Arhive etichetă | gliom

Tratamentul cu gossypol a gliomelor maligne recurente la adulți

Abstract

Gossypol, un compus polifenolic care epuizează energia celulară prin inhibarea mai multor dehidrogenaze intracelulare, s-a dovedit că are activitate antiproliferativă împotriva liniilor de celule tumorale gliale umane in vitro și la xenografe de șoarece. Studiile umane ale gossipolului ca contraceptiv masculin au demonstrat siguranța administrării pe termen lung. Am studiat activitatea ofertei Gossypol de 10 mg PO la 27 pacienți cu tumori gliale confirmate patologic, care au recidivat după radioterapie. Cincisprezece pacienți au prezentat glioblastom, 11 pacienți astrocitom anaplastic, 1 pacient recidivat gliom de grad scăzut. Răspunsul a fost evaluat la fiecare 8 săptămâni folosind scanare CT / RMN și criterii clinice, inclusiv cerința de decadron. Tratamentul a fost continuat până la progresia bolii.

Doi pacienți au avut un răspuns parțial (PR); 4 au avut boală stabilă timp de 8 săptămâni sau mai mult. Un pacient a menținut un PR cu KPS îmbunătățit timp de 78 de săptămâni. Celălalt a avut un PR care a durat 8 săptămâni.

Toxicitatea a fost ușoară: 2 pacienți puternic pretratați au prezentat trombocitopenie ușoară, 5 pacienți au dezvoltat hipokalemie, 3 pacienți au dezvoltat toxicitate hepatică de gradul 2 și edem periferic. Nivelurile de gosipol măsurate prin HPLC nu s-au corelat cu răspunsul sau toxicitatea din acest studiu.

 Concluzionăm că gossipolul este bine tolerat și are o rată de răspuns scăzută, dar măsurabilă, într-un grup de pacienți cu gliom recidivant puternic pretratat, cu un prognostic slab. Presupusul nou mecanism de acțiune, lipsa mielosupresiei semnificative și activitatea la pacienții cu gliom în avans susțin studiul suplimentar al gossipolului ca agent antineoplastic.

PMID:10448875 
DOI: 10.1023 / a: 1006267902186
 1999 mai; 43 (1): 79-86.

1Departamentul de Medicină și Centrul de Cancer al Universității din Rochester, Universitatea din Rochester, NY, SUA. pbushunow@rghnet.edu

Etapa I a DNX-2401 (Delta-24-RGD) Adenovirus oncolitic: Efecte de replicare și imunoterapie în gliom malign recurent

Abstract

Scop

DNX-2401 (Delta-24-RGD; tasadenoturev) este un adenovirus oncolitic selectiv, cu replicare, competent.Studiile preclinice au demonstrat eficacitatea antigliomului, dar efectele și mecanismele de acțiune nu au fost evaluate la pacienți.

metode

A fost efectuat un studiu clinic clinic de fază I, escaladarea dozei, clinic cu DNX-2401 la 37 pacienți cu gliom malign recurent. Pacienții au primit o singură injecție intratumorală de DNX-2401 în tumora recurentă confirmată cu biopsie pentru a evalua siguranța și răspunsul în opt niveluri de doză (grupa A).Pentru a investiga mecanismul de acțiune, un al doilea grup de pacienți (grupul B) a fost injectat intratumoral printr-un cateter implantat permanent, urmat 14 zile mai târziu prin rezecție en bloc pentru a obține specimene post-tratament.

Rezultate

În grupul A (n = 25), 20% dintre pacienți au supraviețuit> 3 ani de la tratament și trei pacienți au prezentat o reducere ≥ 95% a tumorii de creștere (12%), toate cele trei răspunsuri dramatice având ca rezultat> 3 ani de supraviețuire fără progresie din timpul tratamentului. Analizele specimenelor chirurgicale post-tratament (grupul B, n = 12) au arătat că DNX-2401 se replică și se răspândește în interiorul tumorii, documentând o oncoliză directă indusă de virus la pacienți. În plus față de semnele radiologice de inflamație, examinarea histopatologică a markerilor imuni în eșantioanele post-tratament a arătat infiltrarea tumorii de către celulele CD8 + și T-bet + și reglarea în jos a imunoglobulinei transmembranare mucin-3 după tratament. Analizele de linii celulare derivate de la pacient pentru modelele moleculare asociate leziunilor au evidențiat inducerea morții celulelor imunogene în celulele tumorale după administrarea de DNX-2401.

Concluzie

Tratamentul cu DNX-2401 a dus la reacții dramatice cu supraviețuire pe termen lung în glioame recurente de grad înalt, care se datorează, probabil, efectelor oncotizante directe ale virusului, urmate de elicitarea unui răspuns antigliom mediat imun.

INTRODUCERE

Glioblastomul diagnosticat recent este tratat cu chirurgie, radiochemoterapie și chimioterapie adjuvantă, cu un timp de supraviețuire median de aproximativ 15 luni. 1 – 3 În ciuda terapiei inițiale maxime, tumorile reapare invariabil, după care timpul median de supraviețuire este de obicei doar 6 luni, chiar și cu reirație, intervenție chirurgicală repetată sau chimioterapie. 1 Adenovirusurile oncolitice sunt agenți terapeutici atrăgători deoarece pot ucide celulele stem tumorale 4 și pot induce moartea celulelor prin mai multe mecanisme, inclusiv liza directă, expresia proteinelor toxice, inducerea citokinelor și imunitatea mediată de celulă T. 5 , 6

DNX-2401 (Delta-24-RGD; tasadenoturev) este un adenovirus oncolitic conceput pentru a fi selectiv tumoral, îmbunătățit de infecțiozitate și competent de replicare. Se selectivitatea tumorii se realizează printr-o deleție de 24 de perechi de baze în gena E1A , ceea ce face ca virusul să nu se poată replica în celulele normale care mențin o cale funcțională Rb, dar care este complet competent în replicarea in celulele tumorale. 7 , 8 Pentru a spori potența, un motiv RGD a fost proiectat în buclele de fibre H, permițând virusului să folosească integrina αv β3 sau α β β 5 pentru a intra în celule. Aceste integrine sunt în mod obișnuit îmbogățite pe celulele tumorale, incluzând celule stem gliomice. În modelele preclinice, DNX-2401 ucide celulele gliomului prin oncolizare directă și prin inducerea răspunsurilor imune împotriva antigenelor tumorale, conducând la imunitatea antitumorală susținută și regresia tumorii. 6 , 7 , 11

Pentru a determina siguranța, a evalua eficacitatea și a defini efectul biologic al dozelor escaladate de DNX-2401, am efectuat un studiu clinic de fază I cu puncte biologice la pacienții cu gliom malign recurent.În mod remarcabil, 20% dintre pacienți (cinci din 25) au supraviețuit mai mult de 3 ani după administrarea unică a DNX-2401 și trei dintre acești cinci pacienți au avut o scădere de peste 95% a volumelor tumorale care au evoluat în câteva luni după tratament și o supraviețuire prelungită > 3 ani de la momentul tratamentului. Evaluările biologice ale probelor tumorale post-tratament demonstrează că regresia tumorii indusă de DNX-2401 pare să se datoreze efectelor oncolitice directe ale infecției virale, precum și activării unui răspuns antigliom mediat imun.

METODE

Design de studiu

A fost efectuat un studiu de escaladare a dozei la pacienții cu gliom malign recurent. Pacienții au fost înscriși în unul din cele două grupuri ( Fig. 1A ). Grupul A (grup de tratament numai) a suferit biopsie stereotactică pentru recrinderea documentului, urmată de o singură injecție intratumorală de DNX-2401 la doza asignată prin acul de biopsie în masa tumorală de intensificare a contrastului. Grupul B (grupul tratat-rezect-tratat) a suferit biopsie stereotactică și injecție intra-morală a DNX-2401 printr-un cateter implantat (pentru a marca locul injecției) urmat 14 zile mai târziu prin craniotomie cu rezecție tumorală en bloc, a unei a doua doze de DNX-2401 în locuri multiple din peretele cavității de rezecție. Această abordare a furnizat un eșantion post-tratament în care locul de injectare a fost marcat de cateter. Creșterea dozei în grupa A a folosit un model 3 + 3, începând cu 1 × 107 particule virale (vp, Supliment de date). Înrolarea în grupa B a rămas în urma grupului A, deschizându-se numai după ce s-a stabilit nivelul dozei pentru injectarea intratumorală. Studiul a fost aprobat de Consiliul de evaluare instituțională MD Anderson.

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este JCO.2017.75.8219f1.jpg

Replicarea in situ și activitatea clinică a DNX-2401 în gliom malign recurent. (A) Schema care descrie strategiile de tratament pentru grupa A (injectarea unică a DNX-2401 în tumora recurentă fără alte intervenții terapeutice pentru a evalua siguranța și eficacitatea) și grupul B (proiectare chirurgicală în două etape pentru a furniza specimene post-tratament pentru analiză). (B) Fotomicrograf de specimen chirurgical (stânga) rezecționat en bloc, obținut la craniotomie deschisă de la un pacient din grupul B care a suferit o injecție intratumorală de DNX-2401 cu 14 zile înainte ca acest specimen să fi fost obținut. Săgețile indică locația capătului proximal al cateterului de injecție a cărui extremitate distală se extinde în centrul tumorii și marchează locul administrației DNX-2401. După fixare, specimenul en bloc a fost blocat perpendicular pe cateter, iar aceste blocuri (dreapta) au fost apoi secționate și analizate pentru replicare virală; săgețile indică locația cateterului din fiecare bloc, ceea ce permite o identificare precisă a locului de injectare DNX-2401. (C) Microfotografia secțiunilor din eșantioane de rezecție en bloc, luate la 14 zile după injectarea virusului care prezintă colorarea imunohistochimică pentru proteina virală E1A (stânga, × 100), care este un marker al infecției virale, și pentru proteina virală hexon (mijloc, x 20; dreapta, × 40), care este un marker al replicării.Imunologia E1A (stânga) este în principal intranucleară, așa cum ar fi de așteptat pentru infectarea activă a virusului. Microfotografia de mijloc prezintă trei zone concentrice distincte care indică răspândirea virală activă: o zonă centrală a necrozei induse de virus fără pseudopalisadare, unde virusul a infectat și a lizat celulele tumorale care au părăsit necroza (N, zona 1), o zonă intermediară a virusului activ replicarea, așa cum a fost demonstrată prin expresia înaltă a proteinei hexon, care înconjoară zona centrală a necrozei în concordanță cu răspândirea centrifugă a virusului (V; zona 2) și o zonă periferică a celulelor tumorale infectate încă (T; ). Panoul din dreapta prezintă o vedere de mare putere (× 40) a celulelor tumorale imunostaining pozitiv pentru proteina hexon; notați incluziunile virale în citoplasmă și blebbingul viral din membrana celulară, în concordanță cu replicarea activă. (D) Diagrama cascade care arată modificarea maximă a mărimii tumorii pentru toți pacienții înscriși în grupa A după un singur tratament cu DNX-2401 (n = 25). Barele reprezintă modificarea maximă a tumorii față de momentul inițial, pe baza imaginii de rezonanță magnetică îmbunătățită prin contrast (răspunsuri complete, gri, răspunsuri parțiale, aur). Numerele de la bază corespund numărului de identificare al fiecărui pacient. (E) Parcelele de bare care arată supraviețuirea fiecărui pacient din grupa A prin doza DNX-2401. Numerele pacienților și culorile barelor corespund figurii 1D . Lungimea barei reprezintă supraviețuirea. Săgeata indică supraviețuirea continuă. vp, particule virale.

Pacienții și tratamentul de tratament

Pacienții eligibili au fost înrolați între 2009 și 2012, aveau vârsta mai mare de 18 ani cu un scor de performanță Karnofsky ≥ 70 și au confirmat histologic gliom malign recurent. Eșecul tratamentului standard sau suplimentar a fost demonstrat de progresia tumorii așa cum a fost vizualizată pe imagistica prin rezonanță magnetică (RMN), iar toți pacienții au fost supuși biopsiilor stereotactice înainte de administrarea DNX-2401 (Suplimentul de date). DNX-2401 a fost fabricat la Programul de dezvoltare biofarmaceutic la SAIC-Frederick (Frederick, Maryland, Supliment de date).

Evaluările studiilor

Istoricul medical, RMN, valorile sângelui și valorile chimiei au fost documentate la screening și follow-up-uri (Suplimentul de date). Evenimentele adverse (AE) au fost clasificate utilizând criterii comune de terminologie pentru evenimentele adverse (versiunea 3), iar relația cu DNX-2401 a fost evaluată.Toxicitatea limitativă a dozei a fost definită ca orice AE non-hematologică asociată cu DNX-2401, gradul 3. Răspunsul tumoral s-a bazat pe criteriile Macdonald, cu modificarea faptului că (1) creșterea dimensiunii tumorii (volum de creștere a contrastului) a fost permisă în prima 3 până la 4 luni pentru a răspunde la reacțiile inflamatorii mediate potențial imun, atâta timp cât pacientul a fost stabil din punct de vedere clinic și (2) răspunsurile au fost considerate ca un răspuns complet (CR) dacă a existat o reducere ≥ 95% a dimensiunii tumorii de creștere, un răspuns parțial dacă a existat o reducere cu> 50%, o boală progresivă dacă a existat o creștere de> 25% și o boală stabilă în toate celelalte situații. 12

Evaluări biologice

Eșantioanele de biopsie pre-tratate obținute înainte de injectare au fost colorate cu hematoxilină și eozină și evaluate de un neuropatolog autorizat pentru a documenta tumora recurentă. Eșantioanele chirurgicale post-tratament au fost imunologiate pentru proteine ​​adenovirus (hexon [AB1056; Millipore, Burlington, MA] și E1A [sc-430; Santa Cruz Biotech, Dallas, TX]) și infiltrate cu celule imunitare (CD3 [LN10; Vector Laboratories, Burlingame, CA], CD4 și CD8 [ambele VP-C320; Vector Laboratories] și T-bet [H-210; Santa Cruz Biotech]). Studii independente au fost efectuate, de asemenea, pentru a cuantifica densitatea celulelor imune (CD3, CD4, CD8) și proteinele de punct de control din specimene de pretratament și post-tratament (PD-L1 programat, moartea-1 programată [PD-1] imunoglobulină mucină-3 [TIM-3], indoleamină 2,3-dioxigenază [IDO-1]). Cuantificarea a fost efectuată așa cum a fost descris anterior (Supliment de date). 13

Aspectele moleculare asociate cu degradarea au fost evaluate prin testul imunosorbant legat de enzimă în liniile celulare care formează sfera gliomului (GSC), GSC327 și GSC308, care au fost generate din specimene tumorale proaspete 4 de la pacienții din grupa B (Supliment de date).

Serul, sputa și urina au fost analizate pentru prezența genomilor de adenovirus utilizând tehnica de reacție în lanț a polimerazei, așa cum s-a descris mai sus 14 (Supliment de date). Serul a fost testat pentru antiadenovirus (tip 5; anti-Ad5) printr-o analiză indirectă de imunofluorescență înainte și de mai multe ori după tratament.

Statistici

Justificarea statistică este prezentată în Suplimentul de date.

REZULTATE

Demografia și siguranța

Treizeci și șapte de pacienți au fost înscriși în grupurile A (n = 25; Tabelul 1 ) sau B (n = 12) și au primit DNX-2401 conform regimului alocat ( Fig. 1A ). Histologia în ambele grupuri a inclus GBM (89%), gliosarcomul (5%) sau astrocitomul anaplazic (5%; Tabelul 1 ). Diametrul tumorii mediane a fost de 30 mm pentru grupa A și 41 mm pentru grupul B. Pacienții au fost înrolați la început (62%), a doua (32%) sau a treia recurență (5%) și au primit o mediană a două regimuri terapeutice anterioare. Trei pacienți din grupul A (12%) au fost refractari la terapia anterioară cu factor de creștere endotelială.

Tabelul 1.

Caracteristicile inițiale ale pacienților

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este JCO.2017.75.8219t1.jpg

La grupul A, 8 cohorte de creștere a dozei au fost administrate o singură doză intratumorală de DNX-2401 în porțiunea de creștere a contrastului a tumorii (1 x 10 7 – 3 x 10 10 vp în 1 mL Supliment de date). La grupul B, 11 pacienți au fost injectați inițial cu DNX-2401 pe patru cohorte (1 × 10 7 – 3 × 10 8 vp) printr-un cateter implantat și 14 zile mai târziu au suferit o rezecție tumorală en bloc și două injecții în peretele cavitatea rezecției. Un pacient a suferit o rezecție chirurgicală și o injecție cu DNX-2401 în tumoarea reziduală. Înrolarea în grupul B a fost oprită la cohorta 4 după evaluarea specimenelor post-tratament, indicând faptul că sa obținut punctul final final de replicare virală (vezi Replicarea virale).

Nu s-au observat toxicități limite ale dozei în studiu; nu a fost identificată doza maximă tolerată (Suplimentul de date) și 3 x 10 10 vp în 1 ml (cohorta 8), cea mai mare concentrație de virus care ar putea fi produsă, a fost considerată doza maximă realizată. Doar doi pacienți au prezentat AE asociate cu DNX-2401, inclusiv dureri de cap de gradul 1 până la 2, greață, confuzie, vărsături și pirexieTabelul 2 ). La un pacient cu febră, ADN-ul adenoviral a fost detectat prin metoda reacției în lanț a polimerazei în ser și măduva osoasă; testul repetat a fost negativ după 4 luni (Supliment de date). În ansamblu, ADN-ul adenoviral a fost detectat în <3% din probele serice, spute sau urină post-tratament și nu a fost asociat cu AE.

tabel 2.

Evenimente adverse la 37 de pacienți

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este JCO.2017.75.8219t2.jpg

Replicarea virală

Abilitatea DNX-2401 de a replica în gliomul uman a fost evaluată prin evaluarea probelor chirurgicale de la pacienții din grupul B (n = 11). Probele de tumoare au fost tăiate perpendicular pe cateter, care au marcat locul injectării ( Fig. 1B ). Imunostainingul a relevat proteine ​​E1A sau hexon viral în șase din cele 11 tumori (55%), demonstrând replicarea virusului în aceste tumori la 14 zile după tratament ( Fig. 1C , Supliment de date). Expresia E1A sau hexon coexistă cu organisme proeminente de incluziune, caracteristice replicării adenovirusului ( Fig. 1C , stânga și dreapta). Modelul de colorare seamănă cu cele trei zone de răspândire virală observate pe modele animale (zona 1: necroză indusă de virus, zona 2: replicare virus activă, zona 3: celule neinfectate periferice). Aceste date demonstrează capacitatea DNX-2401 de a liza celulele gliomului și de a furniza dovezi pentru replicarea activă a adenovirusului oncolitic în gliomul uman.

Eficacitate

S-au observat reduceri ale tumorii la 72% dintre pacienții (18 din 25) înscriși în grupul A ( Fig. 1D ), cu un timp global de supraviețuire de 9,5 luni indiferent de doză. În mod deosebit, cinci pacienți (20%) din grupa A au supraviețuit mai mult de 3 ani, dintre care trei au avut o reducere ≥ 95% în zona secțiunii transversale a tumorii de creștere (denumită CR, vezi Metodele) și doi pacienți boală stabilă susținută după o regresie tumorală inițială, toate aparând la sau deasupra nivelului dozei de 1 x 108 vp (cohorta 3; Fig. 1E ). Foarte important, toate cele trei răspunsuri dramatice (≥ 95%) au condus la perioade fără progresia bolii ≥ 3 ani de la momentul tratamentului, care atestă durabilitatea efectelor tratamentului cu DNX-2401 (Fig.1E; Supliment de date). Din cauza rezecției tumorale în ziua 14, pacienții din grupul B au fost evaluați numai pentru supraviețuire; doi pacienți (17%) au supraviețuit timp de 2 ani (Suplimentul de date), iar timpul global de supraviețuire a fost de 13,0 luni pentru toate cohortele.

Respondent complet nr. 1 (pacientul nr. 12).

O femeie de 53 de ani ( Fig. 2A ) cu GBM parietal stâng a suferit o rezecție subtotală urmată de radioterapie și temozolomidă concomitentă cu dasatinib. La o lună și jumătate după terminarea radioterapiei, RMN a evidențiat o îmbunătățire progresivă a contrastului la locul tumorii reziduale care a fost prezentă după rezecția inițială. Imaginile avansate ale creierului (incluzând RMN de intensificare a contrastului dinamic, RMN de susceptibilitate dinamică și spectroscopie de rezonanță magnetică) au fost în concordanță cu boala recurentă. Pacientul a suferit biopsie stereotactică a masei de creștere, documentând GBM recurent (tip sălbatic IDH1) și a fost tratat cu injecție intratumorală de DNX-2401 (1 × 10 8 vp, cohorta 3). Rezultatele RMN după viroterapie au arătat o scădere inițială a tumorii care a favorizat contrastul, urmată de creșterea sporită care a atins punctul maxim după 4 luni și apoi a scăzut progresiv, pentru a obține regresie dramatică (reducere de 95%) la 17,6 luni după tratament.Din acest punct, scorurile MRM în serie au rămas stabile pentru 24,9 luni, pentru o perioadă totală fără progresie de 42,5 luni (3,5 ani) de la tratamentul inițialFig. 2A ). În acest moment, a apărut și a progresat o zonă de îmbunătățire nouă, necesitând o rezecție chirurgicală care a prezentat gliosarcom. Pacientul a decedat la 14 luni după a doua recurență (4,8 ani după tratamentul cu DNX-2401).

