Citează acest articol ca: Mansoor F, Kumar S, Rai P, et al. (06 mai 2021) Impactul administrării intravenoase de vitamina C în reducerea severității simptomelor la pacienții cu cancer de sân în timpul tratamentului. Cureus 13(5): e14867. doi:10.7759/cureus.14867
Abstract
Introducere
Medicina alternativă în timpul tratamentului este adesea folosită pentru a îmbunătăți calitatea vieții (QoL). Femeile cu cancer de sân în stadiu incipient, în special cele care au QoL mai scăzută, sunt mai predispuse să opteze pentru medicina complementară. Acest studiu își propune să exploreze efectele exercitate de vitamina C intravenoasă (IVC) asupra simptomelor și evenimentelor adverse asociate cu tratamentul cancerului de sân.
Metode
Acest studiu de intervenție cu un singur centru, cu grup paralel, cu un singur orb, a fost efectuat în secția de oncologie a unui spital de îngrijire terțiară din Pakistan. Pentru acest studiu, după ce s-a luat consimțământul informat, au fost incluse în studiu pacienții cu cancer de sân cu stadiile IIA până la IIIb ale Uniunii pentru Controlul Internațional al Cancerului. Trei sute cincizeci (n = 350) de pacienți au fost randomizați în două grupuri la un raport de 1:1. Grupul de studiu a fost randomizat pentru a primi 25 de grame pe săptămână de IVC la o rată de 15 grame pe oră timp de patru săptămâni, în plus față de tratamentul standard curent, iar grupul de control a primit placebo (picurare salină normală cu eticheta îndepărtată) în plus față de tratamentul curent. tratament standard.
Rezultate
La pacienții care au primit IVC, a existat o scădere semnificativă a scorului mediu de severitate după 28 de zile pentru următoarele simptome: greață (2,65 ± 0,62 vs. 2,59 ± 0,68; valoarea p: 0,0003), pierderea poftei de mâncare (2,26 ± 0,51). vs. 2,11 ± 0,52; valoare p: 0,007), durere tumorală (2,22 ± 0,45 vs. 1,99 ± 0,40, valoare p: <0,0001), oboseală (3,11 ± 0,32 vs. 2,87 ± 0,29 <; ), și insomnie (2,59 ± 0,35 vs. 2,32 ± 0,36, valoarea p: <0,0001).
Concluzie
Studiul nostru a arătat o îmbunătățire a scorului mediu de severitate al stării de greață, oboseală, durere tumorală, pierderea poftei de mâncare și oboseală. De asemenea, sunt necesare mai multe studii pentru a evalua efectele pe termen lung ale IVC în managementul cancerului. Acest lucru va ajuta la încorporarea utilizării IVC în practica standard pentru a face călătoria managementului cancerului confortabilă pentru pacienți.
Introducere
Cancerul de sân este cea mai frecventă afecțiune malignă întâlnită la femei din întreaga lume [1] . Dintre toate cazurile de cancer raportate în întreaga lume, cancerul de sân reprezintă 23% din toate cazurile. În Pakistan, există o prevalență ridicată a cancerului de sân, aproximativ 90.000 de cazuri fiind diagnosticate anual și fiecare 1/9 femeie afectată [2] . Majoritatea pacienților prezintă nodul la sân, secreția mameloanelor, gropițe ale pielii și modificarea dimensiunii sânului și/sau un plasture eczematos. Pacienții care prezintă o boală avansată pot prezenta simptome de boală metastatică, cum ar fi dureri osoase, dispnee, icter și limfadenopatie [3] . Tratamentul cancerului de sân este asociat cu diferite efecte secundare comune, inclusiv greață, vărsături, durere, oboseală, insomnie și depresie [4] . Datorită efectelor adverse asociate tratamentului, calitatea vieții (QoL) este considerată o măsură de rezultat bine acceptată pentru pacienții cu cancer [5] . Scăderea QoL legată de sănătate secundară efectelor secundare ale chimioterapiei poate duce la întreruperea precoce a tratamentului la pacienți [6] .
Medicina alternativă în timpul tratamentului este adesea folosită pentru a îmbunătăți calitatea vieții. Femeile cu cancer de sân în stadiu incipient, în special cele care au QoL mai scăzută, sunt mai predispuse să opteze pentru medicina complementară [7] . Societatea Americană de Cancer a declarat că medicina sau metodele complementare sunt cele care sunt luate împreună cu regimul de tratament standard. Dacă sunt adoptate și controlate cu măsuri de precauție, acestea ar putea duce la ușurință și îmbunătățire [8] . Există mai multe opțiuni de tratament disponibile pentru pacienții cu cancer de sân. Una dintre modalitățile propuse pentru a suplimenta tratamentul este doza mare de vitamina C intravenoasă (IVC). A demonstrat o îmbunătățire a calității de vie prin scăderea mai multor simptome dureroase, inclusiv durerea și oboseala. Într-un studiu, pacienții cărora li s-a administrat IVC cu doze mari, evaluați la intervale de două și patru săptămâni, au raportat o îmbunătățire cu 46,7% și, respectiv, cu 60% a QOL [9] . Acest studiu își propune să exploreze efectele exercitate de IVC la pacienții cu cancer de sân în timpul tratamentului lor. Dacă se dovedește eficient, va oferi o opțiune de medicină complementară la preț redus pentru a reduce evenimentele adverse asociate chimioterapiei și radioterapiei și va îmbunătăți calitatea vieții la pacienții cu cancer de sân.
Materiale și metode
Acest studiu intervențional monocentric, grup paralel, single-orb a fost realizat în secția de oncologie a unui spital de îngrijire terțiară din Pakistan, în perioada martie 2019 până în noiembrie 2019. Pentru acest studiu, după ce s-a luat consimțământul informat, pacienții cu cancer de sân cu Union for Stadiile IIA până la IIIb de control internațional al cancerului (UICC) au fost incluse în studiu. Pacienții din stadiul I nu au fost incluși, deoarece intervenția chirurgicală este tratamentul principal pentru aceștia. Pacienții cu cancer în stadiul IV nu au fost înrolați, deoarece majoritatea pacienților erau sub îngrijiri paliative. Pacienții au fost înrolați utilizând eșantionare non-probabilă consecutivă convenabilă.
La momentul studiului, 441 de paciente urmau tratament pentru cancer mamar în secția de oncologie, dintre care 371 erau eligibile pentru studiu. Douăzeci și unu de pacienți au refuzat să-și dea consimțământul. Trei sute cincizeci de pacienți au fost randomizați în două grupuri folosind software-ul de randomizare online Research Randomizer (https://www.ranomizer.org/) într-un raport de 1:1. Grupul de studiu a fost randomizat pentru a primi 25 de grame pe săptămână de IVC la o rată de 15 grame pe oră timp de patru săptămâni în plus față de tratamentul standard curent, iar grupul de control a primit placebo (picurare salină normală cu eticheta îndepărtată) în plus față de tratamentul standard actual. Tratamentul standard a inclus chimioterapie, radioterapie și terapie hormonală.
După înscriere și înregistrare, datele demografice ale pacientului, gradul de cancer și tratamentul curent au fost notate într-un chestionar auto-structurat. Severitatea următoarelor simptome a fost înregistrată cu ajutorul unei scale vizuale analogice (VAS): diaree, greață, pierderea poftei de mâncare, vărsături, dureri tumorale, oboseală și tulburări de somn. VAS a avut o citire de la zero la patru; zero înseamnă că nu există simptome, în timp ce patru înseamnă simptome foarte severe. Chestionarul a fost explicat participanților, iar participanții au fost rugați să marcheze opțiunea cea mai potrivită pentru fiecare simptom. Participanții au fost urmăriți timp de patru săptămâni, iar la sfârșitul urmăririi, severitatea simptomelor a fost din nou observată prin VAS. În timpul urmăririi, doi pacienți au fost pierduți din fiecare grup. Un pacient a murit în grupul de studiu și doi pacienți au murit în grupul de control. O sută șaptezeci și doi de participanți au finalizat urmărirea în grupul de studiu și 171 de participanți au finalizat urmărirea în grupul de control. Doar participanții care au finalizat studiul au fost incluși în analiza finală.
Analiza statistică a fost realizată folosind Pachetul Statistic pentru Științe Sociale (SPSS v. 23.0) (IBM Corporation, Armonk, New York, SUA). Datele numerice au fost prezentate ca medie și abatere standard, în timp ce datele categorice au fost prezentate ca frecvență și procente. Valorile medii în ziua 0 și ziua 28 pentru ambele grupuri au fost comparate utilizând testul t dependent. Valoarea p mai mică de 0,05 a însemnat că diferența dintre grupul de intervenție și grupul de control este semnificativă, iar ipoteza nulă nu este validă.
Rezultate
Vârsta medie a participanților la studiu și a grupului de control a fost de 57 ± 9 ani, respectiv 58 ± 9 ani. Ambele grupuri au fost, de asemenea, comparabile în ceea ce privește stadiul cancerului și tratament (Tabelul 1 ).
Caracteristici
Grup de studiu (n = 172)
Grupul de control (n = 171)
Valoarea p
Vârsta medie (ani)
57 ± 9
58 ± 9
0,3
Etapele Uniunii pentru Controlul Internațional al Cancerului (UICC).
IIa
98 (56,98%)
91 (53,22%)
0,87
IIb
35 (20,35%)
40 (23,29%)
IIIb
27 (15,70%)
29 (19,96%)
IIIb
12 (6,98%)
11 (6,43%)
Tratament
Chimioterapia
131 (76,16%)
127 (74,27%)
0,68
Radioterapie
51 (29,65%)
48 (28,07%)
0,74
Terapia hormonală
32 (18,60%)
36 (21,05%)
0,56
Tabelul 1: O analiză comparativă a ambelor grupuri pe baza stadializării și tratamentului cancerului
La pacienții care au primit IVC, a existat o scădere semnificativă a scorului mediu de severitate după 28 de zile pentru următoarele simptome: greață (2,65 ± 0,62 vs. 2,59 ± 0,68; valoarea p: 0,0003), pierderea poftei de mâncare (2,26 ± 0,51 vs. 2,11 ± 0,52;valoare p: 0,007), durere tumorală (2,22 ± 0,45 vs. 1,99 ± 0,40, valoare p: <0,0001*), oboseală (3,11 ± 0,32 vs. 2,87 ± 0,029; *), și insomnie (2,59 ± 0,35 vs. 2,32 ± 0,36, valoarea p: <0,0001). Nu a existat nicio diferență în scorul mediu de severitate al oricărui simptom în grupul placebo (Tabelul 2 ).
Simptome
Grup de studiu
Grupul de control
Scorul VAS mediu din ziua 0
Scorul VAS mediu în ziua 28
Valoarea p
Scorul VAS mediu din ziua 0
Scorul VAS mediu în ziua 28
Valoarea p
Diaree
2,65 ± 0,62
2,59 ± 0,68
0,39
2,51 ± 0,55
2,58 ± 0,50
0,2
Greaţă
3,01 ± 0,62
2,78 ± 0,54
0,0003*
2,98 ± 0,55
2,92 ± 0,52
0,3
Pierderea poftei de mâncare
2,26 ± 0,51
2,11 ± 0,52
0,007*
2,41 ± 0,62
2,47 ± 0,54
0,34
Vărsături
2,87 ± 0,56
2,77 ± 0,50
0,08
2,81 ± 0,41
2,86 ± 0,34
0,22
Durere tumorală
2,22 ± 0,45
1,99 ± 0,40
<0,0001*
2,31 ± 0,47
2,40 ± 0,46
0,07
Oboseală
3,11 ± 0,32
2,87 ± 0,29
<0,0001*
3,08 ± 0,40
3,09 ± 0,44
0,82
Insomnie
2,59 ± 0,35
2,32 ± 0,36
<0,0001*
2,62 ± 0,42
2,59 ± 0,44
0,51
Tabelul 2: Analiza modificării severității simptomelor după tratamentul IVC folosind scorul VAS
IVC, vitamina C intravenoasă; VAS, scară vizuală analogică
*: Semnificativ
Discuţie
Deși rolul vitaminei C și al altor antioxidanți ca tratament complementar în managementul cancerului a fost de mare interes pentru oamenii de știință, există literatură limitată privind utilizarea sa practică și efectele clinice la oameni, în special la cei cu cancer de sân [10-12] . Studiul nostru și-a propus să umple această lacună în cunoștințe și a încercat să adauge la fondul limitat de dovezi prin explorarea rolului IVC în îmbunătățirea QoL la pacienții cu cancer de sân. Am descoperit că vitamina C joacă un rol benefic în atenuarea simptomelor care apar fie ca efecte secundare ale terapiei adjuvante standard, fie ca urmare a cancerului în sine. În eșantionul nostru, majoritatea pacienților aparțineau stadiului IIa UICC pentru cancerul de sân, aproape 75% dintre pacienți fiind supuși chimioterapiei. Randomizarea nu a condus la nicio diferență semnificativă în caracteristicile inițiale ale pacienților care au primit IVC și ale celor din grupul de control. Rezultatele arată că administrarea pe săptămână a 25 de grame de IVC a îmbunătățit scorurile VAS medii pentru toate simptomele la 28 de zile după inițierea vitaminei C. Cu toate acestea, a fost observată o îmbunătățire semnificativă a simptomelor legate de tractul gastrointestinal, cum ar fi greața și apetitul, simptomele sistemice și neuronale cum ar fi durerea tumorală, oboseala și insomnia. Pacienții din grupul de tratament nu au raportat reacții adverse noi după inițierea IVC.
Rezultatele studiului actual par să fie în concordanță cu rezultatele unui număr de studii publicate anterior pe această temă [12-15] . Un studiu efectuat în Coreea la pacienții cu cancer în stadiu terminal (inclusiv cancerul de sân) a raportat că IVC a îmbunătățit semnificativ funcția fizică, emoțională și cognitivă, precum și a ameliorat simptomele de greață, vărsături și oboseală și a îmbunătățit apetitul [13] . Rezultate similare au fost găsite într-un studiu german efectuat la pacienții cu cancer de sân, unde administrarea a 7,5 grame de IVC la pacienți a îmbunătățit semnificativ greața, pierderea poftei de mâncare, oboseala, amețelile, tulburările de somn, depresia și diateza hemoragică [14] . Descoperiri consecvente au fost, de asemenea, observate într-un raport de caz al unei femei cu cancer de sân recurent care a primit chimioterapie o dată pe săptămână. S-a constatat că administrarea de două ori pe săptămână a 50 de grame de vitamina C a scăzut dramatic oboseala și insomnia, îmbunătățind concomitent funcționarea cognitivă [15] . În comparație cu studiul nostru, niciunul dintre aceste studii nu a raportat efecte secundare ale administrării IV a vitaminei C. În ciuda diferenței dintre dozele de vitamina C din diferite studii, rezultatele au rămas constant pozitive și au susținut rolul administrării vitaminei C pentru atenuare. a simptomelor la pacientele cu cancer de sân.
Rolul vitaminei C în reducerea simptomelor la pacienții cu cancer poate fi explicat prin proprietățile sale antioxidante. Se știe că radiațiile și chimioterapia împreună cu metabolismul celulelor tumorale cresc stresul oxidativ la pacienții cu cancer [14-18] . Acest stres este combatet de antioxidanții intrinseci ai organismului inclusiv vitamina C [14] . Se vede că pacienții cu cancer au niveluri scăzute de vitamina C în corpul lor [19] . Acest lucru se datorează faptului că stresul oxidativ necontrolat în cancer duce la un consum mare de rezerve intrinseci ale corpului, ceea ce duce la epuizarea vitaminei C. Dacă nu este completată în mod corespunzător, această deficiență duce în cele din urmă la producerea fără opoziție de specii reactive de oxigen (ROS) [20,21] . Mucoasa intestinală și țesuturile neuronale, fiind cele mai sensibile la ROS, sunt cele mai afectate. Acest lucru duce la iritarea mucoasei tractului gastrointestinal provocând simptome de greață, vărsături și pierderea poftei de mâncare. Iritația neuronală poate declanșa tulburări mentale, inclusiv insomnie, durere tumorală și oboseală [14,22,23] . Astfel, completarea rezervei intrinseci prin administrarea parenterală a vitaminei C poate ajuta la combaterea producției de ROS fără opoziție și poate juca un rol vital în atenuarea simptomatologiei cancerului și, prin urmare, QoL la acești pacienți, așa cum se arată în studiul nostru actual.
Studiul nostru are câteva limitări care trebuie subliniate. Din cauza lipsei de resurse și a dificultății în menținerea urmăririi, studiul nostru a evaluat doar efectele pe termen scurt ale IVC asupra QoL la pacienții cu cancer de sân. Deși s-a folosit eșantionarea convenabilă pentru recrutarea participanților, alocarea pacienților în grupurile de tratament și de control a fost randomizată pentru a minimiza riscul de părtinire a selecției. Majoritatea participanților erau vârstnici și aparțineau stadiului IIa UICC; prin urmare, generalizarea constatărilor actuale la toate pacientele cu cancer de sân trebuie făcută cu prudență. În ciuda limitărilor, studiul nostru se adaugă literaturii limitate privind rolul vitaminei C parenterale la pacienții cu cancer de sân. Întrucât intervenția a fost condusă de medic, evită preocupările privind aderarea pacientului la tratament și efectul său confuz asupra rezultatelor studiului. Utilizarea a 25 de grame de vitamina C în studiul de față este unică și nu a fost niciodată utilizată înainte în alte studii, oferind astfel dovezi în sprijinul unei game de doze fără consecința efectelor secundare [13-15] .
Concluzii
Studiul nostru a arătat o îmbunătățire a scorului mediu de severitate al stării de greață, oboseală, durere tumorală, pierderea poftei de mâncare și oboseală. Deși descoperirile noastre sugerează că vitamina C poate îmbunătăți semnificativ QoL la pacienții cu cancer de sân, sunt necesare mai multe studii cu o dimensiune mai mare a eșantionului și utilizarea diferitelor doze de vitamina C pentru a deduce cu încredere rezultatele tuturor pacienților cu cancer de sân și pentru a determina cea mai puternică doză. respectiv. De asemenea, sunt necesare mai multe studii pentru a evalua efectele pe termen lung ale vitaminei C în managementul cancerului. Acest lucru va ajuta la încorporarea utilizării vitaminei C în practica standard pentru a face călătoria de gestionare a cancerului confortabilă pentru pacienți.
Căutarea de noi opțiuni de tratament pentru pacienții cu durere a condus la progrese promițătoare în scăderea dozelor necesare și, în consecință, a reacțiilor adverse ale unor astfel de medicamente precum opioidele. De exemplu, unele studii au raportat o asociere între aportul de vitamina C/acid ascorbic (AA) și o scădere a durerii în mai multe boli.
Scorbutul, o boală cauzată de deficitul de AA, se caracterizează prin durere probabil secundară sângerării în țesuturile osoase și musculare[ 1 ]; această durere se îmbunătățește semnificativ atunci când niveluri plasmatice adecvate de AA sunt atinse prin suplimentare.[ 2 ] Dureri osoase și musculare la nivelul gâtului și spatelui și durerea în boli inflamatorii, cum ar fi artrita reumatoidă, au fost, de asemenea, asociate cu deficiența de AA; acest lucru se poate explica prin capacitatea vitaminei de a regla pozitiv sau negativ genele prin modificarea factorilor de transcripție și a semnelor epigenetice, provocând efecte osteogene, condrogenice și osteoblastogene.[ 3 ]
Necesarul de acid ascorbic crește la pacienții postoperatori; diferite meta-analize concluzionează că administrarea de AA poate scădea incidența sindroamelor dureroase cronice cu doze orale de 2 g/zi sau doze intravenoase de 50 mg/kg/zi.[ 4 ] Studiile au constatat o scădere a durerii utilizând doze mai mici. 1 g/zi timp de 2 săptămâni la pacienții cu osteoartroză, în timp ce s-au raportat îmbunătățiri în artrita reumatoidă cu perfuzii administrate de două ori pe săptămână.[ 5 ] Studiile altor entități clinice, cum ar fi boala Paget, raportează rezultate favorabile în durere după administrarea de AA, probabil datorită activității sale ca cofactor al enzimelor responsabile de sinteza colagenului.[ 3 ] Un studiu care a inclus un pacient cu nevralgie postherpetică raportează că administrarea intravenoasă de AA a fost asociată cu o scădere a durerii; în plus, în aceste cazuri, deficitul de vitamina C (< 45 μmol/L) a fost, de asemenea, asociat cu un risc crescut de durere neuropatică.[ 6 ]
Pacienții cu cancer prezintă cerințe mai mari de AA decât populația generală și, prin urmare, o incidență mai mare a deficienței de vitamina C; durerea este frecventă la acești pacienți, la care pot coexista durerea nociceptivă și neuropată.[ 7 ] Studii recente au arătat un impact pozitiv în reducerea durerii, scăderea nevoii de medicamente analgezice și o îmbunătățire a calității vieții pacienților care primesc suplimentarea cu doze mari de AA (4 g/zi); a fost raportată, de asemenea, o scădere semnificativă a durerii secundare metastazelor osoase și a episoadelor de durere intensă la pacienții care au primit doze intravenoase de 5 g pe săptămână sau doze orale de 500-4000 mg.[ 8 ]
Nevoia de opioide după administrarea de AA a fost, de asemenea, analizată de mai multe ori. Administrarea de doze peste 1 g la pacienții oncologici scade nevoia de opioide și reduce semnificativ simptomele de sevraj.[ 9 , 10 ] În cazul durerii postchirurgicale după proceduri oncologice, s-a demonstrat că AA scade scorul durerii pe scara analogă vizuală și doza totală de morfină necesară.[4 , 11 ]
Posibilele explicații pentru efectul analgezic al AA includ scăderea stresului oxidativ, având în vedere capacitatea acestuia de a elimina mai multe specii reactive de oxigen, scăderea leziunilor tisulare și proprietățile sale antiinflamatorii datorită scăderii citokinelor proinflamatorii, pe lângă cele enzimatice. participarea la procese fiziologice multiple.[ 12 ]
AA participă ca cofactor la sinteza catecolaminei, la conversia dopaminei în norepinefrină de către dopamin β-hidroxilaza și prin promovarea reciclării cofactorului tetrahidrobiopterina, necesar activității tirozinhidroxilazei și sintezei serotoninei, favorizând astfel modularea căile ascendente ale durerii și activarea căilor descendente de inhibiție a durerii.[ 13 ] În cele din urmă, AA participă, de asemenea, la sinteza opioidelor endogene și modifică receptorii NMDA ( Fig. 1 ).
Figura 1.
Acidul ascorbic (vitamina C) și efectele sale farmacologice în neuronii nociceptivi și microglia.
5-HT: serotonină; CRP: proteină C reactivă; DA: dopamină; IF: interferon; IL: interleukină; NE: norepinefrină; NMDA: N-metil-D-aspartat; TNF: factor de necroză tumorală; vit. C: vitamina C.(0,33 MB).
Conform datelor din studiile clinice și asociațiile teoretice farmacologice, AA este considerată o opțiune interesantă pentru pacienții cu durere neuropatică, durere nociceptivă de origine oncologică și durere postoperatorie. Sunt necesare studii suplimentare cu populații mai mari și metodologii mai riguroase pentru a defini alte indicații; totuși, având în vedere riscul scăzut de complicații secundar suplimentării cu AA, costul său scăzut și disponibilitatea în diferite sisteme de asistență medicală, acesta poate fi inclus printre indicațiile pentru managementul multimodal al durerii.Finanțarea
Autorii nu au primit finanțare pentru acest studiu.Conflicte de interes
Autorul nu are conflicte de interese de declarat.Anexa A
[2]D. Popovich, A. McAlhany, AO Adewumi, MM Barnes.Scorbut: uitat, dar cu siguranță nu a dispărut.J Pediatr Heal Care Off Publ Natl Assoc Pediatr Nurse Assoc Pract, 23 (2009), pp. 405-415
și colab .Efectul vitaminei C perioperatorii asupra consumului de analgezice postoperatorii: o meta-analiză a studiilor controlate randomizate.Nutrienți, 12 (2020),
[5]A. Carr, M. Vissers, J. Cook.Vitamina C parenterală ameliorează oboseala cronică și durerea la un pacient cu poliartrită reumatoidă și mononeurită multiplex secundară vasculitei SNC.Rapoarte de caz Clin Pathol, 2 (2015),
[6]Kapoor S. Vitamina C pentru atenuarea durerii de nevralgie postherpetică: o alternativă de tratament emergentă. J Headache Pain 2012;13:591; răspuns autor 593. doi:
[7]M. Torun, S. Yardim, A. Gönenç, H. Sargin, A. Menevşe, B. Símşek.Nivelurile serice de beta-caroten, vitamina E, vitamina C și malondialdehidă în mai multe tipuri de cancer.J Clin Pharm Ther, 20 (1995), pp. 259-263
[8]E. Klimant, H. Wright, D. Rubin, D. Seely, M. Markman.Vitamina C intravenoasă în îngrijirea de susținere a pacienților cu cancer: o revizuire și o abordare rațională.Curr Oncol, 25 (2018), p. 139-148
[11]Y. Jeon, JS Park, S. Moon, J. Yeo.Efectul vitaminei C intravenoase cu doze mari asupra durerii postoperatorii și a utilizării morfinei după colectomia laparoscopică: un studiu controlat randomizat.Pain Res Manag, 2016 (2016),
[12]A. Ang, JM Pullar, MJ Currie, MCM Vissers.Vitamina C și celulele imune funcționează în inflamație și cancer.Biochem Soc Trans, 46 (2018), pp. 1147-1159
Fundal . Vitamina C intravenoasă (IVC) este o terapie adjuvantă a cancerului controversată, utilizată pe scară largă în mediile naturiste și oncologice integrative. Am efectuat o revizuire sistematică a studiilor intervenționale și observaționale umane care evaluează IVC pentru utilizarea la pacienții cu cancer.
Metode . Am căutat în MEDLINE, EMBASE, Biblioteca Cochrane, CINAHL și AMED de la început până în aprilie 2013 pentru studii pe oameni care examinează siguranța, eficacitatea sau farmacocinetica utilizării IVC la pacienții cu cancer.
Rezultate . Din 897 de înregistrări, au fost incluse un total de 39 de rapoarte din 37 de studii: 2 studii randomizate controlate (RCT), 15 studii necontrolate, 6 studii observaționale și 14 rapoarte de caz. Doza IVC a variat de la 1 g la mai mult de 200 g acid ascorbic per perfuzie, administrată de obicei de 2 până la 3 ori pe săptămână. IVC nu pare să crească toxicitatea sau să interfereze cu efectele antitumorale ale terapiei cu gemcitabină/erlotinib sau paclitaxel și carboplatin. Pe baza unui RCT și a datelor din studiile necontrolate pe oameni, IVC poate îmbunătăți timpul până la recădere și, eventual, poate crește reducerea masei tumorale și poate îmbunătăți supraviețuirea în combinație cu chimioterapia. IVC poate îmbunătăți calitatea vieții, funcția fizică și toxicitățile asociate cu chimioterapia, inclusiv oboseală, greață, insomnie, constipație și depresie. Rapoartele de caz documentează mai multe cazuri de regresie tumorală și supraviețuire pe termen lung fără boală asociate cu utilizarea IVC.
Concluzie . Există dovezi clinice limitate de înaltă calitate privind siguranța și eficacitatea IVC. Dovezile existente sunt preliminare și nu pot fi considerate concludente, dar sugerează un profil bun de siguranță și o activitate antitumorală potențial importantă; cu toate acestea, sunt necesare dovezi mai riguroase pentru a demonstra în mod concludent aceste efecte. IVC poate îmbunătăți calitatea vieții și severitatea simptomelor la pacienții cu cancer și au fost raportate mai multe cazuri de remisie a cancerului. Sunt necesare studii bine concepute, controlate ale terapiei IVC.
Introducere
Vitamina C intravenoasă (IVC) este o terapie utilizată în mod obișnuit printre medicii naturisti și alți practicieni de îngrijire a sănătății în oncologie integrativă. Un sondaj publicat în 2010 care evaluează utilizarea IVC în rândul practicienilor din domeniul sănătății care participă la conferințe anuale de medicină complementară a constatat că 84% dintre practicienii de medicină complementară (172 din 199 de respondenți) au raportat că au utilizat IVC la peste 11 000 de pacienți pentru diferite afecțiuni, inclusiv cancer.
1 Pe lângă utilizarea pe scară largă, un corp de dovezi este în curs de dezvoltare cu privire la efectele biologice ale IVC la pacienții cu cancer. În 2006,
Canadian Medical Association Journal a publicat 3 rapoarte de cazuri verificate obiectiv de remisie a cancerului asociate cu terapia IVC.
2 De atunci a avut loc o explozie de noi cercetări privind utilizarea IVC, cu 4 studii de fază I, precum și alte rapoarte publicate numai în ultimii 3 ani.
3 – 8 Pe baza datelor emergente, IVC pare să aibă potențial terapeutic la pacienții cu cancer; cu toate acestea, lipsește o sinteză imparțială a datelor privind siguranța și eficacitatea acesteia.IVC ca terapie pentru cancer a fost dezvoltat pentru prima dată în anii 1970 de către câștigătorul Premiului Nobel Linus Pauling.
9 Cameron și Pauling au publicat studii preliminare ca serii de cazuri și studii necontrolate. Munca lor a descoperit timpi de supraviețuire mai lungi în rândul pacienților cu cancer avansat tratați cu vitamina C administrată pe cale orală și intravenoasă, în comparație cu martorii cărora nu li sa administrat vitamina C și în comparație cu timpii de supraviețuire așteptați în funcție de stadiul bolii.
10 , 11 Aceste studii au fost de atunci criticate pentru metodologie slabă; cu toate acestea, au stârnit un interes mai larg pentru vitamina C ca agent terapeutic pentru îngrijirea cancerului. Studii clinice și de laborator mai recente au investigat efectele IVC asupra creșterii tumorii, calității vieții (QOL), potențialele interacțiuni cu chimioterapia și atenuarea efectelor secundare ale chimioterapiei.
3 , 7 Studiile de laborator demonstrează că vitamina C în concentrații mari are efecte antitumorale și chemosensibilizante.
