Arhive etichetă | probiotice

Suplimentul de probiotice atenuează afectarea cognitivă legată de chimioterapie la pacienții cu cancer de sân: un studiu randomizat, dublu-orb și controlat cu placebo

 Zhang Juan a b 1Jie Chen c g 1Boni Ding dLiang Yongping eKai Liu a bLing Wang dYuan Le a bQin Liao a bJingcheng Shi fJufang Huang gYuhui Wu hDaqing Ma iWen Ouyang a bJianbin Tong a b

https://doi.org/10.1016/j.ejca.2021.11.006

Obțineți drepturi și conținut

Repere

Probioticele au prevenit tulburările cognitive legate de chimioterapie la pacienți.•

Suplimentul cu probiotice a atenuat anomaliile metabolice induse de chimioterapie.•

p-Mentha-1,8-dien-7-ol(ip) a atenuat afectarea creierului legată de CRCI la șobolani.

Abstract

fundal

Deficiența cognitivă legată de chimioterapie (CRCI) este foarte răspândită la pacienții cu cancer și este asociată cu rezultate slabe și calitatea vieții redusa. Până în prezent, managementul CRCI rămâne o provocare clinică. Aici, ne propunem să determinăm efectele preventive ale probioticelor asupra dezvoltării CRCI și a mecanismelor care stau la baza.

Metode

Am efectuat un studiu randomizat, dublu-orb și controlat cu placebo (ChiCTR-INQ-17014181) pe 159 de pacienți cu cancer de sân și am investigat în continuare mecanismul de bază într-un cadru preclinic. Din 2018 până în 2019, pacienții cu cancer de sân (Stadiul I-III) care au avut nevoie de chimioterapie adjuvantă au fost examinați, înscriși și repartizați aleatoriu pentru a primi fie probiotice, fie placebo (trei capsule, de două ori/zi) în timpul chimioterapiei. Cogniția, anxietatea și depresia lor au fost evaluate cu teste bine stabilite; au fost măsurați biomarkerii lor plasmatici, metaboliții și compoziția microbiotei fecale . În plus, efectele sistemice ale metaboliților găsiți în studiul clinic asupra potențarii pe termen lung, leziunilor sinapselor, stresului oxidativși activarea glială au fost evaluate la șobolani.

Rezultate

Suplimentul de probiotice a scăzut semnificativ incidența CRCI, a îmbunătățit toate funcțiile cognitive, a schimbat compoziția microbiană intestinală și a modulat nouă modificări ale metaboliților plasmatici. Printre acești metaboliți, p-Mentha-1,8-dien-7-ol, linoelaidil carnitina și acidul 1-aminociclopropan-1-carboxilic au fost corelate negativ cu apariția CRCI. În plus, suplimentul de probiotice a crescut p-Mentha-1,8-dien-7-ol plasmatic la șobolani. Administrarea de p-Mentha-1,8-dien-7-ol exogen a atenuat semnificativ afectarea potențare pe termen lung indusă de chimioterapie, leziunea sinapselor, stresul oxidativ și activarea glială în hipocampul șobolanilor.

Concluzie

Datele noastre au indicat că suplimentul de probiotice previne apariția CRCI la pacienții cu cancer de sân prin modularea metaboliților plasmatici, inclusiv p-Mentha-1,8-dien-7-ol.

Înregistrare de probă

Registrul chinezesc al studiilor clinice (ChiCTR-INQ-17014181) [ http://www.chictr.org.cn/showproj.aspx?proj=24294 ].

Cuvinte cheie

Tulburări cognitive legate de chimioterapie (CRCI)

Cancer mamar

p-Menta-1,8-dien-7-ol

Probiotice

Probiotice în cancer

Ke Lu1† , 

Shanwu Dong 

2,3† ,

Xiaoyan Wu1 ,

Jin R. 1 și

Hongbo Chen1*

  • 1 Departament de Pediatrie, Spitalul Union, Colegiul Medical Tongji, Universitatea de Știință și Tehnologie Huazhong, Wuhan, China
  • 2 Departamentul de Pediatrie, Spitalul IV Wuhan, Wuhan, China
  • 3 Departamentul de Pediatrie, Spitalul Puai, Colegiul Medical Tongji, Universitatea de Știință și Tehnologie Huazhong, Wuhan, China

În ultimii ani, consumul de probiotice fără prescripție medicală pentru promovarea sănătății a crescut rapid la nivel mondial și a devenit o industrie independentă. În medicină, diverse studii au demonstrat că probioticele pot ajuta la îmbunătățirea sistemului imunitar și a sănătății intestinale. De obicei sunt sigure, dar în unele cazuri rare pot provoca reacții adverse îngrijorătoare. Deși utilizarea probioticelor a fost popularizată pe scară largă în public, rezultatele multor studii clinice cu probiotice sunt contradictorii. În special la pacienții cu cancer, fezabilitatea managementului probioticului care oferă beneficii prin țintirea cancerului și diminuarea efectelor secundare anticancer necesită investigații suplimentare. Această recenzie rezumă interacțiunile dintre probiotice și gazdă, precum și cunoștințele actuale despre avantajele și dezavantajele utilizării probioticelor la pacienții cu cancer.

Introducere

În intestinul uman, există peste 100 de trilioane de bacterii simbiotice, depășind cu mult numărul de celule gazdă, care împreună constituie flora intestinală ( 1 ). Ele afectează multiple funcții ale gazdei, iar stabilitatea florei intestinale este esențială pentru prevenirea infecției și a bolilor cu agenți patogeni ( 2 ). Istoria consumului uman de probiotice poate fi urmărită încă din 1907 ( 3 ). După mai bine de un secol de screening, bacteriile lactice și bifidobacteriile au dominat piața. Dintre acestea, Bifidobacterium (adolescentis, animalis, bifidum, breve și longum) și Lactobacillus (acidophilus, casei, fermentum, gasseri, johnsonii, paracasei, plantarum, rhamnosus și salivarius) sunt cele mai frecvent utilizate specii de pe piață (3 ). În același timp, câteva alte tulpini par promițătoare pentru sănătatea umană, cum ar fi Roseburia spp., Akkermansia spp. și Faecalibacterium spp., care sunt demne de investigare aprofundată ( 4 ).

În ultimii ani, studiile privind utilizarea probioticelor pentru prevenirea și tratamentul bolilor umane au fost efectuate la nivel global ( 1 ). În prezent, au fost identificate o varietate de mecanisme benefice, inclusiv reglarea florei intestinale, îmbunătățirea funcției de barieră intestinală, protejarea epiteliului intestinal de invazia agenților patogeni și întărirea funcției imune5 , 6 ).

Pacienții cu cancer au imunitate compromisă din cauza bolilor primare, chimioterapie și radioterapie. Efectele probioticelor la această populație pot diferi de cele ale persoanelor sănătoase și pot ridica câteva preocupări critice ( 7 ). Prin urmare, acest articol analizează dacă pacienții cu cancer pot lua probiotice, precum și avantajele și dezavantajele lor ( Figura 1 ).https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fonc.2021.638148/full

FIGURA 1 Avantajele și dezavantajele probioticelor în cancer.

Efectul probioticelor asupra gazdei

Studiile au confirmat că probioticele pot exercita o varietate de efecte benefice asupra gazdei. În plus, metaboliții probiotici, cum ar fi acizii grași cu lanț scurt (SCFA) și acidul lactic, joacă, de asemenea, un rol semnificativ ( 4 ). Folosind screening-ul genetic chimic, un studiu recent a constatat că mai mulți metaboliți probiotici modulează fiziologia gazdei prin activarea receptorilor cuplati cu proteinele G (GPCR) ( 8 ). Pe baza contribuției probioticelor la sănătatea intestinală, în prezent se crede că beneficiul de bază al managementului probioticului este menținerea florei intestinale sănătoase și susținerea unui sistem imunitar sănătos prin efecte fiziologice nespecifice și, respectiv, specifice ( 8 ) ( Figura 2 ).https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fonc.2021.638148/full

FIGURA 2 Efectele probioticelor asupra gazdei (SCFA, acizi grași cu lanț scurt; sIgA, IgA solubilă; GPR, receptor de acizi grași liberi cuplat cu proteina G; celulă DC, celulă dendritică; celula Treg, celulă T reglatoare; Th17, T helper celula 17; ILC3, limfocit înnăscut de tip 3; celulă NK, celulă natural killer; LPS, lipopolizaharidă; TLR4, receptor Toll-like 4; NF-κβ, factor nuclear-κB).

Efecte fiziologice nespecifice

Reglarea florei intestinale: probioticele pot menține un echilibru sănătos al florei intestinale. Prin studierea probelor fecale, s-a constatat că suplimentarea cu probiotice poate crește numărul de tulpini bacteriene specifice la adulții sănătoși, sugerând că probioticele pot provoca modificări în numărul total, diversitatea și compoziția florei intestinale ( 9 ). În trecut, acesta a fost folosit ca standard de evaluare, dar având în vedere că flora fecală reflectă doar o parte din informațiile florei intestinale, lipsesc o mulțime de informații atunci când se evaluează numai probele de fecale ( 10). Cu cât locul de prelevare este mai aproape de capătul rectului, cu atât reflectă mai puțin structura florei superioare. Într-o analiză genomică la scară largă, alimentele fermentate au fost într-adevăr o sursă importantă de bacterii lactice intestinale, oferind dovezi fără precedent că probioticele derivate din alimente sunt strâns legate de compoziția microorganismelor intestinale ( 10 ).

Stabilizarea barierei celulelor epiteliale intestinale: probioticele reglează citoscheletul pentru a stabiliza bariera mucoasei și promovează secreția de mucină pentru a preveni colonizarea agenților patogeni în epiteliu ( 11 ). Ele pot induce expresia și distribuția proteinelor de joncțiune strânsă ( 12 ). Prin etanșarea epiteliului superior și a endoteliului, sunt prevenite o creștere a permeabilității epiteliale și deteriorarea structurii epiteliale. De asemenea, probioticele ar putea restabili rezistența transepitelială anormală cauzată de lipopolizaharidele patogene (LPS), reducând astfel răspunsul inflamator și apoptoza excesivă ( 12 ).). În plus, anumite tulpini probiotice reglează polarizarea celulelor T helper 17 (Th17) și induc în mod eficient secreția de IL-17α, care declanșează limfocitele înnăscute de tip 3 (ILC3) să producă IL-22 ( 6 ). IL-22 este o citokină cheie a apărării imune care joacă un rol important în menținerea homeostaziei intestinale și în promovarea vindecării și a regenerării tisulare. Experimentele pe animale au dezvăluit că șoarecii care nu au aceste citokine sunt predispuși la colită experimentală din cauza defectelor de secreție de defensină și a joncțiunilor strânse epiteliale deteriorate ( 13 ).

Inhibarea agenților patogeni: Există în primul rând două mecanisme distincte de inhibare a agenților patogeni. Unul aparține sistemului fizic de apărare. Infecția agenților patogeni începe de la colonizarea pe suprafața mucoasei intestinale, provocând leziuni tisulare. Când probioticele ocupă complet spațiul peretelui intestinal, nu există spațiu disponibil pentru agenți patogeni, iar probioticele pot inhiba și mai mult aderența bacteriilor patogene prin obținerea mai multor nutrienți ( 7 ). Celălalt mecanism este legat de proprietățile antagoniste ale probioticelor, care pot reduce pH-ul micromediului prin producerea de SCFA ( 11 ).). Unele studii au descoperit că SCFA sunt produse în principal prin utilizarea carbohidraților nedigerați de către bacteriile anaerobe de colon, în principal acid acetic, acid propionic și acid butiric. Concentrația mare de SCFA care se acumulează în tractul intestinal poate scădea rapid pH-ul ( 14 ). În comparație cu agenții patogeni, probioticele sunt mai capabile să se adapteze la medii cu pH mai scăzut și, prin urmare, au o rată de supraviețuire mai bună. Pe lângă modificarea valorii pH-ului, probioticele antagonizează și adeziunea și transportul patogenului prin alte mecanisme ( 7). Un nou studiu a arătat că IL-22 derivată din flora intestinală a reglat modificarea glicozilării mucoasei, a promovat creșterea bacteriei simbiotice Phascolarctobacterium și a concurat cu Clostridioides difficile pentru succinat, prevenind infecția cu Clostridioides difficile ( 15 ).

Efecte fiziologice specifice

Reglarea imunității: Probioticele pot regla imunitatea umorală, imunitatea înnăscută și imunitatea celulară prin mecanisme distincte ( 11 ). În ciuda unor aspecte comune între moleculele de suprafață probiotice și cele patogene, celulele epiteliale intestinale pot percepe și distinge între bacteriile simbiotice și cele patogene prin producția de citokine și transducția semnalului ( 16 ). După ce probioticele intră în contact cu celulele epiteliale intestinale, celulele dendritice gazdă (DC) recunosc cu precizie suprafețele probiotice și moleculele efectoare prin receptorii și coreceptori de recunoaștere a modelului și apoi prezintă antigene celulelor T reglatoare (Tregs) după procesare ( 17 ).). Creșterea numărului de Treg promovează transformarea claselor de anticorpi de celule B și secreția de cantități mari de sIgA ( 17 ). Studii recente au arătat că, pe lângă căile dependente de celulele T, producția de sIgA este, de asemenea, reglementată prin căi independente de celulele T ( 18 ). Acest proces este mediat de receptorii de acizi grași liberi sensibili la metaboliți ( 18 ). După ce SCFA se leagă de receptorii acizilor grași, ei induc celulele dendritice să exprime acetaldehida dehidrogenaza de clasa 1A (Aldh1a), care transformă vitamina A în acid retinoid, asistând astfel la producerea de sIgA ( 18 ).). În plus, probioticele activează macrofagele pentru a secreta citokine și, ulterior, activează celulele natural killer ale gazdei și celulele T citotoxice, care participă la răspunsul imun la agenții patogeni clari ( 16 ). Semnalizarea receptorului de acid gras liber cuplat cu proteina G mediată de SCFA 43 (GPR43) determină, de asemenea, activarea inflamazomului NLRP3 și secreția de IL-18 pentru a limita și mai mult invazia patogenului ( 19 ).

Răspuns antiinflamator: Există rapoarte despre probiotice care induc atât răspunsuri antiinflamatorii, cât și pro-inflamatorii. Deși acest lucru poate părea contradictoriu la prima vedere, indică faptul că probioticele au un efect important de echilibrare asupra homeostaziei intestinale în diferite contexte ( 20 ). Prin căi multiple de semnalizare, probioticele pot regla expresia citokinelor, chemokinelor și peptidelor antimicrobiene, inclusiv căile factorului nuclear κB (NF-κβ) și proteine ​​kinazei activate de mitogen (MAPK) ( 16 ). Rolul probioticelor în răspunsul antiinflamator este legat de capacitatea lor de a regla receptorii Toll-like (TLR) și GPR. Probioticele ar putea stimula factorii de reglare negativi (A20, Bcl-3 și MKP-1) pentru a atenua activarea TLR4 indusă de LPS ( 21 ).). De asemenea, pot inhiba legarea LPS de receptorul CD14, reducând activarea globală a NF-kβ ( 22 ). După ce SCFA se leagă de GPR, funcția de reglare a celulelor Foxp3 + Treg este îmbunătățită, crescând producția de IL-10. Tregs recunosc protecție în diferite boli inflamatorii, astfel încât semnalizarea SCFA reduce sensibilitatea la inflamația cronică ( 22 ). Un alt studiu a indicat că GPR109A de pe suprafața celulelor dendritice și a macrofagelor recunoaște butiratul, promovează dezvoltarea Treg și inhibă proliferarea celulelor proinflamatorii Th17 ( 19 ).

Efectele gazdei asupra probioticelor

S-a raportat că aceeași tulpină are efecte diferențiate asupra fiziologiei gazdei. Distinctă de medicamente, eficacitatea probioticelor variază foarte mult de la individ la individ. Vârsta, condiția fizică, compoziția microbiană intestinală, permisiunea de colonizare și dieta gazdei contribuie toate la eterogenitatea efectului ( 23 ). La sugarii si copiii mici a caror functie imunitara nu este inca pe deplin dezvoltata, in prima luna dupa nastere, dezvoltarea florei intestinale este esentiala pentru dezvoltarea echilibrata a sistemului imunitar al bebelusului. Bifidobacterium din laptele matern nu este doar necitotoxic, ci are și o bună capacitate imunostimulatoare, dar nu există suficiente dovezi care să arate că suplimentarea cu probiotice este benefică pentru sănătatea sugarului ( 14 ).). Într-un studiu observațional, deși suplimentarea cu probiotice a crescut răspunsul sIgA sugarului, incidența bolilor legate de mucoasa a fost mai mare în copilăria timpurie ( 24 ). În comparație cu adulții sănătoși, efectele benefice ale expunerii la probiotice în copilărie nu au fost doar limitate, ci au fost și legate de creșterea infecțiilor mai târziu în viață ( 24 ).

La pacienții cu cancer, după tratamente, cum ar fi chimioterapie, radioterapie sau eradicare chirurgicală, afecțiunile medicale subiacente, cum ar fi cașexia combinată cu efecte secundare legate de tratament și micromediul sunt mai complicate și pot duce direct la distrugerea barierei mucoasei intestinale și la sistemul imunitar. disfuncție a sistemului. Modificările de mai sus nu sunt favorabile colonizării probioticelor benefice în colon ( 25 ). La persoanele cu cancer colorectal, a fost observată o reducere a numărului de probiotice ( 26 ). Zmora, N. şi colab. a constatat că microbii intestinali locali au jucat, de asemenea, un rol central în colonizarea probioticelor, iar funcția utilă a probioticelor depindea de susținerea florei intestinale ( 27 ).). Aceste rezultate indică faptul că, chiar dacă probioticele folosite sunt benefice, bariera de colonizare va afecta foarte mult efectul terapeutic. Există o nevoie urgentă de a elucida efectele probioticelor în anumite populații, cum ar fi pacienții cu cancer.

Microecologia intestinală este compusă din flora intestinală, prebiotice și nutriție enterală, care se completează reciproc. Prin urmare, probioticele au nevoie de un mediu adecvat pentru a funcționa. S-au adăugat o varietate de alimente pentru a menține flora sănătoasă ( 28 ). De exemplu, carbohidrații fermentabili susțin colonizarea și creșterea bacteriilor benefice în intestin ( 29 ). Fibrele alimentare stimulează creșterea și activitatea bacteriilor benefice și pot reduce acidul din stomac pentru a proteja probioticele, permițându-le să treacă fără probleme în intestin. Acizii grași polinesaturați reglează aderența probioticelor ( 9). Pentru bolnavii de cancer, pe lângă factorii individuali, dificultățile alimentare și apariția malnutriției accelerează prăbușirea homeostaziei intestinale cauzată de cancer. În acest cerc vicios, efectul terapeutic al probioticelor este mult redus ( 30 ).

Probiotice pentru prevenirea și tratarea cancerului

Rezultatele multor studii in vitro au arătat că probioticele au proprietăți benefice în reglarea proliferării și apoptozei celulelor canceroase ( 31 ). De exemplu, s-a demonstrat că în cancerul de colon la șoarece HGC-27 și în cancerul de colon uman în celulele Caco-2, DLD-1 și HT-29, tulpina Lactobacillus rhamnosus GG inhibă proliferarea și induce apoptoza ( 32 ).

În experimentele preclinice, potențialele produse antitumorale includ probioticele și metaboliții acestora, cum ar fi butiratul și piridoxina. SCFA sunt sursa de energie a celulelor de colon, menținând mediul acid al intestinului, inhibând formarea unor niveluri ridicate de acizi biliari secundari și promovând acidoza și apoptoza celulelor canceroase ( 33 ). Printre acestea, acidul butiric ajută la echilibrarea proliferării, diviziunii și apoptozei celulelor de colon. Aproximativ 70%–90% din butirat este produs de metabolismul celulelor de colon și, în comparație cu oamenii sănătoși, există o reducere evidentă a acestui tip de acid în scaunul pacienților cu cancer colorectal ( 34 ).). Deși SCFA sunt derivate din flora intestinală, din cauza diferențelor individuale, cantitatea produsă poate să nu fie suficientă pentru a inhiba dezvoltarea cancerului colorectal. Prin urmare, consumul de probiotice poate ajuta la creșterea producției zilnice de SCFA. Prezența SCFA poate inhiba creșterea agenților patogeni. În experimentele in vitro , acidul propionic și acidul butiric au inhibat expresia genelor invazive codificate de Salmonella typhimurium, prevenind astfel atacul acestuia asupra celulelor sănătoase ( 35 ).

În plus, SCFA pot regla, de asemenea, imunitatea intestinală locală și răspunsul imun sistemic. SCFA induc celulele epiteliale intestinale să producă peptide antibacteriene și sporesc expresia joncțiunilor strânse pentru a stabiliza funcția de barieră intestinală. SCFA afectează inflamația prin interacțiunea cu receptorii cuplați cu proteina G din intestin și echilibrând răspunsul imun ( 36 ). Acidul linoleic conjugat (CLA) este un izomer al acidului linoleic (LA), iar ambii izomeri pot induce expresia genelor de apoptoză, inclusiv Bcl-2, caspaza 3 și caspaza 9, inhibând răspândirea celulelor canceroase de colon ( Figura 3 ).). Studiile anterioare au raportat că subspeciile Lactobacillus, Bifidobacterium, Streptococcus salivarius și Propionibacterium freudenreichii pot produce CLA în ileonul terminal, care poate fi absorbit de celulele colonului sau poate interacționa cu acesta pentru a-și exercita efectele benefice ( 31 ).Figura 3

FIGURA 3 Funcția SCFA de inhibare a cancerului (SCFA, acizi grași cu lanț scurt; sIgA, IgA solubilă; GPR, receptor de acizi grași liberi cuplat cu proteina G; celulă DC, celulă dendritică; celula Treg, celulă T reglatoare; Th17, celulă T helper 17).

Aceste tulpini microbiene specifice pot fi utilizate fie singure, fie în combinație cu agenți de tratare a cancerului. Scopul tratamentului a fost atins prin activarea supravegherii imune împotriva cancerului ( 19 ). De exemplu, Shi L et al. a constatat că tratamentul combinat cu blocanți ai receptorilor TGF-β și probiotice ar putea îmbunătăți răspunsul imun antitumoral, inhibând astfel creșterea tumorilor ( 37 ).

Studiile au indicat că mecanismele anticancer ale probioticelor includ în primul rând reglarea pozitivă a florei intestinale, modificări ale activității metabolice, legarea și degradarea compușilor cancerigeni, imunomodularea pentru ameliorarea inflamației cronice, scăderea pH-ului intestinal și inhibarea enzimelor care produc potențiali compuși cancerigeni ( 26 , 38 ) ( Figura 4 ). Rolul pozitiv al probioticelor în tratamentul tumorilor a fost confirmat, cel puțin la modelele animale ( 39 , 40 ).Figura 4

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fonc.2021.638148/full

FIGURA 4 Mecanismele de apariție a cancerului și modul în care probioticele atenuează cancerul.

Compoziția anormală a florei intestinale este un factor de risc ridicat pentru cancerul colorectal ( 41 ). Flora intestinală a pacienților cu cancer colorectal conține de obicei o proporție mai mare de bacterii care provoacă boli inflamatorii gastrointestinale și bacterii care pot produce toxine și metaboliți cancerigeni ( 42 ). În schimb, bacteriile producătoare de SCFA și probioticele potențial benefice prezintă o tendință de scădere ( 26 ). Inflamația cronică poate face persoanele susceptibile la cancer ( 26 ). Studiile au descoperit că sub stratul de mucus al colonului, Clostridium spp. au fost în contact direct cu celulele colonului, invadând submucoasa colonului și provocând inflamație locală persistentă ( 38 ).). În plus, a crescut Clostridium spp. au fost găsite în țesuturile cancerului colorectal și au prezentat un profil al genelor și proteinelor legate de inflamație, cum ar fi COX-2, NF-κB, TNF-α, IL-6, IL-8 și IL-12 și metaloproteinazele matriceale 3 și 9, toate acestea au contribuit la apariția și transferul tumorii ( 26 ). Chandel D și colab. a constatat că utilizarea Lactobacillus rhamnosus GG, Lactobacillus acidophilus sau combinația cu celecoxib într-un model animal de cancer colorectal a redus biomarkerii cancerigeni NF-κB, COX-2, β-catenina și K-ras ( 43 ).

În comparație cu pacienții fără cancer, structura microbiană a țesuturilor probei de la pacienții cu cancer colorectal a fost semnificativ diferită, iar diversitatea a fost mai mică 43 ). Tratamentul cu probiotice a crescut numărul și diversitatea microorganismelor mucoase și a îmbunătățit structura microbiană ( 44 ). Pyrosequencing, de asemenea, a arătat că probioticele ar putea reduce semnificativ abundența genului Fusibacter, care a fost sugerat anterior a fi un factor care contribuie la tumorigeneză 45 ). Un alt studiu preclinic a susținut că Bifidobacterium bifidum și L. acidophilus ar putea fi utilizate ca agenți bioterapeutici pentru a inhiba cancerul de colon prin modificarea bacteriilor intestinale ( 39 ).). La persoanele care sunt foarte susceptibile la cancerul colorectal, probioticele ar putea fi utilizate ca terapie biologică alternativă pentru a preveni sau chiar a trata cancerul39 ).

În plus față de tumorile gastrointestinale, modificările anormale în compoziția și funcția microbilor intestinali ar putea afecta și tumorile non-gastrointestinale, inclusiv cancerul de ficat, cancerul pancreatic și chiar cancerul de sân ( 25 , 46 ). Prin sistemul venos portal, ficatul este expus în mod unic la bacteriile intestinale și metaboliții acestora, care pot provoca modificări inflamatorii și hepatotoxicitate și, în cele din urmă, pot duce direct la cancer. De asemenea, a fost recunoscut pe scară largă că perturbarea florei intestinale poate provoca cancer la ficat ( 47 ). De exemplu, Hemophilus este o bacterie patogenă comună care colonizează mucoasa colonului, care a fost detectată și în țesuturile cancerului hepatic uman ( 47 ).). Studiile indică faptul că Hemophilus produce o toxină dilatantă letală după translocarea în ficat și activează semnalizarea Wnt/β-catenina, NF-κB, p21 și Ki67 în celulele hepatice pentru a induce cancerul hepatic ( 19 ).

Prin construirea unui model de cancer hepatic de șoarece, Li J și colab. a confirmat că tratamentul cu probioticul E. coli Nissle 1917 a sporit răspunsul imun antitumoral, inhibând progresia tumorii ( 40 ). Mecanismul specific a inclus celulele Th17 și produsul lor IL-17 fiind reduse în țesuturile tumorale, în timp ce diferențierea celulelor Treg/Tr1 a fost îmbunătățită, ceea ce a afectat expresia factorilor de creștere vasculară și a suprimat progresia tumorilor hepatice prin mecanisme inflamatorii și angiogenice ( 40 ) .

Un studiu recent realizat de Le Noci V et al. a arătat că terapia cu aerosoli cu probiotice a fost benefică pentru inhibarea metastazei melanomului pulmonar ( 48 ). Micromediul pulmonar are o toleranță imunitară ridicată, iar această caracteristică previne inflamația excesivă cauzată de particulele de aer inhalat ( 49 ). Cu toate acestea, oferă și condiții pentru metastazarea pulmonară a diferitelor tumori ( 49 ). Lactobacillus rhamnosus induce maturarea celulelor rezidente prezentatoare de antigen, activând în continuare celulele T pulmonare și celulele NK și îmbunătățind starea de supresie imună, sporind efectul imunitar antitumoral ( 48 ).). Atunci când este utilizat în combinație cu medicamentul chimioterapeutic dacarbazină, eficacitatea tratamentului a fost semnificativ îmbunătățită. Terapia cu aerosoli cu probiotice a devenit o nouă terapie clinică pentru prevenirea metastazelor pulmonare la pacienții cu melanom cu risc ridicat ( 48 ).

Flora intestinală anormală nu afectează doar patogeneza cancerului, ci participă și la efectul terapeutic al tratamentului anticancer. Cercetările din ultimii doi ani au subliniat relația dintre microbiom și imunoterapie bazată pe inhibitori ai punctelor de control imunitare, cum ar fi PD-1/PD-L1 ( 50 ). Mai multe echipe de cercetare au descoperit că numărul, tipul și compoziția florei intestinale a pacienților cu cancer sunt strâns legate de eficacitatea și supraviețuirea pacienților care primesc terapie cu inhibitor PD-1. Mecanismul posibil este că flora care interacționează participă la răspunsul imun natural anticancer 51 , 52 ).

Routy și colab. au raportat răspunsul pacienților cu cancer pulmonar, cancer de rinichi și cancer de vezică urinară la blocarea imunoterapeutică a PD-1. Ei au descoperit că, dacă pacienții au folosit antibiotice cu spectru larg înainte și după imunoterapie (două luni înainte de tratament și o lună după începerea tratamentului), bacteriile din organism, inclusiv flora intestinală, erau dezordonate, iar efectul imunoterapiei a fost foarte sărac. Atât supraviețuirea fără progresie, cât și supraviețuirea globală au fost semnificativ mai mici în comparație cu pacienții care nu au folosit antibiotice cu spectru larg. Bacteria Akkermansia muciniphila, îmbogățită în intestin, a fost motivul pentru care unii pacienți au răspuns la blocarea PD-1 ( 53 ).

Într-un alt studiu clinic, Gopalakrishnan și colab. de asemenea, a constatat că răspunsul pacienților cu melanom la imunoterapia anti-PD1 a fost legat de diversitatea și compoziția a trilioane de bacterii benefice și dăunătoare din tractul digestiv. Pe baza analizei probelor de scaun ale pacientului, s-a constatat că, în comparație cu pacienții care nu au răspuns la tratamentul cu inhibitor al punctului de control PD1, pacienții care au răspuns la tratamentul cu inhibitor al punctului de control PD1 au avut o floră intestinală mai diversă, iar conținutul ordinului Clostridium a fost crescut. . Există un număr mare de bacterii Bacteroides în intestinul pacienților cu melanom care nu au răspuns la tratament, iar diversitatea lor bacteriană este mult mai mică decât cea a pacienților cu melanom care au răspuns la tratament. Prin detectarea prezenței unor celule importante ale sistemului imunitar în tumora pacientului,+ celule T ucigașe legate de bacterii specifice ( 52 ).

Flora intestinală nu este o condiție necesară pentru efectul antitumoral al medicamentelor chimioterapeutice, iar experimentele au descoperit că rata de supraviețuire a șoarecilor sterili sau sărăciți de floră a fost redusă semnificativ ( 52 ). După tratamentul cu bacterii lactice, efectul anticancer al medicamentelor chimioterapeutice a fost restabilit. Aceste rezultate indică faptul că flora ar putea facilita efectul chimioterapiei printr-un mecanism dependent de floră ( 54 ).

În concluzie, studiile in vitro au descoperit că probioticele induc apoptoza celulelor tumorale și inhibă proliferarea și metastaza celulelor tumorale. La modelele animale, probioticele îmbunătățesc condițiile tumorale. Acest efect pozitiv oferă o bază pentru studiile clinice. Cu toate acestea, având în vedere că majoritatea cercetărilor actuale privind probioticele și cancerul se limitează la tumorile gastrointestinale, mecanismul specific al probioticelor împotriva tumorilor nu a fost pe deplin elucidat. Chiar și în experimentele pe animale, deoarece majoritatea tumorilor sunt induse de medicamente chimice, ele sunt diferite de patogeneza complexă a tumorilor umane, astfel încât efectele terapeutice ale probioticelor trebuie luate în considerare cu atenție.

Rolul probioticelor în tratamentul efectelor secundare antitumorale

Disconfortul gastrointestinal este un efect secundar comun al terapiei antitumorale. Radiochimioterapia ucide direct celulele intestinale, iar răspunsul la stres pe care îl provoacă duce la distrugerea barierei mucoasei intestinale. În cazul permeabilității crescute a mucoasei intestinale, flora intestinală și endotoxinele pătrund în țesuturile și organele extraintestinale, provocând inflamație sistemică necontrolată și insuficiență multiplă de organe ( 55 , 56 ). Intervenția chirurgicală poate duce la afectarea funcției gastrointestinale fiziologice. Diareea poate fi cauzată de o reducere semnificativă a timpului de tranzit al alimentelor prin intestine și de creșterea excesivă a bacteriilor ( 57 ). Antibioticele sunt adesea folosite în timpul tratamentului, care pot afecta și microbiomul ( 58). Probioticele pe bază de Bifidobacterium și Lactobacillus pot rezista eficient creșterii bacteriilor dăunătoare prin acțiune biologică ( 59 ). Suplimentarea cu probiotice poate îmbunătăți mediul intestinal, poate îmbunătăți funcția de barieră a mucoasei intestinale și poate reduce apariția diareei ( 57 , 59 ). Studii recente au arătat că îmbunătățirea efectelor secundare antitumorale de către probiotice a fost legată și de imunitatea înnăscută. De exemplu, acil dipeptidele probiotice ale peretelui celular ameliorează leziunile mucoasei cauzate de chimioterapicele antibiotice prin stimularea receptorilor de recunoaștere a modelului intracelular (NOD2) ( 57 , 59 ).). În general, probioticele pot avea un efect benefic prin ameliorarea diareei cauzate de radiochimioterapie sau intervenții chirurgicale și rareori cauzează efecte secundare.

Pe lângă refacerea barierei mucoasei intestinale, probioticele pot atenua și deteriorarea mucoasei bucale induse de chimioterapie. În tratamentul clinic, mai mult de 70% dintre pacienții hematologici care primesc chimioterapie în doze mari și transplant de celule stem hematopoietice (HSCT) pot dezvolta mucozită orală de gradul III sau IV, care provoacă dureri mari. Atul Sharma et al. a analizat eficacitatea Lactobacillus CD2 în prevenirea mucozitei de gradul III/IV la pacienții cărora li s-a administrat HSCT ( 60 ). Doar 19% dintre pacienți au dezvoltat mucozită de gradul III sau IV. Timpul mediu până la debut și recuperare a fost de 6 zile și 8 zile, iar pe tot parcursul procesului de observare, nu au fost observate reacții adverse legate de probiotice 60 ).

Probioticele ajută, de asemenea, în inflamația sistemică, cum ar fi boala grefă contra gazdă (GVHD). Celulele T derivate de la donator, citokinele proinflamatorii și LPS sunt declanșatorii primari ai GVHD, în care intestinul este unul dintre organele cele mai afectate de GVHD și un determinant cheie al severității GVHD. Apariția GVHD limitează foarte mult fezabilitatea și eficacitatea HSCT ( 61 ). O barieră intestinală intactă joacă un rol important în dezvoltarea GVHD, iar LPS poate intra în sistemul circulator prin bariera mucoasă deteriorată pentru a induce GVHD ( 62 ). În experimentele pe animale, administrarea orală de L. rhamnosus GG înainte și după transplant a îmbunătățit rata de supraviețuire a șoarecilor, în special între 7 și 14 zile după transplant, iar reducerea mortalității a fost și mai pronunțată (63 ). Administrarea de probiotice la pacienții cărora li se administrează HSCT poate reduce, de asemenea, incidența GVHD acută în stadiul III-IV. Un studiu în curs de desfășurare a arătat că terapia suplimentară cu probiotice a redus translocarea bacteriană a țesutului limfoid mezenteric și reducerea inflamației histologice ileale terminale, indicând că probioticele pot într-adevăr atenua GVHD64 ).

Datele emergente indică faptul că există o corelație puternică între compoziția anormală a microbiotei și manifestările intestinale ale GVHD acute ( 65 ). Deși s-a observat că probioticele pot îmbunătăți GVHD la modelele animale, mecanismul este puțin înțeles. Există rapoarte că SCFA acționează direct asupra celulelor epiteliale intestinale pentru a promova recuperarea ( 65 ). Studiile au arătat, de asemenea, că IL-22 joacă un rol important în mediarea recuperării celulelor stem intestinale în GVHD, care ar putea fi legată de funcția sa de a promova celulele Paneth să secrete peptide antimicrobiene și de a media regenerarea epitelială ( 65 ).

În mod similar, metaboliții probiotici pot, de asemenea, ameliora GVHD. Indolul sau derivații de indol metabolizați de triptofan în flora intestinală pot limita inflamația intestinală cauzată de diverși factori de stres ( 66 ). Indol-3-carbaldehida (ICA), un derivat de indol, a redus translocarea bacteriană intestinală și producția de citokine inflamatorii la șoareci prin semnalizarea IFN de tip I ( 66 ). La șoarecii fără semnalizare IFN de tip I, efectul protector al ICA a fost eliminat după expunerea la radiații ( 66 ). Aceste date indică faptul că indolul ar putea ajuta la limitarea daunelor acute legate de GVHD, păstrând în același timp răspunsul antitumoral ( 66). În general, GVHD intestinală se caracterizează prin distrugerea integrității barierei epiteliale intestinale și tulburarea florei. Prin urmare, probioticele și producția lor, care remodelează comunitatea microbiană, inhibă agenții patogeni, reduc inflamația și refac bariera epitelială intestinală, ar putea reprezenta o strategie bună de tratament pentru GVHD în viitor ( 67 ).

În comparație cu lipsa datelor clinice pentru probioticele pentru tratarea tumorilor, există mai multe rezultate ale studiilor clinice care demonstrează că probioticele au anumite beneficii în atenuarea efectelor secundare antitumorale ( Tabelul 1 ).Tabelul 1

TABELUL 1 Studii clinice care utilizează probiotice pentru a îmbunătăți efectele secundare ale terapiei anticancer.

Evaluarea siguranței probioticelor

Ca microorganisme active suplimentare, trebuie luate în considerare reacțiile adverse ale probioticelor, în primul rând infecțiile sistemice, efectele secundare gastrointestinale, reacția cutanată, accesul la gene de rezistență la antibiotice, efectele nocive ale metaboliților probiotici și stimularea anormală a sistemului imunitar. Populația cu cel mai mare risc include sugarii, vârstnicii, pacienții internați și pacienții cu imunodeficiență din cauza bolilor genetice sau dobândite ( 68 ). Studiile au arătat că incidența bacteriemiei la pacienții care utilizează drojdie este de aproximativ 1/5,6 milioane, iar pentru bacteriile de acid lactic este mai mică de 1/1 milion ( 69). Rezultatele unui alt studiu epidemiologic la scară largă au indicat că infecțiile cauzate de Lactobacillus și Bifidobacterii au fost extrem de rare, reprezentând 0,05%-0,4% din totalul cazurilor de endocardită infecțioasă și bacteriemie, iar majoritatea pacienților aveau boli subiacente severe70 ). Pe lângă faptul că este legat de factori individuali, riscul de infecție a fost legat și de tipul și doza de probiotice. S-a raportat că, în comparație cu Bifidobacterium, Lactobacillus era mai probabil să provoace infecție ( 71 , 72 ).

Una dintre cele mai importante probleme teoretice în utilizarea clinică a probioticelor este bacteriemia, în timp ce infecțiile fungice cauzate de drojdie sunt și mai greu de tratat. Integritatea intestinală compromisă și translocarea probioticelor sunt principalele cauze ( 73 ). Datele genomice au confirmat că aceste reacții adverse au fost într-adevăr legate de probioticele ingerate mai degrabă decât de probioticele colonizate în intestin ( 74 ). S-a constatat că pentru pacienții cu funcție imunitară afectată, riscul de infecție a fost mult mai mare. Redman et al. a efectuat un studiu retrospectiv sistematic și a constatat că cinci din 1530 de pacienți au raportat bacteriemie legată de probiotice, deși managementul probioticului a îmbunătățit într-adevăr severitatea și frecvența diareei la acești pacienți cu cancer 75 ).). Prin urmare, la pacienții cu cancer, boala invazivă gravă cauzată de probiotice merită vigilență ( Tabelul 2 ) ( 76 – 80 )

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fonc.2021.638148/full

TABELUL 2 Cinci cazuri raportate de bacteriemie asociată cu probiotice.

Într-un alt studiu retrospectiv sistematic, tulpinile probiotice gestionate în prezent (în primul rând Bifidobacterium și Lactobacillus), doza (dozele suplimentare zilnice nu au depășit 5,0 × 10 10 CFU/zi, mediana a fost de 2,0 × 10 9 CFU/zi) și nu au existat efecte adverse grave. reacții cauzate de probiotice. Rezultatele au arătat că este sigură utilizarea probioticelor la pacienții cu funcție imunitară afectată, inclusiv la pacienții foarte severi. Cu toate acestea, majoritatea studiilor s-au concentrat mai degrabă pe eficacitatea probioticelor decât pe siguranță și sunt necesare studii clinice la scară largă pentru a determina în continuare adevărata lor siguranță ( 81 ).

HSCT a devenit tratamentul standard pentru multe boli tumorale maligne la adulți și copii, dar efectele secundare cauzate de tratament nu pot fi subestimate ( 82 ). Creșterea dovezilor arată că diversitatea microbiomului este perturbată în timpul tratamentului, ducând adesea la răspunsuri imune sistemice anormale, colonizarea agenților patogeni și invazia mucoasei. Au existat, de asemenea, studii care au arătat că pierderea diversității microbiene a fost un factor de risc independent pentru deces după HSCT alogene83 ).

Probioticele protejează microbiomul și pot minimiza riscul de boli mediate de intestin. Cu toate acestea, siguranța lor nu a fost pe deplin evaluată în cazul HSCT. Recent, Ladas et al. a evaluat siguranța și fezabilitatea probioticelor la 30 de copii și adolescenți care au suferit HSCT alogenic ( 84 ). În intervalul de timp care a coincis cu afectarea mucoasei intestinale și neutropenia însoțitoare, nu au fost observate cazuri de bacteriemie probiotică (0% (0/30), 95% CI 0-12%) și nu au existat alte evenimente adverse neașteptate. Deși au fost găsite noi infecții cu C. difficile la 20% dintre participanți, studiile au confirmat că acestea nu au fost legate de managementul probioticelor ( 84 ).). Cercetările lor oferă dovezi preliminare că utilizarea probioticelor este sigură și fezabilă la copiii și adolescenții supuși HSCT ( 84 ). Un alt studiu a arătat că, pentru pacienții care au primit transplant de sânge din cordonul ombilical fără legătură, suplimentarea cu iaurt în stadiu incipient a fost sigură și fezabilă și nu au fost observate evenimente adverse neașteptate cauzate de probiotice ( 85 ). Prin urmare, la pacienții cărora li se administrează HSCT, probioticele pot avea un rol pozitiv în menținerea sănătății florei intestinale și în îmbunătățirea prognosticului pacientului.

Cu toate acestea, într-un studiu clinic, s-a crezut că probioticele nu au adus beneficii pacienților cu leucemie mieloidă acută supuși unui tratament intensiv sau transplant de măduvă osoasă ( 86 ). În schimb, grupul de tratament cu probiotice a prezentat o incidență mai mare a infecției, în special infecția cu sânge ( 86 ). Cercetătorii au ajuns la concluzia că la pacienții cu risc pe termen lung de neutropenie, fără alte indicații pentru utilizarea probioticelor, nu a fost recomandat ca acești pacienți să utilizeze probiotice 86 ).

Concluzii

Ca supliment alimentar, probioticelor le lipsesc standarde stricte pentru certificarea eficacității și siguranței. Deși eficacitatea mai multor tulpini a fost susținută experimental, efectele de promovare a sănătății ale majorității probioticelor nu au fost dovedite. Publicitatea relevantă a produselor probiotice menționează rareori riscurile potențiale.

Într-un număr de studii care evaluează efectele protectoare ale terapiei cu probiotice asupra efectelor secundare legate de tratamentul antitumoral, utilizarea combinată a tulpinilor de probiotice a avut un efect protector pozitiv pentru pacienți în ceea ce privește anumite funcții imunitare ( 47 ). Cu toate acestea, pentru pacienții cu funcție imunitară sever afectată, în special pentru pacienții cu neutropenie, este necesară o atenție atentă ( 87 ). Datorită patogenezei complexe a tumorilor, diferiți pacienți primesc diferite opțiuni de tratament, iar tulpinile diferite vor afecta rezultatele, așa că sunt necesare urgent studii clinice la scară largă.

Identificarea celor mai benefice tulpini pentru prevenirea și tratamentul diferitelor tipuri de cancer necesită o bază de date umană foarte extinsă și este necesar să se analizeze cu atenție corelațiile dintre diferitele tulpini și răspunsurile clinice. Odată ce am identificat o floră benefică pentru prevenirea și tratamentul cancerului, următoarea provocare este cum să folosim probioticele și produsele lor pentru a regla flora pacientului. În același timp, putem folosi flora intestinală ca un nou biomarker de cancer pe baza răspunsului său la modificările mediului fiziopatologic. Scopul final este de a identifica tulpini specifice sau combinații de tulpini care pot reduce efectele secundare ale tratamentului cancerului și pot stimula tratamentul anticancer ( 88 ).). Prin urmare, pentru cancer și alte boli, reglarea florei umane vizate este probabil să devină un nou domeniu de medicină de precizie și personalizată în viitor.

Contribuții ale autorului

KL și SD au pregătit proiectul original. XW și RJ au revizuit și editat proiectul. HC a supravegheat și a finalizat manuscrisul. Toți autorii au contribuit la articol și au aprobat versiunea trimisă.

Finanțarea

Această cercetare a fost finanțată de Fundația Națională de Științe Naturale din China (Nr. 31701207 la HC).

Conflict de interese

Autorii declară că cercetarea a fost efectuată în absența oricăror relații comerciale sau financiare care ar putea fi interpretate ca un potențial conflict de interese.

