Arhive etichetă | probiotice

Abstract

Bacteriile intestinale modulează răspunsul la tratamentul cu blocarea punctelor de control imun (ICB) în cancer, dar efectul dietei și al suplimentelor asupra acestei interacțiuni nu este bine studiat. Am evaluat profilurile microbiotei fecale, obiceiurile alimentare și utilizarea suplimentelor probiotice disponibile comercial la pacienții cu melanom și am efectuat studii preclinice paralele. Fibrele alimentare mai mari au fost asociate cu o supraviețuire fără progresie semnificativ îmbunătățită la 128 de pacienți tratați cu ICB, beneficiul cel mai pronunțat fiind observat la pacienții cu un aport suficient de fibre alimentare și fără utilizare de probiotice. Rezultatele au fost recapitulate în modele preclinice, care au demonstrat răspunsul afectat la tratament la terapia bazată pe moartea celulară anti-programată 1 (anti-PD-1) la șoarecii care au primit o dietă săracă în fibre sau probiotice, cu o frecvență mai scăzută a interferonului-γ-pozitiv. celulele T citotoxice în micromediul tumoral. Împreună, aceste date au implicații clinice pentru pacienții cărora li se administrează ICB pentru cancer.

Tratamentul cu blocarea punctelor de control imun (ICB) a revoluționat terapia cancerului ( 1 ), iar influența microbiomului intestinal asupra răspunsului terapeutic a fost acum demonstrată în numeroase cohorte umane și în modele preclinice ( 2 – 7 ). Microbiomul intestinal uman este în sine modelat de o mare varietate de expuneri la mediu, inclusiv dieta ( 8 , 9 ) și utilizarea medicamentelor ( 10 – 13 ), genetica gazdă reprezentând <10% din variație ( 14 ). Cu toate acestea, rămâne neclar dacă factori precum aportul de fibre alimentare și utilizarea probioticelor disponibile comercial afectează răspunsurile la imunoterapie la pacienții cu cancer.

Pentru a ajuta la rezolvarea acestui lucru, am profilat microbiomul intestinal (fecal) și am evaluat caracteristicile și rezultatele clinicopatologice la o cohortă mare de pacienți cu melanom ( n = 438;Fig. 1Aiar fig. S1 ). Majoritatea acestor pacienți au primit terapie sistemică pentru melanom metastatic ( n = 321), iar răspunsurile la tratament au fost evaluate prin imagistică radiografică la cei cu răspunsuri evaluabile la tratament ( n = 293), clasificând pacienții fie ca răspunsuri [(R) complete, fie răspuns parțial sau boală stabilă ≥6 luni; n = 193] sau non-respondenți [(NR) boală stabilă <6 luni sau boală progresivă; n = 100] utilizând criteriile de evaluare a răspunsului în tumorile solide (RECIST 1.1) ( 15 ). Majoritatea pacienților au fost tratați cu ICB (87%), cel mai frecvent terapie anti-moarte celulară programată 1 (anti-PD-1) (Fig. 1A, fig. S1 și tabelul S1 ). Pacienților care inițiază terapia cu ICB li s-a cerut să se înscrie în comun la un protocol de studiu privind stilul de viață, care a inclus evaluări de bază ale obiceiurilor alimentare și utilizarea suplimentelor probiotice în ultima lună ( n = 158;Fig. 1A, fig. S1 și tabelul S1 ) ( 16 , 17 ).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nihms-1785033-f0001.jpg

Fig. 1.

Profilele microbiotei intestinale la pacienții cu melanom și asocieri cu rezultatele terapiei.

( A ) Schema de proiectare a studiului. ( B ) Diagrame cu casete care compară abundența relativă a taxonilor asociati răspunsului anti-PD-1 de la Gopalakrishnan și colab . ( 4 ) cu o cohortă nou recrutată ( n = 132) de pacienți tratați cu anti-PD-1 ( P = 0,036 și , respectiv, P = 0,018, pentru Ruminococcaceae și Faecalibacterium prin testul sumei rangurilor Wilcoxon). Pacienții incluși în studiul anterior au fost excluși din această analiză. ( C ) Graficul vulcanului ilustrând comparații în perechi ale abundențelor relative de taxoni bacterieni. Axa y afișează rata de descoperire falsă (FDR) −log _{10 – valoarea}P corectată (linia întreruptă, q < 0,1), iar axa x arată modificarea log2 ori comparând 193 de pacienți R și 100 NR cu terapie sistemică în întreaga cohortă , inclusiv pacienții din studiul anterior (prin testul sumei de rang Wilcoxon cu corecție FDR pe nivel). ( D ) Hartă termică a abundențelor relative la scară [părți pe milion (PPM)] ale bacteriilor aparținând ordinului Clostridiales și familiei Ruminococcaceae în probe pre și post-FMT ale receptorilor FMT de melanom metastatic refractar anti-PD-1 care au răspuns la FMT + anti –PD-1 în Davar et al . ( 20 ) [Centrul Național de Informare în Biotehnologie (NCBI) nr. PRJNA672867]. Numărul de zile de la FMT este reprezentat în partea de sus a fiecărei coloane de hărți termice, valorile post-FMT fiind mediile geometrice ale zilelor tuturor punctelor de timp post-FMT pentru acel pacient. Media geometrică a abundențelor relative ale probelor post-FMT de la fiecare pacient a fost calculată ca abundență relativă medie unică post-FMT. Excepție este pacientul PT-18-0018, care a primit două FMT (notate cu un asterisc). Prima coloană post-FMT pentru acest pacient reflectă media geometrică a probelor care au condus la al doilea eveniment FMT. ( E ) Hartă termică a abundențelor relative la scară de bacterii aparținând ordinului Clostridiales și familiei Ruminococcaceae în probe pre și post-FMT ale receptorilor FMT de melanom metastatic refractar anti-PD-1 care au răspuns la FMT + anti-PD-1 în Baruch și colab . . ( 19 ) (nr. acces NCBI PRJNA678737). Numărul de zile de la FMT este reprezentat în partea de sus a fiecărei coloane de hărți termice, valorile post-FMT fiind mediile geometrice ale zilelor tuturor punctelor de timp post-FMT pentru acel pacient. Media geometrică a abundențelor relative ale probelor post-FMT de la fiecare pacient a fost calculată ca abundență relativă medie unică post-FMT.

Am evaluat mai întâi abundența relativă de taxoni microbieni intestinali asociate cu răspunsul la imunoterapia anti-PD-1 în studiul nostru publicat anterior (4) într -o cohortă mai mare de pacienți tratați cu anti-PD-1 nou acumulați ( n = 132 în total; n = 87 R și n = 45 NR), excluzând pacienții din cohorta publicată anterior. Pe baza studiului nostru anterior, am emis ipoteza că bacteriile din familia Ruminococcaceae și genul Faecalibacterium ar fi asociate cu răspunsul la terapie. Am testat acest lucru interogând în mod specific abundența acestor taxoni la respondenți față de cei care nu răspund la anti-PD-1, observând din nou îmbogățirea ambilor taxoni (Fig. 1B) precum și a Faecalibacterium prausnitzii din subgrupul metagenomic ( n = 111 total; n = 71R și n = 40 NR; fig. S2A ) la respondenții anti-PD-1. Nu am observat diferențe semnificative în diversitatea alfa și beta a microbiotei intestinale la respondenți față de cei care nu răspund ( fig. S2 , E și F ), spre deosebire de studiul nostru anterior. Această discrepanță poate reflecta asocieri determinate de un număr mic de pacienți din studiul anterior cu o putere îmbunătățită și o eroare redusă în cohorta mai mare ( fig. S3 și tabelele S2 până la S4 ) și subliniază lipsa de concordanță în numeroase studii care implică intestinul. bacterii ca răspuns la imunoterapia cancerului ( 18 ).

Apoi, am evaluat compoziția microbiomului intestinal la respondenți și nonresponders în întreaga cohortă de pacienți cu melanom în stadiu avansat cu răspunsuri evaluabile la orice terapie sistemică ( n = 293 în total; n = 193 R și n = 100 NR;Fig. 1C), precum și la toți pacienții tratați cu monoterapie anti-PD-1 ( fig. S2 ), inclusiv la pacienții atât din cohortele nou acumulate, cât și din cele publicate anterior. În întreaga cohortă, am observat o abundență semnificativ mai mare de Ruminococcaceae în microbiota intestinală a respondenților față de cei care nu au răspuns tratați cu anti-PD-1 sau alte terapii sistemice care au rămas consistente după ajustarea pentru potențiali factori de confuzie [vârstă, sex, indice de masă corporală (IMC). ), tratament anterior și utilizarea antibioticelor] (Fig. 1C, fig. S2 și tabelele S5 până la S9 ). Cu toate acestea, nu am observat diferențe semnificative în compoziția globală a microbiotei intestinale la respondenți față de cei care nu au răspuns în această cohortă mai mare de pacienți cu terapie sistemică ( fig. S2 și tabelul S9 ), și nici nu a existat o concordanță puternică cu taxonii asociati răspunsului din studiu anterior — dincolo de Ruminococcaceae — în cohorta nou acumulată ( fig. S3 și S4 și tabelele S3 și S10 ). De asemenea, am evaluat abundența taxonilor noștri raportați anterior asociate cu răspunsul în seturi de date publicate din două studii clinice finalizate recent care demonstrează eficacitatea potențială a utilizării transplantului de microbiotă fecală (FMT) + anti-PD-1 la pacienții cu melanom refractar la imunoterapie (19, 19 ) . 20 ), observând că mulți dintre taxonii noștri asociati cu răspunsul păreau a fi îmbogățiți în specimenele post-FMT de la pacienții care au răspuns la acest tratament (Fig. 1,,DDșiși E,E, iar fig. S5 ).

Având în vedere că pacienții cu cancer sunt din ce în ce mai interesați de utilizarea suplimentelor probiotice pentru a crește sănătatea intestinală, am evaluat utilizarea probioticelor disponibile comercial în cadrul cohortei noastre și am observat că 31% (49 din 158) dintre pacienții cu melanom în stadiu avansat care inițiază ICB au raportat că au luat un supliment probiotic în ultima lună. Pacienții care au raportat că au luat un supliment probiotic înainte de începerea tratamentului cu ICB au avut un IMC mai scăzut, au fost mai puțin probabil să ia statine și au raportat un aport ușor mai mare de legume și leguminoase decât pacienții care nu au luat suplimente de probiotice (tabelul S1 ) . Proporția de pacienți care au raportat consumul de antibiotice în ultima lună a fost semnificativ similară la cei care au făcut (29%) față de cei care nu au raportat consumul de probiotice (28%). Utilizarea de steroizi sau inhibitori ai pompei de protoni nu a fost, de asemenea, asociată cu utilizarea de probiotice ( tabelul S1 ). Apoi am evaluat dacă utilizarea probiotice a fost asociată cu rezultate diferențiate la pacienții tratați cu ICB și nu am observat diferențe semnificative statistic în supraviețuirea fără progresie (PFS) ( n = 158;Fig. 2A; PFS mediană 17 față de 23 de luni;tabelul 1) sau șansele de răspuns la pacienții care au raportat că au luat probiotice (59% R) față de cei care nu au luat (68% R) (tabelul 1și tabelele S1 , S11 și S12 ). Asociațiile modeste ale utilizării probioticelor și rezultatelor din această cohortă nu au fost surprinzătoare pentru noi, deoarece au existat limitări în ceea ce privește dimensiunea generală a cohortei, precum și o eterogenitate substanțială în suplimentele probiotice specifice care se spune că au fost utilizate de pacienți. Deși nu am observat diferențe semnificative din punct de vedere statistic în ceea ce privește rezultatele sau caracteristicile microbiotei ( fig. S6 și tabelul S9 ) la pacienții tratați cu ICB prin utilizarea de probiotice, tendințele generale observate au fost interesante – în special având în vedere proporția relativ mare de pacienți care au raportat suplimentarea cu probiotice în acest caz. cohortă. Astfel, am căutat să examinăm efectele utilizării probioticelor asupra răspunsului la ICB în modelele preclinice.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nihms-1785033-f0002.jpg

Fig. 2.

Efectul utilizării suplimentelor probiotice la pacienți și în modelele preclinice de imunoterapie pentru melanom.

( A ) Graficul Kaplan-Meier care compară intervalele de supraviețuire fără progresie prin utilizarea probiotice în rândul pacienților care au primit ICB (n = 158; P = 0,29 prin testul log-rank). ( B ) Proiectare experimentală a studiilor la șoareci fără germeni (GF) care au primit FMT de la un donator cu răspuns complet (CR) combinat cu probiotic 1, probiotic 2 sau control al apei sterile înainte de injectarea tumorii [2,5 × 10 5 până la 8 ^× 10 ⁵ BRAF ^V600E /PTEN ^−/− (BP) tumor cells] și tratament cu anti-PD-L1. Timpul este în zile în raport cu injectarea tumorii [ziua 0 (Z0)]. PO, per orem; sc, subcutanat; IP, intraperitoneal. ( C ) Curbele de creștere a tumorii de șoarece care compară volumul de tumori la șoareci care au primit probiotice sau control de apă sterilă ( n = 4 până la 5 per grup); probiotic 1 versus probiotic 2 versus controlul apei sterile. Datele sunt medii ± volumul tumorii SEM. Toate valorile P provin dintr-un test al raportului de probabilitate într-un model mixt liniar ( P = 0,04 probiotic bazat pe Bifidobacterium longum 35624 1 față de control; P = 0,01 probiotic pe bază de Lactobacillus rhamnosus GG 2 față de control). * P < 0,05. ( D ) Diagrame cu casete care compară diversitatea alfa a microbiomului intestinal, măsurată prin indicele Simpson invers la șoarecii tratați cu control, probiotic 1 (pe bază de Bifidobacterium longum 35624) sau probiotic 2 ( pe bază de Lactobacillus rhamnosus GG) ( valori P în pereche) comparativ cu controlul au fost calculate prin testul Wilcoxon rank sum). Au fost colectate probe de fecale pentru analiza microbiomului (prin secvențiere metagenomică) de la șoareci purtători de tumori înainte de terapia anti-PD-L1 ( n = 7 până la 8 per grup), imitând colectarea de probe de la pacienți. ( E ) Graficul de ordonare prin aproximarea și proiecția distribuției uniforme t-distribuite (t-UMAP) pe distanța Bray-Curtis, demonstrând diferențele de compoziție ale microbiomului intestinal la șoarecii tratați cu control de apă sterilă, probiotic 1 (pe bază de Bifidobacterium longum 35624 ) , sau probiotic 2 ( bazat pe Lactobacillus rhamnosus GG) [analiza multivariată permutațională a varianței (PERMANOVA) P = 0,036]. ( F și G ) Comparații în perechi ale grupurilor de control cu apă sterilă față de probiotic 1 ( bazat pe Bifidobacterium longum 35624) sau grup de control față de probiotic 2 (bazat pe Lactobacillus rhamnosus GG) ( n = 6 per grup) prin analiză supravegheată cu control manual pentru oricare frecvență de IFN-y ⁺ CD8⁺ celule T în tumori (procentul total de celule T tumorale CD8 ⁺ T) ( P = 0,03, P = 0,03) (F) sau frecvența celulelor T IFN-γ ⁺ CD4 ⁺ în tumori (procentul total de celule T tumorale CD4 ^{+ T) (}P = 0,26, P = 0,10) (G). ( H ) Analiza nesupravegheată a datelor de citometrie în flux care arată diagrama cu densitate t-distribuită stocastică vecină înglobare (t-SNE) a celulelor imune care infiltrează tumori suprapuse cu clustere codificate cu culori, cu un număr egal de leucocite infiltrante CD45 + pentru fiecare grup de ^tratament ( control, probiotic 1 și probiotic 2).

Tabelul 1.

Asocieri de utilizare inițială a suplimentelor probiotice și aportului de fibre alimentare la pacienții cu melanom în stadiu avansat tratați cu ICB și urmăriți pentru răspunsul tumorii și supraviețuirea fără progresie.

liniuțele indică că nu este cazul. HR, hazard ratio; CI, interval de încredere; SAU, raportul de cote; N/R, neatins; ref, grup referent.

Comparaţie	n	Supraviețuire fără progresie					Şanse de răspuns la ICB
Comparaţie	n	Evenimente	Luni medii	HR ^*	95% CI	valoarea p ^†	Răspuns n (%)	SAU ^*	95% CI	valoarea p ^†
Utilizarea suplimentelor probiotice
Total	158	85	–	–	––	65%	–	–	–
Nu	109	56	23	1.00	ref	–	74 (68%)	1.00	ref	–
da	49	29	17	1.30	0,82, 2,07	0,27	29 (59%)	0,79	0,37, 1,66	0,52
Aportul de fibre alimentare
Total	128	73	–	–	–	–	65%	–	–	–
Cresterea cu 5 g/zi	–	–	–	0,71	0,52, 0,98	0,04	–	1,70	0,97, 3,00	0,06
Insuficient	91	57	13	1.00	ref	–	55 (60%)	1.00	ref	–
Suficient	37	16	N/R	0,59	0,33, 1,04	0,07	28 (76%)	2.20	0,86, 5,61	0,10
Aportul de fibre alimentare + utilizarea suplimentelor probiotice
Total	123	72	–	–	–	–	63%	–	–	–
Suficiente fibre + fără probiotice	22	8	N/R	0,44	0,21, 0,92	0,03	18 (82%)	2,94	0,87, 9,94	0,08
Altele ^‡	101	64	13	1.00	ref	–	60 (59%)	1.00	ref	–.

^* HR și 95% CI estimate utilizând regresia pericolelor proporționale Cox. OR și IC 95% estimate utilizând regresia logistică. Toate modelele includ ajustare multivariabilă pentru subtip, stadiu, nivel de lactat dehidrogenază și IMC.

^† Valoarea P prin testul Wald.

^‡ O altă categorie include pacienții care au raportat fie un aport insuficient de fibre, fie utilizarea de probiotice.

Pentru a face acest lucru, șoarecii fără germeni au primit mai întâi FMT folosind scaunul donatorului de la un pacient cu răspuns complet (CR) la blocarea anti-PD-1. După aceasta, șoarecii au fost administrați oral cu unul dintre cele două probiotice achiziționate din comerț ( bifidobacterium longum – sau pe bază de Lactobacillus rhamnosus GG) față de controlul apei sterile. Viabilitatea și compoziția tulpinilor bacteriene din probiotic au fost confirmate prin cultură și secvențiere ( fig. S7 ). Șoarecii au fost apoi provocați cu tumori de melanom murin și tratați cu terapie anti-PD-1 ligand 1 (anti-PD-L1) (deoarece tratamentul cu acest anticorp este mai eficient în acest model particular de tumoră murină decât anti-PD-1) (Fig. 2B). În aceste studii, șoarecii care au primit probiotice au demonstrat un răspuns antitumoral afectat la tratamentul cu anti-PD-L1 și au avut tumori semnificativ mai mari în comparație cu șoarecii martor (Fig. 2C), cu constatări care au fost recapitulate într-un model suplimentar de tumoră murină ( fig. S8 ). În special, constatări similare au fost observate și la șoareci fără germeni și fără agenți patogeni specifici (SPF) implantați cu tumori melanom ( fig. S8 ) care găzduiesc o microbiotă de la naștere la care sunt bine coadaptați.

Apoi am comparat microbiota intestinală a șoarecilor care au primit probiotice versus controlul cu apă sterilă și am observat diferențe în diversitatea microbiotei intestinale la șoarecii care au primit probiotice în comparație cu controlul (Fig. 2,,DDșiși E,E, iar fig. S9 ). ^{Analiza subgrupurilor imune cu infiltrare tumorală de la șoarecii tratați cu anti-PD-L1 a evidențiat o frecvență semnificativ redusă a celulelor CD8 +} T pozitive cu interferon-γ (IFN-γ) în tumorile șoarecilor tratați cu probiotice față de martori (Fig. 2F). S-a observat, de asemenea , o tendință către mai puține celule IFN-g CD4 ⁺ T helper 1 ( _TH 1) în tumorile de la șoareci care au primit probiotice față de control, deși acest lucru nu a atins o semnificație statistică (Fig. 2G). Analizele nesupravegheate ale datelor de citometrie în flux au coroborat constatările în subseturile imune între tratamentul cu probiotic versus control, demonstrând o frecvență redusă a celulelor T citotoxice în micromediul tumoral al șoarecilor tratați cu probiotice (Fig. 2H). Aceste date sunt în concordanță cu studiile publicate anterior care au demonstrat creșterea tumorigenezei la modelele murine de carcinom colorectal la șoarecii tratați cu probiotice ( 21 ), deși alte studii au arătat un efect benefic al altor formulări de probiotice și al consorțiilor bacteriene concepute rațional în modele preclinice și cohorte de pacienți ( 22 – 24 ). Împreună, aceste studii susțin necesitatea unor investigații mai atente asupra efectelor formulărilor probiotice actuale disponibile comercial asupra imunității și a răspunsului la imunoterapie împotriva cancerului.

Având în vedere că multe dintre bacteriile asociate răspunsului identificate în cohorta noastră au roluri cunoscute în degradarea amidonului și fermentarea fibrelor ( 25 – 29 ), am căutat în continuare să evaluăm efectul aportului de fibre alimentare asupra răspunsului la ICB. Am cerut pacienților care inițieau tratamentul cu ICB să completeze Chestionarul de screening dietetic al Institutului Național al Cancerului (NCI-DSQ) ( 17 ), iar răspunsurile au fost punctate pentru a determina aportul de fibre alimentare din 26 de alimente interogate. Aportul de fibre dietetice a fost evaluat la o creștere incrementală de 5 g/zi și a fost clasificat în continuare în funcție de distribuția aportului raportat în cadrul cohortei noastre, cu un aport scăzut sau insuficient de fibre corespunzător la <20 g/zi și un aport suficient de mare de fibre la sau peste 20 g/zi. zi, un prag atins de ~30% (37 din 128) dintre pacienții cu ICB (Fig. 3Aiar fig. S10A ). După cum era de așteptat, aportul de fibre alimentare a fost în mare măsură corelat cu aportul de fructe, legume, leguminoase și cereale integrale și, într-o măsură mai mică, cu aportul de calciu ( fig. S10B și tabelul S1 ). Pacienții cu un aport insuficient de fibre alimentare au avut mai multe șanse de a fi obezi – un factor pe care noi și alții am descoperit anterior a fi asociat în mod paradoxal cu un răspuns îmbunătățit la ICB (30, 31) – și au, de asemenea, mai multe șanse să ia medicamente antihipertensive ( tabelul S1 ) .

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nihms-1785033-f0003.jpg

Fig. 3.

Efectul aportului de fibre alimentare la pacienți și în modelele preclinice de imunoterapie pentru melanom.

( A ) Graficul Kaplan-Meier care compară intervalele de supraviețuire fără progresie în funcție de aportul de fibre alimentare în rândul pacienților care au primit ICB ( n = 128; P = 0,047 prin testul log-rank). ( B ) Graficul Kaplan-Meier care compară intervalele de supraviețuire fără progresie în funcție de starea combinată a fibrelor alimentare și a probioticelor în rândul pacienților care au primit ICB ( n = 123; P total în patru grupuri = 0,11; P pentru un aport suficient de fibre alimentare + fără utilizarea de probiotice față de altceva = 0,015; ambele prin testul log-rank). ( C ) Proiectare experimentală a studiilor la șoareci C57BL/6 SPF care au primit fie o dietă bogată în fibre, fie o dietă săracă în fibre la inocularea celulelor de melanom M3 (HCmel1274) (1 × 106 celule tumorale) și apoi au fost tratați cu anti ^– PD -1 sau controlul izotipului. Timpul este în zile în raport cu injectarea tumorii. ( D ) Cinetica de creștere a melanomului M3 a dietei de control (cu conținut bogat în fibre) (cercuri) sau a dietei cu conținut scăzut de fibre (fără fibre) (pătrate) tratată de patru ori cu injecție intraperitoneală de anticorp anti-PD-1 (verde închis) sau de control izotip (Iso Ctrl) (verde deschis). Datele sunt medii ± SEM a volumului tumorii dintr-un experiment reprezentativ ( n = 5 per grup). Toate valorile P provin dintr-un test al raportului de probabilitate într-un model mixt liniar (control izotip și fibre ridicate, P = 0,69; anti-PD-1 și fibre ridicate, P = 0,02; anti-PD-1 și fibre scăzute versus control izotip și fibre scăzute, P = 0,08). * P < 0,05. ( E ) diagramă t-UMAP care compară microbiomul intestinal (prin secvențierea metagenomică de pușcă a probelor fecale) de șoareci prin tratament și grup de dietă din două experimente ( n = 4 până la 5 per grup) folosind distanțe Bray-Curtis (PERMANOVA P < 0,0001) în ziua experimentală 16. ( F ) Harta termică a expresiei genelor a imunocitelor CD45 ⁺ care infiltrează tumori sortate în flux la șoarecii hrăniți cu diete bogate versus cu conținut scăzut de fibre și tratați cu control anti-PD-1 sau izotip. ( G ) Analiza de îmbogățire a setului de gene care ilustrează căi îmbogățite la șoarecii cu dietă bogată în fibre tratați cu anti-PD-1 față de controlul izotipului care nu au fost exprimate diferențiat prin tratament la șoareci cu dietă cu conținut scăzut de fibre.

Pacienții care au raportat un aport suficient de fibre alimentare ( n = 37 din 128) au demonstrat o SSP îmbunătățită față de cei cu un aport insuficient de fibre alimentare (SFP mediană nu a fost atinsă față de 13 luni;Fig. 3Așitabelul 1). După ajustarea pentru factorii clinici, fiecare creștere cu 5 g a aportului zilnic de fibre alimentare a corespuns cu un risc cu 30% mai mic de progresie sau deces (tabelul 1). Asocieri similare au fost observate la evaluarea aportului de fibre alimentare în raport cu șansele de răspuns la ICB (tabelul 1). Efectul protector observat al aportului de fibre alimentare în relație cu PFS și răspuns a rămas consecvent în rândul subgrupului de pacienți tratați cu monoterapie anti-PD-1, cu excluderea pacienților care au raportat utilizarea recentă a antibioticelor, având în vedere impactul cunoscut al acestora asupra răspunsului ICB (32) . ) ( tabelele S11 și S12 ). Nu am observat diferențe substanțiale în compoziția microbiotei intestinale la cei care au raportat un aport suficient de fibre față de insuficient, așa cum a fost evaluat prin secvențierea 16S și metagenomică ( fig. S11 și tabelul S9 ); cu toate acestea, acest lucru nu este neașteptat, având în vedere provocările cunoscute de izolare a asociațiilor de componente dietetice specifice de alți factori cunoscuți că afectează microbiota intestinală în cohortele umane observaționale ( 33 , 34 ).

După aceasta, am evaluat în continuare dacă aportul de fibre alimentare și utilizarea probioticelor pot afecta împreună rezultatele clinice la pacienții tratați cu ICB, având în vedere potențialele asocieri dintre acești factori. În această cohortă, pacienții cu aport suficient de fibre alimentare au fost oarecum mai probabil să ia probiotice decât cei care raportează un aport insuficient de fibre alimentare (35 față de 27%; tabel S1 ). Am evaluat efectele aditive potențiale într-o variabilă combinată comparând patru grupuri de pacienți – inclusiv cei care raportează un aport insuficient de fibre alimentare fără utilizarea probiotice (53%), cei care raportează un aport insuficient de fibre alimentare cu utilizarea probiotice (19%), cei care raportează suficiente fibre alimentare. aportul fără utilizare de probiotice (18%) și cei care raportează un aport suficient de fibre alimentare cu utilizarea de probiotice (10%) ( n = 123 de pacienți în total;Fig. 3B). Au fost observate diferențe de rezultate între grupuri (Fig. 3B), cu PFS semnificativ mai lungă observată la pacienții care au raportat un aport suficient de fibre alimentare și nicio utilizare de probiotice în comparație cu toate celelalte grupuri (SFP mediană nu a fost atinsă față de 13 luni;Fig. 3Bșitabelul 1). Au fost observate asocieri pozitive similare pentru răspunsul ICB la pacienții care au raportat un aport suficient de fibre alimentare și nicio utilizare a probioticelor în comparație cu toate celelalte grupuri ( n = 123; 82 față de 59% respondenți;tabelul 1și tabelele S11 și S12 ). Diversitatea microbiană alfa și abundența familiei Ruminococcaceae și a genului Faecalibacterium au fost, de asemenea, numeric mai mari la pacienții cu aport suficient de fibre alimentare și fără utilizare de probiotice, deși doar 18% dintre pacienți au îndeplinit aceste criterii și rezultatele nu au atins semnificație statistică ( fig. S12 ).

Intrigați de aceste descoperiri, am examinat în continuare dacă modularea fibrelor alimentare ar putea îmbunătăți răspunsul terapeutic la ICB în modelele preclinice de melanom. În aceste studii, șoarecii C57BL/6 SPF găzduiți în mod convențional au primit o dietă standard bogată în fibre din cereale integrale (17,6% fibre) față de o dietă săracă în fibre (2% fibre) (29), provocați cu tumori de melanom murin ( 35 ) și tratate cu terapie anti-PD-1 versus controlul izotipului (Fig. 3C). Șoarecii care au primit o dietă bogată în fibre au demonstrat creșterea întârziată a tumorii în comparație cu șoarecii care au primit o dietă săracă în fibre atunci când au fost tratați cu anti-PD-1 (Fig. 3D). Aceste constatări au fost recapitulate în modele tumorale suplimentare ( figurile S13 și S14 ). În schimb, nu a existat niciun efect al dietei bogate în fibre versus sărac în fibre asupra răspunsului la terapia anti-PD-1 la șoarecii fără germeni, ceea ce susține ipoteza că efectul acestei intervenții alimentare asupra eficacității tratamentului este dependent de microbiotă ( fig. S13 ). Profilarea microbiomului intestinal a relevat diferențe semnificative în structura comunității șoarecilor hrăniți cu diete bogate în fibre față de dietele sărace în fibre (Fig. 3E) și diferențe taxonomice între grupuri ( fig. S15 ).

Profilul metabolomic al scaunului a evidențiat, de asemenea, niveluri semnificativ mai mari de propionat de acid gras cu lanț scurt (SCFA) la șoarecii care au primit o dietă bogată în fibre, deși nu au fost observate diferențe semnificative în nivelurile SCFA în ansamblu (fig. S16 ) . Profilarea imună prin citometrie în flux a tumorilor la șoarecii tratați a relevat o frecvență semnificativ mai mare a celulelor T CD4 ⁺ în general (și a celor care exprimă PD-1) în tumorile șoarecilor cu diete bogate în fibre versus diete sărace ( fig. S17 , A și B) . ). Apoi am efectuat secvențierea ARN a limfocitelor CD45 ⁺ care infiltrează tumorile (TIL) și am observat o expresie semnificativ mai mare a genelor legate de activarea celulelor T și răspunsul la interferon la șoarecii care au primit o dietă bogată în fibre, comparativ cu o dietă săracă în fibre în cadrul tratamentului cu anti-PD. -1 (Fig. 3,,FFșiși G,Gși tabelele S13 și S14 ). În plus, analiza în rețea a datelor murine a sugerat că familia de bacterii Ruminococcaceae care fermenta fibrele poate contribui la efectele fibrelor asupra imunității antitumorale prin afectarea căilor de activare a celulelor T, precum și acumularea de celule T în tumoră, inclusiv celulele T inductibile. co-stimulator (ICOS) – care exprimă celulele T CD8 ⁺ și CD4 ^{+ (}fig. S17 , C la H ).

Împreună, aceste date au implicații importante. Arătăm că fibrele alimentare și utilizarea probioticelor, factori despre care se știe că afectează microbiomul intestinal, sunt asociate cu rezultate diferențiate ale ICB. Deși cauzalitatea nu poate fi abordată din cohorta umană observațională, unde pot exista factori de confuzie nemăsurați, modelele noastre preclinice susțin ipoteza că fibrele alimentare și probioticele modulează microbiomul și că imunitatea antitumorală este afectată la șoarecii care primesc o dietă cu conținut scăzut de fibre și la cei care primesc probiotice. — cu suprimarea răspunsurilor intratumorale ale celulelor T IFN-γ în ambele cazuri.

Există numeroase provocări pentru a descifra cum să folosiți cel mai bine microbiomul pentru a optimiza rezultatele pacienților, începând cu ce să vizați – caracteristici selectate sau funcția comunității – și dacă acest lucru poate fi realizat în siguranță prin suplimente sau abordări dietetice mai cuprinzătoare. Mai multe studii anterioare au arătat că creșterile controlate ale aportului de fibre alimentare pot modula microbiomul intestinal, dar și că variația interindividuală a microbiomului intestinal determină efecte diferențiate ale fibrelor specifice (și prebioticelor) asupra metabolismului gazdei (36 – 40 ) . Studiile de intervenție alimentară în curs de desfășurare în cadrul ICB sunt esențiale pentru a stabili dacă o schimbare a dietei țintită și realizabilă la inițierea ICB poate îmbunătăți în mod sigur și eficient rezultatele ( NCT04645680 ). Deși constatările noastre sugerează că utilizarea nedirecționată a probioticelor disponibile comercial poate fi dăunătoare în cadrul ICB, este justificat un studiu suplimentar al probioticelor sau al consorțiilor bacteriene concepute și țintit rațional, pe baza datelor timpurii promițătoare ale acestei abordări ( 22-24 ) .

Unele analize din cohorta actuală nu au fost adecvate pentru a evalua efectul deplin al acestor factori și este necesară o validare suplimentară în cohorte independente, cu o evaluare mai aprofundată și detaliată a aportului alimentar și utilizarea suplimentelor probiotice specifice, împreună cu studii mecanice suplimentare în modele preclinice. Cu toate acestea, aceste constatări notabile (și poate neașteptate) din studiile din această cohortă de pacienți observaționali sunt coroborate de studii paralele în modele preclinice cu perspective mecanice preliminare. În lumina acestor rezultate colective, obiceiurile alimentare și utilizarea suplimentelor probiotice ar trebui luate în considerare la pacienții care primesc ICB și în eforturile de a modula microbiota intestinală. Acești factori ar trebui evaluați mai atent în strategiile de îmbunătățire a rezultatelor cancerului.

Material suplimentar

material suplimentar

Click aici pentru a vizualiza. ^{(5,0 M, pdf)}

Tabelele suplimentare S2-S14

Click aici pentru a vizualiza. ^{(318K, zip)}

MULȚUMIRI

CNS recunoaște Institutul Parker pentru Imunoterapie Cancerului pentru timpul de finanțare dedicat analizei continue a acestui proiect. De asemenea, îi mulțumește pe MD Swartz, LB Piller și X. Du de la UTSPH pentru participarea lor în comitetul ei de teză. JLM recunoaște Atelierul de instruire pentru cercetarea transdisciplinară în energie și cercetarea cancerului R25CA203650. JLM și CRD recunosc Centrul MDACC pentru Echilibrul Energetic în Prevenirea Cancerului și Supraviețuirea. CRD recunoaște MDACC Bionutrition Core. Mulțumim colaboratorilor și personalului nostru de la LICI, NCI Microbiome and Genetics Core Facility și NCI Mouse Gnotobiotic Core Facility, Centrul Alkek pentru Metagenomics and Microbiome Research (CMMR) de la Baylor College of Medicine (inclusiv SJ Javornik Cregeen pentru rolul său în microbiom). prelucrarea datelor) și Cosmos ID pentru serviciile lor de înaltă calitate și în timp util de generare a datelor microbiomului. De asemenea, dorim să mulțumim Programului MD Anderson pentru Microbiom inovator și Cercetare Translațională (PRIME-TR) pentru sprijinirea analizei și interpretării rezultatelor microbiomului prezentate aici (JAW și NJA sunt directorul de program și, respectiv, directorul științific executiv pentru PRIME-TR) . Cel mai important, echipa de studiu dorește să mulțumească tuturor pacienților care și-au contribuit cu timpul, eșantioanele și datele la această cercetare.

Finanțarea:

Acest studiu a primit sprijin de la Institutul Național de Sănătate grant 1R01 CA219896-01A1 (JAW); Grant 201332 al Fundației Binaționale pentru Știință SUA-Israel (JAW); grantul Melanoma Research Alliance 4022024 (JAW); Asociația Americană pentru Cercetarea Cancerului Stand Up to Cancer grant SU2C-AACR-IRG-19-17 (JAW); programul Andrew Sabin Family Fellows (JAW și CRD); Programul Melanom Moon Shots al MD Anderson Cancer Center (JAW, JLM, CRD, MAD, HAT, JEG și EMB); și Melanoma Research Alliance grant 564449 (LC, JAW și JLM). Autorii au primit în plus sprijin din partea Departamentului de Apărare W81XWH 16 1 0121 (JAW); Grantul pentru Programul de Cercetare Multidisciplinar al MD Anderson Cancer Center (JAW); Institutul Parker pentru Imunoterapia Cancerului de la MD Anderson Cancer Center (JAW, HAT, PS și JPA); Premiul Societății Americane de Oncologie Clinică și Conquer Cancer Foundation pentru Dezvoltarea Carierei AWD0000627 (JLM); Fundația Elkins (JLM); Fundația Seerave (JLM); Grantul Fundației Rising Tide AWD00004505 (JLM); grantul Mark Foundation AWD00004538 (JLM); Fondul Longenbaugh-Torian (JLM); MD Anderson Cancer Center SPORE în Melanom P50CA221703 (MAD, HAT, ICG, JAW, SPP, JEL, JEG, AJL și JLM); MD Anderson Physician Scientist Program (JLM); Institutul de Cercetare a Cancerului Irvington Fellowship Program (MV); Prevenirea cancerului și Institutul de Cercetare din Texas Programul de instruire pentru cercetare RP170067 (APC, JT și JZ); Prevenirea Cancerului și Institutul de Cercetare din Texas Programul de Formare pentru Cercetare RP210028 (LMK); Departamentul de Stat al SUA, Biroul pentru Afaceri Educaționale și Culturale (APC); Comisia Fulbright Franco-Americană (APC); Prevenirea Cancerului și Institutul de Cercetare din Texas Programul de Formare pentru Cercetare RP160097 (XZ); National Health and Medical Research Council of Australia CJ Martin Early Career Fellowship grant 1148680 (MCA); National Institutes of Health T32 CA 009599 (MGW și BAH); Grantul de sprijin al Centrului de Cancer al MD Anderson NCI P30 CA016672 (MGW, BAH, CRD, KC-D. și CBP); Grantul Institutului Național de Sănătate 1F32CA260769–01 (G.Mo.); bursa de cercetare postdoctorală Charles A. King Trust (YY și CH); John M. Skibber Endowed Professorship (JEG); Michael and Patricia Melanoma Research Endowment (JEG); Grantul Institutului Național de Sănătate R0AI143886 (JH); Columbia University Health Sciences NCI Cancer Center Grant de sprijin P30 CA013696 (JH); Grantul Institutului Național de Sănătate R01HL124112 (RRJ); Institutul de Prevenire și Cercetare a Cancerului din Texas acordă RR160089 (RRJ); Grantul Institutului Național de Sănătate R01AI109294 (SSW); Grantul Institutului Național de Sănătate R01AI133822 (SSW); Richard E. Haynes Distinguished Professor in Clinical Cancer Prevention (LC); Grantul Societății Americane de Cancer RSG-17–049-01-NEC (CRD ); Programul de Cercetare Intramurală a Institutului Național de Sănătate (EP-G., C.-PD și G.Me.); Premiul FLEX Synergy de la Centrul Național de Cercetare a Cancerului (EP-G., C.-PD și G.Me.); Programul de Cercetare Intramurală a Institutului Național al Cancerului (JAM, MV, JHB, RRR și GT); Dr. Miriam și Sheldon G. Adelson Medical Research Foundation (MAD); Grant 134148-MRAT-19-168-01 (MAD); AIM at Melanoma Foundation (MAD); grantul Institutului Național de Sănătate/Institutului Național al Cancerului 1 P50 CA221703–02 (MAD); Grantul Institutului Național de Sănătate/Institutului Național al Cancerului 1U54CA224070–03 (MAD); Cancer Fighters of Houston (MAD); și Catedra Anne și John Mendelsohn pentru Cercetarea Cancerului (MAD).