12 – 14 Studiile la oameni au arătat îmbunătățiri ale QOL și ale simptomelor legate de cancer.
6 , 8 Dovezile până în prezent, deși neconcludente, sunt promițătoare că IVC poate reprezenta o terapie emergentă importantă, cu un spectru de beneficii pentru pacienții cu cancer.Mecanismele IVC cu doze mari sunt distincte de cele ale vitaminei C administrate pe cale orală.
15 Dozarea orală realizează o concentrație serică maximă mai mică de 250 µM (0,25 mM) datorită capacității limitate de absorbție a tractului gastrointestinal.
15 , 16 Vitamina C administrată intravenos va crește nivelul seric de peste 100 de ori: până la 30 mM.
15 Într-un studiu care a comparat o doză mică de 1,25 g administrare orală și IV de vitamina C, a existat o concentrație plasmatică de 6,6 ori mai mare atinsă pe calea IV față de calea orală. Pe baza modelelor farmacocinetice, se așteaptă ca dozele intravenoase de 50 și 100 g să producă concentrații plasmatice de aproximativ 13 până la 15 mM, comparativ cu concentrațiile de 220 pM atinse prin doza orală maximă tolerată, de 3 g de 4 ori pe zi.
17 Când este prezentă la concentrații serice atât de mari, vitamina C generează specia reactivă de oxigen citotoxică, peroxid de hidrogen.
18 – 22 În celulele normale, peroxidul de hidrogen este metabolizat în apă și oxigen conform următoarei reacții, de către enzima catalază: 2H
2 O
2 → 2H
2 O + O
2. 19 Celulele tumorale sunt lipsite de catalază, lăsându-le vulnerabile la agentul citotoxic. efectele peroxidului de hidrogen și care rezultă în activitate citolitică preferențială asociată cu concentrații mari de vitamina C.
18 – 21 , 23 , 24 În plus față de incapacitatea de a transforma peroxidul de hidrogen, celulele tumorale preiau selectiv mai multă vitamina C în comparație cu celulele normale prin transport facilitat. de către transportorii de glucoză (GLUT),
25 – 29 un proces suprareglat în celulele tumorale datorită nevoii metabolice crescute de glucoză.
30 , 31Cu un profil de siguranță aparent ridicat și dovezi preliminare care sugerează o activitate biologică plauzibilă, acest agent ieftin și nebrevetabil merită o examinare mai atentă pentru potențialele sale efecte anticanceroase. Am efectuat o revizuire sistematică a literaturii de specialitate care descrie utilizarea și farmacocinetica terapiei IVC la pacienții cu cancer. Scopul nostru a fost să revizuim și să rezumăm acest corp de literatură în funcție de siguranța și eficacitatea utilizării IVC în îngrijirea cancerului, precum și luând în considerare potențialele interacțiuni cu chimioterapia convențională sau radioterapia.
Metode
Strategia de căutare
Strategiile de căutare electronică au fost dezvoltate și testate printr-un proces iterativ de către un specialist în informații medicale cu experiență, în consultare cu echipa de revizuire. Folosind platforma OVID, am căutat în Ovid MEDLINE, Ovid MEDLINE In-Process & Other Non-Indexed Citations, EMBASE, AMED (Allied and Complementary Medicine) și PsycINFO. De asemenea, am căutat în Biblioteca Cochrane (inclusiv CENTRAL, Baza de date Cochrane de revizuiri sistematice, DARE, HTA și NHS EED). Căutările inițiale au fost efectuate pe 29 martie 2010 și actualizate la 29 aprilie 2013.Strategiile au folosit o combinație de vocabular controlat (de exemplu, „Acid ascorbic”, „Injecții, intravenos”) și cuvinte cheie (de exemplu, vitamina c intravenoasă, vitamina c IV). Vocabularul și sintaxa au fost ajustate în bazele de date. Nu au existat restricții de limbă sau de dată pentru niciuna dintre căutări. Referințe suplimentare au fost căutate și prin căutarea manuală a bibliografiilor articolelor relevante. Autorii au fost contactați pentru a obține detalii despre studiile nepublicate.Detalii specifice privind strategiile de căutare apar în
Pentru includere, dovezile trebuiau să provină din studiile pe oameni publicate în limba engleză, inclusiv studii clinice, studii necontrolate, studii observaționale, serii de cazuri sau rapoarte de caz. Studiile au trebuit să evalueze siguranța și/sau eficacitatea IVC la pacienții cu cancer în ceea ce privește unul sau mai multe dintre următoarele: (
a ) efecte antitumorale, inclusiv răspunsul tumoral; (
b ) supraviețuirea, inclusiv supraviețuirea globală și timpul până la recădere sau supraviețuirea fără boală; (
c ) impactul asupra efectelor secundare asociate chimioterapiei sau radioterapiei și/sau simptomelor legate de cancer; (
d ) impact asupra QOL; sau (
e ) interacțiuni cu chimioterapia convențională sau radioterapia. Studiile care evaluează rezultatele clinice surogat au fost incluse dacă au examinat obiectivele direct legate de riscul de cancer sau de activitatea tumorii, cum ar fi markerii tumorali sau markerii obiectivi care evaluează funcția corporală sănătoasă, cum ar fi funcția hematologică sau imună la pacienții cu cancer. IVC ar putea fi utilizat ca agent unic, adjuvant sau ciclic în studii. Am inclus studii controlate și necontrolate; studiile controlate au trebuit să compare pacienții cu cancer care au primit IVC cu pacienții cu cancer care nu au primit IVC. Am exclus studiile care evaluează exclusiv vitamina C orală. Studiile in vitro și in vivo au fost excluse din cauza riscului ridicat de confuzie și a lucrărilor anterioare care arată o lipsă de corelație între rezultatele preclinice și cele clinice.
Selectarea înregistrărilor de primă trecere a fost efectuată independent de 3 cercetători (HF, GF, MC) pe baza revizuirii titlului, iar a doua trecere a fost efectuată pe rezumate și/sau text complet în cazul în care a existat incertitudine. Dezacordul dintre cercetători a fost rezolvat prin consens. Rapoartele publicate în limba engleză au fost incluse pentru o analiză completă dacă au îndeplinit criteriile de includere.
Extragerea datelor
Am testat formulare de extragere a datelor și am efectuat extracția în trei exemplare pentru 30% din studii pentru a evalua fiabilitatea intercercetătorilor (HF, GF, MC). Nu s-au găsit inconsecvențe majore în extragerea datelor. Fișele de extracție au fost pregătite pe baza declarației Consolidated Standards of Reporting Trials (CONSORT) pentru studiile clinice și pe scara Newcastle-Ottawa (NOS) pentru studiile observaționale.
33 – 35 Studiile randomizate controlate (RCT) au fost evaluate pentru calitate folosind instrumentul Cochrane Risk of Bias,
36 și studiile observaționale au fost evaluate pentru calitate folosind NOS.
Din 897 de înregistrări verificate, 39 de înregistrări au fost incluse pentru analiza și revizuirea completă.
Figura 1 prezintă o diagramă a căutării literaturii de specialitate și a selecției studiilor. Studiile privind IVC au fost clasificate în funcție de faptul că au constat în doze mari sau mici de vitamina C. Dozele mai mari au fost considerate de 5 g sau mai mult, în timp ce studiile care au folosit doar 1 g au fost considerate doze mici. Niciun studiu nu a utilizat doze intermediare între 1 și 5 g. În timp ce studiile care utilizează doze mai mari reflectă mai mult practica clinică obișnuită atunci când se utilizează IVC în scopuri anticanceroase, am inclus studii cu doze mici, precum și pentru datele lor privind siguranța IVC alături de regimuri specifice de chimioterapie.
Am inclus 1 RCT, 7 studii necontrolate de fază I/II, 6 studii observaționale și 14 rapoarte de caz în care s-a folosit IVC cu doze mari.
Studii controlate randomizate
Un RCT pilot din 2014 a investigat utilizarea IVC cu doze mari la pacienții chimiogenici cu cancer ovarian în stadiul III-IV.
37 Schema de dozare pentru IVC a constat în creșterea treptată a dozei până la o țintă de 75 g sau 100 g de vitamina C per perfuzie, în funcție de concentrația plasmatică maximă de vitamina C per individ; concentrația țintă a fost între 20 și 23 nM (350-400 mg/dL). IVC a fost administrat de două ori pe săptămână. Un total de 27 de femei cu cancer ovarian în stadiul III-IV nou diagnosticat, care au suferit o intervenție chirurgicală de debulking și care primeau în prezent chimioterapie cu paclitaxel și carboplatină, au fost randomizate pentru a primi IVC în doze mari de două ori pe săptămână timp de 12 luni sau numai chimioterapie. IVC a fost administrat împreună cu chimioterapie în primele 6 luni și apoi a continuat încă 6 luni după finalizarea chimioterapiei, pentru un total de 12 luni de tratament. Studiul a arătat că IVC nu a crescut toxicitatea chimioterapiei; femeile care au primit tratament cu IVC au raportat mai puține efecte secundare/toxicități legate de chimioterapie în aproape toate categoriile de toxicitate, inclusiv neurotoxicitate, toxicitate măduvă osoasă, infecție, toxicitate hepatobiliară/pancreatică, toxicități la nivelul sistemelor renale/genitourinare, pulmonare și gastrointestinale, precum și ca dermatologice. Nu a existat nicio diferență în toxicitățile limfatice sau cardiace. Pacienții care au primit IVC au raportat ≤50% din numărul mediu de evenimente adverse de gradul I și II per întâlnire (vizită), comparativ cu grupul de control. În cele din urmă, pacienții au fost urmăriți pentru supraviețuire timp de 5 ani. Cei care au primit IVC au avut o tendință nesemnificativă spre îmbunătățirea supraviețuirii globale, precum și a timpului median până la progresia sau recidiva bolii. Timpul median până la progresia sau recidiva bolii a fost cu 8,75 luni mai lung în grupul IVC (25,5 față de 16,75 luni). Autorii sugerează că motivul pentru lipsa unor constatări semnificative statistic cu privire la acest rezultat a fost dimensiunea mică a eșantionului, deoarece studiul nu a fost suficient de puternic pentru a detecta eficacitatea. Poate exista un risc mai mare de părtinire în raportarea reacțiilor adverse asociate chimioterapiei, având în vedere natura lor adesea subiectivă; cu toate acestea, există probabil un risc mai scăzut de părtinire în ceea ce privește rezultatele dificile, cum ar fi timpul până la recidivă.
Faza I/II și studii necontrolate
Am inclus 7 studii de fază I/II necontrolate care evaluează IVC cu doze mari, descrise în
3 , 5 , 7 , 38 – 42 Aceste studii au evaluat concentrațiile sanguine maxime de vitamina C care pot fi atinse prin dozarea IVC, evenimente adverse, toxicități care limitează doza și siguranța în combinație cu chimioterapie și au inclus estimări preliminare ale răspunsului tumoral, supraviețuirii. , și QOL.Tabelul 1 . Descrierea studiilor umane privind utilizarea vitaminei C intravenoase în doze mari (HD-IVC) la pacienții cu cancer.
Referinţă
n
Populația
Intervenţie
Terapia concomitentă
Rezultate
Evenimente adverse (EA)
Studii controlate randomizate
Ma 2014
27
Cancerul ovarian în stadiul III-IV care a suferit debulking sx
IVC cu doză mare 2×/săptămână × 6 luni cu chimio, plus 6 luni postchimio; numai chimio c/t
Paclitaxel, carboplatină
↓ Evenimente adverse de gradul 1-II ( P <0,05) ↑ Timpul până la recădere și supraviețuirea globală (tendința NS)
Pacienții cu IVC au raportat de 5 ori mai puține efecte adverse ale tratamentului (neurotoxicitate, mielosupresie, infecție, toxicitate hepatobiliară/pancreatică și toxicități ale tractului renal, pulmonar și gastrointestinal)
Studii de faza I/II
Stephenson 2013; Stephenson 2007
17
O varietate de tumori solide, inclusiv de sân, colorectal, pancreatic, ficat, plămân, piele
Creșteți la 50, 70, 90 și 110 g/m 2 grupuri de doze, 4 zile/săptămână × 4 săptămâni
Nici unul
Niciun răspuns obiectiv al tumorii 13 PD, 3 SD, 1 retragere QOL stabilă pentru primele 2 săptămâni; ↑ la săptămâna 3/4 C max 49 mM ASC fără diferență b/w 70/90/110 g/m 2 grupuri de doze (~220 mM)
DLT: hipernatremie de gradul 4 (n = 3) și hipopotasemie de gradul 3 (n = 2) EA ușoară-moderată: cel mai frecvent greață sau cefalee ușoară; 1-2 incidente fiecare de hipertensiune arterială, insomnie, culoare anormală a urinei, scăderea apetitului, oboseală, frisoane și hiperglicemie
Welsh 2013
15
adenocarcinom pancreatic stadiul IV; din 15 înscriși, 11 au inițiat IVC și 9 au finalizat 1 ciclu
Creșteți pentru a atinge un nivel plasmatic ≥350 mg/dL (20 mM) 50-125 g administrat de 2x/săptămână în cicluri de 4 săptămâni până la PD sau toxicitate
Gemcitabină
Nivelurile plasmatice ale vitaminei C au variat între 20 și 25 mM la 1 oră după perfuzie ↑ Starea de performanță (6/9 pacienți) Supraviețuire medie 13 ± 2 luni Timp până la progresie 26 ± 7 săptămâni
Criteriile de limitare a dozei neatinsă AE atribuibile combinației de medicamente: uscăciunea gurii (n = 6) și diaree (n = 4 ) toxicități atribuibile gemcitabinei (adică hematologice)
Monti 2012
14
Cancer pancreatic stadiul IV
3 grupuri de doze: escaladare la 50, 75, 100 g IVC 3 zile/săptămână × 8 săptămâni
Gemcitabină și erlotinib
Nouă pacienți au finalizat studiul: 7SD, 2 PD
Nu există dovezi de toxicitate crescută cu adăugarea de IVC. Greață ușoară tranzitorie și stări de cap ușor d/t încărcare osmotică în timpul perfuziei
Masa tumorală ↓ 10% până la 42% în 8 din 9 pt
Alte EA atribuibile chimio, cel mai frecvent gradul 1-2 hematologic (n = 12)
Supraviețuirea medie fără progresie 89 d; OS 182 d
Ascorbatul plasmatic la pacienții care au primit 100 g a fost b/w 25,3 și 31,9 mM
Hoffer 2008, Robitaille 2009
51
Tumori solide sau malignitate hematologică
3 doze/săptămână de 0,4, 0,6, 0,9 sau 1,5 g/kg de acid ascorbic, timp de 2 săptămâni
Fără tratament anticancer cu 4 săptămâni înainte de studiu
Funcția fizică (FACT-G) ↓ în grupul cu doză mică ( P < 0,01) dar stabilă în grupurile cu doză mai mare (≥0,6 g/kg) Doza de 1,5 g/kg a menținut vitamina C plasmatică >10 mM timp de ~6 ore ↑ Oxalat urinar de 6 ore (81,3 mg/6 ore; normal 10-60 mg), dar nu este asociat cu AE Nicio modificare a creatininei serice (eGFR)
Nu există diferențe în nivelurile dozei de AE b/w: greață, cefalee, crampe abdominale, diaree, înroșire/transpirație (n = 1-2 pentru fiecare AE, gradul 1-2 pentru toți)
Mikirova 2007
11
9 bolnavi de cancer și 2 voluntari sănătoși
Doze unice de 15, 25 și 50 g
Nici unul
Capacitatea antioxidantă plasmatică (TRAP) pre și post IVC ↑ de 2-4 ori
NR
După 15 g, vitamina C plasmatică a fost între 3,4 și 5,1 mM
Yeom 2007
39
Pacienții cu cancer în stadiul IV
10 g IVC 2x într-un interval de 3 zile + administrare orală de 4 g zilnic × 1 săptămână
Nici unul
↑ Scorul global de sănătate de la 36 ± 18 la 55 ± 16 post-IVC ( P = .001)
Niciunul raportat
↑ Scala funcțională ( P < .05)
↓ Scale de simptome (oboseală, greață/vărsături, durere și pierderea poftei de mâncare) ( P < 0,005)
Riordan 2005
24
Majoritatea cu tumori primare colorectale (19/24) și mets (22/24)
Perfuzii zilnice continue de 150, 300, 430, 570 sau 710 mg/kg, adică ~10, 30, 40 sau 50 g, × 8 săptămâni
Nici unul
Nivelurile medii de ascorbat plasmatic 1,1 ± 0,9 mM (interval = 0,28-3,8 mM); nu are legătură cu doza
Grav: 1 piatră la rinichi, 1 incidență a hipokaliemiei reversibile
Patru studii și 1 studiu observațional au arătat că concentrațiile sanguine de aproximativ 20 până la 25 mM de vitamina C pot fi atinse prin administrarea a echivalentului între 50 și 70 g IVC.
3-5 , 7 , 38 Dozele mai mari par capabile să atingă niveluri mai ridicate , cu echivalentul a ~140 g (70 g/m2
mM5 ; cu toate acestea, se pare că există puține beneficii suplimentare de la doze mai mari în ceea ce privește concentrațiile maxime în sânge (
C max ). Stephenson și colab. au evaluat doze de 50, 70, 90 și 110 g/m
2 (aproximativ egale cu 100, 140, 180 și 220 g pentru un bărbat de 6 picioare și 180 lb) și au descoperit că concentrațiile serice s-au stabilizat la 49 mM cu doza de 140 g (70 g/m2
) ; prin urmare, 70 g/m
2 a fost recomandat pentru investigații ulterioare prin studii viitoare.
3 În plus, Stephenson și colab. au descoperit că fiecare dintre cele 3 grupuri cu cea mai mare doză a fost capabilă să mențină nivelul plasmatic de vitamina C între 10 și 20 mM timp de 5 până la 6 ore. Vitamina C a fost eliminată prin cinetică de ordinul întâi, iar timpul de înjumătățire prin eliminare (
t 1/2 ) a fost de aproximativ 2 ore, cu un interval cuprins între 1,7 și 2,5 ore între diferitele cohorte de doze.
Două studii au evaluat răspunsul tumorii. Dintre aceștia, unul a raportat niciun răspuns obiectiv al tumorii la 17 pacienți cu tumori solide care nu au primit chimioterapie sau radiații, când IVC 100 până la 220 g au fost administrate 4 zile săptămânal pe o perioadă de 4 săptămâni.
3 În acest studiu, 13 pacienți au avut boală progresivă (PD), 3 au avut boală stabilă (SD) și 1 s-a retras din studiu din motive nedescrise. Al doilea studiu a avut o durată de 8 săptămâni și a utilizat 50, 75 sau 100 g IVC de 3 ori pe săptămână împreună cu gemcitabină și erlotinib la pacienții cu cancer pancreatic metastatic în stadiul IV.
5 Acest studiu a arătat efecte preliminare asupra răspunsului tumoral.
5 Din cei 9 pacienți care au finalizat acest studiu, 7 au avut SD și 2 au avut PD. Trei pacienți au murit în timpul studiului, iar când aceștia au fost incluși în număr, 5 pacienți au avut PD. Evaluarea tomografiei computerizate sau a tomografiei cu emisie de pozitroni – scanările tomografiei computerizate de către un radiolog orb au arătat o scădere a dimensiunii tumorii la 8 din 9 pacienți care au finalizat studiul; la acesti pacienti, masa tumorala a scazut intre 10% si 42%.
5 Nu a existat nicio dovadă de toxicitate crescută din chimioterapie cu adăugarea de IVC.
5 A existat o oarecare greață tranzitorie ușoară și amețeală în timpul perfuziei IVC din cauza încărcăturii osmotice; cu toate acestea, alte evenimente adverse raportate au fost în concordanță cu cele așteptate de la regimul de chimioterapie și sunt enumerate în
Două studii au raportat valori de supraviețuire, ambele la pacienții cu cancer pancreatic în stadiul IV tratați cu gemcitabină cu sau fără erlotinib.
5 , 7 Monti și colab. au raportat că supraviețuirea medie fără progresie a fost de 89 de zile, iar supraviețuirea globală a fost de 182 de zile la 14 pacienți care au primit IVC cu doze mari (50, 75 sau 100 g de 3 ori pe săptămână timp de 8 săptămâni).
5 Welsh și colab. au raportat că dintre cei 9 pacienți care au finalizat cel puțin 1 ciclu (4 săptămâni) de chimioterapie, cu IVC dozat între 50 și 125 g de două ori pe săptămână până la progresie, supraviețuirea medie a fost de 13 luni și timpul până la progresie a fost de 26 de săptămâni. .
Trei studii au evaluat măsurile QOL, sugerând în mod colectiv un impact pozitiv al utilizării IVC asupra QOL.
3 , 38 , 42 Stephenson și colab. au constatat că QOL măsurată de Organizația Europeană pentru Cercetare și Tratamentul Cancerului Calitatea Vieții Chestionar-Cancer (EORTC-QLQ-C30) a rămas stabilă în primele 2 săptămâni în rândul pacienților care au primit IVC; în săptămânile 3 și 4, QOL părea să se îmbunătățească pentru numărul mic de pacienți care au completat chestionarul în aceste momente.
3 Hoffer și colab. au evaluat efectele diferitelor regimuri de dozare și au descoperit că acei pacienți care au primit 0,6 g/kg (aproximativ 42 g pentru un bărbat de 70 kg) sau mai mult au avut stabilizarea funcției fizice, măsurată prin Evaluarea funcțională a terapiei pentru cancer. – Chestionar general, în timp ce acei pacienți care au primit doze mai mici au avut o deteriorare semnificativă a funcției lor fizice (
P < .01).
38 În mod similar, Yeom și colab. au descoperit că printre pacienții cu cancer în stadiul IV, administrarea chiar și a 10 g IVC de două ori într-o perioadă de 3 zile a dus la îmbunătățiri semnificative ale scorului global de sănătate (P = .001), fizic,
rol , emoțional și cognitiv. (
P < 0,05 pentru toți) și îmbunătățiri ale următoarelor simptome: oboseală, greață/vărsături, durere și pierderea poftei de mâncare (
P < 0,005 pentru toți).
42 Aceste constatări trebuie interpretate cu prudență din cauza duratei scurte și a naturii necontrolate a studiilor.
DLT-uri și evenimente adverse
Toxicitățile limitatoare de doză (DLT) raportate de Stephenson și colab. au fost 3 incidente de hipernatremie de gradul 4 la 2 din 3 pacienți din a treia cohortă de doză (90 g/m 2
sau ~180 g pentru un bărbat de 6 picioare) și 1 din 3 pacienți din a patra cohortă cu doză (110 g/m2
sau ~220 g pentru un bărbat de 6 picioare), precum și hipokaliemie de gradul 3 la 2 din 3 pacienți din a treia cohortă cu doză (90 g/m2
sau ~180 g) .
3 Nu au fost raportate DLT de către Welsh și colab. folosind doze de până la 125 g IVC de două ori pe săptămână.
7 Evenimentele adverse uşoare până la moderate raportate cel mai frecvent în cadrul altor studii de fază I au inclus greaţa şi cefaleea,
3 , 5 , 38 , care se pot datora în parte încărcăturii osmotice. Alte evenimente adverse rare sunt enumerate în
Tabelul 1 .Trei rapoarte din 2 studii de fază I au evaluat biochimia și funcția rinichilor în timpul IVC și nu au găsit niciun semn de afectare a funcției renale sau alte anomalii asociate cu terapia IVC cu doze mari.
38 , 40 , 43 Hoffer și colab. au descoperit că IVC a fost asociată cu o mică creștere a excreției urinare de oxalat de 6 ore (81,3 mg, normal = 10-60 mg), echivalent cu o excreție de mai puțin de 0,5% dintr-o doză de 100 g IVC. ca acid oxalic, dar nu a existat nicio incidență a evenimentelor adverse asociate și nicio tendință de creștere a creatininei serice.
38 , 43 Riordan și colab. au descoperit că terapia IVC nu a fost asociată cu nicio modificare semnificativă a numărului de celule sanguine (CBC), azotului ureic din sânge (BUN) sau creatininei serice.
40 A existat o mică scădere a acidului uric seric în timpul terapiei cu IVC. Au fost raportate un incident de litiază la rinichi la un pacient cu antecedente de litiază la rinichi și un incident de hipokaliemie reversibilă la un pacient cu diaree concomitentă.
Din cauza naturii necontrolate a acestor studii și a lipsei unui instrument standardizat pentru evaluarea riscului de părtinire a unor astfel de studii, nu am putut evalua niciun risc special de scor de părtinire pentru studiile de fază I/II. Având în vedere natura obiectivelor, este probabil să existe un risc mai scăzut de părtinire pentru rapoartele privind parametrii farmacocinetici, supraviețuirea și răspunsul tumoral și un risc mai mare de părtinire în rapoartele privind QOL și evenimentele adverse. Trebuie remarcat faptul că datele de eficacitate din aceste studii trebuie interpretate cu prudență din cauza designului lor necontrolat, a dimensiunii mici a eșantionului și a riscului inerent de părtinire.
Studii observaționale
Am inclus 6 studii observaționale ale IVC cu doze mari, descrise în
4 , 6 , 8 , 11 , 44 , 45 Două studii recente au arătat îmbunătățiri ale QOL și ale simptomelor legate de cancer și/sau chimioterapie
6 , 8 și un studiu a arătat un efect asupra markerilor inflamatori și tumorali, în special asupra proteinei C reactive (CRP). ) și antigenul specific prostatic (PSA),
4 în timp ce 3 studii mai vechi au raportat un avantaj de supraviețuire asociat cu utilizarea terapiei orale cu vitamina C IV.
11 , 44 , 45Tabelul 2 . Descrierea studiilor observaționale privind utilizarea vitaminei C intravenoase în doze mari (HD-IVC) la pacienții cu cancer.
Referinţă
n
Populația
Intervenţie
Rezultate
AE
Cohorta prospectiva
Takahashi 2012
60
Pacienți cu cancer avansat nou diagnosticați
Creșteți la 50 g IVC, apoi ajustați pentru a obține 350-400 mg/dL acid ascorbic seric imediat după perfuzie; Se administrează 2×/săptămână × 4 săptămâni
↑ Scorul global de sănătate EORTC-QLQ-C30 la 2 și 4 săptămâni c/t BL (S) ↓ Oboseală, durere, insomnie, constipație ↑ Funcționare fizică, rol, emoțional, cognitiv și social ↑ CGI la 60% dintre pacienți la 4 săptămâni
Toate AE ușoare (gradul I) și niciun pt întrerupt IVC d/t AE
Cohorta retrospectivă
Mikirova 2012
45
Cancer de prostată, sân, vezică urinară, pancreas, plămân, tiroida, piele, limfom cu celule B, multe cu mets
Creșteți la 50 g 3x/săptămână, pentru mediana a 9 tratamente (IQR = 5-18)
Niciun răspuns obiectiv tumoral↓ CRP în timpul tratamentului cu IVC (76% pacienți) ↓ CRP corelat w ↓ PSA ↓ CEA, CA 27,29, CA 15,3 (NS) ↓ IL-2, TNF-α după 6 tratamente (NS) Vitamina C plasmatică ~18 mM după 50 g perfuzii
NR
Subgrup (n = 11): analiza citokinelor efectuată după 6 tratamente
Vollbracht 2011
125
Cancerul de sân în stadiul IIa-IIb: îngrijire standard N = 72; îngrijire standard + IVC N = 53
7,5 g IVC o dată pe săptămână × minim 4 săptămâni
↓ Simptome de boală și chimio SE: greață, pierderea poftei de mâncare, oboseală, depresie, tulburări de somn, amețeli și diateză hemoragică (S)
Niciunul raportat
Scorurile de intensitate a simptomelor au fost de aproape 2 ori mai mari în grupul de control
Studiu caz-control
Cameron & Pauling 1991
294+ 1532
Pacienți cu cancer terminal tratați cu controale IVC +
10-45 g IVC, cel mai frecvent 10 g, zilnic × 10 d, apoi 10 g/zi oral pe termen nelimitat
Supraviețuirea medie 343 de zile pentru grupul cu vitamina C față de 180 de zile pentru martori (creștere de 1,9 ori)
NR
Cameron & Pauling 1978
100+ 1000
Pacienți cu cancer terminal tratați cu IVC + controale istorice
10-45 g IVC, cel mai frecvent 10 g, zilnic × 10 d, apoi 10 g/zi oral pe termen nelimitat
Supraviețuire medie: supraviețuire mai lungă cu 300 de zile pentru martorii grupului de vitamina C c/t (creștere de 5,6 ori) Timpi de supraviețuire > 1 an de la data netratabilității observate pentru 22 din 100 de pacienți tratați cu vitamina C
NR
Cameron & Pauling 1976
100+ 1000
Pacienți cu cancer terminal tratați cu IVC + controale istorice
10-45 g IVC, cel mai frecvent 10 g, zilnic × 10 d, apoi 10 g/zi oral pe termen nelimitat
Supraviețuire medie: 210 zile pentru grupul cu vitamina C, comparativ cu 50 de zile pentru martori (~4,2 ori creștere)
NR
Abrevieri: AE, evenimente adverse; BL, linia de bază; CGI, impresie clinică globală; CRP, proteină C reactivă; EORTC-QLQ-C30, Chestionarul privind calitatea vieții – Cancer al Organizației Europene pentru Cercetare și Tratamentul Cancerului (EORTC) (QLQ-C30); IQR, interval intercuartil; IVC, vitamina C intravenoasă; NR, neraportat; SE, efecte secundare; tx, tratament.
Un studiu de cohortă retrospectiv realizat de Mikirova și colab. a raportat că concentrația plasmatică de vitamina C atinsă prin administrarea de doze mari în intervalul IVC (perfuzie de 50 g) a fost de ~18 mM.
Calitatea vieții și efectele secundare ale chimioterapiei
Takahashi și colab. au raportat un studiu observațional prospectiv (Japonia) pe 60 de pacienți nou diagnosticați cu cancer avansat care au primit IVC în doze mari.
