Arhive etichetă | probiotice

Probioticele: o abordare imunoterapeutică potențială pentru tratamentul schizofreniei

Un rezumat

Probioticele sunt utilizate pentru stimularea fiziologică, supliment pentru sănătate și pentru tratament încă din timp istoric. Recent, s-au descoperit căile interioare care leagă intestinul cu creierul, explicând comunicarea indirectă prin modularea funcției imunitare și a nivelurilor diferitelor neurotransmițători, dar cât de precis aceste modulări modifică nivelurile de neurotransmițători contribuind la cognitiv și alte îmbunătățiri ale simptomelor la pacienții cu schizofrenie rămân o nouă arenă de cercetare pentru profesioniștii în psihiatrie și psihologie. Experimentele cu șoareci fără germeni au fost schimbătorii de jocuri în explorarea mecanică. Utilizarea antimicrobiană modifică flora intestinală locală și, prin urmare, este asociată cu reacții adverse psihiatrice care consolidează în continuare asocierea. Schimbările din genetica acestor bacterii cu diferite tipuri de diete și corelația acesteia cu capacitatea de producție a neurotransmițătorilor și psihicul individului sunt într-adevăr un câmp emergent pentru cercetarea schizofreniei. Redresarea problemelor precum fabricarea, termenul de valabilitate al probioticelor și stabilitatea probioticelor în mediul intestinal, în prezența alimentelor, secreții și volumul exact necesar pentru o anumită grupă de vârstă vor ajuta la perfecționarea duratei terapiei probiotice. Studii clinice sunt în curs de evaluare a siguranței și eficacității în schizofrenie. Transplantul de microorganisme intestinale și farmacovigilența probioticelor sunt domenii importante încă de abordat cu exactitate. Această lucrare elucidează căile, studiile clinice, disponibilitatea probioticelor pe piața indiană cu compoziția lor, problemele de reglementare din India despre utilizarea probioticelor și viitorul cercetărilor probiotice în schizofrenie.

Logo-ul jpbs

Home Current issue Instructions Submit article
J Pharm Bioallied Sci . 2019 Oct-Dec; 11 (4): 321-327.
PMCID: PMC6791081
PMID: 31619913

Sandeep Grover , 1 Amol Patil , 2 Anit Kaur , 3 și Gaurav Garg 2

ntroducere

Microorganismele eucariote, bacteriile, arhaea și virusurile care se află în interiorul și în afara corpului nostru constituie microbiomul intestinului uman și au evoluat împreună cu gazda de-a lungul anilor pentru a dezvolta o asociere sofisticată și reciproc utilă. Aceste microorganisme au o contribuție remarcabilă în fiziologia sănătății și a bolilor. Aceste microorganisme nu numai că adaugă valoare funcției metabolice, ci protejează împotriva infecțiilor, contribuind astfel la dezvoltarea sistemului nostru imunitar. Prin aceste acțiuni necesare, influențează în mod direct sau indirect majoritatea funcțiilor noastre fiziologice. [ 1 ] Într-un târziu, se poate observa o evoluție enormă în ilustrarea constituirii microorganismelor intestinale. Aceasta a stârnit interesul pentru cercetarea privind utilitatea comunicărilor dintre fiziologia florei intestinale și patologia fenotipurilor pacientului. Îmbunătățirea înțelegerii microbiomilor intestinali duce la dezvoltarea compușilor farmaceutici cunoscuți sub denumirea de probiotice. [ 2 ]

asociere a funcției  microbiome intestin B

După naștere, tractul gastrointestinal (GI) al unui nou-născut începe să se colonizeze cu aceleași microorganisme găsite în tractul vaginal matern sau în mediul spital al unei camere de naștere. Bebelușii născuți prin cezariană au afișat o cantitate mai mică de specii de Bacteroide și Bifidobacteria , în timp ce aceiași bebeluși de cohortă au descoperit că au mai mult Clostridium difficile , spre deosebire de sugarii născuți vaginal. [ 3 ] Un studiu realizat de Ehninger et al. 4 ] a arătat integritatea și capacitatea funcțională a colonizării microbiene precoce la copiii prematuri. În general, nașterile premature au redus varietatea de organisme care participă la comensalismul individual, dar le-au mărit pe cele care participă la comensalism interindividual în raport cu tractul lor gastrointestinal. [ 4 ] Se presupune că din ce în ce mai mult microorganismele contribuie vital la sistemul nervos central ( Creșterea și maturitatea SNC) [ 2 ] Aminobutiratul de gamă (GABA), un neurotransmițător major inhibitor al SNC, este produs din Lactobacillus și este prima bacterie care este colonizată cu majoritatea sugarilor născuți vagin. Alți neurotransmițători vitali, cum ar fi dopamina (DA), serotonina (5-hidroxitriptamina) și norepinefrina sunt, de asemenea, formate din microbiomul intestinal. [ 5 ] Dovada arată că unele specii specifice, cum ar fi Bifidobacterium și Lactobacillus , generează GABA, în timp ce unele specii , cum ar fi Saccharomyces , Escherichia și Bacillus spp. , faceți noradrenalină în intestin și Candida albicans , Escherichia , Streptococci și Enterococci spp. produc serotonină (5-HT). Bacillus spp . produce DA, iar acetilcolina este produsă din Lactobacillus . [ 6 ] Prezența unui polimorfism cu un singur nucleotid în gene microbiene, care poate explica fiziopatologia și sunt legate de polimorfisme similare din genomul uman, în intestinele diferitelor tipuri de populație bolnavă ar fi considerat interesant. Studiul epigenetic al microbilor la intestinul pacienților poate derula mai multe căi imunologice de evoluție a bolii.

Microbiom intestinal și Schizofrenie

Flora intestinală poate fi ușor manipulată prin etiologii dinamice, cum ar fi obiceiurile alimentare, medicamentele, consumul de antibiotice și ciclul tulburat de somn-veghe. [ 7 ] O legătură între consumul de antimicrobiene și modificările funcției creierului este evidentă din reacțiile adverse psihologice ale medicamentelor antimicrobiene. , care variază de la anxietate la psihoză. [ 8 ] S-a demonstrat că consumul de alcool, precum și obiceiurile de fumat afectează în mod substanțial constituția florei intestinale. [ 9 ] Ceea ce este considerat o schimbare inacceptabilă în mediul florei intestinale, ceea ce duce la evoluția psihopatologică, este o arenă actuală pentru cercetarea psihiatriei. Un studiu a arătat că mai puțini carbohidrați și mai multe grăsimi din dietă sunt legate de flora modificată a intestinului, ceea ce duce la reducerea plasticității sinaptice și a sensibilității la simptomele de anxietate. [ 10 ] S-a constatat că incidența schizofreniei și autismului este mai mare la populație.  C. difficile bolnavă. Această asociere a fost explicată în continuare printr-un derivat de fenilalanină sintetizat și eliberat de aceleași bacterii din intestin, care este cunoscut pentru a regla nivelul de catecolamină din creier. [ 11 ] Studiile genetice gemene și de adopție consolidează, de asemenea, schizofrenia și legătura microbiomului intestinal, prin examinarea incidenței a populației bolnave din grupele de studiu. O comunitate microbiană mai mare este identificată la gemenii monozigotici în comparație cu cea a gemenilor dizygotici și se coroborează cu incidența schizofreniei în studiile gemene. [ 12 ] S-a observat, de asemenea, că bebelușii născuți prematur riscă să dezvolte schizofrenie ulterior. cu inaintarea in vârsta. [ 13 ]

Deoarece dezvoltarea microbiomului intestinal în ceea ce privește varietatea și numărul de organisme este esențială pentru a alimenta plasticitatea creierului prin intermediul expresiilor receptorilor adecvați ai factorului neurotrofic (BDNF) N-metil-D-aspartat (NMDA) și ale creierului derivat din creier (BDNF). modificarea microbiomului intestinului uman poate avea o contribuție semnificativă la hipoactivitatea receptorului NMDA, așa cum s-a observat la pacienții cu schizofrenie. [ 14 ] Analiza microbiomului intestinal poate fi critică în expunerea contribuției infecțiilor microbiene și a utilizării antimicrobiene, cum ar fi legăturile variate de lipopolizaharide diabetul de tip II și dezvoltarea obezității printr-un răspuns inflamator. [ 15 ] Explorarea mecanică pentru aceste efecte nu este încă bine elucidată, dar se poate presupune că acestea pot fi conectate la o creștere a moleculelor inflamatorii împreună cu o modificare a obiceiurilor alimentare. prin acțiuni directe ale mineralelor, acizilor grași și vitaminelor [ 16 ] Ameliorarea digestiei lactozei a fost bine documentată w Suplimentarea probiotică și reducerea logică a impedanței, creată în creier, prin afectarea acțiunii serotoninei prin concentrație mare de lactoză intestinală prin metabolismul triptofanului. [ 17 ] Suplimentele probiotice au un potențial promițător pentru pacienții cu schizofrenie care au frecvent stres, alimentație scăzută, lactoză sensibilitate și stres inflamator. S- a constatat că suplimentarea cu lactobacil la persoanele obeze asimptomatice reduce conținutul de grăsime din abdomenul subcutanat și visceral. [ 18 ] Potențialul de tratare a obezității probiotice poate avea aceeași promisiune ca și la pacienții cu schizofrenie, ceea ce rezultă din riscul lor de a fi diagnosticați de sindrom metabolic.

O justificare suplimentară a luării în considerare a administrării probioticelor la pacienții cu schizofrenie se datorează faptului că tulburarea de GI, în principal constipație, este un scenariu tipic în acest grup de populație de pacienți. Aproximativ 50% dintre pacienții cu schizofrenie prezintă constipație și pot prezenta o amenințare severă. Pacienții cu clozapină au arătat constipația ca o problemă frecventă concurentă, dar alte medicamente antipsihotice sunt, de asemenea, asociate cu acest efect secundar. [ 19 ] În ultimul timp, Song și colab. 20 ] și Pedrini și colab. 21 ] a arătat că citokinele pro-inflamatorii derivate din microbiomul intestinal s-au dovedit a fi crescute la pacienții cu schizofrenie în comparație cu cea la pacienții de control. Hope et al. 22 ] și Severance și colab. a arătat o asociere clară între acești markeri imunitari și progresia simptomelor bolii. Există numeroase recenzii în literatura de specialitate care sugerează rolul acestei neuroinflamări necontrolate în etiopatogeneza schizofreniei. [ 23 ] Activarea macrofagelor pe termen lung, cu creșterea ulterioară a secreției de interleukin-2 (IL-2) de către limfocitele GI T și IL -2 acțiunea receptorilor este proiectată ca calea biologică critică a dezvoltării schizofreniei. Conform studiilor din literatură, comorbiditatea medicală a sindromului metabolic a adus contribuții într-o oarecare măsură și prin reglarea sistemelor imunitare și inflamatorii. [ 24 ] Suplimentarea galacto-oligosacharidei o dată pe zi, timp de trei săptămâni, a dus la o acțiune semnificativ scăzută de trezire a cortizolului salivar în comparație cu grupul de suplimentare cu placebo, ceea ce semnifică importanța microbiomului intestinal în manipularea sănătății mintale. A fost asociată cu atenția redusă către indicii negative față de pozitive. [ 25 ] Interesant, deși utilitatea unor astfel de abordări poate fi văzută în prezent, pacienților li se recomandă alimente bogate în fibre cu cereale integrale, în esență prebiotice.26 ] Cazul precoce. -studiile de control au stabilit bine asocierea infecției cu toxoplasmoză cu incidența schizofreniei cu debut precoce. [ 27 ] Minociclinele au produs beneficii terapeutice tangibile în bolile psihiatrice, cum ar fi tulburările depresive psihoza și tulburările de alcool. Acțiunea minociclinei se atribuie, de asemenea, modificărilor florei comensale din mai multe ipoteze. [ 28 ] Un studiu realizat de Sandler și colab. 29 ] a arătat că prin utilizarea vancomicinei într-o terapie de opt săptămâni, managementul convențional C. difficile a îmbunătățit comportamentul și scorurile de comunicare la copiii prezentați cu autism. Cu toate acestea, acesta a fost un fenomen reversibil care a arătat o creștere a notării imediat după întreruperea sa. [ 29 ]

Evidență preclinică pentru probiotice în schizofrenie 

O ce0rcetare de ultimă oră efectuată de Diaz Heijtz et al. 30 ] a dezvăluit că șoarecii care nu aveau microorganisme în intestin complet în timpul etapelor lor de dezvoltare, cunoscut sub numele de șoarece fără germeni (GF), au avut o creștere a debitului de DA în corpus striatum împreună cu un fenotip anxios, iritabil. Întreaga gamă de comportament la acest tip de animal a imitat puternic schizofrenia de-a lungul deficitului cognitiv semnificativ, o capacitate de normalizare dacă șoarecii sunt colonizați rapid. Diferențele de comportament observate la acest tip de șoareci au fost semnificativ evidente la bărbați, în comparație cu cea la femei – un punct care se coroborează cu epidemiologia schizofreniei. GUR mouse-ul a fost observat că transportă o cantitate de DA de două ori mai mare în creier, comparativ cu tipul sălbatic. [ 30 ]

Asano și colab. 31 ] a studiat asocierea complexă între microbiomul GI și sursa de catecolamine amine funcționale, cuprinzând DA în lumenul intestinului pentru șoareci. Nivelurile de triptofan, precursorul serotoninei, au fost crescute în plasma animalului GF, ceea ce semnifică o cale imună care mediază influența microbiomului intestinal asupra acțiunii serotoninei creierului. În ciuda creșterii cifrei de serotonină la șoarecii GF, izoformul enzimatic crucial care a fost responsabil pentru conversia serotoninei din triptofan, adică expresia genei Tph2 , a fost normal. [ 31 ] Modelul de șoarece al activării imune a mamei a fost de asemenea recunoscut pentru prezintă trăsături de schizofrenie. Un studiu a dezvăluit că urmașii activării imune a părinților au arătat o contur diferită a metabolomicelor plasmatice. Acțiunea de remediere întreprinsă a îmbunătățit porozitatea GI, a reabilitat configurația microorganismului și a corectat defectele în comunicare, anxietate și performanța senzoromotorului. [ 32 ]

Acumularea datelor încheie acțiunile vitale ale genelor microorganismelor intestinale în funcția SNC, oferind abundente catecolamine active funcțional pentru creierul care evoluează pe lângă creierul matur. Acești neurotransmițători influențează starea sănătoasă și bolnavă explicând dificultățile sociale. De exemplu, analog oamenilor, feniciclina prezintă modificări substanțiale ale comportamentului la șobolani, care pot fi tratate prin medicamente cu schizofrenie și, de asemenea, prin acid butiric, inhibitor de histon deacetilază de origine microorganismului intestinal. [ 33 ] În viața timpurie a rozătoarelor lipsite de contact matern, utilizarea Bifidobacteriilor a dus la funcția umorală, normalizarea deficiențelor comportamentale și reintegrarea nivelului noradrenalinei de bază în SNC, în timp ce în modelul de rozătoare cu infecție GI și inflamație, expunerea la simptomele de anxietate normalizate Bifidobacterium . [ 34 ] În mare parte, acțiunile de suplimente probiotice par să faciliteze social modificări ale activității prin stimularea nervului vag sau prin modularea nivelului citokinei. Aportul de oligozaharide la șoarecii injectați cu lipopolizaharide a scăzut și scorurile de anxietate – acțiune care pare asociată cu variația expresiei receptorului CNS IL-1β și a serotoninei 2A. [ 35 ] Un studiu recent efectuat pe animale a arătat că n -3 grași polinesaturați- aportul cronic de acid a corectat microbiomul intestinal alterat observat împreună cu scăderea nivelului corticosteroizilor. [ 36 ]

eficiența Clinica a rezultatelor probioticelor suplimentare în schizofrenie 

Procesul de pionierat realizat de Dickerson și colab. 37 ] a observat rolul suplimentării probiotice, în setarea controlată cu placebo, de 14 săptămâni, la pacienții cu schizofrenie rezistentă. Nici o diferență semnificativă nu a fost găsită în schizofrenie prin utilizarea scării de severitate a simptomelor între administrarea probioticului și grupurile placebo. [ 37 ] Tomasik et al. 38 ] a observat efectele imunomodulatoare ale probioticelor la pacienții cu schizofrenie rezistentă la tratament, ca adaos la regimul antipsihotic atipic convențional, prin modularea citokinei, care nu este afectată de medicamentele antipsihotice atipice. Un alt studiu de cohortă controlat cu placebo, realizat de Severance și colab. 39 ] a arătat că biomarkerul C. albicans a separat nivelurile de anticorpi pentru a fi invers legate de simptomele GI la pacienții cu schizofrenie. Într-un alt studiu de caz-control, Severance și colab. 23 ] a măsurat seropozitivitatea CD14 la pacienții cu schizofrenie și nonschizofrenie ( n = 141) și a ajuns la concluzia că seropozitivitatea CD14 este responsabilă de creșterea de trei ori a riscului de a avea schizofrenie (rată [OR] = 3,09, P <0,001) în comparație cu grupul de control. Aceeași seropozitivitate CD14 a fost asociată cu anticorpii de gluten la pacienții nou diagnosticați cu schizofrenie ( P <0,0001, r 2 = 0,27). [ 40 ] Studiile clinice cu probiotice în schizofrenie sunt prezentate în tabelul 1 .

tabelul 1

Studii clinice cu probiotice în tratamentul schizofreniei

Studii clinice pe probiotice în tratamentul schizofreniei


Studiu Numărul de pacienți Durata de urmărire Intervenţie Biomarcer de evaluare Rezultat
Dickerson și colab . [ 37 ] 65 14 săptămâni Probiotice auxiliare vs. placebo PANSS Nu s-a observat nicio reducere a simptomelor bolii, dar s-a observat îmbunătățirea funcției intestinale
Chestionar de motilitate GI auto-realizat
Tomasik și colab . [ 38 ] 47 14 săptămâni Probiotice auxiliare vs. placebo vWF, MCP-1, BDNF, RANTES și MIP-1 Funcția GI mai bună în grupul probiotic ar putea fi datorată modificării funcției imune
Severance și colab . [ 39 ] 56 14 săptămâni Probiotice adjuctive vs. placebo Niveluri de anticorpi Candida albicans Funcția GI mai bună s-a dovedit a fi legată cu o cădere a titrului de anticorpi IgG de C. albicans : un model de scădere a simptomelor pozitive

Studiu de caz de control asupra probioticelor în tratamentul schizofreniei

Studiu Numărul de pacienți Durata de urmărire Intervenţie Biomarcer de evaluare Rezultat

Severance și colab . [ 23 ] 114 14 săptămâni Adjuvant la tratamentul antipsihotic Markeri surogat serologici ai translocației bacteriene (CD-14 solubil) (CD-14) și proteinei de legare a lipopolizaharidelor (LBP) LBP corelat cu indicele de masă corporală în schizofrenie. Nu există interacțiune cu citokine medicamentoase între nivelurile antipsihotice și sCD14 sau LBP

PANSS = scala sindromului pozitiv și negativ; vWF = factorul von Willebrand; MCP-1 = proteină chimioattractantă monocitară-1; BDNF = factor neurotrofic derivat din creier; RANTES = reglat la activare, celulă T normală exprimată și secretată; MIP-1 = proteina inflamatorie macrofagă 1-alfa

Preparatele probiotice comune existente în India și prețurile lor sunt menționate în tabelul 2. [ 41 ] Caracteristicile și avantajele necesare oferite de preparatele probiotice existente pe piața indiană sunt prezentate în figura 1 .

tabel 2

Produse probiotice comune disponibile pe piața indiană

S. nr. Nume de marcă Compoziția microorganismelor Preț
1 Capsule VSL3 Streptococcus thermophilus, Bifidobacterium breve, B. longum, B. infantis, Lactobacillus acidophilus, L. plantarum, L. delbrueckii bulgaricus și L. paracasei O bandă de 10 capsule = Rs 251,65
2 Capsula pre-Pro S. faecalis, Clostridium butyricum, Bacillus mesentericus și L. acidophilus O bandă de 10 capsule = Rs 80
3 Capsulă vizilică B. mesentericus, C. butyricum, S. faecalis și L. sporogenes O bandă de 10 capsule = Rs 77,05
4 Capsule BIFILAC S. faecalis, Lactobacillus , C. butyricum și B. mesentericus O bandă de 10 capsule = Rs 86,48
5 BECELAC PB capsula L. acidophilus , calciu, acid pantotenic, acid nicotinic, vitamina B12, vitamina C, acid folic, vitamina B6, vitamina B2 și nitrat de tiamina O bandă de 10 capsule = Rs 72
6 Capsula VIBACT S. faecalis , C. butyricum și B. mesentericus O bandă de 10 capsule = Rs 790.2
7 Plicuri BIFILAC S. faecalis , C. butyricum și B. mesentericus Un plic = Rs 9,75
8 Plicuri Econorm S. boulardii Un plic = Rs 34,8
9 Plicuri Vizil B. mesentericus , C. butyricum , S. faecalis și L. sporogenes Un plic = Rs 8

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este JPBS-11-321-g001.jpg

Caracteristicile necesare și avantajele funcționale conferite de probiotice

soluție cu Probiotic 

Cerințele de reglementare diferă mult în funcție de beneficiul terapeutic propus (medicament sau ca o completare a dietei). Dacă este planificat să fie consumat ca supliment alimentar, atunci nu este necesară o demonstrație de siguranță și eficacitate înaintea etapelor autorizației de introducere pe piață și a aprobării Administrației produselor alimentare și a drogurilor. Avizul de piață este suficient pentru acest scop. Saccharomyces boulardii este disponibil pe piață ca supliment alimentar pentru persoanele sănătoase. Dimpotrivă, probiotice sunt în mod obișnuit prescrise în bolile rezistente și progresive, datorită creșterii incidentelor de infecție cu C. difficile și severitate în ultima perioadă. Deși neobișnuită, populația de pacienți care utilizează probiotice a arătat un efect secundar grav – fungemia. Farmacovigilența probioticelor este necesară pentru a consolida siguranța suplimentelor probiotice, deoarece acestea sunt prescrise și pentru populația de pacienți în practica generală. [ 42 ]

Concluzie și  Trend

Trăim într-un ecosistem cu echilibrul microorganismelor dăunătoare și benefice din intestin, iar dovezi în creștere sugerează faptul că fără acțiunea microorganismelor intestinale, comportamentul nostru, capacitatea de manipulare a stresului și cogniția nu ar fi putut fi dezvoltate până în prezent. Ne bazăm foarte mult pe neurotransmițătorii creați de flora intestinului comensal. Varietatea acestui microbiom intestinal este dezvoltată în primele luni după naștere și este foarte susceptibilă la factori genetici, dietetici și de mediu pe parcursul vieții. Transferul simptomelor de comportament prin relocarea sau implantarea microorganismului fecal între animale este de asemenea fascinant. Manipularea microorganismelor prin utilizarea probioticului poate avea un rol în controlul comportamentului după gestionarea tulburărilor psihiatrice. [ 43 ] Transferul de microorganisme fecale este utilizat foarte mult în gestionarea afecțiunilor, cum ar fi boala cronică persistentă C. difficile [ 44 ]. să fie luate cu un vârf de sare, deoarece reglarea și farmacovigilența probioticelor sunt încă în stadiul național, care ridică, de asemenea, problema esențială asupra abordărilor de tratament existente, cum ar fi selecția donatorului pentru transferul de microorganisme fecale. Decodarea schimbului de informații în două sensuri între SNC și microbiomul GI este importantă în înțelegerea și explorarea opțiunilor de tratament pentru bolile psihiatrice, cum ar fi schizofrenia. Studiile efectuate pe animale la șoarecii GF au jucat un rol crucial în punerea în aplicare a legăturilor lipsă.