Note de subsol

Interese concurente:JAW, VG și MCA sunt inventatori ai brevetului WO2020106983A1 depus de Consiliul Regents, Sistemul Universității din Texas și Institutul Gustav Roussy, care acoperă metode și compoziții pentru tratarea cancerului și pentru prezicerea răspunsului unui subiect la terapia combinată cu inhibitori ai punctelor de control. JAW și VG sunt inventatori, iar CNS este un colaborator la o cerere de brevet SUA (PCT/US17/53.717) depusă de Centrul de Cancer MD Anderson de la Universitatea din Texas, care acoperă metode de îmbunătățire a răspunsurilor ICB prin modularea microbiomului. JAW și RRJ sunt inventatori pe brevetul WO2020150429A1 depus de Consiliul Regents, Sistemul Universității din Texas, care acoperă metode și compoziții pentru tratarea colitei asociate cu inhibitor al punctului de control imun (ICI) la un subiect prin administrarea de materii fecale de la un donator sănătos. la subiect. RRJ este un inventator al brevetului WO2016086161A1 depus de Memorial Sloan Kettering Cancer Center, care acoperă compoziții și metode pentru creșterea abundenței bacteriilor comensale aparținând ordinului Clostridiales care sunt asociate cu reducerea bolii letale de grefă contra gazdă și supraviețuirea globală îmbunătățită după os. transplant de măduvă sau de celule stem hematopoietice. RRJ este un inventator pe brevetul WO2017041039A1 depus de Memorial Sloan Kettering Cancer Center care acoperă metode și compoziții pentru reducerea riscului de recidivă a cancerului la un subiect care a primit tratament pentru cancer. JAW raportează compensații pentru biroul vorbitorului și onorariile de la Imedex, Dava Oncology, Omniprex, Illumina, Gilead, PeerView, Physician Education Resource, Med Immune și Bristol-Myers Squibb și servește ca consultant și/sau membru al consiliului consultativ pentru Roche/Genentech, Novartis, AstraZeneca, GlaxoSmithKline, Bristol-Myers Squibb, Merck, Biothera Pharmaceuticals, Microbiome DX și Micronoma. JAW primește, de asemenea, sprijin pentru cercetare de la GlaxoSmithKline, Roche/Genentech, Bristol-Myers Squibb și Novartis. VG raportează onorari de la Expert Connect și Kansas Society of Clinical Oncology. JLM raportează participarea la consiliul consultativ și onorariile de la Bristol-Myers Squibb, Merck și Roche/Genentech. MCA raportează participarea consiliului consultativ, onorariile și finanțarea cercetării instituției lor de la MSD Australia, în afara lucrării depuse, și cercetarea contractuală pentru BMS Australia, în afara lucrării curente. APC este angajat și deținător de capital la Immunai. APC servește ca membru consultativ și deține capitaluri proprii în Vastbiome. G.Mo. este un coinventor al brevetelor din SUA (PCT/US2019/022194, PCT/US2020/029556 și PCT/US2020/046050) care nu au legătură cu conținutul acestei lucrări. MIR raportează un post de consultant plătit pentru AMGEN și calitate de consultant și consiliu consultativ plătit pentru MERCK. ICG raportează sprijin de cercetare de la Bristol-Myers Squibb și Merck. ICG servește ca consultant pentru Bristol-Myers Squibb, Array și Novartis. ARN primește finanțare pentru cercetare de la Merck, Bristol-Myers Squibb, Genentech, Novartis, și Iovance. JEG este consultant și/sau face parte din consiliul consultativ pentru Merck, Regeneron, Syndex, Novartis și Bristol-Myers Squibb, fără legătură cu conținutul acestei lucrări. RRJ este consilier și deține acțiuni în Seres Therapeutics și Kaleido Biosciences; face parte din consiliul consultativ al MaaT Pharma, LISCure Biosciences și Prolacta Biosciences; și oferă consultanță pentru Davolterra, Merck, Microbiome DX și Karius. CH face parte din consiliul consultativ științific pentru Seres Therapeutics și Empress Therapeutics. MKW face parte din consiliile consultative ale Merck, Pfizer, Bristol Myers Squibb, Regeneron, EMD-Serono, ExiCure, Castle Biosciences și Adagene. HAT este consultant pentru BMS, Merck, Novartis, Genentech, Eisai, Iovance, Karyopharm și Pfizer și raportează finanțarea cercetării către instituții de la BMS, Merck, Novartis, Genentech, GSK și Dragonfly. AD servește ca consultant pentru Nektar, MultiVir, Idera, Array și Bristol-Myers Squibb. PS raportează consultanță sau deținerea de acțiuni sau consiliu consultativ pentru Achelois, Adaptive Biotechnologies, Affini-T, Apricity, BioAtla, BioNTech, Candel Therapeutics, Catalio, Codiak, Constellation, Dragonfly, Earli, Enable Medicine, Glympse, Hummingbird, ImaginAb,,, Jounce, JSL Health, Lava Therapeutics, Lytix, Marker, Oncolytics, PBM Capital, Phenomic AI, Polaris Pharma, Sporos, Time Bioventures, Trained Therapeutic, Two Bear Capital și Venn Biosciences. JPA raportează consultanță, deținerea de acțiuni sau calitatea de membru al consiliului consultativ pentru Achelois, Adaptive Biotechnologies, Apricity, BioAtla, BioNTech, Candel Therapeutics, Codiak, Dragonfly, Earli, Enable Medicine, Hummingbird, ImaginAb, Jounce, Lava Therapeutics, PBM, Capital Marker , Phenomic AI, Polaris Pharma, Time Bioventures, Trained Therapeutix, Two Bear Capital și Venn Biosciences. MAD a fost consultant la Roche/Genentech, Array, Pfizer, Novartis, BMS, GSK, Sanofi-Aventis, Vaccinex, Apexigen, Eisai și ABM Therapeutics și a fost cercetătorul principal al granturilor de cercetare pentru MD Anderson de la Roche/ Genentech, GSK, Sanofi-Aventis, Merck, Myriad și Oncothyreon. PH face parte din consiliul consultativ științific pentru Dragonfly și Immatics. MIR face parte din consiliul consultativ pentru melanom al Merck și este consultant plătit pentru AMGEN și Merck. SPP raportează sprijinul instituțional pentru studii clinice de la NCI, Merck și Bristol Myers Squibb în timpul desfășurării studiului; sprijin instituțional pentru studii clinice de la Reata Pharmaceuticals, Novartis, Deciphera, Provectus Biopharmaceuticals, Foghorn Therapeutics, TriSalus Life Sciences și Seattle Genetics; onorariile consiliului consultativ de la Castle Biosciences și TriSalus Life Sciences; onorari ca lider de grup de discuții între egali pentru Merck; și onorari pentru serviciul ca președinte al Comitetului internațional de monitorizare a datelor pentru Immunocore, în afara lucrării depuse. este consilier și deține acțiuni în Seres Therapeutics și Kaleido Biosciences; face parte din consiliul consultativ al MaaT Pharma, LISCure Biosciences și Prolacta Biosciences; și oferă consultanță pentru Davolterra, Merck, Microbiome DX și Karius. CH face parte din consiliul consultativ științific pentru Seres Therapeutics și Empress Therapeutics. MKW face parte din consiliile consultative ale Merck, Pfizer, Bristol Myers Squibb, Regeneron, EMD-Serono, ExiCure, Castle Biosciences și Adagene. HAT este consultant pentru BMS, Merck, Novartis, Genentech, Eisai, Iovance, Karyopharm și Pfizer și raportează finanțarea cercetării către instituții de la BMS, Merck, Novartis, Genentech, GSK și Dragonfly. AD servește ca consultant pentru Nektar, MultiVir, Idera, Array și Bristol-Myers Squibb. PS raportează consultanță sau deținerea de acțiuni sau consiliu consultativ pentru Achelois, Adaptive Biotechnologies, Affini-T, Apricity, BioAtla, BioNTech, Candel Therapeutics, Catalio, Codiak, Constellation, Dragonfly, Earli, Enable Medicine, Glympse, Hummingbird, ImaginAb,,, Jounce, JSL Health, Lava Therapeutics, Lytix, Marker, Oncolytics, PBM Capital, Phenomic AI, Polaris Pharma, Sporos, Time Bioventures, Trained Therapeutic, Two Bear Capital și Venn Biosciences. JPA raportează consultanță, deținerea de acțiuni sau calitatea de membru al consiliului consultativ pentru Achelois, Adaptive Biotechnologies, Apricity, BioAtla, BioNTech, Candel Therapeutics, Codiak, Dragonfly, Earli, Enable Medicine, Hummingbird, ImaginAb, Jounce, Lava Therapeutics, PBM, Capital Marker , Phenomic AI, Polaris Pharma, Time Bioventures, Trained Therapeutix, Two Bear Capital și Venn Biosciences. MAD a fost consultant la Roche/Genentech, Array, Pfizer, Novartis, BMS, GSK, Sanofi-Aventis, Vaccinex, Apexigen, Eisai și ABM Therapeutics și a fost cercetătorul principal al granturilor de cercetare pentru MD Anderson de la Roche/ Genentech, GSK, Sanofi-Aventis, Merck, Myriad și Oncothyreon. PH face parte din consiliul consultativ științific pentru Dragonfly și Immatics. MIR face parte din consiliul consultativ pentru melanom al Merck și este consultant plătit pentru AMGEN și Merck. SPP raportează sprijinul instituțional pentru studii clinice de la NCI, Merck și Bristol Myers Squibb în timpul desfășurării studiului; sprijin instituțional pentru studii clinice de la Reata Pharmaceuticals, Novartis, Deciphera, Provectus Biopharmaceuticals, Foghorn Therapeutics, TriSalus Life Sciences și Seattle Genetics; onorariile consiliului consultativ de la Castle Biosciences și TriSalus Life Sciences; onorari ca lider de grup de discuții între egali pentru Merck; și onorari pentru serviciul ca președinte al Comitetului internațional de monitorizare a datelor pentru Immunocore, în afara lucrării depuse. este consilier și deține acțiuni în Seres Therapeutics și Kaleido Biosciences; face parte din consiliul consultativ al MaaT Pharma, LISCure Biosciences și Prolacta Biosciences; și oferă consultanță pentru Davolterra, Merck, Microbiome DX și Karius. CH face parte din consiliul consultativ științific pentru Seres Therapeutics și Empress Therapeutics. MKW face parte din consiliile consultative ale Merck, Pfizer, Bristol Myers Squibb, Regeneron, EMD-Serono, ExiCure, Castle Biosciences și Adagene. HAT este consultant pentru BMS, Merck, Novartis, Genentech, Eisai, Iovance, Karyopharm și Pfizer și raportează finanțarea cercetării către instituții de la BMS, Merck, Novartis, Genentech, GSK și Dragonfly. AD servește ca consultant pentru Nektar, MultiVir, Idera, Array și Bristol-Myers Squibb. PS raportează consultanță sau deținerea de acțiuni sau consiliu consultativ pentru Achelois, Adaptive Biotechnologies, Affini-T, Apricity, BioAtla, BioNTech, Candel Therapeutics, Catalio, Codiak, Constellation, Dragonfly, Earli, Enable Medicine, Glympse, Hummingbird, ImaginAb,,, Jounce, JSL Health, Lava Therapeutics, Lytix, Marker, Oncolytics, PBM Capital, Phenomic AI, Polaris Pharma, Sporos, Time Bioventures, Trained Therapeutic, Two Bear Capital și Venn Biosciences. JPA raportează consultanță, deținerea de acțiuni sau calitatea de membru al consiliului consultativ pentru Achelois, Adaptive Biotechnologies, Apricity, BioAtla, BioNTech, Candel Therapeutics, Codiak, Dragonfly, Earli, Enable Medicine, Hummingbird, ImaginAb, Jounce, Lava Therapeutics, PBM, Capital Marker , Phenomic AI, Polaris Pharma, Time Bioventures, Trained Therapeutix, Two Bear Capital și Venn Biosciences. MAD a fost consultant la Roche/Genentech, Array, Pfizer, Novartis, BMS, GSK, Sanofi-Aventis, Vaccinex, Apexigen, Eisai și ABM Therapeutics și a fost cercetătorul principal al granturilor de cercetare pentru MD Anderson de la Roche/ Genentech, GSK, Sanofi-Aventis, Merck, Myriad și Oncothyreon. PH face parte din consiliul consultativ științific pentru Dragonfly și Immatics. MIR face parte din consiliul consultativ pentru melanom al Merck și este consultant plătit pentru AMGEN și Merck. SPP raportează sprijinul instituțional pentru studii clinice de la NCI, Merck și Bristol Myers Squibb în timpul desfășurării studiului; sprijin instituțional pentru studii clinice de la Reata Pharmaceuticals, Novartis, Deciphera, Provectus Biopharmaceuticals, Foghorn Therapeutics, TriSalus Life Sciences și Seattle Genetics; onorariile consiliului consultativ de la Castle Biosciences și TriSalus Life Sciences; onorari ca lider de grup de discuții între egali pentru Merck; și onorari pentru serviciul ca președinte al Comitetului internațional de monitorizare a datelor pentru Immunocore, în afara lucrării depuse. face parte din consiliile consultative ale Merck, Pfizer, Bristol Myers Squibb, Regeneron, EMD-Serono, ExiCure, Castle Biosciences și Adagene. HAT este consultant pentru BMS, Merck, Novartis, Genentech, Eisai, Iovance, Karyopharm și Pfizer și raportează finanțarea cercetării către instituții de la BMS, Merck, Novartis, Genentech, GSK și Dragonfly. AD servește ca consultant pentru Nektar, MultiVir, Idera, Array și Bristol-Myers Squibb. PS raportează consultanță sau deținerea de acțiuni sau consiliu consultativ pentru Achelois, Adaptive Biotechnologies, Affini-T, Apricity, BioAtla, BioNTech, Candel Therapeutics, Catalio, Codiak, Constellation, Dragonfly, Earli, Enable Medicine, Glympse, Hummingbird, ImaginAb,,, Jounce, JSL Health, Lava Therapeutics, Lytix, Marker, Oncolytics, PBM Capital, Phenomic AI, Polaris Pharma, Sporos, Time Bioventures, Trained Therapeutic, Two Bear Capital și Venn Biosciences. JPA raportează consultanță, deținerea de acțiuni sau calitatea de membru al consiliului consultativ pentru Achelois, Adaptive Biotechnologies, Apricity, BioAtla, BioNTech, Candel Therapeutics, Codiak, Dragonfly, Earli, Enable Medicine, Hummingbird, ImaginAb, Jounce, Lava Therapeutics, PBM, Capital Marker , Phenomic AI, Polaris Pharma, Time Bioventures, Trained Therapeutix, Two Bear Capital și Venn Biosciences. MAD a fost consultant la Roche/Genentech, Array, Pfizer, Novartis, BMS, GSK, Sanofi-Aventis, Vaccinex, Apexigen, Eisai și ABM Therapeutics și a fost cercetătorul principal al granturilor de cercetare pentru MD Anderson de la Roche/ Genentech, GSK, Sanofi-Aventis, Merck, Myriad și Oncothyreon. PH face parte din consiliul consultativ științific pentru Dragonfly și Immatics. MIR face parte din consiliul consultativ pentru melanom al Merck și este consultant plătit pentru AMGEN și Merck. SPP raportează sprijinul instituțional pentru studii clinice de la NCI, Merck și Bristol Myers Squibb în timpul desfășurării studiului; sprijin instituțional pentru studii clinice de la Reata Pharmaceuticals, Novartis, Deciphera, Provectus Biopharmaceuticals, Foghorn Therapeutics, TriSalus Life Sciences și Seattle Genetics; onorariile consiliului consultativ de la Castle Biosciences și TriSalus Life Sciences; onorari ca lider de grup de discuții între egali pentru Merck; și onorari pentru serviciul ca președinte al Comitetului internațional de monitorizare a datelor pentru Immunocore, în afara lucrării depuse. face parte din consiliile consultative ale Merck, Pfizer, Bristol Myers Squibb, Regeneron, EMD-Serono, ExiCure, Castle Biosciences și Adagene. HAT este consultant pentru BMS, Merck, Novartis, Genentech, Eisai, Iovance, Karyopharm și Pfizer și raportează finanțarea cercetării către instituții de la BMS, Merck, Novartis, Genentech, GSK și Dragonfly. AD servește ca consultant pentru Nektar, MultiVir, Idera, Array și Bristol-Myers Squibb. PS raportează consultanță sau deținerea de acțiuni sau consiliu consultativ pentru Achelois, Adaptive Biotechnologies, Affini-T, Apricity, BioAtla, BioNTech, Candel Therapeutics, Catalio, Codiak, Constellation, Dragonfly, Earli, Enable Medicine, Glympse, Hummingbird, ImaginAb,,, Jounce, JSL Health, Lava Therapeutics, Lytix, Marker, Oncolytics, PBM Capital, Phenomic AI, Polaris Pharma, Sporos, Time Bioventures, Trained Therapeutic, Two Bear Capital și Venn Biosciences. JPA raportează consultanță, deținerea de acțiuni sau calitatea de membru al consiliului consultativ pentru Achelois, Adaptive Biotechnologies, Apricity, BioAtla, BioNTech, Candel Therapeutics, Codiak, Dragonfly, Earli, Enable Medicine, Hummingbird, ImaginAb, Jounce, Lava Therapeutics, PBM, Capital Marker , Phenomic AI, Polaris Pharma, Time Bioventures, Trained Therapeutix, Two Bear Capital și Venn Biosciences. MAD a fost consultant la Roche/Genentech, Array, Pfizer, Novartis, BMS, GSK, Sanofi-Aventis, Vaccinex, Apexigen, Eisai și ABM Therapeutics și a fost cercetătorul principal al granturilor de cercetare pentru MD Anderson de la Roche/ Genentech, GSK, Sanofi-Aventis, Merck, Myriad și Oncothyreon. PH face parte din consiliul consultativ științific pentru Dragonfly și Immatics. MIR face parte din consiliul consultativ pentru melanom al Merck și este consultant plătit pentru AMGEN și Merck. SPP raportează sprijinul instituțional pentru studii clinice de la NCI, Merck și Bristol Myers Squibb în timpul desfășurării studiului; sprijin instituțional pentru studii clinice de la Reata Pharmaceuticals, Novartis, Deciphera, Provectus Biopharmaceuticals, Foghorn Therapeutics, TriSalus Life Sciences și Seattle Genetics; onorariile consiliului consultativ de la Castle Biosciences și TriSalus Life Sciences; onorari ca lider de grup de discuții între egali pentru Merck; și onorari pentru serviciul ca președinte al Comitetului internațional de monitorizare a datelor pentru Immunocore, în afara lucrării depuse. JSL Health, Lava Therapeutics, Lytix, Marker, Oncolytics, PBM Capital, Phenomic AI, Polaris Pharma, Sporos, Time Bioventures, Trained Therapeutix, Two Bear Capital și Venn Biosciences. JPA raportează consultanță, deținerea de acțiuni sau calitatea de membru al consiliului consultativ pentru Achelois, Adaptive Biotechnologies, Apricity, BioAtla, BioNTech, Candel Therapeutics, Codiak, Dragonfly, Earli, Enable Medicine, Hummingbird, ImaginAb, Jounce, Lava Therapeutics, PBM, Capital Marker , Phenomic AI, Polaris Pharma, Time Bioventures, Trained Therapeutix, Two Bear Capital și Venn Biosciences. MAD a fost consultant la Roche/Genentech, Array, Pfizer, Novartis, BMS, GSK, Sanofi-Aventis, Vaccinex, Apexigen, Eisai și ABM Therapeutics și a fost cercetătorul principal al granturilor de cercetare pentru MD Anderson de la Roche/ Genentech, GSK, Sanofi-Aventis, Merck, Myriad și Oncothyreon. PH face parte din consiliul consultativ științific pentru Dragonfly și Immatics. MIR face parte din consiliul consultativ pentru melanom al Merck și este consultant plătit pentru AMGEN și Merck. SPP raportează sprijinul instituțional pentru studii clinice de la NCI, Merck și Bristol Myers Squibb în timpul desfășurării studiului; sprijin instituțional pentru studii clinice de la Reata Pharmaceuticals, Novartis, Deciphera, Provectus Biopharmaceuticals, Foghorn Therapeutics, TriSalus Life Sciences și Seattle Genetics; onorariile consiliului consultativ de la Castle Biosciences și TriSalus Life Sciences; onorari ca lider de grup de discuții între egali pentru Merck; și onorari pentru serviciul ca președinte al Comitetului internațional de monitorizare a datelor pentru Immunocore, în afara lucrării depuse. JSL Health, Lava Therapeutics, Lytix, Marker, Oncolytics, PBM Capital, Phenomic AI, Polaris Pharma, Sporos, Time Bioventures, Trained Therapeutix, Two Bear Capital și Venn Biosciences. JPA raportează consultanță, deținerea de acțiuni sau calitatea de membru al consiliului consultativ pentru Achelois, Adaptive Biotechnologies, Apricity, BioAtla, BioNTech, Candel Therapeutics, Codiak, Dragonfly, Earli, Enable Medicine, Hummingbird, ImaginAb, Jounce, Lava Therapeutics, PBM, Capital Marker , Phenomic AI, Polaris Pharma, Time Bioventures, Trained Therapeutix, Two Bear Capital și Venn Biosciences. MAD a fost consultant la Roche/Genentech, Array, Pfizer, Novartis, BMS, GSK, Sanofi-Aventis, Vaccinex, Apexigen, Eisai și ABM Therapeutics și a fost cercetătorul principal al granturilor de cercetare pentru MD Anderson de la Roche/ Genentech, GSK, Sanofi-Aventis, Merck, Myriad și Oncothyreon. PH face parte din consiliul consultativ științific pentru Dragonfly și Immatics. MIR face parte din consiliul consultativ pentru melanom al Merck și este consultant plătit pentru AMGEN și Merck. SPP raportează sprijinul instituțional pentru studii clinice de la NCI, Merck și Bristol Myers Squibb în timpul desfășurării studiului; sprijin instituțional pentru studii clinice de la Reata Pharmaceuticals, Novartis, Deciphera, Provectus Biopharmaceuticals, Foghorn Therapeutics, TriSalus Life Sciences și Seattle Genetics; onorariile consiliului consultativ de la Castle Biosciences și TriSalus Life Sciences; onorari ca lider de grup de discuții între egali pentru Merck; și onorari pentru serviciul ca președinte al Comitetului internațional de monitorizare a datelor pentru Immunocore, în afara lucrării depuse. și Seattle Genetics; onorariile consiliului consultativ de la Castle Biosciences și TriSalus Life Sciences; onorari ca lider de grup de discuții între egali pentru Merck; și onorari pentru serviciul ca președinte al Comitetului internațional de monitorizare a datelor pentru Immunocore, în afara lucrării depuse. și Seattle Genetics; onorariile consiliului consultativ de la Castle Biosciences și TriSalus Life Sciences; onorari ca lider de grup de discuții între egali pentru Merck; și onorari pentru serviciul ca președinte al Comitetului internațional de monitorizare a datelor pentru Immunocore, în afara lucrării depuse.

Disponibilitatea datelor și a materialelor: Datele brute de secvențiere și toate datele umane relevante necesare pentru reproducerea rezultatelor sunt disponibile în Arhiva de citire a secvenței NCBI sub ID BioProject PRJNA770295. Toate datele de secvențiere analizate sunt disponibile în materialele suplimentare .

Informații despre autor Note despre articol Informații privind drepturile de autor și licență PMC Disclaimer

REFERINȚE ȘI NOTE

Ribas A, Wolchok JD, Science 359 , 1350–1355 (2018). [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]2.

Routy B și colab., Science 359 , 91–97 (2018). [ PubMed ] [ Google Scholar ]3.

Matson V și colab., Science 359 , 104–108 (2018). [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]4.

Gopalakrishnan V și colab., Science 359 , 97–103 (2018). [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]5.

Frankel AE și colab., Neoplasia 19 , 848–855 (2017). [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]6.

Peters BA şi colab., Genome Med 11 , 61 (2019). [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]7.

Andrews MC şi colab., Nat. Med 27 , 1432–1441 (2021). [ PubMed ] [ Google Scholar ]8.

Wu GD și colab., Science 334 , 105–108 (2011). [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]9.

McDonald D și colab., mSystems 3 , e00031–18 (2018). [ Google Scholar ]10.

Maier L și colab., Nature 555 , 623–628 (2018). [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]11.

Suez J și colab., Cell 174 , 1406–1423.e16 (2018). [ Google Scholar ]12.

Willing BP, Russell SL, Finlay BB, Nat. Rev. Microbiol 9 , 233–243 (2011). [ PubMed ] [ Google Scholar ]13.

Asnicar F şi colab., Nat. Med 27 , 321–332 (2021). [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]14.

Rothschild D și colab., Nature 555 , 210–215 (2018). [ PubMed ] [ Google Scholar ]15.

Eisenhauer EA şi colab., Eur. J. Cancer 45 , 228–247 (2009). [ PubMed ] [ Google Scholar ]16.

Thompson FE, Midthune D, Kahle L, Dodd KW, Nutr J 147 , 1226–1233 (2017). [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]17.

National Cancer Institute, Dietary Screener Questionnaire (DSQ) in the NHANES 2009–10: Data processing and scoring procedures (2019); https://epi.grants.cancer.gov/nhanes/dietscreen/scoring .18.

Gharaibeh RZ, Jobin C, Gut 68 , 385–388 (2019). [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]19.

Baruch EN și colab., Science 371 , 602–609 (2021). [ PubMed ] [ Google Scholar ]20.

Davar D și colab., Science 371 , 595–602 (2021). [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]21.

Arthur JC şi colab., Sci. Rep 3 , 2868 (2013). [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]22.

Tomita Y şi colab., Cancer Immunol. Res 8 , 1236–1242 (2020). [ PubMed ] [ Google Scholar ]23.

Sivan A și colab., Science 350 , 1084–1089 (2015). [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]24.

Tanoue T și colab., Nature 565 , 600–605 (2019). [ PubMed ] [ Google Scholar ]25.

Flint HJ, Scott KP, Duncan SH, Louis P, Forano E, Gut Microbes 3 , 289–306 (2012). [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]26.

den Besten G și colab., J. Lipid Res 54 , 2325–2340 (2013). [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]27.

Poeker SA şi colab., Sci. Rep 8 , 4318 (2018). [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]28.

Deci D şi colab., Am. J. Clin. Nutr 107 , 965–983 (2018). [ PubMed ] [ Google Scholar ]29.

Desai MS și colab., Cell 167 , 1339–1353.e21 (2016). [ Google Scholar ]30.

McQuade JL și colab., Lancet Oncol 19 , 310–322 (2018). [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]31.

An Y şi colab., J. Transl. Med 18 , 235 (2020). [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]32.

Pinato DJ și colab., JAMA Oncol 5 , 1774–1778 (2019). [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]33.

Klurfeld DM și colab., Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab 315 , E1087–E1097 (2018). [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]34.

Makki K, Deehan EC, Walter J, Bäckhed F, Cell Host Microbe 23 , 705–715 (2018). [ PubMed ] [ Google Scholar ]35.

Pérez-Guijarro E şi colab., Nat. Med 26 , 781–791 (2020). [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]36.

Michalak L şi colab., Nat. Commun 11 , 5773 (2020). [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]37.

Oliver A și colab., mSystems 6 , e00115–21 (2021). [ Google Scholar ]38.

Leshem A, Segal E, Elinav E, mSystems 5 , e00665–20 (2020). [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]39.

Murga-Garrido SM şi colab., Microbiome 9 , 117 (2021). [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]40.

Daniel CR, McQuade JL, Trends Cancer 5 , 521–524 (2019). [ PubMed ] [ Google Scholar ]

Activitățile antitumorale ale probioticelor în cancerul de col uterin

oct.16

Moghaddaseh Jahanshahi , ¹Parisa Maleki Dana ,²Bita Badehnoosh , ³Zatollah Asemi , ²Jamal Hallajzadeh , ⁴Mohammad Ali Mansournia , ⁵Bahman Yousefi , ^6, 7Bahram Moazzami , ⁸ și Shahla Chaichian ⁸

Abstract

Cancerul de col uterin este considerat o malignitate importantă în rândul femeilor din întreaga lume. Tratamentele utilizate în prezent pentru cancerul de col uterin sunt raportate a fi citotoxice pentru pacienți. Mai mult, aceste terapii au demonstrat unele efecte secundare care pot afecta negativ viața femeilor care suferă de acest cancer. Prin urmare, este nevoie de agenți antitumorali care sunt mai puțin toxici decât medicamentele terapeutice obișnuite. În plus, aplicarea agenților pentru prevenirea sau reducerea efectelor secundare ale terapiilor pentru cancerul de col uterin poate fi eficientă în îmbunătățirea calității vieții pacienților cu cancer de col uterin. Studiile au arătat că probioticele au mai multe efecte asupra proceselor biologice. Unul dintre cele mai proeminente aspecte în care probioticele joacă un rol este în domeniul cancerului. Există mai multe studii care s-au concentrat pe funcțiile probioticelor în diagnosticarea, prevenirea sau tratamentul cancerului. Pe lângă activitățile lor directe antitumorale, probioticele pot fi utilizate ca un agent suplimentar pentru îmbunătățirea sau modularea altor metode de diagnostic și terapeutice. Aici sunt discutate efectele probioticelor asupra celulelor canceroase de col uterin, care pot fi utile în prevenirea și tratamentul acestui cancer. Analizăm studiile referitoare la rolul probioticelor în modularea și reducerea efectelor adverse gastrointestinale cauzate de terapiile pentru cancerul de col uterin. Mai mult, acoperim investigațiile care se concentrează pe combinația de probiotice cu alte medicamente pentru diagnosticul sau tratamentul cancerului de col uterin.

Cuvinte cheie: probiotice, cancer de col uterin, lactobacil, diaree indusă de radioterapie, apoptoză

fundal

Există mii de specii bacteriene în corpul uman, care asigură și mențin sănătatea gazdei lor [ 1 , 2 ]. Nouă procente din speciile microbiene sunt localizate în tractul urogenital. Astfel, ar trebui să existe o legătură de echilibrare între sistemul imunitar al gazdei și microbiota care există în tractul urogenital [ 1 , 3 , 4 ]. Perturbarea acestui echilibru poate duce la cancer de col uterin, permițând agenților infecțioși să crească în această zonă. Medicamentele chimioterapeutice utilizate în prezent pot avea ca rezultat efecte citotoxice la pacienții care suferă de cancer de col uterin. În plus, există efecte secundare cauzate de terapii care sunt inevitabile [ 5 ]. Prin urmare, este nevoie de agenți antitumorali care nu sunt toxici sau care cauzează o toxicitate mai mică decât alți agenți terapeutici. De asemenea, aplicarea medicamentelor pentru prevenirea sau reducerea efectelor secundare ale tratamentului cancerului de col uterin ar fi eficientă în îmbunătățirea calității vieții pacienților cu cancer de col uterin [ 6 ].

Aici, sunt discutate efectele probioticelor asupra celulelor canceroase de col uterin care pot fi utile în prevenirea și/sau tratamentul acestui cancer. Analizăm studiile referitoare la rolul probioticelor în modularea și reducerea efectelor adverse gastrointestinale cauzate de terapiile pentru cancerul de col uterin. Mai mult, acoperim investigațiile care se concentrează pe combinația de probiotice cu alte medicamente pentru diagnosticul sau tratamentul cancerului de col uterin.

Cancer cervical

Epidemiologie

Cancerul de col uterin este considerat o problemă de sănătate globală, deoarece este a patra malignitate frecventă în rândul femeilor din întreaga lume [ 7 ]. Cancerul de col uterin cuprinde 4% din toate tipurile de cancer care sunt diagnosticate în întreaga lume [ 8 ]. Pe baza caracteristicilor morfologice, există trei subtipuri principale de cancer de col uterin, inclusiv carcinomul cu celule scuamoase, adenocarcinomul și carcinomul adenosquamos. Toate aceste subtipuri au aceeași rată de supraviețuire netă la un an de 85% [ 9 ]. Adenocarcinomul și carcinomul cu celule scuamoase, cele două subtipuri cele mai frecvente, sunt responsabile de aproape 25, respectiv 70% din cancerul de col uterin [ 10 , 11 ]. În plus, există tulburări metabolice la femeile cu sindrom ovarian polichistic [ 12 , 13 ], care pot crește riscul de cancer de col uterin. De remarcat, ratele de incidență și decesele cauzate de cancerul de col uterin au fost reduse progresiv în țările bine dezvoltate din cauza vaccinării HPV și a programelor de screening pentru cancer [ 14 , 15 ].

Factori de risc

Unul dintre factorii de risc bine studiați ai cancerului de col uterin este infecția cronică cu HPV. În plus, există alți factori implicați în creșterea riscului de apariție a acestui cancer, inclusiv fumatul, co-infecția cu herpes simplex de tip 2, co-infecția cu virusul imunodeficienței umane, paritatea ridicată și consumul de contraceptive orale pentru o perioadă lungă de timp [16 , 17 ] ]. Unii factori de risc ai cancerului de col uterin sunt legați de dobândirea infecției cu HPV sau de răspunsul ineficient al sistemului imunitar la infecția cu HPV, cum ar fi debutul sexual la vârste fragede, parteneri sexuali cu risc crescut, parteneri sexuali multipli, imunosupresie, antecedente de infecție cu transmitere sexuală (ITS) și antecedente de displazie vulvară sau vaginală asociată cu HPV [ 11 ].

Prevenirea

Vaccinarea HPV și screening-ul cancerului de col uterin pot fi aplicate pentru a preveni această boală. HPV, care este cea mai frecventă ITS la nivel global, reprezintă practic toate (99,7%) cazuri de cancer de col uterin [ 18 ]. Mai mult de două treimi din cancerele de col uterin și leziunile precanceroase sunt cauzate de două tipuri de HPV care sunt tipul 16 și 18 [ 19 , 20 ]. Există două vaccinuri aprobate pentru HPV, inclusiv vaccinul bivalent și vaccinul cvadrivalent. Primul este împotriva a 16 și 18 tipuri de tipuri de HPV și a vaccinului tetravalent (împotriva tipurilor HPV 6, 11, 16 și 18) [ 21 ]. Predicțiile arată că incidența cancerului de col uterin va scădea cu până la 83% cu o acoperire de 90% a vaccinului [ 22 ]. Afecțiunea precanceroasă poate fi detectată și tratată printr-o metodă de prevenire secundară numită screening pentru cancerul de col uterin, care este utilă în prevenirea malignității [ 23 ]. În țările cu resurse mari, diagnosticarea precoce și tratamentul leziunilor precanceroase pot preveni până la 80% din cancerul de col uterin [ 24 ]. Citologia este cel mai frecvent instrument pentru screening-ul cancerului de col uterin care este utilizat în țările dezvoltate [ 23 ]. La pacienții al căror screening a evidențiat leziuni premaligne de col uterin, cum ar fi neoplazia intraepitelială cervicală, se face colposcopia pentru a confirma descoperirea [ 25 ]. În țările cu resurse reduse, o metodă fezabilă de vedere și tratare este inspecția vizuală cu acid acetic (VIA) sau inspecția vizuală cu iod Lugol (VILI) [ 26 ]. Cu toate acestea, acoperirea programelor de screening este încă scăzută, în ciuda creșterii disponibilității acestora [ 23 ].

Prezentare clinică și diagnostic

Cancerul de col uterin nu prezintă de obicei niciun simptom în stadiile sale incipiente [ 27 ]. Sângerările vaginale post-coitale, sângerările vaginale anormale și secrețiile vaginale neplăcute sunt simptome ale acestui cancer [ 28 , 29 ]. Trecerile de urină și fecale prin vagin sunt simptome pentru o invazie a vezicii urinare și, respectiv, a rectului [ 30 , 31 ]. O examinare pelviană și o citologie cervicală, precum și vizualizarea colului uterin și a mucoasei vaginale cu un speculum, sunt necesare atunci când o femeie a prezentat simptome de cancer de col uterin [ 11 ]. Cu toate acestea, colul uterin poate arăta normal în observații când cancerul este micro-invaziv sau a apărut în canalul endocervical [ 11 ]. Există, posibil, ganglioni limfatici palpabili umflați și întăriți în regiunile inghinale și supraclaviculare la pacienții cu boala în stadiu avansat [ 11 ]. În metastazele la distanță, tomografia cu emisie de pozitroni (PET)-tomografia computerizată și PET cu fluoro-2-deoxi-D-glucoză (FDG-PET) sunt două metode eficiente de diagnostic [ 32 ].

Tratament

În prezent, managementul cancerului de col uterin depinde de o abordare de echipă multidisciplinară [ 33 ]. În stadiile incipiente ale bolii, există mai multe abordări de tratament care pot fi utilizate, inclusiv chirurgie, radiații, chimioterapie neoadjuvantă și intervenții chirurgicale de conservare a fertilității [ 33 ]. Tratamentul standard pentru pacienții care suferă de cancer de col uterin avansat local este chimioradierea concomitentă (CCRT) în care cisplatina este utilizată singur sau în combinație cu alte medicamente [ 33 ]. În aproape 30-40% din cazuri, există o lipsă de răspuns complet [ 33 ]. Bevacizumab este un inhibitor al factorului de creștere a endoteliului vascular [ 34 ]. În forma recurentă sau metastatică a bolii, administrarea de bevacizumab împreună cu chimioterapia s-a asociat cu supraviețuirea îmbunătățită [ 33 ]. Sunt disponibile diferite opțiuni de tratament pentru gestionarea pacienților cu metastaze care suferă de metastaze pulmonare, metastaze osoase, metastaze cerebrale solitare sau metastaze cerebrale multiple. Aceste abordări de tratament includ chimioterapia și intervenția chirurgicală, chimioterapia și iradierea osoasă, craniotomia sau radiochirurgia stereotactică combinată cu radioterapie și, respectiv, chimioterapia și radiațiile creierului paliativ [ 32 ]. Mai mult, CCRT urmată de chimioterapie este de ajutor la pacienții cu metastaza limfatică [ 32 ]. Investigațiile au furnizat descoperiri promițătoare ale metodelor terapeutice noi, cum ar fi inhibitorii punctului de control imun, inhibitorii tirozin kinazei și terapia țintită cu medicamente anti-angiogeneză [ 33 ].

Probioticele

Ce sunt probioticele?

Probiotic este un cuvânt derivat din latină, cu semnificația „pentru viață” [ 35 ]. Produsele fermentate care includ brânză, pâine, vin, bere și chefir au fost utilizate pe scară largă pentru beneficiile lor nutriționale și terapeutice cu mult înainte de identificarea probioticelor [ 35 ]. Microorganismele vii care oferă mai multe efecte benefice gazdei lor în cazul unor cantități adecvate sunt numite probiotice [ 36 , 37 ]. Această definiție largă cuprinde medicamente care conțin probiotice, alimente convenționale, alimente medicale, suplimente alimentare, formule pentru sugari, furaje pentru animale, probiotice non-orale și consorții microbiene definite [38 ] . Accentul studiilor anterioare a fost rolurile nutriționale ale probioticelor care au fost folosite ca formă alimentară sau supliment alimentar [ 39 ]. Cu toate acestea, cercetările recente privind probioticele s-au concentrat pe funcțiile sale în domeniul medical și terapeutic [ 40 ]. Microbiota naturală a intestinului cuprinde majoritatea probioticelor, care sunt în special bacterii lactice, inclusiv Enterococcus , Vagococcus, Weisella, Leuconostoc, Lactococcus, Streptococcus, Tetragenococcus, Bifidobacterium, Carnobacterium, Oenococcus, Pedicoccus, Lactobacillus, Eschebacillus, Eschebacillus , Eschebacillus și , 42 ] . De remarcat, nu toate bacteriile din aceeași specie au aceleași caracteristici și pot avea efecte diferite asupra organismului. În plus, toate tulpinile nu sunt probiotice [ 43 ].

Aplicații ale probioticelor

Aplicațiile probioticelor în prevenirea sau tratamentul diferitelor boli au fost studiate în mai multe investigații. Probioticele sunt implicate în diferite procese ale sistemului digestiv, cum ar fi digestia, metabolismul, imunitatea înnăscută a celulelor epiteliale, eliminarea agenților patogeni și comunicarea dintre creier și intestin prin aderența lor la intestinele umane [44 , 45 ] . Dovezile au arătat efectele benefice ale microorganismelor intestinale care produc metaboliți netoxici în diferite aspecte nutriționale și clinice [ 46 – 48 ]. Probioticele și produsele alimentare fermentate nedigerabile, prebioticele, lucrează împreună și s-a dovedit că au câteva caracteristici benefice, cum ar fi anti-patogen, antiinflamator, antidiabetic și anti-obezitate [49 , 50 ] . Probioticele sunt, de asemenea, implicate în procesele imunitare, cum ar fi creșterea răspunsurilor anticorpilor și inhibarea proliferării celulelor mononucleare [ 51 , 52 ]. Probioticele au fost folosite pentru o varietate de probleme gastrointestinale, inclusiv sindromul colonului iritabil, constipație, colită ulceroasă și enterocolită necrozantă [ 53 – 57 ]. Creșterea citokinelor antiinflamatorii, cum ar fi interleukina-10 (IL-10) și IL-12 și reducerea citokinelor proinflamatorii, cum ar fi IL-1β și IL-6, sunt activități antiinflamatorii ale probioticelor care au fost investigate în diferite boli [58] . , 59 ]. Studiile au indicat că probioticele pot fi utile în bolile autoimune, inclusiv artrita reumatoidă, lupusul eritematos sistemic și scleroza multiplă [ 58 , 60 – 62 ]. Alte descoperiri au arătat, de asemenea, că probioticele sunt benefice pentru nivelurile ridicate de colesterol din ser, alergie, candidoza vulvovaginală, HIV și cancer [ 63 – 66 ].

Siguranța și efectele secundare ale probioticelor

În general, probioticele sunt sigure [ 67 ]. Deși, la pacienții care sunt imunocompromiși sau când cineva este considerat grav bolnav, trebuie respectate măsuri de precauție [ 67 ]. Erupția cutanată, sughițul, greața, constipația și flatulența sunt unele dintre cele mai frecvente efecte adverse ale probioticelor [ 67 ]. Există și alte efecte secundare probiotice, cum ar fi infecțiile sistemice, activitățile metabolice dăunătoare și transferul de gene dăunătoare, cum ar fi rezistența la agenți antimicrobieni [ 68 ]. În unele cazuri rare, utilizarea Lactobacillus a dus la abces hepatic, sepsis și endocardită [ 67 ]. Există dovezi care indică faptul că Bacillus subtilis poate provoca colangită, bacteriemie și sepsis [ 69 ]. De asemenea, se raportează că S. boulardii poate duce la sepsis fungic [ 70 ]. În total, riscul de infecție legat de probiotice este același cu riscul de infecție al tulpinilor bacteriene comensale și se pare că avantajele probioticelor depășesc riscurile [ 71 ].

Probiotice și cancer

Unul dintre cele mai proeminente aspecte în care probioticele joacă un rol este în domeniul cancerului. Probioticele acționează ca o sabie cu două tăișuri în acest domeniu. Investigațiile acumulate au arătat că microbiota poate participa la procesul de carcinogeneză a multor tipuri de cancere, inclusiv a cancerelor ginecologice. De exemplu, în cancerul de col uterin, disbioza este aprobată pentru a avea influențe atât asupra infecției cu HPV, afectând dobândirea, eliminarea și persistența HPV, cât și răspunsul imun al gazdei prin afectarea nivelurilor de proteine ale sistemului imunitar, cum ar fi TGFβ1 [72 ] . Diverse studii s-au concentrat asupra funcțiilor probioticelor în diagnosticarea, prevenirea sau tratamentul cancerului. Pe langa implicarea lor directa in domeniile mentionate ale cancerelor, probioticele pot fi folosite ca agent suplimentar in amplificarea sau modularea altor metode de diagnostic si terapeutice. Kailasapathy și colab. [ 73 ] au explicat unele mecanisme care stau la baza prin care probioticele își pot juca rolul de agenți antitumorali, cum ar fi activarea sistemului imunitar al gazdei, modificarea timpului de tranzit și motilitatea colonului, suprimarea pro-carcinogenilor și a agenților cancerigeni, inhibarea bacteriilor implicate. în transformarea pro-carcinogenilor în agenți cancerigeni și reducerea pH-ului intestinal [ 73 ]. Descoperirile demonstrează că probioticele au un impact asupra proceselor biologice care sunt implicate în cancer, inclusiv apoptoza, stresul oxidativ, proliferarea, inflamația și metastaza [ 74-77 ]. Expunerea îndelungată la aflatoxine, în special aflatoxina B ₁ , a fost legată de un risc mai mare de dezvoltare a cancerului hepatic [ 78 ]. Se sugerează că suplimentele probiotice pot fi utile în prevenirea cancerului hepatic datorită capacității lor de a reduce doza de expunere la aflatoxină care este eficientă din punct de vedere biologic [ 79 ]. Proteina zonulină este implicată în reglarea permeabilității intestinale [ 80 ]. La pacienții cu cancer colorectal care sunt supuși colectomiei, constatările indică faptul că administrarea de probiotice perioperatorie are ca rezultat o reducere a septicemiei postoperatorii, precum și a concentrațiilor de zonulină în ser [ 80 ]. În cancerul de sân, administrarea pe termen lung a tulpinii probiotice Lactobacillus plantarum LS/07 a demonstrat efecte imunomodulatoare, cum ar fi reducerea factorului de necroză tumorală (TNF)-α și creșterea celulelor T Cd4(+) [ 81 ]. Unul dintre efectele secundare comune ale chimioterapiei sistemice este diareea [ 82 ]. S-a arătat că probioticul Clostridium butyricum poate reduce diareea indusă de chimioterapie și răspunsurile inflamatorii sistemice la pacienții cu cancer pulmonar [ 83] .]. În total, rolul probioticelor în cancer este extins și vom oferi o descriere mai detaliată a funcțiilor lor în cancerul de col uterin.

Probiotice și cancer de col uterin

S-a raportat că probioticele pot fi eficiente în diferite boli ginecologice [ 84 ]. Aici, analizăm studiile care investighează modul în care probioticele pot fi utile în prevenirea, diagnosticarea și tratamentul cancerului de col uterin.

Rolul probioticelor asupra celulelor canceroase de col uterin

Wang şi colab. [ 85 ] au arătat că supernatanții de Lactobacillus (LS), L. crispatus , L. jensenii și L. gasseri, inhibă proliferarea celulelor Caski și provoacă unele modificări morfologice. Prin incubarea celulelor cu LS, numărul celulelor în fază S a crescut semnificativ; între timp, celulele de fază G2/M au scăzut [ 85 ]. E6 și E7 sunt două gene din opt gene care sunt codificate de HPV [ 86 ]. Aceste două gene codifică proteinele care sunt legate cu supresorii tumorali p53 și pRB și sunt necesare pentru conversia la malignitate [ 86 ]. Tratamentul cu LS are ca rezultat o reducere a exprimării oncogenelor CDK2, ciclinei A și HPV (E6 și E7) [ 85 ]. Mai mult, expresia p21 a fost îmbunătățită în celulele tratate cu LS [ 85 ]. Se observă că bacteriile Lactobacillus plantarum , care au fost izolate din secrețiile vaginale ale femeilor adulte și adolescente tinere, au caracteristici probiotice și activități anticancerigene împotriva liniei de cancer de col uterin HeLa [ 87 ]. Un alt studiu asupra liniei celulare HeLa a arătat că tulpinile de Lactobacillus izolate în lapte uman (Lactobacillus casei SR1, Lactobacillus casei SR2 și Lactobacillus paracasei SR4) au activități probiotice remarcabile, inclusiv susceptibilitate la antibiotice, rol antioxidant, rezistență scăzută la pH și rezistență la niveluri ridicate de săruri biliare [ 88 ]. În plus, descoperirile indică faptul că supernatanții de cultură fără celule au activități anticanceroase, cum ar fi reglarea în jos a BCL-2 și reglarea genelor apoptotice (caspaza3, caspaza8, caspaza9, BAX și BAD) [88 ] . Sungur și colab. [ 89 ] au raportat că tulpinile de L. gasseri izolate în vagin uman, G10 și H15, inhibă proliferarea celulelor HeLa. Exopolizaharidele Lactobacillus exercită efecte citotoxice asupra celulelor canceroase și scad proliferarea acestora [ 90 ]. În timp ce exopolizaharidele liofilizate ale tulpinilor de L. gasseri au condus la apoptoză în celulele HeLa, inducerea apoptozei G10 a fost legată de reglarea în sus a lui Bax și Caspase3 [ 89 ]. În plus, tulpinile de L.gasseri reduc TNF-α și cresc IL-10, ceea ce duce la efectul lor antiinflamator asupra cancerului de col uterin [ 89 ]. Se observă că tratarea celulelor HeLa cu supernatanți de Lactobacillus rhamnosus și lactobacillus crispatus reduce expresia genei CASP3, precum și a MMP2 și MMP9, ceea ce determină un efect inhibitor asupra metastazelor [ 91 ]. Constatările arată că Bifidobacterium adolescentis SPM1005-A exercită o activitate antivirală în linia de celule cervicale SiHa, care exprimă HPV tip 16 și poate preveni acest cancer [ 92] .]. S-a demonstrat că tratarea celulelor cu această bacterie reduce oncogenele E6 și E7 la nivelurile de ARNm și proteine ale E6 [ 92 ]. L. gasseri 3396 și L. cripatus 2743 sunt două tulpini probiotice [ 93 ]. Se observă că L. cripatus 2743 are un efect inhibitor asupra expresiei E6 și E7 la nivelul ARNm [ 93 ]. Între timp, L. gasseri 3396 are un impact inhibitor mai mic asupra genei E6 fără niciun efect semnificativ asupra genei E7 [ 93 ] (Tabelul 1).

tabelul 1

Studii care investighează efectele probioticelor asupra celulelor canceroase de col uterin

Probiotic	Linie celulara	Constatări	Referințe
supernatante deL. crispatus , L. jensenii și L. gasseri	Caski	Inhibarea viabilității prin reglarea oncogenelor HPV și a genelor legate de ciclul celular	[ 85 ]
Izolat de vaginL. plantarum	HeLa	Suprimarea proliferării și inducerea apoptozei	[ 87 ]
Izolat cu lapteL. casei si L. paracasei	HeLa	Inducerea apoptozei	[ 88 ]
Izolat de vagin L. gasseri	HeLa	Inflamația și proliferarea au fost reduse și apoptoza a crescut	[ 89 ]
Supernatante deL. rhamnosusşi L. crispatus	HeLa	Proliferarea și metastazele au fost suprimate	[ 91 ]
Bifidobacterium adolescentis SPM1005-A	SiHa	Suprimarea oncogenelor E6 și E7	[ 92 ]

Efectele probioticelor asupra problemelor gastrointestinale ale pacienților cu cancer de col uterin

După cum am menționat mai devreme, radioterapia este o metodă eficientă pentru tratarea pacienților cu cancer de col uterin [ 94 ]. Cu toate acestea, radioterapia are multiple efecte secundare care provoacă o povară suplimentară pacienților, cum ar fi greața, vărsăturile și diareea [ 95 , 96 ]. Diareea indusă de radioterapie este unul dintre cele mai frecvente efecte secundare, care poate implica până la 80% dintre pacienți și poate duce la complicații severe [ 97 , 98 ]. Se sugerează că acest efect secundar este rezultatul malabsorbției lactozei și acizilor biliari [ 45 ]. Mai mult, se poate datora modificărilor florei intestinale și motilității [ 45 ]. Aceste evenimente provoacă o afectare a rolurilor imune ale tractului gastrointestinal, precum și a secreției și absorbției acestuia [ 45 ].