Referințe

1. Sanders ME, Merenstein DJ, Reid G. Probiotice și prebiotice în sănătatea și bolile intestinale: de la biologie la clinică. Nat Rev Gastroenterol Hepatol (2019) 16:605–16. doi: 10.1038/s41575-019-0173-3

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

2. Suez J, Zmora N. Pro, contra și multe necunoscute ale probioticelor. Nat Med (2019) 25:716–29. doi: 10.1038/s41591-019-0439-x

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

3. Bron PA, van Baarlen P, Kleerebezem M. Perspective moleculare emergente în interacțiunea dintre probiotice și mucoasa intestinală a gazdei. Nat Rev Microbiol (2012) 10:66–78. doi: 10.1038/nrmicro2690

CrossRef Full Text | Google Academic

4. Hill C, Guarner F, Reid G. Document de consens al experților. Declarația de consens a Asociației Științifice Internaționale pentru Probiotice și Prebiotice privind domeniul de aplicare și utilizarea adecvată a termenului de probiotic. Nat Rev Gastroenterol Hepatol (2014) 11:506–14. doi: 10.1038/nrgastro.2014.66

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

5. Kim SK, Guevarra RB, Kim YT. Rolul probioticelor în bolile asociate microbiomului intestinal uman. J Microbiol Biotechnol (2019) 29:1335–40. doi: 10.4014/jmb.1906.06064

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

6. Hrdy J, Alard J. Lactobacillus reuteri 5454 și Bifidobacterium animalis ssp. lactis 5764 îmbunătățește colita în timp ce influențează diferențial maturarea celulelor dendritice și răspunsurile antimicrobiene. Sci Rep (2020) 10:5345. doi: 10.1038/s41598-020-62161-1

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

7. Farzaneh SM. Reevaluarea siguranței probioticelor la om. Food Chem Toxicol (2019) 129:22–9. doi: 10.1016/j.fct.2019.04.032

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

8. Chen H, Nwe P, Yang YA. Ecranul genetic chimic înainte dezvăluie metaboliții microbiotei intestinale care modulează fiziologia gazdei. Cell (Cambridge) (2019) 177:1217–31. doi: 10.1016/j.cell.2019.03.036

CrossRef Full Text | Google Academic

9. Khalesi S, Bellissimo N, Vandelanotte C. O revizuire a suplimentării cu probiotice la adulții sănătoși: util sau hype. Eur J Clin Nutr (2019) 73:24–37. doi: 10.1038/s41430-018-0135-9

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

10. Pasolli E, De Filippis F, Mauriello IE. Analiza la scară largă la nivel de genom leagă bacteriile de acid lactic din alimente cu microbiomul intestinal. Nat Commun (2020) 11:2610. doi: 10.1038/s41467-020-16438-8

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

11. Cerdo T, Garcia-Santos JA, Bermúdez MG. Rolul probioticelor și prebioticelor în prevenirea și tratarea obezității. Nutrienți (2019) 11. doi: 10.3390/nu11030635

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

12. Ho SW, El-Nezami H, Shah NP. Efectele protectoare ale laptelui fermentat îmbogățit cu citrulină cu Lactobacillus helveticus asupra integrității epiteliului intestinal împotriva infecției cu Escherichia coli. Sci Rep-Uk (2020) 10. doi: 10.1038/s41598-020-57478-w

CrossRef Full Text | Google Academic

13. Bauche D, Joyce-Shaikh B, Fong J. Activarea IL-23 și IL-2 a STAT5 este necesară pentru producția optimă de IL-22 în ILC3 în timpul colitei. Sci Immunol (2020) 5:1080. doi: 10.1126/sciimmunol.aav1080

CrossRef Full Text | Google Academic

14. Vandenplas Y, Savino F. Probiotice și prebiotice în pediatrie: ce este nou. Nutrienți (2019) 11:431. doi: 10.3390/nu11020431

CrossRef Full Text | Google Academic

15. Nagao-Kitamoto H, Leslie JL, Kitamoto S. Glicozilarea gazdei mediată de interleukina-22 previne infecția cu Clostridioides difficile prin modularea activității metabolice a microbiotei intestinale. Nat Med (2020) 26:608–17. doi: 10.1038/s41591-020-0764-0

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

16. Lebeer SVJ. Interacțiunile gazdă ale moleculelor de suprafață bacteriene probiotice: comparație cu comensalii și agenții patogeni. Nat Rev Microbiol (2010) 8:171–84. doi: 10.1038/nrmicro2297

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

17. Konieczna P, Groeger D, Ziegler M. Administrarea Bifidobacterium infantis 35624 induce celulele de reglare Foxp3 T în sângele periferic uman: rol potențial pentru celulele dendritice mieloide și plasmacitoide. Gut (2012) 61:354–66. doi: 10.1136/gutjnl-2011-300936

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

18. Wu W, Sun M, Chen F. Acetatul de acid gras cu lanț scurt al metabolitului microbiotă promovează răspunsul IgA intestinal la microbiotă, care este mediat de GPR43. Mucosal Immunol (2017) 10:946–56. doi: 10.1038/mi.2016.114

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

19. Zhang Z, Tang H, Chen P. Demistificarea manipulării imunității gazdei, a metabolismului și a tumorilor extraintestinale de către microbiomul intestinal. Signal Transduct Target Ther (2019) 4:41. doi: 10.1038/s41392-019-0074-5

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

20. Veiga P, Suez J. Trecerea de la probiotice la probiotice de precizie. Nat Microbiol (2020) 5:878–80. doi: 10.1038/s41564-020-0721-1

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

21. Yao P, Tan F, Gao H, Wang L, Yang T, Cheng Y. Efectele probioticelor asupra exprimării receptorului Toll – asemănător la șobolanii cu colită ulceroasă indusă de acidul 2,4,6 – trinitro – benzen sulfonic. Mol Med Rep (2017) 15:1973–80. doi: 10.3892/mmr.2017.6226

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

22. Yousefi B, Eslami M, Ghasemian A, Kokhaei P, Farrokhi AS, Darabi N. Importanța probioticelor și proprietățile lor imunomodulatoare. Cell Physiol (2019) 234:8008–18. doi: 10.1002/jcp.27559

CrossRef Full Text | Google Academic

23. Kiousi D, Karapetsas A, Karolidou K. Probiotice în bolile extraintestinale: tendințe actuale și direcții noi. Nutrienți (2019) 11:788. doi: 10.3390/nu11040788

CrossRef Full Text | Google Academic

24. Quin C, Estaki M, Vollman DM, Barnett JA, Gill SK, Gibson DL. Suplimentarea cu probiotice și microbiomul intestinal și sănătatea sugarilor asociate: o comparație clinică retrospectivă precaută. Sci Rep-Uk (2018) 8:8283. doi: 10.1038/s41598-018-26423-3

CrossRef Full Text | Google Academic

25. Nagano T, Otoshi T, Hazama D, Kiriu T, Umezawa K, Katsurada N, et al. Terapie nouă împotriva cancerului care vizează microbiomul. Onco Targets Ther (2019) 12:3619–24. doi: 10.2147/OTT.S207546

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

26. Reis S, Da CL, Peluzio M. Microbiota intestinală și cancerul colorectal: modificări în micromediul intestinal și relația lor cu boala. J Med Microbiol (2019) 68:1391–407. doi: 10.1099/jmm.0.001049

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

27. Zmora N, Zilberman-Schapira G, Suez J. Rezistența personalizată la colonizarea mucoasei intestinale la probioticele empirice este asociată cu caracteristicile unice ale gazdei și microbiomului. Cell (2018) 174:1388–405. doi: 10.1016/j.cell.2018.08.041

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

28. Lebeer S, Vanderleyden J, De Keersmaecker SCJ. Gene și molecule de lactobacili care susțin acțiunea probiotică. Microbiol Mol Biol R (2008) 72:728–64. doi: 10.1128/MMBR.00017-08

CrossRef Full Text | Google Academic

29. Yang J, Yu J. Asocierea dintre dieta, microbiota intestinală și cancerul colorectal: ceea ce mâncăm poate implica ceea ce obținem. Protein Cell (2018) 9:474–87. doi: 10.1007/s13238-018-0543-6

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

30. Bindels LB, Neyrinck AM, Claus SP. Abordarea simbiotică restabilește homeostazia intestinală și prelungește supraviețuirea la șoarecii leucemici cu cașexie. ISME J (2016) 10:1456–70. doi: 10.1038/ismej.2015.209

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

31. Śliżewska K, Markowiak-Kopeć P, Śliżewska W. Rolul probioticelor în prevenirea cancerului. Raci (2020) 13:20. doi: 10.3390/cancers13010020

CrossRef Full Text | Google Academic

32. Orlando A, Refolo MG, Messa C. Efectele antiproliferative și proapoptotice ale Lactobacillus paracasei IMPC2.1 și Lactobacillus rhamnosus GG viabil sau ucis prin căldură în liniile celulare de colon HGC-27 gastrice și DLD-1. Nutr Cancer (2012) 7:1103–11. doi: 10.1080/01635581.2012.717676

CrossRef Full Text | Google Academic

33. Kahouli I, Tomaro-Duchesneau C, Prakash S. Probiotice în cancerul colorectal (CRC), cu accent pe mecanismele de acțiune și perspectivele actuale. J Med Microbiol (2013) 62:1107–23. doi: 10.1099/jmm.0.048975-0

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

34. Macfarlane S, Macfarlane GT. Reglarea producției de acizi grași cu lanț scurt. Proc Nutr Soc (2003) 62:67–72. doi: 10.1079/PNS2002207

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

35. Gantois I, Ducatelle R, Pasmans F, Haesebrouck F, Hautefort I, Thompson A, et al. Butiratul reglează în mod specific expresia genei insula 1 a patogenității salmonellei. Appl Environ Microb (2006) 72:946–9. doi: 10.1128/AEM.72.1.946-949.2006

CrossRef Full Text | Google Academic

36. Soel SM, Choi OS, Bang MH, Park JHY, Kim WK. Influența izomerilor acidului linoleic conjugați asupra metastazelor celulelor canceroase de colon in vitro și in vivo. J Nutr Biochem (2007) 18:650–7. doi: 10.1016/j.jnutbio.2006.10.011

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

37. Shi L, Sheng J, Wang M, Luo H, Zhu J, Zhang B și colab. Terapia combinată cu blocarea TGF-β și probioticele derivate din comensal asigură un răspuns imun antitumoral îmbunătățit și suprimarea tumorii. Theranostics (2019) 9:4115–29. doi: 10.7150/thno.35131

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

38. Molska M, Reguła J. Mecanisme potențiale de acțiune a probioticelor în prevenirea și tratarea cancerului colorectal. Nutrienți (2019) 11:2453. doi: 10.3390/nu11102453

CrossRef Full Text | Google Academic

39. Ranji P, Agah S, Heydari Z. Efectele probioticelor Lactobacillus acidophilus și Bifidobacterium bifidum asupra parametrilor biochimici serici și a genelor receptorilor de vitamina D și leptinei asupra cancerului de colon la șoareci. Iran J Basic Med Sci (2019) 22:631–6. doi: 10.22038/ijbms.2019.32624.7806

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

40. Li J, Sung CYJ, Lee N, Ni Y, Pihlajamäki J, Panagiotou G, et al. Microbiota intestinală modulată cu probiotice suprimă creșterea carcinomului hepatocelular la șoareci. Proc Natl Acad Sci (2016) 113:E1306–15. doi: 10.1073/pnas.1518189113

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

41. Fong W, Li Q, Yu J. Modularea microbiotei intestinale: o strategie nouă pentru prevenirea și tratamentul cancerului colorectal. Oncogene (2020) 39:4925–43. doi: 10.1038/s41388-020-1341-1

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

42. Yang Y, Weng W, Peng J. Fusobacterium nucleatum crește proliferarea celulelor canceroase colorectale și dezvoltarea tumorii la șoareci prin activarea semnalizării receptorului Toll-Like 4 la factorul nuclear – κB și a exprimării de reglare a microARN-21. Gastroenterologie (2017) 152:851–66. doi: 10.1053/j.gastro.2016.11.018

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

43. Chandel D, Sharma M, Chawla V. Izolarea, caracterizarea și identificarea probioticelor indigene antigenotoxice și anticanceroase și potențialul lor profilactic în carcinogeneza experimentală de colon. Sci Rep-Uk (2019) 9:14769. doi: 10.1038/s41598-019-51361-z

CrossRef Full Text | Google Academic

44. Hibberd AA, Lyra A, Ouwehand AC. Microbiota intestinală este alterată la pacienții cu cancer de colon și modificată prin intervenția probiotică. BMJ Open Gastroenterol (2017) 4:e145. doi: 10.1136/bmjgast-2017-000145

CrossRef Full Text | Google Academic

45. Wong SH, Yu J. Microbiota intestinală în cancerul colorectal: mecanisme de acțiune și aplicații clinice. Nat Rev Gastroenterol Hepatol (2019) 16:1–15. doi: 10.1038/s41575-019-0209-8

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

46. ​​Mendoza L. Efectul potențial al probioticelor în tratamentul cancerului de sân. Oncol Rev (2019) 13:422. doi: 10.4081/oncol.2019.422

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

47. Helmink BA, Khan MAW, Hermann A. Microbiomul, cancerul și terapia cancerului. Nat Med (2019) 25:377–88. doi: 10.1038/s41591-019-0377-7

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

48. Le Noci V, Guglielmetti S, Arioli S. Modularea microbiotei pulmonare prin terapie cu aerosoli cu antibiotice sau probiotice: o strategie pentru promovarea imunosupravegherii împotriva metastazelor pulmonare. Cell Rep (2018) 24:3528–38. doi: 10.1016/j.celrep.2018.08.090

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

49. Hussell TBT. Macrofage alveolare: plasticitate într-un context specific țesuturilor. Nat Rev (2014) 14:81–93. doi: 10.1038/nri3600

CrossRef Full Text | Google Academic

50. Zitvogel L, Ma Y, Raoult D, Kroemer G, Gajewski TF. Microbiomul în imunoterapia cancerului: instrumente de diagnosticare și strategii terapeutice. Science (2018) 359:1366–70. doi: 10.1126/science.aar6918

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

51. Vetizou M, Pitt JM, Daillere R. Imunoterapia anticancer prin blocarea CTLA-4 se bazează pe microbiota intestinală. Science (2015) 350:1079–84. doi: 10.1126/science.aad1329

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

52. Gopalakrishnan V, Spencer CN, Nezi L. Microbiomul intestinal modulează răspunsul la imunoterapia anti-PD-1 la pacienții cu melanom. Science (2018) 359:97–103. doi: 10.1126/science.aan4236

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

53. Bertrand Routy ELC. Microbiomul intestinal influențează eficacitatea imunoterapiei bazate pe PD-1 împotriva tumorilor epiteliale. Science (2017) 91:91–7. doi: 10.1126/science.aan3706

CrossRef Full Text | Google Academic

54. Roy S, Trinchieri G. Microbiota: a key orchestrator of cancer therapy. Nat Rev Cancer (2017) 17:271–85. doi: 10.1038/nrc.2017.13

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

55. Osterlund P, Ruotsalainen T, Korpela R. Suplimentarea cu Lactobacillus pentru diaree legată de chimioterapia cancerului colorectal: un studiu randomizat. Br J Cancer (2007) 97:1028–34. doi: 10.1038/sj.bjc.6603990

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

56. Linn YH, Thu KK, Win NHH. Efectul probioticelor pentru prevenirea diareei acute induse de radiații în rândul pacienților cu cancer de col uterin: un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo. Probiotice Proteine ​​antimicrobiene (2018) 11:638–47. doi: 10.1007/s12602-018-9408-9

CrossRef Full Text | Google Academic

57. Xu Q, Xu P, Cen Y. Efectele administrării orale preoperatorii de soluție de glucoză combinată cu probiotice postoperatorii asupra inflamației și funcției barierei intestinale la pacienții după operația de cancer colorectal. Oncol Lett (2019) 18:694–8. doi: 10.3892/ol.2019.10336

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

58. Derosa L, Hellmann MD, Spaziano M. Asocierea negativă a antibioticelor asupra activității clinice a inhibitorilor punctului de control imun la pacienții cu cancer pulmonar cu celule renale avansate și non-small-cell pulmonar. Ann Oncol (2018) 29:1437–44. doi: 10.1093/annonc/mdy103

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

59. Zhao R, Wang Y, Huang Y, Cui Y, Xia L, Rao Z și colab. Efectele fibrelor și probioticelor asupra diareei asociate cu nutriția enterală la pacienții cu cancer gastric: un studiu prospectiv randomizat și controlat. Medicine (Baltimore) (2017) 96:e8418. doi: 10.1097/MD.0000000000008418

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

60. Sharma A, Tvsvgk T, Raina V, Kumar L, Bakhshi S, Chaudhary SP și colab. Un studiu pilot al eficacității pastilelor Lactobacillus CD2 în prevenirea mucozitei orale induse de chimioterapie cu doze mari la pacienții supuși transplantului de celule stem hematopoietice. Blood (2012) 120:4500. doi: 10.1182/sânge.V120.21.4500.4500

CrossRef Full Text | Google Academic

61. Staffas A, da Silva MB, van den Brink MRM. Microbiota intestinală în transplantul de celule hematopoietice alogene și boala grefă contra gazdă. Blood (2017) 129:927–33. doi: 10.1182/blood-2016-09-691394

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

62. Schwabkey ZI, Jenq RR. Anomalii de microbiom în transplantul de celule hematopoietice alogene. Annu Rev Med (2020) 71:137–48. doi: 10.1146/annurev-med-052918-122440

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

63. Gerbitz A. Efectele probiotice asupra bolii grefă-versus-gazdă experimentale: lăsați-i să mănânce iaurt. Blood (2004) 103:4365–7. doi: 10.1182/blood-2003-11-3769

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

64. Gorshein E, Ambrosy S, Budney S, Vivas J, Manago J, McGrath MK și colab. Regim enteric probiotic pentru ameliorarea complicațiilor transplantului. Blood (2014) 124:5877. doi: 10.1182/blood.V124.21.5877.5877

CrossRef Full Text | Google Academic

65. Riwes M, Reddy P. Acizi grași cu lanț scurt: postbiotice/metaboliți și colita bolii grefă versus gazdă. Semin Hematol (2020) 57:1–6. doi: 10.1053/j.seminhematol.2020.06.001

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

66. Swimm A, Giver CR, DeFilipp Z, Rangaraju S, Sharma A, et al. Indolii derivați din microbiota intestinală acționează prin semnalizarea interferonului de tip I pentru a limita boala grefă contra gazdă. Blood (2018) 132:2506–19. doi: 10.1182/blood-2018-03-838193

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

67. Shono Y, van den Brink MRM. Leziuni ale microbiotei intestinale în transplantul alogen de celule stem hematopoietice. Nat Rev Cancer (2018) 18:283–95. doi: 10.1038/nrc.2018.10

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

68. Piqué N, Berlanga M, Miñana-Galbis D. Beneficiile pentru sănătate ale probioticelor ucise de căldură (tindalizate): o privire de ansamblu. Int J Mol Sci (2019) 20:2534. doi: 10.3390/ijms20102534

CrossRef Full Text | Google Academic

69. Cruchet S, Furnes R, Maruy A. Utilizarea probioticelor în gastroenterologia pediatrică: o revizuire a literaturii și recomandărilor experților din America Latină. Pediatr Drugs (2015) 17:199–216. doi: 10.1007/s40272-015-0124-6

CrossRef Full Text | Google Academic

70. Borriello SP, Hammes WP, Holzapfel W. Safety of Probiotics That Contain Lactobacilli sau Bifidobacteria. Clin Infect Dis (2003) 36:775–80. doi: 10.1086/368080

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

71. Iannitti T, Palmieri B. Utilizarea terapeutică a formulărilor probiotice în practica clinică. Clin Nutr (2019) 6:701–25. doi: 10.1016/j.clnu.2010.05.004

CrossRef Full Text | Google Academic

72. Boyle RJ, Robins-Browne RM, Tang MLK. Utilizarea probioticelor în practica clinică: care sunt riscurile. Am J Clin Nutr (2006) 6:1256–64. doi: 10.1093/ajcn/83.6.1256

CrossRef Full Text | Google Academic

73. Cohen PA. Siguranța probioticelor – Fără garanții. JAMA Intern Med (2018) 178:1577–8. doi: 10.1001/jamainternmed.2018.5403

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

74. Yelin I, Flett KB, Merakou C. Dovezi genomice și epidemiologice ale transmiterii bacteriene de la capsula probiotică la sânge la pacienții de UTI. Nat Med (2019) 25:1728–32. doi: 10.1038/s41591-019-0626-9

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

75. Redman MG, Ward EJ, Phillips RS. Eficacitatea și siguranța probioticelor la persoanele cu cancer: o revizuire sistematică. Ann Oncol (2014) 25:1919–29. doi: 10.1093/annonc/mdu106

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

76. Cesaro S, Chinello P, Rossi L, Zanesco L. Saccharomyces cerevisiaefungemia la un pacient neutropenic tratat cu Saccharomyces boulardii. Support Care Cancer (2000) 6:504–5. doi: 10.1007/s005200000123

CrossRef Full Text | Google Academic

77. Henry S, D’Hondt L, André M, Holemans X, Canon JL. Saccharomyces Cerevisiae Fungemia la un pacient cu cancer de cap și gât: un raport de caz și o revizuire a literaturii. Acta Clin Belg (2004) 4:220–2. doi: 10.1179/acb.2004.032

CrossRef Full Text | Google Academic

78. Ledoux D, Labombardi VJ, Karter D. Lactobacillus acidophilus bacteriemia după utilizarea unui probiotic la un pacient cu SIDA și boala Hodgkin. Int J Std AIDS (2006) 17:280–2. doi: 10.1258/095646206776253507

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

79. Mehta A, Rangarajan S, Borate U. O poveste de precauție pentru utilizarea probioticelor la pacienții cu SCT hematopoietic-Lactobacillus acidophilus sepsis la un pacient cu limfom cu celule de manta supus SCT hematopoietic. Transplant de măduvă osoasă (2013) 48:461–2. doi: 10.1038/bmt.2012.153

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

80. Oggioni MR, Pozzi G, Valensin PE. Septicemia recurentă la un pacient imunocompromis datorită tulpinilor probiotice de Bacillus subtilis. J Clin Microbiol (1998) 36:325–6. doi: 10.1128/JCM.36.1.325-326.1998

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

81. Van den Nieuwboer M, Brummer RJ, Guarner F. Administrarea de probiotice și simbiotice la adulții imunitar compromis: este sigură. Benef Microbes (2015) 6:3. doi: 10.3920/BM2014.0079

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

82. De Koning C, Nierkens S, Boelens JJ. Strategii înainte, în timpul și după transplantul de celule hematopoietice pentru a îmbunătăți reconstituirea imună a celulelor T. Blood (2016) 128:2607–15. doi: 10.1182/blood-2016-06-724005

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

83. Wingard JR. Microbiomul: mai mult decât o reacție intestinală. Blood (2018) 131:2874–5. doi: 10.1182/blood-2018-05-847509

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

84. Ladas EJ, Bhatia M, Chen L, Sandler E, Petrovic A, Berman DM, et al. Siguranța și fezabilitatea probioticelor la copiii și adolescenții supuși transplantului de celule hematopoietice. Transplant de măduvă osoasă (2016) 51:262–6. doi: 10.1038/bmt.2015.275

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

85. Jing G, Yun W, Huilan L. Supliment de iaurt pentru pacienți în timpul fazei incipiente a transplantului de sânge din cordonul ombilical: un studiu pilot de siguranță și fezabilitate. Blood (2017) 130:5468. doi: 10.1182/blood.V130.Suppl_1.5468.5468

CrossRef Full Text | Google Academic

86. Przybylski DJ, Reeves DJ. Analiza retrospectivă a eficacității probioticelor la pacienții cu leucemie mieloidă acută sau la pacienții supuși unui transplant care primesc chimioterapie. J Hematol Oncol Pharm (2017) 7:103–8.

Google Academic

87. Vehreschild M, Bierwirth J, Buchheidt D, Cornely OA, Hentrich M, Maschmeyer G, et al. Diagnosticul și gestionarea complicațiilor gastrointestinale la pacienții adulți cu cancer: linii directoare bazate pe dovezi ale Grupului de lucru pentru boli infecțioase (AGIHO) al Societății Germane de Hematologie și Oncologie (DGHO). Ann Oncol (2013) 24:1189–202. doi: 10.1093/annonc/mdt001

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

88. Erdman S. Microbii oferă strategii de inginerie pentru combaterea cancerului. Nat Rev Gastroenterol Hepatol (2016) 13:125–6. doi: 10.1038/nrgastro.2016.14

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

89. Eslami M, Yousefi B, Kokhaei P. Sunt probiotice utile pentru terapia bolilor Helicobacter pylori. Comp Immunol Microbiol Infect Dis (2019) 64:99–108. doi: 10.1016/j.cimid.2019.02.010

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

90. Geuking MB, McCoy KD, Macpherson AJ. Metaboliții din microbii intestinali formează Treg. Cell Res (2013) 23:1339–40. doi: 10.1038/cr.2013.125

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

91. Kumar M, Kumar A, Nagpal R. Cancer-preventing attributes of probiotics: an update. Int J Food Sci Nutr (2010) 61:473–96. doi: 10.3109/09637480903455971

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

92. Erdman SE, Rao VP, Olipitz W. Unifying roles for regulatory T cells and inflammation in cancer. Int J Cancer (2010) 126:1651–65. doi: 10.1002/ijc.24923

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

93. Dai Z, Coker OO, Nakatsu G. Analiza multi-cohortă a metagenomului cancerului colorectal a identificat bacterii modificate în cadrul populațiilor și markeri bacterieni universali. Microbiome (2018) 6:70. doi: 10.1186/s40168-018-0451-2

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

94. Ortiz-Velez L, Goodwin A, Schaefer L. Provocări și capcane în ingineria interleukinei umane 22 (hIL-22) Secreting Lactobacillus reuteri. Front Bioeng Biotechnol (2020) 8:543. doi: 10.3389/fbioe.2020.00543

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

95. Tian Y, Li M, Song W. Efectele probioticelor asupra chimioterapiei la pacientii cu cancer pulmonar. Oncol Lett (2019) 17:2836–48. doi: 10.3892/ol.2019.9906

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

96. Sharma A, Rath GK, Chaudhary SP. Pastilele Lactobacillus brevis CD2 reduc mucozitele induse de radiații și chimioterapie la pacienții cu cancer de cap și gât: un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo. Eur J Cancer (2012) 48:875–81. doi: 10.1016/j.ejca.2011.06.010

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

97. Zaharuddin L, Mokhtar NM. Un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, de probiotice în cancerul colorectal post-chirurgical. BMC Gastroenterol (2019) 19:131. doi: 10.1186/s12876-019-1047-4

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

Cuvinte cheie: probiotice, cancer, siguranță, studii clinice, tratament

Citare: Lu K, Dong S, Wu X, Jin R și Chen H (2021) Probiotics in Cancer. Față. Oncol. 11:638148. doi: 10.3389/fonc.2021.638148

Primit: 05 decembrie 2020; Acceptat: 01 februarie 2021;
Publicat: 12 martie 2021.

Editat de:Guido Bocci , Universitatea din Pisa, Italia

Revizuite de:Luca Antonioli , Universitatea din Pisa, Italia

Sandra Donnini , Universitatea din Siena, Italia

Copyright © 2021 Lu, Dong, Wu, Jin și Chen. Acesta este un articol cu ​​acces deschis distribuit în conformitate cu termenii licenței de atribuire Creative Commons (CC BY) . Utilizarea, distribuirea sau reproducerea pe alte forumuri este permisă, cu condiția să fie creditați autorii originali și deținătorii drepturilor de autor și să fie citată publicația originală din această revistă, în conformitate cu practica academică acceptată. Nu este permisă nicio utilizare, distribuție sau reproducere care nu respectă acești termeni.

* Corespondență: Hongbo Chen, hbchen@hust.edu.cn

 Acești autori au contribuit în mod egal la această lucrare

Declinare a răspunderii: Toate revendicările exprimate în acest articol sunt exclusiv ale autorilor și nu reprezintă neapărat pe cele ale organizațiilor lor afiliate sau pe cele ale editorului, editorilor și recenzenților. Orice produs care poate fi evaluat în acest articol sau revendicare care poate fi făcută de către producătorul său nu este garantat sau aprobat de către editor.

Un studiu clinic randomizat de fază II și studii mecanice care utilizează probiotice îmbunătățite pentru a preveni mucozitele bucale induse de radioterapie și chimioterapie concomitentă în carcinomul nazofaringian

Abstract

Dovezile anterioare au demonstrat că suplimentele probiotice pot reduce mucozitele orale (OM) induse de chimioradioterapie (CCRT) în cancerul nazofaringian (NPC). Incidența OM severă (gradul 3 sau mai mare) a fost obiectivul principal în acest studiu. Am înrolat mai întâi 85 de pacienți cu NPC local avansat, care au fost supuși CCRT. Dintre aceștia, 77 de pacienți au fost în cele din urmă selectați și randomizați (1:1) pentru a primi fie un cocktail probiotic, fie placebo. Pentru a investiga efectele protectoare și mecanismul tratamentului cu cocktail probiotic asupra OM indus de radioterapie și chimioterapie, am împărțit aleatoriu sobolanii în grupul de control (C), grupul model (M) și grupul probiotic (P). După tratament, mostre din limbă, sânge și țesuturi fecale și proximale ale colonului în diferite zile (a 7-a, a 14-a, și zilele 21) au fost colectate și testate pentru răspunsul inflamator, apoptoza celulară, permeabilitatea intestinală și modificările microbiene intestinale. Am descoperit că pacienții care au luat cocktailul probiotic au prezentat OM semnificativ mai scăzute. Valorile incidenței gradelor 0, 1, 2, 3 și 4 de OM în grupul placebo și în grupul cu cocktail probiotic au fost raportate a fi 0, 14,7, 38,2, 32,4 și 14,7% și 13,9, 36,1, 25. , 22,2 și, respectiv, 2,8%. În plus, pacienții din grupul de cocktail probiotic au prezentat o scădere a ratei de reducere a CD3 și 4 grade de OM în grupul placebo și în grupul cu cocktail probiotic au prezentat o scădere a ratei de reducere a CD3+ celule T (75,5% față de 81%, p < 0,01), celule T CD4 + (64,53% față de 79,53%, p < 0,01) și celule T CD8 + (75,59 față de 62,36%, p < 0,01) comparativ la grupul placebo. În modelul de șobolan, cocktailul probiotic ar putea ameliora severitatea OM, scădea răspunsul inflamator, poate provoca apoptoza celulară și permeabilitatea intestinală și poate restabili structura microbiotei intestinale la normal. În concluzie, cocktailul probiotic modificat reduce semnificativ severitatea OM prin îmbunătățirea răspunsului imun al pacienților cu NPC și modificarea structurii microbiotei intestinale.

Înregistrarea studiilor clinice: Înregistrarea studiilor clinice ar trebui să fie NCT03112837 .

Front Immunol. 2021; 12: 618150.

Publicat online 24 mar 2021. doi:  10.3389/fimmu.2021.618150

PMCID: PMC8024544PMID:  33841399

Chaofei Xia , 

1, † Chunling Jiang , 

2, 3, † Wenyu Li , 

Jing Wei , 

Hu Hong , 

Jingao Li , 

2, Liu Feng , 

2, Hong Wei , 

4, Hongbo Xin , 

1, * și 

Tingtao Chen 1, *

 Informații despre autor Note despre articol Informații privind 

drepturile de autor și licență Declinare a răspunderii

Date asociate

Materiale suplimentare Declarație de disponibilitate a datelor

Introducere

Carcinomul nazofaringian (NPC) este un neoplasm malign predominant în sudul Chinei, iar chimioradioterapia concomitentă (CCRT) este tratamentul standard pentru NPC local avansat la nivel mondial ( 1 ). Efectele secundare toxice cauzate de CCRT apar în timpul și după tratament, iar mucozita orală (OM) este probabil cea mai frecventă complicație la pacienții cu cancer de cap și gât (reprezentând ~80%) ( 2 ). OM nu numai că interferează cu calitatea vieții pacientului, dar dă naștere și la o rată de întrerupere de 19% în radioterapie sau CCRT ( 3). Deși agenți topici, cum ar fi palifermina, clorhexidina, actovegin, kangfuxin, lăptișor de matcă, supliment de zinc, benzidamină, crioterapia, terapia cu laser și igiena orală profesională, sunt utilizați pentru OM indusă de CCRT, încă nu există o terapie standard acceptată pentru prevenire. și tratamentul OM ( 4 ). Prin urmare, este necesară urgent o metodă fezabilă și eficientă de prevenire a OM în timpul tratamentului cancerului.

Microbiota intestinală a devenit un regulator important al imunității gazdei și poate afecta rezultatul imunoterapiei împotriva cancerului ( 5 – 7 ). Tratamentele pentru cancer, cum ar fi radioterapia și chimioterapia, ar putea determina o scădere a imunității pacienților cu cancer, agravând în cele din urmă toxicitatea mucoasei indusă de imunoterapie ( 8 ). Dovezile din studiile pe oameni și animale de experiment au sugerat că microbiota intestinală, cum ar fi probioticele, ar putea modula răspunsul imunitar anti-cancer și ar putea atenua efectele secundare toxice legate de tratamentul cancerului ( 9-11 ) Suplimentarea orală de Bifidobacterium , singur sau cu moartea celulară anti-programată a ligandului 1 al proteinei 1 (PDL1), la șoareci a promovat CD8+ Imunitatea antitumorală indusă de celulele T ( 12 ). În conformitate cu acest studiu, Vetizou et al. ( 10 ) a mai descoperit că Bacteroidales a jucat un rol important în efectele imunostimulatoare ale blocării antigenului 4 asociat limfocitelor T citotoxice (CTLA-4) prin promovarea maturării celulelor dendritice intratumorale și cu un răspuns TH 1 detectat în ganglionii limfatici din tumora de drenare.

Într-un studiu anterior, medicamentele probiotice, cum ar fi Bifidobacterium longum, Lactobacillus lactis și Enterococcus faecium , au exercitat un efect terapeutic și ar putea reduce severitatea OM la pacienții cu NPC, care au fost supuși CCRT și au crescut foarte mult numărul de celule imunitare ( 13 ). ). Cu toate acestea, toate medicamentele probiotice din China au fost aprobate cu 10-20 de ani în urmă, iar unele probleme, cum ar fi bacteriile identificate greșit pe etichetă sau utilizarea potențialilor agenți patogeni, cum ar fi E. faecium și Bacillus cereus , în medicamente, le-au împiedicat. dezvoltare ulterioară. De exemplu, E. faeciuma fost considerat un probiotic și este utilizat în mai mult de 75% dintre medicamentele probiotice, în timp ce ultima tulpină este considerată un agent patogen oportunist, altul decât un probiotic, datorită rezistenței sale la mai multe medicamente și a factorilor virulenți ( 14 ).

Prin urmare, în studiul de față, am izolat mai întâi Lactobacillus plantarum din fecalele unei mulțimi sănătoase care trăiesc într-un sat fără cancer prin analiză de secvențiere de mare performanță. Apoi, L. plantarum și Bifidobacterium animalis de mai sus , care au fost izolate din satul Bama Changshou acum 30 de ani, au fost amestecate cu Lactobacillus rhamnosus și Lactobacillus acidophilus pentru a forma un cocktail probiotic. Apoi, eficacitatea cocktailului probiotic asupra OM la pacienții cu NPC a fost investigată prin intermediul unui studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo. În cele din urmă, posibilul mecanism de protecție al cocktail-ului probiotic asupra OM a fost investigat în continuare prin modelul de șobolan OM.

Mergi la:

Materiale și metode

Screeningul bacteriilor de la locuitorii satelor fără cancer

Probe de fecale de la oameni sănătoși (HP) ( n = 5, angajați sănătoși de la Spitalul de Cancer Jiangxi), pacienți cu tumori (TP) ( n = 5, pacienți cu tumori de la Spitalul de Cancer Jiangxi) și persoane fără cancer (NT) ( n = 5, rezidenți sănătoși din satul fără cancer, Wuyuan, Jiangxi, Nanchang, PR, China) au fost colectați în iunie 2016 și a fost utilizată analiza de secvențiere de mare performanță pentru a compara diversitatea microbiană dintre aceste probe. O metodă de numărare viabilă a fost utilizată pentru a izola bacteriile cu mediul de Man-Rogosa-Sharpe (MRS) prin screening-ul în principal pentru Lactobacillus spp. din fecalele locuitorilor satelor fără cancer, iar izolatele au fost identificate folosind o tehnologie de secvențiere a genelor ( 15 ).

Evaluarea caracteristicilor probiotice ale probioticelor selectate in vitro

L. plantarum MH-301 a fost izolat de la locuitorii satelor fără cancer, iar B. animalis subsp. Lactis LPL-RH (Harbin Meihua Biotechnology Co., Ltd., Harbin, Heilongjiang, PR China și izolat din satul Changshou, orașul Bama din provincia Guangxi, China), L. rhamnosus LGG-18 (Harbin Meihua Biotechnology Co., Ltd. , Harbin, Heilongjiang, PR China) și L. acidophilus (Harbin Meihua Biotechnology Co., Ltd., Harbin, Heilongjiang, PR China) au fost selectați pentru a face un cocktail probiotic, iar testul de toleranță la acid ( 16 ), anti- testul oxidativ ( 17 ), testul antimicrobian ( 18 ), testul testului de aderență ( 19), și testul de testare a aderenței ( 19 ) au fost efectuate pentru a evalua caracteristicile probiotice ale tulpinilor selectate.

Evaluarea cocktail-ului de probiotice privind reducerea efectelor secundare induse de CCRT la pacienții cu NPC

Pacienții de sex masculin și feminin (18-70 de ani) diagnosticați cu NPC avansat local au fost înrolați pentru studiul randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, la Spitalul de Cancer Jiangxi din China. Stadiul clinic al pacientului a fost determinat conform celei de-a 8-a ediții a sistemului de stadializare TNM al Uniunii Internaționale Împotriva Cancerului/American Joint Committee on Cancer și au fost înrolați pacienți diagnosticați cu NPC fără metastaze la distanță și care au avut scor Karnofsky. Pacienți cu antecedente de cancer sau tumori coexistente, care nu au putut să ia medicamente pe cale orală și/sau să absoarbă medicamente în tractul digestiv, care au avut un risc crescut de agenți antimicrobieni, care au avut OM sau OM recurentă înainte de CCRT și care au avut infecții grave și/sau incontrolabile sau au fost excluse alte boli.

Am înrolat mai întâi 85 de pacienți cu NPC local avansat, care au fost supuși CCRT. Aproximativ 77 de pacienți au fost selectați și randomizați (1:1) pentru a primi fie un amestec de probiotice, fie un placebo. Procesul de alocare aleatorie este următorul: secvența de alocare aleatorie a fost efectuată într-un raport de 1:1 utilizând software-ul nQueryAdvisor®v7.0, care utilizează un generator de numere pseudo-aleatoare. Secvența de randomizare a fost produsă înainte de prima înscriere. Executorul a efectuat includerea urmând criteriile de includere și excludere. Apoi, pacienții cu NPC au fost repartizați în grupul de cocktail probiotic sau grupul de control de către tehnicianul de cercetare clinică care a fost și el orb. Conform metodei dublu-orb, cei care au participat la acest studiu nu cunoșteau tipul de tratament pe care l-a primit fiecare pacient cu NPC.

Conform ghidurilor National Comprehensive Cancer Network (NCCN), toți pacienții au fost supuși chimioterapiei cu cisplatină [32 de fracții de radioterapie de 70 Gy (2,19 Gy/zi, 5 d/săptămână) cu un volum total al tumorii și un volum clinic țintă de 60 Gy. ] și radioterapie cu intensitate modulată (IMRT) [32 de fracții timp de 45 de zile (6-7 săptămâni în total) și perfuzată intravenos cu cisplatină (100 mg/m 2 ) în zilele 1, 22 și 43].

Cocktail probiotic oral (conținând L. plantarum MH-30110 9 CFU, B. animalis subsp. Lactis LPL-RH10 9 CFU, L. rhamnosus LGG-1810 9 CFU și L. acidophilus 10 9CFU), sau placebo au fost furnizate pacienților timp de 7 săptămâni (o capsulă, de 2 ori pe zi) din prima zi de chimioradioterapie până la sfârșit. Severitatea, aparițiile și simptomele OM au fost evaluate de cel puțin doi oncologi avansați în radiații [terminologia comună a Institutului Național al Cancerului pentru evenimente adverse (versiunea 4.0)]. Ratele de răspuns ale eficacității pe termen scurt (criteriile de evaluare a răspunsului în tumorile solide bazate pe RMN) au fost evaluate pentru pacienții cu răspunsuri complete și parțiale la radioterapie după finalizarea CCRT ( 20 ). Greutățile pacienților au fost înregistrate săptămânal; au fost măsurate analiza parametrilor biochimici ai acestora, determinarea imunității limfocitelor și analiza de rutină a sângelui.

Acest studiu a fost aprobat de Comitetul de etică local al cercetării clinice și a fost realizat conform Declarației de la Helsinki (numărul de studii clinice, NCT03112837 ). Toți pacienții și-au dat consimțământul informat înainte de studiu.

Extracția totală a ADN-ului genomic bacterian și secvențierea cu randament ridicat a bacteriilor fecale umane

ADN-ul microbian a fost obținut din probele fecale ale grupului HP (de la angajații Spitalului de Cancer Jiangxi, n = 10), înainte de tratamentul cu radioterapie plus chimioterapie plus un grup placebo (BRCP) ( n = 10), înainte de tratamentul de grupul radioterapie plus chimioterapie plus combinația de probiotice (BRCPM) ( n = 10), după tratament cu grupul radioterapie plus chimioterapie plus un grup placebo (ARCP) ( n = 10) și după tratamentul cu radioterapie plus chimioterapie plus grupul ARCPM cu combinație de probiotice ( n= 10). Probele au fost păstrate la -80°C până la extragerea ADN-ului. ADN-ul genomic bacterian a fost extras din probe de fecale folosind kit-ul de extractie și magnetism ADN (Tiangen Biotech, Beijing, China), conform instrucțiunilor producătorului. ADN-ul genomic total a fost amplificat cu un primer înainte, F341 5′-ACT CCT ACG GGR SGC AGC AG-3′, și un primer invers, R806 5′- GGA CTA CVV GGG TAT CTA ATC-3′ care a amplificat regiunile din V3 la V4 a genei ADN ribozomal 16S pentru analiza de secvențiere cu randament ridicat (PRJNA579226) ( 21 ).

Dezvoltarea modelului de șobolan OM și a tratamentului

Șobolani masculi Sprague-Dawley, în vârstă de 8-10 săptămâni, au fost achiziționați de la Hunan Si Lake King of Experimental Animal Co., Ltd. (Changsha, Hunan, China). Șobolanii au fost obișnuiți cu instalația pentru animale timp de 2 săptămâni înainte de a începe experimentul și ținuți sub un ciclu lumină/întuneric de 12 ore, cu o temperatură de 21 ± 1°C și umiditate de 55 ± 10%. Mâncarea și apa au fost date ad libitum . Îngrijirea și procedurile animalelor au fost urmate în conformitate cu liniile directoare ale Institutului Național de Sănătate și îngrijirea și utilizarea animalelor de laborator. Toate experimentele au fost aprobate de Comitetul de etică al Universității Nanchang.

Pentru modelul de mucozită, atât radiația, cât și chimioterapia au fost utilizate pentru inducerea OM cu busulfan (Sigma-Aldrich, MO, SUA) în doză de 6 mg/kg timp de 4 zile de chimioterapie ( 22 ). Șobolanii au fost anesteziați cu o injecție intraperitoneală de ketamina (Rotex, Trittau, Germania) înainte de iradiere. Apoi, șobolanii au fost iradiați unul câte unul în regiunea capului cu 20 Gy, folosind Clinac 600C, un accelerator liniar terapeutic de 4-MV (Varian Medical Systems Inc., Palo Alto, CA, SUA) la o rată de doză de 2 Gy. /min, pentru a expune mucoasa bucală la radiații, unde a fost utilizat un bolus de 1,5 cm pentru acumularea dozei de radiații ( 23 ). Șobolanii au fost împărțiți în trei grupuri: grupul martor (C) ( n= 13) au primit un volum identic de ser fiziologic de gelatină (ig) timp de 21 de zile fără radioterapie și chimioterapie; grupul model (M) ( n = 13) a fost tratat cu un volum identic de ig timp de 21 de zile cu radioterapie și chimioterapie; iar grupul probiotic (T) ( n = 13) a fost pretratat cu o combinație de probiotice care conține L. plantarum MH-30110 9 CFU, B. animalis subsp. Lactis LPL-RH10 9 CFU, L. rhamnosus LGG-1810 9 CFU și L. acidophilus 10 9CFU, timp de 7 zile (1 ml, 1 dată pe zi) înainte de radioterapie și chimioterapie. Toate animalele au fost monitorizate zilnic pentru a examina starea cavității bucale, cantitatea de aport oral, greutatea și supraviețuirea.

Examen histopatologic

Pentru a evalua modificările histopatologice ale limbii, cinci șobolani din fiecare grup au fost sacrificați în a 7-a și a 14-a zi, iar trei șobolani din fiecare grup au fost sacrificați în a 21-a zi. Mucoasa din limbă a fost colectată la sfârșitul experimentului. Limba a fost expusă și fotografiată, probele de limbă (colectate în zilele a 7-a, 14-a și a 21-a) au fost împărțite în două părți separat, iar o parte a fost fixată în formol tamponat 10% timp de 48 de ore și încorporată în parafină. Apoi, secțiuni multiple (4 μm grosime) au fost deparafinate cu xilen și colorate cu H&E. Partea rămasă a probelor de limbă a fost utilizată pentru PCR cantitativă în timp real (qRT-PCR) și Western blot. S-au obținut probe de sânge și fecale pentru teste biochimice și, respectiv, secvențiere cu randament ridicat (PRJNA579226).

Extracția ARN și analiza qRT-PCR

ARN-ul total a fost extras din țesutul limbii folosind Tri Reagent Kit (Sigma Aldrich, MO, SUA) conform instrucțiunilor producătorului. Au fost utilizate cantități egale de ARN pentru a sintetiza ADN complementar (ADNc) folosind Kit-ul Fast Quant RT (Tiangen, Beijing, China). ADNc-ul a fost utilizat pentru qRT-PCR cu KAPA SYBR FAST Universal 2× qPCR Master Mix (Kapa Biosystems, MA, SUA). Expresia IL-1p, IL-6, factorul de necroză tumorală α (TNF-α) și gena de menaj, cum ar fi gliceraldehida 3-fosfat dehidrogenaza (GAPDH), a fost evaluată prin qRT-PCR. Cantitatea relativă de transcripte pentru genele țintă a fost determinată pentru fiecare probă de ADNc după normalizarea față de GAPDH. Datele au fost analizate folosind 2- ΔΔCTmetodă. Au fost utilizați următorii primeri: GAPDH, 5′-AGC CAA AAG GGT CAT CAT CT-3′ (înainte) și 5′-GGG GCC ATC CAC AGT CTT CT-3′ (invers); IL-6, 5′-GAA ATC GTG GAA ATG AG-3′ (înainte) și 5′-GCT TAG GCA TAA CGC ACT-3′ (invers); IL-1p, 5′-GTG TCT TTC CCG TGG ACC TTC-3′ (înainte) şi 5′-TCA TCT CGG AGC CTG TAG TGC-3′ (invers); TNF-α, 5′-GTG GAA CTG GCA GAA GAG GCA-3′ (înainte) și 5′-AGA GGG AGG CCA TTT GGG AAC-3′ (invers).

Analiza Western Blot

Proteina din limbă și țesuturile colonului a fost preparată cu tampon de liză RIPA care conține inhibitori de protează și fosfatază. Proteina (25-30 μg) a fost încărcată pe electroforeză pe gel de dodecil sulfat de sodiu-poliacrilamidă 12% (SDS-PAGE) și transferată pe o membrană de fluorură de poliviniliden (PVDF). După blocarea cu 5% albumină serică bovină (BSA) (în tampon TBS-T), membrana a fost incubată cu un anticorp primar, urmată de incubare cu IgG conjugată cu peroxidază de hrean (HRP) (1:5000, CST, SUA) . Benzile de proteine ​​au fost detectate de un reactiv de luminiscență electrochimică (ECL) și analizate de sistemul Flurochem (FluorChemE, Cell Biosciences Inc., CA, SUA). Anticorpul primar include iepure anti-GAPDH (1:5000, CST, Cat#5174), iepure anti-NF-kB (1:1000, CST, Cat# 8242S), iepure anti-fosforilat-NF-kB (p-NF) -κB; 1:1000, Abcam,

Extracția totală a ADN-ului genomic bacterian și secvențierea cu randament ridicat a bacteriilor fecale animale

Extracția acidului dezoxiribonucleic și secvențierea cu randament mare a bacteriilor fecale animale au fost în concordanță cu experimentele umane de mai sus. Probele de fecale din grupul C, grupul M și grupul T au fost colectate înainte de sacrificiu și păstrate la -80 ° C până la extracția ADN-ului. Kitul de magnetice și extracte ADN (Tiangen, Biotech, Beijing, China) a fost folosit pentru extragerea ADN-ului genomic bacterian fecal, conform instrucțiunilor producătorului. ADN-ul genomic total a fost amplificat cu primerul direct, F341 5′-ACT CCT ACG GGR SGC AGC AG-3′, și primerul invers, R806 5′-GGA CTA CVV GGG TAT CTA ATC-3′ care a amplificat regiunile din V3 până la V4 ale genei ADN-ului ribozomal 16S pentru analiza de secvențiere cu randament ridicat (PRJNA579226).

