelent remediu complementar terapiilor convenționale pentru cancerul de sân. Codini M. Int J Mol Sci. 2020; 21 :8397. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]13. 

Modificări ale calității vieții pacienților cu cancer în stadiu terminal după administrarea de doze mari de vitamina C. Yeom CH, Jung GC, Song KJ. J Korean Med Sci. 2007; 22 :7–11. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]14. 

Administrarea intravenoasă a vitaminei C îmbunătățește calitatea vieții la pacienții cu cancer de sân în timpul chimio-/radioterapiei și îngrijirii ulterioare: rezultatele unui studiu de cohortă retrospectiv, multicentric, epidemiologic în Germania. Vollbracht C, Schneider B, Leendert V, Weiss G, Auerbach L, Beuth J. https://iv.iiarjournals.org/content/25/6/983.long . In Vivo. 2011; 25 :983–990. [ PubMed ] [ Google Scholar ]15. 

Reducerea efectelor secundare ale chimioterapiei cancerului cu vitamina C farmacologică. Carr AC, Vissers MC, Cook J. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24481389/ NZ Med J. 2014; 127 :66–70. [ PubMed ] [ Google Scholar ]16. 

Aporturile scăzute de vitamine antioxidante sunt asociate cu creșterea efectelor adverse ale chimioterapiei la copiii cu leucemie limfoblastică acută. Kennedy DD, Tucker KL, Ladas ED, Rheingold SR, Blumberg J, Kelly KM. Am J Clin Nutr. 2004; 79 :1029–1036. [ PubMed ] [ Google Scholar ]17. 

Potențarea efectului terapeutic al metansulfonatului și protecția împotriva citotoxicității organelor acestuia de către vitamina C la șoarecii purtători de carcinom ascitic Ehrlich. el-Merzabani MM, el-Aaser AA, Osman AM, Ismael N, Abu el-Ela F. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2550606/ J Pharm Belg. 1989; 44 :109–116. [ PubMed ] [ Google Scholar ]18. 

Toxicitatea acidului ascorbic și adriamicină. Shimpo K, Nagatsu T, Yamada K, et al. Am J Clin Nutr. 1991; 54 :1298–1301. [ PubMed ] [ Google Scholar ]19. 

Evaluarea antioxidanților neenzimatici plasmatici în etiologia cancerului de sân. Shah FD, Patel JB, Shukla SN, Shah PM, Patel PS. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19469632/ Asian Pac J Cancer Prev. 2009; 10 :91–96. [ PubMed ] [ Google Scholar ]20. 

Carotenoizii din plasmă pre-radioterapie și markerii stresului oxidativ sunt asociați cu supraviețuirea la pacienții cu carcinom cu celule scuamoase ale capului și gâtului: un studiu prospectiv. Sakhi AK, Russnes KM, Thoresen M, Bastani NE, Karlsen A, Smeland S, Blomhoff R. BMC Cancer. 2009; 9 :458. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]21. 

Măsurători ale stării de stres oxidativ și ale activității antioxidante la pacienții cu leucemie cronică. Al-Gayyar MM, Eissa LA, Rabie AM, El-Gayar AM. https://europepmc.org/article/med/17331345 . J Pharm Pharmacol. 2007; 59 :409–417. [ PubMed ] [ Google Scholar ]22. 

Statutul antioxidant al pacienților supuși iradierii totale a corpului. Chevion S, Sau R, Berry EM. Biochem Mol Biol Int. 1999; 47 :1019–1027. [ PubMed ] [ Google Scholar ]23. 

Tulburarea depresivă majoră este însoțită de stres oxidativ: tratamentul antidepresiv de scurtă durată nu alterează sistemele oxidativ-antioxidativ. Sarandol A, Sarandol E, Eker SS, Erdinc S, Vatansever E, Kirli S. Hum Psychopharmacol. 2007; 22 :67–73. [ PubMed ] [ Google Scholar ]


Articolele de la 

Cureus sunt furnizate aici prin amabilitatea 

Cureus Inc.

despre vitamina C – institutul Linus Pauling

rezumat

Funcţie

Vitamina C (acidul L-ascorbic) este un agent reducător puternic , ceea ce înseamnă că donează cu ușurință electroni moleculelor primitoare ( Figura 1 ). Legat de acest potențial de oxidare – reducere ( redox ), două funcții majore ale vitaminei C sunt ca antioxidant și ca cofactor enzimatic (1) . 

Vitamina C este principalul antioxidant neenzimatic, solubil în apă, în plasmă și țesuturi. Chiar și în cantități mici, vitamina C poate proteja moleculele indispensabile din organism, cum ar fi proteinele , lipidele (grăsimile), carbohidrații și acizii nucleici ( ADN și ARN ), de deteriorarea radicalilor liberi și a speciilor reactive de oxigen (ROS) care sunt generate. în timpul metabolismului normal , de către celulele imunitare active și prin expunerea la toxine și poluanți (de exemplu, anumite chimioterapiidroguri și fum de țigară). Vitamina C participă, de asemenea, la reciclarea redox a altor antioxidanți importanți; de exemplu, se știe că vitamina C regenerează vitamina E din forma sa oxidată (vezi articolul despre Vitamina E ).

Rolul vitaminei C ca cofactor este legat și de potențialul său redox. Prin menținerea metalelor legate de enzime în formele lor reduse, vitamina C ajută oxidazele cu funcție mixtă în sinteza mai multor biomolecule critice (1) . Aceste enzime sunt fie monooxigenaze, fie dioxigenaze (vezi Tabelul 1 ). Simptomele deficienței de vitamina C, cum ar fi vindecarea slabă a rănilor și letargia, rezultă probabil din afectarea acestor reacții enzimatice dependente de vitamina C, care conduc la sinteza insuficientă de colagen , carnitină și catecolamine (vezi Deficiență ).). Mai mult, mai multe dioxigenaze implicate în reglarea expresiei genelor și menținerea integrității genomului necesită vitamina C ca cofactor. Într-adevăr, cercetările au descoperit recent rolul crucial jucat de enzime, cum ar fi dioxigenazele TET și histone demetilazele care conțin domeniul Jumonji, în soarta celulelor și țesuturilor (vezi  Tabelul 1 ). Aceste enzime contribuie la reglarea epigenetică a expresiei genelor prin catalizarea reacțiilor implicate în demetilarea ADN-ului și a histonelor.

Figura 1. Vitamina C. Vitamina C (acidul L-ascorbic) este un donor de electroni.  Vitamina C poate dona secvenţial doi electroni.  Vitamina C poate dona electroni radicalilor liberi reactivi, care apoi se reduc.  Pierderea unui electron are ca rezultat oxidarea vitaminei C în radicalul liber ascorbat, care este relativ nereactiv în comparație cu alți radicali liberi.  Radicalul liber ascorbat poate fi redus la vitamina C prin câștigarea unui electron sau poate fi oxidat în continuare la acid dehidroascorbic prin pierderea unui alt electron.  Acidul dehidroascorbic este stabil doar câteva minute și apoi este fie hidrolizat ireversibil pentru a forma acid 2,3-dicetogulonic, fie redus la acid semidehidroascorbic și vitamina C (nu este prezentat aici).  In orice caz,  eficacitatea reacțiilor de reducere in vivo care produc vitamina C din acidul dehidroascorbic și acidul semidehidroascorbic pare să fie scăzută, deoarece deficiența de vitamina C apare în 30 de zile când vitamina C este eliminată din dieta oamenilor sănătoși.  Astfel, cea mai mare parte a vitaminei C este probabil oxidată în acid dehidroascorbic, care este metabolizat ireversibil.

[Figura 1 – Faceți clic pentru a mări]

Enzime*Funcții
Monooxigenaze
Dopamină β-monooxigenazăBiosinteza norepinefrinei (noradrenalina).
Monooxigenază α-amidante de peptidil-glicinăAmidarea hormonilor peptidici
Dioxigenaze
3 Izoenzime prolil 4-hidroxilazăHidroxilarea colagenului
3 Izoenzime prolil 3-hidroxilazăHidroxilarea colagenului
3 Izoenzime lizil hidroxilazeHidroxilarea colagenului
4 Izoenzime factor inductibil de hipoxie (HIF).Hidroxilarea HIF
Trimetillizin hidroxilazaBiosinteza carnitinei
y-butirobetina hidroxilazăBiosinteza carnitinei
4-Hidroxifenilpiruvat dioxigenazăMetabolismul tirozinei
Familia de dioxigenaze cu translocare Ten-unsprezece (TET).Demetilarea ADN-ului
Histone demetilazele care conțin domeniul JumonjiDemetilarea histonelor
*Monooxigenazele catalizează hidroxilarea unui substrat, în timp ce dioxigenazele catalizează o reacție care cuplează hidroxilarea unui substrat specific cu conversia (decarboxilarea) α-cetoglutaratului în succinat.

Capacitatea vitaminei C de a influența starea de metilare a ADN-ului și a histonelor în celulele de mamifere susține un rol al vitaminei în sănătate și boală dincolo de ceea ce a fost înțeles anterior, în special prin protejarea integrității genomului (3, 4) .

Rolul în imunitate

Vitamina C afectează mai multe componente ale sistemului imunitar uman in vitro ; de exemplu, s-a demonstrat că vitamina C stimulează atât producția (5-9)  cât și funcția (10, 11)  de leucocite (globule albe), în special neutrofile , limfocite și fagocite . Măsurile specifice ale funcțiilor stimulate de vitamina C includ motilitatea celulară (10) , chemotaxia  (10, 11) și fagocitoza  (11) . Neutrofilele, fagocitele mononucleare și limfocitele acumulează vitamina C în concentrații mari, ceea ce poate proteja aceste tipuri de celule de deteriorarea oxidativă . (12-14) . Ca răspuns la microorganismele invadatoare, leucocitele fagocitare eliberează toxine nespecifice, cum ar fi radicali superoxid, acid hipocloros („înălbitor”) și peroxinitrit; aceste specii reactive de oxigen ucid agenții patogeni și, în acest proces, pot deteriora leucocitele în sine (15) . Vitamina C, prin funcțiile sale antioxidante , s-a dovedit că protejează leucocitele de daunele oxidative auto-provocate (14) . Leucocitele fagocitare produc și eliberează , de asemenea, citokine , inclusiv interferoni, care au activitate antivirală (16) . S-a demonstrat că vitamina C crește producția de interferon in vitro  (17). Studii suplimentare au raportat că vitamina C îmbunătățește capacitățile de ucidere chimiotactică și microbiană a neutrofilelor și stimulează proliferarea și diferențierea limfocitelor B și T (revizuit în 18 ).

Publicul larg crede că vitamina C întărește funcția imunitară, totuși studiile umane publicate până în prezent sunt contradictorii. Rezultatele diferite sunt probabil din cauza problemelor de proiectare a studiului, adesea legate de lipsa de înțelegere a farmacocineticii și cerințelor vitaminei C (19, 20) .

În cele din urmă, vitamina C crește biodisponibilitatea fierului din alimente prin îmbunătățirea absorbției intestinale a fierului non- hem (vezi articolul despre Fier ) (21) .

Biodisponibilitate

Experimentele farmacocinetice de epuizare-repleție au demonstrat că concentrația plasmatică a vitaminei C este strâns controlată de trei mecanisme primare: absorbția intestinală, transportul tisular și reabsorbția renală (22) . Ca răspuns la creșterea dozelor orale de vitamina C, concentrația plasmatică a vitaminei C crește abrupt la aporturi între 30 și 100 mg/zi. Concentrațiile plasmatice de ascorbat ajung la starea de echilibru la concentrații cuprinse între 60 și 80 micromoli/L (μmol/L). Acest lucru se observă de obicei la doze între 200 și 400 mg/zi la adulții tineri sănătoși, cu un anumit grad de variație individuală (23, 24) .

Eficiența absorbției sută la sută se observă la ingerarea vitaminei C în doze de până la 200 mg la un moment dat. Dozele mai mari (>500 mg) au ca rezultat absorbția fracțională a vitaminei C pe măsură ce doza crește. Odată ce concentrațiile plasmatice de vitamina C ajung la saturație, vitamina C suplimentară este în mare parte excretată prin urină. În special, administrarea intravenoasă a vitaminei C ocolește controlul absorbtiv în intestin, astfel încât concentrații foarte mari de vitamina C pot fi atinse în plasmă; în câteva ore, excreția renală restabilește vitamina C la concentrațiile plasmatice inițiale (vezi Tratamentul cancerului ) (25) .

În timp ce concentrația plasmatică de vitamina C reflectă aportul alimentar recent, vitamina C din leucocite (celule albe) este considerată a fi un indicator al rezervelor din organism. Cu toate acestea, concentrația leucocitelor de vitamina C nu reflectă cu exactitate vitamina C în mai multe țesuturi și poate subestima în mod specific absorbția vitaminei C în mușchii scheletici (26) . Cu toate acestea, concentrațiile plasmatice ale vitaminei C ≥50 μmol/L sunt suficiente pentru a satura vitamina C în țesutul muscular.

Există, de asemenea, unele dovezi limitate care sugerează că indivizii care poartă anumite polimorfisme în genele implicate în transportul vitaminei C și mecanismele de detoxifiere pot avea concentrații plasmatice mai mici de vitamina C chiar și cu aporturi mari de vitamina C (vezi și Complicațiile vasculare ale diabetului zaharat ) (revizuit în 27 ) .

Datorită farmacocineticii și reglării stricte a vitaminei C plasmatice, suplimentarea cu vitamina C va avea efecte variabile în vitamina C- plină (concentrații plasmatice aproape de saturație) față de suboptime (concentrații plasmatice <50 μmol/L), marginal deficitare (concentrații plasmatice). <23 μmol/L), sau persoane cu deficit sever (concentrații plasmatice <11 μmol/L) (28) . Studiile științifice care investighează eficacitatea vitaminei C în prevenirea sau tratarea bolii trebuie să evalueze starea inițială a vitaminei C înainte de a începe o intervenție sau o analiză statistică (22 , 29-31) .

Pentru o discuție mai detaliată despre biodisponibilitatea diferitelor forme de vitamina C, consultați articolul,  The Bioavailability of Different Forms of Vitamin C .

Deficienta

Deficiența severă de vitamina C a fost cunoscută de multe secole drept boala potențial fatală, scorbutul . Până la sfârșitul anilor 1700, marina britanică era conștientă că scorbutul poate fi vindecat prin consumul de portocale sau lămâi, chiar dacă vitamina C nu va fi izolată până la începutul anilor 1930. Simptomele scorbutului includ sângerare subcutanată , închiderea slabă a plăgii și vânătăi cu ușurință, căderea părului și a dinților și dureri și umflături ale articulațiilor. Astfel de simptome par să fie legate de slăbirea vaselor de sânge, a țesutului conjunctiv și a oaselor, care conțin toate colagen . Simptomele precoce ale scorbutului, cum ar fi oboseala, pot rezulta din scăderea nivelului de carnitină , care este necesară pentru a obține energie din grăsimi, sau din scăderea sintezeicatecolamină norepinefrină (vezi Funcția ). Scorbutul este rar în țările dezvoltate, deoarece poate fi prevenit cu doar 10 mg de vitamina C pe zi (32) . Cu toate acestea, cazuri au apărut la copii și vârstnici cu diete foarte restrictive (33, 34) .

Doza dietetică recomandată (RDA)

Doza alimentară recomandată ( DZR ) pentru vitamina C se bazează pe cantitatea de vitamina C necesară pentru a menține concentrația neutrofilelor de vitamina C cu excreție urinară minimă de vitamina C și se propune să ofere o protecție antioxidantă suficientă ( Tabelul 2 ) (35) . Doza recomandată pentru fumători este cu 35 mg/zi mai mare decât pentru nefumători, deoarece fumătorii sunt supuși unui stres oxidativ crescut din cauza toxinelor din fumul de țigară și au, în general, concentrații sanguine mai mici de vitamina C (36) .

Perioada din viataVârstăMasculi (mg/zi)Femele (mg/zi)
Sugarii0-6 luni40 ( AI )40 (AI)
Sugarii7-12 luni50 (AI)50 (AI)
Copii1-3 ani1515
Copii4-8 ani2525
Copii9-13 ani4545
Adolescenții14-18 ani7565
Adulti19 ani și peste9075
Fumători19 ani și peste125110
Sarcina18 ani și mai tineri80
Sarcina   19 ani și peste85
Alăptarea    18 ani și mai tineri115
Alăptarea19 ani și peste120

Prevenirea bolilor

Cantitatea de vitamina C necesară pentru a ajuta la prevenirea bolilor cronice este mai mare decât cantitatea necesară pentru prevenirea scorbutului . Informațiile privind vitamina C și prevenirea bolilor cronice se bazează atât pe studii de cohortă prospective observaționale, cât și pe studii controlate randomizate  (29 , 37) . Studiile de cohortă prospective pot examina incidența unei anumite boli în legătură cu aportul de vitamina C sau starea corpului într-o cohortă de participanți care sunt urmăriți în timp. În schimb, studiile sunt studii de intervențiecare poate stabili o relație cauzală între o expunere și un rezultat, de exemplu, prin evaluarea efectului suplimentării cu vitamina C asupra incidenței bolilor cronice la participanții desemnați aleatoriu să primească fie vitamina C, fie placebo pentru o anumită perioadă de timp.

Boala cardiovasculara

Disfuncția endotelială

Disfuncția endotelială este considerată a fi un pas timpuriu în dezvoltarea aterosclerozei . Alterările în structura și funcția endoteliului vascular care căptușește suprafața interioară a tuturor vaselor de sânge sunt asociate cu pierderea vasodilatației normale mediate de oxid nitric, dependentă de endoteliu . Disfuncția endotelială are ca rezultat vasoconstricție și anomalii de coagulare pe scară largă. Măsurarea dilatației mediate de fluxul arterei brahiale (FMD) este adesea folosită ca marker funcțional al funcției endoteliale; Valorile febrei aftoase sunt invers corelate cu riscul de viitoare cardiovasculareevenimente (38) . O meta-analiză din 2014 a 44 de studii randomizate controlate la subiecți cu sau fără boli cronice a rezumat efectul suplimentării vitaminei C asupra funcției endoteliale prin măsurarea FMD (19 studii), evaluarea fluxului sanguin la antebraț (20 studii) sau prin analiza undelor de puls ( 5 încercări) (39) . Sa constatat că suplimentarea pe termen scurt cu vitamina C reduce disfuncția endotelială la subiecții cu insuficiență cardiacă , ateroscleroză sau diabet zaharat , dar nu a avut niciun efect la cei cu hipertensiune arterială . Vitamina C a limitat, de asemenea, disfuncția endotelială care a fost indusă experimental la voluntari sănătoși(39) . Funcția endotelială îmbunătățită a fost observată cu doze zilnice de vitamina C peste 500 mg (39) .

Hipertensiune

Hipertensiunea arterială este un factor de risc major pentru bolile cardiovasculare , inclusiv bolile coronariene , accidentul vascular cerebral și fibrilația atrială . O analiză care a combinat date de la trei cohorte, mari, independente prospective, (1) Nurses’ Health Study 1 (NHS1; 88.540 de femei, vârsta medie de 49 de ani); (2) Studiul de sănătate a asistentelor medicale 2 (NHS2; 97.315 femei, vârsta medie 36 de ani); și (3) Studiul de urmărire a profesioniștilor din sănătate (HPFS; 37.375 de bărbați, vârsta medie de 52 de ani), nu a găsit nicio asociere între nivelul aportului de vitamina C și riscul de a dezvolta hipertensiune arterială (40) . Pe de altă parte, când a fost măsurată concentrația plasmatică a vitaminei C, studii transversaleau indicat în mod constant o relație inversă între concentrația plasmatică de vitamina C și tensiunea arterială atât la bărbați, cât și la femei (41-43) . O urmărire de 15 ani a aproximativ 2500 de participanți la studiul CARDIA (Coronary Artery Risk Development in Young Adults) a constatat că vitamina C plasmatică mai mare și un scor mai ridicat al calității dietei au fost asociate în mod independent cu un risc redus de a dezvolta hipertensiune arterială (44) . Interesant, nu a existat nicio relație între scorul alimentar și riscul de hipertensiune la cei cu cel mai scăzut nivel de vitamina C plasmatică, iar vitamina C plasmatică a fost asociată pozitiv cu riscul de hipertensiune la cei cu scoruri scăzute la dietă (44) .

meta-analiză a 29 de studii mici controlate randomizate de scurtă durată (durată medie, 8 săptămâni) la 1407 participanți (10 până la 120 subiecți per studiu; inclusiv subiecți normotensivi și hipertensivi) a constatat că suplimentarea zilnică cu 60 până la 4000 mg de vitamina C (doza medie, 500 mg) a redus tensiunea arterială sistolică cu 3,84 mm Hg și tensiunea arterială diastolică cu 1,48 mm Hg (45) . Sunt necesare studii de bună calitate pe termen lung pentru a examina dacă efectul antihipertensiv al vitaminei C este susținut în timp și, în cele din urmă, are ca rezultat un risc redus de evenimente cardiovasculare.

Este important ca persoanele cu tensiune arterială semnificativ crescută să nu se bazeze doar pe suplimentarea cu vitamina C pentru a-și reduce hipertensiunea. În schimb, aceștia ar trebui să caute sau să continue tratamentul cu medicamente antihipertensive și să facă modificări ale dietei și ale stilului de viață în consultare cu furnizorul lor de asistență medicală.

Risc de boli cardiovasculare

Boala coronariană (CHD) este caracterizată prin acumularea de plăci în interiorul arterelor care furnizează sânge către inimă ( ateroscleroză ). De-a lungul anilor de acumulare și deteriorare acumulată a arterelor coronare , CHD poate culmina cu un infarct miocardic sau un atac de cord. Multe studii prospective de cohortă au examinat relația dintre aportul de vitamina C din dietă și suplimente și riscul CHD , ale căror rezultate au fost reunite și analizate în două analize separate (46, 47). În 2004, o analiză comună a nouă studii de cohortă prospective a constatat că aportul suplimentar de vitamina C (≥400 mg/zi pentru o medie de 10 ani), dar nu aportul alimentar de vitamina C, a fost invers asociat cu riscul de CHD (46) . În schimb, o meta-analiză din 2008 a 14 studii de cohortă a concluzionat că aportul alimentar, dar nu suplimentar, de vitamina C a fost invers legat de riscul CHD (47) . Cel mai recent studiu de cohortă mare prospectiv a găsit o asociere inversă între aportul alimentar de vitamina C și mortalitatea CHD la femeile japoneze, dar nu la bărbați (48) . În ciuda asocierii variabile în funcție de sursă, aceste analize indică o asociere inversă generală între aportul mai mare de vitamina C și riscul de CHD.

Limitările inerente metodologiei de evaluare a dietei, cum ar fi prejudecățile de reamintire , eroarea de măsurare și confuzia reziduală , pot explica unele dintre asocierile inconsistente dintre aportul de vitamina C și riscul de CHD. Pentru a depăși astfel de limitări, unele studii prospective au măsurat concentrațiile plasmatice sau serice de vitamina C ca un indice mai fiabil al aportului de vitamina C și un biomarker al stării de vitamina C în organism .

Studiul de cohortă prospectiv European Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC)-Norfolk a investigat relația dintre statutul de vitamina C și insuficiența cardiacă incidentă la adulți sănătoși (9.187 bărbați și 11.112 femei, cu vârsta de 58,1+/-9,2 ani) (49) . După o perioadă medie de urmărire de 12,8 ani, vitamina C plasmatică a fost invers asociată cu cazurile incidente de insuficiență cardiacă. Mai exact, vitamina C plasmatică a variat între aproximativ 23 și 70 μmol/L la bărbați și 33 până la 82 μmol/L la femei; în acest interval, fiecare creștere cu 20 μmol/L a vitaminei C plasmatice a fost asociată cu o reducere cu 9% a riscului de insuficiență cardiacă. Deși este o sursă principală de vitamina C alimentară, consumul de fructe și legume – evaluat prin chestionarul de frecvență alimentară — nu s-a dovedit a fi asociat cu un risc mai scăzut de insuficiență cardiacă congestivă (49) . Acest lucru evidențiază faptul că limitările asociate cu metodele de evaluare a dietei, cum ar fi chestionarele privind frecvența alimentelor, pot fi depășite prin utilizarea biomarkerilor aportului de nutrienți (50, 51) .

O revizuire din 2017 a opt studii randomizate controlate publicate a găsit rezultate inconsistente din șapte studii care raportau efectul suplimentelor cu vitamina C asupra colesterolului și trigliceridelor serice , factori de risc stabiliți pentru boli cardiovasculare  (52) . Doar un singur studiu de amploare pe mai mult de 14.000 de bărbați în vârstă care au participat la Physicians’ Health Study II (PHS II) a raportat rezultatele cardiovasculare. PHS II a constatat că suplimentarea cu vitamina C (500 mg/zi) pentru o medie de opt ani nu a avut un efect semnificativ asupra evenimentelor cardiovasculare majore, infarctului miocardic total sau mortalității cardiovasculare (53) . În special, acest studiu a avut mai multe limitări (54), inclusiv nicio măsurare a statusului vitaminei C și recrutarea unei populații de studiu bine hrănite.

Este nevoie de studii de mai bună calitate pentru a examina efectul vitaminei C asupra efectelor cardiovasculare la participanții cu risc crescut de boli cardiovasculare.

Accident vascular cerebral

Un eveniment cerebrovascular, sau accident vascular cerebral , poate fi clasificat ca hemoragic sau ischemic . Accidentul vascular cerebral hemoragic apare atunci când un vas de sânge slăbit se rupe și sângerează în țesutul cerebral din jur. Accidentul vascular cerebral ischemic apare atunci când o obstrucție în interiorul unui vas de sânge blochează fluxul de sânge către creier. Majoritatea (~80%) evenimentelor cerebrovasculare din țările cu venituri mari sunt de natură ischemică și asociate cu ateroscleroza ca afecțiune de bază (55, 56) .

În ceea ce privește vitamina C și bolile cerebrovasculare , un studiu prospectiv de cohortă care a urmărit peste 2.000 de rezidenți ai unei comunități rurale japoneze timp de 20 de ani a constatat că riscul de accident vascular cerebral la cei cu cele mai mari concentrații serice de vitamina C a fost cu 29% mai mic decât la cei cu cele mai mari concentrații serice de vitamina C. cu cele mai scăzute concentrații serice de vitamina C (57) . În mod similar, studiul EPIC-Norfolk, un studiu de cohortă prospectiv pe 10 ani, pe 20.649 de adulți, a constatat că persoanele cu concentrații plasmatice de vitamina C în quartila superioară (25%) au avut un risc cu 42% mai mic de accident vascular cerebral în comparație cu cei din cel mai mic quartila. (≥66 μmol/L față de <41 μmol/L) (58). Atât în ​​populațiile japoneze (57)  cât și în EPIC-Norfolk (58)  , concentrațiile de vitamina C din sânge au fost foarte corelate cu aportul de fructe și legume. Prin urmare, ca și în multe studii despre aportul de vitamina C și riscul de boli cronice , este dificil să se separe efectele vitaminei C de efectele altor componente ale fructelor și legumelor. De exemplu, potasiul  – găsit la niveluri ridicate în banane, cartofi și alte fructe și legume – este cunoscut a fi important în reglarea tensiunii arteriale, iar tensiunea arterială crescută este un factor de risc major pentru accident vascular cerebral (vezi articolul despre potasiu ). O meta-analiză din 2013din 17 studii prospective de cohortă au raportat un risc cu 19% mai mic de accident vascular cerebral cu cel mai mare aport de vitamina C alimentar față de cel mai mic și un risc cu 38% mai mic cu cele mai mari concentrații de vitamina C circulantă față de cele mai scăzute (59) .

Un studiu randomizat , dublu-orb , controlat cu placebo , pe mai mult de 14.000 de bărbați în vârstă care au participat la Physicians’ Health Study II (PHS II) a constatat că suplimentarea cu vitamina C (500 mg/zi) pentru o medie de opt ani nu a avut un efect semnificativ. privind incidența sau mortalitatea de la orice tip de AVC (53) . De asemenea, alte studii nu au reușit să arate vreo dovadă a efectului vitaminei C asupra riscului de accident vascular cerebral. O meta-analiză a 10 studii care au examinat vitaminele antioxidante , dintre care cinci au inclus vitamina C, nu a găsit nicio asociere între vreo vitamină antioxidantă (vitamina C, vitamina E sau β-caroten), administrată singură sau în combinație și riscul de accident vascular cerebral . 60) .

Cancer

În general, studiile de cohortă prospective observaționale au raportat asocieri inverse lipsite sau modeste între aportul de vitamina C și riscul de a dezvolta un anumit tip de cancer (37 , 61-63) . Detalii suplimentare sunt furnizate mai jos pentru acele subtipuri de cancer cu informații științifice substanțiale obținute din studii de cohortă prospective. Studiile randomizate , dublu-orb , controlate cu placebo , care au testat efectul suplimentelor cu vitamina C (singura sau în combinație cu alți nutrienți antioxidanti ) asupra incidenței sau mortalității cancerului nu au arătat niciun efect (64) .

Cancer mamar

Două studii prospective mari au descoperit că aportul alimentar de vitamina C este invers asociat cu incidența cancerului de sân în anumite subgrupe. În cadrul Nurses’ Health Study, femeile aflate în premenopauză cu antecedente familiale de cancer de sân care au consumat în medie 205 mg/zi de vitamina C din alimente au avut un risc cu 63% mai mic de cancer de sân decât cele care au consumat în medie 70 mg/zi. (65) . În cohorta suedeză de mamografie, femeile supraponderale care au consumat în medie 110 mg/zi de vitamina C au avut un risc cu 39% mai mic de cancer de sân, comparativ cu femeile supraponderale care au consumat în medie 31 mg/zi (66) . Studiile de cohortă prospective mai recente au raportat nicio asociere între diete și/sau suplimentareaportul de vitamina C și cancerul de sân (67-69) .

Cancer la stomac

O serie de studii observaționale au constatat că aportul crescut de vitamina C din dietă este asociat cu un risc scăzut de cancer gastric (de stomac) , iar experimentele de laborator indică faptul că vitamina C inhibă formarea compușilor N-nitrozogeni cancerigeni în stomac (70-72) . Un studiu de caz-control imbricat în studiul EPIC a constatat un risc cu 45% mai mic de incidență a cancerului gastric la indivizii cu cea mai mare ( ≥51 μmol/L) față de cea mai scăzută (<29 μmol/L) concentrație plasmatică de vitamina C; nu a fost observată nicio asociere între aportul alimentar de vitamina C și cancerul gastric (73) .

Infecția cu bacterii , Helicobacter pylori ( H. pylori ), este cunoscută că crește riscul de cancer de stomac și este asociată cu un conținut mai scăzut de vitamina C al secrețiilor stomacale (74, 75) . Deși două studii de intervenție nu au reușit să arate o reducere a incidenței cancerului de stomac prin suplimentarea cu vitamina C  35) , unele cercetări sugerează că suplimentarea cu vitamina C poate fi un plus util la terapia standard de eradicare a H. pylori în reducerea riscului de cancer gastric (76) . Deoarece vitamina C poate inactiva ureaza (o enzimă care facilitează H. pylorisupraviețuirea și colonizarea mucoasei gastrice la pH scăzut ) in vitro , vitamina C poate fi cea mai eficientă ca agent profilactic la cei fără aclorhidrie  (77, 78) .

Cancer de colon

Prin punerea în comun a datelor din 13 studii de cohortă prospective, cuprinzând 676.141 de participanți, s-a determinat că aportul alimentar de vitamina C nu a fost asociat cu cancerul de colon , în timp ce aportul total de vitamina C (adică din alimente și suplimente ) a fost asociat cu un risc redus cu 19% de cancer de colon (79) . Fiecare dintre studiile de cohortă a folosit chestionare de frecvență alimentară autoadministrate la momentul inițial pentru a evalua aportul de vitamina C. Deși analiza s-a ajustat pentru mai multe stiluri de viață și factori de risc cunoscuți, autorii au remarcat că alte comportamente sănătoase și/sau aportul de folați ar putea fi confundat asocierea. 

Limfom non-Hodgkin

Un studiu prospectiv , bazat pe populație , Iowa Women’s Health Study, a colectat date de referință privind dieta și utilizarea suplimentelor la 35.159 de femei (cu vârsta cuprinsă între 55 și 69 de ani) și a evaluat riscul de a dezvolta limfom non-Hodgkin (NHL) pe parcursul a 19 ani. -sus (80) . În general, a fost observată o asociere inversă între consumul de fructe și legume și riscul de LNH. În plus, aportul alimentar, dar nu suplimentar, de vitamina C și alți nutrienți antioxidanti ( carotenoizi , proantocianidine și mangan )) a fost invers asociat cu riscul de LNH. Un alt studiu prospectiv amplu, multicentric – Women’s Health Initiative – care a urmărit 154.363 de femei aflate în postmenopauză timp de 11 ani a constatat că aportul alimentar și suplimentar de vitamina C la momentul inițial a fost invers asociat cu limfomul difuz cu celule B, un subtip de LNH (81). .

Alte tipuri de cancer specifice locului

Physicians’ Health Study II a fost un studiu randomizat , controlat cu placebo , care a examinat efectul vitaminei E (400 UI/zi), vitaminei C (500 mg/zi) și al unui supliment de multivitamine asupra riscului de cancer la 14.641 de persoane medii. medici de sex masculin cu vârsta peste 10,3 ani (7,6 ani de tratament activ plus 2,8 ani de urmărire post-tratament) (82) . Suplimentarea cu vitamina C nu a avut niciun efect asupra riscului general de cancer sau asupra riscului de cancer de prostată , vezică urinară sau pancreatică ; a existat o reducere marginală a incidenței cancerului colorectal cu vitamina C comparativ cu placebo (82).

Diabet zaharat de tip 2

În studiul privind dieta și sănătatea National Institutes of Health (NIH)-American Association of Retired Persons (AARP), care a inclus 232.007 participanți, utilizarea suplimentelor de vitamina C de cel puțin șapte ori pe săptămână a fost asociată cu un risc cu 9% mai mic de a dezvolta diabet zaharat de tip 2 comparativ cu utilizarea fără suplimente (83) . Într-o cohortă de 21.831 de adulți urmăriți timp de 12 ani în studiul EPIC-Norfolk, s-a constatat că un nivel ridicat de vitamina C în plasmă este puternic asociat cu un risc redus de diabet  (84) . În plus, mai multe studii transversale au raportat asocieri inverse între concentrațiile circulante de vitamina C și markeriirezistența la insulină sau intoleranța la glucoză , cum ar fi concentrația hemoglobinei glicate (HbA1c) (50 , 85, 86) . Cu toate acestea, studiile controlate randomizate pe termen scurt nu au găsit niciun efect al suplimentelor cu vitamina C asupra glucozei a jeun, insulinei și concentrațiilor de HbA1c la persoanele sănătoase (87) . Nu se știe dacă suplimentele de vitamina C ar putea îmbunătăți markerii controlului glicemic la subiecții cu risc de diabet.

Rezultate adverse ale sarcinii

O meta-analiză din 2015 a 29 de studii randomizate controlate a constatat că administrarea de vitamina C în timpul sarcinii, singură sau în combinație cu alte câteva suplimente , nu a reușit să reducă riscurile de naștere mortii, deces perinatal, restricție de creștere intrauterină, naștere prematură, ruptură prematură a membrane, și preeclampsie (88) . Cu toate acestea, suplimentarea cu vitamina C a condus la un risc cu 36% mai mic de desprindere a placentei și la o creștere semnificativă a vârstei gestaționale la naștere (88) . O altă meta-analiză a 40 de studii randomizate controlate pe 276.820 de femei nu a găsit niciun efect al vitaminei C, singură sau combinată cu vitamina E.sau multivitamine, atunci când sunt suplimentate în timpul sarcinii (începând înainte de 20 de săptămâni de gestație), cu privire la riscurile de pierdere generală a fătului, avort spontan, naștere morta și malformații congenitale  (89) .

Fumatul de țigară în timpul sarcinii provoacă restricție de creștere intrauterină și naștere prematură, printre alte complicații ale sarcinii (90, 91) și este cauza principală a bolilor respiratorii ale copilăriei (92) . Din unele motive încă neclare, fumatul a fost asociat cu un risc mai scăzut de preeclampsie în timpul sarcinii (93) . O analiză secundară a unui studiu multicentric, randomizat, dublu-orb , controlat cu placebo , la aproape 10.000 de femei gravide, nu a găsit nicio reducere a riscului de preeclampsie cu suplimente de vitamina C (1.000 mg/zi) și vitamina E (400 UI/zi), indiferent de statutul de fumat al femeilor în timpul sarcinii. Cu toate acestea, antioxidantSuplimentarea a dus la riscuri reduse de desprindere a placentei și naștere prematură la femeile care au fumat în timpul sarcinii, dar nu și la nefumătoare (94) . Un alt studiu pilot multicentric a constatat o funcție pulmonară mai bună în prima săptămână de viață și un risc mai scăzut de respirație șuierătoare până la vârsta de un an la sugarii ale căror mame fumătoare au fost randomizate pentru a primi vitamina C (500 mg/zi) mai degrabă decât un placebo în timpul sarcinii (95) . Studiul Vitamina C pentru a reduce efectele fumatului în timpul sarcinii asupra funcției pulmonare la sugari [VCSIP] este un studiu în curs de desfășurare, conceput pentru a confirma aceste observații preliminare, folosind măsurători mai precise ale funcției pulmonare la un eșantion mai mare de femei randomizate pentru a primi supliment de vitamina C sau placebo. (96) .

Boala Alzheimer

În SUA, boala Alzheimer (AD) este cea mai comună formă de demență , afectând 5,5 milioane de persoane cu vârsta de 65 de ani și peste (97) . Stresul oxidativ , neuroinflamația, depunerea plăcii de β-amiloid , încurcăturile care formează proteina Tau și moartea celulelor neuronale în creierul subiecților afectați de AD au fost asociate cu declinul cognitiv și pierderea memoriei. S-a constatat că concentrații mai scăzute de vitamina C în lichidul cefalorahidian (LCR) și matricea extracelulară a creierului unui model de șoarece de AD crește stresul oxidativ și accelerează depunerea de amiloid și progresia bolii (98). Într-un alt model de șoarece AD ​​care nu avea capacitatea de a sintetiza vitamina C, suplimentarea cu o doză mare față de mică de vitamina C a redus depunerea de amiloid în cortex și hipocamp și a limitat deficiențe ale barierei hematoencefalice și disfuncție mitocondrială (99) .

Majoritatea studiilor mari, bazate pe populație, care examinează relația dintre aportul sau suplimentarea vitaminei C cu incidența AD au raportat rezultate nule (100) . În schimb, studiile observaționale au raportat concentrații mai scăzute ale vitaminei C plasmatice la pacienții cu AD comparativ cu subiecții cognitiv sănătoși (101)  și au constatat o funcție cognitivă mai bună sau un risc mai scăzut de afectare cognitivă cu vitamina C plasmatică mai mare (100) .

Puține studii au măsurat concentrația de vitamina C în LCR, care reflectă mai îndeaproape starea de vitamina C a creierului. Vitamina C este concentrată în creier printr-o combinație de transport activ în țesutul cerebral și retenție prin bariera hematoencefalică (100) . Deși vitamina C CSF este menținută la concentrații de câteva ori mai mari decât vitamina C plasmatică, funcția precisă a vitaminei C în funcția cognitivă și etiologia AD nu este încă pe deplin înțeleasă (102) . Într-un studiu mic, longitudinal de biomarkeri , pe 32 de indivizi cu probabilitate de AD, un raport mai mare dintre LCR și vitamina C plasmatică la momentul inițial a fost asociat cu o rată mai lentă a declinului cognitiv la un an de urmărire (103). Integritatea afectată a barierei hematoencefalice poate afecta capacitatea creierului de a reține vitamina C și, astfel, de a menține un raport ridicat LCR-vitamina C din plasmă. Semnificația raportului CSF-vitamina C din plasmă în progresia AD necesită studii suplimentare. 

Efectul suplimentării cu vitamina C, în combinație cu alți antioxidanți , asupra biomarkerilor LCR și a funcției cognitive a fost examinat doar în câteva studii care au implicat pacienți cu AD. Într -un studiu mic (n=23), deschis , suplimentarea combinată cu vitamina C (1.000 mg/zi) și vitamina E (400 UI/zi) la pacienții cu AD care iau un inhibitor de colinesterază a crescut semnificativ nivelurile de antioxidanți și a scăzut oxidarea lipoproteinelor în LCR după un an, dar nu a avut niciun efect asupra evoluției clinice a AD comparativ cu martorii (104) . O constatare similară a fost obținută într-un studiu dublu-orb , controlat randomizatîn care suplimentarea combinată cu vitamina C (500 mg/zi), vitamina E (800 UI/zi) și acid α-lipoic (900 mg/zi) timp de 16 săptămâni a redus oxidarea lipoproteinelor în LCR, dar nu a generat niciun beneficiu clinic la persoanele cu AD ușoară până la moderată (n=78) (105) . În acest ultim studiu, s-a observat o scădere mai mare a scorului Mini Mental State Examination (MMSE) în grupul suplimentat, cu toate acestea, semnificația acestei observații rămâne neclară. Un al treilea studiu controlat cu placebo la adulți în vârstă cu deficiențe cognitive ușoare (vârste, 60-75 de ani) a constatat că suplimentarea timp de un an cu vitamina C (400 mg/zi) și vitamina E (300 mg/zi) a îmbunătățit capacitatea sângelui antioxidant, dar a avut nici un efect asupra scorurilor MMSE (106) .

În acest moment, evitarea deficienței sau a insuficienței de vitamina C, mai degrabă decât suplimentarea la indivizii plini , pare prudentă pentru promovarea îmbătrânirii sănătoase a creierului (101) .

Cataracta

Lentila ochiului concentrează lumina, producând o imagine clară și clară pe retină , un strat de țesut pe peretele interior din spate al globului ocular. Modificările legate de vârstă ale cristalinului (îngroșarea, pierderea flexibilității) și deteriorarea oxidativă contribuie la formarea cataractei , adică tulbureala sau opacitatea cristalinului care interferează cu focalizarea clară a imaginilor pe retină.

La om, concentrația de vitamina C este de aproximativ 15 până la 20 de ori mai mare în umoarea apoasă – lichid care umple camerele anterioare și posterioare ale ochiului – decât în ​​plasmă , ceea ce sugerează că vitamina poate juca un rol important în ochi (107) . Scăderea concentrațiilor de vitamina C în cristalinul ochiului a fost asociată cu creșterea severității cataractei (108) . O meta-analiză a studiilor observaționale a constatat că un risc redus de cataractă legată de vârstă cu aporturi mai mari de vitamina C din dietă în studiile caz-control și cu concentrații mai mari de vitamina C circulantă în studii transversale.. Cu toate acestea, nu au fost găsite astfel de asocieri în analizele grupate ale studiilor prospective de cohortă  (109) . De fapt, două studii de cohortă prospective la bărbați suedezi (110)  și femei (111) au raportat că suplimentele  nutritive unice cu doze mari de vitamina C au fost asociate cu un risc crescut de cataractă, în special la cei sub terapie cu corticosteroizi .

O revizuire din 2012 a nouă studii randomizate controlate nu a găsit niciun efect substanțial al β-carotenului, vitaminei C și vitaminei E, administrate individual sau în combinație pe o perioadă de 2,1 până la 12 ani, asupra riscului de cataractă sau operație de cataractă (112) . Deși studiile nu susțin în prezent utilizarea suplimentelor în doze mari cu vitamina C în prevenirea cataractei, există o asociere inversă consistentă observată între aportul zilnic ridicat de fructe și/sau legume (>5 porții/zi) și riscul de cataractă (113). ) .

Gută

Guta , o afecțiune care afectează mai mult de 4% dintre adulții din SUA (114) , este caracterizată prin concentrații sanguine anormal de mari de acid uric (urat) (115) . Cristalele de urat se pot forma în articulații, ducând la inflamație și durere, precum și în rinichi și tractul urinar, rezultând pietre la rinichi . Tendința de a prezenta concentrații crescute de acid uric din sânge și de a dezvolta gută este adesea moștenită; cu toate acestea, modificarea dietei și a stilului de viață poate fi de ajutor atât în ​​prevenirea, cât și în tratamentul gutei (116) . Într-un studiu observațional care a inclus 1.387 de bărbați, un aport mai mare de vitamina C a fost asociat cu un ser mai scăzut.concentrațiile de acid uric (117) . Într -un studiu transversal efectuat pe 4.576 de afro-americani, șansele de a avea hiperuricemie au fost asociate cu aportul alimentar bogat în fructoză, sărac în vitamina C sau cu un raport ridicat fructoză-vitamina C (118) . Un studiu prospectiv care a urmărit o cohortă de 46.994 de bărbați timp de 20 de ani a constatat că aportul zilnic total de vitamina C a fost invers asociat cu incidența gutei, aporturile mai mari fiind asociate cu o reducere mai mare a riscului (119) . Rezultatele acestui studiu au indicat, de asemenea, că suplimentele de vitamina C pot fi de ajutor în prevenirea gutei (119) .

O meta-analiză din 2011 a 13 studii controlate randomizate la indivizi sănătoși cu acid uric seric crescut a arătat că suplimentarea cu vitamina C (o doză medie de 500 mg/zi pentru o durată medie de 30 de zile) a redus modest concentrațiile serice de acid uric cu 0,35 mg/zi. dL comparativ cu placebo  (120) . O astfel de reducere se încadrează în intervalul de variabilitate a testului și este puțin probabil să fie semnificativă clinic (121) . Un studiu deschis , controlat, de opt săptămâni, a randomizat 40 de subiecți cu gută pentru a primi fie alopurinol (standard de îngrijire), vitamina C, fie ambele tratamente (122). Efectul vitaminei C, singură sau cu alopurinol, de scădere a acidului uric seric a fost modest și mult mai mic decât cel al alopurinolului singur. Studiul nu a examinat efectul vitaminei C asupra altor rezultate asociate cu guta (122) .

Deși studiile observaționale au sugerat că suplimentarea cu vitamina C poate fi utilă pentru a preveni guta incidentă și recurentă, acest lucru nu a fost demonstrat de studiile de intervenție întreprinse până acum. În plus, în prezent există puține dovezi care să susțină un rol al vitaminei C în managementul pacienților cu gută (123) .

Mortalitate

Două mari studii prospective de cohortă au evaluat relația dintre aportul alimentar și suplimentar de vitamina C și mortalitate. În Studiul privind vitaminele și stilul de viață, 77.719 bărbați și femei (cu vârste cuprinse între 50 și 76 de ani) au fost chestionați la început cu privire la utilizarea suplimentelor alimentare în ultimii 10 ani (124) . După cinci ani de urmărire, utilizarea suplimentelor de vitamina C a fost asociată cu o mică scădere a riscului de mortalitate totală, deși nu a fost găsită nicio asociere cu boala cardiovasculară – sau cancerul.-mortalitatea specifică. În cel de-al doilea studiu prospectiv de cohortă, Studiul Diet, Cancer și Sănătate, 55.543 de adulți danezi (cu vârste cuprinse între 50 și 64 de ani) au fost chestionați la început cu privire la stilul lor de viață, dieta și utilizarea suplimentelor în ultimele 12 luni (125) . Nu a fost găsită nicio asociere între aportul alimentar sau suplimentar de vitamina C și mortalitate după aproximativ 14 ani de urmărire. În schimb, o meta-analiză din 2014 a 10 studii de cohortă prospective pe 17.696 de femei cu cancer de sân a constatat un risc mai scăzut de mortalitate totală și specifică cancerului de sân cu un aport mai mare de vitamina C suplimentară și alimentară (126) . O meta-analiză din 2012 a 29 de studii nu a găsit niciun efect al vitaminei C orale, administrată singură sau în combinație cu alți antioxidanți, asupra mortalității de orice cauză.(127) .

În paralel cu aceste studii de evaluare dietetică, în studiul de cohortă prospectiv multicentric EPIC-Norfolk a fost observată o asociere inversă puternică între vitamina C plasmatică și mortalitatea din toate cauzele, boli cardiovasculare și boli cardiace ischemice (și cancer numai la bărbați) . 128) . După aproximativ patru ani de urmărire la 19.496 bărbați și femei (cu vârste cuprinse între 45-79 de ani), a fost observată o relație doză-răspuns astfel încât fiecare creștere cu 20 μmol/L a vitaminei C plasmatice a fost asociată cu o reducere estimată a riscului cu 20% în mortalitate de toate cauzele. În mod similar, ser superiorconcentrațiile de vitamina C au fost asociate cu riscuri scăzute de mortalitate specifică cancerului și de toate cauzele la 16.008 adulți de la National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) III (1994-1998) (129) din SUA .

Tratamentul bolii

Boala cardiovasculara

Complicațiile procedurilor și intervențiilor chirurgicale cardiace

Leziuni miocardice periprocedurale: angioplastia coronariană (numită și angioplastia coronariană transluminală percutanată) este o procedură nechirurgicală pentru tratarea bolii coronariene obstructive (CHD), inclusiv angina pectorală instabilă , infarctul miocardic acut și cardiopatia coronariană multivasală. Angioplastia implică introducerea și umflarea temporară a unui balon mic în artera înfundată pentru a ajuta la restabilirea fluxului sanguin către inimă. Leziunea miocardică periprocedurală care apare la până la o treime dintre pacienții supuși unei angioplastii altfel necomplicate crește riscul de morbiditate și mortalitate la urmărire.