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este JCO.2017.75.8219f2.jpg

Rezumatul celor trei răspunsuri complete tumorale ale glioblastoamelor recurente după o singură doză de DNX-2401. (A) scanări prin imagistică prin rezonanță magnetică (RMN) și grafic pentru dimensiunea tumorii pentru pacientul nr. 12, care demonstrează un răspuns complet al unui glioblastom parietal stâng recurent tratat cu 1 x 108 particule virale (vp) DNX-2401. Îmbunătățirea contrastului a fost observată până la 4 luni după tratament, urmată de regresie completă, care a durat până la 41,5 luni după tratamentul cu DNX-2401.Examinările RMN la momentul inițial și lunile 1, 4, 8, 12 și 31 după tratament. Cercul indică masa tumorală.Graficul arată schimbarea procentuală a dimensiunii tumorii (sporirea contrastului) în timp; notați creșterea inițială a îmbunătățirii, urmată de o scădere progresivă. (B) scanările IRM și graficul mărimii tumorii pentru pacientul nr. 33, care demonstrează un glioblastom recurent al gyrului temporal superior superior tratat cu DNX-2401 1 x 10 10 vp. Rezultatele scanării RMN la momentul inițial și lunile 2, 3, 6, 18 și 37 după tratament sunt arătate. Cercul indică masa tumorală. Regresia completă a fost concurentă cu o scădere a hiperintensității peritumorale la imaginile de recuperare inversată cu atenuare a fluidului (FLAIR) (din stânga jos). Ca în figura 2A , graficul modificării procentuale a mărimii tumorii (sporirea contrastului) în timp arată o creștere inițială a intensificării, urmată de o scădere progresivă. (C) scanări RMN și graficul mărimii tumorii pentru pacientul nr. 37 cu un glioblastom recurent al lobului parietal drept injectat cu DNX-2401 3 x 10 10 vp. S-a observat o regresie completă la 1 an după tratament, după cum se arată în RMN de la momentul inițial și în lunile 1, 2, 7 și 14. Graful modificării procentuale a dimensiunii tumorii (sporirea contrastului) în timp arată o creștere inițială uluitoare în creștere, urmată de o scădere progresivă. Un nodul cu contrast crescut (în partea dreaptă de jos) a apărut de la recurența inițială la 29 de luni după tratamentul cu DNX-2401 (săgețile notează localizarea unei noi leziuni); rezecția chirurgicală a acestei leziuni a evidențiat necroza și inflamația și nici o evidență a tumorii.

Răspuns complet nr. 2 (pacientul nr. 33).

O femeie de 38 de ani, diagnosticată cu GBM a gyrusului temporal stâng superior, a suferit o rezecție, urmată de radioterapie concomitentă, temozolomidă și izotretinoin adjuvant ( Figura 2B ). La trei luni după terminarea radioterapiei, s-a identificat o îmbunătățire progresivă, iar imagistica avansată a tumorilor cerebrale a fost în concordanță cu tumora recurentă.Pacientul a suferit biopsie stereotactică documentând GBM recurent cu proliferare activă microvasculară (IDH1 [R132H] și mutant p53 [R248W]) urmată de injectarea intratumorală a DNX-2401 (1 × 10 10 vp; cohorta 7). RMN scan după 2 luni de la viroterapie o creștere a îmbunătățirii contrastului înainte de scăderi constante și o rezoluție completă (reducere de 96%) după 17,1 luni, cu scăderea amplificării imaginilor ponderate T1 care au loc simultan cu o scădere a hiperintensiunii peritumorale la atenuarea fluidului imagini de recuperare inversă ( Fig. 2B ). Din acest punct de vedere, scanările în serii RMN au rămas stabile pentru 19,3 luni, pentru o perioadă totală fără progresia bolii de 36,4 luni (3,25 ani) de la momentul tratamentului, după care biopsia unei noi leziuni de creștere a prezentat GBM recurent.Pacientul a decedat la 23 de luni după recurență (4,8 ani după tratamentul cu DNX-2401).

Răspuns complet nr. 3 (pacientul nr. 37).

Un bărbat în vârstă de 47 de ani, diagnosticat cu GBM al lobului parietal drept, a suferit o rezecție totală, urmată de radioterapie concomitentă și tratamentul cu temozolomidă ( Fig. 2C ). Apoi a primit temozolomid adjuvant plus memantină. O nouă masă de ameliorare a apărut la 4 luni după radioterapie. Pacientul a suferit biopsie stereotactică, documentând GBM recurent cu celule atipice și proliferare microvasculară (tip sălbatic IDH1), urmată de injectarea intratumorală de DNX-2401 (3 x 10 10 vp, cohorta 8). Pacientul a reluat tratamentul cu temozolomidă în funcție de preferința medicului oncologic. RMN a arătat inițial o creștere a mărimii tumorii care a fost urmată de regresia tumorii până la obținerea unui răspuns complet (reducere de 100%) după 12 luni ( Fig. 2C ). La șaptesprezece luni după realizarea unui răspuns complet, o nouă leziune de creștere a fost detectată la distanță de recurența tratată ( Fig. 2C ), iar rezecția chirurgicală a acestei leziuni a relevat numai necroza și nu celulele tumorale. Pacientul a rămas stabil timp de încă 12 luni până când a prezentat recurență (de exemplu, 29 de luni de la momentul răspunsului complet și 41 de luni [3,4 ani] de la tratamentul cu DNX-2401). Refacerea acestei mase recurente a evidențiat gliosarcomul. În ciuda radioterapiei repetate și chimioterapiei, tumora recurentă a progresat și la 9 luni după a doua intervenție chirurgicală, pacientul a fost retratat cu DNX-2401. El este în prezent în viață 4,5 ani după tratamentul inițial cu DNX-2401.

Efecte imune

În studiile preclinice, DNX-2401 induce un răspuns T-1 CD8 + citotoxic înclinat în T-1. 11 În concordanță cu un răspuns mediat imunitar, creșterea contrastului la RMN a crescut în toți cei trei respondenți compleți din grupul A în decurs de 4 luni după injectarea DNX-2401, urmată de o reducere a dimensiunii leziunii de creștere în următoarele 12 până la 18 luni ( Fig. 2 ). Un pacient cu GBM recurent al lobului temporal stâng (pacientul nr. 20) a suferit o rezecție chirurgicală la 1,5 luni după injectarea DNX-2401 (3 × 10 8 vp) din cauza simptomelor progresive. În acest moment, RMN-ul a prezentat necroza la locul injectării, dar creșterea intensității contrastului în întreaga tumoare ( Fig. 3A ). Analizele tumorilor rezecate au arătat că 80% din masă a fost necrotică, iar specimenul rămas a fost în mare măsură acut cu infiltrarea cronică inflamatorie a celulelor (macrofage și celule T CD8 + Fig.3B ), fără a evidenția celule infectate cu adenovirus. La fel de important, 2,5 ani după tratamentul cu DNX-2401, răspunsul complet nr. 3 (pacientul nr. 37) a suferit o rezecție pentru un nou nodul de creștere, distanțat de leziunea inițială așa cum a fost descris anterior ( Fig. 2C , din dreapta jos). Examinarea patologică a evidențiat necroza și inflamația, dar nu s-au evidențiat tumori, ceea ce ar putea indica o reacție antitumorală de memorie adaptivă.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este JCO.2017.75.8219f3.jpg

Răspunsul mediat imun la DNX-2401. (A și B) Scanarea prin imagistică prin rezonanță magnetică (RMN) și eșantioanele patologice ale glioblastomului temporal stâng de la pacientul nr. 20. (A) RMN de bază (la stânga) și locul exact al injectării DNX-2401 în glioblastomul recidivant temporal stâng lobul (al doilea din stânga arată imaginea mărită cu linia galbenă și punctul roșu care arată traiectoria acului de injectare și locul injectării DNX-2401, respectiv). RMN la 1,5 luni după tratament (a treia și a patra din stânga) prezintă necroza în apropierea locului de injectare (stea) și agravarea amplificării. Această întreagă tumoare a fost rezecată, iar RMN postoperator demonstrează eliminarea completă a masei (la dreapta). (B) Examinarea patologică a tumorii rezecată în figura 3A , incluzând secțiunea hematoxilină și eozină colorată (departe stânga), care demonstrează un număr mare de celule inflamatorii colorate cu hematoxilină mici în jurul vaselor de sânge.Imunofilizarea prezintă infiltrarea macrofagelor (CD68, secundă din stânga), celulele T (CD-3, mijloc), câteva celule T CD4 + (al doilea din dreapta) și un număr mare de celule T CD8 + răspunsul imun. Pacientul a murit de embolie pulmonară la 1,5 luni după operație; prin urmare, rezultatul său legat de tumoare nu a putut fi evaluat. (C) Cazuri reprezentative de specimene post-tratate de la pacienții din grupul B, luați la 14 zile după tratamentul cu DNX-2401 și imunozălțați pentru macrofage (CD68), celule T (CD3), celule T citotoxice (CD8) și T-bet + T celule; notați cu manșeta perivasculară proeminentă a tuturor acestor tipuri de celule. Fiecare punct reprezintă un alt pacient. Diferite culori și forme au fost folosite în punctele planificate, deoarece multe s-au suprapus. Probele CD8 și T-bet sunt secțiuni seriale de la același pacient. Expresia T-bet a corelat cu creșterea celulelor T CD8 + așa cum se aștepta de la un răspuns imun T h 1 (extrem de drept). Grafice care indică densitatea celulelor (D) CD3 +, CD4 + și CD8 + și a celulelor TIM-3 + pe baza analizelor cantitative ale pretratării pre-n = 5 și post-tratament probe tumorale. Eșantioanele post-tratament au fost efectuate de la pacienții din grupul B tratați cu DNX-2401 cu 14 zile înainte și cinci eșantioane de pretratament au fost biopsii de pre-tratament asociate a trei pacienți din grupa B și două exemplare neegalate (una din grupa B și una din grupa A). Valorile medii sunt notate de barele orizontale; deși modificările CD3 + nu au fost evidente, atât celulele CD4 + cât și cele CD8 + au crescut după tratament, creșterea numărului de celule CD4 + atingând semnificație statistică. O scădere a markerului de epuizare TIM-3 a fost observată după tratamentul cu DNX-2401. (F) Grafice care prezintă analize ale modelelor moleculare asociate leziunilor (DAMP) în celulele stem gliomice cultivate din eșantioanele chirurgicale ale doi pacienți înscriși în grupa B. Celulele care formează sfera gliomului (GSC) 327 și GSC308 au fost cultivate și tratate fie cu falsă (barele albastre) sau cu DNX-2401 (doză de 20 de particule virale active per celulă, bare de aur). După 72 de ore, supernatantul a fost colectat și analizat prin analiză imunosorbantă legată de enzime pentru următoarele tipuri moleculare asociate cu afectarea leziunilor: proteinele grupului de mare mobilitate B1 (HMGB1), proteina de șoc termic (HSP) 90a, HSP70 și ATP. Datele reprezintă media ± deviația standard. P ≤ .05; *** P ≤ .001.

 

Loturile tumorale din grupa B rezecate la 14 zile după tratamentul cu DNX-2401 (n = 9) au fost analizate prin imunohistochimie pentru prezența CD3, CD4, CD8 și T-bet ( Fig. 3C , Supliment de date). Celulele T CD3 + au fost detectate în toate eșantioanele fie în întreaga tumoare, fie în jurul vaselor (cu manșetă perivasculară). Majoritatea au fost CD8 + , cu reprezentări mai mici ale celulelor CD4 + . Limfocitele au fost pozitive pentru T-bet, sugerând un răspuns T H 1 ( Fig 3C ), ca și în experimentele preclinice. 11 Pentru a cuantifica aceste rezultate, am efectuat o analiză automată a imaginii automate a tumorilor imunohistochimic colorate 13 și densitatea celulară determinată. Pentru epruvetele post-tratament (n = 10), densitatea medie a celulelor CD3 +, CD4 + și CD8 + a fost de 119 ± 217, 336 ± 350 și respectiv 104 ± 177 celule / mm2. În comparație cu cinci specimene de pretratament (trei din cinci se potrivesc specimenelor post-tratament), sa observat o creștere a densității celulelor CD4 și CD8 după tratamentul cu DNX-2401, deși statistic semnificativă numai pentru CD4 prin această metodă ( Fig . 05). În plus, am efectuat o analiză cantitativă imunohistochimică a proteinelor punctelor de control PD-1, PD-L1, IDO-1H și TIM-3. O scădere a expresiei TIM-3 a fost evidentă atunci când tumorile (n = 10) după tratamentul cu DNX-2401 au fost comparate cu tumorile înainte de tratament (n = 4; Fig. 3E ; P = .06), fără modificări ale expresiei PD-1, PD-L1 sau IDO-1H (Supliment de date). Împreună, aceste date sugerează că DNX-2401 este capabil să crească infiltratele celulelor imune în glioame și poate modifica expresia proteinei de control.

Pentru a evalua semnalele imune, GSCs au fost izolate din specimenele chirurgicale ale doi pacienți înscriși în grupul B, 15 tratați cu DNX-2401 in vitro și analizați pentru moartea celulelor imunogene. O creștere semnificativă a patternurilor moleculare asociate cu deteriorarea 16 (proteine ​​de grup de mare mobilitate B1, proteină de șoc termic [HSP] 90α, HSP70, ATP) a fost detectată în GSC după tratament, ceea ce indică faptul că DNX-2401 induce moartea celulelor imunogene ).

Titruri anti-Ad5

Anticorpii anti-Ad5 au fost detectați în titruri joase (1: 8) înainte de tratament la cinci din 25 de pacienți (20%) în grupa A și niciunu din 12 pacienți (0%) în grupul B (Supliment de date). Creșteri ale titrurilor anti-Ad5 au fost observate la 12 pacienți din grupa A și la patru pacienți din grupul B după tratamentul cu DNX-2401. Doi dintre cei trei pacienți cu CR au avut o creștere a titrului anti-Ad5.

DISCUŢIE

În acest studiu privind creșterea dozei, demonstrăm că DNX-2401, un nou adenovirus selectiv pentru tumori, este sigur și capabil de o replicare virală robustă și de ucidere a celulelor recurente de gliom de grad înalt. Au fost observate răspunsuri mediate imun medii secundare antigliom. Este important faptul că aceste mecanisme biologice s-au transformat în beneficii clinice, incluzând trei răspunsuri dramatice (reducerea ≥ 95% a mărimii tumorii) cu intervale lungi de timp fără progresia bolii și supraviețuire pe termen lung după tratamentul cu DNX-2401. Din cunoștințele noastre, acesta este primul studiu clinic care prezintă o oncolizare directă și replicarea unui adenovirus terapeutic în tumorile cerebrale umane și pentru a furniza dovezi corelative pentru un răspuns imun antigliom indus viral.

Prin marcarea injecției cu un cateter am reușit să localizăm locul injectării virusului și să evaluăm replicarea virala. Infecția, replicarea și uciderea cu DNX-2401 au urmat modelul zonei cu trei zone concentrice pe care am descris-o în modele animale preclinice ( Fig. 1C ). 4 , 7 Cu toate acestea, nu toți pacienții din grupul B au prezentat dovezi de infecție, posibil din cauza administrării ineficiente, a infecției / replicării inadecvate sau a eliminării rapide a mediării imune. Pentru a standardiza livrarea, studiile clinice curente se concentrează pe evaluarea canulelor construite în scopuri pentru livrarea DNX-2401. 17 –20 Cu toate că replicarea virală a fost evidentă în specimenele post-tratament colectate la 2 săptămâni după tratament, specimenele prelevate după 1 lună nu au prezentat dovezi ale virusului, sugerând că DNX-2401 nu persistă pe termen lung sau scade sub limita de detecție în timp, în concordanță cu observațiile în modelele animale imunocompetente. Cu toate acestea, răspunsurile clinice (reducerea ≥ 95% a mărimii tumorii) au fost în mod tipic mai întâi evidente la mai mult de 3 luni după tratament, indicând un efect imunitar puternic antitumoral robust.

Răspunsurile imune au fost observate după o singură injecție de DNX-2401 în gliomul uman. La examenele chirurgicale obținute la 14 zile după tratamentul cu DNX-2401, s-au observat necroze la scară largă cu infiltrarea celulelor T, în concordanță cu un răspuns imun T H1 , ca în studiile preclinice 11 , 21 și în probele chirurgicale obținute la momentul creșterii tumorale îmbunătățiri observate la RMN. Examinarea unui nodul de creștere recurentă localizat departe de tumoarea injectată inițial la 2,5 ani după un răspuns complet la DNX-2401 ( Fig. 2C ) a evidențiat numai inflamația fără a evidenția tumora, sugerând un efect adaptiv de memorie imună. La toți cei trei pacienți cu o reducere de ≥ 95% a mărimii tumorii (de exemplu CR), regresia tumorală a apărut pe o perioadă de 1 până la 1,5 ani, iar modelul de amplificare a tumorii la RMN a fost o reminiscență a pseudo-progresiei (adică, terapia mediată de creștere a tumorii), care este considerată o amprentă radiografică a inflamației și se observă cu inhibitori ai imunității de control. 22 – 24

Unul dintre mecanismele de suprimare a imunității tumorale este epuizarea celulelor T. 25 Combinațiile de receptori inhibitori cum ar fi PD-1 și TIM-3 coagulează celule T epuizate 26 și cooperează pentru a induce deficitul de celule T CD8 + . 27 , 28 Aici, deși PD-1 nu a fost modificat semnificativ după tratamentul cu DNX-2401, infecția tumorală a indus o scădere a expresiei TIM-3 (Fig. 3E ), indicând faptul că DNX-2401 poate depăși parțial unele caracteristici ale epuizării celulelor T și sugerând că combinarea DNX-2401 cu terapiile bazate pe puncte de control poate crește și mai mult beneficiile clinice. Combinația de anticorpi DNX-2401 și anti-PD-1 este în curs de evaluare ( ClinicalTrials.gov identifier: NCT02798406 ).

În total, aceste rezultate furnizează primele corelații clinice că DNX-2401 poate induce un efect oncolitic direct urmat de un răspuns imunitar antitumoral. În măsura în care DNX-2401 este foarte eficient datorită infecțiozității extinse conferite de motivul RGD și în măsura în care este capabil să îmbunătățească prezentarea antigenului 11 , speculăm că aceste efecte conduc la infiltrarea celulelor imune și activitatea antitumorală. DNX-2401 garantează continuarea studiului ca un singur agent și în asociere cu alte terapii imunomodulatoare.

CONFIRMARE

Mulțumim pacienților care au participat la acest proces; Xiarong Ji, Lammone Crutcher și dr. Dima Suki pentru asistență în desfășurarea procesului; și Xuejun Fan, Barbara Mina și Weihua Tian pentru expertiza tehnică.

Note de subsol

Sprijinit de Institutul National al Cancerului (P50 CA127001), Fundatia Marcus, Fundatia Broach pentru Cercetarea Cancerului Brain, Fundatia Familiei Elias, Fundatia Dr. Marnie Ross, Fundatia Will Power si Fondul de Cercetare a Tumorilor Creierului JP Harris.

Informații privind studiile clinice: NCT00805376 .

Vezi articolul însoțitor de la pagina 1440

Logo-ul jco

Home This Article Search Submit ASCO JCO Homepage
J Clin Oncol . 2018 10 mai; 36 (14): 1419-1427.
Publicat online 2018 Feb 12. doi: 10.1200 / JCO.2017.75.8219
PMCID: PMC6075856
PMID: 29432077
Etapa I a DNX-2401 (Delta-24-RGD) Adenovirus oncolitic: Efecte de replicare și imunoterapie în gliom malign recurent

CONTRIBUȚII AUTOR

Concepție și design: Frederick F. Lang, Charles Conrad, Candelaria Gomez-Manzano, WK Alfred Yung, Gregory N. Fuller, Clemens MF Dirven, Frank Tufaro, Juan Fueyo

Sprijin financiar: Frederick F. Lang

Sprijin administrativ: Frederick F. Lang, Joanna J. Peterkin, Frank Tufaro

Furnizarea de materiale de studiu sau de pacienți: Frederick F. Lang, Charles Conrad, WK Alfred Yung, Raymond Sawaya, Jeffrey S. Weinberg, Sujit S. Prabhu, Ganesh Rao, Gregory N. Fuller, Kenneth D. Aldape

Colecția și asamblarea datelor: Frederick F. Lang, Charles Conrad, Candelaria Gomez-Manzano, Jeffrey S. Weinberg, Sujit S. Prabhu, Ganesh Rao, Kenneth D. Aldape, Joy Gumin, Brett Ewald, Joanna J. Peterkin, Juan Fueyo

Analiza și interpretarea datelor: Frederick F. Lang, Candelaria Gomez-Manzano, Raymond Sawaya, Joy Gumin, Luis M. Vence, Ignacio Wistuba, Jaime Rodriguez-Canales, Pamela A. Villalobos, Sonia Tejada, Ricardo D. Valle, Marta M. Alonso, Brett Ewald, Juan Fueyo

Manuscris scris: Toți autori

Aprobarea finală a manuscrisului: Toți autori

Responsabil pentru toate aspectele lucrării: Toți autori

AUTORIZAȚII PRIVIND CONFLICTELE POTENȚIALE DE INTERES

Etapa I a DNX-2401 (Delta-24-RGD) Adenovirus oncolitic: Efecte de replicare și imunoterapie în gliom malign recurent

Următoarele reprezintă informațiile de dezvăluire furnizate de autorii acestui manuscris. Toate relațiile sunt considerate compensate. Relațiile sunt auto-ținute, dacă nu este menționat. I = Membru de familie imediat, Inst = Instituția mea. Relațiile nu se pot referi la subiectul acestui manuscris. Pentru mai multe informații despre politica de conflict de interese a ASCO, consultați www.asco.org/rwc sau ascopubs.org/jco/site/ifc .

