Kota Yoshifuji ,Kyoko Inamoto ,Yuko Kiridoshi ,Kozue Takeshita ,Satoshi Sasajima ,Yukiko Shiraishi ,Yuko Yamashita ,Yuko Nisaka ,Yukari Ogura ,Rie Takeuchi ,Takashi Toya ,Aiko Igarashi ,Yuho Najima ,Noriko Doki ,Takeshi Kobayashi ,Kazuteru Ohashi ,Wataru Suda ,Koji Atarashi ,Atsushi Shiota ,Masahira Hattori ,Kenya Honda ,Kazuhiko Kakihana
Blood Adv (2020) 4 (19): 4607–4617.
https://doi.org/10.1182/bloodadvances.2020002604
Puncte cheie
- Aportul de probiotice a scurtat durata mucozitei bucale și a diareei și a redus incidența și severitatea aGVHD.
- Diversitatea microbiană, populația producătorilor de butirat și concentrația de butirat au fost menținute la pacienții care au consumat prebiotice.
Abstract
Boala acută grefă contra gazdă (aGVHD) este o cauză majoră de morbiditate și mortalitate după transplantul alogen de celule stem hematopoietice (allo-HSCT). Prin urmare, gestionarea aGVHD este importantă pentru succesul transplantului. Leziunile mucoasei și alterarea microbiotei intestinale după allo-HSCT sunt factori cheie în dezvoltarea aGVHD. Am efectuat un studiu prospectiv pentru a evalua capacitatea prebioticelor, care pot atenua leziunile mucoasei și pot manipula microbiota intestinală, de a atenua complicațiile posttransplant, inclusiv aGVHD. Amidonul rezistent (RS) și un amestec de prebiotice disponibil comercial, GFO, au fost administrate primitorilor allo-HSCT de la condiționarea pretransplant până în ziua 28 după allo-HSCT. Aportul de prebiotice a atenuat leziunile mucoasei și a redus incidența tuturor gradelor aGVHD combinate și a gradelor aGVHD de la 2 la 4. Incidența cumulativă a aGVHD pe piele a fost semnificativ scăzută de aportul de prebiotice. În plus, diversitatea microbiană intestinală a fost bine menținută, iar populația de bacterii producătoare de butirat a fost păstrată prin aportul de prebiotice. În plus, concentrația de butirat fecal posttransplant a fost menținută sau crescută mai frecvent în grupul cu prebiotice. Aceste observații indică faptul că aportul de prebiotice poate fi o strategie eficientă pentru prevenirea aGVHD în allo-HSCT, îmbunătățind astfel rezultatele tratamentului și utilitatea clinică a abordărilor de transplant de celule stem. Acest studiu a fost înregistrat în registrul de studii clinice în Rețeaua de Informații Medicale a Spitalelor Universitare (UMIN) (https://www.umin.ac.jp/ctr/index.htm ) ca #UMIN000027563.
Introducere
Deși transplantul alogen de celule stem hematopoietice (allo-HSCT) este un tratament viabil al diferitelor boli hematologice, boala acută grefă contra gazdă (aGVHD) reprezintă o cauză majoră de morbiditate și mortalitate. 1 Tratamentul standard de primă linie pentru aGVHD este glucocorticoizii (steroid), dar o treime până la jumătate dintre pacienți nu răspund la terapia cu steroizi, iar perspectivele pe termen lung pentru pacienții cu aGVHD refractară la steroizi sunt slabe. 2 Prin urmare, gestionarea aGVHD cu terapii alternative este critică pentru o mare parte a beneficiarilor de allo-HSCT.
Un număr tot mai mare de dovezi indică faptul că microbiota intestinală și metaboliții lor sunt strâns asociate cu aGVHD. Translocarea componentelor bacteriene, cum ar fi lipopolizaharidele, este considerată a fi un factor determinant al aGVHD, prin stimularea receptorilor înnăscuți de recunoaștere a modelului, cum ar fi receptorii Toll și Nod-like, ai celulelor prezentatoare de antigen derivate de la gazdă și/sau donator care produc proinflamatorii. citokine, precum și prin amorsarea celulelor T donatoare. 3,4 În plus, după cum arată unele studii clinice, disbioza (dezechilibrul microbiotei intestinale) crește mortalitatea legată de aGVHD. 5,6 Prin urmare, strategiile terapeutice care vizează microbiota intestinală ar putea constitui opțiuni de tratament promițătoare pentru gestionarea aGVHD.
Alimentația este unul dintre cei mai importanți factori care afectează compoziția microbiotei intestinale. S-a raportat superioritatea nutriției enterale față de nutriția parenterală în împiedicarea dezvoltării aGVHD, scăderea mortalității asociate transplantului și creșterea supraviețuirii globale. 7,8 Se crede că aportul de alimente pe cale orală și nutriția enterală încurajează menținerea integrității mucoasei intestinale și susțin mediul gastrointestinal, inclusiv microbiota intestinală, care poate fi benefică pentru primitorii allo-HSCT. 9 Suplimentarea alimentară care imită efectele nutriției enterale poate exercita efecte similare benefice. Un studiu clinic retrospectiv cu un singur centru a raportat că un supliment nutrițional care cuprinde glutamina, fibre și oligozaharide (GFO) ameliorează leziunile mucoasei asociate cu allo-HSCT. 10 Un alt supliment prebiotic, amidonul rezistent (RS), 11 crește cantitatea de acizi grași cu lanț scurt, 12 inclusiv butiratul și abundența bacteriilor producătoare de butirat în intestin. 13 În mod remarcabil, atât bacteriile producătoare de butirat, cât și butiratul au atenuat aGVHD într-un model de șoarece. 14
Pe baza acestor observații, am efectuat un studiu prospectiv pentru a investiga ipoteza că GFO și RS atenuează leziunile mucoasei și ajută la menținerea diversității microbiene intestinale, atenuând în cele din urmă aGVHD la primitorii allo-HSCT.
Metode
Design de studiu
A fost efectuat un studiu prospectiv pentru a evalua efectele clinice și modificările microbiene ale aportului de prebiotice la primitorii de allo-HSCT. Patruzeci și nouă de persoane care au suferit allo-HSCT la Spitalul Tokyo Metropolitan Komagome din iulie 2017 până în decembrie 2017 au fost înrolați în studiu (grupul cu prebiotice). După acordarea consimțământului informat scris, pacienții au ingerat RS și GFO de la începutul regimului de condiționare pretransplant până în ziua 28 după transplant. Majoritatea pacienților au furnizat consimțământul informat suplimentar pentru analiza microbiotei intestinale, iar probe de fecale au fost colectate înainte de regimul de condiționare pretransplant (faza de pretransplant) și în ziua 28 ± 3 (faza 28). Patruzeci și trei de pacienți au consimțit la analiza probei fecale, și au fost obținute atât probe pretransplant, cât și în ziua 28 de la 30 de pacienți. Probele de fecale de la 151 de pacienți care nu au primit prebiotice și au suferit allo-HSCT din aprilie 2013 până în februarie 2015 și au consimțit la analiza probelor fecale au fost colectate anterior în mod secvenţial la Spitalul Komagome.15 Datele clinice pentru 142 dintre acești pacienți au fost utilizate ca martor (grupul de control istoric). Nouă pacienți au fost excluși din grupul de control istoric din cauza lipsei datelor clinice. Dintre cei 142 de pacienți din grupul de control istoric, analiza microbiană a probelor de fecale colectate atât în faza de pretransplant, cât și în faza zilei 28 a fost posibilă pentru 72. Studiul actual a fost aprobat de Comitetul de etică al Spitalului Metropolitan Komagome din Tokyo.