8 Cel mai mare subgrup după tipul de cancer a fost cancerul pulmonar (n = 14), urmat de cancerul de sân (n = 8), de stomac (n = 8) și de colon (n = 6). A fost utilizat protocolul Riordan IVC, în care pacienții au început cu ~15 g vitamina C per perfuzie pentru prima doză, urmate de 25 g pentru a doua doză și 50 g pentru a treia doză. După aceea, doza a fost ajustată pentru a atinge concentrații de vitamina C din sânge între 350 și 400 mg/dL imediat după perfuzie. Perfuziile au fost administrate de două ori pe săptămână pentru un total de 4 săptămâni. Vitamina C orală a fost suplimentată într-o doză de 2 până la 4 g pe zi. Un total de 34 de pacienți (56,7%) au primit chimioterapie concomitentă. După 4 săptămâni, au existat îmbunătățiri semnificative ale QOL globală măsurată de chestionarul EORTC-QLQ-C30, care s-a îmbunătățit de la 44,6 ± 27,8 la 61,4 ± 24,3 (
P < 0,001). Au existat, de asemenea, îmbunătățiri semnificative ale scorurilor de oboseală (de la 42,4 ± 28,7 la 28,4 ± 25,7,
P < 0,01), scoruri de insomnie (31,1 ± 32,1 la 16,4 ± 23,7,
P < 0,01), precum și scoruri de durere (17,8 ± 25,7. la 10,0 ± 13,9,
P < 0,05) și constipație (21,1 ± 31,3 la 11,7 ± 22,3,
P < 0,05) în comparație cu valoarea inițială. Impresia clinică globală a schimbării, așa cum a fost evaluată de oncologii pacienților, a fost „minim” până la „mult îmbunătățită” la 60% dintre pacienți. Terapia IVC a fost bine tolerată și niciun pacient nu a întrerupt tratamentul din cauza evenimentelor adverse. Reacțiile adverse posibile raportate au fost toate ușoare (gradul I) și au inclus dureri de cap (n = 5), greață (n = 5), angialgie (iritare la locul injectării; n = 2), gură uscată (n = 1), locul tumorii durere (n = 1) și disurie (n = 1).Vollbracht și colab. au efectuat un studiu de cohortă retrospectiv (în Germania) pe 125 de pacienți cu cancer de sân în stadiu incipient (IIa-IIb), dintre care 53 au fost tratați cu 7,5 g IVC săptămânal timp de minim 4 săptămâni în plus față de terapiile standard, comparativ cu 72. pacienţii care au fost trataţi numai cu terapie standard.
6 Regimurile de chimioterapie au inclus epirubicină/ciclofosfamidă (56%), ciclofosfamidă/metotrexat/fluorouracil (20%) și fluorouracil/epirubicină/ciclofosfamidă (15,2%). A existat o reducere semnificativă statistic și clinic a severității reacțiilor adverse legate de chimioterapie în grupul IVC. Pacienții din grupul de control au avut o severitate a simptomelor de aproape 2 ori mai mare în ceea ce privește greața, pierderea poftei de mâncare, oboseala, depresia, tulburările de somn, amețelile și diateza hemoragică. Fiecare dintre aceste rezultate a fost semnificativ în comparație cu grupul de control (
P < 0,05). Diferențele dintre grupuri au fost evidente în timpul chimioterapiei concomitente și în timpul fazei postchimioterapice. Pacienții care au primit IVC au avut, de asemenea, scoruri de performanță mai mari în timpul chimioterapiei (indice Karnofsky mediu de 80% comparativ cu 71% în grupul de control,
P < 0,001), precum și postchimioterapie (87% vs 78%,
P < 0,001). Nu au fost observate efecte secundare legate de IVC.
Markeri tumorali
Mikirova și colab. au efectuat un studiu de cohortă retrospectiv care evaluează impactul IVC asupra markerilor tumorali și inflamatorii.
4 Dintre 45 de pacienți care frecventează clinica Riordan, au fost analizate date despre CRP, PSA și alți markeri tumorali și inflamatori. Numărul median de tratamente cu IVC a fost de 9 (interval interquartil = 5-18). Majoritatea pacienților (76%) au avut o reducere a CRP în timpul tratamentului cu IVC; pentru cei cu intervale de sub 10 zile între tratamentele IVC, acest număr a crescut la 95%. Printre pacienții cu CRP crescută la momentul inițial (>10 mg/L), a existat o reducere medie de 80%. La pacienții cu cancer de prostată, scăderea CRP s-a corelat cu reducerea PSA, sugerând un impact asupra activității bolii. În plus, 53% dintre pacienți au avut o reducere a CEA, CA 27,29, CA 15,3, dar aceste modificări nu au fost semnificative. Într-un subgrup (n = 11), au existat și reduceri ale IL-2 și ale factorului de necroză tumorală-α (TNF-α), care au fost observabile după 6 tratamente.
Supravieţuire
Cameron și Pauling au raportat constatări din 3 studii de cohortă retrospective.
11 , 44 , 45 Aceste studii au inclus 294, 100 și 100 de pacienți cu cancer în stadiu terminal care au primit terapie cu vitamina C, comparativ cu 1532, 1000 și, respectiv, 1000 de controale istorice, care au fost identificate din fișele spitalelor a 3 spitale districtuale din Scoția. o perioadă de 4,5 ani (1978-1982). Terapia cu vitamina C a constat în 10 până la 45 g (cel mai frecvent 10 g) IVC în primele 10 zile, urmate de o doză orală zilnică de 10 g administrată pe termen nelimitat ulterior.
10 , 11 Primul studiu pe 100 de pacienți cu cancer în stadiu terminal și 1000 de control (de asemenea și pacienți cu cancer în stadiu terminal) a raportat un timp de supraviețuire de 4,2 ori mai lung asociat cu terapia cu vitamina C: supraviețuirea medie a fost de 210 zile în grupul cu vitamina C, comparativ cu 50 de zile. în grupul de control.
11 Răspunzând preocupărilor cu privire la un grup de control adecvat,
45 a fost efectuat un al doilea studiu folosind un design potrivit. Acest studiu a raportat un avantaj de supraviețuire de 300 de zile pentru terapia cu vitamina C în comparație cu grupul de control.
45 Timpi de supraviețuire mai mari de 1 an după data „netratabilității” au fost observați pentru 22% (n = 22) din grupul cu vitamina C, comparativ cu 0,4% (n = 4) din grupul de control. Cei 22 de pacienți din grupul cu vitamina C au avut o supraviețuire medie de 2,4 ani, iar la momentul evaluării, 8 erau încă în viață (supraviețuirea medie de 3,5+ ani), în timp ce nimeni nu a supraviețuit în grupul de control. În cele din urmă, cel de-al treilea studiu care a comparat înregistrările de la 294 de pacienți cu cancer în stadiu terminal tratați cu vitamina C cu 1826 de controale potriviți din aceleași spitale scoțiene a constatat că pacienții tratați cu vitamina C au avut o creștere de aproape 2 ori a supraviețuirii globale, 343 de zile comparativ cu 180 de zile. la pacientii de control.
Studiile de cohortă au obținut un scor între 4 și 7 pe o scară de 8 puncte pentru riscul de părtinire.
4 , 6 , 8 A existat un risc mare de părtinire în ceea ce privește reprezentativitatea cazurilor, deoarece studiile s-au bazat pe cazuri care s-au auto-selectat pentru a obține tratament IVC; în 2 studii a existat o lipsă a grupului de control. Cu toate acestea, 2 studii au fost studii multicentrice
6 , 8 crescând probabilitatea ca cazurile să fie mai reprezentative pentru un demografic mai larg. Un studiu a fost un singur centru și nu a avut un braț de control.
4 Studiile caz-control, în ciuda faptului că erau rapoarte mai vechi, au avut un risc relativ scăzut de părtinire conform evaluării noastre, cu scoruri între 7 și 8 pe o scară de 8 puncte. Toate cele 3 rapoarte au fost de Cameron și Pauling.
11 , 44 , 45 Primul studiu nu a avut o definiție adecvată a controalelor
11 ; cu toate acestea, studiile ulterioare au avut definiții mai clare ale controalelor și au folosit un proces de potrivire realizat independent.
44 , 45 Datele privind rezultatele s-au bazat pe înregistrările spitalului.
Rapoarte de caz
Am inclus 14 rapoarte de caz referitoare la 221 de cazuri separate, descrise în
2 , 10 , 46 – 56 Unul dintre aceste studii a fost o revizuire bazată pe caz a 153 de cazuri observate pe parcursul a 16 ani de practică clinică și, în primul rând, a rezumat datele de siguranță.
52 Excluzând acest raport, celelalte 13 rapoarte de caz au detaliat eficacitatea IVC cu doze mari într-o populație formată din 68 de pacienți cu următoarele tipuri de cancer: colorectal (n = 10), sân (n = 8), vezică urinară (n = 7). ), rinichi (n = 7), plămâni (n = 8), limfoame (n = 8), ovariene (n = 5), stomac (n = 5), pancreatice (n = 3), vezicii biliare (n = 2) , creier (n = 1), melanom (n = 1) și altele (n = 3).Tabelul 3 . Rapoarte de caz de utilizare a vitaminei C intravenoase în doze mari (HD-IVC) la pacienții cu cancer.
Referinţă
Rac, Etapa
Doza
Rezultat
Padayatty 2006
3 pacienți cu carcinom cu celule renale cu mets, cancer de vezică urinară și limfom cu celule B în stadiul III
15, 30, 65 g 2×/săptămână pentru primele luni, apoi variabilă (1-2×/săptămână sau lunar) timp de câteva luni
Supraviețuire neașteptat de lungă și regresie obiectivă a tumorii
RCC cu mets: terapie convențională refuzată: regresie completă a tumorii cu IVC la 1 an. Recidiva a doua tumoră primară la 6 ani, urmată de moarte la 7 ani
Cancerul vezicii urinare: rezecție locală, chimio declinat: sănătate și fără recidivă la 9 ani
Limfom difuz cu celule B mari: numai radiații locale: regresia completă a tumorii la 1 an, fără recidivă la 10 ani
7 pacienți cu CCR (n = 2), CCR (n = 1), pancreas (n = 1), limfom non-Hodgkin (n = 2), cancer de sân (n = 1)
30-100 g 2×/săptămână (1 pt 15 g); majoritatea pacienților au menținut un tratament cu IVC mai puțin frecvent după obținerea remisiunii
Toate cazurile au avut remisiune obiectivă și au trăit pe termen lung fără cancer; și-au depășit speranța de viață; sau a murit după d/c’ing IVC
RCC #1: a trăit fără cancer × 14 ani și a murit de CHF la 84 de ani
RCC #2: remisiune obiectivă (CXR) la 4 ani
CRC (avansat): curățat de mets și primar la 1,5 ani (scanare CT)
5-FU și leucovorin concomitent; fără SE, cu excepția cazului în care s-a omis doza de IVC (N/D, durere ST, stomatită)
Pancreatic: „speranța de viață depășită”; IVC a atins SD și a murit la d/c’ing IVC d/t spunând că nu a văzut nicio schimbare
Limfomul non-Hodgkin #1 (celule B mari difuze după sx pentru îndepărtarea a 2 mets LN): rămâne fără cancer la 2 ani
Limfomul non-Hodgkin nr. 2 (recurent după chimioterapie inițială): scanare CT clară, „remisiune completă” per oncolog la 11 luni
Cancer de sân (w os mets): 100 g × 5 d în spital; d/c’d morfină, scanarea osoasă a arătat rezoluția unor coloane craniului la 3 luni
Drisko 2003
2 paciente cu adenocarcinom ovarian stadiul IIIC; IVC alături de citoreducție cu sx, paclitaxel/carboplatin standard × 6 cicluri
60 g 2×/săptămână; după eliminarea cancerului, menținut la 3-4×/an
Cazul #1: Postchemo a fost negativ pentru boală măsurabilă (CT). A început IVC după prima rundă de chimioterapie; a fost liber de boală la 40 de luni și normal CA-125
Cazul #2: După sx inițial și prima rundă de chimio, boală găsită în pelvis (masă de 8 cm cu mets local); a refuzat în continuare chimioterapie, a început IVC; pacientul bine la 3 ani postdiagnostic, CA-125 normal, iar examenul fizic normal
Jackson 2002
153 de cazuri văzute în 16 ani de practică
15-115 g per doză; total 104, 432 g dat peste 16 ani
Siguranță: Fără AE semnificativă și niciun semn de boală renală gravă
De Oliveira 1998
1 pacient cu melanom și mets la plămân; Sx pentru a elimina tumora primară
50 g IVC 5 zi/săptămână × 1 lună, apoi mai rar × 1 a. Se administrează și suplimente nutritive orale
Atât la 5 luni, cât și la 1 an, CT și raze X au arătat că plămânul era lipsit de mets
Jackson 1995
1 pacient cu cancer pancreatic, duct biliar blocat și mets la LN regional. Sx numai pentru îndepărtarea primarului
57,5-115 g 3×/săptămână × 13 săptămâni
La 6 luni, scanarea CT abdominală nu a arătat nicio progresie a tumorii. Recidiva a apărut atunci când tratamentele IVC s-au redus pentru a permite pacientului să călătorească. Nu s-a administrat chimio/radiere și pt a avut QOL bună până la moarte. Supraviețuirea a fost de 1 an de la diagnosticul inițial
Campbell 1979
2 pacienți cu boala Hodgkin avansată (cu dispnee în repaus și/sau revărsat pleural) și 1 caz de carcinom bronșic (cu dispnee și atelectazie a lobului inferior stâng)
30 g IVC peste 36 de ore
Cazul 1 a dezvoltat simptome de febră acută și durere în masa tumorală; simptomele s-au rezolvat la 2 zile după d/c’ing IVC. După rezoluție în următoarele 48 de ore, IVC cu doză mică a fost reluată treptat, începând de la 4 g/zi și a crescut la 10 g/zi și a fost bine tolerată.
20 g IVC/d × 10 d
Cazul 2 a dezvoltat SOB acut și simptome de compresie mediastinală; i s-a administrat chimioterapie de urgență, ceea ce a dus la ameliorarea rapidă a simptomelor. IVC nu a fost restabilit
100 g IVC peste 7 zile
Cazul 3 a dezvoltat SOB și compresie mediastinală acută; a fost tratat cu chimioterapie care a dus la o ameliorare rapidă, urmată de radioterapie. IVC nu a fost restabilit
Campbell 1975, 1980, 1991
1 pacient cu sarcom cu celule reticulului diseminat (limfom) dovedit histologic
HD-IVC, doza NR
„Regresia dramatică a . . . activitatea bolii a fost indusă prin administrarea continuă a unor doze mari de acid ascorbic” cu documentație radiologică
În 1980, este raportată apariția unui carcinom papilar tiroidian
În 1991, se raportează că pacientul este în viață 17 ani mai târziu
Cameron 1974
50 de pacienți cu cancer în stadiu terminal care nu răspund la terapia convențională și >4 luni de la operație sau chimioterapie: plămân (7), renal (4), vezică urinară (6), creier (1), colorectal (9), vezica biliară (2), stomac (5), sân (7), ovar (3), pancreas (1), altele (3)
5-45 g/zi acid ascorbic timp de 12-10 zile (IV) + 10 g vitamina C orală zilnic
Supraviețuire la 1 an: 16% (8 pacienți) Răspuns tumoral (n): fără răspuns 17; răspuns minim 10; întârzierea creșterii 11; citostaza 3; regresia tumorii 5; hemoragie tumorală sau necroză 4 Beneficiu obiectiv: ↓ durere și nevoie de medicamente pentru durere la nivelul osului; ↓ ascită și revărsat pleural; ↓ hematurie; ↓ hepatomegalie și icter; ↓ VSH crescut
Abrevieri: AE, evenimente adverse; CRC, cancer colorectal; VSH, viteza de sedimentare a eritrocitelor; HD, doză mare; IVC, vitamina C intravenoasă; LN, ganglioni limfatici; mets, metastaze; QOL, calitatea vieții; RCC, carcinom cu celule renale; SOB, dificultăți de respirație/dispnee; sx, chirurgie.
DESCHIDE ÎN VIZUALIZATORÎn mod colectiv, rapoartele de caz au documentat unul sau mai multe dintre următoarele rezultate: (
a ) remisiunea cancerului și supraviețuirea pe termen lung fără cancer; (
b ) supraviețuirea cu mult peste speranța de viață; (
c ) stabilizarea inițială a bolii, dar recurența sau decesul după scăderea sau oprirea CIV; (
d ) stabilizarea tumorii și/sau regresia bazată pe markeri tumorali circulanți (de exemplu, CA-125), scanări CT, radiografii, scanări osoase sau alte tehnici imagistice; și (
e ) îmbunătățiri ale durerii legate de metastazele osoase și o reducere a nevoii de medicamente pentru durere.
2 , 10 , 46 , 48 , 49 , 51 , 55 , 57 Prima serie de cazuri publicată, de Cameron în 1974, a documentat o rată de supraviețuire de 16% la 1 an asociată cu utilizarea IVC într-o populație de 50 de pacienți cu cancer în stadiu terminal nu. răspunzând la terapia convențională.
10Un raport timpuriu de 3 cazuri a descris reacții adverse la IVC cu doze mari la 2 pacienți cu limfom Hodgkin avansat și 1 cu carcinom bronșic.
56 Reacțiile au constat în agravarea dispneei, dificultăți de respirație și compresie mediastinală în 2 cazuri și incidența febrei acute și a durerii la locul tumorii într-un caz. Acest lucru pare să fie asociat cu administrarea de doze mari de IVC fără o perioadă de escaladare treptată a dozei și poate fi legat de necroza tumorală în stadiul avansat al bolii. În primele 2 cazuri, simptomele au fost ameliorate rapid prin chimioterapie de urgență, iar în al treilea caz, simptomele au rămas după 48 de ore, după care IVC a fost reluată începând treptat cu 4 g, crescând treptat până la 10 g pe zi, ceea ce a fost bine tolerat. Niciuna dintre celelalte date bazate pe cazuri nu a raportat reacții adverse grave.
IVC cu doză mică
CIV în doză mică (1 g) a fost studiată pentru efectele sale imunologice
58 , în plus față de ca parte a unui regim de chimioterapie pentru mielomul multiplu cu trioxid de arsen, precum și medicamente secundare, inclusiv bortezomib, melfalan, decitabină și dexametazonă.
Tabelul 4 .Tabelul 4 . Descrierea studiilor umane de IVC cu doze mici la pacienții cu mielom multiplu (MM) sau leucemie.
Referinţă
n
Populația
Intervenţie
Terapia concomitentă
Rezultate
Evenimente adverse
Studii controlate randomizate
Dammacco 1992
51
MM nu a primit altă terapie și nicio chimioterapie anterioară
1 g IV vitamina C ×7 dc/t cefodizimă 2 g IV ×7 d
Nici unul
Nicio modificare a chemiluminiscenței neutrofilelor sau a fagocitozei sau a chimiotaxiei granulocitelor în grupul IVC
NR
Studii de faza I/II
Welch 2010 [rezumat conferință]
13
Sindrom mielodisplazic (MDS) și leucemie mieloidă acută (AML)
1 g IVC după fiecare administrare de trioxid de arsenic × 15 săptămâni (j 1-5, apoi săptămânal)
Trioxid de arsen (doza crescută) și decitabină
OS mediană a fost de 207 zile, iar 4 pacienți rămân în viață cu f/u mediană de 490 zile
Toxicități atribuite chimioterapiei
Pneumonie/infectie DLT
Toxicitățile de gradul 3-4 au fost infecții, hipotensiune arterială, hipoxie/pneumonie, anemie, neutropenie, prelungire QTc, revărsat pericardic și pleural, hiperglicemie, hipokaliemie
Berenson 2007
22
MM (recădere sau care nu răspunde la terapia standard)
1 g IVC în zilele 1, 4, 7 și 11 ale unui ciclu de chimioterapie de 21 de zile pentru maximum 8 cicluri
Trioxid de arsen și bortezomib
0 CR, PR 2, răspuns minor 4, SD 9
Atribuibile chimioterapiei: gradul 1-2: pneumonie, dureri toracice, dureri abdominale, dureri de spate, QT crescut, aritmie asimptomatică, cardiomiopatie, bacteriemie, intoleranță la bortezomib, hiperkaliemie, scădere severă a calității vieții
PFS mediană 5 luni (95% CI 2-9)
trombocitopenie de gradul 4 (n = 1)
PFS la 12 luni 34% (13-55); Sistem de operare pe 12 luni 74%
Berenson 2006
65
MM (recădere sau care nu răspunde la terapia standard)
1 g IVC în zilele 1-4 din săptămâna 1, 2×/săptămâna din săptămâna 2-5; ciclu de 6 săptămâni
Melfalan și trioxid de arsen
Răspuns obiectiv la 31 din 65 de pacienți (48%): 2 CR, 15 PR, 14 răspunsuri minore
Toxicități de gradul 3-4 atribuibile chimio: hematologice, cardiace, febră/frisoane, durere și oboseală
PFS median 7 luni; OS 19 luni
↓ Creșterea creatininei serice
Abou-Jawde 2006
20
MM (recădere sau care nu răspunde la terapia standard)
1 g IVC în zilele de trioxid de arsen; cicluri de 14-15 săptămâni
Trioxid de arsen și dexametazonă
Rată de răspuns de 30%, cu boală cel puțin stabilă la 80% dintre pacienți. PFS mediană 316 zile la toți pacienții și 584 zile la cei cu răspuns
Bine tolerat, majoritatea evenimentelor adverse fiind ușoare sau moderate
Wu 2006
20
MM (recădere sau care nu răspunde la terapia standard)
1 g IVC în zilele 1-4 din săptămâna 1, 2×/săptămâna din săptămâna 2-5; minim 4 cicluri
Trioxid de arsen și dexametazonă
PR 2, răspuns minor 6
EA frecvente: infecții bacteriene de gradul 1-2 (n = 10), edem periferic (n = 8), oboseală (n = 7), dispnee (n = 6), reactivarea herpesului zoster (n = 5), neuropatie (n = 5). = 5), neutropenie (n = 4), trombocitopenie (n = 3) și stare de rău (n = 3)
La momentul urmăririi (urmărire mediană 9 luni), 11 pacienți erau în viață
AE de gradul 3-4: infecții bacteriene (n = 6), neutropenie (n = 3), toxicitate hepatică (n = 3) și trombocitopenie (n = 2)
Borad 2005
10
Refractare MM
1 g IVC după fiecare doză de trioxid de arsen (2x/săptămână)
Melfalan și trioxid de arsen
Toți cei 10 pacienți au răspuns la terapie
În general bine tolerat, cu întârzieri minore ale tratamentului d/t prelungirea intervalului QT, trombocitopenie și neutropenie
↓ Nivelurile serice de proteină M cu 29% până la 90% ↓ Proteina M din urină b/w 34% și 71%
1 g IVC în fiecare zi de trioxid de arsen (25 zile pe o perioadă de 35 zile)
Trioxid de arsen
PR 2; SD 4 Trioxid de arsen + 1 g/zi IVC ar putea fi administrat timp de 25 de zile fără DLT Administrarea concomitentă de IVC nu a modificat PK arsenului și ↑ nivelurile de vitamina C asociate w ↓ GSH
Toxicitate hematologică de gradul 3 (leucopenie, n = 1)
Abrevieri: CDZ, cefodizime; CR, răspuns complet; DLT, toxicitate limitatoare de doză; IVC, vitamina C intravenoasă; GSH, glutation; MM, mielom multiplu; OS, supraviețuire globală; PFS, supraviețuire fără progresie; PK, farmacocinetică; PR, răspuns parțial; PD, boală progresivă; SD, boala stabila.
Într-un studiu, un RCT la 51 de pacienți chimionici cu mielom multiplu, 2 g cefodizimă IV (un antibiotic cefalosporinică) a fost comparat cu 1 g IV de vitamina C pentru efectele asupra funcției imune nespecifice, fiecare fiind administrat zilnic timp de 7 zile. În acest studiu, cefodizima, dar nu IVC, a dus la creșteri semnificative ale activității neutrofilelor și ale fagocitozei.
Șapte studii au evaluat IVC cu doze mici pentru reducerea toxicității schemelor de chimioterapie pe bază de trioxid de arsen. Deși trioxidul de arsen nu mai este utilizat în mod obișnuit, aceste studii oferă informații suplimentare despre posibila siguranță a IVC alături de acesta și medicamentele secundare, cum ar fi bortezomib, melfalan, dicitabină și dexametazonă. În aceste studii, 1 g de vitamina C administrată intravenos a fost administrată în zilele administrării trioxidului de arsenic pentru a îmbunătăți tolerabilitatea. În general, adăugarea de vitamina C la acest regim pare să fie bine tolerată, majoritatea evenimentelor adverse fiind atribuite regimului de chimioterapie. Efectele terapeutice ale IVC au fost dificil de determinat din cauza lipsei unui grup de control și a administrării simultane a mai multor medicamente chimioterapice; cu toate acestea, autorii au comentat că adăugarea de doze mici de IVC la acest regim pare a fi bine tolerată.
Dovezile existente sugerează siguranța IVC atunci când este administrată împreună cu majoritatea agenților de chimioterapie, cu posibile efecte sinergice observate în unele studii, cum ar fi cele cu gemcitabină și paclitaxel/carboplatin.
5 , 7 , 37 Ma și colab. au evaluat IVC cu doze mari la pacienții cu cancer ovarian care au primit paclitaxel și carboplatin și au constatat că a existat o reducere a efectelor secundare legate de chimioterapie, precum și o tendință către un timp mai lung până la recădere în comparație cu chimioterapia în monoterapie ( RCT).
37 Monti și Welsh au evaluat doze mari de IVC în combinație cu gemcitabină și/sau erlotinib și au găsit reduceri ale masei tumorale și posibile îmbunătățiri ale supraviețuirii la pacienții cu cancer pancreatic în stadiul IV și nicio dovadă de toxicitate crescută cu adăugarea de vitamina C (faza I). ).
5 , 7 Vollbracht și colab. au investigat 7,5 g IVC alături de terapiile standard la pacienții cu cancer de sân în stadiu incipient, unde terapiile standard au fost epirubicină/ciclofosfamidă (56%), ciclofosfamidă/metotrexat/fluorouracil (20%) și fluorouracil/epirubicină/ciclofosfamidă. (15%). În studiu, IVC a redus semnificativ efectele secundare fără nicio dovadă de toxicitate crescută în comparație cu pacienții cărora li s-a administrat numai terapii standard.
6 Un raport de caz al unui pacient cu cancer colorectal avansat a raportat remisiune completă cu terapie IVC cu doze mari împreună cu 5-fluoruracil și leucovorin.
49 Studiile de IVC cu doze mici sugerează că nu crește toxicitatea trioxidului de arsen, melfalanului, bortezomibului sau dexametazonei.
59 – 61 În general, există o lipsă de dovezi pentru orice interacțiuni negative; cu toate acestea, este necesară o evaluare suplimentară în acest domeniu.
Discuţie
Rezultatele revizuirii noastre sugerează că există cercetări limitate, de înaltă calitate, privind IVC cu doze mari. Deși suferă în mare măsură de părtinire și lacune în raportare, literatura existentă sugerează că IVC cu doze mari poate fi o terapie adjuvantă sigură și eficientă în tratamentul cancerului. Nu există date care să sugereze că doze mari de vitamina C IV poate fi utilizată eficient ca agent anticancer de sine stătător. Datele existente care provin din metodologii și populații eterogene ale studiilor exclud meta-analiză în acest moment. Datele preliminare din 1 RCT indică faptul că adăugarea IVC la chimioterapia standard pentru cancerul ovarian poate îmbunătăți timpul de recidivă și poate reduce efectele secundare ale chimioterapiei.
37 Datele din studiile de fază I/II și studiile observaționale sunt promițătoare, deși nu concludente, sugerând îmbunătățiri ale QOL, reduceri ale efectelor secundare ale chimioterapiei și/sau simptomelor asociate bolii, precum și posibile îmbunătățiri ale supraviețuirii.
5 – 8 , 11 , 44 , 45 Aceste studii nu sunt concludente din cauza limitărilor lor metodologice, cum ar fi natura necontrolată a studiilor, dimensiunea mică a eșantionului sau designul observațional. Deși un grad mai slab al dovezilor, rapoartele de caz demonstrează mai multe cazuri de remisiune a cancerului asociate cu IVC cu doze mari, susținute de evaluări obiective.
2 , 46 – 50 Până în prezent, studiile care investighează siguranța IVC împreună cu regimurile standard de chimioterapie au dat rezultate încurajatoare, fără dovezi de toxicitate crescută și, în unele cazuri, sugerând rezultate îmbunătățite.
5 – 7 , 37 Dovezile existente arată consecvența între studii și între proiectele de studiu în ceea ce privește rezultatele asociate cu IVC, inclusiv documentarea consecventă a îmbunătățirilor (sau stabilizării) QOL, reducerea efectelor secundare și a simptomelor legate de cancer, precum și sugestii timpurii ale unui impact pozitiv asupra supraviețuirii și răspunsului tumoral. Nu am evaluat prejudecățile de publicare și există posibilitatea ca acest lucru să fi umflat constatările noastre de rapoarte pozitive. Investigații ulterioare sunt justificate pentru a elucida mai bine efectele acestei terapii în medii controlate, având în vedere un profil de siguranță aparent excelent, un cost scăzut și un potențial atât pentru activitatea anticanceroasă, cât și pentru îmbunătățirea QOL.
Timpul de supraviețuire în studiile de fază I/II
Studiile necontrolate
5 , 7 oferă unele date că adăugarea IVC la chimioterapie poate îmbunătăți răspunsul tumoral la pacienții cu cancer în stadiu avansat, în special cancerul pancreatic, și poate crește supraviețuirea. Autorii unui studiu au remarcat că, în comparație cu alte rapoarte privind cancerul pancreatic în stadiul IV tratat cu gemcitabină, rezultatele preliminare obținute cu adăugarea terapiei IVC adjuvante au fost superioare decât gemcitabinei în monoterapie, unde mediana de supraviețuire fără progresie a fost de 9 săptămâni și supraviețuirea globală a fost 6 luni.
