J Gastrointest Oncol. aprilie 2020; 11(2): 431–442.
doi: 10.21037/jgo.2020.02.10 PMCID: PMC7212095 PMID: 32399283
Heng Zou , 1, # Fusheng Wang , 2, # Jiang-Jiao Zhou , 1 Xi Liu ,1 Qing He ,1 Cong Wang , 1 Yan-Wen Zheng , 1 Yu Wen ,1 și Li Xiong 1
Informații despre autor Note despre articol Informații privind drepturile de autor și licență PMC Disclaimer
Abstract
Tumorile maligne hepatice includ tumori primare și metastatice. S-au realizat progrese limitate în îmbunătățirea ratei de supraviețuire a pacienților cu cancer hepatic în stadiu avansat și care nu sunt potriviți pentru intervenție chirurgicală. În afară de chirurgie, chimioradioterapie, chimioembolizare trans-arterială și ablație cu radiofrecvență, este necesară o nouă modalitate terapeutică pentru tratamentul clinic al cancerului hepatic. Terapia fotodinamică (PDT) este o strategie nouă pentru tratarea pacienților cu cancere avansate; folosește un fotosensibilizator citotoxic declanșat de lumină și o lumină laser. PDT oferă pacienților o abordare potențială de tratament cu invazie minimă și toxicitate scăzută, adică întregul curs de tratament este nedureros, inofensiv și repetabil. Prin urmare, PDT a fost considerat un tratament paliativ eficient pentru cancerele hepatice avansate. Până în prezent, PDT a fost utilizată pentru a trata carcinomul hepatocelular, colangiocarcinomul, hepatoblastomul și metastazele hepatice. Rezultatele clinice arată că PDT poate fi considerată o modalitate de tratament promițătoare pentru toate cancerele hepatice pentru a îmbunătăți calitatea și cantitatea de viață a pacienților. În ciuda progreselor realizate cu această abordare, mai multe provocări încă împiedică aplicarea PDT la afecțiunile maligne hepatice. În această revizuire, ne concentrăm asupra progreselor recente și discutăm perspectivele viitoare ale PDT în tratarea malignităților hepatice.
Introducere
Cancerul hepatic, care include în primul rând carcinomul hepatocelular (HCC), colangiocarcinomul sau carcinomul mixt, are originea în ficat și ductul biliar intrahepatic. Cancerul hepatic este a doua cauză de deces prin cancer la nivel mondial, după cancerul pulmonar, cu o rată a mortalității-incidență remarcabil de mare de până la 0,95, conform statisticilor ( 1 ) . În prezent, rezecția chirurgicală este cel mai eficient și de bază tratament pentru cancerul hepatic. Alte modalități de tratament, cum ar fi ablația cu radiofrecvență (RFA), chemoembolizarea trans-arterială, injecția percutanată de etanol, terapia percutanată de coagulare cu microunde, radioterapia și chimioterapia sistemică, au fost introduse pentru tratamentul cancerului hepatic ( 2 – 4 ) . Deși s-au înregistrat progrese considerabile în modalitățile de tratament al cancerului hepatic, mulți pacienți cu afecțiuni hepatice maligne nerezecabile suferă încă de o rată scăzută de supraviețuire. Prin urmare, este semnificativ să descoperiți noi agenți terapeutici, metode de detectare a cancerului și modalități noi de tratament în aceste situații.
Nanoparticulele (NP) câștigă multă popularitate datorită aplicațiilor biologice, terapeutice și medicale din timpurile moderne ( 5 ). Iqbal și colab. a sintetizat oxidul de argint NP prin metoda apoasă chimică și a descoperit că ar putea inhiba eficient viabilitatea celulară a liniei celulare HepG2 ( 6 ). Pentru a îmbunătăți capacitatea de distincție a celulelor normale de celulele tumorale, Atif și colab. a folosit spectroscopia de fluorescență pentru a discrimina liniile celulare normale și maligne și a găsit caracteristici spectrale considerabil diferite între melanocite normale și celule maligne precum Wish, MCF-7 și HepG2 (7 ) . Terapia fotodinamică (PDT), cunoscută și sub denumirea de fotochimioterapia, este o procedură care utilizează medicamente fotosensibilizante împreună cu lungimea de undă specifică a luminii pentru a declanșa reacții și a genera specii reactive de oxigen citotoxice (ROS), cum ar fi oxigenul singlet și radicalii liberi, pentru a trata diferite tumori. PDT este aprobat oficial de Administrația pentru Alimente și Medicamente din Statele Unite ca terapie combinată medicament-dispozitiv pentru cancer și a fost aplicat în tratamentul diferitelor tumori solide, cum ar fi tumora cerebrală, rabdomiosarcom și esofagian, sân, vezică urinară, ficat, cancere de col uterin, laringe și colorectal ( 8 – 12 ).
Mecanismul biologic al PDT este complicat. După aplicații intravenoase sau orale, fotosensibilizatorul se concentrează predominant în țesuturile tumorale și ulterior este iradiat cu o lumină de lungime de undă adecvată ( 13 ). În urma absorbției fotonilor, fotosensibilizatorul se transformă din starea de bază de singlet într-o stare de singlet excitat, care este urmată de trecerea intersistemului într-o stare de triplet excitat. Starea triplă poate suferi fie o reacție de tip I, care este independentă de oxigen și reacționează direct cu o moleculă organică pentru a forma radicali liberi, fie o reacție de tip II în care excesul de energie este transferat la oxigenul molecular (O 2 ), conducând la formarea de oxigen singlet ( 102 ) ( 14 , 15 ) . Aceste două reacții duc la producerea de ROS, care provoacă leziuni fatale țesuturilor neoplazice ( 16 , 17 ). Stresul indus de PDT declanșează un număr de răspunsuri celulare, cum ar fi apoptoza, necroza și/sau moartea celulelor autofagice, în celulele canceroase ( 18 , 19 ). În plus față de uciderea directă a celulelor canceroase, PDT poate inhiba creșterea tumorii prin distrugerea sistemului vascular asociat cu tumora și influențând ciclul celular tumoral ( 20 ). Interesant, PDT poate iniția sau îmbunătăți răspunsurile imune, cum ar fi secreția de citokine, chemoatractanți leucocitari, factori de creștere și alți regulatori. Acest proces poate duce la infiltrarea țesuturilor cu neutrofile, macrofage, mastocite și celule natural killer ( 21 ). O funcție interactivă între fiecare dintre aceste părți conduce în cele din urmă reacției fotochimice ( 22 ).
PDT este o modalitate terapeutică minim invazivă și prezintă mai multe avantaje atunci când este aplicată în tratamentul cancerului ( 15 ). În primul rând, reacțiile fotocitotoxice apar numai în țesuturile patologice unde fotosensibilizatorul se acumulează, permițând astfel distrugerea selectivă. În al doilea rând, PDT este o metodă nedureroasă și simplă care poate fi utilizată pentru pacienții ambulatori. În al treilea rând, PDT poate fi aplicat împreună cu alte terapii paliative, cum ar fi chimioterapia și radioterapia ( 23 ). Deși PDT s-a dovedit a fi o terapie clinică eficientă pentru cancerele precum bolile hepatice, utilitatea sa a fost limitată din mai multe motive: (I) absorbția unor fotosensibilizatori specifici poate fi mai mare în țesuturile hepatice normale decât în tumorile maligne hepatice, reducând astfel sensibilitatea și specificitatea acestei terapii pentru tumora hepatică; (II) deoarece ficatul are un volum mare și țesuturi pigmentate, pătrunderea superficială a luminii afectează fototoxicitatea PDT ( 13 ); (III) din cauza locației profunde a ficatului în cavitatea abdominală, este dificilă transmiterea fibrei laser către tumoră. Au fost făcute progrese rapide de către grupurile de cercetare în modificarea fotosensibilizatorului, îmbunătățirea surselor de lumină și dezvoltarea de noi medicamente pentru a rezolva aceste probleme și a facilita aplicarea PDT la tumorile hepatice.
În această revizuire, vom rezuma practicile contemporane ale PDT pentru afecțiunile maligne hepatice.
PDT pentru HCC
HCC reprezintă majoritatea cazurilor de cancer la ficat, punând o problemă gravă de sănătate publică la nivel mondial ( 2 ). Rezecția chirurgicală prin îndepărtarea țesuturilor canceroase oferă cel mai bun rezultat pe termen lung la pacienții cu HCC, dar opțiunea terapeutică curativă este limitată pentru pacienții cu HCC avansat sau terminal. Astfel, este nevoie urgentă de o nouă metodă terapeutică.