Există unele investigații care se referă la rolul probioticelor în prevenirea sau modularea problemelor gastrointestinale cu care se confruntă pacienții cu cancer de col uterin din cauza cancerului în sine sau a tratamentelor. Se raportează că administrarea unui probiotic care conține Lactobacillus acidophilus LA-5 viu plus Bifidobacterium animalis subsp. lactis BB-12 duce la o incidență redusă a diareei ușoare până la moderate și severe la pacienții cu cancer de col uterin care sunt supuși radioterapiei pelvine cu fascicul [ 99 ]. Într-un studiu, o băutură probiotică a fost utilizată pentru pacienții cu carcinom de col uterin care au primit radioterapie și cisplatină săptămânal. Rezultatele au arătat că administrarea Lactobacillus casei DN-114001 ca probiotic are un efect semnificativ asupra consistenței scaunului. Cu toate acestea, nu a existat o reducere a incidenței diareei la pacienții care au primit băutură probiotică [ 100 ]. Un alt studiu a raportat că mai puțini pacienți care au fost repartizați la VSL#3 au avut diaree indusă de radiații, comparativ cu grupul placebo. Un procent mai mare de pacienți din grupul placebo au prezentat diaree de gradul 3 sau 4 comparativ cu pacienții cu VSL#3. De asemenea, mișcările intestinale zilnice au fost mai scăzute la pacienții care au primit VSL#3 [ 101 ]. Prin urmare, probioticele pot fi considerate agenți siguri și eficienți pentru reducerea diareei induse de radioterapie la pacienții cu cancer de col uterin. Simbioticele sunt produse formate din prebiotice și probiotice care includ Lactobacili, Bacteroides, Bifidobasteria și Eubacterium. Acest produs joacă mai multe roluri benefice, inclusiv inactivarea agenților cancerigeni, menținerea integrității intestinului, imunomodularea și activitățile antiinflamatorii [ 102 , 103 ]. Descoperirile au demonstrat că pacienții cărora li sa administrat simbiotic au prezentat niveluri mai scăzute de calprotectină fecală, precum și vărsături mai puțin frecvente și mai puțin intense [ 104 ]. Astfel, suplimentarea simbiotică poate fi de asemenea utilă în reducerea efectelor adverse gastrointestinale ale pacienților cu cancer de col uterin (Tabel 2).

tabelul 2

Studii referitoare la rolul probioticelor în prevenirea sau reducerea efectelor adverse ale terapiilor pentru cancerul de col uterin asupra tractului gastrointestinal

Tip de probiotice	Dozare	Durata consumului de probiotice	Rezultate	Referințe
L. acidophilus LA-5 plus Bifidobacterium animalissubsp. Lactis BB-12	O capsulă care conține 1,75 miliarde de bacterii vii liofilizate	Din prima zi până la sfârșitul radioterapiei	Severitatea și incidența diareei induse de radioterapie au fost reduse	[ 99 ]
L. acidophilus plus bifidobacterium bifidum	2 × 10 ⁹ unități de L. acidophilus plus bifidobacterium bifidum bid	Începând cu 7 zile înainte de începerea radioterapiei și continuând în fiecare zi în timpul radioterapiei	Consistența scaunului a fost îmbunătățită și nevoia de medicamente anti-diareice a fost redusă	[ 105 ]
L. casei DN-114001	96 mL de iaurt lichid care conține aproximativ 108 CFU/g de L. casei DN-114001tid	Începând cu 7 zile înainte de începerea radioterapiei și continuând în fiecare zi în timpul radioterapiei	Consistența scaunului a fost îmbunătățită, dar nu a existat o reducere a incidenței diareei induse de radioterapie	[ 100 ]
VSL#3	un plic care conține 450 miliarde/g de bacterii, inclusiv patru tulpini de lactobacili, trei tulpini de bifidobacterii și o tulpină de Streptococcus salivarius tid	Din prima zi de radioterapie până la sfârșitul ciclurilor programate de radioterapie	Mișcările intestinale zilnice și incidența diareei induse de radioterapie au fost reduse	[ 101 ]
Simbotic	simbiotic care conține 1 × 107 (CFU)/g biogel de L. acidophilus NCFM, Bifidobacterium lactis Bi-07 1 × 106 CFU/g biogel și inulină de agave albastră	Șapte săptămâni	Calprotectina fecală și frecvența și intensitatea vărsăturilor au fost reduse	[ 104 ]

Unitate formatoare de colonii, CFU; licitare, de două ori pe zi; tid, de trei ori pe zi

Probioticele oferă un diagnostic mai bun al cancerului de col uterin

Bacteriile pot fi folosite ca dispozitiv de diagnostic prin tehnici de inginerie care fac bacteriile să simtă o moleculă specifică în corpul uman și, în consecință, produc un semnal [ 106 ]. De exemplu, Danino et al. [ 107 ] a dezvoltat un diagnostic pe bază de probiotice care este administrat oral. Ei au arătat că utilizarea Escherichia coli Nissle 1917 este o abordare non-invazivă pentru producerea de semnale care sunt detectabile în urină; conducând la identificarea metastazelor hepatice. Danino et al. [ 107 ] a arătat că prin programare, probioticele pot fi utilizate pentru livrarea circuitelor genice către micromediul țesuturilor nesănătoase. L. lactis a fost folosit și pentru detectarea unei molecule care este produsă de Vibrio holera [ 108 ]. Prin dezvoltarea unui circuit de diagnosticare în această bacterie, culoarea fecalelor gazdei se schimbă atunci când există o infecție, ceea ce oferă o alertă timpurie a holerei [ 108 ]. Astfel, ingineria poate face posibilă utilizarea probioticelor ca dispozitiv de diagnostic în cancerul de col uterin. Lactobacillus rhamnosus GR-1 și Lactobacillus reuteri RC-14 sunt două tulpini probiotice care au demonstrat efecte de dorit asupra bolilor ginecologice [ 109 , 110 ]. Dovezile sugerează că utilizarea Lactobacillus rhamnosus GR-1 și Lactobacillus reuteri RC-14 împreună cu agenți antiinfecțioși duce la o reducere a rezultatelor fals negative și fals pozitive ale tumorilor maligne cervicale; astfel, diagnosticele citologice sunt mai fiabile cu această metodă [ 111 ]. În comparație cu utilizarea medicamentelor antiinfecțioase numai, aplicarea acestor tulpini probiotice asigură un procent mai mare de normalizare a microflorei vaginale la pacienții care au infecție vaginală [ 111 ]. Un studiu a investigat impactul tulpinilor probiotice asupra calității frotiului de col uterin și a eliminării virusului papiloma uman cu risc genital [ 112 ]. Se observă că Lactobacillus rhamnosus GR-1 și Lactobacillus reuteri RC-14 au redus semnificativ ratele frotiurilor cervicale nesatisfăcătoare și ușor anormale. Cu toate acestea, acestea nu au afectat clearance-ul HPV [ 112 ].

Combinație de probiotice cu alte terapii pentru cancerul de col uterin

Cisplatina a fost unul dintre cele mai importante chimioterapice la pacienții cu cancer de col uterin avansat [ 113 ]. Se raportează că efectele pro-apoptotice și anti-creștere ale cisplatinei sunt îmbunătățite prin co-tratamentul cu bacterii Lactobacillus la modelele de șoareci cu cancer pulmonar [ 114 ]. Tratamentul concomitent cu Lactobacillus a condus la suprareglarea IFN-γ, PRF1 și GZMB; rezultând un răspuns anti-tumoral mai bun la cisplatină [ 114 ]. Blocarea PD-L1 a demonstrat o activitate antitumorală mai bună la șoarecii care găzduiesc microbiotă intestinală nefavorabilă prin administrarea orală a probioticului Bifidobacterium. De asemenea, se observă că acest tratament combinat a prevenit creșterea tumorii [ 115 ]. Un studiu pe 228 de pacienți cu cancer de col uterin în stadiul IIIB a demonstrat că combinarea LC9018, un modificator de răspuns care este derivat din Lactobacillus casei YIT9018 ucis prin căldură, cu radioterapia ar îmbunătăți rezultatele [116 ] . Okawa și colab. a concluzionat că pacienții cărora li s-a administrat LC9018 ca agent adjuvant au avut o supraviețuire mai lungă și un interval fără recădere decât pacienții care au primit radioterapie în monoterapie. Mai mult, acești pacienți au prezentat leucopenie indusă de radiații mai puțin severă [ 116 ]. Într-un studiu recent, Negi et al. [ 117 ] a oferit o abordare de livrare a medicamentelor în care au fost aplicate tulpini de probiotice. Ei au ajuns la concluzia că pesarele care conțin cisplatină și biomasă probiotică pot fi o metodă terapeutică mai bună pentru cancerul de col uterin, deoarece tulpinile probiotice au arătat efecte favorabile, cum ar fi eliminarea radicalilor liberi [117 ] . În contrast, Kim și colab. [ 118 ] a raportat că extractul de L. casei nu a prezentat efecte sinergice cu medicamentele anticancerigene pentru a suprima creșterea celulelor canceroase Hela și Caski. Deși există multe studii privind rolul probioticelor în cancerul de col uterin, se știe puțin despre efectul lor sinergic cu alte medicamente ale acestui cancer. Cu toate acestea, probioticele pot fi agenți potențiali care pot crește efectele antitumorale ale altor medicamente [ 119 ].

Efectele probioticelor asupra țintelor terapeutice ale cancerului de col uterin

În timp ce majoritatea articolelor se concentrează pe rolul direct al probioticelor asupra celulelor canceroase de col uterin sau pe rolul lor în reducerea efectelor secundare ale altor tratamente, dovezile din alte tipuri de cancer sugerează că probioticele pot afecta alte ținte medicamentoase ale acestui cancer. Cu toate acestea, studiile în acest domeniu sunt limitate și sunt necesare mai multe cercetări.

Se raportează că miR-29a și miR-21 sunt cele mai frecvente miARN-uri reglate în jos și, respectiv, în sus, implicate în progresia cancerului de col uterin invaziv [ 120 ]. Există și alte miARN-uri dereglate în cancerul de col uterin, inclusiv miR-10a, miR-20b, miR-106, miR-16 și miR-9 [120 ] . Mai mult, celulele exfoliate ale colului uterin care sunt asociate cu progresia cancerului prezintă miR-375, miR-125 și miR-34a dereglate [120 ] . S-a descoperit că Lactobacillus lactis izolat vaginal duce la reglarea în jos a TLR-4, miR-200b și miR-21, care este asociată cu inducerea apoptozei [ 121 ]. De asemenea, se observă că probioticul Escherichia coli Nissle 1917 restabilește nivelurile de expresie ale unor miARN, inclusiv miR-143, miR-155 și miR-375 [ 122 ]. MiR-21 este raportat că are un nivel semnificativ mai ridicat în celula endotelială a venei ombilicale umane care au fost cultivate în diferite condiții de Lactobacillus acidophilus, cum ar fi extract de apă, medii de cultură, supernatanți filtrati cu cultură și nefiltrați. Mai mult, celulele tratate cu medii de cultură L. acidophilus au prezentat cel mai mare nivel de miR-21 în comparație cu celulele tratate cu alte afecțiuni ale L. acidophilus. În schimb, lipopolizaharida Escherichia coli a dus la o scădere a nivelurilor de miR-21 comparativ cu grupul de control [ 123 ]. ].

Infecția cu HPV declanșează activarea NF-kB care afectează atât răspunsurile imune înnăscute, cât și cele adaptive. Virusul elimină efectele inhibitoare ale sistemului imunitar prin reglarea în jos a NF-kB; rezultând o stare persistentă de infecție [ 124 ]. Apoi, NF-kB se reactivează în timpul transformării în cancer de col uterin. NF-κB duce la transcripțiile genelor care sunt implicate în proliferare și metastază, precum și la nemurirea celulelor și angiogeneza dependentă de VEGF [ 124 ]. Probioticele sunt capabile să inhibe inflamația prin suprimarea diferitelor căi de semnalizare, cum ar fi calea factorului nuclear-kB (NF-kB). În plus, lipopolizaharidele care se leagă de receptorul CD14 pot fi inhibate de probiotice; conducând la o scădere a activării generale a NF-kB, precum și la producția de citokine proinflamatorii [ 125 ]. Descoperirile arată că antiinflamatorii Lactobacillus plantarum NK3 și Bifidobacterium longum NK49 suprimă activarea NF- κ B și expresia TNF- α în vaginul și uterul șoarecilor [ 126 ]. Se observă de asemenea că Lactobacillus johnsonii, Bifidobacterium longum, Lactobacillus plantarum , Lactobacillus delbruekii și Lactobacillus fermentum inhibă activarea NF-κB [ 127 – 129 ].

Constatările indică faptul că STAT3 are un rol potențial în dezvoltarea cancerului de col uterin [ 130 , 131 ]. Celulele de cancer de col uterin HPV pozitive au un nivel mai ridicat de STAT3 activat constitutiv în comparație cu celulele HPV negative [ 132 ]. Mai mult, Shukla et al. a raportat că STAT3 este asociat cu conversia leziunilor cervicale precanceroase în cancer [ 132 ]. Se observă că citokina proinflamatoare IL-6 mediază activarea autocrină a STAT3 în celulele HPV ⁺ cervicale [ 133 ]. Fosforilarea STAT3 crește atât cu mediul condiționat de la HPV ⁺ celulele cervicale, cât și cu IL-6 recombinant [ 133 ]. Agentul probiotic VSL#3 are roluri chimiopreventive împotriva carcinogenezei asociate colitei. Dovezile au arătat că VSL#3 își exercită funcția prin suprimarea IL-6/STAT3 [ 134 ]. Zhou şi colab. [ 135 ] a raportat, de asemenea, că exopolizaharidele din Lactobacillus plantarum NCU116 promovează legarea STAT3 la promotorul de ocluzie și ZO-1. În plus, tratamentul cu această exopolizaharidă are ca rezultat knockdown STAT3; conducând la o reducere a expresiilor de ocludină și ZO-1 [ 135 ]. Pe de altă parte, se raportează că Lactobacillus îmbunătățește generarea de celule stem intestinale prin activarea căii de semnalizare STAT3 [ 136 ].

Concluzii

Cancerul de col uterin este unul dintre cele mai importante tipuri de cancer în rândul femeilor. Probioticele sunt benefice în diferite tipuri de cancer. Unele studii s-au concentrat asupra efectelor probioticului asupra cancerului de col uterin (Fig. 1). Descoperirile au arătat că probioticele au abilități remarcabile care pot duce la prevenirea sau tratamentul cancerului de col uterin, inclusiv inducerea apoptozei, inhibarea proliferării, reducerea inflamației și suprimarea metastazelor. Dovezile sugerează că utilizarea concomitentă a probioticelor cu alte medicamente terapeutice are ca rezultat o îmbunătățire a tratamentelor. Atunci când sunt combinate cu medicamente antiinfecțioase, probioticele s-au dovedit a oferi o metodă de diagnostic mai bună pentru pacienții cu cancer de col uterin. În plus, studiile clinice indică faptul că administrarea de probiotice are un impact semnificativ asupra efectelor secundare gastrointestinale care sunt cauzate de terapiile pentru cancerul de col uterin. Cu toate acestea, ar trebui făcute mai multe cercetări, în special studii clinice, pentru a înțelege efectele precise ale acestor agenți antitumorali. În plus, efectele secundare ale probioticelor la pacienții cu cancer de col uterin ar trebui, de asemenea, investigate cu atenție. În general, probioticele par a fi potențiali agenți anticancer care pot fi utilizați în prevenirea și tratamentul cancerului de col uterin.

Fig. 1

Reprezentare a modului în care probioticele sunt implicate în prevenirea, diagnosticarea și tratamentul cancerului de col uterin

Mulțumiri

Nu se aplică.

Abrevieri

HPV	Papilomavirus uman
PRIN INTERMEDIUL	Inspecție vizuală cu acid acetic
VILI	Inspecție vizuală cu iod Lugol
TNF	Factorul de necroză tumorală
STI	Infecție cu transmitere sexuală
ANIMAL DE COMPANIE	Tomografie cu emisie de pozitroni
LS	Supernatante de lactobacillus
CCRT	Chimio-radiații concomitente
IL	interleukina

Contribuțiile autorilor

JH, ZA, PMD și ShCh au contribuit la conceperea, proiectarea și redactarea manuscrisului. BB, MAM, BY și BM au contribuit la revizuirea literaturii relevante. MJ și BB au ajutat în versiunea revizuită. Toți autorii au aprobat versiunea finală pentru depunere. JH a supravegheat studiul .

Finanțarea

Nu se aplică.

Consimțământ pentru publicare

Nu se aplică.

Interese concurente

Autorii nu declară niciun conflict de interese.

Note de subsol

Nota editorului

Springer Nature rămâne neutră în ceea ce privește revendicările jurisdicționale din hărțile publicate și afilierile instituționale.

Informații despre colaborator

Moghaddaseh Jahanshahi, e-mail: moc.liamg@ihahsnahaj.hgom .

Parisa Maleki Dana, Email: moc.oohay@ikelam.srP .

Bita Badehnoosh, E-mail: ri.ca.smuzba@hsoonhedab .

Zatollah Asemi, E-mail: moc.oohay@r_imesa .

Jamal Hallajzadeh, E-mail: moc.oohay@jallah.lamaj .

Mohammad Ali Mansournia, e-mail: moc.oohay@am_ainruosnam .

Bahman Yousefi, e-mail: moc.liamg@ifesunamhab .

Bahram Moazzami, e-mail: moc.liamg@imazzaommarhab .

Shahla Chaichian, E-mail: moc.liamg@naihciahchs .

Referințe

Nami Y, Abdullah N, Haghshenas B, Radiah D, Rosli R, Khosroushahi AY. Potențialul probiotic și efectele bioterapeutice ale tulpinii Lactobacillus acidophilus 36YL vaginale nou izolate asupra celulelor canceroase. Anaerob. 2014; 28 :29–36. [ PubMed ] [ Google Scholar ]2.

Riaz Rajoka MS, Shi J, Zhu J, Shao D, Huang Q, Yang H și colab. Capacitatea bacteriilor lactice în creșterea imunității și prevenirea cancerului. Appl Microbiol Biotechnol. 2017; 101 :35–45. [ PubMed ] [ Google Scholar ]3.

Audirac-Chalifour A, Torres-Poveda K, Bahena-Roman M, Tellez-Sosa J, Martinez-Barnetche J, Cortina-Ceballos B, et al. Profilul microbiomului cervical și al citokinelor în diferite stadii ale cancerului de col uterin: un studiu pilot. Plus unu. 2016; 11 :e0153274. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]4.

Riaz Rajoka MS, Shi J, Mehwish HM, Zhu J, Li Q, Shao D și colab. Interacțiunea dintre compoziția dietei și microbiota intestinală și impactul acesteia asupra sănătății tractului gastrointestinal. Food Sci Human Wellness. 2017; 6 :121–130. [ Google Scholar ]5.

Kuku S, Fragkos C, McCormack M, Forbes A. Leziunea intestinală indusă de radiații: impactul radioterapiei asupra supraviețuirii după tratamentul pentru cancerele ginecologice. Br J Cancer. 2013; 109 :1504–1512. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]6.

Yu H, Xu W, Gong F, Chi B, Chen J, Zhou L. MicroRNA-155 reglează proliferarea, ciclul celular, apoptoza și migrarea celulelor canceroase de colon și vizează CBL. Exp Ther Med. 2017; 14 :4053–4060. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]7.

Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, Siegel RL, Torre LA, Jemal A. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 states. CA Cancer J Clin. 2018; 68 :394–424. [ PubMed ] [ Google Scholar ]8.

Bermudez A, Bhatla N, Leung E. Cancer of the cervix uteri. Int J Gynaecol Obstet. 2015; 131 (Supliment 2): S88–S95. [ PubMed ] [ Google Scholar ]9.

Emmett M, Gildea C, Nordin A, Hirschowitz L, Poole J. Cancerul de col uterin – afectează subtipul morfologic ratele de supraviețuire? J Obstet Ginecol. 2018; 38 :548–555. [ PubMed ] [ Google Scholar ]10.

Small W, Jr, Bacon MA, Bajaj A, Chuang LT, Fisher BJ, Harkenrider MM și colab. Cancerul de col uterin: o criză globală de sănătate. Cancer. 2017; 123 :2404–2412. [ PubMed ] [ Google Scholar ]11.

Cohen PA, Jhingran A, Oaknin A, Denny L. Cancer de col uterin. Lancet. 2019; 393 :169–182. [ PubMed ] [ Google Scholar ]12.

Jamilian M, Farhat P, Foroozanfard F, Afshar Ebrahimi F, Aghadavod E, Bahmani F și colab. Comparația dintre mio-inozitol și metformină asupra parametrilor clinici, metabolici și genetici în sindromul ovarului polichistic: un studiu clinic controlat randomizat. Clin Endocrinol (Oxf). 2017;87:194–200. [ PubMed ]13.

Foroozanfard F, Talebi M, Samimi M, Mehrabi S, Badehnoosh B, Jamilian M, et al. Efectul a două doze diferite de suplimentare cu vitamina D asupra profilurilor metabolice ale pacienților rezistenti la insulină cu sindrom de ovar polichistic: un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo. Horm Metab Res. 2017;49:612–7. [ PubMed ]14.

Pogoda CS, Roden RB, Garcea RL. Imunizare împotriva cancerului anogenital: vaccinuri HPV. PLoS Pathog. 2016; 12 :e1005587. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]15.

Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Statistica cancerului, 2016. CA Cancer J Clin. 2016; 66 :7–30. [ PubMed ] [ Google Scholar ]16.

Bosch FX, Qiao YL, Castellsagué X. CAPITOLUL 2 epidemiologia infecției cu papilomavirus uman și asocierea acesteia cu cancerul de col uterin. Int J Gynecol Obstet. 2006; 94 :S8–S21. [ PubMed ] [ Google Scholar ]17.

Crosbie EJ, Einstein MH, Franceschi S, Kitchener HC. Virusul papiloma uman și cancerul de col uterin. Lancet. 2013; 382 :889–899. [ PubMed ] [ Google Scholar ]18.

Furumoto H, Irahara M. Virusul papiloma uman (HPV) și cancerul de col uterin. J Med Invest. 2002; 49 :124–133. [ PubMed ] [ Google Scholar ]19.

Clifford GM, Smith JS, Plummer M, Munoz N, Franceschi S. Tipuri de papilomavirus uman în cancerul de col uterin invaziv la nivel mondial: o meta-analiză. Br J Cancer. 2003; 88 :63–73. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]20.

Li N, Franceschi S, Howell-Jones R, Snijders PJ, Clifford GM. Distribuția tipului de papilomavirus uman în 30.848 de cancere de col uterin invazive la nivel mondial: variație în funcție de regiune geografică, tip histologic și anul publicării. Int J Cancer. 2011; 128 :927–935. [ PubMed ] [ Google Scholar ]21.

Finocchario-Kessler S, Wexler C, Maloba M, Mabachi N, Ndikum-Moffor F, Bukusi E. Cercetarea privind prevenirea și tratamentul cancerului de col uterin în Africa: o revizuire sistematică din perspectiva sănătății publice. BMC Womens Health. 2016; 16:29 . [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]22.

Van Kriekinge G, Castellsague X, Cibula D, Demarteau N. Estimarea impactului general potențial al vaccinării cu papilomavirus uman asupra cazurilor și deceselor de cancer de col uterin. Vaccin. 2014; 32 :733–739. [ PubMed ] [ Google Scholar ]23.

Wu ES, Jeronimo J, Feldman S. Bariere și provocări ale alternativelor de tratament pentru cancerul de col uterin în stadiu incipient în medii cu resurse reduse. J Glob Oncol. 2017; 3 :572–582. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]24.

Sankaranarayanan R, Budukh AM, Rajkumar R. Programe eficiente de screening pentru cancerul de col uterin în țările în curs de dezvoltare cu venituri mici și medii. Bull Organul Mondial al Sănătății. 2001; 79 :954–962. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]25.

Ghidurile OMS pentru screeningul și tratamentul leziunilor precanceroase pentru prevenirea cancerului de col uterin. Geneva: Organizația Mondială a Sănătății; 2013. Ghidurile OMS aprobate de Comitetul de revizuire a ghidurilor.26.

Denny L, Quinn M, Sankaranarayanan R. Capitolul 8: screening-ul pentru cancerul de col uterin în țările în curs de dezvoltare. Vaccin. 2006; 24 (Suppl 3):S3/71–S3/77. [ PubMed ] [ Google Scholar ]27.

Mishra GA, Pimple SA, Shastri SS. O privire de ansamblu asupra prevenirii și depistării precoce a cancerelor de col uterin. Indian J Med Pediatr Oncol. 2011; 32 :125–132. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]28.

Lim AW, Ramirez AJ, Hamilton W, Sasieni P, Patnick J, Forbes LJ. Întârzieri în diagnosticarea femeilor tinere cu cancer de col uterin simptomatic în Anglia: un studiu bazat pe interviuri. Br J Gen Pract. 2014; 64 :e602–e610. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]29.

Stapley S, Hamilton W. Simptome ginecologice raportate de femeile tinere: examinarea potențialului de diagnosticare precoce a cancerului de col uterin. Fam Pract. 2011; 28 :592–598. [ PubMed ] [ Google Scholar ]30.

Alshati A, Almohammedawi M, Sachdev MS, Kachaamy T. Managementul endoscopic al fistulelor colovaginale la pacienții cu cancer avansat. VideoGIE. 2019; 4 :279–283. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]31.

Sun R, Koubaa I, Limkin EJ, Dumas I, Bentivegna E, Castanon E, et al. Cancer de col uterin avansat local cu invazie a vezicii urinare: rezultate clinice și factori predictivi pentru fistulele vezicovaginale. Oncotarget. 2018; 9 :9299–9310. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]32.

Li H, Wu X, Cheng X. Progrese în diagnosticul și tratamentul cancerului de col uterin metastatic. J Gynecol Oncol. 2016; 27 :e43. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]33.

Kumar L, Harish P, Malik PS, Khurana S. Chimioterapia și terapia vizată în managementul cancerului de col uterin. Curr Probl Cancer. 2018; 42 :120–128. [ PubMed ] [ Google Scholar ]34.

Ranieri G, Patruno R, Ruggieri E, Montemurro S, Valerio P, Ribatti D. Vascular endothelial growth factor (VEGF) as a target of bevacizumab in cancer: from the biology to the clinic. Curr Med Chem. 2006; 13 :1845–1857. [ PubMed ] [ Google Scholar ]35.

Ozen M, Dinleyici EC. Istoria probioticelor: povestea nespusă. Benef Microbes. 2015; 6 :159–165. [ PubMed ] [ Google Scholar ]36.

Azad MAK, Sarker M, Li T, Yin J. Specii probiotice în modularea microbiotei intestinale: o privire de ansamblu. Biomed Res Int. 2018; 2018 :9478630. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]37.

Hill C, Guarner F, Reid G, Gibson GR, Merenstein DJ, Pot B și colab. Document de consens al experților. Declarația de consens a Asociației Științifice Internaționale pentru Probiotice și Prebiotice privind domeniul de aplicare și utilizarea adecvată a termenului de probiotic. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2014; 11 :506–514. [ PubMed ] [ Google Scholar ]38.

Sanders ME. Probioticele în 2015: scopul și utilizarea lor. J Clin Gastroenterol. 2015; 49 (Supliment 1):S2–S6. [ PubMed ] [ Google Scholar ]39.

Brown AC, Valiere A. Probiotice și terapie nutrițională medicală. Nutr Clin Care. 2004; 7 :56–68. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]40.

Shanahan F, Dinan TG, Ross P, Hill C. Probiotics in transition. Clin Gastroenterol Hepatol. 2012; 10 :1220–1224. [ PubMed ] [ Google Scholar ]41.

Yamashita Y, Takeshita T. Microbiomul oral și sănătatea umană. J Oral Sci. 2017; 59 :201–206. [ PubMed ] [ Google Scholar ]42.

Fijan S. Microorganisme cu proprietăți probiotice revendicate: o privire de ansamblu asupra literaturii recente. Int J Environ Res Public Health. 2014; 11 :4745–4767. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]43.

Jach M, Los R, Maj M, Malm A. Probiotice-aspecte tehnologice și de fabricație. POSTEPY MIKROBIOLOGII. 2013; 52 :161–170. [ Google Scholar ]44.

Kristensen NB, Bryrup T, Allin KH, Nielsen T, Hansen TH, Pedersen O. Modificări în compoziția microbiotei fecale prin suplimentarea cu probiotice la adulți sănătoși: o revizuire sistematică a studiilor controlate randomizate. Genomul Med. 2016; 8:52 . [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]45.

Rao SC, Athalye-Jape GK, Deshpande GC, Simmer KN, Patole SK. Suplimentarea cu probiotice și sepsisul cu debut tardiv la sugarii prematuri: o meta-analiză. Pediatrie. 2016; 137 :e20153684. [ PubMed ] [ Google Scholar ]46.

Bermudez-Brito M, Plaza-Diaz J, Munoz-Quezada S, Gomez-Llorente C, Gil A. Probiotic mecanismes of action. Ann Nutr Metab. 2012; 61 :160–174. [ PubMed ] [ Google Scholar ]47.

Bin P, Azad MAK, Liu G, Zhu D, Kim SW, Yin Y. Efectele diferitelor niveluri de metionină asupra sănătății scroafelor și a metabolomicelor plasmatice în timpul gestației târzii. Funcție alimentară. 2018; 9 :4979–4988. [ PubMed ] [ Google Scholar ]48.

Kau AL, Ahern PP, Griffin NW, Goodman AL, Gordon JI. Nutriția umană, microbiomul intestinal și sistemul imunitar. Natură. 2011; 474 :327–336. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]49.

Bahmani F, Tajadadi-Ebrahimi M, Kolahdooz, Mazouchi M, Hadaegh H, Jamal AS, et al. Consumul de pâine simbiotică care conține Lactobacillus sporogenes și inulină afectează oxidul nitric și malondialdehida la pacienții cu diabet zaharat de tip 2: studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo. J Am Coll Nutr. 2016;35(6):506–13. [ PubMed ]50.

George Kerry R, Patra JK, Gouda S, Park Y, Shin HS, Das G. Beneficiul probioticelor pentru sănătatea umană: o revizuire. J Food Drug Anal. 2018; 26 :927–939. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]51.

Kankaanpää P, Sütas Y, Salminen S, Isolauri E. Omogenații derivati din bacterii probiotice furnizează semnale de reglare în jos pentru celulele mononucleare din sângele periferic. Food Chim. 2003; 83 :269–277. [ Google Scholar ]52.

Bodera P, Chcialowski A. Efectul imunomodulator al bacteriilor probiotice. Brevete recente Inflamm Allergy Drug Discov. 2009; 3 :58–64. [ PubMed ] [ Google Scholar ]53.

Cayzeele-Decherf A, Pelerin F, Leuillet S, Douillard B, Housez B, Cazaubiel M, et al. Saccharomyces cerevisiae CNCM I-3856 în sindromul intestinului iritabil: metaanaliză pentru un subiect individual. World J Gastroenterol. 2017; 23 :336–344. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]54.

Chang HY, Chen JH, Chang JH, Lin HC, Lin CY, Peng CC. Probioticele din mai multe tulpini par a fi cele mai eficiente probiotice în prevenirea enterocolitei necrozante și a mortalității: o meta-analiză actualizată. Plus unu. 2017; 12 :e0171579. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]55.

Ganji-Arjenaki M, Rafieian-Kopaei M. Probioticele sunt o alegere bună în remisiunea bolilor inflamatorii intestinale: o meta-analiză și o revizuire sistematică. J Cell Physiol. 2018; 233 :2091–2103. [ PubMed ] [ Google Scholar ]56.

Miller LE, Ouwehand AC, Ibarra A. Efectele produselor care conțin probiotice asupra frecvenței scaunului și tranzitului intestinal la adulții constipați: revizuire sistematică și meta-analiză a studiilor controlate randomizate. Ann Gastroenterol. 2017; 30 :629–639. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]57.

Zhang Y, Li L, Guo C, Mu D, Feng B, Zuo X și colab. Efectele tipului de probiotic, dozei și duratei tratamentului asupra sindromului de colon iritabil diagnosticat după criteriile Roma III: o meta-analiză. BMC Gastroenterol. 2016; 16:62 . [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]58.

Alipour B, Homayouni-Rad A, Vaghef-Mehrabany E, Sharif SK, Vaghef-Mehrabany L, Asghari-Jafarabadi M, et al. Efectele suplimentării cu Lactobacillus casei asupra activității bolii și a citokinelor inflamatorii la pacienții cu poliartrită reumatoidă: un studiu clinic randomizat dublu-orb. Int J Rheum Dis. 2014; 17 :519–527. [ PubMed ] [ Google Scholar ]59.

Sichetti M, De Marco S, Pagiotti R, Traina G, Pietrella D. Efectul antiinflamator al formulării probiotice multistrain (L. rhamnosus, B. lactis și B. longum) Nutriție. 2018; 53 :95–102. [ PubMed ] [ Google Scholar ]60.

Chen J, Chia N, Kalari KR, Yao JZ, Novotna M, Paz Soldan MM, et al. Pacienții cu scleroză multiplă au o microbiotă intestinală distinctă în comparație cu martorii sănătoși. Sci Rep. 2016; 6 :28484. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]61.

Esmaeili SA, Mahmoudi M, Momtazi AA, Sahebkar A, Doulabi H, Rastin M. Tolerogenic probiotics: potential immunoregulators in systemic lupus Erythematosus. J Cell Physiol. 2017; 232 :1994–2007. [ PubMed ] [ Google Scholar ]62.

Kouchaki E, Tamtaji OR, Salami M, Bahmani F, Daneshvar Kakhaki R, Akbari E și colab. Răspunsul clinic și metabolic la suplimentarea cu probiotice la pacienții cu scleroză multiplă: un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo. Clin Nutr. 2017; 36 :1245–1249. [ PubMed ] [ Google Scholar ]63.

Di Felice G, Barletta B, Butteroni C, Corinti S, Tinghino R, Colombo P, et al. Utilizarea bacteriilor probiotice pentru prevenirea și terapia bolilor alergice: studii pe modelul șoarecelui de sensibilizare alergică. J Clin Gastroenterol. 2008; 42 (Suppl 3 Pt 1):S130–S132. [ PubMed ] [ Google Scholar ]64.

Ettinger G, MacDonald K, Reid G, Burton JP. Influența microbiomului uman și a probioticelor asupra sănătății cardiovasculare. Microbii intestinali. 2014; 5 :719–728. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]65.

Nwosu FC, Avershina E, Wilson R, Rudi K. Microbiota intestinală în infecția cu HIV: implicații pentru progresia și managementul bolii. Gastroenterol Res Pract. 2014; 2014 :803185. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]66.

Rossi M, Mirbagheri S, Keshavarzian A, Bishehsari F. Nutraceuticals in colorectal cancer: a mechanistic approach. Eur J Pharmacol. 2018; 833 :396–402. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]67.

Islam SU. Utilizări clinice ale probioticelor. Medicament. 2016; 95 :e2658. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]68.

Hojsak I, Fabiano V, Pop TL, Goulet O, Zuccotti GV, Cokugras FC, et al. Îndrumări privind utilizarea probioticelor în practica clinică la copiii cu afecțiuni clinice selectate și în grupuri vulnerabile specifice. Acta Pediatr. 2018; 107 :927–937. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]69.

Boyle RJ, Robins-Browne RM, Tang ML. Utilizarea probioticelor în practica clinică: care sunt riscurile? Am J Clin Nutr. 2006; 83 :1256–1264. [ PubMed ] [ Google Scholar ]70.

Burkhardt O, Köhnlein T, Pletz M, Welte T. Saccharomyces boulardii induced sepsis: succes therapy with voriconazol after treatment failure with fluconazol. Scand J Infect Dis. 2005;37(1):69-72. [ PubMed ]71.

Tsai YL, Lin TL, Chang CJ, Wu TR, Lai WF, Lu CC și colab. Probiotice, prebiotice și ameliorarea bolilor. J Biomed Sci. 2019; 26 :3. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]72.

Laniewski P, Ilhan ZE, Herbst-Kralovetz MM. Microbiomul și dezvoltarea cancerului ginecologic, prevenirea și terapia. Nat Rev Urol. 2020; 17 :232–250. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]73.

Kailasapathy K, Chin J. Supraviețuirea și potențialul terapeutic al organismelor probiotice cu referire la Lactobacillus acidophilus și Bifidobacterium spp. Immunol Cell Biol. 2000; 78 :80–88. [ PubMed ] [ Google Scholar ]74.

Sabre A, Alipour B, Faghfoori Z, Yari KA. Efectele celulare și moleculare ale probioticelor de drojdie asupra cancerului. Crit Rev Microbiol. 2017; 43 :96–115. [ PubMed ] [ Google Scholar ]75.

Wang Y, Wu Y, Wang Y, Xu H, Mei X, Yu D și colab. Proprietățile antioxidante ale bacteriilor probiotice. Nutrienți. 2017;9. 10.3390/nu9050521.76.

Chen CC, Lin WC, Kong MS, Shi HN, Walker WA, Lin CY și colab. Inocularea orală de probiotice Lactobacillus acidophilus NCFM suprimă creșterea tumorii atât în cancerul de colon ortotopic segmentar, cât și în țesutul extraintestinal. Br J Nutr. 2012; 107 :1623–1634. [ PubMed ] [ Google Scholar ]77.

Drago L. Probiotice și cancer de colon. Microorganisme. 2019; 7:66 . [ Google Scholar ]78.

Marchese S, Polo A, Ariano A, Velotto S, Costantini S, Severino L. Aflatoxină B1 și M1: Proprietăți biologice și implicarea lor în dezvoltarea cancerului. Toxine. 2018;10. 10,3390/toxine10060214. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]79.

El-Nezami HS, Polychronaki NN, Ma J, Zhu H, Ling W, Salminen EK și colab. Suplimentarea cu probiotice reduce un biomarker pentru riscul crescut de cancer la ficat la bărbații tineri din sudul Chinei. Am J Clin Nutr. 2006; 83 :1199–1203. [ PubMed ] [ Google Scholar ]80.

Liu ZH, Huang MJ, Zhang XW, Wang L, Huang NQ, Peng H și colab. Efectele tratamentului probiotic perioperator asupra concentrației serice de zonulină și a complicațiilor infecțioase postoperatorii ulterioare după intervenția chirurgicală a cancerului colorectal: un studiu clinic randomizat dublu-centric și dublu-orb. Am J Clin Nutr. 2013; 97 :117–126. [ PubMed ] [ Google Scholar ]81.

Kassayova M, Bobrov N, Strojny L, Kiskova T, Mikes J, Demeckova V, et al. Efectele preventive ale bacteriilor probiotice Lactobacillus plantarum și fibrelor alimentare în carcinogeneza mamară indusă chimic. Anticancer Res. 2014; 34 :4969–4975. [ PubMed ] [ Google Scholar ]82.

Andreyev J, Ross P, Donnellan C, Lennan E, Leonard P, Waters C și colab. Ghid pentru managementul diareei în timpul chimioterapiei cancerului. Lancet Oncol. 2014; 15 :e447–e460. [ PubMed ] [ Google Scholar ]83.

Tian Y, Li M, Song W, Jiang R, Li YQ. Efectele probioticelor asupra chimioterapiei la pacienții cu cancer pulmonar. Oncol Lett. 2019; 17 :2836–2848. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]84.

Badehnoosh B, Karamali M, Zarrati M, Jamilian M, Bahmani F, Tajabadi-Ebrahimi M, et al. Efectele suplimentării cu probiotice asupra biomarkerilor inflamației, stresului oxidativ și rezultatelor sarcinii în diabetul gestațional. J Matern Fetal Neonatal Med. 2018;31(9):1128–36. [ PubMed ]85.

Wang KD, Xu DJ, Wang BY, Yan DH, Lv Z, Su JR. Efectul inhibitor al supernatantelor vaginale de Lactobacillus asupra celulelor canceroase de col uterin. Probiotice Proteine antimicrobiene. 2018; 10 :236–242. [ PubMed ] [ Google Scholar ]86.

Yim EK, Park JS. Rolul oncoproteinelor HPV E6 și E7 în carcinogeneza cervicală asociată cu HPV. Cancer Res Treat. 2005; 37 :319–324. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]87.

Nami Y, Abdullah N, Haghshenas B, Radiah D, Rosli R, Khosroushahi AY. Evaluarea potențialului probiotic și a activității anticanceroase a bacteriei vaginale nou izolate Lactobacillus plantarum 5BL. Microbiol Immunol. 2014; 58 :492–502. [ PubMed ] [ Google Scholar ]88.

Riaz Rajoka MS, Zhao H, Lu Y, Lian Z, Li N, Hussain N și colab. Potențial anticancerigen împotriva liniei celulare de cancer de col uterin (HeLa) a tulpinilor probiotice de Lactobacillus casei și Lactobacillus paracasei izolate din laptele matern uman. Funcție alimentară. 2018; 9 :2705–2715. [ PubMed ] [ Google Scholar ]89.

Sungur T, Aslim B, Karaaslan C, Aktas B. Impactul exopolizaharidelor (EPS) ale tulpinilor de Lactobacillus gasseri izolate din vaginul uman asupra celulelor tumorale cervicale (HeLa) Anaerobe. 2017; 47 :137–144. [ PubMed ] [ Google Scholar ]90.

Liu CT, Chu FJ, Chou CC, Yu RC. Efecte antiproliferative și anticitotoxice ale fracțiilor celulare și exopolizaharidelor din Lactobacillus casei 01. Mutat Res. 2011; 721 :157–162. [ PubMed ] [ Google Scholar ]91.

Nouri Z, Karami F, Neyazi N, Modarressi MH, Karimi R, Khorramizadeh MR, et al. Evaluarea dublă a activității anti-metastatice și anti-proliferative a două probiotice pe liniile celulare HeLa și HT-29. Cell J. 2016; 18 :127–134. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]92.

Cha MK, Lee DK, An HM, Lee SW, Shin SH, Kwon JH și colab. Activitatea antivirală a Bifidobacterium adolescentis SPM1005-a asupra papilomavirusului uman tip 16. BMC Med. 2012; 10:72 . [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]93.

Li C, Jia L, Yu Y, Jin L. MicroARN-744 indus de acid lactic îmbunătățește motilitatea celulelor canceroase de col uterin SiHa prin țintirea ARHGAP5. Chem Biol Interact. 2019; 298 :86–95. [ PubMed ] [ Google Scholar ]94.

Einhorn N, Trope C, Ridderheim M, Boman K, Sorbe B, Cavallin-Stahl E. O prezentare sistematică a efectelor terapiei cu radiații în cancerul de col uterin (cervix uteri) Acta Oncol. 2003; 42 :546–556. [ PubMed ] [ Google Scholar ]95.

Kao MS. Complicații intestinale ale radioterapiei în malignitatea ginecologică – prezentare clinică și management. Int J Gynaecol Obstet. 1995; 49 (Supliment): S69–S75. [ PubMed ] [ Google Scholar ]96.

Yeoh E, Horowitz M, Russo A, Muecke T, Robb T, Maddox A și colab. Efectul iradierii pelvine asupra funcției gastrointestinale: un studiu longitudinal prospectiv. Am J Med. 1993; 95 :397–406. [ PubMed ] [ Google Scholar ]97.

Andreyev J. Complicațiile gastrointestinale ale radioterapiei pelvine: au vreo importanță? Intestin. 2005; 54 :1051–1054. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]98.

Visich KL, Yeo TP. Utilizarea profilactică a probioticelor în prevenirea diareei induse de radioterapie. Clin J Oncol Nurs. 2010; 14 :467–473. [ PubMed ] [ Google Scholar ]99.

Linn YH, Thu KK, Win NHH. Efectul probioticelor pentru prevenirea diareei acute induse de radiații în rândul pacienților cu cancer de col uterin: un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo. Probiotice Proteine antimicrobiene. 2019; 11 :638–647. [ PubMed ] [ Google Scholar ]100.

Giralt J, Regadera JP, Verges R, Romero J, de la Fuente I, Biete A, et al. Efectele probioticului Lactobacillus casei DN-114 001 în prevenirea diareei induse de radiații: rezultatele unui studiu nutrițional multicentric, randomizat, controlat cu placebo. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2008; 71 :1213–1219. [ PubMed ] [ Google Scholar ]101.

Delia P, Sansotta G, Donato V, Frosina P, Messina G, De Renzis C, et al. Utilizarea probioticelor pentru prevenirea diareei induse de radiații. World J Gastroenterol. 2007; 13 :912–915. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]102.

Kaur IP, Chopra K, Saini A. Probiotice: potential pharmaceutical applications. Eur J Pharm Sci. 2002; 15 :1–9. [ PubMed ] [ Google Scholar ]103.

Walsham NE, Sherwood RA. Calprotectina fecală în boala inflamatorie intestinală. Clin Exp Gastroenterol. 2016; 9 :21–29. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]104.

De Loera Rodriguez LH, Ortiz GG, Rivero Moragrega P, Velazquez Brizuela IE, Santoscoy Gutierrez JF, Rincon Sanchez AR, et al. Efectul suplimentării simbiotice asupra nivelurilor de calprotectină fecală și bacteriilor acidului lactic, Bifidobacterii, Escherichia coli și ADN-ului Salmonella la pacienții cu cancer de col uterin. Nutr Hosp. 2018; 35 :1394–1400. [ PubMed ] [ Google Scholar ]105.

Chitapanarux I, Chitapanarux T, Traisathit P, Kudumpee S, Tharavichitkul E, Lorvidhaya V. Studiu controlat randomizat de lactobacillus acidophilus viu plus bifidobacterium bifidum în profilaxia diareei în timpul radioterapiei la pacienții cu cancer de col uterin. Radiat Oncol. 2010; 5:31 . [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]106.

Zhou Z, Chen X, Sheng H, Shen X, Sun X, Yan Y și colab. Proiectarea probioticelor ca diagnostice vii și terapeutice pentru îmbunătățirea sănătății umane. Fabrici de celule microbiene. 2020; 19:56 . [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]107.

Danino T, Prindle A, Kwong GA, Skalak M, Li H, Allen K, et al. Probiotice programabile pentru detectarea cancerului în urină. Sci Transl Med. 2015; 7 :289ra84. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]108.

Mao N, Cubillos-Ruiz A, Cameron DE, Collins JJ. Tulpinile probiotice detectează și suprimă holera la șoareci. Sci Transl Med. 2018;10. 10.1126/scitranslmed.aao2586. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]109.

Chew SY, Cheah YK, Seow HF, Sandai D, Than LT. Probioticele Lactobacillus rhamnosus GR-1 și Lactobacillus reuteri RC-14 prezintă efecte antifungice puternice împotriva izolatelor de Candida glabrata care cauzează candidoza vulvovaginală. J Appl Microbiol. 2015; 118 :1180–1190. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]110.

Kohler GA, Assefa S, Reid G. Interferența probiotică a Lactobacillus rhamnosus GR-1 și Lactobacillus reuteri RC-14 cu agentul patogen fungic oportunist Candida albicans. Infect Dis Obstet Gynecol. 2012; 2012 :636474. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]111.

Perisic Z, Perisic N, Golocorbin Kon S, Vesovic D, Jovanovic AM, Mikov M. Influența probioticelor asupra calității diagnosticului de malignitate cervicală. Vojnosanit Pregl. 2011; 68 :956–960. [ PubMed ] [ Google Scholar ]112.

Ou YC, Fu HC, Tseng CW, Wu CH, Tsai CC, Lin H. Influența probioticelor asupra epurării virusului papiloma uman cu risc înalt genital și a calității frotiului de col uterin: un studiu randomizat controlat cu placebo. BMC Womens Health. 2019; 19 :103. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]113.

Tsuda N, Watari H, Ushijima K. Chimioterapia și terapia de țintire moleculară pentru cancerul de col uterin recurent. Chin J Cancer Res. 2016; 28 :241–253. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]114.

Gui QF, Lu HF, Zhang CX, Xu ZR, Yang YH. Microbiota comensală bine echilibrată contribuie la răspunsul anti-cancer într-un model de șoarece cu cancer pulmonar. Genet Mol Res. 2015; 14 :5642–5651. [ PubMed ] [ Google Scholar ]115.

Sivan A, Corrales L, Hubert N, Williams JB, Aquino-Michaels K, Earley ZM, et al. Commensal Bifidobacterium promovează imunitatea antitumorală și facilitează eficacitatea anti-PD-L1. Ştiinţă. 2015; 350 :1084–1089. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]116.

Okawa T, Niibe H, Arai T, Sekiba K, Noda K, Takeuchi S, et al. Efectul LC9018 combinat cu radioterapia asupra carcinomului de col uterin. Un studiu de fază III, multicentric, randomizat, controlat. Cancer. 1993; 72 :1949–1954. [ PubMed ] [ Google Scholar ]117.

Negi D, Singh A, Joshi N, Mishra N. Cisplatin and Probiotic Biomass Loaded Pessaries for the Management of Cervical Cancer. Agenți anticancer Med Chem. 2020;20(5):589–98 10.2174/1871520619666191211110640. [ PubMed ]118.

Kim SN, Lee WM, Park KS, Kim JB, Han DJ, Bae J. Efectul extractului de Lactobacillus casei asupra liniilor celulare de cancer de col uterin. Contemp Oncol (Pozn) 2015; 19 :306–312. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]119.

Villeger R, Lopes A, Carrier G, Veziant J, Billard E, Barnich N, et al. Microbiota intestinală: o țintă nouă pentru îmbunătățirea tratamentului antitumoral? Int J Mol Sci. 2019;20. 10.3390/ijms20184584. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]120.

Pardini B, De Maria D, Francavilla A, Di Gaetano C, Ronco G, Naccarati A. MicroRNAs as markers of progression in cervical cancer: a systematic review. BMC Cancer. 2018; 18 :696. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]121.

