Rezultatele căutări pentru: 5MTT

Managementul metabolic al cancerului cerebral

Abstract

Tumorile cerebrale maligne reprezintă o problemă semnificativă de sănătate la copii și adulți. Abordările terapeutice alopate/convenționale au fost în mare parte nereușite în ceea ce privește gestionarea pe termen lung.Ca o boală metabolică în primul rând, cancerul cerebral malign poate fi gestionat prin schimbări în mediul metabolic. Spre deosebire de neuronii normali și glia , care trec ușor la corpurile cetone (β-hidroxibutirat) pentru energia sub glucoza redusă, tumorile cerebrale maligne sunt puternic dependente de glicoliza pentru energie. Tranziția de la glucoză la corpurile cetone ca o sursă majoră de energie este o adaptare conservată evolutiv la privarea alimentară care permite supraviețuirea celulelor normale în timpul schimbărilor extreme în mediul nutrițional. Numai acele celule cu un genom flexibil și mitocondriile normale pot să treacă efectiv de la o stare de energie la alta. Mutațiile limitează flexibilitatea genomică și metabolică, făcând astfel celulele tumorale mai vulnerabile la stresul energetic decât celulele normale. Noi propunem o abordare alternativă a managementului cancerului de creier care exploatează flexibilitatea metabolică a celulelor normale în detrimentul celulelor tumorale cu defecte genetice și metabolice. Această abordare a managementului cancerului cerebral este susținută de studii recente efectuate la șoareci și la oameni tratați cu restricții de calorii și dieta ketogenică . Aspectele de implementare și protocoale de utilizare sunt prezentate pentru managementul metabolic al cancerului cerebral.

Cercetări importante

► Majoritatea cancerului, inclusiv cancerul cerebral, este în primul rând o boală a metabolismului energetic.► Standardele actuale de îngrijire a managementului cancerului cerebral pot provoca creșterea i și recurența cancerului cerebral. ► Tumorile creierului folosesc glucoza și glutamina ca și combustibili metabolici importanți, dar nu folosesc corpuri cetone(omega 3). ► Dietele cetogenice restricționate cu calorii netoxice țintesc glucoza și glutamina și sunt antiangiogene, antiinvazive și pro-apoptotice. ► Cancerul cerebral poate fi administrat pe baza principiilor biologiei evolutive, analizei controlului metabolic și teoriei Warburg a cancerului.

Abrevieri

restricții de dietă

restricție calorică

ketogenic

RKD

dieta cetogenică restricționată caloric

1. Introducere

Cancerul cerebral malign este o boală catastrofică a morbidității și mortalității la adulți și este a doua cauză principală de deces la copii [1] , [2] , [3] , [4] , [5] , [6] ] . În ciuda progreselor înregistrate în tehnologiile imagistice, terapiile standard pentru gliomul malign astăzi sunt în mare măsură similare cu cele care au fost utilizate de peste cinci decenii și implică, în general, rezecție chirurgicală maximă urmată de chimioterapie cu sau fără radioterapie [7] , [8] , [9 ] , [10] , [11] , [12] . Aproximativ 99% dintre pacienții cu glioblastom multiform primesc și corticosteroizi perioperatorii (dexametazonă) ca parte a terapiei [10] . Deși dexametazona va reduce edemul și umflarea asociată cu chirurgia și radiațiile [13] , aceasta va crește și nivelul de circulație a glucozei din sânge [14 ] . Glucoza este un combustibil major pentru majoritatea celulelor tumorale cerebrale dependente de glicoliză, iar creșterea glucozei este asociată cu prognosticul sărac [16] , [17] , [18] , [19] . Terapia cu radiații produce leziuni și necroze tisulare oxidative [20] , [21] , [22] , [23] , [24] care vor ridica nivelurile de glutamat în micromediul [25] . Glutamatul este citotoxic și, prin ciclul glutamat-glutamină , va fi metabolizat rapid în glutamină de către astrocitele reactive care înconjoară celulele tumorale neoplazice [25] , [26] , [27] . Glutamina este un combustibil metabolic major atât pentru celulele tumorale ale creierului, cât și pentru macrofagele asociate tumorii (TAM) [28] , [29] , [30] , [31] . TAM-urile eliberează factori proinflamatori și proangiogenici, creând un micromediu care facilitează creșterea agresivă a celulelor tumorale [32] , [33] . In timp ce tratamentele standard gestioneaza cresterea gliomului pe termen scurt (saptamani pana la luni), ele ofera o abundenta de glucoza si glutamina necesare cresterii rapide a tumorii si invaziei. Accesul usor la metaboliții energetici va facilita recurența gliomului și va spori rata de creștere pe termen lung [33] , [34] , [35] . Într-adevăr, fenotipul malign al celulelor tumorale cerebrale care supraviețuiesc radioterapiei este adesea mai mare decât cel al celulelor din tumoarea inițială.

se crede ca creierul pacienților cu glioame maligne ar trebui rar să fie iradiat și că radioterapia pentru managementul cancerului cerebral este în mare măsură contraproductivă pentru supraviețuirea pe termen lung a pacientului [34] . Acest aviz nu înseamnă că radioterapia nu are valoare răscumpărătoare pentru pacienții care suferă de cancer cerebral malign. Desigur, radioterapia poate crește supraviețuirea pacienților în cazul opțiunii „fără terapie”. Terapia prin radiații poate fi, de asemenea, la fel de bună sau mai bună decât chimioterapia singură [36] . Ideea noastră este dacă radioterapia ar fi mai bună decât terapia metabolică netoxică pentru managementul cancerului de lungă durată. Problema ar putea fi soluționată prin studii clinice în care pacienții primesc terapie metabolică în absența radioterapiei.

Chimioterapia convențională s-a dovedit a fi puțin mai bună decât radioterapia pentru gestionarea pe termen lung a cancerului cerebral malign [8] , [37] , [38] , [39] . Chimioterapia tumorii cerebrale este adesea asociată cu efecte adverse care diminuează durata sau calitatea vieții [12] , [37] , [38] , [40] . Ca terapia cu radiații, temozolomida-droguri utilizată pe scară largă poate, de asemenea, spori leziunea necrotică în țesutul cerebral [24] . Acest lucru va contribui la disponibilitatea de glutamat și glutamină necesare pentru progresia tumorii. Într-un studiu inițial, bevacizumab (Avastin) cu terapie cu irinotecan pentru tratamentul cancerului malign malign a ucis 6% dintre cei care au luat medicamentul, în timp ce 38% dintre pacienți au trebuit să întrerupă utilizarea din cauza problemelor de toxicitate [40] . În ciuda severității acestor efecte adverse, investigatorii au considerat că răspunsul marginal la terapia cu bevacizumab este superior celui al altor terapii antiangiogene disponibile. Studiile mai recente indică faptul că bevacizumab îmbunătățește proprietățile invazive ale tumorilor cerebrale deja invazive [39] , [41] . Într-adevăr, bevacizumab este capabil să îmbunătățească proprietățile invazive ale gliomului uman U87-MG, care este larg recunoscut ca o tumoră neinvazivă atunci când este crescută ca un xenogref [41] . Va fi mai bine ca pacienții să nu ia bevacizumab sau să se dezvolte noi medicamente care inhibă invazia indusă de bevacizumab? Studiile recente sugerează de asemenea că unii compuși antiangiogeni blochează administrarea de medicamente chimioterapeutice [42] , [43] . Privite în mod colectiv, aceste constatări indică faptul că cele mai multe chimioterapii convenționale si radiații cancer de creier pot spori metabolismul energetic al gliomului și proprietățile invazive, ceea ce ar contribui la recidivarea tumorii și supraviețuirea redusă a pacientului [34] .

Targetarea terapeutică a mutațiilor asociate tumorii cerebrale, deși atrăgătoare din punct de vedere conceptual, ar putea fi, de asemenea, problematică, deoarece sute de mutații pot fi găsite în tumori și nu toate celulele neoplazice din tumoare exprimă aceleași mutații [44] [45] . Multe terapii genetice vizate suferă de concepția greșită că mutațiile provoacă cancer și că terapiile care vizează efectele mutațiilor individuale vor fi eficiente în gestionarea creșterii tumorilor [38] , [46] . Aceste concepții greșite au condus la ideea că terapia împotriva cancerului poate fi personalizată prin vizarea căilor de semnalizare unice pentru tumorile unui individ. În timp ce această strategie terapeutică ar putea fi eficientă pentru acele tumori derivate din mutațiile de linii germinative sau situațiile în care cele mai multe celule neoplazice din tumoare exprimă același defect genetic, cele mai multe tumori cerebrale nu apar din mutațiile germline, iar heterogenitatea genetică este comună în majoritatea tumorilor agresive [ 46] , [47] . Cele mai multe mutații asociate tumorii apar ca epifenomene ale progresiei tumorale, iar asocierea lor cu cauzalitatea și pathobiologia este departe de a fi clară [33] , [44] , [48] , [49] , [50] , [51] , [52] . Prin urmare, este improbabil ca direcționarea / tintirea mutațiilor asociate tumorilor cerebrale să aibă un efect terapeutic major pentru majoritatea pacienților cu cancer cerebral.

2. Aplicarea teoriei controlului metabolic la managementul cancerului de creier

Noi susținem că orice cancer, indiferent de țesut sau origine celulară, este o boală a metabolismului energetic anormal [48] . Ca atare, direcționarea netoxică a metabolismului energetic al celulelor tumorale devine o alternativă atrăgătoare la standardul actual de îngrijire a managementului cancerului de creier.Principiile teoriei / analizei controlului metabolic pot oferi conceptele generale asociate cu strategiile terapeutice care țintesc metabolismul energiei celulelor tumorale. În principiu, analiza controlului metabolic evaluează gradul de flux în căile metabolice și poate fi utilizat pentru a analiza și trata bolile complexe [53] , [54] , [55] , [56] , [57] , [58 ] , [60] . Abordarea se bazează pe constatările că căile compensatorii genetice și biochimice reglementează potențialul bioenergetic al celulelor și, în cele din urmă, fenotipul. Deoarece etapele enzimatice de control al vitezei în căile biochimice depind de mediul metabolic, gestionarea fenotipului bolii depinde mai mult de fluxul întregului sistem decât de fluxul oricărei căi metabolice specifice sau a metabolitului. Cu alte cuvinte, fenotipurile complexe ale bolii pot fi gestionate prin rețele auto-organizatoare care afișează dinamică largă a sistemului care implică fosforilarea oxidativă și non-oxidantă (nivelul substratului) [19] , [48] , [61] , [62] , [63] , [64] . Manipularea globală a acestor rețele metabolice poate restabili un comportament adaptiv ordonat unor stări larg dezordonate care implică interacțiuni complexe gen-mediu cum ar fi cancerul.

Deoarece metabolismul energetic anormal și haosul biologic caracterizează tumorile cerebrale, principiile generale ale analizei controlului metabolic pot fi eficiente în managementul cancerului de creier. [8] , [19] , [33] , [65] , [66] și [67] Această ipoteză se bazează pe diferențele în metabolismul energetic între celulele cerebrale normale și celulele tumorale neoplazice. Atât timp cât tumorile cerebrale sunt asigurate cu un mediu fiziologic favorabil nevoilor lor energetice, ele vor supraviețui; atunci când acest mediu este restrâns sau brusc schimbat, acestea vor crește fie mai încet, vor opri creșterea, fie vor pieri [8] [19] . În această revizuire descriem modul în care terapiile dieta restricționate prin calorii , care scad glucoza circulantă și ridică corpurile cetone (acetoacetat și β-hidroxibutirat, β-OHB), pot viza tumorile cerebrale, în timp ce sporesc eficiența metabolică a neuronilor normali și glia . Informațiile noi sugerează, de asemenea, că cetonele sunt toxice pentru unele celule tumorale umane și că cetonele și dietele cetogenice pot restricționa disponibilitatea glutaminei la celulele tumorale [68] , [69] , [70] . Succesul acestei strategii terapeutice se bazează, de asemenea, în mare parte pe principiile biologiei evolutive care implică selectarea adaptabilității și variabilității. Informațiile prezentate în această recenzie au fost compilate în parte din informațiile pe care le-am prezentat anterior [8] , [19] , [71] , [72] .

3. Selectarea adaptabilității și variabilității

. Cum pot celulele tumorale care exprimă mai multe mutații patogene aleatorii, rearanjamente cromozomiale și anomalii mitocondriale să fie considerate mai „potrivite” sau „avantajate” decât celulele normale care posedă un genom flexibil, capacitate respiratorie normală și versatilitate adaptivă? Răspunsul este că nu sunt. Problema este flexibilitatea metabolică care este moștenită prin versiunile genomului percepute de adaptabilitatea metabolică, care este dobândită somatic. Flexibilitatea metabolică permite organismului să reacționeze în mod coordonat la stresul de mediu Deși schimbările de la nivelul germenilor ar putea oferi unor organisme un avantaj selectiv când se confruntă cu un nou stres ecologic, majoritatea mutațiilor reduc starea de sănătate. Modificările genomice ale celulelor canceroase nu sunt moștenite în linia germinativă, ci sunt dobândite la întâmplare [45] , [46] . Celulele tumorale supraviețuiesc în medii hipoxice nu pentru că au moștenit gene care le fac mai potrivite sau mai adaptabile decât celulele normale, ci pentru că au afectat mitocondriile și astfel au dobândit capacitatea de a obține energie în mare măsură prin fosforilarea nivelului substratului [48] . Energia prin fosforilarea nivelului de substrat este necesară pentru supraviețuirea în hipoxie [76] , [77] , [78] . Macrofagele de țesut pot supraviețui, de asemenea, în medii hipoxice (acide), ca parte a funcției lor normale. Au celulele neoplazice un avantaj selectiv față de macrofagele tisulare, care au evoluat pentru a funcționa în medii hipoxice? Trecerea energiei de la fosforilarea oxidativă la fosforilarea nivelului substratului necesită activarea oncogenelor și inactivarea genelor supresoare tumorale [48] . Ceea ce pare a fi un avantaj de creștere este de fapt un fenotip anormal al creșterii celulelor disregulate [48] . Amoniacul (NH3) eliberat din metabolismul glutaminei ar putea, de asemenea, să neutralizeze aciditatea acidului lactic în micromediul atmosferic prin formarea NH4 ^± [28] , [30] , [79] . Celulele normale pot, de asemenea, să crească mai repede decât celulele tumorale în timpul reparației normale a rănilor [76] . Dacă mutațiile dobândite exprimate în celulele tumorale au oferit un avantaj selectiv, atunci celulele tumorale ar trebui să se adapteze la stresul de mediu și metabolic mai bun decât celulele normale, care nu conțin aceste mutații. Vulnerabilitatea mai mare a celulelor tumorale decât celulele normale la restricționarea energiei dietetice susține ipoteza că celulele tumorale nu sunt mai „adaptabile” sau „selectiv avantajate” față de celulele normale.

Celulele canceroase supraviețuiesc și se înmulțesc numai în medii fiziologice care furnizează combustibili (în cea mai mare parte glucoză și glutamină) care își supun cerința de fosforilare a nivelului substratului [48] .Dacă acesti combustibili devin restricționați, celulele tumorale vor avea dificultăți de supraviețuire și creștere. Multiple defecte genetice vor reduce flexibilitatea genomică, crescând astfel probabilitatea decesului celular în condiții de stres ecologic. Indiferent de momentul sau modul în care defectele genomice se implică în inițierea sau progresia tumorilor cerebrale, aceste defecte pot fi exploatate pentru distrugerea sau gestionarea tumorii. Cu alte cuvinte, tipurile și tipurile de mutații genetice exprimate în celulele tumorale ale creierului sunt în mare măsură irelevante în abordarea noastră privind managementul tumorilor cerebrale. Cum pot mutațiile să fie relevante pentru natura bolii dacă complementul mutațiilor diferă de la o celulă neoplazică la alta în cele mai multe tumori de origine non-germline [44] , [45] , [46] ?Deși apar mutații genetice comune în unele tumori, este puțin probabil ca aceste mutații să fie exprimate în fiecare celulă individuală a tumorii, datorită eterogenității celulare și genetice . Datele de la Lobe și colegii fac acest lucru foarte clar [45] . Cu toate acestea, este interesant faptul că progresia gliomului este în general mai lentă la pacienții cu co-deleții cromozomiale 1p / 19q, hipermetilarea promotorului genei O6-metilguanină metiltransferază ( MGMT ) sau mutații în gena pentru isocitrat dehidrogenaza1 ( IDH1 ) [80][81] , [82] . Trebuie să le considerăm drept mutații „bune”? Vizează aceste gene să reducă sau să sporească supraviețuirea pacientului? Având în vedere complexitatea fluxului metabolic , a heterogenității genetice și a interacțiunilor dintre gene și mediu [47] , [58] , [59] , [61] și [83] , ar trebui să se acorde prudență gândirii că direcționarea oricărei mutații sau căi specifice efect major asupra creșterii tumorilor cerebrale sau supraviețuirii pacienților. Perspectiva noastră se bazează pe dovezile emergente că cancerul este în primul rând o boală metabolică care poate fi gestionată prin terapie metabolică sistemică [48] . Constatările recente folosind dietele restricționate , care produc stres energetic sistemic, oferă suport direct pentru ipoteza noastră [18] , [62] , [84] , [85] , [86] , [87] , [88] .

4. Metabolismul energetic în tumorile cerebrale

Schimbări fiziologice majore apar în timpul postului terapeutic la om sau restricționarea energiei dietetice la șoareci. În general, nivelurile de insulină și glucoză devin reduse, în timp ce glucagonul , acizii grași liberi și corpurile cetone (beta-hidroxibutirat și acetoacetat) devin ridicate [89] , [90] , [91] . În timp ce glucoza este substratul energetic preferat al neuronilor normali și glia , aceste celule vor metaboliza corpurile cetone pentru energie sub reducerile de glucoză din sânge induse de post. Datorită absorbției limitate din circulație, acizii grași liberi nu sunt metabolizați pe scară largă de către celulele cerebrale [89] , [92] . Cu toate acestea, lucrările recente de la Kashiwaya, Veech și colaboratorii au arătat că acizii grași ar putea fi metabolizați pentru energie în creierul șobolanului [68] . metabolismului cetonei din creier este o adaptare fiziologică conservată la restricționarea alimentara prelungita și a evoluat pentru a spori supraviețuirea și pentru a menține funcțiile neurale adecvate, în timp ce protejează proteinele [89] , [92] , [93] , [94] , [95][97] . Spre deosebire de creierul normal, care poate oxida corpurile de glucoză sau cetonă pentru energie, tumorile maligne ale creierului de la oameni sau de la modelele animale nu au o flexibilitate metabolică și sunt puternic dependente de glucoză pentru energie [18] , [30] , [66] 98 , 99 , 100 , 101 , 102 , 103 , 104, 105 . Glicoliza îmbunătățită produce excesiv acid lactic care se poate întoarce în tumoră ca glucoză prin ciclul Cori [106] . Deși unele tumori neurale metabolizează corpurile cetone, acest metabolism ar putea fi mai mult pentru sinteza lipidelor decât pentru producerea de energie [107] , [108] . Multe tumori neuronale au, de asemenea, o activitate redusă a succinil-CoA : CoA transferazei 3-cetoacid, etapa de control a ratei de utilizare a β-OHB ca combustibil respirator [62] , [70] , [109] , [110] ] . Defectele din această enzimă vor limita capacitatea celulelor tumorale de a utiliza corpurile cetone ca un combustibil alternativ la glucoză. Prin urmare, stresul metabolic ca urmare a înlocuirii treptate a glucozei cu corpurile cetone va fi mai mare în celulele tumorale decât în celulele normale.

