regasiti in fisierul urmator terapii si suplimente ce au fost demonstrate clinic( insemnand in studiile facute pe oameni) a avea un rol adjuvant in glioame/cancerele cerebrale (ce pot fi adaugate / combinate cu tratamentul urmat de dvs)
Canabisul pentru cancer este foarte actual și, având în vedere utilizarea preparatelor ilicite de canabis utilizate în această populație vulnerabilă, cercetările care investighează canabisul medicinal standardizat și de calitate asigurată este esențială pentru a informa clinicienii și pentru a ajuta la siguranța pacienților.
Metode
Un studiu randomizat care a implicat pacienți adulți diagnosticați cu un gliom de grad înalt, fără antecedente de abuz de substanțe, leziuni hepatice sau renale sau infarct miocardic a fost eligibil pentru includerea într-un studiu de tolerabilitate pe două proporții diferite de canabis medicinal. S-a efectuat screening-ul inițial al morfologiei creierului, al patologiei sângelui, al stării funcționale și al cogniției. Un grup de control retrospectiv a fost utilizat pentru comparație pentru rezultatele secundare.
Rezultate
Participanții (n=88) aveau în medie 53,3 ani. Un test t pereche a evaluat Evaluarea Funcțională a Terapiei Cancerului pentru Cancerul Creierului (FACT-Br) între grupuri de la momentul inițial până la săptămâna 12 a constatat că raportul 1:1 a favorizat atât capacitatea fizică (p=0,025) cât și cea funcțională (p=0,014). și somn îmbunătățit (p=0,009). Analiza modificărilor de la momentul inițial la săptămâna 12 a constatat, de asemenea, că 11% din 61 de participanți au avut o reducere a bolii, 34% au fost stabile, 16% au avut o ușoară îmbunătățire și 10% au avut o boală progresivă. Nu au avut loc evenimente adverse grave. Efectele secundare au inclus gură uscată, oboseală pe timp de noapte, amețeli, somnolență.
Concluzie
Acest studiu a demonstrat că o singură doză pe noapte de canabis medicinal care conține THC este sigură, nu a avut efecte adverse grave și a fost bine tolerată de către pacienți. Canabisul medicinal a îmbunătățit semnificativ somnul, bunăstarea funcțională și calitatea vieții.
În ultimii ani, proprietățile medicinale ale genului Cannabis au primit o atenție sporită din partea cercetătorilor din întreaga lume, alături de schimbările de reglementare din multe jurisdicții care afectează accesul clinicianului și al publicului la canabis. Dovezile actuale sugerează că canabisul medicinal (MC) – definit aici ca canabisul utilizat în scopuri medicale – poate inhiba greața și vărsăturile induse de chimioterapie, poate stimula apetitul, poate reduce durerea și poate reduce inflamația și proliferarea și supraviețuirea celulelor canceroase (1 , 2 ) . Pe baza acestor efecte, au fost identificate numeroase afecțiuni medicale și plângeri de sănătate care pot beneficia de aplicarea clinică a canabisului. Acestea includ greață refractară, anorexie și durere, dureri cronice, tulburări de somn, epilepsie refractară, scleroză multiplă, spasme musculare și convulsii, studiile continuând în boala Parkinson, leziuni hipoxice ale creierului, tulburări de mișcare, boala Alzheimer, printre altele ( 2) . – 4 ).
Proprietățile farmacologice ale canabisului sunt legate în primul rând de activitatea canabinoizilor, un grup de constituenți terpenofenolici ( 5 ). În prezent, peste 140 de canabinoizi au fost identificați ( 6 , 7 ). Compusul care a fost studiat cel mai pe scară largă este delta-9-tetrahidrocannabinol (THC), în timp ce celălalt compus canabinoid principal cu proprietăți benefice raportate este canabidiolul (CBD) ( 8 ). THC are diverse acțiuni terapeutice ( 9 – 23 ). Este un agonist parțial al receptorilor canabinoizi de tip 1 și 2 (CB 1 și CB 2 ) ( 24 , 25 ), exprimând similitudini cu anandamida canabinoidului endogen ( 23 , 26 – 28 ). THC este principalul fitochimic intoxicant, cu toate acestea, principalul său metabolit activ după absorbție este 11-hidroxi-Δ9- tetrahidroxannabinol (11-OH-THC), care are o potență terapeutică mai mare ( 24 , 29 ) și permeabilitate la bariera hematoencefalică (BBB). CBD este un antagonist al agoniștilor receptorilor de canabinoizi și poate compensa psihoactivitatea THC atunci când este administrat concomitent – reducând simptomele cum ar fi paranoia, disforia și anxietatea ( 30 – 35 ), potențând totodată tolerabilitatea canabisului ( 36 , 37 ). CBD este antiinflamator ( 38 ), dar prezintă și alte efecte diverse, inclusiv neuroprotector ( 39 ), anticonvulsiv ( 40 ), antipsihotic ( 27 , 41 – 43 ), anxiolitic ( 44 ), antidepresiv ( 45 ), hipnotic, sedativ, anticancer. ( 46 – 51 ), activitate analgezică și antiemetică ( 27 ). Proprietățile anticancer ale canabinoizilor au fost propuse pentru prima dată în 1975, când Munson și colab. ( 52 ) au demonstrat că THC și compusul înrudit delta 8-THC, precum și canabinolul (CBN) (dar nu CBD) au redus creșterea cancerului primar prin modele murine de creștere a adenocarcinomului pulmonar in vitro și in vivo . Recenzii recente au ajuns la concluzia că un număr mare de compuși canabinoizi au fost descoperiți, dezvoltați și utilizați pentru cancer, fie singuri, fie în combinație cu strategiile anti-cancer standard. Din aceste recenzii, MC ar putea deveni o terapie de elecție în oncologia contemporană ( 53 ), cu toate acestea, tolerabilitatea la doze mari de THC nu a fost efectuată în această cohortă de cancer cerebral.
Glioamele sunt cea mai frecventă tumoare intracraniană primară a sistemului nervos central, reprezentând o treime din toate tumorile cerebrale ( 54 ). Glioblastomul multiform (GBM) este cea mai agresivă formă de tumoră cerebrală umană și este în mod normal incurabilă datorită ratei mari de recidivă, chiar și după rezecția totală ( 55 , 56 ), cu o rată mediană de supraviețuire de aproximativ un an ( 57 ). Tratamentul GBM și al glioamelor de grad înalt, cum ar fi astrocitomul anaplazic de gradul III (AA3) este provocat de localizarea lor, comportamentul biologic agresiv, creșterea infiltrativă difuză și rata scăzută de supraviețuire (58 ) . Tratamentul standard GBM și gliom de grad înalt (HGG) implică rezecția chirurgicală urmată de radioterapie adjuvantă și chimioterapie ( 55 ). Studiile non-clinice care au examinat efectele MC asupra gliomelor de grad înalt au fost rezumate în două recenzii sistematice efectuate de Rocha și colab. ( 59 ) și Rodriguez-Almaraz și colab. ( 60 ). Analiza din 2014 a identificat mai multe constatări cheie, inclusiv detalii despre mecanismele celulare și moleculare prin care canabinoizii influențează glioamele de grad înalt. A raportat dovezi că CBD inhibă angiogeneza tumorii, scade riscul de metastază și induce apoptoza celulelor tumorale ( 59 ). Analiza din 2020 a constatat că au existat dovezi limitate de calitate moderată care susțin utilizarea canabinoizilor ca adjuvant al îngrijirii standard în tratamentul tumorilor cerebrale și sugerează că trebuie efectuate studii prospective suplimentare (60 ) .
Studiile clinice care investighează eficacitatea MC pentru cancer au examinat în principal simptomele legate de cancer, cu studii limitate axate pe cancer. Un studiu pilot din 2006 care a implicat pacienți cu GBM recurent ( 61 ) a examinat administrarea intratumorală de THC la nouă pacienți și a raportat un profil bun de siguranță (nu s-au observat modificări semnificative ale parametrilor fizici, neurologici, biochimici sau hematologici) și o posibilă activitate anti-proliferativă. asupra celulelor tumorale ( 61 ).
Tolerabilitatea dozei mari de THC la diferite grupuri de pacienți și impactul MC asupra eficacității tratamentului standard este în prezent necunoscută. Având în vedere cercetările preliminare care examinează MC la pacienții cu GBM ( 61 ) și prognosticul nefavorabil asociat cu această boală, am conceput un studiu pentru a evalua tolerabilitatea produselor de canabis care conțin THC.
Pentru a investiga tolerabilitatea a două proporții diferite de ulei de canabis medicinal oral la pacienții care au fost diagnosticați cu glioame de grad înalt (GBM sau astrocitom AA3r) ca adjuvant la tratamentul standard.
Design de studiu
A fost efectuat un studiu clinic randomizat, dublu-orb, de fază II, unic, care evaluează tolerabilitatea a două proporții diferite de canabinoizi de ulei MC oral la pacienții cu glioame de grad înalt.
Participanții
Populația de studiu pentru acest studiu a fost pacienți diagnosticați cu un gliom de grad înalt recurent sau inoperabil (GBM sau astrocitom AA3r). Ei aveau vârsta de 18 ani sau mai mult, erau dispuși să participe la un studiu clinic folosind MC și nu aveau antecedente de abuz de substanțe. Fiecare pacient a fost evaluat pentru scorul European Cooperative Oncology Group pentru starea de performanță funcțională (ECOG) și examinat pentru funcția cognitivă prin testul de screening cognitiv de practică generală (GPCOG) înainte de a fi înrolat. Au fost efectuate teste de sânge de bază pentru a determina nivelurile metaboliților de canabis înainte de înscriere. Au fost excluse dacă erau însărcinate sau alăptau, aveau deficiențe cognitive severe, boli mintale severe, nu vorbeau engleza, au avut antecedente de abuz major de substanțe, au avut un eveniment advers din consumul de canabis în trecut, afecțiuni hepatice sau renale severe sau au avut antecedente de infarct miocardic. În plus, dacă participanții au fost obligați să facă o altă craniotomie în timp ce participau la studiu, aceștia au fost excluși din studiu. Studiul a fost realizat la Centrul pentru Neurochirurgie Minim Invazivă, Spitalul Privat Prince of Wales, NSW Australia, din noiembrie 2018 până în decembrie 2019. Diagnosticul participanților a fost confirmat de unul dintre clinicienii participanți sau, dacă nu este posibil, de medicii de la Centrul pentru Minimally. Neurochirurgie invazivă. Confirmarea diagnosticului sa bazat pe discuri imagistice prin rezonanță magnetică (RMN) și pe rezultatele histopatologice din biopsie și/sau intervenție chirurgicală. Nu au fost utilizați markeri moleculari, astfel încât au fost incluse o serie de variații genetice, inclusiv metilarea promotorului 06-metilguanină-ADN-metiltransferaza (MGMT), deleții ale genelor și mutații (IDH1, IDH 2). Ca o încercare pilot pentru a stabili orice informație specifică, sa decis ca această încercare să fie utilizată o abordare pragmatică pentru a informa faza următoare.
Consiliul consultativ și toți anchetatorii au aprobat protocolul de studiu. Toți pacienții au furnizat consimțământul informat scris înainte de inițierea intervențiilor din studiu. Toți cercetătorii au efectuat studiul clinic în conformitate cu Codul de etică al Asociației Medicale Mondiale (Declarația de la Helsinki) și toți posedă un certificat de bună practică clinică (GCP).
Produse de investigare
Produsele investigate au fost obținute de la Bioceuticals Pty Ltd de la Whistler Medical Marijuana Corporation (WMMC) și au constat din două extracte de canabis organic pe bază de ulei, special formulate, standardizate și asigurate de calitate, din plante întregi, bazate pe un raport 1:1 și 4:1 de THC. : CBD (1:1 THC 4,6 mg/ml:CBD 4,8mg/ml și 4:1 THC 15mg/ml:CBD 3,8mg/ml) conform Ordinului pentru produse terapeutice # 93 ( 62 ) . Produsele de investigație au fost special făcute pentru a se conforma cu bunele practici de fabricație (GMP) și au fost testate pentru calitate pentru a se conforma cu cerințele Therapeutics Goods Administration (TGA), autoritatea federală de reglementare din Australia. Pacienților li s-a administrat o singură doză noaptea înainte de culcare, care a fost titrată până la toleranță începând de la 0,20 ml (maximum 5 ml într-o singură doză).
Rezultate
Rezultatul primar al acestui studiu a fost evaluat de efectele secundare și de evaluarea funcțională a terapiei cancerului-creier (FACT-Br) ( 63 ) de la momentul inițial până la 12 săptămâni, în plus față de tolerabilitatea uleiurilor de către pacient printr -un jurnal al participanților. FACT-Br este un chestionar de calitate a vieții (QoL) utilizat în mod obișnuit pentru probleme legate de cancer, cu întrebări specifice pacienților cu cancer cerebral ( 63 ). Rezultatele secundare au inclus toxicitatea legată de tratament, markerii de siguranță ai sângelui, răspunsul la doză și creșterea tumorii pe parcursul a 12 săptămâni. Metaboliții canabinoizi din sânge și analiza nivelului de endocanabinoizi vor fi, de asemenea, efectuate și prezentate la o dată ulterioară.
Randomizare
Secvența de randomizare a fost efectuată de investigatorul principal, iar alocarea a fost cunoscută doar de un membru al personalului Bioceuticals responsabil cu coordonarea etichetării produselor. Toți cercetătorii, farmaciștii, medicii, pacienții și personalul au fost orbiți la alocare până când toate analizele au fost finalizate. Motivul orbirii intervențiilor, chiar dacă una nu a fost un placebo, este că ambele conțineau THC, iar cercetătorii au dorit să minimizeze posibilele efecte ale părtinirii experimentatorului. Un cercetător capabil să identifice intervenția ar putea avea ca rezultat ca cercetătorii să influențeze fără să știe rezultatele în timpul administrării studiului, colectării datelor sau analizei.
Secvența de randomizare a fost efectuată utilizând Research Randomizer: https://www.ranomizer.org/ . Randomizarea a fost efectuată pentru două seturi folosind 46 de participanți. Alocarea s-a făcut printr -un sistem de gestionare a datelor on-line, Clinical Studio, cu alocarea necunoscută până când persoana a fost introdusă ca înscrisă în sistem.
Administrarea medicamentelor
Fiecare intervenție nu avea o denumire farmacologică pe produs. Ambele intervenții au fost afișate în sticle simple cu etichete de probă pe ele. Au fost etichetați fie cu Brațul A, fie cu Brațul B pentru a distinge între grupuri. Toate produsele investigatorului au fost păstrate într-o unitate din Lista 8 din farmacia spitalului privat și au fost eliberate la prezentarea unui scenariu de studiu. Asistenta de cercetare a explicat fiecărui participant administrarea medicamentelor, informațiile despre titrare, regimul de dozare și potențialele efecte secundare. La eliberarea medicamentului, farmacistul instruit a explicat, de asemenea, administrarea, doza și potențialele efecte secundare. Asistenta de studiu a contactat participanții la fiecare două zile pentru a asigura orice efecte adverse, dozare și creșterea sau scăderea dozei până la atingerea dozei tolerate.
Proceduri
Tratamentul a fost efectuat timp de 12 săptămâni împreună cu tratamentul standard. Programările de urmărire au avut loc la 4, 8 și 12 săptămâni. O scanare RMN de bază și de 12 săptămâni au fost efectuate și analizate utilizând criteriile RANO ( 64 ) de către un singur radiolog de centru la iMed radiology. Patologia sângelui a fost luată la fiecare moment și toxicitățile au fost clasificate utilizând criteriile comune de terminologie pentru evenimentele adverse ale Institutului Național al Cancerului (NCI-CTC: versiunea 4.0) (65 ) . Pacienții au completat FACT-Br ( 63 ) la fiecare moment.
RMN-urile au fost efectuate cu contrast într-un scaner RMN 3T Phillips Dual Weighted-MRI utilizând EPI, tehnici axiale și de respirație liberă spinecho cu o singură injecție la Spitalul Privat IMed Prince of Wales. Patologia sângelui a fost colectată și analizată de New South Wales (NSW) Health Pathology la momentul inițial, 4 săptămâni, 8 săptămâni și 12 săptămâni. Fiecare test de sânge a inclus electroliți, funcție hepatică, funcție renală, serologie bazală, proteină C reactivă, hemoleucograma completă și, dacă participantul a fost pe fenitoină sau carbamazepină, au fost, de asemenea, testați fiecare colecție.
Grupul de control retrospectiv al datelor
Un grup de control retrospectiv a acționat ca control istoric. Selecția controalelor istorice a fost comparată în funcție de sex, vârstă, stare de boală, scanări RMN (la distanță de 12 săptămâni) și tratament. Toate controalele istorice au fost verificate pentru nici un consum de canabis medicinal în acest timp. Acest lucru va fi verificat de ceea ce medicul a documentat pentru alte utilizări și că nu a inclus canabis medicinal.
A fost ales un grup retrospectiv pentru a completa studiul de tolerabilitate a două proporții diferite de canabis medicinal. Din cauza absenței unui grup de control prospectiv și a comparării unui raport cu altul, cercetătorii au decis că ar fi benefic să existe o comparație, de aceea a fost ales grupul retrospectiv.
Controalele istorice au fost pacienți ai doctorului Teo și ale colegilor săi. Dosarele medicale au fost accesate la Centrul de Neurochirurgie Minim Invazivă, de la Spitalul Prince of Wales, Randwick. Asistenta de cercetare a avut acces la dosarele medicale de la Centru și a completat Formularul de colectare a datelor retrospective (RDCF). Nicio informație din formular nu a fost identificabilă și fișele medicale nu au fost preluate de la Centru.
Calculul dimensiunii eșantionului
Niciun studiu publicat nu s-a dovedit a fi similar cu acest studiu în ceea ce privește administrarea orală a intervenției, măsurarea rezultatului, doza intervenției sau intervalul de timp. Prin urmare, calculul dimensiunii eșantionului s-a bazat pe un studiu efectuat pentru a examina glioamele de grad înalt care a folosit abaterea standard pentru FACT-Br, care este rezultatul primar pentru acest studiu (66 ) . Pentru a detecta o diferență între grupul de intervenție și grupul de control a unei modificări a FACT-Br (SD=8) cu o putere de 80% pentru o semnificație de 5%, ni sa cerut să recrutăm 82 de participanți (41 per braț). Acest lucru a permis o rată de uzură de 20%.
Analize statistice
Stata Versiunea 14 a fost utilizată pentru a analiza toate datele folosind o bază de intenție de tratare (ITT). Pentru măsurarea rezultatului primar, au fost utilizate teste T pereche și analiza modelului mixt longitudinal, inclusiv metode mixte și ecuația de estimare generalizată [GEE], cu ajustări pentru potențiali factori de confuzie, inclusiv vârsta și sexul. Măsurile de siguranță și evenimentele adverse au fost analizate folosind GEE pentru a evalua diferențele în timp. Comparația cu datele istorice retrospective a fost efectuată folosind teste t nepereche. Evaluarea creșterii tumorii a fost evaluată utilizând criteriile RANO de la momentul inițial până la 12 săptămâni, comparând cele două brațe. Semnificația statistică a fost stabilită la p<0,05.
Etică
Studiul a fost aprobat de trei comitete de etică a cercetării umane (HREC): South Eastern Sydney Local Health District HREC: 18/028, University of Technology Sydney HREC: ETH 18-2761 și Endeavour College of Natural Medicine HREC: 20180821.
Nouă sute douăzeci și unu de pacienți au fost examinați inițial pentru acest studiu datorită unui comunicat de presă. Dintre aceștia, 642 au fost excluși din cauza neîndeplinirii criteriilor de includere (mulți aveau metastaze cerebrale sau alte tipuri de cancer cerebral: vezifigura 1) și 92 au fost recrutați din toată Australia și examinați în continuare de către medicul de studiu (MS) pentru funcția hepatică și renală și revizuirea rezultatelor RMN, în plus față de screeningul asistentei de cercetare pentru cogniție. Opt-opt (88) participanți au fost înscriși, iar 61 au finalizat intervenția de 12 săptămâni. După cum era anticipat, o rată de uzură de 30% a avut loc, 27 (29%) dintre cei 92 decedând înainte sau în timpul procesului. (vedeafigura 1).
Diagrama consortului pentru studiul Cannabis și GBM.
Caracteristicile pacientului
Nouăzeci și doi (92) de pacienți au fost recrutați și examinați cu 88 de participanți înscriși și 83 care au finalizat cel puțin 4 săptămâni de intervenție (raport 1:1 n=41; raport 4:1 n=42). Majoritatea erau caucazieni, cu o defalcare similară între femei și bărbați (1:1 femei 56%, bărbați 44%; 4,1 femei 43%, bărbați 57%). Vârsta medie a ambelor grupuri a fost de 53,3 ani, cu un IMC mediu de 25,7. Treizeci (n=30) de participanți au luat concomitent temozolomidă (1:1, 41%; 4:1, 31%), patru (4) participanți au primit atât Lomustine, cât și Bevacizumab (1:1, 0%; 4:1, 9,5%) și două (2) au prescris numai Bevacizumab (1;1, 0%; 4:1 14,3%). Dintre participanți, la 28 li s-a administrat dexametazonă (1:1, 34%; 4:1 33,3%), 14% au avut GBM inoperabile (1:1, 14,6%; 4:1, 14,2%), 50,6% au avut o craniotomie (1:1, 53,6%; 4:1, 47,6%) și 34,3% au avut 2 sau mai multe craniotomii (1:1, 29%; 4:1, 38,5%). (vedeatabelul 1).
tabelul 1
Datele demografice de bază ale participanților la studiu.
Din cei 92 de pacienți examinați, 91,3% (n=84) au avut o tumoare cerebrală GBM recurentă sau inoperabilă diagnosticată și 8,7% (n=8) au fost diagnosticate cu AA3 recurentă. Scorurile ECOG de la cei 88 de participanți înscriși au inclus 61,4% (n=54) având un scor de 0, 17% (n=15) au avut un scor de 1, 10,2% (n=9) au avut un scor de 2 și 13,4% (n=12) au avut un scor de 3 datorită faptului că toți subiecții se aflau într-un scaun cu rotile. Niciun participant nu a avut un scor de 4 pe scala ECOG.
Rezultate de tolerabilitate
Rezultatul principal al acestui studiu a fost tolerabilitatea și s-au dovedit că ambele proporții de produse de canabis sunt bine tolerate. La trei (3,4%) participanți li s-a redus doza din cauza efectelor secundare care au inclus tremurături și halucinații pe timp de noapte, cu rezoluția efectelor secundare după reducerea dozei [1:1 redusă de la 3,8 ml (THC 17,5 mg: CBD 18,2 mg) la 3 ml (THC). 13,8 mg: CBD 14,4 mg); 1:1 redus de la 2,1 (THC 9,7mg:CBD 10mg) la 1,5ml (THC 6,9mg:CBD 7,2mg); 4:1 redus de la 2,6 ml (THC 39mg:CBD 9.9mg) la 1.5ml (THC 22.5mg:CBD 5.7mg) la 0.5ml (THC 7.5mg:CBD 1.9mg)].
Doza medie tolerată în raportul 1:1 a fost de 2,25 ml zilnic (THC 10,35 mg:CBD 10,8 mg), iar pentru 4:1 doza medie a fost de 1,8 ml zilnic (THC 27 mg:CBD 6,8 mg). Au fost colectate probe de sânge pentru fiecare punct de timp și sunt în prezent analizate pentru canabinoizi, metaboliți canabinoizi și endocanabinoizi pentru a asigura conformitatea și a evalua contaminarea.
Extinderea analizei la doza și cantitatea de canabis tolerat în comparație cu rezultatul tratamentului din rezultatele RMN a constatat că participanții cu boală stabilă în perioada de studiu au fost un număr egal de femei (n=9) și bărbați (n=9) în jur de 54. ani și foloseau în principal raportul 1:1 (n=18) cu o doză medie de 2,2 ml pe zi (THC 12,4 mg, CBD 12,9 mg). Pentru participanții care au avut o reducere a bolii, au existat numere egale atât pentru raportul 1:1 (n=4) cât și pentru 4:1 (n=4). Raportul 1:1 a avut în medie o doză de 2,8 ml zilnic (THC 13,9, CBD 9,8) în mare parte bărbați (n=3+ și aproximativ 59 de ani. Cei 4:1 au avut în medie o doză de 1,9 ml zilnic (THC 22,2). mg, CBD 8,.5mg), toate femei în jurul vârstei de 48 de ani.La participantul care a avut boală progresivă, majoritatea au fost în brațul raportului 4:1 (n=14), au avut o doză medie de 1,8 ml zilnic ( THC 27,5 mg, CBD 6,9 mg) și erau în mare parte femei (n=8) în jur de 56 de ani (vezimasa 2)
masa 2
Răspunsul la grup și la doză la rezultatul bolii pe parcursul a 12 săptămâni.
Rezultatele testului t pereche care evaluează diferența în FACT-Br între grupuri de la momentul inițial până la săptămâna 12 au constatat că atât domeniile fizice (p=0,025) cât și cele funcționale (p=0,014) au fost semnificative statistic în favoarea raportului 1:1. peste raportul de 4:1. Somnul (p=0,009) s-a îmbunătățit în ambele grupuri. (vedeaTabelul 3). Un model longitudinal de ecuație de estimare generalizată (GEE) a fost utilizat pentru a evalua toți pacienții în fiecare moment și a constatat că atât bunăstarea fizică (p=0,045), cât și somnul (p=0,012) au fost semnificative statistic (veziTabelul 4).
Tabelul 3
Test T pereche de la momentul inițial până la săptămâna 12 Comparând 1:1 cu 4:1 (FACT-BR).
Scorurile medii (pe baza analizelor GEE) ale măsurilor de rezultat pentru participanții la studiu din cele două grupuri de tratament de-a lungul timpului.
Pentru rezultatul secundar, starea bolii a fost evaluată prin compararea rezultatelor RMN. În conformitate cu criteriile RANO, rezultatele participanților care au avut un RMN la momentul inițial și în săptămâna 12 (n=53) au identificat că 11% au avut o reducere a bolii, 34% au avut boala stabilă, 16% au avut un fler T2 și ușoară. îmbunătățire și 10% au avut boală progresivă. (vedeaFigura 2) A fost efectuată o analiză chi pătrat între grupuri pentru fiecare stare de boală care nu a găsit nicio semnificație statistică. Trei dintre stările de boală au fost de aceeași valoare sau prea mici pentru a evalua o diferență. Aceasta indică că nu există nicio diferență între 1:1 sau 4:1 pentru sarcina/controlul tumorii RMN sau reducerea raportului de canabis pentru starea bolii. (vedeaTabelul 5).
Datele de caz retrospective (n=61) au inclus o proporție mai mare de administrare de dexametazonă (cannabis 33,7% vs 91% în datele retrospective) și craniotomii în grupul de control în comparație cu eșantionul de studiu. Rezultatele grupului cu canabis comparativ cu datele retrospective au constatat o reducere cu 11% a dimensiunii tumorii la brațul cu canabis față de 0% în datele retrospective, 34% boala stabilă față de 45% boala stabilă și 27,5% față de 53% pentru boala progresivă.
Siguranță și evenimente adverse
Nu s-au găsit evenimente adverse grave atribuibile intervenției în timpul studiului. Principalele efecte secundare observate au fost gura uscată (13%), oboseală noaptea (11%), amețeli în principal noaptea (10%) și somnolență (7%). Nu au existat raportări de psihoză, deși în săptămâna 8, patru participanți (6%) au raportat halucinații ușoare, ceva paranoia sau euforie noaptea. Numărul total de efecte secundare identificate a scăzut în timpul studiului de la 57% la 41% până în săptămâna 12. (veziTabelul 6).
Tabelul 6
Efecte secundare ale intervențiilor cu canabis, așa cum au raportat participanții la studiu.
Principalele constatări ale NCI-CTC pentru toți participanții care au încheiat cele 12 săptămâni au fost balonare (p=0,034), dificultăți de respirație (p=0,012), piele uscată (p=0,034), flotări vizuale (p=0,037), concentrare (p=0,033), dureri musculare (p=0,019) și insomnie (p=0,011) (vezi informații suplimentare ).
Nu a fost identificată nicio diferență semnificativă statistic în testele de patologie a sângelui între momentul inițial și săptămâna 12 de-a lungul timpului (vezi Informații suplimentare ). Enzimele hepatice serice au fost verificate în mod regulat prin testele funcției hepatice (LFT) pentru toți participanții care urmau tratamente specifice pentru glioame de grad înalt. Când au fost testate asocierile dintre enzimele hepatice și utilizarea terapiei anticancer, a fost identificată o asociere semnificativă statistic între creșterea GGT și temozolomidă (n=30; p=0,028). De asemenea, unui număr mic de participanți (n=6) li sa prescris bevacizumab și s-a găsit o asociere semnificativă statistic cu ALP și GGT crescute în acest grup. În mod similar, analiza a identificat o asociere semnificativă statistic între pacienții cu lomustine pe Lomusine (n=4) și ALP crescut (p=0,001).
În acest studiu, am efectuat un studiu orb, de fază 2, care a administrat MC la pacienții cu glioame de grad înalt. Pacienții au fost randomizați la una dintre cele două formulări cu diferite rapoarte THC: CBD. În prezent, există mai multe studii care explorează potențialul antiinflamator și anticancer al MC pentru pacienții cu glioame de grad înalt. Cu toate acestea, o astfel de cercetare se bazează și pe informații fiabile cu privire la tolerabilitate și dozare înainte de a putea fi efectuate studii de eficacitate. În prezent, aceste dovezi lipsesc în literatură.
Mecanismul de acțiune al CBD și THC este important pentru a decide ce proporții sunt utile pentru anumite boli și simptome ( 67 ). CBD este bine cunoscut ca canabinoid non-intoxicant în comparație cu THC. Cu toate acestea, THC este cel care se leagă de receptorii CB1 care sunt localizați în principal în sistemul nervos central, predominant creier, în plus față de alte organe și țesuturi ( 68 ). Studiile in vitro și pe animale au identificat că canabisul are activitate antitumorală și xenogrefele pe șobolani și șoareci au arătat că poate reduce creșterea gliomului de grad înalt ( 69 , 70 ). Pellati et al. a remarcat că atât CBD, cât și THC au demonstrat activitate antiinflamatoare prin reglarea în jos a proto-oncogenei c-fos și clicooxigenazei-2 (COX-2) și potențiala activitate antitumorală (71 ) . Alte modele in vitro de neuroinflamație pe microglia de șobolan, au descoperit că CBD suprimă factorul de necroză tumorală alfa (TNF-α), interleukina (IL)-1β și IL-6, reduce fosforilarea factorului nuclear kappa beta (NF-κ B) și activează COX. și sintaza de oxid nitric inductibil (iNOS) ( 72 ). CBD provoacă, de asemenea, o reglare în jos a căilor Akt și ERK în celulele gliomului uman ( 73 ).
Propunem că acest studiu oferă dovezi solide că canabisul medicinal administrat acestei populații de pacienți este sigur, bine tolerat și poate oferi o ameliorare simptomatică acestor pacienți, îmbunătățindu-le QoL. În timp ce penetrarea globală a barierei hematoencefalice (BBB) și siguranța generală a canabisului au fost demonstrate la populațiile sănătoase ( 74 ), acest studiu este unul dintre primele care evaluează siguranța și tolerabilitatea MC la această populație vulnerabilă de cancer, un grup de pacienți cu Perturbarea BBB, funcționarea afectată a creierului și numeroase medicamente, inclusiv chimioterapie, corticosteroizi și antiepileptice.
Datele studiului nostru sugerează că canabisul, în special un amestec de CBD/THC 1:1, poate fi util pentru multe dintre simptomele care afectează calitatea vieții la această populație de pacienți, în special tulburările de somn. Ca atare, MC poate fi o terapie potențială valoroasă pentru menținerea celei mai bune QoL și a funcției zilnice pentru această populație cu prognostic prost, asistând, de asemenea, pacienții în timpul terapiilor anticancer și potențiale de extindere a vieții. Tumorile cerebrale de grad înalt și tratamentele lor sunt bine cunoscute că provoacă o constelație de simptome, în special greață de la radioterapie și chimioterapie, edem cerebral sau inflamație ( 75 ), creșterea presiunii intracraniene și tulburări de somn (sau insomnie). Acest lucru se poate datora în parte efectelor secundare legate de medicamente, în special corticosteroizi în plus față de radiații și chimioterapie ( 76 ). Preocupările QoL la pacienții cu glioame maligne de grad înalt sunt relevante pentru mai mult decât medicii de îngrijire paliativă, dar au consecințe oncologice și de supraviețuire reale ( 77 ).
Având în vedere inevitabilitatea recurenței tumorii la acești pacienți ( 78 ), pacienții cu QoL mai slabă, sarcini mai mari de simptome și stare funcțională mai slabă sunt mai puțin probabil să aleagă pentru terapie suplimentară, care adesea le poate prelungi viața ( 76 ). În acest context, studiul nostru oferă o platformă importantă pentru studii ulterioare pentru a explora amestecul 1:1 în cohorte mai mari.
Acest studiu a permis un amestec de pacienți cu diferite grade tumorale, diferite stadii ale bolii (tumori avansate, recurente și tumori inoperabile) și nu a substratificat pacienții prin markeri moleculari, cum ar fi mutația IDH-1. Acest stil de recrutare a fost realizat pentru a colecta date pentru studii ulterioare pentru a stabili pe ce cohortă se va concentra cel mai bine pentru studiile de eficacitate. Tolerabilitatea și beneficiul simptomatic îmbunătățit pentru acești pacienți încurajează încorporarea MC în studiile viitoare bine concepute, controlate randomizat, care includ controale fără canabis, pentru tratamentul pacienților cu glioame de grad înalt.
De asemenea, este important de reținut că, deși în general nu am identificat niciun eveniment advers legat de interacțiunile medicamentoase dintre MC și medicamentele administrate în mod obișnuit la pacienții cu gliom de grad înalt, în special chimioterapia și antiepilepticele, nu putem concluziona exhaustiv că adăugarea canabisului la regimul de pacienții cu gliom nu vor duce niciodată la interacțiuni adverse medicamentoase. În special, numărul de administrare concomitentă de MC cu bevacizumab și lomustină a fost prea scăzut pentru a concluziona în mod semnificativ că această combinație este sigură la acești pacienți. Cu toate acestea, în ciuda acestei limitări, considerăm că acest studiu susține ideea că este rezonabil de sigur să explorezi acest lucru în continuare în această cohortă de pacienți.
Au existat mai multe limitări. În primul rând, nu a existat niciun grup placebo care să fie considerat standard de aur în studiile clinice randomizate, iar datele retrospective istorice care au fost utilizate ca comparație au fost compromise, deoarece populația de clienți pentru clinicianul care a furnizat eșantionul retrospectiv era de obicei în stadii avansate de cancer și, prin urmare, multe au fost excluse din analiză. Diferența dintre tratamentele utilizate în cazurile retrospective și populația studiată limitează, de asemenea, comparația între aceste grupuri. Durata intervenției (12 săptămâni) limitează, de asemenea, concluziile care pot fi trase din acest studiu, iar cercetările viitoare ar trebui să ia în considerare intervale de timp mai lungi. Cu toate acestea, studiile longitudinale continuă pentru acest studiu cu până la doi ani de urmărire a cohortei. Acest studiu a fost, de asemenea, foarte pragmatic, mai degrabă decât controlat, pentru a oferi o imagine cât mai amplă utilă din punct de vedere clinic. Ca atare, acest lucru limitează puterea datelor din cauza eterogenității cohortei și a variațiilor tratamentelor concomitente. Spunând că, studiile pragmatice din viața reală sunt necesare pentru traducere și implementare și pot oferi clinicienilor o imagine mult mai clară a pacientului pentru îngrijirea de zi cu zi. În plus, se poate aștepta un efect puternic de intervenție pentru grupul MC, deoarece nu a existat placebo. Ar fi sfătuit ca în viitor să fie efectuat un studiu controlat cu placebo pentru a stabili date exacte.
Abordarea grupurilor de simptome, îmbunătățirea simptomelor și, la rândul său, QoL este primul și crucial pas în îmbunătățirea rezultatelor sănătății pentru această populație de pacienți cu cancer. Acesta rămâne un grup de pacienți vulnerabil, cu deteriorare rapidă, QoL slabă și prognostic prost. În ciuda interesului crescând pentru eficacitatea în controlul bolii MC la această populație, cercetările asociate care examinează tolerabilitatea și siguranța produselor MC sunt rare. Din acest studiu am arătat că o singură doză de canabis care conține THC pe noapte a fost bine tolerată la pacienții din ambele grupuri cu glioame de grad înalt și a îmbunătățit semnificativ somnul, bunăstarea funcțională și mulțumirea cu QoL într-un eșantion de pacienți, comparativ cu valoarea inițială. Din acest studiu, raportul 1:1 a fost identificat ca fiind combinația preferată pentru trecerea la studii ulterioare. Acest studiu informează în mod semnificativ alegerea produsului MC pentru studiile în curs de desfășurare a faptului că canabisul este o potențială opțiune de tratament adjuvant pentru această populație de pacienți.
Endeavour College of Natural Health, 269 Wickham Street, Fortitude Valley, Qld 4006 NCNM, Southern Cross University, Military Road, Lismore NSW. NB: Organismul de finanțare nu a fost implicat în proiectarea studiului, colectarea, analiza, interpretarea datelor, scrierea acestui articol sau decizia de a-l trimite spre publicare.
Studiile care au implicat participanți umani au fost revizuite și aprobate de districtul de sănătate locală South Eastern Sydney HREC. Pacienții/participanții și-au furnizat consimțământul informat scris pentru a participa la acest studiu.
JaS a fost liderul manuscrisului, toți autorii au contribuit la lucrare în plus față de editarea versiunilor finale. Toți autorii au contribuit la articol și au aprobat versiunea trimisă.
Acest studiu a fost susținut financiar de FIT-Bioceuticals Pty Ltd, Sydney, Australia. Organismele finanțatoare nu au fost implicate în proiectarea studiului, colectarea, analiza, interpretarea datelor, redactarea acestui articol sau decizia de a-l trimite spre publicare.
Autorii declară că cercetarea a fost efectuată în absența oricăror relații comerciale sau financiare care ar putea fi interpretate ca un potențial conflict de interese.
Toți participanții și familiile lor pentru că au făcut parte din proces. Bioceutice pentru finanțarea și furnizarea produsului de investigație pentru studiu. Produsul investigat a fost fabricat de Whistler Medical Marijuana Company, Canada. Personalul Centrului de Neurochirurgie Minim Invazivă pentru efectuarea studiului în cabinetele lor.
Zogopoulos P KP, Patsouris E, Theocharis S. The Antitumour Action of Cannabinoids on Gliom Tumorigeneza . Histol Histopathol (2015) 30 :629–45. 10.14670/HH-30.629 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2.
Academiile Naționale de Științe, Inginerie și Medicină . Efectele canabisului și canabinoizilor asupra sănătății . În: Starea actuală a dovezilor și recomandări pentru cercetare . Washington DC: The National Academies Press; (2017). [ Google Scholar ]3.
Pinkas J JP, Kidawa M, Wierzba W. Utilizarea marijuanei în scopuri medicale . Ann Agric Environ Med (2016) 23 ( 3 ):525–8. 10.5604/12321966.1219200 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4.
Wall MM, Liu J, Hasin DS, Blanco C, Olfson M. Use of Marijuana Exclusively for Medical Purposes . Drug Alcohol Depend (2019) 195 :13–5. 10.1016/j.drogalcdep.2018.11.009 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5.
Giacoppo S, Mandolino G, Galuppo M, Bramanti P, Mazzon E. Cannabinoids: New Promising Agents in the Treatment of Neurological Diseases . Mol (Basel Elveția) (2014) 19 ( 11 ):18781–816. 10.3390/molecules191118781 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6.
Hanus LO, Meyer SM, Munoz E, Taglialatela-Scafati O, Appendino G. Phytocannabinoids: A Unified Critical Inventory . Nat Prod Rep (2016) 33 ( 12 ):1357–92. 10.1039/C6NP00074F [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7.
Berman P, Futoran K, Lewitus GM, Mukha D, Benami M, Shlomi T și colab.. O nouă abordare ESI-LC/MS pentru profilarea metabolică completă a fitocanabinoizilor în canabis . Sci Rep (2018) 8 ( 1 ): 14280. 10.1038/s41598-018-32651-4 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8.
Shelef A BY, Berger U, Paleacu D, Tadger S, Plopsky I, Baruch Y. Safety and Efficacy of Medical Cannabis Oil for Behavoural and Psychological Symptoms of Dementia: An-Open Label, Add-On, Pilot Study . J Alzheimer’s Dis (2016) 51 :15–9. 10.3233/JAD-150915 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9.
Rahn EJ, Hohmann AG. Canabinoizii ca farmacoterapie pentru durerea neuropatică: de la bancă la pat . Neurother J Am Soc Exp NeuroTher (2009) 6 ( 4 ):713–37. 10.1016/j.nurt.2009.08.002 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10.
Aggarwal SK. Medicina canabinergică a durerii: un studiu clinic concis și un studiu al rezultatelor studiilor randomizate-controlate . Clin J Pain (2013) 29 ( 2 ):162–71. 10.1097/AJP.0b013e31824c5e4c [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11.
Hampson AJ, Grimaldi M, Axelrod J, Wink D. Cannabidiol și (-)Delta9-tetrahidrocannabinol sunt antioxidanți neuroprotectori . Proc Natl Acad Sci USA (1998) 95 ( 14 ):8268–73. 10.1073/pnas.95.14.8268 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12.
Kavia RB, De Ridder D, Constantinescu CS, Stott CG, Fowler CJ. Studiu controlat randomizat al Sativex pentru a trata hiperactivitatea detrusorului în scleroza multiplă . Mult Scler (2010) 16 ( 11 ):1349–59. 10.1177/1352458510378020 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13.
Williams SJ, Hartley JP, Graham JD. Efectul bronhodilatator al delta1-tetrahidrocannabinolului administrat prin aerosoli la pacienții astmatici . Thorax (1976) 31 ( 6 ):720–3. 10.1136/thx.31.6.720 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14.
Neff GW, O’Brien CB, Reddy KR, Bergasa NV, Regev A, Molina E și colab.. Observație preliminară cu dronabinol la pacienții cu prurit intratabil secundar bolii hepatice colestatice . Am J Gastroenterol (2002) 97 ( 8 ):2117–9. 10.1111/j.1572-0241.2002.05852.x [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15.
Munson AE, Harris LS, Friedman MA, Dewey WL, Carchman RA. Activitatea antineoplazică a canabinoizilor . J Natl Cancer Institute (1975) 55 ( 3 ):597–602. 10.1093/jnci/55.3.597 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16.
Sanchez C, Galve-Roperh I, Canova C, Brachet P, Guzman M. Delta9-tetrahidrocannabinol Induces Apoptosis in C6 Glioma Cells . FEBS Lett (1998) 436 ( 1 ):6–10. 10.1016/S0014-5793(98)01085-0 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17.
Blazquez C, Salazar M, Carracedo A, Lorente M, Egia A, Gonzalez-Feria L, et al.. Cannabinoids Inhibit Glioma Cell Invasion by Down-Regulating Matrix Metalloproteinase-2 Expression . Cancer Res (2008) 68 ( 6 ):1945–52. 10.1158/0008-5472.CAN-07-5176 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18.
Carracedo A, Gironella M, Lorente M, Garcia S, Guzman M, Velasco G și colab.. Canabinoizii induc apoptoza celulelor tumorale pancreatice prin intermediul genelor legate de stresul reticulului endoplasmatic . Cancer Res (2006) 66 ( 13 ):6748–55. 10.1158/0008-5472.CAN-06-0169 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19.
Ruiz L, Miguel A, Diaz-Laviada I. Delta9-tetrahidrocannabinol induce apoptoza în celulele PC-3 de prostată umană printr-un mecanism independent de receptor . FEBS Lett (1999) 458 ( 3 ):400–4. 10.1016/S0014-5793(99)01073-X [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20.
Leelawat S, Leelawat K, Narong S, Matangkasombut O. Efectele duale ale Delta(9)-Tetrahidrocannabinol asupra celulelor de colangiocarcinom: Activitate anti-invazie la concentrație scăzută și inducerea apoptozei la concentrație mare . Cancer Invest (2010) 28 ( 4 ):357–63. 10.3109/07357900903405934 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21.
Whyte DA, Al-Hammadi S, Balhaj G, Brown OM, Penefsky HS, Souid AK. Canabinoizii inhibă respirația celulară a celulelor canceroase orale umane . Farmacologie (2010) 85 ( 6 ):328–35. 10.1159/000312686 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22.