Frederick F. Lang

Brevete, drepturi de autor, alte drepturi de proprietate intelectuală: deținător de brevete pe DNX-2401

Călătorii, Cazări, Cheltuieli: Merck Sharp & Dohme

Charles Conrad

Stoc sau altă proprietate: DNAtrix (I)

Brevete, drepturi de autor, alte drepturi de proprietate intelectuală: deținător de brevete pe ADNtrix (I)

Candelaria Gomez-Manzano

Stoc sau altă proprietate: DNAtrix, DNAtrix (I)

Rolul consultant sau consultativ: DNAtrix, DNAtrix (I)

Fonduri de cercetare: DNAtrix, DNAtrix (I)

Brevete, drepturi de autor, alte drepturi de proprietate intelectuală: proprietatea intelectuală Delta-24-RGD, proprietatea intelectuală Delta-24-RGD (I)

Călătorii, Cazări, Cheltuieli: DNAtrix (I)

WK Alfred Yung

Stoc sau altă proprietate: DNAtrix

Honoraria: DNAtrix

Consultanță sau rol consultativ: DNAtrix

Brevete, drepturi de autor, alte drepturi de proprietate intelectuală: DNAtrix

Raymond Sawaya

Nici o relație de dezvăluit

Jeffrey S. Weinberg

Nici o relație de dezvăluit

Sujit S. Prabhu

Nici o relație de dezvăluit

Ganesh Rao

Honoraria: Monteris Medical

Gregory N. Fuller

Nici o relație de dezvăluit

Kenneth D. Aldape

Consultanță sau rol consultativ: Celldex

Biroul procurorilor : Merck

Călătorii, Cazări, Cheltuieli: Merck

Joy Gumin

Nici o relație de dezvăluit

Luis M. Vence

Nici o relație de dezvăluit

Ignacio Wistuba

Consultanță sau rol consultativ: Genentech / Roche, Eli Lilly, Bristol-Myers Squibb, Ariad, HTG Molecular Diagnostics, Asuragen, Pfizer, AstraZeneca / MedImmune

Biroul vorbitorilor: Pfizer, Boehringer Ingelheim, MSD Oncologie, Bristol-Myers Squibb

Finanțarea cercetării: Genentech, Merck, Diagnosticul OncoPlex, Genetica Myriad, HTG Molecular Diagnostics, Biosystems Silicon, Adaptimmune, EMD Serono, Pfizer, MedImmune

Jaime Rodriguez-Canales

Ocuparea forței de muncă: MedImmune

Pamela A. Villalobos

Nici o relație de dezvăluit

Clemens MF Dirven

Rolul consultant sau consultativ: DNAtrix (Inst)

Sonia Tejada

Nici o relație de dezvăluit

Ricardo D. Valle

Nici o relație de dezvăluit

Marta M. Alonso

Brevete, drepturi de autor, alte drepturi de proprietate intelectuală: MD Anderson și DNAtrix

Brett Ewald

Ocuparea forței de muncă: DNAtrix

Stoc sau altă proprietate: DNAtrix

Joanna J. Peterkin

Ocuparea forței de muncă: DNAtrix

Conducerea: DNAtrix

Stoc sau altă proprietate: DNAtrix

Consultanță sau rol consultativ: DNAtrix

Brevete, drepturi de autor, alte drepturi de proprietate intelectuală: DNAtrix

Călătorii, Cazări, Cheltuieli: DNAtrix

Alte relații: DNAtrix (I)

Frank Tufaro

Ocuparea forței de muncă: DNAtrix

Conducerea: DNAtrix

Stoc sau altă proprietate: DNAtrix

Consultanță sau rol consultativ: DNAtrix

Brevete, drepturi de autor, alte drepturi de proprietate intelectuală: DNAtrix

Călătorii, Cazări, Cheltuieli: DNAtrix

Juan Fueyo

Stoc sau altă proprietate: DNAtrix, DNAtrix (I)

Rolul consultant sau consultativ: DNAtrix, DNAtrix (I)

Fonduri de cercetare: DNAtrix, DNAtrix (I)

Brevete, drepturi de autor, alte drepturi de proprietate intelectuală: proprietatea intelectuală Delta-24-RGD, proprietatea intelectuală Delta-24-RGD (I)

Călătorii, Cazări, Cheltuieli: DNAtrix

REFERINȚE

1. Wen PY, Kesari S: Glioame maligne la adulți . N Engl J Med 359 : 492-507, 2008 [ PubMed ] Google Scholar ]
2. Stupp R, Hegi ME, Mason WP și colab. : Efectele radioterapiei cu temozolomidă concomitentă și adjuvantă comparativ cu radioterapia în monoterapie asupra supraviețuirii în glioblastom într-un studiu randomizat de fază III: analiza de 5 ani a studiului EORTC-NCIC . Lancet Oncol 10 : 459-466, 2009 [ PubMed ] Google Scholar ]
3. Ostrom QT, Gittleman H, Liao P, și colab. : Raport statistic CBTRUS : Tumorile cerebrale primare și ale sistemului nervos central diagnosticate în Statele Unite în perioada 2007-2011 . Neuro-oncol 16 : iv1-iv63, 2014. ( suppl 4 ) Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
4. Jiang H, Gomez-Manzano C, Aoki H, și colab. : Examinarea potențialului terapeutic al Delta-24-RGD în celulele stem tumorale din creier: Rolul decesului celular autofagic . J Natl Cancer Inst 99 : 1410-1414, 2007 [ PubMed ] Google Scholar ]
5. Kirn D: Adenovirusuri oncolitice selective de replicare: Viroterapia a vizat ținte genetice în cancer . Oncogene 19 : 6660-6669, 2000 [ PubMed ] Google Scholar ]
6. Jiang H, Gomez-Manzano C, Rivera-Molina Y, și colab. : Evoluția cercetării adenovirusului oncolitic: de la punctele de control de la ciclul celular până la punctele de control imune . Curr Opin Virol 13 : 33-39, 2015 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
7. Fueyo J, Alemany R, Gomez-Manzano C, și colab. : Caracterizarea preclinică a activității antigliomice a unui adenovirus îmbunătățit cu tropism, orientat pe calea retinoblastomului . J Natl Cancer Inst 95 : 652-660, 2003 [ PubMed ] Google Scholar ]
8. Fueyo J, Gomez-Manzano C, Alemany R, și colab. : Un adenovirus oncolitic mutant care vizează calea Rb produce efect antigliom in vivo . Oncogene 19 : 2-12, 2000 [ PubMed ] Google Scholar ]
9. Bello L, Francolini M, Marthyn P, și colab. : Expresia alfa (v) beta3 și alfa (v) beta5 integrină în periferia gliomului . Neurochirurgia 49 : 380-389, 2001; discuție 390 [ PubMed ] Google Scholar ]
10. Desgrosellier JS, Cheresh DA: Integrine în cancer: Implicații biologice și oportunități terapeutice . Nat Rev Cancer 10 : 9-22, 2010 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
11. Jiang H, Clise-Dwyer K, Ruisaard KE, și colab. : Adenovirusul oncolitic Delta-24-RGD provoacă imunitate anti-gliom într-un model de șoarece imunocompetent . PLoS One 9 : e97407, 2014 articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
12. Macdonald DR, Cascino TL, Schold SC, Jr, și colab. : Criteriile de răspuns pentru studiile de fază II ale gliomului malign supratentorial . J Clin Oncol 8 : 1277-1280, 1990 [ PubMed ] Google Scholar ]
13. Parra ER, Behrens C, Rodriguez-Canales J, și colab. : Evaluarea pe baza analizei imaginilor a PD-L1 și a densității celulelor imune asociate tumorilor susține grupuri microclimatice intratumorale distincte la pacienții cu carcinom pulmonar fără celule mici . Clin Cancer Res 22 : 6278-6289, 2016 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
14. Heim A, Ebnet C, Harste G, și colab. : Detectarea rapidă și cantitativă a ADN-ului uman adenovirus prin PCR în timp real . J Med Virol 70 : 228-239, 2003 [ PubMed ] Google Scholar ]
15. Singh SK, Hawkins C, Clarke ID, și colab. : Identificarea celulelor care inițiază tumori pe creierul uman . Natura 432 : 396-401, 2004 [ PubMed ] Google Scholar ]
16. Krysko DV, Garg AD, Kaczmarek A, și colab. : Moartea celulelor imunogene și DAMP-urile în terapia cancerului . Nat Rev Cancer 12 : 860-875, 2012 [ PubMed ] Google Scholar ]
17. Sampson JH, Archer G, Pedain C, și colab. : Distribuția slabă a drogurilor ca o posibilă explicație a rezultatelor studiului PRECISE . J Neurosurg 113 : 301-309, 2010 [ PubMed ] Google Scholar ]
18. Mehta AI, Choi BD, Ajay D și colab. : Livrarea îmbunătățită prin convecție a macromoleculelor pentru tumorile cerebrale . Curr Drug Discov Technol 9 : 305-310, 2012 [ PubMed ] Google Scholar ]
19. Olbricht WL, Neeves KB, Foley CP: Sonde microfluidice în tratamentul bolilor legate de creier . News Drug News Perspect 23 : 491-497, 2010 [ PubMed ] Google Scholar ]
20. Brady ML, Raghavan R, Singh D, și colab. : Performanța in vivo a unui cateter microfabricat pentru administrarea intraparenchimală . J Neurosci Methods 229 : 76-83, 2014 [ PubMed ] Google Scholar ]
21. Kleijn A, Kloezeman J, Treffers-Westerlaken E, și colab. : Eficacitatea terapeutică in vivo a adenovirusului ontolitic Delta24-RGD este mediată de imunitatea specifică tumorii . PLoS One 9 : e97495, 2014 articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
22. Hoos A, Eggermont AM, Janetzki S și colab. : Obiective finalizate pentru studiile privind imunoterapia cancerului . J Natl Cancer Inst 102 : 1388-1397, 2010 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
23. Wolchok JD, Hoos A, O’Day S, și colab. : Liniile directoare pentru evaluarea activității imunoterapiei în tumorile solide: Criterii de răspuns legate de imunitate . Clin Cancer Res 15 : 7412-7420, 2009 [ PubMed ] Google Scholar ]
24. Wolchok JD, Kluger H, Callahan MK, și colab. : Nivolumab plus ipilimumab În melanomul avansat . N Engl J Med 369 : 122-133, 2013 articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
25. Wherry EJ, Kurachi M: perspective moleculare și celulare în epuizarea celulelor T . Nat Rev Immunol 15 : 486-499, 2015 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
26. Fourcade J, Sun Z, Benallaoua M, și colab. : Uregularea expresiei Tim-3 și PD-1 este asociată cu disfuncția celulelor T CD8 + specifice antigenului tumoral la pacienții cu melanom . J Exp Med 207 : 2175-2186, 2010 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
27. Jin HT, Anderson AC, Tan WG și colab. : Colaborarea dintre Tim-3 și PD-1 în epuizarea celulelor T CD8 în timpul infecției virale cronice . Proc Natl Acad Sci SUA 107 : 14733-14738, 2010 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
28. Anderson AC: Tim-3: O țintă emergentă în peisajul imunoterapiei cancerului . Cancer Immunol Res 2 : 393-398, 2014 [ PubMed ] Google Scholar ]

Articolele din Jurnalul de Oncologie Clinică sunt furnizate aici prin amabilitatea Societății Americane de Oncologie Clinică

 tratamentul oncolitic viral MTH-68 / H în gliomul uman stadiu foarte avansat

Abstract

Aplicarea terapiei virale pentru tratarea neoplasmelor umane are o istorie de peste trei decenii. MTH-68 / H, o tulpină virală oncolitică viu atenuată a virusului bolii Newcastle, este unul dintre virusurile utilizate în tratamentul malignităților diferite. Aici raportăm administrarea MTH-68 / H la pacienții cu glioblastom multiform, cel mai frecvent și mai agresiv neoplasm neuroectodermal cu prognostic scăzut, în medie de șase luni până la un an. Patru cazuri de gliom avansat de grad înalt au fost tratate cu MTH-68 / H după ce modalitățile convenționale ale terapiilor antineoplazice au eșuat. Acest tratament a dus la rate de supraviețuire de 5-9 ani, fiecare pacient trăind și astăzi. Cu toate acestea, fiecare pacient a reluat un stil de viață care seamănă cu rutina zilnică anterioară și se bucură de o bună calitate a vieții. Fiecare dintre acești pacienți a primit în mod regulat MTH-68 / H ca singura lor formă de onco-terapie de câțiva ani, fără întrerupere.

PMID: 
15072452
 2004 Mar-Apr; 67 (1-2): 83-93.
 tratamentul oncolitic viral MTH-68 / H în gliomul uman stadiu foarte avansat

1
United Cancer Research Institute, Alexandria, VA 22307, SUA. UCRI@aol.com

Perilil Alcool Intranazal  pentru Terapia Gliomului: Mecanisme Moleculare și Dezvoltare Clinică

Abstract

Afecțiunile maligne intracraniene, cum ar fi cancerul cerebral primar și metastazele localizate pe creier derivate din cancerele periferice, sunt deosebit de dificil de tratat cu agenți terapeutici, deoarece bariera hemato-encefalică (BBB) ​​minimizează efectiv intrarea/accesul la creier pt majoritatea agenților care sosesc din sistemica circulaţie. Administrarea intranazală a medicamentelor împotriva cancerului are potențialul de a ajunge la creier prin transportul direct între nas și creier, eludând astfel obstacolul prezentat de BBB. Cu toate acestea, în domeniul terapiei cancerului, există o puține studii care raportează rezultate pozitive cu acest tip de abordare. O excepție remarcabilă este compoziția naturală de alcool perililic (POH). Activitatea anticanceroasă puternică a fost stabilită în mod convingător în studiile preclinice, dar totuși a eșuat în studiile clinice ulterioare, unde s-a administrat pe cale orală și a prezentat reacții adverse gastro-intestinale greu de tolerabil. Intrigant, atunci când a fost transferat la administrarea intranazală, POH a produs o activitate foarte promițătoare la pacienții cu gliom recurent și a fost bine tolerat. Începând cu 2018, POH este singurul compus eliberat intranazal în domeniul terapiei cancerului (în afara durerii cauzate de cancer), care a avansat în studiile clinice active. În cele ce urmează, vom introduce acest compus, vom rezuma mecanismele sale moleculare de acțiune și vom prezenta cele mai recente date privind evaluarea clinică a acestuia ca agent administrativ intranazal pentru gliom.

1. Introducere

Afecțiunile maligne intracraniene constau într-un spectru larg de tipuri de tumori diferite, cu provocări deosebite la tratament și, în general, la un prognostic slab. Printre cele mai frecvente tumori cerebrale primare sunt astrocitomul din stadiul III și glioblastomul (IV) în stadiul IV la adulți și meduloblastomul la copii și adolescenți. Alte tipuri de tumori cerebrale primare, cum ar fi meningioamele și adenoamele hipofizice, sunt adesea benigne, dar pot progresa la un fenotip agresiv. În comparație cu aceste malignități cerebrale primare, metastazele intracraniene derivate din cancerele sistemice ale plămânului, sânului, pielii, tractului gastrointestinal și rinichiului sunt mult mai răspândite. În Statele Unite, aproape 200.000 de pacienți sunt nou diagnosticați cu astfel de tumori cerebrale secundare în fiecare an [ 1 , 2 , 3 ].

În ultimii 30 de ani s-au înregistrat progrese substanțiale în imagistica creierului, progrese în tehnologiile și intervențiile chirurgicale, disponibilitatea chimioterapiilor și medicamentelor vizate și apariția unor regimuri de tratament multimodal care au diminuat morbiditatea și dus la supraviețuirea prelungită a pacienților afectați. Cu toate acestea, majoritatea pacienților diagnosticați cu afecțiuni maligne intracraniene încă mor de boală. În cazul GB, prognosticul este deosebit de slab/prost/sărac. Standardul actual de îngrijire constă în chirurgie (când este fezabilă în siguranță), urmată de radioterapie (RT) cu temozolomidă concomitentă și adjuvantă (denumită în mod obișnuit „protocolul Stupp”), care s-a dovedit a avea ca rezultat supraviețuirea mediană de aproximativ 15 luni [ 4 , 5 ]. Foarte recent, generatorul de câmp electric alternativ Novo / TTF (câmpuri de tratare a tumorii), un tip de terapie câmp electromagnetic care utilizează câmpuri electrice cu intensitate scăzută, a fost aprobat pentru GB și adăugat la opțiunile de tratament disponibile [ 6 ]. Într-un studiu clinic de fază 3 cu pacienți GB nou diagnosticați, a extins supraviețuirea globală mediană cu încă 5 luni pe parcursul protocolului Stupp, la aproximativ 21 de luni7 ]. Cu toate acestea, aplicarea sa pe scară mai largă este limitată de costurile foarte ridicate și de reticența unor transportatori de asigurări de sănătate pentru a acoperi acest tratament [ 8 ].

Termenele limită mai sus menționate pentru supraviețuirea globală a pacienților trebuie privite în contextul studiilor clinice. Este important de remarcat faptul că sănătatea generală a multor pacienți GB poate să nu fie suficient de robustă pentru participarea la studii clinice și nici să fie suficientă pentru a primi toate aspectele standardului actual de îngrijire (chirurgie, RT, temozolomidă). Ca rezultat, supraviețuirea mediană a întregii pacienți GB observată în practica clinică de rutină este semnificativ mai mică decât cea raportată pentru cei tratați cu protocolul Stupp sau cu Novo / TTF. De exemplu, înainte de 2005 (uneori denumită epoca pre-temozolomidă), supraviețuirea mediană a pacienților GB a fost de 8,1 luni, pe baza unei analize [ 9 ] a datelor obținute de la 6773 de pacienți colectați prin supravegherea, epidemiologia și rezultatele finale (SEERT ) Programul [ 10 ] al Institutului Național al Cancerului al Institutului Național de Sănătate al SUA în perioada 2000-2003. O analiză ulterioară a datelor din programul SEERT de la 7259 de pacienți diagnosticați în primii ani de viață în perioada temozolomidei (2005-2008) a evidențiat supraviețuirea mediană de 9,7 luni [ 9 ]. Acum, cu unii pacienți care au acces la Novo / TTF, se poate estima că supraviețuirea globală se apropie probabil de 1 an. Prognosticul continuu îndelungat rămâne în continuare determinat de pacienții vârstnici care adesea sunt prea slabi pentru regimuri extinse de tratament [ 9 ].

În ultimii ani, imunoterapia a atras atenția substanțială ca un nou pilon al tratamentului pentru cancer [ 11 , 12 ]. În afară de abordările imune de inhibare a punctelor de control [ 13 , 14 ], numeroase vaccinuri terapeutice [ 15 , 16 ] destinate bolii primare și metastatice a SNC sunt în diferite stadii de dezvoltare. De exemplu, SurVaxM este dezvoltat ca un vaccin GB destinat supraviețuirii, o proteină care este supraexprimată în multe tipuri de tumori. Vaccinul peptidic K27M are ca scop această mutație particulară în proteinele variantei histone 3. Complexul peptidic protector de șoc de căldură 96 (HSPPC-96) este un vaccin în care diferite peptide sunt legate la o proteină chaperonă de 96 kD (HSP-96) derivată din țesut GB autolog care a fost rezecat de la pacientul care urmează să fie tratat [ 17 ]. Rindopepimut, un vaccin peptidic care vizează mutația EGFRvIII [18,19] a EGFR părea deosebit de promițătoare pentru dezvoltarea vaccinului, deoarece această mutație specifică este foarte răspândită în aproximativ 20-30% din toate GB [ 20 ]. În ciuda rezultatelor încurajatoare din studiile clinice inițiale, cu toate acestea, un studiu recent de fază III, finalizat cu rhinoprepimut cu temozolomidă, pentru pacienții cu GB nou diagnosticat cu EGFRvIII nu a reușit să producă supraviețuirea crescută a acestor pacienți [ 21 ].

O altă abordare foarte personalizată față de vaccinarea cu GB se bazează pe mutanomul pacientului [ 22 ];se utilizează un amestec de peptide, reprezentând neoantigeni personali identificați prin secvențierea ADN a tumorii GB a pacientului, care poate fi administrată în combinație cu poli ICLC (acid polianinic-policicidinic stabilizat cu polilizină și carboximetilceluloză) pentru o stimulare imună globală mai mare [ 23 ]. În schimb, un alt vaccin GB terapeutic, ERC1671, nu încearcă să identifice mutațiile specifice tumorii la un pacient; mai degrabă, acesta reprezintă un antipod al abordării extrem de personalizate, orientate în profunzime asupra vaccinării. Se bazează pe o abordare multi-modulară, în care componentele syngeneice și alogene sunt amestecate și administrate pacienților GB recurenți [ 16 ]. În cursul vaccinării, celulele tumorale derivate de la pacientul care urmează să fie tratate, precum și de la trei donatori suplimentari de țesut GB neînrudiți, sunt amestecați și injectați subcutanat, fie ca celule inactive sau lizate de celule. Se așteaptă ca această strategie de vaccinare să declanșeze un răspuns imun împotriva unei game largi de antigene tumorale, iar rapoartele preliminare au indicat rezultate încurajatoare24 , 25 , 26 ].

În ciuda tuturor progreselor încurajatoare în domeniul imunoterapiei și vaccinărilor terapeutice, se acceptă faptul că intervenția chirurgicală, RT și temozolomida au rămas principala bază a terapiei gliomului malign [ 27,28 ]. În plus, bariera hemato-encefalică (BBB), care previne intrarea eficientă a creierului în majoritatea agenților terapeutici, continuă să constituie un obstacol semnificativ împotriva terapiei eficiente [ 29 ]. Deși există indicii că funcția/funtionarea barierei este compromisă în cadrul leziunilor tumorale ale creierului, aceasta rămâne în continuare suficient de intactă pentru a afecta în mod semnificativ distribuția medicamentului [ 30 , 31 , 32 ]. De exemplu, o analiză detaliată a 2000 de leziuni individuale ale metastazelor mamare la creier la șoareci a demonstrat o mare eterogenitate între leziunile individuale – și chiar în cadrul aceleiași leziuni – în ceea ce privește permeabilitatea BBB; majoritatea acestor leziuni au prezentat absorbția inadecvată a medicamentului prin BBB [ 30 ]. O evaluare critică recentă a datelor clinice existente de la pacienții GB a concluzionat că „toți pacienții GB au regiuni tumorale cu un BBB intact și că tratamentul pentru GB va fi posibil numai dacă aceste regiuni ale tumorii sunt tratate în mod adecvat” [ 31 ].

Sunt luate strategii diferite pentru a depăși obstacolul BBB. Unele dintre aceste eforturi se concentrează pe întreruperea funcției de barieră, de exemplu cu injecții intracarotidice de manitol [ 33 ]. Alții încearcă să modifice proprietățile fizico-chimice ale candidaților de droguri, de exemplu prin modelarea in silico, pentru a crește capacitatea medicamentului de a penetra un BBB intact [ 34 , 35 ]. Cu toate acestea, o altă strategie încearcă să evite în totalitate BBB, prin exploatarea transportului direct între nas și creier după administrarea intranazală a agenților terapeutici [ 36 , 37 ], care va fi punctul central al acestei revizuiri.

Alcoolul perililic (POH), o monoterpină naturală, reprezintă singurul compus anticancer administrat pe cale intranazală care a avansat la studiile clinice de fază 1/2. În cele ce urmează, vom introduce acest compus, vom rezuma mecanismele sale moleculare de acțiune și vom prezenta cele mai recente date privind evaluarea clinică a acestuia ca agent administrativ intranazal pentru gliom. Pentru a exprima pe deplin potențialul și provocările acestei strategii de tratament, este necesar de asemenea să introducem structurile anatomice ale cavității nazale, precum și mecanismele fiziologice de transport al medicamentului pentru livrarea creierului. Cu toate acestea, datorită disponibilității multor recenzii excelente cu privire la aceste subiecte din urmă, vom păstra aceste secțiuni respective scurte.

2. Anatomia cavității nazale

Cavitatea nazală (pasajul nazal, fosa nazală) este separată de septul nazal în două compartimente independente, fiecare dintre ele fiind împărțită în trei părți principale: vestibulul (deschiderea exterioară anterioară), regiunea respiratorie (căptușită cu epiteliu ciliat și pahar cu secreție de mucus celule) și regiunea olfactivă (căptușită cu celule olfactive). Cilia mucoasei respiratorii are o funcție de curățare prin mutarea mucusului și a particulelor învechite în faringe și esofag pentru a fi livrate în stomac. Această funcție joacă un rol critic în medierea imunității înnăscute și împiedică răspândirea alergenilor și microorganismelor în organism [ 38 , 39 ]. În contextul administrării medicamentului nazal, această funcție de compensare necesită o analiză atentă, deoarece dispunerea generală a medicamentului pe mucoasă poate favoriza eliberarea intestinală [ 40,41 ].