În plus față de glucoză, glutamina poate furniza, de asemenea, energie tumorilor prin completarea metabolitilor ciclului TCA (anapleroză) [30] , [112] , [113] . Glutamina, după metabolizare la a-ketoglutarat, poate furniza și energie prin fosforilarea nivelului substratului în cadrul ciclului TCA însuși [77] , [78] , [114]. Nivelul de fosforilare a nivelului substratului ciclului TCA ar putea, împreună cu glicoliza, să furnizeze suficientă energie pentru celulele tumorale cu fosforilare oxidativă defectuoasă [48] , [115] . Cetonele ar putea, de asemenea, să reducă activitatea sintetazei succinil-CoA (SCS), care este necesară pentru fosforilarea nivelului substratului ciclului TCA sub hipoxie [78] . Prin urmare, cetonele pot viza indirect producerea de ATP din metabolismul glutaminei. Considerate împreună, aceste studii indică faptul că tumorile cerebrale, la fel ca cele mai multe tumori maligne, depind în mare măsură de fosforilarea nivelului substratului pentru energia lor metabolică și fie nu dispun, fie au o capacitate redusă de a metaboliza β-OHB pentru energie.

5. Defecte mitocondriale în tumorile cerebrale

Pe lângă dependența glicolitică, majoritatea tumorilor, inclusiv tumorile cerebrale, exprimă anomalii ale numărului și funcției mitocondriilor lor [19] , [48] , [101] , [116] , [117] , [118] ] , [121] , [122] , [123] .Astfel de anomalii ar împiedica utilizarea corpurilor cetone pentru producerea de energie deoarece mitocondriile funcționale sunt necesare pentru oxidarea cetonei [62] , [124] . Integritatea membranei mitocondriale interioare este necesară pentru metabolizarea corpului cetonei, deoarece dehidrogenaza β-hidroxibutirat, care catalizează prima etapă a metabolizării β-OHB la acetoacetat, interacționează cu cardiolipina și alte fosfolipide din membrana interioară [116] , [125] , [126] . Distrugerea membranei interne (cristoliza) și anomaliile cardiolipinei caracterizează multe tumori, inclusiv gliomurile [48] , [116] , [122] , [127] . Aceste descoperiri sugerează, de asemenea, că celulele gliomului nu vor putea să genereze niveluri adecvate de energie pentru supraviețuire, dacă corpurile cetonei devin un combustibil energetic major pentru creier.

Otto Warburg a subliniat inițial că rata ridicată de glicoliza a tumorilor a rezultat din respirația diminuată sau perturbată [76] , [128] . In timp ce majoritatea celulelor mor de la respiratia avariata, acele celule care pot imbunatati si modifica glicoliza lor anaeroba ca raspuns la leziuni respiratorii vor supravietui si vor forma tumori. Studiile ulterioare efectuate într-o varietate de sisteme tumorale neuronale și neuronale au arătat că aceste tulburări respiratorii implică anomalii ale componentelor ciclului TCA, modificări ale transportului de electroni și deficiențe în fosforilarea oxidativă [48] , [105] , [113] , [121] , [129] , [130] , [131] , [132] . În timp ce mutațiile ADN mitocondriale pot, de asemenea, să diminueze respirația, mulți dintre ei au descris mutații tumorale mtDNA care pot fi artefacte de interpretare sau par a fi nepatogene [133 ] . Am purificat și secvențializat întregul genom mitocondrial din mitocondriile izolate în cinci tumori cerebrale de creier de șoarece, dar au fost incapabile să găsească o mutație patogenă unică în oricare dintre tumori [134] .Defectele structurale ale membranei mitocondriale interne, care ar modifica gradientul motivului protonic, ar împiedica, de asemenea, producerea ATP normală, în ciuda apariției metabolismului oxidativ , adică consumul de oxigen și producția de CO ₂ [ 130] , [135] , [136] , [137] . Cu alte cuvinte, mitocondriile multor glioame și cele mai multe tumori pentru această problemă sunt disfuncționale. Deși electronii pot fi transferați, acest transfer nu este cuplat în mod eficient la producerea de energie oxidativă. Majoritatea dovezilor experimentale indică faptul că mitocondriile sunt disfuncționale în tumori și incapabile de a genera ATP suficient prin fosforilare oxidativă [48] , [116] .

6. Anomaliile mitocondriale ale lipidelor în tumorile cerebrale murine

Datele noastre recente arată că gliomele murine conțin numeroase defecte în conținutul și compoziția lipidelor mitocondriale, în special cardiolipina [121] , [138] . Cardiolipina este esențială pentru producerea eficientă de energie oxidativă și pentru funcția mitocondrială [139] , [140] , [141] , [142] , [143] , [144] , [145] , [146 ] , [149] , [150] , [151] , [152] , [153] , [154] . Compoziția lipidică a membranelor mitocondriale influențează de asemenea activitatea β-hidroxibutirat dehidrogenazei , care este necesară pentru metabolizarea corpului cetone [62] , [126] , [155] , [156] . Orice modificare genetică sau de mediu în conținutul sau compoziția cardiolipinei va compromite producția de energie prin fosforilare oxidativă [116], [118] , [127] , [144] , [157] , [158] , [159 ] , [161] , [162] , [163] , [164] . Defectele cardiolipinei în celulele tumorale sunt, de asemenea, asociate cu activitățile reduse ale mai multor enzime din lanțul de transport al electronilor mitocondriali, ceea ce face puțin probabil ca celulele tumorale cu anomalii cardiolipine să poată genera o energie adecvată prin fosforilare oxidativă [116] , [121] , [127] ] .

Anomaliile cardiolipinei pot apărea din orice număr de insulte legate de originea cancerului, inclusiv radiații, hipoxie , inflamații etc. [121] . Anomaliile cardiolipinei pot apărea, de asemenea, din celulele de mamifere care cresc pur și simplu în cultură. Se pare că mediul de creștere in vitro modifică compoziția cardiolipinei, reduce activitatea complexului I și ascunde limitele efectelor Crabtree și Warburg [138] .

Efectul Crabtree implică inhibarea respirației prin niveluri ridicate de glucoză [165] , [166] , [167] , în timp ce efectul Warburg implică creșterea glicolizei de la fosforilarea oxidativă afectată [76] . În timp ce efectul Crabtree poate fi reversibil, efectul Warburg este în mare parte ireversibil, deoarece originea sa este cu mitocondriile afectate permanent. Am constatat că mediul de creștere a produs diferite tipuri de anomalii ale cardiolipinei.Anomaliile specifice tumorii din compoziția de cardiolipină observate în mediul in vivo au fost în mare măsură diferite de anomaliile găsite în celulele tumorale atunci când au fost cultivate în cultură [138] . Mai mult, compoziția de cardiolipină a celulelor tumorale de creier cultură a fost similară cu cea a astrocitelor non-tumorigene sngenetice care indică faptul că mediul in vitro produce anomalii cardiolipinice independente de cele asociate tumorigenezei. Acest lucru a fost susținut și de constatările că producția de acid lactic a fost similară în astrocitele non-tumorigene și celulele gliomului [138] . Deoarece producția de energie prin fosforilare oxidativă este dependentă de compoziția cardiolipinei, anomaliile în compoziția cardiolipinei, fie genetice, fie non-genetice, vor inhiba producerea de energie respiratorie.

Considerăm că este puțin probabil ca anomaliile lipidelor cardiolipine și mitocondriale ale glioamelor să poată fi corectate, astfel încât celulele să respire normal [168] . Natura ireversibilă a problemei rezidă în procesul complex de remodelare a cardiolipinei necesar pentru fosforilarea oxidativă normală [116] , [169] . Mai mult decât atât, credem că numeroasele mutații genetice somatice în celulele tumorale vor „bloca” anomaliile lipidelor mitocondriale, făcând o restaurare completă a metabolismului energetic normal și starea diferențiată foarte puțin probabilă. Constatările noastre din tumorile cerebrale multiple murine susțin teoria Warburg a cancerului ca o boală a metabolismului energetic mitocondrial [48] , [121] .

Producția continuă de acid lactic în prezența oxigenului este semnul metabolic al majorității cancerelor și este denumită glicoliză aerobă sau efectul Warburg. Interesant, Warburg a considerat glicoliza aerobă ca un epifenomen al progresiei tumorale care a fost prea labil sau prea dependent de condițiile de mediu pentru a fi un indicator fiabil al metabolismului tumoral [19] , [76] . Acest lucru a rezultat din constatările că consumul de oxigen și producerea de CO ₂ în celulele tumorale nu au fost asociate cu respirația cuplată. Mai degrabă, Warburg a subliniat importanța defectelor în coordonarea glicolizei cu respirația. Latența dintre inițierea și progresia tumorii a fost considerată perioada necesară pentru glicoliza pentru a compensa afectarea funcției respiratorii . Warburg a arătat clar că glicoliza a fost necesară pentru a menține viabilitatea celulelor atunci când respirația a fost afectată [76] , [128] . În prezent, se depun eforturi considerabile pentru a explica baza genetică și biochimică a efectului Warburg [48] , [117] , [170] , [171] , [172] , [173] , [174] ] , [177] , [178] , [179] , [180] , [181] , [182] , [183] , [184] . În cazul în care respirația este afectată în celulele tumorale, nu ar trebui să fie o surpriză faptul că expresia multor gene asociate cu căi glicolitice va fi reglată în sus [48] , [85] , [117] . Această upregulare este necesară pentru supraviețuirea celulelor tumorale. După cum a arătat clar Warburg, glicoliza aerobă devine o sursă de energie compensatorie necesară după leziuni respiratorii [76] . Recent, am descris modul în care sistemul retrograd de semnalizare poate induce schimbări în oncogene și gene supresoare tumorale pentru a facilita supraviețuirea celulelor tumorale în urma lezării mitocondriale [48] .

În plus față de glicoliză, glutamina poate, de asemenea, crește producția de ATP în condiții hipoxice prin fosforilarea nivelului substratului în ciclul TCA după metabolizarea sa la α-ketoglutarat [77] , [78] , [185] .Creșterea expresiei c-MYC este asociată cu metabolizarea crescută a glutaminei [186] , [187] . Creșterea productivă a energiei prin fosforilarea nivelului de substrat al ciclului TCA, folosind glutamina sub formă de substrat, ar putea da impresia de fosforilare funcțională oxidativă deoarece ATP este generat în mitocondrii.Cu toate acestea, este dificil de determinat cu certitudine dacă producerea ATP mitocondrial este generată prin fosforilare oxidativă sau prin creșterea activității sintetazei succinil-CoA în ciclul TCA însuși [78] .Posibilitatea ulterioară poate fi considerată „pseudo respirație” mai ales dacă se consumă oxigen și transportul electronilor este decuplat. Puțini anchetatori fac distincția între diferitele forme de producere a energiei mitocondriale. Prin urmare, fosforilarea nivelului substratului ciclului TCA ar putea deveni o altă sursă de producere a ATP în celulele tumorale cu afectări ale fosforilării oxidative [48] . Constatările noastre preliminare în celulele tumorale metastatice susțin această posibilitate [115] .

Constatările noastre recente dintr-o serie de tumori spontane ale creierului murin sugerează că anomaliile mitocondriale ale lipidelor, care modifică activitățile de transport al electronilor, pot contribui în mare măsură la efectul Warburg [138] [168] . Aceste anomalii ale lipidelor ar compromite gradientul motivului protonului, dezlegând astfel mitocondriile. O dependență de glucoză și glutamină pentru supraviețuire, împreună cu mai multe tipuri de mutații și defecte mitocondriale, face ca majoritatea tumorilor să poată fi gestionate în conformitate cu controlul metabolic așa cum a fost descris recent [19] , [48] , [50] , [188] .

Studiile noastre recente cu restricții calorice și dieta ketogenică restricționată exploatează efectul Warburg pentru managementul metabolic al tumorilor cerebrale maligne [62] , [84] , [85] , [88] , [189] . De asemenea, am arătat că țintirea glutaminei ar putea reduce semnificativ răspândirea sistemică metastatică a celulelor tumorale cerebrale [188] . Deși metastazele extracraniene sunt considerate rare pentru tumorile cerebrale maligne, există o literatură largă care indică faptul că tumorile cerebrale sunt extrem de metastatice atunci când cresc în afara sistemului nervos [191] , [192] , [193] , [194] . Unele tumori par să fie mai dependente de glutamină decât de glucoză pentru supraviețuire și creștere, în timp ce contrariul este cazul altor tumori. Diferența depinde în parte de tipul celulei din care apare tumoarea, celulele de origine mieloidă fiind în special dependente de glutamină.

Am propus că direcționarea atât a metabolismului glucozei cât și a glutaminei ar putea fi eficientă pentru gestionarea majorității cancerelor, inclusiv a cancerului cerebral [48] , [188] . Dieta cetogenică și restricționarea energiei dietetice care implică restricții calorice pot contribui la reducerea nivelurilor acestor metaboliți energetici. Atunci când sunt combinate cu medicamente care vizează și metabolizarea glutaminei, dieta cu ketogenă restricționată poate produce o gestionare metabolică globală a creșterii tumorale.

7. Dieta ketogenică

În 1995, Nebeling și colaboratorii au încercat prima terapie metabolică nutrițională pentru cancerul cerebral malign la om utilizând dieta ketogenică [195] . Dieta cetogenică (KD) este o dietă bogată în carbohidrați scăzut, care a fost folosită timp de decenii ca o terapie eficientă pentru crizele refractare la copii [19] , [196], [197] , [198] . Obiectivul studiului a fost de a transfera substratul primar pentru metabolismul energetic de la glucoză la corpurile cetone pentru a întrerupe metabolismul tumoral, menținând în același timp starea nutrițională a pacienților [195] . Pacienții din acest studiu clinic de referință au inclus doi copii de sex feminin cu tumori cerebrale în stadiu avansat non-stadializat (stadiul IV de astrocitom anaplastic și stadiul III de astrocitom cerebelos). Tumoarea măsurabilă a rămas la ambii subiecți după radiații extinse și chimioterapie. Deși au apărut efecte adverse grave asupra vieții datorate radiațiilor și chimioterapiei, ambii copii au răspuns remarcabil de bine la KD și au experimentat un tratament pe termen lung al tumorii fără alte chemo sau radioterapie. Într-adevăr, unul dintre pacienți rămâne în viață la momentul acestei scrieri (Nebeling, comunicare personală). Poziția de emisie de pozitroni cu fluoro-deoxi-glucoză (FDG-PET) a arătat, de asemenea, o reducere cu 21,8% a absorbției glucozei la locul tumorii la ambii subiecți din KD [195] .Aceste descoperiri indica faptul ca o dieta cetogenica restrictionata, care scade glucoza si creste corpurile cetone, ar putea reduce metabolismul energiei glycolitice in aceste tumori cerebrale. Mai recent, am publicat un raport de caz care arată că o dietă ketogenică modificată ar putea contribui la gestionarea creșterii glioblastomului la un pacient mai în vârstă [84] . Aceste descoperiri arată că dieta ketogenică, atunci când este consumată în cantități restrânse, este bine tolerată și poate fi o terapie netoxică eficientă pentru cancerul cerebral malign la copii și adulți.

În ciuda eficacității acestei abordări metabolice a managementului cancerului de creier, în Statele Unite nu au fost inițiate studii clinice privind eficacitatea terapeutică a dietei cetogenice restricționate (RKD) pentru administrarea cancerului cerebral la copii sau adulți. Care este motivul pentru care nu au fost inițiate studii clinice pe RKD pentru managementul cancerului de creier? Unii au sugerat că Collaborarea Tumorală a Americii de Nord a Americii preferă terapiile de droguri de tip „hand-down-down” din alte studii de cancer, mai degrabă decât să exploreze abordări alternative mai puțin costisitoare și mai eficiente [12 ] . Acest lucru este nefericit pentru pacienți, deoarece recentele noastre descoperiri în modelele pe animale cu tumori pe creier arată că potențialul terapeutic al RKD, care implică scăderea glucozei și beta-OHB crescute, ar putea fi superior celui al celor mai multe terapii curente de tumoare pe creier [62] ] , [88] . Mai mult decât atât, RKD ar elimina sau reduce în mare măsură nevoia de medicamente anticonvulsivante și steroide adjuvante (dexametazonă) pentru pacienții cu tumori cerebrale. RKD a fost inițial conceput ca o terapie antiepileptică și, prin urmare, poate fi utilizat pentru a gestiona activitatea convulsiilor asociate tumorii [196] , [198] , [199] , [200] , [201] , [202] . Nu este clar de ce pacienții cu cancer la creier primesc medicamente anticonvulsivante atunci când KD poate atinge același obiectiv clinic, ținând cont de creșterea tumorilor. Un studiu clinic care a utilizat KD pentru recurente glioblastom a fost inițiat în Germania (studiu ERGO) sub îndrumarea lui J. Rieger de la Universitatea din Tübingen. Ameliorarea modestă a fost raportată fără efecte adverse, dar nu s-au prezentat informații despre nivelul glicemiei sau a nivelului de cetonă din sânge la pacienții tratați. Aceste informații sunt necesare pentru a determina gradul de stres energetic asupra celulelor tumorale supraviețuitoare. Din păcate, majoritatea pacienților din acest studiu au suferit prin de îngrijire standard înainte de a primi KD. Considerăm că standardul actual de îngrijire (care implică în principal radioterapia și dexametazona) este contraproductiv pentru supraviețuirea pe termen lung a pacientului [34] . Constatările preliminare la om și la șoareci indică faptul că RKD ar putea fi o terapie netoxică eficientă pentru cancerul cerebral malign [19] , [62] , [84] , [195] .

8. Limitarea energiei dietetice

Am confirmat concluziile grupului Nebeling într-o serie de modele de tumori creierului creierului soarecilor-ului ortotopic tratate cu RKD și restricționarea consumului de energie [18] , [62] , [86] , [87] , [88] ( Figura 1 ).Ca și în cazul KD, restricția dietetică (DR) reduce glucoza și ridică corpurile cetone [18] , [63] , [64] , [91] .Inhibarea indusă de DR a creșterii tumorii cerebrale este direct corelată cu nivelele reduse de glucoză și nivelele crescute ale organismelor cetone [18] . Trecerea treptată de la glucoză la corpurile cetone ca sursă de energie este esențială pentru gestionarea pe termen lung a tumorilor cerebrale. Tranziția necesită ajustări genetice și metabolice multiple, pe care celulele tumorale le lipsesc din cauza mutațiilor lor acumulate. DR este produsă dintr-o restricție totală a nutrienților alimentari și diferă de foame în aceea că DR reduce admisia totală de energie calorică fără a cauza anorexie sau malnutriție [ . Ca terapie naturală, DR îmbunătățește sănătatea, previne formarea tumorilor și reduce inflamația [55] , [205] , [208] , [209] , [210] , [211] . Prin urmare, aportul redus de calorii este ideal ca o terapie pentru gestionarea cancerului cerebral fără efecte adverse.

Studiile anterioare au arătat că efectele antitumorale ale DR rezultă mai mult din restrângerea calorică per se, apoi din restricția oricărei componente dietetice specifice, cum ar fi proteinele, vitaminele, mineralele, grăsimile sau carbohidrații [206 ] , [212] . Cu toate acestea, nivelurile scăzute de cupru ale dietei ar putea reduce angiogeneza [213] . Restrictia calorica, care scade glucoza si creste corpurile cetone [63] , [64] , imbunatateste functia respiratorie mitocondriala si starea redoxului glutathion in celulele normale [56] , [214] , [215] . Corpurile cetone pot, de asemenea, proteja neuronii și glia normală de leziunile asociate cu creșterea tumorilor agresive printr-o varietate de mecanisme neuroprotective, inclusiv nivelurile ridicate de glutation (96) , [124] , [216] , [217] , [218] [220] , [221] , [222] , [223] . Deși corpurile crescute de cetone sunt adesea asociate cu stările diabetice, creșterea ceta a corpului la persoanele cu fiziologie normală este considerată „medicament bun” și terapeutică pentru o gamă largă de boli cardiace, neurologice și neurodegenerative [57] , [91] , [94] , [96] , [224] . Există, de asemenea, un raport recent care arată că organismele cetone inhibă viabilitatea celulelor neuroblastomului uman, dar nu și a celulelor normale [70] .Aceste descoperiri indica faptul ca cresterea corpurilor cetone la indivizi cu fiziologie normala poate fi toxica pentru celulele tumorale dar nu si pentru cele normale

DR inhibă în mod natural glicoliza și creșterea tumorală prin scăderea nivelurilor de glucoză în circulație, în același timp, îmbunătățind sănătatea și vitalitatea celulelor și țesuturilor normale prin metabolizarea cetonei [62] , [85] , [224] . Este important însă să recunoaștem că răspunsul fiziologic la DR nu este același la șoareci și la oameni datorită diferențelor în rata metabolică bazală . Beneficiile pentru sănătate documentate la șoareci sub 40% DR pot fi realizate la oameni cu aport foarte scăzut de calorii (400-500 kcal) sau numai cu apă numai pentru postul terapeutic [91] . Alternativ, aceste beneficii pentru sănătate pot fi, de asemenea, realizate utilizând KD restricționat, care crește nivelurile de circulație ale organismelor cetone, menținând în același timp niveluri scăzute ale glicemiei [62] , [64] . Studiile recente efectuate de Kashiwaya, Veech și colegii săi sugerează că alimentația suplimentată cu esteri de cetonă ar putea fi eficientă și în reducerea glucozei și a glutaminei din sânge, în timp ce duce la creșterea nivelelor de cetonă [68] .