Schema studiului este prezentată în figura suplimentară 1. S-au folosit RS (Amylofiber SH; J-Oil Mills Inc, Tokyo, Japonia) și amestecul de prebiotice GFO (Otsuka Pharmaceutical Factory Inc, Tokushima, Japonia). Amylofiber SH este amidon de porumb care conține 70% RS. Un pachet de GFO conține 3 g glutamina, 5 g polidextroză și 1,45 g lactozaharoză. Mâncăruri bogate în RS, care conțin 8 g de RS, au fost furnizate pacienților pentru prânz și cină, iar 1 pachet de GFO a fost oferit la micul dejun din condiționare până în ziua 28. RS a fost amestecat cu supă, cacao sau budincă și GFO a fost dizolvat în apă (Figura 1 suplimentară). Acestea au fost servite ca garnituri, a fost determinată proporția de RS și GFO consumate, iar procentul median a fost calculat pentru fiecare pacient. Acest calcul a fost făcut deoarece nu toți pacienții au fost capabili să consume în mod constant întreaga porție de prebiotic furnizată.
Rezultatul primar a fost incidența și durata mucozitei (mucozită orală și diaree), iar rezultatele cheie secundare au fost incidența aGVHD și durata nutriției parenterale totale (TPN). Mucozita orală a fost evaluată în detaliu utilizând Ghidul de evaluare orală (OAG) al lui Eilers, 16 care este considerat un ghid cheie de evaluare orală recunoscut de comunitatea științifică în scopul evaluării modificărilor mucoasei bucale rezultate în urma tratamentului antineoplazic. 17,18 Scorul OAG este definit ca un scor total de 8 itemi (voce, înghițire, buzele, limbă, salivă, membrane mucoase, gingii și dinți), fiecare gradat de la 1 (normal) la 3 (sever). Scorurile totale de la 9 la 11 au fost definite ca ușoare, 12 până la 18 ca moderate și 19 până la 24 ca mucozită severă. Diareea a fost clasificată conform criteriilor comune de terminologie pentru evenimente adverse (CTCAE) v4.0 ale Institutului Național al Cancerului. Scorul OAG și diareea au fost evaluate de la allo-HSCT (ziua 0) până la grefarea cu neutrofile. aGVHD a fost diagnosticat și clasificat conform criteriilor stabilite anterior. 19
Proceduri de transplant
Procedurile de transplant sunt descrise în detaliu în altă parte. 20 Pacienții cu afecțiuni maligne mieloide au primit regimuri de iradiere corporală netotală (TBI), inclusiv busulfan IV (3,2 mg/kg timp de 4 zile) și ciclofosfamidă (60 mg/kg timp de 2 zile), ca condiționare mieloablativă. Pacienții cu afecțiuni maligne limfoide au primit 12 Gy TBI și ciclofosfamidă (60 mg/kg timp de 2 zile) ca condiționare mieloablativă. Condiționarea cu intensitate redusă a constat în fludarabină (30 mg/m 2 timp de 6 zile), busulfan IV (3,2 mg/kg timp de 2 zile) sau melfalan (40 mg/m 2 ).timp de 2 zile) și TBI (4 Gy). Profilaxia pentru aGVHD a constat într-un curs scurt de metotrexat și ciclosporină A sau tacrolimus (FK). FK a fost utilizat în cazuri de HSCT fie fără legătură, fie nepotrivită cu HLA. În cazurile de transplant haploidentic, pentru profilaxia aGVHD a fost utilizată fie o combinație de FK, micofenolat mofetil și ciclofosfamidă posttransplant, fie o combinație de FK, metilprednisolon și globulină antitimocitară. Toți pacienții, cu excepția celor care au primit deja tratamente cu antibiotice, au primit chinolonă orală (levofloxacină sau tosufloxacină) de la condiționare cel puțin până la grefarea neutrofilelor sau la începutul administrării de antibiotice IV pentru neutropenia febrilă. Procedurile de transplant, inclusiv strategia de antibiotice profilactice, au fost aceleași pentru grupul de control istoric și prebiotice.
Analiza probelor fecale
Secvențierea genei ARN ribozomal 16S din probele fecale a fost efectuată așa cum s-a descris anterior. 21,22 Regiunea V1-2 hipervariabilă a genei ARNr 16S a fost amplificată prin reacția în lanț a polimerazei (PCR) folosind primeri 27Fmod și 338R cu coduri de bare. ADN extras din Escherichia coliCelulele competente DH5α (TaKaRa Bio Inc, Shiga, Japonia) au fost folosite ca șablon de control pozitiv, în timp ce o probă fără ADN a fost folosită ca control negativ. Ampliconii PCR și reacția negativă (pentru controlul negativ) au fost confirmate prin electroforeză. Apoi, o cantitate egală de ampliconi PCR purificați a fost secvențiat pe o platformă MiSeq (Illumina, San Diego, CA). Apoi, 3000 de citiri de înaltă calitate au fost selectate aleatoriu per probă și analizate pentru a minimiza supraestimarea bogăției speciilor în timpul grupării asociate cu eroarea intrinsecă de secvențiere. 21 Indicele de acoperire a lui Good 23 pentru cele 3000 de citiri per eșantion din studiul curent a fost de 0,984, indicând un grad ridicat de acoperire și un număr de citire suficient pentru analiza microbiomului fecal. Citirile au fost sortate și grupate în unități taxonomice operaționale (OTU) folosind algoritmul UCLUST, la un prag de identitate a secvenței de 97%. Atribuțiile taxonomice ale fiecărei OTU au fost făcute prin căutarea de similaritate față de baza de date a genomului 16S (RDP v10.27 și CORE) disponibilă publicului și a Centrului Național pentru Informații Biotehnologice (NCBI), folosind GLSEARCH. Diversitatea microbiană bazată pe OTU a fost estimată utilizând indicele Shannon (SI) cu scikit-bio (v0.5.1).