Un studiu randomizat , controlat cu placebo , a examinat efectul vitaminei C administrată intravenos la pacienții cu angină pectorală stabilă supuși angioplastiei coronariene elective (130) . Administrarea unei perfuzii de vitamina C de 1 gram (g) cu o oră înainte de angioplastie a redus concentrațiile markerilor de stres oxidativ și a îmbunătățit perfuzia microcirculatoare comparativ cu placebo (130) . Un alt studiu a randomizat 532 de pacienți să primească o perfuzie de 3 g de vitamina C sau un placebo (soluție salină) în șase ore înainte de angioplastia coronariană (131). Tratamentul cu vitamina C a redus substanțial incidența leziunii miocardice periprocedurale, după cum a fost evaluată printr-o reducere a concentrațiilor a doi markeri ai leziunii miocardice, și anume creatinkinaza și troponina-I (131) . Un studiu controlat randomizat recent a evaluat efectul administrării vitaminei C și vitaminei E asupra afectarii reperfuziei la pacienții care au prezentat infarct miocardic acut și au suferit angioplastie coronariană (vezi mai jos) (132) .

Leziunea de reperfuzie miocardică: leziunea de reperfuzie se referă la afectarea tisulară care apare în momentul restabilirii fluxului sanguin (reperfuzie) după ischemie tranzitorie . Mușchiul inimii poate deveni lipsit de oxigen (ischemic) ca rezultat al infarctului miocardic sau al clampării aortice în timpul intervenției chirurgicale de bypass coronarian (CABG). Generarea crescută de specii reactive de oxigen (ROS) atunci când aprovizionarea cu oxigen a mușchiului inimii este restabilită ar putea contribui important la afectarea miocardică care apare la reperfuzie (133) . Leziunea de reperfuzie miocardică duce la complicații, cum ar fi aritmiile de reperfuzie (vezi Fibrilația atrială ) șiasomare miocardică .

Vitamina C este epuizată în timpul și după intervenția chirurgicală cardiacă (134)  și acest lucru s-ar putea datora stingerii directe a ROS, regenerării altor antioxidanți și/sau unei sinteze masive de catecolamine (dopamină, epinefrină, norepinefrină) (135) . Două studii controlate randomizate efectuate în anii 1990 au raportat o reducere a stresului oxidativ indus de reperfuzie și a leziunii miocardice prin administrare intravenoasă  (136)  sau orală (137)  de vitamina C înainte de intervenția chirurgicală CABG (revizuită în 135 ). Un mai recent, randomizat, dublu-orb ,Un studiu controlat cu placebo a fost conceput pentru a examina efectul administrării vitaminei C și vitaminei E asupra afectarii ischemiei-reperfuziei la 99 de pacienți cu infarct miocardic acut supuși angioplastiei coronariene (132) . Perfuzie de vitamina C (ascorbat de sodiu: 3,20 mmol/min timp de 1 oră, apoi 0,96 mmol/min timp de 2 ore) înainte de reperfuzie, urmată de suplimentarea orală cu vitamina C (1 g/zi) și vitamina E (400 UI/zi) timp de 84 zilele au prevenit în mod eficient o reducere a capacității antioxidante la reperfuzie și pentru următoarele șase până la opt ore. Protocolul a limitat, de asemenea, disfuncția microvasculară (adică, perfuzia microcirculatoare îmbunătățită) și a îmbunătățit fracția de ejecție a ventriculului stâng la externare (în ziua 84) (138, 139). Cu toate acestea, nu a fost observată nicio diferență în dimensiunea infarctului între tratamentul cu vitamine antioxidante și placebo (138) .

Fibrilația atrială:  fibrilația atrială este cel mai frecvent tip de aritmie cardiacă . Este, de asemenea, o complicație frecventă post-operație cardiacă, care duce la un risc crescut de morbiditate cardiovasculară (de exemplu, insuficiență cardiacă , accident vascular cerebral ) și mortalitate. Trei meta-analize ale studiilor prospective de cohortă și ale studiilor controlate randomizate au raportat o reducere globală a riscului de fibrilație atrială postoperatorie după administrarea de vitamina C în principal orală (140-142). În majoritatea studiilor, participanții au primit 2 g de vitamina C înainte de a fi supuși unei intervenții chirurgicale CABG sau de înlocuire a valvei și 1 până la 2 g/zi timp de cinci zile după operație. Deși doar o minoritate de studii au furnizat vitamina C pe cale intravenoasă , această cale de administrare a părut a fi mai eficientă în reducerea riscului de fibrilație atrială – probabil datorită concentrațiilor plasmatice mai mari atinse (140) . De remarcat, o analiză de subgrup într-una dintre meta-analize a arătat o reducere a fibrilației atriale postoperatorii cu vitamina C în studiile non-based din SUA (10 studii), dar niciun efect al vitaminei C în studiile din SUA (5 studii) (140) .

Leziunea de ischemie-reperfuzie cerebrală

Un mic studiu randomizat controlat efectuat la 60 de pacienți cu AVC ischemic a arătat că administrarea intravenoasă de vitamina C (500 mg/zi timp de 10 zile, inițiată în ziua 1 după accident vascular cerebral) nu a avut nici un efect asupra markerilor serici ai stresului oxidativ sau asupra rezultatelor neurologice în comparație cu placebo  (143). ) .

Complicațiile vasculare ale diabetului zaharat

Boala cardiovasculară (BCV) este principala cauză de deces la persoanele cu diabet zaharat . Rolul stresului oxidativ crescut în apariția complicațiilor vasculare la subiecții cu diabet a condus la ipoteza că un aport mai mare de nutrienți antioxidanti ar putea ajuta la scăderea riscului de BCV la subiecții diabetici (144) . O meta-analiză din 2018 a studiilor controlate randomizate care investighează efectul suplimentării cu vitamine antioxidante la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 a constatat că cea mai mare parte a îmbunătățirii markerilor stresului oxidativ și a glicemieicontrolul ar putea fi atribuit vitaminei E  (145) . O altă meta-analiză a studiilor nu a găsit niciun efect al vitaminelor E și C, singure sau în combinație, asupra măsurilor funcției celulelor β și rezistenței la insulină  (146) . Cu toate acestea, majoritatea studiilor au fost mici și de scurtă durată și, prin urmare, nu au evaluat consecințele utilizării pe termen lung a vitaminelor antioxidante asupra riscului de complicații vasculare la pacienții diabetici. Un studiu randomizat controlat cu placebo , de 12 luni , pe 456 de participanți cu diabet de tip 2 tratați cu metformină, a examinat efectul vitaminei C (500 mg/zi) sau acidului acetilsalicilic (aspirina; 100 mg/zi) asupra factorilor de risc pentru complicațiile asociate diabetului. cum ar fi CVD (147). Atât vitamina C, cât și aspirina au redus glicemia și concentrațiile de HbA1c a jeun și au îmbunătățit profilul lipidic din sânge la pacienții tratați cu metformină. În comparație cu placebo, s-a constatat că ambele tratamente au mai multe șanse de a limita factorii de risc care contribuie la complicațiile legate de diabet, precum și de a reduce riscul de evenimente cardiovasculare viitoare pe o perioadă de 10 ani (estimat folosind scorul de risc Framingham) (147 ). ) .  

De remarcat, este posibil ca diferențele genetice dintre pacienții diabetici să influențeze efectul suplimentării cu vitamina C asupra riscului cardiovascular. În special, o alelă specifică a genei haptoglobinei (Hp), și anume Hp2, pare să fie asociată cu un risc crescut de complicații vasculare diabetice. Purtătorii a două copii ale alelei Hp2 (Hp2-2) exprimă o proteină Hp care are o capacitate mai mică de a lega și elimina hemoglobina liberă (Hb) pro-oxidantă din plasmă , în comparație cu proteinele Hp codificate de Hp1-1 și Hp1. -2 genotipuri. Când rezultatele studiului Women’s Antioxidant Vitamin Estrogen (WAVE) au fost reanalizate pe baza genotipului Hp, terapia antioxidantă (1.000 mg/zi de vitamina C + 800 UI/zi de vitamina E) a fost asociată cu îmbunătățirea aterosclerozei coronariene la femeile diabetice cu Genotipul Hp1-1, dar agravarea aterosclerozei coronariene la cei care poartă genotipul Hp2-2 (148) . Rezultatele unui alt studiu efectuat de aceiași anchetatori au sugerat că vitamina C nu ar putea preveni oxidarea lipoproteinelor de înaltă densitate (HDL) – colesterol de către complexele Hb-Hp2-2 glicate in vitro și nici nu poate restabili funcția HDL afectată la șoarecii diabetici purtători de Hp2-2. genotip (149) .

Septicemie

Sepsisul și șocul septic – definit ca tensiune arterială scăzută persistentă indusă de sepsis – sunt asociate cu rate crescute de mortalitate la pacienții în stare critică (150, 151) . Deoarece răspunsurile inflamatorii sistemice implică stres oxidativ excesiv , s-a sugerat că furnizarea de nutrienți antioxidanti , cum ar fi vitamina C, poate îmbunătăți rezultatul pacienților grav bolnavi din unitățile de terapie intensivă. În plus, hipovitaminoza C este frecventă la pacienții în stare critică, în special la cei cu șoc septic și persistă în ciuda terapiei nutriționale enterale/parenterale care furnizează cantitățile recomandate de vitamina C (152). Este posibil ca necesarul de vitamina C să fie crescut în această populație datorită răspunsului hipermetabolic determinat de reacția inflamatorie sistemică (152, 153) . Sa constatat că administrarea intravenoasă a 50 mg sau 200 mg de vitamina C pe kg pe zi timp de 96 de ore la pacienții cu sepsis internați în secția de terapie intensivă a corectat deficitul de vitamina C. Vitamina C a prevenit, de asemenea, creșterea scorurilor Evaluării secvențiale ale insuficienței de organ (SOFA) și Evaluarea fiziologică acută și evaluarea cronică a sănătății (APACHE) II – utilizate pentru a evalua severitatea bolii și riscul de mortalitate – observate la pacienții tratați cu placebo (154). Perfuzia de vitamina C a scăzut, de asemenea, concentrația markerilor de inflamație și leziuni endoteliale la pacienți, comparativ cu placebo (154) . Într-un alt studiu randomizat , dublu-orb , controlat pe 28 de pacienți în stare critică cu șoc septic, perfuzia de 25 mg de vitamina C pe kg la fiecare șase ore timp de 72 de ore a limitat semnificativ necesarul de norepinefrină vasopresoare – scăzând atât doza, cât și durata tratamentului. — și a îmbunătățit dramatic rata de supraviețuire la 28 de zile (155) . Rezultate similare au fost raportate la pacienții septici cărora li s-au administrat intravenos vitamina C (1,5 g/6 ore), hidrocortizon (50 mg/6 ore) și tiamină .(200 mg/12 h) până la externarea din spital. Comparativ cu standardul de îngrijire, acest cocktail de intervenție a redus cu mai mult de jumătate durata medie de utilizare a vasopresoarelor (18,3 ore față de 54,9 ore) și a redus șansele de mortalitate cu aproape 90% (156) . Deși administrarea intravenoasă a vitaminei C pare a fi sigură și bine tolerată, există un risc neneglijabil de nefropatie cu oxalat (o cauză rară a insuficienței renale) la acești pacienți critici (157) .

A se vedea, de asemenea, secțiunea despre sepsis din Simpozionul privind vitamina C – parte a celei de-a 9- a Conferințe internaționale LPI privind dieta și sănătatea optimă .

Cancer

Calea de administrare

Studiile din anii 1970 și 1980 efectuate de Linus Pauling, Ewan Cameron și colegii au sugerat că doze mari de vitamina C (10 g/zi perfuzați intravenos timp de 10 zile, urmate de cel puțin 10 g/zi pe cale orală pe termen nelimitat) au fost utile în creșterea supraviețuirii. timp și îmbunătățirea calității vieții pacienților cu cancer terminal (158) . A urmat controverse în jurul eficacității vitaminei C în tratamentul cancerului, ceea ce a condus la recunoașterea faptului că calea de administrare a vitaminei C este critică (22 , 159) . Comparativ cu vitamina C administrată pe cale orală, vitamina C intravenoasă poate duce la concentrații plasmatice de vitamina C de 30 până la 70 de ori mai mari (25). Concentrațiile plasmatice mai mari obținute prin administrarea intravenoasă a vitaminei C sunt comparabile cu cele care sunt toxice pentru celulele canceroase din cultură. Mecanismul anticancer al acțiunii vitaminei C intravenoase este în curs de investigare. Poate implica producerea de niveluri ridicate de peroxid de hidrogen, toxic selectiv pentru celulele canceroase (22 , 160-162) sau dezactivarea factorului inductibil de hipoxie, un factor de transcripție care protejează celulele canceroase de diferite forme de stres (159 , 163 ). , 164) . Vitamina C joacă probabil, de asemenea, un rol în menținerea integrității genomului și în protecția împotriva transformării celulare prin reglarea ADN-ului și a enzimelor de demetilare a histonelor (vezi Funcția(165) .

Siguranță

Dovezile actuale din studiile clinice controlate indică faptul că vitamina C intravenoasă este în general sigură și bine tolerată la pacienții cu cancer. De notat, deoarece administrarea intravenoasă a 80 g de vitamina C a precipitat anemie hemolitică la doi subiecți cu deficit de glucoză-6-fosfat dehidrogenază, pacienții care urmează să primească perfuzie cu vitamina C în doze mari sunt testați sistematic pentru această tulburare genetică (166) . Patru studii clinice de fază I la pacienți cu cancer avansat au constatat că administrarea intravenoasă de vitamina C în doze de până la 1,5 g/kg greutate corporală (echivalentul a aproximativ 100 g/zi pentru o persoană cu greutate medie [70 kg]) și 70 până la 80 g/ m2a fost bine tolerat și sigur la pacienții pre-screened (167-170) . Câteva studii observaționale la pacienții cu cancer supuși chimioterapiei și/sau radioterapiei au raportat că tratamentul intravenos complementar cu vitamina C a fost asociat cu o reducere a efectelor secundare asociate tratamentului și o îmbunătățire a calității vieții (171) . Un studiu de fază I la nouă pacienți cu cancer pancreatic metastatic a arătat că concentrațiile milimolare ale vitaminei C plasmatice pot fi atinse în siguranță atunci când sunt administrate împreună cu medicamentele pentru chimioterapie pentru cancer, gemcitabină și erlotinib (168) .

Sensibilitate la vitamina C

Testele retrospective de formare a coloniilor in vitro au arătat că celulele leucemice ale pacientului au prezentat sensibilitate variabilă la tratamentul cu vitamina C: celulele leucemice de la șapte din cei nouă pacienți care au prezentat un beneficiu clinic semnificativ au fost sensibile la vitamina C in vitro (adică, „răspunzători”); celulele leucemice de la ceilalți șase pacienți nu au fost sensibile la vitamina C (adică, „non-responders”). Astfel, testele in vitro de sensibilitate la vitamina C pot oferi valoare predictivă pentru răspunsul clinic la tratamentul intravenos cu vitamina C. Mecanismele care stau la baza sensibilității diferențiale la vitamina C sunt în curs de investigare. In vitroexperimentele efectuate folosind 11 linii de celule canceroase diferite au demonstrat că sensibilitatea la vitamina C este corelată cu expresia catalazei, o enzimă implicată în descompunerea peroxidului de hidrogen (172) . Aproximativ jumătate din liniile celulare testate au fost rezistente la citotoxicitatea vitaminei C, un răspuns asociat cu niveluri ridicate de activitate a catalazei.

Sensibilitatea la vitamina C poate fi determinată și de expresia transportorului de vitamina C dependent de sodiu-2 (SVCT-2), care transportă vitamina C în celule (173) . Niveluri mai mari de SVCT-2 au fost asociate cu o sensibilitate sporită la vitamina C în nouă linii celulare diferite de cancer de sân. Mai mult, SVCT-2 a fost exprimat semnificativ în 20 de probe de țesut de cancer de sân, dar slab exprimat în țesuturi normale. În cele din urmă, mutațiile în genele care codifică demetilazele TET dependente de vitamina C, mutații care sunt comune în celulele canceroase, pot contribui, de asemenea, la rezistența la tratamentul cu vitamina C (165) .

Eficacitate

Dovezile actuale ale eficacității vitaminei C intravenoase la pacienții cu cancer sunt limitate la studii observaționale , intervenții necontrolate și rapoarte de caz  (174, 175) . Este nevoie de studii clinice de fază II mai mari, de durată mai lungă, care să testeze eficacitatea vitaminei C intravenoase în progresia bolii și supraviețuirea globală (176) . 

A se vedea, de asemenea, secțiunea despre Cancer din Simpozionul despre Vitamina C – Parte a celei de-a 9- a Conferințe Internaționale a LPI despre Dietă și Sănătate Optimă .

Răceală

Lucrarea lui Linus Pauling a stimulat interesul publicului în utilizarea unor doze mai mari de 1 g/zi de vitamina C pentru a preveni răceala (177) . În ultimii 40 de ani, numeroase studii controlate cu placebo au examinat efectul suplimentelor cu vitamina C asupra prevenirii și tratamentului răcelilor. O meta-analiză din 2013 a 53 de studii controlate cu placebo a evaluat efectul suplimentelor cu vitamina C asupra incidenței, duratei sau severității răcelii comune atunci când sunt luate ca supliment zilnic continuu (43 de studii) sau ca terapie la apariția simptomelor răcelii ( 10 încercări) (178). În ceea ce privește incidența răcelilor, s-a observat o diferență între două grupuri de participanți. Suplimentarea regulată cu vitamina C (0,25 până la 2 g/zi) nu a redus incidența răcelilor în populația generală (23 de studii); cu toate acestea, la participanții supuși unui stres fizic puternic (de exemplu, alergători de maraton, schiori sau soldați în condiții subarctice), suplimentarea cu vitamina C a redus la jumătate incidența răcelilor (5 încercări). Un beneficiu al suplimentării regulate cu vitamina C a fost observat și în timpul răcelilor, cu un beneficiu mai mare la copii decât la adulți: efectul cumulat al suplimentării cu vitamina C a fost o reducere cu 14% a duratei răcelii la copii și o reducere cu 8% la adulți. . In cele din urma,

În plus, o revizuire sistematică din 2013 efectuată de aceiași anchetatori a identificat doar două mici studii randomizate , dublu-orb , controlate cu placebo, care au examinat efectul vitaminei C asupra incidenței astmului indus de infecții respiratorii  (179) . Un studiu a constatat că suplimentarea cu vitamina C (1 g/zi) timp de 14 săptămâni a redus riscula crizelor de astm precipitate de infecţia respiratorie. Celălalt studiu a randomizat subiecții diagnosticați cu astm bronșic legat de infecție să primească 5 g/zi de vitamina C sau un placebo timp de o săptămână; s-a constatat că o proporție mai mică de participanți prezintă hipersensibilitate bronșică la histamina – care caracterizează astmul cronic – în grupul cu vitamina C, comparativ cu grupul de control (revizuit în 179 ). Aceste observații trebuie confirmate în studii mai mari, bine concepute.

Astm

O revizuire sistematică din 2013 a identificat 11 studii controlate randomizate care au evaluat efectul vitaminei C asupra astmului bronșic (opt studii) sau bronhoconstricției induse de efort (trei studii) (180) . Bronhoconstricția indusă de efort este o îngustare tranzitorie a căilor respiratorii care apare după efort și este indicată de o scădere ≥10% a volumului expirator forțat în 1 secundă (FEV 1 ).). În cele trei studii care au inclus un total de 40 de participanți cu bronhoconstricție indusă de efort, administrarea de vitamina C înainte de efort (o doză de 0,5 g în două zile ulterioare într-un studiu, o doză unică de 2 g în al doilea studiu și 1,5 g). zilnic timp de două săptămâni în al treilea studiu) a redus semnificativ scăderea FEV1 indusă de efort . Dintre cele cinci din opt studii pe subiecți astmatici care au raportat rezultatele VEMS 1 , niciunul nu a găsit o diferență între suplimentarea cu vitamina C și placebo  180) .

Toxicitatea plumbului

Deși utilizarea vopselei cu plumb și a benzinei cu plumb a fost întreruptă în SUA, toxicitatea plumbului continuă să fie o problemă semnificativă de sănătate, în special la copiii care trăiesc în zonele urbane. Au fost observate creșteri și dezvoltare anormale la sugarii femeilor expuși la plumb în timpul sarcinii, în timp ce copiii care sunt expuși cronic la plumb au mai multe șanse să dezvolte dificultăți de învățare, probleme de comportament și să aibă un IQ scăzut. La adulți, toxicitatea plumbului poate duce la afectarea rinichilor, hipertensiune arterială și anemie .

Mai multe studii transversale au raportat o asociere inversă între starea vitaminei C și concentrația de plumb din sânge. De exemplu, într-un studiu efectuat pe 747 de bărbați în vârstă, concentrația de plumb din sânge a fost semnificativ mai mare la cei care au raportat un aport alimentar total de vitamina C în medie mai mic de 109 mg/zi, comparativ cu cei cu aport mai mare de vitamina C (181) . Un studiu mult mai amplu efectuat pe 19.578 de persoane, inclusiv 4.214 copii cu vârsta cuprinsă între 6 și 16 ani, a constatat că concentrațiile serice mai mari de vitamina C sunt asociate cu concentrații semnificativ mai mici de plumb din sânge (182). Un sondaj național din SUA efectuat pe mai mult de 10.000 de adulți a constatat că concentrațiile de plumb din sânge au fost invers legate de concentrațiile serice de vitamina C (183) .

Fumatul de țigară sau expunerea la mâna a doua la fumul de țigară contribuie la creșterea concentrației de plumb din sânge și la o stare de expunere cronică la plumb la nivel scăzut. Un studiu de intervenție pe 75 de bărbați fumători adulți a constatat că suplimentarea cu 1.000 mg/zi de vitamina C a dus la o concentrație semnificativ mai mică de plumb în sânge pe o perioadă de tratament de patru săptămâni, comparativ cu placebo  (184) . O doză mai mică de 200 mg/zi nu a afectat semnificativ concentrația de plumb din sânge, deși concentrațiile serice de vitamina C nu au fost diferite de cele din grupul care a luat 1.000 mg/zi.

Mecanismul (mecanismul) prin care vitamina C reduce concentrația de plumb din sânge nu este cunoscut, totuși s-a propus că vitamina C ar putea inhiba absorbția intestinală (184)  sau crește excreția urinară a plumbului (185) .

Surse

Spre deosebire de plante și de majoritatea animalelor, oamenii și-au pierdut capacitatea de a sintetiza vitamina C în mod endogen și, prin urmare, au o cerință alimentară esențială pentru această vitamină (vezi Aportul dietetic recomandat ). Rezultatele a 7.277 de participanți la Sondajul național de examinare a sănătății și nutriției din SUA (NHANES) 2003-2004 au indicat că aproximativ 7,1% dintre persoanele cu vârsta ≥6 ani aveau deficit de vitamina C – pe baza concentrațiilor serice de vitamina C <11,4 μmol/L (36). ) . Studiul național a identificat fumătorii și cei cu un statut socio-economic inferior ca ambii să prezinte un risc mai mare de deficiență de vitamina C (36) .

Surse de hrana

După cum se arată în Tabelul 3 , diferitele fructe și legume variază în ceea ce privește conținutul de vitamina C, dar cinci porții (echivalent de 2½ cani) dintr-o varietate de fructe și legume ar trebui să ajungă în medie la aproximativ 150 până la 200 mg de vitamina C, mai ales dacă vitamina C -se consuma fructe bogate. Dacă doriți să verificați alimentele pentru conținutul de vitamina C, căutați în FoodData Central al USDA .

AlimenteServireVitamina C (mg)
Kiwi, Zespri SunGold1 fruct (81 g)131
Suc de grepfrut, roz, crud¾ cană (6 uncii)94
Suc de portocale, crud¾ cană (6 uncii)93
Căpșune1 cană, întreg85
Suc de grepfrut, alb, crud¾ cană (6 uncii)70
Kiwi1 fruct (74 g)69
Portocale1 mediu65
Ardei roșu dulce, crud½ cană, tocat59
Broccoli, fiert½ cană51
Grapefruit, crud½ mediu44
Varza de Bruxelles, fierte½ cană37
Cartof, alb, pulpă și piele1 mediu, copt22
Roșii, roșii, coapte, crude1 mediu17
Banană, crudă1 mediu10
Măr, crud1 mediu8
Spanac, crud1 cană8

Suplimente

Vitamina C (acidul L-ascorbic) este disponibilă în multe forme, dar există puține dovezi științifice că o formă este mai bine absorbită sau mai eficientă decât alta. Majoritatea cercetărilor experimentale și clinice folosesc acidul ascorbic sau sarea sa de sodiu, numită ascorbat de sodiu. Acidul L-ascorbic natural și sintetic sunt identice din punct de vedere chimic și nu există diferențe cunoscute în ceea ce privește activitățile biologice sau biodisponibilitatea  (186) .

Ascorbati minerali

Sărurile minerale ale vitaminei C sunt considerate mai puțin acide decât vitamina C și, prin urmare, sunt considerate „tamponate”. Unii oameni le consideră mai puțin iritante pentru tractul gastrointestinal decât acidul ascorbic. Ascorbatul de sodiu și ascorbatul de calciu sunt cele mai comune forme, deși sunt disponibili o serie de alți ascorbați minerali. Ascorbatul de sodiu furnizează 111 mg de sodiu (889 mg de acid ascorbic) la 1.000 mg de ascorbat de sodiu, iar ascorbatul de calciu furnizează în general 90 până la 110 mg de calciu (890-910 mg de acid ascorbic) la 1.000 mg de ascorbat de calciu.

Vitamina C cu flavonoide

Flavonoidele sunt o clasă de pigmenți vegetali solubili în apă care se găsesc adesea în fructele și legumele bogate în vitamina C, în special în citrice și fructe de pădure (vezi articolul despre Flavonoide ). Există puține dovezi că flavonoidele din majoritatea preparatelor comerciale cresc biodisponibilitatea sau eficacitatea vitaminei C (187) . Unele, dar nu toate, studiile pe modele animale, cum ar fi cobai cu deficit de vitamina C sau șobolani scorbutici genetic, au constatat o absorbție crescută a vitaminei C în circulația periferică și în anumite organe în prezența flavonoidelor. Cu toate acestea, studiile efectuate pe oameni nu au găsit diferențe în biodisponibilitatea vitaminei C din fructe întregi bogate în flavonoide sau suc de fructe și vitamina C sintetică (revizuită în 186 ).

Vitamina C și metaboliți

Un supliment, Ester-  , conține în principal ascorbat de calciu și include cantități mici de metaboliți ai vitaminei C , acid dehidroascorbic (acid ascorbic oxidat ), treonat de calciu și urme de xilonat și lixonat. Deși se presupune că acești metaboliți cresc biodisponibilitatea vitaminei C, singurul studiu publicat pe oameni care abordează această problemă nu a găsit nicio diferență între Ester-C ® și tabletele de vitamina C disponibile comercial în ceea ce privește absorbția și excreția urinară a vitaminei C (187) . Ester- nu trebuie confundat cu palmitatul de ascorbil, care este comercializat și ca „ester al vitaminei C” (vezi mai jos).

Palmitat de ascorbil

Palmitatul de ascorbil este un ester al vitaminei C (adică acidul ascorbic legat de un acid gras ). În acest caz, vitamina C este esterificată în acidul gras saturat , acidul palmitic, rezultând o formă solubilă în grăsimi de vitamina C. Palmitatul de ascorbil a fost adăugat la o serie de creme pentru piele datorită interesului față de proprietățile sale antioxidante , precum și importanța sa în sinteza colagenului (vezi articolul separat, Vitamina C și sănătatea pielii ) (188) . Deși palmitatul de ascorbil este disponibil și ca supliment oral, cea mai mare parte a acestuia este probabil hidrolizată în acid ascorbic și acid palmitic în tractul digestiv înainte de a fi absorbit (189). Palmitatul de ascorbil este comercializat ca „ester al vitaminei C”, care nu trebuie confundat cu Ester-  (vezi mai sus).

Alte formulări de vitamina C

Un mic studiu încrucișat , controlat cu placebo , la 11 bărbați, a arătat că administrarea orală a 4 g de vitamina C a dus la o concentrație mai mare de vitamina C în plasmă pe o perioadă de patru ore când vitamina C a fost încapsulată în lipozomi, comparativ cu vitamina neîncapsulată. C (190) . Deși încapsularea lipozomală ar putea crește biodisponibilitatea vitaminei C , concentrațiile plasmatice ale vitaminei C au fost mult mai mici decât cele obținute prin administrarea intravenoasă a vitaminei C (190) .

Pentru o revizuire mai detaliată a cercetării științifice privind biodisponibilitatea diferitelor forme de vitamina C, consultați Biodisponibilitatea diferitelor forme de vitamina C.

Siguranță

Toxicitate

Au fost identificate un număr de posibile efecte adverse asupra sănătății ale dozelor foarte mari de vitamina C, în principal pe baza experimentelor in vitro sau a rapoartelor de cazuri izolate , și includ mutații genetice , malformații congenitale, cancer, ateroscleroză, pietre la rinichi , „ scorbut de rebound ” stres oxidativ , exces de absorbție a fierului , vitamina B12deficiență și eroziunea smalțului dentar. Cu toate acestea, niciunul dintre aceste presupuse efecte adverse asupra sănătății nu a fost confirmat în studiile ulterioare și nu există dovezi științifice de încredere că dozele de vitamina C de până la 10 g/zi la adulți sunt toxice sau dăunătoare sănătății. Preocuparea formării pietrelor la rinichi cu suplimentarea cu vitamina C este discutată mai jos .

Odată cu cel mai recent RDA publicat în 2000, a fost stabilit pentru prima dată un nivel de aport superior tolerabil ( UL ) pentru vitamina C ( Tabelul 4 ). A fost recomandată o UL de 2 g (2.000 mg) pe zi pentru a preveni adulții în general sănătoși să experimenteze diaree și tulburări gastro -intestinale (35) . Astfel de simptome nu sunt în general grave, mai ales dacă se rezolvă cu întreruperea temporară a suplimentării cu vitamina C.

Grupă de vârstăUL (mg/zi)
Sugari 0-12 luniNu se poate stabili*
Copii 1-3 ani400
Copii 4-8 ani650
Copii 9-13 ani 1.200
Adolescenți 14-18 ani1.800
Adulți de 19 ani și peste2.000
*Sursa de aport ar trebui să provină numai din alimente sau din formulă.

Pietre la rinichi

Deoarece oxalatul este un metabolit al vitaminei C, există o anumită îngrijorare că aportul ridicat de vitamina C ar putea crește riscul de pietre la rinichi de oxalat de calciu . Unele (24 , 191, 192) , dar nu toate (193-195) , studii au raportat că suplimentarea cu vitamina C crește concentrațiile urinare de oxalat. Dacă orice creștere a nivelului de oxalat s-ar traduce printr-o creștere a riscului de pietre la rinichi a fost examinat în mai multe studii epidemiologice . Două mari studii prospective de cohortă, unul după 45.251 de bărbați timp de șase ani și celălalt după 85.557 de femei timp de 14 ani, a raportat că consumul zilnic de ≥1500 mg de vitamina C nu a crescut riscul de formare a pietrelor la rinichi comparativ cu cei care consumau <250 mg zilnic (196, 197). ) . Pe de altă parte, alte două studii prospective mari au raportat că un aport ridicat de vitamina C a fost asociat cu un risc crescut de formare a pietrelor la rinichi la bărbați (198, 199) . În mod specific, Studiul de urmărire a profesioniștilor din sănătate a colectat date despre aportul alimentar și suplimentar de vitamina C la fiecare patru ani la 45.619 profesioniști din domeniul sănătății de sex masculin (cu vârste cuprinse între 40-75 de ani) (198). După 14 ani de urmărire, s-a constatat că bărbații care consumau ≥1.000 mg/zi de vitamina C au avut un risc cu 41% mai mare de a face pietre la rinichi, comparativ cu bărbații care consumau zilnic <90 mg de vitamina C. În studiul Cohort of Swedish Men, utilizarea auto-raportată a suplimentelor de vitamina C cu un singur nutrient (luate de șapte sau mai multe ori pe săptămână) la momentul inițial a fost asociată cu un risc de două ori mai mare de apariție a pietrelor la rinichi în rândul a 48.840 de bărbați (cu vârsta cuprinsă între 45 și 45 de ani). 79 de ani) urmat timp de 11 ani (199) . În ciuda rezultatelor contradictorii, poate fi prudent pentru persoanele predispuse la formarea de pietre la rinichi de oxalat să evite suplimentarea cu doze mari de vitamina C.

Interacțiuni medicamentoase

În general, dovezile care sugerează că anumite medicamente pot scădea concentrațiile de vitamina C din sânge la oameni sunt limitate. Blocanții canalelor de calciu dihidropiridină (de exemplu, nicardipină, nifedipină) pot inhiba absorbția vitaminei C de către celulele intestinale in vitro . Cu toate acestea, o reducere a concentrațiilor de vitamina C din sânge cu aceste medicamente nu a fost raportată la om (200) . Aspirina poate afecta starea vitaminei C dacă este luată frecvent (201) .

În schimb, există rapoarte de caz care sugerează că suplimentele de vitamina C pot scădea concentrațiile sanguine ale unor medicamente, cum ar fi flufenazina (medicamentul antipsihotic, Prolixin) și indinavir (medicamentul antiretroviral, Crixivan) (200) . Există unele dovezi, deși controversate, că vitamina C interacționează cu medicamente anticoagulante precum warfarina (Coumadin). Dozele mari de vitamina C pot bloca acțiunea warfarinei și, astfel, pot reduce eficacitatea acesteia. Persoanele care iau anticoagulante ar trebui să-și limiteze aportul de vitamina C la <1 g/zi și să li se monitorizeze timpul de protrombină de către clinician după terapia cu anticoagulante (200). În plus, vitamina C poate lega aluminiul în intestin și poate crește absorbția compușilor care conțin aluminiu (de exemplu, antiacide care conțin aluminiu, lianți de fosfat care conțin aluminiu). Persoanele cu funcție renală afectată pot fi expuse riscului de toxicitate pentru aluminiu atunci când se iau suplimente de vitamina C în același timp cu acești compuși (200, 201) . În cele din urmă, suplimentele de vitamina C pot crește concentrațiile de estrogen din sânge la femeile care utilizează contraceptive orale sau terapie de substituție hormonală (200) .

Efectul potențial al antioxidanților în timpul chimioterapiei nu este bine înțeles, dar este probabil să fie o problemă numai dacă un anumit agent chimioterapeutic acționează printr-un mecanism oxidativ , ceea ce este mai puțin frecvent (171) . Nu este clar dacă vitamina C administrată parenteral ar putea diminua sau crește eficacitatea medicamentelor chimioterapice – în special, agenții de achilare (de exemplu, ciclofosfamidă, busulfan), antibioticele antitumorale (de exemplu, doxorubicină, bleomicina) și trioxidul de arsen. Pacienții sunt sfătuiți să discute cu medicul oncolog înainte de a utiliza suplimente de vitamina C (200, 201) .

Deoarece s-a descoperit că dozele mari de vitamina C interferează cu interpretarea anumitor teste de laborator (de exemplu, bilirubina serică , creatinina serică și testul de guaiac în scaun pentru sânge ocult), este important să se informeze furnizorul de asistență medicală cu privire la orice activitate recentă. utilizarea suplimentelor.

Suplimente antioxidante și inhibitori de HMG-CoA reductază (statine)

Un studiu controlat randomizat de trei ani pe 160 de pacienți cu boală coronariană documentată și concentrații scăzute de HDL în sânge a constatat că o combinație de simvastatină (Zocor) și niacină a crescut concentrația HDL, a inhibat progresia stenozei arterei coronare (îngustarea) și a scăzut frecvența. a evenimentelor cardiovasculare , cum ar fi infarctul miocardic și accidentul vascular cerebral (202) . În mod surprinzător, când un antioxidant combinația (1.000 mg vitamina C, 800 UI vitamina E, 100 ug seleniu și 25 mg β-caroten pe zi) a fost luată cu combinația simvastatină-niacină, efectele protectoare au fost diminuate. Deoarece antioxidanții au fost luați împreună în acest studiu, contribuția individuală a vitaminei C nu poate fi determinată. În schimb, un studiu mult mai amplu efectuat pe mai mult de 20.000 de bărbați și femei cu boală coronariană sau diabet zaharat a constatat că simvastatina și o combinație antioxidantă (600 mg vitamina E, 250 mg vitamina C și 20 mg β-caroten pe zi) nu s-au diminuat. efectele cardioprotectoare ale terapiei cu simvastatină pe o perioadă de cinci ani (203) . Aceste constatări contradictorii indică faptul că sunt necesare cercetări suplimentare privind potențialele interacțiuni dintre suplimentele antioxidante șimedicamente care scad colesterolul , cum ar fi inhibitorii HMG-CoA reductazei (statine).

Vitamina C promovează deteriorarea oxidativă în condiții fiziologice?

Se știe că vitamina C funcționează ca un antioxidant extrem de eficient în organismele vii. Cu toate acestea, în experimentele în eprubetă, vitamina C poate interacționa cu unii ioni de metal liber și poate duce la generarea de radicali liberi potențial dăunători . Deși ionii metalici liberi nu se găsesc în general în condiții fiziologice, ideea că dozele mari de vitamina C ar putea promova daune oxidative in vivo a primit o mare atenție. Câteva studii care sugerează un efect pro-oxidant al vitaminei C a fost făcută pe scară largă (204, 205), dar aceste studii s-au dovedit a fi fie viciate, fie lipsite de relevanță fiziologică. O analiză cuprinzătoare a literaturii de specialitate nu a găsit nicio dovadă științifică credibilă că vitamina C suplimentară promovează daune oxidative în condiții fiziologice sau la oameni (206) .

Recomandarea Institutului Linus Pauling

Dovezile combinate din studiile metabolice , farmacocinetice și observaționale și din studiile controlate randomizate susțin consumul suficient de vitamina C pentru a atinge concentrații plasmatice de cel puțin 60 μmol/L. În timp ce majoritatea adulților tineri sănătoși în general pot atinge aceste concentrații plasmatice cu un aport zilnic de vitamina C de cel puțin 200 mg/zi, unii indivizi pot avea o capacitate de absorbție a vitaminei C mai scăzută decât ceea ce este documentat în prezent. Astfel, Institutul Linus Pauling recomandă un aport de vitamina C de 400 mg pe zi pentru adulți pentru a asigura concentrații în țesut plin (29)  – o cantitate substanțial mai mare decât DZR , dar cu risc minim de efecte secundare.

Această recomandare poate fi îndeplinită prin alimentație dacă dieta include cel puțin mai multe porții de fructe și legume bogate în vitamina C (de exemplu, citrice, kiwi, ardei; vezi Surse alimentare ) ca parte a aportului zilnic recomandat de fructe și legume (vezi articolul despre fructe și legume ). Majoritatea suplimentelor multivitamine oferă cel puțin 60 mg de vitamina C.

Adulti in varsta (>50 de ani)

Nu se știe încă cu certitudine dacă adulții în vârstă au cerințe mai mari de vitamina C, totuși s-a descoperit că unele populații mai în vârstă au aporturi de vitamina C considerabil sub DZR de 75 și, respectiv, 90 mg/zi pentru femei și, respectiv, bărbați (207) . Un aport de vitamina C de cel puțin 400 mg pe zi poate fi deosebit de important pentru adulții în vârstă care prezintă un risc mai mare de boli cronice legate de vârstă . Studiile farmacocinetice la adulții în vârstă nu au fost încă efectuate, dar există unele dovezi care sugerează că eficiența unuia dintre mecanismele moleculare pentru absorbția celulară a vitaminei C scade odată cu vârsta (208). Deoarece maximizarea concentrațiilor sanguine de vitamina C poate fi importantă în protejarea împotriva daunelor oxidative ale celulelor și moleculelor biologice, un aport de vitamina C de cel puțin 400 mg pe zi ar putea aduce beneficii adulților în vârstă care prezintă un risc mai mare de boli cronice cauzate, parțial, de oxidarea. leziuni, cum ar fi boli de inimă, accident vascular cerebral , anumite tipuri de cancer și cataractă .

Pentru mai multe informații despre diferența dintre recomandarea Dr. Linus Pauling și recomandarea Institutului Linus Pauling pentru aportul de vitamina C , selectați textul evidențiat.


Autorii și recenzenții

Scrisă inițial în 2000 de:
Jane Higdon, Ph.D. 
Institutul Linus Pauling 
Universitatea de Stat din Oregon

Actualizat în noiembrie 2002 de:  
Jane Higdon, Ph.D.  
Institutul Linus Pauling  
Universitatea de Stat din Oregon

Actualizat în septembrie 2003 de:  
Jane Higdon, Ph.D.  
Institutul Linus Pauling  
Universitatea de Stat din Oregon

Actualizat în decembrie 2004 de:  
Jane Higdon, Ph.D.  
Institutul Linus Pauling  
Universitatea de Stat din Oregon

Actualizat în ianuarie 2006 de: 
Jane Higdon, Ph.D. 
Institutul Linus Pauling 
Universitatea de Stat din Oregon

Actualizat în septembrie 2009 de:
Victoria J. Drake, Ph.D.
Institutul Linus Pauling 
Universitatea de Stat din Oregon

Actualizat în noiembrie 2013 de: 
Giana Angelo, Ph.D. 
Institutul Linus Pauling 
Universitatea de Stat din Oregon

Actualizat în iulie 2018 de:
Barbara Delage, Ph.D.
Institutul Linus Pauling
Universitatea de Stat din Oregon

Examinat în decembrie 2018 de:
Anitra C. Carr, Ph.D.
Profesor asociat de cercetare
Departamentul de Patologie și Științe Biomedicale
Universitatea Otago
Christchurch, Noua Zeelandă

Examinat în decembrie 2018 de:
Alexander J. Michels, Ph.D.
Asociat de cercetare
Institutul Linus Pauling
Universitatea de Stat din Oregon

Copyright 2000-2022 Institutul Linus Pauling


Referinte:

1. Levine M, Padayatty SJ. Vitamina C. În: Ross AC, Caballero B, Cousins ​​RJ, Tucker KL, Ziegler TR, eds. Nutriția modernă în sănătate și boală, ed. a 11-a. Baltimore, MD: Lippincott Williams & Wilkins; 2014:416-426.  

2. Englard S, Seifter S. Funcțiile biochimice ale acidului ascorbic. Annu Rev Nutr. 1986;6:365-406.  (PubMed)

3 Camarena V, Wang G. Rolul epigenetic al vitaminei C în sănătate și boală. Cell Mol Life Sci. 2016;73(8):1645-1658.  (PubMed)

4 Young JI, Zuchner S, Wang G. Reglarea epigenomului prin vitamina C. Annu Rev Nutr. 2015;35:545-564.  (PubMed)

5 Jariwalla RJ, Harakeh S. Activități antivirale și imunomodulatoare ale acidului ascorbic. În: Harris JR, ed. Biochimie subcelulară. Vol. 25. Acid ascorbic: biochimie și biologie celulară biomedicală. New York: Plenum Press; 1996:215-231.  

6 Kennes B, Dumont I, Brohee D, Hubert C, Neve P. Efectul suplimentelor de vitamina C asupra imunității mediate celular la persoanele în vârstă. Gerontologie. 1983;29(5):305-310.  (PubMed)

7 Panush RS, Delafuente JC, Katz P, Johnson J. Modularea anumitor răspunsuri imunologice de către vitamina C. III. Potențarea răspunsurilor limfocitelor in vitro și in vivo. Int J Vitam Nutr Res Suppl. 1982;23:35-47.  (PubMed)

8 Prinz W, Bortz R, Bregin B, Hersch M. Efectul suplimentării cu acid ascorbic asupra unor parametri ai sistemului de apărare imunologică umană. Int J Vitam Nutr Res. 1977;47(3):248-257.  (PubMed)

9 Vallance S. Relațiile dintre acidul ascorbic și proteinele serice ale sistemului imunitar. Br Med J. 1977;2(6084):437-438.  (PubMed)

10. Anderson R, Oosthuizen R, Maritz R, Theron A, Van Rensburg AJ. Efectele creșterii dozelor săptămânale de ascorbat asupra anumitor funcții imune celulare și umorale la voluntari normali. Am J Clin Nutr. 1980;33(1):71-76.  (PubMed)

11. Levy R, Shriker O, Porath A, Riesenberg K, Schlaeffer F. Vitamina C pentru tratamentul furunculozei recurente la pacienții cu funcțiile neutrofile afectate. J Infect Dis. 1996;173(6):1502-1505.  (PubMed)

12. Bergsten P, Amitai G, Kehrl J, Dhariwal KR, Klein HG, Levine M. Concentrații milimolare de acid ascorbic în leucocite mononucleare umane purificate. Epuizarea și reacumularea. J Biol Chem. 1990;265(5):2584-2587.  (PubMed)

13. Evans RM, Currie L, Campbell A. Distribuția acidului ascorbic între diferitele componente celulare ale sângelui, la indivizi normali, și relația sa cu concentrația plasmatică. Br J Nutr. 1982;47(3):473-482.  (PubMed)

14. Jariwalla RJ, Harakeh S. Mecanisme care stau la baza acțiunii vitaminei C în bolile virale și imunodeficienței. În: Packer L, Fuchs J, eds. Vitamina C în sănătate și boli. New York: Macel Dekker, Inc.; 1997:309-322.  

15. Alberts B, Bray D, Lewis J, Raff M. Celulele diferențiate și menținerea țesuturilor. Biologia moleculară a celulei. a 3 -a ed. New York: Garland Publishing, Inc.; 1994:1139-1193.  

16. Pauling L. Sistemul imunitar. Cum să trăiești mai mult și să te simți mai bine. 20 – a aniversare ed. Corvallis: Oregon State University Press; 2006:105-111.  

17. Dahl H, Degre M. Efectul acidului ascorbic asupra producției de interferon uman și a activității antivirale in vitro. Acta Pathol Microbiol Scand B. 1976;84B(5):280-284.  (PubMed)

18. Carr AC, Maggini S. Vitamina C și funcția imunitară. Nutrienți. 2017;9(11).  (PubMed)

19. Lykkesfeldt J, Poulsen HE. Suplimentarea cu vitamina C este benefică? Lecții învățate din studiile controlate randomizate. Br J Nutr. 2010;103(9):1251-1259.  (PubMed)

20. Michels AJ, Frei B. Mituri, artefacte și defecte fatale: identificarea limitărilor și oportunităților în cercetarea vitaminei C. Nutrienți. 2013;5(12):5161-5192.  (PubMed)

21. Johnston CS. Vitamina C. În: Erdman JWJ, Macdonald IA, Zeisel SH, eds. Cunoștințe prezente în nutriție. a 10 – a ed. Ames, Iowa: Wiley-Blackwell; 2012:248-260.  

22. Levine M, Padayatty SJ, Espey MG. Vitamina C: o abordare concentrare-funcție produce descoperiri farmacologice și terapeutice. Adv Nutr. 2011;2(2):78-88.  (PubMed)

23. Levine M, Wang Y, Padayatty SJ, Morrow J. O nouă doză alimentară recomandată de vitamina C pentru femeile tinere sănătoase. Proc Natl Acad Sci US A. 2001;98(17):9842-9846.  (PubMed)

24. Levine M, Conry-Cantilena C, Wang Y, et al. Farmacocinetica vitaminei C la voluntari sănătoși: dovezi pentru o doză alimentară recomandată. Proc Natl Acad Sci US A. 1996;93(8):3704-3709.  (PubMed)

25. Padayatty SJ, Sun H, Wang Y, și colab. Farmacocinetica vitaminei C: implicații pentru utilizarea orală și intravenoasă. Ann Intern Med. 2004;140(7):533-537.  (PubMed)

26. Carr AC, Bozonet SM, Pullar JM, Simcock JW, Vissers MC. Ascorbatul muscular scheletic uman este foarte sensibil la modificările aportului de vitamina C și ale concentrațiilor plasmatice. Am J Clin Nutr. 2013;97(4):800-807.  (PubMed)

27. Michels AJ, Hagen TM, Frei B. Variația genetică umană influențează homeostazia vitaminei C prin modificarea transportului vitaminei C și a funcției enzimelor antioxidante. Annu Rev Nutr. 2013;33:45-70.  (PubMed)

28. Carr AC, Pullar JM, Bozonet SM, Vissers MC. Statutul marginal de ascorbat (hipovitaminoza C) are ca rezultat un răspuns atenuat la suplimentarea cu vitamina C. Nutrienți. 2016;8(6).  (PubMed)

29. Frei B, Birlouez-Aragon I, Lykkesfeldt J. Perspectiva autorilor: Care este aportul optim de vitamina C la om? Crit Rev Food Sci Nutr. 2012;52(9):815-829.  (PubMed)

30. Levine M, Rumsey SC, Daruwala R, Park JB, Wang Y. Criterii și recomandări pentru aportul de vitamina C. JAMA. 1999;281(15):1415-1423.  (PubMed)

31. Lykkesfeldt J, Christen S, Wallock LM, Chang HH, Jacob RA, Ames BN. Ascorbatul este epuizat prin fumat și completat prin suplimentarea moderată: un studiu la bărbați fumători și nefumători cu aporturi de antioxidanți din alimentație egale. Am J Clin Nutr. 2000;71(2):530-536.  (PubMed)

32. Sauberlich HE. O istorie a scorbutului și a vitaminei C. În: Packer L, Fuchs J, eds. Vitamina C în sănătate și boală. New York: Marcel Decker, Inc.; 1997:1-24.  

