Arhive etichetă | gliom

Vaccinarea pacienților cu gliom cu fuziuni de celule dendritice și gliom și interleukina umană recombinantă 12

Tetsuro Kikuchi 1Yasuharu Akasaki Toshiaki Abe Takahiro Fukuda Hideo Saotome John L Ryan Donald W a murit Tsuneya Ohno

Abstract

În ciuda tratamentului agresiv, supraviețuirea medie a pacienților cu astrocitom malign de grad înalt este de aproximativ 1 an. Autorii au investigat siguranța și răspunsul clinic la imunoterapie folosind fuziuni de celule dendritice și gliom combinate cu interleukina umană recombinantă 12 (rhIL-12) pentru tratamentul gliomului malign. Cincisprezece pacienți cu gliom malign au participat la acest studiu. Celulele dendritice au fost generate din sângele periferic. Celulele de gliom autologe cultivate au fost stabilite din probe chirurgicale în fiecare caz. Celulele de fuziune au fost preparate din celule dendritice și gliom folosind polietilen glicol. Toți pacienții au primit celule de fuziune intradermic în ziua 1. rhIL-12 a fost injectat subcutanat în același loc în zilele 3 și 7.

Răspunsul la tratament a fost evaluat prin observații clinice și constatări radiologice.

 Nu au fost observate efecte adverse grave. 

La patru pacienți, imagistica prin rezonanță magnetică a arătat o reducere mai mare de 50% a dimensiunii tumorii. Un pacient a avut un răspuns mixt. Aceste rezultate arată că administrarea de celule de fuziune și rhIL-12 induce în siguranță efecte antitumorale clinice la unii pacienți cu gliom malign.

Evaluarea clinică a vaccinării cu celule dendritice pentru pacienții cu gliom recurent: rezultatele unui studiu clinic de fază I/II 

Abstract

Scop: Investigarea siguranței și a răspunsurilor imunologice și clinice ale terapiei cu celule dendritice pentru pacienții cu gliom malign recurent.

Design experimental: Douăzeci și patru de pacienți cu gliom malign recurent (6 pacienți de gradul 3 și 18 pacienți de gradul 4) au fost evaluați într-un studiu clinic de fază I/II de terapie cu celule dendritice. Toți pacienții au fost rezistenți la terapia maximă standard. Celulele dendritice din sângele periferic ale pacientului au fost generate cu factor de stimulare a coloniilor de macrofage de granulocite, plus interleukina 4 cu sau fără OK-432 și pulsate cu un lizat tumoral autolog. Celulele dendritice au fost injectate atat intradermic sau intratumoral, cât și intradermic la fiecare 3 săptămâni.

Rezultate:Protocoalele au fost bine tolerate cu doar roșeață locală și umflare la locul injectării în mai multe cazuri. Răspunsurile clinice au fost următoarele: 1 pacient cu răspuns parțial, 3 pacienți cu răspuns minor, 10 pacienți cu boală stabilă și 10 pacienți cu boală progresivă. Pacienții ale căror celule dendritice au fost maturate cu OK-432 au avut timpi de supraviețuire mai mari decât celulele dendritice de la pacienții fără maturare OK-432. Pacienții cu administrare atât intratumorală, cât și intradermică au avut un timp de supraviețuire mai lung decât pacienții cu administrare numai intradermică. ELISPOT crescut și răspunsurile de hipersensibilitate de tip întârziat după vaccinare ar putea oferi markeri de laborator buni pentru a prezice rezultatul clinic al pacienților care primesc vaccinare cu celule dendritice. Supraviețuirea globală a pacienților cu gliom de gradul 4 a fost de 480 de zile,

Concluzii: Acest studiu a arătat siguranța și răspunsul clinic al terapiei cu celule dendritice pulsate cu lizate tumorale autologe pentru pacienții cu gliom malign. Terapia cu celule dendritice este recomandată pentru studii clinice ulterioare la pacienții cu gliom malign.

Ryuya Yamanaka ;Junpei Homma ;Naoki Yajima ;Naoto Tsuchiya ;Masakazu Sano ;Tsutomu Kobayashi ;Seiichi Yoshida ;Takashi Abe ;Miwako Narita ;Masuhiro Takahashi;Ryuichi Tanaka

Informații despre autor și articol

Clin Cancer Res (2005) 11 (11): 4160–4167.

https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-05-0120

Istoria articolului

În ciuda progreselor recente în radioterapie, chimioterapie și rezecție chirurgicală, prognosticul pentru pacienții cu gliom malign este încă foarte prost ( 1, 2 ). Prin urmare, dezvoltarea unei noi modalități de tratament este extrem de importantă. Printre noile tratamente investigate în prezent pentru gliom malign, imunoterapia este teoretic foarte atractivă, deoarece oferă potențialul de citotoxicitate crescută specifică tumorii ( 3 – 7 ). Celulele dendritice sunt leucocite rare, derivate hematopoietic, care formează o rețea celulară implicată în supravegherea imună, captarea antigenului și prezentarea antigenului ( 8 ). Rezultatele inițiale obținute din studiile clinice de terapie pe bază de celule dendritice pentru limfomul cu celule B ( 9), melanomul ( 10 ), cancerul de prostată ( 11 ) și carcinomul cu celule renale ( 12 ) au fost publicate recent, iar rezultatele sunt încurajatoare. Imunitatea specifică antigenului a fost indusă la majoritatea pacienților în timpul vaccinării cu celule dendritice, iar regresia metastazelor a fost observată la 30% dintre pacienți ( 10 ). Există un număr tot mai mare de rapoarte privind studiile preclinice ( 13 – 18 ) și studiile clinice ( 5 – 7, 19 ).) care demonstrează că imunoterapia sistemică folosind celule dendritice este capabilă să inducă un răspuns antitumoral în creierul privilegiat din punct de vedere imunologic, confirmând că sistemul nervos central poate să nu fie o barieră absolută pentru imunoterapia pe bază de celule dendritice. Studiile clinice timpurii cu imunoterapie folosind celule dendritice pulsate de lizate tumorale sugerează că aceasta ar putea fi o strategie promițătoare pentru pacienții cu cancer ( 20, 24 ) și glioame maligne ( 6, 7, 25 ). Într-un raport anterior ( 6), am descris vaccinarea a 10 pacienți cu gliom malign cu celule dendritice pulsate de un lizat tumoral autolog. Au fost discutate siguranța și răspunsurile imunologice ale studiului. Aici, descriem evaluarea clinică a 24 de pacienți cu gliom malign vaccinați cu celule dendritice pulsate de un lizat tumoral autolog.

Pacienți și Metode

Pacienții. În acest studiu de fază I/II au fost înrolați 24 de pacienți: 8 femei și 16 bărbați cu o vârstă cuprinsă între 20 și 80 de ani (medie, 48,9 ani; Tabelul 1 ).). Pacienții aveau glioblastom dovedit histologic (gradul 4), astrocitom anaplazic sau alte glioame maligne (gradul 3) conform criteriilor OMS. După rezecția chirurgicală a tumorii, pacienții au avut un curs de radioterapie cu fascicul extern (doză standard, 40 Gy la tumoare cu o marjă de 3 cm, boost de 20 Gy la tot creierul) și chimioterapie pe bază de nitrozuree. Pacienții au fost monitorizați pentru reapariția tumorii lor în timpul terapiei inițiale și de întreținere prin imagistică prin rezonanță magnetică (IRM) sau tomografie computerizată și nu au avut chimioterapie sau radioterapie în ultimele 4 săptămâni de terapie cu celule dendritice. Pacienții au început să primească imunoterapie cu celule dendritice când a fost detectată recurența. Tratamentul a fost efectuat la Secția de Neurochirurgie, Spitalul Universitar Niigata. Doisprezece pacienți (cazurile 2, 4, 5, 7, 9, 11, 13, 14, 15,Tabelul 1 ) a avut o doză de întreținere (predonină, 30 mg/zi) de terapie cu glucocorticoizi în timpul imunoterapiei. Scala medie de performanță Karnofsky a fost de 62,5, variind de la 30 la 100. Criteriile de excludere au inclus boli pulmonare, cardiace sau alte boli sistemice, infecții acute și antecedente de boli autoimune.

Tabelul 1.

Caracteristicile pacientului

CazVârstă/SexDiagnosticul patologicKPSTratamentul anterior
46/M Glioblastom 30 S, R, C 
40/F Gliom 40 S, R, C 
53/F Glioblastom 80 S, R, C 
47/F Gliom mixt anaplazic 40 S, R, C 
60/M Glioblastom 30 S, R, C 
65/F Glioblastom 80 S, R, C 
69/M Glioblastom 40 S, R, C 
20/F Glioblastom 80 S, R, C 
34/M Oligoastrocitom anaplazic 60 S, R, C 
10 27/F Glioblastom 70 S, R, C 
11 61/F Glioblastom 60 S, R, C 
12 61/M Glioblastom 80 S, R, C 
13 62/M Glioblastom 50 S, R 
14 73/M Oligodendrogliom anaplazic 50 S, R, C 
15 39/M Astrocitom anaplazic 70 S, R, C 
16 55/M Glioblastom 80 S, R, C 
17 33/M Glioblastom 60 S, R, C 
18 45/M Astrocitom anaplazic 60 S, R, C 
19 53/M Glioblastom 40 S, R 
20 42/M Glioblastom 90 S, R, C 
21 44/F Glioblastom 70 S, R, C 
22 80/M Glioblastom 100 S, R 
23 37/M Glioblastom 70 S, R, C 
24 28/M Glioblastom 70 S, R, C 

Abrevieri: KPS, scara de performanță Karnofsky. S, chirurgie; R, radioterapie; C, chimioterapie.

Generarea de celule dendritice. O fracție de leucocite concentrată de 100 ml a fost generată printr-o leucafereză restricționată de sânge periferic de 1 oră, procesând 3 până la 4 L de sânge cu fiecare colectare. Celulele mononucleare din sângele periferic (PBMC) au fost apoi purificate utilizând centrifugare cu gradient de densitate Ficoll-Hypaque (Sigma, Tokyo, Japonia). PBMC-urile au fost resuspendate în RPMI 1640 (Invitrogen, Tokyo, Japonia) cu ser autolog inactivat la căldură 1%, placate la o concentrație de 5 × 106 celule /mL și lăsate să adere lavase de 10 cm2. Celulele neaderente au fost îndepărtate după 4 ore la 37°C într-un CO2 umidificat 5 %incubator cu aer /95%, iar celulele aderente au fost cultivate la 37°C timp de 7 zile în RPMI 1640 suplimentat cu ser autolog inactivat la căldură 1% în prezența a 1.000 unități/ml factor de stimulare a coloniilor de macrofage de granulocite umane recombinate (Immunex Corp ., Seattle, WA), 500 unități/ml de interleukină umană recombinată 4 (R&D Systems, Inc., Minneapolis, MN) și 1% penicilină/streptomicină (Invitrogen).

Prepararea lizatului tumoral. Țesutul tumoral a fost îndepărtat din porțiunea de gliom viu văzută în luneta microchirurgicală în timpul operației și imediat plasat în PBS. Țesutul nongliom adiacent a fost îndepărtat folosind un bisturiu și celulele tumorale au fost dispersate pentru a crea o suspensie unicelulară. Au fost luate alicote pentru numărarea celulelor și colorarea viabilității prin excluderea cu albastru tripan. Celulele au fost lizate prin trei până la cinci cicluri de înghețare în azot lichid și cicluri de dezghețare la temperatura camerei. Liza a fost monitorizată prin microscopie cu lumină. Particulele mari au fost îndepărtate prin centrifugare (15 minute, 400 × g ), iar supernatantele au fost trecute printr-un filtru de 0,45 μm. Conținutul de proteine ​​a fost determinat și alicote au fost depozitate la -80°C până la utilizare.

Pulsarea celulelor dendritice. După 7 zile de cultură, celulele semiaderente și neaderente au fost recoltate prin pipetare și utilizate ca celule dendritice pentru pulsarea cu lizat tumoral așa cum este descris mai jos. În studiul de fază I, după 7 zile de cultură, celulele dendritice au fost cultivate peste noapte cu 50 μg/mL hemocianină de limpet (KLH; Calbiochem, Bad Soden, Germania) și lizat tumoral. În studiul de fază II, după 7 zile de cultură, jumătate din celulele dendritice au fost cultivate peste noapte cu 50 μg/mL KLH și lizat tumoral urmat de 0,1 KE (KE: unitate clinică)/mL Streptococcus pyogenes ucis de penicilină(OK-432: Chugai Pharmaceuticals, Tokyo, Japonia) timp de 24 de ore. Jumătatea rămasă din celulele dendritice au fost cultivate peste noapte cu 50 μg/mL KLH și pregătite pentru vaccinarea intratumorală. Aproximativ 1 × 107 celule dendritice au fost cultivate cu 700 μg de lizat tumoral autolog. Celulele au fost spălate de trei ori cu PBS și resuspendate în RPMI 1640 așa cum este descris mai jos.

Proiectarea studiului de terapie cu celule dendritice de fază I/II.Protocolul de studiu a fost aprobat de Comitetul de etică al Universității Niigata. Toți pacienții au furnizat consimțământul informat înainte de tratament. Celulele dendritice au fost injectate intradermic, aproape de un ganglion limfatic cervical, sau intradermic și intratumoral, printr-un rezervor Ommaya. Acei pacienți care aveau un rezervor Ommaya stabilit la o cavitate tumorală adecvată au primit o injecție intratumorală de celule dendritice. Pacienții au fost monitorizați pentru toxicități imediate și întârziate. Toate toxicitățile au fost clasificate folosind criteriile comune de toxicitate ale Institutului Național al Cancerului. Răspunsul la tratament a fost evaluat prin observații clinice și constatări radiologice. S-a făcut RMN sau tomografie computerizată pentru a evalua leziunile intracraniene după vaccinări în fiecare lună. Mărimea tumorii a fost estimată ca volumul regiunii de îmbunătățire anormală observată pe RMN sau tomografie computerizată prin măsurare directă. Răspunsurile au fost clasificate în următoarele categorii pe baza criteriilor lui Macdonald et al. (26 ): ( a ) răspuns complet, definit ca o dispariție a întregii tumori timp de cel puțin 4 săptămâni; ( b ) răspuns parțial, definit ca o reducere cu 50% sau mai mult a dimensiunii tumorii timp de cel puțin 4 săptămâni; ( c ) răspuns minor, definit ca o scădere cu 25% până la 50% a leziunii care durează cel puțin 4 săptămâni sau o scădere cu peste 50% a leziunii care durează mai puțin de 4 săptămâni; ( d ) nicio modificare, definită fie ca o scădere cu mai puțin de 25%, fie o creștere cu mai puțin de 25% a dimensiunii tumorii timp de cel puțin 4 săptămâni; ( e ) boală progresivă, definită ca o creștere cu 25% sau mai mult a dimensiunii tumorii. Punctele finale ale acestui studiu au fost evaluări ale toxicității, răspunsului imunologic și răspunsului clinic după terapia cu celule dendritice.

Reacție de hipersensibilitate de tip întârziat. Pentru a testa răspunsul de citotoxicitate mediată celular, 0,05 μg tuberculină purificată și 10 μg lizat tumoral autolog au fost administrate intradermic în antebraț înainte și după tratament. O reacție pozitivă la testul cutanat de hipersensibilitate de tip întârziat (DTH) a fost definită ca indurație cu diametru >2 mm după 48 de ore.

Testul IFN-γ ELISPOT. Testul IFN-y ELISPOT a fost realizat așa cum s-a descris anterior ( 6 ). Celulele mononucleare (2 × 105 / godeu) au fost utilizate ca celule stimulatoare, iar celulele dendritice pulsate de lizat tumoral (1 × 104 / godeu) au fost amestecate în fiecare godeu. Un anticorp anti-IFN-γ uman de șoarece (clona 1-D1K; Mabtech, Nacka, Suedia), anticorpul de detectare biotinilat împotriva IFN-γ uman (clona 7-B6-1; Mabtech) și un preparat complex de streptavidină-fosfatază alcalină (Mabtech) folosit. Petele au fost numărate folosind un stereomicroscop (Zeiss, Jena, Germania) la mărire ×40. Limita pentru punctele pozitive a fost definită ca o dimensiune a spotului mai mare de 3 × SD peste valoarea medie a diametrului spotului obținut în absența celulelor dendritice.

Analiza suprafeței celulare. PBMC-urile au fost separate din sângele periferic al pacienților, resuspendate în PBS care conține 1% albumină serică bovină (Sigma) și 0,1% azidă de sodiu (Sigma) și colorate cu CD3, CD4, CD8, CD14, CD16, CD19, CD40, CD86 antiumane. , CD80, CD83, CD56, MHC I și MHC II anticorpi monoclonali (PharMingen, San Diego, CA) timp de 30 de minute la 4°C. Celulele colorate au fost spălate și analizate utilizând FACScan (Becton Dickinson, San Jose, CA). Ca martori au fost utilizați anticorpi monoclonali potriviți cu specii și izotip.

Analize statistice. Datele prevaccinare și postvaccinare au fost comparate folosind testul Wilcoxon. Semnificația statistică a fost determinată la nivelul P < 0,05. Curbele de supraviețuire au fost estimate conform metodei lui Kaplan și Meier și curbele au fost comparate folosind testul Wilcoxon generalizat. Testul log-rank a fost utilizat pentru a evalua puterea asocierii dintre timpul de supraviețuire și variabilele individuale corespunzătoare factorilor considerați a fi prognostici pentru supraviețuire. Supraviețuirea a fost determinată de la data diagnosticului până la deces sau ultima vizită.

Rezultate

Izolarea și caracterizarea celulelor dendritice. Celulele mononucleare (0,35 × 10 8 – 10 × 10 8 ; medie, 5,4 × 10 8 ) au fost izolate prin centrifugare cu gradient de densitate Ficoll-Hypaque și diferențiate în celule dendritice în prezența factorului de stimulare a coloniilor de macrofage de granulocite și a interleukinei finale4. randamentul celulelor dendritice după 7 zile de cultură a fost de 0,3 × 108 până la 6,2 × 108 ( medie, 1,54 × 108). Celulele dendritice cu fenotip imatur (CD3 negativ, CD14 negativ, CD16 negativ/CD56 negativ, CD19 negativ, MHC I pozitiv, MHC II pozitiv, CD40 scăzut, CD86 scăzut și CD83 scăzut) au fost mai mari de 75% (datele nu sunt prezentate) . Pentru șapte pacienți, jumătate din celulele dendritice au fost pulsate cu lizat tumoral și maturate cu OK-432, iar jumătatea rămasă au fost depozitate fără administrarea de OK-432 și lizat tumoral. Odată cu administrarea OK-432, celulele dendritice ale fenotipului matur (CD80 pozitive, CD83 pozitive și CD86 ridicate) au fost mai mari de 80% (datele nu sunt prezentate). Aceste celule dendritice au fost împărțite în șase tuburi și crioconservate în 80% RPMI 1640 suplimentat cu 10% autoplasmă + 10% DMSO în azot lichid. Un flacon crioconservat a fost dezghețat și utilizat pentru fiecare vaccinare. Celulele dendritice au fost testate pentru endotoxină șiMicoplasma înainte de administrare la pacient.

Siguranța terapiei cu celule dendritice. Pacienții au primit celule dendritice pulsate cu lizat tumoral autolog la fiecare 3 săptămâni. Imunizarea a fost continuată cu până la 10 vaccinări, în funcție de răspunsul clinic. S-au făcut vaccinări intradermice sau ambele intratumorale și intradermice cu celule dendritice. Au fost utilizate injecții cu 1 × 106 până la 32 × 106 celule dendritice pentru fiecare vaccinare. Numărul mediu de administrări a fost de 7,4 ori intradermic și de 4,6 ori intratumoral, variind de la 1 la 22. Numărul total mediu de celule dendritice inoculate a fost de 5,318 × 10 7 celule pentru injecții intradermice și 4,235 × 10 7 celule pentru injecții intratumorale .). Nu au existat efecte adverse grave și nicio dovadă clinică sau radiologică de reacții autoimune la niciunul dintre pacienți ( Tabelul 2 ). Nu au existat modificări substanțiale în rezultatele testelor de sânge de rutină (datele nu sunt prezentate). Pacientul 6 a dezvoltat o durere de cap ușoară care a durat câteva zile după vaccinare. În șapte cazuri (cazurile 4, 6, 12, 16, 20, 21 și 24), eritem ușor la locul injectării cervicale a fost evident după a treia imunizare, sugerând că a avut loc o reacție DTH.

tabel 2.

Rezultatele terapiei cu celule dendritice

CazNu. vaccinareCantitatea totală de celule dendritice (milioane)AdjuvanțiConstatări radiologiceDTHELISPOTEfecte adverseSupraviețuirea globală (d)Rezultat
2 (id) 10 (id*) KLH NC  Negativ nd  Nu 463 Mort 
2 (id), 2 (it) 17 (id), 17 (it) KLH NC nd nd Nu 1.526 Mort 
4 (id), 4 (it) 42.4 (id), 52.4 (it) KLH MRPozitiv Negativ eritem (gradul 1) 641 Mort 
1 (id), 1 (it) 12.6 (id), 12.6 (it) KLH NC nd nd Nu 410 Mort 
2 (id), 2 (it) 64 (id), 64 (it) KLH PD Negativ nd Nu 466 Mort 
10 (id), 7 (it) 137,18 (id), 106,6 (it) KLH MR Pozitiv Pozitiv cefalee (gradul 1) 1.466+ În viaţă 
3 (id) 46 (id) KLH PD nd Negativ Nu 352 Mort 
6 (id) 37,5 (id) KLH NC Pozitiv Pozitiv Nu 417 Mort 
4 (id) 28.2 (id) KLH PD nd Negativ Nu 649 Mort 
10 5 (id) 44,8 (id) KLH PD Negativ nd Nu 472 Mort 
11 4 (id) 44.2 (id) KLH PD Negativ Negativ Nu 514 Mort 
12 15 (id) 138,8 (id) KLH/OK432 PRPozitiv Pozitiv eritem (gradul 1) 735 Mort 
13 10 (id) 42.4 (id) KLH PD Negativ Negativ Nu 347 Mort 
14 3 (id), 3 (it) 11.25 (id), 1.25 (it) KLH NC nd nd Nu 305 Mort 
15 6 (id) 35.6 (id) KLH PD Negativ Negativ Nu 419 Mort 
16 18 (id), 18 (it) 128.7 (id), 139.1 (it) KLH/OK432 NC Pozitiv Pozitiv eritem (gradul 1) 630 Mort 
17 2 (id), 2 (it) 5 (id), 5 (it) KLH PD nd nd Nu 63 Mort 
18 7 (id), 7 (it) 47,5 (id), 47,5 (it) KLH NC Negativ Pozitiv Nu 698 Mort 
19 6 (id) 28.5 (id) KLH PD Negativ Negativ Nu 268 Mort 
20 22 (id), 3 (it) 240,9 (id), 13,5 (it) KLH/OK432 NC Pozitiv Pozitiv eritem (gradul 1) 1.172+ În viaţă 
21 17 (id), 2 (it) 57.4 (id), 7 (it) KLH/OK432 NC Pozitiv Pozitiv eritem (gradul 1) 864+ În viaţă 
22 17 (id) 37.22 (id) KLH/OK432 NC Negativ Negativ Nu 333+ În viaţă 
23 9 (id) 15.3 (id) KLH/OK432 PD nd Negativ Nu 133+ În viaţă 
24 3 (id) 3.9 (id) KLH/OK432 MR Pozitiv nd eritem (gradul 1) 186+ În viaţă 

*

id, vaccinare intradermică; ea, vaccinarea intratumorală.

PR, răspuns parțial; MR, răspuns minor; NC, nicio schimbare; PD, boală progresivă.

nd, nu a fost testat.

Răspunsuri clinice. Datele de răspuns clinic sunt enumerate în Tabelul 2 . A existat un răspuns parțial (cazul 12: Fig. 1A și B ), trei răspunsuri minore (cazurile 3, 6 și 24) și 10 cazuri fără modificări la RMN. RMN-ul cazului 12 arată că leziunea cu contrast a fost scăzută după vaccinare. RMN-ul cazului 22 ( Fig. 1C și D ) a arătat că dimensiunea zonei cu contrast nu s-a schimbat timp de 1 an după vaccinare.

Fig. 1.

VEDERE MARE DESCĂRCAȚI DIAPOZITIVUL

Imagini RMN cu contrast sporit ale cazului 12 înainte ( A ) și după ( B ) vaccinare care arată că leziunea fronto-bazală a fost scăzută după vaccinare. Imagini RMN cu contrast intensificat ale cazului 22 înainte ( C ) și după ( D ) vaccinare care arată că dimensiunea zonei temporo-parietale stângi îmbunătățite cu contrast a fost stabilă timp de 1 an după vaccinare.

Metoda de maturare a celulelor dendritice și comparații de administrare. În protocolul de fază I ( n = 17), celulele dendritice imaturate pulsate de lizat tumoral au fost administrate intradermic, sau atât intradermic, cât și intratumoral. Pe de altă parte, în protocolul de faza II ( n= 7), celulele dendritice maturate pulsate de lizat tumoral au fost administrate intradermic și celulele dendritice imature au fost administrate intratumoral. În protocolul de fază I, au fost observate două cazuri de răspuns minor, șase cazuri fără schimbare și nouă cazuri de boală progresivă. Pe de altă parte, în protocolul de fază II, au fost obținute un caz de răspuns parțial, un caz de răspuns minor, patru cazuri fără modificare și un caz de boală progresivă, evaluat prin RMN. Pacienții cu glioblastom multiform ale căror celule dendritice au fost maturate cu OK-432 ( n = 7) au avut timpi de supraviețuire global mai lungi ( P = 0,027) decât pacienții fără maturare OK-432 ( n = 11; Fig. 2A).). Pacienții cu glioblastom multiform cu administrare atât intratumorală, cât și intradermică ( n = 7) au avut timpi de supraviețuire global mai lungi ( P = 0,042) decât pacienții cu administrare intradermică ( n = 11; Fig. 2B ).

Fig. 2.

VEDERE MARE DESCĂRCAȚI DIAPOZITIVUL

Supraviețuirea globală a fost comparată între aceste două grupuri. Celulele dendritice au fost cultivate KLH cu sau fără administrare de OK-432 și administrate intradermic ( ID ) sau atât intratumoral, cât și intradermic ( ID + IT ). S-a analizat relevanța maturizării celulelor dendritice ( A ) și a căii de administrare ( B ) în timpul de supraviețuire global. Pacienții au fost supuși testelor DTH ( C ) și ELISPOT ( D ) înainte și după vaccinări. De asemenea, a fost analizată relevanța pozitivității DTH și ELISPOT în timpul de supraviețuire global.

Reactivitate de hipersensibilitate de tip întârziat. Testul DTH folosind lizat tumoral autolog a fost efectuat înainte și după tratament. Opt din 17 pacienți au prezentat reactivitate la lizatul tumoral autolog; patru dintre acestea au avut o reacție parțială sau minoră și patru nu au avut nicio modificare la RMN. Șase pacienți au avut un rezultat ELISPOT crescut după vaccinare. Pacienții cu glioblastom multiform ( n = 18) cu răspuns DTH după vaccinare au avut un timp de supraviețuire global semnificativ ( P = 0,003) mai lung decât cei fără răspuns DTH ( Fig. 2C ).

Detectarea celulelor T CD8+ reactive la lizat tumoral în sângele pacienților cu gliom se corelează cu supraviețuirea mai lungă. Probele de sânge de la 16 pacienți cu gliom au fost testate prin analiza ELISPOT pentru prezența celulelor T CD8+ reactive la lizat tumoral în PBMC de la pacienți înainte de vaccinare și la 1 săptămână după ultima vaccinare. Pentru a determina frecvența celulelor T CD8+ reactive la lizat tumoral prin testul IFN-y ELISPOT, monocitele au fost preparate din sângele celor 16 pacienți cu gliom, încărcate cu celule dendritice pulsate cu lizat tumoral și apoi cocultivate. Ca control negativ, PBMC-urile nu au fost pulsate cu celule dendritice. Rezultatele analizei ELISPOT sunt rezumate în Fig. 3 . Celulele T reactive împotriva celulelor dendritice pulsate de lizate tumorale au fost crescute la șapte pacienți după vaccinare ( P< 0,05). Doi dintre acești pacienți au avut o reacție parțială sau minoră și cinci nu au avut nicio modificare la RMN. Pe de altă parte, doar un răspuns slab al celulelor T împotriva celulelor dendritice pulsate de lizate tumorale a fost observat la nouă pacienți cu gliom după vaccinare. De asemenea, pacienții cu glioblastom multiform ( n = 18) cu răspuns ELISPOT după vaccinare au avut un timp de supraviețuire global semnificativ ( P = 0,015) mai lung decât cei fără răspuns ELISPOT ( Fig. 2D ).

Fig. 3.

VEDERE MAREDESCĂRCAȚI DIAPOZITIVUL

Activitatea antitumorală mediată de celule T a PBMC la pacienții cu gliom, evaluată prin testul ELISPOT înainte și după vaccinare. Au fost determinate valorile medii ale măsurătorilor în trei exemplare.

Vaccinarea cu celule dendritice este asociată cu supraviețuirea prelungită. Pentru a determina un beneficiu de supraviețuire al vaccinării cu celule dendritice la pacienți, supraviețuirea globală a fost evaluată de la 18 pacienți vaccinați și 27 de martori neselectați de la pacienții cu glioblastom multiform. Am comparat supraviețuirea în populațiile noastre de pacienți cu martorii potriviți în funcție de vârstă, sex și boală care nu au primit terapie cu celule dendritice. Pacienții din grupul de control au suferit craniotomie, ca și grupul de studiu, și au finalizat radioterapia cu fascicul extern de 60 Gy și chimioterapie pe bază de nitrozuree. Ei au îndeplinit toate criteriile de includere pentru studiul de imunoterapie cu celule dendritice. Nu au existat diferențe semnificative statistic între grupele de studiu și de control pentru vârstă (49,8 ± 16,1 față de 55,9 ± 11,9 ani; P= 0,151) sau procentul de pacienți cu rezecții complete de imagine (23,5% față de 25,9%; P = 0,777). Curbele de probabilitate Kaplan-Meier sunt prezentate în Fig. 4 . Testul log-rank a arătat că curbele de supraviețuire pentru cele două grupuri au fost semnificativ diferite ( P = 0,010; Fig. 4 ). În grupul de studiu, durata mediană de supraviețuire globală a fost de 480 de zile (interval, 63-1466 zile), în timp ce în grupul de control, durata mediană de supraviețuire globală a fost de 400 de zile (interval, 136-814 zile). Pentru grupul de celule dendritice, procentul de supraviețuire globală a fost de 23,5% la 2 ani. În grupul de control, procentul de supraviețuire globală a fost de 3,7% la 2 ani.

Fig. 4.

VEDERE MAREDESCĂRCAȚI DIAPOZITIVUL

Curbele Kaplan-Meier pentru timpul de supraviețuire global al grupului de vaccinare cu celule dendritice ( n = 18) în comparație cu martori ( n = 27).

Discuţie

Capacitatea remarcabilă a celulelor dendritice de a provoca un răspuns imun și disponibilitatea sistemelor de cultură a celulelor dendritice au permis utilizarea celulelor dendritice în imunoterapia cancerului. Un număr mare de celule dendritice funcționale pot fi izolate din celulele precursoare ale măduvei osoase tratate in vitro cu citokine, cum ar fi factorul de stimulare a coloniilor de macrofage de granulocite, interleukina 4 și factorul de necroză tumorală a. Împreună, aceste descoperiri arată că celulele dendritice autologe de la gazde purtătoare de tumori pot fi extinse ex vivo , pulsate cu antigene tumorale și reintroduse pentru a induce celulele T specifice tumorii. În modelele preclinice și în studiile clinice, aceste celule dendritice stimulate de citokine au fost pulsate cu succes ex vivocu antigeni tumorali pentru utilizare ca vaccinuri antitumorale împotriva mai multor tipuri de afecțiuni maligne.

Utilizarea abordărilor cu peptide sintetice necesită identificarea antigenelor specifice tumorii pentru tumorile individuale și demonstrarea recunoașterii acestora de către CTL, un proces care este dificil. Până în prezent, prin urmare, a existat o identificare limitată a peptidelor antigenice și a epitopilor CTL prezentați de glioamele umane ( 27 ). Avantajele vaccinării cu material total derivat din tumori, cum ar fi lizate de celule tumorale sau ARNm derivat din tumori, sunt că nu este necesar să se cunoască identitățile antigenelor tumorale și că utilizarea mai multor antigene tumorale reduce riscul mutanților de evadare negativi pentru antigen. . Au existat trei rapoarte care utilizează celule dendritice pulsate lizate tumorale pentru pacienții cu glioame recurente ( 6, 7, 25). Nu au existat efecte adverse grave și nicio dovadă clinică sau radiologică de reacții autoimune la niciunul dintre pacienții din aceste studii, cu excepția unui pacient care a dezvoltat în mod repetat edem peritumoral ( 25 ). Deși există o anumită probabilitate de împărtășire a antigenelor între tumoră și țesuturile normale ale sistemului nervos central și o posibilă contaminare a țesutului normal în lizatul tumoral, nu a fost experimentată autoimunitate in vivo . Mai mult, în studiul nostru in vitro , celulele dendritice pulsate cu un lizat cerebral normal nu au reușit să inducă activitatea celulelor T citolitice împotriva celulelor gliom autologe, sugerând lipsa unui răspuns autoimun ( 28 ). Sursa celulelor dendritice în aceste cazuri au fost celulele dendritice imature ( 6, 7) și celule dendritice mature ( 25 ). Calea de administrare a fost injecția intradermică ( 7, 25 ) și atât intradermică, cât și intratumorală ( 6 ). Vaccinarea cu celule dendritice a provocat citotoxicitate sistemică detectată prin expresia IFN-γ ca răspuns la lizat tumoral, iar infiltrarea intratumorală a celulelor T citotoxice a fost detectată la mai mulți pacienți, deși analiza funcției acestor celule infiltrante ar trebui efectuată mai precis ( 6, 7) , 25 ). Yu și colab. ( 7 ) au raportat, de asemenea, o supraviețuire medie prelungită de 133 de săptămâni la opt pacienți cu glioblastom care au primit terapie cu celule dendritice.

Celulele dendritice injectate intratumoral ar dobândi și procesa antigene tumorale in situ , migrează către organele limfoide regionale prin vasele limfoide și inițiază un răspuns imun semnificativ specific tumorii ( 29 ). S-a raportat că celulele dendritice au abilități de captare și procesare a antigenului, precum și de trafic, doar în timpul fazei lor imature ( 30 ).). Am generat celule dendritice imature în fază care au fost injectate intratumoral în studiul de fază I/II. Acest studiu arată că celulele dendritice injectate intratumoral induc un imunorăspuns antitumoral mai eficient. În toate cazurile, preparatele de celule dendritice au fost încărcate cu proteină KLH, deoarece s-a demonstrat că KLH servește ca un antigen surogat puternic și un marker imunogen pentru studiile de imunizare folosind vaccinuri pe bază de celule dendritice ( 9, 10 ). În studiul de fază II, am folosit celule dendritice mature, diferențiate cu OK-432, pentru vaccinări intradermice. Celulele dendritice mature sunt raportate a fi superioare celulelor dendritice imature în inducerea răspunsurilor imunologice antitumorale ( 31, 32).). Am experimentat o supraviețuire mai lungă la pacienții cu administrare de celule dendritice maturate. Preparatul de streptococ OK-432 este unul dintre modificatorii răspunsului biologic și a fost aplicat clinic împotriva diferitelor tipuri de cancer datorită eficacității sale în creșterea răspunsului imun antitumoral ( 33, 34 ). OK-432 mărește activitatea citotoxică a diferitelor celule efectoare, cum ar fi limfocitele, macrofagele și celulele natural killer și induce producția de citokine multiple. OK-432 are capacitatea de a induce producerea de citokine de către celulele dendritice și de a promova maturarea celulelor dendritice ( 35, 36 ).). De asemenea, am experimentat o expresie crescută a suprafeței celulare a CD80, CD83 și CD86, markeri fenotip maturi ai celulelor dendritice. Celulele dendritice maturate cu OK-432 ar putea fi un candidat probabil ca adjuvant pentru imunoterapia pe bază de celule dendritice.

Rezultatele prezente au arătat, de asemenea, că răspunsurile crescute ale ELISPOT și DTH după vaccinare ar putea oferi un marker de laborator bun pentru a prezice rezultatul clinic al pacienților cu gliom sub vaccinarea cu celule dendritice. De o importanță semnificativă a fost faptul că pacienții tratați cu vaccinuri cu celule dendritice au prezentat o supraviețuire semnificativ prelungită în comparație cu martorii care au urmat tratament convențional. Trebuie remarcat faptul că o funcție imunitară compromisă este o caracteristică comună a malignității avansate. Răspunsurile DTH și ELISPOT după vaccinare au distins pacienții în ceea ce privește timpul lor general de supraviețuire, confirmând asocierea funcției imune slabe și progresia bolii. Faptul că atât răspunsurile ELISPOT, cât și DTH au prezentat o creștere pe tot parcursul perioadei de vaccinare indică faptul că administrarea de celule dendritice a afectat pacienții.

Vaccinarea cu celule dendritice a pacienților cu gliom pare a fi sigură și nu este asociată cu autoimunitatea. În acest studiu, toxicitățile au inclus dureri de cap ușoare și eritem. Datorită populațiilor mici studiate până acum, este necesară o evaluare suplimentară a imunoterapiei cu celule dendritice pentru a determina doza optimă de celule dendritice, calea adecvată de vaccinare, cea mai bună sursă de antigene tumorale și metodele de încărcare cu antigen. Strategia de imunoterapie bazată pe celule dendritice pare o abordare promițătoare pentru inducerea unui răspuns imun antitumoral și a unui răspuns clinic la pacienții cu gliom. Eficacitatea unor astfel de protocoale ar trebui determinată în studii clinice randomizate, controlate.

Costurile de publicare a acestui articol au fost suportate parțial prin plata taxelor de pagină. Prin urmare, acest articol trebuie să fie marcat prin prezenta reclamă în conformitate cu 18 USC Secțiunea 1734 numai pentru a indica acest fapt.

Referințe

1Stewart LA. Chimioterapia în gliom de grad înalt la adulți: o revizuire sistematică și meta-analiză a datelor individuale ale pacienților din 12 studii randomizate.Lancet

 2002;359:1011–8.

2Stupp R, Dietrich PY, Ostermann Kraljevic S, et al. Supraviețuire promițătoare pentru pacienții cu glioblastom multiform nou diagnosticat tratați cu radiații concomitente plus temozolomidă urmată de temozolomidă adjuvant.J Clin Oncol

 2002;20:1375–82.

3Dranoff G, Jaffee E, Lazenby A, et al. Vaccinarea cu celule tumorale iradiate concepute pentru a secreta factorul de stimulare a coloniilor de granulocite-macrofage murine stimulează imunitatea antitumorală puternică, specifică și de lungă durată.Proc Natl Acad Sci USA

 1993;90:3539–43.

4Sampson JH, Archer GE, Ashley DM, et al. Vaccinarea subcutanată cu celule tumorale iradiate producătoare de citokine stimulează imunitatea mediată de celule CD8+ împotriva tumorilor situate în sistemul nervos central „privilegiat din punct de vedere imunologic”.Proc Natl Acad Sci USA

 1996;93:10399–404.

5Yu JS, Wheeler CJ, Zeltzer PM și colab. Vaccinarea pacienților cu gliom malign cu celule dendritice pulsate de peptide provoacă citotoxicitate sistemică și infiltrarea intracranienă a celulelor T.Cancer Res

 2001;61:842–7.

6Yamanaka R, Abe T, Yajima N, et al. Vaccinarea pacienților cu gliom recurent cu celule dendritice pulsate de lizate tumorale provoacă răspunsuri imune: rezultatele unui studiu clinic de fază I/II.Br J Cancer

 2003;89:1172–9.

7Yu JS, Liu G, Ying H, Yong WH, Black KL, Wheeler CJ. Vaccinarea cu celule dendritice pulsate de lizat tumoral provoacă celule T citotoxice specifice antigenului la pacienții cu gliom malign.Cancer Res

 2004;64:4973–9.

8Steinman RM, Pack M, Inaba K. Celulele dendritice în zonele cu celule T ale organelor limfoide.Immunol Rev

 1997;156:25–37.

9Hsu FJ, Benike C, Fagnoni F, et al. Vaccinarea pacienților cu limfom cu celule B folosind celule dendritice autologe pulsate de antigen.Nat Med

 1996;2:52–8.

10Nestle FO, Alijagic S, Gilliet M, et al. Vaccinarea pacienților cu melanom cu celule dendritice pulsate cu peptide sau lizate tumorale.Nat Med

 1998;4:328–32.

11Tjoa BA, Simmons SJ, Bowes VA, et al. Evaluarea studiilor clinice de fază I/II în cancerul de prostată cu celule dendritice și peptide PSMA.Prostata

 1998;36:39–44.

12Kugler A, Stuhler G, Walden P, et al. Regresia carcinomului renal metastatic uman după vaccinarea cu hibrizi celule tumorale-celule dendritice.Nat Med

 2000;6:332–6.

13Liau LM, Black KL, Prins RM, et al. Tratamentul glioamelor intracraniene cu celule dendritice derivate din măduva osoasă pulsate cu antigene tumorale.J Neurochirurgie

 1999;90:1115–24.

14Heimberger AB, Crotty LE, Archer GE, et al. Celulele dendritice derivate din măduva osoasă pulsate cu omogenat tumoral induc imunitatea împotriva gliomului intracerebral singeneic.J Neuroimmunol

 2000;103:16–25.

15Akasaki Y, Kikuchi T, Homma S, Abe T, Kofe D, Ohno T. Efectul antitumoral al imunizărilor cu fuziuni de celule dendritice și gliom într-un model de tumoră cerebrală de șoarece.J Imunalt

 2001;24:106–13.

16Aoki H, Mizuno M, Natsume A, et al. Celulele dendritice pulsate cu complex de extract tumoral-lipozomi cationici cresc inducerea limfocitelor T citotoxice în tumora cerebrală de șoarece.Cancer Immunol Immunother

 2001;50:463–8.

17Yamanaka R, Zullo SA, Tanaka R, Blaese M, Xanthopoulos KG. Îmbunătățirea răspunsului imun antitumoral în modelele de gliom la șoareci prin celule dendritice modificate genetic pulsate cu ADN complementar mediat de virusul forestier Semliki.J Neurochirurgie

 2001;94:474–81.

18Witham TF, Erff ML, Okada H, Chambers WH, Pollack IF. Apoptoza indusă de 7-hidroxistaurosporină în celulele de gliom 9L oferă o sursă eficientă de antigen pentru celulele dendritice și oferă o strategie puternică de vaccin într-un model de gliom intracranian.Neurochirurgie

 2002;50:1327–34.

19Kikuchi T, Akasaki Y, Irie M, Homma S, Abe T, Ohno T. Rezultatele unui studiu clinic de fază I de vaccinare a pacienților cu gliom cu fuziuni de celule dendritice și gliom.Cancer Immunol Immunother

 2001;50:337–44.

20Geiger JD, Hutchinson RJ, Hohenkirk LF și colab. Vaccinarea pacienților pediatrici cu tumori solide cu celule dendritice pulsate de lizate tumorale poate extinde celulele T specifice și poate media regresia tumorii.Cancer Res

 2001;61:8513–9.

21Gitlitz BJ, Belldegrun AS, Zisman A, et al. Un studiu pilot de celule dendritice încărcate cu lizate tumorale pentru tratamentul carcinomului cu celule renale metastatic.J Imunalt

 2003;26:412–9.

22Maier T, Tun-Kyi A, Tassis A, et al. Vaccinarea pacienților cu limfom cutanat cu celule T utilizând injectarea intraganglionară a celulelor dendritice autologe cu lizat de tumoră.Sânge

 2003;102:2338–44.

23Nagayama H, Sato K, Morishita M, et al. Rezultatele unui studiu clinic de fază I care utilizează vaccinări cu celule dendritice mature derivate din monocite pulsate de lizate tumorale autologe pentru pacienții cu melanom malign în stadiul IV, combinate cu interleukină-2 în doză mică.Melanom Res

 2003;13:521–30.

24Stift A, Sachet M, Yagubian R, et al. Vaccinarea cu celule dendritice în carcinomul medular tiroidian.Clin Cancer Res

 2004;10:2944–53.

25Rutkowski S, De Vleeschouwer S, Kaempgen E, et al. Chirurgie și vaccinare adjuvantă pe bază de celule dendritice tumorale pentru pacienții cu gliom malign recidivat, un studiu de fezabilitate.Br J Cancer

 2004;91:1656–62.

26Macdonald DR, Cascino TL, Schold SC Jr, Cairncross JG. Criterii de răspuns pentru studiile de fază II ale gliomului malign supratentorial.J Clin Oncol

 1990;8:1277–80.

27Yamanaka R, Yajima N, Abe T și colab. Imunoterapie cu gliom pe bază de celule dendritice (Recenzie).Int J Oncol

 2003;23:5–15.

28Yamanaka R, Homma J, Tsuchya N, Yajima N, Kobayashi T, Tanaka R. Lizatul tumoral și celulele dendritice încărcate cu IL-18 provoacă răspuns Th1, celule T citotoxice CD8+ specifice tumorii la pacienții cu gliom malign. J Neuro-oncol. In presa.

29Tsugawa T, Kuwashima N, Sato H, et al. Livrarea secvenţială a genei interferon-α şi a DC la glioamele intracraniene promovează un răspuns antitumoral eficient.Gene Ther

 2004;11:1551–8.

30Inaba K, Inaba M, Naito M, Steinman RM. Progenitorii celulelor dendritice fagocitază particulele, inclusiv organismele Bacillus Calmette-Guerin și sensibilizează șoarecii la antigenele micobacteriene 

in vivo .J Exp Med

 1993;178:479–88.

31Labeur MS, Roters B, Pers B, et al. Generarea imunității tumorale de către celulele dendritice derivate din măduva osoasă se corelează cu stadiul de maturare a celulelor dendritice.J Immunol

 1999;162:168–75.

32de Vries IJ, Lesterhuis WJ, Scharenborg NM, et al. Maturarea celulelor dendritice este o condiție prealabilă pentru inducerea răspunsurilor imune la pacienții cu melanom avansat.Clin Cancer Res

 2003;9:5091–100.

33Watanabe Y, Iwa T. Valoarea clinică a imunoterapiei pentru cancerul pulmonar prin preparatul streptococic OK-432.Cancer

 1984;53:248–53.

34Shirai M, Watanabe S, Nishioka M. Injecție intratumorală de OK432 și activitate ucigașă activată de limfokine în sângele periferic al pacienților cu carcinom hepatocelular.Eur J Cancer

 1990;26:965–9.

35Itoh T, Ueda Y, Okugawa K, et al. Preparatul streptococic OK432 promovează maturarea funcțională a celulelor dendritice umane derivate din monocite.Cancer Immunol Immunother

 2003;52:207–14.

36Nakahara S, Tsunoda T, Baba T, Asabe S, Tahara H. Celulele dendritice stimulate cu un produs bacterian, OK-432, induc eficient limfocitele T citotoxice specifice peptidei de respingere a tumorii.Cancer Res

 2003;63:4112–8.

