Impactul postului intermitent asupra proceselor de sănătate și a bolilor

Abstract

Oamenii din societățile moderne consumă de obicei alimente de cel puțin trei ori pe zi, în timp ce animalele de laborator sunt hrănite ad libitum. Supraconsumarea alimentelor cu astfel de moduri de alimentație duce adesea la morbidități metabolice (rezistență la insulină, acumularea excesivă de grăsime viscerală etc.), în special atunci când este asociată cu un stil de viață sedentar. Deoarece animalele, inclusiv oamenii, au evoluat în medii în care alimentele erau relativ rare, au dezvoltat numeroase adaptări care le-au permis să funcționeze la un nivel ridicat, atât fizic, cât și cognitiv, atunci când sunt într-o stare lipsită de alimente. Postul intermitent (IF) cuprinde modele de alimentație în care indivizii parcurg perioade prelungite de timp (de exemplu, 16–48h) cu un aport mic sau deloc de energie, cu perioade de intervenție normală a alimentelor, în mod recurent. Folosim termenul de post periodic (PF) pentru a ne referi la post intermitent IF cu perioade de dietă care imita postul sau cu post care durează de la 2 la 21 de zile sau mai mult. La șobolani și șoareci de laborator IF și PF au efecte benefice profunde asupra multor indici diferiți de sănătate și, în mod important, pot combate procesele bolii și pot îmbunătăți rezultatul funcțional în modele experimentale ale unei game largi de tulburări legate de vârstă, inclusiv diabet, boli cardiovasculare, cancere și tulburări neurologice, cum ar fi boala Alzheimer Boala Parkinson și accident vascular cerebral. Studii de IF (de exemplu, 60% restricție energetică în 2 zile pe săptămână sau în fiecare două zile), PF (de exemplu, o dietă de 5 zile care asigură 750–1100 kcal) și hrănire limitată de timp (TRF; limitarea perioadei zilnice de consum alimentar la 8 ore sau mai puțin) la subiecții umani normali și supraponderali au demonstrat eficacitate pentru pierderea în greutate și îmbunătățiri în mai mulți indicatori de sănătate, inclusiv rezistența la insulină și reducerea factorilor de risc pentru bolile cardiovasculare. Mecanismele celulare și moleculare prin care IF îmbunătățește sănătatea și combate procesele bolii implică activarea căilor de semnalizare a răspunsului la stres adaptiv, care îmbunătățesc sănătatea mitocondrială, repararea ADN-ului și autofagia. PF promovează, de asemenea, regenerarea pe bază de celule stem, precum și efectele metabolice de lungă durată. Studiile clinice controlate aleatoriu ale IF față de PF și restricția de energie continuă izoenergetică la subiecții umani vor fi necesare pentru a stabili eficacitatea IF în îmbunătățirea sănătății generale și prevenirea și gestionarea bolilor majore ale îmbătrânirii.

1. Introducere

Supraviețuirea și succesul reproducător al tuturor organismelor depinde de capacitatea lor de a obține hrană. În consecință, animalele au evoluat adaptări comportamentale și fiziologice care le permit să supraviețuiască perioadelor de insuficiență sau absență alimentară. Atunci când hrana nu este disponibilă pentru perioade de timp îndelungate, unele organisme devin latente; de exemplu, drojdia intră într-o fază staționară, nematodele intră în starea dauer și veverițele măcinate și unii urși hibernează ( Calixto, 2015 ). Mamiferele au organe, cum ar fi ficatul și țesutul adipos, care funcționează ca depozite de energie care permit postul / înfometarea pentru diferite perioade de timp, în funcție de specie. Important, sistemele metabolice, endocrine și nervoase au evoluat în moduri care au permis niveluri ridicate de performanță fizică și mentală atunci când sunt în post. În acest articol analizăm studiile asupra efectelor regimurilor de diete de post intermitent (IF), care includ modele de alimentație în care indivizii parcurg perioade de timp prelungite (de exemplu, 16–48h) cu un aport energetic mic sau deloc, cu perioade intervenite de alimente normale. aportul, în mod recurent. Pentru a distinge studiile perioadelor de post frecvente pe termen scurt de studiile cu perioade de post mai puțin frecvente, dar mai lungi, folosim termenul de post periodic (PF) pentru a ne referi la IF cu perioade de post sau „diete cu imitare a postului” (FMD) care durează de la 2 până la mai mult de 21 sau mai multe zile. Termenul de hrănire cu timp limitat (TRF) este utilizat pentru a descrie un model de alimentație în care aportul alimentar este limitat la un interval de timp de 8 ore sau mai puțin în fiecare zi. Studiile efectuate asupra animalelor de laborator au elucidat mecanismele celulare și moleculare prin care indivizii răspund la post în moduri care le pot crește starea generală și rezistența la accidentare și o gamă largă de boli ( Longo și Mattson, 2014 ). Studiile controlate randomizate recente la subiecți umani au demonstrat că IF, inclusiv dietele care imită unele aspecte ale afecțiunilor bolnave, sunt realizabile la om și îmbunătățesc mulți indicatori de sănătate la persoanele sănătoase și la cei cu unele boli cronice.

În acest articol ne concentrăm pe studii asupra efectelor IF, inclusiv PF și FMD, asupra animalelor și oamenilor. Exemple de diete specifice IF includ: postul complet în fiecare zi ( Bruce-Keller și colab., 1999 ; Anson și colab., 2003 ); 70% restricție energetică în fiecare zi ( Johnson și colab., 2007 ; Varady și colab., 2015 ); consumând doar 500–700 cal două zile consecutive / săptămână ( Harvie și colab., 2011 ); și restricționarea consumului alimentar la o perioadă de 6–8 ore zilnic, care a fost denumită și „hrănire cu timp limitat” (TRF) ( Chaix și colab., 2014 ). Exemple de PF includ un FMD de 4-5 zile ( Brandhorst și colab., 2015 ), 2-5 zile de post numai cu apă ( Raffaghello și colab., 2008 ; Safdie și colab., 2009 ) și 7 zile de FMD ( Choi și colab., 2016 ). Marea majoritate a studiilor efectuate pe animale IF au implicat fie post alternativ de zi sau TRF, iar cele mai randomizate studii umane controlate au implicat fie restricții energetice de 60–75% (500–800 kcal) în zile alternative sau 2 zile consecutive / săptămână. Rar a fost comparat mai mult de un regim IF în cadrul aceluiași studiu, și astfel nu este încă posibil să se facă concluzii clare cu privire la faptul dacă un regim este superior altuia în ceea ce privește îmbunătățirea sănătății și rezistenței la boli.

Deși rezultatele pot diferi cantitativ în funcție de tipul de model IF și de speciile studiate, toate regimurile IF descrise în paragraful precedent au ca rezultat mai multe modificări metabolice fundamentale care definesc o perioadă de post, inclusiv: menținerea nivelului glicemiei în intervalul normal scăzut , epuizarea sau reducerea depozitelor de glicogen, mobilizarea acizilor grași și generarea de cetone, o reducere a leptinei circulante și creșterea adesea a nivelurilor de adiponectină ( Johnson et al., 2007 ; Wan și colab., 2010 ) ( Fig. 1 ). Modificările comportamentale care apar în perioada de repaus a dietelor IF includ alertă / excitare crescută și acuitate mentală crescută ( Fond și colab., 2013 ). Așa cum descriam în secțiunile următoare ale acestui articol, atât trecerea metabolică la utilizarea cetonelor, cât și răspunsurile adaptative ale creierului și ale sistemului nervos autonom la privarea de alimente, joacă roluri majore în efectele de stimulare a fitness-ului și reducerea bolilor IF. Deoarece aportul general de calorii este adesea redus în timpul IF (de exemplu, aportul săptămânal de calorii la un individ pe dieta „5: 2” este redus cu 25%; Harvie și colab., 2011 , 2013a ) este important să știm dacă și la ce măsura în care răspunsurile fiziologice la IF sunt mediate de restricția calorică totală (CR). În unele studii efectuate pe animale sau subiecți umani, grupurile menținute pe dietele IF sau izocoreice CR au fost comparate direct și, în aceste cazuri, vom descrie asemănările și diferențele. În caz contrar, nu vom examina studiile de CR, care sunt mult mai numeroase decât studiile IF, și au fost revizuite recent în altă parte ( Speakman și Mitchell, 2011 ; Mercken et al., 2012 ; Longo și colab., 2015 ). Trebuie menționat, totuși, că metoda cea mai frecvent utilizată pentru CR zilnic în studiile de laborator cu rozătoare (hrănire zilnică limitată) este de fapt o formă de IF / TRF. Astfel, animalele sunt adăpostite singure, iar cantitatea medie de alimente consumate în fiecare zi când animalele sunt hrănite ad libitum este desemnată aportul alimentar ad libitum. Animalele sunt apoi alocate aleatoriu controlului ad libitum și grupelor CR, animalele din grupa CR fiind hrănite cu un procent desemnat din aportul lor normal de libitum (de obicei 60–80%; adică, 20–40% CR). Animalelor de la CR le este în mod normal furnizata zilnic sau, în unele cazuri de trei ori pe săptămână, mâncare într-o porție ( Pugh și colab., 1999 ). Cu toate acestea, în aceste condiții, animalele de pe CR consumă deseori întreaga repartizare într-o perioadă de câteva ore de la primirea alimentului și, în consecință, acestea postesc intermitent pentru perioade de timp prelungite de (de exemplu, 16-20 ore când sunt hrănite zilnic sau 36 h sau mai mult când sunt hrăniți de trei ori pe săptămână). Contribuțiile relative ale IF și CR la extinderea duratei de viață și efectele de îmbunătățire a sănătății raportate în studiile de restricție calorică standard în aceste studii de laborator nu au fost cercetate și, prin urmare, reprezintă un decalaj major de cunoștințe în acest domeniu de cercetare. Aici ne vom concentra asupra IF ca rol al PF / FMDs asupra longevității și a bolilor la animalele de laborator și la oameni. Pentru recenzii recente mai cuprinzătoare asupra efectelor fiziologice și ale modificării bolilor postului la nivel celular și molecular, cititorul se referă la Longo și Mattson (2014) și Longo și Panda (2016) .

Fig. 1

Exemple de influență a tiparelor alimentare asupra nivelurilor de glucoză la cetone în sânge. Săgețile roșii indică timpul consumului alimentelor / meselor pe parcursul unei perioade de 2 zile. A. Acesta este un exemplu de model alimentar tipic în majoritatea țărilor industrializate. În fiecare zi persoana mănâncă micul dejun, prânzul și cina și o gustare târziu seara. La fiecare masă, nivelurile de glucoză sunt crescute și apoi se întorc spre nivelul de bază pe o perioadă de câteva ore. Nivelurile cetonice rămân scăzute, deoarece depozitele de glicogen hepatic nu sunt niciodată epuizate. B. Acesta este un exemplu de post într-o zi, urmat de o zi de hrănire cu trei mese. În timpul postului, nivelurile de glucoză rămân în intervalul normal scăzut, iar nivelurile cetonice (β-hidroxibutirat și acetoacetat) cresc progresiv, apoi scad atunci când prima masă este consumată în a doua zi. C. Acesta este un exemplu de model alimentar în care toate alimentele sunt consumate într-un interval de 6 ore în fiecare zi. Nivelurile de glucoză sunt crescute în timpul și timp de câteva ore după perioada de 6 ore a consumului alimentar și apoi rămân scăzute pentru 16 ore ulterioare până când consumul alimentar a doua zi. Cetonele sunt crescute în ultimele 6–8 ore din perioada 18 de post.

Mergi la:

2. IF și indicatori de sănătate la animalele de laborator

Studiile de IF la animale compară de obicei un grup de control alimentat ad libitum cu un grup IF; în unele cazuri, un grup (e) CR zilnic este, de asemenea, inclus. Șobolanii și șoarecii de laborator de control sunt, de asemenea, în mod obișnuit sedentari, care, împreună cu hrănirea ad libitum și un mediu de stimulare, îi face mai degrabă ca niște „cartofi canapea” stereotipici umani ( Martin și colab., 2010 ). Acest lucru este important să țineți cont atunci când se încearcă extrapolarea datelor din studiile IF la animale la oameni, în special atunci când se iau în considerare efectele potențiale ale IF în rândul subiecților umani cu greutate normală. Cele două regimuri IF importante care au fost aplicate rozătoarelor de laborator sunt postul alternativ de zi (ADF) și TRF. Când sunt menținuți într-o dietă ADF, șobolanii și șoarecii prezintă greutăți ale corpului mai mici decât controalele alimentate cu libitum, mărimea reducerii greutății corporale variază de la 5 la 10% până la 25-30% în funcție de tulpina animalului ( Goodrick și colab., 1983 ; Anson și colab., 2003 ; Wan și colab., 2003 ). Poate că primele dovezi conform cărora IF poate furniza beneficii de sănătate pe scară largă au provenit de la studii în care șobolanii menținuți în ADF începând de când erau mici trăiau aproape de două ori mai mult decât șobolanii într-o dietă ad libitum ( Goodrick și colab., 1982 ). Când ADF a fost inițiată la vârsta mijlocie, șobolanii au trăit cu 30–40% mai mult decât șobolanii hrăniți ad libitum, iar această prelungire a vieții ar putea fi sporită și mai mult prin exercitarea periodică ( Goodrick și colab., 1983 ). ADF are ca rezultat și conservarea funcției cognitive și a funcției senzoriale – motorii în timpul îmbătrânirii la rozătoare ( Singh și colab., 2015 ). Un efect anti-îmbătrânire al IF pare să fie conservat în mod evolutiv, deoarece IF crește durata de viață la specii inferioare, cum ar fi nematode ( Uno și colab., 2013 ).

Au fost descrise multiple efecte ale IF asupra compoziției corpului și a metabolismului energetic. O reducere a nivelului de grăsime, în special grăsimea viscerală și reținerea masei slabe are loc la șobolani sau șoareci menținuți în ADF ( Varady și colab., 2007 ; Gotthardt și colab., 2016 ). Raportul de masă slabă / masă de grăsime este, în general, mai mare la animalele care urmează o dietă ADF, comparativ cu cele din dietele CR cu 30-40% ( Gotthardt și colab., 2016 ). Într-un studiu, șoarecii pe o dietă ADF au menținut greutăți corporale similare cu cele ale șoarecilor alimentați ad libitum, dar, cu toate acestea, prezintă îmbunătățiri semnificative ale metabolismului glucozei (niveluri reduse de glucoză și insulină) și mobilizarea acizilor grași (niveluri crescute de β-hidroxibutirat) care au fost la fel de mari sau chiar mai mari decât șoarecii la o dietă de 40% CR ( Anson și colab., 2003 ). Temperatura corpului este semnificativ mai scăzută în zilele de repaus în comparație cu zilele de hrănire ( Wan și colab., 2003 ). În numeroase studii efectuate la animale și om, IF crește sensibilitatea la insulină și îmbunătățește toleranța la glucoză ( Gotthardt și colab., 2016 ). La șoareci hiperfagici și obezi ca urmare a factorului neurotrofic derivat din creier (BDNF), insuficiență de hap, ADF inversează rezistența la insulină și reduce nivelurile circulante ale insulinei și leptinei ( Duan și colab., 2003a ). IF îmbunătățește, de asemenea, reglarea la glucoză / sensibilitatea la insulină la șoarecii pitici Ames de lungă durată și la șoarecii mutanți ai receptorului hormonului de creștere, care demonstrează efecte benefice ale IF la animalele care mențin o greutate corporală scăzută în timpul îmbătrânirii ( Arum și colab., 2014 ). Este interesant și, spre deosebire de CR, SIRT1 poate să nu joace roluri majore în adaptările fiziologice la ADF ( Boutant și colab., 2016 ). Cu toate acestea, în timp ce marea majoritate a studiilor privind IF asupra rozătoarelor au demonstrat numeroase îmbunătățiri ale indicatorilor de sănătate și protecție împotriva diferitelor boli (vezi mai jos), au fost raportate efecte adverse ale IF în unele modele de rozătoare. De exemplu, un studiu a descoperit că șobolanii menținuți într-o dietă ADF timp de o lună aveau o toleranță îmbunătățită la glucoză, în timp ce șobolanii menținuți pe ADF timp de 8 luni aveau toleranță la glucoză ( Cerqueira et al., 2011 ). Șobolanii pe IF din ultimul studiu au menținut o greutate corporală mai mică decât șobolanii alimentați ad libitum, iar mecanismul responsabil pentru intoleranța aparentă la glucoză, în ciuda reducerii greutății corporale nu a fost stabilit. S-a raportat, de asemenea, că IF are efecte adverse asupra metabolismului glucozei la șoarecii hipercolesterolemici (cu deficit de receptor lipoprotein cu densitate joasă) ( Dorighello et al., 2014 ), în contrast cu efectele benefice clare ale ADF asupra metabolismului lipidelor și glucozei la rozătoarele de tip sălbatic și subiecți umani ( Varady și colab., 2009a , 2009b ).

Mai multe modificări ale hormonilor circulanți au fost documentate în studiile efectuate la animale cu IF. Nivelurile de leptină și insulină care circulă sunt reduse, iar nivelurile de adiponectină sunt crescute la animale pe o dietă ADF ( Duan și colab., 2003a ; Varady și colab., 2010 ; Wan și colab., 2010 ). Nivelurile de corticosteron sunt crescute semnificativ la șobolani ca răspuns la ADF ( Wan și colab., 2003 ), dar, spre deosebire de stresul cronic incontrolabil (de exemplu, stresul psihosocial), corticosteronul nu afectează în mod negativ neuronii din creierul animalelor din ADF. S-a demonstrat că stresul cronic necontrolat reduce expresia receptorului mineralocorticoid (MR), în timp ce nivelurile receptorului glucocorticoid (GR) sunt susținute, în neuronii hipocampali, ceea ce crește vulnerabilitatea neuronilor la stresul excitotoxic și metabolic ( McEwen, 2007 ). Pe de altă parte, IF reduce expresia GR în timp ce susține MR, ceea ce ar fi de așteptat să promoveze plasticitatea sinaptică și rezistența la stres neuronal ( Lee și colab., 2000 ; Stranahan și colab., 2010 ). S-a raportat că ADF afectează nivelurile de hormoni sexuali și funcția gonadală la șobolani, nivelurile de testosteron crescând la bărbați, dar nu și la femei, și au modificat semnificativ expresia genelor la gonadele bărbaților, comparativ cu femeile ( Martin și colab., 2009 ).

Sistemul cardiovascular de șobolani și șoareci răspunde la IF într-o manieră foarte similară cu răspunsurile sale la antrenamentele de exerciții aerobe ( Scheuer și Tipton, 1977 ). În termen de o săptămână de la inițierea ADF la șobolani, ritmul cardiac în repaus și tensiunea arterială sunt semnificativ reduse, continuă să scadă până la 2 săptămâni și rămân reduse atât în ​​zilele de post cât și în zilele de hrănire ( Wan și colab., 2003 ). Cu toate acestea, în 1-2 săptămâni după revenirea la o dietă ad libitum, ritmul cardiac al șobolanilor care au fost anterior la o dietă ADF revine la nivelurile de dietă pre-ADF indicând că beneficiul pentru sănătatea cardiovasculară nu este susținut mult peste perioada IF ( Mager et al. 2006 ). Reducerea frecvenței cardiace ca răspuns la IF este mediată de creșterea tonusului parasimpatic, și anume, de activitatea crescută a neuronilor colinergici auto-diovagali ai trunchiului de creier ( Mager și colab., 2006 ; Wan și colab., 2014 ). Aceste efecte ale IF asupra frecvenței cardiace nu sunt pur și simplu rezultatul restricției calorice, deoarece șobolanii menținuți la ADF sunt doar restricționate moderat de calorii (10-20%) și prezintă totuși reduceri mai mari ale ritmului cardiac în repaus decât la șoarecii cu 40% calorii zilnice. restricție ( Mager și colab., 2006 ). Semnalarea BDNF crescută este cunoscută ca răspuns atât la exerciții fizice, cât și la IF, iar BDNF poate reduce ritmul cardiac prin creșterea activității neuronilor cardiovasculari ai trunchiului cerebral ( Wan și colab., 2014 ). Datele disponibile sugerează, așadar, un scenariu în care IF-ul și exercițiul stimulează semnalizarea BDNF care, la rândul său, are ca rezultat îmbunătățirea activității în neuronii colinergici cu trunchi de creier și o consecință a reducerii ritmului cardiac în repaus și a tensiunii arteriale și o variabilitate crescută a ritmului cardiac. S-a dovedit că, de asemenea, IF îmbunătățește adaptarea la stresul cardiovascular la modelele de șobolani de stres necontrolat ( Wan și colab., 2003 ). Efectele remarcabil de similare ale exercițiului fizic și ale IF asupra ritmului cardiac și a tensiunii arteriale sugerează că ambele tipuri de provocări bioenergetice intermitente pot promova sănătatea și starea de fitness cardiovasculare optime.

IF are efecte asupra comportamentului animalului și a ritmurilor circadiene care pot avea un impact asupra sănătății generale și a longevității. Metabolizarea energiei este reglată într-o manieră circadiană, așa cum este indicat de oscilațiile circadiene în toți hormonii majori de reglare a energiei, inclusiv insulina, leptina, corticosteronul și adiponectina ( Ramsey și Bass, 2011 ). Momentul mesei poate avea o influență majoră asupra ritmurilor circadiene și IF poate schimba aspectele circadiene ale comportamentului (de exemplu, nivelurile de activitate). De exemplu, atunci când hrana este asigurată doar câteva ore la un moment dat în fiecare zi, animalele prezintă o activitate crescută pe parcursul unei perioade de 1-2 ore anterioare perioadei în care sunt hrănite ( Stephan, 2002 ). Efectele IF asupra reglării circadiene a metabolismului și comportamentului energetic pot apărea ca urmare a modificărilor aparatului molecular „ceas” al celulelor centrale în țesuturile periferice și / sau în centrele de control circadian central (nucleu suprahipasmatic hipotalamic) ( Froy și Miskin, 2010 ). În ceea ce privește ADF, Froy și Miskin (2010) au propus ca atunci când alimentele sunt furnizate sau retrase în timpul zilei, nucleul suprachiasmatic controlează ritmurile metabolice și comportamentale, în timp ce alimentele sunt aplicate sau retrase în timpul nopții, ceasul periferic este la comandă. În plus față de efectele asupra hipotalamusului și periferiei, există dovezi care arată că exercițiile fizice și IF pot afecta fiziologia mitocondrială în neuronii hipocampului și în alte regiuni ale creierului, prin mecanisme care implică o biogeneză mitocondrială crescută și rezistența la stres mitocondrial mediate de BDNF, PGC-1α (a regulator principal al genelor implicate în biogeneza mitocondrială și a sirtuinei 3 (SIRT3; o proteină mitocondrială deacetilaza care suprimă stresul oxidativ și apoptoza) ( Cheng et al., 2012 , 2016 ). Ultimele adaptări metabolice ale neuronilor pot contribui la îmbunătățirea funcției cognitive a rozătoarelor menținute pe ADF în comparație cu cele alimentate ad libitum ( Li și colab., 2013 ).

O concluzie generală care poate fi extrasă din datele disponibile din studiile asupra animalelor este că IF involuntar a fost o provocare fundamentală în timpul evoluției animalelor, iar creierul și alte sisteme de organe, prin urmare, răspund adaptiv la IF în moduri care îmbunătățesc abilitățile individului. pentru a-și optimiza performanța și rezistența la accidente și boli.

2.1. IF și bolile legate de vârstă la modelele animale

2.1.1. Diabet

Pur și simplu, IF poate preveni și vindeca boala în modele de rozătoare de diabet de tip 2. Atunci când șobolanii de nisip sunt hrăniți cu o dietă bogată în grăsimi, dezvoltă rezistență la insulină și diabet, ceea ce poate fi ameliorat prin menținerea lor într-o dietă TRF de 8 ore / zi (adică, 16 ore de post în fiecare zi) ( Belkacemi și colab., 2010 ). În mod similar, atunci când șoarecii C57BL / 6 sunt menținuți într-o dietă bogată în grăsimi alimentate ad libitum, ei dezvoltă hiperinsulinemie, obezitate și inflamație sistemică, toate fiind prevenite prin restrângerea disponibilității alimentare la 8 ore / zi ( Hatori și colab., 2012 ). Ultimul efect anti-diabetic al TRF nu se datorează restricției calorice, deoarece șoarecii furnizați hrană doar 8 ore / zi consumă aceeași cantitate de alimente ca și șoarecii de control alimentați ad libitum. Similar cu șoarecii cu deficit de leptină și șoarecii mutanți ai receptorului de leptină, șoarecii cu niveluri reduse de BDNF sunt hiperfagici și dezvoltă rezistență la insulină și diabet ( Kernie și colab., 2000 ). Administrarea zilnică intraperitoneală a BDNF la șoarecii mutanți ai receptorului leptinei, obezitate inversă și diabet ( Nakagawa și colab., 2003 ). Atunci când șoarecii diabetici BDNF +/- sunt menținuți într-o dietă ADF, nivelul lor circulant de glucoză, insulină și leptină este redus, iar toleranța la glucoză este normalizată ( Duan și colab., 2003a ). Interesant este că IF poate ameliora deficitul de insulină și intoleranța la glucoză la un model de șobolan diabet de tip I printr-un mecanism care implică conservarea celulelor β pancreatice ( Belkacemi și colab., 2012 ). Deși nu este încă stabilit, este probabil ca îmbunătățirea rezistenței la stres celular de către IF protejează celulele β, așa cum s-a raportat în studiile privind efectele IF asupra altor tipuri de celule (de exemplu, celule miocardice și neuroni) ( Mattson și Wan, 2005 ; Mattson, 2015 ).

Mecanismul celular și molecular prin care IF previne și inversează diabetul implică o sensibilitate crescută la semnalizarea receptorilor de insulină, astfel încât insulina stimulează mai ușor absorbția de glucoză de către celulele musculare și hepatice și, probabil, alte tipuri de celule, inclusiv neuroni ( Sequea și colab., 2012 ). Modificările altor căi de semnalizare afectate de IF într-unul sau mai multe tipuri de celule pot include: reducerea semnalizării mTOR; funcția mitocondrială îmbunătățită; stimularea biogenezei mitocondriale; și reglarea în sus a căilor CREB, BDNF și autofagie ( Descamps și colab., 2005 ; Cheng și colab., 2012 , 2016 ; Hatori și colab., 2012 ; Longo și Mattson, 2014 ; Yuen și Sander, 2014 ). Inflamarea mai multor sisteme de organe apare în diabet ( Guo, 2014 ), iar IF poate suprima inflamația ( Arumugam și colab., 2010 ), ceea ce poate contribui la efectele anti-diabetice ale IF.

2.1.2. Boala cardiovasculara

Efectele cardioprotectoare profunde ale IF au fost documentate în studiile la șobolani și șoareci. Într-un model de infarct miocardic (IM; ligatura coronariană), șobolanii care au fost menținuți pe ADF timp de 3 luni înainte de MI, au prezentat o dimensiune redusă a infarctului de miocard și numărul de celule apoptotice din zona cu risc (penumbra) a fost redus cu aproximativ 75% comparativ cu șobolanii de control ad libitum ( Ahmet și colab., 2005 ). Analizele ecocardiografice longitudinale post-MI au arătat că remodelarea ventriculului stâng și extinderea infarctului au avut loc la șobolani în dieta ad libitum, dar nu și la cele din dieta ADF. Similar cu șobolanii, ADF a protejat inima mouse-ului împotriva afectării induse de Mi ( Godar și colab., 2015 ). Spre deosebire de șoarecii de tip sălbatic, ADF nu a protejat inimile șoarecilor cu autofagie afectată (șoareci mutanti heterozigoti Lamp2). În schimb, ADF a agravat deteriorarea miocardului la șoarecii cu deficit de Lamp2, ceea ce indică faptul că stimularea autofagiei mediază acțiunile cardioprotectoare ale ADF ( Godar și colab., 2015 ). De asemenea, s-a raportat că IF a îmbunătățit foarte mult supraviețuirea și recuperarea funcției cardiace la șobolani, atunci când a fost inițiată începând cu 2 săptămâni după IM indusă de ocluzia arterei coronare stângi ( Katare și colab., 2009 ). În timp ce mai mult de 75% din șobolanii din dieta ADF au supraviețuit în timpul unei perioade de 8 săptămâni după MI, mai puțin de 25% din șobolanii din dieta normală a supraviețuit. Datele referitoare la mecanismul de acțiune al IF în ultimul studiu sunt în concordanță cu implicarea reacțiilor hormonale / de tensiune celulară adaptive la nivelurile de HIF-1α, BDNF și VEGF au fost semnificativ crescute în țesutul miocardic de șobolani pe IF comparativ cu cele de pe dieta de control.

Când a fost inițiat la șobolani în vârstă de 2 luni, ADF a protejat inima împotriva creșterilor legate de vârstă ale inflamației, stresului oxidativ și fibrozei ( Castello și colab., 2010 ). Creșterea în funcție de vârstă a celulelor miocardice ERK1 / 2 și kinazele PBK7 și modificarea activității factorului de transcripție STAT3 au fost prevenite prin ADF ( Castello și colab., 2011 ). Beneficiile IF privind funcția cardiacă în timpul îmbătrânirii par a fi foarte conservate, deoarece sa raportat că TRF poate atenua declinul funcției cardiace în timpul îmbătrânirii la muștele fructelor ( Gill et al., 2015 ). Pe de altă parte, a fost raportat că, atunci când a fost menținut pe ADF timp de 6 luni, șobolanii prezintă o reducere a conformității diastolice a ventriculului stâng și dovezi de diminuare a rezervei cardiace ( Ahmet și colab., 2010 ). Cu toate acestea, interpretarea acestor ultime constatări nu este clară, deoarece șobolanii din ADF cântăreau mult mai puțin decât șobolanii hrăniți ad libitum și, prin urmare, pot necesita mai puțină debit cardiac pentru a-și susține cerințele atunci când trăiesc o viață sedentară în cuști de laborator.

La om, hipertensiunea, variabilitatea frecvenței cardiace scăzute, rezistența la insulină și hiperlipidemia sunt asociate cu un risc crescut de boli cardiovasculare și accident vascular cerebral ( DeFronzo și AbdulGhani, 2011 ). IF reduce tensiunea arterială ( Wan și colab., 2003 ), crește variabilitatea ritmului cardiac ( Mager și colab., 2006 ) și reduce rezistența la insulină ( Wan și colab., 2003 ; Belkacemi și colab., 2010 ) în rozătoarele de laborator. Reducerea tensiunii arteriale poate rezulta, în parte, de la o vasodilatație dependentă de celulele endoteliale vasculare îmbunătățite ( Razzak și colab., 2011 ). Variabilitatea crescută a frecvenței cardiace la șobolani menținuți pe ADF poate rezulta din activitatea crescută a neuronilor cardiovagali colinergici ai creierului ( Mager și colab., 2006 ; Wan și colab., 2014 ). Nivelurile de colesterol și trigliceridele circulante sunt reduse la animale în dietele ADF și TRF ( Varady și colab., 2007 ; Belkacemi și colab., 2012 ; Chaix și colab., 2014 ). TRF protejează șoarecii împotriva obezității și sindromului metabolic cauzat de consumul de diete aterogene incluzând o dietă bogată în grăsimi + glucoză și o dietă bogată în fructoză ( Chaix și colab., 2014 ). Ultimele efecte ale TRF sunt asociate cu reducerea conținutului de trigliceride hepatice, circulația nivelului de leptină și trigliceride și niveluri reduse de citokine proinflamatorii în țesutul adipos. Mai mult decât atât, performanța fizică a șoarecilor TRF la un test rotarod și testul de rezistență la banda de rulare sunt superioare șoarecilor alimentați ad libitum ( Chaix și colab., 2014 ), ceea ce sugerează că IF poate îmbunătăți starea fizică. Ultimele teste au fost efectuate în faza de alimentare a perioadei de alimentare zilnică comprimată (9 ore) care sugerează că performanța îmbunătățită a motorului și de rezistență nu s-a datorat stării de alimentare a șoarecilor.

2.1.3. Tulburări neurologice

Avansarea vârstei este factorul de risc major pentru boala Alzheimer (AD), boala Parkinson (PD) și accident vascular cerebral ( Yankner et al., 2008 ). Se consideră că degenerarea și moartea neuronilor care apar în fiecare dintre aceste tulburări implică funcția mitocondrială afectată, deteriorarea oxidativă, funcția de lizozom afectată și reglarea homeostazei celulare a calciului. Dovezile experimentale sugerează în plus că hiperexcitabilitatea neuronilor contribuie la dispariția lor într-un proces numit excitotoxicitate ( Mattson, 2003 ). Înainte de epoca actuală a animalelor transgenice, modelele experimentale ale tulburărilor neurodegenerative s-au bazat pe administrarea de neurotoxine care determină degenerarea relativ selectivă a uneia sau mai multor populații de neuroni care degenerează în boala umană. Modelele de PD includ administrarea toxinelor MPTP, 6-hidroxdopamina și rotenona care inhibă complexul mitocondrial I și determină degenerarea neuronilor dopaminergici. Modelele relevante pentru AD includ leziunile hipocampului induse de excitotoxine (agoniști ai receptorilor glutamatici) acidul cainic și acidul domoic. Toxinele 3-nitropropionic acid (3NPA) și malonatul sunt inhibitori ai succinate dehidrogenazei (Complexul II din lanțul de transport al electronilor mitocondriali) care ucid selectiv neuronii spinoși mediali striatali, neuronii cei mai afectați în boala Hunting-ton (HD). În anii 90, au fost inițiate studii pentru a testa ipoteza generală potrivit căreia, deoarece îmbătrânirea este factorul de risc major pentru tulburările neurodegenerative și deoarece IF poate contracara procesele de îmbătrânire, IF poate proteja neuronii în modelele animale ale tulburărilor (vezi Mattson, 2012 pentru revizuire ).

Când șobolanii sunt menținuți pe ADF timp de câteva luni înainte de administrarea acidului kainic, neuronii lor hipocampali sunt mai rezistenți la degenerare și la învățare și deficiențele de memorie au fost ameliorate ( Bruce-Keller și colab., 1999 ). Șobolanii de la ADF sunt, de asemenea, mai rezistenți la 3NPA și malonat, prezintă o disfuncție motorie mai mică și o degenerare mai mică a neuronilor striatali, ceea ce sugerează o potențială aplicare terapeutică pentru pacienții cu HD ( Bruce-Keller și colab., 1999 ). Șoarecii menținuți pe ADF timp de câteva luni sunt mai rezistenți la MPTP, așa cum este indicat de pierderea redusă a neuronilor dopaminergici și rezultatul funcțional îmbunătățit într-un model PD ( Duan și Mattson, 1999). Mai mult decât atât, maimuțele rhesus menținute pe CR timp de 6 luni au suferit mai puține deficiențe motorii și mai puțină epuizare a dopaminei striatale ( Maswood și colab., 2004 ). În ultimul studiu, nivelurile a doi factori neurotrofici cunoscuți pentru a proteja neuronii dopaminergici împotriva MPTP (BDNF și factorul neurotrofic derivat din linia celulelor gliale) au fost crescute în striatul lezat al maimuțelor CR comparativ cu cele din dieta de control.

S-au generat mai multe modele de AD transgenice de mouse care prezintă o acumulare legată de vârstă de Ap fără sau cu patologia Tau și asociate deficite de învățare și memorie. Astfel de „șoareci AD” exprimă mutații de AD familiale în proteina precursoare β-amiloidă (APP) singură sau în combinație cu o mutație AD presenilină 1 familială. Aβ este generată de APP prin scindări enzimatice secvențiale de β- și 7-secretaze, iar presenilina 1 este subunitatea enzimatică a complexului enzimatic 7-secretază ( Mattson, 1997 ). Când șoarecii 3xTgAD (care exprimă APP, presenilina 1 și mutațiile Tau) au fost menținuți timp de 1 an, fie în dietele 40% CR sau ADF, începând cu vârsta de 5 luni, nu au dezvoltat afectarea cognitivă prezentată de șoarecii 3xTgAD alimentați ad libitum ( Halagappa și colab., 2007). Interesant este că, în timp ce nivelul de acumulare de Ap și Tau a fost redus în creierul șoarecilor 3xTgAD din dieta CR, nu au fost reduse la șoarecii 3xTgAD din dieta ADF, ceea ce sugerează că IF poate proteja neuronii împotriva disfuncției chiar și în prezența Aβ și Tau patologii. Alte studii au arătat, de asemenea, că CR poate atenua patologia AP în creierul șoarecilor mutanți APP ( Patel și colab., 2005 ; Wang și colab., 2005). Mecanismul (mecanismele) prin care IF se protejează împotriva disfuncției sinaptice și a deficitelor cognitive la modelele de șoarece de AD nu este cunoscut, dar poate include reducerea stresului oxidativ, conservarea funcției mitocondriale și creșterea semnalizării și autofagiei factorului neurotrofic, deoarece: IF induce expresia antioxidantului. enzime și factori neurotrofici incluzând BDNF și FGF2 ( Arumugam și colab., 2010 ); BDNF stimulează biogeneza mitocondrială ( Cheng și colab., 2012 ); IF-reglează autofagia ( Godar și colab., 2015 ); factori și intervenții neurotrofice care consolidează bioenergetica mitocondrială ( Mark și colab., 1997 ; Caccamo și colab., 2010 ; Liu și colab., 2013 ) și autofagie (Majumder și colab., 2011 ; Lin și colab., 2013 ) pot proteja neuronii în modele experimentale de AD.

Mutațiile α-sinucleinei provoacă unele cazuri de PD familial. Câteva linii de șoareci transgenici care supraexprimează tipul sălbatic sau α-sinucleina umană mutantă prezintă o acumulare progresivă de α-sinucleină în neuroni, disfuncții motorii și moarte ( Crabtree și Zhang, 2012 ). Șoarecii care exprimă α-sinucleină mutantă (A53T) prezintă o reglare autonomă a frecvenței cardiace caracterizată prin ritmul cardiac în repaus ridicat, asociat cu acumularea de agregate α-sinucleine în trunchiul creierului și tonus parazimpa -tetic (cardiovagal) redus ( Griffioen et al., 2013 ) . Menținerea șoarecilor mutanți α-sinucleină la ADF a inversat deficitul autonom, în timp ce o dietă bogată în grăsimi a exacerbat deficitul autonom ( Griffioen et al., 2013). În concordanță cu ultimele constatări, o dietă bogată în grăsimi a grăbit apariția disfuncției motorii și a patologiei trunchiului creierului într-o altă linie de șoareci mutanți a-sinucleină, care a fost asociată cu activitatea redusă a kinazelor cunoscute ca fiind implicate în semnalizarea factorilor neurotrofici ( Rotermund et al. , 2014 ). În plus față de îmbunătățirea semnalizării factorului neurotrofic / BDNF, IF poate contracara procesele patogene legate de PD prin stimularea autofagiei. Într-adevăr, inhibarea mTOR cu rapamicină, care stimulează autofagia, reducerea stresului oxidativ și deteriorarea sinaptică și îmbunătățirea funcției motorii într-un model de șoarece bazat pe acumularea de α-sinucleină din PD ( Bai și colab., 2015 ).

Șoarecii mutanți Huntingtin prezintă degenerare progresivă a neuronilor striatali și corticali și au, de asemenea, o expresie redusă a BDNF în aceste regiuni ale creierului și rezistență la insulina periferică. Când a fost inițiat înainte de debutul disfuncției motorii la șoarecii mutanți Hunttin, ADF crește nivelul BDNF cerebral, normalizează metabolismul glicemiei și întârzie semnificativ debutul generarii neurodului și a disfuncției motorii ( Duan și colab., 2003b ). Deși ADF este benefică în modelele animale de AD, PD și HD, s-a raportat că nu este benefică și, în schimb, agravează disfuncția motorie într-un model de șoarece transgenic de scleroză laterală amiotrofică (ALS) în care șoarecii supraexprimează o formă mutantă de Cu / Zn superoxid dismutaza care provoacă ALS familial la om ( Pedersen și Mattson, 1999). Un motiv potențial al lipsei de beneficii în modelul ALS este acela că neuronii afectați în ALS (neuronii inferiori și motori superiori) nu sunt în măsură să răspundă adaptat la provocarea bioenergetică a postului.

Numeroase studii au arătat că, atunci când au fost inițiate înainte de insula ischemică, ADF poate reduce afectarea creierului și poate îmbunătăți rezultatul funcțional în modelele animale de accident vascular cerebral ( Yu și Mattson, 1999 ; Arumugam și colab., 2010 ). Mecanismele celulare și moleculare prin care IF protejează celulele creierului împotriva unui accident vascular cerebral nu au fost complet stabilite, dar implică reglarea în sus a exprimării factorilor neurotrofici (BDNF și FGF2), enzime antioxidante (heme oxigenază 1) și proteine ​​chaperone (HSP70 și GRP78) ( Arumugam și colab., 2010 ). Inflamarea redusă poate, de asemenea, media efectele benefice ale IF în modelele de accident vascular cerebral, așa cum este indicat de nivelurile reduse de citokine proinflamatorii (TNFα, IL1-β și IL6) și de suprimarea ‘inflammasome’ ( Arumugam et al., 2010; Fann și colab., 2014 ). Într-adevăr, IF poate atenua stresul oxidativ cerebral și afectarea cognitivă indusă de lipopolizaharidă într-un model animal de inflamație sistemică ( Vasconcelos și colab., 2014 , 2015 ). Reducerile nivelului de leptină și creșterea nivelului cetonelor pot contribui, de asemenea, la neuroprotecția prin IF la modelele de AVC ( Manzanero și colab., 2014 ). Rămâne de stabilit dacă IF post-AVC va modifica rezultatul / recuperarea funcțională la modelele de animale, ceea ce va fi esențial de știut atunci când se examinează dacă este probabil ca IF să beneficieze sau nu de pacienții cu AVC.

S-a raportat că IF a îmbunătățit rezultatul la modelele animale de leziuni traumatice ale sistemului nervos, precum și la modelele de neuropatie periferică. La modelele de șobolan de leziune incompletă a coloanei vertebrale cervicale și leziune de contuzie toracică, ADF a fost inițiată înainte de accidentare și a continuat ulterior, a îmbunătățit semnificativ rezultatul funcțional și a redus dimensiunea leziunii măduvei spinării ( Plunet și colab., 2010 ; Jeong și colab., 2011 ). De asemenea, ADF a fost benefică atunci când a fost inițiată după leziunea toracică a măduvei spinării ( Jeong și colab., 2011 ). Cu toate acestea, la un model de șoarece de leziune a măduvei spinării inițiat după ce accidentul nu a afectat semnificativ rezultatul funcțional sau dimensiunea leziunii măduvei spinării ( Streijger et al., 2011). Motivul pentru care ADF a fost eficient la modelele de șobolan, dar nu și la modelul de șoarece, nu este clar și merită investigații suplimentare. Ca și în cazul leziunilor măduvei spinării, leziunile traumatice ale creierului sunt o cauză majoră a dizabilității și decesului, în special la persoanele tinere active. Deși IF (per se) nu a fost evaluat la modelele de animale de leziuni cerebrale traumatice, s-a raportat că CR (hrănirea zilnică limitată cu o reducere de 30% a aportului caloric) inițiată cu 4 luni înainte de accidentare, a redus amploarea leziunilor cerebrale. , deficite cognitive ameliorate și niveluri ridicate de BDNF în cortexul cerebral și hipocampus afectate ( Rich et al., 2010). În sfârșit, studii recente au elucidat impactul potențial al IF asupra sănătății nervilor periferici și rezistența la boli. Într-un model de șoarece al bolii neuropatice demielinizante periferice Charcot-Marie-tooth tip 1A (șoareci Trembler), 5 luni de ADF au dus la îmbunătățirea performanțelor motorii, creșterea miceliilor și scăderea acumulării de agregate proteice PMP22 ( Madorsky et al., 2009 ). Descoperirile suplimentare sugerează că efectele benefice ale IF asupra sănătății nervilor periferici și rezistența la boli sunt mediate, parțial, de reglarea automată a autofagiei și a mecanismelor de control ale calității proteinelor aferente ( Lee și Notterpek, 2013 ).

2.1.4. Cancer

Recent, o serie de studii efectuate pe modele animale au arătat că postul periodic (PF) care durează 2 sau mai multe zile poate fi la fel de eficient ca chimioterapia în întârzierea progresiei unei game largi de cancere, dar, mai important, poate proteja celulele normale de efectele toxice. de medicamente chimioterapice în timp ce sensibilizează celulele canceroase la tratament ( Raffaghello și colab., 2008 ; Lee și colab., 2012 ; Safdie și colab., 2009 ; Dorff et al., 2016 ; Lee și Longo, 2011). O dietă sever restricționată care imită PF începută la vârsta mijlocie a fost eficientă pentru a determina o reducere majoră a incidenței tumorii, pe lângă întârzierea debutului tumorii și reducerea numărului de site-uri cu leziuni asemănătoare tumorii, sugerând o reducere a cancerelor metastatice ( Brandhorst et al ., 2015 ). Rolul PF și FMDs în prevenirea și tratamentul cancerului a fost discutat mai detaliat în alte părți ( Longo și Mattson, 2014 ; Longo și Panda, 2016 ). Aici ne vom concentra pe IF și cancer.

IF a fost studiat în modele de cancer murin, deși în mare parte în prevenirea cancerului. Siegel și colab. a studiat efectele ADF asupra supraviețuirii la șobolani Fisher, care nu au tumori în vârstă de 3 – 4 luni și care poartă tumori. 50% dintre șobolani ADF au supraviețuit până în ziua 10, comparativ cu 12,5% supraviețuire în grupul de dietă control ( Siegel și colab., 1988 ). În plus, acest studiu a inclus atât o prevenție a tumorii, cât și o componentă de tratament tumoral, deoarece ADF a fost inițiată cu o săptămână înainte ca șobolanii să fie inoculați intraperitoneal cu celule tumorale ascite, ceea ce face dificilă înțelegerea mecanismelor responsabile pentru efectele sale.

Într-un alt studiu, șoarecii p53 +/-cu un fenotip de moarte accelerată prin cancer, care a suferit o zi pe săptămână de post au supraviețuit semnificativ, deși modest, mai mult decât șoarecii la o dietă ad libitum ( Berrigan și colab., 2002 ). Dieta de o zi pe săptămână IF a dus la reducerea cu 8% a nivelurilor de IGF-1, ceea ce poate explica în parte eficacitatea limitată.

Având în vedere dezvoltarea recentă a FMD-urilor relativ calorii testate atât la șoareci, cât și la oameni ( Brandhorst și colab., 2015) și capacitatea combinației de PF sau FMD cu chimioterapia de a avea efecte foarte puternice, inclusiv supraviețuirea fără cancer la mai multe modele de cancer murin, va fi important să se compare direct PF sau FMD, cu dietele IF cu perioade mai scurte de post. ca ADF, dieta 5: 2 și TRF. Studiile viitoare privind IF și tratamentul cancerului ar trebui să ia în considerare toxicitatea potențială a asocierii sale cu chimioterapia, în special în zilele de hrănire, care poate determina o creștere a proliferării diferitelor tipuri de celule și să promoveze generarea de tumori secundare. În plus, va fi important să se stabilească dacă dietele IF afectează metabolismul agenților chimioterapeutici, deoarece acest lucru ar putea influența impactul tratamentului medicamentos asupra celulelor canceroase.

Mergi la:

3. POST INTERMITENT la oameni

3.1. Pierderea în greutate și întreținerea în rândul subiecților supraponderali și obezi

Majoritatea studiilor asupra IF la om au considerat dacă IF poate fi o strategie potențială de reducere a greutății și de corectare a parametrilor metabolici adversi în rândul subiecților obezi și supraponderali ( Fig. 3 ). Acest lucru este important, deoarece problemele de aderare pe termen lung la restricția energetică continuă (CER) pentru gestionarea greutății sunt bine cunoscute ( Anastasiou și colab., 2015). Johnson și colab. a efectuat primul studiu al IF pentru pierderea în greutate la 10 subiecți obezi cu astm, care a testat zile alternative cu un regim alimentar cu carbohidrați cu restricții reduse de 85%. Acest studiu a raportat reduceri benefice ale colesterolului seric și trigliceridelor, markeri ai stresului oxidativ (8-izoprostan, nitrotirozină, proteine ​​carbonilice și aducțiuni 4-hidroxynonenale) și inflamații (factorul α) al tumorii tumorale ( Johnson et al., 2007 ). Nivelurile de cetone circulatorii au fost, de asemenea, crescute în zilele de post ( Johnson și colab., 2007 ) ( Fig. 1). Acest studiu a fost primul care a arătat fezabilitatea IF în rândul subiecților obezi, cu toate acestea, lipsa unui grup de comparație CER înseamnă că nu putem distinge dacă beneficiile au fost ca urmare a restricției energetice generale și a pierderii în greutate sau a unui efect specific al Regimul IF Cel mai studiat regim de IF a fost zilele alternative de 70% CR, o formă modificată de ADF. Cele mai multe studii asupra ADF rezumate în recenzii recente arată beneficii în ceea ce privește reducerile în greutate (−3 până la −7%), grăsime corporală (3 −5,5 kg), colesterol seric total (−10 până la −21%) și trigliceride (−14 până la −42) ( Tinsley și La Bounty, 2015 ), precum și îmbunătățiri ale homeostazei cu glucoză ( Seimon și colab., 2015). Cu toate acestea, lipsa unui comparator CER în majoritatea acestor studii înseamnă din nou, nu putem determina dacă aceste efecte sunt o funcție a restricției energetice generale / a pierderii în greutate sau a unui efect specific al regimului IF.

Fig. 3

Exemple de efecte ale postului intermitent pe diferite sisteme de organe.

Abrevieri ;: 30HB, 3-hidroxibutirat; CRP, proteină C-reactivă; IGF-1, factorul de creștere asemănător insulinei; IL-6, interleukina 6; TNFa, factorul de necroză tumorală α

Până în prezent, doar câteva studii publicate randomizate controlate (RCT) au evaluat dacă IF poate fi echivalent sau superior unui CER izocaloric pentru gestionarea greutății și a riscului metabolic în rândul subiecților supraponderali sau obezi. Aceste studii au testat diferite regimuri IF; 2 zile consecutive de un CR-55-70% în fiecare săptămână ( Harvie și colab., 2011 , 2013a ; Fig. 2 ), 4 zile de 50% CR în fiecare săptămână ( Ash și colab., 2003 ), un model alternativ de 3– 7 zile de 70%, 60%, 45% și 10% restricție de calorii pe săptămână ( Hill și colab., 1989a ) și zile alternative de consum de 70% CR și consum de libitum ( Varady et al., 2011). Aceste studii au fost relativ mici și toate au raportat pierderi în greutate echivalente între IF și CER. Singurul studiu care a arătat o diferență a fost Harvie și colab. (2013a , b ). În acest studiu nu a existat nicio diferență semnificativă în pierderea în greutate între grupuri, dar a existat o pierdere mai mare de grăsime corporală cu două regimuri diferite diferite de carbohidrați IF, comparativ cu CER peste 4 luni ( Harvie și colab., 2013a). Cele două regimuri IF au permis două zile / săptămână consecutive fie pentru o dietă cu conținut redus de carbohidrați, cu energie energetică scăzută (70% CR, 600 kcal, 40 g carbohidrați / d), fie un IF mai puțin restrictiv pentru carbohidrați, care a permis proteine ​​ad libitum și acizi grași monoinsaturați. (55% CR, 1000 kcal, 40 g carbohidrați / d), ambele cu 5 zile de o dietă sănătoasă de tip mediteranean (45% energie din carbohidrați cu sarcină glicemică redusă 30% grăsimi; 15% acizi grași monoinsaturați, 8% acizi grași polinesaturați și 7% acizi grași saturați). Acestea au fost comparate cu o dietă izocalorică de tip mediteranean CER de 25%. Diferențele în consumul global de carbohidrați între grupurile de dietă au fost modeste (41% și 37% din energia pentru cele două diete IF, comparativ cu 47% din energia pentru CER, ceea ce este puțin probabil să țină seama de diferențele de aderență și de reducerea adipozității între diete (Sacks și colab., 2009 ).

Fig. 2

Modele de aport de energie în subiect, fie în dieta „5: 2” intermitentă cu restricție energetică (IER), fie pe restricție continuă (zilnică) de energie (CER). Bazat pe Harvie și colab., 2011 .

Renunțarea la studiile selectate a fost cuprinsă între 0 și 40% și similar între grupurile IF și CER. Studiile care au raportat respectarea zilelor IF arată un nivel bun de conformitate, cu 65-75% din potențialele zile IF obținute în perioada de încercare. ( Harvie și colab., 2011 , 2013a ). Important, IF nu pare să conducă la un consum excesiv compensatoriu în zilele care nu alimentează în niciunul dintre teste. Cele două teste de la Manchester au raportat un „efect de reportaj” al consumului redus de energie cu 23–32% în zilele fără restricții. Astfel, în aceste zile, restricția energetică a fost similară cu restricția planificată de 25% la femeile care iau CER ( Harvie și colab., 2011 , 2013a). Pierderea mai mare de grăsime cu dieta IF cu două carbohidrați cu conținut scăzut de carbohidrați în comparație cu CER din studiul nostru din 2013 pare a fi legată de o bună aderență la zilele restricționate și de restricționarea spontană a aportului de energie în zilele nerestricționate.

Dietele pentru pierderea în greutate urmăresc maximizarea pierderii de grăsime corporală și reducerea la minimum a pierderii de masă fără grăsimi (FFM) pentru a menține funcția fizică și a atenua scăderea cheltuielilor de energie pentru repaus și pentru a ajuta la prevenirea creșterii în greutate. Proponenții dietelor IF susțin că ar putea păstra FFM și au permis strămoșilor noștri vânători paleolitici să supraviețuiască  in lipsă de hrană. Cu toate acestea, există puține date care să susțină această afirmație, întrucât studiile IF de dimensiuni modeste, care au fost întreprinse, este puțin probabil să fie alimentate suficient pentru a demonstra modificări ale FFM ( Heymsfield et al., 2014). Studiile de scădere în greutate la subiecți supraponderali și obezi sugerează pierderi de FFM cu IF și CER sunt echivalente și depind de conținutul proteic general al dietei IF și CER, mai degrabă decât a modelului de restricție energetică, care este bine stabilit pentru dietele CER ( Soenen) et al., 2013 ). Primul nostru studiu IF a raportat o pierdere echivalentă în greutate ca FFM cu IF și CER (ambele 20%) atunci când ambele diete au furnizat 0,9 g proteine ​​/ kg greutate corporală ( Harvie și colab., 2011 ). Studiul nostru din 2013 a raportat pierderi egale de FFM (ambele 30% din greutate pierdută) cu o proteină standard (1,0 g proteine ​​/ kg corp), în comparație cu o proteină CER standard (1,0 g proteine ​​/ kg greutate corporală), dar o conservare mai mare de FFM (20% din pierderea în greutate) cu o proteină IF mai mare (1,2 g proteine ​​/ kg greutate) (p <0,05) (Harvie și colab., 2013b ). Studiile asupra ADF au raportat că ponderea pierdută ca FFM ar fi mai scăzută ca 10% la femeile obeze ( Varady și colab., 2009a , 2009b ) și la 30% în rândul subiecților care nu sunt obezi ( Varady et al., 2013 ) ( Heilbronn și colab., 2005b ). Studii ulterioare au arătat că exercițiile fizice ajută la păstrarea FFM în rândul subiecților care suferă de IF ( Hill și colab., 1989b ; Bhutani și colab., 2013 ), care este bine documentat cu CER ( Weinheimer și colab., 2010). Într-adevăr, un studiu efectuat pe bărbații adulți tineri care au efectuat antrenamente de rezistență a demonstrat că opt săptămâni de TRF (8h perioada de hrănire în fiecare zi) au dus la pierderea masei grase, cu retenția de masă slabă și rezistența musculară îmbunătățită ( Moro et al., 2016 ; Tinsley et al., 2016 ). Ultimele constatări sunt în concordanță cu rezultatele TRF la șoareci ( Chaix și colab., 2014 ) și arată că cel puțin unele diete IF nu afectează în mod negativ și chiar pot îmbunătăți performanțele fizice.

Deși efectele echivalente sau uneori superioare ale IF față de CER în studiile menționate anterior sunt de interes, aceste studii au fost pe termen scurt (≤6 luni). Adevăratul test al unei diete de succes în pierderea în greutate este capacitatea sa de a menține pierderea în greutate pe termen lung. Estimările privind menținerea cu succes a pierderilor în greutate cu CER (definită ca> 10% pierdere în greutate menținută la ≥12 luni), variază între 20% și 50% ( Anastasiou și colab., 2015 ; Wing și Phelan, 2005 ), care depinde de nivelul de sprijin continuu. Într-un studiu recent, subiecții obezi au fost randomizați fie cu ADF zero calorii, fie CER zilnic (400 cal / zi sub nivelul de referință inițial) timp de 2 luni, urmate de 6 luni de urmărire nesupravegheată ( Catenacci și colab., 2016). În perioada de intervenție la dieta de 2 luni, ambele grupuri au prezentat pierderi în greutate ; cu toate acestea, la 6 luni post-dietă, modificările de la nivelul inițial al masei slabe și al grăsimii au fost mai favorabile la subiecții din grupul ADF. Cu toate acestea, ultimul studiu este singura dată publicată privind menținerea pierderii în greutate cu IF, care reprezintă un decalaj major în baza de dovezi. Nu există date despre potențialul regimurilor IF de a preveni creșterea în greutate în rândul subiecților normali. Strategiile de prevenire a creșterii în greutate la subiecții normali sunt importante pentru sănătatea publică, deoarece creșterea în greutate a adulților este o problemă majoră de sănătate publică legată de riscul de numeroase boli netransmisibile, inclusiv cancer, diabet, BCV și demență ( Sun și colab., 2009 ) . Rapoarte ale foamei susținute cu IF ( Heilbronn și colab., 2005b; Wegman și colab., 2014 ) și dificultățile de menținere a activităților de viață zilnică în zilele restrânse de IF ( Wegman et al., 2014 ) la subiecții care nu sunt obezi sugerează o conformitate mai limitată și o eficacitate potențială cu aceste regimuri specifice la persoanele neobeze. Cu toate acestea, alte modele de IF, de exemplu o zi / săptămână de CR, pot fi mai bine tolerate și trebuie studiate la subiecții care nu sunt obezi.

În sfârșit, pe lângă studiile controlate ale IF la subiecți umani, au existat mai multe studii privind indicatorii de sănătate la subiecții care postesc din zori până în amurg în timpul lunii Ramadanului ( Mazidi și colab., 2015 ). În general, se pare că mulți subiecți pierd în greutate în timpul Ramadanului și prezintă îmbunătățiri ale unor indicatori de sănătate. Cu toate acestea, astfel de studii nu sunt în general bine controlate, deoarece perioada de timp în care indivizii postesc în fiecare zi variază considerabil (9-20 ore) în funcție de lungimea zilei în regiunea lumii în care locuiesc subiecții.

3.2. post intermitent IF și bolile legate de vârstă la om

3.2.1. Diabetul de tip 2

Există date minime despre efectele IF față de CER asupra homeostaziei glucozei în rândul persoanelor supraponderale / obeze cu diabet zaharat de tip 2. Ash și colab. (2003) a raportat că post intermitent IF de patru zile a dus la reduceri comparabile ale procentului de grăsime corporală și la reducerea HbA1c la un CER izocaloric. Reducerea medie (SD) pentru grupul global a fost de 1,0 (8,4)%, deși acest studiu mic ar fi putut fi susținut pentru a arăta diferențe semnificative ( Ash et al., 2003 ). Williams și colab. (1998)a evaluat efectul îmbunătățirii unei diete CER standard de 25% cu perioade de IF (75% ER fie 5 zile / săptămână la fiecare 5 săptămâni sau 1 zi / săptămână timp de 15 săptămâni). În mod previzibil, perioadele suplimentare de ER au crescut pierderea în greutate. Intervenția de 5 zile / săptămână la fiecare 5 săptămâni a dus la cea mai mare normalizare a HbA1c, independent de pierderea în greutate care sugerează un potențial efect sensibilizator specific la insulină al acestui tip de IF adăugat la CER ( Williams și colab., 1998 ).

Cele două studii ale unei IF de 2 zile / săptămână menționate anterior au raportat reduceri mai mari ale rezistenței la insulină față de CER la subiecții supraponderali și obezi non-diabetici ( Harvie și colab., 2011 , 2013a ). În primul studiu, subiecții din dieta IF au prezentat o reducere cu 25% mai mare a rezistenței la insulină în comparație cu grupul CER, măsurată dimineața, după cinci zile normale de hrănire, cu o reducere suplimentară de 25% a rezistenței la insulină în comparație cu CER dimineața. după cele două zile cu restricții energetice. Aceste diferențe de sensibilitate la insulină au apărut în ciuda reducerilor comparabile ale grăsimilor corporale între grupuri ( Harvie și colab., 2011 , 2013a). Studiul nostru de urmărire a raportat reduceri mai mari ale rezistenței la insulină cu cele 2 zile / săptămână IF reduse de carbohidrați în comparație cu CER, care de data aceasta a fost asociat cu o pierdere mai mare de grăsime cu regimul IF ( Harvie și colab., 2011 , 2013a ).

Trei studii au evaluat efectele a 2–3 săptămâni de IF cu alternanță între 20–24 h perioade dintr-un total rapid intercalat cu 24–28 h perioade de hiperfagie (175–200% din aportul normal) și au fost concepute pentru a se asigura că nu există deficit global de energie sau pierdere în greutate. Rezultatele au fost variabile între studii. Halberg și colab. a raportat îmbunătățiri ale absorbției de glucoză a întregului corp mediate de insulină și a inhibării lipolizei țesutului adipos indus de insulină atunci când sunt măsurate după două zile normale de hrănire ( Halberg și colab., 2005 ), în timp ce Soeters și colab. nu a reușit să reproducă aceste descoperiri ( Soeters și colab., 2009 ). Heilbronn a evaluat 3 săptămâni de ADF (24 h total rapid și 24 h hrănire liberă) la 16 bărbați și femei normale și supraponderale ( Heilbronn și colab., 2005a). Consumul de glucoză în timpul unei mese de testare (sensibilitate la insulina periferică) a fost evaluat dimineața după o zi de post, adică după un post de 36 de ore; interesant, sensibilitatea la insulină a crescut la bărbați, dar la femei a scăzut. Această din urmă observație poate fi o observație benignă legată de fluxuri mai mari de acizi grași liberi în rândul femeilor care se află în post ( Hedrington și Davis, 2015 ) și poate fi o adaptare fiziologică normală la post, mai degrabă decât un motiv de îngrijorare ( Gormsen et al., 2008 ). Astfel, s-a raportat că IF are efecte variabile asupra sensibilității la insulină periferică și hepatică, care pot fi diferite la subiecții obezi și greutatea normală și pot fi specifice genului. Sunt necesare studii suplimentare folosind măsuri mai solide de sensibilitate la insulină, de exemplu, clemă la insulină sau alte tehnici.