33. Stephen R, Utecht T. Scorbut identificat în departamentul de urgență: un raport de caz. J Emerg Med. 2001;21(3):235-237.  (PubMed)

34. Weinstein M, Babyn P, Zlotkin S. O portocală pe zi ține doctorul departe: scorbut în anul 2000. Pediatrie. 2001;108(3):E55.  (PubMed)

35. Consiliul pentru Alimentație și Nutriție, Institutul de Medicină. Vitamina C. Aporturi dietetice de referință pentru vitamina C, vitamina E, seleniu și carotenoizi. Washington, DC: National Academy Press; 2000:95-185.  (Presa Academiei Naționale)

36. Schleicher RL, Carroll MD, Ford ES, Lacher DA. Vitamina C seric și prevalența deficitului de vitamina C în Statele Unite: 2003-2004 National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES). Am J Clin Nutr. 2009;90(5):1252-1263.  (PubMed)

37. Carr AC, Frei B. Către o nouă doză alimentară recomandată pentru vitamina C bazată pe efectele antioxidante și asupra sănătății la oameni. Am J Clin Nutr. 1999;69(6):1086-1107.  (PubMed)

38. Matsuzawa Y, Kwon TG, Lennon RJ, Lerman LO, Lerman A. Valoarea prognostică a vasodilatației mediate de flux în artera brahială și artera vârfului degetului pentru evenimente cardiovasculare: o revizuire sistematică și meta-analiză. J Am Heart Asoc. 2015;4(11).  (PubMed)

39. Ashor AW, Lara J, Mathers JC, Siervo M. Efectul vitaminei C asupra funcției endoteliale în sănătate și boală: o revizuire sistematică și meta-analiză a studiilor controlate randomizate. Ateroscleroza. 2014;235(1):9-20.  (PubMed)

40. Forman JP, Choi H, Curhan GC. Aportul de fructoză și vitamina C nu influențează riscul de a dezvolta hipertensiune arterială. J Am Soc Nephrol. 2009;20(4):863-871.  (PubMed)

41. Block G, Jensen CD, Norkus EP, Hudes M, Crawford PB. Vitamina C din plasmă este invers legată de tensiunea arterială și de modificarea tensiunii arteriale în cursul anului precedent la femeile tinere albe și negre. Nutr J. 2008;7:35.  (PubMed)

42. Moran JP, Cohen L, Greene JM, et al. Concentrațiile plasmatice ale acidului ascorbic sunt raportate invers cu tensiunea arterială la subiecții umani. Am J Clin Nutr. 1993;57(2):213-217.  (PubMed)

43. Myint PK, Luben RN, Wareham NJ, Khaw KT. Asocierea dintre concentrațiile plasmatice de vitamina C și tensiunea arterială în ancheta europeană prospectivă asupra studiului populației de cancer-Norfolk. Hipertensiune. 2011;58(3):372-379.  (PubMed)

44. Buijsse B, Jacobs DR, Jr., Steffen LM, Kromhout D, Gross MD. Acidul ascorbic în plasmă, scorul de calitate al dietei a priori și hipertensiunea arterială incidentă: un studiu de cohortă prospectiv. Plus unu. 2015;10(12):e0144920.  (PubMed)

45. Juraschek SP, Guallar E, Appel LJ, Miller ER, 3rd . Efectele suplimentării cu vitamina C asupra tensiunii arteriale: o meta-analiză a studiilor controlate randomizate. Am J Clin Nutr. 2012;95(5):1079-1088.  (PubMed)

46 Knekt P, Ritz J, Pereira MA, et al. Vitaminele antioxidante și riscul de boală coronariană: o analiză comună a 9 cohorte. Am J Clin Nutr. 2004;80(6):1508-1520.  (PubMed)

47. Ye Z, Song H. Aportul de vitamine antioxidante și riscul de boală coronariană: meta-analiză a studiilor de cohortă. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil. 2008;15(1):26-34.  (PubMed)

48 Kubota Y, Iso H, Date C, et al. Aportul alimentar de vitamine antioxidante și mortalitatea din cauza bolilor cardiovasculare: studiul Japan Collaborative Cohort Study (JACC). Accident vascular cerebral. 2011;42(6):1665-1672.  (PubMed)

49. Pfister R, Sharp SJ, Luben R, Wareham NJ, Khaw KT. Vitamina C plasmatică prezice insuficiența cardiacă incidentă la bărbați și femei în cadrul studiului prospectiv European Prospective Investigation in Cancer and Nutrition-Norfolk. Am Heart J. 2011;162(2):246-253.  (PubMed)

50. Carter P, Gray LJ, Troughton J, Khunti K, Davies MJ. Consumul de fructe și legume și incidența diabetului zaharat de tip 2: revizuire sistematică și meta-analiză. BMJ. 2010;341:c4229.  (PubMed)

51. Dehghan M, Akhtar-Danesh N, McMillan CR, Thabane L. Este vitamina C plasmatică un biomarker adecvat al aportului de vitamina C? O revizuire sistematică și meta-analiză. Nutr J. 2007;6:41.  (PubMed)

52. Al-Khudairy L, Flowers N, Wheelhouse R, et al. Suplimentarea cu vitamina C pentru prevenirea primară a bolilor cardiovasculare. Cochrane Database Syst Rev. 2017;3:Cd011114.  (PubMed)

53. Sesso HD, Buring JE, Christen WG, et al. Vitaminele E și C în prevenirea bolilor cardiovasculare la bărbați: Studiul de sănătate al medicilor II, studiu controlat randomizat. JAMA. 2008;300(18):2123-2133.  (PubMed)

54. Roberts LJ, 2nd , Traber MG, Frei B. Vitaminele E și C în prevenirea bolilor cardiovasculare și a cancerului la bărbați. Free Radic Biol Med. 2009;46(11):1558.  (PubMed)

55. Hankey GJ. Povara globală și regională a accidentului vascular cerebral. Lancet Glob Health. 2013;1(5):e239-240.  (PubMed)

56. Tsivgoulis G, Safouris A, Kim DE, Alexandrov AV. Progrese recente în prevenirea primară și secundară a accidentului vascular cerebral aterosclerotic. J Stroke. 2018;20(2):145-166.  (PubMed)

57. Yokoyama T, Date C, Kokubo Y, Yoshiike N, Matsumura Y, Tanaka H. Concentrația serică de vitamina C a fost invers asociată cu incidența ulterioară de 20 de ani a accidentului vascular cerebral într-o comunitate rurală japoneză. Studiul Shibata. Accident vascular cerebral. 2000;31(10):2287-2294.  (PubMed)

58. Myint PK, Luben RN, Welch AA, Bingham SA, Wareham NJ, Khaw KT. Concentrațiile plasmatice de vitamina C prezic riscul de accident vascular cerebral peste 10 ani la 20 649 de participanți la studiul prospectiv de populație European Prospective Investigation into Cancer Norfolk. Am J Clin Nutr. 2008;87(1):64-69.  (PubMed)

59. Chen GC, Lu DB, Pang Z, Liu QF. Aportul de vitamina C, vitamina C circulantă și riscul de accident vascular cerebral: o meta-analiză a studiilor prospective. J Am Heart Asoc. 2013;2(6):e000329.  (PubMed)

60. Ye Y, Li J, Yuan Z. Efectul suplimentării cu vitamine antioxidante asupra rezultatelor cardiovasculare: o meta-analiză a studiilor controlate randomizate. Plus unu. 2013;8(2):e56803.  (PubMed)

61. Bertoia M, Albanes D, Mayne ST, Mannisto S, Virtamo J, Wright ME. Nu există asociere între fructe, legume, nutrienți antioxidanti și riscul de carcinom renal. Int J Cancer. 2010;126(6):1504-1512.  (PubMed)

62. Heinen MM, Verhage BA, Goldbohm RA, van den Brandt PA. Aportul de legume, fructe, carotenoide și vitaminele C și E și riscul de cancer pancreatic în Studiul de cohortă din Țările de Jos. Int J Cancer. 2012;130(1):147-158.  (PubMed)

63. Roswall N, Olsen A, Christensen J, Dragsted LO, Overvad K, Tjonneland A. Micronutrient intake and risk of urothelial carcinom in a prospective danish cohort. Eur Urol. 2009;56(5):764-770.  (PubMed)

64. Goodman M, Bostick RM, Kucuk O, Jones DP. Studii clinice ale antioxidanților ca agenți de prevenire a cancerului: trecut, prezent și viitor. Free Radic Biol Med. 2011;51(5):1068-1084.  (PubMed)

65. Zhang S, Hunter DJ, Forman MR, et al. Carotenoizi dietetici și vitaminele A, C și E și riscul de cancer de sân. J Natl Cancer Inst. 1999;91(6):547-556.  (PubMed)

66. Michels KB, Holmberg L, Bergkvist L, Ljung H, Bruce A, Wolk A. Vitamine antioxidante dietetice, retinol și incidența cancerului de sân într-o cohortă de femei suedeze. Int J Cancer. 2001;91(4):563-567.  (PubMed)

67. Hutchinson J, Lentjes MA, Greenwood DC, et al. Aportul de vitamina C din înregistrările din jurnal și riscul de cancer de sân în Consorțiul Cohorta Dietetică din Regatul Unit. Eur J Clin Nutr. 2012;66(5):561-568.  (PubMed)

68 Nagel G, Linseisen J, van Gils CH, et al. Beta-carotenul alimentar, aportul de vitamine C și E și riscul de cancer de sân în Investigația europeană prospectivă asupra cancerului și nutriției (EPIC). Tratament pentru cancerul de sân. 2010;119(3):753-765.  (PubMed)

69. Roswall N, Olsen A, Christensen J, Dragsted LO, Overvad K, Tjonneland A. Aportul de micronutrienți și caracteristicile cancerului de sân în rândul femeilor în postmenopauză. Eur J Cancer Prev. 2010;19(5):360-365.  (PubMed)

70. Liu C, Russell RM. Nutriția și riscul de cancer gastric: o actualizare. Nutr Rev. 2008;66(5):237-249.  (PubMed)

71. Mirvish SS, Wallcave L, Eagen M, Shubik P. Reacția ascorbat-nitrit: posibile mijloace de blocare a formării de compuși N-nitrogeni cancerigeni. Ştiinţă. 1972;177(4043):65-68.  (PubMed)

72. Tsugane S, Sasazuki S. Dieta și riscul de cancer gastric: revizuirea dovezilor epidemiologice. Cancer gastric. 2007;10(2):75-83.  (PubMed)

73 Jenab M, Riboli E, Ferrari P, et al. Nivelurile plasmatice și ale vitaminei C din dietă și riscul de cancer gastric în Investigația Prospectivă Europeană în Cancer și Nutriție (EPIC-EURGAST). Carcinogeneza. 2006;27(11):2250-2257.  (PubMed)

74. Banerjee S, Hawksby C, Miller S, Dahill S, Beattie AD, McColl KE. Efectul Helicobacter pylori și eradicarea acestuia asupra sucului gastric acid ascorbic. Intestin. 1994;35(3):317-322.  (PubMed)

75. Zhang ZW, Patchett SE, Perrett D, Katelaris PH, Domizio P, Farthing MJ. Relația dintre concentrațiile gastrice de vitamina C, histologia mucoasei și seropozitivitatea CagA în stomacul uman. Intestin. 1998;43(3):322-326.  (PubMed)

76. Chuang CH, Sheu BS, Kao AW, et al. Efectul adjuvant al vitaminei C asupra terapiei triple cu omeprazol-amoxicilină-claritromicină pentru eradicarea Helicobacter pylori. Hepatogastroenterologie. 2007;54(73):320-324.  (PubMed)

77. Krajewska B, Brindell M. Activitatea ureazei și acid L-ascorbic. J Enzyme Inhib Med Chem. 2011;26(3):309-318.  (PubMed)

78. Pal J, Sanal MG, Gopal GJ. Vitamina C ca agent anti-Helicobacter pylori: Mai mult profilactic decât curativ – Revizuire critică. Indian J Pharmacol. 2011;43(6):624-627.  (PubMed)

79 Park Y, Spiegelman D, Hunter DJ, et al. Aportul de vitamine A, C și E și utilizarea mai multor suplimente de vitamine și riscul de cancer de colon: o analiză comună a studiilor prospective de cohortă. Cancerul cauzează controlul. 2010;21(11):1745-1757.  (PubMed)

80. Thompson CA, Cerhan JR. Consumul de fructe și legume și supraviețuirea din limfomul non-Hodgkin: un măr pe zi ține medicul departe? Limfom leuc. 2010;51(6):963-964.  (PubMed)

81. Kabat GC, Kim MY, Wactawski-Wende J, Shikany JM, Vitolins MZ, Rohan TE. Aportul de nutrienți antioxidanti și riscul de limfom non-Hodgkin în Inițiativa pentru sănătatea femeilor. Nutr Cancer. 2012;64(2):245-254.  (PubMed)

82. Wang L, Sesso HD, Glynn RJ, et al. Suplimentarea cu vitamine E și C și riscul de cancer la bărbați: urmărire post-proces în studiul randomizat Physicians’ Health Study II. Am J Clin Nutr. 2014;100(3):915-923.  (PubMed)

83. Song Y, Xu Q, Park Y, Hollenbeck A, Schatzkin A, Chen H. Multivitamine, suplimente individuale de vitamine și minerale și risc de diabet în rândul adulților în vârstă din SUA. Îngrijirea diabetului. 2011;34(1):108-114.  (PubMed)

84. Harding AH, Wareham NJ, Bingham SA, et al. Nivelul plasmatic de vitamina C, consumul de fructe și legume și riscul de nou-apariție a diabetului zaharat de tip 2: investigația europeană prospectivă a cancerului – studiu prospectiv Norfolk. Arch Intern Med. 2008;168(14):1493-1499.  (PubMed)

85. Donin AS, Dent JE, Nightingale CM, et al. Aportul de fructe, legume și vitamina C și vitamina C plasmatică: asocieri transversale cu rezistența la insulină și glicemia la copiii de 9-10 ani. Diabet Med. 2016;33(3):307-315.  (PubMed)

86. Kositsawat J, Freeman VL. Relația dintre vitamina C și A1c în Sondajul Național de Sănătate și Nutriție (NHANES) 2003-2006. J Am Coll Nutr. 2011;30(6):477-483.  (PubMed)

87. Ashor AW, Werner AD, Lara J, Willis ND, Mathers JC, Siervo M. Efectele suplimentării cu vitamina C asupra controlului glicemic: o revizuire sistematică și meta-analiză a studiilor controlate randomizate. Eur J Clin Nutr. 2017;71(12):1371-1380.  (PubMed)

88. Rumbold A, Ota E, Nagata C, Shahrook S, Crowther CA. Suplimentarea cu vitamina C în sarcină. Cochrane Database Syst Rev. 2015(9):Cd004072.  (PubMed)

89. Balogun OO, da Silva Lopes K, Ota E, et al. Suplimente de vitamine pentru prevenirea avortului spontan. Cochrane Database Syst Rev. 2016(5):Cd004073.  (PubMed)

90. Hammoud AO, Bujold E, Sorokin Y, Schild C, Krapp M, Baumann P. Fumatul în timpul sarcinii revizuit: constatări dintr-un studiu amplu bazat pe populație. Am J Obstet Gynecol. 2005;192(6):1856-1862; discuţie 1862-1853.  (PubMed)

91. Kitsantas P, Christopher KE. Fumatul și afecțiunile respiratorii în timpul sarcinii: asocieri cu rezultate adverse ale sarcinii. South Med J. 2013;106(5):310-315.  (PubMed)

92. Milner AD, Rao H, Greenough A. Efectele fumatului prenatal asupra funcției pulmonare și a simptomelor respiratorii la sugari și copii. Early Hum Dev. 2007;83(11):707-711.  (PubMed)

93. Conde-Agudelo A, Althabe F, Belizan JM, Kafury-Goeta AC. Fumatul de țigară în timpul sarcinii și riscul de preeclampsie: o revizuire sistematică. Am J Obstet Gynecol. 1999;181(4):1026-1035.  (PubMed)

94. Abramovici A, Gandley RE, Clifton RG, et al. Suplimentarea prenatală de vitamina C și E la fumători este asociată cu o reducere a desprinderii placentare și a nașterii premature: o analiză secundară. Bjog. 2015;122(13):1740-1747.  (PubMed)

95. McEvoy CT, Schilling D, Clay N, et al. Suplimentarea cu vitamina C pentru femeile gravide fumătoare și funcția pulmonară la nou-născuții lor: un studiu clinic randomizat. JAMA. 2014;311(20):2074-2082. (PubMed)

96. McEvoy CT, Milner KF, Scherman AJ, et al. Vitamina C pentru a reduce efectele fumatului în timpul sarcinii asupra funcției pulmonare a sugarului (VCSIP): justificarea, proiectarea și metodele unui studiu randomizat, controlat al suplimentării cu vitamina C în sarcină pentru prevenirea primară a efectelor expunerii la sugar la fumul de tutun in utero funcția pulmonară și sănătatea respiratorie. Contemp Clin Trials. 2017;58:66-77.  (PubMed)

97. Asociația Alzheimer. 2018 Fapte și cifre despre boala Alzheimer. Disponibil la: https://www.alz.org/alzheimers-dementia/facts-figures . Accesat 22.06.18.  

98. Dixit S, Bernardo A, Walker JM, et al. Deficiența de vitamina C în creier afectează cunoașterea, crește acumularea și depunerea de amiloid și stresul oxidativ la APP/PSEN1 și la șoarecii în vârstă în mod normal. ACS Chem Neurosci. 2015;6(4):570-581.  (PubMed)

99. Kook SY, Lee KM, Kim Y, et al. Suplimentarea cu doze mari de vitamina C reduce sarcina plăcii de amiloid și ameliorează modificările patologice din creierul șoarecilor 5XFAD. Moartea celulară Dis. 2014;5:e1083.  (PubMed)

100. Bowman GL. Acidul ascorbic, funcția cognitivă și boala Alzheimer: o revizuire actuală și direcție viitoare. Biofactori. 2012;38(2):114-122.  (PubMed)

101. Harrison J, Rentz DM, McLaughlin T, et al. Cogniția în MCI și boala Alzheimer: date de referință dintr-un studiu longitudinal al NTB. Clin Neuropsychol. 2014;28(2):252-268.  (PubMed)

102. Hansen SN, Tveden-Nyborg P, Lykkesfeldt J. Deficitul de vitamina C afectează dezvoltarea și funcția cognitivă? Nutrienți. 2014;6(9):3818-3846.  (PubMed)

103. Bowman GL, Dodge H, Frei B, et al. Acidul ascorbic și ratele de declin cognitiv în boala Alzheimer. J Alzheimer Dis. 2009;16(1):93-98.  (PubMed)

104. Arlt S, Muller-Thomsen T, Beisiegel U, Kontush A. Efectul unui an de suplimentare cu vitamina C și E asupra parametrilor de oxidare a lichidului cefalorahidian și evoluția clinică în boala Alzheimer. Neurochem Res. 2012;37(12):2706-2714.  (PubMed)

105. Galasko DR, Peskind E, Clark CM, et al. Antioxidanți pentru boala Alzheimer: un studiu clinic randomizat cu măsuri de biomarkeri ai lichidului cefalorahidian. Arch Neurol. 2012;69(7):836-841.  (PubMed)

106. Naeini AM, Elmadfa I, Djazayery A, et al. Efectul vitaminelor antioxidante E și C asupra performanței cognitive a vârstnicilor cu afectare cognitivă ușoară în Isfahan, Iran: un studiu dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo. Eur J Nutr. 2014;53(5):1255-1262.  (PubMed)

107. Reiss GR, Werness PG, Zollman PE, Brubaker RF. Nivelurile de acid ascorbic în umoarea apoasă a mamiferelor nocturne și diurne. Arch Oftalmol. 1986;104(5):753-755.  (PubMed)

108. Tessier F, Moreaux V, Birlouez-Aragon I, Junes P, Mondon H. Scăderea concentrației de vitamina C în lentilele umane în timpul progresiei cataractei. Int J Vitam Nutr Res. 1998;68(5):309-315.  (PubMed)

109. Wei L, Liang G, Cai C, Lv J. Asocierea vitaminei C cu riscul cataractei legate de vârstă: o meta-analiză. Acta Oftalmol. 2016;94(3):e170-176.  (PubMed)

110. Zheng Selin J, Rautiainen S, Lindblad BE, Morgenstern R, Wolk A. Suplimente cu doze mari de vitamine C și E, multivitamine în doză mică și riscul cataractei legate de vârstă: un studiu de cohortă prospectiv pe populație bărbați. Am J Epidemiol. 2013;177(6):548-555.  (PubMed)

111. Rautiainen S, Lindblad BE, Morgenstern R, Wolk A. Suplimente de vitamina C și riscul de cataracte legate de vârstă: un studiu de cohortă prospectiv pe populație la femei. Am J Clin Nutr. 2010;91(2):487-493.  (PubMed)

112. Mathew MC, Ervin AM, Tao J, Davis RM. Suplimente de vitamine antioxidante pentru prevenirea și încetinirea progresiei cataractei legate de vârstă. Cochrane Database Syst Rev. 2012(6):Cd004567.  (PubMed)

113. Pastor-Valero M. Consumul de fructe și legume și vitaminele C și E sunt asociate cu o prevalență redusă a cataractei la o populație mediteraneană spaniolă. BMC Oftalmol. 2013;13:52.  (PubMed)

114. Zhu Y, Pandya BJ, Choi HK. Prevalența gutei și a hiperuricemiei în populația generală din SUA: Sondajul Național de Sănătate și Nutriție 2007-2008. Artrita Rheum. 2011;63(10):3136-3141.  (PubMed)

115. Saag KG, Choi H. Epidemiologie, factori de risc și modificări ale stilului de viață pentru gută. Artrita Res Ther. 2006;8 Suppl 1:S2.  (PubMed)

116. Choi HK, Curhan G. Guta: epidemiologie și alegeri ale stilului de viață. Curr Opin Rheumatol. 2005;17(3):341-345.  (PubMed)

117. Gao X, Curhan G, Forman JP, Ascherio A, Choi HK. Aportul de vitamina C și concentrația serică de acid uric la bărbați. J Reumatol. 2008;35(9):1853-1858.  (PubMed)

118. Zheng Z, Harman JL, Coresh J, și colab. Raportul alimentar de fructoză: aportul de vitamina C este asociat cu hiperuricemie la adulții afro-americani. J Nutr. 2018;148(3):419-426.  (PubMed)

119. Choi HK, Gao X, Curhan G. Aportul de vitamina C și riscul de gută la bărbați: un studiu prospectiv. Arch Intern Med. 2009;169(5):502-507.  (PubMed)

120. Juraschek SP, Miller ER, 3rd , Gelber AC. Efectul suplimentării orale cu vitamina C asupra acidului uric seric: o meta-analiză a studiilor controlate randomizate. Îngrijirea artritei Res (Hoboken). 2011;63(9):1295-1306.  (PubMed)

121. Stamp LK, Zhu X, Dalbeth N, Jordan S, Edwards NL, Taylor W. Serum urate as a soluble biomarker in cronica guta-dovada ca urat seric indeplineste criteriile de validare OMERACT pentru biomarkeri solubili. Semin Artrita Rheum. 2011;40(6):483-500.  (PubMed)

122. Stamp LK, O’Donnell JL, Frampton C, Drake JM, Zhang M, Chapman PT. Efectul clinic nesemnificativ al vitaminei C suplimentare asupra uratului seric la pacienții cu gută: un studiu pilot controlat randomizat. Artrita Rheum. 2013;65(6):1636-1642.  (PubMed)

123. Andres M, Sivera F, Falzon L, Buchbinder R, Carmona L. Suplimente alimentare pentru guta cronică. Cochrane Database Syst Rev. 2014(10):Cd010156.  (PubMed)

124. Pocobelli G, Peters U, Kristal AR, White E. Utilizarea suplimentelor de multivitamine, vitamina C și vitamina E în relație cu mortalitatea. Am J Epidemiol. 2009;170(4):472-483.  (PubMed)

125. Roswall N, Olsen A, Christensen J, et al. Aportul de micronutrienți în raport cu mortalitatea de orice cauză într-o cohortă daneză prospectivă. Alimente Nutre Res. 2012;56.  (PubMed)

126. Harris HR, Orsini N, Wolk A. Vitamina C și supraviețuirea în rândul femeilor cu cancer de sân: o meta-analiză. Eur J Cancer. 2014;50(7):1223-1231.  (PubMed)

127. Bjelakovic G, Nikolova D, Gluud LL, Simonetti RG, Gluud C. Suplimente antioxidante pentru prevenirea mortalității la participanții sănătoși și la pacienții cu diferite boli. Cochrane Database Syst Rev. 2012(3):Cd007176.  (PubMed)

128. Khaw KT, Bingham S, Welch A, et al. Relația dintre acidul ascorbic din plasmă și mortalitatea la bărbați și femei în studiul prospectiv EPIC-Norfolk: un studiu prospectiv asupra populației. Investigație Prospectivă Europeană în Cancer și Nutriție. Lancet. 2001;357(9257):657-663.  (PubMed)

129. Goyal A, Terry MB, Siegel AB. Nutrienți antioxidanți serici, vitamina A și mortalitate la adulții din SUA. Biomarkeri de epidemiol de cancer Prev. 2013;22(12):2202-2211.  (PubMed)

130. Basili S, Tanzilli G, Mangieri E, et al. Perfuzia intravenoasă de acid ascorbic îmbunătățește gradul de perfuzie miocardică în timpul intervenției coronariene percutanate elective: relație cu markerii de stres oxidativ. JACC Cardiovasc Interv. 2010;3(2):221-229.  (PubMed)

131. Wang ZJ, Hu WK, Liu YY, et al. Efectul perfuziei intravenoase de vitamina C asupra leziunii miocardice periprocedurale la pacienții supuși intervenției coronariene percutanate elective. Can J Cardiol. 2014;30(1):96-101.  (PubMed)

132. Rodrigo R, Hasson D, Prieto JC, et al. Eficacitatea vitaminelor antioxidante C și E în reducerea dimensiunii infarctului miocardic la pacienții supuși angioplastiei coronariene percutanate (trial PREVEC): protocol de studiu pentru un studiu pilot, randomizat, dublu-orb, controlat. Încercări. 2014;15:192.  (PubMed)

133. Milei J, Forcada P, Fraga CG, et al. Relația dintre stresul oxidativ, peroxidarea lipidelor și deteriorarea ultrastructurală la pacienții cu boală coronariană supuși stopului/reperfuziei cardioplegice. Cardiovasc Res. 2007;73(4):710-719.  (PubMed)

134. Lassnigg A, Punz A, Barker R, et al. Influența suplimentelor intravenoase de vitamina E în chirurgia cardiacă asupra stresului oxidativ: un studiu dublu-orb, randomizat, controlat. Fr. J Anaesth. 2003;90(2):148-154.  (PubMed)

135. Spoelstra-de Man AME, Elbers PWG, Oudemans-van Straaten HM. Înțelegerea precoce a vitaminei C intravenoase cu doze mari în leziunile de ischemie/reperfuzie. Crit Care. 2018;22(1):70.  (PubMed)

136. Dingchao H, Zhiduan Q, Liye H, Xiaodong F. Efectele protectoare ale acidului ascorbic cu doze mari asupra miocardului împotriva leziunilor de reperfuzie în timpul și după bypass-ul cardiopulmonar. Chirurgie Cardiovasc Torac. 1994;42(5):276-278.  (PubMed)

137. Sisto T, Paajanen H, Metsa-Ketela T, Harmoinen A, Nordback I, Tarkka M. Pretratamentul cu antioxidanți și alopurinol diminuează evenimentele de debut cardiac în bypass-ul arterei coronare. Ann Thorac Surg. 1995;59(6):1519-1523.  (PubMed)

138. Ramos C, Brito R, Gonzalez-Montero J, et al. Efectele unui nou protocol bazat pe ascorbat asupra dimensiunii infarctului și funcției ventriculului la pacienții cu infarct miocardic acut supuși angioplastiei coronariene percutanate. Arch Med Sci. 2017;13(3):558-567.  (PubMed)

139. Valls N, Gormaz JG, Aguayo R, et al. Ameliorarea insuficienței persistente a funcției ventriculare stângi prin creșterea nivelului plasmatic de ascorbat după infarct miocardic. Redox Rep. 2016;21(2):75-83.  (PubMed)

140. Hemila H, Suonsyrja T. Vitamina C pentru prevenirea fibrilației atriale la pacienții cu risc ridicat: o revizuire sistematică și meta-analiză. BMC Cardiovasc Disorder. 2017;17(1):49.  (PubMed)

141. Hu X, Yuan L, Wang H, și colab. Eficacitatea și siguranța vitaminei C pentru fibrilația atrială după intervenția chirurgicală cardiacă: o meta-analiză cu analiză secvențială a studiilor randomizate controlate. Int J Surg. 2017;37:58-64.  (PubMed)

142. Polymeropoulos E, Bagos P, Papadimitriou M, Rizos I, Patsouris E, Tauoumpoulis I. Vitamina C pentru prevenirea fibrilației atriale postoperatorii după intervenția chirurgicală cardiacă: o meta-analiză. Adv Pharm Bull. 2016;6(2):243-250.  (PubMed)

143. Lagowska-Lenard M, Stelmasiak Z, Bartosik-Psujek H. Influența vitaminei C asupra markerilor stresului oxidativ în perioada cea mai timpurie a accidentului vascular cerebral ischemic. Pharmacol Rep. 2010;62(4):751-756.  (PubMed)

144. Johansen JS, Harris AK, Rychly DJ, Ergul A. Stresul oxidativ și utilizarea antioxidanților în diabet: legarea științei de bază la practica clinică. Cardiovasc Diabetol. 2005;4:5.  (PubMed)

145. Balbi ME, Tonin FS, Mendes AM, et al. Efectele antioxidante ale vitaminelor în diabetul de tip 2: o meta-analiză a studiilor controlate randomizate. Diabetol Metab Syndr. 2018;10:18.  (PubMed)

146. Khodaeian M, Tabatabaei-Malazy O, Qorbani M, Farzadfar F, Amini P, Larijani B. Efectul vitaminelor C și E asupra rezistenței la insulină în diabet: un studiu de meta-analiză. Eur J Clin Invest. 2015;45(11):1161-1174.  (PubMed)

147. Gillani SW, Sulaiman SAS, Abdul MIM, Baig MR. Efectul combinat al metforminei cu acid ascorbic versus acid acetilsalicilic asupra complicațiilor cardiovasculare legate de diabet; un studiu de control randomizat multicentric unic orb de 12 luni. Cardiovasc Diabetol. 2017;16(1):103.  (PubMed)

148. Levy AP, Friedenberg P, Lotan R, et al. Efectul terapiei cu vitamine asupra progresiei aterosclerozei arterelor coronare variază în funcție de tipul de haptoglobină la femeile aflate în postmenopauză. Îngrijirea diabetului. 2004;27(4):925-930.  (PubMed)

149. Asleh R, Levy AP. Efecte divergente ale alfa-tocoferolului și vitaminei C asupra generării de HDL disfuncționale asociate cu diabetul și genotipul Hp 2-2. Semnal antioxid Redox. 2010;12(2):209-217.  (PubMed)

150. Levy MM, Fink MP, Marshall JC și colab. 2001 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definitions Conference. Crit Care Med. 2003;31(4):1250-1256.  (PubMed)

151. Mann EA, Baun MM, Meininger JC, Wade CE. Comparația mortalității asociate cu sepsis la pacientul cu arsuri, traumatisme și terapie intensivă generală: o revizuire sistematică a literaturii. Şoc. 2012;37(1):4-16.  (PubMed)

152. Carr AC, Rosengrave PC, Bayer S, Chambers S, Mehrtens J, Shaw GM. Hipovitaminoza C și deficitul de vitamina C la pacienții critici, în ciuda aportului enteral și parenteral recomandat. Crit Care. 2017;21(1):300.  (PubMed)

153. Pravda J. Teoria metabolică a șocului septic. World J Crit Care Med. 2014;3(2):45-54.  (PubMed)

154. Fowler AA, 3rd , Syed AA, Knowlson S, et al. Studiu de fază I privind siguranța acidului ascorbic intravenos la pacienții cu sepsis sever. J Transl Med. 2014;12:32.  (PubMed)

155. Zabet MH, Mohammadi M, Ramezani M, Khalili H. Efectul acidului ascorbic în doză mare asupra necesității vasopresorului în șoc septic. J Res Pharm Pract. 2016;5(2):94-100.  (PubMed)

156. Marik PE, Khangoora V, Rivera R, Hooper MH, Catravas J. Hidrocortizon, vitamina C și tiamină pentru tratamentul sepsisului sever și șocului septic: un studiu retrospectiv înainte-după. Cufăr. 2017;151(6):1229-1238.  (PubMed)

157. Spoelstra-de Man AME, Elbers PWG, Oudemans-Van Straaten HM. Vitamina C: ar trebui să suplimentăm? Curr Opin Crit Care. 2018;24(4):248-255.  (PubMed)

158. Cameron E, Pauling L. Ascorbat suplimentar în tratamentul de susținere al cancerului: Prelungirea timpilor de supraviețuire în cancerul uman terminal. Proc Natl Acad Sci US A. 1976;73(10):3685-3689.  (PubMed)

159. Ohno S, Ohno Y, Suzuki N, Soma G, Inoue M. Terapie cu doze mari de vitamina C (acid ascorbic) în tratamentul pacienților cu cancer avansat. Anticancer Res. 2009;29(3):809-815.  (PubMed)

160. Chen Q, Espey MG, Krishna MC, et al. Concentrațiile farmacologice de acid ascorbic ucid în mod selectiv celulele canceroase: acțiune ca pro-medicament pentru a furniza peroxid de hidrogen în țesuturi. Proc Natl Acad Sci US A. 2005;102(38):13604-13609.  (PubMed)

161. Chen Q, Espey MG, Sun AY, et al. Ascorbatul în concentrații farmacologice generează selectiv radicalul ascorbat și peroxid de hidrogen în lichidul extracelular in vivo. Proc Natl Acad Sci US A. 2007;104(21):8749-8754.  (PubMed)

162. Chen Q, Espey MG, Sun AY, et al. Dozele farmacologice de ascorbat acționează ca un prooxidant și scad creșterea xenogrefelor tumorale agresive la șoareci. Proc Natl Acad Sci US A. 2008;105(32):11105-11109.  (PubMed)

163. Gao P, Zhang H, Dinavahi R, et al. Efectul antitumorigenic dependent de HIF al antioxidanților in vivo. Celula canceroasă. 2007;12(3):230-238.  (PubMed)

164. Kuiper C, Molenaar IG, Dachs GU, Currie MJ, Sykes PH, Vissers MC. Nivelurile scăzute de ascorbat sunt asociate cu o activitate crescută a factorului 1 inductibil de hipoxie și un fenotip tumoral agresiv în cancerul endometrial. Cancer Res. 2010;70(14):5749-5758.  (PubMed)

165. Vissers MCM, Das AB. Mecanisme potențiale de acțiune pentru vitamina C în cancer: revizuirea dovezilor. Front Physiol. 2018;9:809.  (PubMed)

166. Carr AC, Cook J. Vitamina C intravenoasă pentru terapia cancerului – identificarea lacunelor actuale în cunoștințele noastre. Front Physiol. 2018;9:1182.  (PubMed)

167. Hoffer LJ, Levine M, Assouline S, et al. Studiu clinic de fază I cu acid ascorbic iv în malignitatea avansată. Ann Oncol. 2008;19(11):1969-1974.  (PubMed)

168. Monti DA, Mitchell E, Bazzan AJ, et al. Evaluarea de fază I a acidului ascorbic intravenos în combinație cu gemcitabină și erlotinib la pacienții cu cancer pancreatic metastatic. Plus unu. 2012;7(1):e29794.  (PubMed)

169 Riordan HD, Casciari JJ, Gonzalez MJ, et al. Un studiu clinic pilot al ascorbatului intravenos continuu la pacienții cu cancer terminal. PR Health Sci J. 2005;24(4):269-276.  (PubMed)

170. Stephenson CM, Levin RD, Spector T, Lis CG. Studiu clinic de fază I pentru a evalua siguranța, tolerabilitatea și farmacocinetica acidului ascorbic intravenos în doze mari la pacienții cu cancer avansat. Cancer Chemother Pharmacol. 2013;72(1):139-146.  (PubMed)

171. Carr AC, Vissers MC, Cook JS. Efectul vitaminei C intravenoase asupra oboselii și calității vieții legate de cancer și chimioterapie. Front Oncol. 2014;4:283.  (PubMed)

172. Klingelhoeffer C, Kammerer U, Koospal M, et al. Rezistența naturală la stresul oxidativ indus de acid ascorbic este mediată în principal de activitatea catalazei în celulele canceroase umane, iar reducerea la tăcere a catalazei sensibilizează la stresul oxidativ. Complement BMC Altern Med. 2012;12:61.  (PubMed)

173. Hong SW, Lee SH, Moon JH, et al. SVCT-2 în cancerul de sân acționează ca un indicator pentru tratamentul cu L-ascorbat. Oncogene. 2013;32(12):1508-1517.  (PubMed)

174. Fritz H, Flower G, Weeks L, et al. Vitamina C intravenoasă și cancerul: o revizuire sistematică. Integr Cancer Ther. 2014;13(4):280-300.  (PubMed)

175. Jacobs C, Hutton B, Ng T, Shorr R, Clemons M. Există un rol pentru ascorbatul oral sau intravenos (vitamina C) în tratarea pacienților cu cancer? O revizuire sistematică. Oncolog. 2015;20(2):210-223.  (PubMed)

176. Cabanillas F. Vitamina C și cancerul: ce putem concluziona – 1.609 de pacienți și 33 de ani mai târziu? PR Health Sci J. 2010;29(3):215-217.  (PubMed)

177. Pauling LC. Vitamina C și răceala comună. San Francisco: WH Freeman; 1970.  

178. Hemila H, Chalker E. Vitamina C pentru prevenirea și tratarea răcelii. Cochrane Database Syst Rev. 2013(1):Cd000980.  (PubMed)

179. Hemila H. Vitamina C și astmul indus de răceală: o revizuire sistematică și o analiză statistică. Alergie Astm Clin Immunol. 2013;9(1):46.  (PubMed)

180. Milan SJ, Hart A, Wilkinson M. Vitamina C pentru astm și bronhoconstricție indusă de efort. Cochrane Database Syst Rev. 2013(10):Cd010391.  (PubMed)

181. Cheng Y, Willett WC, Schwartz J, Sparrow D, Weiss S, Hu H. Relația dintre nutriție cu plumbul din oase și nivelurile de plumb din sânge la bărbații de vârstă mijlocie până la vârstnici. Studiul privind îmbătrânirea normativă. Am J Epidemiol. 1998;147(12):1162-1174.  (PubMed)

182. Simon JA, Hudes ES. Relația acidului ascorbic cu nivelul de plumb din sânge. JAMA. 1999;281(24):2289-2293.  (PubMed)

183. Lee DH, Lim JS, Song K, Boo Y, Jacobs DR, Jr. Asociații gradate ale concentrațiilor de plumb din sânge și cadmiu urinar cu markeri legați de stresul oxidativ în populația SUA: rezultate de la al treilea Sondaj național de examinare a sănătății și nutriției . Perspectivă pentru sănătatea mediului. 2006;114(3):350-354.  (PubMed)

184. Dawson EB, Evans DR, Harris WA, Teter MC, McGanity WJ. Efectul suplimentării cu acid ascorbic asupra nivelului de plumb din sânge la fumători. J Am Coll Nutr. 1999;18(2):166-170.  (PubMed)

185. Abam E, Okediran BS, Odukoya OO, Adamson I, Ademuyiwa O. Inversarea perturbărilor ionoregulatorii în expunerea la plumb profesională de către vitamina C. Environ Toxicol Pharmacol. 2008;26(3):297-304.  (PubMed)

186. Carr AC, Vissers MC. Vitamina C sintetică sau derivată din alimente – sunt la fel de biodisponibile? Nutrienți. 2013;5(11):4284-4304.  (PubMed)

187. Johnston CS, Luo B. Comparație între absorbția și excreția a trei surse de vitamina C disponibile comercial. J Am Diet Assoc. 1994;94(7):779-781.  (PubMed)

188. Austria R, Semenzato A, Bettero A. Stabilitatea derivaților de vitamina C în soluții și formulări topice. J Pharm Biomed Anal. 1997;15(6):795-801.  (PubMed)

189. DeRitter E, Cohen N, Rubin SH. Disponibilitatea fiziologică a acidului dehidro-L-ascorbic și acidului palmitoil-L-ascorbic. Ştiinţă. 1951;113:628-631.  (PubMed)

190. Davis JL, Paris HL, Beals JW, et al. Acid ascorbic încapsulat în lipozomi: influență asupra biodisponibilității vitaminei C și asupra capacității de a proteja împotriva leziunilor ischemie-reperfuzie. Nutr Metab Insights. 2016;9:25-30.  (PubMed)

191. Massey LK, Liebman M, Kynast-Gales SA. Ascorbatul crește riscul de oxalurie și pietre la rinichi la om. J Nutr. 2005;135(7):1673-1677.  (PubMed)

192. Traxer O, Huet B, Poindexter J, Pak CY, Pearle MS. Efectul consumului de acid ascorbic asupra factorilor de risc ale calculilor urinari. J Urol. 2003;170(2 Pt 1):397-401.  (PubMed)

193. Auer BL, Auer D, Rodgers AL. Efectul ingestiei de acid ascorbic asupra factorilor de risc biochimici și fizico-chimici asociați cu formarea pietrelor la rinichi de oxalat de calciu. Clin Chem Lab Med. 1998;36(3):143-147.  (PubMed)

194. Liebman M, Chai WW, Harvey E, Boenisch L. Efectul ascorbatului suplimentar și al sucului de portocale asupra oxalatului urinar. Nutr Res. 1997;17(3):415-425.  

195. Wandzilak TR, D’Andre SD, Davis PA, Williams HE. Efectul unei doze mari de vitamina C asupra nivelului urinar de oxalat. J Urol. 1994;151(4):834-837.  (PubMed)

196. Curhan GC, Willett WC, Rimm EB, Stampfer MJ. Un studiu prospectiv al aportului de vitamine C și B6 și al riscului de pietre la rinichi la bărbați. J Urol. 1996;155(6):1847-1851.  (PubMed)

197. Curhan GC, Willett WC, Speizer FE, Stampfer MJ. Aportul de vitamine B6 și C și riscul de pietre la rinichi la femei. J Am Soc Nephrol. 1999;10(4):840-845.  (PubMed)

198. Taylor EN, Stampfer MJ, Curhan GC. Factori dietetici și riscul apariției pietrelor la rinichi incidente la bărbați: noi perspective după 14 ani de urmărire. J Am Soc Nephrol. 2004;15(12):3225-3232.  (PubMed)

199. Thomas LD, Elinder CG, Tiselius HG, Wolk A, Akesson A. Suplimente de acid ascorbic și incidența pietrelor la rinichi în rândul bărbaților: un studiu prospectiv. JAMA Intern Med. 2013;173(5):386-388.  (PubMed)

200. Medicamente naturiste. Vitamina C/Fisa profesională/Interacțiuni cu medicamente. Disponibil la: https://naturalmedicines.therapeuticresearch.com . Accesat 02.07.18.  

201. Hendler SS, Rorvik DM. PDR pentru suplimente nutritive. a 2 -a ed. Montvale: Thomson Reuters; 2008.  

202 Brown BG, Zhao XQ, Chait A, et al. Simvastatina și niacina, vitamine antioxidante sau combinația pentru prevenirea bolilor coronariene. N Engl J Med. 2001;345(22):1583-1592.  (PubMed)

203. Collins R, Peto R, Armitage J. Studiul MRC/BHF Heart Protection: rezultate preliminare. Int J Clin Pract. 2002;56(1):53-56.  (PubMed)

204. Lee SH, Oe T, Blair IA. Descompunerea hidroperoxizilor lipidici indusă de vitamina C în genotoxine endogene. Ştiinţă. 2001;292(5524):2083-2086.  (PubMed)

205. Podmore ID, Griffiths HR, Herbert KE, Mistry N, Mistry P, Lunec J. Vitamina C prezintă proprietăți pro-oxidante. Natură. 1998;392(6676):559.  (PubMed)

206. Carr A, Frei B. Vitamina C acționează ca pro-oxidant în condiții fiziologice? Faseb J. 1999;13(9):1007-1024.  (PubMed)

207. Brubacher D, Moser U, Jordan P. Concentrațiile de vitamina C în plasmă în funcție de aport: o meta-analiză. Int J Vitam Nutr Res. 2000;70(5):226-237.  (PubMed)

208. Michels AJ, Joisher N, Hagen TM. Scăderea legată de vârstă a transportului acidului ascorbic dependent de sodiu în hepatocite izolate de șobolan. Arch Biochem Biophys. 2003;410(1):112-120.  (PubMed)

Donează la MIC

Obțineți actualizări de la Institut

micronutrienți-sănătatea-oaselor-curs-ad.jpg

anunț pentru cursul Micronutrienți și sănătatea oaselor
miniatura cardului de vitamina C

[Descărcați PDF]

7,8kAcțiuni

butonul de partajare pe facebook
butonul de partajare pe Twitter
butonul de partajare pe pinterest
butonul de partajare a e-mailului
partajați acest buton de partajare
LPI pe Facebook
LPI pe YouTube
LPI pe Twitter
Blogul LPI
LPI pe Pintrest

Disclaimer

Centrul de informare privind micronutrienții al Institutului Linus Pauling oferă publicului larg informații științifice despre aspectele de sănătate ale factorilor și suplimentelor alimentare, alimente și băuturi. Informațiile sunt puse la dispoziție cu înțelesul că autorul și editorul nu oferă servicii de consiliere medicală, psihologică sau nutrițională pe acest site. Informațiile nu trebuie utilizate în locul unei consultări cu un profesionist competent în domeniul sănătății sau al nutriției.

Informațiile despre factorii alimentari și suplimentele, alimentele și băuturile conținute pe acest site web nu acoperă toate utilizările, acțiunile, precauțiile, efectele secundare și interacțiunile posibile. Nu este conceput ca un sfat nutrițional sau medical pentru probleme individuale. Răspunderea pentru acțiuni sau omisiuni individuale bazate pe conținutul acestui site este declinată în mod expres.


Nu puteți copia, modifica, distribui, afișa, transmite, executa, publica sau vinde orice material protejat prin drepturi de autor de pe acest site web. Puteți face hyperlink către acest site, dar trebuie să includeți următoarea declarație:

„Acest link duce la un site web furnizat de Institutul Linus Pauling de la Universitatea de Stat din Oregon. [Numele dumneavoastră] nu este afiliat sau susținut de Institutul Linus Pauling sau de Universitatea de Stat din Oregon.”

Informatii de contact

Institutul Linus Pauling | Universitatea de Stat din Oregon
307 Linus Pauling Science Center
Corvallis, Oregon 97331

telefon: 541-737-5075 | fax: 541-737-5077
email: lpi@oregonstate.edu 

Pentru informații de contact media

Drepturi de autor ©2022 Oregon State University

Exonerare de răspundere

Imunoterapia cu GcMAF revizuită – O privire de ansamblu critică asupra cercetării lui Nobuto Yamamoto

Linkurile autorului deschid panoul de suprapunere Simon PJ Albracht

https://doi.org/10.1016/j.ctarc.2022.100537Obțineți drepturi și conținut

Repere

Imunoterapia cu GcMAF revizuită

•Legarea aproape stoechiometrică a GcMAF la și activarea macrofagelor

•O injecție pe săptămână cu 100 ng GcMAF

•Durata terapiei 20 până la 60 de săptămâni; fara efecte adverse

•Terapia monitorizată cu activitatea serică a α-N-acetilgalactosaminidazei la pH 6,0

Abstract

Această prezentare generală descrie cercetările lui Nobutu Yamamoto (Philadelphia) în ceea ce privește imunoterapia cu GcMAF pentru pacienții cu cancer și pentru pacienții infectați cu viruși patogeni. GcMAF ( componenta specifică grupului M acrophage- Activator F _actor) este o proteină de mamifer cu o potență incredibilă de a activa direct macrofagele. De la sfârșitul anilor 1980, investigațiile lui Yamamoto au fost publicate în numeroase reviste, dar pentru a înțelege detaliile cercetării sale, a fost necesar un studiu minut al multor brevete ale sale. Dar chiar și atunci, din păcate, uneori lipsea o descriere precisă a experimentelor sale. Această prezentare generală încearcă să rezumă toate cercetările lui Yamamoto privind GcMAF, precum și unele lucrări mai recente selectate de la alți anchetatori, care au încercat să verifice și/sau să reproducă rapoartele lui Yamamoto. În opinia mea, cel mai important rezultat al cercetării GcMAF merită o atenție reînnoită pe scară largă: injecțiile GcMAF la om (100 ng pe săptămână, intramuscular sau intravenos) pot ajuta la vindecarea pacienților cu o mare varietate de cancere, precum și a pacienților infectați cu viruși patogeni de înveliș, cum ar fi virusul imunodeficienței umane 1 (HIV-1), gripa, rujeola și rubeola (și poate și SARS-CoV-2 ). Din datele lui Yamamoto se poate calcula că GcMAF este un activator aproape stoichiometric al macrofagelor. Yamamoto a monitorizat progresul imunoterapiei sale prin intermediul nivelului seric al unei enzime numite nagalaza (α-N – o activitate cetil gal actosaminidă ase la pH 6). Am discutat pe larg proprietățile și site-ul catalitic potențial al acestei activități enzimatice într-un apendice intitulat: „Search for the potential active site of the latent α – N -acetilgalactosaminidaze activity in the glycoproteins of some envelope viruses”.