Șaizeci și una de bacterii producătoare de butirat au fost izolate de la oameni (Tabelul suplimentar 1). Au fost obținute 24,25 secvențe din 59 din cele 61 de specii (excepții au fost Treponema phagedenis și T vincentii ) din eliberarea 16S RefSeq 89. Pentru a evalua abundența bacteriilor producătoare de butirat, am analizat alocarea taxonomică a fiecărei OTU, utilizând cele menționate mai sus. Baza de date a genomului 16S și NCBI a fuzionat în secvența RefSeq, cu un prag de identitate a secvenței de 97%. Singleton-urile au fost aruncate. Pentru măsurătorile butiratului fecal, s-au folosit 30 mg de probe de scaun congelat, iar butiratul a fost măsurat prin cromatografie lichidă-spectrometrie de masă în tandem (a se vedea metoda suplimentară pentru detalii ale protocolului).
analize statistice
Testul exact al lui Fisher a fost utilizat pentru analiza variabilelor categorice și Mann-Whitney Utestul sau testul lui Welch a fost folosit pentru analiza variabilelor continue. Incidentele cumulate ale aGVHD și mortalitatea prin recidivă și fără recidivă au fost determinate folosind metoda funcției de incidență cumulativă și comparate folosind testul Gray. Aportul de prebiotice, sex, vârstă (<55 vs ≥55 ani), risc de boală la allo-HSCT, număr de transplanturi, regim de condiționare (mieloablativ vs intensitate redusă), potrivire sex donator-beneficiar (femeie-masculin vs alții), disparitate HLA , tipul de transplant și utilizarea antibioticelor cu o activitate antianaerobă relativ ridicată au fost selectate ca potențiali factori de risc pentru apariția aGVHD și au fost supuse unei analize multivariate, utilizând modelarea riscului proporțional Fine și Gray în trepte. Supraviețuirea globală a fost determinată prin metoda Kaplan-Meier și comparată folosind testul log-rank. În toate analizele,P < 0,05, pe baza unui test cu două fețe. Analizele statistice au fost efectuate cu software-ul R 3.6.0 (The R Foundation for Statistical Computing).
Rezultate
Caracteristicile pacientului
Caracteristicile tuturor pacienților sunt rezumate în Tabelul 1 . Raportul dintre femei și bărbați a fost semnificativ mai mare în grupul de control istoric decât în grupul cu prebiotice. Raportul pacienților care au primit 2 linii de antibiotice antianaerobe a fost mai mare în grupul cu prebiotice decât în grupul de control istoric (20% vs 4%).
Tabelul 1.
Caracteristicile pacientului
| Grupa prebiotice (n = 49) | Grup de control istoric (n = 142) | P | |
|---|---|---|---|
| Sex | .179 | ||
| Masculin | 24 (49) | 87 (61) | |
| Femeie | 25 (51) | 55 (39) | |
| Vârsta, y | .235 | ||
| <55 | 34 (69) | 84 (59) | |
| ≥55 | 15 (31) | 58 (41) | |
| Boala primară | .217 | ||
| AML | 25 (51) | 70 (49) | |
| TOATE | 10 (20) | 25 (18) | |
| MDS | 4 (8) | 28 (20) | |
| Alții | 10 (20) | 19 (13) | |
| Risc de boală * | .250 | ||
| Risc scazut | 28 (57) | 67 (47) | |
| Risc ridicat | 21 (43 | 75 (53) | |
| Nr de transplanturi | .803 | ||
| 1 | 44 (90) | 123 (87) | |
| ≥2 | 5 (10) | 19 (13) | |
| Sexul donatorului | .216 | ||
| Masculin | 37 (76) | 92 (65) | |
| Femeie | 12 (24) | 50 (35) | |
| Sexul donator-destinatar | .028 | ||
| Femeie la mascul | 2 (4) | 24 (17) | |
| Alții | 47 (96) | 118 (83) | |
| Diferența HLA (X/6) | .295 | ||
| 0 | 19 (39) | 66 (46) | |
| 1 | 14 (29) | 40 (28) | |
| 2 | 9 (18) | 12 (8) | |
| ≥3 | 7 (14) | 24 (17) | |
| Tipul Allo-HSCT | .309 | ||
| rPBSCT | 6 (12) | 18 (13) | |
| rBMT | 2 (4) | 3 (2) | |
| uPBSCT | 0 (0) | 2 (1) | |
| uBMT | 21 (43) | 77 (54) | |
| CBT | 8 (16) | 15 (11) | |
| Haplo (PT-CY) | 6 (12) | 6 (4) | |
| Haplo (ATG+steroid) | 6 (12) | 21 (15) | |
| Condiționarea | .095 | ||
| MAC | 33 (67) | 75 (53) | |
| RIC | 16 (33) | 67 (47) | |
| ATG | .819 | ||
| da | 8 (16) | 21 (15) | |
| Nu | 41 (84) | 121 (85) | |
| TBI | .522 | ||
| da | 42 (86) | 115 (81) | |
| Nu | 7 (14) | 27 (19) | |
| Profilaxia GVHD | .665 | ||
| Bazat pe CsA | 10 (20) | 24 (17) | |
| Bazat pe FK | 39 (80) | 118 (83) | |
| Utilizarea antibioticelor cu activitate anti-anaerobă relativ mare (de la condiționare până în ziua 28) † | <.001 | ||
| Nici unul | 13 (27) | 25 (18) | |
| 1 linie | 26 (53) | 110 (73) | |
| 2 linii | 10 (20) | 6 (4) |
Datele sunt exprimate ca număr de pacienți (procent din subgrup).
LLA, leucemie limfoblastică acută; ATG, globulină antitimocitară; BMT, transplant de măduvă osoasă; CBT, transplant de sânge din cordonul ombilical; CsA, ciclosporină; Haplo, transplant haploidentic; MAC, condiționare mieloablativă; MDS, sindrom mielodisplazic; PT-CY, ciclofosfamidă posttransplant; RIC, condiționare de intensitate redusă; rPBSCT, transplantul de celule stem din sângele periferic asociat; uPBSCT, PBSCT fără legătură.
*
Boala cu risc scăzut a inclus leucemia acută în prima remisiune completă (RC), leucemia mieloidă cronică (LMC) în prima fază cronică, SMD în anemia refractară, limfomul malign în CR și bolile hematologice nemaligne. Toate celelalte diagnostice și al doilea allo-HSCT au fost incluse în boala cu risc ridicat.
†
Antibiotice cu activitate antianaerobă relativ mare: meropenem, imipenem-cilastatină și piperacilină-tazobactam. Celelalte antibiotice au fost cefeme de generația a treia și a patra, polipeptide, chinolone, sulfametoxazol-trimetoprim, aminoglicozide și aztreonam.
Prebioticele au atenuat leziunile mucoasei și au redus aGVHD
Aportul mediu de prebiotice a fost de 50%: 39% pentru RS și 74,3% pentru GFO. Aportul mediu de fibre alimentare din prebiotice a fost de 10,7 g/zi: 6,6 g/zi din RS și 3,7 g/zi din GFO. Aportul de prebiotice a fost cel mai mare în timpul perioadei de condiționare și a scăzut rapid după allo-HSCT, îmbunătățindu-se ușor în săptămâna 4 ( Figura 1A-B ). Principala cauză a reducerii aportului a fost toxicitatea legată de transplant, cum ar fi greața, vărsăturile, oboseala generală sau mucozita orală dureroasă. În mod evident, niciun eveniment advers nu a fost atribuit aportului de prebiotice.Figura 1.