Sprijin financiar și sponsorizare

Zero.

Conflicte de interes

Nu există conflicte de interese.

referențe

1. Shreiner AB, Kao JY, Young VB. Microbiomul intestinal în sănătate și în boli. Curr Opin Gastroenterol. 2015; 31 : 69–75. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
2. Penders J, Thijs C, Vink C, Stelma FF, Snijders B, Kummeling I, și colab. Factorii care influențează compoziția microbiotei intestinale la începutul copilăriei. Pediatrie. 2006; 118 : 511–21. PubMed ] Google Scholar ]
3. Dominguez-Bello MG, Costello EK, Contreras M, Magris M, Hidalgo G, Fierer N, și colab. Modul de livrare modelează achiziția și structura microbiotei inițiale pe mai multe habitate ale corpului la nou-născuți. Proc Natl Acad Sci SUA. 2010; 107 : 11971–5. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
4. Ehninger D, Sano Y, de Vries PJ, Dies K, Franz D, Geschwind DH, și colab. Activarea imunității gestaționale și haploinsuficiența tsc2 cooperează pentru a perturba supraviețuirea fetală și pot perturba comportamentul social la șoarecii adulți. Mol Psihiatrie. 2012; 17 : 62–70. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
5. Lyte M. Endocrinologia microbiană în axa microbiomului-intestin-creier: modul în care producția și utilizarea bacteriilor influențează comportamentul. PLoS Pathog. 2013; 9 : e1003726. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
6. Lyte M. Probioticele funcționează mecanic ca vehicule de administrare a compușilor neuroactivi: endocrinologie microbiană în proiectarea și utilizarea probioticelor. BioEssais. 2011; 33 : 574–81. PubMed ] Google Scholar ]
7. Langdon A, Crook N, Dantas G. Efectele antibioticelor asupra microbiomului de-a lungul dezvoltării și abordări alternative pentru modularea terapeutică. Genom Med. 2016; 8 : 39. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
8. Rogers GB, DJ Keating, Young RL, Wong ML, Licinio J, Wesselingh S. De la disbioza intestinală la modificarea funcției cerebrale și a bolilor mintale: mecanisme și căi. Mol Psihiatrie. 2016; 21 : 738–48. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
9. Tsuruya A, Kuwahara A, Saito Y, Yamaguchi H, Tsubo T, Suga S și colab. Consecințe ecofiziologice ale alcoolismului asupra microbiotei intestinale umane: implicații pentru patogeneza legată de etanol a cancerului de colon. Sci Rep. 2016; 6 : 27923. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
10. DeGruttola AK, D scăzut, Mizoguchi A, Mizoguchi E. Înțelegerea actuală a disbiozei în boală la modelele umane și animale. Inflamm intestinal Dis. 2016; 22 : 1137–50. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
11. Argou-Cardozo I, Zeidán-Chuliá F. Bacteria Clostridium și condițiile spectrului de autism: o revizuire sistematică și contribuția ipotetică a nivelurilor de glifosat de mediu. Med Sci. 2018; 6 : 29. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
12. Franzek E, Beckmann H. Diferite fonduri genetice ale psihozelor din spectrul schizofreniei: un studiu gemeni. Am J Psihiatrie. 1998; 155 : 76–83. PubMed ] Google Scholar ]
13. MS Ritsner, Gottesman II. InHandbook of Schizophrenia Tulburări ale spectrului. Dordrecht: Springer; 2011. Schizofrenia se construiește după 100 de ani de provocări; pp. 1–44. Volumul I. Scholar Google ]
14. Coyle JT. Receptor NMDA și schizofrenie: o scurtă istorie. Schizophr Bull. 2012; 38 : 920–6. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
15. Cani PD, Bibiloni R, Knauf C, Waget A, Neyrinck AM, Delzenne NM și colab. Modificările microbiotei intestinale controlează inflamația metabolică indusă de endotoxemia metabolică în obezitatea indusă de grăsimi și diabetul la șoareci. Diabet. 2008; 57 : 1470–81. PubMed ] Google Scholar ]
16. Cryan JF, O’Mahony SM. Axa microbiomului-intestin-creier: de la intestin la comportament. Neurogastroenterol Motil. 2011; 23 : 187–92. PubMed ] Google Scholar ]
17. Ledochowski M, Sperner-Unterweger B, Fuchs D. Malabsorbția la lactoză este asociată cu semne precoce de depresie mentală la femei: un raport preliminar. Dig Dis Sci. 1998; 43 : 2513–7. PubMed ] Google Scholar ]
18. Kadooka Y, Sato M, Imaizumi K, Ogawa A, Ikuyama K, Akai Y, și colab. Reglarea adipozității abdominale prin probiotice ( Lactobacillus gasseri SBT2055) la adulții cu tendințe obeze într-un studiu controlat randomizat. Eur J Clin Nutr. 2010; 64 : 636–43. PubMed ] Google Scholar ]
19. Dinan TG, Borre YE, Cryan JF. Genomica schizofreniei: este timpul să luăm în considerare microbiomul intestinal? Mol Psihiatrie. 2014; 19 : 1252–7. PubMed ] Google Scholar ]
20. Song X, Fan X, Song X, Zhang J, Zhang W, Li X și colab. Niveluri ridicate de adiponectină și alte citokine la medicamentele naive, primul episod cu schizofrenie cu o greutate normală. Schizophr Res. 2013; 150 : 269–73. PubMed ] Google Scholar ]
21. Pedrini M, Massuda R, Fries GR, de Bittencourt Pasquali MA, Schnorr CE, Moreira JC și colab. Asemănări ale markerilor de stres oxidativ seric și citokinelor inflamatorii la pacienții cu schizofrenie în stadii incipiente și tardive ale cronicității. J Psihiatru Res. 2012; 46 : 819–24. PubMed ] Google Scholar ]
22. Hope S, Ueland T, Steen NE, Dieset I, Lorentzen S, Berg AO și colab. Antagonistul receptorului Interleukin 1 și receptorul 1 al factorului de necroză tumorală solubilă sunt asociate cu severitatea generală și simptomele psihotice în schizofrenie și tulburare bipolară. Schizophr Res. 2013; 145 : 36–42. PubMed ] Google Scholar ]
23. Severance EG, Alaedini A, Yang S, Halling M, Gressitt KL, Stallings CR, și colab. Inflamație gastrointestinală și activare imună asociată în schizofrenie. Schizophr Res. 2012; 138 : 48–53. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
24. Smith RS. O teorie globală a macrofagului-limfocitelor T a schizofreniei. Ipoteze Med. 1992; 39 : 248–57. PubMed ] Google Scholar ]
25. Schmidt K, Cowen PJ, Harmer CJ, Tzortzis G, Errington S, Burnet PW. Aportul prebiotic reduce răspunsul la trezirea cortizolului și modifică prejudecățile emoționale la voluntarii sănătoși. Psihofarmacologie (Berl) 2015; 232 : 1793–801. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
26. Fundația pentru Sănătate Mintală. 2007. [Ultima accesare la data de 11 ianuarie 2019]. Disponibil de la: https://www.mentalhealth.org.uk/a-to-z/d/diet-and-mental-health .
27. Fond G, Capdevielle D, Macgregor A, Attal J, Larue A, Brittner M și colab. Toxoplasma gondii : un rol potențial în geneza tulburărilor psihiatrice] Encefal. 2013; 39 : 38–43. PubMed ] Google Scholar ]
28. Miyaoka T, Wake R, Furuya M, Liaury K, Ieda M, Kawakami K, și colab. Minociclina ca terapie adjuvantă pentru pacienții cu depresie psihotică unipolară: studiu deschis. Prog Neuropsichopharmacol Biol Psihiatrie. 2012; 37 : 222–6. PubMed ] Google Scholar ]
29. Sandler RH, Finegold SM, Bolte ER, Buchanan CP, Maxwell AP, Väisänen ML, și colab. Beneficiu pe termen scurt de tratament cu vancomicină orală a autismului cu regresie. J Copil Neurol. 2000; 15 : 429–35. PubMed ] Google Scholar ]
30. Diaz Heijtz R, Wang S, Anuar F, Qian Y, Björkholm B, Samuelsson A, și colab. Microbiota intestinală normală modulează dezvoltarea și comportamentul creierului. Proc Natl Acad Sci SUA. 2011; 108 : 3047–52. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
31. Asano Y, Hiramoto T, Nishino R, Aiba Y, Kimura T, Yoshihara K, și colab. Rolul critic al microbiotei intestinale în producerea catecolaminelor active biologic active, în lumenul intestinal al șoarecilor. Am J Physiol Gastrointest Fiziol hepatic. 2012; 303 : G1288–95. PubMed ] Google Scholar ]
32. Hsiao EY, McBride SW, Hsien S, Sharon G, Hyde ER, McCue T și colab. Microbiota modulează anomaliile comportamentale și fiziologice asociate cu tulburările neurodezvoltării. Cell. 2013; 155 : 1451–63. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
33. de Theije CG, Wopereis H, Ramadan M, van Eijndthoven T, Lambert J, Knol J, și colab. Alterarea microbiotei intestinale și activitatea într-un model murinic al tulburărilor din spectrul autismului. Creierul Behav Immun. 2014; 37 : 197–206. PubMed ] Google Scholar ]
34. Desbonnet L, Garrett L, Clarke G, Bienenstock J, Dinan TG. Probiotic Bifidobacteria infantis : o evaluare a potențialelor proprietăți antidepresive la șobolan. J Psihiatru Res. 2008; 43 : 164–74. PubMed ] Google Scholar ]
35. Savignac HM, Couch Y, Stratford M, Bannerman DM, Tzortzis G, Anthony DC, și colab. Administrarea prebiotică normalizează anxietatea indusă de lipopolizaharide (LPS) și nivelul receptorului cortical 5-HT2A și nivelul IL1-β la șoarecii de sex masculin. Creierul Behav Immun. 2016; 52 : 120–31. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
36. Pusceddu MM, El Aidy S, Crispie F, O’Sullivan O, Cotter P, Stanton C și colab. Acizii grași polinesaturați N-3 (PUFA) inversează impactul stresului din viața timpurie asupra microbiotei intestinale. Plus unu. 2015; 10 : e0139721. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
37. Dickerson FB, Stallings C, Origoni A, Katsafanas E, Savage CL, Schweinfurth LA și colab. Efectul suplimentării probiotice asupra simptomelor de schizofrenie și asocierea cu funcționarea gastrointestinală: un studiu randomizat, controlat cu placebo. Tulburări CNS Companion Prim Care. 2014; 16 : PCC.13m01579. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
38. Tomasik J, Yolken RH, Bahn S, Dickerson FB. Efectele imunomodulatoare ale suplimentării probiotice la pacienții cu schizofrenie: un studiu randomizat, controlat cu placebo. Informații despre biomarcă. 2015; 10 : 47–54. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
39. Severance EG, Gressitt KL, Stallings CR, Katsafanas E, Schweinfurth LA, Savage CLG și colab. Normalizarea probiotică a Candida albicans în schizofrenie: studiu pilot pilot longitudinal randomizat, controlat cu placebo. Creierul Behav Immun. 2017; 62 : 41–5. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
40. Yolken RH, Severance EG, Sabunciyan S, Gressitt KL, Chen O, Stallings C și colab. Secvențializarea metagenomică indică faptul că fagomul orofaringian al indivizilor cu schizofrenie diferă de cel al controalelor. Schizophr Bull. 2015; 41 : 1153–61. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
41. Probioticele din India. 2018. [Ultima accesare la data de 11 ianuarie 2019]. Disponibil de la: https://www.mims.com/india/drug/search?q=probiotic .
42. Venugopalan V, Shriner KA, Wong-Beringer A. Supravegherea reglementării și siguranța utilizării probiotice. Emerg Infect Dis. 2010; 16 : 1661–5. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
43. Collins SM, Kassam Z, Bercik P. Transferul adoptiv al fenotipului comportamental prin microbiota intestinală: dovezi experimentale și implicații clinice. Curr Opin Microbiol. 2013; 16 : 240–5. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
44. Rogers GB, Bruce KD. Provocări și oportunități pentru terapia de transplant de microbiote fecale. Epidemiol Infect. 2013; 141 : 2235–42. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

Articole din Jurnalul de Farmacie și Științe Bioaliate sunt furnizate aici, prin amabilitatea publicațiilor Wolters Kluwer – Medknow

Efectul suplimentării probiotice asupra funcției cognitive la copii și adolescenți: o revizuire sistematică a studiilor randomizate.

 2019 9 decembrie; 10 (8): 873-882. doi: 10.3920 / BM2019.0068. Epub 2019 26 nov.
Rianda D 1 , Agustina R 1, 2 , Setiawan EA 1 , Manikam NRM 1 .

1
Departamentul de nutriție, Facultatea de Medicină, Universitas Indonezia – Dr. Cipto Mangunkusumo, Spitalul General, Jakarta, Indonezia.
2
Centrul de cercetare în nutriție umană, Institutul indonezian de educație și cercetare medicală, Facultatea de medicină, Universitas Indonesia.

Abstract

Recenziile disponibile au arătat efectele potențiale ale probioticelor asupra rezultatelor neurobehaviorale prin mecanismul „axei creier- intestine” la adulți. Cu toate acestea, nu există recenzii privind funcția cognitivă la copii și adolescenți. Prin urmare, am efectuat o revizuire sistematică a studiilor randomizate controlate (ECR) a efectului suplimentării probiotice asupra funcției cognitive la copii și adolescenți. O căutare a patru baze de date (Cochrane Central Register of Controlled Trials, PsycARTICLES, Scopus, PubMed) a fost efectuată pentru identificarea ECR publicate din ianuarie 1990 până în decembrie 2018. Șapte studii au îndeplinit criteriile de incluziune și rezultatele cognitive ale acestora au fost analizate. Un singur studiu a găsit un rezultat pozitiv cu Lactobacillus rhamnosus GG (LGG) 1 × 10 10 suplimente de cfu cu rezultate privind tulburările de hiperactivitate cu deficit de atenție (ADHD) sau sindromul Asperger (AS), astfel cum au fost diagnosticate folosind criteriile de clasificare internațională a bolilor-10. Suplimentele au fost administrate mamelor finlandeze cu 4 săptămâni înainte de naștere și au fost administrate continuu timp de 6 luni după naștere dacă au alăptat sau la copii. ADHD sau AS a fost diagnosticat la vârsta de 13 ani la 17,1% copii la placebo și niciunul în grupul probiotic (P = 0,008). Acest studiu a constatat diferențe semnificative în compoziția speciilor și numărul de celule aparținând genului Bifidobacterium între copiii sănătoși și copiii care ulterior au dezvoltat ADHD sau AS la diferite momente de timp. Șase studii rămase cu tulpini diferite, durate de intervenție, momentul de administrare și rezultatele nu au demonstrat nicio diferență de cunoaștere după suplimentarea probioticelor. Analizele metagenomice asupra compoziției microbiotei intestinale nu au fost efectuate în niciunul dintre aceste studii. În concluzie, efectul favorabil al suplimentării probiotice asupra funcției cognitive la copii și adolescenți a fost observat într-un studiu cu suplimentarea LGG printr-o reducere a riscului de a dezvolta ADHD sau AS (adică autism). Înainte de utilizarea de rutină sunt justificate mai multe studii pe termen lung și de urmărire folosind probiotice care identifică efectul asupra cogniției.

PMID: 
31965841 
DOI: 
10.3920 / BM2019.0068

Beneficiul pe termen lung a Terapiei Transfer  Microbiota  pe simptomele autismului și microbiota intestinală

Logo-ul lui scirep

About Editorial Board For Authors Scientific Reports
Sci Rep . 2019; 9: 5821.
Publicat online 2019 aprilie 9. doi: 10.1038 / s41598-019-42183-0
PMCID: PMC6456593
PMID: 30967657

Dae-Wook Kang , 1, 2, 8 James B. Adams , 3 Devon M. Coleman , 3 Elena L. Pollard , 3 Juan Maldonado , 1, 2 Sharon McDonough-Means , 4 J. Gregory Caporaso , 5, 6 și Rosa Krajmalnik-Brown autorul corespunzator 1, 2, 7

Abstract

Multe studii au raportat microbiota intestinală anormală la persoanele cu tulburări ale spectrului de autism (ASD), sugerând o legătură între microbiomul intestinal și comportamentele asemănătoare autismului. Modificarea microbiomului intestinal este o cale potențială de îmbunătățire a simptomelor gastrointestinale (GI) și a simptomelor de comportament la copiii cu TSA, iar transplantul de microbiota fecală ar putea transforma microbiomul intestinului disbiotic spre unul sănătos, furnizând un număr mare de microbi comensali de la un donator sănătos. Anterior am efectuat un studiu open-label al Microbiota Transfer Therapy (MTT) care a combinat antibiotice, o curățare a intestinului, un supresor de acizii stomacului și un transplant de microbiota fecală și am observat îmbunătățiri semnificative ale simptomelor GI, simptomelor legate de autism și microbiotei intestinale. . Aici, raportăm despre o monitorizare cu aceiași 18 participanți, la doi ani de la finalizarea tratamentului. În special, majoritatea îmbunătățirilor simptomelor GI au fost menținute, iar simptomele legate de autism s-au îmbunătățit și mai mult după încheierea tratamentului. Modificările importante ale microbiotei intestinale la sfârșitul tratamentului au rămas la urmărire, incluzând creșteri semnificative ale diversității bacteriene și a abundențelor relative de Bifidobacterii și Prevotella . Observațiile noastre demonstrează siguranța și eficacitatea pe termen lung a MTT ca o terapie potențială pentru tratarea copiilor cu TSA care au probleme cu IG și garantează un viitor dublu orb, controlat cu placebo.

Introducere

Intestinul uman și creierul interacționează în moduri complexe, iar condițiile anormale din intestin pot predispune indivizii la tulburări neurodezvoltate 1 , 2 . Persoanele cu tulburări ale spectrului de autism (ASD) 3 , boala Parkinson 4 și boala Alzheimer 5 , de exemplu, au fost cunoscute pentru a prezenta simptome gastrointestinale cronice (GI) ca o afecțiune medicală comună, care sugerează prezența unui creier intestinal. axă. Hallmayer și colab . 6 au investigat 192 de perechi gemene și au constatat că atât factorii genetici, cât și cei de mediu contribuie la etiologia TSA. Microbiomul intestinal reprezintă un factor de mediu important care poate exercita o influență asupra simptomelor, iar un număr tot mai mare de grupuri de cercetare au observat că copiii cu TSA au microbiomi intestinali distinctivi în comparație cu copiii 7 – 11 . Mai mult, studii multiple efectuate pe șoareci au raportat că microbii intestinali și metaboliții lor pot afecta comportamentul prin axa intestin-creier, inclusiv pentru ASD 12 – 14 .

Tratamentele eficiente pentru ASD includ terapia comportamentală, vorbirea și terapia socială și tratamente dietetice / nutriționale / medicale, dar nu a fost aprobat niciun tratament medical pentru a trata simptomele de bază ale ASD 15 , cum ar fi dificultățile de comunicare socială și comportamentele repetitive. Având în vedere legătura dintre intestin și creier, modularea microbiomului intestinal prin antibiotice, probiotice, prebiotice și / sau transplant de microbiote fecale (FMT) ar putea fi o opțiune terapeutică viabilă. În FMT, o mare diversitate și un număr mare de microbi comensali de la un donator sănătos sunt folosiți pentru a transforma un microbiom intestinal disbiotic într-un microbiom sănătos. De fapt, FMT este cea mai eficientă terapie pentru a trata infecția recurentă cu Clostridium difficile 16 și a arătat niveluri diferite de succes pentru tratarea altor tulburări de GI 17 , ceea ce a atras atenția asupra metodei de utilizare dincolo de tulburările asociate cu GI 18 . Anterior, am efectuat un studiu de pionierat modificat cu etichetă deschisă cu FMT, cu o combinație intensivă numită Microbial Transfer Therapy (MTT) constând dintr-un tratament cu două săptămâni cu vancomicină, urmat de o curățare a intestinului și apoi de doză mare de FMT timp de 1-2 zile și 7–8. săptămâni de doze zilnice de întreținere, împreună cu un supresor de stomac, administrate copiilor cu ASD și cu probleme gastrointestinale cronice 19 . După acest tratament MTT de 10 săptămâni și o perioadă de observare de opt săptămâni (în total 18 săptămâni), am observat o reducere de 80% a simptomelor GI și o îmbunătățire lentă, dar constantă a simptomelor ASD de bază. În același timp, am aflat că diversitatea microbiană intestinală, inclusiv microbii potențial benefici, a crescut semnificativ după MTT 19 . Doi ani de la finalizarea acestui studiu clinic inițial, am reevaluat participanții pentru a determina dacă au persistat îmbunătățiri ale comportamentului și simptomelor GI și pentru a stabili impactul pe termen lung al MTT asupra microbiomului intestinal al participanților la studiu.