Machado Rocha FC, Stefano SC, De Cassia Haiek R, Rosa Oliveira LM, Da Silveira DX. Utilizarea terapeutică a Cannabis Sativa în greața și vărsăturile induse de chimioterapie în rândul pacienților cu cancer: revizuire sistematică și meta-analiză . Eur J Cancer Care (Engl) (2008) 17 ( 5 ):431–43. 10.1111/j.1365-2354.2008.00917.x [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23.
Howard P, Twycross R, Shuster J, Mihalyo M, Wilcock A. Cannabinoids . J Pain Symptom Manage (2013) 46 ( 1 ):142–9. 10.1016/j.jpainsymman.2013.05.002 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25.
Gaoni Y, Mechoulam R. Izolarea și structura delta-1-tetrahidrocannabinolului și a altor canabinoizi neutri din hașiș . J Am Chem Soc (1971) 93 ( 1 ):217–24. 10.1021/ja00730a036 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26.
Pertwee RG. Farmacologia diversificată a receptorilor CB1 și CB2 a trei canabinoizi din plante: delta9-tetrahidrocannabinol, canabidiol și Delta9-tetrahidrocannabivarin . Br J Pharmacol (2008) 153 ( 2 ):199–215. 10.1038/sj.bjp.0707442 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27.
Upton R, ElSohly M, Romm A, Russo E, Sexton M, eds. Inflorescența de canabis . Scotts Valley, California: Farmacopeea americană pe bază de plante; (2013). [ Google Scholar ]28.
Howlett AC, Blume LC, Dalton GD. Receptorii canabinoizi CB(1) și proteinele lor asociate . Curr Med Chem (2010) 17 ( 14 ):1382–93. 10.2174/092986710790980023 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29.
Grotenhermen F. Canabinoizi și sistemul endocannabinoid. Asociația internațională pentru canabis ca medicament . Canabinoizi (2006) 1 ( 1 ):10–4. [ Google Scholar ]30.
Karniol IG, Shirakawa I, Kasinski N, Pfeferman A, Carlini EA. Canabidiolul interferează cu efectele Delta 9-Tetrahidrocannabinol la om . Eur J Pharmacol (1974) 28 ( 1 ):172–7. 10.1016/0014-2999(74)90129-0 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31.
Bhattacharyya S, Morrison PD, Fusar-Poli P, Martin-Santos R, Borgwardt S, Winton-Brown T și colab.. Efectele opuse ale delta-9-tetrahidrocannabinolului și canabidiolului asupra funcției creierului uman și psihopatologiei . Neuropsychopharmacology (2010) 35 ( 3 ):764–74. 10.1038/npp.2009.184 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33.
Englund A, Morrison PD, Nottage J, Hague D, Kane F, Bonaccorso S, et al.. Cannabidiolul inhibă simptomele paranoide provocate de THC și tulburările de memorie dependente de hipocamp . J Psychopharmacol (Oxford Anglia) (2013) 27 ( 1 ):19–27. 10.1177/0269881112460109 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]34.
Demirakca T, Sartorius A, Ende G, Meyer N, Welzel H, Skopp G, et al.. Diminuarea materiei cenușii în hipocampul consumatorilor de canabis: Posibile efecte de protecție ale canabidiolului . Drug Alcohol Dependence (2011) 114 ( 2-3 ):242–5. 10.1016/j.drogalcdep.2010.09.020 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]35.
Zuardi AW, Shirakawa I, Finkelfarb E, Karniol IG. Acțiunea canabidiolului asupra anxietății și a altor efecte produse de Delta 9-THC la subiecții normali . Psychopharmacology (1982) 76 ( 3 ):245–50. 10.1007/BF00432554 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]36.
Karniol IG, Carlini EA. Interacțiune farmacologică dintre canabidiol și Delta 9-tetrahidrocannabinol . Psychopharmacologia (1973) 33 ( 1 ):53–70. 10.1007/BF00428793 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]37.
Devinsky O, Cilio MR, Cross H, Fernandez-Ruiz J, French J, Hill C și colab.. Cannabidiol: Pharmacology and Potential Therapeutic Role in Epilepsy and Other Neuropsychiatric Disorders . Epilepsia (2014) 55 ( 6 ):791–802. 10.1111/epi.12631 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]38.
Mukhopadhyay P, Rajesh M, Horvath B, Batkai S, Park O, Tanchian G și colab.. Cannabidiolul protejează împotriva ischemiei hepatice/leziunilor de reperfuzie prin atenuarea semnalizării și răspunsului inflamator, a stresului oxidativ/nitrativ și a morții celulare . Free Radic Biol Med (2011) 50 ( 10 ):1368–81. 10.1016/j.freeradbiomed.2011.02.021 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]39.
Jones NA, Hill AJ, Smith I, Bevan SA, Williams CM, Whalley BJ și colab.. Cannabidiolul afișează proprietăți antiepileptiforme și anticonvulsivante in vitro și in vivo . J Pharmacol Exp Ther (2010) 332 ( 2 ):569–77. 10.1124/jpet.109.159145 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]41.
Zuardi AW, Hallak JE, Dursun SM, Morais SL, Sanches RF, Musty RE și colab.. Monoterapia cu canabidiol pentru schizofrenia rezistentă la tratament . J Psychopharmacol (Oxford Anglia) (2006) 20 ( 5 ):683–6. 10.1177/0269881106060967 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]42.
CJ Morgan, Curran HV. Efectele canabidiolului asupra simptomelor asemănătoare schizofreniei la persoanele care folosesc canabis . Br J Psychiatry (2008) 192 ( 4 ):306–7. 10.1192/bjp.bp.107.046649 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]43.
Leweke FM, Piomelli D, Pahlisch F, Muhl D, Gerth CW, Hoyer C și colab.. Cannabidiolul îmbunătățește semnalizarea anandamidă și atenuează simptomele psihotice ale schizofreniei . Trans Psychiatry (2012) 2 :e94. 10.1038/tp.2012.15 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]44.
Bergamaschi MM, Queiroz RH, Chagas MH, de Oliveira DC, De Martinis BS, Kapczinski F, și colab.. Cannabidiolul reduce anxietatea indusă de vorbirea în public simulată la pacienții cu fobie socială naive la tratament . NeuropsychoPharmacology (2011) 36 ( 6 ):1219–26. 10.1038/npp.2011.6 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]45.
Zanelati TV, Biojone C, Moreira FA, Guimaraes FS, Joca SR. Efectele antidepresive ale canabidiolului la șoareci: posibilă implicare a receptorilor 5-HT1A . Br J Pharmacol (2010) 159 ( 1 ):122–8. 10.1111/j.1476-5381.2009.00521.x [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]46. Ligresti A, Moriello AS, Starowicz K ,
Matias I, Pisanti S, De Petrocellis L, et al .. J Pharmacol Exp Ther (2006) 318 ( 3 ):1375–87. 10.1124/jpet.106.105247 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]47.
Solinas M, Massi P, Cantelmo AR, Cattaneo MG, Cammarota R, Bartolini D, et al.. Cannabidiolul inhibă angiogeneza prin mecanisme multiple . Br J Pharmacol (2012) 167 ( 6 ):1218–31. 10.1111/j.1476-5381.2012.02050.x [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]48.
Vaccani A, Massi P, Colombo A, Rubino T, Parolaro D. Cannabidiolul inhibă migrarea celulelor gliomului uman printr-un mecanism independent de receptorul canabinoid . Br J Pharmacol (2005) 144 ( 8 ):1032–6. 10.1038/sj.bjp.0706134 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]49.
Shrivastava A, Kuzontkoski PM, Groopman JE, Prasad A. Cannabidiolul induce moartea celulară programată în celulele canceroase de sân prin coordonarea discuțiilor între apoptoză și autofagie . Mol Cancer Ther (2011) 10 ( 7 ):1161–72. 10.1158/1535-7163.MCT-10-1100 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]50.
McKallip RJ, Jia W, Schlomer J, Warren JW, Nagarkatti PS, Nagarkatti M. Apoptoza indusă de canabidiol în celulele leucemiei umane: un rol nou al canabidiolului în reglarea expresiei p22phox și Nox4 . Mol Pharmacol (2006) 70 ( 3 ):897–908. 10.1124/mol.106.023937 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]51.
Brown I, Cascio MG, Rotondo D, Pertwee RG, Heys SD, Wahle KW. Canabinoizi și endocannabinoizi omega-3/6 ca morți celulare și modulatori anticancer . Prog Lipid Res (2013) 52 ( 1 ):80–109. 10.1016/j.plipres.2012.10.001 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]52.
Munson AE HL, Friedman MA, Dewey WL, Carchman RA. Activitatea antineoplazică a canabinoizilor . J Natl Cancer Inst (1975) 55 ( 3 ):597–602. 10.1093/jnci/55.3.597 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]53.
Bogdanović V, Mrdjanović J, Borišev I. O revizuire a potențialului terapeutic antitumoral al canabinoizilor . J Altern Complement Med (2017) 23 ( 11 ):831–6. 10.1089/acm.2017.0016 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]54.
Jin Z, Jin RH, Ma C, Li HS, Xu HY. Nivelul de expresie seric al miR-504 poate face diferența între glioblastomul multiform și metastaza cerebrală solitară a carcinomului pulmonar fără celule mici . J BUON Off J Balkan Union Oncol (2017) 22 ( 2 ):474–80. [ PubMed ] [ Google Scholar ]55.
Stupp R, Mason WP, van den Bent MJ, Weller M, Fisher B, Taphoorn MJ și colab.. Radiotherapy Plus Concomitant and Adjuvant Temozolomide for Glioblastom . N Engl J Med (2005) 352 ( 10 ):987–96. 10.1056/NEJMoa043330 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]56.
Dennis G, Jr., Sherman BT, Hosack DA, Yang J, Gao W, Lane HC, et al.. David: Baza de date pentru adnotare, vizualizare și descoperire integrată . Genome Biol (2003) 4 ( 5 ): P3. 10.1186/gb-2003-4-5-p3 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]57.
Wilson TA KM, Harter DH. Glioblastom multiform: stadiul tehnicii și terapiile viitoare . Surg Neurol Int (2014) 5:64 . 10.4103/2152-7806.132138 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]58.
Kesari S. Înțelegerea biologiei tumorii glioblastomului: potențialul de a îmbunătăți diagnosticul și tratamentele curente . Semin Oncol (2011) 38 ( Suppl 4 ):S2–10. 10.1053/j.seminoncol.2011.09.005 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]59.
Rocha FCMd, Stefano SC, da Silveira DX. Revizuirea sistematică a literaturii privind studiile clinice și experimentale privind efectele antitumorale ale canabinoizilor în glioame . J Neurooncol (2014) 116 :11–24. 10.1007/s11060-013-1277-1 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]60.
Rodriguez-Almaraz JE, Chang S, Clarke J, Oberheim-Bush NA, Taylor J, Buerki R, și colab.. O revizuire sistematică și meta-analiză care examinează efectele canabisului și derivaților săi la adulți cu tumori maligne ale SNC . Neurooncol Pract (2020) 7 ( 4 ):376–83. 10.1093/nop/npaa013 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]61.
Guzmán M DM, Blázquez C, Ravina J, Rosa MC, Galve-Roperh I, Sánchez C și colab.. Un studiu clinic pilot al Delta9-tetrahidrocannabinol la pacienții cu glioblastom multiform recurent . Br J Cancer (2006) 95 ( 2 ):197–203. 10.1038/sj.bjc.6603236 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]62.
Lien K, Zeng L, Nguyen J, Cramarossa G, Cella D, Chang E și colab.. Fact-Br for Assessment of Quality of Life in Patients Receiving Treatment for Brain Metastases: A Literature Review . Expert Rev Pharmacoecon Outcomes Res (2011) 11 ( 6 ):701–8. 10.1586/erp.11.67 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]64.
Lin NU, Lee EQ, Aoyama H, Barani IJ, Barboriak DP, Baumert BG și colab.. Criterii de evaluare a răspunsului pentru metastazele creierului: propunere de la grupul RANO . Lancet Oncol (2015) 16 ( 6 ):e270–8. 10.1016/S1470-2045(15)70057-4 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]65.
Sănătate NIo . Criterii comune de terminologie pentru evenimente adverse v4.0 (Ctcae) . În: Institutul NC, editor. Statele Unite ale Americii: Departamentul de Sănătate și Servicii Umane din SUA; (2009). p. 1–79. [ Google Scholar ]66.
Piil K, Jakobsen J, Christensen KB, Juhler M, Jarden M. Calitatea vieții legate de sănătate la pacienții cu glioame de grad înalt: un studiu longitudinal cantitativ . J Neurooncol (2015) 124 ( 2 ):185–95. 10.1007/s11060-015-1821-2 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]67.
MacCallum CA, Russo EB. Considerații practice în administrarea și dozarea canabisului medical . Eur J Internal Med (2018) 49 :12–9. 10.1016/j.ejim.2018.01.004 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]68.
Kis B, Ifrim FC, Buda V, Avram S, Pavel IZ, Antal D și colab.. Cannabidiol-From Plant to Human Body: A Promising Bioactive Molecule With Multi-Target Effects in Cancer . Int J Mol Sci (2019) 20 ( 23 ): 5905. 10.3390/ijms20235905 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]69.
Velasco G, Sánchez C, Guzmán M. Către utilizarea canabinoizilor ca agenți antitumorali . Nat Rev Cancer (2012) 12 ( 6 ):436–44. 10.1038/nrc3247 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]70.
Sarfaraz S, Adhami VM, Syed DN, Afaq F, Mukhtar H. Canabinoizi pentru tratamentul cancerului: progres și promisiune . Cancer Res (2008) 68 ( 2 ):339–42. 10.1158/0008-5472.CAN-07-2785 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]71.
Pellati F, Borgonetti V, Brighenti V, Biagi M, Benvenuti S, Corsi L, et al.. And Nonpsychoactive Cannabinoids: Their Chemistry and Role Against Oxidative Stress, Inflammation, and Cancer . BioMed Res Int (2018) 2018 :1691428. 10.1155/2018/1691428 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]72.
Kozela E, Pietr M, Juknat A, Rimmerman N, Levy R, Vogel Z. Cannabinoids Delta(9)-tetrahidrocannabinol and Cannabidiol inhibă diferențial NF-kappaB activat de lipopolizaharide și interferon-beta/STAT în căile proinflamatorii B2 Celule microgliale . J Biol Chem (2010) 285 ( 3 ):1616–26. 10.1074/jbc.M109.069294 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]73.
Solinas M, Massi P, Cinquina V, Valenti M, Bolognini D, Gariboldi M și colab.. Cannabidiolul, un compus canabinoid non-psihoactiv, inhibă proliferarea și invazia în celulele de gliom U87-MG și T98G printr-un efect multițintă . PloS One (2013) 8 ( 10 ):e76918. 10.1371/journal.pone.0076918 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]74.
Wang T, Collet JP, Shapiro S, Ware MA. Efectele adverse ale canabinoizilor medicali: o revizuire sistematică . CMAJ Can Med Assoc JJ l’Assoc Med Canadienne (2008) 178 ( 13 ):1669–78. 10.1503/cmaj.071178 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]75.
Jackson C, Westphal M, Quiñones-Hinojosa A. Complications of Glioma Surgery . Handb Clin Neurol (2016) 134 :201–18. 10.1016/B978-0-12-802997-8.00012-8 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]76.
Pellerino A, Franchino F, Soffietti R, Ruda R. Overview on Current Treatment Standards in High-Grade Gliomas . QJ Nucl Med Mol Imaging (2018) 62 ( 3 ):225–38. 10.23736/S1824-4785.18.03096-0 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]77.
Omuro A, DeAngelis LM. Glioblastomul și alte glioame maligne: o revizuire clinică . Jama (2013) 310 ( 17 ):1842–50. 10.1001/jama.2013.280319 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]78.
Glioamele de grad înalt (gradele III și IV) sunt tumori cerebrale extrem de maligne și agresive care prezintă provocări semnificative de tratament. În ciuda progreselor în chirurgie, chimioterapie și radioterapie, prognosticul pentru pacienții cu gliom rămâne prost, cu o supraviețuire globală mediană (mOS) de 9-12 luni. Prin urmare, explorarea unor strategii terapeutice noi și eficiente pentru a îmbunătăți prognosticul gliomului este de cea mai mare importanță, iar terapia cu ozon este o opțiune viabilă. Terapia cu ozon a fost utilizată în diferite tipuri de cancer, cum ar fi colon, sân și plămân, dând rezultate semnificative în studiile preclinice și studiile clinice. Doar câteva studii au fost efectuate pe glioame. Mai mult, deoarece metabolismul celulelor creierului implică glicoliză aerobă, terapia cu ozon poate îmbunătăți starea de oxigen și poate îmbunătăți tratamentul cu radiații pentru gliom. Cu toate acestea, înțelegerea dozei corecte de ozon și a timpului optim de administrare rămâne o provocare. Aici, emitem ipoteza că terapia cu ozon ar trebui să fie mai eficientă în glioame în comparație cu alte tumori. Acest studiu oferă o privire de ansamblu asupra utilizării terapiei cu ozon în gliomul de grad înalt, inclusiv mecanismele de acțiune, date preclinice și dovezi clinice.
Cuvinte cheie: ozon, gliom de grad înalt, terapie, chimioterapie, radioterapie
Gliomul de grad înalt este un tip de tumoare malignă a creierului caracterizat de obicei prin agresivitate, rezistență la tratamentele clasice și prognostic prost. În ciuda progreselor în chirurgie, chimioterapie și radioterapie (RT), rata de supraviețuire în rândul pacienților cu gliom rămâne scăzută, cu o supraviețuire globală mediană (mOS) de 9-12 luni. Prin urmare, este important să se exploreze tratamente alternative și complementare, inclusiv terapia cu ozon, pentru glioame.
Terapia cu ozon a fost discutată și utilizată în îngrijirea medicală de aproape 60 de ani ( 1 ). Primul raport despre terapia cu ozon, care a fost folosită ca autohemoterapie ozonată (O 3 -AHT), a fost publicat de Wolff în 1974 ( 2 ). Terapia, cunoscută și sub denumirea de terapie oxidativă, implică administrarea de ozon, o formă de oxigen, în organism. Eficacitatea terapeutică a ozonului se poate baza parțial pe niveluri controlate și moderate de stres oxidativ produs de reacțiile cu ozon, iar echilibrul critic între eficacitatea și toxicitatea ozonului poate fi dependent de gradul de stres oxidativ ( 3 ) . În plus, ozonul poate crește concentrația de oxigen în țesuturi, poate întări sistemul imunitar și poate induce efecte antimicrobiene capabile să producă rupturi de cromozomi în culturile de celule umane ( 4 ). Ca atare, terapia cu ozon a fost folosită pentru a trata o varietate de afecțiuni medicale, inclusiv cancerul ( 5 – 8 ).
Din literatură, terapia cu ozon a fost utilizată ca tratament medical cu scopul de a induce apoptoza, de a reduce proliferarea celulelor tumorale, de a inhiba migrarea și invazia, de a reduce angiogeneza și de a spori eficacitatea chimioterapiei convenționale și a radioterapiei în diferite tipuri de cancer ( 9 ) . Deși au fost raportate efectele ozonului în mai multe tipuri de cancer, doar câteva studii au fost efectuate asupra glioamelor. În această revizuire, rezumăm și discutăm despre utilizarea ozonului în glioamele de grad înalt, inclusiv mecanismele sale de acțiune, datele preclinice și dovezile clinice.
Am căutat în Medline ( prin PubMed) și Google Scholar studii preclinice și clinice care utilizează tratamentul cu ozon pentru glioame. Nu s-au aplicat limitări în ceea ce privește timpul de publicare, tipul de studiu sau unitățile de eșantion, cu toate studiile relevante incluse. Căutarea a fost efectuată folosind un filtru combinat și următorii termeni de titluri de subiecte medicale (MeSH): [„Ozon/gliom” (Mesh) SAU „Ozon/glioblastom” (Mesh) SAU „Ozon/astrocyte” (MeSH) ȘI „Ozon/ oligodendrocite” (MeSH) ȘI „Ozon/cancer”]. Am analizat titlurile și rezumatele în mod independent și am evaluat textele complete ale tuturor articolelor relevante.
Mecanismele potențiale ale terapiei cu ozon au fost revizuite în acest studiu. Ozonul este un gaz foarte reactiv, iar principalele sale efecte terapeutice provin din capacitatea sa de a crește nivelul de oxigen și de a induce stres oxidativ în țesuturile afectate ( 10 – 12 ). Conform studiilor preclinice anterioare, ozonul poate inhiba creșterea cancerului și este un tratament anticancer suficient; cu toate acestea, mecanismele sale nu sunt pe deplin înțelese și sunt necesare mai multe cercetări pentru a determina căile sale exacte. Astfel, nu este utilizat pe scară largă sau aprobat pentru tratamentul clinic al cancerului.
Conform studiilor anterioare, deși celulele tumorale necesită o cantitate mare de oxigen pentru creștere și proliferare, structura și funcția anormală a vaselor de sânge tumorale duce adesea la hipoxie în micromediul tumoral. Între timp, hipoxia crește și mai mult stresul oxidativ prin activarea căii factorului inductibil de hipoxie (HIF), care promovează exprimarea genelor implicate în angiogeneză, supraviețuirea celulelor și metabolism. În țesutul cerebral, inflamația cronică poate induce stres oxidativ în astrocite și microglie. Simultan, speciile reactive de oxigen (ROS) pot promova inițierea și progresia cancerului, în special în tratamentul glioblastomului (GBM), inclusiv cu Temozolomidă (TMZ), provocând stres oxidativ, care modifică starea metilării ADN-ului în celulele neoplazice ( 13 , 14 ). Mai mult, GBM are o rată metabolică ridicată, ceea ce are ca rezultat creșterea nivelurilor bazale de ROS și generarea unui mediu tumoral imunosupresor. Astfel, stresul oxidativ și nivelurile de ROS sunt asociate cu dezvoltarea gliomului ( 15 , 16 ).
Cu toate acestea, ozonul ar putea genera un nivel ridicat de ROS și oxigen, care ar putea induce un efect anticancer de ROS și ar putea ameliora hipoxia ( 3 , 17 ). Oxidarea acizilor grași mediată de ROS dependentă de ozon este implicată în formarea produselor de ozonare lipidă (LOP), care acționează ca traductoare de semnal prin declanșarea semnalizării ROS și au fost recunoscuți ca factori cheie în monitorizarea efectelor pozitive sau negative ale compușilor oxidativi. Aceste procese sunt asociate cu căile Nrf2/Keap1/ARE și AMPK/FOXO/mTOR/Sir1 și diafonia Nrf2/NF-κB, care sunt în cele din urmă activate prin stres oxidativ moderat și acționează asupra expresiei NF-κB și a răspunsurilor inflamatorii ( 3 ). Mai mult, ROS și LOP-urile sunt asociate cu reacții biochimice multiple de oxidare/reducere care apar în celulele umane, cum ar fi calea HIF-1α, semnalizarea HO-1 și mașinile biochimice NO/iNOS (1 , 18 , 19 ) . Prin urmare, terapia cu ozon poate îmbunătăți circulația sângelui și oxigenarea țesuturilor neoplazice, ameliorează metabolismul, îmbunătățește stresul oxidativ cronic, activează sistemele imunitar și neuroendocrin, inhibă creșterea și metastaza și induce necroza tumorală (20 – 23 ) .
Pe de altă parte, descoperirile preclinice arată că în cancerele pulmonare, de sân și de colon, terapia cu ozon poate fi utilizată nu numai ca o potențială nouă chimioterapie ( 24 , 25 ), ci și utilizată în combinație cu chimioterapia pentru a-și îmbunătăți eficacitatea ( 6 , 26) . – 28 ). Prin creșterea permeabilității micromediului tumoral, terapia cu ozon poate permite medicamentelor chimioterapeutice să pătrundă mai adânc în țesutul tumoral, ceea ce s-a dovedit a fi mai eficient în reducerea creșterii celulelor canceroase decât chimioterapia singură. Interesant este că rezultatele acestor studii indică faptul că o doză scăzută de ozon, mai degrabă decât cea mare, poate fi considerată un potențial modificator pentru chimioterapie. Mai mult decât atât, studiile in vitro au arătat că capacitatea antitumorală a razelor X combinate cu ozon ( 9 , 29 ) este îmbunătățită în comparație cu tratamentul cu radiații (RT) în monoterapie, ozonul prezentând un efect de radiosensibilizare atunci când este utilizat cu radiații, sporind radiosensibilitatea celulelor tumorale radiorezistente transformate ( 30 ) (figura 1).
Ozonul (O 3 ) poate genera radical hidroxil (OH-) și oxigen (O 2 ), care ar putea induce un efect anticancer al speciilor reactive de oxigen (ROS) și ameliorează hipoxia. Pe de o parte, oxigenul ameliorează hipoxia care ar putea inhiba generarea factorului inductibil de hipoxie (HIF) și angiogeneza; pe de altă parte, un ROS de nivel înalt asociat cu OH poate bloca activarea căilor Nrf2/Keap1/ARE și AMPK/FOXO/mTOR/Sir1, care ar putea inhiba inițierea cancerului.
În ciuda eficacității terapiei cu ozon, potențialele sale efecte adverse trebuie luate în considerare cu atenție. La doza potrivită, ozonul pare să inducă efecte netoxice în celulele țesuturilor normale, deoarece sistemul antioxidant al celulelor poate face față de obicei leziuni ușoare induse de ozon. În schimb, celulele canceroase au o capacitate antioxidantă aproape epuizată ( 1 ). Ozonul poate fi toxic la concentrații mari și poate provoca reacții adverse grave, cum ar fi durere, reacții alergice, hemoliză și stres oxidativ tranzitoriu ( 31 ). Astfel, este important să se evalueze potențialele beneficii și riscuri înainte de administrarea tratamentului.
Datele anterioare au arătat că, pentru terapia cu ozon, durerea la locul injectării sau insuflației este cel mai frecvent efect secundar și se rezolvă de obicei în câteva ore. Reacțiile alergice sunt rare, dar pot fi grave; prin urmare, pacienții cu antecedente de alergii ar trebui să fie precauți atunci când iau în considerare terapia cu ozon. Deși rară, hemoliza este o problemă potențială; astfel, pacienții cu antecedente de anemie trebuie monitorizați îndeaproape în timpul terapiei cu ozon. Stresul oxidativ tranzitoriu, deși nu este dăunător, este un alt efect secundar potențial al terapiei cu ozon; cu toate acestea, sunt necesare cercetări suplimentare pentru a determina efectele pe termen lung ale nivelurilor crescute de stres oxidativ ( 32 ). În alte cazuri, terapia cu ozon poate provoca complicații grave, cum ar fi infecții, iritații ale pielii și leziuni pulmonare ( 33 , 34 ).
Între timp, o expunere acută la ozon afectează în primul rând celulele gliale din sistemul nervos central. De fapt, supraexprimarea factorului de creștere endotelial vascular indus de ozon a fost observată în celulele astrogliale ale trunchiului cerebral de șobolan ( 35 ). În plus, astrocitele deteriorate au fost observate rapid (2 și 4 ore) după ce a fost furnizată o doză de 60 mg/ml ozon in vitro ( 36 ), indicând o caracteristică dependentă de doză a terapiei.
Date preclinice ale terapiei cu ozon în tratamentul gliomului
Terapia cu ozon a fost studiată pe scară largă ca tratament pentru cancer și afectează dezvoltarea malignității și prognosticul nefavorabil. Cu toate acestea, doar câteva studii preclinice s-au concentrat pe terapia cu ozon pentru gliom in vitro și in vivo . Studiile de cercetare de bază sunt rezumate întabelul 1.
tabelul 1
Studii preclinice care utilizează ozonul în tratarea gliomului.
Autor (an)
Tip de studiu
O 3 aplicare
Rezultat
*Ref.
Zanker KS. et al. 1990
Cercetare de bază In vitro
Gaz topic +/−5-FU
Celula de gliom nu a fost inhibată de O3 , 5-FU sau ambele
În 1990, Kurt S. Zänker și Ronald Kroczek au descoperit că ozonul a avut un efect similar cu medicamentele chimioterapeutice în creșterea ROS în interiorul celulelor cultivate. Autorii au fost primii care au raportat tratamentul cu ozon pentru glioame ( 26 ). Trei celule proaspete de gliom uman au fost cultivate și incubate timp de 24 de ore cu 5-FU și ozon în concentrații diferite (5-FU: 26, 50 și, respectiv, 100 μg/mL; ozon: 0,1, 0,2, 0,5 și 1,0 ppm, respectiv); cu toate acestea, rezultatele au fost nesemnificative, indicând că utilizarea individuală și combinată a ozonului și a 5-FU nu a avut niciun efect asupra celulelor gliomului ( 26 ). Cu toate acestea, pe baza ghidului de tratament al gliomului, 5-FU este nepotrivit pentru tratamentul inițial al gliomului; astfel, aceste rezultate pot să nu fie exacte și sunt necesare studii suplimentare. În 2014, un studiu realizat de Perez et al. au raportat rezultate noi asupra glioamelor tratate cu ozon care au indicat că ozonul are activitate antitumorală, inclusiv împotriva glioamelor, atât in vitro , cât și in vivo ( 37 ).
Celulele de gliom C6 de șobolan au fost cultivate în mediu de ozon. Mediul de cultură ozonat (ozon: CM=1:1, CM: mediu de cultură) a fost adăugat la începutul experimentului, zilnic și la fiecare două zile în grupurile 1, 2 și, respectiv, 3. Proliferarea culturii celulare a fost evaluată prin măsurarea concentrației de ADN, urmată de efectuarea unui test CyQUANT® . Interesant, rezultatele au arătat că ozonul a avut efecte ambivalente. Când ozonul a fost aplicat zilnic (grupul 2), ozonul a indus o creștere a proliferării celulare și s-au observat creșteri ale concentrației ADN și ale indicelui DB în comparație cu cele ale grupului martor. Acest lucru poate fi explicat prin îmbunătățirea proliferării celulare pe bază de ozon. În schimb, ozonul a inhibat proliferarea celulelor C6 atunci când a fost administrată o singură doză, indicând o scădere a concentrației ADN ( 37 ). Astfel, acest studiu a indicat că o doză scăzută de ozon a redus cel mai eficient concentrația de celule C6 in vitro .
Un model de xenogrefă de gliom C6 in vivo a fost stabilit utilizând șoareci masculi atimici. Ozonul a fost administrat o dată la două zile în grupul 1 și la fiecare a cincea zi în grupul 2. Rezultatele au arătat un efect necrotic tisular mai evident în grupul 2, dezvăluind că panta de creștere a volumului tumorii a fost mai mică decât cea din grupul 1, care a prezentat o grad ridicat de necroză datorită unui grad ridicat de acumulare de ROS. Astfel, ozonul are un efect dependent de doză în prevenirea creșterii volumului tumorii și inhibarea creșterii inițiale accelerate a tumorii. Mai mult, atunci când a investigat mecanismul terapeutic al ozonului, acest studiu a constatat că concentrațiile de colesterol și trigliceride au fost asociate cu efectele ozonului. Deși concentrațiile de colesterol și trigliceride au fost reduse cu 40% și, respectiv, 25% la doze mari de ozon, efectul a crescut la 50% și, respectiv, 30% pentru dozele scăzute de ozon. Astfel, doza scăzută, mai degrabă decât cea mare, de ozon ( in vivo ) poate fi cea mai eficientă pentru tratarea tumorilor prin reglarea concentrației ROS ( 37 ). Prin urmare, pentru dozele de ozon, mai mare nu este neapărat mai bună, iar o doză de ozon echilibrată poate fi mai eficientă în inhibarea activității tumorii decât dozele mai mari de ozon.
Dovezi clinice ale terapiei cu ozon în tratamentul gliomului de grad înalt
Conform datelor preclinice promițătoare, ozonul ar trebui să fie eficient în tratarea glioamelor, în special atunci când sunt utilizate doze echilibrate de ozon. Cu toate acestea, utilizarea terapiei cu ozon pentru tratamentul gliomului rămâne controversată. Numărul limitat de studii clinice și rezultatele contradictorii din aceste studii evidențiază necesitatea unor cercetări suplimentare pentru a evalua pe deplin beneficiile potențiale și limitările terapiei cu ozon pentru gliom ( 38 ).
În 2018, Clav et al. au raportat constatări neconcludente ale unui studiu clinic ( 6 , 22 ). Șapte pacienți cu gliom de grad înalt au fost înrolați după intervenție chirurgicală sau biopsie tumorală între 2005 și 2008. Toți pacienții au primit tratament cu ozon prin autohemoterapie combinată cu un protocol STUPP concomitent. Acest protocol, constând din TMZ combinat cu tratamentul cu radioterapie pentru GBM, a fost dezvoltat de Roger Stupp în 2005 și a devenit standardul de îngrijire pentru glioamele de grad înalt ( 39 ). Potrivit unui studiu clinic care a înrolat șase pacienți cu GBM (gradul IV), nu a fost observată nicio diferență în supraviețuirea globală (OS) între cei tratați prin STUPP cu și fără ozon. La pacienții cu astrocitom anaplazic (AA, gradul III) care au suferit STUPP cu ozon, un pacient a supraviețuit 11 ani cu o bună calitate a vieții (Karnofsky, KPS 100%). Din păcate, studiul a fost încheiat devreme din cauza dificultăților de recrutare ( 6 , 22 ).
Un alt studiu din 2018 al lui Megele et al. au raportat cinci cazuri de GBM recurente între 2012 și 2013 ( 38 ). Pacienților diagnosticați cu GBM li sa oferit tratament intratumoral O 2 –O 3 concomitent cu protocolul STUPP. În timp ce pacienților li s-a administrat o medie de 27 (interval, 3-44) aplicații O 2 –O 3 , rata mediană de supraviețuire globală (mOS) a fost de 40 de luni (interval, 16-53 luni) și mOS după prima recurență. după inițierea tratamentului cu O 2 –O 3 a fost de 34 de luni (interval, 12-53 luni). În plus, un pacient a supraviețuit la mai mult de 4 ani de la diagnostic. Studiile clinice ale tratamentului cu ozon pentru gliom sunt prezentate întabelul 2.
tabel 2
Studii clinice care utilizează ozonul în tratarea gliomului.
În ciuda rezultatelor contradictorii raportate în studiile menționate mai sus ( 22 , 38 ), există un interes din ce în ce mai mare pentru utilizarea terapiei cu ozon pentru tratamentul gliomului și se efectuează cercetări pentru a explora în continuare beneficiile și limitările potențiale ale acesteia.
Strategia STUPP pentru tratarea glioamelor, în special a glioamelor de grad înalt, implică o rezecție chirurgicală maximă sigură, urmată de RT și TMZ concomitente timp de 6 săptămâni și TMZ adjuvant timp de 6 luni după aceea. Studiile clinice anterioare care au evaluat tratamentul pacienților nou diagnosticați cu GBM au concluzionat că RT plus TMZ, comparativ cu RT singur, au îmbunătățit semnificativ supraviețuirea globală (OS) (14,6 vs. 12,1 luni) și supraviețuirea fără progresie (PFS) la 6 luni (53,9% vs. 36,4%). În plus, lomustina, carmustina intravenoasă, implanturile de napolitană cu carmustină, bevacizumab și câmpurile de tratament tumoral (TTFields) au fost aprobate de FDA și sunt utilizate pentru a trata glioamele de grad înalt. TTFields, în special, este singurul tratament care a arătat o îmbunătățire bazată pe OS (20,5 vs. 15,6 luni) și PFS6 (56% față de 37%) comparativ cu tratamentul standard actual (40 – 42 ). Între timp, pentru GBM recurent, re-radioterapia este strategia principală. Un studiu clinic realizat de Kazmi et al. a arătat că administrarea de re-radioterapie pentru GBM recurent a dus la rate OS-6 și OS-12 de 73% (95% CI 69%-77%) și respectiv 36% (95% CI 32%-40%); rate PFS-6 și PFS-12 de 43% (95% CI 35%–50%) și respectiv 17% (95% CI 13%–20%); și o rată a evenimentelor adverse (AE) de grad 3 + de 7% (95% CI 4%–10%) ( 43 ). În general, este evident că tratamentul standard pentru gliom de grad înalt dă rezultate nesatisfăcătoare ( 39 ), ceea ce a condus la apariția terapiei cu ozon ca tratament promițător pentru cancer. În acest studiu, am discutat despre aplicarea tratamentului cu ozon pentru glioame.
Pe baza descoperirilor noastre, terapia cu radiații fotonice combinată concomitent cu tratamentul cu ozon poate regla activarea PD-1 în micromediul tumoral și poate spori efectele radiațiilor prin promovarea generării de OH în cancerul de sân (5 ) . Mai mult, țesutul gliomului se află într-un mediu hipoxic, glicoliza aerobă fiind semnul cel mai semnificativ al formării tumorii (efectul Warburg); astfel, ozonul poate îmbunătăți condițiile de oxigen și poate îmbunătăți tratamentul cu radiații al gliomului. Prin urmare, propunem ca îmbunătățirea radioterapiei pentru gliom să fie mai pronunțată decât cea a altor tumori, făcând terapia potrivită pentru tratamentul gliomului.
Studiile preclinice și clinice recente sugerează că terapia cu ozon este potențial un regim adjuvant valoros pentru tratamentul glioamelor. Cu toate acestea, doar câteva studii clinice s-au concentrat pe utilizarea ozonului pentru tratamentul gliomului. Printre acestea, au fost raportate rezultate contradictorii. Un studiu clinic realizat de Clav et al. a produs rezultate negative, în timp ce un studiu al lui Megele et al. a prezentat constatări pozitive. Megele et al. au raportat că terapia cu ozon implică injectarea unui amestec de ozon/oxigen în tumoră concomitent cu un protocol standard de tratament pentru gliom ( 38 ). În studiu, SM de la diagnostic până la prima recidivă și de la prima recidivă până la inițierea tratamentului cu O 2 –O 3 a fost de 40, respectiv 34 de luni. În acel studiu, un pacient a supraviețuit la mai mult de 4 ani de la diagnostic, demonstrând eficacitatea ozonului în tratarea gliomului; cu toate acestea, au fost efectuate numai studii controlate non-randomizate (RCT) pentru a investiga eficacitatea tratamentului cu ozon cu radiații și/sau chimioterapie concomitente. Până în prezent, nu au fost efectuate studii clinice randomizate și nu există dovezi suficiente cu privire la utilizarea sistematică a ozonului în tratamentul anticancer ( 6 ).
În plus față de studiile anterioare, studiile preclinice suplimentare ar trebui să evalueze efectele metodei de administrare a medicamentelor, în timp ce studiile clinice ulterioare ar trebui să investigheze efectele momentului și dozajului administrării ozonului concomitent cu protocolul STUPP.
În concluzie, terapia cu ozon reprezintă o opțiune alternativă promițătoare de tratament pentru cei cu cancer și poate fi un regim viabil pentru utilizare împotriva glioamelor. Cu toate acestea, mecanismul exact de acțiune al terapiei cu ozon în glioame nu este încă înțeles și există dovezi limitate în literatură. Sunt necesare studii de bază și studii clinice suplimentare pentru a evalua pe deplin beneficiile potențiale și limitările terapiei cu ozon.
LY și WF au contribuit la conceperea revizuirii și au participat la colectarea datelor și la redactarea manuscrisului. PR și CR au supravegheat colectarea datelor și au redactat și revizuit manuscrisul. ZL a asistat la realizarea studiului și a colectat datele. Toți autorii au contribuit la articol și au aprobat versiunea trimisă.
Autorii declară că cercetarea a fost efectuată în absența oricăror relații comerciale sau financiare care ar putea fi interpretate ca un potențial conflict de interese.
Toate revendicările exprimate în acest articol sunt exclusiv ale autorilor și nu reprezintă neapărat pe cele ale organizațiilor lor afiliate sau pe cele ale editorului, editorilor și recenzenților. Orice produs care poate fi evaluat în acest articol, sau revendicare care poate fi făcută de producătorul său, nu este garantat sau susținut de editor.
Brinkman HBL R. Ozonul ca posibil gaz radiomimetic . Nature (1958) 181 :1202–3. doi: 10.1038/1811202a0 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2.
HH W. Die behandlung peripherer durchbutungsstorungen mit ozon . Erfahr Hk (1974) 23 :181–4. [ Google Scholar ]3.
Masaru Sagai VB. Mecanisme de acțiune implicate în terapia cu ozon: este vindecarea indusă printr -un stres oxidativ ușor ? Med Gas Res (2011) 1:29 . doi: 10.1186/2045-9912-1-29 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4.
Fetner RH. Ruperea cromozomilor indusă de ozon în culturile de celule umane . Nature (1962) 194 :793–4. doi: 10.1038/194793a0 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5.
Dan Zheng YL, Song L, Xu T, Jiang X, Yin X, He Y, et al.. Îmbunătățirea radioterapiei cu un nano-sistem de lipozomi transportat de ozon pentru sinergizarea blocării punctului de control imun al cancerului . Nano Today (2022) 47 :101675. doi: 10.1016/j.nantod.2022.101675 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6.
Clavo B, Santana-Rodriguez N, Llontop P, Gutiérrez D, Suárez G, López L, și colab.. Terapia cu ozon ca adjuvant pentru tratamentul cancerului: sunt necesare cercetări suplimentare ? Evid Based Complement Alternat Med (2018) 2018 :7931849. doi: 10.1155/2018/7931849 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7.
Agarwal DB. Rolul ozonoterapia și cancerul: mit sau realitate ? J Med Sci And Clin Res (2019) 7 ( 7 ):720–27. doi: 10.18535/jmscr/v7i7.127 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9.
Fetner RH. Ruperea cromozomilor în vicia faba de către ozon . Nature (1958) 181 :504–5. doi: 10.1038/181504a0 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10.
David C.Bolton BKT, ChungZee Y, Osebold JW. Un sistem in vitro pentru studierea efectelor ozonului asupra culturilor de celule de mamifere și virușilor . Environ Res (1982) 27 ( 2 ):466–75. doi: 10.1016/0013-9351(82)90101-3 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12.
Scassellati C, Galoforo AC, Bonvicini C, Esposito C, Ricevuti G. Ozonul: o moleculă bioactivă naturală cu proprietate antioxidantă ca potențială nouă strategie în îmbătrânire și în tulburările neurodegenerative . Aging Res Rev (2020) 63 :101138. doi: 10.1016/j.arr.2020.101138 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13.
Théophile A, Mobio RA, Baudrimont I, Carratú MR, Shier TW, Dano SébastienD și colab.. Proprietăți epigenetice ale fumonisinei B1: oprirea ciclului celular și modificarea bazei ADN în celulele gliomului C6 . Toxicol Appl Pharmacol (2000) 164 ( 1 ):91–6. doi: 10.1006/taap.2000.8893 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14.
Yesennia Sánchez-Pérez CC-L, García-Cuellar C, Pérez-Carreón J, Hernández-García S, Salcido-Neyoy M, Alemán-Lazarini L, et al.. Oxidative stress in carcinogenesis . corelația dintre peroxidarea lipidică și inducerea leziunilor preneoplazice în hepatocarcinogeneza șobolanului . Cancer Letter (2005) 217 ( 1 ):25–32. doi: 10.1016/j.canlet.2004.07.019 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15.
Salazar-Ramiro A, Ramirez-Ortega D, Perez de la Cruz V, Hérnandez-Pedro NY, González-Esquivel DF, Sotelo J, et al.. Role of redox status in development of glioblastom . Front Immunol (2016) 7 :156. doi: 10.3389/fimmu.2016.00156 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16.
Sanchez-Perez Y, Soto-Reyes E, Garcia-Cuellar CM, Cacho-Diaz B, Santamaria A, Rangel-Lopez E. Role of epigenetics and oxidative stress in gliomogenesis . SNC Neurol Disord Drug Targets (2017) 16 ( 10 ):1090–8. doi: 10.2174/1871527317666180110124645 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17.
Gill JG, Piskounova E, Morrison SJ. Cancer, stres oxidativ și metastaze . Cold Spring Harb Symp Quant Biol (2016) 81 :163–75. doi: 10.1101/sqb.2016.81.030791 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18.
Reuter SCG S, Chaturvedi MM, Aggarwal. Stresul oxidativ BB. Inflamația și cancerul: cum sunt ele legate ? Free Radical Biol Med (2010) 49 ( 11 ):1603–16. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2010.09.006 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19.
Cenci A, Macchia I, La Sorsa V, Sbarigia C, Di Donna V, Pietraforte D. Mecanisme de acțiune a terapiei cu ozon în bolile virale emergente: efecte imunomodulatoare și avantaje terapeutice cu referire la SARS-CoV-2 . Front Microbiol (2022) 13 :871645. doi: 10.3389/fmicb.2022.871645 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20.
Hayes JD, Dinkova-Kostova AT, Tew KD. Stresul oxidativ în cancer . Cancer Cell (2020) 38 ( 2 ):167–97. doi: 10.1016/j.ccell.2020.06.001 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21.