Aerul intră prin nară, trece vestibulul și supapele nazale și intră în camera principală nazală, care este secționată de turbinate inferioare, mijlocii și superioare (conchae). Datorită morfologiei lor curbate și înguste, turbinații măresc substanțial suprafața totală din interiorul cavității nazale. Acestea reglează presiunea aerului inhalat și controlează trecerea fluxului de aer prin cavitatea nazală, efectuând astfel o varietate de funcții care includ filtrarea, încălzirea și umidificarea aerului inhalat [ 38 , 39 ]. În contextul administrării medicamentului nazal, în special când se utilizează spray-uri, detaliile fluxului de aer sunt determinante pentru distribuția medicamentului în interiorul cavității nazale [ 42 ].

Submucoasa nazală este vascularizată în proporție mare, cu un flux sanguin viguros. Vasele sunt neobișnuit de pereți subțiri, care susțin încălzirea aerului care intră în canalele nazale – și, de asemenea, facilitează absorbția medicamentului de către vasculatura nazală [ 43 , 44 ].

Conservarea mucoasei nazale implică nervul olfactiv, care controlează simțul mirosului; ramurile trigeminusului (nervul oftalmic V1 și nervul maxilar V2), care furnizează informații senzoriale; fibrele autonome care determină vasoconstricția și secreția glandei; și nervii motori. Pentru considerente de transport al nasului până la creierul medicamentos, nervii trigeminali olfactivi și mari sunt de o importanță primară ( Figura 1 ) [ 45 , 46 , 47 , 48 ]. Fibrele senzoriale ale bulbului olfactiv sunt expuse fizic mediului și, prin urmare, pot intra în contact direct cu medicamentele intranazale.

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație, etc. Numele obiectului este ijms-19-03905-g001.jpg

Secțiunea laterală a nasului uman. Sunt prezentate structuri anatomice cheie implicate în transportul de droguri de la nas la creier. Localizarea nervilor olfactivi și trigemeni în galben. Detaliile epiteliilor olfactive și respiratorii în secțiuni lărgite. Consultați textul pentru detalii. (Lucrare de Amanda Frataccia, © 2018 Amanda Frataccia, oferită sub CC BY-NC-ND 4.0).

3. Transportul pe nas până la creier

Intranazala livrare de droguri, combinate cu  transportul pina la creier are mai multe avantaje fata de alte mijloace de administrare a drogurilor/medicamentelor creier-directionate . Este neinvazivă și ușor de realizat, de obicei de către pacienții înșiși în confortul casei lor, de exemplu prin utilizarea de spray-uri nazale și nebulizatoare.Comparativ cu administrarea pe cale orală a medicamentului, el evită metabolizarea de primă trecere prin enzimele hepatice, iar intrarea în creier nu este limitată de BBB, susținând creșterea biodisponibilității și declanșarea rapidă a acțiunii medicamentului. În comparație, alte mijloace de livrare directă a medicamentului către creier prezintă dezavantaje importante și riscuri pentru pacient. De exemplu, cateterii interventionali sau plasarea de wafels dresate cu medicamente sunt proceduri invazive care sunt incomode, costisitoare si pline de complicatii [ 49 ]. În mod similar, deschiderea BBB prin injectarea intracarotidă a manitolului, care reprezintă principala metodă clinică pentru a descompune această barieră, prezintă riscul de convulsii, embolie cerebrală și hemoragii catastrofale, iar utilizarea sa este limitată la centrele specializate și nu este disponibilă pe scară largă [ 33 , 50 ].

Unele detalii ale mecanismelor transportului direct al nasului către creierul agenților farmaceutici rămân să fie caracterizate, dar modelele actuale sunt de acord că o combinație de diferite căi duce la intrarea eficientă la creier[ 36 , 37 , 41 , 51 , 52 ]. Contribuțiile individuale ale acestor căi depind în mare măsură de proprietățile fizico-chimice și fizico-chimice specifice ale fiecărui medicament, de formularea medicamentului și de solvenți, de metoda utilizată pentru eliberarea medicamentului în cavitatea nazală și de starea fiziologică / patologică actuală a regiunii nazale (congestie, inflamația nasului, deformările, trauma etc.) [ 44 ].

Așa cum este prezentat în Figura 2 (și revizuit extensiv în mai multe recenzii recente [ 36 , 37 , 41 , 51 , 5253 ]), principalele căi directe de la nas la creier sunt neuronale și constau în principal din nervul olfactiv (prin intermediul bulbului olfactiv) epiteliul epitelial / ramurile trigeminale (la lamina propria și tulpina creierului). Alte căi non-directe implică transportul medicamentului în plămâni (în special în timpul administrării medicamentului inhalator), absorbția în venele nazale și clearance-ul mucociliar cu picurare postnasală în stomac, toate distribuind medicamentul în circulația sistemică în cazul în care se confruntă cu BBB ca un obstacol decisiv. În marea majoritate a cazurilor, medicamentele sunt prost permeabile la BBB [ 54 ] și, din acest motiv, aceste ultime căi joacă doar minore, fără roluri în livrarea  creierului cu medicamente în loc să se bazeze în continuare pe transportul neuronal.

Un fișier extern care deține o imagine, ilustrație, etc. Numele obiectului este ijms-19-03905-g002.jpg

Căile disponibile pentru medicamente pentru transportul potențial către creier. Nervele trigeminale și olfactive oferă opțiuni directe de transmisie între nas și creier. Căile venoase și respiratorii, precum și clearance-ul mucociliar, dau medicamente în circulația sistemică, unde absorbția creierului este limitată de funcția BBB.Clearance-ul medicamentelor din creier este realizat prin mai multe mecanisme, inclusiv drenajul din CSF, metabolismul enzimei citocromului P450 localizat în creier și trecerea în circulația sistemică [ 55 , 56 ].(Lucrare de Amanda Frataccia, © 2018 Amanda Frataccia, oferită sub CC BY-NC-ND 4.0).

Procesul de transport al medicamentelor neuronale implică două mecanisme paralele: o mișcare lentă intracelulară și mai eficientă, extracelulară. Transportul intracelular începe cu absorbția moleculei medicamentului de către un neuron expus, traficul veziculei endocice în citoplasm către situl de proiecție al neuronului, urmată de eliberarea prin exocitoză. Mecanismele extracelulare (paracelulare) încep cu intrarea medicamentului în spațiul perineural, urmată de transportul de-a lungul axonului neuronal în creier [ 36 , 37 , 45 ].

4. Alcoolul perililic

În domeniul administrării medicamentului intranazal pentru scopuri terapeutice în cancer, niciun compus nu a fost mai mult studiat decât polimerul (( S ) – (-) – perilil al POH, care a fost administrat de sute de pacienți cu gliom peste mulți ani. Este de asemenea cunoscut ca alcool perilic, perillol, izocarveol, p-metha1,7-dien-6-ol sau 4-izopropenilciclohexenecarbinol, iar denumirea sa IUPAC este 4- (prop-1en-2il) ciclohex-1 en-1-il metanol.

POH este un compus natural care aparține grupului de terpene monociclice din uleiurile esențiale ale diferitelor substanțe botanice, printre care citrice, menta, spearmint, cireșe, afine, salvie, lemongrass, lavandă, semințe de țelină și altele57 ]. Acesta este un metabolit al limonenului și astfel derivat din calea mevalonat / izoprenoid. După administrarea la om sau alte mamifere, POH se supune oxidării treptate la perilil aldehidă, acid perilic și acid dihidroperilic, urmată de glucuronidare și excreție ulterioară, în principal, prin intermediul sistemului renal [ 58 , 59 , 60 ]. Interesul medicamentos în acest compus natural a primit un impuls enorm în deceniul final al secolului trecut, când s-a descoperit că POH a exercitat o activitate anticanceră puternică în culturile celulare și în modelele de tumori ale rozătoarelor.

4.1. Mecanisme moleculare ale funcției POH

Deși adesea etichetat un inhibitor Ras, impactul molecular și celular al POH este pleiotropic și afectează multiple obiective celulare și procese de creștere-reglare. De exemplu, sa demonstrat că POH influențează activitatea componentelor mașinilor ciclului celular. Expunerea celulelor canceroase la POH in vitro a dus la creșterea expresiei p15 ( INK4b ), p21 ( WAF1 / Cip1 ) și p27 ( Kip1 ), toate aparținând grupului de inhibitori ai kinazei dependentă de ciclină (CDK) care servesc la întrerupe progresia ciclului celular [ 61 , 62 , 63 , 64 ]. În schimb, POH a reușit să regleze în jos expresia mai multor proteine ​​ciclinice, care sunt subunități de reglare ale CDK și esențiale pentru funcția kinazei [ 62 , 63 , 64 , 65 ]. De asemenea, sa constatat că reglarea în jos a p34 (cdc2) (numită și cdk1), care este CDK-ul esențial esențial pentru intrarea și progresia prin faza M [ 66 ]. Ca urmare, a apărut o oprire puternică a ciclului celular, care a fost urmată de apoptoza în varietatea mare de linii celulare canceroase investigate [ 55 , 61 , 62 , 65 , 67 , 68 , 69 , 70 ].

S-a arătat, de asemenea, că POH influențează alte proteine ​​celulare implicate în controlul creșterii celulare, cum ar fi produsele genetice imediate-devreme c-Fos și c-Jun [ 64 , 71 ], care heterodimerizează pentru a forma factorul de transcripție AP-1. Deși AP-1 are proprietăți pro-oncogene, ea poate fi de asemenea parte a căii protein kinazei c-Jun N-terminale (JNK) / activată de stres, care afectează negativ proliferarea celulară ca răspuns la POH [ 72 ]. În mod similar, POH este un declanșator puternic al stresului reticulului endoplasmatic (ER), evidențiat prin inducerea puternică a GRP78 (proteină reglată la glucoză cu greutate moleculară de 78 kDa) și CHOP (CCAAT / protein-homolog protein binding protein) [ 73 ]. Răspunsul la stresul ER prezintă o dihotomie a ieșirilor de antagonizare, exemplificată prin GRP78 pro-supraviețuire și CHOP pro-apoptotic, care constituie componente critice ale acestui sistem care se luptă pentru dominare.Rezultatul final, în general, depinde de gravitatea insultei stresante; în acest caz, gradul de expunere a substanțelor chimice periculoase.

Telomeraza reprezintă încă o altă țintă recunoscută a POH. Tratamentul celulelor cancerului de prostată cu concentrații biologice relevante ale monoterpenului a determinat o creștere a turnover-ului transcriptazei reversibile a subunității catalitice telomerazice (hTERT), fără un efect semnificativ asupra nivelurilor mRNA [ 74 ]. Analiza ulterioară a arătat că inhibiția hTERT a implicat întreruperea unui complex mare de proteine, constând în hTERT, mTOR (țintă de rapamicină la mamifere), Raptor, HSP90 (proteină de șoc termic cu greutate moleculară 90 kDa) și S6K (kinaza ribonozal S6) ]. În plus, POH a cauzat defosforilarea 4E-BP1 (proteina de legare la eIF4E) și a întrerupt interacțiunile dintre eIF4E (factorul de inițiere eucariot 4E) și eIF4G, care sunt componentele cheie ale complexului de legare a capului translațional [ 76 , 77 ]. În combinație, aceste studii au furnizat exemple interesante de efecte translaționale și post-translaționale ale POH.

Alte ținte celulare ale POH includ Na / K-ATPază (adenozină trifosfatază sodică / potasiu), Notch, NF-κB (factorul nuclear kappa B) și TGFβ (beta factor de creștere transformant). Na / K-ATPaza este relevantă, deoarece poate fi supraexprimată în anumite tipuri de cancer și există indicii că inhibarea acesteia prin POH poate fi legată de funcția pro-apoptotică a căii de stres JNK [ 72 , 78 ]. Calea de semnalizare Notch joacă un rol în invazia celulelor tumorale și în metastaze, iar recent sa demonstrat că POH poate inhiba migrația și invazia celulelor canceroase hepatice in vitro, obținută prin inhibarea căii Notch [ 79 ]. În ceea ce privește NF-κB, anchetatorii au demonstrat că tratamentul cu PAH al celulelor canceroase a determinat o scădere persistentă a nivelurilor de calciu, ceea ce a condus la inhibarea unei căi NF-kB constante dependentă de calciu, conducând eventual la apoptoză [ 80 ]. În cazul TGFβ, sa arătat că tratamentul cu POH al șoarecilor care poartă tumori a stimulat activitatea acestei căi în tumorile lor mamare, care au corelat cu regresia tumorii in vivo [ 64 , 81 , 82 ]. Pe lângă faptul că oferă perspective asupra căilor moleculare care sunt afectate de POH, aceste studii in vivo cu modele de tumori de șoarece demonstrează în mod clar activitatea antitumorală a monoterpenelor in vivo. Câteva alte studii in vivo au validat potența anticanceroasă a POH la diferite modele de rozătoare de cancer mamar, ficat, colorectal și pancreatic [ 55 , 63 , 83 , 84 , 85 ].

Deși se poate presupune că cele mai multe, poate toate, efectele moleculare și celulare ale POH au loc și în celulele tumorale cerebrale, există doar un număr limitat de studii în acest sens. De exemplu, s-a arătat că POH induce apoptoza în liniile celulare stabilite de glioblastom, incluzând variante rezistente la medicamente, precum și într-o cultură a celulelor GB primare de pacient, iar aceste efecte implică agravarea stresului ER, așa cum este indicat de expresia crescută a GRP78 și CHOP [ 67 , 73 , 86 ].Inhibarea Na / K-ATPazei, cu implicarea critică a căii de stres JNK care conduce la apoptoză, a fost, de asemenea, bine documentată în diferite linii celulare GB in vitro [ 72 , 78 ]. La nivel celular, POH a inhibat în mod constant invazia și migrarea celulelor gliomului în analizele de zgârietură, studiile de cameră Boyden și modelul metastazei membranei chorioalantoice de pui [ 86 , 87 ]. Această ultimă constatare prezintă un interes deosebit în ceea ce privește natura agresivă, infiltrativă a gliomului malign observată în clinică [ 88 ]; indică faptul că POH ar putea fi capabil să exercite un atac terapeutic pe două planuri împotriva gliomului, implicând nu numai mecanisme pro-apoptotice, ci și efecte de inhibare / invazie. În timp ce această ipoteză așteaptă validarea, un studiu realizat de Cho et al. 73 ] a demonstrat activitatea terapeutică in vivo a POH într-un model de gliom de șoarece orthotopic. În special, POH a fost administrată prin administrare intranazală, iar rezultatele pozitive au contribuit la proiectarea unui studiu clinic la pacienții GB (a se vedea detaliile de mai jos).

4.2. Rolul căii Ras în funcția POH

POH este frecvent menționată ca un inhibitor Ras. Cu toate acestea, impactul acesteia asupra căii Ras nu a fost clarificat complet, iar diferite studii au generat rezultate conflictuale. Cele mai vechi studii pe această temă au arătat că POH poate inhiba activitatea geranilgeranil-protein transferazelor (GGPTases) și farnesil-protein transferazei (FPTase), enzime ale căii mevalonate, generând izoprenoide pentru modificările posttranslaționale ale proteinelor [ 89 , 90 , 91 , 92 , 93 ]. Prenelarea posttranslațională, în special farnesilarea, este necesară pentru asocierea și activitatea membranară a tuturor celor trei izoforme de proteină (H, K, N), atât în ​​timpul funcționării normale, cât și pentru capacitatea lor de transformare [ 94 , 95 ]. Pe baza impactului negativ al POH asupra enzimelor cheie ale căii mevalonate, sa presupus că această monoterpină ar putea să își exercite efectele anticanceroase prin blocarea modificărilor posttranslaționale necesare acestor proteine ​​[ 96 , 97 ].

Cu toate acestea, mai multe studii independente au prezentat rezultate care nu sunt compatibile cu modelul propus că inhibiția posttranslațională a Ras joacă un rol important în medierea efectelor inhibitorilor de creștere și de apoptoză ale POH. De exemplu, concentrațiile de POH care sunt necesare pentru inhibarea activității GGPTază și FPTază sunt, în general, mai mari decât cele care afectează proliferarea celulelor și supraviețuirea celulară [ 91 , 98 , 99 ]. Mai mult, în timp ce o scădere a proteinei Ras farnesilată într-adevăr a fost observată după tratamentul celulelor cu POH, această scădere pare să se datoreze mai degrabă sintezei de novo reduse a proteinei decât blocarea modificării posttranslaționale [ 87 , 99 , 100 , 101 , 102 ].

Calele din aval ale semnalizării Ras implică calea MAPK (mitogen-protein kinază activată), cu ERK (kinaza reglată de semnal extracelular) ca o componentă-cheie. Prin urmare, activarea ERK a fost utilizată ca o citire a semnalizării active Ras. Într-un studiu, cu POH, nu a fost evidențiată nici o diferență în activitatea ERK după tratamentul celulelor cu monoterpen [ 103 ]. Într-un alt studiu, POH a determinat, de fapt, scăderea activității ERK, care a fost strâns corelată cu inhibarea creșterii celulare induse de POH;totuși, disecția ulterioară a acestui efect a arătat că inhibarea ERK în acest caz a fost realizată într-un mod complet independent de Ras [ 104 ]. Studiile ulterioare au arătat, de asemenea, o scădere a activității ERK a celulelor tratate cu POH, care au coincis cu scăderi semnificative ale cantității totale de proteină Ras, mai degrabă decât modificarea specifică a Ras posttradolare [ 87 , 105 ]. Folosind etichetarea în impuls 35 a S-metioninei, Hohl și colab. 102 ] au demonstrat că cantități mai mici de proteină Ras farnesilată după tratamentul cu POH s-au datorat sintezei reduse a proteinei Ras noi, mai degrabă decât inhibarea specifică a modificării Ras posttranslationale.

Pe de altă parte, câteva studii au prezentat rezultate care erau de fapt compatibile cu inhibarea posttranslațională a activității Ras de către POH. De exemplu, folosind un model de șoarece de tumori de piele indusă de esterul forbol, Chaudhary și colab. 106 ] au arătat că TPA (12-O-tetradecanoilforbol-13-acetat) a promovat dezvoltarea tumorilor pielii care au corelat cu cantitatea substanțial crescută de Ras legată de membrană, împreună cu nivele crescute de activare ERK în țesutul lor tumoral. Când acești șoareci au fost tratați cu POH, tumorile lor au prezentat mult mai puțin Ras legat de membrană, dar a crescut cantitatea de Ras citosolic și activitatea ERK redusă, indicând reglarea descrescătoare post-translațională mediată de POH a activității de semnalizare Ras [ 106 ]. Un studiu separat în celulele tumorale pancreatice a indicat că POH ar putea avea efecte specifice izoformelor asupra Ras [ 56 ]. Acești autori au arătat că POH a inhibat farnesilarea H-Ras, dar nu K-Ras, care a corelat cu reglarea în jos a semnalizării căii MAPK. Acest efect specific al izoformei este interesant, deoarece se știe că K-Ras și N-Ras, dar nu H-Ras, sunt supuse unei modificări posttranslaționale alternative ca răspuns la inhibarea FPTazei [ 95 ].

În total, suma studiilor de mai sus oferă avantaje și dezavantaje față de modelul popular de POH ca un inhibitor posttranslațional Ras în virtutea interferenței sale cu calea mevalonatului. În prezent, majoritatea studiilor indică faptul că acest model nu este în general aplicabil, dar că poate fi potențial izoform și dependent de condiții distincte de creștere a celulelor. În comparație, inhibarea sintezei proteinelor Ras total și a GTPazelor moleculare mici asociate [ 87 , 99 , 107 , 108 ] de către POH pare a fi bine documentată, deși acest nivel de reglare pare independent de impactul monoterpenului asupra căii de mevalonat. Mai degrabă, acesta adaugă Ras la lista generală de ținte proteice prezentate în secțiunea 4.1 demai sus.

4.3. Testarea clinică a POH oral

La începutul mileniului, studiile preclinice ale POH și-au stabilit bine potența anticanceroasă într-o varietate de modele tumorale in vitro și in vivo. În consecință, s-au desfășurat mai multe studii clinice de fază 1 și 2, care au investigat siguranța și activitatea POH orală la pacienții cu cancer (vezi referințele detaliate din [ 109 ]). POH a fost formulată în capsule de gelatină și, datorită perioadei scurte de înjumătățire biologică, a fost administrată de 3-4 ori pe zi pe o bază continuă pe parcursul mai multor luni.Inițial, în fazele 1 s-au utilizat 2,1 până la 2,4 g / m 2 POH livrate în 3 doze [ 110,111 ] sau 4,8 g / m2 livrate în 4 doze [ 59 ] și eventual MTD (doza maximă tolerată) g / m2 pe zi, livrate în patru doze egale distribuite pe parcursul zilei [ 112 ]. Pentru majoritatea studiilor de fază 2 ulterioare au fost administrate 4,8 g / m2, distribuite pe 4 doze [ 113,114,115,116,117 ], deși în unele dintre aceste studii, POH a crescut cu doza la 6,0 și 6,4 g / m2 2 , respectiv la pacienții care au tolerat doza inițială [ 113 , 114 , 116 ] ( Tabelul 1 ).

tabelul 1

Studii de eficacitate cu alcool perililic.

Faza de studiu
(Durată)
pacienţi Dozare Doze zilnice
(mg / m2 / zi)
N Publicat
Rezultate
Faza 2
(Dozare zilnică pe 6 luni)
Cancer ovarian Oral
(QID)
4800
-6000
20 114 ]
Faza 2
(Dozare zilnică pe 6 luni)
Cancer de prostată Oral
(QID)
4800 15 115 ]
Faza 2
(Dozare zilnică pe 6 luni)
Cancer mamar Oral
(QID)
4800
-6000
14 113 ]
Faza 2
(Dozare zilnică pe 6 luni)
Cancer colorectal Oral
(QID)
4800
-6400
27 116 ]
Faza 2
(Studiu pilot de 15 zile)
Cancer pancreatic Oral
(QID)
4800 8 117 ]
Faza 2 
(dozare zilnică pe termen lung)
Cancer la creier intranazal 
(QID)
112 
-271
> 250 118 , 119 , 120 , 121 ]
Faza 1 / 2a (NEO100) 
(dozare zilnică pe termen lung)
Recurrent GB intranazal 
(QID)
195 
-586
25 
(Faza 2)
N / A

Pentru administrarea qid, intervalele de dozare sunt programate la o distanță de cel puțin 4 ore (în mod egal pe toată ziua).