PDT a fost demonstrată ca o metodă eficientă pentru tratarea HCC ( 24 – 28 ). Mecanisme multiple sunt implicate în uciderea celulelor tumorale mediată de PDT pentru HCC in vitro și vivo. Pentru a măsura mecanismul de toxicitate celulară a PDT pe liniile celulare de cancer hepatic, Shi R și colegii săi ( 29 ) au folosit sinoporfirina de sodiu ca fotosensibilizant față de HCC uman, care includea linii celulare bel7402 și HepG2. Experimentul a indicat că PDT ar putea fi indusă de lezarea mitocondriilor, care apoi a inițiat răspunsuri apoptotice, cum ar fi eliberarea citocromului c în citoplasmă și activarea proteinei caspaze. Tang şi colab. ( 30 ) au demonstrat că, cu feoforbide a ca fotosensibilizant, PDT pe HCC uman poate inhiba rezistența la mai multe medicamente prin reglarea în jos a expresiei glicoproteinelor P prin activarea kinazei N-terminale c-Jun in vitro. Ei au remarcat, de asemenea, că tratamentul cu PDT mediat de feoforbide a a fost mai eficient în inhibarea creșterii celulelor Hep3B decât cel al liniei celulare hepatice normale WRL-68; PDT a vizat probabil mitocondriile, care erau mai active în celulele canceroase decât în celulele normale, pentru a genera ROS în apropierea membranei mitocondriale ( 31 ). Ca urmare, potențialul modificat al membranei mitocondriale a condus la eliberarea citocromului c din mitocondrie în citoplasmă și a inițiat apoptoza. O altă cale programată a morții celulare, autofagia, poate exercita funcție citoprotectoare atunci când apoptoza are loc în timpul PDT ( 32 ). Recent, Domagala et al. au raportat că inhibarea autofagiei ar putea sensibiliza liniile de celule canceroase Hela și MCF-7 la PDT pe bază de fotofrină ( 33 ). Cu toate acestea, rămâne necunoscut dacă același mecanism există în liniile de celule HCC. Prin urmare, sunt necesare studii suplimentare pentru a clarifica rolul autofagiei în PDT pentru HCC. De asemenea, s-a descoperit că PDT este legată de răspunsurile imune. Zhang și colegii săi ( 34 ) au stabilit un model de boală prin injectarea unei suspensii de celule H22 la șoarecii Kunming; ei au observat că o creștere a populației de celule CD4 + , CD8 + și CD19 + a fost legată de inhibarea creșterii tumorii după administrarea vaccinului generat de PDT. Ei au raportat că vaccinurile generate de PDT ar putea fi utilizate ca terapie adjuvantă pentru cancer. PDT ar putea, de asemenea, să declanșeze răspunsuri inflamatorii în plus față de promovarea apoptozei. S-a raportat că PDT mediată de hipericină poate provoca moartea celulelor HepG2 prin reglarea expresiei genelor asociate apoptozei, cum ar fi caspazele și complexul citocrom. De asemenea, a fost observată o creștere remarcabilă a interleukinei-6, al cărei nivel de expresie a arătat o legătură strânsă cu apoptoza celulelor tumorale și cu activitatea caspazei ( 27 ).
Marja chirurgicală pozitivă este un motiv important pentru reapariția HCC după intervenție chirurgicală ( 35 ). PDT intraoperator este utilizat ca terapie concomitentă și adjuvantă care poate ucide eventualele celule tumorale reziduale în marginea chirurgicală a ficatului pentru a reduce posibilitatea recidivei tumorii. Muragaki şi colab. a raportat un studiu clinic de fază II asupra PDT intraoperatorie cu talaporfină de sodiu și laser semiconductor la pacienții cu tumori maligne ale creierului parenchimatos ( 36 ). Supraviețuirea globală la 12 luni și supraviețuirea fără progresie la 6 luni a celor 22 de pacienți incluși au atins 95,5% și, respectiv, 91%. Autorii au concluzionat că PDT intraoperator poate fi o opțiune potențial eficientă și suficient de sigură pentru tratamentul adjuvant al tumorilor cerebrale maligne. Cu toate acestea, niciun alt studiu similar nu a raportat PDT intraoperatorie a HCC. Odată cu dezvoltarea instrumentelor laparoscopice și a tehnicilor chirurgicale, PDT pentru HCC poate fi efectuată în timpul operațiilor minim invazive (Figura 1A), adică PDT asistată laparoscopic. Laserul poate fi transmis la leziuni printr-un trocar cu diametrul de 12 mm. Există două tehnologii principale de endoscop pentru PDT asistată laparoscopic ( 37 ): fibra laser care se separă de endoscop și combinația de fibre optice și fibre laser. Acesta din urmă integrează cele două părți și este instrumentul ideal de dezvoltat în viitor pentru PDT asistată laparoscopic. Cu toate acestea, un dezavantaj al PDT asistată laparoscopic este că câmpul de iradiere cu laser este dificil de controlat, posibil rănind țesuturile normale din jur și, prin urmare, provocând complicații grave.
Ilustrații ale PDT pentru afecțiunile maligne hepatice. (A) Terapie fotodinamică asistată laparoscopic (PDT) pentru carcinomul hepatocelular; (B) PDT dirijată de colangiopancreatografie retrogradă endoscopică pentru colangiocarcinom; (C) PDT pentru colangiocarcinom prin sinusul tubului T; (D) PDT interstițial pentru cancerul hepatic metastatic.
PDT pentru colangiocarcinom
Colangiocarcinomul, o malignitate rară care provine din celulele epiteliale ale arborelui biliar, rămâne al doilea cel mai frecvent cancer hepatic primar, după HCC ( 38 ). Colangiocarcinomul este relativ dificil de diagnosticat având în vedere localizarea sa adâncă și lipsa criteriilor de diagnostic definitive ( 39 ). Majoritatea pacienților prezintă colangiocarcinom inoperabil la momentul diagnosticului, iar supraviețuirea lor este măsurată în luni (supraviețuirea mediană: în jur de 5 luni) ( 40 ). Timpul lung de supraviețuire este asociat doar cu o marjă R0 în rezecție, în timp ce rata de supraviețuire pe cinci ani ajunge la 30-40% după rezecția curativă ( 41 , 42 ). Prin urmare, tratamentul paliativ este necesar pentru majoritatea pacienților cu colangiocarcinom.
PDT este o metodă paliativă eficientă pentru carcinomul avansat al căilor biliare ( 43 – 47 ). Primul studiu randomizat controlat (RCT) care a studiat efectul PDT asupra colangiocarcinomului nerezecabil a fost raportat în 2003 ( 48 ). Cercetarea a comparat pacienții cu colangiocarcinom tratați prin PDT și stent cu cei cărora li s-a administrat doar un stent. Rezultatele au sugerat că combinația de PDT și stent a oferit rezultate mai bune de tratament pentru colangiocarcinomul nerezecabil decât numai stent. Un alt RCT a fost efectuat pentru 32 de pacienți cu cancer de canal biliar nerezecabil în 2005 ( 49 ). În grupul PDT, a fost administrat fotosan-3 (R) la o doză de 2 mg/kg greutate corporală, în timp ce grupul de control a fost tratat cu endoproteze. Timpul mediu de supraviețuire al grupului de control a fost de 7 luni, în timp ce cel al grupului PDT a fost semnificativ mai lung la 21 de luni (P<0,05). Aceste studii RCT oferă dovezi de înaltă calitate pentru utilizarea PDT la pacienții cu colangiocarcinom.
Chimioterapia este o modalitate importantă de tratament pentru colangiocarcinom ( 50 ). Combinația de chimioterapie cu PDT pentru colangiocarcinom poate obține, teoretic, un efect de tratament mai bun decât PDT singur. Nonaka și colab. ( 51 ) au raportat că terapia combinată de PDT cu gemcitabină și oxaliplatină a arătat efecte sinergice asupra necrozei, apoptozei și modificărilor citostatice în carcinomul avansat al căilor biliare. Un studiu randomizat de fază II raportat de Park și colab. ( 52 ) au arătat că PDT plus S-1 a fost asociat cu o supraviețuire globală mai bună și supraviețuire fără progresie decât PDT în monoterapie la pacienții cu colangiocarcinom hilar nerezecabil. Un alt studiu retrospectiv a înrolat 74 de pacienți cu colangiocarcinom hilar ( 53 ). Dintre acești pacienți, 16 au fost tratați cu PDT și gemcitabină cu sau fără cisplatină, în timp ce 58 au fost tratați numai cu PDT. Rezultatele au arătat că PDT cu chimioterapie a atins un timp de supraviețuire mai lung decât PDT singur. Wentrup et al. ( 54 ) au analizat 68 de pacienți cu colangiocarcinom hilar nerezecabil tratați fie cu PDT plus chimioterapie, fie cu PDT în monoterapie. Ei au observat că grupul PDT plus chimioterapie a atins o rată de supraviețuire semnificativ mai mare de un an decât grupul PDT cu monoterapie (P=0,001). În general, efectul tumoricid al PDT este adesea limitat la interiorul 4-6 mm a peretelui tumoral ( 55 ). Cu toate acestea, majoritatea colangiocarcinoamelor sunt avansate la nivel local atunci când sunt diagnosticate, iar leziunile pot fi groase. Între timp, pot exista micrometastaze sau metastaze la distanță pentru colangiocarcinomul avansat. PDT, care joacă în primul rând un rol în regiunile locale, poate prezenta efecte terapeutice limitate pentru pacienții cu astfel de afecțiuni. Prin urmare, chimioterapia sistemică poate fi utilizată pentru a obține beneficii de supraviețuire pentru pacienții cu colangiocarcinom care primesc PDT.