Clavo B, Ruiz A, Lloret M, López L, Suárez G, Macías D și colab.. Ozonoterapia adjuvantă în tumorile avansate ale capului și gâtului: un studiu comparativ . Evid Based Complement Alternat Med (2004) 1 ( 3 ):321–5. doi: 10.1093/ecam/neh038 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22.
Bernardino Clavo JLP, López L, Suárez G, Lloret M, Rodríguez V, Macías D și colab.. Terapia cu ozon pentru oxigenarea tumorii: un studiu pilot . Complementar bazat pe dovezi Altern Med (2004) 1 ( 1 ):93–8. doi: 10.1093/ecam/neh009 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23.
Schulz S, Haussler U, Mandic R, Heverhagen JT, Neubauer A, Dünne AA și colab.. Tratamentul cu ozon/oxigen-pneumoperitoneu are ca rezultat remisiunea completă a carcinoamelor cu celule scuamoase de iepure . Int J Cancer (2008) 122 ( 10 ):2360–7. doi: 10.1002/ijc.23382 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24.
Baeza-Noci J, Pinto-Bonilla R. Systemic review: ozone: a potential new chemotherapy . Int J Mol Sci (2021) 22 ( 21 ):1–6. doi: 10.3390/ijms222111796 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25.
Simonetti VQ V, Giustetto P, Franzini M, Iaffaioli RV. Asocierea ozonului cu 5-fluorouracil și cisplatină în reglarea viabilității celulelor canceroase de colon umane: proprietăți antiinflamatorii in vitro ale ozonului în celulele canceroase de colon expuse la lipopolizaharide . Complementar bazat pe dovezi Altern Med (2017) 2017 :1–6. doi: 10.1155/2017/7414083 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26.
Kurt S, Zänker RK. Activitatea sinergică in vitro a 5-fluorouracilului cu ozon în doză mică împotriva unei linii de celule tumorale chimiorezistente și a celulelor tumorale umane proaspete . Chemotherapy (1990) 36 ( 2 ):147–54. doi: 10.1159/000238761 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27.
Cannizzaro CVF A, Martinelli M, Misiti S, Brunetti E, Bucci B. Expunerea la O2/3 inhibă progresia celulară care afectează activitatea ciclinei B1/cdk1 în SK-N-SH în timp ce induce apoptoza în celulele neuroblastomului SK-N-DZ . J Cell Physiol (2007) 213 ( 1 ):115–25. doi: 10.1002/jcp.21097 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28.
Luongo M BA, Mascolo L, Gaudino G. Posibile efecte terapeutice ale amestecului de ozon asupra hipoxiei în dezvoltarea tumorii . Anticancer Res (2017) 37 :425–35. doi: 10.21873/anticanres.11334 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29.
Fetner RH. Ruperea cromozomilor indusă de ozon în culturile de celule umane . Nature (1962) 194 :793–4. doi: 10.1038/194793a0 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30.
Karlic H, Kucera H, Metka M, Schönbauer M, Söregi G. Efectul ozonului și al radiațiilor ionizante pe un model in vitro – un studiu pilot a 4 tumori ginecologice . Strahlenther Onkol (1987) 163) :37–42. [ PubMed ] [ Google Scholar ]31.
Elvis AM, Ekta JS. Terapia cu ozon: o revizuire clinică . J Nat Sci Biol Med (2011) 2 ( 1 ):66–70. doi: 10.4103/0976-9668.8231 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]32.
Baeza-Noci J, Pinto-Bonilla R. Systemic review: Ozone: A potential new chemotherapy . Int. J. Mol. Sci. (2021) 22 ( 21 ): 11796. doi: 10.3390/ijms222111796 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33.
Mudway FJK IS. Ozonul și plămânul: o problemă sensibilă . Mol Aspects Med (2000) 21 ( 1 ):1–48. doi: 10.1016/s0098-2997(00)00003-0 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]34.
Valacchi VF G, Bocci V. Acțiunea duală a ozonului asupra pielii . Br J Dermatol (2005) 153 ( 6 ):1096–100. doi: 10.1111/j.1365-2133.2005.06939.x [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]35.
Araneda S, Commin L, Atlagich M, Kitahama K, Parraguez VH, Pequignot JM și colab.. Supraexpresia VEGF în celulele astrogliale ale trunchiului cerebral de șobolan după expunerea la ozon . Neurotoxicology (2008) 29 ( 6 ):920–7. doi: 10.1016/j.neuro.2008.09.006 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]36.
Z-jF N-bZ, Sun T. Efectele diferitelor concentrații de oxigen – ozon asupra astrocitelor de șobolani in vitro . Neurosci Lett (2008) 441 ( 2 ):178–82. doi: 10.1016/j.neulet.2008.06.036 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]37.
Perez A, Santos Cuevas CL, Chairez I, Poznyak T, Ordaz-Rosado D, García-Becerra R și colab.. Efectul dozării ozonului asupra creșterii celulelor C6: teste in vitro și in vivo . Anticancer Agents Med Chem (2015) 15 ( 9 ):1190–6. doi: 10.2174/1871520614666141027143914 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]38.
Megele R, Riemenschneider MJ, Dodoo-Schittko F, Feyrer M, Kleindienst A. Tratament intra-tumoral cu oxigen-ozon în glioblastom: o căutare sistematică a literaturii și rezultatele unei serii de cazuri . Oncol Lett (2018) 16 ( 5 ):5813–22. doi: 10.3892/ol.2018.9397 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]39.
Catarina Fernandes AC, Osório Lígia, Lago RC, Linhares P, Carvalho B, Caeiro Cláudia. Standardele actuale de îngrijire în terapia glioblastomului . În: S DV, editor. Glioblastom . Brisbane (AU): Codon Publications; (2017). [ PubMed ] [ Google Scholar ]40.
Fisher JP, Adamson DC. Terapii actuale aprobate de FDA pentru glioamele maligne de grad înalt . Biomedicines (2021) 9 ( 3 ):1–13. doi: 10.3390/biomedicines9030324 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]41.
Annika Malmström BHG, Marosi C, Stupp R, Frappaz D, Schultz H, Abacioglu U, et al.. Grupul de studiu clinic nordic al tumorilor cerebrale. temozolomidă versus radioterapie standard de 6 săptămâni versus radioterapie hipofracționată la pacienții cu vârsta peste 60 de ani cu glioblastom: studiul nordic randomizat, de fază 3 . Lancet Oncol (2012) 13 ( 9 ):916–26. doi: 10.1016/S1470-2045(12)70265-6 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]42.
Blumenthal DT, Gorlia T, Gilbert MR, Kim MM, Burt Nabors L, Mason WP3, et al.. Este mai bine? impactul temozolomidei adjuvant extins în glioblastomul nou diagnosticat: o analiză secundară a EORTC și NRG Oncology/RTOG . Neuro Oncol (2017) 19 ( 8 ):1119–26. doi: 10.1093/neuonc/nox025 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]43.
Kazmi F, Soon YY, Leong YH, Koh WY, Vellayappan B. Re-iradierea pentru glioblastom recurent (GBM): o revizuire sistematică și meta-analiză . J Neurooncol (2019) 142 ( 1 ):79–90. doi: 10.1007/s11060-018-03064-0 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Articole de la
Frontiers in Oncology sunt furnizate aici prin amabilitatea
Acidul gamma-linolenic (GLA) a indus apoptoza celulelor tumorale fără a afecta celulele normale. Atât inhibitorii ciclo-oxigenazei (COX) cât și inhibitorii lipoxigenazei (LO) nu au inhibat acțiunea tumoricidă selectivă a GLA în unele, dar nu în toate, celulele tumorale, sugerând că GLA în sine este activ. În schimb, antioxidanții precum vitamina E au blocat acțiunea tumoricidă a GLA. Tumoarea tratată cu GLA, dar nu celulele normale au produs o creștere de 2-3 ori a radicalilor liberi și a peroxizilor lipidici. GLA a scăzut conținutul de anti-oxidanți al celulelor tumorale, expresia oncogenelor ras și Bcl-2, a îmbunătățit activitatea p53, a protejat celulele și țesuturile normale de acțiunile toxice ale radiațiilor și medicamentelor anticancerigene, a îmbunătățit acțiunea citotoxică a anti-cancer. -medicamente împotriva cancerului și rezistență inversă la medicamente a celulelor tumorale. În modelul de gliom animal, GLA a indus regresia tumorii și a păstrat țesutul cerebral normal din jur. În trei studii clinice deschise, injecția intratumorală de GLA a indus o reducere semnificativă a gliomului fără efecte secundare semnificative. Neurotoxicitatea scăzută a GLA pentru neuronii normali ai creierului și activitatea selectivă împotriva celulelor tumorale sugerează că ar putea fi o moleculă eficientă anti-gliom.
Context: Beneficiul terapeutic al licopenului este bine stabilit pentru carcinomul de prostată în diferite studii clinice și a fost propus pentru alte afecțiuni maligne, inclusiv glioamele de grad înalt.
Setarea și proiectarea: studiu randomizat de control cu placebo în Departamentul de Oncologie Radiațională a unui spital didactic.
Materiale și metode: Cincizeci de pacienți cu glioame de grad înalt au fost tratați cu intervenție chirurgicală urmată de radioterapie adjuvantă și paclitaxel concomitent. Pacienții au fost randomizați să primească fie licopen oral (Grupa A) 8 mg pe zi cu radioterapie, fie placebo (Grupa B). Nivelurile de licopen din plasmă înainte și post-radioterapie au fost măsurate folosind cromatografie lichidă de înaltă precizie. Criteriile McDonald’s au fost utilizate pentru evaluarea răspunsului. Imagistica prin rezonanță magnetică (IRM) a creierului și tomograful computerizat cu emisie de foton unic (SPECT) au fost efectuate o dată la trei luni pentru două vizite și apoi la șase luni. Obiectivul principal a fost răspunsul la șase luni după radioterapie. Analiza statistică utilizată: Datele au fost analizate folosind SPSS Software v10.0 (SPSS Corporation Chicago IL) prin aplicarea testului t Student, testului ANOVA F, testului Chi pătrat și a coeficientului de corelație Karl Pearson.
Rezultate: Vârsta medie a fost de 38 de ani. Cea mai frecventă histologie a fost glioblastomul multiform (n = 32). Nivelurile de licopen plasmatic pre și post-tratament la pacienții din Grupul A au fost de 152 ng/ml și 316 ng/ml, iar la pacienții din grupa B au fost de 93 ng/ml și 98 ng/ml (P = 0,009). Au existat diferențe nesemnificative în favoarea licopenului între Grupul A și Grupul B, cu răspuns global mai mare la șase luni (P = 0,100), răspuns la ultima urmărire (P = 0,171) și timp până la progresie (40,83 vs. 26,74 săptămâni). , P = 0,089)., Durata urmăririi a fost semnificativ mai mare pentru grupul A decât pentru grupul B (66,29 vs. 38,71 săptămâni, P = 0,05).
Concluzii: Adăugarea de suplimente nutritive, cum ar fi licopenul, poate avea un potențial beneficiu terapeutic în managementul adjuvant al glioamelor de grad înalt.
În ciuda tratamentului agresiv, supraviețuirea medie a pacienților cu astrocitom malign de grad înalt este de aproximativ 1 an. Autorii au investigat siguranța și răspunsul clinic la imunoterapie folosind fuziuni de celule dendritice și gliom combinate cu interleukina umană recombinantă 12 (rhIL-12) pentru tratamentul gliomului malign. Cincisprezece pacienți cu gliom malign au participat la acest studiu. Celulele dendritice au fost generate din sângele periferic. Celulele de gliom autologe cultivate au fost stabilite din probe chirurgicale în fiecare caz. Celulele de fuziune au fost preparate din celule dendritice și gliom folosind polietilen glicol. Toți pacienții au primit celule de fuziune intradermic în ziua 1. rhIL-12 a fost injectat subcutanat în același loc în zilele 3 și 7.
Răspunsul la tratament a fost evaluat prin observații clinice și constatări radiologice.
Nu au fost observate efecte adverse grave.
La patru pacienți, imagistica prin rezonanță magnetică a arătat o reducere mai mare de 50% a dimensiunii tumorii. Un pacient a avut un răspuns mixt. Aceste rezultate arată că administrarea de celule de fuziune și rhIL-12 induce în siguranță efecte antitumorale clinice la unii pacienți cu gliom malign.
Scop: Investigarea siguranței și a răspunsurilor imunologice și clinice ale terapiei cu celule dendritice pentru pacienții cu gliom malign recurent.
Design experimental: Douăzeci și patru de pacienți cu gliom malign recurent (6 pacienți de gradul 3 și 18 pacienți de gradul 4) au fost evaluați într-un studiu clinic de fază I/II de terapie cu celule dendritice. Toți pacienții au fost rezistenți la terapia maximă standard. Celulele dendritice din sângele periferic ale pacientului au fost generate cu factor de stimulare a coloniilor de macrofage de granulocite, plus interleukina 4 cu sau fără OK-432 și pulsate cu un lizat tumoral autolog. Celulele dendritice au fost injectate atat intradermic sau intratumoral, cât și intradermic la fiecare 3 săptămâni.
Rezultate:Protocoalele au fost bine tolerate cu doar roșeață locală și umflare la locul injectării în mai multe cazuri. Răspunsurile clinice au fost următoarele: 1 pacient cu răspuns parțial, 3 pacienți cu răspuns minor, 10 pacienți cu boală stabilă și 10 pacienți cu boală progresivă. Pacienții ale căror celule dendritice au fost maturate cu OK-432 au avut timpi de supraviețuire mai mari decât celulele dendritice de la pacienții fără maturare OK-432. Pacienții cu administrare atât intratumorală, cât și intradermică au avut un timp de supraviețuire mai lung decât pacienții cu administrare numai intradermică. ELISPOT crescut și răspunsurile de hipersensibilitate de tip întârziat după vaccinare ar putea oferi markeri de laborator buni pentru a prezice rezultatul clinic al pacienților care primesc vaccinare cu celule dendritice. Supraviețuirea globală a pacienților cu gliom de gradul 4 a fost de 480 de zile,
Concluzii: Acest studiu a arătat siguranța și răspunsul clinic al terapiei cu celule dendritice pulsate cu lizate tumorale autologe pentru pacienții cu gliom malign. Terapia cu celule dendritice este recomandată pentru studii clinice ulterioare la pacienții cu gliom malign.
În ciuda progreselor recente în radioterapie, chimioterapie și rezecție chirurgicală, prognosticul pentru pacienții cu gliom malign este încă foarte prost ( 1, 2 ). Prin urmare, dezvoltarea unei noi modalități de tratament este extrem de importantă. Printre noile tratamente investigate în prezent pentru gliom malign, imunoterapia este teoretic foarte atractivă, deoarece oferă potențialul de citotoxicitate crescută specifică tumorii ( 3 – 7 ). Celulele dendritice sunt leucocite rare, derivate hematopoietic, care formează o rețea celulară implicată în supravegherea imună, captarea antigenului și prezentarea antigenului ( 8 ). Rezultatele inițiale obținute din studiile clinice de terapie pe bază de celule dendritice pentru limfomul cu celule B ( 9), melanomul ( 10 ), cancerul de prostată ( 11 ) și carcinomul cu celule renale ( 12 ) au fost publicate recent, iar rezultatele sunt încurajatoare. Imunitatea specifică antigenului a fost indusă la majoritatea pacienților în timpul vaccinării cu celule dendritice, iar regresia metastazelor a fost observată la 30% dintre pacienți ( 10 ). Există un număr tot mai mare de rapoarte privind studiile preclinice ( 13 – 18 ) și studiile clinice ( 5 – 7, 19 ).) care demonstrează că imunoterapia sistemică folosind celule dendritice este capabilă să inducă un răspuns antitumoral în creierul privilegiat din punct de vedere imunologic, confirmând că sistemul nervos central poate să nu fie o barieră absolută pentru imunoterapia pe bază de celule dendritice. Studiile clinice timpurii cu imunoterapie folosind celule dendritice pulsate de lizate tumorale sugerează că aceasta ar putea fi o strategie promițătoare pentru pacienții cu cancer ( 20, 24 ) și glioame maligne ( 6, 7, 25 ). Într-un raport anterior ( 6), am descris vaccinarea a 10 pacienți cu gliom malign cu celule dendritice pulsate de un lizat tumoral autolog. Au fost discutate siguranța și răspunsurile imunologice ale studiului. Aici, descriem evaluarea clinică a 24 de pacienți cu gliom malign vaccinați cu celule dendritice pulsate de un lizat tumoral autolog.
Pacienți și Metode
Pacienții. În acest studiu de fază I/II au fost înrolați 24 de pacienți: 8 femei și 16 bărbați cu o vârstă cuprinsă între 20 și 80 de ani (medie, 48,9 ani; Tabelul 1 ).). Pacienții aveau glioblastom dovedit histologic (gradul 4), astrocitom anaplazic sau alte glioame maligne (gradul 3) conform criteriilor OMS. După rezecția chirurgicală a tumorii, pacienții au avut un curs de radioterapie cu fascicul extern (doză standard, 40 Gy la tumoare cu o marjă de 3 cm, boost de 20 Gy la tot creierul) și chimioterapie pe bază de nitrozuree. Pacienții au fost monitorizați pentru reapariția tumorii lor în timpul terapiei inițiale și de întreținere prin imagistică prin rezonanță magnetică (IRM) sau tomografie computerizată și nu au avut chimioterapie sau radioterapie în ultimele 4 săptămâni de terapie cu celule dendritice. Pacienții au început să primească imunoterapie cu celule dendritice când a fost detectată recurența. Tratamentul a fost efectuat la Secția de Neurochirurgie, Spitalul Universitar Niigata. Doisprezece pacienți (cazurile 2, 4, 5, 7, 9, 11, 13, 14, 15,Tabelul 1 ) a avut o doză de întreținere (predonină, 30 mg/zi) de terapie cu glucocorticoizi în timpul imunoterapiei. Scala medie de performanță Karnofsky a fost de 62,5, variind de la 30 la 100. Criteriile de excludere au inclus boli pulmonare, cardiace sau alte boli sistemice, infecții acute și antecedente de boli autoimune.
Generarea de celule dendritice. O fracție de leucocite concentrată de 100 ml a fost generată printr-o leucafereză restricționată de sânge periferic de 1 oră, procesând 3 până la 4 L de sânge cu fiecare colectare. Celulele mononucleare din sângele periferic (PBMC) au fost apoi purificate utilizând centrifugare cu gradient de densitate Ficoll-Hypaque (Sigma, Tokyo, Japonia). PBMC-urile au fost resuspendate în RPMI 1640 (Invitrogen, Tokyo, Japonia) cu ser autolog inactivat la căldură 1%, placate la o concentrație de 5 × 106 celule /mL și lăsate să adere lavase de 10 cm2. Celulele neaderente au fost îndepărtate după 4 ore la 37°C într-un CO2 umidificat 5 %incubator cu aer /95%, iar celulele aderente au fost cultivate la 37°C timp de 7 zile în RPMI 1640 suplimentat cu ser autolog inactivat la căldură 1% în prezența a 1.000 unități/ml factor de stimulare a coloniilor de macrofage de granulocite umane recombinate (Immunex Corp ., Seattle, WA), 500 unități/ml de interleukină umană recombinată 4 (R&D Systems, Inc., Minneapolis, MN) și 1% penicilină/streptomicină (Invitrogen).
Prepararea lizatului tumoral. Țesutul tumoral a fost îndepărtat din porțiunea de gliom viu văzută în luneta microchirurgicală în timpul operației și imediat plasat în PBS. Țesutul nongliom adiacent a fost îndepărtat folosind un bisturiu și celulele tumorale au fost dispersate pentru a crea o suspensie unicelulară. Au fost luate alicote pentru numărarea celulelor și colorarea viabilității prin excluderea cu albastru tripan. Celulele au fost lizate prin trei până la cinci cicluri de înghețare în azot lichid și cicluri de dezghețare la temperatura camerei. Liza a fost monitorizată prin microscopie cu lumină. Particulele mari au fost îndepărtate prin centrifugare (15 minute, 400 × g ), iar supernatantele au fost trecute printr-un filtru de 0,45 μm. Conținutul de proteine a fost determinat și alicote au fost depozitate la -80°C până la utilizare.
Pulsarea celulelor dendritice. După 7 zile de cultură, celulele semiaderente și neaderente au fost recoltate prin pipetare și utilizate ca celule dendritice pentru pulsarea cu lizat tumoral așa cum este descris mai jos. În studiul de fază I, după 7 zile de cultură, celulele dendritice au fost cultivate peste noapte cu 50 μg/mL hemocianină de limpet (KLH; Calbiochem, Bad Soden, Germania) și lizat tumoral. În studiul de fază II, după 7 zile de cultură, jumătate din celulele dendritice au fost cultivate peste noapte cu 50 μg/mL KLH și lizat tumoral urmat de 0,1 KE (KE: unitate clinică)/mL Streptococcus pyogenes ucis de penicilină(OK-432: Chugai Pharmaceuticals, Tokyo, Japonia) timp de 24 de ore. Jumătatea rămasă din celulele dendritice au fost cultivate peste noapte cu 50 μg/mL KLH și pregătite pentru vaccinarea intratumorală. Aproximativ 1 × 107 celule dendritice au fost cultivate cu 700 μg de lizat tumoral autolog. Celulele au fost spălate de trei ori cu PBS și resuspendate în RPMI 1640 așa cum este descris mai jos.
Proiectarea studiului de terapie cu celule dendritice de fază I/II.Protocolul de studiu a fost aprobat de Comitetul de etică al Universității Niigata. Toți pacienții au furnizat consimțământul informat înainte de tratament. Celulele dendritice au fost injectate intradermic, aproape de un ganglion limfatic cervical, sau intradermic și intratumoral, printr-un rezervor Ommaya. Acei pacienți care aveau un rezervor Ommaya stabilit la o cavitate tumorală adecvată au primit o injecție intratumorală de celule dendritice. Pacienții au fost monitorizați pentru toxicități imediate și întârziate. Toate toxicitățile au fost clasificate folosind criteriile comune de toxicitate ale Institutului Național al Cancerului. Răspunsul la tratament a fost evaluat prin observații clinice și constatări radiologice. S-a făcut RMN sau tomografie computerizată pentru a evalua leziunile intracraniene după vaccinări în fiecare lună. Mărimea tumorii a fost estimată ca volumul regiunii de îmbunătățire anormală observată pe RMN sau tomografie computerizată prin măsurare directă. Răspunsurile au fost clasificate în următoarele categorii pe baza criteriilor lui Macdonald et al. (26 ): ( a ) răspuns complet, definit ca o dispariție a întregii tumori timp de cel puțin 4 săptămâni; ( b ) răspuns parțial, definit ca o reducere cu 50% sau mai mult a dimensiunii tumorii timp de cel puțin 4 săptămâni; ( c ) răspuns minor, definit ca o scădere cu 25% până la 50% a leziunii care durează cel puțin 4 săptămâni sau o scădere cu peste 50% a leziunii care durează mai puțin de 4 săptămâni; ( d ) nicio modificare, definită fie ca o scădere cu mai puțin de 25%, fie o creștere cu mai puțin de 25% a dimensiunii tumorii timp de cel puțin 4 săptămâni; ( e ) boală progresivă, definită ca o creștere cu 25% sau mai mult a dimensiunii tumorii. Punctele finale ale acestui studiu au fost evaluări ale toxicității, răspunsului imunologic și răspunsului clinic după terapia cu celule dendritice.
Reacție de hipersensibilitate de tip întârziat. Pentru a testa răspunsul de citotoxicitate mediată celular, 0,05 μg tuberculină purificată și 10 μg lizat tumoral autolog au fost administrate intradermic în antebraț înainte și după tratament. O reacție pozitivă la testul cutanat de hipersensibilitate de tip întârziat (DTH) a fost definită ca indurație cu diametru >2 mm după 48 de ore.
Testul IFN-γ ELISPOT. Testul IFN-y ELISPOT a fost realizat așa cum s-a descris anterior ( 6 ). Celulele mononucleare (2 × 105 / godeu) au fost utilizate ca celule stimulatoare, iar celulele dendritice pulsate de lizat tumoral (1 × 104 / godeu) au fost amestecate în fiecare godeu. Un anticorp anti-IFN-γ uman de șoarece (clona 1-D1K; Mabtech, Nacka, Suedia), anticorpul de detectare biotinilat împotriva IFN-γ uman (clona 7-B6-1; Mabtech) și un preparat complex de streptavidină-fosfatază alcalină (Mabtech) folosit. Petele au fost numărate folosind un stereomicroscop (Zeiss, Jena, Germania) la mărire ×40. Limita pentru punctele pozitive a fost definită ca o dimensiune a spotului mai mare de 3 × SD peste valoarea medie a diametrului spotului obținut în absența celulelor dendritice.
Analiza suprafeței celulare. PBMC-urile au fost separate din sângele periferic al pacienților, resuspendate în PBS care conține 1% albumină serică bovină (Sigma) și 0,1% azidă de sodiu (Sigma) și colorate cu CD3, CD4, CD8, CD14, CD16, CD19, CD40, CD86 antiumane. , CD80, CD83, CD56, MHC I și MHC II anticorpi monoclonali (PharMingen, San Diego, CA) timp de 30 de minute la 4°C. Celulele colorate au fost spălate și analizate utilizând FACScan (Becton Dickinson, San Jose, CA). Ca martori au fost utilizați anticorpi monoclonali potriviți cu specii și izotip.
Analize statistice. Datele prevaccinare și postvaccinare au fost comparate folosind testul Wilcoxon. Semnificația statistică a fost determinată la nivelul P < 0,05. Curbele de supraviețuire au fost estimate conform metodei lui Kaplan și Meier și curbele au fost comparate folosind testul Wilcoxon generalizat. Testul log-rank a fost utilizat pentru a evalua puterea asocierii dintre timpul de supraviețuire și variabilele individuale corespunzătoare factorilor considerați a fi prognostici pentru supraviețuire. Supraviețuirea a fost determinată de la data diagnosticului până la deces sau ultima vizită.
Rezultate
Izolarea și caracterizarea celulelor dendritice. Celulele mononucleare (0,35 × 10 8 – 10 × 10 8 ; medie, 5,4 × 10 8 ) au fost izolate prin centrifugare cu gradient de densitate Ficoll-Hypaque și diferențiate în celule dendritice în prezența factorului de stimulare a coloniilor de macrofage de granulocite și a interleukinei finale4. randamentul celulelor dendritice după 7 zile de cultură a fost de 0,3 × 108 până la 6,2 × 108 ( medie, 1,54 × 108). Celulele dendritice cu fenotip imatur (CD3 negativ, CD14 negativ, CD16 negativ/CD56 negativ, CD19 negativ, MHC I pozitiv, MHC II pozitiv, CD40 scăzut, CD86 scăzut și CD83 scăzut) au fost mai mari de 75% (datele nu sunt prezentate) . Pentru șapte pacienți, jumătate din celulele dendritice au fost pulsate cu lizat tumoral și maturate cu OK-432, iar jumătatea rămasă au fost depozitate fără administrarea de OK-432 și lizat tumoral. Odată cu administrarea OK-432, celulele dendritice ale fenotipului matur (CD80 pozitive, CD83 pozitive și CD86 ridicate) au fost mai mari de 80% (datele nu sunt prezentate). Aceste celule dendritice au fost împărțite în șase tuburi și crioconservate în 80% RPMI 1640 suplimentat cu 10% autoplasmă + 10% DMSO în azot lichid. Un flacon crioconservat a fost dezghețat și utilizat pentru fiecare vaccinare. Celulele dendritice au fost testate pentru endotoxină șiMicoplasma înainte de administrare la pacient.
Siguranța terapiei cu celule dendritice. Pacienții au primit celule dendritice pulsate cu lizat tumoral autolog la fiecare 3 săptămâni. Imunizarea a fost continuată cu până la 10 vaccinări, în funcție de răspunsul clinic. S-au făcut vaccinări intradermice sau ambele intratumorale și intradermice cu celule dendritice. Au fost utilizate injecții cu 1 × 106 până la 32 × 106 celule dendritice pentru fiecare vaccinare. Numărul mediu de administrări a fost de 7,4 ori intradermic și de 4,6 ori intratumoral, variind de la 1 la 22. Numărul total mediu de celule dendritice inoculate a fost de 5,318 × 10 7 celule pentru injecții intradermice și 4,235 × 10 7 celule pentru injecții intratumorale .). Nu au existat efecte adverse grave și nicio dovadă clinică sau radiologică de reacții autoimune la niciunul dintre pacienți ( Tabelul 2 ). Nu au existat modificări substanțiale în rezultatele testelor de sânge de rutină (datele nu sunt prezentate). Pacientul 6 a dezvoltat o durere de cap ușoară care a durat câteva zile după vaccinare. În șapte cazuri (cazurile 4, 6, 12, 16, 20, 21 și 24), eritem ușor la locul injectării cervicale a fost evident după a treia imunizare, sugerând că a avut loc o reacție DTH.
Răspunsuri clinice. Datele de răspuns clinic sunt enumerate în Tabelul 2 . A existat un răspuns parțial (cazul 12: Fig. 1A și B ), trei răspunsuri minore (cazurile 3, 6 și 24) și 10 cazuri fără modificări la RMN. RMN-ul cazului 12 arată că leziunea cu contrast a fost scăzută după vaccinare. RMN-ul cazului 22 ( Fig. 1C și D ) a arătat că dimensiunea zonei cu contrast nu s-a schimbat timp de 1 an după vaccinare.
Imagini RMN cu contrast sporit ale cazului 12 înainte ( A ) și după ( B ) vaccinare care arată că leziunea fronto-bazală a fost scăzută după vaccinare. Imagini RMN cu contrast intensificat ale cazului 22 înainte ( C ) și după ( D ) vaccinare care arată că dimensiunea zonei temporo-parietale stângi îmbunătățite cu contrast a fost stabilă timp de 1 an după vaccinare.
Metoda de maturare a celulelor dendritice și comparații de administrare. În protocolul de fază I ( n = 17), celulele dendritice imaturate pulsate de lizat tumoral au fost administrate intradermic, sau atât intradermic, cât și intratumoral. Pe de altă parte, în protocolul de faza II ( n= 7), celulele dendritice maturate pulsate de lizat tumoral au fost administrate intradermic și celulele dendritice imature au fost administrate intratumoral. În protocolul de fază I, au fost observate două cazuri de răspuns minor, șase cazuri fără schimbare și nouă cazuri de boală progresivă. Pe de altă parte, în protocolul de fază II, au fost obținute un caz de răspuns parțial, un caz de răspuns minor, patru cazuri fără modificare și un caz de boală progresivă, evaluat prin RMN. Pacienții cu glioblastom multiform ale căror celule dendritice au fost maturate cu OK-432 ( n = 7) au avut timpi de supraviețuire global mai lungi ( P = 0,027) decât pacienții fără maturare OK-432 ( n = 11; Fig. 2A).). Pacienții cu glioblastom multiform cu administrare atât intratumorală, cât și intradermică ( n = 7) au avut timpi de supraviețuire global mai lungi ( P = 0,042) decât pacienții cu administrare intradermică ( n = 11; Fig. 2B).
Supraviețuirea globală a fost comparată între aceste două grupuri. Celulele dendritice au fost cultivate KLH cu sau fără administrare de OK-432 și administrate intradermic ( ID ) sau atât intratumoral, cât și intradermic ( ID + IT ). S-a analizat relevanța maturizării celulelor dendritice ( A ) și a căii de administrare ( B ) în timpul de supraviețuire global. Pacienții au fost supuși testelor DTH ( C ) și ELISPOT ( D ) înainte și după vaccinări. De asemenea, a fost analizată relevanța pozitivității DTH și ELISPOT în timpul de supraviețuire global.
Reactivitate de hipersensibilitate de tip întârziat. Testul DTH folosind lizat tumoral autolog a fost efectuat înainte și după tratament. Opt din 17 pacienți au prezentat reactivitate la lizatul tumoral autolog; patru dintre acestea au avut o reacție parțială sau minoră și patru nu au avut nicio modificare la RMN. Șase pacienți au avut un rezultat ELISPOT crescut după vaccinare. Pacienții cu glioblastom multiform ( n = 18) cu răspuns DTH după vaccinare au avut un timp de supraviețuire global semnificativ ( P = 0,003) mai lung decât cei fără răspuns DTH ( Fig. 2C ).
Detectarea celulelor T CD8+ reactive la lizat tumoral în sângele pacienților cu gliom se corelează cu supraviețuirea mai lungă. Probele de sânge de la 16 pacienți cu gliom au fost testate prin analiza ELISPOT pentru prezența celulelor T CD8+ reactive la lizat tumoral în PBMC de la pacienți înainte de vaccinare și la 1 săptămână după ultima vaccinare. Pentru a determina frecvența celulelor T CD8+ reactive la lizat tumoral prin testul IFN-y ELISPOT, monocitele au fost preparate din sângele celor 16 pacienți cu gliom, încărcate cu celule dendritice pulsate cu lizat tumoral și apoi cocultivate. Ca control negativ, PBMC-urile nu au fost pulsate cu celule dendritice. Rezultatele analizei ELISPOT sunt rezumate în Fig. 3 . Celulele T reactive împotriva celulelor dendritice pulsate de lizate tumorale au fost crescute la șapte pacienți după vaccinare ( P< 0,05). Doi dintre acești pacienți au avut o reacție parțială sau minoră și cinci nu au avut nicio modificare la RMN. Pe de altă parte, doar un răspuns slab al celulelor T împotriva celulelor dendritice pulsate de lizate tumorale a fost observat la nouă pacienți cu gliom după vaccinare. De asemenea, pacienții cu glioblastom multiform ( n = 18) cu răspuns ELISPOT după vaccinare au avut un timp de supraviețuire global semnificativ ( P = 0,015) mai lung decât cei fără răspuns ELISPOT ( Fig. 2D ).
Activitatea antitumorală mediată de celule T a PBMC la pacienții cu gliom, evaluată prin testul ELISPOT înainte și după vaccinare. Au fost determinate valorile medii ale măsurătorilor în trei exemplare.
Vaccinarea cu celule dendritice este asociată cu supraviețuirea prelungită. Pentru a determina un beneficiu de supraviețuire al vaccinării cu celule dendritice la pacienți, supraviețuirea globală a fost evaluată de la 18 pacienți vaccinați și 27 de martori neselectați de la pacienții cu glioblastom multiform. Am comparat supraviețuirea în populațiile noastre de pacienți cu martorii potriviți în funcție de vârstă, sex și boală care nu au primit terapie cu celule dendritice. Pacienții din grupul de control au suferit craniotomie, ca și grupul de studiu, și au finalizat radioterapia cu fascicul extern de 60 Gy și chimioterapie pe bază de nitrozuree. Ei au îndeplinit toate criteriile de includere pentru studiul de imunoterapie cu celule dendritice. Nu au existat diferențe semnificative statistic între grupele de studiu și de control pentru vârstă (49,8 ± 16,1 față de 55,9 ± 11,9 ani; P= 0,151) sau procentul de pacienți cu rezecții complete de imagine (23,5% față de 25,9%; P = 0,777). Curbele de probabilitate Kaplan-Meier sunt prezentate în Fig. 4 . Testul log-rank a arătat că curbele de supraviețuire pentru cele două grupuri au fost semnificativ diferite ( P = 0,010; Fig. 4 ). În grupul de studiu, durata mediană de supraviețuire globală a fost de 480 de zile (interval, 63-1466 zile), în timp ce în grupul de control, durata mediană de supraviețuire globală a fost de 400 de zile (interval, 136-814 zile). Pentru grupul de celule dendritice, procentul de supraviețuire globală a fost de 23,5% la 2 ani. În grupul de control, procentul de supraviețuire globală a fost de 3,7% la 2 ani.
Curbele Kaplan-Meier pentru timpul de supraviețuire global al grupului de vaccinare cu celule dendritice ( n = 18) în comparație cu martori ( n = 27).
Discuţie
Capacitatea remarcabilă a celulelor dendritice de a provoca un răspuns imun și disponibilitatea sistemelor de cultură a celulelor dendritice au permis utilizarea celulelor dendritice în imunoterapia cancerului. Un număr mare de celule dendritice funcționale pot fi izolate din celulele precursoare ale măduvei osoase tratate in vitro cu citokine, cum ar fi factorul de stimulare a coloniilor de macrofage de granulocite, interleukina 4 și factorul de necroză tumorală a. Împreună, aceste descoperiri arată că celulele dendritice autologe de la gazde purtătoare de tumori pot fi extinse ex vivo , pulsate cu antigene tumorale și reintroduse pentru a induce celulele T specifice tumorii. În modelele preclinice și în studiile clinice, aceste celule dendritice stimulate de citokine au fost pulsate cu succes ex vivocu antigeni tumorali pentru utilizare ca vaccinuri antitumorale împotriva mai multor tipuri de afecțiuni maligne.
Utilizarea abordărilor cu peptide sintetice necesită identificarea antigenelor specifice tumorii pentru tumorile individuale și demonstrarea recunoașterii acestora de către CTL, un proces care este dificil. Până în prezent, prin urmare, a existat o identificare limitată a peptidelor antigenice și a epitopilor CTL prezentați de glioamele umane ( 27 ). Avantajele vaccinării cu material total derivat din tumori, cum ar fi lizate de celule tumorale sau ARNm derivat din tumori, sunt că nu este necesar să se cunoască identitățile antigenelor tumorale și că utilizarea mai multor antigene tumorale reduce riscul mutanților de evadare negativi pentru antigen. . Au existat trei rapoarte care utilizează celule dendritice pulsate lizate tumorale pentru pacienții cu glioame recurente ( 6, 7, 25). Nu au existat efecte adverse grave și nicio dovadă clinică sau radiologică de reacții autoimune la niciunul dintre pacienții din aceste studii, cu excepția unui pacient care a dezvoltat în mod repetat edem peritumoral ( 25 ). Deși există o anumită probabilitate de împărtășire a antigenelor între tumoră și țesuturile normale ale sistemului nervos central și o posibilă contaminare a țesutului normal în lizatul tumoral, nu a fost experimentată autoimunitate in vivo . Mai mult, în studiul nostru in vitro , celulele dendritice pulsate cu un lizat cerebral normal nu au reușit să inducă activitatea celulelor T citolitice împotriva celulelor gliom autologe, sugerând lipsa unui răspuns autoimun ( 28 ). Sursa celulelor dendritice în aceste cazuri au fost celulele dendritice imature ( 6, 7) și celule dendritice mature ( 25 ). Calea de administrare a fost injecția intradermică ( 7, 25 ) și atât intradermică, cât și intratumorală ( 6 ). Vaccinarea cu celule dendritice a provocat citotoxicitate sistemică detectată prin expresia IFN-γ ca răspuns la lizat tumoral, iar infiltrarea intratumorală a celulelor T citotoxice a fost detectată la mai mulți pacienți, deși analiza funcției acestor celule infiltrante ar trebui efectuată mai precis ( 6, 7) , 25 ). Yu și colab. ( 7 ) au raportat, de asemenea, o supraviețuire medie prelungită de 133 de săptămâni la opt pacienți cu glioblastom care au primit terapie cu celule dendritice.
Celulele dendritice injectate intratumoral ar dobândi și procesa antigene tumorale in situ , migrează către organele limfoide regionale prin vasele limfoide și inițiază un răspuns imun semnificativ specific tumorii ( 29 ). S-a raportat că celulele dendritice au abilități de captare și procesare a antigenului, precum și de trafic, doar în timpul fazei lor imature ( 30 ).). Am generat celule dendritice imature în fază care au fost injectate intratumoral în studiul de fază I/II. Acest studiu arată că celulele dendritice injectate intratumoral induc un imunorăspuns antitumoral mai eficient. În toate cazurile, preparatele de celule dendritice au fost încărcate cu proteină KLH, deoarece s-a demonstrat că KLH servește ca un antigen surogat puternic și un marker imunogen pentru studiile de imunizare folosind vaccinuri pe bază de celule dendritice ( 9, 10 ). În studiul de fază II, am folosit celule dendritice mature, diferențiate cu OK-432, pentru vaccinări intradermice. Celulele dendritice mature sunt raportate a fi superioare celulelor dendritice imature în inducerea răspunsurilor imunologice antitumorale ( 31, 32).). Am experimentat o supraviețuire mai lungă la pacienții cu administrare de celule dendritice maturate. Preparatul de streptococ OK-432 este unul dintre modificatorii răspunsului biologic și a fost aplicat clinic împotriva diferitelor tipuri de cancer datorită eficacității sale în creșterea răspunsului imun antitumoral ( 33, 34 ). OK-432 mărește activitatea citotoxică a diferitelor celule efectoare, cum ar fi limfocitele, macrofagele și celulele natural killer și induce producția de citokine multiple. OK-432 are capacitatea de a induce producerea de citokine de către celulele dendritice și de a promova maturarea celulelor dendritice ( 35, 36 ).). De asemenea, am experimentat o expresie crescută a suprafeței celulare a CD80, CD83 și CD86, markeri fenotip maturi ai celulelor dendritice. Celulele dendritice maturate cu OK-432 ar putea fi un candidat probabil ca adjuvant pentru imunoterapia pe bază de celule dendritice.
Rezultatele prezente au arătat, de asemenea, că răspunsurile crescute ale ELISPOT și DTH după vaccinare ar putea oferi un marker de laborator bun pentru a prezice rezultatul clinic al pacienților cu gliom sub vaccinarea cu celule dendritice. De o importanță semnificativă a fost faptul că pacienții tratați cu vaccinuri cu celule dendritice au prezentat o supraviețuire semnificativ prelungită în comparație cu martorii care au urmat tratament convențional. Trebuie remarcat faptul că o funcție imunitară compromisă este o caracteristică comună a malignității avansate. Răspunsurile DTH și ELISPOT după vaccinare au distins pacienții în ceea ce privește timpul lor general de supraviețuire, confirmând asocierea funcției imune slabe și progresia bolii. Faptul că atât răspunsurile ELISPOT, cât și DTH au prezentat o creștere pe tot parcursul perioadei de vaccinare indică faptul că administrarea de celule dendritice a afectat pacienții.
Vaccinarea cu celule dendritice a pacienților cu gliom pare a fi sigură și nu este asociată cu autoimunitatea. În acest studiu, toxicitățile au inclus dureri de cap ușoare și eritem. Datorită populațiilor mici studiate până acum, este necesară o evaluare suplimentară a imunoterapiei cu celule dendritice pentru a determina doza optimă de celule dendritice, calea adecvată de vaccinare, cea mai bună sursă de antigene tumorale și metodele de încărcare cu antigen. Strategia de imunoterapie bazată pe celule dendritice pare o abordare promițătoare pentru inducerea unui răspuns imun antitumoral și a unui răspuns clinic la pacienții cu gliom. Eficacitatea unor astfel de protocoale ar trebui determinată în studii clinice randomizate, controlate.
Costurile de publicare a acestui articol au fost suportate parțial prin plata taxelor de pagină. Prin urmare, acest articol trebuie să fie marcat prin prezenta reclamă în conformitate cu 18 USC Secțiunea 1734 numai pentru a indica acest fapt.
Referințe
1Stewart LA. Chimioterapia în gliom de grad înalt la adulți: o revizuire sistematică și meta-analiză a datelor individuale ale pacienților din 12 studii randomizate.Lancet
2002;359:1011–8.
2Stupp R, Dietrich PY, Ostermann Kraljevic S, et al. Supraviețuire promițătoare pentru pacienții cu glioblastom multiform nou diagnosticat tratați cu radiații concomitente plus temozolomidă urmată de temozolomidă adjuvant.J Clin Oncol
2002;20:1375–82.
3Dranoff G, Jaffee E, Lazenby A, et al. Vaccinarea cu celule tumorale iradiate concepute pentru a secreta factorul de stimulare a coloniilor de granulocite-macrofage murine stimulează imunitatea antitumorală puternică, specifică și de lungă durată.Proc Natl Acad Sci USA
1993;90:3539–43.
4Sampson JH, Archer GE, Ashley DM, et al. Vaccinarea subcutanată cu celule tumorale iradiate producătoare de citokine stimulează imunitatea mediată de celule CD8+ împotriva tumorilor situate în sistemul nervos central „privilegiat din punct de vedere imunologic”.Proc Natl Acad Sci USA
1996;93:10399–404.
5Yu JS, Wheeler CJ, Zeltzer PM și colab. Vaccinarea pacienților cu gliom malign cu celule dendritice pulsate de peptide provoacă citotoxicitate sistemică și infiltrarea intracranienă a celulelor T.Cancer Res
2001;61:842–7.
6Yamanaka R, Abe T, Yajima N, et al. Vaccinarea pacienților cu gliom recurent cu celule dendritice pulsate de lizate tumorale provoacă răspunsuri imune: rezultatele unui studiu clinic de fază I/II.Br J Cancer
2003;89:1172–9.