Terapia cu oxigen hiperbar HBOT ca tratament complementar în glioblastom – O revizuire

Glioblastomul (GBM) este cea mai frecventă și mai agresivă tumoare cerebrală malignă la adulți. Principalul management al GBM este rezecția chirurgicală, radiația (RT) și chimioterapia (CT). Chiar și cu un tratament multimodal optimizat, GBM are o recurență ridicată și rate de supraviețuire scăzute, variind de la 12 la 24 de luni la majoritatea pacienților. Recent, progresele relevante în înțelegerea fiziopatologiei GBM au deschis noi căi pentru terapii pentru boli recurente și nou diagnosticate. S-a demonstrat că micromediul hipoxic al GBM este foarte asociat cu biologia agresivă și rezistența la RT și CT. Terapia cu oxigen hiperbaric (HBOT) poate crește sensibilitatea terapiei anticancer prin creșterea tensiunii de oxigen în regiunile hipoxice ale țesutului neoplazic. Datele anterioare au investigat HBOT în combinație cu compuși citostatici, cu o îmbunătățire a oxigenării țesutului neoplazic, inhibarea activității HIF-1α și o reducere semnificativă a proliferării celulelor GBM. Efectul biologic al radiațiilor ionizante a fost raportat a fi mai mare atunci când este livrat în condiții bine oxigenate, mai degrabă decât anoxice. Mai multe strategii de direcționare a hipoxiei au raportat că HBOT a arătat cel mai semnificativ efect care ar putea îmbunătăți rezultatele RT, cu rate de răspuns și supraviețuire mai mari și fără evenimente adverse grave. Cu toate acestea, sunt necesare studii suplimentare prospective și randomizate pentru a valida eficacitatea HBOT în practica clinică GBM din „lumea reală”. Efectul biologic al radiațiilor ionizante a fost raportat a fi mai mare atunci când este livrat în condiții bine oxigenate, mai degrabă decât anoxice. Mai multe strategii de direcționare a hipoxiei au raportat că HBOT a arătat cel mai semnificativ efect care ar putea îmbunătăți rezultatele RT, cu rate de răspuns și supraviețuire mai mari și fără evenimente adverse grave. Cu toate acestea, sunt necesare studii suplimentare prospective și randomizate pentru a valida eficacitatea HBOT în practica clinică GBM din „lumea reală”. Efectul biologic al radiațiilor ionizante a fost raportat a fi mai mare atunci când este livrat în condiții bine oxigenate, mai degrabă decât anoxice. Mai multe strategii de direcționare a hipoxiei au raportat că HBOT a arătat cel mai semnificativ efect care ar putea îmbunătăți rezultatele RT, cu rate de răspuns și supraviețuire mai mari și fără evenimente adverse grave. Cu toate acestea, sunt necesare studii suplimentare prospective și randomizate pentru a valida eficacitatea HBOT în practica clinică GBM din „lumea reală”.

Diogo Alpuim Costa1,2,3,4,5  ,

Mafalda Sampaio-Alves6,7  , 

Eduardo Netto 

8 , 

Gonçalo Fernandez 

9 , 

Edson Oliveira 

3,10 , 

Andreia Teixeira 

3,4 , 

Pedro Modas Daniel 

4 , 

Guilherme Silva Bernardo 

3,4,11 și 

Carla Amaro 

4,12

  • 1 Secția Hematologie și Oncologie, CUF Oncologia, Lisabona, Portugalia
  • 2 NOVA Medical School (NMS), Faculdade de Ciências Médicas (FCM), Lisabona, Portugalia
  • 3 Facultatea de Medicină, Universitatea din Lisabona, Lisabona, Portugalia
  • 4 Centro de Medicina Subaquática e Hiperbárica, Azinhaga dos Ulmeiros, Lisabona, Portugalia
  • 5 Centro Hiperbárico de Cascais, Cascais, Portugalia
  • 6 Facultatea de Medicină, Universitatea din Porto, Porto, Portugalia
  • 7 PTSurg – Colaborare portugheză de cercetare chirurgicală, Lisabona, Portugalia
  • 8 Departamentul de Radioncologie, Instituto Português de Oncologia de Lisboa Francisco Gentil (IPOLFG), EPE, Lisabona, Portugalia
  • 9 Departamentul de Radioncologie, CUF Oncologia, Lisabona, Portugalia
  • 10 Departamentul de Neurochirurgie, Cluster CUF Descobertas, Lisabona, Portugalia
  • 11 Departamentul de Urologie, Spitalul Profesor Doutor Fernando Fonseca, Amadora, Portugalia
  • 12 Departamentul de Otorinolaringologie, CUF Descobertas, Lisabona, Portugalia

Introducere

Glioblastomul (GBM) este cea mai frecventă tumoare malignă primară a creierului, reprezentând mai mult de 50% din toate glioamele și ~20% din toate tumorile maligne primare ale sistemului nervos central (SNC) ( 1 – 3 ). Cu o rată de incidență de 3,19 cazuri la 100.000 de persoane și o vârstă medie de 64 de ani, este mai puțin frecventă la copii. Incidența este mai mare la bărbați și caucazieni în comparație cu africani și afro-americani ( 4 ).

În prezent, standardul de îngrijire constă într-o abordare multimodală de tratament, inclusiv rezecție chirurgicală, radioterapie (RT), terapie sistemică (chimioterapie-CT, terapie țintită) și îngrijire de susținere. Cu toate acestea, prognosticul general rămâne nesatisfăcător, supraviețuirea pe termen lung este rară, iar morbiditatea asociată legată de scăderea funcției neurologice și a calității vieții are un impact devastator asupra pacienților și asupra contextului lor social de susținere ( 5 , 6 ).

Vasele de sânge din GBM sunt membrane bazale dilatate, sinuoase și excesiv de subțiri. Ulterior, vascularizația tumorii este anormală din punct de vedere funcțional, cu o presiune semnificativă a lichidului interstițial, agravând hipoxia și acidoza ( 7 ). Prin urmare, în astfel de condiții, tratamentul convențional este mai puțin eficient din cauza micromediului hipoxic, contribuind la un scenariu provocator ( 8 ).). Hipoxia apare ca un factor important implicat în creșterea și agresivitatea tumorii, reprogramarea metabolică, angiogeneza, rezistența la moartea celulelor, imunosupresia, inflamația și tranziția glial-mezenchimală a celulelor canceroase. Astfel, abordări terapeutice care vizează factorii induși de hipoxie, cum ar fi un anticorp monoclonal împotriva VEGF (de exemplu, bevacizumab), au fost utilizate, dar nu au reușit să mărească supraviețuirea ( 7 , 9 , 10 ).

O mai bună înțelegere a protecției mediată de hipoxie a celulelor GBM a condus la testarea altor tipuri experimentale de tratament în acest cadru, inclusiv terapia cu oxigen hiperbaric (HBOT). HBOT constă în respirarea intermitentă a oxigenului medical pur în timp ce se află într-o cameră hiperbară presurizată la o presiune mai mare decât la nivelul mării (1 atmosferă absolută [ATA]). Se aplica in mai multe conditii clinice fiind folosit si pentru pregatirea de scufundari profesionale si militare. HBOT este considerată terapeutică dacă presiunea utilizată este de 1,4 ATA sau mai mare. Cele mai multe serii aplică 2,0–2,5 ATA timp de 70 până la 120 de minute ( 11 , 12 ).

În 1996, Kohshi și colab. a publicat un raport de pionierat privind combinarea HBOT cu RT ca posibil tratament complementar pentru pacienții cu tumori cerebrale ( 13 ). Mai multe studii au fundamentat utilizarea adjuvantă a HBOT cu RT și CT din acel moment. În plus, HBOT s-a dovedit, de asemenea, util în tratarea unor cazuri de leziuni cerebrale induse de radiații ( 14 ). Cu toate acestea, dovezi științifice sunt încă necesare pentru a susține aceste indicații.

Având în vedere lipsa de date substanțiale pentru a încorpora HBOT ca tratament complementar în GBM, această revizuire își propune să cuprindă literatura existentă și dovezile științifice, să analizeze rezultatele din studiile anterioare și să identifice orizonturile potențiale care ar putea merita o exploatare suplimentară.

Metodologie

Pentru a include toate datele disponibile despre GBM și HBOT, am ales revizuirea scoping ca metodologie, deoarece ar putea mapa mai bine literatura existentă și ar putea ajuta la elucidarea conceptelor.

Inițial, protocolul nostru nu conținea nicio limită de limbă sau de date. Strategiile noastre de căutare au inclus serii de cazuri, rapoarte de caz, recomandări de practică clinică, articole de revizuire și fișiere suplimentare.

Interogările au fost executate pe PUBMED, Google Scholar și Cochrane. Prima interogare a folosit „oxigenare hiperbară” [MeSH] ȘI „creier” [MeSH] ȘI „neoplasme” [MeSH]. Pentru a asigura includerea maximă, a fost rulată o a doua interogare pe PUBMED cu „gliom” [MeSH] ȘI „oxigenare hiperbară” [MeSH].

Această revizuire a urmat criteriile PRISMA ( 15 ). Criteriile de includere au constat în (1) articole de revizuire ale HBOT; (2) articole și întâlniri ale experților cu recomandări de practică clinică pentru managementul GBM; (3) articole privind efectele fiziologice ale oxigenului asupra GBM; (4) serii de cazuri de pacienți cu GBM tratați cu HBOT; (5) rapoarte de caz ale pacienților cu GBM tratați cu HBOT; (6) articole care detaliază date preclinice privind efectele oxigenului asupra celulelor tumorale; (7) articole/rezumate cu traduceri disponibile în portugheză, engleză, spaniolă sau franceză. Criteriile de excludere au cuprins următoarele: (1) articole care nu menționează în niciun moment GBM și/sau HBOT; (2) articole care au inclus doar utilizarea oxigenului normobaric.

Până la 27 noiembrie 2021, căutarea noastră în baza de date a fost finalizată.

Rezultate

În faza de identificare menționată anterior (de exemplu, căutarea articolelor), am obținut 512 rezultate, care sunt detaliate în Figura 1 .Figura 1

FIGURA 1 . Adaptarea diagramei de flux PRISMA 2020 pentru noile recenzii sistematice [de la ( 16 )].

După excluderea constatărilor fără un rezumat disponibil în limba engleză, duplicatele și înregistrările care nu se potriveau scopului acestei analize, un total de 152 de articole au intrat în etapa ulterioară. Articolele nescrise sau fără traducere disponibilă în portugheză, engleză, spaniolă sau franceză au fost excluse în faza de screening.

Doi investigatori separati (DAC și MS-A) au analizat toate articolele în mod independent pe parcursul acestei etape, incluzând în cele din urmă 89 de articole. Prin urmare, am considerat toate cercetările care se refereau la GBM și HBOT eligibile.

Discuţie

Glioblastom

Am asistat la o îmbunătățire treptată a rezultatelor GBM, probabil datorită progreselor recente în terapia multimodală cu intervenții chirurgicale, noi modalități de RT și agenți anticancer ( 17 ). Deși neuronavigația și imagistica prin rezonanță magnetică intraoperatorie (RMN) sunt legate de rate mai mari de rezecție, ele nu sunt considerate factori de prognostic cruciali în neuro-oncologie ( 17 ).

În prezent, standardul de îngrijire pentru acești pacienți este rezecția maximă sigură urmată de RT postoperatorie cu temozolomidă concomitentă și adjuvantă (TMZ), așa cum a fost stabilit de studiul de fază III 22981/26981-EORTC/NCIC ( 1 , 2 ). Supraviețuirea globală mediană (SG) cu acest tratament multimodal este de aproximativ 14 luni ( 1 , 2 ).

TMZ, un agent oral de metilare a imidazotetrazinonei care inactivează enzima de reparare a ADN-ului O 6 -alchilguanin-ADN alchiltransferaza, este alegerea primară CT pentru gliom în practica clinică ( 9 , 18 ). TMZ îmbunătățește rata OS a pacientului și extinde supraviețuirea fără progresie (PFS) după intervenție chirurgicală ( 1 ). Cu toate acestea, utilizarea TMZ este limitată datorită timpului său scurt de înjumătățire plasmatică, toxicității sistemice și accesului limitat prin bariera hematoencefalică ( 9 , 19 ). Mai mult, sistemul de operare pe 5 ani este încă <8% sub acest protocol de tratament ( 9 ).

Doza standard de radiație este de 60 Gy în 1,8–2,0 Gy per fracțiune administrată timp de 6 săptămâni. Majoritatea studiilor de creștere a dozei au fost efectuate înainte de era RT cu intensitate modulată (IMRT) ( 1 , 2 ). IMRT permite livrarea selectivă a unei doze mari de radiație pe fracțiune la volumul țintă, reducând în același timp doza către țesuturile normale din jur ( 20 ). În plus, hipofracționarea conferă beneficiile scurtării cursului RT la pacienții cu speranță de viață limitată, reducând costurile și, posibil, crescând moartea celulelor maligne și scăzând repopularea accelerată ( 1 , 20 ).

Panet-Raymond şi colab. ( 21 ) au studiat retrospectiv fezabilitatea administrării hipo-IMRT cu TMZ concomitent și adjuvant într-o cohortă de 35 de pacienți. OS mediană a fost comparabilă cu cea după fracţionarea convenţională, iar regimul a fost tolerabil fără toxicitate excesivă.

Tomoterapia elicoidal (HT) poate oferi diferite tehnici de modulare și flexibilitate geometrică în comparație cu IMRT standard. În plus, un control superior al distribuției dozei poate permite o mai bună uniformitate a dozei în organele țintă și/sau de rezervă expuse riscului ( 2 ).

Chiar dacă regimul optim de hipofracționare folosind IMRT rămâne de determinat, administrarea de hipo-IMRT cu TMZ concomitent și adjuvant sa dovedit a fi sigură și fezabilă. OS și PFS au fost comparabile cu cele raportate cu regimurile convenționale de fracționare ( 2 ).

S-a sugerat că hipoxia contribuie la rezistența gliomului la TMZ ( 9 ). Prin urmare, creșterea concentrației de oxigen în țesutul tumoral poate spori efectele CT ( 9 ). De asemenea, eficacitatea radiațiilor ionizante poate fi crescută prin utilizarea HBOT ( 22 , 23 ), deoarece efectul oxigenului este cauzat de formarea întărită a speciilor reactive de oxigen (ROS) și a radicalilor liberi în celulă ( 23 ).

hipoxie

Hipoxie și radiorezistență

Reoxigenarea în timpul tratamentului cancerului este unul dintre vârfurile celor patru „R” ale radiobiologiei, împreună cu repararea, repopularea și reasortarea (sau redistribuirea) ( 24 ).

Prezența sau absența oxigenului molecular influențează dramatic efectul biologic al radiațiilor în țesuturile biologice. Pentru a genera un efect, oxigenul molecular trebuie să fie prezent în timpul expunerii la radiații, sau cel puțin pe durata de viață a radicalilor liberi generați de radiații ( 24 – 26 ).

Mecanismul primar al RT provine din crearea ROS, inducând, în consecință, moartea celulelor prin apoptoză, necroză, autofagie și senescență. Deoarece oxigenul este necesar pentru generarea ROS, tumorile hipoxice sunt rezistente la efectele citotoxice ale RT. Prin urmare, oxigenul este responsabil pentru daunele permanente induse de radicalii liberi. În consecință, în absența sa, aceste leziuni induse de RT pot fi reparate.

Pentru radiosensibilizare este necesară doar o cantitate mică de oxigen. Se estimează că 0,5% oxigen (pO 2 de aproximativ 3 mmHg) are ca rezultat o radiosensibilitate intermediară între hipoxie și oxigenarea totală. S-a demonstrat că mai multe tumori implantate la animale conțin celule hipoxice care limitează vindecarea prin doze unice de raze X. Fracțiile hipoxice variază de la 0 la 50%, cu o medie de aproximativ 15%.

Există dovezi puternice că tumorile umane conțin celule hipoxice, inclusiv aspectul histologic, măsurătorile sondei de oxigen, legarea nitroimidazolului, studiile cu tomografie cu emisie de pozitroni (PET)/SPECT și nivelurile de hemoglobină pretratament. Sondele de oxigen cu timpi de răspuns rapid, implantate într-o tumoare și sub control computerizat, pot fi utilizate pentru a obține un profil de oxigen. În plus, hipoxia în tumori poate fi vizualizată și cu markeri de hipoxie, cum ar fi pimonidazolul sau factorii inducibili de hipoxie (HIF – care joacă un rol în radiorezistență prin reglarea ascendentă a genelor din aval implicate în apoptoză, metabolism, proliferare și neovascularizare) ( 27-32 ) .

Ca mediu dinamic, un țesut iradiat se poate reoxigena atunci când celulele hipoxice devin, din nou, oxigenate. Deși amploarea reoxigenării și rata acesteia variază foarte mult pentru diferite tumori experimentale de animale, dacă este rapidă și completă, celulele hipoxice vor avea o influență redusă asupra rezultatului unui program de radiații fracționat.

În timp ce celulele hipoxice acut se reoxigenează rapid pe măsură ce vasele de sânge ale tumorii se deschid și se închid, celulele hipoxice cronice răspund lent pe măsură ce tumora se micșorează. De asemenea, a fost descris că HBOT are un efect pozitiv asupra radiosensibilizării în regiunile tumorale cu oxigen scăzut, deoarece ajută la depășirea constrângerilor deficienței de oxigen. Deși reoxigenarea nu poate fi încă măsurată în tumorile umane in vivo , se presupune că apare.

Hipoxie și chimiorezistență

Bazându-se pe metabolismul anaerob, glioamele se dezvoltă în micromedii hipoxice, contribuind la prognosticul lor slab. De fapt, concentrațiile mari de acid lactic se corelează cu un prognostic mai rău ( 33 ).

Hipoxia joacă un rol critic în menținerea malignității și rezistenței gliomului, deoarece induce căi HIF responsabile de reglarea genelor importante ale ciclului celular ( 34 ). În consecință, hipoxia va contribui, de asemenea, la menținerea tulpinii celulare prin inhibarea progresiei ciclului celular (blocarea celulelor în faza G1).

Mecanismele de lipsă de oxigen ajută la explicarea rezistenței GBM la CT, promovând creșterea tumorii, angiogeneza și invazia. Angiogeneza este în mare măsură indusă și condusă de HIF-1α ( 35 ). Cu toate acestea, neovascularizarea aberantă care urmează creează vase imature și defecte care nu sunt capabile să perfuzeze tumora în creștere rapidă, ceea ce duce la un neoplasm hipoperfuzat. Din urmă rezultă zone necrotice din ce în ce mai numeroase ( Figura 2 ).Figura 2

FIGURA 2 . Prezentare generală asupra influenței hipoxiei asupra glioblastomului: Deficiența de oxigen este principalul contributor atât la chimiorezistență, cât și la radiorezistență (realizat cu Canva ® 2022, sub o licență Pro ). HIF, factori inductibili de hipoxie; HIF-1α, factor 1α inductibil de hipoxie; HIF-2α, factorul 2α inductibil de hipoxie; pO2 , presiunea parţială a oxigenului; ROS, specii reactive de oxigen; SOX2, regiunea care determină sexul Y-box 2.

După ce au demonstrat că celulele de gliom supuse oxigenării hiperbare cresc, Wang și colab. ( 36) au studiat, de asemenea, efectele HBOT asupra expresiei celor două molecule principale care contribuie la progresia tumorii: HIF-1α și HIF-2α. Ambele sunt, de asemenea, responsabile pentru reglarea regiunii Y-box 2 care determină sexul (SOX2—un marker de celule stem responsabil pentru blocarea ciclului celular, inducerea și menținerea celulelor stem). În același mod, HIF-1α promovează transcripția mutației de rezistență la multidrog 1 (MDR1), sporind astfel rezistența la multidrog la agenții citotoxici. Autorii emite ipoteza că un micromediu mai bogat în oxigen nu numai că promovează progresia ciclului celular, dar scade și stemness celular (corelat cu chimiorezistența) prin inhibarea HIF-1α, HIF-2α și SOX2. În experimentul lor, șoarecii supuși numai la HBOT au avut volume tumorale crescute decât șoarecii martor (de exemplu, normoxie). Cu toate acestea, când HBOT a fost utilizat în asociere cu TMZ, șoarecii au avut tumori mai mici și supraviețuire prelungită decât cei tratați cu TMZ singur sau cărora li sa administrat numai HBOT. Prin urmare, în ciuda promovării progresiei ciclului celular (și inevitabil, a creșterii tumorii), HBOT ca terapie adjuvantă contribuie la chemosensibilizare (36 ). Chiar și cu acest rezultat aparent contradictoriu, este relevant să subliniem că literatura disponibilă nu susține ipoteza HBOT ca promotor al proliferării celulelor maligne. Malignitatea nu este o contraindicație pentru HBOT ( 37 ).

În 2004, Evans et al. stabilise deja o asociere între hipoxie și agresivitatea tumorii la 18 pacienți cu neoplasme gliale supratentoriale. Prin administrarea intravenoasă a agentului 2-nitroimidazol EF5 [2-(2-nitro-1-H-imidazol-1-il)-N-(2,2,3,3,3-pen-tafluoropropil)acetamidă] în Cu 24 până la 48 de ore înainte de biopsia tumorii, au măsurat nivelurile de hipoxie in vivo . Descoperirile lor susțin că hipoxia severă se corelează cu comportamente clinice mai agresive, recidiva precoce fiind una dintre consecințe ( 38 ).

Hadanny și Efrati ( 39 ) au propus, de asemenea, un concept interesant: „paradoxul hiperoxic-hipoxic”. Aceasta se bazează pe ideea că modificările metabolice experimentate la nivel celular declanșate de mediile hipoxice pot fi induse și de expunerea intermitentă la hiperoxie. În aceste condiții, regenerarea tisulară este activată prin stimularea sirtuinei 1 (SIRT1) și a transferului mitocondrial. Acest lucru are ca rezultat un efect neuroprotector și inducerea mecanismelor de neuro-recuperare ( 39 ).

Dovezi cu privire la terapia cu oxigen hiperbar

Principii și Fundamente

Prima utilizare documentată a terapiei medicale hiperbare a fost în 1662 de către Henshaw, un medic britanic care a plasat pacienții într-un recipient cu aer presurizat. Interesant, a fost realizat înainte de formularea Legii Boyle-Mariotte, care a descris relația dintre presiunea și volumul unui gaz, și înainte ca John Priestly să descopere oxigenul mai mult de 100 de ani mai târziu.

În prezent, tratamentul unui pacient care recurge la HBOT are loc la presiuni atmosferice ridicate (mai mare de 1 ATA), cu oxigen 100%. Astfel, presiunea parțială a oxigenului din țesut crește, rezultând o multitudine de beneficii, inclusiv o îmbunătățire a aportului de oxigen, reducerea inflamației și a edemului și chiar inhibarea infecției.

HBOT folosește mai multe principii fiziologice de difuzie și solubilitate a gazului, în special pentru a prezice comportamentul oxigenului sub presiune. Pe baza solubilității sale sub presiune, atunci când concentrația de oxigen într-o soluție crește, crește și gradientul de difuzie pentru livrarea sa mai adânc în țesuturi. În cele din urmă, creșterea oxigenului dizolvat generat de HBOT are mai multe efecte fiziologice capabile să modifice răspunsurile țesuturilor la boli și leziuni. Într-un mediu hiperbaric, este posibil să se dizolve suficient oxigen în plasmă pentru a satisface nevoile obișnuite ale organismului. Deoarece oxigenul dizolvat fizic va fi mai disponibil decât cel legat de hemoglobină, oxihemoglobina va putea trece neschimbată din partea arterială în cea venoasă ( 40 ).

Creierul este organul în care HBOT are cele mai importante efecte metabolice. Acestea sunt mai pronunțate în stările hipoxice/ischemice, în care oxigenarea hiperbară poate reduce edemul cerebral și poate îmbunătăți funcția neuronilor inactivi prin aceste mecanisme de inducere a leziunilor. O activitate electrică îmbunătățită a creierului reflectă această îmbunătățire a funcției creierului. HBOT poate, de asemenea, să îmbunătățească microcirculația, să amelioreze hipoxia cerebrală, să păstreze parțial țesutul deteriorat și să îmbunătățească metabolismul cerebral.

În timpul tratamentului, presiunea optimă de pornire pentru pacienții cu leziuni cerebrale este de 1,5 ATA, deoarece metabolismul glucozei cerebrale este echilibrat la această presiune. În consecință, creșterea presiunii, chiar dacă doar la 2 ATA, poate avea efecte nefavorabile. La presiuni mari, oxigenul poate avea efecte citotoxice acute. Acestea au fost descrise pentru prima dată în 1878 și se manifestă de obicei prin convulsii — efectul Paul-Bert — a căror incidență variază de la 0,002 la 0,061% ( 41 – 43 ). Factori individuali (de exemplu, convulsii anterioare, retenție de dioxid de carbon, alcool, puține medicamente, febră, hipotermie, anxietate, traumatisme cerebrale, acidoză metabolică, șoc, presiune crescută și expunere la oxigen) ( 44 – 46 )) poate modifica sensibilitatea unei persoane și poate reduce pragul convulsiilor acesteia. Abordarea de primă linie pentru crizele hiperoxice este întreruperea imediată a tratamentului.

În general, terapia HBOT este sigură și bine tolerată de oameni la 1,5-2 ATA ( 11 , 12 ).

Evenimente adverse

Deși rar și de obicei nu sever, HBOT are reacții adverse potențiale cunoscute. Într-o analiză retrospectivă a 1,5 milioane de tratamente, doar 0,68% au fost asociate cu un eveniment advers, barotrauma și anxietatea de izolare fiind evenimentele cele mai raportate ( 42 ). Când pacienții sunt studiați anterior și se aplică protocolul corect, efectele secundare sunt rare.

HBOT acționează prin creșterea presiunii (prin administrare de oxigen pur) asupra pacientului. Cele mai frecvente efecte adverse vor apărea prin perturbarea cavităților de aer, inclusiv a urechii, a sinusurilor paranazale, a spațiilor dentare patologice și a bula emfizematoasă ( 47 ).

Barotrauma urechii medii (MEB) este cel mai frecvent efect secundar al acestei terapii. Incidența acestuia variază în funcție de serie și variază de la 0,37 la 84% la pacienții neventilați față de 94% la pacienții ventilați ( 42 , 48 ). Prezentarea clinică a MEB include de obicei dureri de urechi, pierderea auzului, tinitus și, mai rar, vertij. Diagnosticul se realizează prin otoscopie, iar tratamentul va depinde de severitatea acestuia, constând în general în decongestionante, steroizi nazali și sistemici și antibiotice.

Pentru a egaliza corect aerul din urechea medie, trompa lui Eustachio (care leagă urechea medie de nazofaringe) trebuie să fie deschisă de către pacient utilizând manevre Valsalva (de exemplu, înghițire sau mestecat). Cu toate acestea, la pacienții care au dificultăți în egalizarea presiunii aerului, chiar medicați și instruiți, în unele cazuri, poate fi necesară o miringotomie cu tuburi de ventilație.

Barotrauma sinusală (SB) este al doilea cel mai frecvent efect advers, de obicei asociat cu infecția căilor aeriene superioare. SB este rar cu presurizare și depresurizare controlată ( 49 ). Manifestările vor depinde de sinusul afectat. Prezentarea clinică poate include senzații de presiune, epistaxis și durere. Tratamentul include decongestionante nazale, antihistaminice și/sau spray nazal cu steroizi, care trebuie prescrise înainte de HBOT pentru prevenirea SB ( 50 ).

Terapia cu oxigen hiperbaric ca tratament inversor al hipoxiei

În ciuda faptului că este o tumoare foarte vascularizată, GBM se caracterizează prin zone necrotice extinse cu hipoxie înconjurătoare ( 6 ). Hipoxia a fost asociată cu o creștere a proprietăților celulelor stem de gliom, creșterea gliomului, modificări ale metabolismului celulelor canceroase și rezistență la tratament.

HBOT îmbunătățește în mod favorabil transportul de oxigen către țesuturile tumorale hipoxice, crescând astfel potențial sensibilitatea celulelor tumorale la tratamentul antineoplazic. Cu toate acestea, în timp ce este utilizat singur, nu inhibă creșterea tumorii ( 33 ). În schimb, atunci când este utilizat ca tratament adjuvant cu RT și/sau CT, duce la o scădere semnificativă a dimensiunii tumorii. HBOT inițial poate modifica micromediul hipoxic și poate afecta proprietățile asociate cu stemness ale celulelor canceroase ( 51 ).

În ceea ce privește beneficiul său atunci când este utilizat ca tratament adjuvant cu TMZ, hipoxia țesutului tumoral tinde să scadă cu HBOT, iar unele zone hipoxice chiar revin la aportul regulat de oxigen. Odată cu creșterea concentrației de oxigen, țesutul tumoral devine mai sensibil la medicamentele CT. În plus, oxigenarea hiperbară amplifică, de asemenea, efectul de oprire a ciclului celular al CT, ceea ce ar putea duce la o afinitate crescută a celulelor tumorale pentru TMZ ( 33 ), indicând că pentru aceeași doză de medicament, există o rată mai mare de apoptoză. Prin combinarea nimustinei și HBOT, expresia factorilor inflamatori este redusă, iar creșterea tumorii este inhibată, ceea ce indică faptul că inflamația joacă un rol cheie în dezvoltarea tumorii ( 33 ).

HBOT a fost utilizată pentru a trata leziunile cu debut tardiv legate de RT din 1975 ( 52 ), fiind leziunile SNC o recomandare de tip 3. În 1953, Gray și colab. a postulat că sursa primară de radiorezistență a fost deficitul de oxigen ( 53 ). Deoarece eficacitatea RT se bazează pe conținutul de oxigen al țesutului tumoral, motiv pentru care combinația cu HBOT își amplifică efectul terapeutic (funcționând ca radiosensibilizant), îmbunătățind controlul local tumoral și prelungind potențial timpul de supraviețuire.

Folosind un model de șoarece de GBM, Wang și colab. ( 54 ) au investigat efectele HBOT asupra semnalizării ROS de la celulele gliom transplantate, constatând că, sub oxigenare hiperbară, semnalizarea ROS din gliom și celulele creierului a fost diminuată. Cu toate acestea, descoperirile lor au ridicat o nouă întrebare cu privire la efectele pro-oncogene ale HBOT asupra celulelor non-canceroase, deoarece această terapie pare să producă imunosupresie sistemică prin inhibarea maturării celulelor T timice ( 54 ).

Prin transplantarea glioamelor în șobolani nuzi, Stuhr și colab. ( 10 ) au concluzionat că micromediul hipoxic al tumorii ar putea fi alterat prin hiperoxie. Atât oxigenarea normobară cât și cea hiperbară (1,02 ATA vs. 2,04 ATA) inhibă creșterea tumorii după numai 4,5 ore de tratament (aproximativ trei expuneri) ( 10 ). Cu toate acestea, HBOT îmbunătățește semnificativ perfuzia de oxigen, dăunând tumorii prin inducerea apoptozei și reducerea densității sale vasculare centrale.

Studii preclinice de terapie cu oxigen hiperbar

Chimioradioterapie

Efectele anticanceroase ale hiperoxiei și mecanismele sale de acțiune sunt identificate în principal în cancerul pulmonar la șoarece ( 55 , 56 ). Pentru a detecta mecanismul potențial al HBOT în tumorile pulmonare, Chen și colab. ( 57 ) au selectat, ca model in vivo , șoareci cu imunodeficiență combinată severă (SCID) cu carcinom pulmonar uman fără celule mici A549-transfered cell-cell. Rezultatele lor au arătat că HBOT îmbunătățește angiogeneza tisulară și hipoxia tumorală și crește apoptoza tumorii prin modificarea micromediului hipoxic al tumorilor. Tratamentul a suprimat, de asemenea, creșterea tumorii în modelele de tumori cu xenogrefă murine ( 57). Acesta a fost primul studiu care a demonstrat că HBOT a redus imediat proteina endogene p53, care a revenit la valoarea inițială după 20 de ore de tratament.

Zembrzuska și colab. ( 58 ) au studiat combinația de derivați de izotiouree și HBOT, raportând că acest regim pare a fi o abordare terapeutică promițătoare pentru gliom malign, deoarece reduce proliferarea și viabilitatea celulelor GBM in vitro în comparație cu celulele aflate în normoxie și hipoxie.

Brizel şi colab. ( 59 ) au efectuat, de asemenea, studii in vivo pe șobolani cu adenocarcinom mamar implantat. Acestea au fost împărțite în cinci grupe, tratate posterior cu oxigenare normobară sau hiperbară inhalată sau carbogen normobaric sau hiperbaric. S-au observat rezultate pozitive la loturile tratate cu gaze de înaltă presiune ( 59 ). Thews și Vaupel ( 60 ) au efectuat un studiu similar, care a testat influența oxigenării normale și hiperbare (oxigen pur vs. carbogen), apariția regiunilor hipoxice locale și distribuția spațială a pO 2 , folosind linia celulară DS-sarcom injectată subcutanat în şobolani. Sub presiunea de 2,07 ATA, mediana pO2a fost de 5 ori mai mare. După HBOT, distribuția spațială a profilurilor pO2 a arătat o eliminare aproape absolută a regiunilor hipoxice.

Cu toate acestea, HBOT izolat are un efect curativ limitat și, de obicei, nu este aplicat de la sine ( 60 ).

Stuhr şi colab. ( 10 ) au elucidat efectele oxigenării hiperbare numai asupra xenogrefelor de gliom de șobolan BT4C in vivo . În studiul său, hiperoxia (atât normală, cât și hiperbară) a dus la o întârziere de 60% a creșterii tumorii comparativ cu grupul de control. Deși rata de proliferare a celulelor a rămas neschimbată în cele două grupuri, au existat mai multe zone necrotice, cu 20% mai multe celule apoptotice în tumorile de control și nicio afectare a țesuturilor normale ( 10 ). S-au găsit rezultate mai inconsecvente cu HBOT izolat, probabil datorită diferitelor proceduri HBOT și metodelor de măsurare intracranienă ( 61 , 62 ).

În ceea ce privește pO 2 din țesutul normal al creierului, în experimentele pe animale, s-a observat că scade rapid după HBOT, în timp ce pO 2 din glioamele de grad înalt scade mai lent după decompresie datorită ratei mai mici de consum de oxigen și fluxului sanguin redus. la tumoră ( 63 ). Prin urmare, pO2 din tumoră poate rămâne crescută după decompresie pentru un timp substanțial, ceea ce sugerează că HBOT poate crește sensibilitatea celulelor tumorale hipoxice, chiar și fără a crește leziunile țesutului cerebral normal ( 64 ).

Kunugita și colab. ( 65 ) au examinat efectul RT după HBOT asupra carcinoamelor cu celule scuamoase murine care apar spontan (SCCVII) (cu o fracțiune hipoxică radiobiologică de ~10%) care au fost transplantate subcutanat în șoareci C3H/He utilizând un test de întârziere a creșterii. Ei au observat o întârziere semnificativă a creșterii tumorii SCCVII la animalele tratate în 30 de minute după HBOT, timpul de întârziere fiind de 1,61 ori mai mare decât cel după RT singur ( 66 ).

Chimioterapia

Xie și colab. ( 9 ), a studiat combinația de HBOT și nanotemozolomidă în gliom folosind șoareci nuzi. Descoperirile lor confirmă că HBOT este un tratament adjuvant adecvat pentru CT, deoarece proliferarea țesutului tumoral a fost semnificativ mai scăzută atunci când cele două terapii au fost combinate ( 9 ). Mai mult, a fost observată o inhibare semnificativă a creșterii, greutății și dimensiunii tumorii, susținând astfel rolul pivot pe care îl poate avea HBOT în creșterea eficacității agenților antitumorali. S-a verificat și o scădere a câmpurilor hipoxice după HBOT, adăugând până la 50% din regiunile hipoxice modificate. S-a observat, de asemenea, potențarea efectului de oprire a ciclului celular al agentului. Autorii postulează că tensiunea crescută a oxigenului tumorii îmbunătățește răspunsul terapeutic la CT.

În consecință, Lu și colab. ( 67 ) au descoperit că pO2 la șoarecii cărora li s -au efectuat HBOT combinat cu terapia cu nimustină a fost semnificativ mai mare decât standardul, nu numai asupra țesutului cerebral sănătos în sine, ci și asupra celulelor tumorale de gliom, care se apropiau de presiunile normale ale țesutului cerebral.

Alte tratamente

Într-un model de șoarece de cancer metastatic agresiv, Poff și colab. ( 68 ) au evaluat eficacitatea terapiilor metabolice, inclusiv dieta ketogenă, suplimentarea cu cetone și oxigenarea hiperbară. In vitro , fiecare terapie a inhibat proliferarea și viabilitatea celulelor tumorale și a încetinit progresia bolii. Cu toate acestea, atunci când sunt combinate, au potențat efecte antineoplazice puternice prin inhibarea proliferării metastazelor și dublarea timpului de supraviețuire al șoarecilor cu boală metastatică sistemică ( 69 ).

Studii clinice de terapie cu oxigen hiperbar

În combinație cu chimioradioterapie

Există date limitate privind studiile clinice prospective care evaluează HBOT în combinație cu RT sau chimioradierea pentru GBM. Majoritatea dovezilor disponibile constau în studii unice centrate care evaluează RT și HBOT. Cu toate acestea, descoperirile au arătat rezultate promițătoare la pacienții cu gliom de grad înalt ( 69 , 70 ).

În 1977, Chang și colab. și-au publicat concluziile cu privire la dacă HBOT în timpul RT ar putea îmbunătăți rezultatele în tratamentul gliomului ( 71 ). supravietuirea generala OS mediană a pacienților din grupul HBOT a fost de 38 de săptămâni, comparativ cu 31 de săptămâni pentru pacienții din grupul de control, iar ratele de supraviețuire după 18 luni au fost de 28, respectiv 10%.

Kohshi și colab. ( 72 ), a efectuat un studiu non-randomizat care a evaluat fezabilitatea asocierii RT cu HBOT pentru 29 de pacienți cu gliom de grad înalt. OS mediană pentru pacienții cu și fără HBOT a fost de 24, respectiv 12 luni ( p < 0,05). Toți pacienții ( n = 4) care au primit RT la mai mult de 30 de minute după decompresie au avut rezultate mai proaste. Aceasta a constituit percepția timpurie că sincronizarea dintre modalități a fost esențială pentru obținerea celor mai bune rezultate. Deoarece nu s-au observat efecte secundare grave la pacienții cu HBOT, autorii au concluzionat că iradierea după HBOT părea a fi un tratament valoros pentru glioamele de grad înalt. Cu toate acestea, iradierea trebuie administrată imediat după decompresie 72 ).

Beppu și colab. ( 69) și-au publicat studiul de fază II care integrează HBOT și beta-interferon, clorhidrat de nimustină (ACNU) și RT (IAR, Interferon-ACNU-Radiotherapy) pentru tratamentul gliomelor supratentoriale maligne. RT zilnic a fost finalizat în 15 minute după HBOT. Dintre cei 39 de pacienți, 35 au fost supuși unui program complet de terapie HBOT și IAR. Treizeci de pacienți (76,9%) fie și-au menținut, fie și-au crescut Scara Karnofsky Performance Status (KPS) în timpul HBOT/IAR, cu o durată medie de 68 de zile. Ratele combinate de răspuns complet și parțial pentru GBM, astrocitomul anaplazic și histologiile generale generale au fost de 50, 30 și, respectiv, 43%. Timpul median până la progresie (TTP) pentru GBM, astrocitomul anaplazic și totalul pacienților a fost de 38, 56 și, respectiv, 43 de săptămâni.69 ).

Ogawa şi colab. au raportat rezultatele pe termen lung ale unui studiu de fază II pentru RT zilnic fracționat convențional (60 Gy/30 fracții) la 15 minute după HBOT cu CT multiagent (procarbazină, nimustină și vincristină) la pacienții cu glioame de grad înalt. Toți pacienții au putut finaliza RT imediat după HBOT. OS mediană a 39 de pacienți cu GBM a fost de 17,2 luni. Cu toate acestea, toxicitatea acută s-a dezvoltat la aproape 48% dintre pacienți ( 70 , 72 ).

Kohshi și colab. ( 73 ) a investigat, de asemenea, combinația HBOT cu RT stereotactic fracționat (FSRT) într-o cohortă mică de pacienți iradiați anterior cu glioame recurente. OS median al pacienților tratați cu acest protocol a fost de 19 și, respectiv, 11 luni pentru pacienții cu astrocitom anaplazic și, respectiv, GBM 73 ).

Într-un alt studiu japonez, Yahara și colab. ( 74 ) au studiat stimulările IMRT după HBOT concomitent cu CT pe bază de TMZ. De notat, autorii au estimat o doză eficientă din punct de vedere biologic (BED) de 85,8 Gy10 pentru volumul țintă clinic (CTV) cu doză mare. Studiile anterioare au raportat că creșterea dozei de RT pentru GBM peste 60 Gy folosind RT convențională a avut un succes limitat. BED total de 85,8 Gy10 a fost relativ scăzut în comparație cu alte studii. Primul loc de progresie a fost local la 58% dintre pacienții cu GBM și nu a fost observată toxicitate de grad ≥3, cum ar fi radionecroza cerebrală. OS mediană a fost de 22,1 luni, ceea ce a fost promițător luând în considerare o cohortă de pacienți cu GBM 75 ).

Arpa și colab. ( 6) și-au publicat experiența cu HBOT și RT într-un studiu pilot pentru pacienții cu gliom recurent de grad înalt. În seria lor mică de nouă pacienți, RT a fost administrat în fracțiuni zilnice de 5-Gy timp de 3-5 zile consecutive. Fiecare fracție a fost eliberată în decurs de 1 oră după HBOT. Rata de control al bolii la 3 luni după HBOT-RT a fost de 55,5% (5 pacienți), mediana PFS pentru toți pacienții a fost de 5,2 luni (95% CI: 1,34-NE), în timp ce PFS la 3 și 6 luni a fost de 55,5% (95). % CI: 20,4–80,4) și respectiv 27,7% (95% CI: 4,4–59,1). OS mediană a fost de 10,7 luni (IC 95%: 7,7-NE). Nu a fost observat nici un grad de toxicitate neurologică acută sau tardivă >2 la 88,88% dintre pacienți, deși unul a dezvoltat radionecroză de gradul 3. În ciuda cohortei mici de pacienți selectați, Lucrarea prezintă o alternativă convenabilă de curs scurt la terapiile sistemice pentru pacienții care nu pot sau refuză să se supună unor astfel de tratamente în această etapă târzie a bolii. Din câte știm, acesta este singurul studiu de recrutare în acest cadruClinicalTrials.gov ( 6 ).

Limitările studiilor și noi perspective

În total, studiile clinice au înrolat peste 200 de pacienți cu glioame care au primit HBOT cu puțin timp înainte de fiecare fracțiune de RT ( Tabelul 1 ).Tabelul 1

TABELUL 1 . Rezumat al studiilor preclinice sau clinice prezente în literatura de specialitate, referitoare la utilizarea oxigenoterapiei hiperbare în tratamentul gliomelor și celulelor tumorale, precum și în procesul de carcinogeneză.

Provocarea dovezilor la nivel înalt este multifactorială, având în vedere disponibilitatea HBOT și RT la aceeași instituție, logistica pentru a furniza RT în timp util, coordonarea între centre și fragilitatea populației țintă de a studia candidații pentru un studiu mai robust. Un alt obstacol major în calea dovezilor de înaltă calitate este simularea unei ședințe terapeutice într-o cameră hiperbară. Potrivit Lansdorp și van Hulst ( 75 ), cea mai bună abordare pentru a reproduce experiența este utilizarea unei presiuni mai scăzute și a unui amestec gazos cu 21% oxigen. În prezent, aceasta este considerată abordarea primordială pentru proiectarea brațului controlat prin simulare ( 75 ).

Cu toate acestea, concluziile atât din studiile cu un singur braț, cât și din cele duble au indicat îmbunătățiri ale unor rezultate (de exemplu, OS, PFS, TTP și rata de răspuns) cu HBOT și RT. Deși toxicitatea raportată a inclus leucopenie, anemie, trombocitopenie, febră, anorexie și simptome gastrointestinale precum greață, vărsături sau disfuncție hepatică, aceste rapoarte nu pot fi atribuite exclusiv HBOT. Pacienții cu MEB severă au fost, de asemenea, mai puțin frecvente ( 6 , 70 , 74 , 76 – 78 ). Până în prezent, datele favorizează cercetările suplimentare privind utilizarea clinică a HBOT și RT pentru glioamele de grad înalt.

Astfel, chiar dacă literatura disponibilă susține o mai mare integrare a HBOT în opțiunile de tratament, aceasta ar trebui să fie precedată de o planificare și livrare precisă în medii clinice adecvate predeterminate.

Progresele tehnologice în fizica medicală, ingineria mașinilor și bioinformatică aduc, de asemenea, noi oportunități pentru îmbunătățirea indicelui terapeutic al RT. O soluție promițătoare pentru a îndeplini intervalul strict de timp dintre HBOT și RT ar putea fi utilizarea unui dispozitiv capabil să efectueze ambele terapii, precum cel dezvoltat de HAUX-LIFE-SUPPORT GmbH pentru cercetare la Universitatea din Mainz ( 79 ).

În ceea ce privește tratamentul cu radiații, terapia cu fascicul de protoni (PBT) este o terapie cu radiații cu particule care utilizează protoni în loc de fotoni. Fasciculele de protoni au proprietatea fizică (descrisă ca Vârful lui Bragg) de a furniza particule încărcate cu un interval finit, dependent de energie în țesut, care poate fi ajustat pentru a se potrivi cu adâncimea țintei. Acestea au ca rezultat o scădere abruptă a dozei la sfârșitul căii particulelor, permițând o mai bună economisire a țesutului normal.

Din punct de vedere clinic, aceasta oferă o oportunitate de a îmbunătăți RT pentru glioamele primare prin reducerea sau eliminarea expunerii țesuturilor sănătoase. Acest lucru prezintă un interes din ce în ce mai mare, în special pentru copii.

Prevenirea iradierii structurilor radiosensibile (de exemplu, hipocampul și cortexul cerebral) și reducerea volumului total al creierului iradiat poate îmbunătăți obiectivele calității vieții, inclusiv disfuncțiile neurocognitive și anomaliile endocrine. Cu toate acestea, în ciuda avantajului său dozimetric și a profilului de siguranță raportat, PBT nu este la fel de disponibil ca RT pe bază de fotoni, necesitând investiții mai mari.

O marjă potențială pentru escaladarea dozei cu PBT în GBM este un domeniu de cercetare viitoare ( 80 – 85 ). Într-o analiză a bazei de date naționale despre cancer (NCDB), PBT a fost asociată cu rezultate îmbunătățite în OS la pacienții adulți, fie cu glioame de grad scăzut, fie cu grad înalt. Cu toate acestea, natura sa retrospectivă și incapacitatea de a lua în considerare toți potențialii factori de confuzie limitează concluziile definitive. Alte fascicule de particule, cum ar fi ionii de neutroni și carbon, sunt de asemenea de interes în investigarea tratamentului gliomului ( 85 ).

În prezent, investigațiile în curs evaluează utilizarea PBT pentru glioame. Un studiu clinic Mayo studiază eficacitatea scanării 6-Fluoro-(18F)-l-3,4-dihidroxifenilalaninei-PET/IRM (18F-DOPA-PET/RMN) în imagistica pacienților vârstnici cu GBM nou diagnosticat atunci când se planifica pentru un curs scurt de PBT. Utilizarea scanărilor 18F-DOPA-PET și a scanărilor RMN poate oferi radiooncologului informații despre tumoră față de țesutul normal, contribuind potențial la un plan mai precis pentru livrarea radiațiilor.