9. Restrictia dietetica este antiangiogenica si proapoptotica

Payton Rous a sugerat mai întâi că DR a inhibat creșterea tumorii prin întârzierea vascularizării tumorale (angiogeneză) de la gazdă [225] . Angiogeneza implică neovascularizarea sau formarea capilarilor noi din vasele de sânge existente și este asociată cu procesele de inflamație tisulară, vindecarea rănilor și tumorigeneza [226] , [227] , [228] . O literatură semnificativă sugerează că vascularitatea este o limitare a vitezei pentru formarea tumorilor solide, inclusiv a tumorilor cerebrale [227] , [229] , [230] , [231] , [232] , [233] . Malignitatea și invazivitatea tumorilor cerebrale este, de asemenea, corelată cu gradul vascularității lor, deoarece prognosticul este în general mai bun pentru tumorile mai puțin vasculare decât cele care sunt mai vasculare [230] , [234] , [235] . Prin urmare, inhibarea vascularității este considerată o strategie terapeutică importantă pentru gestionarea tumorilor cerebrale [40] , [229] , [236] , [237] , [238] .Provocarea este de a viza angiogeneza tumorală fără a afecta pacienții sau a reduce calitatea vieții.

Am coroborat ipoteza lui Rous în modelele tumorii cerebrale de șoarece și umane (U87-MG), demonstrând că DR este anti-angiogenetica ( fig.2 și tabelul 1 ). Biomarkerii pentru angiogeneză, pentru a include factorul de creștere asemănător insulinei 1 (IGF-1) și factorul de creștere endotelial vascular (VEGF), au fost semnificativ mai mici în toate tumorile atunci când au fost crescuți sub DR. DR reduce, de asemenea, angiogeneza în cancerul de prostată și de sân [212] , [239] . Deoarece DR vizează în mod natural angiogeneza tumorală a creierului, în același timp îmbunătățind sănătatea și vitalitatea celulelor normale ale creierului, sugerăm că efectele antiangiogene ale regimurilor dietetice ketogene DR sau caloric restricționate vor fi superioare celor ale celor mai cunoscute terapii antiangiogenice de droguri pentru creier inclusiv cele care implică aplicații metronomice, în care se administrează mai multe medicamente antiangiogenice [240] .În lumina concluziilor noastre, este surprinzător că domeniul va persista în tratarea pacienților cu cancer cerebral cu medicamente antiangiogene toxice care prezintă eficacitate marginală.

Tabelul 1 . Efectele restricției dietetice asupra biomarkerilor pentru vascularitate și apoptoză în tumorile cerebrale CT-2A, EPEN și U87-MG.

tumorile	Dieta ^a	MVD ^b	Apoptoza ^c %	Proliferarea ^d %	IGF-1 (ng / ml)	VEGF (pg / ml)
CT-2A	AL	24,3 ± 1,4	3,7 ± 0,4	71 ± 3	273 ± 63	118 ± 17
		(5) ^e	(5)	(5)	(12)	(5)
	DR	10,3 ± 3,1 **	8,1 ± 1,2 **	68 ± 2	170 ± 29 **	80 ± 17 *
		(5)	(5)	(5)	(17)	(5)
Epen	AL	7,7 ± 2,4	3,4 ± 0,9	48 ± 3	149 ± 19	86 ± 19
		(6)	(6)	(3)	(4)	(4)
	DR	3,6 ± 1,2 *	8,1 ± 2,9 **	43 ± 2	77 ± 44 **	94 ± 43
		(5)	(5)	(3)	(4)	(4)
U87-MG	AL	51,0 ± 9,4	0,9 ± 0,1	85 ± 5	370 ± 134	136 ± 22
		(7)	(3)	(3)	(5)	(5)
	DR	28,3 ± 3,3 **	3,7 ± 1,8 *	65 ± 5 **	158 ± 25 **	100 ± 8 *
		(3)	(3)	(3)	(6)	(7)

A: Animalele au fost hrănite fie ad libitum (AL), fie sub restricție dietetică (DR) așa cum este descris în Metode.Toate valorile sunt exprimate ca mijloace ± 95% CI. Asteriscurile indică faptul că valorile din grupul DR diferă de grupul AL la P <0,05 * P <0,01 ** așa cum este determinat de ANOVA. Detaliile pentru fiecare măsurătoare și statistică sunt descrise în [87] .
b: Microvessel density-Microvessels Factor VIII pozitive au fost medii în trei zone hotspot ale fiecărei secțiuni tumorale pe câmp de putere mare.
c: Indicele apoptotic% determinat prin analiza TUNEL.
d: Indicele de proliferare% determinat prin testul PCNA.
e: Numerele din paranteze reprezintă numărul de eșantioane independente analizate. Cu permisiunea Clinic Cancer Research [87] .

Pe lângă reducerea angiogenezei, DR crește, de asemenea, apoptoza tumorii cerebrale sau moartea celulară programată [86] , [87] ( tabelul 1 și figura 2 ). Aceasta a fost asociată cu activarea sporită a activării caspazei-3 și a clivajului poli (ADP-riboză) polimerază în tumorile cerebrale de șoarece. Efectele proapoptotice ale DR apar în mare parte din energia glicolitice redusă pe care majoritatea tumorilor se bazează pentru creșterea [85] , [99] , [241] . DR poate distruge celulele tumorale prin epuizarea energiei disponibile sau prin crearea stresului oxidativ specific tumorii prin deprivarea glucozei [19] , [242] . În contrast cu producerea stresului oxidativ în celulele tumorale, DR va reduce stresul oxidativ în celulele normale prin creșterea numărului de corpuri cetone [216] , [217] , [218] , [219] . Conceptul larg susținut că celulele tumorale sunt rezistente la apoptoză nu este în concordanță cu constatările noastre că DR mărește apoptoza celulelor tumorale. Se sugerează că rezistența la apoptoză apare în mare parte din fosforilarea crescută a nivelului de substrat a celulelor tumorale și a genelor asociate cu glicoliză și glutaminoliză ridicată, de exemplu, c-Myc , Hif-1a etc. care inhibă apoptoza [48] , [85] 243] . Dacă energia din glicoliză și glutaminoliză este redusă, atunci multe celule tumorale vor muri sau vor fi oprite din cauza lipsei energiei . DR este un proces simplu prin care glicoliza tumorii poate fi vizată fără a provoca toxicitate la celulele normale. Restricțiile dietetice ketogenice pot reduce, de asemenea, disponibilitatea glutaminei la tumorile cerebrale, deoarece corpurile cetone și KD sporesc exportul de glutamină din creier [69] . Studiile recente arată, de asemenea, că diete cu cetone esterice, care cresc cetonele din sânge, pot, de asemenea, să reducă glutamatul cerebral și glutamina, reducând în același timp consumul de alimente și nivelurile de glucoză din sânge [68] . Prin urmare, DR cu cetone crescute este o terapie remarcabil de simplă pentru direcționarea metabolismului glucozei sau glutaminei în tumori.

În plus, arătând că astrocitomul CT-2A împărtășește mai multe proprietăți genetice și biochimice cu cele ale astrocitoamelor umane, am constatat că DR tardivă (adică DR inițiată la 10 zile după implantarea tumorii și nu numai la 2-3 zile după) creșterea, întârzierea progresiei maligne și extinderea semnificativă a supraviețuirii șoarecelui [85] ( figura 3 ). Aceste constatări subliniază rolul important al activării autocrine / paracrine a căii de semnalizare IGF-I / Akt în potențarea fenotipului anti-apoptotic al astrocitoamelor și sugerează că DR vizează această cale de semnalizare. Reducerea indusă de DR a glicolizei, evidențiată de scăderile atât a nivelurilor de glucoză circulante cât și a nivelului de lactat, precum și în expresia factorului-1a (HIF-1α) indusă de hipoxie și a transportorului de glucoză tip 1 (GLUT1) o reducere a semnalizării prin calea IGF-I / Akt [85] . Energia glicolitice redusă ar putea crește moartea celulelor ROS în celulele tumorale, reducând în același timp nivelul ROS în celulele normale [242] . Celulele normale trec la corpurile cetone pentru energie sub glucoza scăzută, ceea ce reduce producția ROS [57] , [89] , [216] . Reducerea transportorului GLUT1 în celulele astrocitom CT-2A sub DR este opusă reacției celulelor creierului normale, care cresc expresia GLUT1 [85] . Dacă celulele CT-2A au fost mai potrivite sau mai adaptabile decât celulele normale, atunci expresia GLUT1 ar fi de așteptat să crească mai mult în celulele tumorale decât în celulele normale. Acest lucru nu era în mod evident cazul și indică un răspuns diferențial la stresul energetic în celulele normale și celulele tumorale CT-2A. Reducerea exprimării IGF-1 poate fi letală pentru celulele tumorale dependente de glicoliză, dar nu este dăunătoare celulelor normale [18] , [85] , [87] , [244] .Studiile recente arată că restricționarea energiei dietetice sporește fosforilarea adenozin monofosfat kinazei (AMPK), care induce apoptoza în celulele astrocitom dependentă de glicolitice, dar protejează celulele creierului normal de moarte [245] . Privite împreună, aceste constatări ilustrează în continuare că o schimbare a metabolismului energetic de la glucoză la corpurile cetonei protejează celulele normale respiratorii competente, în timp ce vizează celulele tumorale cu defecte genetice și respiratorii, care depind mai mult de glicoliză decât celulele normale pentru supraviețuire [48] 85] .

Este important să menționăm că situsul și gazda de creștere a tumorii pot influența acțiunea terapeutică a DR împotriva cancerului cerebral. De exemplu, am constatat că DR reduce semnificativ creșterea creierului astrocitom malign de șoarece CT-2A cu deficit de PTEN și gliomul U87-MG uman, care au activare PI3K [85], [246] . Cu toate acestea, constatarile noastre cu aceste tumori difera de concluziile dintr-un raport mai recent care arata ca DR a fost ineficient in reducerea cresterii U87-MG si a altor tumori umane atunci cand crescute la soareci cu caracteristici de diabet zaharat, adica, non-obezi diabet zaharat / Șoareci SCID [246] , [247] . În contrast cu studiul Kalaany și Sabatini, am evaluat creșterea tumorală în situsul ortotopic (creier) și la șoarecii care nu aveau caracteristici ale diabetului [85] , [87] . Prin urmare, este posibil ca situsul de implantare a tumorii și tipul de gazdă să influențeze efectele DR asupra creșterii tumorii. Ca inhibitor al spectrului larg al căilor multiple de semnalizare legate de apoptoză, angiogeneză și proliferare, DR ar trebui să aibă efecte anti-tumorale semnificative in vivo indiferent de numărul și tipurile de mutații exprimate în celulele tumorale.

Fosforilarea și inactivarea BAD și procaspase-9 mediază, în parte, acțiunile antiapoptotice ale activării Akt [248] , [249] . BAD transmite semnale pro-apoptotice generate în timpul deprivării factorului de creștere a glucozei / creșterii. Am constatat că BAD a fost fosforilată constitutiv în astrocitomul CT-2A comparativ cu creierul contralateral normal și a arătat că DR a suprimat fosfilarea BAD și creșterea scorului procaspase-9 / -3 [85] . BAD stimulează apoptoza prin formarea heterodimerilor cu și inactivând proteinele anti-apoptotice Bcl-2 și Bcl-xL [248] , [249] . DR este cunoscută pentru reducerea expresiei Bcl-2 și Bcl-xL și pentru creșterea expresiei Bax, Apaf-1, caspazei-9 și caspazei-3 în carcinoamele experimentale, sugerând că DR poate inhiba creșterea tumorală prin inducerea apoptozei dependente de mitocondriu mediată de defosforilarea BAD [250] . Aceste constatări sunt în concordanță cu dovezile că DR este pro-apoptotic în astrocitoamele maligne și susțin dovezile că BAD coordonează homeostazia glucozei / IGF-1 și inducerea apoptozei [85 ] , [245] , [248] , [249 ] . Astfel, descoperirile noastre au arătat că disponibilitatea scăzută a glucozei și expresia IGF-1 joacă un rol-cheie în suprimarea Akt și în medierea efectelor pro-apoptotice ale DR într-un astrocitom de șoarece cu deficiență PTEN / TSC2 [ Fig .

10. Restricția dietetică este antiinvazivă în glioblastomul experimental

Este natura foarte invazivă a tumorilor maligne ale creierului, ceea ce le face dificilă gestionarea cu cele mai multe terapii convenționale. Deși dietele cetogenice restricționate pot fi eficiente în gestionarea cancerului cerebral invaziv la copii și adulți [84 ] , puține studii au evaluat efectul terapeutic al restricției calorice sau dietetice asupra cancerului cerebral invaziv la șoareci. Proprietățile invazive ale multor tumori maligne ale creierului uman urmează „structurile secundare ale Scherer”, care includ invazia parenchimală difuză, creșterea perivasculară, creșterea suprafeței subpiale și creșterea de-a lungul tracturilor de materie albă [251] , [252] . Recent am arătat că modelul de glioblastom invaziv VM-M3, derivat dintr-o tumoare spontană a creierului în tulpina intimă VM, este singura tumoare cerebrală de șoareci syngenecian la cunoștința noastră care exprimă complementul complet al structurilor secundare Scherer [253] . După cum se observă în figura 5 , CR a redus creșterea și invazia tumorii primare VM-M3. Comparativ cu marginea difuză, nedefinită a tumorii VM-M3 observată la șoarecii de control nerestricționați, tumoarea crescută la șoarecii CR a apărut mai densă cu o graniță mai definită. CR a redus de asemenea invazia celulelor tumorale din emisfera cerebrală implantată ipsilaterală în emisfera contralaterală. În timp ce celulele tumorale invadatoare au fost identificate în toate regiunile emisferei contralaterale a șoarecilor controlați cu control ad libitum (AL), s-a constatat doar invazia subpial în emisfera contralaterală a grupului CR ( Fig.6 ). Procentul total al celulelor colorate cu Ki-67 în cadrul tumorii primare și numărul total al vaselor de sânge a fost, de asemenea, semnificativ mai scăzut la șoarecii tratați cu CR decât la șoarecii hrăniți cu AL, ceea ce indică faptul că CR este, de asemenea, anti-proliferativ și antiangiogen în această tumoare [253] . Constatările noastre cu terapia CR în modelul glioblastomic invaziv VM-M3 sunt contrare celor observate cu terapia cu bevacizumab , care pare să sporească invazia gliomului fără a reduce celulele tumorale Ki-67 pozitive [41] , [42] , [254] . Constatarile noastre sugereaza ca CR ar putea fi o terapie anti-angiogen mai eficienta decat bevacizumab pentru managementul cancerului de creier. De asemenea, eficacitatea terapeutică a CR nu a fost asociată cu diareea sau alte efecte adverse, așa cum apare cu inhibitorul puternic al receptorului factorului de creștere epidermal (EGFR), gefitnib [38] . Deși mecanismele moleculare prin care CR reduce invazia nu sunt încă descrise pe deplin, aceste constatări indică faptul că proprietățile antiinvazive ale CR se pot datora în parte unei reduceri a factorilor proliferativi, glicolitici și angiogenici atât în celulele tumorale, cât și în micro-mediul tumorii.

11. Sinergia medicamentoasă / dieta pentru administrarea astrocitomului malign

Deși restricționarea consumului de energie este eficientă în reducerea creșterii și progresiei tumorilor cerebrale, această abordare terapeutică este puțin probabilă pentru eradicarea completă a tuturor tipurilor de tumori cerebrale maligne. Credem că terapia cu regim alimentar metabolic ar putea fi îmbunătățită atunci când este combinată cu medicamente care țintesc și metabolismul energetic . Sprijinul pentru această ipoteză provine din studiul nostru recent care a arătat că inhibitorul de glicoliză netransformabil, 2-deoxi- d- glucoza (2-DG), a lucrat sinergic cu RKD pentru a reduce creșterea astrocitomului CT-2A [189] . 2-DG este transportat rapid în celule, este fosforilat de hexokinază , dar nu poate fi metabolizat în continuare și astfel se acumulează în celulă [255] . Acest lucru duce la epuizarea ATP și la inducerea decesului celular .În acest sens, 2-DG a fost descris ca un mimetic CR, un medicament care imită unele aspecte ale restricției calorice [256] , [257] . Cu toate acestea, tratamentul modelelor animale și al pacienților cu cancer cu doze relativ mari de 2-DG (mai mare de 200 mg / kg) a fost în mare măsură ineficient în gestionarea creșterii tumorale [258] , [259] , [260] . Efectele secundare ale 2-DG includ niveluri ridicate ale glicemiei , scădere ponderală progresivă cu letargie și simptome comportamentale ale hipoglicemiei [258 ] , [260] , [261] , [262] . Aceste constatări indică faptul că 2-DG singur este ineficient ca terapie viabilă pentru cele mai multe tipuri de cancer.

Puține studii au evaluat eficacitatea terapeutică a medicamentelor anti-glicolitic sau anticancer în combinație cu dietele restricționate . Studiile recente sugerează că restricția calorică și postul pot spori acțiunea terapeutică a medicamentelor anti-cancer [263] , [264] . Am arătat că o doză mică de 2-DG (25 mg / kg) a fost ineficientă în reducerea creșterii astrocitomului CT-2A, dar această doză a avut efecte anti-tumorale puternice atunci când a fost combinată cu RKD [189] . Într-adevăr, KD-R suplimentat cu o doză mică de 2-DG a fost eficace în reducerea creșterii tumorii intracerebrale într-o măsură mai mare decât a fost fie 2-DG sau KD-R administrate singure, indicând o interacțiune sinergică între medicament și dietă . Am sugerat că stresul energetic a fost cel mai mare la șoarecii care primesc combinația medicament / dietă [189] . Pe baza concluziilor acestui studiu și a celor din grupul Longo [263] , [264] , sugerăm că eficacitatea terapeutică a multor medicamente anti-cancer, care sunt marginal eficiente sau toxice atunci când sunt administrate singure, ar putea fi mai eficace când administrată în asociere cu diete cu consum redus de energie. Este totuși important să menționăm că restricția prin calorii sau dietetice nu vizează glutamina și, prin urmare, ar putea fi mai puțin eficientă în gestionarea creșterii tumorilor care depind mai mult de glutamină decât de glucoză [188] . În consecință, terapiile metabolice care vizează atât glucoza cât și glutamina sunt susceptibile de a avea cel mai mare efect terapeutic în gestionarea creșterii tumorale [48] , [188] .

Constatarile in tumorile creierului soarecelui exemplifica eficacitatea si versatilitatea aportului de calorii reduse ca un inhibitor al spectrului larg de crestere a gliomului malign si sugereaza ca restrictia de energie dietetica poate extinde supravietuirea la pacientii cu cancer de creier avansate, deoarece obiective simultan mai multe cai metabolice in celulele tumorale fără a provoca efecte adverse sau toxicitate asupra celulelor normale [84] , [85] , [253] . DR va facilita creșterea cetonelor, menținând în același timp niveluri normale scăzute de glucoză. Transformarea globală a energiei de la glucoză la cetone va reduce inflamația în micromediul tumoral, reducând astfel progresia. În principiu, restricția energetică dietetică și metabolizarea cetonei corporale întârzie entropia [48] , [91] . Cancerul este o boală de entropie accelerată [48] , [265] .Această terapie metabolică ar putea fi chiar mai eficientă atunci când este combinată cu medicamente care țintesc și metabolismul energetic. Prin urmare, terapiile metabolice, care reduc disponibilitatea de glucoză și ridică corpurile cetone, pot reduce creșterea tumorilor cerebrale prin mecanisme integrate antiangiogene, antiinvazive și proapoptotice.