Prebioticele atenuează leziunile mucoasei. (A) Proporția de aport combinat de prebiotice RS și GFO și RS și GFO în timpul perioadei de studiu. (B) Cantitatea absolută de fibre alimentare consumate derivate din prebioticele RS și GFO combinate și separate. Liniile orizontale reprezintă valori medii. (C) Mucozita orală a fost evaluată din ziua 0 până la grefare conform scorului OAG. Nu s-a observat nicio diferență semnificativă între scorurile maxime ale OAG în grupurile de control istoric și prebiotice (mediană, 13 vs 14; P = 0,101). Durata mucozitei orale moderate sau severe (adică, scor OAG ≥12) în grupul cu prebiotice a fost semnificativ mai scurtă decât în grupul de control istoric (mediană, 11 zile vs 14 zile; P< .001). (D) Prebioticele reduc severitatea mucozitei orale timpurie după allo-HSCT. Scorul OAG de la allo-HSCT (ziua 0) până la grefarea neutrofilelor. Sunt prezentate scorurile medii OAG în cele 2 grupuri. Scorurile OAG din grupul cu prebiotice au fost semnificativ mai mici decât cele din grupul de control istoric din zilele 0 până la 9 (* P < 0,05). (EF) Diareea din ziua 0 până la grefare a fost evaluată folosind CTCAE v4.0. (E) Gradul maxim de diaree a fost evaluat în ambele grupuri. Raportul diareei de grad 0 a fost mai mare în grupul cu prebiotice decât în grupul de control istoric (17%, respectiv 7%), deși diferența dintre grupuri în raportul gradului maxim de diaree nu a fost semnificativă ( P= 0,260; testul exact al lui Fisher). (F) Durata diareei în grupul cu prebiotice a fost semnificativ mai scurtă decât în grupul de control istoric (mediană, 7 zile vs 9 zile; P = 0,049).
Mucozita orală a fost observată la toți pacienții, iar scorul maxim OAG nu a diferit semnificativ între cele 2 loturi. Cu toate acestea, durata mucozitei orale moderate sau severe în grupul cu prebiotice a fost semnificativ mai scurtă decât în grupul de control istoric (mediana de 11 și, respectiv, 14 zile; Figura 1C ). În plus, scorurile OAG din grupul cu prebiotice au fost semnificativ mai mici decât cele din grupul de control istoric devreme (zilele 0-9) după allo-HSCT ( Figura 1D). Proporția de pacienți care au dezvoltat diaree severă (gradul 3 sau mai mare) a fost comparabilă în cele 2 grupuri. Cu toate acestea, proporția de pacienți fără diaree a fost mai mare în grupul cu prebiotice (17%) decât în grupul de control istoric (7%), iar durata diareei în grupul cu prebiotice a fost mai scurtă decât cea din grupul de control istoric (mediana de 7 și, respectiv, 9 zile; Figura 1E-F). Nu a fost observată nicio diferență semnificativă în durata TPN în cele 2 grupuri (datele nu sunt prezentate). Cu toate acestea, durata de utilizare a opioidelor până la grefare în grupul cu prebiotice a fost semnificativ mai scurtă decât în grupul de control istoric (Figura 2 suplimentară), iar proporția de pacienți care nu au primit terapie cu opioide a fost, de asemenea, mai mare în grupul cu prebiotice (14,5% în lotul martor istoric vs 34,1% în grupul prebiotice).
Până în ziua 100, incidența cumulată a aGVHD de toate gradele a fost semnificativ mai mică în grupul cu prebiotice decât în grupul de control istoric. Incidența aGVHD de gradul 2 până la 4 a fost, de asemenea, semnificativ mai mică în grupul cu prebiotice ( Figura 2A-B ). În special, mai mulți pacienți din grupul cu prebiotice au dezvoltat aGVHD după ziua 100 decât pacienții din grupul de control istoric. Incidența cumulativă a aGVHD cutanată în grupul cu prebiotice a fost semnificativ mai mică decât în grupul de control istoric ( Figura 2D-E ). În mod similar, incidența cumulată a GVHD gastrointestinală a fost cu aproximativ 10% mai mică în grupul cu prebiotice, deși diferențele nu au fost semnificative statistic ( Figura 2F). Deoarece grupul de control istoric și grupul de prebiotice au fost separate în timp, au fost evaluate și incidența aGVHD la pacienții care nu au primit prebiotice și au suferit transplant din ianuarie 2017 până în iunie 2017 (n = 48). Incidentele cumulate ale aGVHD la începutul anului 2017 au fost comparabile cu cele din grupul de control istoric, nu cu grupul cu prebiotice (Figura 3 suplimentară). În plus, utilizarea antibioticelor cu activitate antianaerobă relativ mare ar perturba sever microbiomul intestinal și ar fi putut reduce efectul prebioticelor. Cu toate acestea, utilizarea unor astfel de antibiotice nu a crescut semnificativ incidența cumulativă a aGVHD în cele 2 grupuri (Figura 4 suplimentară).Tabelul 2 ). Supraviețuirea globală a avut tendința de a fi mai mare în grupul cu prebiotice decât în grupul de control istoric, deși diferența nu a fost semnificativă statistic (Figura 5A suplimentară). Nu au fost observate diferențe semnificative în ceea ce privește mortalitatea fără recădere (Figura suplimentară 5B) sau în incidența cumulativă a recidivelor (Figura suplimentară 5C) între grupuri.Figura 2.
Prebioticele scad incidența cumulativă a aGVHD.(A) Incidența cumulativă a tuturor gradelor de aGVHD a fost semnificativ mai mică în grupul cu prebiotice decât în grupul de control istoric. (B) Incidența cumulativă a aGVHD de gradele 2 până la 4 a fost semnificativ mai mică în grupul cu prebiotice decât în grupul de control istoric. (C) Incidența cumulativă a GVHD de gradele 3 și 4 a avut tendința de a fi mai mică în grupul cu prebiotice decât în grupul de control istoric, deși diferența nu a fost semnificativă. (DE) Incidența cumulativă a aGVHD cutanat în toate stadiile și a GVHD în stadiul 3 și mai mare a fost semnificativ mai mică în grupul cu prebiotice decât în grupul de control istoric. (FG) Incidența cumulativă a aGVHD intestinului și a intestinului inferior a avut tendința de a fi mai mică în grupul cu prebiotice decât în grupul de control istoric, deși diferența nu a fost semnificativă.
tabelul 2.
Factori pentru aGVHD de gradul II-IV (N = 191)
| n (%) | P , multivariat | HR (95% CI) | |
|---|---|---|---|
| Sex | .460 | 0,830 (0,504-1,367) | |
| Masculin | 111 (58) | ||
| Femeie | 80 (42) | ||
| Vârsta, y | .360 | 0,763 (0,428-1,359) | |
| ≥55 | 73 (38) | ||
| <55 | 118 (62) | ||
| Risc de boală * | .120 | 1,463 (0,906-2,361) | |
| Înalt | 96 (50) | ||
| Scăzut | 95 (50) | ||
| Nr de transplanturi | .870 | 0,950 (0,503-1,793) | |
| >1 | 24 (13) | ||
| 1 | 167 (87) | ||
| Condiționarea | .250 | 1,403 (0,790-2,493) | |
| MAC | 108 (57) | ||
| RIC | 83 (43) | ||
| Sexul donator-destinatar | .120 | 0,580 (0,291-1,154) | |
| Femeie la mascul | 26 (14) | ||
| Alții | 165 (86) | ||
| Disparitate HLA | .380 | 1.230 (0.773-1.957) | |
| 0 | 85 (45) | ||
| ≥1 | 106 (55) | ||
| Tipul de transplant | .100 | 0,491 (0,208-1,157) | |
| rPBSCT | 24 (13) | ||
| Alții | 167 (87) | ||
| Utilizarea antibioticelor cu activitate antianaerobă relativ mare (condiționare până în ziua 28) † | .470 | 1,275 (0,660-2,462) | |
| da | 155 (81) | ||
| Nu | 36 (19) | ||
| Prebiotice | .009 | 0,495 (0,293-0,836) | |
| da | 49 (26) | ||
| Nu | 142 (74) |
CI, interval de încredere; HR, hazard ratio.