Drenajul biliar poate fi benefic ca tratament paliativ la pacienții cu colangiocarcinom nerezecabil, cu timp de supraviețuire mai lung și cu costuri mai mici decât tratamentul chirurgical ( 56 ). Leggett şi colab. ( 57 ) au folosit meta-analiză pentru a compara rezultatul general și eficacitatea stentului biliar combinat cu PDT cu cel al terapiei cu stenting biliar în monoterapie la pacienții cu colangiocarcinom. Ei au dezvăluit că tratamentul paliativ al colangiocarcinomului cu PDT este asociat cu beneficii de supraviețuire, adică îmbunătățirea drenajului biliar și a calității vieții pacienților. Următoarea metaanaliză efectuată în 2015 a obținut rezultate similare ( 58 ). O altă meta-analiză care a inclus 10 studii a descoperit perioade de supraviețuire de 413,04 și 183,41 zile în PDT plus grupul de stenting biliar și, respectiv, grupul numai de stenting biliar ( 59 ). Autorul a concluzionat că PDT plus stentarea este superioară doar stentarea și a recomandat PDT ca adjuvant la stentarea biliară la pacienții cu colangiocarcinom nerezecabil.
Când se efectuează PDT pe colangiocarcinom, colangiopancreatografia retrogradă endoscopică (ERCP) și colangioscopia transhepatică percutanată (PTCS) sunt două metode comune de administrare a radiațiilor laser ( 60 ) (Figura 1B). Ambele abordări sunt minim invazive și prezintă o incidență scăzută a evenimentelor adverse. Un studiu recent a raportat că supraviețuirea globală după PDT direcționată de PTCS sau ERCP nu a arătat nicio diferență statistică (11,6 față de 9,5 luni, P=0,96) la pacienții cu colangiocarcinom hilar avansat (61 ) . PDT dirijată de ERCP prezintă mai multe avantaje ( 61 ): (I) mai multe segmente pot fi tratate într-un timp; (II) în comparație cu PDT direcționată de PTCS, PDT direcționată de ERCP nu necesită timp de așteptare pentru maturarea tractului sinusal pentru a permite trecerea colangioscopiei. Cu toate acestea, există și limitări pentru PDT direcționată de ERCP: (I) locația adecvată pentru plasarea fibrei și a sondei utilizate în PDT poate fi dificil de determinat deoarece carcinomul extrahepatic al căilor biliare se răspândește longitudinal (62 ) ; (II) PDT direcționată de ERCP nu poate evalua cu acuratețe răspunsul la tratament, deoarece este efectuată sub îndrumarea fluoroscopiei; (III) pacienții pot ezita să accepte abordul transpapilar peroral; (IV) PDT dirijată de ERCP poate provoca mai probabil complicații grave, cum ar fi pancreatita acută și hematobilia, decât PDT direcționată de PTCS. Între timp, având în vedere că PDT-ul dirijat prin PTCS se efectuează utilizând control vizual endoscopic direct, poate asigura iradierea eficientă, vizuală și omogenă a leziunii vizate și poate fi monitorizată în mod repetat fără endoscopie periodică orală. Cu toate acestea, PDT direcționat prin PTCS prezintă, de asemenea, dezavantaje: (I) tubul PTBD trebuie lăsat pe loc pentru o lungă perioadă de timp până la ședința finală de PDT pentru a menține permeabilitatea tractului PTBD, provocând astfel inconveniente pacienților; (II) procedura PTBD poate provoca diseminarea peritoneală a celulelor canceroase în bilă. În plus față de ERCP și PTCS, fibrele laser pot fi introduse și prin sinusul tubului T pentru pacienții care primesc laparotomie (Figura 1C), care poate fi convenabil pentru pacienți să primească PDT repetat. Pe scurt, PDT oferă o opțiune importantă pentru pacienții cu colangiocarcinom, în special de tip nerezecabil.
PDT pentru hepatoblastom
Hepatoblastomul este cel mai frecvent cancer hepatic primar la sugari și copii, reprezentând aproximativ 1,5% din întreaga incidență a tumorilor maligne la copii ( 24 ). O rată scăzută de supraviețuire pe termen lung este observată la pacienții cu hepatoblastom avansat nerezecabil ( 63 ). Hipericina, un fotosensibilizant derivat din produsele naturale ale plantelor cu flori aparținând Hypericum ( 64 ), prezintă o fluorescență stabilă, penetrare în țesut de dorit, retenție preferenţială a tumorii și efecte citotoxice mai mari în celulele tumorale decât în țesuturile normale ( 65 ). Acest fotosensibilizant prezintă o potențială aplicare în PDT pentru hepatoblastom, deoarece nu provoacă efecte secundare severe ( 66 ). Seitz şi colab. ( 24 ) au demonstrat că creșterea concentrației de hipericină în două linii celulare de hepatoblastom, și anume, HuH6 și HepT1, a dus la scăderea viabilității celulelor tumorale. Sunt necesare studii viitoare pentru a stabili utilizarea hipericinei-PDT pentru hepatoblastom in vivo. Bergmann şi colab. ( 67 ) au folosit acid 5-aminolevulinic (5-ALA) ca fotosensibilizant și au demonstrat o fluorescență marcată și specifică în hepatoblastomul uman (HuH6) in vitro. Ei au observat, de asemenea, că hepatoblastomul uman a fost susceptibil la PDT într-un model de șobolan nud. Curcumina este un colorant galben-portocaliu derivat din rizomul Curcuma longa . Acest compus este unul dintre cele mai studiate substanțe fitochimice. Curcumina ar putea facilita absorbția radiațiilor între 350-500 nm și poate provoca fototoxicitate dependentă de oxigen ( 68 , 69 ). PDT mediată de curcumină ar putea îmbunătăți proprietățile antitumorale ale curcuminei în liniile celulare de hepatoblastom (HuH6 și HepT1) prin inducerea pierderii viabilității prin producția de ROS ( 70 ).
În general, rezecția chirurgicală oferă pilonul terapiei pentru hepatoblastom. Pentru cazurile nerezecabile, chimioterapia este un tratament paliativ important care îmbunătățește semnificativ perioada de supraviețuire globală ( 71 ). Astfel, PDT oferă o metodă alternativă eficientă pentru tratarea hepatoblastomului, deși sunt necesare studii suplimentare in vivo .
PDT pentru cancerul hepatic metastatic
Cancerul hepatic metastatic, cunoscut și sub numele de cancer hepatic secundar, se dezvoltă în cea mai mare parte din cancerul colorectal. Timpul mediu de supraviețuire al pacienților cu metastaze hepatice colorectale este de 6-9 luni dacă nu sunt tratați ( 72 ), în timp ce rata metastazelor hepatice colorectale operabile atinge doar 10% la toți pacienții ( 73 ). Până în prezent, îndepărtarea chirurgicală a tumorii metastatice este singura metodă de tratament curativ. Alte tratamente, cum ar fi RFA, chimioradioterapie și PDT, sunt modalități alternative. PDT poate fi adecvată în mod specific pentru pacienții cu metastaze hepatice nerezecabile sau cu metastaze hepatice în vecinătatea vaselor mari.