7Yu JS, Liu G, Ying H, Yong WH, Black KL, Wheeler CJ. Vaccinarea cu celule dendritice pulsate de lizat tumoral provoacă celule T citotoxice specifice antigenului la pacienții cu gliom malign.Cancer Res
2004;64:4973–9.
8Steinman RM, Pack M, Inaba K. Celulele dendritice în zonele cu celule T ale organelor limfoide.Immunol Rev
1997;156:25–37.
9Hsu FJ, Benike C, Fagnoni F, et al. Vaccinarea pacienților cu limfom cu celule B folosind celule dendritice autologe pulsate de antigen.Nat Med
1996;2:52–8.
10Nestle FO, Alijagic S, Gilliet M, et al. Vaccinarea pacienților cu melanom cu celule dendritice pulsate cu peptide sau lizate tumorale.Nat Med
1998;4:328–32.
11Tjoa BA, Simmons SJ, Bowes VA, et al. Evaluarea studiilor clinice de fază I/II în cancerul de prostată cu celule dendritice și peptide PSMA.Prostata
1998;36:39–44.
12Kugler A, Stuhler G, Walden P, et al. Regresia carcinomului renal metastatic uman după vaccinarea cu hibrizi celule tumorale-celule dendritice.Nat Med
2000;6:332–6.
13Liau LM, Black KL, Prins RM, et al. Tratamentul glioamelor intracraniene cu celule dendritice derivate din măduva osoasă pulsate cu antigene tumorale.J Neurochirurgie
1999;90:1115–24.
14Heimberger AB, Crotty LE, Archer GE, et al. Celulele dendritice derivate din măduva osoasă pulsate cu omogenat tumoral induc imunitatea împotriva gliomului intracerebral singeneic.J Neuroimmunol
2000;103:16–25.
15Akasaki Y, Kikuchi T, Homma S, Abe T, Kofe D, Ohno T. Efectul antitumoral al imunizărilor cu fuziuni de celule dendritice și gliom într-un model de tumoră cerebrală de șoarece.J Imunalt
2001;24:106–13.
16Aoki H, Mizuno M, Natsume A, et al. Celulele dendritice pulsate cu complex de extract tumoral-lipozomi cationici cresc inducerea limfocitelor T citotoxice în tumora cerebrală de șoarece.Cancer Immunol Immunother
2001;50:463–8.
17Yamanaka R, Zullo SA, Tanaka R, Blaese M, Xanthopoulos KG. Îmbunătățirea răspunsului imun antitumoral în modelele de gliom la șoareci prin celule dendritice modificate genetic pulsate cu ADN complementar mediat de virusul forestier Semliki.J Neurochirurgie
2001;94:474–81.
18Witham TF, Erff ML, Okada H, Chambers WH, Pollack IF. Apoptoza indusă de 7-hidroxistaurosporină în celulele de gliom 9L oferă o sursă eficientă de antigen pentru celulele dendritice și oferă o strategie puternică de vaccin într-un model de gliom intracranian.Neurochirurgie
2002;50:1327–34.
19Kikuchi T, Akasaki Y, Irie M, Homma S, Abe T, Ohno T. Rezultatele unui studiu clinic de fază I de vaccinare a pacienților cu gliom cu fuziuni de celule dendritice și gliom.Cancer Immunol Immunother
2001;50:337–44.
20Geiger JD, Hutchinson RJ, Hohenkirk LF și colab. Vaccinarea pacienților pediatrici cu tumori solide cu celule dendritice pulsate de lizate tumorale poate extinde celulele T specifice și poate media regresia tumorii.Cancer Res
2001;61:8513–9.
21Gitlitz BJ, Belldegrun AS, Zisman A, et al. Un studiu pilot de celule dendritice încărcate cu lizate tumorale pentru tratamentul carcinomului cu celule renale metastatic.J Imunalt
2003;26:412–9.
22Maier T, Tun-Kyi A, Tassis A, et al. Vaccinarea pacienților cu limfom cutanat cu celule T utilizând injectarea intraganglionară a celulelor dendritice autologe cu lizat de tumoră.Sânge
2003;102:2338–44.
23Nagayama H, Sato K, Morishita M, et al. Rezultatele unui studiu clinic de fază I care utilizează vaccinări cu celule dendritice mature derivate din monocite pulsate de lizate tumorale autologe pentru pacienții cu melanom malign în stadiul IV, combinate cu interleukină-2 în doză mică.Melanom Res
2003;13:521–30.
24Stift A, Sachet M, Yagubian R, et al. Vaccinarea cu celule dendritice în carcinomul medular tiroidian.Clin Cancer Res
2004;10:2944–53.
25Rutkowski S, De Vleeschouwer S, Kaempgen E, et al. Chirurgie și vaccinare adjuvantă pe bază de celule dendritice tumorale pentru pacienții cu gliom malign recidivat, un studiu de fezabilitate.Br J Cancer
2004;91:1656–62.
26Macdonald DR, Cascino TL, Schold SC Jr, Cairncross JG. Criterii de răspuns pentru studiile de fază II ale gliomului malign supratentorial.J Clin Oncol
1990;8:1277–80.
27Yamanaka R, Yajima N, Abe T și colab. Imunoterapie cu gliom pe bază de celule dendritice (Recenzie).Int J Oncol
2003;23:5–15.
28Yamanaka R, Homma J, Tsuchya N, Yajima N, Kobayashi T, Tanaka R. Lizatul tumoral și celulele dendritice încărcate cu IL-18 provoacă răspuns Th1, celule T citotoxice CD8+ specifice tumorii la pacienții cu gliom malign. J Neuro-oncol. In presa.
29Tsugawa T, Kuwashima N, Sato H, et al. Livrarea secvenţială a genei interferon-α şi a DC la glioamele intracraniene promovează un răspuns antitumoral eficient.Gene Ther
2004;11:1551–8.
30Inaba K, Inaba M, Naito M, Steinman RM. Progenitorii celulelor dendritice fagocitază particulele, inclusiv organismele Bacillus Calmette-Guerin și sensibilizează șoarecii la antigenele micobacteriene
in vivo .J Exp Med
1993;178:479–88.
31Labeur MS, Roters B, Pers B, et al. Generarea imunității tumorale de către celulele dendritice derivate din măduva osoasă se corelează cu stadiul de maturare a celulelor dendritice.J Immunol
1999;162:168–75.
32de Vries IJ, Lesterhuis WJ, Scharenborg NM, et al. Maturarea celulelor dendritice este o condiție prealabilă pentru inducerea răspunsurilor imune la pacienții cu melanom avansat.Clin Cancer Res
2003;9:5091–100.
33Watanabe Y, Iwa T. Valoarea clinică a imunoterapiei pentru cancerul pulmonar prin preparatul streptococic OK-432.Cancer
1984;53:248–53.
34Shirai M, Watanabe S, Nishioka M. Injecție intratumorală de OK432 și activitate ucigașă activată de limfokine în sângele periferic al pacienților cu carcinom hepatocelular.Eur J Cancer
1990;26:965–9.
35Itoh T, Ueda Y, Okugawa K, et al. Preparatul streptococic OK432 promovează maturarea funcțională a celulelor dendritice umane derivate din monocite.Cancer Immunol Immunother
2003;52:207–14.
36Nakahara S, Tsunoda T, Baba T, Asabe S, Tahara H. Celulele dendritice stimulate cu un produs bacterian, OK-432, induc eficient limfocitele T citotoxice specifice peptidei de respingere a tumorii.Cancer Res
Glioblastomul (GBM) este cea mai frecventă și mai agresivă tumoare cerebrală malignă la adulți. Principalul management al GBM este rezecția chirurgicală, radiația (RT) și chimioterapia (CT). Chiar și cu un tratament multimodal optimizat, GBM are o recurență ridicată și rate de supraviețuire scăzute, variind de la 12 la 24 de luni la majoritatea pacienților. Recent, progresele relevante în înțelegerea fiziopatologiei GBM au deschis noi căi pentru terapii pentru boli recurente și nou diagnosticate. S-a demonstrat că micromediul hipoxic al GBM este foarte asociat cu biologia agresivă și rezistența la RT și CT. Terapia cu oxigen hiperbaric (HBOT) poate crește sensibilitatea terapiei anticancer prin creșterea tensiunii de oxigen în regiunile hipoxice ale țesutului neoplazic. Datele anterioare au investigat HBOT în combinație cu compuși citostatici, cu o îmbunătățire a oxigenării țesutului neoplazic, inhibarea activității HIF-1α și o reducere semnificativă a proliferării celulelor GBM. Efectul biologic al radiațiilor ionizante a fost raportat a fi mai mare atunci când este livrat în condiții bine oxigenate, mai degrabă decât anoxice. Mai multe strategii de direcționare a hipoxiei au raportat că HBOT a arătat cel mai semnificativ efect care ar putea îmbunătăți rezultatele RT, cu rate de răspuns și supraviețuire mai mari și fără evenimente adverse grave. Cu toate acestea, sunt necesare studii suplimentare prospective și randomizate pentru a valida eficacitatea HBOT în practica clinică GBM din „lumea reală”. Efectul biologic al radiațiilor ionizante a fost raportat a fi mai mare atunci când este livrat în condiții bine oxigenate, mai degrabă decât anoxice. Mai multe strategii de direcționare a hipoxiei au raportat că HBOT a arătat cel mai semnificativ efect care ar putea îmbunătăți rezultatele RT, cu rate de răspuns și supraviețuire mai mari și fără evenimente adverse grave. Cu toate acestea, sunt necesare studii suplimentare prospective și randomizate pentru a valida eficacitatea HBOT în practica clinică GBM din „lumea reală”. Efectul biologic al radiațiilor ionizante a fost raportat a fi mai mare atunci când este livrat în condiții bine oxigenate, mai degrabă decât anoxice. Mai multe strategii de direcționare a hipoxiei au raportat că HBOT a arătat cel mai semnificativ efect care ar putea îmbunătăți rezultatele RT, cu rate de răspuns și supraviețuire mai mari și fără evenimente adverse grave. Cu toate acestea, sunt necesare studii suplimentare prospective și randomizate pentru a valida eficacitatea HBOT în practica clinică GBM din „lumea reală”.
1 Secția Hematologie și Oncologie, CUF Oncologia, Lisabona, Portugalia
2 NOVA Medical School (NMS), Faculdade de Ciências Médicas (FCM), Lisabona, Portugalia
3 Facultatea de Medicină, Universitatea din Lisabona, Lisabona, Portugalia
4 Centro de Medicina Subaquática e Hiperbárica, Azinhaga dos Ulmeiros, Lisabona, Portugalia
5 Centro Hiperbárico de Cascais, Cascais, Portugalia
6 Facultatea de Medicină, Universitatea din Porto, Porto, Portugalia
7 PTSurg – Colaborare portugheză de cercetare chirurgicală, Lisabona, Portugalia
8 Departamentul de Radioncologie, Instituto Português de Oncologia de Lisboa Francisco Gentil (IPOLFG), EPE, Lisabona, Portugalia
9 Departamentul de Radioncologie, CUF Oncologia, Lisabona, Portugalia
10 Departamentul de Neurochirurgie, Cluster CUF Descobertas, Lisabona, Portugalia
11 Departamentul de Urologie, Spitalul Profesor Doutor Fernando Fonseca, Amadora, Portugalia
12 Departamentul de Otorinolaringologie, CUF Descobertas, Lisabona, Portugalia
Introducere
Glioblastomul (GBM) este cea mai frecventă tumoare malignă primară a creierului, reprezentând mai mult de 50% din toate glioamele și ~20% din toate tumorile maligne primare ale sistemului nervos central (SNC) ( 1 – 3 ). Cu o rată de incidență de 3,19 cazuri la 100.000 de persoane și o vârstă medie de 64 de ani, este mai puțin frecventă la copii. Incidența este mai mare la bărbați și caucazieni în comparație cu africani și afro-americani ( 4 ).
În prezent, standardul de îngrijire constă într-o abordare multimodală de tratament, inclusiv rezecție chirurgicală, radioterapie (RT), terapie sistemică (chimioterapie-CT, terapie țintită) și îngrijire de susținere. Cu toate acestea, prognosticul general rămâne nesatisfăcător, supraviețuirea pe termen lung este rară, iar morbiditatea asociată legată de scăderea funcției neurologice și a calității vieții are un impact devastator asupra pacienților și asupra contextului lor social de susținere ( 5 , 6 ).
Vasele de sânge din GBM sunt membrane bazale dilatate, sinuoase și excesiv de subțiri. Ulterior, vascularizația tumorii este anormală din punct de vedere funcțional, cu o presiune semnificativă a lichidului interstițial, agravând hipoxia și acidoza ( 7 ). Prin urmare, în astfel de condiții, tratamentul convențional este mai puțin eficient din cauza micromediului hipoxic, contribuind la un scenariu provocator ( 8 ).). Hipoxia apare ca un factor important implicat în creșterea și agresivitatea tumorii, reprogramarea metabolică, angiogeneza, rezistența la moartea celulelor, imunosupresia, inflamația și tranziția glial-mezenchimală a celulelor canceroase. Astfel, abordări terapeutice care vizează factorii induși de hipoxie, cum ar fi un anticorp monoclonal împotriva VEGF (de exemplu, bevacizumab), au fost utilizate, dar nu au reușit să mărească supraviețuirea ( 7 , 9 , 10 ).
O mai bună înțelegere a protecției mediată de hipoxie a celulelor GBM a condus la testarea altor tipuri experimentale de tratament în acest cadru, inclusiv terapia cu oxigen hiperbaric (HBOT). HBOT constă în respirarea intermitentă a oxigenului medical pur în timp ce se află într-o cameră hiperbară presurizată la o presiune mai mare decât la nivelul mării (1 atmosferă absolută [ATA]). Se aplica in mai multe conditii clinice fiind folosit si pentru pregatirea de scufundari profesionale si militare. HBOT este considerată terapeutică dacă presiunea utilizată este de 1,4 ATA sau mai mare. Cele mai multe serii aplică 2,0–2,5 ATA timp de 70 până la 120 de minute ( 11 , 12 ).
În 1996, Kohshi și colab. a publicat un raport de pionierat privind combinarea HBOT cu RT ca posibil tratament complementar pentru pacienții cu tumori cerebrale ( 13 ). Mai multe studii au fundamentat utilizarea adjuvantă a HBOT cu RT și CT din acel moment. În plus, HBOT s-a dovedit, de asemenea, util în tratarea unor cazuri de leziuni cerebrale induse de radiații ( 14 ). Cu toate acestea, dovezi științifice sunt încă necesare pentru a susține aceste indicații.
Având în vedere lipsa de date substanțiale pentru a încorpora HBOT ca tratament complementar în GBM, această revizuire își propune să cuprindă literatura existentă și dovezile științifice, să analizeze rezultatele din studiile anterioare și să identifice orizonturile potențiale care ar putea merita o exploatare suplimentară.
Metodologie
Pentru a include toate datele disponibile despre GBM și HBOT, am ales revizuirea scoping ca metodologie, deoarece ar putea mapa mai bine literatura existentă și ar putea ajuta la elucidarea conceptelor.
Inițial, protocolul nostru nu conținea nicio limită de limbă sau de date. Strategiile noastre de căutare au inclus serii de cazuri, rapoarte de caz, recomandări de practică clinică, articole de revizuire și fișiere suplimentare.
Interogările au fost executate pe PUBMED, Google Scholar și Cochrane. Prima interogare a folosit „oxigenare hiperbară” [MeSH] ȘI „creier” [MeSH] ȘI „neoplasme” [MeSH]. Pentru a asigura includerea maximă, a fost rulată o a doua interogare pe PUBMED cu „gliom” [MeSH] ȘI „oxigenare hiperbară” [MeSH].
Această revizuire a urmat criteriile PRISMA ( 15 ). Criteriile de includere au constat în (1) articole de revizuire ale HBOT; (2) articole și întâlniri ale experților cu recomandări de practică clinică pentru managementul GBM; (3) articole privind efectele fiziologice ale oxigenului asupra GBM; (4) serii de cazuri de pacienți cu GBM tratați cu HBOT; (5) rapoarte de caz ale pacienților cu GBM tratați cu HBOT; (6) articole care detaliază date preclinice privind efectele oxigenului asupra celulelor tumorale; (7) articole/rezumate cu traduceri disponibile în portugheză, engleză, spaniolă sau franceză. Criteriile de excludere au cuprins următoarele: (1) articole care nu menționează în niciun moment GBM și/sau HBOT; (2) articole care au inclus doar utilizarea oxigenului normobaric.
Până la 27 noiembrie 2021, căutarea noastră în baza de date a fost finalizată.
Rezultate
În faza de identificare menționată anterior (de exemplu, căutarea articolelor), am obținut 512 rezultate, care sunt detaliate în Figura 1 .Figura 1
FIGURA 1 . Adaptarea diagramei de flux PRISMA 2020 pentru noile recenzii sistematice [de la ( 16 )].
După excluderea constatărilor fără un rezumat disponibil în limba engleză, duplicatele și înregistrările care nu se potriveau scopului acestei analize, un total de 152 de articole au intrat în etapa ulterioară. Articolele nescrise sau fără traducere disponibilă în portugheză, engleză, spaniolă sau franceză au fost excluse în faza de screening.
Doi investigatori separati (DAC și MS-A) au analizat toate articolele în mod independent pe parcursul acestei etape, incluzând în cele din urmă 89 de articole. Prin urmare, am considerat toate cercetările care se refereau la GBM și HBOT eligibile.
Discuţie
Glioblastom
Am asistat la o îmbunătățire treptată a rezultatelor GBM, probabil datorită progreselor recente în terapia multimodală cu intervenții chirurgicale, noi modalități de RT și agenți anticancer ( 17 ). Deși neuronavigația și imagistica prin rezonanță magnetică intraoperatorie (RMN) sunt legate de rate mai mari de rezecție, ele nu sunt considerate factori de prognostic cruciali în neuro-oncologie ( 17 ).
În prezent, standardul de îngrijire pentru acești pacienți este rezecția maximă sigură urmată de RT postoperatorie cu temozolomidă concomitentă și adjuvantă (TMZ), așa cum a fost stabilit de studiul de fază III 22981/26981-EORTC/NCIC ( 1 , 2 ). Supraviețuirea globală mediană (SG) cu acest tratament multimodal este de aproximativ 14 luni ( 1 , 2 ).
TMZ, un agent oral de metilare a imidazotetrazinonei care inactivează enzima de reparare a ADN-ului O 6 -alchilguanin-ADN alchiltransferaza, este alegerea primară CT pentru gliom în practica clinică ( 9 , 18 ). TMZ îmbunătățește rata OS a pacientului și extinde supraviețuirea fără progresie (PFS) după intervenție chirurgicală ( 1 ). Cu toate acestea, utilizarea TMZ este limitată datorită timpului său scurt de înjumătățire plasmatică, toxicității sistemice și accesului limitat prin bariera hematoencefalică ( 9 , 19 ). Mai mult, sistemul de operare pe 5 ani este încă <8% sub acest protocol de tratament ( 9 ).
Doza standard de radiație este de 60 Gy în 1,8–2,0 Gy per fracțiune administrată timp de 6 săptămâni. Majoritatea studiilor de creștere a dozei au fost efectuate înainte de era RT cu intensitate modulată (IMRT) ( 1 , 2 ). IMRT permite livrarea selectivă a unei doze mari de radiație pe fracțiune la volumul țintă, reducând în același timp doza către țesuturile normale din jur ( 20 ). În plus, hipofracționarea conferă beneficiile scurtării cursului RT la pacienții cu speranță de viață limitată, reducând costurile și, posibil, crescând moartea celulelor maligne și scăzând repopularea accelerată ( 1 , 20 ).
Panet-Raymond şi colab. ( 21 ) au studiat retrospectiv fezabilitatea administrării hipo-IMRT cu TMZ concomitent și adjuvant într-o cohortă de 35 de pacienți. OS mediană a fost comparabilă cu cea după fracţionarea convenţională, iar regimul a fost tolerabil fără toxicitate excesivă.
Tomoterapia elicoidal (HT) poate oferi diferite tehnici de modulare și flexibilitate geometrică în comparație cu IMRT standard. În plus, un control superior al distribuției dozei poate permite o mai bună uniformitate a dozei în organele țintă și/sau de rezervă expuse riscului ( 2 ).
Chiar dacă regimul optim de hipofracționare folosind IMRT rămâne de determinat, administrarea de hipo-IMRT cu TMZ concomitent și adjuvant sa dovedit a fi sigură și fezabilă. OS și PFS au fost comparabile cu cele raportate cu regimurile convenționale de fracționare ( 2 ).
S-a sugerat că hipoxia contribuie la rezistența gliomului la TMZ ( 9 ). Prin urmare, creșterea concentrației de oxigen în țesutul tumoral poate spori efectele CT ( 9 ). De asemenea, eficacitatea radiațiilor ionizante poate fi crescută prin utilizarea HBOT ( 22 , 23 ), deoarece efectul oxigenului este cauzat de formarea întărită a speciilor reactive de oxigen (ROS) și a radicalilor liberi în celulă ( 23 ).
hipoxie
Hipoxie și radiorezistență
Reoxigenarea în timpul tratamentului cancerului este unul dintre vârfurile celor patru „R” ale radiobiologiei, împreună cu repararea, repopularea și reasortarea (sau redistribuirea) ( 24 ).
Prezența sau absența oxigenului molecular influențează dramatic efectul biologic al radiațiilor în țesuturile biologice. Pentru a genera un efect, oxigenul molecular trebuie să fie prezent în timpul expunerii la radiații, sau cel puțin pe durata de viață a radicalilor liberi generați de radiații ( 24 – 26 ).
Mecanismul primar al RT provine din crearea ROS, inducând, în consecință, moartea celulelor prin apoptoză, necroză, autofagie și senescență. Deoarece oxigenul este necesar pentru generarea ROS, tumorile hipoxice sunt rezistente la efectele citotoxice ale RT. Prin urmare, oxigenul este responsabil pentru daunele permanente induse de radicalii liberi. În consecință, în absența sa, aceste leziuni induse de RT pot fi reparate.
Pentru radiosensibilizare este necesară doar o cantitate mică de oxigen. Se estimează că 0,5% oxigen (pO 2 de aproximativ 3 mmHg) are ca rezultat o radiosensibilitate intermediară între hipoxie și oxigenarea totală. S-a demonstrat că mai multe tumori implantate la animale conțin celule hipoxice care limitează vindecarea prin doze unice de raze X. Fracțiile hipoxice variază de la 0 la 50%, cu o medie de aproximativ 15%.
Ca mediu dinamic, un țesut iradiat se poate reoxigena atunci când celulele hipoxice devin, din nou, oxigenate. Deși amploarea reoxigenării și rata acesteia variază foarte mult pentru diferite tumori experimentale de animale, dacă este rapidă și completă, celulele hipoxice vor avea o influență redusă asupra rezultatului unui program de radiații fracționat.
În timp ce celulele hipoxice acut se reoxigenează rapid pe măsură ce vasele de sânge ale tumorii se deschid și se închid, celulele hipoxice cronice răspund lent pe măsură ce tumora se micșorează. De asemenea, a fost descris că HBOT are un efect pozitiv asupra radiosensibilizării în regiunile tumorale cu oxigen scăzut, deoarece ajută la depășirea constrângerilor deficienței de oxigen. Deși reoxigenarea nu poate fi încă măsurată în tumorile umane in vivo , se presupune că apare.
Hipoxie și chimiorezistență
Bazându-se pe metabolismul anaerob, glioamele se dezvoltă în micromedii hipoxice, contribuind la prognosticul lor slab. De fapt, concentrațiile mari de acid lactic se corelează cu un prognostic mai rău ( 33 ).
Hipoxia joacă un rol critic în menținerea malignității și rezistenței gliomului, deoarece induce căi HIF responsabile de reglarea genelor importante ale ciclului celular ( 34 ). În consecință, hipoxia va contribui, de asemenea, la menținerea tulpinii celulare prin inhibarea progresiei ciclului celular (blocarea celulelor în faza G1).
Mecanismele de lipsă de oxigen ajută la explicarea rezistenței GBM la CT, promovând creșterea tumorii, angiogeneza și invazia. Angiogeneza este în mare măsură indusă și condusă de HIF-1α ( 35 ). Cu toate acestea, neovascularizarea aberantă care urmează creează vase imature și defecte care nu sunt capabile să perfuzeze tumora în creștere rapidă, ceea ce duce la un neoplasm hipoperfuzat. Din urmă rezultă zone necrotice din ce în ce mai numeroase ( Figura 2 ).Figura 2
FIGURA 2 . Prezentare generală asupra influenței hipoxiei asupra glioblastomului: Deficiența de oxigen este principalul contributor atât la chimiorezistență, cât și la radiorezistență (realizat cu Canva ® 2022, sub o licență Pro ). HIF, factori inductibili de hipoxie; HIF-1α, factor 1α inductibil de hipoxie; HIF-2α, factorul 2α inductibil de hipoxie; pO2 , presiunea parţială a oxigenului; ROS, specii reactive de oxigen; SOX2, regiunea care determină sexul Y-box 2.
După ce au demonstrat că celulele de gliom supuse oxigenării hiperbare cresc, Wang și colab. ( 36) au studiat, de asemenea, efectele HBOT asupra expresiei celor două molecule principale care contribuie la progresia tumorii: HIF-1α și HIF-2α. Ambele sunt, de asemenea, responsabile pentru reglarea regiunii Y-box 2 care determină sexul (SOX2—un marker de celule stem responsabil pentru blocarea ciclului celular, inducerea și menținerea celulelor stem). În același mod, HIF-1α promovează transcripția mutației de rezistență la multidrog 1 (MDR1), sporind astfel rezistența la multidrog la agenții citotoxici. Autorii emite ipoteza că un micromediu mai bogat în oxigen nu numai că promovează progresia ciclului celular, dar scade și stemness celular (corelat cu chimiorezistența) prin inhibarea HIF-1α, HIF-2α și SOX2. În experimentul lor, șoarecii supuși numai la HBOT au avut volume tumorale crescute decât șoarecii martor (de exemplu, normoxie). Cu toate acestea, când HBOT a fost utilizat în asociere cu TMZ, șoarecii au avut tumori mai mici și supraviețuire prelungită decât cei tratați cu TMZ singur sau cărora li sa administrat numai HBOT. Prin urmare, în ciuda promovării progresiei ciclului celular (și inevitabil, a creșterii tumorii), HBOT ca terapie adjuvantă contribuie la chemosensibilizare (36 ). Chiar și cu acest rezultat aparent contradictoriu, este relevant să subliniem că literatura disponibilă nu susține ipoteza HBOT ca promotor al proliferării celulelor maligne. Malignitatea nu este o contraindicație pentru HBOT ( 37 ).
În 2004, Evans et al. stabilise deja o asociere între hipoxie și agresivitatea tumorii la 18 pacienți cu neoplasme gliale supratentoriale. Prin administrarea intravenoasă a agentului 2-nitroimidazol EF5 [2-(2-nitro-1-H-imidazol-1-il)-N-(2,2,3,3,3-pen-tafluoropropil)acetamidă] în Cu 24 până la 48 de ore înainte de biopsia tumorii, au măsurat nivelurile de hipoxie in vivo . Descoperirile lor susțin că hipoxia severă se corelează cu comportamente clinice mai agresive, recidiva precoce fiind una dintre consecințe ( 38 ).
Hadanny și Efrati ( 39 ) au propus, de asemenea, un concept interesant: „paradoxul hiperoxic-hipoxic”. Aceasta se bazează pe ideea că modificările metabolice experimentate la nivel celular declanșate de mediile hipoxice pot fi induse și de expunerea intermitentă la hiperoxie. În aceste condiții, regenerarea tisulară este activată prin stimularea sirtuinei 1 (SIRT1) și a transferului mitocondrial. Acest lucru are ca rezultat un efect neuroprotector și inducerea mecanismelor de neuro-recuperare ( 39 ).
Dovezi cu privire la terapia cu oxigen hiperbar
Principii și Fundamente
Prima utilizare documentată a terapiei medicale hiperbare a fost în 1662 de către Henshaw, un medic britanic care a plasat pacienții într-un recipient cu aer presurizat. Interesant, a fost realizat înainte de formularea Legii Boyle-Mariotte, care a descris relația dintre presiunea și volumul unui gaz, și înainte ca John Priestly să descopere oxigenul mai mult de 100 de ani mai târziu.
În prezent, tratamentul unui pacient care recurge la HBOT are loc la presiuni atmosferice ridicate (mai mare de 1 ATA), cu oxigen 100%. Astfel, presiunea parțială a oxigenului din țesut crește, rezultând o multitudine de beneficii, inclusiv o îmbunătățire a aportului de oxigen, reducerea inflamației și a edemului și chiar inhibarea infecției.
HBOT folosește mai multe principii fiziologice de difuzie și solubilitate a gazului, în special pentru a prezice comportamentul oxigenului sub presiune. Pe baza solubilității sale sub presiune, atunci când concentrația de oxigen într-o soluție crește, crește și gradientul de difuzie pentru livrarea sa mai adânc în țesuturi. În cele din urmă, creșterea oxigenului dizolvat generat de HBOT are mai multe efecte fiziologice capabile să modifice răspunsurile țesuturilor la boli și leziuni. Într-un mediu hiperbaric, este posibil să se dizolve suficient oxigen în plasmă pentru a satisface nevoile obișnuite ale organismului. Deoarece oxigenul dizolvat fizic va fi mai disponibil decât cel legat de hemoglobină, oxihemoglobina va putea trece neschimbată din partea arterială în cea venoasă ( 40 ).
Creierul este organul în care HBOT are cele mai importante efecte metabolice. Acestea sunt mai pronunțate în stările hipoxice/ischemice, în care oxigenarea hiperbară poate reduce edemul cerebral și poate îmbunătăți funcția neuronilor inactivi prin aceste mecanisme de inducere a leziunilor. O activitate electrică îmbunătățită a creierului reflectă această îmbunătățire a funcției creierului. HBOT poate, de asemenea, să îmbunătățească microcirculația, să amelioreze hipoxia cerebrală, să păstreze parțial țesutul deteriorat și să îmbunătățească metabolismul cerebral.
În timpul tratamentului, presiunea optimă de pornire pentru pacienții cu leziuni cerebrale este de 1,5 ATA, deoarece metabolismul glucozei cerebrale este echilibrat la această presiune. În consecință, creșterea presiunii, chiar dacă doar la 2 ATA, poate avea efecte nefavorabile. La presiuni mari, oxigenul poate avea efecte citotoxice acute. Acestea au fost descrise pentru prima dată în 1878 și se manifestă de obicei prin convulsii — efectul Paul-Bert — a căror incidență variază de la 0,002 la 0,061% ( 41 – 43 ). Factori individuali (de exemplu, convulsii anterioare, retenție de dioxid de carbon, alcool, puține medicamente, febră, hipotermie, anxietate, traumatisme cerebrale, acidoză metabolică, șoc, presiune crescută și expunere la oxigen) ( 44 – 46 )) poate modifica sensibilitatea unei persoane și poate reduce pragul convulsiilor acesteia. Abordarea de primă linie pentru crizele hiperoxice este întreruperea imediată a tratamentului.
În general, terapia HBOT este sigură și bine tolerată de oameni la 1,5-2 ATA ( 11 , 12 ).
Evenimente adverse
Deși rar și de obicei nu sever, HBOT are reacții adverse potențiale cunoscute. Într-o analiză retrospectivă a 1,5 milioane de tratamente, doar 0,68% au fost asociate cu un eveniment advers, barotrauma și anxietatea de izolare fiind evenimentele cele mai raportate ( 42 ). Când pacienții sunt studiați anterior și se aplică protocolul corect, efectele secundare sunt rare.
HBOT acționează prin creșterea presiunii (prin administrare de oxigen pur) asupra pacientului. Cele mai frecvente efecte adverse vor apărea prin perturbarea cavităților de aer, inclusiv a urechii, a sinusurilor paranazale, a spațiilor dentare patologice și a bula emfizematoasă ( 47 ).
Barotrauma urechii medii (MEB) este cel mai frecvent efect secundar al acestei terapii. Incidența acestuia variază în funcție de serie și variază de la 0,37 la 84% la pacienții neventilați față de 94% la pacienții ventilați ( 42 , 48 ). Prezentarea clinică a MEB include de obicei dureri de urechi, pierderea auzului, tinitus și, mai rar, vertij. Diagnosticul se realizează prin otoscopie, iar tratamentul va depinde de severitatea acestuia, constând în general în decongestionante, steroizi nazali și sistemici și antibiotice.
Pentru a egaliza corect aerul din urechea medie, trompa lui Eustachio (care leagă urechea medie de nazofaringe) trebuie să fie deschisă de către pacient utilizând manevre Valsalva (de exemplu, înghițire sau mestecat). Cu toate acestea, la pacienții care au dificultăți în egalizarea presiunii aerului, chiar medicați și instruiți, în unele cazuri, poate fi necesară o miringotomie cu tuburi de ventilație.
Barotrauma sinusală (SB) este al doilea cel mai frecvent efect advers, de obicei asociat cu infecția căilor aeriene superioare. SB este rar cu presurizare și depresurizare controlată ( 49 ). Manifestările vor depinde de sinusul afectat. Prezentarea clinică poate include senzații de presiune, epistaxis și durere. Tratamentul include decongestionante nazale, antihistaminice și/sau spray nazal cu steroizi, care trebuie prescrise înainte de HBOT pentru prevenirea SB ( 50 ).
Terapia cu oxigen hiperbaric ca tratament inversor al hipoxiei
În ciuda faptului că este o tumoare foarte vascularizată, GBM se caracterizează prin zone necrotice extinse cu hipoxie înconjurătoare ( 6 ). Hipoxia a fost asociată cu o creștere a proprietăților celulelor stem de gliom, creșterea gliomului, modificări ale metabolismului celulelor canceroase și rezistență la tratament.
HBOT îmbunătățește în mod favorabil transportul de oxigen către țesuturile tumorale hipoxice, crescând astfel potențial sensibilitatea celulelor tumorale la tratamentul antineoplazic. Cu toate acestea, în timp ce este utilizat singur, nu inhibă creșterea tumorii ( 33 ). În schimb, atunci când este utilizat ca tratament adjuvant cu RT și/sau CT, duce la o scădere semnificativă a dimensiunii tumorii. HBOT inițial poate modifica micromediul hipoxic și poate afecta proprietățile asociate cu stemness ale celulelor canceroase ( 51 ).
În ceea ce privește beneficiul său atunci când este utilizat ca tratament adjuvant cu TMZ, hipoxia țesutului tumoral tinde să scadă cu HBOT, iar unele zone hipoxice chiar revin la aportul regulat de oxigen. Odată cu creșterea concentrației de oxigen, țesutul tumoral devine mai sensibil la medicamentele CT. În plus, oxigenarea hiperbară amplifică, de asemenea, efectul de oprire a ciclului celular al CT, ceea ce ar putea duce la o afinitate crescută a celulelor tumorale pentru TMZ ( 33 ), indicând că pentru aceeași doză de medicament, există o rată mai mare de apoptoză. Prin combinarea nimustinei și HBOT, expresia factorilor inflamatori este redusă, iar creșterea tumorii este inhibată, ceea ce indică faptul că inflamația joacă un rol cheie în dezvoltarea tumorii ( 33 ).
HBOT a fost utilizată pentru a trata leziunile cu debut tardiv legate de RT din 1975 ( 52 ), fiind leziunile SNC o recomandare de tip 3. În 1953, Gray și colab. a postulat că sursa primară de radiorezistență a fost deficitul de oxigen ( 53 ). Deoarece eficacitatea RT se bazează pe conținutul de oxigen al țesutului tumoral, motiv pentru care combinația cu HBOT își amplifică efectul terapeutic (funcționând ca radiosensibilizant), îmbunătățind controlul local tumoral și prelungind potențial timpul de supraviețuire.
Folosind un model de șoarece de GBM, Wang și colab. ( 54 ) au investigat efectele HBOT asupra semnalizării ROS de la celulele gliom transplantate, constatând că, sub oxigenare hiperbară, semnalizarea ROS din gliom și celulele creierului a fost diminuată. Cu toate acestea, descoperirile lor au ridicat o nouă întrebare cu privire la efectele pro-oncogene ale HBOT asupra celulelor non-canceroase, deoarece această terapie pare să producă imunosupresie sistemică prin inhibarea maturării celulelor T timice ( 54 ).
Prin transplantarea glioamelor în șobolani nuzi, Stuhr și colab. ( 10 ) au concluzionat că micromediul hipoxic al tumorii ar putea fi alterat prin hiperoxie. Atât oxigenarea normobară cât și cea hiperbară (1,02 ATA vs. 2,04 ATA) inhibă creșterea tumorii după numai 4,5 ore de tratament (aproximativ trei expuneri) ( 10 ). Cu toate acestea, HBOT îmbunătățește semnificativ perfuzia de oxigen, dăunând tumorii prin inducerea apoptozei și reducerea densității sale vasculare centrale.
Studii preclinice de terapie cu oxigen hiperbar
Chimioradioterapie
Efectele anticanceroase ale hiperoxiei și mecanismele sale de acțiune sunt identificate în principal în cancerul pulmonar la șoarece ( 55 , 56 ). Pentru a detecta mecanismul potențial al HBOT în tumorile pulmonare, Chen și colab. ( 57 ) au selectat, ca model in vivo , șoareci cu imunodeficiență combinată severă (SCID) cu carcinom pulmonar uman fără celule mici A549-transfered cell-cell. Rezultatele lor au arătat că HBOT îmbunătățește angiogeneza tisulară și hipoxia tumorală și crește apoptoza tumorii prin modificarea micromediului hipoxic al tumorilor. Tratamentul a suprimat, de asemenea, creșterea tumorii în modelele de tumori cu xenogrefă murine ( 57). Acesta a fost primul studiu care a demonstrat că HBOT a redus imediat proteina endogene p53, care a revenit la valoarea inițială după 20 de ore de tratament.
Zembrzuska și colab. ( 58 ) au studiat combinația de derivați de izotiouree și HBOT, raportând că acest regim pare a fi o abordare terapeutică promițătoare pentru gliom malign, deoarece reduce proliferarea și viabilitatea celulelor GBM in vitro în comparație cu celulele aflate în normoxie și hipoxie.
Brizel şi colab. ( 59 ) au efectuat, de asemenea, studii in vivo pe șobolani cu adenocarcinom mamar implantat. Acestea au fost împărțite în cinci grupe, tratate posterior cu oxigenare normobară sau hiperbară inhalată sau carbogen normobaric sau hiperbaric. S-au observat rezultate pozitive la loturile tratate cu gaze de înaltă presiune ( 59 ). Thews și Vaupel ( 60 ) au efectuat un studiu similar, care a testat influența oxigenării normale și hiperbare (oxigen pur vs. carbogen), apariția regiunilor hipoxice locale și distribuția spațială a pO 2 , folosind linia celulară DS-sarcom injectată subcutanat în şobolani. Sub presiunea de 2,07 ATA, mediana pO2a fost de 5 ori mai mare. După HBOT, distribuția spațială a profilurilor pO2 a arătat o eliminare aproape absolută a regiunilor hipoxice.
Cu toate acestea, HBOT izolat are un efect curativ limitat și, de obicei, nu este aplicat de la sine ( 60 ).
Stuhr şi colab. ( 10 ) au elucidat efectele oxigenării hiperbare numai asupra xenogrefelor de gliom de șobolan BT4C in vivo . În studiul său, hiperoxia (atât normală, cât și hiperbară) a dus la o întârziere de 60% a creșterii tumorii comparativ cu grupul de control. Deși rata de proliferare a celulelor a rămas neschimbată în cele două grupuri, au existat mai multe zone necrotice, cu 20% mai multe celule apoptotice în tumorile de control și nicio afectare a țesuturilor normale ( 10 ). S-au găsit rezultate mai inconsecvente cu HBOT izolat, probabil datorită diferitelor proceduri HBOT și metodelor de măsurare intracranienă ( 61 , 62 ).
În ceea ce privește pO 2 din țesutul normal al creierului, în experimentele pe animale, s-a observat că scade rapid după HBOT, în timp ce pO 2 din glioamele de grad înalt scade mai lent după decompresie datorită ratei mai mici de consum de oxigen și fluxului sanguin redus. la tumoră ( 63 ). Prin urmare, pO2 din tumoră poate rămâne crescută după decompresie pentru un timp substanțial, ceea ce sugerează că HBOT poate crește sensibilitatea celulelor tumorale hipoxice, chiar și fără a crește leziunile țesutului cerebral normal ( 64 ).
Kunugita și colab. ( 65 ) au examinat efectul RT după HBOT asupra carcinoamelor cu celule scuamoase murine care apar spontan (SCCVII) (cu o fracțiune hipoxică radiobiologică de ~10%) care au fost transplantate subcutanat în șoareci C3H/He utilizând un test de întârziere a creșterii. Ei au observat o întârziere semnificativă a creșterii tumorii SCCVII la animalele tratate în 30 de minute după HBOT, timpul de întârziere fiind de 1,61 ori mai mare decât cel după RT singur ( 66 ).
Chimioterapia
Xie și colab. ( 9 ), a studiat combinația de HBOT și nanotemozolomidă în gliom folosind șoareci nuzi. Descoperirile lor confirmă că HBOT este un tratament adjuvant adecvat pentru CT, deoarece proliferarea țesutului tumoral a fost semnificativ mai scăzută atunci când cele două terapii au fost combinate ( 9 ). Mai mult, a fost observată o inhibare semnificativă a creșterii, greutății și dimensiunii tumorii, susținând astfel rolul pivot pe care îl poate avea HBOT în creșterea eficacității agenților antitumorali. S-a verificat și o scădere a câmpurilor hipoxice după HBOT, adăugând până la 50% din regiunile hipoxice modificate. S-a observat, de asemenea, potențarea efectului de oprire a ciclului celular al agentului. Autorii postulează că tensiunea crescută a oxigenului tumorii îmbunătățește răspunsul terapeutic la CT.
În consecință, Lu și colab. ( 67 ) au descoperit că pO2 la șoarecii cărora li s -au efectuat HBOT combinat cu terapia cu nimustină a fost semnificativ mai mare decât standardul, nu numai asupra țesutului cerebral sănătos în sine, ci și asupra celulelor tumorale de gliom, care se apropiau de presiunile normale ale țesutului cerebral.
Alte tratamente
Într-un model de șoarece de cancer metastatic agresiv, Poff și colab. ( 68 ) au evaluat eficacitatea terapiilor metabolice, inclusiv dieta ketogenă, suplimentarea cu cetone și oxigenarea hiperbară. In vitro , fiecare terapie a inhibat proliferarea și viabilitatea celulelor tumorale și a încetinit progresia bolii. Cu toate acestea, atunci când sunt combinate, au potențat efecte antineoplazice puternice prin inhibarea proliferării metastazelor și dublarea timpului de supraviețuire al șoarecilor cu boală metastatică sistemică ( 69 ).
Studii clinice de terapie cu oxigen hiperbar
În combinație cu chimioradioterapie
Există date limitate privind studiile clinice prospective care evaluează HBOT în combinație cu RT sau chimioradierea pentru GBM. Majoritatea dovezilor disponibile constau în studii unice centrate care evaluează RT și HBOT. Cu toate acestea, descoperirile au arătat rezultate promițătoare la pacienții cu gliom de grad înalt ( 69 , 70 ).
În 1977, Chang și colab. și-au publicat concluziile cu privire la dacă HBOT în timpul RT ar putea îmbunătăți rezultatele în tratamentul gliomului ( 71 ). supravietuirea generala OS mediană a pacienților din grupul HBOT a fost de 38 de săptămâni, comparativ cu 31 de săptămâni pentru pacienții din grupul de control, iar ratele de supraviețuire după 18 luni au fost de 28, respectiv 10%.
Kohshi și colab. ( 72 ), a efectuat un studiu non-randomizat care a evaluat fezabilitatea asocierii RT cu HBOT pentru 29 de pacienți cu gliom de grad înalt. OS mediană pentru pacienții cu și fără HBOT a fost de 24, respectiv 12 luni ( p < 0,05). Toți pacienții ( n = 4) care au primit RT la mai mult de 30 de minute după decompresie au avut rezultate mai proaste. Aceasta a constituit percepția timpurie că sincronizarea dintre modalități a fost esențială pentru obținerea celor mai bune rezultate. Deoarece nu s-au observat efecte secundare grave la pacienții cu HBOT, autorii au concluzionat că iradierea după HBOT părea a fi un tratament valoros pentru glioamele de grad înalt. Cu toate acestea, iradierea trebuie administrată imediat după decompresie ( 72 ).