Rezultate si discutii

Îmbunătățirile simptomelor GI și ASD au rămas la doi ani de la oprirea MTT

Doi ani de la finalizarea MTT, am invitat cei 18 subiecți originali din grupul nostru de tratament să participe la un studiu de urmărire și toți au dat consimțământul informat. Am efectuat aceleași teste de GI și comportament pe care le-am folosit anterior 19 . 12 din 18 participanți au adus unele modificări medicamentelor, dietei sau suplimentelor nutritive, dar aceste modificări au fost bine documentate și au fost în mare parte minore (Tabelul suplimentar S1 ). Observăm că, datorită naturii etichetelor deschise ale acestui studiu inițial, toate evaluările sunt supuse efectului placebo, cu toate acestea îmbunătățirile pe termen lung pe care le-am observat aici sunt promițătoare. Doi ani după tratament, cei mai mulți participanți au raportat simptomele GI care au rămas îmbunătățite în comparație cu valoarea inițială (Fig. 1a și Fig. Suplimentară S1 ). Îmbunătățirea a fost, în medie, cu o reducere de 58% a Scalei de evaluare a simptomelor gastro-intestinale (GSRS) și o reducere de 26% în% zile de scaune anormale (Daily Stool Record sau DSR) în raport cu valoarea inițială, iar acest rezultat este similar cu cel observat la sfârșitul tratament. Ameliorarea simptomelor GI a fost observată pentru toate sub-categoriile de GSRS (dureri abdominale, indigestie, diaree și constipație, Fig. S2a suplimentar ), precum și pentru toate sub-categoriile de DSR (fără scaun, scaun dur și moale / scaun lichid, Fig. S2b suplimentar ), deși gradul de îmbunătățire a simptomului de indigestie (o subcategorie de GSRS) a fost redus după 2 ani, comparativ cu săptămânile 10 și 18. Această realizare este notabilă, deoarece toți cei 18 participanți au raportat că au avut a avut probleme cronice de GI (constipație cronică și / sau diaree) încă de la început, fără nicio perioadă de sănătate normală a GI (Tabelul suplimentar S2 ). În general, familiile au raportat că simptomele legate de ASD s-au îmbunătățit lent, constant începând cu săptămâna 18 a studiului de faza 1 și acest lucru a fost în concordanță cu datele raportate în Fig. 1b-f . Pe baza Scalei de Evaluare a Autismului la Copilă (CARS) evaluată de un evaluator profesionist, severitatea ASD la urmărirea pe doi ani a fost cu 47% mai mică decât valoarea inițială (Fig. 1b ), comparativ cu 23% mai mică la sfârșitul săptămânii. 10. La începutul studiului open-label, 83% dintre participanți au evaluat diagnosticul sever de ASD pe CARS (Fig. 2a ). La urmărirea de doi ani, doar 17% au fost considerate ca fiind severe, 39% au fost în intervalul ușor până la moderat și 44% dintre participanți au fost sub scorurile de reducere a diagnosticului ASD (Fig. 2a ). Evaluarea Scalei de Răspundere Socială (SRS) evaluată de părinți a relevat că 89% dintre participanți au fost în intervalul sever la începutul procesului, dar procentul a scăzut la 47% la urmărirea de doi ani (Fig. 2b ), cu 35% în intervalul ușor / moderat și cu 18% sub limita pentru ASD. Pentru lista de verificare a comportamentului Aberrant Behavior (ABC), scorurile totale au continuat să se îmbunătățească și au fost cu 35% mai mici față de valoarea inițială (față de 24% mai mici la sfârșitul tratamentului, în raport cu valoarea inițială; Fig. 1d ). Scorurile Parent Global Impressions-III (PGI-III) au rămas similare cu scorurile de la sfârșitul tratamentului (săptămâna 10) ale etichetei deschise (Fig. 1e ). Vârsta echivalentă Scala de comportament Vineland (VABS) echivalentă a continuat să se îmbunătățească (Fig. 1f ), deși nu la fel de rapid ca în timpul tratamentului, rezultând o creștere de 2,5 ani peste 2 ani, ceea ce este mult mai rapid decât cel tipic pentru populația de ASD, a cărei vârstă de dezvoltare a fost doar 49% din vârsta lor fizică la începutul acestui studiu. Mai mult, am observat o îmbunătățire a comportamentelor în majoritatea sub-categoriilor (Figurile suplimentare S2c, d și S3 pentru ABC, SRS și, respectiv, VABS).

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este 41598_2019_42183_Fig1_HTML.jpg

Modificări ale simptomelor asociate GI și ASD la 18 copii cu ASD la urmărirea a doi ani după ce tratamentul s-a oprit. Asterisch-urile (în partea de sus a complotului cutiei) indică dacă indivizii (la fiecare punct de timp) s-au schimbat semnificativ de la pre-tratament (săptămâna 0 a studiului de faza 1 original). Pe baza testului de rang semnat Wilcoxon pe două cozi , ns indică faptul că nu este semnificativ, asteriscul unic indică p <0,05, asteriscurile duble indică p <0,01, asteriscurile triple indică p <0,001. A se vedea, de asemenea, Figurile suplimentare S1 – S3 .

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este 41598_2019_42183_Fig2_HTML.jpg

Categoria de diagnostic CARS și SRS pentru ASD la momentul inițial, la 8 săptămâni de la tratament și urmărirea a doi ani după oprirea tratamentului. a ) Pentru CARS, Simptome Minime până la Nici (15–29,5 pentru vârste sub 13; 15–27,5 pentru vârstele 13 sau mai mari), Simptome ușoare până la moderate (30–36,5 pentru vârste mai mici de 13; 28– 34,5 pentru vârstele de 13 ani sau la ordin) și Simptomele Sever (37 și mai mari pentru vârstele mai mici de 13; 35 și mai mari pentru vârsta de 13 ani sau pentru ordine) 54 . b ) Pentru SRS, Autism normal (0–53), Autism ușor sau cu funcționare înaltă (54–86), Diagnostic clinic de tulburare autistă, tulburare Asperger sau cazuri mai severe de tulburare de dezvoltare nervoasă care nu sunt specificate altfel (PDD-NOS) ( > 87) 55 . c – g ) Corelații puternice și semnificative între îmbunătățirile simptomelor GI (GSRS) și simptomele de comportament bazate pe% modificări în 2 ani.

În general, cele mai substanțiale îmbunătățiri observate au fost evaluările CARS, care au fost efectuate de un evaluator profesionist și sunt mai puțin sensibile la efectul placebo 20 . CARS este un instrument de diagnostic stabil și consistent, cu o mare validitate predictivă 21 și a fost utilizat pentru a evalua participanții înainte și după intervențiile terapeutice în multiple studii 20 , 22 , 23 . Pentru CARS de urmărire, evaluatorul a colectat informații curente pe baza criteriilor unice ale fiecărei întrebări. După ce interviul a fost complet pentru fiecare întrebare, evaluatorul a examinat informațiile colectate inițial la baza de referință și a folosit-o pentru calibrarea evaluării finale.

Îmbunătățirile simptomelor GI și ASD au fost corelate în mod semnificativ

Am efectuat analize statistice pentru a evalua dacă îmbunătățirile gravității GI și a ASD au fost corelate. Așa cum se arată în Fig. 2c – e , modificările procentuale în scorurile CARS, SRS și ABC au fost corelate pozitiv cu modificările procentuale în scorurile GSRS (testul de corelație Spearman, p -2-tailed p <0,005 și r> 0,7), ceea ce implică o scutire de GI. prin MTT poate ameliora severitatea comportamentală la copiii cu TSA, sau invers, sau că ambii pot fi afectați în mod similar de un alt factor. O altă evaluare a GI, DSR, a arătat însă că nu a existat o corelație semnificativă. Deși direcția influenței nu este clară, o legătură clinică potențială între GI și severitatea comportamentului este în concordanță cu studiile anterioare raportate 24 , 25 .

Diversitatea bacteriană fecală ASD a fost mai mare la doi ani de la oprirea MTT

16 din 18 participanți originali la ASD au furnizat un eșantion suplimentar de fecali la doi ani de la studiul open-label. Pe baza analizei de secvențiere a amplificării genice a ARN ribozomal (rRNA) 16S, majoritatea participanților au menținut o diversitate mai mare de microbiota intestinală la doi ani după tratamentul comparativ cu valoarea de bază. Interesant, pentru mulți indivizi, diversitatea bacteriană a fost mai mare la doi ani decât în ​​săptămâna 18, urmată de măsurarea diversității filogenetice a credinței (Fig. 3a și Fig. Suplimentară S4a ) și OTU-urilor observate (Fig. S5a suplimentară ). Având în vedere diversitatea bacteriană intestinală scăzută la persoanele cu ASD 26 și alte tulburări umane 27 – 29 , o creștere a diversității după MTT poate reflecta faptul că intervenția MTT a transformat cu succes mediul intestinal într-un statut mai sănătos și a dus la un beneficiu pe termen lung asupra GI și simptomelor de comportament. .

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este 41598_2019_42183_Fig3_HTML.jpg

Evaluările microbiotelor în scaune la urmărirea a doi ani după oprirea tratamentului. a ) Diversitatea filogenetică (PD) a credinței în microbiota a 18 copii cu ASD, măsurată din probe de scaun. Liniile portocalii indică PD median al eșantioanelor donator ( linia punctată reprezintă probele inițiale ale donatorului ( n = 5), iar linia punctată reprezintă probe de doză de întreținere ( n = 2)), iar linia verde indică PD mediană a 20 de controale neurotipice la săptămâna 0. ns indică faptul că nu este semnificativ, asteriscul unic indică p <0,05, asteriscurile duble indică p <0,01, asteriscurile triple indică p <0,001 (testul de rang semnat Wilcoxon cu două cozi comparand săptămânile 3, 10 și 18 și de la doi ani la săptămâna 0 ). b ) distanțele UniFrac neponderale între microbiota intestinală ASD și cea mai relevantă probă de donator (eșantion inițial de donator la săptămânile 0 și 3, cea mai recentă probă de doză de întreținere la săptămânile 10 și 18 și la 2 ani). Linia verde indică variația interpersonală mediană între controalele neurotipice și ilustrează că, înainte de tratament, diferența de compoziție a microbiotei intestinale între receptorii MTT și donatori a fost de ordinul variației interpersonale normale. Statisticile sunt aceleași cu cele utilizate la litera ( a ). A se vedea, de asemenea, figurile suplimentare S5 și S6 .

După finalizarea tratamentului MTT inițial, am observat că distanța 30 neuniformă UniFrac între microbiota intestinală a receptorilor MTT și donatorii lor corespunzători a fost mai mică decât înaintea tratamentului, sugerând o anumită grefare a microbiomului donator în receptori de MTT 19 . Interesant este că, la doi ani de la proces, beneficiarii au fost la fel de diferiți de microbiomul donator, precum au fost tratamentul prealabil măsurat prin distanța UniFrac neponderată (Fig. 3b , Fig. Suplimentară S4b ) și alte câteva metrici ale disimilarității comunității (Fig. Suplimentară Fig. S5b – e ). Acest lucru sugerează că destinatarii nu au păstrat complet microbiomul donat, ci au păstrat mai degrabă unele caracteristici ale acestuia, precum creșterea diversității generale și o creștere a unor microbi importanți, cum ar fi Prevotella , în timp ce au găsit un nou stat.

Abundențele relative ale Bifidobacterium și Prevotella au rămas mai mari în materiile fecale ale participanților cu ASD la doi ani după ce MTT s-a oprit

Trei taxoni care au fost îmbunătățiți în mod vizibil la beneficiarii de MTT la încheierea studiului clinic inițial 19 au fost revizuiți în timpul urmăririi de doi ani. În special, comparativ cu valoarea de bază, abundențele medii relative de Bifidobacterii și Prevotella au crescut de 4 ori și de 712 ori la săptămâna 10, respectiv de 5 ori și 84 de ori la doi ani, respectiv (Fig. 4a, b ). Abundența relativă a Desulfobivrio a scăzut începând cu săptămâna 18 (Fig. 4c ), dar la urmărirea de doi ani a fost încă marginal mai mare comparativ cu valoarea de bază (testul de rang semnat Wilcoxon cu două cozi, p = 0,07) și mai mare decât controalele neurotipice (două -testat testul Mann-Whitney U, p <0,05). Este de remarcat o creștere a Prevotella după MTT, deoarece abundența sa mai scăzută în materiile fecale ale copiilor cu TSA comparativ cu copiii neurotipici a fost confirmată în două coorte 26 , 31 . Un studiu recent a găsit, de asemenea, niveluri reduse de Prevotella în microbiomul oral al copiilor cu ASD 32 . Prevotella poate fi implicată în producerea butiratului 33 , un element nutritiv cheie pentru celulele epiteliale intestinale 34 . În plus, co-apariția sa cu Desulfovibrio poate reflecta un avantaj sinergic de a depăși alți microbi comensali care utilizează mucina ca nutrienți 35 , deși este nevoie de mai multe cercetări cu privire la modul în care nișa lor ecologică în desulfarea mucinei ar putea contribui la o integritate a celulelor epiteliale intestinale 36 ca precum și la îmbunătățirea simptomelor GI și ale comportamentului pe care le-am observat. Studii mecanice suplimentare cu abordări multi-omice sunt justificate pentru a defini rolurile Prevotella și Desulfovibrio în contextul autismului.

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este 41598_2019_42183_Fig4_HTML.jpg

Modificări ale abundențelor relative de Bifidobacterium , Prevotella și Desulfovibrio . ns indică faptul că nu este semnificativ, asteriscul unic indică p <0,05 și asteriscurile duble indică p <0,01 (testul de rang semnat Wilcoxon cu două cozi, care compară valorile săptămânilor 3, 10 și 8 și doi ani la săptămâna 0). Liniile portocalii indică mediana probelor donatorului ( linia punctată reprezintă eșantioanele inițiale ale donatorului, iar linia punctată reprezintă probele dozei de întreținere), iar linia verde indică mediana a 20 de controale neurotipice la săptămâna 0.

Cercetări suplimentare cu un braț de control placebo sunt justificate

Din câte știm, studiile de urmărire pe termen lung sunt rare pentru tratamentul medical al persoanelor cu TSA. În tratamentele cu vancomicină 37 sau cu sulforafanul 38 fitochimic, beneficiile s-au pierdut în două sau patru săptămâni, respectiv, de întreruperea tratamentelor. Astfel, beneficiile pe termen lung observate aici la doi ani de la oprirea MTT sunt foarte încurajatoare, iar transformarea microbiotei intestinale condusă de MTT pare robustă și de lungă durată pentru tratamentul TSA. În ciuda îmbunătățirii constante și continue a comportamentelor pe parcursul a doi ani, trebuie să subliniem că studiul clinic inițial și studiul actual de urmărire sunt studii deschise, fără control pentru efectul placebo. Simptomele de autism sunt relativ stabile în timp, fără o intervenție majoră: de exemplu, un studiu de traiectorie cu 345 de copii cu TSA a arătat că mai mult de 80% dintre participanții cu TSA au păstrat gravitatea neașteptat de gravă a simptomelor de la 8 la 12 ani 39 . Observațiile VABS indică faptul că îmbunătățirile comportamentelor adaptative observate aici au fost în mod substanțial mai mult decât era de așteptat la copiii cu TSA, peste doi ani. O limitare a acestui studiu este că 12 din 18 participanți au făcut una sau mai multe modificări la medicamentele, suplimentele nutritive și dietele lor între sfârșitul studiului MTT inițial și urmărirea de doi ani de la încetarea tratamentului (Tabelul suplimentar S1 ). Așa cum s-a descris în detaliu în secțiunea de metode, participanților li sa solicitat să evalueze eficacitatea percepută pe simptomele GI și ASD (pe o scară de la 0 la 4) cauzate de modificările medicamentelor, dietelor sau suplimentelor nutritive. Deși scala de eficiență percepută este încă subiectivă și dificil de interpretat, scorurile scăzute primite (1,1 pentru GI și 0,8 pentru simptomele ASD) sugerează că aceste tratamente în medie ar putea avea doar „efect ușor”. Astfel, se pare că majoritatea modificărilor observate s-au datorat probabil MTT, deși avem încă nevoie de studii de urmărire pentru a înțelege dacă îmbunătățirea MTT a fost exclusiv de la vancomicină, MoviPrep, Prilosec, Microbiota umană standardizată (SHGM) sau o combinație a acestor factori individuali. De exemplu, unii participanți la studiul nostru ar putea avea simptome de GI care au caracter acid-peptic, iar îmbunătățirile lor asupra simptomelor GI pot fi atribuite exclusiv administrării de supresant a stomacului (Prilosec) 40 . Ipotezăm că MTT poate fi benefică și pentru copiii cu TSA care nu prezintă simptome evidente ale GI, dar au o diversitate scăzută a bacteriilor intestinale, deoarece studiul nostru anterior 26 a constatat că majoritatea copiilor cu TSA au o diversitate bacteriană intestinală scăzută, indiferent dacă au GI Probleme.

Aici, am dori, de asemenea, să abordăm o potențială limitare a studiului care să interpreteze îmbunătățirea simptomelor GI după MTT, deoarece aceste simptome eterogene de GI ar putea reflecta o gamă largă de patologii etiologice subiacente. Deși am analizat istoriile medicale pentru a exclude copiii cu diagnostice gastrointestinale cunoscute (cum ar fi colita ulceroasă, boala Crohn, boala celiacă, gastrită eozinofilică sau afecțiuni similare) 19 , nu am efectuat evaluări diagnostice suplimentare ale GI, ceea ce reprezintă o limitare a acestui studiu. Astfel, dorim să subliniem necesitatea studiilor de urmărire care să includă o examinare mai detaliată a patologiilor GI ale participanților, pentru a înțelege mai bine eficacitatea MTT.

concluzii

În rezumat, toți cei 18 participanți cu ASD au fost reevaluate la doi ani după ce tratamentul MTT s-a oprit și am observat îmbunătățiri semnificative atât în ​​cazul simptomelor GI și a simptomelor de comportament, comparativ cu măsurătorile de referință colectate la începutul studiului inițial deschis. Beneficiile GI au fost menținute în cea mai mare parte de la sfârșitul tratamentului, iar simptomele autismului s-au raportat să se îmbunătățească semnificativ de la sfârșitul tratamentului. Modificările microbiotei intestinale au persistat la doi ani, inclusiv în diversitatea generală a comunității și abundențele relative de Bifidobacterii și Prevotella . Aceste observații încurajatoare demonstrează că intervenția intensă MTT este o terapie promițătoare pentru tratarea copiilor cu TSA care au probleme cu GI. Vă recomandăm cercetări viitoare, inclusiv studii randomizate dublu-orb, controlate cu placebo, cu o cohortă mai mare.

metode

Aprobarea eticii și consimțământul de participare

Protocolul pentru studiul de tratament inițial a fost aprobat de FDA (numărul de medicamente de investigație 15886) și de Institutional Review Board din Arizona State University (ASU IRB Protocol #: 00001053), așa cum este descris în Kang și colab . 19 . Toate metodele de cercetare au fost efectuate în conformitate cu orientările și reglementările relevante. Pentru studiul de urmărire descris în acest articol, un IRB protocol a fost aprobat de către IRB din Arizona State University (ASU IRB Protocol # 00004890). Studiul de urmărire a fost deschis doar celor 18 copii cu TSA care au participat la studiul inițial de faza 1 și nu a fost aplicat niciun criteriu suplimentar de includere sau excludere la ceea ce am angajat în studiul inițial 19 . Pentru procesul de consimțământ, am contactat participanții din trecut și părinții lor și le-am explicat detaliat studiul prin telefon și / sau e-mail și le-am furnizat o copie a formularului de autorizare a părinților și a formularului de consimțământ pentru copii. După procesul de consimțământ informat, toate cele 18 familii au fost de acord să participe și au semnat permisele și formularele de aviz scris ale părinților. Am păstrat confidențialitatea rezultatelor participanților prin desidentificarea tuturor eșantioanelor pentru analizele întregi. Numele și identificatorii participantului au fost eliminați și nu au fost folosiți în toate secțiunile manuscrisului, inclusiv în informații suplimentare. Procesul a fost înregistrat la ClinicalTrials.gov ( NCT02504554 ) la 30 martie 2015 .

Obiectivul studiului

Scopul studiului a fost să efectueze o monitorizare de 2 ani asupra copiilor cu TSA care au participat la studiul inițial și să determine siguranța și eficacitatea pe termen lung a terapiei de transfer microbian (MTT). Pe scurt, studiul anterior a fost conceput pentru a efectua un studiu clinic open-label pentru copii cu ASD și cu probleme de GI moderate până la severe (vârste între 7 și 17 ani) 19 . Optzeci de copii au fost înscriși în studiul anterior și tratați cu o combinație de vancomicină (pentru a reduce bacteriile patogene) timp de 2 săptămâni, MoviPrep (o curățare a intestinului pentru a elimina vancomicina și bacteriile rămase), Prilosec (un inhibitor al pompei de protoni pentru a reduce aciditatea stomacului și pentru a crește rata de supraviețuire a dozelor mari și de întreținere de SHGM) și Microbiota umană normalizată (bacterii intestinale de la donatori sănătoși) timp de 7–8 săptămâni 41 . Participanții au fost monitorizați în timpul celor 10 săptămâni de tratament și din nou la 8 săptămâni după ce MTT s-a oprit. Nu au existat efecte adverse majore și toți cei 18 participanți au finalizat studiul. Majoritatea copiilor au avut o reducere substanțială a simptomelor GI și ASD, iar aceste îmbunătățiri au rămas la urmărirea la 8 săptămâni după încheierea tratamentului. Informații suplimentare despre proiectarea și rezultatele studiului anterior sunt descrise în Kang și colab . 19 . În acest studiu actual, am urmărit participanții trecuți la aproximativ 2 ani de la oprirea tratamentului și am solicitat părinților să colecteze un eșantion de scaun de la copilul lor pentru a investiga modificările compoziției bacteriene. După încheierea studiului, 6 participanți nu au făcut nicio modificare în tratamentele lor pentru următorii doi ani, iar 12 participanți au făcut una sau mai multe modificări (Tabelul suplimentar S1 ). Modificările (și numărul de participanți care efectuează aceste modificări) au inclus modificări dietetice (dieta fără gluten / fără cazeină (1), dieta ketogenă (1) și eliminarea ouălor (1)), tratamente GI (citrat de magneziu (2)) , enzime digestive (1), dulcolax (1), enteragam (1), probiotice (2)), modificări ale medicamentelor (Abilify (1), controlul nașterii (1), IVIG (1), Lamictal (1), litiu (1) ), Tenex (1), tiroida (1) și Vyvanse (1) și suplimente nutritive (aminoacizi (1), multivitamine (2), iaurt Bravo (1), citrulină (1), ulei de pește (1), GABA (1), l-teanina (1), magneziu (1), Oraimmune (1) și Rerum (1). Participanții au fost solicitați să evalueze eficacitatea percepută a fiecărui tratament pe o scară de la 0 la 4 atât pentru GI cât și pentru Simptome ASD, unde 0 = „Fără efect”, 1 = „Beneficiu ușor”, 2 = „Beneficiu moderat”, 3 = „Beneficiu bun” și 4 = „Beneficiu mare”.