Unele constatări indică faptul că PDT pentru cancerul hepatic metastatic poate obține efecte satisfăcătoare ( 13 , 74 , 75 ). PDT interstițial (IPDT) este o alegere bună pentru tumorile adânc așezate sau tumorile mai groase de 10 mm ( 76 ) (Figura 1D). IPDT implică inserarea de fibre laser direct în tumori. Fibrele laser pot fi introduse prin ace sau plasate în catetere ( 76 ). Lumina poate fi livrată prin capătul fibrelor sau printr-o fibră cu un capăt difuzor cilindric. Pentru a evalua IPDT pentru tratamentul tumorilor hepatice solide, cercetătorii au folosit LS 11 (talaporfină de sodiu cu o doză aplicată de 40 mg/m 2 ) ca fotosensibilizant pentru a trata patru cancere hepatice metastatice la patru pacienți (trei carcinom colorectal și un melanom) . LS 11 a fost activat prin intermediul surselor de lumină Lumaflex intratumorale introduse percutan ghidat de CT. Diametrul mediu al necrozei tumorale a fost de aproximativ 14 mm (interval, 13 până la 17 mm) și nu a fost observată nicio fototoxicitate cutanată ( 77 ). Bacterioclorina a (BCA) este un fotosensibilizant netoxic derivat din bacterioclorofila a, iar primii cercetători au descoperit reținerea sa preferențială în anumite tipuri de tumori. Ulterior, un studiu a raportat că concentrațiile de BCA în ficatul normal și tumora unui model de șobolan Wag/Rij implantat cu celule CC531 de carcinom de colon nu au reușit să arate preferințe tisulare după injectarea intravenoasă de BCA (10 mg/kg) și iradierea interstițială de 760 nm. lumină laser ( 78 ). Autorul a mai arătat că concentrația de BCA nu a prezentat nicio fluctuație semnificativă, dar a scăzut rapid în primele 4 ore. Această constatare a implicat că rezultatele optime cu IPDT ar putea fi obținute prin iluminare într-un interval scurt după administrarea de BCA ( 78 ). Un alt experiment a folosit Photofrin pentru IPDT într-un model de metastază hepatică de șobolan, cu celulele carcinomului de colon CC531 implantate în modelul de șobolan Wag/Rij. Rezultatele au confirmat că IPDT folosind Photofrin ca fotosensibilizant ar putea provoca distrugerea majoră a țesuturilor tumorale cu afectare minimă a ficatului ( 79 ). Principalul avantaj al IPDT este că livrarea luminii din mai multe fibre permite tratamentul tumorilor mari și profunde, care nu pot fi iluminate cu PDT cu fascicul extern ( 76 ).
În total, aceste constatări oferă aspecte noi ale modalității PDT în tratamentul cancerului hepatic metastatic.
Fotosensibilizatori pentru tumori maligne anti-ficat
Modificările PDT se concentrează pe tipul de fotosensibilizant, intensitatea și lungimea de undă a luminii care controlează penetrarea țesutului tumoral, dispozitivele de livrare a luminii și intervalul dintre administrarea fotosensibilizatorului și iradiere (80 ) . Fotosensibilizatoarele cele mai utilizate în prezent prezintă vârfuri de absorbție în intervalul 600-750 nm în PDT experimentală și clinică pentru afecțiunile maligne hepatice ( 81 ). Având în vedere volumul mare de ficat, PDT declanșat de lumina cu lungime de undă lungă este semnificativă pentru tratamentul cancerului hepatic. Au fost propuse mai multe metode care pot îmbunătăți livrarea și intensitatea luminii pentru tratamentul cancerelor profunde ( 82 ). Prima metodă presupune dezvoltarea unor fotosensibilizatori activați de lumina aproape infraroșu (NIR), care prezintă o penetrare tisulară mai puternică decât lumina ultravioletă sau vizibilă. A doua metodă utilizează nanoparticule de conversie ascendentă (UCNP), care pot fi excitate la NIR și apoi emit lumină în domeniul ultraviolet-vizibil pentru activarea PDT ( 83 ). Liang şi colab. ( 84 ) au combinat un nou fotosensibilizator de KillerRed cu UCNP-uri pentru a obține bio-nanohibrizi fotosensibilizatori, KillerRed-UCNP-urile, care au prezentat o stabilitate coloidală excelentă în tampoane biologice și citotoxicitate scăzută în întuneric. Ei au demonstrat că KillerRed-UCNP-urile au prezentat superioritate față de modelul PDT KillerRed in vitro nelegat al celulelor MDA-MB-231 îngropate sub țesut de porc de ~ 1 cm. Cea de-a treia metodă este utilizarea scintilației induse de raze X sau a NP-urilor ulterioare pentru activarea PDT ( 85 ).
Până în prezent, diverși fotosensibilizatori, cum ar fi derivatul de hematoporfirină ( 26 ), feoforbid a ( 86 ), ALA ( 87 ), sinoporfirina de sodiu ( 29 ) și verdele de indocianină ( 88 ) au fost evaluați și validați în practica clinică pentru tratamentul bolilor maligne hepatice. . În mod normal, un fotosensibilizator optimizat este foarte solubil și prezintă o toxicitate scăzută înainte de iluminare și poate produce un efect fototoxic maxim într-o zonă restrânsă din jurul celulelor tumorale, dar nu și în țesuturile normale adiacente (89 ) .
Sistemul de administrare a medicamentelor țintită mediat de NP este o nouă abordare PDT care crește specificitatea tumorii a fotosensibilizatorului pentru bolile maligne hepatice. Angiogeneza tumorală este un proces în care din cele existente se formează noi vase de sânge în țesuturile tumorale. Vasculatura tumorii diferă substanțial de vasele de sânge ale țesuturilor normale. Arhitecturile vasculare defectuoase pentru tumori includ căptușeala endotelială discontinuă, lipsa celulelor musculare netede, deficiența pericitului și formarea aberantă a membranei bazale, care conduc la o permeabilitate vasculară îmbunătățită (90 , 91 ) . Nanopurtătorii (interval de mărime, 20–200 nm) se pot extravaza și se pot acumula în spațiul interstițial, ducând astfel la reținerea lor în tumori ( 92 ). Acest fenomen pasiv se numește „efect de permeabilitate și reținere îmbunătățită (EPR)”. Efectul EPR este acum una dintre cele mai importante abordări pentru direcționarea pasivă a PDT asupra tumorilor. Un sistem NP simplu, dar eficient, bazat pe fosfolipide, Pluronic F68 (PF68) și pullulan a fost proiectat și raportat recent ( 93 ). Un colorant de heptametină IR780 și un medicament chimioterapeutic paclitaxel au fost încărcate separat în sistemul NP pentru a forma PDFI și PDFP NP. În linia celulară HCC MHCC-97H, tratamentul combinat al NP-urilor PDFI și PDFP a prezentat efecte sinergice semnificative asupra inhibării proliferării celulare și inducerea apoptozei celulare și a opririi ciclului celular în faza G2/M. Acest studiu a indicat că noul sistem NP ar putea combina PDT cu chimioterapia pentru a trata HCC, oferind o direcție promițătoare pentru PDT de HCC. Iqbal și colab. au sintetizat fotosensibilizatori de ferită de cobalt dopată cu zine (Zn 0,5 Co 0,5 Fe 2 O 4 ) și materiale nanocristaline Co 3 O 4 și au descoperit că ar putea inhiba eficient viabilitatea celulelor HepG2 atunci când sunt expuse la lumină cu lungimea de undă adecvată ( 94 , 95 ). Recent, a fost raportat un nou fotosensibilizator numit cupru-cisteamină NPs (Cu-Cy NPs) ( 96 ). PDT mediată de Cu-Cy NPs ar putea inhiba în mod deosebit celulele HepG2. NP-urile Cu-Cy pot intra în exozomii secretați de celulele tumorale și exozomii ar putea fi utilizați pentru a furniza NP-uri Cu-Cy către celulele tumorale țintite.