Analiza datelor

Incidența raportată a OM severă după administrarea chimioradioterapiei în NPC este de 70-80% ( 24 ). Presupunând că o incidență medie a OM în grupurile placebo și probiotice a fost de 74% și, respectiv, 34%, 70 de pacienți au fost înrolați pentru a asigura semnificația statistică (α pe două părți = 0,05, 1–β = 0,9 și raport 1:1) . Am analizat datele de la toți pacienții randomizați care au primit cel puțin o doză de medicament. Cele mai recente observații au fost utilizate pentru a estima valorile lipsă ale punctului primar de eficacitate, în timp ce analiza comparabilă primară, punctele secundare de eficacitate și valorile lipsă pentru siguranță nu au fost reținute, iar acele valori au fost analizate pentru a obține datele reale.

Citirile de la capătul pereche din fragmentele originale de ADN au fost unite folosind software-ul FLASH ( 25 ). Perechile unite au fost filtrate de calitate cu pachetul software UPARSE, iar conducta UPARSE a fost utilizată pentru a grupa secvențele rămase în unități taxonomice operaționale (OTU) la o identitate minimă de perechi de 97% ( 26 ). Informațiile taxonomice adnotate pentru fiecare secvență reprezentativă, selectată din fiecare OTU, au fost determinate utilizând clasificatorul de proiect al bazei de date ribozomale (RDP) ( 27 ). Datele de la OTU au fost apoi utilizate pentru a calcula valorile alfa-diversitate (α-diversitate) folosind QIIME ( 28 ). Distanțele dintre comunitățile microbiene obținute din diferite probe au fost calculate cu metrica UniFrac beta-diversitate ponderatăprin QIIME ( 29 ). Analiza de scalare multidimensională nemetrică (NMDS) și analiza coordonatelor principale (PCoA) au fost utilizate pentru a vizualiza distanțele UniFrac pe perechi dintre probe.

Toate datele au fost raportate ca medii și SD, iar rezultatele au fost analizate cu software-ul SPSS 23.0 (SPSS, Inc., Chicago, Illinois) prin testul t Student și ANOVA unidirecțional. P < 0,05 a fost considerat semnificativ statistic.

Mergi la:

Rezultate

Screening de probiotice de la locuitorii satelor fără cancer

În primul rând, a fost utilizată o analiză de secvențiere cu randament ridicat pentru a compara diversitatea microbiană intestinală în rândul HP, pacienții cu cancer și locuitorii satului fără cancer. Analiza NMDS a arătat că probele din grupurile HP și NT s-au grupat împreună, în timp ce au deviat de la probele de pacienți cu tumoră (grupul TP) (Figura 1A). Diagrama Venn a indicat că au fost observate 375 de OTU comune din grupurile HP, TP și NT (Figura 1B), iar abundența relativă scăzută de probiotice, cum ar fi Lactobacillus (HP: TP: NT = 8: 2: 13%), Bifidobacterium și Akkermansia , a fost obținută la nivel de gen (Figura 1C). Rezultatele qRT-PCR au confirmat în continuare că abundența de probiotice, cum ar fi Lactobacillus și Bifidobacterium , în grupul NT a fost mai mare decât cea din grupurile HP și TP ( p < 0,001), în timp ce abundența bacteriilor dăunătoare, cum ar fi Clostridium , Enterococcus și Enterobacter , în grupul NT a fost redusă, comparativ cu grupurile HP și TP ( p < 0,001;Figura 1D).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este fimmu-12-618150-g0001.jpg

figura 1

Selectarea tulpinilor probiotice. (A) Analiza de scalare multidimensională nemetrică (NMDS) a persoanelor sănătoase (HP) de la angajații Spitalului de Cancer Jiangxi, pacienților cu tumori (TP) de la Spitalul de Cancer din Jiangxi și persoanelor fără cancer (NT) (rezidenți sănătoși la satul fără cancer). (B) Diagrama Venn a microbiotei intestinale între HP, TP și NT. (C) Abundența relativă a bacteriilor între grupurile HP, TP și NT. (D) Abundența relativă a bacteriilor dintre grupurile HP, TP și NT cu PCR cantitativă în timp real (qRT-PCR). Datele sunt prezentate ca medii ± SD, unde *** p < 0,001 și **** p < 0,0001.

Apoi, mediul selectiv MRS pentru Lactobacillus a fost utilizat pentru a izola selectiv Lactobacili și 10 tulpini, și anume Clostridium tertium MH282454.1 , Weissellacibaria KU555931.1 , L. curvatus LC129556.1 , W. confusa , K. confusa , K. , L. reuteri KX881777.1 , L. paracasei MG822869.1 , Enterococcus faecium KX267939.1 , L. mucosae FJ751778.1 și Pediococcuspentosaceus KJ806297.1 , au fost identificate din fecalele locuitorilor din satele fără cancer ( Tabelul suplimentar 1 ). În cele din urmă, L. plantarum KJ779102.1 a fost ales pentru studii ulterioare conform standardului China Food and Drug Administration. Această tulpină a fost depozitată ca bacterie patentată la Institutul de Microbiologie, Academia Chineză de Științe ( L. plantarum MH-301).

Pentru a pregăti cocktailul probiotic în studiul clinic, L. plantarum MH-301, B. animalis subsp. Lactis LPL-RH, L. rhamnosusnosus LGG-18 și L. acidophilus au fost alese în cele din urmă pentru rezistența la acid, rezistența ridicată la sărurile biliare, rezistența puternică la oxidare, spectrul larg de capacitate antibacteriană și aderența celulară ridicată ( Figura 1 suplimentară ).

Cocktailul probiotic a eliminat în mod eficient severitatea OM prin îmbunătățirea imunității pacienților cu NPC care primesc CCRT

Un total de 85 de pacienți au fost evaluați pentru evaluarea eligibilității, iar opt pacienți au fost excluși din cauza neîndeplinirii criteriilor de includere. Restul de 77 de pacienți au fost repartizați aleatoriu în grupul cu probiotice (39 de pacienți) sau în grupul placebo (38 de pacienți) în raport de 1:1 pacienți, trei pacienți din grupul cu probiotice au fost excluși în continuare din cauza complicațiilor și patru pacienți din grupul placebo grupul a fost exclus pentru complicație (doi pacienți) sau retragerea consimțământului (doi pacienți). În cele din urmă, 34 de pacienți au fost în cele din urmă desemnați ca grup placebo și 36 de pacienți au fost desemnați în cele din urmă ca grup cu probiotice (Figura 2). Nu a existat o diferență marcată a caracteristicilor inițiale la pacienți între grupul placebo și grupul probiotic, iar detaliile despre sex, vârstă, stadiul tumorii și stadiul nodul pacienților care au finalizat tratamentul au fost rezumate în Tabelul suplimentar 2 .

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este fimmu-12-618150-g0002.jpg

Figura 2

Pacienții incluși în studiu.

Așa cum se arată înFigura 3A, cocktailul probiotic a redus semnificativ severitatea OM la pacienții cu NPC care au suferit CCRT. Rata de incidență a gradelor 0, 1, 2, 3 și 4 a OM a fost de 0, 14,7, 38,2, 32,4 și, respectiv, 14,7% în grupul ARCP, în timp ce acestea au fost 13,9, 36,1, 25, 22,2 și 2,8%, respectiv, în grupul ARCPM ( p < 0,01). Mai mult, cocktailul probiotic a atenuat semnificativ impactul negativ al CCRT asupra imunității. Administrarea orală de cocktail probiotic a îmbunătățit considerabil rata de reducere a celulelor T CD3 + (75,5 față de 81%, p < 0,01), a celulelor T CD4 + (64,53% față de 79,53%, p < 0,01) și a celulelor T CD8 + ( 75,59 față de 62,36%, p< 0,01) comparativ cu pacienții din grupul ARCP (Figurile 3B–D). Nu au fost observate diferențe semnificative ale ratei de reducere a limfocitelor (80,81 vs. 84,44%, p > 0,05), hemoglobinei (10,94 vs. 12%, p > 0,05) și greutatea corporală (6,53 vs. 6,7%, p > 0,05) între grupurile ARCPM și ARCP (Figurile 3E–G).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este fimmu-12-618150-g0003.jpg

Figura 3

Combinația de probiotice a redus mucozita orală (OM) prin îmbunătățirea imunității pacienților cu cancer nazofaringian (NPC). (A) Indicele mucoasei. (B) Rata de reducere a celulelor T CD3 + . (C) Rata de reducere a celulelor T CD4 + . (D) Rata de reducere a celulelor T CD8 + . (E) Rata de reducere a limfocitelor. (F) Rata de reducere a hemoglobinei. (G) Pierdere în greutate. Datele sunt prezentate ca medii ± SD, unde ** p < 0,01.

Cocktailul probiotic a modificat compoziția microbiomului intestinal la pacienții cu NPC

În total, s-au obținut 2.936.897 de etichete curate și 9.941 de OTU, cu o medie de 196,4 OTU în fiecare grup ( Tabelul suplimentar 3 ). Diagrama Venn a reflectat diferența de OTU în toate grupurile. În total, 325 de OTU comune au fost identificate în toate grupurile și 47 de OTU au fost identificate în mod specific în grupul HP. În special, opt OTU-uri aparțineau numai grupurilor RCP (grupurile BRCP și ARCP), iar 16 OTU-uri au fost identificate exclusiv în grupurile RCPM (grupurile BRCPM și ARCPM) (Figura 4A).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este fimmu-12-618150-g0004.jpg

Figura 4

Efectele combinației de probiotice asupra compoziției comunităților bacteriene la pacienții cu NPC. (A) Abundența relativă de bacterii în rândul HP de la angajații Spitalului de Cancer Jiangxi, înainte de tratamentul cu radioterapie plus chimioterapie plus un placebo (BRCP), după tratamentul cu radioterapie plus chimioterapie plus un placebo (ARCP), înainte de tratamentul de radioterapie plus chimioterapie plus combinația de probiotice (BRCPM) și după tratament cu radioterapie plus chimioterapie plus combinația de probiotice (ARCPM). (B) Diagrama Venn a microbiotei intestinale între grupurile HP, BRCP, ARCP, BRCPM și ARCPM. (C) Analiza NMDS a grupurilor HP, BRCP, ARCP, BRCPM și ARCPM.

La nivel de filum au fost analizate datele primelor 10 populații de microorganisme. Firmicute, Bacteroidetes, Proteobacterii și Actinobacteria au fost predominate în grupurile HP, ARCP, BRCP, ARCPM și BRCPM ( Firmicutes : 66,03, 52,10, 69,41, 63,30 și, respectiv, 63,10%; Bacteroidetes :, 2,2, 2,1, 2,1, 2, 2, 2, 2, 2, 2, 2 , 2 25,30%, respectiv; Proteobacterii: 4,45, 11,89, 8,942, 11,13 și, respectiv, 9,45%; și Actinobacterii : 1,49, 8,18, 2,20, 3,00 și, respectiv, 1,72%). Abundența de Bacteroidetes și Actinobacteria a fost crescută și abundența de Firmicutesa fost scăzută în grupul ARCP, dar cocktailul probiotic a îmbogățit abundența Firmicutes și a redus abundența Bacteroidetes și Actinobacteria la nivelul normal (Figura 4B).

Analiza NMDS a constatat că grupurile BRCPM, ARCPM, BRCP și HP au fost grupate împreună, în timp ce grupul ARCP s-a separat de alte grupuri și a arătat o distribuție împrăștiată, indicând că cocktailul probiotic a restabilit disbioza intestinală la pacienții cu NPC care au suferit CCRT (Figura 4C).

Cocktail cu probiotice Inflamație atenuată a țesutului limbii și leziuni patologice la șobolani cu OM cauzate de radioterapie și chimioterapie

Așa cum se arată înFigura 5A, indicele mucoasei a fost evaluat în zilele a 7-a, a 14-a și a 21-a. Incidența gradului 3 sau peste a fost semnificativ crescută în grupul M decât în ​​grupul C în zilele a 7-a, 14-a și 21 (76,9 vs. 0%, 100 vs. 0% și 66,7 vs. 0%; p < 0,01; respectiv). În caz contrar, incidența de gradul 3 sau peste a fost semnificativ scăzută în grupul T decât cei din grupul M în a 7-a, a 14-a și a 21-a zi (23,1 vs. 76,9%, 50 vs. 100% și 0 vs. 66,7% ; p < 0,01; respectiv). Este de menționat că severitatea OM a fost atenuată în ziua a 21-a atât în ​​loturile M și T, comparativ cu cea din a 7-a și a 14-a zi.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este fimmu-12-618150-g0005.jpg

Figura 5

Cocktailul probiotic a atenuat răspunsul inflamator al țesutului limbii la șobolanii cu OM cauzat de radioterapie și chimioterapie. (A) Indicele mucoasei. (B) Expresia IL-6 la nivelul ARNm. (C) Nivelul de expresie al TNF-α la nivelul ARNm. (D) Expresia IL-1p la nivelul ARNm. (E) Colorarea H&E a țesutului limbii printre grupurile C, M și T în zilele a 7-a, a 14-a și a 21-a. Datele sunt prezentate ca medii ± SD, unde * p < 0,05, ** p < 0,01 și ## p < 0,01.

Hemograma șobolanilor a fost măsurată în a 7-a, a 14-a și a 21-a zile. Așa cum se arată întabelul 1, concentrația de leucocite a fost mai mare în grupul M decât în ​​grupul C în zilele a 7, 14 și 21 (18,39 ± 4,06 vs. 12,38 ± 2,53, p < 0,01; 20,65 ± 3,35 vs. 15,06, ± 2,06 vs. 0,01; 16,63 ± 2,05 vs 13,70 ± 2,45; p < 0,05). Cu toate acestea, concentrația de leucocite a fost mai mică în grupul T decât în ​​grupul M (16,32 ± 2,57 vs. 18,39 ± 4,06, p < 0,05; 16,80 ± 3,02 vs. 20,65 ± 3,35, p < 0,01 ± 3,35, p < 0,01,90; ± 1,90; ± 2,05, p < 0,05). Acest rezultat a sugerat că cocktailul probiotic a suprimat răspunsul imun periferic prin reducerea nivelului de leucocite din sânge la șobolanii care au fost tratați cu radioterapie și chimioterapie.

tabelul 1

Test de sânge de rutină la șobolani.

TimpgrupWBC (×10 9 ·L −1 )RBC (×10 12 ·L −1 )HGB (g·L -1 )PCT (×10 9 ·L −1 )
7 zileC ( n = 5)12,38 ± 2,535,62 ± 1,49121,80 ± 13,47186,94 ± 16,97
M ( n = 5)18,39 ± 4,06**5,36 ± 1,40129,45 ± 11,84193,14 ± 16,91
T ( n = 5)16,32 ± 2,57 #6,35 ± 1,98122,18 ± 10,24194,30 ± 20,67
14 zileC ( n = 5)15,06 ± 2,005,55 ± 1,83128,08 ± 5,73194,20 ± 13,48
M ( n = 5)20,65 ± 3,35**5,33 ± 1,87127,30 ± 14,12192,09 ± 13,87
T ( n = 5)16,80 ± 3,02 ##5,80 ± 1,43132,15 ± 21,30199,06 ± 15,02
21 de zileC ( n = 3)13,70 ± 2,455,67 ± 1,79135,48 ± 26,65194,87 ± 24,53
M ( n = 3)16,63 ± 2,05*5,01 ± 2,54130,33 ± 15,04195,44 ± 23,62
T( n = 3)15,90 ± 1,90 #5,68 ± 2,89138,66 ± 34,19193,64 ± 17,79

Deschide într-o fereastră separată

Datele sunt prezentate ca medii ± SD, unde, *p < 0,05, **p < 0,01, # p < 0,05 și ## p < 0,01 .

Pentru a evalua inflamația mucoasei bucale, au fost măsurate expresiile IL-6, IL-1β și TNF-α în nivelul ARNm al țesutului limbii (Figurile 5B–D). Grupul M a demonstrat un nivel de expresie semnificativ mai mare decât grupul C în IL-6 (1,54 vs. 0,71, p < 0,01; 1,87 vs. 0,78, p < 0,01; 1,68 vs. 0,74, p < 0,01, respectiv), IL-1β (1,63 față de 0,73, p < 0,01; 2,14 față de 0,68, p < 0,001; 1,83 față de 0,76, p < 0,01, respectiv) și TNF-α (1,47 față de 0,84, p < 0,01 față de 0,84; 1,84; p < 0,01, 1,63 vs 0,86, p < 0,01, respectiv), în a 7-a, a 14-a și a 21-a zile. Grupul T a arătat un nivel de expresie remarcabil mai scăzut decât grupul M în IL-6 (1,27 vs. 1,54, p < 0,05; 1,52 vs. 1,87, p < 0,05; 1,32 vs. 1,68,p < 0,05, respectiv), IL-1β (1,30 vs. 1,63, p < 0,05; 1,48 vs. 2,14, p < 0,05; 1,38 vs. 1,83, p < 0,05, respectiv) și TNF-α (1,24 vs. 1,47) p < 0,05; 1,46 vs. 1,84, p < 0,05; 1,26 vs. 1,63, p < 0,05, respectiv) în zilele 7, 14 și 21. Rezultatul a indicat că cocktailul probiotic a atenuat remarcabil inflamația orală la șobolanii care au fost tratați cu radioterapie și chimioterapie.

Probele histologice ale țesutului limbii din fiecare grup au fost colectate în a 7-a, a 14-a și a 21-a zile. Colorația H&E a reflectat vizual severitatea limbii și îngroșarea mucoasei acesteia în grupurile C, M și T. Distrugerea severă a epiteliului limbii, eroziunea corneului și proliferarea celulelor bazale au fost găsite în grupul M în comparație cu grupul C. Cu toate acestea, deteriorarea țesutului limbii în grupul T a fost observată a fi mai ușoară decât grupul M, ceea ce a indicat că cocktailul probiotic ar putea ameliora răspunsul inflamator. Deteriorarea structurală a țesutului limbii a fost observată în a 7-a zi, s-a deteriorat în a 14-a zi și a fost parțial reparată în a 21-a zi atât în ​​grupul M, cât și în grupul T (Figura 5E).

Aceste rezultate au indicat că cocktailul probiotic a inhibat răspunsul imun periferic, inflamația și deteriorarea patologică, pentru a atenua în continuare severitatea OM la șobolani indusă de radioterapie și chimioterapie.

Cocktailul probiotic a ameliorat apoptoza țesutului limbii, a inversat reglarea în sus a TLR4/NF-kB și a îmbunătățit expresia joncțiunii strânse intestinale la șobolani cu OM

Proteinele legate de inflamație, apoptoza celulară și proteinele TJ intestinale au fost măsurate în limbă și, respectiv, în țesutul colonului (Figura 6). În comparație cu grupul C, s-a observat o expresie mai mare a TLR4 (a 7-a, a 14-a și a 21-a zile) și a P-NF-kB/NF-kB (a 7-a, a 14-a și a 21-a zi) în grupul M ( p < 0,001) . Cu toate acestea, cocktailul probiotic a redus semnificativ expresia TLR4 (a 7-a, a 14-a și a 21-a zile) și a P-NF-kB/NF-kB din a 7-a zi ( p < 0,001) la șobolanii cu OM. De asemenea, cocktailul probiotic a inhibat semnificativ apoptoza cauzată de radioterapie și chimioterapie prin reducerea raportului Bax/Bcl-2 (Figura 6B).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este fimmu-12-618150-g0006.jpg

Figura 6

Combinația de probiotice a ameliorat suprareglarea TLR4/NF-κB, apoptoza țesutului limbii și a îmbunătățit expresia joncțiunii intestinale strânse (TJ) la șobolanii cu OM cauzate de radioterapie și chimioterapie. (A) Nivelul de exprimare a proteinei TLR4, P-NF-kB și NF-kB. (B) Nivelul de exprimare a proteinei a factorilor asociați apoptozei, Bcl-2 și Bax. (C) Nivelul de expresie al proteinelor TJ intestinale, ZO-1 și claudin-1. Datele sunt prezentate ca medii ± SD, unde * p < 0,05, ** p < 0,01, p < 0,05 și ## P < 0,01.

Integritatea barierei intestinale a fost măsurată cu proteine ​​​​TJ intestinale. Rezultatele au indicat că expresia ZO-1 (a 7-a, a 14-a și a 21-a zi) și a Claudin-1 (a 7-a, a 14-a și a 21-a zi) a fost mult redusă la șobolanii cu OM, iar cocktailul probiotic a restabilit semnificativ expresia ZO. -1 (a 7-a, a 14-a și a 21-a zi) și Claudin-1 (a 7-a, a 14-a și a 21-a zi) la niveluri normale (Figura 6C).

În rezumat, cocktailul probiotic atenuează severitatea OM, posibil prin reglarea în jos a căii de semnalizare TLR4/NF-κB, reducerea apoptozei celulare și reglarea în jos a proteinelor TJ intestinale.

Cocktailul cu probiotice a restabilit în mod eficient diversitatea microbiană perturbată la un nivel normal la șobolanii cu OM

Pentru a testa dacă cocktailul probiotic ar putea inversa disbioza intestinală indusă de radioterapie și chimioterapie la șobolani, am analizat compoziția și structura comunității bacteriilor din fecale prin secvențierea genei ARNr 16S. După cum este ilustrat înFigurile 7A,B, cocktailul probiotic a îmbunătățit diversitatea α microbiană, indicele Shannon și indicele Simpson, în zilele a 7-a și a 14-a, care au fost scăzute la șobolanii cu OM, deși nu a existat o diferență statistică semnificativă. Analiza PCoA a arătat că populațiile microbiene fecale ale animalelor din grupurile C și T s-au grupat și s-au separat de cele ale șobolanilor cu OM pe parcursul perioadei de studiu, ceea ce indică faptul că cocktailul probiotic a modelat parțial modificările comunității microbiene la șobolanii cu OM. prin radioterapie și chimioterapie (Figura 7C).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este fimmu-12-618150-g0007.jpg

Figura 7

Efectele cocktailului probiotic asupra compoziției comunităților bacteriene la șobolani cu OM cauzate de radioterapie și chimioterapie. (A) Indicele Shannon al comunităților bacteriene intestinale dintre grupurile C, M și T în zilele 7, 14 și 21. (B) Indicele Simpson al comunităților bacteriene intestinale dintre grupurile C, M și T în zilele de 7, 14 și Zilele 21. (C) Analiza coordonată de principiu (PCoA) a comunităților bacteriene intestinale dintre grupurile C, M și T în a 7-a, a 14-a și a 21-a zile. (D) Abundența relativă de Bacteroidetes ale comunităților bacteriene intestinale la nivel de filum între grupurile C, M și T în zilele a 7-a, 14-a și 21-a. (E) Abundența relativă a Firmicutesa comunităților bacteriene intestinale la nivel de phylum printre grupurile C, M și T în zilele a 7-a, a 14-a și a 21-a. (F) Abundența relativă de Bacteroidetes ale comunităților bacteriene intestinale la nivel de gen între grupurile C, M și T în zilele a 7-a, a 14-a și a 21-a. (G) Abundența relativă de Lachnospiraceae a comunităților bacteriene intestinale la nivel de gen printre grupurile C, M și T în zilele a 7-a, a 14-a și a 21-a. (H) Abundența relativă de Ruminococcus a comunităților bacteriene intestinale la nivel de gen printre grupurile C, M și T în zilele a 7-a, a 14-a și a 21-a.

Abundența Firmicutes a fost scăzută și abundența Bacteroidetes a arătat o tendință de creștere în grupul M în zilele a 7-a, 14-a și 21-a. Mai mult, bacteriile legate de antiinflamație, cum ar fi Lachnospiraceae și Ruminococcus , au fost reduse și bacteriile legate de inflamație, cum ar fi Bacteroides , au fost îmbogățite în grupul M în a 7-a, a 14-a și a 21-a zile. Cu toate acestea, abundența Firmicutes, Lachnospiraceae și Ruminococcus a crescut și abundența Bacteroidetes și Bacteroidesa fost mai scăzută în grupul T decât în ​​grupul M, deși nu a existat o diferență statistică semnificativă (Figurile 7D–H). Aceste rezultate au sugerat că cocktailul probiotic a modelat disbioza intestinală și a prevenit inflamația la șobolanii induși de radioterapie și chimioterapie.

Mergi la:

Discuţie

În acest studiu, am investigat impactul combinației de L. plantarum MH-301, B. animalis subsp. Lactis LPL-RH, L. rhamnosus LGG-18 și L. acidophiluspe OM pentru prima dată. După cum era de așteptat, rezultatele au arătat că 47,1% dintre pacienții din grupul ARCP au dezvoltat OM de grad ≥ 3, în timp ce OM a fost dezvoltat doar în 25% în grupul ARCPM, iar acest lucru a susținut efectul protector al cocktail-ului probiotic împotriva OM. În concordanță cu testul clinic, cocktailul probiotic a redus, de asemenea, severitatea OM de gradul 3 (23,1 vs. 76,9%, 50 vs. 100% și 0 vs. 66,7%) în zilele a 7-a, 14-a și 21 de radioterapie și chimioterapie -sobolani indusi. În plus, cocktailul probiotic a îmbunătățit și imunitatea pacienților cu NPC și a restabilit disbioza intestinală la normal atât la pacienții cu NPC, cât și la șobolanii cu OM indusă de radioterapie și chimioterapie.

Recent, o serie de studii au indicat că microbiota intestinală ar putea modula răspunsul la imunoterapie în tratamentul cancerului ( 30 , 31 ). S-a descoperit că tratarea șoarecilor cu probiotic L. plantarum ( KC836552.1 ) a redus semnificativ volumul tumorii și a activat răspunsurile imune, cum ar fi niveluri crescute de celule CD8 + T și NK la pacienții cu cancer ( 32 ). Recent, a devenit evident că capacitatea microbiotei intestinale de a regla imunitatea în terapia cancerului modulează susceptibilitatea la efectele secundare toxice ( 8 , 33 ). Bifidobacterium a ameliorat mucozita indusă de chimioterapie prinpromovarea expresiei imunității celulelor T CD4 + la șobolanii cu cancer ( 34 ). Mai mult, dovezile au sugerat că probioticele inițiază memoria în celulele T și B, declanșează imunitatea adaptivă și activează sistemul imunitar care poate stimula producția de glicoproteine ​​salivare și peptide antimicrobiene, protejând în cele din urmă mucoasa bucală de deteriorare ( 35 ). După cum sa raportat într-un studiu anterior ( 13 ), acest studiu a arătat, de asemenea, că RCPM a îmbunătățit semnificativ numărul de celule T (CD3 + T, CD8 + T și CD4 +celulele T) și a scăzut severitatea OM în comparație cu cele ale pacienților cu RCP, ceea ce a confirmat în continuare că probioticele modulează răspunsurile imune umane la tratamentul cancerului, reducând în cele din urmă efectele secundare asociate ( 36 ). În plus, se părea că efectul acestui cocktail probiotic asupra pacienților cu OM și NPC a fost mai bun decât combinația dintre probioticele anterioare ( B. longum, L. lactis și E. faecium) .

Am folosit un model animal pentru a verifica ipoteza că cocktailul probiotic ar putea avea efecte benefice asupra OM indusă de radioterapie și chimioterapie și pentru a face o explorare primară a mecanismelor. În studiul nostru, am observat severitatea leziunilor bucale cauzate de radioterapie și chimioterapie la șobolani. Patogenia inflamației bucale induse de chimioterapie și iradiere este complexă. S-a propus că radioterapia și chimioterapia provoacă leziuni ADN și non-ADN ale epiteliului celulelor, țesuturilor și vaselor de sânge ( 37 ).). Ar putea provoca, de asemenea, specii reactive de oxigen, urmate de activarea căii TLR4/NF-κB, care ar putea promova producerea de factori proinflamatori (TNF-α, IL-1β și IL-6) și ar putea accelera apoptoza (Bax /Bcl-2), și în cele din urmă a agravat leziuni tisulare și au condus la infecții bacteriene, virale și fungice ( 38 , 39 ). TNF-α, IL-6, IL-1p și apoptoza celulară au jucat un rol critic în dezvoltarea mucozitei ( 40 ). Mai mult, dovezile au indicat că nivelul IL-6 s-a corelat pozitiv cu severitatea mucozitei atât la șoarecii OM induși de radiații, cât și în capul și gâtul pacienților cu cancer care au fost supuși radioterapiei sau radiochimioterapia ( 41 , 42 ).). Rezultatele au demonstrat că administrarea de cocktail de probiotice a diminuat suprareglarea TLR4/NF-kB și a crescut nivelurile de citokine pro-inflamatorii și apoptoza celulară cauzată de chimioterapie și iradiere.

Bariera epitelială intestinală împiedică intrarea antigenelor exterioare din lumenul intestinal în gazdă, ceea ce poate exacerba răspunsurile imune locale și sistemice ( 43 ). Linia frontală a acestei bariere este compusă din celule epiteliale și complexe de joncțiune apicale care cuprind proteinele TJ între celulele epiteliale adiacente ( 44 ). Studiile anterioare au descoperit că tratamentul cu CCRT pentru cancer a agravat, de asemenea, disfuncția barierei intestinale și a provocat activarea imunității periferice și inflamația ( 45 – 47 ).). După cum era de așteptat, rezultatele au arătat, de asemenea, că proteinele TJ (ZO-1 și Claudin-1) au fost reduse și neutrofilele au fost crescute în grupul M. În plus, expresia proteinelor care formează TJ a fost influențată și de microbiota intestinală. S-a demonstrat că probioticele cresc expresia proteinei TJ și restabilesc permeabilitatea intestinală, în cele din urmă suprimând neutrofilele periferice ( 48 , 49 ). În conformitate cu acest studiu, s-a descoperit că ZO-1 și Claudin-1 cresc în grupul T, sugerând că probioticele au prevenit activarea și inflamația sistemului imunitar, inclusiv o creștere a TNF-α, IL-1β și IL-6 în cavitatea bucală, care în cele din urmă ar putea ameliora OM.

Radioterapia și chimioterapia modifică, de asemenea, microbiota intestinală, ceea ce duce la alterarea homeostaziei celulelor epiteliale colonice, afectarea funcției de barieră și o susceptibilitate crescută la OM ( 46 , 50 , 51 ).). Analiza NMDS a fost efectuată, iar experimentele noastre clinice au sugerat că CCRT a perturbat în mod evident diversitatea microbiotei intestinale, iar eșantioanele din grupul ARCP au fost împrăștiate departe de probele din grupul HP, în timp ce administrarea amestecului de probiotice a restabilit semnificativ. diversitatea microbiană din grupul ARCP decât cea a grupurilor HP și ARCPM. Similar cu rezultatele studiului clinic, modelul nostru de șobolani a indicat, de asemenea, că comunitățile bacteriene și-au revenit la normal după ce au fost tratate cu cocktail probiotic timp de 21 de zile cu PCoA. Acest lucru a sugerat că cocktailul probiotic a redus semnificativ efectele secundare ale CCRT prin susținerea homeostaziei bacteriene a intestinelor.

Microbiomul intestinal al șobolanilor din grupul T a reflectat, de asemenea, bogăția îmbogățită în specii, precum și o schimbare semnificativă a diversității microbiene generale la nivel de phylum și gen în comparație cu grupul M. Studii recente au arătat, de asemenea, că unele dezavantaje ale tulpinilor bacteriene au fost crescute, în timp ce tulpinile bacteriene care au fost benefice pentru sănătate au fost reduse la pacienții cu cancer care au suferit CCRT ( 52 , 53 ). În consecință, în comparație cu martor, am observat o abundență relativă mai mică de Firmicutes și o abundență relativă mai mare de Bacteroidetes la nivel de filum atât la pacienții cu NPC, cât și la șoarecii cu OM. De asemenea, am constatat că o abundență mai mare de Actinobacillusa fost observat la pacienții cu NPC decât cei cu HP. În plus, la șoarecii cu OM au fost observate Bacteroides mai mari , Lachnospiraceae inferioare și Ruminococcus inferior la nivel de gen. Pe baza studiului anterior, Actinobacillus s-a dovedit de obicei a fi atât un simbiotic oral, cât și un patogen oportunist, care au fost asociate cu patogeneza meningitei, sinuzitei, empiemului pleural și bronhopneumoniei ( 54 , 55 ). În plus, Actinobacillus ar putea afecta grav homeostazia microorganismelor orofaringiene și a fost unul dintre factorii susceptibili pentru pacienții cu NPC care au avut mucozită severă ( 55 ). Bacteroidesau fost observate a fi o caracteristică proeminentă la pacienții cu boală inflamatorie intestinală ( 56 ) și sunt asociate cu degradarea mucusului și un fenotip proinflamator ( 57 ). Alte bacterii din filul Firmicutes , cum ar fi Lachnospiraceae și Ruminococcaceae , au demonstrat un proces antiinflamator prin reducerea citokinelor proinflamatorii (IL-12 și IFN-γ) și creșterea citokinelor antiinflamatorii (IL-10) ( 58 ). Pe lângă activitatea antiinflamatoare, Lachnospiraceae și Ruminococcaceae au fost, de asemenea, considerate a fi asociate cu procesul de producere a butiratului ( 59 ).). S-a sugerat că butiratul este important în ameliorarea inflamației mucoasei și menținerea barierei intestinale ( 60 ). Este important de subliniat faptul că ecosistemul intestinal este parțial important pentru menținerea sănătății umane. Modificările specifice, cum ar fi scăderea Firmicutes și creșterea Bacteroidetes în acest ecosistem, pot contribui la dezvoltarea bolilor legate de inflamație ( 61 ). Luate împreună, creșterea abundenței Bacteroidetes și Actinobacillus legate de inflamație și o scădere a abundenței Firmicutes legate de antiinflamațiela pacienții cu NPC care au fost tratați cu CCRT poate fi afectat într-o oarecare măsură severitatea OM.

Probioticele, cum ar fi L. lactis și B. longum , erau de așteptat să fie utile pentru inflamația intestinală și OM ( 62 , 63 ). Un studiu recent a demonstrat, de asemenea, că un amestec de Bacillus subtilis (2,9 × 10 8 CFU/g), B. bifidum (2,0 × 10 8 CFU/g), E. faecium (2,1 × 10 8 CFU/g) și L. acidophilus (1,0 × 108 UFC/g) a redus severitatea histologică a mucozitei intestinale și a OM la șobolanii tratați cu chimioterapie ( 64). Tratamentele pe bază de probiotice s-au dovedit a fi benefice pentru mucozitele induse de chimioterapie sau radioterapie, posibil prin reglarea microbiomului și inhibarea citokinelor proinflamatorii ( 65 , 66 ). În același mod, B. bifidum G9-1(BBG9-1) elimină mucozita indusă de 5-FU prin inhibarea inflamației secundare printr-o reducere a abundenței Bacteroidetes și creșterea corespunzătoare a abundenței Firmicute s ( 67 ). În plus, Lactobacillus a inversat semnificativ compoziția perturbată de chimioterapie sau radiații a Firmicutes și Bacteroidetes, reducând astfel reacțiile proinflamatorii și mucozitele ( 46 , 68 , 69 ). Astfel, abundența schimbată de Firmicute și Bacteroidetes induse de radioterapie și chimioterapie a fost asociată cu inflamația intestinală, pentru a induce sau crește în continuare incidența OM, iar cocktailul probiotic a scăzut severitatea OM prin reglarea homeostaziei bacteriilor intestinale.

Există câteva puncte forte în studiul nostru. În primul rând, am izolat L. plantarum de locuitorii satului liber. În al doilea rând, conform studiilor clinice la om și la șobolan, combinațiile de probiotice, și anume L. plantarum, B. animalis subsp. Lactis LPL-RH, L. rhamnosusnosus LGG-18 și L. acidophilus, ar putea reduce severitatea OM la pacienții cu NPC care au fost tratați cu radioterapie și chimioterapie. În cele din urmă, rezultatele noastre au indicat că cocktailul probiotic ar putea atenua severitatea OM la pacienții cu NPC care au fost tratați cu radioterapie și chimioterapie prin reglarea disbiozei microbiotei intestinale și creșterea imunității. Există unele limitări în acest studiu. Un dezavantaj este că numărul de pacienți cu NPC nu a fost suficient de mare și sunt necesari mai mulți pacienți cu NPC în viitor pentru a confirma rezultatele; o altă limitare este necesitatea transplantului de microbiotă fecală pentru a identifica în continuare rolul microbiotei intestinale asupra eficienței cocktailului probiotic asupra OM a pacienților cu NP.

Aceste rezultate au indicat că cocktailul probiotic ar putea reduce semnificativ severitatea OM la pacienții cu NPC, ceea ce ar putea fi legat de îmbunătățirea imunității pacienților cu NPC și de reglarea homeostaziei microbiotei intestinale. Rezultatele cocktailului probiotic pe șobolani cu OM indus de radioterapie și chimioterapie au confirmat în continuare că cocktailul probiotic ar putea ameliora severitatea OM prin modularea disbiozei intestinale legate de răspunsurile inflamatorii.

Mergi la:

Declarație de disponibilitate a datelor

Seturile de date prezentate în acest studiu pot fi găsite în arhivele online. Numele depozitului/arhivelor și numerelor de acces pot fi găsite în articol/ Material suplimentar .

Mergi la:

Declarație de etică

Acest studiu a fost aprobat de Comitetul de etică local al cercetării clinice și a fost realizat în urma declarației de la Helsinki (nr. 2017ky023). Toți pacienții și-au dat consimțământul informat înainte de traseu. Pacienții/participanții și-au furnizat consimțământul informat scris pentru a participa la acest studiu. Studiul pe animale a fost revizuit și aprobat de Îngrijirea animalelor și procedurile au fost în conformitate cu Ghidurile Institutului Național de Sănătate pentru îngrijirea și utilizarea animalelor de laborator, iar toate experimentele au fost aprobate de Comitetul de etică al Universității Nanchang.

Mergi la:

Contribuții ale autorului

TC, HX și HW au conceput și proiectat studiul. CX, TC și CJ au făcut prelucrarea datelor și au scris prima schiță a lucrării. TC, CX, CJ, JW, WL, HH, JL, LF, HW și HX au verificat și revizuit prima schiță a lucrării. Toți autorii au contribuit la articol și au aprobat versiunea trimisă.

Mergi la:

Conflict de interese

Autorii declară că cercetarea a fost efectuată în absența oricăror relații comerciale sau financiare care ar putea fi interpretate ca un potențial conflict de interese.

Mergi la:

Note de subsol

Finanțarea. Acest studiu a fost susținut de Fundația Națională de Științe Naturale din China (grant nr. 82060638), lideri academici și tehnici ai disciplinelor majore din provincia Jiangxi (grant nr. 20194BCJ22032) și planul Double mie al provinciei Jiangxi (proiectul de talente științifice de înaltă calitate). și inovație tehnologică).

Mergi la:

Material suplimentar

Materialul suplimentar pentru acest articol poate fi găsit online la: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2021.618150/full#supplementary-material

Faceți clic aici pentru un fișier de date suplimentar. (17K, docx)

Faceți clic aici pentru un fișier de date suplimentar. (18K, docx)

Faceți clic aici pentru un fișier de date suplimentar. (21K, docx)

Faceți clic aici pentru un fișier de date suplimentar. (141K, pdf)

Faceți clic aici pentru un fișier de date suplimentar. (68K, pdf)

Mergi la:

Referințe

1. 

Chua MLK, Wee JTS, Hui EP, Chan ATC. Carcinom nazofaringian . Lancet. (2016) 387 :1012–24. 10.1016/S0140-6736(15)00055-0 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2. 

Nishimura N, Nakano K, Ueda K, Kodaira M, Yamada S, Mishima Y și colab.. Evaluarea prospectivă a incidenței și severității mucozitei orale induse de chimioterapia convențională în tumorile solide și limfoamele maligne . Suport Care Cancer. (2012) 20 :2053–9. 10.1007/s00520-011-1314-6 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3. 

Villa S, Sonis T. Mucozită: patobiologie și management . Curr Opin Oncol. (2015) 27 :159–64. 10.1097/CCO.0000000000000180 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4. 

Daugelaite G, Uzkuraityte K, Jagelaviciene E, Filipauskas A. Prevenirea și tratamentul mucozitei orale induse de chimioterapie și radioterapie . Medicina. (2019) 55:25 . 10.3390/medicina55020025 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5. 

Honda K, Littman DR. Microbiota în homeostazia imună adaptivă și boli . Natură. (2016) 535 :75–84. 10.1038/nature18848 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6. 

Rooks MG, Garrett WS. Microbiota intestinală, metaboliți și imunitatea gazdei . Nat Rev Immunol. (2016) 16 :341–52. 10.1038/nri.2016.42 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7. 

Cui M, Xiao H, Li Y, Zhou L, Zhao S, Luo D și colab.. Transplantul de microbiotă fecală protejează împotriva toxicității induse de radiații . EMBO Mol Med. (2017) 9 :448–61. 10.15252/emmm.201606932 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8. 

Roy S, Trinchieri G. Microbiota: a key orchestrator of cancer therapy . Nat Rev Cancer. (2017) 17 :271–85. 10.1038/nrc.2017.13 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9. 

Lakritz JR, Poutahidis T, Levkovich T, Varian BJ, Ibrahim YM, Chatzigiagkos A și colab.. Bacteriile benefice stimulează celulele imune ale gazdei pentru a contracara predispoziția alimentară și genetică la cancerul mamar la șoareci . Int J Cancer. (2014) 135 :529–40. 10.1002/ijc.28702 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10. 

Vetizou M, Pitt JM, Daillere R, Lepage P, Waldschmitt N, Flament C și colab.. Imunoterapia anticancer prin blocarea CTLA-4 se bazează pe microbiota intestinală . Ştiinţă. (2015) 350 :1079–84. 10.1126/science.aad1329 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11. 

Daillere R, Vetizou M, Waldschmitt N, Yamazaki T, Isnard C, Poirier-Colame V și colab.. Enterococcus hirae și barnesiella intestinihominis facilitează efectele imunomodulante terapeutice induse de ciclofosfamidă . Imunitate. (2016) 45 :931–43. 10.1016/j.immuni.2016.09.009 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12. 

Sivan, Corrales L, Hubert N, Williams JB, Aquino-Michaels K, Earley ZM și colab.. Commensal Bifidobacterium promovează imunitatea antitumorală și facilitează eficacitatea anti-PD-L1 . Ştiinţă. (2015) 350 :1084–9. 10.1126/science.aac4255 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13. 

Jiang C, Wang H, Xia C, Dong Q, Chen E, Qiu Y și colab.. Un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo de probiotice pentru a reduce severitatea mucozitei orale induse de chimioradioterapie pentru pacienții cu carcinom nazofaringian . Cancer. (2019) 125 :1081–90. 10.1002/cncr.31907 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14. 

Gao W, Howden BP, Stinear TP. Evoluția virulenței la Enterococcus faecium , un agent patogen oportunist adaptat la spital . Curr Opin Microbiol. (2018) 41 :76–82. 10.1016/j.mib.2017.11.030 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15. 

Liu Y, Gibson GR, Walton GE. O abordare in vitro pentru a studia efectele prebioticelor și probioticelor asupra microbiotei fecale și a parametrilor imunitari selectați relevanți pentru vârstnici . Plus unu. (2016) 11 :e0162604. 10.1371/journal.pone.0162604 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16. 

Munoz-Quezada S, Chenoll E, Vieites JM, Genoves S, Maldonado J, Bermudez-Brito M, et al.. Izolarea, identificarea și caracterizarea a trei tulpini probiotice noi ( Lactobacillus paracasei CNCM I-4034, Bifidobacterium breve CNCM I -4035 și Lactobacillus rhamnosus CNCM I-4036) din fecalele sugarilor alăptați exclusiv la sân . Br J Nutr. (2013) 109 ( Suppl. 2 ):S51–62. 10.1017/S0007114512005211 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17. 

Jiang M, Deng K, Jiang C, Fu M, Guo C, Wang X și colab.. Evaluarea efectelor antioxidante, antibacteriene și antiinflamatorii ale supernatantului de fermentare al aloelui care conține Lactobacillus plantarum HM218749.1 . Mediatori Inflamm. (2016) 2016 :2945650. 10.1155/2016/2945650 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18. 

Charteris WP, Kelly PM, Morelli L, Collins JK. Sensibilitatea la antibiotice a speciilor de Lactobacillus potențial probiotice . J Food Prot. (1998) 61 :1636–43. 10.4315/0362-028X-61.12.1636 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19. 

do Carmo MS, Noronha FM, Arruda MO, Costa EP, Bomfim MR, Monteiro AS, et al.. Lactobacillus fermentum ATCC 23271 prezintă activități inhibitoare in vitro împotriva Candida spp . Microbiol frontal. (2016) 7 :1722. 10.3389/fmicb.2016.01722 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20. 

Nishino M, Jagannathan JP, Ramaiya NH, Van den Abbeele AD. Versiunea 1.1 a ghidului RECIST revizuit: ce vor să știe oncologii și ce trebuie să știe radiologii . AJR Am J Roentgenol. (2010) 195 :281–9. 10.2214/AJR.09.4110 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21. 

Velasquez-Mejia EP, de la Cuesta-Zuluaga J, Escobar JS. Impactul extracției ADN-ului, diluării probei și contaminării cu reactiv asupra secvențierii genei ARNr 16S a fecalelor umane . Appl Microbiol Biotechnol. (2018) 102 :403–11. 10.1007/s00253-017-8583-z [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22. 

Patel A, Biswas S, Shoja MH, Ramalingayya GV, Nandakumar K. Protective effects of aqueous extract of Solanum nigrum Linn. frunze la modelele de șobolan de mucozită bucală . Jurnalul Scientific World. (2014) 2014 :345939. 10.1155/2014/345939 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23. 

Lee SW, Jung KI, Kim YW, Jung HD, Kim HS, Hong JP. Efectul factorului de creștere epidermică împotriva mucozitei bucale induse de radioterapie la șobolani . Int J Radiat Oncol Biol Phys. (2007) 67 :1172–8. 10.1016/j.ijrobp.2006.10.038 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24. 

Zheng B, Zhu X, Liu M, Yang Z, Yang L, Lang J și colab.. Studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo de comprimate shuanghua baihe pentru prevenirea mucozitei orale la pacienții cu cancer nazofaringian supuși terapiei de chimioradiere . Int J Radiat Oncol Biol Phys. (2018) 100 :418–26. 10.1016/j.ijrobp.2017.10.013 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25. 

Magoc T, Salzberg SL. FLASH: ajustare rapidă a lungimii citirilor scurte pentru a îmbunătăți ansamblurile genomului . Bioinformatica. (2011) 27 :2957–63. 10.1093/bioinformatics/btr507 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26. 