*
Boala cu risc scăzut a inclus leucemia acută în prima CR, LMC în prima fază cronică, SMD în anemia refractară, limfomul malign în CR și bolile hematologice nemaligne. Toate celelalte diagnostice și al doilea allo-HSCT au fost incluse în boala cu risc ridicat.
†
Antibiotice cu activitate antianaerobă relativ mare: meropenem, imipenem-cilastatină și piperacilină-tazobactam. Celelalte antibiotice au fost cefeme de generația a treia și a patra, polipeptide, chinolone, sulfametoxazol-trimetoprim, aminoglicozide și aztreonam.
Prebioticele au păstrat diversitatea microbiană și numărul de bacterii producătoare de butirat
Pentru studiu, 30 de pacienți din grupul de prebiotice au furnizat probe de fecale în faza de pretransplant și în ziua 28 după transplant. În grupul de control istoric, au fost obținute atât probe pretransplant, cât și în ziua 28 de fecale de la 72 de pacienți. Caracteristicile acestor pacienți sunt rezumate în Tabelul suplimentar 2. Nu au existat diferențe semnificative între cele 2 grupuri. IS ale probelor colectate în ziua 28 nu au fost semnificativ diferite între cele 2 grupuri, dar au fost mai mari în grupul de control istoric decât în grupul cu prebiotice în faza de pretransplant ( Figura 3A ). SI din grupul cu prebiotice au fost bine menținute în comparație cu cele din grupul de control istoric în ziua 28 ( Figura 3B). În special, IS a 6 pacienți (20%) din grupul cu prebiotice a crescut în ziua 28, în timp ce același lucru a fost observat pentru doar 2 (2,8%) pacienți din grupul de control istoric. La momentul recoltării fecalelor înainte de transplant, 21 de pacienți (29%) din grupul de control istoric și doar 1 pacient (3%) din grupul cu prebiotice nu primiseră încă niciun antibiotic. Excluderea probelor de la acești pacienți nu a modificat semnificativ IS-urile grupurilor ( Figura 3A ). Populațiile de bacterii producătoare de butirat au fost conservate în probe colectate din grupul de prebiotice în ziua 28 și comparate cu cele din grupul istoric de control ( Figura 3C). Concentrațiile de butirat fecal atât în probele pretransplant, cât și în ziua 28 au fost analizate pentru 69 de pacienți din grupul de control istoric și 30 de pacienți din grupul cu prebiotice. Concentrațiile de butirat în probele pretransplant, dar nu în probele din ziua 28, au fost semnificativ mai mari în grupul de control istoric decât în grupul cu prebiotice ( Figura 3C ). Deși concentrația de butirat a scăzut după allo-HSCT la majoritatea pacienților, ea a fost menținută sau crescută (adică, raportul dintre concentrațiile de butirat pretransplant și în ziua 28 a fost ≥0,8) la unii pacienți. Acest rezultat a fost observat mai frecvent în grupul cu prebiotice (6 din 30 de pacienți; 20%) decât în grupul de control istoric (3 din 69 de pacienți; 4,4%; Figura 3D ).Figura 3.
Prebioticele păstrează diversitatea microbiană și mențin populația de bacterii producătoare de butirat și concentrația de butirat după toate HSCT. (A) SI în microbiota intestinală în timpul fazei de pretransplant și în ziua 28. SI în timpul fazei de pretransplant a fost semnificativ mai mare în grupul de control istoric decât în grupul cu prebiotice ( P = 0,011), în timp ce nu a existat nicio diferență semnificativă între grupuri în ziua 28 ( p= .444) (stânga). Excluderea pacienților care nu au primit antibiotice în momentul recoltării fecalelor înainte de transplant nu a afectat rezultatul (dreapta). (B) Diversitatea microbiană înainte și în ziua 28 după allo-HSCT a fost evaluată prin SI. Pacienții au fost clasificați în 3 grupe în funcție de dinamica SI (deteriorat [≤−0,5], invariant [de la −0,5 la 0,5] și îmbunătățit [≥0,5]). Comparativ cu grupul de control istoric, diversitatea microbiană din grupul cu prebiotice a fost bine menținută sau chiar îmbunătățită în unele cazuri (deteriorată, 57,7% vs 76,4%; invariabilă, 23,3% vs 20,8%; îmbunătățită, 20% vs 2,8%; P= .004). (C) Bacteriile producătoare de butirat au fost cuantificate la precondiționare și în ziua 28 după allo-HSCT. Comparativ cu grupul de control istoric, numărul de bacterii producătoare de butirat din grupul cu prebiotice a fost susținut ( P = 0,027; prebiotice, n = 30; control istoric, n = 72). Concentrația de butirat fecal a fost cuantificată la precondiționare și în ziua 28 după allo-HSCT. Nivelurile de butirat la precondiționare în grupul de control istoric au fost semnificativ mai mari decât cele din grupul cu prebiotice ( P = 0,013). Nu a fost observată nicio diferență între cele 2 grupuri în ziua 28 ( P= .331), iar nivelurile de butirat au fost sub limita de detecție în multe probe din ambele grupuri. (D) Modificări ale concentrației de butirat fecal în cele 2 grupuri. Concentrația de butirat a fost menținută sau crescută (adică, raportul dintre concentrațiile la precondiționare și cele din ziua 28 a fost ≥0,8, așa cum este indicat de liniile roșii) la unii pacienți. Acest lucru a fost observat mai frecvent în grupul cu prebiotice (6 din 30; 20%) decât în grupul de control istoric (3 din 68; 4,4%). (E) Pacienții din grupul cu prebiotice au fost împărțiți în 2 subgrupe. Subgrupul 1 (n = 14) a inclus pacienți cu SI înainte de allo-HSCT >2 și al căror aport de prebiotice a fost >50%. Ceilalți pacienți au fost incluși în subgrupul 2 (n = 16). Incidența cumulativă a GVHD de gradul 2 până la 4 în ziua 100 a avut tendința de a fi mai mică în subgrupul 1 decât în subgrupul 2 (14,3% și, respectiv, 43,8%;P = .093).