12. Probleme complexe pentru implementarea terapiei metabolice pentru cancerul cerebral malign

Mai multe aspecte pot complica încercările de a pune în aplicare terapia metabolică dieta pentru managementul cancerului la creier la pacienți. Disponibilitatea unui medicament care să imite efectele terapeutice globale ale restricționării energiei dietetice ar fi cu siguranță cea mai ușoară cale de a pune în aplicare terapia. Cu toate acestea, nu se cunosc medicamente care pot reduce simultan nivelele de glucoză în timp ce cresc cetonele în absența unei anumite restricții calorice , deși dietele de cetone ester descrise recent pot constitui o excepție [68] . În consecință, o problemă majoră este natura neconvențională și non-farmacologică a terapiei metabolice. Medicina modernă nu a analizat favorabil tratamentele dieta pentru gestionarea bolilor complexe, mai ales când sunt disponibile proceduri bine stabilite pentru practica clinică acceptabilă, indiferent de cât de ineficiente ar putea fi aceste proceduri în gestionarea bolii [34] . În cazul gestionării cancerului cerebral, aceste practici aprobate implică, în general, o rezecție chirurgicală maximă urmată de câteva săptămâni mai târziu, fie prin radioterapie, fie prin radioterapie și prin chimioterapie [10 ]. Unii pacienți pot fi, de asemenea, supuși unor intervenții chirurgicale multiple care nu fac prea mult pentru a spori supraviețuirea pe termen lung . Aproape toti pacientii primesc corticosteroizi , care cresc semnificativ nivelul de glucoza din sange. Tipul de terapie administrat va depinde, de obicei, de vârsta și starea de sănătate a pacientului. Cu toate acestea, numărul pacienților în vârstă cu glioblastom care nu beneficiază de niciun tratament sau care nu aleg terapie pare să crească [6] . Leziuni neurologice semnificative pot apare adesea la acei copii care supraviețuiesc cancerului cerebral malign, în timp ce riscul de dezvoltare a morbidității și mortalității pe termen lung este mult îmbunătățit. Mai rău, unele protocoale terapeutice convenționale care implică radioterapie combinatorie cu terapie chimioterapică sau antiangiogenă pot de fapt să exacerbeze boala [35] , [41] , [42] , [43] . Aceste situații sunt inacceptabile și evidențiază neajunsurile abordărilor convenționale pentru gestionarea cancerului malign în creier fie la adulți, fie la copii. Într-adevăr, supraviețuitorii sănătoși pe termen lung ai acestor practici convenționale sunt mai mult excepția decât regula.

În ciuda acestei situații sumbre, câmpul tumorii cerebrale continuă cu studii clinice costisitoare folosind noi combinații de terapii cu radiații și / sau toxice, în speranța de a găsi o abordare terapeutică cu o eficacitate îmbunătățită [8] , [37] , [38] . Considerăm remarcabil faptul că atât de mulți pacienți cu cancer la creier sunt recrutați pentru terapii care sunt toxice, potențial letale și oferă puține speranțe pentru îmbunătățirea rezultatelor clinice. De ce persistă această situație? Mai mult de 60 de ani de cercetare clinică indică faptul că astfel de abordări sunt în mare parte ineficiente în extinderea supraviețuirii sau îmbunătățirea calității vieții. Tragic, unele dintre aceste terapii accelerează decesul unor pacienți cu cancer cerebral. Acest lucru este în special cazul radiației cu terapie cu steroizi , care va ridica glucoza și glutamina în micromediul, sporind astfel vitalitatea metabolică a celulelor tumorale supraviețuitoare [34] . Abordările terapeutice privind gestionarea cancerului cerebral, care produc efecte adverse și reduc calitatea vieții, nu ar trebui urmărite, în special atunci când sunt disponibile terapii metabolice alternative mai eficiente și mai puțin toxice. Un studiu recent a arătat că efectele adverse ale erupției cutanate și diareei au fost corelate cu creșterea foarte modestă a supraviețuirii pacienților GBM [38] . Fără grupuri adecvate de control pentru erupții cutanate și diaree, este dificil să se interpreteze astfel de constatări. Deoarece majoritatea terapiilor cu cancer cerebral sunt toxice pentru celule și țesuturi, toxicitatea a devenit mai degrabă normă decât excepția pentru noi terapii pentru cancer. Situația se poate schimba odată ce domeniul vine să aprecieze natura cancerului ca o primă boală metabolică [48] . O problemă constă în recunoașterea existenței și bazei științifice pentru abordări metabolice eficiente, netoxice, alternative pentru managementul cancerului de creier.

Cum pot fi introduse terapii metabolice eficiente, netoxice, ca parte a practicii clinice standard în domeniu?Este obligatoriu ca neuro-oncologii să notifice pacienții că există alternative eficiente față de standardele actuale de îngrijire pentru administrarea tumorilor cerebrale. Pacienții trebuie, de asemenea, să știe că RKD va întârzia creșterea tumorii fără a produce efecte adverse toxice. Ar trebui să revină pacientului și familiei sale decizia dacă RKD este o opțiune terapeutică viabilă pentru situația lor. Pacienții cu tumori cerebrale maligne, în special cei cu glioblastom, ar trebui să aibă posibilitatea de a compara și contraa rezultatele studiilor recente [38] , [40] cu cele ale terapiei metabolice care utilizează diete restricționate [84] [195] . În timp ce practicile înrădăcinate din domeniu ar putea face dificil pentru unii medici să sugereze RKD ca o opțiune terapeutică pentru managementul cancerului de creier, se speră că unii medici iluminați vor veni să recunoască eficacitatea metodei netoxice metabolice pentru managementul cancerului de creier .

O altă problemă în implementarea dietelor restricționate pentru managementul cancerului cerebral se referă la mecanismul de acțiune. Cum poate procesul de direcționare a glucozei și glutaminei, în timp ce ridică corpurile cetone prin restricție de energie alimentară, să fie atât de eficient în tratarea cancerului cerebral malign? Procesul se bazează pe principiul științific bine stabilit că celulele tumorale depind în mare măsură de fosforilarea nivelului de substrat pentru supraviețuire și creștere [48] , [62] , [76] , [85] , [177] , [195][270] . Glucoza și glutamina conduc la fosforilarea nivelului substratului. Deoarece celulele tumorale sunt mai puțin flexibile decât celulele normale în utilizarea substraturilor de energie alternative (cetone), celulele tumorale vor avea mai multă stres energetic atunci când accesul la acești carburanți devine restrâns. În timp ce conceptul ar putea părea simplu, mecanismele care stau la baza fac obiectul unor investigații și dezbateri considerabile. Cu toate acestea, aceasta nu ar trebui să întârzie inițierea studiilor clinice.

O altă preocupare este modul în care o terapie metabolică care reduce aportul alimentar și greutatea corporală poate fi recomandată pacienților care ar putea pierde greutatea corporală din cauza cașexiei cancerului [48] . Moleculele de pro-cașexie, cum ar fi factorul inductor de proteoliză, sunt eliberate din celulele tumorale în circulație și contribuie la fenotipul de cașexie [106] , [271] , [272] . Prin țintirea celulelor tumorale glicolitice active care produc molecule pro-caxexie, terapiile dieta restricționată pot reduce potențial cachexia tumorii [18] , [48] , [106] . Odată ce tumoarea devine gestionată, pacienții pot crește consumul caloric, ceea ce va accelera creșterea în greutate . Prin urmare, consumul restrâns al dietei ketogenice ar putea fi eficient, în principiu, pentru gestionarea creșterii tumorilor la pacienții cu cancer cerebral cu cașexie [195] , [271] .

Spre deosebire de majoritatea terapiilor convenționale cu tumori cerebrale, care expun atât celulele normale, cât și celulele tumorale la atacuri toxice, DR și în special RKD, sunt singurele terapii cunoscute care pot viza celulele tumorale cerebrale, în timp ce sporesc sănătatea și vitalitatea celulelor normale ale creierului [19 ] , [62] , [84] , [195] . În acest sens, aportul limitat de calorii este conceptual superior celor mai actuale terapii convenționale pentru cancerul de creier. Sprijinul pentru poziția noastră pe această temă poate fi stabilit prin studiile clinice pentru pacienții cu cancer cerebral asemănători cu acele trialuri efectuate anterior pentru pacienții cu epilepsie [273] .

O altă dificultate cu dietă caloric limitată pentru managementul cancerului de creier este lipsa unui protocol standardizat de utilizare pentru toți pacienții. Cu alte cuvinte, cum este implementată dieta? Aceasta este o îngrijorare legitimă care împiedică aplicabilitatea la o gamă largă de pacienți, deoarece majoritatea neuro-oncologilor nu cunosc aplicarea terapiei metabolice pentru managementul cancerului de creier. Preocupări similare sunt adesea ridicate pentru punerea în aplicare a regimului ketogenic ca terapie pentru persoanele cu epilepsie. Din fericire, mai multe grupuri medicale au stabilit protocoale și meniuri pentru punerea în aplicare a dietei ketogenice sau diete cu conținut scăzut de glicemie la copii [274] , [275] , [276] , [277] .Clinicienii și ar putea adapta cu ușurință aceste protocoale și meniuri pentru pacienții lor cu cancer la creier.Nebeling și Lerner au furnizat, de asemenea, un protocol pentru utilizarea dietei cetogenice cu trigliceride cu lanț mediu pentru administrarea cancerului cerebral [278] .

KD pentru gestionarea epilepsiei și a cancerului cerebral ar fi similară cu excepția gradului de restricție a caloriilor, care este ceva mai mare pentru pacienții cu cancer cerebral decât pentru pacienții cu epilepsie, pentru a reduce mai eficient nivelul glucozei din sânge. Deoarece majoritatea adulților în mod rezonabil sănătoși pot tolera mai multă restricție dietetică decât copiii, adulții au o mai mare flexibilitate decât copiii în utilizarea unor terapii cu dietă limitată caloric pentru managementul cancerului de creier. Copiii cu tumori cerebrale, totuși, răspund bine la dieta ketogenică, așa cum au arătat Nebeling și colegii. Potrivit lui Herbert Shelton, un guru pe postul uman, cei mai mulți adulți sănătoși pot să posteasca (numai cu apă) timp de până la 30 de zile fără efecte adverse [91] , [279] . Problema respectării pacienților nu ar trebui să fie o problemă, deoarece motivația pentru o terapie netoxică potențial eficace este în general sporită atunci când se confruntă cu o boală care amenință viața, cum ar fi cancerul cerebral malign. Dacă pacienții iau în considerare „istoricul” succesului și toxicitatea excesivă și cheltuielile financiare ale celor mai multe terapii convenționale cu tumori pe creier, motivația pentru utilizarea unui RKD ca alternativă terapeutică nu ar trebui să fie o problemă [8] . De ce majoritatea pacienților nu primesc această opțiune?

13. Orientări pentru implementarea managementului dietetic al cancerului cerebral malign

Vă sugerăm o serie consecutivă de faze terapeutice pentru gestionarea dietetică a cancerului cerebral malign la pacienți. Faza 1 ar reduce treptat nivelurile de glucoză circulante și ar crește nivelurile β-OHB circulante pe o perioadă de 10 până la 14 zile utilizând diete cetogenice restricționate sau posturiterapeutice [62] , [91] . Glicemia variază între 3,0 și 3,5 mM (55-65 mg / dl) și β-OHB variază între 4 și 7 mM ar trebui să fie eficientă pentru administrarea tumorii. Aceste valori se situează bine în limitele fiziologice normale ale glucozei și cetonelor la oameni și vor avea efecte antiangiogene și proapoptotice care determină izolarea metabolică a celulelor tumorale și stoparea semnificativă a creșterii. Se referă la această stare la șoareci ca zonă de gestionare metabolică ( figura 8 ).

Importanța menținerii unor niveluri scăzute ale glicemiei nu poate fi subliniată. Într-adevăr, creșterea nivelului de glucoză din sânge accelerează progresia bolii la pacienții cu gliom [16] , [17] . Am arătat mai întâi că rata de creștere a astrocitomului la șoareci a fost direct corelată cu nivelele de glucoză din sânge, adică tumorile au crescut mai rapid în condiții de glucoză ridicată și mai lent când s-au redus nivelurile de glucoză [18] . Aceste răspunsuri sunt aproape în întregime prezise pe baza validității teoriei cancerului Warburg. Restricțiile alimentare sau calorii oferă un mijloc eficient de a menține niveluri scăzute de glucoză din sânge. Este important să recunoaștem totuși că „mai mult nu este mai bine” în ceea ce privește dieta ketogenică, deoarece consumul de cantități excesive de dietă ketogenică va menține niveluri ridicate ale glicemiei, provocând astfel o creștere accelerată a tumorii [18] , [62] [88] . În consecință, această terapie metabolică va necesita o disciplină personală considerabilă, deoarece doar postul de apă va necesita ocazional scăderea nivelului de glucoză și creșterea nivelului de cetonă pentru a ajunge în zona terapeutică pentru gestionarea creșterii tumorale ( Figura 8 ).

RKD poate reduce senzația de foame în timp ce menține glicemia scăzută și nivelurile crescute ale corpului cetonei. Un studiu recent efectuat la șobolani sugerează că dietele completate cu esteri de cetonă ar putea avea un efect similar, dar acest lucru nu a fost încă testat la om [68] . Nivelurile de glucoză pot fi monitorizate de mai multe ori pe zi cu orice indicator standard al glucozei, în timp ce nivelurile de cetonă în sânge pot fi monitorizate de mai multe ori pe săptămână fie cu ajutorul glucozei / cetonei, fie prin analiza enzimatică așa cum am descris [63] . Este necesar să se măsoare nivelurile de cetonă în sânge, mai degrabă decât în urină, deoarece valorile urinei nu reflectă nivelurile reale din sânge [280] , [281] . Dovezile la șoareci arată clar că nivelele de cetonă din sânge sunt mai mari atunci când KD este administrat în cantități restrânse decât atunci când este administrat în cantități nerestricționate [64] . Este, de asemenea, imperativ ca pacienții cu tumoare pe creier să țină evidențe zilnice exacte ale nivelurilor lor de glucoză din sânge și înregistrări săptămânale ale nivelurilor lor de cetonă. Aceste date privind biomarkerul pot fi utilizate împreună cu datele de imagistică tumorală pentru a defini mai bine parametrii zonei de gestionare a tumorii cerebrale [84] . Suplimentele dietetice de vitamine și minerale nu ar trebui să fie o problemă atâta timp cât consumul lor nu ridică nivelurile de glucoză din sângele circulant sau nu reduce nivelurile de cetonă.Flexibilitatea în alegerea alimentelor ketogenice și alimentelor glicemice scăzute este posibilă atât timp cât glucoza din sânge și cetonele pot fi menținute în intervalul terapeutic ( figura 8 ).

Analiza imagistică a tumorilor cerebrale poate fi utilizată pentru a evalua periodic eficacitatea terapiei dieta asupra progresiei tumorale [8] , [84] . Tumora imagistica folosind PET ar putea fi o problema, cu toate acestea, mai ales daca dieta reduce absorbtia de glucoza . Aceasta ar fi de fapt un rezultat favorabil și sugerând eficacitatea dietei. În plus, dietele cetogenice restricționate ar reduce nevoia de medicamente antiepileptice sau de medicamente steroidice din motive descrise mai sus. Noi descurajăm utilizarea medicamentelor cu steroizi în doze mari pentru pacienții cu cancer cerebral, deoarece dexametazona crește gluconeogeneza și nivelurile de glucoză în sânge în timp ce sporește rezistența la apoptoză în celulele tumorale [14] , [34] , [48] , [84] , [270] . În timp ce steroizii pot atenua rapid anumite aspecte ale fenotipului tumorii cerebrale pe termen scurt (paralizie, edem etc.), utilizarea în doză mare de steroizi va accelera repetarea tumorii cerebrale și decesul pacienților. Prin urmare, terapia RKD, deși nu acționează la fel de repede ca și dexametazona, nu va dăuna pacienților, așa cum poate dexametazona cu doze mari.

Faza a doua a terapiei ar implica rezectie chirurgicala. Vă sugerăm ca opțiunea de rezecție chirurgicală, după prima punere în aplicare a terapiei cu dietă restricționată. Această opțiune va fi posibilă numai dacă există o posibilitate pentru o perioadă de „atentă așteptare” înainte de operația programată [282] .Opțiunea nu va fi posibilă, pentru pacienții aflați într-o stare critică la momentul prezentării. Dieta va reduce vascularizația tumorală , progresia și va delimita mai clar țesutul tumoral din țesutul cerebral normal din jur, așa cum se arată în figura 5 . Acest lucru poate fi evaluat prin imagistica MR și PET [84] , [195] .Neurochirurgii ar trebui să recunoască faptul că tumorile cerebrale mai mici, cu vascularitate redusă și limite clar circumscrise, ar trebui să fie mai ușor de rezectat decât tumorile cerebrale mai mari, cu granițe slab circumscrise și vascularizare extinsă. Acest lucru ar asigura, de asemenea, o deblocare mai mare, crescând astfel probabilitatea supraviețuirii pe termen lung . Practica standard a rezecției chirurgicale cât mai curând posibil după diagnosticarea tumorii ar putea fi contraproductivă pentru unii pacienți, în special pentru cei cu gliom inferior. Terapia metabolică metabolică va viza angiogeneza și progresia lentă a tumorii în mod natural, oferind astfel mai mult timp pentru a lua în considerare opțiunea chirurgicală. De asemenea, dieta ar putea fi implementată înainte de rezecția chirurgicală pentru unii pacienți GBM, deoarece numai rezecția chirurgicală poate modifica micromediul, sporind astfel comportamentul invaziv al celulelor tumorale [33] .Este posibil ca supraviețuirea fără progresia bolii să poată fi extinsă semnificativ la unii pacienți GBM dacă o terapie metabolică agresivă a fost pusă în aplicare înainte de intervenția chirurgicală. Dorința de a debloca tumori cerebrale maligne cât mai curând posibil după diagnosticare poate să nu fie în interesul tuturor pacienților și ar putea chiar exacerba progresia bolii la unii pacienți.

În cele din urmă, faza a treia ar putea implica strategii de ciclism dieta executate cu atenție pentru a menține presiunea metabolică asupra celulelor tumorale supraviețuitoare [19] , [84] , [283] . Ciclul de dietă pentru oameni ar putea include tranziții săptămânale din dieta ketogenică limitată caloric la diete hrănitoare cu conținut scăzut de calorii , cu conținut scăzut de glicemie. Ca și dieta ketogenică, au fost de asemenea folosite diete cu conținut scăzut de glicemie pentru a gestiona convulsiile la copii [284] . Intrarea nutritionistilor certificati de bord ar fi de ajutor in ghidarea pacientilor in timpul acestor tranzitii dietetice. O strategie terapeutică interesantă ar putea implica, de asemenea, doze mici de inhibitori de glicoliză combinată cu RKD. Recent, am demonstrat o interacțiune sinergică între inhibitorul de glicoliză 2-deoxiglucoză (sub doză mică) și RKD pentru inhibarea creșterii tumorii cerebrale [189] . Propunem ca terapiile pentru cocktail-uri cu dietă / droguri să fie și mai eficiente pentru managementul cancerului de lungă durată decât terapia individuală. Folosind această abordare, credem că organismele cetone ar putea proteja celulele normale de efectele adverse ale glucozei scăzute și ROS, în timp ce țintesc efectiv metabolismul energetic al celulelor tumorale. Suntem constienti /cunoastem mai multi pacienti (atat copii cat si adulti) care folosesc in prezent RKD pentru managementul cancerului de creier, cu un succes considerabil in retardarea cresterii tumorii.