Edgar RC. UPARSE: secvențe OTU foarte precise din citirile ampliconilor microbieni . Metode Nat. (2013) 10 :996–8. 10.1038/nmeth.2604 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27. 

Wang Q, Garrity GM, Tiedje JM, Cole JR. Clasificator bayesian naiv pentru atribuirea rapidă a secvențelor de ARNr în noua taxonomie bacteriană . Appl Environ Microbiol. (2007) 73 :5261–7. 10.1128/AEM.00062-07 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28. 

Caporaso JG, Kuczynski J, Stombaugh J, Bittinger K, Bushman FD, Costello EK și colab.. QIIME permite analiza datelor de secvențiere a comunității cu randament ridicat . Metode Nat. (2010) 7 :335–6. 10.1038/nmeth.f.303 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29. 

Lozupone C, Lladser ME, Knights D, Stombaugh J, Knight R. UniFrac: o metrică de distanță eficientă pentru compararea comunității microbiene . Isme J. (2011) 5 :169–72. 10.1038/ismej.2010.133 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30. 

Iida N, Dzutsev A, Stewart CA, Smith L, Bouladoux N, Weingarten RA și colab.. Bacteriile comensale controlează răspunsul cancerului la terapie prin modularea micromediului tumoral . Ştiinţă. (2013) 342 :967–70. 10.1126/science.1240527 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31. 

Couzin-Frankel J. Breakthrough of the year 2013. Cancer immunotherapy . Ştiinţă. (2013) 342 :1432–3. 10.1126/science.342.6165.1432 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]32. 

Hu J, Wang C, Ye L, Yang W, Huang H, Meng F și colab.. Efectul imunitar antitumoral al administrării orale de Lactobacillus plantarum la șoarecii purtători de tumoră CT26 . J Biosci. (2015) 40 :269–279. 10.1007/s12038-015-9518-4 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33. 

Perez-Chanona E, Trinchieri G. Rolul microbiotei în terapia cancerului . Curr Opin Immunol. (2016) 39 :75–81. 10.1016/j.coi.2016.01.003 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]34. 

Mi H, Dong Y, Zhang B, Wang H, Peter CCK, Gao P și colab.. Bifidobacterium infantis ameliorează mucozita intestinală indusă de chimioterapie prin reglarea imunității celulelor T la șobolanii cu cancer colorectal . Cell Physiol Biochim. (2017) 42 :2330–41. 10.1159/000480005 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]35. 

Thomas S, Izard J, Walsh E, Batich K, Chongsathidkiet P, Clarke G și colab.. Microbiomul gazdă reglează și menține sănătatea umană: un primer și o perspectivă pentru non-microbiologi . Cancer Res. (2017) 77 :1783–812. 10.1158/0008-5472.CAN-16-2929 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]36. 

Zitvogel L, Ayyoub M, Routy B, Kroemer G. Microbiome and anticancer immunosurveillance . Celulă. (2016) 165 :276–87. 10.1016/j.cell.2016.03.001 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]37. 

Clemente M, Rizzetto L, Castronovo G, Perissi E, Tanturli M, Cozzolino F și colab.. Efectele radiației laser în infraroșu apropiat asupra supraviețuirii și potențialului inflamator al Candida spp. implicat în patogeneza mucozitei bucale induse de chimioterapie . Eur J Clin Microbiol Infect Dis. (2015) 34 :1999–2007. 10.1007/s10096-015-2443-5 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]38. 

Tancharoen S, Shakya P, Narkpinit S, Dararat P, Kikuchi K. Antocianine extrase din Oryza sativa L. Preveniți activarea factorului nuclear indus de fluorouracil-kappab în mucozita orală: studii in vitro și in vivo . Int J Mol Sci. (2018) 19 :2981. 10.3390/ijms19102981 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]39. 

Luo J, Bian L, Blevins MA, Wang D, Liang C, Du D și colab.. Smad7 promovează vindecarea mucozitei orale induse de radioterapie fără a compromite terapia cancerului oral într-un model de șoarece xenogrefă . Clin Cancer Res. (2019) 25 :808–18. 10.1158/1078-0432.CCR-18-1081 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]40. 

Viet CT, Corby PM, Akinwande A, Schmidt BL. Revizuirea studiilor preclinice privind tratamentul mucozitei și durerii asociate . J Dent Res. (2014) 93 :868–75. 10.1177/0022034514540174 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]41. 

Meirovitz A, Kuten M, Billan S, Abdah-Bortnyak R, Sharon A, Peretz T, et al.. Nivelurile de citokine, severitatea mucozitei acute și necesitatea instalării tubului PEG în timpul chimioradierii pentru cancerul capului și gâtului – un studiu pilot prospectiv . Radiat Oncol. (2010) 5:16 . 10.1186/1748-717X-5-16 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]42. 

Mangoni M, Sottili M, Gerini C, Desideri I, Bastida C, Pallotta S și colab.. Un agonist gama PPAR protejează împotriva mucozitei bucale induse de iradiere într-un model murin . Oncol oral. (2017) 64 :52–8. 10.1016/j.oraloncology.2016.11.018 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]43. 

Mu Q, Kirby J, Reilly CM, Luo XM. Intestinul permeabil ca semnal de pericol pentru bolile autoimune . Front Immunol. (2017) 8 :598. 10.3389/fimmu.2017.00598 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]44. 

Suzuki T. Reglarea permeabilității epiteliale intestinale prin joncțiuni strânse . Cell Mol Life Sci. (2013) 70 :631–59. 10.1007/s00018-012-1070-x [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]45. 

van Vliet MJ, Harmsen HJ, de Bont ES, Tissing WJ. Rolul microbiotei intestinale în dezvoltarea și severitatea mucozitei induse de chimioterapie . PLoS Pathog. (2010) 6 :e1000879. 10.1371/journal.ppat.1000879 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]46. 

​​Touchefeu Y, Montassier E, Nieman K, Gastinne T, Potel G, Bruley des Varannes S, et al.. Revizuire sistematică: rolul microbiotei intestinale în mucozita gastrointestinală indusă de chimioterapie sau radiații – dovezi actuale și potențiale clinice aplicatii . Aliment Pharmacol Ther. (2014) 40 :409–21. 10.1111/apt.12878 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]47. 

Li Y, Dong J, Xiao H, Zhang S, Wang B, Cui M și colab.. Acidul valeric derivat din comensal intestinal protejează împotriva leziunilor cauzate de radiații . Microbii intestinali. (2020) 11 :789–806. 10.1080/19490976.2019.1709387 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]48. 

Laval L, Martin R, Natividad JN, Chain F, Miquel S, Desclee de Maredsous C, et al.. Lactobacillus rhamnosus CNCM I-3690 și bacteria comensală Faecalibacterium prausnitzii A2-165 prezintă efecte protectoare similare cu hiper-bariera indusă. permeabilitatea la șoareci . Microbii intestinali. (2015) 6 :1–9. 10.4161/19490976.2014.990784 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]49. 

Celiberto LS, Pinto RA, Rossi EA, Vallance BA, Cavallini DCU. Izolarea și caracterizarea tulpinilor bacteriene potențial probiotice de la șoareci: dovada conceptului pentru probiotice personalizate . Nutrienți. (2018) 10 :1684. 10.3390/nu10111684 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]50. 

Hong BY, Sobue T, Choquette L, Dupuy AK, Thompson A, Burleson JA și colab.. Mucozita orală indusă de chimioterapie este asociată cu disbioza bacteriană dăunătoare . Microbiomul. (2019) 7:66 . 10.1186/s40168-019-0679-5 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]51. 

Al-Qadami G, Van Sebille Y, Le H, Bowen J. Microbiota intestinală: implicații pentru răspunsul la radioterapie și mucozita indusă de radioterapie . Expert Rev Gastroenterol Hepatol. (2019) 13 :485–96. 10.1080/17474124.2019.1595586 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]52. 

Okubo R, Kinoshita T, Katsumata N, Uezono Y, Xiao J, Matsuoka YJ. Impactul chimioterapiei asupra asocierii dintre frica de reapariție a cancerului și microbiota intestinală la supraviețuitorii cancerului de sân . Comportamentul creierului Imun. (2019) 85 :186–91. 10.1016/j.bbi.2019.02.025 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]53. 

Montassier E, Gastinne T, Vangay P, Al-Ghalith GA, Bruley des Varannes S, Massart S și colab.. Disbioza condusă de chimioterapie în microbiomul intestinal . Aliment Pharmacol Ther. (2015) 42 :515–28. 10.1111/apt.13302 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]54. 

Simon-Soro A, Tomas I, Cabrera-Rubio R, Catalan MD, Nyvad B, Mira A. Microbial geography of the oral cavity . J Dent Res. (2013) 92 :616–21. 10.1177/0022034513488119 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]55. 

Zhu XX, Yang XJ, Chao YL, Zheng HM, Sheng HF, Liu HY și colab.. Efectul potențial al microbiotei orale în predicția mucozitei în timpul radioterapiei pentru carcinomul nazofaringian . EBioMedicine. (2017) 18 :23–31. 10.1016/j.ebiom.2017.02.002 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]56. 

Swidsinski A, Weber J, Loening-Baucke V, Hale LP, Lochs H. Organizarea spațială și compoziția florei mucoase la pacienții cu boală inflamatorie intestinală . J Clin Microbiol. (2005) 43 :3380–9. 10.1128/JCM.43.7.3380-3389.2005 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]57. 

Le Chatelier E, Nielsen T, Qin J, Prifti E, Hildebrand F, Falony G și colab.. Bogăția microbiomului intestinal uman se corelează cu markerii metabolici . Natură. (2013) 500 :541–6. 10.1038/nature12506 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]58. 

Sokol H, Pigneur B, Watterlot L, Lakhdari O, Bermudez-Humaran LG, Gratadoux JJ, et al.. Faecalibacterium prausnitzii este o bacterie comensală antiinflamatoare identificată prin analiza microbiotei intestinale la pacienții cu boala Crohn . Proc Natl Acad Sci USA. (2008) 105 :16731–6. 10.1073/pnas.0804812105 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]59. 

Chakraborti CK. Legătura nouă între microbiotă și obezitate . World J Gastrointest Patofiziol. (2015) 6 :110–9. 10.4291/wjgp.v6.i4.110 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]60. 

Canani RB, Costanzo MD, Leone L, Pedata M, Meli R, Calignano A. Potențiale efecte benefice ale butiratului în bolile intestinale și extraintestinale . World J Gastroenterol. (2011) 17 :1519–28. 10.3748/wjg.v17.i12.1519 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]61. 

Uchiyama K, Naito Y, Takagi T. Microbiomul intestinal ca o nouă țintă terapeutică pentru inflamația locală și sistemică . Pharmacol Ther. (2019) 199 :164–72. 10.1016/j.pharmthera.2019.03.006 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]62. 

Joossens M, De Preter V, Ballet V, Verbeke K, Rutgeerts P, Vermeire S. Efectul inulinei îmbogățite cu oligofructoză (OF-IN) asupra compoziției bacteriene și a activității bolii la pacienții cu boala Crohn: rezultate dintr-un dublu-orb. studiu randomizat controlat . Intestin. (2012) 61 :958. 10.1136/gutjnl-2011-300413 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]63. 

Braat H, Rottiers P, Hommes DW, Huyghebaert N, Remaut E, Remon JP și colab.. Un studiu de fază I cu bacterii transgenice care exprimă interleukina-10 în boala Crohn . Clin Gastroenterol Hepatol. (2006) 4 :754–9. 10.1016/j.cgh.2006.03.028 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]64. 

Gerhard D, Sousa F, Andraus RAC, Pardo PE, Nai GA, Neto HB, et al.. Terapia cu probiotice reduce inflamația și îmbunătățește morfologia intestinală la șobolanii cu mucozită orală indusă . Braz Oral Res. (2017) 31 :e71. 10.1590/1807-3107bor-2017.vol31.0071 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]65. 

Prisciandaro LD, Geier MS, Butler RN, Cummins AG, Howarth GS. Dovezi care susțin utilizarea probioticelor pentru prevenirea și tratamentul mucozitei intestinale induse de chimioterapie . Crit Rev Food Sci Nutr. (2011) 51 :239–47. 10.1080/10408390903551747 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]66. 

Pico-Monllor JA, Mingot-Ascencao JM. Căutarea și selecția probioticelor care îmbunătățesc simptomele mucozitei la pacienții oncologici. O revizuire sistematică . Nutrienți. (2019) 11 :2322. 10.3390/nu11102322 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]67. 

Kato S, Hamouda N, Kano Y, Oikawa Y, Tanaka Y, Matsumoto K și colab.. Probiotic Bifidobacterium bifidum G9-1 atenuează mucozita intestinală indusă de 5-fluorouracil la șoareci prin suprimarea răspunsurilor inflamatorii secundare legate de disbioză . Clin Exp Pharmacol Physiol. (2017) 44 :1017–25. 10.1111/1440-1681.12792 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]68. 

Chang CW, Liu CY, Lee HC, Huang YH, Li LH, Chiau JC și colab.. Probioticul soiului Lactobacillus casei rhamnosus atenuează preventiv leziunile intestinale induse de 5-fluorouracil/oxaliplatin într-un model de cancer colorectal singeneic . Microbiol frontal. (2018) 9 :983. 10.3389/fmicb.2018.00983 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]69. 

Cereda E, Caraccia M, Caccialanza R. Probiotice și mucozită . Curr Opin Clin Nutr Metab Care. (2018) 21 :399–404. 10.1097/MCO.0000000000000487 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

Suplimentarea cu probiotice scade efectele secundare gastrointestinale induse de chimioterapie la pacienții cu leucemie acută

Reyna-Figueroa, dr. Iisus * ; Barrón-Calvillo, Elsa MD  ; García-Parra, Cecilia MD  ; Galindo-Delgado, Patricia MD  ; Contreras-Ochoa, dr. Carla § ; Lagunas-Martínez, dr. Alfredo § ; Campos-Romero, Freya H. MD  ; Silva-Estrada, Jorge A. MD  ; Limón-Rojas, Ana E. MD 

Informatia autorului

Journal of Pediatric Hematology/Oncology: 

August 2019 – Volumul 41 – Numărul 6 – p 468-472

doi: 10.1097/MPH.0000000000001497

 

Abstract

Introducere: 

La copiii cu leucemie acută, microbiota intestinală este modificată secundar administrării chimioterapiei, ducând la reacții adverse gastrointestinale. Probioticele sunt microorganisme care pot restabili microbiota intestinală și pot ajuta la ameliorarea simptomelor gastrointestinale. Scopul acestui studiu pilot a fost de a evalua efectele suplimentelor cu probiotice asupra efectelor secundare gastrointestinale induse de chimioterapie la copiii cu leucemie acută (AL).

Metode: 

În acest studiu pilot randomizat, pacienții cu vârsta sub 17 ani diagnosticați cu AL și care urmau chimioterapie de inducere a remisiunii sau de reinducere a remisiunii au fost repartizați aleatoriu pentru a primi suplimente cu probiotice (o concentrație de 5 × 109 CFU per plic a fost administrată la o doză standard de două ori pe zi, pe cale orală) sau fără suplimente cu probiotice. Obiectivul principal a fost prevalența efectelor secundare gastrointestinale. Vărsăturile, greața, flatulența, dispepsia, diareea, constipația, durerile abdominale și distensia abdominală au fost evaluate în ambele grupuri.

Rezultate: 

Efectele secundare gastrointestinale au fost mai puțin prevalente în grupul cu probiotice, iar 3 din cele 8 efecte secundare gastrointestinale (greață, vărsături și distensie abdominală) au scăzut semnificativ în grupul cu probiotice ( P <0,05). Am constatat pentru diaree un risc relativ de 0,5 (interval de încredere [IC] 95%, 0,2-1,2; P = 0,04); pentru greață un RR de 0,5 (IC 95%, 0,4-0,8; P = 0,04) și pentru vărsături un RR de 0,4 (IC 95%, 0,2-0,9; P = 0,04).

Concluzii: 

Suplimentarea zilnică cu Lactobacillus rhamnosus a redus efectele secundare gastrointestinale induse de chimioterapie la copiii cu AL.

Efectele probioticelor și sibioticelor perioperatorii asupra pacienților cu pancreaticoduodenectomie: o meta-analiză a studiilor controlate randomizate

Abstract

Infecțiile postpancreaticoduodenectomie provoacă mortalitate, morbiditate și utilizarea prelungită a antibioticelor. Probioticele sau sibioticele pot fi avantajoase pentru prevenirea infecțiilor postoperatorii, dar beneficiile lor asupra rezultatelor pancreaticoduodenectomiei sunt controversate. Acest studiu a evaluat eficacitatea probioticelor și a simbioticelor în pancreaticoduodenectomie. Bazele de date Embase, Web of Science, PubMed și Cochrane Library au fost căutate cuprinzător pentru studii randomizate controlate (RCT) care au evaluat efectele probioticelor sau simbioticelor asupra pancreaticoduodenectomiei începând cu 16 aprilie 2021. Rezultatele au inclus mortalitatea perioperatorie, complicațiile infecțioase postoperatorii întârziate, golirea gastrică, durata spitalizării și durata utilizării antibioticelor. Rezultatele au fost raportate ca diferențe medii (MD) și riscuri relative (RR) cu intervale de încredere (IC) de 95%. Au fost incluse șase RCT care au implicat 294 de subiecți. Suplimentarea cu probiotice sau sibiotice nu a redus mortalitatea perioperatorie (RR, 0,34; 95% CI, 0,11, 1,03), dar a redus incidența infecției postoperatorii (RR, 0,49; 95% CI, 0,34, 0,70) și a întârziat golirea gastrică (RR). , 0,27; 95% CI, 0,09, 0,76) și, de asemenea, a redus durata spitalizării (DM, -7,87; 95% CI, -13,74, -1,99) și durata utilizării antibioticelor (DM, -6,75; 95% CI, -). 9,58, -3,92) în comparație cu controalele. Probioticele sau sibioticele pot preveni infecțiile, pot reduce întârzierea golirii gastrice și pot scurta durata de spitalizare și de utilizare a antibioticelor la pacienții supuși pancreaticoduodenectomiei.

Nutră față. 2021; 8: 715788.

Publicat online 2021 Aug 13. doi:  10.3389/fnut.2021.715788

PMCID: PMC8414355PMID: 

34485364

Gang Tang , 

Linyu Zhang , 

Jie Tao , 

2 și 

Zhengqiang Wei 1 , *

 Informații despre autor Note despre articol Informații privind 

drepturile de autor și licență Declinare a răspunderii

Date asociate

Declarație de disponibilitate a datelor

Mergi la:

Introducere

Pancreatoduodenectomia este tratamentul primar pentru carcinoamele pancreatice și periampulare și este o procedură complexă, cu risc ridicat ( 1 , 2 ). Progresele în managementul perioperator și tehnicile chirurgicale au redus rata mortalității asociate. Cu toate acestea, rata complicațiilor postoperatorii rămâne ridicată; până la 60% dintre pacienți prezintă complicații, cuprinzând în principal infecții postoperatorii și golirea gastrică întârziată ( 1 , 3 – 5 ). Complicațiile postoperatorii duc la spitalizare mai lungă, o povară financiară mai mare și un risc crescut de deces ( 1 , 6 , 7 ).). Prin urmare, prevenirea este crucială pentru îmbunătățirea rezultatelor pancreaticoduodenectomiei.

Probioticele sunt microorganisme care sunt benefice pentru organismul uman atunci când sunt suplimentate în cantități adecvate ( 8 ). Au proprietăți antiinflamatorii, antitumorale și antioxidante și au fost utilizate pentru a trata diareea asociată antibioticelor, steatohepatita, diabetul, boala inflamatorie intestinală și enterocolita necrozantă ( 9 – 11 ). Prebioticele sunt substanțe (cum ar fi inulină și fructo-oligozaharide) care promovează creșterea microorganismelor intestinale benefice ( 12 ). Sibioticele sunt formulări care combină probioticele cu prebioticele ( 8). Relația strânsă dintre probiotice/sibiotice și microorganismele gastrointestinale a atras o atenție tot mai mare în ultimii ani. Probioticele pot stabiliza bariera intestinală, pot inhiba creșterea bacteriilor dăunătoare în tractul intestinal și pot regla imunitatea locală și sistemică; aceste efecte pot ajuta la reducerea riscului de translocare și infecție bacteriană intestinală. Prebioticele pot stimula creșterea bacteriilor benefice în intestin și pot juca un rol sinergic cu probioticele ( 10 , 13 , 14 ). Tipurile și dozele de probiotice sau sibiotice utilizate pentru prevenirea infecțiilor postoperatorii variază foarte mult, majoritatea studiilor utilizând suplimente de bacterii lactice singure sau în combinație cu unele prebiotice ( 10 ).14 ). Numeroase studii au raportat efectele benefice ale probioticelor și simbioticelor asupra rezultatelor intervențiilor chirurgicale abdominale ( 15 – 18 ). O meta-analiză a arătat că suplimentarea cu probiotice și sinbiotice a redus rata complicațiilor bazate pe infecție, precum și durata șederii în spital după o intervenție chirurgicală gastrointestinală ( 19 ). Cu toate acestea, efectul probioticelor sau al simbioticelor asupra rezultatelor pancreaticoduodenectomiei rămâne controversat. Rayes și colab. ( 20 ) au raportat primul studiu clinic care a arătat că sibioticele au redus riscul de complicații asociate cu pancreaticoduodenectomie și utilizarea antibioticelor. Cu toate acestea, Diepenhorst și colab. ( 21) au descoperit că suplimentarea cu probiotice nu a redus incidența complicațiilor asociate pancreaticoduodenectomiei. De atunci, mai multe studii ( 5 , 22 , 23 ) au investigat efectele probioticelor și simbioticelor asupra infecțiilor post-pancreaticoduodenectomie; cu toate acestea, după cunoștințele noastre, nicio revizuire sistematică sau meta-analiză nu a rezumat dovezile actuale.

Probioticele și sibioticele pot reprezenta strategii potențiale pentru îmbunătățirea rezultatelor clinice pe termen scurt ale pancreaticoduodenectomiei. Acest studiu și-a propus să clarifice eficacitatea probioticelor și a simbioticelor în tratarea complicațiilor post-pancreaticoduodenectomie prin efectuarea unei meta-analize asupra pacienților care au suferit pancreaticoduodenectomie.

Mergi la:

Metode

Strategia de căutare

Am înregistrat cu succes această meta-analiză pe PROSPERO (nr. de înregistrare CRD42021249301). Căutări electronice au fost efectuate în bazele de date Embase, Web of Science, PubMed și Cochrane Library fără filtre pentru a identifica literatura relevantă publicată de la început până la 16 aprilie 2021. Termenii de căutare au fost (pancreaticoduodenectomie SAU bici SAU pancreatoduodenectomie) ȘI (synbiotics SAU synbiotic SAU probiotice SAU prebiotice SAU prebiotice SAU probiotice) (tabelul 1). Au fost căutate și liste de referințe ale recenziilor conexe.

tabelul 1

Strategia de căutare electronică.

Bază de dateTermen de căutare (stabilit până la 16 aprilie 2021)Număr
PubMed (Toate câmpurile)#1: simbiotice SAU prebiotice SAU probiotice SAU simbiotice SAU prebiotice SAU probiotice#1: 38291
#2: Pancreaticoduodenectomie SAU Whipple SAU Pancreatoduodenectomie#2: 18089
#3: #1 și #2#3: 14
Embase (Toate câmpurile)#1: simbiotice SAU prebiotice SAU probiotice SAU simbiotice SAU prebiotice SAU probiotice#1: 55731
#2: Pancreaticoduodenectomie SAU Whipple SAU Pancreatoduodenectomie#2: 30554
#3: #1 și #2#3: 26
Studii din biblioteca Cochrane (toate câmpurile)#1: simbiotice SAU prebiotice SAU probiotice SAU simbiotice SAU prebiotice SAU probiotice#1: 8381
#2: Pancreaticoduodenectomie SAU Whipple SAU Pancreatoduodenectomie#2: 1226
#3: #1 și #2#3: 13
Web of Science (Toate domeniile)#1: simbiotice SAU prebiotice SAU probiotice SAU simbiotice SAU prebiotice SAU probiotice#1: 54860
#2: Pancreaticoduodenectomie SAU Whipple SAU Pancreatoduodenectomie#2: 20371
#3: #1 și #2#3: 20

Deschide într-o fereastră separată

Selectarea studiilor

Au fost incluse studii care au îndeplinit următoarele criterii: (I) au fost un studiu controlat randomizat (RCT; orice limbă existentă), (II) au inclus pacienți de orice vârstă supuși pancreaticoduodenectomiei, (III) intervenție cu probiotice sau simbiotice (orice doză, specie, și tulpină), (IV) grupul de control a primit tratamentul standard sau un placebo și (V) rezultatele au inclus oricare dintre următoarele: infecție, mortalitate postoperatorie, durata utilizării antibioticelor și durata spitalizării. Au fost excluse recenzii, rapoarte de caz, scrisori, rezumate, studii duplicate și studii pe animale.

Extragerea datelor

Datele, inclusiv primul autor, anul, tipul de studiu, dimensiunea eșantionului, vârsta, sexul, boala primară, tipul de intervenție chirurgicală, numărul de zile de tratament, tipul de intervenție și grupurile de control, au fost extrase din fiecare studiu. Dacă nu s-au putut obține date dintr-un studiu, autorul corespunzător al acelui studiu a fost contactat în încercarea de a face acest lucru.

Evaluarea calitatii

Evaluarea calității s-a bazat pe instrumentul de evaluare a riscului de părtinire furnizat în Manualul Cochrane, care include următoarele șapte domenii: (I) randomizare, (II) orbirea alocării, (III) orbirea participanților și a operatorului, (IV) orbirea detecției, (V) ) date incomplete, (VI) raportare selectivă și (VII) alte părtiniri. Recuperarea literaturii, selecția studiilor, extragerea datelor și evaluarea calității au fost efectuate independent de doi autori (Gang Tang și Linyu Zhang). Dacă a existat un dezacord între autori, acesta a fost discutat și rezolvat cu al treilea autor (Jie Tao).

Analize statistice

Diferențele medii (MD) cu intervale de încredere de 95% (Cis) au fost calculate pentru datele continue, în timp ce riscurile relative (RR) au fost calculate pentru datele variabile dihotomice ( 24 ). Statistica 2 a fost utilizată pentru a evalua amploarea eterogenității dintre studii: când 2 a fost >50%, a fost selectat modelul cu efecte aleatoare. În caz contrar, a fost selectat modelul cu efecte fixe ( 25). Pentru robustețea rezultatelor, a fost efectuat testul de excludere cu 1 studiu pentru a investiga influența fiecărui studiu asupra mărimii totale a efectului. Analiza subgrupurilor a fost efectuată pe tipul de intervenție (probiotice sau sibiotice). Testul lui Egger a fost efectuat folosind Stata 12.0 (Stata Corp., College Station, TX, SUA) pentru a evalua potențiala părtinire de publicare. Toate analizele statistice au fost efectuate folosind Review 5.3 (The Nordic Cochrane Centre, The Cochrane Collaboration 2014; Copenhaga, Danemarca). P < 0,05 a fost considerat semnificativ.

Mergi la:

Rezultate

Studii alese

Căutarea a dat 74 de înregistrări; Au fost excluse 40 de studii duplicate, iar titlurile și rezumatele celorlalte 34 de articole au fost verificate. Douăzeci și șase de rapoarte nu au îndeplinit criteriile de includere și au fost excluse; restul de opt au trecut printr-o evaluare integrală. În cele din urmă, șase RCT-uri ( 5 , 20 – 23 , 26 ) au fost incluse pentru analiză (figura 1).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este fnut-08-715788-g0001.jpg

figura 1

Diagramă de căutare și screening de literatură.

Caracteristicile studiului

Între 2007 și 2021, au fost publicate șase studii cu un total de 294 de participanți (147 în grupul de intervenție și 147 în grupul de control). Trei studii ( 5 , 21 , 26 ) au folosit numai probiotice, iar trei au folosit sibiotice ( 20 , 22 , 23 ). Pediacoccus pentosaceus, Leuconostoc mesenteroides, Lactobacillus paracasei, Lactobacillus plantarum, Enterococcus faecealis, Clostridium butyricum, Bacillus mesentericus, Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus rhamnosus, Lactobacillus Bifidobacterium și Birofidobacteriumau fost folosite ca probiotice, iar inulina, pectina, fructooligozaharidele, betaglucanul, amidonul rezistent și galacto-oligozaharidele au fost folosite ca prebiotice (masa 2).

masa 2

Caracteristicile a șase studii eligibile.

StudiuTip de studiuProbăVârstăMasculinBoala primarăTip de intervenție chirurgicalăGrup de interventieGrupul de controlZile tratate (pre + post-operație)
Rayes și colab. ( 20 )DB, RCTI: 40
C: 40
5945Pancreatită cronică, cancerPPPDFiecare doză din combinație conține: 10 10 Pediacoccus pentosaceus 5 33:3 (dep.nr LMG P-20608), Leuconostoc mesenteroides 77:1 (dep.nr LMG P-20607), Lactobacillus paracasei subspecia paracasei F19 (dep. P-17806), și Lactobacillus plantarum 2362 (dep.nr LMG P-20606), 2,5 g din fiecare betaglucan, inulină, pectină și amidon rezistent, în total 10 g per doză (o doză de două ori pe zi)SC1 zi preoperator + postoperator ziua 1–8
Nomura și colab. ( 26 )RCTI: 32
C: 32
6934Boala pancreaticobiliartyPDEnterococcus faecealis T-110, Clostridium butyricum TO-A, Bacillus mesentericus TO-A, total 6 × 10 7 CFU (zilnic)SC3–15 zile preoperator + până la externare
Diepenhorst şi colab. ( 21 )RCTI: 10
C: 10
6410Cancer pancreatic periampular sau ampularPPPDEcologic 641 constând din șase tulpini probiotice (3 g de două ori pe zi)SC7 zile preoperator + postoperator ziua 1–7
Sommacal și colab. ( 22 )DB, RCTI: 23
C: 23
60NCancer periampularPDLactobacillus acidophilus 10, 1 × 10 9 CFU, Lactobacillus rhamnosus HS 111, 1 × 10 9 CFU, Lactobacillus casei 10, 1 × 10 9 CFU, Bifidobacterium bifidum, 1 × 10 9 mg CFU (fructooligos) zilnicPlacebo4 zile preoperator + postoperator ziua 1–10
Yokoyama și colab. ( 23 )RCTI: 22
C: 22
6512Pancreatită cronică, cancerPD4 × 10 10 viu Lactobacillus casei tulpina Shirota; 1 × 10 10 viu Bifidobacterium breve tulpina Yakult; și 15 g de galacto-oligozaharidă (zilnic)SC7 zile preoperator + postoperator ziua 1–14
Folwarski şi colab. ( 5 )RCTI: 20
C: 20
6226Pancreatită, cancerPPPDO capsulă care conține L. rhamnosus GG 6 milioane de unități formatoare de colonii (CFU) (la fiecare 12 ore)SCZiua postoperatorie 1–30

Deschide într-o fereastră separată

CFU, unități formatoare de colonii; C, Grupul de control; DB, Double blind; I, Grupul de intervenție; GOS, galacto-oligozaharide; PD, pancreatoduodenectomie; PPPD, pancreatoduodenectomie cu păstrare a pilorului; N; nu e disponibil; RCT, studiu randomizat controlat; SC, îngrijire standard .

Evaluarea calitatii

Toate studiile ( 5 , 20 – 23 , 26 ) și-au descris metodele specifice de atribuire aleatorie (Figura 2). Două studii au folosit modele dublu-orb ( 20 , 22 ), iar un studiu ( 20 ) a raportat o metodă orb pentru evaluarea rezultatelor. Două studii ( 20 , 22 ) au ascuns în mod corespunzător schema de randomizare. Datele incomplete ale rezultatelor, raportarea selectivă și alte surse de părtinire în toate studiile au fost evaluate ca un risc scăzut de părtinire.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este fnut-08-715788-g0002.jpg

Figura 2

Risc de părtinire pentru fiecare studiu inclus. (A) Rezumatul riscului de părtinire. (B) Graficul riscului de părtinire.

Meta-analiză

Mortalitate

Cinci RCT ( 5 , 20 , 22 , 23 , 26 ) au raportat mortalitatea perioperatorie. Probioticele și sibioticele nu au redus mortalitatea perioperatorie în comparație cu grupul de control (RR, 0,34; 95% CI, 0,11, 1,03; P = 0,06; 2 = 0) (Figura 3). Rezultatele analizei subgrupului au mai arătat că probioticele singure (RR, 0,26; 95% CI, 0,03, 2,25; P = 0,22) sau sibioticele (RR, 0,38; 95% CI, 0,10, 1,38; P = 0,18) nu au redus mortalitatea perioperatorie . .

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este fnut-08-715788-g0003.jpg

Figura 3

Efectul probioticelor sau al simbioticelor asupra mortalității perioperatorii.

Complicații ale infecției postoperatorii

Toate studiile ( 5 , 20 – 23 , 26 ) au raportat infecții postoperatorii. Datele grupate au arătat că suplimentarea cu probiotice sau sibiotice a redus semnificativ incidența infecției postoperatorii (RR, 0,49; 95% CI, 0,34, 0,70, P = 0,0001), fără eterogenitate ( 2 = 24%, P = 0,25;Figura 4) dintre studii. În plus, analiza subgrupurilor a arătat că probioticele singure (RR, 0,48; 95% CI, 0,26, 0,88, P = 0,02) și sinbioticele (RR, 0,50; 95% CI, 0,32, 0,78, P = 0,002) au redus semnificativ riscul de infecție postoperatorie. .

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este fnut-08-715788-g0004.jpg

Figura 4

Efectul suplimentelor cu probiotice sau sibiotice asupra incidenței infecțiilor postoperatorii.

Golire gastrica intarziata

Trei studii ( 20 , 22 , 23 ) cu un total de 170 de subiecți au descris efectele probioticelor sau simbioticelor asupra golirii gastrice întârziate. În comparație cu subiecții de control, probioticele și sibioticele au redus semnificativ incidența golirii gastrice întârziate (RR, 0,27; 95% CI, 0,09, 0,76; P = 0,01; 2 = 0) (Figura 5).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este fnut-08-715788-g0005.jpg

Figura 5

Efectul suplimentelor cu probiotice sau sibiotice asupra incidenței golirii gastrice întârziate.

Durata șederii în spital

Datele privind șederea în spital au fost descrise în două studii ( 20 , 22 ). Probioticele sau sibioticele au redus semnificativ durata spitalizării în comparație cu grupul de control (MD, -7,87; IC 95%, -13,74, -1,99; P = 0,009; 2 = 51) (Figura 6).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este fnut-08-715788-g0006.jpg

Figura 6

Efectul suplimentelor cu probiotice sau sibiotice asupra duratei spitalizării.

Zile de utilizare a antibioticelor

Două studii ( 20 , 22 ) au evaluat efectul suplimentelor cu probiotice sau sibiotice asupra duratei antibioticului. Probioticele sau sibioticele au scurtat semnificativ durata utilizării antibioticelor (DM, -6,75; 95% CI, -9,58, -3,92; P < 0,00001; 2 = 0) (Figura 7).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este fnut-08-715788-g0007.jpg

Figura 7

Efectul suplimentelor cu probiotice sau sibiotice asupra duratei antibioticului.

Analiza de sensibilitate

Rezultatele au arătat că excluderea oricărui studiu nu a afectat mărimea efectului general al incidenței infecțiilor postoperatorii. Mărimea efectului total pentru mortalitatea perioperatorie s-a schimbat atunci când studiul realizat de Rayes și colab. ( 20 ) sau studiul lui Yokoyama et al. ( 23 ) a fost exclus. Analiza de sensibilitate a indicat că studiul realizat de Sommacal și colab. ( 22 ) au afectat în mod proeminent mărimea efectului total al golirii gastrice întârziate.

Prejudiciu de publicare

Rezultatele testului lui Egger nu au indicat un potențial părtinire de publicare a infecției postoperatorii ( P = 0,902) și a mortalității perioperatorii ( P = 0,519).

Mergi la:

Discuţie

Din cunoștințele noastre, aceasta este prima meta-analiză care explorează efectele probioticelor sau simbioticelor asupra complicațiilor post-pancreaticoduodenectomie. Dovezile RCT indică faptul că, în timp ce suplimentarea cu probiotice sau sinbiotice nu reduce rata mortalității după intervenția chirurgicală pancreaticoduodenală, aceasta reduce incidența infecțiilor postoperatorii și întârzierea golirii gastrice și, de asemenea, scurtează durata spitalizării și utilizarea antibioticelor. Aceste rezultate sunt importante din punct de vedere clinic, deoarece spitalizarea mai scurtă și perioadele de administrare a antibioticelor reduc incidența rezistenței la antibiotice și a infecției iatrogene.

Studiile din ultimii ani au arătat că probioticele și sibioticele au potențiale beneficii pentru reducerea complicațiilor legate de intervenții chirurgicale ( 27 ). Rayes și colab. ( 28 ) au descoperit că suplimentarea cu sibiotice a redus riscul de complicații infecțioase după transplantul de ficat. Suplimentarea cu probiotice a îmbunătățit, de asemenea, rezultatele clinice la pacienții supuși unei intervenții chirurgicale colorectale prin scăderea nivelurilor de citokine inflamatorii, reducerea incidenței infecțiilor postoperatorii, modificarea micromediului tumoral și scurtarea duratei de administrare a antibioticelor ( 29 ). Mai mult, o meta-analiză a lui Chowdhury et al. ( 14) au arătat că probioticele și sibioticele au redus complicațiile elective asociate intervențiilor chirurgicale abdominale. Cu toate acestea, s-au constatat diferențe semnificative în ceea ce privește morbiditatea și mortalitatea postoperatorie între tipurile de intervenții chirurgicale. Prin urmare, este necesar să se exploreze efectele preventive ale probioticelor și simbioticelor împotriva diferitelor complicații chirurgicale, în special a celor cu morbiditate și mortalitate ridicată. Puține studii au examinat efectele probioticelor și simbioticelor asupra rezultatelor chirurgicale pe termen scurt ale pancreaticoduodenectomiei; aceste studii, precum cele ale lui Rayes et al. ( 20 ) și Diepenhorst și colab. ( 21 ), au raportat rezultate contradictorii. Astfel, o trecere în revistă a dovezilor actuale cu privire la suplimentarea prebiotice și simbiotice în timpul pancreaticoduodenectomiei este esențială.

Pancreaticoduodenectomia este o procedură chirurgicală extrem de invazivă, iar mai multe studii care investighează utilizarea probioticelor sau a sibioticelor pentru prevenirea complicațiilor postoperatorii în urma unor proceduri similare foarte invazive au confirmat rezultatele noastre. Rammohan şi colab. ( 30 ) au descoperit că sibioticele au redus durata terapiei cu antibiotice și riscul de sepsis și au scurtat șederea în spital la pacienții cu pancreatită supuși pancreatectomiei. Rezultatele lui Sugawara et al. ( 31) sugerează că suplimentarea cu sibiotice îmbunătățește răspunsul imun, reducând astfel inflamația și riscul de infecție postoperatorie la pacienții supuși unei intervenții chirurgicale pentru carcinom biliar. În plus, s-a observat că suplimentarea cu sibiotice reduce riscul de infecție după intervenția chirurgicală hepatopancreatobiliară cu 73% ( 32 ). Interesant este că o revizuire sistematică a remarcat că sibioticele nu pot reduce complicațiile infecțioase după pancreaticoduodenectomie ( 33 ); totuși, această revizuire a inclus doar două studii ( 20 , 23 ). Diferențele dintre rezultatele acestei revizuiri și cele ale prezentei meta-analize pot rezulta din includerea a patru studii mai recente în cea din urmă ( 5 , 21 ,22 , 26 ).

Analiza subgrupului a arătat că suplimentele probiotice sau simbiotice au redus incidența infecției după pancreaticoduodenectomie. Acest rezultat este similar cu cel al lui Chowdhury et al. care a efectuat o meta-analiză și a constatat că probioticele și sibioticele erau strategii eficiente pentru prevenirea infecțiilor după o intervenție chirurgicală abdominală electivă și că bibioticele erau mai eficiente decât probioticele ( 14 ). Studiul nostru nu a constatat că simbioticele sunt superioare probioticelor. Prin urmare, studiile viitoare ar trebui să se concentreze pe cel mai bun tratament alternativ (adică probiotice sau sibiotice) pentru a reduce incidența infecțiilor după pancreaticoduodenectomie.

Infecțiile postoperatorii și golirea gastrică întârziată prelungesc în general șederea în spital și utilizarea antibioticelor ( 1 ). Prin urmare, perioada de spitalizare scurtată și perioada de terapie cu antibiotice pot fi legate de incidența redusă a infecțiilor postoperatorii și de golirea gastrică întârziată din cauza suplimentării probiotice și simbiotice. În plus, probioticele pot promova recuperarea funcției gastrointestinale ( 34 , 35 ); o observație similară a fost făcută în studiul nostru, în care probioticele și sibioticele au redus apariția golirii gastrice întârziate.

Mecanismul care stă la baza efectelor benefice ale probioticelor și simbioticelor asupra pancreaticoduodenectomiei este neclar, dar poate fi legat de mai mulți factori. În primul rând, studiile au arătat că dereglarea florei intestinale cauzată de stresul chirurgical crește riscul de complicații postoperatorii. Cu toate acestea, probioticele și sibioticele reglează flora intestinală și ajută la restabilirea echilibrului normal al microorganismelor intestinale, reducând astfel riscul de complicații postoperatorii ( 36 ). În al doilea rând, probioticele pot reduce translocarea florei intestinale, reducând ulterior incidența infecției ( 37 ). În plus, probioticele și simbioticele protejează bariera mucoasei intestinale, mențin permeabilitatea normală a mucoasei intestinale și reduc absorbția toxinelor ( 38 – 40 ).). În cele din urmă, probioticele reglează răspunsurile imune înnăscute și adaptive și îmbunătățesc funcția imună locală ( 27 ).

Probioticele și sibioticele au fost folosite de zeci de ani și numeroase studii au demonstrat că sunt sigure ( 41 ). O meta-analiză ( 42 ) a sugerat că probioticele nu cresc mortalitatea la pacienții în stare critică și că probioticele și sibioticele sunt bine tolerate la pacienții cu imunosupresie semnificativă, cum ar fi cei supuși unei intervenții chirurgicale reconstructive gastrointestinale majore sau transplant hepatic ( 14 ). Cu toate acestea, în meta-analiză prezentă, niciunul dintre studiile incluse nu a descris siguranța probioticelor sau simbiotice. Având în vedere că pancreaticoduodenectomia este o procedură extrem de invazivă, evaluarea efectelor adverse ar trebui explorată în studiile viitoare.

Studiul nostru are trei avantaje principale. În primul rând, a fost efectuată o căutare cuprinzătoare în literatură, fără filtre, reducând astfel potențiala părtinire. În al doilea rând, am stabilit criterii stricte de includere și am analizat doar RCT-urile care au îndeplinit aceste criterii pentru a asigura fiabilitatea rezultatelor noastre. În cele din urmă, metodele statistice avansate au demonstrat robustețea concluziei noastre.

În schimb, această meta-analiză are patru limitări. În primul rând, au fost incluse doar șase RCT și toate au cuprins un număr mic de subiecți. În al doilea rând, au fost utilizate diferite probiotice și sibiotice printre studii și nu a fost posibil să se determine care probiotice și sibiotice au fost cele mai eficiente. Am constatat că majoritatea studiilor au folosit Lactobacilli spp . Prin urmare, speculăm că Lactobacilii ca probiotice au cele mai multe beneficii și recomandăm ca același lucru să fie în centrul studiilor viitoare. În plus, efectul probioticelor asupra șederii în spital și asupra duratei utilizării antibioticelor s-a bazat pe o analiză comună a rezultatelor unui număr mic de studii. În cele din urmă, doar două studii au folosit un design dublu-orb, care ar putea duce la potențiale părtiniri.

În concluzie, acest studiu a demonstrat valoarea suplimentării cu probiotice sau simbiotice la pacienții supuși pancreaticoduodenectomiei, evidențiată de incidența redusă a complicațiilor infecțioase și golirea gastrică întârziată. În plus, spitalizarea și perioadele de administrare a antibioticelor au fost mai scurte. Rezultatele noastre evidențiază importanța probioticelor sau a simbioticelor pentru sistemele de sănătate și oferă o strategie potențială pentru prevenirea complicațiilor și promovarea recuperării după pancreaticoduodenectomie, economisind astfel resursele medicale și reducând sarcina asupra asistenței medicale. Cu toate acestea, deoarece au fost efectuate studii limitate până în prezent, aceste rezultate rămân discutabile și ar trebui interpretate cu prudență, având în vedere limitările studiului. multicentric,

Mergi la:

Declarație de disponibilitate a datelor

Contribuțiile originale prezentate în studiu sunt incluse în articol/materialul suplimentar, întrebările suplimentare pot fi direcționate către autorii corespunzători.

Mergi la:

Contribuții ale autorului

Conceptualizare și scriere ZW, LZ, GT și JT – revizuire și editare. Colectarea și analizele de date LZ, GT și JT. Scrierea GT și LZ — pregătirea proiectului original. ZW, LZ, GT și JT au avut responsabilitatea principală pentru conținutul final. Toți autorii au contribuit la articol și au aprobat versiunea trimisă.

Mergi la:

Conflict de interese

Autorii declară că cercetarea a fost efectuată în absența oricăror relații comerciale sau financiare care ar putea fi interpretate ca un potențial conflict de interese.

Mergi la:

Nota editorului

Toate revendicările exprimate în acest articol sunt exclusiv ale autorilor și nu reprezintă neapărat pe cele ale organizațiilor lor afiliate sau pe cele ale editorului, editorilor și recenzenților. Orice produs care poate fi evaluat în acest articol, sau revendicare care poate fi făcută de producătorul său, nu este garantat sau susținut de editor.

Mergi la:

Referințe

1. 

Adiamah A, Ranat R, Gomez D. Nutriție enterală versus parenterală după pancreaticoduodenectomie: o revizuire sistematică și meta-analiză . HPB. (2019) 21 :793–801. 10.1016/j.hpb.2019.01.005 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2. 

Cai J, Yang G, Tao Y, Han Y, Lin L, Wang X. O meta-analiză a efectului nutriției enterale precoce față de nutriția parenterală totală asupra pacienților după pancreaticoduodenectomie . HPB. (2020) 22 :20–5. 10.1016/j.hpb.2019.06.002 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3. 

Müssle B, Hempel S, Kahlert C, Distler M, Weitz J, Welsch T. Impactul prognostic al bacteriobiliei asupra morbidității și managementului postoperator după pancreatoduodenectomie: o revizuire sistematică și meta-analiză . World J Surg. (2018) 42 :2951–62. 10.1007/s00268-018-4546-5 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4. 

Howard JD, Jr, Ising MS, Delisle ME, Martin RCG, II. Reinternarea în spital după pancreaticoduodenectomie: o revizuire sistematică și meta-analiză . Am J Surg. (2019) 217 :156–62. 10.1016/j.amjsurg.2018.07.001 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5. 

Folwarski M, Dobosz M, Małgorzewicz S, Skonieczna-Zydecka K, Kazmierczak-Siedlecka K. Efectele Lactobacillus rhamnosus GG asupra rezultatului postoperator timpuriu după pancreatoduodenectomie cu păstrarea pilorului: un trial randomizat . Eur Rev Med Pharmacol Sci. (2021) 25 :397–405. 10.26355/eurrev_202101_24407 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6. 