Diversitatea microbiană scăzută înainte de allo-HSCT poate compromite efectul benefic al prebioticelor
În studiul actual, nici incidența cumulativă a GVHD, nici SI în ziua 28 la pacienții cu o cantitate de prebiotice peste mediana (>50%) nu a diferit semnificativ de cea a celor la pacienții cu aportul sub mediana (datele nu afișate). Într-adevăr, unii pacienți din grupul cu prebiotice au prezentat aGVHD sever chiar și atunci când au consumat o cantitate mai mare decât media de prebiotice. Astfel, cantitatea mai mare de aport în sine nu s-a considerat că afectează dezvoltarea aGVHD. Deoarece prebioticele sunt fermentate de microbiota intestinală și stimulează selectiv creșterea și/sau activitatea bacteriilor intestinale, 26 aportul de prebiotice poate fi cel mai eficient la pacienții cu o diversitate microbiană intestinală ridicată. Prin urmare, am efectuat o analiză suplimentară de subgrup. Pacienții din grupul cu prebiotice au fost împărțiți în 2 subgrupe: cei al căror SI înainte de allo-HSCT a fost >2 și al căror aport mediu de prebiotice a fost >50% (n = 14; subgrupul 1) și alții (n = 16; subgrupul 2). Deși nu este semnificativă statistic, incidența cumulativă a GVHD de gradele 2 până la 4 în ziua 100 în subgrupul 1 a avut tendința de a fi mai mică decât cea din subgrupul 2 ( Figura 3E ).
Discuţie
În studiul actual, am examinat efectele prebioticelor GFO și RS asupra aGVHD la primitorii allo-HSCT. Mucozita orală în faza incipientă după allo-HSCT a fost ușoară, durata mucozitei orale moderate până la severe și a diareei a fost scurtată, iar incidența și severitatea aGVHD au fost scăzute în grupul cu prebiotice.
Se pare că RS stimulează producția intestinală de butirat, care poate întări bariera mucoasei. Administrarea orală de glutamină protejează bariera mucoasei la om. 27,28 Polidextroza (o fibră alimentară) și lactozaharoza (o oligozaharidă) atenuează, de asemenea, inflamația intestinală. 29 Deoarece afectarea mucoasei este un declanșator inițial bine-cunoscut al aGVHD, este probabil ca incidența redusă și severitatea aGVHD observate la pacienții care ingerează atât GFO cât și RS în studiul curent să fi fost asociate cu afectarea redusă a mucoasei. Incidența aGVHD de gradul 2 până la 4 a fost semnificativ mai mică în grupul cu prebiotice decât în grupul de control istoric ( Figura 2B), sugerând că aportul de prebiotice poate reduce numărul de pacienți care altfel ar necesita terapie sistemică cu steroizi. Într-adevăr, mai puțini pacienți au primit terapie sistemică cu steroizi înainte de ziua 200 în grupul cu prebiotice decât în grupul de control istoric (39% față de 58%, respectiv).
Incidența aGVHD cutanată în grupul cu prebiotice a fost semnificativ mai mică decât în grupul de control istoric ( Figura 2D-E ). Acest rezultat nu este surprinzător, deoarece tractul gastrointestinal acționează și ca un amplificator critic al severității sistemice a GVHD. 30 Deși nu este semnificativă statistic, incidența aGVHD intestinală în grupul cu prebiotice a fost cu ~10% mai mică decât în grupul de control istoric în studiul curent ( Figura 2F ). Lipsa semnificației statistice poate fi asociată cu numărul mic de pacienți analizați.
Interesant este că incidența aGVHD tardivă a fost mai mare în grupul cu prebiotice decât în grupul de control istoric ( Figura 2). În studiul actual, durata aportului de prebiotice a fost relativ scurtă, terminându-se în ziua 28. Încetarea timpurie a aportului de prebiotice poate provoca inflamație tardivă și poate duce la dezvoltarea aGVHD tardivă la unii pacienți. Prin urmare, o perioadă mai lungă de aport de prebiotice (de exemplu, până în ziua 100 sau mai departe) poate atenua inflamația tardivă, reducând incidența aGVHD tardivă. Pe de altă parte, este posibil ca aGVHD clasic și tardiv să fie biologic diferit și ca prebioticele să afecteze negativ (sau cel puțin să aibă un efect redus asupra) dezvoltării acestuia din urmă. O evaluare suplimentară a unei cohorte mai mari și a administrării prebiotice mai lungi decât în studiul actual sunt necesare pentru a verifica impactul aportului de prebiotice asupra intestinului, ficatului și aGVHD tardiv.
În studiul actual, aportul de prebiotice nu a influențat supraviețuirea globală, mortalitatea fără recădere și incidența cumulativă a recăderilor. Scorul maxim OAG și incidența diareei severe nu au diferit semnificativ între cele 2 loturi și poate fi unul dintre motivele lipsei de avantaje clinice evidente în grupul cu prebiotice. În plus, durata scurtă a aportului de prebiotice din studiul actual poate să fi avut un impact redus asupra supraviețuirii și mortalității.
Analiza microbiană a arătat că SI din grupul cu prebiotice a fost bine menținută și chiar a crescut la 6 (20%) pacienți ( Figura 3B ). În plus, numărul de bacterii producătoare de butirat a fost păstrat în grupul cu prebiotice în comparație cu grupul de control istoric, iar concentrația de butirat fecal a avut tendința de a fi menținută sau crescută în grupul de prebiotice, spre deosebire de cea din grupul de control istoric ( Figura 3C- D). Aceste efecte pot fi asociate cu aportul de prebiotice. Cu toate acestea, concentrația de butirat fecal a fost sub limita de detecție în ziua 28 la mulți pacienți. Prin urmare, alți factori decât butiratul pot explica protecția împotriva aGVHD provocată de prebiotice. Alternativ, butiratul intratisular sau de fază timpurie (de exemplu, în decurs de 2 săptămâni după allo-HSCT) pot fi probe mai potrivite pentru evaluarea asocierii dintre acizii grași cu lanț scurt și aGVHD. 14,31
Datele obținute în studiul actual sugerează, de asemenea, că pacienții cu o diversitate intestinală microbiană relativ mare înainte de allo-HSCT pot fi pregătiți pentru efectele benefice ale prebioticelor ( Figura 3E ). Această concluzie nu este nerezonabilă, deoarece bioactivitatea prebioticelor este asociată cu fermentația bacteriană. De asemenea, poate sugera că, pentru a reconstitui microbiota intestinală, 32,33 combinarea transplantului de microbiotă fecală înainte de transplant cu prebiotice poate fi o strategie de tratament ideală pentru pacienții cu disbioză puternică.