Evaluări ale simptomelor gastro-intestinale și legate de autism

Pentru a fi în concordanță cu evaluările anterioare 19 , am evaluat simptomele GI utilizând o versiune revizuită a Scalei de evaluare a simptomelor gastro-intestinale (GSRS) care folosește scara Likert în 7 puncte 42 în 5 domenii: Durere abdominală, Reflux, Indigestie, Diaree și constipație. De asemenea, am colectat Daily Stool Records (DSR), care evaluează scaunul folosind scala Bristol Stool Form (1 = foarte tare, 7 = lichid) peste 14 zile. Pentru evaluările autismului și ale simptomelor aferente, am utilizat, de asemenea, aceleași evaluări pe care le-am folosit în studiul anterior, incluzând Parent Global Impressions – III (PGI-III) 43 , Scala de evaluare a autismului în copilărie (CARS), Lista de verificare a comportamentului aberant ( ABC), Scala de receptivitate socială (SRS) și Scala II de comportament adaptiv Vineland (VABS-II). Evaluarea CARS a fost realizată de același evaluator profesionist care a efectuat evaluarea CARS anterioară, iar părinții au evaluat GSRS, DSR, PGI-III, ABC, SRS și VABS-II la aproximativ 2 ani de la oprirea terapiei.

Extracția ADN-ului microbian și secvențierea generației următoare

Pentru a fi în concordanță cu lucrările anterioare din Kang et al . 19 , am folosit același test de extracție ADN, pregătirea bibliotecii și metode de secvențiere.Am extras ADN-ul genomic microbian din probele de scaun folosind un kit de izolare ADN PowerSoil ® (Mobio Carlsbard, CA) și am construit o bibliotecă 16S rRNA pentru platforma MiSeq Illumina conform protocolului de la Earth Microbiome Project ( http://www.earthmicrobiome.org/protocols -si-standarde / 16s / ). Setul de grunduri codate cu baruri 515f -806r a fost utilizat pentru secvențiere în pereche, pentru a ținta regiunea 44 ARNr V4 44 . Pregătirea bibliotecii și lucrările de secvențiere au fost efectuate la Laboratorul de Analiză Microbiome din Biodesign Institute of Arizona State University ( http://krajmalnik.environmentalbiotechnology.org/microbiome-lab.html ).

Bioinformatica microbiomului

Datele genei 16S ARNr din rularea noastră de secvențare anterioară au fost generate din patru rulări Illumina MiSeq, iar datele de urmărire (noi pentru acest studiu) au fost secvențiate pe o singură execuție MiSeq. Pentru a asigura prelucrarea consecventă pe toate aceste rulaje și pentru a permite utilizarea celor mai recente metode bioinformatice pentru analiza microbiomului, am procesat toate cele cinci rulări de secvențiere într-o singură analiză QIIME 2 45 .

Analizele au fost efectuate doar pe citirile înainte, pentru a reține cât mai multe secvențe posibile (adică pentru a nu arunca secvențele în care citirile înainte și invers nu au putut fi unite). Controlul calității secvenței a fost efectuat cu două conducte diferite de procesare, ambele implementate în QIIME 2.

Prima conductă de procesare a utilizat DADA2 46prin pluginul q2-dada2 QIIME 2 (vom face referire la acesta ca conductă DADA2). În conducta DADA2, primele 10 baze au fost tăiate din citiri și citirile au fost trunchiate la 150 de baze înainte de prelucrarea cu metoda unică dada2, așa cum recomandă autorii DADA2. Toți ceilalți parametri DADA2 au rămas cu setările lor implicite. DADA2 a fost rulat pe o bază de rulare per-secvențiere folosind aceiași parametri pentru toate rulările DADA2. Tabelele de caracteristici rezultate au fost îmbinate, astfel încât am avut o „tabelă de caracteristici” master care conține numărați de caracteristici pe o bază de probă, în care caracteristicile noastre erau variante unice de secvență genică 16S rRNA. „Secvența caracteristică” care a definit fiecare caracteristică a fost varianta unică de secvență genică 16S rRNA. Rezultatele analizei microbiome bazate pe această conductă de procesare sunt prezentate în Fig. 3 ,, 44 și suplimentar Figurile S4 , S5 .

A doua conductă de prelucrare a utilizat abordarea de filtrare a calității descrisă în Bokulich și colab . 47, astfel cum a fost implementat în pluginul q2-quality-filter folosind o calitate mină de 20 (toți ceilalți parametri au fost valorile implicite). Ne vom referi la această conductă ca conductă Q20. Citirile de secvență au fost apoi grupate în 97% OTU folosind o selecție OTU de referință deschisă, așa cum a fost implementată în pluginul q2-vsearch (care folosește vsearch 48pentru clustering). Din nou, am avut un „tabel de caracteristici” conținând numărați de caracteristici pe bază de probă, unde în acest caz funcțiile noastre au fost 97% OTU. „Secvența de caracteristici” care a definit fiecare caracteristică a fost secvența centroidă OTU. Ca o etapă suplimentară de control al calității, funcțiile care au fost observate doar într-un singur eșantion și caracteristici care nu au putut fi atribuite unui filon în baza de date Silva 49 (descrise mai jos) au fost filtrate din tabelul de caracteristici. Rezultatele analizei microbiomului bazate pe această conductă de prelucrare sunt prezentate în Fig. S6 suplimentară .

După ambele conducte DADA2 și Q20, secvențele de caracteristici au fost aliniate cu mafft 50 (înfășurat în pluginul de aliniere q2), pozițiile de entropie ridicate au fost filtrate de la alinierea rezultată 51 , un arbore dezgropat a fost construit cu FastTree 52 (învelit în q2- plugin filogenie) și arborele a fost înrădăcinat folosind înrădăcinarea punctului mijlociu. Taxonomia a fost alocată fiecărei secvențe de caracteristici în baza bazei de date Silva 119, folosind un clasificator Naïve Bayes implementat în pluginul q2-feature-classifier 53 . Tabelele de caracteristici au fost rarefiate la 5.298 de secvențe pe eșantion și valorile diversității au fost calculate folosind pluginul de diversitate q2.

Pentru detalii complete despre metodele de bioinformatică, inclusiv versiunile tuturor software-urilor și dependențelor și toate comenzile și setările parametrilor, cititorii pot vizualiza datele de proveniență conținute în fișierul suplimentar S1. Aceste informații pot fi vizualizate vizual la https://view.qiime2.org .

Valorile specifice ale bogăției microbiomului și valorile distanței sunt diferite între conductele de bioinformatică DADA2 și Q20. De exemplu, diversitatea filogenetică a Faith este considerabil mai mică cu conducta DADA2, probabil pentru că face o treabă mult mai bună la controlul calității secvenței brute (așa cum este descris în lucrarea originală DADA2). În ciuda acestui fapt, este încurajator să observăm că diferitele conducte de control al calității și definirea caracteristicilor ilustrează aceleași tendințe în compoziția și bogăția microbiomului.

analize statistice

Am asumat datele ca fiind distribuite în mod normal, din cauza unei dimensiuni relativ mici a eșantionului și am efectuat analize nonparametrice ale testului U Mann-Whitney, testul de rang semnat Wilcoxon și testul de corelație Spearman. Am raportat toate valorile p din testele cu două cozi și am acceptat valori p mai mici de 0,05 ca fiind semnificative. Pentru casetele din figurile 1 , 33 și and4,4 , linia transversală în caseta indică valori mediane , iar fundul și marginile de sus ale cutiei indică 25 – lea și 75 – lea percentiles ale eșantionului.

Informatie suplimentara

Recunoasteri

Mulțumim cu recunoștință tuturor copiilor cu TSA și familiilor lor pentru participarea la studiul de urmărire. Dorim să mulțumim lui Thomas Borody, Alexander Khoruts, Michael J. Sadowsky și Alessio Fasano pentru ajutorul acordat pentru partea de tratament a studiului și, de asemenea, pentru ajutorul acordat cu aplicația și studiul inițial de investigație New Drug (IND). Mulțumim Finch Therapeutics (fosta Crestovo) pentru furnizarea de Microbiota umană standardizată pentru studiu. De asemenea, mulțumim Carole Flores pentru asistența de editare. Această lucrare a fost susținută de Finch Therapeutics și Arizona Board of Regents.

Contribuții ale autorului

D.-WK, JBA și RKB au conceput studiul, au scris propunerea de finanțare. D.-WK, JBA, DC și coordonat studiul. JBA, DC, SM-M. și ELP a adunat datele clinice. D.-WK, JM și JGC au procesat biosamplele și au efectuat achiziția de date. D.-WK, JBA, JM, DC, JGC și RKB au efectuat analiza și au interpretat datele. D.-WK, JBA și RKB au scris lucrarea principală, iar JGC, JM, SM-M., ELP, au revizuit manuscrisul. Toți autorii au citit și au aprobat manuscrisul final.

Disponibilitatea datelor

Citirea secvenței de gene 16S rRNA este disponibilă în depozitul de date cu secvență deschisă „Qiita” cu numărul de identificare al studiului 10532 ( https://qiita.ucsd.edu ) și NCBI SRA sub ID-ul BioProject PRJNA529598. Pentru detalii despre obținerea și instalarea QIIME 2, consultați https://qiime2.org . QIIME 2 este open source și gratuit pentru orice utilizare. Analizele prezentate în Fig. 3 și Figurile suplimentare S4 – S6 au fost efectuate utilizând Notebook Jupyter. Aceste caiete sunt disponibile pe https://github.com/caporaso-lab/autism-fmt1 .

notițe

Interesele concurente

JBA, D.-WK și RKB au brevete în curs de aprobare / aprobate legate de utilizarea FMT și / sau probiotice pentru diferite afecțiuni, inclusiv autism (Numărul cererii: 14 / 403.425 (aprobat și activ); 15/290798 (în așteptare)). JBA, RKB și D.-WK au primit finanțare pentru cercetare de la Crestovo / Finch Therapeutics pentru cercetarea FMT. JBA, RKB și JGC au primit taxe de consultanță de la Crestovo. Ceilalți autori nu declară interese concurente.

Note de subsol

Nota editorului: Springer Nature rămâne neutru în ceea ce privește revendicările jurisdicționale din hărțile publicate și filialele instituționale.

Informatie suplimentara

Informații suplimentare însoțesc această lucrare la 10.1038 / s41598-019-42183-0.

Referințe

1. Rogers GB și colab. De la disbioza intestinală la modificarea funcției creierului și a bolilor mintale: mecanisme și căi. Psihiatrie moleculară. 2016; 21 : 738–748. doi: 10.1038 / mp.2016.50. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
2. Sharon G, Sampson TR, Geschwind DH, Mazmanian SK. Sistemul nervos central și microbiomul intestinal. Cell. 2016; 167 : 915–932. doi: 10.1016 / j.cell.2016.10.027. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
3. McElhanon, BO, McCracken, C., Karpen, S. & Sharp, WG Simptome gastrointestinale în tulburarea spectrului de autism: o meta-analiză. Pediatrie 133 , 10.1542 / peds.2013-3995 (2014). PubMed ]
4. Braak H, Rub U, Gai WP, Del Tredici K. Boala Parkinson idiopatică: posibile rute prin care tipurile neuronale vulnerabile pot fi supuse neuroinvaziei de către un agent patogen necunoscut. Journal of Neural Transmission. 2003; 110 : 517–536. doi: 10.1007 / s00702-002-0808-2. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
5. McCarthy M, AddingtonHall J, Altmann D. Experiența morții cu demență: Un studiu retrospectiv. Revista internațională de psihiatrie geriatrică. 1997; 12 : 404–409. doi: 10.1002 / (SICI) 1099-1166 (199703) 12: 3 <404 :: AID-GPS529> 3.0.CO; 2-2. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
6. Hallmayer J, și colab. Eritabilitate genetică și factori de mediu împărtășiți între perechi gemene cu autism. Arhivele de psihiatrie generală. 2011; 68 : 1095-1102. doi: 10.1001 / archgenpsihiatrie.2011.76. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
7. Finegold SM și colab. Studiul pirosecvențării microflorei fecale a copiilor cu autism și control. Anaerob. 2010; 16 : 444–453. doi: 10.1016 / j.anaerobe.2010.06.008. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
8. De Angelis M și colab. Microbiota fecală și metabolomul copiilor cu autism și tulburări de dezvoltare omniprezentă nu sunt specificate altfel. Plus unu. 2013; 8 : 18. doi: 10.1371 / journal.pone.0076993. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
9. Williams BL, Hornig M, Parekh T, Lipkin WI. Aplicarea de noi metode bazate pe PCR pentru detectarea, cuantificarea și caracterizarea filogenetică a speciilor Sutterella în probele de biopsie intestinală de la copii cu autism și tulburări gastro-intestinale. MBio. 2012; 3 : e00261–11. doi: 10.1128 / mBio.00261-11. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
10. Gondalia SV, și colab. Caracterizarea moleculară a microbiotei gastrointestinale a copiilor cu autism (cu și fără disfuncții gastrointestinale) și a fraților lor neurotipici. Cercetarea autismului. 2012; 5 : 419–427. doi: 10.1002 / aur.1253. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
11. Fiul JS și colab. Comparația microbiotei fecale la copiii cu tulburări ale spectrului autismului și fraților neurotipici în solulitatea Simons simplex. Plus unu. 2015; 10 : e0137725. doi: 10.1371 / journal.pone.0137725. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
12. Hsiao EY și colab. Microbiota modulează anomalii comportamentale și fiziologice asociate tulburărilor de neurodezvoltare. Cell. 2013; 155 : 1451–1463. doi: 10.1016 / j.cell.2013.11.024. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
13. Kim S, și colab. Bacteriile intestinale materne promovează anomalii neurodezvoltate la urmașii de șoarece. Natură. 2017; 549 : 528–532. doi: 10.1038 / nature23910. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
14. Buffington SA și colab. Reconstituirea microbiană inversează deficitul social și sinaptic indus de dieta maternă la urmași. Cell. 2016; 165 : 1762–1775. doi: 10.1016 / j.cell.2016.06.001. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
15. Lacivita E, Perrone R, Margari L, Leopoldo M. Ținte pentru terapia medicamentoasă pentru tulburarea spectrului de autism: provocări și direcții viitoare. Journal of Medicinal Chemistry. 2017; 60 : 9114–9141. doi: 10.1021 / acs.jmedchem.7b00965. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
16. Bagdasarian N, Rao K, Malani PN. Diagnosticul și tratamentul Clostridium difficile la adulți, o revizuire sistematică. Jama-Journal al Asociației Medicale Americane. 2015; 313 : 398–408. doi: 10.1001 / jama.2014.17103. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
17. Moayyedi P și colab. Transplantul de microbiota fecală induce remisie la pacienții cu colită ulcerativă activă într-un studiu controlat randomizat. Gastroenterologie. 2015; 149 : 102–109. doi: 10.1053 / j.gastro.2015.04.001. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
18. Xu MQ și colab. Transplantul de microbiote fecale își lărgește aplicarea dincolo de tulburările intestinale. Jurnalul Mondial de Gastroenterologie. 2015; 21 : 102–111. doi: 10.3748 / wjg.v21.i1.102. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
19. Kang DW și colab. Terapia de transfer microbiotă modifică ecosistemul intestinal și îmbunătățește simptomele gastro-intestinale și autism: un studiu deschis. Microbiome. 2017; 5 : 10. doi: 10.1186 / s40168-016-0225-7. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
20. Belsito KM, Law PA, Kirk KS, Landa RJ, Zimmerman AW. Terapia cu lamotrigină pentru tulburarea autistă: un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo. Journal of Autism and Developmental Disorders. 2001; 31 : 175–181. doi: 10.1023 / a: 1010799115457. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
21. Nah YH, Young RL, Brewer N. Utilizarea detecției autismului la vârsta timpurie a copilăriei (ADEC) și a scalei de evaluare a autismului în copilărie (CARS) pentru a prezice rezultatele pe termen lung la copiii cu tulburări ale spectrului de autism. Journal of Autism and Developmental Disorders. 2014; 44 : 2301–2310. doi: 10.1007 / s10803-014-2102-1. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
22. Gattino GS, Riesgo RD, Longo D, Leite JCL, Faccini LS. Efectele terapiei muzicale relaționale asupra comunicării copiilor cu autism: un studiu controlat randomizat. Jurnalul Nordic de Musicoterapie. 2011; 20 : 142–154. doi: 10.1080 / 08098131.2011.566933. CrossRef ] Google Scholar ]
23. Saad K și colab. Studiu randomizat controlat al suplimentării cu vitamina D la copiii cu tulburări din spectrul autismului. Revista de psihologie și psihiatrie a copilului. 2018; 59 : 20–29. doi: 10.1111 / jcpp.12652. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
24. Adams JB, Johansen LJ, Powell LD, Quig D, Rubin RA. Flora gastrointestinală și starea gastrointestinală la copiii cu autism-comparații cu copiii tipici și corelație cu gravitatea autismului. Bmc Gastroenterologie. 2011; 11 : 22. doi: 10.1186 / 1471-230x-11-22. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
25. Horvath K, JA permanentă. Tulburare autistă și boală gastro-intestinală. Opinia curentă în pediatrie. 2002; 14 : 583–587. doi: 10.1097 / 01.mop.0000030221.71203.46. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
26. Kang DW și colab. Incidență redusă a Prevotella și a altor fermentatori în microflora intestinală a copiilor autiști. Plus unu. 2013; 8 : e68322. doi: 10.1371 / jurnal.pone.0068322. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
27. Ilhan ZE și colab. Microbiomi și metaboliți distincși legați de pierderea în greutate după bypass gastric, dar nu de bandaj gastric. Jurnalul Isme. 2017; 11 : 2047–2058. doi: 10.1038 / ismej.2017.71. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
28. Ahn J și colab. Microbiomul intestinului uman și risc pentru cancer colorectal. Jnci-Journal of the National Cancer Institute. 2013; 105 : 1907–1911. doi: 10.1093 / jnci / djt300. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
29. Ott SJ și colab. Reducerea diversității mucoasei colonice asociate microflorei bacteriene la pacienții cu boală inflamatorie intestinală activă. Intestin. 2004; 53 : 685–693. doi: 10.1136 / gut.2003.025403. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
30. Lozupone C, Knight R. UniFrac: o nouă metodă filogenetică pentru compararea comunităților microbiene. Aplicat și Microbiologie de mediu. 2005; 71 : 8228–8235. doi: 10.1128 / aem.71.12.8228-8235.2005. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
31. Kang DW și colab. Diferențe în metaboliții microbieni fecali și microbiota copiilor cu tulburări ale spectrului de autism. Anaerob. 2017; 49 : 121–131. doi: 10.1016 / j.anaerobe.2017.12.007. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
32. Qiao YA și colab. Alterarea microbiotei orale disting copiii cu tulburări ale spectrului de autism de controalele sănătoase. Rapoarte științifice. 2018; 8 : 12 doi: 10.1038 / s41598-018-19982-an. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
33. Esquivel-Elizondo S, Ilhan ZE, Garcia-Pena EI, Krajmalnik-Brown R. Informații despre producția de butirat într-un sistem de fermentație controlată prin intermediul predicțiilor genice. mSystems. 2017; 2 : 13 doi: 10.1128 / mSystems.00051-17. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
34. Donohoe DR și colab. Microbiomul și butiratul reglează metabolismul energetic și autofagia la nivelul colonului mamifer. Metabolism celular. 2011; 13 : 517–526. doi: 10.1016 / j.cmet.2011.02.018. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
35. Arumugam M și colab. Enterotipuri ale microbiomului intestinului uman. Natură. 2011; 473 : 174–180. doi: 10.1038 / nature09944. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
36. Derrien M și colab. Interacțiuni mucino-bacteriene în cavitatea orală umană și tractul digestiv. Microbi Gut. 2010; 1 : 254–268. doi: 10.4161 / gmic.1.4.12778. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
37. Sandler RH și colab. Beneficiu pe termen scurt de tratament cu vancomicină orală a autismului cu regresie. Journal of Child Neurology. 2000; 15 : 429–435. doi: 10.1177 / 088307380001500701. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
38. Singh K și colab. Tratamentul cu sulfora din tulburarea spectrului de autism (ASD) Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2014; 111 : 15550–15555. doi: 10.1073 / pnas.1416940111. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
39. Gotham K, Pickles A, Lord C. Trajectorii ale gravității autismului la copii folosind scoruri ADOS standardizate. Pediatrie. 2012; 130 : E1278 – E1284. doi: 10.1542 / peds.2011-3668. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
40. Jain KS și colab. Progresele recente ale inhibitorilor pompei de protoni și gestionarea afecțiunilor acid-peptice. Chimie bioorganică și medicamentală. 2007; 15 : 1181–1205. doi: 10.1016 / j.bmc.2006.07.068. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
41. Hamilton MJ, Weingarden AR, Sadowsky MJ, Khoruts A. Pregătire înghețată standardizată pentru transplantul microbiotei fecale pentru infecția recurentă cu Clostridium difficile. Am J Gastroenterol. 2012; 107 : 761–767. doi: 10.1038 / ajg.2011.482. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
42. Revicki DA, Wood M, Wiklund I, Crawley J. Fiabilitatea și validitatea scării de evaluare a simptomelor gastro-intestinale la pacienții cu boală de reflux gastroesofagian. Cercetarea calității vieții. 1997; 7 : 75–83. doi: 10.1023 / A: 1008841022998. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
43. Adams, JB și colab . Efectul unui supliment de vitamine / minerale asupra copiilor și adulților cu autism. BMC Pediatr 11 , 10.1186 / 1471-2431-11-111 (2011). Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
44. Caporaso JG și colab. Analiza comunității microbiene cu un randament foarte mare pe platformele Illumina HiSeq și MiSeq. Jurnalul Isme. 2012; 6 : 1621–1624. doi: 10.1038 / ismej.2012.8. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
45. Caporaso JG și colab. QIIME permite analiza datelor de secvențiere a comunității cu randament ridicat. Metode ale naturii. 2010; 7 : 335–336. doi: 10.1038 / nmeth.f.303. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
46. Callahan BJ și colab. DADA2: Inferență de eșantion de înaltă rezoluție de la datele de la Illumina amplicon. Metode ale naturii. 2016; 13 : 581–583. doi: 10.1038 / nmeth.3869. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
47. Bokulich NA și colab. Filtrarea calității îmbunătățește considerabil estimările diversității din secvențierea de amplicon Illumina. Metode ale naturii. 2013; 10 : 57–59. doi: 10.1038 / nmeth.2276. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
48. Rognes T, Flouri T, Nichols B, Quince C, Mahe F. VSEARCH: un instrument versatil open source pentru metagenomică. Peerj. 2016; 4 : e2584. doi: 10.7717 / peerj.2584. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
49. Quast C și colab. Proiectul bazei de date a genelor ARN ribozomal SILVA: procesare îmbunătățită a datelor și instrumente bazate pe web. Cercetarea acizilor nucleici. 2013; 41 : D590 – D596. doi: 10.1093 / nar / gks1219. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
50. Katoh K, Standley DM. Software-ul de aliniere cu secvențe multiple MAFFT Versiunea 7: Îmbunătățiri ale performanței și ale utilizabilității. Biologie moleculară și evoluție. 2013; 30 : 772–780. doi: 10.1093 / molbev / mst010. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
51. Lane, D. Tehnici de acid nucleic în sistematica bacteriană . 115–175 (John Wiley și Sons, 1991).
52. Preț MN, Dehal PS, Arkin AP. FastTree 2 arbori cu probabilitate maximă pentru alinieri mari. Plus unu. 2010; 5 : e9490. doi: 10.1371 / journal.pone.0009490. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
53. Bokulich NA și colab. Optimizarea clasificării taxonomice a secvențelor marker-genă amplicon cu plugin-ul Q2-Q -IME-clasifier. Microbiome. 2018; 6 : 90. doi: 10.1186 / s40168-018-0470-z. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
54. Schopler, E., Van Bourgondien, ME, Wellman, GJ & Love, SR Scala de evaluare a autismului în copilărie, (CARS2) . (WPS Torrance, CA, 2010).
55. Constantino, JN Scala de receptivitate socială (SRS) . (Servicii psihologice occidentale, 2005).