Cuvinte cheie

Nobuto Yamamoto (Philadelphia)

Imunoterapie

GcMAF

Nagalase

Cancer

Virușii plicului

Abrevieri

DDG

dodecilglicerolFată

galactozaα-GalNAc

N -acetil-α-D-galactozaminidă, N -acetil-2-deoxi-2-amino-galactozăGc

Componentă specifică grupuluiGcMAF

Componentă specifică grupului Factor de activare a macrofagelorgp160

monomer al glicoproteinei cu vârf trimer a HIV-1 cu un PM aparent de 160 kDagp120

parte hidrofilă N-terminală a gp160 eliberată la scindare de către furina celulei gazdăgp41

parte hidrofobă C-terminală a gp160 formată după scindarea de către furina celulei gazdăHIV-1

virusul imunodeficienței umane 1Naga

α – N -acetilgalactosaminidazaNaga4

Activitate lizozomală Naga (om/pui) la pH 4,3Nagalase

activitatea Naga la pH 6,0 (aici numită și Naga6)pNP

para-nitrofenol;SA

acid sialicSARS-CoV-2

sindromul respirator acut sever coronavirusTAM

macrofage asociate tumorilor.

Introducere

În 2008/2009 au apărut patru lucrări din grupul lui Nobuto Yamamoto din Philadelphia [1] , [2] , [3] , [4] care descriu imunoterapia de succes a cancerului și HIV-1 cu o proteină de mamifer GcMAF ( G roup-specific c omponent M acrophage- A ctivant F actor). La prima vedere, rezultatele din aceste patru lucrări Yamamoto păreau prea bune pentru a fi adevărate. La un număr limitat de pacienți neanemici (8 cu cancer de colon , 16 cu cancer de sân sau de prostată și 15 infectați cu HIV-1) nivelul seric al nagalazei (α – N – a ).activitatea cetyl gal actosaminid ase la pH 6) a fost utilizată ca marker pentru masa tumorală rămasă în timpul tratamentului cu GcMAF. S-a menționat că după oprirea imunoterapiei cu GcMAF (care era singurul tratament), când nivelul nagalazei a atins niveluri de bază, toți pacienții au rămas fără simptome mulți ani. Pentru pacientele cu cancer de sân, aceasta a fost de cel puțin 4 ani și chiar până la 10 ani [5]. Pentru pacienții cu cancer colorectal sau de prostată sau cu HIV-1/SIDA, aceasta a fost de cel puțin 7 ani. În plus, nivelul lor de nagalase(nagalaza) nu a crescut în acei ani. Menționarea acestor perioade de supraviețuire fără simptome a indicat că multe dintre studiile raportate au fost efectuate în jurul sau înainte de începutul secolului. Aceste serii de lucrări mi-au stârnit interesul și am decis să inspectez bazele experimentale ale cercetării lui Yamamoto descrise în lucrările și brevetele sale.

Yamamoto și colaboratorii au început la sfârșitul anilor 1980 să investigheze mecanismele pe care corpul uman le folosește pentru a combate cancerul. În prezenta prezentare de ansamblu, discut propunerea lui Yamamoto pentru depistarea precoce a cancerului și pentru monitorizarea modificărilor sarcinii tumorale maligne prin nivelurile serice de nagalază. Această activitate este denumită aici și Naga6 pentru a o deosebi de activitatea serică a enzimei lizozomale clasice α – N -acetilgalactosaminidazei (EC 3.2.1.49, Naga; defect la pacienții cu boala Schindler) cu un pH optim la pH 4,3 [6] , [7] , [8], aici numită și Naga4. Discută în continuare rapoartele lui Yamamoto care descriu tratamentul pacienților cu cancer, precum și cu infecții cu niște viruși patogeni de înveliș, prin aplicarea imunoterapiei cu GcMAF. Fiind un biochimist pensionat, interesul meu este pur științific.

Pentru informații mai detaliate despre o serie de subiecte, așa cum este indicat în acest text principal, cititorul este încurajat să vizualizeze informațiile suplimentare (secțiunile S1 până la S11, figurile S1 până la S12, tabelele S1 până la S2, 87 referințe).

Într-un apendice intitulat „Căutarea site-ului potențial activ al activității latente a α – -acetilgalactosaminidazei în glicoproteinele unor virusuri de înveliș” (Secțiunile A1 până la A4, Figurile A1 până la A10, Tabelul A1, 37 Referințe) am inspectat 3D disponibile structurile glicoproteinelor (proteine ​​spike) din virușii patogeni de anvelopă HIV-1, gripă, Ebola și SARS-CoV-2. Niciuna dintre structuri nu a conținut cvartetul de situs activ al resturilor de aminoacizi Trp-Trp-Asp-Glu indicativ pentru o endo-glicohidrolază. Cu toate acestea, ei au arătat triouri caracteristice ale reziduurilor de aminoacizi Trp, Asp și Glu într-o conformație similară cu trio-ul de situs activ Trp-Asp-Asp din α- N lizozomal.-acetilgalactosaminidaza. Trio-ul WDE din glicoproteinele HIV-1 și gripei ar putea explica activitatea (latentă) nagalazei raportată de Yamamoto. Triourile din proteinele cu vârf de la Ebola (WEE) și SARS-CoV-2 (WDE) indică o posibilă activitate (latentă) a nagalazei, dar aceasta rămâne de stabilit.

Celulele canceroase au un set de proprietăți comune

Mutațiile genetice în aproape toate tipurile de celule canceroase afectează un set de 12 căi și procese de semnalizare celulară principale. La rândul său, aceasta duce la aceleași modificări ale fenotipului bioenergetic și imunologic. Deoarece acest lucru este de ajutor pentru o mai bună înțelegere a constatărilor lui Yamamoto, am discutat acest lucru în Secțiunea S1 a Informațiilor suplimentare .

Descoperirea lui Yamamoto: o proteină de mamifer numită GcMAF este cel mai puternic activator al macrofagelor

După cum sa analizat în 1970 [9] , stimularea sistemului imunitar pentru a trata cancerul, adică imunoterapia , a primit atenție încă de la începutul anilor 1900. Ulterior, interesul a scăzut până la descoperirea antigenelor specifice tumorii, la mijlocul anilor 1950.

La sfârșitul anilor 1980, grupul lui Nobuto Yamamoto din Philadelphia a început cercetările asupra componentelor sanguine implicate în activarea macrofagelor. Ideea de bază din spatele acestor studii a fost [10] că Inflamația indusă fie de infecția microbiană, fie de administrarea de componente bacteriene are ca rezultat chemotaxia și activarea macrofagelor. Pe această bază, presupunem că macrofagele din gazdă recunosc un semnal stimulator care iradiază din regiunea inflamatorie.

Inițial, a fost studiat mecanismul activării puternice in vivo și in vitro a macrofagelor de șoareci de către alchil-lizofosfolipide și metaboliții lor alchil-glicerofosfați și alchil-gliceroli [ 10 , 11 ]. Alchil-lizofosfolipidele se numără printre produșii de descompunere ai pereților multor celule canceroase . Macrofagele au fost obținute din celule peritoneale ale șoarecilor tratați și martor sau, pentru experiment in vitro, din celule peritoneale rezidente ale șoarecilor netrați. În ambele cazuri aproape toate celulele (cca. 96%), aderente la lamele de acoperire din sticlă, au fost identificate ca macrofage prin criterii fagocitare și morfologice. Activarea a fost determinată prin teste de ingestie , prin producerea de superoxid și prin activitatea citocidă împotriva celulelor retinoblastomului ..

Folosind dodecilglicerol (DDG, un alchil-glicerol) pentru a iniția activarea macrofagelor de șoareci (in vivo și in vitro), s-a descoperit că diferite componente ale sângelui erau esențiale pentru activarea maximă: (a) limfocitele B , activate de DDG [12] (b) limfocite T netratate [12] și; (c) o proteină serică solubilă [13] identificată ca proteină Gc14 , 15 ]. DDG în sine nu a avut efect de activare asupra macrofagelor.

Proteina Gc

Proteina Gc ( componenta specifică grupului ) din sânge a fost identificată de Hirschfeld în 1959 (așa cum este menționat în [16] ) și și-a primit numele un an mai târziu [17] . Deși există aproximativ 120 de izoforme de Gc în rândul oamenilor, majoritatea oamenilor (92 până la 100% [ 16 , [18] , [19] , [20] ]) poartă una dintre cele trei forme polimorfe principale numite Gc1f, Gc1s și Gc2 (șase combinații alelice posibile). Indicațiile „f” și „s” pentru proteinele Gc1 provin din mobilitatea lor electroforetică relativă diferită. Unul (Gc1f) rulează mai rapid la anod (o proteină mai negativă) decât cealaltă (Gc1s; s pentru lent). Diferența dintre aceste trei forme polimorfe de Gc constă în mutații punctuale în secvența de aminoacizi la pozițiile 416 și 420 (vezi Secțiunea S2, Tabelul S1). Rețineți că toate secvențele conțin T418.

Masa moleculară a Gc este de 51,2 kDa ( intrarea în baza de date UniProtKB pentru Gc2: P02774) și proteina matură constă din 458 de resturi de aminoacizi. În plasmă/ser, este prezent în concentrații de 250 până la 350 mg/L (cca. 6 µM), dar și variații mai mari (75 până la 450 mg/L) au fost găsite la indivizi aparent sănătoși [21] . Una dintre funcțiile Gc este de a transporta sterolii (apolari) de vitamina D [ 22 , 23 ]. Prin urmare, este adesea denumită proteina care leagă vitamina D (VDBP sau DBP). De asemenea, Gc poate lega puternic monomerii de actină și cea mai importantă funcție a Gc este de a curăța G-actina extracelulară (actina globulară), eliberată din citoscheletul celulelor necrotice și/sau deteriorate [ 24 ].25 ]. Acest lucru previne polimerizarea acestor monomeri hidrofobi la F-actină (actină fibroasă), care altfel poate duce la obstrucția capilarelor sanguine. Timpul de înjumătățire plasmatică al Gc necomplexat în sângele uman este de 2 până la 2,5 zile, dar timpul de înjumătățire plasmatică al Gc-actinei este de numai 30 până la 60 de minute. Gc-actina este eliminată de ficat.

Sinteza zilnică de Gc în ficat este de cca. 10 mg/kg. Traumele puternice pot duce, prin urmare, la niveluri periculos de scăzute de Gc și insuficiență de organ 26 , 27 ]. Gc în sângele indivizilor sănătoși constă în 20 până la 44% (mol.mol −1 ) de Gc-actină [28] .

O-glicozilarea Gc

În 1983 s-a raportat că proteina Gc1s poate conține o singură tri-zaharidă liniară, NeuAc-α-(2→3)-Gal-β-(1→3)-GalNAc-α-(1→0)-, legată la un rest serină (S) sau treonină (T) (scris aici și ca SA-Gal-GalNAc-S/T). Gradul de O-glicozilare a fost de cca. 1% (g/g), în timp ce Gc nu conținea N-glicozide [18] (abrevieri: NeuAc, acid -acetilneuraminic, un acid sialic (SA); Gal, galactoză ; GalNAc, N -acetil-α-D-galactozaminidă ). În acel studiu timpuriu nu a putut fi detectată nicio glicozilare în Gc2 (probabil din cauza limitei de detectare a metodelor utilizate). După cum sa discutat mai târziu, glicozilarea poate avea loc pe T418, prezent în toate cele trei forme principale de Gc, și/sau pe T420 (absent în Gc2).

GcMAF

Yamamoto și colegii au descoperit că activarea celulelor B de către DDG a indus o creștere de 3 ori a β-galactozidazei legate de suprafața exterioară. Ei au bănuit că această activitate îmbunătățită ar putea juca un rol în conversia Gc într-un activator al macrofagelor. Ei au mai presus că activitatea neuraminidazei (sialidazei) legată de suprafața exterioară a celulelor T netratate a fost, de asemenea, implicată. Acest lucru a condus la ideea că, în studiile lor pe animale, cunoscuta O-glicozilare a proteinei Gc [18] a fost parțial desglicozilată de β-galactozidază (a celulelor B activate de DDG) și sialidaza (a celulelor T) la un produs Gc. , denumit GcMAF [ 15 , 29 , 30 ].

Acest lucru a fost dovedit prin experimente în care Gc1 uman purificat (un amestec de Gc1f și Gc1s) a fost tratat cu p-galactozidază achiziționată și sialidază imobilizată pe coloane separate de agaroză . Produsul GcMAF rezultat a fost la fel de eficient ca cel produs cu celule B și T [15] Când se utilizează celule, GcMAF s-a format numai atunci când proteina Gc a fost tratată mai întâi cu celule B activate și apoi cu celule T; ordinea inversă nu a funcționat. Cu toate acestea, cu enzimele imobilizate ordinea tratamentului nu era importantă. Pe această bază, s-a propus, dar nu a fost arătat, că proteina Gc1 poate conține o grupare Gal-(SA)-GalNAc-tri-zaharidă ramificată legată la un reziduu de treonină. Cu Gc2 uman, un produs GcMAF activ ar putea fi obținut direct cu celule B activate sau cu β-galactozidază legată de coloană. Prin urmare, s-a propus că Gc2 poate conține o Gal-GalNAc- dizaharidă legată de Thr [15] . Am rezumat constatările lui Yamamoto în Fig. 1 și le-am adaptat în lumina rezultatelor și sugestiilor lui Borges și colab. [ 20 , 31 , 32 ]. așa cum sa discutat în secțiunea S2. În plus, am indicat posibile forme active de GcMAF ale Gc1 nemenționate de Yamamoto sau Borges.

Fig 1

Potrivit Yamamoto și colab., GcMAF a fost cel mai puternic activator al macrofagelor descris până atunci [33] . Ei au propus că GcMAF este activatorul natural al macrofagelor la mamifere și că injectarea de GcMAF, în ocolirea implicării celulelor B și T, ar putea fi utilizată ca un adjuvant puternic pentru a îmbunătăți (nespecific) răspunsul imun la antigenele canceroase la oameni. 30 , 33 ].

Partea carboxi-terminală a Gc este responsabilă pentru efectul de activare a macrofagelor al GcMAF

Yamamoto a descoperit că partea carboxi-terminală a proteinei este responsabilă pentru activarea macrofagelor [ 30 , 34 ]. O polipeptidă care cuprinde domeniul C-terminal (80 de resturi de aminoacizi) al Gc1s a fost preparată prin donarea fragmentului de genă codificatoare și exprimarea acestuia în celule de insecte. Proteina purificată a fost tratată cu p-galactozidază și sialidază imobilizate și proteina rezultată a fost numită CdMAF (Cd din domeniul C – terminal ). A fost la fel de activ ca Gc1s-MAF (chiar și în tratamentul pacienților cu cancer de prostată) [35]. Niciuna dintre cele două proteine ​​MAF nu a provocat niciun efect advers la om. Chiar și o proteină MAF preparată dintr-o polipeptidă cu 40 de resturi de aminoacizi C-terminal ale Gc1s a fost menționată pentru a arăta activarea macrofagelor [34] . Peptidele cu mai puțin de 40 de aminoacizi nu au putut fi exprimate în celulele de insecte. În plus, astfel de peptide mici se degradează rapid în sânge. Structurile moleculare ale Gc2 și polipeptidele C-terminale discutate aici sunt prezentate în Fig. 2 . Rezultatele lui Yamamoto arată că prezența vitaminei D legată în GcMAF este irelevantă pentru activitatea sa MAF, deoarece CdMAF ratează domeniul N-terminal care leagă sterolii de vitamina D [ 36 , 37 ].

Fig 2

Analogi sintetici ai GcMAF

Există unele rapoarte despre analogii sintetici ai GcMAF care au avut un efect activator asupra macrofagelor. Sa demonstrat că structura 3D a α-helixului care conține GalNAc în Gc formează baza efectului MAF. Acest lucru este descris în Secțiunea S3.

Imunoterapia cu GcMAF

Yamamoto a brevetat majoritatea descoperirilor sale, începând din 1993 cu un brevet privind „ Conversia enzimatică in vitro a proteinei de legare a vitaminei D umane glicozilate într-un factor puternic de activare a macrofagelor ” [38] . Gc purificat din sânge [39] a fost tratat cu β-galactozidază imobilizată pe coloană (EC 3.2.1.23) de la Escherichia coli și sialidază din Vibrio cholerae sau Arthrobacter ureafaciens(toate de la Boehringer), după care preparatul GcMAF a fost sterilizat prin filtrare. Soluția salină a fost administrată (intramuscular sau intravenos; 30 până la 35 ng GcMAF la fiecare trei până la cinci zile) unui singur individ (Yamamoto sau unul dintre colegii săi?), rezultând un nivel semnificativ și de durată de activare a macrofagelor .

Studiile pacienților lui Yamamoto

Primele rezultate ale pacientului au fost descrise în 2002 într-o cerere de brevet [40] intitulată „Prepararea factorilor potenti de activare a macrofagelor derivate din proteina clonată de legare a vitaminei D și domeniul său și utilizarea lor terapeutică pentru cancer, infecție HIV și osteopetroză ”. Brevetul a fost depus la 19 martie 1996, dar a fost publicat doar 6 ani mai târziu (25 iunie 2002). Pentru a monitoriza efectul terapeutic, activitatea serului pacientului pentru a transforma pNP-α-GalNAc (para-nitrofenil-α-GalNAc; incolor) la pH 6,0 în α-GalNAc plus pNP (para-nitrofenol; incolor la pH 6,0, dar galben). la pH 10) a fost măsurat în timpul tratamentului. Această activitate exo-glicohidrolază a fost semnificativ crescută la pacienți. Din 1997 înainte, Yamamoto a numit această activitate „nagalase” [35] .

Un alt brevet cel mai informativ [41] , intitulat „Determinarea activității alfa-N-acetilgalactosaminidazei”, a fost depus la 5 iunie 1996, dar publicat abia la 3 septembrie 2003. Acesta descria că, pentru a automatiza detectarea nivelurilor de nagalaze serice, monoclonale S-au utilizat anticorpi împotriva nagalazei țesutului canceros purificat sau a nagalazei din serul pacienților cu HIV-1/SIDA. Anticorpii au fost produși folosind tehnica hibridomului . Acest lucru a permis monitorizarea de rutină a nivelurilor de proteină nagalază din probe prin metoda ELISA sandwich. Cei doi anticorpi monoclonali nu au reacţionat încrucişat, astfel încât enzima nagalase de la pacienţii cu cancer a fost probabil diferită de cea a pacienţilor cu HIV-1/SIDA. Tehnica ELISA, folosind încă un alt anticorp monoclonal specific, a fost de asemenea aplicată pentru a monitoriza nivelurile de nagalază la pacienții cu gripă [42] , [43] , [44] .

Pentru pacienții cu cancer, metoda ELISA sandwich a determinat nivelurile de proteină nagalază printr-un test de culoare în ug antigen (NagAg, nagalază purificată din țesutul cancerului pulmonar) per ml ser/plasmă. În mod curios, Yamamoto a afirmat [42] că „Activitatea α-N-acetilglactosaminidazei din ser/plasmă a fost exprimată și ca produs al concentrației NagAg (µg) și 0,25 nmol/mg/min, deoarece am constatat că 1 µg din enzimă (NagAg) în ser are 0,25 nmol/mg/min de activitate enzimatică.”. Un extras din Tabelul 1 al acelui brevet este prezentat în Secțiunea S4, Tabelul S2. Astfel, cantitatea de nagalază (ca număr fără unități) determinată într-o probă de 1 ml prin ELISA a fost pur și simplu înmulțită cu 0,25 nmol/mg/min. Aceste unități (nmol/mg/min) au fost folosite în toate publicațiile lui Yamamoto, deși în niciuna dintre aceste lucrări cuvântul „ELISA” nu a fost menționat vreodată în text, doar uneori în referințe. După cum sa discutat înainte [8] , nivelurile nagalase menționate de Yamamoto pentru persoanele sănătoase (în nmol/min per mg proteină serică) sunt cu aproximativ două ordine de mărime mai mari decât cele determinate în măsurătorile directe ale activității (în nmol/min per ml de ser).

Dacă presupun, așa cum sa discutat în Secțiunea S11, că Naga6 este pur și simplu Naga4 cu o N-glicozilare modificată și un pH optim, dar cu cinetică enzimatică similară , atunci o estimare a concentrației sale serice (în µg.mL -1 ) poate fi făcută precum urmează. Activitatea normală a Naga6 seric (cu 2,4-dinitrofenol-GalNAc, pH 5,8) este de cca. 0,035 U.mL -1 [8] și activitatea specifică a Naga4 recombinant pur (cu pNP-GalNac, pH 4,5) este de 20,3 U.mg -1 [45] . Aceasta dă o concentrație serică a proteinei Naga6 de cca. 1,7 ug.mL- 1 . Această valoare este de același ordin de mărime cu nivelul nagalazei menționat de Yamamoto în serul de la indivizi sănătoși (3,9 µg.mL -1 [42]). Indiferent de unitățile (impare), este cea care contează modificarea valorii numerice a nivelului nagalazei în timpul imunoterapiei GcMAF.

Un dezavantaj al testului ELISA este că nu a putut fi aplicat direct pe plasmă/ser. Afinitatea de legare a anticorpilor pentru Naga6 este aparent inhibată de o substanță foarte încărcată, cu greutate moleculară mică din ser. Astfel, înainte de efectuarea testului ELISA, acest inhibitor a trebuit să fie îndepărtat din plasmă/ser prin tratament cu sulfat de amoniu. Precipitatul, obținut între 30% și 70% saturație cu sulfat de amoniu, a fost redizolvat și dializat extensiv înainte de testarea cu ELISA [41] . În opinia mea, epitopul anticorpului monoclonal utilizat ar putea consta într-o combinație de proteine ​​și carbohidrați. În acest caz, inhibitorul ar putea fi o componentă majoră bogată în carbohidrați din ser, de exemplu proteoglicani precum condroitină 6-sulfat,keratan sulfat , heparină, dermatan sulfat sau hialuronat . Un tratament cu sulfat de amoniu nu a avut niciun efect asupra activității Naga6 determinate direct în ser [8] .

Yamamoto a folosit metoda ELISA pentru pacienții cu o mare varietate de cancere, precum și pentru indivizi sănătoși. Aceasta înseamnă că anticorpul monoclonal produs împotriva nagalazei purificate din țesutul cancerului pulmonar [42] a reacționat în mod specific cu nagalaza din toate aceste surse. Prin urmare, concluzionez că nagalaza din plasmă/ser de la toți pacienții cu cancer trebuie să fie una și aceeași proteină și că aceasta este prezentă și în serul de la indivizi sănătoși. Cu toate acestea, Yamamoto a raportat întotdeauna, dar nu a arătat, că nivelul de activitate în serul indivizilor sănătoși se datorează α-galactozidazei și nu nagalazei. El a afirmat [1] „Aceasta este activitatea enzimatică a α-galactozidazei care poate cataboliza substratul cromogen.(adică p-nitrofenil N-acetil-α-D-galactozaminidă) pentru Nagalase.”. Acest lucru este incorect, deoarece s-a demonstrat ulterior că α-galactozidaza umană recombinantă (α-Gal, EC 3.2.1.22) nu a prezentat niciun fel de activitate cu pNP-α-GaNAc [45] .

Efectele curative ale GcMAF la pacienții cu cancer de prostată, de sân sau de colon , leucemie sau HIV-1, pentru care tratamentele convenționale (chirurgie, iradiere γ și/sau chimioterapie) nu mai erau eficiente, au fost publicate pentru prima dată ca o serie de cifre . 42] folosind nivelurile serice de nagalaza ca monitor. Un set mai elaborat de cifre/date, dintr-un studiu cu peste 500 de pacienți, a apărut în 2002 [40], deși acel brevet a fost depus la 19 martie 1996. Brevetul a afirmat că „După 25 de administrări săptămânale de 100 ng GcMAF, majoritatea (>90%) pacienților cu cancer de prostată și de sân au prezentat niveluri nesemnificativ scăzute ale enzimei serice. Un rezultat similar a fost au fost observate, de asemenea, după 35 de administrări de GcMAF la pacienții cu cancer de colon. Efecte curative similare ale GcMAF asupra cancerelor plămânilor, ficatului, stomacului, creierului, vezicii urinare, rinichilor, uterului, ovarian, laringelui, esofagului, oral și cancerelor de piele au fost observate.”

Răspunsuri în lumea științifică și în mass-media publică

Pentru majoritatea comunității academice, efectele GcMAF la pacienții cu cancer, așa cum sunt descrise în brevetul din 2002 [40] , vor fi trecut neobservate. În plus, nu a existat niciun interes aparent al companiilor farmaceutice pentru acest brevet sau pentru alte brevete ale Yamamoto. Acest lucru l-a determinat pe investigatorul principal, poate într-o încercare disperată de a obține atenție, să publice aceste constatări de la începutul anilor 1990 în patru lucrări regulate în 2008/2009 [1] , [2] , [3] , [4] . Un exemplu de cifră din brevetul din 2002 (depus la 19 martie 1996; publicat pe 25 iunie 2002) este prezentat în Fig. 3 , unde este comparată cu o cifră a unei lucrări din 2008 [1]. Comparații similare pot fi făcute pentru cifrele privind pacienții cu cancer colorectal sau mamar sau cu HIV-1/SIDA. Într-adevăr, cele patru lucrări din 2008/2009 au primit destul de multă atenție mass-media la nivel mondial. Cu toate acestea, după câțiva ani, lucrările au fost puternic criticate de Ugarte et al [46] . cu comentarii de genul „ Niciun lider de opinie cheie nu a validat utilizarea sa în oncologie. ” și ” Aceste rezultate nu pot fi validate științific, deoarece contrazic principiile stabilite în oncologie.” Comentariul meu la aceasta este că există numeroase exemple de descoperiri majore în știință care au fost respinse folosind astfel de argumente, deoarece nu se încadrau în ideile actuale ale comunității științifice de vârf. În plus, autorii au menționat câteva motive administrative și tehnice suspectate de nereguli. Acest lucru a dus la retragerea de către editori a trei dintre aceste lucrări Yamamoto. Ugarte et al [46] . nu a făcut niciun efort să menționeze niciuna dintre lucrările anterioare ale lui Yamamoto.

Fig 3

GcMAF este un activator aproape stoichiometric al macrofagelor

Convertind cantitățile de proteină GcMAF în numărul real de molecule ale acestui activator, am ajuns la concluzia că GcMAF este într-adevăr un activator fantastic și foarte specific al macrofagelor. O cantitate de 100 ng GcMAF , cu o greutate moleculară aparentă (Mr ) de 51,2 kDa în 5,5 L de sânge (volum de sânge la adulți), dă o concentrație de 0,355 pM. Presupunând un grad de glicozilare GalNAc la T418 de până la 2% (mol.mol- 1 ) [ 18 , 20 , 31 , 47 ], concentrația moleculelor active GcMAF este de 7,1 fM (0,0071 pM). Cu numărul lui Avogadro (1 mol conține 6.0221.10 23molecule), aceasta se ridică la 4.276.10 9 molecule de GcMAF activ într-un L de sânge. Sângele conține 0,15,10 9 până la 0,6,10 monocite pe litru, astfel încât acest lucru ar da 7 până la 29 de molecule active GcMAF per monocit. Chiar și atunci când glicozilarea GalNAc a T418 ar fi de numai 1% (mol.mol -1 ) [ 18 , 47 ], ar mai exista 4 până la 14 molecule de GcMAF activ per monocit. Acest exemplu demonstrează, de asemenea, specificitatea incredibilă a GcMAF: 3,5 până la 7 fM se pot lega și activa macrofagele pe un fundal de 6 uM Gc, adică o diferență de nouă ordine de mărime. Chiar și administrarea a 30 până la 35 ng GcMAF a indus o activare vizibilă a macrofagelor sistemice [38] .

Efectul GcMAF administrat la pacienții cu cancer este rapid; interacționează cu macrofagele sistemice în cca. 30 min [35] . În plus, injecția intramusculară a dus la o creștere de 40 de ori a numărului de macrofage activate sistemic în 4 zile [1] , în timp ce cu administrarea intravenoasă acest număr a crescut de peste 100 de ori în 2 zile [5] .

Yamamoto a raportat că efectul injecțiilor cu 500 ng la pacienți nu diferă cu mult de cel al 100 ng [48] . Cu experimentul in vitro s-a observat că efectul de activare a macrofagelor al GcMAF a scăzut în mod clar la concentrații mai mari și chiar a devenit puternic inhibitor (Tabelul III din [14] ). Acest efect a fost confirmat de alți investigatori [49] , [50] , [51] . Am vizualizat rezultatele lui Yamamoto în Fig. 4 . Un grafic al efectului de activare față de logaritmul concentrației GcMAF arată o curbă în formă de clopot. Ca biochimist, acest lucru mi-a amintit de modelul tipic de inhibare a substratului într-un test enzimatic [52]. Astfel, la concentrații mari GcMAF se poate lega aparent la un al doilea situs pe macrofage (legare slabă) unde inhibă complet efectul de activare al GcMAF legat la locul primar (legare puternică).

Fig 4

Tumorile rău intenționate evadează sistemul imunitar prin dezactivarea locală a răspunsului inflamator

Observații vechi la animale

În opinia mea, într-un experiment clasic pe model animal din 1962 s-a arătat că răspunsul inflamator la un corp străin, adică. un fir de cusut din bumbac negru implantat în tumori transplantabile de rozătoare la șoareci sau șobolani, a fost nesemnificativ în comparație cu răspunsul unui astfel de fir implantat în alte țesuturi la același animal [53] (vezi Secțiunea S5.1). Astfel, răspunsul imun a fost dezactivat numai în cadrul tumorii și în mediul ei imediat.

Explicația lui Yamamoto: tumorile evadează sistemul imunitar deoarece excretă nagalază care degradează precursorul GcMAF (dar nu GcMAF injectat)

Yamamoto și colab. [ 29 , [54] , [55] , [56] , [57] ] au propus că nivelurile serice crescute de nagalază inactivează toate moleculele precursoare ale GcMAF în sânge printr-o activitate de endo-glicohidrolază. Consultați Secțiunea S5.2 pentru detalii. Cu toate acestea, Borges et al. [ 20 , 31 ]., analizând serul pacienților cu cancer cu spectrometrie de masă, a arătat că acest lucru este incorect (vezi Secțiunea S9).

Interpretarea mea despre degradarea „ precursorului ” este mai degrabă că GcMAF produs local de celulele B și T din jurul unei tumori este foarte inactivat de nivelurile ridicate de nagalază (activitate exo-glicohidrolazei) excretată în interiorul și în jurul tumorilor. Nagalaza din sânge nu are niciun efect asupra GcMAF injectat în altă parte a corpului din motivele discutate în secțiunea S.5.2.

Ceea ce este necesar este o serie de experimente enzimologice clare cu Naga6 purificat, folosind Gc2 și GcMAF purificat (din Gc2 recombinant cu un grad cunoscut de glicozilare la T418) ca substraturi. Acest lucru poate răspunde la întrebări despre activitatea endo-vs. exo-glicohidrolazei și cu privire la valorile reale Km și V max ale Naga6 pentru Gc2 și GcMAF.

Îndepărtarea chirurgicală a tumorilor și metastazelor scade rapid nivelurile de nagalază și crește nivelurile de „precursori” GcMAF în ser

Yamamoto a demonstrat [56] că îndepărtarea chirurgicală a tumorii primare a dus la o scădere majoră a nivelului seric de nagalază în decurs de o zi. În același timp, „ activitatea precursoare” a crescut considerabil. Acest lucru este descris în Secțiunea S5.3, Fig. S9. Concentrația nagalazei în ser este astfel un echilibru între ratele de producție de către tumoră plus metastaze și îndepărtarea acesteia din sânge de către organism. Pe această bază se poate estimați că concentrația de nagalază (sau orice alt factor care duce la inactivarea GcMAF produs local) în interiorul și în jurul unei tumori, având un diametru de 1 cm, este cu aproximativ patru ordine de mărime mai mare decât concentrația din ser (la un adult cu 5,5 Sânge L). Acest lucru aparent permite tumorii (și metastazelor) să degradeze GcMAF produs local. Cu toate acestea, macrofagele activate în altă parte a corpului prin GcMAF injectat nu vor fi inactivate în acest fel.

Comparația nivelurilor serice ale nagalazei și markerilor tumorali tradiționali în timpul imunoterapiei cu GcMAF

Yamamoto a raportat o serie de studii în care nivelurile de nagalază și unul sau mai mulți markeri tradiționali de cancer au fost monitorizate în serul pacientilor cu cancer de sân. Pacienții au primit o injecție săptămânală cu 100 ng GcMAF ca singur tratament [3] . Am vizualizat unul dintre tabelele din acea lucrare din Fig. 5 . Se poate observa că tratamentul a dus la o scădere simultană a nivelurilor de nagalază și markeri tumorali. Acest lucru este de acord cu concluzia lui Yamamoto că nagalase este o măsură a sarcinii tumorale.

Fig 5

Situația este diferită pentru cancerul de prostată. În acest caz, markerul utilizat în prezent este PSA (antigen specific de prostată; Ser-endopeptidaza kalikrein-3; EC 3.4.21.77). PSA este sintetizat în epiteliul de prostată [ 58 , 59 ], dar a fost detectat și în glandele salivare , creier, sân și alte țesuturi, deși cu o concentrație mult mai mică (două ordine de mărime) [60] . Concentrația sa în lichidul seminal uman (ejaculat) este de 0,5-2 mg/mL [ 58 , 61 ], care este cu peste cinci ordine de mărime mai mare decât nivelul PSA (0-4 ng/mL) în serul bărbaților sănătoși. Scurgeri minuscule din prostată induse de exemplu de presiune mecanică, infecție (prostată) sauhiperplazia benignă a prostatei , poate duce la niveluri serice crescute de PSA. Prin urmare, a fost pus la îndoială dacă PSA este un marker de încredere pentru cancerul de prostată. Niveluri de PSA de 8-12 ng/mL au fost găsite la mulți bărbați fără semne de cancer62 , 63 ] (vezi Fig. S5 în Secțiunea S6).

Yamamoto a urmărit nivelurile de nagalază și PSA în ser de la pacienții cu cancer de prostată în timpul monoterapiei cu 100 ng GcMAF pe săptămână ( Fig. 6 ). Când prostata a fost îndepărtată (prostatectomie) înainte de a începe terapia ( Fig. 6 , graficele de jos), nivelurile de nagalază și PSA au scăzut ca în Fig. 5 . Scăderea nivelurilor de nagalază s-a datorat probabil metastazelor, deoarece îndepărtarea tumorii duce la niveluri normale în 24 de ore [56] (vezi Fig. S4 în Secțiunea S5.3). Cu toate acestea, atunci când prostata nu a fost îndepărtată, nivelul nagalazei a scăzut ca de obicei, dar nivelul PSA nu a scăzut ( Fig. 6, graficele de sus). Aparent, celulele tumorale producătoare de Naga6 au fost atacate și îndepărtate de macrofagele activate, dar alte modificări și/sau daune cauzate de tumori au fost încă acolo și PSA a continuat să se scurgă din prostată. Observați nivelurile medii absolute ridicate de PSA din Fig. 6 pentru pacienții fără prostatectomie : pentru A1 26,5 ng/ml, pentru A2 17,8 ng/ml și pentru A3 61,0 ng/ml. Potrivit lui Yamamoto, ultimii pacienți nu au prezentat alte simptome de cancer timp de cel puțin 7 ani după oprirea tratamentului cu GcMAF. Acest lucru mi-a amintit de ceea ce Warburg a notat în 1955 [64] unde a afirmat: „Ebenso gehören hierher die ruhenden Krebszellen der menschlichen Prostata, die nach HAMPERL im hohen Alter in fast 100% der untersuchten Fälle gefunden werden, ohne daß sie klinisch in Erscheinung treten./De aici aparțin și celulele canceroase latente ale prostatei umane, care, potrivit lui HAMPERL, se găsesc în aproape 100% din cazurile examinate la bătrânețe fără a avea un aspect clinic./  „.

Fig 6

Scăderea nivelului de nagalază la pacienții olandezi cu cancer în timpul imunoterapiei GcMAF

Am primit o serie de date de la un medic olandez care a încercat să vindece cancerul la 33 dintre pacienții săi prin aplicarea imunoterapiei GcMAF. Diagramele de timp nagalase de la 8 dintre acești pacienți sunt comparate cu un grafic al studiilor lui Yamamoto (vezi Fig. S6 în Secțiunea S7). Aceste date au confirmat în mod clar eficiența terapiei GcMAF de la Yamamoto.

Serul de la indivizi sănătoși și de la pacienții cu cancer arată ambele o activitate Naga6 clară

Am arătat că serul de la indivizi umani conține patru activități Naga care diferă în pH-ul optim (pH 4, 5,2, 5,8 și 8) [ 7 , 8 ]. Au existat diferențe cinetice clare între activitatea la pH 4 (Naga4) și celelalte. Acest lucru este elaborat în Secțiunea S8. Concluzia mea a fost că activitatea la pH 5,8 (pe care o numesc Naga6) este nagalază.

Surse de nagalază în țesutul tumoral și virușii patogeni ai anvelopei conform Yamamoto

După cum este descris mai sus, Yamamoto a arătat fără îndoială că tumorile rău intenționate sunt sursa nivelurilor crescute de Naga6. Cu toate acestea, Yamamoto a mai raportat că serul pacienților cu HIV-1/SIDA a crescut adesea activitatea Naga6 [65] . În plus, el a arătat că, în acel caz, sursa activității a fost ascunsă (latentă) în glicoproteina gp160 din plicul virusului HIV-1 (în prezent, adesea numită proteina spike). Această proteină este direct implicată în atașarea acestui virus înveliș la celula țintă. Odată legată, proteina gp160 este scindată (de către endoproteaza furina din celula țintă) în două proteine: gp120 și gp41. Acesta din urmă, legat de membrana virusului, provoacă astfel o fuziune cu membrana celulei țintă, permițând inserareagenomul viral în celula țintă. Proteina gp120 solubilă este eliberată în sângele pacientului.

S-a demonstrat că proteina gp160 recombinată achiziționată nu a avut activitate Naga6, dar când a fost tratată cu tripsină a fost detectată o activitate semnificativă [65] . Gp120 recombinant a avut, de asemenea, o activitate clară a nagalazei (testată ca exo-glicohidrolază), în timp ce proteina gp41 nu a avut.

Yamamoto a mai raportat că glicoproteinele similare ale anvelopei (proteine ​​cu vârf) de la diferite alte viruși patogeni au avut, de asemenea, activități latente de nagalază. Astfel, proteina HA (hemaglutinină) a gripei [44] , proteina de fuziune (F) a rujeolei și rubeolei (nepublicate) au toate nagalaza (latentă) în glicoproteinele lor. Activitățile lor nagalaze ar putea fi demascate prin clivaj proteolitic, de exemplu, proteina HA1, scindată din proteina HA, a arătat activitate [ 44 , 65 ]. Aceste constatări sunt în acord cu rapoartele originale ale lui Yamamoto, conform cărora nu există o reacție încrucișată a anticorpilor monoclonali .crescut împotriva activităților nagalazei (purificate) de la pacienții cu cancer și pacienții infectați cu HIV-1, virusul Epstein-Barr sau herpes [42] . Astfel, activitățile nagalazei de la pacienții cu cancer și de la pacienții infectați cu diferiți viruși ai anvelopei se datorează tuturor proteinelor diferite.

Pasquato și colab . [66] . a revizuit mecanismul de infecție a diferitelor viruși patogeni umani de înveliș și a comparat aranjamentul domeniului mai multor glicoproteine ​​virale. Multe dintre aceste virusuri posedă glicoproteine ​​similare de anvelopă active de fuziune care trebuie activate de către proprotein convertaze specifice (endoproteaze Ser dependente de Ca2 + ; EC 3.4.21) din celula țintă. Rețineți că virusul SARS-CoV-2 (coronavirusul sindromului respirator acut sever) este, de asemenea, un virus înveliș cu glicoproteine ​​asemănătoare vârfurilor.

Pentru a găsi un posibil indiciu pentru activitatea Naga6 latentă, am comparat mai detaliat secvențele de aminoacizi ale proteinelor de legare (care sunt eliberate după infecție) de la șase virusuri diferite de înveliș (cu Clustal X [67] ). Cu toate acestea, în acord cu constatările lui Rey și Lok [68] , nu au existat absolut nicio asemănare. Prin urmare, soluția acestei întrebări poate fi găsită în structurile 3D ale acestor proteine ​​de legare. Am explorat pe larg această posibilitate, iar rezultatele sunt descrise în Anexă. Concluzia mea principală este că un presupus sit activ de nagalază poate fi descoperit în glicoproteinele unui număr de viruși din plic.

Analize spectrometrice de masă ale glicozilațiilor în Gc și GcMAF

Yamamoto a descris întotdeauna că pacienții cu cancer sau pacienții infectați cu viruși patogeni de înveliș, aveau niveluri reduse ale „ precursorului ” GcMAF în serul lor. Termenul ” precursor ” a fost utilizat pentru formele glicozilate de Gc din ser. S-a propus, dar nu a fost demonstrat, că glicozilarea acestui precursor prin activitatea serică crescută a nagalazei la pacienți (presupus a fi o endo-glicohidrolază) a condus la eșecul activării macrofagelor. După 2008, acest lucru a fost investigat de mai multe grupuri (descris în secțiunea S9). Concluzia a fost că gradul detectabil de glicozilare Gc în ser de la pacienții cu cancer nu diferă de cel la indivizii sănătoși.

Cercetări recente privind imunoterapia GcMAF

În Secțiunea S10 am rezumat un interes recent și reînnoit pentru aplicarea imunoterapiei pentru cancer cu GcMAF. Yamamoto a raportat că GcMAF ajută, de asemenea, la combaterea infecțiilor cu o serie de viruși din plic. Acesta este acum testat pentru SARS-CoV-2, așa cum este menționat în secțiunea S10.

Discuţie

Este nagalaza produsă de celulele canceroase, de macrofagele asociate tumorilor (TAM) sau de ambele?

Studiile lui Yamamoto nu lasă nicio îndoială că tumorile maligne sunt sursa nagalazei. Între timp, s-a stabilit că tumorile emergente recrutează adesea celule imune și că tumorile maligne solide pot consta din celule imune dobândite pentru până la 50% din masa lor. Cele mai multe dintre aceste celule imunitare recrutate sunt macrofage. În 2002, Yamamoto a publicat că la gazdele purtătoare de tumori, GcMAF activează macrofagele tumoricide. În plus, au fost prezentate rezultate care sugerează că GcMAF ar putea inhiba și angiogeneza indusă de celulele endoteliale . În plus, s-a presupus că macrofagele asociate tumorilor (TAM) pot induce angiogeneza [69] .

Se presupune acum că profilul de expresie al TAM-urilor a fost modificat de celulele canceroase în așa fel încât să ajute tumora să crească și să promoveze angiogeneza. De asemenea, ele induc secreția de substanțe (a/o citokine) care inactivează sistemul imunitar în mediul imediat al tumorii. În opinia mea, aceasta este și cauza inactivării GcMAF produsă local de către celulele B și T. În prezent, macrofagele tumoricide sunt numite macrofage asemănătoare M1, în timp ce TAM-urile sunt denumite și macrofage asemănătoare M2 [70] , [71] , [72] , [73]. Proprietățile macrofagelor (de exemplu, profilul de expresie, transcriptozomul) pot fi foarte diverse și constituie un continuum de multe tipuri de macrofage variind de la macrofage M1 (anti-tumorale) la M2 (pro-tumorale). Această plasticitate a fost investigată în mare parte în experimente in vitro. O varietate de proteine ​​poate determina dacă monocitele se transformă în macrofage de tip M1 sau de tip M2. In vitro, lipopolizaharidele (LPS) plus interferon-gamma (IFNγ) pot transforma monocitele în macrofage de tip M1, în timp ce interleukina-4 sau interleukina-13 le pot transforma în macrofage asemănătoare M2. În plus, factorii de stimulare a coloniilor de macrofage (CSF) pot schimba monocitele în macrofage de tip M1 (CSF-2) sau de tip M2 (CSF-1), vezi de exemplu [ 72 , 74 ].].. Plasticitatea macrofagelor este bine cunoscută în vindecarea rănilor (vezi de exemplu [75] .) și a fost mult timp comparată cu acțiunile lor în tumori [76] .

Acest lucru duce apoi la întrebarea dacă nivelurile crescute de Naga6 în ser, raportate de Yamamoto pentru o mare varietate de pacienți cu cancer, se datorează secreției de către celulele canceroase, de către celulele imune recrutate sau de ambele. Mai multe informații asupra acestor întrebări pot fi obținute prin studierea profilurilor de secreție (concentrându-se pe Naga4 și Naga6) ale liniilor de celule canceroase și ale macrofagelor asemănătoare M2. Trebuie reținut, totuși, că proprietățile macrofagelor, derivate din monocite în studiile in vitro pot diferi de la un experiment la altul. În plus, s-a raportat că cunoștințele, obținute din aceste experimente in vitro, pot diferi mult de cele ale experimentelor in vivo [77] .

Sugestia mea ar fi să se efectueze experimente histochimice cu cupe tumorale folosind X-GalNAc (X, 5-bromo-4-cloro-3-indoxyl) la pH 5,8. Acest lucru poate oferi informații mai detaliate despre locurile exacte ale activității Naga6 în diferitele celule tumorale. Tehnica a fost introdusă cu mult timp în urmă [78] și a fost utilizată pe scară largă pentru a localiza situsurile enzimelor precum glicozidaze, esterazele sau fosfatazele din celule și virusuri [79] .

Teza mea: nagalase (Naga6) este Naga4 cu o N-glicozilare alterată

Yamamoto nu a dezvăluit niciodată proprietățile preparatului purificat de nagalază din țesutul cancerului pulmonar, pe care l-a folosit pentru a prepara anticorpi monoclonali. Trebuie să fi folosit SDS-PAGE pentru a urma procedura de purificare, așa că M r al nagalazei îi era cunoscut. Același lucru este valabil și pentru nagalazele purificate din serul pacienților infectați cu virusuri patogeni de înveliș. În secțiunea S11 am prezentat date care m-au condus la teza că Naga6 ar putea fi doar o enzimă Naga4 cu o N-glicozilare aberantă care afectează unele dintre principalele sale proprietăți, precum și excreția. Analiza secvenței și glicozilare a unei enzime Naga6 purificate poate rezolva această întrebare.

Imunoterapia cu GcMAF este, în opinia mea, superioară oricărui alt imunotratament pentru debutul cancerului

În literatura de specialitate, termenul „imunoterapie” (sau terapie biologică) pentru tratamentul general al cancerului include inhibitori ai punctelor de control imun, terapia celulară imună, anticorpi și vaccinuri terapeutice, precum și agenți de modulare a imunității (de exemplu, Bacilul Calmette-Guérin, BCG) [80] , [81] , [82] . Aproape toate aceste terapii au efecte adverse potențial grave. În 2020, vaccinurile ARNm împotriva virusului SARS-CoV-2 au deschis un nou capitol în imunoterapia umană. La animale, există mai multă experiență cu metoda ARNm [83] . În cazul aplicațiilor umane, trebuie încă așteptat dacă există posibile efecte adverse pe termen scurt și/sau lung. Imunoterapia cu GcMAF nu are efecte adverse [ 4 , 80 ]. Este, de asemenea, luat în considerare pentru combaterea SARS-CoV-2 [84] și deja în studiu cu 97 de pacienți în Italia și 600 de pacienți în Ucrainawww.clinicaltrials.gov ; NCT04845971 și, respectiv, NCT04762628).

În ultimul deceniu, a fost demonstrată existența celulelor stem canceroase (CSC) [85] , [86] , [87] . Acest lucru poate explica de ce, după terapiile convenționale pentru cancer, recurența este adesea observată: CSC-urile au capacitatea de a iniția din nou creșterea tumorii. Rezultatele lui Yamamoto (în special cele raportate în lucrările retractate din 2008/2009) sugerează cu tărie că sistemul imunitar stimulat de GcMAF poate fi capabil să elimine și ultimele celule stem canceroase reziduale.

Concluzii finale

(a) Ar trebui să se verifice cu fermitate dacă nivelurile crescute de nagalază la pacienții cu cancer, așa cum au fost determinate de Yamamoto printr-o cuantificare indirectă , dar sensibilă și specifică a proteinelor (ELISA), pot fi detectate și prin măsurători directe ale activității, de exemplu prin metoda descrisă în 2017. 7 , 8 ]. Aceasta poate fi efectuată numai cu pacienții înainte de începerea oricărui tratament sau la pacienții la care toate tratamentele au fost întrerupte timp de cel puțin 4 săptămâni. Măsurarea directă a activității poate fi utilizată fără discernământ, adică pentru pacienții cu cancer sau pentru pacienții infectați cu o varietate de virusuri patogeni de înveliș (HIV-1, gripă, rubeolă rujeolă ).și poate SARS-CoV-2). Pentru metoda ELISA, anticorpii monoclonali împotriva activității Naga6 purificate a fiecărui tip individual de boală trebuie să fie pregătiți prin tehnica hibridomului .