7 , 63 Rezultatele studiului IVC se referă la supraviețuirea medie, mai degrabă decât la supraviețuirea mediană, rezultatele raportate (supraviețuirea medie 13 luni și timpul până la progresie 26 săptămâni) sunt în concordanță cu un timp de supraviețuire mai bun decât cel așteptat pentru această populație de pacienți. Acest lucru este în concordanță cu constatările din primul RCT care evaluează IVC la pacienții cu cancer ovarian avansat, cu o tendință de timp mai lung până la recidivă. Pe baza acestor date preliminare, există o nevoie urgentă de evaluări mai riguroase, cu putere adecvată, pentru a evalua efectele IVC asupra rezultatelor dificile, cum ar fi răspunsul tumoral și în special supraviețuirea globală, folosind randomizarea și, în mod ideal, orbirea în designul studiului.
Managementul simptomelor și calitatea vieții
Rezultatele raportate de un singur RCT, studiile de cohortă, precum și datele timpurii din studiile de fază I sugerează că IVC poate avea un efect benefic în menținerea sau îmbunătățirea QOL, 3 , 8 menținerea funcției fizice, 38 ,
6 , 8 , 37 Deși aceste rezultate sunt importante în sine, îmbunătățirea toleranței pacienților la tratament poate ajuta, de asemenea, la maximizarea efectelor anticancer ale chimioterapiei. Pacienții care tolerează chimioterapia pot avea mai multe șanse să continue cu numărul recomandat de cicluri și pot avea mai puține reduceri de doză și întârzieri ale tratamentului. În mod similar, tolerabilitatea crescută și toxicitatea redusă a chimioterapiei pot permite pacienților să depășească substanțial numărul maxim așteptat de tratamente chimioterapice în curs de desfășurare pe care le pot tolera în siguranță, permițând din nou pacienților să beneficieze mai mult de efectele anticancer ale chimioterapiei.Unicul RCT care evaluează atât efectele secundare, cât și supraviețuirea indică de două ori mai puține efecte secundare legate de chimioterapie, precum și o tendință către un timp mai lung de recidivă la pacienții cu cancer ovarian în stadiu avansat. Deși rezultatele pozitive trebuie replicate, aceasta sugerează că reducerea efectelor secundare observată cu terapia IVC poate să nu fie atribuită unei reduceri a eficacității chimioterapiei. Această lipsă de interacțiune negativă este în concordanță cu datele in vivo.
Mecanismul principal al IVC cu doze mari pare a fi ca un promedicament pentru formarea peroxidului de hidrogen.
7 În lichidul extracelular, vitamina C ca ascorbat se disociază în radicalul ascorbat (AscH
.− ), reducând efectiv fierul la forma feroasă conform reacției: AscH
− + Fe
3+ → Fe
2+ + AscH
.− + H
+ .
15 Fierul feros din acest complex reacţionează cu oxigenul, producând anionul superoxid (O2
.− ) care reacţionează apoi cu hidrogenul pentru a forma peroxid de hidrogen (H
2 O
2 ).
15 Conform chimiei Fenton, metalele de tranziție precum fierul sau cuprul funcționează ca purtători de electroni eficienți, acceptând și transferând electroni între alte substanțe. După ce a primit un electron de la ascorbat, fierul sub formă feroasă (Fe
2+ ) reacționează cu peroxidul de hidrogen (H
2 O
2 ) pentru a produce radicalul hidroxil foarte reactiv (OH
. ) în reacția Fenton clasică: Fe
2+ + H
2 O
2 → Fe
3+ + OH
· + OH
− .
15Potrivit lui Levine, țintele din aval ale speciilor reactive de oxigen (ROS) generate din H
2 O
2 sunt diverse, iar tipul precis de daune efectuate diferă în funcție de celula canceroasă și tipul de țesut.
15 Această caracteristică poate explica în parte activitatea largă a IVC în multe tipuri de cancer.
22 În modelele de laborator, s-a demonstrat în mod constant că concentrații mari de vitamina C generează H
2 O
2 extracelular în mai multe linii celulare și diverse ținte în aval asociate cu producția de ROS,
71 apoptoză mediată de proteina Bax semnalizare, eliberarea citocromului C din mitocondrii, activarea caspazei 9 și a caspazei 3 și scindarea polimerazei poli[ADP-riboză].
72Studiile de laborator au arătat că concentrațiile mari de vitamina C induc citotoxicitate și apoptoză în cancerul de prostată
24 , 69 ; și s-a demonstrat că suprimă creșterea tumorii și prelungesc supraviețuirea în modelele de xenogrefă.
21 , 24 , 79 S-a demonstrat, de asemenea, că vitamina C sensibilizează celulele canceroase la chimioterapie, cum ar fi gemcitabina, rezultând un răspuns citotoxic sinergic.
80 De remarcat, activitatea citotoxică selectivă a vitaminei C pare să fie influențată de expresia tumorală a transportorului 2 al vitaminei C dependent de sodiu (SVCT-2); în celulele canceroase de sân umane, expresia SVCT-2 a dus la atingerea unor concentrații intracelulare mai mari de vitamina C și o deteriorare mai mare a ROS care duce la autofagie independentă de caspază.
69 Expresia SVCT-2 pare să sensibilizeze celulele la deteriorarea autofagică și poate servi ca un viitor biomarker în identificarea acelor pacienți cu cancer de sân cel mai probabil să beneficieze de terapia IVC.În plus față de generarea de ROS cu efecte citotoxice consecutive și chemosensibilizare, s-a demonstrat că vitamina C inhibă angiogeneza și scade inflamația prin suprimarea COX-2 și NF-kB.
81 – 84 Un studiu pe celulele melanomului a arătat că vitamina C a suprimat expresia și transcripția ARN VEGF, probabil prin reglarea (inhibarea) exprimării ciclooxigenazei (COX)-2 și semnalizarea protein kinazelor activate de mitogen (MAPK).
83 MAPK-urile sunt o moleculă de semnalizare importantă în producția de VEGF.
83 Un alt studiu a arătat rezultate similare, vitamina C suprimând proliferarea celulelor melanomului uman prin reglarea în jos a factorului de creștere asemănător insulinei (IGF-II), urmată de activarea p38 MAPK și inhibarea expresiei COX-2.
85 Un alt studiu a evaluat efectele injecțiilor cu doze mari de vitamina C la șoarecii purtători de xenogrefe de sarcom: nu numai că rata de supraviețuire a crescut cu 20% în grupul cu vitamina C, comparativ cu martorii, dar a existat o reducere semnificativă a expresiei 3 gene legate de angiogeneză, bFGF, VEGF și MMP2.
86 Mai multe studii preclinice demonstrează capacitatea vitaminei C de a inhiba activarea indusă de TNF-α a NF-kB în celulele canceroase.
81 , 82 , 87Motivul pentru care unii pacienți par să răspundă favorabil la terapia IVC, cum ar fi cele documentate în rapoartele de caz, în timp ce alții nu au răspuns este neclar. Expresia SVCT-2 a fost sugerată ca un posibil biomarker pentru absorbția celulară a vitaminei C și capacitatea de răspuns la terapie.
69 Pot exista și alte variații interindividuale în metabolismul vitaminei C, inclusiv factori care afectează concentrațiile maxime intracelulare de vitamina C, care nu au fost încă identificați, precum și susceptibilitate diferențială la vitamina C între subtipurile tumorale. Expresia catalazei celulelor tumorale este un factor care a fost identificat ca mediator al rezistenței la vitamina C, iar tăcerea expresiei catalazei s-a demonstrat că inversează rezistența la vitamina C în celulele canceroase de sân BT-20.
88 În plus, s-a demonstrat că variațiile genetice ale transportatorilor de vitamina C modifică riscul anumitor tipuri de cancer,
89 – 91 și este posibil ca astfel de variații să fie, de asemenea, influente în determinarea răspunsului unui individ la terapia IVC.
Siguranță
Când sunt luate măsuri de precauție, IVC pare să aibă un profil de siguranță relativ bun. Efectele adverse raportate în studiile pe care le-am inclus au fost în mare parte atribuite chimioterapiei; cu toate acestea, efectele secundare raportate cel mai frecvent atribuibile IVC includ greața tranzitorie datorată încărcăturii osmotice, dureri de cap, amețeli și gură uscată.
3 , 5 , 7 , 40 Conform lui Riordan, osmolalitatea fluidului IV mai mică de 1200 mOsm este în general bine tolerată.
92 Reacțiile adverse raportate mai puțin frecvent pot include oboseală de gradul I-II, diaree, insomnie, hipertensiune arterială, scăderea apetitului, frisoane (probabil din cauza perfuziei la temperatură rece) și hiperglicemie.
3 , 5 , 7 , 38 , 40 S-a demonstrat, de asemenea, că IVC cu doze mari crește în mod fals glicemia la testele de sânge.
93 de DLT au inclus dezechilibre electrolitice, inclusiv hipernatremie și hipokaliemie. Multe protocoale de dozare combină IVC cu doze mari cu clorură de calciu, clorură de magneziu și clorură de potasiu pentru a compensa aceste schimbări.
3 , 94 IVC în doze mari este contraindicată la pacienții cu deficit de glucoză-6-fosfat dehidrogenază (G6PD) din cauza riscului de hemoliză; prin urmare, este necesară screeningul G6PD pentru celulele roșii din sânge.
49 Pacienții cu metastaze cerebrale, tumori cu creștere rapidă sau o încărcătură tumorală mare pot prezenta un risc crescut de necroză tumorală, pe baza unui raport timpuriu din literatura de specialitate privind necroza tumorală însoțită de febră acută, dispnee și compresie mediastinală în urma terapiei IVC care a fost administrat fără doze crescute treptat.
56 O schemă de dozare gradată este acum recomandată pentru toți pacienții, cu 10 până la 15 g utilizate ca doză inițială și crescute la 25 g sau mai mult dacă sunt bine tolerate.
23 , 92 CIV în doze mari este contraindicată la pacienții cu insuficiență renală sau hemodializați, precum și formele de supraîncărcare cu fier din cauza riscului de agravare a acestor afecțiuni.
92 Au fost ridicate anumite îngrijorări cu privire la riscul de formare a pietrelor la rinichi la pacienții cu antecedente de litiază la rinichi, din cauza vitaminei C care crește excreția urinară de oxalat
38 , 43 ; cu toate acestea, doar un incident de pietre la rinichi a fost raportat printre studiile incluse aici.
40 Deoarece s-a demonstrat că magneziul ajută la inhibarea formării pietrelor de oxalat în formatorii recurenți de calculi,
95 , 96 magneziul este adesea adăugat la formula IVC.
Printre studiile incluse aici, IVC a fost examinată împreună cu mai multe medicamente pentru chimioterapie. Studiile au arătat că IVC în combinație cu paclitaxel și carboplatin
5 , 7 pot îmbunătăți timpul până la recădere, supraviețuirea și reducerea masei tumorale în comparație cu chimioterapia în monoterapie. Unul dintre aceste studii a demonstrat, de asemenea, o scădere mare a efectelor secundare legate de chimioterapie,
97 demonstrând că, deși nu pare să existe un impact negativ asupra eficacității pe baza ratelor de recădere, poate exista un efect protector asupra țesutului normal de la utilizarea IVC. Un studiu al IVC împreună cu epirubicină, ciclofosfamidă, metotrexat și fluorouracil nu a arătat nicio dovadă de toxicitate crescută și scăderea efectelor secundare asociate chimioterapiei; cu toate acestea, efectele asupra supraviețuirii sau asupra masei tumorale nu au fost evaluate.
6 Datele dintr-un raport de caz au arătat remisiune completă cu terapie cu doze mari de IVC împreună cu 5-fluoruracil și leucovorin. Deși preliminare, datele disponibile sugerează că terapia IVC poate fi sigură atunci când este utilizată împreună cu aceste medicamente.
49 De asemenea, IVC nu pare să crească toxicitatea trioxidului de arsen, melfalanului, bortezomibului sau dexametazonei, deși efectele asupra supraviețuirii nu sunt cunoscute.
59 – 61 În ansamblu, documentația sugerează interacțiuni pozitive între IVC și alți agenți cancerigeni, deși detaliile privind coadministrarea sunt variate și uneori neclare.Vitamina C administrată intravenos are un timp de înjumătățire relativ scurt, de aproximativ 2 ore la pacienții cu cancer cărora li se administrează doze diferite.
3 S-a sugerat că acolo unde dovezile privind interacțiunile dintre substanțele naturale și medicamentele chimioterapice nu sunt cunoscute, un protocol de dozare adecvat poate fi distanțarea ambelor terapii la 5 timpi de înjumătățire.
98 Deoarece 5 timpi de înjumătățire reprezintă durata acceptată pentru eliminarea unei substanțe din organism, acest lucru ar minimiza riscul interacțiunilor directe în timpul în care chimioterapia își exercită efectele biologice. În absența datelor clinice, poate fi necesar să se examineze cu atenție datele preclinice pentru a stabili existența unor efecte aditive, interferențe sau nicio interacțiune între vitamina C și agenții chimioterapeutici. Deși nu sunt exhaustive, s-a dovedit că concentrațiile mari de vitamina C au efecte aditive în combinație cu următorii agenți de chimioterapie: cisplatină,
12 , 108 gem, 12 , 108 gem , 109 irinotecan, 14 paclitaxel, 99 , 110 , 111 tamoxifen, 112 vincristină, 111 , 113 , 114 și FOLFIRI 14 și FOLFOX 14 , 65 regimuri. În schimb, IVC poate interfera cu efectele bortezomib 115 , 116 și metotrexat 100 pe baza datelor in vitro.
Există un raport privind creșterea timpului de protrombină a vitaminei C pe cale orală la un pacient care a fost stabil sub terapie cu warfarină.
117 Cu toate acestea, un studiu ulterior care a implicat 19 pacienți cu doze crescătoare de la 3 la 10 g pe zi timp de 7 zile a concluzionat că vitamina C nu a avut niciun impact asupra acțiunilor farmacodinamice ale warfarinei.
118 Există, de asemenea, un singur raport de posibilă rezistență la warfarină; cu toate acestea, aceasta a fost asociată cu o doză mică de vitamina C orală la un pacient care, se pare, lua, de asemenea, câteva alte suplimente auto-prescrise, fără prescripție medicală, și nu a fost raportat a fi un risc special de administrare IV.
119Protocoalele de dozare au variat între studiile incluse în revizuirea noastră. În plus față de vitamina C, includerea clorurii de calciu, a clorurii de magneziu și a clorurii de potasiu în formula IV poate îmbunătăți tolerabilitatea și poate reduce potențialele dezechilibre electrolitice, precum și riscul de pietre la rinichi. Programele de dozare variază de la săptămânal până la de 4 ori pe săptămână
3 , 6 ; cu toate acestea, de 2 până la 3 ori pe săptămână pare a fi cel mai frecvent printre studiile analizate aici, inclusiv printre studiile care arată efecte antitumorale.
5 , 7 , 8 , 97 O doză de test de IVC este administrată ca prim tratament, 10 până la 15 g, iar dacă este bine tolerată, se administrează adesea o doză medie de 25 până la 30 g, cu a treia doză în intervalul 50 g sau mai mult.
3 , 4 , 8 , 92 Potrivit lui Riordan, acest protocol ar trebui urmat cel puțin un an pentru efectele antitumorale, deși studiile au arătat efecte antitumorale preliminare (timpul până la recidivă, dimensiunea tumorii, rata de răspuns) chiar și după 6 luni și 8 săptămâni. de tratament.
7 , 97 Acesta este un domeniu care necesită studii suplimentare, precum și o judecată clinică prudentă. Cu siguranță datele bazate pe cazuri susțin utilizarea pe termen lung a IVC, mulți pacienți continuând tratamente mai puțin frecvente, dar totuși regulate timp de câțiva ani, în eforturile lor de a menține remisiunea.
Limitări
Limitarea principală a revizuirii noastre este legată de calitatea dovezilor, o mare parte din dovezile privind IVC constând în studii necontrolate și rapoarte de caz. Evaluările riscului de părtinire ale tuturor studiilor au fost relativ ridicate din cauza proiectării și raportării, cel mai important, a dimensiunii reduse a eșantionului și a lipsei de utilizare a unui grup de control adecvat. Acest lucru limitează capacitatea noastră de a trage concluzii cu privire la eficacitate, inclusiv amploarea efectului, dacă este cazul, schema de dozare optimă și în comparație cu alte terapii. Pe de altă parte, studiile controlate au constat din 2 RCT, 1 studiu de cohortă și 3 studii caz-control, iar rezultatele raportate de aceste studii au fost în concordanță cu rapoartele studiilor necontrolate.
Din cunoștințele noastre, această revizuire este prima revizuire sistematică a literaturii care examinează utilizarea terapiei cu vitamina C administrată intravenos. Revizuirea noastră are o sferă largă și ne-am bazat pe date din rapoarte de caz, studii de fază I, studii necontrolate, precum și dovezi mai riguroase din studii randomizate randomizate. Acesta este un prim pas critic în avansarea unui domeniu emergent de cercetare. Raportăm nu numai eficacitatea în legătură cu răspunsul și supraviețuirea tumorii, dar evaluăm și calitatea vieții, scalele simptomelor și tolerabilitatea în combinație cu terapiile standard. Există o cantitate surprinzătoare de date disponibile în aceste domenii, în ciuda limitărilor inerente ale finanțării și efectuării acestui tip de cercetare, precum și a mai multor studii în curs de evaluare a IVC în limfomul non-Hodgkin refractar (Clinicaltrials.gov NCT00626444); în combinație cu gemcitabină pentru cancerul pancreatic (NCT01654861); și în combinație cu irinotecan pentru cancerul colorectal (NCT01550510). În prezent, există, de asemenea, un studiu de cohortă prospectiv, multicentric, în curs de desfășurare la Centrul Integrativ de Cancer din Ottawa și la Colegiul Canadian de Medicină Naturopatică, care examinează QOL și parametrii de supraviețuire, care se vor adăuga în continuare la corpul de dovezi privind IVC.În concluzie, IVC cu doze mari este o terapie investigațională promițătoare. Există dovezi insuficiente pentru a trage concluzii, deși literatura sugerează că IVC are un profil bun de siguranță ca terapie adjuvantă în tratamentul cancerului. Lipsesc dovezi de înaltă calitate, cu dimensiuni mari ale eșantionului și o urmărire riguroasă. Dovezile preliminare sugerează că IVC poate avea potențialul de a îmbunătăți răspunsul tumoral și timpul de supraviețuire, precum și de a îmbunătăți QOL și efectele secundare ale chimioterapiei sau simptomelor legate de cancer; cu toate acestea, există o nevoie urgentă de evaluări riguroase și bine controlate ale IVC ca tratament adjuvant pentru cancer înainte de a putea fi trase concluzii definitive.
Mulțumiri
Autorii ar dori să recunoască expertiza clinică și contribuțiile la revizuirea protocolului de revizuire sistematică oferit de Eric Marsden, ND; Gurdev Parmar, ND, FABNO; și Dan Rubin, ND, FABNO.
Nota autorilor
Agenția de finanțare nu a avut niciun rol în proiectarea studiului, colectarea și analiza datelor, decizia de publicare sau pregătirea articolului.
Declarație de interese conflictuale
Autorii au declarat următoarele potențiale conflicte de interese cu privire la cercetarea, paternitatea și/sau publicarea acestui articol: Unii dintre autori (DS, HF, GF, LK, LW) lucrează la clinici care furnizează vitamine intravenoase. C astfel se poate deduce un conflict de interese perceput.
Finanțarea
Autorii au dezvăluit că au primit următorul sprijin financiar pentru cercetarea, calitatea de autor și/sau publicarea acestui articol: Acest studiu a fost finanțat prin generozitatea unui donator privat, anonim.
Apendice
Strategii de căutare (Actualizat în aprilie 2013)
Ovid MEDLINE(R) 1950 până în săptămâna 2 martie 2010
1
(vitamina c intravenoasă sau vitamina c IV).tw.
2
exp Acid ascorbic/
3
Injecții, intravenoase/
4
2 și 3
5
((vitamina c sau acid ascorbic sau acid l-ascorbic sau ascorbat de sodiu sau ascorbicum de magneziu sau magnorbin sau ascorbat feros sau hibrină) adj3 (intravenos$ sau intravenos$ sau IV)).tw.
Strategia de căutare:_______________________________________1 (vitamina c intravenoasă sau vitamina c IV).tw.2 exp. Acid ascorbic/ (68934)3 administrare intravenoasă de medicamente/4 2 și 35 ((vitamina c sau acid ascorbic sau acid l-ascorbic sau ascorbat de sodiu sau ascorbicum de magneziu sau magnorbin sau ascorbat feros sau hibrină) adj3 (intravenos$ sau intravenos$ sau IV)).tw.6 1 sau 4 sau 57 oameni/8 6 și 79 eliminați duplicatele din 8
Biblioteca Cochrane
(vitamina c sau acid ascorbic sau acid l-ascorbic sau ascorbat de sodiu sau ascorbicum de magneziu sau magnorbin sau ascorbat feros sau hibrină) adj (intravenos$ sau intravenos$ sau IV)
Referințe
1. Padayatty SJ, Sun AY, Chen Q, Espey MG, Drisko J, Levine M. Vitamina C: utilizarea intravenoasă de către practicienii de medicină complementară și alternativă și efecte adverse.
3. Stephenson CM, Levin RD, Spector T, Lis CG. Studiu clinic de fază I pentru a evalua siguranța, tolerabilitatea și farmacocinetica acidului ascorbic intravenos în doze mari la pacienții cu cancer avansat.
5. Monti DA, Mitchell E, Bazzan AJ, et al. Evaluarea de fază I a acidului ascorbic intravenos în combinație cu gemcitabină și erlotinib la pacienții cu cancer pancreatic metastatic.
6. Vollbracht C, Schneider B, Leendert V, Weiss G, Auerbach L, Beuth J. Administrarea intravenoasă a vitaminei C îmbunătățește calitatea vieții la pacienții cu cancer de sân în timpul chimio-/radioterapiei și îngrijirii ulterioare: rezultatele unui studiu de cohortă epidemiologic retrospectiv, multicentric în Germania.
7. Welsh JL, Wagner BA, van’t Erve TJ, et al. Ascorbat farmacologic cu gemcitabină pentru controlul cancerului pancreatic metastatic și ganglionar pozitiv (PACMAN): rezultate dintr-un studiu clinic de fază I.
10. Cameron E, Campbell A. Tratamentul ortomolecular al cancerului. II. Studiu clinic cu suplimente de acid ascorbic în doze mari în cancerul uman avansat.
11. Cameron E, Pauling L. Ascorbat suplimentar în tratamentul de susținere al cancerului: prelungirea timpilor de supraviețuire în cancerul uman terminal.
14. Fromberg A, Gutsch D, Schulze D și colab. Ascorbatul exercită efecte anti-proliferative prin inhibarea ciclului celular și sensibilizează celulele tumorale față de medicamentele citostatice.
16. Chen Q, Espey MG, Sun AY, et al. Ascorbatul în concentrații farmacologice generează selectiv radicalul ascorbat și peroxid de hidrogen în lichidul extracelular in vivo.
18. Putchala MC, Ramani P, Sherlin HJ, Premkumar P, Natesan A. Acidul ascorbic și activitatea sa pro-oxidantă ca terapie pentru tumorile cavității bucale – o revizuire sistematică.
19. Chen Q, Espey MG, Krishna MC, et al. Concentrațiile farmacologice de acid ascorbic ucid în mod selectiv celulele canceroase: acțiune ca pro-medicament pentru a furniza peroxid de hidrogen în țesuturi.
21. Chen Q, Espey MG, Sun AY, et al. Dozele farmacologice de ascorbat acționează ca un prooxidant și scad creșterea xenogrefelor tumorale agresive la șoareci.
22. Fromberg A, Gutsch D, Schulze D și colab. Ascorbatul exercită efecte anti-proliferative prin inhibarea ciclului celular și sensibilizează celulele tumorale față de medicamentele citostatice.
25. Corpe CP, Eck P, Wang J, Al-Hasani H, Levine M. Transportul acidului dehidroascorbic intestinal (DHA) mediat de transportatorii de zahăr facilitatori, GLUT2 și GLUT8.
26. Vera JC, Rivas CI, Zhang RH, Farber CM, Golde DW. Celulele umane de leucemie mieloidă HL-60 transportă acidul dehidroascorbic prin intermediul transportatorilor de glucoză și acumulează acid ascorbic redus.
27. Kc S, Carcamo JM, Golde DW. Vitamina C intră în mitocondrii prin intermediul transportorului facilitator de glucoză 1 (Glut1) și conferă protecție mitocondrială împotriva leziunilor oxidative.
30. Salani B, Marini C, Rio AD, et al. Metformina afectează consumul de glucoză și supraviețuirea în celulele Calu-1 prin inhibarea directă a hexokinazei-II.
34. Gagnier JJ, Boon H, Rochon P, Moher D, Barnes J, Bombardier C. Recomandări pentru raportarea studiilor randomizate controlate de intervenții pe bază de plante: explicație și elaborare.
37. Ma Y, Chapman J, Levine M, Polireddy K, Drisko J, Chen Q. Doze mari de ascorbat parenteral a crescut chemosensibilitatea cancerului ovarian și toxicitatea redusă a chimioterapiei.
39. Mikirova NA, Jackson JA, Riordan NH. Efectul dozei mari de vitamina C IV asupra capacității antioxidante plasmatice și a nivelului de stres oxidativ la pacienții cu cancer și la subiecții sănătoși.
45. Cameron E, Pauling L. Ascorbat suplimentar în tratamentul de susținere al cancerului: reevaluarea prelungirii timpilor de supraviețuire în cancerul uman terminal.
47. Riordan HD, Jackson JA, Riordan NH, Schultz M. Vitamina C intravenoasă cu doze mari în tratamentul unui pacient cu carcinom renal cu celule renale.
52. Jackson JA, Riordan HD, Bramhall NL, Neathery S. Istorie de șaisprezece ani cu tratament cu doze mari de vitamina C intravenoasă pentru diferite tipuri de cancer și alte boli.
53. Cameron E, Campbell A, Jack T. Tratamentul ortomolecular al cancerului. III. Sarcomul cu celule reticulului: dublă regresie completă indusă de terapia cu acid ascorbic în doze mari.
55. Campbell A, Jack T, Cameron E. Sarcomul celulelor reticulului: două regresii complete „spontane”, ca răspuns la terapia cu acid ascorbic cu doze mari. Un raport despre progresele ulterioare.
57. Jackson JA, Riordan HD, Hunninghake RE, Riordan N. Doze mari de vitamina C intravenoasă și supraviețuire îndelungată a unui pacient cu cancer de cap de pancreas.
59. Berenson JR, Matous J, Swift RA, Mapes R, Morrison B, Yeh HS. Un studiu de fază I/II al terapiei combinate cu trioxid de arsen/bortezomib/acid ascorbic pentru tratamentul mielomului multiplu recidivat sau refractar.
60. Abou-Jawde RM, Reed J, Kelly M, et al. Rezultate de eficacitate și siguranță cu terapia combinată de trioxid de arsen, dexametazonă și acid ascorbic la pacienții cu mielom multiplu: un studiu de fază 2.
61. Berenson JR, Boccia R, Siegel D, et al. Eficacitatea și siguranța terapiei combinate cu melfalan, trioxid de arsenic și acid ascorbic la pacienții cu mielom multiplu recidivat sau refractar: un studiu prospectiv, multicentric, de fază II, cu un singur braț.
Un studiu de fază I de escaladare a dozei de combinație de decitabină, trioxid de arsenic și acid ascorbic la pacienții cu SMD și AML . Lucrare prezentată la: Blood Conference: 52th Annual Meeting of the American Society of Hematology, ASH 2010; Orlando, FL. Publicația conferinței: 116(21), 2010.
63. Burris HA 3rd, Moore MJ, Andersen J, et al. Îmbunătățiri ale supraviețuirii și beneficiului clinic cu gemcitabină ca terapie de primă linie pentru pacienții cu cancer de pancreas avansat: un studiu randomizat.
65. An SH, Kang JH, Kim DH, Lee MS. Vitamina C crește apoptoza prin reglarea p53 în timpul tratamentului cu cisplatină în celulele canceroase de colon umane.
68. Maramag C, Menon M, Balaji KC, Reddy PG, Laxmanan S. Efectul vitaminei C asupra celulelor cancerului de prostată in vitro: efect asupra numărului de celule, viabilității și sintezei ADN-ului.
70. Hong SW, Jin DH, Hahm ES, et al. Ascorbatul (vitamina C) induce moartea celulelor prin factorul de inducere a apoptozei în celulele cancerului de sân uman.
71. Bhat SH, Azmi AS, Hanif S, Hadi SM. Acidul ascorbic mobilizează cuprul endogen în limfocitele periferice umane, ducând la ruperea oxidativă a ADN-ului: un mecanism presupus pentru proprietățile anticancer.
72. Park S, Han SS, Park CH, et al. Acidul L-ascorbic induce apoptoza în celulele de leucemie mieloidă acută prin mecanisme mediate de peroxid de hidrogen.
73. Chen P, Yu J, Chalmers B, et al. Ascorbatul farmacologic induce citotoxicitate în celulele cancerului de prostată prin epuizarea ATP și inducerea autofagiei.
74. Vuyyuri SB, Rinkinen J, Worden E, Shim H, Lee S, Davis KR. Acidul ascorbic și un inhibitor citostatic al glicolizei induc sinergic apoptoza în celulele canceroase pulmonare fără celule mici.
75. Kim JE, Kang JS, Lee WJ. Vitamina C induce apoptoza în linia celulară a cancerului de colon uman, HCT-8 prin modularea afluxului de calciu în reticulul endoplasmatic și disocierea relelor de 14-3-3beta.
77. Kuiper C, Molenaar IG, Dachs GU, Currie MJ, Sykes PH, Vissers MC. Nivelurile scăzute de ascorbat sunt asociate cu o activitate crescută a factorului 1 inductibil de hipoxie și un fenotip tumoral agresiv în cancerul endometrial.
79. Pollard HB, Levine MA, Eidelman O, Pollard M. Acidul ascorbic farmacologic suprimă creșterea tumorii singeneice și metastazele în cancerul de prostată refractar la hormoni.
82. Carcamo JM, Pedraza A, Borquez-Ojeda O, Golde DW. Vitamina C suprimă activarea NF kappa B indusă de TNF alfa prin inhibarea fosforilării I kappa B alfa.