Enestvedt CK, Diggs BS, Cassera MA, Hammill C, Hansen PD, Wolf RF. Complicațiile aproape dublează costul îngrijirii după pancreaticoduodenectomie . Am J Surg. (2012) 204 :332–8. 10.1016/j.amjsurg.2011.10.019 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7. 

Schorn S, Demir IE, Vogel T, Schirren R, Reim D, Wilhelm D, et al. . Mortalitatea și complicațiile postoperatorii după diferite tipuri de reconstrucție chirurgicală după pancreaticoduodenectomie – o revizuire sistematică cu meta-analiză . Langenbecks Arch Surg. (2019) 404 :141–57. 10.1007/s00423-019-01762-5 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8. 

Notay M, Foolad N, Vaughn AR, Sivamani RK. Probiotice, prebiotice și simbiotice pentru tratamentul și prevenirea bolilor dermatologice ale adulților . Am J Clin Dermatol. (2017) 18 :721–32. 10.1007/s40257-017-0300-2 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9. 

Tang G, Zhang L. Actualizare privind strategiile de probiotice pentru prevenirea și tratamentul cancerului colorectal . Nutr Cancer. (2020). 10.1080/01635581.2020.1865420. [Epub înainte de tipărire]. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10. 

Rayes N, Seehofer D, Neuhaus P. Prebiotice, probiotice, sibiotice în chirurgie – sunt doar la modă, cu adevărat eficiente sau chiar periculoase? Langenbecks Arch Surg. (2009) 394 :547–55. 10.1007/s00423-008-0445-9 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11. 

Samah S, Ramasamy K, Lim SM, Neoh CF. Probiotice pentru gestionarea diabetului zaharat de tip 2: o revizuire sistematică și meta-analiză . Diabet Res Clin Pract. (2016) 118 :172–82. 10.1016/j.diabres.2016.06.014 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12. 

Ford AC, Quigley EM, Lacy BE, Lembo AJ, Saito YA, Schiller LR și colab. . Eficacitatea prebioticelor, probioticelor și simbioticelor în sindromul colonului iritabil și constipația cronică idiopatică: revizuire sistematică și meta-analiză . Am J Gastroenterol. (2014) 109 :1547–61; test 6, 62. 10.1038/ajg.2014.202 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13. 

Correia MI, Liboredo JC, Consoli ML. Rolul probioticelor în chirurgia gastrointestinală . Nutriție. (2012) 28 :230–4. 10.1016/j.nut.2011.10.013 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14. 

Chowdhury AH, Adiamah A, Kushairi A, Varadhan KK, Krznaric Z, Kulkarni AD și colab. . Probioticele perioperatorii sau sibioticele la adulții supuși unei intervenții chirurgicale abdominale elective: o revizuire sistematică și meta-analiză a studiilor controlate randomizate . Ann Surg. (2020) 271 :1036–47. 10.1097/SLA.0000000000003581 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15. 

Horvat M, Krebs B, Potrc S, Ivanecz A, Kompan L. Preoperative synbiotic bowel conditioning for elective colorectal surgery . Wien Klin Wochenschr. (2010) 122 :26–30. 10.1007/s00508-010-1347-8 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16. 

Rayes N, Pilarski T, Stockmann M, Bengmark S, Neuhaus P, Seehofer D. Efectul pre- și probioticele asupra regenerării ficatului după rezecție: un studiu pilot randomizat, dublu-orb . Benef Microbes. (2012) 3 :237–44. 10.3920/BM2012.0006 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17. 

Sadahiro S, Suzuki T, Tanaka A, Okada K, Kamata H, Ozaki T, et al. . Comparație între antibiotice orale și probiotice ca pregătire intestinală pentru intervenția chirurgicală electivă a cancerului de colon pentru prevenirea infecției: studiu prospectiv randomizat . Interventie chirurgicala. (2014) 155 :493–503. 10.1016/j.surg.2013.06.002 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18. 

Zaharuddin L, Mokhtar NM, Muhammad Nawawi KN, Raja Ali RA. Un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, de probiotice în cancerul colorectal post-chirurgical . BMC Gastroenterol. (2019) 19 :131. 10.1186/s12876-019-1047-4 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19. 

Yang Z, Wu Q, Liu Y, Fan D. Efectul probioticelor și simbioticelor perioperatorii asupra infecțiilor postoperatorii după intervenția chirurgicală gastrointestinală: o revizuire sistematică cu meta-analiză . JPEN J Parenter Enteral Nutr. (2017) 41 :1051–62. 10.1177/0148607116629670 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20. 

Rayes N, Seehofer D, Theruvath T, Mogl M, Langrehr JM, Nüssler NC, et al. . Efectul nutriției enterale și al sibioticelor asupra ratelor de infecție bacteriană după pancreatoduodenectomia cu păstrare a pilorului: un studiu randomizat, dublu-orb . Ann Surg. (2007) 246 :36–41. 10.1097/01.sla.0000259442.78947.19 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21. 

Diepenhorst GM, van Ruler O, Besselink MG, van Santvoort HC, Wijnandts PR, Renooij W, et al. . Influența probioticelor profilactice și a decontaminarii selective asupra translocației bacteriene la pacienții supuși unei intervenții chirurgicale pancreatice: un studiu controlat randomizat . Şoc. (2011) 35 :9–16. 10.1097/SHK.0b013e3181ed8f17 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22. 

Sommacal HM, Bersch VP, Vitola SP, Osvaldt AB. Sibioticele perioperatorii scad complicațiile postoperatorii în neoplasmele periampulare: un studiu clinic randomizat, dublu-orb . Nutr Cancer. (2015) 67 :457–62. 10.1080/01635581.2015.1004734 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23. 

Yokoyama Y, Miyake T, Kokuryo T, Asahara T, Nomoto K, Nagino M. Efectul tratamentului perioperator sibiotic asupra translocației bacteriene și a complicațiilor infecțioase postoperatorii după pancreatoduodenectomie . Dig Surg. (2016) 33 :220–9. 10.1159/000444459 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24. 

Higgins JPT, Green S. (editori). Manual Cochrane pentru revizuiri sistematice ale intervențiilor Versiunea 5.1.0 (actualizată în martie 2011) . În: Cochrane Collaboration . (2011). Disponibil de pe: www.cochrane-handbook.org ).25. 

Higgins JP, Thompson SG. Cuantificarea eterogenității într-o meta-analiză . Stat Med. (2002) 21 :1539–58. 10.1002/sim.1186 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26. 

Nomura T, Tsuchiya Y, Nashimoto A, Yabusaki H, Takii Y, Nakagawa S și colab. . Probioticele reduc complicațiile infecțioase după pancreaticoduodenectomie . Hepatogastroenterologie. (2007) 54 :661–3. [ PubMed ] [ Google Scholar ]27. 

Skonieczna-Zydecka K, Kaczmarczyk M, Łoniewski I, Lara LF, Koulaouzidis A, Misera A, et al. . O revizuire sistematică, meta-analiză și meta-regresie care evaluează eficacitatea și mecanismele de acțiune ale probioticelor și simbioticelor în prevenirea infecțiilor la nivelul locului chirurgical și a complicațiilor legate de intervenția chirurgicală . J Clin Med. (2018) 7 :556. 10.3390/jcm7120556 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28. 

Rayes N, Seehofer D, Theruvath T, Schiller RA, Langrehr JM, Jonas S, et al. . Furnizarea de pre- și probiotice reduce ratele de infecție bacteriană după transplantul de ficat – un studiu randomizat, dublu-orb . Am J Transplant. (2005) 5 :125–30. 10.1111/j.1600-6143.2004.00649.x [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29. 

Darbandi A, Mirshekar M, Shariati A, Moghadam MT, Lohrasbi V, Asadolahi P, et al. . Efectele probioticelor asupra reducerii complicațiilor chirurgicale ale cancerului colorectal: o revizuire periodică în perioada 2007-2017 . Clin Nutr. (2020) 39 :2358–67. 10.1016/j.clnu.2019.11.008 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30. 

Rammohan A, Sathyanesan J, Rajendran K, Pitchaimuthu A, Perumal SK, Balaraman K, et al. . Sibioticele în chirurgia pancreatitei cronice: sunt cu adevărat eficiente? Un studiu control randomizat prospectiv single-orb . Ann Surg. (2015) 262 :31–7. 10.1097/SLA.0000000000001077 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31. 

Sugawara G, Nagino M, Nishio H, Ebata T, Takagi K, Asahara T și colab. . Tratamentul perioperator sibiotic pentru prevenirea complicațiilor infecțioase postoperatorii în chirurgia cancerului biliar: un studiu controlat randomizat . Ann Surg. (2006) 244 :706–14. 10.1097/01.sla.0000219039.20924.88 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]32. 

Arumugam S, Lau CS, Chamberlain RS. Probioticele și sibioticele scad sepsisul postoperator la pacienții cu intervenții chirurgicale gastrointestinale elective: o meta-analiză . J Gastrointest Surg. (2016) 20 :1123–31. 10.1007/s11605-016-3142-y [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33. 

Takagi K, Domagala P, Hartog H, van Eijck C, Groot Koerkamp B. Dovezi actuale ale terapiei nutriționale în pancreatoduodenectomie: revizuire sistematică a trialurilor controlate randomizate . Ann Gastroenterol Surg. (2019) 3 :620–9. 10.1002/ags3.12287 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]34. 

Kotzampassi K, Stavrou G, Damoraki G, Georgitsi M, Basdanis G, Tsaousi G, et al. . Un regim cu patru probiotice reduce complicațiile postoperatorii după intervenția chirurgicală colorectală: un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo . World J Surg. (2015) 39 :2776–83. 10.1007/s00268-015-3071-z [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]35. 

Theodoropoulos GE, Memos NA, Peitsidou K, Karantanos T, Spyropoulos BG, Zografos G. Sibiotice și calitatea vieții legate de funcția gastrointestinală după rezecția electivă a cancerului colorectal . Ann Gastroenterol. (2016) 29 :56–62. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]36. 

Agnes A, Puccioni C, D’Ugo D, Gasbarrini A, Biondi A, Persiani R. The gut microbiota and colorectal surgery outcomes: facts or hype? O recenzie narativă . BMC Surg. (2021) 21:83 . 10.1186/s12893-021-01087-5 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]37. 

Komatsu S, Yokoyama Y, Nagino M. Microbiota intestinală și translocarea bacteriană în chirurgia digestivă: impactul probioticelor . Langenbecks Arch Surg. (2017) 402 :401–16. 10.1007/s00423-017-1577-6 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]38. 

Sawas T, Al Halabi S, Hernaez R, Carey WD, Cho WK. Pacienții care primesc prebiotice și probiotice înainte de transplantul de ficat dezvoltă mai puține infecții decât martorii: o revizuire sistematică și meta-analiză . Clin Gastroenterol Hepatol. (2015) 13 :1567–74.e3; chestionarul e143–4. 10.1016/j.cgh.2015.05.027 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]39. 

Liu D, Jiang XY, Zhou LS, Song JH, Zhang X. Efectele probioticelor asupra barierei mucoasei intestinale la pacienții cu cancer colorectal după operație: meta-analiză a studiilor controlate randomizate . Medicament. (2016) 95 :e3342. 10.1097/MD.0000000000003342 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]40. 

Kahn J, Pregartner G, Schemmer P. Efectele atât pro- și sinbiotice în chirurgia hepatică și transplantul, cu accent special pe Axa intestin-ficat-A revizuire sistematică și meta-analiză . Nutrienți. (2020) 12 :2461. 10.3390/nu12082461 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]41. 

Van den Nieuwboer M, Brummer RJ, Guarner F, Morelli L, Cabana M, Claasen E. The administration of probiotics and synbiotics in immune compromised adults: is it safe? Benef Microbes. (2015) 6 :3–17. 10.3920/BM2014.0079 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]42. 

Manzanares W, Lemieux M, Langlois PL, Wischmeyer PE. Terapia probiotică și simbiotică în bolile critice: o revizuire sistematică și meta-analiză . Crit Care. (2016) 19 :262. 10.1186/s13054-016-1434-y [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]


Articole de la 

Frontiers in Nutrition sunt furnizate aici prin amabilitatea 

Frontiers Media SA

Probiotice: un candidat promițător pentru managementul cancerului colorectal

Abstract

Rezumat simplu

Cancerul colorectal fiind al treilea tip de cancer cel mai frecvent diagnosticat, creează o povară fizică, financiară și emoțională enormă asupra indivizilor, precum și asupra sistemului de sănătate. Probioticele au fost acolo în lumina reflectoarelor datorită numeroaselor beneficii pentru sănătate. În ultimele decenii, utilizarea probioticelor pentru gestionarea cancerului colorectal devine din ce în ce mai populară datorită rezultatelor lor pozitive și favorabile în multe investigații in vitro, in vivo și clinice. Rezultatele pozitive se consideră a fi manifestarea multiplelor efecte benefice exercitate de probioticele care acționează constitutiv. Această revizuire oferă o privire de ansamblu asupra mai multor mecanisme ale activității probiotice susținute de dovezi din investigațiile in vitro și in vivo, stabilind rolul promițător al probioticelor ca candidat pentru managementul cancerului colorectal.

Abstract

Cancerul colorectal (CRC) este al treilea tip de cancer cel mai frecvent diagnosticat din lume. Ea a reprezentat aproximativ 9,4% mortalitate din incidența totală a cancerului în anul 2020. Conform datelor estimate de Organizația Mondială a Sănătății (OMS), până în 2030, 27 de milioane de cazuri noi de CCR, 17 milioane de decese și aproximativ 75 de milioane de oameni trăiesc. cu boala va aparea. Faptele și dovezile care stabilesc o legătură între microflora intestinală și apariția CRC sunt destul de intuitive. Deficiențele actuale ale chimio- și radioterapiilor și indisponibilitatea strategiilor adecvate de tratament pentru CCR devin forța motrice pentru căutarea unei abordări alternative pentru prevenirea, terapia și gestionarea CCR. Probioticele au fost folosite de multă vreme datorită efectelor lor benefice asupra sănătății, iar acum, a devenit un candidat popular pentru tratamentul preventiv și terapeutic al CCR. Probioticele adoptă diferite strategii, cum ar fi îmbunătățirea funcției de barieră intestinală, echilibrarea microflorei intestinale naturale, secreția de compuși anticancer și degradarea compușilor cancerigeni, care sunt utili în tratamentul profilactic al CRC. Capacitatea pro-apoptotică a probioticelor împotriva celulelor canceroase le face un potențial candidat terapeutic împotriva bolilor canceroase. Mai mult, proprietățile imunomodulatoare ale probioticelor au creat interes în rândul cercetătorilor de a explora strategia terapeutică prin activarea sistemului imunitar împotriva celulelor canceroase. Prezenta revizuire discută în detaliu diferite strategii și mecanisme ale probioticelor pentru prevenirea și tratamentul CCR. Probioticele adoptă diferite strategii, cum ar fi îmbunătățirea funcției de barieră intestinală, echilibrarea microflorei intestinale naturale, secreția de compuși anticancer și degradarea compușilor cancerigeni, care sunt utili în tratamentul profilactic al CRC. Capacitatea pro-apoptotică a probioticelor împotriva celulelor canceroase le face un potențial candidat terapeutic împotriva bolilor canceroase. Mai mult, proprietățile imunomodulatoare ale probioticelor au creat interes în rândul cercetătorilor de a explora strategia terapeutică prin activarea sistemului imunitar împotriva celulelor canceroase. Prezenta revizuire discută în detaliu diferite strategii și mecanisme ale probioticelor pentru prevenirea și tratamentul CCR. Probioticele adoptă diferite strategii, cum ar fi îmbunătățirea funcției de barieră intestinală, echilibrarea microflorei intestinale naturale, secreția de compuși anticancer și degradarea compușilor cancerigeni, care sunt utili în tratamentul profilactic al CRC. Capacitatea pro-apoptotică a probioticelor împotriva celulelor canceroase le face un potențial candidat terapeutic împotriva bolilor canceroase. Mai mult, proprietățile imunomodulatoare ale probioticelor au creat interes în rândul cercetătorilor de a explora strategia terapeutică prin activarea sistemului imunitar împotriva celulelor canceroase. Prezenta revizuire discută în detaliu diferite strategii și mecanisme ale probioticelor pentru prevenirea și tratamentul CCR. echilibrarea microflorei intestinale naturale, secreția de compuși anticancer și degradarea compușilor cancerigeni, care sunt utili în tratamentul profilactic al CRC. Capacitatea pro-apoptotică a probioticelor împotriva celulelor canceroase le face un potențial candidat terapeutic împotriva bolilor canceroase. Mai mult, proprietățile imunomodulatoare ale probioticelor au creat interes în rândul cercetătorilor de a explora strategia terapeutică prin activarea sistemului imunitar împotriva celulelor canceroase. Prezenta revizuire discută în detaliu diferite strategii și mecanisme ale probioticelor pentru prevenirea și tratamentul CCR. echilibrarea microflorei intestinale naturale, secreția de compuși anticancer și degradarea compușilor cancerigeni, care sunt utili în tratamentul profilactic al CRC. Capacitatea pro-apoptotică a probioticelor împotriva celulelor canceroase le face un potențial candidat terapeutic împotriva bolilor canceroase. Mai mult, proprietățile imunomodulatoare ale probioticelor au creat interes în rândul cercetătorilor de a explora strategia terapeutică prin activarea sistemului imunitar împotriva celulelor canceroase. Prezenta revizuire discută în detaliu diferite strategii și mecanisme ale probioticelor pentru prevenirea și tratamentul CCR. Capacitatea pro-apoptotică a probioticelor împotriva celulelor canceroase le face un potențial candidat terapeutic împotriva bolilor canceroase. Mai mult, proprietățile imunomodulatoare ale probioticelor au creat interes în rândul cercetătorilor de a explora strategia terapeutică prin activarea sistemului imunitar împotriva celulelor canceroase. Prezenta revizuire discută în detaliu diferite strategii și mecanisme ale probioticelor pentru prevenirea și tratamentul CCR. Capacitatea pro-apoptotică a probioticelor împotriva celulelor canceroase le face un potențial candidat terapeutic împotriva bolilor canceroase. Mai mult, proprietățile imunomodulatoare ale probioticelor au creat interes în rândul cercetătorilor de a explora strategia terapeutică prin activarea sistemului imunitar împotriva celulelor canceroase. Prezenta revizuire discută în detaliu diferite strategii și mecanisme ale probioticelor pentru prevenirea și tratamentul CCR.

Cancer (Basel). 2021 iulie; 13(13): 3178.

Publicat online 25 iunie 2021. doi:  10.3390/cancers13133178

PMCID: PMC8268640PMID: 

34202265

Ashutosh Tripathy , 

1, † Jayalaxmi Dash , 

2, † Sudhakar Kancharla , 

Prachetha Kolli , 

Deviyani Mahajan , 

Shantibhusan Senapati , 

2 și 

Manoj Kumar Jena 1, *Sachio Fushida, 

editor academic

 Informații despre autor Note despre articol Informații privind 

drepturile de autor și licență Declinare a răspunderiiAcest articol a fost 

citat de alte articole din PMC.

Mergi la:

1. Introducere

Cancerul este una dintre principalele cauze de deces la nivel mondial, iar numărul cazurilor așteptate va crește la 29,5 milioane până în 2040 [ 1 ]. Menținerea unei alimentații echilibrate și sănătoase și a activității fizice pot preveni apariția cancerului [ 2 ]. Datorită consumului excesiv de tutun, consumului de alcool, alimentației nesănătoase și inactivitatii fizice, numărul cazurilor crește pe zi ce trece [ 3 ].

Datele statistice actuale de la „CANCER TODAY (OMS)” arată că cancerul colorectal (CRC) este al treilea tip de cancer cel mai diagnosticat la nivel mondial, reprezentând aproximativ 1.931.590 (10% din totalul cazurilor de cancer) de cazuri noi în anul 2020. Rata mortalității CRC a fost de 935.173 (9,4% din mortalitatea totală în cazurile de cancer) în anul 2020, ceea ce reprezintă o preocupare majoră în sectorul sănătății. S-a constatat că incidența CCR este mai răspândită pe continentele europene, nord-americane și australiane decât în ​​țările asiatice [ 4 ].]. Etiologia sugerează atât factori genetici, cât și factori de mediu care contribuie la un set de condiții care duc la CCR la mulți oameni. Factorii de risc majori care sunt implicați în acest tip de cancer includ vârsta, factorii legați de stilul de viață, cum ar fi dieta, activitatea fizică, obezitatea, fumatul și consumul de alcool și antecedentele familiale de polipi adenomatoși/boli inflamatorii intestinale (IBD)/cancer colorectal. , etc. Boala inflamatorie intestinală (IBD) apare din cauza inflamației prelungite și crește riscul de CCR [ 5 ]. Cu dovezi limitate, se crede că inflamația duce la alterarea glicozilării mucoasei și la o creștere a metabolismului acidului arahidonic, care promovează dezvoltarea cancerului colorectal [ 6 ].]. Relația strânsă dintre dietă și CCR este un fapt stabilit, iar incidența CCR poate fi redusă semnificativ (până la 70%) prin consumul unei diete sănătoase și echilibrate [ 7 , 8 ]. Compoziția microbiotei se modifică odată cu modificarea dietei, ceea ce duce la o schimbare a modelului general de sănătate. Consumul de dietă cu grăsimi animale bogate, carne roșie crește riscul de CRC, care este determinat de secreția de compuși N-nitrozo, care sunt cancerigeni, de către microflora intestinală [ 9 , 10 , 11 ]. Este evident că stilul de viață occidental, care implică carnea roșie ca o mare parte a obiceiurilor lor alimentare, este una dintre cauzele majore ale apariției CRC [ 12 ].

Datorită progreselor recente în detectarea și diagnosticarea precoce a CCR, care implică utilizarea biomarkerilor pentru detectarea mutațiilor și profilarea expresiei genice, există aproximativ 90% cazuri cu o rată de supraviețuire la 5 ani, având un stadiu localizat de cancer colorectal. În același timp, morbiditatea legată de cancerul colorectal la adulții tineri și chimiorezistența la terapiile existente rămân o provocare majoră. Deși screening-ul într-un stadiu incipient poate îmbunătăți semnificativ supraviețuirea, majoritatea pacienților cu cancer colorectal sunt diagnosticați într-un stadiu avansat. Terapia neoadjuvantă înaintea intervenției chirurgicale, care este urmată de chimioterapie, este recomandată acestor pacienți. Cu toate acestea, terapia farmacologică este adesea asociată cu efecte secundare toxice și dăunătoare, iar pacienții dezvoltă în cele din urmă chimiorezistență. Strategiile convenționale de tratament pentru CCR implică în principal intervenții chirurgicale, radioterapie și chimioterapie, dar aceste terapii au limitări datorită nediscriminării dintre celulele normale și canceroase și induc cancer în țesuturile înconjurătoare datorită expunerii la radiații. Chirurgia și polipectomia se limitează la tumori mici și localizate și creează complicații postoperatorii. O abordare terapeutică mai recentă include imunoterapia care este folosită doar ca terapie suplimentară și este adesea insuficientă pentru a vindeca complet boala canceroasă. Chirurgia și polipectomia se limitează la tumori mici și localizate și creează complicații postoperatorii. O abordare terapeutică mai recentă include imunoterapia care este folosită doar ca terapie suplimentară și este adesea insuficientă pentru a vindeca complet boala canceroasă. Chirurgia și polipectomia se limitează la tumori mici și localizate și creează complicații postoperatorii. O abordare terapeutică mai recentă include imunoterapia care este folosită doar ca terapie suplimentară și este adesea insuficientă pentru a vindeca complet boala canceroasă.13 , 14 ]. Prin urmare, este nevoie de unele abordări alternative pentru a preveni cancerul de colon, iar cercetătorii din întreaga lume încearcă să se concentreze pe descoperirea de noi intervenții pentru vindecarea CCR. Printre factorii de reglementare care cauzează CRC se măsoară dieta, lipsa exercițiilor fizice și stilul de viață. Așadar, sugestiile pentru a preveni apariția cancerului de colon includ modificarea stilului de viață, consumul mai multor diete pe bază de legume și bogate în fibre și, cel mai important, trecerea la alimente funcționale.

Se știe că alimentele funcționale au beneficii suplimentare pentru sănătate și prevenirea bolilor, în afară de valorile nutriționale. Acestea pot fi similare cu alimentele convenționale și consumate ca o dietă obișnuită, dar au beneficii fiziologice reducând riscul de boli cronice. Probioticele, care au fost folosite din cele mai vechi timpuri în alimente și băuturi fermentate, au fost acum redefinite de FAO/OMS ca microorganisme vii care, atunci când sunt administrate în număr adecvat, oferă beneficii pentru sănătate gazdei [ 15 ].]. Deși probioticele au fost foarte bine incluse în dietă pentru rolul lor în îmbunătățirea funcțiilor digestive, odată cu progresul timpului, s-a dovedit acum importantă în efectele fiziologice și imunologice la gazdă. Ei locuiesc în mod natural în intestinul uman și sunt, de asemenea, furnizați exogen pentru rolul lor benefic într-un mediu mutualist cu alte microbiote intestinale. Probioticele interacționează cu microflora gazdă și rezidentă în nișa intestinală, dând naștere la numeroase interacțiuni gazdă-microb care sunt benefice atât pentru gazdă, cât și pentru microbi. Intestinul nostru, în special colonul și rectul, adăpostesc cea mai mare și diversă gamă de comunități microbiene, care mențin homeostazia prin diafonie constantă cu celulele imune ale mucoasei și celulele epiteliale intestinale. Factorii, inclusiv nutriția, starea de stres, lipsa activității fizice, consumul de alcool și medicamentele prelungite, creează adesea un dezechilibru în microflora intestinală și inflamație, ducând la boli inflamatorii intestinale; cu toate acestea, inflamația acută pe termen lung poate duce la dezvoltarea cancerului la colon. Se știe că probioticele au un rol imunomodulator și diferite beneficii pentru sănătate, care pot fi utilizate în prevenirea și tratamentul CCR, reface microflora intestinală disbiotică și lucrează în coordonare cu celulele imune pentru a lupta împotriva bolii. Probioticele adoptă diferite căi pentru a proteja celulele epiteliale ale colonului de bolile canceroase. Primele dovezi ale efectelor preventive ale probioticului adesea creează un dezechilibru în microflora intestinală și inflamație, ceea ce duce la boli inflamatorii intestinale; cu toate acestea, inflamația acută pe termen lung poate duce la dezvoltarea cancerului la colon. Se știe că probioticele au un rol imunomodulator și diferite beneficii pentru sănătate, care pot fi utilizate în prevenirea și tratamentul CCR, reface microflora intestinală disbiotică și lucrează în coordonare cu celulele imune pentru a lupta împotriva bolii. Probioticele adoptă diferite căi pentru a proteja celulele epiteliale ale colonului de bolile canceroase. Primele dovezi ale efectelor preventive ale probioticului adesea creează un dezechilibru în microflora intestinală și inflamație, ceea ce duce la boli inflamatorii intestinale; cu toate acestea, inflamația acută pe termen lung poate duce la dezvoltarea cancerului la colon. Se știe că probioticele au un rol imunomodulator și diferite beneficii pentru sănătate, care pot fi utilizate în prevenirea și tratamentul CCR, reface microflora intestinală disbiotică și lucrează în coordonare cu celulele imune pentru a lupta împotriva bolii. Probioticele adoptă diferite căi pentru a proteja celulele epiteliale ale colonului de bolile canceroase. Primele dovezi ale efectelor preventive ale probioticului care poate fi utilizat în prevenirea și tratamentul CCR, reface microflora intestinală disbiotică și lucrează în coordonare cu celulele imune pentru a lupta împotriva bolii. Probioticele adoptă diferite căi pentru a proteja celulele epiteliale ale colonului de bolile canceroase. Primele dovezi ale efectelor preventive ale probioticului care poate fi utilizat în prevenirea și tratamentul CCR, reface microflora intestinală disbiotică și lucrează în coordonare cu celulele imune pentru a lupta împotriva bolii. Probioticele adoptă diferite căi pentru a proteja celulele epiteliale ale colonului de bolile canceroase. Primele dovezi ale efectelor preventive ale probioticuluiLactobacillus acidophilus a fost raportat în anul 1980, folosind șobolani masculi F344 consangviniți care au fost induși cu diclorhidrat de 1,2-dimetilhidrazină (DMH), provocând cancer colorectal [ 16 ]. De atunci, multe studii in vitro și in vivo au furnizat dovezi solide pentru utilizarea probioticelor în prevenirea și tratamentul diferitelor tipuri de cancer.

Probioticele pot conferi acțiuni preventive împotriva CCR printr-o serie de mecanisme [ 17 , 18]. De cele mai multe ori mecanismele funcționează constitutiv, exercitând efecte pozitive asupra microbiotei intestinale și prevenind colonul și rectul de factorii de stres de mediu care adesea induc carcinogeneza. Mecanismele primare includ stabilirea stării de eubioză, îmbunătățirea funcției de barieră intestinală, modularea sistemului imunitar intestinal, producerea de compuși anticancerigeni și degradarea compușilor cancerigeni în mediul intestinal. Aceste organisme induc, de asemenea, efecte pro-apoptotice și antiproliferative asupra celulelor canceroase, ceea ce sugerează posibilele lor implicații în tratamentul CCR. De asemenea, pot modifica secreția diferitelor enzime metabolice (care transformă compușii precursori în compuși cancerigeni) prin interacțiunea reciprocă cu alți microbi intestinali. Acest articol de revizuire discută în detaliu despre diferitele mecanisme adoptate de probiotice care pot preveni precum și ajuta alte strategii de tratament pentru gestionarea CCR. O idee completă a cauzei, strategiile de tratament pentru cancerul colorectal, împreună cu rolul probioticelor atât pentru prevenirea, cât și pentru tratamentul cancerului, cu o serie de mecanisme, este demonstrată înfigura 1.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este cancers-13-03178-g001.jpg

Deschide într-o fereastră separată

figura 1

O ilustrare a imaginii holistice a diferitelor cauze și strategii de tratament pentru cancerul colorectal. Diferiți factori de mediu și stil de viață contribuie la dezvoltarea cancerului colorectal. Strategiile de tratament pentru cancerul colorectal vin cu unele dezavantaje suplimentare, cum ar fi eficacitatea sa doar în stadiile incipiente, efectul minim asupra cancerului în stadiu avansat, efecte și complicații în afara țintei. O schimbare a stilului de viață scade șansele de apariție a bolii. Probioticele/alimentele funcționale oferă măsuri preventive printr-o gamă de mecanisme diferite și dețin capacitatea de a deveni o posibilă strategie de tratament pentru cancerul colorectal datorită proprietăților sale anticancer și imunomodulatoare.

Mergi la:

2. Mecanismul de acțiune al probioticelor

2.1. Restricționarea creșterii celulelor canceroase

Probioticele pot restricționa creșterea celulelor canceroase prin inducerea căilor apoptotice (atât căi intrinseci, cât și extrinseci). Efectul pro-apoptotic este confirmat în multe experimente in vitro, care sunt în general însoțite de expresia sau suprimarea proteinelor legate de apoptoză, cum ar fi receptorii de ligand de moarte, pro-caspaza, caspaza-3, -8 și -9, Bax/ Proteinele Bak, Bcl-2 și Bcl-x [ 19 ]. Ei au pus, de asemenea, un control asupra fazelor de creștere a ciclului celular pentru a limita diferențierea și proliferarea acestora, care pot fi marcate de o schimbare a expresiei ciclinei. Se observă că două specii de probiotice, Propionibacterium acidipropionici și Propionibacterium freudenreichii, produc secret acizi grași cu lanț scurt (SCFA) cum ar fi propionat și acetat, care induc apoptoza celulară în linia celulară HT-29 de cancer de colon uman și adenocarcinomul colorectal uman sau celulele Caco-2. Apoptoza celulară este indusă prin activarea enzimei caspazei 3, urmată de condensarea cromatinei, producția de nuclee apoptotice și generarea de specii reactive de oxigen [ 20 ]. Consumul regulat de fibre alimentare crește indirect producția de SCFA prin modularea florei intestinale. Bacteriile probiotice Lactobacillus rhamnosus GG (LGG) și Bifidobacterium lactisBb12, atunci când este adăugat ca inocul împreună cu suspensii fecale pentru fermentarea aleuronei de grâu, a sporit eficiența fermentației. Supernatantul de fermentație a fost caracterizat printr-o concentrație crescută de SCFA, cum ar fi butirat, acetat și propionat. Butiratul nu numai că servește ca o sursă majoră de energie pentru colonocite și sporește capacitatea lor de supraviețuire, dar provoacă și inhibarea celulelor neoplazice care induc apoptoza. S-a descoperit că acești SCFA inhibă creșterea celulelor de adenom de colon LT97 și opresc ciclul celular în celulele HT-29. Oprirea ciclului celular în celulele canceroase de colon HT-29 a fost marcată de verificarea G0/G1, modularea exprimării ARNm a p21 și WNT2B și modularea activității de diferențiere, care a condus la apoptoza celulelor [ 21 ]. În plus, patru tulpini probiotice, cum ar fiPediococcuspentosaceus FP3, Lactobacillus salivarius FP25, L. Salivarius FP35 și Enterococcus faecium FP51, izolate din fecalele sugarilor sănătoși, au arătat un efect antiproliferativ asupra celulelor Caco-2, care este determinat de capacitatea lor de aderare la liniile de celule canceroase precum SCFA și producția de SCFA. ca acizi butiric și propionic. Proprietățile probiotice ale acestor tulpini au fost validate prin evaluarea toleranței lor la condiții extreme de pH 2,5 și 0,3% sare biliară a tractului gastrointestinal (GIT), absența efectului hemolitic asupra agarului cu sânge și efectele antagoniste împotriva agenților patogeni de origine alimentară [ 22 ].

Propionibacterium freudenreichii secretă SCFA, cum ar fi propionat și acetat, care pot ucide celulele HT-29 prin activarea căii de apoptoză mitocondrială. S-a constatat că supernatantul și ultrafiltratul de lapte fermentat de Propionibacterium freudenreichii au cauzat apoptoza în celulele HT-29 mediată atât de căile extrinsece cât și de moartea intrinsecă. Efectul sinergic al ambelor căi a fost marcat de expresia crescută a liganzilor care induc apoptoza legați de TNF (TRAIL-R1/DR4, TRAIL-R2/DR5), activarea Caspazei-3, -8, -9 și inhibarea a expresiei Bcl-2 [ 23 ]. O altă bacterie a acidului lactic (LAB), Lactobacillus caseiATCC 393, a demonstrat un efect antiproliferativ, precum și un efect pro-apoptotic asupra liniilor celulare de carcinom de colon CT26 (murin) și HT-29 (uman) prin reglarea în sus a TRAIL și reglarea în jos a genei ciclinei D1 și IAP Baculoviral Repeat Containing 5 (BIRC5a) . Viabilitatea celulară în aceste linii celulare depinde de concentrația bacteriană și de timpul de co-incubare. S-a observat o scădere de 78% și 52% a viabilității pentru HT-29 și, respectiv, CT26, la o concentrație bacteriană de 10 9 CFU/mL cu un timp de co-incubare de 24 de ore [ 24 ]. În mod similar, celulele ucise de căldură și supernatantul fără celule (CFS) de Lactobacillus plantarum A7 și tulpina probiotică comercială LactobacillusrhamnosusGG a arătat, de asemenea, un efect antiproliferativ asupra celulelor canceroase Caco-2 și HT-29, care se caracterizează prin capacitățile de producere a acidului organic ale genurilor de Lactobacili. Rezultatele au arătat că CFS de Lactobacillus plantarum A7 (nu este stabilit ca probiotic) este mai eficient în inhibarea creșterii celulelor canceroase decât tulpina probiotică stabilită (LGG). Acest studiu indică faptul că LAB care nu îndeplinește toate atributele probiotice, ci numai capabil să producă acizi organici ar putea prezenta efect antiproliferativ [ 25 ]. Supernatanții colectați din culturile de Lactobacillus caseiUT1 a arătat un efect pro-apoptotic asupra celulelor canceroase de colon umane HCT116 într-un mod dependent de timp și doză, care este marcat de o creștere a populației de celule canceroase de colon în faza sub G1 [ 26 ].

Activitatea antiproliferativă pe liniile celulare Caco-2 a fost observată de mediile de cultură și de celule vii întregi ale tulpinilor de probiotice Enterococcus faecium RM11 și Lactobacillus fermentum RM28. Aceste tulpini au arătat o rată de supraviețuire mai bună în modelul de tract gastrointestinal (pH 2,5 și 0,3% sare biliară) și aderență la liniile celulare Caco-2, calificându-le ca fiind potențiali candidați probiotice pentru tratamentul cancerului colorectal [ 27 ]. Familia de receptori ErbB (un grup de receptori tirozin kinaze) este o familie de receptori ai factorului de creștere epidermic care include și se găsește a fi supraexprimată în diferite tipuri de cancer [ 28 ].]. De asemenea, este evident că EGF (Factor de creștere epidermal) sau semnalizarea mediată de ErbB are un rol major în proliferarea celulelor tumorale [ 29 ]. Mediul de cultură condiționat al unei bacterii probiotice Bacillus polyfermenticus a arătat inhibarea creșterii celulelor HT-29, a celulelor de adenocarcinom colorectal DLD-1 și a celulelor Caco-2. Dovezile experimentale sugerează că proprietățile de inhibare ale unei bacterii probiotice sunt mediate prin inhibarea căii dependente de receptorul ErbB cu suprimarea proteinelor ErbB2 și ErbB3 [ 30 ]. O investigație asupra bacteriilor probiotice Lactobacillus pentosus B281 și Lactobacillus plantarumB282 a arătat că ar putea adera la celulele Caco-2 în mod eficient. Mediile fără celule condiționate au arătat efectul antiproliferativ asupra celulelor Caco-2, direcționat de oprirea fazei G1 a ciclului celular prin reglarea în jos a proteinelor ciclinelor A, B1, B2 și E. Mai mult, s-a constatat că compușii bioactivi care provoacă efectul antiproliferare sunt de natură termostabili [ 31 ]. În mod similar, extractul celular din Lactobacillus acidophilus LA102 și Lactobacillus caseiBacteriile LC232 au prezentat activitate antiproliferativă și citotoxică asupra celulelor Caco-2 (37% și 48%) și, respectiv, adenocarcinomului colorectal HRT-18 (68% și 45%), fără a prezenta niciun efect dăunător asupra celulelor normale Vero (celule renale de maimuță verde africană). ). Valorile concentrației inhibitorii (IC50) au fost 1,60 și 15,4 de la tulpinile LA102 și, respectiv, LC232 pentru celulele Caco-2; și 2,50 și 6,20 de tulpini LA102 și LC232 pentru celulele HRT-18, respectiv [ 32 ]. Un alt studiu folosind supernatant de la Lactobacillus acidophilus (ATCC 4356) și Lactobacillus casei(ATCC 39392) a arătat un efect antiproliferativ și apoptotic asupra liniilor celulare Caco-2, în timp ce extractele celulare din ambele tulpini bacteriene au arătat efect antiproliferare, apoptotic și necroză. Atât lizatul celular, cât și supernatantul au arătat un efect negativ asupra invaziei și migrării celulelor canceroase [ 33 ], sugerând că lizatul celular ar putea fi utilizat pentru a preveni metastaza celulelor canceroase în stadiile ulterioare. Investigarea efectului exopolizaharidelor legate de celule (cb-EPS) izolate din Lactobacillus acidophilus606 de pe linia celulară HT-29 a arătat rezultate promițătoare ale efectului antitumorigenic. Acest efect este determinat de moartea celulelor autofagice indusă de molecula de reglare Beclin-1, care este o proteină autofagică. Efectul antitumorigenic este, de asemenea, arătat indirect de proteina GRP78, care reglează autofagia celulară prin stresul ER (stresul reticulului endoplasmatic) împreună cu diafoniile factorilor care induc apoptoza, cum ar fi proteinele Bcl-2 și Bak [ 34 ]. Un studiu similar a arătat că exopolizaharidă brută produsă de Lactobacillus plantarum-12 a arătat un efect antiproliferativ asupra celulelor HT-29, care este marcat de expresia antigenului nuclear celular în proliferare (PCNA). Efectul pro-apoptotic a fost marcat de expresia crescută a proteinelor apoptotice, cum ar fi enzimele Bax, Citocromul C, caspaza-3, -8 și -9 și scăderea expresiei proteinei antiapoptotice Bcl-2 în celulele HT-29 [ 35 ]. ].

Atât agenții patogeni, cât și comensalii locuiesc împreună în mediul intestinal, deși comensalii depășesc agenții patogeni în multe pliuri. Un model diferențial de inducție a apoptozei pe linia celulară Caco-2 de către tulpina patogenă și comensală de Escherichia coli , bacterii probiotice și o bacterie intestinală Atopobiumminutum a fost demonstrat de Altonsy și colab. Descoperirile au demonstrat un efect apoptotic puternic al E. coli patogen (Enteropathogenic (EPEC) 086 NCTC 8621 și Verocytotoxin VTEC Vt-NCTC 12900), efect apoptotic ușor al bacteriilor probiotice ( Lactobacillus rhamnosu s GG, și Bfidobacterium ) Atopobiumminutum X67148 ) și fără efect apoptotic prin comensalTulpina E. coli K-12. Acest studiu a arătat că apoptoza celulelor canceroase Caco-2 a fost condusă de căile mitocondriale cu eliberarea citocromului c, translocarea BAX și activarea enzimelor caspaze-8 și caspaze-3 [ 36 ]. Efectul Warburg este un proces metabolic de reconectare adoptat de celulele tumorale sau canceroase pentru a crește absorbția de glucoză și a le transforma în lactat, indiferent de prezența oxigenului [ 37 ]. Acest lucru ajută celulele canceroase să mențină creșterea și proliferarea active și să le asigure supraviețuirea pe termen lung în micromediul tumoral. Într-un alt studiu, microorganismul Streptococcus thermophilus(19258) au arătat efect de apoptoză, antiproliferare și oprire a ciclului celular asupra celulelor canceroase HCT116, HT-29 și Caco-2. Aceste efecte sunt determinate de producția de galactoză (care este produsă în primul rând de bacteriile probiotice), urmată de interferarea cu homeostazia energetică și de stabilirea unui fenotip cu efect anti-Warburg [ 38 ].

În studii recente, efectul advers al probioticelor a fost raportat la pacienții imunocompromiși. Efectul pro-apoptotic al tulpinii de drojdie probiotică inactivată la căldură Saccharomyces cerevisiae PTCC 5052 asupra SW-480 (celule de adenocarcinom colorectal uman) a fost observat într-un studiu. Acest efect a fost facilitat de modularea căii de semnalizare Akt/NF-κB urmată de apoptoză marcată de reglarea în sus a BAX, caspaza-3 scindată și caspaza-9 scindată și reglarea în jos a Bcl-XL, procaspaza-3 și procaspaza- 9, p-Akt1, expresie Rel-A [ 39 ]. Un studiu similar a demonstrat că atât tulpinile viabile, cât și cele ucise de căldură de Lactobacillus paracasei IMPC2.1 și Lactobacillus rhamnosusATCC 53,103 (LGG) care arată inhibarea creșterii și efectul apoptotic asupra liniei celulare de cancer colorectal DLD-1 [ 40 ]. Acest studiu sugerează că probioticele inactivate pot fi folosite ca o alternativă la bacteriile vii la pacienții cu imunitatea deprimată.

Pentru a depăși limitarea medicamentelor chimioterapeutice convenționale, în special în cancerul colorectal metastatic (CRC), Baldwin și colab. a demonstrat utilizarea Lactobacillus acidophilus CL1285 și Lactobacillus casei LBC80R ca adjuvant cu medicamentul chimioterapeutic 5-fluorouracil (5-FU) pentru a crește sensibilitatea celulelor canceroase colorectale LS513 față de medicament. Rezultatele au arătat o creștere cu 40% a activității apoptotice cu 5-FU (100 μg/mL) atunci când este amestecat cu un amestec de bacterii lactice vii (LAB) (10 8 ).CFU/mL) și incubate cu linie celulară LS513 timp de 48 de ore. De asemenea, este demonstrat că LAB inactivat prin iradiere a arătat, de asemenea, același nivel de activitate apoptotică, în contrast cu LAB inactivat cu microunde, care a arătat o activitate apoptotică redusă. O rată crescută de activare a Caspazei-3 și reglare în jos a proteinei p21 este un posibil mecanism al efectului sinergic al 5-FU și LAB [ 41 ]. Un alt studiu confirmă, de asemenea, că supernatantul Lactobacillus plantarum (CCARM 0067) sporește efectul asupra celulelor HT-29 și HCT116 rezistente la 5-FU prin inducerea activității caspazei-3 și inactivarea căii Wnt/β-cateninei, care este marcată de scăderea expresia markerilor de celule stem canceroase CD44, CD133, CD166 și ALDH1 [ 42 ]]. Acest studiu sugerează utilizarea atât a celulelor bacteriene, cât și a supernatantului de cultură ca adjuvant cu medicamente chimioterapeutice pentru a crește chimiosensibilitatea celulelor canceroase.

tabelul 1arată lista bacteriilor probiotice care au efecte pro-apoptotice semnificative, antiproliferare și efecte de oprire a ciclului celular asupra diferitelor linii celulare canceroase.

tabelul 1

Diferite tulpini de probiotice și efectul lor asupra diferitelor linii celulare in vitro.