În ciuda efortului deosebit și a respectării bune a indicatiilor de pacienți în aceste studii clinice, activitatea terapeutică a POH a fost în mare parte dezamăgitoare. În general, toxicitatea a fost ușoară până la moderată și au avut în principal efecte gastrointestinale (GI) și oboseală, deși a existat o eterogenitate semnificativă în tolerabilitatea POH [ 58 , 59 , 113 ]. În cele mai multe studii, POH a fost furnizat sub formă de capsule de 500 mg care conține 250 mg POH împreună cu 250 mg ulei de soia, ceea ce înseamnă că pacienții au fost nevoiți să înghită un număr mare de capsule de mai multe ori pe zi (35-50 total pe zi în faza 2 procese) pe perioade de mai multe luni [ 114 ]. Deși toxicitatea GI nu a fost severă, administrarea continuă totuși a avut ca rezultat greață neregulată, greață, reflux, diaree sau constipație și oboseală, dificil de suportat și, în câteva cazuri, a determinat pacienții să-și retragă participarea la studiile clinice [ 114 , 115 , 116 ].

Bazându-se pe activitatea clinică neimpresionantă, în asociere cu natura necontrolată a efectelor GI greu de tolerabil și a oboselii, POH oral nu a avansat la studiile clinice de fază 3 și, prin urmare, nu a intrat în practica clinică pentru indicații privind tratamentul cancerului. În ciuda acestei dezamăgiri, rămân unele speranțe, deoarece se pare că schimbarea de la administrare orală la intranazală ar putea să reînvie potențialul monoterpenului ca agent anticanceros.

4.4. Intrarea POH intranazală

Un studiu de caz publicat în 2006 [ 118 ] a fost primul care a descris aplicarea intranazală a POH la un pacient cu cancer-a raportat cazul unei femei de 62 de ani cu oligodendrogliom anaplazic, care a prezentat recurență repetată, în ciuda tratamentului combinat cu chirurgia și radiochimoterapia. După ce a administrat o concentrație intrinazală de 0,3% POH de patru ori pe zi pe parcursul mai multor luni, o scanare RMN a evidențiat reducerea leziunii de creștere, indicând contracția tumorală în timpul tratamentului inhalatoric cu POH [ 118 ]. De atunci, rezultatele studiilor clinice de fază 1 și 2 din Brazilia au susținut în continuare potențialul anticancer al POH intranazal. Primul a inclus 37 de pacienți cu gliom malign recurent și 0,3% POH administrat de 4 ori pe zi la 55 mg pe doză (220 mg / zi)119 ]. S-a raportat că această nouă strategie de tratament a determinat diminuarea dimensiunilor tumorii și creșterea supraviețuirii la câțiva pacienți. În același timp, a fost foarte bine tolerată; nu au existat rapoarte de toxicitate, chiar și la pacienții care au suferit acest regim de peste un an119 ].

Au existat două rapoarte de urmărire [ 120 , 121 ] care detaliază rezultatele pe termen lung ale POH intranazal într-o cohorta de 198 de pacienți recurenți, dintre care 16 cu oligodendrogliom anaplazic, 27 cu astrocitom de grad III și 155 cu GB recurent. A fost diluat în apă minerală (pH> 7) și administrat de 4 ori pe zi prin nebulizator. Doza inițială a fost de 67 mg (268 mg / zi), dar a fost escaladată la 133 mg (533 mg / zi) pe baza profilului său scăzut de toxicitate. Supraviețuirea globală a fost comparată cu clasificarea histologică, extinderea edemului peritumoral, topografia și dimensiunea tumorii. Rezultatele au aratat ca, dupa 4 ani de tratament continuu, exclusiv pentru POH, 19% dintre acesti pacienti au ramas sub remisie clinica, in timp ce efectele secundare ale acestui regim au fost aproape inexistente!!! Acest din urmă aspect, în combinație cu ușurința de autoadministrare și portabilitate a nebulizatorului ușor, a condus la o complianță foarte ridicată (> 95%) a pacientului [ 121 ].

În mod colectiv, aceste studii au prezentat POH intranazal ca o opțiune de tratament sigur, neinvaziv, cu activitate la pacienții cu gliom malign recurent [ 120 , 121 ]. În comparație cu acele studii cu POH orală descrise mai sus, doza inhalatorie de POH a fost substanțial mai mică: cea mai mare doză utilizată, 533 mg / zi POH intranazal (echivalent cu 271 mg / m2), a fost de 18 ori mai mică decât doza zilnică standard (4800 g / m2) utilizate în studiile de fază 2 ale POH orale [ 113 , 114 , 115 , 116 , 117 ] ( Tabelul 1 ). S-a observat că dozarea continuă a fost esențială, deoarece pacienții care au întrerupt tratamentul cu POH intranazal au fost predispuși la recădere (vezi exemplul din Figura 3 ). Începând cu anul 2018, există pacienți care au utilizat acest regim timp de 8 ani neîntrerupt, indicând posibilitatea ca POH intranazal să aibă potențialul de a transforma gliomul malign dintr-o boală cronică într-o boală cronică la cel puțin unii dintre pacienți!!!!!!!!!!!!!!!

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație, etc. Numele obiectului este ijms-19-03905-g003.jpg

Efectul KetogenicDiet concomitent cu POH inhalator la un pacient cu GB recurent. Reprezentarea imaginilor RMN pentru creier este prezentată înainte de începerea tratamentului (panouri stângi) și după 3 luni de tratament (panouri din dreapta). A , B ) recuperare inversională axială axială fluidă (FLAIR); C , D ) Imagine T1-ponderată (T1W) cu contrast. Notați reducerea semnificativă a edemului peritumoral și dimensiunea tumorii după tratament.

 

Bazat în mare parte pe aceste studii braziliene, un studiu clinic similar a fost inițiat în SUA în 2016, iar începând din 2018 se recrutează pacienți cu glioblastom recurent (gliom de grad IV). Reprezintă primul studiu clinic al POH intranazal din SUA (identificator NCT02704858 ). Utilizează NEO100, care este o versiune sintetică, foarte pură (> 99%) a POH care este produsă în condiții bune de practică de laborator (GMP). Acest studiu multicentric este conceput ca un studiu de fază 1 / 2a, în care faza 1 evaluează patru doze escaladate pentru tolerabilitate (384 mg, 576 mg, 768 mg și 1152 mg pe zi, distribuite pe 4 doze egale și administrate cu nebulizator și nazal masca). Doza maximă tolerată (MTD) va fi extinsă în faza 2a pentru un total de 25 de pacienți; dacă MTD nu este atins în faza 1, cea mai mare doză evaluată (1152 mg) va fi utilizată în 2a ( Tabelul 1 ). Obiectivele primare ale fazei 1 includ determinarea siguranței și tolerabilității NEO100 intranazal la pacienții cu gliom recurent (sau progresiv) grad IV și identificarea MTD. Obiectivul principal al fazei 2a este determinarea ratei de supraviețuire fără progresie la 6 luni. În total, acest studiu reprezintă un pas esențial în dezvoltarea NEO100 ca terapie nouă, administrate intranazal pentru pacienții cu gliom malign, care au devenit nereactivi pentru alte tipuri de terapie și care se confruntă cu un prognostic prost. Primele rezultate pot deveni disponibile în 2020.

4.5. Intrinazal POH în combinație

Având în vedere rezultatele, în general, promițătoare obținute cu monoterapia de POH intranazal la pacienții cu gliom malign, există eforturi de explorare a POH intranazal în combinație cu alte tipuri de intervenție. O astfel de inițiativă analizează combinația cu o dietă ketogenică (KD), deoarece există indicii că KD adjuvant ar putea beneficia de anumite tipuri de terapie pentru cancer [ 122 , 123 , 124 ]. De obicei, un KD constă din cantități mari de grăsimi, cantități moderate de proteine ​​și cantități destul de scăzute de carbohidrați, menite să promoveze o stare metabolică specifică care este caracterizată de niveluri scăzute ale zahărului din sânge și cantități crescute de corpuri cetone derivate din grăsimi. În contextul terapiei cancerului, conceptul de KD este privit ca o terapie metabolică, mai degrabă decât o abordare dietetică [ 125 ]. Acest model propune ca celulele canceroase care depind de creșterea consumului de zahăr (efectul Warburg [ 126 ]) să fie înfometați în absența carbohidraților abundenți și astfel sensibilizați la agenții terapeutici de cancer administrați concomitent [ 122 , 123 , 125 ].

Un studiu de caz recent publicat [ 127 ] a raportat un pacient cu GB recurent care a răspuns favorabil KD combinat cu POH intranazal. Acest pacient a suferit o intervenție chirurgicală, urmată de chemoradiție standard (6 săptămâni de radiație plus temozolomidă), urmată de 3 cicluri de temozolomid adjuvant. Cu toate acestea, opt luni mai tarziu, tumora s-a intors, iar acest timp a fost chemorezistent, adica nu a existat nici o diminuare a dimensiunii tumorii ca raspuns la temozolomida suplimentara. Pacientul a fost inițiat pe un KD, concomitent cu POH inhalator de 4 ori pe zi (220 mg / zi). Trei luni mai târziu, o scanare RMN a evidențiat o reducere semnificativă a leziunii de creștere. În același timp, au existat unele pierderi în greutate, împreună cu o mică creștere a masei musculare. S-a concluzionat că acest regim terapeutic a fost foarte bine tolerat și părea să aibă beneficii terapeutice127 ].

Acest rezultat încurajator a fost urmat de un studiu mai mare [ 128 ] cu 32 de pacienți cu gliom malign recurenți împărțiți în două grupe, fie pe regim alimentar standard sau pe KD, împreună cu POH intranazal timp de 3 luni. Nu toți pacienții au supraviețuit acestei perioade de timp, dar rezultatele pentru supraviețuitori au arătat 7 din 9 pacienți cu răspuns parțial, 1/9 cu boală stabilă și 1/9 cu boală progresivă în grupul pacienților care au aderat la KD. În comparație, datele pentru pacienții cu dietă standard au arătat răspunsul parțial 2/8, boala stabilă 2/8 și 4/8 cu boală progresivă. Deși aceste cifre erau prea mici pentru a stabili semnificația statistică, a existat o tendință clară de a obține beneficii pentru adăugarea KD. Un exemplu este prezentat în figura 3 .

În timp ce mecanismele moleculare care stau la baza sinergiei potențiale a POH și KD nu au fost încă investigate, se poate presupune că mecanismele de stres celular, în special răspunsul la stresul reticulului endoplasmatic (ER), pot juca un rol critic. Răspunsul la stresul ER reprezintă un proces celular bifuncțional care urmărește adaptarea celulelor la condiții stresante sau, în cazul în care impactul stresant nu este ușor de gestionat, declanșează moartea celulelor apoptotice [ 129 , 130 ]. În cazul celulelor tumorale, un astfel de factor de stres poate include hipoxie, hipoglicemie, stres oxidativ și acidifiere, care duc la angajarea continuă a acestui răspuns de stres. În timp ce această activare cronică susține supraviețuirea celulelor tumorale în condiții micromedii adverse, ea poate dezvălui și călcâiul lui Achilles, deoarece astfel de celule „stresate” sunt mai puțin capabile să neutralizeze intrări suplimentare de impozitare, cum ar fi tratamentele medicamentoase [ 131,132 ].

Sistemul de răspuns la stresul ER a fost recunoscut ca o posibilă țintă terapeutică în GB [ 133 , 134 ], care prezintă interes în contextul de mai sus. Sa demonstrat că POH agravează stresul ER în celule GB in vitro, care cel puțin în parte contribuie la moartea celulelor ulterioare [ 73 ]. În mod similar, este de așteptat ca hipoglicemia cronică experimentată de celulele tumorale să fie exacerbată în condițiile KD [ 123 , 135 , 136 ]. Se poate deci presupune că efectele combinate ale stresului indus de POH și hipoglicemiei induse de KD au ca rezultat un stres agravat al ER care este suficient de sever pentru a declanșa eficient apoptoza în celulele tumorale. Validarea acestui concept va trebui să aștepte disponibilitatea probelor de tumori cerebrale chirurgicale obținute de la pacienții supuși acestui tratament, care pot fi supuși imunohistochimiei markerilor tipici de stress pro-apoptotic ER, cum ar fi CHOP (numit și GADD153) [ 137 ].

4.6. Explorarea noilor aplicații terapeutice ale POH

În domeniul preclinic al cercetării în domeniul POH, câteva studii recente au explorat principii noi de utilizare a POH în scopuri terapeutice, în special în contextul creșterii direcționării creierului spre o activitate terapeutică mai intracraniană. Deși nu toate implică modul de administrare intranazal, acestea vor fi prezentate pe scurt în cele ce urmează.

4.6.1. POH ca vehicul pentru livrarea binară de medicamente

Un studiu [ 138 ] a investigat dacă trăsăturile amfipatice ale POH ar putea fi valorificate pentru a asigura funcția purtătoare, cu obiectivul de a co-produce alte terapeutice în creier prin intermediul administrării intranazale. Pentru a stabili dovada principiului, autorii au folosit o terapeutică aprobată de FDA, care era bine cunoscută pentru a traversa foarte slab BBB-ul. Acest agent a fost bortezomib (Velcade®), utilizat pe scară largă pentru tratamentul pacienților cu mielom multiplu [ 139 ]. Studiile preclinice cu linii celulare și modele de șoarece respective au arătat că bortezomib a fost, de asemenea, eficace împotriva GB.Important, cu toate acestea, în timp ce bortezomib intravenos a fost activ împotriva celulelor GB implantate subcutanat, acesta nu a exercitat activitate împotriva celulelor GB implantate ortotopic, adică celulele tumorale situate în spatele BBB au fost protejate de această terapie. Pe de altă parte, atunci când bortezomibul a fost administrat prin cateter direct în creier, s-ar putea obține o activitate anticanceră puternică în creier [ 138 , 140 , 141 , 142 ].

Într-un efort de a evita aspectul invaziv al administrării cateterului, autorii au testat dacă un amestec simplu de bortezomib cu POH (ca NEO100), administrat intranazal la modelele tumorilor animale, ar putea exercita activitate terapeutică împotriva GB ortotopice. Acesta a fost într-adevăr cazul [ 138 ]. Șoarecii care poartă tumoare la șoareci au supraviețuit semnificativ mai mult atunci când au primit bortezomib formulat cu NEO100, comparativ cu șoarecii care au primit bortezomib în absența NEO100 sau șoarecii care au primit NEO100 singur. Mai mult, concentrațiile de bortezomib din creier au fost substanțial mai mari atunci când acest medicament a fost administrat concomitent cu NEO100. În mod evident, administrarea intranazală a oferit avantajul decisiv, deoarece livrarea intravenoasă de bortezomib, cu sau fără NEO100, a fost ineficientă. În total, acest studiu a furnizat dovada principiului conform căruia o formulare pe bază de POH / NEO100 poate permite eliberarea neinvazivă, eficientă din punct de vedere terapeutic a creierului unui agent farmaceutic permeabil, altfel non-BBB [ 138 ].

4.6.2. POH ca o modificare covalentă a medicamentelor stabilite

O multitudine de studii in vitro și in vivo efectuate de laboratorul Chen de la Universitatea din California de Sud [ 143 , 144 , 145 , 146 , 147 , 148 ] au caracterizat o nouă compoziție chimică, în care POH a fost convexat covalent cu temozolomidă (Temodar®; Temodal ® ), standardul actual de aur al îngrijirii chimioterapeutice pentru gliomul malign. Această moleculă nouă, numită în mod diferit TMZ-POH sau NEO212, a apărut din analiza in silico pe baza unui software de analiză a penetrării BBB [ 34 ]. În timp ce modelarea computerizată a prezis o penetrare îmbunătățită a BBB prin NEO212 în comparație cu molecula temozolomidică neconjugată, studii detaliate în linii celulare și modele de tumori de șoarece au evidențiat caracteristici fizico-chimice suplimentare care se așteaptă să se dovedească benefice în studiile clinice viitoare.

Temozolomida, un agent de alchilare, își exercită activitatea anticanceroasă în primul rând prin capacitatea sa de a metila poziția O6 a guaninei [ 149 ]. Este important faptul că această activitate a fost păstrată în NEO212 la potență crescută. Mecanismul de bază al măririi amplificate a ADN nu a fost încă validat complet, deși se pare că o intrare mai mare a celulelor NEO212 asupra temozolomidei poate juca un rol [ 143 ]. În plus, după administrarea orală la rozătoare, NEO212 a penetrat BBB semnificativ mai eficient decât temozolomida, așa cum a fost prezis de modelarea in silico. Mai multe modele independente de tumori pe animale au demonstrat în mod constant eficacitatea terapeutică superioară a NEO212 asupra temozolomidei, incluzând modele ortotopice GB, modele metastazate ale cancerului mamar intracranian și modele de celule stem tumorale cu utilizarea țesutului GB primar derivat de la pacient [ 143 , 146 , 147 , 148 ]. Intuitiv, în toate cazurile, activitatea benefică a NEO212 a fost mai mare decât suma părților sale: simpla amestecare a POH cu temozolomid in vitro sau co-donarea POH cu temozolomidă in vivo nu a putut imita activitatea anticancer semnificativ mai mare a NEO212 conjugat moleculă.

În total, NEO212 servește ca un prim compus din clasa în care intrarea creierului și activitatea intracraniană a unui agent farmaceutic existent au fost îmbunătățite prin legarea covalentă la POH. Studiile toxicologice au arătat că NEO212 a fost bine tolerat după administrarea orală [ 143,144,145 ] și sunt în curs de desfășurare activități pentru obținerea aprobării noi de medicamente (IND) din partea US Food and Drug Administration pentru a muta NEO212 în teste clinice. Pe baza caracteristicilor sale excelente de penetrare a BBB, se așteaptă ca dozarea orală să reprezinte modul cel mai adecvat de livrare a medicamentelor pentru pacienții GB.

5. Concluzii și perspective

Utilizarea NEO100 intranazal (de exemplu, POH de calitate clinică) ca agent pentru tratarea unei boli neurologice (de exemplu GB) este unică prin faptul că demonstrează fezabilitatea administrării creierului nazal prin intermediul nervilor cranieni (I, V), evitând astfel obstacolul prezentat de BBB. Această metodă de administrare reduce și expunerea prin circulația sistemică, prin minimizarea efectelor secundare sistemice. Odată ce metoda de administrare a creierului nervului cranian a fost validată pe deplin, ea poate fi utilizată pentru administrarea altor agenți farmacologici care vizează nu numai cancerul cerebral primar, ci și malignitățile cerebrale secundare / metastazele derivate din tumori sistemice, precum și diferite boli neurologice, inclusiv Parkinson, accident vascular cerebral, și Alzheimer. Epoca de a trata tulburările neurologice în mod eficient este articulată pe o livrare mai bună și mai eficientă a creierului. În timp ce administrarea nazală a creierului nu poate fi singura cale de livrare eficientă a medicamentului, este neinvazivă și foarte bine tolerată de către pacienți. Premisa noastră este că va veni timpul când livrarea creierului nazal nu numai că va fi eficientă, ci va fi folosită în mod obișnuit

Recunoasteri

Autorii doresc sa multumeasca membrilor Glioma Research Group, o alianta a laboratoarelor de la Universitatea din California de Sud dedicata dezvoltarii de noi tratamente pentru tumorile sistemului nervos central. Suntem recunoscători pentru Amanda Frataccia, director de artă pentru ilustrația medicală de la Școala de Medicină Keck de la USC, pentru o lucrare de artă pricepută.

Abrevieri

BBB Bariera hemato-cerebrală
A TOCA Proteina omoloagă CCAAT / proteină legată de amplificator
CNS Sistem nervos central
CSF Fluid cerebrospinal
ER Reticulul endoplasmatic
FPTase Farnesil-proteină transferază
GB Glioblastomul (multiform) (vezi referința [ 150 ] pentru detalii)
GGPTaza Geranilgeranil-proteina transferază
GRP78 Proteină reglată la glucoză de 78 kDa
IC50 Concentrație inhibitoare la efect de 50%
IUPAC Uniunea Internațională de Chimie Pură și Aplicată
ÎN intranazal
JNK c-Jun kinază N-terminală
KD O dietă cetogenică
RMN Imagistică prin rezonanță magnetică
MTD Doza maximă tolerată
Na / K-ATPase Sodiu / potasiu-adenozin trifosfatază
NEO100 Alcool perililic cu grad înalt de calitate clinică
POH Alcool perililic
RT Radioterapie
TMZ Temozolomide
Logo-ul ijms

Link to Publisher's site
Int J Mol Sci . 2018 Dec; 19 (12): 3905.
Publicat online 2018 Dec 6 doi: 10.3390 / ijms19123905
PMCID: PMC6321279
PMID: 30563210
Perilil Alcool Intranazal  pentru Terapia Gliomului: Mecanisme Moleculare și Dezvoltare Clinică

Contribuțiile autorului

Toți autori au contribuit la redactarea și editarea acestui manuscris și l-au aprobat spre prezentare.

Finanțarea

Lucrul în laboratoarele autorilor a fost susținut de Fondul de Cercetare al Familiei Hale și Fundația Sounder (către Thomas C. Chen) și fondurile departamentale (Axel H. Schönthal). Sponsorii finanțării nu au avut niciun rol în proiectarea studiilor; în colectarea, analiza sau interpretarea datelor; în scrierea manuscrisului și în decizia de publicare a rezultatelor. APC a fost finanțat din fonduri departamentale (către Axel H. Schönthal).

Conflicte de interes

Autorii nu declară conflicte de interese. Thomas C. Chen și Clovis O. da Fonseca sunt fondatorii și părțile interesate ale tehnologiilor NeOnc, Los Angeles, Statele Unite ale Americii.