FLASH RT folosește doze ultra-înalte de câteva ori mai mari decât orice doze convenționale utilizate în RT sau radiochirurgie, oferind o sesiune RT în nanosecunde. Ca urmare, generează un fenomen cunoscut sub numele de „efectul FLASH”.

FLASH RT poate depăși limitările sensibilității din apropiere a țesuturilor normale și poate permite o doză crescută de radiații eliberată către ținte, menținând în același timp toxicitatea țesuturilor sănătoase din jur scăzută ( 84 – 86). Oxigenul joacă un rol cheie în mecanismul biologic de bază care are ca rezultat efectul FLASH. Studiile au descris că radiațiile cu doze ultra-înalte ar putea epuiza oxigenul local și ar putea induce un mediu hipoxic protector pe termen scurt în țesuturile normale sănătoase din jur, crescând radiorezistența. Deși ipoteza epuizării oxigenului este cea mai populară explicație actuală pentru efectul FLASH, alți factori pot juca un rol, inclusiv modificări ale ROS și chimia redox între celulele normale și tumorale în urma ratelor dozei FLASH, precum și răspunsurile imune și micromediul tumoral. Rolul jucat de acest factor necesită, de asemenea, cercetări suplimentare. În mod remarcabil, a fost publicat un raport primul la om despre un pacient cu limfom cutanat cu celule T CD30+ tratat folosind FLASH RT cu terapie cu fascicul de electroni ( 84). FLASH RT încă trebuie să depășească mai multe limitări tehnice, dar proprietatea sa de a induce radiorezistență la țesutul normal poate schimba potențial viitorul tratamentului clinic al cancerului ( 86 – 89 ).

În ultimul timp, au fost evaluate mai multe radiosensibilizatoare pentru a reduce hipoxia tumorală cronică și acută. În ultimele două decenii, grupul DAHANCA a studiat integrarea nimorazolului în planul terapeutic standard pentru cancerele capului și gâtului cu rezultate pozitive ( 90 – 94 ). Până în prezent, există puține cunoștințe despre utilizarea sa în gliom de grad înalt. Un studiu a evaluat dezvoltarea unui strat bioresorbabil pentru eliberarea controlată de TMZ și nimorazol pentru tratamentul paliativ GBM ( 95 ). Cu toate acestea, utilizarea nimorazolului (ca agent anti-hipoxie în timpul RT) pentru glioamele de grad înalt rămâne de clarificat.

Considerații finale

Supraviețuirea pacienților cu GBM depinde de controlul local al bolii, deoarece majoritatea vor recidiva în apropierea locului tumorii primare ( 6 ). În ciuda eforturilor și realizărilor făcute în tratarea GBM în ultimele decenii, prognosticul rămâne prost, iar supraviețuirea pe termen lung este rară.

Începând cu anii 1950, cercetătorii au presupus că oxigenul este necesar pentru a induce deteriorarea ADN-ului și adaptarea hipoxică este deosebit de restrictivă pentru tratamentul cu succes a multor tumori solide, inclusiv GBM. În prezent, există date în curs de dezvoltare care raportează că pacienții cu GBM supuși RT și/sau CT combinate cu HBOT sunt promițători în ceea ce privește eficacitatea și siguranța. În prezent, încă lipsește cuantificarea precisă a eficacității clinice a acestei abordări terapeutice. Sunt necesare studii suplimentare prospective și randomizate pentru a valida eficacitatea HBOT în practica clinică standard.

Declarație de disponibilitate a datelor

Contribuțiile originale prezentate în studiu sunt incluse în articol/materialul suplimentar, întrebările suplimentare pot fi direcționate către autor/i corespunzători.

Contribuții ale autorului

DAC a conceput și proiectat această recenzie. DAC și MS-A au efectuat achiziția, analiza și interpretarea datelor. În ceea ce privește scrierea și revizuirea detaliată a literaturii, acestea au fost distribuite astfel: EO—glioblastom. EN și GF—hipoxie și radiorezistență. DAC și MS-A – hipoxie și chimiorezistență. AT, PD, GB și CA—HBOT. DAC și MS-A-HBOT ca tratament inversor al hipoxiei. EN, GF, MS-A și DAC – studii preclinice și clinice HBOT și limitările studiilor și perspectivele viitoare. Supravegherea manuscrisului a fost condusă de DAC și MS-A. Toți autorii au contribuit la articol și au aprobat versiunea trimisă.

Conflict de interese

Autorii declară că cercetarea a fost efectuată în absența oricăror relații comerciale sau financiare care ar putea fi interpretate ca un potențial conflict de interese.

Nota editorului

Toate revendicările exprimate în acest articol sunt exclusiv ale autorilor și nu reprezintă neapărat pe cele ale organizațiilor lor afiliate sau pe cele ale editorului, editorilor și recenzenților. Orice produs care poate fi evaluat în acest articol, sau revendicare care poate fi făcută de producătorul său, nu este garantat sau susținut de editor.

Mulțumiri

Autorii ar dori să mulțumească CUF Oncologia și Marina portugheză.

Referințe

1. Stupp R, Mason WP, van den Bent MJ, Weller M, Fisher B, Taphoorn MJ și colab. Radioterapia plus temozolomidă concomitentă și adjuvantă pentru glioblastom. N Engl J Med . (2005) 352:987–96. doi: 10.1056/NEJMoa043330

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

2. Jastaniyah N, Murtha A, Pervez N, Le D, Roa W, Patel S, et al. Studiul de fază I al radioterapiei hipofracționate cu intensitate modulată cu temozolomidă concomitentă și adjuvantă la pacienții cu glioblastom multiform. Radiat Oncol. (2013) 8:38. doi: 10.1186/1748-717X-8-38

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

3. Stupp R, Toms SA, Kesari S. Tratamentul pacienților cu glioblastom nou diagnosticat – răspuns. JAMA. (2016) 315:2348–9. doi: 10.1001/jama.2016.1847

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

4. Bryukhovetskiy I, Ponomarenko A, Lyakhova I, Zaitsev S, Zayats Y, Korneyko M și colab. Reglarea personalizată a celulelor stem de cancer de glioblastom pe baza tehnologiilor biomedicale: de la teorie la experiment (revizuire). Int J Mol Med. (2018) 42:691–702. doi: 10.3892/ijmm.2018.3668

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

5. Platten M, Wick W. Behandlung von hirntumorpatienten : hyperthermie, hyperbare oxygenierung, elektrische felder oder nanopartikel [Tratamentul pacienţilor cu tumoră cerebrală: hipertermie, oxigenare hiperbară, câmpuri electrice sau nanoparticule]. Nervenarzt. (2012) 83:982–7. doi: 10.1007/s00115-012-3569-7

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

6. Arpa D, Parisi E, Ghigi G, Cortesi A, Longobardi P, Cenni P, et al. Rolul oxigenării hiperbare plus radioterapie stereotactică hipofracționată în gliomul recurent de grad înalt. Front Oncol. (2021) 11:643469. doi: 10.3389/fonc.2021.643469

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

7. Rosińska S, Gavard J. Vasele tumorale alimentează focul în glioblastom. Int J Mol Sci. (2021) 22:6514. doi: 10.3390/ijms22126514

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

8. Orukari IE, Siegel JS, Warrington NM, Baxter GA, Bauer AQ, Shimony JS, et al. Hemodinamica alterată contribuie la întreruperea conectivității funcționale locale, dar nu la distanță, din cauza creșterii gliomului. J Cereb Blood Flow Metab. (2020) 40:100–115. doi: 10.1177/0271678X18803948

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

9. Xie Y, Zeng X, Wu X, Hu J, Zhu Y, Yang X. Oxigenul hiperbaric ca adjuvant al nanoparticulei de temozolomidă inhibă creșterea gliomului prin inducerea opririi fazei G2/M. Nanomedicina. (2018) 13:887–98. doi: 10.2217/nnm-2017-0395

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

10. Stuhr LE, Raa A, Oyan AM, Kalland KH, Sakariassen PO, Petersen K și colab. Hiperoxia întârzie creșterea și induce apoptoza, modificări ale densității vasculare și ale expresiei genelor în glioamele transplantate la șobolanii nuzi. J Neurooncol. (2007) 85:191–202. doi: 10.1007/s11060-007-9407-2

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

11. Alpuim Costa D, Modas Daniel P, Vieira Branco J. The role of hyperbaric oxygen therapy in pneumatosis cystoides intestinalis-a scoping review. Front Med. (2021) 8:601872. doi: 10.3389/fmed.2021.601872

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

12. Alpuim Costa D, Amaro CE, Nunes A, Cardoso JS, Daniel PM, Rosa I, et al. Oxigenoterapia hiperbară ca tratament complementar pentru proctita cu radiații: inutilă sau utilă? – O revizuire a literaturii. World J Gastroenterol . (2021) 27:4413–28. doi: 10.3748/wjg.v27.i27.4413

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

13. Jain KK. Rolul HBO în creșterea radiosensibilității cancerului. În: Sutorius G, editor. Manual de medicină hiperbară . Cham: Springer International Publishing (2017). p. 523–31.

Google Academic

14. Mathieu D, Marroni A, Kot J. A zecea conferință europeană de consens privind medicina hiperbară: recomandări pentru indicații clinice acceptate și neacceptate și practica tratamentului cu oxigen hiperbaric. Diving Hyperb Med. (2017) 47:24–32. doi: 10.28920/dhm47.2.131-132

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

15. Pagina MJ, Moher D, Bossuyt PM, Boutron I, Hoffmann TC, Mulrow CD și colab. Explicația și elaborarea PRISMA 2020: ghiduri actualizate și exemple pentru raportarea evaluărilor sistematice. BMJ. (2021) 372:n160. doi: 10.1136/bmj.n160

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

16. Page MJ, McKenzie JE, Bossuyt PM, Boutron I, Hoffmann TC, Mulrow CD și colab. Declarația PRISMA 2020: un ghid actualizat pentru raportarea evaluărilor sistematice. BMJ . (2021) 372:n71. doi: 10.1136/bmj.n71

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

17. Kawano H, Hirano H, Yonezawa H, Yunoue S, Yatsushiro K, Ogita M și colab. Îmbunătățirea rezultatelor tratamentului glioblastomului în ultimele trei decenii și factori benefici. Br J Neurosurg. (2015) 29:206–12. doi: 10.3109/02688697.2014.967750

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

18. Tolcher AW, Gerson SL, Denis L, Geyer C, Hammond LA, Patnaik A, et al. Inactivarea marcată a activității O6-alchilguanină-ADN alchiltransferazei cu programe prelungite de temozolomidă. Br J Cancer. (2003) 88:1004–11. doi: 10.1038/sj.bjc.6600827

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

19. Patil R, Portilla-Arias J, Ding H, Inoue S, Konda B, Hu J, et al. Livrarea de temozolomidă către celulele tumorale printr-un nano vehicul multifuncțional bazat pe acid poli(β-L-malic). Farm Res. (2010) 27:2317–29. doi: 10.1007/s11095-010-0091-0

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

20. Floyd NS, Woo SY, Teh BS, Prado C, Mai WY, Trask T, et al. Radioterapie hipofracționată cu intensitate modulată pentru glioblastomul multiform primar. Int J Radiat Oncol Biol Phys. (2004) 58:721–6. doi: 10.1016/S0360-3016(03)01623-7

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

21. Panet-Raymond V, Souhami L, Roberge D, Kavan P, Shakibnia L, Muanza T, et al. Radioterapie accelerată hipofracționată cu intensitate modulată cu temozolomidă concomitentă și adjuvantă pentru pacienții cu glioblastom multiform: o analiză de siguranță și eficacitate. Int J Radiat Oncol Biol Phys. (2009) 73:473–8. doi: 10.1016/j.ijrobp.2008.04.030

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

22. Kohshi K, Beppu T, Tanaka K, Ogawa K, Inoue O, Kukita I, et al. Rolurile potențiale ale oxigenării hiperbare în tratamentul tumorilor cerebrale. Submarin Hyperb Med. (2013) 40:351–62.

Rezumat PubMed | Google Academic

23. Bühler H, Strohm GL, Nguemgo-Kouam P, Lamm H, Fakhrian K, Adamietz IA. Efectul terapeutic al iradierii fotonilor asupra celulelor viabile de glioblastom este întărit de oxigenul hiperbaric. Anticancer Res. (2015) 35:1977–83.

Rezumat PubMed | Google Academic

24. Sala EJ, Giaccia AJ. Radiobiologie pentru radiolog . 8 ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins (2018).

Google Academic

25. Akimoto T. [Baze radiobiologice pentru terapia cu radiații hiperfracționate]. Gan To Kagaku Ryoho. (2008) 35:1820–2.

Google Academic

26. Shibayama C, Nakazawa M, Nakamura M, Akahane K, Takahashi S, Kashima E. [Fracționare accelerată]. Gan To Kagaku Ryoho. (2008) 35:1837–41.

Google Academic

27. Pan WL, Wong JH, Fang EF, Chan YS, Ng TB, Cheung RC. Citotoxicitatea preferențială a proteinei alfa-momorcharinei de inactivare a ribozomului de tip I pe celulele carcinomului nazofaringian uman în condiții de normoxie și hipoxie. Biochem Pharmacol. (2014) 89:329–39. doi: 10.1016/j.bcp.2014.03.004

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

28. Roh JL, Cho KJ, Kwon GY, Ryu CH, Chang HW, Choi SH și colab. Valoarea prognostică a markerilor de hipoxie în cancerul limbii orale în stadiul T2. Oncol oral. (2009) 45:63–8. doi: 10.1016/j.oraloncology.2008.03.017

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

29. Schrijvers ML, van der Laan BF, de Bock GH, Pattje WJ, Mastik MF, Menkema L și colab. Supraexprimarea markerilor de hipoxie intrinsecă HIF1alpha și CA-IX prezic recurența locală în carcinomul laringian glotic în stadiul T1-T2 tratat cu radioterapie. Int J Radiat Oncol Biol Phys. (2008) 72:161–9. doi: 10.1016/j.ijrobp.2008.05.025

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

30. Aga M, Bentz GL, Raffa S, Torrisi MR, Kondo S, Wakisaka N, et al. HIF1α exosomal susține potențialul invaziv al exozomilor LMP1-pozitivi asociati carcinomului nazofaringian. Oncogene. (2014) 33:4613–22. doi: 10.1038/onc.2014.66

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

31. Janssens GO, Rademakers SE, Terhaard CH, Doornaert PA, Bijl HP, van den Ende P, et al. Supraviețuirea fără recidivă îmbunătățită cu ARCON pentru pacienții anemici cu cancer laringian. Clin Cancer Res. (2014) 20:1345–54. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-13-1730

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

32. Janssens GO, Rademakers SE, Terhaard CH, Doornaert PA, Bijl HP, van den Ende P, et al. Radioterapia accelerată cu carbogen și nicotinamidă pentru cancerul laringian: rezultatele unui studiu randomizat de fază III. J Clin Oncol. (2012) 30:1777–83. doi: 10.1200/JCO.2011.35.9315

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

33. Xue T, Ding JS, Li B, Cao DM, Chen G. O revizuire narativă a terapiei adjuvante pentru gliom: terapia cu oxigen hiperbaric. Med Gas Res. (2021) 11:155–7. doi: 10.4103/2045-9912.318861

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

34. Dzhalilova DS, Makarova OV. Mecanisme dependente de HIF ale relației dintre toleranța la hipoxie și dezvoltarea tumorii. Biochimie. (2021) 86:1163–80. doi: 10.1134/S0006297921100011

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

35. Lum JJ, Bui T, Gruber M, Gordan JD, DeBerardinis RJ, Covello KL, et al. Factorul de transcripție HIF-1alfa joacă un rol critic în reglarea dependentă de factorul de creștere a glicolizei aerobe și anaerobe. Genes Dev. (2007) 21:1037–49. doi: 10.1101/gad.1529107

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

36. Wang P, Gong S, Pan J, Wang J, Zou D, Xiong S și colab. Oxigenul hiperbaric promovează nu numai proliferarea glioblastomului, ci și chemosensibilizarea prin inhibarea HIF1α/HIF2α-Sox2. Moartea celulară Discov. (2021) 7:103. doi: 10.1038/s41420-021-00486-0

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

37. Feldmeier J, Carl U, Hartmann K, Sminia P. Oxigenul hiperbaric: promovează creșterea sau recurența malignității? Submarin Hyperb Med. (2003) 30:1–18.

Rezumat PubMed | Google Academic

38. Evans SM, Judy KD, Dunphy I, Jenkins WT, Hwang WT, Nelson PT și colab. Hipoxia este importantă în biologia și agresivitatea tumorilor cerebrale gliale umane. Clin Cancer Res. (2004) 10:8177–84. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-04-1081

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

39. Hadanny A, Efrati S. Paradoxul hiperoxic-hipoxic. Biomolecule. (2020) 10:958. doi: 10.3390/biom10060958

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

40. Costa DA, Costa TP, Netto EC, Joaquim N, Ventura I, Pratas AC, et al. Noi perspective asupra managementului conservator al osteoradionecrozei mandibulei: o revizuire a literaturii. Gâtul capului. (2016) 38:1708–16. doi: 10.1002/hed.24495

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

41. Grim PS, Gottlieb LJ, Boddie A, Batson E. Terapia cu oxigen hiperbaric. JAMA. (1990) 263:2216–20. doi: 10.1001/jama.263.16.2216

CrossRef Full Text | Google Academic

42. Jokinen-Gordon H, Barry RC, Watson B, Covington DS. O analiză retrospectivă a evenimentelor adverse în terapia cu oxigen hiperbaric (2012-2015): lecții învățate din 1,5 milioane de tratamente. Adv Îngrijirea rănilor pielii. (2017) 30:125–9. doi: 10.1097/01.ASW.0000508712.86959.c9

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

43. Costa DA, Ganilha JS, Barata PC, Guerreiro FG. Frecvența crizelor în peste 180.000 de ședințe de tratament cu oxigenoterapie hiperbară – un singur centru de analiză de 20 de ani. Diving Hyperb Med. (2019) 49:167–74. doi: 10.28920/dhm49.3.167-174

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

44. Ciarlone GE, Hinojo CM, Stavitzski NM, Dean JB. Funcția și disfuncția SNC în timpul expunerii la oxigen hiperbaric în condiții operaționale și clinice. Redox Biol. (2019) 27:101159. doi: 10.1016/j.redox.2019.101159

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

45. Lee YI, Ye BJ. Medicina subacvatică și hiperbară ca ramură a medicinei muncii și a mediului. Ann Occup Environ Med. (2013) 25:39. doi: 10.1186/2052-4374-25-39

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

46. ​​Sanders RW, Katz KD, Suyama J, Akhtar J, O’Toole KS, Corll D, et al. Convulsii în timpul terapiei cu oxigen hiperbaric pentru toxicitatea monoxidului de carbon: o serie de cazuri și o experiență de cinci ani. J Emerg Med. (2012) 42:e69–72. doi: 10.1016/j.jemermed.2008.12.017

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

47. Heyboer M 3rd, Sharma D, Santiago W, McCulloch N. Terapia cu oxigen hiperbaric: efecte secundare definite și cuantificate. Adv Îngrijirea rănilor. (2017) 6:210–24. doi: 10.1089/wound.2016.0718

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

48. Miyazawa T, Ueda H, Yanagita N. Funcția tubului Eustachian și barotrauma urechii medii asociate cu extreme în presiunea atmosferică. Ann Otol Rhinol Laryngol. (1996) 105:887–92. doi: 10.1177/000348949610501109

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

49. Plafki C, Peters P, Almeling M, Welslau W, Busch R. Complicații și efecte secundare ale terapiei cu oxigen hiperbaric. Aviat Space Environ Med. (2000) 71:119–24.

Rezumat PubMed | Google Academic

50. Camporesi EM. Efectele secundare ale terapiei cu oxigen hiperbaric. Submarin Hyperb Med. (2014) 41:253–7.

Google Academic

51. Song K, Chen J, Ding J, Xu H, Xu H, Qin Z. Oxigenul hiperbaric suprimă proprietățile asociate stemness-ului și expresia Nanog și oncostatin M, dar reglează β-catenina în modelele de gliom ortotopic. J Int Med Res. (2020) 48:300060519872898. doi: 10.1177/0300060519872898

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

52. Fernández E, Morillo V, Salvador M, Santafé A, Beato I, Rodríguez M și colab. Oxigenul hiperbaric și radioterapie: o revizuire. Clin Transl Oncol. (2021) 23:1047–53. doi: 10.1007/s12094-020-02513-5

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

53. Grey LH, Conger AD, Ebert M, Hornsey S, Scott OC. Concentrația de oxigen dizolvat în țesuturi în momentul iradierii ca factor în radioterapie. Br J Radiol. (1953) 26:638–48. doi: 10.1259/0007-1285-26-312-638

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

54. Wang YG, Long J, Shao DC, Song H. Oxigenul hiperbaric inhibă producția de celule T CD3+ în timus și facilitează creșterea celulelor gliomului malign. J Int Med Res. (2018) 46:2780–91. doi: 10.1177/0300060518767796

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

55. Lee HY, Kim IK, Lee HI, Lee HY, Kang HS, Yeo CD și colab. Combinația de carboplatină și hiperoxia normobară intermitentă suprimă sinergic cancerul pulmonar indus de benzo[a]piren. Coreean J Intern Med. (2018) 33:541–51. doi: 10.3904/kjim.2016.334

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

56. Kim SW, Kim IK, Ha JH, Yeo CD, Kang HH, Kim JW și colab. Hiperoxia normobară inhibă progresia cancerului pulmonar prin inducerea apoptozei. Exp Biol Med. (2018) 243:739–48. doi: 10.1177/1535370218774737

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

57. Chen SY, Tsuneyama K, Yen MH, Lee JT, Chen JL, Huang SM. Oxigenul hiperbaric a suprimat progresia tumorii prin îmbunătățirea hipoxiei tumorale și inducerea apoptozei tumorale în cancerul pulmonar cu transfer de celule A549. Sci Rep. (2021) 11:12033. doi: 10.1038/s41598-021-91454-2

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

58. Zembrzuska K, Ostrowski RP, Matyja E. Oxigenul hiperbaric crește sensibilitatea celulelor gliomului la tratamentul antitumoral cu un nou derivat de izotiouree in vitro . Oncol Rep. (2019) 41:2703–16. doi: 10.3892/or.2019.7064

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

59. Brizel DM, Lin S, Johnson JL, Brooks J, Dewhirst MW, Piantadosi CA. Mecanismele prin care oxigenul hiperbaric și carbogenul îmbunătățesc oxigenarea tumorii. Br J Cancer. (1995) 72:1120–4. doi: 10.1038/bjc.1995.474

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

60. Thews O, Vaupel P. Profiluri spațiale de oxigenare în tumori în timpul hiperoxiei normo- și hiperbară. Strahlenther Onkol. (2015) 191:875–82. doi: 10.1007/s00066-015-0867-6

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

61. Wang YG, Zhan YP, Pan SY, Wang HD, Zhang DX, Gao K și colab. Oxigenul hiperbaric promovează creșterea celulelor gliomului malign și inhibă apoptoza celulară. Oncol Lett. (2015) 10:189–95. doi: 10.3892/ol.2015.3244

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

62. Ding JB, Chen JR, Xu HZ, Qin ZY. Efectul oxigenului hiperbaric asupra creșterii gliomului intracranian la șobolani. Chin Med J. (2015) 128:3197–203. doi: 10.4103/0366-6999.170278

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

63. Jamieson D, Van Den Brenk HA. Măsurarea tensiunilor de oxigen în țesuturile cerebrale ale șobolanilor expuși la presiuni mari de oxigen. J Appl Physiol. (1963) 18:869–76. doi: 10.1152/jappl.1963.18.5.869

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

64. Sümen G Cimşit M Eroglu L. Tratamentul cu oxigen hiperbaric reduce inflamaţia acută indusă de caragenan la şobolani. Eur J Pharmacol. (2001) 431:265–8. doi: 10.1016/S0014-2999(01)01446-7

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

65. Kunugita N, Kohshi K, Kinoshita Y, Katoh T, Abe H, Tosaki T, et al. Radioterapia după oxigenarea hiperbară îmbunătățește radiorăspunsul în modelele experimentale de tumori. Cancer Lett. (2001) 164:149–54. doi: 10.1016/S0304-3835(00)00721-7

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

66. Bennett MH, Feldmeier J, Smee R, Milross C. Hyperbaric oxygenation for tumor sensibilisation to radiotherapy. Cochrane Database Syst Rev. (2018) 4:CD005007. doi: 10.1002/14651858.CD005007.pub4

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

67. Lu Z, Ma J, Liu B, Dai C, Xie T, Ma X și colab. Terapia cu oxigen hiperbaric sensibilizează tratamentul cu nimustină pentru gliom la șoareci. Cancer Med. (2016) 5:3147–55. doi: 10.1002/cam4.851

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

68. Poff AM, Ward N, Seyfried TN, Arnold P, D’Agostino DP. Managementul metabolic netoxic al cancerului metastatic la șoarecii VM: combinație nouă de dietă cetogenă, suplimentare cu cetone și terapie cu oxigen hiperbaric. Plus unu. (2015) 10:e0127407. doi: 10.1371/journal.pone.0127407

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

69. Beppu T, Kamada K, Nakamura R, Oikawa H, Takeda M, Fukuda T și colab. Un studiu de fază II al radioterapiei după oxigenarea hiperbară combinată cu interferon-beta și clorhidrat de nimustină pentru a trata glioamele maligne supratentoriale. J Neurooncol. (2003) 61:161–70. doi: 10.1023/A:1022169107872

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

70. Ogawa K, Ishiuchi S, Inoue O, Yoshii Y, Saito A, Watanabe T, et al. Studiu de fază II de radioterapie după oxigenarea hiperbară cu chimioterapie multiagent (procarbazină, nimustină și vincristină) pentru glioame de grad înalt: rezultate pe termen lung. Int J Radiat Oncol Biol Phys. (2012) 82:732–8. doi: 10.1016/j.ijrobp.2010.12.070

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

71. Chang CH. Oxigenul hiperbaric și radioterapie în tratamentul glioblastomului. Natl Cancer Inst Monogr. (1977) 46:163–9.

Rezumat PubMed | Google Academic

72. Kohshi K, Kinoshita Y, Imada H, Kunugita N, Abe H, Terashima H, et al. Efectele radioterapiei după oxigenarea hiperbară asupra gliomelor maligne. Br J Cancer. (1999) 80:236–41. doi: 10.1038/sj.bjc.6690345

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

73. Kohshi K, Yamamoto H, Nakahara A, Katoh T, Takagi M. Radioterapie stereotactică fracționată folosind unitatea gamma după oxigenarea hiperbară pe glioame recurente de grad înalt. J Neurooncol. (2007) 82:297–303. doi: 10.1007/s11060-006-9283-1

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

74. Yahara K, Ohguri T, Udono H, Yamamoto J, Tomura K, Onoda T și colab. Radioterapia folosind IMRT stimulează după oxigenoterapie hiperbară cu chimioterapie pentru glioblastom. J Radiat Res. (2017) 58:351–6. doi: 10.1093/jrr/rrw105

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

75. Lansdorp CA, van Hulst RA. Studii dublu-orb în medicina hiperbară: o revizuire narativă asupra experiențelor și considerațiilor anterioare în proiectarea tratamentului hiperbaric simulat. Clin Trials. (2018) 15:462–76. doi: 10.1177/1740774518776952

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

76. Chen JR, Xu HZ, Ding JB, Qin ZY. Radioterapia după oxigenarea hiperbară în glioamele maligne. Curr Med Res Opin. (2015) 31:1977–84. doi: 10.1185/03007995.2015.1082988

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

77. Ogawa K, Yoshii Y, Inoue O, Toita T, Saito A, Kakinohana Y, et al. Studiu prospectiv de radioterapie după oxigenarea hiperbară cu chimioterapie pentru glioame de grad înalt. Radiother Oncol. (2003) 67:63–7. doi: 10.1016/S0167-8140(02)00406-1

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

78. Ogawa K, Kohshi K, Ishiuchi S, Matsushita M, Yoshimi N, Murayama S. Old but new methods in radiation oncology: hyperbaric oxygen therapy. Int J Clin Oncol. (2013) 18:364–70. doi: 10.1007/s10147-013-0537-6

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

79. HAUX-LIFE-SUPPORT GmbH. HAUX-LIFE-SUPPORT GmbH: HAUX-LIFE-SUPPORT GmbH Sisteme hiperbarice speciale . (2022). Disponibil online la: https://hauxlifesupport.de/en/products/special-systems/ (accesat pe 10 mai 2022).

Google Academic

80. Chambrelant I, Eber J, Antoni D, Burckel H, Noël G, Auvergne R. Proton therapy and glioams: a systematic review. Radiația. (2021) 1:218–33. doi: 10.3390/radiation1030019

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

81. Park Y, Yu ES, Ha B, Park HJ, Kim JH, Kim JY. Funcționarea neurocognitivă și psihologică a copiilor cu o tumoare cu celule germinale intracraniene. Cancer Res Treat. (2017) 49:960–9. doi: 10.4143/crt.2016.204

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

82. Patel S, Kostaras X, Parliament M, Olivotto IA, Nordal R, Aronyk K, et al. Recomandări pentru trimiterea pacienților pentru terapia cu fascicul de protoni, un raport al Alberta Health Services: un model pentru Canada? Curr Oncol. (2014) 21:251–62. doi: 10.3747/co.21.2207

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

83. Thariat J, Sio T, Blanchard P, Patel S, Demizu Y, Ampil F, et al. Utilizarea terapiei cu fascicul de protoni la populația în vârstă: un instantaneu al percepției și practicii curente. Int J Radiat Oncol Biol Phys. (2017) 98:840–2. doi: 10.1016/j.ijrobp.2017.01.007

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

84. Chapman TR, Ermoian RP. Terapia cu protoni pentru cancerul pediatric: suntem pregătiți pentru prime time? Viitorul Oncol. (2017) 13:5–8. doi: 10.2217/fon-2016-0373

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

85. Jhaveri J, Cheng E, Tian S, Buchwald Z, Chowdhary M, Liu Y, et al. Radioterapia cu protoni vs fotoni pentru glioame primare: o analiză a bazei de date naționale despre cancer. Front Oncol. (2018) 8:440. doi: 10.3389/fonc.2018.00440

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

86. Hughes JR, Parsons JL. Radioterapia FLASH: cunoștințe actuale și perspective viitoare folosind terapia cu fascicul de protoni. Int J Mol Sci. (2020) 21:6492. doi: 10.3390/ijms21186492

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

87. Esplen N, Mendonca MS, Bazalova-Carter M. Fizica și biologia radioterapiei cu rată de doză ultraînaltă (FLASH): o revizuire de actualitate. Phys Med Biol. (2020) 65:23TR03. doi: 10.1088/1361-6560/abaa28

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

88. Zakaria AM, Colangelo NW, Meesungnoen J, Azzam EI, Plourde MÉ, Jay-Gerin JP. Radioterapia Ultra-High Dose-Rate, Pulsată (FLASH) cu ioni de carbon: generarea de stări precoce, tranzitorii, foarte oxigenate în mediul tumoral. Radiat Res. (2020) 194:587–93. doi: 10.1667/RADE-19-00015.1

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

89. Bourhis J, Sozzi WJ, Jorge PG, Gaide O, Bailat C, Duclos F, et al. Tratamentul unui prim pacient cu radioterapie FLASH. Radiother Oncol. (2019) 21 139:18–22. doi: 10.1016/j.radonc.2019.06.019

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

90. Tousstrup K, Sørensen BS, Metwally MA, Tramm T, Mortensen LS, Overgaard J, et al. Validarea unui clasificator de hipoxie cu 15 gene în cancerul de cap și gât pentru utilizare prospectivă în studiile clinice. Acta Oncol. (2016) 55:1091–8. doi: 10.3109/0284186X.2016.1167959

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

91. Overgaard J, Hansen HS, Overgaard M, Bastholt L, Berthelsen A, Specht L și colab. Un studiu randomizat de fază III, dublu-orb, al nimorazolului ca radiosensibilizant hipoxic al radioterapiei primare în carcinomul supraglotic laringelui și faringelui. Rezultatele studiului danez al cancerului de cap și gât (DAHANCA) Protocol 5-85. Radiother Oncol. (1998) 46:135–46. doi: 10.1016/S0167-8140(97)00220-X

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

92. Saksø M, Jensen K, Andersen M, Hansen CR, Eriksen JG, Overgaard J. DAHANCA 28: Un studiu de fezabilitate de fază I/II al radioterapiei hiperfracționate, accelerate cu cisplatină și nimorazol concomitent (HART-CN) pentru pacienții cu stadiu avansat local. , carcinom cu celule scuamoase HPV/p16-negativ al orofaringelui, hipofaringelui, laringelui și cavității bucale. Radiother Oncol. (2020) 148:65–72. doi: 10.1016/j.radonc.2020.03.025

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

93. Overgaard J, Sand Hansen H, Lindeløv B, Overgaard M, Jørgensen K, Rasmusson B și colab. Nimorazol ca radiosensibilizant hipoxic în tratamentul laringelui supraglotic și a carcinomului faringelui. Primul raport de la Danish Head and Neck Cancer Study (DAHANCA) protocolul 5-85. Radiother Oncol. (1991) 20(Suppl. 1):143–9. doi: 10.1016/0167-8140(91)90202-R

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

94. Saksø M, Andersen E, Bentzen J, Andersen M, Johansen J, Primdahl H, și colab. Un studiu prospectiv, multicentric DAHANCA de radioterapie hiperfracționată, accelerată pentru carcinomul cu celule scuamoase de cap și gât. Acta Oncol. (2019) 58:1495–501. doi: 10.1080/0284186X.2019.1658897

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

95. Musiał-Kulik M, Włodarczyk J, Stojko M, Karpeta-Jarzabek P, Pastusiak M, Janeczek H, et al. Nețesut bioresorbabil, electrofilat pentru eliberare întârziată și prelungită de temozolomidă și nimorazol. Eur J Pharm Biopharm. (2021) 161:29–36. doi: 10.1016/j.ejpb.2021.02.001

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

Cuvinte cheie: glioblastom, gliom, hipoxie, cancer, radiații, chimioterapie, oxigenare hiperbară, oxigen hiperbar

Referire: Alpuim Costa D, Sampaio-Alves M, Netto E, Fernandez G, Oliveira E, Teixeira A, Daniel PM, Bernardo GS și Amaro C (2022) Hyperbaric Oxygen Therapy as a Complementary Treatment in Glioblastom—A Scoping Review. Față. Neurol. 13:886603. doi: 10.3389/fneur.2022.886603

Primit: 28 februarie 2022; Acceptat: 24 mai 2022;
Publicat: 01 iulie 2022.

Editat de:Amir Hadanny , Centrul Medical Yitzhak Shamir, Israel

Revizuite de:Enrico M. Camporesi , USF Health, Statele Unite

Robert Ostrowski , Centrul de Cercetare Medicală Mossakowski (PAN), Polonia

Copyright © 2022 Alpuim Costa, Sampaio-Alves, Netto, Fernandez, Oliveira, Teixeira, Daniel, Bernardo și Amaro. Acesta este un articol cu ​​acces liber distribuit în conformitate cu termenii licenței de atribuire Creative Commons (CC BY) . Utilizarea, distribuirea sau reproducerea pe alte forumuri este permisă, cu condiția să fie creditați autorii originali și deținătorii drepturilor de autor și să fie citată publicația originală din această revistă, în conformitate cu practica academică acceptată. Nu este permisă nicio utilizare, distribuție sau reproducere care nu respectă acești termeni.

*Corespondente: Diogo Alpuim Costa, diogo.costa@cuf.pt ; diogoalpuimcosta@gmail.com

 Acești autori au contribuit în mod egal la această lucrare

Declinare a răspunderii: Toate revendicările exprimate în acest articol sunt exclusiv ale autorilor și nu reprezintă neapărat pe cele ale organizațiilor lor afiliate sau pe cele ale editorului, editorilor și recenzenților. Orice produs care poate fi evaluat în acest articol sau revendicare care poate fi făcută de către producătorul său nu este garantat sau aprobat de către editor.

hipertermie cancer cerebral- cazuri clinice

Cazul 1: Astrocitom anaplazic de gradul IV

Electro-hipertermia transcraniană combinată cu chimioterapie alchilantă la pacienții cu glioame de grad înalt recidivante: rezultate clinice de fază I.

Studiu prospectiv de fază II pentru glioame maligne recurente de grad înalt cu hipertermie profundă cu radiofrecvență joasă (LRF) cuplată capacitivă.

Un studiu clinic de fază II asupra glioamelor maligne recidivante tratate cu electro-hipertermie .

Un studiu clinic de fază II asupra gliomelor maligne recidivante tratate cu electro-hipertermie

Giammaria Fiorentini 1Petros Giovanis Susanna Rossi Patrizia Dentico Raffaele Paola Gina Turrisi Paolo BernardeschiAfilieri extinde

  • PMID: 17203754

Articol gratuit

Abstract

Scopul acestui studiu a fost de a evalua activitatea și toxicitatea electro-hipertermiei (ET) la pacienții cu gliom malign recidivat. În studiu au intrat 12 pacienţi cu gliom malign diagnosticat histologic. Opt pacienți au avut glioblastom multiform, doi au avut astrocitom anaplazic grad III și doi au avut oligodendrogliom anaplazic. Toți pacienții au fost tratați în prealabil cu chimioterapie și radioterapie pe bază de temozolamidă. Hipertermia cu unde scurte de radiofrecvență de 13,56 MHz a fost aplicată folosind o tehnică de cuplare capacitivă menținând suprafața pielii la 20 de grade C. Puterea aplicată a variat între 40-150 W și temperatura medie echivalentă calculată în tumori a fost peste 40 de grade C pentru mai mult de 40 de grade C. 90% din durata tratamentului. S-au obținut o remisiune completă și 2 remisiuni parțiale, cu o rată de răspuns de 25%. Durata mediană a răspunsului a fost de 10 luni (interval 4-32). Supraviețuirea mediană a întregii populații de pacienți a fost de 9 luni, cu o rată de supraviețuire de 25% la 1 an. ET pare să aibă o anumită eficacitate la adulții cu gliom malign recidivat.

Nanoparticule și nanotermie pentru tumorile cerebrale maligne, o sugestie de tratament pentru investigații ulterioare .

Evaluarea clinică și economică a electrohipertermiei modulate concomitent cu regimul de 21/28 de zile cu temozolomidă densă în doză în tratamentul glioblastomului recurent: o analiză retrospectivă a unui studiu de cohortă germană cu 2 centre cu comparație sistematică.

Studiu clinic retrospectiv al tratamentului electro-hipertermiei adjuvant pentru glioamele cerebrale avansate.

rezumat

Glioamele maligne reprezintă aproximativ 70% din toate tumorile cerebrale. În ciuda progreselor în terapia standard constând în chirurgie, radioterapie și chimioterapie, glioamele rămân o boală esențial fatală, cu un timp mediu de supraviețuire de 10 până la 12 luni și o rată de supraviețuire la 2 ani de 8% până la 12%. Electro-hipertermia aplicată fie singură, fie în combinație cu chimio- și/sau radioterapie este o tehnică avansată de hipertermie care a fost utilizată ca tratament adjuvant pentru pacienții cu gliom malign. Prezentăm rezultatele unui studiu retrospectiv pe 140 de pacienți cu diferite stadii de gliom malign, care au fost tratați/urmărit din ianuarie 2000 până în februarie 2005. Obiectivul a fost supraviețuirea globală și supraviețuirea de la primul tratament electro-hipertermie

Timpul de supraviețuire median global pentru pacienții cu gliom malign în cea mai mare parte avansat care au primit electro-hipertermie adjuvantă în acest studiu a fost de 20,4 luni. Timpul mediu de supraviețuire de la primul tratament cu electro-hipertermie a fost de 6,6 luni

Electro-hipertermia a fost sigură și bine tolerată. 

Rezultatele prezentate arată fezabilitatea tratamentului și sugerează un beneficiu al tratamentului cu electro-hipertermie pentru pacienții cu gliom malign avansat.

pacient:

femeie de 45 de ani

Diagnostic:

Astrocitom anaplazic de gradul IV

Tratament:

Refuză tratamentul convențional. Se trateaza cu oncotermie in monoterapie timp de 1 an.

Rezultate:

Remisie completă a bolii (imaginea b).

Medic responsabil:

Dr. A. Varkonyi;

Spital:

Policlinica HTT-Med, Budapesta, Ungaria

Bibliografie de caz:

Szasz A. Szasz o. Rapoarte de caz realizate de Oncothermia. Oncothermia Journal. 2013, 8:47-88

  • Notă explicativă: de la „Clinica Cehă” nu recomandăm renunțarea la tratamentele convenționale de chimioterapie, radioterapie și chirurgie.

Cazul 2: Glioblastom multiform

pacient:

Bărbat de 64 de ani

Diagnostic:

Glioblastom multiform

Pacientul prezintă la diagnostic afazie cu tulburări de mers (dificultate la mers).

Tratament:

Tratament cu ACNU 50 mg la fiecare 5 săptămâni concomitent cu oncotermie

Rezultate:

Remisiunea parțială a bolii (imaginea b).Pacientul și-a recuperat capacitatea de a merge și de a vorbi după aplicarea a 3 cicluri de tratament.

Medic responsabil:

prof. A. Herzog

Spital:

Fachklinik Dr. Herzog, Nidda, (Bad Salzhausen), Germania

Bibliografie de caz:

Szasz A. Szasz o. Rapoarte de caz realizate de Oncothermia. Oncothermia Journal. 2013, 8:47-88

hipertermie modulate concomitent cu regimul de 21/28 de zile cu temozolomidă în tratamentul glioblastomului recurent

Abstract

Obiectiv

Pentru a evalua eficacitatea și rentabilitatea electrohipertermiei modulate (mEHT) concomitent cu regimul de 21/28 de zile cu temozolomidă densă în doză (ddTMZ) comparativ cu ddTMZ 21/28 de zile singur la pacienții cu glioblastom recurent (GBM).

Proiecta

O cohortă de 54 de pacienți cu GBM recurent tratați cu ddTMZ+mEHT în 2000–2005 a fost comparată retrospectiv sistematic cu cinci cohorte de ddTMZ 21/28 de zile (114 pacienți) înrolate în 2008–2013.

Rezultate

Cohorta ddTMZ+mEHT a avut un timp mediu de supraviețuire (mST) îmbunătățit semnificativ comparativ cu comparatorul (p=0,531) după un număr mediu semnificativ mai mic de cicluri (1,56 vs 3,98, p<0,001). Analiza efect-la-tratament (ETA) sugerează că mEHT îmbunătățește semnificativ eficacitatea regimului ddTMZ 21/28 de zile (p=0,011), cu o toxicitate semnificativ mai mică (fără toxicitate de gradul III-IV vs 45%-92%, p< 0,0001). Timpul mediu de supraviețuire maxim atins este de 10,10 luni (9,10–11,10). Analiza cost-eficacitate sugerează că, spre deosebire de ddTMZ numai 21/28 de zile, ddTMZ+mEHT este rentabil față de pragurile aplicabile de rentabilitate 25 000–50 000 USD/an de viață ajustat în funcție de calitate (QALY). Analiza impactului bugetar sugerează o economie semnificativă de 8 577 947 EUR/11 201 761 USD cu 29,1–38,5 QALY câștigat la 1000 de pacienți pe an.

Concluzii

ETA noastră sugerează că mEHT îmbunătățește semnificativ supraviețuirea pacienților care primesc regimul ddTMZ 21/28 de zile. Evaluarea economică sugerează că ddTMZ+mEHT este rentabil, economisește bugetul și este profitabil. După confirmarea rezultatelor, mEHT ar putea fi recomandat pentru tratamentul GBM recurent ca un amplificator rentabil al regimurilor ddTMZ și, probabil, al regimului obișnuit de 5/28 de zile. mEHT este aplicabilă și ca un singur tratament dacă chimioterapia este imposibilă și ca tratament de salvare după eșecul chimioterapiei.

Punctele forte și limitele acestui studiu

  • Studiul introduce mai întâi aplicarea unei noi analize clinice numită analiză efect-la-tratament.
  • Studiul aplică un comparator sistematic sub forma mediei comune a unei meta-analize a unei revizuiri sistematice a studiilor comparabile.
  • Studiul include o evaluare economică cuprinzătoare, cuprinzând analiză consistentă a costurilor, analiză cost-eficacitate, analiză buget-impact și analiză cost-beneficiu.
  • Deoarece studiul se bazează pe un singur studiu retrospectiv, sunt necesare studii viitoare pentru a-i confirma concluziile.