14. Concluzii

Oferim informații despre o nouă abordare alternativă a managementului cancerului de creier folosind terapia metabolică cu diete cetogenice restricționate. Obiectivul acestei noi abordări terapeutice este de a schimba mediul metabolic al tumorii și al gazdei. Numai acele celule cu un genom flexibil normal, curățate de milioane de ani de forță de mediu și de selecție a variabilității, se așteaptă să supraviețuiască schimbărilor extreme în mediul metabolic [19] . Într-adevăr, condițiile extreme de supraviețuire și de fitness vor testa limitele persistenței unei populații celulare în orice loc în timp [73] , [74] . Distrugerea genomică extensivă, așa cum există în majoritatea celulelor tumorale, va reduce starea de sănătate sub stres nutrițional.Sugerăm că această abordare terapeutică, ilustrată cu diete restricționate , va fi mai eficace decât abordările curente pentru managementul cancerului de creier deoarece se bazează pe teoria controlului metabolic și teoria cancerului de la Warburg. In timp ce majoritatea cercetarilor care sustin concluziile si recomandarile noastre au fost efectuate pe modele animale de cancer cerebral si la cativa pacienti, credem ca oamenii cu cancer cerebral vor raspunde mai bine decat soarecii acestei terapii metabolice. Acest lucru vine din lucrarea lui Cahill și Veech, care arată că oamenii sunt, probabil, cele mai capabile specii de animale în tranziția de la glucoză la corpurile cetone pentru supraviețuire sub post [89 ]. Sprijinul pentru afirmația noastră trebuie totuși să aștepte studiile clinice în care pacienții și-au redus nivelul de glucoză și și-au crescut nivelurile de cetone în zona metabolică recomandată a eficacității terapeutice în absența radiațiilor sau a terapiilor toxice cu medicamente. In timp ce utilizarea acestei abordari metabolice pentru managementul cancerului cerebral nu este in prezent o parte a practicii medicale actuale in domeniu, speram ca oncologii si pacientii vor veni sa recunoasca valoarea tranzitiei metabolice globale pentru administrarea pe termen lung a tumorilor cerebrale maligne.

Biochimica și Biofizica Acta (BBA) – Bioenergetică

Volume 1807, Issue 6 , June 2011, Pages 577-594

Revizuire

https://doi.org/10.1016/j.bbabio.2010.08.009 Obțineți drepturi și conținut

Sub licență de utilizator Elsevier

deschide arhiva

Recunoasteri

Această lucrare a fost susținută în parte de granturile NIH ( HD-39722 , NS-55195 și CA-102135 ), un grant de la Institutul American de Cercetare a Cancerului și Fondul de Explozii al Colegiului Boston. Îi mulțumim și Beth Zupec-Kania, RD, pentru comentarii.

Referințe

[1]: American Cancer Society, Cancer Facts & Figures 2009

American Cancer Society, Atlanta (2009), p. 68

Google Scholar
[2]: RE McLendon, EC Halperin Este supraviețuirea pe termen lung a pacienților cu glioblastom multiform intracranian supraestimată?

Cancer, 98 (2003), pp. 1745-1748

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus
[3]: PJ Jukich, BJ McCarthy, TS Surawicz, S. Freels, FG Davis Tendințe în incidența tumorilor cerebrale primare în Statele Unite, 1985-1994

Neuro-oncologie, 3 (2001), pp. 141-151

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus
[4]: P. Kaatsch, CH Rickert, J. Kuhl, J. Schuz, J. Michaelis Date epidemiologice bazate pe populație asupra tumorilor cerebrale la copiii germani

Cancer, 92 (2001), pp. 3155-3164

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus
[5]: J. Kaiser Nici o intalnire a mintii cu privire la cancerul copilariei

Science, 286 (1999), pp. 1832-1834

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus
[6]: JK Lowry, JJ Snyder, PW Lowry Brain tumori la vârstnici: tendințele recente într-un studiu de cohortă din Minnesota

Arc. Neurol., 55 (1998), pp. 922-928

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus
[7]: T. Gupta, R. Sarin Poor-prognostic glioame de grad înalt: evoluția unui standard bazat pe dovezi de îngrijire

Lancet Oncol., 3 (2002), pp. 557-564

Articol Download PDF Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar
[8]: NT Seyfried, M. Kiebish, P. Mukherjee Direcționarea metabolismului energetic în cancerul cerebral cu diete restricționate

S. Ray (Ed.), Glioblastoma: Mecanisme moleculare ale patogenezei și strategii terapeutice curente, Springer, New York (2010), pp. 341-363

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus
[9]: WP Mason, RD Maestro, D. Eisenstat, P. Forsyth, D. Fulton, N. Laperriere, D. Macdonald, J. Perry, B. Thiessen Recomandări canadiene pentru tratamentul glioblastomului multiform

Curr. Oncol. (Toronto, Ont), 14 (2007), pp. 110-117

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus
[10]: SM Chang, IF Parney, W. Huang, FA Anderson Jr., AL Asher, M. Bernstein, KOLillehei, H. Brem, MS Berger, ER Legi Modele de îngrijire pentru adulți cu nou diagnosticat gliom malign

JAMA, 293 (2005), pp. 557-564

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus
[11]: HM Zimmerman Natura glioamelor, așa cum a reieșit experimentarea pe animale

A.m. J. Pathol., 31 (1955), pp. 1-29

Vedeți înregistrarea în Google Scholar Scopus
[12]: PG Fisher, PA Gliomul maligne tampon în 2005: unde să mergeți de aici?

JAMA, 293 (2005), pp. 615-617

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus
[13]: PJ Koehler Utilizarea corticosteroizilor în neuro-oncologie

Anticancer Drugs, 6 (1995), pp. 19-33

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus
[14]: P. Hans, A. Vanthuyne, PY Dewandre, JF Brichant, V. Bonhomme Profilul concentrației glucozei din sânge după 10 mg dexametazonă la pacienții cu diabet zaharat non-diabetic și de tip 2 care suferă intervenții chirurgicale abdominale

Br. J. Anaesth., 97 (2006), pp. 164-170

Articol Descarcă PDF CrossRef View Record în Scopus Google Scholar
[15]: MB Lukins, PH Manninen Hiperglicemia la pacienții cărora li sa administrat dexametazonă pentru craniotomie

Anesth. Analg., 100 (2005), pag. 1129-1133

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus
[16]: MJ McGirt, KL Chaichana, M. Gathinji, F. Attenello, K. Than, AJ Ruiz, A. Olivi, A. Quinones-Hinojosa Hiperglicemia persistentă în ambulatoriu este asociată independent cu supraviețuirea scăzută după rezecția primară a astrocitoamelor cerebrale maligne

Neurochirurgie, 63 (2008), pp. 286-291

discuție 291

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus
[17]: RL Derr, X. Ye, MU Islas, S. Desideri, CD Saudek, SA Grossman Asocierea între hiperglicemia și supraviețuirea la pacienții cu glioblastom nou diagnosticat

J. Clin. Oncol., 27 (2009), pp. 1082-1086

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus
[18]: TN Seyfried, TM Sanderson, MM El-Abbadi, R. McGowan, P. Mukherjee Rolul corpurilor de glucoză și cetonă în controlul metabolic al cancerului cerebral experimental

Br. J. Cancer, 89 (2003), pp. 1375-1382

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus
[19]: TN Seyfried, P. Mukherjee Direcționarea metabolismului energetic în cancerul cerebral: revizuire și ipoteză

Nutr. Metab., 2 (2005), p. 30

CrossRef Google Scholar
[20]: C. Peca, R. Pacelli, A. Elefante, ML Del Basso De, P. Vergara Caro, G. Mariniello, A. Giamundo, F. Maiuri Înrăutățirea clinică și neuroradiologică precoce după radioterapie și temozolomidă concomitentă la pacienții cu glioblastom: progresia tumorii sau radionecroză?

Clin. Neural. Neurosurg., 111 (2009), pp. 331-334

Articol Download PDF Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar
[21]: G. Necroza cerebrală după radioterapie și / sau chimioterapie intraarterială pentru tumorile cerebrale: PET și neuropathologic studiu

AJR, 150 (1988), pp. 189-197

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus
[22]: WH Lee, WE Sonntag, M. Mitschelen, H. Yan, YW Lee Iradierea induce modificări specifice regionale în mediile pro-inflamatorii în creierul de șobolan

Int. J. Radiat. Biol., 86 (2010), pp. 132-144

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus
[23]: ML Monje, H. Vogel, M. Masek, KL Ligon, PG Fisher, TD Palmer Neurogenesis hipocampal uman afectat după tratamentul malignităților sistemului nervos central

Ann. Neurol., 62 (2007), pp. 515-520

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus
[24]: I. Yang, MK Aghi Noi progrese care permit identificarea recurenței glioblastomului

Nat. Rev. Clin. Oncol., 6 (2009), pp. 648-657

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus
[25]: T. Takano, JH Lin, G. Arcuino, Q. Gao, J. Yang, M. Nedergaard Eliberarea glutamatului favorizează creșterea gliomelor maligne

Nat. Med., 7 (2001), pag. 1010-1015

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus
[26]: MC McKenna, R. Gruetter, U. Sonnewald, HS Waagepetersen, A. Schousboe Metabolismul energetic al creierului

GJ Siegel, RW Albers, ST Bradey, DP Price (Eds.), Neurochimie de bază: Aspecte moleculare, celulare și medicale, Elsevier Academic Press, New York (2006), pp. 531-557

Google Scholar
[27]: RA Hawkins, A. Mokashi, MR Dejoseph, JR Vina, JD Fernstrom Permeabilitatea glutamatului la bariera hemato-encefalică la șobolanii insulinopenici și rezistenți la insulină

Metab. Clin. Exp., 59 (2010), pp. 258-266

Articol Download PDF Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar
[28]: RJ DeBerardinis, următorul T. Cheng Q: funcțiile diverse ale glutaminei în metabolism, biologie celulară și cancer

Oncogene, 29 (2010), pp. 313-324

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus
[29]: P. Newsholme De ce este metabolismul de l- glutamină important pentru celulele sistemului imunitar în sănătate, postinjurie, intervenții chirurgicale sau infecții?

J. Nutr., 131 (2001), pag. 2515S-2522S

discuție 2523S-2514S

Google Scholar
[30]: RJ DeBerardinis, A. Mancuso, E. Daikhin, I. Nissim, M. Yudkoff, S. Wehrli, CBThompson Dincolo de glicoliza aerobă: celulele transformate se pot angaja în metabolismul glutaminei care depășește cerința de sinteză a proteinelor și nucleotidelor

Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 104 (2007), pp. 19345-19350

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus
[31]: C. Yang, J. Sudderth, T. Dang, RG Bachoo, JG McDonald, RJ Deberardinis Celulele de glioblastom necesită glutamat dehidrogenază pentru a supraviețui în urma deprecierii metabolismului glucozei sau a semnalizării Akt

Cancer Res. (2009)

Google Scholar
[32]: CE Lewis, JW Pollard Rolul distinct al macrofagelor în diferite micro-medii tumorale

Cancer Res., 66 (2006), pp. 605-612

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus
[33]: TN Seyfried Perspective asupra formării tumorilor cerebrale care implică macrofage, glia și celule stem neurale

Perspect. Biol. Med., 44 (2001), pp. 263-282

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus
[34]: TN Seyfried, LM Shelton, P. Mukherjee Standardul existent de îngrijire mărește metabolismul energetic al glioblastomului?

Lancet Oncol. (2010)

Google Scholar
[35]: DP Louisiana, KT Levine, RA Betensky, PJ Codd, CA Romani, LB Reavie, TTBatchelor, PA Futreal, MR Stratton, WT Curry, AJ Iafrate, DN Louis Pierderea proteinei de reparare MSH6 in glioblastoame umane este asociata cu progresia tumorii tratamentul cu temozolomidă

Clin. Cancer Res., 13 (2007), pp. 2038-2045

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus
[36]: W. Wick, C. Hartmann, C. Engel, M. Stoffels, J. Felsberg, F. Stockhammer, MC Sabel, S. Koeppen, R. Ketter, R. Meyermann, M. Rapp, C. Meisner, RD Kortmann, T. Pietsch, OD Wiestler, U. Ernemann, M. Bamberg, G. Reifenberger, A. von Deimling, M. Weller NOA-04 studiu randomizat al fazei a III-a de radiochemoterapie secvențială a gliomului anaplazic cu procarbazină, lomustină și vincristină sau temozolomidă

J. Clin. Oncol., 27 (2009), pp. 5874-5880

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus
[37]: MS Ahluwalia, C. T. Tetonutz, L. Angelov, MA Vogelbaum, RJ Weil, S. Chao, P. Elson, JH Suh, GH Barnett, DM Peereboom, faza II, studiu de ritonavir / lopinavir la pacienți cu glioame gradate progresive sau recurente

J. Neurooncol. (2010)

Google Scholar
[38]: JH Uhm, KV Ballman, W. Wu, C. Giannini, JC Krauss, JC Buckner, CD James, BWScheithauer, RJ Behrens, PJ Flynn, PL Schaefer, SR Dakhill, KA Jaeckle Evaluarea fazei II a gefitinibului la pacienții cu grad nou diagnosticat 4 astrocitom: Studiul grupului de tratament pentru Cancerul Mayo / Nord Central al Cancerului N0074

Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. (2010)

Google Scholar
[39]: JJ Verhoeff, C. Lavini, ME van Linde, LJ Stalpers, CB Majoie, JC Reijneveld, WRvan Furth, DJ Richel Bevacizumab și temozolomidă intensă la doză în gliom recurent de grad înalt

Ann. Oncol. (2010)

Google Scholar
[40]: JJ Vredenburgh, A. Desjardins, JE Herndon II, JM Dowell, DA Reardon, JA Quinn, JN Rich, S. Sathornsumetee, S. Gururangan, M. Wagner, DD Bigner, AH Friedman, HS Friedman Phase II trial cu bevacizumab și irinotecan în gliom malign recurent

Clin. Cancer Res., 13 (2007), pp. 1253-1259

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus
[41]: JF de Groot, G. Fuller, AJ Kumar, Y. Piao, K. Eterovic, Y. Ji, CA Conrad Invazia tumorilor după tratamentul glioblastomului cu bevacizumab: corelație radiografică și patologică la om și șoareci

Neuro-oncologie, 12 (2010), pp. 233-242

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus
[42]: JJ Verhoeff, O. van Tellingen, A. Claes, LJ Stalpers, ME van Linde, DJ Richel, WPLeenders, WR van Furth Preocupări legate de tratamentul antiangiogen la pacienții cu glioblastom multiform

BMC Cancer, 9 (2009), p. 444

Google Scholar
[43]: A. Claes, P. Wesseling, J. Jeuken, C. Maass, A. Heerschap, WP Leenders Compușii antiangiogenici interferă cu chimioterapia tumorilor cerebrale datorită normalizării vaselor

Mol. Cancer Ther., 7 (2008), pp. 71-78

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus
[44]: DW Parsons, S. Jones, X. Zhang, JC Lin, RJ Leary, P. Angenendt, P. Mankoo, H.Carter, IM Siu, GL Gallia, A. Olivi, R. McLendon, BA Rasheed, T. Nikolskaya, Y. Nikolsky, DA Busam, H. Tekleab, LA Diaz Jr., J. Hartigan, DR Smith, RLStrausberg, SK Marie, SM Shinjo, H. Yan, GJ Riggins, DD Bigner, R. Karchin, N .Papadopoulos, G. Parmigiani, B. Vogelstein, VE Velculescu, KW Kinzler O analiză genomică integrată a glioblastomului uman multiform

Science, 321 (2008), pp. 1807-1812

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus
[45]: JJ Salk, EJ Fox, LA Loeb Eterogeneitatea mutantă în cancerele umane: originea și consecințele

Annu. Rev. Pathol., 5 (2010), pp. 51-75

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus
[46]: C. Greenman, P. Stephens, R. Smith, GL Dalgliesh, C. Hunter, G. Bignell, H. Davies, J. Teague, A. Butler, C. Stevens, S. Edkins, S. O’Meara, I Vastrik, E. Schmidt, T. Avis, S.Barthorpe, G. Bhamra, G. Buck, B. Choudhury, J. Clements, J. Cole, E. Dicks, S. Forbes, K. Gray, R. Harrison, K. Hills, J. Hinton, A. Jenkinson, D. Jones, A. Menzies, T. Mironenko, J. Perry, K. Raine, D. Richardson, R. Shepherd, A. Small, C. Tofts, J.Varian, T. Webb, S. West, S. Widaa, A. Yates, DP Cahill, DN Louis, P. Goldstraw, AGNicholson, F. Brasseur, L. Looijenga, BL Weber, YE Chiew, A. DeFazio, MF Greaves, AR Green, P. Campbell, E. Birney, DF Easton, G. Chenevix-Trench, MH Tan, SKKhoo, BT Teh, ST Yuen, SY Leung, R. Wooster, PA Futreal, MR Stratton mutație somatică în genomul cancerului uman

Nature, 446 (2007), pp. 153-158

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus
[47]: H. Ohgaki, P. Kleihues Modificări genetice și căi de semnalizare în evoluția glioamelor

Cancer Sci., 100 (2009), pp. 2235-2241

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus
[48]: TN Seyfried, LM Shelton Cancer ca o boală metabolică

Nutr. Metab., 7 (2010), p. 7

CrossRef Google Scholar
[49]: SG Baker, BS Kramer Paradoxele carcinogenezei: noi oportunități pentru direcțiile de cercetare

BMC Cancer, 7 (2007), p. 151

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus
[50]: D. Rasnick, PH Duesberg Cum aneuploidia afectează controlul metabolic și cauzează cancer

Biochem. J., 340 (Pt 3) (1999), pag. 621-630

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus
[51]: C. Sonnenschein, AM Soto Societatea de celule: cancer și controlul proliferării celulare

Springer-Verlag, New York (1999)

Google Scholar
[52]: C. Sonnenschein, AM Soto Teoria mutației somatice a carcinogenezei: de ce ar trebui să fie abandonată și înlocuită

Mol. Carcinog., 29 (2000), pag. 205-211

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus
[53]: DA Fell, S. Thomas Controlul fiziologic al fluxului metabolic: cerința de modulare multisite

Biochem. J., 311 (Pt 1) (1995), pp. 35-39

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus
[54]: S. Thomas, DA Fell O analiză de control explorând rolul utilizării ATP în controlul fluxului glicolitic și reglarea concentrației de metabolit glicolitic-metabolit

Euro. J. Biochem. / FEBS, 258 (1998), pag. 956-967

Vedeți înregistrarea în Google Scholar Scopus
[55]: AE Greene, MT Todorova, TN Seyfried Perspective asupra managementului metabolic al epilepsiei prin reducerea dietetică a glucozei și creșterea cotelor cetone

J. Neurochem., 86 (2003), pp. 529-537

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus
[56]: RL Veech Implicațiile terapeutice ale organismelor cetone: efectele organismelor cetone în condiții patologice: ketoza, dieta ketogenică, stările redox, rezistența la insulină și metabolismul mitocondrial

Prostaglandine Leukot. Essent. Acizii grași, 70 (2004), pp. 309-319

Articol Download PDF Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar
[57]: RL Veech, B. Chance, Y. Kashiwaya, HA Lardy, GF Cahill Jr. Corpuri de cetone, potențiale utilizări terapeutice

IUBMB Life, 51 (2001), pp. 241-247

Vedeți înregistrarea în Google Scholar Scopus
[58]: R. Strohman Manevrarea în calea complexă de la genotip la fenotip

Science, 296 (2002), pp. 701-703

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus
[59]: R. Strohman Termodinamica – vechi legi in medicina si boala complexa

Nat. Biotechnol., 21 (2003), pp. 477-479

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus
[60]: AM Vogt, H. Nef, J. Schaper, M. Poolman, DA Fell, W. Kubler, A. Elsasser Analiza controlului metabolic al glicolizei anaerobe în miocardul hibernator uman înlocuiește conceptele tradiționale de control al fluxului

FEBS Lett., 517 (2002), pp. 245-250

Articol Descarcă PDF CrossRef View Record în Scopus Google Scholar
[61]: RJ Greenspan Genomul flexibil