(b) Dacă (a) este adevărată, atunci este recomandabil să se determine în mod regulat (la fiecare 6 până la 12 luni) activitatea Naga6 serică a adulților prin metoda directă . În special la persoanele în vârstă, nivelurile ridicate de Naga6 sunt indicative pentru neoplasmele emergente, nedorite, care încearcă să se sustragă sistemului imunitar și pentru infecțiile cu virusuri patogeni ale anvelopei. Imunoterapia cu GcMAF va activa direct macrofagele sistemice care vor ataca sursele nedorite ale nivelurilor crescute de nagalaze fără discernământ. În plus, astfel de macrofage activate pot distruge celulele stem canceroase.

(c) Activitatea MAF a GcMAF se bazează pe prezența unui singur reziduu GalNAc atașat la T418 în Gc. Când Gc este produs prin metode recombinante în E. coli , proteina Gc rezultată nu poate fi convertită în GcMAF activ [88] , deoarece E. coli nu poate glicozila proteinele. Exprimarea în gazde care pot efectua glicozilarea Gc donată, de exemplu, celule de insecte, drojdie de Pichia pastoris sau celule renale embrionare umane , poate avea ca rezultat o proteină Gc glicozilată care poate fi convertită cu succes în GcMAF. Tot mai bună ar fi expresia Gc2 în celulele ExpiCHO-S care sunt capabile să producă direct GcMAF [89]. Este de o importanță vitală să se determine procentul și tipul de glicozilare pe T418 pentru a prezice activitatea MAF așteptată a produsului. Până acum, acest lucru nu a fost niciodată menționat în niciunul dintre studiile lui Yamamoto sau alte studii, cu excepția poate de către Borges și Rehder pentru un preparat GcMAF achiziționat [32] .

(d) De asemenea, Gc bovin poate fi convertit în GcMAF, care poate activa macrofagele umane [15] . Această proteină este mai puțin potrivită pentru injectare la oameni, dar a fost aplicată prin ingestia orală pentru a stimula (indirect) sistemul imunitar prin direcționarea directă a macrofagelor rezidente în țesut, de exemplu, cavitatea bucală (inelul amigdalar al lui Waldeyer) sau plasturii Peyers din tractul gastro-interstițial (țesut limfoid asociat intestinului). Sub formă de spray poate activa macrofagele rezidente din plămâni (țesut limfoid asociat bronhiilor) [90]. Merită să încercăm dacă un spray cu GcMAF bovin ar putea ajuta la combaterea infecției cu virusul SARS-CoV-2. Se speră că Departamentele de Sănătate ale Guvernului vor permite în curând vânzarea GcMAF orală în farmacii ca un nutrient obișnuit pentru o funcție imunitară optimă, la fel ca vitaminele C și D 3 .

(e) Proteinele MAF, la fel de active ca GcMAF, pot fi, de asemenea, preparate ca o polipeptidă recombinantă cuprinzând cei 80 de aminoacizi C-terminal ai Gc (și chiar cei 40 de aminoacizi C-terminal). Astfel de peptide nu conțin domeniile Gc care sunt responsabile pentru legarea actinei, vitaminei D sau acizilor grași [ 36 , 37 ].

(f) Pacienții (cancer și non-cancer) cu niveluri plasmatice crescute de Naga6 au adesea niveluri scăzute de ascorbat (vitamina C) și calcidiol (25(OH)D3 , vitamina D3 ) . Performanța optimă a celulelor imune se bazează pe niveluri plasmatice suficiente de ascorbat și calcidiol. De fapt, am propus ca efectele acestor doi compuși asupra celulelor imune să fie reciproc dependente (Albracht, SPJ (2021) Ipoteza: dependența reciprocă de ascorbat și calcidiol pentru performanța optimă a sistemului imunitar, Ipoteza medicală, în curs de revizuire). Prin urmare, este necesar ca în timpul imunoterapiei cu GcMAF să se ia suficient acid ascorbic și calcidiol suplimentar pentru a menține nivelurile plasmatice la 70 până la 80 µM ascorbat (aport 200 până la 500 mg pe zi) și 80 până la 200 nM calcidiol (aport 50 până la 70 µg pe zi). ).

(h) Imunoterapia GcMAF poate fi de ajutor pacienților cu cancer în cazul în care tratamentele tradiționale pentru cancer au eșuat. Cu toate acestea, sistemul lor imunitar ar trebui să fie intact; GcMAF nu va fi eficient la pacienții anemici. De asemenea, deoarece sistemul imunitar are doar o capacitate limitată de a elimina tumorile maligne, masa tumorală în vrac ar trebui mai întâi îndepărtată prin intervenție chirurgicală și/sau distrusă prin iradiere γ. Orice tratament chimioterapeutic ar fi trebuit terminat timp de cel puțin 4 săptămâni, pentru a permite o refacere suficientă a sistemului imunitar.

(i) În cele mai multe cazuri, distrugerea organelor cauzată de tumori maligne nu va fi vindecată prin imunoterapie GcMAF. Prin urmare, apariția oricăror neoplasme maligne nedorite detectabile prin niveluri serice crescute de Naga6 (sau altfel) trebuie tratată imediat prin imunoterapie cu GcMAF plus ascorbat și calcidiol. Părerea mea, din literatură și din propria experiență, este că nivelurile ridicate de Naga6, oricare ar fi cauza, vor scădea practic întotdeauna printr-un astfel de tratament.

Finanțarea

Această cercetare nu a primit niciun grant specific de la agențiile de finanțare din sectoarele public, comercial sau non-profit.

Declarația contribuțiilor autorilor

SPJ Albracht este singurul autor

Declarație de interese concurente

Autorii declară că nu au interese financiare concurente cunoscute sau relații personale care ar fi putut părea să influențeze munca raportată în această lucrare.

Mulțumiri

Vreau să-l comemor pe regretatul Peter van Dijk, care a fost unul dintre forțele motrice în primele etape ale cercetării mele. Mulțumirile mele speciale îi sunt lui Steven W. Hofman (MD) pentru furnizarea datelor pentru Fig. S6, pentru interesul său continuu, entuziasmul și numeroasele discuții stimulatoare.

Anexa . Materiale suplimentare

Descărcați toate fișierele suplimentare incluse în acest articolAjutor

Descărcați: Descărcați fișierul PDF Acrobat (2MB)Descărcați: Descărcați fișierul PDF Acrobat (2MB)

Referințe

[1]N. Yamamoto , H. Suyama , N. Yamamoto

Imunoterapia pentru cancerul de prostată cu factor de activare a macrofagelor derivat din proteina Gc, GcMAFTransl. Oncol , 1 ( 2008 ) , p. 65 – 72

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[2]N. Yamamoto , H. Suyama , H. Nakazato , N. Yamamoto , Y. Koga

Imunoterapia cancerului colorectal metastatic cu factor de activare a macrofagelor derivat din proteinele care leagă vitamina D, GcMAFCancer Immunol. Immunother , 57 ( 2008 ) , p. 1007 – 1016 Se caută PDF…

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[3]N. Yamamoto , H. Suyama , N. Yamamoto , N. Ushijima

Imunoterapia pacienților cu cancer de sân metastatic cu factor de activare a macrofagelor derivate din proteinele care leagă vitamina D (GcMAF)Int. J. Cancer ( 2008 ) , pp. 461 – 467 Se caută PDF…

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[4]N. Yamamoto , N. Ushijima , Y. Koga

Imunoterapia pacienților infectați cu HIV cu factor de activare a macrofagilor derivat din proteina Gc (GcMAF)J. Med.Virol. , 81 ( 2009 ) , p. 16 – 26 Se caută PDF…

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[5]N. Yamamoto , M. Ueda , K. Hashinaka

Imunoterapia cancerului de sân cu factor de activare a macrofagelor derivate din proteina Gc, GcMAFCancer Res , 71 ( Suppl. 1 ) ( 2011 )Abstr. 5532

Google Academic[6]RJ Desnick , D. Schindler

Deficit de alfa-N-acetilgalactosaminidază: boala Schindler,CR Scriver , AL Beaudet , WS Sly , D. Valle , B. Childs , KW Kinzler , B. Vogelstein (eds.) , The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease , voi. III , New York ( 2001 ) , p. 3483 – 3505

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[7]SPJ Albracht , E. Allon , J. Van Pelt

Exo -glicozidaze multiple în ser uman, așa cum au fost detectate cu substratul DNP-a-GalNAc. I. Un nou test pentru a- N – acetilgalactosaminidaza lizozomalăBBA Clin , 8 ( 2017 ) , p. 84 – 89

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[8]SPJ Albracht , J. Van Pelt

Exo -glicozidaze multiple în ser uman, așa cum au fost detectate cu substratul DNP-a-GalNAc. II. Trei activități asemănătoare a- N -acetilgalactosaminidazei în regiunea pH 5 până la 8BBA Clin , 8 ( 2017 ) , p. 90 – 96

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[9]DL Morton , FR Eilber , WL Joseph , WC Wood , E. Trahan , AS Ketcham

Factori imunologici în sarcoamele și melanoamele umane: o bază rațională pentru imunoterapieAnn. Chirurgie , 172 ( 1970 ) , p. 740 – 747 Se caută PDF…

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[10]N. Yamamoto , BZ Ngwenya , TW Sery , RA Pieringer

Activarea macrofagelor de către analogi eterici ai lizofosfolipidelorCancer Immunol. Imunalt. , 25 ( 1987 ) , p. 185 – 192

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[11]N. Yamamoto , BZ Ngwenya

Activarea macrofagelor peritoneale de șoarece de către lizofosfolipide și derivați eterici ai lipidelor și fosfolipidelor neutreCancer Res , 47 ( 1987 ) , p. 2008 – 2013

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[12]N. Yamamoto , DA St. Claire , S. Homma , BZ Ngwenya

Activarea macrofagelor de șoarece de către alchilgliceroli, produși de inflamație ai țesuturilor canceroaseCancer Res , 48 ( 1988 ) , p. 6044 – 6049

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[13]S. Homma , N. Yamamoto

Procesul de activare a macrofagelor după tratamentul in vitro al limfocitelor de șoarece cu dodecilglicerolClin. Exp. Imunol. , 79 ( 1990 ) , p. 307 – 313 Se caută PDF…

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[14]N. Yamamoto , S. Homma , I. Millman

Identificarea factorului seric necesar pentru activarea in vitro a macrofagelorJ Immunol , 147 ( 1991 ) , p. 273 – 280

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[15]N. Yamamoto , S. Homma

Proteina de legare a vitaminei D 3 (componentă specifică grupului) este un precursor al factorului semnal de activare a macrofagelor din limfocitele tratate cu lizofosfatidilcolinăProc. Natl. Acad. Sci. SUA , 88 ( 1991 ) , p. 8539 – 8543 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[16]RF Chun

Noi perspective asupra proteinei care leagă vitamina DCelulă. Biochim. Funct. , 30 ( 2012 ) , p. 445 – 456 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[17]J. Hirschfeld , B. Johnson , M. Rasmuson

Moștenirea unui nou sistem specific grupului demonstrat în serurile umane normale prin intermediul unei tehnici imuno-electroforeticeNatura , 185 ( 1960 ) , p. 931 – 932 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[18]M. Viau , J. Constans , H. Debray , J. Montreuil

Izolarea și caracterizarea lanțului O-glican al proteinei umane de legare a vitaminei DBiochim. Biophys Res. comun. , 117 ( 1983 ) , p. 324 – 331

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[19]M. Speeckaert , G. Huang , JR Delanghe , YEC Taes

Aspecte biologice și clinice ale proteinei de legare a vitaminei D (Gc-globulina) și polimorfismul acesteiaClin. Chim. Acta , 372 ( 2006 ) , p. 33 – 42

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[20]CR Borges , JW Jarvis , PE Oran , RW Nelson

Studiile populației privind microeterogeneitatea proteinelor de legare a vitaminei D prin spectrometrie de masă conduc la caracterizarea modelelor sale de O-glicozilare dependente de genotip.J. Proteom. Res. , 7 ( 2008 ) , p. 4143 – 4153 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[21]AC Heijboer , MA Blankenstein , IP Kema , MM Buijs

Precizia a 6 teste de rutină pentru 25-hidroxivitamina D: influența concentrației proteinei de legare a vitaminei DClinica. Chim. , 58 ( 2012 ) , p. 543 – 548 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[22]NE Cooke , J. Walgate , JG Haddad Jr.

Proteina de legare a serului uman pentru vitamina D și metaboliții săi. I Identificarea fizico-chimică și imunologică în țesuturile umaneJ. Biol. Chim. , 254 ( 1979 ) , p. 5958 – 5964

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[23]NE Cooke , J. Walgate , JG Haddad Jr.

Proteina de legare a serului uman pentru vitamina D și metaboliții săi. II Asociere specifică, de mare afinitate cu o proteină din țesutul nucleatJ. Biol. Chim. , 254 ( 1979 ) , p. 5965 – 5971

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[24]H. Van Baelen , R. Bouillon , P. De Moor

Proteina care leagă vitamina D (Gc-globulina) leagă actinaJ. Biol. Chim. , 255 ( 1980 ) , p. 2270 – 2272

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[25]TH Pihl , CS Jørgensen , E. Santoni-Rugiu , PS Leifsson , EW Hansen , I. Laursen , G. Houen

Farmacologia siguranței, toxicologia și evaluarea farmacocinetică a globulinei umane Gc (proteina care leagă vitamina D), de bazăClinica. Pharmacol. Toxicol. , 107 ( 2010 ) , p. 853 – 860 Vizualizați PDF

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[26]CS Jørgensen , FV Schiødt , B. Dahl , I. Laursen , G. Houen

Comparație dintre testele rachetă și imuno-electroforeză încrucișată pentru determinarea nivelului de complexare a actinei globulinei GcScand. Clin. laborator. Investi. , 67 ( 2007 ) , p. 767 – 777 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[27]FV Schiødt

Gc-globulina în bolile hepaticeDanisch Med. Taur. , 55 ( 2008 ) , p. 131 – 146

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[28]PJ Goldschmidt-Clermont , RM Galbraith , DL Emerson , PA Werner , AE Nel , WM Lee

Cuantificarea precisă a Gc nativ în ser și estimarea complexelor endogene de Gc:G-actină prin imunoelectroforeză rachetăClin. Chim. Acta , 148 ( 1985 ) , p. 173 – 183

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[29]N. Yamamoto , VR Naraparaju , SO Asbell

Glicozilarea proteinei serice care leagă vitamina D 3 duce la imunosupresie la pacienții cu cancerCancer Res , 56 ( 1996 ) , p. 2827 – 2831

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[30]N. Yamamoto

Definiția structurală a unui factor puternic de activare a macrofagelor derivat din proteina de legare a vitaminei D 3 cu activitate adjuvantă pentru producerea de anticorpiMol. Imunol. , 33 ( 1996 ) , p. 1157 – 1164

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[31]DS Rehder , RW Nelson , CR Borges

Starea de glicozilare a proteinei de legare a vitaminei D la pacienții cu cancerProt. Sci. , 18 ( 2009 ) , p. 2036 – 2042 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[32]CR Borges , DS Rehder

Structura glicanului a factorului de activare a macrofagului derivat din proteine ​​​​Gc, așa cum este evidențiată de spectrometria de masăArc. Biochim. Biophys. , 606 ( 2016 ) , p. 167 – 179

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[33]N. Yamamoto , VR Naraparaju

Factorul de activare a macrofagelor bine definit din punct de vedere structural derivat din proteina de legare a vitaminei D3 are o activitate adjuvantă puternică pentru imunizareImunol. Celulă. Biol. , 76 ( 1998 ) , p. 237 – 244

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[34]N. Yamamoto

Factori de activare a macrofagelor derivați din proteina de legare a vitaminei D donatăNumărul de brevet WIPO WO 96/40903 A1 ( 1996 )

Google Academic[35]N. Yamamoto , VR Naraparaju

Imunoterapia șoarecilor BALB/c purtători de tumoare de ascită Ehrlich cu factor de activare a macrofagelor derivate din proteina care leagă vitamina DCancer Res , 57 ( 1997 ) , p. 2187 – 2192

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[36]N. Swamy , JF Head , D. Weitz , R. Ray

Caracterizarea biochimică și cristalografică preliminară a legării vitaminei D de sterol și actină de către proteina umană care leagă vitamina DArc. Biochim. Biophys. , 402 ( 2002 ) , p. 14 – 23

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[37]C. Verboven , A. Rabijns , M. De Maeyer , H. Van Baelen , R. Bouillon , C. De Ranter

O bază structurală pentru caracteristicile unice de legare ale proteinei umane care leagă vitamina DStructura naturii. Biol. , 9 ( 2002 ) , p. 131 – 136

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[38]N. Yamamoto

Conversia enzimatică in vitro a proteinei umane glicozilate care leagă vitamina D la un factor puternic de activare a macrofagelorNumărul de brevet US 5 , 177 ( 002 ) ( 1993 )

Google Academic[39]RP Link , KL Perlman , EA Pierce , HK Schnoes , HF DeLuca

Purificarea proteinei de legare a vitaminei D a serului uman prin cromatografie cu 25-hidroxivitamina D3  SepharoseAnal. Biochim. , 157 ( 1986 ) , p. 262 – 269

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[40]N. Yamamoto

Prepararea factorilor puternici de activare a macrofagelor derivați din proteina clonată de legare a vitaminei D și domeniul acesteia și utilizarea lor terapeutică pentru cancer, infecție cu HIV și osteopetrozăNumărul de brevet US , 6 ( 2002 )410.269 B1

Google Academic[41]N. Yamamoto

Determinarea activității alfa-N-acetilgalactosaminidazeiNumăr de brevet EP1340815 A2 ( 2003 )

Google Academic[42]N. Yamamoto, Testele ELISA de diagnostic și prognostic ale aN-acetilgalactosamindazei serice sau plasmei pentru cancer, Brevet numărul US 5.712.104 A, 1998.

Google Academic[43]N. Yamamoto, Testele ELISA de diagnostic și prognostic ale aN-acetilgalactosaminidazei serice pentru SIDA, Brevet numărul US 5.985.545 A, 1999.

Google Academic[44]N. Yamamoto , M. Urade

Semnificația patogenă a activității a- N – acetilgalactosaminidazei găsită în hemaglutinina virusului gripalMicrob. Infecta. , 7 ( 2005 ) , p. 674 – 681

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[45]IB Tomasic , MC Metcalf , AI Guce , NE Clark , SC Garman

Interconversia specificității enzimelor lizozomale umane asociate cu bolile Fabry și SchindlerJ. Biol. Chim. , 285 ( 2010 ) , p. 21560 – 21566

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[46]A. Ugarte , G. Bouche , L. Meheus

Incoerențe și fiabilitate îndoielnică a publicației „Imunoterapia cancerului colorectal metastatic cu activarea macrofagelor derivate din proteinele care leagă vitamina D, GcMAF” de Yamamoto și colab.Cancer Immunol. Imunalt. , 63 ( 2014 ) , p. 1347 – 1348 Se caută PDF…

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[47]T. Ravnsborg , DT Olsen , A. Hammerich-Thysen , M. Christiansen , G. Houen , P. Højrup

Glicozilarea și caracterizarea factorului de activare a macrofagelor Gc candidatBiochim. Biophys. Acta , 1804 ( 2010 ) , p. 909 – 917

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[48]N. Yamamoto

Factor de activare a macrofagelor pentru compoziții farmaceuticeNumărul de brevet OMPI WO 2012/137199 Al ( 2012 )

Google Academic[49]D. Kuchiike , Y. Uto , H. Mukai , N. Ishiyama , C. Abe , D. Tanaka , T. Kawai , K. Kubo , M. Mette , T. Inui , Y. Endo , H. Hori

Ser uman degalactozilat/dezialilat care conține GcMAF induce activitate fagocitară a macrofagelor și activitate antitumorală in vivoAnticancer Res , 33 ( 2013 ) , p. 2881 – 2885

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[50]M. Ishikawa , T. Inoue , T. Inui , D. Kuchiike , K. Kubo , Y. Uto , T. Nishikata

Un nou sistem de testare pentru activitatea factorului de activare a macrofagelor folosind o linie celulară umană U937Anticancer Res , 34 ( 2014 ) , p. 4577 – 4582

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[51]T. Inoue , M. Ishikawa , Y. Sumiya , H. Kohda , T. Inui , D. Kuchiike , K. Kubo , Y. Uto , T. Nishikata

Stabilirea unui sistem de analiză a factorului de activare a macrofagelor folosind linia celulară monocitară umană THP-1Anticancer Res , 35 ( 2015 ) , p. 4441 – 4446

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[52]HR Mahler , EH Cordes

Chimie biologicăHarper & Row, Ltd. , Londra, Marea Britanie ( 1967 )A treia editie

Google Academic[53]MJ Mahoney , J. Leighton

Răspunsul inflamator la un corp străin în cadrul tumorilor transplantabileCancer Res , 22 ( 1962 ) , p. 334 – 338

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[54]N. Yamamoto , VR Naraparaju , SM Srinivasula

Modificarea structurală a proteinei serice de legare a vitaminei D 3 și imunosupresia la pacienții cu SIDASIDA Res. Zumzet. Retrovir. , 11 ( 1995 ) , p. 1373 – 1378 Se caută PDF…

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[55]VR Naraparaju , RS Wimmers , RN Neil , PJ Orchard , N. Yamamoto

Originea imunosupresiei în leucemia juvenilă și eficacitatea terapeutică a factorului de activare a macrofagelor derivate din proteina de legare a vitaminei D3Proc. A.m. conf. univ. Cancer Res. , 37 ( 1996 ) , p. 213(Rezumat 1454)

Google Academic[56]N. Yamamoto , VR Naraparaju , M. Urade

Utilitatea prognostică a a- N – acetilgalactosaminidazei serice și a imunosupresiei au rezultat din glicozilarea proteinei Gc serice la pacienții cu cancer oralCancer Res , 57 ( 1997 ) , p. 295 – 299

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[57]M. Korbelik , VR Naraparaju , N. Yamamoto

Valoarea măsurării a- N – acetilgalactosaminidazei serice pentru evaluarea răspunsului tumoral la terapia radio- și fotodinamicăBritish J. Cancer , 77 ( 1998 ) , p. 1009 – 1014 Se caută PDF…

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[58]H. Lilja

O serin protează asemănătoare kalikreinei din lichidul prostatic scindează proteina predominantă a veziculelor seminaleJ. Clin. Investi. , 76 ( 1985 ) , p. 1899 – 1903 Se caută PDF…

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[59]DL Bilhartz , DJ Tindall , JE Oesterling

Antigenul specific prostatic și fosfataza acidă prostatică: caracteristici biomoleculare și fiziologiceUrologie , 38 ( 1991 ) , p. 95 – 102

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[60]MG Lawrence , J. Lai , JA Clements

Kalicreine pe steroizi: structura, funcția și reglarea hormonală a antigenului specific prostatic și locusul extins al kalikreineiEndocrine Rev , 31 ( 2010 ) , pp. 407 – 446 Se caută PDF…

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[61]H. Lilja

Structura, funcția și reglarea activității enzimatice a antigenului specific de prostatăLumea J. Urol. , 11 ( 1993 ) , p. 188 – 191

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[62]GP Murphy , RJ Barren , SJ Erickson , VA Bowes , RL Wolfert , G. Bartsch , H. Klocker , J. Pointner , A. Reissigl , DG McLeod , T. Douglas , T. Morgan , GM Kenny , H. Ragde , AL Boynton , EH Holmes

Evaluarea și compararea a doi noi markeri de carcinom de prostată. Antigenul specific prostatic liber și antigenul specific de membrană prostaticăCancer , 78 ( 1996 ) , p. 809 – 818 Se caută PDF…

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[63]J. Tosoian , S. Loeb

PSA și nu numai: trecutul, prezentul și viitorul biomarkerilor investigativi pentru cancerul de prostatăTheScientificWorldJOURNAL , 10 ( 2010 ) , p. 1919 – 1931 Se caută PDF…

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[64]O. Warburg

Über die Entstehung der KrebszellenNaturwissensch , 42 ( 1955 ) , p. 401 – 406

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[65]N. Yamamoto

Semnificația patogenă a activității a- N – acetilgalactosaminidazei găsită în glicoproteina gp160 de anvelopă a virusului imunodeficienței umane tip 1SIDA Res. Zumzet. Retrovir. , 22 ( 2006 ) , p. 262 – 271 Se caută PDF…

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[66]A. Pasquato , J. Ramos da Palma , C. Galan , NG Seidah , S. Kunz

Procesarea glicoproteinei învelișului viral de către proprotein convertazeAntiviral Res , 99 ( 2013 ) , pp. 49 – 60

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[67]JD Thompson , TJ Gibson , F. Plewniak , F. Jeanmougin , DG Higgins

Interfața CLUSTAL X windows: strategii flexibile pentru alinierea mai multor secvențe ajutate de instrumente de analiză a calitățiiNucl. Acizi Res. , 25 ( 1997 ) , p. 4876 – 4882

Google Academic[68]FA Rey , S.-M. Lok

Caracteristici comune ale virușilor înveliți și implicații pentru proiectarea imunogenului pentru vaccinurile de generație următoareCell , 172 ( 2018 ) , p. 1319 – 1334

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[69]S. Kanda , Y. Mochizuki , Y. Miyata , H. Kanetake , N. Yamamoto

Efectele factorului de activare a macrofagelor derivate din proteinele care leagă vitamina D3 (GcMAF) asupra angiogenezeiJ. Natl. Cancer Inst. , 94 ( 2002 ) , p. 1311 – 1319 Se caută PDF…

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[70]A. Mantovani , P. Allavena

Interacțiunea terapiilor anticanceroase cu macrofagele asociate tumorilorJ. Exp. Med. , 212 ( 2015 ) , p. 435 – 445 Se caută PDF…

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[71]X. Zheng , K. Turkowski , J. Mora , B. Brüne , W. Seeger , A. Weigert , R. Savai

Redirecționarea macrofagelor asociate tumorilor pentru a deveni efectori tumorici ca o nouă strategie pentru terapia canceruluiOncotarget , 8 ( 2017 ) , p. 48436 – 48452 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[72]P. Jeannin , L. Paolini , C. Adam , Y. Delneste

Rolurile LCR asupra polarizării funcționale a macrofagelor asociate tumorilorFEBS J , 285 ( 2017 ) , p. 680 – 699

Google Academic[73]A. Mantovani

Legătura inflamație – cancerFEBS J , 285 ( 2018 ) , p. 638 – 640 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[74]K. Rihawi , AD Ricci , A. Rizzo , S. Brocchi , G. Marasco , LV Pastore , FLR Llimpe , R. Golfieri , M. Renzulli

& Macrofage asociate cu tumori și micromediu inflamator în cancerul gastric: implicații translaționale noiInt. J. Mol. Sci. , 22 ( 2021 ) , p. 3805 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[75]S. Guo , LA DiPietro

Factorul care afectează vindecarea rănilorJ. Dent. Res. , 83 ( 2010 ) , p. 219 – 229 Vizualizați PDF

CrossRefGoogle Academic[76]HF Dvorak

Tumori: răni care nu se vindecă – O perspectivă istorică cu accent pe rolurile fundamentale ale creșterii permeabilității vasculare și ale coagulăriiSemin. Tromb. Hemost. , 45 ( 2019 ) , p. 576 – 592

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[77]M. Orecchioni , Y. Ghosheh , AB Pramod , K. Ley

Polarizarea macrofagelor: semnături diferite ale genelor în M1(LPS+) vs. clasic și M2(LPS-) vs. macrofage activate alternativFață. Imunol. , 10 ( 2019 ) , p. 1084 Vizualizați PDF

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[78]JP Horwitz , J. Chua , RJ Curby , AJ Tomson , MA Da Rooge , BE Fisher , J. Mauricio , I. Klundt

Substraturi pentru demonstrarea citochimică a activității enzimatice. I. Unele 3-indolil- b -D-glicopiranozide substituiteJ. Med. Chim. , 7 ( 1964 ) , p. 574 – 575 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[79]JA Kiernan

Substraturi indigogenice pentru detectarea și localizarea enzimelorBiotehnologie. Histochim. , 82 ( 2007 ) , p. 73 – 103 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[80]S. Akiyama , T. Inui

Imunoterapia cancerului în clinică: 2016Clin. Oncol. , 1 ( 2016 ) , p. 1135

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[81]CH June , RS O’Connor , OU Kawalekar , S. Ghassemi , MC Milone

Imunoterapia cu celule T CAR pentru cancerul umanScience , 359 ( 2018 ) , p. 1361 – 1365 Vizualizați PDF

CrossRefGoogle Academic[82]V. Mollica , A. Rizzo , R. Montironi , L. Cheng , F. Giunchi , R. Schiavina , M. Santoni , M. Fiorentino , A. Lopez-Beltran , E. Brunocilla , G. Brandi , F. Massari

& Strategii actuale și noi abordări terapeutice pentru carcinomul urotelial metastaticCancers (Basel) , 12 ( 2020 ) , p. 1449 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[83]N. Pardi , MJ Hogan , FW Porter , D. Weissman

Vaccinurile ARNm – o nouă eră în vaccinologieDrug Discov , 17 ( 2018 ) , p. 261 – 279 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[84]L. Spadera , M. Spadera

Rolul potențial al GcMAF în suprimarea severității răspunsurilor imune induse de COVID-19: lecție învățată de la HIVMed. Hyp , 144 ( 2020 ) , articolul 110293

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[85]J. Chen , Y. Li , TS Yu , RM McKay , DK Burns , SG Kernie , LF Parada

O populație de celule restrânsă propaga creșterea glioblastomului după chimioterapieNature , 488 ( 2012 ) , p. 522 – 526 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[86]G. Driessens , B. Beck , A. Caauwe , BD Simons , C. Blanpain

Definirea modului de creștere a tumorii prin analiză clonalăNature , 488 ( 2012 ) , p. 527 – 530 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[87]AG Schepers , HJ Snippert , DE Stange , M. Van den Born , JH Van Es , M. Van de Wetering , H. Clevers

Trasarea liniei dezvăluie activitatea celulelor stem Lgr5 + în adenoamele intestinale de șoareceScience , 337 ( 2012 ) , p. 730 – 735 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[88]N. Swamy , S. Ghosh , GB Schneider , R. Ray

Factorul de activare proteină-macrofag de legare a vitaminei D exprimat de baculovirus (DBP- maf ) activează osteoclastele și legarea 25-hidroxivitamina D 3 nu influențează această activitateJ. Cell. Biochim. , 81 ( 2001 ) , p. 535 – 546

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[89]Y. Nabeshima , C. Abe , T. Kawauchi , T. Hiroi , Y. Uto , Y. Nabeshima

Metodă simplă pentru producția pe scară largă a factorului de activare a macrofagelor GcMAFSci. Rep , 10 ( 2020 ) , p. 19122 Vizualizați PDF

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[90]H. Amitani , RA Sloan , N. Sameshima , K. Yoneda , M. Amitani , A. Morinaga , Y. Uto , T. Inui , A. Inui , A. Asakawa

Dezvoltarea colostrului MAF și aplicarea sa clinicăNeuropsychiatry (Londra) , 7 ( 2017 ) , pp. 640 – 647

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[91]LR Otterbein , C. Cosio , P. Graceffa , R. Dominguez

Structuri cristaline ale proteinei care leagă vitamina D și complexul său cu actină: baza structurală a sistemului de absorbție a actineiProc. Natl. Acad. Sci. (SUA) , 99 ( 2002 ) , p. 8003 – 8008 Vizualizați PDF

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic

Un studiu randomizat de fază II privind cea mai bună îngrijire de susținere cu sau fără hipertermie și vitamina C pentru cancerul pulmonar fără celule mici, avansat, refractar, pretratat intens

Abstract

Studiul nostru anterior a indicat că tratamentul intravenos cu vitamina C (IVC) concomitent cu electrohipertermia modulată (mEHT) a fost sigur și a îmbunătățit calitatea vieții (QoL) a pacienților cu cancer pulmonar fără celule mici (NSCLC). Scopul acestui studiu a fost de a verifica în continuare eficacitatea terapiei combinate de mai sus la pacienții tratați anterior cu NSCLC refractar avansat (stadiul IIIb sau IV). Un total de 97 de pacienți au fost randomizați pentru a primi IVC și mEHT plus cea mai bună îngrijire de susținere (BSC) (n = 49 în brațul activ, primind 1 g/kg * d IVC concomitent cu mEHT, de trei ori pe săptămână pentru 25 de tratamente în total) sau BSC singur (n = 48 în brațul de control). După o urmărire mediană de 24 de luni, supraviețuirea fără progresie (PFS) și supraviețuirea globală (SG) au fost prelungite semnificativ prin terapia combinată, comparativ cu BSC în monoterapie (PFS: 3 luni vs 1,85 luni, P < 0,05; OS: 9,4 luni vs 5,6 luni, P < 0,05). QoL a fost semnificativ crescută în brațul activ, în ciuda stadiului avansat al bolii. Rata de control al bolii la 3 luni după tratament a fost de 42,9% în brațul activ și 16,7% în brațul de control (P < 0,05). În general, IVC și mEHT pot avea capacitatea de a îmbunătăți prognosticul pacienților cu NSCLC avansat.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este ga1.jpg

Abrevieri:IVC, vitamina C intravenoasă; HT, hipertermie; mEHT, electrohipertermie modulată; NSCLC, cancer pulmonar fără celule mici; PFS, supraviețuire fără progresie; OS, supraviețuire globală; QoL, calitatea vieții; TKI, inhibitori de tirozin kinaza; BSC, cea mai bună îngrijire de susținere; AUC, aria sub curbă; PR, răspuns parțial; SD, boala stabila; PD, boală progresivă; ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group; RECIST, Criterii de evaluare a răspunsului în tumorile solide; G6PD, glucoză 6-fosfat dehidrogenază; DCR, rata de control al bolii; CT, tomografie computerizată; CR, răspuns complet; QLQ-C30, Chestionar pentru calitatea vieții; CI, interval de încredere; EGFR, receptorul factorului de creștere epidermic; CEA, antigen carcinoembrionar; SCC, antigenul carcinomului cu celule scuamoase; CA15-3, antigen carbohidrat 15-3; CYFRA21-1, fragmente de citokeratină-19; IL-6, interleukină-6; CRP, proteină C-reactivă; TNF-α,

J Adv Res. 2020 iulie; 24: 175–182.Publicat online 2020 Mar 17.

 doi:  10.1016/j.jare.2020.03.004 PMCID: PMC7190757 PMID: 32368355

Junwen Ou , a, ⁎ Xinyu Zhu , a, 1 Pengfei Chen , a, 1 Yanping Du , Yimin Lu , 

Xiufan Peng , Shuang Bao ,Junhua Wang ,Xinting Zhang ,Tao Zhang , 

a și Clifford LK Pang A Informații despre autor Note despre articol Informații privind 

drepturile de autor și licență Declinare a răspunderii

Date asociate

Materiale suplimentareDeclarație de disponibilitate a datelor

Introducere

Cancerul pulmonar este cel mai frecvent tip de cancer și principala cauză de mortalitate prin cancer în China [1] , reprezentând 19,6% din toate cazurile de cancer nou diagnosticate [2] . Aproape 85% dintre cancerele pulmonare sunt cancer pulmonar fără celule mici (NSCLC), care are o rată de supraviețuire la 5 ani de 17,1%. Majoritatea pacienților diagnosticați cu NSCLC se află într-un stadiu avansat. Supraviețuirea globală (SG) a pacienților care nu reușesc să răspundă la terapiile convenționale anticancer (chimioterapie, radioterapie, terapie țintită, imunoterapie etc.) rămâne nesatisfăcătoare.

Aplicarea vitaminei C pentru bolile maligne a avut o renaștere [3] . Studiile [4] , [5] au descoperit că administrarea farmacologică intravenoasă de doze mari de vitamina C produce concentrații plasmatice de 100-1000 de ori mai mari decât cele ale nivelurilor nutriționale sănătoase și de până la 100 de ori mai mari decât aportul oral maxim tolerat [6] . Studiile clinice de fază I arată siguranța, tolerabilitatea ridicată și ameliorarea efectelor secundare ale chimioterapiei [7] , [8] . Studiile clinice au indicat eficacitatea potențială a vitaminei C intravenoase (IVC), cu o stare de performanță îmbunătățită sau progresia prelungită a bolii/timpul general în cancerele ovariane [9] și pancreatice .[10] . Sinergia sa cu chimioterapia îmbunătățește calitatea vieții (QoL) [10] .

Doze mari de vitamina C se aplică și pentru cancerul pulmonar. Scade proliferarea celulară în liniile celulare de cancer pulmonar [11] , inclusiv mecanismele de oprire a ciclului celular [12] și apoptoza [13] . Studiile clinice [9] au sugerat că o doză mare de IVC poate crește eficacitatea sau reduce efectele secundare toxice ale chimioterapiei atunci când este utilizată în sinergie cu chimioterapia. Recent, Schoenfeld [14] a prezentat un studiu de fază II al pacienților cu NSCLC în stadiu avansat (n = 14) tratați cu carboplatină IV (aria sub curbă (ASC), 6; 4 cicluri), paclitaxel IV (200 mg/m 2 )., 4 cicluri) și IVC (75 g de două ori pe săptămână, patru cicluri). Nu au fost raportate toxicități de gradul 3 sau 4 legate de vitamina C. Patru din cei 14 pacienți au prezentat un răspuns parțial (PR), 9 din 14 pacienți au prezentat o boală stabilă (SD) și unul a prezentat o boală progresivă (PD), ceea ce a indicat potențiala eficacitate a IVC în terapia NSCLC.

Hipertermia (HT) este o metodă de tratare a tumorilor la locul leziunii, care este împărțită în principal în HT locală, regională și pentru întregul corp. Este un tratament complementar al cancerului, folosit adesea în asociere cu chimioterapie sau radioterapie, crescând eficacitatea și prelungind timpul de supraviețuire [15] , [16] . Takayuki et al [17] au sugerat că HT și radioterapia au exercitat un efect sinergic în tratamentul NSCLC. Electro-hipertermia modulată (mEHT) este o metodă HT electromagnetică regională. Avantajul major al mEHT este eliberarea de energie nano-gamă, mai degrabă decât încălzirea totală a țintei [18] . Datorită eficienței sale mari [18] și sinergiei câmpului electric [19], celulele canceroase vizate absorb căldura care ridică temperatura cu 3 °C mai mare decât mediul [20] . Studiile au descoperit că mecanismul antitumoral al mEHT este următorul: inducerea apoptozei celulare, îmbunătățirea perfuziei tumorale, inhibarea angiogenezei tumorale și rezolvarea hipoxiei tumorale [18] , [20] , [21] , [22] , [23] . Datele clinice arată că mEHT a fost folosită mult timp în practica clinică pentru diferite boli maligne și are rezultate clinice pentru NSCLC [24] , [25] , [26]. mEHT poate fi utilizat singur sau în combinație cu radioterapie (RT), chimioterapie și chimioradioterapie, iar un număr tot mai mare de studii explorează combinații de mEHT și alte terapii [27] , [28] , [29] . Într-un studiu retrospectiv, 93 de pacienți cu NSCLC avansat (stadiul IIIB-IV) au fost împărțiți în grupuri HT combinate cu chimioterapie și chimioterapie, iar rezultatele au indicat că HT combinată cu chimioterapie ar putea duce la dezvoltarea unei strategii terapeutice mai bune pentru pacienții cu NSCLC avansat. cu revărsat pleural malign și reduc foarte mult efectele toxice ale chimioterapiei asupra incidenței slăbiciunii și a reacțiilor adverse gastrointestinale la pacienții cu NSCLC avansati [30]. Un studiu randomizat prospectiv multi-instituțional a observat că RT + HT a îmbunătățit PFS local în tratamentul NSCLC local avansat [31] .

În studiul nostru clinic anterior de fază I [32] , am constatat că IVC cu mEHT simultană este sigură și bine tolerată, iar aplicarea concomitentă crește semnificativ nivelul plasmatic de vitamina C. Scorurile medii pentru scala de funcționare au crescut continuu, iar valorile medii pentru simptome au scăzut treptat, ceea ce indică faptul că QoL este îmbunătățită atunci când pacienții primesc tratamentele de mai sus.

Prin urmare, am efectuat un studiu randomizat de fază II pentru a evalua efectul celei mai bune îngrijiri de susținere (BSC) cu sau fără IVC combinată cu mEHT simultan asupra răspunsului tumoral, supraviețuirii fără progresie (PFS) și OS la pacienții tratați anterior cu stadii avansate refractare. IIIb sau IV) NSCLC. Prezentăm aici rezultatele acestui studiu.

Mergi la:

Materiale și metode

Recrutarea pacientilor

Pacienții eligibili au fost adulți (≥18 ani ≤70 ani) care aveau un status de performanță Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2; care a avut un diagnostic dovedit histologic de NSCLC primar, stadiul IIIb sau IV; care nu s-au vindecat prin intervenție chirurgicală sau au prezentat PD confirmată radiografic în timpul radioterapiei anterioare și/sau patru până la șase cicluri de chimioterapie pe bază de platină (mai ales cisplatină/carboplatină în combinație cu vinblastină, etoposidă sau paclitaxel); care nu au reușit să răspundă la terapia țintită sau imunoterapie sau au fost intoleranți la cel mai recent regim de terapie anticancer; și care a prezentat cel puțin o boală măsurabilă conform criteriilor de evaluare a răspunsului în tumorile solide (RECIST) (tabelul 1).

tabelul 1

Caracteristicile de bază ale pacientului.

CaracteristiciBraț activ (n = 49)Braț de control (n = 48)
Varsta (ani)
 Median6263
 Gamă42–7243–72

Sex
 Masculin3837
 Femeie1111

Starea de performanță ECOG
 Nota 02526
 Gradul 11211
 Clasa 21211

Etapa la intrarea în studiu
 Etapa IIIB2525
 Etapa IV2423

Patologie
 Carcinom cu celule scuamoase2425
 Adenocarcinom2323
 EGFR în adenocarcinom20

EGFR în adenocarcinom
 EGFR(−)136
 EGFR(+)1017

Statutul de fumat
 Actual34
 înainte3633
 Nu1011
 Necunoscut00

Motivul eșecului ultimei terapii anticanceroase
 Refractar4543
 Intoleranta45

Deschide într-o fereastră separată

ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group.

Pacienții au fost excluși dacă prezentau deficit de G6PD sau antecedente de oxaloză prin analize de urină; au primit terapii anticancer; au fost diagnosticați cu o afecțiune comorbidă care ar afecta supraviețuirea, cum ar fi insuficiența cardiacă congestivă în stadiu terminal, angina instabilă sau infarctul miocardic în decurs de 6 săptămâni înainte de studiu; sau a avut implanturi metalice sau înlocuiri în zona de tratament sau au implantat dispozitive electronice oriunde în corp.

Toți pacienții au furnizat consimțământul informat în scris. Studiul a fost aprobat de Comitetul de etică al Spitalului Clifford afiliat la Universitatea Jinan. Toți pacienții au furnizat consimțământul informat scris în conformitate cu Buna Practică Clinică (GCP) și reglementările naționale [Nr: 2/2015-10] .

Proiectarea și tratamentul studiului

Studiul a fost un studiu clinic randomizat cu un singur centru, de fază II. Înregistrarea studiului: ClinicalTrials.gov , NCT02655913 ; data de înregistrare, 7 ianuarie 2016. Data înscrierii primului și ultimului participanți la studiu a fost 17 ianuarie 2016 și, respectiv, 17 iulie 2017, iar toți participanții au fost recrutați de Spitalul Clifford afiliat la Universitatea Jinan.

Pacienții eligibili au fost randomizați pentru a primi IVC + mEHT + BSC (brațul activ) sau BSC singur (brațul de control) (Fig. 1). BSC a inclus îngrijire multidisciplinară, documentație BSC, evaluarea simptomelor și managementul simptomelor [32] . În brațul activ, pacienții au primit IVC 1 g/kg·d de trei ori pe săptămână pentru 25 de tratamente în total. Fiecare mililitru de vitamina C injectabil a conținut 3 g de ascorbat de sodiu și apă pentru preparate injectabile, cu pH-ul ajustat la 6,5-8,0 cu bicarbonat de sodiu. Vitamina C a fost infuzată timp de 120 de minute. Am folosit metoda mEHT pentru tratamentul HT cu dispozitivul EHY2000+. Acest dispozitiv cuplat cu impedanță funcționează cu o frecvență purtătoare de 13,56 MHz modulată în amplitudine, iar principiile și practica sa sunt descrise în studiul nostru anterior [32]. Regimul de tratament al mEHT a fost de 60 min/sesiune; puterea mEHT a fost crescută treptat de la 135 W la 150 W, în funcție de toleranța reală a pacientului. Aplicatorul folosit a fost de 7,1 dm2 Intervalul de energie aplicat într-o sesiune a fost între 486 kJ și 540 kJ. Pacienții au fost plasați în decubit, iar tratamentul a acoperit plămânul complet (cerc cu diametrul de 30 cm). Temperatura zonei de tratament a fost în intervalul 40–42 °C, calculată indirect de dispozitivul de tratament. BSC se concentrează pe a ajuta pacienții să obțină ameliorarea simptomelor precum greață, durere, oboseală sau dificultăți de respirație.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este gr1.jpg

Fig. 1

Designul studiului și dispunerea pacientului: Pacienții eligibili au fost randomizați pentru a primi IVC + mEHT + cea mai bună îngrijire de susținere (brațul activ) sau cea mai bună îngrijire de susținere singur (brațul de control).

Obiectivul principal al acestui studiu a fost OS evaluat de un investigator independent. Obiectivele secundare au inclus PFS, rata de control al bolii la 3 luni (DCR) care a fost definită ca proporția de pacienți cu un răspuns complet (CR) sau PR sau SD, QoL și asocierea dintre biomarkeri și rezultatul tratamentului.

Randomizare și mascare

Am folosit o secvență aleatorie generată de computer pentru a aloca pacienții (nemascați) la BSC (brațul de control) sau IVC + mEHT + BSC (brațul activ). Metoda minimizării a fost utilizată pentru randomizare. Când a fost adăugat un nou subiect, a fost calculată neuniformitatea distribuției factorilor de influență în fiecare grup, iar apoi grupul subiectului a fost determinat cu diferite probabilități pentru a se asigura că neuniformitatea distribuției factorilor de influență a fost minimizată. Pacienții au fost stratificați în funcție de histologie (adenocarcinom sau carcinom cu celule scuamoase), starea de performanță ECOG (scor ECOG 0, 1 sau 2), mutația receptorului factorului de creștere epitelial (EGFR) în adenocarcinom, dosarele medicale ale terapiilor anticancer din ultimele 6 luni și stadiul cancerului.

Cea mai bună îngrijire de susținere

Deoarece BSC a fost brațul de control în studiul nostru clinic, am conceput un program BSC bazat pe recomandările lui Zafar [33]. Pacienții din brațul BSC au primit tratamente adecvate, evaluate de echipă, inclusiv asistente medicale, medici, psiholog și dieteticieni. Măsurile terapeutice au inclus antibiotice, analgezice și asistență dietetică în funcție de situația actuală a pacienților. Toate simptomele, metodele de îngrijire de susținere sau paliative și rezultatele au fost documentate. Simptomele au fost evaluate la momentul inițial și pe tot parcursul studiului în persoană. Evaluarea simptomelor a fost urmărită telefonic la fiecare două săptămâni. Evaluarea clinică a fost efectuată în timpul fiecărei spitalizări. Evaluarea controlului tumorii a fost evaluată prin examen radiografic la fiecare trei luni. Metodele de evaluare sunt detaliate în secțiunea de evaluare a studiului de mai jos. Managementul simptomelor s-a bazat pe liniile directoare ale National Comprehensive Cancer Network (NCCN).

Evaluări de studiu

Scanările CT îmbunătățite ale pieptului și abdomenului, RMN-ul creierului și scanările osoase au fost efectuate la momentul inițial și la fiecare 4 săptămâni în primele 12 săptămâni de la începutul studiului. Toate scanările au fost evaluate printr-o analiză radiologică centrală independentă. Măsurătorile răspunsului au fost efectuate conform RECIST 1.1. PFS a fost definită ca timpul de la debutul studiului până la progresia bolii sau decesul din orice cauză. DCR de trei luni a fost măsurat la 3 luni după terapie și definit ca procentul de subiecți cu un CR, un PR sau SD la 3 luni în raport cu toți pacienții repartizați aleatoriu. Am clasificat pacienții ca nerăspunzători atunci când au avut PD; în caz contrar, pacienții au fost clasificați ca răspuns. OS a fost definit ca timpul de la randomizare până la deces din orice cauză. S-au înregistrat evenimente adverse, iar severitatea lor a fost evaluată conform criteriilor comune de terminologie pentru evenimente adverse, versiunea 3.0. Pentru a evalua menținerea îmbunătățirii QoL, a fost folosit Chestionarul Organizației Europene pentru Cercetarea și Tratamentul Cancerului pentru Calitatea Vieții (QLQ-C30).

analize statistice

Pentru modelare și analiză au fost utilizate sistemele statistice GraphPad Prism 6 și PASS 15. Mărimea eșantionului a fost determinată pentru a se asigura că concluziile adecvate pot fi trase cu suficientă încredere. Au fost necesari cel puțin optzeci și nouă de candidați, având în vedere că un test de rang unilateral cu 45 de participanți activi și 44 de participanți de control atinge o putere de 85% la un nivel de semnificație de 0,05% pentru a detecta un raport de risc (HR) de 0,48 cu o mediană. timp de supraviețuire de 5,5 în brațul de control pentru pacienții de origine asiatică [34] . Estimările de supraviețuire au fost analizate folosind testul log-rank și metoda Kaplan-Meier. Evaluarea efectelor răspunsului pe termen scurt în două brațe a fost examinată prin χ 2test și test T. Comparațiile dintre brațele de studiu luând în considerare markerii tumorali selectați și factorii asociați imunului au fost efectuate folosind testul T și testul Wilcoxon. Statisticile descriptive au fost utilizate pentru administrarea și siguranța tratamentului.