3.2.2. Boala cardiovasculara

Varady și colab. a efectuat mai multe studii diferite pentru a evalua efectele ADF modificate asupra factorilor de risc cardiovascular la subiecții supraponderali și obezi. Într-un studiu, ADF timp de 2 luni a dus la scăderea ritmului cardiac în repaus și la nivelul circulației de glucoză, insulină și homocisteină, toate fiind favorabile în ceea ce privește riscul de boli cardiovasculare ( Klempel și colab., 2012 ). Într-un alt studiu, 2 luni de ADF au redus masa de grăsime, colesterolul total, colesterolul LDL și concentrațiile de trigliceride ( Varady și colab., 2015 ). Cu toate acestea, au fost puține studii care au evaluat efectele relative ale IF și CER asupra markerilor de risc cardiovascular. Comparațiile randomizate ale IF și CER au raportat reduceri echivalente ale tensiunii arteriale ( Hill și colab., 1989a; Harvie și colab., 2011 , 2013a ) și trigliceride ( Hill și colab., 1989a ), ( Ash și colab., 2003 ). ( Harvie și colab., 2011 , 2013a ) și au crescut dimensiunea particulelor LDL ( Varady și colab., 2011 ). În timp ce Hill și colab. a raportat o reducere mai mare a colesterolului seric cu IF (14%) față de CER (6%) ( Hill și colab., 1989a ).

3.2.3. IF și cancer

Nu există date despre efectele IF asupra ratelor de cancer la om. Controlul greutății poate reduce riscul incident de treisprezece tipuri de cancer care au fost legate de obezitate ( Renehan și colab., 2008 ), deși nu este cunoscut rolul managementului greutății după diagnosticul rezultatului cancerelor legate de obezitate ( WCRF, 2014 ; Goodwin și colab., 2015 ). Dovada surogat că IF poate reduce riscul de cancer poate fi derivată din efectele sale asupra mai multor biomarkeri de risc de cancer, cum ar fi insulina, citokinele și moleculele legate de inflamație leptină și adiponectină, despre care se crede că mediază efectele adipozității și aportului excesiv de energie. privind dezvoltarea și creșterea cancerului la oameni ( Hursting și colab., 2012 ;Wei și colab., 2016 ).

Efectul IF asupra factorului de creștere total insulino-biodisponibil 1 (IGF-1) în studii umane a fost variabil. Acest lucru reflectă faptul că, în contradicție cu studiile la animale, nivelurile circulante ale IGF-1 total și ale IGF-1 bioactive (determinate prin măsurarea proteinelor de legare la IGF 1,2 și 3) sunt markeri slabi ai efectelor restricției energetice și pierderii în greutate la oameni ( Byers și Sedjo, 2011 ) și nu se raportează bine la bioactivitatea IGF-1 la nivelul țesutului ( Ramadhin și colab., 2014 ). Nu am raportat nicio schimbare în totalul IGF-1 circulant, alături de pierderea în greutate cu IF sau CER în niciunul dintre studiile noastre ( Harvie și colab., 2011 , 2013a). IF și CER au crescut ambele proteine ​​de legare IGF 1 (26% și 28%) și IGFBP-2 (22% și 36%), dar nu au modificat IGF biodisponibil seric (ultrafiltat) atunci când au fost măsurate după zilele de hrănire. Există în continuare acută de 17% de creștere IGF proteină de legare 2 dimineața , după cele două zile restricționate ale unei ER 70%, dar nici o schimbare măsurabilă , în total sau ser biodisponibile IGF-1 (ultrafiltrat) ( Harvie et al., 2011). S-au raportat reduceri ale IGF-1 (−15%) la subiecții normali și supraponderali care au urmat o dietă IF care a implicat 5 zile pe lună o dietă cu conținut redus de proteine ​​și energie redusă (~ 0,25 g proteine ​​/ kg greutate, 34-54 % din aportul normal de energie) a intercalat cu aportul normal pentru celelalte 25 de zile ale lunii. Aceste reduceri au fost observate după 5 zile de mâncare normală după trei luni, alături de reduceri modeste ale greutății corporale (−2%) ( Brandhorst și colab., 2015 ). Efectele menționate mai sus ale IF în raport cu rezistența la insulină și riscul de diabet (vezi referințele din secțiunea despre diabet de mai sus) pot avea, prin urmare, un rol important în protejarea împotriva cancerului legat de obezitate ( Goodwin și colab., 2015 ).

Țesutul adipos prezintă o leptină crescută și o scădere a producției de adiponectină, odată cu creșterea adipozității, care se crede că are un rol în dezvoltarea și progresia cancerului prin efectele asupra sensibilității la insulină, inflamației și efectelor directe asupra proliferării celulare și apoptozei ( Hursting et al., 2012 ). Nivelurile de adiponectină cresc doar la oamenii supraponderali în urma CER, atunci când există reduceri mari ale grăsimilor viscerale și corporale (> 10%) ( Klempel și Varady, 2011 ). Unele studii ale IF au raportat creșteri ale adiponectinei cu o pierdere în greutate mai modestă. adică o creștere cu 30% a adiponectinei plasmatice atât în ​​zilele restrânse, cât și pe cele de hrănire, alături de reduceri modeste în greutate (−4%) și grăsime corporală (−11%) ( Bhutani și colab., 2010). Am raportat o tendință pentru o creștere mai mare a adiponectinei cu IF decât CER, în ciuda reducerilor comparabile ale greutății și adipozității (p = 0.08) ( Harvie și colab., 2011 ). Aceste observații sunt interesante; cu toate acestea, studiul nostru de monitorizare IF nu a raportat nicio modificare a nivelului de adiponectină nici cu IF, nici cu CER. ( Harvie și colab., 2013a ). IF aduce reduceri mari și comparabile ale leptinei ca CER (ambele 40%) și raportul leptină: adiponectină ( Harvie și colab., 2011 , 2013a ). Pierderea în greutate cu CER reduce nivelul circulant de proteine ​​C reactive (CRP) cu 2–3% pentru fiecare pierdere în greutate de 1%, în timp ce TNF-α și IL-6 sunt reduse cu aproximativ 1-2% pe 1% pierdere în greutate ( Byers și Sedjo, 2011). Reducerile markerilor inflamatori cu IF sunt comparabile cu CER pentru o anumită scădere în greutate ( Harvie și colab., 2011 ). Astfel, deși sunt limitate, datele disponibile despre biomarker sugerează că IF conduce la modificări comparabile la majoritatea biomarkerilor cu risc de cancer la CER, cu excepțiile posibile de rezistență la insulină și adiponectină care necesită un studiu suplimentar folosind metodologii solide.

mai multe despre post si cancer https://tratamenteanticancer.wordpress.com/tag/post/

4. Concluzii și direcții viitoare

Numeroși indicatori fiziologici ai sănătății sunt îmbunătățiți la șobolani și șoareci de laborator menținuți în dietele IF, inclusiv post alternativ de zi și hrănire cu timp limitat. Printre astfel de răspunsuri la IF se numără: niveluri reduse de insulină și leptină, care cresc paralel în sensibilitatea la insulină și la leptină; grăsime redusă a corpului; niveluri crescute de cetone; reducerea frecvenței cardiace în repaus și a tensiunii arteriale și creșterea variabilității ritmului cardiac (rezultatul creșterii tonusului parasimpatic); inflamație redusă; rezistență crescută a creierului și inimii la stres (de exemplu, reducerea leziunilor tisulare și îmbunătățirea rezultatului funcțional la modelele de accident vascular cerebral și infarct miocardic); și rezistența la diabet. Dacă IF poate întârzia debutul și încetinește progresia disfuncției neuronale și degenerarea la modelele animale ale bolilor Alzheimer, Parkinson și Huntington.Descoperirile emergente dezvăluie mecanisme celulare și moleculare prin care IF crește rezistența celulelor, țesuturilor și organelor la stres și la boli comune asociate cu îmbătrânirea și stilurile de viață sedentare, exagerate. Rezultatele studiilor umane în care diferiți indicatori de sănătate sunt măsurați la început și după perioade de IF de 2-6 luni sau mai mult, sugerează că IF poate proteja împotriva sindromului metabolic și a afecțiunilor asociate, inclusiv diabetul și bolile cardiovasculare. Studii recente recente ale IF la pacienții cu cancer (Rezultatele studiilor umane în care diferiți indicatori de sănătate sunt măsurați la început și după perioade de IF de 2-6 luni sau mai mult, sugerează că IF poate proteja împotriva sindromului metabolic și a afecțiunilor asociate, inclusiv diabetul și bolile cardiovasculare. Studii recente recente ale IF la pacienții cu cancer (Rezultatele studiilor umane în care diferiți indicatori de sănătate sunt măsurați la început și după perioade de IF de 2-6 luni sau mai mult, sugerează că IF poate proteja împotriva sindromului metabolic și a afecțiunilor asociate, inclusiv diabetul și bolile cardiovasculare. Studii recente recente ale IF la pacienții cu cancer (Safdie și colab., 2009 ) sau scleroza multiplă ( Choi și colab., 2016 ) au generat rezultate promițătoare care oferă o rațiune puternică pentru a merge mai departe cu studii clinice mai mari la pacienții cu o serie de tulburări cronice legate de vârstă și obezitate.

Mergi la:

Recunoasteri

Această lucrare a fost susținută, în parte, de Programul de cercetare intramurală al Institutului Național de îmbătrânire.

Mergi la:

Abrevieri

ANUNȚ	Boala Alzheimer
ADF	post de zi alternativ
ALS	scleroza laterala amiotrofica
APP	Proteina precursoare β-amiloidă
BDNF	factor neurotrofic derivat din creier
CER	restricție energetică continuă
CR	restricție calorică
CREB	proteină ciclică AMP care leagă elementul de răspuns
BCV	boala cardiovasculara
ERK	kinază reglată cu semnal extracelular
FFM	masa fără grăsimi
FGF2	factorul de creștere a fibroblastului 2
febrei aftoase	postul imitând dieta
GR	receptor glucocorticoid
GRP-78	proteină reglată cu glucoză 78
HD	Boala Huntington
HSP-70	proteină de șoc termic 70
DACĂ	postul intermitent
IGF-1	factorul de creștere asemănător insulinei 1
IL-6	interleukin 6
MPTP	1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridină
MI	infarct miocardic
DOMNUL	receptor mineralocorticoid
mTOR	ținta mamiferului a rapamicinei
PGC-1α	receptor activator proliferator peroxisom 7 coactivator 1α
PD	boala Parkinson
PF	post periodic
PMP22	proteina mielină periferică 22
SIRT1	sirtuină 1
SIRT3	sirtuină 3
TNF-α	factorul de necroză tumorală α
TRF	hrănire cu timp limitat

• PMC5411330

Îmbătrânire Res Rev. Manuscris de autor; disponibil în PMC 2018 1 oct.

Publicat în forma editată finală ca:

Aging Res Rev. 2017 oct; 39: 46–58.

Publicat online 2016 31. Oct. doi: 10.1016 / j.arr.2016.10.005

PMCID: PMC5411330

NIHMSID: NIHMS831290

PMID: 27810402

Mark P. Mattson , ^a, b, * Valter D. Longo , ^c și Michelle Harvie ^d

Informații despre autor Informații privind drepturile de autor și licență

Versiunea editată finală a acestui articol este disponibilă la Aging Res Rev

A se vedea alte articole din PMC care menționează articolul publicat.

Mergi la:

Referințe

• Ahmet I, Wan R, Mattson MP, Lakatta EG, Talan M. Cardioprotecție prin post intermitent la șobolani. Circulaţie. 2005; 112 : 3115–3121. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Ahmet I, Wan R, Mattson MP, Lakatta EG, Talan MI. Postul cronic alternativ de zile determină reducerea complianței diastolice și diminuarea rezervei sistolice la șobolani. J. Card. Fail. 2010; 16 : 843–853. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Anastasiou CA, Karfopoulou E, Yannakoulia M. Recuperarea greutății: de la statistici și comportamente la fiziologie și metabolism. Metabolism. 2015; 64 : 1395–1407. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Anson RM, Guo Z, de Cabo R, Iyun T, Rios M, Hagepanos A, Ingram DK, Lane MA, Mattson MP. Postul intermitent disociată efectele benefice ale restricției dietetice asupra metabolismului glucozei și a rezistenței neuronale la vătămarea cauzată de aportul caloric. Proc. Natl. Acad. Sci. SUA 2003; 100 : 6216–6220. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Arum O, Saleh JK, Boparai RK, Kopchick JJ, Khardori RK, Bartke A. Conservarea homeostaziei glucozei din sânge la șoarecii cu deficit de somatotrofism cu senzatie lentă supusă unui post intermitent început la vârsta mijlocie sau veche. Vârsta (Dordr) 2014; 36 : 9651. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Arumugam TV, Phillips TM, Cheng A, Morrell CH, Mattson MP, Wan R. Vârsta și aportul de energie interacționează pentru a modifica căile de stres celulare și rezultatul accidentului vascular cerebral. Ann. Neural. 2010; 67 : 41–52. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Ash S, Reeves MM, Yeo S, Morrison G, Carey D, Capra S. Efectul intervențiilor dietetice intense asupra greutății și controlului glicemic la bărbații supraponderali cu diabet de tip II: un studiu randomizat. Int. J. Obes. Reiat. Metab. Dizord. 2003; 27 : 797–802. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Bai X, Wey MC, Fernandez E, Hart MJ, Gelfond J, Bokov AF, Rani S, Strong R. Rapamycin îmbunătățește funcția motorie, reduce proteina 4-hidroxynonen adduită în creier și atenuează leziunile sinaptice la un model de șoarece de sinucleinopatie. Pathobiol. Vârsta de vârstă Relat. Dis. 2015; 5 : 28743. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Belkacemi L, Seiselet-Attou G, Louchami It, Sener A, Malaisse WJ. Modulația de post intermitentă a sindromului diabetic la șobolanii de nisip: II. Investigații in vivo. Int. J. Mol. Med. 2010; 26 : 759–765. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Belkacemi L, Seiselet-Attou G, Hupkens E, Nguidjoe E, Louchami It, Sener A, Malaisse WJ. Modulare de post intermitentă a sindromului diabetic la șobolani injectați cu streptozotocină. Int. J. Endocrinol. 2012; 2012 : 962012. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Berrigan D, Perkins SN, Haines DC, Hursting SD. Restricția calorică la debutul adulților și postul de întârziere a tumorigenezei spontane la șoarecii cu deficit de p53. Carcinogeneza. 2002; 23 : 817–822. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Bhutani S, Klempel MC, Berger RA, Varady KA. Îmbunătățirile indicatorilor de risc coronarian de boală cardiacă prin post alternativ de zi implică modulări ale țesutului adipos. Obezitate (Argint. Primăvară) 2010; 18 : 2152–2159. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Bhutani S, Klempel MC, Kroeger CM, Trepanowski JF, Varady KA. Alternanța postului de zi și exercițiul de rezistență se combină pentru a reduce greutatea corporală și a modifica favorabil lipidele plasmatice la omul obez. Obezitate (Argint. Primăvară) 2013; 21 : 1370–1379. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Boutant M, Kulkarni SS, Joffraud M, Raymond F, Metairon S, Descombes P, Canto C. SIRT1 Câștigul funcției nu imită sau îmbunătățește adaptările la postul intermitent. Republica celulară 2016; 14 : 2068–2075. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Brandhorst S, Choi IY, Wei M, Cheng CW, Sedrakyan S, Navarrete G, Dubeau L, Yap LP, Park R, Vinciguerra M, Di Biase S, Mirzaei H, Mirisola MG, Childress P, Ji L, Groshen S, Penna F, Odetti P, Perin L, Conti PS, Ikeno Y, Kennedy BK, Cohen P, Morgan TE, Dorff TB, Longo VD. O dietă periodică care imită postul promovează regenerarea multisistemului, performanța cognitivă sporită și sănătatea. Metabila celulară. 2015; 22 : 86–99. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Bruce-Keller AJ, Umberger G, McFall R, Mattson MP. Restricția alimentară reduce leziunile creierului și îmbunătățește rezultatul comportamental în urma insultelor excitotoxice și metabolice. Ann. Neural. 1999; 45 : 8–15. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Byers T, Sedjo RL. Pierderea intenționată în greutate reduce riscul de cancer? Diabetul obez. Metab. 2011; 13 : 1063–1072. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Caccamo A, Maldonado MA, Bokov AF, Majumder S, Oddo S. Transferul genei CBP crește nivelul BDNF și ameliorează deficiențele de învățare și memorie la un model de șoarece al bolii Alzheimer. Proc. Natl. Acad. Sci. SUA 2010; 107 : 22687–22692. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Calixto A. Viața fără hrană și implicațiile pentru neurodegenerare. Adv. Genet. 2015; 92 : 53–74. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Castello L, Froio T, Maina M, Cavallini G, Biasi F, Leonarduzzi G, Donati A, Bergamini E, Poli G, Chiarpotto E. Postul alternativ de zi protejează inima de șobolan împotriva inflamației și fibrozei induse de vârstă prin inhibarea daunelor oxidative și Activare NF-kB. Radic. Biol. Med. 2010; 48 : 47–54. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Castello L, Maina M, Testa G, Cavallini G, Biasi F, Donati A, Leonarduzzi G, Bergamini E, Poli G, Chiarpotto E. Postul zilnic alternativ inversează fenotipul hipertrofiei asociate cu vârsta în inima de șobolan, influențând ERK și PI3 Căi de semnalizare K. Mech. Deving Deving. 2011; 132 : 305–314. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Catenacci VA, Pan Z, Ostendorf D, Brannon S, Gozansky WS, Mattson MP, Martin B, MacLean PS, Melanson EL, Donahoo WT. Un studiu pilot randomizat care a comparat postul cu o zi alternativă cu calorii zero cu restricția calorică zilnică la adulții cu obezitate. Obezitatea. 2016; 24 : 1874–1883. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Cerqueira FM, da Cunha FM, Caldeira da Silva CC, Chausse B, Romano RL, Garcia CC, Colepicolo P, Medeiros MH, Kowaltowski AJ. Alimentarea intermitentă pe termen lung, dar nu și restricția calorică, duce la dezechilibrul redox, la nitrația receptorilor la insulină și la intoleranța la glucoză. Radica gratuită. Biol. Med. 2011; 51 : 1454–1460. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Chaix A, Zarrinpar A, Miu P, Panda S. Alimentarea cu timp este o intervenție preventivă și terapeutică împotriva provocărilor nutriționale diverse. Metabila celulară. 2014; 20 : 991–1005. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Cheng A, Wan R, Yang JL, Kamimura N, Son TG, Ouyang X, Luo Y, Okun E, Mattson MP. Implicarea PGC-l (în formarea și întreținerea coloanei vertebrale dendritice. Nat. Commun. 2012; 3 : 1250. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Cheng A, Yang Y, Zhou Y, Maharana C, Lu D, Peng W, Liu Y, Wan R, Marosi It, Misiak M, Bohr VA, Mattson MP. SIRT3 mitocondrial mediază răspunsurile adaptive ale neuronilor la exerciții fizice și provocări metabolice și excitatorii. Metabila celulară. 2016; 2016 (23): 128–142. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Choi IY, Piccio L, Childress P, Bollman B, Ghosh A, Brandhorst S, Suarez J, Michalsen A, Cross AH, Morgan TE, Wei M, Paul F, Bock M, Longo VD. O dietă care imită postul promovează regenerarea și reduce autoimunitatea și simptomele sclerozei multiple. Republica celulară 2016; 15 : 2136–2146. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Crabtree DM, Zhang J. Modele de mouse concepute genetic pentru boala Parkinson. Rez. Creier Taur. 2012; 88 : 13–32. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• DeFronzo RA, Abdul-Ghani M. Evaluarea și tratamentul riscului cardiovascular la prediabet: toleranță la glucoză afectată și glucoză în condiții de repaus alimentar. A.m. J. Cardiol. 2011; 108 (supliment. (3)): 3B – 24B. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Descampe O, Riondel J, Ducros V, Roussel AM. Producția mitocondrială a speciilor reactive de oxigen și incidența limfomului asociat vârstei la șoarecii OF1: efectul postului alternativ de zi. Mech. Deving Deving. 2005; 126 : 1185–1191. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Dorff TB, Groshen S, Garcia A, Shah M, Tsao-Wei D, Pham H, Cheng CW, Brandhorst S, Cohen P, Wei M, Longo V, Quinn DI. Siguranța și fezabilitatea postului în combinație cu chimioterapia pe bază de platină. Cancer BMC. 2016; 16 : 360. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Dorighello GG, Rovani JC, Luhman CJ, Paim BA, Raposo HF, Vercesi AE, Oliveira HC. Restricția alimentară prin post intermitent induce diabet și obezitate și agravează dezvoltarea aterosclerozei spontane la șoarecii hipercolesterolaemici. Br. J. Nutr. 2014; 111 : 979–986. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Duan W, parlamentar Mattson. Restricția dietetică și administrarea de 2-deoxyglucose îmbunătățesc rezultatul comportamental și reduc degenerarea neuronilor dopaminergici la modelele bolii Parkinson. J. Neurosci. Res. 1999; 57 : 195–206. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Duan W, Guo Z, Jiang H, Ware M, Mattson MP. Reversarea anomaliilor comportamentale și metabolice și a sindromului de rezistență la insulină, prin restricție dietetică la șoareci deficienți în factorul neurotrofic derivat din creier. Endocrinologie. 2003a; 144 : 2446–2453. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Duan W, Guo Z, Jiang H, Ware M, Li XJ, MPson Mattson. Restricția dietetică normalizează metabolismul glucozei și nivelul BDNF, încetinește progresia bolii și crește supraviețuirea la șoarecii mutanți hunttin. Proc. Natl. Acad. Sci. SUA 2003b; 100 : 2911–2916. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Fann DY, Santro T, Manzanero S, Widiapradja A, Cheng YL, Lee SY, Chunduri P, Jo DG, Stranahan AM, Mattson MP, Arumugam TV. Postul intermitent atenuează activitatea inflamatorie în AVC ischemic. Exp. Neural. 2014; 257 : 114–119. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Fond G, Macgregor A, Leboyer M, Michalsen A. Postul tulburărilor de dispoziție: neurobiologie și eficacitate. O trecere în revistă a literaturii. Psihiatrie Res. 2013; 209 : 253–258. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Froy O, Miskin R. Efectul regimurilor de hrănire asupra ritmurilor circadiene: implicații pentru îmbătrânire și longevitate. Îmbătrânire (Albany NY) 2010; 2 : 7–27. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Gill S, Le HD, Melkani GC, Panda S. Hrănirea limitată de timp atenuează declinul cardiac legat de vârstă în Drosophila. Ştiinţă. 2015; 347 : 1265–1269. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Godar RJ, Ma X, Liu H, Murphy JT, Weinheimer CJ, Kovacs A, Crosby SD, Saftig P, Diwan A. Stimularea repetitivă a utilajelor de autofagie-lizozom prin precondiții de repaus intermitent, miocardul la leziune de ischemie-reperfuzie. Autophagy. 2015; 11 : 1537–1560. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Goodrick CL, Ingram DK, Reynolds MA, Freeman JR, Cider NL. Efectele hrănirii intermitente asupra creșterii și a duratei de viață la șobolani. Gerontologie. 1982; 28 : 233–241. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Goodrick CL, Ingram DK, Reynolds MA, Freeman JR, Cider NL. Efectele diferențiale ale hrănirii intermitente și exercițiilor voluntare asupra greutății corporale și a duratei de viață la șobolani adulți J. Gerontol. 1983; 38 : 36–45. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Goodwin PJ, Ambrosone CB, Hong CC. Factorii de viață modificabili și rezultatele cancerului de sân: controverse actuale și recomandări de cercetare. Adv. Exp. Med. Biol. 2015; 862 : 177–192. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Gormsen LC, Gjedsted J, Gjedde S, Norrelund H, Christiansen JS, Schmitz O, și colab. Efectele de răspuns la doză ale acizilor grași liberi asupra metabolismului aminoacizilor și a ureagenezei. Acta Physiol. (Oxf) 2008; 192 : 369–379. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Gotthardt JD, Verpeut JL, Yeomans BL, Yang JA, Yasrebi A, Roepke TA, Bello NT. Postul intermitent promovează pierderea de grăsime cu retenția de masă slabă, creșterea conținutului de hiporealmă norepinefrină și creșterea expresiei de neuropeptid Ygene la șoarecii de sex masculin obezi induși de dietă. Endocrinologie. 2016; 157 : 679–91. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Griffioen KJ, Rothman SM, Ladenheim B, Wan R, Vranis N, Hutchison E, Okun E, Cadet JL, Mattson MP. Aportul alimentar dietetic modifică disfuncția autonomă a trunchiului cerebral cauzată de α-sinucleină mutantă. Neurobiol. Îmbătrânire. 2013; 34 : 928–935. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Guo S. Semnalizarea insulinei, rezistența și sindromul metabolic: idei ale modelelor de șoareci în mecanismele bolii. J. Endocrinol. 2014; 220 : T1 – T23. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Halagappa VK, Guo Z, Pearson M, Matsuoka Y, Cutler RG, Laferla FM, Mattson MP. Postul intermitent și restricția calorică ameliorează deficitul de comportament legat de vârstă în modelul de șoarece tri-transgenic al bolii Alzheimer. Neurobiol. Dis. 2007; 26 : 212-220. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Halberg N, Henriksen M, Soderhamn N, Stallknecht B, Ploug T, Schjerling P, și colab. Efectul postului intermitent și al alimentării asupra acțiunii insulinei la bărbații sănătoși. J. Appl. Physiol. 2005; 99 : 2128–2136. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Harvie MN, Pegington M, Mattson MP, Frystyk J, Dillon B, Evans G, Cuzick J, Jebb SA, Martin B, Cutler RG, Son TG, Maudsley S, Carlson OD, Egan JM, Flyvbjerg A, Howell A. Efectele de restricție intermitentă sau continuă a energiei la pierderea în greutate și markerii metabolici ai riscului de boală: un studiu randomizat la femeile supraponderale tinere. Int. J. Obes. (Lond) 2011; 35 : 714–727. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Harvie M, Wright C, Pegington M, McMullan D, Mitchell E, Martin B, și colab. Efectul restricției de energie intermitentă și a carbohidraților v: restricția energetică zilnică asupra pierderilor în greutate și a markerilor metabolici ai riscului de boală la femeile supraponderale. Br. J. Nutr. 2013a; 110 : 1534–1547. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Harvie M, Wright C, Pegington M, McMullan D, Mitchell E, Martin B, și colab. Efectul restricției de energie intermitentă și a carbohidraților v. Restricția energetică zilnică asupra pierderilor în greutate și a markerilor metabolici ai riscului de boală la femeile supraponderale. Br. J. Nutr. 2013b: 1-14. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Hatori M, Vollmers C, Zarrinpar A, DiTacchio L, Bushong EA, Gill S, Leblanc M, Chaix A, Joens M, Fitzpatrick JA, Ellisman MH, Panda S. Alimentarea cu timp limitat fără reducerea aportului caloric previne bolile metabolice la șoarecii hrăniți o dietă bogată în grăsimi. Metabila celulară. 2012; 15 : 848–860. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Hedrington MS, Davis SN. Dimorfism sexual în metabolismul glicemiei și lipidelor în timpul postului, hipoglicemie și exerciții fizice. Față. Endocrinol. (Lausanne) 2015; 6 : 61. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Heilbronn LK, Civitarese AE, Bogacka I, Smith SR, Hulver M, Ravussin E. Toleranța la glucoză și expresia genelor musculare scheletice ca răspuns la postul de zi alternativ. Obes. Res. 2005a; 13 : 574–581. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Heilbronn LK, Smith SR, Martin CK, Anton SD, Ravussin E. Post-zi alternativă la subiecți nonobesi: efecte asupra greutății corporale, compoziției corpului și metabolismului energetic. A.m. J. Clin. Nutr. 2005b; 81 : 69–73. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Heymsfield SB, Gonzalez MC, Shen W, Redman L, Thomas D. Compoziția de pierdere în greutate este o pătrime din masa fără grăsimi: o recenzie critică și o critică a acestei reguli citate pe scară largă. Obes. Rev. 2014; 15 : 310–321. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Hill JO, DG Schlundt, Sbrocco T, Sharp T, Pope-Cordle J, Stetson B și colab. Evaluarea unei diete alternative cu calorii, cu și fără exerciții fizice în tratamentul obezității. A.m. J. Clin. Nutr. 1989a; 50 : 248–254. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Hill JO, DG Schlundt, Sbrocco T, Sharp T, Pope-Cordle J, Stetson B și colab. Evaluarea unei diete alternative cu calorii, cu și fără exerciții fizice în tratamentul obezității. A.m. J. Clin. Nutr. 1989b; 50 : 248–254. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Hursting SD, DiGiovanni J, Dannenberg AJ, Azrad M, Leroith D, Demark-Wahnefried W, și colab. Obezitate, echilibru energetic: și cancer: noi oportunități de prevenire. Cancer Prev. Res. (Phila) 2012; 5 : 1260–1272. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Jeong MA, Plunet W, Streijger F, Lee JH, Plemel JR, Park S, Lam CK, Liu J, Tetzlaff W. Postul intermitent îmbunătățește refacerea funcțională după leziunea toracică a contusiunii toracice a șobolanului. J. Neurotrauma. 2011; 28 : 479–492. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Johnson JB, Summer W, Cutler RG, Martin B, Hyun DH, Dixit VD, Pearson M, Nassar M, Telljohann R, Maudsley S, Carlson O, John S, Laub DR, Mattson MP. Restricția calorică de zi alternativă îmbunătățește constatările clinice și reduce markerii de stres oxidativ și inflamație la adulți supraponderali cu astm moderat. Radica gratuită. Biol. Med. 2007; 42 : 665–674. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Katare RG, Kakinuma Y, Arikawa M, Yamasaki F, Sato T. Postul cronic intermitent îmbunătățește supraviețuirea după o ischemie miocardică mare prin activarea căii de semnalizare BDNF / VEGF / PI3 K. J. Mol. Cell. Cardiol. 2009; 46 : 405–412. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Kernie SG, DJ Liebl, Parada LF. BDNF reglează comportamentul alimentar și activitatea locomotorie la șoareci. EMBOJ. 2000; 19 : 1290–1300. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Klempel MC, Varady KA. Fiabilitatea leptinei, dar nu a adiponectinei: ca biomarker pentru pierderea în greutate indusă de dietă la om. Nutr. Rev. 2011; 69 : 145–154. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Klempel MC, Kroeger CM, Bhutani S, Trepanowski JF, Varady KA. Postul intermitent combinat cu restricția de calorii este eficient pentru pierderea în greutate și pentru protecția cardio la femeile obeze. Nutr. J. 2012; 11 : 98. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Lee C, Longo VD. Postul și restricția dietetică în protecția celulară și tratamentul cancerului: de la organismele model la pacienți. Oncogene. 2011; 30 : 3305–3316. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Lee S, Notterpek L. Restricția dietetică susține sănătatea nervilor periferici prin îmbunătățirea mecanismelor endogene de control al calității proteinelor. Exp. Gerontol. 2013; 48 : 1085–1090. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Lee J, Herman JP, Mattson MP. Restricția dietetică scade selectiv expresia receptorului glucocorticoid în hipocamp și cortexul cerebral al șobolanilor. Exp. Neural. 2000; 166 : 435–441. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Lee C, Raffaghello L, Brandhorst S, Safdie FM, Bianchi G și colab. Ciclurile de post întârzie creșterea tumorilor și sensibilizează o serie de tipuri de celule canceroase la chimioterapie. Sci. Transl. Med. 2012; 4 124ra127. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Li L, Wang Z, Zuo Z. Postul cronic intermitent îmbunătățește funcțiile cognitive și structurile creierului la șoareci. Plus unu. 2013; 8 (6): e66069. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Lin AL, Zheng W, Halloran JJ, Burbank RR, Hussong SA, Hart MJ, Javors M, Shih YY, Muir E, Solano Fonseca R, Strong R, Richardson AG, Lechleiter JD, Fox PT, Galvan V. Cronica rapamicină restabilește creierul integritatea vasculară și funcția prin activarea NO sintazei și îmbunătățește memoria la șoarecii simptomatici care modelează boala Alzheimer. J. Cereb. Metabila fluxului de sânge. 2013; 33 : 1412–1421. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Liu D, Pitta M, Jiang H, Lee JH, Zhang G, Chen X, Kawamoto EM, Mattson MP. Patologia pădurilor de nicotinamidă și declinul cognitiv la șoarecii Alzheimer: dovezi pentru bioenergetică neuronală îmbunătățită și procesiune de autofagie. Neurobiol. Îmbătrânire. 2013; 34 : 1564–1580. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Longo VD, Mattson MP. Postul: mecanisme moleculare și aplicații clinice. Metabila celulară. 2014; 19 : 181–192. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Longo VD, Panda S. Post, ritmuri circadiene și hrănire cu timp limitat în viață sănătoasă. Metabila celulară. 2016; 23 : 1048–1059. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Longo VD, Antebi A, Bartke A, Barzilai N, Brown-Borg HM, Caruso C, Curiel TJ, de Cabo R, Franceschi C, Gems D, Ingram DK, Johnson TE, Kennedy BK, Kenyon C, Klein S, Kopchick J.J. , Lepperdinger G, Madeo F, Mirisola MG, Mitchell JR, Passarino G, Rudolph KL, Sedivy JM, Shadel GS, Sinclair DA, Spindler SR, Suh Y, Vijg J, Vinciguerra M, Fontana L. Intervenții pentru îmbătrânirea lentă la oameni: suntem gata? Îmbătrânirea celulei 2015; 4 : 497–510. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Madorsky I, Opalach K, Waber A, Verrier JD, Solmo C, Foster T, Dunn WA, Jr, Notterpek L. Postul intermitent atenuează fenotipul neuropatic într-un model de șoarece al bolii Charcot-Marie-Tooth. Neurobiol. Dis. 2009; 34 : 146–154. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Mager DE, Wan R, Brown M, Cheng A, Wareski P, Abernethy DR, Mattson MP. Restricția calorică și postul intermitent modifică măsurile spectrale ale ritmului cardiac și variabilității tensiunii arteriale la șobolani. FASEBJ. 2006; 20 : 631–637. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Majumder S, Richardson A, Strong R, Oddo S. Inducerea autofagiei prin rapamicină înainte, dar nu după aceea, formarea de plăci și încurcături ameliorează deficitele cognitive. Plus unu. 2011; 6 (9): e25416. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Manzanero S, Erion JR, Santro T, Steyn FJ, Chen C, Arumugam TV, Stranahan AM. Postul intermitent atenuează creșterea neurogenezei după ischemie și reperfuzie și îmbunătățește recuperarea. J. Cereb. Metabila fluxului de sânge. 2014; 34 : 897–905. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Mark RJ, Keller JN, Kruman I, parlamentar Mattson. FGF de bază atenuează stresul oxidativ indus de amiloid beta-peptidă, disfuncția mitocondrială și deteriorarea activității Na + / K + -ATPase în neuronii hipocampali. Rez. Creier 1997; 756 : 205–214. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Martin B, Pearson M, Brenneman R, Golden E, Wood W, Prabhu V, Becker KG, Mattson MP, Maudsley S. Gonadal modificări ale transcriptomului ca răspuns la aportul energetic alimentar: sesizarea mediului reproductiv. Plus unu. 2009; 4 (1): e4146. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Martin B, Ji S, Maudsley S, Mattson MP. Rozătoarele de laborator de control sunt morbide metabolice: de ce contează. Proc. Natl. Acad. Sci. SUA 2010; 107 : 6127–6133. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Maswood N, Young J, Tilmont E, Zhang Z, Gash DM, Gerhardt GA, Grondin R, Roth GS, Mattison J, Lane MA, Carson RE, Cohen RM, Mouton PR, Quigley C, Mattson MP, Ingram DK. Restricția calorică crește nivelul factorilor neurotrofici și atenuează deficitele neurochimice și de comportament la un model primar al bolii Parkinson. Proc. Natl. Acad. Sci. SUA 2004; 101 : 18171-18176. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• MP Mattson, Wan R. Efecte benefice ale postului intermitent și restricție calorică asupra sistemelor cardiovasculare și cerebrovasculare. J. Nutr. Biochem. 2005; 16 : 129–137. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Parlamentar Mattson. Acțiuni celulare ale proteinei precursoare beta-amiloide și derivații săi solubili și fibrilogeni. Physiol. Rev. 1997; 77 : 1081–1132. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Parlamentar Mattson. Mecanisme excitotoxice și excitoprotectoare: ținte abundente pentru prevenirea și tratamentul afecțiunilor neurodegenerative. Neuromolecular Med. 2003; 3 : 65–94. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Parlamentar Mattson. Aportul de energie și exercițiile fizice ca factori determinanți ai sănătății creierului și a vulnerabilității la vătămare și boală. Metabila celulară. 2012; 16 : 706–722. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Parlamentar Mattson. Sănătatea creierului pe tot parcursul vieții este o provocare pe tot parcursul vieții: de la principii evolutive la dovezi empirice. Rez. Îmbătrânire Rev. 2015; 20 : 37–45. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Mazidi M, Rezaie P, Chaudhri O, Karimi E, Nematy M. Efectul postului Ramadan asupra factorilor de risc cardiometabolici și a parametrilor antropometrici: o revizuire sistematică. Pak. J. Med. Sci. 2015; 31 : 1250–1255. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• McEwen BS. Fiziologia și neurobiologia stresului și adaptarea: rolul central al creierului. Physiol. Rev. 2007; 87 : 873–904. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Mercken EM, Carboneau BA, Krzysik-Walker SM, de Cabo R. De șoareci și bărbați: beneficiile restricției calorice, exercițiilor fizice și mimeticii. Rez. Îmbătrânire Rev. 2012; 11 : 390–398. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Moro T, Tinsley G, Bianco A, Marcolin G, Pacelli QF, Battaglia G, Palma A, Gentil P, Neri M, Paoli A. Efectele a opt săptămâni de hrănire cu timp limitat (16/8) asupra metabolismului bazal, rezistență maximă , compoziția corpului, inflamația și factorii de risc cardiovascular la bărbații antrenați prin rezistență. J. Transl. Med. 2016; 14 : 290. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Nakagawa T, Ogawa Y, Ebihara K, Yamanaka M, Tsuchida A, Taiji M, Noguchi H, Nakao K. Efectele anti-obezitate și anti-diabetice ale factorului neurotrofic derivat de creier la modelele de rozătoare de rezistență la leptină. Int. J. Obes. Reiat. Metab. Dizord. 2003; 27 : 557–565. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Patel NV, Gordon MN, Connor KE, Good RA, Engelman RW, Mason J, Morgan DG, Morgan TE, Finch CE. Restricția calorică atenuează Abeta-depunere în modelele transgenice Alzheimer. Neurobiol. Îmbătrânire. 2005; 26 : 995–1000. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Pedersen WA, Mattson MP. Niciun beneficiu al restricției dietetice la debutul sau progresia bolii la scleroza laterală amiotrofică cu șoareci mutanți Cu / Zn-superoxid dismutază. Rez. Creier 1999; 833 : 117–120. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Plunet WT, Lam CK, Lee JH, Liu J, Tetzlaff W. Restricția dietetică profilactică poate promova recuperarea funcțională și crește durata de viață după lezarea măduvei spinării. Ann. NY Acad. Sci. 2010; 1198 (supliment. (1)): E1 – E11. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Pugh TD, Klopp RG, Weindruch R. Controlul consumului caloric: protocoale pentru rozătoare și maimuțe rhesus. Neurobiol. Îmbătrânire. 1999; 20 : 157–165. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Raffaghello L, Lee C, Safdie FM, Wei M, Madia F, Bianchi G, Longo VD. Rezistența la stres diferențial dependentă de infometare protejează celulele canceroase normale, dar nu și de chimioterapia cu doze mari Proc. Natl. Acad. Sci. SUA 2008; 105 : 8215–8220. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Ramadhin C, Pillay B, Olaniran AO. Testele bazate pe celule pentru măsurarea bioactivității IGF-I: imagine de ansamblu: limitări și tendințe actuale. Factorii de creștere. 2014; 32 : 130–138. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Ramsey KM, Bass J. Ceasuri circadiene în recoltarea combustibilului și homeostază energetică. Harb de primăvară rece. Symp. Quant. Biol. 2011; 76 : 63–72. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Razzak RL, Abu-Hozaifa BM, Bamosa AO, Ali NM. Evaluarea vasodilatației dependente de endoteliu îmbunătățită prin post intermitent la șobolani Wistar albino. Indianul J. Physiol. Pharmacol. 2011; 55 : 336–342. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Renehan AG, Tyson M, Egger M, Heller RF, Zwahlen M. Indicele de masă corporală și incidența cancerului: o revizuire sistematică și metaanaliza studiilor observaționale prospective. Lancet. 2008; 371 : 569–578. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Rich NJ, Van Landingham JW, Figueiroa S, Seth R, Corniola RS, Levenson CW. Restricția calorică cronică reduce deteriorarea țesuturilor și îmbunătățește memoria spațială într-un model de șobolan de leziuni cerebrale traumatice. J. Neurosci. Res. 2010; 88 : 2933–2939. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Rotermund C, Truckenmüller FM, Schell H, Kahle PJ. Obezitatea indusă de dietă accelerează debutul fenotipurilor terminale la șoarecii transgenici α-sinucleinici. J. Neurochem. 2014; 131 : 848–858. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Sacks FM, Bray GA, Carey VJ, Smith SR, Ryan DH, Anton SD și colab. Comparație dintre dietele de slăbit cu diferite compoziții de grăsimi, proteine ​​și carbohidrați. Noua Engleză. J. Med. 2009; 360 : 859–873. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Safdie FM, Dorff T, Quinn D, Fontana L, Wei M, Lee C, Cohen P, Longo VD. Postul și tratamentul cancerului la om: un raport al seriei de cazuri. Îmbătrânire (Albany NY) 2009; 1 : 988–1007. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Scheuer J, Tipton CM. Adaptări cardiovasculare la antrenament fizic. Annu. Rev. Physiol. 1977; 39 : 221–251. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Seimon RV, Roekenes JA, Zibellini J, Zhu B, Gibson AA, Hills AP, et al. Dietele intermitente oferă beneficii fiziologice față de dietele continue pentru pierderea în greutate? o revizuire sistematică a studiilor clinice. Mol. Endocrinol celular. 2015; 1 : 153–172. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Sequea DA, Sharma N, Arias EB, Cartee GD. Restricția de calorii îmbunătățește absorbția de glucoză stimulată de insulină și fosforilarea Akt atât în ​​mușchiul scheletului cu șobolan rapid, cât și lent, la șobolani de 24 de luni. J. Gerontol. A. Biol. Sci. Med. Sci. 2012; 67 : 1279–1285. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Siegel I, Liu TL, Nepomuceno N, Gleicher N. Efectele restricției alimentare pe termen scurt asupra supraviețuirii șobolanilor purtători de ascită mamară. Cancer Invest. 1988; 6 : 677–680. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Singh R, Manchanda S, Kaur T, Kumar S, Lakhanpal D, Lakhman SS, Kaur G. Apariția vârstei medii, pe termen scurt, cu restricție dietetică, pe termen scurt, previne deficiențele funcției cerebrale la șobolani Wistar de sex masculin. Biogerontology. 2015; 16 : 775–788. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Soenen S, Martens EA, Hochstenbach-Waelen A, Lemmens SG, Westerterp-Plantenga MS. Aportul proteic normal este necesar pentru pierderea în greutate corporală și pentru menținerea în greutate: și aportul ridicat de proteine ​​pentru conservarea suplimentară a cheltuielilor energetice în repaus și a masei fără grăsimi. J. Nutr. 2013; 143 : 591–596. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Soeters MR, Lammers NM, Dubbelhuis PF, Ackermans M, Jonkers-Schuitema CF, Fliers E, și colab. Postul intermitent nu afectează metabolismul glucozei, lipidelor sau proteinelor din întregul corp. A.m. J. Clin. Nutr. 2009; 90 : 1244–1251. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Speakman JR, Mitchell SE. Restricție calorică. Mol. Aspecte Med. 2011; 32 : 159–221. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Stephan FK. Celălalt sistem circadian: mâncarea ca aZeitgeber. J. Biol. Ritmuri. 2002; 17 : 284–292. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Stranahan AM, Arumugam TV, Lee K, Mattson MP. Activarea receptorilor mineralocorticoizi restabilește calea perforantă medie LTP la șobolani diabetici. Synapse. 2010; 64 : 528–532. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Streijger F, Plunet WT, Plemel JR, Lam CK, Liu J, Tetzlaff W. Postul intermitent la șoareci nu îmbunătățește performanța motorului posterior după rănile măduvei spinării. J. Neurotrauma. 2011; 28 : 1051–1061. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Sun Q, Townsend MK, Okereke OI, Franco OH, Hu FB, Grodstein F. Adipozitatea și schimbarea greutății în timpul vieții medii în relație cu supraviețuirea sănătoasă după vârsta de 70 de ani la femei: studiu prospectiv de cohortă. BMJ. 2009; 339 : b3796. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Tinsley GM, La Bounty PM. Efectele postului intermitent asupra compoziției corpului și a markerilor clinici de sănătate la om. Nutr. Rev. 2015; 73 : 661–674. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Tinsley GM, Forsse JS, Butler NK, Paoli A, Bane AA, La Bounty PM, Morgan GB, Grandjean PW. Hrănirea cu restricție de timp la bărbații tineri care efectuează antrenament de rezistență: un studiu randomizat controlat. Euro. J. Sport Sci. 2016; 22 : 1–8. (Epub înainte de imprimare) [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Uno M, Honjoh S, Matsuda M, Hoshikawa H, Kishimoto S, Yamamoto T, Ebisuya M, Yamamoto T, Matsumoto K, Nishida E. O cale de semnalizare cu reacție rapidă, care extinde durata de viață în C elegans. Republica celulară 2013; 3 : 79–91. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Varady KA, Roohk DJ, Loe YC, McEvoy-Hein BK, Hellerstein MK. Efectele regimurilor modificate de post alternativ de zile asupra dimensiunii adipocitelor, a metabolismului trigliceridelor și a nivelului plasmatic al adiponectinei la șoareci. J. Lipid Res. 2007; 48 : 2212–2219. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Varady KA, Bhutani S, Church EC, Klempel MC. Postul de zi alternativ modificat pe termen scurt: o strategie alimentară nouă pentru scăderea în greutate și cardioprotecție la adulții obezi. A.m. J. Clin. Nutr. 2009a; 90 : 1138–1143. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Varady KA, Hudak CS, Hellerstein MK. Post modificat pe zi alternativă și cardioprotecție: raportat la dinamica țesutului adipos și aportul de grăsime dietetică. Metabolism. 2009b; 58 : 803–811. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Varady KA, Allister CA, Roohk DJ, Hellerstein MK. Îmbunătățirea distribuției grăsimilor corporale și a circulației adiponectinei prin post alternativ de zile în funcție de restricția de calorii. J. Nutr. Biochem. 2010; 21 : 188–195. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Varady KA, Bhutani S, Klempel MC, Kroeger CM. Compararea efectelor regimului de dietă comparativ cu schemele de scădere în greutate asupra dimensiunii particulelor LDL și HDL la adulții obezi. Sănătatea lipidelor Dis. 2011; 10 : 119. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Varady KA, Bhutani S, Klempel MC, Kroeger CM, Trepanowski JF, Haus JM, și colab. Post de zi alternativ pentru scăderea în greutate la subiecții normali și supraponderali: un studiu controlat randomizat. Nutr. J. 2013; 12 : 146. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Varady KA, Dam VT, Klempel MC, Horne M, Cruz R, Kroeger CM, Santosa S. Efecte ale pierderii în greutate prin alimentație alternativă de zi alternativă cu grăsimi față de conținut scăzut de grăsimi pe profiluri libere de acizi grași. Sci. Rep. 2015; 5 : 7561. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Vasconcelos AR, Yshii LM, Viel TA, Buck HS, Mattson MP, Scavone C, Kawamoto EM. Postul intermitent atenuează neuroinflamările provocate de lipopolizaharide și afectarea memoriei. J. Neuroinflamatie. 2014; 11 : 85. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Vasconcelos AR, Kinoshita PF, Yshii LM, Marques Orellana AM, Böhmer AE, de Sá Lima L, Alves R, Andreotti DZ, Marcourakis T, Scavone C, Kawamoto EM. Efectele postului intermitent asupra modificărilor legate de vârstă asupra activității Na, K-ATPazei și a stării oxidative induse de lipopolizaharidă la hipocondrul de șobolan. Neurobiol. Îmbătrânire. 2015; 36 : 1914–1923. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• WCRF. (16-2014). Revizuire sistematică privind dieta, nutriția, activitatea fizică și supraviețuirea și al doilea cancer la supraviețuitorii de cancer de sân. 7-1-2016. Tip ref: sursa online. [ Academic Google ]
• Wan R, Camandola S, Mattson MP. Privarea intermitentă a alimentelor îmbunătățește răspunsurile cardiovasculare și neuroendocrine la stres la șobolani. J. Nutr. 2003; 133 : 1921–1929. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Wan R, Ahmet I, Brown M, Cheng A, Kamimura N, Talan M, Mattson MP. Efectul cardioprotector al postului intermitent este asociat cu o creștere a nivelului de adiponectină la șobolani. J. Nutr. Biochem. 2010; 21 : 413–417. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Wan R, Weigand LA, Bateman R, Griffioen K, Mendelowitz D, Mattson MP. Dovadă că BDNF reglează frecvența cardiacă printr-un mecanism care implică creșterea excitabilității neuronilor parasimpatici ai trunchiului cerebral. J. Neurochem. 2014; 129 : 573–580. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Wang J, Ho L, Qin W, Rocher AB, Seror I, Humala N, Maniar K, Dolios G, Wang R, Hof PR, Pasinetti GM. Restricția calorică atenuează neuropatologia beta-amiloidă la un model de șoarece al Alzheimer-ului. FASEB J. 2005; 19 : 659–661. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• MP Wegman, Guo M, Bennion DM, Shankar MN, Chrzanowski SM, Goldberg LA, și colab. Practicitatea postului intermitent la om și efectul său asupra stresului oxidativ și a genelor legate de îmbătrânire și metabolism. Întinerire. Res. 2014 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Wei T, Ye P, Peng X, Wu LL, Yu GY. Circularea nivelurilor de adiponectină în diferite maligne: o meta-analiză actualizată a 107 studii. Oncotarget. 2016 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Weinheimer EM, Sands LP, Campbell WW. O revizuire sistematică a efectelor separate și combinate ale restricției energetice și a exercițiilor fizice asupra masei libere de grăsimi la adulții de vârstă mijlocie și vârstnici: implicații pentru obezitatea sarcopenică. Nutr. Rev. 2010; 68 : 375–388. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Williams KV, Mullen ML, Kelley DE, Wing RR. Efectul unor perioade scurte de restricție calorică asupra pierderii în greutate și a controlului glicemic în diabetul de tip 2. Îngrijirea diabetului. 1998; 21 : 2–8. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Wing RR, Phelan S. Menținerea pierderilor în greutate pe termen lung. A.m. J. Clin. Nutr. 2005; 82 : 222S – 225S. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Yankner BA, Lu T, Loerch P. Creierul îmbătrânit. Annu. Rev. Patol. 2008; 3 : 41–66. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Yu ZF, Mattson MP. Restricția dietetică și administrarea de 2-deoxyglucose reduc afectarea ischemică focală a creierului și îmbunătățesc rezultatul comportamental: dovezi pentru un mecanism de precondiționare. J. Neurosci. Res. 1999; 57 : 830–839. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Yuen AW, Sander JW. Motivul pentru utilizarea restricției calorii intermitente ca tratament dietetic pentru epilepsia rezistentă la medicamente. Epilepsie Behav. 2014; 33 : 110–114. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

Postul pe termen scurt însoțit de chimioterapie ca terapie de susținere în cancerul ginecologic: protocol pentru un studiu clinic controlat randomizat multicentric

• Daniela Koppold-Liebscher ,
• Christian S. Kessler ,
• Nico Steckhan ,
• Vanessa Bähr ,
• Cornelia Kempter ,
• Manfred Wischnewsky ,
• Marisa Hübner ,
• Barbara Kunz ,
• Marion Paul ,
• Stefanie Zorn ,
• Sophia Sari ,
• Michael Jeitler ,
• Rainer Stange și
• Andreas Michalsen 

Încercări volum 21 , Număr articol:  854 ( 2020 ) Citați acest articol

• 22k accesări
• 13 Citate
• 4 Altmetric
• MetriciDetalii

Abstract

Context/obiective

Câteva studii preliminare au documentat siguranța și fezabilitatea postului repetat pe termen scurt la pacienții supuși chimioterapiei. Cu toate acestea, există o lipsă de date din studiile randomizate mai mari privind efectele postului pe termen scurt asupra calității vieții, reducerea efectelor secundare în timpul chimioterapiei și o posibilă reducere a progresiei tumorii. Mai mult, nu sunt disponibile date despre eficacitatea abordărilor de post în comparație cu așa-numitele diete sănătoase. Ne propunem să investigăm dacă efectele potențial benefice ale postului pe termen scurt pot fi confirmate într-un studiu randomizat mai amplu și se pot compara în mod favorabil cu o dietă integrală pe bază de plante.

Metode

Acesta este un studiu intervențional multicentric, randomizat, controlat, cu două brațe, cu o repartizare în grup paralel. O sută cincizeci de pacienți, inclusiv 120 de pacienți cu cancer de sân și 30 de pacienți cu cancer ovarian, vor fi randomizați la una dintre cele două intervenții nutriționale care însoțesc chimioterapia: (1) post repetat de scurtă durată, cu un aport maxim de energie de 350-400 kcal pe post. zile sau (2) dietă repetată pe termen scurt pe bază de plante normocalorică cu restricție de carbohidrați rafinați. Rezultatul primar este calitatea vieții legată de boală, așa cum este evaluată prin evaluarea funcțională a sistemului de măsurare a terapiei bolilor cronice. Rezultatele secundare includ modificări ale Scorului de anxietate și depresie a spitalului, precum și frecvența și severitatea efectelor secundare induse de chimioterapie pe baza criteriilor comune de terminologie ale evenimentelor adverse. Analiza explorativă într-o subpopulație va compara remisiile complete histologice la pacienții cu tratamente neoadjuvante.

Discuție/rezultatele planificate

Datele preclinice și un număr mic de studii clinice sugerează că postul repetat pe termen scurt poate reduce efectele secundare ale chimioterapiei, poate îmbunătăți calitatea vieții și, în cele din urmă, poate încetini progresia tumorii. Cercetările experimentale sugerează că efectele postului pot fi parțial cauzate de restricția proteinelor animale și a carbohidraților rafinați. Acest studiu este primul studiu clinic de confirmare, controlat randomizat, care compară efectele postului de scurtă durată cu o dietă pe termen scurt, pe bază de plante, cu conținut scăzut de zahăr în timpul chimioterapiei asupra calității vieții și remisiunii tumorii histologice.

Înregistrare de probă

ClinicalTrials.gov NCT03162289 . Înregistrat pe 22 mai 2017

Rapoarte de evaluare inter pares

fundal

În ultimii ani, postul pe termen scurt (STF) ca formă distinctă de restricție calorică a fost investigat pe larg, în special în experimente pe animale, dar și în unele studii clinice. Până acum, rezultatele indică efecte favorabile ale STF în termeni preventivi și terapeutici asupra bolilor degenerative, imunologice, inflamatorii și metabolice: constatările sunt consecvente la toate speciile [ 1 , 2 , 3 , 4 , 5 , 6 , 7 ]. Primatele și rozătoarele prezintă un risc redus de a dezvolta cancer dacă sunt expuse la STF [ 1 , 8 ]. Studiile clinice privind STF la oameni sunt rare și sunt utilizate diferite definiții ale postului pe termen scurt sau intermitent [ 9 , 10 , 11 ]. Până acum, nu a existat o definiție standard convenită în unanimitate, fie a postului pe termen scurt, fie a postului intermitent. Fiind unul dintre cele mai importante centre de cercetare la nivel mondial pentru postul clinic, folosim termenul „post pe termen scurt” pentru a ne referi la perioadele de post care depășesc postul intermitent tipic sau alimentația cu restricții de timp, cuprinsă între 12 și 48 de ore. Mai precis, folosim termenul STF în studiul nostru pentru a defini o restricție calorică subtotală de 60-72 de ore, așa cum am făcut într-o publicație anterioară [ 12 ]. Astfel, în definiția noastră, postul intermitent diferă de STF în principal prin durata sa.

Pentru pacienții cu cancer, chimioterapia este de obicei percepută ca o povară fizică și psihologică puternică și poate provoca efecte secundare acute și pe termen lung. Chimioterapia poate fi chiar întreruptă din cauza severității efectelor sale secundare, neatingând astfel obiectivele de a reduce dimensiunea tumorii sau de a elimina tumora. Cu excepția administrării anumitor medicamente (de exemplu, antiemetice [ 13 , 14 ]) și a exercițiilor terapeutice [ 15 , 16 ], doar câteva intervenții sunt cunoscute pentru a ajuta la reducerea efectelor secundare induse de chimioterapie [ 17 ]. Prin urmare, există o nevoie evidentă de intervenții suplimentare care ar putea îmbunătăți toleranța la chimioterapie.

Experimental, s-a demonstrat că postul pe termen scurt induce un „mod de protecție” în celulele sănătoase împotriva toxicității chimioterapeutice, în timp ce crește susceptibilitatea celulelor tumorale la chimioterapie [ 18 ]. Acest efect diferențial al postului asupra susceptibilității celulare în situația chimioterapiei a fost descris ca „rezistență diferențială la stres” (DSR) [ 19 , 20 ]. În celulele sănătoase, postul declanșează modificări distincte de protecție metabolică și ale expresiei genelor, cum ar fi reglarea în sus a mecanismelor de reparare a ADN-ului, autofagia și schimbarea în jos a căilor metabolice, inclusiv semnalizarea dependentă de IGF-1 [ 21 ]. Acest lucru nu numai că limitează creșterea și proliferarea celulelor, dar activează și căile de semnalizare pentru a proteja celulele sănătoase împotriva speciilor reactive de oxigen (ROS) produse de chimioterapice. Celulele canceroase, pe de altă parte, sunt în mare măsură independente de semnalele proliferative și insensibile la semnalele anti-proliferative [ 18 ]. În consecință, celulele canceroase sunt insuficient capabile să se adapteze la concentrații reduse de glucoză, factori de creștere și alte semnale cauzate de post și restricție calorică și, prin urmare, sunt mai susceptibile la chimioterapie [ 22 ]. Deoarece STF nu este asociat cu pierderea în greutate pe termen lung [ 23 ], care poate înrăutăți semnificativ prognosticul pacienților cu cancer [ 24 , 25 ], a fost evaluat în studii pilot timpurii ca un potențial tratament de susținere în chimioterapie [ 23 ]. Experimental, combinația de post și chimioterapie pare a fi mai eficientă decât chimioterapia singură în ceea ce privește eficacitatea și tolerabilitatea, în special în cancerul de sân [ 4 , 18 , 26 ].

Într-o serie de cazuri pe pacienți cu o varietate de afecțiuni maligne, au fost documentate efectele benefice ale STF; au fost demonstrate fezabilitatea STF și o reducere a severității efectelor secundare induse de chimioterapie [ 27 ]. Efectele STF au fost investigate în alte două studii pilot mici. Într-un studiu controlat pe 13 paciente cu cancer de sân, s-au observat îmbunătățiri ale toxicității hematologice după o perioadă de post de 48 de ore [ 11 ]. Într-un studiu necontrolat de fezabilitate și efect al dozei, 20 de pacienți aflați sub chimioterapie cu platină au fost comparați după perioade de post de 24, 48 și 72 de ore, iar afectarea ADN-ului redusă a fost documentată la pacienții care țineau timp de 48 de ore sau mai mult [ 10 ].

Un studiu pilot anterior, anterior studiului descris aici, incluzând 34 de paciente fie cu cancer de sân ( n  = 30) fie cu cancer ovarian ( n  = 4) supuse chimioterapiei într-un design încrucișat, a arătat efecte favorabile ale ciclurilor de chimioterapie cu STF față de ciclurile de chimioterapie normocalorică. . STF în timpul chimioterapiei a fost sigur și fezabil și au fost observate efecte pozitive asupra calității vieții, bunăstării și oboselii [ 12 ].

Discutăm dacă efectele anti-cancer ale postului rezultă dintr-o reducere a factorului de creștere asemănător insulinei-1 (IGF-1), mTOR și/sau reglarea moleculelor semnal p53 care îl însoțesc [ 21 , 28 , 29 ]. Deoarece IGF-1 promovează proliferarea celulară și inhibă apoptoza, reducerea sa joacă un rol cheie în protecția împotriva cancerului la mamifere [ 30 , 31 ]. Datele experimentale sugerează că nivelurile serice reduse de IGF-1 nu sunt doar un rezultat al postului, ci pot fi, de asemenea, un rezultat al restricției proteinelor alimentare [ 32 ]. De asemenea, o restricție calorică de 50% pe termen scurt în combinație cu o reducere masivă a proteinelor dietetice a condus la o îmbunătățire a rezistenței la chimiotoxicitate la șoareci [ 32 , 33 ]. O dietă pe bază de plante poate fi o modalitate foarte eficientă de restricție a proteinelor alimentare, deoarece plantele în general conțin mai puține proteine ​​decât cantități egale de produse de origine animală și, prin urmare, pot duce la o reducere a nivelurilor de IGF-1 [ 34 ].

Rămâne astfel o întrebare deschisă de cercetare dacă efectele benefice ale STF pot fi confirmate în studii clinice mai mari și dacă acestea se datorează restricției calorice subtotale în sine sau absenței proteinelor animale și/sau carbohidraților rafinați [ 35 ].

Pe baza celor de mai sus, am conceput un protocol pentru un studiu clinic controlat randomizat multicentric care intenționează să testeze următoarea ipoteză. Chimioterapia pentru tratamentul adjuvant și neoadjuvant al cancerului de sân și al cancerului ovarian este mai eficientă și mai bine tolerată atunci când este combinată cu postul de scurtă durată. Comparăm acest lucru cu chimioterapia combinată cu o dietă pe termen scurt pe bază de plante, caracterizată printr-o restricție de proteine ​​animale și carbohidrați rafinați.

Metode/proiectare

Design de studiu

Acesta este un studiu de intervenție multicentric, randomizat controlat, cu două brațe, cu o repartizare în grup paralel. Obiectivul principal al acestui studiu este de a evalua eficacitatea celor două intervenții alimentare de susținere de mai sus la pacienții cu cancer de sân sau cancer ovarian supuși chimioterapiei. Eficacitatea este măsurată prin calitatea vieții, reducerea efectelor secundare induse de chimioterapie și remisiunea histologică în regimurile neoadjuvante.

Este planificat să includă 150 de femei participante, inclusiv 120 de paciente cu cancer de sân și 30 de paciente cu cancer ovarian. Recrutarea a început în mai 2017 (identificatorul ClinicalTrials.gov NCT03162289 ). Pacienții sunt recrutați în 8 centre specializate diferite (7 unități spitalicești și 1 centru ambulatoriu) pentru tratamentul cancerelor ginecologice din trei orașe germane (Berlin, Freiburg, Ludwigsburg) din două state federale germane diferite. Participanții la studiu sunt randomizați la una dintre cele două intervenții alimentare. Toți participanții participă la centrele lor de studiu respective pentru șase vizite de studiu: la momentul inițial, după 4 luni, la sfârșitul chimioterapiei și la vizitele de urmărire la 1, 2 și 3 ani după momentul inițial (vezi Fig.  1 pentru vizualizare).

Fig. 1

Consiliul de evaluare instituțional al Charité Universitätsmedizin Berlin, precum și comisiile de etică atât din statul federal Baden-Württemberg, cât și din Albert-Ludwigs-Universität din Freiburg au aprobat protocolul de studiu. Toți participanții la studiu trebuie să depună consimțământul informat scris înainte de a putea fi incluși în cercetare. Studiul va fi realizat în conformitate cu Declarația de la Helsinki, astfel cum a fost modificată; liniile directoare ale Conferinței internaționale privind armonizarea bunei practici clinice (ICH-GCP); și legislația germană aplicabilă. Monitorizarea va urma ghidurile ICH-GCP.