Articole din Rapoarte Științifice sunt furnizate aici prin amabilitatea Nature Publishing Group

microbiota și a axa stomac-creier în tulburările de autism

Int J Mol Sci . 2018 august; 19 (8): 2251.
Publicat online 2018 august 1. doi: 10.3390 / ijms19082251
PMCID: PMC6121241
PMID: 30071612

Abstract

Problemele gastro-intestinale au fost documentate în tulburarea spectrului de autism (ASD). Studiile au descoperit că aceste tulburări pot fi asociate cu un microbiom intestinal modificat în ASD. Mai mult, în ASD, aceste modificări sunt implicate într-o permeabilitate crescută a intestinului sau „intestinul hiperpermeabil”, care permite metabolitelor bacteriene să treacă de bariera intestinală, afectând neurodezvoltarea în timpul copilăriei timpurii la subiecții sensibili prin axa intestin-creier. În analiza noastră, vom discuta despre interacțiunea microbiotei intestinale și dezvoltarea creierului în ASD și mecanismele de semnalizare care stau la baza acestei interacțiuni. Vom explora, de asemenea, potențialul de tratament al ASD, vizând microbiomul cu probiotice. În cele din urmă, această lucrare va încerca să ofere o semnificație agregării cercetării în acest domeniu de cercetare; oferind interpretările și evaluările noastre despre viitorul acestui domeniu.

Problemele gastrointestinale (GI) au fost documentate în tulburarea spectrului de autism (ASD). Aproape jumătate dintre copiii cu TSA suferă de cel puțin un simptom de GI [ 1 ] și tind să sufere mai mult de simptome de GI în comparație cu omologii lor neurotipici [ 2 ], diareea și constipația fiind cele mai frecvente simptome raportate [ 3 ]. În plus, studiile recente arată severitatea simptomelor GI ca fiind corelate în mod semnificativ cu severitatea simptomelor de autism [ 4 , 5 , 6 ]. Aceste constatări indică un potențial rol semnificativ al mediului intestinal care contribuie la patogeneza ASD. Această revizuire va oferi o imagine de ansamblu concisă a investigațiilor din acest domeniu și va încerca să dea sens agregării cercetării.

Tulburările de GI observate în ASD pot fi asociate cu un microbiom intestinal modificat. S-a constatat că echilibrul microorganismelor din tractul intestinal al persoanelor cu ASD diferă de cel al indivizilor neurotipici. De fapt, prezența simptomelor autiste la copii a fost corelată cu un microbiom intestinal mai puțin divers, un studiu găsind bacterii care degradează și fermentează semnificativ mai puțin carbohidrați din genurile Prevotella , Coprococcus și Veillonellaceae neclasificate în probele de microflore ASD comparativ cu neurotipurile controale [ 7 ]. Un alt studiu a raportat că Clostridium spp. și enterococii au fost izolați mai frecvent de probele de scaun ale copiilor autiști, comparativ cu controalele și au fost observate diferențe cantitative în principal între stafilococi, Candida spp. și Clostridium perfringens [ 8 ]. Mai mult, s-a constatat o creștere a raportului Firmicutes / Bacteroidetes în microbiota intestinală a subiecților cu ASD [ 9 ]. Asocierea ASD și o serie de supraaglomerații microbiene, inclusiv diverse specii de bacterii și Candida , au fost confirmate în continuare prin studii independente de-a lungul timpului [ 8 , 10 , 11 , 12 ]. În plus, suprapunerea bacteriană intestinală mică a fost corelată cu ASD (vezi mini recenzie [ 13 ]). Luate împreună, toate aceste modificări ale microbiomului pot fi asociate cu tulburările gastrointestinale crescute la persoanele cu TSA.

Dincolo de microbiomul intestinal, compoziția foarte organică a intestinului în ASD poate fi modificată. Testele cu fecale au descoperit niveluri mai scăzute de acizi grași cu lanț scurt la copiii cu TSA comparativ cu populația generală4 ]. Un alt studiu a descoperit niveluri crescute de IgA la probele de scaun ale copiilor cu ASD comparativ cu copiii sănătoși, sugerând prezența anomaliilor imunitare intestinale în ASD14 ]. Aceste modificări ale compoziției intestinale pot fi, de asemenea, implicate în patogeneza ASD.

În plus față de schimbările de compoziție organică și dezechilibrul microbiomului, o permeabilitate crescută a intestinului sau „intestin hiperpermeabil” este implicată în ASD [ 15 , 16 , 17 ]. Permeabilitatea intestinală, măsurată prin testul lactuloză / manitol, s-a dovedit a fi crescută la pacienții cu ASD [ 18 ]. Zonulina, o enzimă asociată cu reglarea permeabilității intestinale, a fost semnificativ crescută la subiecții cu simptome ASD și GI în comparație cu controalele sănătoase [ 19 ]. Un studiu similar a descoperit că atât bariera intestinală, cât și bariera creierului pot fi afectate în ASD, cu scăderea nivelului de componente ale joncțiunii strânse intestinale și niveluri crescute de claudină în creierul ASD în comparație cu controalele [ 20 ]. intestin hiperpermeabil” permite metaboliților bacterieni să treacă cu ușurință bariera intestinală, metaboliți care nu traversează în mod natural această barieră și sunt potențial neuroactivi. Studiile au arătat dovezi ale metabolitelor crescute în urină și circulația sistemică în ASD. Au existat metaboliți bacterieni intestinali crescuti în urina copiilor cu disfuncție ASD și GI [ 21 ]. Un alt studiu a descoperit că copiii cu ASD au modificat metabolismul BPA, cu creșterea BPA găsită în urina lor [ 22 ]. Mai mult, există dovezi ale metaboliților crescute în circulația sistemică, de asemenea, cu creșterea nivelului de endotoxină serică la subiecții cu ASD [ 23 ]. Această teorie a „intestin hiperpermeabil” ar oferi un mecanism prin care tulburările de GI ar putea juca un rol în neurodezvoltare și cogniție.

Prezența metaboliților sistemici crescuți în ASD este importantă datorită relației bidirecționale dintre sistemul nervos central și tractul gastrointestinal (axa intestin-creier) [ 24 ]. intestin hiperpermeabil”, prin sistemul neuroimun, neuroendocrin și nervos autonom, afectează funcția creierului, contribuind potențial la patogeneza ASD [ 17 , 25 ]. Prin urmare, este rezonabil faptul că metaboliții alterați detectați în urină și circulația sistemică în ASD pot juca un rol în afectarea creierului și a dezvoltării neurode.

Cu mai multe cercetări care au arătat importanța sănătății GI în raport cu tulburările neurologice, unele studii s-au îndreptat astfel către ținta microbiomului pentru tratamentul TDA. În urmă cu aproape două decenii, un studiu a descoperit că vancomicina a îmbunătățit temporar comportamentul și comunicarea în ASD [ 26 ]. Cercetări mai actuale s-au concentrat pe probiotice, care pot normaliza raportul bacterian intestinal modificat în ASD5 ]. Un studiu de caz a demonstrat o îmbunătățire a simptomelor de bază ale autismului după utilizarea pe termen lung a probioticelor [ 27 ]. Un alt studiu a descoperit că copiii cu TSA care au primit un probiotic au avut o îmbunătățire semnificativă a simptomelor de comportament, deși nu a existat un braț de control în studiu [ 28 ]. Părinții copiilor cu TSA care au primit probiotice specifice a cinci tulpini Depro au raportat o îmbunătățire semnificativă a obiceiurilor și comportamentelor intestinale măsurate prin lista de verificare a tratamentului cu autism [ 28 ]. Kaluzna-Czaplinska a arătat o eficacitate a probioticelor în reducerea colonizării Candida în intestine la copiii cu ASD [ 29 ]. Mai recent, transplantul de microbiota fecală la 18 copii cu ASD a demonstrat o îmbunătățire de 80% a simptomelor GI și efectul a durat după întreruperea unui studiu de 8 săptămâni [ 30 ]. Tratamentul antifungic a demonstrat, de asemenea, o oarecare eficacitate in vivo [ 31 ]. Deși aceste studii sunt limitate în ceea ce privește dimensiunea și designul eșantionului, utilizarea probioticelor pentru tratamentul TSA cu atenție la biofilmul patogen [ 13 ] rămâne o cale promițătoare de investigare.

În timp ce cercetarea legăturii intestin-creier în autism rămâne încă în fazele sale preliminare, există un corp convingător de dovezi care sugerează o relație între stresul gastro-intestinal și autism. Gravitatea simptomelor GI a fost corelată cu gravitatea autismului, ceea ce sugerează puternic o interacțiune între intestin și creier. stresul gastro-intestinal în ASD se poate datora unui microbiom intestinal modificat. Axa „intestinului hiperpermeabil” și axa intestin-creier indică mecanismul prin care acești metaboliți alterați pot intra în circulația sistemică și pot afecta în mod direct neurodezvoltarea. Cu toate acestea, este necesară o explorare suplimentară în tratamentul dezechilibrului microbiomului în ASD.

Pe măsură ce cercetarea continuă să crească, considerăm că importanța interacțiunii dintre intestin și creier va deveni și mai clară. Cu toate acestea, chiar și astăzi, devine evident că intestinul, în special tulburarea acestuia, joacă un rol important în anumite tulburări neurologice, inclusiv TSA.

Recunoasteri

Autorii doresc să recunoască donația grațioasă din partea Capitalei Cavalerilor din Columb, East Hanover New Jersey, în sprijinul acestei cercetări.

Conflicte de interes

Autorii declară niciun conflict de interese.

Referințe

1. Holingue C., Newill C., Lee LC, Pasricha PJ, Daniele Fallin M. Simptomele gastrointestinale în tulburarea spectrului de autism: o revizuire a literaturii privind certitudinea și prevalența. Res Autism. 2017; 11 : 24–36. doi: 10.1002 / aur.1854. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
2. Thulasi V., Steer RA, Monteiro IM, Ming X. Severități generale ale simptomelor gastro-intestinale la pacienții ambulatori pediatrici cu și fără tulburarea spectrului de autism. Autism. 2018 doi: 10.1177 / 1362361318757564. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
3. Chaidez V., Hansen RL, Hertz-Picciotto I. Probleme gastrointestinale la copiii cu autism, întârzieri de dezvoltare sau dezvoltare tipică. J. Autism Dev. Dizord. 2013; 44 : 1117–1127. doi: 10.1007 / s10803-013-1973-x. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
4. Adams JB, Johansen LJ, Powell LD, Quig D., Rubin RA Flora gastrointestinală și statusul gastrointestinal la copiii cu autism – Comparații cu copiii tipici și corelarea cu severitatea autismului. BMC Gastroenterol. 2011; 11 : 22. doi: 10.1186 / 1471-230X-11-22. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
5. Tomova A., Husarova V., Lakatosova S., Bakos J., Vlkova B., Babinska K., Ostatnikova D. Microbiota gastrointestinală la copiii cu autism din Slovacia. Physiol. Behav. 2015; 138 : 179–187. doi: 10.1016 / j.physbeh.2014.10.033. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
6. Gorrindo P., Williams KC, Lee EB, Walker LS, McGrew SG, Levitt P. Disfuncție gastrointestinală în autism: raport parental, evaluare clinică și factori asociați. Res Autism. 2012; 5 : 101–108. doi: 10.1002 / aur.237. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
7. Kang DW, Park JG, Ilhan ZE, Wallstrom G., LaBaer J., Adams JB, Krajmalnik-Brown R. Incidența redusă a Prevotella și a altor fermenți în microflora intestinală a copiilor autiști. Plus unu. 2013; 8 : e68322. doi: 10.1371 / jurnal.pone.0068322. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
8. Ekiel A., Aptekorz M., Kazek B., Wiechuła B., Wilk I., Martirosian G. Microflora intestinală a copiilor autiști. Med. Dosw. Mikrobiol. 2010; 62 : 237–243. PubMed ] Google Scholar ]
9. Strati F., Cavalieri D., Albanese D., De Felice C., Donati C., Hayek J., De Filippo C. New Evidences on the Altered Gut Microbiota in Autism Spectrum Disorders. Microbiome. 2017; 5 doi: 10.1186 / s40168-017-0242-1. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
10. Argou-Cardozo I., Zeidán-Chuliá F. Bacteriile Clostridium și Condițiile spectrului de autism: o revizuire sistematică și contribuția ipotetică a nivelurilor de glifosat de mediu. Med. Sci. 2018; 6 : 29. doi: 10.3390 / medsci6020029. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
11. M. Iovene, Bombace F., Maresca R., Sapone A., Iardino P., Picardi A., Marotta R., Schiraldi C., Siniscalco D., de Magistris L. Dysbiosis intestinal și izolarea drojdiei în scaunul subiecților cu tulburări ale spectrului de autism. Mycopathologia. 2017; 182 : 349–363. doi: 10.1007 / s11046-016-0068-6. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
12. Kantarcioglu AS, Kiraz N., Aydin A. Axa Microbiota-Gut-Brain: Specie de drojdie izolată din probele de scaun ale copiilor cu tulburări ale spectrului de autism suspectate sau diagnosticate și susceptibilitate in vitro împotriva nystatinei și fluconazolului. Mycopathologia. 2016; 181 : 1–7. doi: 10.1007 / s11046-015-9949-3. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
13. Anu S. În ceea ce privește disbioza și producția de biofilm în autism. Scopul Mol. Sci. 2018; 5 : 160–165. Academic Google ]
14. Zhou J., He F., Yang F., Yang Z., Xie Y., Zhou S., Zhou W. Nivelul crescut de imunoglobulină a scaunului la copii cu tulburări ale spectrului de autism. Res. Dev. Disabil. 2017 doi: 10.1016 / j.ridd.2017.10.009. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
15. Liu Z., Li N., Neu J. Tight Junctions, Intestine Leaky și Boli Pediatrice. Acta Pediatr. 2007; 94 : 386–393. doi: 10.1111 / j.1651-2227.2005.tb01904.x. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
16. White John F. Fiziopatologie intestinală în autism. Exp. Biol. Med. 2003; 228 : 639–649. doi: 10.1177 / 153537020322800601. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
17. Siniscalco D., Brigida AL, Antonucci N.. Prezentare generală a disfuncției axei cerebrale neuro-imune a intestinului în ASD. Scopul Mol. Sci. 2018; 5 : 166–172. doi: 10.3934 / molsci.2018.2.166. CrossRef ] Google Scholar ]
18. De Magistris L., Familiari V., Pascotto A., Sapone A., Frolli A., Iardino P., Militerni R. Alterații ale barierei intestinale la pacienții cu tulburări ale spectrului de autism și la rudele lor de gradul întâi. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2010; 51 : 418–424. doi: 10.1097 / MPG.0b013e3181dcc4a5. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
19. Esnafoglu E., Cırrık S., Ayyıldız SN, Erdil A., Ertürk EY, Daglı A., Noyan T. Nivelurile crescute de Zonulină serică ca un marker de permeabilitate intestinală la subiecții autistici. J. Pediatr. 2017; 188 : 240–244. doi: 10.1016 / j.jpeds.2017.04.004. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
20. Fiorentino M., Sapone A., Senger S., Camhi SS, Kadzielski SM, Buie TM, Kelly DL, Cascella N., Fasano A. Blood-Brain Barrier and intestinal Epithelial Barrier Alterations in Autism Dispecters Autism. Mol. Autism. 2016; 7 doi: 10.1186 / s13229-016-0110-z. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
21. Ming X., Stein TP, Barnes V., Rhodes N., Guo L. Perturbația metabolică în tulburările spectrului de autism: un studiu metabolic. J. Proteome Res. 2012; 11 : 5856–5862. doi: 10.1021 / pr300910n. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
22. Stein TP, Schluter MD, Steer RA, Guo L., Ming X. Bisfenol O expunere la copii cu tulburări ale spectrului de autism. Res Autism. 2015; 8 : 272–283. doi: 10.1002 / aur.1444. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
23. Emanuele E., Orsi P., Boso M., Broglia D., NBrondino N., Barale F., di Nemi SU, Politi P. Endotoxemie de grad scăzut la pacienții cu autism sever. Neurosci. Lett. 2010; 471 : 162–165. doi: 10.1016 / j.neulet.2010.01.033. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
24. Carabotti M. Axa Gut-Brain: Interacțiuni între microbiota enterică, sistemele nervoase centrale și enterice. Ann. Gastroenterol. 2015; 28 : 203-209. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
25. De Angelis M., Francavilla R., Piccolo M., De Giacomo A., Gobbetti M. Tulburări ale spectrului de autism și microbiota intestinală. Microbi Gut. 2015; 6 : 207–213. doi: 10.1080 / 19490976.2015.1035855. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
26. Sandler RH, Finegold SM, Bolte ER, Buchanan CP, Maxwell AP, Väisänen ML, Nelson MN, Wexler HM Beneficiu pe termen scurt pentru tratamentul cu vancomicină orală a autismului cu debut regresiv. J. Neurol copil. 2000; 15 : 429–435. doi: 10.1177 / 088307380001500701. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
27. Grossi E., Melli S., Dunca D., Terruzzi V. Îmbunătățirea neașteptată a tulburării spectrului de autism de bază Simptome după tratamentul pe termen lung cu probiotice. SAGE Open Med. Cazul Rep. 2016; 4 doi: 10.1177 / 2050313X16666231. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
28. Sichel J. Îmbunătățirile simptomelor gastro-intestinale la copiii cu tulburări ale spectrului de autism care primesc formularea probiotică și imunomodulatoare Delpro. J. Probiot. Sănătate. 2013; 1 doi: 10.4172 / 2329-8901.1000102. CrossRef ] Google Scholar ]
29. Kałużna-Czaplińska J., Błaszczyk S. Nivelul de arabinitol la copiii cu autism după terapia probiotică. Nutriție. 2012; 28 : 124–126. doi: 10.1016 / j.nut.2011.08.002. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
30. Kang DW, Adams JB, Gregory AC, Borody T., Chittick L., Fasano A., Khoruts A., Geis E., Maldonado J., Pollard EL, și colab. Terapia de transfer microbiotă modifică ecosistemul intestinal și îmbunătățește simptomele gastro-intestinale și autism: un studiu deschis. Microbiome. 2017; 5 : 10. doi: 10.1186 / s40168-016-0225-7. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
31. William S. Evaluarea terapiei medicamentoase antifungice în autism prin măsurarea metabolitelor microbiene suspectate în urină cu cromatografie cu gaz-spectrometrie de masă. Clin. Pract. Altern. Med. 2000; 1 : 15–26. Academic Google ]

Articole din Jurnalul Internațional de Științe Moleculare sunt oferite aici, prin autoritatea Institutului Multidisciplinar de Editare Digitală (MDPI)

Oligodendrogliom recurent tratat cu acupunctură și farmacopunctură

Abstract

Acupunctura(desi NU recomand din motive de credinta care sunt de parere ca trebuie sa primeze! totusi avem de invatat despre veninul de albine, ginseng si probiotice aici) și farmacopunctura s-au dovedit a fi eficiente în tratamentul tumorii. Cu toate acestea, eficacitatea lor pentru tratarea oligodendrogliomului nu a fost raportată încă. Scopul acestui studiu a fost să furnizeze un raport inițial privind eficacitatea acupuncturii și farmacopuncturii pentru tratamentul unui oligodendrogliom prin prezentarea unui caz care a fost tratat cu succes. Un bărbat de 54 de ani, care a prezentat hemoragie intracraniană , a fost diagnosticat cu oligodendrogliom recurent. Perioada sa de supraviețuire a fost de 3–6 luni. Pacientul a primit acupunctură zilnică și farmacopunctură săptămânală de ginseng de munte și venin de albine . După 18 luni, dimensiunea tumorii a fost redusă semnificativ pe imagistica prin rezonanță magnetică a creierului, iar convulsiile severe au dispărut. În acest caz, o combinație de acupunctură și farmacopunctură s-a dovedit a fi eficientă pentru tratamentul oligodendrogliomului recurent.

1. Introducere

Oligodendrogliomele sunt tumori cerebrale primare de înaltă calitate. Tumorile cerebrale primare diferă în general de tumorile cerebrale secundare prin faptul că se dezvoltă de la celulele gliale care formează baza structurală a creierului. Tumorile cerebrale primare sunt clasificate histologic și gliomele pot fi clasificate în patru grade (I – IV). Gliomele invadează creierul normal și provoacă simptome induse de presiune, cum ar fi dureri de cap, convulsii, simptome cognitive, slăbiciune musculară, simptome vizuale și modificări ale senzației.

Pentru diagnosticul oligodendrogliomului, sunt utilizate în general imagini prin rezonanță magnetică (RMN) și tomografie computerizată și sunt utilizate și pentru prognostic în studiile de urmărire [1] . Tratamentele oligodendrogliomului includ chirurgia, radiațiile, chimioterapia și tratamentul simptomelor. Cu toate acestea, ca și în cazul altor tumori cerebrale, nu este întotdeauna ușor să tratezi această boală. În plus, dacă există simptome severe de însoțire, cum ar fi convulsia sau simptome induse de edem cerebral , atunci sunt necesare tratamente mai atent.

În zilele noastre, medicina complementară și alternativă (CAM), cum ar fi acupunctura, a dobândit interes pentru tratamentul diferitelor boli, inclusiv tumori [2] . Farmacopunctura, o metodă terapeutică nouă, produsă dintr-o combinație de acupunctură și medicamente pe bază de plante [3] , este realizată prin injectarea unei cantități mici de extract de plante medicinale la punctele acucupe [4] . Un număr tot mai mare de articole de cercetare arată interesul pentru farmacopunctură [4] , [5] . Mai ales, farmacopunctura de ginseng de munte este adesea folosită pentru tratamentele împotriva cancerului, iar farmacopunctura cu venin de albine este de asemenea folosită pentru cancer [6] , precum și pentru bolile creierului [7] , [8] , datorită efectelor sale antiinflamatoare .