Nat. Rev. Genet., 2 (2001), pp. 383-387

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus
[62]: W. Zhou, P. Mukherjee, MA Kiebish, WT Markis, JG Mantis, TN Seyfried Dieta ketogenică restricționată caloric, o terapie alternativă eficientă pentru cancerul cerebral malign

Nutr. Metab., 4 (2007), p. 5

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus
[63]: AE Greene, MT Todorova, R. McGowan, restricția TN Seyfried Caloric inhibă sensibilitatea la convulsii la șoarecii epileptici EL prin reducerea glicemiei

Epilepsia, 42 (2001), pp. 1371-1378

Vedeți înregistrarea în Google Scholar Scopus
[64]: JG Mantis, NA Centeno, MT Todorova, R. McGowan, TN Seyfried Managementul epilepsiei idiopatice multifactoriale la șoareci EL cu restricție calorică și dieta ketogenică: rolul organismelor de glucoză și cetonă

Nutr. Metab., 1 (2004), p. 11

CrossRef Google Scholar
[65]: T. Lichtor, GJ Dohrmann Modele respiratorii în tumorile cerebrale umane

Neurochirurgie, 19 (1986), pp. 896-899

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus
[66]: JR Mangiardi, P. Yodice Metabolizarea astrocitomului malign

Neurochirurgie, 26 (1990), pp. 1-19

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus
[67]: WM Kirsch, Q. Schulz, J. Van Buskirk, P. Nakane

Metabolismul energetic anaerob în tumorile cerebrale, progresul cercetării tumorale experimentale, Fortschritte der experimentellen Tumorforschung, 17 (1972), pp. 163-191

Vedeți înregistrarea în Google Scholar Scopus
[68]: Y. Kashiwaya, R. Pawlosky, W. Markis, MT King, C. Bergman, S. Srivastava, A. Murray, K. Clarke, RL Veech O dietă cu cetone a crescut creierul malonil CoA și proteinele de decuplare 4 și 5 în timp ce scăderea alimentelor la șobolanul normal Wistar

J. Biol. Chem. (2010)

Google Scholar
[69]: M. Yudkoff, Y. Daikhin, TM Melo, I. Nissim, U. Sonnewald, I. Nissim Dieta ketogenică și metabolismul creierului de aminoacizi: relația cu efectul anticonvulsivant

Annu. Rev. Nutr., 27 (2007), pp. 415-430

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus
[70]: R. Skinner, A. Trujillo, X. Ma, corpurile EA Beierle Ketone inhibă viabilitatea celulelor neuroblastomului uman

J. Pediatr. Surg., 44 (2009), pp. 212-216

discuție 216

Articol Download PDF Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar
[71]: BT Seyfried, M. Kiebish, J. Marsh, P. Mukherjee Direcționarea metabolismului energetic în cancerul cerebral prin restricții calorice și dieta ketogenică

J. Cancer Res. Ther., 5 (Suppl 1) (2009), pag. S7-S15

Vedeți înregistrarea în Google Scholar Scopus
[72]: TN Seyfried, M. Kiebish, P. Mukherjee, J. Marsh Direcționarea metabolismului energetic în cancerul cerebral cu diete cetogenice restricționate caloric

Epilepsia, 49 (Suppl 8) (2008), pp. 114-116

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus
[73]: R. Potts Descendența Umanității: Consecințele instabilității ecologice

William Morrow & Co., Inc., New York (1996)

Google Scholar
[74]: R. Potts Complexitatea adaptabilității în evoluția umană

M. Goodman, AS Moffat (Eds.), Probing Human Origins, Academia Americană de Arte și Științe, Cambridge, MA (2002), pp. 33-57

Vedeți înregistrarea în Google Scholar Scopus
[75]: C. Darwin privind originea speciilor prin selecția naturală sau despre conservarea raselor favorizate în lupta pentru viață

John Murry, Londra (1859)

Google Scholar
[76]: O. Warburg Despre originea celulelor canceroase

Science, 123 (1956), pag. 309-314

Vedeți înregistrarea în Google Scholar Scopus
[77]: JM Weinberg, MA Venkatachalam, NF Roeser, I. Nissim Disfuncția mitocondrială în timpul hipoxiei / reoxigenării și corecția acesteia prin metabolizarea anaerobă a intermediarilor din ciclul acidului citric

Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 97 (2000), pag. 2826-2831

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus
[78]: D. Phillips, AM Aponte, SA Franceză, DJ Șah, RS Balaban Succinil-CoA sintetază este o țintă de fosfat pentru activarea metabolismului mitocondrial

Biochemistry, 48 (2009), pp. 7140-7149

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus
[79]: MA Kelley, H. Kazemi Rolul amoniacului ca soluție tampon în sistemul nervos central

Respir. Physiol., 22 (1974), pp. 345-359

Articol Download PDF Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar
[80]: MJ van den Bent, HJ Dubbink, Y. Marie, AA Brandes, MJ Taphoorn, P. Wesseling, M. Frenay, CC Tijssen, D. Lacombe, A. Idbaih, R. van Marion, JM Kros, WN Dinjens, T. Gorlia, M. Sanson mutațiile IDH1 și IDH2 sunt prognostic, dar nu predictive pentru rezultatul tumorilor oligodendrogliale anaplazice: un raport al Organizației Europene pentru Cercetarea și Tratamentul Grupului de Tumor Brain al Cancerului

Clin. Cancer Res., 16 (2010), pp. 1597-1604

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus
[81]: R. Stupp, WP Mason, MJ van den Bent, M. Weller, B. Fisher, MJ Taphoorn, K.Belanger, AA Brandes, C. Marosi, U. Bogdahn, J. Curschmann, RC Janzer, SKLudwin, T. Gorlia , A. Allgeier, D. Lacombe, JG Cairncross, E. Eisenhauer, ROMirimanoff Radioterapie plus temozolomidă concomitentă și adjuvantă pentru glioblastom

N Engl. J. Med., 352 (2005), pp. 987-996

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus
[82]: D. Krex, B. Klink, C. Hartmann, A. von Deimling, T. Pietsch, M. Simon, M. Sabel, JPSteinbach, O. Heese, G. Reifenberger, M. Weller, G. Schackert Supraviețuirea pe termen lung cu glioblastom multiform

Brain, 130 (2007), pp. 2596-2606

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus
[83]: AG Saad, J. Sachs, CD Turner, M. Proctor, KJ Marcus, L. Wang, H. Lidov, NJ Ullrich Metastazele extracraniene ale glioblastomului la un copil: raport de caz și revizuirea literaturii

J. Pediatr. Hematol. Oncol., 29 (2007), pp. 190-194

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus
[84]: G. Zuccoli, N. Marcello, A. Pisanello, F. Servadei, S. Vaccaro, P. Mukherjee, TN Seyfried Managementul metabolic al glioblastomului multiform folosind terapia standard, împreună cu o dietă cetogenică restricționată: Raport de caz

Nutr. Metab., 7 (2010), p. 33

CrossRef Google Scholar
[85]: J. Marsh, P. Mukherjee, TN Seyfried efecte proapoptotice dependente de Akt ale restricției dietetice asupra managementului în stadiu târziu a complexului de fosfatază și tensin homolog / scleroză tuberculoasă Astrocitom cu 2 deficienți de șoarece

Clin. Cancer Res., 14 (2008), pag. 7751-7762

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus
[86]: P. Mukherjee, MM El-Abbadi, JL Kasperzyk, MK Ranes, TN Seyfried Restricția dietei reduce angiogeneza și creșterea într-un model ortotopic al creierului pe șobolan

Br. J. Cancer, 86 (2002), pp. 1615-1621

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus
[87]: P. Mukherjee, LE Abate, TN Seyfried Efectele antiangiogenice și proapoptotice ale restricției dietetice asupra tumorilor experimentale ale șoarecelui și ale creierului uman

Clin. Cancer Res., 10 (2004), pp. 5622-5629

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus
[88]: TN Seyfried, P. Mukherjee Efectele anti-angiogenice și pro-apoptotice ale restricției dietetice asupra cancerului experimental al creierului: Rolul organismelor de glucoză și cetonă

GG Meadows (Ed.), Integrarea / Interacțiunea Creșterii Oncologice, Kluwer Academic, New York (2005), pp. 259-270

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus
[89]: GF Cahill Jr. Metabolismul combustibilului în condiții de foame

Annu. Rev. Nutr., 26 (2006), pp. 1-22

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus
[90]: NV Bhagavan Medical Biochemistry

(Ediția a patra), Harcourt, New York (2002)

Google Scholar
[91]: LB Mahoney, CA Denny, TN Restricție Seyfried Caloric la șoareci C57BL / 6J imită postul terapeutic la om

Lipids Health Dis., 5 (2006), p. 13

CrossRef Google Scholar
[92]: DD Clarke, L. Sokoloff Circulația și metabolismul energetic în creier

GJ Siegel, BW Agranoff, RW Albers, SK Fisher, MD Uhler (Eds.), Basic Neurochemistry, Lippincott-Raven, New York (1999), pp. 637-669

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus
[93]: AA Morris Metabolismul cetonei cetone cerebrale

J. Inherit. Metab. Dis., 28 (2005), pag. 109-121

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus
[94]: TB VanItallie, TH Nufert Ketones : patul urât al metabolismului

Nutr. Rev., 61 (2003), pp. 327-341

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus
[95]: GF Cahill Jr. Făt la om

N Engl. J. Med., 282 (1970), pp. 668-675

Vedeți înregistrarea în Google Scholar Scopus
[96]: GF Cahill Jr., RL Veech Ketoacids? Bun medicament?

Trans. A.m. Clin. Climatol. Assoc., 114 (2003), pp. 149-161

discuția 162-143

Vedeți înregistrarea în Google Scholar Scopus
[97]: OE Owen, AP Morgan, HG Kemp, JM Sullivan, MG Herrera, GF Cahill Jr. Metabolismul creierului în timpul postului

J. Clin. Investig., 46 (1967), pag. 1589-1595

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus
[98]: J. Galarraga, DJ Loreck, JF Graham, RL DeLaPaz, BH Smith, D. Hallgren, CJCummins Metabolismul glucozei în gliomul uman: corespondența dintre ratele metabolice in situ și in vitro și metabolismul energetic modificat

Metab. Brain Dis., 1 (1986), pag. 279-291

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus
[99]: G. Mies, W. Paschen, G. Ebhardt, KA Hossmann Relația dintre fluxul sanguin, metabolismul glucozei, sinteza proteinelor, conținutul de glucoză și ATP în gliomul indus experimental (RG1 2,2) al creierului de șobolan

J. Neurooncol., 9 (1990), pp. 17-28

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus
[100]: S. Oudard, F. Arvelo, L. Miccoli, F. Apiou, AM Dutrillaux, M. Poisson, B. Dutrillaux, MF Poupon Glicoliza ridicată în gliomii, în ciuda transcripției scăzute a hexokinazei și a activității corelate cu pierderea cromozomului 10

Br. J. Cancer, 74 (1996), pag. 839-845

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus
[101]: S. Oudard, E. Boitier, L. Miccoli, S. Rousset, B. Dutrillaux, MF Poupon Gliomul este condus de glicoliza: rolurile presupuse de hexokinază, fosforilarea oxidativă și ultrastructura mitocondrială

Anticancer Res., 17 (1997), pp. 1903-1911

Vedeți înregistrarea în Google Scholar Scopus
[102]: CG Rhodes, RJ Wise, JM Gibbs, RS Frackowiak, J. Hatazawa, AJ Palmer, DGThomas, T. Jones Disturbarea in vivo a metabolismului oxidativ al glucozei în gliomul cerebral uman

Ann. Neurol., 14 (1983), pp. 614-626

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus
[103]: S. Nagamatsu, Y. Nakamichi, N. Inoue, M. Inoue, H. Nishino, H. Sawa Creșterea celulară a gliomului Rat C6 este legată de transportul și metabolismul glucozei

Biochem. J., 319 (Pt2) (1996), pag. 477-482

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus
[104]: M. Roslin, R. Henriksson, P. Bergstrom, U. Ungerstedt, AT Bergenheim Nivelurile inițiale ale metaboliților glucozei, glutamatului și glicerolului în gliomul malign, evaluați prin microdializă stereotactică

J. Neurooncol., 61 (2003), pp. 151-160

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus
[105]: A. Floridi, MG Paggi, M. Fanciulli Modularea glicolizei în tumorile neuroepiteliale

J. Neurosurg. Sci., 33 (1989), pp. 55-64

Vedeți înregistrarea în Google Scholar Scopus
[106]: MJ Tisdale Biologia cașexiei

J. Natl Cancer Inst., 89 (1997), pp. 1763-1773

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus
[107]: LM Roeder, SE Poduslo, JT Tildon Utilizarea organismelor cetone și a glucozei de către liniile de celule neuronale stabilite

J. Neurosci. Res., 8 (1982), pag. 671-682

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus
[108]: MS Patel, JJ Russell, H. Gershman Metabolismul ketonei în celulele gliomului și neuroblastomului

Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 78 (1981), pag. 7214-7218

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus
[109]: M. Fredericks, RB Ramsey Coenzima acidului 3-oxo acid O activitate de transferază în creier și tumori ale sistemului nervos

J. Neurochem., 31 (1978), pp. 1529-1531

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus
[110]: MJ Tisdale Rolul acetoacetil-CoA sintetazei în utilizarea acetoacetatului de către celulele tumorale

Cancer Biochem. Biophys., 7 (1984), pp. 101-107

Vedeți înregistrarea în Google Scholar Scopus
[111]: MJ Tisdale, RA Brennan Pierderea coenzimei acetoacetate O activitate de transferază în tumorile țesuturilor periferice

Br. J. Cancer, 47 (1983), pp. 293-297

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus
[112]: DA Tennant, RV Duran, H. Boulahbel, E. Gottlieb Transformarea metabolică a cancerului

Carcinogeneza, 30 (2009), pp. 1269-1280

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus
[113]: RJ DeBerardinis Este cancerul o boală a metabolismului celular anormal? Noi unghiuri pe o idee veche

Genet. Med., 10 (2008), pp. 767-777

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus
[114]: C. Schwimmer, L. Lefebvre-Legendre, M. Rak, A. Devin, PP Slonimski, JP di Rago, M.Rigoulet Creșterea fosforilării la nivelul substratului mitocondrial poate salva creșterea respiratorie a unei drojdii cu deficit de ATP sintază

J. Biol. Chem., 280 (2005), pag. 30751-30759

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus
[115]: LM Shelton, CL Strelko, MF Roberts, NT Seyfried Krebs ciclu de substrat la nivel de fosforilare conduce celulele canceroase metastatice

Proceedings of the 101-a reuniune anuala a Asociatiei Americane pentru Cancer Research, Washington, DC (2010)

Google Scholar
[116]: BB Ordys, S. Launay, RF Deighton, J. McCulloch, IR Whittle Rolul mitocondriilor în fiziopatologia gliomului

Mol. Neurobiol., 42 (2010), pp. 64-75

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus
[117]: H. Pelicano, RH Xu, M. Du, L. Feng, R. Sasaki, JS Carew, Y. Hu, L. Ramdas, L. Hu, MJKeating, W. Zhang, W. Plunkett, P. Huang Defecte de respirație mitocondrială în celulele canceroase provoacă activarea căii de supraviețuire Akt printr-un mecanism redox mediat

J. Cell Biol., 175 (2006), pp. 913-923

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus
[118]: L. Galluzzi, E. Morselli, O. Kepp, I. Vitale, A. Rigoni, E. Vacchelli, M. Michaud, H. Zischka, M. Castedo, G. Kroemer Porți mitocondriale pentru cancer

Mol. Aspects Med. (2009)

Google Scholar
[119]: Morfologia microscopiei electronice a rețelei mitocondriale în cancerul uman

Int. J. Biochem. Cell Biol., 41 (2009), pp. 2062-2068

Articol Download PDF Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar
[120]: PL Pedersen

Tumor mitocondriile și bioenergetica celulelor canceroase, Progresul cercetării tumorale experimentale, Fortschritte der experimentellen Tumorforschung, 22 (1978), pp. 190-274

Vedeți înregistrarea în Google Scholar Scopus
[121]: MA Kiebish, X. Han, H. Cheng, JH Chuang, TN Seyfried Cardiolipin și anomalii ale lanțului transportului de electroni în mitocondriile tumorale ale creierului de șoarece: dovezi lipidomice care susțin teoria cancerului de la Warburg

J. Lipid Res., 49 (2008), pp. 2545-2556

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus
[122]: GJ Arismendi-Morillo, AV Castellano-Ramirez Patologie ultrastructurală mitocondrială în tumorile astrocytice umane: implicații potențiale strategii pro-terapeutice

J. Electron Microsc., 57 (2008), pp. 33-39

Vedeți înregistrarea în Google Scholar Scopus
[123]: J. Meixensberger, B. Herting, W. Roggendorf, H. Reichmann Modele metabolice în gliomurile maligne

J. Neurooncol., 24 (1995), pp. 153-161

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus
[124]: Y. Kashiwaya, T. Takeshima, N. Mori, K. Nakashima, K. Clarke, RL Veech D-beta-hidroxibutiratul protejează neuronii în modelele de boală Alzheimer și Parkinson

Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 97 (2000), pag. 5440-5444

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus
[125]: G. Daum Lipide ale mitocondriilor

Biochim. Biophys. Acta, 822 (1985), pp. 1-42

Articol Download PDF Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar
[126]: MS El Kebbaj, N. Latruffe, M. Monsigny, A. Obrenovitch Interacțiunile dintre apo- (D-beta-hidroxibutirat dehidrogenază) și fosfolipide studiate prin fluorescență intrinsecă și extrinsecă

Biochem. J., 237 (1986), pp. 359-364

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus
[127]: VE Jahnke, O. Sabido, A. Defour, J. Castells, E. Lefai, D. Roussel, D. Freyssenet Dovezi privind deficiența respiratorie mitocondrială în celulele rabdomyosarcomului de șobolan

PLoS ONE, 5 (2010), p. e8637

CrossRef Google Scholar
[128]: O. Warburg Metabolismul tumorilor

Richard R. Smith, New York (1931)

Google Scholar
[129]: E. Gottlieb, IP Tomlinson Supresoare tumorale mitocondriale: o actualizare genetică și biochimică

Nat. Rev., 5 (2005), pp. 857-866

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus
[130]: AC Aisenberg Glicoliza și respirația tumorilor

Academic Press, New York (1961)

Google Scholar
[131]: K. Ikezaki, KL Black, SG Conklin, DP Becker Evaluarea histochimică a metabolismului energetic la gliomul de șobolan

Neural. Res., 14 (1992), pag. 289-293

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus
[132]: JM Cuezva, G. Chen, AM Alonso, A. Isidoro, DE Misek, SM Hanash, DG Beer Semnatura bioenergetică a adenocarcinoamelor pulmonare este un marker molecular al diagnosticării și prognosticului cancerului

Carcinogeneza, 25 (2004), pp. 1157-1163

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus
[133]: A. Salas, YG Yao, V. Macaulay, A. Vega, A. Carracedo, HJ Bandelt O reevaluare critică a rolului mitocondriilor în tumorigenesis

PLoS Med., 2 (2005), pag. e296

CrossRef Google Scholar
[134]: MA Kiebish, TN Seyfried Lipsa mutațiilor patogene de ADN mitocondrial în tumorile cerebrale de șoarece

BMC Cancer, 5 (2005), p. 102

Google Scholar
[135]: A. Ramanathan, C. Wang, SL Schreiber Profilul perturbator al unui model de linie de celule tumorigenezei prin utilizarea măsurărilor metabolice

Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 102 (2005), pag. 5992-5997

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus
[136]: RA Canuto, ME Biocca, G. Muzio, MU Dianzani Compoziția de acid gras a fosfolipidelor în mitocondrii și microzomi în timpul carcinogenezei dietilnitrozaminei la ficat de șobolan

Cell Biochem. Funct., 7 (1989), pp. 11-19

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus
[137]: M. Schlame, D. Rua, ML Greenberg Biosinteza și rolul funcțional al cardiolipinei

Prog. Lipid Res., 39 (2000), pp. 257-288

Articol Download PDF Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar
[138]: MA Kiebish, X. Han, H. Cheng, TN Seyfried Mediul de creștere in vitro produce anomalii ale lanțului transportului lipidomic și al electronilor în mitocondriile de la astrocite non-tumorigene și tumori cerebrale