Recrutare și randomizare

În scopuri de recrutare, broșuri cu informații despre studiu sunt distribuite în toate centrele de studiu participante. Pacienții sunt invitați să se alăture studiului de către anchetatori și asistentele medicale responsabile, fie direct atunci când diagnosticul este comunicat, fie ca parte a protocolului conferinței tumorale. Informații detaliate atât cu privire la antecedentele, cât și la protocolul studiului sunt furnizate pacienților oral și în formă scrisă cu cel puțin 24 de ore înainte de vizita de referință, iar la toate întrebările participanților li se răspunde înainte de a le permite să semneze formularul scris de consimțământ informat. Pe formularul de consimțământ, participanții sunt întrebați dacă sunt de acord cu utilizarea datelor lor în cazul în care aleg să se retragă din proces. De asemenea, participanților li se cere să acorde permisiunea echipei de cercetare pentru a partaja date relevante cu persoane din centrele de cercetare cooperante sau de la autoritățile de reglementare. Ei sunt, de asemenea, informați că acest proces presupune colectarea de specimene biologice pentru depozitare. Formularul de consimțământ informat poate fi găsit în fișierul suplimentar 5 al acestei publicații.

Eligibilitatea pacienților este determinată în timpul vizitelor de screening de către anchetatori, printr-un document de screening care conține toate criteriile de includere și excludere. Numai dacă toate criteriile de includere și nicio excludere sunt îndeplinite, pacientul poate fi inclus în studiu. Randomizarea este stratificată în funcție de tipul de cancer (sân sau ovarian) și se bazează pe randomizarea blocului cu lungime variabilă a blocului. Randomizarea în bloc este o tehnică folosită în mod obișnuit în proiectarea studiilor clinice pentru a reduce părtinirea și pentru a atinge echilibrul în alocarea participanților la brațele de tratament. Această metodă crește probabilitatea ca fiecare braț să conțină un număr egal de indivizi prin secvențierea asignărilor participanților pe bloc. Alocarea aleatorie a participanților la unul dintre cele două grupuri de intervenție se realizează într-un raport de 1:1. Procedura de randomizare este realizată de o aplicație web concepută pentru studiu ( https://natur.charite.de/randoFIT2 ). Aplicația rulează pe un server al Charité Universitätsmedizin Berlin folosind Shiny Server [ 36 ]. Fiecare centru de studii are propriul său login securizat la această aplicație web.

Ascunderea secvenței de alocare asigură implementarea strictă a secvenței de alocare fără cunoașterea prealabilă a sarcinilor de intervenție. În primul rând, se va lua decizia de a accepta sau respinge un participant, apoi se va obține consimțământul informat de la participant, în ignorarea următoarei sarcini din secvență. După aceasta, alocarea și ID-ul de studiu al participantului corespunzător sunt generate pentru acest pacient de către aplicația web. Aceste două valori sunt transmise de pe serverul Charité pe o tabletă la sfârșitul unui chestionar la care participantul trebuie să răspundă. Personalul studiului aflat în contact direct cu participanții la studiu, care efectuează recrutări, vizite, traininguri sau apeluri telefonice, nu are acces la lista de randomizare. Acest personal nu este orbit, deoarece există contact direct cu participanții. Astfel, designul este deschis, doar analiștii de date fiind orbiți. Statisticienii care analizează datele vor fi dezvăluiți față de alocare, numai după ce toate datele au fost colectate, introduse în baza de date și curățate. Nu sunt planificate analize intermediare, deoarece nu anticipăm probleme în detrimentul participanților.

Starea procesului

Din mai 2017 și probabil până în august 2020, participanții vor fi recrutați. A treia și în prezent ultima versiune de protocol a fost tradusă și poate fi găsită în suplimente. Această a treia versiune modificată a protocolului a fost revizuită și aprobată de comitetul de etică al Charité Universitätsmedizin Berlin în iulie 2018, urmată de consiliile de evaluare etică ale Albert-Ludwigs-Universität în octombrie 2018 și de asociația medicală din Baden-Württemberg în decembrie 2018.

Participanții

Criterii de includere

Principalele criterii de includere sunt un diagnostic confirmat de cancer de sân sau cancer ovarian fără metastaze la distanță, vârsta cuprinsă între 18 și 75 de ani și chimioterapia adjuvantă sau neoadjuvantă cu unul dintre următoarele regimuri:

• Cancer de sân: 4x epirubicină sau adriamicină (doxorubicină) și ciclofosfamidă (EC sau AC, respectiv) tri-săptămânal, urmate de 12 cicluri de paclitaxel săptămânal [ 37 ] sau 4 cicluri de docetaxel tri-săptămânal [ 38 ]
• Cancer ovarian: chimioterapie conform protocoalelor actuale, cel puțin 4 cicluri planificate de chimioterapie care conțin carboplatină [ 39 , 40 ]

Criteriu de excludere

Criteriile de excludere sunt subponderea existentă (IMC < 19 kg/m ² ) sau reducerea greutății > 3 kg sau > 5 kg în ultimele 1 sau, respectiv, 3 luni; o tulburare de alimentație prediagnosticată (anorexie, bulimie, tulburare de alimentație excesivă); insuficiență renală (creatinină > 2 mg/dl); diabet zaharat de tip 1 sau tratament cu insulină; comorbiditate internă sau psihiatrică severă; boli terminale; boli cu o reducere semnificativă a mobilității; includerea într-un alt protocol de studiu; și absența accesului la e-mail și la internet.

Criteriile de întrerupere a intervenției sunt retragerea consimțământului și motivele medicale pentru oprirea intervenției, de exemplu, o reducere a IMC la < 18 kg/m ² sau spitalizarea din cauza reacțiilor adverse induse de chimioterapie. Participanții care întrerup intervenția sunt rugați să participe la toate vizitele de studiu rămase și să completeze chestionare de urmărire în afara protocolului de studiu.

Intervenții de studiu

Cele două intervenții de studiu sunt (1) STF și (2) o dietă normocalorică pe bază de plante cu restricție de carbohidrați rafinați. Pentru a maximiza înțelegerea și aderarea la aceste două intervenții alimentare diferite, toți participanții primesc o sesiune de consiliere nutrițională. Consilierea nutrițională introductivă are loc într-un interval de timp de 1 săptămână până la 2 zile înainte de prima chimioterapie, într-o ședință individuală, de 60 de minute, cu un nutriționist special instruit. Toți nutriționiștii dețin o diplomă de la una dintre academiile de post certificate din Germania [ 41 , 42 ], unde au fost instruiți în modul în care să însoțească posturi și să-i sfătuiască cu privire la o dietă integrală pe bază de plante. Toți participanții vor fi chemați cu 1 până la 2 zile înainte și 1 zi după primele patru sesiuni de chimioterapie de către nutriționiștii studiului, pentru sfaturi și sprijin nutrițional. La fiecare apel telefonic, nutriționistul întreabă participanții și despre conformitatea lor cu intervenția alimentară printr-un interviu semi-structurat. Pe toată durata intervenției, participanții au opțiunea de a contacta medicul nutriționist prin e-mail sau telefon mobil în orice moment. Nutriționistul poate contacta investigatorul principal și echipa sa medicală pentru orice sfat medical necesar între orele 08:00–22:00 în fiecare zi, inclusiv în weekend.

Grup de post pe termen scurt

Metoda STF, așa cum este utilizată în intervenția noastră, își are originea într-o abordare bine stabilită a postului periodic (prelungit), care a fost implementată în Spitalul Immanuel din Berlin și în alte instituții de spitalizare și ambulatoriu din țările vorbitoare de limbă germană ( Germania, Austria, Elveția) de câteva decenii și se bazează în principal pe tehnica Buchinger; această abordare a postului a fost deja evaluată în studii clinice privind bolile reumatismale și afecțiunile dureroase cronice [ 43 , 44 ].

În primele patru cicluri de chimioterapie, participanții urmează un regim de post modificat de 60-72 de ore. Perioada de post începe cu 36-48 de ore înainte de fiecare ciclu de chimioterapie (la ora 18:00 cu 2 zile înainte de a primi chimioterapie) și se termină la 24 de ore după fiecare ciclu de chimioterapie. Participanții sunt sfătuiți să urmeze o dietă ușoară pe bază de plante înainte de post, cu un aport zilnic de energie de aproximativ 500-700 kcal (în a doua zi înainte de chimioterapie, de la micul dejun până la ora 18, când încep să postească). În toate perioadele de post, participanții au voie să consume doar sucuri de legume și bulion de legume, cu un aport maxim de energie alimentară de 350-400 kcal pe zi de post. Sunt permise cantități nerestricționate de apă și ceaiuri din plante. Pentru mai multe detalii despre informațiile exacte oferite pacienților din grupul de post, inclusiv rețete și momentul intervenției, vă rugăm să consultați Fișierul suplimentar  1 .

În cazurile în care participanții iau medicamente regulate pentru alte afecțiuni, este posibil ca medicamentele lor să fie ajustate în timpul zilelor de post, deoarece postul este cunoscut că poate reduce tensiunea arterială [ 45 ], influențează echilibrul electrolitic și influențează nivelul zahărului din sânge [ 46 , 47 ]. De asemenea, poate prelungi timpul de sângerare și poate declanșa atacuri de migrenă [ 44 ]. Din acest motiv, medicamentele diuretice, antihipertensive și antidiabetice, precum și cumarinele vor fi adaptate de către medici. Pacienții despre care se știe că suferă de migrene vor fi instruiți să-și ia medicamentele obișnuite, de îndată ce apar primele semne de migrenă în timpul postului. Pentru mai multe informații despre modificările necesare în medicația obișnuită în timpul STF, vă rugăm să consultați Fișierul suplimentar  2 .

Deoarece tratamentele cu Taxol pot fi săptămânale, participanții sunt sfătuiți să nu urmeze regimul STF în timpul acestor tratamente. În schimb, după ce au terminat primele patru cicluri de chimioterapie, toți participanții alocați intervenției de post sunt sfătuiți să urmeze doar dieta ușoară, pe bază de plante, descrisă mai sus, timp de două zile consecutive la fiecare aplicare Taxol. Aceasta înseamnă că cu o zi înainte și în ziua aplicării Taxol, participanților li se permite un aport caloric maxim de 1000 kcal. În plus, li se va sfătui să postească cel puțin 14 ore în noaptea dinaintea chimioterapiei Taxol.

Între toate întâlnirile cu chimioterapie, participanții sunt încurajați să urmeze o dietă lacto-vegetariană integrală. Pentru a ajuta la implementarea acestei diete, fiecărui participant i se dă o carte de bucate vegetariene, în plus față de fișe [ 48 ]. Dacă participanții îi indică nutriționistului că acest lucru nu este fezabil pentru ei, li se recomandă să mănânce maximum două porții de carne sau pește și două ouă pe săptămână. Astfel de abateri de la protocolul de bază sunt documentate de nutriționiști în timpul consilierii. Pentru mai multe informații privind consilierea nutrițională cu privire la recomandările date participanților la dieta vegetariană, vă rugăm să consultați Fișierul suplimentar  3 .

În această perioadă, participanții alocați intervenției de post sunt încurajați în plus să urmeze un model de alimentație cu restricții de timp, cu 14 ore de post peste noapte timp de cel puțin 6 zile pe săptămână.

Grup pe bază de plante

Participanții alocați acestui grup sunt instruiți să adere la o dietă normocalorică pe bază de plante cu alimente integrale, cu restricție de zahăr și carbohidrați rafinați. În primele patru cicluri de chimioterapie, pacienții mențin această dietă pe bază de plante pentru o durată de 60–72 ore, începând cu 36–48 ore înainte de începerea chimioterapiei și terminând cu 24 de ore după chimioterapie. După primele patru cicluri de chimioterapie, în timpul tratamentelor cu Taxol, aceștia ar trebui să mențină 2 zile de dietă pe bază de plante cu restricție de carbohidrați rafinați (24 ore înainte și după chimioterapie). Pentru informații mai detaliate despre această intervenție dietetică, vă rugăm să consultați Fișierul suplimentar  4 .

Pentru restul timpului de intervenție, acest grup este încurajat să urmeze dieta lacto-vegetariană integrală, așa cum este descrisă în secțiunea „ Grup de post pe termen scurt ”, precum și în Fișierul suplimentar  3 .

Monitorizarea datelor

Comitetul de monitorizare a datelor este format dintr-un medic, o asistentă de studiu și un expert în bioinformatică. Monitorizează îndeaproape toate programele vizitelor de studiu din toate centrele cooperante și rapoartele chestionarelor de la pacienți. Toate centrele cooperante au obligația de a raporta comitetului de monitorizare orice modificare a orelor vizitelor de studiu sau abateri de la protocolul de chimioterapie. În cazul oricărei încălcări a protocolului, comisia va raporta coordonatorului studiului. Comitetul de monitorizare a datelor este independent de sponsor și lipsit de interese concurente. Mai multe detalii despre procedurile sale de operare pot fi obținute contactând autorul corespunzător prin e-mail.

Evenimentele adverse sunt documentate la fiecare vizită, folosind elemente selectate în mod special din Criteriile comune de terminologie pentru evenimentele adverse ale Institutului Național al Cancerului, precum și întrebări deschise. Evenimentele adverse sunt, de asemenea, înregistrate în orice moment între vizite, atunci când un pacient raportează un astfel de eveniment personalului de studiu. Evenimentele adverse grave vor fi raportate coordonatorului studiului și investigatorului principal de îndată ce sunt cunoscute, într-un interval de timp de 24 de ore. Investigatorul principal poate, în strânsă colaborare cu comisia de monitorizare a datelor și coordonatorul studiului, să ia decizia de a întrerupe studiul, fie din cauza evenimentelor adverse sau grave atribuite intervenției studiului, fie din motivele menționate în „Criteriile de excludere ” secție sau din cauza eșecului de a recruta un număr suficient de pacienți. Nu vor avea loc analize intermediare, deoarece nu sunt de așteptat efecte dăunătoare asupra sănătății. Auditurile interne vor fi efectuate de către coordonatorul studiului, inclusiv toate centrele de studiu participante, la fiecare 6 luni. Toate centrele de studiu participante au obligația de a găzdui în mod regulat audituri externe, care sunt întreprinse de consiliile de certificare ale asociațiilor medicale responsabile [ 49 ].

Politici de difuzare a datelor

Rezultatele studiului vor fi publicate în reviste revizuite de colegi, iar participanții vor fi invitați la o prezentare publică a rezultatelor. La publicarea rezultatelor, datele anonime ale participanților individuali care stau la baza rezultatelor raportate, precum și codul statistic, vor fi puse la dispoziția investigatorilor științifici care emit o propunere solidă din punct de vedere metodologic. La nouă luni după publicarea rezultatelor noastre și cel puțin timp de 3 ani, datele vor fi depuse și disponibile la depozitul de date Charitè Universitiätsmedizin fără sprijinul investigatorului.

Măsuri finale

Pentru a evalua rezultatul primar (QOL legat de sănătate), folosim sistemul de măsurare Functional Assessment of Chronic Illness Therapy (FACIT©) ​​[ 50 ], a cărui bază este Evaluarea Funcțională a Cancer Therapy-General (FACT-G©) . Scalele FACIT© servesc ca o completare a scalei FACT-G© prin acoperirea problemelor relevante legate de boală sau tratament care nu au fost deja abordate în chestionarul general (FACT-G©). Scala FACT-G© este evaluată electronic la momentul inițial și cu 2 zile înainte și 7 zile după fiecare ciclu de chimioterapie în chimioterapiile tri-săptămânale. De asemenea, se evaluează cu 2 zile înainte de chimioterapie și o dată la 7 zile după ultimul ciclu în chimioterapiile săptămânale, precum și la fiecare vizită de studiu. Pentru o prezentare generală a vizitelor, vă rugăm să consultați Tabelul  1 . Se va analiza modificarea rezumată a scorului FACT-G©.Tabelul 1 Prezentare generală a vizitei

Masa de dimensiuni complete

Rezultatele secundare cuprind remisiile complete, determinate de numărul de remisii complete dovedite histologic (ypT0ypN0 sau ypT0/is) în specimenul chirurgical după chimioterapie neoadjuvantă. În acest specimen, se efectuează și o clasificare în funcție de scorul Miller și Payne și vor fi comparate rezultatele ambelor grupuri.

Alte măsuri de rezultat secundare sunt Trial Outcome Index, o măsurătoare a aspectelor fizice ale QOL, care constă din subscalele FACT-G© ale bunăstării fizice (PWB) și funcționale (FWB). Pentru preocupări suplimentare, am folosit alte scale specifice tumorii (FACT-B© pentru cancerul de sân, FACT-O© pentru cancerul ovarian) și specifice terapiei (FACT Taxane© și FACT-F©) FACIT©. O versiune modificată a Instrumentului de evaluare a neuropatiei periferice induse de chimioterapie (CIPNAT) [ 51 ], Scala de anxietate și depresie spitalicească (HADS) și elementele elective ale Criteriilor comune de terminologie pentru evenimentele adverse (CTCAE) [ 52 ] sunt alte măsuri secundare de rezultat. .

În plus, hemoleucograma completă (CBC) fără diferență este documentată la momentul inițial și la nadir (ziua 7, 8, 10 sau 11) (documentație standard conform ghidurilor Asociației Centrelor Germane de Tumori). La toate vizitele sunt înregistrate evenimentele adverse, măsurătorile antropometrice, tensiunea arterială și ritmul cardiac. La fiecare vizită, pacienții sunt rugați, de asemenea, să completeze un chestionar electronic despre comportamentul lor alimentar, efectele secundare ale chimioterapiei și calitatea vieții. Valorile sanguine ale ficatului (GPT, GOT, GGT, AP) și ale funcției renale (creatinină, uree) sunt măsurate într-o manieră specifică centrului.

Într-un subgrup ( n  = 20), măsurătorile exploratorii ale IGF-1, insulinei și glicemiei vor fi efectuate în probe de sânge la momentul inițial, în ziua primei chimioterapii și la V1 (4 luni după momentul inițial). Mai mult, pentru a evalua complianța pacientului, corpii cetonici sunt măsurați în probe de sânge din vârful degetelor la momentul inițial și V1, precum și în timpul primelor patru cicluri de chimioterapie chiar înainte de administrarea chimioterapiei. Aceste probe de sânge sunt colectate de o asistentă sau de un medic calificat, analizate de laboratorul nostru universitar ca parametri de sânge de rutină și păstrate timp de câteva zile. Probele nu sunt depozitate pentru nicio utilizare ulterioară.

În subpopulația recrutată în centrul Freiburg (anticipat n  = 10), se efectuează o măsurare neinvazivă a compoziției corporale în timpul primelor patru cicluri de chimioterapie în ziua chimioterapiei. Aceste măsurători sunt efectuate folosind analiza de impedanță bioelectrică.

Pentru măsurători exploratorii pe termen lung, cum ar fi frecvența recurenței tumorii sau incidența polineuropatiei și cardiomiopatiei, informațiile sunt preluate din dosarele pacientului, vizite și chestionare.

Conformitatea cu STF și regimul alimentar pe bază de plante este evaluată prin apeluri telefonice în jurul orei fiecăreia dintre primele patru întâlniri la chimioterapie. În plus, evaluăm conformitatea în chestionarele electronice care sunt completate periodic, înainte și după chimioterapii, precum și la 3 luni după terminarea chimioterapiei, printr-un chestionar electronic separat elaborat de grupul nostru. Chestionarele traduse pot fi găsite în Fișierul suplimentar  6 .

În plus, am realizat o evaluare calitativă sub forma unor interviuri focus-grup de 45 de minute [ 53 ] în care se evaluează acceptarea intervenției nutriționale respective, precum și implementarea intervenției, după chimioterapie cu 12 voluntari ( 6 din post și 6 din grupul pe bază de plante).

Pentru o prezentare detaliată a punctelor de timp pentru chestionare, consultați Tabelul  2 .Tabelul 2 Prezentare generală a chestionarului

Masa de dimensiuni complete

Analiza datelor (dimensiunea eșantionului și analiză statistică)

Mărimea eșantionului a fost calculată utilizând un test Wilcoxon-Mann-Whitney pe 2 fețe. Dimensiunea eșantionului cu un grup de 67 de pacienți a jeun și un grup de 67 de pacienți pe bază de plante atinge o putere de 80% la un nivel de semnificație de p  = 0,05 pentru a detecta o dimensiune a efectului de 0,5 pentru FACT-G© între aceste două grupuri. Dacă se presupune o rată suplimentară de abandon de 10%, avem nevoie de minim 148 de pacienți. Cu un raport de 4:1 între pacienții cu cancer de sân și cancer ovarian, avem nevoie de un total de 150 de pacienți (120 de pacienți cu cancer de sân și 30 de pacienți de cancer ovarian), împărțiți în 75 de pacienți fiecare (60 de pacienți cu cancer de sân și 15 de pacienți de cancer ovarian) pentru Grupul STF și grupul pe bază de plante. Toate scalele FACIT© sunt proiectate cu un scor mai mare care indică o bunăstare mai bună. În consecință, am inversat scorurile de răspuns la întrebările formulate negativ. Scorurile vor fi obținute în conformitate cu formula care a fost stabilită anterior de sistemul FACIT©. În cazurile în care întrebările individuale sunt omise, scorurile vor fi calculate proporțional utilizând media celorlalte răspunsuri din subscale (scorul subscalei proporțional = [suma scorurilor itemilor] × [ N de itemi din subscală]/[ N de itemi la care s-a răspuns]) atâta timp cât se răspunde la peste 50% din itemi (minim 4 itemi pentru subscale). Scorul FACT-G este considerat adecvat atâta timp cât cel puțin 22 din 27 de itemi FACT-G sunt completați (≥ 80%). Corelațiile inter-subscale vor fi calculate folosind corelația Pearson, iar fiabilitatea consistenței interne pentru toate scalele va fi evaluată prin calculul alfa lui Cronbach. Când alfa lui Cronbach a depășit 0,90, scala este considerată a avea suficientă precizie pentru clasificarea sau diagnosticul individual. Diferențele minime importante (MID) dintre STF și grupurile pe bază de plante, adică „cea mai mică schimbare a scorului pe care pacienții o percep ca fiind importantă, fie benefică, fie dăunătoare, și care l-ar determina pe clinician să ia în considerare o schimbare în managementul pacientului” va fi folosit pentru a găsi îmbunătățiri semnificative clinic [ 54]. Valorile MID peste 3–7 (media 5) pentru FACT-G© și peste 3–4 pentru subscala de oboseală și 6 pentru totalul FACT-F vor fi considerate semnificative. Normalitatea va fi testată cu testul Shapiro-Wilks. În plus, vor fi aplicate diverse metode de ajustare în etapa de analiză statistică. Vom folosi „analiza scorului de modificare” care determină efectul de grup, pe baza diferenței dintre scorul de bază și post-tratament (ajustare de bază) și analiza covarianței. Aceasta este o ajustare bazată pe model care include linia de bază a variabilei de rezultat în model. Ajustarea statistică poate fi efectuată și prin utilizarea regresiei logistice sau prin punerea în comun a analizelor stratificate, folosind, de exemplu, un test Mantel-Haenszel. Vom folosi simultan aceste diferite metode de proiectare care reduc dezechilibrul covariatelor și ajustarea statistică în timpul analizei. Analiza statistică va fi efectuată folosind R versiunea 3.5.1 (R Foundation) și IBM SPSS Statistics, versiunea 26.0 (IBM Corp., Armonk, NY, SUA).

Discuţie

Acesta este primul studiu clinic randomizat controlat care evaluează efectele postului intermitent pe termen scurt în timpul chimioterapiei asupra QOL și, într-o subpopulație, asupra remisiunii tumorii histologice. Este, de asemenea, primul studiu care compară efectele STF intermitent cu o dietă intermitentă pe termen scurt pe bază de plante într-un astfel de cadru.

Puncte forte

Unul dintre principalele puncte forte ale acestui studiu este dimensiunea mare a eșantionului, necaracteristică pentru o abordare inovatoare și neobișnuită de intervenție alimentară în oncologie. Din cunoștințele noastre, acesta este cel mai mare studiu de confirmare privind intervențiile dietetice care implică postul în contextul chimioterapiei. De asemenea, designul studiului randomizat controlat se adaugă la această putere. Faptul că chestionarele inițiale sunt completate de către pacienți înainte de alocarea intervențională ar putea compensa efectele placebo la momentul inițial. Un alt punct forte al acestui studiu este că se concentrează atât pe datele histologice, cât și pe multiple rezultate legate de pacient, cum ar fi oboseala și calitatea vieții. Acest lucru va oferi o perspectivă profundă asupra efectelor fizice și psihologice ale ambelor intervenții alimentare asupra pacienților. În plus, ca urmare a monitorizării electronice strânse a rezultatelor, ne așteptăm la seturi de date destul de complete. De asemenea, pe lângă măsurătorile de rutină de laborator, investigăm markeri moleculari exploratori, cum ar fi IGF-1, într-o subpopulație. Aceste date ne vor permite să explorăm în continuare mecanismele STF intermitent și efectele unei diete intermitente pe termen scurt pe bază de plante care însoțește chimioterapia, pentru a crea o bază pentru opțiuni de tratament ulterioare. În cele din urmă, acesta este primul studiu de intervenție care examinează dacă un efect benefic asupra sănătății rezultă doar din post sau dacă ar putea fi obținut și printr-o dietă pe bază de plante cu restricție a aportului de carbohidrați rafinați.

Limitări

O intervenție alimentară ca adjuvant la chimioterapie este o modalitate ușoară și rentabilă de a îmbunătăți tratamentul necesar, dacă are succes. Cu toate acestea, efectuarea unui studiu controlat asupra unei intervenții alimentare a cunoscut provocări, deoarece orbirea și controlul placebo nu sunt posibile și, prin urmare, efectele nespecifice nu pot fi excluse. În plus, aderarea la o intervenție alimentară este dificil de evaluat în mod obiectiv. Această dificultate este prezentă în mod specific în studiul nostru, din cauza ambulatoriului și a duratei relativ lungi de studiu. Chiar dacă urmărim respectarea dietei prin diferite metode (chestionare, apeluri telefonice de la nutriționiști, vizite de studiu) și tot personalul studiului este instruit pentru a încuraja pacienții să dezvăluie cu onestitate toate alimentele și băuturile consumate în timpul perioadelor STF sau a dietei pe bază de plante, acest lucru nu poate exclude posibilitatea de raportare insuficientă sau greșită.

Întrucât curele de post se bucură de o popularitate ridicată în Germania, un grup de control pe lista de așteptare care nu a suferit nicio modificare alimentară era puțin probabil să funcționeze. Totuși, dezamăgirea față de alocarea dietetică intervențională ar putea determina unii pacienți alocați grupului de control să urmeze intervenția STF fără a informa personalul studiului. În studiul nostru pilot [ 12 ], unii dintre participanții care au fost alocați grupului STF pentru prima dată nu au întrerupt postul când li s-a cerut, din cauza designului crossover, să oprească STF. Ei au susținut că au simțit că STF și-a îmbunătățit starea de sănătate în așa fel încât nu mai doreau să adere la protocolul de studiu. Pentru a preveni astfel de încălcări ale protocolului din cauza preferințelor individuale, am proiectat acest studiu cu o intervenție de control alimentară presupus eficientă ca comparator [ 33 ]. După cum se arată în secțiunea introductivă a acestei publicații, o combinație de restricție calorică ușoară cu o restricție puternică de proteine ​​a avut unele efecte de imitare a postului la șoareci [ 35 , 55 ]. Pentru proiectarea acestui studiu, am postulat că o restricție ușoară de proteine ​​​​ar putea, de asemenea, să sporească tratamentul convențional și să reducă efectele secundare, dar nu în aceeași măsură ca STF. Intervenția de control selectată poate reduce și dilua diferențele dintre grupuri, dacă efectul restricției de proteine ​​și zahăr se apropie de efectul „adevărat” STF. Deci, din motive fezabile, reducerea abandonului după randomizare și îmbunătățirea conformității participanților, am proiectat intervenția de control așa cum este descris, acceptând riscul ca efectele STF în sine să nu mai fie detectabile atunci când grupurile sunt comparate. Dacă acesta ar fi cazul, vom lua în considerare compararea rezultatelor cohortei noastre cu rezultatele cohortelor similare tratate convențional, publicate în altă parte.

O altă limitare a acestui studiu este cadrul multicentric. Desigur, este și un punct forte major, deoarece efectele specifice centrului pot fi diluate și pot fi trase concluzii mai generale. Dar, deși un proces de certificare pentru centrele specializate pentru cancerul de sân din Germania există [ 49 ], procedurile din realitatea clinică pot varia substanțial. Unele dintre centrele participante efectuează doar partea chirurgicală a tratamentului și externalizează chimioterapiile către diferite centre de ambulatoriu. Alte centre efectuează ele însele toate procedurile relevante, de la intervenții chirurgicale la chimioterapie și intervenții de urmărire, inclusiv radioterapia. Acest lucru creează o diversitate de setări, în care se aplică chimioterapia. Este o provocare să stabilim proceduri standard de operare în fiecare dintre aceste setări.

Una dintre problemele adaptării procedurilor existente la cerințele noastre poate fi exemplificată prin aplicațiile coterapeutice ale perfuziilor cu cortizon. Teoretic, infuziile de cortizon ar contracara efectul ambelor intervenții alimentare, deoarece cortizonul acționează direct asupra căii IGF-1. Dar în toate centrele cooperante, perfuziile cu cortizon aparțin îngrijirii standard și nu pot fi adaptate în scopul acestui studiu din motive practice.

Datele preclinice și studiile clinice existente privind postul pe termen scurt și restricția proteică sunt promițătoare. Astfel, studiul FIT2 are potențialul de a furniza date esențiale privind efectele și eficacitatea postului intermitent de scurtă durată și a unei diete intermitente pe termen scurt pe bază de plante la pacienții cu carcinom ovarian sau mamare în timpul chimioterapiei. Luată împreună, această abordare va ajuta la furnizarea de predicții mai clare și mai bine informate cu privire la siguranța și eficacitatea unor astfel de intervenții alimentare care însoțesc abordările convenționale.

Starea de recrutare

În prezent, acest studiu recrutează pacienți.

Disponibilitatea datelor și materialelor

Toate datele relevante sunt disponibile în suplimente. Pentru orice întrebări suplimentare, vă rugăm să contactați autorul corespunzător.

Abrevieri

Akt:

Protein kinaza BCIPNAT:

Instrument de evaluare a neuropatiei periferice induse de chimioterapieCTCAE:

Criterii comune de terminologie pentru evenimente adverseDSR:

Rezistență diferențială la stresFAPT Taxan:

Evaluarea funcțională a terapiei cancerului-TaxanFAPT/FACT:

Evaluarea funcțională a terapiei bolilor croniceFACT-B:

Evaluarea Funcțională a Terapiei Cancerului-Cancerul de sânFACT-F:

Evaluarea Funcțională a Terapiei Cancerului-ObosealăFACT-G:

Evaluarea funcțională a terapiei cancerului-generalFACT-O:

Evaluarea Funcțională a Terapiei Cancerului-Cancer ovarianFWB:

Bunăstare funcționalăARE:

Scala de anxietate și depresie a spitaluluiICH-GCP:

Conferința internațională privind armonizarea bunei practici cliniceIGF-1:

Factorul de creștere asemănător insulinei 1mTOR:

Ținta rapamicinei la mamiferePWB:

Sanatate fizicaQOL:

Calitatea viețiiROS:

Specii reactive de oxigenSTF:

Post de scurtă durată

Referințe

1. Fontana L, Partridge L, Longo VD. Extinderea duratei de viață sănătoase – de la drojdie la oameni. Ştiinţă. 2010;328(5976):321–6.Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
2. Mair W, Dillin A. Îmbătrânirea și supraviețuirea: genetica extinderii duratei de viață prin restricție alimentară. Annu Rev Biochem. 2008;77:727–54.Articol CAS PubMed Google Academic 
3. Antoni R, Johnston KL, Collins AL, Robertson MD. Efectele postului intermitent asupra metabolismului glucozei și lipidelor. Proc Nutr Soc. 2017;76(3):361–8.Articol CAS PubMed Google Academic 
4. Longo VD, Mattson MP. Postul: mecanisme moleculare și aplicații clinice. Cell Metab. 2014;19(2):181–92.Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
5. Michalsen A, Schneider S, Rodenbeck A, Ludtke R, Huether G, Dobos GJ. Efectele pe termen scurt ale postului asupra sistemului neuroendocrin la pacienții cu sindroame dureroase cronice. Nutr Neurosci. 2003;6(1):11–8.Articol CAS PubMed Google Academic 
6. Michalsen A, Li C, Kaiser K, Ludtke R, Meier L, Stange R, et al. Tratamentul fibromialgiei în spital: o comparație controlată nerandomizată a medicinei convenționale versus medicina integrativă, inclusiv terapia de post. Evid Based Complement Alternat Med. 2013;2013:908610.Articol PubMed PubMed Central Google Academic 
7. Choi IY, Piccio L, Childress P, Bollman B, Ghosh A, Brandhorst S și colab. O dietă care imită postul promovează regenerarea și reduce autoimunitatea și simptomele sclerozei multiple. Cell Rep. 2016;15(10):2136–46.Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
8. Colman RJ, Anderson RM, Johnson SC, Kastman EK, Kosmatka KJ, Beasley TM, et al. Restricția calorică întârzie debutul bolii și mortalitatea la maimuțele rhesus. Ştiinţă. 2009;325(5937):201–4.Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
9. Antunes F, Erustes AG, Costa AJ, Nascimento AC, Bincoletto C, Ureshino RP, et al. Autofagia și postul intermitent: legătura pentru terapia cancerului? Clinici (Sao Paulo). 2018;73(suppl 1):e814s.Articol Google Academic 
10. Dorff TB, Groshen S, Garcia A, Shah M, Tsao-Wei D, Pham H și colab. Siguranța și fezabilitatea postului în combinație cu chimioterapia pe bază de platină. BMC Cancer. 2016;16:360.Articol PubMed PubMed Central CAS Google Academic 
11. de Groot S, Vreeswijk MP, Welters MJ, Gravesteijn G, Boei JJ, Jochems A, et al. Efectele postului pe termen scurt asupra toleranței la chimioterapia (neo)adjuvantă la pacienții cu cancer de sân HER2 negativ: un studiu pilot randomizat. BMC Cancer. 2015;15:652.Articol PubMed PubMed Central CAS Google Academic 
12. Bauersfeld SP, Kessler CS, Wischnewsky M, Jaensch A, Steckhan N, Stange R și colab. Efectele postului pe termen scurt asupra calității vieții și toleranței la chimioterapie la pacienții cu cancer de sân și ovarian: un studiu pilot randomizat încrucișat. BMC Cancer. 2018;18(1):476.Articol PubMed PubMed Central CAS Google Academic 
13. Chan A, Abdullah MM, Ishak W, Ong-Cornel AB, Villalon AH, Kanesvaran R. Aplicabilitatea National Comprehensive Cancer Network/Multinational Association of Supportive Care in Cancer Guidelines for Prevention and Management of Chemotherapy-Induced Greatest and vomiting in Southeast Asia : o declarație de consens. J Glob Oncol. 2017;3(6):801–13.Articol PubMed Google Academic 
14. Navari RM, Aapro M. Profilaxia antiemetică pentru greața și vărsăturile induse de chimioterapie. N Engl J Med. 2016;374(14):1356–67.Articol CAS PubMed Google Academic 
15. Cave J, Paschalis A, Huang CY, West M, Copson E, Jack S și colab. O revizuire sistematică a siguranței și eficacității exercițiilor aerobe în timpul tratamentului cu chimioterapie citotoxică. Suport Care Cancer. 2018;26(10):3337–51.Articol CAS PubMed Google Academic 
16. Duregon F, Vendramin B, Bullo V, Gobbo S, Cugusi L, Di Blasio A, et al. Efectele exercițiilor fizice asupra pacienților cu cancer care suferă de neuropatie periferică indusă de chimioterapie în curs de tratament: o revizuire sistematică. Crit Rev Oncol Hematol. 2018;121:90–100.Articol PubMed Google Academic 
17. Nurgali K, Jagoe RT, Abalo R. Editorial: Efecte adverse ale chimioterapiei cancerului: ceva nou pentru a îmbunătăți toleranța și a reduce sechelele? Front Pharmacol. 2018;9:245.Articol PubMed PubMed Central CAS Google Academic 
18. Lee C, Raffaghello L, Brandhorst S, Safdie FM, Bianchi G, Martin-Montalvo A, et al. Ciclurile de post întârzie creșterea tumorilor și sensibilizează o serie de tipuri de celule canceroase la chimioterapie. Sci Transl Med. 2012;4(124):124ra27.Articol PubMed PubMed Central Google Academic 
19. Raffaghello L, Lee C, Safdie FM, Wei M, Madia F, Bianchi G, et al. Rezistența diferențială la stres dependentă de foame protejează celulele normale, dar nu și canceroase, împotriva chimioterapiei cu doze mari. Proc Natl Acad Sci US A. 2008;105(24):8215–20.Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
20. Lee C, Longo VD. Postul vs restricția alimentară în protecția celulară și tratamentul cancerului: de la organisme model la pacienți. Oncogene. 2011;30(30):3305–16.Articol CAS PubMed Google Academic 
21. Lee C, Safdie FM, Raffaghello L, Wei M, Madia F, Parrella E, et al. Nivelurile reduse de IGF-I mediază protecția diferențială a celulelor normale și canceroase ca răspuns la post și îmbunătățesc indicele chimioterapeutic. Cancer Res. 2010;70(4):1564–72.Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
22. Nencioni A, Caffa I, Cortellino S, Longo VD. Postul și cancerul: mecanisme moleculare și aplicare clinică. Nat Rev Cancer. 2018;18(11):707–19.Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
23. Michalsen A, Kuhlmann MK, Ludtke R, Backer M, Langhorst J, Dobos GJ. Postul prelungit la pacienții cu sindroame dureroase cronice duce la o îmbunătățire tardivă a dispoziției, care nu este legată de pierderea în greutate și de epuizarea leptinei indusă de post. Nutr Neurosci. 2006;9(5–6):195–200.Articol CAS PubMed Google Academic 
24. Bruera E. ABC al îngrijirilor paliative. Anorexie, cașexie și nutriție. BMJ. 1997;315(7117):1219–22.Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
25. Shike M. Terapie de nutriție pentru bolnavul de cancer. Hematol Oncol Clin North Am. 1996;10(1):221–34.Articol CAS PubMed Google Academic 
26. O’Flanagan CH, Smith LA, McDonell SB, Hursting SD. Când mai puțin poate fi mai mult: restricția calorică și răspunsul la terapia cancerului. BMC Med. 2017;15(1):106.Articol PubMed PubMed Central CAS Google Academic 
27. Safdie FM, Dorff T, Quinn D, Fontana L, Wei M, Lee C și colab. Postul și tratamentul cancerului la oameni: un raport de serie de cazuri. Îmbătrânire (Albany NY). 2009;1(12):988–1007.Articol Google Academic 
28. Schupp M, Chen F, Briggs ER, Rao S, Pelzmann HJ, Pessentheiner AR și colab. Analiza metaboliților și a transcriptomului în timpul postului sugerează un rol pentru axa p53-Ddit4 în țesuturile metabolice majore. BMC Genomics. 2013;14:758.Articol PubMed PubMed Central CAS Google Academic 
29. Zeng X, Yan T, Schupp JE, Seo Y, Kinsella TJ. Repararea nepotrivirii ADN inițiază autofagia indusă de 6-tioguanină prin activarea p53 în celulele tumorale umane. Clin Cancer Res. 2007;13(4):1315–21.Articol CAS PubMed Google Academic 
30. Colbert LH, Westerlind KC, Perkins SN, Haines DC, Berrigan D, Donehower LA, et al. Efectele exercițiului asupra tumorigenezei într-un model de șoarece cu deficit de p53 de cancer de sân. Med Sci Sports Exercice. 2009;41(8):1597–605.Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
31. Sonntag WE, Lynch CD, Cefalu WT, Ingram RL, Bennett SA, Thornton PL, et al. Efectele pleiotrope ale hormonului de creștere și ale factorului de creștere asemănător insulinei (IGF)-1 asupra îmbătrânirii biologice: inferențe de la animale cu restricții calorice moderate. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 1999;54(12):B521–38.Articol CAS PubMed Google Academic 
32. Spindler SR. Restricție calorică: de la supă la nuci. Aging Res Rev. 2010;9(3):324–53.Articol CAS PubMed Google Academic 
33. Mauro CR, Tao M, Yu P, Trevino-Villerreal JH, Longchamp A, Kristal BS și colab. Restricția alimentară preoperatorie reduce hiperplazia intimală și protejează de leziunile de ischemie-reperfuzie. J Vasc Surg. 2016;63(2):500–9.e1.Articol PubMed Google Academic 
34. Allen NE, Key TJ, Appleby PN, Travis RC, Roddam AW, Tjonneland A și colab. Alimentele de origine animală, proteinele, calciul și riscul de cancer de prostată: investigația europeană prospectivă asupra cancerului și nutriției. Br J Cancer. 2008;98(9):1574–81.Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
35. Robertson LT, Trevino-Villarreal JH, Mejia P, Grondin Y, Harputlugil E, Hine C, et al. Restricția de proteine ​​și calorii contribuie suplimentar la protecția împotriva leziunii de reperfuzie a ischemiei renale, parțial prin reducerea leptinei la șoarecii masculi. J Nutr. 2015;145(8):1717–27.Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
36. RStudio SS. https://www.rstudio.com/products/shiny/shiny-server/ 2018. Accesat la 11 septembrie 2020.
37. Sparano JA, Wang M, Martino S, Jones V, Perez EA, Saphner T și colab. Paclitaxel săptămânal în tratamentul adjuvant al cancerului de sân. N Engl J Med. 2008;358(16):1663–71.Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
38. Henderson IC, Berry DA, Demetri GD, Cirrincione CT, Goldstein LJ, Martino S și colab. Rezultate îmbunătățite din adăugarea de paclitaxel secvențial, dar nu și din creșterea dozei de doxorubicină într-un regim de chimioterapie adjuvantă pentru pacienții cu cancer de sân primar cu ganglioni pozitivi. J Clin Oncol. 2003;21(6):976–83.Articol CAS PubMed Google Academic 
39. Boyd LR, Muggia FM. Inducerea carboplatinei/paclitaxelului în cancerul ovarian: punctele fine. Oncologie (Williston Park). 2018;32(8):418–20 22-4.Google Academic 
40. Lee MX, Tan DS. Paclitaxel săptămânal comparativ cu 3 săptămâni în combinație cu carboplatin în cancerul ovarian avansat: care este regimul optim de chimioterapie adjuvantă? J Gynecol Oncol. 2018;29(6):e96.Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
41. Fastenakademie DD. https://www.fastenakademie.de/die-dfa 2016. Accesat la 11 septembrie 2020.
42. Gesundheitsberatung UU. https://www.ugb.de/ 2019. Accesat la 11 septembrie 2020.
43. Michalsen A, Li C. Terapia de post pentru tratarea și prevenirea bolilor – starea actuală a dovezilor. Forsch Komplementmed. 2013;20(6):444–53.Articol PubMed Google Academic 
44. Wilhelmi de Toledo F, Grundler F, Bergouignan A, Drinda S, Michalsen A. Siguranța, îmbunătățirea sănătății și bunăstarea în timpul unei perioade de post de 4 până la 21 de zile într-un studiu observațional care a inclus 1422 de subiecți. Plus unu. 2019;14(1):e0209353.Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
45. Li C, Ostermann T, Hardt M, Ludtke R, Broecker-Preuss M, Dobos G și colab. Răspunsul metabolic și psihologic la postul de 7 zile la pacienții obezi cu și fără sindrom metabolic. Forsch Komplementmed. 2013;20(6):413–20.Articol PubMed Google Academic 
46. Wilhelmi de Toledo F, Buchinger A, Burggrabe H, Holz G, Kuhn C, Lischka E, et al. Terapia cu post – o actualizare a grupului de experți a ghidurilor de consens din 2002. Forsch Komplementmed. 2013;20(6):434–43.Articol PubMed Google Academic 
47. Stange R, Pflugbeil C, Michalsen A, Uehleke B. Postul terapeutic la pacienții cu sindrom metabolic și rezistență la insulină afectată. Forsch Komplementmed. 2013;20(6):421–6.Articol PubMed Google Academic 
48. Bosmann S, Paul A. Vegetarisch vollwertig kochen. NATUR UND MEDIZIN KVC Verlag; 2015.
49. Krebsgesellschaft eVD. https://www.krebsgesellschaft.de/deutsche-krebsgesellschaft/zertifizierung.html 2018. Accesat la 11 septembrie 2020.
50. http://www.facit.org. https://www.facit.org/FACITOrg/Questionnaires 2010. Accesat la 11 septembrie 2020.
51. Tofthagen CS, McMillan SC, Kip KE. Dezvoltarea și evaluarea psihommetrică a instrumentului de evaluare a neuropatiei periferice induse de chimioterapie. Asistente de cancer. 2011;34(4):E10–20.Articol PubMed Google Academic 
52. Trotti A, Colevas AD, Setser A, Rusch V, Jaques D, Budach V, et al. CTCAE v3.0: dezvoltarea unui sistem cuprinzător de clasificare a efectelor adverse ale tratamentului cancerului. Semin Radiat Oncol. 2003;13(3):176–81.Articol PubMed Google Academic 
53. Wong LP. Discuție focus grup: un instrument pentru sănătate și cercetare medicală. Singap Med J. 2008;49(3):256–60 quiz 61.CAS Google Academic 
54. Schunemann HJ, Akl EA, Guyatt GH. Interpretarea rezultatelor măsurilor de rezultat raportate de pacient în studiile clinice: perspectiva clinicianului. Rezultate de viață de calitate în sănătate. 2006;4:62.Articol PubMed PubMed Central Google Academic 
55. Jongbloed F, Saat TC, Verweij M, Payan-Gomez C, Hoeijmakers JH, van den Engel S, et al. O semnătură a rezistenței la stres renal indusă de restricția alimentară pe termen scurt, post și restricția de proteine. Sci Rep. 2017;7:40901.Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 

Descărcați referințe

Mulțumiri

Mulțumim Miriam Rösner, care, în calitate de asistent medical de studiu, a ajutat la traducerea designului studiului într-un protocol practic, și Alexandrei Prüß, care cu expertiza ei ca nutriționist a contribuit la redactarea și formatarea documentelor pentru pacienți.

Finanțarea

Acest studiu este finanțat de un sponsor privat (G. Müller, Munchen, Germania) și un grant de la Fundația Günter și Regine Kelm (Zurich, Elveția). Organismele de finanțare nu au avut niciun rol în proiectarea studiului; colectarea, analiza și interpretarea datelor; sau scrierea manuscrisului. Finanțare cu acces deschis oferită de Projekt DEAL.

Informatia autorului

Autori și afilieri

1. Institutul de Medicină Socială, Epidemiologie și Economie a Sănătății, Charité – Universitätsmedizin Berlin, membru corporativ al Freie Universität Berlin, Humboldt-Universität zu Berlin și Institutul de Sănătate din Berlin, Berlin, GermaniaDaniela Koppold-Liebscher, Christian S. Kessler, Nico Steckhan, Vanessa Bähr, Marisa Hübner, Barbara Kunz, Michael Jeitler, Rainer Stange și Andreas Michalsen
2. Departamentul de Medicină Internă și Integrativă, Spitalul Immanuel Berlin, Berlin, GermaniaChristian S. Kessler, Marisa Hübner, Michael Jeitler și Andreas Michalsen
3. Departamentul de Ginecologie, Spitalul Waldfriede, Berlin, GermaniaCornelia Kempter
4. Departamentul de Matematică și Informatică, Universitatea din Bremen, Bremen, GermaniaManfred Wischnewsky
5. Centrul de sân al Spitalului Vivantes, Berlin, GermaniaMarion Paul
6. Departamentul de Medicină I, Secția Nutriție Clinică și Dietetică, Centrul Medical – Universitatea din Freiburg, Freiburg im Breisgau, GermaniaStefanie Zorn
7. Departamentul de Nutriție, Technische Universität München, München, GermaniaSophia Sari

Contribuții

Andreas Michalsen, Christian S. Kessler, Daniela Koppold-Liebscher, Rainer Stange, Michael Jeitler, Cornelia Kempter și Marion Paul au conceput partea clinică a studiului. Stefanie Zorn (substudiu Freiburg), Manfred Wischnewsky (statistici), Nico Steckhan (bioinformatică), Vanessa Bähr (monitorizare), Barbara Kunz (planuri nutriționale) și Sophia Sari (evaluarea conformității) au conceput aplicația detaliată în domeniile lor de expertiză. . Sophia Sari și Daniela Liebscher au scris manuscrisul principal. Barbara Kunz (planuri nutriționale), Manfred Wischnewsky (statistici) și Marisa Hübner (traducerea planurilor nutriționale și a tuturor celorlalte suplimente, precum și aprobarea etică) au contribuit semnificativ la conținut. Toți autorii au citit, editat, rafinat și aprobat manuscrisul. Toți autorii și-au dat acordul pentru publicarea acestei lucrări.

autorul corespunzator

Corespondență cu Daniela Koppold-Liebscher .

Declarații de etică

Aprobarea etică și acordul de participare

O traducere în limba engleză a aprobării de etică a fost depusă alături de lucrare. Este a treia și ultima versiune de protocol. Această versiune modificată a protocolului a fost revizuită și aprobată de comitetul de etică al Charité Universitätsmedizin Berlin (Charitéplatz 1, 10117 Berlin) în iulie 2018, urmată de consiliile de evaluare etică ale Albert-Ludwigs-Universität Freiburg (Engelberger Strasse 21, 7906 Freiburg) în octombrie 2018 și al asociației medicale din Baden-Württemberg (Landesärztekammer Baden-Württemberg, Postfach 700361, 70573 Stuttgart) în decembrie 2018. Protocolul original a fost revizuit și aprobat de comitetul de etică al Charité Universitäts2medizin6 din Berlin.

Consimțământ pentru publicare

Nu se aplică

Interese concurente

Autorii nu declară interese concurente. Sponsorii studiului nu sunt implicați în proiectarea, interpretarea sau publicarea datelor.

Informații suplimentare

Nota editorului

Springer Nature rămâne neutră în ceea ce privește revendicările jurisdicționale din hărțile publicate și afilierile instituționale.

Informatie suplimentara

Fișierul suplimentar 1 din Postul pe termen scurt însoțit de chimioterapia ca terapie de susținere în cancerul ginecologic: protocol pentru un studiu clinic controlat randomizat multicentricSăriți la fig share navigare

Protocol pentru post însoțit de chimioterapie(CT)1-a 4-a chimioterapieAzi cu aplanta usoara-dieta bazata, încare proteine, grăsimi și carbohidrați absorbibili rapidnu sunt recomandate (vezi planul de mese),urmează să fie efectuată înainte de începereapostperioadăiar la capătul ei.Postul începe seara zilei cu planta ușoară-dieta bazata la ora 18 si se terminaLa 24 de ore de la terminarea perfuziilor medicamentoase. Ziua 1Ziua 2Ziua 3Ziua 4Ziua 5Început: 2 zile înainte de CT1 ziînainte de CTziua CT1 zidupa CTSfârşitPlanta usoara-dieta bazata18:00 începede postpostpostpostpana la 24hdupă sfârșitde CTPlanta usoara-dieta bazata*Planta usoara-dieta bazata**până la 24 ore după încheierea postuluiDe la a 5-a chimioterapie încoaceAici vă recomandămAușoarăplantă-dieta bazatacu o zi înainte și în ziua chimioterapiei.Între cele două zile un 14hintermitentpostul este de făcut, adicăsă nu mănânceoricede la ora 18.00 cu o zi înainte de chimioterapie până la ora 8 dinziua chimioterapiei,în timp ce beapmulte calorii-băuturi gratuite.Ziua 1Zi2Dda inainte de CTDay de CTPlanta usoara-bazatcura de slabireora 18.00 începutulpost8 amcapăt depostPlanta usoara-bazatcura de slabireIntrechimioterapiiIntrechimioterapiiva recomandam sa urmatio dietă vegetariană cu alimente integrale (vezisepfişa de recomandare arate) în combinaţie cu a14hintermitentpostregim.Acesta ar putea fi după cum urmează: mănânci până la ora 18, apoi încetezi să mănânci în timp ce consumi din belșugde calorii-băuturi gratuite și puteți sa mânca din nou la 8 dimineața Sau poți sări peste unamasa (mic dejun sau cina). Vă recomandăm să urmați regimul de post intermitent de 14 orecel puțin șase zile pe săptămână.

Light plant

–

based diet

The

l

ight plant

–

based diet

day facilitates circulation and digestion and prepares the body for the fast.

You should for this purpose

reduce your

diet to

certain

foods

(organic

vegetables

are very suitable)

,

prepared

without additional fat, protein

s

or sweetener

s

. On such a day you

should try to

consume at

least two litres of mineral water or unsweetened herbal tea.

Here you will find some suggestions of for your meals during such a light plant

–

based diet day.

Examples of a meal plan

for a light plant

–

based diet

Rice day

Three

times daily 50

g whole grain basmati rice, 50

g millet or 50

g quinoa cooked in

100

ml water

until soft

. In the morning served with 200

g berries

or

150

g freshly

grated unpee

led apple, for lunch and dinner with 200

g steamed tomatoes or other

vegetables,

fresh herbs (parsley or basil) and if needed a

little

salt for the taste.

Potato day

600

–

700g

low

–

starch

cooked potatoes to be distributed t

o 3 meals. The potatoes

should

be prepared as potatoes in the skin or oven pota

toes (e.g. with fresh herbs

such

as marjoram, parsley, thyme, chives, dill or caraway). These are served with

approximately

200

g vegetables

per meal

, e.g. f

or breakfast

with fresh tomatoes

topped with chives, lemon and curry

powder, for lunch and dinner with steamed

veget

ables and fresh

herbs

. I

f needed

, add

a

little

salt.

Oat day

Three times daily 50

g rolled wholegrain oats, soaked shortly in water

and

served

with 200

g

of

berries o

r

150

g freshly grated unpee

led apple with cinnamon and pure

vanilla powder. Alternatively

serve

with

200

g

of

steamed vegetables and fresh herbs

.

Add some

salt, if needed.

Vegetable day

Breakfast:

Mix

200

g

of

grated carrot

s

and one medium size grated apple with some

lemon juice, cinnamon or pure vanilla powder (optionally

add

1 tsp olive

–

or linseed

oil)

Lunch:

e.g. 200

g steamed cauliflower and 100

g steamed brocc

oli or 200

g steamed

pumpkin and 100

g steamed kohlrabi with one medium size

low

–

starch

potato. If well

tolerated a salad can be prepared alternatively with 50g leaf

y greens (e.g. chicoree,

iceberg or lamb’s lettuce), 1 medium size tomato, 6 radishes, one quater cucumber

with fresh herbs, lemon juice, white pepper, a little bit of sea salt and if needed 1 tsp

olive

–

or linseed oil.

Alternatively you can prepare a sal

ad instead of steamed vegetables. This could

consist of 50 g leaf lettuce (e.g. chicory, iceberg lettuce,

mache), 1 medium size

tomato, 6 small radishes, a quarter of a green cucumber with lemon juice, fresh herbs,

white pepper and a little salt. If necess

ary, add a tsp of olive

–

or linseed oil.

Dinner

: steamed vegetables as recommended for lunch1/6​​Descarcacota de smochinFișier suplimentar 1Fișier suplimentar 1. Fișe pentru grupul de post.

Fișier suplimentar 1.

Fișe pentru grupul de post.

Fișier suplimentar 2.

Proceduri operaționale standard pentru adaptarea medicamentelor în timpul postului.

Fișier suplimentar 3.

Fișă despre dieta vegetariană integrală.

Fișier suplimentar 4.

Fișe pentru dieta integrală pe bază de plante normocalorică.

Fișier suplimentar 5.

Formular de consimțământ informat.

Fișier suplimentar 6.

Chestionare traduse.

Drepturi și permisiuni

Acces deschis Acest articol este licențiat în baza unei licențe internaționale Creative Commons Attribution 4.0, care permite utilizarea, partajarea, adaptarea, distribuirea și reproducerea în orice mediu sau format, atâta timp cât acordați un credit corespunzător autorilor originali și sursei, furnizați un link către licența Creative Commons și indicați dacă s-au făcut modificări. Imaginile sau alte materiale ale terților din acest articol sunt incluse în licența Creative Commons a articolului, cu excepția cazului în care se indică altfel într-o linie de credit a materialului. Dacă materialul nu este inclus în licența Creative Commons a articolului și utilizarea dorită nu este permisă de reglementările legale sau depășește utilizarea permisă, va trebui să obțineți permisiunea direct de la deținătorul drepturilor de autor. Pentru a vedea o copie a acestei licențe, vizitați http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ . Renunțarea la Creative Commons Public Domain Dedication ( http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/ ) se aplică datelor puse la dispoziție în acest articol, cu excepția cazului în care se specifică altfel într-o linie de credit a datelor.

Retipăriri și permisiuni

Despre acest articol

Citează acest articol

Koppold-Liebscher, D., Kessler, CS, Steckhan, N. şi colab. Postul pe termen scurt însoțit de chimioterapia ca terapie de susținere în cancerul ginecologic: protocol pentru un studiu clinic controlat randomizat multicentric. Trials 21 , 854 (2020). https://doi.org/10.1186/s13063-020-04700-9

Descărcați citarea

Inhibitorul pompei de protoni intermitent în doză mare sporește efectele antitumorale ale chimioterapiei în cancerul de sân metastatic

J Exp Clin Cancer Res. 2015; 34(1): 85.

Publicat online 22 aug 2015. doi:  10.1186/s13046-015-0194-x

PMCID: PMC4546346 PMID: 26297142

Bi-Yun Wang , ^# Jian Zhang , ^# Jia-Lei Wang , Si Soare , Zhong-Hua Wang , Lei-Ping Wang , Qun-Ling Zhang , Fang-Fang Lv , En-Ying Cao , Zhi-Min Shao , Stefano Fais ,și Xi-Chun Hu

Informații despre autor Note despre articol Informații privind drepturile de autor și licență PMC Disclaimer

Acest articol a fost corectat. Vezi 

J Exp Clin Cancer Res. 2015 1 octombrie; 34: 109 .

Mergi la:

Abstract

fundal

Aciditatea este un semn distinctiv al tumorii maligne, reprezentând un mecanism foarte eficient de chimiorezistență. S-a demonstrat că inhibitorii pompei de protoni (PPI) la doze mari sensibilizează celulele tumorale umane chimiorezistente și tumorile la moleculele citotoxice. Scopul acestui studiu pilot a fost de a investiga eficacitatea IPP în îmbunătățirea rezultatului clinic al regimului de docetaxel + cisplatină la pacienții cu cancer de sân metastatic (MBC).

Metode

Pacienții înrolați au fost repartizați aleatoriu în trei brațe: Brațul A, docetaxel 75 mg/m ² urmat de cisplatină 75 mg/m ² pe zi 4, repetat la fiecare 21 de zile cu maximum 6 cicluri; Brațul B, aceeași chimioterapie precedată de trei zile esomeprazol (ESOM) 80 mg po bid, începând cu d1 repetat săptămânal. Administrarea săptămânală intermitentă a ESOM (3 zile cu 4 zile libere) a fost menținută până la maximum 66 de săptămâni; Brațul C, la fel ca și brațul B, singura diferență fiind doza de ESOM la 100 mg po bid. Obiectivul principal a fost rata de răspuns.

Rezultate

Nouăzeci și patru de pacienți au fost repartizați aleatoriu și au suferit cel puțin o injecție de chimioterapie. Ratele de răspuns pentru brațul A, B și C au fost de 46,9, 71,0 și, respectiv, 64,5%. Mediana TTP pentru brațul A ( n  = 32), B ( n  = 31), C ( n  = 31) a fost de 8,7, 9,4 și, respectiv, 9,7 luni. O diferență semnificativă a fost observată între pacienții care au luat IPP și care nu cu ORR (46,9 % vs. 67,7 %, p  = 0,049) și TTP median (9,7 luni vs. 8,7 luni, p  = 0,045). Analiza exploratorie a arătat că la 15 pacienți cu cancer de sân triplu negativ (TNBC), această diferență a fost mai mare cu TTP median de 10,7 și, respectiv, 5,8 luni ( p  = 0,011). Combinația PPI a arătat un efect marcat și asupra OS, în timp ce a avut o semnificație limită (29,9 vs. 19,2 luni, p  = 0,090). Nu a fost observată nicio toxicitate suplimentară cu PPI.

Concluzii

Rezultatele acestui studiu clinic pilot au arătat că IPP cu doze mari intermitente sporesc efectele antitumorale ale chimioterapiei la pacienții cu MBC fără dovezi de toxicitate suplimentară, ceea ce necesită validare urgentă într-un studiu multicentric, randomizat, de fază III.

Înregistrare de probă

Identificator Clinicaltrials.gov: NCT01069081 .

Material electronic suplimentar

Versiunea online a acestui articol (doi:10.1186/s13046-015-0194-x) conține materiale suplimentare, care sunt disponibile utilizatorilor autorizați.