Beppu și colab. ( 69) și-au publicat studiul de fază II care integrează HBOT și beta-interferon, clorhidrat de nimustină (ACNU) și RT (IAR, Interferon-ACNU-Radiotherapy) pentru tratamentul gliomelor supratentoriale maligne. RT zilnic a fost finalizat în 15 minute după HBOT. Dintre cei 39 de pacienți, 35 au fost supuși unui program complet de terapie HBOT și IAR. Treizeci de pacienți (76,9%) fie și-au menținut, fie și-au crescut Scara Karnofsky Performance Status (KPS) în timpul HBOT/IAR, cu o durată medie de 68 de zile. Ratele combinate de răspuns complet și parțial pentru GBM, astrocitomul anaplazic și histologiile generale generale au fost de 50, 30 și, respectiv, 43%. Timpul median până la progresie (TTP) pentru GBM, astrocitomul anaplazic și totalul pacienților a fost de 38, 56 și, respectiv, 43 de săptămâni.69 ).
Ogawa şi colab. au raportat rezultatele pe termen lung ale unui studiu de fază II pentru RT zilnic fracționat convențional (60 Gy/30 fracții) la 15 minute după HBOT cu CT multiagent (procarbazină, nimustină și vincristină) la pacienții cu glioame de grad înalt. Toți pacienții au putut finaliza RT imediat după HBOT. OS mediană a 39 de pacienți cu GBM a fost de 17,2 luni. Cu toate acestea, toxicitatea acută s-a dezvoltat la aproape 48% dintre pacienți ( 70 , 72 ).
Kohshi și colab. ( 73 ) a investigat, de asemenea, combinația HBOT cu RT stereotactic fracționat (FSRT) într-o cohortă mică de pacienți iradiați anterior cu glioame recurente. OS median al pacienților tratați cu acest protocol a fost de 19 și, respectiv, 11 luni pentru pacienții cu astrocitom anaplazic și, respectiv, GBM ( 73 ).
Într-un alt studiu japonez, Yahara și colab. ( 74 ) au studiat stimulările IMRT după HBOT concomitent cu CT pe bază de TMZ. De notat, autorii au estimat o doză eficientă din punct de vedere biologic (BED) de 85,8 Gy10 pentru volumul țintă clinic (CTV) cu doză mare. Studiile anterioare au raportat că creșterea dozei de RT pentru GBM peste 60 Gy folosind RT convențională a avut un succes limitat. BED total de 85,8 Gy10 a fost relativ scăzut în comparație cu alte studii. Primul loc de progresie a fost local la 58% dintre pacienții cu GBM și nu a fost observată toxicitate de grad ≥3, cum ar fi radionecroza cerebrală. OS mediană a fost de 22,1 luni, ceea ce a fost promițător luând în considerare o cohortă de pacienți cu GBM ( 75 ).
Arpa și colab. ( 6) și-au publicat experiența cu HBOT și RT într-un studiu pilot pentru pacienții cu gliom recurent de grad înalt. În seria lor mică de nouă pacienți, RT a fost administrat în fracțiuni zilnice de 5-Gy timp de 3-5 zile consecutive. Fiecare fracție a fost eliberată în decurs de 1 oră după HBOT. Rata de control al bolii la 3 luni după HBOT-RT a fost de 55,5% (5 pacienți), mediana PFS pentru toți pacienții a fost de 5,2 luni (95% CI: 1,34-NE), în timp ce PFS la 3 și 6 luni a fost de 55,5% (95). % CI: 20,4–80,4) și respectiv 27,7% (95% CI: 4,4–59,1). OS mediană a fost de 10,7 luni (IC 95%: 7,7-NE). Nu a fost observat nici un grad de toxicitate neurologică acută sau tardivă >2 la 88,88% dintre pacienți, deși unul a dezvoltat radionecroză de gradul 3. În ciuda cohortei mici de pacienți selectați, Lucrarea prezintă o alternativă convenabilă de curs scurt la terapiile sistemice pentru pacienții care nu pot sau refuză să se supună unor astfel de tratamente în această etapă târzie a bolii. Din câte știm, acesta este singurul studiu de recrutare în acest cadruClinicalTrials.gov ( 6 ).
Limitările studiilor și noi perspective
În total, studiile clinice au înrolat peste 200 de pacienți cu glioame care au primit HBOT cu puțin timp înainte de fiecare fracțiune de RT ( Tabelul 1 ).Tabelul 1
TABELUL 1 . Rezumat al studiilor preclinice sau clinice prezente în literatura de specialitate, referitoare la utilizarea oxigenoterapiei hiperbare în tratamentul gliomelor și celulelor tumorale, precum și în procesul de carcinogeneză.
Provocarea dovezilor la nivel înalt este multifactorială, având în vedere disponibilitatea HBOT și RT la aceeași instituție, logistica pentru a furniza RT în timp util, coordonarea între centre și fragilitatea populației țintă de a studia candidații pentru un studiu mai robust. Un alt obstacol major în calea dovezilor de înaltă calitate este simularea unei ședințe terapeutice într-o cameră hiperbară. Potrivit Lansdorp și van Hulst ( 75 ), cea mai bună abordare pentru a reproduce experiența este utilizarea unei presiuni mai scăzute și a unui amestec gazos cu 21% oxigen. În prezent, aceasta este considerată abordarea primordială pentru proiectarea brațului controlat prin simulare ( 75 ).
Cu toate acestea, concluziile atât din studiile cu un singur braț, cât și din cele duble au indicat îmbunătățiri ale unor rezultate (de exemplu, OS, PFS, TTP și rata de răspuns) cu HBOT și RT. Deși toxicitatea raportată a inclus leucopenie, anemie, trombocitopenie, febră, anorexie și simptome gastrointestinale precum greață, vărsături sau disfuncție hepatică, aceste rapoarte nu pot fi atribuite exclusiv HBOT. Pacienții cu MEB severă au fost, de asemenea, mai puțin frecvente ( 6 , 70 , 74 , 76 – 78 ). Până în prezent, datele favorizează cercetările suplimentare privind utilizarea clinică a HBOT și RT pentru glioamele de grad înalt.
Astfel, chiar dacă literatura disponibilă susține o mai mare integrare a HBOT în opțiunile de tratament, aceasta ar trebui să fie precedată de o planificare și livrare precisă în medii clinice adecvate predeterminate.
Progresele tehnologice în fizica medicală, ingineria mașinilor și bioinformatică aduc, de asemenea, noi oportunități pentru îmbunătățirea indicelui terapeutic al RT. O soluție promițătoare pentru a îndeplini intervalul strict de timp dintre HBOT și RT ar putea fi utilizarea unui dispozitiv capabil să efectueze ambele terapii, precum cel dezvoltat de HAUX-LIFE-SUPPORT GmbH pentru cercetare la Universitatea din Mainz ( 79 ).
În ceea ce privește tratamentul cu radiații, terapia cu fascicul de protoni (PBT) este o terapie cu radiații cu particule care utilizează protoni în loc de fotoni. Fasciculele de protoni au proprietatea fizică (descrisă ca Vârful lui Bragg) de a furniza particule încărcate cu un interval finit, dependent de energie în țesut, care poate fi ajustat pentru a se potrivi cu adâncimea țintei. Acestea au ca rezultat o scădere abruptă a dozei la sfârșitul căii particulelor, permițând o mai bună economisire a țesutului normal.
Din punct de vedere clinic, aceasta oferă o oportunitate de a îmbunătăți RT pentru glioamele primare prin reducerea sau eliminarea expunerii țesuturilor sănătoase. Acest lucru prezintă un interes din ce în ce mai mare, în special pentru copii.
Prevenirea iradierii structurilor radiosensibile (de exemplu, hipocampul și cortexul cerebral) și reducerea volumului total al creierului iradiat poate îmbunătăți obiectivele calității vieții, inclusiv disfuncțiile neurocognitive și anomaliile endocrine. Cu toate acestea, în ciuda avantajului său dozimetric și a profilului de siguranță raportat, PBT nu este la fel de disponibil ca RT pe bază de fotoni, necesitând investiții mai mari.
O marjă potențială pentru escaladarea dozei cu PBT în GBM este un domeniu de cercetare viitoare ( 80 – 85 ). Într-o analiză a bazei de date naționale despre cancer (NCDB), PBT a fost asociată cu rezultate îmbunătățite în OS la pacienții adulți, fie cu glioame de grad scăzut, fie cu grad înalt. Cu toate acestea, natura sa retrospectivă și incapacitatea de a lua în considerare toți potențialii factori de confuzie limitează concluziile definitive. Alte fascicule de particule, cum ar fi ionii de neutroni și carbon, sunt de asemenea de interes în investigarea tratamentului gliomului ( 85 ).
În prezent, investigațiile în curs evaluează utilizarea PBT pentru glioame. Un studiu clinic Mayo studiază eficacitatea scanării 6-Fluoro-(18F)-l-3,4-dihidroxifenilalaninei-PET/IRM (18F-DOPA-PET/RMN) în imagistica pacienților vârstnici cu GBM nou diagnosticat atunci când se planifica pentru un curs scurt de PBT. Utilizarea scanărilor 18F-DOPA-PET și a scanărilor RMN poate oferi radiooncologului informații despre tumoră față de țesutul normal, contribuind potențial la un plan mai precis pentru livrarea radiațiilor.
FLASH RT folosește doze ultra-înalte de câteva ori mai mari decât orice doze convenționale utilizate în RT sau radiochirurgie, oferind o sesiune RT în nanosecunde. Ca urmare, generează un fenomen cunoscut sub numele de „efectul FLASH”.
FLASH RT poate depăși limitările sensibilității din apropiere a țesuturilor normale și poate permite o doză crescută de radiații eliberată către ținte, menținând în același timp toxicitatea țesuturilor sănătoase din jur scăzută ( 84 – 86). Oxigenul joacă un rol cheie în mecanismul biologic de bază care are ca rezultat efectul FLASH. Studiile au descris că radiațiile cu doze ultra-înalte ar putea epuiza oxigenul local și ar putea induce un mediu hipoxic protector pe termen scurt în țesuturile normale sănătoase din jur, crescând radiorezistența. Deși ipoteza epuizării oxigenului este cea mai populară explicație actuală pentru efectul FLASH, alți factori pot juca un rol, inclusiv modificări ale ROS și chimia redox între celulele normale și tumorale în urma ratelor dozei FLASH, precum și răspunsurile imune și micromediul tumoral. Rolul jucat de acest factor necesită, de asemenea, cercetări suplimentare. În mod remarcabil, a fost publicat un raport primul la om despre un pacient cu limfom cutanat cu celule T CD30+ tratat folosind FLASH RT cu terapie cu fascicul de electroni ( 84). FLASH RT încă trebuie să depășească mai multe limitări tehnice, dar proprietatea sa de a induce radiorezistență la țesutul normal poate schimba potențial viitorul tratamentului clinic al cancerului ( 86 – 89 ).
În ultimul timp, au fost evaluate mai multe radiosensibilizatoare pentru a reduce hipoxia tumorală cronică și acută. În ultimele două decenii, grupul DAHANCA a studiat integrarea nimorazolului în planul terapeutic standard pentru cancerele capului și gâtului cu rezultate pozitive ( 90 – 94 ). Până în prezent, există puține cunoștințe despre utilizarea sa în gliom de grad înalt. Un studiu a evaluat dezvoltarea unui strat bioresorbabil pentru eliberarea controlată de TMZ și nimorazol pentru tratamentul paliativ GBM ( 95 ). Cu toate acestea, utilizarea nimorazolului (ca agent anti-hipoxie în timpul RT) pentru glioamele de grad înalt rămâne de clarificat.
Considerații finale
Supraviețuirea pacienților cu GBM depinde de controlul local al bolii, deoarece majoritatea vor recidiva în apropierea locului tumorii primare ( 6 ). În ciuda eforturilor și realizărilor făcute în tratarea GBM în ultimele decenii, prognosticul rămâne prost, iar supraviețuirea pe termen lung este rară.
Începând cu anii 1950, cercetătorii au presupus că oxigenul este necesar pentru a induce deteriorarea ADN-ului și adaptarea hipoxică este deosebit de restrictivă pentru tratamentul cu succes a multor tumori solide, inclusiv GBM. În prezent, există date în curs de dezvoltare care raportează că pacienții cu GBM supuși RT și/sau CT combinate cu HBOT sunt promițători în ceea ce privește eficacitatea și siguranța. În prezent, încă lipsește cuantificarea precisă a eficacității clinice a acestei abordări terapeutice. Sunt necesare studii suplimentare prospective și randomizate pentru a valida eficacitatea HBOT în practica clinică standard.
Declarație de disponibilitate a datelor
Contribuțiile originale prezentate în studiu sunt incluse în articol/materialul suplimentar, întrebările suplimentare pot fi direcționate către autor/i corespunzători.
Contribuții ale autorului
DAC a conceput și proiectat această recenzie. DAC și MS-A au efectuat achiziția, analiza și interpretarea datelor. În ceea ce privește scrierea și revizuirea detaliată a literaturii, acestea au fost distribuite astfel: EO—glioblastom. EN și GF—hipoxie și radiorezistență. DAC și MS-A – hipoxie și chimiorezistență. AT, PD, GB și CA—HBOT. DAC și MS-A-HBOT ca tratament inversor al hipoxiei. EN, GF, MS-A și DAC – studii preclinice și clinice HBOT și limitările studiilor și perspectivele viitoare. Supravegherea manuscrisului a fost condusă de DAC și MS-A. Toți autorii au contribuit la articol și au aprobat versiunea trimisă.
Conflict de interese
Autorii declară că cercetarea a fost efectuată în absența oricăror relații comerciale sau financiare care ar putea fi interpretate ca un potențial conflict de interese.
Nota editorului
Toate revendicările exprimate în acest articol sunt exclusiv ale autorilor și nu reprezintă neapărat pe cele ale organizațiilor lor afiliate sau pe cele ale editorului, editorilor și recenzenților. Orice produs care poate fi evaluat în acest articol, sau revendicare care poate fi făcută de producătorul său, nu este garantat sau susținut de editor.
Mulțumiri
Autorii ar dori să mulțumească CUF Oncologia și Marina portugheză.
Referințe
1. Stupp R, Mason WP, van den Bent MJ, Weller M, Fisher B, Taphoorn MJ și colab. Radioterapia plus temozolomidă concomitentă și adjuvantă pentru glioblastom. N Engl J Med . (2005) 352:987–96. doi: 10.1056/NEJMoa043330
2. Jastaniyah N, Murtha A, Pervez N, Le D, Roa W, Patel S, et al. Studiul de fază I al radioterapiei hipofracționate cu intensitate modulată cu temozolomidă concomitentă și adjuvantă la pacienții cu glioblastom multiform. Radiat Oncol. (2013) 8:38. doi: 10.1186/1748-717X-8-38
4. Bryukhovetskiy I, Ponomarenko A, Lyakhova I, Zaitsev S, Zayats Y, Korneyko M și colab. Reglarea personalizată a celulelor stem de cancer de glioblastom pe baza tehnologiilor biomedicale: de la teorie la experiment (revizuire). Int J Mol Med. (2018) 42:691–702. doi: 10.3892/ijmm.2018.3668
6. Arpa D, Parisi E, Ghigi G, Cortesi A, Longobardi P, Cenni P, et al. Rolul oxigenării hiperbare plus radioterapie stereotactică hipofracționată în gliomul recurent de grad înalt. Front Oncol. (2021) 11:643469. doi: 10.3389/fonc.2021.643469
9. Xie Y, Zeng X, Wu X, Hu J, Zhu Y, Yang X. Oxigenul hiperbaric ca adjuvant al nanoparticulei de temozolomidă inhibă creșterea gliomului prin inducerea opririi fazei G2/M. Nanomedicina. (2018) 13:887–98. doi: 10.2217/nnm-2017-0395
10. Stuhr LE, Raa A, Oyan AM, Kalland KH, Sakariassen PO, Petersen K și colab. Hiperoxia întârzie creșterea și induce apoptoza, modificări ale densității vasculare și ale expresiei genelor în glioamele transplantate la șobolanii nuzi. J Neurooncol. (2007) 85:191–202. doi: 10.1007/s11060-007-9407-2
11. Alpuim Costa D, Modas Daniel P, Vieira Branco J. The role of hyperbaric oxygen therapy in pneumatosis cystoides intestinalis-a scoping review. Front Med. (2021) 8:601872. doi: 10.3389/fmed.2021.601872
12. Alpuim Costa D, Amaro CE, Nunes A, Cardoso JS, Daniel PM, Rosa I, et al. Oxigenoterapia hiperbară ca tratament complementar pentru proctita cu radiații: inutilă sau utilă? – O revizuire a literaturii. World J Gastroenterol . (2021) 27:4413–28. doi: 10.3748/wjg.v27.i27.4413
13. Jain KK. Rolul HBO în creșterea radiosensibilității cancerului. În: Sutorius G, editor. Manual de medicină hiperbară . Cham: Springer International Publishing (2017). p. 523–31.
14. Mathieu D, Marroni A, Kot J. A zecea conferință europeană de consens privind medicina hiperbară: recomandări pentru indicații clinice acceptate și neacceptate și practica tratamentului cu oxigen hiperbaric. Diving Hyperb Med. (2017) 47:24–32. doi: 10.28920/dhm47.2.131-132
15. Pagina MJ, Moher D, Bossuyt PM, Boutron I, Hoffmann TC, Mulrow CD și colab. Explicația și elaborarea PRISMA 2020: ghiduri actualizate și exemple pentru raportarea evaluărilor sistematice. BMJ. (2021) 372:n160. doi: 10.1136/bmj.n160
21. Panet-Raymond V, Souhami L, Roberge D, Kavan P, Shakibnia L, Muanza T, et al. Radioterapie accelerată hipofracționată cu intensitate modulată cu temozolomidă concomitentă și adjuvantă pentru pacienții cu glioblastom multiform: o analiză de siguranță și eficacitate. Int J Radiat Oncol Biol Phys. (2009) 73:473–8. doi: 10.1016/j.ijrobp.2008.04.030
27. Pan WL, Wong JH, Fang EF, Chan YS, Ng TB, Cheung RC. Citotoxicitatea preferențială a proteinei alfa-momorcharinei de inactivare a ribozomului de tip I pe celulele carcinomului nazofaringian uman în condiții de normoxie și hipoxie. Biochem Pharmacol. (2014) 89:329–39. doi: 10.1016/j.bcp.2014.03.004
28. Roh JL, Cho KJ, Kwon GY, Ryu CH, Chang HW, Choi SH și colab. Valoarea prognostică a markerilor de hipoxie în cancerul limbii orale în stadiul T2. Oncol oral. (2009) 45:63–8. doi: 10.1016/j.oraloncology.2008.03.017
29. Schrijvers ML, van der Laan BF, de Bock GH, Pattje WJ, Mastik MF, Menkema L și colab. Supraexprimarea markerilor de hipoxie intrinsecă HIF1alpha și CA-IX prezic recurența locală în carcinomul laringian glotic în stadiul T1-T2 tratat cu radioterapie. Int J Radiat Oncol Biol Phys. (2008) 72:161–9. doi: 10.1016/j.ijrobp.2008.05.025
31. Janssens GO, Rademakers SE, Terhaard CH, Doornaert PA, Bijl HP, van den Ende P, et al. Supraviețuirea fără recidivă îmbunătățită cu ARCON pentru pacienții anemici cu cancer laringian. Clin Cancer Res. (2014) 20:1345–54. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-13-1730
32. Janssens GO, Rademakers SE, Terhaard CH, Doornaert PA, Bijl HP, van den Ende P, et al. Radioterapia accelerată cu carbogen și nicotinamidă pentru cancerul laringian: rezultatele unui studiu randomizat de fază III. J Clin Oncol. (2012) 30:1777–83. doi: 10.1200/JCO.2011.35.9315
33. Xue T, Ding JS, Li B, Cao DM, Chen G. O revizuire narativă a terapiei adjuvante pentru gliom: terapia cu oxigen hiperbaric. Med Gas Res. (2021) 11:155–7. doi: 10.4103/2045-9912.318861
34. Dzhalilova DS, Makarova OV. Mecanisme dependente de HIF ale relației dintre toleranța la hipoxie și dezvoltarea tumorii. Biochimie. (2021) 86:1163–80. doi: 10.1134/S0006297921100011
35. Lum JJ, Bui T, Gruber M, Gordan JD, DeBerardinis RJ, Covello KL, et al. Factorul de transcripție HIF-1alfa joacă un rol critic în reglarea dependentă de factorul de creștere a glicolizei aerobe și anaerobe. Genes Dev. (2007) 21:1037–49. doi: 10.1101/gad.1529107
36. Wang P, Gong S, Pan J, Wang J, Zou D, Xiong S și colab. Oxigenul hiperbaric promovează nu numai proliferarea glioblastomului, ci și chemosensibilizarea prin inhibarea HIF1α/HIF2α-Sox2. Moartea celulară Discov. (2021) 7:103. doi: 10.1038/s41420-021-00486-0
37. Feldmeier J, Carl U, Hartmann K, Sminia P. Oxigenul hiperbaric: promovează creșterea sau recurența malignității? Submarin Hyperb Med. (2003) 30:1–18.
38. Evans SM, Judy KD, Dunphy I, Jenkins WT, Hwang WT, Nelson PT și colab. Hipoxia este importantă în biologia și agresivitatea tumorilor cerebrale gliale umane. Clin Cancer Res. (2004) 10:8177–84. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-04-1081
40. Costa DA, Costa TP, Netto EC, Joaquim N, Ventura I, Pratas AC, et al. Noi perspective asupra managementului conservator al osteoradionecrozei mandibulei: o revizuire a literaturii. Gâtul capului. (2016) 38:1708–16. doi: 10.1002/hed.24495
42. Jokinen-Gordon H, Barry RC, Watson B, Covington DS. O analiză retrospectivă a evenimentelor adverse în terapia cu oxigen hiperbaric (2012-2015): lecții învățate din 1,5 milioane de tratamente. Adv Îngrijirea rănilor pielii. (2017) 30:125–9. doi: 10.1097/01.ASW.0000508712.86959.c9
43. Costa DA, Ganilha JS, Barata PC, Guerreiro FG. Frecvența crizelor în peste 180.000 de ședințe de tratament cu oxigenoterapie hiperbară – un singur centru de analiză de 20 de ani. Diving Hyperb Med. (2019) 49:167–74. doi: 10.28920/dhm49.3.167-174
44. Ciarlone GE, Hinojo CM, Stavitzski NM, Dean JB. Funcția și disfuncția SNC în timpul expunerii la oxigen hiperbaric în condiții operaționale și clinice. Redox Biol. (2019) 27:101159. doi: 10.1016/j.redox.2019.101159
45. Lee YI, Ye BJ. Medicina subacvatică și hiperbară ca ramură a medicinei muncii și a mediului. Ann Occup Environ Med. (2013) 25:39. doi: 10.1186/2052-4374-25-39
46. Sanders RW, Katz KD, Suyama J, Akhtar J, O’Toole KS, Corll D, et al. Convulsii în timpul terapiei cu oxigen hiperbaric pentru toxicitatea monoxidului de carbon: o serie de cazuri și o experiență de cinci ani. J Emerg Med. (2012) 42:e69–72. doi: 10.1016/j.jemermed.2008.12.017
48. Miyazawa T, Ueda H, Yanagita N. Funcția tubului Eustachian și barotrauma urechii medii asociate cu extreme în presiunea atmosferică. Ann Otol Rhinol Laryngol. (1996) 105:887–92. doi: 10.1177/000348949610501109
49. Plafki C, Peters P, Almeling M, Welslau W, Busch R. Complicații și efecte secundare ale terapiei cu oxigen hiperbaric. Aviat Space Environ Med. (2000) 71:119–24.
51. Song K, Chen J, Ding J, Xu H, Xu H, Qin Z. Oxigenul hiperbaric suprimă proprietățile asociate stemness-ului și expresia Nanog și oncostatin M, dar reglează β-catenina în modelele de gliom ortotopic. J Int Med Res. (2020) 48:300060519872898. doi: 10.1177/0300060519872898
52. Fernández E, Morillo V, Salvador M, Santafé A, Beato I, Rodríguez M și colab. Oxigenul hiperbaric și radioterapie: o revizuire. Clin Transl Oncol. (2021) 23:1047–53. doi: 10.1007/s12094-020-02513-5
53. Grey LH, Conger AD, Ebert M, Hornsey S, Scott OC. Concentrația de oxigen dizolvat în țesuturi în momentul iradierii ca factor în radioterapie. Br J Radiol. (1953) 26:638–48. doi: 10.1259/0007-1285-26-312-638
54. Wang YG, Long J, Shao DC, Song H. Oxigenul hiperbaric inhibă producția de celule T CD3+ în timus și facilitează creșterea celulelor gliomului malign. J Int Med Res. (2018) 46:2780–91. doi: 10.1177/0300060518767796
55. Lee HY, Kim IK, Lee HI, Lee HY, Kang HS, Yeo CD și colab. Combinația de carboplatină și hiperoxia normobară intermitentă suprimă sinergic cancerul pulmonar indus de benzo[a]piren. Coreean J Intern Med. (2018) 33:541–51. doi: 10.3904/kjim.2016.334
56. Kim SW, Kim IK, Ha JH, Yeo CD, Kang HH, Kim JW și colab. Hiperoxia normobară inhibă progresia cancerului pulmonar prin inducerea apoptozei. Exp Biol Med. (2018) 243:739–48. doi: 10.1177/1535370218774737
57. Chen SY, Tsuneyama K, Yen MH, Lee JT, Chen JL, Huang SM. Oxigenul hiperbaric a suprimat progresia tumorii prin îmbunătățirea hipoxiei tumorale și inducerea apoptozei tumorale în cancerul pulmonar cu transfer de celule A549. Sci Rep. (2021) 11:12033. doi: 10.1038/s41598-021-91454-2
58. Zembrzuska K, Ostrowski RP, Matyja E. Oxigenul hiperbaric crește sensibilitatea celulelor gliomului la tratamentul antitumoral cu un nou derivat de izotiouree in vitro . Oncol Rep. (2019) 41:2703–16. doi: 10.3892/or.2019.7064
59. Brizel DM, Lin S, Johnson JL, Brooks J, Dewhirst MW, Piantadosi CA. Mecanismele prin care oxigenul hiperbaric și carbogenul îmbunătățesc oxigenarea tumorii. Br J Cancer. (1995) 72:1120–4. doi: 10.1038/bjc.1995.474
60. Thews O, Vaupel P. Profiluri spațiale de oxigenare în tumori în timpul hiperoxiei normo- și hiperbară. Strahlenther Onkol. (2015) 191:875–82. doi: 10.1007/s00066-015-0867-6
61. Wang YG, Zhan YP, Pan SY, Wang HD, Zhang DX, Gao K și colab. Oxigenul hiperbaric promovează creșterea celulelor gliomului malign și inhibă apoptoza celulară. Oncol Lett. (2015) 10:189–95. doi: 10.3892/ol.2015.3244
63. Jamieson D, Van Den Brenk HA. Măsurarea tensiunilor de oxigen în țesuturile cerebrale ale șobolanilor expuși la presiuni mari de oxigen. J Appl Physiol. (1963) 18:869–76. doi: 10.1152/jappl.1963.18.5.869
64. Sümen G Cimşit M Eroglu L. Tratamentul cu oxigen hiperbaric reduce inflamaţia acută indusă de caragenan la şobolani. Eur J Pharmacol. (2001) 431:265–8. doi: 10.1016/S0014-2999(01)01446-7
65. Kunugita N, Kohshi K, Kinoshita Y, Katoh T, Abe H, Tosaki T, et al. Radioterapia după oxigenarea hiperbară îmbunătățește radiorăspunsul în modelele experimentale de tumori. Cancer Lett. (2001) 164:149–54. doi: 10.1016/S0304-3835(00)00721-7
67. Lu Z, Ma J, Liu B, Dai C, Xie T, Ma X și colab. Terapia cu oxigen hiperbaric sensibilizează tratamentul cu nimustină pentru gliom la șoareci. Cancer Med. (2016) 5:3147–55. doi: 10.1002/cam4.851
68. Poff AM, Ward N, Seyfried TN, Arnold P, D’Agostino DP. Managementul metabolic netoxic al cancerului metastatic la șoarecii VM: combinație nouă de dietă cetogenă, suplimentare cu cetone și terapie cu oxigen hiperbaric. Plus unu. (2015) 10:e0127407. doi: 10.1371/journal.pone.0127407
69. Beppu T, Kamada K, Nakamura R, Oikawa H, Takeda M, Fukuda T și colab. Un studiu de fază II al radioterapiei după oxigenarea hiperbară combinată cu interferon-beta și clorhidrat de nimustină pentru a trata glioamele maligne supratentoriale. J Neurooncol. (2003) 61:161–70. doi: 10.1023/A:1022169107872
70. Ogawa K, Ishiuchi S, Inoue O, Yoshii Y, Saito A, Watanabe T, et al. Studiu de fază II de radioterapie după oxigenarea hiperbară cu chimioterapie multiagent (procarbazină, nimustină și vincristină) pentru glioame de grad înalt: rezultate pe termen lung. Int J Radiat Oncol Biol Phys. (2012) 82:732–8. doi: 10.1016/j.ijrobp.2010.12.070
75. Lansdorp CA, van Hulst RA. Studii dublu-orb în medicina hiperbară: o revizuire narativă asupra experiențelor și considerațiilor anterioare în proiectarea tratamentului hiperbaric simulat. Clin Trials. (2018) 15:462–76. doi: 10.1177/1740774518776952
77. Ogawa K, Yoshii Y, Inoue O, Toita T, Saito A, Kakinohana Y, et al. Studiu prospectiv de radioterapie după oxigenarea hiperbară cu chimioterapie pentru glioame de grad înalt. Radiother Oncol. (2003) 67:63–7. doi: 10.1016/S0167-8140(02)00406-1
78. Ogawa K, Kohshi K, Ishiuchi S, Matsushita M, Yoshimi N, Murayama S. Old but new methods in radiation oncology: hyperbaric oxygen therapy. Int J Clin Oncol. (2013) 18:364–70. doi: 10.1007/s10147-013-0537-6
80. Chambrelant I, Eber J, Antoni D, Burckel H, Noël G, Auvergne R. Proton therapy and glioams: a systematic review. Radiația. (2021) 1:218–33. doi: 10.3390/radiation1030019
81. Park Y, Yu ES, Ha B, Park HJ, Kim JH, Kim JY. Funcționarea neurocognitivă și psihologică a copiilor cu o tumoare cu celule germinale intracraniene. Cancer Res Treat. (2017) 49:960–9. doi: 10.4143/crt.2016.204
82. Patel S, Kostaras X, Parliament M, Olivotto IA, Nordal R, Aronyk K, et al. Recomandări pentru trimiterea pacienților pentru terapia cu fascicul de protoni, un raport al Alberta Health Services: un model pentru Canada? Curr Oncol. (2014) 21:251–62. doi: 10.3747/co.21.2207
83. Thariat J, Sio T, Blanchard P, Patel S, Demizu Y, Ampil F, et al. Utilizarea terapiei cu fascicul de protoni la populația în vârstă: un instantaneu al percepției și practicii curente. Int J Radiat Oncol Biol Phys. (2017) 98:840–2. doi: 10.1016/j.ijrobp.2017.01.007
85. Jhaveri J, Cheng E, Tian S, Buchwald Z, Chowdhary M, Liu Y, et al. Radioterapia cu protoni vs fotoni pentru glioame primare: o analiză a bazei de date naționale despre cancer. Front Oncol. (2018) 8:440. doi: 10.3389/fonc.2018.00440
87. Esplen N, Mendonca MS, Bazalova-Carter M. Fizica și biologia radioterapiei cu rată de doză ultraînaltă (FLASH): o revizuire de actualitate. Phys Med Biol. (2020) 65:23TR03. doi: 10.1088/1361-6560/abaa28
90. Tousstrup K, Sørensen BS, Metwally MA, Tramm T, Mortensen LS, Overgaard J, et al. Validarea unui clasificator de hipoxie cu 15 gene în cancerul de cap și gât pentru utilizare prospectivă în studiile clinice. Acta Oncol. (2016) 55:1091–8. doi: 10.3109/0284186X.2016.1167959
91. Overgaard J, Hansen HS, Overgaard M, Bastholt L, Berthelsen A, Specht L și colab. Un studiu randomizat de fază III, dublu-orb, al nimorazolului ca radiosensibilizant hipoxic al radioterapiei primare în carcinomul supraglotic laringelui și faringelui. Rezultatele studiului danez al cancerului de cap și gât (DAHANCA) Protocol 5-85. Radiother Oncol. (1998) 46:135–46. doi: 10.1016/S0167-8140(97)00220-X
92. Saksø M, Jensen K, Andersen M, Hansen CR, Eriksen JG, Overgaard J. DAHANCA 28: Un studiu de fezabilitate de fază I/II al radioterapiei hiperfracționate, accelerate cu cisplatină și nimorazol concomitent (HART-CN) pentru pacienții cu stadiu avansat local. , carcinom cu celule scuamoase HPV/p16-negativ al orofaringelui, hipofaringelui, laringelui și cavității bucale. Radiother Oncol. (2020) 148:65–72. doi: 10.1016/j.radonc.2020.03.025
93. Overgaard J, Sand Hansen H, Lindeløv B, Overgaard M, Jørgensen K, Rasmusson B și colab. Nimorazol ca radiosensibilizant hipoxic în tratamentul laringelui supraglotic și a carcinomului faringelui. Primul raport de la Danish Head and Neck Cancer Study (DAHANCA) protocolul 5-85. Radiother Oncol. (1991) 20(Suppl. 1):143–9. doi: 10.1016/0167-8140(91)90202-R
94. Saksø M, Andersen E, Bentzen J, Andersen M, Johansen J, Primdahl H, și colab. Un studiu prospectiv, multicentric DAHANCA de radioterapie hiperfracționată, accelerată pentru carcinomul cu celule scuamoase de cap și gât. Acta Oncol. (2019) 58:1495–501. doi: 10.1080/0284186X.2019.1658897
95. Musiał-Kulik M, Włodarczyk J, Stojko M, Karpeta-Jarzabek P, Pastusiak M, Janeczek H, et al. Nețesut bioresorbabil, electrofilat pentru eliberare întârziată și prelungită de temozolomidă și nimorazol. Eur J Pharm Biopharm. (2021) 161:29–36. doi: 10.1016/j.ejpb.2021.02.001
Referire: Alpuim Costa D, Sampaio-Alves M, Netto E, Fernandez G, Oliveira E, Teixeira A, Daniel PM, Bernardo GS și Amaro C (2022) Hyperbaric Oxygen Therapy as a Complementary Treatment in Glioblastom—A Scoping Review. Față. Neurol. 13:886603. doi: 10.3389/fneur.2022.886603
Primit: 28 februarie 2022; Acceptat: 24 mai 2022; Publicat: 01 iulie 2022.
Editat de:Amir Hadanny , Centrul Medical Yitzhak Shamir, Israel
† Acești autori au contribuit în mod egal la această lucrare
Declinare a răspunderii: Toate revendicările exprimate în acest articol sunt exclusiv ale autorilor și nu reprezintă neapărat pe cele ale organizațiilor lor afiliate sau pe cele ale editorului, editorilor și recenzenților. Orice produs care poate fi evaluat în acest articol sau revendicare care poate fi făcută de către producătorul său nu este garantat sau aprobat de către editor.
Scopul acestui studiu a fost de a evalua activitatea și toxicitatea electro-hipertermiei (ET) la pacienții cu gliom malign recidivat. În studiu au intrat 12 pacienţi cu gliom malign diagnosticat histologic. Opt pacienți au avut glioblastom multiform, doi au avut astrocitom anaplazic grad III și doi au avut oligodendrogliom anaplazic. Toți pacienții au fost tratați în prealabil cu chimioterapie și radioterapie pe bază de temozolamidă. Hipertermia cu unde scurte de radiofrecvență de 13,56 MHz a fost aplicată folosind o tehnică de cuplare capacitivă menținând suprafața pielii la 20 de grade C. Puterea aplicată a variat între 40-150 W și temperatura medie echivalentă calculată în tumori a fost peste 40 de grade C pentru mai mult de 40 de grade C. 90% din durata tratamentului. S-au obținut o remisiune completă și 2 remisiuni parțiale, cu o rată de răspuns de 25%. Durata mediană a răspunsului a fost de 10 luni (interval 4-32). Supraviețuirea mediană a întregii populații de pacienți a fost de 9 luni, cu o rată de supraviețuire de 25% la 1 an. ET pare să aibă o anumită eficacitate la adulții cu gliom malign recidivat.
Glioamele maligne reprezintă aproximativ 70% din toate tumorile cerebrale. În ciuda progreselor în terapia standard constând în chirurgie, radioterapie și chimioterapie, glioamele rămân o boală esențial fatală, cu un timp mediu de supraviețuire de 10 până la 12 luni și o rată de supraviețuire la 2 ani de 8% până la 12%. Electro-hipertermia aplicată fie singură, fie în combinație cu chimio- și/sau radioterapie este o tehnică avansată de hipertermie care a fost utilizată ca tratament adjuvant pentru pacienții cu gliom malign. Prezentăm rezultatele unui studiu retrospectiv pe 140 de pacienți cu diferite stadii de gliom malign, care au fost tratați/urmărit din ianuarie 2000 până în februarie 2005. Obiectivul a fost supraviețuirea globală și supraviețuirea de la primul tratament electro-hipertermie.
Timpul de supraviețuire median global pentru pacienții cu gliom malign în cea mai mare parte avansat care au primit electro-hipertermie adjuvantă în acest studiu a fost de 20,4 luni. Timpul mediu de supraviețuire de la primul tratament cu electro-hipertermie a fost de 6,6 luni.
Electro-hipertermia a fost sigură și bine tolerată.
Rezultatele prezentate arată fezabilitatea tratamentului și sugerează un beneficiu al tratamentului cu electro-hipertermie pentru pacienții cu gliom malign avansat.
Pentru a evalua eficacitatea și rentabilitatea electrohipertermiei modulate (mEHT) concomitent cu regimul de 21/28 de zile cu temozolomidă densă în doză (ddTMZ) comparativ cu ddTMZ 21/28 de zile singur la pacienții cu glioblastom recurent (GBM).
Proiecta
O cohortă de 54 de pacienți cu GBM recurent tratați cu ddTMZ+mEHT în 2000–2005 a fost comparată retrospectiv sistematic cu cinci cohorte de ddTMZ 21/28 de zile (114 pacienți) înrolate în 2008–2013.
Rezultate
Cohorta ddTMZ+mEHT a avut un timp mediu de supraviețuire (mST) îmbunătățit semnificativ comparativ cu comparatorul (p=0,531) după un număr mediu semnificativ mai mic de cicluri (1,56 vs 3,98, p<0,001). Analiza efect-la-tratament (ETA) sugerează că mEHT îmbunătățește semnificativ eficacitatea regimului ddTMZ 21/28 de zile (p=0,011), cu o toxicitate semnificativ mai mică (fără toxicitate de gradul III-IV vs 45%-92%, p< 0,0001). Timpul mediu de supraviețuire maxim atins este de 10,10 luni (9,10–11,10). Analiza cost-eficacitate sugerează că, spre deosebire de ddTMZ numai 21/28 de zile, ddTMZ+mEHT este rentabil față de pragurile aplicabile de rentabilitate 25 000–50 000 USD/an de viață ajustat în funcție de calitate (QALY). Analiza impactului bugetar sugerează o economie semnificativă de 8 577 947 EUR/11 201 761 USD cu 29,1–38,5 QALY câștigat la 1000 de pacienți pe an.
Concluzii
ETA noastră sugerează că mEHT îmbunătățește semnificativ supraviețuirea pacienților care primesc regimul ddTMZ 21/28 de zile. Evaluarea economică sugerează că ddTMZ+mEHT este rentabil, economisește bugetul și este profitabil. După confirmarea rezultatelor, mEHT ar putea fi recomandat pentru tratamentul GBM recurent ca un amplificator rentabil al regimurilor ddTMZ și, probabil, al regimului obișnuit de 5/28 de zile. mEHT este aplicabilă și ca un singur tratament dacă chimioterapia este imposibilă și ca tratament de salvare după eșecul chimioterapiei.
Punctele forte și limitele acestui studiu
Studiul introduce mai întâi aplicarea unei noi analize clinice numită analiză efect-la-tratament.
Studiul aplică un comparator sistematic sub forma mediei comune a unei meta-analize a unei revizuiri sistematice a studiilor comparabile.
Studiul include o evaluare economică cuprinzătoare, cuprinzând analiză consistentă a costurilor, analiză cost-eficacitate, analiză buget-impact și analiză cost-beneficiu.
Deoarece studiul se bazează pe un singur studiu retrospectiv, sunt necesare studii viitoare pentru a-i confirma concluziile.