Mai multe proteine și molecule pot fi supraexprimate pe suprafața celulelor tumorale hepatice în comparație cu celulele normale. Liganzii acestor proteine și molecule, inclusiv (poli)zaharide, vitamine, anticorpi, peptide sau alte molecule mici, sunt utilizați pentru a decora sistemele de eliberare a medicamentelor ( 92 , 97 ). NP-urile sau fotosensibilizatorii pot prezenta capacitatea de țintire a tumorii prin modificarea suprafeței liganzilor pentru receptorii din țesuturile tumorale hepatice ( 98 ) într-un proces numit țintire activă. Direcția activă poate îmbunătăți în continuare proprietatea de direcționare a fotosensibilizatorilor către țesuturile tumorale hepatice ( 99 ).tabelul 1furnizează studii de direcționare activă pentru PDT a tumorilor maligne hepatice.
tabelul 1
Rezumatul țintirii active pentru terapia fotodinamică asupra afecțiunilor maligne hepatice
| Timp | Liganzii | Potrivirea receptorilor | Fotosensibilizatori | Vehicule de livrare | Celulele tumorale |
|---|---|---|---|---|---|
| 2000 ( 100 ) | Anticorp monoclonal 17.1A | Ep-CAM | Corin6 | Conjugat anionic 17.1A | HT29 |
| 2010 ( 101 ) | Anticorp monoclonal anti-HSA | Antigen specific hepatocitelor (HAS) | Hipericina | Anti-HSA-Hyp | HepG2 |
| 2011 ( 102 ) | Lipoproteine cu densitate scăzută | Receptor pentru lipoproteine cu densitate joasă | Bacterioclorin e6 | r-Bchl-BOA-LDL | HepG2 |
| 2014 ( 103 ) | Hematoporfirina | Receptor de lipoproteine cu densitate joasă | Hematoporfirina | HP-NP-uri | HepG2 |
| 2015 ( 104 ) | Anticorp anti-Glypican-3 | Glypican-3 | IRDye700DX | IR700-YP7 | A431/G1 |
| 2016 ( 105 ) | Anticorp anti-EGFR | EGFR | Clorul e6 | Ce6-IgG-QD | HepG2 |
| 2017 ( 106 ) | Aptamer TLS11a | O proteină membranară | Clorul e6 | Ce6-fDNA Dox | HepG2 |
| 2017 ( 93 ) | Pullulan | Receptor pentru asialoglicoproteine | IR780 | PDFI NP | MHCC-97H |
| 2019 ( 107 ) | Aptamer TLS11a | O proteină membranară | Puncte cuantice de fosfor negru | Apt-BMSF@Pt | HepG2 |
Deschide într-o fereastră separată
Concluzie
PDT a fost aplicat pacienților cu cancer hepatic și a demonstrat efecte benefice clinic. Cu toate acestea, ficatul este un organ metabolic special care posedă o capacitate remarcabilă de regenerare. În plus, ficatul are un volum mare și este localizat profund în cavitatea abdominală. Apare dificultate în dezvoltarea fotosensibilizatorilor adecvați, care sunt declanșați de lumina cu lungime de undă lungă și foarte selectivi între țesuturile normale și celulele canceroase din ficat. În plus, studiile PDT asupra oamenilor rămân inadecvate și sunt necesare metode mai bune de livrare a radiațiilor laser. Cercetările viitoare ar trebui să dezvolte noi fotosensibilizatori, cum ar fi NP sau direcționarea activă a fotosensibilizatorilor specifici afecțiunilor maligne hepatice. Între timp, dezvoltarea PDT și IPDT asistată de endoscopie este semnificativă pentru a îmbunătăți eficacitatea PDT asupra afecțiunilor maligne hepatice. Pacienții care primesc PDT împreună cu alte metode paliative, cum ar fi RFA, chimioterapia sau stentarea biliară, pot obține rezultate mai bune decât PDT singur. Pe scurt, PDT poate fi utilizată ca modalitate de tratament paliativ pentru a îmbunătăți calitatea și durata vieții pacienților cu afecțiuni hepatice maligne. Pe această bază, PDT poate juca un rol pozitiv în tratamentul malignităților hepatice.
Mulțumiri
Finanțare: Acest studiu a fost susținut de granturi de la Fundația Națională de Științe Naturale din China (nr. 81773293 și nr. 81970569), Fundația de Științe Naturale din provincia Hunan (2019JJ50874) și Programul de Știință și Tehnologie din Changsha (kq1907079).
Note
Declarație etică: Autorii sunt responsabili pentru toate aspectele lucrării, asigurându-se că întrebările legate de acuratețea sau integritatea oricărei părți a lucrării sunt investigate și rezolvate în mod corespunzător.
Declarație de acces deschis: acesta este un articol cu acces deschis distribuit în conformitate cu licența internațională Creative Commons Attribution-NonComercial-NoDerivs 4.0 (CC BY-NC-ND 4.0), care permite replicarea și distribuirea necomerciale a articolului cu strictețe cu condiția ca nu se fac modificări sau editări și că lucrarea originală să fie citată în mod corespunzător (inclusiv link-uri către publicarea oficială prin DOI relevant și licență). Consultați: https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/ .
Note de subsol
Conflicte de interese: Autorii nu au conflicte de interese de declarat.
Referințe
1.
Torre LA, Bray F, Siegel RL, et al. Global cancer statistics, 2012. CA Cancer J Clin 2015; 65 :87-108. 10.3322/caac.21262 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2.
Bruix J, Reig M, Sherman M. Diagnostic bazat pe dovezi, stadializare și tratament al pacienților cu carcinom hepatocelular. Gastroenterologie 2016; 150 :835-53. 10.1053/j.gastro.2015.12.041 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3.
Forner A, Llovet JM, Bruix J. Carcinom hepatocelular. Lancet 2012; 379 :1245-55. 10.1016/S0140-6736(11)61347-0 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4.
Li L, Wang H. Heterogeneitatea cancerului hepatic și terapia personalizată. Cancer Lett 2016; 379 :191-7. 10.1016/j.canlet.2015.07.018 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5.
Cornu R, Beduneau A, Martin H. Influența nanoparticulelor asupra țesutului hepatic și a funcțiilor hepatice : O revizuire. Toxicologie 2020; 430 :152344. [ PubMed ] [ Google Scholar ]6.
Iqbal S, Fakhar-e-Alam M, Akbar F, et al. Aplicarea nanoparticulelor de oxid de argint pentru tratamentul cancerului. Journal of Molecular Structure 2019; 1189 :203-9. 10.1016/j.molstruc.2019.04.041 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7.
Atif M, Farooq WA, Siddiqui MA, et al. Studiu preliminar al caracteristicilor spectrale ale culturilor de celule normale și maligne. Fizica laserului 2016;26. [ Google Scholar ]8.
Rkein AM, Ozog DM. Terapia fotodinamică. Dermatol Clin 2014; 32 :415-25, x. 10.1016/j.det.2014.03.009 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9.
Yanovsky RL, Bartenstein DW, Rogers GS și colab. Terapia fotodinamică pentru tumorile solide: o revizuire a literaturii. Photodermatol Photoimmunol Photomed 2019; 35 :295-303. 10.1111/phpp.12489 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10.
Atif M, Firdous S, Khurshid A, et al. Studiu in vitro al terapiei fotodinamice pe bază de acid 5-aminolevulinic pentru apoptoză în linia celulară HeLa cervicală umană. Laser Physics Letters 2009; 6 :886-91. 10.1002/lapl.200910087 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11.
Atif M, Fakhar-E-Alam M, Firdous S, et al. Studiul eficacității terapiei fotodinamice mediate de 5-ALA pe linia celulară a rabdomiosarcomului uman (RD). Laser Physics Letters 2010; 7 :757-64. 10.1002/lapl.201010061 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12.
Atif M, Firdous S, Mahmood R, et al. Efectul citotoxic și fotocitotoxic al PhotofrinA (R) asupra liniei celulare de carcinom laringian uman (Hep2c). Fizica laserului 2011; 21 :1235-42. 10.1134/S1054660X11130020 [ CrossRef ] [ Google Scholar ][ PubMed ] 13.
Agostinis P, Berg K, Cengel KA, et al. Terapia fotodinamică a cancerului: o actualizare. CA Cancer J Clin 2011; 61 :250–8 10.3322/caac.20114 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar14.
Civantos FJ, Karakullukcu B, Biel M, et al. O revizuire a terapiei fotodinamice pentru neoplasmele capului și gâtului. Adv Ther 2018; 35 :324-40. 10.1007/s12325-018-0659-3 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15.
Kwiatkowski S, Knap B, Przystupski D, et al. Terapie fotodinamică – mecanisme, fotosensibilizatori și combinații. Biomed Pharmacother 2018; 106 :1098-107. 10.1016/j.biopha.2018.07.049 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16.
Kim KH, Park JJ. Efectele terapiei fotodinamice în bolile maligne ale tractului gastro-intestinal superior. Gut Liver 2010; 4 Suppl 1 :S39-43. 10.5009/gnl.2010.4.S1.S39 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17.
Maeding N, Verwanger T, Krammer B. Boosting Tumor-Specific Immunity Using PDT. Cancers (Basel) 2016; 8 . doi: 10.3390/cancers8100091 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18.
Buytaert E, Dewaele M, Agostinis P. Moleculare effectors of multiple cell death pathways initiated by photodynamic therapy. Biochim Biophys Acta 2007;1776:86-107. [ PubMed ]19.
Kessel D. Apoptoza și fenomenele asociate ca factori determinanți ai eficacității terapiei fotodinamice. Photochem Photobiol Sci 2015; 14 :1397-402. 10.1039/C4PP00413B [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20.