Referințe

1. Societatea Americana pentru Cancer. Cancer Facts & Figures 2016. Societatea Americana pentru Cancer; Atlanta, GA, SUA: 2016. Google Scholar ]
2. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2015. CA Cancer J. Clin. 2015; 65 : 5-29. doi: 10.3322 / caac.21254. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
3. Nayak L., Lee EQ, Wen PY Epidemiologia metastazelor cerebrale. Curr. Oncol. Rep. 2012; 14 : 48-54.doi: 10.1007 / s11912-011-0203-y. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
4. Stupp R., Hegi ME, Mason WP, van den Bent MJ, Taphoorn MJ, Janzer RC, Ludwin SK, Allgeier A., ​​Fisher B., Belanger K., și colab. Efectele radioterapiei cu temozolomidă concomitentă și adjuvantă comparativ cu radioterapia numai asupra supraviețuirii în glioblastom într-un studiu randomizat de fază III: analiza pe 5 ani a studiului EORTC-NCIC. Lancet Oncol. 2009; 10 : 459-466. doi: 10.1016 / S1470-2045 (09) 70025-7. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
5. Stupp R., Mason WP, van den Bent MJ, Weller M., Fisher B., Taphoorn MJ, Belanger K., Brandes AA, Marosi C., Bogdahn U., și colab. Radioterapie plus temozolomidă concomitentă și adjuvantă pentru glioblastom. N. Engl. J. Med. 2005; 352 : 987-996. doi: 10.1056 / NEJMoa043330. PubMed ] [ CrossRefGoogle Scholar ]
6. Swanson KD, Lok E., Wong ET O privire de ansamblu asupra terapiei cu câmpuri alternative (Terapia NovoTTF) pentru tratamentul gliomului malign. Curr. Neural. Neurosci. Rep. 2016; 16 : 8. doi: 10.1007 / s11910-015-0606-5. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
7. Stupp R., Taillibert S., Kanner A., ​​Read W., Steinberg D., Lhermitte B., Toms S., Idbaih A., Ahluwalia MS, Fink K., și colab. Efectul câmpurilor de tratare a tumorii Plus întreținerea temozolomide față de menținerea temozolomidei singure privind supraviețuirea pacienților cu glioblastom: un studiu clinic randomizat. JAMA. 2017; 318 : 2306-2316. doi: 10.1001 / jama.2017.18718. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
8. Bernard-Arnoux F., Lamure M., Ducray F., Aulagner G., Honnorat J., Armoiry X. Eficacitatea costurilor terapiei în domeniul tratării tumorilor la pacienții cu glioblastom nou diagnosticat. Neuro Oncol. 2016; 18 : 1129-1136. doi: 10.1093 / neuonc / now102. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
9. supraviețuirea glioblastomului Johnson DR, O’Neill BP în Statele Unite înainte și în timpul epocii temozolomidei. J. Neurooncol. 2012; 107 : 359-364. doi: 10.1007 / s11060-011-0749-4. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
10. Programul SEER, Supraveghere, Epidemiologie și rezultate finale (SEER). [(accesat la 22 iunie 2018)];Disponibil online: www.seer.cancer.gov .
11. Hofman FM, Stathopoulos A., Kruse CA, Chen TC, Schijns VE Imunoterapia glioamelor maligne folosind celule autologe și alogene. Agenți anticancer Med. Chem. 2010; 10 : 462-470. doi: 10.2174 / 1871520611009060462. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
12. Jackson CM, Lim M., Drake CG Imunoterapia pentru cancerul cerebral: Progresele recente și promisiunea viitoare. Clin. Cancer Res. 2014; 20 : 3651-3659. doi: 10.1158 / 1078-0432.CCR-13-2057.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
13. Tan AC, Heimberger AB, Khasraw M. Inhibitori ai punctelor de control imune în gliom. Curr. Oncol.Rep. 2017; 19 : 23. doi: 10.1007 / s11912-017-0586-5. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
14. Kamath SD, Kumthekar PU, inhibitori ai punctelor de control imune pentru tratamentul bolilor metastatice ale sistemului nervos central (SNC). Față. Oncol. 2018; 8 : 414. doi: 10.3389 / fonc.2018.00414. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
15. Platten M., Bunse L., Riehl D., Bunse T., Ochs K., Wick W. Vaccine Strategies in Gliomas. Curr. Trata.Opta. Neural. 2018; 20 : 11. doi: 10.1007 / s11940-018-0498-1. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
16. Schijns V., Pretto C., Strik AM, Gloudemans-Rijkers R., Deviller L., Pierre D., Chung J., Dandekar M., Carrillo JA, Kong XT, și colab. Imunizarea terapeutică împotriva glioblastomului. Int. J. Mol. Sci. 2018; 19: 2540. doi: 10.3390 / ijms19092540. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
17. Bloch O., Crane CA, Fuks Y., Kaur R., Aghi MK, Berger MS, Butowski NA, Chang SM, Clarke JL, McDermott MW, și colab. Protecția împotriva șocului peptide complexe-96 pentru vaccinarea glioblastomului recurent: Un studiu de fază II, cu un singur braț. Neuro Oncol. 2014; 16 : 274-279. doi: 10.1093 / neuonc / not203. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
18. Kong Z., Wang Y., Ma W. Vaccinarea în imunoterapia glioblastomului. Zumzet. Vaccin Immunother.2018; 14 : 255-268. doi: 10.1080 / 21645515.2017.1388481. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
19. Tivnan A., Heilinger T., Lavelle EC, Prehn JH Avansuri în imunoterapie pentru tratamentul glioblastomului. J. Neurooncol. 2017; 131 : 1-9. doi: 10.1007 / s11060-016-2299-2.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
20. Weller M., Kaulich K., Hentschel B., Felsberg J., Gramatzki D., Pietsch T., Simon M., Westphal M., Schackert G., Tonn JC, și colab. Evaluarea și semnificația prognostică a mutației vIII a receptorului factorului de creștere epidermal la pacienții cu glioblastom tratați cu radiochimoterapie concurentă și adjuvantă cu temozolomidă. Int. J. Cancer. 2014; 134 : 2437-2447. doi: 10.1002 / ijc.28576. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
21. Weller M., Butowski N., Tran DD, Recht LD, Lim M., Hirte H., Ashby L., Mechtler L., Goldlust SA, Iwamoto F. și colab. Rindopepimut cu temozolomidă pentru pacienții cu nou diagnosticat, glioblastomul care exprimă EGFRvIII (ACT IV): Un trial randomizat, dublu-orb, de fază 3 internațională. Lancet Oncol.2017; 18 : 1373-1385. doi: 10.1016 / S1470-2045 (17) 30517-X. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
22. Zhang X., Sharma PK, Peter Goedegebuure S., Gillanders WE Vaccinuri personalizate pentru cancer: Direcționarea mutanomului cancerului. Vaccin. 2017; 35 : 1094-1100. doi: 10.1016 / j.vaccine.2016.05.073. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
23. Tureci O., Vormehr M., Diken M., Kreiter S., Huber C., Sahin U. Direcționarea heterogenității cancerului cu vaccinuri neoepitopizate individuale. Clin. Cancer Res. 2016; 22 : 1885-1896. doi: 10.1158 / 1078-0432.CCR-15-1509. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
24. Bota DA, Alexandru-Abrams D., Pretto C., Hofman FM, Chen TC, Fu B., Carrillo JA, Schijns VE, Stathopoulos A. Utilizarea vaccinului ERC-1671 la un pacient cu recidivat glioblastom multiform după Terapia cu bevacizumab: Primul raport publicat. Permanent. J. 2015; 19 : 41-46. doi: 10,7812 / TPP / 14-042. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
25. Bota DA, Chung J., Dandekar M., Carrillo JA, Kong XT, Fu BD, Hsu FP, Schonthal AH, Hofman FM, Chen TC, și colab. Studiul de fază II a ERC1671 plus bevacizumab față de bevacizumab plus placebo în glioblastom recurent: Rezultate intermediare și corelații cu numărul de limfocite T CD4 (+). CNS Oncol.2018; 7 : CNS22. doi: 10,2217 / cns-2018-0009. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
26. Schijns VE, Pretto C., Devillers L., Pierre D., Hofman FM, Chen TC, Mespouille P., Hantos P., Glorieux P., Bota DA, și colab. Primele rezultate clinice ale unui vaccin imunoterapeutic personalizat împotriva tumorilor glioblastomului multiform (GBM) recurente, incomplet rezecționate, rezistente la tratament, pe baza reactivității combinate alo și autoimună a tumorii. Vaccin. 2015; 33 : 2690-2696. doi: 10.1016 / j.vaccine.2015.03.095. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
27. Martinez-Garcia M., Alvarez-Linera J., Carrato C., Ley L., Luque R., Maldonado X., Martinez-Aguillo M., Navarro LM, Vaz-Salgado MA, Gil-Gil M. SEOM orientări clinice pentru diagnosticul și tratamentul glioblastomului (2017) Clin. Transl. Oncol. 2018; 20 : 22-28. doi: 10.1007 / s12094-017-1763-6.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
28. Weller M., van den Bent M., Hopkins K., Tonn JC, Stupp R., Falini A., Cohen-Jonathan-Moyal E., Frappaz D., Henriksson R., Balana C. și colab. Asociația Europeană pentru Neuro-Oncologie Task Force privind maligne, ghidul G. EANO pentru diagnosticarea și tratamentul glioamelor și glioblastomului anaplazic. Lancet Oncol. 2014; 15 : e395-e403. doi: 10.1016 / S1470-2045 (14) 70011-7. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
29. Muldoon LL, Soussain C., Jahnke K., Johanson C., Siegal T., Smith QR, Hall WA, Hynynen K., Senter PD, Peereboom DM, și colab. Probleme de eliberare a chimioterapiei în malignitatea sistemului nervos central: O verificare a realității. J. Clin. Oncol. 2007; 25 : 2295-2305. doi: 10.1200 / JCO.2006.09.9861. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
30. Lockman PR, Mittapalli RK, Taskar KS, Rudraraju V., Grill B., Bohn KA, Adkins CE, Roberts A., Thorsheim HR, Gaasch JA, și colab. Permeabilitatea periferică a barierului tumoral heterogen determină eficacitatea medicamentului în metastazele experimentale ale creierului de cancer mamar. Clin. Cancer Res. 2010; 16 : 5664-5678. doi: 10.1158 / 1078-0432.CCR-10-1564. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
31. Sarkaria JN, Hu LS, Parney IF, Pafundi DH, Brinkmann DH, Laack NN, Giannini C., Burns TC, Kizilbash SH, Laramy JK și colab. Este bariera hemato-cerebrală perturbată într-adevăr în toate glioblastoamele? O evaluare critică a datelor clinice existente. Neuro Oncol. 2018; 20 : 184-191. doi: 10.1093 / neuonc / nox175. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
32. Zhang RD, Pret JE, Fujimaki T., Bucana CD, Fidler IJ Permeabilitatea diferențială a barierei hemato-encefalice în metastazele cerebrale experimentale produse de neoplasmele umane implantate în șoareci nudi. A.m. J. Pathol. 1992; 141 : 1115-1124. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
33. Joshi S., prim-ministrul Meyers, Ornstein E. Intracarotidul de livrare de droguri: potențialul și capcanele. Anestezie. 2008; 109 : 543-564. doi: 10.1097 / ALN.0b013e318182c81b.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
34. Chen TC, Da Fonseca CO, alcoolul Schonthal AH Perillyl și derivații săi conjugați cu medicamente ca metode potențiale noi de tratare a metastazelor cerebrale. Int. J. Mol. Sci. 2016; 17 : 1463. doi: 10.3390 / ijms17091463. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
35. Goodwin JT, Clark DE Predictii in silico pentru penetrarea bariera hemato-encefalica: considerente de „pastrare in minte” J. Pharmacol. Exp. Ther. 2005; 315 : 477-483. doi: 10.1124 / jpet.104.075705. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
36. Crowe TP, Greenlee MHW, Kanthasamy AG, Hsu WH Mecanism de administrare intranazală a medicamentelor direct în creier. Life Sci. 2018; 195 : 44-52. doi: 10.1016 / j.lfs.2017.12.025. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
37. Khan AR, Liu M., Khan MW, Zhai G. Progres în creierul care vizează sistemul de administrare a medicamentului prin cale nazală. J. Control. Eliberare. 2017; 268 : 364-389. doi: 10.1016 / j.jconrel.2017.09.001. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
38. Dahl R., Mygind N. Anatomia, fiziologia și funcția cavităților nazale în sănătate și boli. Adv. Drug Deliv. Rev. 1998; 29 : 3-12. PubMed ] Google Scholar ]
39. Harkema JR, Carey SA, Wagner JG Nasul revizuit: O scurtă trecere în revistă a structurii comparative, a funcției și a patologiei toxicologice a epiteliului nazal. Toxicol. Pathol. 2006; 34 : 252-269. doi: 10.1080 / 01926230600713475. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
40. Schipper NG, Verhoef JC, Merkus FW Clearance-ul mucociliar nazal: Relevanța la administrarea de medicamente nazale. Pharm. Res. 1991; 8 : 807-814. doi: 10.1023 / A: 1015830907632. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
41. Ganger S., Schindowski K. Formulări de croitorie pentru administrarea intranazală a nasului în creier: O analiză asupra arhitecturii, caracteristicilor fizico-chimice și clearance-ului mucociliar al mucoasei olfactive nazale. Farmaceutică. 2018; 10 : 116. doi: 10.3390 / farmaceutic10030116.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
42. Kimbell JS, Segal RA, Asgharian B., Wong BA, Schroeter JD, Southall JP, Dickens CJ, Brace G., Miller FJ Caracterizarea depunerii de la dispozitivele de pulverizare nazală folosind un model de dinamică a fluidelor computerizate a pasajelor nazale umane. J. Aerosol. Med. 2007; 20 : 59-74. doi: 10.1089 / jam.2006.0531. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
43. Cauna N. Structura fină a anastomozei arteriovenoase și a aportului nervos în mucoasa respiratorie nazală umană. Anat. Rec. 1970; 168 : 9-21. doi: 10.1002 / ar.1091680102. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
44. Dhuria SV, Hanson LR, Frey WH, a doua livrare intranazală în sistemul nervos central: Mecanisme și considerații experimentale. J. Pharm. Sci. 2010; 99 : 1654-1673. doi: 10.1002 / jps.21924. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
45. Djupesland PG, Messina JC, Mahmoud RA Abordarea nazală în tratamentul bolilor cerebrale: o prezentare anatomică, fiziologică și tehnică de livrare. Ther. Deliv. 2014; 5 : 709-733. doi: 10,4155 / tde.14,41. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
46. Gizurarson S. Factori anatomici și histologici care afectează administrarea intranazală de medicamente și vaccinuri. Curr. Drug Deliv. 2012; 9 : 566-582. doi: 10.2174 / 156720112803529828.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
47. Pardeshi CV, Belgamwar VS Direct nasul la administrarea de droguri cerebrale prin căi nervoase integrate ocolind bariera hemato-encefalică: O platformă excelentă pentru țintirea creierului. Expert Opin.Drug Deliv. 2013; 10 : 957-972. doi: 10.1517 / 17425247.2013.790887. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
48. Samaridou E., Alonso MJ Derularea peptidei nasul-creier-Potențialul nanotehnologiei. Bioorg. Med.Chem. 2018; 26 : 2888-2905. doi: 10.1016 / j.bmc.2017.11.001. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
49. Turner JA, Sears JM, Loeser JD Sisteme intrathecale de administrare opioidă programabile pentru dureri cronice noncanceroase: O analiză sistematică a eficacității și a complicațiilor. Clin. J. Pain. 2007; 23: 180-195. doi: 10.1097 / 01.ajp.0000210955.93878.44. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
50. Joshi S., Ergin A., Wang M., Reif R., Zhang J., Bruce JN, Bigio IJ Distrugerea inconsecventă a barierei cerebrale prin manitol intraarterial la iepuri: Implicații pentru chimioterapie. J. Neurooncol. 2011; 104 : 11-19. doi: 10.1007 / s11060-010-0466-4. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
51. Bourganis V., Kammona O., Alexopoulos A., Kiparissides C. Progresele recente ale transportului mediate de purtător în spital al medicamentelor farmaceutice. Euro. J. Pharm. Biopharm. 2018; 128 : 337-362. doi: 10.1016 / j.ejpb.2018.05.009. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
52. Pires PC, Santos AO Nanosystems în administrarea de droguri nazale până la creier: O analiză a studiilor non-clinice de țintire a creierului. J. Control. Eliberare. 2018; 270 : 89-100. doi: 10.1016 / j.jconrel.2017.11.047. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
53. Agrawal M., Saraf S., Saraf S., Antimisiaris SG, Chougule MB, Shoyele SA, Alexander A. Furnizarea de medicamente nazale până la creier: O actualizare privind provocările clinice și progresul spre aprobarea medicamentelor anti-Alzheimer. J. Control. Eliberare. 2018; 281 : 139-177. doi: 10.1016 / j.jconrel.2018.05.011. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
54. Pardridge WM Bariera hemato-encefalică: Slăbiciune în dezvoltarea de medicamente pentru creier.NeuroRX. 2005; 2 : 3-14. doi: 10.1602 / neurorx.2.1.3. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
55. Mills JJ, Chari RS, Boyer IJ, Gould MN, Jirtle RL Inducerea apoptozei în tumorile hepatice de către alcoolul perilil monoterpen. Cancer Res. 1995; 55 : 979-983. PubMed ] Google Scholar ]
56. Stayrook KR, McKinzie JH, Barbhaiya LH, Crowell PL Efectele agentului antitumoral alcool perililic asupra farnesilării H-Ras față de K-Ras și transducției semnalului în celulele pancreatice. Anticancer Res.1998; 18 : 823-828. PubMed ] Google Scholar ]
57. Crowell PL, Elson CE Isoprenoide, Sănătate și Dizolvare. În: Wildman REC, editor. Nutraceuticals și alimentele funcționale. CRC Press; Boca Raton, FL, SUA: 2001, pp. 31-54. Google Scholar ]
58. Hudes GR, Szarka CE, Adams A., Ranganathan S., McCauley RA, Weiner LM, Langer CJ, Litwin S., Yeslow G., Halberr T., și colab. Studiu farmacocinetic de fază I al alcoolului perililic (NSC 641066) la pacienții cu malignități solide refractare. Clin. Cancer Res. 2000; 6 : 3071-3080. PubMed ] Google Scholar ]
59. Ripple GH, Gould MN, Arzoomanian RZ, Alberti D., Feierabend C., Simon K., Binger K., Tutsch KD, Pomplun M., Wahamaki A., și colab. Studiu clinic și farmacocinetic de fază I privind alcoolul perilil administrat de patru ori pe zi. Clin. Cancer Res. 2000; 6 : 390-396. PubMed ] Google Scholar ]
60. Zhang Z., Chen H., Chan KK, Budd T., Ganapathi R. Analiza spectrometrică de masă cromatografică de masă a alcoolului perililic și a metaboliților din plasmă. J. Chromatogr. B Biomed. Sci. Appl. 1999; 728: 85-95. doi: 10.1016 / S0378-4347 (99) 00065-1. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
61. Koyama M., Sowa Y., Hitomi T., Iizumi Y., Watanabe M., Taniguchi T., Ichikawa M., Sakai T. Perillyl alcool provoacă stoparea G1 prin p15 (INK4b) și p21 (WAF1 / Cip1) inducţie. Oncol. Rep. 2013; 29 : 779-784. doi: 10.3892 / sau.2012.2167. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
62. Wiseman DA, Werner SR, Crowell PL Arestarea ciclului celular de către izoprenoidele alcool perililic, geraniol și farnesol este mediată de celulele p21 (Cip1) și p27 (Kip1) în celulele adenocarcinomului pancreatic uman. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2007; 320 : 1163-1170. doi: 10.1124 / jpet.106.111666. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
63. Yuri T., Danbara N., Tsujita-Kyutoku M., Kiyozuka Y., Senzaki H., Shikata N., Kanzaki H., Tsubura A. Alcoolul Perillyl inhibă creșterea celulelor cancerului de sân uman în vitro și in vivo. Breast Cancer Res.Trata. 2004; 84 : 251-260. doi: 10.1023 / B: BREA.0000019966.97011.4d. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
64. Ariazi EA, Satomi Y., Ellis MJ, Haag JD, Shi W., Sattler CA, Gould MN Activarea căii de semnalizare a factorului de creștere beta de transformare și inducerea citostazei și apoptozei în carcinoamele mamare tratate cu agentul anticancer perilil alcool. Cancer Res. 1999; 59 : 1917-1928. PubMed ] Google Scholar ]
65. Bardon S., Picard K., Martel P. Monoterpenes inhibă creșterea celulelor, progresia ciclului celular și expresia genei ciclin D1 în liniile celulare de cancer de sân uman. Nutr. Cancer. 1998; 32 : 1-7. doi: 10.1080 / 01635589809514708. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
66. Cerda SR, Wilkinson JT, Thorgeirsdottir S., Broitman SA Modificările ciclului celular induse de alcoolul R – (+) – perililic, modificarea citoscheletului actin și scăderea expresiei ras și p34 (cdc2) în celulele SW480 ale adenocarcinomului colonic. J. Nutr. Biochem. 1999; 10 : 19-30. doi: 10.1016 / S0955-2863 (98) 00078-3. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
67. Fernandes J., Fonseca CO, Teixeira A., Gattass CR Alcoolul Perillyl induce apoptoza în celulele glioblastomului uman multiform. Oncol. Rep. 2005; 13 : 943-947. doi: 10.3892 / sau.13.5.943. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
68. Shi W., Gould MN Inducerea citostazei în celulele carcinomului mamar tratate cu agentul anticancer perilil alcool. Carcinogeneza. 2002; 23 : 131-142. doi: 10.1093 / carcin / 23.1.131. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
69. Yeruva L., Pierre KJ, Elegbede A., Wang RC, Carper SW Perilil alcool și acid perilic induse de stopare a ciclului celular și apoptoză în celulele cancerului pulmonar cu celule mici. Cancer Lett. 2007; 257 : 216-226. doi: 10.1016 / j.canlet.2007.07.020. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
70. Elegbede JA, Flores R., Wang RC Perilil alcool și perilaldehidă indusă de stoparea ciclului celular și moartea celulară în celulele BroTo și A549 cultivate in vitro. Life Sci. 2003; 73 : 2831-2840. doi: 10.1016 / S0024-3205 (03) 00701-X. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
71. Satomi Y., Miyamoto S., Gould MN Inducerea activității AP-1 prin alcool perililic în celulele cancerului mamar. Carcinogeneza. 1999; 20 : 1957-1961. doi: 10.1093 / carcin / 20.10.1957. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
72. Garcia DG, de la Castro-Faria-Neto HC, da Silva CI, de Souza e Souza KF, Goncalves-de-Albuquerque CF, Silva AR, de Amorim LM, Freire AS, Santelli RE, Diniz LP, et al. Na / K-ATPază ca țintă pentru medicamentele anticanceroase: Studii cu alcool perililic. Mol. Cancer. 2015; 14 : 105. doi: 10.1186 / s12943-015-0374-5. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
73. Cho HY, Wang W., Jhaveri N., Torres S., Tseng J., Leong MN, Lee DJ, Goldkorn A., Xu T., Petasis NA, și colab. Alcool perililic pentru tratamentul glioamelor rezistente la temozolomide. Mol. Cancer Ther.2012; 11 : 2462-2472. doi: 10.1158 / 1535-7163.MCT-12-0321. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
74. Sundin T., Peffley DM, Gauthier D., Hentosh P. Alcoolul perililic izoprenoid inhibă activitatea telomerazei în celulele cancerului de prostată. Biochimie. 2012; 94 : 2639-2648. doi: 10.1016 / j.biochi.2012.07.028. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
75. Sundin T., Peffley DM, Hentosh P. Distrugerea unui complex de proteine ​​hTERT-mTOR-RAPTOR de către un alcool perhidrolic și o rapamicină fitochimică. Mol. Cell. Biochem. 2013; 375 : 97-104. doi: 10.1007 / s11010-012-1532-3. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