Există unele limitări ale studiului actual. În primul rând, diversitatea microbiotei intestinale în faza de pretransplant a fost diferită între cele 2 grupuri analizate. Aceste diferențe au fost semnificative chiar și atunci când pacienții care nu au primit antibiotice în momentul recoltării fecalelor au fost excluși de la analiză. Caracteristicile clinice (Tabelul suplimentar 2) ale contribuitorilor de fecale au fost similare. În consecință, aceste caracteristici clinice nu par să influențeze foarte mult compoziția microbiană. Factorii care contribuie la diferențele în biodiversitatea intestinală rămân neclari. În studiul actual, diversitatea microbiană înainte de transplant a fost mai mare în grupul de control istoric decât în grupul cu prebiotice.34 În plus, mai puțini pacienți din grupul de control istoric au primit 2 linii de antibiotice antianaerobe, care au fost raportate că cresc aGVHD. 35,36 Prin urmare, diversitatea microbiană ridicată înainte de transplant și utilizarea mai puțin frecventă a antibioticelor antianaerobe ar trebui să predispună grupul de control istoric la rezultate mai bune după allo-HSCT. În al doilea rând, diferența în perioada de transplant dintre grupul de prebiotice și grupul de control istoric poate să fi jucat un rol considerabil. Din cauza lipsei de probe de fecale pentru pacienții care au suferit transplant din martie 2015 până în iunie 2017, grupurile au fost separate în timp, ceea ce ar fi putut influența rezultatul clinic. Potrivit unui raport anterior, severitatea aGVHD scade în timp. 37 Cu toate acestea, procedurile de transplant, inclusiv strategia de antibiotice empirică, nu s-au schimbat din 2013 până în 2017. În plus, incidența cumulativă a aGVHD la începutul anului 2017 a fost comparabilă cu cea din grupul de control istoric, nu cu grupul cu prebiotice (Figura 1 suplimentară). Prin urmare, este puțin probabil ca incidența redusă a aGVHD în grupul cu prebiotice să fi fost asociată cu perioada diferită de transplant. În al treilea rând, prebioticele utilizate în studiul actual au furnizat 21 g de fibre alimentare (5 g de polidextroză din GFO și 8 g de RS per farfurie). Doza de prebiotic utilizată a fost determinată pe baza aportului țintă pentru adulții japonezi sănătoși (>20 g/zi pentru bărbați), nu pentru persoanele bolnave. În plus, aportul mediu de prebiotice de către pacienți a fost relativ scăzut (50%). În plus, cantitatea de fibre alimentare din dieta normală nu a fost evaluată în acest studiu, ceea ce poate influența constatarea lipsei unui răspuns evident la doză cu prebiotice. Prin urmare, nu este clar dacă doza prebiotică stabilită a fost potrivită pentru primitorii allo-HSCT; se justifică o evaluare ulterioară.
În rezumat, în acest studiu, aportul de prebiotice a redus complicațiile posttransplant, cum ar fi mucozita orală în faza incipientă a allo-HSCT, durata diareei și aGVHD, posibil prin manipularea microbiotei intestinale. Observațiile prezentate aici demonstrează rolul important al dietei în allo-HSCT (adică, un instrument util pentru managementul complicațiilor posttransplant). În plus, constatările indică faptul că terapiile care încearcă să gestioneze microbiota beneficiarilor de allo-HSCT pot constitui o nouă abordare de tratament pentru aGVHD. Cu toate acestea, având în vedere comparația cu un grup de control istoric, ar trebui efectuat un studiu prospectiv, randomizat, pentru a verifica efectele observate în acest studiu.
Pentru date originale, vă rugăm să contactați autorul corespunzător Kazuhiko Kakihana ( 0705kky@gmail.com ).
Mulțumiri
Autorii le mulțumesc pacienților care au participat la studiu; Junko Ohta, Yuma Noguchi și Atsushi Wada pentru asistență tehnică; și Editage ( www.editage.jp ) pentru editare în limba engleză.
Această lucrare a fost susținută de Agenția pentru Cercetare și Dezvoltare-Programe avansate de cercetare și dezvoltare pentru inovare medicală (AMED LEAP) grant JP19gm0010003 (KH și MH); Grantul AMED JP19ek0510021 și Fondul de Cercetare Prietenii Leucemiei (KK); și Fondul de cercetare clinică al guvernului metropolitan din Tokyo subvenție H290303005 (YS).
Paternitatea
Contribuție: YY, YS, Y. Nisaka, KI și KK au conceput studiul; YS, YO și RT au furnizat alimente rezistente care conțin amidon; KY, KI, YY, Y. Nisaka, TT, AI, Y. Najima, ND, TK, KO și KK au colectat probele și datele clinice; KY, KK, KI, KT, YK, WS, SS, AS, KA, MH și KH au efectuat cercetările și au analizat datele; iar KY, YK, KT, KA și KK au scris manuscrisul.
Dezvăluirea conflictului de interese: KH este membru al consiliului consultativ științific al Vedanta Biosciences și 4BIO CAPITAL. YK este angajat al JSR Corporation. Autorii rămași nu declară interese financiare concurente.
Corespondență: Kazuhiko Kakihana, Divizia de Hematologie, Tokyo Metropolitan Komagome Hospital, 3-18-22 Honkomagome, Bunkyo-ku, Tokyo 113-8677, Japonia; e-mail: 0705kky@gmail.com .
Referințe
1.Couriel D,Caldera H,Champlin R,Komanduri K.Boala grefă acută contra gazdă: fiziopatologie, manifestări clinice și management.Cancer.2004;101(9):1936-1946.
2.Murata M,Nakasone H,Kanda J, și colab .Factori clinici care prezic răspunsul bolii acute grefă contra gazdă la terapia cu corticosteroizi: o analiză a Grupului de lucru GVHD al Societății Japoneze pentru Transplant de Celulă Hematopoietică.Transplant de măduvă sanguină Biol.2013;19(8):1183-1189.
3.Heidegger S,van den Brink DOMNUL,Haas T,Poeck H.Rolul receptorilor de recunoaștere a modelului în boala grefă versus gazdă și grefă versus leucemie după transplantul de celule stem alogene.Front Immunol.2014;5:337-343.
4.Blazar BR,Murphy WJ,Abedi M.Progrese în biologia și terapia bolii grefă-versus-gazdă.Nat Rev Immunol.2012;12(6):443-458.
5.Taur Y,Jenq RR,Perales MA, și colab .Efectele diversității bacteriene a tractului intestinal asupra mortalității în urma transplantului alogen de celule stem hematopoietice.Sânge.2014;124(7):1174-1182.
6.Urla E,Butzhammer P,Schmid K, și colab .Analiza metagenomică a microbiomului scaunului la pacienții cărora li se administrează transplant de celule stem alogene: pierderea diversității este asociată cu utilizarea antibioticelor sistemice și este mai pronunțată în boala gastrointestinală grefă versus gazdă.Transplant de măduvă sanguină Biol.2014;20(5):640-645.
7.Beckerson J,Szydlo RM,Hickson M, și colab .Impactul căii și adecvarea aportului nutrițional asupra rezultatelor transplantului de celule hematopoietice alogene pentru afecțiunile maligne hematologice.Clin Nutr.2019;38(2):738-744.
8.Gonzales F,Bruno B,Alarcon Fuentes M, și colab .Rezultat mai bun timpuriu cu nutriție enterală mai degrabă decât parenterală la copiii supuși MAC allo-SCT.Clin Nutr.2018;37(6 pct. A):2113-2121.
9.Demehri FR,Barrett M,Teitelbaum DH.Modificări ale microbiomului intestinal cu nutriție parenterală: revizuirea unui model murin și implicații clinice potențiale.Nutr Clin Pract.2015;30(6):798-806.
10.Iyama S,Sato T,Tatsumi H, și colab .Eficacitatea suplimentării enterale îmbogățite cu glutamina, fibre și oligozaharide asupra leziunilor mucoase după transplantul de celule stem hematopoietice.Caz Rep Oncol.2014;7(3):692-699.