Cuvinte cheie: inhibitor al pompei de protoni, cancer de sân metastatic, chimioterapie, timp până la progresie (TTP), supraviețuire globală (OS)

Mergi la:

fundal

Aciditatea extracelulară este un semn distinctiv al tumorilor maligne cu un rol esențial în invazia, metastaza, rezistența la medicamente și selecția fenotipurilor celulare mai agresive înarmate pentru a supraviețui în condiții de micromediu foarte ostil [ 1-5 ] . Cauza principală a acidității tumorii este fermentarea zaharurilor care invariabil induc producția de lactat, numit și Efectul Warburg [ 6 ] (Fișier suplimentar 1 : Figura S1). În plus, unele subtipuri de transportor monocarboxilat cuplat cu protoni (MCT) ale familiei de gene SLC16A care se bazează pe CD147, un însoțitor al unor MCT, pentru exprimare contribuie la reglarea acidității tumorii prin intermediul simportului monocarboxilat (cum ar fi lactat) [7 ] . Unul dintre cele mai importante mecanisme care permite celulelor tumorale să supraviețuiască în stare acidă sunt unii schimbători de protoni, inclusiv ATPaza vacuolară (V-ATPaza). V-ATPaza pe de o parte pompează H+ din citosol în interiorul veziculelor interne, pe de altă parte elimină H+ în afara celulelor, contribuind astfel la acidificarea extracelulară (pHe), precum și la alcalinizarea citosolică (pHi); o cale de gradient invers al pH-ului care este din nou o caracteristică particulară a tumorilor maligne [ 8 – 11 ]. Celulele tumorale folosesc pompe de protoni pentru a evita o cascadă de activare a enzimelor litice care inevitabil poate duce la autodigestie [ 9 , 12 – 14 ]. Dovezile preclinice au demonstrat că o abordare antiacidă bazată fie pe molecule tampon, fie pe inhibitori ai schimbătorilor de protoni poate crește eficacitatea agenților chimioterapeutici [ 1 – 4 , 6 , 9 , 15 ]. Cu toate acestea, aceeași abordare poate induce și un efect antitumoral direct prin inhibarea clearance-ului H ⁺ din celulele tumorale, ducând la moartea celulelor tumorale [ 4 , 16 – 18 ]. Unele dovezi suplimentare susțin și rolul acidității tumorii ca mecanism de evadare a tumorii. De fapt, inhibarea pompei de protoni crește efectul imunoterapiei și răspunsul imun spontan anti-tumoral [ 19 ]. Deși acestea sunt caracteristici descrise pentru un spectru larg de cancere, aciditatea extracelulară s-a dovedit a avea un rol cheie în rezistența celulelor canceroase de sân la chimioterapice, printr-o afectare a absorbției medicamentelor [ 20 , 21 ]. De fapt, atât pretratamentul cu bicarbonat, cât și supraexprimarea homologului 2 de asigurare a longevității Homo sapiens al drojdiei LAG1 (LASS2) care interacționează cu VPL (subunitatea proteolipidă a ATPazei H+ vacuolare) mărește activitatea antitumorală fie a doxorubicinei, fie a mitoxantronei, într-un model de tumoră mamară de șoarece [ 22] ., 23 ]. Dovezi mai recente sugerează că inhibarea V-ATPazei induce moartea celulară și inhibarea creșterii în celulele canceroase de sân rezistente la trastuzumab, printr-o cale mediată de HER-2 [ 24 ]. Deteriorarea subunității V-ATPazei c poate crește, de asemenea, sensibilitatea celulelor canceroase de sân la diverși agenți citotoxici, inclusiv cisplatină [ 15 , 25 ]. Inhibarea pompelor de protoni poate restabili un gradient de pH mai potrivit atât pentru captarea, cât și pentru reținerea diferitelor medicamente antitumorale cu celulele canceroase, așa cum s-a demonstrat și pentru inhibitorul V-ATPazei bafilomicina, și în cazul cisplatinei. 26 , 27 ]. Cu toate acestea, o inhibare directă a V-ATPazei prin bafilomicină a arătat un nivel ridicat de toxicitate sistemică, datorită distribuției omniprezente a acestor enzime în țesuturile normale [ 28 ]. În consecință, utilizarea inhibitorilor V-ATPazei, cum ar fi bafilomicina, fie ca potențial medicamente antitumorale, fie pur și simplu chimiosensibilizante, a fost abandonată din cauza nivelului lor ridicat de toxicitate sistemică și nu a ajuns niciodată la studiile clinice de fază I. Cu toate acestea, o clasă de inhibitori ai pompei de protoni (IPP), inclusiv esomeprazol (ESOM), omeprazol, lansoprazol, pantoprazol și rabeprazol, utilizați în prezent în tratamentul bolilor peptice, s-a dovedit a reprezenta un model de medicamente cu un potențial ridicat în viitor. strategii anti-cancer [ 14 ]. Deși au fost descriși inițial ca blocanți specifici ai H ⁺ -K ⁺ ATPaze gastrice, ei pot, de asemenea, inhiba activitatea V-ATPazei [ 4 ]. IPP au fost utilizate de miliarde de oameni din întreaga lume în ultimele decenii, fără efecte secundare semnificative [ 29 ], chiar și la doze mari (ca la pacienții cu sindrom Zollinger-Ellison) [ 30 , 31 ]. Interesant este că absența toxicității pentru această clasă de medicamente se datorează în mare măsură dependenței lor de un pH acid pentru activare, în măsura în care IPP sunt administrate ca promedicamente, fie oral, fie sistemic, având nevoie de pH scăzut pentru a fi transformați în compușii activi tetraciclici. sulfonamidă [ 32 ]. Astfel, pentru IPP, diferit de marea majoritate a medicamentelor, inclusiv medicamentele anticancerigene, protonarea într-un mediu acid duce la activare în loc de neutralizare. Ca promedicamente lipofile și slab bazice, ele pătrund cu ușurință în membranele celulare și se concentrează în compartimentele acide, unde sunt instabile și sunt transformate în forme de sulfonamide, care sunt inhibitorii activi [ 33 ].]. Pe baza acestor proprietăți, IPP au fost investigați pe larg pentru potențialul lor de a reduce aciditatea tumorii și de a depăși chimiorezistența legată de acid. În plus, IPP ar putea avea toxicitate directă asupra celulelor tumorale, privându-le de un mecanism cheie pentru supraviețuirea în starea lor acidă aberantă. O serie de studii au arătat acum că IPP pot fi utili în modularea acidificării tumorii și restabilirea sensibilității chimioterapeutice în celulele canceroase rezistente la medicamente în studii preclinice in vitro și in vivo [ 15 , 34 – 36 ]. Aceste date preclinice au fost susținute de studii clinice atât la pacienții cu osteosarcom [ 37 ], cât și la animalele de companie cu tumori spontane [ 38 , 39 ]. În plus, au fost raportate efecte citotoxice specifice ale IPP asupra celulelor tumorale, inclusiv limfomul cu celule B [ 40 ], melanomul [ 18 ], cancerul pancreatic [ 36 ], cancerul esofagian [ 41 ], carcinomul gastric [ 42 ], sarcomul Ewing [ 43] . ], osteosarcom, rabdomiosarcom și condrosarcom [ 37 , 44 ]. După cum era de așteptat, citotoxicitatea indusă de PPI este puternic îmbunătățită în condiții de cultură cu pH scăzut [ 18 ]. Efectele PPI au fost demonstrate în modele de cancer de sân, precum și la diferite niveluri, inclusiv creșterea, invazia și metastaza [ 45-47 ] . Mai mult, tratamentul de lungă durată cu IPP la pacienții cu esofag Barrett reduce semnificativ riscul de adenocarcinom esofagian și/sau displazie de grad înalt [ 48 , 49 ].

Cu acest context, am înființat un studiu clinic pilot, prospectiv, randomizat, de fază II ( NCT01069081 ) cu scopul de a investiga dacă ESOM PPI ar putea îmbunătăți eficacitatea chimioterapiei la pacienții cu cancer de sân metastatic (MBC). Cisplatina este moderat activă ca tratamente de primă linie în MBC, cu o rată de răspuns obiectiv (ORR) de 40 până la 60% [ 50 ]. Regimurile pe bază de cisplatină sunt, de asemenea, testate pe scară largă în contextul metastatic de primă linie, cu un timp median până la progresie (TTP) de 7,2 până la 11,7 luni și toxicități acceptabile [ 51 – 56 ]. Pe baza acestor date și a experienței suficiente a centrului nostru [ 56 – 58 ], regimul dublet TP (docetaxel și combinație de cisplatină) a fost o opțiune acceptabilă pentru brațul de control și potrivit pentru această setare a demonstrației conceptului. În configurarea tratamentului care combină regimul TP cu ESOM utilizăm 3 criterii cheie: (i) au fost stabilite două doze fixe de 160 și 200 mg/zi pe baza dovezilor preclinice ale ESOM [ 18 ]; (ii) pretratamentul cu ESOM, pe baza dovezilor preclinice că doar pretratamentul a arătat că crește chemosensibilizarea [ 15 ]; și (iii) programul intermitent, bazat atât pe raționamentul că un pH acid este necesar pentru o activare completă a PPI, pentru a fi transformat în molecula activă (sulfonamidă), cât și pe dovezile in vivo care arată că pHe tumoral este PPI- dependent, arătând o schimbare inițială către neutralitate după tratamentul ESOM, revenirea la valorile acide în 48 de ore de la oprirea tratamentului [ 18 ]; am folosit astfel un program de tratament săptămânal de 3 zile consecutive dintr-o doză completă de ESOM, urmată de 4 zile de pauză ESOM urmată imediat de chimioterapie bazată pe regimul TP.

Mergi la:

Materiale și metode

Pacienții

Femeile cu vârsta ≥ 18 ani cu cancer de sân confirmat histologic, recidivant sau metastatic au fost eligibile. Tratamentul cu paclitaxel neoadjuvant/adjuvant a fost permis, în timp ce docetaxelul a fost permis numai dacă pacienții nu erau bolnavi timp de ≥ 12 luni după chimioterapie. Pacienților li se cerea să aibă o stare de performanță Karnofsky (KPS) de 60 sau mai mare, speranță de viață ≥ 3 luni, boală măsurabilă pe criteriile de evaluare a răspunsului în tumorile solide (RECIST) v1.0 și funcție adecvată a organelor. Dacă Her-2 a fost pozitiv, pot fi incluși doar cei care nu își permit terapiile anti-Her-2 (neacoperite de asigurare în China). Pentru subtipul luminal, au fost incluși numai cei cu recidivă mai rapidă sau metastaze viscerale. Principalele criterii de excludere au inclus metastaze cerebrale, chimioterapie anterioară în contextul metastatic sau incapacitatea de a înghiți capsule. Tratamentul hormonal anterior a fost permis, dar trebuie întrerupt cu 14 zile înainte de intrarea în studiu.

Etica, consimțământul și permisiunile

Studiul a fost realizat în conformitate cu ghidurile de bună practică clinică a Conferinței Internaționale pentru Armonizare, Declarația de la Helsinki și cerințele și legile locale aplicabile de reglementare. Procedurile de studiu au fost aprobate de consiliul de etică instituțional al FUSCC. Consimțământul informat scris a fost obținut de la toți pacienții.

Proiectarea și tratamentul studiului

Acesta a fost un studiu de fază II, randomizat, deschis. Obiectivul principal a fost rata de răspuns. Obiectivele secundare au inclus TTP, supraviețuirea globală (SG) și profilul de siguranță. Criteriul final de siguranță a fost incidența evenimentelor adverse (EA) și modificările valorilor de laborator. Pacienții au fost repartizați aleatoriu într-un raport de 1: 1: 1, fără factori de stratificare, în trei brațe de tratament: docetaxel și cisplatină (brațul A), docetaxel și cisplatină cu ESOM în doză mai mică (80 mg po bid, 3 zile și 4 zile). oprit; brațul B) sau docetaxel și cisplatină cu ESOM în doză mai mare (100 mg po bid, 3 zile activat și 4 zile liber; brațul C) (Fig. 1). La acești pacienți, docetaxelul a fost administrat în doză de 75 mg/m ² timp de 60 de minute și urmat de cisplatină la 75 mg/m ² în ziua 4 la fiecare 3 săptămâni pentru maximum șase cicluri. Hidratarea intravenoasă a fost administrată în zilele 3 până la 5, cu o monitorizare atentă atât a funcției renale, cât și a producției de urină de cel puțin 2000 ml pe zi. Profilaxia primară cu G-CSF sau antibiotice a fost interzisă. În cele două brațe ESOM, ESOM a fost administrat în cele trei zile premergătoare chimioterapiei și a continuat ulterior până la 66 de săptămâni, până la progresia bolii, deces, retragerea consimțământului informat sau toxicitate inacceptabilă. Dozele de medicamente de studiu ar putea fi reduse sau reținute până la 14 zile, conform regulilor specificate de protocol, dacă pacienții au prezentat toxicitate. Tratamentul trebuie întrerupt definitiv dacă a fost necesară modificarea dozei de mai mult de două ori.

Fig. 1

Design de studiu

Au fost planificate atât două analize separate de eficacitate pentru fiecare braț experimental (brațul B și C), cât și cele două brațe experimentale combinate împreună față de brațul de control (brațul A). Evaluarea tumorii a fost efectuată de investigatori folosind tomografia computerizată (CT), CT spirală sau imagistica prin rezonanță magnetică (RMN) la momentul inițial și la fiecare două cicluri în timpul chimioterapiei până la progresia bolii sau decesul conform RECIST 1.0 și la fiecare trei luni după întreruperea chimioterapiei. . Siguranța a fost evaluată în fiecare ciclu; EA au fost clasificate folosind criteriile comune de terminologie pentru evenimentele adverse ale Institutului Național al Cancerului, versiunea 3.0. Datele despre evenimentele adverse au fost colectate până la 28 de zile după ultima doză de medicament de studiu.

Analiza statistică

Designul studiului este un design de screening randomizat de fază II care oferă o comparație nedefinitivă de screening a TP + ESOM față de TP. Mai mulți autori au susținut un astfel de design pentru screeningul regimurilor promițătoare și detectarea diferențelor de eficacitate de dimensiuni rezonabile între brațe la o eroare de tip I ușor umflată [ 59 , 60 ]. Obiectivul principal a fost de a compara ORR al regimului experimental cu ORR al brațului de control utilizând un test log-rank unilateral cu un nivel de semnificație de p  = 0,15 și de a afla dacă unul (B sau C) sau ambele din cadrul investigației. armele (B și C) ar putea oferi ORR mai mare și ar merita investigații suplimentare. Când a fost conceput studiul, ORR-ul așteptat al regimului TP a fost de 42% (similar cu ORR-ul [ 61 ]). Pentru a detecta o diferență absolută de 23 % în ORR între grupurile cu o putere de 80 % și un nivel de semnificație unilateral umflat la 0,15, au fost necesari cel puțin 30 de pacienți în fiecare grup.

TTP a fost definit ca timpul de la randomizarea pacientului până la progresia obiectivă a tumorii utilizând criteriile RECIST 1.0. OS a fost definit ca timpul dintre înscriere și datele decesului din orice cauză sau ultima urmărire. Populația cu intenție de tratare a fost toți pacienții randomizați. Eficacitatea și siguranța tratamentului au fost evaluate la toți pacienții cărora li s-a administrat cel puțin o doză de medicament din studiu (populația tratată). Punctele finale de timp până la eveniment (TTP și OS) au fost calculate folosind metoda Kaplan-Meier. Comparațiile dintre tratamente au fost efectuate utilizând teste de log-rank cu două fețe și, prin urmare, a fost utilizat nivelul de semnificație generală α = .05. Modelul de risc proporțional al lui Cox a fost utilizat pentru a defini factorii de prognostic independenți pentru OS. Comparațiile între tratamente ale ORR și frecvențele EA la tratament au fost efectuate post-hoc folosind testul χ ² .

Mergi la:

Rezultate

Caracteristici de bază

Din august 2009 până în august 2011, 100 de femei au semnat un formular de consimțământ informat (ICF) și 94 au fost repartizate aleatoriu și au format populația cu intenție de tratare (ITT) (Fig. 2). Toți pacienții eligibili au suferit cel puțin o injecție de chimioterapie și au fost incluși în analizele de siguranță. Caracteristicile demografice și inițiale ale bolii ale populației ITT au fost în general bine echilibrate între brațele de tratament (toate p  > 0,05) (Tabel 1).

Fig. 2

Diagrama consortului

tabelul 1

Caracteristicile pacientului celor 94 de pacienți cu cancer de sân metastatic care au primit docetaxel de primă linie + chimioterapie combinată cu cisplatină +/- inhibitorul pompei de protone esomeprazol

	Întreaga populație ( n  = 94)	Brațul A (fără ESOM) ( n  = 32)	Brațul B (doză mai mică ESOM) ( n  = 31)	Brațul C (doză mai mare ESOM) ( n  = 31)
Vârsta medie (ani)	52 (31-67)	52 (31-66)	50 (36-64)	54 (33-67)
amenoree
premenopauză	30 (31,9 %)	10 (31,3%)	11 (35,5 %)	9 (29,0 %)
Postmenopauză	64 (68,1 %)	22 (68,8%)	20 (64,5 %)	22 (71,0 %)
Avansat sau metastatic
metastatic de novo	8 (8,5 %)	1 (3,1 %)	4 (12,9 %)	3 (9,7%)
Metastatic	86 (91,5 %)	31 (96,9 %)	27 (87,1 %)	28 (90,3%)
DFI median (ani)	3.3	3.2	3.2	3.4
Nr de situsuri metastatice
1	23 (24,5 %)	10 (31,3%)	6 (19,4%)	7 (22,6%)
2	37 (39,4%)	9 (28,1 %)	15 (48,4%)	13 (41,9 %)
≥3	34 (36,2 %)	13 (40,6%)	10 (32,3 %)	11 (35,5 %)
Situri metastatice
viscerală	69 (73,4%)	25 (78,1 %)	22 (71,0 %)	22 (71,0 %)
Plămân	50 (53,2 %)	18 (56,3%)	16 (51,6%)	16 (51,6%)
Ficat	39 (41,5 %)	15 (46,9 %)	11 (35,5 %)	13 (41,9 %)
Nonvisceral	25 (26,6%)	7 (21,9 %)	9 (29,0 %)	9 (29,0 %)
Os	38 (40,4%)	10 (31,3%)	15 (48,4%)	13 (41,9 %)
Statutul ER
Pozitiv	61 (64,9 %)	19 (59,4%)	22 (71,0 %)	20 (64,5 %)
Negativ	33 (35,1 %)	13 (40,6%)	9 (29,0 %)	11 (35,5 %)
Starea PR
Pozitiv	57 (60,6%)	20 (62,5 %)	18 (58,1 %)	19 (61,3%)
Negativ	37 (39,4%)	12 (37,5 %)	13 (41,9 %)	12 (38,7%)
Statutul HER-2
Pozitiv	15 (16,0 %)	4 (12,5 %)	5 (16,1 %)	6 (19,4%)
Negativ	79 (84,0 %)	28 (87,5 %)	26 (83,9 %)	25 (80,6%)
Chimioterapia anterioară
Adjuvant/neoadjuvant
Doar antracicline	34 (36,2 %)	12 (37,5 %)	11 (35,5 %)	11 (35,5 %)
Doar taxani	2 (2,1 %)	0 (0 %)	1 (3,2 %)	1 (3,2 %)
Atât antracicline, cât și taxani	41 (43,6%)	16 (50,0 %)	12 (38,7%)	13 (41,9 %)
alții	6 (6,4%)	0 (0 %)	3 (9,7%)	2 (6,5%)
Nici unul	11 (11,7 %)	4 (12,5 %)	4 (12,9 %)	4 (12,9 %)
Terapia endocrină anterioară
1	44 (46,8 %)	15 (46,9 %)	13 (41,9 %)	16 (51,6%)
2	19 (20,2 %)	5 (15,6%)	9 (29,0 %)	5 (16,1 %)
≥3	5 (5,3%)	2 (6,3%)	2 (6,5%)	1 (3,2 %)
Nici unul	26 (27,7%)	10 (31,3%)	7 (22,6%)	9 (29,0 %)
Subgrup
Triplu negativ	15 (16,0 %)	7 (21,9 %)	2 (6,5%)	6 (19,4%)
Her-2 pozitiv	11 (11,7 %)	3 (9,4%)	5 (16,1 %)	3 (9,7%)
Tipul Luminal	68 (72,3 %)	22 (68,8)	24 (77,4)	22 (71,0)

Deschide într-o fereastră separată

ESOM esomeprazol, supraviețuire fără boală DFI ; metastatic de novo: cancerul de sân metastatic este diagnosticat atunci când nu există antecedente de cancer de sân

Caracteristicile demografice și inițiale ale bolii ale populației cu intenție de tratare au fost în general bine echilibrate între brațele de tratament (toate p > 0,05)

Expunerea la tratament

Durata mediană a administrării ESOM a fost de 33 de săptămâni în brațul B (ESOM 80 mg po bid) și de 30 de săptămâni în brațul C (ESOM 100 mg po bid). Regimul TP a fost administrat la o medie de 6 cicluri în toate cele trei brațe și intensitatea relativă a dozei eliberate a fost similară în toate cele trei brațe (Fișier suplimentar 2 : Tabelul S1).

Motivele majore pentru oprirea chimioterapiei TP au inclus finalizarea a 6 cicluri de tratamente definite de protocol (56,3 % din brațul A, 80,6 % din brațul B și 71,0 % din brațul C), progresia bolii în timpul chimioterapiei (25,0 % din brațul A, 12,9 %). % din brațul B și 16,1 % din brațul C) și eveniment advers (12,5 % din brațul A, 0 % din brațul B și 6,5 % din brațul C). A părut clar că ESOM în doze mari a redus procentul de progresie a bolii fără apariția suplimentară a evenimentelor adverse. De fapt, analiza statistică a arătat că semnificativ mai mulți pacienți au finalizat ciclurile de tratament în brațele B și C ( p  = 0,037) (Fig. 2).

Tratamentele ulterioare după regimul TP, inclusiv terapia endocrină și chimioterapie, nu au arătat diferențe semnificative statistic între trei brațe (Fișier suplimentar 3 : Tabelul S2).

Eficacitate

Rezultatele la pacienții din brațul A au confirmat eficacitatea regimului combinat de TP la pacienții cu MBC de primă linie, cu un ORR de 46,9 %, TTP de 8,7 luni și toxicități acceptabile. Eficacitatea a fost comparabilă cu paclitaxel/gemcitabină (ORR 41,4%, TTP 6,1 luni) [ 62 ] și docetaxel/capecitabină (ORR 42,0%, TTP 6,1 luni) [ 61 ].

După o urmărire mediană de 40 de luni, 84 (89,4 %) pacienți au progresat și 59 (62,8 %) pacienți au murit. Analiza rezultatelor care vizează explorarea obiectivului primar al studiului, adică ORR, a arătat că ORR pentru brațul A ( n  = 32), brațul B ( n  = 31), brațul C ( n  = 31) au fost 46,9, 71,0 și, respectiv, 64,5 %. Nu au fost evidențiate diferențe statistice de ORR între brațul B ( p  = 0,052) sau C ( p  = 0,159) și A. După cum era planificat, am comparat grupul de pacienți care au primit IPP cu cei tratați exclusiv cu chimioterapie, iar analiza statistică a arătat o diferență semnificativă. în termeni de ORR între pacienții care au primit IPP, comparativ cu cei tratați numai cu chimioterapie (46,9 % vs. 67,7 %, p  = 0,049). Am analizat în continuare datele în termeni de TTP median. Rezultatele au fost de 8,7, 9,4 și 9,7 luni, pentru brațul A ( n  = 32), brațul B ( n  = 31), respectiv brațul C ( n  = 31) și nu s-au arătat diferențe statistice între brațul B sau C și A. La reunirea celor două grupuri (B și C) pentru analiza statistică, s-a arătat o diferență semnificativă între pacienții tratați cu IPP și pacienții netratați în ceea ce privește TTP median (9,7 luni vs. 8,7 luni, p  = 0,045, Fig. 3a). Dacă ne concentrăm pe subgrupul de cancer de sân triplu negativ (TNBC) ( n  = 15), diferențele observate au fost și mai clare cu TTP median de 10,7 și, respectiv, 5,8 luni ( p  = 0,011) (Fig. 3c). Analiza efectului tratamentului asupra OS a arătat o diferență marcată între cele două grupuri (29,9 vs. 19,2 luni), în timp ce doar cu o limită semnificativă în favoarea combinației PPI, ( p  = 0,090) (Fig. 3bși Tabelul 2), probabil datorită eșantionului mic de pacienți.

Fig. 3

o curbă Kaplan-Meier pentru Timpul până la progresie (TTP) la pacientele cu cancer de sân cu sau fără ESOM. Mediana TTP la pacienții cu sau fără ESOM a fost de 9,7 luni și, respectiv, 8,7 luni. (HR 0,626, 95 % CI 0,394-0,995, p  = 0,045). b Curba Kaplan-Meier pentru supraviețuirea globală (SG) la pacienții cu cancer de sân cu sau fără ESOM. Mediana OS la pacienții cu sau fără ESOM a fost de 29,9 luni și, respectiv, 19,2 luni. (HR 0,634, 95 % CI 0,373-1,079, p  = 0,090). c Curba Kaplan-Meier pentru Timpul până la progresie (TTP) la pacienții cu TNBC metastatic, cu sau fără ESOM. Mediana TTP la pacienții cu sau fără ESOM a fost de 10,7 luni și, respectiv, 5,8 luni. (HR 0,020, 95 % CI 0,048-0,772, p  = 0,011)

masa 2

Rezumatul eficacității ( n  = 94)

Nu. (%)	ORR (%)	mTTP (luni) (95 % CI)	mOS (luni) (95 % CI)
Brațul A (fără ESOM) ( n  = 32)	46.9	8,7 (6,8-10,6)	19,2 (10,1-28,3)
Brațul B (doză mai mică ESOM ( n  = 31)	71,0	9,4 (5,8-13,1)	39,3 (31,6-47,1)
Brațul C (doză mai mare ESOM ( n  = 31)	64,5	9,7 (7,8-11,6)	26,1 (21,1-31,1)
Brațul B + C (Combinat ( n  = 62)	67,7	9,7 (7,6-11,8)	29,9 (22,3-37,4)

Deschide într-o fereastră separată

ESOM esomeprazol, rata de răspuns globală ORR , durata mediană a mTTP până la progresie, mediana mOS peste supraviețuire

Siguranță

Toți pacienții care au primit cel puțin o doză de regim de TP au fost analizați pentru siguranță. Profilurile de toxicitate ale tuturor evenimentelor adverse pentru cele trei regimuri sunt rezumate în tabel 3. Cele mai frecvente (>5 % în orice braț) toxicități hematologice de grad 3/4 au fost neutropenia, leucopenia, neutropenia febrilă și anemia. Cele mai frecvente (>5 % în orice braț) toxicități non-hematologice de grad 3/4 au fost greața, vărsăturile, hipersensibilitatea și diareea. Trei pacienți au avut reacții severe de hipersensibilitate, doi au apărut după prima injecție de docetaxel și unul în al doilea ciclu. Nu au existat decese legate de tratament. Toate toxicitățile (toate gradele sau gradul 3/4) au fost similare între cele trei brațe de tratament (toate p  > 0,05).

Tabelul 3

Toxicități ( n  = 94)

	Întreaga populație		Brațul A ( n  = 32)		Brațul B ( n  = 31)		Brațul C ( n  = 31)
Toxicitate (%)	Toate gradul	Clasa 3/4	Toate gradul	Clasa 3/4	Toate gradul	Clasa 3/4	Toate gradul	Clasa 3/4
hematologic
Neutropenie	86 (91,5)	79 (84,0)	29 (90,6)	26 (81,3)	30 (96,8)	27 (87,0)	27 (87,1)	26 (83,9)
leucopenie	86 (91,5)	61 (64,9)	28 (87,5)	20 (62,5)	30 (96,8)	23 (74,2)	28 (90,3)	18 (58,1)
Trombocitopenie	17 (18,1)	1 (1,1)	6 (18,8)	0	5 (16,1)	1 (3,2)	6 (19,4)	0
Anemie	56 (59,6)	5 (5,3)	15 (46,9)	0	20 (64,5)	3 (9,7)	21 (67,7)	2 (6,5)
Neutropenie febrilă	18 (19,1)	18 (19,1)	6 (18,8)	6 (18,8)	5 (16,1)	5 (16,1)	7 (22,6)	7 (22,6)
Non-hematologic
Hipersensibilitate	3 (3,2)	3 (3,2)	2 (6,3)	2 (6,3)	0	0	1 (3,2)	1 (3,2)
Eczemă	3 (3,2)	0	0	0	1 (3,2)	0	2 (3,3)	0
Neuropatie periferica	40 (42,6)	2 (2,1)	13 (40,6)	0	13 (41,9)	1 (3,2)	14 (45,2)	1 (3,2)
Alopecie	37 (39,4)	0	12 (37,5)	0	12 (38,7)	0	13 (41,9)	0
Oboseală	47 (50,0)	0	17 (53,1)	0	16 (51,6)	0	14 (45,2)	0
Greaţă	49 (52,1)	3 (3,2)	15 (46,9)	0	18 (58,0)	0	16 (51,6)	3 (9,7)
Vărsături	44 (46,8)	3 (3,2)	16 (50,0)	0	12 (38,7)	0	16 (51,6)	3 (9,7)
Diaree	28 (29,8)	2 (2,1)	8 (25,0)	0	8 (25,8)	2 (6,5)	12 (38,7)	0
Constipație	14 (14,9)	0	5 (15,6)	0	6 (19,4)	0	3 (9,7)	0
Disfuncție hepatică	5 (5,3)	0	1 (3,1)	0	3 (9,7)	0	1 (3,2)	0
Disfuncție renală	1 (1,1)	0	0	0	1 (3,2)	0	0	0
Mucozită	3 (3,2)	0	1 (3,1)	0	1 (3,2)	0	1 (3,2)	0
Durere abdominală	14 (14,9)	0	3 (9,4)	0	3 (9,7)	0	8 (25,8)	0
Disconfort de stomac	2 (2,1)	0	0	0	2 (6,5)	0	0	0
Disconfort abdominal	2 (2,1)	1 (1,1)	1 (3,1)	1 (3,1)	1 (3,2)	0	0	0
Pierderea poftei de mâncare	46 (48,9)	2 (2,1)	14 (43,8)	1 (3,1)	17 (54,8)	0	15 (48,4)	1 (3,2)
Hiperpigmentare	2 (2,1)	0	0	0	2 (6,5)	0	0	0
Edem	6 (6,4)	1 (1,1)	3 (9,4)	1 (3,1)	2 (6,5)	0	1 (3,2)	0
Ameţeală	12 (12,8)	0	4 (12,5)	0	4 (12,9)	0	4 (12,9)	1 (3,2)
Mialgie și artralgie	7 (7,4)	0	1 (3,1)	0	2 (6,5)	0	4 (12,9)	0
Insomie	4 (4,3)	0	3 (9,4)	0	0	0	1 (3,2)	0
Dispneea	4 (4,3)	0	2 (6,3)	0	2 (6,5)	0	0	0
Delacrimarea	1 (1,1)	0	0	0	0	0	1 (3,2)	0
Vedere neclara	1 (1,1)	0	0	0	1 (3,2)	0	0	0

Deschide într-o fereastră separată

Mergi la:

Discuţie

Acest studiu pilot prospectiv, randomizat, de fază II a evaluat eficacitatea ESOM, în asociere cu regimul TP, în tratamentul de primă linie al pacienților cu MBC. Din cunoștințele noastre, acesta este primul studiu clinic care testează ipoteza că manipularea gradientului de pH în micromediul tumoral poate îmbunătăți efectele antitumorale ale chimioterapiei la pacienții cu MBC. Studiul nostru a arătat preliminar o diferență semnificativă atât în ​​ceea ce privește ORR, cât și TTP între pacienții tratați concomitent cu ESOM și cei care au primit exclusiv regim de TP. De fapt, acest rezultat a fost obținut nu numai printr-o simplă adăugare a ESOM la schema de tratament în timpul regimului TP, ci printr-o continuare a tratamentului cu IPP timp de până la 66 de săptămâni, până la progresia bolii, deces, retragerea consimțământului informat sau toxicitate inacceptabilă. . Acest lucru, desigur, poate sugera că clinica s-ar putea datora uneia sau ambelor chimiosensibilizare indusă de PPI [ 15 , 37 – 39 ] și/sau unui efect suplimentar datorat activității directe antitumorale a PPI [ 18 , 40 ]. Independent de orice interpretare a datelor, am arătat pentru prima dată un potențial efect sinergic al repetarea intermitentă a dozei mari de IPP cu un regim chimioterapeutic standard bazat pe cisplatină și docetaxel la pacienții cu MBC, care este demn de a fi validat în faza viitoare. Procesul III. Deși cu o TTP mediană comparabilă, nivelul dozei cu 80 mg bid a arătat o ORR (obiectiv principal) și OS mediană relativ mai mari decât nivelul dozei cu 100 mg bid. OS relativ mai lung în brațul cu doză mai mică poate fi parțial atribuit unei proporții mai mari de tratamente sistemice ulterioare (Fișier suplimentar 3 : Tabelul S2). Luând în considerare costul, riscul și beneficiul, nivelul dozei cu 80 mg bid este recomandat pentru testarea de fază III. Recent, s-a observat o expresie de imunofluorescență semnificativ mai puternică a pompei de protoni H+/K+-ATPazei cu celulele MDA-MB-468 triple negative în comparație cu celulele martor MCF-10A, ceea ce a fost confirmat cu Western blot. Diferențele de sensibilitate la ESOM au fost de asemenea detectate în aceste două linii celulare, celulele MDA-MB-468 s-au dovedit a fi semnificativ mai sensibile [ 46 ]. În studiul nostru, efectele TTP au fost chiar mai semnificative atunci când pacienții cu TNBC au fost analizați separat, ceea ce indică faptul că ESOM a îmbunătățit potențial prognosticul pacienților cu TNBC, ceea ce a fost în concordanță cu cercetările preclinice [ 46 ], deși într-o dimensiune mică a eșantionului (15 pacienți). ) (Smochin. 3c).

Dezvoltarea rezistenței la cisplatină este un obstacol major în tratamentul clinic al unor tumori solide, inclusiv TNBC [ 63 ] și cancerul ovarian [ 64 ]. Se crede că rezistența la cisplatină implică mai multe mecanisme, cum ar fi creșterea efluxului de medicamente și tiolii celulari [ 65 , 66 ] și creșterea activității de reparare a ADN-ului [ 67 , 68 ]. Am arătat recent că rezistența la cisplatină în special a tumorilor maligne umane poate fi rezultatul atât al acidității tumorii [ 15 , 27 ], cât și al eliberării de nanovesicule numite exozom [ 69 ]. La rândul său, de asemenea, eliberarea exozomilor din celulele canceroase este puternic crescută de aciditatea mediului și inhibitorii pompei de protoni sau procedura de tamponare inhibă dramatic producția de exozomi de către celulele canceroase [ 70 ]. În special, nivelurile plasmatice ale exozomului se corelează direct cu dimensiunea sau masa tumorii [ 71 ], iar tratamentul cu PPI reduce semnificativ nivelurile plasmatice ale exozomului eliberat de tumorile umane în modelele de xenogrefă [ 69 ]. PPI, împreună cu inducerea chemosensibilizării atât în ​​medii preclinice [ 15 , 69 ], cât și în investigațiile clinice atât la oameni [ 37 ], cât și la animale domestice cu tumori spontane [ 38 , 39 ] pot induce apoptoza în diferite tipuri de celule tumorale și tumori [ 18 , 40 , 42 ], inclusiv celulele canceroase de sân în care PPI inhibă atât creșterea [ 46 ], cât și invazia și metastaza [ 47 ].

De fapt, studiul nostru este primul care oferă dovada clinică preliminară a conceptului că PPI poate induce chimiosensibilizare, dar contribuie și la controlul progresiei tumorii la pacienții cu cancer de sân. Recent, eficacitatea IPP în îmbunătățirea chimioterapiei a fost demonstrată într-un studiu clinic pe pacienții cu osteosarcom [ 37 ], susținând astfel rezultatele studiului de față. În special, tratamentul cu IPP a fost continuat după oprirea chimioterapiei fără nicio dovadă de toxicitate suplimentară sau specifică, ceea ce sugerează că IPP poate fi utilizat într-un tratament cronic al pacienților cu cancer de sân, cu scopul fie de a preveni recăderile bolii, fie de a controla progresia bolii.

Mergi la:

Concluzii

În concluzie, studiul nostru este primul studiu care evaluează prospectiv utilizarea potențială a IPP în tratamentul pacienților cu cancer de sân. Rezultatele preliminare oferă dovezi că PPI intermitent cu doze mari sporește efectele antitumorale ale chimioterapiei la pacienții cu MBC, fără dovezi de toxicitate suplimentară, atât în ​​ceea ce privește ORR, cât și TTP. Luând în considerare costul, riscul și beneficiul, nivelul dozei cu 80 mg bid este recomandat pentru testarea de fază III. Mai mult, tratamentul cu IPP s-a dovedit deosebit de eficient în prelungirea TTP în subgrupul TNBC, care, din păcate, au în prezent o opțiune de tratament foarte slabă. Rezultatele acestui studiu clinic pilot susțin configurarea unui eșantion mai mare, multicentric, randomizat, studiu clinic de fază III, pentru a oferi o validare definitivă pentru utilizarea IPP în viitoarea strategie împotriva cancerului de sân și, sperăm, a altor tipuri de cancer care nu pot fi tratate greu. .

Mergi la:

Mulțumiri

Mulțumim tuturor pacienților pentru participare și coordonatorilor de studii, asistentelor și medicilor pentru asistență.

Sursă de finanțare

Acest studiu este finanțat parțial de Sanofi (DOCET_L_04792) și Fundația de Științe Naturale din Shanghai (numere de grant contractual: 12ZR1406300). Agențiile de finanțare nu au avut niciun rol în proiectarea sau realizarea studiului.

Fișiere suplimentare

Fișier suplimentar 1: ^{(4,5 M, tif)}

Figura S1. Efectul Warburg. Majoritatea celulelor canceroase produc energie predominant printr-o rată ridicată de glicoliză urmată de fermentarea acidului lactic, mai degrabă decât prin fosforilarea oxidativă în mitocondrii. (TIFF 4691 kb)Fișier suplimentar 2: ^{(1.0M, doc)}

Tabelul S1. Doza eliberată de docetaxol, cisplatină și ESOM ( n  = 94) * un pacient a primit 8 cicluri datorită controlului mai bun al simptomelor și dorinței individuale. (DOC 1062 kb)Fișier suplimentar 3: ^{(1.0M, doc)}

Tabelul S2. Tratamente sistemice ulterioare după regimul TP. (DOC 1067 kb)

Mergi la:

Note de subsol

Bi-Yun Wang și Jian Zhang au contribuit în mod egal la această lucrare.

Interese concurente

Autorii declară că nu au interese concurente.

Contribuțiile autorilor

XCH și SF au conceput studiul; BYW, JZ, JLW, SS, ZHW, LPW, QLZ, FFL, EYC, ZMS au contribuit la recrutarea pacienților și au colectat datele; BYW și JZ au efectuat analiza statistică; BYW, JZ, XCH și SF au scris manuscrisul. Toți autorii au citit și au aprobat manuscrisul final.

Mergi la:

Informații despre colaborator

Stefano Fais, Email: ti.ssi@siaf.onafets .

Xi-Chun Hu, e-mail: moc.liamg@nucixuh .

Mergi la:

Referințe

1. 

Martinez-Zaguilan R, Raghunand N, Lynch RM, Bellamy W, Martinez GM, Rojas B, et al. pH-ul și rezistența la medicamente. I. Expresia funcțională a H+-ATPazei plasmalimale de tip V în linii celulare de carcinom mamar uman rezistente la medicamente. Biochem Pharmacol. 1999; 57 :1037–46. doi: 10.1016/S0006-2952(99)00022-2. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2. 

Mahoney BP, Raghunand N, Baggett B, Gillies RJ. Aciditatea tumorii, captarea ionilor și chimioterapice. I. pH-ul acid afectează distribuția agenților chimioterapeutici in vitro . Biochem Pharmacol. 2003; 66 :1207–18. doi: 10.1016/S0006-2952(03)00467-2. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3. 

Razaq S, Wilkins RJ, Urban JP. Efectul pH-ului extracelular asupra turnover-ului matricei de către celulele nucleului pulpos bovin. Eur Spine J. 2003; 12 :341–9. doi: 10.1007/s00586-003-0582-3. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4. 

Fais S, De Milito A, You H, Qin W. Targeting vacuolar H + -ATPases as a new strategy against cancer. Cancer Res. 2007; 67 :10627–30. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-07-1805. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5. 

Chiche J, Brahimi-Horn MC, Pouyssegur J. Hipoxia tumorală induce o schimbare metabolică care provoacă acidoză: o caracteristică comună în cancer. J Cell Mol Med. 2010; 14 :771–94. doi: 10.1111/j.1582-4934.2009.00994.x. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6. 

Vander HM, Cantley LC, Thompson CB. Înțelegerea efectului Warburg: cerințele metabolice ale proliferării celulare. Ştiinţă. 2009; 324 :1029–33. doi: 10.1126/science.1160809. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7. 

Kennedy KM, Dewhirst MW. Metabolismul tumoral al lactatului: influența și potențialul terapeutic pentru reglarea MCT și CD147. Viitorul Oncol. 2010; 6 :127–48. doi: 10.2217/fon.09.145. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8. 

Cardone RA, Casavola V, Reshkin SJ. Rolul perturbării dinamicii pH-ului și al schimbătorului Na+/H+ în metastaze. Nat Rev Cancer. 2005; 5 :786–95. doi: 10.1038/nrc1713. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9. 

De Milito A, Fais S. Tumor acidity, chemoresistance and proton pump inhibitors. Viitorul Oncol. 2005; 1 :779–86. doi: 10.2217/14796694.1.6.779. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10. 

Swietach P, Vaughan-Jones RD, Harris AL. Reglarea pH-ului tumorii și rolul anhidrazei carbonice 9. Cancer Metastasis Rev. 2007; 26 :299–310. doi: 10.1007/s10555-007-9064-0. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11. 

Spugnini EP, Citro G, Fais S. Inhibitorii pompei de protoni ca medicamente anti vacuolare-ATPaze: o nouă strategie anticancer. J Exp Clin Cancer Res. 2010; 29:44 . doi: 10.1186/1756-9966-29-44. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12. 

Nishi T, Forgac M. Vacuolare (H+)-ATPaze – cele mai versatile pompe de protoni din natură. Nat Rev Mol Cell Biol. 2002; 3 :94–103. doi: 10.1038/nrm729. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13. 

Sennoune SR, Bakunts K, Martinez GM, Chua-Tuan JL, Kebir Y, Attaya MN și colab. H + -ATPaza vacuolară în celulele cancerului de sân uman cu potențial metastatic distinct: distribuție și activitate funcțională. Am J Physiol Cell Physiol. 2004; 286 :C1443–52. doi: 10.1152/ajpcell.00407.2003. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14. 

Fais S. Moartea celulelor tumorale induse de inhibitorul pompei de protoni prin inhibarea unui mecanism de detoxifiere. J Intern Med. 2010; 267 :515–25. doi: 10.1111/j.1365-2796.2010.02225.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15. 

Luciani F, Spada M, De Milito A, Molinari A, Rivoltini L, Montinaro A, et al. Efectul pretratamentului cu inhibitor al pompei de protoni asupra rezistenței tumorilor solide la medicamentele citotoxice. J Natl Cancer Inst. 2004; 96 :1702–13. doi: 10.1093/jnci/djh305. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16. 

Lu X, Qin W, Li J, Tan N, Pan D, Zhang H și colab. Creșterea și metastaza xenogrefelor de carcinom hepatocelular uman sunt inhibate de ARN interferent mic care vizează subunitatea ATP6L a pompei de protoni. Cancer Res. 2005; 65 :6843–9. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-04-3822. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17. 

Robey IF, Baggett BK, Kirkpatrick ND, Roe DJ, Dosescu J, Sloane BF, et al. Bicarbonatul crește pH-ul tumorii și inhibă metastazele spontane. Cancer Res. 2009; 69 :2260–8. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-07-5575. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18. 

De Milito A, Canese R, Marino ML, Borghi M, Iero M, Villa A, et al. Activitatea antitumorală dependentă de pH a inhibitorilor pompei de protoni împotriva melanomului uman este mediată de inhibarea acidității tumorii. Int J Cancer. 2010; 127 :207–19. doi: 10.1002/ijc.25009. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19. 

Calcinotto A, Filipazzi P, Grioni M, Iero M, De Milito A, Ricupito A, et al. Modularea acidității micromediului inversează anergia în limfocitele T umane și murine care infiltrează tumora. Cancer Res. 2012; 72 :2746–56. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-11-1272. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20. 

Raghunand N, Martinez-Zaguilan R, Wright SH, Gillies RJ. pH-ul și rezistența la medicamente. II. Turnover-ul veziculelor acide și rezistența la medicamentele chimioterapeutice slab bazice. Biochem Pharmacol. 1999; 57 :1047–58. doi: 10.1016/S0006-2952(99)00021-0. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21. 

Raghunand N, He X, van Sluis R, Mahoney B, Baggett B, Taylor CW, et al. Îmbunătățirea chimioterapiei prin manipularea pH-ului tumorii. Br J Cancer. 1999; 80 :1005–11. doi: 10.1038/sj.bjc.6690455. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22. 

Raghunand N, Mahoney BP, Gillies RJ. Aciditatea tumorii, captarea ionilor și chimioterapice. II. Coeficienții de partiție dependenți de pH prezic importanța captării ionilor asupra farmacocineticii agenților chimioterapeutici slab bazici. Biochem Pharmacol. 2003; 66 :1219–29. doi: 10.1016/S0006-2952(03)00468-4. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23. 

Fan S, Niu Y, Tan N, Wu Z, Wang Y, You H, et al. LASS2 îmbunătățește chimiosensibilitatea cancerului de sân prin contracararea micromediului tumoral acid prin inhibarea activității pompei de protoni V-ATPaza. Oncogene. 2013; 32 :1682–90. doi: 10.1038/onc.2012.183. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24. 

von Schwarzenberg K, Lajtos T, Simon L, Muller R, Vereb G, Vollmar AM, et al. Inhibarea V-ATPazei depășește rezistența la trastuzumab în cancerul de sân. Mol Oncol. 2014; 8 :9–19. doi: 10.1016/j.molonc.2013.08.011. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25. 

You H, Jin J, Shu H, Yu B, De Milito A, Lozupone F, et al. ARN-ul mic de interferență care vizează subunitatea ATP6L a pompei de protoni V-ATPaza depășește chimiorezistența celulelor canceroase de sân. Cancer Lett. 2009; 280 :110–9. doi: 10.1016/j.canlet.2009.02.023. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26. 

Laurencot CM, Andrews PA, Kennedy KA. Inhibitorii reglării pH-ului intracelular induc rezistența la cisplatină în celulele tumorale mamare de șoarece EMT6. Oncol Res. 1995; 7 :363–9. [ PubMed ] [ Google Scholar ]27. 

Murakami T, Shibuya I, Ise T, Chen ZS, Akiyama S, Nakagawa M, et al. Expresie crescută a genelor pompei de protoni vacuolare și a pH-ului celular în rezistența la cisplatină. Int J Cancer. 2001; 93 :869–74. doi: 10.1002/ijc.1418. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28. 

Hinton A, Bond S, Forgac M. V-ATPaza funcționează în procesele normale și ale bolii. Pflugers Arch. 2009; 457 :589–98. doi: 10.1007/s00424-007-0382-4. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29. 

Der G. O prezentare generală a inhibitorilor pompei de protoni. Gastroenterol Nurs. 2003; 26 :182–90. doi: 10.1097/00001610-200309000-00003. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30. 

Metz DC, Forsmark C, Lew EA, Starr JA, Soffer EF, Bochenek W, et al. Înlocuirea inhibitorilor orali ai pompei de protoni cu pantoprazol intravenos pentru a controla eficient hipersecreția de acid gastric la pacienții cu sindrom Zollinger-Ellison. Am J Gastroenterol. 2001; 96 :3274–80. doi: 10.1111/j.1572-0241.2001.05325.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31. 

Ramdani A, Mignon M, Samoyeau R. Efectul pantoprazolului versus alți inhibitori ai pompei de protoni asupra pH-ului intragastric de 24 de ore și a debitului de acid bazal în sindromul Zollinger-Ellison. Gastroenterol Clin Biol. 2002; 26 :355–9. [ PubMed ] [ Google Scholar ]32. 

Mullin JM, Gabello M, Murray LJ, Farrell CP, Bellows J, Wolov KR, et al. Inhibitori ai pompei de protoni: acțiuni și reacții. Drug Discov Astăzi. 2009; 14 :647–60. doi: 10.1016/j.drudis.2009.03.014. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33. 

Olbe L, Carlsson E, Lindberg P. O expediție cu inhibitori ai pompei de protoni: istoriile de caz ale omeprazolului și esomeprazolului. Nat Rev Drug Discov. 2003; 2 :132–139. doi: 10.1038/nrd1010. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]34. 

Chen M, Zou X, Luo H, Cao J, Zhang X, Zhang B și colab. Efectele și mecanismele inhibitorilor pompei de protoni ca un nou chemosensibilizant asupra celulelor adenocarcinomului gastric uman (SGC7901). Cell Biol Int. 2009; 33 :1008–19. doi: 10.1016/j.cellbi.2009.05.004. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]35. 

Chen M, Huang SL, Zhang XQ, Zhang B, Zhu H, Yang VW și colab. Efectele de inversare ale pantoprazolului asupra rezistenței la mai multe medicamente în celulele de adenocarcinom gastric uman prin reglarea în jos a căii de semnalizare V-ATPases/mTOR/HIF-1alpha/P-gp și MRP1 in vitro și in vivo . J Cell Biochim. 2012; 113 :2474–87. doi: 10.1002/jcb.24122. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]36. 

Udelnow A, Kreyes A, Ellinger S, Landfester K, Walther P, Klapperstueck T, et al. Omeprazolul inhibă proliferarea și modulează autofagia în celulele canceroase pancreatice. Plus unu. 2011; 6 :e20143. doi: 10.1371/journal.pone.0020143. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]37. 

Ferrari S, Perut F, Fagioli F, Brach DPA, Meazza C, Parafioriti A, et al. Chemosensibilizarea inhibitorului pompei de protoni în osteosarcomul uman: de la bancă la patul pacientului. J Transl Med. 2013; 11 :268. doi: 10.1186/1479-5876-11-268. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]38. 

Spugnini EP, Baldi A, Buglioni S, Carocci F, de Bazzichini GM, Betti G, et al. Lansoprazol ca agent de salvare în tumorile chimiorezistente: un studiu de fază I/II la animale de companie cu tumori care apar spontan. J Transl Med. 2011; 9 :221. doi: 10.1186/1479-5876-9-221. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]39. 

Spugnini EP, Buglioni S, Carocci F, Francesco M, Vincenzi B, Fanciulli M, et al. Lansoprazol în doză mare combinată cu chimioterapie metronomică: un studiu de fază I/II la animale de companie cu tumori care apar spontan. J Transl Med. 2014; 12 :225. doi: 10.1186/s12967-014-0225-y. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]40. 

De Milito A, Iessi E, Logozzi M, Lozupone F, Spada M, Marino ML, et al. Inhibitorii pompei de protoni induc apoptoza tumorilor cu celule B umane printr-un mecanism independent de caspază care implică specii reactive de oxigen. Cancer Res. 2007; 67 :5408–17. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-06-4095. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]41. 

Lindner K, Borchardt C, Schopp M, Burgers A, Stock C, Hussey DJ și colab. Inhibitorii pompei de protoni (IPP) influențează supraviețuirea celulelor tumorale, potențialul metastatic și rezistența la chimioterapie și afectează exprimarea miARN-urilor relevante pentru rezistență în cancerul esofagian. J Exp Clin Cancer Res. 2014; 33:73 . doi: 10.1186/s13046-014-0073-x. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]42. 

Yeo M, Kim DK, Kim YB, Oh TY, Lee JE, Cho SW și colab. Inducerea selectivă a apoptozei cu inhibitor al pompei de protoni în celulele canceroase gastrice. Clin Cancer Res. 2004; 10 :8687–96. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-04-1065. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]43. 

Avnet S, Di Pompo G, Lemma S, Salerno M, Perut F, Bonuccelli G, et al. V-ATPaza este o țintă terapeutică candidată pentru sarcomul Ewing. Biochim Biophys Acta. 1832; 2013 :1105–16. [ PubMed ] [ Google Scholar ]44. 

Perut F, Avnet S, Fotia C, Baglio SR, Salerno M, Hosogi S, et al. V-ATPaza ca țintă terapeutică eficientă pentru sarcoame. Exp Cell Res. 2013. [ PubMed ]45. 

Zhang S, Wang Y, Li SJ. Lansoprazolul induce apoptoza celulelor canceroase de sân prin inhibarea extrudării intracelulare a protonilor. Biochem Biophys Res Commun. 2014; 448 :424–9. doi: 10.1016/j.bbrc.2014.04.127. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]46. 

​​Goh W, Sleptsova-Freidrich I, Petrovic N. Utilizarea inhibitorilor pompei de protoni ca tratament adjuvant pentru cancerele de sân triple negative. Un studiu introductiv. J Pharm Pharm Sci. 2014; 17 :439–46. [ PubMed ] [ Google Scholar ]47. 

Jin UH, Lee SO, Pfent C, Safe S. Ligandul receptorului de hidrocarburi aril omeprazolul inhibă invazia celulelor canceroase de sân și metastaza. BMC Cancer. 2014; 14 :498. doi: 10.1186/1471-2407-14-498. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]48. 

Singh S, Garg SK, Singh PP, Iyer PG, El-Serag HB. Medicamente supresoare de acid și riscul de adenocarcinom esofagian la pacienții cu esofag Barrett: o revizuire sistematică și meta-analiză. Intestin. 2014; 63 :1229–37. doi: 10.1136/gutjnl-2013-305997. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]49. 

Kastelein F, Spaander MC, Steyerberg EW, Biermann K, Valkhoff VE, Kuipers EJ, et al. Inhibitorii pompei de protoni reduc riscul de progresie neoplazica la pacientii cu esofag Barrett. Clin Gastroenterol Hepatol. 2013; 11 :382–8. doi: 10.1016/j.cgh.2012.11.014. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]50. 

Shamseddine AI, Farhat FS. Compuși pe bază de platină pentru tratamentul cancerului de sân metastatic. Chimioterapia. 2011; 57 :468–87. doi: 10.1159/000334093. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]51. 

Vassilomanolakis M, Koumakis G, Barbounis V, Demiri M, Panopoulos C, Chrissohoou M, et al. Chimioterapia de primă linie cu docetaxel și cisplatină în cancerul de sân metastatic. Sânul. 2005; 14 :136–41. doi: 10.1016/j.breast.2004.08.017. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]52. 

Ahn JH, Kim SB, Sohn HJ, Lee JS, Kang YK, Kun KW. Chimioterapia combinată cu docetaxel și cisplatină la pacienții cu cancer de sân metastatic cu expunere anterioară la antracicline. Sânul. 2005; 14 :304–9. doi: 10.1016/j.breast.2005.02.006. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]53. 

Lin YC, Chang HK, Shen WC, Chen JS, Wang HM. Un studiu deschis de fază II cu docetaxel în asociere cu cisplatină ca terapie citotoxică de primă linie pentru pacienții naivi cu antracicline cu cancer de sân metastatic. Medicamente anticancerigene. 2007; 18 :1213–9. doi: 10.1097/CAD.0b013e3282ee3af2. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]54. 

Wang YJ, Wu Q, Su FX, Zhou LZ, Ye ZB, Yang JQ și colab. Studiu de fază II al docetaxel plus epirubicină versus docetaxel plus cisplatină ca chimioterapie de primă linie pentru cancerul de sân avansat. Zhonghua Zhong Liu Za Zhi. 2008; 30 :541–4. [ PubMed ] [ Google Scholar ]55. 

Fan Y, Xu BH, Yuan P, Ma F, Wang JY, Ding XY și colab. Docetaxel-cisplatin ar putea fi superior docetaxel-capecitabină în tratamentul de primă linie al cancerului de sân metastatic triplu negativ. Ann Oncol. 2013; 24 :1219–25. doi: 10.1093/annonc/mds603. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]56. 

Sun S, Tang L, Zhang J, Lv F, Wang Z, Wang L și colab. Cisplatina îmbunătățește activitatea antitumorală a nab-paclitaxelului săptămânal la pacienții cu cancer de sân metastatic. Int J Nanomedicine. 2014; 9 :1443–52. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]57. 

Zhang J, Wang Z, Hu X, Wang B, Wang L, Yang W și colab. Cisplatină și gemcitabină ca terapie de primă linie în cancerul de sân metastatic triplu negativ. Int J Cancer. 2015; 136 :204–11. doi: 10.1002/ijc.28966. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]58. 

Hu XC, Zhang J, Xu BH, Cai L, Ragaz J, Wang ZH și colab. Cisplatin plus gemcitabină versus paclitaxel plus gemcitabină ca terapie de primă linie pentru cancerul de sân metastatic triplu negativ (CBCSG006): un studiu randomizat, deschis, multicentric, de fază 3. Lancet Oncol. 2015. [ PubMed ]59. 

Korn EL, Arbuck SG, Pluda JM, Simon R, Kaplan RS, Christian MC. Proiecte de studii clinice pentru agenți citostatici: sunt necesare noi abordări? J Clin Oncol. 2001; 19 :265–72. [ PubMed ] [ Google Scholar ]60. 

Rubinstein LV, Korn EL, Freidlin B, Hunsberger S, Ivy SP, Smith MA. Probleme de proiectare ale studiilor randomizate de fază II și o propunere pentru studiile de screening de fază II. J Clin Oncol. 2005; 23 :7199–206. doi: 10.1200/JCO.2005.01.149. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]61. 

O’Shaughnessy J, Miles D, Vukelja S, Moiseyenko V, Ayoub JP, Cervantes G. Supraviețuire superioară cu terapie combinată cu capecitabină plus docetaxel la pacienții pretratați cu antraciclină cu cancer de sân avansat: rezultatele studiului de fază III. J Clin Oncol. 2002; 20 :2812–23. doi: 10.1200/JCO.2002.09.002. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]62. 

Albain KS, Nag SM, Calderillo-Ruiz G, Jordaan JP, Llombart AC, Pluzanska A, et al. Gemcitabină plus Paclitaxel versus Paclitaxel în monoterapie la pacienții cu cancer de sân metastatic și tratament anterior cu antracicline. J Clin Oncol. 2008; 26 :3950–7. doi: 10.1200/JCO.2007.11.9362. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]63. 

Berrada N, Delaloge S, Andre F. Treatment of triple-negative metastatic breast cancer: toward individualized targeted treatments or chemosensitization? Ann Oncol. 2010; 21 (Suppl 7):i30–5. [ PubMed ] [ Google Scholar ]64. 

Perez RP, Hamilton TC, Ozols RF, Young RC. Mecanisme și modulare a rezistenței la chimioterapie în cancerul ovarian. Cancer. 1993; 71 :1571–80. doi: 10.1002/cncr.2820710424. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]65. 

Fujii R, Mutoh M, Niwa K, Yamada K, Aikou T, Nakagawa M, et al. Sistem activ de eflux pentru cisplatină în celulele KB umane rezistente la cisplatină. Jpn J Cancer Res. 1994; 85 :426–33. doi: 10.1111/j.1349-7006.1994.tb02376.x. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]66. 

Tew KD. Enzimele asociate glutationului în rezistența la medicamentele anticanceroase. Cancer Res. 1994; 54 :4313–20. [ PubMed ] [ Google Scholar ]67. 

Husain A, He G, Venkatraman ES, Spriggs DR. Reglarea BRCA1 este asociată cu rezistența mediată de reparare la cis-diaminedicloroplatinum(II) Cancer Res. 1998; 58 :1120–3. [ PubMed ] [ Google Scholar ]68. 

Chaney SG, Sancar A. Repararea ADN-ului: mecanisme enzimatice și relevanță pentru răspunsul la medicamente. J Natl Cancer Inst. 1996; 88 :1346–60. doi: 10.1093/jnci/88.19.1346. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]69. 

Federici C, Petrucci F, Caimi S, Cesolini A, Logozzi M, Borghi M, et al. Eliberarea exozomului și pH-ul scăzut aparțin unui cadru de rezistență a celulelor melanomului uman la cisplatină. Plus unu. 2014; 9 :e88193. doi: 10.1371/journal.pone.0088193. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]70. 

Parolini I, Federici C, Raggi C, Lugini L, Palleschi S, De Milito A, et al. pH-ul micromediului este un factor cheie pentru traficul exozomilor în celulele tumorale. J Biol Chem. 2009; 284 :34211–22. doi: 10.1074/jbc.M109.041152. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]71. 

Logozzi M, De Milito A, Lugini L, Borghi M, Calabrò L, Spada M, et al. Niveluri ridicate de exozomi care exprimă CD63 și caveolina-1 în plasma pacienților cu melanom. Plus unu. 2009; 4 :e5219. doi: 10.1371/journal.pone.0005219. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

---

Articole din 

Journal of Experimental & Clinical Cancer Research: CR sunt furnizate aici prin amabilitatea 

BMC

Cauza principală și integrală a cancerului în era post-Warburg

Cancer (Basel). 2023 ian; 15(2): 540.

 doi:  10.3390/cancers15020540 PMCID: PMC9856494PMID: 36672490

Salvador Harguindey , ^1, * Stephan J. Reshkin , ² și Khalid O. Alfarouk ³Laetitia Linares,  editor academic și Masahito Shimizu, editor academic

Informații despre autor Note despre articol Informații privind drepturile de autor și licență PMC Disclaimer

Abstract

Rezumat simplu

În această perspectivă, ne-am întors la începuturile cercetării cancerului metabolic pentru a crește de la rădăcini. Din vremea lui Otto Warburg, domeniul cercetării cancerului a învățat progresiv importanța fundamentală a metabolismului. În această contribuție, lămurim și erorile comise pe parcurs până la atingerea stadiului actual al tehnicii. În zilele noastre, au fost identificate o multitudine de cauze intermediare de cancer care se dovedesc a acționa prin cauze finale și integrale. Această nouă conceptualizare permite o mai bună înțelegere a mecanismelor care funcționează din spatele celebrului efect Warburg. În același timp în care sunt luate în considerare limitările inițiale și interpretarea greșită a acestui efect, explicăm și originea acestuia prin prisma paradigmei cancerului legat de pH. Aici se arată, de asemenea, că în zilele noastre această perspectivă mediată de ionul de hidrogen (H ⁺ ) este cheia pentru înțelegerea rolului abordării pH-ului ca principală și sine que cauza non metabolică a cancerului.

Abstract

Înapoi la începuturi. În urmă cu un secol, Otto Warburg a publicat că glicoliza aerobă și afectarea respiratorie a celulelor erau cauza principală a cancerului, un fenomen care de atunci a fost cunoscut sub numele de „efectul Warburg”. În primele sale studii, Warburg a analizat efectele ionilor de hidrogen (H ⁺ ), asupra glicolizei în condiții anaerobe, precum și ale bicarbonatului și glucozei. El a descoperit că gazarea cu CO ₂ a dus la acidificarea soluțiilor, ducând la scăderea vitezei de glicoliză. Se pare că Warburg a interpretat pentru prima dată rolul pH-ului asupra glicolizei ca un fenomen secundar, un efect secundar care a existat doar pentru a compensa efectul bicarbonatului. Totuși, mai târziu, în timp ce vorbea despre glicoliză într-un seminar la Fundația Rockefeller, el a spus: „Ar trebui să se acorde o atenție deosebită influenței remarcabile a bicarbonatului…”. Plecând de la începuturile acestei cercetări asupra cancerului metabolic în anii 1920, perspectiva noastră avansează atât o abordare analitică cât și sintetică a noii „paradigma cancerului legată de pH”, abordând în același timp cele mai fundamentale și recente concepte în schimbare. în etiologia metabolică a cancerului și implicațiile sale terapeutice potențiale.

Cuvinte cheie: pH-ul în etiologia primară a cancerului, efectul Warburg în zilele noastre, semnele distinctive în schimbare în cancer, accidente istorice în cercetarea cancerului metabolic, integrări între oncologia ortodoxă și heterodoxă, implicații terapeutice legate de pH

Mergi la:

1. Introducere: Otto Warburg Today: The pH Factor as the Missing Link

La un moment dat în viața sa de cercetare, Otto Warburg a devenit conștient de faptul că pH-ul mediului a fost un parametru important în menținerea glicolizei în sistemele sale de cultură. În ciuda acestui fapt, se pare că nu a fost niciodată pe deplin conștient de importanța fundamentală a condițiilor acido-bazice asupra metabolismului intermediar al cancerului. Cel puțin, el nu a abordat subiectul rolului pH-ului în glicoliză din nou în lucrările și discuțiile sale ulterioare [ 1 , 2 , 3 ] (vezitabelul 1pentru un rezumat al principalelor repere istorice ale cercetării cancerului metabolic). În plus, ținând cont de faptul că în timpul vieții lui Warburg nu existau metodologii bune pentru determinarea pH-ului intracelular (pHi), probabil că el a considerat de la sine înțeles că citoplasma celulelor canceroase era acidă din cauza producției mari de acid lactic. Cu toate acestea, în zilele noastre știm că situația reală este exact inversă și că celulele canceroase ale tuturor tumorilor maligne și leucemiilor se află într-o anumită stare de alcaloză metabolică, uneori atât de gravă încât este abia compatibilă cu viața [ 1 , 2 , 4 ] . Astăzi mai știm că printre mulți factori alosterici care afectează glicoliza, fie în normoxie, fie în condiții hipoxice (hormoni, ioni, viruși, medicamente fizico-chimice, gene, oncogene, factori metabolici și medicamente terapeutice (vezimasa 2și ref. [ 5 ]), concentrația de H ⁺ este factorul determinant și comun în controlul glicolizei.

tabelul 1

Etape progresive ale cercetării cancerului metabolic în ultimii o sută de ani.

anii 1920. Descoperirea glicolizei aerobe și fermentative a tumorilor de către Otto Warburg descoperiri seminale și extraordinare.