83. Kim HN, Kim H, Kong JM și colab. Vitamina C reglează în jos producția de VEGF în celulele melanomului murin B16F10 prin suprimarea activării p42/44 MAPK.
85. Lee SK, Kang JS, Jung da J, et al. Vitamina C suprimă proliferarea celulei melanomului uman SK-MEL-2 prin inhibarea exprimării ciclooxigenazei-2 (COX-2) și modularea producției de factor de creștere asemănător insulinei II (IGF-II).
86. Yeom CH, Lee G, Park JH, et al. Administrarea în doze mari de acid ascorbic inhibă creșterea tumorii la șoarecii BALB/C implantați cu celule canceroase sarcom 180 prin restricția angiogenezei.
88. Klingelhoeffer C, Kammerer U, Koospal M, et al. Rezistența naturală la stresul oxidativ indus de acid ascorbic este mediată în principal de activitatea catalazei în celulele canceroase umane, iar silenciarea catalazei sensibilizează la stresul oxidativ.
89. Chen AA, Marsit CJ, Christensen BC, et al. Variația genetică a transportorului de vitamina C, SLC23A2, modifică riscul de cancer de cap și gât asociat cu HPV16.
90. Erichsen HC, Peters U, Eck P, et al. Variația genetică a transportorilor de vitamina C dependenți de sodiu SLC23A1 și SLC23A2 și riscul de adenom colorectal avansat.
91. Wright ME, Andreotti G, Lissowska J, et al. Variația genetică a transportatorilor de acid ascorbic dependenți de sodiu și riscul de cancer gastric în Polonia.
93. Jackson JA, Hunninghake R, Krier C, Kirby R, Hyland G. Raport special: citiri false pozitive ale glicemiei prin stick de deget după doze mari de vitamina C intravenoasă.
Ascorbat intravenos și terapii standard în oncologie; stadiul științei, aplicării și practicii ascorbatului intravenos cu terapii oncologice standard . Lucrare prezentată la: Conferința Asociației Medicilor Naturopati de Oncologie (OncANP); Phoenix, AZ; Februarie 2013.
95. Jaipakdee S, Prasongwatana V, Premgamone A, et al. Efectele suplimentelor de potasiu și magneziu asupra factorilor de risc urinar la pacienții cu pietre renale.
96. Ettinger B, Pak CY, Citron JT, Thomas C, Adams-Huet B, Vangessel A. Citratul de potasiu-magneziu este o profilaxie eficientă împotriva nefrolitiazei recurente cu oxalat de calciu.
97. Sullivan GG, Chen Q, Chen P, Chapman J, Levine M, Drisko JA.
Studiu pilot prospectiv randomizat de fază I/IIa pentru a evalua siguranța și beneficiul administrării de doze mari de ascorbat intravenos în asociere cu chimioterapie în cancerul ovarian avansat în stadiul III sau stadiul IV nou diagnosticat . Rezumat al conferinței Societății de Oncologie Integrativă; Cleveland, OH; noiembrie 2011.
98. Seely D, Stempak D, Baruchel S. O strategie pentru controlul potențialelor interacțiuni între produsele naturale de sănătate și chimioterapie: o revizuire în oncologie pediatrică.
99. Kurbacher CM, Wagner U, Kolster B, Andreotti PE, Krebs D, Bruckner HW. Acidul ascorbic (vitamina C) îmbunătățește activitatea antineoplazică a doxorubicinei, cisplatinei și paclitaxelului în celulele carcinomului mamar uman in vitro.
100. Prasad KN, Sinha PK, Ramanujam M, Sakamoto A. Ascorbatul de sodiu potențează efectul inhibitor al creșterii anumitor agenți asupra celulelor neuroblastomului din cultură.
103. Sarna S, Bhola RK. Studii chimio-imunoterapeutice asupra limfomului Dalton la șoareci folosind cisplatină și acid ascorbic: efect antitumoral sinergic in vivo și in vitro.
104. Taper HS, de Gerlache J, Lans M, Roberfroid M. Potențarea non-toxică a chimioterapiei cancerului prin pre-tratament combinat cu vitaminele C și K3.
105. Casciari JJ, Riordan NH, Schmidt TL, Meng XL, Jackson JA, Riordan HD. Citotoxicitatea ascorbatului, acidului lipoic și a altor antioxidanți în tumorile cu fibre goale in vitro.
109. Martinotti S, Ranzato E, Burlando B. Screeningul in vitro a combinațiilor sinergice de ascorbat-medicament pentru tratamentul mezoteliomului malign.
110. D’Souza GG, Wang T, Rockwell K, Torchilin VP. Modificarea suprafeței nanopurtătorilor farmaceutici cu reziduuri de ascorbat îmbunătățește asocierea și uciderea celulelor tumorale și acțiunea citotoxică a paclitaxelului încapsulat in vitro.
111. Pathak AK, Singh N, Khanna N, Reddy VG, Prasad KN, Kochupillai V. Potențiarea efectului paclitaxelului și carboplatinei prin amestecul antioxidant asupra celulelor h520 ale cancerului pulmonar uman.
113. Chiang CD, Song EJ, Yang VC, Chao CC. Acidul ascorbic crește acumularea de medicamente și inversează rezistența la vincristină a celulelor umane de cancer pulmonar fără celule mici.
114. Song EJ, Yang VC, Chiang CD, Chao CC. Potenționarea inhibării creșterii datorită vincristinei de către acid ascorbic într-o linie celulară de cancer pulmonar uman, fără celule mici, rezistentă.
115. Bannerman B, Xu L, Jones M, et al. Evaluarea preclinica a activitatii antitumorale a bortezomibului in combinatie cu vitamina C sau cu galat de epigalocatechina, o componenta a ceaiului verde.
119. Sattar A, Willman JE, Kolluri R. Posibilă rezistență la warfarină datorită interacțiunii cu acidul ascorbic: raport de caz și revizuire a literaturii.
De la primele rapoarte care descriu proprietățile anticancerigene ale vitaminei C publicate cu câteva decenii în urmă, eficiența sa reală în combaterea cancerului a fost investigată și discutată pe larg. Unele rapoarte științifice indică faptul că vitamina C în concentrații mari poate contribui la distrugerea eficientă și selectivă a celulelor canceroase. Mai mult, studiile preclinice și clinice au arătat că doze relativ mari de vitamina C administrate intravenos în „concentrații farmacologice” nu numai că pot fi bine tolerate, dar pot îmbunătăți semnificativ calitatea vieții pacienților. Acest lucru pare să fie deosebit de important, în special pentru pacienții cu cancer terminal. Cu toate acestea, frecvența relativ mare a utilizării vitaminei C de către pacienții cu cancer înseamnă că potențialele beneficii clinice pot să nu fie evidente. Din acest motiv, în acest articol de revizuire, ne concentrăm pe articolele publicate în principal în ultimele două decenii, care descriu posibilele efecte benefice ale vitaminei C în prevenirea și tratarea unor neoplasme maligne selectate la femei, inclusiv cancerul de sân, col uterin, endometrial și ovarian. Potrivit studiilor revizuite, utilizarea vitaminei C poate contribui la îmbunătățirea calității generale a vieții pacienților, printre altele, prin reducerea efectelor secundare legate de chimioterapie. Cu toate acestea, sunt necesare noi studii clinice pentru a colecta dovezi mai puternice ale rolului acestui nutrient în tratamentul de susținere a cancerului.
Vitamina C ( acid l -ascorbic,figura 1) este solubil în apă. Are o funcție de reglare în metabolismul carbohidraților, proteinelor și grăsimilor și în biosinteza hormonilor, enzimelor, colagenului sau absorbției fierului selectați. De asemenea, participă la construirea imunității și prezintă proprietăți antioxidante care protejează indirect celulele împotriva stresului oxidativ [ 1 , 2 ]. Vitamina C este exogenă și face o componentă esențială a dietei; sursa sa este fie hrana, fie suplimente adecvate. În produsele alimentare, vitamina C poate apărea în două forme, care diferă în stabilitatea chimică, timpul de înjumătățire in vivo și mecanismul de transport [ 3 ]: (i) forma redusă – acid l -ascorbic (aproximativ 80–90%) și ( ii) forma oxidată – acid l -dehidroascorbic (10–20%) (figura 1) [ 4 ]. Aportul zilnic recomandat de vitamina C este în intervalul 75-90 mg. Această cantitate asigură o concentrație plasmatică optimă de 30–90 µM [ 2 , 5 ].
Structura vitaminei C ( acid l -ascorbic, ascorbat), sare de sodiu ( l -ascorbat de sodiu) și forma oxidată ( acid l -dehidroascorbic) plus informații suplimentare despre vitamina C [ 1 ].
Pe baza rolului vitaminei C în organism, William J. McCormick a emis ipoteza în anii 1950 că metastaza cancerului poate fi strâns legată de limitările în formarea colagenului și degenerarea țesutului conjunctiv rezultat din deficiențele acestei vitamine [6 ] . În anii 1970, Ewan Cameron et al. [ 7 , 8 , 9 , 10 , 11 ] a descris efectele utilizării vitaminei C în rândul pacienților cu cancer. Ei au observat că ascorbatul a condus la inhibarea creșterii tumorii prin scăderea activității hialuronidazei, întărirea matricei extracelulare, reducerea leziunilor tisulare, inhibarea proliferării celulelor tumorale și împiedicarea metastazelor [7 ] . În plus, un raport de caz de 50 de persoane cu cancer avansat (publicat în 1974) a indicat că vitamina C a fost benefică în unele cazuri [ 8 ]. Un efect terapeutic al tratamentului cu doze mari de vitamina C a fost observat și în alte două studii retrospective [ 10 , 11 ]. În ambele studii, doze mari de ascorbat au fost administrate intravenos și apoi oral pacienților cu cancer [ 10 , 11 ]. Pacienții au prezentat o îmbunătățire a simptomelor bolii și un timp mediu de supraviețuire mai lung, de până la patru ori, comparativ cu grupul de control [ 10 , 11 ]. Un studiu clinic independent raportat în Japonia în 1982 a arătat un rezultat similar [ 12 ]. Spre deosebire de studiile menționate mai sus, studiile randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo, publicate în 1979 și 1985, conduse de Charles Moertel, nu au arătat nicio dovadă privind eficacitatea utilizării unei doze mari de vitamina C la pacienții cu cancer [ 13 , 14 ]. Un studiu mai riguros al Clinicii Mayo a redus entuziasmul pentru utilizarea potențială a vitaminei C ca agent de combatere a cancerului [ 13 , 14 ].
Cu toate acestea, există cel puțin două diferențe metodice cheie între aceste studii: (i) în studiile conduse de Moertel, administrarea de ascorbat a fost întreruptă brusc și a trecut în continuare la chimioterapie clasică atunci când pacienții au dezvoltat semne de progresie a cancerului; (ii) Cameron și Pauling au administrat vitamina C atât intravenos, cât și pe cale orală, în timp ce în studiile clinicii Mayo, pacienții cu cancer au primit pe cale orală 10 g de ascorbat pe zi. Această diferență între cele două căi de dozare a fost crucială, dar în niciunul dintre studiile menționate mai sus nu au fost măsurate concentrațiile plasmatice de vitamina C, ceea ce poate fi fundamental în explicarea potențialului său anticancerigen. Mai mult, ținând cont de faptul că în [ 13 , 14 ] pacienților cu cancer li s-a administrat vitamina C doar pe cale orală, rezultatele acestor studii nu ar trebui să descalifice potențiala eficacitate anticanceroasă a concentrațiilor mari de vitamina C produse de administrarea sa intravenoasă.
1.1. Administrarea orală versus intravenoasă a vitaminei C
Având în vedere efectele pleiotrope ale vitaminei C, s-a prezis că optimizarea concentrațiilor acesteia ar trebui să beneficieze pacienții cu cancer. Analizele fiziologice au arătat că farmacocinetica vitaminei C depindea semnificativ de metoda de administrare. Padayatty și colab. [ 15 ] au observat că administrarea intravenoasă a vitaminei C a dus la o concentrație plasmatică de aproximativ 100 de ori mai mare (~15 mM) comparativ cu cea după administrarea orală (~100–200 µM). Un alt studiu clinic de fază I a arătat că ascorbatul poate ajunge în siguranță la 25–30 mM după o perfuzie intravenoasă de 100 g de vitamina C [ 16 ]; în special, concentrația plasmatică de ~ 10 mM a fost menținută timp de minim patru ore, ceea ce ar fi suficient pentru a ucide celulele canceroase. Deși studiile pe un model de șoarece au indicat că suplimentarea orală cu vitamina C poate afecta creșterea tumorii și poate crește rata de respingere a celulelor canceroase implantate [ 17 , 18 ], concentrații mari de ascorbat au fost utilizate cu succes pentru a distruge selectiv liniile de celule canceroase umane, ceea ce a avut, de asemenea, a fost confirmat experimental pe modele de celule canceroase animale (tabelul 1) [ 19 ].
tabelul 1
Studii in vitro (și animale) cu vitamina C pe linii de celule canceroase.
Tipul de cancer
Linia celulară canceroasă
Concentrația optimă de vitamina C
Tratament combinat
In Vivo
Referinţă
Cancer mamar
MCF-7, MDA-MB-231, SK-BR-3
≥10 mM
mesilat de eribulină, fulvestrant, tamoxifen, trastuzumab
+ Rezultatele studiilor pe modele animale sunt disponibile.
Datorită diferențelor semnificative în ceea ce privește proprietățile farmacocinetice, au fost efectuate cercetări extinse privind utilizarea vitaminei C în perfuzii intravenoase (la „concentrații farmacologice”) ca alternativă la administrarea orală (la „concentrații fiziologice”) (masa 2) [ 3 , 5 , 19 , 36 , 37 , 38 , 39 , 40 ]. De exemplu, perfuzia intravenoasă de ascorbat la o doză de 25 g pe zi, crescută treptat la 75 g pe zi, începută la scurt timp după terminarea terapiei standard, ar putea ajuta la prevenirea reapariției cancerului ovarian în stadiul IV, fără apariția negativă a chimioterapiei. efecte secundare [ 41 ]. Calea intravenoasă de administrare a vitaminei C pare a fi de interes deosebit, în special în lumina rezultatelor studiilor lui Long et al. [ 42 ] asupra efectului aportului oral de vitamina C alimentar asupra riscului de dezvoltare a cancerului ovarian. Autorii de mai sus au căutat baze de date electronice analizând 16 studii care au implicat 439.741 de participanți, inclusiv 4553 de pacienți cu cancer ovarian [ 42 ]. Consumul alimentar de vitamina C nu a avut un efect semnificativ asupra riscului de dezvoltare a cancerului ovarian (RR 0,95, 95% CI 0,81–1,11) [ 42 ]. Cu toate acestea, această analiză a avut unele limitări; aproape toate studiile au fost efectuate într-o regiune geografică (America de Nord), iar factori precum IMC (indicele de masă corporală) și durata utilizării contraceptivelor orale nu au fost luați în considerare [42 ] . În opinia autorilor, pentru validarea corectă a rezultatelor obținute sunt necesare studii de cohortă pe un număr mai mare de pacienți [ 42 ]. Vitamina C a contribuit, de asemenea, la îmbunătățirea rezultatelor tratamentului în rândul pacienților cu cancer de sân [ 43 , 44 ], dar aceste studii au folosit date de sondaj pentru a stabili starea vitaminei C, nu măsurători reale.
masa 2
Studii observaționale privind utilizarea vitaminei C cu chimio- sau radioterapie în neoplasme maligne selectate la femei.
Tipul de cancer
Administrarea vitaminei C
Doza de vitamina C
Protocolul de studiu
Referinţă
Cancer mamar
intravenos
<1,0 g kg −1 sau >1,0 g kg −1
Vitamina C a fost administrată de două ori pe săptămână timp de cel puțin patru săptămâni în timpul radioterapiei
Vitamina C a fost administrată o dată pe săptămână în timpul terapiei adjuvante, timp de minim patru săptămâni; vitamina C nu a fost administrată în zilele de chimio- și radioterapie
Infuzia de vitamina C a crescut progresiv până la 75 g pe zi pe o perioadă de 28 de zile, apoi a fost menținută de două ori pe săptămână timp de 12 luni și o dată pe săptămână în următoarele șase luni. Tratamentul a fost redus în continuare la o doză la două săptămâni timp de încă șase luni și în final la fiecare trei sau patru săptămâni până la cinci ani după operație.
Cazul 1: 9,0 g plus 15–60 g per perfuzie Cazul 2: 3,0 g plus 15–60 g per perfuzie
Cazul 1: Perfuziile cu vitamina C au fost administrate de două ori pe săptămână, după care pacientul a continuat perfuziile cu vitamina C o dată pe săptămână .
Important, s-a observat că pacienții cu neoplasme maligne au avut de obicei concentrații plasmatice medii mai scăzute de vitamina C în comparație cu subiecții sănătoși [ 50 , 51 , 52 , 53 , 54 , 55 , 56 ]. Acești pacienți, în multe cazuri, au fost diagnosticați cu hipovitaminoză (<23 μM) sau cu deficiență completă (<11 μM) a acestui nutrient [ 57 , 58 , 59 , 60 , 61 , 62 , 63 ]. Deficitul de vitamina C a fost, de asemenea, corelat cu un risc crescut de deces din cauza bolii [ 59 ]. Aune şi colab. [ 64 ] a prezentat rezultatele meta-analizei a cinci studii care au implicat 45.758 de participanți; o creștere cu 50 μM a concentrațiilor de vitamina C a fost asociată cu un risc cu aproximativ 26% mai mic de cancer în diferite locații ale corpului. În schimb, o meta-analiză a 52.018 europeni privind variantele genetice legate de concentrațiile plasmatice de vitamina C și dezvoltarea potențială a cancerului nu a indicat o relație cauzală între concentrațiile circulante de vitamina C și oricare dintre cele mai frecvente cinci tipuri de cancer, inclusiv cancerul de sân [65 ] .
1.2. Mecanismul de acțiune anti-cancer al vitaminei C
Efectul anticancer al vitaminei C se bazează, printre altele, pe inducerea morții programate a celulelor canceroase (apoptoză), inhibarea proliferării și reducerea potențialului de metastază (Figura 2). Vitamina C poate fi implicată în reglarea microARN și a numeroase căi de semnalizare oncogene, cum ar fi JAK-STAT (Janus kinaza/transductor de semnal și activator al transcripției), TGF (factor de creștere transformator)/SMAD și TRAIL (factor de necroză tumorală (TNF). ligand de inducere a apoptozei înrudit) [ 38 , 66 ]. Hipoxia tumorală duce la un fenotip agresiv de cancer care facilitează invazia și crește semnificativ riscul de metastază; vitamina C acţionează ca un cofactor al enzimelor selectate (hidrolaze), inhibând activitatea factorului 1α indus de hipoxie (HIF-1α) [ 20 , 38 , 67 ]. Alte studii sugerează că vitamina C poate fi implicată în restabilirea activității enzimelor TET (translocarea zece-unsprezece), conducând la reprogramarea epigenetică și, astfel, influențând reglarea creșterii celulelor canceroase [5 , 68 ] . Testele in vitro și in vivo au arătat că vitamina C a susținut imunoterapia cancerului în diferite locații (tumori mamare, colorectale, melanom și pancreatice murine); a crescut citotoxicitatea limfocitelor T CD8 adoptive și a îmbunătățit semnificativ activitatea imunologică a punctelor de control din micromediul tumoral [ 39 ]. Administrarea intravenoasă de „doze farmacologice” de vitamina C în combinație cu agenți chimioterapeutici selectați poate contribui la distrugerea selectivă a celulelor stem canceroase (CSC), a căror prezență este asociată cu rezistența la medicamente și recidiva cancerului [40 ] . In vitro, au fost observate efectele vitaminei C asupra celulelor canceroase de sân prin promovarea apoptozei prin diferite mecanisme [ 21 , 69 ]. Unul dintre aceste mecanisme a fost inducerea apoptozei prin AIF (apoptosis-inducing factor), care în celulele normale este reținută în mitocondrii, iar sub influența vitaminei C, a fost translocată în nucleu, activând moartea celulară programată independentă de caspază. 21 ]. Conform lui Sant et al. [ 69 ] vitamina C a indus apoptoza prin creșterea expresiei TRAIL, care, la rândul său, a activat Bax și caspazele pro-apoptotice, precum și a scăzut regulatorul anti-apoptotic BcL-XL. Doze relativ mari de vitamina C (2 mM) au inhibat migrarea și invazia liniilor celulare de cancer de sân prin suprimarea tranziției epitelial-mezenchimatoase (EMT) [ 26 ]. În cazul cancerului de sân triplu negativ, concentrația plasmatică a vitaminei C atinsă după administrarea orală (100 µM) a inhibat potențialul metastatic al celulelor canceroase, influențând expresia YAP1 (proteina 1 asociată cu da) și sinaptopodinei 2, ambele gene în calea Hippo [ 27 ], în timp ce la „concentrații farmacologice” (≥20 mM) a influențat și CSC-urile [ 28 ].
Mecanisme implicate în activitatea anticancer a vitaminei C. O serie de procese celulare sunt vizate de vitamina C, prin stimularea (săgeata verde) sau inhibarea (săgeata roșie) a diferitelor căi. AIF, factor de inducere a apoptozei; CDK2, kinaza 2 dependentă de ciclină; CHK2, punctul de control kinaza 2; CHOP, proteină omoloagă C/EBP; COX-2, ciclooxigenază-2; H2AX, histonă 2AX; HIF-1a, factorul 1a indus de hipoxie; NF-kB, factor nuclear-kB; Nrf2, factorul nuclear eritroid 2 factorul 2 asociat; PARP, poli(ADP-riboză) polimerază; PG, prostaglandine; ROS, specii reactive de oxigen; SYNPO2, sinaptopodin 2; TET, translocare zece-unsprezece; TRAIL, ligand care induce apoptoza legat de factorul de necroză tumorală (TNF); YAP1, proteina 1 asociată cu da [ 21 , 26 , 27 , 28 , 32 , 38 , 68 , 69 , 70 ].
Deși experimentele in vitro au furnizat informațiile necesare cu privire la mecanismele potențiale ale activității anticanceroase ale vitaminei C, iar rezultatele studiilor preclinice au arătat o eficacitate promițătoare a căii intravenoase de administrare a acesteia, studiile clinice efectuate au dat rezultate în principal de faza I și II studii (Tabelul 3) [ 36 , 61 , 71 , 72 , 73 ]. În plus, rezultatele studiilor clinice sunt neconcludente și nu au furnizat dovezi solide ale eficacității clinice. Cu toate acestea, dozele mari de vitamina C sunt administrate intravenos de către practicienii de medicină complementară și alternativă ca o opțiune suplimentară de tratament pentru pacienți [ 74 ]. Popularitatea relativ mare a utilizării vitaminei C în rândul pacienților cu cancer, adesea în afara sistemului spitalicesc, înseamnă că efectele acestei terapii ar putea să nu fie pe deplin apreciate. Prin urmare, în acest articol, acordăm o atenție deosebită posibilelor efecte benefice ale vitaminei C în tratamentul unor neoplasme maligne selectate la femei, inclusiv cancerul de sân, col uterin, endometrial și ovarian. Bazele de date Google Scholar și PubMed au fost examinate pentru dovezi eligibile publicate în principal în ultimii 20 de ani, inclusiv teste in vitro, studii observaționale, studii clinice și meta-analize.
Tabelul 3
Studii clinice în curs și finalizate cu vitamina C în neoplasme maligne selectate la femei (ClinicalTrials.gov; accesat online la 14 ianuarie 2022).
Tipul de cancer
Titlul studiului clinic
Descrierea studiului
stare
Publicații de rezultate
ClinicalTrials.gov (accesat la 14 ianuarie 2022) Identificator
Cancer mamar
Efectul vitaminei C și E la pacienții cu cancer de sân supuși chimioterapiei
Determinarea efectelor utilizării vitaminei C (și vitamina E) în combinație cu agenți chimioterapeutici la pacienții cu cancer de sân
Suplimentarea intravenoasă de acid ascorbic în chimioterapia neoadjuvantă pentru cancerul de sân
Studiu randomizat (fază I/II) al efectelor administrării parenterale a vitaminei C în plus față de terapia convențională a cancerului la femeile cu cancer de sân
Siguranța antioxidanților în timpul îngrijirii cancerului ginecolog
Studiu pilot (faza II) pentru a evalua siguranța și eficacitatea dozelor mari de antioxidanți, inclusiv vitamina C, la pacienții cu cancer ginecologic (cancer de col uterin, cancer uterin sau cancer ovarian)
Tratamentul cancerului ovarian nou diagnosticat cu antioxidanți
Determinarea posibilelor beneficii sau daune ale utilizării suplimentelor alimentare antioxidante, inclusiv vitamina C, în combinație cu medicamente oncologice clasice (paclitaxel, carboplatin) în tratamentul cancerului ovarian
Efectuat
Administrarea vitaminei C împreună cu agenți chimioterapeutici (paclitaxel, carboplatin) a redus toxicitatea asociată cu utilizarea medicamentelor oncologice la pacienții cu cancer ovarian [ 34 ]
Cancerul de sân (BC) este cel mai frecvent diagnosticat tip de cancer în rândul femeilor și are o patologie multifactorială, inclusiv mutații genetice, tulburări hormonale și stil de viață. Pacienții oncologici au un status redus de vitamina C, care poate fi legat de creșterea turnover-ului metabolic, ca urmare a aspectelor oxidative și inflamatorii ale procesului bolii [ 75 ]. Ca rezultat, se emite ipoteza că pacienții cu cancer au o nevoie mai mare de vitamina C. Administrarea intravenoasă a vitaminei C la pacienții BC are ca rezultat concentrații circulante mai mici de vitamina C comparativ cu administrarea aceleiași cantități la martorii sănătoși [76], indicând o cerere mai mare pentru această vitamină la bolnavii de cancer. Interesant, pacienții cu BC în stadiu mai înalt (și cancer de col uterin) au avut concentrații semnificativ mai mici de vitamina C decât cei cu stadii anterioare ale bolii [ 77 , 78 ]. În ciuda rezultatelor promițătoare ale testelor in vitro, meta-analizelor și studiilor observaționale, eficacitatea reală a vitaminei C în perfuziile intravenoase în timpul terapiei BC rămâne discutabilă [20 , 21 , 22 , 40 , 68 , 69 , 79 ] .
2.1. Activitate in vitro și in vivo
Studiile lui Lee et al. [ 20 ] pe o varietate de linii celulare BC au arătat că o doză mare de vitamina C (≥10 mM) induce un efect apoptotic în celulele canceroase; același efect a fost observat atât cu utilizarea vitaminei C în monoterapie, cât și în combinație cu medicamente utilizate în mod obișnuit în tratamentul BC, cum ar fi tamoxifen, fulvestrant și trastuzumab [20 ] . Mai mult, o doză mare de vitamina C a avut un efect antiproliferativ asupra liniilor celulare rezistente la acțiunea medicamentelor oncologice (tamoxifen, doxorubicină și docetaxel) [ 20 ]. Autorii lui [ 20 ] consideră că utilizarea vitaminei C în doze mari în combinație cu agenți anticancer convenționali poate aduce, prin urmare, beneficii terapeutice. În mod similar, studiile in vitro au arătat un efect benefic al vitaminei C în combinație cu mitoxantrona (un analog al antibioticelor antracicline) utilizat în tratamentul multor neoplasme maligne, inclusiv BC [22 ] . Vitamina C, administrată în combinație cu acest medicament, a dus la un nivel mai ridicat de citotoxicitate în celulele neoplazice în comparație cu terapia cu utilizarea numai a citostaticelor [ 22 ]. Acest lucru indică posibilitatea reducerii dozei de mitoxantronă, care este importantă datorită unui număr de reacții adverse nedorite, cum ar fi cardiotoxicitatea, leucopenia și mielosupresia [ 22 ]. Vitamina C în combinație cu auranofin, un agent crizoterapeutic oral utilizat în tratamentul artritei reumatoide, a arătat rezultate promițătoare în controlul BC triplu negativ in vitro, dar și în testele in vivo efectuate pe șoareci purtători de MDA-MB-231. xenogrefe [ 23 ]. În ceea ce privește BC triplu negativ, utilizarea vitaminei C a sensibilizat celulele neoplazice la bromodomain și inhibitori ai proteinei extra-terminale (BET) [ 24 ]. El Banna și colab. [ 25 ] au descoperit că „dozele farmacologice” de vitamina C (10 mM) au fost citotoxice împotriva majorității liniilor celulare BC testate fără a afecta grav celulele normale, sugerând că combinațiile raționale de tratamente bazate pe vitamina C ar putea reprezenta noi opțiuni terapeutice pentru triple negativ BC. Pentru a rezuma, vitamina C la concentrații mM a fost citotoxică pentru o serie de linii de celule canceroase umane. La concentrații plasmatice care pot fi atinse clinic prin administrare intravenoasă, acest nutrient a indus moartea în majoritatea liniilor de celule canceroase studiate și nu a avut niciun efect toxic asupra celulelor normale, demonstrând profilul său promițător de activitate biologică.
Pe de altă parte, folosind linia celulară MCF-7, a fost demonstrat un efect advers al vitaminei C asupra tratamentului cu tamoxifen, un modulator selectiv al receptorului de estrogen utilizat în mod obișnuit la femeile cu expresie BC și receptor de estrogen pozitiv (ER) [80 ] . Rezultatele au arătat că vitamina C antagonizează efectele citotoxice ale tamoxifenului, protejând astfel celulele canceroase de peroxidarea lipidelor [ 80 ]. Potrivit autorilor acestui studiu, suplimentarea cu vitamina C în timpul terapiei pe bază de tamoxifen necesită validare în alte modele terapeutice și/sau în studii clinice [ 80 ].