Rahbar Saadat Y, Pourseif MM, Zununi Vahed S, Barzegari A, Omidi Y, Barar J. Rolul modulator al Lactococcus lactis izolat vaginal asupra expresiei miR-21, miR-200b și TLR-4 în CAOV-4 celule şi revalidare în Silico. Probiotice Proteine antimicrobiene. 2019. 10.1007/s12602-019-09596-9. [ PubMed ]122.

Rodriguez-Nogales A, Algieri F, Garrido-Mesa J, Vezza T, Utrilla MP, Chueca N, et al. Administrarea Escherichia coli Nissle 1917 ameliorează dezvoltarea colitei induse de DSS la șoareci. Front Pharmacol. 2018; 9 :468. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]123.

Kalani M, Hodjati H, Sajedi Khanian M, Doroudchi M. Lactobacillus acidophilus crește micro ARN-21 anti-apoptotic și scade micro ARN-155 proinflamator în celulele endoteliale umane tratate cu LPS. Probiotice Proteine antimicrobiene. 2016; 8 :61–72. [ PubMed ] [ Google Scholar ]124.

Tilborghs S, Corthouts J, Verhoeven Y, Arias D, Rolfo C, Trinh XB, et al. Rolul semnalizării factorului nuclear-kappa B în cancerul de col uterin uman. Crit Rev Oncol Hematol. 2017; 120 :141–150. [ PubMed ] [ Google Scholar ]125.

Yousefi B, Eslami M, Ghasemian A, Kokhaei P, Salek Farrokhi A, Darabi N. Importanța probioticelor și proprietățile lor imunomodulatoare. J Cell Physiol. 2019; 234 :8008–8018. [ PubMed ] [ Google Scholar ]126.

Kim DE, Kim JK, Han SK, Jang SE, Han MJ, Kim DH. Lactobacillus plantarum NK3 și Bifidobacterium longum NK49 atenuează vaginoza bacteriană și osteoporoza la șoareci prin suprimarea expresiei TNF-alfa legată de NF-kappaB. J Med Food. 2019; 22 :1022–1031. [ PubMed ] [ Google Scholar ]127.

Lee HJ, Lim SM, Kim DH. Lactobacillus johnsonii CJLJ103 atenuează afectarea memoriei indusă de scopolamină la șoareci prin creșterea expresiei BDNF și inhibarea activării NF-kappaB. J Microbiol Biotechnol. 2018; 28 :1443–1446. [ PubMed ] [ Google Scholar ]128.

Kim WG, Kim HI, Kwon EK, Han MJ, Kim DH. Lactobacillus plantarum LC27 și Bifidobacterium longum LC67 atenuează steatoza alcoolică la șoareci prin inhibarea activării NF-kappaB mediată de LPS prin restabilirea microbiotei intestinale perturbate. Funcție alimentară. 2018; 9 :4255–4265. [ PubMed ] [ Google Scholar ]129.

Hegazy SK, El-Bedewy MM. Efectul probioticelor asupra citokinelor proinflamatorii și activării NF-kappaB în colita ulceroasă. World J Gastroenterol. 2010; 16 :4145–4151. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]130.

Yang SF, Yuan SS, Yeh YT, Wu MT, Su JH, Hung SC și colab. Rolul p-STAT3 (ser727) relevat de asocierea sa cu Ki-67 în neoplazia intraepitelială cervicală. Ginecol Oncol. 2005; 98 :446–452. [ PubMed ] [ Google Scholar ]131.

Chen CL, Hsieh FC, Lieblein JC, Brown J, Chan C, Wallace JA, et al. Activarea Stat3 în cancerele endometriale și cervicale umane. Br J Cancer. 2007; 96 :591–599. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]132.

Shukla S, Shishodia G, Mahata S, Hedau S, Pandey A, Bhambhani S, et al. Expresia aberantă și activarea constitutivă a STAT3 în carcinogeneza cervicală: implicații în infecția cu papilomavirus uman cu risc ridicat. Mol Cancer. 2010; 9 :282. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]133.

Morgan EL, Macdonald A. Activarea autocrină STAT3 în cancerul de col uterin pozitiv HPV printr-o axă de semnalizare Rac1-NFkappaB-IL-6 condusă de virus. PLoS Pathog. 2019; 15 :e1007835. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]134.

Do EJ, Hwang SW, Kim SY, Ryu YM, Cho EA, Chung EJ și colab. Suprimarea carcinogenezei asociate colitei prin modularea căii IL-6/STAT3 de către balsalazid și VSL#3. J Gastroenterol Hepatol. 2016; 31 :1453–1461. [ PubMed ] [ Google Scholar ]135.

Zhou X, Qi W, Hong T, Xiong T, Gong D, Xie M și colab. Exopolizaharidele din Lactobacillus plantarum NCU116 reglează funcția de barieră intestinală prin calea de semnalizare STAT3. J Agric Food Chim. 2018; 66 :9719–9727. [ PubMed ] [ Google Scholar ]136.

Hou Q, Ye L, Liu H, Huang L, Yang Q, Turner JR și colab. Lactobacillus accelerează regenerarea ISC pentru a proteja integritatea mucoasei intestinale prin activarea căii de semnalizare STAT3 indusă de secreția LPL de IL-22. Moartea celulară diferă. 2018; 25 :1657–1670. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

Articole din

Journal of Ovarian Research sunt furnizate aici prin amabilitatea

BMC

Rolul probioticelor în sănătatea vaginală

oct.16

Zhaojun Mei

¹ Dandan Li^2*

¹ Spitalul de sănătate maternă și infantilă din Luzhou, Spitalul al doilea al Poporului Luzhou, Luzhou, China
² Universitatea din Academia Chineză de Științe, Beijing, China

Probioticele au fost utilizate pe scară largă în tratamentul bolilor intestinale, dar efectul probioticelor asupra sănătății tractului reproducător feminin este încă controversat. Lactobacillus este cel mai abundent microorganism din vagin, care este legat de bariera mucoasei vaginale. Lactobacillus aderă la epiteliul vaginal și poate antagoniza în mod competitiv colonizarea agenților patogeni. Factorii produși de Lactobacillus , cum ar fi bacteriocina și peroxidul de hidrogen (H ₂ O ₂ ), pot inhiba creșterea microorganismelor patogene și pot menține mediul cu pH scăzut al vaginului. Probioticele joacă un rol important în menținerea stabilității micromediului vaginal, îmbunătățirea apărării imune și blocarea progresiei cancerului de col uterin. Trecem în revistă progresul cercetării probioticelor reprezentate de Lactobacillus în afecțiunile ginecologice precum infecția cu virusul papiloma uman (HPV), vaginoza bacteriană (BV) și Sindromul genito-urinar al menopauzei (GSM), astfel încât să furnizeze baza pentru exercitarea în continuare a rolului probioticelor în sanatatea femeilor.

Introducere

Micromediul vaginal este compus din flora normală în vagin, reglarea endocrină și bariera epitelială mucoase ( Saraf et al., 2021 ). Există multe colonizări microbiene în vaginul femeilor sănătoase, printre care Lactobacillus joacă un rol major (95%) ( Ilhan et al., 2019 ). Pe baza diferitelor specii de Lactobacillus specific , acesta poate fi împărțit în cinci tipuri diferite de state comunitare (CST). Printre acestea, CST I, II, III și V sunt în principal L. crispatus , L. gasseri , L. iners și, respectiv, L. jensenii , în timp ce CST IV este dimpotrivă ( Borgogna et al., 2020 ; Langner et al., 2021 ). Este reprezentată de reducerea bacteriilor lactice și există specii strict anaerobe, precum Gardnerella , Megasphera și Prevotella. Printre acestea, L. crispatus , L. gasseri și L. jensenii pot produce acid lactic și H ₂ O ₂ , acidulează mediul vaginal la pH < 4,5 și inhibă creșterea altor virusuri și bacterii ( Anderson et al., 2014 ; Das și colab., 2022 ). Cu toate acestea, L. iners este considerat a fi un Lactobacillus într-o stare excesivă ( Pramanick et al., 2019 ). În plus, metaboliții produși de Lactobacillus pot, de asemenea, stimula gazda să producă peptide antimicrobiene și citokine antiinflamatorii ( Niu și colab., 2017 ). Celulele epiteliale vaginale se modifică periodic sub acțiunea estrogenului și a progesteronului. Glicogenul produs în acest proces oferă energie pentru creșterea Lactobacillus . Lactobacillus poate împiedica, de asemenea, agenții patogeni invazivi să adere la epiteliul vaginal prin respingere competitivă ( Han și Ren, 2021 ).

Echilibrul microecologic vaginal este un proces dinamic. Ușor dezechilibru al florei vaginale poate fi reglat de la sine. Un dezechilibru grav al florei va duce la boli ginecologice ( Chao et al., 2019 ; Zhang et al., 2021 ). Este bine cunoscut faptul că cancerul de col uterin este un cancer asociat cu HPV. Multe studii au demonstrat că compoziția microorganismelor vaginale este legată de dezvoltarea infecției cu HPV cu risc ridicat și a leziunilor cervicale ( Mitra et al., 2015 ; Jang et al., 2017 ; Mitra et al., 2020 ). Abundența bacteriilor legate de BV, cum ar fi Gardnerella , poate crește, de asemenea, riscul de leziuni cervicale în timpul infecției cu HPV ( Wei et al., 2020 ). Atunci când femeile intră la menopauză, datorită scăderii nivelului de estrogen, a conținutului de glicogen din celulele epiteliale și a numărului de Lactobacillus , bacteriile patogene sunt ușor de invadat și de reprodus, rezultând vaginită senilă ( Athanasiou et al., 2016 ). Probioticele sunt un fel de microorganisme active care colonizează tractul intestinal uman și tractul reproducător și sunt benefice gazdei. Un număr mare de studii au demonstrat că probioticele orale pot trata o varietate de boli ale sistemului digestiv. Lactobacillus , ca specie bacteriană cea mai dominantă în micromediul vaginal, poate menține sau modifica echilibrul microecologic vaginal ( Łaniewski et al., 2020 ; Piccioni et al., 2021 ). În această revizuire, ne concentrăm asupra rolului probioticelor în menținerea sănătății vaginale la femei.

Probiotice și cancer de col uterin

Cancerul de col uterin este prima tumoare malignă a tractului reproducător feminin și aproximativ 300000 de persoane mor de cancer de col uterin în fiecare an ( Jahanshahi și colab., 2020 ; Kovachev, 2020 ). Când este infectat cu HPV, poate distruge echilibrul microecologic vaginal, poate reduce numărul de Lactobacillus și poate crește aderența și colonizarea florei anormale. Acest lucru duce în continuare la reglarea în sus a expresiei proteinei HPV, promovează dezvoltarea neoplaziei intraepiteliale cervicale (CIN) și chiar duce la apariția cancerului de col uterin ( Curty și colab., 2019 ). Gao şi colab. ( Gao et al., 2013 ) au fost primii care au evaluat sistematic relația dintre microbiota vaginală și infecția cu HPV și au descoperit că diversitatea bacteriană vaginală la femeile HPV pozitive a fost mai complexă și compoziția microbiotei vaginale a fost diferită. Un studiu ( DI Pierro et al., 2021 ) a demonstrat pentru prima dată că Lactobacillus curlicus oral poate schimba starea CST și crește clearance-ul HPV. Infecția persistentă cu HPV cu risc ridicat și modificările micromediului cervical promovează dezvoltarea leziunilor precanceroase cervicale ( Liu et al., 2020 ). Lactobacillus activează sistemul imunitar pentru a inhiba proliferarea tumorilor maligne prin secretarea diverșilor metaboliți antitumorali, inclusiv polizaharide fosforilate și polizaharide extracelulare. ( Champer și colab., 2018 ; Pourmollaei și colab., 2020 ). Există o legătură importantă între creșterea aportului de probiotice și reducerea progresiei cancerului.

Probioticele acționează direct asupra celulelor canceroase de col uterin

Ca un fel de probiotice vaginale, Lactobacillus poate nu numai să aciduleze mediul vaginal, să stabilizeze flora vaginală și să îmbunătățească funcția celulelor epiteliale vaginale, dar și să distrugă celulele canceroase de col uterin. Lactobacilii adsorb și ocupă epiteliul vaginal, împiedicând aderarea bacteriilor patogene agresive care provoacă afecțiuni maligne ( Abdolalipour et al., 2020 ). Lactobacillus poate inhiba proliferarea celulelor canceroase prin secretarea de peptidoglican și exopolizaharide. Probioticele sporesc în principal procesul imunitar al organismului, promovează producția de citokine și inhibă proliferarea monocitelor. Studii recente au arătat că probioticele precum Lactobacillus casei și Lactobacillus rhamnosus joacă un rol anticancer prin activarea maturării celulelor NK și a celulelor dendritice ( Li și colab., 2020 ; Kandati și colab., 2022 ). Lactobacillus poate afecta, de asemenea, imunitatea celulară și umorală, promovează proliferarea și diferențierea celulelor derivate din timus și promovează în continuare recunoașterea imună și proliferarea celulelor derivate din măduva osoasă ( Medina-Contreras și colab., 2020 ). În plus, metaboliții probiotici au și efecte citotoxice asupra celulelor canceroase de col uterin. Wang şi colab. ( Wang et al., 2019 ) au constatat că creșterea Lactobacillus spp. a fost legată de scăderea ratei de detecție a infecției cu HPV de subtip cu risc ridicat, a neoplaziei intraepiteliale cervicale și a cancerului. Microbiota joacă un rol din ce în ce mai important în cancer și tratament ( Xie et al., 2020 ). Ca terapie alternativă promițătoare fără chimioterapie, Lactobacillus a atras o atenție extinsă în restabilirea și menținerea florei vaginale normale și tratarea cancerului de col uterin. După cum se arată în Tabelul 1 , efectele probioticelor asupra celulelor canceroase de col uterin sunt rezumate.Tabelul 1

TABELUL 1 Studii experimentale ale probioticelor în cancerul de col uterin.

Probiotics have been widely used in the treatment of intestinal diseases, but the effect of probiotics on female reproductive tract health is still controversial.

Probioticele reduc efectele secundare ale radioterapiei pentru cancerele de col uterin

Radioterapia este una dintre principalele metode de tratare a cancerului de col uterin, dar există multe efecte secundare, dintre care cea mai frecventă este diareea indusă de radioterapie (RID), care aduce o povară mai mare pacienților (Hombrink și colab., 2000 ) ; Jahanshahi și colab., 2020 ). Probioticele au demonstrat efecte bune în tratamentul bolilor sistemului digestiv și pot atenua reacțiile adverse cauzate de inflamație. Se pot adăuga probiotice pentru a reduce efectele secundare ale radioterapiei pentru cancerul de col uterin și pentru a spori efectul antitumoral. Un studiu ( Okawa și colab., 1993 ) pe 228 de pacienți cu cancer de col uterin stadiul IIIB a arătat că pacienții cărora li s-a administrat probiotice ca adjuvanți au avut o supraviețuire mai lungă decât pacienții cărora li s-a administrat numai radioterapie. Într-o altă meta-analiză ( Qiu et al., 2019 ) care compară incidența probioticelor în prevenirea diareei cauzate de radioterapie pentru cancerul de col uterin, grupul cu probiotice a avut o incidență mai mică a RID, RR 0,61 (95% CI 0,46-0,81; P = 0,0007). Negi et al. ( Negi și colab., 2020 ) au dezvoltat pesarii cu cisplatină și probiotice pentru tratamentul cancerului de col uterin. Studiile histopatologice au arătat că preparatul este sigur pentru administrarea locală de cisplatină. Mai multe cercetări, în special studii clinice, sunt necesare pentru a înțelege mecanismele specifice prin care probioticele pot atenua efectele secundare ale radioterapiei pentru cancerul de col uterin. După cum se arată în Tabelul 2 , cercetarea probioticelor în prevenirea sau reducerea efectelor adverse ale tratamentului cancerului de col uterin asupra tractului gastrointestinal este rezumată.

tabelul 2

TABELUL 2 Studii cu rolul probioticelor în prevenirea terapiei RID pentru cancerul de col uterin.

Aplicarea probioticelor în vaccinul terapeutic HPV

Vaccinul preventiv HPV poate preveni eficient infecția cu HPV cu risc ridicat, dar nu poate îmbunătăți efectul de tratament al cancerului de col uterin. Prin urmare, cercetătorii se concentrează în prezent pe dezvoltarea de vaccinuri terapeutice ( Werner et al., 2012 ). Oncoproteinele HPV E6 și E7 sunt necesare pentru menținerea fenotipului tumoral și contribuie la progresia CIN2-3 la cancer de col uterin. HPV E6 și E7 sunt considerate potențiale antigene țintă pentru vaccinurile terapeutice. Vaccinurile terapeutice HPV pot fi împărțite în vaccinuri cu proteine și peptide, vaccinuri ADN și vaccinuri cu vectori bacterieni ( Taghinezhad și colab., 2021 ). Printre acestea, vaccinul pe bază de bacterii este utilizat pe scară largă. Multe studii preclinice au dovedit că Lactobacillus transgenic este relativ sigur, are potențialul de a furniza antigene recombinante și poate induce imunitatea umorală și celulară în gazdă și ucide în continuare virusul HPV ( Das și colab., 2022 ). Komatsu şi colab. ( Komatsu și colab., 2018 ) au dezvoltat un vaccin HPV terapeutic Lactobacillus casei (IGMKK16E7) cu expresie endogenă E7. S-a descoperit că nivelul de expresie al moleculei E7 a fost legat de eficiența de inducție a răspunsului imun al mucoasei specifice E7. Lee şi colab. (Lee și colab.) au tratat șoareci pe cale orală cu proteina HPV16 E6 exprimată pe Lactobacillus casei și au descoperit că vaccinul ar putea induce producerea de IgG și IgA serice specifice E6. ( Park et al. (2019) au investigat un medicament oral (BLS-M07) care exprimă antigenul HPV 16 E7 pe suprafața Lactobacillus casei pentru a evalua eficacitatea acestuia la pacienții cu CIN3. Rezultatele au demonstrat că administrarea orală de BLS-M07 a crescut producția de anticorpi specifici serici HPV16E7. În prezent, vaccinul terapeutic nu are aplicație clinică și este încă în stadiul de testare clinică. Multe studii au demonstrat că este fezabilă dezvoltarea vaccinului terapeutic HPV prin utilizarea bacteriilor de inginerie reprezentate de Lactobacillus. Cercetările viitoare par să concentrați-vă mai mult pe utilizarea unor astfel de bacterii.

Efectele probioticelor asupra BV

Vaginoza bacteriană (BV) este o boală infecțioasă mixtă cauzată de dezechilibrul florei normale din vagin, care se caracterizează prin scăderea Lactobacillus și creșterea bacteriilor anaerobe, în special Gardnerella și Prevotella ( Onderdonk et al., 2016 ; Bagnall și Rizzolo, 2017 ). Structura comunității microbiene a BV este practic în concordanță cu CST IV ( Coleman și Gaydos, 2018 ). Metoda tradițională de tratament este utilizarea metronidazolului și a altor antibiotice. De fapt, rata de recurență a BV după tratamentul oral cu metronidazol este foarte mare, iar utilizarea sistemică a antibioticelor are efecte secundare mari ( Muzny și colab., 2020 ). În acest caz, noile strategii de tratament ajută la îmbunătățirea rezultatelor tratamentului. Utilizarea probioticelor poate îmbunătăți flora vaginală, crește bacteriile benefice, reduce numărul de bacterii dăunătoare și menține în continuare stabilitatea mediului florei vaginale ( Ling et al., 2013 ). În zilele noastre, există tot mai multe dovezi că probioticele sunt eficiente în tratamentul BV. Într-o meta-analiză a 30 de studii ( Jeng et al., 2020 ), pacienții cu BV au fost urmăriți după tratament și au descoperit că intervenția cu probiotice a redus rata de recurență a vaginitei (OR = 0,27, 95% CI: 0,18-0,41, P< 0,001), Îmbunătățește rata de vindecare a vaginitei (OR = 2,28, IC 95%: 1,20-4,32, P = 0,011). ( Selis et al. (2021) au dovedit prin experimente in vitro că Lactobacillus plantarum Lp62 și supernatantul său ar putea inhiba semnificativ creșterea Gardnerella . Într-o altă meta-analiză a 18 studii ( Liu și Yi, 2022 ) cu o urmărire de 3 luni , s-a constatat că combinația de antibiotice și probiotice reduce semnificativ rata de recurență a BV în comparație cu antibioticele singure.Inflamația este considerată a fi un factor predispozant pentru tumorigeneză și dezvoltare.Studiile experimentale la oameni și animale susțin corelația dintre inflamația cronică și cancer. Inflamația cronică va crește rata mutațiilor genelor, va duce la cancer și va promova metastazele tumorale.Probioticele combinate cu antibioticele joacă un rol important în tratamentul inflamației.Așa cum se arată în tabelul 3, rezumăm cercetările clinice privind tratamentul probiotic al BV din ultimii ani . .Tabelul 3

TABELUL 3 Rezumat efectul clinic al probioticelor în tratamentul BV.

Efectul probioticelor asupra GSM

GSM a fost cunoscut anterior ca atrofie vulvovaginală sau vaginită atrofică ( Caretto și colab., 2017 ; Donders și colab., 2019 ). Când femeile ajung la perimenopauză, funcția ovariană scade, ducând la niveluri mai scăzute de estrogen. Mai mult de 50% dintre femeile aflate în postmenopauză vor avea o serie de simptome enervante, inclusiv uscăciune vaginală, prurit, dificultăți în actul sexual, urgență și frecvență crescută a urinării și infecție a tractului urinar (Yoo et al., 2022 ) . Mai ales după menopauză, scăderea Lactobacillus și creșterea altor bacterii anaerobe ( Gardnerella și Prevotella ) fac celulele cervicale predispuse la cancer. Opțiunile de tratament aprobate în prezent pentru GSM includ terapia cu estrogeni și terapia fără estrogeni ( Gambrell, 1986 ). Studii recente au descoperit că probioticele combinate cu estrogenul pot atenua simptomele asociate cauzate de atrofia vulvovaginală. Petricevic și alții ( Petricevic și colab., 2008 ) au descoperit într-un studiu controlat randomizat că probioticele orale ( Lactobacillus rhamnosus Gr-1 și Lactobacillus reuteri RC-14) la femeile aflate în postmenopauză ar putea reduce semnificativ scorul Nugent și pot îmbunătăți simptomele GSM ( P = 0,0001) . Într-un studiu clinic randomizat ( Ribeiro et al., 2018 ), a fost investigat efectul estrogenului cu sau fără probiotice asupra GSM. În comparație cu estrogenul singur, estrogenul combinat cu probioticele a îmbunătățit semnificativ simptomele GSM, în principal uscăciunea vaginală și dispareunia și a crescut scorurile de sănătate vaginală. Lim ( Lim et al., 2021 ) a constatat, de asemenea, că compoziția microbiană intestinală s-a schimbat după ovariectomie. După completarea noii tulpini intestinale de Lactobacillus la șobolanii ovariectomizați, poate reduce semnificativ simptomele climaterice și poate promova integritatea barierei intestinale prin creșterea nivelului de ARNm al markerilor legați de joncțiunea strânsă. Pe lângă utilizarea locală a estrogenului, utilizarea orală sau vaginală a probioticelor la femeile aflate în postmenopauză este, de asemenea, foarte eficientă în reducerea simptomelor menopauzei cauzate de GSM. Aceasta oferă o nouă alegere pentru îmbunătățirea calității vieții femeilor aflate în postmenopauză.

Transplantul microbian vaginal

Transplantul de microbiotă fecală (FMT) a atras din ce în ce mai multă atenție în tratamentul altor boli precum bolile sistemului digestiv și a obținut și rezultate remarcabile. A existat, de asemenea, un interes tot mai mare pentru transplantul microbian vaginal (VMT) în ultimii ani ( Korpela și colab., 2020 ; Wang și colab., 2021 ). Un studiu ( Chen et al., 2021 ) a investigat efectul VMT asupra disbiozei vaginale prin stabilirea unui model de disbioză vaginală. Rezultatele au arătat că VMT a redus semnificativ inflamația indusă de bacterii, precum și îmbogățirea citokinelor proinflamatorii și a restabilit microbiota vaginală normală. Lev-Sagie şi colab. ( Lev-Sagie et al., 2019 ) au fost primii care au raportat utilizarea VMT de la donatori sănătoși ca alternativă la tratamentul pacienților cu BV. După 5-21 de luni de urmărire, pacienții cărora li s-a administrat VMT au prezentat un aspect îmbunătățit al lichidului vaginal și au reconstituit microbiota vaginală dominată de Lactobacili. Huang şi colab. ( Huang et al., 2021 ) au transplantat fecalele de șoareci femele cu ovare intacte și prolifice în fecalele de șoareci ovariectomizați și au descoperit că atrofia epitelială vaginală a fost redusă semnificativ și flora intestinală a fost modificată semnificativ. Spre deosebire de studiile descrise mai sus, într-un studiu controlat randomizat ( Wilson et al., 2021 ) microbiota intestinală a sugarilor născuți prin operație cezariană a fost evaluată la 2 ore, 1 lună și 3 luni după administrarea orală a microbilor vaginali materni. Rezultatele au arătat că administrarea orală a secrețiilor vaginale materne nu a modificat compoziția microbiotei intestinale a sugarilor timpurii în comparație cu sugarii cu placebo oral. Concluziile acestui studiu pun la îndoială valoarea vaccinării vaginale.

Concluzie

Există o asociere între o microbiotă vaginală foarte diversă și sănătatea tractului reproducător feminin. Probioticele joacă un rol important în menținerea sănătății tractului reproducător feminin, atenuarea bolilor ginecologice și creșterea imunității locale a vaginului. Utilizarea probioticelor sau intervenția VMT are un anumit efect asupra prevenirii progresiei CIN, tratarea BV și ameliorarea simptomelor legate de vaginita senilă. Dezvoltarea tehnologiei de secvențiere a 16SrRNA poate ajuta la identificarea markerilor microbieni și la realizarea de prevenire și tratament personalizat al bolilor. În prezent, mecanismul de acțiune al probioticelor în cancerul de col uterin nu este pe deplin înțeles. În viitor, este necesar să se efectueze studii clinice la scară mai mare și urmărire longitudinală. Imunoterapia combinată și analiza multi-omică sunt, de asemenea, necesare pentru a înțelege pe deplin relația dintre gazdă, microbii vaginali și boală.

Contribuții ale autorului

ZM a organizat literatura. ZM și DL au fost coautori ai articolului.

Conflict de interese

Autorii declară că cercetarea a fost efectuată în absența oricăror relații comerciale sau financiare care ar putea fi interpretate ca un potențial conflict de interese.

Nota editorului

Toate revendicările exprimate în acest articol sunt exclusiv ale autorilor și nu reprezintă neapărat pe cele ale organizațiilor lor afiliate sau pe cele ale editorului, editorilor și recenzenților. Orice produs care poate fi evaluat în acest articol, sau revendicare care poate fi făcută de producătorul său, nu este garantat sau susținut de editor.

Referințe

Abdolalipour, E., Mahooti, M., Salehzadeh, A., Torabi, A., Mohebbi, SR, Gorji, A., et al. (2020). Evaluarea răspunsurilor imune antitumorale ale bifidobacterium bifidum probiotic în modelul tumoral indus de papilomavirus uman. Microb. Pathog. 145, 104207. doi: 10.1016/j.micpath.2020.104207

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Anderson, DJ, Marathe, J., Pudney, J. (2014). Structura stratului cornos vaginal uman și rolul său în apărarea imunitară. A.m. J. Reprod. Imunol. 71 (6), 618–623. doi: 10.1111/aji.12230

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Anukam, K., Osazuwa, E., Ahonkhai, I., Ngwu, M., Osemene, G., Bruce, AW, și colab. (2006). Creșterea terapiei antimicrobiene cu metronidazol a vaginozei bacteriene cu probiotic oral lactobacillus rhamnosus GR-1 și lactobacillus reuteri RC-14: studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo. Microbii Infectează. 8 (6), 1450–1454. doi: 10.1016/j.micinf.2006.01.003

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Athanasiou, S., Pitsouni, E., Antonopoulou, S., Zacharakis, D., Salvatore, S., Falagas, ME, et al. (2016). Efectul laserului CO2 fracțional microablativ asupra florei vaginale a femeilor aflate în postmenopauză. Climateric 19 (5), 512–518. doi: 10.1080/13697137.2016.1212006

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Bagnall, P., Rizzolo, D. (2017). Vaginoza bacteriană: o revizuire practică. Jaapa 30 (12), 15–21. doi: 10.1097/01.JAA.0000526770.60197.fa

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Borgogna, JC, Shardell, MD, Santori, EK, Nelson, TM, Rath, JM, Glover, ED și colab. (2020). Metabolomul vaginal și microbiota femeilor HPV-pozitive și HPV-negative cervicale: o analiză transversală. Bjog 127 (2), 182–192. doi: 10.1111/1471-0528.15981

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Caretto, M., Giannini, A., Russo, E., Simoncini, T. (2017). Prevenirea infectiilor urinare dupa menopauza fara antibiotice. Maturitas 99, 43–46. doi: 10.1016/j.maturitas.2017.02.004

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Cha, MK, Lee, DK, An, HM, Lee, SW, Shin, SH, Kwon, JH și colab. (2012). Activitatea antivirală a bifidobacterium adolescentis SPM1005-a asupra papilomavirusului uman tip 16. BMC Med. 10, 72. doi: 10.1186/1741-7015-10-72

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Champer, M., Wong, AM, Champer, J., Brito, IL, Messer, PW, Hou, JY și colab. (2018). Rolul microbiomului vaginal în cancerul ginecologic. Bjog 125 (3), 309–315. doi: 10.1111/1471-0528.14631

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Chao, XP, Sun, TT, Wang, S., Fan, QB, Shi, HH, Zhu, L. și colab. (2019). Corelația dintre diversitatea microbiotei vaginale și riscul de infecție cu papilomavirus uman cu risc ridicat. Int. J. Gynecol Cancer 29 (1), 28–34. doi: 10.1136/ijgc-2018-000032

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Chen, T., Xia, C., Hu, H., Wang, H., Tan, B., Tian, P., şi colab. (2021). Disbioza vaginului de șobolan este salvată eficient prin transplant de microbiotă vaginală sau combinație de probiotice. Int. J. Antimicrob. Agenti 57 (3), 106277. doi: 10.1016/j.ijantimicag.2021.106277

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Chitapanarux, I., Chitapanarux, T., Traisathit, P., Kudumpee, S., Tharavichitkul, E., Lorvidhaya, V. (2010). Studiu controlat randomizat de lactobacillus acidophilus viu plus bifidobacterium bifidum în profilaxia diareei în timpul radioterapiei la pacienții cu cancer de col uterin. Radiat. Oncol. 5, 31. doi: 10.1186/1748-717x-5-31

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Coleman, JS, Gaydos, CA (2018). Diagnosticul molecular al vaginozei bacteriene: o actualizare. J. Clin. Microbiol. 56 (9), e00342–18. doi: 10.1128/jcm.00342-18

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Curty, G., de Carvalho, PS, Soares, MA (2019). Rolul microbiomului cervicovaginal asupra genezei și ca biomarker al neoplaziei intraepiteliale cervicale premaligne și al cancerului de col uterin invaziv. Int. J. Mol. Sci. 21 (1), 222. doi: 10.3390/ijms21010222

Das, S., Bhattacharjee, MJ, Mukherjee, AK, Khan, MR (2022). Progrese recente în înțelegerea schimbărilor cu mai multe fațete în micromediul vaginal: implicații în sănătatea vaginală și terapie. Crit. Rev. Microbiol. 21, 1–27. doi: 10.1080/1040841x.2022.2049696

Delia, P., Sansotta, G., Donato, V., Frosina, P., Messina, G., De Renzis, C., et al. (2007). Utilizarea probioticelor pentru prevenirea diareei induse de radiații. Lumea J. Gastroenterol. 13 (6), 912–915. doi: 10.3748/wjg.v13.i6.912

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Demers, M., Dagnalt, A., Desjardins, J. (2014). Un studiu controlat randomizat dublu-orb: impactul probioticelor asupra diareei la pacienții tratați cu radiații pelvine. Clin. Nutr. 33 (5), 761–767. doi: 10.1016/j.clnu.2013.10.015

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

DI Pierro, F., Criscuolo, AA, Dei Giudici, A., Senatori, R., Sesti, F., Ciotti, M., et al. (2021). Administrarea orală de lactobacillus crispatus M247 la femeile infectate cu papilomavirus: rezultatele unui studiu preliminar, necontrolat, deschis. Minerva Obstet Gynecol 73 (5), 621–631. doi: 10.23736/s2724-606x.21.04752-7

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Donders, GGG, Ruban, K., Bellen, G., Grinceviciene, S. (2019). Farmacoterapia pentru tratamentul atrofiei vaginale. Opinia expertului. Pharmacother. 20 (7), 821–835. doi: 10.1080/14656566.2019.1574752

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Gambrell, RD, Jr. (1986). Menopauza. Investi. Radiol. 21 (4), 369–378. doi: 10.1097/00004424-198604000-00017

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Gao, W., Weng, J., Gao, Y., Chen, X. (2013). Comparația diversității microbiotei vaginale a femeilor cu și fără infecție cu papilomavirus uman: un studiu transversal. BMC Infect. Dis. 13, 271. doi: 10.1186/1471-2334-13-271

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Giralt, J., Regadera, JP, Verges, R., Romero, J., de la Fuente, I., Biete, A., et al. (2008). Efectele probioticului lactobacillus casei DN-114 001 în prevenirea diareei induse de radiații: rezultate ale unui studiu nutrițional multicentric, randomizat, controlat cu placebo. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Fiz. 71 (4), 1213–1219. doi: 10.1016/j.ijrobp.2007.11.009

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Han, Y., Ren, QL (2021). Funcționează probioticele pentru vaginoza bacteriană și candidoza vulvovaginală. Curr. Opinează. Pharmacol. 61, 83–90. doi: 10.1016/j.coph.2021.09.004

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Hemalatha, R., Mastromarino, P., Ramalaxmi, BA, Balakrishna, NV, Sesikeran, B. (2012). Eficacitatea tabletelor vaginale care conțin lactobacili comparativ cu tabletele cu pH asupra sănătății vaginale și a citokinelor inflamatorii: un studiu randomizat, dublu-orb. EURO. J. Clin. Microbiol. Infecta. Dis. 31 (11), 3097–3105. doi: 10.1007/s10096-012-1671-1

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Hombrink, J., Fröhlich, D., Glatzel, M., Krauss, A., Thiel, HJ, Meier, J., și colab. (2000). Prevenirea diareei induse de radiații prin smectită. rezultatele unui studiu multicentric dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo. Strahlenther Onkol 176 (4), 173–179. doi: 10.1007/s000660050053

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Huang, J., Shan, W., Li, F., Wang, Z., Cheng, J., Lu, F., și colab. (2021). Transplantul de microbiotă fecală atenuează atrofia vaginală la șoarecii ovariectomizați. Aging (Albany NY) 13 (5), 7589–7607. doi: 10.18632/aging.202627

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Hummelen, R., Changalucha, J., Butamanya, NL, Cook, A., Habbema, JD, Reid, G. (2010). Lactobacillus rhamnosus GR-1 și l. reuteri RC-14 pentru a preveni sau vindeca vaginoza bacteriană în rândul femeilor cu HIV. Int. J. Gynaecol Obstet 111 (3), 245–248. doi: 10.1016/j.ijgo.2010.07.008

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Ilhan, ZE, Łaniewski, P., Thomas, N., Roe, DJ, Chase, DM, Herbst-Kralovetz, MM (2019). Descifrarea interacțiunii complexe dintre microbiotă, HPV, inflamație și cancer prin intermediul profilului metabolic cervicovaginal. EBioMedicine 44, 675–690. doi: 10.1016/j.ebiom.2019.04.028

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Jahanshahi, M., Maleki Dana, P., Badehnoosh, B., Asemi, Z., Hallajzadeh, J., Mansournia, MA, et al. (2020). Activitățile antitumorale ale probioticelor în cancerul de col uterin. J. Ovarian Res. 13 (1), 68. doi: 10.1186/s13048-020-00668-x

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Jang, SE, Jeong, JJ, Choi, SY, Kim, H., Han, MJ, Kim, DH (2017). Lactobacillus rhamnosus HN001 și lactobacillus acidophilus la-14 atenuează vaginoza bacteriană infectată cu gardnerella vaginalis la șoareci. Nutrienți 9 (6), 531. doi: 10.3390/nu9060531

Jeng, HS, Yan, TR, Chen, JY (2020). Tratarea vaginitei cu probiotice la femelele care nu sunt însărcinate: o revizuire sistematică și meta-analiză. Exp. Acolo. Med. 20 (4), 3749–3765. doi: 10.3892/etm.2020.9090

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Kandati, K., Belagal, P., Nannepaga, JS, Viswanath, B. (2022). Rolul probioticelor în managementul cancerului de col uterin: o actualizare. Clin. Nutr. ESPEN 48, 5–16. doi: 10.1016/j.clnesp.2022.02.017

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Komatsu, A., Igimi, S., Kawana, K. (2018). Optimizarea vaccinului pe bază de lactobacil care exprimă virusul papiloma uman (HPV) tip 16 E7 pentru inducerea celulelor producătoare de IFNγ specifice mucoasei E7. Vaccin 36 (24), 3423–3426. doi: 10.1016/j.vaccine.2018.05.009

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Korpela, K., Helve, O., Kolho, KL, Saisto, T., Skogberg, K., Dikareva, E., et al. (2020). Transplantul de microbiotă fecală maternă la copiii născuți prin cezariană restabilește rapid dezvoltarea microbiană intestinală normală: un studiu de dovadă a conceptului. Celula 183 (2), 324–334.e325. doi: 10.1016/j.cell.2020.08.047

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Kovachev, SM (2020). Cancerul de col uterin și modificările microbiotei vaginale. Arc. Microbiol. 202 (2), 323–327. doi: 10.1007/s00203-019-01747-4

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Langner, CA, Ortiz, AM, Flynn, JK, Kendall, H., Lagenaur, LA, Brenchley, JM (2021). Microbiomul vaginal al primatelor non-umane poate fi modificat doar temporar pentru a deveni dominant lactobacil, fără a reduce inflamația. Microbiol. Spectr. 9 (3), e0107421. doi: 10.1128/Spectrum.01074-21

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Łaniewski, P., Ilhan, ZE, Herbst-Kralovetz, MM (2020). Microbiomul și dezvoltarea cancerului ginecologic, prevenirea și terapia. Nat. Ap. Urol 17 (4), 232–250. doi: 10.1038/s41585-020-0286-z

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Laue, C., Papazova, E., Liesegang, A., Pannenbeckers, A., Arendarski, P., Linnerth, B., et al. (2018). Efectul unei băuturi de iaurt care conține tulpini de lactobacillus asupra vaginozei bacteriene la femei – un studiu pilot clinic dublu-orb, randomizat, controlat. Benef Microbes 9 (1), 35–50. doi: 10.3920/bm2017.0018

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Lev-Sagie, A., Goldman-Wohl, D., Cohen, Y., Dori-Bachash, M., Leshem, A., Mor, U., et al. (2019). Transplantul de microbiom vaginal la femeile cu vaginoză bacteriană intratabilă. Nat. Med. 25 (10), 1500–1504. doi: 10.1038/s41591-019-0600-6

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Lim, EY, Song, EJ, Kim, JG, Jung, SY, Lee, SY, Shin, HS și colab. (2021). Lactobacillus intestinalis YT2 restabilește microbiota intestinală și îmbunătățește simptomele menopauzei la șobolanii ovariectomizați. Benef Microbes 12 (5), 503–516. doi: 10.3920/bm2020.0217

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Ling, Z., Liu, X., Chen, W., Luo, Y., Yuan, L., Xia, Y., și colab. (2013). Refacerea microbiotei vaginale după tratamentul vaginozei bacteriene cu metronidazol sau probiotice. Microb. Ecol. 65 (3), 773–780. doi: 10.1007/s00248-012-0154-3

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Linn, YH, Thu, KK, Win, NHH (2019). Efectul probioticelor pentru prevenirea diareei acute induse de radiații în rândul pacienților cu cancer de col uterin: un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo. Probiotice Antimicrobiene. Proteine 11 (2), 638–647. doi: 10.1007/s12602-018-9408-9

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Liu, J., Luo, M., Zhang, Y., Cao, G., Wang, S. (2020). Asocierea duratei infecției cu papilomavirus uman cu risc ridicat și a leziunilor cervicale cu compoziția microbiotei vaginale. Ann. Transl. Med. 8 (18), 1161. doi: 10.21037/atm-20-5832

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Liu, HF, Yi, N. (2022). O revizuire sistematică și meta-analiză privind eficacitatea probioticelor pentru vaginoza bacteriană. EURO. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 26 (1), 90–98. doi: 10.26355/eurrev_202201_27752

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Li, X., Wang, H., Du, X., Yu, W., Jiang, J., Geng, Y., și colab. (2017). Lactobacilii inhibă migrarea celulelor canceroase de col uterin in vitro și reduc sarcina tumorală in vivo prin reglarea e-cadherinei. Oncol. Rep. 38 (3), 1561–1568. doi: 10.3892/or.2017.5791

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Li, Y., Yu, T., Yan, H., Li, D., Yu, T., Yuan, T., și colab. (2020). Microbiota vaginală și infecția cu HPV: noi perspective mecanice și strategii terapeutice. Infecta. Rezistă la droguri. 13, 1213–1220. doi: 10.2147/idr.s210615

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Mastromarino, P., Macchia, S., Meggiorini, L., Trinchieri, V., Mosca, L., Perluigi, M., et al. (2009). Eficacitatea comprimatelor vaginale care conțin lactobacil în tratamentul vaginozei bacteriene simptomatice. Clin. Microbiol. Infecta. 15 (1), 67–74. doi: 10.1111/j.1469-0691.2008.02112.x

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Medina-Contreras, O., Luvián-Morales, J., Valdez-Palomares, F., Flores-Cisneros, L., Sánchez-López, MS, Soto-Lugo, JH, et al. (2020). IMUNONUTRIREA ÎN CANCERUL DE COL UTERIN: MODULAREA RĂSPUNSULUI IMUN PRIN DIETA. Rev. Invest. Clin. 72 (4), 219–230. doi: 10.24875/ric.20000062

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Mitra, A., MacIntyre, DA, Lee, YS, Smith, A., Marchesi, JR, Lehne, B. și colab. (2015). Progresia bolii neoplaziei intraepiteliale cervicale este asociată cu o diversitate crescută a microbiomului vaginal. Sci. Rep. 5, 16865. doi: 10.1038/srep16865

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Mitra, A., MacIntyre, DA, Ntritsos, G., Smith, A., Tsilidis, KK, Marchesi, JR, et al. (2020). Microbiota vaginală se asociază cu regresia leziunilor de neoplazie intraepitelială cervicală netratate 2. Nat. comun. 11 (1), 1999. doi: 10.1038/s41467-020-15856-y

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Motevaseli, E., Azam, R., Akrami, SM, Mazlomy, M., Saffari, M., Modarressi, MH, et al. (2016). Efectul lactobacillus crispatus și lactobacillus rhamnosus supernatanților de cultură asupra expresiei genelor autofagie și a oncogenelor HPV E6 și E7 în linia celulară HeLa. Cell J. 17 (4), 601–607. doi: 10.22074/cellj.2016.3833

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Motevaseli, E., Shirzad, M., Akrami, SM, Mousavi, AS, Mirsalehian, A., Modarressi, MH (2013). Celulele cervicale normale și tumorale răspund diferit la lactobacilii vaginali, independent de pH și lactat. J. Med. Microbiol. 62 (Pt 7), 1065–1072. doi: 10.1099/jmm.0.057521-0

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Muzny, CA, Łaniewski, P., Schwebke, JR, Herbst-Kralovetz, MM (2020). Interacțiunile gazdă-microbiota vaginală în patogeneza vaginozei bacteriene. Curr. Opinează. Infecta. Dis. 33 (1), 59–65. doi: 10.1097/qco.0000000000000620

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Nami, Y., Abdullah, N., Haghshenas, B., Radiah, D., Rosli, R., Khosroushahi, AY (2014). Evaluarea potențialului probiotic și a activității anticanceroase a bacteriei vaginale nou izolate lactobacillus plantarum 5BL. Microbiol. Imunol. 58 (9), 492–502. doi: 10.1111/1348-0421.12175

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Negi, D., Singh, A., Joshi, N., Mishra, N. (2020). Pesare încărcate cu cisplatină și biomasă probiotică pentru managementul cancerului de col uterin. Agenti anticancerigen Med. Chim. 20 (5), 589–598. doi: 10.2174/1871520619666191211110640

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Niu, XX, Li, T., Zhang, X., Wang, SX, Liu, ZH (2017). Lactobacillus crispatus modulează răspunsul înnăscut al celulelor epiteliale vaginale la Candida albicans. Bărbie. Med. J. (Engl) 130 (3), 273–279. doi: 10.4103/0366-6999.198927

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Nouri, Z., Karami, F., Neyazi, N., Modarressi, MH, Karimi, R., Khorramizadeh, MR, și colab. (2016). Evaluarea dublă a activității anti-metastatice și anti-proliferative a două probiotice pe liniile celulare HeLa și HT-29. Cell J. 18 (2), 127–134. doi: 10.22074/cellj.2016.4307

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Okawa, T., Niibe, H., Arai, T., Sekiba, K., Noda, K., Takeuchi, S. și colab. (1993). Efectul LC9018 combinat cu radioterapia asupra carcinomului de col uterin. un studiu de fază III, multicentric, randomizat, controlat. Cancer 72 (6), 1949–1954. doi: 10.1002/1097-0142(19930915)72:6<1949::aid-cncr2820720626>3.0.co;2-w

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Onderdonk, AB, Delaney, ML, Fichorova, RN (2016). Microbiomul uman în timpul vaginozei bacteriene. Clin. Microbiol. Apoc. 29 (2), 223–238. doi: 10.1128/cmr.00075-15

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Park, YC, Ouh, YT, Sung, MH, Park, HG, Kim, TJ, Cho, CH și colab. (2019). Un studiu de fază 1/2a, creșterea dozei, siguranța și eficacitatea preliminară a vaccinului terapeutic oral la subiecții cu neoplazie intraepitelială cervicală 3. J. Gynecol Oncol. 30 (6), e88. doi: 10.3802/jgo.2019.30.e88

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Petricevic, L., Unger, FM, Viernstein, H., Kiss, H. (2008). Studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo al lactobacililor orali pentru a îmbunătăți flora vaginală a femeilor aflate în postmenopauză. EURO. J. Obstet Gynecol Reprod. Biol. 141 (1), 54–57. doi: 10.1016/j.ejogrb.2008.06.003

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Piccioni, A., Franza, L., Vaccaro, V., Saviano, A., Zanza, C., Candelli, M., et al. (2021). Microbiota și probioticele: Rolul limosilactobacillus reuteri în diverticulită. Medicina (Kaunas) 57 (8), 802. doi: 10.3390/medicina57080802

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Pourmollaei, S., Barzegari, A., Farshbaf-Khalili, A., Nouri, M., Fattahi, A., Shahnazi, M., et al. (2020). Efectul anticancerigen al bacteriilor asupra cancerului de col uterin: Aspecte moleculare și implicații terapeutice. Life Sci. 246, 117413. doi: 10.1016/j.lfs.2020.117413