1956. Discuții aprinse, în principal între Otto Warburg și Sidney Weinhouse, cu Arthur Schade și Dean Burk martori, despre semnificația glicolizei și respirației celulelor tumorale în etiologia cancerului.

Anii 1960 și 1970. Descoperirea efectelor stimulatoare asupra glicolizei și carcinogenezei diferiților factori de creștere care ridică pH-ul.

anii 1980. Descoperirea antiporterului Na + /H + (NHE) și inhibarea acestuia în oprirea creșterii celulelor canceroase.

Anii 1980 și 1990. Descrierea crescândă a diferiților transportatori de ioni de hidrogen (H + ) legați de membrană (PT), precum și un pHi ridicat în transformarea celulară a fibroblastelor.

anii 1990. Prima demonstrație că anumiți stimulatori ai transportului de protoni (PT) induc transformarea celulară prin creșterea pH-ului în timp ce inhibă efluxul H+ inhibă creșterea cancerului și facilitează inducerea apoptozei celulelor canceroase.

anii 2000. (A) Creșterea cercetărilor privind importanța potențială a inhibitorilor de transport de protoni (PTI) în tratamentul cancerului și descoperirea efectelor cancerigene ale diferiților factori de reglare pozitivă a antiporterului Na + /H + în etiologia cancerului , etiopatogenia, creșterea și procesul metastatic (virus, PT, substanțe cancerigene chimice etc.) (vezimasa 2). (B) Descrierea semnelor distinctive care nu sunt legate de pH și ale noilor semne distinctive ale cancerului legate de pH. (C) Primele publicații ale măsurilor integrale legate de pH ca o abordare terapeutică concertată a diferitelor boli maligne umane.

anii 2010. Descrierea inversării protonilor cancerului (CPR) ca semn distinctiv al cancerului extrem de selectiv. O recunoaștere din ce în ce mai mare a noii paradigme anticancer centrate pe pH în oncologia de bază și clinică. În cele din urmă, primele explicații ale relațiilor opuse dintre cancer și bolile neurodegenerative umane (HNDDs).

anii 2020. Extinderea efectului Warburg la patogeneza diferitelor patologii umane dincolo de cancer, inclusiv bolile neurodegenerative umane și infecțiile.

Deschide într-o fereastră separată

masa 2

Factorii neoplazici intermediari devin cancerigeni prin creșterea finală a pH-ului celular și/sau reglarea NHE1.

Produse genetice, cum ar fi Bcl-2

Virus (de exemplu, virusul papiloma uman)

Oncogene și produse virale (de exemplu, HPV-E7)

Modificare/mutații/supra-expresie în alți transportatori de pH (PT) și pompe de protoni (PP)

Agenți chimici cancerigeni (săruri de arsenic din apă subterană, hidrocarburi aromatice policiclice)

Hipoxie cronică și intermitentă

Mutații și instabilitate genomică (BRCA1/2)

Îmbătrânirea (pe care Warburg a numit-o „cancer cauzat de timp”)

Supraîncărcare cu glucoză

Mitogeni (izoforme VEGF, EGF, izoforme interleukine, izoforme TGF, izoforme PDGF etc.)

Hormoni și citokine (hormon de creștere, prolactină, glucocorticoizi etc.)

deficiență/mutații p53

Evaziunea imună

Deschide într-o fereastră separată

Mergi la:

2. De ce Warburg a avut dreptate și greșite în același timp

În 1956, au apărut dezacorduri foarte aprinse, în principal între Otto Warburg și Sidney Weinhouse, în timp ce se discuta despre semnificația glicolizei și afectarea respiratorie a celulelor maligne în cancer și relația lor cu fosforilarea oxidativă [1 , 6 ] . Din păcate, relațiile pH/glicoliză în cancer au lipsit cu desăvârșire din acele discuții pasionate. Mai mult, acum putem realiza că lipsa relației pH a contribuit la crearea unei mari confuzii în următoarele decenii până în prezent. În toți acești ani au fost propuse multe teorii diferite pentru a clarifica adevăratul rol al glicolizei crescute a tumorilor [ 7 ]. În zilele noastre, aceste limitări și confruntări istorice pot fi mai bine înțelese numai după ce relațiile cauză-efect ale creșterilor pH-ului în glicoliza de reglare ascendentă au început să fie luate în considerare la sfârșitul anilor 1960 și începutul anilor 1970.

Din păcate, această atenție la cauza-efectul creșterilor pH-ului intracelular asupra stimulării glicolitice a început în timpul bătrâneții lui Warburg (a murit în 1970 la vârsta de 86 de ani) și interesul ei a fost în principal în afara contextului cancerului [ 8 , 9 , 10 , 11 , 12 , 13 , 14 , 15 , 16 ]. Astfel, Warburg nu a avut cu adevărat șansa de a interpreta mai bine nici relațiile etiopatogene dintre pHi și glicoliza aerobă și/sau anaerobă; cu atât mai puțin asupra rolului efectelor stimulatoare și carcinogene ale factorilor de creștere (FG), virusurilor, oncogenelor, transportatorilor de protoni legați de membrană (PTS), HIF și a multor alți compuși de diferite origini și naturi. Toate acestea cresc pH-ul și stimulează glicoliza și metabolismul cancerului (masa 2). Aceste relații au fost descoperite în timpul și după anii 1980, mult după moartea lui Warburg [ 12 , 14 , 17 , 18 , 19 , 20 , 21 , 22 , 23, 24 , 25 , 26 , 27 ].

De atunci, interesul a crescut constant cu privire la relațiile intime și interdependente dintre pHi/pHe și dinamica complexă H ⁺ a cancerului; și anume, alcalizarea intracelulară/acidificarea extracelulară extrem de patologică a tumorilor cunoscută sub numele de inversarea protonilor canceroase (CPR), precum și strategia concertată a celulelor și țesuturilor canceroase așa cum le cunoaștem astăzi [5 , 28 , 29 , 30 ] (figura 1).

figura 1

Interacțiunea legată de pH între cei mai importanți transportatori legați de membrană, alcalinizarea celulară, glicoliza aerobă și efectul Warburg. Alcalinizarea celulară, așa cum este indusă de mai multe procese anterioare din amonte (vezimasa 2) este mediatorul primar și integral al transformării maligne și principalul deranjament homeostatic metabolic și acido-bazic și factor anti-apoptotic, care este, de asemenea, fundamental în MDR. Acidificarea interstițială secundară (TME) a ​​tumorilor provoacă inversarea protonilor cancerului (CPR). În cele din urmă, această concatenare a modificărilor energetice patologice conduce la cascada progresiei cancerului și a procesului metastatic. Abrevieri: NHE1, Na ⁺ /H ⁺ izoforma 1 antiporter; ASIC1, canal ionic cu detecție acidă tip 1a; Hv1, izoforma 1 a canalului Na+ şi H+ dependent de tensiune; PT, transportoare de protoni; PP-uri, pompe de protoni; CPR, inversarea protonilor din cancer; MDR, rezistență la medicamente multiple; LA, acid lactic. Pentru mai multe detalii, vezi textul.

Motivele istorice menționate mai sus justifică pe deplin faptul că Warburg nu putea avea dreptate în ceea ce el considera a fi „cauza principală a cancerului”, și anume glicoliza aerobă și afectarea respirației tumorilor, lucru pe care l-a apărat până la moarte. . Cu toate acestea, ar trebui să recunoaștem acum că a fost foarte aproape de el [ 31 ]. Acest lucru se datorează faptului că, așa cum devine acceptat de diferite grupuri de cercetare, cauza principală a cancerului și/sau a transformării celulare maligne este, de asemenea, principalul factor care lucrează în spatele inducerii glicolizei aerobe în sine, și anume, alcalinizarea intracelulară selectivă a tuturor tumorilor și leucemiilor. [ 32 ]. În plus, chiar și funcționarea normală a ciclului tricarboxilic (CTC) s-a dovedit a fi împiedicată de alcaloză [ 13 ].

În cele din urmă, publicațiile recente din trei laboratoare diferite au susținut cu tărie că efectul Warburg poate fi explicat pe deplin printr-o creștere selectivă a pH-ului celulelor și prin efectele de suprareglare ale acestei alcalinizări intracelulare asupra activării glicolizei aerobe [ 28 , 33 , 34 , 35 . ]. Pentru o explicație mai completă a acestui fenomen, a se vedea ref [ 5 ]. Recent, s-a demonstrat că orice sistem care crește exportul de protoni sau echivalenți de protoni dintr-o celulă determină Efectul Warburg (reglarea în sus a enzimelor glicolitice) cu creșteri concomitente atât a comportamentelor agresive in vitro, cât și in vivo [36 ] .

Mergi la:

3. De la asociațiile inițiale de pH-glicoliză la stadiul actual al tehnicii în cercetarea cancerului metabolic

Unele perspective clinice seminale ale anomaliilor acido-bazice atât la debutul, cât și la regresiile cancerului au fost publicate de îndată ce 1975 [ 37 , 38 ]. Câțiva ani mai târziu, am insistat asupra faptului că alcalinizarea a fost fundamentală în inducerea cancerului [ 39 , 40 ]. De atunci, paradigma legată de pH-ul ridicat asupra etiopatogenezei malignității, precum și efectele sale stimulatoare asupra creșterii cancerului au câștigat o atenție din ce în ce mai mare [5 , 28 , 30 , 41 , 42 , 43 , 44 , 45 , 46 , 47 , 48 ] , 49 , 50 , 51 , 52 , 53 ]. Astăzi, perspectiva integrală centrată pe pH a cancerului este în sfârșit recunoscută de secțiuni în creștere ale comunității de cercetare în oncologie de bază, preclinice și clinice și constituie o paradigmă nou-nouță în medicină.

La urma urmei, doar exportul de protoni este suficient pentru a induce tulburări celulare, de la displazie la transformarea completă malignă în diferite tumori umane și în situații foarte diferite [ 42 , 43 , 46 , 47 , 48 , 49 , 50 ].

Mergi la:

4. Despre schimbarea semnelor distinctive ale malignității în cercetarea cancerului metabolic legat de pH

Semnele distinctive metabolice centrate pe pH nu au fost luate în considerare în semnele distinctive deja clasice ale cancerului descrise de Hanahan și Weinberg în 2000 [ 54 ] și mai târziu în 2011 [ 55 ]. Nici nu au fost luate în considerare într-o publicație mai recentă a lui Hanahan despre semnele distinctive ale cancerului [ 56 ]. Cu toate acestea, Kroemer și Pouyssegur, abordând problema din perspectiva pH-ului, au descris șapte noi semne distinctive metabolice legate de pH ale cancerului [ 57 ]. Alte anomalii moleculare, biochimice și metabolice selective pentru cancer, cum ar fi CPR și defecte de oxidare mitocondrială, printre alți factori fundamentali legați de pH, au fost incluse progresiv ca noi semne distinctive ale malignității [29, 30 , 31 , 58 , 59 , 60 ] . , 61 , 62 , 63 ]. Această nouă paradigmă a dinamicii ionilor de hidrogen a cancerului a permis recent integrarea multor factori intermediari etiopatogeni de diferite origini și naturi care cauzează cancer într-un model unic și mai larg bazat pe alcalinizarea celulară, reglarea în sus a NHE1 și „efectul de masă” perturbat al concentrația ionilor de hidrogen (H ⁺ ) în spațiul intracelular [ 29 ] (masa 2șifigura 1).

Mergi la:

5. Implicații terapeutice: închiderea golurilor

Utilizarea terapeutică a unui amestec concertat de diferiți inhibitori ai transportului de protoni (ITP) în cancerul uman a fost propusă inițial cu mai bine de un deceniu în urmă [ 64 ]. Scopul acestei abordări terapeutice homeostatice și/sau acide/bazice a malignității este de a controla mai întâi și apoi de a scădea selectiv pH-ul celulelor canceroase la niveluri acide pentru a le induce apoptoza (efectul anti-Warburg în terapie) [ 57 , 64 , 65 ]. În același timp, aceste eforturi terapeutice urmăresc să inverseze acidificarea extracelulară (TME) secundară tumorală caracteristică CPR a celulelor și țesuturilor maligne. CPR este, de asemenea, un factor fundamental în scăparea tumorilor maligne din mecanismele de apărare imună a organismului [ 66 , 67 ].

Mai mult, întreruperea homeostaziei acido-bazice celulare și microambientale și efectul de masă al dinamicii sale H ⁺ , s-au dovedit, de asemenea, a fi esențiale în efectele unei game largi de substanțe cancerigene chimice. Aceste cunoștințe deschid noi posibilități în controlul carcinogenezei mediului [ 68 , 69 ] (masa 2). Mai mult, în această linie, grupul nostru a propus noi căi dependente de pH pentru tratamentul afecțiunilor maligne umane, variind de la tumorile cerebrale [29] la cancerul de sân [ 51 , 52 ] la alte afecțiuni maligne [ 28 , 30 ]. În ultimii câțiva ani, alte grupuri au activat, de asemenea, eforturi clinice pentru a exploata aspectele metabolice semnificativ afectate legate de pH ale tumorilor maligne în tratamentul cancerului [ 70 , 71 ].

Cel mai recent, și încă în cadrul paradigmei terapeutice centrate pe pH, un număr tot mai mare de medicamente promițătoare reutilizate sunt introduse în armamentul farmacologic disponibil pentru clinicieni (utilizare off-label). Unele dintre ele, cum ar fi beta-blocantul propranolol, inhibă NHE1 inducând efecte anti-proliferative și pro-apoptotice și, de asemenea, activează un răspuns imun antitumoral in vivo [ 72 ]. Mai mult, s-a demonstrat că melatonina acționează ca un medicament anticancerigen în glioblastom prin scăderea pH-ului [ 73 ], în acest fel inhibând și efectul Warburg [ 74 ]. Cel mai recent, o publicație extrem de interesantă despre efectul anti-Warburg ca o perspectivă terapeutică importantă a fost revizuită în detaliu [ 75 ].

Aceste evoluții recente fac și mai interesant faptul că un medicament anticancer ortodox, cum ar fi cisplatina (CDDP), inhibă și NHE1. Într-adevăr, primul efect care poate fi detectat după administrarea CDDP este, în mod surprinzător, inducerea acidificării celulare prin inhibarea efluxului H ⁺ în celulele canceroase sensibile [ 76 ]. Dimpotrivă, hiperactivitatea NHE1 și/sau reglarea în sus a acestei și/sau a altor pompe de protoni (PP) și transportatori (PT) legați de membrană induce nu numai rezistența la CDDP prin creșterea pH-ului, ci și rezistența la medicamente multiple (MDR), așa cum a fost cu mult timp în urmă a fost demonstrat în studii seminale și similare privind paralelismul dintre rezistența la adriamicină și creșterile progresive ale pH-ului [ 77 , 78 , 79 ] (figura 1). Un număr tot mai mare de studii recomandă, de asemenea, utilizarea terapiei alcalinizante pentru a contracara aciditatea microambientală a tumorilor și, în acest fel, pentru a îmbunătăți rezistența la chimioterapie, imunitatea anticanceroasă și pentru a dezactiva procesul metastatic [80 ] . Cel mai recent, s-a demonstrat că extractul fermentat de germeni de grâu (FWGE) inhibă diseminarea tumorii metastatice în timpul și după chimioterapie, intervenții chirurgicale și/sau radiații la pacienții cu cancer. De asemenea, îmbunătățește supraviețuirea la pacienții cu melanom, fiind în același timp benefic în tratamentul bolilor autoimune [ 81 ]. Într-adevăr, FWGE devine un agent promițător în terapiile anticancer moderne, deoarece s-a demonstrat că restabilește funcția mitocondrială, suprimă efectul Warburg și inhibă creșterea tumorii in vivo [82 , 83 , 84 , 85 ] .

Toate aceste evoluții ajută la luarea în considerare a eforturilor suplimentare pentru unirea oncologiei tradiționale și ortodoxe cu abordări non-ortodoxe și mai puțin traumatice într-un singur concept în cadrul unui model cuprinzător de sinteză și unificare biologică.

În cele din urmă, paradigma inițială legată de pH a fost extinsă progresiv dincolo de contextul său inițial de cancer la patogeneza bolilor neurodegenerative umane (HNDDs) [28] , în principal la etiopatogenia și tratamentul metabolic al sclerozei multiple (SM) [ 32 ]. În cele din urmă, un efect asemănător Warburg a fost recent învinuit pentru degenerarea neuronală mediată de glicoliză aerobă în unele cazuri de boală Alzheimer spontană [ 86 ]. Efectul Warburg a fost, de asemenea, implicat recent, nu numai în malignitate și neurodegenerare, ci și în patogeneza atât a infecțiilor bacteriene, cât și a celor virale [ 87 ]. Într-adevăr, pandemia COVID-19 a subliniat faptul că efectul Warburg se află în spatele diseminării rapide a altor boli diferite într-un mediu hipoxic, de exemplu, susținând glicoliza celulelor endoteliale pulmonare infectate [87 ] . Mai mult decât atât, s-a descoperit că imunitatea este dependentă de glicoliză pentru buna sa funcționare [ 87 , 88 ]. Cu toate acestea, deși înțelegerea deplină a mecanismelor prin care virușii și bacteriile activează efectul Warburg rămâne încă evazivă, este rațional să ne gândim că ar trebui implicată aceeași dinamică patologică sau foarte asemănătoare a ionului de hidrogen, așa cum s-a sugerat pentru mult timp [ 89 , 90 , 91 , 92 ].

Mergi la:

6. Concluzii: Spre unificări biologice

Paradigma cancerului centrat pe pH și homeostază urmărește căutarea către unificarea viziunilor științifice și vizează reconcilierea fenomenelor aparent neînrudite. După integrarea atât a datelor vechi, cât și a celor mai recente disponibile în noua paradigmă, cu gamă largă și unitară centrată pe pH (sau dinamică H ⁺ ), se poate afirma fără îndoială că cauza principală a cancerului nu a fost niciodată glicoliza aerobă a tumorilor și /sau afectarea respiratorie a celulelor canceroase, așa cum și-a apărat Warburg toată viața, dar o cale finală comună și sine qua non care ar putea permite acum o înțelegere mai profundă a originii cele mai „de bază” a cancerului. Perspectiva considerată aici sare cu un pas înainte pentru a defini că principalul factor metabolic din spatele glicolizei aerobe este o alcalinizare intracelulară selectivă a celulelor din toate tumorile, care, la rândul său, este cauza principală și finală a cancerului. Această interpretare integrală avansează în cele din urmă un efect secundar benefic care duce la unificări ulterioare în biologie. Se ajunge la concluzia că acest model foarte energetic va deschide în mod continuu noi căi terapeutice pentru a îmbunătăți tratamentul, cel puțin, a cancerului uman și a bolilor neurodegenerative.

Mergi la:

Mulțumiri

Îi mulțumim pe Angela Otto pentru ajutorul său semnificativ cu unele aspecte istorice ale realizărilor extraordinare ale lui Otto Warburg. De asemenea, recunoaștem ajutorul lui Julian Polo Orozco pentru ajutorul informatic și al lui Jesus Devesa pentru consilierea științifică. Autorii doresc să-și ceară scuze tuturor autorilor din domeniu ale căror publicații nu am putut să le includem în această scurtă contribuție.

Mergi la:

Declarație de finanțare

Această cercetare a fost finanțată atât de Fundația Mercedes Castresana, Vitoria, Spania, cât și de Asociația pentru Cercetarea și Tratamentul Cancerului de Proton (APCRT), Madrid, Spania, grant 04-2022. Sponsorii nu au avut niciun rol în proiectarea, execuția, interpretarea sau scrierea studiului.

Mergi la:

Contribuții ale autorului

Conceptualizare, SH; metodologie, SH și KOA; validare, SH, KOA și SJR, analiză formală, SH; investigație, SH, KOA și SJR; scriere—pregătirea proiectului original, SH; scriere – revizuire și editare, SH, KOA și SJR Toți autorii au citit și au fost de acord cu versiunea publicată a manuscrisului.

Mergi la:

Dedicare

Această contribuție este dedicată memoriei inspiratoare a Alejandra Luna, o pacientă de 16 ani și victimă a unui glioblastom multiform (RIP) și Dr. Massimo Tommasino care a luptat eroic împotriva cancerului atât ca om de știință, cât și ca pacient (RIP)

Mergi la:

Conflicte de interes

Autorii nu declară niciun conflict de interese.

Mergi la:

Note de subsol

Disclaimer/Nota editorului: Declarațiile, opiniile și datele conținute în toate publicațiile sunt exclusiv ale autorilor și colaboratorilor individuali și nu ale MDPI și/sau ale editorilor. MDPI și/sau editorii își declină responsabilitatea pentru orice vătămare a persoanelor sau a proprietății care rezultă din orice idei, metode, instrucțiuni sau produse la care se face referire în conținut.

Mergi la:

Referințe

1. 

Warburg O. Despre originea celulelor canceroase. Ştiinţă. 1956; 123 :309–314. doi: 10.1126/science.123.3191.309. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2. 

Warburg O. Cauza principală și prevenirea bolilor; Proceedings of the Lindau Laureates Meetings; Lindau, Germania. 30 iunie 1966; Stuttgart, Germania: Carl Zeiss Stiftung; 2023. [ Google Scholar ]3. 

Burk D., Winzler RJ Biochimia țesutului malign. Annu. Rev. Biochim. 1944; 13 :487–532. doi: 10.1146/annurev.bi.13.070144.002415. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4. 

Rich IN, Worthington-White D., Garden OA, Musk P. Apoptoza celulelor leucemice însoțește reducerea pH-ului intracelular după inhibarea țintită a schimbătorului Na ⁺ /H ⁺ . Sânge. 2000; 95 :1427–1434. doi: 10.1182/blood.V95.4.1427.004k48_1427_1434. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5. 

Alfarouk KO, Verduzco D., Rauch C., Muddathir AK, Bashir AHH, Elhassan GO, Ibrahim ME, Orozco JDP, Cardone RA, Reshkin SJ și colab. Glicoliza, metabolismul tumorii, creșterea și diseminarea cancerului. O nouă perspectivă etiopatogenă bazată pe pH și o abordare terapeutică a unei vechi întrebări legate de cancer. Oncostiinta. 2014; 1 :777–802. doi: 10.18632/oncoscience.109. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6. 

Weinhouse S. On Respiratory Impairment in Cancer Cells. Ştiinţă. 1956; 124 :267–269. doi: 10.1126/science.124.3215.267. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7. 

DeBerardinis RJ, Chandel NS Trebuie să vorbim despre efectul Warburg. Nat. Metab. 2020; 2 :127–129. doi: 10.1038/s42255-020-0172-2. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8. 

Gevers W., Dowdle E. Efectul pH-ului asupra glicolizei in vitro. Clin. Sci. 1963; 25 :343–349. [ PubMed ] [ Google Scholar ]9. 

Ui M. Un rol al fosfofructokinazei în reglarea dependentă de pH a glicolizei. Biochim. Biophys. Acta. 1966; 124 :310–322. doi: 10.1016/0304-4165(66)90194-2. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10. 

Lowenstein JM, Chance B. Efectul ionilor de hidrogen asupra controlului respirației mitocondriale. J. Biol. Chim. 1968; 243 :3940–3946. doi: 10.1016/S0021-9258(18)92034-X. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11. 

Halperin ML, Connors HP, Relman AS, Karnovsky ML Factori care controlează efectul pH-ului asupra glicolizei în leucocite. J. Biol. Chim. 1969; 244 :384–390. doi: 10.1016/S0021-9258(18)94442-X. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12. 

Wilhelm G., Schulz J., Hofmann E. dependența de pH a glicolizei aerobe în celulele tumorale de ascită ehrlich. FEBS Lett. 1971; 17 :158–162. doi: 10.1016/0014-5793(71)80587-2. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13. 

Relman AS Consecințele metabolice ale tulburărilor acido-bazice. Rinichi Int. 1972; 1 :347–359. doi: 10.1038/ki.1972.46. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14. 

Burr MJ Relația dintre pH și glicoliza aerobă în eritrocitele umane și canine. Comp. Biochim. Physiol. Partea B Comp. Biochim. 1972; 41 :687–694. doi: 10.1016/0305-0491(72)90081-8. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15. 

Eagle H. Controlul proliferării în celulele animale Conferința Cold Spring Harbour privind proliferarea celulară. Volumul 1. Laboratorul Cold Spring Harbor; New York, NY, SUA: 1974. Unele efecte ale pH-ului mediului asupra metabolismului și funcției celulare; pp. 1–11. [ Google Scholar ]16. 

Rubin H., Fodge D. Interrelații de glicoliză, transportul zahărului și inițierea sintezei ADN-ului în celulele embrionului de pui. În: Clarkson B., Basega R., editori. Controlul proliferării în celulele animale. Volumul 1. Laboratorul Cold Spring Harbor; New York, NY, SUA: 1974. pp. 801–816. [ Google Scholar ]17. 

Kaminskas E. Dependența de pH a transportului zahărului și a glicolizei în celulele tumorale de ascită Ehrlich cultivate. Biochim. J. 1978; 174 :453–459. doi: 10.1042/bj1740453. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18. 

L’Allemain G., Franchi A., Cragoe E., Jr., Pouysségur J. Blockade of the Na ⁺ /H ⁺ antiport abolishes growth factor-induced DNA synthesis in fibroblasts. Relații structură-activitate în seria amiloride. J. Biol. Chim. 1984; 259 :4313–4319. doi: 10.1016/S0021-9258(17)43047-X. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19. 

Paris S., Pouysségur J. Factorii de creștere activează antiporterul Na ⁺ /H ⁺ în fibroblastele repaus prin creșterea afinității sale pentru H+ intracelular J. Biol. Chim. 1984; 259 :10989–10994. doi: 10.1016/S0021-9258(18)90611-3. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20. 

Moolenaar WH, Tertoolen LGJ, de Laat SW Phorbol esterul și diacilglicerolul imită factorii de creștere în creșterea pH-ului citoplasmatic. Natură. 1984; 312 :371–374. doi: 10.1038/312371a0. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21. 

Chambard J.-C., Pouyssegur J. pH-ul intracelular controlează fosforilarea proteinei ribozomale S6 induse de factorul de creștere și sinteza proteinelor în tranziția G0 → G1 a fibroblastelor. Exp. Cell Res. 1986; 164 :282–294. doi: 10.1016/0014-4827(86)90029-7. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22. 

Hagag N., Lacal JC, Graber M., Aaronson S., Viola MV Microinjecția cu ras p21 induce o creștere rapidă a pH-ului intracelular. Mol. Celulă. Biol. 1987; 7 :1984–1988. doi: 10.1128/mcb.7.5.1984. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23. 

Doppler W., Jaggi R., Groner B. Inducerea expresiei v-mos și activată a oncogenei Ha-ras în celulele NIH 3T3 repaus provoacă alcalinizarea intracelulară și progresia ciclului celular. Gene. 1987; 54 :147–153. doi: 10.1016/0378-1119(87)90357-X. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24. 

Maly K., Uberall F., Loferer H., Doppler W., Oberhuber H., Groner B., Grunicke HH Ha-ras activează antiporterul Na ⁺ /H ⁺ printr-un mecanism independent de protein kinaza C. J. Biol. Chim. 1989; 264 :11839–11842. doi: 10.1016/S0021-9258(18)80142-9. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25. 

Maly K., Hochleitner B., Überall F., Loferer H., Oberhuber H., Doppler W., Grunicke H. Mecanismul și semnificația biologică a activării induse de Ha-ras a antiporterului Na + ^/ H ⁺ . Adv. Enzimă. Regul. 1990; 30 :63–74. doi: 10.1016/0065-2571(90)90009-Q. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26. 

Novikova IY, Muravyeva OV, Cragoe EJ, Margolis LB Studiul dependenței de pH răspândirea fibroblastelor, implicarea antiporterului Na ⁺ H ⁺ și PKC. Biochim. Biophys. Acta (BBA) Mol. Cell Res. 1993; 1178 :267–272. doi: 10.1016/0167-4889(93)90203-2. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27. 

Chiche J., Fur YL, Vilmen C., Frassineti F., Daniel L., Halestrap AP, Cozzone PJ, Pouysségur J., Lutz NW In vivo pH in metabolic-defective Ras-transformed fibroblast tumors: Key role of the transportor monocarboxilat, MCT4, pentru inducerea unui pH intracelular alcalin. Int. J. Cancer. 2012; 130 :1511–1520. doi: 10.1002/ijc.26125. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28. 

Harguindey S., Stanciu D., Devesa J., Alfarouk K., Cardone RA, Polo Orozco JD, Devesa P., Rauch C., Orive G., Anitua E., et al. Acidificarea celulară ca o nouă abordare a tratamentului cancerului și a înțelegerii și terapiei bolilor neurodegenerative. Semin. Cancer Biol. 2017; 43 :157–179. doi: 10.1016/j.semcancer.2017.02.003. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29. 

Harguindey S., Polo Orozco J., Alfarouk KO, Devesa J. Hydrogen Ion Dynamics of Cancer and a New Molecular, Biochimic and Metabolic Approach to the Etiopathogenesis and Treatment of Brain Malignities. Int. J. Mol. Sci. 2019; 20 :4278. doi: 10.3390/ijms20174278. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30. 

Koltai T., Harguindey S., Reshkin SJ De la etiopatogeneză la noi căi terapeutice. Elsevier; Amsterdam, Țările de Jos: 2020. O abordare inovatoare pentru înțelegerea și tratarea cancerului: țintirea pH-ului; pp. 1–555. [ Google Scholar ]31. 

Anwar S., Shamsi A., Mohammad T., Islam A., Hassan I. Direcționarea semnalizării piruvat dehidrogenazei kinazei în dezvoltarea terapiei eficiente pentru cancer. Biochim. Biophys. Acta (BBA) Rev. Cancer. 2021; 1876 :188568. doi: 10.1016/j.bbcan.2021.188568. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]32. 

Harguindey S., Alfarouk K., Orozco JP, Reshkin SJ, Devesa J. Dinamica ionilor de hidrogen ca legătură fundamentală între bolile neurodegenerative și cancer: aplicarea sa la terapeutica bolilor neurodegenerative cu accent special pe scleroza multiplă. Int. J. Mol. Sci. 2022; 23 :2454. doi: 10.3390/ijms23052454. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33. 

Che X.-F., Zheng C.-L., Akiyama S.-I., Tomoda A. 2-Aminofenoxazin-3-onă și 2-amino-4, 4α-dihidro-4α, 7-dimetil- 3H-fenoxazin-3-ona provoacă apoptoza celulară prin reducerea pH-ului intracelular mai mare în celulele canceroase. Proc. Jpn. Acad. Ser. B Fiz. Biol. Sci. 2011; 87 :199–213. doi: 10.2183/pjab.87.199. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]34. 

Nagata H., Che X.-F., Miyazawa K., Tomoda A., Konishi M., Ubukata H., Tabuchi T. Scăderea rapidă a pH-ului intracelular asociată cu inhibarea schimbătorului Na + /H ⁺ precede ^evenimentele apoptotice în liniile celulare de cancer gastric MNK45 și MNK74 tratate cu 2-aminofenoxazin-3-onă. Oncol. Rep. 2011; 25 :341–346. doi: 10.3892/or.2010.1082. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]35. 

Quach CHT, Jung K.-H., Lee JH, Park JW, Moon SH, Cho YS, Choe YS, Lee K.-H. Alcalinizarea ușoară declanșează acut efectul Warburg prin îmbunătățirea activității hexokinazei prin legarea canalului anionic dependent de tensiune. Plus unu. 2016; 11 :e0159529. doi: 10.1371/journal.pone.0159529. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]36. 

Russell S., Xu L., Kam Y., Abrahams D., Ordway B., Lopez AS, Bui MM, Johnson J., Epstein T., Ruiz E., et al. Exportul de protoni reglează glicoliza aerobă. BMC Biol. 2022; 20 :163. doi: 10.1186/s12915-022-01340-0. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]37. 

Harguindey SS, Kolbeck RC, Bransome ED, Jr. Ureterosigmoidostomy and Cancer: Noi observații. Ann. Intern. Med. 1975; 83 :833. doi: 10.7326/0003-4819-83-6-833_1. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]38. 

Harguindey S. Cancer — O generalizare. A.m. laborator. 1976:71–73. [ Google Scholar ]39. 

Harguindey S., Speir W., Kolbeck R., Bransome E. Dezechilibru alcalotic la pacienții cu tumori solide: Redescoperirea unei descoperiri vechi. EURO. J. Cancer. 1977; 13 :793–800. doi: 10.1016/0014-2964(77)90132-3. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]40. 

Harguindey S., Henderson ES, Naeher C. Efectele acidificării sistemice ale șoarecilor cu sarcom 180. Cancer Res. 1979; 39 :4364–4371. [ PubMed ] [ Google Scholar ]41. 

Harguindey S. Dinamica ionilor de hidrogen și cancerul: O evaluare. Med. Pediatr. Oncol. 1982; 10 :217–236. doi: 10.1002/mpo.2950100302. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]42. 

Perona R., Portillo F., Giraldez F., Serrano R. Transformarea și homeostazia pH-ului fibroblastelor care exprimă drojdia H ⁺ -ATPază care conține mutații direcționate. Mol. Celulă. Biol. 1990; 10 :4110–4115. doi: 10.1128/mcb.10.8.4110-4115.1990. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]43. 

Reshkin SJ, Bellizzi A., Caldeira S., Albarani V., Malanchi I., Poignee M., Alunni-Fabbroni M., Casavola V., Tommasino M. Na + / ^H + ^exchanger -dependent intracellular alkalinization is an eveniment precoce în transformarea malignă și joacă un rol esențial în dezvoltarea fenotipurilor ulterioare asociate transformării. FASEB J. 2000; 14 :2185–2197. doi: 10.1096/fj.00-0029com. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]44. 

Cardone RA, Casavola V., Reshkin SJ Rolul dinamicii perturbate ale pH-ului și al schimbătorului Na ⁺ /H ⁺ în metastaze. Nat. Rev. Cancer. 2005; 5 :786–795. doi: 10.1038/nrc1713. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]45. 

Harguindey S., Orive G., Luis Pedraz J., Paradiso A., Reshkin SJ Rolul dinamicii pH-ului și al antiporterului Na ⁺ /H ⁺ în etiopatogenia și tratamentul cancerului. Două fețe ale aceleiași monede — O singură natură. Biochim. Biophys. Acta. 2005; 1756 :1–24. doi: 10.1016/j.bbcan.2005.06.004. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]46. 

​​Huber V., De Milito A., Harguindey S., Reshkin SJ, Wahl ML, Rauch C., Chiesi A., Pouysségur J., Gatenby RA, Rivoltini L., et al. Dinamica protonilor în cancer. J. Transl. Med. 2010; 8:57 . doi: 10.1186/1479-5876-8-57. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]47. 

Grillo-Hill BK, Choi C., Jimenez-Vidal M., Barber DL Creșterea efluxului de H ⁺ este suficientă pentru a induce displazia și necesară pentru viabilitatea cu expresia oncogenei. Elife. 2015; 4 :e03270. doi: 10.7554/eLife.03270. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]48. 

Amith SR, Wilkinson JM, Fliegel L. Assessing Na ⁺ /H ⁺ exchange and cell effector functionality in metastatic breast cancer. Biochim. Deschis. 2016; 2 :16–23. doi: 10.1016/j.biopen.2016.01.001. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]49. 

Harguindey S., Reshkin SJ „Noua paradigmă anticancerică centrată pe pH în oncologie și medicină”; SCB, 2017. Semin. Cancer Biol. 2017; 43 :1–4. doi: 10.1016/j.semcancer.2017.02.008. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]50. 

Barber DL, Liu Y. pH-ul intracelular reglează comportamentul cancerului și al celulelor stem: o perspectivă a dinamicii proteinelor. Față. Oncol. 2020; 10 :1401. doi: 10.3389/fonc.2020.01401. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]51. 

Harguindey S., Alfarouk K., Polo Orozco J., Fais S., Devesa J. Towards an Integral Therapeutic Protocol for Breast Cancer Based on the New H+-Centered ^Anticancer Paradigm of the Late Post-Warburg Era. Int. J. Mol. Sci. 2020; 21 :7475. doi: 10.3390/ijms21207475. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]52. 

Harguindey S., Alfarouk K., Polo Orozco J., Hardonnière K., Stanciu D., Fais S., Devesa J. A New and Integral Approach to the Etiopathogenesis and Treatment of Breast Cancer Based On Its Hydrogen Ion Dynamics. Int. J. Mol. Sci. 2020; 21 :1110. doi: 10.3390/ijms21031110. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]53. 

Alfarouk KO, Ahmed SBM, Elliott RL, Benoit A., Alqahtani SS, Ibrahim ME, Bashir AHH, AlHoufie STS, Elhassan GO, Wales CC și colab. Dinamica căii pentozei fosfatului în cancer și dependența sa de pH-ul intracelular. Metaboliți. 2020; 10 :285. doi: 10.3390/metabo10070285. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]54. 

Hanahan D., Weinberg RA Semnele distinctive ale cancerului. Celulă. 2000; 100 :57–70. doi: 10.1016/S0092-8674(00)81683-9. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]55. 

Hanahan D., Weinberg RA Semnele distinctive ale cancerului: următoarea generație. Celulă. 2011; 144 :646–674. doi: 10.1016/j.cell.2011.02.013. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]56. 

Hanahan D. Semne distinctive ale cancerului: noi dimensiuni. Cancer Discov. 2022; 12 :31–46. doi: 10.1158/2159-8290.CD-21-1059. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]57. 

Kroemer G., Pouyssegur J. Tumor Cell Metabolism: Cancer’s Achilles’ Heel. Celula canceroasă. 2008; 13 :472–482. doi: 10.1016/j.ccr.2008.05.005. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]58. 

Webb BA, Chimenti M., Jacobson MP, Barber DL Dysregulated pH: O furtuna perfectă pentru progresia cancerului. Nat. Rev. Cancer. 2011; 11 :671–677. doi: 10.1038/nrc3110. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]59. 

Reshkin SJ, Cardone RA, Harguindey S. Schimbător Na ⁺ -H ⁺ , reglarea pH-ului și cancerul. Brevetul recent. Medicament anticancer Discov. 2013; 8 :85–99. doi: 10.2174/1574892811308010085. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]60. 

Reshkin SJ, Greco MR, Cardone RA Rolul pH _i și al transportorilor de protoni în transformarea neoplazică condusă de oncogene. Philos. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci. 2014; 369 :20130100. doi: 10.1098/rstb.2013.0100. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]61. 

Giampazolias E., Tait SW Mitocondria și semnele distinctive ale cancerului. FEBS J. 2015; 283 :803–814. doi: 10.1111/febs.13603. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]62. 

White KA, Grillo-Hill BK, Barber DL Comportamentele celulelor canceroase mediate de dinamica dereglată a pH-ului dintr-o privire. J. Cell Sci. 2017; 130 :663–669. doi: 10.1242/jcs.195297. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]63. 

Zheng T., Jäättelä M., Liu B. inversarea gradientului de pH alimentează progresia cancerului. Int. J. Biochim. Cell Biol. 2020; 125 :105796. doi: 10.1016/j.biocel.2020.105796. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]64. 

Harguindey S., Arranz JL, Wahl ML, Orive G., Reshkin SJ Inhibitori de transport de protoni ca medicamente împotriva cancerului potențial selective. Anticancer Res. 2009; 29 :2127–2136. [ PubMed ] [ Google Scholar ]65. 

Parks SK, Chiche J., Pouysségur J. Disrupting proton dynamics and energy metabolism for cancer therapy. Nat. Rev. Cancer. 2013; 13 :611–623. doi: 10.1038/nrc3579. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]66. 

Huber V., Camisaschi C., Berzi A., Ferro S., Lugini L., Triulzi T., Tuccitto A., Tagliabue E., Castelli C., Rivoltini L. Cancer acidity: An ultimate frontier of tumor immune evadare și o nouă țintă a imunomodulării. Semin. Cancer Biol. 2017; 43 :74–89. doi: 10.1016/j.semcancer.2017.03.001. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]67. 

Cappellesso F., Orban M.-P., Shirgaonkar N., Berardi E., Serneels J., Neveu M.-A., Di Molfetta D., Piccapane F., Caroppo R., Debellis L., et. al. Direcționarea transportorului de bicarbonat SLC4A4 depășește imunodepresia și rezistența la imunoterapie în cancerul pancreatic. Nat. Cancer. 2022; 3 :1464–1483. doi: 10.1038/s43018-022-00470-2. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]68. 

Hardonnière K., Huc L., Sergent O., Holme JA, Lagadic-Gossmann D. Environmental carcinogenesis and pH homeostasis: Not only a matter of dysregulated metabolism. Semin. Cancer Biol. 2017; 43 :49–65. doi: 10.1016/j.semcancer.2017.01.001. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]69. 

Aravena C., Beltrán AR, Cornejo M., Torres V., Díaz ES, Guzmán-Gutiérrez E., Pardo F., Leiva A., Sobrevia L., Ramírez MA Potential Role of Sodium-Proton Exchangers in the Low Concentrația trioxidului de arsen-creșterea pH-ului intracelular și proliferarea celulară. Plus unu. 2012; 7 :e51451. doi: 10.1371/journal.pone.0051451. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]70. 

Schwartz L., Buhler L., Icard P., Lincet H., Steyaert J.-M. Tratamentul metabolic al cancerului: rezultate intermediare ale unei serii de cazuri prospective. Anticancer Res. 2014; 34 :973–980. [ PubMed ] [ Google Scholar ]71. 

Schwartz L., Seyfried T., Alfarouk KO, Da Veiga Moreira J., Fais S. Out of Warburg effect: Un tratament eficient al cancerului care vizează metabolismul specific tumorii și pH-ul disregulat. Semin. Cancer Biol. 2017; 43 :134–138. doi: 10.1016/j.semcancer.2017.01.005. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]72. 

Hu Q., Hu J., Chen C., Wang Y., Zhang Y., Wan J., Jing O., Yi H., Wang S., Huang W., și colab. Propranololul suprimă cancerul vezicii urinare prin manipularea pH-ului intracelular prin NHE1. Transl. Androl. Urol. 2022; 11 :1083–1095. doi: 10.21037/tau-22-113. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]73. 

Fernandez-Gil BI, Otamendi-Lopez A., Bechtle A., Vazquez-Ramos CA, Qosja N., Suarez-Meade P., Sarabia-Estrada R., Jentoft ME, Guerrero-Cázares H., Escames G. , şi colab. Tratamentul cu melatonina declanșează dezechilibrul pH-ului metabolic și intracelular în glioblastom. Celulele. 2022; 11 :3467. doi: 10.3390/cells11213467. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]74. 

Sanchez-Sanchez AM, Antolin I., Puente N., Suarez S., Gomez-Lobo M., Rodriguez C., Martin V. Citotoxicitatea melatoninei este asociată cu inhibarea efectului Warburg în celulele sarcomului Ewing. Plus unu. 2015; 10 :e0135420. doi: 10.1371/journal.pone.0135420. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]75. 

Uchiyama A., Silva P., Lopes M., Yen C., Ricardo E., Mutão T., Pimenta J., Machado L., Shimba D., Peixoto R. Proton Pump Inhibitors and Oncologic Treatment Efficacy: A Revizuire practică a literaturii pentru oncologi. Curr. Oncol. 2021; 28 :783–799. doi: 10.3390/curroncol28010076. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]76. 

Raudenska M., Balvan J., Fojtu M., Gumulec J., Masarik M. Unexpected therapeutic effects of cisplatin. Metalomica. 2019; 11 :1182–1199. doi: 10.1039/c9mt00049f. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]77. 

Keizer HG, Joenje H. pH-ul citosol crescut în celulele tumorale pulmonare umane rezistente la multidrog: efectul verapamilului. J. Natl. Cancer Inst. 1989; 81 :706–709. doi: 10.1093/jnci/81.9.706. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]78. 

Makovec T. Cisplatin și dincolo de: Mecanismele moleculare de acțiune și dezvoltarea rezistenței la medicamente în chimioterapia cancerului. Radiol. Oncol. 2019; 53 :148–158. doi: 10.2478/raon-2019-0018. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]79. 

Dasari S., Tchounwou PB Cisplatin în terapia cancerului: mecanisme moleculare de acțiune. EURO. J. Pharmacol. 2014; 740 :364–378. doi: 10.1016/j.ejphar.2014.07.025. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]80. 

Hamaguchi R., Isowa M., Narui R., Morikawa H., Wada H. Clinical review of alkalization therapy in cancer treatment. Față. Oncol. 2022; 12 :1003588. doi: 10.3389/fonc.2022.1003588. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]81. 

Nutraceuticul Demidov LV, Manziuk LV, Kharkevitch GY, Pirogova NA, Artamonova EV Adjuvantul extract de germeni de grâu fermentat (Avemar™) îmbunătățește supraviețuirea pacienților cu melanom cutanat cu risc ridicat: un studiu clinic randomizat, pilot, de fază a II-a, cu o durată de 7 ani urmare. Cancer Biother. Radiopharm. 2008; 23 :477–482. doi: 10.1089/cbr.2008.0486. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]82. 

Bencze G., Bencze S., Rivera KD, Watson JD, Hidvegi M., Orfi L., Tonks NK, Pappin DJ Agent mito-oncologic: extractul fermentat suprimă efectul Warburg, restabilește activitatea mitocondrială oxidativă și inhibă in vivo creșterea tumorii. Sci. Rep. 2020; 10 :14174. doi: 10.1038/s41598-020-71118-3. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]83. 

Weitzen R., Epstein N., Oberman B., Shevetz R., Hidvegi M., Berger R. Extract de germeni de grâu fermentat (FWGE) ca aditiv de tratament pentru cancerul de prostată rezistent la castrare: un studiu clinic pilot. Nutr. Cancer. 2021; 74 :1338–1346. doi: 10.1080/01635581.2021.1952457. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]84. 

Boros LG, Nichelatti M., Shoenfeld Y. Extract fermentat de germeni de grâu (Avemar) în tratamentul cancerului și al bolilor autoimune. Ann. NY Acad. Sci. 2005; 1051 :529–542. doi: 10.1196/annals.1361.097. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]85. 

Garami M., Schuler D., Babosa M., Borgulya G., Hauser P., Müller J., Paksy A., Szabó E., Hidvégi M., Fekete G. Extractul fermentat de germeni de grâu reduce febra indusă de chimioterapie Neutropenia la pacienții pediatrici cu cancer. J. Pediatr. Hematol. Oncol. 2004; 26 :631–635. doi: 10.1097/01.mph.0000141897.04996.21. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]86. 

Traxler L., Herdy JR, Stefanoni D., Eichhorner S., Pelucchi S., Szücs A., Santagostino A., Kim Y., Agarwal RK, Schlachetzki JC și colab. Transformarea metabolică asemănătoare cu Warburg stă la baza degenerescenței neuronale în boala Alzheimer sporadică. Cell Metab. 2022; 34 :1248–1263.e6. doi: 10.1016/j.cmet.2022.07.014. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]87. 

Pouysségur J., Marchiq I., Parks S., Durivault J., Ždralević M., Vucetic M. Seminarii de biologie a cancerului. Elsevier; Amsterdam, Țările de Jos: 2022. Efectul Warburg controlează creșterea tumorii, infecțiile bacteriene, virale și imunitatea-Deconstrucție genetică și perspective terapeutice. [ PubMed ] [ Google Scholar ]88. 

Alfarouk KO, Alhoufie STS, Hifny A., Schwartz L., Alqahtani AS, Ahmed SBM, Alqahtani AM, Alqahtani SS, Muddathir AK, Ali H. și colab. De mitocondrie și COVID-19. J. Enzimă. Inhib. Med. Chim. 2021; 36 :1258–1266. doi: 10.1080/14756366.2021.1937144. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]89. 

Fields B., Eagle H. The pH-dependence of reovirus synthesis. Virologie. 1973; 52 :581–583. doi: 10.1016/0042-6822(73)90355-3. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]90. 

Riley V. Activitate glicolitică sinergică asociată cu agenți transmisibili și cu creșterea neoplazică. Rockefeller University Press; New York, NY, SUA: 1962. p. A614. [ Google Scholar ]91. 

Levy HB Control Mecanisms in Respiration and Fermentation. Ronald Press; New York, NY, SUA: 1961. Efectele metabolice ale virusurilor animale; p. 189–210. [ Google Scholar ]92. 

Gonzalez JF, Madamba A., Antón LA, Jurado MC, Harguindey S. Mozaic cervical și o abordare fiziopatologică integrată a neoplaziei cervicale precoce. J. Biol. Răspuns Mod. 1987; 6 :473–483. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

---

Articole de 

la Cancers sunt furnizate aici prin amabilitatea 

Multidisciplinary Digital Publishing Institute (MDPI)

beneficiile postului

despre post0 (negru, intermitent, sau dieta ce imita postul ) si beneficiile sale pentru bolnavii de cancer(mai ales pentru cei ce urmeaza tratamente alopate) am mai vorbit -vezi de exemplu:

https://tratamenteanticancer.wordpress.com/tag/post/

iata, o dieta bogata in carne( eucina) s-ar putea sa ajute rezistenta terapeutica a cancerului de san

https://www.sciencedaily.com/releases/2019/04/190417132750.htm

regasiti mai multe din beneficiile pentru trup ale postului pe acest blog.

as vrea sa va spun si 2 cuvinte pentru suflet(pentru ca intram in Postul Pastelui):

sa postim DUPA PUTERI, SUB INDRUMAREA si CU BINECUVANTAREA DUHOVNICILOR, de dragul lui Dumnezeu. Postul NU este un scop ci un mijloc prin care ne apropiem mai mult de Dumnezeu. Postim putin mai mult (dupa putere) pentru ca Il iubim pe Dumnezeu – ca o mica jertfa din dragoste. Sa avem grija totusi sa nu cumva sa postim de carne si sa ne mancam intre noi : ” Mila voiesc, iar nu jertfa!”

Post binecuvantat cu bucurie si dragoste in sufletele fiecaruia dintre voi!

Sa ne ajute bunul Dumnezeu sa ducem crucea CU NADEJDEA INVIERII SUFLETELOR NOASTRE si sa apucam si LUMINATA ZI DE INVIERE – la care sa participam cu drag

Efectele postului pe termen scurt asupra tratamentului cancerului

Abstract

Dovezi preclinice în creștere arată că postul pe termen scurt (STF) protejează de toxicitate, în timp ce sporește eficacitatea unei varietăți de agenți chimioterapeutici în tratamentul diferitelor tipuri de tumori. STF consolidează rezistența la stres a celulelor sănătoase, în timp ce celulele tumorale devin și mai sensibile la toxine, poate prin lipsa de nutrienți pentru a-și satisface nevoile în contextul unor rate mari de proliferare și / sau pierdere de flexibilitate pentru a răspunde circumstanțelor extreme. La om, STF poate fi o abordare fezabilă pentru a spori eficacitatea și tolerabilitatea chimioterapiei. Cercetările clinice care evaluează potențialul STF se află la început. Această revizuire se concentrează pe fondul molecular, cunoștințele actuale și studiile clinice care evaluează efectele STF în tratamentul cancerului. Datele preliminare arată că STF este sigur, dar o provocare la pacienții cu cancer care primesc chimioterapie. Studiile clinice în curs de desfășurare trebuie să se dezvăluie dacă STF poate, de asemenea, să diminueze toxicitatea și să crească eficacitatea regimurilor chimioterapeutice în practica zilnică.

fundal

Restricția calorică cronică reduce și întârzie incidența cancerului și inhibă progresia tumorii și metastazarea la rozătoare [ 1 – 5 ]. În consecință, incidența cancerului și mortalitatea sunt puternic reduse în primatele non-umane cu restricții cronice de calorii [ 6 ]. Studiile efectuate pe subiecți umani cu restricții calorii pe termen lung au arătat o reducere a factorilor metabolici și hormonali asociați riscului de cancer [ 7 – 9 ]. Cu toate acestea, restricția calorică cronică nu este o intervenție clinică fezabilă. Dificultăți evidente, cum ar fi perioada lungă necesară pentru a fi eficiente și pierderea în greutate inacceptabilă [ 10 , 11 ], împiedică aplicarea clinică la pacienții cu cancer.

Studiile preclinice sugerează că postul pe termen scurt (STF) protejează rozătoarele de efectele toxice ale chimioterapiei, în timp ce îmbunătățește simultan eficacitatea unei varietăți de agenți chimioterapeutici în numeroase maligne distincte, de exemplu, cancer de sân, melanom, neuroblastom, cancer pancreatic și cancer colorectal [ 12 ]. În tulpinile distincte de șoareci care prezintă tumoră malignă cu xenografă, creșterea tumorii încetinește în mod clar ca răspuns la chimioterapie combinată cu un fast de 24–60 h, comparativ cu tratamentul cu chimioterapie singur [ 13 – 17 ]. STF protejează simultan și șoarecii de chimiotoxicitate, deoarece întărește rezistența la stres a celulelor sănătoase [ 17 – 24 ]. Răspunsul distinct al celulelor sănătoase comparativ cu celulele tumorale la STF se numește rezistență la stres diferențial (DSR). În timpul privării de nutrienți, celulele sănătoase reinvestesc energia în întreținere și reparații care contribuie la rezistența la chimioterapie, în timp ce celulele tumorale nu sunt în măsură să încetinească creșterea din cauza mutațiilor genelor supresoare tumorale și ale căilor mitogenice [ 19 , 25 ]. Mai mult decât atât, nivelurile scăzute de glucoză în timpul STF impun stres suplimentar asupra celulelor tumorale, deoarece nevoile lor de energie în aceste condiții sunt îndeplinite în primul rând prin intermediul glicolizei [ 14 ]. Ca urmare a acestor răspunsuri diferențiale ale celulelor sănătoase versus cancerul la STF, chimioterapia provoacă mai multe leziuni ale ADN-ului și apoptoză în celulele tumorale, lăsând în același timp celule sănătoase nevătămate atunci când este combinată cu STF. Astfel, STF protejează celulele sănătoase împotriva proprietăților toxice ale chimioterapiei și face celulele tumorale mai sensibile, fenomen numit sensibilizare diferențială la stres (DSS).

Spre deosebire de cele mai multe terapii pentru cancer, STF are efecte secundare ușoare, cum ar fi dureri de cap, amețeli, greață, slăbiciune și pierdere în greutate pe termen scurt la om [ 26 ]. Prin urmare, STF este o strategie promițătoare pentru a spori eficacitatea și tolerabilitatea chimioterapiei la pacienții cu cancer, mai ales că STF este o abordare accesibilă și accesibilă și este potențial eficientă într-o mare varietate de tumori [ 12 ]. Cu toate acestea, pacienții cu pierdere în greutate severă, sarcopenie, cachexia sau malnutriție, probabil, nu sunt buni candidați pentru o intervenție STF [ 27 , 28 ]. Recomandări recente recomandă creșterea consumului de proteine ​​și grăsimi la pacienții cu cașexie [ 29 , 30 ]. Astfel, STF poate fi deosebit de utilă pentru pacienții relativ potriviți tratați cu chimioterapie (neo) adjuvantă.

Această analiză narativă va acoperi cunoștințele actuale ale mecanismelor moleculare care explică „rezistența diferențială la stres” a celulelor sănătoase și a cancerului ca răspuns la STF. Mai mult, rezumă datele clinice disponibile care reflectă impactul STF asupra efectelor chimioterapiei la pacienții cu cancer. În cele din urmă, studiile clinice în curs de desfășurare a efectelor STF în tratamentul cancerului vor fi analizate în mod critic.

Go to:

Rezistență la stres diferențial și sensibilizare ca răspuns la STF

În celulele sănătoase, privarea de nutrienți închide căile care promovează creșterea pentru a reinvesti energia în căile de întreținere și reparații (Fig. ( Fig.1)1 ) [ 25 , 31 , 32 ]. Aceasta duce la o protecție celulară crescută, contribuind la o rezistență sporită la stresori distincti, inclusiv chimioterapia și radioterapia [ 19 , 33 ] . În schimb, celulele tumorale nu sunt în măsură să activeze acest răspuns protector, din cauza: 1) activării necontrolate a căilor de creștere și autosuficienței în semnale de creștere cauzate de mutații oncogene sau producția autocrină a factorilor de creștere și 2) pierderea semnalelor anti-proliferative din cauza mutațiilor din genele supresoare tumorale [ 34 ]. Astfel, dobândind capacitatea de a crește creșterea, celulele tumorale își pierd capacitatea de a se adapta mediilor extreme, inclusiv privarea de nutrienți. În plus, rata de creștere persistentă a celulelor tumorale necesită nutrienți abundenți [ 35 ]. Prin urmare, STF crește DSS-ul celulelor tumorale la mai mulți agenți chimioterapeutici, radioterapie și inhibitori de tirozin kinază (TKIs) (Tabelul ( Tabelul1 ) 1 ) [ 12 – 16 , 18 – 20 , 36 – 40 ]. Deși mecanismul exact al DSR și DSS de către STF este necunoscut, mai mulți factori de creștere și căi de detectare a substanțelor nutritive au fost propuse a fi regulatori cheie, dintre care factorul de creștere asemănător insulinei (IGF-1) este cel mai examinat [ 41 – 43 ]. Căile de detectare a substanțelor nutritive sunt activate sau inhibate ca răspuns la o cantitate redusă de nutrienți disponibili și sunt foarte bine conservate între organisme distincte pentru a depăși perioadele de foamete [ 44 ]. În timpul deficitului de nutrienți, aceste căi ghidează celulele să investească energie în reparații și întreținere, mai degrabă decât în ​​reproducere și creștere [ 45 – 47 ], probabil pentru a îmbunătăți supraviețuirea perioadelor de foamete. Analogic, anorexia indusă de infecție este un semn comun al bolii și poate fi o strategie importantă pentru apărarea gazdelor [ 48 , 49 ].

Deschideți într-o fereastră separată

Fig. 1

Prezentare schematică a efectelor diferențiale ale postului pe termen scurt asupra celulelor sănătoase și canceroase.

Abrevieri: STF; postul pe termen scurt, IGF-1: factorul de creștere a insulinei-1.

tabelul 1

Prezentare generală a studiilor in vivo ale efectului STF asupra toxicității și / sau eficacității chimioterapiei, radioterapiei și inhibitorilor tirozin kinazei

Autor	Încordare	Tratament	Rezultatele STF
Raffaghello și colab. 2008 [ 19 ]	A / J, CD-1, șoareci nudi și șoareci A / J purtând neuroblastom subcutanat NXS2	Etoposid cu doză mare ± 48–60 h STF	Scăderea mortalității (toxicitate) după doza mare de etoposid
Lee și colab. 2012 [ 12 ]	BALB / c, C57BL / 6 și șoareci nude care poartă subcutanat:	± 48–60 h STF și:
	4 cancer de sân T1	ciclofosfamida	Eficiența crescută a CT, STF singur a fost la fel de eficient ca și CT singur, supraviețuirea crescută
	Melanom B16	doxorubicina	Eficacitate crescută a CT, supraviețuire crescută, scădere a metastazelor
	GLIO gliom	doxorubicina	Eficiență crescută a CT STF singur a fost la fel de eficient ca și CT singur
	Neuroblastom uman ACN	doxorubicina	Eficiență crescută a CT
	MDAMB-231 cancer de sân	doxorubicina	Eficiență crescută a CT
	Cancer de ovar OVCAR3	doxorubicina	Eficiență crescută a CT
	Neuroblastom NXS2	Doar STF	STF singur a fost eficient, supraviețuirea crescută
Safdie și colab. 2012 [ 13 ]	Șoareci C57BL / 6 N purtând gliom GL26 subcutanat sau intracranian	Temozolomidă ± 48 h STF	Eficacitatea crescută a CT, STF singur a fost la fel de eficient ca și CT singur (doar model subcutanat)
		Radioterapie ± 48 h STF	Eficacitate crescută a radioterapiei
Shi și colab. 2012 [ 37 ]	CD-1 Șoareci nude purtând mezoteliom ZL55 subcutanat și carcinom pulmonar A549	Cisplatin ± 48 h STF	Eficacitatea crescută a CT, STF singur a fost mai eficient ca CT singur (mezoteliom numai)
Kawaguchi și colab. 2012 [ 62 ]	Șoareci GFP-LC3	Doxorubicină ± 48 h STF	Scăderea cardiotoxicității după doza mare de doxorubicină.
Brandhorst et al. 2013 [ 18 ]	Șoareci AIN93G	Doxorubicină în doză mare ± 60 h STF	Scăderea mortalității (toxicitate) după doza mare de doxorubicină.
Saleh și colab. 2013 [ 38 ]	Șoarecii BALB / c purtând 67NR subcutanat sau NIH3 cancer de sân triplu negativ	Radioterapie ± 24 h STF (alternativ)	Eficacitate crescută a radioterapiei
Cheng și colab. 2014 [ 22 ]	Șoareci C57BL / 6 J	Ciclofosfamidă ± 48 h STF	Scăderea mortalității (toxicitate) după o doză mare de ciclofosfamidă.
Bianchi și colab. 2015 [ 14 ]	Șoareci BALB / c purtând cancer de colon CT26 subcutanat	Oxaliplatin ± 48 h STF	Eficiență crescută a CT
Shim și colab. 2015 [ 15 ]	Șoareci C57BL / 6 J purtând melanom B16 subcutanat	Doxorubicină sau ciclofosfamidă ± 48 h STF	Eficacitatea crescută a CT STF singur a fost la fel de eficientă ca și CT singur
D’Aronzo și colab. 2015 [ 36 ]	Șoarecii Nu / Nu au cancer pancreatic subcutanat BxPC-3-luc	Gemcitabină ± 24 h STF	Eficiență crescută a CT
Huisman și colab. 2015 [ 20 ]	FabplCre; șoareci Apc15lox / C purtând maligne intestinale spontane	Irinotecan ± 48 h STF	Scăderea toxicității la CT Fără efect asupra eficacității CT
Tinkum și colab. 2015 [ 21 ]	B6 (Cg) -Tirc-2 J / J, Bmi1CreERT / +; Rosa26R / + HopXCreERT / +; Rosa26R / + Lgr5EGFP-Ires-CreERT2 / +; Rosa26R / +, Șoareci Lgr5EGFP-IRES-CreERT2 / +	Etoposid în doză mare ± 24 h STF	Scăderea mortalității (toxicitate) după doza mare de etoposid
Caffa și colab. 2015 [ 39 ]	Șoareci BALB / c purtători de cancer pulmonar H3122 subcutanat sau cancer colorectal HCT116	Crizotinib / regorafinib ± 48 h STF	Eficacitate crescută a crizotinib / regorafinib
Huisman și colab. 2015 [ 23 ]	Șoarecii BALB / c purtând cancer de colon C26 subcutanat	Irinotecan ± 72 h STF	Scăderea toxicității la CT Fără efect asupra eficacității CT
Di Biase și colab. 2016 [ 16 ]	Șoareci BALB / c, BALB / c-nude și C57BL / 6 șoareci purtători de cancer de sân MCF7 și 4T1 subcutanat, melanom B16	Doxorubicină și ciclofosfamidă ± 48 h STF sau 96 h FMD	Eficiență crescută a CT
Pietrocola și colab. 2016 [ 40 ]	Șoareci C57BL / 6 de tip sălbatic și șoareci atimici (nu / nu)	Mitocantronă sau oxaliplatină ± 48 h STF	Eficiență crescută a CT
Di Biase și colab. 2017 [ 17 ]	Șoareci C57BL / 6	Doxorubicină ± 24–72 h STF	Scăderea cardiotoxicității după doza mare de doxorubicină.
Jongbloed și colab. 2019 [ 24 ]	Șoareci BALB / c	Irinotecan ± 72 h STF	Scăderea toxicității la CT
Autori, site	Subiecte	Tratament	Rezultatul STF
Withers și colab. 2014, UC Davis, SUA [ 63 ]	20 de câini cu limfom	Doxorubicină ± 24 h STF	Sigur și fezabil Reducerea vărsăturilor Nici o reducere a IGF-1

Deschideți într-o fereastră separată

STF Postul de scurtă durată, chimioterapia CT , alimentația cu imitarea a postului de afecțiune

IGF-1 și insulina ca regulatori cheie ai DSR

IGF-1 și insulina stimulează proliferarea și creșterea și inhibă apoptoza ca răspuns la disponibilitatea de calorii și proteine ​​prin semnalizare prin intermediul receptorului IGF-1 (IGF-1R) și respectiv al receptorului de insulină isoforma A (IR-A), respectiv [ 50 – 53 ]. Nivelurile serice de IGF-1 scad în timpul STF [ 54 – 56 ], deoarece nivelurile scăzute de insulină determină rezistența hepatică a hormonului de creștere (GH) a ficatului, care inhibă producția hepatică de IGF-1 [ 54 , 57 , 58 ]. Atât insulina cât și IGF-1 activează căile Ras / mitogen-proteinei kinazei (MAPK) și fosfatidilinositol-3-kinazei (PI3K) / Akt. În celulele sănătoase, inhibarea proliferării și / sau investițiilor în întreținere poate contribui la creșterea rezistenței la stres. De exemplu, șoarecii cu ștergerea genei Igf1 hepatic (LID), care au scăzut nivelurile de IGF-1 similare cu cele din timpul STF [ 59 – 61 ], prezintă o rezistență crescută la doze mari de diverși agenți chimioterapeutici [ 42 ] și acest beneficiu a fost anulat prin administrarea IGF-1 [ 12 , 42 ]. Astfel, calea IGF-1R pare a fi un mediator cheie al rezistenței la stres ca răspuns la STF în celulele sănătoase.