2.2. Efecte la pacienții cu cancer
O direcție foarte interesantă de cercetare este validarea dacă expunerea pe tot parcursul vieții la ascorbat are un efect protector asupra cancerului. Analiza bazată pe chestionarele Swedish Mammography Database, incluzând 3405 femei (urmărire mediană 7–8 ani), a arătat, de asemenea, un efect benefic al vitaminei C, reducând riscul de deces din BC, în special în grupul de femei în jur de 65 de ani. de vârstă [ 43 ]. Privind mai îndeaproape rezultatele, autorii au descoperit că aportul alimentar de ascorbat înainte de diagnosticarea BC a fost legat de supraviețuirea specifică BC; această corelație a fost deosebit de comună în rândul femeilor cu vârsta ≥65 [ 43 ]. În plus, nu a fost găsit un efect dăunător al suplimentării post-diagnostic cu vitamina C (~1,0 g) [ 43 ]. În meta-analiză bazată pe baze de date electronice a evoluției bolii în peste 17.000 de cazuri de BC, Harris și colab. [ 44 ] a mai arătat că suplimentarea cu vitamina C reduce riscul general de deces la pacienții BC, precum și riscul de deces specific cancerului în sine (RR 0,85, 95% CI 0,72–0,91 și RR 0,85, 95% CI 0,74–). 0,99, respectiv). Suplimentarea post-diagnostic cu ascorbat nu a avut un impact negativ asupra supraviețuirii BC și a fost corelată statistic semnificativ cu un risc redus de mortalitate, în timp ce aportul alimentar de vitamina C a fost asociat cu un risc redus de mortalitate totală, precum și cu mortalitatea specifică BC [44] . ]. Folosind o analiză retrospectivă a țesutului tumoral, Campbell și colab. [ 81 ] au găsit o asociere directă între conținutul intracelular de vitamina C și activarea căii HIF-1, precum și supraviețuirea pacientului în BC; rezultatele au sugerat că optimizarea concentrațiilor de ascorbat tumoral ar putea modula răspunsul hipoxic, cu potențiale beneficii clinice. Zhang şi colab. [ 82 ] susțin că relația dintre aportul de vitamina C și BC este neclară; pe baza analizei bazelor de date electronice a 54 de studii privind riscul dezvoltării BC și a 15 studii privind supraviețuirea pacienților cu cancer, au constatat că vitamina C, conținută în dietă (dar nu în suplimente), reduce riscul de a dezvolta boala (RR 0,89, 95% CI 0,82–0,96) și scade mortalitatea (RR 0,82, 95% CI 0,74–0,91). Autorii sugerează că utilizarea suplimentelor de vitamina C este de mică importanță în prevenirea BC [ 82 ]. Rezultate de cercetare mai puțin promițătoare au fost obținute de Consorțiul Cohorta Dietetică din Regatul Unit; pe baza înregistrărilor din jurnal de la 707 pacienți BC și 2144 martori, nu a fost găsită o asociere semnificativă între incidența BC și dietă sau aportul total de vitamina C [ 83 ].
Pacienții BC, atunci când sunt supuși radioterapiei, de foarte multe ori se confruntă cu unele complicații, inclusiv fibroza pulmonară și pneumonia prin radiații, care sunt însoțite de o creștere a nivelului inflamator, care acționează ca un factor de prognostic care poate duce la creșterea mortalității în rândul pacienților cu cancer [ 84 ] . Astfel, pentru a susține rolul pozitiv al vitaminei C la femei, Park și colab. [ 45 ] au studiat efectul administrării intravenoase de vitamina C asupra inflamației la radioterapie la pacienții cu BC postoperatori; 354 de pacienți au fost repartizați în două grupe: (i) pacienți tratați cu radioterapie asistați prin administrare intravenoasă de vitamina C (timp de cel puțin patru săptămâni) și (ii) pacienți care au urmat doar radioterapie [45 ] . Raportul neutrofile-limfocite (NLR) presupus ca indicator al inflamației și factorul predictiv de supraviețuire a fost măsurat la toți subiecții [ 45 ]. S-a constatat că creșterea NLR a fost asociată cu o mortalitate mai mare, care a fost redusă la grupul de pacienți supuși radioterapiei și care au primit doze mari de vitamina C [ 45 ]. Acest rezultat poate confirma efectul antiinflamator al vitaminei C prin modularea citokinelor IL(interleukina)-1α, IL-2, IL-6, IL-8 și TNF-α (Figura 2) [ 85 ], conducând la restabilirea concentrațiilor fiziologice de vitamina C și la îmbunătățirea calității vieții pacientului [ 68 ].
Deși tratamentul adjuvant al pacienților BC cu vitamina C intravenoasă a fost o optimizare bine tolerată a schemelor standard de tratament, reducând efectele secundare [ 46 ], având în vedere proprietățile antioxidante ale vitaminei C (Figura 3) [ 86 ], mulți clinicieni consideră că utilizarea concomitentă a vitaminei C intravenoase ar trebui evitată în toate schemele standard de chimioterapie.
Proprietățile antioxidante ale vitaminei C și antioxidanții ciclici redox. APX, ascorbat peroxidază; DHAR, semidehidroascorbat reductază; GPX, glutation peroxidază; GR, glutation reductază [ 86 ].
Cu toate acestea, agenții chimioterapeutici acționează prin diverse mecanisme, doar unii urmând mecanisme strict oxidative [ 87 ]. Mai mult, vitamina C acționează ca un antioxidant la „concentrații fiziologice”, dar poate prezenta și proprietăți pro-oxidative atunci când este utilizată în concentrații mult mai mari (>1 mM) [29 ] . Deoarece vitamina C are un timp de înjumătățire relativ scurt (<2 ore) datorită clearance-ului renal rapid, perfuziile intravenoase de vitamina C sunt de obicei administrate pacienților cu o zi înainte sau după administrarea chimioterapiei standard [73 , 88 ] . S-a observat că aplicarea regimurilor standard de tratament folosind diferite citostatice (5-fluorouracil, cisplatină, interleukina-2 și nilotinib) poate reduce semnificativ concentrațiile de vitamina C la pacienți și, în unele cazuri, poate duce la simptome de scorbut [ 58 , 89 , 90 , 91 , 92 ]. De notat, întreruperea chimioterapiei sau utilizarea suplimentelor au eliminat simptomele acestei deficiențe de vitamine [ 58 , 91 , 92 ]. Pe de altă parte, suplimentarea cu vitamina C (Celin 500 mg) și vitamina E (Evion 400 mg) combinată cu tamoxifen (10 mg, de două ori pe zi) a fost eficientă în reducerea hipertrigliceridemiei induse de tamoxifen în rândul pacienților BC în postmenopauză [47 ] . Alte studii pe 60 de femei în postmenopauză cu BC au arătat, de asemenea, că administrarea concomitentă de vitamina C este benefică la pacienții tratați cu tamoxifen [ 48 ].
Cancerul de col uterin (CC) este cel mai frecvent diagnosticat neoplasm malign care apare în țările cu venituri mici sau medii. Acest tip de cancer este rezultatul unui proces lung de modificări ale epiteliului cervical normal în urma infecției persistente cu HPV (papillomavirus uman) [ 30 , 93 , 94 ]. Mai mult, s-a demonstrat că concentrația de vitamina C poate fi redusă semnificativ la pacienții cu CC în comparație cu subiecții sănătoși [ 95 , 96 , 97 , 98 ]. Cu cât concentrația de vitamina C în ser este mai mică, cu atât progresul bolii neoplazice este mai mare [ 77 ].
3.1. Activitate in vitro
Un studiu realizat de Sindhwani et al. [ 31 ] pe liniile celulare CC (HeLa) au arătat că vitamina C a cauzat o reducere a viabilității lor. Acest lucru este confirmat și de studiile in vitro efectuate de Wu și colab. [ 32 ]. Ei au evaluat efectul acidului ascorbic nu numai asupra viabilității celulelor neoplazice, ci și asupra proteinelor legate de ciclul celular (p53, p21, ciclina D1) și a valorii factorului de transcripție antioxidant (Nrf2, factorul nuclear eritroid 2 legat de factor 2), care au fost reduse (Figura 2) [ 32 ]. Vitamina C la concentrații relativ mari (7 mM și 10 mM) a indus moartea celulelor HeLa prin calea apoptotică externă și internă [ 29 ]. În plus, vitamina C în „doze farmacologice” (1–10 mM) a crescut susceptibilitatea celulelor HeLa la acțiunea cisplatinei și a doxorubicei [ 32 ]. Autorii sugerează că utilizarea potențială sinergică a vitaminei C în combinație cu citostatice poate crește eficacitatea terapiilor anti-cancer [ 32 ]. Leekha și colab. [ 30 ] au confirmat că vitamina C îmbunătățește efectul cisplatinei utilizat în tratamentul CC fără a afecta celulele normale, care a fost asociată cu supraexprimarea p53 și producția de peroxid de hidrogen toxic în celulele canceroase. Rezultatele altor studii au arătat că vitamina C îmbunătățește răspunsul chimioterapeutic al celulelor HeLa CC prin stabilizarea p53 [ 33 ]. În opinia noastră, studiile intensive in vitro ar trebui să se concentreze pe posibilele interacțiuni sinergice ale vitaminei C cu medicamentele anticancer utilizate în mod obișnuit pentru a asigura eficacitatea și specificitatea tumorii unei astfel de strategii de tratament.
3.2. Efecte la pacienții cu cancer
Studiile observaționale au arătat că antioxidanții pot inhiba dezvoltarea bolilor cervicale asociate cu infecția cu HPV. Un studiu caz-control efectuat în Coreea de Sud, care a implicat 144 de cazuri de CC invazive și 288 de femei din grupul de control, a arătat că consumul de vitamine antioxidante, inclusiv vitamina C, reduce riscul de a dezvolta CC (OR 0,35, IC 95% 0,19–0,66) [ 99 ]. În mod similar, pe baza unui studiu caz-control din China (458 de femei cu cancer invaziv și 742 ca grup de control), s-a constatat că aportul de vitamina C poate reduce riscul de a dezvolta CC invaziv (p < 0,001) [ 100 ] . Ono et al. [ 94 ] susțin că sunt necesare studii suplimentare in vitro și in vivo pentru a explica astfel de relații. Pe baza analizei bazelor de date electronice, Cao et al. [ 101 ] a evaluat relația dintre aportul de vitamina C și riscul de CC. Această analiză a inclus un studiu de cohortă prospectiv și 11 studii caz-control [ 101 ]. Consumul de vitamina C a fost asociat cu un risc mai mic de a dezvolta CC; în ansamblu, meta-analiză a arătat o reducere a dezvoltării acestui tip de neoplasm (OR 0,58, 95% CI 0,44–0,75, p < 0,001) [ 101 ]. Cu toate acestea, un consum redus de vitamina C a crescut riscul de a dezvolta CC, iar acest efect a fost dependent de doza utilizată [ 101 ]. Autorii cred că aceste rezultate pot sprijini validarea ulterioară a studiilor controlate randomizate [ 101 ]. Cu toate acestea, studii mai avansate sunt foarte necesare pentru a găsi și valida interacțiunile pozitive medicament-medicament dintre vitamina C și chimioterapicele anti-cancer utilizate în mod obișnuit.
Cancerul endometrial (CE) este cel mai frecvent neoplasm malign al sistemului reproducător feminin, în special în țările dezvoltate economic. Factorii care cresc riscul de a dezvolta acest tip de cancer la femei, atât înainte, cât și după menopauză, sunt hipertensiunea, diabetul, obezitatea și dezechilibrul hormonal [ 102 ]. Deși tot mai multe dovezi au susținut efectele pozitive ale utilizării vitaminei C la pacienții cu CE, numărul de studii in vitro și pe animale este foarte limitat; în opinia noastră, această problemă ar trebui studiată intens și finalizată în următorii ani.
Efecte la pacienții cu cancer
Bandera și colab. [ 103 ], după ce au efectuat o revizuire sistematică a literaturii și o meta-analiză, au fost primii care au publicat rezultatele cercetărilor privind influența vitaminelor antioxidante, inclusiv a vitaminei C, asupra dezvoltării CE. Riscul redus de a dezvolta CE (o cohortă și 10 studii caz-control) a fost legat de conținutul ridicat de vitamina C din alimente (50 mg vitamina C la 1000 de calorii consumate; OR 0,85, IC 95% 0,73–0,98, p < 0,01 ) [ 103 ]. CE de grad superior a conținut proporțional mai puțină vitamina C decât tumorile de grad inferior [ 104 ]. S-au găsit concentrații scăzute de ascorbat în special în probele de dimensiune tumorală mai mari; acestea au fost, de asemenea, asociate cu niveluri crescute de VEGF (factorul de creștere endotelial vascular) și GLUT-1 (transportor de glucoză 1) [ 104 ]. În comparație cu țesutul non-neoplazic, neoplasmele endometriale au prezentat o concentrație mai mică de ascorbat, care, la rândul său, a fost asociat cu activarea HIF-1α [ 103 ]. Cele mai ridicate niveluri de HIF-1α au fost observate în neoplasmele endometriale de grad înalt [ 104 ]. Corelația dintre concentrațiile scăzute de ascorbat și HIF-1α a fost semnificativă statistic ( p = 0,007) [ 104 ]. Potrivit autorilor, concentrațiile scăzute de vitamina C ar putea fi asociate cu activarea HIF-1α și cu fenotipul agresiv al EC [ 104 ]. Yasin şi colab. [ 105 ] a constatat că dieta și stilul de viață sunt, de asemenea, printre factorii care influențează EC; acest lucru se aplică atât prevenirii, cât și promovării acestui tip de dezvoltare a cancerului. Deși unele studii sugerează un efect pozitiv al suplimentelor cu vitamina C în reducerea riscului de EC [ 106 ], rezultatele obținute de alți autori indică faptul că nu există o relație clară între aportul alimentar de vitamina C sau utilizarea suplimentelor adecvate de vitamina C și riscul din CE [ 107 , 108 , 109 , 110 ]. Mai mult, unele eforturi ar trebui să se concentreze pe explorarea de noi combinații medicament-medicament cu doza optimă de vitamina C, care par a fi de mare valoare și au potențialul de a produce o îmbunătățire a profilurilor de eficacitate și siguranță în posibilele tratamente combinate.
Cancerul ovarian (OC) este principala cauză de deces dintre toate neoplasmele ginecologice maligne. Majoritatea cazurilor, aproximativ 70%, sunt, din păcate, diagnosticate în stadiile avansate ale bolii. În ciuda unui răspuns pozitiv la tratamentul primar (chimioterapia sau intervenția chirurgicală) și a utilizării terapiilor țintite, majoritatea pacienților cu cancer dezvoltă recidive refractare, fatale [ 111 , 112 ]. S-au găsit concentrații scăzute de vitamina C în plasma pacienților cu CO [ 113 ]. Ca și în cazul tipurilor de neoplasme discutate anterior și în cazul OC, rezultatele studiilor (în special observaționale) privind potențiala utilizare a vitaminei C ca metodă alternativă în tratarea acestui tip de cancer sunt ambigue.
5.1. Activitate in vitro și in vivo
S-a demonstrat că vitamina C are un efect toxic asupra celulelor OC (OVCAR-3) [ 70 ]. La „doza farmacologică” (1 mM), vitamina C a scăzut proliferarea celulară, în principal prin efectul inhibitor asupra kinazei 2 dependente de ciclină (CDK2) și o reducere a expresiei PARP (poli (ADP-riboză) polimerază) (Figura 2) [ 70 ]. Cu toate acestea, nu a avut un impact negativ asupra celulelor non-neoplazice [ 70 ]. Autorii studiului sugerează că vitamina C ar putea fi un adjuvant în tratamentul OC [ 70 ]. Mai mult, studiile in vitro au arătat că vitamina C poate reduce proliferarea celulelor ID8 OC inducând apoptoza și oprirea ciclului celular [ 35 ]. Mai mult, vitamina C a scăzut nivelul macrofagelor din tumoare și a redus EMT și formarea de sferoizi [ 35 ]. Aceste mecanisme au redus invazivitatea tumorii și potențialul de metastazare a tumorii la peritoneu [ 35 ].
Antioxidanții adăugați chimioterapiei de primă linie pot îmbunătăți eficacitatea tratamentului. În acest context, Ma și colab. [ 34 ] au arătat într-un model in vivo că vitamina C administrată parenteral la șoareci implantați cu celule canceroase induce moartea acestor celule, în special atunci când vitamina C este utilizată în combinație cu carboplatin și paclitaxel – medicamente oncologice utilizate în mod obișnuit în lupta împotriva OC. ; efectul sinergic observat a dus la o mai mare eradicare a celulelor tumorale în comparație cu efectele tratamentului cu fiecare medicament în monoterapie.
5.2. Efecte la pacienții cu cancer
În timp ce unele studii au indicat că suplimentarea cu vitamina C poate fi asociată cu un risc redus de OC [ 114 ], rezultatele altor studii nu au oferit concluzii atât de clare [ 115 , 116 , 117 ]; unii chiar au furnizat dovezi contradictorii [ 118 , 119 , 120 , 121 ]. Pe baza bazelor de date electronice, inclusiv studiul mai sus citat al lui Ma et al. [ 34 ] pe OC, Nauman et al. [ 122 ] au revizuit efectele administrării intravenoase de vitamina C la persoanele cu tumori maligne în diferite locații ale corpului. Analiza datelor adunate din 23 de studii care au implicat 385 de pacienți, a oferit motive acestor autori să recomande administrarea intravenoasă a vitaminei C în doză de 1 g kg −1 greutate corporală de cel puțin două ori pe săptămână pe o perioadă de 2-3 luni. pentru a evalua siguranța și posibila eficacitate a tratamentului [ 122 ]. Rezultatele studiilor preclinice indică faptul că o singură perfuzie de vitamina C nu este la fel de eficientă ca perfuziile multiple, iar o frecvență mai mare de administrare pare a fi mai benefică [ 123 , 124 ].
Autorii [ 34 ] au descris, de asemenea, consecințele administrării vitaminei C în combinație cu chimioterapia standard la pacienții cu boală în stadiul III/IV. Un număr relativ mic de pacienți (25 de femei) au fost repartizați aleatoriu în două grupuri [ 34 ]. Primul dintre aceste grupuri (13 femei) a primit chimioterapie standard (carboplatină și paclitaxel) timp de un an în combinație cu administrarea intravenoasă de vitamina C (75 g sau 100 g per perfuzie, în funcție de concentrația plasmatică maximă a fiecărui individ, de două ori pe săptămână) , iar al doilea grup (12 femei) a fost tratat numai cu chimioterapie standard [ 34 ]. În grupul tratat cu ascorbat, supraviețuirea fără progresie (PFS) a fost de 25,5 luni, în timp ce în grupul cu chimioterapie numai, a fost de aproximativ 16,8 luni [ 34 ]. Au existat mai puține efecte secundare în grupul de pacienți care au primit perfuzii cu vitamina C [ 34 ]. Activitatea anticanceroasă a combinației de chimioterapie cu vitamina C a fost mediată de activarea AMPK (protein kinaza activată de AMP), care a inhibat semnalizarea căii mTOR (ținta de rapamicin kinazei la mamifere) strâns legată de progresia cancerului [34 ] . În opinia acestor autori, administrarea parenterală a vitaminei C poate crește sensibilitatea celulelor neoplazice la chimioterapia standard aplicată; prin urmare, pare justificată efectuarea unor studii clinice suplimentare în acest domeniu [ 34 ]. Într-un alt studiu, vitamina C a fost administrată mai întâi pe cale orală, apoi pe cale parenterală (60 g de două ori pe săptămână) și utilizată ca opțiune adjuvantă la chimioterapia de primă linie, care a avut ca rezultat inhibarea progresului bolii neoplazice în două cazuri de CO. [ 49 ].
Vitamina C este esentiala pentru buna functionare a organismului. Pe lângă activitatea sa antioxidantă, vitamina C joacă un rol important de reglare, este implicată în biosinteza hormonilor și enzimelor, precum și în procesul de absorbție a fierului. În plus, un număr tot mai mare de rapoarte indică rolul potențial al vitaminei C în prevenirea unor neoplasme maligne selectate la femei, inclusiv cancerul de sân, col uterin, endometrial și ovarian. Cele mai larg acceptate mecanisme anti-cancer de acțiune a vitaminei C includ: producția indirectă de peroxid de hidrogen, activitățile cofactorilor enzimatici (sinteza colagenului, reglarea răspunsului hipoxic HIF, reglarea TET), proprietăți antioxidante și antiinflamatorii. Mai mult, studiile preclinice și clinice indică capacitatea vitaminei C intravenoase de a reduce efectele secundare ale agenților chimioterapeutici fără a compromite eficacitatea acestora, ceea ce contribuie la îmbunătățirea calității generale a vieții pacienților cu cancer. Costul scăzut și toxicitatea pot fi, de asemenea, importante în utilizarea potențială a vitaminei C ca adjuvant alternativ în terapia cancerului.
Deficiența de vitamina C este frecventă la pacienții cu cancer avansat, ducând foarte adesea la hipovitaminoză. Utilizarea chimioterapiei clasice poate reduce, de asemenea, concentrația de vitamina C circulantă. În același timp, pacienții cu concentrații plasmatice scăzute de vitamina C trăiesc adesea o viață mai scurtă în comparație cu persoanele cu concentrații normale sau mai mari de vitamina C. Cu toate acestea, rezultatele cercetării asupra efectelor anti-cancer ale vitaminei C sunt neconcludente. În timp ce unele studii arată efectul promițător al vitaminei C asupra celulelor canceroase, altele oferă dovezi cu totul contrare. Trebuie luate în considerare și limitările esențiale ale studiilor efectuate cu utilizarea vitaminei C. De exemplu, în ceea ce privește posibila autooxidare a vitaminei C în mediile de cultură celulară din cauza prezenței urmelor de metale, rezultatele testelor in vitro pot diferi de cele obținute la pacienții cu cancer. Pentru experimentele in vivo, studiile care utilizează șoareci imunodeficienți pentru evaluarea efectelor anticanceroase ale vitaminei C pot furniza informații despre efectele sale directe asupra tumorilor. Cu toate acestea, trebuie remarcat faptul că studiile pe șoareci care sunt capabili să-și sintetizeze propria vitamina C sunt diferite de cele efectuate pe șoareci Gulo-knockout sau pe oameni. În cele din urmă, chestionarele și anchetele nu sunt același lucru cu măsurătorile reale. Faptul că multe studii efectuate până acum sunt de calitate scăzută nu este lipsit de semnificație. Prin urmare, pentru a valida rezultatele obținute, este necesar să se efectueze studii clinice la scară largă, randomizate, care ar fi precedate de un design clinic atent definit și de selecția obiectivelor pentru evaluare, luând în considerare, de exemplu, doza, timpul și calea de administrare a vitaminei C sau tipul de cancer care este tratat.
Deoarece pacienții cu cancer prezintă concentrații reduse de vitamina C, administrarea de rutină a acestui nutrient nu este doar justificată, ci și foarte de dorit. În lumina rezultatelor obținute până în prezent, se pare că cea mai avantajoasă soluție ar putea fi utilizarea vitaminei C ca agent complementar care susține acțiunea medicamentelor oncologice de uz curent, mai ales că utilizarea chimioterapiei standard poate avea un impact negativ asupra concentrația acestei vitamine în organism. Vitamina C, atunci când este adăugată la medicamentele chimioterapeutice convenționale, poate scădea concentrațiile acestor agenți care produc distrugerea celulelor, în timp ce posibila sinergie favorizează un raport mai mare de ascorbat în combinație. De notat, este larg acceptat că concentrația mM de vitamina C necesară pentru a promova efectele citotoxice în celulele canceroase poate fi atinsă numai atunci când acest nutrient este administrat intravenos. Important este că astfel de „concentrații farmacologice” de vitamina C din dozarea intravenoasă sunt bine tolerate de către pacienți. În ceea ce privește prețul scăzut, numărul limitat de efecte secundare, o îmbunătățire clară a calității vieții pacienților cu cancer și o activitate anti-cancer promițătoare, se pare că există o justificare solidă pentru posibila introducere a vitaminei C prin administrare. perfuzii intravenoase pentru tratamentul unor neoplasme maligne selectate la femei. Privind mai îndeaproape datele colectate și descrise în acest articol de revizuire, șansele de a introduce vitamina C ca agent de susținere în terapia anticancer par să fie cele mai mari pentru cancerul de sân și ovarian. Cu toate acestea, trebuie subliniat în acest moment că, până la finalizarea studiilor clinice, este prematur să se stabilească rolul pe care vitamina C îl poate juca în tratamentul cancerului sau prevenirea secundară.
Redactare — pregătirea proiectului original, AM și MA; scriere – revizuire și editare, MA, AH și JM; supraveghere, AH; achiziție de finanțare, AH Toți autorii au citit și au fost de acord cu versiunea publicată a manuscrisului.
Eggersdorfer M., Laudert D., Létinois U., McClymont T., Medlock J., Netscher T., Bonrath W. O sută de ani de vitamine – O poveste de succes a științelor naturale. Angew. Chim. Int. Ed. 2012; 51 :12960–12990. doi: 10.1002/anie.201205886. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2.
Padayatty S., Levine M. Vitamina C: Cunoscutul și necunoscutul și bucăți de aur. Dis. orală. 2016; 22 :463–493. doi: 10.1111/odi.12446. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3.
Roa FJ, Peña E., Gatica M., Escobar-Acuña K., Saavedra P., Maldonado M., Cuevas ME, Moraga-Cid G., Rivas CI, Muñoz-Montesino C. Therapeutic use of vitamin C in cancer: Considerații fiziologice. Față. Pharmacol. 2020; 11 :211. doi: 10.3389/fphar.2020.00211. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4. Vitaminele
Ball GFM : Rolul lor în corpul uman. 1-a ed. Wiley-Blackwell; Hoboken, NJ, SUA: 2004. [ Google Scholar ]5.
McCormick WJ Cancer: factorul de precondiționare în patogeneză; o nouă abordare etiologică. Arc. Pediatr. 1954; 71 :313–322. [ PubMed ] [ Google Scholar ]7.
Cameron E., Rotman D. Acid ascorbic, proliferare celulară și cancer. Lancet. 1972; 1 :542. doi: 10.1016/S0140-6736(72)90215-2. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8.
Cameron E., Campbell A. Tratamentul ortomolecular al cancerului. II. Studiu clinic cu suplimente de acid ascorbic în doze mari în cancerul uman avansat. Chim. Biol. Interacționa. 1974; 9 :285–315. doi: 10.1016/0009-2797(74)90019-2. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9.
Cameron E., Campbell A., Jack T. Tratamentul ortomolecular al cancerului. III. Sarcomul cu celule reticulului: regresie dublă completă indusă de terapia cu acid ascorbic în doze mari. Chim. Biol. Interacționa. 1975; 11 :387–393. doi: 10.1016/0009-2797(75)90007-1. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10.
Cameron E., Pauling L. Ascorbat suplimentar în tratamentul de susținere al cancerului: Reevaluarea prelungirii timpilor de supraviețuire în cancerul uman terminal. Proc. Natl. Acad. Sci. STATELE UNITE ALE AMERICII. 1978; 75 :4538–4542. doi: 10.1073/pnas.75.9.4538. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11.
Cameron E., Pauling L. Ascorbat suplimentar în tratamentul de susținere al cancerului: Prelungirea timpilor de supraviețuire în cancerul uman terminal. Proc. Natl. Acad. Sci. STATELE UNITE ALE AMERICII. 1976; 73 :3685–3689. doi: 10.1073/pnas.73.10.3685. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12.
Murata A., Morishige F., Yamaguchi H. Prelungirea timpilor de supraviețuire a pacienților cu cancer terminal prin administrarea de doze mari de ascorbat. Int. J. Vitam. Nutr. Res. Supl. 1982; 23 :103–113. [ PubMed ] [ Google Scholar ]13.
Creagan ET, Moertel CG, O’Fallon JR, Schutt AJ, O’Connell MJ, Rubin J., Frytak S. Eșecul terapiei cu doze mari de vitamina C (acid ascorbic) pentru a beneficia de pacienții cu cancer avansat. N. Engl. J. Med. 1979; 301 :687–690. doi: 10.1056/NEJM197909273011303. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14.
Moertel CG, Fleming TR, Creagan ET, Rubin J., O’Connell MJ, Ames MM Doze mari de vitamina C versus placebo în tratamentul pacienților cu cancer avansat care nu au avut nicio chimioterapie anterioară. N. Engl. J. Med. 1985; 312 :137–141. doi: 10.1056/NEJM198501173120301. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15.
Padayatty SJ, Sun H., Wang Y., Riordan HD, Hewitt SM, Katz A., Wesley RA, Levine M. Farmacocinetica vitaminei C: Implicații pentru utilizare orală și intravenoasă. Ann. Intern. Med. 2004; 140 :533–537. doi: 10.7326/0003-4819-140-7-200404060-00010. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16.
Monti DA, Mitchell E., Bazzan AJ, Littman S., Zabrecky G., Yeo CJ, Pillai MV, Newberg AB, Deshmukh S., Levine M. Evaluarea de faza I a acidului ascorbic intravenos în combinație cu gemcitabină și erlotinib în pacientii cu cancer pancreatic metastatic. Plus unu. 2012; 7 :e29794. doi: 10.1371/journal.pone.0029794. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17.
Campbell EJ, Vissers MC, Dachs GU Disponibilitatea ascorbatului afectează rata de implantare a tumorii și crește respingerea tumorii la șoarecii Gulo -/- . hipoxie. 2016; 4 :41–52. doi: 10.2147/HP.S103088. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18.
Cha J., Roomi MW, Kalinovsky T., Niedzwiecki A., Rath M. Lipoproteina(a) și vitamina C afectează dezvoltarea tumorilor cancerului de sân în Lp(a)+; Gulo −/− soareci. Int. J. Oncol. 2016; 49 :895–902. doi: 10.3892/ijo.2016.3597. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19.
Mastrangelo D., Massai L., Fioritoni G., Lo Coco F. Vitamin C. InTech; Londra, Marea Britanie: 2017. Vitamina C împotriva cancerului. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20.
Lee SJ, Jeong JH, Lee IH, Lee J., Jung JH, Park HY, Lee DH, Chae YS Efectul unei doze mari de vitamina C combinat cu tratamentul anticancer asupra celulelor cancerului de sân. Anticancer Res. 2019; 39 :751–758. doi: 10.21873/anticanres.13172. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21.