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Pramanick, R., Mayadeo, N., Warke, H., Begum, S., Aich, P., Aranha, C. (2019). Microbiota vaginală a vaginozei bacteriene asimptomatice și a candidozei vulvovaginale: sunt diferite de microbiota normală? Microb. Pathog. 134, 103599. doi: 10.1016/j.micpath.2019.103599

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Qiu, G., Yu, Y., Wang, Y., Wang, X. (2019). Semnificația probioticelor în prevenirea diareei induse de radioterapie la pacienții cu cancer de col uterin: o revizuire sistematică și meta-analiză. Int. J. Surg. 65, 61–69. doi: 10.1016/j.ijsu.2019.03.015

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Recine, N., Palma, E., Domenici, L., Giorgini, M., Imperiale, L., Sassu, C., et al. (2016). Restaurarea microbiotei vaginale: controlul biologic al vaginozei bacteriene. un studiu prospectiv caz-control folosind lactobacillus rhamnosus BMX 54 ca tratament adjuvant împotriva vaginozei bacteriene. Arc. Gynecol Obstet 293 (1), 101–107. doi: 10.1007/s00404-015-3810-2

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Reznichenko, H., Henyk, N., Maliuk, V., Khyzhnyak, T., Tynna, Y., Filipiuk, I., și colab. (2020). Aportul oral de lactobacili poate fi de ajutor în vaginoza bacteriană simptomatică: un studiu clinic randomizat. J. Dis. tractului genital joasă. 24 (3), 284–289. doi: 10.1097/lgt.0000000000000518

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Riaz Rajoka, MS, Zhao, H., Lu, Y., Lian, Z., Li, N., Hussain, N. și colab. (2018). Potențial anticancer împotriva liniei celulare de cancer de col uterin (HeLa) a tulpinilor probiotice de lactobacillus casei și lactobacillus paracasei izolate din laptele matern uman. Funcție alimentară. 9 (5), 2705–2715. doi: 10.1039/c8fo00547h

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Ribeiro, AE, Monteiro, NES, Moraes, AVG, Costa-Paiva, LH, Pedro, AO (2018). Utilizarea probioticelor în asociere cu izoflavona poate îmbunătăți simptomele sindromului genito-urinar al menopauzei? rezultate dintr-un studiu controlat randomizat. Menopauza 26 (6), 643–652. doi: 10.1097/gme.0000000000001279

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Russo, R., Karadja, E., De Seta, F. (2019). Amestecul bazat pe dovezi care conține tulpini de lactobacillus și lactoferină pentru a preveni vaginoza bacteriană recurentă: un studiu clinic dublu orb, controlat cu placebo, randomizat. Benef Microbes 10 (1), 19–26. doi: 10.3920/bm2018.0075

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Saraf, VS, Sheikh, SA, Ahmad, A., Gillevet, PM, Bokhari, H., Javed, S. (2021). Microbiomul vaginal: normalitate vs disbioză. Arc. Microbiol. 203 (7), 3793–3802. doi: 10.1007/s00203-021-02414-3

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Selis, NN, Oliveira, HBM, Souza, CLS, Almeida, JB, Andrade, Y., Silva, LSC și colab. (2021). Lactobacillus plantarum Lp62 exercită efecte probiotice împotriva gardnerella vaginalis ATCC 49154 în vaginoza bacteriană. Lett. Appl. Microbiol. 73 (5), 579–589. doi: 10.1111/lam.13547

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Sungur, T., Aslim, B., Karaaslan, C., Aktas, B. (2017). Impactul exopolizaharidelor (EPS) ale tulpinilor de lactobacillus gasseri izolate din vaginul uman asupra celulelor tumorale de col uterin (HeLa). Anaerobe 47, 137–144. doi: 10.1016/j.anaerobe.2017.05.013

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Taghinezhad, SS, Keyvani, H., Bermúdez-Humarán, LG, Donders, GGG, Fu, X., Mohseni, AH (2021). Douăzeci de ani de cercetare asupra vaccinurilor HPV bazate pe bacterii lactice modificate genetic: o privire de ansamblu asupra axei intestin-vagin. Cell Mol. Life Sci. 78 (4), 1191–1206. doi: 10.1007/s00018-020-03652-2

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Wang, J., Li, Z., Ma, X., Du, L., Jia, Z., Cui, X., și colab. (2021). Translocarea microbiotei vaginale este implicată în afectarea și protecția sănătății uterine. Nat. comun. 12 (1), 4191. doi: 10.1038/s41467-021-24516-8

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Wang, H., Ma, Y., Li, R., Chen, X., Wan, L., Zhao, W. (2019). Asociații de lactobacili cervicovaginali cu infecție cu papilomavirus uman cu risc ridicat, neoplazie intraepitelială cervicală și cancer: o revizuire sistematică și meta-analiză. J. Infectează. Dis. 220 (8), 1243–1254. doi: 10.1093/infdis/jiz325

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Wang, KD, Xu, DJ, Wang, BY, Yan, DH, Lv, Z., Su, JR (2018). Efectul inhibitor al supernatantului de lactobacil vaginal asupra celulelor canceroase de col uterin. Probiotice Antimicrobiene. Proteine 10 (2), 236–242. doi: 10.1007/s12602-017-9339-x

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Wei, ZT, Chen, HL, Wang, CF, Yang, GL, Han, SM, Zhang, SL (2020). Reprezentarea microbiotei vaginale la femeile cu infecție cu papilomavirus uman cu risc ridicat. Față. Sănătate Publică 8. doi: 10.3389/fpubh.2020.587298

Werner, J., Decarlo, CA, Escott, N., Zehbe, I., Ulanova, M. (2012). Exprimarea integrinelor și a receptorilor de tip toll în cancerul de col uterin: efectul agenților infecțioși. Imună înnăscută. 18 (1), 55–69. doi: 10.1177/1753425910392934

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Wilson, BC, Butler É, M., Grigg, CP, Derraik, JGB, Chiavaroli, V., Walker, N. și colab. (2021). Administrarea orală a microbilor vaginali materni la naștere pentru a restabili dezvoltarea microbiomului intestinal la sugarii născuți prin operație cezariană: un studiu pilot randomizat controlat cu placebo. EBioMedicine 69, 103443. doi: 10.1016/j.ebiom.2021.103443

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Xie, Y., Feng, Y., Li, W., Zhan, F., Huang, G., Hu, H., și colab. (2020). Dezvăluirea micobiotei vaginale perturbate cauzate de cancerul de col uterin folosind tehnologia de secvențiere de mare performanță. Față. Infectarea celulelor. Microbiol. 10. doi: 10.3389/fcimb.2020.538336

Informații despre autor Note despre articol Informații privind drepturile de autor și licență PMC Disclaimer

Yoo, SH, Kim, KR, Park, NJ (2022). Metaplazia celulelor tranziționale a colului uterin: o analiză histopatologică și imunohistochimică care sugerează un posibil rol al conversiei androgenice în timpul diferențierii asemănătoare uroteliului la femeile în peri/postmenopauză. Ann. Diag. Pathol. 56, 151839. doi: 10.1016/j.anndiagpath.2021.151839

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Zhang, Z., Li, T., Zhang, D., Zong, X., Bai, H., Bi, H., și colab. (2021). Distincția dintre microbiota vaginală și cea cervicală la femeile infectate cu virusul papiloma uman cu risc ridicat din China. BMC Microbiol. 21 (1), 90. doi: 10.1186/s12866-021-02152-y

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Cuvinte cheie: probiotic, sănătate vaginală, virus papiloma uman, lactobacil , micromediu vaginal

Citare: Mei Z și Li D (2022) Rolul probioticelor în sănătatea vaginală. Față. Celulă. Infecta. Microbiol. 12:963868. doi: 10.3389/fcimb.2022.963868

Primit: 11 iunie 2022; Acceptat: 05 iulie 2022;
Publicat: 28 iulie 2022.

Editat de:Rosa Sessa , Universitatea Sapienza din Roma, Italia

Revizuite de:Rajagopal Kammara , Institutul Central de Cercetare Tehnologică Alimentară (CSIR), India

Ana Katherine Gonçalves , Universitatea Federală din Rio Grande do Norte, Brazilia

Copyright © 2022 Mei și Li. Acesta este un articol cu acces liber distribuit în conformitate cu termenii licenței de atribuire Creative Commons (CC BY) . Utilizarea, distribuirea sau reproducerea pe alte forumuri este permisă, cu condiția să fie creditați autorii originali și deținătorii drepturilor de autor și să fie citată publicația originală din această revistă, în conformitate cu practica academică acceptată. Nu este permisă nicio utilizare, distribuție sau reproducere care nu respectă acești termeni.

*Corespondente: Dandan Li, li226dan@163.com

Declinare a răspunderii: Toate revendicările exprimate în acest articol sunt exclusiv ale autorilor și nu reprezintă neapărat pe cele ale organizațiilor lor afiliate sau pe cele ale editorului, editorilor și recenzenților. Orice produs care poate fi evaluat în acest articol sau revendicare care poate fi făcută de către producătorul său nu este garantat sau aprobat de către editor.

Eficacitatea și siguranța suplimentelor probiotice pentru psoriazis: o revizuire sistematică și meta-analiză a studiilor controlate randomizate și a studiilor preclinice

aug.31

J Immunol Res. 2021; 2021: 7552546.

doi: 10.1155/2021/7552546PMCID: PMC8687811 PMID:34938815

Liuting Zeng , ¹Ganpeng Yu , ²Yang Wu , ¹Wensa Hao , ³și Hua Chen ¹

Date asociate

Materiale suplimentare Declarație de disponibilitate a datelor

Abstract

fundal

Pacienții cu psoriazis au nevoie de medicamente pe termen lung pentru a-și controla starea. Studii recente sugerează că modificarea florei intestinale poate fi un potențial tratament.

Metode

Bazele de date au fost utilizate pentru a căuta studiile randomizate controlate (RCT) și studiile preclinice despre suplimentele probiotice în tratamentul psoriazisului. Timpul de recuperare este de la înființarea acestor baze de date până în decembrie 2020. RevMan5.3 a fost utilizat pentru evaluarea riscului de părtinire și meta-analiză. Această revizuire sistematică a fost înregistrată în PROSPERO ( CRD42021232756 ).

Rezultate

Au fost incluse un total de 3 RCT care au implicat 164 de participanți. Două studii randomizate au arătat că probioticele pot îmbunătăți PASI și, prin urmare, pot îmbunătăți starea. Pentru indicatorii legați de inflamație, doar un RCT a arătat că probioticele pot îmbunătăți nivelurile de CRP și TNF- α , dar nu au un efect evident de îmbunătățire a IL6. Un RCT a demonstrat rata efectivă totală a probioticelor în tratamentul psoriazisului. Pentru evenimentele adverse, un RCT a arătat că incidența evenimentelor adverse ale tratamentului cu probiotice a fost scăzută. Studiile preclinice au arătat că intervenția continuă cu probiotice orale poate îmbunătăți semnificativ progresia psoriazisului și poate reduce expresia factorilor inflamatori. Meta-analiza a arătat că PASI între două grupuri nu a fost de semnificație statistică (SMD 1,83 [-0,41, 4,07], P= 0,11). Între timp, probioticele pot îmbunătăți grosimea pielii (SMD -5,87 [-11,34, -0,41], P = 0,04) la modelul animal.

Concluzie

Prebioticele pot avea un efect pozitiv asupra atenuării simptomelor clinice ale psoriazisului, dar este încă nevoie de un eșantion mare de RCT pentru a susține efectul său terapeutic în psoriazis.

1. Introducere

Psoriazisul este o boală inflamatorie cronică a pielii, care are un curs lung și tinde să reapară ușor. Incidența acestei boli este în principal tânără și de vârstă mijlocie și are un impact mai mare asupra sănătății fizice și asupra stării psihice a pacienților. Epidemiologia arată că prevalența globală în rândul adulților și copiilor este de 2-3%, respectiv 0,5-1% [ 1 , 2 ], iar rata de prevalență raportată în Statele Unite în 1996 este de 2,6% [ 2 ]. Manifestările clinice sunt în principal eritem și solz, care pot fi afectate de întregul organism. Scalpul și partea extensoare a membrelor sunt mai frecvente și majoritatea se agravează iarna. Cursul bolii este mai lung, iar pacienții sunt predispuși la recidivă [ 3]. În prezent, pacienții cu psoriazis au nevoie de medicamente pe termen lung pentru a-și controla starea. Există multe metode de tratament clinic, inclusiv fototerapie cu radiații ultraviolete în bandă îngustă, acitretină orală, Tripterygium wilfordii , metotrexat și ciclosporină. Metotrexatul și etanerceptul sunt adesea folosite în China, iar în străinătate sunt utilizate și interleukina umană recombinantă, infliximab, adalimumab, ustekinumab, secukinumab etc. [ 4 – 7 ]. Cu toate acestea, efectele secundare, cum ar fi reacțiile gastro-intestinale și toxicitatea hepatică și renală ale acestor medicamente duc la complianță slabă a pacientului. În plus, din cauza costului ridicat al unor agenți biologici, accesul pacienților la medicamente este restricționat. Prin urmare, este urgent să se exploreze noi suplimente și opțiuni alternative de tratament.

Studii recente sugerează că micromediul inflamator format din produse bacteriene, migrarea celulelor imune intestinale și eliberarea sistemică de citokine poate provoca psoriazis [ 8 , 9 ]. Diversitatea microbiotei intestinale din probele de scaun ale pacienților cu psoriazis este redusă semnificativ, iar o varietate de bacterii din tractul digestiv sunt în general reduse la pacienții cu psoriazis și artrită psoriazică. Prin urmare, modificarea florei intestinale poate fi un potențial tratament [ 8 , 9 ]. Cercetările actuale arată, de asemenea, că are anumite avantaje pentru a îmbunătăți simptomele și procesul patologic al psoriazisului prin ajustarea și îmbunătățirea strategiei comunității microbiene intestinale a psoriazisului [ 10 , 11]]. Metodele de îmbunătățire a reglării comunităților microbiene includ probioticele, prebioticele și transplantul de bacterii fecale [ 12-14 ] . În prezent, continuă să apară studiile preclinice și studiile clinice cu probiotice pentru tratamentul psoriazisului. Ei au arătat că probioticele pot reduce zona psoriazisului și indicele de severitate al pacienților cu psoriazis, pot inhiba nivelul de inflamație al psoriazisului, pot regla celulele imunitare și pot regla compoziția microbiotei [15-17 ] .]. Cu toate acestea, există încă multe deficiențe în studiile conexe și există o lipsă a unui rezumat al rapoartelor de cercetare menționate mai sus și a unei evaluări a nivelului de evidență a studiilor menționate mai sus. Între timp, unele rapoarte de dovezi clinice sunt insuficiente în estimarea dimensiunii eșantionului, metoda oarbă și evaluarea metodologică a calității. Prin urmare, o revizuire sistematică a eficacității și siguranței studiilor clinice și a studiilor preclinice ale probioticelor în tratamentul psoriazisului este iminentă. Prin urmare, acest studiu speră să efectueze o revizuire sistematică a studiilor randomizate controlate (RCT) cu probiotice în tratamentul psoriazisului și să rezume efectele clinice ale probioticelor în tratamentul psoriazisului,

2. Materiale și metode

2.1. Protocol

Această revizuire sistematică și meta-analiză au fost efectuate strict în conformitate cu protocolul înregistrat în PROSPERO ( CRD42021232756 ) și ghidurile PRISMA (a se vedea materialele suplimentare).

2.2. Criterii de selecție

Pentru RCT, acestea au fost considerate eligibile dacă au îndeplinit criteriile PICO: (1) participanți: pacientul a fost diagnosticat ca pacient adult cu psoriazis de către un medic cu calificări clinice suficiente conform criteriilor de diagnostic clinic pentru psoriazis. Pentru psoriazis, nu există limită pentru primul diagnostic sau recidivă; (2) intervenție: intervenția grupului experimental este preparate probiotice, fără restricții asupra speciilor de bacterii, conținutului de probiotice etc. Intervenția grupului de control este un placebo sau alte metode de intervenție neprobiotice; (3) rezultate: Indicele zonei și severității psoriazisului (PASI), indicatori legați de inflamație, rata efectivă totală, evenimente adverse; (4) designul studiului: RCT; și (5) criterii de excludere: non-RCT, pacienți non-adulti.

Pentru experimentele pe animale, studiile preclinice au fost considerate eligibile dacă îndeplineau următoarele criterii: (1) populație de animale: șobolani sau șoareci, fără restricții privind tulpina, vârsta și așa mai departe; (2) intervenție: intervenția grupului experimental este preparate probiotice, fără restricții asupra speciilor de bacterii, conținutului de probiotice etc. Intervenția grupului martor este în blanc sau alte metode de intervenție neprobiotice; (3) rezultate: îmbunătățirea leziunilor pielii, factorii imunitari inflamatori, compoziția celulelor imune etc.; (4) și criterii de excludere: absența unui grup de control potrivit și textul integral nu este disponibil.

2.3. Strategia de căutare a literaturii

Pentru studiile clinice, am căutat în baza de date în limba engleză (Web of Science, Medline, PubMed și Embase) și în baza de date chineză (Infrastructura națională de cunoștințe din China (CNKI), Baza de date Wanfang, Baza de date VIP pentru periodice tehnice chineze și China Biology Medicine (CBM) ). Timpul de recuperare este de la înființarea acestor baze de date până la 16 decembrie 2020. În plus, am căutat și în Biblioteca Cochrane (până la numărul 12, 2020) și ClinicalTrials.gov. Strategia de căutare PubMed și Embase este afișată întabelul 1ca exemplu.

tabelul 1

Strategii de căutare pentru PubMed și Embase.

PubMed	Probiotice ȘI (Psoriazis SAU Psoriazis SAU Pustuloza palmelor și tălpilor SAU Pustuloza Palmaris et Plantaris SAU Pustuloza palmoplantară SAU Psoriazis pustular al palmelor și tălpilor) ȘI (aleatoriu ∗ studiu controlat [ ^pt ] SAU studiu clinic controlat [pt] ∗ randomizat [pt] ^∗ [pt] ∗ randomizat SAU placebo [tiab] SAU terapie medicamentoasă [sh] SAU aleatoriu ^∗ [tiab] SAU studiu ^∗ [tiab] SAU grup ^∗ [tiab]) NU (animale [mh] NU oameni [mh])

AMBASĂ	1. „Probiotice”/exp 2. „psoriazis”/exp 3. „Pustuloza palmelor și tălpilor” 4. „Pustulosis Palmaris et Plantaris” 5. „Palmoplantaris Pustulosis” 6. „Psoriazis pustular al palmelor și tălpilor” 7. 2 sau 3 sau 4 sau 5 sau 6 8. „trial controlat randomizat” 9. „procedura single-orb” sau „procedura dublu-orb” 10. „procedura crossover” 11. 8 sau 9 sau 10 12. 1 și 7 13. 11 și 12

Pentru experimente pe animale, am căutat în Web of Science, Medline, PubMed, Embase, CNKI, Wanfang Database, VIP Database for Chinese Technical Periodicals și China Biology Medicine (CBM). Timpul de preluare este de la înființarea acestor baze de date până la 16 decembrie 2020. Strategia de căutare a PubMed și Embase este prezentată înmasa 2ca exemplu.

masa 2

Strategii de căutare pentru PubMed și Embase.

PubMed	Probiotice ȘI (Psoriazis SAU Psoriazis SAU Pustuloza palmelor și tălpilor SAU Pustuloza Palmaris et Plantaris SAU Pustuloza palmoplantară SAU Psoriazisul pustular al palmelor și tălpilor) NU ( oameni [mh] NU animale [mh])

AMBASĂ	1. „Probiotice”/exp 2. „psoriazis”/exp 3. „Pustuloza palmelor și tălpilor” 4. „Pustulosis Palmaris et Plantaris” 5. „Palmoplantaris Pustulosis” 6. „Psoriazis pustular al palmelor și tălpilor” 7. 2 sau 3 sau 4 sau 5 sau 6 8. 1 și 7

2.4. Extragerea datelor și evaluarea riscului de părtinire

Selecția literaturii și extragerea datelor au fost efectuate independent de doi cercetători conform tabelului de extracție a datelor stabilit în prealabil. Rezultatele vor fi verificate încrucișat după finalizarea selecției literaturii și extragerea datelor. Dacă cei doi cercetători au un dezacord, vor discuta dacă să includă sau să excludă literatura de specialitate. Dacă nu pot ajunge la o concluzie consistentă, vor discuta cu toți cercetătorii pentru a o rezolva. Tabelul de extragere a datelor include numele primului autor, timpul publicării, țara, scara, măsurile de intervenție și rezultatele.

Evaluarea calității literaturii adoptă standardul de evaluare a riscului de părtinire al Cochrane Collaboration. Acesta include în principal următoarele: (1) metoda de generare a secvenței aleatoare; (2) dacă se ascunde alocarea; (3) metoda oarbă; (4) dacă datele privind rezultatul sunt complete; (5) dacă există un raport selectiv; și (6) alte părtiniri. Calitatea literaturii a fost evaluată independent de doi cercetători. Dacă există un dezacord, decizia se ia prin discuție cu toți cercetătorii.

2.5. Analize statistice

Pentru analiza statistică a fost folosit software-ul Review Manager 5.3. Pentru variabilele continue, diferența medie standard (SMD) a fost utilizată pentru a descrie mărimea efectului, iar intervalul de încredere (IC) este de 95%. Testul χ ² a fost utilizat pentru a analiza eterogenitatea dintre rezultate. În cazul eterogenității scăzute ( P > 0,1, I ² < 50%), a fost efectuată o analiză a modelului cu efecte fixe. Dacă există eterogenitate între studii, se utilizează un model cu efecte aleatoare.

3. Rezultate

3.1. Rezultatele căutării

Numărul total de înregistrări identificate prin căutarea în baza de date și alte surse a fost de 49. Conform strategiei de căutare, prin căutare preliminară au fost obținute în total 3 articole. Prin eliminarea documentelor duplicate, citirea atentă a titlului și rezumatului, au fost excluse în total 46 de articole. După citirea cu atenție a textului integral și compararea criteriilor de selecție, 3 RCT au fost eliminate și în cele din urmă incluse [ 15 – 17 ] (figura 1).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este JIR2021-7552546.001.jpg

figura 1

Diagrama de flux pentru căutarea RCT.

În ceea ce privește cercetările preclinice, inițial am preluat un total de 300 de articole din 8 baze de date. După screening s-au obținut 3 articole care pot îndeplini condițiile, care au fost reținute ulterior. După citirea textului integral, trei articole eligibile de cercetare pe modele animale au fost incluse în cele din urmă pentru a analiza efectul intervenției probiotice asupra psoriazisului (Figura 2).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este JIR2021-7552546.002.jpg

Figura 2

Diagrama de flux pentru căutarea experimentelor pe animale.

3.2. Descrierea încercărilor incluse

Cele 3 RCT sunt toate din țări diferite, iar scara de cercetare este de aproximativ 20-90 de participanți. Anul de publicare al RCT-urilor incluse este 2013-2019. Măsurile de intervenție ale celor 3 RCT sunt toate probiotice, dar sursele de probiotice sunt diferite. Detaliile caracteristicilor studiului sunt prezentate înTabelul 3.

Tabelul 3

Caracteristicile studiilor incluse.

Studiu	Țară	Marime de mostra		Intervenţie		Rezultate relevante	Criterii de includere	Criteriu de excludere	Vârsta medie (ani)		Durată
Studiu	Țară	Grup de probă	Grupul de control	Grup de probă	Grupul de control	Rezultate relevante	Criterii de includere	Criteriu de excludere	Grup de probă	Grupul de control	Durată
Navarro-López și colab. 2019 [ 15 ]	Spaniolă	45	43	Probiotice orale ( Bifidobacterium longum CECT 7347, B. lactis CECT 8145 și Lactobacillus rhamnosus CECT 8361) + corticosteroid local betametazonă în combinație cu calcipotriol	Placebo oral (maltodextrină) + betametazonă cu corticosteroid local în combinație cu calcipotriol	PASI75, evenimente adverse	Vârsta între 18 și 70 de ani, diagnostic de psoriazis în plăci cu cel puțin un an înainte de studiu, severitate ușoară sau moderată (PASI > 6) și consimțământ informat semnat	1. A avut expunere la corticosteroizi sistemici, metotrexat, ciclosporină sau medicamente biologice în ultimele 3 luni 2. Antibiotice în ultimele 2 săptămâni 3. Semne de infecție bacteriană 4. Diagnosticul de boală hepatică cu indicele Child-Pugh C 5. Cronică insuficiență renală cu clearance-ul creatininei <50 ml/min sau creatininei serice >1,5 mg/dl 6. Boală cronică endocrină, respiratorie, neurologică sau cardiovasculară moderată până la severă, precum și boală cutanată concomitentă înainte de începerea studiului	41,57 ± 13,23	43,09 ± 10,32	12 săptămâni
Groeger et al. 2013 [ 16 ]	Irlanda	12	14	Probiotice orale ( Bifidobacterium infantis 35264)	placebo oral (maltodextrină)	CRP, TNF- a și IL-6	Aged between 18 and 60 y with mild to moderate chronic plaque psoriasis with a Psoriasis Area and Severity Index (PASI) < 16	1. Pregnant or breast feeding females 2. Individuals diagnosed with lactose intolerance or immunodeficiency 3. Individuals who had undergone any abdominal surgery (with the exception of hernia repair and appendectomy) 4. Individuals with a psychiatric illness or with significant hepatic, renal disease	—	—	8 weeks
Lu 2017 [17]	China	25	25	Oral probiotics (combined Bifidobacterium, Lactobacillus, Enterococcus, and Bacillus) 1 g bid or tid + oral acitretin 10 mg tid; after 2 months, it was changed to 10 mg bid, and the dose was gradually reduced to 0	Acitretină orală 10 mg tid; după 2 luni, a fost schimbat la 10 mg bid, iar doza a fost redusă treptat la 0	Rata efectivă totală, PASI75	1. Pacientul îndeplinește diagnosticul de psoriazis vulgar în „Principiile directoare pentru cercetarea clinică a noilor medicamente chinezești” 2. Vârsta între 18 și 70 de ani 3. Pacientul sau familia pacientului participă voluntar și semnează formularul de consimțământ informat	1. A primit tratament pentru psoriazis în decurs de 1 lună 2. Psoriazis neobișnuit 3. Boli cronice severe ale inimii, ficatului și rinichilor sau boli ale sistemului mintal care fac imposibilă comunicarea normală 4. Pacienții în timpul sarcinii sau alăptării	51,3 ± 5,6	52,2 ± 5,9	12 săptămâni

PASI: zona psoriazisului si indicele de severitate; CRP: proteină de reacție C; VSH: viteza de sedimentare a eritrocitelor.

3.3. Riscul de părtinire a studiilor incluse

Rezumatul și graficul riscului de părtinire sunt prezentate în figuriFigurile 33șiși44.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este JIR2021-7552546.003.jpg

Figura 3

Graficul riscului de părtinire.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este JIR2021-7552546.004.jpg

Figura 4

Rezumatul riscului de părtinire.

3.3.1. Generarea secvenței și ascunderea alocării

Numai Navarro-López și colab. [ 15 ] a descris metoda de generare aleatoare a secvenței, care este o secvență aleatorie generată de computer. Prin urmare, este evaluat ca risc scăzut de părtinire. Celelalte două RCT nu au descris metoda de generare aleatorie a secvenței și, prin urmare, au fost evaluate ca risc neclar de părtinire.

Lu [ 17 ] nu a descris dacă să folosească ascunderea alocării, așa că a fost evaluat ca risc neclar de părtinire. Celelalte două RCT au folosit ambalaje similare pentru tabletele din grupul de testare și grupul de control. S-a considerat că au adoptat ascunderea alocării și, prin urmare, au fost evaluați ca având un risc scăzut de părtinire.

3.3.2. Date orbitoare, incomplete ale rezultatelor și raportare selectivă

Navarro-López și colab. [ 15 ] și Lu [ 17 ] au susținut că au folosit orbirea, dar nu au descris procesul de implementare a orbirii, așa că au fost evaluați ca risc neclar de părtinire. Groeger et al. [ 16 ] a descris orbirea atât a pacienților, cât și a cercetătorilor și, prin urmare, a fost evaluat ca risc scăzut de părtinire.

Deși lipsesc date în Navarro-López et al. [ 15 ], a fost utilizată analiza intenție de tratare, deci a fost evaluată ca risc scăzut de părtinire. Groeger et al. [ 16 ] și Lu [ 17 ] nu au observat rezultate incomplete, așa că au fost evaluați ca risc scăzut de părtinire. Toate RCT nu au raportare selectivă și, prin urmare, sunt considerate un risc scăzut de părtinire.

3.3.3. Alte părtiniri potențiale

Alte surse de părtinire nu au fost observate în 4 RCT; prin urmare, riscurile de alte părtiniri ale RCT au fost scăzute.

3.4. PASI

Două RCT au raportat PASI [ 15 , 17 ]. Datorită metodelor lor diferite de descriere (Navarro-López et al. folosesc îmbunătățirea procentuală pentru a descrie PASI, în timp ce Lu dă în mod direct scorul PASI); nu pot fi combinate pentru analiza statistică. Rezultatele lui Navarro-López et al. a arătat că îmbunătățirea PASI în grupul cu probiotice a fost mai bună decât cea în grupul placebo ( P = 0,03). Lu a mai arătat că PASI s-a îmbunătățit mai bine după intervenția cu probiotice (probiotic vs. placebo: 6,82 ± 4,22 vs. 10,76 ± 5,35; P < 0,05). Rezultatele au fost luate ca valori absolute și analizate statistic. Rezultatele rezumate au arătat că PASI între două grupuri nu a fost de semnificație statistică (SMD 1,83 [-0,41, 4,07], P= 0,11; model cu efecte aleatorii) (Figura 5). Diagrama tip pâlnie arată că posibilitatea de părtinire a publicării ar putea fi scăzută (Figura S1 ).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este JIR2021-7552546.005.jpg

Figura 5

Rezultatele PASI.

3.5. CRP, TNF- a și IL-6

Numai Groeger et al. [ 16 ] a raportat CRP, TNF- a și IL-6. Comparativ cu grupul de control, CRP ( P = 0,0425) și TNF- α ( P = 0,0405) au fost reduse după intervenția probioticelor. Pentru IL-6, studiul a arătat că nu a existat nicio diferență semnificativă între intervenția cu probiotice și grupul placebo ( P > 0,05).

3.6. Rata efectivă totală

Doar Lu [ 17 ] a raportat rata efectivă totală: Rata efectivă totală = numărul de cazuri de (vindecare + eficientă + îmbunătățire)/numărul total de cazuri × 100%. Indicele de eficacitate = (Scor total PASI înainte de tratament − Scorul total PASI după tratament)/PASI înainte de tratament; cura: indice de efect curativ > 95%; eficient: indice de efect curativ 60%-95%; îmbunătățit: indice de efect curativ 30%~<60%; și ineficient: indice de efect curativ < 30%. Lu a arătat că în grupul cu probiotice, 14 au fost vindecate, 4 au fost eficiente, 5 au fost îmbunătățite și 2 au fost ineficiente; rata efectivă totală a fost de 92%. În grupul de control, 12 au fost vindecați, 4 au fost eficiente, 2 au fost îmbunătățite și 7 au fost ineficiente, cu o rată efectivă totală de 72%. Diferența dintre grupul de probiotice și grupul de control a fost semnificativă statistic (P < 0,05).

3.7. Evenimente adverse

Numai Navarro-López și colab. [ 15 ] au raportat evenimente adverse. Navarro-López și colab. au arătat o incidență scăzută a evenimentelor adverse și niciun pacient nu s-a retras din tratament din cauza reacțiilor adverse (nu sunt prezentate date specifice). De asemenea, a arătat că nu au avut loc evenimente adverse grave în ambele grupuri.

3.8. Evaluarea calității dovezilor

Pentru a promova concluzia, a fost utilizat instrumentul GRADE pentru a evalua calitatea dovezilor [ 18 ]. Conform manualului GRADE [ 19 ], dovezile au fost considerate a fi foarte scăzute (Tabelul 4).

Tabelul 4

Rezumatul constatărilor pentru comparația principală.

Rezultate	Riscuri comparative ilustrative (95% CI) ^∗	Număr de participanți (studii)	Calitatea dovezilor (GRAD)	Comentarii
PASI	PASI mediu în grupurile de intervenție a fost cu 1,83 abateri standard mai mare (0,41 mai mic până la 4,07 mai mare)	138 (2 studii)	⊕⊝⊝⊝ foarte scăzut ^1,2,3	SMD 1,83 (-0,41 până la 4,07)

^∗ Baza pentru riscul asumat (de exemplu, riscul median al grupului de control în cadrul studiilor) este furnizată în notele de subsol. Riscul corespunzător (și intervalul său de încredere de 95%) se bazează pe riscul asumat în grupul de comparație și pe efectul relativ al intervenției (și CI de 95%). CI: interval de încredere; GRAD: clasele de evidență ale grupului de lucru. Calitate foarte scăzută: suntem foarte nesiguri cu privire la estimare. ^{1 S} -a retrogradat cu un nivel din cauza riscului serios de părtinire (generare aleatorie a secvenței, ascunderea alocării, orbire și rezultate incomplete), iar majoritatea datelor provin din ECR cu risc moderat de părtinire. ² Degradat cu un nivel din cauza eterogenității probabile substanțiale. ³Degradat cu un nivel din cauza dimensiunii totale a eșantionului nu atinge dimensiunea optimă a informațiilor.

3.9. Studii pe animale

Acest studiu a inclus în cele din urmă 3 studii preclinice bazate pe modele animale (Tabelul 5). Trei studii au folosit diferite probiotice pentru a trata modelul de inflamație a pielii, asemănător cu psoriazisul indus de IMQ. Chen şi colab. [ 20 ] a constatat că administrarea orală de L. pentosus GMNL-77 poate scădea leziunile de descuamare eritematoase. De asemenea, poate scădea expresia ARNm de TNF-alfa, IL-6, IL-23, IL-17A/F și IL-22 și numărul de celule T Th17/Th22. Mai degrabă și colab. [ 21 ] a constatat că SEL001 poate îmbunătăți leziunile pielii și modificările patologice și poate scădea grosimea verticală a pielii. SEL001 poate scădea, de asemenea, expresia ARNm de IL-19, IL-17A și IL-23. Wang şi colab. [ 22 ] a constatat că Escherichia coli Nissle 1917 îmbunătățește leziunile pielii și modificările patologice și scade grosimea verticală a pielii. Escherichia coliNissle 1917 poate scădea nivelul seric de IL-8, IL-23, IL-10 și TNF-a și poate crește nivelul seric de IL-10; de asemenea, poate scădea expresia IL-17A, IL-17F, IL-23, ARNm TNF- α și crește expresia ARNm IL-10.

Tabelul 5

Studii publicate care examinează efectele suplimentelor cu probiotice asupra psoriazisului la animale.

Studiu	Țară	Model	Intervenţie	Măsurătorile	Principalele descoperiri	Durată
Chen şi colab. 2017 [ 20 ]	Taiwan, China	Model de inflamație a pielii asemănătoare psoriazisului indus de imiquimod- (IMQ-), șoareci BALB/c, în vârstă de 6-8 săptămâni	G1: control; G2: model; G3: Lactobacillus pentosus GMNL-77 (5 × 107 ^CFU /zi); G4: Lactobacillus pentosus GMNL-77 (5 × 10 ⁸ CFU/zi)	Leziuni cutanate, citokine inflamatorii, numărul de celule T Th17/Th22	1. Administrarea orală a L. pentosus GMNL-77 poate scădea leziunile de descuamare eritematoase 2. L. pentosus GMNL-77 poate scădea expresia TNF-alfa, IL-6, IL-23, IL-17A/F și IL- 22 mARN 3. L. pentosus GMNL-77 poate scădea numărul de celule T Th17/Th22	6 zile
Mai degrabă și colab. 2018 [ 21 ]	Coreea	Model de inflamație cutanată asemănătoare psoriazisului indus de IMQ, șoareci ICR, în vârstă de 6 săptămâni	G1: control ( n = 6); G2: model ( n = 6); G3: Lactobacillus sakei Probio65 SEL001 ( n = 6)	Leziuni cutanate, grosimea verticală a pielii, modificări patologice, expresia ARNm a IL-17A, IL-19 și IL-23	1. SEL001 poate îmbunătăți leziunile pielii și poate scădea grosimea verticală a pielii 2. SEL001 a îmbunătățit modificările patologice 3. SEL001 poate scădea expresia ARNm a IL-19, IL-17A și IL-23	6 zile
Wang şi colab. 2019 [ 22 ]	China	Model de inflamație a pielii asemănătoare psoriazisului indus de IMQ, șoareci BALB/c, în vârstă de 6-8 săptămâni	G1: control ( n = 5); G2: model ( n = 5); G3: Escherichia coli Nissle 1917 doză mică ( n = 5); G4: Escherichia coli Nissle 1917 doză mare ( n = 5)	Leziuni cutanate, grosime verticală a pielii, modificări patologice, factori inflamatori ai serului, ARNm a factorului Th17/Treg	1. Escherichia coli Nissle 1917 poate ameliora leziunile pielii și scădea grosimea verticală a pielii 2. Escherichia coli Nissle 1917 a îmbunătățit modificări patologice 3. Escherichia coli Nissle 1917 poate scădea nivelul seric de IL-8, IL-23, IL-10 și TNF- α și crește nivelul seric de IL-10 4. Escherichia coli Nissle 1917 poate scădea expresia ARNm de IL-17A, IL-17F, IL-23 și TNF- α și poate crește expresia ARNm de IL-10	24 de zile

În general, studiile preclinice pe modele animale menționate mai sus au arătat că intervenția continuă cu probiotice orale poate îmbunătăți semnificativ progresia psoriazisului și poate reduce expresia factorilor inflamatori. Conform rezultatelor preliminare ale studiilor pe animale, probioticele pot avea un anumit efect de reglare asupra răspunsului imun, răspunsului inflamator și compoziției celulelor imune. Grosimea pielii animalului a fost analizată statistic. Rezultatele rezumate au arătat că probioticele pot îmbunătăți grosimea pielii (SMD -5,87 [-11,34, -0,41], P = 0,04; model cu efecte aleatoare), sugerând că pot îmbunătăți leziunile pielii de psoriazis (Figura 6).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este JIR2021-7552546.006.jpg

Figura 6

Grosimea pielii.

4. Discutie

4.1. Rezumatul principalelor rezultate

Datele a două RCT care raportează PASI susțin că probioticele pot îmbunătăți PASI și, prin urmare, îmbunătățesc starea. Pentru indicatorii legați de inflamație CRP, TNF- α și IL-6, doar un RCT a arătat că probioticele pot îmbunătăți nivelurile de CRP și TNF- α .dar nu au un efect evident de îmbunătățire asupra IL6. Studiul lui Lu a demonstrat rata efectivă totală a probioticelor în tratamentul psoriazisului. El a definit rezultatul tratamentului astfel: cura: indice de efect curativ > 95%; eficient: indice de efect curativ 60%-95%; îmbunătățit: indice de efect curativ 30%~<60%; și ineficient: indice de efect curativ < 30%. Rata efectivă totală = numărul de cazuri de (vindecare + eficientă + îmbunătățire)/numărul total de cazuri × 100%. Lu a arătat că în grupul cu probiotice, 14 au fost vindecate, 4 au fost eficiente, 5 au fost îmbunătățite și 2 au fost ineficiente; rata efectivă totală a fost de 92%. În grupul de control, 12 au fost vindecați, 4 au fost eficiente, 2 au fost îmbunătățite și 7 au fost ineficiente, cu o rată efectivă totală de 72%. Cercetările sale arată că probioticele sunt mai eficiente în tratarea psoriazisului. În ceea ce privește siguranța terapiei cu probiotice, doar Navarro-López și colab. evenimente adverse raportate. RCT lor a arătat că incidența evenimentelor adverse ale tratamentului cu probiotice a fost scăzută, nu au avut loc evenimente adverse grave și niciun pacient nu a căzut din cauza evenimentelor adverse.

4.2. Aplicabilitatea dovezilor

Psoriazisul este o boală inflamatorie cronică a pielii caracterizată prin eritem. Cauzele psoriazisului sunt complexe, condițiile diferite ale pacienților sunt destul de diferite, iar pacienții sunt predispuși la reacții la boală în timpul tratamentului [ 23 , 24 ]. În prezent, multe studii moderne cred că o varietate de factori, cum ar fi factorii genetici ai pacienților, infecțiile, tulburările metabolice, tulburările endocrine, factorii neuropsihiatrici și tulburările imunitare ale pacienților, pot fi cauza psoriazisului [25] .]. În prezent, nu există un tratament sigur, eficient și pe termen lung pentru psoriazis. În ultimii ani, incidența psoriazisului a crescut brusc, în special în rândul pacienților tineri. Rezultatele raportului anchetei epidemiologice de psoriazis arată că în țara mea, incidența bolii psoriazisului este de 0,123%. Tratamentul scoriei depinde în principal de tratamentul cu medicamente precum acitretina sau tratamentul razelor ultraviolete cu bandă îngustă [ 26 ]. Există multe studii clinice asupra acitretinei, iar rezultatele multor studii au confirmat că acitretina are un efect bun asupra psoriazisului. Cu toate acestea, acitretina poate provoca o varietate de reacții adverse. Acest lucru duce la o complianță slabă a pacienților cu acitretină, în special în tratamentul pacienților tineri cu psoriazis [ 27] .]. Poate provoca reacții adverse, cum ar fi mâncărimi ale pielii, conjunctivită, simptome neurologice, dureri musculo-scheletice și oboseală și poate afecta munca și viața normală a pacientului [ 28 ]. Ca urmare, pacientul nu poate lua medicamentul la timp conform ordinului medicului și este ușor să îl determinați pe pacient să oprească singur medicamentul din cauza apariției reacției adverse în timpul tratamentului sau pacientul trebuie să oprească tratament medicamentos din cauza reacției adverse grave. În plus, există și pacienți care au alte probleme de sănătate cauzate de administrarea de acitretin, care le afectează sănătatea. Prin urmare, utilizarea acitretinei în practica clinică este restricționată [ 29 , 30]. În plus, datorită efectelor acitretinei asupra sistemului reproducător feminin, acitretina este un medicament contraindicat pentru femeile însărcinate, femeile care alăptează și pacienții care intenționează să aibă copii în viitorul apropiat [31 ] . Acestea au afectat, de asemenea, utilizarea pe scară largă a acitretinei în practica clinică. În plus, din cauza apariției reacțiilor adverse în clinică, doza de acitretină este redusă sau pacientul nu poate adera la medicație etc., rezultând o scădere semnificativă a eficacității acitretinei în tratamentul psoriazisului [ 32 ]]. În acest caz, mulți pacienți folosesc acitretin pentru psoriazis care nu are un efect terapeutic bun, sau au atacuri repetate. Prin urmare, dezvoltarea unor tratamente mai sigure și mai eficiente în practica clinică este o problemă urgentă de rezolvat.

În prezent, ancheta epidemiologică a pacienților cu psoriazis și disconfort gastrointestinal a constatat că incidența disconfortului gastrointestinal și a bolilor inflamatorii intestinale la pacienții cu psoriazis este mai mare decât cea a persoanelor sănătoase și invers. Un alt studiu a arătat că 7% până la 11% dintre pacienții cu boală inflamatorie intestinală suferă și de psoriazis, ceea ce arată că relația dintre psoriazis și inflamația gastrointestinală este deosebit de strânsă [33 – 35 ] . În studiul florei intestinale a psoriazisului și a bolii inflamatorii intestinale, s-a constatat că anumite bacterii benefice (cum ar fi Clostridium prasectus ) au fost reduse atât în psoriazis, cât și în bolile inflamatorii intestinale [ 8 , 36 ]., 37 ]. Între timp, pacienții cu psoriazis au crescut semnificativ autoanticorpii legați de inflamația intestinală și infiltrarea celulelor inflamatorii, similar celor din boala inflamatorie intestinală [ 38 ]. Mai mult, diferența de flora intestinală este strâns legată de genotipul gazdei și există o anumită încrucișare între genele de susceptibilitate ale pacienților cu psoriazis și boală inflamatorie intestinală [ 8 , 39 ]. Din aceasta se deduce că psoriazisul este legat de răspunsul inflamator sistemic și de problemele imunitare cauzate de tulburările florei intestinale și că tulburările florei intestinale sunt implicate în leziunile sistemice asociate cu psoriazis [8] .]. Pe de altă parte, anumiți factori genetici și de mediu și căile imune participă în comun la patogeneza acestor două boli. De exemplu, celulele Th17 și citokinele lor joacă un rol major în dezvoltarea psoriazisului și sunt, de asemenea, implicate în procesul fiziopatologic al bolii inflamatorii intestinale [ 40 ]. Flora intestinală poate controla inflamația pielii psoriazisului indusă de imiquimod prin modificarea răspunsurilor celulelor T, ceea ce sugerează că flora intestinală afectează patogeneza psoriazisului [ 41 ]. Aceasta oferă o altă posibilă explicație pentru relația dintre psoriazis, boala inflamatorie intestinală și flora intestinală.