În timpul STF, căile Ras / MAPK și PI3K / Akt sunt reglate în jos în celulele canceroase, prin care proliferarea este inhibată [ 64 ]. În mod special, rezistența la efectele de limitare a creșterii STF a fost observată la celulele canceroase care poartă mutații care determină o activare constitutivă a căii PI3K, deoarece aceste celule proliferează chiar și în absența insulinei sau IGF-1 [ 65 ]. Prin urmare, calea IGF-1R este un mediator cheie al creșterii celulelor canceroase și al rezistenței la cancer la terapeutice utilizate frecvent [ 42 , 66 , 67 ]. Astfel, reducerea nivelului circulant al IGF-1 și insulinei în timpul STF poate contribui și la activitatea anticancerigenă [ 68 ].

AMPK și autofagie

Proteina kinază activată de AMP (AMPK) poate juca un rol important în DSR datorită STF [ 69 ]. AMPK monitorizează nivelul de energie celulară și devine activat atunci când raporturile ADP: ATP sau AMP: ATP în celulă cresc [ 70 ]. AMPK inhibă procesele consumatoare de energie, cum ar fi proliferarea celulelor și sinteza proteinelor și activează procesele generatoare de energie, cum ar fi glicoliza și oxidarea acizilor grași. Inhibă creșterea celulelor și stimulează autofagia [ 71 ]. Autofagia (greacă pentru „auto-mâncare”) este un proces catabolic foarte conservat printre eucariote pentru a supraviețui perioadelor de privație de nutrienți. Acest răspuns adaptiv al celulei implică degradarea proteinei și a organelor deteriorate pentru a genera aminoacizi ca sursă de energie alternativă [ 72 , 73 ]. Activarea AMPK și autofagia pare să joace un rol major în efectele de protecție ale STF în celulele sănătoase [ 17 ].

Cu toate acestea, efectele activării AMPK în celulele tumorale distincte pot varia, deoarece unele tumori adăpostesc AMPK activ activ [ 74 , 75 ] și altele prezintă activitate AMPK scăzută [ 76 – 78 ]. Tumorile cu activitate AMPK diminuată sau autofagie pot fi extrem de sensibile la STF, deoarece activarea AMPK îmbunătățește supravegherea imunității [ 40 ], în timp ce tumorile cu AMPK sau autofagie extrem de active pot fi rezistente [ 77 , 79 – 82 ].

Metabolizarea glucozei și „efectul Warburg”

În timpul STF, celulele sănătoase, au flexibilitatea metabolică pentru a face față privării de nutrienți, deoarece glucoza poate fi înlocuită cu corpuri cetone și acizi grași ca sursă de energie primară.

În schimb, celulele tumorale depind de glucoză pentru a menține rata mare de proliferare celulară [ 83 , 84 ]. Akt stimulează așa-numitul „efect Warburg”, caracterizat printr-o rată crescută a glicolizei și nu fosforilarea oxidativă chiar și în prezența oxigenului [ 83 – 85 ]. STF-reglează glicoliza anaerobă în timp ce reglează fosforilarea oxidativă în celulele tumorale, iar acest „efect anti-Warburg” duce la stres oxidativ și apoptoză [ 14 ]. De asemenea, o creștere contraintuitivă a traducerii proteinelor în timpul STF crește nevoile de energie nesatisfăcute, ceea ce duce la moartea celulelor [ 12 ]. Mai mult, reducerea cu 20–40% a glucozei circulante în timpul STF poate fi suficientă pentru a ucide celulele tumorii anoxice [ 85 ]. Astfel, scăderea disponibilității de nutrienți în timpul STF face ca celulele canceroase să fie mai vulnerabile la orice provocare, inclusiv chimioterapia. Cu toate acestea, consumul excesiv după o perioadă de STF ar putea accelera creșterea tumorii, din cauza condițiilor mari de glucoză și a creșterii glicolizei [ 86 ].

Speciile reactive de oxigen și deteriorarea ADN

Agenții chimioterapeutici produc stres oxidativ și leziuni ale ADN-ului asupra celulelor sănătoase, care sunt mecanisme care stau la baza toxicității [ 44 , 87 ]. STF amortizează stresul oxidativ în celulele sănătoase prin reglarea în jos a ritmului metabolic și prin creșterea scăpării speciilor reactive de oxigen (ROS), care pot contribui la DSR [ 33 , 44 ]. Deoarece nivelul seric al glucozei scade în timpul STF, acizii grași sunt principala sursă de energie. Beta-oxidarea acizilor grași produce corpuri cetonice, care pot fi utilizate ca alternativ / combustibil suplimentar. Corpurile cetonice pot, de asemenea, să activeze căile implicate în protecția împotriva ROS [ 88 ]. Mai mult, probabil că STF activează procesele de reparare a ADN-ului în celulele sănătoase [ 22 ]. De exemplu, la șoarecii alimentați timp de 24 de ore înainte de perfuzia cu doză mare de etoposid, s-a observat o afectare mai mică a ADN-ului în celulele stem intestinale subțiri la 3 ore după perfuzie comparativ cu șoarecii care au mâncat ad libitum. Deoarece dauna ADN post-tratament de 1,5 ore a fost similară, repararea ADN-ului a fost probabil mai eficientă în celulele sănătoase din cauza STF [ 21 ].

În schimb, celulele tumorale prezintă o producție crescută de ROS dacă chimioterapia este combinată cu STF in vitro [ 12 ]. În celulele canceroase de sân cultivate în mediu cu conținut scăzut de glucoză sau în șoarecii de post, o creștere de 20 de ori a afectării ADN-ului a fost observată ca răspuns la chimioterapie, în comparație cu celulele cultivate în mediu regulat sau în serul șoarecilor alimentați ad libitum [ 12 ].

Competență imună

Chimioterapia determină toxicitatea măduvei osoase și epuizarea celulelor imune circulante, în special epuizarea celulelor mieloide [ 89 , 90 ]. Postul protejează celulele stem hematopoietice și celulele imune circulante de efectele dăunătoare ale chimioterapiei la șoareci [ 22 , 91 ]. În plus, o imunitate mai eficientă ca urmare a STF provoacă probabil o rată mai mică de infecții și neutropenie febrilă [ 92 ].

Pe de altă parte, postul îmbunătățește efectul terapeutic al chimioterapiei asupra tumorii, posibil prin imunitatea celulară la șoareci, deoarece acest efect este anulat la șoarecii nu / nu, care nu au celule T [ 40 , 93 ]. Astfel, STF poate promova imunitatea și prezentarea antigenelor asociate tumorii (TAA), care promovează imunitatea antitumorală eficientă contribuind la creșterea eficacității chimioterapiei [ 94 ].

Go to:

De la modele de animale la clinică

Datele preclinice care documentează beneficiile STF sunt abundente și promițătoare. Cu toate acestea, cuvintele de precauție sunt adecvate cu privire la aplicarea sa la pacienții cu cancer. De exemplu, studiile preclinice arată o pierdere în greutate severă, deși tranzitorie, la modelele de animale (20–40% din greutatea totală a corpului după 24–48 h de post [ 12 , 19 , 23 , 39 , 95 ]. În schimb, impactul unei câteva zile de post pe greutatea corporală a oamenilor pare mult mai modestă (~ 1 kg pe zi, în mare parte pierderi de apă) [ 26 ], ceea ce este probabil explicat prin diferențele metabolice dintre oameni și șoareci [ 95 ], ceea ce este liniștitor în contextul siguranței Cu toate acestea, poate însemna, de asemenea, că oamenii trebuie să postească o perioadă (mult) mai lungă decât șoarecii pentru a obține aceleași beneficii (a se vedea discuția de mai jos). Prin urmare, studiile clinice controlate cu atenție monitorizează creșterea tumorii, precum și efectele adverse ale diferitelor regimurile dietetice sunt necesare înainte ca dietele de imitare a postului (FMD) să poată fi aplicate în practica clinică.

Go to:

Factorii de risc metabolic pentru cancer

Obezitatea este asociată cu un risc crescut de a dezvolta mai multe tipuri de cancer, cum ar fi cancerul de sân, cancerul de colon, cancerul ovarian, cancerul endometrial și cancerul tiroidian [ 96 , 97 ] și nivelurile de IGF-1 sunt asociate pozitiv cu riscul de a dezvolta cancer de sân și de prostată. [ 98 , 99 ]. Mai mult decât atât, obezitatea și nivelurile ridicate de insulină și IGF-1, precum și diabetul zaharat sunt asociate cu supraviețuirea mai gravă a cancerului [ 100 – 103 ]. Subiecții obezi sunt adesea hiperglicemici și hiperinsulinemici, ca urmare a rezistenței la insulină. Deși nivelurile circulante ale totalului (liber + legat) de IGF-1 sunt normale sau chiar scăzute la subiecții obezi, nivelurile de IGF-1 libere (bioactive) sunt mai mari decât la subiecții slabi [ 104 ]. Atât insulina, cât și IGF-1 liberă pot lega IGF-1R și IR-A [ 105 ] și pot activa calea Ras / MAPK și PI3K / AKT, prin care este stimulată proliferarea celulară și, respectiv, apoptoza este inhibată [ 106 ]. Mai mult decât atât, preclinic, obezitatea este asociată cu acumularea de macrofage în țesutul adipos, ceea ce duce la un microambient imunopresor [ 107 ]. Aceste mecanisme metabolice pot explica riscul crescut de cancer, precum și prognosticul mai rău al mai multor tipuri de cancer la subiecți obezi.

Go to:

Studii clinice de post

Postul voluntar a fost realizat de mai multe secole și scopuri, cum ar fi religioase, etice și cosmetice [ 26 , 108 ]. Hipocrate a fost probabil unul dintre primii susținători ai postului în scop medical (el a recomandat să postească în timpul bolii). De atunci, mai mulți medici și-au sfătuit pacienții să asculte „instinctul lor de post” (pierderea naturală a apetitului în timpul bolii). Cercetările științifice asupra efectelor biomedicale ale postului au fost efectuate de la sfârșitul secolului al XIX-lea, când mai mulți oameni neobezi au postit timp de 20–40 de zile [ 26 ]. Primul studiu clinic al postului medical pentru tratamentul obezității a fost realizat în 1915 [ 109 ]. Autorii au raportat că perioade scurte de patru până la șase zile de post reprezintă o metodă sigură și eficientă pentru reducerea greutății corporale la omul obez. Din acel moment, s-au efectuat mai multe studii la subiecți obezi, cu cea mai lungă perioadă de post, care a durat 382 de zile (!) [ 110 , 111 ]. Terapia de post a fost observată în general în siguranță și bine tolerată. Au fost raportate doar reacții adverse ușoare, inclusiv dureri de cap, amețeli, greață, dispepsie și oboseală [ 109 – 114 ]. Cu toate acestea, în cazuri rare, postul pentru perioade mai mari de 2 săptămâni a fost fatal la subiecți obezi cu comorbidități ca boală cardiacă sau diabet zaharat [ 26 , 115 – 117 ], iar în cazuri rare, un post de 53 de zile a provocat encefalopatie Wernicke la un pacient cu un limfom [ 118 ]. În plus, postul nu este potrivit pentru pacienții cu boli metabolice rare, cum ar fi boala de stocare a glicogenului sau tulburări ale gluconeogenezei [ 119 ]. Beneficiile postului sunt factori de risc cardiovascular îmbunătățiți, cum ar fi scăderea tensiunii arteriale, îmbunătățirea profilului lipidelor și sensibilitatea la insulină și pierderea în greutate la subiecți obezi și non-obezi [ 114 , 120 ]. Pierderea în greutate în timpul STF este de aproximativ 0,9 kg pe zi și scade în timpul postului prelungit până la 0,3 kg pe zi până la a treia săptămână [ 26 , 121 ]. Diverse studii au examinat potențialul postului în tratamentul tulburărilor de dispoziție, bolilor reumatice, astmului, sindroamelor cronice de durere, hipertensiunii arteriale și sindromului metabolic [ 122 , 123 ]. De exemplu, un studiu de cohortă mai mare pe mai mult de 2000 de subiecți cu sindromuri de boli cronice și durere, care au utilizat o dietă cu foarte puține calorii de 350 kcal pe zi timp de 7 zile, a arătat o creștere a calității vieții fără niciun efect secundar grav [ 122 ]. La subiecții sănătoși, STF cu 3 cicluri ale unui regim de imitare a postului (FMD) reduce factorii de risc comuni pentru bolile cardiovasculare, diabetul și îmbătrânirea, cum ar fi scăderea tensiunii arteriale, greutatea corporală, glucoza, trigliceridele și colesterolul [ 124 ]. În plus, STF poate îmbunătăți rezultatul clinic la pacienții supuși unei rezecții parțiale hepatice și poate preveni vătămarea renală acută după o intervenție chirurgicală cardiacă [ 125 , 126 ].

Modificări metabolice în timpul STF la om

STF are efecte metabolice profunde la om [ 127 ]. Nivelurile de glucoză serice scad după câteva ore și sunt menținute la un nivel mai scăzut prin producerea de glucoză endogenă, stimulată de glucagon. Capacitatea de stocare a glicogenului este limitată, astfel încât magazinele sunt practic epuizate după 24 de ore. De atunci, gluconeogeneza oferă creierului glucoză ca sursă principală de combustibil. Acizii grași sunt combustibilul principal pentru restul corpului. Beta-oxidarea acizilor grași produce corpuri cetonice, care pot servi drept sursă de energie auxiliară pentru creier și restul corpului. Nivelurile de insulină scad rapid și IGF-1 scade dramatic după 36-72 h [ 41 ]. Deoarece ficatul este rezistent la GH în timpul postului prelungit, producția de IGF-1 este profund redusă [ 128 ]. Diminuarea controlului negativ al feedback-ului prin reducerea insulinei circulante și IGF-1 determină creșterea nivelului de GH plasmatic [ 129 , 130 ]. Proteinele care leagă IGF, care reglează bio-disponibilitatea IGF-1, se modifică și în timpul postului [ 41 , 131 , 132 ]. Nivelurile IGF-BP3 scad, în timp ce nivelurile IGF-BP1 cresc de 5-10 ori [ 133 ]. Scăderea IGF-I, reglează căile Ras / MAPK și PI3K / Akt, prin care se stimulează proliferarea celulară și se inhibă apoptoza [ 12 , 19 ]. Mai mult, postul de post reglează activitatea axei hipotalamus-hipofizară-tiroidă. Scade în special triiodotironina (T3), în timp ce hormonul de stimulare a tiroidei (TSH) și tiroxina liberă (fT4) sunt ușor scăzute sau nu sunt afectate [ 134 ]. Cercetările clinice arată că perioadele de post mai lungi de 48 de ore sunt necesare pentru a facilita o scădere puternică a nivelurilor de IGF-1 [ 41 ]. Prin urmare, este probabil ca efectele pozitive ale STF să fie îmbunătățite dacă perioada de post este prelungită. Un FMD cu conținut redus de proteine ​​și zahăr poate fi o alternativă pentru a ușura sarcina postului, deoarece imită efectele STF asupra metabolismului [ 91 ].

Go to:

Studii clinice ale STF în timpul chimioterapiei

Până în prezent, au fost publicate câteva mici studii clinice la oameni care explorează efectele STF combinate cu chimioterapia (Tabelul ( Tabelul 2 ) 2 ) [ 22 , 131 , 135 – 138 ]. Proiectarea și rezultatele acestor studii la om sunt rezumate mai jos.

tabel 2

Prezentare generală a studiilor clinice asupra efectului STF asupra toxicității chimioterapiei

Autori, site	Subiecte umane	Tratament	Rezultat
Safdie și colab. 2009, USC, SUA [ 136 ]	10 subiecți umani cu maligne distincte	Distins, + STF care variază de la 48 la 140 de ore înainte și 5-56 ore după CT	Sigur și fezabil. Reducerea efectelor secundare induse de CT.
Badar și colab. 2014, KFMC, Arabia Saudită, NCT00757094 [ 135 ]	11 subiecți umani cu maligne distincte	Dacă în timpul Ramadanului, atunci când se administrează CT	Sigur și fezabil. Reducerea efectelor secundare induse de CT a.
Dorff și colab. 2016, USC, SUA, NCT00936364 , [ 22 , 137 ]	20 de subiecți umani cu maligne distincte	CT pe bază de platină + 24 h, 48 h sau 72 h STF	Sigur și fezabil. Reduce deteriorarea ADN-ului în leucocite (răspuns la doză). Reducerea IGF-1 (răspuns la doză).
de Groot și colab. 2015, LUMC, Olanda NCT01304251 [ 131 ]	13 femei cu stadiu II și III cancer de sân negativ HER2	TAC CT ± 48 h STF	Sigur și fezabil. Reducerea IGF-1 Efect benefic asupra eritrocitelor și trombocitelor Posibilă reducere a deteriorării ADN-ului în celulele sănătoase
Bauersfeld și colab. 2018, Universitatea Charite, Germania, NCT01954836 [ 138 ]	34 de femei cu cancer de sân și de ovar	CT ± 60 h STF (cross-over)	Sigur și fezabil Efect benefic asupra QOL, oboseală și bunăstare

Deschideți într-o fereastră separată

Universitatea USC din California de Sud, KFMC King Fahad Medical City, LUMC Leiden University Medical Center, UC Davis University of California, Davis School of Veterinary Medicine, STF Post de scurtă durată, IF , postul intermitent, CT Chimioterapie, TAC docetaxel / doxorubicină / ciclofosfamidă, IGF-1 factorul de creștere asemănător insulinei-1, QOL Calitatea vieții nu există statistici

 

Într-o serie de cazuri de la Universitatea din California de Sud (USC), 10 pacienți cu maligne distincte au postit în combinație cu docetaxel, carboplatin, paclitaxel și / sau gemcitabină [ 136 , 139 ]. Au fost descrise șapte pacienți de sex feminin și trei bărbați, cu o vârstă medie de 61 de ani, diagnosticați cu sân ( N = 4 ), prostată ( N = 2 ), esofag, cancer pulmonar cu celule mici, uter și cancer ovarian. Pacienții au postit 48–140 h înainte și 5–56 după începerea chimioterapiei. Șase dintre cei zece pacienți au postit alternativ în timpul ciclurilor de chimioterapie (ceilalți patru au postit la fiecare ciclu) și efectele secundare au fost comparate între ciclurile combinate cu STF și chimioterapia singură. Efectele secundare au fost notate conform criteriilor comune de terminologie pentru evenimente adverse (CTCAE) 4.0. Pe lângă foame și amețeli, postul nu a avut efecte secundare semnificative. Autorii au raportat o scădere a efectelor secundare induse de chimioterapie, inclusiv oboseală, slăbiciune, vărsături și diaree, când chimioterapia a fost combinată cu STF, comparativ cu chimioterapia monoterapie . La cinci pacienți a fost evaluat volumul tumorii (evaluat cu PET sau PET-CT) sau markeri tumorali (PSA sau CA-125). STF nu a diminuat reducerea volumului tumorii și a markerilor tumorii indusă de chimioterapie, ceea ce sugerează că STF nu a influențat eficacitatea chimioterapiei.

În King Fahad Medical City, un studiu clinic ( NCT00757094 ) a fost efectuat pentru a evalua siguranța și fezabilitatea combinării chimioterapiei și a postului intermitent (inclusiv lichidele) în timpul Ramadanului [ 135 ]. Unsprezece pacienți, cu tipuri distincte de malignități, au primit chimioterapie. Efectele secundare și analize de sânge au fost comparate cu valorile măsurate ca răspuns la o doză similară de chimioterapie, administrată la 2 săptămâni de la sfârșitul Ramadanului. Autorii au concluzionat că combinarea postului și chimioterapia în luna Ramadanului a fost bine tolerată și în siguranță. Efectele secundare ale chimioterapiei tind să fie mai mici. Cu toate acestea, deoarece grupul de studiu a fost mic, nu au fost efectuate statistici. Mai mult decât atât, datorită perioadei scurte de repaus (aproximativ 12 ore), este posibil să nu fie așteptate beneficii majore, deoarece nivelurile de IGF-1 nu vor fi în mod evident reduse [ 140 ].

Am efectuat un studiu pilot randomizat ( NCT01304251 ) pentru a evalua efectele pe termen scurt postul privind toleranța la chimioterapia adjuvantă (neo) la pacienții cu cancer de sân HER2 negativ în Centrul Medical al Universității Leiden (LUMC) [ 131 ]. Pacienții eligibili au avut cancer de sân în stadiul II / III și au primit chimioterapie (neo) -adjuvant TAC (docetaxel / doxorubicină / ciclofosfamidă). Pacienții au fost randomizați până la 24 de ore înainte și 24 de ore după chimioterapie, sau să mănânce conform recomandărilor pentru o alimentație sănătoasă. Parametrii metabolici (glucoză, insulină și IGF-1) la nivelul inițial și imediat înainte de perfuzia chimioterapică – când pacienții din grupul STF au postit 24 h – au fost comparați. Toxicitatea la cele două grupuri a fost, de asemenea, comparată. În plus, deteriorarea ADN-ului indus de chimioterapie a fost cuantificată în celulele mononucleare din sângele periferic (PBMCs) până la nivelul de γ-H2AX, determinat prin fluxcitometrie. Au fost incluși treisprezece pacienți, dintre care șapte au fost randomizați la brațul STF. STF a fost bine tolerat în studiul nostru. Nivelurile de glucoză în plasmă au crescut și nivelul insulinei a rămas constant ca răspuns la STF. Am dedus că acest fenomen a fost rezultatul utilizării concomitente a dexametazonei, care a fost administrat ca un anti-emetic, pentru reducerea retenției de lichid și amortizarea reacțiilor de hipersensibilitate ca răspuns la docetaxel. Nivelurile circulante ale IGF-1 au fost reduse doar în mod modest în studiu, ceea ce s-ar putea datora și utilizării dexametazonei [ 141 , 142 ] sau duratei relativ scurte (24 h) a postului înainte de chimioterapie. Toxicitatea non-hematologică nu diferă între grupuri. Cu toate acestea, numărul mediu al eritrocitelor și trombocitelor după 7 zile post-chimioterapie au fost semnificativ mai mari în grupul STF în comparație cu grupul non-STF. Nivelurile de γ-H2AX au crescut semnificativ la 30 min post-chimioterapie în celulele CD45 + CD3-la celule non-STF, dar nu și la pacienții cu STF [ 131 ]. Acest studiu oferă dovezi că STF atenuează toxicitatea măduvei osoase la acești pacienți și reduce deteriorarea ADN-ului indus de chimioterapie în PBMCs și / sau accelerează recuperarea acestuia.

Mai mult, Dorff și colab. rezultatele raportate dintr-un studiu în faza I în creștere a dozei ( NCT00936364 ), în care 20 de oameni subiecții cu maligne distincte au fost tratați cu chimioterapie pe bază de platină combinată cu 24, 48 sau 72 h STF pentru a identifica durata optimă a postului [ 22 , 137 ]. Pacienții eligibili au avut tipuri de cancer distincte pentru care chimioterapia combinată pe bază de platină a fost administrată cu intenție curativă sau paliativă. S-au comparat parametrii metabolici (glucoză, insulină, IGF-1 și IGF-BP1) la momentul inițial și imediat înainte de chimioterapie. Mai mult, au fost comparate toxicitățile și deteriorarea ADN-ului indus de chimioterapie în PBMCs (determinate prin testul COMET) între cele trei grupuri. Douăzeci de pacienți au fost incluși, 6 în grupul de 24 de ore și 7 în grupul de 48 și 72 de ore. Postul a fost fezabil, iar toxicitățile legate de post au fost limitate la gradul 1 conform CTCAE 4.0. Autorii au raportat că 72 de ore de STF au fost asociate cu numărul limfocitelor normale și menținerea unui echilibru normal al liniei în numărul de sânge alb (raport limfoid / mieloid) după 2 cicluri de chimioterapie, în timp ce 24 h STF nu a fost [ 22 ]. Nivelurile de IGF-1 au scăzut cu 30, 33 și 8% în cohorte de 24, 48 și 72 h, respectiv după prima perioadă de post. În plus, testul COMET a arătat deteriorarea ADN-ului redusa la 24 de ore după chimioterapia în leucocite de la subiecții care au postit mai mult de 48 de ore comparativ cu subiecții care au fost alimentați timp de 24 de ore (P = 0,08).

În cele din urmă, Bauerfeld și colab. a publicat un studiu randomizat încrucișat ( NCT01954836 ) evaluând efectul STF asupra calității de viață la pacienții cu cancer de sân și ovarian tratați cu chimioterapie [ 138 ]. Pacienții au fost randomizați pentru a face rapid, folosind un FMD, cu 36 de ore înainte și 24 de ore după chimioterapie sau pentru a mânca o dietă mediteraneană normocalorică pentru primele trei cicluri de chimioterapie. După trei cicluri, pacientul a trecut la celălalt grup de nutriție (dieta mediteraneană sau postul). Proiectarea studiului permite comparații intraindividuale cu privire la efectele secundare ale tratamentului, dar exclude concluziile ca eficacitate a chimioterapiei. În total, 50 de pacienți au fost incluși în studiu, dar numai 34 au fost analizați din cauza întreruperii precoce a studiului. Postul a fost sigur și fezabil și cinci pacienți (14,7%) au continuat post după trei cicluri și nu au trecut la dieta normocalorică. Autorii au ajuns la concluzia că STF a dus la o toleranță mai bună la chimioterapie cu o calitate a vieții mai puțin compromisă (QOL) și la reducerea oboselii în cele 8 zile de la chimioterapie. Mai mult, 31 de pacienți au declarat că vor repeta postul în timpul chimioterapiei, în timp ce doar 3 pacienți au declarat că nu vor mai posti în timpul chimioterapiei.

Aceste prime studii clinice nu au suficientă putere pentru a trage concluzii precise. Cu toate acestea, primele rezultate sugerează că STF este sigur, în timp ce reduce toxicitatea chimioterapiei. Studii randomizate la scară largă sunt necesare pentru a obține mai multe informații despre beneficiile STF în tratamentul cancerului la om.

Go to:

Studii în curs

Primele studii clinice au arătat că STF combinat cu chimioterapie este sigur și fezabil în grupuri mici de pacienți [ 131 , 136 , 138 ]. Mai mult, STF poate reduce toxicitatea indusă de chimioterapie. În plus, deteriorarea ADN-ului indus de chimioterapie în celulele sănătoase poate fi scăzută din cauza STF. Cu toate acestea, studii clinice randomizate mari sunt necesare pentru a genera (mai multe) cunoștințe și a valida posibilele beneficii ale STF în timpul chimioterapiei. În Tabelul 3,3 , este prezentată o imagine de ansamblu a studiilor în curs de desfășurare cu STF combinate cu tratamentul cancerului.

Tabelul 3

Prezentare generală a studiilor clinice în curs de desfășurare sau nepublicate ale STF combinate cu chimioterapie sau radioterapie

Trial, site	N	start	Tipul și tratamentul tumorii,	STF	Obiectiv principal
non-randomizat, NCT01175837 , clinica Mayo, SUA	12	2010	Maligne distincte tratate cu CT	+ 24–48 h înainte de chimioterapie (regimuri distincte)	Siguranță și fezabilitate
Studiu randomizat de fază II, NCT01802346 , USC, SUA	120	2013	Cancerul de sân tratat cu AC și cancerul de prostată tratat cu docetaxel	± 96 h (folosind FMD) în timpul CT	Toxicitatea CT
Etapa II / III Studiu aleatoriu, NCT02126449 , LUMC , Olanda	250	2014	Etapa II și III cancer de sân negativ Her2 tratat cu AC-T sau FEC-T.	± 96 h (folosind FMD), în timpul AC-T sau FEC-T, fără corticosteroizi în brațul de control în timpul AC sau FEC	Faza II: toxicitatea CT Faza III: pCR
Studiu ne randomizat de fază Ib, NCT02379585 , Western Regional Medical Center, SUA	10	2015	Cancer mamar	CT ± 48 h STF	pCR
Studiu randomizat, NCT02710721 , Universitatea Charite, Berlin, Germania.	60	2016	Cancer de prostată metastatic avansat	± 60 h (folosind FMD) în timpul CT vs. dieta mediteraneană	QOL
Studiu de crossover randomizat, NTR5731, centru medical Erasmus	18	2016	Cancer colorectal metastatic sau alte tumori solide care primesc irinotecan	Restricții dietetice, inclusiv STF	Reducere cu 25% a metabolitului activ al irinotecanului, SN38, în țesutul hepatic sănătos
Studiu randomizat, NCT03162289 Charite University, Berlin, Germania.	150	2017	Cancer de ovar sau de sân	± 60 h (folosind FMD) în timpul CT	QOL
non-randomizat, NCT03340935 , Universitatea din Milano, Italia	85	2017	Distinct	5 zile (folosind FMD), 700 kcal pe zi în timpul tratamentului cancerului	Toxicitatea CT
non-randomizat, NCT03595540 , Genova, Italia	60	2017	Distinct	5 zile (folosind FMD), 700 kcal pe zi în timpul tratamentului cancerului	fezabilitate
Studiu randomizat, NCT03709147 , Milano, Italia	88	2018	Adenocarcinom pulmonar	± 5 zile (folosind FMD) în timpul CT în combinație cu metformină	PFS
Proces randomizat. NCT03700437 , Universitatea Indiana, SUA	40	2018	Cancerul pulmonar cu celule mici	± 96 h (folosind FMD) în timpul carboplatinei, pemetrexed și pembrolizumab	Deteriorarea ADN-ului și a numărului de celule tumorale circulante
Studii de STF în timpul radioterapiei
Studiu randomizat, NCT01754350 , Spitalele universitare Johann Wolfgang Goethe, Germania	50	2013	Glioblastom Multiforme	± 72 h în timpul reirradierii	PFS

Deschideți într-o fereastră separată

USC University of South California , CT Chimioterapie, LUMC Leiden University Medical Center, AC-T doxorubicin și ciclofosfamidă, urmate de docetaxel, FEC-T 5-fluorouracil, epirubicină și ciclofosfamidă, urmate de docetaxel, FMD Fasting imitarea dieta, pCR răspuns patologic complet, QOL Calitatea vieții, PFS Supraviețuire fără progresie

Un studiu până în prezent investighează efectele STF asupra efectelor radioterapiei. Acest studiu randomizat ( NCT01754350 ) realizat în Spitalele Universitare Johann Wolfgang Goethe, include pacienți cu glioblastom recurent sau gliosarcom. Intervenția presupune 3 zile de STF și 6 zile de dietă ketogenă în timpul re-iradierii. Obiectivul principal al studiului este supraviețuirea fără progresie.

Un studiu de fază II ( NCT01802346 ), în curs de desfășurare la Universitatea din sudul Californiei, examinează efectele unei afecțiuni cardiace asupra toxicității chimioterapiei la pacienții cu cancer de sân și prostată.

Studiul de faza II / III ( NCT02126449 ) de la LUMC, investighează efectele STF utilizând o afecțiune cu FMD privind toxicitatea (faza a II-a parte) și eficacitatea (faza a III-a parte) a chimioterapiei ne-adjuvante AC-T sau FEC-T. În acest studiu, dexametazona profilactică este omisă în brațul FMD în timpul ciclurilor de chimioterapie AC și FEC pentru a reduce efectele metabolice potențial contracare ale acesteia. Rezultatele finale ale studiului sunt așteptate [ 68 ]. Același FMD va fi folosit pentru a investiga efectul asupra celulelor tumorale care circulă în cancerul pulmonar cu celule non-mici în timpul tratamentului cu carboplatin, pemetrexed și pembrolizumab.

Un alt FMD, descris de Bauerfeld [ 138 ], este testat în două studii ( NCT02710721 , NCT03162289 ) efectuat la Universitatea Charité din Berlin, una în cancerul de prostată metastatic avansat. și un altul în cancerul ovarian sau la sân. Obiectivul principal al ambelor studii este QOL.

În cele din urmă, trei studii ( NCT03340935 , NCT03595540 și NCT03709147 ) investighează fezabilitatea și efectul unui FMD de 5 zile (aproximativ 700 kcal pe zi) asupra chimioterapiei în tumori distincte și regimuri de chimioterapie distincte.

Go to:

Discuții și implicații clinice

Cercetările clinice care evaluează potențialul STF sunt încă la început și sunt necesare mai multe cercetări, deoarece mecanismul și efectele exacte nu sunt încă stabilite. Întrebările rămase sunt: ​​este eficientă din punct de vedere clinic STF la pacienții cu tumori solide, în care tumorile sunt eficiente cu STF, care sunt markeri utili pentru predicția și monitorizarea eficacității, care este durata și momentul optim al STF și referat, este în siguranță STF la toți pacienții , care este compoziția optimă a unui FMD, cum putem crește conformitatea pacientului?

STF poate fi o intervenție accesibilă și sigură – cel puțin la pacienții fără pierderi în greutate sau malnutriție severă – ceea ce potențial amortizează efectele secundare ale chimioterapiei, radioterapiei și ale TKI, în timp ce le consolidează eficacitatea. Mai mult, este potențial eficient într-o mare varietate de tumori, deși există dovezi că tumorile cu mutații PI3K sau AMPK extrem de active nu sunt sensibile [ 65 , 82 ]. Reducerea efectelor secundare ar îmbunătăți calitatea vieții și ar putea reduce costurile spitalizării și utilizarea de medicamente precum anti-emetice sau antibiotice. Mai mult, STF poate lărgi fereastra terapeutică a tratamentelor împotriva cancerului, permițând o creștere a dozei de agenți (chimio) terapeutici, sporind astfel eficacitatea acestora. Cu toate acestea, STF poate fi posibilă numai în regimurile chimioterapeutice caracterizate prin: 1) perfuzii de bolus într-o zi, pentru a menține perioada de post scurtă, 2) un interval lung între două cicluri, pentru a asigura un timp de recuperare suficient între cicluri și 3) doză mică sau nu se folosește corticosteroizi, pentru a evita hiperglicemia, care ar putea interfera cu beneficiile STF [ 131 ].

Pacienții cu risc de malnutriție sau cachexie pot să nu fie candidați la STF, deoarece poate fi nesigur să se limiteze suplimentar aportul de nutrienți la acești pacienți chiar și pentru un timp scurt [ 27 ]. Cu toate acestea, în special, în mediul preclinic, restricția calorică a arătat chiar și păstrarea forței musculare în cachexia cancerului [ 143 ]. Prin urmare, sunt necesare studii clinice solide pentru a stabili siguranța și eficacitatea FMD la pacienții cu risc ridicat de cachexie.

Poate fi necesară o monitorizare atentă a pacienților de către nutriționiștii cu expertiză în post, pentru a crește conformitatea în studiile viitoare și pentru a preveni pierderea de greutate inacceptabilă a pacienților. Mai mult, în opinia noastră, STF sau FMD trebuie aplicate numai în contextul cercetărilor clinice la pacienții cu cancer până când nu există dovezi solide pentru siguranța și beneficiile acestora.

Go to:

Concluzie

Dovezi preclinice abundente și convingătoare arată că STF poate scădea toxicitatea și crește simultan eficacitatea unei mari varietăți de agenți chimioterapeutici. Datele preclinice care sugerează că STF poate îmbunătăți efectele radioterapiei și ITC sunt promițătoare. În studiile clinice, STF apare ca o strategie promițătoare pentru a spori eficacitatea și tolerabilitatea chimioterapiei. Apare sigur ca adjuvant la chimioterapie la om și poate reduce efectele secundare și deteriorarea ADN-ului în celulele sănătoase ca răspuns la chimioterapie. Cu toate acestea, este nevoie de mai multe cercetări pentru a „stabili ferm” stabilirea eficacității și siguranței clinice.

Go to:

Recunoasteri

Nici unul.

Finanțarea

Această lucrare a fost susținută de o subvenție de la Pink Ribbon (2012.WO31.C155).

Disponibilitatea datelor și a materialelor

Nu se aplică.

Go to:

Abrevieri

AMPK	Proteina kinază activată de AMP
CTCAE	Criterii comune de terminologie pentru evenimente adverse
DSR	rezistență diferențială la efort
DSS	sensibilizarea diferențială a stresului
febrei aftoase	postul imitând dieta
fT4	tiroxină liberă
GH	hormon de creștere
IGF-1	factorul de creștere asemănător insulinei-1
IGF-1R	Receptor IGF-1
IR-A	Izoforma A receptorului de insulină
CAPAC	ștergerea genei Igf1 hepatic
LUMC	Centrul Medical al Universității Leiden
MAPK	proteina kinaza cu mitogen activat
PBMC-	celule mononucleare din sânge periferic
PI3K	fosfatidilinozitol-3-kinazei
ROS	specii reactive de oxigen
STF	post pe termen scurt
T3	scade triiodotironina
TKI	inhibitori de tirozin kinază
TSH	hormon de stimulare a tiroidei
USC	Universitatea din California de Sud

Go to:

Contribuțiile autorilor

Toți autorii au contribuit la pregătirea acestui manuscris. SG a scris articolul de revizuire, au fost responsabili pentru figura și legenda, editarea finală și pregătirea manuscrisului pentru trimitere. Criticii HP, JH și JK au revizuit manuscrisul. Toți autorii au citit și aprobat articolul final.

Go to:

Aprobarea eticii și consimțământul de participare

Nu se aplică.

Go to:

Consimțământ pentru publicare

Nu se aplică.

Go to:

Interesele concurente

Autorii declară că nu au interese concurente.

Go to:

Nota editorului

Springer Nature rămâne neutru în ceea ce privește revendicările jurisdicționale din hărțile publicate și filialele instituționale.

\

• PMC6530042

J Exp Clin Cancer Res . 2019; 38: 209.

Publicat online 2019 mai 22. doi doi: 10.1186 / s13046-019-1189-9

PMCID: PMC6530042

PMID: 31113478

Stefanie de Groot , ¹ Hanno Pijl , ² Jacobus JM van der Hoeven , ¹ și Judith R. Kroep  ¹

Informații despre autor Notă referitoare la drepturi de autor și informații privind permisul

Acest articol a fost citat de alte articole din PMC.

Date asociate

Declarația privind disponibilitatea datelor

Go to:

:

Informații pentru contribuabili

Stefanie de Groot, e-mail: ln.cmul@2toorG_ed.S .

Hanno Pijl, e-mail: ln.cmul@ljiP.H .

Jacobus JM van der Hoeven, e-mail: ln.cmuduobdar@neveohrednav.sook .

Judith R. Kroep, Telefon: +31715263464, Email: ln.cmul@peorK.RJ .

Go to:

Referințe

1. Dirx MJ, MP Zeegers, Dagnelie PC, van den Bogaard T, van den Brandt PA. Restricția energetică și riscul de tumori mamare spontane la șoareci: o meta-analiză. Int J Rac. 2003; 106 (5): 766–770. doi: 10.1002 / ijc.11277. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

2. TANNENBAUM A, SILVERSTONE H. Efectul aportului limitat de alimente asupra supraviețuirii șoarecilor purtători de carcinom mamar spontan și asupra incidenței metastazelor pulmonare. Cancer Res. 1953 13 (7: 1): 532-6. [ PubMed ]

3. De Lorenzo MS, Baljinnyam E, Vatner DE, Abarzua P, Vatner SF, Rabson AB. Restricția calorică reduce creșterea tumorilor mamare și a metastazelor. Carcinogeneza. 2011; 32 (9): 1381–1387. doi: 10.1093 / carcin / bgr107. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

4. Mai V, Colbert LH, Berrigan D, Perkins SN, Pfeiffer R, Lavigne JA, și colab. Restricția calorică și compoziția dietei modulează tumorigeneza intestinală spontană la șoarecii APC (min) prin diferite mecanisme. Cancer Res. 2003; 63 (8): 1752–1755. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

5. Lv M, Zhu X, Wang H, Wang F, Guan W. Rolul restricțiilor calorice, dieta ketogenă și postul intermitent în timpul inițierii, progresiei și metastazelor cancerului în modele animale: o revizuire sistematică și meta-analiză. Plus unu. 2014; 9 (12): e115147. doi: 10.1371 / journal.pone.0115147. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

6. Colman RJ, Anderson RM, Johnson SC, Kastman EK, Kosmatka KJ, Beasley TM, și colab. Restricția calorică întârzie debutul bolii și mortalitatea la maimuțele rhesus. Ştiinţă. 2009; 325 (5937): 201–204. doi: 10.1126 / știință.1173635. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

7. Renehan AG, Zwahlen M, Minder C, O’Dwyer ST, Shalet SM, Egger M. Factorul de creștere asemănător insulinei (IGF) -I, proteina de legare IGF-3 și riscul de cancer: revizuire sistematică și analiză de meta-regresie . Lancet. 2004; 363 (9418): 1346–1353. doi: 10.1016 / S0140-6736 (04) 16044-3. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

8. Ravussin E, Redman LM, Rochon J, Das SK, Fontana L, Kraus WE, și colab. Un studiu randomizat controlat la 2 ani de restricție calorică umană: fezabilitatea și efectele asupra predictorilor de sănătate și longevitate. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2015; 70 (9): 1097-1104. doi: 10.1093 / gerona / glv057. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

9. Walford RL, Mock D, Verdery R, ​​MacCallum T. Restricția caloriilor în biosferă 2: modificări ale parametrilor fiziologice, hematologice, hormonale și biochimice la om restricționate pentru o perioadă de 2 ani. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2002; 57 (6): B211 – B224. doi: 10.1093 / gerona / 57.6.B211. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

10. Racette SB, Weiss EP, Villareal DT, Arif H, Steger-May K, Schechtman KB și colab. Un an de restricție calorică la om: fezabilitate și efecte asupra compoziției corpului și a țesutului adipos abdominal. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2006; 61 (9): 943–950. doi: 10.1093 / gerona / 61.9.943. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

11. Masoro EJ. Prezentare generală a restricțiilor și îmbătrânirii calorice. Mech Aging Dev. 2005; 126 (9): 913–922. doi: 10.1016 / j.mad.2005.03.012. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

12. Lee C., Raffaghello L., Brandhorst S., Safdie FM, Bianchi G., Martin-Montalvo A., Pistoia V., Wei M., Hwang S., Merlino A., Emionite L., de Cabo R ., Ciclurile cu fasting LongD VD întârzie creșterea tumorilor și sensibilizează o gamă de tipuri de celule canceroase la chimioterapie. Știință medicina translațională. 2012; 4 (124): 124ra27–124ra27. doi: 10.1126 / scitranslmed.3003293. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

13. Safdie F, Brandhorst S, Wei M, Wang W, Lee C, Hwang S, și colab. Postul îmbunătățește răspunsul gliomului la chimioterapie și radioterapie. Plus unu. 2012; 7 (9): e44603. doi: 10.1371 / journal.pone.0044603. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

14. Bianchi G, Martella R, Ravera S, Marini C, Capitanio S, Orengo A și colab. Postul induce efectul anti-Warburg care crește respirația, dar reduce sinteza ATP pentru a promova apoptoza în modelele de cancer de colon. Oncotarget. 2015; 6 (14): 11806–11819. doi: 10.18632 / oncotarget.3688. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

15. Shim HS, Wei M, Brandhorst S, Longo VD. Starvation promovează REV1 SUMOylation și sensibilizarea dependentă de p53 a melanomului și a celulelor canceroase ale sânului. Cancer Res. 2015; 75 (6): 1056-1067. doi: 10.1158 / 0008-5472.CAN-14-2249. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

16. Di Biase S, Longo VD. Sensibilizarea diferențială a stresului indusă de post în tratamentul cancerului. Mol Cell Oncol. 2016; 3 (3): e1117701. doi: 10.1080 / 23723556.2015.1117701. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

17. Di Biase S, Shim HS, Kim KH, Vinciguerra M, Rappa F, Wei M, și colab. Postul reglează EGR1 și protejează de sensibilizarea dependentă de glucoză și dexametazonă până la chimioterapie. PLoS Biol. 2017; 15 (3): e2001951. doi: 10.1371 / journal.pbio.2001951. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

18. Brandhorst S, Wei M, Hwang S, Morgan TE, Longo VD. Restricțiile de calorii și proteine ​​pe termen scurt asigură o protecție parțială împotriva chimiotoxicității, dar nu întârzie progresia gliomului. Exp Gerontol. 2013; 48 (10): 1120–1128. doi: 10.1016 / j.exger.2013.02.016. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

19. Raffaghello L, Lee C, Safdie FM, Wei M, Madia F, Bianchi G, și colab. Rezistența la stres diferențial dependentă de înfometare protejează celulele canceroase normale, dar nu și împotriva chimioterapiei cu doze mari. Proc Natl Acad Sci SUA A. 2008; 105 (24): 8215–8220. doi: 10.1073 / pnas.0708100105. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

20. Huisman SA, Bijman-Lagcher W, IJzermans JN, Smits R, de Bruin RW. Postul protejează împotriva efectelor secundare ale irinotecanului, dar își păstrează efectul anti-tumoral la șoarecii mutanți Apc15lox. Ciclul celulei. 2015; 14 (14): 2333–2339. doi: 10.1080 / 15384101.2015.1044170. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

21. Tinkum KL, Stemler KM, White LS, Loza AJ, Jeter-Jones S, Michalski BM, și colab. Postul protejează șoarecii de deteriorarea letală a ADN-ului prin promovarea supraviețuirii intestinale subțire a celulelor stem epiteliale. Proc Natl Acad Sci SUA A. 2015; 112 (51): E7148 – E7E54. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

22. Cheng CW, Adams GB, Perin L, Wei M, Zhou X, Lam BS și colab. Postul prelungit reduce IGF-1 / PKA pentru a promova regenerarea pe bază de celule stem hematopoietice și imunosupresia inversă. Cell Stem Cell. 2014; 14 (6): 810–823. doi: 10.1016 / j.stem.2014.04.014. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

23. Huisman SA, de BP, Ghobadi Moghaddam-Helmantel IM, IJzermans JN, Wiemer EA, Mathijssen RH, și colab. Postul protejează împotriva efectelor secundare ale tratamentului cu irinotecan, dar nu abrogă activitatea antitumorală la șoareci. Br. J Farmacol. 2015. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]

24. Franny Jongbloed SAH, Harry van Steeg, Jeroen LA Pennings, Jan NM IJzermans, Martijn ET Dollé și Ron WF de Bruin . Răspunsul transcriptomic la irinotecan în carcinomul de colon purtând șoareci precondiționat prin post. Oncotarget. 2019. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]

25. Schumacher B, Garinis GA, Hoeijmakers JH. Vârsta pentru a supraviețui: deteriorarea ADN-ului și îmbătrânirea. Tendințe Genet. 2008; 24 (2): 77–85. doi: 10.1016 / j.tig.2007.11.004. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

26. Kerndt PR, Naughton JL, Driscoll CE, Loxterkamp DA. Postul: istoricul, fiziopatologia și complicațiile. Vest J Med. 1982; 137 (5): 379–399. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

27. Caccialanza R, De Lorenzo F, Gianotti L, Zagonel V, Gavazzi C, Farina G, și colab. Sprijin nutrițional pentru bolnavii de cancer: încă un drept neglijat? Sprijină îngrijirea cancerului. 2017; 25 (10): 3001–3004. doi: 10.1007 / s00520-017-3826-1. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

28. Caccialanza R, Aprile G, Cereda E, Pedrazzoli P. Postul în oncologie: un cuvânt de prudență. Nat Rev Cancer. 2019. [ PubMed ]

29. Arends J, Bachmann P, Baracos V, Barthelemy N, Bertz H, Bozzetti F și colab. Ghiduri ESPEN privind nutriția la pacienții cu cancer. Clin Nutr. 2017; 36 (1): 11–48. doi: 10.1016 / j.clnu.2016.07.015. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

30. Arends J, Baracos V, Bertz H, Bozzetti F, Calder PC, Deutz NEP și colab. Recomandări ale grupului de experți ESPEN pentru acțiuni împotriva malnutriției legate de cancer. Clin Nutr. 2017; 36 (5): 1187–1196. doi: 10.1016 / j.clnu.2017.06.017. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

31. Bishop NA, Guarente L. Legăturile genetice între dietă și durata de viață: mecanisme comune de la drojdie la om. Nat Rev Genet. 2007; 8 (11): 835–844. doi: 10.1038 / nrg2188. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

32. Fontana L, Partridge L, Longo VD. Extinderea duratei de viață sănătoase – de la drojdie la oameni. Ştiinţă. 2010; 328 (5976): 321–326. doi: 10.1126 / știință.1172539. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

33. Sohal RS, Weindruch R. Stres oxidativ, restricție calorică și îmbătrânire. Ştiinţă. 1996; 273 (5271): 59–63. doi: 10.1126 / știință.273.5271.59. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

34. Hanahan D, Weinberg RA. Obiectivele distinctive ale cancerului: următoarea generație. Cell. 2011; 144 (5): 646–674. doi: 10.1016 / j.cell.2011.02.013. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

35. Ward PS, Thompson CB. Reprogramarea metabolică: un semn al cancerului chiar și Warburg nu a anticipat. Celulă canceroasă. 2012; 21 (3): 297–308. doi: 10.1016 / j.ccr.2012.02.014. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

36. D’Aronzo M, Vinciguerra M, Mazza T, Panebianco C, Saracino C, Pereira SP, și colab. Ciclurile de post potențează eficacitatea tratamentului cu gemcitabină în modele de cancer pancreatic in vivo și in vivo. Oncotarget. 2015. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]

37. Shi Y, Felley-Bosco E, Marti TM, Orlowski K, Pruschy M, Stahel RA. Activarea indusă de înfometare a semnalizării ATM / Chk2 / p53 sensibilizează celulele canceroase la cisplatină. Cancer BMC. 2012; 12 : 571. doi: 10.1186 / 1471-2407-12-571. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

38. Saleh AD, Simone BA, Palazzo J, Savage JE, Sano Y, Dan T și colab. Restricția calorică crește eficacitatea radiațiilor în cancerul de sân. Ciclul celulei. 2013; 12 (12): 1955–1963. doi: 10.4161 / cc.25016. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

39. Caffa Irene, Longo Valter D., Nencioni Alessio. Postul, plus inhibitori de tirozin kinază în cancer. Îmbătrânire. 2015; 7 (12): 1026–1027. doi: 10.18632 / îmbătrânire.100857. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

40. Pietrocola F, Pol J, Vacchelli E, Rao S, Enot DP, Baracco EE și colab. Mimeticele de restricție calorică îmbunătățesc imunosurigilarea anticancerigenă. Celulă canceroasă. 2016; 30 (1): 147–160. doi: 10.1016 / j.ccell.2016.05.016. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

41. Thissen JP, Ketelslegers JM, Underwood LE. Reglarea nutrițională a factorilor de creștere de insulină. Endocr Rev. 1994; 15 (1): 80–101. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

42. Lee C, Safdie FM, Raffaghello L, Wei M, Madia F, Parrella E și colab. Nivelurile reduse de IGF-I mediază protecția diferențială a celulelor normale și canceroase ca răspuns la post și îmbunătățește indicele chimioterapeutic. Cancer Res. 2010; 70 (4): 1564–1572. doi: 10.1158 / 0008-5472.CAN-09-3228. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

43. Hursting SD, Lavigne JA, Berrigan D, Donehower LA, Davis BJ, Phang JM și colab. Interacțiunile dietă-genă la șoarecii cu deficit de p53: factorul de creștere asemănător insulinei ca țintă mecanicistă. J Nutr. 2004; 134 (9): 2482S – 2486S. doi: 10.1093 / jn / 134.9.2482S. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

44. Lee C, Longo VD. Postul și restricția dietetică în protecția celulară și tratamentul cancerului: de la organismele model la pacienți. Oncogene. 2011; 30 (30): 3305–3316. doi: 10.1038 / onc.2011.91. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

45. Kirkwood TB, Shanley DP. Restricții alimentare, evoluție și îmbătrânire. Mech Aging Dev. 2005; 126 (9): 1011–1016. doi: 10.1016 / j.mad.2005.03.021. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

46. Kirkwood TL, Kapahi P, Shanley DP. Evoluție, stres și longevitate. J Anat. 2000; 197 (Pt 4): 587–590. doi: 10.1046 / j.1469-7580.2000.19740587.x. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

47. Heilbronn LK, Ravussin E. Restricția și îmbătrânirea caloriilor: revizuirea literaturii și implicațiile pentru studii la om. Am J Clin Nutr. 2003; 78 (3): 361–369. doi: 10.1093 / ajcn / 78.3.361. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

48. Murray MJ, Murray AB. Anorexia infecției ca mecanism de apărare a gazdei. Am J Clin Nutr. 1979; 32 (3): 593–596. doi: 10.1093 / ajcn / 32.3.593. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

49. MS Exton. Anorexia indusă de infecție: strategie activă de apărare a gazdei. Apetit. 1997; 29 (3): 369–383. doi: 10.1006 / apel.1997.0116. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

50. Giovannucci E, Pollak M, Liu Y, Platz EA, Majeed N, Rimm EB și colab. Predictori nutriționali ai factorului de creștere asemănător insulinei și relațiile lor cu cancerul la bărbați. Epidemiol de cancer Biomark Prev. 2003; 12 (2): 84–89. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

51. Prisco M, Romano G, Peruzzi F, Valentinis B, Baserga R. Receptori de insulină și IGF-I care semnalizează în protecția împotriva apoptozei. Horm Metab Res. 1999; 31 (2–3): 80–89. doi: 10.1055 / s-2007-978703. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

52. Fontana L, Weiss EP, Villareal DT, Klein S, Holloszy JO. Efectele pe termen lung ale caloriei sau restricțiilor proteice asupra concentrației serice a IGF-1 și a IGFBP-3 la om. Îmbătrânirea celulei 2008; 7 (5): 681–687. doi: 10.1111 / j.1474-9726.2008.00417.x. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

53. Belfiore A, Malaguarnera R, Vella V, Lawrence MC, Sciacca L, Frasca F, și colab. Izoforme ale receptorului insulinei în fiziologie și boală: o vedere actualizată. Endocr Rev. 2017; 38 (5): 379–431. doi: 10.1210 / er.2017-00073. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

54. Ketelslegers JM, Maiter D, Maes M, Underwood LE, Thissen JP. Reglarea nutrițională a factorului de creștere asemănător insulinei. Metabolism. 1995; 44 (10 Supliment 4): 50–57. doi: 10.1016 / 0026-0495 (95) 90221-X. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

55. Henning PC, Scofield DE, Rarick KR, Pierce JR, Staab JS, Lieberman HR și colab. Efectele restricției calorii acute comparativ cu echilibrul caloric asupra răspunsului temporal al sistemului IGF-I. Metabolism. 2013; 62 (2): 179–187. doi: 10.1016 / j.metabol.2012.07.004. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

56. Snel M, Wijngaarden MA, Bizino MB, van der Grond J, Teeuwisse WM, van Buchem MA, și colab. Indiciile alimentare nu modulează răspunsul neuroendocrin la un post prelungit la bărbații sănătoși. Neuroendocrinologie. 2012; 96 (4): 285–293. doi: 10.1159 / 000336500. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

57. Beauloye V, Willems B. de C, V, SJ sincer, Edery M, Thissen JP . Afectarea semnalizării receptorului GH hepatic prin post. Endocrinologie. 2002; 143 (3): 792–800. doi: 10.1210 / endo.143.3.8692. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

58. Leung KC, Doyle N, Ballesteros M, Waters MJ, Ho KK. Reglarea insulinei a receptorilor de hormoni de creștere hepatică umană: efecte divergente asupra biosintezei și translocării suprafeței. J Clin Endocrinol Metab. 2000; 85 (12): 4712–4720. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

59. Yakar S, Liu JL, Stannard B, Butler A, Accili D, Sauer B și colab. Creștere normală și dezvoltare în absența factorului de creștere hepatic asemănător insulinei I. Proc Natl Acad Sci SUA A. 1999; 96 (13): 7324–7329. doi: 10.1073 / pnas.96.13.7324. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

60. Anzo M, Cobb LJ, Hwang DL, Mehta H, Said JW, Yakar S, și colab. Ștergerea țintită a Igf1 hepatică la șoarecii TRAMP duce la modificări dramatice ale axei de factor de creștere care circulă ca insulina, dar nu reduce progresia tumorii. Cancer Res. 2008; 68 (9): 3342–3349. doi: 10.1158 / 0008-5472.CAN-07-3165. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

61. Wu Y, Yakar S, Zhao L, Hennighausen L, LeRoith. Cancer Res. 2002; 62 (4): 1030–1035. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

62. Kawaguchi T, Takemura G, Kanamori H, Takeyama T, Watanabe T, Morishita K, și colab. Înfometarea anterioară atenuează cardiotoxicitatea acută a doxorubicinei prin refacerea autofagiei în cardiomiocitele afectate. Cardiovasc Res. 2012; 96 (3): 456–465. doi: 10.1093 / cvr / cvs282. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

63. Withers SS, Kass PH, Rodriguez CO, Jr., Skorupski KA, O’Brien D, Guerrero TA, și colab. , Postul reduce incidența vărsăturilor de tip întârziat asociate cu tratamentul cu doxorubicină la câinii cu limfom. Transl. Oncol. 2014. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]

64. Djiogue S, Nwabo Kamdje AH, Vecchio L, Kipanyula MJ, Farahna M, Aldebasi Y, și colab. Rezistență la insulină și cancer: rolul insulinei și al IGF. Rac de endocr relat. 2013; 20 (1): R1 – R17. doi: 10.1530 / ERC-12-0324. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

65. Kalaany NY, Sabatini DM. Tumorile cu activare PI3K sunt rezistente la restricțiile dietetice. Natură. 2009; 458 (7239): 725–731. doi: 10.1038 / nature07782. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

66. Zhang Y, Moerkens M, Ramaiahgari S, de BH, Prețul L, Meerman J, și colab. Creșterea semnalizării receptorului cu factorul de creștere asociat insulinei induce rezistență la antiestrogen prin căile de semnalizare MAPK / ERK și PI3K / Akt. Cancerul de sân Res. 2011; 13 (3): R52. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]

67. de Groot S, Charehbili A, van Laarhoven HW, Mooyaart AL, Dekker-Ensink NG, van de Ven S, și colab. Expresia receptorului factorului de creștere asemănător insulinei și IGF1R 3129G> Polimorfismul T sunt asociate cu răspunsul la chimioterapia neoadjuvantă la pacienții cu cancer de sân: rezultate din studiul NEOZOTAC (BOOG 2010–01). Cancerul de sân Res. 2016; 18 (1): 3. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]

68. S de Groot RL, MJ Welters, I Ehsan, MP Vreeswijk, VT Smit, H de Graaf, JB Heijns, JE Portielje, AJ van de Wouw, AL Imholz, LW Kessels, S Vrijaldenhoven, A Baars, E Meershoek-Klein Kranenbarg, M Duijm-de Carpentier, E van Leeuwen-Stok, H Putter, VD Longo, JJ van der Hoeven, JW Nortier, H Pijl și JR Kroep . Rezumat P1-15-20: REstricție dietară ca adjuvant la chimioterapia neoadjuvantă pentru cancerul de sân HER2-negativ: Rezultate finale din studiul DIRECT (BOOG 2013-04) Asociatia Americana pentru Cercetarea Cancerului. 2019.