Până acum s-au făcut multe încercări de tratare a oligodendrogliomului folosind CAM, cu toate acestea, nu a fost raportat încă un tratament de succes folosind acupunctura și farmacopunctura. Aici, raportăm un caz de oligodendrogliom îmbunătățit prin acupunctură și farmacopunctură.

2. Raport de caz

2.1. Istoric și examinare

Un bărbat în vârstă de 54 de ani a fost internat la Spitalul Mun-Gyeong al Universității noastre la 23 decembrie 2008 cu oligodendrogliom recurent însoțit de hemipareză stângă (grad 2/5, 3/5), disartrie , convulsii severe zilnice, dureri de cap, somnolență, constipație și disurie . RMN-ul cerebral a arătat o suprafață de leziune crescută în emisfera cerebrală dreaptă, precum și noi leziuni nodulare în ganglionii bazali drepți și lobul temporal ( Fig. 1 ). La internare, pacientul a luat medicamente pentru convulsii, analgezie și prevenirea bolilor secundare ale creierului timp de 5 ani.

Figura 1 . Imagistica prin rezonanță magnetică cerebrală pe 11 august 2008 și 1 decembrie 2008, înainte de internarea în spitalul nostru. Leziunea îmbunătățită pe partea dreaptă a gyrusului precentral a crescut ca mărime, cu extensie superioară și inferioară. Leziunea emisferei cerebrale drepte are o dimensiune de 5,0 cm × 2,3 cm × 2,1 cm la 11 august 2008 și 5,8 cm × 3,5 cm × 4,5 cm la 1 decembrie 2008. Dimensiunea tumorii a crescut în 4 luni. Noua ameliorare a leziunii nodulare asupra ganglionilor bazali drepți și a lobului temporal , este exclusă (r / o) metastaza creierului .

Istoria sa trecută a fost următoarea. În 1995, a avut un atac de sechestru. În 2004, a fost diagnosticat cu oligodendrogliom (Organizația Mondială a Sănătății Gradul II) la Dongsan Medical Center din Keimyung University, Daegu, Coreea din scanarea RMN și examen patologic și a avut, de asemenea, o hemoragie intracraniană ( Fig. 2 ). El a suferit o îndepărtare chirurgicală a neoplasmului cerebral și a hematomului , precum și radioterapie. În 2008, tumora a recidivat și el a fost internat la Centrul Medical Dongsan. Neurochirurgul care i-a diagnosticat oligodendrogliomul recurent a prezis o speranță de viață de 3-6 luni și a fost de părere că reoperarea sau radiațiile nu au sens.

Figura 2 . Imagistica prin rezonanță magnetică cerebrală la debutul ICH la 1 noiembrie 2004. Este prezentată o tumoare solidă la nivelul lobului insular și frontotemporal drept combinate cu un ICH mare. ICH = hemoragie intracraniană .

2.2. Tratamente și progres

Tratamentele acordate pacientului din spitalul nostru sunt următoarele. Acupunctura : zilnic la BL13 bilateral, GV20, EX-HN1 și cele trei puncte care au arătat mai multă sensibilitate la examinarea presiunii degetului. Aceste trei puncte sensibile au fost localizate 3-, 5- și 7-cun deasupra malleolului lateral , pe linia mijlocie dintre meridianele Stomac și ale vezicii biliare . Stimularea a fost livrată prin răsucirea acului bidirecțional de două ori pe secundă în timpul introducerii și retragerii, iar ace au rămas timp de 30 de minute. Farmacopunctura: 0,5 ml ginseng de munte (Institutul Coreean de Farmacopunctură, Seul, Coreea) la BL13 și 0,2 ml venin de albine (Institutul coreean de farmacopunctură) la GV20 și, respectiv, EX-HN1, o dată pe săptămână.

Soluția roșie fermentată de ginseng (40 ml pe pachet, 2 pachete / d) a fost administrată oral din decembrie 2008 până în iulie 2010. Ginsengul roșu fermentat a fost preparat cu 75 g ginseng roșu și 100 g Ziziphus jujuba , fermentat la 32 ° C timp de 24 de ore. cu Lactobacillus acidophilus și Leuconostoc mesenteroides folosind 90 g fructo-oligosacharide , 15 g extract de drojdie și 15 g glucoză pentru cultivarea bacteriilor acidului lactic .

La internare în decembrie 2008, RMN-ul cerebral a arătat recurența oligodendrogliomului de gradul II în zona temporală dreaptă ( Fig. 1 ). Creșterea leziunii în emisfera cerebrală dreaptă a crescut în comparație cu examinarea anterioară efectuată la 11 august 2008, iar extensia inferioară superioară a crescut, de asemenea, până la 5,8 cm × 3,5 cm × 4,5 cm. A existat o nouă leziune nodulară îmbunătățitoare în ganglionii bazali drepți și lobul temporal. Cu toate acestea, după 18 luni de tratament, RMN-ul cerebral a arătat o scădere semnificativă a dimensiunii tumorii în lobul parietal drept ( Fig. 3 ).

Figura 3 . Imagistica prin rezonanță magnetică a creierului după tratament care arată o scădere a tumorii la 1 iunie 2010. Mai mult a scăzut dimensiunea leziunii anterioare de îmbunătățire asemănătoare a jantei periferice anterioare în regiunea parietală înaltă dreaptă, cu o leziune anormală a intensității semnalului adiacent și a exclus (r / o) dimensiunea scăzută a sunt prezentate tumori cerebrale în lobul parietal drept cu modificarea encefalomalaciei și edemului cerebral .

Inițial, pacientul a avut convulsii severe zilnice însoțite de încruntare ocazională. Cu toate acestea, a fost lipsit de convulsii din septembrie 2010. Hemipareza din partea stângă care a indus dependența scaunului cu rotile a fost îmbunătățită la mersul cu un baston, iar celelalte simptome au dispărut satisfăcător odată cu schimbarea scării analogice vizuale (de la 10 la 1 sau 0 ).

La confirmarea de urmărire, pacientului a fost notificat să mențină starea tratată fără nicio deteriorare până în 2013.

3. Discuție

În acest caz, pacientul a primit acupunctură la BL13, GV20, EX-HN1 și puncte sensibile. Acupunctura, o terapie reprezentativă pentru medicina coreeană, a câștigat interesul pentru multe boli, inclusiv tumora [9] , [10] , [11] .

BL13 la care a fost tratată acupunctura este punctul de transport al spatelui și poate fi utilizat pentru boala respiratorie, ci și pentru afecțiunile Qi, energia vitală [12] . De asemenea, poate regla respirația și poate fi folosit pentru epilepsie, dorință de suicid și febră [13] . Prin urmare, se consideră că acupunctura la BL13 a îmbunătățit tulburările de energie Qi legate de simptomele hemiparezei stângi, disartriei , somnolenței, constipației și disurie . GV20 este situat în partea superioară a capului, unde converg toate meridianele Yang . Este legat de probleme spirituale și controlează circulația energiei Qi. Este folosit pentru hipertensiune, dureri de cap, senzație grea în cap, amețeli, epilepsie, pierderea cunoștinței și accident vascular cerebral [12] , [13] . Multe studii au relevat eficacitatea GV20 în afectarea creierului [14] , [15] . Prin urmare, acupunctura la GV20 pare să fi avut ca efect scăderea tumorii prin influențarea circulației creierului . EX-HN1 este un set de patru puncte, care sunt 1-cun anterior, posterior, stânga și dreapta de la GV20. Este utilizat pentru boli ale creierului, cum ar fi epilepsia, cefaleea și amețelile, susținând GV20 și calmând spiritul [13] . În consecință, se consideră că acupunctura la EX-HN1 a contribuit la aceste rezultate susținând GV20.

Conform teoriei medicinei coreene, dacă un pacient are o boală, există de obicei un punct de acuitate mai sensibil decât examenul de presiune a degetului și este utilizat pentru diagnostic și tratament [16] . Pacientul nostru a prezentat puncte sensibile în jurul meridianelor vezicii biliare și ale stomacului ale piciorului și au contribuit la tratament. Este în paralel cu teoria „șapte puncte pentru accident vascular cerebral” [7] , [17] din medicina coreeană, care sugerează că oligodendrogliomul are un mecanism similar cu AVC în tratamentul acupuncturii. Astfel, acupunctura noastră în puncte sensibile este considerată rezonabilă și a jucat un rol.

Ginsengul este unul dintre cele mai utilizate medicamente pe bază de plante ca tonic de restaurare în Asia de mii de ani. Multe studii au demonstrat eficacitatea ginsengului asupra tumorilor [18] , [19] , [20] . Ginsengul montan exercită un efect anti-cancer asupra cancerului pulmonar prin activarea supresoarelor tumorale și modularea factorului nuclear κB. Deci, ginsengul de munte pare să aibă potențial în tratamentul cancerului prin inhibarea tumorigenezei [21] . Prin urmare, farmacopunctura de ginseng montan la BL13 pare să fi jucat un rol prin modularea energiei Qi și influențarea creierului cu funcția anti-tumorală în acest caz.

Veninul de albine folosit în acest caz conține o componentă activă, melitina , care are efecte anti-cancer, care arată inhibarea creșterii tumorii [6] . Recent, farmacopunctura veninului de albine s-a dovedit chiar a suprima efectul advers al medicației anti-cancer [22] și a ameliorat bolile creierului [7] , [8] . Prin urmare, farmacopunctura veninului de albine la GV20 pare să fi produs efecte anti-inflamatorii și anti-cancer.

Acest studiu de caz sugerează că acupunctura combinată cu farmacopunctura ginsengului montan și a veninului de albine poate fi utilă pentru tratamentul oligodendrogliomului recurent, din dovezi ale modificării scanării RMN și ameliorarea simptomelor. Deși mecanismul exact care stă la baza acestor efecte rămâne de cercetat în continuare, tratamente de acupunctură și farmacopunctură par a fi o CAM utilă pentru tumorile cerebrale.

Declarație de divulgare

Autorii declară că nu au conflicte de interese și nici interese financiare legate de materialul acestui manuscris.

Referințe

Extract de germeni de grâu fermentat în terapia de susținere a cancerului colorectal

Farkas E. Orv Hetil. 2005.

Abstract

Rolul produsului în tratamentul cancerului colorectal este revizuit în lumina rezultatelor experimentale și clinice până în prezent. Extractul de germeni de grâu fermentat (denumirea codului: MSC, denumirea comercială: Avemar) înregistrat ca aliment alimentar în scopuri medicale speciale pentru pacienții bolnavi de cancer pentru a completa oncoterapia activă, a exercitat un efect inhibitor al creșterii în carcinomul de colon uman HCR-25 și a avut un efect sinergic cu 5-FU în carcinomul colorectal de șoarece C-38. Produsul este capabil de chemoprevenția carcinomului de colon la șobolani F-344. Unul dintre cele mai semnificative mecanisme care stau la baza este inducerea specifică a celulelor canceroase a clivajului PARP mediat de caspază-3. În cadrul terapiei de susținere, extractul de germeni de grâu fermentat s-a dovedit a fi eficient în tratamentul cancerului colorectal la om. 30 de pacienți care au urmat operației radicale au fost tratați cu terapie postoperatorie standard, 12 dintre ei au primit extract de germeni de grâu fermentat ca tratament aditiv: după administrarea de 9 luni, nu au fost detectate noi metastaze la distanță, spre deosebire de 4 din 18 tratate cu terapie standard . Din 34 de pacienți în urma unei intervenții chirurgicale radicale și tratați cu chimioterapie, 17 cărora li s-a administrat extract de germeni de grâu fermentat, au obținut o rată de supraviețuire îmbunătățită. În cadrul unui studiu de cohortă cu etichetă deschisă multicentrică controlată, 170 de pacienți cu cancer colorectal au primit terapii anticancerigene (chimio / radioterapie) completate cu extract de germeni de grâu fermentat în 66 dintre ele. Rezultate (extract de germeni de grâu fermentat vs. control): recurențe noi: 3,0% față de 17,3% (p <0,01); noi metastaze: 7,6% față de 23,1% (p <0,01); decese: 12,1% față de 31,7% (p <0,01), evenimente legate de progresie în total: 16,7% față de 42,3% (p <0,001). Analiza de supraviețuire a arătat îmbunătățiri semnificative în grupul de extract de germeni fermentat, în ceea ce privește probabilitatea de progresie (p = 0.0184) și probabilitățile de supraviețuire globale (p = 0.0278). Predictoare puternice de supraviețuire determinate de riscurile proporționale ale Cox au fost stadiul UICC și tratamentul cu extract de germeni de grâu fermentat. Reacții adverse gastrointestinale ușoare au fost observate în 9 cazuri. Este foarte recomandată aplicarea eficientă a extractului de germeni de grâu fermentat în cancerul colorectal.

PMID

16255377 [Indexat pentru MEDLINE]

Utilizarea bacteriilor din acidul lactic pentru inhibarea creșterii Aspergillus flavus și Aspergillus carbonarius și a producerii de micotoxine.

Abstract

Migdalele și arahidele sunt o sursă bogată de proteine, vitamine și acizi grași nesaturați. Cu toate acestea, ele pot fi, de asemenea, contaminate cu ciuperci /fungi micotoxigene; un motiv pentru a investiga strategii eficiente de gestionare a acestor contaminări fungice. Unele bacterii  acid lactic au fost dovedite capabile să inhibe creșterea și producerea de micotoxine în efectivele de animale și să le transforme în derivați netoxici. În această lucrare au fost testate patru bacterii ale acidului lactic (LAB) pentru capacitatea lor de a inhiba creșterea și producerea micotoxinei de Aspergillus flavus și Aspergillus carbonarius. Activitatea antifungică a fost evaluată în mediu de agar, precum și în migdale și arahide. Rezultatele au arătat că LAB a inhibat semnificativ Aspergillus flavus și Aspergillus carbonarius în mediu de agar, dar niciuna dintre tulpinile nu a fost capabilă să inhibe complet creșterea fungilor. Cea mai mare inhibare a creșterii fungice a fost obținută utilizând L. kefiri FR7 (51,67% și 45,56% inhibare a creșterii A. flavus și respectiv A. carbonarius). Supernatantele fără celule (CFS) de la LAB au redus creșterea fungică, cu inhibiții de creștere medie variind de la 13,33% la 40,56% și 12,78% până la 37,78% pentru A. flavus și A. carbonarius, respectiv. Am observat, de asemenea, că supernatantele fără celule la pH7 (CFS-pH7) din întregul LAB testat nu au inhibat creșterea fungică. L. kefiri FR7 a fost tulpina cea mai eficientă în supresia micotoxinei cu un procent de reducere de 97,22%, 95,27% și 75,26% pentru AFB1, AFB2 și, respectiv, OTA. Mai mult, inocularea L. kefiri FR7 în migdalele contaminate artificial cu A. flavus scade cu 85,27% AFB1 și cu 83,94% conținutul AFB2 după 7 zile de incubare. Pe de altă parte, aplicarea L. kefiri FR7 în arahidele contaminate artificial cu A. carbonarius a redus conținutul de OTA la 25%. 

Studiul nostru a evidențiat utilizarea și utilizarea potențială a L. kefiri FR7 în combaterea creșterii ciuperci;pr/fungilor și a producerii de micotoxine în migdale și arahide.

 2019 14 mai; 166: 15-23. doi: 10.1016 / j.toxicon.2019.05.004. [Epub înainte de imprimare]
Utilizarea bacteriilor din acidul lactic pentru inhibarea creșterii Aspergillus flavus și Aspergillus carbonarius și a producerii de micotoxine.
Ben Taheur F 1 , Mansour C 1 , Kouidhi B 2 , Chaib K 3 .

1
Laboratorul de analiză, tratament și valorificare a poluanților și produselor de mediu, Facultatea de Farmacie, Universitatea Monastir, Tunisia.
2
Departamentul de Laborator Medical, Colegiul de Științe Medicale Aplicate, Universitatea Taibah, Yanbu, Arabia Saudită. Adresă electronică: bochrak@yahoo.fr.
3
Laboratorul de analiză, tratament și valorificare a poluanților și produselor de mediu, Facultatea de Farmacie, Universitatea Monastir, Tunisia;Institutul Internațional de Biotehnologie din Beja, Universitatea Jendouba, Tunisia.

 

PMID: 
31095961 
DOI: 
10.1016 / j.toxicon.2019.05.004

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31095961

Microbiota INTESTINALA și cancer: de la patogeneză la terapie

Abstract

Cancerul este o patologie multifactorială și reprezintă a doua cauză principală de deces la nivel mondial. În ultimii ani, numeroase studii au subliniat rolul dual al microbiotei intestinale în conservarea sănătății gazdei. bacteriile intestinale rezidente sunt capabile să producă un număr de metaboliți și bioproduse necesare pentru a proteja homeostazia gazdei și intestinului. În schimb, mai multe subpopulații de microbiotă se pot extinde în timpul disbiozelor patologice și, prin urmare, produc niveluri ridicate de toxine capabile, la rândul lor, să declanșeze atât inflamația, cât și tumorigeneza. Foarte important, microbiota intestinală poate interacționa cu gazda, fie modulând direct epiteliul intestinal, fie sistemul imunitar. Numeroase bacterii intestinale populate, numite probiotice, au fost identificate ca protectori împotriva genezei tumorilor.Având în vedere capacitatea lor de conservare a homeostaziei intestinale, probioticele sunt în prezent testate pentru a ajuta la combaterea disbiozelor la pacienții cu cancer supuși chimioterapiei și radioterapiei.Cele mai recente, trei studii independente arată că anumite specii rezidente intestinale pot potența rezultatul pozitiv al imunoterapiei anti-cancer. Studiile deosebit de semnificative, descoperind asocierea strânsă dintre microbiota intestinală și tumorigeneza, precum și microbiota intestinală și terapia anti-cancer, sunt descrise aici. Este de asemenea raportat rolul Lactobacillus rhamnosus GG (LGG), cel mai studiat model probiotic la cancer. În ansamblu, conform concluziilor de mai jos, sintetizează strategiile noi care integrează probiotice, cum ar fi LGG, cu terapiile convenționale împotriva cancerului.

Logo de cancer

Link to Publisher's site
Cancer (Basel) . 2019 Jan; 11 (1): 38.
Publicat online 2019 Jan 3. doi: 10.3390 / cancers11010038
PMCID: PMC6356461
PMID: 30609850
Microbiota INTESTINALA și cancer: de la patogeneză la terapie

1. Introducere

cancerul este a doua cauză principală de deces la nivel mondial [ 1 , 2 ]. Formarea cancerului este rezultatul acumulării stochastice intracelulare a mutațiilor spontane în timpul replicării ADN, combinată cu expunerea mediului și obiceiurile de viață, ambele capabile să influențeze în mod semnificativ riscul de cancer [ 3 , 4 ]. De exemplu, expunerea la agenți infecțioși, radiații UV și substanțe toxice, dieta individuală și stilul de viață influențează puternic creșterea cancerului, deși riscul depinde în principal de doză, durata și combinația acestor leziuni, împreună cu fondul genetic individual [ 5 ].

În ultimii ani, numeroase dovezi au evidențiat rolul central al bacteriilor commensale care colonizează suprafețele corpului ca determinanți cheie ai stării de sănătate sau patologice, inclusiv a cancerului [ 6 ].Printre populațiile microbiene simbiotice umane, microbiota intestinală este cea mai extensiv studiată și influențează profund homeostazia gazdei [ 7 ].  microbiota intestinala este numele dat populației eterogene de microorganisme comensale, în principal bacterii, dar și ciuperci, arheale și viruși, populând tractul intestinal, în cea mai mare parte intestinul gros, și poate fi considerat un factor la care suntem persistenți expuși, la doze mari, pe întreaga durată de viață [ 8 ]. Dintre cele 1000 de specii bacteriene diferite din microbiota intestinală, cele mai reprezentative sunt Firmicutes și Bacteroidetes phyla [ 9 ]. Microbiota intestinală îndeplinește o serie de funcții vitale, inclusiv producția de vitamine, metabolizarea compușilor alimentari, protecția împotriva expansiunii și infiltrarea sistemică a agenților patogeni intestinali10 , 11 , 12 ]. Echilibrul microbian intestinal are un rol cheie în îndeplinirea corectă a tuturor acestor funcții metabolice pivot. Orice dezechilibru în acest echilibru delicat poate duce la o microbiotă afectată, afecțiune numită dysbioză, legată de mai multe patologii umane, inclusiv de cancer13 ].

Microbiomul intestinal, definit ca întregul genom al microorganismului intestinului gazdei, codifică de 100 ori mai multe gene decât genomul uman [ 14 ]. În ultimul deceniu, apariția metagenomicii, combinând secvențierea următoarei generații (NGS) cu analiza computațională a ampliconelor ARN rRNA, a permis să caracterizeze atât diversitatea cât și abundența microbiomei intestinale. Progresele înregistrate în studiile de metagenomie, împreună cu progresele în transcrip- tomie și metabolomică, au permis descrierea impactului speciilor bacteriene individuale asupra sănătății gazdei [ 15 , 16 ]. Aceasta reprezintă un pas înainte, de la analizele compoziției microbiome descriptive la studiile funcționale, care astăzi contribuie la înțelegerea impactului real al arhitecturii microbiome asupra sănătății umane [ 17 , 18 ]. Cu toate acestea, această cercetare se află la început, iar acest număr tot mai mare de studii asociative și funcționale trebuie coroborate în continuare cu rezultatele obținute din studiile clinice mai mari [ 19 ].

Dintre toate patologiile legate de microbiomul intestinal, tumorigeneza este una dintre cele mai studiate. S-a găsit legătura atât cu cancerele locale gastro-intestinale, cât și cu alte tumori distal [ 20 ]. Studiile metabolomice și metagenomice au evidențiat rolul dublu al microbiomei gastro-intestinale în prevenirea cancerului, tumorigeneza și terapia anti-cancer21 ]. De fapt, microbiota intestinului poate fi fie supresoare tumorala, fie oncogena22 , 23 ]. Deși această legătură este studiată de mult timp, ea este doar parțial caracterizată. De fapt, toate cunoștințele actuale subliniază complexitatea și bidirecționalitatea conexiunii existente între microbiom și cancer. Ca o consecință, dezvoltarea cancerului poate modifica microbiomea și, la rândul său, modificările microbiome pot afecta progresia cancerului24 ].