Tulpini probiotice (bacterii/drojdie)Cultură de celuleEfectReferințe
Propionibacterium acidipropionici
Propionibacterium freudenreichii
HT29
Caco-2
Apoptoză
Caspaza 3 ↑
Propionat și acetat ↑
20 ]
Lactobacillus rhamnosus GG (LGG)
Bifidobacterium lactis Bb12
LT97
HT29
Oprirea ciclului celular Verificarea
apoptozei
pe G0/G1
p21 și WNT2B *
Butirat, acetat și propionat ↑
21 ]
Pediococcuspentosaceus FP3
Lactobacillus salivarius FP25
L. salivarius FP35
Enterococcus faecium FP51
Caco-2
Aderență antiproliferativă
Acizi butiric și propionic ↑
22 ]
Propionibacterium freudenreichiiHT29Apoptoză
TRAIL-R1/DR4, TRAIL-R2/DR5 ↑
Caspază-3, -8, -9
Bcl-2 ↓
Propionat și acetat ↑
23 ]
Lactobacillus casei ATCC 393CT26
HT29
Ciclină
pro-apoptotică antiproliferativă
D1 și BIRC5a ↓
TRAIL ↑
24 ]
Lactobacillus plantarum A7 (omorât prin căldură)
Lactobacillus rhamnosus GG (omorât prin căldură)
Caco-2
HT-29
Acid organic antiproliferativ
25 ]
Enterococcus faecium RM11
Lactobacillus fermentum RM28
Caco-2Antiproliferativ27 ]
Bacilul polyfermenticusHT-29
DLD-1
Caco-2
Inhibarea creșterii ErbB2 și ErbB3
antiproliferative ↓
30 ]
Lactobacillus acidophilus (ATCC 4356) (CS and CE)
Lactobacillus casei (ATCC 39392) (CS and CE)
Caco-2Antiproliferative
Apoptotic
Necrosis
Antimetastatic
[33]
Lactobacillus acidophilus LA102 (CE)
Lactobacillus casei LC232 (CE)
Caco-2
HRT-18
Antiproliferative
Cytotoxic activity
[32]
Lactobacillus casei UT1 (CS)HCT116Pro-apoptotic[26]
Streptococcus thermophilus (19258)HCT116
HT29
Caco-2
Apoptosis,
Antiproliferation
cell cycle arrest
Anti-Warburg effect
Energy Homeostasis *
Galactose ↑
[38]
Saccharomyces cerevisiae PTCC 5052 (HI)SW480Apoptosis
Akt/NF-κB signaling *
BAX ↑
Cleaved caspase-3 and caspase-9 ↑
Bcl-XL ↓
Pro-caspase 3, 9 ↓
p-Akt1 ↓
Rel A ↓
[39]
Lactobacillus johnsonii BCRC17010
L. reuteri BCRC14625
HT-29Apoptosis
Cytotoxic
BAX ↑
Bcl-2 ↓
Lactate dehydrogenase (LDH) ↑
[43]
Lactobacillus pentosus B281 (CM)
Lactobacillus plantarum B282 (CM)
Caco-2Antiproliferative
Cell cycle arrest
Cyclins A, B1, B2 and E ↓
[31]
Lactobacillus acidophilus 606 (Cell bound EPS)HT29Autophagy
Beclin-1 ↑
GRP78 ↑
Bcl-2 and Bak *
[34]
Lactobacillus plantarum-12 (Extracted EPS)HT-29Antiproliferative
Proapoptotic
Proliferating cell nuclear antigen (PCNA) ↑
Bax ↑
Cyt C ↑
Caspase-3, -8, -9 ↑
Bcl-2 ↓
Reactive Oxygen Species (ROS) ↓
[35]
Lactobacillus casei (ATCC 334)
Lactobacillus rhamnosus GG (ATCC 53103) (LGG)
HCT-116Matrixmetalloproteinase-9 (MMP-9) ↓
zona occludens (ZO)-1 ↑
[44]
Lactobacillus casei ATCC334Caco-2/bbe
SKCO-1
SW620
Production Ferrichrome
Activate N-terminal kinase (JNK)
Antitumor/Tumor suppressive effect
[45]
Lactobacillus casei ATCC334HCT116
HT29
SW480
Tumor suppressive
DDIT3 ↑
[46]
Lactobacillus rhamnosus MD 14 (CFS)Caco-2
HT-29
Antigenotoxicity against β-galactosidase
Cytotoxic effect
Cell cycle arrest
[47]
Lactobacillus casei (LC-WT, ATCC 334) (Wild type)
L. casei (LC-CLA) (Conjugated linoleic acid (CLA) overexpressing) #
HCT-116CDK1/2/6, PLK1, and SKP2 ↓
inflammatory cytokines ↓
JUN, BBC3, and DDIT3 ↑
Anti-inflammatory cytokines ↑
[48]
Lactobacillus plantarum H24Caco-2Production of Plantarone
Cytotoxic effect
[49]
Lactobacillus johnsonii BCRC17010
L. reuteri BCRC14625
HT-29Apoptosis
BAX ↑/BCL-2 ↓
Production of lactate dehydrogenase (LDH)
Harm on cell membrane
[43]
Lactobacillus pentosus B281
Lactobacillus plantarum B282
Caco-2Production of Bioactive compound
Antiproliferative effect
[31]
Lactobacillus plantarum CM4Degrade nitrosamine
Remove mutagens such as PhIP and IQ
[50]
Lactobacillus casei DN 114001Remove mutagens IQ, MelQx and PhIP[51]
Lactobacillus plantarum 301102 #Produce exopolysaccharides
Inactivate mutagens heterocyclic amines
[52]
Kluyveromyces lactis VIT-MN02
Lipomycesstarkeyi VIT-MN03
Saccharomycopsisfibuligera VIT-MN04
Caco-2Antigenotoxic against 4-NQO and MNNG
Anticancer effect
Antimutagenic against SA, B[a]P, AO
[53]
Lactobacillus acidophilus CL1285
Lactobacillus casei LBC80R + 5-FU
LS513Sensitivity towards drugs ↑
Apoptotic effect
Caspase-3 ↑
p21 ↓
[41]
Lactobacillus plantarum (CCARM 0067) (CS)HT-29
HCT-116
Sensitivity towards drugs ↑
caspase 3 ↑
Wnt/β-catenin ↓
CD44, CD133, CD166, ALDH1 ↓
[42]
live Lactobacillus Rhamnosus GG (LGG)/UV-inactivated LGGCaco-2IL-8 ↓
Restricts NF-κB translocation
[54]
Lactococcus lactis NK34DLD-1, HT-29 and LoVo
RAW 264.7
Antiproliferative effect
Immunomodulation
Pro-inflammatory cytokine ↓
Nitric oxide ↓
[55]
Bacillus polyfermenticus KU3LoVo
HT-29
Antiproliferative Effect
IL-10, TGF-β2, COX-2, TNF-α ↓
Nitric oxide ↓
[56]
Bifidobacterium longumBifidobacterium bifidumLactobacillus acidophilusLactobacillus plantarum + PrebioticsCT26Antiproliferative effect
Antimetastatic effect
CD8+ T cell ↑
[57]
Bifidobacterium adolescentis SPM0212 (CFS)HT-29
SW 480
Caco-2
RAW-264.7
Inhibarea creșterii
Producerea de TNF-α
58 ]
Clostridium butyricum (ATCC 19398) (CM) Bacillus subtilis (ATCC 23857) (CM)HCT116
SW1116

Oprirea ciclului celular apoptotic
TLR4 și NF-kB ↓
Th17 *
p-ERK ↓
P21 ↑
59 ]

Deschide într-o fereastră separată

CE: Extract celular; CFS: Supernatant fără celule; CS: Culture Supernatant; CM: Condiționat Mediu; HK: Căldura ucisă; HI: căldură inactivată; *: Modulație; ↓: Reglare în jos/Expresie redusă; ↑: Supreglare/Expresie crescută; EPS: Exopolizaharide; # : Tulpina mutantă.

2.2. Modularea sistemului imunitar

Asocierea și comunicarea microbiotei intestinale și a sistemului imunitar intestinal sunt foarte importante în crearea condițiilor de homeostazie. Microbiomul intestinal antrenează celulele imunitare să se comporte optim pentru a elimina microbii patogeni, precum și pentru a manifesta toleranță la microbii comensali. Receptorii de tip Toll (TLR) prezenți pe celulele epiteliale răspund adesea la diferiți factori derivați de microbi, care acționează ca liganzi/modele moleculare asociate microbilor (MAMP) și inițiază o cascadă de răspunsuri imunologice. Condițiile de disbioză (un ecosistem de microfloră intestinală dezechilibrat) duc la activarea căii MAPK (protein kinaze activate de mitogen) și la translocarea nucleară a NF-kB care duce la secreția de diferite citokine proinflamatorii, cum ar fi IL-8 și oxidul nitric, care în consecință duce la apariția IBD și a cancerului colorectal.reg ) celule. Celulele T reg sunt celulele T diferențiate, care joacă un rol în suprimarea sistemului imunitar, astfel încât acesta să nu reacționeze la auto-antigenele și antigenele microbilor comensali pentru a promova toleranța acestora. Atât microbii comensali, cât și dăunători sunt recunoscuți și prezentați de celulele prezentatoare de antigen, cum ar fi celulele dendritice (DC), care călătoresc la ganglionul limfatic mezenchimal și pot direcționa diferențierea și maturarea celulelor T în T reg , Th1, Th2 și celule Th17. Ulterior, aceste celule Th diferențiate secretă diverse citokine proinflamatorii, cum ar fi interleukina-1 (IL-1), IL-12 și IL-18, factor de necroză tumorală-alfa (TNF-α), interferon-gamma (IFNγ), și T regsecretă diferite citokine antiinflamatorii, cum ar fi IL-10 și TGf-β2 și reglează inflamația și homeostazia în intestin [ 60 , 61 , 62 ].

Studiile in vitro și in vivo au demonstrat că chemokina IL-8 este supraexprimată în celulele CRC și are efecte de promovare a tumorilor și pro-angiogenice, împreună cu creșterea proprietăților metastatice și de chimiorezistență, sugerând că IL-8 este o țintă potențială pentru terapia cancerului colorectal. 63 ]. Într-un motiv de a oferi o alternativă sigură și eficientă la bacteriile vii, Lopez și colab. a confirmat experimental că ambii Lactobacillus Rhamnosus trăiescGG (LGG) și LGG inactivat cu UV au reglat în jos expresia IL-8 indusă de flagelină în celulele Caco-2 cu 66% și, respectiv, 59%. În citoplasmă, NFkB (factorul de transcripție nucleară) este legat de molecula inhibitoare IkB care restricționează translocarea nucleară NFkB. Bacteriile comensale intestinale inhibă degradarea IκB, prin urmare translocarea nucleară a NFκB, reglând astfel răspunsul inflamator în intestin prin secreția de chemokine precum IL-8 [ 54 ].

Diferite linii celulare de cancer de colon, cum ar fi celulele DLD-1, HT-29 și LoVo, au fost tratate cu tulpina probiotică Lactococcus lactis NK34. Descoperirile au relevat reducerea proliferării acestor celule canceroase, confirmând efectul de citotoxicitate al probioticelor. A existat, de asemenea, un efect imunomodulator al acestor bacterii probiotice asupra celulelor macrofage RAW 264.7, marcat de o reducere a producției de citokine proinflamatorii și oxid nitric (NO) [ 55 ]. În mod similar, microorganismul Bacillus polyfermenticus KU3, izolat dintr-un vas coreean, prezintă proprietăți probiotice și are un efect antiproliferativ asupra celulelor LoVo și HT-29 cu o reducere a producției de citokine proinflamatorii COX-2 și TNF-α și nitric. oxid [ 56 ].

Un cocktail probiotic format din B . longum , B . bifidum , L . acidophilus , L. _ Plantarum cu prebiotice ca dextrină rezistentă, izomaltooligozaharide, fructoză oligozaharide și stahioză au prezentat efect antiproliferativ însoțit de reducerea proprietăților metastatice, cum ar fi migrarea și invazia în celulele CT26. Proprietatea antitumorigenică a acestor sibiotice este determinată de răspunsul imun mediat de celulele T marcată de o creștere a celulelor T CD8+ [ 57 ]. Se constată că potențialul de inhibare a creșterii supernatantului fără celule (CFS) izolat din Bifidobacterium adolescentisSPM0212 pe liniile de celule canceroase HT-29, SW-480 și Caco-2 funcționează într-o manieră dependentă de doză. CFS izolat a indus, de asemenea, producția de TNF-α din linia de celule macrofage (RAW-264.7), care are un rol proeminent de imunomodulare în inhibarea celulelor tumorale [ 58 ]. Mediu condiționat preparat din Clostridium butyricum (ATCC 19398) și Bacillus subtilis(ATCC 23857) a arătat efect apoptotic și de oprire a celulelor asupra celulelor HCT116 (linia celulară de cancer de colon uman) și SW-1116 (adenocarcinom colorectal uman). Se constată că este condusă de reducerea inflamației marcată de scăderea expresiei TLR4 și NF-kB. Efectul imunomodulator a fost obținut prin modularea celulelor Th17. În plus, efectul antiproliferare este marcat de o expresie scăzută a p-ERK și o expresie crescută a P21 [ 59 ]. Mai multe studii au furnizat dovezi empirice care arată efectul direct și/sau indirect al probioticelor asupra rezultatului mai bun al imunoterapiei. Lizatele de L acidophilus cu anticorpi de blocare a CTLA-4 au arătat un efect antitumoral îmbunătățit într-un model de cancer de colon la șoarece [ 64 ]. (Efectul imunomodulator al diferitelor probiotice este compilat întabelul 1.).

2.3. Disbioză la Eubioză

Eubioza este definită ca starea unui ecosistem de microfloră intestinală echilibrată și homeostatică. Dimpotrivă, termenul „Disbioză” este adesea menționat ca perturbarea condițiilor homeostatice prezente în intestin și microflora intestinală comensală și se caracterizează printr-o pierdere semnificativă a populației de microorganisme benefice, prevalența microorganismelor dăunătoare sau epuizarea microbiană. diversitatea [ 65]. Stabilirea unei afecțiuni de eubioză ar putea ajuta la prevenirea și tratamentul cancerului colorectal. Reechilibrarea ecosistemului intestinal poate fi realizată prin administrarea de probiotice, prebiotice, sibiotice, care pot crea homeostazie prin neutralizarea agenților patogeni dăunători, ajutând la creșterea bacteriilor benefice indigene, modulând răspunsurile imunologice și repararea mucoasei intestinale [ 66 ]. Compoziția microflorei intestinale este foarte crucială și influențează răspunsul la tratamentele cancerului colorectal [ 67]. Variația mediului intestinal local, care implică absorbția diferiților nutrienți, administrarea de medicamente, răspunsuri imunologice și modificări ale mucoasei intestinale, poate crea un dezechilibru în phyla microbiană naturală, ducând la creșterea colonizării tulpinilor dăunătoare și patogene. Dezechilibrul în phyla microbiene este adesea văzut a fi escaladat de stresul oxidativ determinat de leucocite, secreția de bacteriocine de către bacteriile dăunătoare și prevalența în populația de bacteriofagi [ 68 ]. Song și colab. a analizat relația strânsă dintre apariția cancerului colorectal cu factorii de mediu, dieta și compoziția microbiomului intestinal [ 69]. Profilul microbiotei intestinale al gazdei sănătoase compus în principal din Firmicutes, Actinobacteria, Bacteroidetes și proteobacterii. Firmicutes sunt compuse din ordine majore precum Clostridiales, Bacteroidales, Bifidobacteriales, Enterobacterales și Lactobacillales și se constată că Bifidobacterium longum este cea mai abundentă specie și aparține familiei Bifidobacteriacee [ 70 ].

O diferență semnificativă poate fi observată în compoziția microflorei pacienților cu CRC în raport cu persoanele sănătoase [ 71 , 72 , 73 ]. O scădere a bacteriilor producătoare de butirat aparține unei familii de Lachnospiraceae, iar genul Roseburia a fost observat la pacienții cu CRC. Bacteriile aparțin genului Enterococcus, Escherichia / Shigella , Klebsiella , Streptococcus și Peptostreptococcus sunt mai răspândite la pacienții cu CRC, în timp ce, pe de altă parte, indivizii sănătoși au intestine îmbogățite cu bacterii legate de Bacteroides vulgates șiSpecia Bacteroides uniformis [ 74 ]. Criptele sunt glande intestinale și sunt adesea numite cripte colonice. Chiar și o variație a comunităților microbiene se găsește în cripta dreaptă și stângă a pacienților cu CRC. S-a constatat că cripta stângă (criptele colonului transversal și descendent) este populată de Parvimonas micra, în timp ce cripta dreaptă (criptele caecumului și colonului ascendent) a fost populată de Fusobacterium periodonticum și Bacteroides fragilis [ 75 ]. O meta-analiză a profilului genei a constatat prevalența biofilmului bacterian invaziv, a simbiontului tumorigen Bacteroides fragilis și a agenților patogeni orali, cum ar fi Fusobacterium nucleatum , Parvimonas micra.și Peptostreptococcus stomatis [ 76 ]. Metagenoamele cu o prevalență a genelor proteice și catabolismul mucinei au crescut producția de acizi biliari din metagenomul pacienților cu CRC, iar epuizarea genelor de degradare a carbohidraților este caracterizată ca semnături microbiene unice specifice cancerului colorectal [ 77 ].

Unele strategii alternative includ transplantul de microbiotă fecală (FMT) și transplantul de consorțiu bacterian, iar metode mai puțin explorate, cum ar fi terapia cu fagi și strategiile bazate pe bacterii prădătoare, pot fi, de asemenea, implementate pentru stabilirea condițiilor de eubioză [ 78 ]. Un cocktail probiotic comercial VSL#3, care constă din opt specii de probiotice [ 79 ], a arătat o rată de remisie de 77% la pacienții care sufereau de colită ulcerativă ușoară până la moderată, fără niciun efect advers [ 80 ], iar remisiunea a fost observată și la copiii care sufereau. de la colita ulcerativă activă atunci când este tratată cu VSL#3 și terapie IBD [ 81 ].

2.4. Îmbunătățirea barierei intestinale

Celulele noastre epiteliale intestinale protejează mediul intern împotriva bacteriilor patogene, a substanțelor toxice și a factorilor de stres. Proprietățile lor de permeabilitate paracelulară (trece prin spațiul dintre două celule) și transcelular (trece prin celulă) reglează mișcarea apei, ionilor și nutrienților, precum și restricționează mișcarea entităților dăunătoare. Funcția de barieră este alcătuită din trei componente cunoscute sub numele de joncțiuni de aderine (AJ), joncțiuni strânse (TJ) și desmozomi. AJ cuprind interacțiunea unor complexe precum cadherin-catenina și Nectin-afadin cu elementele citoscheletice ale celulelor intestinale. TJ-urile sunt prezente la intersecția membranelor apicale și laterale și pot controla selectiv permeabilitatea paracelulară. Sunt formate din proteine ​​transmembranare precum ocludina, claudinele, și molecule de adeziune joncțională (JAM), care sunt conectate intracelular la entitățile citoscheletice prin Zonula occludens-1/2/3, proteinele care conțin domeniul PDZ și cingulină. Funcția de barieră intestinală este modulată de celulele imune, cum ar fi mastocite, precum și de citokine precum IFN-γ, TNF-α, IL-4 și IL-13 și poate fi perturbată de organisme patogene, cum ar fiVibrio holera , E. coli enteropatogenă , Clostridium perfringens și toxinele acestora. Se observă că consumul de alcool și medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene pot exercita daune semnificative asupra funcțiilor de barieră [ 82 ]. Există dovezi pentru perturbarea TJ, care compromit integritatea funcției de barieră de către agenții patogeni enterici și toxinele acestora la pui [ 83 ]. Perturbarea complexelor proteice de joncțiune strânsă sau dereglarea permeabilității paracelulare duce la dezvoltarea bolilor inflamatorii intestinale și este adesea însoțită de CCR asociat IBD [ 84 ].]. Metastaza cancerului și invazia tumorii sunt accelerate atunci când există o întrerupere a TJ, ceea ce duce la o permeabilitate crescută a căii paracelulare, iar modularea TJ este considerată un marker esențial al evenimentelor de metastază [ 85 ].

Probioticele secretă acizi grași cu lanț scurt (SCFA), iar acești SCFA au arătat rezultate pozitive în îmbunătățirea funcției de barieră intestinală. Se constată că SCFA, cum ar fi butirat, propionat și acetat, au demonstrat un efect protector împotriva perturbării funcției de barieră indusă de etanol [ 86 ]. Etanolul provoacă perturbări în TJ și citoscheletele epiteliale și creșterea stresului metabolic. SCFA scad stresul metabolic și întăresc TJ-urile prin activarea proteinei kinazei activate de AMP (AMPK) în celulele Caco-2 [ 87 ]. Butiratul derivat din surse bacteriene a stabilizat factorul inductibil de hipoxie (HIF) prin scăderea concentrației de O 2 și îmbunătățirea funcției de barieră epitelială [ 88 ].]. Studiul de model de șoarece cu colită indusă de DSS a demonstrat că propionatul reduce inflamația și stresul oxidativ, precum și întărește funcția de barieră [ 89 ]. SCFA de diferite concentrații generate de fermentarea diferitelor fibre alimentare au arătat efecte protectoare, precum și de întărire asupra funcției de barieră epitelială [ 90 ].

Probioticele pot îmbunătăți funcția de barieră intestinală și pot repara daunele în celulele epiteliale intestinale [ 91 , 92 ]. Îmbunătățirea barierei intestinale ar putea fi o posibilă strategie pentru a restricționa invazia cancerului și procesul metastatic prin țintirea metaloproteinazelor matriceale (MMP) și activatorilor plasminogenului, care degradează matricea extracelulară (ECM) care cuprinde integritatea membranei bazale endoteliale și a colagenului mezenchimal [ 93 ] . Expresia Matrixmetalloproteinase-9 (MMP-9) a scăzut și zona occludens (ZO)-1, o proteină de joncțiune strânsă, a crescut în celulele HCT116 atunci când a fost tratată cu supernatant fără celule (CFS). Macromolecule obţinute din procesul de fracţionare a mărimii CFS de Lactobacillus casei (ATCC 334) şiLactobacillus rhamnosus GG (ATCC 53103) (LGG), a scăzut capacitatea de invazie celulară in vitro. Efectul inhibitor ar fi trebuit să fie determinat de macromolecule care au o greutate moleculară de 50–100 kDa/>100 kDa [ 44 ]. (tabelul 1adună unele dovezi în care probioticele au îmbunătățit funcția barierei intestinale.).

2.5. Producția de compuși anticancerigeni

Anticarcinogenii sunt compuși bioactivi care pot inhiba procesul de dezvoltare a cancerului sau pot neutraliza diferiți compuși cancerigeni. Probioticele pot restricționa evenimentele cancerigene prin secreția unor astfel de compuși. În afară de SCFA, microorganismele probiotice produc și acizi linoleici conjugați și unii compuși bioactivi, care exercită efecte citotoxice asupra celulelor canceroase. Acești compuși bioactivi sunt adesea de natură extracelulară și pot fi extrași pentru a testa efectul lor asupra liniilor celulare de cancer de colon. Unele dintre ele prezintă efecte supresoare tumorale mai bune decât unele dintre medicamentele chimioterapeutice aprobate pentru tratamentul cancerului colorectal [ 45 ].

Compusul anticancerigen ferirom este produs de tulpina Lactobacillus casei ATCC334, care a demonstrat efecte supresoare tumorale asupra Caco-2/bbe (clona Caco-2, adenocarcinom colorectal uman), SKCO-1 și SW620 (adenocarcinom colorectal uman). Se observă că efectul anticancerigen este determinat de activarea kinazei N-terminale c-jun (JNK) [ 45 ].]. Mai mult, fericromul a arătat un efect mai bun de supresie tumorală asupra liniilor de celule canceroase HCT116, HT-29 și SW-480 în comparație cu medicamentele chimioterapeutice precum 5-FU (Fluorouracil) și cisplatină. În mod interesant, combinația de ferirom și 5-FU a arătat un efect antitumoral sinergic decât 5-FU singur, care ar putea fi determinat de reglarea în sus a DDIT3 (ADN Damage Inducible Transcript 3). DDIT3 este un factor de transcripție pro-apoptotic care poate induce apoptoza prin calea receptorului mitocondriilor dependente de ligand de moarte sau prin reglarea BAK, BAX, BCL2, BCL-X, Fas, TNF și TRAIL [ 46 ]. Un alt studiu cu supernatantul fără celule (CFS) și metaboliți activi extrași (compuși în principal din acizi organici și proteine) din CFS ai L. rhamnosusMD 14 a arătat efect antigenotoxic împotriva compușilor genotoxici care induc cancerul și a arătat un efect citotoxic în celulele Caco-2 și HT-29, care este marcat de o oprire a ciclului celular în faza G0 / G1 [ 47 ]. În mod similar, CFS de Lactobacillus casei (LC-WT, ATCC 334, tip sălbatic) și L. casei(LC-CLA) (supraexprimarea acidului linoleic conjugat (CLA)) care conține acid linoleic conjugat induce apoptoza celulară în celulele HCT116. Apoptoza este indusă de reglarea în jos a genelor de creștere a tumorii (kinaze dependente de ciclină)-1/2/6, PLK1 (serină/treonin-protein kinaza/polo-like kinaza 1) și SKP (proteina asociată cu faza S-kinază) , pe de altă parte, induc reglarea în sus a genelor pro-apoptotice, cum ar fi JUN (Jun Proto-Oncogene), BBC3 (BCL2 Binding Component) și DDIT3. S-a observat, de asemenea, că supernatantul culturii fără celule induce secreția de citokine antiinflamatorii (IL-10 și TGF-β) și citokine proinflamatorii (IL-1β, INF-γ și TNF-α) [ 48 ]. Un plantaronă compus nou izolat din filtratul de cultură al probioticului Lactobacillus plantarumH24, având o structură de 5,7-peroxid de acid kojic, a arătat un efect citotoxic asupra celulelor Caco-2 de până la 60,72 ± 3,55% cu o valoare IC50 de 50,2 ± 0,28 µM [ 49 ]. Într-o altă investigație, Lactobacillus johnsonii BCRC17010 a arătat proprietăți bune de aderență la celulele HT-29 și poate induce apoptoza celulară prin calea intrinsecă BAX/BCL-2, în timp ce L. reuteri BCRC14625 exercită un efect dăunător asupra membranei celulare HT-29 prin secreția de lactat dehidrogenază (LDH) [ 43 ]. Un rezultat experimental a sugerat că Lactobacillus pentosus B281 și Lactobacillus plantarum B282 produc compuși bioactivi termostabili, care exercită un efect antiproliferativ asupra liniei celulare Caco-2.31 ]. (tabelul 1adună dovezi în care probioticele produc efecte anticancerigene și efectele lor asupra liniilor celulare in vitro).

2.6. Degradarea compușilor cancerigeni

Enzimele metabolice produse din microbiota intestinală bio transformă adesea diferiți compuși precursori în compuși cancerigeni. Celulele colonului și rectului sunt adesea expuse la diferiți compuși cancerigeni. Aceștia sunt în principal mutageni și pro-mutageni, cum ar fi benzo(a)piren, azidă de sodiu, N-metil-N9-nitro-N-nitrozoguanidină (MNNG), IQ, aflatoxina B1 (AFLB1) și 3-amino-I,4 -dimetil-5H-pirido (4,3-b) indol (TrpP-1) [ 61 ]. Microbii intestinali pot degrada și altera (detoxifica) xenobioticele din componentele dietetice, cum ar fi fitochimicele, lipidele și proteinele, componentele medicamentelor (produse farmaceutice), etc., producând diverse enzime. Diferiți factori cancerigeni găsiți în alimente sunt responsabili pentru dezvoltarea cancerului de colon [ 94]. De asemenea, este evident că consumul de carne roșie are o contribuție semnificativă la dezvoltarea cancerului colorectal. Compusul N-nitrozo (NOC), aminele heterociclice (HCA) și hidrocarburile aromatice policiclice (PAH) sunt adesea generate de carne și sunt mutageni puternici [ 95 ]. Modularea expresiei enzimatice a diferiților microbi intestinali, astfel generarea de compuși mutageni și cancerigeni poate fi controlată indirect.

Probioticele pot inactiva direct agenții cancerigeni prin legarea de agenți cancerigeni sau prin scăderea activității compusului. Diferite tulpini de probiotice și bacteriile lactice (LAB) pot elimina benzo(a)pirenul cancerigen, un HAP din modelele experimentale in vivo, precum și din alimente. Mecanismul potențial implică legarea fizică a agenților cancerigeni de peptidoglicanul peretelui celular bacterian sau prin metabolismul activ al compusului [ 96 ]. O tulpină probiotică de origine non-umană de Lactobacillus plantarum CM4 poate degrada nitrozamina și poate elimina mutagenele precum 2-amino-1-metil-6-fenilimidazo [4,5-b]piridina (PhIP) și 2-amino-3-metilimidazo [4,5-f] chinolină (IQ) [ 50 ]. Un alt probiotic, Lactobacillus caseiDN 114001, a arătat dovezi in vitro de îndepărtare a mutagenilor precum IQ, MelQx și PhIP atunci când sunt cultivate în bulion MRS. Metabolismul sau eficiența de adsorbție a tulpinii depinde de tipul de mediu, de creșterea celulei și de timpul de incubație [ 51 ]. Lactobacillus plantarum 301102, o tulpină mutantă, produce exopolizaharide (EPS), care se pot lega de amine heterociclice și pot inactiva mutagenul unde legarea mutagenului este dependentă de pH [ 52 ]. Un alt studiu a arătat drojdiile probiotice Kluyveromyces lactis VIT-MN02 izolate din rădăcina de mei, Lipomycesstarkeyi VIT-MN03 și SaccharomycopsisfibuligeraVIT-MN04 izolat din intestinul de capră acționează ca antigenotoxic împotriva 4-NQO și MNNG, anticancer împotriva liniilor celulare Caco-2 și antimutagenic împotriva azidei de sodiu (SA), pro-mutagen benzo-amino piren B[a]P și acridina portocală ( AO) [ 53 ]. (tabelul 1alcătuiește o listă pentru degradarea compușilor mutageni de către probiotice).

Mergi la:

3. Extinderea dovezilor acțiunii profilactice a probioticelor în CRC obținute din studiile pe animale

Rezultatele studiilor in vivo pe diferite modele animale au stabilit dovezi puternice pentru utilizarea probioticelor sau a probioticelor combinate cu prebiotice (simbiotice) pentru prevenirea și tratamentul cancerului colorectal. Sibioticele sunt o combinație de probiotice și prebiotice în care prebioticele stimulează creșterea selectivă a anumitor microbi. O revizuire sistematică a studiilor preclinice care descifrează semnificația probioticelor și a sibioticelor asupra carcinogenezei colorectale a condus la aproximativ 33-34 de studii in vivo până în anul 2018. Rezultatele experimentale au sugerat că probioticele utilizate are o potențială alternativă la metodele convenționale utilizate pentru gestionarea CCR. Revizuirea a sugerat că cele mai multe dintre studii au fost efectuate folosind fie șobolani, fie șoareci ca organism model, iar tumora sau leziunile preneoplazice au fost induse în principal de 1, 2 Dimetil hidrazină (DMH), rar în unele cazuri prin azoximetan (AOM) și inocularea celulelor canceroase CT26. Probioticele testate îi aparțineau în mod obișnuitGenurile Lactobacillus și Bifidobacterium , dar au inclus și genuri precum Streptococcus , Clostridium , Bacillus , Lactococcus , un cocktail consacrat VSL#3 și ciuperci precum Saccharomyces boulardii . Autorii au mai descoperit că Lactobacillus acidophilus și Lactobacillus plantarum sunt specii probiotice utilizate în principal [ 97 , 98 ].

Multe dovezi sugerează că probioticele pot scădea incidența tumorilor, adesea pot contracara efectul mutagenilor și pot fi utilizate ca tratament profilactic pentru CRC. Răspunsul imun antitumoral al două tulpini LAB, Lactobacillus plantarum A și Lactobacillus rhamnosus b, a fost investigat într-un model subcutanat și ortotopic de celule de adenocarcinom murin CT26 la șoareci BALB/c. Într-un rezultat pozitiv , Lactobacillus plantarum , a redus creșterea tumorii prin îmbunătățirea răspunsului imun înnăscut într-o serie de evenimente, cum ar fi maturarea celulelor dendritice pentru polarizarea răspunsului Th1, migrarea celulelor CD8+ și NK și a dus la reducerea creșterii tumorii și supraviețuirea prelungită a animalului. . Dimpotrivă, Lactobacillus rhamnosusnu a reușit să reitereze aceste rezultate [ 99 ]. Z.-F. Chen şi colab. au arătat cunoștințele despre mecanismul molecular implicat în restricționarea inflamației și creșterea homeostaziei imune de către C. butyricum și B. Subtilis într-un model CRC indus de DMH folosind șoareci masculi C57BL/6. Proliferarea celulelor canceroase a fost degradată după oprirea ciclului celular și promovarea mecanismelor apoptotice [ 59]. Din nou, într-un model de șobolan indus de 1,2-dimetilhidrazină (DMH), cercetătorii independenți au descoperit că tulpinile de Lactobacillus sunt eficiente ca măsură profilactică. Efectul antigenotoxic al cașului de probiotice (amestec de culturi atât de Lactobacillus, cât și de Lactococcus) a prezentat un efect protector în celulele colonice ale animalului și a arătat o deteriorare semnificativ mai mică a ADN-ului la animalele care consumau caș de probiotice cu injecție cu DMH [ 100 ]. Într-un alt studiu similar, efectele probioticului Dahi ( Lactobacillus acidophilus LaVK2 și Bifidobacterium bifidumBbVK3 individual sau împreună cu piroxicam (PXC)) a fost testat pe biomarkeri ai CRC, cum ar fi leziunile preneoplazice. Rezultatele au sugerat acțiunea anti-neoplazică și antiproliferativă a probioticelor Dahi și ar putea ajuta la prevenirea inițierii și progresiei CRC la șobolanii Wistar masculi tratați cu DMH [ 101 ]. Lactobacillus salivarius Ren (Ren) a prevenit cancerul de colon prin modularea microflorei intestinale la șobolanul injectat cu DMH. Ren ar putea modifica efectele adverse induse de DMH prin inversarea microbiotei intestinale aproape de starea sănătoasă la șobolan, iar incidența cancerului a fost redusă de la 87,5% la 25% [ 102 ].

Efectele unui consorțiu de probiotice și utilizarea simbioticelor au arătat un potențial extraordinar în modelele CRC in vitro. Unele dovezi arată că efectul probioticelor împreună cu prebioticele poate modula sistemul imunitar și poate promova apoptoza în celulele tumorale și in vivo. Orezul brun germinat (GBR) și GBR fermentat de Lactobacillus acidophilus reduc apariția focarelor de cripte aberante (ACF) și a diferitelor citokine, cum ar fi TNF-α, IL-6 și IL-1β, împreună cu expresia crescută a markerilor pro-apoptotici, cum ar fi a scindat caspaza-3 și a scăzut expresia markerilor antiapoptotici cum ar fi Bcl-2, la șobolani masculi F344 tratați cu DMH/DSS [ 103 ]. O altă combinație simbiotică de orez brun germinat (GBR) și Lactobacillus acidophilus LA5,Bifidobacterium animalis subsp. Lactis BB-12, a inhibat formarea focarelor epuizate de mucină (MDF) în colonul mijlociu și a sialomucinei producătoare de ACF (SIM-ACF), marcată de exprimarea crescută a markerilor pro-apoptotici, cum ar fi P53, caspaza-3 și scăderea expresiei a Bcl-2 antiapoptotic, în șobolani masculi F344 tratați cu 1,2-dimetilhidrazină (DMH) și dextran sulfat de sodiu (DSS) [ 104 ]. O apariție scăzută a ACF, SIM-ACF și MDF a fost observată la șobolanii masculi F344 tratați cu DMH/DSS atunci când a fost suplimentat cu o combinație de Djulis (cereale care conține fibre alimentare cu atribute prebiotice) și Lactobacillus acidophilusLA-5, care este condusă de reglarea în jos a proliferării și proteinelor legate de inflamație, cum ar fi PCNA și COX-2 și modularea proteinelor legate de calea apoptotică, cum ar fi Bcl-2, BAX și caspaza-3 [ 105 ].

Este bine cunoscut faptul că un nivel moderat de Specii Reactive de Oxigen (ROS) poate exercita daune celulare și poate provoca mutații în ADN, ducând la dezvoltarea cancerului. În același timp, este evident că nivelul ROS este mai mare în celulele cancerului colorectal decât în ​​alte țesuturi normale [ 106 ]. Enzimele antioxidante, cum ar fi superoxid dismutaza (SOD), catalaza, tioredoxin reductază, glutation reductază, glutation peroxidaze și glutation S-transferaze, sunt, de asemenea, cunoscute ca captatori ai ROS liberi, au un rol crucial în echilibrarea sistemului redox în celule și țesuturi. [ 107]. Studiile in vivo au înregistrat dovezi care arată că probioticele pot reduce șansele de deteriorare și mutație cauzate de ROS și radicalii liberi. Dovezile in vivo sugerează, de asemenea, activitatea antioxidantă a probioticelor. S-a constatat că DMH scade enzimele glutation (GSH), superoxid dismutază (SOD), catalază (CAT), glutation reductază (GR), glutation peroxidază (GPx), glutation-S-transferaza (GST) și la administrarea de probiotice. , efectul s-a inversat, ducând la o creștere a concentrației de enzime antioxidante [ 108 ].

Probioticele pot controla evenimentele oncogene prin căi moleculare bazate pe miARN. S-a constatat că Probioticul Bifidobacterium bifidum și Lactobacillus acidophilus , atunci când au fost administrate la modelul de șoareci BALB/c colorectali de sex masculin, au inhibat expresia oncomirs precum miR-135b, miR-155 și a crescut expresia miR-26b, miR-18a însoțită de reglare. expresiile KRAS (oncogene) și genele supresoare tumorale, cum ar fi PU.1, APC, PTEN [ 109 ]. Un probiotic comercial care conține Lactobacillus acidophilus (NCFM R ), Lactobacillus paracasei (Lpc 37 TM ), Bifidobacterium lactis (Bi-04 TM ),Bifidobacterium lactis (Bi-07 TM ) și Bifidobacterium bifidum (Bb-02 TM ), atunci când sunt administrate singure sau în combinație cu 5-FU, la șobolanii masculi Fischer F344 colorectali induși de DMH, au scăzut numărul de formațiuni de ACF și maligne. leziuni neoplazice [ 110 ], sugerând utilizarea probioticelor ca adjuvant cu alte medicamente chimioterapeutice.

Microflora intestinală este eficientă în modularea metabolismului gazdei prin producerea unei multitudini de enzime care pot afecta în alt mod atât microbii, cât și gazda reciproc. În primul rând, există trei tipuri de reacții metabolice efectuate de microflora intestinală, care implică hidroliză, reducere și dihidroxilare. Populația microbiană diversă și mare a intestinului folosește substanțe care intră în intestin ca substrat și le transformă în diferite produse prin utilizarea diferitelor enzime, cum ar fi β-glucozidaza, β-galactozidaza, β-glucuronidaza, azoreductaza și nitroreductaza. Produsele generate din aceste reacții sunt adesea cancerigene în natură [ 111]. Alterarea metabolismului intestinal și scăderea producției de enzime precum β-glucuronidază, β-glucozidaza și nitroreductaza sunt, de asemenea, efectuate de unele probiotice. Acest lucru este demonstrat de o scădere a numărului de enzime fecale la administrarea de probiotice la modele animale [ 16 , 112 , 113 , 114 , 115 , 116 , 117 ].

Sunt descrise diferite mecanisme adoptate de probiotice pentru managementul cancerului colorectalFigura 2.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este cancers-13-03178-g002.jpg

Deschide într-o fereastră separată

Figura 2

Diferite mecanisme de acțiune a probioticelor în prevenirea și tratamentul cancerului colorectal. Inducerea, proliferarea și metastaza tumorii sunt adesea accelerate de condițiile de disbioză, care sunt asociate cu o creștere a inflamației, producția de enzime care pot transforma diferiți compuși precursori în agenți cancerigeni și pierderea integrității funcției de barieră intestinală. Probioticele și produsele lor, cum ar fi acizii grași cu lanț scurt (SCFA), exercită un efect apoptotic, antiproliferativ și de oprire a ciclului celular asupra celulelor canceroase induse de căile apoptotice extrinseci și intrinseci. Ele creează homeostazie și condiții eubiotice prin concurența cu agenții patogeni dăunători și creșterea toleranței celulelor imune la microbii comensali prin reglarea sistemului imunitar, reglând astfel secreția diferitelor citokine proinflamatorii cum ar fi IL-8 și IL-6 și citokine antiinflamatoare cum ar fi IL-10 și TGF-β2. Ei secretă compuși anticancerigen precum fericrom, plantaronă, acid linoleic conjugat (CLA), lactat dehidrogenaza (LDH) exercită un efect anticancerigen asupra celulelor tumorale. Ele îmbunătățesc bariera intestinală prin creșterea expresiei zonei oclude (ZO)-1 și scăderea expresiei metaloproteinazei Matrix-9 (MMP-9). Acestea cresc expresia enzimelor de captare a speciilor reactive de oxigen, cum ar fi glutation (GSH), superoxid dismutaza (SOD), catalaza (CAT), glutation reductază (GR), glutation peroxidaza (GPx), glutation-S-transferaza (GST). Ele pot stimula diferențierea celulelor T în Treg, Th1, Th2 și Th17, care reglează inflamația și creează condiții homeostatice. Ele pot modifica foarte mult modelul de metabolism al microbilor dăunători și pot reduce numărul de enzime, cum ar fi β-glucuronidază, β-glucozidaza și nitroreductaza, scăzând astfel producția de compuși cancerigeni. Ele pot lega și elimina direct compușii cancerigeni, cum ar fi 2-amino-1-metil-6-fenilimidazo[4,5-b]piridina (PhIP), 2-amino-3-metilimidazo[4,5-f]chinolina (IQ). ), 2-amino-3,8-dimetilimidazo[4,5-f]chinoxalină (MeIQx). (MLN: ganglion limfatic mezenteric; GALT: țesuturi limfoide asociate intestinului). Ele pot lega și elimina direct compușii cancerigeni, cum ar fi 2-amino-1-metil-6-fenilimidazo[4,5-b]piridina (PhIP), 2-amino-3-metilimidazo[4,5-f]chinolina (IQ). ), 2-amino-3,8-dimetilimidazo[4,5-f]chinoxalină (MeIQx). (MLN: ganglion limfatic mezenteric; GALT: țesuturi limfoide asociate intestinului). Ele pot lega și elimina direct compușii cancerigeni, cum ar fi 2-amino-1-metil-6-fenilimidazo[4,5-b]piridina (PhIP), 2-amino-3-metilimidazo[4,5-f]chinolina (IQ). ), 2-amino-3,8-dimetilimidazo[4,5-f]chinoxalină (MeIQx). (MLN: ganglion limfatic mezenteric; GALT: țesuturi limfoide asociate intestinului).

Mergi la:

4. Starea rezultatelor clinice

Mai multe studii clinice oferă rezultate care oferă dovezi puternice pentru utilizarea probioticelor ca strategie de tratament suplimentar. Rezultatele unor astfel de studii clinice includ în principal (dar fără a se limita la) creșterea diversității bacteriene benefice, reducerea speciilor de Fusobacterium și Peptostreptococcus, îmbunătățirea funcționalității intestinale, scăderea permeabilității transmucoase, îmbunătățirea funcției barierei epiteliale, scăderea proliferării celulelor tumorale. și o scădere a simptomelor legate de boala intestinului iritabil [ 118 , 119 , 120 , 121 , 122 , 123 .]. Un studiu randomizat efectuat pe un total de 398 de subiecți care conțin atât bărbați, cât și femei, a arătat că există o rată mai mică de apariție a tumorilor cu grad de atipie moderată și mai mare atunci când sunt administrate cu preparatul de Lactobacillus casei . Rezultatul de mai sus sugerează implicația profilactică a probioticelor în CRC [ 124 ]. În plus, administrarea perioperatorie de probiotice sau sibiotice a redus complicațiile postoperatorii, precum și a redus simptomele asociate cu mediul gastrointestinal. Rezultatele includ o scădere a duratei spitalizării, o apariție mai scăzută a septicemiei, o incidență mai mică a infecțiilor postoperatorii, o incidență scăzută a diareei, o rată mai rapidă de recuperare și o rată redusă de utilizare a antibioticelor postoperatorii [ 125 ].]. Se vede, de asemenea, o îmbunătățire a calității generale a vieții și atenuarea efectelor secundare generate de chimioterapie atunci când subiecților le-a fost administrate o combinație de tulpini probiotice specific (preparat de celule microbiene) și acid gras omega-3 [ 126 ].

Deși rezultatele studiilor clinice sunt extrem de încurajatoare, totuși, numărul de studii relevante pentru acest domeniu este foarte limitat. Trebuie efectuate studii clinice randomizate cu o dimensiune mai mare a eșantionului, un proces adecvat de randomizare, o analiză adecvată și o validare pentru a crea dovezi mai cuprinzătoare și concrete care să susțină teoria.

Mergi la:

5. Concluzii

Consumul de probiotice pentru a obține beneficii pentru sănătate devine o practică comună. Utilizările probioticelor sau alimentelor fermentate, precum iaurtul, care conțin LAB, au fost testate încă din 1980, având în vedere efectul lor asupra IBD și CRC. Deși există multe dovezi in vitro și in vivo care susțin conceptul de utilizare a probioticelor pentru managementul cancerului colorectal, demonstrarea acestui concept în studiile clinice este încă în stadiul preliminar. Mecanismele de acțiune ale probioticelor sunt numeroase pentru a ameliora progresia CCR. Având în vedere eficiența lor în gestionarea cancerului colorectal, ar trebui să prioritizăm stabilirea unor mecanisme mai concrete și să identificăm ținte cheie pentru exploatarea probioticelor și creșterea eficienței tratamentului. Eficiența probioticelor este din nou o chestiune de natură specifică tulpinii, iar rezultatele de la un organism nu pot fi extrapolate altora. Având în vedere faptul că numărul de pacienți cu cancer colorectal crește considerabil, este de dorit izolarea, screening-ul și selecția de noi probiotice/tulpini de probiotice. În cea mai mare parte, toate criteriile sugerate pentru prevenirea CRC funcționează în mod constitutiv, astfel încât un consorțiu de testare a probioticelor/sibioticelor/metabioticelor și a efectelor acestora prin in-vitro, in vivo și, cel mai important, prin studii clinice este nevoia oră. Sugerat de câțiva cercetători, un blocaj în utilizarea probioticelor pentru terapia cancerului este efectele dăunătoare suportate de gazdă din cauza tratamentului cu bacterii vii care duce la bacteriemie; prin urmare, se recomandă utilizarea metabioticelor, care sunt componentele active ale metaboliților probiotici. Având în vedere faptul că numărul de pacienți cu cancer colorectal crește considerabil, este de dorit izolarea, screening-ul și selecția de noi probiotice/tulpini de probiotice. În cea mai mare parte, toate criteriile sugerate pentru prevenirea CRC funcționează în mod constitutiv, astfel încât un consorțiu de testare a probioticelor/sibioticelor/metabioticelor și a efectelor acestora prin in-vitro, in vivo și, cel mai important, prin studii clinice este nevoia oră. Sugerat de câțiva cercetători, un blocaj în utilizarea probioticelor pentru terapia cancerului este efectele dăunătoare suportate de gazdă din cauza tratamentului cu bacterii vii care duce la bacteriemie; prin urmare, se recomandă utilizarea metabioticelor, care sunt componentele active ale metaboliților probiotici. Având în vedere faptul că numărul de pacienți cu cancer colorectal crește considerabil, este de dorit izolarea, screening-ul și selecția de noi probiotice/tulpini de probiotice. În cea mai mare parte, toate criteriile sugerate pentru prevenirea CRC funcționează în mod constitutiv, astfel încât un consorțiu de testare a probioticelor/sibioticelor/metabioticelor și a efectelor acestora prin in-vitro, in vivo și, cel mai important, prin studii clinice este nevoia oră. Sugerat de câțiva cercetători, un blocaj în utilizarea probioticelor pentru terapia cancerului este efectele dăunătoare suportate de gazdă din cauza tratamentului cu bacterii vii care duce la bacteriemie; prin urmare, se recomandă utilizarea metabioticelor, care sunt componentele active ale metaboliților probiotici. și este de dorit selecția de noi probiotice/tulpini de probiotice. În cea mai mare parte, toate criteriile sugerate pentru prevenirea CRC funcționează în mod constitutiv, astfel încât un consorțiu de testare a probioticelor/sibioticelor/metabioticelor și a efectelor acestora prin in-vitro, in vivo și, cel mai important, prin studii clinice este nevoia oră. Sugerat de câțiva cercetători, un blocaj în utilizarea probioticelor pentru terapia cancerului este efectele dăunătoare suportate de gazdă din cauza tratamentului cu bacterii vii care duce la bacteriemie; prin urmare, se recomandă utilizarea metabioticelor, care sunt componentele active ale metaboliților probiotici. și este de dorit selecția de noi probiotice/tulpini de probiotice. În cea mai mare parte, toate criteriile sugerate pentru prevenirea CRC funcționează în mod constitutiv, astfel încât un consorțiu de testare a probioticelor/sibioticelor/metabioticelor și a efectelor acestora prin in-vitro, in vivo și, cel mai important, prin studii clinice este nevoia oră. Sugerat de câțiva cercetători, un blocaj în utilizarea probioticelor pentru terapia cancerului este efectele dăunătoare suportate de gazdă din cauza tratamentului cu bacterii vii care duce la bacteriemie; prin urmare, se recomandă utilizarea metabioticelor, care sunt componentele active ale metaboliților probiotici. și cel mai important prin studiile clinice este nevoia oră. Sugerat de câțiva cercetători, un blocaj în utilizarea probioticelor pentru terapia cancerului este efectele dăunătoare suportate de gazdă din cauza tratamentului cu bacterii vii care duce la bacteriemie; prin urmare, se recomandă utilizarea metabioticelor, care sunt componentele active ale metaboliților probiotici. și cel mai important prin studiile clinice este nevoia oră. Sugerat de câțiva cercetători, un blocaj în utilizarea probioticelor pentru terapia cancerului este efectele dăunătoare suportate de gazdă din cauza tratamentului cu bacterii vii care are ca rezultat bacteriemie; prin urmare, se recomandă utilizarea metabioticelor, care sunt componentele active ale metaboliților probiotici.