Mergi la:

Rezultate

Caracteristicile pacientului

Între 2016 și 2017, 97 de pacienți au fost desemnați aleatoriu pentru a primi IVC + mEHT + BSC (n = 49) sau BSC singur (n = 48) (Fig. 1). Caracteristicile demografice și inițiale ale tumorii au fost comparabile între grupuri (tabelul 1). Cele mai frecvente histologii au fost adenocarcinomul și carcinomul scuamos. Două cazuri au fost carcinom adenosquamos. Exonii EGFR 19 (n = 4) și 21 (n = 6) au fost mutați în brațul activ.

Eficacitate

Durata mediană de urmărire a fost de 24 de luni. Un total de cinci pacienți au abandonat. Dintre ei, doi pacienți din brațul activ au experimentat evenimente cardiace; un pacient a suferit diaree severă. Doi pacienți au fost pierduți de urmărire în brațul de control. Analizele de eficacitate au fost efectuate într-o populație modificată cu intenție de tratare de pacienți care nu au primit alt tratament anticancer înainte de data limită (1 mai 2019). În cele din urmă, pe baza principiului intent-to-treat, au fost analizați 97 de pacienți.

Testul log-rank și graficele Kaplan-Meier ale OS și PFS au arătat diferențe foarte semnificative ( P  <0,05) între brațele active și cele de control. OS mediană a fost de 9,4 luni pentru brațul activ și 5,6 luni pentru brațul de control [HR = 0,3268; 95% CI, 0,1582–0,4105; P  < 0,0001]. Mediana PFS a fost de 3,0 luni pentru brațul activ și 1,85 luni pentru brațul de control (HR = 0,3294; ​​95% CI, 0,1222–0,3166; P  <0,0001;Fig. 2). Nici OS, nici PFS nu au fost afectate de tipul patologic de carcinom ( P  > 0,05) (masa 2).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este gr2.jpg

Fig. 2

Timpul de supraviețuire fără progresie (A) și timpul de supraviețuire global (B): diagrame Kaplan-Meier pentru supraviețuirea fără progresie și supraviețuirea globală. A. Testul log-rank pentru PFS pentru cele două comparații: brațul activ vs brațul de control [HR = 0,3294; 95% CI, 0,1222–0,3166; P  < 0,0001]. B. Testul log-rank pentru OS pentru cele două comparații: brațul activ vs brațul de control [HR = 0,3268; 95% CI, 0,1582–0,4105; P  < 0,0001].

masa 2

Efectele de răspuns pe termen scurt ale pacienților cu carcinom cu celule scuamoase și adenocarcinom din brațul activ.

ParametriiCarcinom cu celule scuamoase
(n = 24)
Adenocarcinom
(n = 23)
Valoarea *
Răspuns de 3 luni
 relatii cu publicul340,563
 SD95
 PD1214
DCR de 3 luni (PR + SD)1290,561
PFS (mediană)3 luni)2,9 (luni)0,293
OS (mediană)12,45 (luni)10,8 (luni)0,616

Deschide într-o fereastră separată

Abrevieri: PR, răspuns parțial; SD, boala stabila; PD, boală progresivă; DCR, rata de control al bolii; PFS, supraviețuire fără progresie; OS, supraviețuire generală.

* Efectele de răspuns ale pacienților cu carcinom cu celule scuamoase și adenocarcinom au fost examinate prin testul 

χ 2 și testul 

T ; 

P  < 0 0,05 indică o diferență semnificativă statistic.

Prin utilizarea criteriilor RECIST 1.1, 5 din 49 (10,2%) subiecți din brațul activ au avut PR, în timp ce nu a fost observat niciun PR în brațul de control; 16 din 49 (32,7%) subiecți din brațul activ și 8 din 48 (16,7%) subiecți din brațul de control au avut SD; și 28 din 49 (57,1%) subiecți din brațul activ și 40 din 48 (83,3%) subiecți din brațul de control au avut PD. Nu s-a observat nicio CR în ambele două brațe. DCR la 3 luni a fost de 42,9% în brațul de tratament și 16,7% în brațul de control (cote, IC 95%, P  = 0,0073) (Tabelul 3).

Tabelul 3

Evaluarea efectelor răspunsului pe termen scurt în brațul activ și brațul de control.

ParametriiBraț activ
(n = 49)
Braț de control
(n = 48)
Valoarea *
Număr de decese (%)30 (61,2)46 (95,8)<0,001

Răspuns de 3 luni
 RELATII CU PUBLICUL (%)5 (10,2)0 (0)0,004
 SD (%)16 (32,7)8 (16,7)
 PD (%)28 (57,1)40 (83,3)
DCR pe 3 luni (PR + SD) (%)21 (42,9)8 (16,7)0,0073

Deschide într-o fereastră separată

Abrevieri : PR, răspuns parțial; SD, boala stabila; PD, boală progresivă; DCR, rata de control al bolii.

* Efectele de răspuns în brațul activ și brațul de control au fost examinate prin testul 

χ 2 și testul 

T ; 

P  < 0 0,05 indică o diferență semnificativă statistic.

Nu au existat diferențe semnificative în DCR, PFS sau OS la 3 luni între adenocarcinom și carcinomul cu celule scuamoase (masa 2) sau între subiecții EGFR(+) și EGFR(–) (Tabelul 4).

Tabelul 4

Efectele de răspuns pe termen scurt ale pacienților cu EGFR(+) și EGFR(-) din brațul activ.

EGFR în adenocarcinomEGFR(+)
(n = 10)
EGFR(−)
n = 13
Valoarea *
19 (+)
(n = 4)
21 (+)
(n = 6)
Răspuns de 3 luni
 relatii cu publicul3000,100
 SD123
 PD0410
DCR de 3 luni (PR + SD)630,072
PFS (mediană)3 luni)2,9 (luni)0,805
OS (mediană)21,8 (luni)7,8 (luni)0,253

Deschide într-o fereastră separată

Abrevieri: PR, răspuns parțial; SD, boala stabila; PD, boală progresivă; DCR, rata de control al bolii; PFS, supraviețuire fără progresie; OS, supraviețuire generală.

* Efectele de răspuns ale pacienților EGFR(+) și EGFR(-) din brațul activ au fost examinate prin testul 

χ 2 și testul 

T ; 

P  < 0 0,05 indică o diferență semnificativă statistic.

Niciunul dintre pacienți nu a mai primit chimioterapie, radioterapie, terapie țintită sau imunoterapie. Cu toate acestea, în brațul activ, patru pacienți au primit un total de 50 de tratamente de urmărire IVC + mEHT, iar trei pacienți au primit un total de 25 de tratamente de urmărire (o dată pe săptămână).

Efecte adverse și toxicitate

Efectele adverse generale ale IVC și mEHT au fost marginale. Setea a fost simptomul major în timpul tuturor tratamentelor. Efectele adverse au fost măsurate la 22/49 (44,9%) dintre subiecții din brațul activ. Simptomele au dispărut la încheierea tratamentelor, cu excepția unui pacient care a prezentat diaree severă ( Tabelul S1 ). Acest pacient a fost retras din studiu în etapa în care a încheiat al doilea tratament combinat. Toxicitate acută nu a fost observată la alți pacienți în nicio etapă a tratamentului. Nu au fost înregistrate diferențe semnificative în hemoleucograma sau profilurile biochimice și hematologice înainte și după tratament.

Calitatea vieții

Scorurile QLQ-C30 au fost înregistrate pe parcursul întregului ciclu al studiului. Scorurile medii pentru scalele de funcționare au crescut continuu, astfel încât QoL sa îmbunătățit (Tabelul 5).

Tabelul 5

Subscala funcției și parametrii psihometrici.

ParametriiTratament prealabilDupa tratamentValoarea *Valoarea P (activ vs control) #
Media ± SDMedia ± SDÎnainte vs PostînaintePost
Fizic
 Braț activ77,69 ± 16,7085,71 ± 15,39<0,00010,0533<0,0001
 Braț de control74,44 ± 13,2159,93 ± 15,35<0,0001

Rol
 Braț activ72,79 ± 24,7073,54 ± 24,310,50000,81190,6919
 Braț de control71,67 ± 23,4371,39 ± 23,81>0,9999

Emoţional
 Braț activ84,01 ± 20,3388,61 ± 15,750,26330,4408<0,0001
 Braț de control83,68 ± 17,3668,86 ± 19,20<0,0001

Cognitiv
 Braț activ85,03 ± 18,4085,03 ± 19,02>0,99990,18620,1026
 Braț de control81,25 ± 18,0780,55 ± 17,970,5000

Social
 Braț activ77,89 ± 22,1578,43 ± 21,070,75000,24520,3953
 Braț de control82,99 ± 19,9081,94 ± 19,700,5000

Global
 Braț activ46,25 ± 20,8574,76 ± 20,11<0,00010,0635<0,0001
 Braț de control52,77 ± 22,1240,49 ± 22,77<0,0001

Oboseală
 Braț activ46,48 ± 17,5220,63 ± 18,14<0,00010,0770<0,0001
 Braț de control39,93 ± 20,5961,34 ± 25,32<0,0001

Greață/vărsături
 Braț activ24,83 ± 22,0811,56 ± 26,180,00080,1460<0,0001
 Braț de control18,63 ± 20,2631,94 ± 28,940,0007

Durere
 Braț activ31,18 ± 21,2125,51 ± 27,450,02050,4413<0,0001
 Braț de control28,82 ± 20,8447,45 ± 24,55<0,0001

Dispneea
 Braț activ38,09 ± 23,5727,21 ± 22,23<0,00010,4542<0,0001
 Braț de control34,03 ± 23,3150,23 ± 26,610,0003

Insomnie
 Braț activ35,37 ± 37,5230,61 ± 30,300,27810,20680,0772
 Braț de control23,84 ± 26,4343,75 ± 33,09<0,0001

Pierderea poftei de mâncare
 Braț activ29,93 ± 24,7610,20 ± 20,64<0,00010,4090<0,0001
 Braț de control25.00 ± 24.3139,58 ± 26,32<0,0001

Constipație
 Braț activ23,81 ± 26,354,761 ± 11,78<0,00010,1395<0,0001
 Braț de control17,36 ± 27,5026,16 ± 31,380,0097

Diaree
 Braț activ8,843 ± 20,1612,92 ± 24,360,32830,77530,3014
 Braț de control7,870 ± 19,717,870 ± 19,710,0112

Probleme financiare
 Braț activ40,14 ± 35,9921,09 ± 20,06<0,00010,7496<0,0001
 Braț de control38,19 ± 30,7456,94 ± 27,47<0,0001

Deschide într-o fereastră separată

* Testul # T a fost utilizat când datele celor două grupuri se potrivesc cu distribuția normală, iar 

testul Wilcoxon a fost utilizat când datele nu se conformau distribuției normale; 

P  < 0 0,05 indică o diferență semnificativă statistic.

În comparație, diferențele de îmbunătățire fizică, emoțională și globală după 9 săptămâni de terapie între brațele de control și cele active au fost semnificative. Parametrii psihometrici (simptomele) au scăzut treptat în brațul activ al studiului, în ciuda NSCLC avansat și a perioadei scurte (nouă săptămâni) de studiu. Simptomele din brațul de control au devenit mai puternice cu timpul. Oboseala, greața, durerea, dispneea, pierderea poftei de mâncare și constipația au fost scăzute semnificativ între grupurile după tratament (negativ, corespunzând unei scăderi a simptomelor). Rețineți că nu a fost observată nicio diferență semnificativă între grupuri înainte de tratament.

Analiza biomarkerului

Nu au fost observate diferențe semnificative în markerii tumorali, cum ar fi CEA, SCC, CA15-3 și CYFRA21-1, înainte și după tratament sau între brațele de tratament și de control ( Tabelul S2 ).

Markeri de inflamație

Evaluarea statistică arată unele modificări semnificative ale factorilor imunitari inflamatori. Comparația completă a brațelor între ele arată mai multă semnificație decât schimbările din grupurile individuale. IL-6 nu a fost diferită în cele două brațe înainte de tratament ( P  = 0,9413), dar a diferit semnificativ după terapie ( P  = 0,0033) și a fost mai mică în brațul activ (Tabelul 6). Diferența a provenit din terapia brațului activ ( P  = 0,0046), în timp ce valoarea în brațul de control a fost aproape constantă ( P  = 0,1317) (Tabelul 6). Același lucru a fost observat și pentru proteina C reactivă (CRP); înainte de terapie, cele două brațe erau egale ( P  = 0,7835), dar după terapie, acestea au fost semnificativ diferite ( P  = 0,0205) (Tabelul 6). Valoarea din brațul de control a fost, de asemenea, neschimbată ( P  = 0,0729). TNF-α nu s-a schimbat semnificativ între evaluările înainte și după tratament sau între brațele studiului după terapie (Tabelul 6).

Tabelul 6

Markeri de inflamație în brațul activ și brațul de control.

Tratament prealabilDupa tratamentValoarea *Valoarea P (activ vs control) #
Media ± SDMedia ± SDÎnainte vs PostînaintePost
IL-6
 Braț activ9,962 ± 6,4086,674 ± 4,5360,00460,94130,0033
 Braț de control10,03 ± 6,50610,08 ± 6,4360,1317

CRP
 Braț activ24,42 ± 28,4514,43 ± 24,700,01340,78350,0205
 Braț de control24,99 ± 28,6825,30 ± 29,210,0729

TNF-a
 Braț activ10,68 ± 23,388,777 ± 7,7710,49300,71800,6782
 Braț de control8,827 ± 10,358,963 ± 10,340,1012

Deschide într-o fereastră separată

* Testul # T a fost utilizat când datele celor două grupuri se potrivesc cu distribuția normală, iar 

testul Wilcoxon a fost utilizat când datele nu se conformau distribuției normale; 

P  < 0,05 indică o diferență semnificativă statistic.

Mergi la:

Discuţie

IVC și mEHT sunt utilizate pe scară largă de către practicienii de cancer integrativ de mulți ani. Din cunoștințele noastre, nu au fost raportate studii privind mEHT combinat cu doze mari de vitamina C în tratamentul tumorilor. Studiul nostru clinic de fază I a demonstrat că mEHT a îmbunătățit semnificativ calitatea de vie a pacienților cu NSCLC, cu mai puține efecte secundare [32] .

Acest studiu arată că PFS și OS în brațul activ au fost îmbunătățite semnificativ în comparație cu cele din brațul de control. DCR total la 3 luni a fost de 42,9% cu terapia combinată, ceea ce a fost semnificativ mai mare decât cel cu BSC singur (16,7%), ceea ce indică faptul că terapia noastră activă cu IVC + mEHT poate fi o opțiune pentru pacienții cu NSCLC avansati.

Motivele pentru care există un beneficiu semnificativ de supraviețuire sunt neclare și bănuim două posibile explicații. Prima posibilitate este că aplicarea concomitentă a mEHT cu IVC crește semnificativ concentrația plasmatică a vitaminei C în comparație cu cea din aplicarea unică sau neconcomitentă a tratamentelor, ceea ce a fost dovedit de studiul nostru clinic de fază I [32] . Studiile anterioare [12] , [35] au demonstrat că vitamina C în concentrații farmacologice a generat H 2 O 2 , care a afectat selectiv liniile de celule canceroase, dar nu și celulele normale. Nivelul crescut de VitC poate genera o concentrație mare de H 2 O 2, care poate reacționa cu rezervele crescute de fier labil din celulele canceroase pentru a media chimia Fenton și a provoca leziuni oxidative ale ADN-ului celular, proteinelor și lipidelor, ducând la o criză energetică și moarte celulară [14] . Saitoh și colab. au descoperit că vitamina C combinată cu HT a inhibat creșterea celulelor tumorale ascitice Ehrlich (EAT) prin oprirea G2/M și inducerea apoptozei prin generarea de H 2 O 2 la concentrații mai mici de vitamina C, dar aceeași concentrație de vitamina C singură nu a făcut-o. nu exercită efectul carcinostatic [36] . Rezultatele arată că combinația de vitamina C și HT poate induce efecte carcinostatice sinergice. HT convențională induce adesea necroză masivă, în timp ce mEHT poate evita acest rezultat prin încălzirea sa nanoscopică extrem de selectivă[19] . Un studiu a indicat că mEHT a produs o rată de apoptoză mult mai mare prin depunerea selectivă a energiei pe membrana celulară, în comparație cu hipertermia de cuplare capacitivă convențională [21] . Bănuim că concentrația de VitC este crescută semnificativ de mEHT, care este cheia pentru atacarea celulelor canceroase.

Cu toate acestea, în brațul activ, nu am găsit diferențe în DCR, PFS sau OS la 3 luni între adenocarcinom și carcinom cu celule scuamoase sau între subiecții EGFR(+) și EGFR(-). Trebuie abordate mecanismele, ceea ce se poate datora dimensiunii reduse a eșantionului fiecărui grup după stratificare.

A doua posibilitate este că IVC + mEHT poate modula micromediul inflamator al cancerului. Citokina IL-6 este puntea care leagă celulele canceroase de mediul inflamator [37] . Studiile clinice au indicat că o concentrație crescută de IL-6 este strâns asociată cu creșterea dimensiunii tumorii și prognostic prost la pacienții care suferă de NSCLC [38] , [39] , deci poate fi o țintă potențială în terapia cancerului. Inflamația cancerului este însoțită de angiogeneză și un micromediu inflamator, care este, de asemenea, un marker de prognostic independent al rezultatului clinic slab la pacienții cu NSCLC [38] , [39] . Welc și colab. au detectat nivelul IL-6 reglat în sus de HT într-un model animal [40]. În timp ce unele studii au indicat tratamentul cu vitamina C, sinteza atenuată a IL-6 [41] , [42] . În acest studiu, am constatat că nivelul IL-6 a scăzut semnificativ după 25 de tratamente în brațul activ și a fost semnificativ mai mic decât cel din brațul de control.

Marsik [43] a indicat că candidații cu un nivel crescut de CRP au o creștere de 28 de ori a riscului de deces legat de cancer. Studiul nostru a arătat că nivelul CRP a scăzut semnificativ după 25 de tratamente, în comparație cu brațul de control. Acest lucru este similar cu rezultatul observat de Mikirova [44] , care a descoperit că IVC poate suprima inflamația, așa cum este indicat de nivelurile reduse de CRP.

Între timp, IVC + mEHT ar putea crește semnificativ scalele funcționale și ar putea scădea semnificativ scalele simptomelor, astfel încât QoL sa îmbunătățit la acești pacienți cu NSCLC avansati. La brațul activ au fost observate doar simptome adverse ușoare, cum ar fi sete, oboseală și diaree. Simptomele (cu excepția unui pacient cu diaree) au dispărut la terminarea tratamentelor.

În plus, 7 pacienți din brațul activ s-au simțit mai bine când au terminat 25 de tratamente și au venit spontan la centrul nostru pentru a primi încă 25 până la 50 de tratamente de urmărire (o dată pe săptămână). Am observat că 4 dintre ei (2 au primit 25 de tratamente de urmărire și 2 au primit 50 de tratamente de urmărire) au avut o tendință de supraviețuire mai lungă (OS: 38, 38, 37 și 32 de luni) decât alți candidați.

Mergi la:

Concluzie

În general, IVC s-a dovedit a fi sigură și poate produce diferite efecte benefice la aproape toate tipurile de pacienți cu cancer singur și în combinație cu chimioterapiile. Din cunoștințele noastre, acesta este primul studiu care evaluează eficacitatea IVC + mEHT pentru pacienții tratați anterior cu NSCLC refractar avansat (stadiul IIIb sau IV) care au primit tratament BSC. În rezumat, IVC + mEHT este bine tolerat, îmbunătățește semnificativ QoL, prelungește PFS și OS și moderează inflamația asociată cancerului, deci este un tratament fezabil în NSCLC avansat.

Mergi la:

Declarație de interese concurente

Autorii declară că nu au interese financiare concurente cunoscute sau relații personale care ar fi putut părea să influențeze munca raportată în această lucrare.

Mergi la:

Mulțumiri

Autorii le mulțumesc sincer pacienților și anchetatorilor.

Studiul a fost finanțat cu fonduri instituționale de la Clifford LK Pang Funding, China [Numărul grantului: 2016-01] și Proiectul major medical și de sănătate al Departamentului de Știință, Tehnologie, Industrie, Comerț și Biroul Informațional din Panyu din Guangzhou [Grantul număr: 2018-Z04-05].

Consimțământ pentru publicare

Nu se aplică.

Disponibilitatea datelor și materialelor

Seturile de date utilizate și/sau analizate în timpul studiului curent sunt disponibile de la autorul corespunzător, la cerere rezonabilă.

Mergi la:

Note de subsol

Peer Review sub responsabilitatea Universității din Cairo.

Anexa A Date suplimentare la acest articol pot fi găsite online la https://doi.org/10.1016/j.jare.2020.03.004 .

Mergi la:

Anexa A. Material suplimentar

Următoarele sunt datele suplimentare la acest articol:

Date suplimentare 1:

Click aici pentru a vizualiza. (1,2 milioane, document)

Mergi la:

Referințe

1. 

Chen W., Zheng R., Baade PD, Zhang S., Zeng H., Bray F. Statistici despre cancer în China 2015. CA Cancer J Clin. 2016; 66 (2):115–132. [ PubMed ] [ Google Scholar ]2. 

Chen W., Zheng R., Zeng H., Zhang S. Epidemiologia cancerului pulmonar în China. Cancer toracic. 2015; 6 (2):209–215. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]3. 

Shenoy N., Creagan E., Witzig T., Levine M. Acid ascorbic în tratamentul cancerului: lăsați phoenixul să zboare. Celula canceroasă. 2018; 34 (5):700–706. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]4. 

Welsh JL, Wagner BA, van’t Erve TJ, Zehr PS, Berg DJ, Halfdanarson TR Ascorbat farmacologic cu gemcitabină pentru controlul cancerului pancreatic metastatic și nodul-pozitiv (PACMAN): rezultate dintr-un studiu clinic de fază I. Cancer Chemother Pharmacol. 2013; 71 (3):765–775. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]5. 

Levine M., Wang Y., Padayatty SJ, Morrow J. O nouă doză alimentară recomandată de vitamina C pentru femeile tinere sănătoase. Proc Natl Acad Sci US A. 2001; 98 (17):9842–9846. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]6. 

Creagan ET, Moertel CG, O’Fallon JR, Schutt AJ, O’Connell MJ, Rubin J. Eșecul terapiei cu doze mari de vitamina C (acid ascorbic) pentru a beneficia de pacienții cu cancer avansat. Un proces controlat. N Engl J Med. 1979; 301 (13):687–690. [ PubMed ] [ Google Scholar ]7. 

Stephenson CM, Levin RD, Spector T., Lis CG Studiu clinic de fază I pentru a evalua siguranța, tolerabilitatea și farmacocinetica acidului ascorbic intravenos cu doze mari la pacienții cu cancer avansat. Cancer Chemother Pharmacol. 2013; 72 (1):139–146. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]8. 

Riordan HD, Casciari JJ, Gonzalez MJ, Riodan NH, Miranda-Massari JR, Taylor P. A pilot clinical study of continuous intravenous ascorbat in terminal cancer patients. PR Health Sci J. 2005; 24 (4):269–276. [ PubMed ] [ Google Scholar ]9. 

Ma Y., Chapman J., Levine M., Polireddy K., Drisko J., Chen Q. Doze mari de ascorbat parenteral a crescut chemosensibilitatea cancerului ovarian și toxicitatea redusă a chimioterapiei. Sci Transl Med. 2014; 6 (222):222ra18. [ PubMed ] [ Google Scholar ]10. 

Vollbracht C., Schneider B., Leendert V., Weiss G., Auerbach L., Beuth J. Administrarea intravenoasă a vitaminei C îmbunătățește calitatea vieții la pacienții cu cancer de sân în timpul chimio-/radioterapiei și îngrijirii postoperatorii: rezultate ale unei retrospective, studiu de cohortă epidemiologic multicentric în Germania. Vivo. 2011; 25 (6):983–990. [ PubMed ] [ Google Scholar ]11. 

Chen Q., Espey MG, Sun AY, Pooput C., Kirk KL, Krishna MC Dozele farmacologice de ascorbat acționează ca un prooxidant și scad creșterea xenogrefelor tumorale agresive la șoareci. Proc Natl Acad Sci US A. 2008; 105 (32):11105–11109. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]12. 

Chen Q., Espey MG, Krishna MC, Mitchell JB, Corpe CP, Buettner GR Concentrațiile farmacologice de acid ascorbic ucid selectiv celulele canceroase: acțiune ca pro-medicament pentru a furniza peroxid de hidrogen în țesuturi. Proc Natl Acad Sci US A. 2005; 102 (38):13604–13609. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]13. 

Carosio R., Zuccari G., Orienti I., Mangraviti S., Montaldo PG Ascorbatul de sodiu induce apoptoza în liniile celulare de neuroblastom prin interferarea cu absorbția fierului. Mol Cancer. 2007; 6:55 . [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]14. 

Schoenfeld JD, Sibenaller ZA, Mapuskar KA, Wagner BA, Cramer-Morales KL, Furqan M. O 2 (-) și H 2 O  perturbarea mediată a metabolismului Fe determină susceptibilitatea diferențială a celulelor canceroase NSCLC și GBM la farmacologic ascorbat. Celula canceroasă. 2017; 32 (2): 268. [ PubMed ] [ Google Scholar ]15. 

Soares PI, Ferreira IM, Igreja RA, Novo CM, Borges JP Aplicarea hipertermiei pentru tratamentul cancerului: revizuire recentă a brevetelor. Recent Pat Anticancer Drug Discov. 2012; 7 (1):64–73. [ PubMed ] [ Google Scholar ]16. 

Cheng Y., Weng S., Yu L., Zhu N., Yang M., Yuan Y. Rolul hipertermiei în tratamentul multidisciplinar al tumorilor maligne. Integr Cancer Ther. 2019; 18 1534735419876345. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]17. 

Ohguri T., Imada H., Yahara K., Moon SD, Yamaguchi S., Yatera K. Re-iradiere plus hipertermie regională pentru cancerul pulmonar cu celule non-mici recurente: o modalitate potențială pentru inducerea supraviețuirii pe termen lung la anumite pacientii. Cancer de plamani. 2012; 77 (1):140–145. [ PubMed ] [ Google Scholar ]18. 

Szasz AM, Minnaar CA, Szentmártoni G., Szigeti GP, Dank M. Revizuirea dovezilor clinice ale metodei electro-hipertermiei modulate (mEHT): o actualizare pentru oncologul practicant. Front Oncol. 2019; 9 :1012. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]19. 

Andocs G., Renner H., Balogh L., Fonyad L., Jakab C., Szasz A. Sinergia puternică a căldurii și câmpului electromagnetic modulat în uciderea celulelor tumorale. Strahlenther Onkol. 2009; 185 :120–126. [ PubMed ] [ Google Scholar ]20. 

Andocs G., Rehman MU, Zhao QL, Papp E., Kondo T., Szasz A. Nanoheating fără nanoparticule artificiale partea II. Suport experimental al conceptului de nanoîncălzire a metodei electro-hipertermiei modulate, folosind modelul de suspensie celulară U937. Biol Med (Aligarh) 2015; 7 :1–9. [ Google Scholar ]21. 

Yang KL, Huang CC, Chi MS, Chiang HC, Wang YS, Hsia CC Comparație in vitro a hipertermiei convenționale și electro-hipertermiei modulate. Oncotarget. 2016; 7 (51):84082–84092. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]22. 

Lee SY, Kim JH, Han YH, Cho DH Efectul electro-hipertermiei modulate asupra temperaturii și fluxului sanguin în carcinomul de col uterin uman. Int J Hipertermie. 2018; 34 (7):953–960. [ PubMed ] [ Google Scholar ]23. 

Vancsik T., Kovago C., Kiss E., Papp E., Forika G., Benyo Z. Electro-hipertermia modulată indusă distrugerea tumorii loco-regionale și sistemice în alogrefele de cancer colorectal. J Cancer. 2018; 9 (1):41–53. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]24. 

Yeo SG Radioterapia definitivă cu oncotermie concomitentă pentru cancerul pulmonar fără celule mici în stadiul IIIB: raport de caz. Exp Ther Med. 2015; 10 (2):769–772. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]25. 

Rubovszky G., Nagy T., Godeny M., Szasz A., Lang I. Tratamentul de succes al metastazei osoase solitare a cancerului pulmonar cu celule non-mici cu bevacizumab și hipertermie. Pathol Oncol Res. 2013; 19 (1):119–122. [ PubMed ] [ Google Scholar ]26. 

Szasz A. Starea actuală a terapiei cu oncotermie pentru cancerul pulmonar. Korean J Thorac Cardiovasc Surg. 2014; 47 (2):77–93. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]27. 

Ariyafar T., Mahdavi SR, Geraily G., Fadavi P., Farhood B., Najafi M. Evaluarea eficacității radioterapiei combinate și hipertermiei sau a răspunsului la tratament al pacienților cu metastaze osoase dureroase: un studiu clinic de fază 2. J Therm Biol. 2019; 84 :129–135. [ PubMed ] [ Google Scholar ]28. 

Issels RD, Lindner LH, Verweij J., Wessalowski R., Reichardt P., Wust P. Efectul chimioterapiei neoadjuvante plus hipertermie regională asupra rezultatelor pe termen lung în rândul pacienților cu sarcom localizat de țesut moale cu risc ridicat: EORTC 62961- Studiu clinic randomizat ESHO 95. JAMA Oncol. 2018; 4 (4):483–492. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]29. 

Wittlinger M., Rödel CM, Weiss C., Krause SF, Kühn R., Fietkau R. Tratamentul quadrimodal al cancerului de vezică urinară T1 și T2 cu risc ridicat: rezecția tumorii transuretrale urmată de radiochimioterapie concomitentă și hipertermie profundă regională. Radiother Oncol. 2009; 93 (2):358–363. [ PubMed ] [ Google Scholar ]30. 

Yang WH, Xie J., Lai ZY, Yang MD, Zhang GH, Li Y. Hipertermia profundă cu radiofrecvență combinată cu chimioterapie în tratamentul cancerului pulmonar cu celule non-mici avansate. Chin Med J (Engl) 2019; 132 (8):922–927. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]31. 

Mitsumori M., Zeng ZF, Oliynychenko P., Park JH, Choi IB, Tatsuzaki H. Hipertermia regională combinată cu radioterapie pentru cancerele pulmonare fără celule mici la nivel local avansat: un studiu prospectiv randomizat multi-instituțional al Agenției Internaționale pentru Energie Atomică . Int J Clin Onco. 2007; 12 (3):192–198. [ PubMed ] [ Google Scholar ]32. 

Ou J., Zhu X., Lu Y., Zhao C., Zhang H., Wang X. Siguranța și farmacocinetica sinergiei acidului ascorbic intravenos cu doze mari cu electrohipertermie modulată la pacienții chinezi cu stadiul III-IV non-mic cancer pulmonar cu celule. Eur J Pharm Sci. 2017; 109 :412–418. [ PubMed ] [ Google Scholar ]33. 

Zafar SY, Currow DC, Cherny N., Strasser F., Fowler R., Abernethy AP Standarde bazate pe consens pentru cea mai bună îngrijire de susținere în studiile clinice în cancerul avansat. Lancet Oncol. 2012; 13 (2):e77–e82. [ PubMed ] [ Google Scholar ]34. 

Thatcher N., Chang A., Parikh P., Pereira JR, Ciuleanu T., Von Pawel J. Gefitinib plus cea mai bună îngrijire de susținere la pacienții tratați anterior cu cancer pulmonar non-small-cell avansat refractar: ​​rezultate dintr-un studiu randomizat, studiu multicentric, controlat cu placebo (Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer) Lancet. 2005; 366 (9496):1527–1537. [ PubMed ] [ Google Scholar ]35. 

Chen Q., Espey MG, Sun AY, Lee JH, Krishna MC, Shacter E. Ascorbatul în concentrații farmacologice generează selectiv radical ascorbat și peroxid de hidrogen în lichidul extracelular in vivo. Proc Natl Acad Sci US A. 2007; 104 (21):8749–8754. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]36. 

Saitoh Y., Yoshimoto T., Kato S., Miwa N. Efectele carcinostatice sinergice ale acidului ascorbic și hipertermiei asupra celulei tumorale ascitice Ehrlich. Exp Oncol. 2015; 37 (2):94–99. [ PubMed ] [ Google Scholar ]37. 

Modelele de citokine Lippitz BE la pacienții cu cancer: o revizuire sistematică. Lancet Oncol. 2013; 14 (6):e218–e228. [ PubMed ] [ Google Scholar ]38. 

Silva EM, Mariano VS, Pastrez PRA, Pinto MC, Castro AG, Syrjanen KJ IL-6 sistemic ridicat este asociat cu un prognostic mai rău la pacienții cu cancer pulmonar fără celule mici. Plus unu. 2017; 12 (7):e0181125. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]39. 

Tang H., Bai Y., Pan G., Wang X., Wei Y., Yang Z. Interleukina-6 și factorul de creștere asemănător insulinei-1 promovează sinergic progresia NSCLC. Autoimunitate. 2018; 51 (8):399–407. [ PubMed ] [ Google Scholar ]40. 

Welc SS, Phillips NA, Oca-Cossio J., Wallet SM, Chen DL, Clanton TL Hipertermia crește interleukina-6 în mușchiul scheletic al șoarecelui. Am J Physiol Cell Physiol. 2012; 303 (4): C455–C466. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]41. 

Chen Y., Luo G., Yuan J., Wang Y., Yang X., Wang X. Vitamina C atenuează stresul oxidativ și factorul de necroză tumorală-alfa în pneumonia severă dobândită în comunitate și macrofagele induse de LPS. Mediatori Inflamm. 2014; 2014 :426740. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]42. 

Portugalia CC, Socodato R., Canedo T., Silva CM, Martins T., Coreixas VS Caveolin-1-internalizarea mediată de transportor de vitamina C SVCT2 în microglia declanșează un fenotip inflamator. Sci. Semnal. 2017; 10 (472) pii: eaal2005. [ PubMed ] [ Google Scholar ]43. 

Marsik C., Kazemi-Shirazi L., Schickbauer T., Winkler S., Joukhadar C., proteina C reactivă Wagner OF și mortalitatea de toate cauzele într-o cohortă mare de spitale. Clin Chem. 2008; 54 (2):343–349. [ PubMed ] [ Google Scholar ]44. 

Mikirova N., Casciari J., Rogers A., Taylor P. Efectul vitaminei C intravenoase cu doze mari asupra inflamației la pacienții cu cancer. J Transl Med. 2012; 10 :189. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

Un studiu randomizat de fază II privind cea mai bună îngrijire de susținere cu sau fără hipertermie și vitamina C pentru cancerul pulmonar fără celule mici, avansat, refractar, pretratat intens

Abstract

Studiul nostru anterior a indicat că tratamentul intravenos cu vitamina C (IVC) concomitent cu electrohipertermia modulată (mEHT) a fost sigur și a îmbunătățit calitatea vieții (QoL) a pacienților cu cancer pulmonar fără celule mici (NSCLC). Scopul acestui studiu a fost de a verifica în continuare eficacitatea terapiei combinate de mai sus la pacienții tratați anterior cu NSCLC refractar avansat (stadiul IIIb sau IV). Un total de 97 de pacienți au fost randomizați pentru a primi IVC și mEHT plus cea mai bună îngrijire de susținere (BSC) (n = 49 în brațul activ, primind 1 g/kg * d IVC concomitent cu mEHT, de trei ori pe săptămână pentru 25 de tratamente în total) sau BSC singur (n = 48 în brațul de control). După o urmărire mediană de 24 de luni, supraviețuirea fără progresie (PFS) și supraviețuirea globală (SG) au fost prelungite semnificativ prin terapia combinată, comparativ cu BSC în monoterapie (PFS: 3 luni vs 1,85 luni, P < 0,05; OS: 9,4 luni vs 5,6 luni, P < 0,05). QoL a fost semnificativ crescută în brațul activ, în ciuda stadiului avansat al bolii. Rata de control al bolii la 3 luni după tratament a fost de 42,9% în brațul activ și 16,7% în brațul de control (P < 0,05). În general, IVC și mEHT pot avea capacitatea de a îmbunătăți prognosticul pacienților cu NSCLC avansat.

Abstract grafic

Junwen Ou aXinyu Zhu a 1Pengfei Chen a 1Yanping Du aYimin Lu bXiufan Peng aShuang Bao aJunhua Wang bXinting Zhang aTao Zhang aClifford LK Pang a

https://doi.org/10.1016/j.jare.2020.03.004

Obțineți drepturi și conținut

Sub o licență Creative Commons Acces deschis

Abrevieri

IVC

vitamina C intravenoasă

HT

hipertermie

mEHT

electrohipertermie modulată

NSCLC

cancer pulmonar non-celule mici

PFS

supraviețuire fără progresie

OS

supraviețuirea generală

QoL

calitatea vieții

TKI-uri

inhibitori ai tirozin kinazei

BSC

cea mai bună îngrijire de susținere

AUC

zona de sub curbă

relatii cu publicul

răspuns parțial

SD

boala stabila

PD

boala progresiva

ECOG

Grupul Cooperativ de Oncologie de Est

RECISTĂ

Criterii de evaluare a răspunsului în tumorile solide

G6PD

glucoză 6-fosfat dehidrogenază

DCR

rata de control al bolii

CT

tomografie computerizata

CR

răspuns complet

QLQ-C30

Chestionar pentru calitatea vieții

CI

interval de încredere

EGFR

receptorul factorului de creștere epidermic

CEA

antigen carcinoembrionar

SCC

antigenul carcinomului cu celule scuamoase

CA15-3

antigen carbohidrat 15-3

CYFRA21-1

fragmente de citocheratină-19

IL-6

interleukina-6

CRP

proteina C-reactiva

TNF-a

Factorul de necroză tumorală-α

Introducere

Cancerul pulmonar este cel mai frecvent tip de cancer și principala cauză de mortalitate prin cancer în China [1] , reprezentând 19,6% din toate cazurile de cancer nou diagnosticate [2] . Aproape 85% dintre cancerele pulmonare sunt cancer pulmonar fără celule mici (NSCLC), care are o rată de supraviețuire la 5 ani de 17,1%. Majoritatea pacienților diagnosticați cu NSCLC se află într-un stadiu avansat. Supraviețuirea globală (SG) a pacienților care nu răspund la terapiile convenționale anticancer (chimioterapie, radioterapie , terapie țintită, imunoterapie etc.) rămâne nesatisfăcătoare.

Aplicarea vitaminei C pentru bolile maligne a avut o renaștere [3] . Studiile [4] , [5] au descoperit că administrarea farmacologică intravenoasă de doze mari de vitamina C produce concentrații plasmatice de 100-1000 de ori mai mari decât cele ale nivelurilor nutriționale sănătoase și de până la 100 de ori mai mari decât aportul oral maxim tolerat [6] . Studiile clinice de fază I arată siguranța, tolerabilitatea ridicată și ameliorarea efectelor secundare ale chimioterapiei [7] , [8] . Studiile clinice au indicat potențiala eficacitate a vitaminei C intravenoase (IVC), cu o stare de performanță îmbunătățită sau o progresie prelungită a bolii/timpul general la nivelul ovarian [9]și cancerele pancreatice [10] . Sinergia sa cu chimioterapia îmbunătățește calitatea vieții (QoL) [10] .

Doze mari de vitamina C se aplică și pentru cancerul pulmonar. Scade proliferarea celulară în liniile celulare de cancer pulmonar [11] , inclusiv mecanismele de oprire a ciclului celular [12] și apoptoza [13] . Studiile clinice [9] au sugerat că o doză mare de IVC poate crește eficacitatea sau reduce efectele secundare toxice ale chimioterapiei atunci când este utilizată în sinergie cu chimioterapia. Recent, Schoenfeld [14] a prezentat un studiu de fază II al pacienților cu NSCLC în stadiu avansat (n = 14) tratați cu carboplatină IV (aria sub curbă (ASC), 6; 4 cicluri), paclitaxel IV (200 mg/m 2 )., 4 cicluri) și IVC (75 g de două ori pe săptămână, patru cicluri). Nu au fost raportate toxicități de gradul 3 sau 4 legate de vitamina C. Patru din cei 14 pacienți au prezentat un răspuns parțial (PR), 9 din 14 pacienți au prezentat o boală stabilă (SD) și unul a prezentat o boală progresivă (PD), ceea ce a indicat potențiala eficacitate a IVC în terapia NSCLC.

Hipertermia (HT) este o metodă de tratare a tumorilor la locul leziunii, care este împărțită în principal în HT locală, regională și pentru întregul corp. Este un tratament complementar al cancerului, folosit adesea în asociere cu chimioterapie sau radioterapie, crescând eficacitatea și prelungind timpul de supraviețuire [15] , [16] . Takayuki et al [17] au sugerat că HT și radioterapia au exercitat un efect sinergic în tratamentul NSCLC. Electro-hipertermia modulată (mEHT) este o metodă HT electromagnetică regională. Avantajul major al mEHT este eliberarea de energie nano-gamă, mai degrabă decât încălzirea totală a țintei [18] . Datorită eficienței sale mari [18] și sinergiei câmpului electric[19] , celulele canceroase vizate absorb căldura care ridică temperatura cu 3 °C mai mare decât mediul [20] . Studiile au descoperit că mecanismul antitumoral al mEHT este următorul: inducerea apoptozei celulare, îmbunătățirea perfuziei tumorale, inhibarea angiogenezei tumorale și rezolvarea hipoxiei tumorale [18] , [20] , [21] , [22] , [23] . Datele clinice arată că mEHT a fost folosită de mult timp în practica clinică pentru diferite boli maligne și are rezultate clinice pentru NSCLC [24] , [25] , [26] . mEHT poate fi utilizat singur sau în combinație cu radioterapie (RT), chimioterapie șichimioradioterapie și un număr tot mai mare de studii explorează combinații de mEHT și alte terapii [27] , [28] , [29] . Într-un studiu retrospectiv, 93 de pacienți cu NSCLC avansat (stadiul IIIB-IV) au fost împărțiți în grupuri HT combinate cu chimioterapie și chimioterapie, iar rezultatele au indicat că HT combinată cu chimioterapie ar putea duce la dezvoltarea unei strategii terapeutice mai bune pentru pacienții cu NSCLC avansat. cu revărsat pleural malign și reduc foarte mult efectele toxice ale chimioterapiei asupra incidenței slăbiciunii și a reacțiilor adverse gastrointestinale la pacienții cu NSCLC avansati [30] Un studiu randomizat prospectiv multi-instituționala observat că RT + HT a îmbunătățit PFS local în tratamentul NSCLC local avansat [31] .

În studiul nostru clinic anterior de fază I [32] , am constatat că IVC cu mEHT simultană este sigură și bine tolerată, iar aplicarea concomitentă crește semnificativ nivelul plasmatic de vitamina C. Scorurile medii pentru scala de funcționare au crescut continuu, iar valorile medii pentru simptome au scăzut treptat, ceea ce indică faptul că QoL este îmbunătățită atunci când pacienții primesc tratamentele de mai sus.

Prin urmare, am efectuat un studiu randomizat de fază II pentru a evalua efectul celei mai bune îngrijiri de susținere (BSC) cu sau fără IVC combinată cu mEHT simultan asupra răspunsului tumoral, supraviețuirii fără progresie (PFS) și OS la pacienții tratați anterior cu stadii avansate refractare. IIIb sau IV) NSCLC. Prezentăm aici rezultatele acestui studiu.

Materiale și metode

Recrutarea pacientilor

Pacienții eligibili au fost adulți (≥18 ani ≤70 ani) care aveau un status de performanță Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2; care a avut un diagnostic dovedit histologic de NSCLC primar, stadiul IIIb sau IV; care nu s-au vindecat prin intervenție chirurgicală sau au prezentat PD confirmată radiografic în timpul radioterapiei anterioare și/sau patru până la șase cicluri de chimioterapie pe bază de platină (mai ales cisplatină/carboplatină în combinație cu vinblastină, etoposidă sau paclitaxel); care nu au reușit să răspundă la terapia țintită sau imunoterapie sau au fost intoleranți la cel mai recent regim de terapie anticancer; și care au prezentat cel puțin o boală măsurabilă conform criteriilor de evaluare a răspunsului în tumorile solide (RECIST) ( Tabelul 1 ).

Tabelul 1 . Caracteristicile de bază ale pacientului.

CaracteristiciBraț activ (n = 49)Braț de control (n = 48)
Varsta (ani)
 Median6263
 Gamă42–7243–72
Sex
 Masculin3837
 Femeie1111
Starea de performanță ECOG
 Nota 02526
 Gradul 11211
 Clasa 21211
Etapa la intrarea în studiu
 Etapa IIIB2525
 Etapa IV2423
Patologie
 Carcinom cu celule scuamoase2425
 Adenocarcinom2323
 EGFR în adenocarcinom20
EGFR în adenocarcinom
 EGFR(−)136
 EGFR(+)1017
Statutul de fumat
 Actual34
 înainte3633
 Nu1011
 Necunoscut00
Motivul eșecului ultimei terapii anticanceroase
 Refractar4543
 Intoleranta45

ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group.

Pacienții au fost excluși dacă prezentau deficit de G6PD sau antecedente de oxaloză prin analize de urină; au primit terapii anticancer; au fost diagnosticați cu o afecțiune comorbidă care ar afecta supraviețuirea, cum ar fi insuficiența cardiacă congestivă în stadiu terminal, angina instabilă sau infarctul miocardic în decurs de 6 săptămâni înainte de studiu; sau a avut implanturi metalice sau înlocuiri în zona de tratament sau au implantat dispozitive electronice oriunde în corp.

Toți pacienții au furnizat consimțământul informat în scris. Studiul a fost aprobat de Comitetul de etică al Spitalului Clifford afiliat la Universitatea Jinan. Toți pacienții au furnizat consimțământul informat scris în conformitate cu Buna Practică Clinică (GCP) și reglementările naționale [Nr: 2/2015-10] .

Proiectarea și tratamentul studiului

Studiul a fost un studiu clinic randomizat de fază II, cu un singur centru . Înregistrarea studiului: ClinicalTrials.gov , NCT02655913; data de înregistrare, 7 ianuarie 2016. Data înscrierii primului și ultimului participanți la studiu a fost 17 ianuarie 2016 și, respectiv, 17 iulie 2017, iar toți participanții au fost recrutați de Spitalul Clifford afiliat la Universitatea Jinan.

Pacienții eligibili au fost randomizați pentru a primi IVC + mEHT + BSC (brațul activ) sau BSC singur (brațul de control) ( Fig. 1 ). BSC a inclus îngrijire multidisciplinară, documentație BSC, evaluarea simptomelor și managementul simptomelor [32] . În brațul activ, pacienții au primit IVC 1 g/kg·d de trei ori pe săptămână pentru 25 de tratamente în total. Fiecare mililitru de vitamina C injectabil a conținut 3 g de ascorbat de sodiu și apă pentru preparate injectabile, cu pH-ul ajustat la 6,5-8,0 cu bicarbonat de sodiu. Vitamina C a fost infuzată timp de 120 de minute. Am folosit metoda mEHT pentru tratamentul HT cu dispozitivul EHY2000+. Acest dispozitiv cuplat cu impedanță funcționează cu o frecvență purtătoare de 13,56 MHz modulată în amplitudine, iar principiile și practica sa sunt descrise în studiul nostru anterior [32]. Regimul de tratament al mEHT a fost de 60 min/sesiune; puterea mEHT a fost crescută treptat de la 135 W la 150 W, în funcție de toleranța reală a pacientului. Aplicatorul folosit a fost de 7,1 dm2 Intervalul de energie aplicat într-o sesiune a fost între 486 kJ și 540 kJ. Pacienții au fost plasați în decubit, iar tratamentul a acoperit plămânul complet (cerc cu diametrul de 30 cm). Temperatura zonei de tratament a fost în intervalul 40–42 °C, calculată indirect de dispozitivul de tratament. BSC se concentrează pe a ajuta pacienții să obțină ameliorarea simptomelor precum greață, durere, oboseală sau dificultăți de respirație.

Obiectivul principal al acestui studiu a fost OS evaluat de un investigator independent. Obiectivele secundare au inclus PFS, rata de control al bolii la 3 luni (DCR) care a fost definită ca proporția de pacienți cu un răspuns complet (CR) sau PR sau SD, QoL și asocierea dintre biomarkeri și rezultatul tratamentului.

Randomizare și mascare

Am folosit o secvență aleatorie generată de computer pentru a aloca pacienții (nemascați) la BSC (brațul de control) sau IVC + mEHT + BSC (brațul activ). Metoda minimizării a fost utilizată pentru randomizare. Atunci când a fost adăugat un nou subiect, a fost calculată neuniformitatea distribuției factorilor de influență în fiecare grup, iar apoi grupul subiectului a fost determinat cu diferite probabilități pentru a se asigura că neuniformitatea distribuției factorilor de influență a fost minimizată. Pacienții au fost stratificați în funcție de histologie (adenocarcinom sau carcinom cu celule scuamoase), starea de performanță ECOG (scor ECOG 0, 1 sau 2), mutația receptorului factorului de creștere epitelial (EGFR) în adenocarcinom, dosarele medicale ale terapiilor anticancer din ultimele 6 luni și stadiul cancerului.