Mergi la:

fundal

Glioblastomul multiform (GBM) este o tumoră cerebrală primară comună și agresivă, reprezentând 45%-54% din toate glioamele adulte. 1 2 În ciuda progreselor recente ale tratamentului, prognosticul GBM rămâne sumbru, cu timpul median de supraviețuire (MST) limitat la 15-18 luni. 3 Prognosticul pentru pacienții cu GBM recurent rămâne prost, cu MST între 3 și 6 luni. 4 La fel ca acum 20 de ani, tratamentul GBM recurent poate fi considerat de succes dacă se obține boala stabilă. 5

Standardele de îngrijire nu sunt încă definite pentru GBM recurent. 6 Opțiunile de tratament la recidivă includ rezecția chirurgicală, reiradierea și chimioterapia (CTX), 7 deși toate aceste opțiuni au limitări semnificative. 8 Tratamentul standard CTX pentru GBM recurent, bazat pe piatra de hotar organizația europeană pentru cercetare și tratare a cancerului/Institutul Național al Cancerului din Canada Grupul de studii clinice (EORTC/NCIC CTG), 9 10 include temozolomidă (TMZ) cu ​​agent de alchilare a ADN-ului oral. administrat zilnic la 150–200 mg/m 2 timp de 5 zile în fiecare ciclu de 28 de zile (5/28 zile) (regimul Stupp). 3 Din păcate, TMZ adaugă doar aproximativ 2,5 luni la MST în comparație cu RT numai la tratamentul de primă linie.9 10 Având în vedere că >50% dintre pacienți nu reușesc să răspundă la tratamentul cu TMZ în decurs de 6–9 luni și majoritatea (60%–75%) dintre pacienții cu GBM care nu au o metiltransferază O6 -metilguanină-ADN-metiltransferază (MGMT) ) promotorul obțin beneficii limitate din tratamentul cu TMZ, 11 și 15%-20% dintre pacienții tratați cu TMZ dezvoltă toxicitate semnificativă clinic, 8 TMZ ar trebui considerată o chimioterapie cu eficiență modestă. Încercările de îmbunătățire a regimului Stupp implică, printre altele, doza crescută de TMZ, cunoscută sub numele de regimuri de TMZ cu doză densă (ddTMZ). 12

Motivul pentru ddTMZ se bazează pe rolul cunoscut al enzimei specifice de reparare a ADN-ului 7 MGMT în rezistența tumorii la agenți de alchilare precum TMZ. MGMT recuperează eficient daunele ADN legate de TMZ. Metilarea regiunii promotoare a genei MGMT suprimă expresia MGMT. Un promotor MGMT metilat este observat în 30%-60% din GBM. 13 Deoarece MGMT este o enzimă sinucigașă și necesită resinteză pentru recuperarea activității sale enzimatice, 14poate fi epuizat prin presiune de alchilare continuă. Prin urmare, expunerea prelungită și dozele cumulate mai mari de TMZ ar putea sensibiliza tumorile la deteriorarea alchilatoare, cu toxicitatea ca limitator natural al unei astfel de escalade a dozei. Unele regimuri ddTMZ au fost aplicate față de regimul standard de 5/28 zile, inclusiv regimurile de 7/14 zile (7 zile on/7 zile libere), 21/28 zile și regimurile de administrare continuă (7/7 zile sau 28/28 d). 12 15 Mai multe studii cu un singur braț și retrospective ale ddTMZ la GBM recurent au arătat supraviețuirea fără progresie la 6 luni (PFS-6m) variind de la 19% la 44% și un MST de 7-10 luni. 12 Cu toate acestea, un studiu controlat randomizat de fază III recent (RTOG 0525) 16de ddTMZ 21/28 d față de regimul adjuvant standard de 5/28 d pentru pacienții nou diagnosticați cu GBM după finalizarea chimioradioterapiei (CRT) concomitente, nu a reușit să arate un avantaj al ddTMZ în MST (14,9 vs 16,6 luni în brațul standard, p. =0,63), deși a arătat o îmbunătățire a PFS-6m (6,7 vs 5,5 luni) cu semnificație limită (p=0,06), cu toxicitate ceva mai mare în brațul ddTMZ. Prin urmare, eficacitatea regimurilor ddTMZ rămâne nedovedită. 12

În cele din urmă, trebuie remarcat faptul că chimioterapiile moderne precum TMZ, bevacizumab și alți agenți antiangiogenici nu sunt rentabile. 17–20 De fapt, rămâne o nevoie semnificativă nesatisfăcută de tratamente mai eficiente pentru gliom de grad înalt 21 , iar rezultatele slabe ale tratamentului actual al GBM recurent necesită abordări noi. 5

Există o tehnologie fizică numită electrohipertermie modulată (mEHT, oncotermie), a cărei eficacitate a fost demonstrată în multe studii de fază I/II în glioamele cerebrale recurente, 22-26 și, de asemenea, în cancerul pulmonar, 27-30 , ficatul 31-33 . pancreas, 34 35 col uterin, 36 37 sân, 38 esofag, 39 cancer colorectal, 40–43 ascita malignă 44 și sarcoame ale țesuturilor moi. 45 46 Din punct de vedere clinic, mEHT este utilizat în mod obișnuit ca amplificator al radiațiilor 27 36 și al chimioterapiei, deși posedă o eficacitate proprie, cel puțin similară cu aceste tratamente.23 40 47

mEHT este o metodă nouă de tratare a tumorilor maligne solide prin aplicarea locală a unui câmp electromagnetic de înaltă frecvență (13,56 MHz), modulat de zgomot de pâlpâire de 0–5 kHz, în virtutea electrozilor asimetrici funcțional cuplați cu impedanță. 48 mEHT este poziționat ca o tehnologie hipertermică de ultimă generație bazată pe încălzirea selectivă a compartimentelor intercelulare ale țesutului tumoral și membranelor celulare, în loc de încălzirea unui volum mare de țesut, așa cum o face hipertermia convențională dependentă de temperatură (HT). 49–53

Spre deosebire de vechile tehnologii HT, mEHT transferă focalizarea de la încălzirea dielectrică (efect de câmp) la încălzirea Joule (electrică) pentru a îmbunătăți focalizarea și adâncimea de penetrare. Deoarece curentul are o capacitate cunoscută de a se concentra în zone cu o conductanță mai mare 54 , iar conductanța crescută este una dintre proprietățile de bază ale țesutului malign 55 , o tumoră este un concentrator natural al curentului electric. Această caracteristică a fost folosită de multă vreme pentru scanarea impedanței electrice 56 și imagistica cu densitate de curent. 57 58 Adâncimea de penetrare a curentului în sistemul adaptat la impedanță este de 20–25 cm 59 vs 14–18 cm numai 60în HT capacitiv obișnuit la 13,56 MHz. Prin urmare, accentul pus pe curent permite transferul de energie selectiv către tumoră pentru orice adâncime și cu pierderi minime. „Electrohipertermie” înseamnă încălzire predominant electrică. 61

Un set combinat de soluții tehnice este utilizat pentru a obține încălzirea electrică maximă: și anume, potrivirea impedanței pe baza unghiului de fază dintre tensiune și curent; electrozi funcțional asimetrici, care asigură stabilitatea necesară a câmpului și amplificarea dependentă de diferența de mărime a curentului; răcirea fiziologică a pielii, minimizarea pierderilor de piele la transferul de energie și un concept de „senzor de piele”, care permite termometria deșeurilor fără a prejudicia siguranța. 48 Utilizarea „Fără termometrie” este un mare avantaj al mEHT, eliminând planificarea, instalarea și controlul termometriei care necesită forță de muncă, reducând astfel drastic timpul și costurile, minimizând efectele secundare și îmbunătățind semnificativ percepția de către un pacient a tratamentului. 62

Încălzirea electrică creează gradienți termici locali cvasistabili la nivel nano (de exemplu, gradient termic transmembranar 63 ), care sunt menținute prin echilibrul livrării continue de energie prin câmp extern și disiparea energiei prin mecanisme naturale de răcire, în principal printr-un flux sanguin. . 64 65 Astfel, nanoîncălzirea, în funcție de puterea câmpului aplicată și puterea de răcire fiziologică afișată, se poate dezvolta chiar și fără încălzire macroscopică. 66 S-a demonstrat ex vivo că o temperatură de 42°C în mEHT este responsabilă doar pentru 25%–30% din efectul antitumoral total și a fost demonstrat un efect puțin mai mic în cazul normotermiei. 67 Astfel, efectul mEHT este indus termic, dar nu depinde de temperatură. 68

Valoarea clinică a efectelor nedependente de temperatură nu mai poate fi pusă la îndoială după aprobarea 69 de Food and Drug Administration a câmpurilor de tratare a tumorilor (TTF), o tehnologie atermică care utilizează impact continuu de intensitate scăzută (0,7–1 V/cm). ) câmp electromagnetic alternant cu o frecvență de 100–200 kHz prin electrozi izolați cu secțiune transversală a scalpului. 70–75 Într-un studiu de fază III, 76 TTF au prezentat aceeași eficacitate la GBM recurent ca cea mai bună alegere a medicului CTX (MST 6,6 vs 6,0 luni, respectiv (p=0,27)) cu o calitate mai bună a vieții.

Cu toate acestea, mEHT provoacă de obicei încălzire în intervalul de hipertermie 77-80 în conformitate cu maximele clasice ale lui Schwan privind imposibilitatea de a atinge efecte „non-termice” semnificative fără încălzire substanțială. 81 Efectul mEHT este dependent de putere, dar nu de semnal. Nu este conectat cu mai multe procese minuscule și discutabile, cum ar fi demodularea și absorbția de energie moleculară 82 (deși nu putem exclude complet aceste posibilități). Gama de putere a mEHT (0,2–2 W/cm2 ) este mult peste „limita de zgomot termic” de 0,01 W/ cm2 . 83

Modulația fractală este o caracteristică specifică a mEHT. Frecvența de purtare este modulată în amplitudine de „zgomotul roz” (1/f), 84 care este emis în mod obișnuit de toate sistemele vii auto-organizate și reflectă organizarea lor fractală. 85 Deoarece o malignitate pierde întotdeauna organizarea, emite mai mult sau mai puțin zgomot „roșu” sau brownian (1/f 2 ) 86 (corect vorbind, spectrul său de zgomot este mai „roșcat”). Modulația fractală permite creșterea absorbției specifice a energiei câmpului modulat în locurile de „zgomot roșu”, amplificând selectiv efectul mEHT. 87 De asemenea, zgomotul poate amplifica frecvențele specifice cancerului 88 prin „rezonanță stocastică”. 89Se raportează in vitro că modularea poate amplifica efectul mEHT cu 20%-50%. 87

O caracteristică importantă a mEHT este selectivitatea sa, atât macroscopică, cât și celulară. Selectivitatea macroscopică a încălzirii tumorii se bazează pe autofocalizarea automată bazată pe impedanță a curentului electric din tumoră. 54 Selectivitatea celulară a mEHT, bazată pe selectivitatea și modularea membranei, a fost demonstrată in vitro folosind o cultură mixtă de celule canceroase și normale. mEHT a distrus selectiv celulele maligne fără deteriorarea celulelor normale, iar amploarea leziunii a fost proporțională cu gradul de malignitate. 90

Mecanismul exact al acțiunii mEHT este necunoscut. Atât mecanismele dependente de temperatură, cât și cele independente sunt printre opțiunile posibile. Mecanismele dependente de temperatură includ tulburarea fluxului sanguin tumoral, lipsa de oxigen și glucoză, epuizarea ATP intracelular, afluxul de sodiu și depolarizarea membranei celulare 91-93 și acidificarea. 94–96 Deoarece aceste efecte sunt prezente în toate aplicațiile HT și nu conduc la rezultate caracteristice pentru mEHT, propunem că trebuie să existe și alte mecanisme de acțiune specifice mEHT. Se raportează că multe efecte nedependente de temperatură (așa-numitele „non-termice”) au un vârf la aproximativ 10 MHz, și anume efect bactericid direct și îmbunătățirea acțiunii antibioticelor (efect bioelectric), atât în ​​peliculele bacteriene 97si faza planctonica 98 ; dielectroforeza, 99 afectarea funcției mitocondriale 100 și distrugerea lizozomilor. 101

Deși frecvența și intensitatea câmpului (2–5 V/cm) aplicate în mEHT nu pot provoca o schimbare semnificativă a potențialului membranei, 102 există multe motive pentru a sugera un efect specific de acțiune membranară al mEHT. 10 MHz este o frecvență de relaxare a intervalului de dispersie β (0,1–100 MHz) cauzată de relaxarea Maxwell-Wagner a membranelor celulare, 103 ceea ce înseamnă un vârf de pierdere dielectrică a membranei și excitare selectivă a membranei (încălzire) la această frecvență 104 ( reorientarea moleculelor de apă legate de proteine, mișcarea subgrupurilor de proteine ​​polare, relaxarea Maxwell-Wagner a interiorului celulei sau relaxarea suplimentară Maxwell-Wagner datorită formei nesferice a celulei, contribuie, de asemenea, la dispersia β103 .), și, de asemenea, un vârf de defazare a polarizării membranei sub efectul câmpului alternativ extern, care aproape atinge o cuadratura (-80°). 102 Frecvența de relaxare a mișcării protonilor de reorientare a proteinelor legate de apă atinge, de asemenea, vârfuri la aproximativ 10 MHz (interval 1–100 MHz). 105

Un alt efect posibil al mEHT este oprirea diviziunii celulare cu posibilă catastrofă mitotică 98 , atribuită unui efect ponderomotor subcelular (forțele dielectroforetice suprimă ansamblul fusului mitotic 71 ), polarizării membranei (fazele de diviziune celulară sunt asociate cu modificări ale potențialului membranar). , iar procesele neliniare de hiperpolarizare și depolarizare, sub efectul câmpului de radiofrecvență (RF), suprimă proliferarea 72 ) sau la fenomene de rezonanță. 106 De asemenea, sunt raportate efecte asupra citoscheletului 107 108 și activarea selectivă a unor enzime, atât conformaționale, cât și dependente de tensiune (în cazul enzimelor membranare) 109 .

Efectul general al mEHT este legat de o expresie extracelulară a moleculelor de semnalizare intracelulară a stresului celular (de exemplu, proteinele de șoc termic (HSP) și proteina p53), 110 care demască celulele canceroase și inițiază răspunsul imun și apoptoza. 111 S-a demonstrat in vivo și in vitro că efectul antitumoral al mEHT este legat în principal de activarea semnificativă a apoptozei, care se dezvoltă peste 72 de ore după un singur impact. 111–113 Sunt raportate unele efecte imun-dependente, și anume efectul abscopal, 114 115 care este considerat ca bază pentru „vaccinarea RF”. 116 117 Exprimarea multor căi imun-specifice a fost raportată in vitro în mEHT. 111 118–120Supraexprimarea proteinelor de joncțiune celulară cu restaurarea semnificativă a joncțiunilor intercelulare, care pot contribui la inducerea apoptozei, 121 122 și reorganizarea citoscheletului 107 sunt raportate pentru mEHT.

Luând în considerare aplicația cu succes extinsă și pe termen lung (din 1996) fără niciun raport negativ, este posibilă și necesară o revizuire sistematică a rezultatelor mEHT. Colectând datele pentru revizuirea sistematică și meta-analiză privind tratamentul mEHT al gliomelor cerebrale, am cerut date brute ori de câte ori este posibil. Datele brute ale studiului de Sahinbas et al 23inclusiv 155 de pacienți cu glioame de grad înalt (HGG) au fost obținuți la cerere. În urma analizei datelor, s-au evidențiat unele neajunsuri, și anume dublări, grupare incorectă după histologie și calcularea incorectă a funcției de supraviețuire în vederea procesării incorecte a cenzurii. După corecții și recalculări, rezultatele acestui proces au apărut atât de interesante încât credem că merită să fie republicate. În această analiză retrospectivă, raportăm rezultatul comparației clinice sistematice și evaluării economice a mEHT concomitent cu regimul ddTMZ 21/28 d în tratamentul GBM recurent. Nu s-a făcut nicio modificare a datelor brute.

Mergi la:

Materiale și metode

Obiective

Obiectivul acestui studiu este de a evalua eficacitatea și rentabilitatea mEHT concomitent cu regimul ddTMZ 21/28 d versus ddTMZ 21/28 d singur la pacienții cu GBM recurent.

Întrebări ale studiului

  • MEHT îmbunătățește în mod semnificativ regimul ddTMZ 21/28 d?
  • Adăugarea mEHT la regimul ddTMZ 21/28 d este rentabilă?

Design de probă

Această evaluare clinică și economică retrospectivă se bazează pe o comparație sistematică și pe analiza efectului-tratament (ETA) a unui studiu retrospectiv, cu un singur braț 23 (studiu de interes (SOI)) efectuat în două centre germane (Institutul Gronemeyer de Microterapie). la Universitatea din Bochum și la clinica „Closter Paradise”, Soest) între 2000 și 2005.

Criterii de includere și excludere

Au fost selectați pacienții cu recădere sau progresie după rezecție incompletă sau GBM sau gliosarcom confirmat histologic inoperabil progresiv (OMS IV), care au suferit un pretratament convențional complet de linie și linia a doua. Dintre aceștia, au fost selectați pacienții tratați cu ddTMZ 21/28 d în combinație cu mEHT (cu sau fără terapie de susținere, dar fără re-iradiere, rechirurgie sau altă chimioterapie). Nu au fost aplicate criterii de excludere.

Rezultate

Supraviețuirea a fost principalul rezultat al studiului:

  • MST este timpul de la evenimentul inițial până la momentul în care valoarea funcției de supraviețuire cumulativă (estimarea Kaplan-Meier (KME)) atinge 50%. Aici, termenul MST este aplicat supraviețuirii de la recidivă/progresie sau la data primei ședințe mEHT, în timp ce supraviețuirea de la data diagnosticului este definită ca durata medie de supraviețuire globală.
  • Supraviețuirea globală (OS) este valoarea funcției de supraviețuire cumulativă (KME) la momentele stabilite de la data evenimentului inițial.
  • Ora OS este timpul de la evenimentul inițial până la moartea oricărui motiv.

Nu au fost utilizate rezultate surogat.

Intervenţie

Intervenția studiată a fost o combinație de regim ddTMZ 21 de zile, 7 zile de pauză (100 mg/m2 / zi) cu mEHT concomitent ca amplificator (ddTMZ+mEHT). MEHT (intervenția de interes (IOI)) a fost aplicată folosind un dispozitiv EHY2000 (Oncotherm Kft, Ungaria) cu intervale de 2 zile între sesiuni (în fiecare a treia zi) concomitent cu TMZ și ulterior, timp de până la 3 luni. A fost utilizată o schemă de escaladare a dozei cu o creștere treptată a puterii de la 40 la 150 W și creșterea timpului de la 20 la 60 min, pe parcursul a 2 săptămâni, adăugând modulație din a doua săptămână (figura 1). Apoi, s-a aplicat o încălzire step-up, crescând puterea de la 60 la 150 W pe parcursul ședințelor de 60 de minute, pentru a asigura o temperatură a tumorii >40°C pe 90% din timpul de tratament. Creșterea dozei a fost limitată de toleranța individuală a pacientului. Cursul mEHT a fost considerat cu doză mică (LD-mEHT), dacă nu a depășit opt ​​sesiuni complete de 60 de minute. Tratamentele de susținere și alternative (SAT) au inclus extract de Boswellia caterii 6 g/zi de trei ori pe zi pentru a fi administrat oral, extract de vâsc 15 ng/zi subcutanat de 3 ori/săptămână și seleniu 300 µg/zi pe cale orală, timp de 3 luni.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este bmjopen-2017-017387f01.jpg

figura 1

Schema de creștere a dozei de electrohipertermie modulată. A zecea sesiune atinge escalada maximă, sesiunile ulterioare sunt aceleași.

Evaluarea răspunsului și a supraviețuirii

Răspunsul obiectiv a fost evaluat conform criteriilor RMN McDonald. 123 Funcția de supraviețuire a fost evaluată prin estimarea Kaplan-Meier. Supraviețuitorii au fost cenzurați în dreapta la data finalizării studiului (30 mai 2005), pacienții pierduți au fost cenzurați la data ultimului contact și pacienții excluși au fost cenzurați în stânga la data diagnosticului/înrolării.

metode statistice

Analiza statistică a fost efectuată folosind pachetul de analiză Excel 2016 încorporat folosind metodele statisticii descriptive, corelația și analiza regresiei. Normalitatea distribuției a fost estimată prin testul Kolmogorov-Smirnov. CI ale medianelor au fost calculate conform Conover, 124 riscuri relative (RR) și OR conform Altman, 125 diferență de risc (RD) conform Newcomb și Altman, 126 produs al mediilor conform Goodman, 127 raport al mediilor conform Fieller 128 129 pentru medii independente și prin aproximarea Taylor 130 pentru medii dependente și raportul a două estimări independente distribuite lognormal prin algoritmul MOVER-R al lui Newcomb. 131A fost utilizată ponderarea cu varianță inversă. 132 Semnificația diferențelor în criteriile parametrice a fost estimată prin testul t Student pentru două eșantioane sau testul t Welch pentru varianță inegală 133 ; și pentru criterii neparametrice pereche (proporții) prin testul Pearson χ 2 conform Campbell-Richardson. 134 Semnificația ratelor și proporțiilor cu IC de 95% cunoscut a fost estimată conform Altman și Bland, 135 și semnificația diferenței a două estimări independente prin testul z cu două eșantioane. Toate valorile p sunt cu două fețe. O probabilitate de 95% (α=0,05) a fost utilizată pentru testarea semnificației. Deoarece transformarea logaritării crește semnificativ CI (de până la 40 de ori în unele cazuri 136), probabilitatea de 90% (α=0,1) este considerată aplicabilă pentru semnificația diferenței estimărilor bazate pe parametrii transformați în log în unele cazuri.

Analiza supraviețuirii a fost efectuată folosind pachetul software GRISA (Galenic Research Institute, 2015) de KME a probabilității cumulate de supraviețuire. 137 SE și CI ale KME au fost estimate prin formula lui Greenwood, 138 și semnificația diferențelor prin testul log-rank. 139 Funcția de hazard a fost estimată prin modelul de regresie al hazardelor proporționale Cox. 140

Metaanaliza a fost efectuată folosind pachetul software GRIMA (Galenic Research Institute, 2015) conform lui Borenstein et al 132 și algoritmii statistici ai Cochrane Collaboration. 141 Eterogenitatea studiilor a fost evaluată prin criteriul I 2 . 142 Având în vedere eterogenitatea semnificativă a cohortelor, a fost aplicat un model cu efecte aleatorii.

Analiza efectului-tratament

ETA a fost efectuată conform propriului algoritm 143 cu următoarele setări: o unitate de tratament este un ciclu de 28 de zile, iar parametrul de comparație este timpul mediu de supraviețuire (mST) după recidivă. Aici, folosim mST pentru timpul mediu de supraviețuire și MST pentru timpul mediu de supraviețuire. Medianele au fost transformate în medii cu 95% CI utilizând algoritmul de Hozo et al 144 pentru mediane cu interval și propriul nostru algoritm simplificat (vezi online suplimentar 1) pentru mediane cu 95% CI. Parametrul lunilor de viață câștigate (LMG) a fost calculat prin scăderea mST așteptată (emST). Raportul efect-tratament (ETR) a fost calculat prin împărțirea LMG la numărul mediu de cicluri (mNC). Ajustarea calității vieții nu a fost posibilă din cauza diferențelor inițiale semnificative între cohorte. ETR-ul median (METR) a fost estimat prin atenuarea ETR-ului conform formulei:M E T R=E T R×( 1−C A )( M N C − m N C ), unde CA este un coeficient de atenuare. Dependența mST de mNC a fost estimată de funcțiem S T=E T R×( 1−C A )N C − m N C× N C+e m S T, unde NC este un număr de serie al ciclului; extremul funcției este un timp maxim de supraviețuire atins (MAST), abscisa extremului este un număr maxim de ciclu (PNC). Numărul de cicluri rentabil (CENC) a fost estimat ca abscisă a valorii timpului de supraviețuire rentabil (CEST=95% MAST). Ciclurile necesare pentru tratare per LMG (CNTM) au fost estimate ca reciproca diferenței deE T R s :C N T M=1 / Δ E T R. Raportul de îmbunătățire a efectului (E ER12=E TR1/ E TR2) a fost estimat ca un parametru auxiliar pentru calculul CI și semnificația CNTM: deoarece EER și CNTM folosesc aceiași parametri cu aceeași ipoteză nulă [H0:E TR1=E TR2], CI și semnificația lor sunt aceleași, iar acești parametri pot fi calculați cu ușurință pentru EER conform Altman și Bland. 135

Date suplimentare:

bmjopen-2017-017387supp001.pdf

Evaluarea economică

Pentru evaluarea economică au fost efectuate analize cost-eficacitate (CEA) cu analiză de sensibilitate, impact bugetar (BIA) și analize cost-beneficiu (CBA). 145–149 CEA și BIA au fost efectuate din perspectiva unui furnizor de sănătate. CEA sa bazat pe raportul cost-utilitate (CUR) și pe raportul cost-eficacitate incremental (ICER). Raportul dintre CUR (CURR) și incrementul CUR (ICUR) au fost utilizate pentru a compara CUR. Proporția cazurilor rentabile (%CE) a fost estimată prin testul z integral direcțional cu o singură coadă cu ipoteza nulă [H0:C U R=C E T], unde CET este un prag de rentabilitate. Pentru a estima o sensibilitate a CEA, a fost efectuat un test multiparametric de rentabilitate egală, explorând valoarea unui parametru cheie în care valoarea CURR este egală cu 1,0 (sau ICUR=0). BIA a estimat diferența de costuri pentru tratamentul a 1000 de pacienți pe an. CBA a estimat efectul economic total (economii și câștig înainte de dobânzi și impozite (EBIT)) din perspectiva unei unități de sănătate.

Raportare

SOI este raportat conform declarației STROBE (Strengthening the Reporting of Observational studies in Epidemiology) pentru raportarea studiilor observaționale. 150 Evaluarea economică este raportată conform standardelor CHEERS (Consolidated Health Economic Evaluation Reporting Standards). 151

Mergi la:

Rezultate

Fluxul pacienților

Un total de 153 de pacienți cu diferite tumori cerebrale ( caseta ) au fost înrolați în cele două centre între 2000 și 2005 (figura 2). Dintre aceștia, 138 de pacienți au avut tumori cerebrale primare, iar 87 au fost clasificați ca OMS IV, inclusiv 81 GBM și un gliosarcom (n=82). Dintre aceștia, 76 de pacienți erau adulți (>20 de ani). Cincizeci și opt de pacienți adulți cu GBM au primit un tratament combinat (mEHT±ddTMZ±RT±SAT), alți 18 pacienți cu GBM au fost tratați numai cu mEHT (cu sau fără SAT). Douăzeci și trei de pacienți din cohorta combinată au avut mai puțin de 50 de ani și au primit mEHT în doză mare (HD) (HD-mEHT). Cohorta de interes (COI) a inclus 54 de pacienți care au primit mEHT+ddTMZ (cu sau fără SAT). Alți patru pacienți din cohorta combinată au primit RT în plus față de mEHT, fie singuri (n=1), fie cu ddTMZ (n=3) (cu sau fără SAT). Dintre pacienții adulți cu GMB (n=76), 24 au primit LD-mEHT și 52 au primit HD-mEHT; 59 au primit SAT vs 17 care nu au primit.

Cutie

Tipuri histologice de tumori cerebrale (SOI)

Total pacienti: 153

  • (C71) Neoplasm malign (MN) al creierului: 137
    • OMS II: 8
      • Astrocitom: 4
      • Gliom mixt: 4
    • OMS III: 39
      • Astrocitom: 34
      • Gliom mixt: 3
      • Ependimom: 1
      • Oligodendrogliom: 1
    • OMS III-IV: 4
      • Astrocitom: 3
      • Gliom intratentorial: 1
    • OMS IV: 87
      • Glioblastom: 81
        • Vârsta >20 ani: 75
        • Vârsta <20 ani: 6
      • Gliosarcom: 1
      • Meduloblastom: 3
      • Tumora neuroectodermală primitivă: 1
  • (D43.1) Neoplasm al comportamentului incert al creierului, infratentorial: 1
  • (C79.3) MN secundar al creierului și meningelor cerebrale: 15
    • Adenocarcinom: 12
      • MN de sân: 7
      • MN de bronhie și plămân: 3
      • MN de colon: 1
      • MN pancreasului: 1
    • Sarcomul Ewing: 1
    • Tumora malignă rabdoidă: 1
    • Cancer primar necunoscut: 1

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este bmjopen-2017-017387f02.jpg

Figura 2

organigrama CONSORT. Alb: COI, cohorta de interese; gri deschis: CSA, cohorte de analiză a supraviețuirii covariate; gri închis: cohorte din analiză; negru: analize; ddTMZ, temozolomidă densă în doză; GBM, glioblastom; mEHT, electrohipertermie modulată; SAT, tratamente de susținere și alternative.

Caracteristica pacientilor

Cincizeci și patru de pacienți adulți cu GBM IV OMS (n=53) și gliosarcom (n=1) s-au potrivit cu criteriile de includere (COI). Vârsta medie a fost de 48,7±1,5 ani (mediană, 49,8 ani; intervalul 25,9–68,2; 95% CI 42,2 până la 52,8), incluzând 2 (4%) pacienți vârstnici (≥68 ani) și 26 pacienți (48%) peste 50 de ani. . Treizeci și trei de pacienți erau bărbați și 21 de femei (tabelul 1).

tabelul 1

Caracteristica pacientilor

ParametruToate GBMmEHT±SATTratament combinatddTMZ+mEHTLD-mEHTHD-mEHTHD-mEHT
<50 de ani
(1)(2)(3)(4)(5)(6)(7)
Valoare%Valoare%Valoare%Valoare%Valoare%Valoare%Valoare%
NOP76185854245223
 Masculin4661%1056%3662%3361%1667%3058%1148%
 Femeie3039%844%2238%2139%833%2242%1252%
 Cel mai devreme născut24 februarie 193224 februarie 193219 septembrie 193519 septembrie 193524 februarie 193218 iunie 193231 octombrie 1954
 Ultimul născut03 aprilie 197510 martie 197103 aprilie 197503 aprilie 197503 aprilie 197521 august 197321 august 1973
 Cel mai devreme diagnosticat01 august 199301 septembrie 200001 august 199301 august 199312 iulie 199901 august 199301 august 1993
 Cel mai recent diagnosticat15 martie 200503 iulie 200415 martie 200530 august 200408 iulie 200415 martie 200515 martie 2005
Varsta (ani)
 Rău50,2±1,355,1±2,848,7±1,448,7±1,550,9±2,649,9±1,539,9±1,2
 Median50.459.149,849,850,850.241,0
 Gamă25,9–71,930,9–71,925,9–68,225,9–68,225,9–68,927,0–71,927,0–49,1
 95% CI44,8–53,944,4–64,942,7–52,342,2–52,842,2–59,844,4–55,836,7–43,0
 Valoarea p (test t)0037<0,0001*
 Vârstnici (peste 68 de ani)45%211%23%24%28%24%00%
 Matură (peste 50 de ani)4053%1267%2848%2648%1354%2752%00%
 Adulți (peste 20 de ani)76100%18100%58100%54100%24100%52100%23100%
Pretratament:
 Chirurgie + chimioradiere5775%1372%4476%4278%1563%4281%2087%
 Chimioradiere23%16%12%12%14%12%00%
 Chirurgie+radiatie79%211%59%47%417%36%29%
 Chirurgie + chimioterapie57%00%59%47%14%48%14%
 Doar radiație57%211%35%36%313%24%00%
 Chimioterapia totală6484%1478%5086%4787%1771%4790%2191%
 Radiația totală7193%18100%5391%5093%2396%4892%2296%
 Total operatie6991%1583%5493%5093%2083%4994%23100%

Deschide într-o fereastră separată

*Față de toate probele GBM.

ddTMZ, temozolomidă densă în doză; GBM, glioblastom; HD, doză mare; LD, doză mică; mEHT, electrohipertermie modulată; NOP, nu. a pacienților; SAT, tratamente de susținere și alternative.

Patruzeci și doi (78%) de pacienți au fost supuși unui pretratament trimodal complet, inclusiv intervenție chirurgicală și chimioradiere, patru (7%) au primit intervenții chirurgicale și radiații anterioare, patru (7%) au primit intervenții chirurgicale și chimioterapie, trei (6%) au primit doar radiații și unul (2). %) au primit doar chimioradiere. Pe modalități, 50 (93%) pacienți au suferit intervenții chirurgicale anterioare, 50 (93%) radioterapie și 47 (87%) chimioterapie (în principal TMZ). Caracteristicile celorlalte cohorte sunt date întabelul 1.

Detalii de tratament

Toți pacienții (100%) din COI au primit tratament ddTMZ+mEHT, iar 43 (80%) pacienți au primit SAT concomitent (tabelul 2).

tabelul 2

Detalii de tratament

ParametruToate GBMmEHT±SATTratament combinatddTMZ+mEHTLD-mEHTHD-mEHTHD-mEHT
<50 de ani
(1)(2)(3)(4)(5)(6)(7)
Valoare%Valoare%Valoare%Valoare%Valoare%Valoare%Valoare%
Timp până la primul mEHT de la diagnostic (luni)
 Rău12,1±1,611,2±2,312,3±1,912,9±2,113,3±2,411,5±2,012,7±4,2
 Median8.58.09.39.59.98.25.9
 Gamă0,2–94,22.3–44.10,2–94,20,2–94,21,6–49,10,2–94,21,0–94,2
 95% CI6,7 până la 10,66.1 până la 15.25,8 până la 10,75,9 până la 10,76.1 până la 11.65,1 până la 10,04,1 până la 10,0
 Mai devreme mEHT01 martie 200107 mai 200101 martie 200101 martie 200107 iunie 200101 martie 200101 martie 2001
 Ultimul mEHT20 mai 200519 mai 200520 mai 200520 mai 200528 aprilie 200520 mai 200520 mai 2005
Combinații de tratament
 mEHT+CRT+SAT23%00%23%00%00%24%00%
 mEHT+chimioradiere11%00%12%00%00%12%14%
 mEHT+chimioterapie+SAT4357%00%4374%4380%1250%3160%1357%
 mEHT+radiatie+SAT11%00%12%00%00%12%14%
 mEHT+chimioterapia1114%00%1119%1120%625%510%313%
 mEHT+SAT1317%1372%00%00%417%917%522%
 Doar mEHT57%528%00%00%28%36%00%
Tratament pe mod
 Radiația totală45%00%47%00%00%48%29%
 SAT total5978%1372%4679%4380%1667%4383%1983%
Chimioterapia totală
 NOP5775%00%5798%54100%1875%3975%1774%
 Nr de cicluri8908984187132
 Rău1,5±0,101,6±0,11,6±0,11,0±0,01,8±0,11,8±0,2
 Median1.01.01.01.01.01.52.0
 Gamă1,0–5,01,0–3,01,0–5,01,0–5,01,0–1,01,0–5,01,0–5,0
 95% CI1,0 până la 1,01,0 până la 2,01,0 până la 1,01,0 până la 1,01,0 până la 1,01,0 până la 2,01,0 până la 2,0
mEHT total
 NOP76100%18100%58100%54100%24100%52100%23100%
 Nr de sesiuni136729210759951691198545
 Rău18,0±0,316,2±0,618,5±0,418,4±0,47,0±0,123,0±0,423,7±0,6
 Median14.013.514.014.07.018.023.0
 Gamă3,0–65,04,0–43,03,0–65,03,0–65,03,0–9,010,0–65,010,0–65,0
 95% CI11.0 până la 16.07,0 până la 23,011.0 până la 17.010.0 până la 17.06,0 până la 9,015.0 până la 26.015.0 până la 27.0
 MEHT în doză mică2432%633%1831%1833%24100%00%00%
Timp de tratament (luni)
 Rău2,5±0,41,6±0,42,8±0,52,7±0,60,5±0,03,4±0,63,4±0,7
 Median1.11.01.11.10,51.91.9
 Gamă0,0–26,40,2–6,40,0–26,40,0–26,40,0–0,80,2–26,40,5–12,2
 95% CI0,8 până la 1,50,5 până la 2,10,8 până la 1,60,8 până la 1,60,4 până la 0,61,2 până la 2,81.2 până la 4.6
 Valoarea p (test t)0,2330,001
 Terminat (NOP)912%16%814%815%938%00%00%
 Valoarea p (χ 2 )0,35<0,00010,085*

Deschide într-o fereastră separată

*Față de toate probele GBM.

ddTMZ, temozolomidă densă în doză; GBM, glioblastom; HD, doză mare; LD, doză mică; mEHT, electrohipertermie modulată; NOP, nu. a pacienților; SAT, tratamente de susținere și alternative.

În total, s-au efectuat 84 de cicluri ddTMZ pentru 54 de pacienți, o medie de 1,6 ± 0,1 cicluri per pacient (mediana 1,0 cicluri; interval 1,0–5,0; IC 95% 1,0 până la 1,0). Durata medie a tratamentului a fost de 2,7±0,6 luni (mediana 1,1 luni; interval 1 zi până la 26,4 luni; 95% CI 0,8 până la 1,5 luni). În opt (15%) cazuri, tratamentul a fost întrerupt din cauza bolii progresive. Timpul mediu scurs de la diagnosticul primar până la prima ședință de mEHT a fost de 12,9±2,1 luni (mediană 9,5 luni; interval 0,2–94,2; IC 95% 5,9 până la 10,7). Au fost efectuate un total de 995 de ședințe mEHT, cu o medie de 18,4±0,4 per pacient (mediană 14; interval 3–65; 95% CI 10 până la 17). Au fost 18 (33%) pacienți cu LD-mEHT.

Raspuns

Cincisprezece pacienți (28%) din COI au fost evaluați pentru un răspuns (figura 2). Un pacient (7%) a prezentat un răspuns complet (CR) și doi (13%) au prezentat un răspuns parțial (PR), astfel încât rata de răspuns obiectiv a fost de 20% (tabelul 3).

Tabelul 3

Rate de supraviețuire și răspuns (COI)

ParametruToate GBMmEHT±SATTratament combinatddTMZ+mEHTLD-mEHTHD-mEHTHD-mEHT
<50 de ani
(1)(2)(3)(4)(5)(6)(7)
Valoare%Valoare%Valoare%Valoare%Valoare%Valoare%Valoare%
Raspuns
 NOP estimat2229%739%1526%1528%938%1325%730%
 CR15%00%17%17%111%00%00%
 relatii cu publicul29%00%213%213%00%215%229%
 SAU314%00%320%320%111%215%229%
 SD941%457%533%533%222%754%457%
 BRR1255%457%853%853%333%969%686%
 PD1045%343%747%747%667%431%114%
 Valoarea p (χ 2 )0,770,0030,007*
Exitus4964%1267%3764%3667%1875%3160%1148%
Cenzurat2736%633%2136%1833%625%2140%1252%
 Pierdut23%00%23%24%14%12%14%
 Drept cenzurat2533%633%1933%1630%521%2038%1148%
Supraviețuirea globală (de la diagnostic)†
 MST (luni)20,014.820.720.818.520.423.9
 (95% CI)†(14,7 până la 23,6)(12,2 până la 28,3)(15,0 până la 25,0)(15,2 până la 25,1)(11,8 până la 23,0)(14,6 până la 25,7)(13,0 la NR)
 Gamă1,4–141,54,4–48,91,4–141,51,4–141,53,2–53,81,4–141,52,4–141,5
 Supraviețuire la 5 ani (%)13.50,013.313.50,016.131.0
 (95% CI)(2,8 până la 24,2)(0,0 până la 0,0)(1,0 până la 25,6)(1,0 până la 26,0)(0,0 până la 0,0)(2,0 până la 30,1)(5,1 până la 56,8)
 Valoare p (log-rank)0,4360,3500,32*
Supraviețuire de la primul mEHT (luni)†
 MST (luni)7.66.47.77.74.48.312.8
 (95% CI)†(5,8 până la 9,3)(3,1 până la 9,9)(5,8 până la 9,5)(5,7 până la 9,4)(2,2 până la 8,8)(6,7 până la 12,3)(8,2 până la 48,1)
 Gamă0,3–47,30,3–13,60,7–47,30,7–47,30,3–14,91,0–47,31,0–47,3
 Supraviețuire la un an (%)28.822.630.229.58.736.656,9
 (95% CI)(16,5 până la 41,0)(0,0 până la 47,9)(16,1 până la 44,2)(15,5 până la 43,6)(0,0 până la 24,5)(21,3 până la 51,9)(33,3 până la 80,5)
 Supraviețuire la 2 ani (%)16.80,019.218.80,023.332.5
 (95% CI)(6,0 până la 27,5)(0,0 până la 0,0)(6,8 până la 31,6)(6,5 până la 31,1)(0,0 până la 0,0)(9,0 până la 37,5)(7,7 până la 57,4)
 Valoare p (log-rank)0,4030,0070,047*
Timp de supraviețuire după ultima mEHT (urmărire) (luni)
 Rău5,0±0,83,8±0,85,3±1,05,6±1,13,9±0,75,5±1,17,4±2,4
 Median3.32.93.43.52.43.43.3
 Gamă0,0–46,40,0–12,10,1–46,40,1–46,40,0–14,30,1–46,40,2–46,4
 95% CI2.2 până la 4.60,8 până la 5,52,2 până la 5,02.2 până la 5.31,5 până la 5,32,5 până la 5,01.3 până la 7.3

Deschide într-o fereastră separată

*Față de toate probele GBM.

† Estimarea Kaplan-Meier.

CR, răspuns complet; ddTMZ, temozolomidă densă în doză; GBM, glioblastom; HD, doză mare; LD, doză mică; mEHT, electrohipertermie modulată; MST, timpul mediu de supraviețuire; NOP, nu. a pacienților; NR, neatins; PD, boală progresivă; PR, răspuns parțial; SAT, tratamente de susținere și alternative; SD, boala stabila.

Cinci pacienți (33%) au prezentat o boală stabilă și șapte (47%) au fost în stare de boală progresivă, dând o rată de răspuns benefic (BRR) de 53% (vezi secțiunea „Evaluarea părtinirii și limitările studiului”).

Supravieţuire

Toți pacienții din COI au fost incluși în analiza de supraviețuire (figura 2). Urmărirea medie de la prima ședință mEHT a fost de 8,4±1,2 luni (mediană 6,0 luni; interval 0,7–47,3 luni; 95% CI 4,6 până la 7,5 luni). Urmărire medie de la ultima sesiune mEHT (tabelul 3) a fost de 5,6±1,1 luni (mediana 3,5 luni; intervalul 1 zi până la 46,4 luni; 95% CI 2,2 până la 5,3 luni). Pentru acea perioadă, 36 (67%) pacienți au murit, 2 (4%) au fost pierduți (cenzurați) și 16 (30%) erau în viață la sfârșitul perioadei de urmărire (cenzurați în dreapta). MST de la primul diagnostic a fost de 20,8 luni (IC 95% 15,2 la 25,1) și OS la 5 ani a fost de 13,5% (IC 95% 1,0% la 26,0%). MST de la prima sesiune mEHT a fost de 7,7 luni (95% CI 5,7 până la 9,4). Supraviețuirea de la prima ședință mEHT la 12 și 24 de luni a fost de 29,5% (95% CI 15,5% până la 43,6%) și, respectiv, 18,8% (95% CI 6,5% până la 33,1%) (figura 3) (a se vedea secțiunea „Evaluarea părtinirii și limitările studiului”).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este bmjopen-2017-017387f03.jpg

Figura 3

Funcția de supraviețuire Kaplan-Meier a pacienților tratați cu ddTMZ+mEHT (n=54) de la diagnostic (A) și de la prima ședință de mEHT (A1 ) . C, cenzurat; ddTMZ, temozolomidă densă în doză; mEHT, electrohipertermie modulată; S, funcția de supraviețuire.

Siguranță

Din păcate, datele brute prezentate nu conțin date de siguranță, așa că ne bazăm pe datele de siguranță ale celor 140 de pacienți raportați în lucrarea primară. 23 Nu a fost raportată toxicitate de gradul III-IV. Astenia de scurtă durată (<2 ore) după tratament a fost întâlnită în 10% din cazuri, erupție cutanată în 8%, edem de cicatrici proaspete în <1%, fibroză subcutanată în 1%, vezicule arzătoare de gradul I-II în 2% și dureri de cap, oboseală și greață (1–2 zile) în 12% (vezi secțiunea „Evaluarea părtinirii și limitările studiului”).

Analiza rezultatelor

Analiza de supraviețuire a covariatelor

Nu a existat nicio diferență de supraviețuire între pacienții tratați numai cu mEHT (cu sau fără SAT) și cu tratamentul combinat (tabelul 3,figura 4), nici prin supraviețuire (MST de la prima mEHT 6,4 luni (IC 95% 3,1 până la 9,9) vs 7,7 luni (5,8 până la 9,5), p=0,403) sau după răspuns (BRR 57% vs 53%, p=0,77), deși regimul numai mEHT a fost aplicat pacienților semnificativ mai în vârstă (mediana 59,1 vs 49,8 ani în proba de tratament combinat, p=0,037) cu KPS <60% inadecvat pentru chimioterapie și radiații.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este bmjopen-2017-017387f04.jpg

Figura 4

Supraviețuirea (estimare Kaplan-Meier) de la prima sesiune mEHT a probelor „doar mEHT” (A, n=18) și tratament combinat (B, n=58). α, probabilitatea erorii de tip I; C, cenzurat; mEHT, electrohipertermie modulată; P, valoarea p; S, funcția de supraviețuire.

Cu toate acestea, am detectat o diferență semnificativă între probele cu LD-mEHT și HD-mEHT, atât în ​​ceea ce privește supraviețuirea de la primul mEHT (p=0,007; HR 2,19; 95% CI 1,21 până la 3,95) și răspuns (p=0,003) (tabelul 4,figura 5). Un model similar a fost arătat în analiza probei tratate cu SAT față de proba fără SAT (figura 6): MST de la primul mEHT a fost de 8,7 luni (IC 95% 7,2 până la 11,4) cu SAT vs 2,9 luni (IC 95% 2,3 până la 5,5) numai fără SAT (p=0,004, HR 0,40 (IC 95% 0,36 până la 0,45)) (vezi secțiunea „Discuție”).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este bmjopen-2017-017387f05.jpg

Figura 5

Supraviețuirea (estimare Kaplan-Meier) de la prima ședință de mEHT a pacienților tratați cu mEHT în doză mică (A, n=24) și mEHT cu doză mare (B, n=52). α, probabilitatea erorii de tip I; C, cenzurat; mEHT, electrohipertermie modulată; P, valoarea p; S, funcția de supraviețuire.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este bmjopen-2017-017387f06.jpg

Figura 6

Supraviețuirea (estimare Kaplan-Meier) de la prima ședință mEHT a pacienților cu SAT (A, n=59) și fără SAT (B, n=17). α, probabilitatea erorii de tip I; C, cenzurat; mEHT, electrohipertermie modulată; P, valoarea p; S, funcția de supraviețuire; SAT, tratamente de susținere și alternative.

Tabelul 4

Comparația studiilor cu temozolomidă cu doză densă: caracteristica pacienților

Studiu
(înscriere)
NOPȚarăDesign de studiuIncludereVârsta medieKPSPretratamentMTADAlteTratamentul actual
SRGRTTMZRegimNOC
Brandes et al 15333ItaliaFaza II
Cohorta prospectiva necontrolata
GBM recurent/progresiv la pacienții tratați anterior cu chimioterapie cu KPS ≥60 în SCC; 45% din met-MGMT5790% (60–100)100%100%0%N / AR1: 100%: îndeplinit 45,5%; re-op. 3%75 mg/m 2 /zi qd X21/28 d153 ccls: medie 4,6, med 3 (1–15)*
Strik 155
(2005–2007)
18GermaniaGBM recurent/progresiv, KPS ≥50 în SCC: prima recidivă: 78%, a doua recidivă: 22%54,860% (50–100)100%100%100% (≥1 adj TMZ ccls)7,5 m†R1/2: 77,8/22,2%; întâlnit. 46,2%; re-op. 33,3%100 mg/m 2 /zi qd X21/28 d154 ccls, medie 7,3, med 5 (2–18)*
Abacioglu 156
(2006–2008)
16CurcanGBM recurent/progresiv, KPS ≥70 în SCC5080% (50–100)100%100%100% (mediu 6 ccls)13 (6–105)*med 2 (1–8)*
Berrocal 15747SpaniaHGG recurent/progresiv cu KPS ≥60 în SCC; OMS IV GBM 57%, OMS III 43%50(70%–80%) ECOG 181%100%100% (mediu 6 ccls)14 m (6–126)*85 mg/m 2 /zi qd X21/28 dmed 2 (1–13)*
Norden 15455STATELE UNITE ALE AMERICIIGBM recurent/progresiv cu KPS ≥60 în SCC, pretratament standard (Stupp) cu ≥2 cicluri adjuvante)5790% (60–100)100%100%100% (≥2 adj TMZ ccls) (med șase ccls (12–16))N / AR1: 100%; R/P: 48%/52%, îndeplinit. 65%100 mg/m 2 /zi qd X21/28 d×12 ccls sau până la PDN / A
Sahinbas 23
(2000–2005)
54GermaniaCohorta retrospectivă necontrolatăGBM recurent/progresiv, KPS ≥4049,860% (40–100)‡93%93%87%9,5 m (5,9–10,7)§100 mg/m 2 /zi qd X21/28 d+mEHT84 ccls, medie 1,6±0,1, med 1 (1–5)*

Deschide într-o fereastră separată

*Gamă.

†Date corectate (supraviețuirea raportată inițial în luni este derivată de la săptămâni prin diviziune la 4 (de exemplu, 32,8 săptămâni=8,2 luni), ceea ce supraprețuiește supraviețuirea cu 9%).

‡Estimată.

§95% CI.

ccls, cicluri; GBM, glioblastom multiform; ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group; HGG, gliom de grad înalt; KPS, scor de performanță Karnofsky; met, gena promotor MGMT metilat; MGMT, O6 -metilguanin ADN metiltransferaza; MTAD, timp median după diagnostic; NOC, numărul de cicluri;

SCC, stare clinică stabilă; qd, zilnic; N/A, nu este disponibil; PD, boală progresivă; R/P, recidiva/progresie; R1, prima recădere/progresie; R1/2, prima/a doua recidivă; re-op, re-operare; TMZ, temozolomidă.