76. Peffley DM, Sharma C., Hentosh P., Buechler RD Alcoolul perililic și genistein reglementează diferențiat fosfurarea PKB / Akt și 4E-BP1, precum și interacțiunile cu eIF4E / eIF4G în celulele tumorale umane. Arc. Biochem. Biophys. 2007; 465 : 266-273. doi: 10.1016 / j.abb.2007.05.022. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
77. Sundin T., Peffley D., Hentosh P. EIF4E-Suprapresiunea conferă alcool perililic și reglarea mediată de rapamicină a revers transcriptazei telomerazei. Exp. Cell Res. 2013; 319 : 2103-2112. doi: 10.1016 / j.yexcr.2013.05.029. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
78. Garcia DG, Amorim LM, de Castro Faria MV, Freire AS, Santelli RE, Da Fonseca CO, Quirico-Santos T., Burth P. Alcoolul perilil al medicamentului anticancer este un inhibitor de Na / K-ATPază. Mol. Cell.Biochem. 2010; 345 : 29-34. doi: 10.1007 / s11010-010-0556-9. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
79. Ma Y., Bian J., Zhang F. Inhibarea alcoolului perililic asupra invaziei și migrării celulelor depinde de calea de semnalizare Notch în celulele hepatomului. Mol. Cell. Biochem. 2016; 411 : 307-315. doi: 10.1007 / s11010-015-2593-x. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
80. Berchtold CM, Chen KS, Miyamoto S., Gould MN Alcoolul perilil inhibă o cale dependentă de calciu dependent de factorul nuclear-kappaB. Cancer Res. 2005; 65 : 8558-8566. doi: 10.1158 / 0008-5472.CAN-04-4072. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
81. Crowell PL, Siar Ayoubi A., Burke YD Efectele antitumorigenice ale limonenului și ale alcoolului perililic asupra cancerului de pancreas și de sân. Adv. Exp. Med. Biol. 1996; 401 : 131-136. PubMed ] Google Scholar ]
82. Jirtle RL, Haag JD, Ariazi EA, Gould MN Creșterea receptorului de factor de creștere al receptorului de manoză 6-fosfat / insulină și creșterea nivelelor beta 1 ale factorului de creștere în timpul regresiei induse de monoterapie a tumorilor mamare. Cancer Res. 1993; 53 : 3849-3852. PubMed ] Google Scholar ]
83. Haag JD, Gould MN Regresia carcinomului mamar indusă de alcoolul perililic, un analog hidroxilat al limonenului. Cancer Chemother. Pharmacol. 1994; 34 : 477-483. doi: 10.1007 / BF00685658. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
84. Stark MJ, Burke YD, McKinzie JH, Ayoubi AS, Crowell PL Chimioterapia cancerului pancreatic cu alcool perilil monoterpenic. Cancer Lett. 1995; 96 : 15-21. doi: 10.1016 / 0304-3835 (95) 03912-G. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
85. Ma J., Li J., Wang KS, Mi C., Piao LX, Xu GH, Li X., Lee JJ, Jin X. Alcoolul perilil scutește eficient activitatea ROS celulară și inhibă exprimarea translațională a hipoxiei inductibile factor-1alpha prin căile de semnalizare mTOR / 4E-BP1. Int. Immunopharmacol. 2016; 39 : 1-9. doi: 10.1016 / j.intimp.2016.06.034. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
86. Teruszkin Balassiano I., Alves de Paulo S., Henriques Silva N., Curie Cabral M., Gibaldi D., Bozza M., Orlando da Fonseca C., Da Gloria da Costa Carvalho M. Efectele alcoolului perilil în glial C6 în vitro și activitate anti-metastatică în modelul membranei chorioalantoice. Int. J. Mol. Med. 2002; 10 : 785-788.doi: 10.3892 / ijmm.10.6.785. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
87. Afshordel S., Kern B., Clasohm J., Konig H., Priester M., Weissenberger J., Kogel D., Eckert GP Lovastatin și alcoolul perililic inhibă invazia celulară a gliomului, migrarea și proliferarea Impactul Ras- / Rho-prenilare. Pharmacol. Res. 2015; 91 : 69-77. doi: 10.1016 / j.frs.2014.11.006. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
88. Mehta S., Lo Cascio C. Căi de semnalizare reglementate în mod evolutiv în invazia gliomului. Cell.Mol. Life Sci. 2018; 75 : 385-402. doi: 10.1007 / s00018-017-2608-8. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
89. Crowell PL, Chang RR, Ren ZB, Elson CE, Gould MN Inhibarea selectivă a izoprenilării proteinelor 21-26 kDa de către d-limonenul anticarcinogen și metaboliții săi. J. Biol. Chem. 1991; 266 : 17679-17685.PubMed ] Google Scholar ]
90. Crowell PL, Ren Z., Lin S., Vedejs E., Gould MN Relațiile structură-activitate între inhibitorii monoterpeni ai izoprelenării proteinelor și proliferării celulare. Biochem. Pharmacol. 1994; 47 : 1405-1415. doi: 10.1016 / 0006-2952 (94) 90341-7. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
91. Gelb MH, Tamanoi F., Yokoyama K., Ghomashchi F., Esson K., Gould MN Inhibarea preniltransferazelor proteice de către metaboliții oxigenați ai limonenului și alcoolului perililic. Cancer Lett. 1995; 91 : 169-175. doi: 10.1016 / 0304-3835 (95) 03747-K. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
92. Ren Z., Elson CE, Gould MN Inhibarea geranilgeranil-proteazransferazelor tip I și tip II de către alcoolul perilil monoterpenic în celulele NIH3T3. Biochem. Pharmacol. 1997; 54 : 113-120. doi: 10.1016 / S0006-2952 (97) 00151-2. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
93. Bassi AM, Romano P., Mangini S., Colombo M., Canepa C., Nanni G., Casu A. Proteina și expresia m-ARN a farnesil-transferazelor, RhoA și RhoB în hepatocite de ficat de șobolan: Acțiunea perilil alcoolul și vitamina A in vivo. J. Biomed. Sci. 2005; 12 : 457-466. doi: 10.1007 / s11373-005-3728-y. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
94. Ahearn IM, Haigis K., Bar-Sagi D., Philips MR Reglementarea autorității de reglementare: Modificarea post-translațională a RAS. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2011; 13 : 39-51. doi: 10.1038 / nrm3255.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
95. Cox AD, Der CJ, Philips MR Direcționarea Asociației membranelor RAS: Înapoi în viitor pentru descoperirea de droguri anti-RAS? Clin. Cancer Res. 2015; 21 : 1819-1827. doi: 10.1158 / 1078-0432.CCR-14-3214. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
96. da Fonseca CO, Linden R., Futuro D., Gattass CR, Quirico-Santos T. Activarea căii Ras în glioame: O țintă strategică pentru administrarea intranazală a alcoolului perililic. Arc. Immunol. Ther. Exp. 2008; 56 : 267-276. doi: 10.1007 / s00005-008-0027-0. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
97. Gould MN Prevenirea și terapia cancerului mamar prin monoterapie. J. Cell. Biochem. Suppl. 1995; 22: 139-144. doi: 10.1002 / jcb.240590818. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
98. Hardcastle IR, Rowlands MG, Barber AM, Grimshaw RM, Mohan MK, Nutley BP, Jarman M. Inhibarea prenylației proteinelor de metaboliții limonenului. Biochem. Pharmacol. 1999; 57 : 801-809. doi: 10.1016 / S0006-2952 (98) 00349-9. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
99. Holstein SA, Hohl RJ Reglarea monoterpenă a expresiei proteinelor Ras și Ras asociate. J. Lipid Res.2003; 44 : 1209-1215. doi: 10.1194 / jlr.M300057-JLR200. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
100. Ruch RJ, Sigler K. Inhibarea creșterii celulelor tumorale epiteliale de ficat de șobolan de către monoterpene nu implică asocierea membranei plasmatice Ras. Carcinogeneza. 1994; 15 : 787-789. doi: 10.1093 / carcin / 15.4.787. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
101. Cerda SR, Wilkinson JT, Branch SK, Broitman SA Îmbunătățirea sintezei sterolului de către alcoolul perilil monoterpen nu este afectată de inhibarea competitivă a 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA reductazei.Lipidele. 1999; 34 : 605-615. doi: 10.1007 / s11745-999-0405-5. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
102. Hohl RJ, Lewis K. Efectele diferențiate ale monoterpenelor și lovastatinei asupra procesării RAS. J. Biol. Chem. 1995; 270 : 17508-17512. doi: 10.1074 / jbc.270.29.17508. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
103. Karlson J., Borg-Karlson AK, Unelius R., Shoshan MC, Wilking N., Ringborg U., Linder S. Inhibarea dezvoltării celulelor tumorale de către monoterpeni in vitro: Dovada unui mecanism de acțiune independent de Ras. Medicamente anticanceroase. 1996; 7 : 422-429. doi: 10.1097 / 00001813-199606000-00008. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
104. Clark SS, Zhong L., Filiault D., Perman S., Ren Z., Gould M., Yang X. Efectul antileucemic al alcoolului perililic în celulele transformate Bcr / Abl inhibă indirect semnalizarea prin Mek într-un Ras – și mod independent de Raf. Clin. Cancer Res. 2003; 9 : 4494-4504. PubMed ] Google Scholar ]
105. Lluria-Prevatt M., Morreale J., Gregus J., Alberts DS, Kaper F., Giaccia A., Powell MB Efectele alcoolului perililic asupra melanomului în modelul de șoarece TPras. Cancer Epidemiol. Biomark.Anterior. 2002; 11 : 573-579. PubMed ] Google Scholar ]
106. Chaudhary SC, Alam MS, Siddiqui MS, Athar M. Alcoolul Perillyl atenuează semnalizarea Ras-ERK pentru a inhiba inflamația pielii murine și tumorigeneza. Chem. Biol. Interacționa. 2009; 179 : 145-153.doi: 10.1016 / j.cbi.2008.12.016. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
107. Hohl RJ Monoterpenes ca regulatori ai proliferării celulelor maligne. Adv. Exp. Med. Biol. 1996; 401: 137-146. PubMed ] Google Scholar ]
108. Shojaei S., Kiumarsi A., Moghadam AR, Alizadeh J., Marzban H., Ghavami S. Alcohol Perillyl (Alcool Monoterpen), Limonene. Enzime. 2014; 36 : 7-32. PubMed ] Google Scholar ]
109. Chen TC, Fonseca CO, Schönthal AH Dezvoltarea preclinică și utilizarea clinică a alcoolului perililic pentru chemoprevenție și terapia cancerului. A.m. J. Cancer Res. 2015; 5 : 1580-1593.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
110. Murren JR, Pizzorno G., DiStasio SA, McKeon A., Peccerillo K., Gollerkari A., McMurray W., Burtness BA, Rutherford T., Li X., și colab. Studiul de fază I privind alcoolul perililic la pacienții cu afecțiuni maligne refractare. Cancer Biol. Ther. 2002; 1 : 130-135. doi: 10.4161 / cbt.57. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
111. Ripple GH, Gould MN, Stewart JA, Tutsch KD, Arzoomanian RZ, Alberti D., Feierabend C., Pomplun M., Wilding G., Bailey HH Studiu clinic de fază I al alcoolului perilil administrat zilnic. Clin.Cancer Res. 1998; 4 : 1159-1164. PubMed ] Google Scholar ]
112. Azzoli CG, Miller VA, Ng KK, Krug LM, Spriggs DR, Tong WP, Riedel ER, Kris MG Un studiu de fază I de alcool perililic la pacienții cu tumori solide avansate. Cancer Chemother. Pharmacol. 2003; 51 : 493-498. PubMed ] Google Scholar ]
113. Bailey HH, Attia S., Love RO, Fass T., Chappell R., Tutsch K., Harris L., Jumonville A., Hansen R., Shapiro GR, și colab. Studiu de fază II a alcoolului zilnic perililic oral (NSC 641066) în tratamentul cancerului de sân metastatic refractar. Cancer Chemother. Pharmacol. 2008; 62 : 149-157. doi: 10.1007 / s00280-007-0585-6. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
114. Bailey HH, Levy D., Harris LS, Schink JC, Foss F., Beatty P., Wadler S. Un studiu de fază II al alcoolului perililic zilnic la pacienții cu cancer ovarian avansat: Studiul E2E96 al Grupului de Cooperare Oncologică de Est. Gynecol. Oncol. 2002; 85 : 464-468. doi: 10.1006 / gyno.2002.6647. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
115. Liu G., Oettel K., Bailey H., Ummersen LV, Tutsch K., Staab MJ, Horvath D., Alberti D., Arzoomanian R., Rezazadeh H., și colab. Studiu de fază II privind alcoolul perililic (NSC 641066) administrat zilnic la pacienții cu cancer prostatic metastatic independent de androgen. Investig. Noi medicamente. 2003; 21 : 367-372. doi: 10.1023 / A: 1025437115182. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
116. Meadows SM, Mulkerin D., Berlin J., Bailey H., Kolesar J., Warren D., Thomas JP Procesul de fază II al alcoolului perilil la pacienții cu cancer colorectal metastatic. Int. J. Gastrointest. Cancer. 2002; 32 : 125-128. doi: 10.1385 / IJGC: 32: 2-3: 125. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
117. Matos JM, Schmidt CM, Thomas HJ, Cummings OW, Wiebke EA, Madura JA, Patrick LJ, Sr., Crowell PL Un studiu pilot al alcoolului perililic în cancerul pancreatic. J. Surg. Res. 2008; 147 : 194-199.doi: 10.1016 / j.jss.2008.02.005. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
118. da Fonseca CO, Masini M., Futuro D., Caetano R., Gattass CR, Quirico-Santos T. Oligodendrogliomul anaplazic răspunzând favorabil livrării intranazale a alcoolului perililic: un raport de caz și o revizuire a literaturii. Surg. Neural. 2006; 66 : 611-615. doi: 10.1016 / j.surneu.2006.02.034. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
119. Fonseca CO, Schwartsmann G., Fischer J., Nagel J., Futuro D., Quirico-Santos T., Gattass CR Rezultatele preliminare ale unui studiu de fază I / II privind administrarea intranazală a alcoolului perililic la adulți cu gliomuri maligne recurente . Surg. Neural. 2008; 70 : 259-266. doi: 10.1016 / j.surneu.2007.07.040. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
120. Fonseca CO, Simao M., Lins IR, Caetano RO, Futuro D., Quirico-Santos T. Eficacitatea alcoolului perilil monoterpen la rata de supraviețuire a pacienților cu glioblastom recurent. J. Cancer Res. Clin.Oncol. 2011; 137 : 287-293. doi: 10.1007 / s00432-010-0873-0. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
121. Fonseca CO, Teixeira RM, Silva JC, Fischer JDSDG, Meirelles OC, Landeiro JA, Quirico-Santos T. Rezultatul pe termen lung la pacienții cu gliom malign recurent tratat cu inhalare de alcool perililic.Anticancer Res. 2013; 33 : 5625-5631. PubMed ] Google Scholar ]
122. Allen BG, Bhatia SK, Anderson CM, Eichenberger-Gilmore JM, Sibenaller ZA, Mapuskar KA, Schoenfeld JD, Buatti JM, Spitz DR, Fath MA Cetogenice diete ca terapie adjuvantă pentru cancer: istorie și mecanism potențial. Redox Biol. 2014; 2 : 963-970. doi: 10.1016 / j.redox.2014.08.002.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
123. Seyfried TN, Flores R., Poff AM, D’Agostino DP, Mukherjee P. Terapia metabolică: O nouă paradigmă pentru gestionarea cancerului cerebral malign. Pt A Cancer Lett. 2015; 356 : 289-300. doi: 10.1016 / j.canlet.2014.07.015. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
124. Strowd RE, 3rd, Grossman SA Rolul modulației glucozei și al suplimentelor dietetice la pacienții cu tumori centrale ale sistemului nervos. Curr. Trata. Opta. Oncol. 2015; 16 : 36. doi: 10.1007 / s11864-015-0356-2. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
125. Oliveira CLP, Mattingly S., Schirrmacher R., Sawyer MB, Fine EJ, Prado CM O perspectivă nutrițională a dietei cetogenice în cancer: o revizuire narativă. J. Acad. Nutr. Dietă. 2018; 118 : 668-688.doi: 10.1016 / j.jand.2017.02.003. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
126. Liberti MV, Locasale JW Efectul Warburg: Cum beneficiază celulele canceroase? Trends Biochem.Sci. 2016; 41 : 211-218. doi: 10.1016 / j.tibs.2015.12.001. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRefGoogle Scholar ]
127. Santos JG, Salazar MD, Fontes CAP, Quirico-Santos T., Da Fonseca CO Pacient cu glioblastom recurent răspunzând favorabil dietei cetogene combinate cu administrarea intranazală de alcool perililic: Un raport de caz și Literatură de opinie . ARQ. Bras. Neurocir. 2017; 36 : 194-199. doi: 10.1055 / s-0037-1605588. CrossRef ] Google Scholar ]
128. Santos JG, Da Cruz WMS, Schonthal AH, Salazar MD, Fontes CAP, Quirico-Santos T., Da Fonseca CO Eficacitatea unei diete ketogenice cu alcool perililic intranazal concomitent ca o strategie nouă pentru tratamentul glioblastomului recurent. Oncol. Lett. 2018; 15 : 1263-1270. doi: 10,3892 / ol.2017,7362.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
129. Almanza A., Carlesso A., Chintha C., Creedican S., Doultsinos D., Leuzzi B., Luis A., McCarthy N., Montibeller L., Mai S., et al. Endoplasmatică semnalizare a stresului reticulului – de la mecanisme de bază la aplicații clinice. FEBS J. 2018 doi: 10.1111 / febs.14608. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
130. Schönthal AH Stresul reticulului endoplasmatic: rolul său în boală și perspective noi pentru terapie.Scientifica. 2012; 2012 : 857516. doi: 10.6064 / 2012/857516. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
131. Schönthal AH Direcționarea stresului reticulului endoplasmatic pentru terapia cancerului. Față.Biosci. 2012; 4 : 412-431. doi: 10.2741 / s276. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
132. Schönthal AH, Chen TC, Hofman FM, Louie SG, Petasis NA Dezvoltarea preclinică a noilor medicamente antitumorale care vizează răspunsul la stresul reticulului endoplasmatic. Curr. Pharm. Des.2011; 17 : 2428-2438. doi: 10.2174 / 138161211797249242. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
133. Peñaranda Fajardo NM, Meijer C., Kruyt FA Stresul reticulului endoplasmatic / răspunsul proteic dezvelit în gliomageneză, progresia tumorii și ca țintă terapeutică în glioblastom. Biochem. Pharmacol.2016; 118 : 1-8. doi: 10.1016 / j.bcp.2016.04.008. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
134. Johnson GG, White MC, Grimaldi M. Stresat la moarte: Direcționarea răspunsului la stresul reticulului endoplasmatic cauzat de apoptoza indusă de gliom. Curr. Pharm. Des. 2011; 17 : 284-292. doi: 10.2174 / 138161211795049660. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
135. Woolf EC, Scheck AC Dieta cetogenică pentru tratamentul gliomului malign. J. Lipid Res. 2015; 56 : 5-10. doi: 10.1194 / jr. R046797. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
136. Winter SF, Loebel F., Dietrich J. Rolul terapiei metabolice cetogene în gliomul malign: o revizuire sistematică. Crit. Rev. Oncol. Hematol. 2017; 112 : 41-58. doi: 10.1016 / j.critrevonc.2017.02.016. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
137. Nishitoh H. CHOP este un factor de transcripție multifuncțional în răspunsul la stresul ER. J. Biochem. 2012; 151 : 217-219. doi: 10.1093 / jb / mvr143. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
138. Wang W., Swenson S., Cho H.-Y., Hofman FM, Schönthal AH, Chen TC Tinta eficienta a creierului si activitatea intracraniana terapeutica a bortezomibului prin co-administrare intranazala cu NEO100 in modelele de glioblastom rozatoare. J. Neurosurg. in presa. Google Scholar ]
139. Scott K., Hayden PJ, Will A., Wheatley K., Coyne I. Bortezomib pentru tratamentul mielomului multiplu. Cochrane Database Syst. Rev. 2016; 4 : CD010816. doi: 10.1002 / 14651858.CD010816.pub2. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
140. Hemeryck A., Geerts R., Monbaliu J., Hassler S., Verhaeghe T., Diels L., Verluyten W., van Beijsterveldt L., Mamidi RN, Janssen C., și colab. Distribuția țesuturilor și deprecierea kinetică a bortezomibului și a radioactivității legate de bortezomib la șobolanii masculi după injectarea intravenoasă unică și repetată a 14 C-bortezomib. Cancer Chemother. Pharmacol. 2007; 60 : 777-787. doi: 10.1007 / s00280-007-0424-9. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
141. Labussiere M., Pinel S., Delfortrie S., Plenat F., Chastagner P. Inhibarea proteazomilor de bortezomib nu se traduce în eficacitate pe două xenogrefe gliomale maligne. Oncol. Rep. 2008; 20 : 1283-1287. PubMed ] Google Scholar ]
142. Wang W., Cho HY, Rosenstein-Sisson R., Marin Ramos NI, Pret R., Hurth K., Schonthal AH, Hofman FM, Chen TC Intrarea intrauterină a bortezomibului: Impact asupra supraviețuirii într-un model tumoral de gliom intracranian. J. Neurosurg. 2017; 128 : 695-700. doi: 10.3171 / 2016.11.JNS161212. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
143. Chen TC, Cho HY, Wang W., Barath M., Sharma N., Hofman FM, Schönthal AH Un nou conjugat de temozolomidă-perililalcool prezintă activitate superioară împotriva celulelor canceroase de sân in vitro și a creșterii tumorale triple-negative intracraniene in vivo . Mol. Cancer Ther. 2014; 13 : 1181-1193. doi: 10.1158 / 1535-7163.MCT-13-0882. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
144. Chen TC, Cho HY, Wang W., Nguyen J., Jhaveri N., Rosenstein-Sisson R., Hofman FM, Schönthal AH Un analog nou al temozolomidei, NEO212, cu activitate crescută împotriva melanomului MGMT-pozitiv in vitro și vivo. Cancer Lett. 2015; 358 : 144-151. doi: 10.1016 / j.canlet.2014.12.021. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
145. Chen TC, Cho HY, Wang W., Wetzel SJ, Singh A., Nguyen J., Hofman FM, Schönthal AH Efectul chimioterapeutic al unui nou analog de temozolomidă asupra carcinomului nazofaringian în vitro și in vivo.J. Biomed. Sci. 2015; 22 : 71-80. doi: 10.1186 / s12929-015-0175-6. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
146. Cho HY, Wang W., Jhaveri N., Lee DJ, Sharma N., Dubeau L., Schönthal AH, Hofman FM, Chen TC NEO212, Temozolomidă conjugată cu alcool perililic, este un medicament nou pentru tratamentul eficient al unei boli largi Gama de glioame rezistente la temozolomide. Mol. Cancer Ther. 2014; 13 : 2004-2017. doi: 10.1158 / 1535-7163.MCT-13-0964. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
147. Jhaveri N., Agasse F., Armstrong D., Peng L., Commins D., Wang W., Rosenstein-Sisson R., Vaikari VP, Santiago SV, Santos T., și colab. Un nou medicament conjugat care vizează subtipurile proneuroase și mezenchimale ale pacienților derivate din celulele stem ale gliomului. Cancer Lett. 2016; 371 : 240-250. doi: 10.1016 / j.canlet.2015.11.040. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
148. Marin-Ramos NI, Thein TZ, Cho HY, Swenson SD, Wang W., Schonthal AH, Chen TC, Hofman FM NEO212 inhibă migrarea și invazia celulelor stem gliomice. Mol. Cancer Ther. 2018; 17 : 625-637. doi: 10.1158 / 1535-7163.MCT-17-0591. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
149. Chamberlain MC Temozolomidă: Limitări terapeutice în tratamentul glioamelor adulte de grad înalt. Expert Rev. Neuroter. 2010; 10 : 1537-1544. doi: 10.1586 / ern.10.32. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
150. Louis DN, Perry A., Reifenberger G., von Deimling A., Figarella-Branger D., Cavenee WK, Ohgaki H., Wiestler OD, Kleihues P., Ellison DW Clasificarea Organizației Mondiale a Sănătății din 2016 a Tumorilor Sistemul nervos central: un rezumat. Acta Neuropathol. 2016; 131 : 803-820. doi: 10.1007 / s00401-016-1545-1. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]