Skupin-Mrugalska P, Sobotta L, Kucinska M, et al. Modificări celulare, căi moleculare și sistemul imunitar în urma tratamentului fotodinamic. Curr Med Chem 2014; 21 :4059-73. 10.2174/0929867321666140826120300 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21.
Dolmans DE, Fukumura D, Jain RK. Terapia fotodinamică pentru cancer. Nat Rev Cancer 2003; 3 :380-7. 10.1038/nrc1071 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22.
Lange C, Bednarski PJ. Fotosensibilizatori pentru Terapie Fotodinamică: Fotochimie în Serviciul de Oncologie. Curr Pharm Des 2016; 22 :6956-74. 10.2174/1381612822666161124155344 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23.
Akram MW, Raziq F, Fakhar-e-Alam M, et al. Adaptarea nanoparticulelor Au-TiO2 conjugate cu doxorubicină pentru răspunsul lor sinergic și aplicațiile de terapie fotodinamică. J Photochem Photobiol A Chem 2019; 384 :112040 10.1016/j.jphotochem.2019.112040 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24.
Seitz G, Krause R, Fuchs J, et al. Terapia fotodinamică in vitro în tumorile epiteliale hepatice pediatrice promovate de hipericină. Oncol Rep 2008; 20 :1277-82. [ PubMed ] [ Google Scholar ]25.
Yamashita Y, Moriyasu F, Tamada T, et al. Evaluarea eficacității terapiei fotodinamice asupra carcinomului hepatocelular experimental – folosind injecția locală de fotosensibilizant. Nihon Gan Chiryo Gakkai Shi 1990; 25 :770-5. [ PubMed ] [ Google Scholar ]26.
Holt S, Tulip J, Hamilton D, et al. Fototerapie laser experimentală a hepatomului Morris 7777 la șobolan. Hepatologie 1985; 5 :175-80. 10.1002/hep.1840050203 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27.
Barathan M, Mariappan V, Shankar EM, et al. Terapia fotodinamică cu hipericină duce la secreția de interleukină-6 de către celulele HepG2 și la apoptoza acestora prin recrutarea agonistului morții în domeniul interacționat BH3 și a caspazelor. Cell Death Dis 2013; 4 :e697. 10.1038/cddis.2013.219 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28.
Bahng S, Yoo BC, Paik SW, et al. Terapia fotodinamică pentru invazia căilor biliare a carcinomului hepatocelular. Photochem Photobiol Sci 2013; 12 :439-45. 10.1039/C2PP25265A [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29.
Shi R, Li C, Jiang Z, et al. Studiu preclinic al Sinoporphyrin Sodium-PDT antineoplazic prin modele in vitro și in vivo. Molecule 2017. doi: . 10.3390/molecules22010112 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30.
Tang PM, Zhang DM, Xuan NH și colab. Terapia fotodinamică inhibă rezistența la multimedicamente mediată de glicoproteina P prin activarea JNK în carcinomul hepatocelular uman folosind fotosensibilizatorul feoforbid a. Mol Cancer 2009; 8:56 . 10.1186/1476-4598-8-56 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31.
Tang PM, Bui-Xuan NH, Wong CK, et al. Terapia fotodinamică mediată de feoforbide a declanșează prezentarea antigenului restricționat HLA clasa I în carcinomul hepatocelular uman. Transl Oncol 2010; 3 :114-22. 10.1593/tlo.09262 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]32.
Andrzejak M, Price M, Kessel DH. Răspunsuri apoptotice și autofagice la terapia fotodinamică în celulele de hepatom murin 1c1c7. Autofagie 2011; 7 :979-84. 10.4161/auto.7.9.15865 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33.
Domagala A, Stachura J, Gabrysiak M, et al. Inhibarea autofagiei sensibilizează celulele canceroase la terapia fotodinamică pe bază de Photofrin. BMC Cancer 2018; 18 :210. 10.1186/s12885-018-4126-y [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]34.
Zhang H, Ma W, Li Y. Generarea de vaccinuri eficiente împotriva cancerului hepatic prin utilizarea terapiei fotodinamice. Lasers Med Sci 2009; 24 :549-52. 10.1007/s10103-008-0609-4 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]35.
Lee W, Han HS, Ahn S, et al. Corelația dintre marginea rezecției și recurența bolii cu un model cu spline cubică restrâns la pacienții cu carcinom hepatocelular rezecat. Dig Surg 2018; 35 :520-31. 10.1159/000485805 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]36.
Muragaki Y, Akimoto J, Maruyama T, et al. Studiu clinic de fază II privind terapia fotodinamică intraoperatorie cu talaporfină de sodiu și laser semiconductor la pacienții cu tumori cerebrale maligne. J Neurosurg 2013; 119 :845-52. 10.3171/2013.7.JNS13415 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]37.
Hu Y, Masamune K. Endoscop laser flexibil pentru diagnostic fotodinamic minim invaziv (PDD) și terapie (PDT) pentru îndepărtarea eficientă a tumorii. Opt Express 2017; 25 :16795-812. 10.1364/OE.25.016795 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]38.
Doherty B, Nambudiri VE, Palmer WC. Actualizare privind diagnosticul și tratamentul colangiocarcinomului. Curr Gastroenterol Rep 2017; 19 :2. 10.1007/s11894-017-0542-4 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]39.
Razumilava N, Gores GJ. Colangiocarcinom. Lancet 2014; 383 :2168-79. 10.1016/S0140-6736(13)61903-0 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]40.
Bergquist A, von Seth E. Epidemiologia colangiocarcinomului. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2015; 29 :221-32. 10.1016/j.bpg.2015.02.003 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]41.
Feng JW, Yang XH, Wu BQ și colab. Progrese în diagnosticul și tratamentul chirurgical al colangiocarcinomului perihilar. Gastroenterol Hepatol 2019; 42 :271-9. 10.1016/j.gastrohep.2018.11.003 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]42.
Forner A, Vidili G, Rengo M, et al. Prezentarea clinică, diagnosticul și stadializarea colangiocarcinomului. Liver Int 2019; 39 Suppl 1 :98-107. 10.1111/liv.14086 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]43.
Matull WR, Dhar DK, Ayaru L, et al. Rezecția R0, dar nu și R1/R2, este asociată cu o supraviețuire mai bună decât terapia fotodinamică paliativă în cancerul de tract biliar. Liver Int 2011; 31 :99-107. 10.1111/j.1478-3231.2010.02345.x [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]44.
Pereira SP, Aithal GP, Ragunath K, et al. Siguranța și eficacitatea pe termen lung a terapiei fotodinamice cu porfimer de sodiu în carcinomul tractului biliar local avansat. Fotodiagnostic Photodyn Ther 2012; 9 :287-92. 10.1016/j.pdpdt.2012.03.005 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]45.
Quyn AJ, Ziyaie D, Polignano FM, et al. Terapia fotodinamică este asociată cu o îmbunătățire a supraviețuirii la pacienții cu colangiocarcinom hilar irezecabil. HPB (Oxford) 2009; 11 :570-7. 10.1111/j.1477-2574.2009.00102.x [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]46.
Wiedmann M, Caca K, Berr F, et al. Terapia fotodinamică neoadjuvantă ca o nouă abordare pentru tratarea colangiocarcinomului hilar: un studiu pilot de fază II. Cancer 2003; 97 :2783-90. 10.1002/cncr.11401 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]47.
Wagner A, Wiedmann M, Tannapfel A, et al. Reducerea neoadjuvantă a colangiocarcinomului hilar cu terapie fotodinamică – Rezultatul pe termen lung al unui studiu pilot de fază II. Int J Mol Sci 2015; 16 :26619-28. 10.3390/ijms161125978 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]48.
Ortner ME, Caca K, Berr F, et al. Terapie fotodinamică de succes pentru colangiocarcinomul nerezecabil: un studiu prospectiv randomizat. Gastroenterologie 2003; 125 :1355-63. 10.1016/j.gastro.2003.07.015 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]49.
Zoepf T, Jakobs R, Arnold JC, et al. Atenuarea cancerului de canal biliar nerezecabil: supraviețuire îmbunătățită după terapia fotodinamică. Am J Gastroenterol 2005; 100 :2426-30. 10.1111/j.1572-0241.2005.00318.x [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]50.
Rizvi S, Khan SA, Hallemeier CL, et al. Colangiocarcinom – concepte în evoluție și strategii terapeutice. Nat Rev Clin Oncol 2018; 15 :95-111. 10.1038/nrclinonc.2017.157 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]51.