Eșantionul de pacienți mai tineri (<50 de ani) cu tratament HD-mEHT a arătat cele mai bune rezultate (figura 7): un MST de la diagnostic de 23,9 luni (95% CI 13,0 până la neatins); un OS pe 5 ani de 31,0% (IC 95% 5,1 la 56,8); un MST de la prima sesiune mEHT de 12,8 luni (95% CI 8,2 la 48,1) și un BRR de 85,7%. Deși OS nu a diferit semnificativ de eșantionul complet (p=0,32), supraviețuirea de la primul mEHT și BRR au fost semnificativ mai bune (p=0,047 și, respectiv, p=0,007).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este bmjopen-2017-017387f07.jpg

Figura 7

Supraviețuirea (estimare Kaplan-Meier) de la prima ședință de mEHT a tuturor pacienților cu GBM (A, n=76) și a pacienților mai tineri (<50 de ani) cu mEHT cu doze mari (B, n=23). α, probabilitatea erorii de tip I; C, cenzurat; mEHT, electrohipertermie modulată; P, valoarea p; S, funcția de supraviețuire.

Comparator sistematic

Pe baza unei revizuiri sistematice 152 și a unei revizuiri narative 12 a diferitelor regimuri ddTMZ, au fost identificate cinci studii clinice de fază II, de cohortă, necontrolate care abordează regimul ddTMZ 21/28 d (tabelul 4).

Studiul italian al lui Brandes și colab . 153 a studiat un grup foarte selectat de pacienți naivi cu CTX, cu o stare bună de performanță (KPS median=90%). Acesta a fost un design specific menit să studieze eficacitatea TMZ la GBM recurent la pacienții naivi cu TMZ și, datorită acestei specificități, rezultatele lui Brandes și colab . sunt incomparabile atât cu studiul actual, cât și cu toate celelalte patru studii ddTMZ, toate efectuate pe pacienții pretratați cu TMZ cu KPS 60%–80%. Studiul din SUA realizat de Norden et al 154 este un alt studiu de sine stătător cu un KPS median de 90% și o pondere extrem de mare (65%) de pacienți cu un promotor MGMT metilat (exclus din comparație, vezi secțiunea „Evaluarea părtinirii și limitările Studiul’). Procesul german de Strik et al 155 este, de asemenea, singur: în ciuda stării de performanță a celor mai proaste pacienți (mediana KPS=60%, care este de obicei considerată nepotrivită pentru CTX), pacienții au primit cursul extins de ddTMZ (o mediană de cinci cicluri; medie 7,3) cu o toxicitate modestă. . Alte două studii, un studiu turcesc al lui Abacioglu și colab . 156 și un studiu spaniol al lui Berrocal și colab . 157 au fost studiile din lumea reală 19 fără o diferență evidentă față de practica de zi cu zi, deși studiul lui Berrocal și colab . susține că a selectat rezistența la TMZ. pacienți, constatările sale nu diferă de cele ale studiului efectuat de Abacioglu și colabatât în ​​funcție de gradul de pretratament cu TMZ (mediana de șase cicluri) cât și de timpul scurs de la diagnostic (14 vs 13 luni).

Detaliile caracteristicilor și programelor de tratament ale pacienților sunt prezentate întabelul 4. Datele de răspuns și de supraviețuire sunt prezentate întabelul 5.

Tabelul 5

Comparația studiilor cu temozolomidă densă în doză: răspuns și supraviețuire

StudiuNOPRaspunsOSSupraviețuire de la recidivă
TotalEFRCRORRBRRMST mo (95% CI)MST mo (95% CI)Sistem de operare pe 1 an (IC 95%)MTTP (95% CI)
Brandes 15333333%9%61%N / A9,1 (7,1 până la 14,5)38%3,7 (2,8 până la 6,3)
Strik 155181817%22%61%16,4* (17,9†)8,35* (9,1†) (N/A)N / AN / A
Abacioglu 15616140%7%57%N / A7 (5,7 până la 8,2)0%3,0 (1,8 până la 4,2)
Berrocal 15747270%7%38%*N / A5,1 (3,7 până la 8,5)‡N / A2,0 (de la 0,9 la 3,1)
Norden 15455540%13%48%11,7 (8,1 până la 16,2)N / AN / A1,8 (1,8 până la 2,8)
Sahinbas 2354157%20%53%20,8 (15,2 până la 25,1)7,7 (5,7 până la 9,4)§29,5% (15,5–43,6)N / A

Deschide într-o fereastră separată

*Date corectate (supraviețuirea raportată inițial în luni este derivată de la săptămâni prin diviziune la 4 (de exemplu, 32,8 săptămâni=8,2 luni), ceea ce supraprețuiește supraviețuirea cu 9%).

†Date raportate inițial (fără corecție).

‡Pentru eșantionul complet de 47 de pacienți, inclusiv 27 GBM și 20 tumori OMS III.

§De la prima mEHT (nu de la recidiva).

CR, răspuns complet; BRR, rata de răspuns benefic (ORR+boală stabilă); EFR, estimat pentru răspuns; MST, timpul mediu de supraviețuire (estimare Kaplan-Meier); MTTP, timpul mediu până la progresie; N/A, nu este disponibil; NOP, număr de pacienți; ORR, rata de răspuns obiectiv (CR+răspuns parțial); OS, supraviețuire generală.

Datele de supraviețuire de către Strik și colab . au fost corectate deoarece supraviețuirea raportată inițial în luni a fost derivată de la săptămâni prin diviziune la 4 (de exemplu, 32,8 săptămâni = 8,2 „luni de chimioterapie”), ceea ce a supraevaluat supraevaluarea cu o medie de 9%.

Analiza efectului-tratament

Am folosit ETA pentru a compara studiile conform principiilor descrise în secțiunea „Metode statistice”. Parametrul de comparație a fost mST după recidivă la pacienții care au primit tratament modern standard (care poate fi definit ca tratament trimodal de linia întâi și a doua linie aproximativ egal cu protocolul Stupp 9.  Deoarece valoarea așteptată (de referință) a mST este absentă în din literatura de specialitate, l-am dedus din datele disponibile ca fiind 4,775 luni (IC 95% 3,9 până la 5,6) (vezi suplimentar online 2 ). Ținând cont de cel mai prost MST al studiului lui Berrocal și colab .(5,1 luni (95% CI 3,7 până la 8,5)), această așteptare MST pare rezonabilă. Pentru o analiză ulterioară, am considerat acest parametru ca emST de la recidivă (având în vedere distribuția normală presupusă conform teoremei limitei centrale). Pentru comparații suplimentare, meta-analiză și evaluări economice, parametrii mediani ai tuturor încercărilor (MST și numărul de cicluri) au fost traduși în medii conform secțiunii „Metode statistice”.

Date suplimentare:

bmjopen-2017-017387supp002.pdf

Rezultatele ETA arată avantajul regimului mEHT+ddTMZ. Principalul comparator a fost media ponderată a trei studii ddTMZ cu eșantioane comparabile (media ponderată (WA) (2–4)) (tabelul 6).

Tabelul 6

Analiza efect-tratament: parametri de bază

NuStudiuNOPmSTp ValoareRangLMGp ValoaremNCp ValoareETR (95% CI)p ValoareRang
1Brandes 153339,95 (7,73–12,17)0,07015,18 (2,79–7,56)0,1044,60 (3,87–5,33)<0,0011,13 (0,72 până la 1,80)0,2732
2Strik 155188,35 (7,67–9,03)0,41623,58 (1,98–5,17)0,5067.30 (6.05–8.55)<0,0010,49 (0,31 până la 0,70)0,0016
3Abacioglu 156166,98 (6,23–7,73)0,34562,20 (1,05–3,35)0,4863,33 (2,43–4,22)0,0040,66 (0,38 până la 1,05)0,0223
4Berrocal 157475,60 (4,16–7,04)0,03170,83 (−0,86–2,51)0,0734,55 (3,94–5,16)<0,0010,18 (−0,05 până la 0,44)<0,0017
5WA (1–4)1147,27 (6,30–8,24)0,63842,50 (1,20–3,80)0,7184,20 (3,82–4,57)<0,0010,59 (0,39 până la 0,85)0,0064
6WA (2–4)*817,16 (6,25–8,08)0,53152,39 (1,13–3,65)0,6334,13 (3,68–4,57)<0,0010,58 (0,37 până la 0,83)0,0055
7Sahinbas 23547,63 (6,52–8,74)1.00032,85 (1,44–4,26)1.0001,56 (1,31–1,81)1.0001,83 (1,04 până la 4,20)1.0001

Deschide într-o fereastră separată

* Comparator principal.

LMG, luni de viață câștigate; NOP, număr de pacienți; WA, medie ponderată; mNC, numărul mediu de cicluri tratate; mST, timpul mediu de supraviețuire de la recidivă.

WA a tuturor studiilor ddTMZ (WA (1-4)) și studiile independente de Brandes și colab . și Strik și colab . au fost comparatori suplimentari.

mST din proba mEHT+ddTMZ (7,625±0,57 m) a fost clasat pe locul al treilea după cohorte de Brandes și colab . și Srtik și colab . și a fost semnificativ mai bun decât în ​​studiul lui Berrocal și colab . (5,6±0,73 m, p=0,031). ) și mai rău decât în ​​eșantionul de Brandes și colab ., cu semnificație limită (9,95±1,13 m, p=0,070); alte diferente nu au fost semnificative (tabelul 6). Diferențele dintre LMG nu au fost semnificative. mNC din proba mEHT+ddTMZ (1,56±0,13) a fost semnificativ mai mică în comparație cu toate cohortele și WA (p≤0,004). Câștigul relativ de supraviețuire modifică clasamentul: ddTMZ+mEHT a furnizat ETR semnificativ mai bun (ETR=1,83 LMG/ccl (95% CI 1,04 până la 4,20)) în comparație cu toate celelalte cohorte și WA (p<0,022), cu excepția cohortei lui Brandes et . al (ETR=1,13 LMG/ccl (95% CI 0,72 până la 1,80), p=0,273).

Pentru a face ETR-urile comparabile, numitorul comun a fost estimat ca mediană a numărului mediu de cicluri din toate cohortele: numărul mediu de cicluri (MNC) = 4,2 cicluri. Pentru a conduce ETR-urile la numitorul comun, modelarea atenuării a fost efectuată în intervalul CA 10%–25%×ccl -1 (tabelul 7).

Tabelul 7

Analiza efect-la-tratament: estimarea modelului de atenuare de 15%.

NuStudiuCATARGp ValoarePNCCESTCENCMETREERp ValoareCNTM
1234567
1Brandes 15310.15 (9.24–11.06)0,94369,6441,20 (0,74–1,95)1.010,9792,561,590,991,651,5991
2Strik 1558,40 (7,52–9,29)0,01567,9840,81 (0,44–1,48)0,680,302−2,564.221,624,634.19−2,64
3Abacioglu 1567,34 (6,46–8,22)<0,00166,9840,57 (0,37–0,89)0,480,016−1,59−4,222,62−47,9592−1,62
4Berrocal 1575,63 (4,76–6,51)<0,00165.3530,19 (0,08–0,49)0,16<0,001−0,99−1,62−2,62−2,48−2,63−1,00
5WA (1–4)7,44 (6,56–8,31)<0,00167.0740,59 (0,40–0,88)0,500,015−1,65−4,6347,92.4844.3−1,68
6WA (2–4)*7,34 (6,46–8,21)<0,00166,9740,57 (0,39–0,85)0,480,011−1,59−4,19−5922,63−44,3−1,62
7Sahinbas 2310.10 (9.10–11.10)1.00069.541,19 (0,59–2,40)1.001.000−912,641,621.001,681,62

Deschide într-o fereastră separată

* Comparator principal.

CA, coeficient de atenuare; CENC, numărul de cicluri rentabil; CEST, timp de supraviețuire rentabil; EER, rata de îmbunătățire a efectului; MAST, timp maxim de supraviețuire atins; METR, raportul mediu efect-tratament; WA, medie ponderată; PNC, numărul maxim de cicluri.

Un nivel de CA de 15% a fost ales pentru următoarea analiză ca prognostic optim (figura 8A). Conform acestui scenariu, ETR median (METR) al cohortei ddTMZ+mEHT este de 1,19 LMG/ccl (IC 95% 0,59 până la 2,40), ceea ce este semnificativ mai mare decât METR al comparatorului principal (METR=0,57 LMG/ccl ( 95% CI 0,39 la 0,85), p=0,011) și alte cohorte (p≤0,016), cu excepția cohortelor de Brandes și colab . (METR=1,20 LMG/ccl (95% CI, 0,74 la 1,95), p=0,979 ) și Strik și colab . (METR=0,81 LMG/ccl (95% CI 0,44 până la 1,48), p=0,302). Acest scenariu înseamnă că cohorta ddTMZ+mEHT ar trebui să atingă timpul maxim de supraviețuire atins (MAST) de 10,10 luni (IC 95% 9,10 până la 11,10) la al șaselea ciclu, care este semnificativ mai mare decât MAST al comparatorului principal (7,34). luni (95% CI 6,46 până la 8,21), p<0,001) și alte cohorte (p≤0,015), cu excepția cohortei de Brandes și colab .(10,15 luni (95% CI 9,24 până la 11,06), p=0,943).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este bmjopen-2017-017387f08.jpg

Figura 8

Analiza efect-tratament, modelarea atenuării. (A) CA=15,0%; (B) CA=19,3%. CA, coeficient de atenuare; MNC, numărul mediu de cicluri; mNC, numărul mediu de cicluri; mST | ETR: punct, timpul mediu de supraviețuire, ETR, raportul efect-tratament al segmentului de linie.

Pe baza criteriului CNTM (tabelul 7), regimul ddTMZ+mEHT a prezentat un beneficiu puternic și semnificativ față de cohortele lui Berrocal și colab . și Abacioglu și colab . și ambele WA (CNTM=1,00–1,68 ccls/LMG, p<0,016), beneficiu moderat și nesemnificativ față de cohorta de Strik et al. al (CNTM=2,64 ccls/LMG, p=0,302) și nici un efect față de cohorta de Brandes și colab (CNTM=-90,98 ccls/LMG, p=0,979).

Astfel, ETA noastră sugerează o îmbunătățire puternică și semnificativă a regimului ddTMZ 21/28 d prin mEHT concomitent.

Analiza de sensibilitate

Analiza de sensibilitate a fost finalizată pentru a valida robustețea rezultatelor ETA. În acest scop, au fost estimate limitele inferioare și superioare ale CA (figura 8,tabelul 8).

Tabelul 8

Analiza efectului la tratament: analiza sensibilității

NuStudiumSTCA=15%CA=19,3%
CESTMETRCNTMp ValoareCESTMETRCNTMp Valoare
1Brandes 1539,95 (7,73–12,17)9,641,20 (0,74–1,95)90,98 (48,52 ─ 170,60)0,9799.441,23 (0,75–2,01)5,30 (2,97 ─ 9,47)0,585
2Strik 1558,35 (7,67–9,03)7,980,81 (0,44–1,48)−2,64 (−5,43 ─ −1,28)0,3028.350,95 (0,49–1,86)−11,73 (−24,39 ─ −5,64)0,830
3Abacioglu 1566,98 (6,23–7,73)6,980,57 (0,37–0,89)−1,62 (−2,94 ─ −0,89)0,0166,730,55 (0,36–0,83)−2,04 (−3,43 ─ −1,22)0,016
4Berrocal 1575,60 (4,16–7,04)5.350,19 (0,08–0,49)−1,00 (−2,77 ─ −0,36)<0,0015.320,20 (0,08–0,51)−1,19 (−3,22 ─ −0,44)0,001
5WA (1–4)7,27 (6,30–8,24)7.070,59 (0,40–0,88)−1,68 (−2,93 ─ −0,96)0,0156,910,59 (0,40–0,88)−2,26 (−3,70 ─ −1,38)0,027
6WA (2–4)*7,16 (6,25–8,08)6,970,57 (0,39–0,85)−1,62 (−2,84 ─ −0,92)0,0116,820,57 (0,38–0,85)−2,14 (−3,52 ─ −1,30)0,018
7Sahinbas 237,63 (6,52–8,74)9.61,19 (0,59–2,40)1.0008,691,04 (0,77–1,41)1.000

Deschide într-o fereastră separată

* Comparator principal.

CA, coeficient de atenuare; CEST, timp de supraviețuire rentabil; CNTM, cicluri necesare pentru a trata pe lună de viață câștigată; METR, raportul mediu efect-tratament; mST, timpul mediu de supraviețuire; WA, medie ponderată.

Limita inferioară a CA=15% este definită de cohorta de Abacioglu și colab ., în care mST ascendent atinge un nivel CEST (6,98 luni) cu alte cohorte fiind între CEST și MAST (figura 8A); limita superioară la CA=19,3% este definită de cohorta de Strik et al , în care mST descendent atinge CEST=8,35 luni (figura 8B). CNTM al cohortei ddTMZ+mEHT față de comparatorul principal se atenuează de la puternic la moderat de la limita inferioară la limita superioară (de la 1,62 la 2,14 ccls/LMG), dar rămâne semnificativ (p=0,011–0,018). Modelarea extremum arată că CNTM al cohortei ddTMZ+mEHT față de comparatorul principal rămâne semnificativ (p≤0,05) până la CA=24,4%. Astfel, rezultatul ETA este robust.

Comparație de siguranță

Regimul ddTMZ+mEHT nu a prezentat nicio toxicitate de gradul II–IV, în timp ce regimurile ddTMZ au generat astfel de evenimente de toxicitate la o rată de 45%–92%, diferența a fost întotdeauna foarte semnificativă (p<0,001) (tabelul 9).

Tabelul 9

Comparația studiilor cu temozolomidă densă în doză: evenimente adverse

Eveniment adversNotaBrandes 153Strik 155Abacioglu 156Berrocal 157Norden 154Sahinbas 23
NOP3318164755140
Total evenimenteI–II122%N / A44%194%N / A34%
III–IV76%49%92%45%60%0%
χ 2123 72172 196141 30870 654100 593
p Valoare<0,00001<0,00001<0,00001<0,00001<0,00001
LimfopeniaI–II21%12%55%0%
III–IV24%14%80%28%38%0%
leucopenieI–II21%20%28%0%
III–IV24%14%4%2%5%0%
NeutropenieI–II9%17%0%
III–IV12%2%4%0%
TrombocitopenieI–II3%8%19%0%
III–IV3%5%8%11%4%0%
AnemieI–II26%4%0%
III–IV3%2%0%
Greață/vărsăturiI–II6%26%4%
III–IV3%2%2%0%
ObosealăI–II4%
III–IV5%0%
Constipație/diareeI–II24%15%0%
III–IV3%0%
InfecţieI–II12%0%
III–IV3%5%0%
Durere de capI–II4%
Reacții ale pieliiI–II12%
AstenieI–II17%10%
GastrointestinalI–II17%0%
III–IV10%0%

Deschide într-o fereastră separată

N/A, nu este disponibil.

Toxicitatea de gradul I-II în cohorta ddTMZ+mEHT a fost ușoară. Deoarece 4% din greața de gradul I pot fi atribuite TMZ, total 30% dintre evenimentele legate de mEHT întâlnite. Principalele dintre ele sunt reacțiile cutanate de gradul I–II (12%) și astenia de gradul I pe termen scurt (<2 ore) post-tratament (10%).

Evaluarea economică

Analiza cost-eficacitate

CEA a fost efectuată din perspectiva unui furnizor de sănătate cu orizont de viață. Scopul CEA a fost de a evalua rentabilitatea regimului ddTMZ+mEHT versus numai ddTMZ, astfel încât să fie analizate doar costurile directe pentru aceste două modalități. Sa considerat în mod implicit că alte costuri sunt distribuite proporțional și nu afectează estimarea bazată pe costurile directe (a se vedea secțiunea „Evaluarea părtinirii și limitările studiului”).

Au fost utilizate două modele de costuri pentru CEA: denumite condiționat „germană” și „SUA” (a se vedea secțiunea „Discuție”). Modelul german are costuri mai mici și mai puține variații în comparație cu modelul american. Pentru ambele modele, prețurile utilizatorilor finali pentru TMZ au fost estimate pe baza surselor deschise (la 21 ianuarie 2017): medie de 1,70 USD/mg (IC 95% 1,44 – 1,95) în SUA 158 și 1,14 EUR/mg (IC 95% ) 1.12 până la 1.17) în Germania. 159

Costul unei singure sesiuni mEHT variază între țări, de la 100 USD în Rusia la 500 USD în Israel și Coreea de Sud (în 2016). În Uniunea Europeană, acesta variază în intervalul de la 145,14 EUR per sesiune în Germania la 300–400 EUR în clinicile private din afara Germaniei. Din perspectiva unui furnizor de servicii medicale, acest cost este limitat de reglementările naționale: de exemplu, o ședință de HT profundă este rambursată la o rată de 173 EUR în Italia (codul nomenclatorului tarifar național 99.85.2) și 145,14 EUR în Germania (codul GOA). 5854). În acele țări în care HT nu este rambursată de sistemul de asigurări de sănătate (de exemplu, Spania și Austria), costul mediu privat este de aproximativ 300 EUR.

Astfel, din perspectiva unui furnizor de servicii medicale, costul mediu al unei singure ședințe mEHT în Germania a fost estimat la 145,14 EUR cu variație zero (IC 95% 145,14 EUR până la 145,14 EUR), în timp ce în SUA media estimată este de 300 USD ( 95% CI 234 USD până la 366 USD) (tabelul 10).

Tabelul 10

Preturi calculate pentru evaluare economica

Parametrumodel americanmodel german
TMZmEHTTMZmEHT
USD/mgUSD/sesiune€/mg€/sesiune
Medie (IC 95%)1,70 (1,44 – 1,95)300 (234 până la 366)1,14 (1,12 până la 1,17)145 (145 până la 145)
Mediană (interval)1,77 (0,59–4,42)300 (150–500)1,14 (0,88–1,55)145 (145–300)

Deschide într-o fereastră separată

mEHT, electrohipertermie modulată; TMZ, temozolomidă.

Rezultatele CEA sunt prezentate întabelul 11(model german) șitabelul 12(model american).

Tabelul 11

Analiza cost-eficacitate (model german)

StudiuCosturi, în medie € (95% CI)p ValoareCUR, €/QALY (95% CI)ICUR, €/QALY
(95% CI)
CURR,
(95% CI)
p Valoare%CE 25k%CE 30kICER €/QALYG
(95% CI)
∆C 1000
∆E 1000
QALYG
Brandes 15314 905 (14 586 până la 15 225)<0,00124 292 (20 263 până la 28 321)4421 (2090 până la 6752)1,22 (1,10 până la 1,35)0,06153,57%76,5%28 706 (−5529 până la 62 940)5 561 695193,8
Strik 15531 539 (30 863 până la 32 215)<0,00161 250 (53 939 până la 68 561)41 379 (37 491 până la 45 267)3,08 (2,83 până la 3,34)<0,0010,00%0,0%367 368 (−710 070 până la 1 444 806)22 195 13560.4
Abacioglu 15614 379 (14 071 până la 14 687)<0,00133 429 (30 717 până la 36 141)13 558 (11 791 până la 15 325)1,68 (1,57 până la 1,80)<0,0010,12%1,8%−92 957 (−352 869 până la 166 956)5 035 150−54,2
Berrocal 15716 721 (16 362 până la 17 079)<0,00148 419 (39 174 până la 57 665)28 548 (23 705 până la 33 391)2,44 (2,16 – 2,71)<0,0010,31%0,7%−43 717 (−91 130 până la 3697)7 377 172−168,8
WA (1–4)17 922 (17 538 până la 18 306)<0,00139 967 (35 985 până la 43 949)20 096 (17 787 până la 22 405)2,01 (1,86 până la 2,16)<0,0010,04%0,3%−291 167 (−1 869 626 până la 1 287 291)8 577 947−29,5
WA (2–4)18 043 (17 657 – 18 430)<0,00140 845 (36 926 până la 44 763)20 973 (18 692 – 23 255)2,06 (1,90 până la 2,21)<0,00188,8%99,2%−226 212 (−1 153 427 până la 701 004)8 699 523−38,5
WA (2–3)*18 138 (17 750 până la 18 527)<0,00140 424 (36 758 până la 44 091)20 553 (18 384 până la 22 722)2,03 (1,89 până la 2,18)<0,0010,02%0,2%−302 629 (−1 934 133 până la 1 328 875)8 794 882−29,1
Sahinbas 239344 (9199 până la 9488)1.00019 871 (17 719 până la 22 024)01.001.00088,8%99,2%000,0

Deschide într-o fereastră separată

* Comparator principal.

∆C 1000 , diferență de costuri la 1000 de pacienți; %CE 30k , %CE la CET 30 000 EUR; CUR, raport cost-utilitate; ∆E 1000 , diferență de efect la 1000 de pacienți (QALY câștigat); ICER, raportul cost-eficacitate incremental; mEHT, electrohipertermie modulată; RCUR, CUR relativ; TMZ, temozolomidă; QALY, an de viață ajustat în funcție de calitate; QALYG, QALY câștigat.

Tabelul 12

Analiza cost-eficacitate (model american)

StudiuCosturi, medie în USD (95% CI)p ValoareCUR, USD/QALY (95% CI)ICUR, USD/QALY
(IC 95%)
CURR,
(95% CI)
p Valoare%CE 30k%CE 50kICER USD/QALYG
(95% CI)
∆C 1000
$
∆E 1000
QALYG
Brandes 15322 106 (18 799 până la 25 413)0,00336 028 (28 866 până la 43 189)3324
(de la −1280 la 7927)
1,10
(0,96 până la 1,25)
0,4723,01%84,02%34 727
(−12 095 până la 81 549)
6 728 332193,8
Strik 15546 775 (39 779 până la 53 772)<0,00190 841 (76 123 până la 105 558)58 136 (50 122 până la 66 151)2,78
(2,45 – 3,11)
<0,0010,02%0,21%519 683
(de la −1009 423 la 2 048 790)
31 397 52760.4
Abacioglu 15621 325 (18 135 până la 24 515)0,00749 579 (42 820 până la 56 338)16 875 (12 433 până la 21 317)1,52
(1,35 până la 1,68)
<0,0010,17%51,27%−109 798
(−426 187 până la 206 591)
5 947 408−54,2
Berrocal 15724 799 (21 089 – 28 508)<0,00171 811 (56 003 până la 87 619)39 107 (30 569 până la 47 644)2,20
(1,89 până la 2,51)
<0,0010,26%1,56%−55 827
(−122 100 până la 10 445)
9 420 880−168,8
WA (1–4)26 580 (22 604 până la 30 555)<0,00159 276 (50 498 până la 68 053)26 571 (21 289 până la 31 853)1,81
(1,61 – 2,02)
<0,0010,08%2,34%−380 229
(−2 447 832 până la 1 687 373)
11 201 761−29,5
WA (2–4)26 760 (22 757 până la 30 763)<0,00160 577 (51 756 până la 69 398)27 873 (22 572 până la 33 174)1,85
(1,64 – 2,06)
<0,0010,06%1,96%−295 965
(−1 515 454 până la 923 523)
11 382 070−38,5
WA (2–3)*26 901 (22 877 până la 30 925)<0,00159 954 (51 427 – 68 481)27 249
(22 075 până la 32 423)
1,83
(1,63 – 2,04)
<0,0010,06%2,04%−396 520
(−2 540 572 până la 1 747 533)
11 523 498−29,1
Sahinbas 2315 378 (12 703 până la 18 052)1.00032 704 (27 215 până la 38 193)01.00
(1.00 – 1.00)
1.0004,45%94,60%000,0

Deschide într-o fereastră separată

* Comparator principal.

∆C 1000 , diferență de costuri la 1000 de pacienți; %CE 50k , %CE la CET 50 000 USD; CUR, raport cost-utilitate; ∆E 1000 , diferență de efect la 1000 de pacienți (QALY câștigat); ICER, raportul cost-eficacitate incremental; mEHT, electrohipertermie modulată; RCUR, CUR relativ; TMZ, temozolomidă; QALY, an de viață ajustat în funcție de calitate; QALYG, QALY câștigat.

Împreună cu patru cohorte unice de comparație, au fost evaluate trei WA. WA (1–4) combină toate cohortele, WA (2–4) exclude cohorta de Brandes și colab ca o cohortă selectată (media fără prejudecăți de selecție), WA (2–3) exclude, de asemenea, cohorta de Berrocal și colab . având în vedere câștigul de supraviețuire foarte scăzut, care a afectat semnificativ rezultatele finale (media fără părtinire a rezultatelor scăzute, principalul comparator).

Costurile medii ale regimului ddTMZ+mEHT atât în ​​modelele germane (9344 EUR (95% CI 9199 la 9488)) cât și în SUA (15 378 USD (12 703 la 18 052)) au fost semnificativ mai mici față de toate cohortele și WA (p< 0,05 în toate cazurile). Cohorta lui Abacioglu și colab . a afișat cele mai mici costuri (14379 EUR (95% CI14071 la 14687)) și 21 325 USD (respectiv 95% CI 18 135 la 24 515), iar cohorta Strik și colab . cele mai mari (31 EUR). 539 (95% CI 30 863 până la 32 215) și 46 775 USD (95% CI 39 779 până la 53 772)); costurile principale ale comparatorului WA (2–3) au fost calculate la 18 138 EUR (IC 95% 17 750 la 18 527) și 26 901 USD (IC 95% 22 877 la 30 925)).

Pentru estimarea CUR, am folosit indicele mediu ponderat al calității vieții legate de sănătate din toate cele cinci cohorte (0,74 ani de viață ajustați în funcție de calitate (QALY)/LY) pentru a contrapondera diferența inițială a eșantioanelor (interval de KPS median 60 %–90%) nu au legătură cu tratamentul (tabelul 1).

CUR al regimului ddTMZ+mEHT, atât în ​​Germania (19 871 EUR/QALY (IC 95% 17 719 la 22 024)), cât și în SUA (32 704 USD/QALY (IC 95% 27 215 la 38 193) modelele a fost, de asemenea, mai puțin față de toți comparatorii. Diferența a fost foarte semnificativă (p≤0,001), cu excepția cohortei de Brandes și colab . (24 292 EUR/QALY (IC 95% 20 263 până la 28 321)), p=0,061 și 36 028 USD/QALY (IC 95% 28 866 până la 43 189), p=0,472). Principalul comparator WA (2–3) a fost calculat la 40 424 EUR/QALY (IC 95% 36 758 la 44 091) și 59 954 USD/QALY (IC 95% 51 427 la 68 481), p<0,001 pentru ambele.

În modelul german, față de CET 25 000 EUR/QALY (%CE 25k ) și 30 000 EUR/QALY (%CE 30k ), %CE pentru regimul ddTMZ+mEHT a fost de 88,8% (%CE 25k ) și 99,2% ( %CE 30k ) (adică, a fost rentabil față de ambele CET). Toți ceilalți comparatori au arătat un %CE neglijabil (0%–2,5%), cu excepția cohortei lui Brandes și colab ., care a fost, de asemenea, în principal rentabil la ambele CET (%CE 25k = 53,6% și %CE 30k = 76,5%). În modelul SUA, față de CET-urile de 30 000 USD/QALY (%CE 30k ) și 50 000 USD/QALY (%CE 50k ), %CE pentru regimul ddTMZ+mEHT a fost de 4,5% (%CE 30k ) și 94,6% ( %CE 50k) (adică, a fost rentabil față de CET=doar 50 000 USD). Alte două cohorte au fost, de asemenea, în principal rentabile față de CET=50 000 USD: și anume cohortele lui Brandes și colab . (%CE 50k = 84%) și Abacioglu et al (%CE 50k = 51,3%); %CE 50k din toate WA a fost neglijabil (2,0%–2,3%).

În ceea ce privește eficiența comparativă a costurilor, numai cohorta de Brandes și colab . a arătat un ICER mai mic decât CET-urile aplicate (28 706 EUR/QALY (95% CI -5 529 la 62 940) și 34 727 USD/QALY (95% CI −12 095 până la 81 549). Toate celelalte cohorte și WA nu au fost rentabile cu ICER variind de la 43 717 EUR/QALY/55 827 USD/QALY la 367 368 EUR/QALY/519 683 USD/QALY.

Analiza de sensibilitate

Sensibilitatea CEA a fost analizată prin utilizarea unui test de cost-eficacitate egală, adică prin explorarea valorii unui parametru cheie în care valoarea CUR relativă (CURR) a regimului ddTMZ+mEHT și comparatorul principal (WA). (2–3)) este egal cu 1,0 (sau ICUR=0). În acest scop, au fost testate următoarele variabile: prețul ședinței mEHT; numărul de zile de aplicare TMZ (zile de la) pe un ciclu de 28 de zile; prețul TMZ; numărul de cicluri de ddTMX+mEHT.

Prețul echivalent al sesiunii mEHT este de 683 EUR în modelul german și 1013 USD în modelul SUA și coeficientul de fiabilitate al rezultatului CEA (CR, raportul dintre un parametru cheie al modelului echivalent CE și modelul standard) este 3,4/4,7 (tabelul 13).

Tabelul 13

Analiza cost-eficacitate: analiza de sensibilitate

Parametrumodel americanmodel german
TMZmEHT
USD/ses
mNCCRTMZmEHT
€/ ses
mNCCR
Preț, USD/mgZile în continuarePreț, €/mgZile în continuare
Regimul standard1,70 (1,44–1,95)21300 (234–366)1,601,14 (1,12–1,17)21145,14 (145–145)1,60
Prețul maxim mEHTNCNC1013,47NC3.38NCNC683,65NC4,71
Zile TMZ minime activateNC6,21NCNC3,38NC4.46NCNC4,71
Preț minim TMZ0,50NCNCNC3.380,24NCNCNC4,71
Cicluri maxime TMZ+mEHTNCNCNC2,861,79NCNCNC3.172.05

Deschide într-o fereastră separată

CR, coeficient de fiabilitate; mEHT, electrohipertermie modulată; mNC, numărul mediu de cicluri; NC, nicio schimbare; TMZ, temozolomidă.

Prețul echivalent al TMZ este de 0,50 USD/mg în modelul american și 0,24 EUR/mg în modelul german; încă o dată cu CR=3,4/4,7. Deoarece acești parametri cheie (prețuri) nu afectează eficacitatea tratamentului, valorile lor echivalente nu necesită nicio corecție dependentă de mărime. Rezultatul înseamnă că regimul ddTMZ+mEHT este rentabil în întreaga gamă de prețuri posibile cu redundanță dublă până la cvadrupla.

Numărul echivalent de „zile pe” TMZ este de 4,46 zile în modelul german și de 6,21 zile în modelul american, din nou cu CR=3,4/4,7. De data aceasta, parametrul cheie afectează eficacitatea tratamentului, deoarece doza (zile) diminuată de ddTMZ poate scădea eficacitatea și, prin urmare, poate crește ddTMZ+mEHT/ddTMZ CURR și poate determina o decalare a punctului de echivalență la valorile inferioare ale „zile în continuare”. Aceasta înseamnă că regimul ddTMZ+mEHT, cel mai probabil, menține rentabilitatea până la regimul standard de 5/28 d și sub acesta, iar rentabilitatea mEHT ar putea fi generalizată pentru întreaga gamă de tratament TMZ al gliomelor recurente. .

Numărul maxim echivalent de cicluri ddTMZ+mEHT este de 2,86 în modelul american și de 3,17 cicluri în modelul german (CR=1,8/2,1). Acest parametru cheie afectează, de asemenea, eficacitatea tratamentului, deoarece, odată cu creșterea numărului de cicluri al regimului ddTMZ+mEHT, eficacitatea tratamentului și CUR vor crește cu o compensare a punctului de echivalență către cursul mai lung. Cel puțin, acest rezultat înseamnă că durata regimului ddTMZ+mEHT poate fi dublată fără pierderea eficienței costurilor.

Astfel, analiza de sensibilitate confirmă că rezultatele CEA sunt remarcabil de stabile, cu redundanță dublă până la cvadrupla.

Analiza impactului bugetar

Am estimat un impact bugetar al tratamentului a 1000 de pacienți pe an (tabelele 11 și 12) cu un orizont de timp de 1 an; comparativ cu principalul comparator, economiile (ΔC 1000 ) sunt de 8 794 882 EUR/11 523 498 USD pe an (model german/SUA) cu 29,1 ani de câștig de supraviețuire (∆E 1000 ). Economiile medii au variat de la 8 577 947 EUR/11 201 761 USD până la 8 794 882 EUR/11 523 498 USD cu 29,1–38,5 QALY câștigat. Pentru a extrapola rezultatele economice la un orizont de timp mai mare, trebuie aplicată rata de amortizare de 20% pe an.

Analiza cost-beneficiu

ACB a fost efectuat din perspectiva unui centru mare de neurooncologie care tratează > 150 de pacienți cu GBM recurent pe an (tabelul 14,tabelul 15).

Tabelul 14

Analiza cost-beneficiu (model american)

ParametruRatăAnTotal
12345678
Numărul de pacienți pe an1501501501501501501501501200
Sesiuni medii per pacient17.917.917.917.917.917.917.917.9
Sesiuni pe an26912691269126912691269126912691
Sesiuni pe zi1111111111111111
Număr de unități11
Costuri capitale*400 000400 000
Costurile serviciului12%†48 00048 00048 00048 00048 00048 000288 000
Depreciere15%60 00060 00060 00060 00060 00060 00060 000420 000
Rambursare pe sesiune30 00030 00030 00030 00030 00030 00030 00030 000
Rambursare pe an807 300807 300807 300807 300807 300807 300807 300807 3006 458 400
Costuri operaționale pe an50%‡538 200538 200538 200538 200538 200538 200538 200538 2004 305 600
Economie per pacient20%11 523921973755900472037763021241747 951
Economie pe an1 728 5251 382 8201 106 256885 005708 004566 403453 122362 4987 192 632
Câștiguri pe an2 535 8252 190 1201 913 5561 692 3051 515 3041 373 7031 260 4221 169 79813 651 032
Costuri totale pe an938 200598 200646 200646 200646 200646 200646 200646 2005 413 600
Economie și EBIT1 597 6251 591 9201 267 3561 046 105869 104727 503614 222523 5988 237 432
EBIT−130 900209 100161 100161 100161 100161 100161 100161 1001 044 800
EBIT cumulat−130 90078 200239 300400 400561 500722 600883 7001 044 800

Deschide într-o fereastră separată

*Pret de achizitie+livrare+instalare+instruire.

†Cota-parte din costul capitalului pe an.

‡Rata profitului.

§Rata anuală de amortizare a economisirii.

EBIT, câștig înainte de dobânzi și impozite.

Tabelul 15

Analiza cost-beneficiu (model german)

ParametruRatăAnTotal
12345678
Numărul de pacienți pe an1501501501501501501501501200
Sesiuni medii per pacient17.917.917.917.917.917.917.917.9
Sesiuni pe an26912691269126912691269126912691
Sesiuni pe zi10.810.810.810.810.810.810.810.8
Număr de unități11
Costuri capitale*300 000300 000
Costurile serviciului12,0%†36 00036 00036 00036 00036 00036 000216 000
Depreciere15,0%45 00045 00045 00045 00045 00045 00045 000315 000
Rambursare pe sesiune145,14145,14145,14145,14145,14145,14145,14145,14
Rambursare pe an390 572390 572390 572390 572390 572390 572390 572390 5723 124 574
Costuri operaționale pe an50%‡260 381260 381260 381260 381260 381260 381260 381260 3812 083 049
Economie per pacient20%§8795703656294503360228822306184436 597
Economie pe an1 319 2321 055 386844 309675 447540 358432 286345 829276 6635 489 509
Câștiguri pe an1 709 8041 445 9581 234 8801 066 019930 929822 858736 401667 2358 614 083
Costuri totale pe an560 381305 381341 381341 381341 381341 381341 381341 3812 914 049
Economie și EBIT1 149 4231 140 576893 499724 637589 548481 477395 019325 8545 700 034
EBIT−169 80985 19149 19149 19149 19149 19149 19149 1912 10 525
EBIT cumulat−169 809−84 619−35 42813 76262 953112 143161 334210 525

Deschide într-o fereastră separată

*Preț de achiziție+livrare+instalare+instruire.

†Cotizarea costurilor de capital pe an.

‡Rata profitului.

§Rata anuală de amortizare a economiei.

EBIT, câștig înainte de dobânzi și impozite.

Principalele ipoteze ale CBA sunt următoarele: media sesiunilor per pacient este egală cu cea a SOI; dispozitivul mEHT nu generează alte venituri decât rambursarea sistemului de sănătate pentru tratamentul acelor pacienți; dispozitivul mEHT funcționează în modul 12 ore/zi; costurile de capital, inclusiv costurile de achiziție, transport, instalare și instruire sunt de 300 000 EUR în modelul german și 400 000 USD în modelul SUA; rata costurilor de serviciu este de 12% din costurile de capital pe an cu serviciu gratuit de garanție de 2 ani; amortizarea echipamentului mEHT cu o rată de 15% pe an; norma de profit a furnizorului de servicii medicale este de 50% (costurile operaționale reprezintă 67% din venituri); economia obtinuta ca urmare a introducerii regimului ddTMZ+mEHT se depreciaza cu 20% pe an; economisirea nu este inclusă în EBIT; nu se utilizează reducerea prețului/rata inflației; orizontul de timp este de 8 ani.

CBA-ul nostru arată că utilizarea unui dispozitiv mEHT este profitabilă cu parametrii de mai sus și generează venituri totale în valoare de 3 124 574 EUR/6 458 400 USD cu EBIT 210 525 EUR/1 044 800 USD per dispozitiv mEHT pe o perioadă de 8 ani, cu condiția ca costurile operaționale sunt de 2 083 049 EUR/4 305 600 USD pentru perioada respectivă (260 381 EUR/538 200 USD pe an). În ceea ce privește economisirea datorată utilizării regimului ddTMZ+mEHT în loc de numai ddTMZ, efectul economic total (economie+EBIT) pe perioada de 8 ani este de 5 700 034 EUR/8 237 432 USD per dispozitiv mEHT.

Mergi la:

Discuţie

Evaluare clinică

Într-o comparație generală, cohorta ddTMZ+mEHT a evidențiat un timp mediu de supraviețuire nesemnificativ mai bun (mST=7,63 luni (95% CI 6,52 până la 8,74)) în comparație cu comparatorul principal, mST combinat a trei studii pe TMZ pretratat. pacienți (7,16 luni (IC 95% 6,25 până la 8,08), p=0,531).

Analiza de supraviețuire a covariatelor a relevat eficacitatea comparabilă a mEHT și ddTMZ, cel puțin la pacienții slăbiți (figura 4), sugerând fezabilitatea mEHT ca tratament unic la acei pacienți, pentru care CTX este imposibilă din cauza toxicității sau a performanței proaste. Avantajul mEHT față de chimioterapie a fost arătat în altă parte în GBM 22 și alte tipuri de cancer. 30 33 41 44

În ciuda dependenței semnificative demonstrate a supraviețuirii față de doza de mEHT (p=0,007), este dificil de spus cum diferența dintre doza de mEHT afectează de fapt răspunsul și supraviețuirea, deoarece eșantionul LD-mEHT a inclus pacienți slăbiți cu un timp mai lung de la diagnostic până la primul. mEHT (mediană 9,9 luni (95% CI 6,1 până la 11,6)), cel mai scurt timp de tratament (mediană 0,5 luni (95% CI 0,4 până la 0,6) vs 1,9 luni (95% CI 1,2 până la 2,8) în proba HD-mEHT, p= 0,0001) și cea mai mare rată de terminare a tratamentului (38% față de 0% în proba HD-mEHT, p<0,0001) (masa 2). Mai corect, LD-mEHT a fost mai degrabă o secvență de stări slabe ale pacientului, ceea ce reprezintă probabil scăderea supraviețuirii. Cu alte cuvinte, imposibilitatea de a ajunge la o doză adecvată de mEHT pentru pacienții slăbiți a făcut ca prognosticul lor să fie sumbru.

Dependența supraviețuirii de utilizarea SAT este pusă sub semnul întrebării. Supraviețuirea extrem de scăzută în eșantionul „Fără SAT” (2,9 luni (95% CI 2,3 până la 5,5), aproape de două ori mai mică decât valoarea așteptată) indică indiscutabil pentru selecția pacienților cu prognostic prost și speranță de viață mică. Compararea probelor a arătat că „Fără SAT” include pacienți cu cicluri TMZ semnificativ mai mici (medie 1,1±0,1 cicluri vs 1,7±0,1, p=0,017) și sesiuni mEHT (medie, 11,2±0,5; mediană, 10 vs 19,9±0,4; mediană, 15, p=0,013) cu o proporție mai mare de LD-mEHT (47% vs 27%, RR=1,74 (0,90–3,34), p=0,12). Prin urmare, această diferență de supraviețuire arată o tendință de a nu aplica SAT la pacienții cu un prognostic prost și că acești pacienți au fost puternic subtratați.

Toxicitatea redusă semnificativ demonstrată a ddTMZ+mEHT este, în opinia noastră, cauzată de cursul scurt al TMZ în COI (mediana doar un ciclu). TMZ este cunoscut ca un medicament alchilant relativ sigur. Toxicitatea sa apare după două până la trei cicluri și o dezvoltare a limfopeniei de gradul III-IV (principalul eveniment advers) devine practic inevitabilă după șase cicluri. Astfel, datele prezentate aici ne permit să concluzionam că mEHT în sine este sigur, dar nu ne permit să estimăm efectul modificator al mEHT asupra toxicității TMZ (dacă există un astfel de efect).

Analiza efectului-tratament

Compararea directă a rezultatelor ddTMZ+mEHT cu celelalte studii ddTMZ este imposibilă deoarece tratamentul cu ddTMZ+mEHT în centrele terțiare participante nu a fost continuat până la cursul maxim atins (MAC). Numărul mediu de cicluri a fost doar unul și doar 15% dintre tratamente au fost întrerupte având în vedere progresia bolii, fără a limita toxicitatea. În centrele terțiare, încetarea tratamentului este cauzată fie de decizia medicului, de decizia personală a pacientului, de motive economice, de un protocol aplicat sau de o combinație a acestor motive. Prin urmare, tratamentul este de obicei limitat doar de unul până la trei cicluri, în timp ce în clinici durata mediană a MAC a GBM recurent este de cinci cicluri. 18 Prin urmare, ETA a fost utilizată pentru comparație. 143

Ideea ETA este simplă și se bazează pe ETR, adică luni de viață câștigate pe un ciclu tipic de tratament de 28 de zile, care este considerat o unitate a unui tratament CTX. Prin ETR, am identificat ddTMZ+mEHT drept lider necontestat, cu 1,83 LMG/ccl vs 1,13 LMG/ccl al celui mai apropiat concurent (cohorta lui Brandes et al ) și 0,58 LMG/ccl al comparatorului principal (WA 2–4) (tabelul 6), deși în ceea ce privește comparația convențională bazată pe MST, ddTMZ+mEHT s-a clasat pe locul al treilea (în spatele cohortelor de Brandes și colab . și Strik și colab .).

Următorul pas al ETA decurge din ideea de atenuare a efectului tratamentului. Aceasta este o caracteristică tipică a tuturor tratamentelor pentru cancer datorită capacității celulelor canceroase de a dezvolta rapid mecanisme multiple de rezistență dobândită la un tratament aplicat. Acest lucru este corect mai ales pentru boli precum GBM, care progresează aproape inevitabil, și pentru TMZ, pentru care sunt disponibile multe mecanisme distincte de rezistență dobândită, 160-162 , astfel încât practic toți pacienții dezvoltă rezistență la TMZ. Ca urmare, eficacitatea oricărui tratament pentru cancer scade (se atenuează).