În multe cazuri, se constată că atunci când probioticele sunt administrate împreună cu alte medicamente chimioterapeutice, acestea cresc eficiența tratamentului cu mai multe pliuri; prin urmare, utilizarea probioticelor ca adjuvant ar putea fi un potențial domeniu de cercetare. Deoarece probioticele sunt raportate că reduc stresul oxidativ prin eliminarea moleculelor din speciile reactive de oxigen și azot (RONS) prin producerea de enzime antioxidante și modulare (cum ar fi chelarea ionilor metalici, reglarea căilor de semnalizare, alterarea microbiotei intestinale etc.), acestea poate fi utilizat alături de chimioterapie în care sunt generate o cantitate mare de ROS. Mai presus de toate, este evident că probioticele pot modula sistemul nostru imunitar influențând polarizarea celulelor imunitare și controlând secreția de citokine. Acest lucru indică utilizarea probioticelor în strategiile de tratament, în special în imunoterapia țintită, pentru a crește șansele de succes a tratamentului. În concluzie, probioticele (în principal Lactobacillus și Bifidobacterium) sunt în general considerate sigure (GRAS) de către Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente și ar putea fi utilizate fără niciun efect advers asupra gazdei. S-a demonstrat că compoziția imună intra-tumorală ar putea fi un determinant major al rezultatelor clinice în CRC. Prin urmare, Immunoscore a fost propus ca o nouă componentă a clasificării TNM-Immun în cancer. S-a demonstrat că compoziția imună intra-tumorală ar putea fi un determinant major al rezultatelor clinice în CRC. Prin urmare, Immunoscore a fost propus ca o nouă componentă a clasificării TNM-Immun în cancer. S-a demonstrat că compoziția imună intra-tumorală ar putea fi un determinant major al rezultatelor clinice în CRC. Prin urmare, Immunoscore a fost propus ca o nouă componentă a clasificării TNM-Immun în cancer.127 ]. Calitatea și densitatea infiltratelor imune din micromediul tumoral sunt afectate de factori multipli, inclusiv microbiota intestinală. Deoarece probioticele acționează ca modulatori imunitari sistemici și mucoși, pe baza Immunoscore-ului pacienților cu CRC, probioticele personalizate ar putea fi adoptate pentru terapia cancerului.

Mergi la:

Mulțumiri

JD mulțumesc Departamentului de Biotehnologie, Govt. al Indiei pentru sprijin (BT/ILS/Flagship/2019).

Mergi la:

Contribuții ale autorului

Conceptualizare, AT, SS și MKJ; scriere—pregătirea proiectului original, AT și JD; scriere – revizuire și editare, SK, PK, DM, SS și MKJ; supraveghere, MKJ Toți autorii au citit și au fost de acord cu versiunea publicată a manuscrisului.

Mergi la:

Finanțarea

Această cercetare nu a primit finanțare externă. APC a fost finanțat de SK

Mergi la:

Conflicte de interes

Nu există conflict de interese între autori.

Mergi la:

Note de subsol

Nota editorului: MDPI rămâne neutru în ceea ce privește revendicările jurisdicționale în hărțile publicate și afilierile instituționale.

Mergi la:

Referințe

1. 

Institutul Național al Cancerului Statistica Cancerului. [(accesat la 25 septembrie 2020)];Disponibil online: https://www.cancer.gov/about-cancer/understanding/statistics .2. 

O dietă sănătoasă și activitatea fizică ajută la reducerea riscului de cancer. CA A Cancer J. Clin. 2012; 62 :68–69. doi: 10.3322/caac.20139. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3. 

Blackadar CB Revizuirea istorică a cauzelor cancerului. Lumea J. Clin. Oncol. 2016; 7 :54–86. doi: 10.5306/wjco.v7.i1.54. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4. 

Ferlay J., Ervik M., Lam F., Colombet M., Mery L., Piñeros M., Znaor A., ​​Soerjomataram I., Bray F. Observatorul global al cancerului: Cancer Today. Agenția Internațională de Cercetare a Cancerului; Lyon, Franța: 2020. [(accesat la 6 aprilie 2021)]. Disponibil online: https://gco.iarc.fr/today . [ Google Scholar ]5. 

Haggar FA, Boushey RP Epidemiologia cancerului colorectal: incidență, mortalitate, supraviețuire și factori de risc. Clin. Chirurgie rectală de colon. 2009; 22 :191–197. doi: 10.1055/s-0029-1242458. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6. 

Rhodes JM, Campbell BJ Inflamație și cancer colorectal: comparație cu cancerul sporadic și asociat cu IBD. Tendințe Mol. Med. 2002; 8 :10–16. doi: 10.1016/S1471-4914(01)02194-3. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7. 

Dieta Willett WC și cancerul: o imagine în evoluție. JAMA. 2005; 293 :233–234. doi: 10.1001/jama.293.2.233. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8. 

Janout V., Kollárová H. Epidemiologia cancerului colorectal. Biomed. Pap. 2001; 145 :5–10. doi: 10.5507/bp.2001.001. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9. 

Kabat GC, Miller AB, Jain M., Rohan TE Un studiu de cohortă privind aportul alimentar de fier și fier hem și riscul de cancer colorectal la femei. Br. J. Cancer. 2007; 97 :118–122. doi: 10.1038/sj.bjc.6603837. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10. 

Larsson SC, Wolk A. Consumul de carne și riscul de cancer colorectal: O meta-analiză a studiilor prospective. Int. J. Cancer. 2006; 119 :2657–2664. doi: 10.1002/ijc.22170. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11. 

Santarelli RL, Pierre F., Corpet D. Carne procesată și cancer colorectal: o revizuire a dovezilor epidemiologice și experimentale. Nutr. Cancer. 2008; 60 :131–144. doi: 10.1080/01635580701684872. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12. 

Deng Y. Cancerul rectal în țările asiatice vs. occidentale: de ce variația incidenței? Curr. Trata. Opțiuni Oncol. 2017; 18:64 . doi: 10.1007/s11864-017-0500-2. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13. 

Florescu-Ţenea RM, Kamal AM, Mitruţ P., Mitruţ R., Ilie DS, Nicolaescu AC, Mogoantă L. Colorectal Cancer: An Update on Treatment Options and Future Perspectives. Curr. Sănătate Sci. J. 2019; 45 :134–141. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]14. 

Mishra J., Drummond J., Quazi SH, Karanki SS, Shaw JJ, Chen B., Kumar N. Perspectiva tratamentelor pentru cancerul de colon și scopul abordării combinatorii pentru apoptoza îmbunătățită a celulelor canceroase. Crit. Rev. Oncol. Hematol. 2013; 86 :232–250. doi: 10.1016/j.critrevonc.2012.09.014. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15. 

Hill C., Guarner F., Reid G., Gibson GR, Merenstein DJ, Pot B., Morelli L., Canani RB, Flint HJ, Salminen S. și colab. Declarația de consens a Asociației Științifice Internaționale pentru Probiotice și Prebiotice privind domeniul de aplicare și utilizarea adecvată a termenului de probiotic. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2014; 11 :506–514. doi: 10.1038/nrgastro.2014.66. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16. 

Goldin BR, Gorbach SL Efectul suplimentelor alimentare Lactobacillus acidophilus asupra cancerului intestinal indus de diclorhidrat de 1,2-dimetilhidrazină la șobolani23. J. Natl. Cancer Inst. 1980; 64 :263–265. doi: 10.1093/jnci/64.2.263. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17. 

Kahouli I., Tomaro-Duchesneau C., Prakash S. Probiotice în cancerul colorectal (CRC), cu accent pe mecanismele de acțiune și perspectivele actuale. J. Med Microbiol. 2013; 62 :1107–1123. doi: 10.1099/jmm.0.048975-0. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18. 

Molska M., Reguła J. Potential Mechanisms of Probiotics Action in the Prevention and Treatment of Cancer Colorectal. Nutrienți. 2019; 11 :2453. doi: 10.3390/nu11102453. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19. 

Papaliagkas V., Anogianaki A., Anogianakis G., Ilonidis G. Proteinele și mecanismele apoptozei: O mini-revizuire a elementelor fundamentale. Hipocratia. 2007; 11 :108–113. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]20. 

Jan G., Belzacq A.-S., Haouzi D., Rouault A., Métivier D., Kroemer G., Brenner C. Propionibacteria induce apoptoza celulelor de carcinom colorectal prin intermediul acizilor grași cu lanț scurt care acționează asupra mitocondriilor. Moartea celulară diferă. 2002; 9 :179–188. doi: 10.1038/sj.cdd.4400935. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21. 

Borowicki A., Michelmann A., Stein K., Scharlau D., Scheu K., Obst U., Glei M. Aleurona de grâu fermentat îmbogățit cu tulpini probiotice LGG și Bb12 modulează markerii progresiei tumorii în celulele colonului uman. Nutr. Cancer. 2010; 63 :1. doi: 10.1080/01635581.2010.516874. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22. 

Thirabunyanon M., Hongwittayakorn P. Potențiale bacterii probiotice de acid lactic de origine umană induc antiproliferarea celulelor canceroase de colon prin acțiuni sinergice în adeziunea la celulele canceroase și bioproducția de acizi grași cu lanț scurt. Aplic. Biochim. Biotehnologia. 2013; 169 :511–525. doi: 10.1007/s12010-012-9995-y. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23. 

Cousin FJ, Jouan-Lanhouet S., Théret N., Brenner C., Jouan E., Le Moigne-Muller G., Dimanche-Boitrel M.-T., Jan G. Probioticul Propionibacterium freudenreichii ca nou adjuvant pentru terapia bazată pe TRAIL în cancerul colorectal. Oncotarget. 2016; 7 :7161–7178. doi: 10.18632/oncotarget.6881. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24. 

Tiptiri-Kourpeti A., Spyridopoulou K., Santarmaki V., Aindelis G., Tompoulidou E., Lamprianidou EE, Saxami G., Ypsilantis P., Lampri ES, Simopoulos C., et al. Lactobacillus casei exercită efecte anti-proliferative însoțite de moartea celulelor apoptotice și de reglarea ascendentă a TRAIL în celulele de carcinom de colon. Plus unu. 2016; 11 :e0147960. doi: 10.1371/journal.pone.0147960. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25. 

Sadeghi-Aliabadi H., Mohammadi F., Fazeli H., Mirlohi M. Efectele Lactobacillus plantarum A7 cu potențial probiotic asupra cancerului de colon și proliferarea celulelor normale în comparație cu o tulpină comercială. Iranul. J. Basic Med Sci. 2014; 17 :815–819. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]26. 

Rabiei M., Zarrini G., Mahdavi M. Lactobacillus casei UT1 Izolat din nord-vestul Iranului Cheag tradițional exercită efecte anti-proliferative și de inducere a apoptozei în celulele HCT 116 ale tumorii colorectale umane. Adv. Farmacia. Taur. 2020; 10 :125–129. doi: 10.15171/apb.2020.016. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27. 

Thirabunyanon M., Boonprasom P., Niamsup P. Potențialul probiotic al bacteriilor lactice izolate din laptele lactate fermentat asupra antiproliferării celulelor canceroase de colon. Biotehnologia. Lett. 2009; 31 :571–576. doi: 10.1007/s10529-008-9902-3. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28. 

Wang Z. Receptorii ErbB și Cancer. Metode Mol. Biol. 2017; 1652 :3–35. [ PubMed ] [ Google Scholar ]29. 

Spano JP, Fagard R., Soria J.-C., Rixe O., Khayat D., Milano G. Semnalizarea receptorului factorului de creștere epidermal în cancerul colorectal: date preclinice și perspective terapeutice. Ann. Oncol. 2005; 16 :189–194. doi: 10.1093/annonc/mdi057. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30. 

Ma EL, Choi YJ, Choi J., Pothoulakis C., Rhee SH, Im E. Efectul anticancer al celulelor probiotice de cancer de colon uman Bacillus polyfermenticuson este mediat prin inhibarea ErbB2 și ErbB3. Int. J. Cancer. 2010; 127 :780–790. doi: 10.1002/ijc.25011. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31. 

Saxami G., Karapetsas A., Lamprianidou E., Kotsianidis I., Chlichlia A., Tassou C., Zoumpourlis V., Galanis A. Două potențiale tulpini de lactobacil probiotice izolate din microbiota măslinelor prezintă aderență și efecte anti-proliferative în linii de celule canceroase. J. Funct. Alimente. 2016; 24 :461–471. doi: 10.1016/j.jff.2016.04.036. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]32. 

Awaisheh SS, Obeidat MM, Al-Tamimi HJ, Assaf AM, EL-Qudah JM, Al-khaza’leh JM, Rahahleh RJ Activitatea citotoxică in vitro a extractelor de celule bacteriene probiotice împotriva celulelor canceroase colorectale Caco-2 și HRT-18 . Lapte Sci. Int. Milchwiss. 2016; 69 :33–37. doi: 10.25968/MSI.2016.7. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33. 

SoltanDallal MM, Mojarrad M., Baghbani F., Raoofian R., Mardaneh J., Salehipour Z. Efectele probioticului Lactobacillus acidophilus și Lactobacillus casei asupra activității celulelor tumorale colorectale (CaCo-2) Arch. Iranul. Med. 2015; 18 :167–172. [ PubMed ] [ Google Scholar ]34. 

Kim Y., Oh S., Yun HS, Oh S., Kim SH Exopolizaharida legată de celule din bacteriile probiotice induce moartea celulelor tumorale autofagice. Lett. Aplic. Microbiol. 2010; 51 :123–130. doi: 10.1111/j.1472-765X.2010.02859.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]35. 

Sun M., Liu W., Song Y., Tuo Y., Mu G., Ma F. Efectele exopolizaharidelor brute de Lactobacillus plantarum-12 asupra proliferării celulare și apoptozei celulelor cancerului de colon uman (HT-29) . Probiotice Antimicrobiene. Proteinele. 2021; 13 :413–421. doi: 10.1007/s12602-020-09699-8. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]36. 

Altonsy MO, Andrews SC, Tuohy KM Inducerea diferențială a apoptozei în celulele carcinomului colonic uman (Caco-2) de către Atopobium și bacteriile comensale, probiotice și enteropatogene: medierea prin calea mitocondrială. Int. J. Microbiol alimentar. 2010; 137 :190–203. doi: 10.1016/j.ijfoodmicro.2009.11.015. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]37. 

Liberti MV, Locasale JW Efectul Warburg: Cum beneficiază celulele canceroase? Trends Biochim. Sci. 2016; 41 :211–218. doi: 10.1016/j.tibs.2015.12.001. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]38. 

Li Q., ​​Hu W., Liu W.-X., Zhao L.-Y., Huang D., Liu X.-D., Chan H., Zhang Y., Zeng J.-D., Coker OO, şi colab. Streptococcus thermophilus inhibă tumorigeneza colorectală prin secretarea β-galactozidazei. Gastroenterologie. 2011; 160 :1179–1193.e14. doi: 10.1053/j.gastro.2020.09.003. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]39. 

Shamekhi S., Abdolalizadeh J., Ostadrahimi A., Mohammadi SA, Barzegari A., Lotfi H., Bonabi E., Zarghami N. Apoptotic Effect of Saccharomyces cerevisiae on Human Colon Cancer SW480 Cells by Regulation of Akt/NF- ĸB Calea de semnalizare. Probiotice Antimicrobiene. Proteinele. 2019; 12 :311–319. doi: 10.1007/s12602-019-09528-7. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]40. 

Orlando A., Refolo MG, Messa C., Amati L., Lavermicocca P., Guerra V., Russo F. Antiproliferative and Proapoptotic Effects of Viable or Heat-Killed Lactobacillus paracaseiIMPC2.1 and Lactobacillus rhamnosusGG in HGC-LD Gastric and DHL -1 linii celulare de colon. Nutr. Cancer. 2012; 64 :1103–1111. doi: 10.1080/01635581.2012.717676. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]41. 

Baldwin C., Millette M., Oth D., Ruiz MT, Luquet F.-M., Lacroix M. ProbioticLactobacillus Acidophilus și L. CaseiMix sensibilizează celulele tumorale colorectale la apoptoza indusă de 5-fluorouracil. Nutr. Cancer. 2010; 62 :371–378. doi: 10.1080/01635580903407197. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]42. 

An J., Ha E.-M. Terapia combinată de supernatant de Lactobacillus plantarum și 5-fluouracil crește chemosensibilitatea în celulele canceroase colorectale. J. Microbiol. Biotehnologia. 2016; 26 :1490–1503. doi: 10.4014/jmb.1605.05024. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]43. 

Chen Z.-Y., Hsieh Y.-M., Huang C.-C., Tsai C.-C. Efectele inhibitoare ale lactobacilului probiotic asupra creșterii liniei celulare de carcinom de colon uman HT-29. Molecule. 2017; 22 :107. doi: 10.3390/molecules22010107. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]44. 

Escamilla J., Lane MA, Maitin V. Cell-Free Supernatants from ProbioticLactobacillus caseiand Lactobacillus rhamnosusGG Reduce Colon Cancer Cell Invasion in Vitro. Nutr. Cancer. 2012; 64 :871–878. doi: 10.1080/01635581.2012.700758. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]45. 

Konishi H., Fujiya M., Tanaka H., Ueno N., Moriichi K., Sasajima J., Ikuta K., Akutsu H., Tanabe H., Kohgo HTY Feriromul derivat din probiotice inhibă progresia cancerului de colon prin JNK -apoptoza mediata. Nat. comun. 2016; 7 :12365. doi: 10.1038/ncomms12365. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]46.

​​Iwama T., Fujiya M., Konishi H., Tanaka H., Murakami Y., Kunogi T., Sasaki T., Takahashi K., Ando K., Ueno N. și colab. Feriromul derivat din bacterii inhibă progresia tumorii în neoplasmele colorectale sporadice și cancerul asociat colită. Cancer Cell Int. 2021; 21:21 . doi: 10.1186/s12935-020-01723-9. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]47. 

Sharma M., Chandel D., Shukla G. Antigenotoxicitatea și potențialele citotoxice ale metabioticelor extrase din probiotic izolat, Lactobacillus rhamnosus MD 14 pe celulele canceroase de colon umane Caco-2 și HT-29. Nutr. Cancer. 2019; 72 :110–119. doi: 10.1080/01635581.2019.1615514. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]48. 

Peng M., Lee S.-H., Rahaman SO, Biswas D. Probioticele și metaboliții dietetici îmbunătățesc homeostazia intestinală și previn cancerul colorectal. Funcție alimentară. 2020; 11 :10724–10735. doi: 10.1039/D0FO02652B. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]49. 

Momo CHK, Mboussaah ADK, Zambou NF, Shaiq MA Nou derivat de piran cu proprietăți antioxidante și anticanceroase izolat din tulpina probiotică Lactobacillus plantarum H24. Nat. Prod. Res. 2020 doi: 10.1080/14786419.2020.1849201. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]50. 

Duangjitcharoen Y., Kantachote D., Prasitpuripreecha C., Peerajan S., Chaiyasut C. Selecția și caracterizarea bacteriilor lactice probiotice cu proprietăți de legare a aminelor heterociclice și degradare a nitrozaminei. J. Apl. Farmacia. Sci. 2014; 4 doi: 10.7324/japs.2014.40703. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]51. 

Nowak A., Libudzisz Z. Capacitatea probioticului Lactobacillus casei DN 114001 de a lega sau/și metaboliza aminele aromatice heterociclice in vitro. Euro. J. Nutr. 2009; 48 :419–427. doi: 10.1007/s00394-009-0030-1. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]52. 

Tsuda H., Hara K., Miyamoto T. Binding of Mutagens to Exopolysaccharide Produced by Lactobacillus plantarum Mutant Strain 301102S. J. Dairy Sci. 2008; 91 :2960–2966. doi: 10.3168/jds.2007-0538. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]53. 

Ragavan ML, Das N. Studii in vitro asupra potențialului terapeutic al drojdiilor probiotice izolate din diverse surse. Curr. Microbiol. 2020; 77 :2821–2830. doi: 10.1007/s00284-020-02100-5. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]54. 

Lopez M., Li N., Kataria J., Russell M., Neu J. Vii și inactivat cu ultraviolete Lactobacillus Rhamnosus GG Reduce producția de interleukin-8 indusă de flagelină în celulele Caco-2. J. Nutr. 2008; 138 :2264–2268. doi: 10.3945/jn.108.093658. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]55. 

Han KJ, Lee N.-K., Park H., Paik H.-D. Activitatea anticancer și antiinflamatoare a probioticului Lactococcus lactis NK34. J. Microbiol. Biotehnologia. 2015; 25 :1697–1701. doi: 10.4014/jmb.1503.03033. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]56. 

Lee N.-K., Son S.-H., Jeon EB, Jung GH, Lee J.-Y., Paik H.-D. Efectul profilactic al probioticului Bacillus polyfermenticus KU3 împotriva celulelor canceroase. J. Funct. Alimente. 2015; 14 :513–518. doi: 10.1016/j.jff.2015.02.019. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]57. 

Shang F., Jiang X., Wang H., Chen S., Wang X., Liu Y., Guo S., Li D., Yu W., Zhao Z., și colab. Efectele inhibitoare ale probioticelor asupra celulelor canceroase de colon: studii in vitro și in vivo. J. Gastrointest. Oncol. 2020; 11 :1224–1232. doi: 10.21037/jgo-20-573. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]58. 

Kim Y., Lee D., Kim D., Cho J., Yang JW, Chung M., Kim K., Ha N. Inhibarea proliferării în liniile celulare de cancer de colon și activitatea enzimatică dăunătoare a bacteriilor de colon de către Bifidobacterium adolescentis SPM0212. Arc. Rez. farmaceutică 2008; 31 :468–473. doi: 10.1007/s12272-001-1180-y. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]59. 

Chen Z.-F., Ai L.-Y., Wang J.-L., Ren L.-L., Yu Y.-N., Xu J., Chen H.-Y., Yu J. ., Li M., Qin W.-X., şi colab. Probiotice Clostridium butyricum și Bacillus subtilisameliorează tumorigeneza intestinală. Viitorul. Microbiol. 2015; 10 :1433–1445. doi: 10.2217/fmb.15.66. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]60. 

Lazăr V., Ditu L.-M., Pircalabioru GG, Gheorghe I., Curutiu C., Holban AM, Picu A., Petcu L., Chifiriuc MC Aspecte ale microbiotei intestinale și interacțiunilor sistemului imunitar în bolile infecțioase, imunopatologie , și Rac. Față. Imunol. 2018; 9 :1830. doi: 10.3389/fimmu.2018.01830. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]61. 

Eslami M., Yousefi B., Kokhaei P., Hemati M., Nejad ZR, Arabkari V., Namdar A. Importanța probioticelor în prevenirea și tratamentul cancerului colorectal. J. Cell. Physiol. 2019; 234 :17127–17143. doi: 10.1002/jcp.28473. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]62. 

Wu H.-J., Wu E. Rolul microbiotei intestinale în homeostazia imună și autoimunitatea. Microbii intestinali. 2012; 3 :4–14. doi: 10.4161/gmic.19320. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]63. 

Ning Y., Manegold PC, Hong YK, Zhang W., Pohl A., Lurje G., Winder T., Yang D., LaBonte MJ, Wilson ML și colab. Interleukina-8 este asociată cu proliferarea, migrarea, angiogeneza și chemosensibilitatea in vitro și in vivo în modelele de linii celulare de cancer de colon. Int. J. Cancer. 2010; 128 :2038–2049. doi: 10.1002/ijc.25562. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]64. 

Zhuo Q., Yu B., Zhou J., Zhang J., Zhang R., Xie J., Wang Q., Zhao S. Lysates of Lactobacillus acidophilus combinate cu anticorpi de blocare a CTLA-4 sporesc imunitatea antitumorală într-un model de cancer de colon la șoarece. Sci. Rep. 2019; 9 :20128. doi: 10.1038/s41598-019-56661-y. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]65. 

DeGruttola AK, Low D., Mizoguchi A., Mizoguchi E. Current Understanding of Dysbiosis in Disease in Human and Animal Models. Inflamm. Dis. intestinal. 2016; 22 :1137–1150. doi: 10.1097/MIB.0000000000000750. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]66. 

Kaźmierczak-Siedlecka K., Daca A., Fic M., van de Wetering T., Folwarski M., Makarewicz W. Therapeutic methods of gut microbiota modification in colorectal cancer management—Fecal microbiota transplantation, prebiotics, probiotics, and synbiotics . Microbii intestinali. 2020; 11 :1518–1530. doi: 10.1080/19490976.2020.1764309. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]67. 

Lin C., Cai X., Zhang J., Wang W., Sheng Q., Hua H., Zhou X. Rolul microbiotei intestinale în dezvoltarea și tratamentul cancerului colorectal. Digestie. 2018; 100 :72–78. doi: 10.1159/000494052. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]68. 

Weiss GA, Hennet T. Mecanisme și consecințe ale disbiozei intestinale. Celulă. Mol. Life Sci. 2017; 74 :2959–2977. doi: 10.1007/s00018-017-2509-x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]69. 

Song M., Chan AT, Sun J. Influența microbiomului intestinal, a dietei și a mediului asupra riscului de cancer colorectal. Gastroenterologie. 2020; 158 :322–340. doi: 10.1053/j.gastro.2019.06.048. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]70. 

King CH, Desai H., Sylvetsky AC, LoTempio J., Ayanyan S., Carrie J., Crandall KA, Fochtman BC, Gasparyan L., Gulzar N. și colab. Profilul de bază al microbiotei intestinale umane la oameni sănătoși și șablon standard de raportare. Plus unu. 2019; 14 :e0206484. doi: 10.1371/journal.pone.0206484. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]71. 

Sobhani I., Tap J., Roudot-Thoraval F., Roperch JP, Letulle S., Langella P., Corthier G., Van Nhieu JT, Furet J.-P. Disbioza microbiană la pacienții cu cancer colorectal (CRC). Plus unu. 2011; 6 :e16393. doi: 10.1371/journal.pone.0016393. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]72. 

Egao Z., Eguo B., Egao R., Ezhu Q., Eqin H. Microbiota disbiosis este asociată cu cancerul colorectal. Față. Microbiol. 2015; 6:20 . doi: 10.3389/fmicb.2015.00020. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]73. 

Weir TL, Manter D., Sheflin AM, Barnett BA, Heuberger AL, Ryan EP Diferențele dintre microbiomul și metabolomul scaunului dintre pacienții cu cancer colorectal și adulții sănătoși. Plus unu. 2013; 8 :e70803. doi: 10.1371/journal.pone.0070803. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]74. 

Wang T., Cai G., Qiu Y., Fei N., Zhang M., Pang X., Jia W., Cai S., Zhao L. Segregarea structurală a microbiotei intestinale între pacienții cu cancer colorectal și voluntari sănătoși. ISME J. 2011; 6 :320–329. doi: 10.1038/ismej.2011.109. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]75. 

Saffarian A., Mulet C., Regnault B., Amiot A., Tran-Van-Nhieu J., Ravel J., Sobhani I., Sansonetti PJ, Pédron T. Crypt- and Mucosa-Associated Core Microbiotas in Humans și alterarea lor la pacienții cu cancer de colon. mBio. 2019; 10 doi: 10.1128/mBio.01315-19. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]76. 

Drewes JL, White JR, Dejea CM, Fathi P., Iyadorai T., Vadivelu J., Roslani AC, Wick EC, Mongodin EF, Loke MF, et al. Metaanaliza profilului genei ARNr 16S bacteriană de înaltă rezoluție și starea biofilmului dezvăluie consorții comune de cancer colorectal. NPJ Biofilms Microbiomi. 2017; 3:34 . doi: 10.1038/s41522-017-0040-3. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]77. 

Wirbel J., Pyl PT, Kartal E., Zych K., Kashani A., Milanese A., Fleck JS, Voigt AY, Palleja A., Ponnudurai R., et al. Meta-analiza metagenomului fecal dezvăluie semnături microbiene globale care sunt specifice pentru cancerul colorectal. Nat. Med. 2019; 25 :679–689. doi: 10.1038/s41591-019-0406-6. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]78. 

Gagliardi A., Totino V., Cacciotti F., Iebba V., Neroni B., Bonfiglio G., Trancassini M., Passariello C., Pantanella F., Schippa S. Rebuilding the Gut Microbiota Ecosystem. Int. J. Environ. Res. Sănătate Publică. 2018; 15 :1679. doi: 10.3390/ijerph15081679. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]79. 

Cheng F.-S., Pan D., Chang B., Jiang M., Sang L.-X. Amestecul de probiotice VSL#3: O prezentare generală a studiilor de bază și clinice în bolile cronice. Lumea J. Clin. Cazuri. 2020; 8 :1361–1384. doi: 10.12998/wjcc.v8.i8.1361. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]80. 

Bibiloni R., Fedorak R., Tannock GW, Madsen KL, Gionchetti P., Campieri M., De Simone C., Sartor RB VSL#3 Probiotic-Mixture Induces Remission in Patients with Active Ulcerative Colitis. A.m. J. Gastroenterol. 2005; 100 :1539–1546. doi: 10.1111/j.1572-0241.2005.41794.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]81. 

Miele E., Pascarella F., Giannetti E., Quaglietta L., Baldassano RN, Staiano A. Effect of a Probiotic Preparation (VSL#3) on Induction and Maintenance of Remission in Children with Ulcerative Colita. A.m. J. Gastroenterol. 2009; 104 :437–443. doi: 10.1038/ajg.2008.118. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]82. 

Groschwitz KR, Hogan SP Funcția de barieră intestinală: Reglarea moleculară și patogeneza bolii. J. Alergie Clin. Imunol. 2009; 124 :3–20. doi: 10.1016/j.jaci.2009.05.038. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]83. 

Awad WA, Hess C., Hess M. Enteric Pathogens and Their Toxin-Induced Disruption of the Intestinal Barrier through Alteration of Tight Jonctions in Chickens. Toxine. 2017; 9:60 . doi: 10.3390/toxins9020060. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]84. 

Landy J., Ronde E., English N., Clark SK, Hart AL, Knight SC, Ciclitira PJ, Al-Hassi HO Joncțiuni strânse în bolile inflamatorii intestinale și cancerul colorectal asociat bolilor inflamatorii intestinale. Lumea J. Gastroenterol. 2016; 22 :3117–3126. doi: 10.3748/wjg.v22.i11.3117. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]85. 

Martin TA, Jiang W. Pierderea funcției de barieră a joncțiunii strânse și rolul său în metastaza cancerului. Biochim. Biophys. Acta. 2009; 1788 :872–891. doi: 10.1016/j.bbamem.2008.11.005. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]86. 

Markowiak-Kopeć P., Śliżewska K. Efectul probioticelor asupra producției de acizi grași cu lanț scurt de către microbiomul intestinal uman. Nutrienți. 2020; 12 :1107. doi: 10.3390/nu12041107. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]87. 

Elamin EE, Masclee AA, Dekker J., Pieters H.-J., Jonkers DM acizii grași cu lanț scurt activează protein kinaza activată de AMP și ameliorează disfuncția barierei intestinale indusă de etanol în monostraturile celulare Caco-2. J. Nutr. 2013; 143 :1872–1881. doi: 10.3945/jn.113.179549. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]88. 

Kelly C., Zheng L., Campbell E., Saeedi B., Scholz CC, Bayless AJ, Wilson KE, Glover LE, Kominsky DJ, Magnuson A. și colab. Diafonia între acizii grași cu lanț scurt derivați de microbiotă și HIF epitelial intestinal crește funcția de barieră tisulară. Microbul gazdă celulară. 2015; 17 :662–671. doi: 10.1016/j.chom.2015.03.005. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]89. 

Tong L.-C., Wang Y., Wang Z.-B., Liu W.-Y., Sun S., Li L., Su D.-F., Zhang L.-C. Propionatul ameliorează colita indusă de sulfat de sodiu de dextran prin îmbunătățirea funcției de barieră intestinală și reducerea inflamației și a stresului oxidativ. Față. Pharmacol. 2016; 7 :253. doi: 10.3389/fphar.2016.00253. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]90. 

Chen T., Kim CY, Kaur A., ​​Lamothe L., Shaikh M., Keshavarzian A., Hamaker BR Amestecurile de SCFA pe bază de fibre dietetice promovează atât protecția, cât și repararea funcției de barieră epitelială intestinală într-un model de celule Caco-2. . Funcție alimentară. 2017; 8 :1166–1173. doi: 10.1039/C6FO01532H. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]91. 

Bron PA, Kleerebezem M., Brummer R.-J., Cani PD, Mercenier A., ​​Macdonald TT, Garcia-Ródenas CL, Wells JM Probioticele pot modula boala umană prin impactul funcției barierei intestinale? Br. J. Nutr. 2017; 117 :93–107. doi: 10.1017/S0007114516004037. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]92. 

Ohland CL, Macnaughton WK Bacteriile probiotice și funcția de barieră epitelială intestinală. A.m. J. Physiol. Ficat Physiol. 2010; 298 :G807–G819. doi: 10.1152/ajpgi.00243.2009. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]93. 

Ichikawa Y., Ishikawa T., Tanaka K., Togo S., Shimada H. Enzimele de degradare a matricei extracelulare: Factori importanți în metastaza ficatului a cancerului colorectal și ținte bune pentru terapia metastatică anticancer. Nihon Geka Gakkai Zasshi. 2001; 102 :376–380. [ PubMed ] [ Google Scholar ]94. 

Nagao M., Sugimura T. Factori cancerigeni în alimente cu relevanță pentru dezvoltarea cancerului de colon. Mutat. Res. Mol. Mech. Mutagen. 1993; 290 :43–51. doi: 10.1016/0027-5107(93)90031-A. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]95. 

Cross AJ, Sinha R. Mutageni/carcinogeni legati de carne în etiologia cancerului colorectal. Mediul. Mol. Mutagen. 2004; 44 :44–55. doi: 10.1002/em.20030. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]96. 

Shoukat S. Efectul potențial anti-carcinogen al bacteriilor probiotice și lactice în detoxifierea benzo[a]pirenului: o revizuire. Trends Food Sci. Tehnol. 2020; 99 :450–459. doi: 10.1016/j.tifs.2020.02.029. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]97. 

Brasiel PGDA, Luquetti SCPD, Peluzio MDCG, Novaes RD, Gonçalves RV Dovezi preclinice de probiotice în carcinogeneza colorectală: o revizuire sistematică. Săpa. Dis. Sci. 2020; 65 :3197–3210. doi: 10.1007/s10620-020-06062-3. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]98. 

Cruz BCS, Sarandy MM, Messias AC, Gonçalves RV, Ferreira CLLF, Peluzio MCG Relevanța preclinică și clinică a probioticelor și simbioticelor în carcinogeneza colorectală: o revizuire sistematică. Nutr. Rev. 2020; 78 :667–687. doi: 10.1093/nutrit/nuz087. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]99. 

Hu J., Wang C., Ye L., Yang W., Huang H., Meng F., Shi S., Ding Z. Efectul imunitar antitumoral al administrării orale de Lactobacillus plantarum la șoarecii purtători de tumoră CT26 . J. Biosci. 2015; 40 :269–279. doi: 10.1007/s12038-015-9518-4. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]100. 

Kumar A., ​​Singh NK, Sinha PR Inhibarea genotoxicității colonului indusă de 1,2-dimetilhidrazină la șobolani prin administrarea de cheag probiotic. Mol. Biol. Rep. 2010; 37 :1373–1376. doi: 10.1007/s11033-009-9519-1. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]101. 

Mohania D., Kansal VK, Kumar M., Nagpal R., Yamashiro Y., Marotta F. Modularea expresiei morții programate-1 prin administrarea de probiotic Dahi în carcinogeneza colorectală indusă de DMH la șobolani. Acta Biomed. 2013; 84 :102–109. [ PubMed ] [ Google Scholar ]102. 

Zhang M., Fan X., Fang B., Zhu C., Zhu J., Ren F. Efectele Lactobacillus salivarius Ren asupra prevenirii cancerului și microbiotei intestinale în modelul de șobolan indus de 1, 2-dimetilhidrazină. J. Microbiol. 2015; 53 :398–405. doi: 10.1007/s12275-015-5046-z. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]103. 

Li S.-C., Lin H.-P., Chang J.-S., Shih C.-K. Lactobacillus acidophilus-orez brun germinat fermentat suprimă leziunile preneoplazice ale colonului la șobolani. Nutrienți. 2019; 11 :2718. doi: 10.3390/nu11112718. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]104. 

Lin P.-Y., Li S.-C., Lin H.-P., Shih C.-K. Orezul brun germinat combinat cu Lactobacillus acidophilus și Bifidobacterium animalissubsp.lactiinhibă carcinogeneza colorectală la șobolani. Științe alimentare Nutr. 2019; 7 :216–224. doi: 10.1002/fsn3.864. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]105. 

Lee C.-W., Chen H.-J., Chien Y.-H., Hsia S.-M., Chen J.-H., Shih C.-K. Combinația simbiotică de Djulis (Chenopodium formosanum) și Lactobacillus acidophilus inhibă carcinogeneza de colon la șobolani. Nutrienți. 2019; 12 :103. doi: 10.3390/nu12010103. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]106. 

Lin S., Li Y., Zamyatnin A., Werner J., Bazhin AV Specii reactive de oxigen și cancer colorectal. J. Cell. Physiol. 2018; 233 :5119–5132. doi: 10.1002/jcp.26356. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]107. 

Ahmadinejad F., Møller SG, Hashemzadeh-Chaleshtori M., Bidkhori G., Jami M.-S. Mecanismele moleculare din spatele funcției de eliminare a radicalilor liberi împotriva stresului oxidativ. Antioxidanți. 2017; 6:51 . doi: 10.3390/antiox6030051. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]108. 

Walia S., Kamal R., Dhawan DK, Kanwar SS Chemoprevention prin probiotice în timpul carcinogenezei de colon induse de 1,2-dimetilhidrazină la șobolani. Săpa. Dis. Sci. 2018; 63 :900–909. doi: 10.1007/s10620-018-4949-z. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]109. 

Heydari Z., Rahaie M., Alizadeh AM, Agah S., Khalighfard S., Bahmani S. Effects of Lactobacillus acidophilus and Bifidobacterium bifidum Probiotics on the Expression of MicroRNAs 135b, 26b, 18a and 155 Involving, and The Genes Involving Șoareci Cancer de colon. Probiotice Antimicrobiene. Proteinele. 2018; 11 :1155–1162. doi: 10.1007/s12602-018-9478-8. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]110. 

Genaro SC, Reis LSLDS, Reis SK, Socca EAR, Fávaro WJ Suplimentarea cu probiotice atenuează agresivitatea tumorii colorectale induse chimic la șobolani. Life Sci. 2019; 237 :116895. doi: 10.1016/j.lfs.2019.116895. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]111. 

Goldin BR In Situ Bacterian Metabolism and Colon Mutagens. Annu. Rev. Microbiol. 1986; 40 :367–393. doi: 10.1146/annurev.mi.40.100186.002055. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]112. 

Shackelford LA, Rao DR, Chawan CB, Pulusani SR Efectul hrănirii cu lapte fermentat asupra incidenței tumorilor de colon induse chimic la șobolani. Nutr. Cancer. 1983; 5 :159–164. doi: 10.1080/01635588309513793. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]113. 

Abdelali H., Cassand P., Soussotte V., Daubeze M., Bouley C., Narbonne JF Efectul produselor lactate asupra inițierii leziunilor precursoare ale cancerului de colon la șobolani. Nutr. Cancer. 1995; 24 :121–132. doi: 10.1080/01635589509514400. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]114. 

Kulkarni N., Efectul inhibitor Reddy BS al culturilor de bifidobacterium Iongum asupra formării focarelor de criptă aberante induse de azoximetan și β-glucuronidază bacteriană fecală. Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1994; 207 :278–283. doi: 10.3181/00379727-207-43817. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]115. 

Balansky R., Gyosheva B., Ganchev G., Mircheva Z., Minkova S., Georgiev G. Efectele inhibitoare ale laptelui liofilizat fermentat de tulpini selectate de Lactobacillus bulgaricus asupra carcinogenezei induse de 1,2-dimetilhidrazină la șobolani și de dietilnitrozamină la hamsteri. Cancer Lett. 1999; 147 :125–137. doi: 10.1016/S0304-3835(99)00287-6. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]116. 

Rao CV, E Sanders M., Indranie C., Simi B., Reddy BS Prevenirea leziunilor preneoplazice colonice prin probioticul Lactobacillus acidophilus NCFMTM la șobolani F344. Int. J. Oncol. 1999; 14 :939–944. doi: 10.3892/ijo.14.5.939. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]117. 

Najera CAI, Huizar-López MDR, Casas-Solís J., Castro-Félix P., Santerre A. Protective Effect of Lactobacillus casei on DMH-Induced Colon Carcinogenesis in Mice. Probiotice Antimicrobiene. Proteinele. 2017; 9 :163–171. doi: 10.1007/s12602-017-9253-2. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]118. 

Rafter J., Bennett M., Caderni G., Clune Y., Hughes R., Karlsson PC, Klinder A., ​​O’Riordan M., O’Sullivan GC, Pool-Zobel B., et al. Sibioticele dietetice reduc factorii de risc de cancer la pacienții cu cancer de colon și polipectomizați. A.m. J. Clin. Nutr. 2007; 85 :488–496. doi: 10.1093/ajcn/85.2.488. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]119. 

Gao Z., Guo B., Gao R., Zhu Q., Wu W., Qin H. Probioticele modifică microbiota umană asociată mucoasei intestinale la pacienții cu cancer colorectal. Mol. Med. Rep. 2015; 12 :6119–6127. doi: 10.3892/mmr.2015.4124. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]120. 

Liu Z., Qin H., Yang Z., Xia Y., Liu W., Yang J., Jiang Y., Zhang H., Yang Z., Wang Y. și colab. Studiu clinic randomizat: Efectele tratamentului probiotic perioperator asupra funcției de barieră și a complicațiilor infecțioase postoperatorii în chirurgia cancerului colorectal – Un studiu dublu-orb. Aliment. Pharmacol. Acolo. 2011; 33 :50–63. doi: 10.1111/j.1365-2036.2010.04492.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]121. 

Hibberd AA, Lyra A., Ouwehand AC, Rolny P., Lindegren H., Cedgård L., Wettergren Y. Microbiota intestinală este alterată la pacienții cu cancer de colon și modificată prin intervenția probiotică. BMJ Open Gastroenterol. 2017; 4 :e000145. doi: 10.1136/bmjgast-2017-000145. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]122. 

Yang Y., Xia Y., Chenzhang S., Hong L., Feng J., Yang J., Yang Z., Shi C., Wu W., Gao R. și colab. Efectul tratamentului perioperator cu probiotice pentru cancerul colorectal: Rezultatele pe termen scurt ale unui studiu controlat randomizat. Oncotarget. 2016; 7 :8432–8440. doi: 10.18632/oncotarget.7045. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]123. 

Theodoropoulos GE, Memos NA, Peitsidou K., Karantanos T., Spyropoulos BG, Zografos G. Sibiotice și calitatea vieții legate de funcția gastrointestinală după rezecția electivă a cancerului colorectal. Ann. Gastroenterol. 2016; 29 :56–62. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]124. 

Ishikawa H., Akedo I., Otani T., Suzuki T., Nakamura T., Takeyama I., Ishiguro S., Miyaoka E., Sobue T., Kakizoe T. Trial randomizat de administrare de fibre dietetice și Lactobacillus casei pentru prevenirea tumorilor colorectale. Int. J. Cancer. 2005; 116 :762–767. doi: 10.1002/ijc.21115. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]125. 

Amitay EL, Carr PR, Gies A., Laetsch DC, Brenner H. Tratamentul probiotic/synbiotic și complicațiile postoperatorii la pacienții cu cancer colorectal: revizuire sistematică și meta-analiză a studiilor controlate randomizate. Clin. Transl. Gastroenterol. 2020; 11 :e00268. doi: 10.14309/ctg.0000000000000268. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]126. 

Golkhalkhali B., Rajandram R., Paliany AS, Ho GF, Ishak WZW, Johari CS, Chin KF Probiotic specific tulpinii (preparat de celule microbiene) și acid gras omega-3 în modularea calității vieții și a markerilor inflamatori în cancerul colorectal pacienți: un studiu controlat randomizat. Asia Pacific J. Clin. Oncol. 2018; 14 :179–191. doi: 10.1111/ajco.12758. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]127. 

Pagès F., Mlecnik B., Marliot F., Bindea G., Ou F.-S., Bifulco C., Lugli A., Zlobec I., Rau TT, Berger MD, et al. Validarea internațională a Immunoscore-ului de consens pentru clasificarea cancerului de colon: un studiu de prognostic și acuratețe. Lancet. 2018; 391 :2128–2139. doi: 10.1016/S0140-6736(18)30789-X. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]


Articole de la 

Cancers sunt furnizate aici prin amabilitatea 

Multidisciplinary Digital Publishing Institute (MDPI)

Suplimentarea cu probiotice la pacienții cu cancer colorectal: o revizuire sistematică a studiilor controlate randomizate

Abstract

Context: Cancerul colorectal (CRC) este o cauză principală a deceselor cauzate de cancer. Recent, s-a acordat multă atenție microbiomului și probioticelor ca abordări preventive și terapeutice ale CCR și mecanismelor implicate.

Obiective: Să interpreteze rezultatele studiilor randomizate controlate (RCT) cu probiotice în raport cu pacienții cu CCR și să schițeze provocările și direcțiile viitoare pentru utilizarea probioticelor în managementul și prevenirea CCR.

Surse de date: bazele de date Web of Science, PubMed, ProQuest, Wile,y și Scopus au fost căutate sistematic în perioada 17-20 ianuarie 2020, în conformitate cu ghidurile PRISMA.