Nonaka Y, Nanashima A, Nonaka T, et al. Efectul sinergic al terapiei fotodinamice folosind talaporfina sodică cu chimioterapia convențională anticancer pentru tratamentul carcinomului căilor biliare. J Surg Res 2013; 181 :234-41. 10.1016/j.jss.2012.06.047 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]52.
Park DH, Lee SS, Park SE și colab. Studiu randomizat de fază II de terapie fotodinamică plus fluoropirimidină orală, S-1, comparativ cu terapia fotodinamică singură pentru colangiocarcinomul hilar nerezecabil. Eur J Cancer 2014; 50 :1259-68. 10.1016/j.ejca.2014.01.008 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]53.
Hong MJ, Cheon YK, Lee EJ și colab. Rezultatul pe termen lung al terapiei fotodinamice cu chimioterapie sistemică în comparație cu terapia fotodinamică în monoterapie la pacienții cu colangiocarcinom hilar avansat. Gut Liver 2014; 8 :318-23. 10.5009/gnl.2014.8.3.318 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]54.
Wentrup R, Winkelmann N, Mitroshkin A, et al. Terapia fotodinamică plus chimioterapie în comparație cu terapia fotodinamică singură în colangiocarcinomul hilar nerezecabil. Gut Liver 2016; 10 :470-5. 10.5009/gnl15175 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]55.
Ortner MA. Terapia fotodinamică pentru colangiocarcinom: prezentare generală și noi dezvoltări. Curr Opin Gastroenterol 2009; 25 :472-6. 10.1097/MOG.0b013e32832e6e1f [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]56.
Banales JM, Cardinale V, Carpino G, et al. Document de consens de experți: Colangiocarcinom: cunoștințe actuale și perspective viitoare declarație de consens din Rețeaua Europeană pentru Studiul Colangiocarcinomului (ENS-CCA). Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2016; 13 :261-80. 10.1038/nrgastro.2016.51 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]57.
Leggett CL, Gorospe EC, Murad MH, et al. Terapia fotodinamică pentru colangiocarcinomul nerezecabil: o revizuire sistematică a eficienței comparative și meta-analize. Fotodiagnostic Photodyn Ther 2012; 9 :189-95. 10.1016/j.pdpdt.2012.03.002 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]58.
Lu Y, Liu L, Wu JC, et al. Eficacitatea și siguranța terapiei fotodinamice pentru colangiocarcinomul nerezecabil: o meta-analiză. Clin Res Hepatol Gastroenterol 2015; 39 :718-24. 10.1016/j.clinre.2014.10.015 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]59.
Moole H, Tathireddy H, Dharmapuri S, et al. Succesul terapiei fotodinamice în tratamentul pacienților cu colangiocarcinom nerezecabil: o revizuire sistematică și meta-analiză. World J Gastroenterol 2017; 23 :1278-88. 10.3748/wjg.v23.i7.1278 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]60.
Dolak W, Schwaighofer H, Hellmich B, et al. Terapia fotodinamică cu polihematoporfirina pentru obstrucția biliară malignă: Un studiu retrospectiv la nivel național cu 150 de aplicații consecutive. United European Gastroenterol J 2017; 5 :104-10. 10.1177/2050640616654037 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]61.
Lee TY, Cheon YK, Shim CS. Terapia fotodinamică la pacienții cu colangiocarcinom hilar avansat: abordarea colangioscopică percutanată versus transpapilară peroral. Photomed Laser Surg 2016; 34 :150-6. 10.1089/pho.2015.3989 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]62.
Sato M, Inoue H, Ogawa S, et al. Limitările colangioscopiei transhepatice percutanate pentru diagnosticul extinderii intramurale a carcinomului biliar. Endoscopie 1998; 30 :281-8. 10.1055/s-2007-1001255 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]63.
Sharma D, Subbarao G, Saxena R. Hepatoblastoma. Semin Diagn Pathol 2017; 34 :192-200. 10.1053/j.semdp.2016.12.015 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]64.
Jendzelovska Z, Jendzelovsky R, Kucharova B, et al. Hipericina în lumină și în întuneric: două fețe ale aceleiași monede. Front Plant Sci 2016; 7 :560. 10.3389/fpls.2016.00560 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]65.
Seitz G, Warmann SW, Armeanu S, et al. Terapia fotodinamică in vitro a rabdomiosarcomului copilăriei. Int J Oncol 2007; 30 :615-20. [ PubMed ] [ Google Scholar ]66.
Goncalves J, Bernal C, Imasato H, et al. Citotoxicitatea hipericinei în liniile celulare tumorale și non-tumorale: un studiu chimiometric. Fotodiagnostic Photodyn Ther 2017; 20 :86-90. 10.1016/j.pdpdt.2017.08.005 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]67.
Bergmann F, Stepp H, Metzger R, et al. Evaluarea in vitro și in vivo a tehnicilor fotodinamice pentru tratamentul experimental al hepatoblastomului și neuroblastomului uman: rezultate preliminare. Pediatr Surg Int 2008; 24 :1331-3. 10.1007/s00383-008-2275-9 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]68.
Dahl TA, Bilski P, Reszka KJ, et al. Fotocitotoxicitatea curcuminei. Photochem Photobiol 1994; 59 :290-4. 10.1111/j.1751-1097.1994.tb05036.x [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]69.
Winter S, Tortik N, Kubin A, et al. Înapoi la rădăcini: inactivarea fotodinamică a bacteriilor pe bază de curcumină solubilă în apă legată de polivinilpirolidonă ca fotosensibilizant. Photochem Photobiol Sci 2013; 12 :1795-802. 10.1039/c3pp50095k [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]70.
Ellerkamp V, Bortel N, Schmid E, et al. Terapia fotodinamică potențează efectele curcuminei asupra celulelor tumorale hepatice epiteliale pediatrice. Anticancer Res 2016; 36 :3363-72. [ PubMed ] [ Google Scholar ]71.
Zsiros J, Brugieres L, Brock P, et al. Chimioterapia și chirurgia pe bază de cisplatină în doză densă pentru copiii cu hepatoblastom cu risc ridicat (SIOPEL-4): un studiu prospectiv, cu un singur braț, de fezabilitate. Lancet Oncol 2013; 14 :834-42. 10.1016/S1470-2045(13)70272-9 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]72.
Xu J, Fan J, Qin X, și colab. Orientări chineze pentru diagnosticul și tratamentul cuprinzător al metastazelor hepatice colorectale (versiunea 2018). J Cancer Res Clin Oncol 2019; 145 :725-36. 10.1007/s00432-018-2795-1 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]73.
Taniai N, Akimaru K, Yoshida H, et al. Tratament chirurgical pentru un prognostic mai bun al pacienților cu metastaze hepatice din cancer colorectal. Hepatogastroenterologie 2007; 54 :1805-9. [ PubMed ] [ Google Scholar ]74.
Rovers JP, Saarnak AE, Molina A, et al. Tratamentul eficient al metastazelor hepatice cu terapie fotodinamică, folosind meta-tetra(hidroxifenil)clorin (mTHPC) fotosensibilizant de a doua generație (mTHPC), într-un model de șobolan. Br J Cancer 1999; 81 :600-8. 10.1038/sj.bjc.6690736 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]75.
van Duijnhoven FH, Rovers JP, Engelmann K, et al. Terapia fotodinamică cu 5,10,15,20-tetrakis(m-hidroxifenil) bacterioclorină pentru metastazele hepatice colorectale este sigură și fezabilă: rezultate dintr-un studiu de fază I. Ann Surg Oncol 2005; 12 :808-16. 10.1245/ASO.2005.09.005 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]76.
Shafirstein G, Bellnier D, Oakley E, et al. Terapie fotodinamică interstițială – O revizuire concentrată. Cancers (Basel) 2017; 9 . doi: . 10.3390/cancers9020012 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]77.
Vogl TJ, Eichler K, Mack MG, et al. Terapia laser fotodinamică interstițială în oncologia intervențională. Eur Radiol 2004; 14 :1063-73. 10.1007/s00330-004-2290-8 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]78.
Rovers JP, Schuitmaker JJ, Vahrmeijer AL, et al. Terapie fotodinamică interstițială cu bacterioclorina a fotosensibilizator de a doua generație într-un model de șobolan pentru metastaze hepatice. Br J Cancer 1998; 77 :2098-103. 10.1038/bjc.1998.353 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]79.
van Hillegersberg R, Marijnissen JP, Kort WJ și colab.. Terapia fotodinamică interstițială într-un model de metastază în ficat de șobolan. Br J Cancer 1992; 66 :1005-14. 10.1038/bjc.1992.402 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]80.