Ecuația oferită a atenuării se bazează pe ETR și CA. Se sugerează că CA este comună pentru toate cohortele ddTMZ. Valoarea maximă a CA corespunde ipotezei că tratamentele au atins aproape MAST, ceea ce este egal cu extremul funcției. În acest caz, CA=15%/ccl se potrivește exact cu această ipoteză (tabelul 7A). Deși cohorta de Strik și colab . este situată după maximul funcției, este acceptabilă deoarece această cohortă este probabil supratratată (mNC = 7,3 ccls vs 3-4,5 ccls în alte cohorte ddTMZ).

Secvența naturală a ideii de atenuare este incomparabilitatea ETR-urilor obținute într-un număr diferit de cicluri. Acest lucru se datorează faptului că un ETR timpuriu cu un impact mai scăzut al atenuării este mai mare decât unul ulterioară. Pentru o comparație corectă, ETR-urile ar trebui conduse la numitorul comun. Cel mai bun numitor comun este MNC, care este egal cu 4,2 cicluri. Parametrul rezultat METR ne permite să comparăm corect diferitele tratamente. În această comparație, COI (METR=1,19 LMG/ccl (IC 95% 0,59 până la 2,40)) depășește semnificativ comparatorul principal WA (2–4) (METR=0,57 LMG/ccl (IC 95% 0,39 până la 0,85), p= 0,011) și toți ceilalți comparatori (METR=0,19–0,59, p=0,00–0,016), cu excepția cohortelor de Brandes și colab . (METR=1,20 LMG/ccl (0,74-1,95), p=0,979) și Strik și colab .(METR=0,81 LMG/ccl (0,44–1,48), p=0,302) (tabelul 7). Cu alte cuvinte, eficacitatea IOI la pacienții pretratați cu CTX cu un KPS median de 60%–70% este aceeași ca și în cohorta selectată de pacienți naivi cu CTX cu o KPS mediană de 90% și semnificativ mai bună în comparație cu Cohorte pretratate cu TMZ.

Cu CA 15%/ccl, COI atinge un MAST de 10,10 luni (IC 95% 9,10 până la 11,10) la al șaselea ciclu, care este semnificativ mai mare decât MAST al comparatorului principal (7,34 luni (IC 95% 6,46 până la 8,21) , p<0,001) și alte cohorte, cu excepția cohortei lui Brandes și colab . (10,15 luni (95% CI 9,24 până la 11,06), p=0,943). Următoarea ipoteză este că CA a regimului ddTMZ+mEHT este mai mică decât cea a regimului numai ddTMZ. De fapt, mecanismele de rezistență la câmpul RF trebuie să difere substanțial de cele ale CTX. Se știu puține despre o astfel de rezistență dobândită. TTF raportează o posibilitate de selecție sau dezvoltare a GBM cu celule gigantice cu celule de tip sincițial, 163care este o adaptare rezonabilă pentru gama de 100 kHz, în care dimensiunea mare a unei celule îmbunătățește ecranarea față de câmpul extern, deși este o observație cu un singur caz și este greu aplicabilă intervalului de înaltă frecvență (HFR), unde diferența de dimensiune nu este decisiv. Luând în considerare rezultatele tratamentelor cu mEHT pe termen lung (6 luni până la 3 ani), 33 45 47 în special la pacienții cu metastaze hepatice multiple, care este o afecțiune la fel de letală ca GBM, unde mEHT a afișat capacitatea de a susține PFS până la 3. ani și chiar pentru a inversa progresia după oprirea mEHT 33(adică mEHT nu își pierde eficacitatea de-a lungul anilor), ipoteza că CA mEHT este mai mică decât cea a TMZ pare rezonabilă. Dacă presupunem că CA=12,5%/ccl, cohorta ddTMX+mEHT poate atinge un MAST de 10,84 luni, sau de 12,13 luni cu un CA=10,0%.

Ultimul parametru al ETA, numit „cicluri necesare pentru tratare pe o lună de viață câștigată” (CNTM), este un analog al parametrului cunoscut „număr necesar de tratat” (NNT). CNTM arată numărul de cicluri ale tratamentelor comparate, la care diferența dintre MST lor ajunge la 1 lună. CNTM pozitiv înseamnă un beneficiu, negativ înseamnă un detriment, iar valoarea CNTM caracterizează puterea efectului (figura 9). În această comparație, toate cohortele au prezentat un detriment puternic până la moderat față de regimul ddTMZ+mEHT (tabelul 7), cu excepția cohortei lui Brandes și colab . (fără efect).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este bmjopen-2017-017387f09.jpg

Figura 9

Cicluri necesare pentru tratare pe scară de o lună de viață câștigată (CNTM).

Astfel, ETA ne-a permis să descoperim eficacitatea reală a tratamentului ddTMZ+mEHT, care a fost imposibil de evaluat prin comparația convențională prin puncte finale generale și a sugerat că mEHT îmbunătățește puternic și semnificativ eficacitatea ddTMZ 21/28. d regim cu toxicitate semnificativ mai mică.

Evaluarea economică

Am studiat două opțiuni pentru aplicația mEHT. Prima, așa-numita opțiune germană, este specifică unei țări cu venituri mari, cu reglementări guvernamentale rigide ale pieței medicale, ceea ce duce la prețuri relativ scăzute pentru produsele farmaceutice cu varianță scăzută (prețul mediu al TMZ este de 1,14 EUR/mg (95% CI 1,12 până la 1,17)) și prețuri fixe și suficient de mici pentru procedurile medicale (în acest caz, 145,14 EUR/ședință cu varianță zero (IC 95% 145,14 până la 145,14)). A doua, așa-numita opțiune din SUA, este specifică unei țări cu venituri mari, cu reglementări guvernamentale mai reduse, ceea ce duce la prețuri relativ ridicate pentru produsele farmaceutice cu varianță mai mare (prețul mediu de 1,70 USD/mg TMZ (IC 95% 1,44 până la 1,95) ) și prețuri variabile și suficient de mari pentru proceduri medicale (în acest caz, 300 USD/ses. (95% CI 234 la 366)).

În primul rând, adecvarea estimării noastre a costurilor (18 138 EUR (95% CI, 17 750 la 18 527)) și 26 901 USD (95% CI 22 877 la 30 925) în comparatorul principal) trebuie să fie evaluată (tabelele 11 și 12). În acest scop, rezultatul a fost comparat cu un studiu recent al lui Ray et al 19 , în care cheltuielile pentru medicamente pentru cancer (fără medicamente de susținere, cum ar fi antiemetice, analgezice, neutropenie etc.) pentru o perioadă de 6 luni au fost evaluate la 13 555 USD. –17 204 USD. Deoarece studiul a fost dedicat tratamentului cu TMZ și ținând cont de diferența de preț a TMZ și a altor medicamente pentru cancer, 95%–99% din costurile acestor „medicamente pentru cancer” pot fi atribuite TMZ. Deși intervalul raportat de 13 555 USD–17 204 USD pare a fi mult mai mic decât media de 27 000 USD afișată în evaluarea actuală, trebuie remarcat faptul că practica generală a tratamentului GBM recurent se bazează aproape exclusiv pe standardul TMZ 5. /28 d regim 9 , cu 100–150 mg/m 2/zi. Regimul actual ddTMZ 21/28 d 75–100 mg/m 2 /zi consumă de 2,1–4,2 ori mai mult TMZ per curs. Prin urmare, este de cel puțin două până la trei ori mai scump. Astfel, intervalul de costuri estimat pentru regimul ddTMZ 21/28 d este de 27 000 USD–50 000 USD, iar estimarea costului studiului curent este adecvată. De asemenea, corespunde altor estimări. 17 18

Rezultatul sugerează avantajul semnificativ al regimului ddTMZ+mEHT față de toți comparatorii (p<0,003) (cu excepția cohortei lui Brandes și colab ., față de care avantajul nu a fost semnificativ (p=0,061–0,472)). În modelul german (tabelul 11), regimul ddTMZ+mEHT a fost eficient din punct de vedere al costurilor față de atât pragurile de rentabilitate de 25 000 EUR/QALY, cât și 30 000 EUR/QALY (CET) (88,8% și, respectiv, 99,2% din cazurile rentabile), în timp ce principalele comparatorul nu a fost rentabil (%CE de 0,0% și 0,2%). ICER versus ddTMZ+mEHT a variat de la 43 717 EUR/QALY la 367 368 EUR/QALY (cu excepția cohortei lui Brandes și colab ., care a afișat un ICER de 28 706 EUR/QALY).

În modelul SUA (tabelul 12), modelul a fost același, cu diferențe mai pronunțate. Regimul ddTMZ+mEHT nu a fost rentabil față de CET=30 000 USD/QALY (%CE=4,5% numai), și numai CET 50 000 USD/QALY oferă cost-eficiență (%CE=94,6%), în timp ce principalul comparatorul a arătat o rentabilitate neglijabilă (%CE 50k = 2,0%). ICER versus ddTMZ+mEHT a variat de la 55 827 USD/QALY la 519 683 USD/QALY (cu excepția cohortei lui Brandes și colab ., care a afișat un ICER de 34 727 USD/QALY).

CET (sau disponibilitatea de plată (WTP)) este stabilit de Institutul Național pentru Excelență în Sănătate și Îngrijire (NICE) la 20 000-30 000 GBP/QALY, 164 deși studiile arată că limita acceptabilă poate fi mai mică ( până la 13 £–14 000 £). 165 În țările cu venituri mari, un CET de 30 000 EUR/USD/£ este considerat standard. CET pentru țările cu venituri mici și medii este sugerat de OMS la nivelul lor triplu PIB pe cap de locuitor pentru fiecare an de viață ajustat în funcție de dizabilități, 166 care este de obicei apropiat de WTP NICE de mai sus. Pentru aplicațiile la sfârșitul vieții, în care creșterea QALY ar putea fi neglijabilă, NICE presupune un CET de 50 000 GBP. 167 În cele din urmă, pentru unele boli orfane, este oferit al treilea CET de aproximativ 100 000 GBP. 168Deoarece un tratament al GBM recurent poate fi considerat o aplicație la sfârșitul vieții, un CET de 50 000 USD/QALY este aplicabil în modelul SUA.

Astfel, evaluarea economică sugerează că includerea mEHT în regimul ddTMZ 21/28 d îl face rentabil față de nivelurile CET aplicabile, în timp ce doar ddTMZ 21/28 d nu este rentabil. Analiza de sensibilitate sugerează că această estimare este foarte fiabilă, cu redundanță dublă până la cvadrupla. Analiza de sensibilitate sugerează, de asemenea, că avantajul ddTMZ+mEHT în ceea ce privește eficiența costurilor rămâne valabil în întreaga gamă aplicabilă de prețuri pentru TMZ și procedura mEHT, precum și pentru variațiile interciclu TMZ (adică, până la cel mai mic 5/28). d regim). De asemenea, sugerează că cursul ddTMZ+mEHT poate fi cel puțin dublat fără pierderea eficienței costurilor. Deoarece CENC (adică numărul de cicluri la care MST atinge 95% din MAST) pentru regimul ddTMZ+mEHT este egal cu 3,0 (tabelul 7), aceasta înseamnă eficiența cost-eficiență a regimului.

BIA sugerează economii semnificative din introducerea mEHT, care poate fi estimată la aproximativ 8 794 882 EUR pe an la 1000 de pacienți în modelul german și 11 523 498 USD pe an la 1000 de pacienți în modelul SUA, cu o sumă suplimentară de 29,1– 38,5 QALY câștigat la 1000 de pacienți.

În cele din urmă, CBA arată că mEHT, din perspectiva unui singur centru de neurooncologie, este profitabilă în ambele modele testate (tabelele 14 și 15).

Astfel, introducerea mEHT generează economii pentru buget și furnizorii de servicii medicale și profit semnificativ pentru cei din urmă.

Aplicabilitatea mEHT în tratamentul GBM

Rezultatul obținut în acest studiu pare promițător, deși un singur studiu retrospectiv nu oferă motivele necesare pentru generalizare. Cu toate acestea, dacă rezultatul este confirmat într-o meta-analiză ulterioară, acesta va oferi un teren excelent pentru generalizare. Cel puțin, înseamnă că mEHT poate fi recomandat ca amplificator al tuturor regimurilor ddTMZ în tratamentul GBM recurent și, probabil, și pentru regimul obișnuit de 5/28 d. În continuare, după cum arată analiza de supraviețuire a covariatelor (figura 5), mEHT este fezabilă ca un singur tratament la acei pacienți pentru care chimioterapia este imposibilă din cauza toxicității sau a performanței proaste. Astfel, mEHT are o capacitate de tratament de salvare după eșecul chimioterapiei. În ceea ce privește toxicitatea scăzută cunoscută a mEHT 22-26 și posibilitatea acesteia de a restabili performanța și chemosensibilitatea 33 45 47 , acest tratament de salvare poate, în unele cazuri, oferi o oportunitate de a continua chimioterapia la pacienții anterior eșuați.

Evaluarea părtinirii și limitările studiului

Doar 15 pacienți (28%) din COI au fost evaluați pentru răspuns. Deși se presupune că selecția naturală, prejudecata de selecție nu este exclusă. În consecință, rata de răspuns a fost exclusă din analiză.

Deși perioada de urmărire a fost suficient de scurtă (mediană 6,0 luni; intervalul 0,7–47,3 luni; 95% CI 4,6 până la 7,5 luni), este aproape de MST de la prima ședință mEHT (7,7 luni, 95% CI 5,7 până la 9,4) , iar media urmăririi (8,4±1,2 luni) se potrivește exact cu CI al MST. Astfel, valoarea MST este robustă. Deși supraviețuirea la 1 an și 2 ani de la prima mEHT este mai puțin robustă, având în vedere perioada de urmărire scurtă, ele sunt, de asemenea, bine în intervalul timpului de urmărire (0,7–47,3 luni) și, prin urmare, sunt suficient de fiabile. . Cu toate acestea, având în vedere fiabilitatea lor mai scăzută, supraviețuirea la 1 an și la 2 ani au fost excluse din comparație, care sa bazat exclusiv pe valoarea MST robustă.

Absența datelor de siguranță corelate cu COI nu reprezintă o limitare serioasă, deoarece absența toxicității severe în întregul eșantion o exclude și pentru subprobele. Deci, absența toxicității de gradul III-IV și toxicitatea limitată de gradul I-II (până la 30%) sunt relevante și robuste, deși rata și distribuția toxicității ușoare în COI sunt aproximative.

Am exclus studiul lui Norden et al 154 din ETA din cauza lipsei de informații cu privire la numărul de cicluri și a unor incertitudini (de exemplu, definiția supraviețuirii și unele incertitudini statistice). Efectul modest arătat nu ar afecta comparația.

Principala părtinire posibilă a unui studiu retrospectiv este părtinirea de selecție. Considerăm probabilitatea prejudiciului de selecție ca fiind minimă în SOI deoarece, pe lângă asigurările autorilor că nu au fost excluse din eșantion, 153 de pacienți cu HGG este în concordanță cu astfel de pacienți din centrele de înscriere, care sunt centre terțiare mici, care nu specializat în neurooncologie (și, în cazul Institutului de Microterapie, în îngrijirea cancerului deloc), pe perioada de 5 ani. Astfel, considerăm eșantionul ca fiind pacienți consecutivi cu HGG înrolați pentru perioada menționată fără excluderi sau selecție. Criteriile de includere declarate (recurența/progresia HGG cu KPS ≥40%) descriu mai degrabă eșantionul decât îl limitează în vreun fel. Absența criteriilor de excludere confirmă această sugestie.

În același timp, unele studii comparate ddTMZ au arătat o părtinire evidentă de selecție. În primul rând, studiul lui Brandes și colab ., în care selecția pacienților naivi cu CTX este presupusă de protocol, dar selecția pacienților cu performanță bună (KPS mediană=90%) pare să fie și ea prezentă (deși aceasta ar putea fi o succesiunea naturală a criteriilor de includere). Același KPS extrem de favorabil este arătat în studiul exclus de Norden și colab ., care a arătat, de asemenea, o pondere extrem de mare a pacienților metilati cu MGMT (65% față de 45%-46% în celelalte studii, care depășește cel mai înalt nivel istoric de aproximativ 60% % 13 (tabelul 6). De asemenea, ponderea mare a re-operațiilor din studiul realizat de Strik și colab . (33,3%) ar putea îmbunătăți semnificativ supraviețuirea observată, făcând-o cu greu atribuibilă tratamentului ddTMZ aplicat.

Diferența de dozare între regimurile ddTMZ nu a fost analizată în ETA (deși a fost luată în considerare în evaluarea economică). După cum au arătat multe studii, nu există nicio diferență sau o diferență neglijabilă în ceea ce privește eficacitatea diferitelor doze de regimuri ddTMZ și, uneori, au fost de preferat doze mai mici. 169 În plus, posibilitatea reducerii/escalării dozei în toate protocoalele face imposibilă o astfel de analiză. Doza medie nu este niciodată raportată și nu poate fi preluată din datele raportate. Nu excludem posibilitatea ca dozele reale să fie similare între ele.

Există o prejudecată inegală a punctului de plecare al MST, deoarece MST din cohorta ddTMZ+mEHT a fost calculată încă de la prima sesiune de mEHT, mai degrabă decât de la recidiva/progresia în celelalte cohorte. Întrucât SOI a fost efectuat în centre terțiare, este normal ca mEHT să fie aplicat nu doar după recidivă, ci mai degrabă ca tratament de linia a doua al recidivei. Pe baza timpului mediu de 9,0 luni scurs de la diagnostic până la primul tratament mEHT și a estimat 7,5 luni MPFS în GBM, întârzierea mEHT de la recidivă poate fi de 1-1,5 luni. Acest lucru ar putea schimba semnificativ rezultatele în favoarea cohortei ddTMZ+mEHT (de exemplu, MST estimată, deoarece recidiva poate ajunge la 9 luni în loc de 7,6 luni, ca în cele mai bune studii ddTMZ). În același timp, din cauza acestei întârzieri, probabil că unele tratamente de primă linie ale recidivei în SOI nu au fost incluse în evaluare. Pe baza întârzierii, se presupune că se adaugă un ciclu de tratament median, crescând numărul mediu de cicluri CTX la 2-2,5, ceea ce poate schimba oarecum rezultatele economice în favoarea studiilor ddTMZ concomitente. Astfel, părtinirea punctului de plecare MST neegal denaturează mai degrabă comparația în favoarea studiilor ddTMZ, deși din punct de vedere economic este oarecum contrabalansată.

De asemenea, trebuie remarcat faptul că cele două studii „realizate” ale lui Abacioglu și colab . și Berrocal și colab . au afișat cel mai lung timp de la diagnosticul inițial până la înscriere (13 și, respectiv, 14 luni), ceea ce este responsabil pentru valorile scăzute ale MST la acestea. încercări. Considerăm că, în evaluarea medie ponderată, această diferență este contrabalansată de înscrierea timpurie în studiile de Brandes și colab și Strik și colab și de poziția mediană a SOI (tabelul 7). De asemenea, este contrabalansată (și chiar depășită) de prejudecățile histologice inegale, deoarece studiile lui Abacioglu și colab . și Berrocal și colab . au inclus tumori WHO III (28% și, respectiv, 43%) cu supraviețuire mult mai lungă, care poate fi, la rândul lor, , motivul recăderii întârziate.

Cu toate acestea, există o dependență reciprocă între timpul până la înscriere (recădere) și MST de la înscriere (SOI afișează corelația putere medie, corelația Pearson 0,35), care nu este luată în considerare în ETA, dar pare contrabalansată sau chiar depășită în favoarea cohortelor ddTMZ.

Este demn de remarcat faptul că toate studiile din „viața reală” (adică studiile lui Sahinbas și colab ., Berrocal și colab . și Abaciouglu și colab .) au arătat aceeași vârstă medie de 50 de ani, în timp ce studiile presupuse prejudiciate de selecție au inclus pe cei mai vechi. pacienţi (55–57 ani).

MEHT a necesitat vizite suplimentare la spital (de două-trei ori pe săptămână), ceea ce înseamnă costuri suplimentare de transport și influențează cost-eficacitatea din perspectiva pacientului, deși acest lucru nu afectează evaluarea din perspectiva furnizorului de sănătate. În același timp, deoarece o ședință mEHT planificată de obicei nu necesită implicarea medicului (o procedură de îngrijire), nu presupunem un control mai bun al tratamentului. Mai mult, un astfel de control pare mult mai extins în studiile prospective comparate, în care urmărirea a inclus hemoleucograme săptămânale complete, 154 155 examinări fizice și neurologice la fiecare 4 săptămâni, 153 155 sau chiar două săptămâni 155 și imagistică cerebrală cu RMN la fiecare 8 săptămâni 154 sau mai devreme dacă este indicat.153 Pentru a compara, doar 28% dintre pacienții din SOI au fost supuși imagistică cerebrală (specificitatea centrelor terțiare mici). Un control mai bun al tratamentului ar putea îmbunătăți semnificativ rezultatele tratamentului.

În cele din urmă, toate studiile comparate ddTMZ au recrutat numai pacienți într-o stare stabilă, în timp ce nu a existat o astfel de limitare în SOI.

În general, deși evaluarea este distorsionată în favoarea studiilor ddTMZ, ne permite totuși să facem o concluzie fără ambiguitate asupra avantajului combinației mEHT și TMZ.

De asemenea, la finalizarea lucrării, am identificat o cohortă suplimentară ddTMZ 21/28 d în studiul randomizat de fază III al lui Brada și colab . 169 Rezultatul acestei cohorte (MST de la recădere la 6,6 luni după mediana a patru cicluri ddTMZ, care are ca rezultat METR ≤0,5 LMG/ccl) nu ar afecta în niciun fel rezultatele obținute.

Generalizarea rezultatelor

Rezultatele analizei de sensibilitate a CEA presupun generalizarea rezultatelor CEA la întreaga gamă de aplicare a TMZ la GBM recurent. Există o probabilitate de îmbunătățire similară a eficacității TMZ și a rentabilității prin mEHT, de asemenea, în tratamentul GBM nou diagnosticat, deși, după cunoștințele noastre, mEHT nu a fost niciodată studiat într-un astfel de cadru.

Deoarece TMZ este considerat cel mai eficient tratament CTX actual al GBM, rezultatele analizei de supraviețuire covariate (figura 4) poate fi generalizat la CTX. Astfel, mEHT ca un singur tratament poate fi luat în considerare la acei pacienți pentru care CTX este imposibil din cauza toxicității sau a performanței proaste, iar mEHT are o capacitate de tratament de salvare după eșecul CTX.

Perspectivele cercetării

Acest studiu creează o bază bună pentru cercetările ulterioare privind îmbunătățirea mEHT a tratamentelor GBM cu posibilitatea de a dezvolta o alternativă rentabilă. În primul rând, vom estima celelalte studii de cohortă mEHT existente, urmate de o revizuire sistematică cu meta-analiză. În al doilea rând, o nouă cohortă și studii randomizate la GBM recurent și nou diagnosticat sunt justificate.

Verificabilitatea rezultatelor

Pentru a oferi posibilitatea verificării rezultatelor obținute, datele brute ale studiului sunt disponibile în suplimentul online 3 .

Date suplimentare:

bmjopen-2017-017387supp003.pdf

Mergi la:

Concluzii

ETA noastră sugerează că mEHT îmbunătățește puternic și semnificativ eficacitatea regimului ddTMZ 21/28 d (p=0,011), cu un MST maxim atins de 10,10 luni (IC 95% 9,10 până la 11,10). Cohorta ddTMZ+mEHT a prezentat o toxicitate semnificativ mai mică decât cohortele ddTMZ 21/28 d (fără toxicitate de gradul III-IV față de 45%-92%, respectiv) din cauza cursului TMZ mai scurt. mEHT per se prezintă o siguranță ridicată cu o toxicitate ușoară de grad I-II (30% din evenimente), în principal reacții cutanate ușoare (12%) și astenie scurtă (<2 ore) post-tratament (10%). CEA nostru sugerează că regimul ddTMZ+mEHT este rentabil în comparație cu pragurile aplicabile de rentabilitate 25 000–50 000 USD/QALY, în timp ce numai ddTMZ 21/28 d nu este rentabil, cu ICER versus ddTMZ+mEHT de la 43 717 EUR/QALY până la 367 368 EUR/QALY. Acest rezultat CEA este foarte fiabil, cu redundanță dublă până la cvadrupla. BIA nostru sugerează o economie semnificativă din introducerea mEHT, care poate fi estimată de la 8 577 947 EUR la 11 523 498 USD cu 29,1–38,5 QALY câștigat la 1000 de pacienți. CBA, din perspectiva unui singur centru de neurooncologie, sugerează că mEHT este profitabilă și va genera un venit total de 3 124 574 EUR–6 458 400 USD cu un efect economic total (economie + EBIT) de 5 700 034 EUR–8 237 432 USD. per dispozitiv mEHT pe o perioadă de 8 ani. După confirmarea acestor constatări, mEHT poate fi recomandat ca amplificator pentru toate regimurile ddTMZ în tratamentul GBM recurent și, probabil, pentru regimul obișnuit de 5/28 d. mEHT poate fi aplicat ca un singur tratament la acei pacienți pentru care chimioterapia este imposibilă din cauza toxicității sau a performanței proaste

BMJ Open. 2017; 7(11): e017387.

Publicat online 2017 Nov 3. doi:  10.1136/bmjopen-2017-017387

PMCID: PMC5722101PMID: 

29102988

Evaluarea clinică și economică a electrohipertermiei modulate concomitent cu regimul de 21/28 de zile cu temozolomidă densă în doză în tratamentul glioblastomului recurent: o analiză retrospectivă a unui studiu de cohortă german în două centre cu comparație sistematică și analiză efect-la-tratament

Serghei V Roussakow

 Informații despre autor Note despre articol Informații privind 

drepturile de autor și licență Declinare a răspunderiiAcest articol a fost 

citat de alte articole din PMC.

Date asociate

Materiale suplimentare

Mergi la:

Date suplimentare:

bmjopen-2017-017387supp004.doc

Mergi la:

Material suplimentar

Comentariile recenzentului:

Click aici pentru a vizualiza. (150K, pdf)

Manuscrisul autorului:

Click aici pentru a vizualiza. (8,2 M, pdf)

Mergi la:

Mulțumiri

Autorii ar dori să mulțumească profesorului Andras Szasz de la Universitatea Szent István (Godollo, Ungaria), care a furnizat datele primare pentru studiu. Autorii ar dori să mulțumească tuturor celorlalți autori ai studiului original23, și anume doctorului Hüseyin Sahinbas și profesorului Dietrich HW Grönemeyer de la Institutul de Microterapie al Universității Witten-Herdecke (Bochum, Germania) și doctorului Eckhard Böcher de la Clinica „Closter Paradise” (Soest, Germania) pentru desfășurarea acestui proces remarcabil, deși este posibil să nu fie de acord cu toate interpretările și concluziile acestei lucrări. Autorii ar dori, de asemenea, să mulțumească proof-reading-service.com pentru corectarea lucrării.

Mergi la:

Note de subsol

Contributori: SVR este singurul contributor și garant, singurul responsabil pentru scrierea și conținutul acestuia. Nu sunt implicate alte persoane sau scriitori profesioniști.

Interese concurente: Nu au fost declarate niciuna.

Proveniență și evaluare inter pares: Nu este comisionat; revizuit extern.

Declarație de partajare a datelor: Datele la nivel de pacient sunt disponibile în documentul suplimentar online 3 . Consimțământul pentru partajarea datelor nu a fost obținut, dar datele prezentate sunt complet anonimizate, iar riscul de identificare este absent.

Mergi la:

Referințe

1. 

Ostrom QT, Bauchet L, Davis FG și colab. . Epidemiologia gliomului la adulți: o revizuire „starea științei” . Neuro Oncol 2014; 16 :896–913. 10.1093/neuonc/nou087 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2. 

Dolecek TA, Propp JM, Stroup NE, et al. . Raport statistic CBTRUS: tumori primare ale creierului și ale sistemului nervos central diagnosticate în Statele Unite în 2005-2009 . Neuro Oncol 2012; 14 ( Suppl 5 ):v1–49. 10.1093/neuonc/nos218 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3. 

Venur VA, Peereboom DM, Ahluwalia MS. Tratamentul medical actual al glioblastomului . Cancer Treat Res 2015; 163 :103–15. 10.1007/978-3-319-12048-5_7 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4. 

Reithmeier T, Graf E, Piroth T, et al. . BCNU pentru glioblastomul multiform recurent: eficacitate, toxicitate și factori de prognostic . BMC Cancer 2010; 10:30 10.1186/1471-2407-10-30 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5. 

Brandes AA, Fiorentino MV. Rolul chimioterapiei în glioamele maligne recurente: o privire de ansamblu . Cancer Invest 1996; 14 :551–9. [ PubMed ] [ Google Scholar ]6. 

Weller M, Cloughesy T, Perry JR, et al. . Standarde de îngrijire pentru tratamentul glioblastomului recurent – ​​suntem încă acolo? Neuro Oncol 2013; 15 :4–27. 10.1093/neuonc/nos273 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7. 

Seystahl K, Wick W, Weller M. Opțiuni terapeutice în glioblastomul recurent – ​​O actualizare . Crit Rev Oncol Hematol 2016; 99 :389–408. 10.1016/j.critrevonc.2016.01.018 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8. 

Hau P, Baumgart U, Pfeifer K, et al. . Terapia de salvare la pacienții cu glioblastom: există vreun beneficiu? Cancer 2003; 98 :2678–86. 10.1002/cncr.11845 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9. 

Stupp R, Mason WP, van den Bent MJ, et al. . Grupul de studii clinice al Institutului Național al Cancerului din Canada. Radioterapia plus temozolomidă concomitentă și adjuvantă pentru glioblastom . N Engl J Med 2005; 352 :987–96. [ PubMed ] [ Google Scholar ]10. 

Stupp R, Hegi ME, Mason WP, et al. . EORTC tumori cerebrale și grupuri de oncologie cu radiații; Grupul de studii clinice NCIC. Efectele radioterapiei cu temozolomidă concomitentă și adjuvantă comparativ cu radioterapia în monoterapie asupra supraviețuirii în glioblastom într-un studiu randomizat de fază III: analiza pe 5 ani a studiului EORTC-NCIC . Lancet Oncol 2009; 10 :459–66. [ PubMed ] [ Google Scholar ]11. 

Chamberlain MC. Temozolomidă: limitări terapeutice în tratamentul gliomelor de grad înalt la adulți . Expert Rev Neurother 2010; 10 :1537–44. [ PubMed ] [ Google Scholar ]12. 

Nagane M. Temozolomidă densă în doză: este încă promițătoare? Neurol Med Chir 2015; 55 :38–49. 10.2176/nmc.ra.2014-0277 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13. 

Hegi ME, Diserens AC, Gorlia T, et al. . Reducerea la tăcere a genei MGMT și beneficiază de temozolomidă în glioblastom . N Engl J Med 2005; 352 :997–1003. 10.1056/NEJMoa043331 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14. 

Pegg AE, Dolan ME, Moschel RC. Structura, funcția și inhibarea O6-alchilguanin-ADN alchiltransferazei . Prog Nucleic Acid Res Mol Biol 1995; 51 :167–223. [ PubMed ] [ Google Scholar ]15. 

Hegi ME, Liu L, Herman JG, et al. . Corelarea metilării promotorului O6-metilguanină metiltransferazei (MGMT) cu rezultatele clinice în glioblastom și strategiile clinice pentru modularea activității MGMT . J Clin Oncol 2008; 26 :4189–99. 10.1200/JCO.2007.11.5964 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16. 

Gilbert MR, Wang M, Aldape KD, et al. . Temozolomidă densă în doză pentru glioblastom nou diagnosticat: un studiu clinic randomizat de fază III . J Clin Oncol 2013; 31 :4085–91. 10.1200/JCO.2013.49.6968 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17. 

Wu B, Miao Y, Bai Y, et al. . Analiza economică de subgrup pentru glioblastom într-un cadru limitat de resurse de sănătate . PLoS One 2012; 7 :e34588 10.1371/journal.pone.0034588 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18. 

Wasserfallen JB, Ostermann S, Leyvraz S, et al. . Costul terapiei cu temozolomidă și îngrijirii globale pentru glioamele maligne recurente au urmat până la moarte . Neuro Oncol 2005; 7 :189–95. 10.1215/S1152851704000687 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19. 

Ray S, Bonafede MM, Mohile NA. Tipare de tratament, supraviețuire și costuri de asistență medicală ale pacienților cu glioame maligne într-o populație mare din SUA asigurată comercial . Am Health Drug Benefits 2014; 7 :140–9. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]20. 

Kovic B, Xie F. Evaluarea economică a Bevacizumab pentru tratamentul de primă linie al glioblastomului multiform nou diagnosticat . J Clin Oncol 2015; 33 :2296–302. 10.1200/JCO.2014.59.7245 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21. 

Chamberlain MC. Temozolomidă: limitări terapeutice în tratamentul gliomelor de grad înalt la adulți . Expert Rev Neurother 2010; 10 :1537–44. 10.1586/ern.10.32 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22. 

Wismeth C, Dudel C, Pascher C, et al. . Electro-hipertermia transcraniană combinată cu chimioterapie alchilantă la pacienții cu glioame de grad înalt recidivante: rezultate clinice de fază I. J Neurooncol 2010; 98 :395–405. 10.1007/s11060-009-0093-0 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23. 

Sahinbas H, Grönemeyer DHW, Böcher E, et al. . Studiu clinic retrospectiv al tratamentului electro-hipertermiei adjuvant pentru glioamele cerebrale avansate . Dtsch Z Onkol 2007; 39 :154–60. [ Google Scholar ]24. 

Fiorentini G, Giovanis P, Rossi S, et al. . Un studiu clinic de fază II asupra gliomelor maligne recidivante tratate cu electro-hipertermie . In Vivo 2006; 20 :721–4. [ PubMed ] [ Google Scholar ]25. 

Hager ED, Dziambor H, Popa C, et al. . Răspunsul clinic și supraviețuirea generală a pacienților cu glioame recurente de gradul III-IV tratați cu hipertermie profundă RF – un program de actualizare și rezumate: ICHS 2004 (a 26-a conferință ICHS) : Shenzhen (China): Asociația medicală chineză, 2004:50-1. [#CHO-13]. [ Google Scholar ]26. 

Hager ED, Sahinbas H, Groenemeyer DH, et al. . Studiu prospectiv de fază II pentru glioame maligne recurente de grad înalt cu hipertermie profundă cu radiofrecvență joasă (LRF) cuplată capacitivă. Procesele reuniunii anuale ASCO 2008 . J Clin Oncol 2008; 26 :2047 http://meeting.ascopubs.org/cgi/content/abstract/26/15_suppl/2047 Google Scholar ]27. 

Yeo SG. Radioterapia definitivă cu oncotermie concomitentă pentru cancerul pulmonar fără celule mici în stadiul IIIB: raport de caz . Exp Ther Med 2015; 10 :769–72. 10.3892/etm.2015.2567 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28. 

Lee DY, Park JS, Jung HC, et al. . Rezultatul chimioterapiei și oncotermiei pentru adenocarcinomul pulmonar foarte avansat: rapoarte de caz la patru pacienți . Adv Lung Cancer 2015; 4 :1–7. [ Google Scholar ]29. 

Szasz A. Starea actuală a terapiei cu oncotermie pentru cancerul pulmonar . Korean J Thorac Cardiovasc Surg 2014; 47 :77–93. 10.5090/kjtcs.2014.47.2.77 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30. 

Lee DY, Haam SJ, Kim TH, et al. . Oncotermie cu chimioterapie la pacienții cu cancer pulmonar cu celule mici. Lucrări de Conferință în Medicină . 2013; 2013 :7[#910363]. [ Google Scholar ]31. 

Gadaleta-Caldarola G, Infusino S, Galise I, et al. . Sorafenib și electro-hipertermia profundă locoregională în carcinomul hepatocelular avansat: un studiu de fază II . Oncol Lett 2014; 8 :1783–7. 10.3892/ol.2014.2376 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]32. 

Ferrari VD, de Ponti S, Valcamonico F, et al. . Electro-hipertermie profundă (EHY) cu sau fără agenți termo-activi la pacienții cu carcinom cu celule hepatice avansat: studiu de fază II. ASCO 2007 Annual Meeting Proceedings, 29 iunie 1905 . J Clin Oncol 2007; 25 :15168 http://meeting.ascopubs.org/cgi/content/abstract/25/18_suppl/15168 Google Scholar ]33. 

Lorencz P, Csejtei A. Experienta in tratamentul metastazelor hepatice cu referire speciala la consecintele intreruperii tratamentelor de lunga durata. ICHS 2012 (31st ICHS Conference & 2nd Int Oncothermia Symp), 12-14 octombrie 2012, Budapesta, Ungaria . Oncothermia J 2013; 7 :292–4. http://www.oncothermia-journal.com/journal/page/2013/Vol7.ENG/ Google Scholar ]34. 

Volovat C, Volovat SR, Scripcariu V, et al. . Chimioterapia de linia a doua cu gemcitabină și oxaliplatin în combinație cu hipertermie loco-regională (EHY-2000) la pacienții cu cancer pancreatic metastatic refractar – rezultate preliminare ale studiului prospectiv . Rapoarte românești în fizică 2014; 66 :166–74. [ Google Scholar ]35. 

Hager ED, Süße B, Popa C, et al. . Terapia complexă a carcinomului pancreasului care nu este respectat – un studiu pilot. 21 Congresul Național de Cancer al Societății Germane de Cancer, 7-11 martie 1994, Hamburg, Germania . J Cancer Res Clin Oncol 1994; 120 :#P1.04.15. [ Google Scholar ]36. 

Strauss CA, Kotzen JA, Baeyens A, et al. . Oncotermia la pacienții cu cancer de col uterin HIV-pozitivi și negativi la nivel local avansat din Africa de Sud. Lucrări de Conferință în Medicină . 2013:3[#293968] 10.1155/2013/293968 [ CrossRef ]37. 

Minnaar CA, Kotzen JA, Bayens A. Hyperthermia combined with radiation in cancer cervical. prezentat la ICHS 2016 (a 34-a Conferință anuală a ICHS) . Pesaro (Italia), 2016. [ Google Scholar ]38. 

Lee SY, Lee NR. Răspunsul pozitiv al unui leiomiosarcom primar al sânului după hipertermia de salvare și pazopanib . Korean J Intern Med 2016. dx.doi.org/10.3904/kjim.2015.242 [Epub înainte de tipărire 15 apr 2016]. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]39. 

Akutsu Y. Un studiu de fază I / II a terapiei oncotermie EHY-2000 pentru cancerul esofagian avansat. ACHO 2014: 6th Asian Congress of Hyperthermic Oncology (ACHO) și 31th Japanese Congress of Thermal Medicine (JCTM), 5-6 septembrie 2014, Fukui City, Japonia . Therm Med 2014; 30 :#LS1-2. [ Google Scholar ]40. 

Pang CLK. Cercetări clinice privind tratamentul integrativ al carcinomului de colon cu oncotermie și stimularea imunității Clifford TCM . Oncothermia J 2012; 5 :24–41. http://www.oncothermia-journal.com/journal/2012/Clinical_research_on_integrative_treatment_of_colon_carcinoma.pdf Google Scholar ]41. 

Hager ED, Dziambor H, Hohmann D, et al. . Hipertermie profundă cu radiofrecvențe la pacienții cu metastaze hepatice din cancer colorectal . Anticancer Res 1999; 19 :3403–8. [ PubMed ] [ Google Scholar ]42. 

Fiorentini G, Milandri C, Dentico P, et al. . Electro-hipertermie profundă cu radiofrecvențe combinate cu medicamente termoactive La pacienții cu metastaze hepatice din cancer colorectal (CRC): Un studiu clinic de fază II. ICHS 2012 (31st ICHS Conference & 2nd Int Oncothermia Symp), 12-14 octombrie 2012, Budapesta, Ungaria . Oncothermia J 2013; 7 :358 http://www.oncothermia-journal.com/journal/page/2013/Vol7.ENG/ Google Scholar ]43. 

Kovaliov AA, Mel’nichuk MP. [Electrohipertermia locoregională în tratamentul complex al cancerului rectal rezecabil], 2. [În rusă] . Promeneva diagnostika I promeneva terapiia 2008. [ Google Scholar ]44. 

Pang CLK, Zhang X, Wang Z și colab. . Electro-hipertermia locală modulată în combinație cu medicina tradițională chineză versus chemoinfuzia intraperitoneală în tratamentul carcinomatozei peritoneale cu ascita malignă: un studiu randomizat de fază II . Mol Clin Oncol . 2016; 6 :723–32. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]45. 

Jeung T, Ma S, Choi J, et al. . Rezultatele oncotermiei combinate cu operație, chimioterapie și radioterapie pentru sarcomul primar, recurent și metastatic . Case Rep Clin Med 2015; 4 :157–68. [ Google Scholar ]46.

​​Volovat SR, Volovat C, Scripcariu V, et al. . Rezultatele combinației de ifosfamid și hipertermie locoregională (EHY 2000) la pacienții cu sarcom avansat al țesuturilor moi abdominale după recidiva chimioterapiei de primă linie . Rapoarte românești în fizică 2014; 66 :175–81. [ Google Scholar ]47. 

Jeung TS, Sy M, Yu J, et al. . Cazuri care răspund la monoterapie cu oncotermie. Lucrări de Conferință în Medicină . 2013:12[#392480]. [ Google Scholar ]48. 

Szasz A, Szasz N, Szasz O. Oncothermia: Principles and Practices . Springer Olanda, 2011. 565 стр. ISBN: 978-90-481-9497-1. [ Google Scholar ]49. 

Fiorentini G, Szasz A. Hipertermia astăzi: energia electrică, o nouă oportunitate în tratamentul cancerului . J Cancer Res Ther 2006; 2 :41–6. https://tspace.library.utoronto.ca/bitstream/1807/5441/1/cr06010.pdf [ PubMed ] [ Google Scholar ]50. 

Szasz A, Morita T. [Heat Therapy in oncology. Noua paradigmă în hipertermie] . Tokyo: Nippon Hvoronsha; 2012:208 ISBN: 978-4-535-98377-9. [În japoneză]. [ Google Scholar ]51. 

Szigeti GP, Hegyi G, Szasz O. Hyperthermia versus Oncothermia: Cellular Effects in Cancer Therapy. Lucrări de Conferință în Medicină . 2013; 2013 :274687–4. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]52. 

Andocs G, Rehman MU, Zhao QL, et al. . Comparația efectelor biologice ale electro-hipertermiei modulate și ale tratamentului termic convențional în celulele limfomului uman U937 . Cell Death Dis 2016; 2 :16039. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]53. 

Wang YS. Efect citotoxic diferit de la diferite dispozitive de hipertermie. Comparația dintre oncotherm-labehy și termotronul RF-8 într-un model in vitro. Al 6-lea Congres asiatic de oncologie hipertermică (ACHO) și al 31-lea Congres japonez de medicină termică (JCTM), 5-6 septembrie 2014, orașul Fukui, Japonia . Therm Med 2014; 30:54 (S2-1). [ Google Scholar ]54. 

Salengke S, Sastry SK. Investigarea experimentală a încălzirii ohmice a amestecurilor solid-lichid în cel mai rău caz de încălzire . J Food Eng 2007; 83 :324–36. [ Google Scholar ]55. 

Miklavcic D, Pavselj N, Hart FX. Proprietățile electrice ale țesuturilor Enciclopedia Wiley de Inginerie Biomedicală . 2006:12. [ Google Scholar ]56. 

Scholtz B, Anderson R. On Electrical Impedance Scanning – Principles and Simulations . Electromedica. [Internet] 2000; 68 :35–44. http://www.biophysicssite.com/Documents/Siemens_EIT.pdf Google Scholar ]57. 

Mikac U, Demsar F, Beravs K, et al. . Imagistica prin rezonanță magnetică a curenților electrici alternativi . Magn Reson Imaging 2001; 19 : 845–56. http://citeseerx.ist.psu.edu/viewdoc/download?doi = 10.1.1.538.9683&rep = rep1&type = pdf [ PubMed ] [ Google Scholar ]58. 

Wang D. Imagistica tridimensională a densității de curent cu frecvență radio [Teza de doctor în filozofie] . Toronto: Department of Electrical and Computer Engineering, University of Toronto, 2010:167 https://tspace.library.utoronto.ca/bitstream/1807/26388/6/Wang_Dinghui_201011_PhD_thesis.pdf  (accesat la 16 februarie 2017). [ Google Scholar ]59. 

Szasz O, Szigeti GP, Szasz A. Hyperthermia doing and depth of effect. Comunicare privată , 2017. [ Google Scholar ]60. 

Polk C, Postow E. Manual de efecte biologice ale câmpurilor electromagnetice . Boca Raton, New York, Londra, Tokyo: CRC Press, 1996:15. [ Google Scholar ]61. 

Szasz A, Szasz O, Szasz N. Electrohyperthermia: a new paradigm in cancer therapy . Deutsche Zeitschrift für Onkologie 2001; 33 :91–9. [ Google Scholar ]62. 

Roussakow S, Szasz A, Szasz O, et al. . [O metodă de tratare a tumorilor solide prin oncotermie (tehnologie medicală)] Способ лечения солидных злокачественных опухолей методом онкотермаия) онкотермах . Moscova, 2011:96 [În rusă]. [ Google Scholar ]63. 

Szasz A, Vincze G, Szasz O, et al. . O analiză energetică a hipertermiei extracelulare . Electromagn Biol Med 2003; 22 :103–15. [ Google Scholar ]64. 

Szasz O, Heating SA. Eficacitatea și doza de hipertermie locală . Open J Biophys 2016; 6 :10–18. [ Google Scholar ]65. 

Szasz O, Szasz A. Oncothermia – Nano-Heating Paradigm . J Cancer Sci Ther 2014; 6 :117–21. [ Google Scholar ]66. 

Szasz O, Szigeti G, Szasz A. Conexiuni între Rata Specifică de Absorbție și Temperatura Locală . Open J Biophys 2016; 6 :53–74. [ Google Scholar ]67. 

Andocs G, Renner H, Balogh L, et al. . Sinergie puternică a căldurii și câmpului electromagnetic modulat în uciderea celulelor tumorale . Strahlentherapie und Onkologi.e 2009; 185 :120–6. [ PubMed ] [ Google Scholar ]68. 

Andocs G, Galfi P, Renner H, et al. . Distrugerea celulelor indusă termic, dar independentă de temperatură prin electrohipertermie modulată în modelul de xenogrefă de șoareci nuzi În:  Carte rezumată: Reuniunea anuală STM 2009: „Extinderea frontierelor biologiei termice, medicinii și fizicii” . 2009:49 [#OS11]. [ Google Scholar ]69. 

Aprobare FDA P100034 – Sistem NovoTTF-100A. http://www.accessdata.fda.gov/cdrh_docs/pdf10/p100034a.pdf (accesat la 25 februarie 2017).70. 

Fonkem E, Wong ET. NovoTTF-100A: o nouă modalitate de tratament pentru glioblastomul recurent . Expert Rev Neurother 2012; 12 :895–9. [ PubMed ] [ Google Scholar ]71. 

Kirson ED, Dbaly V, Tovarys F, et al. . Câmpurile electrice alternative opresc proliferarea celulară în modelele de tumori animale și tumorile cerebrale umane . Proc Natl Acad Sci USA 2007; 104 :10152–7. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]72. 

Vodovnik L, Miklavcic D, Sersa G. Proliferarea celulară modificată din cauza curenților electrici . Med Biol Eng Comput 1992; 30 :CE21–8. [ PubMed ] [ Google Scholar ]73. 