Glioblastomul multiform (GBM) este o tumoră cerebrală primară comună și agresivă, reprezentând 45%-54% din toate glioamele adulte. 1 2 În ciuda progreselor recente ale tratamentului, prognosticul GBM rămâne sumbru, cu timpul median de supraviețuire (MST) limitat la 15-18 luni. 3 Prognosticul pentru pacienții cu GBM recurent rămâne prost, cu MST între 3 și 6 luni. 4 La fel ca acum 20 de ani, tratamentul GBM recurent poate fi considerat de succes dacă se obține boala stabilă. 5
Standardele de îngrijire nu sunt încă definite pentru GBM recurent. 6 Opțiunile de tratament la recidivă includ rezecția chirurgicală, reiradierea și chimioterapia (CTX), 7 deși toate aceste opțiuni au limitări semnificative. 8 Tratamentul standard CTX pentru GBM recurent, bazat pe piatra de hotar organizația europeană pentru cercetare și tratare a cancerului/Institutul Național al Cancerului din Canada Grupul de studii clinice (EORTC/NCIC CTG), 9 10 include temozolomidă (TMZ) cu agent de alchilare a ADN-ului oral. administrat zilnic la 150–200 mg/m 2 timp de 5 zile în fiecare ciclu de 28 de zile (5/28 zile) (regimul Stupp). 3 Din păcate, TMZ adaugă doar aproximativ 2,5 luni la MST în comparație cu RT numai la tratamentul de primă linie.9 10 Având în vedere că >50% dintre pacienți nu reușesc să răspundă la tratamentul cu TMZ în decurs de 6–9 luni și majoritatea (60%–75%) dintre pacienții cu GBM care nu au o metiltransferază O6 -metilguanină-ADN-metiltransferază (MGMT) ) promotorul obțin beneficii limitate din tratamentul cu TMZ, 11 și 15%-20% dintre pacienții tratați cu TMZ dezvoltă toxicitate semnificativă clinic, 8 TMZ ar trebui considerată o chimioterapie cu eficiență modestă. Încercările de îmbunătățire a regimului Stupp implică, printre altele, doza crescută de TMZ, cunoscută sub numele de regimuri de TMZ cu doză densă (ddTMZ). 12
Motivul pentru ddTMZ se bazează pe rolul cunoscut al enzimei specifice de reparare a ADN-ului 7 MGMT în rezistența tumorii la agenți de alchilare precum TMZ. MGMT recuperează eficient daunele ADN legate de TMZ. Metilarea regiunii promotoare a genei MGMT suprimă expresia MGMT. Un promotor MGMT metilat este observat în 30%-60% din GBM. 13 Deoarece MGMT este o enzimă sinucigașă și necesită resinteză pentru recuperarea activității sale enzimatice, 14poate fi epuizat prin presiune de alchilare continuă. Prin urmare, expunerea prelungită și dozele cumulate mai mari de TMZ ar putea sensibiliza tumorile la deteriorarea alchilatoare, cu toxicitatea ca limitator natural al unei astfel de escalade a dozei. Unele regimuri ddTMZ au fost aplicate față de regimul standard de 5/28 zile, inclusiv regimurile de 7/14 zile (7 zile on/7 zile libere), 21/28 zile și regimurile de administrare continuă (7/7 zile sau 28/28 d). 12 15 Mai multe studii cu un singur braț și retrospective ale ddTMZ la GBM recurent au arătat supraviețuirea fără progresie la 6 luni (PFS-6m) variind de la 19% la 44% și un MST de 7-10 luni. 12 Cu toate acestea, un studiu controlat randomizat de fază III recent (RTOG 0525) 16de ddTMZ 21/28 d față de regimul adjuvant standard de 5/28 d pentru pacienții nou diagnosticați cu GBM după finalizarea chimioradioterapiei (CRT) concomitente, nu a reușit să arate un avantaj al ddTMZ în MST (14,9 vs 16,6 luni în brațul standard, p. =0,63), deși a arătat o îmbunătățire a PFS-6m (6,7 vs 5,5 luni) cu semnificație limită (p=0,06), cu toxicitate ceva mai mare în brațul ddTMZ. Prin urmare, eficacitatea regimurilor ddTMZ rămâne nedovedită. 12
În cele din urmă, trebuie remarcat faptul că chimioterapiile moderne precum TMZ, bevacizumab și alți agenți antiangiogenici nu sunt rentabile. 17–20 De fapt, rămâne o nevoie semnificativă nesatisfăcută de tratamente mai eficiente pentru gliom de grad înalt 21 , iar rezultatele slabe ale tratamentului actual al GBM recurent necesită abordări noi. 5
Există o tehnologie fizică numită electrohipertermie modulată (mEHT, oncotermie), a cărei eficacitate a fost demonstrată în multe studii de fază I/II în glioamele cerebrale recurente, 22-26 și, de asemenea, în cancerul pulmonar, 27-30 , ficatul 31-33 . pancreas, 34 35 col uterin, 36 37 sân, 38 esofag, 39 cancer colorectal, 40–43 ascita malignă 44 și sarcoame ale țesuturilor moi. 45 46 Din punct de vedere clinic, mEHT este utilizat în mod obișnuit ca amplificator al radiațiilor 27 36 și al chimioterapiei, deși posedă o eficacitate proprie, cel puțin similară cu aceste tratamente.23 40 47
mEHT este o metodă nouă de tratare a tumorilor maligne solide prin aplicarea locală a unui câmp electromagnetic de înaltă frecvență (13,56 MHz), modulat de zgomot de pâlpâire de 0–5 kHz, în virtutea electrozilor asimetrici funcțional cuplați cu impedanță. 48 mEHT este poziționat ca o tehnologie hipertermică de ultimă generație bazată pe încălzirea selectivă a compartimentelor intercelulare ale țesutului tumoral și membranelor celulare, în loc de încălzirea unui volum mare de țesut, așa cum o face hipertermia convențională dependentă de temperatură (HT). 49–53
Spre deosebire de vechile tehnologii HT, mEHT transferă focalizarea de la încălzirea dielectrică (efect de câmp) la încălzirea Joule (electrică) pentru a îmbunătăți focalizarea și adâncimea de penetrare. Deoarece curentul are o capacitate cunoscută de a se concentra în zone cu o conductanță mai mare 54 , iar conductanța crescută este una dintre proprietățile de bază ale țesutului malign 55 , o tumoră este un concentrator natural al curentului electric. Această caracteristică a fost folosită de multă vreme pentru scanarea impedanței electrice 56 și imagistica cu densitate de curent. 57 58 Adâncimea de penetrare a curentului în sistemul adaptat la impedanță este de 20–25 cm 59 vs 14–18 cm numai 60în HT capacitiv obișnuit la 13,56 MHz. Prin urmare, accentul pus pe curent permite transferul de energie selectiv către tumoră pentru orice adâncime și cu pierderi minime. „Electrohipertermie” înseamnă încălzire predominant electrică. 61
Un set combinat de soluții tehnice este utilizat pentru a obține încălzirea electrică maximă: și anume, potrivirea impedanței pe baza unghiului de fază dintre tensiune și curent; electrozi funcțional asimetrici, care asigură stabilitatea necesară a câmpului și amplificarea dependentă de diferența de mărime a curentului; răcirea fiziologică a pielii, minimizarea pierderilor de piele la transferul de energie și un concept de „senzor de piele”, care permite termometria deșeurilor fără a prejudicia siguranța. 48 Utilizarea „Fără termometrie” este un mare avantaj al mEHT, eliminând planificarea, instalarea și controlul termometriei care necesită forță de muncă, reducând astfel drastic timpul și costurile, minimizând efectele secundare și îmbunătățind semnificativ percepția de către un pacient a tratamentului. 62
Încălzirea electrică creează gradienți termici locali cvasistabili la nivel nano (de exemplu, gradient termic transmembranar 63 ), care sunt menținute prin echilibrul livrării continue de energie prin câmp extern și disiparea energiei prin mecanisme naturale de răcire, în principal printr-un flux sanguin. . 64 65 Astfel, nanoîncălzirea, în funcție de puterea câmpului aplicată și puterea de răcire fiziologică afișată, se poate dezvolta chiar și fără încălzire macroscopică. 66 S-a demonstrat ex vivo că o temperatură de 42°C în mEHT este responsabilă doar pentru 25%–30% din efectul antitumoral total și a fost demonstrat un efect puțin mai mic în cazul normotermiei. 67 Astfel, efectul mEHT este indus termic, dar nu depinde de temperatură. 68
Valoarea clinică a efectelor nedependente de temperatură nu mai poate fi pusă la îndoială după aprobarea 69 de Food and Drug Administration a câmpurilor de tratare a tumorilor (TTF), o tehnologie atermică care utilizează impact continuu de intensitate scăzută (0,7–1 V/cm). ) câmp electromagnetic alternant cu o frecvență de 100–200 kHz prin electrozi izolați cu secțiune transversală a scalpului. 70–75 Într-un studiu de fază III, 76 TTF au prezentat aceeași eficacitate la GBM recurent ca cea mai bună alegere a medicului CTX (MST 6,6 vs 6,0 luni, respectiv (p=0,27)) cu o calitate mai bună a vieții.
Cu toate acestea, mEHT provoacă de obicei încălzire în intervalul de hipertermie 77-80 în conformitate cu maximele clasice ale lui Schwan privind imposibilitatea de a atinge efecte „non-termice” semnificative fără încălzire substanțială. 81 Efectul mEHT este dependent de putere, dar nu de semnal. Nu este conectat cu mai multe procese minuscule și discutabile, cum ar fi demodularea și absorbția de energie moleculară 82 (deși nu putem exclude complet aceste posibilități). Gama de putere a mEHT (0,2–2 W/cm2 ) este mult peste „limita de zgomot termic” de 0,01 W/ cm2 . 83
Modulația fractală este o caracteristică specifică a mEHT. Frecvența de purtare este modulată în amplitudine de „zgomotul roz” (1/f), 84 care este emis în mod obișnuit de toate sistemele vii auto-organizate și reflectă organizarea lor fractală. 85 Deoarece o malignitate pierde întotdeauna organizarea, emite mai mult sau mai puțin zgomot „roșu” sau brownian (1/f 2 ) 86 (corect vorbind, spectrul său de zgomot este mai „roșcat”). Modulația fractală permite creșterea absorbției specifice a energiei câmpului modulat în locurile de „zgomot roșu”, amplificând selectiv efectul mEHT. 87 De asemenea, zgomotul poate amplifica frecvențele specifice cancerului 88 prin „rezonanță stocastică”. 89Se raportează in vitro că modularea poate amplifica efectul mEHT cu 20%-50%. 87
O caracteristică importantă a mEHT este selectivitatea sa, atât macroscopică, cât și celulară. Selectivitatea macroscopică a încălzirii tumorii se bazează pe autofocalizarea automată bazată pe impedanță a curentului electric din tumoră. 54 Selectivitatea celulară a mEHT, bazată pe selectivitatea și modularea membranei, a fost demonstrată in vitro folosind o cultură mixtă de celule canceroase și normale. mEHT a distrus selectiv celulele maligne fără deteriorarea celulelor normale, iar amploarea leziunii a fost proporțională cu gradul de malignitate. 90
Mecanismul exact al acțiunii mEHT este necunoscut. Atât mecanismele dependente de temperatură, cât și cele independente sunt printre opțiunile posibile. Mecanismele dependente de temperatură includ tulburarea fluxului sanguin tumoral, lipsa de oxigen și glucoză, epuizarea ATP intracelular, afluxul de sodiu și depolarizarea membranei celulare 91-93 și acidificarea. 94–96 Deoarece aceste efecte sunt prezente în toate aplicațiile HT și nu conduc la rezultate caracteristice pentru mEHT, propunem că trebuie să existe și alte mecanisme de acțiune specifice mEHT. Se raportează că multe efecte nedependente de temperatură (așa-numitele „non-termice”) au un vârf la aproximativ 10 MHz, și anume efect bactericid direct și îmbunătățirea acțiunii antibioticelor (efect bioelectric), atât în peliculele bacteriene 97si faza planctonica 98 ; dielectroforeza, 99 afectarea funcției mitocondriale 100 și distrugerea lizozomilor. 101
Deși frecvența și intensitatea câmpului (2–5 V/cm) aplicate în mEHT nu pot provoca o schimbare semnificativă a potențialului membranei, 102 există multe motive pentru a sugera un efect specific de acțiune membranară al mEHT. 10 MHz este o frecvență de relaxare a intervalului de dispersie β (0,1–100 MHz) cauzată de relaxarea Maxwell-Wagner a membranelor celulare, 103 ceea ce înseamnă un vârf de pierdere dielectrică a membranei și excitare selectivă a membranei (încălzire) la această frecvență 104 ( reorientarea moleculelor de apă legate de proteine, mișcarea subgrupurilor de proteine polare, relaxarea Maxwell-Wagner a interiorului celulei sau relaxarea suplimentară Maxwell-Wagner datorită formei nesferice a celulei, contribuie, de asemenea, la dispersia β103 .), și, de asemenea, un vârf de defazare a polarizării membranei sub efectul câmpului alternativ extern, care aproape atinge o cuadratura (-80°). 102 Frecvența de relaxare a mișcării protonilor de reorientare a proteinelor legate de apă atinge, de asemenea, vârfuri la aproximativ 10 MHz (interval 1–100 MHz). 105
Un alt efect posibil al mEHT este oprirea diviziunii celulare cu posibilă catastrofă mitotică 98 , atribuită unui efect ponderomotor subcelular (forțele dielectroforetice suprimă ansamblul fusului mitotic 71 ), polarizării membranei (fazele de diviziune celulară sunt asociate cu modificări ale potențialului membranar). , iar procesele neliniare de hiperpolarizare și depolarizare, sub efectul câmpului de radiofrecvență (RF), suprimă proliferarea 72 ) sau la fenomene de rezonanță. 106 De asemenea, sunt raportate efecte asupra citoscheletului 107 108 și activarea selectivă a unor enzime, atât conformaționale, cât și dependente de tensiune (în cazul enzimelor membranare) 109 .
Efectul general al mEHT este legat de o expresie extracelulară a moleculelor de semnalizare intracelulară a stresului celular (de exemplu, proteinele de șoc termic (HSP) și proteina p53), 110 care demască celulele canceroase și inițiază răspunsul imun și apoptoza. 111 S-a demonstrat in vivo și in vitro că efectul antitumoral al mEHT este legat în principal de activarea semnificativă a apoptozei, care se dezvoltă peste 72 de ore după un singur impact. 111–113 Sunt raportate unele efecte imun-dependente, și anume efectul abscopal, 114 115 care este considerat ca bază pentru „vaccinarea RF”. 116 117 Exprimarea multor căi imun-specifice a fost raportată in vitro în mEHT. 111 118–120Supraexprimarea proteinelor de joncțiune celulară cu restaurarea semnificativă a joncțiunilor intercelulare, care pot contribui la inducerea apoptozei, 121 122 și reorganizarea citoscheletului 107 sunt raportate pentru mEHT.
Luând în considerare aplicația cu succes extinsă și pe termen lung (din 1996) fără niciun raport negativ, este posibilă și necesară o revizuire sistematică a rezultatelor mEHT. Colectând datele pentru revizuirea sistematică și meta-analiză privind tratamentul mEHT al gliomelor cerebrale, am cerut date brute ori de câte ori este posibil. Datele brute ale studiului de Sahinbas et al 23inclusiv 155 de pacienți cu glioame de grad înalt (HGG) au fost obținuți la cerere. În urma analizei datelor, s-au evidențiat unele neajunsuri, și anume dublări, grupare incorectă după histologie și calcularea incorectă a funcției de supraviețuire în vederea procesării incorecte a cenzurii. După corecții și recalculări, rezultatele acestui proces au apărut atât de interesante încât credem că merită să fie republicate. În această analiză retrospectivă, raportăm rezultatul comparației clinice sistematice și evaluării economice a mEHT concomitent cu regimul ddTMZ 21/28 d în tratamentul GBM recurent. Nu s-a făcut nicio modificare a datelor brute.
Obiectivul acestui studiu este de a evalua eficacitatea și rentabilitatea mEHT concomitent cu regimul ddTMZ 21/28 d versus ddTMZ 21/28 d singur la pacienții cu GBM recurent.
Întrebări ale studiului
MEHT îmbunătățește în mod semnificativ regimul ddTMZ 21/28 d?
Adăugarea mEHT la regimul ddTMZ 21/28 d este rentabilă?
Design de probă
Această evaluare clinică și economică retrospectivă se bazează pe o comparație sistematică și pe analiza efectului-tratament (ETA) a unui studiu retrospectiv, cu un singur braț 23 (studiu de interes (SOI)) efectuat în două centre germane (Institutul Gronemeyer de Microterapie). la Universitatea din Bochum și la clinica „Closter Paradise”, Soest) între 2000 și 2005.
Criterii de includere și excludere
Au fost selectați pacienții cu recădere sau progresie după rezecție incompletă sau GBM sau gliosarcom confirmat histologic inoperabil progresiv (OMS IV), care au suferit un pretratament convențional complet de linie și linia a doua. Dintre aceștia, au fost selectați pacienții tratați cu ddTMZ 21/28 d în combinație cu mEHT (cu sau fără terapie de susținere, dar fără re-iradiere, rechirurgie sau altă chimioterapie). Nu au fost aplicate criterii de excludere.
Rezultate
Supraviețuirea a fost principalul rezultat al studiului:
MST este timpul de la evenimentul inițial până la momentul în care valoarea funcției de supraviețuire cumulativă (estimarea Kaplan-Meier (KME)) atinge 50%. Aici, termenul MST este aplicat supraviețuirii de la recidivă/progresie sau la data primei ședințe mEHT, în timp ce supraviețuirea de la data diagnosticului este definită ca durata medie de supraviețuire globală.
Supraviețuirea globală (OS) este valoarea funcției de supraviețuire cumulativă (KME) la momentele stabilite de la data evenimentului inițial.
Ora OS este timpul de la evenimentul inițial până la moartea oricărui motiv.
Nu au fost utilizate rezultate surogat.
Intervenţie
Intervenția studiată a fost o combinație de regim ddTMZ 21 de zile, 7 zile de pauză (100 mg/m2 / zi) cu mEHT concomitent ca amplificator (ddTMZ+mEHT). MEHT (intervenția de interes (IOI)) a fost aplicată folosind un dispozitiv EHY2000 (Oncotherm Kft, Ungaria) cu intervale de 2 zile între sesiuni (în fiecare a treia zi) concomitent cu TMZ și ulterior, timp de până la 3 luni. A fost utilizată o schemă de escaladare a dozei cu o creștere treptată a puterii de la 40 la 150 W și creșterea timpului de la 20 la 60 min, pe parcursul a 2 săptămâni, adăugând modulație din a doua săptămână (figura 1). Apoi, s-a aplicat o încălzire step-up, crescând puterea de la 60 la 150 W pe parcursul ședințelor de 60 de minute, pentru a asigura o temperatură a tumorii >40°C pe 90% din timpul de tratament. Creșterea dozei a fost limitată de toleranța individuală a pacientului. Cursul mEHT a fost considerat cu doză mică (LD-mEHT), dacă nu a depășit opt sesiuni complete de 60 de minute. Tratamentele de susținere și alternative (SAT) au inclus extract de Boswellia caterii 6 g/zi de trei ori pe zi pentru a fi administrat oral, extract de vâsc 15 ng/zi subcutanat de 3 ori/săptămână și seleniu 300 µg/zi pe cale orală, timp de 3 luni.
Schema de creștere a dozei de electrohipertermie modulată. A zecea sesiune atinge escalada maximă, sesiunile ulterioare sunt aceleași.
Evaluarea răspunsului și a supraviețuirii
Răspunsul obiectiv a fost evaluat conform criteriilor RMN McDonald. 123 Funcția de supraviețuire a fost evaluată prin estimarea Kaplan-Meier. Supraviețuitorii au fost cenzurați în dreapta la data finalizării studiului (30 mai 2005), pacienții pierduți au fost cenzurați la data ultimului contact și pacienții excluși au fost cenzurați în stânga la data diagnosticului/înrolării.
metode statistice
Analiza statistică a fost efectuată folosind pachetul de analiză Excel 2016 încorporat folosind metodele statisticii descriptive, corelația și analiza regresiei. Normalitatea distribuției a fost estimată prin testul Kolmogorov-Smirnov. CI ale medianelor au fost calculate conform Conover, 124 riscuri relative (RR) și OR conform Altman, 125 diferență de risc (RD) conform Newcomb și Altman, 126 produs al mediilor conform Goodman, 127 raport al mediilor conform Fieller 128 129 pentru medii independente și prin aproximarea Taylor 130 pentru medii dependente și raportul a două estimări independente distribuite lognormal prin algoritmul MOVER-R al lui Newcomb. 131A fost utilizată ponderarea cu varianță inversă. 132 Semnificația diferențelor în criteriile parametrice a fost estimată prin testul t Student pentru două eșantioane sau testul t Welch pentru varianță inegală 133 ; și pentru criterii neparametrice pereche (proporții) prin testul Pearson χ 2 conform Campbell-Richardson. 134 Semnificația ratelor și proporțiilor cu IC de 95% cunoscut a fost estimată conform Altman și Bland, 135 și semnificația diferenței a două estimări independente prin testul z cu două eșantioane. Toate valorile p sunt cu două fețe. O probabilitate de 95% (α=0,05) a fost utilizată pentru testarea semnificației. Deoarece transformarea logaritării crește semnificativ CI (de până la 40 de ori în unele cazuri 136), probabilitatea de 90% (α=0,1) este considerată aplicabilă pentru semnificația diferenței estimărilor bazate pe parametrii transformați în log în unele cazuri.
Analiza supraviețuirii a fost efectuată folosind pachetul software GRISA (Galenic Research Institute, 2015) de KME a probabilității cumulate de supraviețuire. 137 SE și CI ale KME au fost estimate prin formula lui Greenwood, 138 și semnificația diferențelor prin testul log-rank. 139 Funcția de hazard a fost estimată prin modelul de regresie al hazardelor proporționale Cox. 140
Metaanaliza a fost efectuată folosind pachetul software GRIMA (Galenic Research Institute, 2015) conform lui Borenstein et al 132 și algoritmii statistici ai Cochrane Collaboration. 141 Eterogenitatea studiilor a fost evaluată prin criteriul I 2 . 142 Având în vedere eterogenitatea semnificativă a cohortelor, a fost aplicat un model cu efecte aleatorii.
Analiza efectului-tratament
ETA a fost efectuată conform propriului algoritm 143 cu următoarele setări: o unitate de tratament este un ciclu de 28 de zile, iar parametrul de comparație este timpul mediu de supraviețuire (mST) după recidivă. Aici, folosim mST pentru timpul mediu de supraviețuire și MST pentru timpul mediu de supraviețuire. Medianele au fost transformate în medii cu 95% CI utilizând algoritmul de Hozo et al 144 pentru mediane cu interval și propriul nostru algoritm simplificat (vezi online suplimentar 1) pentru mediane cu 95% CI. Parametrul lunilor de viață câștigate (LMG) a fost calculat prin scăderea mST așteptată (emST). Raportul efect-tratament (ETR) a fost calculat prin împărțirea LMG la numărul mediu de cicluri (mNC). Ajustarea calității vieții nu a fost posibilă din cauza diferențelor inițiale semnificative între cohorte. ETR-ul median (METR) a fost estimat prin atenuarea ETR-ului conform formulei:M E T R=E T R×( 1−C A )( M N C − m N C ), unde CA este un coeficient de atenuare. Dependența mST de mNC a fost estimată de funcțiem S T=E T R×( 1−C A )N C − m N C× N C+e m S T, unde NC este un număr de serie al ciclului; extremul funcției este un timp maxim de supraviețuire atins (MAST), abscisa extremului este un număr maxim de ciclu (PNC). Numărul de cicluri rentabil (CENC) a fost estimat ca abscisă a valorii timpului de supraviețuire rentabil (CEST=95% MAST). Ciclurile necesare pentru tratare per LMG (CNTM) au fost estimate ca reciproca diferenței deE T R s :C N T M=1 / Δ E T R. Raportul de îmbunătățire a efectului (E ER12=E TR1/ E TR2) a fost estimat ca un parametru auxiliar pentru calculul CI și semnificația CNTM: deoarece EER și CNTM folosesc aceiași parametri cu aceeași ipoteză nulă [H0:E TR1=E TR2], CI și semnificația lor sunt aceleași, iar acești parametri pot fi calculați cu ușurință pentru EER conform Altman și Bland. 135
Pentru evaluarea economică au fost efectuate analize cost-eficacitate (CEA) cu analiză de sensibilitate, impact bugetar (BIA) și analize cost-beneficiu (CBA). 145–149 CEA și BIA au fost efectuate din perspectiva unui furnizor de sănătate. CEA sa bazat pe raportul cost-utilitate (CUR) și pe raportul cost-eficacitate incremental (ICER). Raportul dintre CUR (CURR) și incrementul CUR (ICUR) au fost utilizate pentru a compara CUR. Proporția cazurilor rentabile (%CE) a fost estimată prin testul z integral direcțional cu o singură coadă cu ipoteza nulă [H0:C U R=C E T], unde CET este un prag de rentabilitate. Pentru a estima o sensibilitate a CEA, a fost efectuat un test multiparametric de rentabilitate egală, explorând valoarea unui parametru cheie în care valoarea CURR este egală cu 1,0 (sau ICUR=0). BIA a estimat diferența de costuri pentru tratamentul a 1000 de pacienți pe an. CBA a estimat efectul economic total (economii și câștig înainte de dobânzi și impozite (EBIT)) din perspectiva unei unități de sănătate.
Raportare
SOI este raportat conform declarației STROBE (Strengthening the Reporting of Observational studies in Epidemiology) pentru raportarea studiilor observaționale. 150 Evaluarea economică este raportată conform standardelor CHEERS (Consolidated Health Economic Evaluation Reporting Standards). 151
Un total de 153 de pacienți cu diferite tumori cerebrale ( caseta ) au fost înrolați în cele două centre între 2000 și 2005 (figura 2). Dintre aceștia, 138 de pacienți au avut tumori cerebrale primare, iar 87 au fost clasificați ca OMS IV, inclusiv 81 GBM și un gliosarcom (n=82). Dintre aceștia, 76 de pacienți erau adulți (>20 de ani). Cincizeci și opt de pacienți adulți cu GBM au primit un tratament combinat (mEHT±ddTMZ±RT±SAT), alți 18 pacienți cu GBM au fost tratați numai cu mEHT (cu sau fără SAT). Douăzeci și trei de pacienți din cohorta combinată au avut mai puțin de 50 de ani și au primit mEHT în doză mare (HD) (HD-mEHT). Cohorta de interes (COI) a inclus 54 de pacienți care au primit mEHT+ddTMZ (cu sau fără SAT). Alți patru pacienți din cohorta combinată au primit RT în plus față de mEHT, fie singuri (n=1), fie cu ddTMZ (n=3) (cu sau fără SAT). Dintre pacienții adulți cu GMB (n=76), 24 au primit LD-mEHT și 52 au primit HD-mEHT; 59 au primit SAT vs 17 care nu au primit.
Cutie
Tipuri histologice de tumori cerebrale (SOI)
Total pacienti: 153
(C71) Neoplasm malign (MN) al creierului: 137
OMS II: 8
Astrocitom: 4
Gliom mixt: 4
OMS III: 39
Astrocitom: 34
Gliom mixt: 3
Ependimom: 1
Oligodendrogliom: 1
OMS III-IV: 4
Astrocitom: 3
Gliom intratentorial: 1
OMS IV: 87
Glioblastom: 81
Vârsta >20 ani: 75
Vârsta <20 ani: 6
Gliosarcom: 1
Meduloblastom: 3
Tumora neuroectodermală primitivă: 1
(D43.1) Neoplasm al comportamentului incert al creierului, infratentorial: 1
(C79.3) MN secundar al creierului și meningelor cerebrale: 15
organigrama CONSORT. Alb: COI, cohorta de interese; gri deschis: CSA, cohorte de analiză a supraviețuirii covariate; gri închis: cohorte din analiză; negru: analize; ddTMZ, temozolomidă densă în doză; GBM, glioblastom; mEHT, electrohipertermie modulată; SAT, tratamente de susținere și alternative.
Caracteristica pacientilor
Cincizeci și patru de pacienți adulți cu GBM IV OMS (n=53) și gliosarcom (n=1) s-au potrivit cu criteriile de includere (COI). Vârsta medie a fost de 48,7±1,5 ani (mediană, 49,8 ani; intervalul 25,9–68,2; 95% CI 42,2 până la 52,8), incluzând 2 (4%) pacienți vârstnici (≥68 ani) și 26 pacienți (48%) peste 50 de ani. . Treizeci și trei de pacienți erau bărbați și 21 de femei (tabelul 1).
ddTMZ, temozolomidă densă în doză; GBM, glioblastom; HD, doză mare; LD, doză mică; mEHT, electrohipertermie modulată; NOP, nu. a pacienților; SAT, tratamente de susținere și alternative.
Patruzeci și doi (78%) de pacienți au fost supuși unui pretratament trimodal complet, inclusiv intervenție chirurgicală și chimioradiere, patru (7%) au primit intervenții chirurgicale și radiații anterioare, patru (7%) au primit intervenții chirurgicale și chimioterapie, trei (6%) au primit doar radiații și unul (2). %) au primit doar chimioradiere. Pe modalități, 50 (93%) pacienți au suferit intervenții chirurgicale anterioare, 50 (93%) radioterapie și 47 (87%) chimioterapie (în principal TMZ). Caracteristicile celorlalte cohorte sunt date întabelul 1.
Detalii de tratament
Toți pacienții (100%) din COI au primit tratament ddTMZ+mEHT, iar 43 (80%) pacienți au primit SAT concomitent (tabelul 2).
ddTMZ, temozolomidă densă în doză; GBM, glioblastom; HD, doză mare; LD, doză mică; mEHT, electrohipertermie modulată; NOP, nu. a pacienților; SAT, tratamente de susținere și alternative.
În total, s-au efectuat 84 de cicluri ddTMZ pentru 54 de pacienți, o medie de 1,6 ± 0,1 cicluri per pacient (mediana 1,0 cicluri; interval 1,0–5,0; IC 95% 1,0 până la 1,0). Durata medie a tratamentului a fost de 2,7±0,6 luni (mediana 1,1 luni; interval 1 zi până la 26,4 luni; 95% CI 0,8 până la 1,5 luni). În opt (15%) cazuri, tratamentul a fost întrerupt din cauza bolii progresive. Timpul mediu scurs de la diagnosticul primar până la prima ședință de mEHT a fost de 12,9±2,1 luni (mediană 9,5 luni; interval 0,2–94,2; IC 95% 5,9 până la 10,7). Au fost efectuate un total de 995 de ședințe mEHT, cu o medie de 18,4±0,4 per pacient (mediană 14; interval 3–65; 95% CI 10 până la 17). Au fost 18 (33%) pacienți cu LD-mEHT.
Raspuns
Cincisprezece pacienți (28%) din COI au fost evaluați pentru un răspuns (figura 2). Un pacient (7%) a prezentat un răspuns complet (CR) și doi (13%) au prezentat un răspuns parțial (PR), astfel încât rata de răspuns obiectiv a fost de 20% (tabelul 3).
Tabelul 3
Rate de supraviețuire și răspuns (COI)
Parametru
Toate GBM
mEHT±SAT
Tratament combinat
ddTMZ+mEHT
LD-mEHT
HD-mEHT
HD-mEHT <50 de ani
(1)
(2)
(3)
(4)
(5)
(6)
(7)
Valoare
%
Valoare
%
Valoare
%
Valoare
%
Valoare
%
Valoare
%
Valoare
%
Raspuns
NOP estimat
22
29%
7
39%
15
26%
15
28%
9
38%
13
25%
7
30%
CR
1
5%
0
0%
1
7%
1
7%
1
11%
0
0%
0
0%
relatii cu publicul
2
9%
0
0%
2
13%
2
13%
0
0%
2
15%
2
29%
SAU
3
14%
0
0%
3
20%
3
20%
1
11%
2
15%
2
29%
SD
9
41%
4
57%
5
33%
5
33%
2
22%
7
54%
4
57%
BRR
12
55%
4
57%
8
53%
8
53%
3
33%
9
69%
6
86%
PD
10
45%
3
43%
7
47%
7
47%
6
67%
4
31%
1
14%
Valoarea p (χ 2 )
0,77
0,003
0,007*
Exitus
49
64%
12
67%
37
64%
36
67%
18
75%
31
60%
11
48%
Cenzurat
27
36%
6
33%
21
36%
18
33%
6
25%
21
40%
12
52%
Pierdut
2
3%
0
0%
2
3%
2
4%
1
4%
1
2%
1
4%
Drept cenzurat
25
33%
6
33%
19
33%
16
30%
5
21%
20
38%
11
48%
Supraviețuirea globală (de la diagnostic)†
MST (luni)
20,0
14.8
20.7
20.8
18.5
20.4
23.9
(95% CI)†
(14,7 până la 23,6)
(12,2 până la 28,3)
(15,0 până la 25,0)
(15,2 până la 25,1)
(11,8 până la 23,0)
(14,6 până la 25,7)
(13,0 la NR)
Gamă
1,4–141,5
4,4–48,9
1,4–141,5
1,4–141,5
3,2–53,8
1,4–141,5
2,4–141,5
Supraviețuire la 5 ani (%)
13.5
0,0
13.3
13.5
0,0
16.1
31.0
(95% CI)
(2,8 până la 24,2)
(0,0 până la 0,0)
(1,0 până la 25,6)
(1,0 până la 26,0)
(0,0 până la 0,0)
(2,0 până la 30,1)
(5,1 până la 56,8)
Valoare p (log-rank)
0,436
0,350
0,32*
Supraviețuire de la primul mEHT (luni)†
MST (luni)
7.6
6.4
7.7
7.7
4.4
8.3
12.8
(95% CI)†
(5,8 până la 9,3)
(3,1 până la 9,9)
(5,8 până la 9,5)
(5,7 până la 9,4)
(2,2 până la 8,8)
(6,7 până la 12,3)
(8,2 până la 48,1)
Gamă
0,3–47,3
0,3–13,6
0,7–47,3
0,7–47,3
0,3–14,9
1,0–47,3
1,0–47,3
Supraviețuire la un an (%)
28.8
22.6
30.2
29.5
8.7
36.6
56,9
(95% CI)
(16,5 până la 41,0)
(0,0 până la 47,9)
(16,1 până la 44,2)
(15,5 până la 43,6)
(0,0 până la 24,5)
(21,3 până la 51,9)
(33,3 până la 80,5)
Supraviețuire la 2 ani (%)
16.8
0,0
19.2
18.8
0,0
23.3
32.5
(95% CI)
(6,0 până la 27,5)
(0,0 până la 0,0)
(6,8 până la 31,6)
(6,5 până la 31,1)
(0,0 până la 0,0)
(9,0 până la 37,5)
(7,7 până la 57,4)
Valoare p (log-rank)
0,403
0,007
0,047*
Timp de supraviețuire după ultima mEHT (urmărire) (luni)
CR, răspuns complet; ddTMZ, temozolomidă densă în doză; GBM, glioblastom; HD, doză mare; LD, doză mică; mEHT, electrohipertermie modulată; MST, timpul mediu de supraviețuire; NOP, nu. a pacienților; NR, neatins; PD, boală progresivă; PR, răspuns parțial; SAT, tratamente de susținere și alternative; SD, boala stabila.
Cinci pacienți (33%) au prezentat o boală stabilă și șapte (47%) au fost în stare de boală progresivă, dând o rată de răspuns benefic (BRR) de 53% (vezi secțiunea „Evaluarea părtinirii și limitările studiului”).
Supravieţuire
Toți pacienții din COI au fost incluși în analiza de supraviețuire (figura 2). Urmărirea medie de la prima ședință mEHT a fost de 8,4±1,2 luni (mediană 6,0 luni; interval 0,7–47,3 luni; 95% CI 4,6 până la 7,5 luni). Urmărire medie de la ultima sesiune mEHT (tabelul 3) a fost de 5,6±1,1 luni (mediana 3,5 luni; intervalul 1 zi până la 46,4 luni; 95% CI 2,2 până la 5,3 luni). Pentru acea perioadă, 36 (67%) pacienți au murit, 2 (4%) au fost pierduți (cenzurați) și 16 (30%) erau în viață la sfârșitul perioadei de urmărire (cenzurați în dreapta). MST de la primul diagnostic a fost de 20,8 luni (IC 95% 15,2 la 25,1) și OS la 5 ani a fost de 13,5% (IC 95% 1,0% la 26,0%). MST de la prima sesiune mEHT a fost de 7,7 luni (95% CI 5,7 până la 9,4). Supraviețuirea de la prima ședință mEHT la 12 și 24 de luni a fost de 29,5% (95% CI 15,5% până la 43,6%) și, respectiv, 18,8% (95% CI 6,5% până la 33,1%) (figura 3) (a se vedea secțiunea „Evaluarea părtinirii și limitările studiului”).
Funcția de supraviețuire Kaplan-Meier a pacienților tratați cu ddTMZ+mEHT (n=54) de la diagnostic (A) și de la prima ședință de mEHT (A1 ) . C, cenzurat; ddTMZ, temozolomidă densă în doză; mEHT, electrohipertermie modulată; S, funcția de supraviețuire.
Siguranță
Din păcate, datele brute prezentate nu conțin date de siguranță, așa că ne bazăm pe datele de siguranță ale celor 140 de pacienți raportați în lucrarea primară. 23 Nu a fost raportată toxicitate de gradul III-IV. Astenia de scurtă durată (<2 ore) după tratament a fost întâlnită în 10% din cazuri, erupție cutanată în 8%, edem de cicatrici proaspete în <1%, fibroză subcutanată în 1%, vezicule arzătoare de gradul I-II în 2% și dureri de cap, oboseală și greață (1–2 zile) în 12% (vezi secțiunea „Evaluarea părtinirii și limitările studiului”).
Analiza rezultatelor
Analiza de supraviețuire a covariatelor
Nu a existat nicio diferență de supraviețuire între pacienții tratați numai cu mEHT (cu sau fără SAT) și cu tratamentul combinat (tabelul 3,figura 4), nici prin supraviețuire (MST de la prima mEHT 6,4 luni (IC 95% 3,1 până la 9,9) vs 7,7 luni (5,8 până la 9,5), p=0,403) sau după răspuns (BRR 57% vs 53%, p=0,77), deși regimul numai mEHT a fost aplicat pacienților semnificativ mai în vârstă (mediana 59,1 vs 49,8 ani în proba de tratament combinat, p=0,037) cu KPS <60% inadecvat pentru chimioterapie și radiații.
Supraviețuirea (estimare Kaplan-Meier) de la prima sesiune mEHT a probelor „doar mEHT” (A, n=18) și tratament combinat (B, n=58). α, probabilitatea erorii de tip I; C, cenzurat; mEHT, electrohipertermie modulată; P, valoarea p; S, funcția de supraviețuire.
Cu toate acestea, am detectat o diferență semnificativă între probele cu LD-mEHT și HD-mEHT, atât în ceea ce privește supraviețuirea de la primul mEHT (p=0,007; HR 2,19; 95% CI 1,21 până la 3,95) și răspuns (p=0,003) (tabelul 4,figura 5). Un model similar a fost arătat în analiza probei tratate cu SAT față de proba fără SAT (figura 6): MST de la primul mEHT a fost de 8,7 luni (IC 95% 7,2 până la 11,4) cu SAT vs 2,9 luni (IC 95% 2,3 până la 5,5) numai fără SAT (p=0,004, HR 0,40 (IC 95% 0,36 până la 0,45)) (vezi secțiunea „Discuție”).
Supraviețuirea (estimare Kaplan-Meier) de la prima ședință de mEHT a pacienților tratați cu mEHT în doză mică (A, n=24) și mEHT cu doză mare (B, n=52). α, probabilitatea erorii de tip I; C, cenzurat; mEHT, electrohipertermie modulată; P, valoarea p; S, funcția de supraviețuire.
Supraviețuirea (estimare Kaplan-Meier) de la prima ședință mEHT a pacienților cu SAT (A, n=59) și fără SAT (B, n=17). α, probabilitatea erorii de tip I; C, cenzurat; mEHT, electrohipertermie modulată; P, valoarea p; S, funcția de supraviețuire; SAT, tratamente de susținere și alternative.
Tabelul 4
Comparația studiilor cu temozolomidă cu doză densă: caracteristica pacienților
†Date corectate (supraviețuirea raportată inițial în luni este derivată de la săptămâni prin diviziune la 4 (de exemplu, 32,8 săptămâni=8,2 luni), ceea ce supraprețuiește supraviețuirea cu 9%).
‡Estimată.
§95% CI.
ccls, cicluri; GBM, glioblastom multiform; ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group; HGG, gliom de grad înalt; KPS, scor de performanță Karnofsky; met, gena promotor MGMT metilat; MGMT, O6 -metilguanin ADN metiltransferaza; MTAD, timp median după diagnostic; NOC, numărul de cicluri;
SCC, stare clinică stabilă; qd, zilnic; N/A, nu este disponibil; PD, boală progresivă; R/P, recidiva/progresie; R1, prima recădere/progresie; R1/2, prima/a doua recidivă; re-op, re-operare; TMZ, temozolomidă.
Eșantionul de pacienți mai tineri (<50 de ani) cu tratament HD-mEHT a arătat cele mai bune rezultate (figura 7): un MST de la diagnostic de 23,9 luni (95% CI 13,0 până la neatins); un OS pe 5 ani de 31,0% (IC 95% 5,1 la 56,8); un MST de la prima sesiune mEHT de 12,8 luni (95% CI 8,2 la 48,1) și un BRR de 85,7%. Deși OS nu a diferit semnificativ de eșantionul complet (p=0,32), supraviețuirea de la primul mEHT și BRR au fost semnificativ mai bune (p=0,047 și, respectiv, p=0,007).
Supraviețuirea (estimare Kaplan-Meier) de la prima ședință de mEHT a tuturor pacienților cu GBM (A, n=76) și a pacienților mai tineri (<50 de ani) cu mEHT cu doze mari (B, n=23). α, probabilitatea erorii de tip I; C, cenzurat; mEHT, electrohipertermie modulată; P, valoarea p; S, funcția de supraviețuire.
Comparator sistematic
Pe baza unei revizuiri sistematice 152 și a unei revizuiri narative 12 a diferitelor regimuri ddTMZ, au fost identificate cinci studii clinice de fază II, de cohortă, necontrolate care abordează regimul ddTMZ 21/28 d (tabelul 4).
Studiul italian al lui Brandes și colab . 153 a studiat un grup foarte selectat de pacienți naivi cu CTX, cu o stare bună de performanță (KPS median=90%). Acesta a fost un design specific menit să studieze eficacitatea TMZ la GBM recurent la pacienții naivi cu TMZ și, datorită acestei specificități, rezultatele lui Brandes și colab . sunt incomparabile atât cu studiul actual, cât și cu toate celelalte patru studii ddTMZ, toate efectuate pe pacienții pretratați cu TMZ cu KPS 60%–80%. Studiul din SUA realizat de Norden et al 154 este un alt studiu de sine stătător cu un KPS median de 90% și o pondere extrem de mare (65%) de pacienți cu un promotor MGMT metilat (exclus din comparație, vezi secțiunea „Evaluarea părtinirii și limitările Studiul’). Procesul german de Strik et al155 este, de asemenea, singur: în ciuda stării de performanță a celor mai proaste pacienți (mediana KPS=60%, care este de obicei considerată nepotrivită pentru CTX), pacienții au primit cursul extins de ddTMZ (o mediană de cinci cicluri; medie 7,3) cu o toxicitate modestă. . Alte două studii, un studiu turcesc al lui Abacioglu și colab . 156 și un studiu spaniol al lui Berrocal și colab . 157 au fost studiile din lumea reală 19 fără o diferență evidentă față de practica de zi cu zi, deși studiul lui Berrocal și colab . susține că a selectat rezistența la TMZ. pacienți, constatările sale nu diferă de cele ale studiului efectuat de Abacioglu și colabatât în funcție de gradul de pretratament cu TMZ (mediana de șase cicluri) cât și de timpul scurs de la diagnostic (14 vs 13 luni).
Detaliile caracteristicilor și programelor de tratament ale pacienților sunt prezentate întabelul 4. Datele de răspuns și de supraviețuire sunt prezentate întabelul 5.
Tabelul 5
Comparația studiilor cu temozolomidă densă în doză: răspuns și supraviețuire
*Date corectate (supraviețuirea raportată inițial în luni este derivată de la săptămâni prin diviziune la 4 (de exemplu, 32,8 săptămâni=8,2 luni), ceea ce supraprețuiește supraviețuirea cu 9%).
†Date raportate inițial (fără corecție).
‡Pentru eșantionul complet de 47 de pacienți, inclusiv 27 GBM și 20 tumori OMS III.
§De la prima mEHT (nu de la recidiva).
CR, răspuns complet; BRR, rata de răspuns benefic (ORR+boală stabilă); EFR, estimat pentru răspuns; MST, timpul mediu de supraviețuire (estimare Kaplan-Meier); MTTP, timpul mediu până la progresie; N/A, nu este disponibil; NOP, număr de pacienți; ORR, rata de răspuns obiectiv (CR+răspuns parțial); OS, supraviețuire generală.
Datele de supraviețuire de către Strik și colab . au fost corectate deoarece supraviețuirea raportată inițial în luni a fost derivată de la săptămâni prin diviziune la 4 (de exemplu, 32,8 săptămâni = 8,2 „luni de chimioterapie”), ceea ce a supraevaluat supraevaluarea cu o medie de 9%.
Analiza efectului-tratament
Am folosit ETA pentru a compara studiile conform principiilor descrise în secțiunea „Metode statistice”. Parametrul de comparație a fost mST după recidivă la pacienții care au primit tratament modern standard (care poate fi definit ca tratament trimodal de linia întâi și a doua linie aproximativ egal cu protocolul Stupp 9. Deoarece valoarea așteptată (de referință) a mST este absentă în din literatura de specialitate, l-am dedus din datele disponibile ca fiind 4,775 luni (IC 95% 3,9 până la 5,6) (vezi suplimentar online 2 ). Ținând cont de cel mai prost MST al studiului lui Berrocal și colab .(5,1 luni (95% CI 3,7 până la 8,5)), această așteptare MST pare rezonabilă. Pentru o analiză ulterioară, am considerat acest parametru ca emST de la recidivă (având în vedere distribuția normală presupusă conform teoremei limitei centrale). Pentru comparații suplimentare, meta-analiză și evaluări economice, parametrii mediani ai tuturor încercărilor (MST și numărul de cicluri) au fost traduși în medii conform secțiunii „Metode statistice”.
Rezultatele ETA arată avantajul regimului mEHT+ddTMZ. Principalul comparator a fost media ponderată a trei studii ddTMZ cu eșantioane comparabile (media ponderată (WA) (2–4)) (tabelul 6).
LMG, luni de viață câștigate; NOP, număr de pacienți; WA, medie ponderată; mNC, numărul mediu de cicluri tratate; mST, timpul mediu de supraviețuire de la recidivă.
WA a tuturor studiilor ddTMZ (WA (1-4)) și studiile independente de Brandes și colab . și Strik și colab . au fost comparatori suplimentari.
mST din proba mEHT+ddTMZ (7,625±0,57 m) a fost clasat pe locul al treilea după cohorte de Brandes și colab . și Srtik și colab . și a fost semnificativ mai bun decât în studiul lui Berrocal și colab . (5,6±0,73 m, p=0,031). ) și mai rău decât în eșantionul de Brandes și colab ., cu semnificație limită (9,95±1,13 m, p=0,070); alte diferente nu au fost semnificative (tabelul 6). Diferențele dintre LMG nu au fost semnificative. mNC din proba mEHT+ddTMZ (1,56±0,13) a fost semnificativ mai mică în comparație cu toate cohortele și WA (p≤0,004). Câștigul relativ de supraviețuire modifică clasamentul: ddTMZ+mEHT a furnizat ETR semnificativ mai bun (ETR=1,83 LMG/ccl (95% CI 1,04 până la 4,20)) în comparație cu toate celelalte cohorte și WA (p<0,022), cu excepția cohortei lui Brandes et . al (ETR=1,13 LMG/ccl (95% CI 0,72 până la 1,80), p=0,273).
Pentru a face ETR-urile comparabile, numitorul comun a fost estimat ca mediană a numărului mediu de cicluri din toate cohortele: numărul mediu de cicluri (MNC) = 4,2 cicluri. Pentru a conduce ETR-urile la numitorul comun, modelarea atenuării a fost efectuată în intervalul CA 10%–25%×ccl -1 (tabelul 7).
Tabelul 7
Analiza efect-la-tratament: estimarea modelului de atenuare de 15%.
CA, coeficient de atenuare; CENC, numărul de cicluri rentabil; CEST, timp de supraviețuire rentabil; EER, rata de îmbunătățire a efectului; MAST, timp maxim de supraviețuire atins; METR, raportul mediu efect-tratament; WA, medie ponderată; PNC, numărul maxim de cicluri.