Cea mai bună îngrijire de susținere

Deoarece BSC a fost brațul de control în studiul nostru clinic, am conceput un program BSC bazat pe recomandările lui Zafar [33]. Pacienții din brațul BSC au primit tratamente adecvate, evaluate de echipă, inclusiv asistente medicale, medici, psiholog și dieteticieni. Măsurile terapeutice au inclus antibiotice, analgezice și asistență dietetică în funcție de situația actuală a pacienților. Toate simptomele, metodele de îngrijire de susținere sau paliative și rezultatele au fost documentate. Simptomele au fost evaluate la momentul inițial și pe tot parcursul studiului în persoană. Evaluarea simptomelor a fost urmărită telefonic la fiecare două săptămâni. Evaluarea clinică a fost efectuată în timpul fiecărei spitalizări. Evaluarea controlului tumorii a fost evaluată prin examen radiografic la fiecare trei luni. Metodele de evaluare sunt detaliate în secțiunea de evaluare a studiului de mai jos. Managementul simptomelor s-a bazat pe liniile directoare ale National Comprehensive Cancer Network (NCCN).

Evaluări de studiu

Scanări CT îmbunătățite ale toracelui și abdomenului, RMN cerebral și scanări osoase au fost efectuate la momentul inițial și la fiecare 4 săptămâni în primele 12 săptămâni de la începutul studiului. Toate scanările au fost evaluate printr-o analiză radiologică centrală independentă. Măsurătorile răspunsului au fost efectuate conform RECIST 1.1. PFS a fost definită ca timpul de la debutul studiului până la progresia bolii sau decesul din orice cauză. DCR de trei luni a fost măsurat la 3 luni după terapie și definit ca procentul de subiecți cu un CR, un PR sau SD la 3 luni în raport cu toți pacienții repartizați aleatoriu. Am clasificat pacienții ca nerăspunzători atunci când au avut PD; în caz contrar, pacienții au fost clasificați ca răspuns. OS a fost definit ca timpul de la randomizare până la deces din orice cauză. Evenimentele adverse au fost înregistrate, iar severitatea lor a fost evaluată conform criteriilor comune de terminologie pentru evenimente adverse, versiunea 3.0.

analize statistice

Pentru modelare și analiză au fost utilizate sistemele statistice GraphPad Prism 6 și PASS 15. Mărimea eșantionului a fost determinată pentru a se asigura că concluziile adecvate pot fi trase cu suficientă încredere. Au fost necesari cel puțin optzeci și nouă de candidați, având în vedere că un test de rang unilateral cu 45 de participanți activi și 44 de participanți de control atinge o putere de 85% la un nivel de semnificație de 0,05% pentru a detecta un raport de risc (HR) de 0,48 cu o mediană. timp de supraviețuire de 5,5 în brațul de control pentru pacienții de origine asiatică [34] . Estimările de supraviețuire au fost analizate folosind testul log-rank și metoda Kaplan-Meier. Evaluarea efectelor răspunsului pe termen scurt în două brațe a fost examinată prin χ 2test și test T. Comparațiile dintre brațele de studiu luând în considerare markerii tumorali selectați și factorii asociați imunului au fost efectuate folosind testul T și testul Wilcoxon. Statisticile descriptive au fost utilizate pentru administrarea și siguranța tratamentului.

Rezultate

Caracteristicile pacientului

Între 2016 și 2017, 97 de pacienți au fost desemnați aleatoriu pentru a primi IVC + mEHT + BSC (n = 49) sau BSC singur (n = 48) ( Fig. 1 ). Caracteristicile demografice și inițiale ale tumorii au fost comparabile între grupuri ( Tabelul 1 ). Cele mai frecvente histologii au fost adenocarcinomul și carcinomul scuamos. Două cazuri au fost carcinom adenosquamos. Exonii EGFR 19 (n = 4) și 21 (n = 6) au fost mutați în brațul activ.

Eficacitate

Durata mediană de urmărire a fost de 24 de luni. Un total de cinci pacienți au abandonat. Dintre ei, doi pacienți din brațul activ au experimentat evenimente cardiace; un pacient a suferit diaree severă. Doi pacienți au fost pierduți de urmărire în brațul de control. Analizele de eficacitate au fost efectuate într-o populație modificată cu intenție de tratare de pacienți care nu au primit altă terapie anticanceroasă înainte de data limită (1 mai 2019). În cele din urmă, pe baza principiului intent-to-treat, au fost analizați 97 de pacienți.

Testul log-rank și graficele Kaplan-Meier ale OS și PFS au arătat diferențe foarte semnificative ( P  <0,05) între brațele active și cele de control. OS mediană a fost de 9,4 luni pentru brațul activ și 5,6 luni pentru brațul de control [HR = 0,3268; 95% CI, 0,1582–0,4105; P  < 0,0001]. Mediana PFS a fost de 3,0 luni pentru brațul activ și 1,85 luni pentru brațul de control (HR = 0,3294; ​​95% CI, 0,1222–0,3166; P  <0,0001; Fig. 2 ). Nici OS, nici PFS nu au fost afectate de tipul patologic de carcinom ( P  > 0,05) ( Tabelul 2 ).

Tabelul 2 . Efectele de răspuns pe termen scurt ale pacienților cu carcinom cu celule scuamoase și adenocarcinom din brațul activ.

ParametriiCarcinom cu celule scuamoase
(n = 24)
Adenocarcinom
(n = 23)
Valoarea *
Răspuns de 3 luni
 relatii cu publicul340,563
 SD95
 PD1214
DCR de 3 luni (PR + SD)1290,561
PFS (mediană)3 luni)2,9 (luni)0,293
OS (mediană)12,45 (luni)10,8 (luni)0,616

Abrevieri: PR, răspuns parțial; SD, boala stabila; PD, boală progresivă; DCR, rata de control al bolii; PFS, supraviețuire fără progresie; OS, supraviețuire generală.*

Efectele de răspuns ale pacienților cu carcinom cu celule scuamoase și adenocarcinom au fost examinate prin testul χ 2 și testul T ;  < 0 0,05 indică o diferență semnificativă statistic .

Prin utilizarea criteriilor RECIST 1.1, 5 din 49 (10,2%) subiecți din brațul activ au avut PR, în timp ce nu a fost observat niciun PR în brațul de control; 16 din 49 (32,7%) subiecți din brațul activ și 8 din 48 (16,7%) subiecți din brațul de control au avut SD; și 28 din 49 (57,1%) subiecți din brațul activ și 40 din 48 (83,3%) subiecți din brațul de control au avut PD. Nu s-a observat nicio CR la ambele două brațe. DCR la 3 luni a fost de 42,9% în brațul de tratament și 16,7% în brațul de control (cote, 95% CI, P  = 0,0073) ( Tabelul 3 ).

Tabelul 3 . Evaluarea efectelor răspunsului pe termen scurt în brațul activ și brațul de control.

ParametriiBraț activ
(n = 49)
Braț de control
(n = 48)
Valoarea *
Număr de decese (%)30 (61,2)46 (95,8)<0,001
Răspuns de 3 luni
 RELATII CU PUBLICUL (%)5 (10,2)0 (0)0,004
 SD (%)16 (32,7)8 (16,7)
 PD (%)28 (57,1)40 (83,3)
DCR pe 3 luni (PR + SD) (%)21 (42,9)8 (16,7)0,0073

Abrevieri : PR, răspuns parțial; SD, boala stabila; PD, boală progresivă; DCR, rata de control al bolii.*

Efectele de răspuns în brațul activ și brațul de control au fost examinate prin testul χ 2 și testul T ;  < 0 0,05 indică o diferență semnificativă statistic .

Nu au existat diferențe semnificative în DCR, PFS sau OS la 3 luni între adenocarcinom și carcinom cu celule scuamoase ( Tabelul 2 ) sau între subiecții EGFR(+) și EGFR(–) ( Tabelul 4 ).

Tabelul 4 . Efectele de răspuns pe termen scurt ale pacienților cu EGFR(+) și EGFR(-) din brațul activ.

EGFR în adenocarcinomEGFR(+)
(n = 10)
EGFR(−)
n = 13
Valoarea *
19 (+)
(n = 4)
21 (+)
(n = 6)
Răspuns de 3 luni
 relatii cu publicul3000,100
 SD123
 PD0410
DCR de 3 luni (PR + SD)630,072
PFS (mediană)3 luni)2,9 (luni)0,805
OS (mediană)21,8 (luni)7,8 (luni)0,253

Abrevieri: PR, răspuns parțial; SD, boala stabila; PD, boală progresivă; DCR, rata de control al bolii; PFS, supraviețuire fără progresie; OS, supraviețuire generală.*

Efectele de răspuns ale pacienților EGFR(+) și EGFR(-) din brațul activ au fost examinate prin testul χ 2 și testul T ;  < 0 0,05 indică o diferență semnificativă statistic .

Niciunul dintre pacienți nu a mai primit chimioterapie, radioterapie , terapie țintită sau imunoterapie. Cu toate acestea, în brațul activ, patru pacienți au primit un total de 50 de tratamente de urmărire IVC + mEHT, iar trei pacienți au primit un total de 25 de tratamente de urmărire (o dată pe săptămână).

Efecte adverse și toxicitate

Efectele adverse generale ale IVC și mEHT au fost marginale. Setea a fost simptomul major în timpul tuturor tratamentelor. Efectele adverse au fost măsurate la 22/49 (44,9%) dintre subiecții din brațul activ. Simptomele au dispărut la încheierea tratamentelor, cu excepția unui pacient care a prezentat diaree severă ( Tabelul S1 ). Acest pacient a fost retras din studiu în etapa în care a încheiat al doilea tratament combinat. Toxicitate acută nu a fost observată la alți pacienți în nicio etapă a tratamentului. Nu au fost înregistrate diferențe semnificative în hemoleucograma sau profilurile biochimice și hematologice înainte și după tratament.

Calitatea vieții

Scorurile QLQ-C30 au fost înregistrate pe parcursul întregului ciclu al studiului. Scorurile medii pentru scalele de funcționare au crescut continuu, astfel încât QoL sa îmbunătățit ( Tabelul 5 ).

Tabelul 5 . Subscala funcției și parametrii psihometrici.

ParametriiTratament prealabilDupa tratamentValoarea *Valoarea P (activ vs control) #
Media ± SDMedia ± SDÎnainte vs PostînaintePost
Fizic
 Braț activ77,69 ± 16,7085,71 ± 15,39<0,00010,0533<0,0001
 Braț de control74,44 ± 13,2159,93 ± 15,35<0,0001
Rol
 Braț activ72,79 ± 24,7073,54 ± 24,310,50000,81190,6919
 Braț de control71,67 ± 23,4371,39 ± 23,81>0,9999
Emoţional
 Braț activ84,01 ± 20,3388,61 ± 15,750,26330,4408<0,0001
 Braț de control83,68 ± 17,3668,86 ± 19,20<0,0001
Cognitiv
 Braț activ85,03 ± 18,4085,03 ± 19,02>0,99990,18620,1026
 Braț de control81,25 ± 18,0780,55 ± 17,970,5000
Social
 Braț activ77,89 ± 22,1578,43 ± 21,070,75000,24520,3953
 Braț de control82,99 ± 19,9081,94 ± 19,700,5000
Global
 Braț activ46,25 ± 20,8574,76 ± 20,11<0,00010,0635<0,0001
 Braț de control52,77 ± 22,1240,49 ± 22,77<0,0001
Oboseală
 Braț activ46,48 ± 17,5220,63 ± 18,14<0,00010,0770<0,0001
 Braț de control39,93 ± 20,5961,34 ± 25,32<0,0001
Greață/vărsături
 Braț activ24,83 ± 22,0811,56 ± 26,180,00080,1460<0,0001
 Braț de control18,63 ± 20,2631,94 ± 28,940,0007
Durere
 Braț activ31,18 ± 21,2125,51 ± 27,450,02050,4413<0,0001
 Braț de control28,82 ± 20,8447,45 ± 24,55<0,0001
Dispneea
 Braț activ38,09 ± 23,5727,21 ± 22,23<0,00010,4542<0,0001
 Braț de control34,03 ± 23,3150,23 ± 26,610,0003
Insomnie
 Braț activ35,37 ± 37,5230,61 ± 30,300,27810,20680,0772
 Braț de control23,84 ± 26,4343,75 ± 33,09<0,0001
Pierderea poftei de mâncare
 Braț activ29,93 ± 24,7610,20 ± 20,64<0,00010,4090<0,0001
 Braț de control25.00 ± 24.3139,58 ± 26,32<0,0001
Constipație
 Braț activ23,81 ± 26,354,761 ± 11,78<0,00010,1395<0,0001
 Braț de control17,36 ± 27,5026,16 ± 31,380,0097
Diaree
 Braț activ8,843 ± 20,1612,92 ± 24,360,32830,77530,3014
 Braț de control7,870 ± 19,717,870 ± 19,710,0112
Probleme financiare
 Braț activ40,14 ± 35,9921,09 ± 20,06<0,00010,7496<0,0001
 Braț de control38,19 ± 30,7456,94 ± 27,47<0,0001

*#

Testul T a fost utilizat când datele celor două grupuri se potrivesc cu distribuția normală, iar testul Wilcoxon a fost utilizat când datele nu se conformau distribuției normale;  < 0 0,05 indică o diferență semnificativă statistic .

În comparație, diferențele de îmbunătățire fizică, emoțională și globală după 9 săptămâni de terapie între brațele de control și cele active au fost semnificative. Parametrii psihometrici (simptomele) au scăzut treptat în brațul activ al studiului, în ciuda NSCLC avansat și a perioadei scurte (nouă săptămâni) de studiu. Simptomele din brațul de control au devenit mai puternice cu timpul. Oboseala, greața, durerea, dispneea, pierderea poftei de mâncare și constipația au fost scăzute semnificativ între grupurile după tratament (negativ, corespunzând unei scăderi a simptomelor). Rețineți că nu a fost observată nicio diferență semnificativă între grupuri înainte de tratament.

Analiza biomarkerului

Nu au fost observate diferențe semnificative în markerii tumorali, cum ar fi CEA, SCC, CA15-3 și CYFRA21-1, înainte și după tratament sau între brațele de tratament și de control ( Tabelul S2 ).

Markeri de inflamație

Evaluarea statistică arată unele modificări semnificative ale factorilor imunitari inflamatori. Comparația completă a brațelor între ele arată mai multă semnificație decât schimbările din grupurile individuale. IL-6 nu a fost diferită în cele două brațe înainte de tratament ( P  = 0,9413), dar a diferit semnificativ după terapie ( P  = 0,0033) și a fost mai mică în brațul activ ( Tabelul 6 ). Diferența a provenit din terapia cu brațul activ ( P  = 0,0046), în timp ce valoarea în brațul de control a fost aproape constantă ( P  = 0,1317) ( Tabelul 6 ). Același lucru a fost observat și pentru proteina C reactivă (CRP); înainte de terapie, cele două brațe erau egale ( P = 0,7835), dar după terapie, acestea au fost semnificativ diferite ( P  = 0,0205) ( Tabelul 6 ). Valoarea din brațul de control a fost, de asemenea, neschimbată ( P  = 0,0729). TNF-α nu s-a schimbat semnificativ între evaluările înainte și după tratament sau între brațele studiului după terapie ( Tabelul 6 ).

Tabelul 6 . Markeri de inflamație în brațul activ și brațul de control.

Celulă goalăTratament prealabilDupa tratamentValoarea *Valoarea P (activ vs control) #
Media ± SDMedia ± SDÎnainte vs PostînaintePost
IL-6
 Braț activ9,962 ± 6,4086,674 ± 4,5360,00460,94130,0033
 Braț de control10,03 ± 6,50610,08 ± 6,4360,1317
CRP
 Braț activ24,42 ± 28,4514,43 ± 24,700,01340,78350,0205
 Braț de control24,99 ± 28,6825,30 ± 29,210,0729
TNF-a
 Braț activ10,68 ± 23,388,777 ± 7,7710,49300,71800,6782
 Braț de control8,827 ± 10,358,963 ± 10,340,1012

*#

Testul T a fost utilizat când datele celor două grupuri se potrivesc cu distribuția normală, iar testul Wilcoxon a fost utilizat când datele nu se conformau distribuției normale;  < 0,05 indică o diferență semnificativă statistic .

Discuţie

IVC și mEHT sunt utilizate pe scară largă de către practicienii de cancer integrativ de mulți ani. Din cunoștințele noastre, nu au fost raportate studii privind mEHT combinat cu doze mari de vitamina C în tratamentul tumorilor. Studiul nostru clinic de fază I a demonstrat că mEHT a îmbunătățit semnificativ calitatea de vie a pacienților cu NSCLC, cu mai puține efecte secundare [32] .

Acest studiu arată că PFS și OS în brațul activ au fost îmbunătățite semnificativ în comparație cu cele din brațul de control. DCR total la 3 luni a fost de 42,9% cu terapia combinată, ceea ce a fost semnificativ mai mare decât cel cu BSC singur (16,7%), ceea ce indică faptul că terapia noastră activă cu IVC + mEHT poate fi o opțiune pentru pacienții cu NSCLC avansati.

Motivele pentru care există un beneficiu semnificativ de supraviețuire sunt neclare și bănuim două posibile explicații. Prima posibilitate este că aplicarea concomitentă a mEHT cu IVC crește semnificativ concentrația plasmatică a vitaminei C în comparație cu cea din aplicarea unică sau neconcomitentă a tratamentelor, ceea ce a fost dovedit de studiul nostru clinic de fază I [32] . Studiile anterioare [12] , [35] au demonstrat că vitamina C în concentrații farmacologice a generat H 2 O 2 , care a afectat selectiv liniile de celule canceroase, dar nu și celulele normale. Nivelul crescut de VitC poate genera o concentrație mare de H 2 O 2, care poate reacționa cu rezervele crescute de fier labil din celulele canceroase pentru a media chimia Fenton și a provoca leziuni oxidative ale ADN-ului celular, proteinelor și lipidelor, ducând la o criză energetică și moartea celulelor [14] . Saitoh și colab. au descoperit că vitamina C combinată cu HT a inhibat creșterea celulelor tumorale ascitice Ehrlich (EAT) prin oprirea G2/M și inducerea apoptozei prin generarea de H 2 O 2 la concentrații mai mici de vitamina C, dar aceeași concentrație de vitamina C nu a făcut-o singură. nu exercită efectul carcinostatic [36]. Rezultatele arată că combinația de vitamina C și HT poate induce efecte carcinostatice sinergice. HT convențională induce adesea necroză masivă, în timp ce mEHT poate evita acest rezultat prin încălzirea sa nanoscopică foarte selectivă [19] . Un studiu a indicat că mEHT a produs o rată de apoptoză mult mai mare prin depunerea selectivă a energiei pe membrana celulară, în comparație cu hipertermia de cuplare capacitivă convențională [21] . Bănuim că concentrația de VitC este crescută semnificativ de mEHT, care este cheia pentru atacarea celulelor canceroase.

Cu toate acestea, în brațul activ, nu am găsit diferențe în DCR, PFS sau OS la 3 luni între adenocarcinom și carcinom cu celule scuamoase sau între subiecții EGFR(+) și EGFR(-). Trebuie abordate mecanismele, ceea ce se poate datora dimensiunii reduse a eșantionului fiecărui grup după stratificare.

A doua posibilitate este că IVC + mEHT poate modula micromediul inflamator al cancerului . Citokina IL-6 este puntea care leagă celulele canceroase de mediul inflamator [37] . Studiile clinice au indicat că o concentrație crescută de IL-6 este puternic asociată cu creșterea mărimii tumorii și prognostic prost la pacienții care suferă de NSCLC [38] , [39] , deci poate fi o țintă potențială în terapia cancerului. Inflamația cancerului este însoțită de angiogeneză și un micromediu inflamator, care este, de asemenea, un marker de prognostic independent al rezultatului clinic slab la pacienții cu NSCLC [38] , [39] . Welc și colab. au detectat nivelul IL-6 reglat în sus de HT într-un model animal[40] . În timp ce unele studii au indicat tratamentul cu vitamina C, sinteza atenuată a IL-6 [41] , [42] . În acest studiu, am constatat că nivelul IL-6 a scăzut semnificativ după 25 de tratamente în brațul activ și a fost semnificativ mai mic decât cel din brațul de control.

Marsik [43] a indicat că candidații cu un nivel crescut de CRP au o creștere de 28 de ori a riscului de deces legat de cancer. Studiul nostru a arătat că nivelul CRP a scăzut, de asemenea, semnificativ după 25 de tratamente, în comparație cu brațul de control. Acest lucru este similar cu rezultatul observat de Mikirova [44] , care a descoperit că IVC poate suprima inflamația, așa cum este indicat de nivelurile reduse de CRP.

Între timp, IVC + mEHT ar putea crește semnificativ scalele funcționale și ar putea scădea semnificativ scalele simptomelor, astfel încât QoL sa îmbunătățit la acești pacienți cu NSCLC avansati. La brațul activ au fost observate doar simptome adverse ușoare, cum ar fi sete, oboseală și diaree. Simptomele (cu excepția unui pacient cu diaree) au dispărut la terminarea tratamentelor.

În plus, 7 pacienți din brațul activ s-au simțit mai bine când au terminat 25 de tratamente și au venit spontan la centrul nostru pentru a primi încă 25 până la 50 de tratamente de urmărire (o dată pe săptămână). Am observat că 4 dintre ei (2 au primit 25 de tratamente de urmărire și 2 au primit 50 de tratamente de urmărire) au avut o tendință de supraviețuire mai lungă (OS: 38, 38, 37 și 32 de luni) decât alți candidați.

Concluzie

În general, IVC s-a dovedit a fi sigură și poate produce diferite efecte benefice la aproape toate tipurile de pacienți cu cancer singur și în combinație cu chimioterapiile. Din cunoștințele noastre, acesta este primul studiu care evaluează eficacitatea IVC + mEHT pentru pacienții tratați anterior cu NSCLC refractar avansat (stadiul IIIb sau IV) care au primit tratament BSC. În rezumat, IVC + mEHT este bine tolerat, îmbunătățește semnificativ QoL, prelungește PFS și OS și moderează inflamația asociată cancerului, deci este un tratament fezabil în NSCLC avansat.

Declarație de interese concurente

Autorii declară că nu au interese financiare concurente cunoscute sau relații personale care ar fi putut părea să influențeze munca raportată în această lucrare.

Mulțumiri

Autorii le mulțumesc sincer pacienților și anchetatorilor.

Studiul a fost finanțat cu fonduri instituționale de la Clifford LK Pang Funding, China [Numărul grantului: 2016-01 ], și Proiectul Major Medical și Sănătate al Departamentului de Știință, Tehnologie, Industrie, Comerț și Biroul Informațional din Panyu din Guangzhou [Grantul număr: 2018-Z04-05 ].

Consimțământ pentru publicare

Nu se aplică.

Disponibilitatea datelor și materialelor

Seturile de date utilizate și/sau analizate în timpul studiului curent sunt disponibile de la autorul corespunzător, la cerere rezonabilă.

Anexa A . Material suplimentar

Următoarele sunt datele suplimentare la acest articol:Descărcați: descărcați documentul Word (1MB)

Date suplimentare 1 .

Referințe

[1]W. Chen , R. Zheng , PD Baade , S. Zhang , H. Zeng , F. Bray , 

et al.

Statistici despre cancer în China 2015CA Cancer J Clin , 66 ( 2 ) ( 2016 ) , pp. 115 – 132 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[2]W. Chen , R. Zheng , H. Zeng , S. Zhang

Epidemiologia cancerului pulmonar în ChinaThorac Cancer , 6 ( 2 ) ( 2015 ) , pp. 209 – 215 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[3]N. Shenoy , E. Creagan , T. Witzig , M. Levine

Acid ascorbic în tratamentul cancerului: lăsați Phoenix să zboareCancer Cell , 34 ( 5 ) ( 2018 ) , pp. 700 – 706

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[4]JL Welsh , BA Wagner , TJ van’t Erve , PS Zehr , DJ Berg , TR Halfdanarson și 

colab.

Ascorbat farmacologic cu gemcitabină pentru controlul cancerului pancreatic metastatic și ganglionar pozitiv (PACMAN): rezultate dintr-un studiu clinic de fază ICancer Chemother Pharmacol , 71 ( 3 ) ( 2013 ) , pp. 765 – 775 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[5]M. Levine , Y. Wang , SJ Padayatty , J. Morrow

O nouă doză alimentară recomandată de vitamina C pentru femeile tinere sănătoaseProc Natl Acad Sci USA , 98 ( 17 ) ( 2001 ) , p. 9842 – 9846

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[6]ET Creagan , CG Moertel , JR O’Fallon , AJ Schutt , MJ O’Connell , J. Rubin , 

et al.

Eșecul terapiei cu doze mari de vitamina C (acid ascorbic) de a beneficia de pacienții cu cancer avansat. Un proces controlatN Engl J Med , 301 ( 13 ) ( 1979 ) , p. 687 – 690

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[7]CM Stephenson , RD Levin , T. Spector , CG Lis

Studiu clinic de fază I pentru a evalua siguranța, tolerabilitatea și farmacocinetica acidului ascorbic intravenos în doze mari la pacienții cu cancer avansatCancer Chemother Pharmacol , 72 ( 1 ) ( 2013 ) , pp. 139 – 146 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[8]HD Riordan , JJ Casciari , MJ Gonzalez , NH Riodan , JR Miranda-Massari , P. Taylor , 

et al.

Un studiu clinic pilot al ascorbatului intravenos continuu la pacienții cu cancer terminalPR Health Sci J , 24 ( 4 ) ( 2005 ) , pp. 269 – 276

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[9]Y. Ma , J. Chapman , M. Levine , K. Polireddy , J. Drisko , Q. Chen

Ascorbatul parenteral în doze mari a crescut chimiosensibilitatea cancerului ovarian și a redus toxicitatea chimioterapieiSci Transl Med , 6 ( 222 ) ( 2014 ) , p. 222ra18

Google Academic[10]C. Vollbracht , B. Schneider , V. Leendert , G. Weiss , L. Auerbach , J. Beuth

Administrarea intravenoasă a vitaminei C îmbunătățește calitatea vieții la pacienții cu cancer de sân în timpul chimio/radioterapiei și îngrijirii ulterioare: rezultatele unui studiu de cohortă epidemiologic retrospectiv, multicentric, în GermaniaVivo , 25 ( 6 ) ( 2011 ) , p. 983 – 990

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[11]Q. Chen , MG Espey , AY Sun , C. Pooput , KL Kirk , MC Krishna și 

colab.

Dozele farmacologice de ascorbat acționează ca un prooxidant și scad creșterea xenogrefelor tumorale agresive la șoareciProc Natl Acad Sci USA , 105 ( 32 ) ( 2008 ) , p. 11105 – 11109 Se caută PDF…

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[12]Q. Chen , MG Espey , MC Krishna , JB Mitchell , CP Corpe , GR Buettner , 

et al.

Concentrațiile farmacologice de acid ascorbic ucid în mod selectiv celulele canceroase: acțiune ca pro-medicament pentru a furniza peroxid de hidrogen în țesuturiProc Natl Acad Sci USA , 102 ( 38 ) ( 2005 ) , p. 13604 – 13609 Vizualizați PDF

CrossRefGoogle Academic[13]R. Carosio , G. Zuccari , I. Orienti , S. Mangraviti , PG Montaldo

Ascorbatul de sodiu induce apoptoza în liniile celulare de neuroblastom prin interferarea cu absorbția fieruluiMol Cancer , 6 ( 2007 ) , p. 55 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[14]JD Schoenfeld , ZA Sibenaller , KA Mapuskar , BA Wagner , KL Cramer-Morales , M. Furqan , 

et al.

Perturbarea mediată de O 2 (-) și H 2 O  a metabolismului Fe determină susceptibilitatea diferențială a celulelor canceroase NSCLC și GBM la ascorbat farmacologicCancer Cell , 32 ( 2 ) ( 2017 ) , p. 268

ArticolDescărcați PDFGoogle Academic[15]PI Soares , IM Ferreira , RA Igreja , CM Novo , JP Borges

Aplicarea hipertermiei pentru tratamentul cancerului: revizuire recentă a brevetelorRecent Pat Anticancer Drug Discov , 7 ( 1 ) ( 2012 ) , pp. 64 – 73

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[16]Y. Cheng , S. Weng , L. Yu , N. Zhu , M. Yang , Y. Yuan

Rolul hipertermiei în tratamentul multidisciplinar al tumorilor maligneIntegr Cancer Ther , 18 ( 2019 )1534735419876345

Google Academic[17]T. Ohguri , H. Imada , K. Yahara , SD Moon , S. Yamaguchi , K. Yatera , 

et al.

Re-iradiere plus hipertermie regională pentru cancerul pulmonar cu celule non-mici recurente: o modalitate potențială pentru inducerea supraviețuirii pe termen lung la pacienții selectațiLung Cancer , 77 ( 1 ) ( 2012 ) , pp. 140 – 145

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[18]AM Szasz , CA Minnaar , G. Szentmártoni , GP Szigeti , M. Dank

Revizuirea dovezilor clinice ale metodei electro-hipertermiei modulate (mEHT): o actualizare pentru oncologul practicantFront Oncol , 9 ( 2019 ) , p. 1012

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[19]G. Andocs , H. Renner , L. Balogh , L. Fonyad , C. Jakab , A. Szasz

Sinergie puternică a căldurii și a câmpului electromagnetic modulat în uciderea celulelor tumoraleStrahlenther Onkol , 185 ( 2009 ) , p. 120 – 126 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[20]G. Andocs , MU Rehman , QL Zhao , E. Papp , T. Kondo , A. Szasz

Nanoîncălzire fără nanoparticule artificiale partea II. Suport experimental al conceptului de nanoîncălzire al metodei electro-hipertermiei modulate, folosind modelul de suspensie celulară U937Biol Med (Aligarh) , 7 ( 2015 ) , p. 1 – 9

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[21]KL Yang , CC Huang , MS Chi , HC Chiang , YS Wang , CC Hsia și 

colab.

Comparație in vitro a hipertermiei convenționale și electro-hipertermiei modulateOncotarget , 7 ( 51 ) ( 2016 ) , p. 84082 – 84092 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[22]SY Lee , JH Kim , YH Han , DH Cho

Efectul electro-hipertermiei modulate asupra temperaturii și fluxului sanguin în carcinomul de col uterin umanInt J Hyperthermia , 34 ( 7 ) ( 2018 ) , pp. 953 – 960 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[23]T. Vancsik , C. Kovago , E. Kiss , E. Papp , G. Forika , Z. Benyo , 

et al.

Electro-hipertermia modulată a indus distrugerea tumorii loco-regionale și sistemice în alogrefele de cancer colorectalJ Cancer , 9 ( 1 ) ( 2018 ) , pp. 41 – 53 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[24]SG Yeo

Radioterapia definitivă cu oncotermie concomitentă pentru cancerul pulmonar fără celule mici în stadiul IIIB: raport de cazExp Ther Med , 10 ( 2 ) ( 2015 ) , pp. 769 – 772 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[25]G. Rubovszky , T. Nagy , M. Godeny , A. Szasz , I. Lang

Tratamentul de succes al metastazei osoase solitare a cancerului pulmonar fără celule mici cu bevacizumab și hipertermiePathol Oncol Res , 19 ( 1 ) ( 2013 ) , p. 119 – 122 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[26]A. Szasz

Starea actuală a terapiei cu oncotermie pentru cancerul pulmonarKorean J Thorac Cardiovasc Surg , 47 ( 2 ) ( 2014 ) , pp. 77 – 93 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[27]T. Ariyafar , SR Mahdavi , G. Geraily , P. Fadavi , B. Farhood , M. Najafi , 

et al.

Evaluarea eficacității radioterapiei și hipertermiei combinate sau a răspunsului la tratament al pacienților cu metastaze osoase dureroase: un studiu clinic de fază 2J Therm Biol , 84 ( 2019 ) , p. 129 – 135

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[28]RD Issels , LH Lindner , J. Verweij , R. Wessalowski , P. Reichardt , P. Wust , 

et al.

Efectul chimioterapiei neoadjuvante plus hipertermia regională asupra rezultatelor pe termen lung în rândul pacienților cu sarcom de țesut moale localizat cu risc ridicat: studiul clinic randomizat EORTC 62961-ESHO 95JAMA Oncol , 4 ( 4 ) ( 2018 ) , p. 483 – 492

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[29]M. Wittlinger , CM Rödel , C. Weiss , SF Krause , R. Kühn , R. Fietkau , 

et al.

Tratamentul cvadrimodal al cancerului vezicii urinare T1 și T2 cu risc ridicat: rezecția tumorii transuretrale urmată de radiochimioterapie concomitentă și hipertermie profundă regionalăRadiother Oncol , 93 ( 2 ) ( 2009 ) , p. 358 – 363

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[30]WH Yang , J. Xie , ZY Lai , MD Yang , GH Zhang , Y. Li și 

colab.

Hipertermia profundă cu radiofrecvență combinată cu chimioterapie în tratamentul cancerului pulmonar avansat fără celule miciChin Med J (Engl) , 132 ( 8 ) ( 2019 ) , pp. 922 – 927 Se caută PDF…

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[31]M. Mitsumori , ZF Zeng , P. Oliynychenko , JH Park , IB Choi , H. Tatsuzaki și 

colab.

Hipertermie regională combinată cu radioterapie pentru cancerele pulmonare fără celule mici avansate la nivel local: un studiu randomizat prospectiv multi-instituțional al Agenției Internaționale pentru Energie AtomicăInt J Clin Onco , 12 ( 3 ) ( 2007 ) , p. 192 – 198 Se caută PDF…

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[32]J. Ou , X. Zhu , Y. Lu , C. Zhao , H. Zhang , X. Wang , 

şi colab.

Siguranța și farmacocinetica sinergiei de acid ascorbic intravenos în doze mari cu electrohipertermie modulată la pacienții chinezi cu cancer pulmonar fără celule mici în stadiul III-IVEur J Pharm Sci , 109 ( 2017 ) , p. 412 – 418

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[33]SY Zafar , DC Currow , N. Cherny , F. Strasser , R. Fowler , AP Abernethy

Standarde bazate pe consens pentru cea mai bună îngrijire de susținere în studiile clinice în cancerul avansatLancet Oncol , 13 ( 2 ) ( 2012 ) , p. e77 – e82

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[34]N. Thatcher , A. Chang , P. Parikh , JR Pereira , T. Ciuleanu , J. Von Pawel , 

et al.

Gefitinib plus cea mai bună îngrijire de susținere la pacienții tratați anterior cu cancer pulmonar fără celule mici refractar avansat: rezultate dintr-un studiu multicentric randomizat, controlat cu placebo (Evaluarea de supraviețuire Iressa în cancerul pulmonar)Lancet , 366 ( 9496 ) ( 2005 ) , p. 1527 – 1537

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[35]Q. Chen , MG Espey , AY Sun , JH Lee , MC Krishna , E. Shacter , 

et al.

Ascorbatul în concentrații farmacologice generează selectiv radical ascorbat și peroxid de hidrogen în lichidul extracelular in vivoProc Natl Acad Sci USA , 104 ( 21 ) ( 2007 ) , p. 8749 – 8754 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[36]Y. Saitoh , T. Yoshimoto , S. Kato , N. Miwa

Efectele carcinostatice sinergice ale acidului ascorbic și hipertermiei asupra celulei tumorale ascitice EhrlichExp Oncol , 37 ( 2 ) ( 2015 ) , pp. 94 – 99 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[37]FI Lippitz

Modele de citokine la pacienții cu cancer: o revizuire sistematicăLancet Oncol , 14 ( 6 ) ( 2013 ) , p. e218 – e228

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[38]EM Silva , VS Mariano , PRA Pastrez , MC Pinto , AG Castro , KJ Syrjanen , 

et al.

IL-6 sistemic ridicat este asociat cu un prognostic mai rău la pacienții cu cancer pulmonar fără celule miciPLoS ONE , 12 ( 7 ) ( 2017 ) , p. e0181125 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[39]H. Tang , Y. Bai , G. Pan , X. Wang , Y. Wei , Z. Yang și 

colab.

Interleukina-6 și factorul de creștere asemănător insulinei-1 promovează sinergic progresia NSCLCAutoimunitate , 51 ( 8 ) ( 2018 ) , pp. 399 – 407 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[40]SS Welc , NA Phillips , J. Oca-Cossio , SM Wallet , DL Chen , TL Clanton

Hipertermia crește interleukina-6 în mușchiul scheletic de șoareceAm J Physiol Cell Physiol , 303 ( 4 ) ( 2012 ) , pp. C455 – C466 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[41]Y. Chen , G. Luo , J. Yuan , Y. Wang , X. Yang , X. Wang , 

şi colab.

Vitamina C atenuează stresul oxidativ și factorul de necroză tumorală alfa în pneumonia severă dobândită în comunitate și macrofagele induse de LPSMediatori Inflamm , 2014 ( 2014 ) , p. 426740

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[42]CC Portugalia , R. Socodato , T. Canedo , CM Silva , T. Martins , VS Coreixas , 

et al.

Interiorizarea mediată de caveolina-1 a transportorului de vitamina C SVCT2 în microglia declanșează un fenotip inflamatorSci. Semnal. , 10 ( 472 ) ( 2017 )pii: eaal2005

Google Academic[43]C. Marsik , L. Kazemi-Shirazi , T. Schickbauer , S. Winkler , C. Joukhadar , OF Wagner , 

et al.

Proteina C reactivă și mortalitatea de orice cauză într-o cohortă mare de spitaleClin Chem , 54 ( 2 ) ( 2008 ) , pp. 343 – 349 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[44]N. Mikirova , J. Casciari , A. Rogers , P. Taylor

Efectul vitaminei C intravenoase cu doze mari asupra inflamației la pacienții cu cancerJ Transl Med , 10 ( 2012 ) , p. 189

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic

Vitamina C intravenoasă în doze mari, un agent multi-ținta promițător în tratamentul cancerului

Abstract

Dovezile crescânde indică faptul că vitamina C are potențialul de a fi un agent puternic anticancerigen atunci când este administrată intravenos și în doze mari (IVC cu doze mari). Studiile clinice de fază incipientă au confirmat siguranța și au indicat eficacitatea IVC în eradicarea celulelor tumorale de diferite tipuri de cancer. În ultimii ani, efectele de țintire multiplă ale vitaminei C au fost dezlegate, demonstrând un rol ca agent citotoxic prooxidativ, specific cancerului, regulator epigenetic anticancer și modulator imunitar, inversând tranziția epitelial-mezenchimală, inhibând hipoxia și oncogenul. semnalizarea kinazei și stimularea răspunsului imun. Mai mult, IVC cu doze mari este puternică ca tratament adjuvant pentru cancer, acționând sinergic cu multe (chimio) terapii standard, precum și o metodă de atenuare a efectelor secundare toxice ale chimioterapiei. În ciuda raționamentului și a dovezilor ample, lipsesc date clinice puternice și studii de fază III. Prin urmare, este nevoie de o conștientizare mai extinsă a utilizării acestui tratament foarte promițător, netoxic pentru cancer în cadrul clinic. În această revizuire, oferim o imagine de ansamblu elaborată a studiilor preclinice și clinice care utilizează IVC cu doze mari ca agent anti-cancer, precum și o evaluare detaliată a principalelor mecanisme moleculare cunoscute implicate. Un accent special este pus pe studiile globale de profilare moleculară în acest sens. În plus, este prezentată o perspectivă asupra implicațiilor viitoare ale dozei mari de vitamina C în tratamentul cancerului și sunt discutate recomandări pentru cercetări ulterioare. tratamentul cancerului netoxic în cadrul clinic. În această revizuire, oferim o imagine de ansamblu elaborată a studiilor preclinice și clinice care utilizează IVC cu doze mari ca agent anti-cancer, precum și o evaluare detaliată a principalelor mecanisme moleculare cunoscute implicate. Un accent special este pus pe studiile globale de profilare moleculară în acest sens. În plus, este prezentată o perspectivă asupra implicațiilor viitoare ale dozei mari de vitamina C în tratamentul cancerului și sunt discutate recomandări pentru cercetări ulterioare. tratamentul cancerului netoxic în cadrul clinic

J Exp Clin Cancer Res. 2021; 40: 343.

Publicat online 2021 Oct 30. doi:  10.1186/s13046-021-02134-y

PMCID: PMC8557029PMID: 

34717701Franziska Böttger , 



# Andrea Vallés-Martí , 

# Loraine Cahn , și 

Connie R. Jimenez 

 Informații despre autor Note despre articol 

Informații privind drepturile de autor și licență 

Declinare a răspunderii

Date asociate

Declarație de disponibilitate a datelor

fundal

Vitamina C (VitC), cunoscută și sub numele de acid ascorbic sau ascorbat, este o vitamină esențială solubilă în apă care joacă un rol important în fiziologia umană. Majoritatea funcțiilor sale fiziologice implică capacitatea sa de a acționa ca antioxidant sau ca cofactor pentru o mare varietate de reacții enzimatice, contribuind astfel la stabilizarea structurii terțiare a colagenului, sintezei norepinefrinei și absorbției fierului [ 1 , 2 ]. Datele emergente arată că VitC este, de asemenea, un cofactor pentru hidroxilaze nou caracterizate din familia dioxigenazelor 2-oxoglutarat dependente de Fe care reglează transcripția genelor și căile de semnalizare celulară [ 3 ] , 4 ]]. În plus, celulele imune acumulează concentrații mari de VitC, subliniind funcția sa cheie în diferite procese din cadrul sistemului imunitar [ 5 ]. Este important, în timp ce majoritatea speciilor de vertebrate pot sintetiza acid ascorbic, oamenii nu pot și, prin urmare, sunt dependenți de consumul oral de VitC.

Conceptul de utilizare a VitC ca agent terapeutic pentru îngrijirea cancerului a fost introdus pentru prima dată de chimistul Linus Pauling, laureat cu dublu premiu Nobel, și de medicul Ewan Cameron, cu aproape 50 de ani în urmă [ 6-8 ] Mai exact, Pauling și Cameron au publicat o serie de rapoarte clinice care au indicat rate de supraviețuire semnificativ prelungite ale pacienților cu cancer terminal tratați cu doze farmacologice de VitC (10 g/zi prin perfuzie intravenoasă timp de aproximativ 10 zile și pe cale orală după aceea) în comparație cu controalele istorice comparate care au făcut-o. nu primesc VitC. Aceleași cantități de VitC în doze mari administrate pe cale orală numai în studiile randomizate dublu-orb de control placebo nu au putut confirma acest răspuns favorabil în cancerul uman avansat [ 9 , 10 ]]. Aici se află esența multor controverse privind implementarea VitC în tratamentul cancerului în ultimele decenii. Prin urmare, trebuie făcută o distincție importantă între VitC (OC) administrat oral, care ating concentrații plasmatice maxime de cel mult 220 μmol/L de sânge și IVC farmacologic sau în doze mari, care generează concentrații plasmatice în intervalul milimolar (≥ 15 mmol). /L) [ 11 – 13 ], care este necesar pentru a ucide celulele canceroase pe baza studiilor preclinice.

În lumina acestui fapt, IVC cu doze mari a reapărut ca un agent anticancer puternic în ultimele două decenii, cu câteva studii clinice de fază I și câteva de fază II raportând tolerabilitate și siguranță ridicate, cu semne promițătoare de eficacitate în tratament. de diferite tipuri de cancer, fie ca monoterapie, fie ca terapie combinată [ 14 – 16 ]. În plus, există dovezi clinice puternice pentru capacitatea IVC de a reduce efectele secundare legate de chimioterapie, cum ar fi oboseala, și de a îmbunătăți calitatea vieții și în cadrul îngrijirilor paliative [ 17 – 19 ].

Scopul acestei revizuiri este de a crea o imagine de ansamblu actualizată a celor mai importante cercetări efectuate în domeniul VitC cu doze mari și al terapiei cancerului. În primul rând, este discutată utilizarea monoterapiei și terapiei combinate cu VitC în doze mari în cadrul preclinic și clinic, urmată de o discuție despre mecanismele moleculare care s-au dovedit a fi implicate în activitatea anticancer prezentată de VitC. Mai exact, va fi evidențiată contribuția unor studii globale emergente de profilare bazate pe proteomică, transcriptomică și metabolomică la aceste perspective. În acest sens, constatările noastre vor oferi o perspectivă asupra cercetărilor viitoare, examinând lacunele actuale în cunoștințele noastre și abordând limitările cercetării în cadrul clinic și necesitatea unor studii clinice mai extinse. De asemenea,

Mergi la:

VitC în doză mare ca agent unic

Studiile clinice de pionierat care au inițiat interesul pentru VitC ca agent anticancer [ 6 – 8 ] au folosit VitC ca agent unic. De atunci, un număr mare de studii clinice și preclinice au explorat doze mari de VitC. În această secțiune, rezumăm pe scurt studiile preclinice și clinice ale VitC ca monoterapie înainte de a elabora mai multe despre studiile de terapie combinată.

Studii preclinice de monoterapie cu VitC

Un număr mare de studii au arătat încurajarea activității anticanceroase a VitC la concentrații milimolare (~ 1–20 mM) în modele preclinice de diferite tipuri de cancer [ 15 ]. Cele mai investigate au fost leucemia [ 20 – 24 ], cancerul de colon [ 25 – 32 ], melanomul [ 33 – 37 ], cancerul pancreatic [ 14 , 31 , 38 ] și cancerul de prostată [ 39 – 41 ]. Rezultate similare au fost descrise pentru tratamentul cancerului pulmonar fără celule mici (NSCLC) [ 16 ], cancerului de sân [ 31 , 42 ], cancerului ovarian [31 , 43 , 44 ], carcinom hepatocelular [ 45 , 46 ], mezoteliom malign [ 47 , 48 ], cancer tiroidian [ 49 , 50 ], carcinom bucal cu celule scuamoase [ 51 ], neuroblastomul [ 52 ] și gliomul dificil. pentru a trata glioblastom multiform (GBM) [ 16 , 53 , 54 ].

Un exemplu notabil al progresului în cercetarea preclinică VitC este munca recentă în tumorile conduse de homolog oncogene virale (KRAS) cu sarcomul de șobolan Kirsten greu de tratat, cum ar fi cancerul colorectal mutant KRAS (CRC) [ 25 , 27 , 32 ] . Pe baza studiilor anterioare ale lui Yun et al. [ 32 ] și Aguilera și colab. [ 25 ], Cenigaonandia-Campillo et al. [ 27] au folosit doze crescute de VitC (5–10 mM) în tumorile CRC mutante KRAS, atât in vitro, cât și in vivo. Ei au arătat că VitC a fost capabil să vizeze aberațiile metabolice comune prin scăderea nivelurilor de adenozin trifosfat (ATP) și transportor de glucoză 1 (GLUT-1), precum și prin disiparea potențialului membranei mitocondriale, care ar putea sensibiliza celulele CRC mutante KRAS la tratamentele curente, cum ar fi ca chimioterapie. Având în vedere importanța dezvoltării unor tratamente mai bune pentru pacienții cu tumori determinate de KRAS, combinațiile netoxice cu VitC sunt, de asemenea, explorate și vor fi discutate în următoarea secțiune 2.

În majoritatea tipurilor de cancer, majoritatea studiilor in vivo au arătat inhibarea creșterii tumorii (40-60%) prin utilizarea de doze crescute de ascorbat (1-4 g/kg) fie intravenos (IV) fie intraperitoneal (IP) [1]. 15 , 55 – 57 ]. Important, pentru a menține nivelurile de VitC în interiorul tumorii, administrarea zilnică este cel mai optim program [ 56 ]. Prin utilizarea acestor doze și frecvență, VitC a redus cu succes și/sau a afectat formarea metastazelor (50–90%) [ 33 , 39 , 43 , 58 – 61 ].

În ceea ce privește siguranța și tolerabilitatea, mai multe studii au arătat că VitC în doze mari nu crește nivelurile de toxicitate in vivo, dar protejează de alte efecte secundare ale tratamentului atunci când este utilizat ca agent adjuvant [ 15 , 62 – 64 ].

În general, studiile efectuate in vitro și in vivo folosind VitC în doze mari ca agent unic într-un număr mare de tipuri de cancer, au arătat că este un agent anti-cancer promițător care afectează atât creșterea tumorii, cât și metastaza.