ASN Neuro, 1 (2009)

Google Scholar
[139]: RH Houtkooper, FM Vaz Cardiolipin, inima metabolismului mitocondrial

Cell. Mol. Life Sci., 65 (2008), pp. 2493-2506

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus
[140]: H. Schagger Supracomplexele lanțului respirator al mitocondriilor și bacteriilor

Biochim. Biophys. Acta, 1555 (2002), pp. 154-159

Articol Download PDF Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar
[141]: V. Koshkin, ML Greenberg Cardiolipin previne decuplarea dependentă de viteză și asigură stabilitatea osmotică în mitocondria de drojdie

Biochem. J., 364 (2002), pp. 317-322

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus
[142]: FL Hoch Cardiolipine și scurgerile selective ale protonilor mitocondriali

J. Bioenerg. Biomembr., 30 (1998), pp. 511-532

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus
[143]: TH Haines, NA Dencher Cardiolipin: o capcană de protoni pentru fosforilarea oxidativă

FEBS Lett., 528 (2002), pp. 35-39

Articol Descarcă PDF CrossRef View Record în Scopus Google Scholar
[144]: M. Eilers, T. Endo, G. Schatz Adriamicina, un medicament care interacționează cu fosfolipide acide, blochează importul de proteine precursoare prin mitocondriile izolate de drojdie

J. Biol. Chem., 264 (1989), pag. 2945-2950

Vedeți înregistrarea în Google Scholar Scopus
[145]: E. Mileykovskaya, M. Zhang, W. Dowhan Cardiolipin în membranele de translație a energiei

Biochemistry, 70 (2005), pp. 154-158

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus
[146]: M. Zhang, E. Mileykovskaya, W. Dowhan Cardiolipina este esențială pentru organizarea complexelor III și IV într-un supercomplex în mitocondriile de drojdie intacte

J. Biol. Chem., 280 (2005), pp. 29403-29408

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus
[147]: Y. Shidoji, K. Hayashi, S. Komura, N. Ohishi, K. Yagi Pierderea interacțiunii moleculare între citocromul c și cardiolipina datorată peroxidării lipidelor

Biochem. Biophys. Res. Commun., 264 (1999), pp. 343-347

Articol Download PDF Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar
[148]: K. Pfeiffer, V. Gohil, RA Stuart, C. Hunte, U. Brandt, ML Greenberg, H. Schagger Cardiolipin stabilizează supercomplexele lanțului respirator

J. Biol. Chem., 278 (2003), pag. 52873-52880

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus
[149]: DB Ostrander, M. Zhang, E. Mileykovskaya, M. Rho, W. Dowhan Lipsa fosfolipidelor anionice mitocondriale determină o inhibare a traducerii componentelor proteice ale lanțului de transport al electronilor. Un model model genetic de drojdie pentru studiul funcției fosfolipide anionice în mitocondrii

J. Biol. Chem., 276 (2001), pp. 25262-25272

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus
[150]: VM Gohil, P. Hayes, S. Matsuyama, H. Schagger, M. Schlame, ML Greenberg Biosinteza cardiolipinei și funcția lanțului respirator mitocondrial sunt interdependente

J. Biol. Chem., 279 (2004), pp. 42612-42618

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus
[151]: M. Fry, DE Cerința verde a cardiolipinei pentru transferul de electroni în complexele I și III ale lanțului respirator mitocondrial

J. Biol. Chem., 256 (1981), pag. 1874-1880

Vedeți înregistrarea în Google Scholar Scopus
[152]: VE Kagan, YY Tyurina, H. Bayir, CT Chu, AA Kapralov, II Vlasova, NA Belikova, VA Tyurin, A. Amoscato, M. Epperly, J. Greenberger, S. Dekosky, AA Shvedova, J. Jiang – genii apoptotici „ieșesc din mitocondrie: lipidomica oxidativă și activitatea redox a complexelor citocromului c / cardiolipin

Chem.-Biol. Interact., 163 (2006), pp. 15-28

Articol Download PDF Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar
[153]: FL Hoch Cardiolipine și funcția biomembrane

Biochim. Biophys. Acta, 1113 (1992), pp. 71-133

Articol Download PDF Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar
[154]: VA Gold, A. Robson, H. Bao, T. Romantsov, F. Duong, I. Collinson Acțiunea cardiolipinei asupra transloconului bacterian

Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 107 (2010), pp. 10044-10049

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus
[155]: P. Gazzotti, H. Bock, S. Fleischer Interacțiunea apodehidrogenazei D-beta-hidroxibutirat cu fosfolipide

J. Biol. Chem., 250 (1975), pag. 5782-5790

Google Scholar
[156]: AK Grover, AJ Slotboom, GH de Haas, GG Hammes Specificitatea lipidică a activării beta-hidroxibutirat dehidrogenazei

J. Biol. Chem., 250 (1975), pp. 31-38

Vedeți înregistrarea în Google Scholar Scopus
[157]: N. Kocherginsky Lipide acide, H (+) – ATPaze și mecanism de fosforilare oxidativă. Idei fizico-chimice la 30 de ani după premiul Premiului Nobel al lui P. Mitchell

Prog. Biophys. Mol. Biol., 99 (2009), pp. 20-41

Articol Download PDF Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar
[158]: M. McKenzie, M. Lazarou, DR Thorburn, MT Ryan Supracomplexele lanțului respirator mitocondrial sunt destabilizate la pacienții cu sindrom Barth

J. Mol. Biol., 361 (2006), pp. 462-469

Articol Download PDF Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar
[159]: S. Vaidya, JW Logan Anticorpi anti-cardiolipină, fenomenul Raynaud cu ischemie digitală și carcinom pulmonar cu celule mici

Scand. J. Rheumatol., 30 (2001), pp. 172-174

Vedeți înregistrarea în Google Scholar Scopus
[160]: EH Holmes, S. Hakomori Enzima chimică indusă de carcinogen, GDP-fucoză: GM1 alfa 1-2 fucoziltransferază la ficat și hepatom de șobolan: modularea și asocierea cu fosfolipide

J. Biochem., 101 (1987), pag. 1095-1105

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus
[161]: S. Yamaoka-Koseki, R. Urade, M. Kito Cardiolipinele de la șobolani hrăniți cu diferite lipide dietetice afectează activitatea citochromului c oxidază al bovinelor

J. Nutr., 121 (1991), pag. 956-958

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus
[162]: S. Yamaoka, R. Urade, M. Kito Cardiolipin specii moleculare în mitocondriile inimii de șobolan sunt sensibile la lipide esențiale cu deficit de acizi grași cu dietă

J. Nutr., 120 (1990), pag. 415-421

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus
[163]: DJ Mancuso, HF Sims, X. Han, CM Jenkins, SP Guan, K. Yang, SH Moon, T. Pietka, NA Abumrad, PH Schlesinger, RW Gros Ablația genetică a fosfolipazei A2gamma independente de calciu duce la modificări ale metabolismului lipidic mitocondrial și funcția rezultând într-un fenotip bioenergetic mitocondrial deficient

J. Biol. Chem. (2007)

Google Scholar
[164]: T. Ohtsuka, M. Nishijima, K. Suzuki, Y. Akamatsu Disfuncția mitocondrială a unui mutant celular ovar de hamster cultivat cu deficiență cardiolipină

J. Biol. Chem., 268 (1993), pag. 22914-22919

Vedeți înregistrarea în Google Scholar Scopus
[165]: C. Frezza, E. Gottlieb Mitochondrie în cancer: nu doar trecătorii nevinovați

Semin. Cancer Biol., 19 (2009), pp. 4-11

Articol Download PDF Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar
[166]: M. Guppy, E. Greiner, K. Brand Rolul efectului Crabtree și al unui combustibil endogen în metabolismul energetic al timocitelor de odihnă și proliferare

Euro. J. Biochem. / FEBS, 212 (1993), pag. 95-99

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus
[167]: HG Crabtree Observații asupra metabolismului carbohidraților din tumori

Biochem. J., 23 (1929), pag. 536-545

CrossRef Google Scholar
[168]: MA Kiebish, X. Han, H. Cheng, TN Seyfried Modificări ale lipidomului mitocondrial mitocondrial și ale lanțului transportului de electroni în tumorile cerebrale ne-metastatice și metastatice

J. Neurochem., 104 (2008), pp. 37-38

Vedeți înregistrarea în Google Scholar Scopus
[169]: MA Kiebish, R. Bell, K. Yang, T. Phan, Z. Zhao, W. Ames, TN Seyfried, RW Gross, JHChuang, X. Han Simularea dinamică a remodelarea cardiolipinei: Gresarea roților pentru o abordare interpretativă a lipidomiei

J. Lipid Res. (2010)

Google Scholar
[170]: RJ Gillies, RA Gatenby Peisaje adaptabile și fenotipuri emergente: de ce cancerul are glicoliză mare?

J. Bioenerg. Biomembr., 39 (2007), pag. 251-257

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus
[171]: MG Vander Heiden, LC Cantley, CB Thompson Înțelegerea efectului Warburg: cerințele metabolice ale proliferării celulare

Science, 324 (2009), pp. 1029-1033

CrossRef Google Scholar
[172]: M. Wu, A. Neilson, AL Swift, R. Moran, J. Tamagnine, D. Parslow, S. Armistead, K. Lemire, J. Orrell, J. Teich, S. Chomicz, DA Ferrick Analiza metabolică multiparametrică relevă o legătura strânsă între funcția bioenergetică mitocondrială atenuată și dependența crescută de glicoliză în celulele tumorale umane

A.m. J. Physiol., 292 (2007), pp. C125-C136

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus
[173]: DC Wallace Mitochondrie și cancer: Warburg adresate

Rece Harb de primăvară. Symp. Quant. Biol., 70 (2005), pp. 363-374

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus
[174]: B. Chance A fost Warburg drept? Sau a fost atât de simplu?

Cancer Biol. Ther., 4 (2005), pag. 125-126

Vedeți înregistrarea în Google Scholar Scopus
[175]: M. Ristow Metabolismul oxidant în creșterea cancerului

Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care, 9 (2006), pp. 339-345

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus
[176]: R. Moreno-Sanchez, S. Rodriguez-Enriquez, A. Marin-Hernandez, E. Saavedra Metabolismul energetic în celulele tumorale

FEBS J., 274 (2007), pp. 1393-1418

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus
[177]: M. Buzzai, DE Bauer, RG Jones, RJ Deberardinis, G. Hatzivassiliou, RL Elstrom, CBThompson Dependența de glucoză a celulelor transformate cu Akt poate fi inversată prin activarea farmacologică a beta-oxidării acidului gras

Oncogene (2005)

Google Scholar
[178]: RL Elstrom, DE Bauer, M. Buzzai, R. Karnauskas, MH Harris, DR Plas, H. Zhuang, RM Cinalli, A. Alavi, CM Rudin, CB Thompson Akt stimulează glicoliza aerobă în celulele canceroase

Cancer Res., 64 (2004), pp. 3892-3899

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus
[179]: S. Bonnet, SL Archer, J. Allalunis-Turner, A. Haromy, C. Beaulieu, R. Thompson, CTLee, GD Lopaschuk, L. Puttagunta, S. Bonnet, G. Harry, K. Hashimoto, CJ Porter, MAAndrade , B. Thebaud, ED Michelakis O axă a canalului mitocondriilor K + este suprimată în cancer și normalizarea ei promovează apoptoza și inhibă creșterea cancerului

Cancer Cell, 11 (2007), pp. 37-51

Articol Download PDF Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar
[180]: VR Fantin, J. St-Pierre, P. Leder Atenuarea expresiei LDH-A descoperă o legătură între glicoliza, fiziologia mitocondrială și întreținerea tumorilor

Cancer Cell, 9 (2006), pp. 425-434

Articol Download PDF Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar
[181]: K. Garber Dereglementarea energiei: licențierea tumorilor să crească

Science, 312 (2006), pp. 1158-1159

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus
[182]: JG Pan, TW Mak Direcționarea metabolică ca strategie anticanceroasă: zorii unei noi ere?

Sci. STKE, 2007 (2007), p. E14

Google Scholar
[183]: S. Matoba, JG Kang, WD Patino, A. Wragg, M. Boehm, O. Gavrilova, PJ Hurley, F.Bunz, PM Hwang p53 reglează respirația mitocondrială

Science, 312 (2006), pp. 1650-1653

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus
[184]: HR Crestin, MG Vander Heiden, MG Vander Heiden, MH Harris, A. Ramanathan, RE Gerszten, R. Wei, MD Fleming, SL Schreiber, LC Cantley Izoforma M2 a piruvat kinazei este importantă pentru metabolismul cancerului și creșterea tumorii

Nature, 452 (2008), pag. 230-233

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus
[185]: OI Pisarenko, ES Solomatina, VE Ivanov, IM Studneva, VI Kapelko, VN Smirnov Despre mecanismul formării ATP îmbunătățite în miocardul hipoxic cauzat de acidul glutamic

Res. Cardiol., 80 (1985), pp. 126-134

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus
[186]: CV Dang, A. Le, P. Gao Metabolismul energetic al celulelor cancerului induse de MYC și oportunitățile terapeutice

Clin. Cancer Res. (2009)

Google Scholar
[187]: DR Wise, RJ DeBerardinis, A. Mancuso, N. Sayed, XY Zhang, HK Pfeiffer, I. Nissim, E. Daikhin, M. Yudkoff, SB McMahon, CB Thompson Myc reglementează un program transcripțional care stimulează glutaminoliza mitocondrială și conduce la glutamină dependenta

Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 105 (2008), pp. 18782-18787

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus
[188]: LM Shelton, LC Huysentruyt, TN Seyfried Glutamina țintește inhibarea metastazelor sistemice în modelul tumorii murine VM-M3

Int. J. Cancer, 127 (2010), pp. 2478-2485

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus
[189]: J. Marsh, P. Mukherjee, TN Seyfried Medicamentul / dieta sinergie pentru administrarea astrocitomului malign la șoareci: 2-deoxi- d- glucoză și dieta ketogenică restricționată

Nutr. Metab., 5 (2008), p. 33

CrossRef Google Scholar
[190]: LC Huysentruyt, P. Mukherjee, D. Banerjee, LM Shelton, TN Seyfried Celulele canceroase metastatice cu proprietăți macrofage: dovezi ale unui nou model de tumoare murină

Int. J. Cancer, 123 (2008), pp. 73-84

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus
[191]: LJ Rubinstein Tumorile sistemului nervos central

Institutul Forțelor Armate de Patologie, Washington, DC (1972)

Google Scholar
[192]: L. Zhen, C. Yufeng, S. Zhenyu, X. Lei Metastaze extracraniene multiple din glioblastomul secundar multiform: un raport de caz și revizuirea literaturii

J. Neurooncol., 97 (2010), pp. 451-457

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus
[193]: S. Frank, SA Kuhn, M. Brodhun, U. Mueller, B. Romeike, H. Kosmehl, CRRegenbrecht, C. Ewald, R. Reichart, R. Kalff Celulele metastatice de glioblastom utilizează căi comune prin intermediul sângelui și vaselor limfatice

Neural. Neurochir. Pol., 43 (2009), pp. 183-190

Vedeți înregistrarea în Google Scholar Scopus
[194]: MB Gotway, PJ Conomos, RM Bremner Pleural metastatic Disease de la Glioblastomul Multiforme

J. Thorac. Imaging (2010)

Google Scholar
[195]: LC Nebeling, F. Miraldi, SB Shurin, E. Lerner Efectele unei diete ketogenice asupra metabolismului tumoral și a stării nutriționale la pacienții cu oncologie pediatrică: două rapoarte de caz

J. Am. Coll. Nutr., 14 (1995), pp. 202-208

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus
[196]: JM Freeman, EH Kossoff, JB Freeman, MT Kelly Dieta cetogenică: un tratament pentru copii și alții cu epilepsie

(Ediția a patra), Demos, New York (2007)

Google Scholar
[197]: CE Stafstrom, JM Rho Epilepsia și dieta cetogenică

Humana Press, Totowa, NJ (2004)

Google Scholar
[198]: AL Hartman, EP Vining Aspecte clinice ale dietei ketogenice

Epilepsia, 48 (2007), pp. 31-42

Vedeți înregistrarea în Google Scholar Scopus
[199]: NV Patel, Finch CE Paradoxul glucocorticoid al restricției calorice în încetinirea procesului de îmbătrânire a creierului

Neurobiol. Aging, 23 (2002), pag. 707-717

Articol Download PDF Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar
[200]: Z. Zhu, W. Jiang, HJ Thompson Mecanisme prin care restricția energetică inhibă carcinogeneza mamară de șobolan: efectele in vivo ale corticosteronului asupra mașinilor ciclului celular la carcinoamele mamare

Carcinogenesis, 24 (2003), pp. 1225-1231

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus
[201]: JW Stewart, K. Hawley, W. Wang, A. Au, R. Myers, DF Birt Prevenirea promovării tumorilor pielii la șoareci prin restricționarea energiei dietetice necesită o glandă adrena intactă și suplimentarea cu glucocorticoizi restabilește inhibarea

Carcinogeneza, 26 (2005), pp. 1077-1084

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus
[202]: JM Freeman, EH Kossoff, AL Hartman Dieta ketogenică: un deceniu mai târziu

Pediatrics, 119 (2007), pp. 535-543

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus
[203]: P. Mukherjee, J.-R. Zhau, AV Sotnikov, SK Clinton Modularea nutrițională și nutrițională a angiogenezei tumorale

BA Teicher (Ed.), Agenți antiangiogenici în terapia cancerului, Humana Press, Totowa, NJ (1999), pp. 237-261

CrossRef Google Scholar
[204]: D. Kritchevsky Fundamentele nutriției: aplicații pentru cercetarea cancerului

D. Heber, GL Blackburn, VLW Go (eds.), Nutritional Oncology, Academic Press, Boston (1999), pp. 5-10

Vedeți înregistrarea în Google Scholar Scopus
[205]: R. Weindruch, RL Walford Întârzierea îmbătrânirii și a bolii prin restricții alimentare

Thomas, Springfield, IL (1988)

Google Scholar
[206]: A. Tannenbaum Geneza și creșterea tumorilor: II. Efectele restricției calorice per se

Cancer Res., 2 (1942), pp. 460-467

Vedeți înregistrarea în Google Scholar Scopus
[207]: A. Tannenbaum Nutriție și cancer

F. Homburger (Ed.), Fiziopatologia cancerului, Paul B. Hober, NY (1959), pp. 517-562

Vedeți înregistrarea în Google Scholar Scopus
[208]: W. Duan, J. Lee, Z. Guo, MP Mattson Restricția dietetică stimulează producția de BDNF în creier și protejează astfel neuronii împotriva leziunilor excitotoxice

J. Mol. Neurosci., 16 (2001), pp. 1-12

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus
[209]: SR Spindler Rapid și inducție reversibilă a efectelor de longevitate, anticancer și genomice ale restricției calorice

Mech. Aging Dev. (2005)

Google Scholar
[210]: HY Chung, HJ Kim, KW Kim, JS Choi, BP Yu Ipoteza inflamației moleculare a îmbătrânirii bazată pe mecanismul anti-îmbătrânire al restricției calorice

Microsc. Res. Tech., 59 (2002), pp. 264-272

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus
[211]: DF Birt, A. Yaktine, E. Duysen Medierea glucocorticoidă a inhibării restrictive a energiei dietetice a carcinogenezei pielii de șoarece

J. Nutr., 129 (1999), pp. 571S-574S

Google Scholar
[212]: P. Mukherjee, AV Sotnikov, HJ Mangian, JR Zhou, WJ Visek, SK Clinton Consumul de energie și creșterea tumorilor de prostată, angiogeneza și expresia factorului de creștere endotelial vascular

J. Natl Cancer Inst., 91 (1999), pp. 512-523

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus
[213]: PM Gullino, M. Ziche, G. Alessandri Gangliosides, ioni de cupru și capacitatea angiogenică a țesuturilor adulte