Stupp R, Wong ET, Kanner AA, et al. . NovoTTF-100A versus chimioterapia la alegerea medicului în glioblastomul recurent: un studiu randomizat de fază III al unei modalități noi de tratament . Eur J Cancer 2012; 48 :2192–202. [ PubMed ] [ Google Scholar ]74. 

Aprobare FDA P100034 – Sistem NovoTTF-100A. http://www.accessdata.fda.gov/cdrh_docs/pdf10/p100034a.pdf (accesat la 25 februarie 2017).75. 

Kanner AA, Wong ET, Villano JL, et al. . Anchetatorii EF-11. Analize post-hoc ale populației cu intenție de tratare în comparația de fază III a sistemului NovoTTF-100A™ față de cea mai bună chimioterapie la alegerea medicului . Semin Oncol 20014; 41 ( Suppl. 6 ): S25–34. [ PubMed ] [ Google Scholar ]76. 

Stupp R, Wong ET, Kanner AA, et al. . NovoTTF-100A versus chimioterapia la alegerea medicului în glioblastomul recurent: un studiu randomizat de fază III al unei modalități noi de tratament . Eur J Cancer 2012; 48 :2192–202. [ PubMed ] [ Google Scholar ]77. 

Nagy G, Meggyeshazi N, Szasz O. Deep Temperature Measurements in Oncothermia Processes; Conf . Lucrări în Med 2013: ID 6852646. [ Google Scholar ]78. 

Balogh L, Polyák A, Pöstényi Z, et al. . Creșterea temperaturii indusă de electrohipertermia modulată (oncothermia®) în ficatul de porc anesteziat . J Cancer Res Ther 2016; 12 :1153–9. [ PubMed ] [ Google Scholar ]79. 

Herzog A. [Măsurarea distribuției temperaturii pe modelul ficatului de porc neperfuzat în hipertermie locală cu unde scurte la 13,56 MHz] Messung der Temperaturverteilung am Modell der nicht perfundierten Schweineleber bei lokaler Hyperthermie mit Kurzwellen mit 13,56 MHz. Forum Hyperthermie. [Internet] . 2008; 14:30 http://www.forum-medizin.de/download/977/ [ Google Scholar ]80. 

Balogh L, Cs K, Gyongy M. Tumor-temperature prin oncothermia la real-animal. Raport prezentat la ICHS 2015 (a 33-a Conferință anuală a ICH-urilor) . Nidda (Germania), 2015. [ Google Scholar ]81. 

Schwan HP, Piersol GM. Absorbția energiei electromagnetice în țesuturile corpului; o revizuire și o analiză critică . Am J Phys Med 1955; 34 :425–48. [ PubMed ] [ Google Scholar ]82. 

Giuliani L, Soffritti M. Efecte non-termice și mecanisme de interacțiune între câmpurile electromagnetice și materia vie. Monografia ICEMS: Institutul Național pentru Studiul și Controlul Cancerului și al Bolilor de Mediu „Bernardino Ramazzini”, Bologna, Italia . Biblioteca Eur J Oncol 2010; 5 :200. [ Google Scholar ]83. 

Gy V, Szasz A, Szasz N. Despre limita de zgomot termic a membranelor celulare . Bioelectromagnetics 2005; 26 :28–35. [ PubMed ] [ Google Scholar ]84. 

Szasz A, Szasz O, Szasz N. Dispozitiv de hipertermie cu radiofrecvență cu modulare a semnalului de feedback țintă . Oncotherm Kft  2010. Pat. Nr.: WO2010043372 A1. [ Google Scholar ]85. 

Szendro P, Vincze G, Szasz A. Pink-noise behavior of bio-systems . Eur Biophys J 2001; 30 :227–31. [ PubMed ] [ Google Scholar ]86. 

Lovelady DC, Richmond TC, Maggi AN, et al. . Distingerea celulelor canceroase de cele necanceroase prin analiza zgomotului electric . Phys Rev E Stat Nonlin Soft Matter Phys 2007; 76 :041908. [ PubMed ] [ Google Scholar ]87. 

Kiss E. Rolul modulării în electro-hipertermia modulată (mEHT) în modelul tumorii alogrefei colorectale. XXXIII Conferință a Societății Internaționale de Hiperhtermie Clinică (ICHS) și a 3-a . Int Oncothermia Symp 2015:10-12 Nidda, Germania. [ Google Scholar ]88. 

Zimmerman JW, Pennison MJ, Brezovich I, et al. . Proliferarea celulelor canceroase este inhibată de frecvențe specifice de modulare . Br J Cancer 2012; 106 :307–13. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]89. 

Asturian RD, Adair RK, Weaver JC. Rezonanța stocastică la nivel unicelular . Natura 1997; 388 :632–3. [ PubMed ] [ Google Scholar ]90. 

Brunner G. [Electro hipertermie a celulelor canceroase de piele: descoperiri recente privind mecanismele moleculare potențiale de acțiune] . Simpozionul Hyperthermie 2007. Köln. [ Google Scholar ]91. 

Calabresi P, Pisani A, Mercuri NB, et al. . Despre mecanismele care stau la baza depolarizării membranei induse de hipoxie în neuronii striatali . Brain 1995; 118 :1027–38. [ PubMed ] [ Google Scholar ]92. 

Calabresi P, Marfia GA, Centonze D, et al. . Influxul de sodiu joacă un rol major în depolarizarea membranei indusă de lipsa de oxigen și glucoză în neuronii spinosi striatali de șobolan . AVC 1999; 30 :171–9. [ PubMed ] [ Google Scholar ]93. 

Calabresi P, Marfia GA, Amoroso S, et al. . Inhibarea farmacologică a schimbătorului Na+/Ca2+ îmbunătățește depolarizările induse de lipsa de oxigen/glucoză, dar nu și răspunsurile la aminoacizii excitatori în neuronii striatali de șobolan . AVC 1999; 30 :1687–94. [ PubMed ] [ Google Scholar ]94. 

Ardenne Mv. [Bazele teoretice și experimentale ale terapiei în mai multe etape ale cancerului] Theoretische u. experimentelle Grundlagen der Krebs-Mehrschritt-Therapie . Ed. a II-a Berlin: Volk u. Gesundheit, 1970–71:963. [ Google Scholar ]95. 

Song CW, Kang MS, Rhee JG și colab. . Leziuni vasculare și moarte celulară întârziată în tumori după hipertermie . Br J Cancer 1980; 41 :309–12. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]96. 

Dewhirst MW, Vujaskovic Z, Jones E, et al. . Restabilirea rațiunii biologice pentru terapia termică . Int J Hyperthermia 2005; 21 :779–90. [ PubMed ] [ Google Scholar ]97. 

Caubet R, Pedarros-Caubet F, Chu M, et al. . Un curent electric de radiofrecvență sporește eficacitatea antibioticelor împotriva biofilmelor bacteriene . Antimicrob Agents Chemother 2004; 48 :4662–4. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]98. 

Giladi M, Porat Y, Blatt A, et al. . Inhibarea creșterii microbiene prin câmpuri electrice alternante . Antimicrob Agents Chemother 2008; 52 :3517–22. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]99. 

Asami K, Takahashi Y, Takashima S. Proprietăți dielectrice ale limfocitelor și eritrocitelor de șoarece . Biochim Biophys Acta 1989; 1010 :49–55. [ PubMed ] [ Google Scholar ]100. 

Curley SA, Palalon F, Lu X, et al. . Efectul tratamentului neinvaziv cu radiofrecvență asupra mitocondriilor din celulele canceroase pancreatice . Rac 2014; 120 :3418–25. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]101. 

Ponne CT, Balk M, Hancioglu Ömre, et al. . Efectul energiei de radiofrecvență asupra membranelor biologice și a microorganismelor: Ponne CT, Interacțiunea energiei electromagnetice cu constituenții vegetali ai alimentelor. [Internet] . Eindhoven: Universitatea de Tehnologie Eindhoven, disertație de doctorat, 1996; 29 :41–8. http://alexandria.tue.nl/extra3/proefschrift/PRF11B/9504917.pdf 10.1006/fstl.1996.0006 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]102. 

Kotnik T, Miklavcic D. Model de ordinul doi al câmpului electric membranar indus de câmpuri electrice externe alternative . IEEE Trans Biomed Eng 2000; 47 :1074–81. 10.1109/10.855935 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]103. 

Wolf M, Gulich R, Lunkenheimer P, et al. . Spectroscopie dielectrică în bandă largă pe sânge uman . Biochim Biophys Acta 2011; 1810 :727–40. 10.1016/j.bbagen.2011.05.012 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]104. 

Kotnik T, Miklavčič D. Evaluarea teoretică a disipării de putere distribuită în celulele biologice expuse la câmpuri electrice . Bioelectromagnetics 2000; 21 :385–94. 10.1002/1521-186X(200007)21:5<385::AID-BEM7>3.0.CO;2-F [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]105. 

Wolf M, Gulich R, Lunkenheimer P, et al. . Dinamica de relaxare a unei soluții proteice investigată prin spectroscopie dielectrică . Biochim Biophys Acta 1824; 2011 :723–30. [ PubMed ] [ Google Scholar ]106. 

Zimmerman JW, Jimenez H, Pennison MJ și colab. . Tratamentul țintit al cancerului cu câmpuri electromagnetice de radiofrecvență modulate în amplitudine la frecvențe specifice tumorii . Chin J Cancer 2013; 32 :573–81. 10.5732/cjc.013.10177 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]107. 

Vincze G, Szasz A, Szigeti GP. Reorganizarea citoscheletului . J Adv Biol 2016; 9 :1872–82. [ Google Scholar ]108. 

Taghi M, Gholamhosein R, Saeed RZ. Efectul undelor de radiofrecvență ale câmpului electromagnetic asupra tubulinei . Recent Pat Endocr Metab Immune Drug Discov 2013; 7 :252–6. 10.2174/18722148113079990007 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]109. 

Markin VS, Tsong TY. Ferestre de frecvență și concentrație pentru activarea electrică a unui sistem de transport activ membranar . Biophys J 1991; 59 :1308–16. 10.1016/S0006-3495(91)82345-1 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]110. 

Andocs G, Meggyeshazi N, Balogh L, et al. . Reglarea în creștere a proteinelor de șoc termic și promovarea semnalelor de model molecular asociate daunelor într-un model de cancer colorectal prin electrohipertermie modulată . Cell Stres Chaperones 2015; 20 :37–46. 10.1007/s12192-014-0523-6 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]111. 

Meggyeshazi N, Andocs G, Balogh L, et al. . Fragmentarea ADN-ului și moartea celulară programată independentă de caspază prin electrohipertermie modulată . Strahlentherapie und Onkologie 2014; 190 :815–22. 10.1007/s00066-014-0617-1 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]112. 

Andocs G, Balogh L, Meggyeshazi N, et al. . Inducerea apoptozei cu hipertermie cu radiofrecvență (RF) modulată (oncotermie) în tumori cu xenogrefă la șoareci cu imunodeficiență (Review). 1st Int Oncothermia Symp, Köln 22-23, 2010 . Oncothermia J 2010; 1 :32–3. [ Google Scholar ]113. 

Cha J, Jeon TW, Lee CG, et al. . Electro-hipertermia inhibă tumorigenitatea gliomului prin inducerea apoptozei mediate de E2F1 . Int J Hyperthermia 2015; 31 :784–92. 10.3109/02656736.2015.1069411 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]114. 

Fiorentini GM, Yoon SM, Okamoto Y, et al. . Efectul abscopal: noi perspective în Oncothermia. XXXI Conferinta International Clinical Hyperhtermia Society (ICHS) & 2nd Int Oncothermia Symp, 12-14 Oct 2012 Budapesta, Ungaria . Oncothermia J  2013:278–81. [ Google Scholar ]115. 

Yoon SM, Lee JS. Caz de efect abscopal cu cancer pulmonar non-mici cu celule metastatice . Oncothermia J 2012; 5 :53–7. [ Google Scholar ]116. 

Andosc G, Kovago C, Meggyeshazi N, et al. . Tratamentul cu oncotermie a indus moartea celulelor canceroase imunogene – Noi posibilități pentru vaccinul terapeutic împotriva cancerului. Al 6-lea Congres asiatic de oncologie hipertermică (ACHO) și al 31-lea Congres japonez de medicină termică (JCTM), 5-6 septembrie 2014, orașul Fukui, Japonia . Therm Med 2014; 30 :110 (GSE17). [ Google Scholar ]117. 

Akutsu Y, Tamura Y, Murakami K, et al. . Electro-hipertermia modulată (mEHT) poate provoca o reacție imună? – Din cercetare de bază și clinică. Al 6-lea Congres asiatic de oncologie hipertermică (ACHO) și al 31-lea Congres japonez de medicină termică (JCTM), 5-6 septembrie 2014, orașul Fukui, Japonia . Therm Med 2014; 30:62 (WS1-1-3). [ Google Scholar ]118. 

Jeon TW, Yang H, Lee CG și colab. . Electro-hipertermia reglează în sus supresorul tumoral Septin 4 pentru a induce moartea celulelor apoptotice în carcinomul hepatocelular . Int J Hyperthermia 2016; 7 :1–9. [ PubMed ] [ Google Scholar ]119. 

Tsang YW, Huang CC, Yang KL și colab. . Îmbunătățirea micromediului tumoral imunologic folosind electro-hipertermie urmată de imunoterapie cu celule dendritice . BMC Cancer 2015; 15 :708 10.1186/s12885-015-1690-2 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]120. 

QIN WEI, Akutsu Y, Andocs G, et al. . Electro-hipertermia modulată îmbunătățește terapia cu celule dendritice printr-un efect abscopal la șoareci . Oncol Rep 2014; 32 :2373–9. 10.3892/or.2014.3500 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]121. 

Kim K, Pang KM, Evans M, et al. . Supraexprimarea β-cateninei induce apoptoza independent de funcția sa de transactivare cu LEF-1 sau de implicarea regulatorilor majori ai ciclului celular G1 . Mol Biol Cell 2000; 11 :3509–23. 10.1091/mbc.11.10.3509 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]122. 

Krutovskikh VA, Piccoli C, Yamasaki H, et al. . Comunicarea intercelulară a joncțiunii intercelulare propagă moartea celulelor în celulele canceroase . Oncogene 2002; 21 :1989–99. 10.1038/sj.onc.1205187 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]123. 

Macdonald DR, Cascino TL, Schold SC, et al. . Criterii de răspuns pentru studiile de fază II ale gliomului malign supratentorial . J Clin Oncol 1990; 8 :1277–80. 10.1200/JCO.1990.8.7.1277 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]124. 

Conover WJ. Statistici practice neparametrice . Ed. a 3-a New York: Wiley, 1980:592 ISBN 978-0-471-16068-7. [ Google Scholar ]125. 

Altman DG. Statistici practice pentru cercetarea medicala . Londra: Chapman and Hall, 1991:611. [ Google Scholar ]126. 

Newcombe RG, Altman DG. Proporțiile și diferențele lor În: Altman DG, Machin D, Bryant TN, eds Statistics with confidence . Ed. a II-a, 2000. BMJ Books. [ Google Scholar ]127. 

Goodman LA. Despre variația exactă a produselor . J Am Stat Assoc 1960; 55 :708–13. 10.1080/01621459.1960.10483369 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]128. 

Fieller EC. Câteva probleme în estimarea intervalului . J Royal Stat Soc, Seria B 1954; 16 :175–85. JSTOR 2984043. [ Google Scholar ]129. 

PubH 7470. Statistici pentru cercetarea translațională și clinică: Utilizarea teoremei lui Fieller pentru estimarea rapoartelor . http://www.biostat.umn.edu/~chap/S08-EstimateRatios.pdf (accesat la 2 februarie 2017).130. 

Casella G, Berger RL. Inferență statistică . Ed. a doua Pacific Grove, CA, SUA: Duxbury, Thomson Learning Inc., 2002:240–5. ISBN 0-534-24312-6. [ Google Scholar ]131. 

Newcombe RG. Intervale de încredere MOVER-R pentru rapoarte și produse a două cantități estimate independent . Stat Methods Med Res 2016; 25 :1774–8. 10.1177/0962280213502144 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]132. 

Borenstein M, Hedges LV, Higgins JPT, et al. . Introducere în meta-analiză , John Wiley & Sons, Ltd, 2009:413 ISBN: 978-0-470-05724-7. [ Google Scholar ]133. 

Welch BL. Generalizarea problemelor elevilor atunci când sunt implicate mai multe variații diferite ale populației . Biometrika 1947; 34 :28–35. [ PubMed ] [ Google Scholar ]134. 

Campbell I. Testele Chi-pătrat și Fisher-Irwin ale tabelelor două câte două cu recomandări de eșantioane mici . Stat Med 2007; 26 :3661–75. 10.1002/sim.2832 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]135. 

Altman DG, Bland JM. Cum se obține valoarea P dintr-un interval de încredere . BMJ 2011; 343 :d2304 10.1136/bmj.d2304 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]136. 

Lui KJ. Estimarea pe intervale a raportului de risc în studiul randomizat de complianță simplă . Contemp Clin Trials 2007; 28 :120–9. 10.1016/j.cct.2006.05.005 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]137. 

Hosmer DW, Lemeshow S. Analiza de supraviețuire aplicată: modelarea de regresie a datelor de timp până la eveniment . NewYork: John Wiley and Sons, 1999. [ Google Scholar ]138. 

Greenwood M. Durata naturală a cancerului. Rapoarte de sănătate publică și subiecte conexe . Londra: HMSO, 1926; 33 . [ Google Scholar ]139. 

Crawley MJ. Statistici: o introducere folosind R . Ed. a doua Chichester: John Wiley & Sons, 2015:339 ISBN 978-1-118-94109-6 http://www.imperial.ac.uk/bio/research/crawley/statistics/ Google Scholar ]140. 

Cox DR, Oakes D. Analiza datelor de supraviețuire . Londra – New York: Chapman and Hall, 1984:201. [ Google Scholar ]141. 

JJ Deeks, JPT Higgins. Algoritmi statistici în Review Manager 5. Cochrane Collaboration . 2010. http://ims.cochrane.org/revman/documentation/Statistical-methods-in-RevMan-5.pdf (accesat la 22 august 2016).142. 

Higgins JP, Thompson SG, Deeks JJ, et al. . Măsurarea inconsecvenței în meta-analize . BMJ 2003; 327 :557–60. 10.1136/bmj.327.7414.557 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]143. 

Roussakow S. Analiza efect-la-tratament: un instrument util din punct de vedere clinic pentru studiul și compararea unui efect de tratament . BMJ 2017. [ Google Scholar ]144. 

Hozo SP, Djulbegovic B, Hozo I. Estimarea mediei și a varianței de la mediana, intervalul și dimensiunea unui eșantion . BMC Med Res Methodol 2005; 5 :13 10.1186/1471-2288-5-13 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]145. 

Pradelli L, Wertheimer A, Farmacoeconomie : principii și practică . SEEd, 2012:125 http://public.eblib.com/choice/publicfullrecord.aspx?p=3034683 Google Scholar ]146. 

Rascati KL. Elemente esențiale ale farmacoeconomiei . Ed. a doua Baltimore, MD: Lippincott Williams & Wilkins, 2014:295. [ Google Scholar ]147. 

Arnold RJG, Farmacoeconomie : de la teorie la practică. Seria de descoperire a medicamentelor . Boca Raton: CRC Press/Taylor & Francis, 2010; 13 :243. [ Google Scholar ]148. 

Bootman JL, Townsend RJ, McGhan WF, Principles of pharmacoeconomics . Ed. a 3-a Cincinnati, OH: Harvey Whitney Books Co, 2005:409. [ Google Scholar ]149. 

Walley T, Haycox A, Boland A, Pharmacoeconomics . Edinburgh; New York: Churchill Livingstone, 2004:203. [ Google Scholar ]150. 

von Elm E, Altman DG, Egger M, et al. . Declarația privind consolidarea raportării studiilor observaționale în epidemiologie (STROBE): linii directoare pentru raportarea studiilor observaționale . BMJ 2007; 335 :806–8. 10.1136/bmj.39335.541782.AD [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]151. 

Husereau D, Drummond M, Petrou S, et al. . ISPOR Health Economic Evaluation Publication Guidelines-CHEERS Task Force privind bunele practici de raportare. Standarde consolidate de raportare a evaluării economice a sănătății (CHEERS) – explicație și elaborare: un raport al Grupului operativ de bune practici de raportare a Ghidurilor de publicare pentru evaluarea economică în sănătate ISPOR . Value Health 2013; 16 :231–50. [ PubMed ] [ Google Scholar ]152. 

Wei W, Chen X, Ma X, și colab. . Eficacitatea și siguranța diferitelor regimuri dense de doză de temozolomidă pentru gliom recurent de grad înalt: o revizuire sistematică cu meta-analiză . J Neurooncol 2015; 125 :339–49. 10.1007/s11060-015-1920-0 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]153. 

Brandes AA, Tosoni A, Cavallo G, et al. . Temozolomidă 3 săptămâni și 1 săptămână liberă ca terapie de primă linie pentru glioblastom recurent: studiu de fază II de la gruppo italiano cooperativo di neuro-oncologia (GICNO) . Br J Cancer 2006; 95 :1155–60. 10.1038/sj.bjc.6603376 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]154. 

Norden AD, Lesser GJ, Drappatz J, et al. . Studiu de fază 2 al temozolomidei cu doză intensă în glioblastomul recurent . Neuro Oncol 2013; 15 :930–5. 10.1093/neuonc/not040 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]155. 

Strik HM, Buhk JH, Wrede A, et al. . Reprovocarea cu temozolomidă cu o programare diferită este eficientă în glioamele maligne recurente . Mol Med Rep 2008; 1 :863–7. 10.3892/mmr_00000042 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]156. 

Abacioglu U, Caglar HB, Yumuk PF, et al. . Eficacitatea temozolomidei dense în doză prelungită la pacienții cu gliom recurent de grad înalt . J Neurooncol 2011; 103 :585–93. 10.1007/s11060-010-0423-2 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]157. 

Berrocal A, Perez Segura P, Gil M, et al. . Temozolomidă cu doză densă cu program prelungit în glioamele refractare . J Neurooncol 2010; 96 :417–22. 10.1007/s11060-009-9980-7 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]158. Site-ul web GoodPx . https://www.goodrx.com/temozolomide? = &form = capsule&dozaj = 140mg&quantity = 15&days_supply = &label_override = temozolomide (accesat la 21 ianuarie 2017).

159. Site-ul Medizinfuchs . https://www.medizinfuchs.de/wirkstoff/temozolomid-2582.html (accesat la 21 ianuarie 2017).

160. 

Happold C, Roth P, Wick W, et al. . Mecanisme moleculare distincte ale rezistenței dobândite la temozolomidă în celulele de glioblastom . J Neurochem 2012; 122 :444–55. 10.1111/j.1471-4159.2012.07781.x [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]161. 

Pan Q, Yang XJ, Wang HM și colab. . Chemoresistența la temozolomidă în linia celulară de gliom uman U251 este asociată cu o activitate crescută a metiltransferazei O6-metilguanină-ADN și poate fi depășită prin regimul metronomic de temozolomidă . Cell Biochem Biophys 2012; 62 :185–91. 10.1007/s12013-011-9280-7 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]162. 

Lee SY. Rezistența la temozolomidă în glioblastomul multiform . Genes Dis 2016; 3 :198–210. 10.1016/j.gendis.2016.04.007 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]163. 

Turner SG, Gergel T, Wu H, et al. . Efectul intensității câmpului asupra răspunsului la glioblastom multiform la pacienții tratați cu sistemul NovoTTF™-100A . World J Surg Oncol 2014; 12 :162 10.1186/1477-7819-12-162 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]164. 

Appleby J, Devlin N, Parkin D. NICE’s cost effectiveness threshold . BMJ 2007; 335 :358–9. https://doi.org/ 10.1136/bmj.39308.560069.BE [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]165. 

Claxton K, Martin S, Soares M, et al. . Metode de estimare a pragului de eficiență a costurilor NICE: Raport final : Centrul pentru Economia Sănătății, Universitatea din York, 2013:436. [ Google Scholar ]166. 

Comisia OMS pentru Macroeconomie și Sănătate. Macroeconomie și sănătate: investiții în sănătate pentru dezvoltarea economică. Raportul Comisiei pentru Macroeconomie și Sănătate . Geneva: Organizația Mondială a Sănătății, 2001. [ Google Scholar ]167. 

Collins M, Latimer N. Schema de luare a deciziilor la sfârșitul vieții NICE: impactul asupra sănătății populației . BMJ 2013; 346 :f1363 https://doi.org/ 10.1136/bmj.f1363 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]168. 

Barham L. Trei praguri NICE pentru rentabilitate: are sens? Pharmaphorum 2016; 25 http://pharmaphorum.com/views-and-analysis/three-nice-thresholds-for-cost-effectiveness-does-that-make-sense/ Google Scholar ]169. 

Brada M, Stenning S, Gabe R, et al. . Temozolomidă versus procarbazină, lomustină și vincristină în gliom recurent de grad înalt . J Clin Oncol 2010; 28 :4601–8. 10.1200/JCO.2009.27.1932 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]


Articolele de la 

BMJ Open sunt furnizate aici prin amabilitatea 

BMJ Publishing Group

Canabinoizii în peisajul cancerului

Journal of Cancer Research and Clinical Oncology volum 147 , pagini2507–2534 ( 2021 ) 

Abstract

Introducere

Canabinoizii sunt un grup de compuși terpenofenolici derivați din planta Cannabis sativa L.. Există un număr tot mai mare de dovezi din cultura celulară și studiile pe animale în sprijinul canabinoizilor care posedă proprietăți anticanceroase.

Metodă

A fost întreprinsă o căutare în baza de date a articolelor revizuite de colegi publicate în limba engleză ca texte complete între ianuarie 1970 și aprilie 2021 în Google Scholar, MEDLINE, PubMed și Web of Science. Au fost căutate referințe ale literaturii relevante pentru a identifica studii suplimentare pentru a construi o revizuire a literaturii narative a efectelor oncologice ale canabinoizilor în studii preclinice și clinice în diferite tipuri de cancer.

Rezultate

Canabinoizii fito-, endogeni și sintetici au demonstrat efecte antitumorale atât in vitro, cât și in vivo. Cu toate acestea, aceste efecte depind de tipul de cancer, de concentrația și prepararea canabinoidului și de abundența țintelor receptorilor. Mecanismul de acțiune al canabinoizilor sintetici, (-)-trans-Δ 9 -tetrahidrocannabinol (Δ 9 -THC) și canabidiol (CBD) a fost descris în principal prin intermediul receptorilor tradiționali pentru canabinoizi; CB1 și CB2 , dar rapoartele au indicat, de asemenea, dovezi ale activității prin GPR55, TRPM8 și alte canale ionice, inclusiv TRPA1, TRPV1 și TRPV2 .

Concluzie

Canabinoizii s-au dovedit a fi eficienți atât ca agent unic, cât și în combinație cu medicamente antineoplazice. Aceste efecte au apărut prin diverși receptori și liganzi și prin modularea căilor de semnalizare implicate în semnele distinctive ale patologiei cancerului. Este nevoie de studii suplimentare pentru a caracteriza modul său de acțiune la nivel molecular și pentru a delimita dozajul și calea de administrare eficiente în plus față de regimurile sinergice.

Studii clinice

Efectele anticancer ale canabinoizilor s-au limitat până acum la studii preclinice, iar traducerea către clinică a rămas stagnantă. Primul raport al utilizării canabinoizilor la pacienții cu cancer a fost un studiu pilot care a investigat ∆ 9 -THC pe nouă pacienți terminali cu glioblastom recurent, unde terapia standard a rămas nesperantă ca curativ (Guzmán et al. 2006 ). Acești pacienți au fost supuși administrării intracraniene de ∆ 9 -THC, deoarece această cale a fost considerată cea mai sigură și pacienții nu au prezentat niciunul dintre efectele psihoactive asociate (Guzmán et al. 2006 ).). Analiza aprofundată a tumorilor a doi pacienți a evidențiat efecte moleculare asociate cu acțiunea antitumorală a canabinoizilor, care au inclus scăderea proliferării celulare, stimularea apoptozei și autofagiei (Guzmán et al. 2006 ). Deși s-au observat efecte pozitive, numărul mic de cazuri împiedică orice concluzie semnificativă statistic care poate fi trasă din acest studiu.

Un studiu clinic finalizat, publicat recent, a investigat siguranța și eficacitatea preliminară a spray-ului de canabinoid nabiximols oromucoși și TMZ cu doză intensă (DIT) la pacienții cu glioblastom prima recidivă (Twelves et al. 2021 ). Studiul a inclus un braț deschis în care pacienții au primit nabiximols ( n  = 6) și un braț randomizat, dublu-orb și controlat cu placebo ( n  = 12 și n ). = 9)

Au fost administrate până la 12 pulverizări/zile cu DIT timp de 12 luni și s-au observat siguranța, eficacitatea și farmacocinetica TMZ. 

Studiul raportează că 33% dintre pacienții tratați cu nabiximol și placebo nu au evoluat timp de 6 luni și supraviețuirea la 1 an pentru nabiximols a fost de 83% și 44% pentru pacienții cu placebo și nu au fost raportate efecte ale nabiximolilor asupra TMZ. 

Deși spray-ul cu nabiximol a fost tolerabil la pacienții cu GBM, o limitare majoră a studiului a fost dimensiunea mică a pacienților înrolați, în special 21 în 9 locuri și nu a existat un calcul de putere predeterminat în studiu pentru a defini numărul minim de pacienți pentru puterea statistică (Doisprezece et al. 2021). Cu toate acestea, observațiile justifică necesitatea unor studii clinice suplimentare pentru a ajuta la stabilirea căilor sigure și eficiente de administrare, substratificarea pacientului și pentru a explora posibilele efecte sinergice ale acestuia cu alți agenți antitumorali, așa cum se arată în datele preclinice. 

Tabelul 3 rezumă studiile clinice care investighează canabinoizii, inclusiv versiunile sintetice, CBD și ∆ 9 -THC în tratamentul cancerului

.Tabelul 3 Prezentare generală a studiilor clinice pentru investigarea canabinoizilor în cancer. 

Introducere

Din timpuri imemoriale, planta de canabis a fost folosită ca sursă de fibre, remedii pe bază de plante, în scopuri medicinale și religioase (Kalant 2001 ; Goncalves et al. 2020 ). La mijlocul secolului al XIX-lea, O’Shaughnessy și Moreau au raportat efecte pozitive ale canabisului asupra spasmelor musculare, vărsăturilor, convulsiilor, reumatismului, tetanosului și rabiei (O’Shaughnessy 1843 ; Zuardi 2006 ). Cu toate acestea, în timpul secolului al XX-lea, utilizarea sa în medicina occidentală a început să scadă ca urmare a prejudecăților politice și a intereselor economice mai degrabă decât din motive științifice sau medicale (Zuardi 2006 ).). În ultimii ani, canabisul și derivații săi au fost folosiți pentru tratarea greață și vărsături induse de chimioterapie, epilepsie și scleroză multiplă, printre alte indicații (Parker și colab. 2011 ; Kleckner 2019 ). Datele tot mai mari din și studiile in vivo au început să arate dovezi ale canabisului în modularea căilor de semnalizare implicate în proliferarea celulelor canceroase, autofagie, apoptoză și inhibarea angiogenezei și a metastazelor (Velasco et al. 2016 ). Rapoartele emergente au indicat, de asemenea, efecte sinergice ale canabinoizilor în combinație cu medicamente antineoplazice (Moreno și colab. 2019 ; Dariš și colab. 2019 ; Fogli și colab. 2006 ; Velasco și colab. 2012 ).

Planta de canabis a fost numită un „depozit” al mai multor compuși relevanți din punct de vedere farmacologic (Andre et al. 2016 ). Calitățile unice ale fiecărui soi de canabis sau chemovar sunt rezultatul concentrațiilor variate ale numeroaselor clase de molecule bioactive, în special canabinoizi așa cum se arată în Fig.  1 , terpenoide și flavonoide (Chakravarti et al. 2014 ). Canabinoizii interacționează direct cu receptorii canabinoizi, care includ receptorii cuplați cu proteina G (receptorii canabinoizi 1, CB 1 și receptorii canabinoizi 2, CB 2 ), canalele ionice dependente de ligand (adică canalele de suprafață a celulelor vaniloide) și receptorii nucleari (de exemplu, proliferatorul de peroxizomi). receptorul gamma activat, PPARγ) (Moreno et al. 2019; Śledziński şi colab. 2018 ) cuprinzând sistemul endocannabinoid endogen (ECS) (Zou și Kumar 2018 ). Trei clasificări majore ale canabinoizilor includ fitocanabinoizi (pe bază de plante), cum ar fi Δ 9 -tetrahidrocannabinol (Δ 9 -THC) și canabidiol (CBD), endocannabinoizi (sau canabinoizi endogeni) care includ anandamida (AEA) și 2-arachidonolicerolul (2-arachidonolicerol). AG) și canabinoizi sintetici care imită grupurile de canabinoizi (1) și (2) (Pertwee 2006 ; Lu și Mackie 2016 ). Endocannabinoizii joacă un rol crucial în mediarea funcțiilor fiziologice, inclusiv metabolismul, reglarea cardiovasculară, reproducerea, răspunsul inflamator, sistemul imunitar și analgezia (Guindon și Hohmann2012 ; Kaur şi colab. 2016 ). AEA și 2-AG sunt degradate de enzimele amide hidrolazei acizilor grași (FAAH) și monoacilglicerol lipazei (MAGL) (Pisanti et al. 2013 ). Modularea activității lor poate avea potențiale implicații terapeutice, iar inhibitorii sunt investigați activ ca produse farmaceutice. Canabinoizii sintetici au fost studiati pe larg, iar unii s-au dovedit a fi foarte bioactivi decât omologii lor naturali, unii dintre cei obișnuiți includ WIN55, 212–2 (agonist puternic al receptorului CB 1 ), JWH-018, JWH-073, JWH-133 (CB). agonişti ai receptorilor) şi SR141716 sau Rimonabant (antagonist al receptorului CB 1 ) (Morales et al. 2017 ), prezentare generală prezentată în Fig.  2 .

figura 1
Fig. 1
figura 2
Fig. 2

Mai multe studii au raportat afinitățile variate ale fitocanabinoizilor pentru receptorii CB 1 și CB 2 clasici cu comportamente agoniste și antagoniste (Morales și colab. 2017 ; Zhao și Abood 2013 ). Cu toate acestea, acum se constată că canabinoizii pot interacționa cu mai mulți receptori orfani cuplati proteinei G (GPCR), inclusiv GPR12, GPR18, GPR35, GPR55, GPR119, receptorii opioizi și serotoninei (Morales et al. 2017 ; Zhao și Abood 2013 ; Bram și colab. 2014 ; Brown și colab. 2017 ; Soderstorm și colab. 2017 ; Ferro și colab. 2018 ; Guerrero-Alba 2019). Interacțiunea GPCR este crucială pentru menținerea ECS, deoarece permite producerea de endocannabinoizi din celule prin activarea proteinelor q/11 sau s care determină activarea receptorului canabinoid (Gyombolai et al. 2012 ). În plus, efectele mediate de receptori din aval ale endocannabinoizilor contribuie, de asemenea, la plasticitatea ECS (Lu și Mackie 2016 ).

De la primul raport al efectelor anticancer ale canabinoizilor (Munson et al. 1975 ), au existat multe studii care investighează fitocanabinoizii, cei endogene și sintetici în mai multe modele de cancer. Au fost observate diferite căi de semnalizare și modificări ale condițiilor interne care favorizează activitatea antitumorală a canabinoizilor. CBD, printre alți canabinoizi, s-a dovedit că mărește sinteza de novo a ceramidei prin reglarea în creștere a unei multitudini de enzime, fiecare catalizează pași biochimici specifici. Ceramide sintazele sunt unul dintre grupul major de enzime implicate și rapoartele au relevat o reglare în creștere a celor șase izoforme ale sale; CerS 1–6 (Ceramide Synthases 1–6) în cancer prin canabinoizi (Gomez și colab. 2002 ; Gustafsson și colab. 2009 ; Schiffman și colab.2009 ). Cu toate acestea, nu este clar dacă izoformele specifice se corelează cu tipul de cancer și dacă aceasta este, de asemenea, specifică tipului de canabinoid. O descoperire interesantă dintr-un raport a arătat că declanșarea indusă de siRNA a ceramid sintaza 1 (izoforma CerS1) a prevenit activarea caspazei 9 indusă de gemcitabină (Senkal și colab. 2007 ; Levy și Futerman 2010 ). Acest lucru ar putea fi explorat în continuare atunci când se consideră acțiunea canabinoizilor în mod sinergic cu medicamentele pentru chimioterapie, deoarece ceramida poate avea capacitatea de a sensibiliza celulele canceroase la agenții de chimioterapie. Un alt domeniu major de acțiune al canabinoizilor a fost modularea ciclului celular. Într-un raport recent privind celulele canceroase gastrice, oprirea ciclului celular indus de CBD la 0 –Faza G 1 și întârzierea în această fază au corespuns unei reduceri a nivelurilor de proteină CDK2/ciclină E (Zhang et al. 2019 ). Modificările apoptotice sunt predominante în mecanismul de acțiune al canabinoizilor, care includ modificări morfologice ale celulelor și vacuolizarea citoplasmatică, o creștere a nivelurilor de caspază-3 și -9 scindate și activarea căii apoptotice mitocondriale (Zhang et al. 2019 ; Schoeman et al. 2020 ). ). Stresul reticulului endoplasmatic (ER) care apare în urma sintezei ceramidelor provoacă modificări apoptotice în aval și creșteri ale proteinelor proapoptotice, cum ar fi BAD și Bax, ducând, de asemenea, la o creștere a semnalizării speciilor reactive de oxigen (ROS) (Zhang et al. 2019 ). Δ 9-THC în celulele de gliom s-a dovedit că induce reglarea în sus a proteinei p8 (implicate în stresul ER și metastaze) prin sinteza de novo a ceramidei (Carracedo și colab. 2006 ). Din literatura disponibilă, este evident că există o interacțiune între efectele canabinoidelor din aval.

În general, canabinoizii induc apoptoza pentru a inhiba proliferarea, reglează în jos calea factorului de creștere a endoteliului vascular (VEGF) care afectează angiogeneza și atenuează metastazele prin inhibarea aderenței și migrației celulare prin modificarea metaloproteinazei matriceale 2, 9 (MMP2, 9), inhibitor tisular al metaloproteinelor matriceale (TIMP11). ), inhibitor al legării ADN-ului 1 (ID1) și inducerea stresului ER (Velasco et al. 2016). Celulele canceroase nu există izolat, iar micromediul tumoral (TME) a ​​fost, de asemenea, o țintă imperativă pentru terapia cancerului, deoarece poate influența tendința de creștere a tumorii, metastaze și rezistență la terapie. TME este compus dintr-o serie de factori, inclusiv fibroblaste asociate cancerului (CAF), celule imune și inflamatorii, limfa și vascularizație, celule neuroendocrine și matrice extracelulară (ECM) (Wang et al. 2017 ). Celulele stem canceroase (CSC), o subpopulație de celule stem care exprimă CD44, CD24 și CD133, sunt tumorigene, cu rezistență demonstrată la anumite chimioterapice și joacă, de asemenea, un rol în metastaze (Yu et al. 2012 ). Rapoartele au arătat implicarea canabinoizilor în inhibarea CAF și CSC în modelele de cancer de prostată și de sân (Sharma et al.2014 ; Mohammadpour et al. 2017 ; Pietrovito et al. 2020 ). Efectele menționate mai sus apar, totuși, în grade diferite, care depind de linia celulară canceroasă, de nivelurile de expresie ale receptorilor canabinoizi, de tipul de compus canabinoid și de dozaj.

Scopul acestei revizuiri este de a analiza lucrările preclinice și de a sublinia studiile de cercetare clinică anterioare și viitoare care explorează canabinoizii în tratamentul cancerului. Mai jos, schițăm cercetările care cuprind canabinoizi endogene și non-endogeni, în care revizuim mecanismele de acțiune propuse, care au culminat din studiile asupra diferitelor tipuri de cancer și discutăm necesitatea unor studii clinice pentru a explora posibila eficacitate terapeutică a canabinoizilor ca posibil tratament pentru cancer. .

Metodă

Întrebarea de cercetare

Această revizuire narativă a fost efectuată a literaturii disponibile care raportează efectele tratamentului tuturor canabinoizilor fie ca agent unic, fie administrați concomitent cu alte terapii antitumorale în toate tipurile de cancer. Scopul acestei revizuiri este de a analiza și evalua cercetările preclinice și clinice care determină utilizarea canabinoizilor ca potențială terapie anticanceroasă.

Strategia de căutare și criteriile de includere

O căutare electronică amplă a fost efectuată pe articolele Google Scholar, MEDLINE, PubMed și Web of Science publicate în limba engleză între 1 ianuarie 1970 și 30 aprilie 2021. Investigațiile privind utilizarea canabinoizilor în studiile clinice oncologice au fost căutate folosind baza de date clinicaltrials.gov.uk cu cuvintele cheie; „Canabinoizi și cancer”, „Canabis și cancer”, „Tetrahidrocannabinol și cancer”, „CBD și cancer” și „THC și cancer”. Căutarea în literatură a fost efectuată de doi cercetători independenți (NM și SE) și dacă au fost identificate discrepanțe, acestea au fost rezolvate de un autor principal (MS). Listele de referințe ale tuturor publicațiilor au fost verificate pentru referințe relevante suplimentare. Căutarea în text liber a inclus articole care citează atât cercetări originale, cât și recenzii de literatură. Criteriile de includere au cuprins toate rapoartele care identifică utilizarea canabinoizilor în modelele preclinice de cancer, care includ modele experimentale in vitro, in vivo și in ovo, precum și cercetări clinice. În plus, au fost incluse și rapoarte despre mecanismele potențiale de acțiune și căile de semnalizare implicate. Acolo unde au fost identificate recenzii ale literaturii, studiile relevante citate au fost, de asemenea, identificate și incluse pentru analiza de novo.

Extragerea și prezentarea datelor

Doi cercetători independenți (NM și SE) au efectuat extragerea datelor. Lucrările de cercetare primară care raportează jumătate din concentrația inhibitorie maximă (IC50 ) și concentrațiile în care efectele descrise au fost observate în modelele de cancer preclinice au fost incluse în tabele separate pentru investigațiile in vitro și in vivo. Valorile concentrației sunt prezentate ca concentrații micromolare (μM) cu abaterea lor standard (SD), eroarea standard (SE) sau intervalul, cu excepția cazului în care nu sunt raportate în studiul original.

Rezultate

Mecanismul de acțiune și căile de semnalizare

ECS este un sistem complex compus din diferiți liganzi, receptori și canale ionice care au ca rezultat multe căi de semnalizare supuse modulării de la canabinoizi externi, așa cum se arată în  Fig Prin urmare, nu este surprinzător faptul că rămâne ambiguitate în rolul său precis în patofiziologia cancerului (Wu 2019 ). Multe studii preclinice și analize histologice ale tumorilor pacientului sugerează că o reglare în sus a receptorilor CB 1 și CB 2 , liganzii endogeni și supraactivarea ECS se corelează cu tumori mai agresive (Dariš et al. 2019 ), deși alte rapoarte au a concluzionat contrariul (Jung et al. 2013 ; Tutino et al. 2019). Cancerul este o boală eterogenă și dovezile actuale ar trebui interpretate pe baza faptului că s-a demonstrat că diferite tipuri de tumori prezintă diferite niveluri de receptori CB, precum și componente ECS. Rolul endocannabinoizilor endogeni și al receptorilor CB în fiecare sistem canceros este specific cancerului de bază, prin urmare pot fi prezentate date contradictorii în diferite tipuri de cancer. De asemenea, s-a raportat că unii canabinoizi au demonstrat efecte oncologice independente de receptorii CB cunoscuți (Moreno și colab. 2019 ; Fogli și colab. 2006 ), ceea ce implică faptul că pot exista receptori canabinoizi nedescoperiți implicați în fiziopatologia cancerului.

figura 3
Fig. 3

Caracterizarea mecanismului de acțiune al canabinoizilor a fost descoperită din studiile in vitro și in vivo. Rapoarte ale efectelor lor oncologice au fost observate prin modularea semnelor distinctive ale cancerului (Hanahan și Weinberg 2000 , 2011 ), în timp ce tendințele ∆ 9 -THC în inducerea apoptozei și citotoxicității prin căile dependente de receptorul CB; CBD își manifestă activitatea prin intermediul GPCR-urilor orfane și al semnalizării mediate de non-GPRC (Velasco și colab. 2012 , 2016 ; Afrin și colab. 2020 ).

Studiile au raportat o reglare pozitivă a metabolismului sfingolipidelor ceramidei, ducând la oprirea ulterioară a ciclului celular și a apoptozei prin activarea în aval a semnalelor prin kinaza reglată extracelulară (ERK) la acțiunea canabinoidului (Calvaruso et al. 2012 ). Studii suplimentare au concluzionat, de asemenea, rolul ∆ 9 -THC în reglarea metabolismului sfingolipidelor prin serin palmitoil transferaza (SPT) (Śledziński et al. 2018 ) și rapoarte recente au concluzionat că alte enzime ale metabolismului sfingolipidelor trebuie reglementate de canabinoizi (Shaw et al. 2018). Dihidroceramidele care sunt intermediari metabolici ai căii de sinteză de novo au fost implicate în mecanismele de promovare a morții celulelor canceroase mediate de autofagie (Hernández-Tiedra și colab. 2016 ). ∆ 9 -THC crește raportul dihidroceramidă:ceramidă în reticulul endoplasmatic al celulelor gliomului provocând modificări pre-apoptotice (Hernández-Tiedra et al. 2016 ).

Activarea receptorilor CB determină inducerea răspunsului ER legat de stres și promovează reglarea în sus a factorului de transcripție p8 (Nupr1), acest lucru simulează în continuare următorii factori de transcripție, activând factorul de transcripție 4 (ATF-4), C/EBP- proteină omoloagă (CHOP) și pseudokinază tribbles-homolog 3 (TRIB3) (Velasco și colab. 2016 ). Interacțiunea inhibitorie a TRIB3 și a unei kinaze Akt pro-supraviețuire este favorizată, ceea ce duce la inhibarea țintei de mamifere a țintei 1 a rapamicinei (mTORC1) favorizând autofagia celulară. Autofagia este în amonte de apoptoză în moartea celulară indusă de canabinoizi, așa cum se arată în studiile în care blocarea autofagiei a prevenit apoptoza indusă de canabinoizi (Salazar și colab. 2009 ; Vara și colab. 2011 ).). O creștere a nivelului de ceramide a fost, de asemenea, asociată cu stresul ER în apoptoza indusă de canabinoizi în celulele tumorale (Salazar et al. 2009 ). În plus, alți stimuli de mediu pot promova, de asemenea, stresul ER care poate duce la activarea căii apoptotice. Acestea includ o scădere a Ca 2+ intracelular , infecții virale, agenți de chimioterapie și stres oxidativ (Schröder și Kaufman 2005 ; Śledziński et al. 2018 ).

Calea protein kinazei activate de mitogen (MAPK) a fost, de asemenea, raportată în numeroase studii ca fiind implicată în răspunsul la canabinoid. Serin/treonină protein kinazele sunt implicate în principal în această cale și acționează pentru a converti stresul extracelular în diferite răspunsuri celulare, inclusiv oprirea ciclului celular, moartea celulară apoptotică și producția de citokine prin fosforilare. Implicarea căii MAPK în cancer este complexă, deoarece răspunsul său la diferiți stimuli poate produce rezultate conflictuale. Activarea scurtă a cascadei ERK duce la supraviețuirea și proliferarea celulelor, în timp ce activarea cronică este pro-apoptotică (Howlett 2005 ; Javid et al. 2016 ).