Studiile existente au descoperit că diversitatea și abundența relativă a florei intestinale a pacienților cu psoriazis este redusă semnificativ [ 42 ]. Printre acestea, Bifidobacterium , Broutella , Faecococcus etc. sunt reduse semnificativ în tractul intestinal al pacienților cu psoriazis. Între timp, conținutul de acizi grași cu lanț scurt (SCFA) în scaunul pacienților cu psoriazis este semnificativ mai mic decât cel al persoanelor sănătoase [ 43] .]. SCFA poate regla numărul și funcțiile populațiilor de celule T prin promovarea inducerii și a aptitudinii celulelor T în mediul colonului. SCFA poate juca un rol de neînlocuit în promovarea echilibrului imunitar al celulelor Treg, cum ar fi Th1/Th2 și Th17/Treg. Insuficiența sau deficiența SCFA este legată de energia celulară, metabolismul nutrienților, barierele fizice și răspunsul inflamator imunitar [ 44 ]. Anumite specii de Firmicutes pot supraregla celulele Treg prin receptorul 43 cuplat cu proteina G (GPR43) al SCFA [ 45 ]. Limfocitele T/B, celulele DC, macrofagele, celulele NK și alte celule imunitare sunt strâns legate de patogeneza psoriazisului [ 46] .]. HUANG şi colab. a folosit ARNr 16S pentru a secvența fecalele a 35 de pacienți cu psoriazis și a 27 de persoane sănătoase și a constatat că grupul cu psoriazis și grupul sănătos aveau diferențe în floră [ 47 ]. Flora pacienților cu psoriazis sever este diferită de flora pacienților cu psoriazis ușor, iar flora grupului de control sănătos este, de asemenea, diferită, ceea ce confirmă faptul că pacienții cu psoriazis au o floră dezordonată evident [34] .]. Se poate observa că cercetările ulterioare asupra psoriazisului bazate pe microbiotă pot oferi noi perspective asupra patogenezei psoriazisului și pot oferi mai multe dovezi pentru prevenirea și tratamentul psoriazisului. În plus, studiile au descoperit că diversitatea florei intestinale la pacienții cu psoriazis este redusă semnificativ, iar persoanele cu diversitatea florei intestinale scăzute sunt mai susceptibile de a fi într-o stare de inflamație de grad scăzut [48, 49 ] .]. Acizii grași cu lanț scurt (SCFA) sunt produsele de fermentare a fibrei ai florei intestinale și joacă un rol cheie în promovarea integrității barierei intestinale și în exercitarea efectelor antiinflamatorii. Este derivat în principal din bacilul Fischer, dar conținutul de bacil Fischer în intestinele pacienților cu psoriazis este semnificativ mai mic decât cel al subiecților sănătoși [ 50 , 51 ]. Acidul butiric este o componentă importantă a SCFA, care este secretată în principal de Clostridium prastigma de Firmicutes. Este de mare importanță în promovarea efectului antiinflamator al SCFA și menținerea integrității barierei intestinale [ 52 ]. Cu toate acestea, studiile au constatat că numărul de Clostridium plasmodiumîn intestinul pacienților cu psoriazis a fost redus semnificativ, ceea ce sugerează că modificările în compoziția florei intestinale a pacienților cu psoriazis pot fi un factor important în cauzarea inflamației imune [53 ] . Un alt studiu a arătat că creșterea raportului Firmicutes/Bacteroidetes intestinal la pacienții cu psoriazis este principala caracteristică a florei intestinale psoriazis, care se manifestă în mod specific prin creșterea abundenței Firmicutes și scăderea abundenței Bacteroidetes [ 54 , 55]. O creștere a raportului Firmicutes/Bacteroidetes poate afecta metabolismul carbohidraților intestinali și poate reduce producția de SCFA, ceea ce duce în cele din urmă la inflamație cronică și deteriorarea barierei intestinale. În plus, afectarea funcției de barieră intestinală poate determina direct eliberarea bacteriilor și a metaboliților acestora în sânge și favorizează apariția reacțiilor inflamatorii sistemice, inducând sau agravând astfel psoriazisul [56] .]. Noile cercetări arată că apariția și dezvoltarea psoriazisului sunt strâns legate de dezechilibrul florei intestinale, care poate promova progresia psoriazisului prin creșterea nivelului de răspuns inflamator imun din organism. Mecanismul său de bază poate fi legat de eliberarea metaboliților intestinali (LPS și glicolipide) în sânge și activarea răspunsului inflamator și a căilor de semnalizare legate de imun [ 40 , 57 ].

Probioticele sunt o clasă de microorganisme active care produc efecte benefice asupra gazdei prin reglarea echilibrului microecologic intestinal și joacă un rol important în reglarea imună, procesele metabolice și neuroendocrine [58 ] . Pentru o lungă perioadă de timp, organisme active (probiotice) au fost introduse pentru a îmbunătăți selectiv microbiota intestinală sau au fost administrați carbohidrați nedigerabili (prebiotice) pentru a promova în mod activ creșterea, controlând astfel microbiota intestinală [59 ] . Aplicarea prebioticelor în dermatita atopică, acnee și vindecarea rănilor a obținut rezultate bune [ 60 .]. Probioticele au un efect imunomodulator asupra pielii și îmbunătățesc funcția de reparare a barierei cutanate prin reducerea încărcăturii bacteriene a pielii și antagonizarea simbiozei invazive [ 61 ]. Într-un experiment pe animale de 6 zile, IRFAN și colab. a constatat că Lactobacillus probiotic-65 a îmbunătățit severitatea psoriazisului indus de imiquimod la șoareci. De asemenea, reduce nivelurile de expresie ale citokinelor proinflamatorii legate de psoriazis, cum ar fi IL-17A, IL-19 și IL-23 [21 ] . Se poate considera că Lactobacillus nu numai că poate ameliora simptomele clinice, ci și poate reduce nivelul de citokine proinflamatorii. Chen și alte echipe au confirmat, de asemenea, această opinie. Ei au evaluat efectul Lactobacillus pentosusGMNL-77 pe un model de șoarece de psoriazis indus de imiquimod. În comparație cu șoarecii netratați din grupul de control, șoarecii tratați cu probiotice au avut semnificativ mai puține eritem, scuame și epidermă îngroșată [ 20 ]. Magdolna și colab. a rezumat efectele probioticelor orale asupra psoriazisului și a constatat că s-a demonstrat că 3 probiotice diferite îmbunătățesc starea [ 62 ]. Cu toate acestea, datele existente sunt limitate și inegale, astfel încât este dificil să se propună un program de suplimentare adecvată a probioticelor la pacienții cu psoriazis.

4.3. Discuție despre sursa eterogenității

Eterogenitatea PASI (rezultatele testelor clinice) și grosimea pielii (rezultatele testelor pe animale) este mare. Eterogenitatea ridicată a rezultatelor experimentelor pe animale se datorează în principal tulpinilor diferite, mediului de reproducere și medicamentelor de intervenție. Motivele posibile pentru eterogenitatea ridicată a rezultatelor studiilor clinice ar putea fi următoarele: (1) Diferite RCT-uri utilizează diferite preparate probiotice. (2) Populațiile incluse în diferite RCT sunt diferite (populațiile implicate în cele trei RCT sunt spaniole, Irlanda și China) și există diferențe individuale. (3) Grupele de vârstă ale pacienților incluși în diferite RCT sunt diferite. (4) Diferite moduri de a descrie rezultatele au cauzat eterogenitate (Navarro-López și colab. folosesc îmbunătățirea procentuală pentru a descrie PASI, în timp ce Lu dă în mod direct scorul PASI).

4.4. Punctele forte și limitele acestei revizuiri

Punctele forte ale acestei revizuiri sistematice și meta-analize sunt că acest studiu a evaluat pentru prima dată eficacitatea și siguranța probioticelor în tratamentul pacienților cu psoriazis, integrând în mod cuprinzător RCT-urile și rezultatele experimentale preclinice ale probioticelor în tratamentul pacienților cu psoriazis. .

Limitările acestei revizuiri sunt următoarele: (1) Din cauza lipsei de studii clinice cu probiotice pentru tratamentul psoriazisului, acest studiu a inclus doar 3 RCT și 3 studii preclinice, care au implicat doar 164 de participanți, ceea ce a afectat stabilitatea și generalizarea rezultatele. (2) Incoerența preparatelor probiotice, diferitele grupe de vârstă de oameni, diferitele regiuni și diferite descrieri ale rezultatelor au condus la eterogenitatea rezultatelor. (2) Ambiguitatea generării și alocării aleatorii a secvenței, eterogenitatea ridicată a rezultatelor și lipsa participanților conduc la calitatea scăzută a dovezilor (notarea GRADE este foarte scăzută).

4.5. Implicații pentru cercetările viitoare

Pentru practica clinică viitoare, se recomandă unificarea preparatului și a tipurilor de probiotice și se recomandă raportarea rezultatelor într-un mod unificat (cum ar fi raportarea directă a scorului PASI al punctului final și al valorii indicelui de inflamație al obiectivului). Pentru cercetarea de bază, se recomandă explorarea în continuare a mecanismului probioticelor de a interfera cu psoriazisul în viitor și explorarea efectelor probioticelor asupra florei intestinale și metabolismului intestinal al pacienților cu psoriazis. Pe scurt, mai multe RCT și studii preclinice mai bine concepute și de înaltă calitate sunt încă necesare în viitor pentru a corecta rezultatele acestui studiu.

5. Concluzie

Prebioticele pot avea un efect pozitiv asupra atenuării simptomelor clinice ale psoriazisului și pot fi utilizate ca strategie de tratament pentru psoriazis, dar în viitor, este încă nevoie de un eșantion mare de RCT pentru a susține efectul terapeutic al psoriazisului.

Abrevieri

RCT:	Studiu controlat randomizat
CNKI:	Infrastructura națională de cunoaștere a Chinei
CBM:	China Biologie Medicina
SCFA:	Acid gras cu catenă scurtă
GPR43:	Receptor cuplat cu proteina G 43.

Disponibilitatea datelor

Datele folosite pentru a susține concluziile acestui studiu sunt incluse în articol.

Conflicte de interes

Autorii nu declară interese concurente.

Contribuțiile autorilor

Ganpeng Yu, Liuting Zeng și Hua Chen sunt responsabili pentru conceptul și designul studiului. Liuting Zeng, Ganpeng Yu, Yang Wu, Wensa Hao și Hua Chen sunt responsabili pentru colectarea datelor, analiza și interpretarea datelor. Liuting Zeng a redactat lucrarea. Hua Chen a supravegheat studiul. Toți autorii au participat la analiza și interpretarea datelor și au aprobat lucrarea finală. Îi mulțumim lui Kailin Yang pentru ajutorul oferit la colectarea datelor, analiza și interpretarea datelor și scrierea pe hârtie. Ganpeng Yu și Liuting Zeng ar trebui considerați primul autor comun.

Materiale suplimentare

Lista de verificare PRISMA 2009: o listă de verificare a revizuirii sistematice și a meta-analizei pentru RCT. Figura S1: diagrama pâlnie a PASI.

Faceți clic aici pentru un fișier de date suplimentar. ^{(153K, zip)}

Vezi toate articolele similare

Referințe

Griffiths CE, Barker JN Patogeneza și caracteristicile clinice ale psoriazisului. The Lancet . 2007; 370 (9583):263–271. doi: 10.1016/S0140-6736(07)61128-3. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2.

Boehncke WH, Schön MP Psoriazis. The Lancet . 2015; 386 (9997):983–994. doi: 10.1016/S0140-6736(14)61909-7. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3.

Kamiya K., Kishimoto M., Sugai J., Komine M., Ohtsuki M. Factori de risc pentru dezvoltarea psoriazisului. Jurnalul Internațional de Științe Moleculare . 2019; 20 (18):p. 4347. doi: 10.3390/ijms20184347. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4.

Rendon A., Schäkel K. Patogeneza și tratamentul psoriazisului. Jurnalul Internațional de Științe Moleculare . 2019; 20 (6):p. 1475. doi: 10.3390/ijms20061475. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5.

Armstrong AW, Read C. Fiziopatologia, prezentarea clinică și tratamentul psoriazisului: o revizuire. Jurnalul Asociației Medicale Americane . 2020; 323 (19):1945–1960. doi: 10.1001/jama.2020.4006. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6.

Florek AG, Wang CJ, Armstrong AW Preferințe de tratament și satisfacție de tratament în rândul pacienților cu psoriazis: o revizuire sistematică. Arhivele Cercetărilor Dermatologice . 2018; 310 (4):271–319. doi: 10.1007/s00403-018-1808-x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7.

Tokuyama M., Mabuchi T. Tratament nou care se adresează patogenezei psoriazisului. Jurnalul Internațional de Științe Moleculare . 2020; 21 (20):p. 7488. doi: 10.3390/ijms21207488. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8.

Myers B., Brownstone N., Reddy V., et al. Microbiomul intestinal în psoriazis și artrita psoriazică. 2019; 33 (6):p. 101494. doi: 10.1016/j.berh.2020.101494. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9.

Ely PH Este psoriazisul o boală intestinală? Tratamentul de succes cu acizi biliari și bioflavonoide sugerează că este. Clinici de dermatologie . 2018; 36 (3):376–389. doi: 10.1016/j.clindermatol.2018.03.011. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10.

Zanvit P., Konkel JE, Jiao X., et al. Antibioticele în viața neonatală cresc susceptibilitatea murină la psoriazis experimental. Comunicarea naturii . 2015; 6 (1) doi: 10.1038/ncomms9424. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11.

Sikora M., Stec A., Chrabaszcz M., et al. Implicațiile clinice ale afectarii barierei intestinale în psoriazis. Journal of Inflammation Research . 2021; 14 :237–243. doi: 10.2147/JIR.S292544. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12.

Polkowska-Pruszyńska B., Gerkowicz A., Krasowska D. Alterările microbiomului intestinal în bolile alergice și inflamatorii ale pielii – o actualizare. Jurnalul Academiei Europene de Dermatologie și Venereologie . 2020; 34 (3):455–464. doi: 10.1111/jdv.15951. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13.

Sikora M., Stec A., Chrabaszcz M., et al. Microbiomul intestinal în psoriazis: o revizuire actualizată. Agenti patogeni . 2020; 9 (6):p. 463. doi: 10.3390/pathogens9060463. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14.

Chen L., Li J., Zhu W., şi colab. Microbiomul pielii și intestinului în psoriazis: obținerea unei perspective asupra patofiziologiei acestuia și găsirea de noi strategii terapeutice. Frontiere în microbiologie . 2020; 11 doi: 10.3389/fmicb.2020.589726. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15.

Navarro-López V., Martínez-Andrés A., Ramírez-Boscá A., et al. Eficacitatea și siguranța administrării orale a unui amestec de tulpini de probiotice la pacienții cu psoriazis: un studiu clinic randomizat. Acta Dermato Venereologica . 2019; 99 (12) doi: 10.2340/00015555-3305. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16.

Groeger D., O’Mahony L., Murphy EF, et al. Bifidobacteriuminfantis 35624 modulează procesele inflamatorii ale gazdei dincolo de intestin. Microbii intestinali . 2013; 4 (4):325–339. doi: 10.4161/gmic.25487. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17.

Lu XY Studiul randomizat, dublu orb și de control al Probioticelor în tratamentul psoriazisului vulgar. Medicina modernă chineză . 2017; 24 [ Google Scholar ]18.

GRADEpro GDT. Software-ul instrumentului de dezvoltare a ghidurilor GRADEpro . (2015) Universitatea McMaster; 2015. gradepro.org. [ Google Scholar ]19.

Schünemann H., Brożek J., Guyatt G., Oxman A. Manualul GRADE pentru evaluarea calității dovezilor și puterea recomandărilor . Grupul de lucru GRADE; 2013. guidelinedevelopment.org/handbook. [ Google Scholar ]20.

Chen Y.-H., Wu C.-S., Chao Y.-H., şi colab. Lactobacillus pentosus GMNL-77 inhibă leziunile cutanate la șoarecii asemănători psoriazisului indus de imiquimod. Journal of Food and Drug Analysis . 2017; 25 (3):559–566. doi: 10.1016/j.jfda.2016.06.003. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21.

Mai degrabă IA, Bajpai VK, Huh YS, și colab. Extractul probiotic Lactobacillus sakei proBio-65 ameliorează severitatea inflamației pielii asemănătoare psoriazisului indus de Imiquimod la un model de șoarece. Frontiere în microbiologie . 2018; 9 doi: 10.3389/fmicb.2018.01021. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22.

Wang X., Zhou S., Yu F., Su X., Zhao S., Zhu X. Effects of Escherichia coli Nissle 1917 (EcN) on psoriazis mouse model. Jurnalul Chinez de Dermatovenerologie . 2019; 33 (8):875–880. [ Google Scholar ]23.

González-Parra S., Daudén E. Psoriazisul și depresia: rolul inflamației. Actas Dermo-Sifiliográficas . 2019; 110 (1):12–19. doi: 10.1016/j.ad.2018.05.009. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24.

Schleicher SM Psoriazis: patogeneză, evaluare și actualizare terapeutică. Clinici de Medicină și Chirurgie Podiatrică . 2016; 33 (3):355–366. doi: 10.1016/j.cpm.2016.02.004. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25.

Lee EB, Wu KK, Lee MP, Bhutani T., Wu JJ Factori de risc și factori declanșatori ai psoriazisului. Cutis . 2018; 102 (5S):18–20. [ PubMed ] [ Google Scholar ]26.

Hoegler KM, John AM, Handler MZ, Schwartz RA Psoriazisul pustular generalizat: o revizuire și actualizare asupra tratamentului. Jurnalul Academiei Europene de Dermatologie și Venereologie . 2018; 32 (10):1645–1651. doi: 10.1111/jdv.14949. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27.

Heath MS, Sahni DR, Curry ZA, Feldman SR Farmacocinetica tazarotenului și acitretinei în psoriazis. Opinia expertului asupra metabolismului și toxicologiei medicamentelor . 2018; 14 (9):919–927. doi: 10.1080/17425255.2018.1515198. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28.

Wang TS, Tsai TF Gestionarea psoriazisului scalpului: o revizuire bazată pe dovezi. Jurnalul American de Dermatologie Clinică . 2017; 18 (1):17–43. doi: 10.1007/s40257-016-0222-4. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29.

Bronckers IMGJ, Seyger MMB, West DP, et al. Siguranța agenților sistemici pentru tratamentul psoriazisului pediatric. JAMA Dermatologie . 2017; 153 (11):1147–1157. doi: 10.1001/jamadermatol.2017.3029. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30.

Balak DMW, Gerdes S., Parodi A., Salgado-Boquete L. Siguranța pe termen lung a terapiilor sistemice orale pentru psoriazis: o revizuire cuprinzătoare a literaturii. Dermatologie și terapie . 2020; 10 (4):589–613. doi: 10.1007/s13555-020-00409-4. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31.

Kaushik SB, Lebwohl MG Psoriazis: care terapie pentru ce pacient: concentrare pe populații speciale și infecții cronice. Jurnalul Academiei Americane de Dermatologie . 2019; 80 (1):43–53. doi: 10.1016/j.jaad.2018.06.056. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]32.

Lee CS, Li K. O revizuire a acitretinului pentru tratamentul psoriazisului. Opinia expertului privind siguranța medicamentelor . 2009; 8 (6):769–779. doi: 10.1517/14740330903393732. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33.

Kim M., Choi KH Boala inflamatorie intestinală este asociată cu un risc crescut de boli inflamatorii ale pielii: un studiu transversal bazat pe populație. Jurnalul Academiei Americane de Dermatologie . 2017; 76 (1):40–48. doi: 10.1016/j.jaad.2016.08.022. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]34.

Lee FI, Bellary SV, Francis C. Creșterea apariției psoriazisului la pacienții cu boala Crohn și rudele acestora. AmJGastroenterol . 1990; 85 (8):962–963. [ PubMed ] [ Google Scholar ]35.

Cohen AD, Dreiher J., Birkenfeld S. Psoriazisul asociat cu colita ulceroasă și boala Crohn. Jurnalul Academiei Europene de Dermatologie și Venereologie . 2009; 23 (5):561–565. doi: 10.1111/j.1468-3083.2008.03031.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]36.

Scher JU, Ubeda C., Artacho A., et al. Scăderea diversității bacteriene caracterizează microbiota intestinală alterată la pacienții cu artrită psoriazică, asemănătoare cu disbioza în boala inflamatorie intestinală. Artrita & Rematologie . 2015; 67 (1):128–139. doi: 10.1002/art.38892. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]37.

Tan L., Zhao S., Zhu W., şi colab. Akkermansia muciniphila este o semnătură a microbiotei intestinale în psoriazis. Dermatologie experimentală . 2018; 27 (2):144–149. doi: 10.1111/exd.13463. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]38.

Kerdel F., Don F. Importanța tratamentului precoce în psoriazis și managementul progresiei bolii. Journal of Drugs in Dermatology . 2018; 17 (7):737–742. [ PubMed ] [ Google Scholar ]39.

Cottone M., Sapienza C., Macaluso FS, Cannizzaro M. Psoriazisul și boala inflamatorie intestinală. Boli Digestive . 2018; 37 (6):451–457. doi: 10.1159/000500116. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]40.

Komine M. Progrese recente în cercetarea psoriazisului; indiciul relației misterioase cu microbiomul intestinal. Jurnalul Internațional de Științe Moleculare . 2020; 21 (7):p. 2582. doi: 10.3390/ijms21072582. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]41.

Manasson J., Wallach DS, Guggino G., et al. Inhibarea interleukinei-17 în spondiloartrită este asociată cu perturbări subclinice a microbiomului intestinal și cu o inflamație intestinală distinctivă determinată de interleukina-25. Artrita & Rematologie . 2020; 72 (4):645–657. doi: 10.1002/art.41169. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]42.

Zákostelská Z., Málková J., Klimešová K., et al. Microbiota intestinală promovează inflamația pielii asemănătoare psoriazisului prin îmbunătățirea răspunsului Th17. PLoS One . 2016; 11 (7, articol e0159539) doi: 10.1371/journal.pone.0159539. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]43.

Khyshiktuev BS, Karavaeva TM, Fal’ko EV Variabilitatea modificărilor cantitative ale acizilor grași cu lanț scurt din ser și epidermă în psoriazis. Klin Lab Diagn . 2008; 8 :22–24. [ PubMed ] [ Google Scholar ]44.

Haase S., Haghikia A., Wilck N., Müller DN, Linker RA Impactul metaboliților microbiomului asupra reglării imune și autoimunității. Imunologie . 2018; 154 (2):230–238. doi: 10.1111/imm.12933. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]45.

Perrigoue J., Das A., Mora JR Interacțiunea nutrienților și a metaboliților microbieni în homeostazia imună intestinală: mecanisme distincte și comune de reglare imună în intestinul subțire și colon. Nutriție, microbiota intestinală și imunitate . 2014; 79 :57–71. doi: 10.1159/000360685. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]46.

Deng Y., Chang C., Lu Q. Răspunsul inflamator în psoriazis: o revizuire cuprinzătoare. Recenzii clinice în alergie și imunologie . 2016; 50 (3):377–389. doi: 10.1007/s12016-016-8535-x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]47.

Huang L., Gao R., Yu N., Zhu Y., Ding Y., Qin H. Disbioza microbiotei intestinale a fost strâns asociată cu psoriazisul. Știința China. Științe ale vieții . 2019; 62 (6):807–815. doi: 10.1007/s11427-018-9376-6. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]48.

Omenetti S., Pizarro TT Axa Treg/Th17: un echilibru dinamic reglat de microbiomul intestinal. Frontiere în imunologie . 2015; 6 doi: 10.3389/fimmu.2015.00639. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]49.

Le Chatelier E., consorțiul MetaHIT, Nielsen T. și colab. Bogăția microbiomului intestinal uman se corelează cu markerii metabolici. Natura . 2013; 500 (7464):541–546. doi: 10.1038/nature12506. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]50.

Sanna S., van Zuydam NR, Mahajan A., et al. Relații cauzale între microbiomul intestinal, acizii grași cu lanț scurt și bolile metabolice. Genetica naturii . 2019; 51 (4):600–605. doi: 10.1038/s41588-019-0350-x. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]51.

Eppinga H., Sperna Weiland CJ, Thio HB, et al. Depleție similară a Faecalibacterium prausnitzii de protecție în psoriazis și boala inflamatorie intestinală, dar nu și în hidradenita supurativă. Jurnalul de Crohn și colită . 2016; 10 (9):1067–1075. doi: 10.1093/ecco-jcc/jjw070. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]52.

Lopez-Siles M., Khan TM, Duncan SH, Harmsen HJ, Garcia-Gil LJ, Flint HJ Reprezentanții cultivați ai două filogrupuri majore de Faecalibacterium prausnitzii colonului uman pot utiliza pectină, acizi uronici și substraturi derivate de la gazdă pentru creștere. Microbiologie aplicată și de mediu . 2012; 78 (2):420–428. doi: 10.1128/AEM.06858-11. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]53.

De Preter V., Machiels K., Joossens M., et al. Profilul metaboliților fecali identifică acizii grași cu lanț mediu ca compuși discriminatori în IBD. Gut . 2015; 64 (3):447–458. doi: 10.1136/gutjnl-2013-306423. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]54.

Chen YJ, Ho HJ, Tseng CH, Lai ZL, Shieh JJ, Wu CY Profilul microbiotei intestinale și dereglarea metabolică prezisă la pacienții cu psoriazis. Dermatologie experimentală . 2018; 27 (12):1336–1343. doi: 10.1111/exd.13786. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]55.

Hidalgo-Cantabrana C., Gómez J., Delgado S., et al. Disbioza microbiotă intestinală la o cohortă de pacienți cu psoriazis. Jurnalul Britanic de Dermatologie . 2019; 181 (6):1287–1295. doi: 10.1111/bjd.17931. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]56.

Corrêa-Oliveira R., Fachi JL, Vieira A., Sato FT, Vinolo MA Reglarea funcției celulelor imune de către acizii grași cu lanț scurt. Imunologie clinică și translațională . 2016; 5 (4):p. e73. doi: 10.1038/cti.2016.17. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]57.

Schwarz A., Philippsen R., Schwarz T. Inducerea celulelor T reglatoare și corectarea dezechilibrului citokinelor de către acizii grași cu lanț scurt: implicații pentru terapia psoriazisului. Journal of Investigative Dermatology . 2021; 141 (1):95–104.e2. doi: 10.1016/j.jid.2020.04.031. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]58.

Souto-Carneiro M., Tóth L., Behnisch R., et al. Diferențele în metabolomul seric și lipidomul identifică potențiali biomarkeri pentru artrita reumatoidă seronegativă față de artrita psoriazică. Analele bolilor reumatice . 2020; 79 (4):499–506. doi: 10.1136/annrheumdis-2019-216374. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]59.

Maldonado Galdeano C., Cazorla SI, Lemme Dumit JM, Vélez E., Perdigón G. Efectele benefice ale consumului de probiotice asupra sistemului imunitar. Analele Nutriției și Metabolismului . 2019; 74 (2):115–124. doi: 10.1159/000496426. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]60.

Chang Y.-S. Sibiotice pentru prevenirea și tratamentul dermatitei atopice: o meta-analiză a studiilor clinice randomizate. JAMA Pediatrie . 2016; 170 (3):236–242. doi: 10.1001/jamapediatrics.2015.3943. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]61.

Kumar H., Collado MC, Wopereis H., Salminen S., Knol J., Roeselers G. The bifidogenic effect revised-ecology and health perspectives of bifidobacterial colonization in early life. Microorganisme. . 2020; 8 (12):p. 1855. doi: 10.3390/microorganisms8121855. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]62.

Szántó M., Dózsa A., Antal D., Szabó K., Kemény L., Bai P. Targeting the gut-skin axis—probiotics as new tools for skin disorder management? Dermatologie experimentală . 2019; 28 (11):1210–1218. doi: 10.1111/exd.14016. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

Articole din

Journal of Immunology Research sunt furnizate aici prin amabilitatea

Hindawi Limited

Suplimentarea cu probiotice la copiii cu fibroză chistică – o revizuire sistematică

aug.6

Anitha Ananthan¹, Haribalakrishna Balasubramanian², Shripada Rao^3 4, Sanjay Patole^2 4Afilieri extinde

PMID: 27576473
DOI: 10.1007/s00431-016-2769-8

Abstract

Probioticele pot beneficia în fibroza chistică (FC), deoarece disbioza intestinală este asociată cu simptome gastrointestinale și exacerbarea simptomelor respiratorii în CF. Am efectuat o revizuire sistematică a studiilor randomizate controlate (RCT) și non-RCT ale suplimentării cu probiotice la copiii cu FC, utilizând metodologia Cochrane, declarația articolelor de raportare preferate pentru revizuiri sistematice (PRISMA) și meta-analiză a studiilor observaționale în epidemiologie ( MOOSE) linii directoare. Rezultatele primare au fost exacerbările pulmonare, durata spitalizării și antibioticele și mortalitatea de orice cauză. Rezultatele secundare au inclus simptome gastrointestinale, markeri ai inflamației intestinale și echilibrul microbian intestinal. Un total de nouă studii (RCT, 6, non-RCT, 3; N = 275) cu unele deficiențe metodologice au fost incluse în revizuire. Estimarea combinată a arătat o reducere semnificativă a ratei exacerbării pulmonare (model cu efecte fixe, două ECR cu grupuri paralele și un studiu cross-over: risc relativ (RR) 0,25, (interval de încredere 95 % (IC 95 %) 0,15, 0,41); p < 0,00001;nivel de evidență: scăzut) și scăderea nivelurilor de calprotectină fecală (FCLP) (model cu efect fix, trei RCT: diferența medie (DM) -16,71, IC 95 % -27,30, -6,13); p = 0,002; nivel de evidență: scăzut) după suplimentarea cu probiotice. Suplimentarea cu probiotice a îmbunătățit semnificativ simptomele gastrointestinale (un RCT, un non-RCT) și echilibrul microbian intestinal (scăderea Proteobacteria, creșterea Firmicutes și Bacteroides într-un RCT, unul non-RCT). (interval de încredere 95 % (IC 95 %) 0,15, 0,41); p < 0,00001; nivelul de evidență: scăzut) și scăderea nivelurilor de calprotectină fecală (FCLP) (model cu efect fix, trei RCT: diferența medie (DM) -16,71, IC 95 % -27,30, -6,13); p = 0,002; nivel de evidență: scăzut) după suplimentarea cu probiotice.

Concluzie: Există dovezi limitate de calitate scăzută cu privire la efectele probioticelor la copiii cu FC. Pentru a studia această problemă importantă, sunt necesare RCT-uri bine concepute, cu putere adecvată, care evaluează rezultate semnificative din punct de vedere clinic.

Ce se știe: • Disbioza intestinală este frecventă la copiii cu fibroză chistică din cauza expunerii frecvente la agenți patogeni și antibiotice. • Probioticele scad disbioza intestinală și îmbunătățesc maturitatea și funcția intestinală. Ce este nou: • Această revizuire sistematică cuprinzătoare arată că dovezile actuale privind siguranța și eficacitatea probioticelor la copiii cu fibroză chistică sunt limitate și de calitate scăzută. • Sunt necesare studii bine concepute și alimentate în mod adecvat, care evaluează rezultatele importante din punct de vedere clinic, având în vedere sarcina de sănătate a fibrozei chistice și beneficiile potențiale ale probioticelor.

Cuvinte cheie: fibroză chistică; Calprotectină fecală; Disbioza intestinală; Probiotice; Exacerbare pulmonară.

Articole similare

Probiotice pentru persoanele cu fibroză chistică.Coffey MJ, Garg M, Homaira N, Jaffe A, Ooi CY.Cochrane Database Syst Rev. 2020 ianuarie 22;1(1):CD012949. doi: 10.1002/14651858.CD012949.pub2.PMID: 31962375 Articol PMC gratuit.
Suplimentarea cu probiotice afectează exacerbarea pulmonară și inflamația intestinală în fibroza chistică: o revizuire sistematică a studiilor clinice randomizate.Nikniaz Z, Nikniaz L, Bilan N, Somi MH, Faramarzi E.World J Pediatr. 2017 Aug;13(4):307-313. doi: 10.1007/s12519-017-0033-6. Epub 2017 29 aprilie.PMID: 28470579 Revizuire.
Îmbunătățirea sănătății digestive și reducerea populațiilor de proteobacteriene în microbiota intestinală a pacienților cu fibroză chistică folosind un preparat probiotic Lactobacillus reuteri: un studiu prospectiv dublu orb.del Campo R, Garriga M, Pérez-Aragón A, Guallarte P, Lamas A, Máiz L, Bayón C, Roy G, Cantón R, Zamora J, Baquero F, Suárez L.J Chist Fibros. 2014 Dec;13(6):716-22. doi: 10.1016/j.jcf.2014.02.007. Epub 2014 11 martie.PMID: 24636808 Studiu clinic.
Intestinul enigmatic în fibroza chistică: legătura dintre inflamație, disbioză și riscul crescut de malignitate.Garg M, Ooi CY.Curr Gastroenterol Rep. 2017 Feb;19(2):6. doi: 10.1007/s11894-017-0546-0.PMID: 28155088 Revizuire.
Microbiomul gastrointestinal și respirator neonatal în fibroza chistică: Interacțiuni potențiale și implicații pentru sănătatea sistemică.Madan JC.Clin Ther. 2016 Apr;38(4):740-6. doi: 10.1016/j.clinthera.2016.02.008. Epub 2016 10 martie.PMID: 26973296 Articol PMC gratuit. Revizuire.

Citat de

Utilizarea probioticelor în populațiile pediatrice.Schneider R, Sant’Anna A.Pediatru Sănătatea Copilului. 27 dec 2022;27(8):482-502. doi: 10.1093/pch/pxac087. eCollection 2022 Dec.PMID: 36583073 Revizuire. engleză, franceză, franceză.
Utilizarea probioticelor în populația pediatrică.Schneider R, Sant’Anna A.Pediatru Sănătatea Copilului. 27 dec 2022;27(8):482-502. doi: 10.1093/pch/pxac086. eCollection 2022 Dec.PMID: 36583070 Revizuire. engleză, franceză, franceză.
Administrarea de probiotice în fibroza chistică: care sunt dovezile?Esposito S, Testa I, Mariotti Zani E, Cunico D, Torelli L, Grandinetti R, Fainardi V, Pisi G, Principi N.Nutrienți. 30 iulie 2022;14(15):3160. doi: 10.3390/nu14153160.PMID: 35956335 Articol PMC gratuit. Revizuire.
Ghid brazilian pentru nutriție în fibroza chistică.Neri LCL, Simon MISDS, Ambrósio VLS, Barbosa E, Garcia MF, Mauri JF, Guirau RR, Neves MA, Cunha CAP, Nogueira MC, Alves ACDC, Gurmini J, Servidoni MF, Epifanio M, Athanazio R; Grupo de Trabalho das Diretrizes Brasileiras de Nutrição em Fibrose Cística.Einstein (Sao Paulo). 1 aprilie 2022;20:eRW5686. doi: 10.31744/einstein_journal/2022RW5686. eColectie 2022.PMID: 35384985 Articol PMC gratuit.
Bacterioterapia dirijată de plămâni în fibroza chistică: ar putea fi o opțiune?Batoni G, Maisetta G, Kaya E, Esin S.Antibiotice (Basel). 28 februarie 2022;11(3):326. doi: 10.3390/antibiotics11030326.PMID: 35326789 Articol PMC gratuit. Revizuire.

Vezi toate articolele „Citat de”.

Efectul nutriției în boala Alzheimer: o revizuire sistematică

aug.2

Neurosci frontali. 2023; 17: 1147177.

doi: 10.3389/fnins.2023.1147177 PMCID: PMC10194838 PMID: 37214392

Inmaculada Xu Lou , ^{# 1 , 2 , †}Kamran Ali , ^{# 3 , †}și Qilan Chen ^{2 , *}

Informații despre autor Note despre articol Informații privind drepturile de autor și licență Declinare a răspunderii

Date asociate

Materiale suplimentare

Abstract

Context și obiectiv

Boala Alzheimer (AD) este o boală neurodegenerativă progresivă caracterizată prin scăderea capacității cognitive. În prezent, nu există tratamente eficiente pentru această afecțiune. Cu toate acestea, anumite măsuri, cum ar fi intervențiile nutriționale, pot încetini progresia bolii. Prin urmare, obiectivul acestei revizuiri sistematice a fost identificarea și maparea actualizărilor din ultimii 5 ani privind starea nutrițională și intervențiile nutriționale asociate pacienților cu AD.

Design de studiu

O revizuire sistematică.

Metode

S-a efectuat o căutare pentru studii clinice randomizate, recenzii sistematice și meta-analize care investighează asocierea dintre intervențiile nutriționale și AD publicate între 2018 și 2022 în bazele de date PubMed, Web of Science, Scopus și Cochrane Library. Au fost identificate un total de 38 de studii, dintre care 17 au fost studii clinice randomizate, iar 21 au fost revizuiri sistematice și/sau meta-analize.

Rezultate

Rezultatele arată că dieta occidentală este un factor de risc pentru dezvoltarea AD. În schimb, dieta mediteraneană, dieta ketogenă și suplimentarea cu acizi grași omega-3 și probiotice sunt factori de protecție. Acest efect este semnificativ numai în cazurile de AD uşoară până la moderată.

Concluzie

Anumite intervenții nutriționale pot încetini progresia AD și pot îmbunătăți funcția cognitivă și calitatea vieții. Sunt necesare cercetări suplimentare pentru a trage concluzii mai definitive.

Cuvinte cheie: boala Alzheimer, nutriție, microbiotă, dietă occidentală, dietă mediteraneană

Introducere

Boala Alzheimer (AD) este o boală neurodegenerativă progresivă și ireversibilă caracterizată prin declinul abilităților cognitive și funcționale, pierderea episodică a memoriei și a abilităților de limbaj, simptome neuropsihiatrice și moarte prematură. În prezent, demența afectează aproximativ 25 de milioane de oameni în întreaga lume și se estimează că, din cauza creșterii speranței de viață până în anul 2050, vor exista cel puțin 115,4 milioane de persoane cu această boală. În cadrul grupului tuturor demențelor, se estimează că ocupă o frecvență între 60 și 80%, fiind astfel cea mai comună formă de demență. Deși cauza AD nu este bine înțeleasă, se manifestă la nivel biochimic, se manifestă prin acumularea de depozite de amiloid-beta peptidă (Aβ) și formarea de încurcături neurofibrilare de proteină tau în creier. În prezent, nu există un tratament eficient pentru a inversa această situație. În plus, tratamentele farmacologice au de obicei efecte adverse care pot agrava pacientul. Cercetările efectuate pe modele animale arată că există o relație între nutriție și biochimia bolii Alzheimer. Cu toate acestea, cunoștințele exacte ale mecanismelor sunt încă puține. S-a demonstrat că adoptarea anumitor măsuri poate încetini progresia acestuia, printre care abordarea nutrițională a devenit din ce în ce mai importantă (Agahi și colab., 2018 ; Samadi și colab., 2019 ; Yilmaz și Arica Polat, 2019 ; Goncalves Tosatti și colab., 2022 ; Shrestha şi colab., 2022 ; Simsek și Uçar, 2022 ; Miculas şi colab., 2023 ).

Descoperiri recente sugerează că debutul și dezvoltarea AD sunt strâns corelate cu stilul de viață, inclusiv cu dieta. Intervenția nutrițională adecvată poate fi o abordare bună pentru întârzierea declinului neurocognitiv și reducerea riscului de debut și dezvoltare a AD. Urmând un model alimentar sănătos, un aport ridicat de alimente pe bază de plante, probiotice, nuci și acizi grași polinesaturați omega-3 și un aport scăzut de grăsimi saturate, proteine de origine animală și zaharuri rafinate pot scădea riscul de afectare neurocognitivă ( Pistollato și colab., 2018 ; Abduljawad și colab., 2022 ).

În plus, vitaminele și mineralele servesc numeroase funcții vitale, inclusiv modularea sănătății creierului și a funcției cognitive. Prin urmare, administrarea acestor suplimente cu micronutrienți poate ajuta la menținerea unei activități cognitive adecvate sau chiar la prevenirea demenței ( Karthika și colab., 2022 ). Cu toate acestea, dovezile în acest domeniu de cercetare sunt încă limitate ( Rutjes et al., 2018 ). Prin urmare, obiectivul acestei revizuiri a fost identificarea și maparea actualizărilor din ultimii 5 ani privind starea nutrițională și intervențiile nutriționale asociate pacienților cu AD.

Materiale și metode

Design de studiu

Revizuire sistematică.

Strategia de căutare și surse de date

Între decembrie 2022 și ianuarie 2023, a fost efectuată o căutare a documentelor publicate în ultimii 5 ani în bazele de date PubMed, Web of Science, Scopus și Cochrane Library. Cuvintele cheie folosite pentru căutarea articolelor au fost: Boala Alzheimer, Demența Alzheimer, Boala Alzheimer, Antioxidant, Restricție calorică, Carotenoide, Colina, DHA, Dietă, Intervenție dietetică, Model alimentar, Docosahexaenoic, Eicosapentaenoic, Acizi grași, Ulei de pește, Ceai verde, Dieta cetonică, Dieta mediteraneană, Microbiota, Micronutrient, Nutrient, Nutriție, Ulei, Ulei de măsline, Omega-3, Polifenol, Prebiotic, Probiotic, PUFA și Resveratrol. Operatorul boolean folosit au fost AND și SAU. Ecuația de căutare exactă poate fi găsită în materialul suplimentar .

Criterii de includere

Documentele selectate au fost (1) studii clinice randomizate, recenzii sistematice și meta-analize care au explorat relația dintre nutriție și boala Alzheimer, (2) publicate între 2018 și 2022, (3) în limba engleză; (4) implementat în populația de peste 18 ani, bărbați și/sau femei și (5) text integral disponibil.

Criteriu de excludere

Criteriile de excludere au fost (1) studii care nu au fost efectuate la oameni și (2) studii care nu au fost legate de subiectul acestei revizuiri, cum ar fi alte tipuri de demențe sau intervenții farmacologice. Doi cercetători au căutat și au verificat documentele, iar consensul cercetătorilor a rezolvat discrepanțe cu privire la documentele selectate.

Rezultate

Caracteristicile studiului

Au fost găsite în total 955 de documente, dintre care 38 de articole au fost incluse în studiu.figura 1rezumă procesul de selecție a studiilor incluse în această revizuire. În ceea ce privește designul epidemiologic al studiilor incluse, 17 studii au fost studii clinice randomizate (RCT), iar 21 au fost revizuiri sistematice și/sau meta-analize.tabelul 1descrie principalele caracteristici ale studiilor incluse în această revizuire.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este fnins-17-1147177-g001.jpg

FIGURA 1

Diagrama fluxului.

TABELUL 1

Principalele caracteristici ale studiilor incluse în această revizuire.