Cancer Metastasis Rev., 9 (1990), pp. 239-251

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus
[214]: I. Rebrin, S. Kamzalov, RS Sohal Efectele restricției de vârstă și calorică asupra stării de redox glutation la șoareci

Radic gratuit. Biol. Med., 35 (2003), pag. 626-635

Articol Download PDF Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar
[215]: R. Weindruch, RL Walford, S. Fligiel, D. Guthrie Întârzierea îmbătrânirii la șoareci prin restricționarea dietei: longevitatea, cancerul, imunitatea și consumul de energie pe durata vieții

J. Nutr., 116 (1986), pp. 641-654

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus
[216]: SG Jarrett, JB Milder, LP Liang, M. Patel Dieta ketogenică mărește nivelul glutationului mitocondrial

J. Neurochem., 106 (2008), pp. 1044-1051

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus
[217]: DY Kim, J. Vallejo, JM Rho Ketones împiedică disfuncția sinaptică indusă de inhibitorii complexului respirator mitocondrial

J. Neurochem. (2010)

Google Scholar
[218]: ML Haces, K. Hernandez-Fonseca, ON Medina-Campos, T. Montiel, J. Pedraza-Chaverri, L. Massieu Capacitatea antioxidantă contribuie la protejarea organismelor cetone împotriva daunelor oxidative induse în condiții hipoglicemice

Exp. Neural. (2008)

Google Scholar
[219]: DY Kim, LM Davis, PG Sullivan, M. Maalouf, TA Simeone, JV Brederode, JM Rho Corpurile ketone sunt protectori împotriva stresului oxidativ în neuronii neocortici

J. Neurochem. (2007)

Google Scholar
[220]: KA Yamada, N. Rensing, LL Thio Dieta cetogenică reduce moartea neuronală indusă de hipoglicemie la șobolani tineri

Neurosci. Lett., 385 (2005), pp. 210-214

Articol Download PDF Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar
[221]: R. Masuda, JW Monahan, Y. Kashiwaya D-beta-hidroxibutiratul este neuroprotector împotriva hipoxiei în culturi primare hipocampale fără ser

J. Neurosci. Res., 80 (2005), pp. 501-509

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus
[222]: K. Imamura, T. Takeshima, Y. Kashiwaya, K. Nakaso, K. Nakashima D-beta-hidroxibutiratul protejează celule SH-SY5Y dopaminergice într-un model de boala Parkinson

J. Neurosci. Res., 84 (2006), pp. 1376-1384

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus
[223]: M. Guzman, C. Blazquez Sinteza corpului cetonean în creier: posibile efecte neuroprotective

Prostaglandine Leukot. Essent. Acizii grași, 70 (2004), pp. 287-292

Articol Download PDF Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar
[224]: M. Balietti, B. Giorgetti, G. Di Stefano, T. Casoli, D. Platano, M. Solazzi, C. Bertoni-Freddari, G. Aicardi, F. Lattanzio, P. Fattoretti O dietă ketogenică crește dehidrogenaza succinică (SDH ) și recuperează scăderea în funcție de vârstă a densității numerice a mitocondriilor SDH-pozitive în celulele cerebellar Purkinje ale șobolanilor adulți tardivi

Micron, 41 (2010), pp. 143-148

Articol Download PDF Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar
[225]: P. Rous Influența dietă asupra tumorilor transplantate și spontane ale șoarecilor

J. Exp. Med., 20 (1914), pag. 433-451

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus
[226]: E. Jendraschak, EH Sage Reglarea angiogenezei prin SPARC și angiostatin: implicații pentru biologia celulelor tumorale

Semin. Cancer Biol., 7 (1996), pp. 139-146

Articol Download PDF Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar
[227]: J. Folkman Rolul angiogenezei în creșterea tumorii

Semin. Cancer Biol., 3 (1992), pp. 65-71

Vedeți înregistrarea în Google Scholar Scopus
[228]: C. Sunderkotter, K. Steinbrink, M. Goebeler, R. Bhardwaj, C. Sorg Macrofage și angiogeneză

J. Leukoc. Biol., 55 (1994), pp. 410-422

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus
[229]: SS Lakka, JS Rao Terapia antiangiogenică în tumorile cerebrale

Expert Rev. Neurother., 8 (2008), pp. 1457-1473

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus
[230]: SP Leon, RD Folkerth, densitatea PM Microvessel este un indicator de prognostic pentru pacienții cu tumori cerebrale astrogliale

Cancer, 77 (1996), pp. 362-372

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus
[231]: P. Wesseling, DJ Ruiter, PC Burger Angiogeneza în tumorile cerebrale; aspecte patobiologice și clinice

J. Neurooncol., 32 (1997), pp. 253-265

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus
[232]: M. Assimakopoulou, G. Sotiropoulou Bonikou, T. Maraziotis, N. Papadakis, I. Varakis Densitateamicrovasculară în tumorile cerebrale

Anticancer Res., 17 (1997), pag. 4747-4753

Vedeți înregistrarea în Google Scholar Scopus
[233]: A. Nishie, M. Ono, T. Shono, J. Fukushi, M. Otsubo, H. Onoue, Y. Ito, T. Inamura, K. Ikezaki, M. Fukui, T. Iwaki, M. Kuwano Macrophage infiltration exprimarea expresiei hem oxigenază-1 se corelează cu angiogeneza în gliomul uman

Clin. Cancer Res., 5 (1999), pag. 1107-1113

Vedeți înregistrarea în Google Scholar Scopus
[234]: E. Izycka-Swieszewska, R. Rzepko, J. Borowska-Lehman, M. Stempniewicz, M.Sidorowicz Angiogeneza în analiza glioblastomului intensității și relațiilor cu datele clinice alese

Folia Neuropathol., 41 (2003), pp. 15-21

Vedeți înregistrarea în Google Scholar Scopus
[235]: S. Takano, Y. Yoshii, S. Kondo, H. Suzuki, T. Maruno, S. Shirai, T. Nose Concentrarea factorului de creștere endotelial vascular în serul și țesutul tumoral al pacienților cu tumori cerebrale

Cancer Res., 56 (1996), pag. 2185-2190

Vedeți înregistrarea în Google Scholar Scopus
[236]: SC Hsu, OV Volpert, PA Steck, T. Mikkelsen, PJ Polverini, S. Rao, P. Chou, NPBouck Inhibarea angiogenezei în glioblastoamele umane prin inducerea cromozomului 10 a trombospondinei-1

Cancer Res., 56 (1996), pp. 5684-5691

Vedeți înregistrarea în Google Scholar Scopus
[237]: SY Huang, HJ Huang, M. Nagane, XD Ji, D. Wang, CC Shih, W. Arap, CM Huang, WK Cavenee Suprimarea angiogenității și tumorigenicității glioblastomului prin inhibarea expresiei endogene a factorului de creștere endotelial vascular

Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 93 (1996), pag. 8502-8507

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus
[238]: M. Kirsch, G. Schackert, PM Black Strategii anti-angiogenice de tratament pentru tumori cerebrale maligne

J. Neurooncol., 50 (2000), pp. 149-163

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus
[239]: HJ Thompson, JN McGinley, NS Spoelstra, W. Jiang, Z. Zhu, P. Wolfe Efectul restricției energetice asupra densității vasculare în timpul carcinogenezei mamare

Cancer Res., 64 (2004), pp. 5643-5650

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus
[240]: DP Samuel, PY Wen, MW Kieran Chimioterapia antiangiogenă (metronomică) pentru tumorile cerebrale: perspective și perspective

Expert Opin. Investig. Drugs, 18 (2009), pp. 973-983

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus
[241]: BA Ruggeri, DM Klurfeld, D. Kritchevski Modificări biochimice în tumorile mamare induse de 7,12 -dimetilbenz [a] antracenul de la șobolani supuși restricției calorice

Biochim. Biophys. Acta, 929 (1987), pag. 239-246

Articol Download PDF Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar
[242]: DR Spitz, JE Sim, LA Ridnour, SS Galoforo, YJ Lee Stresul oxidativ indus de deprivarea glucozei în celulele tumorale umane. Un defect fundamental al metabolismului?

Ann. NY Acad. Sci., 899 (2000), pp. 349-362

Vedeți înregistrarea în Google Scholar Scopus
[243]: GL Semenza, D. Artemov, A. Bedi, Z. Bhujwalla, K. Chiles, D. Feldser, E. Laughner, R. Ravi, J. Simons, P. Taghavi, H. Zhong „Metabolismul tumorilor”: 70 ani mai tarziu

Novartis Found. Symp., 240 (2001), pag. 251-260

discuții 260-254

Vedeți înregistrarea în Google Scholar Scopus
[244]: C. Lee, FM Safdie, L. Raffaghello, M. Wei, F. Madia, E. Parrella, D. Hwang, P. Cohen, G.Bianchi, VD Longo Nivelurile reduse ale IGF-I mediază protecția diferențială a cancerului normal și a cancerului celule ca răspuns la postul și îmbunătățirea indexului chimioterapeutic

Cancer Res., 70 (2010), pp. 1564-1572

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus
[245]: P. Mukherjee, TJ Mulrooney, J. Marsh, D. Blair, TC Chiles, TN Seyfried Efectele diferențiate ale stresului energetic asupra fosforilării și apoptozei AMPK în tumora cerebrală experimentală și creierul normal

Mol. Cancer, 7 (2008), p. 37

CrossRef Google Scholar
[246]: NY Kalaany, DM Sabatini Tumorile cu activare PI3K sunt rezistente la restricții alimentare

Nature, 458 (2009), pp. 725-731

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus
[247]: RJ Chaparro, Y. Konigshofer, GF Beilhack, JA Shizuru, HO McDevitt, YH Chien Șoarecii diabetici nonobizi exprima aspecte ale diabetului de tip 1 și de tip 2

Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 103 (2006), pp. 12475-12480

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus
[248]: QB She, DB Solit, Q. Ye, KE O’Reilly, J. Lobo, N. Rosen Proteina BAD integrează semnalizarea de supraviețuire prin căile kinazei EGFR / MAPK și PI3K / Akt în celulele tumorale deficiente PTEN

Cancer Cell, 8 (2005), pp. 287-297

Articol Download PDF Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar
[249]: PS Hammerman, CJ Fox, CB Thompson Începutul unei căi de transmitere a semnalului pentru controlul bioenergetic al supraviețuirii celulare

Trends Biochem. Sci., 29 (2004), pp. 586-592

Articol Download PDF Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar
[250]: HJ Thompson, Z. Zhu, W. Jiang Identificarea cascadei de activare a apoptozei indusă în carcinoamele mamare prin restricție de energie

Cancer Res., 64 (2004), pp. 1541-1545

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus
[251]: HJ Scherer O revizuire critică: Patologia glioamelor cerebrale

J. Neurol. Neuropsychiatr., 3 (1940), pp. 147-177

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus
[252]: D. Zagzag, M. Esencay, O. Mendez, H. Yee, I. Smirnova, Y. Huang, L. Chiriboga, E.Lukyanov, M. Liu, EW Newcomb Celulele stromale induse de factori de creștere hipoxiați și endoteliali vasculare, exprimată expresia factor-1alpha / CXCR4 în glioblastoame: o explicație plauzibilă a structurilor Scherer

A.m. J. Pathol., 173 (2008), pag. 545-560

Articol Descarcă PDF CrossRef View Record în Scopus Google Scholar
[253]: LM Shelton, LC Huysentruyt, P. Mukherjee, NT Seyfried Restricții calorice ca terapie antiinvazivă pentru cancer cerebral malign la șoarecele VM

ASN Neuro, 23 (2010), p. e00038

Google Scholar
[254]: W. Zhang, Y. Lin, B. Chen, Song SW, T. Jiang Glioblastom recurent din copilărie tratat cu bevacizumab: raport de caz și caracteristici moleculare

Childs Nerv. Syst., 26 (2010), pp. 137-143

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus
[255]: RL Aft, FW Zhang, D. Gius Evaluarea 2-deoxi- d- glucozelor ca agent chimioterapeutic: mecanismul morții celulare

Br. J. Cancer, 87 (2002), pp. 805-812

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus
[256]: HT Kang, ES Hwang 2-deoxiglucoză: un anticancer și antiviral terapeutic, dar nu mai are un mimetic scăzut de glucoză

Life Sci., 78 (2006), pp. 1392-1399

Articol Download PDF Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar
[257]: Z. Zhu, W. Jiang, JN McGinley, HJ Thompson 2-deoxiglucoză ca agent mimetic de restricție energetică: efectele asupra carcinogenezei mamare și asupra creșterii celulelor tumorale mamare in vitro

Cancer Res., 65 (2005), pp. 7023-7030

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus
[258]: BR Landau, J. Laszlo, J. Stengle, D. Burk Anumite efecte metabolice și farmacologice la pacienții cu cancer cărora li s-au administrat infuzii de 2-deoxi- d- glucoză

J. Natl. Cancer Inst., 21 (1958), pp. 485-494

Vedeți înregistrarea în Google Scholar Scopus
[259]: O. Cay, M. Radnell, B. Jeppsson, B. Ahren, S. Bengmark Efectul inhibitor al 2-deoxi- d- glucozelor asupra creșterii tumorii hepatice la șobolani

Cancer Res., 52 (1992), pag. 5794-5796

Vedeți înregistrarea în Google Scholar Scopus
[260]: WL Dills Jr., E. Kwong, TR Covey, MC Nesheim Efectele dietelor deficitare în glucoză și precursori ai glucozei asupra creșterii carcinosarcomului Walker 256 la șobolani

J. Nutr., 114 (1984), pag. 2097-2106

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus
[261]: H. Pelicano, DS Martin, RH Xu, P. Huang Inhibarea glicolizei pentru tratamentul anticanceros

Oncogene, 25 (2006), pp. 4633-4646

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus
[262]: D. Singh, AK Banerji, BS Dwarakanath, RP Tripta, JP Gupta, TL Mathew, T. Ravindranath, V. Jain Optimizarea radioterapiei cancerului cu studii de escaladare a dozei de 2-deoxi- d- glucoză la pacienții cu glioblastom multiform

Strahlenther. Onkol., 181 (2005), pp. 507-514

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus
[263]: FM Safdie, T. Dorff, D. Quinn, L. Fontana, M. Wei, C. Lee, P. Cohen, VD Longo Postul și tratamentul cancerului la om: un raport de serie de cazuri

Aging, 1 (2009), pp. 988-1007

Vedeți înregistrarea în Google Scholar Scopus
[264]: L. Raffaghello, C. Lee, FM Safdie, M. Wei, F. Madia, G. Bianchi, VD Longo Rezistența diferențială la stres dependentă de foame protejează celulele normale, dar nu și cele canceroase, împotriva chimioterapiei cu doze mari

Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 105 (2008), pp. 8215-8220

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus
[265]: A. Szent-Gyorgyi Starea viu și cancerul

Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 74 (1977), pp. 2844-2847

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus
[266]: EB Morris, A. Gajjar, JO Okuma, Y. Yasui, D. Wallace, LE Kun, TE Merchant, M.Fouladi, A. Broniscer, LL Robison, MM Hudson Supraviețuirea și mortalitatea târzie la supraviețuitorii de lungă durată ai tumorilor SNC pediatrice

J. Clin. Oncol., 25 (2007), pp. 1532-1538

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus
[267]: DC Bowers, Y. Liu, W. Leisenring, E. McNeil, M. Stovall, JG Gurney, LL Robison, RJPacker, KC Oeffinger Accident vascular cerebral târziu în rândul supraviețuitorilor pe termen lung ai leucemiei copilariei și tumorilor cerebrale: Un raport din copilărie Studiu privind supraviețuirea cancerului

J. Clin. Oncol. (2006)

Google Scholar
[268]: CL Clarson, RF Del Maestro Eșec de creștere după tratamentul tumorilor cerebrale pediatrice

Pediatrics, 103 (1999), p. E37

Vedeți înregistrarea în Google Scholar Scopus
[269]: D. Birkholz, M. Korpal-Szczyrska, H. Kaminska, E. Bien, K. Polczynska, T. Stachowicz-Stencel, A. Szolkiewicz Influența chirurgiei și radioterapiei asupra creșterii și dezvoltării pubertății la copiii tratați pentru tumori cerebrale

Med. Wieku Rozwoj., 9 (2005), pp. 463-469

Vedeți înregistrarea în Google Scholar Scopus
[270]: R. Wittig, JF Coy Rolul metabolizării glucozei și semnalizarea asociată cu glucoza în cancer

Perspect. Med. Chem., 1 (2007), pag. 64-82

Google Scholar
[271]: DL Pouliquen Funcția mitocondrială hepatică și tumori cerebrale

Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care, 10 (2007), pp. 475-479

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus
[272]: PT Todorov, SM Wyke, MJ Tisdale Identificarea și caracterizarea unui receptor de membrană pentru factorul inductor al proteolizei asupra mușchilor scheletici

Cancer Res., 67 (2007), pag. 11419-11427

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus
[273]: JM Freeman Dieta ketogenică: informații suplimentare dintr-un studiu încrucișat

J. Child Neurol., 24 (2009), pp. 509-512

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus
[274]: EH Kossoff, LC Laux, R. Blackford, PF Morrison, PL Pyzik, RM Hamdy, Z. Turner, DR Nordli Jr. Când epilepsiile se îmbunătățesc de obicei cu dieta cetogenică?

Epilepsia, 49 (2008), pp. 329-333

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus
[275]: JH Seo, YM Lee, JS Lee, HC Kang, HD Kim Eficacitatea și tolerabilitatea dietei ketogenice în funcție de raportul lipidic: nonlipid – compararea a 3: 1 cu dieta 4: 1

Epilepsia, 48 (2007), pp. 801-805

CrossRef Google Scholar
[276]: JM Freeman, JB Freeman, MT Kelly Dieta cetogenică: un tratament pentru epilepsie

(ediția a treia), Demos, New York (2000)

Google Scholar
[277]: HH Pfeifer, EA Thiele Tratamentul cu indicele scăzut de glicemie: o dietă ketogenică liberalizată pentru tratamentul epilepsiei

Neurology, 65 (2005), pp. 1810-1812

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus
[278]: LC Nebeling, E. Lerner Implementarea unei diete pe bază de ketogenic pe bază de ulei de trigliceride cu lanț mediu la copii și adolescenți cu cancer

J. Am. Dietă. Assoc., 95 (1995), pp. 693-697

Articol Download PDF Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar
[279]: HM Shelton Fasting pentru reînnoirea vieții

Amer. Nat. Hygene Soc., Inc., Tampa, FL (1974)

Google Scholar
[280]: P. Touboulet, N. Deconinck, A. Thurel, L. Haas, J. Manamani, R. Porcher, C. Schmit, JPFontaine, JF Gautier Corelația dintre cetonele urinare (acetoacetat) și cetonele sanguine capilare (3-beta- la pacienții hiperglicemici

Diab. Metab., 33 (2007), pp. 135-139

Articol Download PDF Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar
[281]: S. Turan, A. Omar, A. Bereket Compararea măsurării capilare a sângelui prin metoda electrochimică și a cetonei urinare în tratamentul cetozei diabetice și a cetoacidozei la copii

Acta Diabetol., 45 (2008), pp. 83-85

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus
[282]: FG Davis, S. Freels, J. Grüsch, S. Barlas, S. Brem Ratele de supraviețuire la pacienții cu tumori cerebrale primare maligne stratificate după vârsta pacientului și tip histologic tumoral: o analiză bazată pe supraveghere, epidemiologie și rezultate finale (SEER) date, 1973-1991

J. Neurosurg., 88 (1998), pp. 1-10

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus
[283]: MJ Jacobson, FC Phillips, SC Getzin, JP Grande, NJ Maihle Ciclul de greutate scade incidența și crește latența tumorilor mamare într-o măsură mai mare decât restricția calorică cronică la șoarecii femele de transformare a virusului tumoral mamar de șoarece de șoarece de șoarece

Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev., 11 (2002), pp. 836-843

Vedeți înregistrarea în Google Scholar Scopus
[284]: EH Kossoff, BA Zupec-Kania, diete JM Rho Ketogenic: o actualizare pentru neurologii copiilor

J. Child Neurol., 24 (2009), pp. 979-988

Recenzie CrossRef în Google Scholar Scopus