Articolele din Jurnalul Internațional de Științe Moleculare sunt oferite aici prin amabilitatea Institutului Multidisciplinar de Editură Digitală (MDPI)

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6321279/

Managementul metabolic al cancerului cerebral

Abstract

Tumorile cerebrale maligne reprezintă o problemă semnificativă de sănătate la copii și adulți. Abordările terapeutice alopate/convenționale au fost în mare parte nereușite în ceea ce privește gestionarea pe termen lung.Ca o boală metabolică în primul rând, cancerul cerebral malign poate fi gestionat prin schimbări în mediul metabolic. Spre deosebire de neuronii normali și glia , care trec ușor la corpurile cetone (β-hidroxibutirat) pentru energia sub glucoza redusă, tumorile cerebrale maligne sunt puternic dependente de glicoliza pentru energie. Tranziția de la glucoză la corpurile cetone ca o sursă majoră de energie este o adaptare conservată evolutiv la privarea alimentară care permite supraviețuirea celulelor normale în timpul schimbărilor extreme în mediul nutrițional. Numai acele celule cu un genom flexibil și mitocondriile normale pot să treacă efectiv de la o stare de energie la alta. Mutațiile limitează flexibilitatea genomică și metabolică, făcând astfel celulele tumorale mai vulnerabile la stresul energetic decât celulele normale. Noi propunem o abordare alternativă a managementului cancerului de creier care exploatează flexibilitatea metabolică a celulelor normale în detrimentul celulelor tumorale cu defecte genetice și metabolice. Această abordare a managementului cancerului cerebral este susținută de studii recente efectuate la șoareci și la oameni tratați cu restricții de calorii și dieta ketogenică . Aspectele de implementare și protocoale de utilizare sunt prezentate pentru managementul metabolic al cancerului cerebral.

Cercetări importante

► Majoritatea cancerului, inclusiv cancerul cerebral, este în primul rând o boală a metabolismului energetic.Standardele actuale de îngrijire a managementului cancerului cerebral pot provoca creșterea i și recurența cancerului cerebral. ► Tumorile creierului folosesc glucoza și glutamina ca și combustibili metabolici importanți, dar nu folosesc corpuri cetone(omega 3). Dietele cetogenice restricționate cu calorii netoxice țintesc glucoza și glutamina și sunt antiangiogene, antiinvazive și pro-apoptotice. ► Cancerul cerebral poate fi administrat pe baza principiilor biologiei evolutive, analizei controlului metabolic și teoriei Warburg a cancerului.

 

Abrevieri

DR

restricții de dietă
CR

restricție calorică
KD

ketogenic
RKD

dieta cetogenică restricționată caloric

1. Introducere

Cancerul cerebral malign este o boală catastrofică a morbidității și mortalității la adulți și este a doua cauză principală de deces la copii [1] , [2] , [3] , [4] , [5] , [6] ] . În ciuda progreselor înregistrate în tehnologiile imagistice, terapiile standard pentru gliomul malign astăzi sunt în mare măsură similare cu cele care au fost utilizate de peste cinci decenii și implică, în general, rezecție chirurgicală maximă urmată de chimioterapie cu sau fără radioterapie [7] , [8] , [9 ] , [10] , [11] , [12] . Aproximativ 99% dintre pacienții cu glioblastom multiform primesc și corticosteroizi perioperatorii (dexametazonă) ca parte a terapiei [10] . Deși dexametazona va reduce edemul și umflarea asociată cu chirurgia și radiațiile [13] , aceasta va crește și nivelul de circulație a glucozei din sânge [14 ] . Glucoza este un combustibil major pentru majoritatea celulelor tumorale cerebrale dependente de glicoliză, iar creșterea glucozei este asociată cu prognosticul sărac [16] , [17] , [18] , [19] . Terapia cu radiații produce leziuni și necroze tisulare oxidative [20] , [21] , [22] , [23] , [24] care vor ridica nivelurile de glutamat în micromediul [25] . Glutamatul este citotoxic și, prin ciclul glutamat-glutamină , va fi metabolizat rapid în glutamină de către astrocitele reactive care înconjoară celulele tumorale neoplazice [25] , [26] , [27] . Glutamina este un combustibil metabolic major atât pentru celulele tumorale ale creierului, cât și pentru macrofagele asociate tumorii (TAM) [28] , [29] , [30] , [31] . TAM-urile eliberează factori proinflamatori și proangiogenici, creând un micromediu care facilitează creșterea agresivă a celulelor tumorale [32] , [33] . In timp ce tratamentele standard gestioneaza cresterea gliomului pe termen scurt (saptamani pana la luni), ele ofera o abundenta de glucoza si glutamina necesare cresterii rapide a tumorii si invaziei. Accesul usor la metaboliții energetici va facilita recurența gliomului și va spori rata de creștere pe termen lung [33] , [34] , [35] . Într-adevăr, fenotipul malign al celulelor tumorale cerebrale care supraviețuiesc radioterapiei este adesea mai mare decât cel al celulelor din tumoarea inițială.

se crede ca creierul pacienților cu glioame maligne ar trebui rar să fie iradiat și că radioterapia pentru managementul cancerului cerebral este în mare măsură contraproductivă pentru supraviețuirea pe termen lung a pacientului [34] . Acest aviz nu înseamnă că radioterapia nu are valoare răscumpărătoare pentru pacienții care suferă de cancer cerebral malign. Desigur, radioterapia poate crește supraviețuirea pacienților în cazul opțiunii „fără terapie”. Terapia prin radiații poate fi, de asemenea, la fel de bună sau mai bună decât chimioterapia singură [36] . Ideea noastră este dacă radioterapia ar fi mai bună decât terapia metabolică netoxică pentru managementul cancerului de lungă durată. Problema ar putea fi soluționată prin studii clinice în care pacienții primesc terapie metabolică în absența radioterapiei.

Chimioterapia convențională s-a dovedit a fi puțin mai bună decât radioterapia pentru gestionarea pe termen lung a cancerului cerebral malign  [8] , [37] , [38] , [39] . Chimioterapia tumorii cerebrale este adesea asociată cu efecte adverse care diminuează durata sau calitatea vieți[12] , [37] , [38] , [40] . Ca terapia cu radiații, temozolomida-droguri utilizată pe scară largă poate, de asemenea, spori leziunea necrotică în țesutul cerebra[24] . Acest lucru va contribui la disponibilitatea de glutamat și glutamină necesare pentru progresia tumorii. Într-un studiu inițial, bevacizumab (Avastin) cu terapie cu irinotecan pentru tratamentul cancerului malign malign a ucis 6% dintre cei care au luat medicamentul, în timp ce 38% dintre pacienți au trebuit să întrerupă utilizarea din cauza problemelor de toxicitate [40] . În ciuda severității acestor efecte adverse, investigatorii au considerat că răspunsul marginal la terapia cu bevacizumab este superior celui al altor terapii antiangiogene disponibile. Studiile mai recente indică faptul că bevacizumab îmbunătățește proprietățile invazive ale tumorilor cerebrale deja invazive [39] , [41] . Într-adevăr, bevacizumab este capabil să îmbunătățească proprietățile invazive ale gliomului uman U87-MG, care este larg recunoscut ca o tumoră neinvazivă atunci când este crescută ca un xenogref [41] . Va fi mai bine ca pacienții să nu ia bevacizumab sau să se dezvolte noi medicamente care inhibă invazia indusă de bevacizumab? Studiile recente sugerează de asemenea că unii compuși antiangiogeni blochează administrarea de medicamente chimioterapeutice [42] , [43] . Privite în mod colectiv, aceste constatări indică faptul că cele mai multe chimioterapii convenționale si radiații  cancer de creier pot spori metabolismul energetic al gliomului și proprietățile invazive, ceea ce ar contribui la recidivarea tumorii și supraviețuirea redusă a pacientului [34] .

Targetarea terapeutică a mutațiilor asociate tumorii cerebrale, deși atrăgătoare din punct de vedere conceptual, ar putea fi, de asemenea, problematică, deoarece sute de mutații pot fi găsite în tumori și nu toate celulele neoplazice din tumoare exprimă aceleași mutații [44] [45] . Multe terapii genetice vizate suferă de concepția greșită că mutațiile provoacă cancer și că terapiile care vizează efectele mutațiilor individuale vor fi eficiente în gestionarea creșterii tumorilor [38] , [46] . Aceste concepții greșite au condus la ideea că terapia împotriva cancerului poate fi personalizată prin vizarea căilor de semnalizare unice pentru tumorile unui individ. În timp ce această strategie terapeutică ar putea fi eficientă pentru acele tumori derivate din mutațiile de linii germinative sau situațiile în care cele mai multe celule neoplazice din tumoare exprimă același defect genetic, cele mai multe tumori cerebrale nu apar din mutațiile germline, iar heterogenitatea genetică este comună în majoritatea tumorilor agresive [ 46] , [47] . Cele mai multe mutații asociate tumorii apar ca epifenomene ale progresiei tumorale, iar asocierea lor cu cauzalitatea și pathobiologia este departe de a fi clară [33] , [44] , [48] , [49] , [50] , [51] , [52] . Prin urmare, este improbabil ca direcționarea / tintirea mutațiilor asociate tumorilor cerebrale să aibă un efect terapeutic major pentru majoritatea pacienților cu cancer cerebral.

2. Aplicarea teoriei controlului metabolic la managementul cancerului de creier

Noi susținem că orice cancer, indiferent de țesut sau origine celulară, este o boală a metabolismului energetic anormal [48] . Ca atare, direcționarea netoxică a metabolismului energetic al celulelor tumorale devine o alternativă atrăgătoare la standardul actual de îngrijire a managementului cancerului de creier.Principiile teoriei / analizei controlului metabolic pot oferi conceptele generale asociate cu strategiile terapeutice care țintesc metabolismul energiei celulelor tumorale. În principiu, analiza controlului metabolic evaluează gradul de flux în căile metabolice și poate fi utilizat pentru a analiza și trata bolile complexe [53] , [54] , [55] , [56] , [57] , [58 ] , [60] . Abordarea se bazează pe constatările că căile compensatorii genetice și biochimice reglementează potențialul bioenergetic al celulelor și, în cele din urmă, fenotipul. Deoarece etapele enzimatice de control al vitezei în căile biochimice depind de mediul metabolic, gestionarea fenotipului bolii depinde mai mult de fluxul întregului sistem decât de fluxul oricărei căi metabolice specifice sau a metabolitului. Cu alte cuvinte, fenotipurile complexe ale bolii pot fi gestionate prin rețele auto-organizatoare care afișează dinamică largă a sistemului care implică fosforilarea oxidativă și non-oxidantă (nivelul substratului) [19] , [48] , [61] , [62] , [63] , [64] . Manipularea globală a acestor rețele metabolice poate restabili un comportament adaptiv ordonat unor stări larg dezordonate care implică interacțiuni complexe gen-mediu cum ar fi cancerul.

Deoarece metabolismul energetic anormal și haosul biologic caracterizează tumorile cerebrale, principiile generale ale analizei controlului metabolic pot fi eficiente în managementul cancerului de creier. [8] , [19] , [33] , [65] , [66] și [67] Această ipoteză se bazează pe diferențele în metabolismul energetic între celulele cerebrale normale și celulele tumorale neoplazice. Atât timp cât tumorile cerebrale sunt asigurate cu un mediu fiziologic favorabil nevoilor lor energetice, ele vor supraviețui; atunci când acest mediu este restrâns sau brusc schimbat, acestea vor crește fie mai încet, vor opri creșterea, fie vor pieri [8] [19] . În această revizuire descriem modul în care terapiile dieta restricționate prin calorii , care scad glucoza circulantă și ridică corpurile cetone (acetoacetat și β-hidroxibutirat, β-OHB), pot viza tumorile cerebrale, în timp ce sporesc eficiența metabolică a neuronilor normali și glia . Informațiile noi sugerează, de asemenea, că cetonele sunt toxice pentru unele celule tumorale umane și că cetonele și dietele cetogenice pot restricționa disponibilitatea glutaminei la celulele tumorale [68] , [69] , [70] . Succesul acestei strategii terapeutice se bazează, de asemenea, în mare parte pe principiile biologiei evolutive care implică selectarea adaptabilității și variabilității. Informațiile prezentate în această recenzie au fost compilate în parte din informațiile pe care le-am prezentat anterior [8] , [19] , [71] , [72] .

3. Selectarea adaptabilității și variabilității

. Cum pot celulele tumorale care exprimă mai multe mutații patogene aleatorii, rearanjamente cromozomiale și anomalii mitocondriale să fie considerate mai „potrivite” sau „avantajate” decât celulele normale care posedă un genom flexibil, capacitate respiratorie normală și versatilitate adaptivă? Răspunsul este că nu sunt. Problema este flexibilitatea metabolică care este moștenită prin versiunile genomului percepute de adaptabilitatea metabolică, care este dobândită somatic. Flexibilitatea metabolică permite organismului să reacționeze în mod coordonat la stresul de mediu Deși schimbările de la nivelul germenilor ar putea oferi unor organisme un avantaj selectiv când se confruntă cu un nou stres ecologic, majoritatea mutațiilor reduc starea de sănătate. Modificările genomice ale celulelor canceroase nu sunt moștenite în linia germinativă, ci sunt dobândite la întâmplare [45] , [46] . Celulele tumorale supraviețuiesc în medii hipoxice nu pentru că au moștenit gene care le fac mai potrivite sau mai adaptabile decât celulele normale, ci pentru că au afectat mitocondriile și astfel au dobândit capacitatea de a obține energie în mare măsură prin fosforilarea nivelului substratului [48] . Energia prin fosforilarea nivelului de substrat este necesară pentru supraviețuirea în hipoxie [76] , [77] , [78] . Macrofagele de țesut pot supraviețui, de asemenea, în medii hipoxice (acide), ca parte a funcției lor normale. Au celulele neoplazice un avantaj selectiv față de macrofagele tisulare, care au evoluat pentru a funcționa în medii hipoxice? Trecerea energiei de la fosforilarea oxidativă la fosforilarea nivelului substratului necesită activarea oncogenelor și inactivarea genelor supresoare tumorale [48] . Ceea ce pare a fi un avantaj de creștere este de fapt un fenotip anormal al creșterii celulelor disregulate [48] . Amoniacul (NH3) eliberat din metabolismul glutaminei ar putea, de asemenea, să neutralizeze aciditatea acidului lactic în micromediul atmosferic prin formarea NH4 ± [28] , [30] , [79] . Celulele normale pot, de asemenea, să crească mai repede decât celulele tumorale în timpul reparației normale a rănilor [76] . Dacă mutațiile dobândite exprimate în celulele tumorale au oferit un avantaj selectiv, atunci celulele tumorale ar trebui să se adapteze la stresul de mediu și metabolic mai bun decât celulele normale, care nu conțin aceste mutații. Vulnerabilitatea mai mare a celulelor tumorale decât celulele normale la restricționarea energiei dietetice susține ipoteza că celulele tumorale nu sunt mai „adaptabile” sau „selectiv avantajate” față de celulele normale.

Celulele canceroase supraviețuiesc și se înmulțesc numai în medii fiziologice care furnizează combustibili (în cea mai mare parte glucoză și glutamină) care își supun cerința de fosforilare a nivelului substratului [48] .Dacă acesti combustibili devin restricționați, celulele tumorale vor avea dificultăți de supraviețuire și creștere. Multiple defecte genetice vor reduce flexibilitatea genomică, crescând astfel probabilitatea decesului celular în condiții de stres ecologic. Indiferent de momentul sau modul în care defectele genomice se implică în inițierea sau progresia tumorilor cerebrale, aceste defecte pot fi exploatate pentru distrugerea sau gestionarea tumorii. Cu alte cuvinte, tipurile și tipurile de mutații genetice exprimate în celulele tumorale ale creierului sunt în mare măsură irelevante în abordarea noastră privind managementul tumorilor cerebrale. Cum pot mutațiile să fie relevante pentru natura bolii dacă complementul mutațiilor diferă de la o celulă neoplazică la alta în cele mai multe tumori de origine non-germline [44] , [45] , [46] ?Deși apar mutații genetice comune în unele tumori, este puțin probabil ca aceste mutații să fie exprimate în fiecare celulă individuală a tumorii, datorită eterogenității celulare și genetice . Datele de la Lobe și colegii fac acest lucru foarte clar [45] . Cu toate acestea, este interesant faptul că progresia gliomului este în general mai lentă la pacienții cu co-deleții cromozomiale 1p / 19q, hipermetilarea promotorului genei O6-metilguanină metiltransferază ( MGMT ) sau mutații în gena pentru isocitrat dehidrogenaza1 ( IDH1 ) [80][81] , [82] . Trebuie să le considerăm drept mutații „bune”? Vizează aceste gene să reducă sau să sporească supraviețuirea pacientului? Având în vedere complexitatea fluxului metabolic , a heterogenității genetice și a interacțiunilor dintre gene și mediu [47] , [58] , [59] , [61] și [83] , ar trebui să se acorde prudență gândirii că direcționarea oricărei mutații sau căi specifice efect major asupra creșterii tumorilor cerebrale sau supraviețuirii pacienților. Perspectiva noastră se bazează pe dovezile emergente că cancerul este în primul rând o boală metabolică care poate fi gestionată prin terapie metabolică sistemică [48] . Constatările recente folosind dietele restricționate , care produc stres energetic sistemic, oferă suport direct pentru ipoteza noastră [18] , [62] , [84] , [85] , [86] , [87] , [88] .

4. Metabolismul energetic în tumorile cerebrale

Schimbări fiziologice majore apar în timpul postului terapeutic la om sau restricționarea energiei dietetice la șoareci. În general, nivelurile de insulină și glucoză devin reduse, în timp ce glucagonul , acizii grași liberi și corpurile cetone (beta-hidroxibutirat și acetoacetat) devin ridicate [89] , [90] , [91] . În timp ce glucoza este substratul energetic preferat al neuronilor normali și glia , aceste celule vor metaboliza corpurile cetone pentru energie sub reducerile de glucoză din sânge induse de post. Datorită absorbției limitate din circulație, acizii grași liberi nu sunt metabolizați pe scară largă de către celulele cerebrale [89] , [92] . Cu toate acestea, lucrările recente de la Kashiwaya, Veech și colaboratorii au arătat că acizii grași ar putea fi metabolizați pentru energie în creierul șobolanului [68] .  metabolismului cetonei din creier este o adaptare fiziologică conservată la restricționarea alimentara prelungita și a evoluat pentru a spori supraviețuirea și pentru a menține funcțiile neurale adecvate, în timp ce protejează proteinele [89] , [92] , [93] , [94] , [95][97] . Spre deosebire de creierul normal, care poate oxida corpurile de glucoză sau cetonă pentru energie, tumorile maligne ale creierului de la oameni sau de la modelele animale nu au o flexibilitate metabolică și sunt puternic dependente de glucoză pentru energie [18] , [30] , [66] 98 , 99 , 100 , 101 , 102 , 103 , 104105 . Glicoliza îmbunătățită produce excesiv acid lactic care se poate întoarce în tumoră ca glucoză prin ciclul Cori [106] . Deși unele tumori neurale metabolizează corpurile cetone, acest metabolism ar putea fi mai mult pentru sinteza lipidelor decât pentru producerea de energie [107] , [108] . Multe tumori neuronale au, de asemenea, o activitate redusă a succinil-CoA : CoA transferazei 3-cetoacid, etapa de control a ratei de utilizare a β-OHB ca combustibil respirator [62] , [70] , [109] , [110] ] . Defectele din această enzimă vor limita capacitatea celulelor tumorale de a utiliza corpurile cetone ca un combustibil alternativ la glucoză. Prin urmare, stresul metabolic ca urmare a înlocuirii treptate a glucozei cu corpurile cetone va fi mai mare în celulele tumorale decât în ​​celulele normale.

În plus față de glucoză, glutamina poate furniza, de asemenea, energie tumorilor prin completarea metabolitilor ciclului TCA (anapleroză) [30] , [112] , [113] . Glutamina, după metabolizare la a-ketoglutarat, poate furniza și energie prin fosforilarea nivelului substratului în cadrul ciclului TCA însuși [77] , [78] , [114]. Nivelul de fosforilare a nivelului substratului ciclului TCA ar putea, împreună cu glicoliza, să furnizeze suficientă energie pentru celulele tumorale cu fosforilare oxidativă defectuoasă