În această revizuire, vor fi descrise studiile actualizate despre descoperirea legăturii strânse între microbiota intestinală și tumorigeneza. În plus, va fi discutată importanța suplimentării probioticelor cu terapia anti-cancer, inclusiv rolul-cheie și aplicațiile viitoare ale unui model probiotic studiat la cancer, Lactobacillus rhamnosus GG (LGG), utilizat adesea pentru tratarea disbiozelor intestinale la pacienții cu cancer.

2.Microbiota intestinala și Tumorigeneza gazdei

2.1. Microbiota și Crosstalk gazdă

stomacul este conectat bidirecțional la sistemul nervos prin așa-numita „axă intestinală-creier” (GBA), care include sistemul nervos central (CNS), sistemul nervos autonom (ANS), sistemul nervos enteric (ENS) axa suprarenale hipotalamice (HPA) și sistemul entero-endocrin (EES). Hormonii și neuro-hormonii secretați la fiecare dintre aceste niveluri GBA enumerate pot modula activitățile digestive și metabolice gastro-intestinale și viceversa [ 25 ].

Din acest motiv, intestinul reprezintă o interfață complexă între microbiota reziduală gastro-intestinală și corpul uman. Există o diaretă bidirecțională între microbii rezidenți în stomac și GBA ale gazdei, în care intestinul funcționează ca operator de comunicare [ 26 ]. În special, se știe că hormonii gazdă și neuro-hormonii sunt capabili să modifice compoziția microbiomă intestinală, ca în timpul răspunsului la stres [ 27]. Este important faptul că celulele entero-endocrine gastro-intestinale secretă peste 30 de hormoni peptidici diferiți, implicați în mai multe funcții, cum ar fi motilitatea gastrointestinală, funcțiile digestive și neuromodularea [ 28 ]. Un număr de acești hormoni pot fi percepuți de bacteriile intestinale, ca și în cazul leptinei și ghrelinului, care, la rândul său, ajustează în mod fin compoziția microbiotară intestinală la rozătoare [ 29 , 30 ].

În același mod, populația microbiană intestinală secretă molecule active care pot fi detectate de celulele intestinale și ale căror efecte sunt apoi transduse la GBA [ 27 ]. De fapt, a fost studiat pe larg faptul că microbiota intestinală poate produce sau transforma molecule care afectează mai multe aspecte ale sănătății umane, inclusiv: modularea metabolismului gazdei, întreținerea integrității barieră intestinală, xenobioticele și metabolismul medicamentos, protecția împotriva agenților patogeni gastrointestinali și modulație a sistemului imunitar al gazdei  [ 31 , 32 , 33 , 34 ].

În ceea ce privește metabolismul gazdei, se știe că anumite bacterii comenice produc micronutrienți esențiali, cum ar fi vitamina K și diferite componente ale vitaminei B. De asemenea, membrii familiei Bacterioides sunt capabili să sintetizeze acidul linoleic antidiabetic pentru a cataboliza acizii biliari secundari și pentru a descompune compușii fenolici. Mai mult, un număr de comenzi intestinale pot modifica aminoacizii mici în molecule de semnalizare, cum ar fi de exemplu histidina la histamină sau glutamat la acidul y-aminobutiric (GABA) [ 35 ].

În plus, s-a raportat că comensii rezidente ale intestinului pot produce metaboliți asemănători hormonilor, cum ar fi acizii grași cu catenă scurtă (SCFA), ca o consecință a fermentării bacteriene a fibrelor dietetice în intestinul gros [ 36 ]. Natura SCFA sintetizată depinde atât de dieta cât și de compoziția specifică microbiotei. SCFA, o dată produsă de bacteriile intestinale, sunt transportate prin sânge și sunt folosite de ficat ca sursă principală de energie. Foarte important, SCFA au un rol în controlul glucozei și metabolismului lipidic, prin afectarea secreției de peptidă a hormonului intestinal, incluzând peptida YY (PYY) și peptida 1 asemănătoare cu glucagonul (GLP-1) [ 37 ].

2.2. Microbiota ca un supresor al tumorii

Având în vedere diagrama complexă descrisă mai sus, care apare între gazdă și microbiota intestinală, nu este surprinzător faptul că populația microbiană intestinală poate afecta procesele patologice, cum ar fi geneza și dezvoltarea cancerului, fie pozitiv, fie negativ, în funcție de compoziţie. Remarcabil, un număr de molecule derivate din microbi prezintă o activitate antitumorală.

În particular, SCFA derivate din microbi pot avea un efect anti-cancer. De exemplu, butiratul și propionatul de bacterii intestinali sunt capabili să inhibe histone deacetilazele celulelor gazdă ale gazdei cu un efect anti-cancer general. Un astfel de mecanism este cauza efectului antitumoral in vitro și in vivo al butiratului observat atât în ​​cazul cancerului colorectal (CRC) cât și al limfomului [ 38 , 39 ]. Unele dintre moleculele derivate din probiotice și metaboliții lor sunt capabili să moduleze sistemul imunitar al gazdei, declanșând astfel un răspuns indirect mediat imunitar împotriva dezvoltării tumorii. De exemplu, lipopolizaharidele bacteriene (LPS) studiate pe scară largă, o componentă majoră a membranei externe în bacteriile gram-negative, activează receptorul receptorului de suprafață celulară (TLR4) receptorului de suprafață celulară gazdă aparținând familiei receptorilor de recunoaștere a modelului ), activând reacția mediată de celulele T imună împotriva celulelor canceroase40 ]. În același mod, monofosforil lipidul A (MPL) de la Salmonella enterica a fost utilizat în prezent ca adjuvant în formularea de vaccin utilizat împotriva carcinomului anticorpului cervical [ 41 ]. Mai mult decât atât, piridoxina derivată de la bacterii, o vitamină a grupului B, poate stimula imunodepirarea antitumorală a gazdei [ 42 ].

Mai multe bacterii commensale joacă un rol probiotic datorită capacității lor de a conferi beneficii pentru sănătate, fie protejând împotriva disbiozelor intestinale, fie îmbunătățind mecanismele de apărare imună ale gazdei [ 22 , 24 ]. Administrarea unor astfel de probiotice, ca de exemplu MutaflorEscherichia coliNissle 1917) combinată cu antibioticul intestinal rifaximin, a demonstrat o activitate antiinflamatoare clară, îmbunătățind efectul antiinflamator al rifaximinei la un model de boală inflamatorie a intestinului [ 43 ] . În plus, multe probiotice au arătat o potențială activitate antineoplazică. De exemplu, probioticele sau metaboliții derivați de probiotice, administrați șoarecilor pot, la rândul lor, să inhibe creșterea tumorală. Un bun exemplu este metabolitul fericromului secretat din Lactobacillus casei , capabil să declanșeze apoptoza în celulele tumorale prin activarea directă a căii JNK44 ]. De asemenea, în mai multe studii s-a raportat că Lactobacilli pot stimula celulele imunitare ale gazdei cum ar fi celulele NK sau celulele dendritice (DC) sau răspunsul TH1, care, la rândul lor, conduce la eliminarea celulelor canceroase sau precanceroase, deși bioprodusul un astfel de efect stimulativ trebuie încă identificat [ 45 , 46 , 47 , 48 ]. Un rezumat al funcțiilor anti-cancer ale microbiomului intestinului este ilustrat în figura 1 .

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este cancerul-11-00038-g001.jpg

Efecte antitumorale ale microbiotei intestinale. Probioticele și alte bacterii reziduale intestinale sunt capabile să secrete molecule, capabile, la rândul lor, să lupte împotriva creșterii tumorale și să prevină tumorigeneza prin mai multe mecanisme. Schema straturilor intestinale, de sus în jos: mucus și microbiotă, epiteliu intestinal. În cutiile gri sunt ilustrate, de sus în jos, speciile de microorganisme implicate în procesul anti-cancer, moleculele produse și efectele corespunzătoare induse în cadrul gazdei. Abrevieri: MPL, monofosforil lipid A; LPS, lipopolizaharidă.

2.3. Microbiota ca promotor al tumorii

Disbioza intestinală și dezvoltarea ulterioară a populațiilor patogene în microbiota intestinului pot contribui la o mare varietate de patologii, chiar și în locații îndepărtate de intestin, de la inflamația intestinului până la bolile neurodegenerative (inclusiv boala Parkinson) și cancerul [ 43 , 49 , 50 ].

În ceea ce privește cancerul, în interiorul intestinului dysbiotic, anumiți agenți patogeni bacterieni pot afecta negativ fie metabolismul gazdei, fie funcționalitățile sistemului intestinal și imun al gazdei, declanșând astfel creșterea tumorii [ 51 ]. Foarte important, disbioza gastro-intestinală a fost legată atât de tumori locale, cât și de tumori la distanță [ 52 ]. Agenții patogeni microbieni sunt cunoscuți a conduce 20% din tumorigeneza și un număr mai mare de afecțiuni maligne sunt asociate cu dezechilibrul microbian comensal sau dysbioza [ 53 ]. În concordanță cu aceasta, multe studii preclinice efectuate utilizând modele de șoareci fără germeni demonstrează modul în care microbiomul intestinal este capabil să afecteze profund geneza și progresia cancerului prin mecanisme diferite33 , 54 , 55 ].

Helicobacter pylori produs de proteine ​​CagA a fost prima proteină bacteriană care s-a dovedit a fi implicată în cancerul uman56 ]. Deși numai Helicobacter pylori este inclus în clasa I de cancerigeni de către Organizația Mondială a Sănătății (OMS) [ 57 ], mai multe studii efectuate în culturile celulare și pe modele animale, au evaluat capacitatea populațiilor microbiotare suplimentare de a afecta replicarea și integritatea ADN-ului gazdei [ 58,59 , 60 ]. De fapt, în timpul infecțiilor patogene, când microbiomele intestinale sunt afectate de disbioză, agenții patogeni bacterieni se pot extinde și eliberează o cantitate mare de toxine care, la rândul lor, induc pauze ADN ale gazdei, contribuind astfel la instabilitatea genomică, inițierea și progresia tumorii la acele predispuse celule61 , 62 , 63 ]. Acesta este cazul de toxină colibactină și citoletal (CDT), produsă atât de Escherichia coli, cât și prin activitatea ADNase. Odată eliberate în apropierea epiteliului gastrointestinal, toxinele generează spărturi de ADN dublu în interiorul celulelor epiteliale ale gazdei, promovând astfel stoparea ciclului celular tranzitoriu, permițând apariția mutațiilor genomice și, în final, conducând la formarea tumorilor64 ]. Bacteriile patogene intestinale pot interfera, de asemenea, cu răspunsurile la ADN și cu căile de reparare, ca în cazul lui Shigella flexneri , prin inducerea degradării p53 a celulelor gazdă prin secreția enzimelor fosfatazei fosfatazei inositol D (IpgD) și a genei virulente asemănătoare proteazei cisteinice (VirA ), crescând astfel probabilitatea introducerii mutațiilor în timpul răspunsului la deteriorarea ADN în celulele infectate [ 65 ]. În același mod, produsul genei A asociate citotoxinei (CagA) din Helicobacter pylori induce degradarea mediată de proteazomul p53 în celulele epiteliale gastrice, interferând cu calea AKT a gazdei, promovând astfel creșterea cancerului gastric [ 66 ].

Mai mult, bacteriile intestinale pot modula mai multe căi proliferative celulare și de supraviețuire celulară, contribuind astfel la cancer. De exemplu, proteina CagA derivată de la Helicobacter pylori, adenozina efectoare Fusobacterium nucleatum (FadA) și toxina metaloproteinazei Bacteroides fragilis (toxină MP) sunt toate capabile să interacționeze (direct sau indirect) cu E-cadherina epitelială a gazdei, perturbând astfel joncțiunile intercelulare activând semnalizarea β-catenin. Aceasta, la rândul său, declanșează proliferarea celulelor și transformarea cancerogenă potențială a celulelor gazdă afectate67 , 68 , 69 ]. În aceeași direcție, proteina A AviA (AvrA) este capabilă să translocheze în celule gazdă și să activeze β-catenin prin activitatea intrinsecă de de-ubiquitinază70 ].

În ceea ce privește semnalizarea β-cateninei, alți factori de virulență eliberați în mediul intestinului extracelular în timpul unei infecții patogene pot provoca transformarea cancerului atunci când infectează celule pre-transformate prin activarea altor căi celulare de gazdă intrinsecă de pro-supraviețuire, cum ar fi MAPK și AKT, ca și pentru CagA de la Helicobacter pylori , care controlează calea MAPK a gazdei sau AvrA din Salmonella enterica , declanșând atât căile MAPK cât și AKT [ 71 , 72 ]. În particular, CagA de la Helicobacter pylori poate lega multe proteine ​​gazdă intracelular, incluzând proteina tirosin fosfatază SHP-2. Formarea complexului CagA-SHP-2 dereglează activitatea fosfatazei SHP-2, care, la rândul său, promovează activarea semnalizării Ras / MAPK [ 73 ].

În plus, bacteriile patogene pot afecta în mod indirect tumorigeneza gazdei. Diferitele mecanisme pot media acest efect. Una este generația de stres oxidativ, conducând la mutații genomice autonome celulare [ 74 , 75 ]. alta constă fie în ameliorarea inflamației, fie în inhibarea răspunsului imun al gazdei, ajutând astfel la scăderea imunității tumorale76 ]. De exemplu, Helicobacter pylori sau Bacteroides fragilis sunt capabile să activeze oxidarea sperminei gazdă, care, la rândul său, generează acumularea indusă de ADN [ 77 , 78 ] prin peroxid de hidrogen și de specii reactive de oxigen (ROS). Enterococcus faecalis produce superoxidul extracelular și speciile de oxigen derivate sunt capabile să difuzeze în celule gazdă. La rândul său, creșterea mediului oxidativ mărește posibilitatea mutațiilor ADN-ului celular al gazdei [ 79 ].

În plus, bacteriile relevante pot stimula formarea cancerului prin blocarea efectoarelor imune care inhibă în mod normal tumorigeneza. De exemplu, Fusobacterium nucleatum inhibă pentru propriul său avantaj  natural Killer (NK) celule gazda, în scopul de a recruta la locul de infecție celulele supresoare mieloide, prin urmare, indirect, ajuta geneza cancerului. Acest mecanism este mediat de factorul de virulență bacteriană Fap2, capabil să lege și să blocheze receptorul inhibitor al NK TGIT, stopând astfel atacul celular mediat de NK [ 80 ].

În cele din urmă, anumite specii de microbiote pot interfera cu metabolismul hormonilor gazdă. De fapt, a fost studiat pe larg legătura dintre secreția bacteriană a enzimelor β-glucuronidazei și creșterea biodisponibilității hormonilor estrogeni ai gazdei (ambele provenind din catabolismul hepatic și fitoestrogeni). Atunci când disbioza intestinală este cuplată cu o creștere a bacteriilor secretoare de β-glucuronidază, cum ar fi Clostridium leptum și Clostridium coccoides , enzima deconjuga estrogeni catabolizați și derivați din plante, permițându-le să se lege și să activeze receptorii de estrogen exprimați de celulele țintă [ 81 ]. Activarea receptorilor estrogenici promovează proliferarea celulelor în țesuturile care răspund la estrogeni, cum ar fi sânul și endometrul [ 82 ]. În consecință, acest aport crescut de hormoni estrogeni este asociat cu un risc crescut de a dezvolta cancer de sân, sprijinind constatarea că compoziția microbiotină intestinală a femeilor cu cancer mamar diferă de cea de la controalele sănătoase și sugerând că mai multe bacterii intestinale, -exprimată în timpul disbiozelor, poate fi legată de dezvoltarea cancerului mamar83 ].

Deși există exemple notabile de microbioterapie patogena capabilă să promoveze oncogeneza prin căile de celule modulare ale gazdei oncogene sau prin interferența fie cu sistemul imunitar al gazdei sau cu sistemul imunitar al gazdei, încă nu a fost identificat un conducator/lider puternic oncogen bacterian. În special, este dificil să se stabilească în mod clar dacă modificările microbiotei ar putea afecta geneza cancerului sau contrariul [ 84 ]. În plus, schimbările în stilul de viață al gazdei, dieta și sistemul imunitar sunt printre factorii care influențează profund compoziția și activitatea microbiotezei 85 ]. Mai mult, acelasi tratament anti-cancer ar putea forma microbiomea pacientului si, in acelasi timp, microbiomul specific al gazdei poate afecta profund raspunsul pacientului la terapie [ 19 ]. Un rezumat al funcțiilor pro-tumorale ale bacteriilor intestinale este schematizat în Figura 2 .

Un fișier extern care deține o imagine, ilustrație etc. Numele obiectului este cancerul-11-00038-g002.jpg

Efecte pro-tumorale ale microbiotei intestinale. Bacteriile proeminente în timpul disbiozelor intestinale pot secreta toxine capabile să interfereze cu creșterea celulelor gazdă, predispunând în final organismul gazdă la dezvoltarea cancerului. Schema straturilor intestinale, de sus în jos: mucus și microbiotă, epiteliu intestinal. În cutiile gri sunt ilustrate, de sus în jos, speciile de microorganisme implicate în procesul pro-cancer, moleculele produse și efectele corespunzătoare induse în cadrul gazdei. Abrevieri: ROS, Specii oxigen reactive; CTD, toxina care difuzează citolietal; IpgD, inositol fosfat fosfatază D; VirA, gena virulenței A; CagA, genă A asociată citotoxinei; FadA, adezin A efector Fusobacterium; MP Toxin, toxina metaloproteinazei; AvrA, proteină Avirulență A; β-gluc, β-glucuronidază.

3. Lactobacillus rhamnosus GG : un model probiotic în cancer

Datorită proprietăților sale antiinflamatorii, arhetipul probiotic Lactobacillus rhamnosus GG (LGG) este unul dintre cele mai studiate și bine caracterizate printre probiotice. Probioticele, inclusiv Lactobacilli , sunt studiate ca tratament de susținere a toxicității gastrointestinale asociate chimioterapiei, grație capacității lor de a restabili echilibrul microbian intestinal, așa cum este descris mai sus în Secțiunea 5 [ 86].(nota: printre altele, chimioterapia si radioterapia abdominala /pelviana produc si disbioza!!!) Dintre aceste specii probiotice, LGG este unul dintre primele studiate special în oncologie [ 87 ]. LGG este o bacterie reziduală intestinală cunoscută că are mai multe efecte antiinflamatorii în micromediul intestinal [ 88 , 89 , 90 ]. La modelele pe animale, LGG administrat cu alimente atenuează leziunea epitelială intestinală mediată de 5-FU și mediată de radiații, ajutând astfel la menținerea echilibrului microbiotar al intestinului și a funcționalității barierei epiteliale intestinale91 , 92 , 93 ].

Mai multe beneficii potențiale ale administrării LGG la pacienții cu cancer au fost puse în prim plan de-a lungul timpului, prin studii in vitro, in vivo și clinice, așa cum au fost revizuite recent de Banna și colab. 94 ]. În conformitate cu aceste studii, un număr de studii clinice în curs se concentrează în prezent asupra stabilirii rolului administrației LGG în prevenirea sau ameliorarea efectelor toxice ale terapiilor anticanceroaseTabelul 1 ). În plus, au fost elaborate două studii clinice de către echipa noastră de cercetare și aprobate de comitetele etice locale; în timp ce identificatorii ClinicalTrials.gov (numerele NCT) sunt pe cale de a fi alocate. Cele două studii sunt intitulate: „Menținerea funcției normale gastro-intestinale cu supliment alimentar care conține Lactobacillus rhamnosus GG la pacienții cu cancer tratați cu chimioterapie citotoxică și / sau terapie vizată” și „Menținerea funcției gastro-intestinale normale cu supliment alimentar care conține Lactobacillus rhamnosus GG la pacienții tratați cu radioterapie abdominală sau pelviană „. Cele două studii au scopul de a evalua eficacitatea administrației orale LGG zilnice în menținerea funcțiilor gastro-intestinale normale la pacienții cu cancer tratați fie cu chimioterapie și / sau cu terapie specifică, fie cu radioterapie abdominală / pelvină. În plus, efectele unei astfel de suplimente dietetice atât asupra compoziției microbiome intestinale a pacienților, cât și asupra modelului micro ARN circulant vor fi evaluate în continuare.

tabelul 1

Studiile clinice * care descriu eficacitatea suplimentelor alimentare cu probiotice și / sau FMT la pacienții cu cancer.

ClinicalTrials.Gov Identifier stare Titlu Intervenţie boală Ref.
NCT00936572 C Probioticele la pacienții cu CRC DS: probiotic La1 CRC 95]
NCT01839721 C Impactul probioticelor asupra diareei la pacienții tratați cu radiații pelvine DS: Bifilactprobiotic Diverse tipuri de cancer 96]
NCT01410955 C Prevenirea diareei induse de irinotecan prin probiotice DS: probiotic Colon Dophilus CRC 97]
NCT01479907 C Synbiotice și calitatea vieții legate de funcția GI după colectomie pentru cancer DS: prebiotice și probiotice Synbiotic Forte CRC 98]
NCT01609660 C Impactul probioticelor asupra microbiotei intestinale DS: S boulardii CRC 99]
NCT03072641 C Utilizarea probioticelor pentru reactivarea genelor supresoare tumorale în CRC DS: probiotic ProBion Clinica CC 100]
NCT01468779 C Efectul probioticelor la pacienții supuși intervenției chirurgicale pentru neoplasme periampulariene DS: probiotice PC 101]
NCT01895530 C Impactul probioticelor asupra modulației microbiotei intestinale DS: S boulardii CRC
NCT03420443 C Acțiunea de sinbiotice pe mucoasa IG iradiată în tratamentul RC (FIPIREX) DS: probiotice RC
NCT02771470 C Microbiota intestinală în cancerul pulmonar după chimioterapie DS: probiotice LC
NCT02021253 C Influența administrării probiotice înainte de rezecția hepatică în boala hepatică (LIPROCES) DS: probiotice HCC
NCT02751736 O Efectul probioticelor asupra restaurării funcției intestinului după închiderea ileostomiei la pacienții cu RC DS: probiotic CJLP243 RC
NCT03290651 O Probiotice și sănătatea sânilor DS: probiotic RepHresh Pro-B BC
NCT03518268 O Vivomixx pentru prevenirea pierderii osoase la femeile cu BC tratate cu un inhibitor de aromatază DS: probiotic Vivomixx BC
NCT03177681 O Efectul iaurtului la pacienții cu cancer cu simptome moderate de GI DS: probiotice în iaurt Diverse tipuri de cancer
NCT03642548 O Probiotice combinate cu chimioterapie pentru pacienții cu NSCLC avansată Medicament cu DS de probiotic Bifico NSCLC
NCT03358511 O Ingineria intestinului microbiom să țintească BC DS: Probiotic Primal Defense Ultra BC
NCT02944617 O Suplimentul de iaurt suplimentar în reducerea diareei la pacienții cu cancer renal metastazat tratați cu inhibitor VEGF-TK DS: probiotice în iaurt Cancer de celule renale
NCT02351089 O Probiotice în cancerul ginecologic tratat cu radiații (ProRad) DS: probiotice Gynecologic Cancer
NCT03574051 O Microbioterapia este asociată cu terapia cu iod-131 și hipotiroidismul Tratamentul cu DS de probiotice Cancer tiroidian
NCT03552458 O Efectele probioticelor în prevenirea mucozitei orale la pacienții supuși radioterapiei capului și gâtului DS: Probiotic L Reuteri Cancer de cap și gât
NCT02819960 O prevenirea diareei induse de irinotecan prin probiotice Probiotic Probio-Fixinumprobiotic (inclusiv LGG) CRC
NCT01790035 O Probiotic LGG pentru prevenirea efectelor secundare la pacienții supuși chemoradiției pentru cancerul de tip GI DS: probă LGG GI Cancer
NCT00197873 O Lactobacillus Rhamnosus în prevenirea diareei legate de chimioterapie DS: probă LGG CRC
NCT02770326 O Siguranța transplantului de scaun pentru pacienții cu dificultăți de tratare a infecției cu C. difficile FMT Diverse tipuri de cancer
NCT02928523 C Prevenirea complicațiilor dysbiozelor cu FMT autolog în cazul pacienților cu leucemie mieloidă acută supuși unui tratament intens (ODYSSEE) FMT autolog AML
NCT03353402 O FMT la pacienții cu melanom metastatic care au eșuat în imunoterapie FMT melanomul
NCT03341143 O FMT la pacienții cu melanom FMT cu Pembrolizumab melanomul

* Înregistrat la ClinicalTrials.gov; Abrevieri: C, Închis; O, în desfășurare;GI, gastrointestinal; DS, supliment alimentar; CRC, cancer colorectal; CC, Cancerul de colon; RC, cancer rectal; BC, cancer de sân; NSCLC, cancer pulmonar fără celule mici; PC, carcinom Periampulular; LC, cancer pulmonar; HCC, carcinom hepatocelular; AML, leucemie mieloidă acută.