Gomes A, Neves M, Cavaleiro JAS. Cancer, terapie fotodinamică și derivați de tip porfirină. An Acad Bras Cienc 2018; 90 :993-1026. 10.1590/0001-3765201820170811 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]81.
Mallidi S, Anbil S, Bulin AL, et al. Dincolo de barierele de penetrare a luminii: strategii, perspective și posibilități pentru terapia fotodinamică. Theranostics 2016; 6 :2458-87. 10.7150/thno.16183 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]82.
Yao M, Ma L, Li L și colab. O nouă modalitate de tratament al cancerului – Terapia fotodinamică indusă de microunde mediată de nanoparticule. J Biomed Nanotechnol 2016; 12 :1835-51. 10.1166/jbn.2016.2322 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]83.
Idris NM, Jayakumar MK, Bansal A, et al. Nanoparticule de conversie ascendentă ca nanotransductoare de lumină versatile pentru aplicații de fotoactivare. Chem Soc Rev 2015; 44 :1449-78. 10.1039/C4CS00158C [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]84.
Liang L, Lu Y, Zhang R, et al. Terapie fotodinamică de adâncime cu KillerRed mediată de nanoparticule de conversie ascendentă. Acta Biomater 2017; 51 :461-70. 10.1016/j.actbio.2017.01.004 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]85.
Zou X, Yao M, Ma L și colab. Terapia fotodinamică a cancerului pe bază de nanoparticule induse de raze X. Nanomedicina (Londra) 2014; 9 :2339-51. 10.2217/nnm.13.198 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]86.
Nishiwaki Y, Nakamura S, Sakaguchi S. Noua metodă de acumulare a fotosensibilizatorului pentru terapia fotodinamică într-o tumoră experimentală a ficatului. Lasers Surg Med 1989; 9 :254-63. 10.1002/lsm.1900090308 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]87.
Svanberg K, Liu DL, Wang I, et al. Terapia fotodinamică folosind sensibilizarea protoporfirinei IX indusă de acid delta-aminolevulinic intravenos în tumorile hepatice experimentale la șobolani. Br J Cancer 1996; 74 :1526-33. 10.1038/bjc.1996.584 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]88.
Kaneko J, Inagaki Y, Ishizawa T, et al. Terapia fotodinamică pentru tumorile de linie celulară a hepatomului uman utilizând proprietățile de excreție biliară ale verdelui de indocianină. J Gastroenterol 2014; 49 :110-6. 10.1007/s00535-013-0775-4 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]89.
Malatesti N, Munitic I, Jurak I. Fotosensibilizatori amfifili cationici pe bază de porfirine ca agenți potențiali anticancer, antimicrobieni și imunosupresori. Biophys Rev 2017; 9 :149-68. 10.1007/s12551-017-0257-7 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]90.
Danhier F, Feron O, Preat V. Pentru a exploata micromediul tumoral: țintirea tumorală pasivă și activă a nanopurtătorilor pentru livrarea medicamentelor anti-cancer. J Control Release 2010; 148 :135-46. 10.1016/j.jconrel.2010.08.027 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]91.
Narang AS, Varia S. Rolul arhitecturii vasculare tumorale în livrarea medicamentelor. Adv Drug Deliv Rev 2011; 63 :640-58. 10.1016/j.addr.2011.04.002 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]92.
Li M, Zhang W, Wang B, et al. Terapia țintită pe bază de liganzi: o nouă strategie pentru carcinomul hepatocelular. Int J Nanomedicine 2016; 11 :5645-69. 10.2147/IJN.S115727 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]93.
Wang D, Zhang S, Zhang T, et al. Fosfolipide acoperite cu pullulan și nanoparticule complexe Pluronic F68 pentru transportul IR780 și paclitaxel pentru a trata carcinomul hepatocelular prin combinarea terapiei fototermale/terapiei fotodinamice și chimioterapiei. Int J Nanomedicine 2017; 12 :8649-70. 10.2147/IJN.S147591 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]94.
Iqbal S, Fakhar-e-Alam M, Atif M, et al. Evaluări structurale, morfologice, antimicrobiene și fotodinamice in vitro ale nanoparticulelor de ferită de cobalt substituite cu Zn+2 noi. Rezultate Phys 2019; 15 :102529 10.1016/j.rinp.2019.102529 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]95.
Iqbal S, Fakhar-e-Alam M, Atif M, et al. Terapia fotodinamică, sinteza ușoară și efectul temperaturii de sinterizare asupra structurii, morfologiei, proprietăților optice și activității anticanceroase a materialelor nanocristaline Co3O4 din linia celulară HepG2. J Photochem Photobiol A Chem 2020; 386 :112130 10.1016/j.jphotochem.2019.112130 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]96.
Huang X, Wan F, Ma L și colab. Investigarea nanoparticulelor de cupru-cisteamină ca un nou fotosensibilizant pentru carcinomul anti-hepatocelular. Cancer Biol Ther 2019; 20 :812-25. 10.1080/15384047.2018.1564568 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]97.
Zhong YA, Meng FH, Deng C și colab. Nanoparticule polimerice care vizează tumori active direcționate de ligand pentru chimioterapia cancerului. Biomacromolecule 2014; 15 :1955-69. 10.1021/bm5003009 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]98.
Ogawara KI, Higaki K. Terapia fotodinamică bazată pe nanoparticule: starea curentă și aplicarea viitoare pentru îmbunătățirea rezultatelor tratamentului cancerului. Chem Pharm Bull (Tokyo) 2017; 65 :637-41. 10.1248/cpb.c17-00063 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]99.
Yameen B, Choi WI, Vilos C, et al. Perspectivă asupra absorbției celulare a nanoparticulelor și țintirii intracelulare. J Control Release 2014; 190 :485-99. 10.1016/j.jconrel.2014.06.038 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]100.
Hamblin MR, Del Governatore M, Rizvi I, et al. Biodistribuția fotoimunoconjugatelor 17.1A încărcate într-un model murin de metastază hepatică a cancerului colorectal. Br J Cancer 2000; 83 :1544-51. 10.1054/bjoc.2000.1486 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]101.
Fadel M, Kassab K, Youssef T. Eficacitatea fotodinamică a hipericinei vizată prin două tehnici de livrare la celulele de carcinom hepatocelular. Lasers Med Sci 2010; 25 :675-83. 10.1007/s10103-010-0787-8 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]102.
Marotta DE, Cao W, Wileyto EP, et al. Evaluarea nanoparticulelor de lipoproteine de joasă densitate reconstituite cu bacterioclorofilă pentru eficacitatea terapiei fotodinamice in vivo. Nanomedicina (Londra) 2011; 6 :475-87. 10.2217/nnm.11.8 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]103.
Chang JE, Yoon IS, Sun PL și colab. Eficacitatea anticanceroasă a terapiei fotodinamice cu nanoparticule încărcate cu doxorubicină modificate cu hematoporfirină în cancerul hepatic. J Photochem Photobiol B 2014; 140 :49-56. 10.1016/j.jphotobiol.2014.07.005 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]104.
Hanaoka H, Nakajima T, Sato K, et al. Fotoimunoterapie Glypican-3 care vizează carcinomul hepatocelular combinat cu paclitaxel legat de albumină de dimensiuni nanometrice. Nanomedicina (Londra) 2015; 10 :1139-47. 10.2217/nnm.14.194 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]105.
Yan ZY, Wang LL, Fei MY, et al. Construcția de sonde de imunofluorescență cu efect fotodinamic printr-un complex de puncte cuantice, imunoglobulină G și clor e6 și aplicarea lor în uciderea celulelor HepG2. Luminescență 2016; 31 :1174-81. 10.1002/bio.3054 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]106.
Zhang D, Zheng A, Li J, et al. Hibrizi de ADN auto-asamblați activabili în micromediu tumoral pentru chimioterapie/PDT cu răspuns dublu pH și Redox pentru tratamentul carcinomului hepatocelular. Adv Sci (Weinh) 2017; 4 :1600460. 10.1002/advs.201600460 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]107.
Lan S, Lin Z, Zhang D, et al. Îmbunătățirea fotocatalizei pentru uciderea programabilă a carcinomului hepatocelular prin mecanisme de autocompensare bazate pe nanocatalizatori hibridizați cu fosfor negru. Interfețe ACS Appl Mater 2019; 11 :9804-13. 10.1021/acsami.8b21820 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Articole din
Journal of Gastrointestinal Oncology sunt furnizate aici prin amabilitatea
publicațiilor AME
TRATAMENTE CANCER EFICIENTE, NON - toxice 