Hong SW, Jin DH, Hahm ES, Yim SH, Lim JS, Kim KI, Yang Y., Lee SS, Kang JS, Lee WJ și colab. Ascorbatul (vitamina C) induce moartea celulelor prin factorul de inducere a apoptozei în celulele cancerului de sân uman. Oncol. Rep. 2007; 18 :811–815. doi: 10.3892/or.18.4.811. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22.
Guerriero E., Sorice A., Capone F., Napolitano V., Colonna G., Storti G., Castello G., Costantini S. Efectul vitaminei C asupra citotoxicității induse de mitoxantronă în liniile celulare de cancer de sân uman. Plus unu. 2014; 9 :e115287. doi: 10.1371/journal.pone.0115287. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23.
Hatem E., Azzi S., el Banna N., He T., Heneman-Masurel A., Vernis L., Baïlle D., Masson V., Dingli F., Loew D., et al. Auranofin/vitamina C: O combinație nouă de medicamente care vizează cancerul de sân triplu negativ. J. Natl. Cancer Inst. 2018 doi: 10.1093/jnci/djy149. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24.
Mustafi S., Camarena V., Qureshi R., Yoon H., Volmar CH, Huff TC, Sant DW, Zheng L., Brothers SP, Wahlestedt C. și colab. Suplimentarea cu vitamina C extinde fereastra terapeutică a BETi pentru cancerul de sân triplu negativ. EBioMedicine. 2019; 43 :201–210. doi: 10.1016/j.ebiom.2019.04.006. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25.
el Banna N., Hatem E., Heneman-Masurel A., Léger T., Baïlle D., Vernis L., Garcia C., Martineau S., Dupuy C., Vagner S., et al. Modificări redox ale proteinelor care conțin cisteină, oprirea ciclului celular și inhibarea translației: Implicarea în moartea celulelor cancerului de sân indus de vitamina C. Redox Biol. 2019; 26 :101290. doi: 10.1016/j.redox.2019.101290. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26.
Zeng LH, Wang QM, Feng LY, Ke YD, Xu QZ, Wei AY, Zhang C., Ying RB Vitamina C în doze mari suprimă invazia și metastaza celulelor canceroase de sân prin inhibarea tranziției epitelial-mezenchimale. Onco vizează acolo. 2019; 12 :7405–7413. doi: 10.2147/OTT.S222702. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27.
Gan L., Camarena V., Mustafi S., Wang G. Vitamina C inhibă metastaza cancerului de sân triplu negativ prin afectarea expresiei YAP1 și sinaptopodinei 2. Nutrienți. 2019; 11 :2997. doi: 10.3390/nu11122997. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28.
Sen U., Chaudhury D., Shenoy P S., Bose B. Sensibilitate diferențială a celulelor stem ale cancerului de sân triplu negativ față de diferite doze de vitamina C: O perspectivă asupra sistemelor antioxidante interne. J. Cell. Biochim. 2021; 122 :349–366. doi: 10.1002/jcb.29863. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29.
Roberts BM, Fullerton DR, Elliott SL Concentrațiile mari de acid l -ascorbic (vitamina C) induce apoptoza într-o linie celulară de cancer de col uterin uman (HeLa) prin căile intrinseci și extrinseci. BIOS. 2015; 86 :134–143. doi: 10.1893/BIOS-D-14-00019.1. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30.
Leekha A., Gurjar BS, Tyagi A., Rizvi MA, Verma AK Vitamina C în sinergismul cu cisplatină induce moartea celulelor în celulele canceroase de col uterin prin modificarea ciclului redox și reglarea p53. J. Cancer Res. Clin. Oncol. 2016; 142 :2503–2514. doi: 10.1007/s00432-016-2235-z. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31.
Sindhwani A., Muthusammy S., Bhatia A. Vitamina C poate exercita efecte variabile asupra viabilității și proliferării celulelor HeLa care prezintă instabilitate cromozomială ridicată și scăzută. Adv. Clin. Exp. Med. 2019; 28 :19–24. doi: 10.17219/acem/76870. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]32.
Wu TM, Liu ST, Chen SY, Chen GS, Wu CC, Huang SM Mecanisme și aplicații ale efectului anticancer al acidului ascorbic farmacologic în celulele cancerului de col uterin. Față. Oncol. 2020; 10 :1483. doi: 10.3389/fonc.2020.01483. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33.
Reddy VG, Khanna N., Singh N. Vitamina C mărește răspunsul chimioterapeutic al celulelor HeLa de carcinom cervical prin stabilizarea p53. Biochim. Biophys. Res. comun. 2001; 282 :409–415. doi: 10.1006/bbrc.2001.4593. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]34.
Ma Y., Chapman J., Levine M., Polireddy K., Drisko J., Chen Q. Doze mari de ascorbat parenteral a crescut chemosensibilitatea cancerului ovarian și a redus toxicitatea chimioterapiei. Sci. Transl. Med. 2014; 6 :222ra18. doi: 10.1126/scitranslmed.3007154. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]35.
Xu Y., Guo X., Wang G., Zhou C. Vitamina C inhibă metastaza tumorilor peritoneale prin prevenirea formării sferoidelor în modelul de cancer peritoneal epitelial murin ID8. Față. Pharmacol. 2020; 11 :645. doi: 10.3389/fphar.2020.00645. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]36.
Parrow NL, Leshin JA, Levine M. Ascorbat parenteral ca terapie pentru cancer: O reevaluare bazată pe farmacocinetică. Antioxid. Semnal redox. 2013; 19 :2141–2156. doi: 10.1089/ars.2013.5372. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]37.
Fritz H., Flower G., Weeks L., Cooley K., Callachan M., McGowan J., Skidmore B., Kirchner L., Seely D. Vitamina C intravenoasă și cancer. Integr. Cancer Ther. 2014; 13 :280–300. doi: 10.1177/1534735414534463. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]38.
Ngo B., Van Riper JM, Cantley LC, Yun J. Targeting cancer vulnerabilities with high-doze vitamin C. Nat. Rev. Cancer. 2019; 19 :271–282. doi: 10.1038/s41568-019-0135-7. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]39.
Magrì A., Germano G., Lorenzato A., Lamba S., Chilà R., Montone M., Amodio V., Ceruti T., Sassi F., Arena S., et al. Dozele mari de vitamina C îmbunătățesc imunoterapia împotriva cancerului. Sci. Transl. Med. 2020; 12 :eaay8707. doi: 10.1126/scitranslmed.aay8707. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]40.
Satheesh NJ, Samuel SM, Büsselberg D. Terapia combinată cu vitamina C ar putea eradica celulele stem canceroase. Biomolecule. 2020; 10:79 . doi: 10.3390/biom10010079. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]41.
Yuen R., Loke S., Yuen T. Vitamina C în doze mari ajută la prevenirea reapariției cancerului ovarian în stadiul IV: raport de caz. J. Orthomol. Med. 2018; 33 [ Google Scholar ]42.
Long Y., Fei H., Xu S., Wen J., Ye L., Su Z. Asociația despre aportul alimentar de vitamina C privind riscul de cancer ovarian: O meta-analiză. Biosci. Rep. 2020; 40 :BSR20192385. doi: 10.1042/BSR20192385. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]43.
Harris HR, Bergkvist L., Wolk A. Aportul de vitamina C și mortalitatea prin cancer de sân într-o cohortă de femei suedeze. Br. J. Cancer. 2013; 109 :257–264. doi: 10.1038/bjc.2013.269. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]44.
Harris HR, Orsini N., Wolk A. Vitamina C și supraviețuirea în rândul femeilor cu cancer de sân: O meta-analiză. EURO. J. Cancer. 2014; 50 :1223–1231. doi: 10.1016/j.ejca.2014.02.013. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]45.
Park H., Kang J., Choi J., Heo S., Lee DH Efectul unei doze mari de vitamina C intravenoasă în timpul radioterapiei asupra raportului neutrofile-limfocite al pacienților cu cancer de sân. J. Altern. Completa. Med. 2020; 26 :1039–1046. doi: 10.1089/acm.2020.0138. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]46.
Vollbracht C., Schneider B., Leendert V., Weiss G., Auerbach L., Beuth J. Administrarea intravenoasă a vitaminei C îmbunătățește calitatea vieții la pacienții cu cancer de sân în timpul chimio-/radioterapiei și îngrijirii postoperatorii: Rezultatele unei retrospective, studiu de cohortă epidemiologic multicentric în Germania. In Vivo. 2011; 25 :983–990. [ PubMed ] [ Google Scholar ]47.
Babu JR, Sundravel S., Arumugam G., Renuka R., Deepa N., Sachdanandam P. Efectul salutar al vitaminei C și vitaminei E asupra femeilor tratate cu tamoxifen în cancerul de sân cu referire la nivelurile de lipide și lipoproteine plasmatice. Rac Lett. 2000; 151 :1–5. doi: 10.1016/S0304-3835(99)00340-7. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]48.
Muralikrishnan G., Amanullah S., Basha MI, Boopalan S., Vijayakumar S., Shakeel F. Efectul vitaminei C asupra peroxidării lipidice și a statusului antioxidant la pacienții cu cancer de sân tratați cu tamoxifen. Chimioterapia. 2010; 56 :298–302. doi: 10.1159/000320030. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]49.
Drisko JA, Chapman J., Hunter VJ Utilizarea antioxidanților cu chimioterapie de primă linie în două cazuri de cancer ovarian. J. Am. col. Nutr. 2003; 22 :118–123. doi: 10.1080/07315724.2003.10719284. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]50.
Torun M., Yardim S., Gönenç A., Sargin H., Menevşe A., Símşek B. Nivelurile serice de β–caroten, vitamina E, vitamina C și malondialdehidă în mai multe tipuri de cancer. J. Clin. Farmacia. Acolo. 1995; 20 :259–263. doi: 10.1111/j.1365-2710.1995.tb00660.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]51.
Choi MA, Kim BS, Yu R. Nivelurile serice de vitamine antioxidante și peroxidarea lipidelor la pacienții cu carcinom gastric. Rac Lett. 1999; 136 :89–93. doi: 10.1016/S0304-3835(98)00312-7. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]52.
Mahdavi R., Faramarzi E., Seyedrezazadeh E., Mohammad-Zadeh M., Pourmoghaddam M. Evaluarea stresului oxidativ, a statusului antioxidant și a nivelurilor serice de vitamina C la pacienții cu cancer. Biol. Urmă Elem. Res. 2009; 130 :1–6. doi: 10.1007/s12011-008-8309-2. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]53.
Sharma A., Tripathi M., Satyam A., Kumar L. Studiul nivelurilor de antioxidanti la pacientii cu mielom multiplu. Leuk. Limfom. 2009; 50 :809–815. doi: 10.1080/10428190902802323. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]54.
Emri S., Kilickap S., Kadilar C., Halil MG, Akay H., Besler T. Nivelurile serice de alfa-tocoferol, vitamina C, beta-caroten și retinol în mezoteliom pleural malign. Pac asiatic. J. Cancer Prev. 2012; 13 :3025–3029. doi: 10.7314/APJCP.2012.13.7.3025. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]55.
Mehdi WA, Zainulabdeen JA, Mehde AA Investigarea statusului antioxidant la pacienții cu mielom multiplu: Efectele terapiei. Pac asiatic. J. Cancer Prev. 2013; 14 :3663–3667. doi: 10.7314/APJCP.2013.14.6.3663. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]56.
Huijskens MJAJ, Wodzig WKWH, Walczak M., Germeraad WTV, Bos GMJ Nivelurile serice ale acidului ascorbic sunt reduse la pacienții cu malignități hematologice. Rezultate Immunol. 2016; 6 :8–10. doi: 10.1016/j.rinim.2016.01.001. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]57.
Anthony HM, Schorah CJ Hipovitaminoza C severă la pacienții cu cancer pulmonar: Utilizarea vitaminei C în repararea chirurgicală și rezistența gazdă legată de limfocite. Br. J. Cancer. 1982; 46 :354–367. doi: 10.1038/bjc.1982.211. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]58.
Fain O., Mathieu E., Thomas M. Lecția săptămânii: Scorbut la pacienții cu cancer. BMJ. 1998; 316 :1661–1662. doi: 10.1136/bmj.316.7145.1661. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]59.
Mayland CR, Bennett MI, Allan K. Deficitul de vitamina C la pacientii cu cancer. Palliat. Med. 2005; 19 :17–20. doi: 10.1191/0269216305pm970oa. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]60.
Riordan HD, Casciari JJ, González MJ, Riordan NH, Miranda-Massari JR, Taylor P., Jackson JA Un studiu clinic pilot al ascorbatului intravenos continuu la pacienții cu cancer terminal. Puerto Rico Sănătate Sci. J. 2005; 24 :269–276. [ PubMed ] [ Google Scholar ]61.
Hoffer LJ, Robitaille L., Zakarian R., Melnychuk D., Kavan P., Agulnik J., Cohen V., Small D., Miller WH Vitamina C intravenoasă în doză mare combinată cu chimioterapie citotoxică la pacienții cu cancer avansat : Un studiu clinic de fază I-II. Plus unu. 2015; 10 :e0120228. doi: 10.1371/journal.pone.0120228. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]62.
Liu M., Ohtani H., Zhou W., Ørskov AD, Charlet J., Zhang YW, Shen H., Baylin SB, Liang G., Grønbæk K., și colab. Vitamina C crește mimica virală indusă de 5-aza-2′-deoxicitidină. Proc. Natl. Acad. Sci. STATELE UNITE ALE AMERICII. 2016; 113 :10238–10244. doi: 10.1073/pnas.1612262113. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]63.
Shenoy N., Bhagat T., Nieves E., Stenson M., Lawson J., Choudhary GS, Habermann T., Nowakowski G., Singh R., Wu X. și colab. Reglarea în creștere a activității TET cu acid ascorbic induce modularea epigenetică a celulelor limfomului. Blood Cancer J. 2017; 7 :e587. doi: 10.1038/bcj.2017.65. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]64.
Aune D., Keum N., Giovannucci E., Fadnes LT, Boffetta P., Greenwood DC, Tonstad S., Vatten LJ, Riboli E., Norat T. Aportul alimentar și concentrațiile sanguine de antioxidanți și riscul cardiovascular boala, cancerul total și mortalitatea de toate cauzele: o revizuire sistematică și o meta-analiză doză-răspuns a studiilor prospective. A.m. J. Clin. Nutr. 2018; 108 :1069–1091. doi: 10.1093/ajcn/nqy097. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]65.
Fu Y., Xu F., Jiang L., Miao Z., Liang X., Yang J., Larsson SC, Zheng JS Concentrația circulantă a vitaminei C și riscul de cancer: un studiu de randomizare mendelian. BMC Med. 2021; 19 :171. doi: 10.1186/s12916-021-02041-1. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]66.
Butt G., Farooqi AA, Adylova A., Attar R., Yilmaz S., Konysbayevna KK, Sabitaliyevich UY, Gasparri ML, Xu B. Vitamina C ca agent anticancer: Reglarea căilor de semnalizare. Curr. Top. Med. Chim. 2020; 20 :1868–1875. doi: 10.2174/1568026620666200710102841. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]67.
Markowska A., Huczyński A., Kojs Z., Twardawa D., Markowska J. Hipoxia și importanța sa în cursul cancerelor ginecologice. EURO. J. Ginecol. Oncol. 2019; 40 :711–713. doi: 10.12892/ejgo5111.2019. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]68.
Codini M. De ce vitamina C ar putea fi un excelent remediu complementar terapiilor convenționale pentru cancerul de sân. Int. J. Mol. Sci. 2020; 21 :8397. doi: 10.3390/ijms21218397. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]69.
Sant DW, Mustafi S., Gustafson CB, Chen J., Slingerland JM, Wang G. Vitamina C promovează apoptoza în celulele cancerului de sân prin creșterea expresiei TRAIL. Sci. Rep. 2018; 8 :5306. doi: 10.1038/s41598-018-23714-7. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]70.
Gregoraszczuk EL, Zajda K., Tekla J., Respekta N., Zdybał P., Such A. Suplimentarea cu vitamina C nu a avut niciun efect secundar în non-cancer, dar a avut proprietăți anticanceroase în celulele canceroase ovariane. Int. J. Vitam. Nutr. Res. 2021; 91 :293–303. doi: 10.1024/0300-9831/a000634. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]71.
Du J., Cullen JJ, Buettner GR Acid ascorbic: Chimie, biologie și tratamentul cancerului. Biochim. Biophys. Acta. 2012; 1826 :443–457. doi: 10.1016/j.bbcan.2012.06.003. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]72.
Hoffer LJ, Levine M., Assouline S., Melnychuk D., Padayatty SJ, Rosadiuk K., Rousseau C., Robitaille L., Miller WH Faza I studiu clinic de acid ascorbic iv în malignitatea avansată. Ann. Oncol. 2008; 19 :1969–1974. doi: 10.1093/annonc/mdn377. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]73.
Stephenson CM, Levin RD, Spector T., Lis CG Faza I studiu clinic pentru a evalua siguranța, tolerabilitatea și farmacocinetica acidului ascorbic intravenos în doze mari la pacienții cu cancer avansat. Cancer Chemother. Pharmacol. 2013; 72 :139–146. doi: 10.1007/s00280-013-2179-9. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]74.
Padayatty SJ, Sun AY, Chen Q., Espey MG, Drisko J., Levine M. Vitamina C: Utilizare intravenoasă de către practicienii de medicină complementară și alternativă și efecte adverse. Plus unu. 2010; 5 :e11414. doi: 10.1371/journal.pone.0011414. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]75.
Reuter S., Gupta SC, Chaturvedi MM, Aggarwal BB Stresul oxidativ, inflamația și cancerul: cum sunt legate? Radic liber. Biol. Med. 2010; 49 :1603–1616. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2010.09.006. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]76.
Mikirova N., Casciari J., Riordan N., Hunninghake R. Experiență clinică cu administrarea intravenoasă a acidului ascorbic: niveluri realizabile în sânge pentru diferite stări de inflamație și boală la pacienții cu cancer. J. Transl. Med. 2013; 11 :191. doi: 10.1186/1479-5876-11-191. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]77.
Ramaswamy G., Krishnamoorthy L. Nivelurile de caroten seric, vitamina A și vitamina C în cancerul de sân și cancerul de col uterin. Nutr. Cancer. 1996; 25 :173–177. doi: 10.1080/01635589609514439. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]78.
Khanzode SS, Muddeshwar MG, Khanzode SD, Dakhale GN Enzime antioxidante și peroxidare lipidică în diferite stadii ale cancerului de sân. Radic liber. Res. 2004; 38 :81–85. doi: 10.1080/01411590310001637066. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]79.
Mustafi S., Camarena V., Qureshi R., Sant DW, Wilkes Z., Bilbao D., Slingerland J., Kemodel SB, Wang G. Vitamina C sensibilizează cancerul de sân triplu negativ la terapia de inhibiție PI3K. Teranostice. 2021; 11 :3552–3564. doi: 10.7150/thno.53225. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]80.
Subramani T., Yeap SK, Ho WY, Ho CL, Omar AR, Aziz SA, Rahman NM, Alitheen NB Vitamina C suprimă moartea celulelor în celulele cancerului de sân uman MCF-7 induse de tamoxifen. J. Cell. Mol. Med. 2014; 18 :305–313. doi: 10.1111/jcmm.12188. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]81.
Campbell EJ, Dachs GU, Morrin HR, Davey VC, Robinson BA, Vissers MCM Activarea căii hipoxiei în țesutul cancerului de sân și supraviețuirea pacientului sunt invers asociate cu nivelurile de ascorbat tumoral. BMC Cancer. 2019; 19 :307. doi: 10.1186/s12885-019-5503-x. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]82.
Zhang D., Xu P., Li Y., Wei B., Yang S., Zheng Y., Lyu L., Deng Y., Zhai Z., Li N. și colab. Asocierea aportului de vitamina C cu riscul de cancer de sân și mortalitatea: o meta-analiză a studiilor observaționale. Îmbătrânire. 2020; 12 :18415–18435. doi: 10.18632/aging.103769. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]83.
Hutchinson J., Lentjes MAH, Greenwood DC, Burley VJ, Cade JE, Cleghorn CL, Threapleton DE, Key TJ, Cairns BJ, Keogh RH și colab. Aportul de vitamina C din înregistrările din jurnal și riscul de cancer de sân în Consorțiul Cohorta Dietetică din Regatul Unit. EURO. J. Clin. Nutr. 2012; 66 :561–568. doi: 10.1038/ejcn.2011.197. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]84.
Sun GY, Wang SL, Song YW, Jin J., Wang WH, Liu YP, Ren H., Fang H., Tang Y., Zhao XR și colab. Limfopenia indusă de radiații prezice un prognostic mai prost la pacienții cu cancer de sân: o analiză post-hoc a unui studiu controlat randomizat de radioterapie hipofracționată postmastectomie. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Fiz. 2020; 108 :277–285. doi: 10.1016/j.ijrobp.2020.02.633. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]85.
Mikirova N., Casciari J., Rogers A., Taylor P. Efectul vitaminei C intravenoase cu doze mari asupra inflamației la pacienții cu cancer. J. Transl. Med. 2012; 10 :189. doi: 10.1186/1479-5876-10-189. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]86.
Pehlivan FE Vitamina C. InTech; Londra, Marea Britanie: 2017. Vitamina C: un agent antioxidant. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]87.
Simone CBI, Simone NL, Simone V. Antioxidanții și alți nutrienți nu interferează cu chimioterapia sau radioterapia și pot crește uciderea și supraviețuirea, Partea 1. Altern. Acolo. Sanatate Med. 2007; 13 :22–28. [ PubMed ] [ Google Scholar ]88.
Nielsen TK, Højgaard M., Andersen JT, Poulsen HE, Lykkesfeldt J., Mikines KJ Eliminarea acidului ascorbic după perfuzie cu doze mari la pacienții cu cancer de prostată: O evaluare farmacocinetică. Basic Clin. Pharmacol. Toxicol. 2015; 116 :343–348. doi: 10.1111/bcpt.12323. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]89.
Marcus SL, Petrylak DP, Dutcher JP, Paietta E., Ciobanu N., Strauman J., Wiernik PH, Hutner SH, Frank O., Baker H. Hipovitaminoza C la pacienții tratați cu interleukină 2 în doză mare și limfokine- celule ucigase activate. A.m. J. Clin. Nutr. 1991; 54 :1292S–1297S. doi: 10.1093/ajcn/54.6.1292s. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]90.
Weijl NI, Hopman GD, Wipkink-Bakker A., Lentjes EGWM, Berger HM, Cleton FJ, Osanto S. Chimioterapia combinată cu cisplatin induce o scădere a antioxidanților din plasmă la pacienții cu cancer. Ann. Oncol. 1998; 9 :1331–1337. doi: 10.1023/A:1008407014084. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]91.
Alexandrescu DT, Dasanu CA, Kauffman CL Scorbut acut in timpul tratamentului cu interleukina-2. Clin. Exp. Dermatol. 2009; 34 :811–814. doi: 10.1111/j.1365-2230.2008.03052.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]92.
Oak ASW, Jaleel T., Fening K., Pavlidakey PG, Sami N. Un caz de scorbut asociat cu nilotinib. J. Cutan. Pathol. 2016; 43 :725–726. doi: 10.1111/cup.12715. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]93.
Arbyn M., Weiderpass E., Bruni L., de Sanjosé S., Saraiya M., Ferlay J., Bray F. Estimări ale incidenței și mortalității cancerului de col uterin în 2018: O analiză la nivel mondial. Lancet Glob. Sănătate. 2020; 8 :e191–e203. doi: 10.1016/S2214-109X(19)30482-6. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]94.
Ono A., Koshiyama M., Nakagawa M., Watanabe Y., Ikuta E., Seki K., Oowaki M. Efectul preventiv al antioxidanților dietetici asupra dezvoltării cancerului de col uterin. Medicina. 2020; 56 :604. doi: 10.3390/medicina56110604. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]95.
Naidu MSK, Suryakar AN, Swami SC, Katkam RV, Kumbar KM Stresul oxidativ și statutul antioxidant la pacienții cu cancer de col uterin. Indian J. Clin. Biochim. 2007; 22 :140–144. doi: 10.1007/BF02913333. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]96.
Gonçalves TL, Erthal F., Corte CLD, Müller LG, Piovezan CM, Nogueira CW, Rocha JBT Implicarea stresului oxidativ în stările pre-maligne și maligne ale cancerului de col uterin la femei. Clin. Biochim. 2005; 38 :1071–1075. doi: 10.1016/j.clinbiochem.2005.09.008. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]97.
Orr JW, Wilson K., Bodiford C., Cornwell A., Soong SJ, Honea KL, Hatch KD, Shingleton HM Statutul nutrițional al pacienților cu cancer de col uterin netratat: II. Evaluarea vitaminelor. A.m. J. Obstet. Ginecol. 1985; 151 :632–635. doi: 10.1016/0002-9378(85)90153-X. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]98.
Manju V., Kalaivani Sailaja J., Nalini N. Circulating lipid peroxidation and antioxidant status in cervical cancer patients: A case-control study. Clin. Biochim. 2002; 35 :621–625. doi: 10.1016/S0009-9120(02)00376-4. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]99.
Kim J., Kim MK, Lee JK, Kim JH, Son SK, Song ES, Lee KB, Lee JP, Lee JM, Yun YM Aportul de vitamina A, C și E și β-caroten sunt asociate cu risc de cancer de col uterin: un studiu caz-control în Coreea. Nutr. Cancer. 2010; 62 :181–189. doi: 10.1080/01635580903305326. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]100.
Guo L., Zhu H., Lin C., Che J., Tian X., Han S., Zhao H., Zhu Y., Mao D. Asociații între vitaminele antioxidante și riscul de cancer de col uterin invaziv în chineză femei: un studiu caz-control. Sci. Rep. 2015; 5 :13607. doi: 10.1038/srep13607. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]101.
Cao D., Shen K., Li Z., Xu Y., Wu D. Asocierea dintre aportul de vitamina C și riscul de neoplazie de col uterin: o meta-analiză. Nutr. Cancer. 2016; 68 :48–57. doi: 10.1080/01635581.2016.1115101. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]102.
Hill HA, Austin H. Nutriție și cancer endometrial. Cancerul cauzează controlul. 1996; 7 :19–32. doi: 10.1007/BF00115635. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]103.
Bandera EV, Gifkins DM, Moore DF, McCullough ML, Kushi LH Vitaminele antioxidante și riscul de cancer endometrial: O meta-analiză doză-răspuns. Cancerul cauzează controlul. 2009; 20 :699–711. doi: 10.1007/s10552-008-9283-x. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]104.
Kuiper C., Molenaar IGM, Dachs GU, Currie MJ, Sykes PH, Vissers MCM Nivelurile scăzute de ascorbat sunt asociate cu o activitate crescută a factorului 1 inductibil de hipoxie și un fenotip tumoral agresiv în cancerul endometrial. Cancer Res. 2010; 70 :5749–5758. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-10-0263. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]105.
Yasin HK, Taylor AH, Ayakannu T. O revizuire narativă a rolului factorilor de dietă și stil de viață în dezvoltarea și prevenirea cancerului endometrial. cancere. 2021; 13 :2149. doi: 10.3390/cancers13092149. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]106.
Xu WH, Dai Q., Xiang YB, Zhao GM, Ruan ZX, Cheng JR, Zheng W., Shu XO Factori nutriționali în relație cu cancerul endometrial: un raport dintr-un studiu de caz-control bazat pe populație în Shanghai, China . Int. J. Cancer. 2007; 120 :1776–1781. doi: 10.1002/ijc.22456. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]107.
Cui X., Rosner B., Willett WC, Hankinson SE Antioxidant aport and risk of endometrial cancer: Results from the nurses’ health study. Int. J. Cancer. 2011; 128 :1169–1178. doi: 10.1002/ijc.25425. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]108.
Lee B., Oh SW, Myung SK Eficacitatea suplimentelor de vitamina C în prevenirea cancerului: O meta-analiză a studiilor controlate randomizate. coreean J. Fam. Med. 2015; 36 :278–285. doi: 10.4082/kjfm.2015.36.6.278. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]109.
Jain MG, Rohan TE, Howe GR, Miller AB Un studiu de cohortă al factorilor nutriționali și al cancerului endometrial. EURO. J. Epidemiol. 2000; 16 :899–905. doi: 10.1023/A:1011012621990. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]110.
Potischman N., Swanson CA, Brinton LA, McAdams M., Barrett RJ, Berman ML, Mortel R., Twiggs LB, Wilbanks GD, Hoover RN Asociații dietetice într-un studiu caz-control al cancerului endometrial. Cancerul cauzează controlul. 1993; 4 :239–250. doi: 10.1007/BF00051319. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]111.
Kurnit KC, Fleming GF, Lengyel E. Actualizări și noi opțiuni în tratamentul avansat al cancerului ovarian epitelial. Obstet. Ginecol. 2021; 137 :108–121. doi: 10.1097/AOG.0000000000004173. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]113.
Senthil K., Aranganathan S., Nalini N. Evidența stresului oxidativ în circulația pacienților cu cancer ovarian. Clin. Chim. Acta. 2004; 339 :27–32. doi: 10.1016/j.cccn.2003.08.017. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]114.
Fleischauer AT, Olson SH, Mignone L., Simonsen N., Caputo TA, Harlap S. Antioxidanți dietetici, suplimente și risc de cancer ovarian epitelial. Nutr. Cancer. 2001; 40 :92–98. doi: 10.1207/S15327914NC402_3. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]115.
Gifkins D., Olson SH, Paddock L., King M., Demissie K., Lu SE, Kong ANT, Rodriguez-Rodriguez L., Bandera EV Aportul total și individual de antioxidanți și riscul de cancer ovarian epitelial. BMC Cancer. 2012; 12 :211. doi: 10.1186/1471-2407-12-211. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]116.
Tzonou A., Hsieh CC, Polychronopoulou A., Kaprinis G., Toupadaki N., Trichopoulou A., Karakatsani A., Trichopoulos D. Dieta și cancerul ovarian: Un studiu caz-control în Grecia. Int. J. Cancer. 1993; 55 :411–414. doi: 10.1002/ijc.2910550314. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]117.