11.Yang X,Darko KO,Huang Y, și colab .Amidonul rezistent reglează microbiota intestinală: structură, biochimie și semnalizare celulară.Cell Physiol Biochim.2017;42(1):306-318.
12.Upadhyaya B,McCormack L,Fardin-Kia AR, și colab .Impactul amidonului rezistent la alimente de tip 4 asupra microbiotei intestinale umane și a funcțiilor imunometabolice.Rep științific.2016;6(1):28797.
13.Venkataraman A,Sieber JR,Schmidt AW,Waldron C,Theis KR,Schmidt TM.Răspunsuri variabile ale microbiomilor umani la suplimentele alimentare cu amidon rezistent.Microbiomul.2016;4(1):33.
14.Mathewson ND,Jenq R,Mathew AV, și colab .Metaboliții derivați din microbiomul intestinal modulează deteriorarea celulelor epiteliale intestinale și atenuează boala grefă contra gazdă [corecția publicată apare în
Nat Immunol . 2016;17(10):1235].Nat Immunol.2016;17(5):505-513.
15.Doki N,Suyama M,Sasajima S, și colab .Impactul clinic al diversității microbiene intestinale pre-transplant asupra rezultatelor transplantului de celule stem hematopoietice alogene.Ann Hematol.2017;96(9):1517-1523.
16.Eilers J,Berger A.M,Petersen MC.Dezvoltarea, testarea și aplicarea ghidului de evaluare orală.Oncol Nurs Forum.1988;15(3):325-330.
17.Cheng KK,Chang A.M,Yuen MP.Prevenirea mucozitei bucale la copii și adolescenți tratați cu chimioterapie; un studiu randomizat încrucișat care compară două protocoale de îngrijire orală.Eur J Cancer.2004;40(8):1208-1216.
18.Ribeiro ILA,Limeira RRT,Dias de Castro R,Ferreti Bonan relatii cu publicul,Valença AMG.Mucozită orală la pacienții pediatrici în tratament pentru leucemie limfoblastică acută.Int J Environ Res Public Health.2017;14(12):1468.
19.Przepiorka D,Weisdorf D,Martin P, și colab .Conferința de consens din 1994 privind gradarea GVHD acută.Transplant de măduvă osoasă.1995;15(6):825-828.
20.Mori J,Ohashi K,Yamaguchi T, și colab .Evaluarea riscului de leziune renală acută după transplantul alogen de celule stem hematopoietice pe baza criteriilor rețelei de leziuni renale acute.Intern Med.2012;51(16):2105-2110.
21.Kim SW,Suda W,Kim S, și colab .Robustețea microbiotei intestinale a adulților sănătoși, ca răspuns la intervenția probiotică, evidențiată de pirosecvențierea cu randament ridicat.ADN Res.2013;20(3):241-253.
22.Kakihana K,Fujioka Y,Suda W, și colab .Transplant de microbiotă fecală pentru pacienții cu boală acută a intestinului grefă contra gazdă rezistentă la steroizi.Sânge.2016;128(16):2083-2088.
23.Singleton DR,Furlong MA,Rathbun SL,Whitman WB.Comparații cantitative ale bibliotecilor de secvențe de gene ARNr 16S din probe de mediu.Appl Environ Microbiol.2001;67(9):4374-4376.
24.Haak BW,Littmann ER,Chaubard JL, și colab .Impactul colonizării intestinale cu microbiota producătoare de butirat asupra infecției virale respiratorii după allo-HCT.Sânge.2018;131(26):2978-2986.
25.Vital M,Howe AC,Tiedje JM.Dezvăluirea căilor de sinteză a butiratului bacterian prin analiza datelor (meta)genomice.MBio.2014;5(2):e00889.
26.Louis P,Cremene HJ,Michel C.Cum se manipulează microbiota: prebiotice.Adv Exp Med Biol.2016;902:119-142.
27.da Gama Torres HO,Vilela DE EXEMPLU,da Cunha LA FEL DE, și colab .Eficacitatea nutriției parenterale suplimentate cu glutamină asupra supraviețuirii pe termen scurt după allo-SCT: un studiu randomizat.Transplant de măduvă osoasă.2008;41(12):1021-1027.
28.Aquino VM,Harvey AR,Garvin JH, și colab .Un studiu dublu-orb randomizat controlat cu placebo al glutaminei orale în prevenirea mucozitei la copiii supuși transplantului de celule stem hematopoietice: un studiu de consorțiu pentru transplantul de sânge și măduvă la copii.Transplant de măduvă osoasă.2005;36(7):611-616.
29.Joo E,Yamane S,Hamasaki A, și colab .Supliment enteral îmbogățit cu glutamina, fibre și oligozaharide atenuează colita experimentală la șoareci.Nutriție.2013;29(3):549-555.
30.Deal GR,Ferrara JL.Primatul tractului gastrointestinal ca organ țintă al bolii grefă contra gazdă acută: justificarea utilizării scuturilor de citokine în transplantul alogen de măduvă osoasă.Sânge.2000;95(9):2754-2759.
31.Romick-Rosendale LE,Haslam DB,BANDĂ A, și colab .Expunerea la antibiotice și producția redusă de acizi grași cu lanț scurt după transplantul de celule stem hematopoietice.Transplant de măduvă sanguină Biol.2018;24(12):2418-2424.
32.Taur Y,Coyte K,Schluter J, și colab .Reconstituirea microbiotei intestinale a pacienților tratați cu antibiotice prin transplant autolog de microbiotă fecală.Sci Transl Med.2018;10(460):eaap9489.
33.DeFilipp Z,Peled JU,Li S, și colab .Transplantul de microbiotă fecală terță parte după allo-HCT reconstituie diversitatea microbiomului.Sânge Adv.2018;2(7):745-753.
34.Peled JU,Gomes ALC,Devlin SM, și colab .Microbiota ca predictor al mortalității în transplantul alogen de celule hematopoietice.N Engl J Med.2020;382(9):822-834.
35.Weber D,Oefner PIJAMALE,Dettmer K, și colab .Rifaximina menține echilibrul microbiotei intestinale la pacienții supuși transplantului de celule stem alogenice.Transplant de măduvă osoasă.2016;51(8):1087-1092.
36.Shono Y,Docampo MD,Peled JU, și colab .Creșterea mortalității cauzate de GVHD cu utilizarea antibioticelor cu spectru larg după transplantul alogenic de celule stem hematopoietice la pacienți umani și șoareci.Sci Transl Med.2016;8(339):339ra71.
37.Gooptu M,Koreth J.Rezultate mai bune ale bolii acute de grefă
versus gazdă pentru primitorii de transplant alogenic în epoca modernă: un efect de tacrolimus?hematologică.2017;102(5):806-808.
Note de autor
*
KY, KI, YK și KK au contribuit în mod egal la acest studiu.
Versiunea integrală a acestui articol conține un supliment de date.© 2020 de către Societatea Americană de Hematologie
Date suplimentare
Fișier suplimentar 1 – fișier pdf
0
TRATAMENTE CANCER EFICIENTE, NON - toxice 