Un nivel de CA de 15% a fost ales pentru următoarea analiză ca prognostic optim (figura 8A). Conform acestui scenariu, ETR median (METR) al cohortei ddTMZ+mEHT este de 1,19 LMG/ccl (IC 95% 0,59 până la 2,40), ceea ce este semnificativ mai mare decât METR al comparatorului principal (METR=0,57 LMG/ccl ( 95% CI 0,39 la 0,85), p=0,011) și alte cohorte (p≤0,016), cu excepția cohortelor de Brandes și colab . (METR=1,20 LMG/ccl (95% CI, 0,74 la 1,95), p=0,979 ) și Strik și colab . (METR=0,81 LMG/ccl (95% CI 0,44 până la 1,48), p=0,302). Acest scenariu înseamnă că cohorta ddTMZ+mEHT ar trebui să atingă timpul maxim de supraviețuire atins (MAST) de 10,10 luni (IC 95% 9,10 până la 11,10) la al șaselea ciclu, care este semnificativ mai mare decât MAST al comparatorului principal (7,34). luni (95% CI 6,46 până la 8,21), p<0,001) și alte cohorte (p≤0,015), cu excepția cohortei de Brandes și colab .(10,15 luni (95% CI 9,24 până la 11,06), p=0,943).
Analiza efect-tratament, modelarea atenuării. (A) CA=15,0%; (B) CA=19,3%. CA, coeficient de atenuare; MNC, numărul mediu de cicluri; mNC, numărul mediu de cicluri; mST | ETR: punct, timpul mediu de supraviețuire, ETR, raportul efect-tratament al segmentului de linie.
Pe baza criteriului CNTM (tabelul 7), regimul ddTMZ+mEHT a prezentat un beneficiu puternic și semnificativ față de cohortele lui Berrocal și colab . și Abacioglu și colab . și ambele WA (CNTM=1,00–1,68 ccls/LMG, p<0,016), beneficiu moderat și nesemnificativ față de cohorta de Strik et al. al (CNTM=2,64 ccls/LMG, p=0,302) și nici un efect față de cohorta de Brandes și colab (CNTM=-90,98 ccls/LMG, p=0,979).
Astfel, ETA noastră sugerează o îmbunătățire puternică și semnificativă a regimului ddTMZ 21/28 d prin mEHT concomitent.
Analiza de sensibilitate
Analiza de sensibilitate a fost finalizată pentru a valida robustețea rezultatelor ETA. În acest scop, au fost estimate limitele inferioare și superioare ale CA (figura 8,tabelul 8).
Tabelul 8
Analiza efectului la tratament: analiza sensibilității
CA, coeficient de atenuare; CEST, timp de supraviețuire rentabil; CNTM, cicluri necesare pentru a trata pe lună de viață câștigată; METR, raportul mediu efect-tratament; mST, timpul mediu de supraviețuire; WA, medie ponderată.
Limita inferioară a CA=15% este definită de cohorta de Abacioglu și colab ., în care mST ascendent atinge un nivel CEST (6,98 luni) cu alte cohorte fiind între CEST și MAST (figura 8A); limita superioară la CA=19,3% este definită de cohorta de Strik et al , în care mST descendent atinge CEST=8,35 luni (figura 8B). CNTM al cohortei ddTMZ+mEHT față de comparatorul principal se atenuează de la puternic la moderat de la limita inferioară la limita superioară (de la 1,62 la 2,14 ccls/LMG), dar rămâne semnificativ (p=0,011–0,018). Modelarea extremum arată că CNTM al cohortei ddTMZ+mEHT față de comparatorul principal rămâne semnificativ (p≤0,05) până la CA=24,4%. Astfel, rezultatul ETA este robust.
Comparație de siguranță
Regimul ddTMZ+mEHT nu a prezentat nicio toxicitate de gradul II–IV, în timp ce regimurile ddTMZ au generat astfel de evenimente de toxicitate la o rată de 45%–92%, diferența a fost întotdeauna foarte semnificativă (p<0,001) (tabelul 9).
Tabelul 9
Comparația studiilor cu temozolomidă densă în doză: evenimente adverse
Toxicitatea de gradul I-II în cohorta ddTMZ+mEHT a fost ușoară. Deoarece 4% din greața de gradul I pot fi atribuite TMZ, total 30% dintre evenimentele legate de mEHT întâlnite. Principalele dintre ele sunt reacțiile cutanate de gradul I–II (12%) și astenia de gradul I pe termen scurt (<2 ore) post-tratament (10%).
Evaluarea economică
Analiza cost-eficacitate
CEA a fost efectuată din perspectiva unui furnizor de sănătate cu orizont de viață. Scopul CEA a fost de a evalua rentabilitatea regimului ddTMZ+mEHT versus numai ddTMZ, astfel încât să fie analizate doar costurile directe pentru aceste două modalități. Sa considerat în mod implicit că alte costuri sunt distribuite proporțional și nu afectează estimarea bazată pe costurile directe (a se vedea secțiunea „Evaluarea părtinirii și limitările studiului”).
Au fost utilizate două modele de costuri pentru CEA: denumite condiționat „germană” și „SUA” (a se vedea secțiunea „Discuție”). Modelul german are costuri mai mici și mai puține variații în comparație cu modelul american. Pentru ambele modele, prețurile utilizatorilor finali pentru TMZ au fost estimate pe baza surselor deschise (la 21 ianuarie 2017): medie de 1,70 USD/mg (IC 95% 1,44 – 1,95) în SUA 158 și 1,14 EUR/mg (IC 95% ) 1.12 până la 1.17) în Germania. 159
Costul unei singure sesiuni mEHT variază între țări, de la 100 USD în Rusia la 500 USD în Israel și Coreea de Sud (în 2016). În Uniunea Europeană, acesta variază în intervalul de la 145,14 EUR per sesiune în Germania la 300–400 EUR în clinicile private din afara Germaniei. Din perspectiva unui furnizor de servicii medicale, acest cost este limitat de reglementările naționale: de exemplu, o ședință de HT profundă este rambursată la o rată de 173 EUR în Italia (codul nomenclatorului tarifar național 99.85.2) și 145,14 EUR în Germania (codul GOA). 5854). În acele țări în care HT nu este rambursată de sistemul de asigurări de sănătate (de exemplu, Spania și Austria), costul mediu privat este de aproximativ 300 EUR.
Astfel, din perspectiva unui furnizor de servicii medicale, costul mediu al unei singure ședințe mEHT în Germania a fost estimat la 145,14 EUR cu variație zero (IC 95% 145,14 EUR până la 145,14 EUR), în timp ce în SUA media estimată este de 300 USD ( 95% CI 234 USD până la 366 USD) (tabelul 10).
∆C 1000 , diferență de costuri la 1000 de pacienți; %CE 30k , %CE la CET 30 000 EUR; CUR, raport cost-utilitate; ∆E 1000 , diferență de efect la 1000 de pacienți (QALY câștigat); ICER, raportul cost-eficacitate incremental; mEHT, electrohipertermie modulată; RCUR, CUR relativ; TMZ, temozolomidă; QALY, an de viață ajustat în funcție de calitate; QALYG, QALY câștigat.
∆C 1000 , diferență de costuri la 1000 de pacienți; %CE 50k , %CE la CET 50 000 USD; CUR, raport cost-utilitate; ∆E 1000 , diferență de efect la 1000 de pacienți (QALY câștigat); ICER, raportul cost-eficacitate incremental; mEHT, electrohipertermie modulată; RCUR, CUR relativ; TMZ, temozolomidă; QALY, an de viață ajustat în funcție de calitate; QALYG, QALY câștigat.
Împreună cu patru cohorte unice de comparație, au fost evaluate trei WA. WA (1–4) combină toate cohortele, WA (2–4) exclude cohorta de Brandes și colab ca o cohortă selectată (media fără prejudecăți de selecție), WA (2–3) exclude, de asemenea, cohorta de Berrocal și colab . având în vedere câștigul de supraviețuire foarte scăzut, care a afectat semnificativ rezultatele finale (media fără părtinire a rezultatelor scăzute, principalul comparator).
Costurile medii ale regimului ddTMZ+mEHT atât în modelele germane (9344 EUR (95% CI 9199 la 9488)) cât și în SUA (15 378 USD (12 703 la 18 052)) au fost semnificativ mai mici față de toate cohortele și WA (p< 0,05 în toate cazurile). Cohorta lui Abacioglu și colab . a afișat cele mai mici costuri (14379 EUR (95% CI14071 la 14687)) și 21 325 USD (respectiv 95% CI 18 135 la 24 515), iar cohorta Strik și colab . cele mai mari (31 EUR). 539 (95% CI 30 863 până la 32 215) și 46 775 USD (95% CI 39 779 până la 53 772)); costurile principale ale comparatorului WA (2–3) au fost calculate la 18 138 EUR (IC 95% 17 750 la 18 527) și 26 901 USD (IC 95% 22 877 la 30 925)).
Pentru estimarea CUR, am folosit indicele mediu ponderat al calității vieții legate de sănătate din toate cele cinci cohorte (0,74 ani de viață ajustați în funcție de calitate (QALY)/LY) pentru a contrapondera diferența inițială a eșantioanelor (interval de KPS median 60 %–90%) nu au legătură cu tratamentul (tabelul 1).
CUR al regimului ddTMZ+mEHT, atât în Germania (19 871 EUR/QALY (IC 95% 17 719 la 22 024)), cât și în SUA (32 704 USD/QALY (IC 95% 27 215 la 38 193) modelele a fost, de asemenea, mai puțin față de toți comparatorii. Diferența a fost foarte semnificativă (p≤0,001), cu excepția cohortei de Brandes și colab . (24 292 EUR/QALY (IC 95% 20 263 până la 28 321)), p=0,061 și 36 028 USD/QALY (IC 95% 28 866 până la 43 189), p=0,472). Principalul comparator WA (2–3) a fost calculat la 40 424 EUR/QALY (IC 95% 36 758 la 44 091) și 59 954 USD/QALY (IC 95% 51 427 la 68 481), p<0,001 pentru ambele.
În modelul german, față de CET 25 000 EUR/QALY (%CE 25k ) și 30 000 EUR/QALY (%CE 30k ), %CE pentru regimul ddTMZ+mEHT a fost de 88,8% (%CE 25k ) și 99,2% ( %CE 30k ) (adică, a fost rentabil față de ambele CET). Toți ceilalți comparatori au arătat un %CE neglijabil (0%–2,5%), cu excepția cohortei lui Brandes și colab ., care a fost, de asemenea, în principal rentabil la ambele CET (%CE 25k = 53,6% și %CE 30k = 76,5%). În modelul SUA, față de CET-urile de 30 000 USD/QALY (%CE 30k ) și 50 000 USD/QALY (%CE 50k ), %CE pentru regimul ddTMZ+mEHT a fost de 4,5% (%CE 30k ) și 94,6% ( %CE 50k) (adică, a fost rentabil față de CET=doar 50 000 USD). Alte două cohorte au fost, de asemenea, în principal rentabile față de CET=50 000 USD: și anume cohortele lui Brandes și colab . (%CE 50k = 84%) și Abacioglu et al (%CE 50k = 51,3%); %CE 50k din toate WA a fost neglijabil (2,0%–2,3%).
În ceea ce privește eficiența comparativă a costurilor, numai cohorta de Brandes și colab . a arătat un ICER mai mic decât CET-urile aplicate (28 706 EUR/QALY (95% CI -5 529 la 62 940) și 34 727 USD/QALY (95% CI −12 095 până la 81 549). Toate celelalte cohorte și WA nu au fost rentabile cu ICER variind de la 43 717 EUR/QALY/55 827 USD/QALY la 367 368 EUR/QALY/519 683 USD/QALY.
Analiza de sensibilitate
Sensibilitatea CEA a fost analizată prin utilizarea unui test de cost-eficacitate egală, adică prin explorarea valorii unui parametru cheie în care valoarea CUR relativă (CURR) a regimului ddTMZ+mEHT și comparatorul principal (WA). (2–3)) este egal cu 1,0 (sau ICUR=0). În acest scop, au fost testate următoarele variabile: prețul ședinței mEHT; numărul de zile de aplicare TMZ (zile de la) pe un ciclu de 28 de zile; prețul TMZ; numărul de cicluri de ddTMX+mEHT.
Prețul echivalent al sesiunii mEHT este de 683 EUR în modelul german și 1013 USD în modelul SUA și coeficientul de fiabilitate al rezultatului CEA (CR, raportul dintre un parametru cheie al modelului echivalent CE și modelul standard) este 3,4/4,7 (tabelul 13).
Tabelul 13
Analiza cost-eficacitate: analiza de sensibilitate
CR, coeficient de fiabilitate; mEHT, electrohipertermie modulată; mNC, numărul mediu de cicluri; NC, nicio schimbare; TMZ, temozolomidă.
Prețul echivalent al TMZ este de 0,50 USD/mg în modelul american și 0,24 EUR/mg în modelul german; încă o dată cu CR=3,4/4,7. Deoarece acești parametri cheie (prețuri) nu afectează eficacitatea tratamentului, valorile lor echivalente nu necesită nicio corecție dependentă de mărime. Rezultatul înseamnă că regimul ddTMZ+mEHT este rentabil în întreaga gamă de prețuri posibile cu redundanță dublă până la cvadrupla.
Numărul echivalent de „zile pe” TMZ este de 4,46 zile în modelul german și de 6,21 zile în modelul american, din nou cu CR=3,4/4,7. De data aceasta, parametrul cheie afectează eficacitatea tratamentului, deoarece doza (zile) diminuată de ddTMZ poate scădea eficacitatea și, prin urmare, poate crește ddTMZ+mEHT/ddTMZ CURR și poate determina o decalare a punctului de echivalență la valorile inferioare ale „zile în continuare”. Aceasta înseamnă că regimul ddTMZ+mEHT, cel mai probabil, menține rentabilitatea până la regimul standard de 5/28 d și sub acesta, iar rentabilitatea mEHT ar putea fi generalizată pentru întreaga gamă de tratament TMZ al gliomelor recurente. .
Numărul maxim echivalent de cicluri ddTMZ+mEHT este de 2,86 în modelul american și de 3,17 cicluri în modelul german (CR=1,8/2,1). Acest parametru cheie afectează, de asemenea, eficacitatea tratamentului, deoarece, odată cu creșterea numărului de cicluri al regimului ddTMZ+mEHT, eficacitatea tratamentului și CUR vor crește cu o compensare a punctului de echivalență către cursul mai lung. Cel puțin, acest rezultat înseamnă că durata regimului ddTMZ+mEHT poate fi dublată fără pierderea eficienței costurilor.
Astfel, analiza de sensibilitate confirmă că rezultatele CEA sunt remarcabil de stabile, cu redundanță dublă până la cvadrupla.
Analiza impactului bugetar
Am estimat un impact bugetar al tratamentului a 1000 de pacienți pe an (tabelele 11 și 12) cu un orizont de timp de 1 an; comparativ cu principalul comparator, economiile (ΔC 1000 ) sunt de 8 794 882 EUR/11 523 498 USD pe an (model german/SUA) cu 29,1 ani de câștig de supraviețuire (∆E 1000 ). Economiile medii au variat de la 8 577 947 EUR/11 201 761 USD până la 8 794 882 EUR/11 523 498 USD cu 29,1–38,5 QALY câștigat. Pentru a extrapola rezultatele economice la un orizont de timp mai mare, trebuie aplicată rata de amortizare de 20% pe an.
Analiza cost-beneficiu
ACB a fost efectuat din perspectiva unui centru mare de neurooncologie care tratează > 150 de pacienți cu GBM recurent pe an (tabelul 14,tabelul 15).
Principalele ipoteze ale CBA sunt următoarele: media sesiunilor per pacient este egală cu cea a SOI; dispozitivul mEHT nu generează alte venituri decât rambursarea sistemului de sănătate pentru tratamentul acelor pacienți; dispozitivul mEHT funcționează în modul 12 ore/zi; costurile de capital, inclusiv costurile de achiziție, transport, instalare și instruire sunt de 300 000 EUR în modelul german și 400 000 USD în modelul SUA; rata costurilor de serviciu este de 12% din costurile de capital pe an cu serviciu gratuit de garanție de 2 ani; amortizarea echipamentului mEHT cu o rată de 15% pe an; norma de profit a furnizorului de servicii medicale este de 50% (costurile operaționale reprezintă 67% din venituri); economia obtinuta ca urmare a introducerii regimului ddTMZ+mEHT se depreciaza cu 20% pe an; economisirea nu este inclusă în EBIT; nu se utilizează reducerea prețului/rata inflației; orizontul de timp este de 8 ani.
CBA-ul nostru arată că utilizarea unui dispozitiv mEHT este profitabilă cu parametrii de mai sus și generează venituri totale în valoare de 3 124 574 EUR/6 458 400 USD cu EBIT 210 525 EUR/1 044 800 USD per dispozitiv mEHT pe o perioadă de 8 ani, cu condiția ca costurile operaționale sunt de 2 083 049 EUR/4 305 600 USD pentru perioada respectivă (260 381 EUR/538 200 USD pe an). În ceea ce privește economisirea datorată utilizării regimului ddTMZ+mEHT în loc de numai ddTMZ, efectul economic total (economie+EBIT) pe perioada de 8 ani este de 5 700 034 EUR/8 237 432 USD per dispozitiv mEHT.
Într-o comparație generală, cohorta ddTMZ+mEHT a evidențiat un timp mediu de supraviețuire nesemnificativ mai bun (mST=7,63 luni (95% CI 6,52 până la 8,74)) în comparație cu comparatorul principal, mST combinat a trei studii pe TMZ pretratat. pacienți (7,16 luni (IC 95% 6,25 până la 8,08), p=0,531).
Analiza de supraviețuire a covariatelor a relevat eficacitatea comparabilă a mEHT și ddTMZ, cel puțin la pacienții slăbiți (figura 4), sugerând fezabilitatea mEHT ca tratament unic la acei pacienți, pentru care CTX este imposibilă din cauza toxicității sau a performanței proaste. Avantajul mEHT față de chimioterapie a fost arătat în altă parte în GBM 22 și alte tipuri de cancer. 30 33 41 44
În ciuda dependenței semnificative demonstrate a supraviețuirii față de doza de mEHT (p=0,007), este dificil de spus cum diferența dintre doza de mEHT afectează de fapt răspunsul și supraviețuirea, deoarece eșantionul LD-mEHT a inclus pacienți slăbiți cu un timp mai lung de la diagnostic până la primul. mEHT (mediană 9,9 luni (95% CI 6,1 până la 11,6)), cel mai scurt timp de tratament (mediană 0,5 luni (95% CI 0,4 până la 0,6) vs 1,9 luni (95% CI 1,2 până la 2,8) în proba HD-mEHT, p= 0,0001) și cea mai mare rată de terminare a tratamentului (38% față de 0% în proba HD-mEHT, p<0,0001) (masa 2). Mai corect, LD-mEHT a fost mai degrabă o secvență de stări slabe ale pacientului, ceea ce reprezintă probabil scăderea supraviețuirii. Cu alte cuvinte, imposibilitatea de a ajunge la o doză adecvată de mEHT pentru pacienții slăbiți a făcut ca prognosticul lor să fie sumbru.
Dependența supraviețuirii de utilizarea SAT este pusă sub semnul întrebării. Supraviețuirea extrem de scăzută în eșantionul „Fără SAT” (2,9 luni (95% CI 2,3 până la 5,5), aproape de două ori mai mică decât valoarea așteptată) indică indiscutabil pentru selecția pacienților cu prognostic prost și speranță de viață mică. Compararea probelor a arătat că „Fără SAT” include pacienți cu cicluri TMZ semnificativ mai mici (medie 1,1±0,1 cicluri vs 1,7±0,1, p=0,017) și sesiuni mEHT (medie, 11,2±0,5; mediană, 10 vs 19,9±0,4; mediană, 15, p=0,013) cu o proporție mai mare de LD-mEHT (47% vs 27%, RR=1,74 (0,90–3,34), p=0,12). Prin urmare, această diferență de supraviețuire arată o tendință de a nu aplica SAT la pacienții cu un prognostic prost și că acești pacienți au fost puternic subtratați.
Toxicitatea redusă semnificativ demonstrată a ddTMZ+mEHT este, în opinia noastră, cauzată de cursul scurt al TMZ în COI (mediana doar un ciclu). TMZ este cunoscut ca un medicament alchilant relativ sigur. Toxicitatea sa apare după două până la trei cicluri și o dezvoltare a limfopeniei de gradul III-IV (principalul eveniment advers) devine practic inevitabilă după șase cicluri. Astfel, datele prezentate aici ne permit să concluzionam că mEHT în sine este sigur, dar nu ne permit să estimăm efectul modificator al mEHT asupra toxicității TMZ (dacă există un astfel de efect).
Analiza efectului-tratament
Compararea directă a rezultatelor ddTMZ+mEHT cu celelalte studii ddTMZ este imposibilă deoarece tratamentul cu ddTMZ+mEHT în centrele terțiare participante nu a fost continuat până la cursul maxim atins (MAC). Numărul mediu de cicluri a fost doar unul și doar 15% dintre tratamente au fost întrerupte având în vedere progresia bolii, fără a limita toxicitatea. În centrele terțiare, încetarea tratamentului este cauzată fie de decizia medicului, de decizia personală a pacientului, de motive economice, de un protocol aplicat sau de o combinație a acestor motive. Prin urmare, tratamentul este de obicei limitat doar de unul până la trei cicluri, în timp ce în clinici durata mediană a MAC a GBM recurent este de cinci cicluri. 18 Prin urmare, ETA a fost utilizată pentru comparație. 143
Ideea ETA este simplă și se bazează pe ETR, adică luni de viață câștigate pe un ciclu tipic de tratament de 28 de zile, care este considerat o unitate a unui tratament CTX. Prin ETR, am identificat ddTMZ+mEHT drept lider necontestat, cu 1,83 LMG/ccl vs 1,13 LMG/ccl al celui mai apropiat concurent (cohorta lui Brandes et al ) și 0,58 LMG/ccl al comparatorului principal (WA 2–4) (tabelul 6), deși în ceea ce privește comparația convențională bazată pe MST, ddTMZ+mEHT s-a clasat pe locul al treilea (în spatele cohortelor de Brandes și colab . și Strik și colab .).
Următorul pas al ETA decurge din ideea de atenuare a efectului tratamentului. Aceasta este o caracteristică tipică a tuturor tratamentelor pentru cancer datorită capacității celulelor canceroase de a dezvolta rapid mecanisme multiple de rezistență dobândită la un tratament aplicat. Acest lucru este corect mai ales pentru boli precum GBM, care progresează aproape inevitabil, și pentru TMZ, pentru care sunt disponibile multe mecanisme distincte de rezistență dobândită, 160-162 , astfel încât practic toți pacienții dezvoltă rezistență la TMZ. Ca urmare, eficacitatea oricărui tratament pentru cancer scade (se atenuează).
Ecuația oferită a atenuării se bazează pe ETR și CA. Se sugerează că CA este comună pentru toate cohortele ddTMZ. Valoarea maximă a CA corespunde ipotezei că tratamentele au atins aproape MAST, ceea ce este egal cu extremul funcției. În acest caz, CA=15%/ccl se potrivește exact cu această ipoteză (tabelul 7A). Deși cohorta de Strik și colab . este situată după maximul funcției, este acceptabilă deoarece această cohortă este probabil supratratată (mNC = 7,3 ccls vs 3-4,5 ccls în alte cohorte ddTMZ).
Secvența naturală a ideii de atenuare este incomparabilitatea ETR-urilor obținute într-un număr diferit de cicluri. Acest lucru se datorează faptului că un ETR timpuriu cu un impact mai scăzut al atenuării este mai mare decât unul ulterioară. Pentru o comparație corectă, ETR-urile ar trebui conduse la numitorul comun. Cel mai bun numitor comun este MNC, care este egal cu 4,2 cicluri. Parametrul rezultat METR ne permite să comparăm corect diferitele tratamente. În această comparație, COI (METR=1,19 LMG/ccl (IC 95% 0,59 până la 2,40)) depășește semnificativ comparatorul principal WA (2–4) (METR=0,57 LMG/ccl (IC 95% 0,39 până la 0,85), p= 0,011) și toți ceilalți comparatori (METR=0,19–0,59, p=0,00–0,016), cu excepția cohortelor de Brandes și colab . (METR=1,20 LMG/ccl (0,74-1,95), p=0,979) și Strik și colab .(METR=0,81 LMG/ccl (0,44–1,48), p=0,302) (tabelul 7). Cu alte cuvinte, eficacitatea IOI la pacienții pretratați cu CTX cu un KPS median de 60%–70% este aceeași ca și în cohorta selectată de pacienți naivi cu CTX cu o KPS mediană de 90% și semnificativ mai bună în comparație cu Cohorte pretratate cu TMZ.
Cu CA 15%/ccl, COI atinge un MAST de 10,10 luni (IC 95% 9,10 până la 11,10) la al șaselea ciclu, care este semnificativ mai mare decât MAST al comparatorului principal (7,34 luni (IC 95% 6,46 până la 8,21) , p<0,001) și alte cohorte, cu excepția cohortei lui Brandes și colab . (10,15 luni (95% CI 9,24 până la 11,06), p=0,943). Următoarea ipoteză este că CA a regimului ddTMZ+mEHT este mai mică decât cea a regimului numai ddTMZ. De fapt, mecanismele de rezistență la câmpul RF trebuie să difere substanțial de cele ale CTX. Se știu puține despre o astfel de rezistență dobândită. TTF raportează o posibilitate de selecție sau dezvoltare a GBM cu celule gigantice cu celule de tip sincițial, 163care este o adaptare rezonabilă pentru gama de 100 kHz, în care dimensiunea mare a unei celule îmbunătățește ecranarea față de câmpul extern, deși este o observație cu un singur caz și este greu aplicabilă intervalului de înaltă frecvență (HFR), unde diferența de dimensiune nu este decisiv. Luând în considerare rezultatele tratamentelor cu mEHT pe termen lung (6 luni până la 3 ani), 33 45 47 în special la pacienții cu metastaze hepatice multiple, care este o afecțiune la fel de letală ca GBM, unde mEHT a afișat capacitatea de a susține PFS până la 3. ani și chiar pentru a inversa progresia după oprirea mEHT 33(adică mEHT nu își pierde eficacitatea de-a lungul anilor), ipoteza că CA mEHT este mai mică decât cea a TMZ pare rezonabilă. Dacă presupunem că CA=12,5%/ccl, cohorta ddTMX+mEHT poate atinge un MAST de 10,84 luni, sau de 12,13 luni cu un CA=10,0%.
Ultimul parametru al ETA, numit „cicluri necesare pentru tratare pe o lună de viață câștigată” (CNTM), este un analog al parametrului cunoscut „număr necesar de tratat” (NNT). CNTM arată numărul de cicluri ale tratamentelor comparate, la care diferența dintre MST lor ajunge la 1 lună. CNTM pozitiv înseamnă un beneficiu, negativ înseamnă un detriment, iar valoarea CNTM caracterizează puterea efectului (figura 9). În această comparație, toate cohortele au prezentat un detriment puternic până la moderat față de regimul ddTMZ+mEHT (tabelul 7), cu excepția cohortei lui Brandes și colab . (fără efect).
Cicluri necesare pentru tratare pe scară de o lună de viață câștigată (CNTM).
Astfel, ETA ne-a permis să descoperim eficacitatea reală a tratamentului ddTMZ+mEHT, care a fost imposibil de evaluat prin comparația convențională prin puncte finale generale și a sugerat că mEHT îmbunătățește puternic și semnificativ eficacitatea ddTMZ 21/28. d regim cu toxicitate semnificativ mai mică.
Evaluarea economică
Am studiat două opțiuni pentru aplicația mEHT. Prima, așa-numita opțiune germană, este specifică unei țări cu venituri mari, cu reglementări guvernamentale rigide ale pieței medicale, ceea ce duce la prețuri relativ scăzute pentru produsele farmaceutice cu varianță scăzută (prețul mediu al TMZ este de 1,14 EUR/mg (95% CI 1,12 până la 1,17)) și prețuri fixe și suficient de mici pentru procedurile medicale (în acest caz, 145,14 EUR/ședință cu varianță zero (IC 95% 145,14 până la 145,14)). A doua, așa-numita opțiune din SUA, este specifică unei țări cu venituri mari, cu reglementări guvernamentale mai reduse, ceea ce duce la prețuri relativ ridicate pentru produsele farmaceutice cu varianță mai mare (prețul mediu de 1,70 USD/mg TMZ (IC 95% 1,44 până la 1,95) ) și prețuri variabile și suficient de mari pentru proceduri medicale (în acest caz, 300 USD/ses. (95% CI 234 la 366)).
În primul rând, adecvarea estimării noastre a costurilor (18 138 EUR (95% CI, 17 750 la 18 527)) și 26 901 USD (95% CI 22 877 la 30 925) în comparatorul principal) trebuie să fie evaluată (tabelele 11 și 12). În acest scop, rezultatul a fost comparat cu un studiu recent al lui Ray et al 19 , în care cheltuielile pentru medicamente pentru cancer (fără medicamente de susținere, cum ar fi antiemetice, analgezice, neutropenie etc.) pentru o perioadă de 6 luni au fost evaluate la 13 555 USD. –17 204 USD. Deoarece studiul a fost dedicat tratamentului cu TMZ și ținând cont de diferența de preț a TMZ și a altor medicamente pentru cancer, 95%–99% din costurile acestor „medicamente pentru cancer” pot fi atribuite TMZ. Deși intervalul raportat de 13 555 USD–17 204 USD pare a fi mult mai mic decât media de 27 000 USD afișată în evaluarea actuală, trebuie remarcat faptul că practica generală a tratamentului GBM recurent se bazează aproape exclusiv pe standardul TMZ 5. /28 d regim 9 , cu 100–150 mg/m 2/zi. Regimul actual ddTMZ 21/28 d 75–100 mg/m 2 /zi consumă de 2,1–4,2 ori mai mult TMZ per curs. Prin urmare, este de cel puțin două până la trei ori mai scump. Astfel, intervalul de costuri estimat pentru regimul ddTMZ 21/28 d este de 27 000 USD–50 000 USD, iar estimarea costului studiului curent este adecvată. De asemenea, corespunde altor estimări. 17 18
Rezultatul sugerează avantajul semnificativ al regimului ddTMZ+mEHT față de toți comparatorii (p<0,003) (cu excepția cohortei lui Brandes și colab ., față de care avantajul nu a fost semnificativ (p=0,061–0,472)). În modelul german (tabelul 11), regimul ddTMZ+mEHT a fost eficient din punct de vedere al costurilor față de atât pragurile de rentabilitate de 25 000 EUR/QALY, cât și 30 000 EUR/QALY (CET) (88,8% și, respectiv, 99,2% din cazurile rentabile), în timp ce principalele comparatorul nu a fost rentabil (%CE de 0,0% și 0,2%). ICER versus ddTMZ+mEHT a variat de la 43 717 EUR/QALY la 367 368 EUR/QALY (cu excepția cohortei lui Brandes și colab ., care a afișat un ICER de 28 706 EUR/QALY).
În modelul SUA (tabelul 12), modelul a fost același, cu diferențe mai pronunțate. Regimul ddTMZ+mEHT nu a fost rentabil față de CET=30 000 USD/QALY (%CE=4,5% numai), și numai CET 50 000 USD/QALY oferă cost-eficiență (%CE=94,6%), în timp ce principalul comparatorul a arătat o rentabilitate neglijabilă (%CE 50k = 2,0%). ICER versus ddTMZ+mEHT a variat de la 55 827 USD/QALY la 519 683 USD/QALY (cu excepția cohortei lui Brandes și colab ., care a afișat un ICER de 34 727 USD/QALY).
CET (sau disponibilitatea de plată (WTP)) este stabilit de Institutul Național pentru Excelență în Sănătate și Îngrijire (NICE) la 20 000-30 000 GBP/QALY, 164 deși studiile arată că limita acceptabilă poate fi mai mică ( până la 13 £–14 000 £). 165 În țările cu venituri mari, un CET de 30 000 EUR/USD/£ este considerat standard. CET pentru țările cu venituri mici și medii este sugerat de OMS la nivelul lor triplu PIB pe cap de locuitor pentru fiecare an de viață ajustat în funcție de dizabilități, 166 care este de obicei apropiat de WTP NICE de mai sus. Pentru aplicațiile la sfârșitul vieții, în care creșterea QALY ar putea fi neglijabilă, NICE presupune un CET de 50 000 GBP. 167 În cele din urmă, pentru unele boli orfane, este oferit al treilea CET de aproximativ 100 000 GBP. 168Deoarece un tratament al GBM recurent poate fi considerat o aplicație la sfârșitul vieții, un CET de 50 000 USD/QALY este aplicabil în modelul SUA.
Astfel, evaluarea economică sugerează că includerea mEHT în regimul ddTMZ 21/28 d îl face rentabil față de nivelurile CET aplicabile, în timp ce doar ddTMZ 21/28 d nu este rentabil. Analiza de sensibilitate sugerează că această estimare este foarte fiabilă, cu redundanță dublă până la cvadrupla. Analiza de sensibilitate sugerează, de asemenea, că avantajul ddTMZ+mEHT în ceea ce privește eficiența costurilor rămâne valabil în întreaga gamă aplicabilă de prețuri pentru TMZ și procedura mEHT, precum și pentru variațiile interciclu TMZ (adică, până la cel mai mic 5/28). d regim). De asemenea, sugerează că cursul ddTMZ+mEHT poate fi cel puțin dublat fără pierderea eficienței costurilor. Deoarece CENC (adică numărul de cicluri la care MST atinge 95% din MAST) pentru regimul ddTMZ+mEHT este egal cu 3,0 (tabelul 7), aceasta înseamnă eficiența cost-eficiență a regimului.
BIA sugerează economii semnificative din introducerea mEHT, care poate fi estimată la aproximativ 8 794 882 EUR pe an la 1000 de pacienți în modelul german și 11 523 498 USD pe an la 1000 de pacienți în modelul SUA, cu o sumă suplimentară de 29,1– 38,5 QALY câștigat la 1000 de pacienți.
În cele din urmă, CBA arată că mEHT, din perspectiva unui singur centru de neurooncologie, este profitabilă în ambele modele testate (tabelele 14 și 15).
Astfel, introducerea mEHT generează economii pentru buget și furnizorii de servicii medicale și profit semnificativ pentru cei din urmă.
Aplicabilitatea mEHT în tratamentul GBM
Rezultatul obținut în acest studiu pare promițător, deși un singur studiu retrospectiv nu oferă motivele necesare pentru generalizare. Cu toate acestea, dacă rezultatul este confirmat într-o meta-analiză ulterioară, acesta va oferi un teren excelent pentru generalizare. Cel puțin, înseamnă că mEHT poate fi recomandat ca amplificator al tuturor regimurilor ddTMZ în tratamentul GBM recurent și, probabil, și pentru regimul obișnuit de 5/28 d. În continuare, după cum arată analiza de supraviețuire a covariatelor (figura 5), mEHT este fezabilă ca un singur tratament la acei pacienți pentru care chimioterapia este imposibilă din cauza toxicității sau a performanței proaste. Astfel, mEHT are o capacitate de tratament de salvare după eșecul chimioterapiei. În ceea ce privește toxicitatea scăzută cunoscută a mEHT 22-26 și posibilitatea acesteia de a restabili performanța și chemosensibilitatea 33 45 47 , acest tratament de salvare poate, în unele cazuri, oferi o oportunitate de a continua chimioterapia la pacienții anterior eșuați.
Evaluarea părtinirii și limitările studiului
Doar 15 pacienți (28%) din COI au fost evaluați pentru răspuns. Deși se presupune că selecția naturală, prejudecata de selecție nu este exclusă. În consecință, rata de răspuns a fost exclusă din analiză.
Deși perioada de urmărire a fost suficient de scurtă (mediană 6,0 luni; intervalul 0,7–47,3 luni; 95% CI 4,6 până la 7,5 luni), este aproape de MST de la prima ședință mEHT (7,7 luni, 95% CI 5,7 până la 9,4) , iar media urmăririi (8,4±1,2 luni) se potrivește exact cu CI al MST. Astfel, valoarea MST este robustă. Deși supraviețuirea la 1 an și 2 ani de la prima mEHT este mai puțin robustă, având în vedere perioada de urmărire scurtă, ele sunt, de asemenea, bine în intervalul timpului de urmărire (0,7–47,3 luni) și, prin urmare, sunt suficient de fiabile. . Cu toate acestea, având în vedere fiabilitatea lor mai scăzută, supraviețuirea la 1 an și la 2 ani au fost excluse din comparație, care sa bazat exclusiv pe valoarea MST robustă.
Absența datelor de siguranță corelate cu COI nu reprezintă o limitare serioasă, deoarece absența toxicității severe în întregul eșantion o exclude și pentru subprobele. Deci, absența toxicității de gradul III-IV și toxicitatea limitată de gradul I-II (până la 30%) sunt relevante și robuste, deși rata și distribuția toxicității ușoare în COI sunt aproximative.
Am exclus studiul lui Norden et al 154 din ETA din cauza lipsei de informații cu privire la numărul de cicluri și a unor incertitudini (de exemplu, definiția supraviețuirii și unele incertitudini statistice). Efectul modest arătat nu ar afecta comparația.
Principala părtinire posibilă a unui studiu retrospectiv este părtinirea de selecție. Considerăm probabilitatea prejudiciului de selecție ca fiind minimă în SOI deoarece, pe lângă asigurările autorilor că nu au fost excluse din eșantion, 153 de pacienți cu HGG este în concordanță cu astfel de pacienți din centrele de înscriere, care sunt centre terțiare mici, care nu specializat în neurooncologie (și, în cazul Institutului de Microterapie, în îngrijirea cancerului deloc), pe perioada de 5 ani. Astfel, considerăm eșantionul ca fiind pacienți consecutivi cu HGG înrolați pentru perioada menționată fără excluderi sau selecție. Criteriile de includere declarate (recurența/progresia HGG cu KPS ≥40%) descriu mai degrabă eșantionul decât îl limitează în vreun fel. Absența criteriilor de excludere confirmă această sugestie.
În același timp, unele studii comparate ddTMZ au arătat o părtinire evidentă de selecție. În primul rând, studiul lui Brandes și colab ., în care selecția pacienților naivi cu CTX este presupusă de protocol, dar selecția pacienților cu performanță bună (KPS mediană=90%) pare să fie și ea prezentă (deși aceasta ar putea fi o succesiunea naturală a criteriilor de includere). Același KPS extrem de favorabil este arătat în studiul exclus de Norden și colab ., care a arătat, de asemenea, o pondere extrem de mare a pacienților metilati cu MGMT (65% față de 45%-46% în celelalte studii, care depășește cel mai înalt nivel istoric de aproximativ 60% % 13 (tabelul 6). De asemenea, ponderea mare a re-operațiilor din studiul realizat de Strik și colab . (33,3%) ar putea îmbunătăți semnificativ supraviețuirea observată, făcând-o cu greu atribuibilă tratamentului ddTMZ aplicat.
Diferența de dozare între regimurile ddTMZ nu a fost analizată în ETA (deși a fost luată în considerare în evaluarea economică). După cum au arătat multe studii, nu există nicio diferență sau o diferență neglijabilă în ceea ce privește eficacitatea diferitelor doze de regimuri ddTMZ și, uneori, au fost de preferat doze mai mici. 169 În plus, posibilitatea reducerii/escalării dozei în toate protocoalele face imposibilă o astfel de analiză. Doza medie nu este niciodată raportată și nu poate fi preluată din datele raportate. Nu excludem posibilitatea ca dozele reale să fie similare între ele.
Există o prejudecată inegală a punctului de plecare al MST, deoarece MST din cohorta ddTMZ+mEHT a fost calculată încă de la prima sesiune de mEHT, mai degrabă decât de la recidiva/progresia în celelalte cohorte. Întrucât SOI a fost efectuat în centre terțiare, este normal ca mEHT să fie aplicat nu doar după recidivă, ci mai degrabă ca tratament de linia a doua al recidivei. Pe baza timpului mediu de 9,0 luni scurs de la diagnostic până la primul tratament mEHT și a estimat 7,5 luni MPFS în GBM, întârzierea mEHT de la recidivă poate fi de 1-1,5 luni. Acest lucru ar putea schimba semnificativ rezultatele în favoarea cohortei ddTMZ+mEHT (de exemplu, MST estimată, deoarece recidiva poate ajunge la 9 luni în loc de 7,6 luni, ca în cele mai bune studii ddTMZ). În același timp, din cauza acestei întârzieri, probabil că unele tratamente de primă linie ale recidivei în SOI nu au fost incluse în evaluare. Pe baza întârzierii, se presupune că se adaugă un ciclu de tratament median, crescând numărul mediu de cicluri CTX la 2-2,5, ceea ce poate schimba oarecum rezultatele economice în favoarea studiilor ddTMZ concomitente. Astfel, părtinirea punctului de plecare MST neegal denaturează mai degrabă comparația în favoarea studiilor ddTMZ, deși din punct de vedere economic este oarecum contrabalansată.
De asemenea, trebuie remarcat faptul că cele două studii „realizate” ale lui Abacioglu și colab . și Berrocal și colab . au afișat cel mai lung timp de la diagnosticul inițial până la înscriere (13 și, respectiv, 14 luni), ceea ce este responsabil pentru valorile scăzute ale MST la acestea. încercări. Considerăm că, în evaluarea medie ponderată, această diferență este contrabalansată de înscrierea timpurie în studiile de Brandes și colab și Strik și colab și de poziția mediană a SOI (tabelul 7). De asemenea, este contrabalansată (și chiar depășită) de prejudecățile histologice inegale, deoarece studiile lui Abacioglu și colab . și Berrocal și colab . au inclus tumori WHO III (28% și, respectiv, 43%) cu supraviețuire mult mai lungă, care poate fi, la rândul lor, , motivul recăderii întârziate.
Cu toate acestea, există o dependență reciprocă între timpul până la înscriere (recădere) și MST de la înscriere (SOI afișează corelația putere medie, corelația Pearson 0,35), care nu este luată în considerare în ETA, dar pare contrabalansată sau chiar depășită în favoarea cohortelor ddTMZ.
Este demn de remarcat faptul că toate studiile din „viața reală” (adică studiile lui Sahinbas și colab ., Berrocal și colab . și Abaciouglu și colab .) au arătat aceeași vârstă medie de 50 de ani, în timp ce studiile presupuse prejudiciate de selecție au inclus pe cei mai vechi. pacienţi (55–57 ani).
MEHT a necesitat vizite suplimentare la spital (de două-trei ori pe săptămână), ceea ce înseamnă costuri suplimentare de transport și influențează cost-eficacitatea din perspectiva pacientului, deși acest lucru nu afectează evaluarea din perspectiva furnizorului de sănătate. În același timp, deoarece o ședință mEHT planificată de obicei nu necesită implicarea medicului (o procedură de îngrijire), nu presupunem un control mai bun al tratamentului. Mai mult, un astfel de control pare mult mai extins în studiile prospective comparate, în care urmărirea a inclus hemoleucograme săptămânale complete, 154 155 examinări fizice și neurologice la fiecare 4 săptămâni, 153 155 sau chiar două săptămâni 155 și imagistică cerebrală cu RMN la fiecare 8 săptămâni 154 sau mai devreme dacă este indicat.153 Pentru a compara, doar 28% dintre pacienții din SOI au fost supuși imagistică cerebrală (specificitatea centrelor terțiare mici). Un control mai bun al tratamentului ar putea îmbunătăți semnificativ rezultatele tratamentului.
În cele din urmă, toate studiile comparate ddTMZ au recrutat numai pacienți într-o stare stabilă, în timp ce nu a existat o astfel de limitare în SOI.
În general, deși evaluarea este distorsionată în favoarea studiilor ddTMZ, ne permite totuși să facem o concluzie fără ambiguitate asupra avantajului combinației mEHT și TMZ.
De asemenea, la finalizarea lucrării, am identificat o cohortă suplimentară ddTMZ 21/28 d în studiul randomizat de fază III al lui Brada și colab . 169 Rezultatul acestei cohorte (MST de la recădere la 6,6 luni după mediana a patru cicluri ddTMZ, care are ca rezultat METR ≤0,5 LMG/ccl) nu ar afecta în niciun fel rezultatele obținute.
Generalizarea rezultatelor
Rezultatele analizei de sensibilitate a CEA presupun generalizarea rezultatelor CEA la întreaga gamă de aplicare a TMZ la GBM recurent. Există o probabilitate de îmbunătățire similară a eficacității TMZ și a rentabilității prin mEHT, de asemenea, în tratamentul GBM nou diagnosticat, deși, după cunoștințele noastre, mEHT nu a fost niciodată studiat într-un astfel de cadru.