Referințe	Obiective	Metodă/Eșantion/Durată	Instrumente de masura	Proiectarea intervenției	Rezultate
Doorduijn şi colab. (2019)	Pentru a examina diferența potențială în aportul de energie și proteine la pacienții cu MCI și AD în comparație cu martorii ca un posibil mecanism pentru pierderea neintenționată în greutate.	Revizuire sistematică și meta-analiză n = 7 articole	Jurnal alimentar, rechemare 24 de ore, studiu asupra aportului alimentar	Design caz-control (pacienți cu AD și control)	Nu există un aport mai scăzut de energie și proteine al pacienților cu AD comparativ cu martorii.
Wu şi colab. (2022)	Pentru a studia efectul suportului nutrițional în cadrul traseului de nursing clinic asupra efectului de nursing, a calității vieții și a stării nutriționale a pacienților vârstnici cu AD.	RCT n = 110 pacienți	Eficiența asistenței medicale, QLI, PSQI, MSSNS, SDSS, MNA	Suport nutrițional ( n = 55) grup de control ( n = 55)	Suportul nutrițional a fost asociat cu scoruri QLI semnificativ și scoruri PSQI, MSSNS și SDSS semnificativ mai scăzute și mai puține cazuri de malnutriție față de îngrijirea de rutină ( p < 0,05).
García-Casares și colab. (2021)	Să efectueze o revizuire sistematică și o meta-analiză pentru a determina efectele unei aderențe mai mari la MD asupra MCI și AD.	Revizuire sistematică și meta-analiză n = 11 articole	MDA, FFQ	OS (studii de cohortă transversale, caz-control sau longitudinale) și RCT	O aderență mai mare la MD a fost asociată cu un risc semnificativ mai scăzut de MCI și un risc mai scăzut de AD.
Hill şi colab. (2019)	Pentru a rezuma dovezile referitoare la dieta și nutriția cu biomarkerii distinctivi AD (tau și β-amiloid).	Revizuire sistematică și meta-analiză n = 5 articole	Indicii glicemici, MDA, imagistica PET, nivelurile LCR, biomarkeri plasmatici ai AD, αβ-amiloid și tau	RCT, studii transversale și longitudinale	Efect semnificativ ( p = 0,002) al dietei asupra biomarkerilor AD. Aderarea la un model alimentar în stil MeDi a fost asociată cu o reducere a biomarkerilor AD și cu o patologie ulterioară. Aderarea la o dietă cu conținut ridicat de grăsimi saturate și glicemică a fost asociată cu o creștere a sarcinii biomarkerilor AD.
Samadi și colab. (2019)	Pentru a revizui dovezile privind relația dintre modelul alimentar și AD.	Revizuire sistematică n = 26 articole	FFQ, record alimentar	OS (studii prospective, retrospective, transversale sau caz-control)	Aderarea la o alimentație sănătoasă poate scădea stresul oxidativ și inflamația și acumularea de amiloid-β și, în consecință, poate scădea riscul de AD.
Hoscheidt şi colab. (2022)	Pentru a compara efectele intervenției dietei asupra parametrilor metabolici, biomarkerilor LCR, perfuziei cerebrale evaluate cu RMN și cogniție.	RCT n = 87 de participanți 4 săptămâni	Puncție lombară, biomarkeri de sânge, teste cognitive, RMN	Dieta medicală ( n = 44) Dieta de vest ( n = 43)	Tiparele alimentare sunt modulatori puternici ai funcției metabolice, a sănătății cerebrovasculare, a patologiei AD și a funcției cognitive.
Brandt și colab. (2019)	Pentru a stabili fezabilitatea implementării MAD la adulții în vârstă cu AD precoce sau MCI din cauza AD. Pentru a examina dacă schimbările în cogniția, comportamentul și funcționarea emoțională a participanților sunt mai favorabile la cei din MAD decât la cei cu o dietă de control.	Studiu RCT paralel, controlat n = 14 pacienți 12 săptămâni	MMSE-2-EV, POMS-Bi	MAD ( n = 9) Control ( n = 5)	MAD poate să nu fie foarte ușor de implementat în populația MCI/AD ușoară. Poate fi util pentru pacienții care acceptă să continue această dietă.
de la Rubia Orti et al. (2018)	Pentru a detecta modificări ale principalelor funcții cognitive ale pacienților cu AD după un MD îmbogățit cu ulei de cocos și pentru a determina dacă există diferențe în funcție de stadiu sau de sex.	RCT n = 44 de pacienți 21 de zile	Ecran de 7 min	Dieta mediteraneană îmbogățită cu ulei de cocos ( n = 22) Control ( n = 22)	După intervenția cu ulei de cocos, s-au observat îmbunătățiri ale orientării episodice, temporale și ale memoriei semantice și se pare că efectul pozitiv este mai evident la femeile cu stare ușoară-moderată, deși s-au arătat și alte îmbunătățiri la bărbați și starea severă.
Phillips și colab. (2021)	Pentru a determina dacă o dietă ketogenă modificată de 12 săptămâni a fost bine tolerată și a îmbunătățit cogniția, funcția zilnică sau calitatea vieții într-o clinică spitalicească a pacienților cu AD	RCT crossover n = 26 de pacienți 12 săptămâni	ACE-III, ADCS-ADL, QLI	Dietă cetogenă modificată ( n = 13) dietă cetogenă obișnuită ( n = 13)	În comparație cu o dietă obișnuită suplimentată cu ghiduri de alimentație sănătoasă cu conținut scăzut de grăsimi, pacienții care urmau dieta ketogenă și-au îmbunătățit funcția zilnică și calitatea vieții.
Lin şi colab. (2022)	Pentru a determina dacă suplimentarea cu n-3 PUFA în diferite regimuri ar putea modula nivelurile de citokine pro-inflamatorii și ar putea restabili unele abilități cognitive și funcționale, precum și starea de dispoziție la pacienții cu tulburări cognitive.	RCT controlat cu placebo 163 de pacienți MCI sau AD 24 de luni	Abilități cognitive și funcționale, profiluri de citokine biochimice și inflamatorii	Placebo ( n = 40) DHA ( n = 41) EPA ( n = 40) DHA + EPA ( n = 42)	Suplimentele cu PUFA n-3 nu au redus rezultatele simptomelor cognitive, funcționale și depresive, dar capacitatea de limbaj vorbit și subitemele de praxis de construcție ale ADAS-cog au făcut-o.
Jernerén și colab. (2019)	Pentru a investiga dacă nivelurile inițiale ale tHcy plasmatice, un marker al statusului vitaminei B, modifică efectele suplimentării cu n-3-PUFA asupra performanței cognitive în AD moderată.	RCT 171 pacienți 6 luni	Aminoacizi din plasmă, MMSE, ADAS-cog, Global CDR, CDRsob	n-3 PUFA ( n = 88) placebo ( n = 83)	Efectul suplimentării cu n-3 PUFA asupra MMSE și CDR pare să fie influențat de tHcy inițial, sugerând că este necesară o stare adecvată a vitaminei B pentru a obține efecte benefice ale n-3 PUFA asupra cogniției.
Nolan și colab. (2022)	Să se bazeze pe cercetările exploratorii existente și să investigheze impactul micronutrienților asupra progresiei naturale a AD într-un RCT.	RCT n = 77 pacienți 12 luni	Analize de sânge, MMSE, CDR	Ulei de pește, carotenoide, vitamina E ( n = 50) placebo ( n = 27)	De asemenea, grupul activ a avut rezultate mai bune în măsurile obiective ale severității AD (adică, memorie și dispoziție), cu o diferență semnificativă statistic raportată în colateralul clinic pentru memorie ( p < 0,001).
Albrahim (2020)	Pentru a afla rolul potențial al componentelor nutriționale în îmbunătățirea funcției creierului în rândul pacienților cu AD.	Revizuire sistematică și meta-analiză n = 19 RCT	Omega-3, DHA, vitamina C, E, B12, acid folic, homocisteină	RCT	SFA și TFA fără lanț apar în cantități mai mari în creierul persoanelor cu AD decât la cei fără AD.
Araya-Quintanilla și colab. (2020)	Pentru a determina dacă există dovezi științifice ale eficienței suplimentelor cu omega-3 în îmbunătățirea funcției cognitive la pacienții cu AD.	Revizuire sistematică și meta-analiză n = 6 articole	MMSE, ADAS-COG, CDR, NPI	RCT	Nu există dovezi consistente care să susțină eficacitatea suplimentelor cu omega-3 în îmbunătățirea funcției cognitive la pacienții cu AD pe termen scurt și mediu.
Zhu şi colab. (2021)	Pentru a furniza noi dovezi cu privire la relațiile dintre aportul de acizi grași din dietă și cogniție.	Meta-analiză de cohortă prospectivă n = 14 articole	Aportul alimentar de acizi grași	Studiu de cohortă prospectiv	Aportul de acizi grași totali, SFA, MUFA, PUFA și PUFA omega-3 nu a fost asociat semnificativ cu riscul de demență. Cu toate acestea, aportul de omega-3 PUFA poate fi asociat negativ cu riscul MCI.
Canhada și colab. (2018)	Pentru a evalua efectele suplimentelor cu acizi grași omega-3 asupra funcției cognitive la pacienții cu AD.	Revizuire sistematică n = 7 articole	ADAS-cog, CIBIC-plus, MMSE, HDRS, MADRS, CDR, ADCS-ADL, ADCS-IADL, CGB, DAD, NPI, NTB, BADLS	RCT	Acizii grași omega-3 pot fi benefici în debutul bolii, atunci când există o ușoară afectare a funcției creierului.
Moreira și colab. (2020)	Pentru a evalua efectul intervențiilor dietetice asupra performanței cognitive a persoanelor cu AD.	Revizuire sistematică n = 32 RCT	MMSE, ADAS-cog, CDR-SOB	RCT	Acizii grasi Omega-3 au prezentat efecte pozitive la diferite doze. Probioticele, ginsengul, inozitolul și formulele nutriționale specializate păreau să aibă un efect pozitiv asupra cogniției.
Samieri și colab. (2018)	Să efectueze o investigație puternică din punct de vedere statistic asupra aportului de pește și a scăderii cogniției globale și a memoriei episodice.	Revizuire sistematică n = 5 articole	FFQ, cogniție globală, memorie episodică	Studii de cohortă	Aportul mai mare de pește a fost asociat cu o scădere mai lentă atât a cogniției globale, cât și a memoriei ( p < 0,031).
Agahi şi colab. (2018)	Pentru a evalua receptivitatea biomarkerilor inflamatori și oxidativi la tratamentul cu probiotice.	RCT dublu orb 48 de pacienți 12 săptămâni	Testează-ți memoria, concentrațiile serice	Control probiotic ( n = 25) ( n = 23)	Indicațiile cognitive și biochimice la pacienții cu AD severă sunt insensibile la suplimentarea cu probiotice.
Akbari și colab. (2020)	Pentru a evalua efectele suplimentelor cu probiotice asupra funcției cognitive și a stării metabolice.	Studiu controlat RCT dublu-orb n = 60 de pacienți	MMSE	Probiotice ( n = 30) de control ( n = 30)	Pacienții tratați cu probiotice au prezentat o îmbunătățire semnificativă a scorului MMSE ( p < 0,001).
Doulberis et al. (2021)	Pentru a investiga posibila asociere între AD și microbiota gastrointestinală.	Revizuire sistematică n = 24 articole	Analiza microbiotei intestinale	OS	Asociere pozitivă între microbiota gastrointestinală și deteriorarea AD.
González Cordero și colab. (2022)	Pentru a oferi cele mai bune dovezi științifice disponibile cu privire la relația dintre microbiota intestinală și AD.	Revizuire sistematică n = 8 articole	Analiza microbiotei intestinale	OS	Există o asociere mare între scăderea bogăției microbiotei și incidența AD.
Liu și colab. (2022)	Pentru a evalua valoarea clinică a terapiei echilibrului florei intestinale susținută de probiotice în îmbunătățirea funcției cognitive și a simptomelor la pacienții cu AD.	Revizuire sistematică și meta-analiză n = 5 RCT	MMSE, scor memorie instant, ADAS-cog, ADL	RCT	Terapia echilibrului florei intestinale bazată pe suport probiotic poate îmbunătăți în mod eficient funcția cognitivă, memoria instantanee și capacitatea de viață de zi cu zi la pacienții cu AD.
Tamtaji și colab. (2019)	Pentru a determina efectele suplimentelor cu probiotice și seleniu asupra funcției cognitive și a stării metabolice în rândul pacienților cu AD.	Studiu controlat RCT dublu orb 79 de pacienți 12 săptămâni	MMSE, analiză biochimică, expresia genelor	Seleniu + probiotice ( n = 27) seleniu ( n = 26) placebo ( n = 26)	Suplimentarea cu probiotice și seleniu a îmbunătățit funcția cognitivă și profilurile biochimice.
Mullan şi colab. (2018)	Pentru a compara starea antioxidantă plasmatică a indivizilor cu AD și martori intacte din punct de vedere cognitiv.	Meta-analiză a studiilor caz-control n = 52 articole	α-caroten, β-caroten, licopen, β-criptoxantina, luteina, zeaxantina, vitamina A, C, E, acid uric	Studii caz-control	Pacienții cu AD au avut niveluri plasmatice semnificativ mai scăzute de α-caroten, β-caroten, licopen, luteină, vitamina A, C și E și acid uric.
Qu şi colab. (2021)	Pentru a evalua asocierile a șase membri majori ai carotenoizilor cu apariția AD prin efectuarea de revizuiri sistematice și meta-analiză.	Revizuire sistematică și meta-analiză n = 16 articole	Analiza carotenoidelor plasmatice și serice	Studiu transversal, studiu de cohortă, studiu caz-control	Concentrațiile de luteină și zeaxantină în plasmă/ser au fost invers legate de riscul de AD.
Chen şi colab. (2021)	Pentru a evalua acțiunea combinată a suplimentării cu acid folic și vitamina B12 asupra performanței cognitive și a inflamației la pacienții cu AD.	Studiu RCT controlat cu placebo, unic-orb, 120 de pacienți, 6 luni	Performanță cognitivă, acid folic din sânge, vitamina B12, niveluri de citokine inflamatorii	Acid folic + vitamina B12 ( n = 60) placebo ( n = 60)	Suplimentarea cu acid folic și vitamina B12 a arătat un efect terapeutic pozitiv la pacienții cu AD care nu urmau o dietă fortificată cu acid folic.
Chai și colab. (2019)	Pentru a explora cuprinzător asocierile dintre deficitul de 25(OH)D seric și riscul de demență și AD.	Metaanaliză n = 12 articole	Concentrația de vitamina D	Cohortă prospectivă, transversală	Există asocieri semnificative între deficitul de vitamina D și atât demență, cât și AD. Există asocieri mai puternice între deficitul sever de vitamina D (<10 ng/ml) și atât demență, cât și AD, comparativ cu deficitul moderat de vitamina D (10–20 ng/ml).
Jayedi și colab. (2019)	Pentru a testa asocierea doză-răspuns a 25(OH)D seric și riscul de demență și AD.	Meta-analiză n = 8 studii de cohortă	Concentrația de vitamina D	Cohortă prospectivă, cohortă retrospectivă	Niveluri mai mari de 25(OH)D seric au fost asociate cu un risc mai scăzut de demență și AD.
Du şi colab. (2020)	Pentru a investiga dacă suplimentarea cu vitamina D poate preveni AD.	Revizuirea sistematică și meta-analiză a RCT n = 9 articole	MMSE	RCT	Nu există diferențe semnificative în MMSE, fluență verbală, memorie verbală, abilități vizuale și scoruri de atenție între grupul de vitamina D și grupul de comparație.
Yang şi colab. (2019)	Pentru a sintetiza asocierea concentrațiilor serice de vitamina D cu AD la adulți.	Meta-analiză a studiilor prospective de cohortă n = 6 articole	Concentrația de vitamina D	Cohorta prospectiva	Deficiența serică de vitamina D (<25 nmol/L) sau insuficiența (25-50 nmol/L) nu a fost semnificativă statistic și asociată cu riscul de AD.
Jia și colab. (2019)	Pentru a evalua efectul unei suplimente de vitamina D de 12 luni asupra funcției cognitive și a biomarkerilor legați de β-amiloid la subiecții cu AD.	RCT dublu-orb controlat cu placebo 210 pacienți 12 luni	Test de performanță cognitivă și biomarkeri legați de αβ	Vitamina D ( n = 105) placebo ( n = 105)	Grupul de vitamina D a avut o creștere semnificativă a IQ-ului la scară completă în perioada de urmărire ( p < 0,001).
Belitskaya-Lévy et al. (2018)	Pentru a examina rolul genotipurilor APOE asupra efectului tratamentului în întârzierea ratei declinului funcțional al AD.	RCT n = 415 6 luni	ADCL-ADL	ε4 non-purtători ( n = 209) ε4 purtători ( n = 206)	Grupul de vitamina E a avut un declin funcțional mai lent decât cei care au primit placebo.
Buglio et al. (2022)	Pentru a evalua efectele resveratrolului asupra MCI și AD.	Revizuire sistematică n = 5 articole	Volumul creierului, MMSE	Studii intervenționale	La pacienții cu AD, utilizarea resveratrolului îmbunătățește volumul creierului, reduce MMSE și îmbunătățește scorurile AD. La pacienții cu MCI, acest polifenol previne scăderea volumelor standard de interes și crește scorul de conectivitate funcțională în stare de repaus.
Fang şi colab. (2022)	Pentru a explora efectul resveratrolului combinat cu clorhidratul de donepezil asupra nivelului factorului inflamator și al funcției cognitive a pacienților cu AD.	RCT n = 90 pacienți 12 luni	MMSE, FIM, ADAS-cog	Resveratrol ( n = 45) control ( n = 45)	Grupul cu resveratrol a obținut o rată bună semnificativ mai mare, scor MMSE și scor FIM ( p < 0,05) și indicatori clinici mai mici și scor ADAS-cog ( p < 0,001).
Gu şi colab. (2021)	Pentru a investiga efectul antagonist al trans-resveratrolului asupra AD moderată până la ușoară.	RCT n = 30 de pacienți 52 de săptămâni	RMN, LCR	Trans-resveratrol ( n = 15) placebo ( n = 15)	Rolul neuroprotector al trans-resveratrolului la pacienții cu AD ușoară până la moderată.
Zhu şi colab. (2018)	Pentru a evalua siguranța, tolerabilitatea și eficacitatea unui preparat oral de resveratrol, glucoză și malat (RGM) în încetinirea progresiei AD.	RCT dublu-orb controlat cu placebo n = 39 de pacienți 12 luni	ADAS-cog, CIBIC-plus, MMSE, ADCS-ADL, NPI	Resveratrol ( n = 17) placebo ( n = 15)	Scorurile de modificare la ADAS-cog, MMSE, ADCS-ADL sau NPI au arătat toate o deteriorare mai mică în tratament decât grupul de control; cu toate acestea, niciunul dintre scorurile de modificare nu a fost semnificativ.
Kakutani și colab. (2019)	Pentru a examina asocierea dintre consumul de ceai verde și demență, AD, MCI sau tulburări cognitive.	Revizuire sistematică n = 8 articole	Aportul alimentar, FFQ	OS	Consumul de ceai verde ar putea reduce riscul de demență, AD, MCI sau tulburări cognitive.

ACE-III, addenbrookes examen cognitiv-III scala; AD, boala Alzheimer; ADAS-cog, scala de evaluare a bolii Alzheimer-secțiunea cognitivă; ADCS-ADL, studiul cooperativ al bolii Alzheimer-activitati ale vietii de zi cu zi; ADCS-IADL, studiu cooperativ al bolii Alzheimer-activități instrumentale ale vieții de zi cu zi; BADLS, activitățile Bristol de la scară zilnică; CDR, scala de evaluare a demenței clinice; CDR-SOB, scala de evaluare a demenței clinice – suma de casete; CGB, scara de sarcină a îngrijitorilor; CIBIC-plus, clinicienii impresia globală de schimbare; LCR, lichid cefalorahidian; DAD, scala de evaluare a dizabilității pentru demență; FFQ, chestionar de frecvență alimentară; HDRS, Scala de depresie Hamilton; MAD, dieta Atkins modificată; MADRS, Scala de evaluare a depresiei Montgomery Asberg; MCI, afectare cognitivă ușoară; MD, dieta mediteraneana; MDA, aderarea la dieta mediteraneană; MMSE, mini-examen de stare mentală; MNA, mini evaluare nutrițională; RMN, imagistica prin rezonanță magnetică; MSSNS, scala de stare mentală în medii non-psihiatrice; NPI, inventar neuropsihiatric; NTB, baterie de teste neuropsihologice; tHcy, homocisteină totală; OS, studii observaționale; PSQI, Pittsburgh Sleep Quality Index; QLI, indicele calității vieții; RCT, studiu randomizat controlat; SDSS, programul de screening al dizabilităților sociale.

Rolul dietei în boala Alzheimer

Malnutriția proteino-calorică este strâns corelată cu pacienții cu declin cognitiv și AD ( Doorduijn și colab., 2019 ). Wu şi colab. (2022) au descoperit că suportul nutrițional adecvat poate îmbunătăți semnificativ calitatea vieții, funcția cognitivă și starea psihologică și nutrițională a pacienților vârstnici cu AD. În plus, suportul nutrițional a fost asociat cu o calitate mai bună a somnului, măsurată de Indicele calității somnului din Pittsburgh (PSQI) ( Wu et al., 2022 ).

O dietă nesănătoasă, cum ar fi o dietă bogată în grăsimi, cu o încărcătură glicemică mare și colesterol ridicat sau o dietă occidentală, este un factor de risc important pentru neurodegenerare, deoarece crește depozitele de peptide Aβ și alți biomarkeri ai neurodegenerării în AD. În schimb, respectarea unui model alimentar sănătos, cum ar fi DASH (Dietary Approaches to Stop Hypertension), mediteraneeană sau dieta săracă în grăsimi, are efecte neuroprotective în prevenirea AD. Principalele mecanisme se bazează pe reducerea stresului oxidativ și a inflamației și o acumulare mai mică de peptide Aβ. O mai mare aderență la dieta mediteraneană a scăzut nivelurile de IL-6, TNF-α, CRP și LDL. Dieta DASH se caracterizează printr-un consum redus de carne roșie și procesată și un consum mare de fructe, legume și cereale integrale. Profilul nutrițional este bogat în potasiu, calciu, magneziu și fibre, în timp ce conținutul de sodiu și grăsimi saturate este relativ scăzut. Din acest motiv, atât dieta mediteraneană, cât și dieta DASH au efecte antiinflamatorii și sunt capabile să reducă stresul oxidativ, exercitând un rol protector împotriva MA (Hill și colab., 2019 ; Samadi și colab., 2019 ; García-Casares și colab., 2021 ). În plus, dieta mediteraneană oferă numeroase beneficii pentru sănătate, inclusiv o perfuzie cerebrală îmbunătățită. Cu toate acestea, acest efect este mai semnificativ la pacienții cu AD în stadiile ușoare sau incipiente, în timp ce efectul în stadiile mai avansate nu este vizibil. În contrast, modelul alimentar occidental crește riscul de AD prin modificarea sănătății metabolice și reducerea perfuziei cerebrale și, astfel, afectarea cogniției ( Hoscheidt și colab., 2022 ).

Pacienții cu AD prezintă modificări ale metabolismului cerebral. Studii recente au susținut că corpii cetonici pot ajuta la corectarea acestei situații. Corpii cetonici sunt o sursă directă de energie celulară din metabolismul grăsimilor și pot fi utilizați ca sursă de energie pentru creier atunci când aportul de glucoză este limitat. Cercetări recente sugerează că corpii cetonici pot îmbunătăți memoria episodică, memoria temporară, memoria semantică și vitalitatea la pacienții cu AD precoce, iar acest efect este mai evident la femei. De asemenea, s-a dovedit că corpurile cetonice îmbunătățesc capacitatea funcțională și calitatea vieții, care sunt esențiale pentru pacienții cu AD. Cu toate acestea, una dintre cele mai frecvente probleme cu dieta ketogenă este că este dificil de menținut pe termen lung din cauza caracteristicilor sale. Phillips și colab. (2021)a afirmat că rate ridicate de retenție, aderență și siguranță pot fi atinse atunci când este bine stabilită ( de la Rubia Orti et al., 2018 ; Brandt et al., 2019 ).

Efectul acizilor grași în boala Alzheimer

Utilizarea acizilor grași omega-3 în AD a fost studiată pe scară largă. Cu toate acestea, acizii grași omega-3 nu au îmbunătățit declinul cognitiv și funcțional și nici simptomele depresive într-un RCT efectuat de Lin și colab. (2022) , dar capacitatea de limbaj vorbit a făcut-o. Se pare că această biomoleculă trebuie să interacționeze cu alți micronutrienți pentru a obține acest efect. Jernerén și colab. (2019) au sugerat că sunt necesare niveluri adecvate de vitamine B pentru ca acizii grași omega-3 să efectueze cogniția. Pe de altă parte, alți micronutrienți, cum ar fi acidul docosahexaenoic (DHA), acidul eicosapentaenoic (EPA), carotenoizii sau vitamina E, pot ajuta, de asemenea, la îmbunătățirea memoriei și a dispoziției. Acest efect este semnificativ numai în stadiile mai ușoare până la moderate ale bolii ( Nolan și colab., 2022 ).

Pacienții cu AD tind să aibă concentrații serice de acizi grași trans și saturati mai mari decât populația generală. Acest lucru este asociat cu modificări în metabolomica căilor tirozinei, triptofanului, purinei și tocoferolului. Meta-analiza lui Albrahim a constatat că suplimentarea cu acești nutrienți poate îmbunătăți declinul cognitiv, conectivitatea funcțională și atrofia creierului ( Albrahim, 2020 ). Am găsit mai multe controverse cu privire la efectele acizilor grași omega-3. Meta-analizele efectuate de Zhu et al. şi Araya-Quintanilla şi colab. nu a găsit nicio scădere a riscului de demență sau îmbunătățire a funcției cognitive cu suplimentarea acestor acizi grași ( Arya-Quintanilla și colab., 2020 ; Zhu și colab., 2021).). Alte studii au indicat că acizii grași omega-3 pot întârzia îmbătrânirea cognitivă și declinul memoriei; totuși, acest efect este demonstrabil numai în cazurile de demență ușoară până la moderată sau atunci când declinul funcției cerebrale este încă în curs în fazele incipiente ale bolii ( Canhada și colab., 2018 ; Samieri și colab., 2018 ; Moreira și colab. , 2020 ).

Axa microbiota-creier

Studiul interacțiunilor microbiotă-sănătate a căpătat o mare importanță în ultimul secol. Compoziția microbiotei afectează dezvoltarea și evoluția a numeroase boli, inclusiv AD. S-a demonstrat că pacienții cu AD au o microbiotă alterată, care promovează o stare proinflamatoare, afectează funcția cognitivă și crește riscul de neurodegenerare prin axa intestin-creier. Prin urmare, suplimentarea cu probiotice poate îmbunătăți anomaliile metabolice și atenuează inflamația și stresul oxidativ. În plus, poate îmbunătăți funcția cognitivă. Cu toate acestea, aceste efecte depind de formularea și doza bacteriei probiotice, de severitatea bolii și de momentul administrării probioticelor. Pe de altă parte, un deficit de anumiți nutrienți, cum ar fi PUFA omega-3, scade rezistenta la neurotoxicitate produsa de aceasta microbiota alterata si afecteaza sistemul nervos central. Prin urmare, pe lângă corectarea microbiotei alterate cu probiotice și prebiotice, este necesară corectarea deficitului de nutrienți care interacționează cu microbiota. Corectarea microbiotei intestinale alterate folosind probiotice poate îmbunătăți funcția cognitivă și memoria instantanee la pacienții cu AD (Agahi și colab., 2018 ; Tamtaji și colab., 2019 ; Akbari și colab., 2020 ; Doulberis şi colab., 2021 ; González Cordero și colab., 2022 ; Liu și colab., 2022 ).

Vitamine și alți antioxidanți legați de boala Alzheimer

Vitaminele joacă un rol important în patogeneza AD. Se observă că pacienții au niveluri plasmatice mai mici de α-caroten, β-caroten, licopen, luteină, vitamine A, C și E și acid uric decât populația generală (Mullan et al., 2018; Qu et al., 2021 ) . ).

Un RCT de Chen și colab. (2021) au descoperit că suplimentarea combinată cu acid folic și vitamina B ₁₂ a îmbunătățit semnificativ performanța cognitivă și inflamația la pacienții cu AD.

Vitamina D, se observă că deficitul de vitamina D este asociat în mod semnificativ cu dezvoltarea demenței și AD. Cu cât asocierea este mai puternică, cu atât este mai mare deficitul de vitamina D (<10 ng/ml). În schimb, atunci când concentrațiile serice de vitamina D cresc, riscul de demență scade (Chai și colab., 2019 ; Jayedi și colab., 2019 ). Cu toate acestea, alte studii, cum ar fi cele ale lui Yang et al. (2019) , Du și colab. (2020) nu au găsit nicio asociere semnificativă între deficitul de vitamina D și îmbunătățirile parametrilor cognitivi AD. RCT de Jia și colab. (2019) au descoperit că suplimentarea cu vitamina D timp de cel puțin 12 luni a îmbunătățit semnificativ funcția cognitivă și biomarkerii legați de peptida Aβ. Genotipul apolipoproteinei E(APOE) este un factor de risc cunoscut pentru AD. Administrarea vitaminei E poate ajuta la întârzierea declinului cognitiv prin modularea răspunsului la tratament în genotipurile APOE ( Belitskaya-Lévy et al., 2018 ).

De asemenea, se sugerează că suplimentarea cu resveratrol poate îmbunătăți funcția cerebrovasculară și poate reduce riscul de a dezvolta demență. Mecanismul s-ar putea datora faptului că resveratrolul este capabil să activeze Sirt-1 și să inhibe COX-2, 5-lipoxigenaza și NFkB, rezultând o mai puțină activare a căilor proinflamatorii ( Buglio et al., 2022).). Alte studii au sugerat că acest lucru este legat de peptida Aβ, care se acumulează în creierul persoanelor cu AD. Resveratrolul poate acționa ca un antagonist AD, îndeplinind funcțiile neuroprotectoare, îmbunătățind nivelul inflamației și promovând funcțiile cognitive. Mecanismul implică o reducere a acumulării de Aβ și a toxicității în creierul acestor pacienți și o reducere a neuroinflamației. Efectul neuroprotector s-a dovedit a fi semnificativ doar la pacienții care se află în stadiile incipiente ale bolii ( Zhu și colab., 2018 ; Gu și colab., 2021 ; Fang și colab., 2022 ). În schimb, o revizuire sistematică a lui Kakutani și colab. a constatat că consumul de ceai verde poate reduce riscul de demență, AD și declinul cognitiv general ( Kakutani et al., 2019).).

Discuţie

Calitatea scăzută a dietei este un factor de risc pentru dezvoltarea AD, astfel, înrăutățind performanța cognitivă și fluența verbală ( Hossain et al., 2019 ). În plus, malnutriția și pierderea neintenționată în greutate sunt asociate cu un risc crescut de mortalitate la pacienții cu AD ( de Sousa și colab., 2020 ). Consumul de carbohidrați rafinați sau o dietă cu un indice glicemic ridicat este asociat cu acumularea crescută de peptide Aβ în creier. Acest efect este chiar mai rău la purtătorii APOE-ε4, care este un factor de risc genetic asociat cu AD și demență, precum și rezistența la insulină. Cu toate acestea, mecanismele exacte care stau la baza acestei relații rămân necunoscute ( Gentreau et al., 2020 ; Taylor et al., 2021).). Un model de dietă occidentală crește riscul de AD, deoarece această dietă crește nivelurile de inflamație ( Wieckowska-Gacek și colab., 2021 ). Dimpotrivă, conform Cohortei Spaniei de Demență, aderarea la dieta mediteraneană este asociată cu un risc cu 20% mai mic de demență. S-a demonstrat că dieta mediteraneană îmbunătățește rezultatele cognitive, crește volumul materiei cenușii, îmbunătățește memoria și scade declinul memoriei ( Nutaitis et al., 2019 ; Ballarini et al., 2021 ; Encarnacion Andreu-Reinon et al., 2021).). O dietă ketogenă poate fi, de asemenea, utilă în tratamentul AD, deoarece s-a demonstrat că reduce stresul oxidativ și inflamația și reduce efectele negative ale metabolismului alterat al glucozei în creier. În plus, conform altor studii clinice, această dietă poate îmbunătăți memoria verbală, atenția și funcția cognitivă generală. Cu toate acestea, utilizarea pe termen lung a acestei diete poate prezenta riscuri; prin urmare, ar trebui monitorizat de un nutriționist expert ( Simsek și Uçar, 2022 ).

Deoarece AD prezintă niveluri ridicate de stres oxidativ, aportul adecvat de antioxidanți în dietă este un factor care trebuie luat în considerare. Dacă starea oxidativă este o cauză sau un produs al AD rămâne necunoscut ( Socha et al., 2021 ); cu toate acestea, s-a raportat că aportul de vitamine ajută la combaterea declinului cognitiv și al memoriei ( Alam, 2022 ). Nivelurile mai scăzute de vitamina D sunt asociate cu scoruri mai slabe de performanță cognitivă la pacienți ( Yilmaz și Arica Polat, 2019 ). Cu toate acestea, conform rezultatelor revizuirii noastre, suplimentarea cu vitamina D pentru îmbunătățirea stării AD încă nu are suficiente dovezi ( Chai și colab., 2019 ; Jayedi și colab., 2019 ; Jia și colab., 2019 ; Yang și colab., 2019; 2019; Du și colab., 2020 ). Deficiența de vitamina B ₁₂ este o afecțiune destul de frecventă la populația în vârstă și este un factor de risc pentru AD ( Shrestha și colab., 2022 ). Vitamina E este un puternic antioxidant și un agent antiinflamator. Studiile observaționale de cohortă au arătat că, în comparație cu populația generală, persoanele cu AD au niveluri semnificativ mai scăzute de tocoferoli, tocotrienoli și vitamina E totală ( Casati și colab., 2020 ). Același lucru este valabil și pentru colină ( Yuan et al., 2022). Dimpotrivă, nu am găsit niciun studiu care să îndeplinească criteriile de includere pentru intervenția nutrițională cu vitamina C la pacienții cu AD, ceea ce ar putea fi un subiect interesant pentru cercetări viitoare. Studiile incluse în revizuirea noastră au indicat că efectele intervențiilor nutriționale funcționează numai la pacienții cu AD ușoară și moderată ( Hoscheidt și colab., 2022 ; Nolan și colab., 2022 ). Nu am găsit articole care să explice de ce nu sunt utile la pacienții cu AD severă, deși credem că o posibilă cauză ar putea fi legată de nivelul ridicat de stres oxidativ. Chiar dacă, studiile de înaltă calitate făcute la om despre suplimentarea cu vitamine pe această temă sunt limitate.

Studiul acizilor grași ca factori nutriționali pentru demență este, de asemenea, un subiect de cercetare popular. Nivelurile adecvate de acizi grași polinesaturați omega-3, în special EPA și DHA, sunt asociate cu rate mai lente de declin cognitiv și risc redus de AD. Prin urmare, este important să se sfătuiască pacienții cu AD să includă pește, nuci, semințe și uleiuri vegetale în dieta lor ( Gustafson et al., 2020 ; Chu et al., 2022 ; Li et al., 2022 ). Cu toate acestea, eficacitatea semnificativă este încă necunoscută, așa cum demonstrează rezultatele noastre ( Lin et al., 2022). Microbiota, este cunoscută a fi un factor care trebuie luat în considerare în AD, deoarece disbioza este un factor clar de risc pentru dezvoltarea AD. Acest lucru se datorează metaboliților produși de microbiotă, care pot modula starea biochimică a creierului. Această conexiune se numește „axa intestin-creier”. În plus, dietele bogate în grăsimi, utilizarea antibioticelor sau lipsa de probiotice și/sau prebiotice pot modifica, de asemenea, compoziția microbiotei și, prin urmare, pot fi un factor de risc pentru AD (Bello-Corral et al., 2021; Khedr et al . al., 2022 ; Szablewski, 2022 ). Cu toate acestea, în acest studiu, am constatat că AD a fost corelată cu niveluri ridicate de inflamație și oxidare ( Goncalves Tosatti et al., 2022 ; Gu et al., 2022).), care ar trebui luate în considerare în cercetările viitoare și în tratamentele clinice.

Majoritatea punctelor incluse în recenzia noastră sunt similare cu cele ale altor articole legate de acest domeniu; astfel, se pare că nutriția poate proteja și/sau reduce rata de progresie a AD. Pe de altă parte, în timpul căutării bibliografice, un număr mare de articole au investigat relația dintre microbiotă și AD și malnutriție și AD, ceea ce sugerează că aceste teme de cercetare au fost subiecte de interes în ultimii ani, deoarece am filtrat în ultimii 5 ani. . De asemenea, am găsit un procent mare de studii efectuate la oameni post-mortem, care au evaluat compoziția biochimică a creierului. Aceasta este una dintre limitările studiului AD, deoarece starea psihologică și cognitivă nu este adesea legată de starea fizică și biochimică a creierului.Liu și colab., 2022 ). Intervențiile nutriționale sunt instrumente bune non-farmacologice pentru tratamentul AD. Cu toate acestea, sunt necesare mai multe studii cu o calitate metodologică eficientă pentru a trage concluzii mai bune.

Concluzie

Rezultatele au arătat că intervențiile nutriționale sunt capabile să încetinească rata de progresie a bolii Alzheimer, să îmbunătățească funcția cognitivă și să îmbunătățească calitatea vieții acestor pacienți. Cu toate acestea, multe lacune de cunoștințe rămân de investigat; prin urmare, se recomandă un studiu mai profund asupra asocierii dintre nutriție și AD.

Contribuții ale autorului

Toți autorii enumerați au adus o contribuție substanțială, directă și intelectuală la lucrare și au aprobat-o pentru publicare.

Conflict de interese

Autorii declară că cercetarea a fost efectuată în absența oricăror relații comerciale sau financiare care ar putea fi interpretate ca un potențial conflict de interese.

Nota editorului

Material suplimentar

Materialul suplimentar pentru acest articol poate fi găsit online la: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fnins.2023.1147177/full#supplementary-material

Faceți clic aici pentru un fișier de date suplimentar. ^{(13K, docx)}

Informații despre autor Note despre articol Informații privind drepturile de autor și licență Declinare a răspunderii

Referințe

Simsek H., Uçar A. (2022). Este terapia cu dietă ketogenă un remediu pentru boala Alzheimer sau deficiențe cognitive ușoare?: o revizuire narativă a studiilor controlate randomizate. Adv. Gerontol. 12 200–208. [ Google Scholar ]
Goncalves Tosatti J., da Silva Fontes A., Caramelli P., Gomes K. (2022). Efectele suplimentării cu resveratrol asupra funcției cognitive a pacienților cu boala Alzheimer: o revizuire sistematică a studiilor controlate randomizate. Îmbătrânirea drogurilor. 39 285–295. 10.1007/s40266-022-00923-4 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Yilmaz R., Arica Polat B. (2019). Vitamina D este asociată cu starea cognitivă la pacienții cu boala Alzheimer. Turk Geriatr Derg. 22 361–367. [ Google Scholar ]
Shrestha L., Shrestha B., Gautam K., Khadka S., Mahara Rawal N. (2022). Nivelurile plasmatice de vitamina B-12 și riscul bolii Alzheimer: un studiu caz-control. Gerontol. Geriatr Med. 8 : 23337214211057715 . [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Agahi A., Hamidi G., Daneshvar R., Hamdieh M., Soheili M., Alinaghipour A., et al. (2018). Severitatea bolii Alzheimer contribuie la receptivitatea acesteia la modificarea microbiotei intestinale? Un studiu clinic dublu orb. Față. Neurol. 9 : 662 . 10.3389/fneur.2018.00662 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Samadi M., Moradi S., Moradinazar M., Mostafai R., Pasdar Y. (2019). Modelul alimentar în relație cu riscul bolii Alzheimer: o revizuire sistematică. Neurol. Sci. 40 2031–2043. 10.1007/s10072-019-03976-3 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Miculas D., Negru P., Bungau S., Behl T., Hassan S., Tit D. (2023). Evoluția farmacoterapiei în boala Alzheimer: cadrul actual și direcții relevante. Celulele 12 1–26. 10.3390/cells12010131 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Pistollato F., Calderon Iglesias R., Ruiz R., Aparicio S., Crespo J., Dzul Lopez L., et al. (2018). Modele nutriționale asociate cu menținerea funcțiilor neurocognitive și riscul de demență și boala Alzheimer: un accent pe studiile umane. Pharmacol. Res. 131 32–43. 10.1016/j.phrs.2018.03.012 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Abduljawad A., Elawad M., Elkhalifa M., Ahmed A., Hamdoon A., Salim L., et al. (2022). Boala Alzheimer ca o preocupare majoră de sănătate publică: rolul saponinelor alimentare în atenuarea tulburărilor neurodegenerative și a mecanismelor lor subiacente. Molecule 27 1–23. 10.3390/molecules27206804 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Karthika C., Appu A., Akter R., Rahman M., Tagde P., Ashraf G., et al. (2022). Inovație potențială împotriva bolii Alzheimer: o combinație tricomponentă de antioxidanți naturali (vitamina E, quercetină și ulei de busuioc) și dezvoltarea eliberării sale intranazale. Mediul. Sci. Poluarea. Res. 29 10950–10965. 10.1007/s11356-021-17830-7 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Rutjes A., Denton D., Di Nisio M., Chong L., Abraham R. (2018). Suplimente de vitamine și minerale pentru menținerea funcției cognitive la persoanele sănătoase din punct de vedere cognitiv la mijlocul și la sfârșitul vieții. Sistemul bazei de date Cochrane Rev. 12 : CD011906 . 10.1002/14651858.CD011906.pub2 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Doorduijn A., van de Rest O., van der Flier W., Visser M., de van der Schueren M. (2019). Aportul de energie și proteine al pacienților cu boala Alzheimer în comparație cu controalele normale din punct de vedere cognitiv: revizuire sistematică. J. Am. Med. Dir. conf. univ. 20 14–21. 10.1016/j.jamda.2018.06.019 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Wu H., Wen Y., Guo S. (2022). Rolul suportului nutrițional în cadrul traseului de nursing clinic asupra eficacității, calității vieții și stării nutriționale a pacienților vârstnici cu boala Alzheimer. Complement bazat pe dovezi Altern. Med. 2022 : 9712330 . 10.1155/2022/9712330 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ] Retras
García-Casares N., Fuentes P., Barbancho M., López-Gigosos R., García-Rodríguez A., Gutiérrez-Bedmar M. (2021). Boala Alzheimer, tulburări cognitive ușoare și dieta mediteraneană. O revizuire sistematică și o meta-analiză doză-răspuns. J. Clin. Med. 10 : 4642 . 10.3390/jcm10204642 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Hill E., Goodwill A., Gorelik A., Szoeke C. (2019). Dieta și biomarkerii bolii Alzheimer: o revizuire sistematică și meta-analiză. Neurobiol. În vârstă 76 45–52. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Hoscheidt S., Sanderlin A., Baker L., Jung Y., Lockhart S., Kellar D., et al. (2022). Efectele dietei mediteraneene și occidentale asupra biomarkerilor bolii Alzheimer, a perfuziei cerebrale și a cogniției la mijlocul vieții: un studiu randomizat. Alzheimer Dem. 18 457–468. 10.1002/alz.12421 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Brandt J., Buchholz A., Henry-Barron B., Vizthum D., Avramopoulos D., Cervenka M. (2019). Raport preliminar privind fezabilitatea și eficacitatea dietei Atkins modificate pentru tratamentul deficiențelor cognitive ușoare și a bolii Alzheimer precoce. J. Alzheimer Dis. 68 969–981. 10.3233/JAD-180995 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
de la Rubia Orti J., Pilar Garcia-Pardo M., Drehmer E., Sancho Cantus D., Julian Rochina M., Aguilar Calpe M., et al. (2018). Îmbunătățirea funcțiilor cognitive principale la pacienții cu boala Alzheimer după tratamentul cu dietă mediteraneană îmbogățită cu ulei de cocos: un studiu pilot. J. Alzheimers Dis.. 65 577–587. 10.3233/JAD-180184 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Phillips M., Deprez L., Mortimer G., Murtagh D., McCoy S., Mylchreest R., et al. (2021). Studiu randomizat încrucișat al unei diete cetogenice modificate în boala Alzheimer. Alzheimer Res. Acolo. 13:51 . _ _ 10.1186/s13195-021-00783-x [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Lin P., Cheng C., Satyanarayanan S., Chiu L., Chien Y., Chuu C., și colab. (2022). Acizi grași Omega-3 și biomarkeri pe bază de sânge în boala Alzheimer și afectarea cognitivă ușoară: un studiu randomizat controlat cu placebo. Comportamentul creierului. Imun. 99 289–298. 10.1016/j.bbi.2021.10.014 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Jernerén F., Cederholm T., Refsum H., Smith A., Turner C., Palmblad J., și colab. (2019). Statutul homocisteinei modifică efectul tratamentului al acizilor grași omega-3 asupra cogniției într-un studiu clinic randomizat în boala Alzheimer uşoară până la moderată: Studiul OmegaAD. J. Alzheimer Dis. 69 189–197. 10.3233/JAD-181148 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Nolan J., Power R., Howard A., Bergin P., Roche W., Prado-Cabrero A., et al. (2022). Suplimentarea cu carotenoizi, acizi grași omega-3 și vitamina e are un efect pozitiv asupra simptomelor și progresiei bolii Alzheimer. J. Alzheimer Dis. 90 233–249. 10.3233/JAD-220556 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Albahim T. (2020). Rolul potențial al componentelor nutriționale în îmbunătățirea funcției creierului în rândul pacienților cu boala Alzheimer: o meta-analiză a studiilor RCT. Neurostiinte. 25 4–17. 10.17712/nsj.2020.1.20190037 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Zhu R., Chen M., Zhang Z., Wu T., Zhao W. (2021). Acizi grași dietetici și risc pentru boala Alzheimer, demență și tulburări cognitive ușoare: o meta-analiză prospectivă de cohortă. Nutriție 1 : 90 . 10.1016/j.nut.2021.111355 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Araya-Quintanilla F., Gutiérrez-Espinoza H., Sánchez-Montoya U., Muñoz-Yañez M., Baeza-Vergara A., Petersen-Yanjarí M., et al. (2020). Eficacitatea suplimentării cu acizi grași omega-3 la pacienții cu boala Alzheimer: o revizuire sistematică și meta-analiză. Neurologia 35 105–114. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Canhada S., Castro K., Perry I., Luft V. (2018). Suplimentarea acizilor grași Omega-3 în boala Alzheimer: o revizuire sistematică. Nutr. Neurosci. 21 529–538. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Samieri C., Morris M., Bennett D., Berr C., Amouyel P., Dartigues J., et al. (2018). Aportul de pește, predispoziția genetică la boala alzheimer și scăderea cogniției și memoriei globale la 5 cohorte de persoane în vârstă. A.m. J. Epidemiol. 187 933–940. 10.1093/aje/kwx330 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Moreira S., Jansen A., Silva F. (2020). Intervenții dietetice și cunoaștere a pacienților cu boala Alzheimer o revizuire sistematică a studiului controlat randomizat. Dement. Neuropsicol. 14 258–282. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Tamtaji O., Heidari-soureshjani R., Mirhosseini N., Kouchaki E., Bahmani F., Aghadavod E., et al. (2019). Co-suplimentarea cu probiotice și seleniu și efectele asupra stării clinice, metabolice și genetice în boala Alzheimer: un studiu randomizat, dublu-orb, controlat. Clin. Nutr. 38 2569–2575. 10.1016/j.clnu.2018.11.034 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Akbari E., Asemi Z., Daneshvar Kakhaki R., Bahmani F., Kouchaki E., Tamtaji O., et al. (2020). Efectul exprimării îngrijorării probiotice: efectul suplimentelor cu probiotice asupra funcției cognitive și a statusului metabolic în boala Alzheimer: un studiu randomizat, dublu-orb și controlat asupra funcției cognitive și a stării metabolice în boala Alzheimer. Față. Îmbătrânirea Neurosci. 2020 : 12 . 10.3389/fnagi.2020.602204 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Doulberis M., Kotronis G., Gialamprinou D., Polyzos S., Papaefthymiou A., Katsinelos P., et al. (2021). boala Alzheimer și microbiota gastrointestinală; impactul implicării infecției cu Helicobacter pylori. Int. J. Neurosci. 131 289–301. 10.1080/00207454.2020.1738432 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
González Cordero E., Cuevas-Budhart M., Pérez Morán D., Trejo Villeda M., Gomez-Del-Pulgar Ga-Madrid M. (2022). Relația dintre microbiota intestinală și boala Alzheimer: o revizuire sistematică. J. Alzheimer Dis. 87 519–528. 10.3233/JAD-215224 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Liu C., Guo X., Chang X. (2022). Terapia echilibrului florei intestinale bazată pe suport probiotic îmbunătățește funcția cognitivă și simptomele la pacienții cu boala Alzheimer: o revizuire sistematică și meta-analiză. Biomed. Res. Int. 2022 : 4806163 . 10.1155/2022/4806163 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Mullan K., Cardwell C., McGuinness B., Woodside JV, McKay G. (2018). Statutul antioxidant plasmatic la pacienții cu boala Alzheimer și la vârstnici intacți din punct de vedere cognitiv: o meta-analiză a studiilor caz-control. J. Alzheimer Dis. 62 305–317. 10.3233/JAD-170758 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Qu M., Shi H., Wang K., Wang X., Yu N., Guo B. (2021). Asociațiile carotenoidelor din plasmă/ser cu boala Alzheimer: o revizuire sistematică și meta-analiză. J. Alzheimer Dis. 82 1055–1066. 10.3233/JAD-210384 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Chen H., Liu S., Ge B., Zhou D., Li M., Li W., et al. (2021). Efectele suplimentelor cu acid folic și vitamina B12 asupra deteriorării cognitive și inflamației la pacienții cu boala Alzheimer: un studiu randomizat, simplu-orb, controlat cu placebo. J. Prev. boala Alzheimer. 8 249–256. 10.14283/jpad.2021.22 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Chai B., Gao F., Wu R., Dong T., Gu C., Lin Q., și colab. (2019). Deficitul de vitamina d ca factor de risc pentru demență și boala Alzheimer: o meta-analiză actualizată. BMC Neurol. 19 : 284 . 10.1186/s12883-019-1500-6 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Jayedi A., Rashidy-Pour A., Shab-Bidar S. (2019). Starea vitaminei D și riscul de demență și boala Alzheimer: o meta-analiză a răspunsului la doză. Nutr. Neurosci. 22 750–759. 10.1080/1028415X.2018.1436639 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Yang K., Chen J., Li X., Zhou Y. (2019). Concentrația de vitamina D și riscul bolii Alzheimer: o meta-analiză a studiilor prospective de cohortă. Medicina 98 : e16804 . 10.1097/MD.0000000000016804 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Du Y., Liang F., Zhang L., Liu J., Dou H. (2020). Supliment de vitamina D pentru prevenirea bolii Alzheimer: o revizuire sistematică și meta-analiză. A.m. J. Ther. 28 e638–e648. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Jia J., Hu J., Huo X., Miao R., Zhang Y., Ma F. (2019). Efectele suplimentării cu vitamina D asupra funcției cognitive și a biomarkerilor de sânge Aβ la adulții în vârstă cu boala Alzheimer: un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo. J. Neurol. Neurochirurgie. Psihiatrie 90 1347–1352. 10.1136/jnnp-2018-320199 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Belitskaya-Lévy I., Dysken M., Guarino P., Sano M., Asthana S., Vertrees J., et al. (2018). Impactul genotipurilor apolipoproteinei E asupra rezultatelor tratamentului cu vitamina E și memantină în boala Alzheimer. Alzheimer Dem. Trans. Res. Clin. Int. 4 344–349. 10.1016/j.trci.2018.06.001 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Buglio D., Marton L., Laurindo L., Guiguer E., Araújo A., Buchaim R., et al. (2022). Rolul resveratrolului în afectarea cognitivă ușoară și boala Alzheimer: o revizuire sistematică. J. Med. Alimente. 25 797–806. 10.1089/jmf.2021.0084 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Gu J., Li Z., Chen H., Xu X., Li Y., Gui Y. (2021). Efectul neuroprotector al trans-resveratrolului în boala alzheimer uşoară până la moderată: un studiu randomizat, dublu-orb. Neurol. Acolo. 10 905–917. 10.1007/s40120-021-00271-2 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Zhu C., Grossman H., Neugroschl J., Parker S., Burden A., Luo X., și colab. (2018). Un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, cu resveratrol cu glucoză și malat (RGM) pentru a încetini progresia bolii Alzheimer: un studiu pilot. Alzheimer Dem. Trans. Res. Clin. Int. 4 609–616. 10.1016/j.trci.2018.09.009 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Fang X., Zhang J., Zhao J., Wang L. (2022). Efectul resveratrolului combinat cu clorhidratul de donepezil asupra nivelului factorului inflamator și asupra nivelului funcției cognitive la pacienții cu boala Alzheimer. J. Healthc Ing. 2022 : 9148650 . [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ] Retras
Kakutani S., Watanabe H., Murayama N. (2019). Consumul de ceai verde și riscurile pentru demență, boala Alzheimer, tulburări cognitive ușoare și tulburări cognitive: o revizuire sistematică. Nutrienți 11 1165 . [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Hossain S., Beydoun M., Kuczmarski M., Tajuddin S., Evans M., Zonderman A. (2019). Interacțiunea dintre calitatea dietei și scorul de risc genetic al bolii Alzheimer în relație cu performanța cognitivă în rândul afro-americanii urbani. Nutrienți 11 : 2181 . 10.3390/nu11092181 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
de Sousa O., Mendes J., Amaral T. (2020). Indicatori nutriționali și funcționali și asocierea lor cu mortalitatea în rândul adulților în vârstă cu boala Alzheimer. A.m. J. Alzheimer Dis. Alte Dem. 35 : 1533317520907168 . [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Taylor M., Sullivan D., Morris J., Vidoni E., Honea R., Mahnken J., et al. (2021). Dieta cu glicemie ridicată este legată de acumularea de amiloid din creier pe parcursul unui an în boala Alzheimer preclinic. Față. Nutr. 8 : 741534 . 10.3389/fnut.2021.741534 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Gentreau M., Chuy V., Féart C., Samieri C., Ritchie K., Raymond M., et al. (2020). Dieta bogată în carbohidrați rafinați este asociată cu riscul pe termen lung de demență și boala Alzheimer la purtătorii de alele apolipoproteinei E ε4. Alzheimer Dem. 16 1043–1053. 10.1002/alz.12114 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Wieckowska-Gacek A., Mietelska-Porowska A., Wydrych M., Wojda U. (2021). Dieta occidentală ca declanșator al bolii Alzheimer: de la sindromul metabolic și inflamația sistemică până la neuroinflamație și neurodegenerare. Imbatranire Res. Rev. 70 : 101397 . 10.1016/j.arr.2021.101397 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Nutaitis A., Tharwani S., Serra M., Goldstein F., Zhao L., Sher S., et al. (2019). Dieta ca factor de risc pentru declinul cognitiv la afro-americani și caucazieni cu antecedente parentale de boală Alzheimer: un studiu pilot transversal al modelelor alimentare. J. Prev. boala Alzheimer. 6 50–55. 10.14283/jpad.2018.44 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Ballarini T., van Lent D., Brunner J., Schroeder A., Wolfsgruber S., Altenstein S., et al. (2021). Dieta mediteraneană, biomarkeri ai bolii alzheimer și atrofia creierului la bătrânețe. Neurologie 96 E2920–E2932. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Encarnacion Andreu-Reinon M., Dolores Chirlaque M., Gavrila D., Amiano P., Mar J., Tainta M., et al. (2021). Dieta mediteraneană și riscul de demență și boala Alzheimer în studiul de cohortă EPIC-Spania de demență. Nutrienți 13 : 700 . [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Socha K., Klimiuk K., Naliwajko S., Soroczynska J., Puscion-Jakubik A., Markiewicz-Zukowska R., și colab. (2021). Obiceiuri alimentare, seleniu, cupru, zinc și status antioxidant total în ser în raport cu funcțiile cognitive ale pacienților cu boala Alzheimer. Nutrienți 13 : 287 . 10.3390/nu13020287 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Alam J. (2022). Vitamine: o intervenție nutrițională pentru modularea progresiei bolii Alzheimer. Nutr. Neurosci. 25 945–962. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Casati M., Boccardi V., Ferri E., Bertagnoli L., Bastiani P., Ciccone S., et al. (2020). Vitamina E și boala Alzheimer: rolul de mediator al îmbătrânirii celulare. Aging Clin. Exp. Res. 32 459–464. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Yuan J., Liu X., Liu C., Ang A., Massaro J., Devine S., et al. (2022). Este aportul alimentar de colină legat de riscurile de demență și boala Alzheimer? Rezultatele studiului inimii Framingham. A.m. J. Clin. Nutr. 116 1201–1207. 10.1093/ajcn/nqac193 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Chu C., Hung C., Ponnusamy V., Chen K., Chen N. (2022). DHA seric mai mare și declin cognitiv mai lent la pacienții cu boala Alzheimer: urmărire pe doi ani. Nutrienți 14 : 1159 . 10.3390/nu14061159 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Li L., Xu W., Tan C., Cao X., Wei B., Dong C., și colab. (2022). O interacțiune genă-mediu între suplimentarea cu omega-3 și APOE ε4 oferă perspective pentru prevenirea precisă a bolii Alzheimer în rândul populației cu risc genetic ridicat. EURO. J. Neurol. 29 422–431. 10.1111/ene.15160 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Gustafson D., Bäckman K., Scarmeas N., Stern Y., Manly J., Mayeux R., și colab. (2020). Acizi grași dietetici și riscul bolii Alzheimer și a demențelor asociate: observații din proiectul de îmbătrânire Washington Heights-Hamilton Heights-Inwood Columbia (WHICAP). Alzheimer Dem. 16 1638–1649. 10.1002/alz.12154 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Szablewski L. (2022). Microbiota intestinală umană în sănătate și boala Alzheimer. Adv. boala Alzheimer. 9 217–228. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Khedr E., Omeran N., Karam-Allah Ramadan H., Ahmed G., Abdelwarith A. (2022). Alterarea microbiotei intestinale în boala Alzheimer și relația lor cu afectarea cognitivă. J. Alzheimer Dis. 88 1103–1114. 10.3233/JAD-220176 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Bello-Corral L., Sanchez-Valdeon L., Casado-Verdejo I., Seco-Calvo J. (2021). Influența nutriției în boala Alzheimer: neuroinflamație și microbiomul vs. prion transmisibil. Față. Neurosci. 15 : 677777 . 10.3389/fnins.2021.677777 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Gu X., Li T., Si J., Gao L., Li Y., Qi A. (2022). Modificări ale nivelurilor de homocisteină și proteină C-reactivă la pacienții cu boala Alzheimer și corelarea acestora cu funcțiile cognitive și UPDRS. Complement bazat pe dovezi Altern. Med. 2022 : 4661687 . 10.1155/2022/4661687 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

Articole din

Frontiers in Neuroscience sunt furnizate aici prin amabilitatea

Frontiers Media SA

Probiotice pentru tratamentul creșterii în greutate asociate cu docetaxel la pacienții cu cancer de sân – Un studiu unic, randomizat, dublu-orb și controlat cu placebo

nov.9

PMCID: PMC8675585 PMID: 34926547

Zhang Juan , ¹Zhang Qing , ²Liang Yongping , ³Liyuan Qian , ²Wei Wu , ²Yanguang Wen , ²Jianbin Tong , ^{1 , 4 , 5}și

Boni Ding ^{2 ,}^*

Materiale suplimentare Declarație de disponibilitate a datelor

Abstract

Context: Docetaxelul este un agent chimioterapic important pentru tratamentul cancerului de sân. Unul dintre efectele sale secundare este creșterea în greutate, care crește rata mortalității de toate cauzele. Având în vedere că microbiota intestinală este un factor important pentru reglarea greutății, am emis ipoteza că probioticele ar putea fi potențial utilizate pentru a reduce creșterea în greutate legată de docetaxel la pacienții cu cancer de sân.