S-a demonstrat că CBD afectează un set divers de ținte celulare. În primul rând, inhibă FAAH și FABP (Fatty Acid-Binding Protein). FAAH este responsabil pentru descompunerea anandamidei, în timp ce FABP ajută la transportul anandamidei din spațiile extracelulare către ținte intracelulare, cum ar fi FAAH sau PPAR nuclear. Ambele efecte au ca rezultat activarea indirectă a receptorilor CB 1 și CB 2 prin creșterea concentrației extracelulare de anandamide (Lee et al. 2007 ; Pistis și O’Sullivan 2017 ). În al doilea rând, CBD activează 5-HT 1Areceptorul serotoninei, PPARy și canalele subfamiliei de cationi potențial al receptorului tranzitoriu; TRPV1, TRPV2 și TRPA1. CBD este, de asemenea, un antagonist al GPR55, al canalului cationic potențial al receptorului tranzitoriu subfamilia M membru 8 (TRPM8) și al canalelor Ca2+ de tip T. În cele din urmă, s-a raportat că CBD inhibă recaptarea adenozinei prin mai multe mecanisme propuse (Lee et al. 2007 ; Ibeas Bih et al. 2015 ; McPartland 2018 ). S-a raportat că antagonizarea GPR55 prin CBD reduce proliferarea celulelor tumorale pancreatice și s-a raportat că activarea acesteia duce la metastaze în cancerul de sân triplu negativ atunci când este stimulată de LPI (Zhao și Abood 2013 ; Ferro și colab. 2018 ; Andradas și colab . .2016 ; Falasca și Ferro și colab. 2018 ; Pellati et al. 2018 ). Mai jos rezumăm studiile preclinice care includ atât rezultate experimentale in vitro, cât și in vivo în diferite modele de cancer, cu rezumate incluse în tabelele 1 și 2 .Tabelul 1 Studii preclinice in vitro care cuprind diverși canabinoizi în modele de cancer

Tabel de dimensiuni complete Tabelul 2 Studii preclinice in vivo care cuprind diverși canabinoizi în modele de cancer

Tabel de dimensiuni complete 

Adenocarcinom pancreatic

In vitro

Un studiu care analizează efectele in vitro ale agoniştilor receptorilor sintetici ai CB 1 şi CB 2 , WIN55, 212–2, ACEA şi JWH-015 a constatat că fiecare a indus un nivel ridicat de apoptoză a celulelor MIA PaCa-2 (Console-Bram et al. 2014 ) . Același studiu a arătat că un antagonist CB 1 , N- (piperidin-1-1il)-5-(4-iodofenil)-1-(2,4-diclorfenil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxamidă ( AM251), apoptoza indusă și modificările transcripționale ale genelor implicate în traductoarele janus kinaza/semnal, activatorii rețelei de semnalizare a transcripției (JAK/STAT) și căile de semnalizare MAPK în linia celulară de cancer pancreatic MIA PaCa-2 prin activare independentă de CB 1 căi independente de receptor (Fogli și colab.2006 ). AM251, care exprimă asemănări moleculare cu celecoxib, inhibitor de ciclo-oxigenază-2 (COX-2), a demonstrat o interacțiune sinergică cu 5-fluorouracil (5-FU) crescând activitatea lor anticancer atunci când este administrat în proporții adecvate, așa cum este demonstrat de un indice de combinație. de 0,52 (Fogli et al. 2006 ).

Dando și colab. raportează arahidonoil ciclopropilamidă (ACPA) și agoniştii selectivi GW, CB 1 și CB 2 , respectiv, au inhibat proliferarea și invazia celulelor PANC-1 (Dando et al. 2013 ). Activarea receptorilor prin intermediul agoniştilor receptorilor canabinoizi a arătat o creştere a activării proteinei kinazei activate de adenozin monofosfat (APMK) 5′ printr-o creştere dependentă de ROS a raportului AMP/ATP, care promovează autofagia celulară şi inhibarea ulterioară a creşterii celulare (Dando et al. 2013 ). Brandi et al. 2013 ). ∆ 9S-a demonstrat că THC induce o reducere a viabilității celulare prin apoptoză într-o manieră dependentă de doză, în special prin reglarea de novo a ceramidei sintetizate a genelor de stres p8 și ATF-4, TRIB3 ER în MIA PaCa-2 și PANC -1 celule (Carracedo et al. 2006 ). S-a demonstrat că proteina p8 crește odată cu tratamentul cu ceramidă și potențează efectele anticancer (Javid et al. 2016 ). În sprijinul acestui lucru, celulele MIA PaCa-2 tratate cu ∆ 9 -THC au provocat o creștere a nivelurilor de ARNm p8 in vitro. Eliminarea genei p8 a prevenit apoptoza prin ∆ 9 -THC în aceste celule (Carracedo et al. 2006). În plus față de genele legate de stresul p8 și TRIB3, au fost identificate și alte gene care induc stresul ER și asociate cu apoptoză, cum ar fi CHOP și ATF-4, unde nivelurile de ARNm au fost crescute după tratamentul cu ∆ 9 -THC (Ohoko și colab. 2005 ). ).

Canabinoizii în combinație cu agenți de chimioterapie au arătat rezultate promițătoare în studiile asupra liniilor celulare de cancer pancreatic. Un studiu a raportat creșterea activității gemcitabinei prin sinergie cu liganzii receptorilor CB 1 și CB 2 printr-un mecanism dependent de NF-κß (Donadelli et al. 2011 ). Această inhibare sinergică a creșterii tumorii a fost cel mai marcată în liniile celulare rezistente la gemcitabină (Donadelli et al. 2011 ). Gemcitabina a crescut autofagia indusă de canabinoizi printr-un mecanism mediat de ROS, iar canabinoizii au sporit efectul apoptotic al gemcitabinei (Donadelli et al. 2011 ).). Ferro și colegii de muncă au raportat efectele anticancer ale blocării presupusului receptor GPR55 din celulele canceroase pancreatice prin CBD. O încrucișare între knockout homozigot GPR55 și șoareci care nu găzduiesc mutația TP53 nu a evidențiat nicio diferență statistică în supraviețuire. Anchetatorii au analizat posibilul rol pe care p53 îl poate juca în reglarea GPR55. În liniile celulare de adenocarcinom ductal pancreatic, ei raportează o reglare negativă a GPR55 cu statutul TP53, unde supraexprimarea p53 de tip sălbatic în linia celulară AsPC-1 (care adăpostește o mutație TP53) a determinat o reducere a expresiei GPR55. O analiză ulterioară a arătat că reglarea negativă a fost prin modularea micro-ARN miR34b-3p. Inhibarea farmacologică a GPR55 prin CBD în diferite linii de celule pancreatice, a inhibat creșterea dependentă de ancorare. Tratament cu CID16020046 (CID),Faza 1 –S în PANC-1 și HPFA-II într-o manieră dependentă de doză. Ciclina D1, activarea proteinei supresoare tumorale (RB) a fost, de asemenea, redusă în tratamentul cu CBD și a fost observată, de asemenea, o inhibare a căilor dependente de MEK/ERK și ERK. Studiul demonstrează o nouă cale prin care gemcitabina poate potența efectele anticancer prin inhibarea GPR55 prin antagonizarea CBD (Ferro et al. 2018 ).

In vivo

Administrarea de ∆ 9 -THC la 15 mg/kg/zi într-un model de xenogrefă de creștere a tumorii pancreatice MIA PaCa-2 a arătat o reducere a sarcinii tumorale (Carracedo și colab. 2006 ). S-a descoperit că un canabinoid sintetic, WIN55, 212-2 crește expresia țintelor din aval ale căii legate de stresul ER implicate în apoptoza în cancerul pancreatic în comparație cu martorii sănătoși, demonstrând efectul selectivității apoptotice a canabinoizilor asupra celulelor canceroase (Carracedo și colab. 2006 ) .

S-a speculat că rolul altor receptori de canabinoizi, inclusiv GPR55, este implicat în reglarea multor tipuri de cancer, inclusiv cancerul pancreatic. Un studiu realizat de Ferro et al. a dezvăluit ablația genetică a GPR55 într-un model de șoarece KPC de adenocarcinom ductal pancreatic (PDAC) a prelungit semnificativ supraviețuirea, iar șoarecii KPC tratați cu CBD și gemcitabină ca tratament combinat au supraviețuit de trei ori mai mult decât controlul sau tratamentul unic cu gemcitabină (Ferro et al. 2018 ). Analiza imunohistochimică a tumorilor a arătat că inhibarea CBD a GPR55 a afectat căile de semnalizare implicate în rezistența la gemcitabină. CBD a reușit să contracareze efectul gemcitabinei asupra fosforilării ERK și a reglat în jos ribonucleotide reductazele 1 și 2 ale enzimei (RRM1/2), un marker pentru rezistența la gemcitabină (Ferro et al.2018 ). În conformitate cu aceasta, tumorile tratate cu gemcitabină de la șoarecii KPC au exprimat niveluri ridicate de RRM1 și niveluri reduse au fost observate la șoarecii KPCG după tratamentul cu CBD (Ferro et al. 2018 ). Contraacțiunile CBD asupra gemcitabinei au avut loc numai atunci când ambele medicamente au fost administrate împreună, sugerând efecte sinergice ale CBD asupra modului de acțiune al gemcitabinei in vivo (Ferro et al. 2018 ). Donadelli et al. a raportat, de asemenea, un efect sporit cu terapia combinată. Antagonistul CB 1 , Rimonabant, combinat cu gemcitabina a redus creșterea tumorii în comparație cu terapia unică in vivo (Donadelli et al. 2011 ) .S-a observat o creștere a ROS și a căilor de autofagie, ceea ce poate explica efectele sinergice pe care le-au observat (Donadelli et al. 2011 ) .

Traducerea datelor preclinice în clinică rămâne oarecum neclară, deoarece mulți factori din farmacocinetica, bioactivitatea și eficacitatea canabinoizilor rămân nedeterminați (Ladin și colab. 2016 ; Millar și colab. 2018 ). În plus, solubilitatea lor scăzută în apă și stabilitatea slabă (sensibilitate la lumină, temperatură și oxidare) fac ca dezvoltarea formulărilor eficiente să devină o problemă (Fraguas-Sánchez et al. 2020 ). Calea de administrare a canabinoizilor rămâne incertă, deoarece biodisponibilitatea orală este foarte scăzută și este supusă unui efect semnificativ de primă trecere în organism (Millar et al. 2018 ).). Prin urmare, sunt necesare căi alternative de administrare, deși s-a raportat că administrarea intratumorală (IT) de doze mici de canabinoizi a îmbunătățit eficacitatea medicamentului, precum și supraviețuirea (Ngwa et al. 2017 , 2018 ; Yasmin-Karim et al. 2018 ). Administrarea cu succes a fost raportată atunci când canabinoizii au fost combinați cu radioterapie în tratarea cancerului pancreatic (Yasmin-Karim și colab. 2018 ).

Un studiu recent a raportat că utilizarea CBD și ∆ 9 -THC a inhibat proliferarea cancerului pancreatic și a celulelor stelate. Expresia PDL-1 (o țintă cheie pentru blocarea punctului de control imun) a fost redusă în tumorile de șoareci prin calea dependentă de PAK-1 (kinaza 1 activată p-21) activată de sarcomul de șobolan Kirsten (KRAS). Descoperirile lor sugerează o noutate pentru canabinoizi în care KRAS, o țintă nedrogabilă exprimată în multe tipuri de cancer letale poate fi suprimată prin țintirea PAK1, iar suprimarea PDL-1 ar putea fi îmbunătățită pentru terapia cu blocare a punctelor de control imun în cancerele pancreatice (Yang și colab. 2020 ). ).

Cancer la creier

In vitro

Investigarea liniilor celulare de gliom uman U87 și U373 administrate cu CBD a condus la o scădere a metabolismului oxidativ mitocondrial, a viabilității celulare și a efectelor antiproliferative corelate cu inducerea apoptozei (Massi și colab. 2004 ). Solinas et al. a investigat CBD în liniile celulare de gliom U87-MG și T98G și a raportat inhibarea proliferării celulare și a invazivității, o reglare în jos a semnalizării ERK și Akt și o scădere a expresiei factorului inductibil de hipoxie HIF-1α (Solinas și colab. 2013 ). În următoarele linii celulare de neuroblastom, SK-N-SH, IMR-32, NUB-6 și LAN-1, tratamentul cu CBD și ∆ 9 -THC a indus activitate antitumorigenică prin scăderea viabilității și invazivității celulare, oprirea ciclului celular la nivelul G. 1 /G 0faza și o creștere a caspazei-3 activate, deși CBD a fost mai puternic în aceste efecte în comparație cu ∆ 9 -THC (Fisher et al. 2016 ). Salazar și colab. au investigat ∆ 9 -THC în linia celulară de astrocitom U87MG și in vivo unde raportează inducerea autofagiei prin reglarea în sus a p8 care duce la apoptoză și inhibarea Akt și mTORC1 (Salazar et al. 2009 ).

Un studiu recent a raportat că în următoarele linii celulare de gliom uman A172, U251, U87 MG, U118 MG și LN18, CBD a indus moartea celulelor autofagică, mai degrabă decât apoptotică. În mod specific, CBD a provocat disfuncție mitocondrială și oprire letală a mitofagiei în mod mecanic prin TRPV4 cu un aflux de calciu (Huang et al. 2021 ). O analiză ulterioară a relevat stresul ER și, în special, axa ATF4-DDIT3-TRIB3-AKT-MTOR din aval de TRPV4 a fost implicată în efectul de mitofagie al CBD. Combinația de CBD și temozolomidă (TMZ) în culturile neurosferei și modelele de șoarece a transmis efecte sinergice în reducerea sarcinii tumorale și îmbunătățirea ratelor de supraviețuire (Torres et al. 2011 ).). Descoperirile lor sugerează o nouă cale TRPV4-CBD-mitofagie în gliom și combinația de CBD și TMZ ca potențial de explorat în studii clinice viitoare. În plus, Vrechi și colegii au arătat că CBD stimulează transducția semnalului autofagiei prin diafonia kinazelor ERK1/2 și AKT și că autofagia indusă de CBD a fost redusă în prezența receptorilor CB și a antagoniștilor receptorilor TRPV1, AM251, AM630 și capsazepină în neuroblastom și linii celulare de astrocite murine. (Vrechi et al. 2021 ).

Kolbe și colab. a investigat recent efectele canabinoizilor în celulele de glioblastom multiform (GBM) derivate din probe de tumori umane primare și pentru a identifica posibilii receptori implicați. Descoperirile lor au arătat că ∆ 9 -THC a redus numărul de nuclee imuno-reactive Ki67, prin GPR55. Descoperirile lor sugerează că sensibilitatea canabinoizilor și a căilor de semnalizare dependente de receptor ar trebui să fie luate în considerare pentru a reflecta eterogenitatea dintre formele GBM, care este esențială pentru evaluarea translațională clinică (Kolbe et al. 2021 ).). Cancerele determinate de mutații sunt importante de luat în considerare atunci când personalizați tratamente specifice. Într-o lucrare recentă, Ellert-Miklaszewska et al. a investigat utilizarea canabinoizilor sintetici în GBM, care au defecte genetice frecvente TP53 sau PTEN, ceea ce îl face ca urmare a tratamentelor de chimioterapie. Lucrările lor experimentale au arătat că canabinoizii sintetici nu numai că reduc celulele tumorale, ci că p53 ar putea acționa și ca un activator sau inhibitor al autofagiei și al apoptozei, iar acest lucru depinde de localizarea subcelulară și de varianta mutantă a p53 (Ellert-Miklaszewska și colab. 2021 ).

In vivo

Într-un model de șoarece gliom tratat zilnic cu CBD la 0,5 mg/șoarece, Massi și colegii au raportat o reducere semnificativă a creșterii tumorii U87 umane xenogrefate in vivo (Massi și colab. 2004 ). Un alt studiu care investighează acțiunea CBD în tumorile din celule stem derivate din gliom (GSC) despre care se știe că sunt rezistente la terapii, a raportat o creștere in vivo a producției de ROS care duce la inhibarea supraviețuirii celulelor și o creștere a ratei de supraviețuire a șoarecilor purtători. xenogrefa GSC (Singer et al. 2015 ). Ei au observat, de asemenea, activarea căii p-p38 și o reglare în jos a regulatorilor celulelor stem, inclusiv Sox2, Id-1 (un factor de transcripție implicat în creșterea, senescența și diferențierea celulelor) și p-STAT3 care a inhibat auto-reînnoirea celulelor ( Singer și colab.2015 ). Deși CBD a inhibat progresia gliomului, o parte din rezistența terapeutică la CBD într-un subset de celule de gliom sa datorat reglării genelor de răspuns antioxidant (Singer et al. 2015 ). Linia celulară de neuroblastom SK-N-SH indusă la șoarecii nuzi tratați cu CBD și ∆ 9 -THC a condus la o reducere a sarcinii tumorale și la o creștere observată a caspazei-3 activate (Fisher și colab. 2016 ).). Diverse forme de canabinoizi au fost testate și testate pentru a măsura cea mai eficientă formă pentru efectele oncologice, iar acestea includ o formă pură (P) față de o substanță medicamentoasă botanică (BDS), care este o formă activă a medicamentului care a fost cultivat, de obicei disponibil ca o pudră, tabletă sau elixir. Într-un studiu realizat de Scott și colab. folosind formele P și BDS atât pentru CBD, cât și pentru ∆ 9 -THC, ei raportează activitate eficientă pentru CBD-P în comparație cu CBD-BDS și invers pentru ∆ 9 -THC (Scott et al. 2014 ). După cum sa discutat mai devreme în descoperirile lor in vitro, ei raportează rezultate similare în modelul lor ortotopic murin de gliom și, în special, au observat o scădere semnificativă a volumelor tumorii atunci când ambii canabinoizi au fost administrați cu iradiere, p . < 0,001 (Scott et al. 2014 ). Aceste descoperiri susțin efectele anticancer ale tratamentului cu canabinoizi în gliom ca terapie unică și, de asemenea, ca o completare a tratamentului combinat.

Canabinoizii împărtășesc efectul anticancerigen comun al apoptozei în modul lor de acțiune; cu toate acestea, a devenit, de asemenea, evident că este implicată și autofagia. Procesul de apoptoză și interacțiunea autofagiei, în care funcția de supraviețuire a autofagiei reglează negativ apoptoza și inhibarea apoptozei blochează autofagia (Marino et al. 2014 ). Salazar și colegii au investigat ∆ 9 -THC într-un model murin de astrocitom și au descoperit că autofagia este în amonte de apoptoză în moartea celulară indusă de canabinoizi, așa cum se arată prin blocarea autofagiei, a prevenit apoptoza indusă de canabinoizi (Salazar et al. 2009 ). ∆ 9-THC a indus efectele stimulării sintezei de novo de ceramide, stresul ER, reglarea în sus a p8 și TRIB3, fosforilarea eIF2α pe Ser51 prin activarea receptorului CB 1 (Salazar et al. 2009 ). Un model murin indus de glioblastom uman care investighează GIC (celule inițiatoare de gliom; o subpopulație de celule responsabile de agresivitatea GBM) a fost tratat cu ∆ 9 -THC, CBD și TMZ în combinații diferite. Ei au raportat o reducere eficientă a tumorii atunci când CBD și ∆ 9 -THC cu TMZ au fost administrate concomitent și că tratamentul cu un raport ridicat de CBD a fost cel mai eficient (López-Valero et al. 2018 ).

Cancer mamar

In vitro

McKallip și colab. a investigat efectele ∆ 9 -THC în liniile celulare de cancer de sân uman MDA-MB-231, MCF-7 și carcinomul mamar de șoarece 4T-1. Ei au raportat o expresie scăzută a receptorilor canabinoizi; CB 1 și CB 2 în aceste linii celulare. ∆ 9 -THC nu a afectat viabilitatea celulară în liniile celulare MCF-7 și 4T-1, dar a crescut dimensiunea unei tumori primare 4T1 și a îmbunătățit metastaza in vivo. Expunerea ∆ 9 -THC a provocat o creștere a citokinelor IL-4 și IL-10 și suprimarea răspunsului Th1 mediat de celule prin îmbunătățirea citokinelor Th2 datorită reglării genelor înrudite cu Th2. Aceste constatări sugerează expunerea la ∆ 9-THC poate crește susceptibilitatea la cancerul de sân care nu exprimă receptorii canabinoizi și este rezistent la apoptoza indusă de ∆ 9 -THC (McKallip și colab. 2005 ). Într-un alt studiu realizat de Caffarel și colegii, ∆ 9 -THC a fost investigat în următoarele linii celulare de cancer de sân uman; MCF-7, EVSA-T, MDA-MB-231, MDA-MB468, T-47D și SKBr3. Ei au raportat o reducere a proliferării celulelor cancerului de sân uman prin oprirea ciclului celular în faza G2- M prin reglarea în jos a proteinei kinazei dependente de ciclină (CDK1 sau Cdc2) și o inducere a apoptozei prin receptorul canabinoid CB2 . care a fost puternic exprimat în linia celulară EVSA-T. CB 2S-a constatat, de asemenea, că expresia este corelată cu tumorile care au avut un răspuns scăzut la terapiile convenționale și care au fost, de asemenea, pozitive pentru anumiți markeri de prognostic, inclusiv pentru estrogeni, receptorii de progesteron și prezența oncogenei ERBB2/HER-2. Efectele psihotrope ale canabinoizilor sunt mediate prin CB 1 mai degrabă decât CB 2, sugerând că o terapie cu canabinoizi care ar viza receptorul CB 2 ar fi benefică (Caffarel et al. 2006 ). Într-un studiu de urmărire care investighează mecanismul antiproliferativ ∆ 9 -THC, expunerea la ∆ 9-THC a suprareglat expresia JunD, o proto-oncogenă care aparține familiei de factori de transcripție AP-1, în celulele tumorale. În plus, ei au identificat, de asemenea, implicarea inhibitorului kinazei dependente de ciclină p27 și a testinei (o genă supresoare a tumorii) ca ținte candidate ale JunD. Proteina de stres p8, totuși, a fost implicată în acțiunea antiproliferativă ∆ 9 -THC într-o manieră independentă de JunD, sugerând un mecanism de acțiune multimodal (Caffarel et al. 2008 ).

Într-un raport interesant al lui Blasco-Benito și colab., ei au descoperit că ∆ 9 -THC a fost capabil să perturbe complexul HER2–CB 2 R prin legarea selectivă de CB 2 R. În plus, au ajuns la concluzia că eficacitatea antitumorală a unui preparat de medicament botanic pentru să fie mai puternic decât ∆ 9 -THC pur atât pentru liniile celulare, cât și pentru studiile pe animale (Blasco-Benito et al. 2019 ). Ligresti et al. a investigat proprietățile anticancer ale canabinoizilor pe bază de plante, inclusiv CBD, CBG, CBC, CBDA și ∆ 9 -THCA, pe lângă evaluarea utilizării extractelor de canabis îmbogățite cu CBD sau ∆ 9 -THC față de canabinoizi puri (Ligresti și colab. 2006 ).). În cadrul liniilor celulare de cancer de sân, MDA-MB-231 și MCF-7, tratate cu canabinoizii de mai sus, CBD a fost cel mai puternic în activitatea sa antiproliferativă (Ligresti și colab. 2006 ). Ei raportează, de asemenea, că CBD și-a mediat efectele apoptotice prin următoarele căi: activarea directă sau indirectă a receptorilor CB 2 și TRPV1, creșterea independentă de receptor a Ca 2+ intracelular și generarea de ROS (Ligresti și colab. 2006 ).

Agoniştii sintetici sau antagoniştii receptorilor canabinoizi au fost utilizaţi pentru a studia rolul ECS în semnalizarea şi creşterea cancerului. Sarnataro și colegii au investigat efectele Rimonabant, un antagonist CB 1 , în linia invazivă de cancer de sân uman MDA-MB-231 și în liniile mai puțin invazive, T47D și MCF-7 (Sarnataro și colab. 2006 ). Tratamentul cu Rimonabant a provocat efecte antiproliferative caracteristice opririi ciclului celular în faza G1-S, însoțită de o reglare în jos a ciclinelor D și E cu reglarea ascendentă asociată a inhibitorului kinazei p27 KIP1 dependent de ciclină . Nu s-a observat nicio apoptoză sau necroză in vitro (Sarnataro et al. 2006). În plus, în celulele invazive, aceste efecte s-au dovedit a fi asociate cu pluta/caveolele lipidice, așa cum a arătat anterior de către grup (Sarnataro și colab. 2005 ). Rimonabant a provocat deplasarea completă a receptorului CB 1 din plutele lipidice, iar epuizarea colesterolului de către metil-β-ciclodextrină (MCD) a prevenit aceste efecte (Sarnataro et al. 2006 ). În celulele care supraexprimă receptorul CB 1 , Rimonabant a inhibat semnalizarea MAPK și a scăzut activitatea ERK1/2 (Sarnataro și colab. 2006 ). Pre-tratamentul cu MCD înainte de administrarea de Rimonabant a provocat o scădere a colesterolului și acest lucru a inversat efectele inhibitoare asupra ERK1/2 prin Rimonabant, sugerând o interacțiune între CB 1motilitatea receptorilor și a plutei lipidice în creșterea tumorii mamare (Sarnataro și colab. 2006 ). JWH-015, un agonist al receptorului CB 2 , în celulele de carcinom mamar uman MCF-7 a redus viabilitatea prin inducerea apoptozei independent de semnalizarea G αi sau prin blocarea farmacologică a receptorilor CB 1 , GPR55, TRPV1 sau TRPA1 și, în schimb, aceste efecte au fost calciu -modificări dependente și cauzate în semnalizarea MAPK/ERK (Hanlon et al. 2016 ).

De asemenea, s-a demonstrat că CBD reglează în jos Id-1 în linia agresivă a cancerului de sân uman MDA-MB-231 prin modularea căilor ERK și ROS, ducând la o scădere a expresiei Id-1 și, de asemenea, la suprareglarea Id-2 (un regulator transcripțional) ( McAllister et al. 2011 ). Shrivastava și colab. a observat o interacțiune complexă între apoptoză și autofagie în celulele canceroase de sân invazive tratate cu CBD, MDA-MB-231 (Shrivastava și colab. 2011 ). În special, CBD a indus stresul ER care a condus la inhibarea semnalizării AKT și mTOR in vitro, indicată de niveluri scăzute de ciclină D1, mTOR și 4EBP1 fosforilată (Shrivastava și colab. 2011 ).). O analiză ulterioară a arătat că CBD a inhibat asocierea dintre beclin1 (rol central în autofagie) și BCL-2 cunoscut că inhibă autofagia prin clivajul Beclin-1 și a îmbunătățit interacțiunea dintre Beclin-1 și Vps34, favorizând autofagia (Shrivastava și colab. 2011 ). Microscopia electronică a evidențiat modificări morfologice ale celulelor tratate cu MDA-MB-231 CBD, care au inclus condensare nucleară, margine, vacuolizare crescută, scădere a organelelor intracelulare și mitocondrii mărite evidentă a activității apoptotice (Shrivastava și colab. 2011 ). Ei au emis ipoteza că modificările evenimentelor în inducerea autofagiei pot provoca, de asemenea, apoptoză, deoarece produsul de clivaj din Beclin-1 se translocă în mitocondrii și induce citocromul C (Shrivastava și colab. 2011 ).). Aceste observații și ipoteze sugerează că CBD poate fi capabil să controleze interacțiunea complexă dintre autofagie și apoptoză în aceste celule de cancer de sân (Shrivastava și colab. 2011 ). CBD a crescut, de asemenea, nivelurile de ROS și blocarea ROS a inhibat căile apoptotice și autofagie (Shrivastava și colab. 2011 ). Aceste efecte au fost independente de activarea receptorilor canabinoizi și vaniloizi (Shrivastava et al. 2011 ).

Multe medicamente au eșuat în clinici pentru multe dintre cancerele agresive din cauza TME recalcitrant. TME joacă un rol major în contribuția la creșterea și invazia cancerului și, în special, a macrofagelor asociate tumorilor (TAM), care sunt o clasă de celule imune care contribuie la TME imunosupresoare prin interschimbarea celor două forme ale sale: M1 (anti-tumorigenic) și M2 (pro-tumorigenic) (Lin și colab. 2019 ). Elbaz și colegii au investigat CBD în liniile celulare de cancer de sân triplu negativ (TNBC) SUM159, MDA-MB-231-SCP2, MVT-1, 4T1.2 și în leucemia murină RAW264.7. Ei au observat că CBD a inhibat proliferarea indusă de EGF și chemotaxia în liniile celulare, a activat căile EGFR, ERK, Akt și NF-κß pe lângă inhibarea secreției metalopeptidazei matriceale 2 și 9 (MMP2 și MMP9) (Elbaz și colab.2015 ). Un experiment de educare a cancerului (medii condiționate din celulele canceroase tratate cu CBD) a arătat o reducere semnificativă a numărului de celule RAW 264,7 migrate către acest mediu care conținea, de asemenea, niveluri mai scăzute de factor de stimulare a coloniilor granulocite-macrofage (GM-CSF) și ligand de chemokine. 3 (CCL3), citokine, cruciale pentru recrutarea și activarea macrofagelor (Elbaz et al. 2015 ). Ei au observat o reducere a creșterii tumorii și a metastazelor și inhibarea recrutării macrofagelor totale și M2 la stroma tumorii primare și a metastazei pulmonare secundare (Elbaz et al. 2015 ).

Efectul canabinoidului asupra ER a fost evident în multe studii despre cancer, cu toate acestea, mecanismul exact prin care se întâmplă acest lucru rămâne evaziv. Într-un studiu recent realizat de de la Harpe și colab., au descoperit că CBD a vizat selectiv celulele MCF7 prin stresul ER indus de stres oxidativ și activarea UPR (răspuns proteic desfășurat), iar aceste efecte au fost cauzate de influxul de calciu prin receptorul TRPV1, spre deosebire de celule MDA-MB-231. Acest lucru sugerează că diferența în tratamentul CBD a fost dependentă de localizarea TRPV1 (de la Harpe și colab., 2021 ).

In vivo

Unul dintre factorii de luat în considerare în tratamentul cu canabinoizi este abundența receptorilor de canabinoizi în țesutul de interes. Într-un studiu care investighează efectele ∆ 9 -THC într-un model murin de carcinom mamar, s-a constatat că linia celulară de carcinom mamar murin 4T1 nu a exprimat mai întâi niveluri detectabile ale receptorilor canabinoizi CB 1 și CB 2 și, în al doilea rând, aceste celule. au fost rezistente la citotoxicitatea ∆ 9 -THC. Ei arată, de asemenea, că tratamentul cu ∆ 9 -THC a dus la o creștere a creșterii tumorii și a metastazelor datorită creșterii producției de IL-4 și IL-10, care a suprimat răspunsul Th1 mediat de celule prin îmbunătățirea citokinelor asociate cu Th2 (McKallip și colab. 2005 _). Această constatare a fost susținută de injectarea de anticorpi monoclonali anti-IL-4 și anti-IL-10 care au inversat parțial suprimarea imună a ∆ 9 -THC în celulele 4T1 (McKallip și colab. 2005 ).

Un studiu care investighează efectele canabinoidului endogen, Met-F-AEA (un analog al anandamidei stabil metabolic) într-un model de cancer de sân murin foarte invaziv, a raportat o cantitate și o dimensiune semnificativ reduse a nodurilor metastatice, iar acest efect a fost antagonizat de CB 1 selectiv. antagonist Rimonabant (Grimaldi et al. 2006 ). Interogarea moleculară în celulele tratate cu canabinoid endogen a determinat o scădere a fosforilării tirozinei a kinazei de adeziune focală (FAK) și a coactivatorului receptorului de steroizi (Src) și aceste efecte au fost atenuate de Rimonabant (Grimaldi și colab. 2006 ). Ei au concluzionat că agoniştii receptorilor CB 1 prin modularea fosforilării FAK au inhibat invazia celulelor tumorale şi metastazele şi, prin urmare, CB 1activarea receptorului poate reprezenta o nouă țintă terapeutică pentru tratamentul carcinomului mamar și al metastazelor (Grimaldi și colab. 2006 ). S-a raportat, de asemenea, că rimonabantul reduce semnificativ volumul tumorii in vivo în modelul murin MDA-MD-231 uman invaziv și acest efect a avut loc prin mecanismul mediat de plută/caveolae lipidică CB 1 R (Sarnataro și colab. 2006 ).

Într-un model de tumoră xenogrefată cu carcinom mamar uman MDA-MB-231, atât tratamentul cu extract de CBD, cât și cu extract îmbogățit cu CBD a indus apoptoza, a inhibat creșterea tumorilor și a metastazelor in vivo (Ligresti și colab. 2006 ). De asemenea, s-a demonstrat că CBD modulează activitatea transcripțională în aval în cancerul de sân. Un studiu realizat de McAllister și colegii săi a investigat tratamentul cu CBD al unui model murin de cancer de sân metastatic și a constatat că CBD a inhibat expresia genei Id-1 în tumora primară și metastazele pulmonare in vivo prin modularea căilor ERK și ROS (McAllister et al. 2011 ) . Caffarel et al. au demonstrat utilizarea unui model animal modificat genetic de cancer de sân metastatic condus de ErbB2 (șoareci MMTV-neu), ∆ 9 -THC și JWH-133 (CB 2 selectivagonist) reduc progresia metastatică prin inhibarea căii AKT (Caffarel et al. 2010 ).

S-a raportat că acțiunile mecaniciste ale canabinoizilor sunt independente de CB, studiile raportând alte canale prin care își pot activa efectele oncologice, cum ar fi canalele GPR55 sau vaniloide. Hanlon și colaboratorii au raportat că utilizarea JWH-015, un agonist CB 2 , a redus semnificativ sarcina tumorală și metastaza celulelor 4T1 ale carcinomului mamar murin la șoarecii imunocompetenți, iar aceste efecte au fost dependente de calciu și au indus modificări ale semnalizării MAPK/ERK care au fost independente de Semnalizarea cuplată cu proteina G, receptorii CB sau vaniloizi (McAllister et al. 2011 ).

Alte cancere gastrointestinale (GI).

In vitro

Într-un studiu care investighează celulele cancerului colorectal uman folosind liniile DLD-1, CaCo-2 și SW620, tratamentul cu Rimonabant a redus semnificativ proliferarea celulară și a indus moartea. În celulele DLD-1, tratamentul a dus la oprirea ciclului celular în faza G2-M fără a induce apoptoză sau necroză (Aviello et al. 2012 ) . Investigații ulterioare au evidențiat o creștere a catastrofei mitotice caracterizată prin modificări în următoarele, ciclina B1, PARP-1 (implicată în repararea ADN-ului) Aurora B (implicată în atașarea fusului mitotic în profază), p38/MAPK fosforilat și Chk1 (punct de control). kinaza 1) într-o manieră dependentă de timp (Aviello et al. 2012). Prin urmare, Rimonabant poate media creșterea tumorii canceroase prin catastrofa mitotică care induce oprirea ciclului celular în timpul asamblării fusului și punctelor de control pentru deteriorarea ADN-ului (Aviello et al. 2012 ).

În liniile celulare de carcinom hepatocelular, HepG2 și Huh-7, tratamentul cu ∆ 9 -THC și JWH-015 (agonist sintetic al receptorului CB 2 ) a redus viabilitatea celulară prin activarea receptorului CB 2 . Autofagia a fost ulterior indusă de reglarea în sus a TRIB3, stimularea kinazei activate de adenozin monofosfat (AMPK) și inhibarea Akt/mTORC1 (Vara și colab. 2011 ).

În liniile celulare colorectale umane, Caco-2 și HCT116, tratamentul cu CBD a protejat ADN-ul de deteriorarea oxidativă, reducerea proliferării celulare și nivelurile crescute de endocannabinoid prin CB 1 , TRPV1 și PPARγ (Romano et al. 2014 ). În plus, tratamentul cu CBD al liniei celulare de carcinom colorectal DLD-1 a redus proliferarea celulară (Macpherson et al. 2014 ). Un studiu interesant a investigat efectele antiproliferative ale CBD în linia celulară Caco-2 în diferite medii cu oxigen și a constatat că efectele antitumorale ale CBD sunt mai mari în PhysO 2 decât în ​​AtmosO 2 . Ei au ajuns la concluzia că CBD a indus o producție mitocondrială de ROS în PhysO 2celule, sugerând că mediul redox celular poate influența modul în care CBD a indus efecte antiproliferative în celulele PhysO 2 la AtmosO 2 (Nallathambi et al. 2018 ). Acest studiu demonstrează rolul important pe care îl joacă micromediile în culturile celulare atunci când se studiază farmacocinetica și mecanismul medicamentelor. Macpherson și colegii au raportat creșterea sensibilității la efectele antiproliferative induse de CBD prin modificări ale energiei celulare, de la o scădere a oxigenului și o pierdere a integrității membranei mitocondriale în celule în condiții atmosferice până la creșterea ROS în mitocondrii în condiții de oxigen scăzut ( Nallathambi et al. 2018 ).

Canabinoizii purificați au fost raportați în principal în inducerea apoptozei, inhibarea proliferării și a metastazelor în multe tipuri de cancer, cu toate acestea, alte forme, cum ar fi extractele neîncălzite din plante, au fost mai puțin studiate. Nallathambi și colegii au identificat fracții de extract neîncălzit (F7: THCA, F3: CBGA) din C. sativa care au prezentat efecte citotoxice în liniile celulare de cancer colorectal, HCT116 și CCD-18Co și polipii adenomatoși, dar au redus activitatea pe liniile celulare normale ale colonului (Nallathambi și colab. 2018 ) . Tratamentul combinat analizat de modelul de independență Bliss a prezentat efecte citotoxice mai puternice, care au inclus oprirea ciclului celular, moartea celulelor și o reducere a genelor implicate în calea de semnalizare Wnt (Proto et al. 2017 ).

In vivo

Tratamentul cu rimonabant într-un model de șoarece de carcinogeneză de colon indusă de azoximetan a provocat o reducere semnificativă a formării focarelor de cripte aberante, care este un precursor neoplazic al cancerului colorectal și, în plus, a observat efecte inhibitoare cu modificări ale punctelor de control mitotice și de deteriorare a ADN-ului în liniile lor celulare, așa cum s-a menționat. anterior (Aviello et al. 2012 ). Un alt studiu a investigat efectele canabinoizilor sintetici asupra căii Wnt/β-cateninei, o cale de semnalizare implicată în formarea cancerului colorectal (Borelli et al. 2014 ). Administrarea de rimonabant în xenogrefele HCT116 a provocat o reducere semnificativă a creșterii tumorii și a destabilizat localizarea nucleară a β-cateninei in vivo prin inhibarea căii canonice Wnt (Borelli et al. 2014 ).). Acest studiu sugerează o nouă utilizare a canabinoizilor în tratarea cancerului colorectal care adăpostește mutații în β-catenina.

Într-un model murin de carcinom hepatocelular, tratamentul cu JWH-015 și ∆ 9 -THC, ambii canabinoizi au redus creșterea xenogrefei subcutanate; cu toate acestea, acest efect nu a fost observat atunci când autofagia a fost inhibată farmacologic (Vara și colab. 2011 ), indicând importanța morții celulare în ambii canabinoizi, reducând sarcina tumorală in vivo. În plus, administrarea canabinoizilor a dus, de asemenea, la o reducere a formării de ascite (acumulare anormală de lichid în abdomen) (Vara et al. 2011 ). În sprijinul mecanismelor observate în liniile celulare HCC, Salazar și colab. investigat ∆ 9-THC în linia celulară de astrocitom U87MG și in vivo unde raportează inducerea autofagiei prin reglarea în sus a p8 care duce la apoptoză și inhibarea Akt și mTORC1 (Salazar et al. 2009 ).

De asemenea, a fost studiat efectul CBD în cancerele gastrointestinale. Într-un studiu realizat de Aviello și colab., tratamentul cu CBD într-un model murin de cancer de colon indus de azoximetan (AOM), a redus focarele aberante de criptă, polipii, creșterea tumorii și a condus la o scădere a expresiei sintetazei de oxid nitric inductibil (iNOS) și Akt fosforilat cu o reglare în sus în caspaza-3 (Aviello et al. 2012). Efectul anticancer al CBG a fost observat în modelele de cancer de colon. Borelli şi colab. au evaluat efectele antineoplazice în modelele de xenogrefă ale cancerului de colon și au observat o reducere a creșterii tumorii, totuși, datorită limitării modelului, au testat în continuare CBG într-un model murin de colon AOM care imită tumora in situ și a constatat că CBG a abolit complet formarea de focare de criptă aberante și a redus numărul de tumori (Borelli et al. 2014 ). În plus, Romano și colab. a testat efectele formei BDS de CBD, care conține un conținut ridicat de CBD asupra creșterii cancerului colorectal atât în ​​modelele de xenogrefă, cât și de AOM. Ei au observat, de asemenea, o reducere a creșterii tumorii, leziuni preneoplazice și polipi (Macpherson et al. 2014 ).

Cancer de prostată

In vitro

∆ 9 -THC a indus apoptoza într-o linie celulară de cancer de prostată PC-3 într-o manieră dependentă de doză (Sreevalsan et al. 2011 ). Natura pro-apoptotică a CBD s-a dovedit a fi dependentă de fosfat în celulele cancerului de prostată și de colon (De Petrocellis et al. 2013 ). În liniile de celule canceroase LNCaP (prostată) și SW480 (colon), creșterea și expresia ARNm a mai multor fosfataze au inhibat scindarea PARP indusă de canabinoizi (De Petrocellis et al. 2013 ).). De Petrocellis et al. a investigat efectul CBD în liniile celulare de carcinom de prostată; LNCaP, 22RV1 (pozitiv pentru receptorul de androgeni), DU-145 și PC-3 (negativ pentru receptorul de androgeni). Tratamentul cu CBD a scăzut semnificativ viabilitatea celulară și a potențat efectele bicalutamidei și docetaxelului (medicamente standard pentru tratamentul carcinomului de prostată) împotriva tumorilor xenogrefei LNCaP și DU-145 și, atunci când sunt administrate singure, a redus dimensiunea xenogrefei LNCaP. CBD administrat între 1 și 10 µM a indus apoptoză și markeri ai căilor apoptotice intrinseci (PUMA, expresie CHOP și Ca 2+ intracelular). În celulele LNCaP, efectul pro-apoptotic al CBD s-a datorat doar parțial antagonismului TRPM8 și a fost însoțit de reglarea în jos a AR, activarea p53 și creșterea ROS. Celulele LNCaP diferențiate de celule asemănătoare neuroendocrine insensibile la androgeni au fost mai sensibile la apoptoza indusă de CBD (De Petrocellis et al. 2013 ).

Cancerele ginecologice

In vitro

Efectele ∆ 9 -THC au fost de asemenea investigate în cancerul agresiv de endometru. Zhang şi colab. raportează în liniile celulare agresive de cancer endometrial HEC-1B și An3ca un nivel ridicat de expresie a receptorilor canabinoizi și tratamentul cu ∆ 9 -THC a inhibat viabilitatea și motilitatea celulară prin inhibarea tranziției epitelial-mezenchimale (EMT) în plus față de reglarea în jos a genei MMP9 în inhibarea metastazelor. Aceste descoperiri sugerează că reglarea și țintirea căilor legate de MMP9 prin tratamentul cu ∆ 9 -THC poate inhiba metastaza în acest tip de cancer agresiv (Zhang et al. 2018 ). Un studiu recent a investigat efectele oncologice ale CBD ca monoterapie și în combinație cu medicamente pentru chimioterapie în cancerul ovarian, administrat ca poli lactic-microparticule de acid co -glicolitic (PGLA) (Fraguas-Sánchez et al. 2020 ). Rezultatele lor arată că combinația de paclitaxel (PTX) cu CBD este eficientă in vitro și in ovo (Fraguas-Sánchez et al. 2020 ). CBD administrat sub formă de microparticule a fost mai eficient decât în ​​soluție unică și in ovo, PTX a dus la o inhibare a creșterii tumorii de 1,5 ori, în timp ce în combinație cu CBD aceasta a crescut la o scădere de două ori, sugerând o terapie promițătoare de explorat în tratarea cancerului ovarian, deoarece oferă efectul avantajos al utilizării unei doze mai mici de medicament antineoplazic, menținând în același timp aceeași eficacitate (Fraguas-Sánchez et al. 2020 ).

Termenii cheie de căutare au inclus: „Cancer și canabinoizi, canabis, canabidiol, tetrahidrocannabinol” ( www.clinicaltrials.gov )

Tabel de dimensiuni complete 

Concluzie

Compușii canabinoizi pe bază de plante, endogeni și sintetici au demonstrat nu numai merite în atenuarea efectelor secundare nedorite ale regimurilor de medicamente antineoplazice, dar au arătat și dovezi promițătoare în scăderea poverii tumorale, iar un studiu in vivo de până acum concluzionează creșterea ratelor de supraviețuire la șoareci. Efectele antitumorale ale canabinoizilor au tendința de a modula procesele care includ apoptoza și autofagia prin prima stimulare a sintezei de novo a ceramidei care induce activarea proteinelor de semnalizare ER legate de stres, ducând în continuare la inhibarea axei AKT/mTORC1, promovând stoparea ciclului celular și mecanisme suplimentare. , cum ar fi moartea celulară și îmbătrânirea. Alte căi implicate mecanic sunt activarea semnalizării MAPK/ERK prin inducerea calciului. Strategiile care ar optimiza efectele anticancer ale canabinoizilor prin interferența acestor discuții încrucișate de semnalizare se pot dovedi utile pentru intervenția terapeutică. Cu toate acestea, am constatat că aceste efecte au fost atinse diferit în aval, în funcție de tipul de cancer, de doza compusului și de receptorul/liganzii activați. De asemenea, am constatat că administrarea concomitentă de canabinoizi cu medicamente pentru chimioterapie a sporit potența acestor efecte. Aceste efecte sinergice ar trebui să fie vizate pentru traducerea în aplicare clinică, în special în cancerele care sunt refractare la chimioterapie. Diferite forme extrase de canabinoizi din C. am constatat că aceste efecte au fost atinse diferit în aval, în funcție de tipul de cancer, doza compusului și ce receptor/liganzi au fost activați. De asemenea, am constatat că administrarea concomitentă de canabinoizi cu medicamente pentru chimioterapie a sporit potența acestor efecte. Aceste efecte sinergice ar trebui să fie vizate pentru traducerea în aplicare clinică, în special în cancerele care sunt refractare la chimioterapie. Diferite forme extrase de canabinoizi din C. am constatat că aceste efecte au fost atinse diferit în aval, în funcție de tipul de cancer, doza compusului și ce receptor/liganzi au fost activați. De asemenea, am constatat că administrarea concomitentă de canabinoizi cu medicamente pentru chimioterapie a sporit potența acestor efecte. Aceste efecte sinergice ar trebui să fie vizate pentru traducerea în aplicare clinică, în special în cancerele care sunt refractare la chimioterapie. Diferite forme extrase de canabinoizi din C.sativa au arătat efecte citotoxice variate care ar trebui explorate mai detaliat în studiile viitoare, deoarece majoritatea dovezilor provin din studii care investighează în principal acțiunile ∆ 9 -THC și CBD. În timp ce dovezile emergente ale efectelor anticancer fitocanabinoide sunt promițătoare, rămâne o lipsă de evaluare clinică care trebuie depășită.

Referințe