Deoarece TMZ este considerat cel mai eficient tratament CTX actual al GBM, rezultatele analizei de supraviețuire covariate (figura 4) poate fi generalizat la CTX. Astfel, mEHT ca un singur tratament poate fi luat în considerare la acei pacienți pentru care CTX este imposibil din cauza toxicității sau a performanței proaste, iar mEHT are o capacitate de tratament de salvare după eșecul CTX.
Perspectivele cercetării
Acest studiu creează o bază bună pentru cercetările ulterioare privind îmbunătățirea mEHT a tratamentelor GBM cu posibilitatea de a dezvolta o alternativă rentabilă. În primul rând, vom estima celelalte studii de cohortă mEHT existente, urmate de o revizuire sistematică cu meta-analiză. În al doilea rând, o nouă cohortă și studii randomizate la GBM recurent și nou diagnosticat sunt justificate.
Verificabilitatea rezultatelor
Pentru a oferi posibilitatea verificării rezultatelor obținute, datele brute ale studiului sunt disponibile în suplimentul online 3 .
ETA noastră sugerează că mEHT îmbunătățește puternic și semnificativ eficacitatea regimului ddTMZ 21/28 d (p=0,011), cu un MST maxim atins de 10,10 luni (IC 95% 9,10 până la 11,10). Cohorta ddTMZ+mEHT a prezentat o toxicitate semnificativ mai mică decât cohortele ddTMZ 21/28 d (fără toxicitate de gradul III-IV față de 45%-92%, respectiv) din cauza cursului TMZ mai scurt. mEHT per se prezintă o siguranță ridicată cu o toxicitate ușoară de grad I-II (30% din evenimente), în principal reacții cutanate ușoare (12%) și astenie scurtă (<2 ore) post-tratament (10%). CEA nostru sugerează că regimul ddTMZ+mEHT este rentabil în comparație cu pragurile aplicabile de rentabilitate 25 000–50 000 USD/QALY, în timp ce numai ddTMZ 21/28 d nu este rentabil, cu ICER versus ddTMZ+mEHT de la 43 717 EUR/QALY până la 367 368 EUR/QALY. Acest rezultat CEA este foarte fiabil, cu redundanță dublă până la cvadrupla. BIA nostru sugerează o economie semnificativă din introducerea mEHT, care poate fi estimată de la 8 577 947 EUR la 11 523 498 USD cu 29,1–38,5 QALY câștigat la 1000 de pacienți. CBA, din perspectiva unui singur centru de neurooncologie, sugerează că mEHT este profitabilă și va genera un venit total de 3 124 574 EUR–6 458 400 USD cu un efect economic total (economie + EBIT) de 5 700 034 EUR–8 237 432 USD. per dispozitiv mEHT pe o perioadă de 8 ani. După confirmarea acestor constatări, mEHT poate fi recomandat ca amplificator pentru toate regimurile ddTMZ în tratamentul GBM recurent și, probabil, pentru regimul obișnuit de 5/28 d. mEHT poate fi aplicat ca un singur tratament la acei pacienți pentru care chimioterapia este imposibilă din cauza toxicității sau a performanței proaste
Evaluarea clinică și economică a electrohipertermiei modulate concomitent cu regimul de 21/28 de zile cu temozolomidă densă în doză în tratamentul glioblastomului recurent: o analiză retrospectivă a unui studiu de cohortă german în două centre cu comparație sistematică și analiză efect-la-tratament
Autorii ar dori să mulțumească profesorului Andras Szasz de la Universitatea Szent István (Godollo, Ungaria), care a furnizat datele primare pentru studiu. Autorii ar dori să mulțumească tuturor celorlalți autori ai studiului original23, și anume doctorului Hüseyin Sahinbas și profesorului Dietrich HW Grönemeyer de la Institutul de Microterapie al Universității Witten-Herdecke (Bochum, Germania) și doctorului Eckhard Böcher de la Clinica „Closter Paradise” (Soest, Germania) pentru desfășurarea acestui proces remarcabil, deși este posibil să nu fie de acord cu toate interpretările și concluziile acestei lucrări. Autorii ar dori, de asemenea, să mulțumească proof-reading-service.com pentru corectarea lucrării.
Contributori: SVR este singurul contributor și garant, singurul responsabil pentru scrierea și conținutul acestuia. Nu sunt implicate alte persoane sau scriitori profesioniști.
Interese concurente: Nu au fost declarate niciuna.
Proveniență și evaluare inter pares: Nu este comisionat; revizuit extern.
Declarație de partajare a datelor: Datele la nivel de pacient sunt disponibile în documentul suplimentar online 3 . Consimțământul pentru partajarea datelor nu a fost obținut, dar datele prezentate sunt complet anonimizate, iar riscul de identificare este absent.
Ostrom QT, Bauchet L, Davis FG și colab. . Epidemiologia gliomului la adulți: o revizuire „starea științei” . Neuro Oncol 2014; 16 :896–913. 10.1093/neuonc/nou087 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2.
Dolecek TA, Propp JM, Stroup NE, et al. . Raport statistic CBTRUS: tumori primare ale creierului și ale sistemului nervos central diagnosticate în Statele Unite în 2005-2009 . Neuro Oncol 2012; 14 ( Suppl 5 ):v1–49. 10.1093/neuonc/nos218 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3.
Venur VA, Peereboom DM, Ahluwalia MS. Tratamentul medical actual al glioblastomului . Cancer Treat Res 2015; 163 :103–15. 10.1007/978-3-319-12048-5_7 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4.
Reithmeier T, Graf E, Piroth T, et al. . BCNU pentru glioblastomul multiform recurent: eficacitate, toxicitate și factori de prognostic . BMC Cancer 2010; 10:30 10.1186/1471-2407-10-30 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5.
Brandes AA, Fiorentino MV. Rolul chimioterapiei în glioamele maligne recurente: o privire de ansamblu . Cancer Invest 1996; 14 :551–9. [ PubMed ] [ Google Scholar ]6.
Weller M, Cloughesy T, Perry JR, et al. . Standarde de îngrijire pentru tratamentul glioblastomului recurent – suntem încă acolo? Neuro Oncol 2013; 15 :4–27. 10.1093/neuonc/nos273 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7.
Hau P, Baumgart U, Pfeifer K, et al. . Terapia de salvare la pacienții cu glioblastom: există vreun beneficiu? Cancer 2003; 98 :2678–86. 10.1002/cncr.11845 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9.
Stupp R, Mason WP, van den Bent MJ, et al. . Grupul de studii clinice al Institutului Național al Cancerului din Canada. Radioterapia plus temozolomidă concomitentă și adjuvantă pentru glioblastom . N Engl J Med 2005; 352 :987–96. [ PubMed ] [ Google Scholar ]10.
Stupp R, Hegi ME, Mason WP, et al. . EORTC tumori cerebrale și grupuri de oncologie cu radiații; Grupul de studii clinice NCIC. Efectele radioterapiei cu temozolomidă concomitentă și adjuvantă comparativ cu radioterapia în monoterapie asupra supraviețuirii în glioblastom într-un studiu randomizat de fază III: analiza pe 5 ani a studiului EORTC-NCIC . Lancet Oncol 2009; 10 :459–66. [ PubMed ] [ Google Scholar ]11.
Chamberlain MC. Temozolomidă: limitări terapeutice în tratamentul gliomelor de grad înalt la adulți . Expert Rev Neurother 2010; 10 :1537–44. [ PubMed ] [ Google Scholar ]12.
Nagane M. Temozolomidă densă în doză: este încă promițătoare? Neurol Med Chir 2015; 55 :38–49. 10.2176/nmc.ra.2014-0277 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13.
Hegi ME, Diserens AC, Gorlia T, et al. . Reducerea la tăcere a genei MGMT și beneficiază de temozolomidă în glioblastom . N Engl J Med 2005; 352 :997–1003. 10.1056/NEJMoa043331 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14.
Pegg AE, Dolan ME, Moschel RC. Structura, funcția și inhibarea O6-alchilguanin-ADN alchiltransferazei . Prog Nucleic Acid Res Mol Biol 1995; 51 :167–223. [ PubMed ] [ Google Scholar ]15.
Hegi ME, Liu L, Herman JG, et al. . Corelarea metilării promotorului O6-metilguanină metiltransferazei (MGMT) cu rezultatele clinice în glioblastom și strategiile clinice pentru modularea activității MGMT . J Clin Oncol 2008; 26 :4189–99. 10.1200/JCO.2007.11.5964 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16.
Gilbert MR, Wang M, Aldape KD, et al. . Temozolomidă densă în doză pentru glioblastom nou diagnosticat: un studiu clinic randomizat de fază III . J Clin Oncol 2013; 31 :4085–91. 10.1200/JCO.2013.49.6968 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17.
Wu B, Miao Y, Bai Y, et al. . Analiza economică de subgrup pentru glioblastom într-un cadru limitat de resurse de sănătate . PLoS One 2012; 7 :e34588 10.1371/journal.pone.0034588 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18.
Wasserfallen JB, Ostermann S, Leyvraz S, et al. . Costul terapiei cu temozolomidă și îngrijirii globale pentru glioamele maligne recurente au urmat până la moarte . Neuro Oncol 2005; 7 :189–95. 10.1215/S1152851704000687 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19.
Ray S, Bonafede MM, Mohile NA. Tipare de tratament, supraviețuire și costuri de asistență medicală ale pacienților cu glioame maligne într-o populație mare din SUA asigurată comercial . Am Health Drug Benefits 2014; 7 :140–9. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]20.
Kovic B, Xie F. Evaluarea economică a Bevacizumab pentru tratamentul de primă linie al glioblastomului multiform nou diagnosticat . J Clin Oncol 2015; 33 :2296–302. 10.1200/JCO.2014.59.7245 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21.
Chamberlain MC. Temozolomidă: limitări terapeutice în tratamentul gliomelor de grad înalt la adulți . Expert Rev Neurother 2010; 10 :1537–44. 10.1586/ern.10.32 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22.
Wismeth C, Dudel C, Pascher C, et al. . Electro-hipertermia transcraniană combinată cu chimioterapie alchilantă la pacienții cu glioame de grad înalt recidivante: rezultate clinice de fază I. J Neurooncol 2010; 98 :395–405. 10.1007/s11060-009-0093-0 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23.
Sahinbas H, Grönemeyer DHW, Böcher E, et al. . Studiu clinic retrospectiv al tratamentului electro-hipertermiei adjuvant pentru glioamele cerebrale avansate . Dtsch Z Onkol 2007; 39 :154–60. [ Google Scholar ]24.
Fiorentini G, Giovanis P, Rossi S, et al. . Un studiu clinic de fază II asupra gliomelor maligne recidivante tratate cu electro-hipertermie . In Vivo 2006; 20 :721–4. [ PubMed ] [ Google Scholar ]25.
Hager ED, Dziambor H, Popa C, et al. . Răspunsul clinic și supraviețuirea generală a pacienților cu glioame recurente de gradul III-IV tratați cu hipertermie profundă RF – un program de actualizare și rezumate: ICHS 2004 (a 26-a conferință ICHS) : Shenzhen (China): Asociația medicală chineză, 2004:50-1. [#CHO-13]. [ Google Scholar ]26.
Hager ED, Sahinbas H, Groenemeyer DH, et al. . Studiu prospectiv de fază II pentru glioame maligne recurente de grad înalt cu hipertermie profundă cu radiofrecvență joasă (LRF) cuplată capacitivă. Procesele reuniunii anuale ASCO 2008 . J Clin Oncol 2008; 26 :2047 http://meeting.ascopubs.org/cgi/content/abstract/26/15_suppl/2047 [ Google Scholar ]27.
Yeo SG. Radioterapia definitivă cu oncotermie concomitentă pentru cancerul pulmonar fără celule mici în stadiul IIIB: raport de caz . Exp Ther Med 2015; 10 :769–72. 10.3892/etm.2015.2567 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28.
Lee DY, Park JS, Jung HC, et al. . Rezultatul chimioterapiei și oncotermiei pentru adenocarcinomul pulmonar foarte avansat: rapoarte de caz la patru pacienți . Adv Lung Cancer 2015; 4 :1–7. [ Google Scholar ]29.
Szasz A. Starea actuală a terapiei cu oncotermie pentru cancerul pulmonar . Korean J Thorac Cardiovasc Surg 2014; 47 :77–93. 10.5090/kjtcs.2014.47.2.77 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30.
Lee DY, Haam SJ, Kim TH, et al. . Oncotermie cu chimioterapie la pacienții cu cancer pulmonar cu celule mici. Lucrări de Conferință în Medicină . 2013; 2013 :7[#910363]. [ Google Scholar ]31.
Gadaleta-Caldarola G, Infusino S, Galise I, et al. . Sorafenib și electro-hipertermia profundă locoregională în carcinomul hepatocelular avansat: un studiu de fază II . Oncol Lett 2014; 8 :1783–7. 10.3892/ol.2014.2376 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]32.
Ferrari VD, de Ponti S, Valcamonico F, et al. . Electro-hipertermie profundă (EHY) cu sau fără agenți termo-activi la pacienții cu carcinom cu celule hepatice avansat: studiu de fază II. ASCO 2007 Annual Meeting Proceedings, 29 iunie 1905 . J Clin Oncol 2007; 25 :15168 http://meeting.ascopubs.org/cgi/content/abstract/25/18_suppl/15168 [ Google Scholar ]33.
Lorencz P, Csejtei A. Experienta in tratamentul metastazelor hepatice cu referire speciala la consecintele intreruperii tratamentelor de lunga durata. ICHS 2012 (31st ICHS Conference & 2nd Int Oncothermia Symp), 12-14 octombrie 2012, Budapesta, Ungaria . Oncothermia J 2013; 7 :292–4. http://www.oncothermia-journal.com/journal/page/2013/Vol7.ENG/ [ Google Scholar ]34.
Volovat C, Volovat SR, Scripcariu V, et al. . Chimioterapia de linia a doua cu gemcitabină și oxaliplatin în combinație cu hipertermie loco-regională (EHY-2000) la pacienții cu cancer pancreatic metastatic refractar – rezultate preliminare ale studiului prospectiv . Rapoarte românești în fizică 2014; 66 :166–74. [ Google Scholar ]35.
Hager ED, Süße B, Popa C, et al. . Terapia complexă a carcinomului pancreasului care nu este respectat – un studiu pilot. 21 Congresul Național de Cancer al Societății Germane de Cancer, 7-11 martie 1994, Hamburg, Germania . J Cancer Res Clin Oncol 1994; 120 :#P1.04.15. [ Google Scholar ]36.
Strauss CA, Kotzen JA, Baeyens A, et al. . Oncotermia la pacienții cu cancer de col uterin HIV-pozitivi și negativi la nivel local avansat din Africa de Sud. Lucrări de Conferință în Medicină . 2013:3[#293968] 10.1155/2013/293968 [ CrossRef ]37.
Minnaar CA, Kotzen JA, Bayens A. Hyperthermia combined with radiation in cancer cervical. prezentat la ICHS 2016 (a 34-a Conferință anuală a ICHS) . Pesaro (Italia), 2016. [ Google Scholar ]38.
Lee SY, Lee NR. Răspunsul pozitiv al unui leiomiosarcom primar al sânului după hipertermia de salvare și pazopanib . Korean J Intern Med 2016. dx.doi.org/10.3904/kjim.2015.242 [Epub înainte de tipărire 15 apr 2016]. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]39.
Akutsu Y. Un studiu de fază I / II a terapiei oncotermie EHY-2000 pentru cancerul esofagian avansat. ACHO 2014: 6th Asian Congress of Hyperthermic Oncology (ACHO) și 31th Japanese Congress of Thermal Medicine (JCTM), 5-6 septembrie 2014, Fukui City, Japonia . Therm Med 2014; 30 :#LS1-2. [ Google Scholar ]40.
Hager ED, Dziambor H, Hohmann D, et al. . Hipertermie profundă cu radiofrecvențe la pacienții cu metastaze hepatice din cancer colorectal . Anticancer Res 1999; 19 :3403–8. [ PubMed ] [ Google Scholar ]42.
Fiorentini G, Milandri C, Dentico P, et al. . Electro-hipertermie profundă cu radiofrecvențe combinate cu medicamente termoactive La pacienții cu metastaze hepatice din cancer colorectal (CRC): Un studiu clinic de fază II. ICHS 2012 (31st ICHS Conference & 2nd Int Oncothermia Symp), 12-14 octombrie 2012, Budapesta, Ungaria . Oncothermia J 2013; 7 :358 http://www.oncothermia-journal.com/journal/page/2013/Vol7.ENG/ [ Google Scholar ]43.
Kovaliov AA, Mel’nichuk MP. [Electrohipertermia locoregională în tratamentul complex al cancerului rectal rezecabil], 2. [În rusă] . Promeneva diagnostika I promeneva terapiia 2008. [ Google Scholar ]44.
Pang CLK, Zhang X, Wang Z și colab. . Electro-hipertermia locală modulată în combinație cu medicina tradițională chineză versus chemoinfuzia intraperitoneală în tratamentul carcinomatozei peritoneale cu ascita malignă: un studiu randomizat de fază II . Mol Clin Oncol . 2016; 6 :723–32. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]45.
Jeung T, Ma S, Choi J, et al. . Rezultatele oncotermiei combinate cu operație, chimioterapie și radioterapie pentru sarcomul primar, recurent și metastatic . Case Rep Clin Med 2015; 4 :157–68. [ Google Scholar ]46.
Volovat SR, Volovat C, Scripcariu V, et al. . Rezultatele combinației de ifosfamid și hipertermie locoregională (EHY 2000) la pacienții cu sarcom avansat al țesuturilor moi abdominale după recidiva chimioterapiei de primă linie . Rapoarte românești în fizică 2014; 66 :175–81. [ Google Scholar ]47.
Jeung TS, Sy M, Yu J, et al. . Cazuri care răspund la monoterapie cu oncotermie. Lucrări de Conferință în Medicină . 2013:12[#392480]. [ Google Scholar ]48.
Szasz A, Szasz N, Szasz O. Oncothermia: Principles and Practices . Springer Olanda, 2011. 565 стр. ISBN: 978-90-481-9497-1. [ Google Scholar ]49.
Szasz A, Morita T. [Heat Therapy in oncology. Noua paradigmă în hipertermie] . Tokyo: Nippon Hvoronsha; 2012:208 ISBN: 978-4-535-98377-9. [În japoneză]. [ Google Scholar ]51.
Szigeti GP, Hegyi G, Szasz O. Hyperthermia versus Oncothermia: Cellular Effects in Cancer Therapy. Lucrări de Conferință în Medicină . 2013; 2013 :274687–4. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]52.
Andocs G, Rehman MU, Zhao QL, et al. . Comparația efectelor biologice ale electro-hipertermiei modulate și ale tratamentului termic convențional în celulele limfomului uman U937 . Cell Death Dis 2016; 2 :16039. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]53.
Wang YS. Efect citotoxic diferit de la diferite dispozitive de hipertermie. Comparația dintre oncotherm-labehy și termotronul RF-8 într-un model in vitro. Al 6-lea Congres asiatic de oncologie hipertermică (ACHO) și al 31-lea Congres japonez de medicină termică (JCTM), 5-6 septembrie 2014, orașul Fukui, Japonia . Therm Med 2014; 30:54 (S2-1). [ Google Scholar ]54.
Salengke S, Sastry SK. Investigarea experimentală a încălzirii ohmice a amestecurilor solid-lichid în cel mai rău caz de încălzire . J Food Eng 2007; 83 :324–36. [ Google Scholar ]55.
Miklavcic D, Pavselj N, Hart FX. Proprietățile electrice ale țesuturilor Enciclopedia Wiley de Inginerie Biomedicală . 2006:12. [ Google Scholar ]56.
Szasz O, Szigeti GP, Szasz A. Hyperthermia doing and depth of effect. Comunicare privată , 2017. [ Google Scholar ]60.
Polk C, Postow E. Manual de efecte biologice ale câmpurilor electromagnetice . Boca Raton, New York, Londra, Tokyo: CRC Press, 1996:15. [ Google Scholar ]61.
Szasz A, Szasz O, Szasz N. Electrohyperthermia: a new paradigm in cancer therapy . Deutsche Zeitschrift für Onkologie 2001; 33 :91–9. [ Google Scholar ]62.
Roussakow S, Szasz A, Szasz O, et al. . [O metodă de tratare a tumorilor solide prin oncotermie (tehnologie medicală)] Способ лечения солидных злокачественных опухолей методом онкотермаия) онкотермах . Moscova, 2011:96 [În rusă]. [ Google Scholar ]63.
Szasz A, Vincze G, Szasz O, et al. . O analiză energetică a hipertermiei extracelulare . Electromagn Biol Med 2003; 22 :103–15. [ Google Scholar ]64.
Szasz O, Heating SA. Eficacitatea și doza de hipertermie locală . Open J Biophys 2016; 6 :10–18. [ Google Scholar ]65.
Szasz O, Szasz A. Oncothermia – Nano-Heating Paradigm . J Cancer Sci Ther 2014; 6 :117–21. [ Google Scholar ]66.
Szasz O, Szigeti G, Szasz A. Conexiuni între Rata Specifică de Absorbție și Temperatura Locală . Open J Biophys 2016; 6 :53–74. [ Google Scholar ]67.
Andocs G, Renner H, Balogh L, et al. . Sinergie puternică a căldurii și câmpului electromagnetic modulat în uciderea celulelor tumorale . Strahlentherapie und Onkologi.e 2009; 185 :120–6. [ PubMed ] [ Google Scholar ]68.
Andocs G, Galfi P, Renner H, et al. . Distrugerea celulelor indusă termic, dar independentă de temperatură prin electrohipertermie modulată în modelul de xenogrefă de șoareci nuzi În: Carte rezumată: Reuniunea anuală STM 2009: „Extinderea frontierelor biologiei termice, medicinii și fizicii” . 2009:49 [#OS11]. [ Google Scholar ]69.
Fonkem E, Wong ET. NovoTTF-100A: o nouă modalitate de tratament pentru glioblastomul recurent . Expert Rev Neurother 2012; 12 :895–9. [ PubMed ] [ Google Scholar ]71.
Kirson ED, Dbaly V, Tovarys F, et al. . Câmpurile electrice alternative opresc proliferarea celulară în modelele de tumori animale și tumorile cerebrale umane . Proc Natl Acad Sci USA 2007; 104 :10152–7. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]72.
Vodovnik L, Miklavcic D, Sersa G. Proliferarea celulară modificată din cauza curenților electrici . Med Biol Eng Comput 1992; 30 :CE21–8. [ PubMed ] [ Google Scholar ]73.
Stupp R, Wong ET, Kanner AA, et al. . NovoTTF-100A versus chimioterapia la alegerea medicului în glioblastomul recurent: un studiu randomizat de fază III al unei modalități noi de tratament . Eur J Cancer 2012; 48 :2192–202. [ PubMed ] [ Google Scholar ]74.
Kanner AA, Wong ET, Villano JL, et al. . Anchetatorii EF-11. Analize post-hoc ale populației cu intenție de tratare în comparația de fază III a sistemului NovoTTF-100A™ față de cea mai bună chimioterapie la alegerea medicului . Semin Oncol 20014; 41 ( Suppl. 6 ): S25–34. [ PubMed ] [ Google Scholar ]76.
Stupp R, Wong ET, Kanner AA, et al. . NovoTTF-100A versus chimioterapia la alegerea medicului în glioblastomul recurent: un studiu randomizat de fază III al unei modalități noi de tratament . Eur J Cancer 2012; 48 :2192–202. [ PubMed ] [ Google Scholar ]77.
Nagy G, Meggyeshazi N, Szasz O. Deep Temperature Measurements in Oncothermia Processes; Conf . Lucrări în Med 2013: ID 6852646. [ Google Scholar ]78.
Balogh L, Polyák A, Pöstényi Z, et al. . Creșterea temperaturii indusă de electrohipertermia modulată (oncothermia®) în ficatul de porc anesteziat . J Cancer Res Ther 2016; 12 :1153–9. [ PubMed ] [ Google Scholar ]79.
Herzog A. [Măsurarea distribuției temperaturii pe modelul ficatului de porc neperfuzat în hipertermie locală cu unde scurte la 13,56 MHz] Messung der Temperaturverteilung am Modell der nicht perfundierten Schweineleber bei lokaler Hyperthermie mit Kurzwellen mit 13,56 MHz. Forum Hyperthermie. [Internet] . 2008; 14:30 http://www.forum-medizin.de/download/977/ [ Google Scholar ]80.
Balogh L, Cs K, Gyongy M. Tumor-temperature prin oncothermia la real-animal. Raport prezentat la ICHS 2015 (a 33-a Conferință anuală a ICH-urilor) . Nidda (Germania), 2015. [ Google Scholar ]81.
Schwan HP, Piersol GM. Absorbția energiei electromagnetice în țesuturile corpului; o revizuire și o analiză critică . Am J Phys Med 1955; 34 :425–48. [ PubMed ] [ Google Scholar ]82.
Giuliani L, Soffritti M. Efecte non-termice și mecanisme de interacțiune între câmpurile electromagnetice și materia vie. Monografia ICEMS: Institutul Național pentru Studiul și Controlul Cancerului și al Bolilor de Mediu „Bernardino Ramazzini”, Bologna, Italia . Biblioteca Eur J Oncol 2010; 5 :200. [ Google Scholar ]83.
Gy V, Szasz A, Szasz N. Despre limita de zgomot termic a membranelor celulare . Bioelectromagnetics 2005; 26 :28–35. [ PubMed ] [ Google Scholar ]84.
Szasz A, Szasz O, Szasz N. Dispozitiv de hipertermie cu radiofrecvență cu modulare a semnalului de feedback țintă . Oncotherm Kft 2010. Pat. Nr.: WO2010043372 A1. [ Google Scholar ]85.
Szendro P, Vincze G, Szasz A. Pink-noise behavior of bio-systems . Eur Biophys J 2001; 30 :227–31. [ PubMed ] [ Google Scholar ]86.
Lovelady DC, Richmond TC, Maggi AN, et al. . Distingerea celulelor canceroase de cele necanceroase prin analiza zgomotului electric . Phys Rev E Stat Nonlin Soft Matter Phys 2007; 76 :041908. [ PubMed ] [ Google Scholar ]87.
Kiss E. Rolul modulării în electro-hipertermia modulată (mEHT) în modelul tumorii alogrefei colorectale. XXXIII Conferință a Societății Internaționale de Hiperhtermie Clinică (ICHS) și a 3-a . Int Oncothermia Symp 2015:10-12 Nidda, Germania. [ Google Scholar ]88.
Zimmerman JW, Pennison MJ, Brezovich I, et al. . Proliferarea celulelor canceroase este inhibată de frecvențe specifice de modulare . Br J Cancer 2012; 106 :307–13. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]89.
Asturian RD, Adair RK, Weaver JC. Rezonanța stocastică la nivel unicelular . Natura 1997; 388 :632–3. [ PubMed ] [ Google Scholar ]90.
Brunner G. [Electro hipertermie a celulelor canceroase de piele: descoperiri recente privind mecanismele moleculare potențiale de acțiune] . Simpozionul Hyperthermie 2007. Köln. [ Google Scholar ]91.
Calabresi P, Pisani A, Mercuri NB, et al. . Despre mecanismele care stau la baza depolarizării membranei induse de hipoxie în neuronii striatali . Brain 1995; 118 :1027–38. [ PubMed ] [ Google Scholar ]92.
Calabresi P, Marfia GA, Centonze D, et al. . Influxul de sodiu joacă un rol major în depolarizarea membranei indusă de lipsa de oxigen și glucoză în neuronii spinosi striatali de șobolan . AVC 1999; 30 :171–9. [ PubMed ] [ Google Scholar ]93.
Calabresi P, Marfia GA, Amoroso S, et al. . Inhibarea farmacologică a schimbătorului Na+/Ca2+ îmbunătățește depolarizările induse de lipsa de oxigen/glucoză, dar nu și răspunsurile la aminoacizii excitatori în neuronii striatali de șobolan . AVC 1999; 30 :1687–94. [ PubMed ] [ Google Scholar ]94.
Ardenne Mv. [Bazele teoretice și experimentale ale terapiei în mai multe etape ale cancerului] Theoretische u. experimentelle Grundlagen der Krebs-Mehrschritt-Therapie . Ed. a II-a Berlin: Volk u. Gesundheit, 1970–71:963. [ Google Scholar ]95.
Song CW, Kang MS, Rhee JG și colab. . Leziuni vasculare și moarte celulară întârziată în tumori după hipertermie . Br J Cancer 1980; 41 :309–12. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]96.
Dewhirst MW, Vujaskovic Z, Jones E, et al. . Restabilirea rațiunii biologice pentru terapia termică . Int J Hyperthermia 2005; 21 :779–90. [ PubMed ] [ Google Scholar ]97.
Caubet R, Pedarros-Caubet F, Chu M, et al. . Un curent electric de radiofrecvență sporește eficacitatea antibioticelor împotriva biofilmelor bacteriene . Antimicrob Agents Chemother 2004; 48 :4662–4. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]98.
Giladi M, Porat Y, Blatt A, et al. . Inhibarea creșterii microbiene prin câmpuri electrice alternante . Antimicrob Agents Chemother 2008; 52 :3517–22. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]99.
Asami K, Takahashi Y, Takashima S. Proprietăți dielectrice ale limfocitelor și eritrocitelor de șoarece . Biochim Biophys Acta 1989; 1010 :49–55. [ PubMed ] [ Google Scholar ]100.
Curley SA, Palalon F, Lu X, et al. . Efectul tratamentului neinvaziv cu radiofrecvență asupra mitocondriilor din celulele canceroase pancreatice . Rac 2014; 120 :3418–25. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]101.
Ponne CT, Balk M, Hancioglu Ömre, et al. . Efectul energiei de radiofrecvență asupra membranelor biologice și a microorganismelor: Ponne CT, Interacțiunea energiei electromagnetice cu constituenții vegetali ai alimentelor. [Internet] . Eindhoven: Universitatea de Tehnologie Eindhoven, disertație de doctorat, 1996; 29 :41–8. http://alexandria.tue.nl/extra3/proefschrift/PRF11B/9504917.pdf 10.1006/fstl.1996.0006 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]102.
Kotnik T, Miklavcic D. Model de ordinul doi al câmpului electric membranar indus de câmpuri electrice externe alternative . IEEE Trans Biomed Eng 2000; 47 :1074–81. 10.1109/10.855935 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]103.
Wolf M, Gulich R, Lunkenheimer P, et al. . Spectroscopie dielectrică în bandă largă pe sânge uman . Biochim Biophys Acta 2011; 1810 :727–40. 10.1016/j.bbagen.2011.05.012 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]104.
Kotnik T, Miklavčič D. Evaluarea teoretică a disipării de putere distribuită în celulele biologice expuse la câmpuri electrice . Bioelectromagnetics 2000; 21 :385–94. 10.1002/1521-186X(200007)21:5<385::AID-BEM7>3.0.CO;2-F [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]105.
Wolf M, Gulich R, Lunkenheimer P, et al. . Dinamica de relaxare a unei soluții proteice investigată prin spectroscopie dielectrică . Biochim Biophys Acta 1824; 2011 :723–30. [ PubMed ] [ Google Scholar ]106.
Zimmerman JW, Jimenez H, Pennison MJ și colab. . Tratamentul țintit al cancerului cu câmpuri electromagnetice de radiofrecvență modulate în amplitudine la frecvențe specifice tumorii . Chin J Cancer 2013; 32 :573–81. 10.5732/cjc.013.10177 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]107.
Vincze G, Szasz A, Szigeti GP. Reorganizarea citoscheletului . J Adv Biol 2016; 9 :1872–82. [ Google Scholar ]108.
Taghi M, Gholamhosein R, Saeed RZ. Efectul undelor de radiofrecvență ale câmpului electromagnetic asupra tubulinei . Recent Pat Endocr Metab Immune Drug Discov 2013; 7 :252–6. 10.2174/18722148113079990007 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]109.
Markin VS, Tsong TY. Ferestre de frecvență și concentrație pentru activarea electrică a unui sistem de transport activ membranar . Biophys J 1991; 59 :1308–16. 10.1016/S0006-3495(91)82345-1 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]110.
Andocs G, Meggyeshazi N, Balogh L, et al. . Reglarea în creștere a proteinelor de șoc termic și promovarea semnalelor de model molecular asociate daunelor într-un model de cancer colorectal prin electrohipertermie modulată . Cell Stres Chaperones 2015; 20 :37–46. 10.1007/s12192-014-0523-6 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]111.
Meggyeshazi N, Andocs G, Balogh L, et al. . Fragmentarea ADN-ului și moartea celulară programată independentă de caspază prin electrohipertermie modulată . Strahlentherapie und Onkologie 2014; 190 :815–22. 10.1007/s00066-014-0617-1 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]112.
Andocs G, Balogh L, Meggyeshazi N, et al. . Inducerea apoptozei cu hipertermie cu radiofrecvență (RF) modulată (oncotermie) în tumori cu xenogrefă la șoareci cu imunodeficiență (Review). 1st Int Oncothermia Symp, Köln 22-23, 2010 . Oncothermia J 2010; 1 :32–3. [ Google Scholar ]113.
Cha J, Jeon TW, Lee CG, et al. . Electro-hipertermia inhibă tumorigenitatea gliomului prin inducerea apoptozei mediate de E2F1 . Int J Hyperthermia 2015; 31 :784–92. 10.3109/02656736.2015.1069411 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]114.
Fiorentini GM, Yoon SM, Okamoto Y, et al. . Efectul abscopal: noi perspective în Oncothermia. XXXI Conferinta International Clinical Hyperhtermia Society (ICHS) & 2nd Int Oncothermia Symp, 12-14 Oct 2012 Budapesta, Ungaria . Oncothermia J 2013:278–81. [ Google Scholar ]115.
Yoon SM, Lee JS. Caz de efect abscopal cu cancer pulmonar non-mici cu celule metastatice . Oncothermia J 2012; 5 :53–7. [ Google Scholar ]116.
Andosc G, Kovago C, Meggyeshazi N, et al. . Tratamentul cu oncotermie a indus moartea celulelor canceroase imunogene – Noi posibilități pentru vaccinul terapeutic împotriva cancerului. Al 6-lea Congres asiatic de oncologie hipertermică (ACHO) și al 31-lea Congres japonez de medicină termică (JCTM), 5-6 septembrie 2014, orașul Fukui, Japonia . Therm Med 2014; 30 :110 (GSE17). [ Google Scholar ]117.
Akutsu Y, Tamura Y, Murakami K, et al. . Electro-hipertermia modulată (mEHT) poate provoca o reacție imună? – Din cercetare de bază și clinică. Al 6-lea Congres asiatic de oncologie hipertermică (ACHO) și al 31-lea Congres japonez de medicină termică (JCTM), 5-6 septembrie 2014, orașul Fukui, Japonia . Therm Med 2014; 30:62 (WS1-1-3). [ Google Scholar ]118.
Jeon TW, Yang H, Lee CG și colab. . Electro-hipertermia reglează în sus supresorul tumoral Septin 4 pentru a induce moartea celulelor apoptotice în carcinomul hepatocelular . Int J Hyperthermia 2016; 7 :1–9. [ PubMed ] [ Google Scholar ]119.
Tsang YW, Huang CC, Yang KL și colab. . Îmbunătățirea micromediului tumoral imunologic folosind electro-hipertermie urmată de imunoterapie cu celule dendritice . BMC Cancer 2015; 15 :708 10.1186/s12885-015-1690-2 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]120.
QIN WEI, Akutsu Y, Andocs G, et al. . Electro-hipertermia modulată îmbunătățește terapia cu celule dendritice printr-un efect abscopal la șoareci . Oncol Rep 2014; 32 :2373–9. 10.3892/or.2014.3500 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]121.
Kim K, Pang KM, Evans M, et al. . Supraexprimarea β-cateninei induce apoptoza independent de funcția sa de transactivare cu LEF-1 sau de implicarea regulatorilor majori ai ciclului celular G1 . Mol Biol Cell 2000; 11 :3509–23. 10.1091/mbc.11.10.3509 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]122.
Krutovskikh VA, Piccoli C, Yamasaki H, et al. . Comunicarea intercelulară a joncțiunii intercelulare propagă moartea celulelor în celulele canceroase . Oncogene 2002; 21 :1989–99. 10.1038/sj.onc.1205187 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]123.
Macdonald DR, Cascino TL, Schold SC, et al. . Criterii de răspuns pentru studiile de fază II ale gliomului malign supratentorial . J Clin Oncol 1990; 8 :1277–80. 10.1200/JCO.1990.8.7.1277 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]124.
Conover WJ. Statistici practice neparametrice . Ed. a 3-a New York: Wiley, 1980:592 ISBN 978-0-471-16068-7. [ Google Scholar ]125.
Altman DG. Statistici practice pentru cercetarea medicala . Londra: Chapman and Hall, 1991:611. [ Google Scholar ]126.
Newcombe RG, Altman DG. Proporțiile și diferențele lor În: Altman DG, Machin D, Bryant TN, eds Statistics with confidence . Ed. a II-a, 2000. BMJ Books. [ Google Scholar ]127.
Goodman LA. Despre variația exactă a produselor . J Am Stat Assoc 1960; 55 :708–13. 10.1080/01621459.1960.10483369 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]128.
Fieller EC. Câteva probleme în estimarea intervalului . J Royal Stat Soc, Seria B 1954; 16 :175–85. JSTOR 2984043. [ Google Scholar ]129.
PubH 7470. Statistici pentru cercetarea translațională și clinică: Utilizarea teoremei lui Fieller pentru estimarea rapoartelor . http://www.biostat.umn.edu/~chap/S08-EstimateRatios.pdf (accesat la 2 februarie 2017).130.
Casella G, Berger RL. Inferență statistică . Ed. a doua Pacific Grove, CA, SUA: Duxbury, Thomson Learning Inc., 2002:240–5. ISBN 0-534-24312-6. [ Google Scholar ]131.
Newcombe RG. Intervale de încredere MOVER-R pentru rapoarte și produse a două cantități estimate independent . Stat Methods Med Res 2016; 25 :1774–8. 10.1177/0962280213502144 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]132.
Borenstein M, Hedges LV, Higgins JPT, et al. . Introducere în meta-analiză , John Wiley & Sons, Ltd, 2009:413 ISBN: 978-0-470-05724-7. [ Google Scholar ]133.
Welch BL. Generalizarea problemelor elevilor atunci când sunt implicate mai multe variații diferite ale populației . Biometrika 1947; 34 :28–35. [ PubMed ] [ Google Scholar ]134.
Campbell I. Testele Chi-pătrat și Fisher-Irwin ale tabelelor două câte două cu recomandări de eșantioane mici . Stat Med 2007; 26 :3661–75. 10.1002/sim.2832 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]135.
Altman DG, Bland JM. Cum se obține valoarea P dintr-un interval de încredere . BMJ 2011; 343 :d2304 10.1136/bmj.d2304 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]136.
Lui KJ. Estimarea pe intervale a raportului de risc în studiul randomizat de complianță simplă . Contemp Clin Trials 2007; 28 :120–9. 10.1016/j.cct.2006.05.005 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]137.
Hosmer DW, Lemeshow S. Analiza de supraviețuire aplicată: modelarea de regresie a datelor de timp până la eveniment . NewYork: John Wiley and Sons, 1999. [ Google Scholar ]138.
Greenwood M. Durata naturală a cancerului. Rapoarte de sănătate publică și subiecte conexe . Londra: HMSO, 1926; 33 . [ Google Scholar ]139.
Roussakow S. Analiza efect-la-tratament: un instrument util din punct de vedere clinic pentru studiul și compararea unui efect de tratament . BMJ 2017. [ Google Scholar ]144.
Hozo SP, Djulbegovic B, Hozo I. Estimarea mediei și a varianței de la mediana, intervalul și dimensiunea unui eșantion . BMC Med Res Methodol 2005; 5 :13 10.1186/1471-2288-5-13 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]145.
Rascati KL. Elemente esențiale ale farmacoeconomiei . Ed. a doua Baltimore, MD: Lippincott Williams & Wilkins, 2014:295. [ Google Scholar ]147.
Arnold RJG, Farmacoeconomie : de la teorie la practică. Seria de descoperire a medicamentelor . Boca Raton: CRC Press/Taylor & Francis, 2010; 13 :243. [ Google Scholar ]148.
Bootman JL, Townsend RJ, McGhan WF, Principles of pharmacoeconomics . Ed. a 3-a Cincinnati, OH: Harvey Whitney Books Co, 2005:409. [ Google Scholar ]149.
Walley T, Haycox A, Boland A, Pharmacoeconomics . Edinburgh; New York: Churchill Livingstone, 2004:203. [ Google Scholar ]150.
von Elm E, Altman DG, Egger M, et al. . Declarația privind consolidarea raportării studiilor observaționale în epidemiologie (STROBE): linii directoare pentru raportarea studiilor observaționale . BMJ 2007; 335 :806–8. 10.1136/bmj.39335.541782.AD [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]151.
Husereau D, Drummond M, Petrou S, et al. . ISPOR Health Economic Evaluation Publication Guidelines-CHEERS Task Force privind bunele practici de raportare. Standarde consolidate de raportare a evaluării economice a sănătății (CHEERS) – explicație și elaborare: un raport al Grupului operativ de bune practici de raportare a Ghidurilor de publicare pentru evaluarea economică în sănătate ISPOR . Value Health 2013; 16 :231–50. [ PubMed ] [ Google Scholar ]152.
Wei W, Chen X, Ma X, și colab. . Eficacitatea și siguranța diferitelor regimuri dense de doză de temozolomidă pentru gliom recurent de grad înalt: o revizuire sistematică cu meta-analiză . J Neurooncol 2015; 125 :339–49. 10.1007/s11060-015-1920-0 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]153.
Brandes AA, Tosoni A, Cavallo G, et al. . Temozolomidă 3 săptămâni și 1 săptămână liberă ca terapie de primă linie pentru glioblastom recurent: studiu de fază II de la gruppo italiano cooperativo di neuro-oncologia (GICNO) . Br J Cancer 2006; 95 :1155–60. 10.1038/sj.bjc.6603376 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]154.
Norden AD, Lesser GJ, Drappatz J, et al. . Studiu de fază 2 al temozolomidei cu doză intensă în glioblastomul recurent . Neuro Oncol 2013; 15 :930–5. 10.1093/neuonc/not040 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]155.
Strik HM, Buhk JH, Wrede A, et al. . Reprovocarea cu temozolomidă cu o programare diferită este eficientă în glioamele maligne recurente . Mol Med Rep 2008; 1 :863–7. 10.3892/mmr_00000042 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]156.
Abacioglu U, Caglar HB, Yumuk PF, et al. . Eficacitatea temozolomidei dense în doză prelungită la pacienții cu gliom recurent de grad înalt . J Neurooncol 2011; 103 :585–93. 10.1007/s11060-010-0423-2 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]157.
Happold C, Roth P, Wick W, et al. . Mecanisme moleculare distincte ale rezistenței dobândite la temozolomidă în celulele de glioblastom . J Neurochem 2012; 122 :444–55. 10.1111/j.1471-4159.2012.07781.x [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]161.
Pan Q, Yang XJ, Wang HM și colab. . Chemoresistența la temozolomidă în linia celulară de gliom uman U251 este asociată cu o activitate crescută a metiltransferazei O6-metilguanină-ADN și poate fi depășită prin regimul metronomic de temozolomidă . Cell Biochem Biophys 2012; 62 :185–91. 10.1007/s12013-011-9280-7 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]162.
Lee SY. Rezistența la temozolomidă în glioblastomul multiform . Genes Dis 2016; 3 :198–210. 10.1016/j.gendis.2016.04.007 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]163.
Turner SG, Gergel T, Wu H, et al. . Efectul intensității câmpului asupra răspunsului la glioblastom multiform la pacienții tratați cu sistemul NovoTTF™-100A . World J Surg Oncol 2014; 12 :162 10.1186/1477-7819-12-162 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]164.
Claxton K, Martin S, Soares M, et al. . Metode de estimare a pragului de eficiență a costurilor NICE: Raport final : Centrul pentru Economia Sănătății, Universitatea din York, 2013:436. [ Google Scholar ]166.
Comisia OMS pentru Macroeconomie și Sănătate. Macroeconomie și sănătate: investiții în sănătate pentru dezvoltarea economică. Raportul Comisiei pentru Macroeconomie și Sănătate . Geneva: Organizația Mondială a Sănătății, 2001. [ Google Scholar ]167.
Collins M, Latimer N. Schema de luare a deciziilor la sfârșitul vieții NICE: impactul asupra sănătății populației . BMJ 2013; 346 :f1363 https://doi.org/ 10.1136/bmj.f1363 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]168.
Brada M, Stenning S, Gabe R, et al. . Temozolomidă versus procarbazină, lomustină și vincristină în gliom recurent de grad înalt . J Clin Oncol 2010; 28 :4601–8. 10.1200/JCO.2009.27.1932 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Eduardo Netto 
TRATAMENTE CANCER EFICIENTE, NON - toxice 