Metode: Din 8.10.2018 până în 17.10.2019, 100 de pacienți cu cancer de sân (stadiile I-III) au fost supuși patru cicluri de chimioterapie pe bază de docetaxel au fost înrolați și repartizați aleatoriu pentru a primi probiotice ( Bifidobacterium longum, Lactobacillus acidophilus , și fecalis) sau placebo (material suplimentar al capsulei probiotice) tratament timp de 84 de zile cu trei capsule pe dată, de două ori/zi. Rezultatul primar: modificările în greutatea corporală și procentul de grăsime corporală ale pacienților au fost măsurate de către un medic desemnat folosind un analizor de grăsimi, iar rezultatele secundare: insulina a jeun, glucoza plasmatică și lipidele au fost obținute direct din Sistemul de Informații ale Spitalului. (A LUI); Metaboliții au fost măsurați utilizând cromatografie lichidă cuplată cu spectrometrie de masă în tandem (LC-MS/MS); Microbiomul fecal a fost analizat folosind secvența genei ARN ribozomal bacterian 16S (ARNr). Toți indicatorii au fost măsurați cu 1 zi înainte de primul ciclu de chimioterapie pe bază de docetaxel și la 21 de zile după ultimul ciclu de chimioterapie pe bază de docetaxel.

Rezultate: Comparativ cu grupul placebo, grupul cu probiotice a prezentat modificări semnificativ mai mici ale greutății corporale (Media [SD] 0,77 [2,58] vs. 2,70 [3,08], P = 0,03), procentul de grăsime corporală (Media [SD] 0,04 [ 1,14] vs. 3,86 [11,09], P = 0,02) și lipoproteine cu densitate joasă (LDL) (Media [SD]-0,05 [0,68] vs. 0,39 [0,58], P = 0,002). Mai mult, cinci dintre cei 340 de metaboliți plasmatici detectați au prezentat diferențe semnificative între cele două grupuri. Modificarea diclorhidratului de biliverdină ( B = -0,724, P = 0,02) a fost invers corelată cu creșterea în greutate. O tulpină a phylumului și trei tulpini ale genului au fost detectate a fi semnificativ diferite între cele două grupuri. De asemenea, modificările deBacteroides ( B = -0,917, P <0,001) și Anaerostipes ( B = -0,894, P <0,001) au fost invers corelate cu modificarea LDL.

Concluzii: Suplimentul de probiotice în timpul chimioterapiei pe bază de docetaxel pentru tratamentul cancerului de sân poate ajuta la reducerea creșterii greutății corporale, a procentului de grăsime corporală, a LDL plasmatic și la minimizarea modificărilor metabolice și a disbacteriozei intestinale.

Înregistrarea studiilor clinice: http://www.chictr.org.cn/showproj.aspx?proj=24294 , ChiCTR-INQ-17014181.

Cuvinte cheie: creștere în greutate legată de docetaxel, cancer de sân, chimioterapie pe bază de docetaxel, microbiotă intestinală, metabolism

Introducere

Populația de obezitate din lume crește rapid ( 1 ). Impactul obezității asupra sănătății a fost dezvăluit mai clar. Pe lângă bolile metabolice, obezitatea este strâns legată de apariția unei varietăți de tumori maligne ( 2 ), precum și de un prognostic mai rău ( 3 ).

Cancerul de sân este cea mai frecventă afecțiune malignă la femei ( 4 ), iar chimioterapia este unul dintre principalele sale tratamente. Unul dintre cei mai importanți agenți de chimioterapie pentru cancerul de sân este docetaxelul, care poate induce creșterea în greutate și creșterea glicemiei, a trigliceridelor și a insulinei ( 5 ). Aproape 50-96% dintre pacienții cu cancer de sân care au fost supuși chimioterapiei au prezentat grade diferite de creștere în greutate ( 6 ). Se știe, de asemenea, că pacienții cu cancer de sân care s-au îngrășat (în special > 10% din greutatea lor corporală) în timpul tratamentului au prezentat un risc crescut de recidivă, precum și rate de mortalitate de toate cauzele ( 7 ).). Mai mult, bolile legate de obezitate (de exemplu, hipertensiune arterială, diabet, boli cardiovasculare și cerebrovasculare, boli ale vezicii biliare etc.) scad semnificativ calitatea vieții pacienților cu cancer de sân ( 8 , 9 ).

Mecanismul creșterii în greutate legată de docetaxel este încă neclar. Poate fi legat de modificările aportului alimentar, rata metabolică bazală, activitatea fizică, starea menstruală și nivelurile hormonale ( 10 – 13 ). În plus, se sugerează că microbiota intestinală a gazdei este asociată cu obezitatea și sindromul metabolic ( 14 ). Prin urmare, suplimentul de probiotice are potențiale efecte terapeutice asupra creșterii în greutate, sindromului metabolic și stării de inflamație cronică ( 15 ). Cercetările anterioare au arătat că cele mai investigate probiotice cu potențial antiobezitate sunt cele ale Lactobacillus spp ., Bifidobacterium spp . și Enterococcus spp . ( 16 ,17 ). De asemenea, hrănirea cu lapte de soia fermentat cu starter probiotic care constă din Streptococcus thermophilus, Lactobacillus acidophilus LA-5 și Bifidobacterium bifidum Bb-12 care ar putea ajuta la scăderea ratei colesterolului și trigliceridelor ( 18 ). Astfel, am emis ipoteza că suplimentarea acestei formulări probiotice cu mai multe tulpini în timpul chimioterapiei pe bază de docetaxel ar putea reduce creșterea în greutate legată de docetaxel la pacienții cu cancer de sân.

Materiale și metode

Participanții

Pentru a verifica dacă suplimentul de probiotice în timpul chimioterapiei pe bază de docetaxel poate reduce creșterea în greutate legată de docetaxel, a fost efectuat un studiu clinic randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo. Protocolul de studiu prospectiv ( material suplimentar 1 ) a fost aprobat de Comitetul de etică (număr de aprobare etică: 2018-S285), Spitalul al treilea Xiangya, Universitatea Central-Sud și înregistrat la 27.12.2017 în Registrul de studii clinice din China (ChiCTR- INQ-17014181) [ http://www.chictr.org.cn/index.aspx]. În perioada 08.10.2018 – 17.10.2019, pacienții diagnosticați cu cancer de sân invaziv în stadiile I până la III (AJCC ediția a 8-a) care au fost internați la Departamentul de Chirurgie Mamară și Tiroidă, Spitalul III Xiangya și au avut nevoie de chimioterapie pe bază de docetaxel, au fost verificați pentru potențiale recrutări după obținerea consimțământului informat scris (figura 1). Criteriile de includere au fost paciente nou diagnosticate cu cancer de sân (stadii I-III) care au fost operate și au necesitat chimioterapie pe bază de docetaxel (patru cicluri de epirubicină la 100 mg/m ² și ciclofosfamid la 600 mg/m ² urmate de patru cicluri de docetaxel la 100 mg/m 2 ). 100 mg/ ^m2[EC-T]), cu vârsta cuprinsă între 20 și 60 de ani, fără boli ale sistemului imunitar, și au acceptat să participe. Pacienții au fost excluși atunci când au îndeplinit oricare dintre următoarele criterii: receptorul 2 al factorului de creștere epidermică uman (HER-2) a fost pozitiv; pacientii cu cancer de san avansat; cu alte tumori maligne; cu diabet; disfuncție tiroidiană sau după tiroidectomie; tumora pituitară; tumora glandei suprarenale și alte boli care au afectat grav metabolismul; antecedente de ovariectomie, tiroidectomie, chirurgie pituitară, chirurgie suprarenală și alte operații care au afectat grav funcția endocrină; antecedente de utilizare a antidepresivelor, medicamentelor pentru pierderea în greutate sau a altor medicamente care au promovat creșterea în greutate sau pierderea metabolică; a participat sau intenționează să participe la programe de slăbire cu dietă sau exerciții fizice; antibiotice folosite, probiotice, sau medicamente pentru motilitatea gastrointestinală cu 3 luni înainte de internare sau în timpul studiului; alcoolici sau dependenți de droguri; participarea la alte studii clinice; a refuzat să participe; nu a putut coopera cu tratamentul.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este fnut-08-762929-g0001.jpg

figura 1

Studiu diagrama de flux.

Rezultate primare și secundare

Rezultatul primar

Rezultatul principal au fost modificările greutății corporale și ale procentului de grăsime corporală ale pacienților înrolați, care au fost măsurate cu 1 zi înainte de primul ciclu de chimioterapie pe bază de docetaxel și la 21 de zile după ultimul ciclu de chimioterapie pe bază de docetaxel (în următoarele conținuturi, am folosi termenul „înainte de chimioterapie pe bază de docetaxel” și, respectiv, „după chimioterapie pe bază de docetaxel”. Greutatea corporală a pacienților (cu doar lenjerie, stomacul gol și vezica urinară) a fost măsurată de un medic desemnat (precizie de 0,1 kg). Procentul de grăsime corporală al pacienților a fost detectat (precizie 0,1%) utilizând un analizor de grăsime (Mi Body Composition Scale XMTZC02HM, Xiaomi Technology Co. LTD, China). Datele au fost colectate prin măsurători duplicate și a fost calculată valoarea medie.

Rezultate secundare

1) Probele de sânge a jeun ale pacienților înscriși au fost recoltate înainte și după chimioterapia pe bază de docetaxel. Probele colectate au fost menținute la 4°C și au fost transportate imediat la laboratorul clinic al spitalului pentru măsurare. Datele insulinei plasmatice a jeun, glucozei plasmatice și lipidelor au fost obținute direct din Sistemul Informațional al Spitalului (HIS).
2) Metaboliți plasmatici: probele de sânge a jeun au fost colectate așa cum sa menționat mai sus, cu excepția utilizării tuburilor de anticoagulant (EDTA-K2). Plasma și limfocitele izolate din probele de sânge au fost congelate în frigider (-80 ° C). Treizeci de pacienți (15 pacienți per grup) au fost selectați aleatoriu înainte și după chimioterapia pe bază de docetaxel, probele lor de sânge în jeun (un total de 60 de probe, 30 de probe per grup) au fost măsurate folosind cromatografie lichidă cuplată cu spectrometrie de masă în tandem (LC-MS/ MS) oferit de Biotree biomedical technology co. Ltd, Shanghai, China.
3) Compozițiile microbiomului fecal: probele de scaun au fost colectate folosind o cutie sterilă de unică folosință pentru mostre de scaun înainte și după chimioterapia pe bază de docetaxel. Probele colectate au fost transportate la laborator la temperatură scăzută în 4 ore după colectare și alicotate în 2-3 tuburi de crioconservare și depozitate la frigider (-80 ° C). Treizeci de pacienți (15 pacienți per grup) au fost selectați aleatoriu și probele lor de scaun (un total de 60 de probe, 30 de probe per grup) au fost analizate utilizând secvența genei bacteriene 16S ribozomal ARN (rRNA) (Majorbio pharmaceutical technology co. LTD, Shanghai, China). ).

Alte colectări de date clinice

Caracteristicile clinice, inclusiv datele demografice, cum ar fi vârsta, înălțimea, subtipul molecular și stadiul bolii, au fost obținute din fișa medicală. Efectele toxice și secundare, inclusiv indicatori hematologici, gastrointestinali, alopeciei, inimii, funcției renale au fost evaluați în fiecare ciclu (împărțit în 0-4) conform standardelor de clasificare a reacțiilor adverse ale medicamentelor antitumorale ale Organizației Mondiale a Sănătății (OMS).

Calculul dimensiunii eșantionului

În studiul nostru preliminar pe 40 de pacienți (20 în grupul cu probiotice și 20 în grupul placebo), proporția de pacienți care s-au îngrășat este de 85% în grupul placebo și de 40% în grupul cu probiotice. Cu o semnificație setată la 0,05 și o putere la 90%, o diferență semnificativă este detectată conform ecuației:n =2(μα+μβ)2p ( 1 – p )δ2, unde 5 = (P ₁ -P ₂ ), p = (P ₁ + P ₂ )/2, şi P ₁ şi P ₂ sunt ratele pozitive ale grupului placebo şi respectiv ale grupului probiotice. Deși au fost necesari 88 de pacienți, având în vedere o rată de pierdere la urmărire de aproximativ 10%, au fost înrolați un total de 100 de pacienți.

Randomizare și mascare

Un cercetător care nu a fost implicat în gestionarea datelor sau analiza statistică a efectuat randomizarea cu un raport 1:1 utilizând software-ul SPSS 19.0. Numerele randomizate scrise într-o hârtie au fost sigilate într-un plic și păstrate până la încheierea studiului. Pacienții înscriși au primit probiotice sau placebo de la o asistentă care nu a fost implicată în gestionarea datelor sau în analizele statistice, conform misiunii. În timpul studiului, pacienții, medicii care au fost implicați în pacienți și cercetătorul care a efectuat urmărirea, au fost cu toții orbiți. Dacă s-au întâmplat lucruri neașteptate pacienților înscriși, medicii ar putea demasca sarcina de tratament sau pot elimina pacientul din studiu.

Droguri

Doza de docetaxel (Jiangsu Hengrui Medicine CO., LTD., Jiangsu, China) a fost de 100 mg/m2 ^, care a fost administrată ca un ciclu de 21 de zile pentru un total de patru cicluri de tratament. Înainte de administrarea docetaxelului, s-au administrat intravenos un total de 10 mg dexametazonă. Capsulele probiotice (BIFICO, Sine Pharmaceuticals, Shanghai, China, număr de lot: 04720190507) conțin Bifidobacterium longum (≥1,0 × 10 ⁷ CFU/210 mg), Lactobacillus acidophilus (≥ 1,0 × c10 ⁷ UFC), Encaliecoccus ( ≥1,0 × 10 7 CFU/210 mg), ≥1,0 × 10 ⁷CFU/210 mg) și material suplimentar (lapte praf degresat, maltodextrină, oligozaharidă din trestie de zahăr, esență alimentară, etanol și apă pură). Capsulele placebo (Sine Pharmaceuticals, Shanghai, China, număr de lot: SZ04720190501) conțin numai material suplimentar (lapte praf degresat, maltodextrină, oligozaharidă din trestie de zahăr, esență alimentară, etanol și apă pură) și au formă, dimensiune și miros similare. la capsulele probiotice. Capsulele probiotice și placebo au fost păstrate la frigider la 2-8°C pentru a menține stabilitatea și calitatea. Ambele grupuri cu probiotice și placebo au primit 3 capsule (0,84 g) de două ori pe zi (30 de minute după prânz și cină) pe toată perioada de tratament.

Analize statistice

Atât pentru analiza per-protocol (PP) cât și pentru analiza intenției de tratare (ITT), greutatea corporală, IMC și procentul de grăsime corporală înainte și după chimioterapia pe bază de docetaxel au fost comparate în cadrul grupului și între cele două grupuri folosind un testul t nepereche , în timp ce modificările greutății corporale, IMC și procentul de grăsime corporală au fost comparate între cele două grupuri folosind un test t nepereche . Pentru analiza ITT a fost utilizată metoda de reportare a ultimei observații. Analiza covarianței a fost utilizată pentru a ajusta dezechilibrele. Toate celelalte variabile au fost comparate între cele două grupuri folosind un t nepereche-test cu excepția cazului în care nu a existat o distribuție normală (cum ar fi datele pentru subtipul molecular și stadiul bolii), a fost utilizat în schimb testul Mann-Whitney. Toate celelalte date colectate la momente multiple au fost analizate cu analiza varianței (ANOVA) urmată de testul Scheffe. Pentru modificările metaboliților plasmatici a fost utilizat testul Chi pătrat. Regresia logistică binară și coeficientul de corelație Pearson au fost utilizate pentru a analiza asocierea microbiotei și metaboliților cu rezultatul primar și secundar. Pentru microbiota intestinală, diversitatea alfa a eșantionului a fost rezumată utilizând estimatorul Chao1 și indicele Shannon, iar diversitatea beta a fost analizată folosind analiza componentelor principale (PCA). Pentru a compara comunitatea microbiană intestinală, a fost utilizat testul Wilcoxon. Un P cu 2 cozi< 0,05 a fost considerată a fi o semnificație statistică.

Rezultate

Datele demografice ale pacienților studiați

În perioada 08.10.2018 – 17.10.2019, 135 de pacienți cu cancer de sân (Stadiul I-III) au fost examinați pentru potențiale recrutări, așa cum s-a menționat mai sus. Dintre aceștia, 13 pacienți (9,6%) au fost excluși din cauza HER-2 pozitiv, opt pacienți (5,9%) au fost excluși din cauza hiperglicemiei, patru pacienți (3,0%) au fost excluși din cauza hipotiroidei, trei pacienți (2,2%) au fost excluși. din cauza administrării de probiotice cu 3 luni înainte de internare, cinci pacienți (3,7%) au fost excluși din cauza tratamentului cu antibiotice cu 3 luni înainte de internare și doi pacienți (1,5%) au fost excluși din cauza progresiei bolii. Un total de 100 de pacienți au fost înrolați și repartizați aleatoriu pentru a primi fie probiotice ( n = 50 [50%]), fie placebo ( n = 50 [50%]) (figura 1). Caracteristicile demografice și clinice ale pacienților din cele două grupuri sunt prezentate întabelul 1. În cele din urmă, 92 de pacienți (92%) au finalizat studiul cu 47 (94%) din grupul cu probiotice și 45 (90%) din grupul placebo. Ratele de sevraj au fost similare în cele două grupuri, iar rata generală de sevraj a fost de 8% (8 din 100) dintre care 2 (2%) au fost suspendate din cauza utilizării antibioticelor, 3 [3%] din cauza tratamentului întârziat, 1 [1% ] din cauza progresiei bolii, 1 [1%] din cauza morții accidentului vascular cerebral și 1 [1%] din cauza abandonului tratamentului. Toate datele inițiale și de urmărire de la 92 de pacienți (92%) au fost incluse pentru o analiză suplimentară per protocol.

tabelul 1

Caracteristicile demografice și clinice de bază ale pacienților.

Variabil	Medie (SD)
	Probiotice grupa ^a ( n = 47)	Grupul placebo ^a ( n = 45)
Vârsta, medie (SD), a	45,48 (8,37)	46,83 (8,25)
Înălțime, medie (SD), cm	157,08 (4,73)	158,29 (4,87)
Greutate, medie (SD), kg	56,11 (6,53)	58,05 (7,29)
IMC, medie (SD)	22,66 (2,34)	23,11 (2,81)
BFP, medie (SD), %	31,95 (4,76)	32,33 (5,42)
Subtip molecular, nr. (%)
Luminal A	13 (28)	10 (22)
Lumina B	18 (38)	19 (42)
HER-2-Postive	10 (21)	8 (18)
Tri-negativ	6 (13)	8 (18)
Stadiul bolii (AJCC ediția a 8-a, TNM), Nr. (%)
eu	10 (21)	8 (18)
II	29 (62)	24 (53)
III	8 (17)	13 (29)

IMC, indicele de masă corporală; BFP, procentul de grăsime corporală; Luminal A, receptorul de estrogen pozitiv [ER (+)] și receptorul de progesteron ≥ 20%, receptorul factorului de creștere epidermic uman-2 negativ [HER-2 (-)] și Ki-67≤ 20%; Luminal B, receptorul de estrogen pozitiv [ER (+)] și/sau receptorul de progesteron pozitiv [PR (+)], receptorul factorului de creștere epidermic uman-2 negativ [HER-2 (-)] și Ki-67>20% sau receptorul de estrogen pozitiv [ER (+)], şi/sau receptorul de progesteron pozitiv [PR (+)], receptorul factorului de creştere epidermic uman-2 pozitiv [HER-2 (+)]; HER-2-Postive, receptorul de estrogen negativ [ER (-)] și receptorul de progesteron negativ [PR (-)], receptorul factorului de creștere epidermic uman-2 pozitiv [HER-2 (+)]; Tri-negativ, receptorul de estrogen negativ [ER (-)] și receptorul de progesteron negativ [PR (-)], receptorul factorului de creștere epidermic uman-2 negativ [HER-2 (-)]; AJCC, Comitetul mixt american pentru cancer; TNM, dimensiunea tumorii (T), starea ganglionilor (N) și metastaze (M).

^aNu există diferențe între cele două grupuri pentru orice variabilă bazată pe testul t sau testul Mann-Whitney, P > 0,05 .

Probioticele au atenuat modificarea greutății corporale, a IMC și a procentului de grăsime corporală

La momentul inițial și după chimioterapia pe bază de docetaxel, greutatea corporală, IMC și procentul de grăsime corporală ale pacienților nu au arătat nicio diferență semnificativă între cele două grupuri. Cu toate acestea, în grupul placebo, modificările greutății corporale ( P = 0,03), IMC ( P = 0,04) și procentul de grăsime corporală ( P = 0,02) au fost toate semnificativ mai mari decât cele din grupul cu probiotice (masa 2). Pe parcursul perioadei de tratament, greutatea corporală ( P = 0,001), IMC ( P = 0,001) și procentul de grăsime corporală ( P = 0,001) la pacienții din grupul placebo au crescut semnificativ, în timp ce greutatea corporală ( P = 0,15), IMC ( P = 0,13) și procentul de grăsime corporală ( P = 0,86) ale pacienților din grupul cu probiotice au rămas stabile (Tabelul 3). Prin utilizarea analizei de covarianță, niciunul dintre indicii pacienților înainte de primul ciclu de administrare de docetaxel nu a avut un efect semnificativ asupra rezultatelor ( Tabelul suplimentar 2 ). Și indicatorii pacienților cu sevraj nu au avut nici un efect asupra rezultatelor ( Tabelele suplimentare 3 – 5 ).

masa 2

Starea greutății corporale, IMC și BFP ale participanților înscriși în timp.

Rezultate	Probiotice n = 47 Media (SD)	Placebo n = 45 Media (SD)	P -valoarea
Greutate, medie (SD), kg	56,50 (6,29)	59,40 (7,20)	0,15
IMC, medie (SD)	22,83 (2,17)	23,67 (2,73)	0,25
BFP, medie (SD), %	31,99 (4,67)	36,19 (10,65)	0,08
Modificarea greutății, kg	0,77 (2,58)	2,70 (3,08)	0,03
Modificarea IMC	0,17 (0,54)	0,56 (0,62)	0,04
Modificare BFP, %	0,04 (1,14)	3,86 (11,09)	0,02

IMC, indicele de masă corporală; BFP, procentul de grăsime corporală .

Diferențele dintre cele două grupuri pe baza testului t .

Tabelul 3

Modificările greutății corporale, IMC și BFP ale participanților s-au înrolat în timp.

Rezultate	Probiotice n = 47 Media (SD)	Placebo n = 45 Media (SD)
	Pre	Post	P ^a -valoare	Pre	Post	P ^b -valoare
Greutate, kg	56,11 (6,53)	56,20 (6,29)	0,15	58,05 (7,29)	59,40 (7,19)	0,001
IMC	22,66 (2,34)	22,83 (2,17)	0,13	23,11 (2,81)	23,67 (2,73)	0,001
BFP, %	31,94 (4,76)	31,99 (4,67)	0,86	32,33 (5,42)	36,19 (10,65)	0,001

IMC, indicele de masă corporală; BFP, procentul de grăsime corporală; Pre, cu 1 zi înainte de primul ciclu de administrare de docetaxel; Post, la 21 de zile după ultimul ciclu de administrare de docetaxel .

^aDiferențele dintre grupul de probiotice cu 1 zi înainte de primul ciclu de administrare de docetaxel și 21 de zile după ultimul ciclu de administrare de docetaxel pe baza testului t .

^bDiferențele dintre grupul placebo cu 1 zi înainte de primul ciclu de administrare de docetaxel și 21 de zile după ultimul ciclu de administrare de docetaxel pe baza testului t .

Probioticele au menținut nivelurile de LDL, TC și GLU

Nivelurile de lipoproteine cu densitate scăzută (LDL) în plasmă în grupul placebo au fost semnificativ mai mari decât cele în grupul cu probiotice după chimioterapia pe bază de docetaxel ( P = 0,005) și modificările colesterolului total plasmatic (TC) ( P = 0,048), glucoza (GLU) ( P = 0,04) și LDL ( P = 0,002) pe parcursul perioadei de tratament au arătat diferențe semnificative între cele două grupuri. Nu au existat diferențe semnificative în alte măsurători între cele două grupuri înainte sau după administrarea de docetaxel ( Tabelul suplimentar 1 ).

Modificări metabolice induse de docetaxel modulate de probiotice

Dintre cei 340 de metaboliți detectați, modificările a cinci metaboliți pe parcursul perioadei de tratament au arătat o diferență semnificativă între grupuri (Figura 2; Tabelul suplimentar 6 ). Căile metabolice au implicat metabolismul aminoacizilor (de exemplu, metabolismul tirozinei), metabolismul lipidic (biosinteza acidului biliar primar), metabolismul carbohidraților (ciclul citratului) și metabolismul nucleotidelor (metabolismul purinelor). Modificările diclorhidratului de Biliverdin ( B = -0,724, P = 0,02) au fost invers corelate cu creșterea în greutate.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este fnut-08-762929-g0002.jpg

Figura 2

Compararea metaboliților plasmatici din cele două grupuri (un total de 60 de eșantioane de la 15 pacienți/grup cu 1 zi înainte de primul ciclu de administrare de docetaxel și 21 de zile după ultimul ciclu de administrare de docetaxel.). (A) Analiza componentelor principale (PCA) punctează diagrame construite cu metaboliți ai probelor de pacienți. (B) Diferențele dintre cele două grupuri pe metaboliți pe baza testului Mann-Whitney. Metaboliți cu diferențe semnificative între grupuri pe parcursul perioadei de tratament (reglare în sus: puncte roșii; reglare în jos: puncte albastre; nicio diferență semnificativă între grupuri: puncte gri).

Probioticele îmbunătățesc compoziția microbiană intestinală

Înainte și după chimioterapia pe bază de docetaxel, microbiota intestinală a celor două grupuri nu a arătat nicio diferență statistică în diversitatea alfa sau diversitatea beta (Figura 3A). Atât la nivel de Phylum, cât și la nivel de gen, comunitatea microbiană intestinală a pacienților din cele două grupuri a fost similară înainte de chimioterapia pe bază de docetaxel (Figurile 3B–D). Cu toate acestea, după chimioterapia pe bază de docetaxel, abundența relativă a Tenericutes (Media [SD] 5,62 [9,73] vs. 0,07 [0,10], P = 0,03) la nivel de phylum în grupul cu probiotice a fost semnificativ mai mare decât cea din grupul placebo. Abundența relativă a Bacteroide s (Media [SD] 2,81 [1,53] vs. 24,77 [19,13], P = 0,04), [Eubacterium] _coprostanoligenes_group (Media [SD] 4,84 [6,26] vs. 0,12 [0,16], P = 0,16] 0,04), și Anaerostipurile (Media [SD] 0,57 [0,30] vs. 2,58 [1,91], P = 0,04) la nivel de gen au arătat, de asemenea, diferențe semnificative în cele două grupuri după chimioterapia pe bază de docetaxel (Figurile 3C,D). Modificările Bacteroides ( B = -0,917, P < 0,001) și Anaerostipes ( B = -0,894, P < 0,001) au fost invers corelate cu modificarea LDL.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este fnut-08-762929-g0003.jpg

Figura 3

Comparația microbiotei intestinale din grupul cu probiotice și din grupul placebo (un total de 60 de probe de la 15 pacienți/grup cu 1 zi înainte de primul ciclu de administrare de docetaxel și 21 de zile după ultimul ciclu de administrare de docetaxel). (A) Diversitatea α (Shannon) și diversitatea β (PCA) a microbiotei intestinale. (B) Proporția compoziției microbiotei intestinale a pacienților din cele două grupuri la nivelul Phylum cu 1 zi înainte de primul ciclu de administrare de docetaxel și 21 de zile după ultimul ciclu de administrare de docetaxel. (C) Comunitatea microbiană intestinală a pacienților din cele două grupuri de la nivelul Phylum cu 1 zi înainte de primul ciclu de administrare de docetaxel și 21 de zile după ultimul ciclu de administrare de docetaxel. * P< 0,05. (D) Comunitatea microbiană intestinală a pacienților din cele două grupuri la nivelul Genului cu 1 zi înainte de primul ciclu de administrare de docetaxel și 21 de zile după ultimul ciclu de administrare de docetaxel. * P < 0,05. Diferențele dintre cele două grupuri privind proporția compoziției microbiotei intestinale atât la nivelul Phylum, cât și la nivelul genului, pe baza testului Wilcoxon.

În plus, în comparație cu grupul placebo, incidența constipației în grupul cu probiotice a fost semnificativ mai scăzută, în timp ce nu au fost observate vărsături severe sau constipație (≥Grad 3) în ambele două grupuri. Incidența vomei în grupul cu probiotice a fost, de asemenea, mai mică decât în grupul placebo, fără diferențe semnificative statistic totuși. Nu a existat nicio diferență semnificativă între cele două grupuri și în ceea ce privește incidența diareei ( Tabelul suplimentar 7 ).

Discuţie

În studiul nostru, suplimentul probiotic a redus semnificativ modificările greutății corporale, IMC, procentul de grăsime corporală, LDL plasmatic, TC și GLU fără efecte secundare evidente pe parcursul perioadei de tratament. Au existat 5 metaboliți care s-au modificat semnificativ în cele două grupuri, iar modificarea diclorhidratului de Biliverdin a fost invers corelată cu modificarea greutății corporale. Pentru microbiota intestinală, după chimioterapia pe bază de docetaxel, Tenericutes la nivel de phylum, împreună cu Bacteroides , [Eubacterium] _coprostanoligenes_group , și Anaerostipes la nivel de gen, au prezentat diferențe semnificative în cele două grupuri. De asemenea, modificările Bacteroides și Anaerostipesau fost invers corelate cu modificarea LDL. Greutatea corporală, IMC și procentul de grăsime corporală ale pacienților din grupul cu probiotice au avut tendința de a fi mai mici decât cei din grupul placebo, cu toate acestea, nu a existat nicio diferență semnificativă între cele două grupuri. Datele noastre sugerează că probioticele pot fi potențial utilizate pentru a stabiliza greutatea corporală, procentul de grăsime corporală, LDL plasmatic, disbacterioza intestinală și pentru a reduce modificările metabolice în timpul chimioterapiei pe bază de docetaxel pentru pacienții cu cancer de sân. Cu toate acestea, eficiența și efectele pe termen lung au justificat studii suplimentare cu o dimensiune mai mare a eșantionului.

Docetaxelul, unul dintre taxani, este un medicament chimioterapeutic care vizează faza M a ciclului celular și promovează polimerizarea tubulinei în timp ce inhibă depolimerizarea microtubulilor, astfel încât poate inhiba eficient proliferarea și mitoza celulară. Docetaxelul este utilizat pe scară largă în tratamentul cancerului de sân ( 19 ). Cu toate acestea, modificările greutății corporale, IMC, grăsimea corporală și factorii înrudiți au fost observate a fi asociate cu chimioterapia cu docetaxel ( 5 , 13 , 20 , 21 ). Creșterea în greutate în timpul chimioterapiei este cunoscută ca un predictor advers independent al pCR. Între timp, greutatea corporală crescută și IMC sunt corelate pozitiv cu rata de recurență și mortalitatea pacienților cu cancer ( 2 , 22 –25 ). În studiul nostru, greutatea corporală, IMC și procentul de grăsime corporală a pacienților din grupul placebo au crescut semnificativ, ceea ce este în concordanță cu observațiile anterioare.

Mecanismul docetaxelului a indus modificări ale greutății corporale, IMC, procentul de grăsime corporală și LDL rămâne neclar. Poate fi corelat cu aportul alimentar, rata metabolică bazală, activitatea fizică, starea menstruală și nivelurile hormonale ( 10 – 13 ). De asemenea, se știe că o tulburare de nutriție indusă de dezechilibrul cronic al consumului și cheltuielilor de energie este asociată cu creșterea în greutate și obezitatea ( 10). Interesant, în studiul nostru, nivelul LDL a fost semnificativ mai mic în grupul cu probiotice după chimioterapia pe bază de docetaxel, iar modificările LDL plasmatice, TC și GLU în grupul cu probiotice au fost semnificativ mai mici decât grupul placebo pe toată perioada de tratament. În plus, cinci metaboliți plasmatici s-au modificat diferențial în cele două grupuri. În studiile anterioare, sa demonstrat că acidul metilsuccinic din plasmă inhibă ciclul normal al acidului tricarboxilic, acționând ca substrat de inițiere pentru o varietate de metaboliți ciclului acidului tricarboxilic metilat, care sunt anormali și potențial dăunători ( 26 ). Acidul citric, un intermediar important în ciclul acidului tricarboxilic, joacă un rol important în metabolismul acizilor grași și a aminoacizilor ( 27). Poate reflecta funcția mitocondriilor și are efecte antiinflamatoare și antioxidare ( 28 ). S-a constatat că scade semnificativ în plasma pacienților cu cancer ( 27 ). Adenina se referă în general la vitamina B4. Când este deficitar, poate duce la o serie de boli, cum ar fi dizabilitate intelectuală, boli hematologice, boli dermice, hipoglicemie, disfuncție imunitară, alergii și miastenia ( 29 ). De asemenea, este asociat cu lipodistrofia ( 29 ). Colesta-4,6-dien-3-onă, un tip de ester oxidat al colesterolului și diclorhidratul de biliverdină care pot reflecta metabolismul colesterolului și al acidului biliar în organism, sunt asociate cu o serie de boli ( 30 , 31 ).). În plus, studiul anterior a arătat că prin activarea căilor de semnalizare p38MAPK și p44/42, suplimentul probiotic a inhibat PPARγ și a atenuat dezvoltarea obezității și tulburările metabolice asociate acesteia ( 32 ). Suplimentul Bifidobacterium longum ar putea crește nivelul de grelină activă, ceea ce duce la o ameliorare a deficiențelor de semnalizare grelinergică, care este implicată în homeostazia glucozei și obezitate ( 33 ). Administrarea Clostridium cochlearium și Lactobacillus acidophilus ar putea restabili dezechilibrul dintre stările antiinflamatorii și proinflamatorii ale țesutului adipos induse de obezitate, conducând la o îmbunătățire a sensibilității la insulină și a homeostaziei glucozei (34 ). Și Enterococcus faecalis poate reduce creșterea în greutate indusă de dieta bogată în grăsimi prin producerea de acid propionic (PA), un membru al acidului gras cu lanț scurt, care poate simula apoptoza în pre-adipocitul 3T3-L1 ( 35 ). Toate aceste observații sunt în concordanță cu ipoteza noastră conform căreia suplimentele cu probiotice în timpul chimioterapiei pe bază de docetaxel pot reduce în mod eficient modificarea greutății corporale, IMC, procentul de grăsime corporală, LDL plasmatic, TC și GLU. Modularea metabolismului ar putea fi mecanismul potențial care necesită studii suplimentare pentru investigare.

De asemenea, am detectat microbiota intestinală înainte și după chimioterapia pe bază de docetaxel. Administrarea de docetaxel nu a dus la nicio modificare semnificativă a microbiotei intestinale, fie asupra diversității alfa sau beta. Cu toate acestea, la nivel de phylum, abundența relativă a Tenericutes în grupul cu probiotice a fost semnificativ mai mare decât grupul placebo după chimioterapia pe bază de docetaxel. La nivel de gen, abundența relativă a Bacteroides , [Eubacterium] _coprostanoligenes_group și Anaerostipes a arătat, de asemenea, diferențe semnificative în cele două grupuri după chimioterapia pe bază de docetaxel. În studiile anterioare, abundența de Tenericutes a fost demonstrată mai mare la șoarecii obezi induși de dietă ( 36) sau miniporci obezi de la Göttingen ( 37 ), ceea ce este incompatibil cu studiul nostru. Acest lucru se poate datora diferenței dintre specii. În concordanță cu studiile anterioare, la porcii Göttingen, obezitatea indusă de anumite condiții de dietă a dus la înflorirea Bacteroides ( 37 ). Și [Eubacterium] _coprostanoligenes_group este considerat a fi o bacterie care reduce colesterolul ( 38 ). În timp ce anaerostipul s-a dovedit a fi invers corelat cu markerii legați de obezitate la șoarecii obezi induși de dietă ( 39). Am recoltat probele de scaun în a 21-a zi după ultimul ciclu de chimioterapie pe bază de docetaxel. Disbioza microbiotei intestinale asociată cu chimioterapia pe bază de docetaxel poate fi o recuperare parțială. Cu toate acestea, toate aceste rezultate susțin că suplimentele cu probiotice în timpul chimioterapiei pe bază de docetaxel pot regla compoziția microbiotei intestinale.

Procesul nostru are mai multe limitări. În primul rând, ca un studiu cu un singur centru cu o dimensiune relativ mică a eșantionului, pacienții înrolați ar putea să nu reprezinte pe deplin populația de pacienți. În al doilea rând, pacienții din zonele urbane și rurale au un stil de viață diferit, ceea ce ar putea duce la diferențe de compoziție a microbiotei intestinale. În al treilea rând, efectele variației dietei și ale diferitelor niveluri de exercițiu asupra microbiotei intestinale sunt încă necunoscute, deși am oferit deja îndrumări cu privire la dieta pacienților, de parcă li s-a cerut să nu ia nimic care conține ingrediente probiotice sau prebiotice, iar dieta lor zilnică nu conține. bogat în grăsimi, zahăr sau sare. Ei mănâncă trei mese pe zi și fiecare masă conține alimente de bază (orez, tăiței, chiflă aburită), carne (porc, vită, miel, pui, pește sau fructe de mare) și legume. În cele din urmă, urmărirea pe termen lung nu este evaluată,

Declarație de disponibilitate a datelor

Contribuțiile originale prezentate în studiu sunt incluse în articol/ Material suplimentar, întrebări suplimentare pot fi direcționate către autorul corespunzător.

Declarație de etică

Studiile care au implicat participanți umani au fost revizuite și aprobate de IRB al Spitalului Third Xiangya, Universitatea Central South. Pacienții/participanții și-au furnizat consimțământul informat scris pentru a participa la acest studiu.

Contribuții ale autorului

ZJ, ZQ, BD și JT: conceptualizare și metodologie. BD: curatarea datelor. BD și JT: analiză formală, achiziție de finanțare și validare. ZJ, ZQ și LY: investigație și software. LQ și BD: administrarea proiectelor. LQ, WW și YW: resurse și supraveghere. ZJ și LY: vizualizare. ZJ, ZQ, LY și BD: scris-schiță originală. Toți autorii: scriere-revizuire și editare.

Finanțarea

Această lucrare a fost susținută de Fundația de Științe Naturale din provincia Hunan [S2019JJKWLH0198] și de Fundația Națională de Științe Naturale din China [Nr. 81471107].

Conflict de interese

Autorii declară că cercetarea a fost efectuată în absența oricăror relații comerciale sau financiare care ar putea fi interpretate ca un potențial conflict de interese.

Nota editorului

Mulțumiri

Autorii le mulțumesc pacienților participanți și familiilor lor pentru cooperarea lor în timpul studiului.

Glosar

Abrevieri

EA-2	Receptor-2 al factorului de creștere epidermică uman
ER	Receptor de estrogen
relatii cu publicul	Receptorul de progesteron
Luminal A	ER (+) și PR≥20%, HER-2 (-) și Ki-67 ≤20%
Lumina B	ER (+) și/sau PR (+), HER-2 (-) și Ki-67>20% sau ER (+) și/sau PR (+), HER-2 (+)
HER-2-Postive	ER (-) și PR (-), HER-2 (+)
Tri-negativ	ER (-) și PR (-), HER-2 (-)
AJCC	Comitetul mixt american pentru cancer
TNM	Dimensiunea tumorii (T), statusul ganglionar (N) și metastaza (M)
A LUI	Sistemul informatic al spitalului
LC-MS/MS	Cromatografia lichidă cuplată cu spectrometrie de masă în tandem
ARNr	ARN ribozomal
PCA	Analiza componentelor principale
IMC	Indicele de masa corporala
BFP	Procentul de grăsime corporală
LDL	lipoproteine de joasă densitate
HDL	lipoproteină de densitate mare
TC	colesterol total
TG	Trigliceride
GLU	glucoza din sange.

Material suplimentar

Materialul suplimentar pentru acest articol poate fi găsit online la: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fnut.2021.762929/full#supplementary-material

Faceți clic aici pentru un fișier de date suplimentar. ^{(310K, DOC)}

Faceți clic aici pentru un fișier de date suplimentar. ^{(219K, DOC)}

Faceți clic aici pentru un fișier de date suplimentar. ^{(121K, DOC)}