69. Jiang W, Zhu Z, Thompson HJ. Restricția energetică dietetică modulează activitatea proteinei kinaza activată de AMP, Akt și ținta mamiferului a rapamicinei în carcinoamele mamare, glanda mamară și ficat. Cancer Res. 2008; 68 (13): 5492–5499. doi: 10.1158 / 0008-5472.CAN-07-6721. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

70. DG Hardie. Proteina kinază activată de AMP: un senzor de energie celulară cu rol esențial în tulburările metabolice și în cancer. Biochem Soc Trans. 2011; 39 (1): 1-13. doi: 10.1042 / BST0390001. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

71. Mihaylova MM, Shaw RJ. Calea de semnalizare AMPK coordonează creșterea celulelor, autofagie și metabolism. Nat Cell Biol. 2011; 13 (9): 1016–1023. doi: 10.1038 / ncb2329. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

72. Mizushima N. Autofagie: proces și funcție. Gene Dev. 2007; 21 (22): 2861–2873. doi: 10.1101 / gad.1599207. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

73. Kroemer G, Marino G, Levine B. Autofagie și răspunsul la stres integrat. Mol celulă. 2010; 40 (2): 280–293. doi: 10.1016 / j.molcel.2010.09.023. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

74. Vidal AP, Andrade BM, Vaisman F, Cazarin J, Pinto LF, Breitenbach MM și colab. Semnalizarea proteinei kinazei activate de AMP este reglată în cancerul tiroidian papilar. Eur J Endocrinol. 2013; 169 (4): 521–528. doi: 10.1530 / EJE-13-0284. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

75. Zadra G, Batista JL, Loda M. Disecția dublului rol al AMPK în cancer: de la studii experimentale la om. Mol Cancer Res. 2015; 13 (7): 1059-1072. doi: 10.1158 / 1541-7786.MCR-15-0068. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

76. Hadad SM, Baker L, Quinlan PR, Robertson KE, Bray SE, Thomson G și colab. Evaluarea histologică a semnalizării AMPK în cancerul de sân primar. Cancer BMC. 2009; 9 : 307. doi: 10.1186 / 1471-2407-9-307. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

77. Leprivier G, Remke M, Rotblat B, Dubuc A, Mateo AR, Kool M, și colab. Kinasa eEF2 conferă rezistență deprivării de nutrienți prin blocarea alungirii traducerii. Cell. 2013; 153 (5): 1064–1079. doi: 10.1016 / j.cell.2013.04.055. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

78. Zheng L, Yang W, Wu F, Wang C, Yu L, Tang L și colab. Semnificația prognostică a activării AMPK și a efectelor terapeutice ale metforminei în carcinomul hepatocelular. Clin Cancer Res. 2013; 19 (19): 5372–5380. doi: 10.1158 / 1078-0432.CCR-13-0203. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

79. Wang L, Shang Z, Zhou Y, Hu X, Chen Y, Fan Y și colab. Autofagia mediază glioblastomul indus de glicemie indus de înfometare și chimiresistența indusă de coordonarea metabolismului celular, a ciclului celular și a supraviețuirii. Moarte celulară Dis. 2018; 9 (2): 213. doi: 10.1038 / s41419-017-0242-x. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

80. Sato K, Tsuchihara K, Fujii S, Sugiyama M, Goya T, Atomi Y și colab. Autofagia este activată în celulele canceroase colorectale și contribuie la toleranța la lipsa de nutrienți. Cancer Res. 2007; 67 (20): 9677–9684. doi: 10.1158 / 0008-5472.CAN-07-1462. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

81. DM Petibone, Majeed W, Casciano DA. Funcția autofagie și relația sa cu patologia, aplicațiile clinice, metabolismul medicamentului și toxicitatea. J Appl Toxicol. 2017; 37 (1): 23–37. doi: 10.1002 / jat.3393. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

82. van Niekerk G, Hattingh SM, Engelbrecht AM. Eficiență terapeutică sporită la pacienții cu cancer prin post pe termen scurt: conexiunea autofagie. Front Oncol. 2016; 6 : 242. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

83. DeBerardinis RJ, Lum JJ, Hatzivassiliou G, Thompson CB. Biologia cancerului: reprogramarea metabolică a combustibililor și proliferarea celulelor. Metabila celulară. 2008; 7 (1): 11–20. doi: 10.1016 / j.cmet.2007.10.002. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

84. Vander Heiden MG, Cantley LC, Thompson CB. Înțelegerea efectului Warburg: cerințele metabolice ale proliferării celulare. Ştiinţă. 2009; 324 (5930): 1029–1033. doi: 10.1126 / știință.1160809. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

85. Lankelma J, Kooi B, Krab K, Dorsman JC, Joenje H, Westerhoff HV. Un motiv de post intermitent pentru a suprima trezirea tumorilor la sân inactiv. Biosystems. 2015; 127 : 1–6. doi: 10.1016 / j.biosystems.2014.11.001. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

86. Kusuoka O, Fujiwara-Tani R, Nakashima C, Fujii K, Ohmori H, Mori T, și colab. Restricția intermitentă de calorii îmbunătățește tranziția epitelial-mezenchimală prin alterarea metabolismului energetic într-un model de tumoră de șoarece. Int J Oncol. 2018; 52 (2): 413–423. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

87. Chen Y, Jungsuwadee P, Vore M, Butterfield DA, St Clair DK. Deteriorarea colaterală în chimioterapia cancerului: stres oxidativ în țesuturile neargumentate. Mol Interv. 2007; 7 (3): 147–156. doi: 10.1124 / mi.7.3.6. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

88. Veech RL. Efecte estetice cetonice asupra metabolismului și transcrierii. J Lipid Res. 2014; 55 (10): 2004–2006. doi: 10.1194 / jlr.R046292. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

89. Aapro MS, Bohlius J, Cameron DA, Dal LL, Donnelly JP, Kearney N, și colab. Actualizarea 2010 a liniilor directoare EORTC pentru utilizarea factorului de stimulare a colonului granulocitelor pentru a reduce incidența neutropeniei febrile induse de chimioterapie la pacienții adulți cu tulburări limfoproliferative și tumori solide. Eur J Cancer. 2011; 47 (1): 8–32. doi: 10.1016 / j.ejca.2010.10.013. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

90. Marij J. Welters, Tetje C. van der Sluis, Hélène van Meir, Nikki M. Loof, Vanessa J. van Ham, Suzanne van Duikeren și colab. Vaccinarea în timpul epuizării celulelor mieloide prin chimioterapia cancerului favorizează răspunsuri solide ale celulelor T. Sci Transl Med. 2016. [ PubMed ]

91. Brandhorst S, Choi IY, Wei M, Cheng CW, Sedrakyan S, Navarrete G, și colab. O dietă periodică care imită postul promovează regenerarea multisistemului, performanța cognitivă sporită și Healthspan. Metabila celulară. 2015; 22 (1): 86–99. doi: 10.1016 / j.cmet.2015.05.012. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

92. Wing EJ, Stanko RT, Winkelstein A, Adibi SA. Mecanisme efectoare imunitare îmbunătățite de post la subiecți obezi. Am J Med. 1983; 75 (1): 91–96. doi: 10.1016 / 0002-9343 (83) 91172-5. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

93. Englert JM, Powell JD. Dureri de foame: stimularea apetitului sistemului imunitar pentru cancer. Celulă canceroasă. 2016; 30 (1): 13–15. doi: 10.1016 / j.ccell.2016.06.019. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

94. Di Biase S, Lee C, Brandhorst S, Manes B, Buono R, Cheng CW și colab. Dieta cu imitare a postului reduce HO-1 pentru a promova citotoxicitatea tumorii mediată de celulele T. Celulă canceroasă. 2016; 30 (1): 136–146. doi: 10.1016 / j.ccell.2016.06.005. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

95. Jensen TL, Kiersgaard MK, Sorensen DB, Mikkelsen LF. Postul șoarecilor: o recenzie. Lab Anim. 2013; 47 (4): 225–240. doi: 10.1177 / 0023677213501659. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

96. Bhaskaran K, Douglas I, Forbes H. dos-Santos-Silva I, Leon DA, Smeeth L. indicele de masă corporală și riscul de 22 de cancere specifice: un studiu de cohortă bazat pe populație de 5,24 milioane de adulți din Marea Britanie. Lancet. 2014; 384 (9945): 755–765. doi: 10.1016 / S0140-6736 (14) 60892-8. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

97. Chan DS, Vieira AR, Aune D, Bandera EV, Greenwood DC, McTiernan A și colab. Indicele de masă corporală și supraviețuirea la femeile cu revizuire sistematică a cancerului de sân și metaanaliză a 82 de studii de urmărire. Ann Oncol. 2014; 25 (10): 1901–14. doi: 10.1093 / annonc / mdu042. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

98. Rowlands MA, Gunnell D, Harris R, Vatten LJ, Holly JM, Martin RM. Circularea peptidelor cu factor de creștere a insulinei și a riscului de cancer de prostată: o revizuire sistematică și meta-analiză. Int J Rac. 2009; 124 (10): 2416–2429. doi: 10.1002 / ijc.24202. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

99. H. endogen colaborativ pentru cancerul de sân G, cheie TJ, Appleby PN, reeves GK, Roddam AW . Factorul de creștere asemănător insulinei (IGF1), proteina de legare la IGF 3 (IGFBP3) și riscul de cancer la sân: analiza individuală a datelor comune a 17 studii prospective. Lancet Oncol. 2010; 11 (6): 530–542. doi: 10.1016 / S1470-2045 (10) 70095-4. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

100. Ferroni P, Riondino S, Laudisi A, Portarena I, Formica V, Alessandroni J, și colab. Pre-tratamentul nivelului de insulină ca factor prognostic pentru evoluția cancerului de sân. Oncolog. 2016; 21 (9): 1041–1049. doi: 10.1634 / theoncologist.2015-0462. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

101. Duggan C, Wang CY, Neuhouser ML, Xiao L, Smith AW, Reding KW, și colab. Asocieri ale factorului de creștere asemănător insulinei și factorului de creștere asemănător insulinei care leagă proteina-3 cu mortalitatea la femeile cu cancer de sân. Int J Rac. 2013; 132 (5): 1191–1200. doi: 10.1002 / ijc.27753. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

102. Meyerhardt JA, PJ Catalano, DG Haller, Mayer RJ, Macdonald JS, Benson AB, al treilea și colab. Impactul diabetului zaharat asupra rezultatelor la pacienții cu cancer de colon. J Clin Oncol. 2003; 21 (3): 433–440. doi: 10.1200 / JCO.2003.07.125. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

103. Derr RL, Ye X, Islas MU, Desideri S, CD Saudek, Grossman SA. Asociere între hiperglicemie și supraviețuire la pacienții cu glioblastom nou diagnosticat. J Clin Oncol. 2009; 27 (7): 1082–1086. doi: 10.1200 / JCO.2008.19.1098. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

104. van Kruijsdijk RC, van der Wall E, Visseren FL. Obezitate și cancer: rolul țesutului adipos disfuncțional. Epidemiol de cancer Biomark Prev. 2009; 18 (10): 2569–2578. doi: 10.1158 / 1055-9965.EPI-09-0372. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

105. Vella Veronica, Milluzzo Agostino, Scalisi Nunzio, Vigneri Paolo, Sciacca Laura. Izoforme pentru receptorul insulinei în cancer. Revista internațională de științe moleculare. 2018; 19 (11): 3615. doi: 10.3390 / ijms19113615. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

106. Pollak M. Insulina, factori de creștere asemănători insulinei și neoplazie. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2008; 22 (4): 625–638. doi: 10.1016 / j.beem.2008.08.004. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

107. Weisberg SP, McCann D, Desai M, Rosenbaum M, Leibel RL, Ferrante AW., Jr Obezitatea este asociată cu acumularea de macrofage în țesutul adipos. J Clin Invest. 2003; 112 (12): 1796–1808. doi: 10.1172 / JCI200319246. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

108. Johnstone AM. Postul – dieta finală? Obes Rev. 2007; 8 (3): 211–222. doi: 10.1111 / j.1467-789X.2006.00266.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

109. Folin O, Denis W. La înfometare și obezitate, cu referire specială la acidoză. J Biol Chem. 1915; 21 : 183–192. [ Academic Google ]

110. Stewart WK, Fleming LW. Caracteristici ale unui post terapeutic de succes cu durata de 382 zile. Postgrad Med J. 1973; 49 (569): 203-209. doi: 10.1136 / pgmj.49.569.203. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

111. Thomson TJ, Runcie J, Miller V. Tratamentul obezității prin post total până la 249 de zile. Lancet. 1966; 2 (7471): 992–996. doi: 10.1016 / S0140-6736 (66) 92925-4. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

112. BLOOM WL. Postul ca introducere în tratamentul obezității. Metabolism. 1959; 8 (3): 214–220. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

113. Drenick Ernst J., Smith Roger. Reducerea greutății prin înfometare prelungită. Medicină postuniversitară. 1964; 36 (6): A-95-A-100. doi: 10.1080 / 00325481.1964.11695378. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

114. Franc¸oise Wilhelmi de Toledo FG, Audrey Bergouignan,, Stefan Drinda AM . Siguranța, îmbunătățirea sănătății și bunăstarea pe parcursul unei perioade de post de 4 până la 21 de zile într-un studiu de observație, inclusiv 1422 de subiecți. Plus unu. 2019. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]

115. Spencer IO. Moartea în timpul înfometării terapeutice pentru obezitate. Lancet. 1968; 1 (7555): 1288–1290. doi: 10.1016 / S0140-6736 (68) 92299-X. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

116. Cubberley Peter T., Polster Sheldon A., Schulman Charles L. Acidoza lactică și moartea după tratamentul obezității prin post. New England Journal of Medicine. 1965; 272 (12): 628–630. doi: 10.1056 / NEJM196503252721208. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

117. Runcie J, Thomson TJ. Înfometarea prelungită – o procedură periculoasă? Br Med J. 1970; 3 (5720): 432–435. doi: 10.1136 / bmj.3.5720.432. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

118. Brazg J, Ruest A, Law S, Bosoy D. Un post terapeutic pentru limfom care duce la encefalopatia Wernicke. J Emerg Med. 2015; 49 (4): 471–474. doi: 10.1016 / j.jemermed.2015.03.022. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

119. Douillard C, Mențiunea K, Dobbelaere D, Wemeau JL, Saudubray JM, Vantyghem MC. Hipoglicemie legată de bolile metabolice moștenite la adulți. Orfanat J Rare Dis. 2012; 7 : 26. doi: 10.1186 / 1750-1172-7-26. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

120. Goldhamer AC, Lisle DJ, Sultana P, Anderson SV, Parpia B, Hughes B și colab. Postul supravegheat doar cu apă, în tratamentul hipertensiunii arteriale. J Complement alternativ Med. 2002; 8 (5): 643–650. doi: 10.1089 / 107555302320825165. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

121. Cahill GF, Jr, Owen OE. Înfometarea și supraviețuirea. Trans Am Clin Climatol Asoc. 1968; 79 : 13–20. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

122. Michalsen A, Hoffmann B, Moebus S, Backer M, Langhorst J, Dobos GJ. Încorporarea terapiei cu repaus într-un cabinet de medicamente integrative: evaluarea rezultatelor, siguranței și efectelor asupra aderenței stilului de viață într-un studiu de cohortă prospectiv. J Complement alternativ Med. 2005; 11 (4): 601–607. doi: 10.1089 / acm.2005.11.601. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

123. Han K, Nguyen A, Traba J, Yao X, Kaler M, Huffstutler RD și colab. Un studiu-pilot pentru a investiga efectele de imunitate modulatoare a postului în astmaticele ușoare naive cu steroizi. J Immunol. 2018; 201 (5): 1382–1388. doi: 10.4049 / jimmunol.1800585. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

124. Wei Min, Brandhorst Sebastian, Shelehchi Mahshid, Mirzaei Hamed, Cheng Chia Wei, Budniak Julia, Groshen Susan, Mack Wendy J., Guen Esra, Di Biase Stefano, Cohen Pinchas, Morgan Todd E., Dorff Tanya, Hong Kurt, Michalsen Andreas, Laviano Alessandro, Longo Valter D. Dieta care imită dieta și markeri / factori de risc pentru îmbătrânire, diabet, cancer și boli cardiovasculare. Știință medicina translațională. 2017; 9 (377): eaai8700. doi: 10.1126 / scitranslmed.aai8700. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

125. Zhan C, Dai X, Shen G, Lu X, Wang X, Lu L și colab. Postul preoperator pe termen scurt protejează leziunile hepatice la pacienții supuși hepatectomiei. Ann Transl Med. 2018; 6 (23): 449. doi: 10.21037 / atm.2018.10.64. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

126. Grundmann F, Muller RU, Reppenhorst A, Hulswitt L, MR Spath, Kubacki T și colab. Restricția preoperatorie a caloriilor pe termen scurt pentru prevenirea leziunilor acute ale rinichilor după chirurgia cardiacă: un studiu randomizat, controlat, cu etichetă deschisă, pilot. J Am Heart Assoc. 2018; 7 (6). [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]

127. Cahill G, Jr, Felig P, Owen O, Wahren J. Adaptare metabolică la înfometarea prelungită la om. Nord Med. 1970; 83 (3): 89. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

128. Ho KY, Veldhuis JD, Johnson ML, Furlanetto R, Evans WS, Alberti KG și colab. Postul îmbunătățește secreția de hormoni de creștere și amplifică ritmurile complexe ale secreției de hormoni de creștere la om. J Clin Invest. 1988; 81 (4): 968–975. doi: 10.1172 / JCI113450. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

129. Norrelund H. Rolul metabolic al hormonului de creștere la om, cu referire specială la post. Creșterea Hormonului IGF Res. 2005; 15 (2): 95–122. doi: 10.1016 / j.ghir.2005.02.005. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

130. Moller L, Dalman L, Norrelund H, Billestrup N, Frystyk J, Moller N, și colab. Impactul postului asupra semnalizării și acțiunii hormonului de creștere în mușchi și grăsimi. J Clin Endocrinol Metab. 2009; 94 (3): 965–972. doi: 10.1210 / jc.2008-1385. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

131. de Groot S, Vreeswijk MP, Welters MJ, Gravesteijn G, Boei JJ, Jochems A, și colab. Efectele postului pe termen scurt asupra toleranței la chimioterapia adjuvantă (neo) la pacienții cu cancer de sân HER2 negativ: un studiu pilot randomizat. BMC. Cancer. 2015; 15: 652. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]

132. Maccario M, Aimaretti G, Grottoli S, Gauna C, Tassone F, Corneli G, și colab. Efectele postului de 36 de ore pe axa GH / IGF-I și parametrii metabolici la pacienții cu obezitate simplă. Comparație cu subiecți normali și pacienți hipopituitari cu deficiență severă de GH. Int. J Obes Relat Metab Disord. 2001; 25 (8): 1233–1239. doi: 10.1038 / sj.ijo.0801671. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

133. Cotterill Andrew M., Holly Jeffrey MP, Wass John AH Reglarea proteinei de legare a factorului de creștere asociată insulinei (IGFBP) -1 în timpul postului prelungit. Endocrinologie clinică. 1993; 39 (3): 357–362. doi: 10.1111 / j.1365-2265.1993.tb02377.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

134. Boelen A, Wiersinga WM, Fliers E. Modificări induse de post în axa hipotalamus-hipofizar-tiroidian. Glanda tiroida. 2008; 18 (2): 123–129. doi: 10.1089 / tău.2007.0253. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

135. Badar T, Ismail A, AlShanqeeti A. Siguranța și fezabilitatea postului musulman în timpul chimioterapiei. IOSR Journal of Pharmacy. 2014.

136. Safdie Fernando M., Dorff Tanya, Quinn David, Fontana Luigi, Wei Min, Lee Changhan, Cohen Pinchas, Longo Valter D. Postul și tratamentul cancerului la om: Un raport al seriei de cazuri. Îmbătrânire. 2009; 1 (12): 988–1007. doi: 10.18632 / îmbătrânire.100114. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

137. Dorff TB, Groshen S, Garcia A, Shah M, Tsao-Wei D, Pham H, și colab. Siguranța și fezabilitatea postului în combinație cu chimioterapia pe bază de platină. Cancer BMC. 2016; 16 : 360. doi: 10.1186 / s12885-016-2370-6. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

138. Bauersfeld SP, Kessler CS, Wischnewsky M, Jaensch A, Steckhan N, Stange R și colab. Efectele postului pe termen scurt asupra calității vieții și toleranței la chimioterapie la pacienții cu cancer de sân și ovarian: un studiu pilot randomizat încrucișat. Cancer BMC. 2018; 18 (1): 476. doi: 10.1186 / s12885-018-4353-2. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

139. Raffaghello L, Safdie F, Bianchi G, Dorff T, Fontana L, Longo VD. Postul și protecția chimioterapică diferențiată la pacienți. Ciclul celulei. 2010; 9 (22): 4474–4476. doi: 10.4161 / cc.9.22.13954. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

140. Bouhlel E, Zaouali M, Miled A, Tabka Z, Bigard X, postul Shephard R. Ramadan și axa GH / IGF-1 a bărbaților instruiți în timpul exercițiului submaximal. Ann Nutr Metab. 2008; 52 (4): 261–266. doi: 10.1159 / 000140517. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

141. Inder WJ, Jang C, Obeyesekere VR, Alford FP . Administrarea de dexetazonă inhibă expresia mușchilor scheletici a receptorului androgenilor și IGF-1 – implicații pentru miopatia indusă de steroizi. Clin. Endocrinol. (Oxf). 2010; 73 (1): 126-32. [ PubMed ]

142. Veldhuis JD, Lizarralde G, Iranmanesh A. Efectele divergente ale excesului de glucocorticoizi pe termen scurt asupra axelor gonadotrope și somatotrope la bărbații normali. J Clin Endocrinol Metab. 1992; 74 (1): 96–102. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

143. Levolger S, van den Engel S, Ambagtsheer G, JNM IJ, de Bruin RWF. Restricția calorică este asociată cu păstrarea forței musculare în cachexia cancerului experimental. Îmbătrânire (Albany NY) 2018; 10 (12): 4213–4223. doi: 10.18632 / îmbătrânire.101724. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

---

Articole de la Journal of Experimental & Clinical Cancer Research: CR sunt furnizate aici, prin intermediul BioMed Central

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6530042/

O dietă care imită POSTUL NEGRU promovează regenerarea și reduce autoimunitatea și simptomele sclerozei multiple

• rezumat scoate în evidență
• rezumat
• Rezumat grafic
• introducere
• rezultate
• discuție
• Proceduri experimentale
• Contribuții ale autorilor
• Conflicte de interese
• Recunoasteri
• Informații suplimentare
• Referințe
• Informații despre articol
• Cifre
• Articole conexe
• Comentarii

scoate în evidență

• •
  dieta care imita postul negru (FMD) reduce citokinele proinflamatorii și crește nivelul corticosteronului
• •
  dieta care imita postul negru FMD suprimă autoimunitatea prin inducerea apoptozei limfocitelor
• •
  dieta care imita postul negru FMD promovează regenerarea sau oligodendrocitele în mai multe modele de SM
• •
  dieta care imita postul negru FMD este un tratament sigur, fezabil și potențial eficient pentru pacienții cu SM scleroza multipla

rezumat

Intervențiile dietetice nu au fost eficiente în tratamentul sclerozei multiple (SM). Aici, arătăm că ciclurile periodice de 3 zile ale unei diete cu imitare a postului (FMD) sunt eficiente în ameliorarea demielinizării și simptomelor într-un model de encefalomielită autoimună experimentală murină (EAE). FMD a redus severitatea clinică la toți șoarecii și a inversat complet simptomele la 20% din animale. Aceste îmbunătățiri au fost asociate cu creșterea nivelului de corticosteron și a numărului de celule T (T _reg ) regulator și a nivelurilor reduse de citokine pro-inflamatorii, celulelor T _H 1 și T _H 17 și celulelor prezentatoare de antigen (APC). Mai mult, FMD a promovat regenerarea și remielinarea celulelor precursoare a oligodendrocitelor în axoni, atât la modelele de EAE, cât și la cuprizonă MS, susținându-și efectele asupra suprimării autoimunității și remielinării. De asemenea, raportăm date preliminare care sugerează că o afecțiune cu afecțiune cronică sau o dietă ketogenă cronică sunt sigure, fezabile și potențial eficiente în tratamentul pacienților cu scleroză multiplă (RRMS) cu recidivă (NCT01538355).

Rezumat grafic

• Vizualizați imagine mare
• Vizualizator de figuri
• Descărcați imaginea Hi-res
• Descărcați (PPT)

introducere

Scleroza multiplă (SM) este o afecțiune autoimună caracterizată prin demielinizare mediată de celulele T și neurodegenerare în SNC (

Friese and Fugger, 2005

.

Pender and Greer, 2007

.

Sospedra și Martin, 2005

). În encefalomielita autoimună experimentală (EAE), un model animal pentru SM, celulele T _H 1 și T _H 17 specifice mielinei activate traversează bariera sânge-creier și migrează în SNC, unde sunt activate de celulele locale care prezintă antigen (APC) ) și să promoveze inflamația (

Dhib-Jalbut, 2007

.

Fletcher et al., 2010

.

Goverman, 2009

.

Hemmer și colab., 2002

). Acest proces inflamator duce la moartea oligodendrocitelor, demielinizare și leziuni axonale, care în cele din urmă provoacă leziuni neurologice (

Lucchinetti și colab., 1999

.

Raine și Wu, 1993

). Deși celulele precursoare ale oligodendrocitelor (OPC) pot migra către site-uri sau leziunile SM, deseori nu reușesc să se diferențieze de oligodendrocite funcționale (

Chang și colab., 2002

.

Wolswijk, 1998

). Câteva medicamente pentru tratamentul SM au fost eficiente în reducerea răspunsurilor imune, dar impactul lor asupra progresiei bolii pe termen lung, a dizabilității neurologice ireversibile sau ireversibile și a funcției sistemului imunitar rămâne în mare măsură neclară, subliniind nevoia de noi strategii terapeutice (

Wingerchuk și Carter, 2014

). Prin urmare, tratamentele eficiente pentru SM pot necesita nu numai atenuarea autoimunității, ci și stimularea regenerării și restaurării oligodendrocitelor sau a unei teci funcționale de mielină. Cicluri periodice sau post prelungit (PF) sau o dietă de imitare a postului (FMD) care durează 2 sau mai multe zile pot crește protecția mai multor sisteme împotriva unei varietăți de medicamente pentru chimioterapie la șoareci și, eventual, la oameni (

Fontana și colab., 2010

.

Guevara-Aguirre et al., 2011

.

Lee și colab., 2010

.

Longo și Mattson, 2014

). Mai mult decât atât, PF sau un FMD inversează imunosupresia sau imunosenescența sau fie chimioterapia sau îmbătrânirea prin regenerarea pe bază de celule vocale hematopoietice (

Brandhorst et al., 2015

.

Cheng și colab., 2014

). S-a demonstrat că restricția calorică cronică, o dietă ketogenă (KD) și postul intermitent ajută la prevenirea EAE prin reducerea inflamației și îmbunătățirea neuroprotecției atunci când este administrat înainte de inducerea sau semnele bolii (

Esquifino și colab., 2007

.

Kafami et al., 2010

.

Kim do et al., 2012

.

Piccio și colab., 2008

), dar nu s-a raportat că intervențiile dietetice sunt eficiente ca terapii pentru EAE sau SM sau pentru a promova regenerarea mielinei.

Aici, raportăm asupra efectelor ciclurilor de FMD cu calorii și conținut redus de proteine, ca tratament la modelele de șoareci MS și investigăm mecanismele implicate. Mai mult, raportăm rezultatele preliminare privind siguranța și fezabilitatea unui FMD și a unui KD la pacienții cu scleroză multiplă recidivantă (RRMS).

rezultate

  Ciclurile de FMD reduc severitatea bolii în MOG _{35-55 –} Modelul EAE indus

Am examinat efectele a 3 cicluri ale unui FMD foarte scăzut în calorii și cu proteine ​​scăzute care durează 3 zile la fiecare 7 zile sau un KD a continuat timp de 30 de zile în EAE indusă de imunizarea activă cu glicoproteină de oligodendrocit mielină 35-55 (MOG _{35- 55} ) ( figura 1 A). Grupurile de șoareci au fost tratate semi-terapeutic (EAE FMD (S), unde tratamentul FMD a început după 10% din populația imunizată a prezentat semne de EAE) sau terapeutic (EAE FMD (T), unde tratamentul cu FMD a început după toată populația imunizată a prezentat semne de EAE). Tratamentul cu FMD și KD a scăzut severitatea bolii în comparație cu cea din grupul de control ( Figura 1 B). Cu toate acestea, FMD a redus scorul mediu de severitate la ∼1, în timp ce un KD a redus scorul de severitate la ∼2 în etapele ulterioare ( Figura 1 B). În grupul EAE FMD (S), tratamentul FMD nu numai că a întârziat debutul bolii, dar a scăzut și rata de incidență (100% față de 45,6%; Figura 1 C). În grupul EAE FMD (T), ciclurile FMD au inversat complet scorul de severitate la 0 în 21,7% din cohortă (fără semne observabile; Figura 1 D) și au redus scorul de severitate la <0,5 în> 50% din șoareci (12 din sau 23 de șoareci; Figura 1 E). Pentru a aborda dacă ciclurile de FMD au efecte benefice și în modelele de EAE cronice care au stabilit boala, am inițiat tratamentul cu FMD la 2 săptămâni după ce au fost observate semnele inițiale ale EAE (EAE CTRL-FMD). Înainte de tratament, grupul EAE (EAE CTRL) și EAE CTRL-FMD au avut scoruri de severitate similare (3,19 ± 0,52 față de 3,30 ± 0,27; ziua 24). După trei cicluri de FMD, am observat o reducere semnificativă a scorului de severitate în cohorta EARL CTRL-FMD în comparație cu cohorta EAE CTRL (3,3 ± 0,57 față de 2,1 ± 0,89; ziua 42; p <0,05; Figura 1 F). Întrucât infiltrarea celulelor imune și demielinizarea sunt repere histopatologice ale EAE și MS, secțiunile măduvei spinării de la șoareci de control și FMD (T) au fost colorate cu H&E pentru a vizualiza celulele imune infiltrate ( Figura 1 G) sau cianină solochrome pentru a vizualiza mielina ( Figura 1 H ). Pentru a evalua demielinizarea și deteriorarea axonală, imunohistochimia a fost efectuată utilizând anticorpi împotriva proteinei de bază a mielinei (MBP) sau a neurofilamentelor defosforilate (SMI-32; Figura 1 I). În ziua a 3-a, nivelurile de celule imune care se infiltrează și demielinizarea au fost similare în grupurile EAE CTRL și EAE FMD ( Figurile 1 J și S1 H). În ziua a 14-a, secțiuni de șoareci EARL CTRL au afișat infiltrare severă a celulelor imune corespunzătoare leziunilor demielinizate, expresie MBP redusă și expresie SMI-32 crescută ( figurile 1 J – 1M). În schimb, secțiuni de șoareci EAE FMD în ziua 14 au afișat o infiltrare și demielinizare a celulelor imune reduse semnificativ ( figurile 1 J – 1M). Deși colorația MBP nu a arătat nicio diferență semnificativă între șoarecii EAE CTRL și EAE FMD la ziua 14 ( Figura 1 L), dephosforilarea neurofilamentului la șoarecii EAE FMD a fost redusă în comparație cu șoarecii EAE CTRL ( Figura 1 M). În general, aceste rezultate sugerează că ciclurile de FMD reduc în parte severitatea bolii EAE prin reducerea inflamației și prevenirea demielinizării și daunelor axonale.

Figura 1 Ciclurile de afecțiune africă scade gravitatea bolii MOG _{35-55 –} modelul EAE indus

Afișați o legendă completă

• Vizualizați imagine mare
• Vizualizator de figuri
• Descărcați imaginea Hi-res
• Descărcați (PPT)

  Ciclurile FMD reduc infiltrarea celulelor imune în măduva spinării

Pentru a investiga capacitatea ciclurilor FMD de a reduce potențialele celule T autoimune, am măsurat globulele albe din sânge (WBC) circulante, limfocitele, monocitele și granulocitele în naivitate, EAE CTRL, EAE FMD și EAE FMD: RF (măsurate la 4 zile de la întoarcere) la o dietă publicitară standard) șoareci după trei cicluri ale regimului de afecțiune afară ( figura 2 A). FMD scade într-o reducere temporară de 40% -50% în total WBCs, limfocite, monocite și granulocite. La revenirea la dieta publicitară standard (EAE FMD: RF), toate valorile complete ale sângelui (CBCs) au revenit fie la niveluri naive sau mai mici decât cele observate în EARL CTRL, cu excepția granulocitelor, ceea ce indică faptul că ciclurile FMD provoacă ambele Moartea și regenerarea WBC ( Figura 2 A). În continuare, am măsurat markerii inflamatori asociați cu fiziopatologia EAE. Zilele a 3-a și a 14-a secțiuni ale măduvei spinării ale șoarecilor CTRL EAE au fost populate pe larg cu celule CD11b ⁺ ( figura 2B). Cu toate acestea, în ziua 14, șoarecii EAE FMD au afișat o reducere de 75% (p <0.05) la celulele CD11b ⁺ asociate cu măduva spinării în comparație cu șoarecii din dieta de control (11,7% față de 2,8%; Figura 2 B). Deoarece celulele T efectoare specifice mielinei migrează în SNC și inițiază demielinizarea, am investigat acumularea de celule CD4 ⁺ sau CD8 ⁺ T în măduva spinării. Un număr mare de celule T CD4 ⁺ au fost detectate în substanța albă sau în secțiunile măduvei spinării din cohorta de control ( figura 2 C). În schimb, cohorta tratată cu FMD a afișat o reducere> de 4 ori (p <0.01) în celulele T CD4 ⁺ în ziua 3 (8,6% față de 1,5%; Figura 2 C) în comparație cu cohorta dietetică de control, care a rămas mai mică chiar în ziua 14. Grupul FMD a avut și celule T CD8 ⁺ reduse (ziua 3: 1,3% față de 0,4%; p <0,01; Figura 2 D) în comparație cu grupul de control control. Pentru a investiga dacă FMD afectează APC-urile, am izolat splenocitele de la șoarecii EAE CTRL și EAE FMD în ziua 3, le-am colorat pentru CD11c și F4 / 80 și le-am caracterizat prin citometrie de flux. Am observat o scădere semnificativă (p <0.05) în celulele dendritice CD11c ⁺ în cohorta EAE FMD în comparație cu cohorta EAE CTRL (3,08% ± 0,70% față de 1,46% ± 0,31%), dar nu am observat nicio modificare a numărului sau celule macrofage F4 / 80 ⁺ din grupurile de control sau tratate cu FMD ( Figurile 2 E și S2 B). Pentru a determina efectele tratamentului cu FMD asupra infiltrării celulelor T în măduva spinării, am măsurat nivelurile de activare a celulelor T. Numărul de celule T CD4 ⁺ și celule T CD8 ⁺ la șoarecii EAE CTRL și EAE FMD a fost similar ( figurile S2 C și S2D), dar raportul dintre celulele naive splenice (CD44 ^scăzute ) și celulele CD4 ⁺ T activate ( ^ridicate CD44) a fost a crescut (p <0.05) în grupul FMD în comparație cu grupul de control (1.95 față de 3.67; Figura 2 F). Nu a fost observată nicio diferență în celulele T CD8 ⁺ ( Figura S2 E). Mai mult, numărul total de celule T efectoare (CD44 ^ridicat și CD62L ^scăzut ) a fost redus în FMD în comparație cu grupul de control, dar raportul dintre celulele efectoare (CD44 ^înalte și CD62L ^scăzute ) și memoria T (CD44 ^înaltă și CD62L ^înaltă ) nu s-a schimbat ( figurile S2 F – S2H). Aceste rezultate indică faptul că ciclurile de FMD reduc numărul de celule dendritice și cresc numărul relativ de celule T naive, ceea ce poate explica autoimunitatea redusă cauzată de afecțiunea FMD.

Figura 2 Ciclurile FMD scad numărul de celule T infiltrate în măduva spinării

Afișați o legendă completă

• Vizualizați imagine mare
• Vizualizator de figuri
• Descărcați imaginea Hi-res
• Descărcați (PPT)

  Ciclurile FMD induc apoptoza auto-activă a limfocitelor și crește numărul de celule naive

Pentru a determina dacă ciclurile FMD reduc și numărul de celule reactiv antigen-specifice MOG, am utilizat un tetramer major de histocompatibilitate (MHC) (MOG _35-55 / IA ^b ) pentru a identifica celulele reactive antigen după un ciclu FMD in vivo. Numărul de celule CD4 ⁺ MOG _35–55 / IA ^{b + a} fost redus în cohorta EAE FMD în comparație cu cohorta EAE CTRL (5,75% ± 0,51% față de 3,83% ± 0,66% din limfocite; ^∗ p <0,05; Figura 2 G) . Pentru a determina dacă numărul de celule T active redus se datorează creșterii numărului de celule T (T _reg ) reglatoare, am izolat limfocitele de la drenarea ganglionilor limfatici și splinei EAE CTRL sau EAE FMD șoareci și le-am analizat pentru CD4 ⁺ CD25 ⁺ Celule _reg FoxP3 ⁺ T. Cohorta FMD a prezentat o creștere de 2 ori (p <0.01) a numărului de celule Treg care exprimă CD25 ⁺ FoxP3 ⁺ (13,6% ± 4,2% față de 25,1% ± 4,2%; Figura 2 H). Mai mult, cohorta FMD a prezentat o reducere de 27,8% (p <0,05) a numărului de interferon γ (IFN-y) – care exprimă celule T _H1 (2,974,4 ± 708,0 față de 2,148,1 ± 1,396,1; Figura 2 I) și o reducere de 46,5% (p <0.05) în numărul de interleukină-17 (IL-17) care exprimă celule T _H 17 (2.535,9 ± 722,0 față de 1.357,1 ± 256,2; Figura 2 J), ambele cunoscute ca fiind mediatori centrali sau EAE. Interesant, la reîncărcarea dietei de control, grupul de tratament EAE FMD (EAE FMD: RF) a arătat o reducere de 72,9% (p <0,05) a numărului de celule T _H 1 care exprimă IFN-y (2,974,4 ± 708,0 față de 805,8 ± 251,5; Figura 2 I) și o reducere de 82,9% (p <0,05) în numărul de IL-17 care exprimă celule T _H 17 (2,535,9 ± 722,0 față de 432,4 ± 117,4; Figura 2 J), ceea ce sugerează că FMD poate previn autoimunitatea în parte prin reducerea nivelului de celule T proinflamatorii implicate în EAE.

Pentru a evalua modul în care ciclurile FMD pot reduce numărul de celule T, am măsurat apoptoza în celulele T specifice MOG (CD3 ⁺ MOG _35-55 / IAb) in vivo. Am observat o creștere semnificativă (p <0.05) a nivelurilor apoptotice CD3 ⁺ MOG _35-55 / IAb în cohorta EAE FMD comparativ cu cohorta EAE CTRL (28.3% ± 4.94% față de 39.1% ± 4.79%; Figura 2 K), care a fost în concordanță cu reducerea majoră a numărului de WBC și limfocite observate în grupul FMD ( figura 2 A). Pentru a investiga dacă aceste celule apoptotice au fost înlocuite cu celule nou-generate, am tratat șoarecii cu bromodeoxiuridină (BrdU) în perioada de reîncărcare (patru injecții în 48 de ore, la 1 mg sau BrdU pe injecție). Splenocitele au fost izolate la 4 zile de la re-hrănirea dietei obișnuite și colorate pentru BrdU ( Figura S2 I). Nu am observat nicio diferență în nivelurile limfocitelor BrdU ⁺ totale (8,11% ± 1,99% față de 12,02% ± 2,72%; Figura S2 J), dar am observat o proliferare semnificativ redusă sau T _H 1 (BrdU ⁺ CD4 ⁺ IFNγ ⁺ ) (5,74 % ± 1,07% față de 3,65% ± 0,63%; ^∗ p <0,05; Figura 2 L) și nici o diferență de proliferare sau _TH 17 (BrdU ⁺ CD4 ⁺ IL17 ⁺ ) (4,71% ± 1,53% față de 5,01% ± 1,66%; Figura S2 K). Sarcini împreună, aceste date indică faptul că ciclurile FMD pot promova apoptoza sau celulele T autoreactive, ceea ce duce la o creștere a proporției de celule T naive și celule T reglatoare. În plus, ciclurile FMD pot interfera cu proliferarea și diferențierea celulelor T _H1 , dar nu și celulele T _H 17. Pentru a investiga dacă efectele FMD asupra celulelor imune care se infiltrează SNC sunt asociate cu suprimarea producției de citokine dependente de T _H 1 și T _H 17 (IL-17, IFN-y și factorul de necroză tumorală α [TNF-α]), analizat ser de la șoareci naivi, EAE CTRL și EAE FMD șoareci ( Figurile 2 K – 2M). Am observat reduceri semnificative ale TNF-α serice (113,3 ± 7,9 față de 79,3 ± 10,5 pg / ml; p <0,001; Figura 2 M), IFN-y (558,43 ± 124,5 față de 296,0 ± 83,4 pg / ml; p <0,001; Figura 2 N) și IL-17 (36,8 ± 9,67 față de 20,75 ± 4,2 pg / ml; p <0,01; Figura 2 O). Pentru a identifica un potențial mediator pentru efectele ciclurilor FMD asupra supresiunii sau răspunsurilor autoimune, am măsurat nivelurile serice de corticosteron. Corticosterona este un hormon glucocorticoid cu efecte antiinflamatorii și imunosupresive largi care afectează distribuția, traficul și moartea leucocitelor (

Ashwell și colab., 2000

.

Herold și colab., 2006

.

Planey and Litwack, 2000

.

Vegiopoulos și Herzig, 2007

). Nivelurile de corticosteronă serică au fost crescute în asociere cu primele semne de EAE (EAE ziua 1, înainte de tratament) (datele nu sunt prezentate). Tratamentul cu FMD a determinat o creștere suplimentară a nivelului corticosteronului în ziua 3, comparativ cu cele ale controalelor (245,9 ± 38,8 față de 375,0 ± 94,1 ng / ml; p <0,01), care a revenit la nivelurile EAE bazale până în ziua 14 în ambele grupuri ( Figura 2 P ). Aceste rezultate indică faptul că ciclurile de FMD reduc numărul de celule efectoare T _H1 și T _H 17 și producția de citokine pro-inflamatorii. Aceste efecte ale FMD pot fi reglate parțial prin creșterea temporară a nivelului corticosteronului, amortizarea sau activarea celulelor T și reducerea infiltrării APC și a celulelor T în măduva spinării.

  FMD inversează simptomele EAE prin reducerea nivelului și reactivității celulelor autoimune stabilite

Pentru a determina modul în care FMD afectează inițierea EAE, splenocitele au fost izolate de la șoarecii EAE CTRL și EAE FMD, s-au reactivat cu peptida MOG _35-55 și IL-23 ex vivo și s-au transferat în șoareci receptori naivi pentru a induce EAE. Șoarecii au fost apoi supuși fie unei diete de control sau a unor cicluri de FMD ( Figura 3 A). Supernatantul din culturile de splenocite ex vivo derivate de la șoarecii EAE FMD nu a arătat nicio diferență în nivelurile de TNF-α (110,8 ± 14,9 pg / ml față de 97,1 ± 8,4 pg / ml; Figura 3 B), ci o reducere majoră (p <0,01) la niveluri de IFN-y (342,0 ± 29,8 pg / ml vers 46,6 ± 16,6 pg / ml Figura 3 C) și IL-17 (850,5 ± 442,0 pg / ml față de 257,4 ± 36,4 pg / ml; Figura 3 D). Interesant, la reactivarea in vitro, atât EAE CTRL, cât și EAE FMD au avut niveluri similare de celule T _H1 și T _H 17 diferențiate ( Figurile 3 E și 3F). Pentru a determina dacă celulele imune de la EAE CTRL și EAE FMD au efecte encefalitogene similare, am transferat splenocite din oricare grup de donatori (EAE CTRL sau EAE FMD) în destinatari naivi (donator A, EAE CTRL pentru a controla receptorul receptor; și C, EAE Donator FMD pentru a controla destinatarul). Aceasta produce o rată similară a incidenței bolii ( Figura 3G) și o severitate la fel de severă a bolii EAE până în ziua 20 (2,38 ± 0,48 față de 2,70 ± 0,75; Figura 3H), ceea ce indică faptul că FMD nu a afectat dezvoltarea și funcția reactivilor celule imune in vivo sau ex vivo. Cu toate acestea, atunci când tratamentul cu FMD a fost inițiat după transferul splenocitelor donatoare de control (B, donator EAE CTRL la șoarecii naivi cu tratament cu FMD), șoarecii primitori au afișat un debut întârziat al bolii (ziua 12 față de ziua 16 după transfer; figura 3 G) și o reducere majoră a scorurilor de severitate EAE în comparație cu șoarecii de control (2,38 ± 0,48 față de 0,75 ± 0,87; Figura 3 H). Sarcini împreună, aceste rezultate sugerează că amorsarea celulelor T, ca răspuns la antigenul mielinei, a avut loc în mod normal în grupurile EAE CTRL și EAE FMD, dar FMD poate reduce nivelul autoimunității existente.

Figura 3 Splenocitele activate de antigen din EAE-CTRL și șoarecii EAE-FMD au avut efecte encefalitogene similare

Afișați o legendă completă

• Vizualizați imagine mare
• Vizualizator de figuri
• Descărcați imaginea Hi-res
• Descărcați (PPT)

  Ciclurile FMD stimulează remelinarea prin promovarea regenerării oligodendrocitelor

Pentru a investiga dacă demielinizarea redusă la șoarecii cu FMD poate fi, de asemenea, legată de regenerarea îmbunătățită a oligodendrocitelor, am efectuat mai întâi o analiză cantitativă a imaginii a NG2 ⁺ (un marker oligodendrocit progenitor [marker OPC]) și GST-π ⁺ (un marker oligodendrocit matur) în secțiuni ale măduvei spinării de la șoareci de control sau FMD ( figura 4 A). Nu s-a observat nicio diferență în numărul de NG2 ⁺ OPC-uri în sarcinile secțiunilor de la șoarecii EAE CTRL și EAE FMD ( Figura S3 A). Cu toate acestea, în ziua 14, numărul oligodendrocitelor GST-π ^{+ a} fost redus în grupul EAE CTRL, dar nu și în grupul EAE FMD (886,7 ± 41,6 față de 1,273 ± 200,3; celule pe suprafața secțiunii măduvei spinării; p <0,01; Figura 4 B). Pentru a evalua dacă nivelurile normale de oligodendrocite mature din grupul EAE FMD s-au datorat regenerării și / sau diferențierii îmbunătățite, șoarecii EAE CTRL sau EAE FMD au fost injectați cu BrdU la momentul reîncărcării (ziua 10). Am observat o creștere majoră (p <0,01) în procentul de celule care sunt dublu pozitive pentru BrdU ⁺ și GST-π ⁺ în grupul EAE FMD comparativ cu grupul EAE CTRL (42,9% ± 11,2% față de 83,0% ± 13,2% ; p <0,01), ceea ce sugerează că FMD promovează diferențierea oligodendrocitelor de celulele precursoare ( figura 4 C). Pentru a evalua efectele FMD asupra OPC-urilor sau a oligodendrocitelor mature, secțiunile au fost colorate cu TUNEL, un marker apoptotic și GST-π ⁺ sau NG2 ⁺ ( Figura 4 D). Am observat o creștere semnificativă a numărului de celule TUNEL ⁺ NG2 ⁺ (11,2 ± 12,2 față de 1,9 ± 1,4 celule / secțiune) și TUNEL ⁺ GST-π ⁺ (18,8 ± 15,2 față de 2,9 ± 5,3 celule / secțiune) din grupul de control comparativ la grupul FMD (p <0.05; Figurile 4 E și 4F). Sarcini împreună, aceste rezultate indică faptul că afecțiunea afecțiunilor fizice nu numai că stimulează regenerarea și diferențierea sau oligodendrocitele, dar protejează OPC și oligodendrocitele mature de apoptoză.

Figura 4 FMD, care protejează măduva spinării de șoarece împotriva pierderii oligodendrocitelor și îmbunătățește remilinarea, este sigur și potențial eficient în tratamentul pacienților cu SM

Afișați o legendă completă

• Vizualizați imagine mare
• Vizualizator de figuri
• Descărcați imaginea Hi-res
• Descărcați (PPT)

Pentru a investiga dacă stimularea dependentă de FMD sau diferențierea și remielinarea oligodendrocitelor pot apărea independent de efectele observate asupra numărului și activității celulelor T, am utilizat modelul de șoarece demielelinant indus de cuprizonă (

Ransohoff, 2012

.

Torkildsen et al., 2008

). Adăugarea de 0,2% (în greutate / greutate) cuprizonă la dieta obișnuită a șoarecilor timp de 5-6 săptămâni duce la demielinizare în corpus callosum, urmată de remilinarea spontană la reîncărcare cu chow obișnuit. După 5 săptămâni de tratament cu cuprizonă, șoarecii au fost schimbați la dieta de control sau ciclurile FMD timp de 5 săptămâni, iar unii au fost eutanasiați săptămânal pentru a evalua gradul de mielinizare prin colorarea rapidă Luxol și GST-π ⁺ ( figurile 4 G și 4I). După cum era de așteptat, după 5 săptămâni de dietă cu cuprizonă, a fost observată o reducere semnificativă a colorației de mielină în corpus callosum în comparație cu controalele naive ( Figurile 4 H și 4J). După două cicluri, grupul tratat cu FMD a afișat o colorare crescută de mielină și un număr crescut de oligodendrocite GST-π ⁺ comparativ cu grupul de dietă de control ( Figurile 4 H și 4J). Cu toate acestea, în momente ulterioare, nu am observat diferențe de reelielinizare spontană între dieta de control și cohorte de FMD, deoarece este bine stabilit că deteriorarea mielinei dependente de cuprizonă poate fi inversată complet după îndepărtarea toxinei ( figurile S3 C și S3D). Aceste rezultate indică faptul că FMD promovează regenerarea dependentă de OPC și accelerează diferențierea OPC în oligodendrocite, îmbunătățind în același timp remyelinarea independent de modularea răspunsului inflamator.

  Un studiu pilot randomizat pentru a testa efectele unui FMD sau KD la pacienții cu MS care se remit la distrugere: dovezi pentru siguranță și fezabilitate

Un studiu randomizat, paralel, cu trei brațe pilot (NCT01538355) a fost realizat pentru a evalua siguranța și fezabilitatea tratamentului cu FMD sau KD privind calitatea vieții legate de sănătate (HRQOL) la pacienții RRMS. 60 de pacienți au fost repartizați aleatoriu la o dietă de control (CD; n = 20), KD timp de 6 luni sau un ciclu unic de FMD uman modificat timp de 7 zile (n = 20), urmată de o dietă mediteraneană pentru 6 luni ( figura S4 ). Caracteristicile de bază au fost echilibrate între cele trei grupuri ( tabelele S1 și S2 ). Cohortele FMD și KD au afișat îmbunătățiri semnificative clinic ale scărilor de rezumat HRQOL la 3 luni, care includeau schimbarea calității generale a vieții ( Figura 4 K) în sănătate ( Figura 4 L), un compozit de sănătate fizică ( Figura 4 M) și un compozit de sănătate mintală ( figura 4 N). De asemenea, s-au observat modificări similare la scările HRQOL totale la diferite momente de timp ( Figura S5 ). Au fost raportate evenimente adverse (AEs) și evenimente adverse grave (SAE) pentru 92% (8%) sau persoane cu cohorte CD, 78% (16%) sau persoane cu cohortă cu FMD și 78% (11%) sau persoane cu cohortă KD ( tabel S5 ). Cea mai frecventă AE a fost infecția căilor respiratorii, iar cea mai frecventă SAE a fost infecția tractului urinar mai mic. Nu a fost observată nicio indicație a creșterii enzimelor hepatice care depășesc intervalul normal în niciuna dintre cele trei grupuri de tratament. De asemenea, intervențiile au fost bine tolerate, fapt dovedit de ratele ridicate de conformitate (CD, 60%; KD, 90% și FMD, 100%). În perioada de studiu de 6 luni, am observat un număr de opt recidive: patru în grupul CD, unul în grupul KD și trei în grupul FMD. În plus față de creșterea nivelului de beta-hidroxibutirat în plasmă, am observat o ușoară reducere a limfocitelor și a numărului de WBC și o reducere ușoară a scorurilor de statut de dizabilitate extinsă (EDSS) în grupurile de FMD și KD (măsurată la nivelul inițial, luna 3 și luna 6; Tabelele S1 și S6 ). Astfel, a existat o asociere inversă între scorurile EDSS și HRQOL ( tabelul S7 ). La pacienții cu SM, tratamentul cu FMD duce la o scădere de 20% a numărului total de limfocite (la început, față de ziua 8; Tabelul S4 ) la 72% dintre pacienți (13 sau 18 pacienți tratați cu FMD). Numărul WBC a revenit la nivelurile de bază după ce acești pacienți au fost schimbați la dieta mediteraneană (luna 3). Pe baza studiilor efectuate la mouse, aceste rezultate ridică posibilitatea ca FMD să atenueze simptomele la pacienții cu SM prin reducerea numărului de limfocite autoimune. În general, studiul nostru indică faptul că administrarea de FMD și KD este sigură, fezabilă și potențial eficientă, însă sunt necesare studii suplimentare, inclusiv analize precum imagistica prin rezonanță magnetică (RMN), evaluări clinice orbite și analize imune, pentru a determina eficacitatea.

discuție

Un FMD administrat în fiecare săptămână a fost eficient în ameliorarea simptomelor de EAE la toți șoarecii și a inversat complet evoluția bolii într-o porție de animale după debutul semnelor EAE. În schimb, KD a avut efecte mai modeste și nu a inversat evoluția EAE la șoareci. Ciclurile de FMD par a fi eficiente în tratamentul EAE la șoareci prin (1) promovarea regenerării dependente a precursorului oligodendrocitelor și (2) reducerea nivelurilor de microglie / monocite și celule T care contribuie la autoimunitate și encefalomielită. Rezultatele noastre susțin un efect antiinflamatoriu mediat de FMD, care implică reglarea sau AMPK sau reglarea sau mTORC1, care simt disponibilitatea de nutrienți și dictează soarta celulelor (

Laplante și Sabatini, 2012

). S-a demonstrat că mTORC1 cuplă semnale imune și programare metabolică pentru a stabili funcția celulelor Treg (

Zeng și colab., 2013

). De fapt, tratamentul cu inhibitorul mTORC1 rapamicină sau activatorul AMPK cu formina atenuează simptomele EAE prin modularea celulelor T efectoare și celulele T _reg și restricționarea infiltrării celulelor mononucleare în SNC (

Esposito și colab., 2010

.

Nath și colab., 2009

). Prin urmare, tratamentul cu FMD ar putea interfera cu proliferarea și diferențierea celulelor T și cu recrutarea sau alte celule imune, ceea ce duce la scăderea recrutării în locurile leziunii ( Figura 5 ). Unele dintre aceste efecte ale FMD pot fi declanșate de producția de glucocorticoizi endogeni. Glucocorticoizii sunt folosiți pentru a trata recidivele SM, dar sunt, în general, administrați în explozii scurte, deoarece pot provoca AE, cum ar fi osteoporoza și sindromul metabolic (

Brusaferri și Candelise, 2000

.

Ce și colab., 2006

.

Roth și colab., 2010

.

Uttner și colab., 2005

). FMD poate evita aceste efecte adverse prin promovarea răspunsurilor endogene și coordonate suplimentare. Important, ciclurile FMD au activat și OPC-urile, rezultând regenerarea mielinei, așa cum s-a demonstrat prin rata accelerată de remyelinizare în modelul curizonă ( figura 5 ). În special, deoarece alternanța ciclurilor și a reîncărcării afecțiunilor de afecțiune și nu numai a afecțiunilor fizice este cea care promovează regenerarea și înlocuirea celulelor autoimune cu celule naive, utilizarea restricției cronice sau chiar a unui KD cronic poate să nu fie eficientă sau la fel de eficientă , în tratamentul EAE și SM.

Figura 5 Un model simplificat al efectelor mediate de afecțiunile cu FMD asupra supresiunii imunitare, regenerarea oligodendrocitelor și diferențierea în SM

Afișați o legendă completă

• Vizualizați imagine mare
• Vizualizator de figuri
• Descărcați imaginea Hi-res
• Descărcați (PPT)

În cele din urmă, raportăm că administrarea de FMD și KD la pacienții cu SM a fost în condiții de siguranță și bine tolerată și prezisă în conformitate cu un grad ridicat de conformitate. Am observat efecte pozitive ale ciclurilor FMD sau ale tratamentului KD în RRMS bazate pe modificările HRQOL auto-raportate și pe o îmbunătățire ușoară a EDSS ( Tabelul S6 ). Cu toate acestea, lipsa unui control adecvat al dietei mediteraneene face dificil să se stabilească dacă ciclurile aferente FMD sunt suficiente pentru a produce aceste efecte. În plus, analizele RMN și evaluările clinice adecvate orbite (EDSS și scleroza multiplă compozit funcțional [MSFC]), precum și analizele funcției imunitare ar spori considerabil rezistența rezultatelor clinice. Deoarece, spre deosebire de experimentele cu mouse-ul, FMD a fost administrat la pacienți o singură dată, va fi important să se testeze efectele mai multor cicluri de FMD asupra pacienților cu SM în studiile mai mari, randomizate și controlate.

Proceduri experimentale

  Modelul EAE

Șoarecii C57Bl / 6 (10 săptămâni de sex feminin) au fost cumpărați de la Laboratorul Jackson și s-au imunizat subcutanat cu 200 μg MOG _35–55 (GenScript) amestecat 1: 1 cu adjuvant complet complet al Freundului urmat de 200 ng toxină pertussisă (PTX; Listă; Laboratoarele biologice) intraperitoneal (IP) în zilele 0 și 2. Pentru transferul adoptiv, splinele de la șoarecii imunizați activ au fost izolate și globulele roșii (RBC) au fost lizate. Celulele splenice au fost cultivate în prezența MOG _35-55 (20 μg / ml) cu rmIL-23 (20 ng / ml) timp de 48 ore. Celulele au fost colectate și resuspendate în PBS și 15 milioane de celule au fost injectate intravenos. Consultați Proceduri experimentale suplimentare pentru o descriere detaliată a punctării gravității bolii. Toate experimentele au fost efectuate în conformitate cu protocoalele aprobate de Comitetul de Îngrijire și Utilizare a Animalelor (IACUC) ale Universității din sudul Californiei.

  Dieta de imitare a postului de șoarece

Șoarecii au fost hrăniți ad-lib cu pui de rozătoare TD.7912 iradiat (Harlan Teklad), conținând 15,69 kJ / g energie digerabilă (proteină pe bază de animale 3,92 kJ / g, carbohidrați 9,1 kJ / g și grăsimi 2,67 kJ / g). FMD-ul experimental se bazează pe un ecran nutrițional care a identificat ingrediente care permit o hrănire ridicată în perioadele cu un consum redus de calorii. FMD este alcătuit din două componente diferite, ziua 1 dieta și ziua 2-3 dieta, care au fost hrănite în această ordine, respectiv. Vedeți Procedeele experimentale suplimentare pentru o explicație detaliată a afecțiunii bolnave. Șoarecii au consumat toate alimentele furnizate în fiecare zi a regimului de afecțiune cu afecțiune și nu au prezentat semne de aversiune alimentară. După sfârșitul FMD, am furnizat TD.7912 chow ads timp de 4 zile înainte de a începe un alt ciclu FMD. Înainte de furnizarea FMD, animalele au fost transferate în cuști proaspete pentru a evita alimentarea cu chow rezidual și coprofagie.

  Proiectarea studiilor clinice

Acest studiu a fost un studiu clinic cu trei brațe, în paralel, cu un singur centru, controlat și randomizat pentru a evalua efectele intervențiilor dietetice asupra HRQOL la pacienții cu RRMS. Aleatorizarea blocată permutată a fost generată online la http://randomization.com . Un investigator orb de planul de randomizare a determinat numărul de randomizare al pacienților înainte de a trece la etapa de randomizare. Acest studiu este înregistrat la http: //www/clicaltrials.gov ca NCT01538355. Studiul a fost aprobat de comisia locală de etică. Toți participanții au dat consimțământul scris în conformitate cu Declarația de la Helsinki din 1964. Vezi proceduri experimentale suplimentare pentru descrieri detaliate ale studiilor clinice și compozițiilor dietetice.

Contribuții ale autorilor

IYC, LP, MW și VDL au conceput experimente cu mouse-ul. IYC, SB și PC au efectuat experimentul cu mouse-ul. IYC, LP, PC, BB și AG au efectuat și prelucrat imunohistochimia. IYC, LP și BB au efectuat analize calitative și cantitative. IYC și JS au efectuat analiza de sortare a celulelor (FACS) activată prin fluorescență. IYC procesează testul citokinei. AM, FP și MB au conceput studiul uman; MB a achiziționat date clinice umane; AM, FP și MB, analizate și interpretate date; și MB au efectuat, interpretat și prezentat analiza statistică. AM, FP, MB, AHC, TEM, MW și VDL au fost implicați în discuția rezultatelor și a suportului editorial. IYC, MB și VDL au scris lucrarea. Toți autorii au discutat rezultatele și au comentat manuscrisul.

Conflicte de interese

Universitatea din sudul Californiei a autorizat proprietatea intelectuală L-Nutra care este studiată în această cercetare. Ca parte a acestui acord de licență, Universitatea are potențialul de a primi plăți de redevență de la L-Nutra. VDL are un capital echivalent în L-Nutra, o companie care dezvoltă alimente medicale.

Recunoasteri

Mulțumim Dr. Stephen Hauser pentru comentarii perspicace, Dr. Pinchas Cohen pentru asistență la microscopie cu fluorescență, iar Nadine Krueger și Gabi Rahn pentru asistență tehnică. LP este un Harry Weaver Neuroscience Scholar al Societății Naționale de Scleroză Multipla (NMSS, JF 2144A2 / 1) și este finanțat de Fondazione Italiana Sclerosi Multipla (FISM; 2014 / R / 15) și Biroul Secretarului Adjunct al Apărării pentru Afaceri de Sănătate. , prin Programul de cercetare a sclerozei multiple, sub numărul de atribuire W81XWH-14-1-0156. Opiniile, interpretările, concluziile și recomandările exprimate în acest articol sunt cele ale autorului și nu sunt neapărat aprobate de Departamentul Apărării. Studiul mouse-ului a fost finanțat de National Institutes of Health (NIH) / National Institute on Aging (NIA) grant AG034906 (to VDL). Studiul uman a fost finanțat de Meylin Project eV și Familia Ernst Wendt Stiftung Stadt Koeln, care nu au fost implicați în niciun proces de luare a deciziilor privind studiul sau participanții săi. Activitatea FP este susținută de Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG Exc 257). Conținutul este responsabilitatea exclusivă a autorilor și nu reprezintă neapărat părerile oficiale ale ANI sau NIH. Universitatea din sudul Californiei a autorizat proprietatea intelectuală L-Nutra care este studiată în această cercetare. Ca parte a acestui acord de licență, universitatea are potențialul de a primi plăți de redevență de la L-Nutra. VDL are un capital echivalent în L-Nutra, o companie care dezvoltă alimente medicale.

O dietă care imită POSTUL NEGRU promovează regenerarea și reduce autoimunitatea și simptomele sclerozei multiple

RAPORT | VOLUMUL 15, EMISiunea 10 , P2136-2146, 07 IUNIE 2016

O dietă care imită dieta promovează regenerarea și reduce autoimunitatea și simptomele sclerozei multiple

• În tânărul Choi ¹⁰
• Laura Piccio ¹⁰
• Patra Childress
• Friedemann Paul
• Markus Bock ¹¹
• Valter D. Longo ¹¹
• Afișați toți autorii
• Afișați notele de subsol

Acces deschis Publicat: 26 mai 2016 DOI: https://doi.org/10.1016/j.celrep.2016.05.009 

Informații suplimentare

• Descărcați .pdf (1.67 MB)

  Ajutor cu fișiere pdf
  Documentul S1. Proceduri experimentale suplimentare, figurile S1 – S5 și tabele S1 – S7

Referințe

1. • Ashwell JD
   • Lu FW
   • Vacchio MS
   Glucocorticoizi în dezvoltarea și funcționarea celulelor T ^∗ .

   Annu. Rev. Immunol. 2000; 18 : 309-345

   Vezi în articol

   • Scopus (584)
   • PubMed
   • CrossRef
   • Google Scholar
   • Brandhorst S.
   • Choi IY
   • Zer M
   • Cheng CW
   • Sedrakyan S.
   • Navarrete G.
   • Dubeau L.
   • Yap LP
   • Parc R.
   • Vinciguerra M.
   • și colab.
2. O dietă periodică care imită postul promovează regenerarea multisistemului, performanța cognitivă sporită și durata de sănătate.

   Metabila celulară. 2015; 22 : 86-99

   Vezi în articol

   • Scopus (192)
   • PubMed
   • abstract
   • Text complet
   • Text integral PDF
   • Google Scholar
   • Brusaferri f.
   • Candelise L.
3. Steroizi pentru scleroză multiplă și neurită optică: o meta-analiză sau studii clinice randomizate controlate.