Selecția studiului: RCT-ul Primacy care au raportat efectele administrării la pacienții cu CRC a unui probiotic față de un placebo au fost eligibile pentru a fi incluse.

Extragerea datelor: Studiile au fost examinate și selectate independent de 2 autori pe baza criteriilor de includere și excludere prespecificate. Extragerea datelor și evaluarea riscului de părtinire au fost, de asemenea, efectuate independent de 2 autori.

Rezultate: Un total de 23 de RCT au fost eligibile pentru includere. Suplimentarea cu probiotice la pacienții cu CRC le-a îmbunătățit calitatea vieții, a îmbunătățit diversitatea microbiotei intestinale, a redus complicațiile postoperatorii ale infecțiilor și a inhibat producția de citokine proinflamatorii. Utilizarea anumitor probiotice la pacienții cu CCR a redus, de asemenea, efectele secundare ale chimioterapiei, a îmbunătățit rezultatele intervențiilor chirurgicale, a scurtat șederea în spital și a scăzut riscul de deces. Bifidobacteria și Lactobacillus au fost probioticele comune utilizate în toate studiile.

Concluzie: Probioticele au efecte benefice la pacienții cu CCR indiferent de stadiul cancerului. Există o oportunitate ca probioticele să fie utilizate în asistența medicală obișnuită ca terapie în lupta împotriva CCR, în special în stadiile incipiente; cu toate acestea, sunt necesare studii clinice mai ample de probiotice selectate sau un cocktail de probiotice pentru a confirma eficacitatea, doza și interacțiunile cu agenții chimioterapeutici.

Înregistrare revizuire sistematică: înregistrare PROSPERO nr. CRD42020166865.

Ifeoma Julieth Dikeocha 1Abdelkodose Mohammed Al-Kabsi 1Eltayeb E M Eid 2Salasawati Hussin 1Mohammed Abdullah Alshawsh 3

Affiliations expand

Este o dietă bogată în fibre(legume, fructe) asociată cu o supraviețuire îmbunătățită și cu un răspuns la tratament la pacienții cu melanom?

Pacienții cu melanom care au raportat că au consumat mai multe alimente bogate în fibre atunci când au început tratamentul cu imunoterapie au supraviețuit mai mult fără evolutia cancerului decât pacienții cu un aport insuficient de fibre alimentare, potrivit unei noi cercetări publicate de Spencer și colab. în Science . Beneficiul a fost cel mai vizibil la pacienții care nu au luat suplimente probiotice disponibile comercial. Studiile preclinice paralele au susținut rezultatele observaționale.

Jennifer Wargo, MD

„Cercetările din partea echipei noastre și a altora au arătat că microbii intestinali influențează răspunsul la tratamentul cu imunoterapie, dar rolul dietei și al suplimentelor probiotice nu a fost bine studiat”, a spus co-autorul principal Jennifer Wargo, MD , profesor de medicină genomică și oncologie chirurgicală. la Universitatea din Texas MD Anderson Cancer Center. „Studiul nostru pune în lumină efectele potențiale ale dietei și ale consumului de suplimente ale pacientului la începerea tratamentului cu blocarea punctului de control imunitar . Aceste rezultate oferă un sprijin suplimentar pentru studiile clinice pentru a modula microbiomul cu scopul de a îmbunătăți rezultatele cancerului folosind strategii alimentare și alte strategii.”

Supraviețuire fără progresie a bolii îmbunătățită

Pacienții care au raportat că au consumat mai multe fructe, legume, leguminoase și cereale integrale au atins pragul de studiu pentru un aport suficient de fibre. Cei 37 de pacienți cu un aport suficient de fibre au avut o supraviețuire fără progresie a bolii îmbunătățită (mediană = neatins) comparativ cu cei 91 de pacienți cu aport insuficient de fibre (mediana = 13 luni). Fiecare creștere cu 5 grame a aportului zilnic de fibre a fost asociată cu un risc cu 30% mai mic de progresie a cancerului sau de deces.

Atunci când pacienții au fost grupați în continuare în funcție de dieta bogată sau săracă în fibre și utilizarea suplimentelor probiotice disponibile comercial, răspunsul la imunoterapie a fost observat la 18 din 22 de pacienți (82%) care au raportat atât un aport suficient de fibre, cât și nici o utilizare a probioticelor în comparație cu răspunsul observat la 60 (59%) din 101 pacienți care au raportat fie un aport insuficient de fibre, fie utilizarea de probiotice.

Răspunsul a fost definit ca contracție completă sau parțială completă sau parțială a tumorii sau boală stabilă timp de cel puțin 6 luniNumai utilizarea probioticelor nu a fost asociată cu o diferență semnificativă în supraviețuirea fără progresie sau cu șansele de răspuns la imunoterapie.

Fibrele alimentare sunt importante pentru sănătatea intestinului, la fel cum sunt importante pentru sănătatea generală, iar cele două lucruri sunt foarte strâns legate”, a spus co-autorul principal Carrie Daniel-MacDougall, PhD , profesor asociat de epidemiologie la MD Anderson. „În acest studiu, am văzut că fibrele alimentare pot fi, de asemenea, importante pentru tratamentul cancerului, ceea ce ne duce la un punct în care putem proiecta studii intervenționale pentru a răspunde întrebărilor la care pacienții își doresc cu adevărat răspuns: „Contează ceea ce mănânc acum și ar putea are impact asupra rezultatului tratamentului meu? Suntem uniți în a lucra pentru a găsi răspunsuri pentru pacienții noștri.”

Credit foto: Getty

Diferențele în microbiota intestinală și modelele preclinice

Studiul a început cu analiza profilurilor microbiomului intestinal la 438 de pacienți cu melanom, dintre care 321 aveau boală în stadiu avansat și au fost tratați cu terapie sistemică și 293 dintre aceștia au avut un răspuns evaluabil la tratament în curs de urmărire. Majoritatea acestor pacienți (87%) au primit blocare a punctelor de control imun, cel mai frecvent inhibitori PD-1. Un total de 158 de pacienți au completat, de asemenea, un studiu privind stilul de viață privind utilizarea antibioticelor și a probioticelor; dintre aceștia, 128 au completat un chestionar alimentar pe măsură ce au început terapia cu puncte de control imun.

Echipa de cercetare și-a consolidat descoperirile anterioare, care au arătat o abundență mai mare de Ruminococcaceae și Faecalibacterium prausnitzii – bacterii binecunoscute și potențial benefice implicate în digestia fibrelor sau a amidonului – la pacienții care au răspuns la imunoterapie. Spre deosebire de descoperirile anterioare, diversitatea generală a bacteriilor intestinale nu a fost asociată cu răspunsul la imunoterapie, posibil datorită dimensiunii mai mari a acestei cohorte de pacienți.

Cercetătorii au testat, de asemenea, dietele bogate în fibre și utilizarea probioticelor în mai multe modele preclinice de melanom pentru a arunca lumină asupra mecanismelor potențiale din spatele constatărilor observaționale de la cohortele de pacienți. În mai multe modele, utilizarea probioticelor a fost asociată cu răspunsul afectat la blocarea punctului de control imunitar, tumori mai mari, diversitate mai scăzută a microbiomului intestinal și niveluri mai scăzute de celule T citotoxice în micromediul tumoral. O dietă bogată în fibre a fost asociată cu o creștere mai lentă a tumorii și cu o frecvență semnificativ mai mare a celulelor T CD4-pozitive în modelele preclinice tratate cu inhibitori PD-1.

Studiu clinic pentru a construi pe constatări, testarea efectului intervenției dietetice

Pe baza constatărilor timpurii ale studiului, un studiu clinic randomizat (identificator ClinicTrials.gov: NCT04645680 ), condus de co-primul autor Jennifer McQuade, MD , profesor asistent de oncologie medicală melanomului la MD Anderson, va examina modul în care dietele pe bază de alimente integrale cu conținutul variabil de fibre afectează microbiomul și răspunsul imunitar. În prezent, studiul include pacienți cu melanom în stadiul III până la IV care primesc imunoterapie.

Dezvăluire: Studiul a fost susținut de Melanoma Moon Shot®, parte a Programului Moon Shots® al MD Anderson. Sprijin suplimentar pentru cercetare a inclus finanțare de la National Institutes of Health și National Cancer Institute, Andrew Sabin Family Fellowship Program, Departamentul de Apărare, MD Anderson Multidisciplinary Research Program, MD Anderson Physician Scientist Program, Melanoma Research Alliance, Sean Parker Institute for Cancer Imunotherapy at MD Anderson, Stand Up to Cancer și Fundația Binatională de Știință SUA-Israel. Pentru dezvăluiri complete ale autorilor studiului, vizitați science.org .

https://ascopost.com/news/january-2022/is-a-high-fiber-diet-associated-with-improved-survival-and-treatment-response-in-patients-with-melanoma/

Alimentație, nutriție, activitate fizică și microbiotă(flora intestinala): ce impact asupra cancerului pulmonar?

Ersilia Nigro , 1, 2 Fabio Perrotta , Filippo Scialò , 2, 4 Vito D’Agnano , Marta Mallardo , 1, 2 Andrea Bianco , 2, 4, * și Aurora Daniele 1, 2, *Dagrun Engeset, editor academic

1 Dipartimento di Scienze e Tecnologie Ambientali, Biologiche e Farmaceutiche, Università della Campania “Luigi Vanvitelli”, Via G. Vivaldi 42, 81100 Caserta, Italy; ti.aninu.egniec@orgin (EN); ti.aninu.egniec@odrallam (MM)2 CEINGE-Biotecnologie Avanzate, Via G. Salvatore, 486, 80145 Napoli, Italia; ti.aninu.egniec@olaics3 Departamentul de Medicină și Științe ale Sănătății „V. Universitatea Tiberio ”din Molise, Via F. De Sanctis, 86100 Campobasso, Italia; moc.liamg@attorrepoibaf.ttod (FP); ti.ainapmacinu.itneduts@onangad.otiv (VD)4 Departamentul de Științe Medicale Translaționale, Università della Campania „Luigi Vanvitelli” / Hosp. Monaldi, 80131 Napoli, Italia*

 Corespondență: ti.ainapmacinu@ocnaib.aerdna (AB); ti.ainapmacinu@eleinad.arorua (AD)

Abstract

Cancerul pulmonar reprezintă în continuare principala cauză de deces cauzată de cancer, la nivel global. De asemenea, malnutriția și inactivitatea reprezintă un risc major pentru pierderea capacităților pulmonare funcționale care influențează severitatea generală a cancerului pulmonar. Prin urmare, adeziunea la un stil de viață adecvat pentru sănătate este crucială în gestionarea pacienților cu cancer pulmonar, în ciuda subtipului de cancer. Această revizuire își propune să rezume cunoștințele disponibile despre abordările dietetice, precum și activitatea fizică, ca factori majori care scad riscul de cancer pulmonar și îmbunătățesc răspunsul la terapii. Discutăm cele mai semnificative scheme dietetice asociate pozitiv compoziției corporale și prognosticului cancerului pulmonar și principalele procese moleculare reglementate de scheme specifice de dietă, alimente funcționale și activitate fizică, adică inflamație și stres oxidativ.În cele din urmă, raportăm dovezi care demonstrează că disbioza microbiomului pulmonar și / sau intestinal, precum și interconectarea acestora (axa intestin-plămân), sunt strict legate de tiparele dietetice și de activitatea fizică regulată care joacă un rol cheie în formarea și progresia cancerului pulmonar deschiderea către calea modulării microbiomului ca terapie coadjuvantă. În total, dovezile raportate în această revizuire evidențiază necesitatea de a considera intervențiile non-farmacologice (nutriție și activitate fizică) ca strategii adjuvante eficiente în gestionarea cancerului pulmonar.deschiderea către calea modulării microbiomului ca terapie coadjuvantă.

1. Introducere

Cancerul pulmonar (LC) rămâne principala cauză de deces prin cancer la nivel mondial, reprezentând 14,1 milioane de cazuri noi de cancer și 8,2 milioane de decese pe an [ 1 , 2 ]. Există mai mulți factori pentru prevenirea și gestionarea complicațiilor și / sau prognosticul slab al cancerului pulmonar, cum ar fi abordarea nutrițională și activitatea fizică [ 3 ]. De asemenea, starea de performanță, compoziția corpului, dieta și stilul de viață sunt factori determinanți care influențează severitatea și mortalitatea generală a cancerului pulmonar4 ]. Interesant, recentele dovezi în creștere au demonstrat că sarcopenia, definită ca tulburare musculară scheletică progresivă și generalizată, crește probabilitatea de rezultate adverse, dizabilități fizice și mortalitate la pacienții cu tumori maligne5]. În cele din urmă, a existat un interes crescând pentru rolul microbiomului pulmonar / intestinal în cancerul pulmonar [ 6 ]. Într-adevăr, un număr tot mai mare de dovezi au sugerat că o scădere a diversității microbiomilor, asociată în mod special cu stilul de viață incorect (regim nutrițional și sedentar) ar putea avea un rol important în formarea și progresia cancerului pulmonar [ 7 , 8 ].

Opțiunile de tratament pentru persoanele cu cancer pulmonar variază în funcție de tipul de cancer pulmonar, stadiul bolii și starea funcțională a pacientului. Tratamentele pot include rezecția chirurgicală, chimioterapia, radioterapia, terapia țintită și imunoterapia, care sunt abordări invazive fizic și mental [ 9 , 10 , 11 , 12 , 13 ]. Pe lângă aceste tratamente, abordările non-chirurgicale / farmacologice câștigă o atenție tot mai mare ca adjuvanți în terapia cancerului pulmonar, cum ar fi planurile dietetice și activitatea fizică.

Scopul acestei revizuiri este de a discuta despre interacțiunea complexă dintre factorii menționați mai sus la pacienții cu cancer pulmonar, care se ocupă de impactul acestora asupra prognosticului bolii și răspunsul la terapie. În acest context, încercăm să analizăm rolul nutriției și al activității fizice asupra stabilirii și prognosticului cancerului pulmonar și fezabilitatea schemelor nutriționale și de efort ca strategii de prevenire a cancerului pulmonar. Mai mult, vom discuta despre modul în care microbiomul este asociat cu sănătatea plămânilor și modul în care disbioza pulmonară afectează progresia tumorii și prognosticul bolii.Mergi la:

2. Informații generale despre cancerul pulmonar: incidență, factori de risc și complicații

Detectat în cea mai mare parte în stadii avansate, cancerul pulmonar reprezintă în continuare principala cauză de deces cauzată de cancer, la nivel global [ 4 ] cu o vârstă medie la momentul diagnosticului de peste 70 de ani, cancerul pulmonar fiind considerat o boală a populației mai în vârstă. Mai mult, mai puțin de 0,5% din decesele legate de cancerul pulmonar apar la persoanele în vârstă de 40 de ani sau mai tineri [ 5 ]. Tumorile pulmonare sunt în general clasificate în două categorii principale. Cancerul pulmonar cu celule mici (NSCLC) reprezintă marea majoritate a cancerului pulmonar. Histologic, sunt recunoscute mai multe subcategorii. Cele mai frecvent întâlnite categorii includ adenocarcinomul și carcinomul cu celule scuamoase și, rareori, alte carcinoame pulmonare cu celule mici (carcinomul adenoschamos, carcinomul sarcomatoid și altele) [ 14]]. Cancerul pulmonar cu celule mici (SCLC) reprezintă o tumoare neuroendocrină care reprezintă minoritatea rămasă a cancerului pulmonar. În timp ce amploarea bolii este crucială printre factorii tumorali, mai mulți factori de prognostic legați de gazdă pot influența în mod determinat scenariul. În primul rând, consumul de tutun, o cauză binecunoscută a cancerului pulmonar, este crucial pentru promovarea oncogenezei, afectând atât progresia bolii, cât și răspunsul la terapie [ 15 ]. Cu o prevalență la momentul diagnosticului de 60%, fumatul reprezintă factorul de risc care poate fi prevenit numărul unu pentru geneza cancerului pulmonar [ 1 , 2 ]. Pierderea genelor supresoare tumorale, cum ar fi p53, și mutația oncogenelor, cum ar fi Kras, pot apărea ca urmare a expunerii cronice la compușii tutunului [ 3]]. În același timp, obiceiul de fumat apare de o importanță capitală în progresia bolii și răspunsul la terapie [ 4 ]. În ciuda faptului că s-a raportat că pacienții cu fumat de tutun cu NSCLC prezintă o rată de răspuns generală (RR) mai bună a imunoterapiei decât lipsa fumătorilor, analiza studiului KEYNOTE-024 poate indica creșteri de supraviețuire ale renunțării la fumat5 , 15 ]. Mai mult, un studiu privind impactul fumatului asupra prognosticului NSCLC a arătat că renunțarea la fumat în termen de 3 luni de la diagnosticarea cancerului pulmonar a crescut supraviețuirea comparativ cu cei care fumează în continuare [ 16 ]. Încă o dată, răspunsul inflamator neregulat poate fi crucial [ 17 , 18]. La fumători, un nivel mai scăzut al celulelor NK circulante poate accelera progresia cancerului, ceea ce la rândul său poate duce la o exacerbare a efectelor secundare ale tratamentului cancerului [ 19 ].

La pacienții cu cancer pulmonar, fumatul poate crește leziunile celulare care, la rândul lor, favorizează oboseala și depresia. Acestea, pe lângă alimentația slabă, îmbătrânirea, sedentarismul, contribuie în cele din urmă la dezvoltarea sarcopeniei. Relația dintre fumat și sarcopenie este în prezent în curs de evaluare. În timp ce studiile identifică fumatul ca fiind un potențial factor de risc pentru dezvoltarea sarcopeniei, această problemă necesită elucidare suplimentară [ 20 , 21 ]. Cu toate acestea, sarcopenia concomitentă la pacienții cu cancer pulmonar reprezintă un factor de risc independent pentru un prognostic mai prost și un risc crescut de deces la pacienții cu cancer pulmonar, independent de stadiul cancerului [ 7 ].

Plămânii nu mai sunt considerați sterili și microbiota lor este asociată cu sănătatea pulmonară. Prin urmare, un interes tot mai mare se concentrează asupra microbiomului pulmonar care a fost legat de carcinogeneza pulmonară și de stabilirea metastazelor pulmonare din alte tipuri de cancer primar [ 22 ]. Într-adevăr, datele preliminare sugerează că atât microbiota pulmonară, cât și cea intestinală sunt modulatori ai procesului cancerigen și par să influențeze și eficacitatea imunoterapiei care afectează prognosticul și supraviețuirea bolii. Dimpotrivă, profilarea microbiotei intestinale și pulmonare ar putea dezvălui semnături disbiotice asociate cu extinderea întârziată a tumorii și răspunsuri favorabile la imunoterapie [ 23 ].Mergi la:

3. Deșeurile musculare la pacienții cu cancer pulmonar: mecanisme moleculare și consecințe clinice

La pacienții cu cancer, sarcopenia a fost considerată în prezent ca semnul distinctiv al cunoscutei cașexii a cancerului, apărând ca un fenomen foarte răspândit în mai multe neoplazii. Într-o meta-analiză, prevalența combinată a sarcopeniei la pacienții cu cancer pulmonar cu celule mici (NSCLC) și cancer pulmonar cu celule mici (SCLC) a fost raportată a fi de 43% și respectiv 52% [ 24 ]. Malnutriția și sarcopenia pot apărea în cancerul pulmonar [ 25 ]. Malnutriția se datorează unei deficiențe a aportului de energie care poate duce la modificarea compoziției corpului și la rezultate clinice slabe [ 26]. Sarcopenia cancerului este un sindrom multifactorial caracterizat prin pierderea masei musculare scheletice, a forței și / sau funcției determinate de mai mulți factori (de exemplu, citokine modificate și inflamație sistemică, dezechilibru energetic, epuizare a țesutului adipos) pe care îl vom descrie mai târziu [ 27 ].

Mai multe mecanisme contribuie la sarcopenia legată de cancer. Calea Ubiquitin-proteazom este relevantă pentru degradarea proteinelor miofibrilare. Cu toate acestea, a fost raportată o creștere a proteazei lizozomale catepsină-B la pacienții cu cancer pulmonar cu masă lipsită de grăsime (FFM) [ 28 , 29 ]. Mai mult, apare simultan o afectare a sintezei proteinelor [ 30 , 31 ]. În microambientul tumoral, interacțiunea haotică dintre cancer și celulele gazdă poate duce la o creștere a factorilor și citokinelor, cum ar fi TNFα, IL-6, PTHrp, ceea ce duce în cele din urmă la o homeostazie musculară afectată [ 32 ]. În Apc Min / +la modelele murine de cancer colorectal, șoarecii cu niveluri mai ridicate de IL-6 s-au dovedit a fi afectați de sindromul cahectic mai sever [ 32 ]. Similar cu IL-6, TNFα pare crucial în sarcopenia legată de cancer. Prin activarea NF kappa B, s-a raportat că împiedică sinteza proteinelor și crește volumul de proteine ​​legate de ubiquitin-proteazom [ 30 , 33 ]. Starea de inflamație, adesea trăsătură a cancerului, duce la anorexie prin activarea expresiei neuropeptidelor pro-opiomelanocortină în nucleul arcuat al hipotalamusului, promovând în consecință sarcopenia și cașexia [ 34 , 35 ]. În plus, citokinele reduc eliberarea neuropeptidei Y, descurajând consumul de alimente [ 24]. În acest scenariu, chimioterapia poate reprezenta o sabie cu două tăișuri. În ciuda faptului că rămâne piatra de temelie a tratamentului avansat al cancerului pulmonar, dovezile sunt că multe chimioterapii pot conduce la sarcopenie prin activarea NF kappa B și proteina kinază B (AKT) / ținta mamiferelor de rapamicină (mTOR), care duce la pierderea miogenezei [ 36 ]. În plus, diminuarea activității fizice secundare oboselii și afectarea aportului alimentar contribuie la sarcopenie în timpul chimioterapiei [ 35 , 36 , 37 ]. Ca urmare a efectului său global, sarcopenia are un impact remarcabil asupra prognosticului cancerului pulmonar [ 7 , 38 , 39]. Conform datelor furnizate de Yang și colab., Sarcopenia reprezintă un predictor independent al supraviețuirii globale mai scurte (OS) atât în ​​stadiul I-II NSCLC (HR, 3,23; 95% CI, 1,68-6,23), cât și în stadiul III-IV NSCLC (HR) , 2,19; IC 95%, 1,14-4,24) [ 40 ]. Nakamura și colab. a raportat o diferență semnificativă în complicațiile postoperatorii majore între pacienții sarcopenici și non-sarcopenici cu NSCLC rezecată. În plus, complicația majoră postoperatorie a fost legată de un rezultat slab [ 41 ]. Interesant este faptul că un risc mai mare de apariție a pneumoniei observat la pacienții sarcopenici este considerat a fi cauzat de starea hipercatabolică și inflamația cu TNFα crescut, TGF-b și IL-6, ceea ce duce la o depresie a funcției respiratorii și o mortalitate mai mare [ 39].]. Într-o măsură incertă, sarcopenia poate avea impact asupra rezultatelor pacienților cu cancer tratați cu radioterapie [ 42 , 43 ]. Deși la pacienții cu cancer pulmonar în stadiu incipient tratați cu radioterapie stereotactică a corpului, sa raportat că IMC crescut are un impact pozitiv asupra OS, dezvoltarea sarcopeniei, supraviețuirea locală fără eșec (LFS) și supraviețuirea fără eșec la distanță (DFS) [ 42 ]. Cu toate acestea, într-o cohortă de 287 de pacienți cu chemio-radioterapie definitivă (CCRT) tratată cu cancer esofagian, sarcopenia dezvoltată după CCRT s-a dovedit a fi asociată cu OS și SFP mai scurte [ 43 ].figura 1 rezumă procesele descrise mai sus.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este ijerph-18-02399-g001.jpg

Deschideți într-o fereastră separatăfigura 1

Factorii de risc ai cancerului pulmonar: se concentrează pe inflamație cronică și sarcopenie. Pe lângă fumat, stilul de viață (schimbarea dietei, activitatea fizică, microbiota pulmonară și intestinală) reprezintă un factor de risc postulat pentru a contribui la originea cancerului pulmonar. Inflamația rezultată aprinde carcinogeneza. Pe de altă parte, inflamația este susținută în micromediul tumorii, închizând cercul vicios. La fel, intestinul joacă un rol cheie. O mucoasă intestinală afectată și o microbiotă intestinală alterată favorizează inflamația. Cu timpul, mușchii scheletici slăbesc. Inactivitatea fizică combinată cu o dietă inadecvată exacerbează scenariul și dezvoltarea sarcopeniei. AKT: Protein kinaza B; AN: nucleu arcuat; IL-6: Interleukina 6; mTOR: țintă de rapamicină la mamifere; NFκB: Factor nuclear kappa-amplificator al lanțului ușor al celulelor B activate; LPS:Lipopolizaharide; SO: supraviețuire generală; PFS: Supraviețuire fără progresie; PO: Postoperator; POMC: Pro-opiomelanocortină; PTHrp: proteină asociată hormonului paratiroidian; RT: Radioterapie; TJ: joncțiuni strânse; TGF-β: Factor de creștere beta transformant; TNFα: Factor alfa de necroză tumorală.

Inhibitorii punctelor de control imuni (ICI) au schimbat dramatic peisajul terapeutic al tumorilor maligne toracice avansate local și metastazate [ 44 , 45 ]. Cu toate acestea, trebuie remarcat faptul că predicția răspunsului la agenții care vizează inhibitori ai punctului de control imun la populația vârstnică ar putea fi modulată din mai mulți factori (inflamație crescută, funcție emuncțională redusă, microbiota intestinală) [ 46 , 47 , 48]. Impactul sarcopeniei asupra răspunsului ICI la vârstnici a câștigat în prezent o conștientizare tot mai mare. Pe baza unui studiu retrospectiv, Nishioka și colegii săi au arătat că pacienții cu NSCLC avansat cu sarcopenie au fost asociați cu rezultate slabe pentru tratamentul cu inhibitori ai punctelor de control imune (ICI). Suprimarea celulelor T CD8 +, precum și stimularea celulelor T reglatoare (reg T) în microambientul tumoral a fost postulată pentru a induce imunosupresia, împiedicând răspunsul la imunoterapie [ 49 ]. În mod similar, a fost raportată o supraviețuire mai bună fără progresie la pacienții NSCLC avansați tratați cu inhibitori PD-1 fără sarcopenie la momentul inițial. În plus, a fost observat un răspuns global mai favorabil la acești pacienți comparativ cu subiecții cu sarcopenie [ 50]. Într-o cohortă de pacienți NSCLC care primesc inhibitori ai punctului de control imun, Roch și colab. au constatat că pacienții cu sarcopenie în evoluție au prezentat o probabilitate semnificativ mai mică de a obține un control al bolii în comparație cu martorii. Mai mult, s-a raportat că subiecții cu sarcopenie la începutul imunoterapiei au un OS median mai scurt numeric în comparație cu pacienții fără sarcopenie [ 51 ].Mergi la:

4. Planuri alimentare și dietetice în prevenirea / controlul cancerului pulmonar

Fenomenele frecvente la pacienții cu cancer pulmonar sunt atât malnutriția, cât și cașexia cancerului [ 52 ]. Prevalența malnutriției la pacienții cu cancer pulmonar variază de la 34,5 la 69%, cu cea mai mare incidență la pacienții mai severi și la cei supuși chimioterapiei, imunoterapiei și / sau radioterapiei53 ]. Pe de altă parte, inactivitatea fizica reprezintă un risc major pentru pierderea capacităților pulmonare funcționale la pacienții cu cancer pulmonar 3]. Consilierea nutrițională, planificarea meselor și utilizarea suplimentelor sunt abordări esențiale pentru a contracara malnutriția și sarcopenia în cancerul pulmonar. De fapt, se recomandă o abordare de consiliere nutrițională și în stilul vieții pentru a controla răspunsul la chimioterapie, sarcopenia, prognosticul și supraviețuirea pacienților cu cancer pulmonar. Tanaka și colab. (2018) au demonstrat că o intervenție nutrițională timpurie cu consiliere dietetică la pacienții cu cancer pulmonar care primesc chimioterapie contracarează eficient pierderea în greutate și sarcopenia 54 ]. Cu toate acestea, mulți pacienți nu realizează aportul alimentar recomandat nici după consiliere nutrițională [ 55]. Principalele abordări nutriționale pentru prevenirea și tratarea sarcopeniei cancerului sunt: ​​un aport adecvat de energie; o cantitate adecvată de proteine ​​pentru menținerea sau câștigarea mușchilor; utilizarea suplimentelor.

Un aport adecvat de proteine ​​poate reduce incidența și severitatea sarcopeniei la pacienții cu cancer56 ]. S-a demonstrat că un program dietetic cu mese și gustări bogate în energie și proteine ​​poate îmbunătăți forța musculară și starea de performanță a pacienților cu cancer pulmonar [ 57 , 58 ].

Utilizarea suplimentelor în dietă pentru pacienții cu cancer care suferă de pierderi musculare devine o abordare foarte populară. Mai multe produse ar putea fi utile în contrastarea sarcopeniei în timpul cancerului (aminoacizi cu lanț ramificat, carnitină, ulei de pește, acid Eicosapentaenoic (EPA), vitamine și minerale, [ 59 ]. În mod specific, în cancerul pulmonar, suplimentarea dietei cu EPA și PUFA îmbunătățește menținerea greutății și a masei musculare la pacienții NSCLC avansați supuși chimioterapiei, precum și funcționarea fizică și cognitivă 60 , 61 , 62 ].

O atenție sporită s-a concentrat pe posibila utilizare a agoniștilor orali ai receptorului de grelină (receptor cuplat proteină G, GHSR-1a), cum ar fi anamorelina și HM01, cu scopul de a exploata capacitatea orexigenică a grelinei [ 63 ]. Anamorelin, un agonist al receptorilor de grelină, s-a demonstrat că poate crește semnificativ masa slabă a corpului [ 64 ]. Două studii clinice finalizate (ROMANA1 și 2, NCT01387269 și , respectiv, NCT01387282 ), efectuate pe pacienți pulmonari cu cancer pulmonar in stadiul III sau IV ineficiente și cașexie, au demonstrat că anamorelina induce o creștere a masei corporale slabe, fără modificări ale mânerul [ 65 ]. Un al treilea proces de la aceiași autori, ROMANA3 ( NCT01395914) a fost finalizată confirmând îmbunătățirile în greutatea corporală și simptomele de anorexie-cașexie observate în studiile inițiale și demonstrând o toleranță bună la administrarea de anamorelină [ 66 ]. În prezent, există două studii clinice în curs ( NCT03743064 și 03743051) care investighează utilizarea anamorelinului pentru tratarea pierderii în greutate asociate cancerului pulmonar cu celule mici. Ambele studii raportează modificări ale greutății, deși nu a fost atins un rezultat definitiv. Dimpotrivă, sunt disponibile date in vitro și vivo despre efectele HM01 asupra cașexiei, dar nu sunt disponibile încă studii clinice [ 67 , 68 ].

În ceea ce privește mecanismele moleculare care stau la baza efectelor anamorelinului, Garcia și colegii săi au constatat că crește semnificativ nivelurile de GH, IGF-1 și IGFBP-3, cu creșterea în greutate corporală [ 69 , 70 ]. Un studiu foarte recent a comparat cei doi agoniști ai receptorilor de grelină anamorelin (penetrant non-BBB) și HM01 (penetrant BBB), demonstrând că HM01 îmbunătățește activarea neuronală hipotalamică și crește aportul cumulativ de alimente comparativ cu grelina și anamorelina [ 71 ]. Autorii au demonstrat, de asemenea, că HM01 și anamorelina exercită efecte puternice asupra mobilizării calciului, cu toate acestea, anamorelina este potențial mai susceptibilă la toleranță indusă de tratament decât HM01 datorită recrutării β-arrestinului și a internalizării GHSR-1a [ 71 ].Mergi la:

5. Efectele planurilor alimentare și dietetice asupra cancerului pulmonar

După cum sa menționat mai sus, compoziția corpului și, în cele din urmă, prezența sarcopeniei sunt factori cruciale care determină riscul, răspunsul la terapie și, prin urmare, prognosticul pacienților cu cancer pulmonar. Considerând starea nutrițională ca un factor determinant al compoziției corpului, în ultimii ani s-a acordat o atenție sporită alegerii planurilor dietetice, precum și efectuării activității fizice. Schemele dietetice, precum și dieta specifică îmbogățită cu alimente influențează predispoziția către boli de cancer și răspunsul la terapii și, prin urmare, prognosticul. Principalele procese moleculare reglementate de modele specifice de dietă, alimente funcționale și activitate fizică în legătură cu cancerul sunt inflamația și stresul oxidativ. În următoarele paragrafe, raportăm principalele scheme dietetice asociate compoziției corpului,răspuns la terapie și prognosticul pacienților cu cancer pulmonar: restricție calorică, diete îmbogățite cu PUFA, Abordări dietetice pentru a opri hipertensiunea (DASH), dietă îmbogățită cu fibre și dietă îmbogățită in proteine lactice. Deoarece o varietate considerabilă de ingrediente bioactive au fost identificate în alimente, vom raporta și date interesante pentru compuși individuali.

5.1. Restricție calorică

Se crede că restricția de calorii poate prelungi durata de viață a organismelor model și poate proteja împotriva bolilor legate de îmbătrânire, cum ar fi cancerul pulmonar. În cancerul de sân, Simone și colab. a demonstrat că restricția calorică poate spori efectele radioterapiei, precum și ale chimioterapiei la un model de șoarece de cancer de sân [ 72 ]. Interesant este că Safdie și colab. au analizat pacienții diagnosticați cu o varietate de tumori maligne (una cu cancer pulmonar) care au postit în mod voluntar înainte de (48-140 h) și / sau după (5-56 h) chimioterapie, raportând o reducere a oboselii, slăbiciunii și a efectelor secundare gastrointestinale în timpul postului 73]. Mecanismul molecular al acțiunii de restricție calorică este legat în principal de scăderea inflamației induse de chimioterapie și inducerea stresului energetic, rezultând o eficacitate crescută a terapiei. În cancerul pulmonar, Caiola și colab. a sugerat, prin studii in vitro, că regimurile de restricție calorică pot sensibiliza leziunile NSCLC purtătoare de mutație KRAS și pierderea LKB1 la chimioterapie citotoxică prin inducerea stresului energetic [ 74 ]. Resveratrolul a fost propus ca o moleculă activă care imită efectele restricției calorice care pot avea efecte benefice împotriva numeroaselor boli precum diabetul de tip 2, bolile cardiovasculare și cancerul [ 75 ]. Efectele pozitive în cancer sunt legate de inhibarea stresului oxidativ, inflamației, îmbătrânirii și fibrozei [ 7677 ]. În cancerul pulmonar și, mai larg, în bolile pulmonare, resveratrolul reprezintă un compus natural promițător care trebuie utilizat în asociere cu alte medicamente [ 78 ]. Deși este clar că resveratrolul a prezentat proprietăți anticanceroase excelente, majoritatea studiilor au fost efectuate in vitro sau în modele preclinice. S-au dezvoltat puține studii clinice privind administrarea resveratrolului la pacienții cu cancer [ 79 , 80 ]. În plus, resveratrolul în forma sa actuală nu este ideal ca terapie deoarece, chiar și la doze foarte mari, are o eficacitate modestă și multe efecte în aval [ 81].]. Identificarea țintelor celulare responsabile de efectele resveratrolului ar ajuta la dezvoltarea unor terapii specifice țintă bazate pe acest medicament.

5.2. Diete îmbogățite cu PUFA(acizi grasi polinesaturati)

Inflamația joacă un rol central în etiologia cancerului și poate fi modulată prin dietă. Într-adevăr, dieta și inflamația au fost sugerate ca fiind factori de risc importanți pentru mai multe tipuri de cancer, inclusiv cancerul pulmonar. Shivappa și colab. a examinat capacitatea indicelui inflamator dietetic (DII ® ) de a prezice cancerul pulmonar [ 82 ]. Autorii definesc DII un indice de calitate a dietei bazat pe literatura care leagă alimentele și nutrienții de biomarkeri inflamatori. DII nu este semnificativ asociat cu riscul de cancer pulmonar la pacienții nefumători, dar există o asociere puternică pentru subiecții cu antecedente de fumat [ 82 ]. Studiile la animale au arătat că acizii grași polinesaturați (PUFA) au proprietăți antineoplazice și antiinflamatorii [ 83]]. Două studii de cohortă bazate pe populație, Studiul asupra sănătății femeilor din Shanghai (SWHS) și Studiul asupra sănătății bărbaților din Shanghai (SMHS), cu un total de 121.970 de participanți la studiu, au investigat că asocierea unor tipuri specifice de aporturi alimentare PUFA și riscul de cancer pulmonar [ 84 , 85]. Aporturile totale, saturate și monoinsaturate de acizi grași nu sunt semnificativ asociate cu riscul de cancer pulmonar. Cu toate acestea, în mod interesant, aportul de PUFA și raportul dintre n-6 PUFA și n-3 PUFA sunt invers asociate cu riscul de cancer pulmonar, în special în rândul nefumătorilor. Această observație evidențiază un impact important asupra consumului de PUFA asupra sănătății publice la pacienții cu cancer pulmonar. Mecanismul molecular de la baza acestor efecte ale PUFA pare a fi antiinflamator și anti-oxidativ, ambele capabile să îmbunătățească starea nutrițională a pacienților cu cancer [ 86 , 87 , 88]. La pacienții cu diagnostic de NSCLS inoperabil avansat și supuși chimioterapiei, consumul de PUFA crește greutatea corporală, reduce nivelul proteinelor C reactive și IL-6 în timpul chimioterapiei, evidențiind o acțiune antiinflamatorie clară a PUFA [ 83 ]. În ceea ce privește starea oxidativă, PUFA evită creșterea nivelului de specii de oxigen reactiv în plasmă în timpul chimioterapiei [ 83 ].

Pornind de la aceste observații, utilizarea suplimentelor în dietă ar putea fi luată în considerare și la pacienții cu cancer pulmonar. Sánchez-Lara și colab. a comparat efectul unui supliment îmbogățit EPA oral cu o dietă izocalorică asupra parametrilor nutriționali, clinici și inflamatori la pacienții NSCLC avansați care primesc tratament cu paclitaxel și cisplatină / carboplatină [ 60 ]. În comparație cu valoarea inițială, pacienții care au primit suplimentul EPA au câștigat masă corporală slabă în comparație cu o pierdere a celor din grupul de control. În plus, pacienții cu NSCLC care primesc ONS-EPA îmbunătățesc semnificativ aportul de energie și proteine, compoziția corpului. și scăderea oboselii, pierderea poftei de mâncare și neuropatia [ 60 ].

În ansamblu, aceste date demonstrează că asumarea continuă a PUFA determină o acțiune antiinflamatorie și anti-oxidativă care ar putea fi considerată un obiectiv preliminar în terapia anti-cahectică.

5.3. DASH

DASH este un plan alimentar pentru scăderea sau controlul tensiunii arteriale crescute. Dieta DASH subliniază consumul de alimente cu un conținut scăzut de sodiu, precum și alimente bogate în potasiu, magneziu și calciu – substanțe nutritive care ajută la scăderea tensiunii arteriale.

Mai mulți anchetatori au propus o asociere de protecție între dieta în stil DASH și un risc redus, precum și o mortalitate redusă din multe tipuri de cancer [ 89 ]. În ceea ce privește cancerul pulmonar, s-a raportat că aderența ridicată la DASH este asociată cu o scădere a mortalității. Anic și colab. au analizat patru indici de calitate a dietei – Indexul alimentației sănătoase – 2010 (HEI-2010), Indicele alimentației sănătoase alternative – 2010 (AHEI-2010), scorul alternativ al dietei mediteraneene (aMED) și Abordări dietetice pentru a opri hipertensiunea (DASH) – și riscul de cancer pulmonar [ 90 ]. Autorii au observat că o calitate mai ridicată a dietei, măsurată prin scoruri, este asociată cu un risc semnificativ mai scăzut de cancer pulmonar, în special la foștii fumători, unde puterea statistică a fost mai mare decât la nefumători [ 90]. În plus, atunci când se stratifică în funcție de tipul histologiei, au găsit o asociere inversă cu adenocarcinoamele și carcinoamele cu celule scuamoase pentru toți indicii dietei, dar nu cu carcinoamele cu celule mici. Deși fumatul este factorul cel mai puternic asociat cu cancerul pulmonar, tot mai multe dovezi sugerează că dieta poate avea un rol modest în reducerea riscului de cancer pulmonar.

5.4. Dieta imbogatita cu fibre

Fructele, legumele și anumite componente ale alimentelor vegetale, cum ar fi fibrele, sunt asociate cu o reducere a inflamației sistemice, a obezității și a sindromului metabolic, chiar și după ajustarea pentru variabile importante de confuzie [ 91 ]. În plus, aportul ridicat de fibre a fost considerat mult timp că protejează împotriva mai multor tipuri de cancer [ 92 ]. Mecanismele pentru aceste beneficii pentru sănătate par a fi legate de modularea microbiotei intestinale și a căilor metabolice pe care fibrele le pot induce [ 93 ]. Aportul de fibre este invers asociat cu riscul de cancer pulmonar după ajustarea pentru starea și anii de fumat și alți factori de risc de cancer pulmonar la 1.445.850 de adulți din studii efectuate în Statele Unite, Europa și Asia [ 94]]. În mod similar, Miller și colab. au studiat date de la 478.021 persoane incluse în studiul EPIC și recrutate din 10 țări europene și care au completat un chestionar dietetic [ 95 ]. După ajustarea în funcție de vârstă, fumat, înălțime, greutate și sex, a existat o asociere inversă semnificativă între consumul de fructe și riscul de cancer pulmonar la pacienții cu cancer pulmonar. Asocierea a fost cea mai puternică în rândul fumătorilor actuali la momentul inițial [ 95 ].

Având în vedere subtipurile de cancer pulmonar, Büchner și colab., 2010 au observat o asociere inversă între consumul de fibre și riscul de cancer pulmonar fără un efect clar asupra subtipurilor histologice specifice ale cancerului pulmonar [ 96 ].

Pe de altă parte, având în vedere diferite surse de fibre, Bradbury și colab., 2014 au raportat că riscul de cancer pulmonar a fost invers asociat cu aportul de fructe, dar nu a fost asociat cu aportul de legume97 ]; cu toate acestea, această asociere cu aportul de fructe este limitată la fumători. În conformitate cu aceste date, Büchner și colab. a analizat efectele fructelor și legumelor în timpul urmăririi cazurilor incidente de cancer pulmonar din 1830; o creștere de 100 g / zi a consumului de fructe și legume a fost asociată cu un risc redus de cancer pulmonar96]. În plus, diferite surse de fibre nu modifică efectele pozitive, după cum a demonstrat Baldrick și colab. care a găsit efecte benefice la foști / fumători după o dietă cu aport ridicat de fibre din leguminoase prin mecanisme antiinflamatorii 98 ].

S-a găsit, de asemenea, o asociere între aportul total de fibre și riscul scăzut de BPOC, sugerând un impact benefic asupra sănătății pulmonare generale [ 99 , 100 ].

5.5. Dieta îmbogățită cu proteine lactice

Alimentele lactate (DF) conțin ingrediente complexe care ar putea afecta diferite boli [ 101 ]. Grăsimea din lapte este un produs natural care conține substanțe nutritive esențiale, precum și acizi grași și alți factori alimentari cu potențial anti-cancer raportat [ 102 ]. Efectele produselor lactate asupra sănătății umane au fost studiate de ani de zile. La adulți, consumul de produse lactate s-a dovedit a îmbunătăți compoziția corpului și a facilita pierderea în greutate în timpul restricționării energiei [ 103]. Cu toate acestea, relația dintre produsele lactate, precum și aportul de calciu și riscul de cancer pulmonar este încă neconcludentă. Kubik și colab., 2004, într-un studiu de caz-control, au investigat relația dintre dietă și riscul de cancer pulmonar la nefumători, precum și la femeile fumătoare, găsind efecte protectoare ale unui consum frecvent de lapte / produse lactate numai în rândul fumătorilor. grupul [ 104 ]. Dimpotrivă, Mettlin și colab., 1989 au raportat că subiecții care consumă lapte integral de trei sau mai multe ori pe zi au avut o creștere de două ori a riscului de cancer pulmonar comparativ cu cei care au raportat că nu au consumat niciodată lapte integral [ 105].]. Yang și colab., 2016 au analizat 32 de studii și, după stratificarea după potențiali agenți de confuzie, au constatat că aportul de produse lactate sau calciu nu a fost asociat statistic cu riscul de cancer pulmonar [ 106 ]. În mod similar, Thorning și colab., 2016 au analizat aportul de lapte și lactate printre cancerele descriind o asociere inversă cu cancerul colorectal, cancerul vezicii urinare, cancerul gastric și cancerul de sân, și nu este asociat cu riscul de cancer pancreatic, cancer ovarian sau cancer pulmonar [ 103 ]. În ceea ce privește consumul de calciu, un posibil rol pentru creșterea aportului alimentar de calciu în prevenirea cancerului pulmonar a fost sugerat și la subiecții nefumători, în special la populațiile cu aport relativ scăzut de calciu [ 107 ].

Atunci când se iau în considerare persoanele cu intoleranță la lactoză, caracterizate prin consumul redus de lapte și alte produse lactate, J Ji și colab., 2015 au constatat riscuri scăzute de cancer pulmonar, de sân și ovarian, dar riscurile scăzute nu se regăsesc la membrii familiei lor, sugerând efectele protectoare împotriva acestor tipuri de cancer pot fi legate de tiparul dietetic specific [ 108 ].

Într-un model dietetic mixt, caracterizat printr-o frecvență mai mare a consumului de lactate, fructe, legume, pâine integrală, pește și sucuri, Krusińska și colab. a găsit o asociere între acest tipar dietetic și prevalența cancerului de sân sau pulmonar, indiferent de vârstă, statut socioeconomic, activitate fizică, fumat, abuz de alcool și tipul de cancer la adulții polonezi din nord-estul Poloniei [ 109 ].Mergi la:

6. Impactul activității fizice în prevenirea și gestionarea cancerului pulmonar

Recent, dovezi în creștere susțin beneficiile activității la pacienții cu boli cronice [ 110 ]. Într-adevăr, în bolile pulmonare cronice, cum ar fi BPOC și Fibroza chistică, activitatea fizică a dovedit efecte benefice consistente în ceea ce privește funcția respiratorie (FEV1%, FVC, dispnee și oboseală scăzute, îmbunătățirea dificultății de respirație), precum și în ceea ce privește calitatea viața (funcții cognitive) [ 111 , 112 , 113 , 114 ].

În ceea ce privește cancerul pulmonar, activitatea fizică a fost descrisă ca un factor preventiv capabil să reducă riscul, precum și o abordare non-farmacologică pentru gestionarea bolii, ameliorând riscul de carcinogeneză, răspunsul la chimioterapie și, în cele din urmă, prognosticul și supraviețuirea [ 115 , 116 , 117]. , 118 ]. Într-adevăr, exercițiile la domiciliu reprezintă o abordare benefică pentru îmbunătățirea simptomelor și a calității vieții pacienților cu cancer pulmonar [ 119 ]. Pe de altă parte, riscul unui eveniment advers cu exerciții fizice este redus, consolidând necesitatea ca pacienții cu cancer pulmonar să ef