 

Având în vedere rolul benefic al LGG în ameliorarea efectelor secundare legate de terapia anti-cancer, multe grupuri investighează, de asemenea, rolul potențial pe care LGG îl poate avea în modularea directă a dezvoltării cancerului. În particular, s-a observat că LGG își exercită efectul fie direct asupra celulelor canceroase, fie indirect, prin modularea sistemului imunitar, atât in vitro, cât și in vivo.

În primul rând, LGG este capabil să contracareze creșterea cancerului. Acesta a fost demonstrat in cateva in vitro modele de tumori (inclusiv colorectal, de ovar, de sân, de col uterin, hepatic și scuamoase oral) care LGG este capabil să exercite fie efecte anti-proliferative sau efecte anti-metastatice [ 102 , 103 , 104 , 105 , 106 ]. Aceasta ar putea fi mediată prin modularea directă a căilor de proliferare ale câtorva gazde, cum ar fi mTOR sau WNT [ 107 ]. In plus, LGG previne formarea polipilor intr-un model de cancer de colon APC / min colorectal si reduce cancerul asociat colitei la soareci108 , 109 ].

În al doilea rând, LGG poate influența sistemul imunitar al gazdei, ajutând astfel gazda să elimine celulele canceroase nou dezvoltate. De fapt, tratamentul cu LGG într – un model de cancer de colon indus de hidrazină dimetil la șobolan, este capabil de a reduce masa tumorii prin modularea microbiome intestinal comensale și inhibiției moleculelor pro-inflamatorii produse de ambele celule gastrointestinale si intestinal rezidentele celule imune  [ 110 ]. În plus, DC-ul gazdei expus la LGG induce polarizarea celulelor imunitare TH1 și, la rândul lor, potențarea răspunsului imunitar antitumoral111 ].

LGG declanșează răspunsul imun, de asemenea, în interiorul epiteliului intestinal normal netransformat, protejând astfel de inflamație- care poate sprijini formarea unui mediu favorabil cancerului [ 112 ]. Pe această linie, s-a observat recent modul în care LGG atenuează activarea inflammasomilor mediate de NLRP6 în intestin [ 113 ]. Administrarea LGG poate, de asemenea, să modifice expresia genică în celulele epiteliale porcine intestinale și în mio-fibroblastele intestinului spre un profil antiinflamator [ 114 , 115 ].

O listă completă a ultimelor studii in vitro și in vivo care demonstrează rolul complex al LGG în dezvoltarea cancerului este prezentat în Tabelul 2 .

TABEL 2

Ultimele studii in vitro și in vivo de trei ani, care descriu rolul LGG în cancer.

 Efect mediat LGG Model experimental Celulele țintă Referinţă
Efect antiinflamator și anti-cancer în modelul cancerului de colon DMH șobolani celule canceroase 110 ]
Celulele dendritice expuse la LGG induc polarizarea TH1 și potențarea răspunsului antitumoral celulele imune ex vivo cancerul și celulele imune 111 ]
Efectele anti-proliferative asupra celulelor adenocarcinomului de colon cultură de celule celule canceroase 102 ]
Efecte antimetazice asupra celulelor maligne cultură de celule celule canceroase 103 ]
Promovarea producției de IgA prin reglarea expresiei APRIL în celulele epiteliale intestinale culturi de celule și șoareci cancer și celule normale 89 ]
Schimbarea în transcriptomul celulelor intestinului subțire soareci celule normale 112 ]
Atenuarea inflammasomilor mediate de NLRP6 în intestin porci celule normale 113 ]
Prevenirea formării polipilor în modelul cancerului colorectal APC / min soareci celule canceroase 108 ]
Modularea genelor căilor mTOR și Wnt / β-cateninei în liniile celulare canceroase (colon, cervical, sân) cultură de celule celule canceroase 107 ]
Efecte antioxidante asupra celulelor CC cultură de celule celule canceroase 104 ]
Inhibarea creșterii celulelor cancerigene hepatice cultură de celule celule canceroase 105 ]
Efectul anti-cancer asupra carcinomului cu celule scuamoase orale cultură de celule celule canceroase 106 ]
Reducerea cancerului asociat colitei soareci celule canceroase 109 ]
Modificarea expresiei genelor spre profilul antiinflamator în celulele epiteliale porcine intestinale cultură de celule celule normale 114 ]
Efectele antiinflamatorii în celulele coloanei myo-fibroblaste, dar nu și în celulele canceroase culturi de celule și șoareci celule normale 115 ]
Atenuarea leziunilor intestinale mediate de 5-FU soareci celule normale 91 ]
Protecția celulelor epiteliale intestinale de leziunile cauzate de radiații soareci celule normale 92 ]
Conservarea echilibrului microbiologic al intestinului și a barierei epiteliale intestinale porci celule normale 93 ]

În ansamblu, studiile clinice în curs de desfășurare (disecția efectelor benefice ale administrării LGG în timpul terapiei anti-cancer), împreună cu studiile in vitro și in vivo (care susțin LGG ca modulator direct al cancerului), fac ca LGG să fie un candidat potrivit pentru a fi caracterizat ulterior ca adjuvant posibil în terapiile integrate împotriva cancerului.

4.  Microbiota și Inflammasomii

În plus față de rolul gatekeeper-ului /portar cu GBA, intestinul reprezintă și interfața dintre microbiom și sistemul imunitar al gazdei. Populația microbiană intestinală joacă un rol-cheie în formarea, funcționarea și stimularea sistemului imunitar gazdă, cu efectul final de a dezvolta toleranța față de microbiota benefică și de a determina răspunsul imun împotriva agenților patogeni intestinali76 ].

În secțiunea 2 și secțiunea 3 din această revizuire, modul în care microbiomul intestinal este capabil să influențeze profund reacțiile imunitare și inflamatorii ale gazdei, cu efecte protectoare sau dăunătoare asupra oncogenezei, în funcție de natura bacteriilor și a celulelor imune ale gazdei implicate , a fost descris. In plus, microbiome intestinale interactioneaza atat cu celulele imune si celulele intestinului, prin activarea asa-numitele inflammasomes. Inflammasomii sunt complexe intracelulare multiproteină exprimate atât de celulele imune cât și de celulele epiteliale. Ei pot detecta molecule derivate din microorganisme patogene și nepatogene, precum și molecule de stresoare sterile, printr-un subset de receptori de recunoaștere a modelului citoplasmatic (PRRs), numiți receptori asemănători NOD (NLRs) [ 116 ].

Având în vedere capacitatea unor astfel de complexe multiproteină de a simți atât stimulii microbieni, cât și cei endogeni, inflammasomii sunt considerați ca gardieni ai integrității celulare și tisulare. La întreruperea homeostaziei gazdei și activarea senzorilor inflammasomilor, este activat un răspuns inflamator puternic. În detaliu, complexul inflammatomic mediază activarea caspazei-1, care, la rândul său, declanșează secreția citokinelor proinflamatorii interleukina-1 beta (IL-1 β) și interleukina-18 (IL-18) moartea celulelor programate [ 117 ]. Dysregularea inflammasomilor are ca rezultat o varietate de boli, de la autoimunitate la cancer118]. Foarte important, printre toți stimulii, inflammasomii sunt, de asemenea, capabili să perceapă interacțiunile gazdă-microbiotă, luând astfel un rol activ ca răspuns la bacteriile comensale și patogene [ 116 ].

Rolul inflammasomilor în tumorigeneza este controversat. De fapt, inflammasomii s-au dovedit a fi fie de promovare a tumorii, fie de suprimare a tumorii, în funcție de natura atât a tumorii cât și a micromediul acesteia. Rezultatul exact al activării inflamatomilor depinde de mai mulți factori, inclusiv modelul de exprimare și moleculele efectoare, împreună cu natura și etapa tumorii. Foarte important, microbiomea intestinului poate influența, de asemenea, rezultatul activării specifice a inflamatomilor119]. În prezent, avem cunoștințe foarte limitate privind mecanismele responsabile de activarea inflamațiilor în timpul dezvoltării tumorilor. Studiile multiple care utilizează diferiți șoareci cu deficit de componente inflamatomice (inclusiv NLRP3, NLRP1, NLRP6, NLRC4 și Caspase-1) au descoperit că inflammasomii protejează șoarecii de CRC asociat cu colita120 , 121 , 122 , 123 , 124 ]. Este important faptul că inflammasomii IL-18 efector, dar nu IL-1β, joacă un rol esențial în suprimarea colitei. De fapt, șoarecii IL-18 KO sau IL-18R KO sunt de asemenea foarte sensibili la CRC asociat colitei [ 124 , 125]. Toate aceste studii evidențiază importanța producției de IL-18 dependentă de inflamatoză în suprimarea CRC. Dimpotrivă, rezultatele de activare a inflamațiilor dăunează dezvoltării cancerului pulmonar, cutanat, sân și pancreatic. În aceste cazuri, IL-1β este factorul-cheie, acționând ca un pro-inflamator, declanșator de promovare a tumorii [ 126 , 127 , 128 , 129 , 130 ].

Microbiota comensală și bioprodusele lor sunt sensibile de celulele epiteliale și de celulele imune înnăscute prin intermediul receptorilor înnăscuți, incluzând NLR-urile inflammasomale. În particular, IL-18 mediată de inflamasomi este critică pentru remodelarea țesutului intestinal și pentru întreținerea barierei gastro-intestinale. Bacteriile comuniști și bioprodusele lor induc activarea inflamasomilor și producția de IL-18 în intestin, care, la rândul lor, previne perturbarea barierei intestinale și disbioză 121 , 124 , 131 , 132 , 133]. Deficiența componentelor inflamasomilor conduce la scăderea producției de IL-18, rezultând o deteriorare a barierei intestinale. Astfel de leziuni cauzează o penetrare mai mare a bacteriilor comensale și o inflamație crescută, care poate declanșa tumorigeneza  Disbioza a fost observată la șoarecii cu deficit de componente inflamasomice, incluzând NLRP6, ASC, caspaza-1 și IL-18 131 , 132 , 133 , 134 ]. Foarte important, s-a sugerat ca NLRP6 inflammasomal este necesar pentru homeostaza bacteriilor commensale. Șoarecele NLRP6 KO prezintă dysbioză și incidența crescută a CRC asociată cu inflamația135 , 136 , 137]. Inflammasomii și IL-18 sunt protectori în CRC indusă de inflamație. Sunt necesare studii suplimentare pentru a evalua dacă inflammasomii și / sau IL-18 inhibă dezvoltarea CRC în modelele CRC genetice (cum ar fi șoarecii APC / min), precum și în CRC uman. Relevant, Lactobacilii sunt capabili să activeze inflammasomii în macrofagele primare umane, precum și în celule epiteliale intestinale mamare primare, ca mecanism de apărare împotriva infecției virale sau a leziunilor epiteliale 138 ].

Prin urmare, inflammasomii reprezintă o sabie cu două tăișuri în tumorigeneză, iar microbiomul intestinului poate influența rezultatul activării specifice a inflamației în timpul tumorogenezei. În CRC, activarea inflamațiilor are un rol protector, dimpotrivă în cancerele de sân și pe piele declanșarea acestora conduce la rezultate negative [ 119 ]. În ceea ce privește corelația dintre inflammasomii, microbiom și cancer, NRPL6 joacă un rol-cheie în carcinogeneza colorectală și, în special, NLRP6 reglează sensibilitatea la inflamația intestinală prin activitatea modulativă microbiomică [ 139 ].

5. Microbiota și terapia împotriva cancerului

Terapiile anti-cancer sunt concepute cu scopul final de a fi eficiente în eradicarea malignității vizate. Deoarece aproape toate tratamentele anti-cancer disponibile sunt toxice și față de celulele normale, utilizarea acestora poate fi cuplată cu efecte secundare, dintre care unele pot compromite supraviețuirea globală a pacienților140 ].

În plus, tumorile sunt intrinsec complexe: în timp ce încearcă să acumuleze mutații, cancerele evoluează și se adaptează organismului care găzduiește [ 141 ]. De fapt, cancerele derivă din achiziția stochastică a mutațiilor liderului în cadrul genelor implicate în procesele-cheie, inclusiv duplicarea ADN-ului, repararea ADN-ului, răspunsul la stresul oxidativ. Astfel de acumulare permite în cele din urmă transformarea unei celule normale într-una cel malign [ 141 ]. Atât inițierea, cât și progresia unei tumori pot fi văzute ca o afectare combinată a unor astfel de procese celulare fundamentale, ceea ce înseamnă că dintr-o celulă originală de cancer ar putea deriva o tumoră vagă variată moleculară, formată din mai multe clone ale celulelor canceroase, fiecare prezentând o diferență intrinsecă sensibilitate la terapiile anti-cancer [ 142]. Această eterogenitate derivă din instabilitatea genomică a celulelor tumorale intrinseci, variind de la instabilitatea microsatelitului (datorită afectării sistemului de reparare a defectelor de ADN) la instabilitatea cromozomilor (care rezultă din erorile de segregare în timpul mitozei celulare) [ 143 , 144 ]. În plus, astfel de mecanisme genetice ar putea fi asociate cu epigenetice, schimbări intracelulare transcripționale și post-transcripționale, conducând în cele din urmă la o complexitate a tumorilor în creștere, prin timp și spațiu [ 145 ].

Este important faptul că acest soi intra-tumoral este strâns legat de dezvoltarea rezistenței la terapie, considerată prima cauză a eșecului tratamentelor anti-cancer disponibile, precum și recăderile tumorale ulterioare146 ]. Pentru a lupta împotriva acestei rezistențe, terapiile integrate și abordările personalizate, pe baza caracteristicilor genetice specifice ale malignității, se află în continuă evoluție [ 146 ].

Dezvoltarea celulelor maligne nu numai că sunt supuse eterogenității lor intrinseci, ci sunt recunoscute și eliminate de sistemul imunitar al gazdei [ 147 ]. Pe partea lor, celulele tumorale, datorită instabilității lor genetice, dezvoltă în mod constant strategii noi de a scăpa de o astfel de supraveghere imună și de a se extinde în cadrul gazdei [ 147 ]. Alături de chimioterapie și radioterapie, o nouă abordare anti-cancer este considerată așa-numita imunoterapie vizată, purtând rolul dublu de stimulare a răspunsului imun anti-tumoral al gazdei și, în același timp, ajutând la atingerea rezistenței la cancer și recurenței mecanisme [ 148149 ].

Modularea microbiomei intestinale poate influența profund rezultatul terapiilor anti-cancer. De fapt, tratamentele de radioterapie, chimioterapie și imunoterapie pot modifica microbiomele pacienților și, în același timp, compoziția microbiomică poate afecta profund răspunsul pacienților la astfel de terapii150]. Prin urmare, este fundamental să se identifice care sunt factorii capabili să influențeze microbiomul intestinului și, la rândul său, să găsească noi strategii de manipulare a microbiomei intestinului, cu scopul principal de a îmbunătăți în final rezultatele terapeutice ale pacienților. În mod specific, intervențiile asupra microbiomei pot fi esențiale pentru ameliorarea toxicității legate de terapia anti-cancer, precum și pentru îmbunătățirea eficacității terapiei anti-cancer [ 151 , 152]. Rolul emergent al microbiomei intestinului în tratamentul cancerului este rezumat în Figura 3 .

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este cancerul-11-00038-g003.jpg

Rolul probioticelor în terapia anti-cancer. Probioticele și transplantul microbilor fecali (FMT) sunt studiate în prezent ca adjuvanți anti-cancer pentru a combate disbioza după terapia anti-cancer, pentru a crește eficiența chimioterapiei și a imunoterapiei și atât pentru a reduce masa tumorală, cât și pentru a preveni recurența tumorii.

Înapoi în 1890, două microorganisme inactivate cu căldură ( Streptococci ) au fost injectate intratumoral pentru prima dată la om ca o încercare de a vindeca cancerul [ 153 , 154 ]. Mai mult, câteva decenii mai târziu, Mycobacterium bovis a fost injectat cu succes în vezica urinară la pacienți, în urma rezecției unei tumori a vezicii urinare. S-a observat că bacteriile, prin inducerea unui răspuns imun local, au contribuit la reducerea recăderii tumorii155 ]. Mai mult decât atât, s-a descoperit modul în care administrarea orală a Lactobacillus casei a redus recurența superficială a vezicii urinare [ 156]. Mecanismul din spate implică stimularea bacteriană directă a celulelor NK gazdă și a macrofagelor, la rândul lor, responsabilă de un răspuns imunitar puternic antitumoral [ 157 ].

Aceste observații au deschis calea pentru multe studii clinice publicate, precum și în curs de desfășurare, pe baza utilizării tulpinilor atenuate bacteriene intestinale în terapia anti-cancer. Aceste studii trimit lumina asupra rolului cheie al acestor bacterii în declanșarea răspunsului imun antitumoral [ 158 ]. De exemplu, s-a observat că injectarea intradermică a Mycobacterium obuense în melanom și în carcinomul ductal pancreatic activează răspunsul imunitar antitumoral, acționând asupra celulelor de prezentare a antigenului gazdei (APC) și asupra celulelor T citotoxice159 , 160]. Studiile clinice suplimentare au arătat în continuare că bacteriile atenuate injectate direct în masa tumorală sunt capabile să stimuleze atât răspunsul imunitar antitumoral, cât și să aibă un efect citotoxic direct asupra celulelor tumorale, deoarece capacitatea lor de colonizare a tumorilor, așa cum se observă în mai multe solide refractare diferite tumorale, spre administrarea de Salmonella typhimurium atenuată și / sau modificată genetic [ 161 , 162 , 163 ]. Deși aceste rezultate sunt încurajatoare, multe studii clinice sunt în curs de desfășurare în scopul ameliorării rezultatelor clinice ale pacienților, având în vedere toxicitatea asociată bacteriilor, în principal corelată cu durata lor de înjumătățire lungă [ 163 ].

5.1. Modularea  Microbiotei pentru îmbunătățirea eficacității chimioterapiei și imunoterapiei

Microbiota, atunci când este afectată de disbioză, poate influența profund atât patogeneza cancerului (așa cum s-a raportat în secțiunea 2 ), cât și rezultatul său terapeutic. În special, reglementarea unui astfel de rezultat terapeutic este strâns legată de capacitatea microbiotei intestinale de a metaboliza compușii antitumorali, precum și de a modula răspunsurile imunitare ale gazdei și căile de inflamație164 ]. Aceste două efecte combinate pot explica implicarea puternică a compoziției microbiome a pacientului în afectarea eficacității atât a chimioterapiei, cât și a imunoterapiei19 ].

În ceea ce privește chimioterapia, s-a raportat cum șoarecii purtători de tumori, fie fără germeni, fie cu microbiotă intestinală epuizată după tratamentul cu antibiotice, nu răspund la tratamentul cu oxaliplatină. Explicația este că membrii microbiomi comuni în interiorul intestinului șoarecilor ar putea produce agoniști TLR, stimulând astfel creșterea unui mediu de stres oxidativ și moartea celulelor tumorale. Ca o consecință directă, fără o microbiotă intestinală sănătoasă, există o scădere a producției ROS dependente de microbiotei, deci un răspuns chimioterapeutic mai puțin eficace [ 165 ]. În mod consecvent, șoarecii care poartă tumori pulmonare tratați cu cisplatină cuplat cu antibiotice, supraviețuiesc mai puțin și dezvoltă tumori mai mari. Dacă cisplatina este combinată cu probiotice, cum ar fi Lactobacilli, șoarecii prezintă un răspuns îmbunătățit la terapie. Mecanismul implică inducerea genelor pro-apoptotice în masa tumorală și amplificarea răspunsului imun al gazdei166 ].

O altă moleculă anti-cancer utilizată pe scară largă, ciclofosfamida, cuplată cu administrare bacteriană orală ( Lactobacillus johonsoni și Enterococcus hirae ), conduce la conversia celulelor T de la T helper 17 (TH17) naivă la proinflamator, cu efectul final de îmbunătățire a ciclofosfamidei eficacitate la șoarecii purtători de tumori [ 167 , 168 ].

Referitor la imunoterapie, administrarea de oligodeoxinucleotide CpG, molecule sintetice care imită ADN bacterian, stimulează puternic sistemul imunitar, prezentând astfel activitate antitumorală în mai multe tipuri de cancer169 ]. Pe această linie, injectarea intra-tumorală a oligodeoxinucleotidelor CpG administrate împreună cu un anticorp al receptorului anti-interleukină-10 (IL-10R), induc producția de TNF de la celulele mieloide infiltrată de tumoare și, la rândul lor, reduce creșterea de mai multe tipuri de tumori în șoareci165 ]. Mai mult, administrarea