Slattery ML, Schuman KL, West DW, French TK, Robison LM Aportul de nutrienți și cancerul ovarian. A.m. J. Epidemiol. 1989; 130 :497–502. doi: 10.1093/oxfordjournals.aje.a115363. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]118.
Koushik A., Wang M., Anderson KE, van den Brandt P., Clendenen TV, Eliassen AH, Freudenheim JL, Genkinger JM, Håkansson N., Marshall JR și colab. Aportul de vitamine A, C și E și acid folic și riscul de cancer ovarian într-o analiză comună a 10 studii de cohortă. Cancerul cauzează controlul. 2015; 26 :1315–1327. doi: 10.1007/s10552-015-0626-0. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]119.
Navarro Silvera SA, Jain M., Howe GR, Miller AB, Rohan TE Carotenoid, vitamina A, vitamina C și vitamina E aport și riscul de cancer ovarian: Un studiu de cohortă prospectiv. Epidemiol de cancer. Biomarkeri Prev. 2006; 15 :395–397. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-05-0835. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]120.
Pan SY, Ugnat A.-M., Mao Y., Wen SW, Johnson KC Canadian Cancer Registries Epidemiology Research Group, Un studiu caz-control al dietei și al riscului de cancer ovarian. Epidemiol de cancer. Biomarkeri Prev. 2004; 13 :1521–1527. [ PubMed ] [ Google Scholar ]121.
Thomson CA, Neuhouser ML, Shikany JM, Caan BJ, Monk BJ, Mossavar-Rahmani Y., Sarto G., Parker LM, Modugno F., Anderson GL Rolul antioxidanților și vitaminei A în cancerul ovarian: Rezultatele de la Inițiativa pentru sănătatea femeilor. Nutr. Cancer. 2008; 60 :710–719. doi: 10.1080/01635580802233983. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]122.
Nauman G., Gray J., Parkinson R., Levine M., Paller C. Revizuirea sistematică a ascorbatului intravenos în studiile clinice de cancer. Antioxidanți. 2018; 7:89 . doi: 10.3390/antiox7070089. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]123.
Takemura Y., Satoh M., Satoh K., Hamada H., Sekido Y., Kubota S. Doza mare de acid ascorbic induce moartea celulelor în celulele mezoteliom. Biochim. Biophys. Res. comun. 2010; 394 :249–253. doi: 10.1016/j.bbrc.2010.02.012. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]124.
Campbell EJ, Vissers MCM, Wohlrab C., Hicks KO, Strother RM, Bozonet SM, Robinson BA, Dachs GU Proprietăți farmacocinetice și anti-cancer ale ascorbatului în doză mare în tumorile solide ale șoarecilor dependenți de ascorbat. Radic liber. Biol. Med. 2016; 99 :451–462. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2016.08.027. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Articolele de la
Nutrients sunt furnizate aici prin amabilitatea
Institutului Multidisciplinar de Publicare Digitală (MDPI)
Referință : Tareen B, și colab. Un studiu deschis de 12 săptămâni, de fază I/IIa, folosind Apatone® pentru tratamentul pacienților cu cancer de prostată care au eșuat terapia standard. Jurnalul Internațional de Științe Medicale. ISSN 1449-1907, 2008 5(2):62-67 .
Design :studiu pe oameni (studiu clinic)
Informații privind studiile : Utilizarea vitaminei C și a vitaminei „K-3” s-a scris și s-a postulat despre utilizarea în tratamentul cancerului de mulți ani. În anii de predare a terapiei IV, obișnuiam să predăm un protocol de vitamina C IV cu vitamina K-3 IV pentru pacienții cu cancer. Baza acestui lucru va fi descrisă mai jos, dar această practică (în cadrul IV) a fost în mare măsură abandonată în ultimii ani din cauza efectelor secundare frecvente în timpul IV, cum ar fi durerea temporară.
Pentru a clarifica agenții utilizați în acest studiu, este important să ne uităm la formele de vitamina K cunoscute în mod obișnuit ca vitaminele K1, 2 și 3.
Filochinona, denumită și vitamina K1, este un compus prezent în toate plantele fotosintetice și este sursa alimentară principală de vitamina K.
Menachinonele sunt cealaltă categorie de vitamina K prezentă în aprovizionarea cu alimente. Menachinonele sunt adesea denumite vitamina K2, ceea ce este oarecum înșelător, având în vedere că toate menachinonele nu sunt la fel ca origine sau funcția lor. Menachinonele sunt în primul rând de origine bacteriană și diferă ca structură de filochinona prin lanțul lor lateral lipofil tri-substituit. Menachinonele majore conțin 4–10 unități izoprenoide repetate indicate de MK-4 până la MK-10; au fost identificate forme de până la 13 grupări izoprenoide.
Menadiona este denumită vitamina K3. Este un compus organic și un analog al 1,4-naftochinonei cu o grupare metil în poziția 2.
Vitaminele K1 și K2 sunt în general antioxidante și K3 în general pro-oxidante. Vitamina K3 a fost folosită în cercetarea oncologică, așa cum se menționează în această lucrare și s-a dovedit a fi sensibilizantă la chimio și ca având alte efecte potențiale pozitive în multe linii de celule canceroase.
Utilizarea vitaminei C cu vitamina K3 a fost utilizată în studiile de cultură celulară, precum și într-o formulare orală în studiile pe animale.
Scopul acestui studiu uman a fost de a evalua siguranța și eficacitatea administrării orale de Apatone® (Vitamina C și Vitamina K3) în tratamentul cancerului de prostată la pacienții care nu au reușit tratamentul standard.
Nivelurile de antigen specific prostatic (PSA), viteza PSA (PSAV) și timpii de dublare a PSA (PSADT) au fost calculate înainte și în timpul tratamentului la intervale de 6 săptămâni.
Toți pacienții au fost tratați cu Vitamina C: K3 (5.000 mg de VC și 50 mg de VK3 în fiecare zi, Apatone) pentru un total de 12 săptămâni. Apatonă sub formă capsulară (500 mg VC sub formă de ascorbat și 5 mg VK3 sub formă de bisulfit) în doză de 2 capsule la apariție, apoi 1 capsulă la fiecare două ore timp de șase doze urmate de două capsule la culcare pentru un total de zece capsule pe zi.
Rezultatele studiului : (Ca o notă – rezultatul de succes (folosind aceste date) în cancerul de prostată este considerat o creștere a PSADT și o scădere a PSAV.) La încheierea perioadei de tratament de 12 săptămâni, PSAV a scăzut și PSADT a crescut în 13 din 17 pacienţi (p ≤ 0,05). Nu au existat efecte adverse limitatoare de doză. Din cei 15 pacienți care au continuat tratamentul cu Apatone după 12 săptămâni, doar 1 deces a survenit după 14 luni de tratament.
Implicații practice : De ce este revizuită acum o lucrare din 2008? Nu am putut găsi o recenzie recentă a studiului C-K3 și, din cauza apariției rețelelor sociale și a faptului că această idee este vorbită în postările pe rețelele sociale larg răspândite, m-am gândit că o revizuire a lucrării actuale privind răspunsul uman (ca a menționat că există și alte date in vitro) ar fi un bun plus la această discuție.
Terapiile orale la pacienții cu cancer sunt întotdeauna populare, deoarece pot fi administrate la domiciliu și sunt adesea mai economice decât terapiile intravenoase. După cum sa menționat anterior, cursurile de terapie intravenoasă (la care a participat acest autor) au predat o vitamina C IV cu vitamina K3 (C-K3) ca potențială terapie pentru cancer. După cum s-a menționat și mai devreme, această practică a fost în mare parte abandonată din cauza efectelor secundare, inclusiv a durerii severe tranzitorii, precum și a efectelor hematologice. Deși vitamina C intravenoasă este încă predată și utilizată în oncologie, C-K3 IV nu este.
Interesant este că teoria din spatele C-K3 nu este deloc o teorie rea. Studiul menționat arată un potențial semnificativ pentru ca această teorie să fie folosită folosind o terapie orală.
Rezumatul C-K3 oral :
C-K3 oral administrat în mai multe doze în timpul zilei (pentru a maximiza farmacocinetica), așa cum este enumerat în studiu și menționat mai sus, este probabil superior dozării în bolus.
Este probabil benefic în sensibilizarea chimioterapiei pentru mulți agenți de chimioterapie.
La pacienții cu cancer de prostată într-un mic studiu Tareen și colab. a demonstrat o siguranță și eficacitate semnificative.
Utilizarea C-K3 orală, așa cum este subliniată în această lucrare, merită luată în considerare în tratamentul adjuvant al pacienților cu cancer.
Acest articol a apărut pentru prima dată în recenzia lunară a Dr. Anderson pentru Emerson Ecologics .
Ron Hunninghake, MD este un expert de renume mondial în utilizarea vitaminei C pentru cancer și alte afecțiuni. El a supravegheat peste 75.000 de administrări de vitamina C IV și a ocupat funcția de director medical la Clinica Riordan din Wichita, Kansas din 1989.
Vitamina C IV a făcut parte din protocolul meu de vindecare în 2004-2005.
Știu că vă veți bucura de acest interviu informativ în care Dr. Ron și cu mine discutăm despre puterea uimitoare anticancer a vitaminei C!
Afișează Note: -Dr. Interesul lui Ron pentru sănătate și „antrenamentul de nutriție” la școala de medicină [1:00] -Istoria medicului Maverick Hugh Riordan [03:00] -Cum o moleculă unică joacă un rol vital în umanitate [07:55] -Dozarea variații ale vitaminei C [12:14] – Terapia adjuvantă perfectă [19:00] – Cum ucide vitamina C celulele canceroase [22:00] – Teoria cancerului calului troian [26:33] – Medicina viitorului [31 :05] -Compararea tipurilor de vitamina C: lipozomal/cristale/tampon [36:30] -Vizarea deficiențelor de nutrienți la pacienții cu cancer [43:45] -Importanța de a avea un motiv de a trăi [51:35] -Alienarea care însoțește un diagnostic de cancer [56:12] – Alte terapii recomandate IV [59:04] – Creșterea vitaminei C IV în medicina convențională [1:02:40] – Cum anumite deficiențe pot duce la boli mintale [1:06:38] – Importanța de a deveni un co -învățător [1:12:30]
Am intervievat peste 60 de persoane care au vindecat toate tipurile și stadiile de cancer. Verifică-le
aici . Sau folosiți bara de căutare pentru a găsi supraviețuitori ai anumitor tipuri de cancer.
De asemenea, am creat un program de coaching pentru bolnavii de cancer, îngrijitorii și oricine este serios cu prevenirea, numit SQUARE ONE . Conține strategiile pas cu pas folosite de mine și de toți cei pe care îi cunosc care au vindecat cancerul cu nutriție și terapii naturale, non-toxice.
Această postare conține câteva fapte fascinante despre vitamina C pe care majoritatea oamenilor nu le cunosc. Sau poate mă înșel și toată lumea știe deja asta… Vom vedea.
Doza mare de vitamina C este un protocol puternic anti-viral, anti-bacterian și anticancer. Chiar dacă nu aveți cancer, puteți utiliza această metodă pentru a evalua stresul oxidativ intern și cererea în timp real a organismului de antioxidanți.
Vitamina C (acidul ascorbic) este o vitamina esentiala, dar, spre deosebire de multe animale, corpul uman nu produce vitamina C. Trebuie să provină din mâncare.
Probabil ați auzit și că o deficiență severă de vitamina C duce la scorbut.
Simptomele precoce ale scorbutului sunt starea de rău și letargia. Acesta este practic un „senzație generală de rău” împreună cu oboseală sau epuizare. După câteva luni, apare dificultăți de respirație și dureri osoase. Mai în jos sunt dureri musculare, răni ale pielii, boli ale gingiilor, dinți slăbiți, răni care nu se vindecă, gură uscată, ochi uscați și probleme emoționale. În stadiile târzii, scorbutul provoacă icter, edem, febră, convulsii și în cele din urmă moartea.
Notă: Chimioterapia provoacă leziuni oxidative majore în întregul corp, iar pacienții cu chimioterapie au adesea niveluri sever epuizate de vitamina C și simptome de scorbut.
Din fericire, scorbutul poate fi VINDECAT cu lămâi, lime, portocale și orice alt aliment care conține vitamina C.
Aici devine interesant…
Leacul pentru scorbut a fost publicat pentru prima dată în 1617 în The Surgeon’s Mate de către chirurgul militar englez John Woodall . Și a fost complet ignorat de comunitatea medicală.
În 1753 (136 de ani mai târziu), chirurgul naval James Lind și -a publicat descoperirea în A Treatise of The Scurvy, care a fost, de asemenea, ignorată. Instituția medicală a insistat că mărturiile despre consumul de citrice pentru a inversa scorbutul au fost doar „anecdotice” și nu se bazează pe „dovezi științifice”. Suna familiar?
Din fericire, James Lind a perseverat și aproape 50 de ani mai târziu, citricele au fost în sfârșit acceptate și folosite pentru prevenirea și tratarea scorbutului pe vasele cu vele. Deci, pe scurt:
Leacul pentru scorbut a fost ignorat de comunitatea medicală timp de aproape 200 de ani de la descoperirea sa.
Nutriția și terapiile naturiste sunt încă ignorate în medicina modernă. De fapt, aș fi dispus să pariez că, dacă ai merge la un medic cu unele dintre simptomele de scorbut pe care le-am enumerat mai sus, vei fi supus unui baraj de teste costisitoare, diagnosticat greșit, prescris diverse medicamente farmaceutice și supus unor tratamente. pentru o altă boală. Acest lucru se întâmplă tot timpul.
La începutul acestui an, bunul meu prieten Tony s-a îmbolnăvit foarte tare și i s-a spus că „probabil avea cancer sau SIDA” de la medicul său… se pare că a fost pneumonie virală! Iti poti imagina?
Dar mă abat…
Iată câteva surse comune de hrană integrală de vitamina C:
Portocale, Kiwi, Canteloupe, Papaya, Căpșuni, Varza de Bruxelles, Broccoli, Conopidă, Varză, Varză și Ardei.
Vitamina C sprijină aproape fiecare sistem din corpul tău: suprarenale, sistemul imunitar, sistemul cardiovascular și multe altele.
Poate cel mai important este că este un neutralizator al radicalilor liberi .
Au existat o mulțime de cercetări revoluționare cu privire la efectele puternice de vindecare și anticancer ale vitaminei C în doze mari de către oameni ca Fred Klenner MD , Irwin Stone , Linus Pauling și Ewan Cameron . Nu am timp să intru în poveștile lor, dar am vrut să dau măcar credit acolo unde se cuvine. Google-le în timpul liber.
Există un fenomen fascinant de vitamina C despre care majoritatea dintre noi nu știm.
Cu cât ești mai bolnav și/sau mai toxic, cu atât ai mai mulți radicali liberi în corpul tău și, ca urmare, cu atât mai multă vitamina C va absorbi și folosi organismul tău.
Corpul dumneavoastră păstrează o mică rezervă de vitamina C disponibilă pentru utilizare atunci când există o cerere internă crescută, dar atunci când sunteți bolnav, aceasta se epuizează rapid.
Poate ați auzit (sau ați experimentat) că, dacă luați prea multă vitamina C pe gură, obțineți alergări, alias „chach”, care este abrevierea familiei noastre (și cuvântul de cod) derivat din „Diaree Cha Cha Cha”.
O persoană sănătoasă poate lua oriunde de la 4-15 grame (4.000-15.000 mg) de vitamina C într-o perioadă de 24 de ore fără să facă alergări, dar o persoană bolnavă poate tolera de 10-20 de ori mai mult . Mă refer chiar și la 100-200 de grame pe zi pe gură.
Ați luat vreodată vitamina C când ați răcit și nu a ajutat? Probabil că nu te-ai apropiat suficient.
Iată unde devine ridicol…
Dacă ai mâncat ceva care conținea „100% din USRDA (US Recommended Daily Allowance) de vitamina C”, pare destul de bun, nu?
Nu este.
USRDA pentru vitamina C este de numai 75 mg. Asta înseamnă MILIGRAME. O persoană normală sănătoasă poate absorbi și utiliza între 4.000-15.000 de miligrame pe zi. Deci, USRDA este departe de asta.
O singură portocală are aproximativ 50 mg de vitamina C și 75 mg este practic ceea ce cineva a decis că este cantitatea minimă absolută pentru a te împiedica să faci scorbut. Aceasta nu este o cantitate care promovează sănătatea optimă.
1 linguriță de pudră Camu Camu are de aproximativ 15 ori mai mult USRDA de vitamina C!
Chiar dacă este posibil să nu aveți scorbut, cred că este sigur să presupunem că mulți dintre noi s-ar putea să nu primească suficientă vitamina C în dietele noastre, a cărei lipsă ar putea contribui la a) să ne simțim prost sau b) la o boală gravă .
Terapia orală cu vitamina C cu doză mare este să ia doza maximă pe care corpul dumneavoastră o poate tolera înainte de a începe alergările. Acest lucru necesită să vă găsiți pragul și apoi să vă retrageți puțin pentru doza zilnică. Termenul clinic este „titrarea la toleranța intestinală”.
După cum unii dintre voi știți, una dintre terapiile pe care le-am folosit pentru a-mi ajuta corpul să se vindece de cancer a fost Terapia cu vitamina C IV , care este o practică comună în lumea tratamentului alternativ natural, non-toxic al cancerului. Aceasta implică să stai pe scaun în cabinetul unui medic timp de două ore cu o picurare IV care conține 50 de grame sau mai mult de vitamina C.
Și deși aceasta este o metodă foarte eficientă pentru a obține o doză masivă de vitamina C fără a atinge toleranța intestinală, este consumatoare de timp și poate deveni costisitoare. Plăteam 120 de dolari pe pop, în 2004. Și pentru ca acesta să fie cel mai eficient, poate fi necesar să o faci zilnic sau de mai multe ori pe săptămână timp de multe săptămâni.
Prietenul meu Bill, care și-a vindecat cancerul de prostată în mod natural, m-a îndreptat către un protocol simplu de do-it-yourself Oral Vitamin C, care i-a fost recomandat de un expert în tratamentul cancerului subteran al cărui nume nu îl pot folosi public. Și apoi m-am dus în adăpostul iepurilor de cercetare.
Bill a atins inițial toleranța intestinală luând 60 de grame pe zi. După două luni, toleranța lui a scăzut la mai puțin de 30 de grame pe zi.
Protocolul de vitamina C și testul de toleranță
Cred că acesta este ceva ce toată lumea ar trebui să facă. În mod clar, nimeni nu vrea diaree intenționat, dar în acest caz vă poate oferi un feedback imediat despre starea dumneavoastră internă. Și este super ieftin de făcut!
Modul simplu de a vă găsi toleranța este să luați 2-3 grame de pulbere sau cristale de vitamina C (acid ascorbic) la fiecare două ore amestecate în 8 oz de apă. Asta vă va oferi aproximativ 12-18 grame în prima zi. Asigurați-vă că îl notați pentru a ține evidența cât ați luat.
Notă: pulberea de vitamina C (acid ascorbic pur) este foarte concentrată. 1 linguriță înseamnă de obicei 4-5 grame de vitamina C.
Scopul este să vă găsiți limita de 24 de ore, nu limita de doză unică.
Timpul de înjumătățire al vitaminei C în organism este de aproximativ 30 de minute. Asta înseamnă că la aproximativ o oră după ce ai luat vitamina C, corpul tău a consumat cea mai mare parte din ea. Deci, o cheie importantă a acestui protocol este să vă mențineți corpul saturat cu vitamina C toată ziua. Dozarea la fiecare 1-2 ore este ideală, cu excepția timpului în care dormiți.
Dacă atingeți toleranța intestinală în primele 24 de ore Reduceți doza totală cu 20-25% și continuați să luați acea cantitate în fiecare zi ca doză de întreținere (aceasta poate dura câteva zile sau săptămâni) până când ajungeți din nou la toleranța intestinală la acel nivel . Apoi reduceți din nou cu 20% și continuați cu acea doză până când atingeți din nou toleranța intestinală și așa mai departe.
Funcționează într-un mod opus în care v-ați aștepta, deoarece nu construiți o toleranță. Cu cât devii mai sănătos, cu atât va scădea toleranța la vitamina C.
Dacă atingeți toleranța intestinală la 10-15 grame sau mai puțin pe zi, sunteți considerat a fi într-o formă foarte bună din punct de vedere al sănătății.
Dacă nu atingeți toleranța intestinală în primele 24 de ore Continuați să creșteți doza în fiecare zi până când ajungeți acolo. Dacă sunteți grav bolnav, poate fi necesar să administrați o doză la fiecare oră sau 1/2 oră, așa cum este indicat în tabelul de mai jos.
Pe măsură ce vă apropiați de toleranța intestinală, veți deveni gaze și ar trebui să aveți scaun moale. Asta înseamnă că ești foarte aproape de limita corpului tău și ar trebui să îți reducă puțin doza.
Iată o diagramă de dozare de la regretatul și legendarul Dr. Robert Cathcart MD , care a tratat peste 9000 de pacienți cu Vitamina C!
Altceva demn de remarcat în graficul de mai sus Dacă vă aflați sub stres cronic sau vă angajați în activități atletice, cum ar fi alergarea, antrenamentul cu greutăți etc., este probabil să aveți o nevoie crescută de vitamina C și toleranța dvs. va fi mai mare. Chiar dacă ești sănătos.
Dr. Cathcart observă, de asemenea, că vitamina c în doze mici nu a avut practic niciun efect, dar vitamina doze mari, atunci când este luată la 80-90% din toleranța intestinală, a produs o reducere semnificativă și dramatică a simptomelor la pacienții săi.
Acest grafic următor este demonstrația sa a relației dintre cantitatea de doză și reducerea simptomelor. A trebuit să mă uit la grafic timp de un minut pentru a-l obține. Simptomele bolii scad sever atunci când se ajunge aproape de toleranța intestinală, dar nu sunt afectate până atunci.
După cum puteți vedea mai sus, dr. Cathcart a remarcat că beneficiul clinic pentru gripă a fost obținut atunci când pacienții au luat până la 150 de grame pe zi. Mono sau pneumonie necesită până la 200 de grame pe zi.
Experimentele mele Când am încercat pentru prima dată acest protocol în urmă cu câteva luni, nu am ajuns la toleranța intestinală până când am ajuns la aproximativ 34 de grame. M-am străduit să iau 12 grame de trei ori pe zi. Nu am idee de ce toleranța mea a fost atât de mare. Mă antrenez 3-5 zile pe săptămână, ceea ce mi-ar crește toleranța, dar poate că mi-am întâmplat ceva și pe plan intern… cine știe?
Mai devreme în această dimineață am luat 7,5 grame și mi-a produs toleranță intestinală câteva ore mai târziu, ceea ce mi-a întrerupt de fapt munca la această postare. În mod clar, toleranța mea este scăzută și dacă dr. Cathcart are dreptate, sănătatea mea internă s-a îmbunătățit.
Altul: copiii mei au venit acasă cu răceli de la școală acum două săptămâni. Apoi soția mea a primit-o. Într-o dimineață am început să simt și simptome de răceală așa că am luat 10 grame de Vitamina C. M-am simțit grozav toată ziua.
Apoi aproape de ora de culcare am inceput sa simt din nou simptomele asa ca am luat inca 10 grame. Am făcut asta în fiecare zi timp de aproximativ o săptămână. Simptomele le-aș simți dimineața, dar le-am zdrobit rapid cu 10 grame de vitamina c. În unele zile, luam o doză și în jurul orei prânzului, dacă îmi aminteam.
Luam 20-30 de grame pe zi cea mai mare parte a săptămânii, mă simțeam bine, eram aproape de toleranță intestinală și răceala nu s-a dezvoltat niciodată. De atunci, am făcut asta de mai multe ori decât pot număra.
Ce formă să ia?
Vitamina C vine sub mai multe forme diferite: acid ascorbic pur și tamponat cu minerale.
Tamponul C conține săruri minerale precum ascorbat de calciu, ascorbat de magneziu și ascorbat de sodiu.
Am comparat trei tipuri diferite (două acid ascorbic tamponat și unul pur) pentru a vedea dacă au efecte diferite, dar toleranța mea a fost practic aceeași pentru toate trei. Spunând asta…
Pudra de vitamina C Solaray este 100% acid ascorbic pur, deci este extrem de acidulat și citric.
Vitamin Shoppe Buffered C-Complex are gust cretos, nu citric.
Thompson C Buffered Crystals este tamponat cu ascorbat de calciu, este citric, dar nu la fel de puternic ca cristalele pure.
Dr. Cathcart recomandă să luați acid ascorbic pur pentru protocolul oral cu doze mari. Dr. Thomas Levy recomandă ascorbat de sodiu. Cred că are sens să se rotească între diferite tipuri.
*După ce am scris această postare, mi s-a adus la cunoștință că majoritatea acidului ascorbic din pulberea de vitamina C este produs în China din porumb OMG. Vestea bună este că pe Amazon există mai multe mărci de pulberi de vitamina C fără OMG .
Suficient-C este acid ascorbic non-OMG cu lizină, bromelaină și extract de ceai verde. Are gust de limonada de piersici și este ușor de oferit copiilor.
S-ar putea să vă bucure și de interviul meu cu Dr. Ron Hunninghake, directorul medical al Clinicii Riordan din Wichita, Kansas, despre puterea anticanceroasă a vitaminei C IV . El a supravegheat peste 75.000 de administrări de vitamina C IV.
Fibroza chistică este una dintre cele mai frecvente tulburări genetice autosomal recesive la caucazienii de origine nord-europeană, afectând aproximativ 30 000 de copii și adulți care trăiesc în Statele Unite în prezent. Complicațiile acestei boli cronice au ca rezultat deteriorarea funcției pulmonare și dezvoltarea unor anomalii pancreatice care necesită terapie farmacologică și pot include pacienți care caută o opțiune complementară și alternativă pentru tratament. Profesioniștii din domeniul sănătății ar trebui să cunoască aceste terapii pentru a oferi în mod eficient educație și management al terapiei medicamentoase. Acest articol oferă o privire de ansamblu asupra celor mai comune terapii complementare în fibroza chistică, cum ar fi vitamina A, vitamina C, vitamina E, zinc, acizi grași omega 3, acid docosahexaenoic (DHA), usturoi, ginseng și curcumină.
Context: Numeroase anomalii ale fibrozei chistice (FC) ar putea influența absorbția, transportul, depozitarea, metabolismul și excreția tocoferolului. Am emis ipoteza că suferința oxidativă din cauza inflamației în CF crește utilizarea vitaminei E, care ar putea fi influențată pozitiv de administrarea suplimentară de vitamina C.
Metode: Imediat înainte și după administrarea vitaminei C (500 mg) de două ori pe zi timp de 3,5 săptămâni, pacienții adulți cu FC ( n = 6) cu boală a tractului respirator (RT) moderat avansat au consumat un mic dejun standardizat cu 30% grăsimi și o capsulă care conținea 50 mg. fiecare acetat de hexadeuteriu (d6 ) -a- şi dideuteriu (d2 ) -y-tocoferil. Au fost prelevate frecvent probe de sânge până la 72 de ore; a fost determinată farmacocinetica tocoferolului plasmatic. În timpul ambelor studii, d6 – α- și d2 – γ-tocoferoli au fost absorbiți în mod similar și au atins concentrații plasmatice maxime similare ~18-20 ore. După cum sa prezis, în timpul suplimentării cu vitamina C, ratele plasmatice d 6Scăderea -α-tocoferolului a fost semnificativ mai lentă.
Concluzii: Scăderea ratei de dispariție în plasmă a α-tocoferolului indusă de vitamina C sugerează că vitamina C a reciclat α-tocoferol, crescând astfel concentrațiile acestuia. Concluzionăm că ar trebui acordată o anumită atenție concentrațiilor plasmatice de acid ascorbic la pacienții cu FC, în special acelor indivizi cu boală inflamatorie RT mai avansată și inclusiv celor cu exacerbări severe.
Cuvinte cheie: carboxietil hidroxicromanol (CEHC); vitamina E marcată cu izotopi stabili; vitamina E.
Declarație privind conflictul de interese
Autorii nu declară niciun conflict de interese. Finanțatorii nu au avut niciun rol în proiectarea studiului; în colectarea, analizele sau interpretarea datelor; în scrierea manuscrisului; sau în decizia de a publica rezultatele.
Au fost investigate starea vitaminei C și posibilele asocieri cu procesul bolii la pacienții cu fibroză chistică (FC). Concentrațiile plasmatice de vitamina C la pacienții din două populații diferite din Europa mijlocie (elveția, n = 62; austriac, n = 60) care nu au luat vitamina C în doze mici sau nu au luat vitamina C din suplimente multivitaminice nu au fost diferite între ele sau de la subiecții de control (n = 34). Concentrațiile de vitamina C au scăzut odată cu vârsta (5,05 mumol.L-1, y-1). Când au fost urmăriți timp de 12 luni, pacienții au avut cele mai mari concentrații plasmatice de vitamina C în februarie și cele mai scăzute în mai și august (P < 0,01); scăderea vitaminei C a fost însoțită de creșteri ale concentrațiilor plasmatice de malondialdehidă (P < 0,001) și a factorului de necroză tumorală alfa (P < 0,01). În timpul suplimentării cu vitamina E pentru 2 luni sau beta-caroten pentru 12 luni, concentrațiile de vitamina C nu s-au schimbat. S-au corelat invers cu numărul de globule albe (r = -0,36, P = 0,008), benzi (r = -0,36, P = 0,02), alfa 1-glicoproteina acidă (r = -0,45, P = 0,002), interleukina 6 ( r = -0,46, P = 0,0006) și complecși de neutrofil elastază/inhibitor de alfa 1-proteinază (r = -0,34, P = 0,02). La pacienții cu concentrații de vitamina C < 40 mumol/L, toți indicii de inflamație au fost relativ mari, în timp ce cei cu concentrații > 80 mumol/L (cuartila superioară a subiecților de control) au prezentat valori clar mai mici. Aceste rezultate sunt în concordanță cu ipoteza că prin eliminarea radicalilor liberi de oxigen, vitamina C interacționează cu un ciclu de amplificare a inflamației de activare a macrofagelor alveolare și a neutrofilelor,
TRATAMENTE CANCER EFICIENTE, NON - toxice 