Studii clinice de monoterapie VitC

Studiile clinice de monoterapie care administrează VitC în doze mari la pacienții cu diferite tipuri de afecțiuni maligne avansate raportează că această terapie este sigură, nedemonstrând nicio toxicitate semnificativă la doze de până la 3 g/kg [ 13 ] (Tabelul). 2). Aceste studii au demonstrat în plus că, la dozele date, nivelurile plasmatice de ascorbat de peste 10 mM ar putea fi susținute timp de câteva ore și au observat concentrații sanguine maxime realizabile de până la 49 mM [ 13 ]. Evenimentele adverse de gradul 3 sau mai mare posibil legate de tratamentul cu IVC au fost raportate în doar 1-2 cazuri per studiu (cu 17-24 de pacienți incluși per studiu, vezi tabelul​Masa 2),2), cele mai frecvente fiind hipokaliemia [ 13 , 65 ], hipernatremia [ 13 ], hipertensiunea arterială și anemia [ 66 ]. Riordan şi colab. [ 65 ] a raportat în plus un caz de pietre la rinichi la un pacient CRC metastatic cu antecedente de calculi renali, sugerând că IVC poate fi contraindicată la pacienții cu disfuncție renală. Nielsen și colab. [ 66 ] au raportat câte un caz de embolie pulmonară și pneumonie fiecare, ambele putând fi, de asemenea, atribuite bolii de bază, deoarece se știe că cancerul crește riscul de evenimente tromboembolice. Hoffer și colab. [ 12 ]. nu au raportat toxicități de gradul 3 sau mai mare.

masa 2

Au publicat 16 studii clinice care utilizează IVC în doze medii până la mari ca terapie anticancer

Tip (tipuri) de cancerAlocare/FazăIntervențiiVitC doza IV aSchema de dozare și injecție VitCNu paciențiiRezultateConcluzii/ComentariuRef.
Monoterapia IVC
 Cancerele avansateUn singur grup, faza 1Monoterapia IVCînalt30–110 g/m2 (0,8–3,0 g/kg), 4x/săptămână, 4 săptămâni(ambele consecutive), viteza de 1 g/min17Toate dozele au fost bine tolerate. Dozele de 70, 90 și 110 g/m2 au menținut niveluri la sau peste 10–20 mM timp de 5–6 ore (Cmax 49 mM). Fără răspuns antitumoral obiectivDoza recomandată pentru studiile viitoare este de 70–80 g/m2 (= 1,9–2,2 g/kg) pe baza Cmax13 , 125 ]
Un singur grup, faza 1Monoterapia IVCînalt0,4–1,5 g/kg, 3x/săptămână, cicluri de tratament de 4 săptămâni; doză orală de 500 mg de două ori pe zi în zilele fără perfuzie24Bine tolerat, fără toxicitate semnificativă; doza de 1,5 g/kg susține concentrațiile plasmatice de acid ascorbic > 10 mM timp de > 4 ore (Cmax 26 mM); 2 pacienți cu boală stabilă neașteptatăDoza recomandată de fază 2 este de 1,5 g/kg; ascorbatul poate fi necesar să fie combinat cu molecule citotoxice sau alte molecule redoxactive pentru a fi un tratament eficient12 ], fără identificator ClinicalTrial.gov
Un singur grup, Faza nsMonoterapia IVCmediu0,15–0,71 g/kg/zi, perfuzie continuă până la 8 săptămâni24Terapia IVC relativ sigură, doar puține și minore evenimente adverse observate; S-au atins concentrații plasmatice de ascorbat de ordinul a 1 mMSunt justificate studii clinice suplimentare cu doze mari de IVC65 ], fără identificator ClinicalTrial.gov
 ProstataFaza 2Monoterapia IVCmediu5 g săptămâna 1, 30 g săptămâna 2 și 60 g săptămâna 3–12; doză orală zilnică de 500 mg începând după prima perfuzie timp de 26 de săptămâni23Niciun pacient nu a atins obiectivul principal de reducere cu 50% a PSA; în schimb, în ​​săptămâna 12 a fost înregistrată o creștere medie a PSA de 17 μg/L; nu au fost observate semne de remisie a bolii; doza țintă de 60 g AA IV a produs o concentrație plasmatică maximă de AA de 20,3 mM [ 126 ]Acest studiu nu sprijină utilizarea AA intravenoasă în afara studiilor clinice66 , 126 , 127 ]
Terapie combinată IVC – Chimioterapia și radioterapie
 Cancerele avansateUn singur grup, Faza 1/2IVC + chimioterapie citotoxică standard de îngrijireînalt1,5 g/kg, de 2 sau 3 ori pe săptămână14Chimioterapia IVC este non-toxică și în general bine tolerată; răspunsuri individuale extrem de favorabile găsite la pacienții cu cancer de tract biliar, col uterin și cap și gât, pacienții cu cancer colorectal fără beneficiiNici nu dovedește și nici nu infirmă valoarea IVC în terapia cancerului; ilustrează potențialul de „descoperire în practica clinică”83 , 128 ]
 GlioblastomUn singur grup, faza 1IVC + RT + temozolomidă (TMZ)înaltFaza de radiație: 15–125 g, 3x pe săptămână, 7 săptămâni; Faza adjuvantă: creșterea dozei până la atingerea nivelului plasmatic de 20 mM, de 2 ori pe săptămână, 28 de săptămâni13Sigur și bine tolerat; niveluri plasmatice vizate de ascorbat de 20 mmol/L atinse în cohorta de 87,5 g; OS și PFS favorabile în comparație cu controalele istorice (numai RT + TMZ)Studiu clinic de fază 2 inițiat ( NCT02344355 ), în prezent activ, nerecrutant16 , 129 , 130 ]
 NSCLCUn singur grup, faza 2IVC + carboplatin + paclitaxelînalt75 g, de 2 ori pe săptămână14Creșterea controlului bolii și a ratelor de răspuns obiectivÎncă se recrutează ( NCT02420314 ), vezi tabelul​Tabelul 3316 , 133 ]
 OvarianFaza 1/2a, randomizatBrațul 1: IVC + carboplatin + paclitaxelBrațul 2: numai carboplatină + paclitaxelînaltCreșterea dozei până la 75 sau 100 g, cu concentrația plasmatică maximă țintă de 350 până la 400 mg/dl (20 până la 23 mM), de 2x/săptămână, timp de 12 luni (din care primele 6 luni împreună cu chimioterapie)25PFS mai lungă și toxicități substanțial scăzute în comparație cu brațul de control fără Vit C; tendință către sistemul de operare median îmbunătățitStudiul nu este alimentatpentru detectarea eficacității, mai marestudiile clinice justificate63 , 145 ]
 PancreaticUn singur grup, Faza 1/2aIVC + gemcitabinăînaltCreșterea dozei de 25–100 g în faza I, 75–100 g în faza II, de 3 ori pe săptămână, timp de 4 săptămâni14Bine tolerat, fără influență semnificativă clinic asupra farmacocineticii gemcitabineiEste necesar un studiu de fază 2/3 pentru a detectaeficacitatea și beneficiul IVC14 , 146 ]
Un singur grup, faza 1IVC + RT + gemcitabinăînalt50–100 g zilnic în timpul RT, 6 săptămâni16Sigur și bine tolerat, cu sugestii de eficacitate; OS și PFS crescut comparativ cu media instituțională; 100 g determinat a fi MTD, 75 g selectate ca doză recomandată de fază IIEste indicat un studiu de fază 2110 , 147 ]
Faza 2, randomizatBrațul 1: IVC + G-FLIP/G-FLIP-DMBrațul 2: numai G-FLIP/G-FLIP-DMînalt75–100 g, 1–2 ori pe săptămână, cu GFLIP la fiecare 2 săptămâni până la progresie26Sigur și bine tolerat. Poate evita ratele standard de 20-40% de toxicități severeNumai rezumat, nu sunt afișate date148 , 149 ]
Un singur grup, faza 1IVC + gemcitabinăînalt50–125 g, de 2 ori pe săptămână pentru a atinge nivelul plasmatic țintă de ≥350 mg/dL (≥20 mM)9Bine tolerat cu sugestii de eficacitate; au fost atinse niveluri plasmatice de 20–30 mM cu doze cuprinse între 0,75–1,75 g/kgEste indicat un studiu de fază 282 , 150 ]
Terapia combinată IVC – Terapie țintită
 Colorectal, gastricUn singur grup, faza 1IVC + mFOLFOX6 sau FOLFIRI (partea 1);IVC + mFOLFOX6 ± bevacizumab (partea 2)înaltFaza de creștere a dozei (partea 1): 0,2–1,5 g/kg, o dată pe zi, zilele 1–3, într-un ciclu de 14 zile până la atingerea MTD;Faza de extindere a vitezei (partea 2): MTD sau la 1,5 g/kg dacă MTD nu este atins36(30 colorectal,6 gastrice)MTD nu a fost atins; fără DLT; profil de siguranță favorabil și eficacitate preliminarăDoza recomandată pentru studii viitoare 1,5 g/kg/zi; extins la studiul de faza 3151 , 152 ]
 PancreaticUn singur grup, faza 1IVC + gemcitabină + erlotinibînalt50–100 g, 3x/săptămână, 8 săptămâni9Contracția tumorii la 8/9 pacienți; concentrații maxime de acid ascorbic până la 30 mmol/L în grupul cu cea mai mare dozăStudiu de fază 2 cu o perioadă de tratament mai lungă, doza de 100 g este justificată153 , 154 ]
 Limfomul non-Hodgkin cu celule BUn singur grup, faza 1Regimul IVC + CHASERînalt75 g sau 100 g de 5 ori în 3 săptămâni3Doză pentru întregul corp de 75 g sigură și suficientă pentru a atinge o concentrație serică eficientă (> 15 mM (264 mg/dl)Fără număr NCT; Este indicat un studiu de fază II155 ], fără identificator ClinicalTrial.gov
Terapia combinată IVC – Combinații cu terapii nefarmaceutice emergente
 NSCLCFaza 1/2, randomizatBrațul 1: IVC + mEHT + BSCBrațul 2: BSC singurînalt1 g/kg, 1,2 g/kg sau 1,5 g/kg, 3x/săptămână timp de 8 săptămâni (Faza 1); 1 g/kg, 3x/săptămână, 25 de tratamente în total (Faza 2)97Tratamentul IVC concomitent cu mEHT este sigur și a îmbunătățit calitatea de vie a pacienților cu NSCLC (Faza 1, Ou și colab., 2017); PFS, OS și QoL prelungite semnificativ (Faza 2)IVC + mEHT este un tratament fezabil în NSCLC avansat156 – 158 ]

Deschide într-o fereastră separată

Sunt prezentate cele 16 studii publicate care utilizează IVC cu doze medii până la mari dintr-un total de 34 de studii publicate. Toate cele 34 de studii, inclusiv cele care utilizează VitC în doză mică sau orală, sunt rezumate în Fig.​Fig.3.3. Intrările sunt ordonate în primul rând după tipul de tratament combinat și, în al doilea rând, după tipul de cancer

a Doză mare ≥1 g/kg, doză mică ≤10 g doză pentru tot corpul

ns, nespecificat; g/kg × 37 = g/m2 (1,5 g/kg = 56 g/m2); G-FLIP/G-FLIP-DM: Gemcitabină în doză mică, fluorouracil, leucovorină, irinotecan și oxaliplatin/ G-FLIP + docetaxel în doză mică și mitomicina C; Regimul CHASER: Rituximab, ciclofosfamidă, citarabină, etoposidă și dexametazonă; mFOLFOX6/FOLFIRI, oxaliplatin, leucovorin și 5-fluorouracil/irinotecan, leucovorin și 5-fluorouracil

Pe lângă faptul că este sigur și bine tolerat, răspunsul antitumoral obiectiv nu a fost observat în niciunul dintre aceste studii de monoterapie IVC. În timp ce Stephenson și colab. [ 13 ], Hoffer şi colab. [ 12 ] și Riordan și colab. [ 65 ] a raportat 3 (din 16), 2 (din 24) și 1 (din 24), respectiv pacienți cu boală stabilă, studiul lui Nielsen și colab. [ 66 ] nu au raportat semne de remisiune sau stabilizare a bolii. Ultimul rezultat este probabil legat de faptul că atât doza, cât și frecvența administrării (maximum de 60 g doză pentru întregul corp administrată o dată pe săptămână timp de 12 săptămâni) au fost considerabil mai mici în comparație cu celelalte studii (aici, au fost administrate până la 3 g/kg). de cel puțin 3 ori pe săptămână, timp de până la 8 săptămâni, vezi tabelul​Masa 2).2). Acestea fiind spuse, o serie de rapoarte de caz promițătoare au raportat un timp de supraviețuire neașteptat de lung și, în unele cazuri, chiar regresia completă a tumorii a bolii avansate sau metastatice [ 67-72 ] . În studiile viitoare, profilarea moleculară a acestor respondenți excepționali ar fi de mare valoare pentru a explora caracteristicile moleculare care fac anumite tumori mai sensibile la IVC.

În prezent, un studiu de fază II este în desfășurare prin care efectul monoterapiei cu VitC în doze mari (1,25 g/kg) este studiat în tumorile colorectale, pancreatice și pulmonare rezecabile sau metastatice (Tabel 3). Obiectivul studiului este de a investiga efectul asupra răspunsului tumoral patologic în tumorile rezecabile și de a observa răspunsul tumoral obiectiv în tumorile metastatice mutante KRAS sau BRAF ( NCT03146962 ) [ 73 ]. În plus, un efort cu doză medie în cancerul vezicii urinare ( NCT04046094 ) [ 74 ] precum și mai multe studii de monoterapie orală și/sau cu doze mici în tumori nesolide ( NCT03682029 )( NCT03613727 )( NCT03964688 – 775 ) [ 77 ] în prezent, în conformitate cu datele preclinice promițătoare privind aceste din urmă tipuri de cancer [ 21 , 78 ].

Tabelul 3

16 studii clinice în curs de desfășurare folosind IVC în doze medii până la mari ca terapie anticancer

Tip(uri) de cancerNumărul NCTAlocare/
Fază
IntervențiiTip de terapie combinatăDoza de VitC IV*Doza VitC și programul de administrareÎnscriere estimatăRezultat(e) primar(e)
colorectalNCT04516681131 ]Randomizat, faza 3Bratul 1: Acid ascorbic + chimioterapieBrațul 2: Chimioterapia în monoterapie (FOLFOXIRI+/− bevacizumab)Chimioterapie + țintităînalt1,5 g/kg/zi, D1–3, la fiecare 2 săptămâni400Rata de răspuns obiectiv
Colorectal, pancreatic, pulmonarNCT0314696273 ]Un singur grup, faza 2Cohorta A: VitC timp de 2-4 săptămâni consecutiveCohorta 2: VitC până la 6 luniCohorta 3: VitC timp de 1-2 săptămâni înainte și după radioembolizarea Y90 a metastazelor hepaticeREînalt1,25 g/kg timp de 4 zile/săptămână50Răspuns patologic (cohorta A)Rata de control al bolii la 3 luni (DCR) (cohorta B)Doza maximă tolerată (cohorta C)
Hepatocelular, pancreatic, gastric, colorectalNCT04033107132 ]Un singur grup, faza 2VitC + metformințintitînalt1,5 g/kg, D1–3, la fiecare 2 săptămâni30Supraviețuire fără progresie
PlămânNCT02420314133 ]Un singur grup, faza 2Acid ascorbic + paclitaxel + carboplatinăChimioterapieînalt75 g, de două ori/săptămână57Răspunsul tumorii
PlămânNCT02905591134 ]Un singur grup, faza 2Ascorbat + chemoRT (radioterapie + paclitaxel + carboplatin)Chimio-RTînalt75 g, de 3 ori/săptămână46Rata de progresie
LimfomNCT03602235135 ]Un singur grup, faza 1VitC + melfalanChimioterapieînalt50 g, 75 g și 100 g(metoda 3 + 3 cohorte)9Numărul de evenimente adverse legate de tratament
LimfomNCT03418038136 ]Randomizat, faza 2Brațul 1: Acid ascorbic + chimioterapie combinatăBrațul 2: Placebo + chimioterapie combinată (rituximab + ifosfamidă + carboplatină + etoposidă D1–3; rituximab + cisplatină + citarabină + dexametazonă dacă MR sau SD după 2 cure)Brațul 3: Acid ascorbic + chimioterapie combinată (ifosfamidă + carboplatină + etoposidă sau cisplatină + citarabină + dexametazonă sau gemcitabină + dexametazonă + cisplatină sau gemcitabină + oxaliplatin sau oxaliplatin + citarabină + dexametazonă)Chimio + țintit + corticosteroiziînaltDoză mare ( ns ) în zilele 1, 3, 5, 8, 10, 12, 15, 17 și 19, chimioterapie combinată în zilele 1–3;tratamentul se repetă la fiecare 21 de zile pentru până la 4 cure151Rata generală de răspuns
PancreaticNCT02905578137 ]Randomizat, faza 2Brațul 1: Ascorbat + chimioterapieBrațul 2: Chimioterapia în monoterapie (gemcitabină + nab-paclitaxel)Chimioterapieînalt75 g, de trei ori/săptămânal timp de 4 săptămâni65Supraviețuirea generală
PancreaticNCT04150042138 ]Un singur grup, faza 1VitC + chimioterapie/tratament cu celule stem (melfalan + carmustina + vitamina B12B + etanol)Chimio + Supliment alimentarînaltCreșterea dozei începând cu 3 g/m^2 și crescând la maximum 8 g/m^210Rata de mucozită, rata de grefare a Neutrofilelor +evenimente adverse, printre altele
PancreaticNCT03410030139 ]Un singur grup, Faza 1/2Acid ascorbic + nab-paclitaxel + cisplatin + gemcitabinăChimioterapieînaltconcentrație plasmatică ≥ 20 mM36Faza IB: doza recomandată pentru faza II (pentru a ajunge la ≥20 mM)Faza II: rata de control al bolii
ProstataNCT02516670140 ]Randomizat, faza 2Brațul 1: Ascorbat + DocetaxelBrațul 2: Placebo + DocetaxelChimioterapieînalt1 g/kg, de 3 ori/saptamana69Apariția scăderii PSA de > = 50% + evenimente adverse
Celula RenalăNCT03334409141 ]Randomizat, faza 2Brațul 1: Acid ascorbic + inhibitor de tirozin kinazaBrațul 2: inhibitor de tirozin kinază singur (Pazopanib)țintitînalt1 g/kg de 3 ori/săptămână91Rata fără eșec al tratamentului
SarcomNCT04634227142 ]Un singur grup, faza incipientă 1Ascorbat + gemcitabinăChimioterapieînaltDoza de 75 g pe D1–2, până la concentrația serică țintă între 20 și 30 mM (în caz contrar, doza maximă de 125 g)20Supraviețuire fără progresie
SarcomNCT03508726143 ]Un singur grup, Faza 1/2Ascorbat + radioterapieRTînalt75 g, de trei ori/săptămână25Incidența toxicităților limitatoare de doză (DLT) + răspuns tumoral
Vezica urinaraNCT0404609474 ]Un singur grup, Faza 1/2Acid ascorbicmediu25 g, de 2 ori/săptămână timp de 4 săptămâni21Stadializarea patologică post-tratament
PlămânNCT03799094144 ]Randomizat, faza 1/2Brațul 1: VitC + inhibitor de tirozin kinazaBrațul 2: inhibitor de tirozin kinaza singur (osimertinib, erlotinib sau gefitinib)țintitmediu30 g o dată/săptămână150Supraviețuire fără progresie

Deschide într-o fereastră separată

Sunt prezentate cele 16 studii care utilizează IVC cu doze medii până la mari dintr-un total de 23 de studii în curs de recrutare (starea din februarie 2021), astfel cum sunt preluate din baza de date clinicaltrials.gov (vezi și Fig.​Fig.3).3). Intrările sunt ordonate în primul rând în funcție de doza IVC mare până la medie și în al doilea rând după tipul de cancer

În general, monoterapia cu VitC în doze mari nu a fost evaluată clinic la pacienții care nu au primit anterior tratament sistemic (intens) și care nu sunt bolnavi în stadiu terminal. Acest fapt poate explica efectele de răspuns limitat observate. Găsirea unui cadru clinic fezabil pentru a include pacienți mai puțin tratați în prealabil este totuși complicată, deoarece ar implica refuzarea pacienților standard de îngrijire. Din acest motiv, aplicațiile viitoare ale VitC cu doze mari ca terapie împotriva cancerului pot fi mai degrabă în strategii combinate și ne vom concentra mai mult asupra acestei aplicații în secțiunile de mai jos. Cu toate acestea, lecții importante privind frecvența administrării pot fi învățate din aceste studii cu monoterapie, prin care numai acele studii care au administrat IVC de cel puțin 3 ori pe săptămână au justificat studii clinice suplimentare. Dozele recomandate au variat între 1,5 g/kg [12 ] la 1,9–2,2 g/kg [ 13 ].

Monoterapia VitC în îngrijirea paliativă și calitatea vieții

În îngrijirea paliativă, VitC cu doze mari câștigă teren în prezent datorită profilului său extrem de sigur și tolerabil. Nu numai că se știe că VitC în doze mari ameliorează durerea la pacienții cu cancer [ 79 ], dovezi clinice vaste sugerează că are un impact pozitiv semnificativ asupra bunăstării pacienților [ 14 , 17 – 19 , 63 , 80 – 83 ]. Acest lucru s-ar putea datora hipovitaminozei frecvente și deficienței de VitC la pacienții cu cancer [ 79 , 84 , 85 ], care sunt în mod obișnuit îmbunătățite de tratamente anti-neoplazice [ 18 ].

De exemplu, un studiu de cohortă epidemiologic retrospectiv, multicentric [ 18 ] a arătat ameliorarea apetitului, oboselii, depresiei și tulburărilor de somn la pacienții cu cancer de sân și la pacienții cu cancer terminal care suferă de o mare varietate de tipuri de cancer care au primit 7,5 g IVC complementar în timp ce erau tratați cu regimurile standard respective. Mai recent, un studiu intervențional monocentric, grup paralel, single-orb, de asemenea, la pacienții cu cancer de sân [ 86 ] a arătat o reducere similară și semnificativă a simptomelor precum greața, oboseala, durerea tumorală și pierderea poftei de mâncare prin administrarea a 25 g de IVC pe săptămână în plus față de tratamentul standard actual. În mod favorabil, nu au fost raportate reacții adverse noi după inițierea tratamentului cu IVC.

Mai mult, un alt studiu retrospectiv a arătat că pacienții cu metastaze osoase rezistente la radioterapie nu numai că au avut mai puțină durere și măsurători de performanță mai bune atunci când li s-au administrat doze mari de VitC, ci au avut un timp de supraviețuire median de 10 luni, comparativ cu timpul de supraviețuire median de 2 luni în grupul de control [ 80 ].

În general, dozele mari de VitC administrate ca agent unic nu s-au dovedit a fi sigure și bine tolerate la pacienții cu cancer, ci și ameliorează durerea și îmbunătățesc calitatea vieții în mediul de îngrijire paliativă.

Mergi la:

VitC în doze mari în tratamente combinate

Multe studii din ultimii ani au investigat dozele mari de VitC ca agent prooxidativ adjuvant, în principal în chimio- și radioterapie. În plus, au fost investigate și alte tratamente combinate. În această secțiune, trecem în revistă literatura preclinică și clinică a VitC cu doze mari în tratamente combinate.

Pentru studiile preclinice, oferim informații detaliate pe studiu și pe combinație (adică tipul de cancer, dozele de VitC, calea de administrare, dimensiunea eșantionului etc.) și descriem efectele observate, cum ar fi sinergismul, eficacitatea sporită și/sau toxicitatea redusă ( Masa 1, Figurile. 1,​,2).2). În special pentru studiile clinice, studiile finalizate și în desfășurare care utilizează IVC ca monoterapie și tratament combinat sunt descrise în detaliu (Tabelele 2,​,3,3, Smochin. 3). Examinăm informații relevante despre faza studiului, tipul de intervenții, doza IVC, schema de injecție și numărul de pacienți înscriși. În plus, rezultatele studiilor finalizate și rezultatele primare ale studiilor în curs sunt discutate pe larg.

tabelul 1

Combinații de agenți anti-cancer și VitC în doze mari în studii preclinice in vitro și in vivo

Tratament(e) combinat(e)Tipul de medicamentTip(uri) de cancerTip de studiuMarime de mostraDoza in vitroDurata TxDoza, Administrare In vivoProgram in vivoRezultateRef.
2GyRadioterapiePancreaticIn vitron  = 1 linie celulară4 mM24 hRadiosensibilizare87 ]
5-FUChimioterapiacolorectalIn vitro , In vivon  = 3 linii celulare, n  = 48 șoareci Balb/c nu/nu0,15–13,3 mM24, 48, 72, 96 h150 mg/kg IPZilnicSinergie in vitro, in vivo nici un beneficiu88 ]
GastricIn vitro , In vivon  = 2 linii celulare, n  = 60 de șoareci athymic-nu/nu1 mM1 h4 g/kg IPZilnic (20-30 de zile)Eficacitate sporită89 ]
Anti-PD-1Imunoterapielimfom cu celule BIn vivon  = 40 de șoareci BALB/c singenici imunocompetențiN/S1500 mM IPZilnic (doză majorată, 10-19 zile)Sinergie90 ]
Anti-PD-1/Anti-CTL-4ImunoterapieSân, colorectal, pancreaticIn vivon  = 13 șoareci singenici imunocompetențiN/S4 g/kg IPZilnic de 5 ori pe săptămânăSinergie și memorie imună antitumorală eficientă91 ]
ATOChimioterapiacolorectalIn vitron  = 2 linii celulare2 mM24 hSinergie92 ]
Colorectal, pancreatic (mKRAS)In vitro , In vivon  = 7 linii celulare, n  = 30 de șoareci1 mM48, 72 h1,5 g/kg IVZilnicEficacitate sporită93 ]
AML și APLIn vitron  = 5 linii celulare, n  = 48 celule primare3 mM72 hEficacitate sporită94 ]
CLLIn vitroCelule primare de n  = 18 pacienți1 mM24, 72 hEficacitate sporită95 ]
ATO + vitEChimioterapiaAPLIn vitron  = 1 linie celulară0,1 mM48 hSinergie96 ]
AuranofinAntiinflamatorSânul triplu negativIn vitro , In vivon  = 5 linii celulare, n  = 25 de șoareci nuzi elvețieni2,5 mM24 h4 g/kg IPZilnic (15 zile)Sinergie97 ]
azacitidinăChimioterapiacolorectalIn vitron  = 1 linie celulară0,01, 0,05 mM72 hSinergie98 ]
CarboplatinăChimioterapiaGastricIn vitro , In vivon  = 2 linii celulare, n  = 60 de șoareci athymic-nu/nu1 mM1 h4 g/kg IPZilnic (20-30 de zile)Eficacitate sporită89 ]
CetuximabTerapie țintităcolorectal (mKRAS)In vitro , In vivon  = 5 linii celulare, n  = N/S șoareci nuzi atimici0,3, 0,5, 0,7 mM6 h0,5 g/kg IPZilnic (14 zile)Sinergie și abrogă rezistența prin SVCT-299 ]
CisplatinăChimioterapiaGastricIn vitron  = 1 linie celulară0,000284, 0,000568 mM48 hSinergie100 ]
CervicalIn vitron  = 2 linii celulare0,000568 mM24, 48, 72 hSinergie101 ]
Scuamoasă oralăIn vitro , In vivon  = 8 linii celulare, n  = 24 de şoareci C57BL/60,125, 0,25, 0,5, 1 mM72 h4 g/kg IPZilnic (21 de zile)Sinergie51 ]
OvarianIn vitron  = 1 linie celulară2 mM2 hEficacitate sporită102 ]
CervicalIn vitron  = 2 linii celulare1, 2,5, 3,3, 16 mM24, 48, 72 hSinergie103 ]
GastricIn vitro , In vivon  = 2 linii celulare, n  = 60 de șoareci athymic-nu/nu1 mM1 h4 g/kg IPZilnic (20-30 de zile)Eficacitate sporită89 ]
CPI-613Terapie țintităCLLIn vitron  = 2 linii celulare0,1–2 mM24 hSinergie104 ]
DecitabineChimioterapiaAMLIn vitron  = 2 linii celulare0,3 mM24, 48, 72 hSinergie105 ]
colorectalIn vitron  = 1 linie de celule0,01, 0,05 mM72 hSinergie98 ]
DoxorubicinăChimioterapiaCervicalIn vitron  = 2 linii celulare1, 2,5, 3,3, 16 mM24, 48, 72 hSinergie103 ]
DoxiciclinaTerapie țintităCelule stem canceroaseIn vitron  = 1 linie de celule0,25–0,5 mM5 zileSinergie106 ]
Doxiciclina + AzitromicinăTerapie țintităCelule stem canceroaseIn vitron  = 1 linie celulară0,25 mM5 zileSinergie107 ]
mesilat de eribulinăChimioterapiaSânulIn vitron  = 6 linii celulare5, 10, 20 mM2 ore (×1 sau ×2)Eficacitate sporită108 ]
EtoposidChimioterapiaGlioblastomIn vitron  = 1 linie celulară1 mM48, 96, 144 hEficacitate sporită54 ]
FulvestrantTerapia hormonalăSânulIn vitron  = 6 linii celulare5, 10, 20 mM2 ore (×1 sau ×2)Eficacitate sporită108 ]
GefitinibTerapie țintităPlămân fără celule miciIn vitron  = 3 linii celulare0,5, 1, 2,5, 5, 10 mM1 hSinergie109 ]
GemcitabinăChimioterapiaPancreaticIn vitro , In vivon  = 6 linii celulare, n  = N/S șoareci nuzi atimici0,001 mM1 h4 g/kg IPDe două ori pe zi (6 zile)Radioprotecție și radiosensibilizare110 ]
PancreaticIn vivon  = 32 de șoareci4 g/kg IPZilnic (45 de zile)Eficacitate sporită și VitC egală cu combinația14 ]
Gemcitabină + radiații ionizante (IR)ChimioradioterapieSarcomIn vitro , In vivon  = 2 linii celulare, n  ≥ 7 per grup de tratament, șoareci athymic-nu/nu2, 5 mM1 h4 g/kg IPZilnic (40-60 de zile)Sensibilizator radio-chimio111 ]
IbrutinibTerapie țintităCLLIn vitron  = 2 linii celulare, n  = 6 celule primare0,1–2 mM24 hSinergie104 ]
IdelalisibTerapie țintităCLLIn vitron  = 2 linii celulare, celule primare de n  = 6 pacienți0,1–2 mM24 hSinergie104 ]
IrinotecanChimioterapiacolorectalIn vitro , In vivon  = 3 linii celulare, n  = 48 șoareci Balb/c nu/nu0,15–13,3 mM24, 48, 72, 96 h150 mg/kg IPZilnicSinergie in vitro, eficacitate sporită in vivo88 ]
GastricIn vitro , In vivon  = 2 linii celulare, n  = 60 de șoareci athymic-nu/nu1 mM1 h4 g/kg IPZilnic (20-30 de zile)Eficacitate sporită89 ]
GastricIn vitro , In vivon  = 5 linii celulare, n  = 24 ALB/c șoareci nuzi2, 4 mM2 h4 g/kg IPDe doua ori pe ziSinergie112 ]
MelphalanChimioterapiaMielom multipluIn vitro , In vivoCelule primare de n  = 13 pacienți, n  = 45 șoareci NOD.Cγ-Rag18, 20 mM1 h4 mg/kg IPZilnicSinergie113 ]
MetforminăTerapie multidirecționatăCLLIn vitron  = 2 linii celulare0,1–2 mM24 hSinergie104 ]
Olaparib (inhibitor PARP)Terapie țintităAML (deficit de TET2)In vitron  = 6 linii celulare0,125, 0,25, 0,5, 1 mM72 hSensibilitate sporită22 ]
Oligomicină ATerapie țintităCLLIn vitron  = 2 linii celulare0,1–2 mM24 hSinergie104 ]
OxaliplatinaChimioterapiacolorectalIn vitro , In vivon  = 3 linii celulare, n  = 48 (6 × 8) șoareci Balb/c nu/nu0,15–13,3 mM24, 48, 72, 96 h150 mg/kg IPZilnicSinergie in vitro, eficacitate sporită in vivo88 ]
GastricIn vitro , In vivon  = 5 linii celulare, n  = 24 ALB/c șoareci nuzi2, 4 mM2 h4 g/kg IPDe doua ori pe ziSinergie in vitro, eficacitate sporită in vivo112 ]
Oxaliplatin + Dieta care imita postul (FMD)Chimioterapia + Postcolorectal, pancreatic, pulmonar (mKRAS); Prostata, ovarianIn vitro , In vivon  = 11 linii celulare, n  = 38 de șoareci NSG și BALB/c≥0,3 mM24 h4 g/kg IPDe două ori pe zi (36 de zile)Sinergie114 ]
PaclitaxelChimioterapiaScuamoasă oralăIn vivon  = 96 de șoareci albinoși elvețieniN/S10 mg oralEficacitate sporită115 ]
GastricIn vitro , In vivon  = 2 linii celulare, n  = 60 de șoareci athymic-nu/nu1 mM1 h4 g/kg IPZilnic (20-30 de zile)Eficacitate sporită89 ]
PLX4032Terapie țintităGlanda tiroidaIn vitro , In vivon  = 3 linii celulare; n  = 20 de șoareci nuzi0,1–2 mM72 h3 g/kg IPZilnic (15 zile)Sinergie64 ]
SorafenibTerapie țintităFicatIn vitron  = 5 linii celulare2,5, 5, 7,5, 10, 20 mM2 hSinergie116 ]
SulfasalazinaAntiinflamatorProstataIn vitro , In vivon  = 2 linii celulare, n  = ~ 24 BALB/c șoareci nuzi1, 2 mM2-48 ore4 g/kg IPDe două ori pe zi (16 zile)Sinergie117 ]
SulindacAntiinflamatorcolorectalIn vitron  = 2 linii celulare0,5 mM48 hSinergie118 ]
TamoxifenTerapia hormonalăSânulIn vitron  = 6 linii celulare5, 10, 20 mM2 ore (×1 sau ×2)Eficacitate sporită108 ]
TemozolomidăChimioterapiaGlioblastomIn vitron  = 1 linie celulară1 mM48, 96, 144 hEficacitate sporită54 ]
Thieno-triazolo-1,4-diazepină (JQ1)Terapie țintităMelanomulIn vitro , In vivon  = 5 linii celulare; n  = 10 șoareci Gulo−/− și 10 Gulo+/+0,00005–0,0001 mM72 h3,3 g/L și 0,33 g/L, oralZilnic (14 zile)Eficacitate sporită119 ]
TMZ/carboplatin + IRChimioradioterapieGlioblastom, plămân fără celule miciIn vitro , In vivon  = 12 linii celulare, n  = ~ 42 de șoareci nuzi atimici1, 2 mM1 h4 g/kg IPZilnicSensibilizator radio-chimio16 ]
TopotecanChimioterapiaSânulIn vitron  = 1 linie celulară1 mM48 hSinergie120 ]
derivat de TPP dodecil-TPP (d-TPP)Terapie țintităCelule stem canceroaseIn vitron  = 2 linii celulare0,25–0,5 mM5 zileSinergie121 ]
TrastuzumabTerapie țintităSânulIn vitron  = 6 linii celulare5, 10, 20 mM2 ore (×1 sau ×2)Eficacitate sporită108 ]
Trietilentetramină (TETA)Terapie țintităSânulIn vitro , In vivon  = 9 linii celulare, n  = 40 BALB/c-nu1 mM12, 24 h3 g/kg IPZilnic (25 de zile)Sinergie122 ]
VemurafenibTerapie țintităMelanomul mutant BRAFIn vitro , In vivon  = 2 linii celulare, n  = 18 şoareci C57BL/61, 5 mM48 h0,03 mg/kg oralZilnicSinergie și abrogă rezistența123 ]
VenetoclaxTerapie țintităCLLIn vitron  = 2 linii celulare, celule primare de n  = 6 pacienți0,1–2 mM24 hSinergie104 ]
Vit K3 (Menadione) + Everolimus sau BarasertibVitamina + Terapie țintităTOATEIn vitron  = 1 linie celulară0,3 mM24, 72 hSinergie124 ]

Deschide într-o fereastră separată

Un total de 47 de combinații în 44 de studii preclinice din 2016 până în 2021 au fost extrase din PubMed folosind termeni de căutare (vitamina c SAU ascorbat SAU acid ascorbic) ȘI (combinație SAU sinergie SAU combinată) ȘI (cancer)

Tratament Tx , milimolar mM , IP intraperitoneal, IV intravenos, JQ1 Thieno -triazolo-1,4-diazepină, 5-FU 5-fluorouracil, vitamina Vit , iradiere IR , TMZ temozolomidă, Gem gemcitabină, Dox Doxiciclină, Oxa oxaplatină, TETA Triethylenetramine , BRAF v-raf sarcom murin oncogene viral omolog B1, PARP poli (ADP-riboză) polimerază, d-TPP TPP derivat dodecil-TPP, ATO trioxid de arsen, 3-PO3-(3-piridinil)-1-(4-piridinil)-2-propen-1-onă, LLC leucemie limfocitară cronică, leucemie mieloidă acută AML , leucemie promielocitică acută APL , ALL leucemie limfoblastică acută, translocație TET zece unsprezece

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este 13046_2021_2134_Fig1_HTML.jpg

Fig. 1

Prezentare generală a studiului asupra studiilor preclinice, clinice și omice care utilizează VitC în doze mari ca agent anti-cancer. Graficele cu bare estimate ale celor mai reprezentate tipuri de cancer, dozele de VitC sunt prezentate în portocaliu și includ doze mari (≥ 1 mM in vitro sau 1 g/kg in vivo și clinic), doze medii (≤ 0,5 mM in vitro) și doze mici (≤ 0,1 mM in vitro, < 1 g/kg in vivo, ≤ 10 g doză pentru tot corpul clinic). Tipurile de tumori mai puțin reprezentate sunt descrise în continuare în tabele 1,​,2,2,​,33și​și 4,4, unde sunt incluse și dozele orale, dacă este cazul. Efectul descris în studiile preclinice este exprimat în procente din numărul total de studii. Rezultatele raportate în studiile clinice finalizate sunt exprimate prin numărul de studii. Numărul de studii pe tip de profil molecular global este, de asemenea, indicat. Rezultatele omice includ n  = 20 studii in vitro și n  = 4 studii in vivo

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este 13046_2021_2134_Fig2_HTML.jpg

Fig. 2

Utilizarea în doze mari de VitC ca agent adjuvant în combinație cu agenți anti-cancer. A Efectul descris al a 59 de agenți anticancer combinați cu doze mari de vitC investigat într-un total de 71 de studii preclinice in vitro și in vivo (actualizate în mai 2021) care descriu sinergia, eficacitatea sporită, efectul superior sau echivalent, toxicitatea redusă și/sau nici un beneficiu. B Numărul de combinații pe tip de tratament. C Efectul descris pe grup de doză in vitro și in vivo. D Expunerea la tratament in vitro în ore și dozarea frecvenței in vivo. E Solvent descris utilizat pentru prepararea VitC. Utilizarea apei înseamnă apă MiliQ, apă demi și apă sterilă; N/S, nespecificat

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este 13046_2021_2134_Fig3_HTML.jpg

Fig. 3

Tipuri de cancer investigate în 34 de studii clinice VitC publicate și 23 în curs de desfășurare (starea februarie 2021). Sunt adnotate grupul de doze VitC ( A și C ; doza mare ≥1 g/kg, doza mică ≤10 g doza pentru întregul corp) și tipul de tratament ( B și D ). Vezi tabelul​Masa 22(studii publicate cu doze medii până la mari; 16/34 din totalul studiilor publicate) și Tabel​Tabelul 33(studii în curs cu doze medii până la mari; 16/23 din totalul studiilor în curs) pentru detalii

Studii preclinice de combinație

O privire de ansamblu cuprinzătoare a tuturor celor 71 de studii preluate din 1989 până în 2021 (Fig.​(Fig.1),1), investigând 59 de combinații, este prezentat în Fig.​Fig.2,2, în timp ce cele 44 de studii din ultimii 5 ani sunt rezumate mai detaliat în Tabel​Tabelul 1.1. Se poate face o împărțire între combinația foarte studiată cu chimioterapie și radioterapie, cea mai puțin studiată cu terapii țintite, combinații cu imunoterapie, care a câștigat conștientizare abia mai recent, și cu agenți anti-canceri neconvenționali (Fig.​(Fig.22B).

Studii preclinice folosind VitC în combinație cu chimioterapie și radioterapie

În modelele preclinice, se raportează că VitC în doze mari îmbunătățește eficacitatea unei game largi de chimioterapice, cum ar fi carboplatină [ 63 , 89 ], cisplatin [ 51 , 89 , 100 – 103 , 179 , 180 ], clorambucil [ 181 ] , 5-FU [ 88 , 89 , 182 ], gemcitabină [ 14 , 110 , 183 , 184 ] și temozolomidă [ 16 , 54 ]] în diferite tipuri de celule canceroase, adesea într-o manieră sinergică sau prin îmbunătățirea eficacității tratamentului (Tabel​(Tabelul 11şi Fig.​Fig.22).

De exemplu, un studiu recent in vivo în carcinomul scuamos bucal a descris un efect terapeutic îmbunătățit al cisplatinei în combinație cu VitC în doze mari (4 g/kg IP de două ori pe zi) [ 51 ]. Un studiu în cancerul pancreatic a arătat că gemcitabina administrată în combinație cu doze mari de VitC (4 g/kg IP de două ori pe zi) a obținut o inhibare semnificativă a creșterii tumorii la șoarecii purtători de xenogrefe pancreatice în comparație cu grupurile de control și numai cu gemcitabină [ 14 ].

La fel de promițător, s-a descoperit că VitC în doze mari acționează ca radiosensibilizator în timpul radiațiilor sau chimioradierii modelelor preclinice de cancer, cu specificitate ridicată pentru celulele canceroase față de celulele sănătoase [ 16 , 87 , 89 , 110 , 111 ] , 185 – 190 ].

Un exemplu notabil este studiul lui Schoenfeld et al. [ 16 ], care a investigat combinații de chimioterapie standard cu cisplatină cu VitC în NSCLC și temozolomidă standard și radiații în GBM. În acest scop, au studiat modele de linii celulare, au efectuat studii in vivo și un studiu clinic de fază I/II. Șoarecii injectați cu VitC în doză mare (4 g/kg IP zilnic) în combinație cu radio-chimioterapia (5 mg/kg carboplatină săptămânal, 12 Gy IR/2 fracțiuni (fx)) au crescut semnificativ supraviețuirea globală (~ 50% creștere), sensibilizarea acestor tumori NSCLC și GMB greu de tratat la regimurile de tratament actuale. Rezultate similare în cancerul gastric au fost descrise de O’Leary și colab., prin care VitC în doze mari (4 g/kg IP zilnic) a fost injectată în combinație cu carboplatină (15 mg/kg săptămânal), paclitaxel (10 mg/kg) și 2Gy IR/8fx [ 89]. O considerație importantă pentru studiile preclinice de combinație este standardul clinic de îngrijire la care se adaugă VitC, așa cum este exemplificat de un studiu în GBM [ 191 ] care a demonstrat o progresie mai rapidă a tumorii la șoarecii purtători de tumori tratați cu o singură doză de radiații și zilnic. ascorbat în doze mari decât la cei tratați numai cu radiații. Aici, autorii folosesc o singură doză de iradiere de 4,5 Gy, care nu se referă la tratamentul standard de îngrijire la pacienții GBM care primesc fracțiuni zilnice de până la un total de 60 Gy. În plus, doza de ascorbat mai mică relativ observată de 1 sau 2 g/kg în comparație cu 4 g/kg aplicată în studiul GBM de Schoenfeld și colab. [ 16 ], probabil a promovat proprietățile radioprotectoare ale VitC, mai degrabă decât proprietățile de radiosensibilizare.

În cele din urmă, pe lângă efectele sale de îmbunătățire în terapiile citotoxice convenționale, numeroase studii pe animale au arătat o toxicitate scăzută în afara țintă a agenților (chimio-)terapeutici după administrarea de OC și IVC [ 192 ]. În această revizuire, Carr și Cook au raportat că administrarea de VitC scade în mod obișnuit pierderea globulelor albe, pierderea în greutate, acumularea de ascită, hepatotoxicitatea, reticulocitoza, oxidarea lipidelor și cardiomiopatia indusă de agenții chimioterapeutici.

Studii preclinice care utilizează VitC în combinație cu terapia țintită

Un număr mare de studii preclinice au examinat utilizarea de VitC în doze mari combinate cu terapii țintite, cum ar fi inhibitorii de kinază (adică sorafenib, gefitinib, vemurafenib) [ 109 , 116 , 123 ], inhibitori mitocondriali (adică doxiciclină, venetocinclax, oligomy). A, metformină) [ 104 , 106 , 107 ], inhibitori de poli ADP riboză polimerazei (PARP) [ 193 ] și inhibitori de glicoliză [ 194 ].

În general, cele mai multe dintre studiile preclinice preluate au raportat efecte sinergice in vitro și/sau in vivo (Fig.​(Fig.2A),2A), care justifică studii clinice De exemplu, un studiu in vitro a arătat acțiunea sinergică anticancer a VitC în doze mari în combinație cu sorafenib, un inhibitor al multi-kinazei (de exemplu, Raf-1, B-Raf, VEGFR-1-3 și FLT3), în hepatocelulare. celule de carcinom (HCC) și, în plus, au raportat un caz de regresie prelungită a unui pacient cu HCC la tratamentul combinat cu VitC în doză mare IV și sorafenib [ 116 ]. Alte studii au raportat efecte sinergice similare pentru VitC în doze mari combinate cu inhibitori EGFR cetuximab și gefitinib în cancerul de colon cu mutație KRAS și, respectiv, celulele NSCLC [ 99 , 109 ]. Interesant, Jung et al. [ 99 ] a arătat că VitC în doză medie (0,5 g kg – 1) ar putea anula rezistența la cetuximab in vivo și a sugerat transportorul de vitamina C dependent de sodiu SVCT2 ca un marker potențial pentru creșterea eficacității tratamentului combinat de VitC și cetuximab la pacienții cu CRC cu mutație KRAS. În mod similar, rezistența la inhibitorul BRAFV600 vemurafenib a fost, de asemenea, abrogată de VitC în melanomul in vivo [ 123 ]. Descoperirile recente întăresc efectele sinergice promițătoare ale VitC cu inhibitori de kinază, cum ar fi inhibitorul BRAFV600 PLX4032 în cancerul tiroidian in vivo [ 64 ] și cu inhibitorul BTK ibrutinib și inhibitorul PI3K idelalisib la pacienții cu leucemie limfocitară cronică (LLC) [ 104 ].

De asemenea, compușii anti-cancer emergenti care vizează telomerazele, activitatea mitocondrială sau glicoliza sunt, de asemenea, sinergizați cu VitC în doză mare. De exemplu, inhibitorul de telomerază trietilentetramină (TETA) în tratamentul cancerului de sân [ 122 ], inhibitorul de glicoliză 3-(3-piridinil)-1-(4-piridinil)-2-propen-1-onă (3-PO) în Celulele NSCLC [ 194 ], metformină inhibitor al complexului I al lanțului respirator, inhibitor de ATP sintetaza oligomicină A și venetoclax inhibitor de Bcl-2 în celulele derivate de la pacienți cu LLC [ 104 ].

Mai mult, a fost confirmată eficacitatea crescută a tratamentului pentru VitC în doze mari în combinație cu mai multe tratamente hormonale, cum ar fi receptorul de estrogen ER și inhibitorii receptorului 2 al factorului de creștere epidermică uman (HER2) în celulele cancerului de sân [ 108 ], precum și pentru inhibarea PARP în tratamentul celulelor cu deficit de AML-TET2 [ 22 ] și JQ1 (tieno-triazolo-1,4-diazepină), un Bromodomain și inhibitor extraterminal, în tratamentul melanomului [ 36 ].

În cele din urmă, trei studii recente in vitro indică faptul că VitC în doze mari ar putea fi de folos în eradicarea celulelor stem canceroase (CSC) prin țintirea sinergică a mitocondriilor și cauzarea morții celulare combinată cu mai mulți agenți țintiți [ 106 , 107 , 121 ].

Toate datele combinate subliniază puternic potențialul de VitC cu doze mari ca terapie adjuvantă pentru terapiile țintite.

Studii preclinice folosind VitC în combinație cu imunoterapie și compuși antiinflamatori

Au fost efectuate puține cercetări asupra VitC în doze mari în combinație cu imunoterapie. Două studii foarte recente arată că VitC în doze mari face sinergie cu inhibitori ai punctelor de control imun (ICI) anti-PD-1 și anti-CTL-4 în modelele de șoarece, precum și crește imunogenitatea celulelor T efectoare [ 90 , 91 ]. De exemplu, Luchtel et al. [ 90 ] celule de limfom pre-tratate co-cultivate cu celule T CD8+ derivate de la donatori sănătoși cu 1 mM VitC. Interesant, ei au descris o creștere semnificativă de 15-21% a imunogenității în comparație cu celulele netratate cu VitC.

În combinație cu ICI, VitC în doză mare a afectat creșterea tumorii într-o manieră dependentă de celulele T, prin atragerea celulelor T efectoare și nu a celulelor reglatoare T. Important, la câțiva șoareci, s-au observat regresii complete și șoarecii au dobândit, de asemenea, imunitate după reinjectarea celulelor tumorale [ 91 ].]. De notat, tumorile cu deficit de reparare nepotrivită, de obicei rezistente la ICI, au arătat un răspuns foarte eficient atunci când sunt combinate cu VitC în doze mari. În plus, la administrarea de VitC în doze mari, nu numai celulele T CD8+, ci și macrofagele au prezentat o infiltrație tumorală crescută și s-au observat atât producția de Granzyme B îmbunătățită de către celulele T citotoxice, cât și producția îmbunătățită de interleukină 12 de către celulele prezentatoare de antigen. Aceste studii sunt deosebit de încurajatoare, având în vedere potențialul mare al imunoterapiei în tratamentul anticancer și sugerează că VitC în doze mari poate fi o strategie combinată promițătoare pentru a converti tumorile „reci” în tumori „fierbinte”, lărgind și mai mult sfera terapeutică a imunoterapiei.

În plus, VitC cu doze mari a îmbunătățit puternic efectele anticancer ale imunosupresorului auranofin în tratamentul cancerului de sân triplu negativ in vitro și in vivo [ 97 ]. În mod similar, compușii antiinflamatori precum sulindac [ 118 ], sulfasalazina [ 117 ] și metotrexat [ 195 ] au arătat o sinergie puternică și o eficacitate sporită în tratamentul cancerului de colon, prostată și, respectiv, hepatic.

Studii preclinice care utilizează VitC în combinație cu terapii nefarmaceutice emergente

Doza mare de VitC a fost, de asemenea,