Studiu de fază II al combinației de interleukină-2 cu acid zoledronic ca terapie de întreținere după transplantul de celule stem autologe la pacienții cu mielom multiplu

dr. Gabriele Buda , Rita Fazzi ,Giovanni Carulli, MD ,Sara Galimberti, MD PhD ,Paola Sammuri ,Enrico Orciuolo, MD PhD ,Iacopo Petrini ,Fabrizio Accardi, MD ,Laura Notarfranchi, MD ,Nicola Giuliani ,Mario Petrini

Blood (2016) 128 (22): 5697.

https://doi.org/10.1182/blood.V128.22.5697.5697

Abstract

Fundal:

Mielomul multiplu este și astăzi o boală incurabilă. Numeroasele tehnici terapeutice și noile terapii propuse în ultimii ani au extins supraviețuirea, dar nu au permis vindecarea. Studii ulterioare au permis să demonstreze că o întreținere ar putea fi utilă pentru a controla progresia bolii. Cu toate acestea, nu există o indicație clară pentru care trebuie utilizată întreținerea după o primă linie de terapie de inducție. Tehnica alogrefei, utilizată la pacienții cu cel mai mare risc, demonstrează că răspunsul imun la boala reziduală joacă un rol cheie în succesul acestei tehnici. Printre jucătorii majori în răspunsul la mielom, în transplantul de celule stem alogene, limfocitele gamma delta joacă o acțiune semnificativă: răspunsul complet după alogenic câteva luni mai târziu (și la nivel molecular) are loc în paralel cu prezența în măduva osoasă a unei proporții semnificative. a limfocitelor cu expresia oligoclonală gamma delta a rearanjamentelor TCR.

Acidul zoledronic induce proliferarea acestor celule prin producerea mai multor citokine, în special interleukina-2 (IL-2). Mai mult, limfocitele T Vdelta2 s-au dovedit a fi mediatori antineoplazici esențiali și, după extinderea in vitro, capabile să controleze creșterea tumorii la modelele animale. Aceste date confirmă ipoteza că limfocitele gammadelta au un rol în controlul creșterii celulelor plasmatice de mielom și pot fi active asupra bolii reziduale după transplantul de celule stem autologe. Am planificat să evaluăm rolul asocierii Zoledronatului și IL-2 in vivo ca terapie de întreținere post ASCT la pacienții cu mielom multiplu nou diagnosticat (NDMM).

Metode:

Acesta este un studiu multicentric de fază II cu un singur braț, în curs de desfășurare, al combinației de IL-2 cu acid zoledronic ca terapie de întreținere pentru pacienții cu NDMM după ASCT. Obiectivul principal a fost stabilirea siguranței și eficacității IL-2 ca terapie de întreținere. Obiectivul secundar a fost evaluarea expansiunii imunologice a limfocitelor gamma delta. Pacienții eligibili au suferit ASCT, cu melfalan ca regim pregătitor. În iulie 2016, patruzeci și doi de pacienți în remisiune parțială foarte bună (VGPR) au fost înrolați în studiu (înscriere totală planificată: 43 de puncte) și au început terapia de întreținere la 90-180 de zile după ASCT.

Programul de întreținere a inclus IL2 și acid zoledronic. IL2 a fost administrat într-o doză fixă de 2 x 106 ^UI din ziua 1 până în ziua 7 pentru primul ciclu și cu doza maximă tolerată (până la un maxim de 8 x 106 ^UI ) din ziua 1 până în ziua 7 pentru ciclurile ulterioare. (escaladare a dozei de 25% in fiecare ciclu in absenta toxicitatii). Acidul zoledronic a fost perfuzat 4 mg iv în ziua 2. Acest regim de dozare se repetă la fiecare 28 de zile până la progresia bolii. Evenimentele adverse au fost clasificate prin NCI-CTCAE v4. Răspunsul a fost evaluat prin Criteriile Internaționale Uniforme de Răspuns modificate.

Rezultate și toxicitate:

Au fost înrolați 42 de pacienți (pacienți) cu o vârstă medie de 59 de ani (interval 42-72); 50% erau bărbați și 50% femei. Toți cei 42 de persoane au primit o medie de 11 cicluri (interval 1-23). Din cei 42 de persoane, 21 rămân în terapie (date din iulie 2016), 21 de persoane sunt în afara studiului: 9 din cauza bolii progresive (BP) și 12 din cauza retragerii consimțământului. Dintre cei 9 pacienti cu PD, mediana PFS post ASCT a fost de 12 luni (2-18 luni). Dintre cei 42 de pacienţi, 33 (79%) nu au progresat după o perioadă mediană de 13 luni (interval 1-33) şi mediana PFS nu a fost atinsă. 7/42 de pacienți (17%) au ajuns în remisiune completă. Analiza periferică și a măduvei osoase a expansiunii limfocitelor gamma delta pentru a evalua nivelul răspunsului imun este încă în curs de examinare.

Evenimentele adverse hematologice (EA) de gradul 1/2 au inclus: anemie de grad 1 (G1) (3 puncte), neutropenie G1 (3). AE non-hematologice de gradul 1/2 legate de medicamente au inclus: febră G1 (25) febră G2 (8); G2 simptome constituționale (dureri articulare) (20); constipație G2 (4); G1/2 greață (10); oboseală G1 (15), erupție cutanată G1/2 (2).

Concluzii:

Administrarea pe termen lung a combinației IL-2/zoledronat ca terapie de întreținere după ASCT este fezabilă. Incidența evenimentelor adverse non-hematologice (în special febră) a fost gestionabilă fără creșterea dozei de IL-2 peste 5 x 106 ^UI . Această abordare imunologică, fără niciun medicament chimioterapeutic, pare să fie capabilă să controleze boala și să obțină remisiunea completă la un subgrup de pacienți cu mielom.Dezvăluiri

Nu există conflicte de interese relevante de declarat.Subiecte:

aldesleukin , model animal , transplant autologe de celule stem , mielom multiplu , studii clinice de faza 2 , acid zoledronic , nevrita plexului brahial , eveniment advers , remisiune completa , febra