   J. Neurol. 2000; 247 : 435-442

   Vezi în articol

   • Scopus (148)
   • PubMed
   • CrossRef
   • Google Scholar
   • Ce P.
   • Gedizlioglu M.
   • Gelal F.
   • Coban p.
   • Ozbek G.
4. Necroza avvasculară a oaselor: o complicație ignorată sau un tratament cu steroizi pulsului sau scleroză multiplă.

   Eur. J. Neurol. 2006; 13 : 857-861

   Vezi în articol

   • Scopus (37)
   • PubMed
   • CrossRef
   • Google Scholar
   • Chang A.
   • Tourtellotte WW
   • Rudick R.
   • Trapp BD
5. Oligodendrocitele premielinizante în leziuni cronice sau scleroză multiplă.

   N. Engl. J. Med. 2002; 346 : 165-173

   Vezi în articol

   • Scopus (675)
   • PubMed
   • CrossRef
   • Google Scholar
   • Cheng CW
   • Adams GB
   • Perin L.
   • Zer M
   • Zhou X.
   • Miel BS
   • Da Sacco S.
   • Mirisola M.
   • Quinn DI
   • Dorff TB
   • și colab.
6. Postul prelungit reduce IGF-1 / PKA pentru a promova regenerarea bazată pe celule vocale hematopoietice și imunosupresia inversă.

   Cell Stem Cell. 2014; 14 : 810-823

   Vezi în articol

   • Scopus (143)
   • PubMed
   • abstract
   • Text complet
   • Text integral PDF
   • Google Scholar
   • Dhib-Jalbut S.
7. Patogeneza sau afectarea mielinei / oligodendrocitelor în scleroza multiplă.

   Neurologie. 2007; 68 ( discuția S43 – S54 ) : S13 – S21

   Vezi în articol

   • Scopus (54)
   • PubMed
   • CrossRef
   • Google Scholar
   • Esposito M.
   • Ruffini F.
   • Bellone M.
   • Gagliani N.
   • Battaglia M.
   • Martino G.
   • Furlan R.
8. Rapamicina inhibă recidivele encefalomielite experimentale autoimune atât prin modularea efectivă cât și prin reglarea celulelor T.

   J. Neuroimmunol. 2010; 220 : 52-63

   Vezi în articol

   • Scopus (59)
   • PubMed
   • abstract
   • Text complet
   • Text integral PDF
   • Google Scholar
   • Esquifino AI
   • Cano P.
   • Jimenez-Ortega V.
   • Deputatul Fernández-Mateos
   • Cardinali DP
9. Răspuns imun după encefalomielită alergică experimentală la șobolani supuși restricției calorice.

   J. Neuroinflamatie. 2007; 4 : 6

   Vezi în articol

   • Scopus (35)
   • PubMed
   • CrossRef
   • Google Scholar
   • Fletcher JM
   • Lalor SJ
   • Sweeney CM
   • Tubridy n.
   • Mills KH
10. Celule T în scleroză multiplă și encefalomielită autoimună experimentală.

    Clin. Exp. Immunol. 2010; 162 : 1-11

    Vezi în articol

    • Scopus (459)
    • PubMed
    • CrossRef
    • Google Scholar
    • Fontana l.
    • Partridge L.
    • Longo VD
11. Extinderea duratei de viață sănătoase – de la drojdie la oameni.

    Știință. 2010; 328 : 321-326

    Vezi în articol

    • Scopus (1484)
    • PubMed
    • CrossRef
    • Google Scholar
    • Frisoneză MA
    • Fugger l.
12. Celulele T autoreactive CD8 + în scleroza multiplă: o nouă țintă pentru terapie ?.

    Brain. 2005; 128 : 1747-1763

    Vezi în articol

    • Scopus (184)
    • PubMed
    • CrossRef
    • Google Scholar
    • Goverman J.
13. Răspunsurile autoimune ale celulelor T în sistemul nervos central.

    Nat. Rev. Immunol. 2009; 9 : 393-407

    Vezi în articol

    • Scopus (597)
    • PubMed
    • CrossRef
    • Google Scholar
    • Guevara-Aguirre J.
    • P. Balasubramanian
    • Guevara-Aguirre M.
    • Zer M
    • Madia F.
    • Cheng CW
    • Hwang D.
    • Martin-Montalvo A.
    • Saavedra J.
    • Ingles S.
    • și colab.
14. Deficitul receptorilor de hormoni de creștere este asociat cu o reducere majoră a semnalizării pro-îmbătrânire, cancerului și diabetului la om.

    Sci. Transl. Med. 2011; 3 : 70ra13

    Vezi în articol

    • Scopus (377)
    • PubMed
    • CrossRef
    • Google Scholar
    • Hemmer B.
    • Archelos JJ
    • Hartung HP
15. Noi concepte în imunopatogeneză sau scleroză multiplă.

    Nat. Rev. Neurosci. 2002; 3 : 291-301

    Vezi în articol

    • Scopus (450)
    • PubMed
    • CrossRef
    • Google Scholar
    • Herold MJ
    • McPherson KG
    • Reichardt HM
16. Glucocorticoizi în apoptoza și funcția celulelor T.

    Cell. Mol. Știința vieții 2006; 63 : 60-72

    Vezi în articol

    • Scopus (201)
    • PubMed
    • CrossRef
    • Google Scholar
    • Kafami l.
    • Raza M.
    • Razavi A.
    • Mirshafiey A.
    • Movahedian M.
    • Khorramizadeh MR
17. Hrănirea intermitentă atenuează cursul clinic sau encefalomielita autoimună experimentală la șoarecii C57BL / 6.

    Avicenna J. Med. Biotechnol. 2010; 2 : 47-52

    Vezi în articol

    • PubMed
    • Google Scholar
    • Kim do Y.
    • Hao J.
    • Liu R.
    • Turner G.
    • Shi FD
    • Rho JM
18. Disfuncția și efectele memoriei mediate de inflamație sau o dietă ketogenă într-un model murin sau scleroză multiplă.

    PLOS ONE. 2012; 7 : e35476

    Vezi în articol

    • Scopus (87)
    • PubMed
    • CrossRef
    • Google Scholar
    • Laplante M.
    • Sabatini DM
19. semnalizare mTOR în controlul creșterii și al bolilor.

    Cell. 2012; 149 : 274-293

    Vezi în articol

    • Scopus (4240)
    • PubMed
    • abstract
    • Text complet
    • Text integral PDF
    • Google Scholar
    • Lee C.
    • Safdie FM
    • Raffaghello l.
    • Zer M
    • Madia F.
    • Parrella E.
    • Hwang D.
    • Cohen P.
    • Bianchi G.
    • Longo VD
20. Nivelurile reduse de IGF-I mediază protecția diferențială sau celulele normale și canceroase ca răspuns la post și îmbunătățesc indicele chimioterapeutic.

    Cancer Res. 2010; 70 : 1564-1572

    Vezi în articol

    • Scopus (116)
    • PubMed
    • CrossRef
    • Google Scholar
    • Longo VD
    • Parlamentar Mattson
21. Postul: mecanisme moleculare și aplicații clinice.

    Metabila celulară. 2014; 19 : 181-192

    Vezi în articol

    • Scopus (328)
    • PubMed
    • abstract
    • Text complet
    • Text integral PDF
    • Google Scholar
    • Lucchinetti C.
    • Brück W.
    • Parisi J.
    • Scheithauer B.
    • Rodriguez M.
    • Lassmann H.
22. O analiză cantitativă a oligodendrocitelor în leziunile sclerozei multiple. Un studiu de 113 cazuri.

    Brain. 1999; 122 : 2279-2295

    Vezi în articol

    • Scopus (350)
    • PubMed
    • CrossRef
    • Google Scholar
    • Nath N.
    • Khan M.
    • Paintlia MK
    • Singh I.
    • Hoda MN
    • Giri S.
23. Metformina a atenuat boala autoimună sau sistemul nervos central în modele animale sau scleroză multiplă.

    J. Immunol. 2009; 182 : 8005-8014

    Vezi în articol

    • Scopus (183)
    • PubMed
    • CrossRef
    • Google Scholar
    • MP Pender
    • Greer JM
24. Imunologia sclerozei multiple.

    Curr. Alergia astmului Rep. 2007; 7 : 285-292

    Vezi în articol

    • Scopus (60)
    • PubMed
    • CrossRef
    • Google Scholar
    • Piccio l.
    • Stark JL
    • Crucea AH
25. Restricția cronică de calorii atenuează encefalomielita autoimună experimentală.

    J. Leukoc. Biol. 2008; 84 : 940-948

    Vezi în articol

    • Scopus (114)
    • PubMed
    • CrossRef
    • Google Scholar
    • Planey SL
    • Litwack G.
26. Apoptoza indusă de glucocorticoizi în limfocite.

    Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000; 279 : 307-312

    Vezi în articol

    • Scopus (114)
    • PubMed
    • CrossRef
    • Google Scholar
    • Raine CS
    • Wu E.
27. Scleroza multiplă: remielinarea în leziunile acute.

    J. Neuropatolul. Exp. Neural. 1993; 52 : 199-204

    Vezi în articol

    • Scopus (248)
    • PubMed
    • CrossRef
    • Google Scholar
    • Ransohoff RM
28. Modele animale de scleroză multiplă: binele, răul și linia de jos.

    Nat. Neurosci. 2012; 15 : 1074-1077

    Vezi în articol

    • Scopus (142)
    • PubMed
    • CrossRef
    • Google Scholar
    • Roth p
    • Wick w.
    • Weller M.
29. Steroizi în ecologia neuronilor: acțiuni, indicații, efecte secundare.

    Curr. Opin. Neural. 2010; 23 : 597-602

    Vezi în articol

    • Scopus (55)
    • PubMed
    • CrossRef
    • Google Scholar
    • Sospedra M.
    • Martin R.
30. Imunologia sclerozei multiple.

    Annu. Rev. Immunol. 2005; 23 : 683-747

    Vezi în articol

    • Scopus (1547)
    • PubMed
    • CrossRef
    • Google Scholar
    • Torkildsen O.
    • Brunborg LA
    • Myhr KM
    • Bø l.
31. Modelul cuprizon pentru demielinizare.

    Acta Neurol. Scand. Suppl. 2008; 188 : 72-76

    Vezi în articol

    • Scopus (122)
    • PubMed
    • CrossRef
    • Google Scholar
    • Uttner I.
    • Müller S.
    • Zinser C.
    • Maier M.
    • Sussmuth S.
    • Claus A.
    • Ostermann B.
    • Elitok E.
    • Ecker D.
    • Brettschneider J.
    • și colab.
32. Memorie deteriorată reversibilă indusă de metil prednisolona pulsată la pacienții cu SM.

    Neurologie. 2005; 64 : 1971-1973

    Vezi în articol

    • Scopus (25)
    • PubMed
    • CrossRef
    • Google Scholar
    • Vegiopoulos A.
    • Herzig S.
33. Glucocorticoizi, metabolism și boli metabolice.

    Mol. Cell. Endocrinol. 2007; 275 : 43-61

    Vezi în articol

    • Scopus (246)
    • PubMed
    • CrossRef
    • Google Scholar
    • Wingerchuk DM
    • Carter JL
34. Scleroză multiplă: terapii și strategii de tratament care modifică bolile actuale și emergente.

    Mayo Clin. Proc. 2014; 89 : 225-240

    Vezi în articol

    • Scopus (210)
    • PubMed
    • abstract
    • Text complet
    • Text integral PDF
    • Google Scholar
    • Wolswijk G.
35. Leziunile de scleroză multiplă în stadiul cronic conțin o populație relativ liniștită sau celule precursoare de oligodendrocite.

    J. Neurosci. 1998; 18 : 601-609

    Vezi în articol

    • PubMed
    • CrossRef
    • Google Scholar
    • Zeng H.
    • Yang K.
    • Cloer C.
    • Neale G.
    • Pasărea P.
    • Chi H.
36. mTORC1 cuplă semnale imune și programare metabolică pentru a stabili funcția celulelor T (reg).

    Natura. 2013; 499 : 485-490

    Vezi în articol

    • Scopus (321)
    • PubMed
    • CrossRef
    • Google Scholar

Informații despre articol

Istoricul publicării

Publicat: 26 mai 2016

Acceptat: 26 aprilie 2016

Primită în formă revizuită: 20 februarie 2016

Primit: 22 mai 2015

identificare

DOI: https://doi.org/10.1016/j.celrep.2016.05.009

drepturi de autor

© 2016 Autorul (autorii).

Licență de utilizator

Atribuire Creative Commons – NonComercial – NoDerivs (CC BY-NC-ND 4.0) |

Cum poți reutiliza 

ScienceDirect

Accesați acest articol pe ScienceDirect

Cifre

• 
  Rezumat grafic
• 
  Figura 1 Ciclurile de afecțiune africă scade gravitatea bolii MOG _{35-55 –} modelul EAE indus
• 
  Figura 2 Ciclurile FMD scad numărul de celule T infiltrate în măduva spinării
• 
  Figura 3 Splenocitele activate de antigen din EAE-CTRL și șoarecii EAE-FMD au avut efecte encefalitogene similare
• 
  Figura 4 FMD, care protejează măduva spinării de șoarece împotriva pierderilor de oligodendrocite și îmbunătățește remilinarea, este sigur și potențial eficient în tratamentul pacienților cu SM
• 
  Figura 5 Un model simplificat al efectelor mediate de afecțiunile cu FMD asupra supresiunii imunitare, regenerarea oligodendrocitelor și diferențierea în SM

Articole conexe

• Remodelarea amplificatorului circadian indus de dietă sincronizează opoziția proceselor metabolice ale lipidelor hepatice
  Guan și colab.
  Cell 26 iulie 2018
  • În scrisoare
  • Full Text
  • PDF

  Deschide Arhiva

• Regulatori ai Gut Motility dezvăluiți de un model gnotobiotic al interacțiunilor dietă-microbiome legate de călătorie
  Dey și colab.
  Cell 24 septembrie 2015
  • În scrisoare
  • Full Text
  • PDF

  Deschide Arhiva

• Dieta cu imitație de post promovează regenerarea celulelor β conduse de Ngn3 la diabetul invers
  Cheng și colab.
  Cell 23 februarie 2017
  • În scrisoare
  • Full Text
  • PDF

  Deschide Arhiva

• Reconstituirea microbiană inversează deficiențele sociale și sinaptice induse de dieta maternă la urmași
  Buffington și colab.
  Cell 16 iunie 2016
  • În scrisoare
  • Full Text
  • PDF

  Deschide Arhiva

• Celulele transformate Drosophila Evade rezistența la insulină mediată de dietă prin semnalizare fără aripă
  Hirabayashi și colab.
  Cell 01 august 2013
  • În scrisoare
  • Full Text
  • PDF

  Deschide Arhiva

Impingerea limitelor terapiei împotriva cancerului: Jocul Nutrientilor – dieta ketogenica modificata,restrictia calorica postul, flora intestinala si altele

Abstract

Tratamentele standard pentru cancer includ chimioterapia, radioterapia sau combinația lor, care sunt în general asociate cu o multitudine de efecte secundare, de la disconfort la dezvoltarea tumorilor secundare și toxicitate severă la mai multe sisteme, incluzând sistemul imunitar. Dovezile de montare au evidențiat faptul că reglarea fină a substanțelor nutritive poate sensibiliza selectiv celulele canceroase la terapiile convenționale de cancer, protejând în același timp celulele normale de efectele lor secundare. Modularea nutrițională prin dietă îmbunătățește, de asemenea, supravegherea imunologică a cancerului într-un mod în care ar putea evita imunosupresia severă ; terapia cancerului imunitara bazată pe imunitate poate fi potențată și prin remodelarea pacienților cu microbioterapie. Aici, analizăm progresele recente în terapia cancerului, concentrându-ne pe efectele intervențiilor dietetice adjuvante (de exemplu, dietele ketogenice KD, postul) asupra căilor metabolice din celulele canceroase și a mediului tumoral (de exemplu microbiota, sistemul imunitar, micromediul tumoral) progresia cancerului și rezistența, precum și moartea celulelor canceroase. În cele din urmă, pe baza datelor din literatura generală, am conceput o intervenție nutrițională constând într-o dietă cetogenică moderată bazată pe plante care ar putea fi exploatată pentru cercetări preclinice viitoare în terapia cancerului.

 

O privire de ansamblu asupra controlului progresiei tumorale prin intervenții dietetice

O multitudine de date epidemiologice și experimentale au demonstrat eficacitatea regimurilor dietetice germoprotectoare (de exemplu, postul, restrictiile calorice, proteice ​​sau restricții de un singur aminoacid – metionină, cisteină sau glutamina) în prevenirea cancerului ( 1 – 3 ). Mai mult, astfel de patternuri/tipare alimentare sunt în curs de apariție pentru a fi eficiente în uciderea selectivă a celulelor canceroase, în timp ce cresc rezistența celulelor normale la efectele toxice ale terapeuticelor anticanceroase.

Restrictia calorica (CR), definita ca 30-60% mai putin din necesarul zilnic de calorii fara malnutritie, este cunoscuta pentru extinderea duratei de viata sanatoase de la drojdie la mamifere ( 4 ). Efectele anticanceroase ale CR sunt cunoscute de cativa ani ( 5 ). CR este deosebit de eficient în reducerea incidenței, masei și metastazelor celulelor cancerului de sân ( 6 , 7 ). În mod remarcabil, aplicarea CR în asociere cu radioterapia a îmbunătățit eficacitatea radioterapiei prin inducerea unei apoptoze mai pronunțate a celulelor cancerului mamar decât prin radioterapie în monoterapie ( 7 ). La om, totuși, CR necesită menținerea unor provocări de mare complianță pentru o perioadă terapeutică adecvată. Din aceste motive, perioada scurtă de repaus fără malnutriție a fost propusă ca intervenție potențial sigura pentru a fi asociata cu tratamentele pentru cancer ( 8 ).

Postul este în mod obișnuit definit ca o privare controlată de timp a tuturor tipurilor de alimente și nutrienți alimentari. În mod diferit față de postul nocturn, postul controlat prin timp conduce la o reprogramare profundă metabolică, construind răspunsuri de stres adaptive care sunt implicate în extensia de viață și de sănătate ( 9-13 ). Cu toate acestea, răspunsurile de stres adaptive induse de postul care apare în celulele normale diferă de cele activate de celulele canceroase, deoarece oncogene ar putea limita activarea căilor de detectare a nutrienților în timp ce crește vulnerabilitatea la chimioterapie ( 8 ). În mod special, proto-oncogene, cum ar fi IGF1R, PI3K și AKT, activează semnalizarea creșterii și suplimentează celulele canceroase cu nutrienți, cum ar fi glucoza și aminoacizii, pentru a-și atinge rata mare de proliferare ( 8 ). S-a demonstrat că diferite cicluri de post sunt eficiente în limitarea progresiei tumorale în mai multe modele de cancer murin ( 14-17 ). Cu toate acestea, cele mai mari efecte au fost observate atunci când postul a fost combinat cu chimioterapia convențională sau radioterapia ( 14-18 ). Interesant este faptul că, în aceste studii, intervențiile de repaus alimentar/post nu produc semne clare de disconfort, ci îmbunătățesc starea animalului. Atunci când postul a fost combinat cu terapii convenționale (de exemplu, temozolomidă), majoritatea șoarecilor au apărut sănătoși cu mărimea tumorii sub controale, indicând faptul că ambele tratamente sunt bine tolerate și îmbunătățesc supraviețuirea purtătoare de tumori ( 14 ). Rolul protector al postului împotriva efectelor secundare ale terapiei anticanceroase a fost confirmat într-un alt studiu în care postul a fost capabil să îmbunătățească răspunsul cardiac global (menținerea volumelor diastolice / sistolice și grosimea peretelui ventriculului stâng) la doze mari de doxorubicină ( 19 ) . Postul a exercitat, de asemenea, o protecție semnificativă împotriva mobilității reduse, a părului răsucit și a posturii spate cauzate de doza mare de etopozid la șoareci ( 20 ). Efectele anticanceroase ale postului se pot baza, de asemenea, pe creșterea numărului de corpuri cetone ( 21 , 22 ). În sprijinul acestei ipoteze, meta-analiza dietelor ketogenice (KD), scăzute în carbohidrați și în bogata in grăsimi , a sugerat un impact salutar asupra supraviețuirii pe modele animale, cu beneficii legate în mod prospectiv de amploarea cetozei, timpul de inițiere a dietei și localizarea tumorii ( 23 ). Alte dovezi au demonstrat, de asemenea – KD ar putea fi utilizată în siguranță ca terapii adjuvante pentru radioterapia și chimioterapia convențională ( 24 ). În special, KD împreună cu radioterapia convențională au condus la creșterea sensibilității la radiații în cazul xenogrefelor de cancer pancreatic la șoareci ( 25 ). Rezultate similare s-au obținut la șoareci care au purtat xenogrefe de cancer pulmonar ( 26 ). Cu toate acestea, pacienții au demonstrat dificultăți în a se conforma unei KD în timp ce au primit radioterapie și chimioterapie concomitentă la cancer pulmonar și pancreatic avansat ( 25 ). Prin urmare, in timp ce este mai bine de tolerat CR și KD, postul pare să fie mult mai promițător ca tratament adjuvant în terapia cancerului. În cele din urmă, s-a demonstrat că postul poate fi înlocuit cu administrarea mimeticilor CR, care au demonstrat capacitatea de a îmbunătăți eficacitatea chimioterapiei. Cu toate acestea, ratele obiectivului de răspuns cu metformină ( 27-30 ) sau rapalogice ( 31 ) în studiile clinice sunt încă neclare și analizele comparative care delimitează o eficacitate selectivă a acestor medicamente în tratamentul cancerului și toleranța pacientului trebuie să fie mai profund elucidate.

Modularea nutrițională în celulele canceroase proliferante / rezistente: o vedere moleculară

Nivelurile reduse de nutrienți și factorii de creștere observate în timpul postului au dus la ipoteza rolului lor obligatoriu în guvernarea răspunsurilor stresului diferențial în celulele normale și canceroase ( 10 , 14 , 16 , 18 ). Diferitele răspunsuri ale celulelor normale și ale celulelor canceroase la post aruncă o lumină asupra sensibilității lor diferite față de nutrienți și factori de creștere ( 18 ).

Semnalarea IGF-1 / IGF-1R este puternic dependentă de disponibilitatea nutrienților și implică intensificarea proliferării celulelor canceroase, prin efectele directe asupra semnalizării PI3K / Akt și rezistența la moartea celulară impusă de chimioterapie și radioterapie (Figura 1 ) ( 32 ). Intr-adevar, postul reduce nivelul IGF-1 circulant si acest eveniment protejeaza soarecii(celulele sanatoase) cu deficit de productie hepatica a IGF-1 impotriva medicamentelor chimioterapice ( 16 ). În consecință, restaurarea IGF-1 a fost suficientă pentru a inversa efectul protector al postului ( 16 ). Reducerea IGF-1 protejează celulele glia primară, dar nu cele ale gliomului, împotriva fibroblastelor embrionare de ciclofosfamidă și de șoarece împotriva doxorubicinei ( 16 ). În mod opus, suplimentarea cu IGF-1 în celulele de cancer de sân înroșite a inversat sensibilizarea medicamentului. În ansamblu, aceste constatări indică faptul că sensibilizarea mediată de repaus a celulelor canceroase la medicamentele chimioterapeutice este determinată de scăderea nivelelor IGF-1 ( 15 ).

figura 1

Strategia dietetică pentru a promova un metabolism ostil în celulele canceroase proliferative / rezistente.Modelele dietetice scăzute de proteine, amidon și zaharuri promovează un mediu sărac de aminoacizi sulfuroși (de exemplu, metionină, cisteină), glucoză și factori de creștere (insulină / IGF-1) care ar putea limita producția NADPH / GSH activitate (2). Nivelurile scăzute de glucoză și raportul glucagon / insulina împiedică sinteza lipidelor și declanșează căile de oxidare a lipidelor conduse de AMPK în celulele canceroase proliferante (3).În astfel de condiții metabolice, celulele canceroase își acumulează membranele prin utilizarea de acizi grași eliberați din țesuturi adipoase extracelulare și / sau alb adipos (4). Activarea concomitentă a metabolismului OxPHOS și reducerea nivelurilor GSH sunt cauza cauzată de stresul oxidativ (5) care culminează cu o peroxidare lipidică masivă (LOOH) (6) și ferroptoza în celulele canceroase (7). Dieta scăzută în amidon, zaharuri și proteine, dar bogată în acizi grași, crește și corpurile cetone și modulează caracteristicile microbiotei intestinale prin producerea de acizi grași cu catenă scurtă (SCFA). Organismele cetone și SCFA afectează PD-L1, factorul nuclear-kb și transcripția genelor transcripției ADN-ului (8), promovând vulnerabilitatea la chimioterapie / radioterapie a celulelor canceroase (9).

 

Deficitul de nutrienți în sine este capabil să mărească producția de celule oxigenice reacționate de tip mitocondrial (ROS) în celulele canceroase argumentând că limitarea disponibilității nutrienților ar putea spori eficacitatea terapiei cancer redox (Figura 1 ) ( 33 , 34 ). De fapt, în celulele cancerului mamar și al melanomului, s-a constatat că foamea nutritivă a crescut nivelurile de superoxid și agravat stresul oxidativ cauzat de ciclofosfamida și cisplatina ( 15 , 35 ). Atunci când se aplică în asociere, postul și chimioterapia acționează sinergic în creșterea nivelurilor ROS și declanșarea leziunilor ADN, de asemenea, în modelele in vivo de cancer ( 36 ). Analizele micro-PET în modelele murine ale celulelor cancerului de colon au arătat că postul este eficient ca oxaliplatina (OXP) în reducerea consumului mediu de glucoză din tumoare, iar cele mai mici valori au fost obținute prin cuplarea postului cu OXP. În celulele cancerului de colon, înfometarea nutritivă crește nivelul fosforilării oxidative cu o producție semnificativă în superoxidul mitocondrial cauzat de scurgerile de electroni. În consecință, foamea sau OXP au crescut semnificativ creșterea ROS și combinarea acestora (foamete plus OXP) a exacerbat producerea ROS în celulele cancerului de colon ( 36 ). Ipoteza că citotoxicitatea indusă de privarea de glucoză în celulele canceroase este mediată de superoxidul mitocondrial și H ₂ O _{2 a} fost confirmată prin expunerea fibroblaștilor umani transformați lipsiți de glucoză la blocanții de lanț de transport de electroni (ETCBs), cunoscuți a crește superoxidul mitocondrial și H ₂ O ₂ producție ( 37 ). privarea glucozei în prezența ETCB a accentuat stresul oxidativ precum și moartea celulelor în mai multe linii celulare diferite de cancer uman (PC-3, DU145, MDA-MB231 și HT-29). În plus, celulele osteosarcomului uman care nu au lanțul funcțional de transport al electronilor mitocondriali [rho (0)] au fost rezistente la citotoxicitatea indusă de privarea glucozei și la stresul oxidativ în prezența antimicinei A (inhibitor complex III), evidențiind astfel rolul ROS mitocondrial ca mediatori a morții celulelor canceroase ( 37 ).

Mecanismele prin care KD acționează ca adjuvanta în terapia cancerului par să fie asociate și cu stresul oxidativ crescut în celulele canceroase ( 24 ). Într-adevăr, la KD, nivelul ridicat de acizi grași circulanți limitează disponibilitatea de glucoză pentru glicoliză (ciclul Randle’s) ( 38 ). Aceasta reduce formarea piruvatului și a glucozo-6-fosfatului și, la rândul său, sinteza NADPH prin calea fosfat de pentoză (PPP) ( 39 ). NADPH este necesar pentru producerea tamponului de hidroperoxiduri (LOOH) prin intermediul sistemului NADPH dependent de glutatiune / glutation de peroxidază (GSH / GPX) ( 40 , 41 ). În consecință, este posibil să se obțină o creștere a LOOH ( 24 ) (Figura 1 ). În consecință, pacienții cu diabet zaharat hipercotic au un nivel mai ridicat de peroxidare a lipidelor în membrana eritrocitară și o scădere semnificativă a nivelurilor GSH celulare față de pacienții cu diabet zaharat normal ( 42 ). Tratamentele cu acetoacetat de cetonă au crescut nivelurile de peroxidare a lipidelor în celulele endoteliale umane care inhibă proliferarea lor ( 42 ). Aceste dovezi sugerează un rol direct al organismelor cetone în afectarea directă a nivelurilor GSH.

Principalul antioxidant celular non-enzimatic GSH acționează ca un donator de electroni pentru a reduce macromoleculele oxidate, devenind astfel oxidat în proces. Oxidarea glutationului (GSSG) poate fi apoi restaurată în GSH prin acțiunea glutatiunii reductazei dependente de NADPH ( 43 ). Acest proces enzimatic generează NADP ⁺ , care poate fi reconvertit la NADPH folosind electroni obținuți din diferite căi biochimice ( 44 ). Astfel, celulele canceroase proliferative dezvoltă o flexibilitate metabolică specifică pentru a menține pragul redox funcțional prin reglarea nivelelor NADPH prin modularea fluxului glicolitic ( 33 ). Într-adevăr, celulele canceroase umane dependente de glucoză, cultivate într-un mediu cu conținut scăzut de glucoză, fără ser și aminoacizi, sunt capabile să-și reprograme metabolismul prin deplasarea spre PPP, ceea ce susține producerea de NADPH pentru a atenua stresul oxidativ ( 33 ). Cu toate acestea, în stadiile inițiale ale dezvoltării tumorii solide, când celulele migrează către lumenul vaselor limfatice sau sanguine prin pierderea atașamentului (LOA) la matricea extracelulară, disponibilitatea de glucoză nu poate fi suficientă pentru a produce o cantitate adecvată de NADPH și proliferare este inhibată ( 45 ). La un asemenea stres ecologic, celulele canceroase induc răspunsuri adaptive constând în activarea semnalizării AMPK care inhibă sinteza acizilor grași și declanșează oxidarea acizilor grași pentru a menține producția de energie și nivelurile NADPH ( 46 , 47 ). Deși celulele canceroase generează astfel de răspunsuri adaptive, s-a observat că în timpul LOA, celulele canceroase sunt supuse la scăderea ATP și NADPH și creșterea producției de ROS ( 48 ). Mai multe lucrări au demonstrat că celulele canceroase care se confruntă cu deficit de glucoză ar putea menține capacitatea lor proliferativă și biogeneza membranară prin absorbția lipidelor extracelulare ( 49 ). În consecință, suplimentarea acizilor grași saturați extracelulari susține cererea proliferativă de sinteză a biomasei de celule proliferative ( 50 , 51 ). Altfel, suplimentarea cu acizi grași polinesaturați (PUFA- fac aici mentiunea : IN SPECIAL OMEGA 3 –2 grame pe zi EPA , ulei krill, peste , 8 linguri ulei in ,canepa, avocado, nuci samburi si seminte ) a indus un efect citotoxic semnificativ asupra celulelor canceroase fie singur ( 52-54 ), fie în combinație cu terapiile convenționale anticanceroase ( 55 , 56 ). Diferit față de acizii grași saturați, PUFA sunt puternic susceptibili la peroxidare (peroxidarea lipidelor) în sistemele in vivo ( 57, 58 ). Acest lucru pare a fi un mecanism cheie care declanșează moartea celulelor canceroase ( 59 ). Având în vedere toate acestea, forțarea modificărilor în compoziția lipidelor membrane prin îmbogățirea dietetică / nutritivă în PUFA ar putea promova o sensibilitate intrinsecă față de peroxidarea lipidică ( 57 , 58 , 60 ) și moartea celulelor canceroase (Figura 1 ).

Nutrient-mediat de angajament la ferroptoza in celulele canceroase

Prin păstrarea nivelelor NADPH, celulele canceroase susțin activitatea GPX / GSH în timpul limitării nutrienților, ceea ce poate conferi rezistență la chimioterapia redox ( 61-63 ). Într-adevăr, multe celule canceroase rebele folosesc un truc comun pentru a evita anihilarea; ele intră în ceea ce este cunoscut ca o stare mezenchimală care este tranziție „epitelial-la-mezenchim”, care asigură rezistența celulelor canceroase la regimurile terapeutice convenționale ( 64 ). S-a demonstrat că celulele mari de cancer mezenchimale rezistente la terapie se bazează strict pe GPX4 dependent de seleniu pentru supraviețuire ( 65 ). Prin utilizarea puterii de reducere a GSH, GPX4 convertește potențial toxice L-OOH la alcooli lipidici netoxici (L-OH) (Figura 1 ) ( 66-68 ). În consecință, inactivarea GPX4 prin epuizarea GSH cu erastină sau cu un inhibitor direct GPX4 are ca rezultat peroxidarea lipidică în celulele canceroase ( 69 ). Este astfel provocator să presupunem că presiunea evolutivă pentru menținerea proteinei de seleniu GPX4 se poate corela cu cerința unui organism de a crește conținutul de PUFA, ceea ce, la rândul său, face posibilă desfășurarea unor activități biologice complexe ( 70 ).

Peroxidarea lipidică necontrolată este provocată de declanșarea unei moarti celulare reglementată metabolic numită „ferroptoză”, care este caracterizată prin formarea dependentă de fier a LOOH care conduce la moartea celulelor (Figura 1 ). Aminoacizii din sulf joacă un rol-cheie în ferroptoză. În special, agenții care inhibă absorbția cistinei prin intermediul unui anticorp de gastamină / glutamat (sistem XC), cum ar fi sulfasalazina sau erastina, blochează creșterea tumorii și induc ferroptoza ( 72 , 73 ). Absorbția cistinei este urmată de conversia dependentă de NADPH în cisteină, precursorul de aminoacizi care limitează viteza pentru biosinteza GSH ( 74 ).stergerea directă a cistinei din plasmă, utilizând un conjugat enzimatic degradat cu cistină, opreste creșterea tumorii și declanșează moartea celulelor ( 75 ). Agenții care conjugă la GSH, precum și inhibarea chimică sau genetică a biosintezei GSH, perturbă creșterea celulelor tumorale și induc o formă asemănătoare ferroptozei cu moartea celulelor ( 76 ). Ferroptoza pare a fi un mecanism eficient de moarte celulară în celulele canceroase, deoarece a-tocoferolul lipofilic antioxidant sau chelatorii de fier, cum ar fi deferoxamina, îl umezesc eficient ( 77 ). Prin urmare, prezența cisteinei extracelulare și a cistinei sunt esențiale pentru creșterea și proliferarea diferitelor tipuri de cancer, deoarece acești aminoacizi mențin nivelurile GSH și previn stresul oxidativ (Figura 1 ) ( 78-80 ). Deoarece cisteina este limitată în biosinteza GSH, unele celule canceroase, sub indisponibilitatea cisteinei, utilizează calea transsulfurării pentru a biosinteza cisteina din metionină (Met), un aminoacid esențial  al sulfului din dieta ( 81 , 82 ). Esențialul de Met în cancer este susținută de dovezile că unele celule canceroase prezintă o sensibilitate mai mare la deficitul Met în raport cu celulele normale ( 83-87 ). Primele etape ale căii de transsulfurare sunt conversia la S- adenosilmetionina (SAM) și transferarea grupării metil a SAM la o mare varietate de acceptori metil cu formarea S- adenozilhomocisteinei (SAH) ( 88 ), care poate fi apoi transformată la homocisteină (Hcy) prin SAH hidrolază (AHCY) ( 89 ). În mod alternativ, Hcy este transformat în cistathionină prin beta-sintetază de cistathionină (CBS). CBS catalizează condensarea Hcy și serinei, formând astfel cistathionină, care este apoi scindată la cisteină. În plus, cisteina exogenă este de asemenea esențială pentru mai multe tipuri de cancer (gliom, prostată și pancreatic), deoarece blocarea absorbției sale prin intermediul antiparazitului cistină / glutamat reduce viabilitatea datorată morții celulare provocată de stresul oxidativ necontrolat ( 90-92 ). În mod similar, blocarea CBS reduce proliferarea celulelor canceroase și atenuează creșterea modelelor de xenogrefete de cancer de colon derivate de la pacient ( 93 ). Desi aceste constatari sugereaza ca postul sau modularea selectiva a nutrientilor ar putea declansa moartea celulelor feroptotice in celulele canceroase, o dovada clara care leaga disponibilitatea nutrientilor fata de ferroptoza inca lipsește. Mai multe lucrări au demonstrat că celulele canceroase infometate (în principal în aminoacizi), precum și celulele care nu au enzima producătoare de NADPH din glucoză (glucoză-6-fosfat dehidrogenază) suferă o producție ROS masivă și moarte celulară dependentă de autofagie ( 33,94,95 ). Autofagia este un proces descris ca îndepărtarea intracelulară a organelurilor deteriorate prin procesul autodegradabil ( 96 ). Interesant, este o relație strânsă între moartea celulelor autofagice și ferroptoza ( 97 – 99 ). Într-adevăr, se pare că activarea autofagă conduce la o degradare a feritinei (feritinofagie) ( 97 ), crescând astfel nivelurile de fier intracelulare care favorizează producerea ROS și ferroptoza (Figura 1 ).

Strategii dietetice pentru a stimula răspunsurile imunomodulate în terapia cancerului

Pe termen scurt postul are un impact benefic asupra imunosupravegherii cancerului ( 100 ). În special, Pietrocola și colaboratorii au demonstrat că postul sau medicamentele care imită  CR, induc epuizarea celulelor T regulate (care atenuează imunitatea anticanceroasă), declanșând astfel fluxul autofagic în modelele murine ale cancerelor pulmonare induse de KRAS. În consecință, efectul inhibitor al postului asupra creșterii tumorale este pierdut în cancerele care au fost deficient autofagic ( 100 ). Recent, de asemenea, s-a demonstrat că dieta izocalorică cu restricție de proteine ​​provoacă un UPR dependent de IRE1α în celulele canceroase, amplificând răspunsul mediat de celule T citotoxice CD8 ⁺ (un tip de limfocite T efectoare) împotriva tumorilor ( 101 ).

Similar cu cele observate la postul negru prelungit ( 102 ), ciclurile unei diete imitative la post (FMD) sunt eficiente în creșterea proliferării celulelor hematopoietice și în promovarea regenerării și modulației sistemului imunitar ( 103 ). Foarte important, FMD are efect stimulativ asupra celulelor progenitoare limfoide comune și asupra citotoxicității dependente de celule T CD8 ^{+ asupra} celulelor cancerului de sân și a melanomului (Figura 2 ) ( 17 , 102 ). Prezența celulelor T CD8 ⁺ citotoxice în mediul tumoral [limfocite infiltrate tumoral (TIL)] este considerată un rezultat pozitiv al tratamentului pentru cancer ( 104 , 105 ).

Deschideți într-o fereastră separată

Figura 2

Tratarea nutrienților pentru stimularea fenotipului imunometabolic al limfocitelor infiltrate tumoral CD8 ⁺(TIL). Naive celule T CD8 ⁺ recunosc antigenul celulelor canceroase feroptotice pe MHC de clasa I pe celulele dendritice, devenind astfel celule T citotoxice CD8 ⁺ mature (1). După o dietă prelungită de repaus/post negru sau imitație la post (FMD), poate apărea o creștere a ratei de regenerare hematopoietică (2) și îmbogățirea celulelor progenitoare limfoide comune (CLP) (3). Imunoterapia cu celule T adoptive in vitro (ACI) (4) și schimbările nutritive in vivo (5) restabilează metabolismul CD8 ⁺ TIL către căile oxidante mitocondriale, limitând astfel concurența substratului cu celulele canceroase și sporind imunodiagnosticarea mediată de CD8 ⁺ TIL.

Strategiile dietetice care promovează schimbări funcționale ale microbioterapiei intestinale (de exemplu, îmbogățirea Akkermansia muciniphila ) (6) ar putea îmbunătăți eficacitatea inhibitorilor de imunodepunere (anti-PD1 / PD-L1) (7).

Celulele T CD8 ⁺ sunt influențate de substanțele nutritive și alte semnale de susținere care sunt în general disponibile în mediul lor. În general, celulele tumorale inactivează celulele T CD8 ⁺ . Suprimarea fosforilării oxidative și a fluxului glicolitic crescător al celulelor canceroase proliferative creează un micromediu imunosupresiv ( 106 ). Într-adevăr, CD8 ⁺ TIL dependent de glucoză ar putea suferi un dezavantaj competitiv pentru substanțele nutritive, ceea ce ar afecta negativ funcția lor imună. Mediul metabolic imunosupresiv ar putea fi îmbunătățit suplimentar prin exprimarea tumorală a liganzilor inhibitori pentru receptorul programat de moarte 1 (PD-1) care, atunci când este legat la receptorii lor în celulele T, limitează absorbția glucozei intrinseci a celulei T și glicoliza ( 107,108 ) . S-a raportat că KD reduce semnificativ expresia ligandului inhibitor PD-1 (PD-L1) pe CD8 ⁺ TIL ( 109 ). In plus, soarecii hraniti cu KD au redus expresia PD-L1 asupra celulelor canceroase care inhiba notoriu activitatea celulelor T CD8 ⁺ ( 109 ). Acest lucru sugerează că KD poate modifica supresia celulelor T mediată de tumori prin reducerea numărului de celule care sunt susceptibile de inhibare prin calea inhibitorie a PD-1 (Figura 22 ).

În prezent, a existat un interes intens în dezvoltarea imunoterapiei cu celule T adoptive (ACI), care constă în reintroducerea în celulele T a pacienților care au fost activate și expandate anterior in vitro ( 110 , 111 ).Succesul ACI depinde de capacitatea replicativă a celulelor T implantate. O mare cantitate de cercetare a fost îndreptată în optimizarea activării celulelor T și utilizarea adjuvanților adecvați pentru ACI. Cu toate acestea, puține studii experimentale s-au axat pe manipularea căilor metabolice care ar putea spori potențialul imunoterapiei. Când sunt prezenți în cultură, celulele T dispun de o disponibilitate mare de glucoză, care este departe de nivelurile fiziologice de glucoză, în special în mediul tumoral ( 112 , 113 ).Astfel, odată reintroduse la pacienți, celulele T suferă de niveluri scăzute de glucoză și prezintă o supraviețuire și o capacitate replicativă moderată . S-a raportat că limitarea glicolizei în celulele T cultivate poate crește longevitatea lor fără inhibarea capacității proliferative ( 114 , 115 ) (Figura 2 ). O altă modalitate potențială de a spori capacitatea replicativă și longevitatea celulelor ACI este promovarea fosforilării oxidative și a biogenezei mitocondriale prin inhibarea căii de semnalizare în legătură cu glucoza care conduce, în cele din urmă, la persistența in vivo și la îmbunătățirea imunității antitumorale ( 116 ). Reprogramarea metabolică a limfocitelor glicolitice infiltrate spre o stare catabolică bazată pe oxidarea acidului gras pare să asigure succesul imunoterapiei ( 113 ). În conformitate cu această ipoteză, s-a demonstrat recent că intensificarea catabolismului lipidic în celulele T CD8 ⁺ mărește eficacitatea imunoterapiei în cadrul unui micromediu tumoral scăzut în glucoză ( 117 ). Într-un model de șoarece de gliom malign, o citoliză crescută prin intermediul celulelor T CD8 ⁺ reactive tumorale a fost de asemenea realizată prin dieta cetogenică ( 109 ). Reprogramarea imunometabolică necesară pentru CD8 ⁺ TIL ar putea explica cel puțin parțial mecanismul prin care KD sau postul sporesc efectul citotoxic împotriva celulelor canceroase. Astfel de diete sunt într-adevăr puternice în inducerea unei schimbări metabolice celulare de la glicoliză către FAO.

Acum apare că răspunsul CD8 ⁺ TIL la inhibitorul PD1 al blocării imune de control poate fi, de asemenea, modulat de către microbiota intestinului ( 118-120 ). O lucrare recentă a arătat că microbiota fecală de la pacienții afectați cu melanom metastatic și responsabilă de terapia anti-PD1 prezintă o abundență crescută de Akkermansia mucinifilă . Introducerea A. muciniphila la șoarecii cărora li s-a administrat transplant de fecal microbiotar uman nonresponder îmbunătățește infiltrarea și activitatea celulelor T CD8 ⁺ imună și creșterea eficacității terapiei anti-PD1 ( 120 , 121 ). O altă observație interesantă este că Faecalibacterium și Bifidobacterium sunt asociate cu răspunsurile antiinflamatorii, un braț de reglementare a sistemului imunitar care urmărește prevenirea supraactivării răspunsului imun și restabilirea homeostazei gazdă ( 120). Având în vedere că schimbările în metabolismul gazdă și microbiota pot să apară în tandem, s-a presupus că diversitatea și compoziția microbiană a intestinului sunt predictori ai răspunsului la terapia cancerului (Figura 2 ). În consecință, șoarecii fără germeni implantați cu celule tumorale umane și transplantate cu fecale de la respondenții de chimioterapie au prezentat un răspuns ameliorat la chimioterapie comparativ cu șoarecii colonizați cu microbiotină de la pacienți care nu răspund ( 119 ).

Dieta are o capacitate puternică de a remodela rapid și reproductibil microbiomul intestinului ( 122 ). Într-adevăr, dieta pe bază de plante sau pe bază de plante remodelează structura comunității microbiene și suprapune diferențele interindividuale în exprimarea genelor microbiene. Este cunoscut faptul că dietele pe bază de animale cresc abundența microorganismelor tolerante la nivelul bilelor ( Alistipes, Bilophila și Bacteroides ) și reduc nivelurile fermierilor fermianți mari care metabolizează polizaharidele din plante ( Roseburia, Eubacterium rectale și Ruminococcus bromii ) ). Mai recent, s-a demonstrat că postul in zile alternative schimbă compoziția microbiotă intestinală de la Bacteroides la Firmicutes conducând la creșterea produselor de fermentație ( 123 ). Alimentele pe bază de plante sunt caracterizate, în principal, prin amidonuri rezistente și fibre dietetice și favorizează fermentarea și descompunerea mediată de microbiota intestinală. Aceste procese asigură o cantitate suplimentară de acizi grași cu catenă scurtă (SCFA) la gazdă ( 124 ) (Figura 2 ). SCFA majore, adică acetat, propionat și butirat, au raporturi de producție diferite și activități fiziologice. Prin metabolomică pe bază de RMN-H, s-a arătat că șoarecii tratați cu post alimentar alternativ au crescut concentrațiile acetatului atât în ​​cecum cât și în ser ( 123 ).Acetații, când sunt legați la coenzima A (acetil-CoA), se numără printre cei mai activi și mai metabolici dinamici ai metabolizării intermediare. În condiții stricte (de exemplu, condiții de post alimentar), celulele canceroase pot transforma acetatul extracelular în acetil-CoA, promovând astfel biogeneza blocurilor de construcție membranare care susțin rata de proliferare ridicată. Acest răspuns adaptiv implică forma citozolică a sintetazei acil-CoA cu catenă scurtă (ACC2). În consecință, au fost detectate niveluri crescute de proteină ACC2 într-un subset de probe de cancer de sân triple negativ uman și o astfel de creștere se corelează cu supraviețuirea săracă ( 125 ). În mod diferit față de acetat, butiratul prezintă multe proprietăți reglatoare, incluzând inhibarea deacetilazelor histonei. Inhibitorii histone deacetilazei (HDACi) se dezvoltă ca medicamente anticancer promițătoare atunci când sunt administrate singure sau în combinație cu agenți chimioterapeutici sau radioterapie. Studiile anterioare sugerează că HDACi au un grad ridicat de selectivitate pentru uciderea celulelor canceroase. De exemplu, butiratul de sodiu HDACi suprimă reparația de spargere dublă a ADN-ului indusă de etopozid mai eficient în celulele MCF-7 decât în ​​celulele HEK293 ( 126 ). Numai butiratul de sodiu a condus la acumularea de ROS, pauze duble de catenă ADN și apoptoză în liniile celulare de cancer de colon HCT-116; când se combină cu mitomicina C sau radioterapia, butiratul de sodiu mărește sensibilitatea celulelor canceroase la medicament ( 127 , 128 ). La modelele animale de carcinom gastric, s-a constatat că butiratul de sodiu inhibă formarea masei tumorale și crește infiltrarea tumorii prin CD8 ⁺ TIL ( 129 ). În cele din urmă, mai multe studii au demonstrat, de asemenea, o eficacitate puternică a SCFA de a inactiva factorul nuclear kb prin scăderea producției de citofină proinflamatorie TNFα ( 130-134 ), care este activată în mod obișnuit pentru a promova mediul pro-carcinogen de mediu Figura ( Figura11 ).

Concluzie și perspectivă

În ciuda progreselor recente făcute în terapia cancerului, prognosticul pentru mulți pacienți cu cancer rămâne slab, iar tratamentele actuale prezintă încă reacții adverse severe.Astfel, găsirea unor tratamente complementare care au o toxicitate limitată la pacienți și care să sporească simultan răspunsurile terapeutice la cancer față de celulele normale este urgentă. Dieta are o capacitate puternică de a modula răspunsurile celulare la stimulii de mediu și prezintă un potențial mare de îmbunătățire a prognosticului cancerului. Mecanismele prin care nutrienții nutrienți sporesc efectele anticanceroase ale terapiilor standard anticanceroase (chimioterapie, radioterapie, imunoterapie) nu au fost încă elucidate. Studiile preclinice au demonstrat siguranța și eficacitatea intervențiilor specifice dietetice în contracararea progresiei tumorale în timpul terapiei anticanceroase în modelele murine. Cu toate acestea, majoritatea datelor prezente în literatură profită de utilizarea șoarecilor și acest lucru poate limita traducerea la cercetarea clinică. Prin urmare,o cantitate imensă de lucru este necesară acum pentru a confirma aceste rezultate foarte promițătoare la oameni.

privarea de nutrienți (de exemplu, glucoză, aminoacizi cu sulf –metionină, cisteină si completez glutamina ), precum și a factorilor de creștere responsabili cu nutrienții (de exemplu IGF-1) pare să ucidă în mod selectiv celulele canceroase proliferative / rezistente ridicate prin forțarea activului lor glicolitic către un metabolism oxidativ acizi grași și corpuri cetone ca surse de energie) și limitând activitatea GPX ca urmare a nivelurilor reduse de GSH.  deficitul de nutrienti de asemenea , îmbunătățește immunometabolismul si crește eficiența citotoxice CD8 ⁺ TIL în masa tumorii prin, probabil, microbiotei concomitentă a intestinului și rearanjamente immunometabolice (Figura3  ).

Figura 3

Îmbunătățirea metabolitului și a profilului imunitar anticancer cu k-PBD. Dovezile din postul prelungit, dieta imitativă la post (FMD) și dieta ketogenică au demonstrat o utilitate puternică ca adjuvanți în tratamentul cancerului (1). În această problemă, propunem o dietă moderată pe bază de plante ketogenica (k-PBD), scăzută în carbohidrați (în special in amidon și zaharuri) și proteine ​​animale (săruri ale aminoacizilor cu sulf și seleniu), dar bogate în grăsimi [ acizi grași (PUFA) in special OMEGA 3] (2), care ar putea modula puternic metaboliții circulanți (3), factorii imunologici (4) și activul intestinal microbiota (5) care în general creează un mediu ostil față de celulele canceroase.

În aceasta , propunem cicluri săptămânale de 4 zile de la o dieta bazata pe plante moderat cetogena (k-PBD) , care ar putea reprograma metabolismul sistemic care conferă un mediu ostil celulelor canceroase ((Figura 3).). În special, k-PBD ar trebui să aibă un nivel scăzut de proteine ​​(în principal proteine ​​vegetale cu conținut scăzut de aminoacizi cu sulf și seleniu), carbohidrați (legume neamidonoase) și lipide (în special uleiuri vegetale neprelucrate bogate în PUFA- acizi grasi polinesaturati omega 3). În mod remarcabil, chiar dacă nu este susținută de date experimentale, este foarte de așteptat ca această dietă să poată crește cetonemia deoarece conține cantități mari de grăsimi concomitent cu reducerea caloriilor. Această dietă ar putea crește eficiența CD8 ⁺TIL, prin reprogramarea metabolismului lor (metabolismul dependent de grăsimi) pentru a contracara mai bine caracteristicile metabolice ale celulelor canceroase proliferative (metabolizarea dependentă de glucoză) și a sensibiliza celulele canceroase la terapie. K-PBD ar putea fi consumata înainte de terapiile convenționale de cancer (de exemplu, înainte de fiecare ciclu de chimioterapie sau înainte de o singură fracțiune de radioterapie). Cu această compoziție și timpul de tratament, k-PBD ar putea fi eficientă în:

(i) schimbarea chimiei membranei prin îmbogățirea cu PUFA (indice de peroxidare ridicat);

(ii) reducerea puterii antioxidante dependente de sulf (scăderea NADPH, GSH, GPX4);

(iii) forțarea deplasării metabolice către metabolismul mitocondrial în celulele canceroase. Mai mult, fibrele fermentative ridicate ale k-PBD pot induce o modificare a funcției microbiologice funcționale îmbunătățind eficacitatea imunoterapiei (de exemplu, terapia anti-PD1) (Figure4 ).

Figura 4

Reacțiile fenotipice ale cancerului ipotetic la k-PBD. Pentru studiile de intervenție la om, k-PBD (timp de 4 zile consecutive, 5 porții pe zi) ar trebui să furnizeze aproximativ 1100 kcal / zi cu 5% calorii din proteine ​​vegetale, 25% carbohidrați (legume neamidonoase) 70% din uleiurile vegetale neprelucrate bogate in PUFA-fosfolipide marine, ulei de krill, ulei de peste , ulei de in, de canepa, de avocado si nuca, avocado nuci samburi si seminte… (1). k-PBD propusă pentru modelele de cancer de șoarece ar trebui redusă în calorii totale (reducerea cu 40% față de dieta ad libitum ), oferă calorii 7% din proteine ​​vegetale, 45% carbohidrați scăzut de amidon, 48% uleiuri vegetale. Modelul dietetic propus trebuie inițiat înainte de terapiile convenționale pentru cancer (3).

• PMC5951973

Front Oncol . 2018; 8: 148.

Publicat online 2018 Mai 8. doi: 10.3389 / fonc.2018.00148

PMCID: PMC5951973

PMID: 29868472

Impingerea limitelor terapiei împotriva cancerului: Jocul Nutrientilor

Daniele Lettieri-Barbato ^* și Katia Aquilano

Informații despre autori Note despre articol Drepturi de autor și informații privind licența Disclaimer

Contribuțiile autorului

DL-B a conceptualizat și a scris manuscrisul. KA a efectuat o revizuire critică a manuscrisului pentru conținutul intelectual.

Declarația privind conflictele de interese

Autorii declară că cercetarea a fost efectuată în absența oricăror relații comerciale sau financiare care ar putea fi interpretate ca un potențial conflict de interese.

Referințe

1. Berrigan D, Perkins SN, Haines DC, Hursting SD. Restricția caloriilor la debutul adulților și întârzierea de repaus la tumorigeneza spontană la șoarecii cu deficit de p53 . Carcinogeneza (2002) 23 : 817-22.10.1093 / carcin / 23.5.817 [ PubMed ] [ CrossRef ]

2. Levine ME, Suarez JA, Brandhorst S, Balasubramanian P, Cheng CW, Madia F și colab. Consumul redus de proteine ​​este asociat cu o reducere majoră a IGF-1, a cancerului și a mortalității globale la populația de 65 de ani și mai mică, dar nu mai în vârstă . Cell Metab (2014) 19 : 407-17.10.1016 / j.cmet.2014.02.006 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]

3. Cavuoto P, Fenech MF. O analiză a dependenței de metionină și rolul restrângerii metioninei în controlul creșterii cancerului și extinderea duratei de viață . Cancer Treat Rev (2012) 38 : 726-36.10.1016 / j.ctrv.2012.01.004 [ PubMed ] [ CrossRef ]

4. Fontana L, Partridge L, Longo VD. Extinderea duratei de viață sănătoase – de la drojdie la om . Știință(2010) 328 : 321-6.10.1126 / science.1172539 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]

5. Kritchevsky D. Restricții calorice și cancer . J Nutr Sci Vitaminol (Tokyo) (2001) 47 : 13-9.10.3177 / jnsv.47.13 [ PubMed ] [ CrossRef ]

6. Nogueira LM, Dunlap SM, Ford NA, Hursting SD. Restricția calorică și rapamicina inhibă creșterea tumorii mamare MMTV-Wnt-1 într-un model de șoarece de obezitate post-menopauză . Endocr Relat Cancer (2012) 19 : 57-68.10.1530 / ERC-11-0213 [ PubMed ] [ CrossRef ]

7. Saleh AD, Simone BA, Palazzo J, Savage JE, Sano Y, Dan T și colab. Restricția calorică sporește eficacitatea radiațiilor la cancerul de sân . Cell Cycle (2013) 12 : 1955-63.10.4161 / cc.25016 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]

8. Brandhorst S, Longo VD. Restrângerea post-calorică și calorică în prevenirea și tratamentul cancerului . Rezultate recente Cancer Res (2016) 207 : 241-66.10.1007 / 978-3-319-42118-6_12 [ PubMed ] [ CrossRef]

9. Lettieri-Barbato D, Giovannetti E, Aquilano K. Efectele restricției dietetice asupra masei adipoase și a biomarkerilor de îmbătrânire sănătoasă la om . Aging (Albany NY) (2016) 8 : 3341-55.10.18632 / îmbătrânire.101122 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]

10. Lettieri Barbato D, Aquilano K. Sărbătoarea și foametea: adaptări ale țesutului adipos pentru o îmbătrânire sănătoasă . Aging Res Rev (2016) 28 : 85-93.10.1016 / j.arr.2016.05.007 [ PubMed ] [ CrossRef ]

11. Lettieri Barbato D, Tatulli G, Aquilano K, Ciriolo MR, și colab. Hormesisul mitocondrial leagă restricția nutrienților la metabolizarea îmbunătățită în celula de grăsime . Aging (Albany NY) (2015) 7 : 869-81.10.18632 / aging.100832 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]

12. Zarse K, Schmeisser S, Groth M, Priebe S, Beuster G, Kuhlow D, și colab. Insuficiența insuficienței / semnalizării IGF1 extinde durata de viață prin promovarea catabolismului mitocondrial de L-prolină pentru a induce un semnal ROS tranzitoriu . Cell Metab (2012) 15 : 451-65.10.1016 / j.cmet.2012.02.013 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]

13. Longo VD. Legarea sirtuinilor, semnalarea IGF-I și înfometarea . Exp Gerontol (2009) 44 : 70-4.10.1016 / j.exger.2008.06.005 [ PubMed ] [ CrossRef ]

14. Safdie F, Brandhorst S, Wei M, Wang W, Lee C, Hwang S, și colab. Postul sporește răspunsul gliomului la chemo- și radioterapie . PLoS One (2012) 7 : e44603.10.1371 / journal.pone.0044603 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]

15. Lee C, Raffaghello L, Brandhorst S, Safdie FM, Bianchi G, Martin-Montalvo A și colab. Posturile de repaus retardă creșterea tumorilor și sensibilizează o gamă largă de tipuri de celule canceroase la chimioterapie . Sci Transl Med (2012) 4 : 124ra127.10.1126 / scitranslmed.3003293 [ articol gratuit PMC ][ PubMed ] [ CrossRef ]

16. Lee C, Safdie FM, Raffaghello L, Wei M, Madia F, Parrella E, și colab. Nivelurile reduse de IGF-I mediază protecția diferențială a celulelor normale și a cancerului ca răspuns la postul și îmbunătățirea indicelui chimioterapeutic . Cancer Res (2010) 70 : 1564-72.10.1158 / 0008-5472.CAN-09-3228 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]

17. Di Biase S, Lee C, Brandhorst S, Manes B, Buono R, Cheng CW și colab. -Jeun mimeaza dieta reduce HO-1 pentru a promova T citotoxicitatea mediată celular tumoral . Cancer Cell (2016) 30 : 136-46.10.1016 / j.ccell.2016.06.005 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]

18. Di Biase S, Longo VD. Lipsa sensibilizării la stres diferențial indusă de stres în tratamentul cancerului . Mol Cell Oncol (2016) 3 : e1117701.10.1080 / 23723556.2015.1117701 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]

19. Di Biase S, Shim HS, Kim KH, Vinciguerra M, Rappa F, Wei M, și colab. Postul reglează EGR1 și protejează de sensibilizarea dependentă de glucoză și dexametazonă la chimioterapie . PLoS Biol (2017) 15: e2001951.10.1371 / journal.pbio.2001951 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]

20. Raffaghello L, Lee C, Safdie FM, Wei M, Madia F, Bianchi G, și colab. Rezistența la tensiune diferențială dependentă de îngrijiri protejează celulele normale, dar nu și cele împotriva cancerului, împotriva chimioterapiei cu doze mari . Proc Natl Acad Sci SUA (2008) 105 : 8215-20.10.1073 / pnas.0708100105 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]

21. Longo VD, Panda S. Fasting, ritmuri circadiene și hrănirea cu durată limitată în viață sănătoasă . Cell Metab (2016) 23 : 1048-59.10.1016 / j.cmet.2016.06.001 [ articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]

22. Longo VD, Mattson MP. Postul: mecanisme moleculare și aplicații clinice . Cell Metab (2014) 19 : 181-92.10.1016 / j.cmet.2013.12.008 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]

23. Klement RJ, Champ CE, Otto C, Kämmerer U. Efectele antitumorale ale dietelor ketogenice la șoareci: o meta-analiză . PLoS One (2016) 11 : e0155050.10.1371 / journal.pone.0155050 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]

24. Allen BG, Bhatia SK, Anderson CM, Eichenberger-Gilmore JM, Sibenaller ZA, Mapuskar KA, și colab. Cetogenice diete ca terapie adjuvantă a cancerului: istoric și mecanism potențial . Redox Biol (2014) 2 : 963-70.10.1016 / j.redox.2014.08.002 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]

25. Zahra A, Fath MA, Opat E, Mapuskar KA, Bhatia SK, Ma DC, și colab. Consumând o dietă ketogenică în timp ce primește radiații și chimioterapie pentru cancer pulmonar avansat la nivel local și cancer pancreatic: experiența universității de iowa a două studii clinice de fază 1 . Radiat Res (2017) 187 : 743-54.10.1667 / RR14668.1 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]

26. Allen BG, Bhatia SK, Buatti JM, Brandt KE, Lindholm KE, Button AM, și colab. Reacțiile dietetice cetogenice sporesc stresul oxidativ și răspunsurile radiochimoterapeutice în cazul xenogrefelor de cancer pulmonar . Clin Cancer Res (2013) 19 : 3905-13.10.1158 / 1078-0432.CCR-12-0287 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]

27. Zhou PT, Li B, Liu FR, Zhang MC, Wang Q, Li YY și colab. Metforminul este asociat cu un beneficiu de supraviețuire la pacienții cu diabet zaharat de tip pancreatic: o revizuire sistematică și o meta-analiză . Oncotarget (2017) 8 : 25242-50.10.18632 / oncotarget.15692 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef]

28. Jung YS, Park CH, Eun CS, Park DI, Han DS. Utilizarea metforminului și riscul de adenom colorectal: o analiză sistematică și o meta-analiză . J Gastroenterol Hepatol (2017) 32 : 957-65.10.1111 / jgh.13639 [ PubMed ] [ CrossRef ]

29. Pernicova I, Korbonits M. Metformin – mod de acțiune și implicații clinice pentru diabet și cancer . Nat Rev endocrinol (2014) 10 : 143-56.10.1038 / nrendo.2013.256 [ PubMed ] [ CrossRef ]

30. Samsuri NAB, Leech M, Marignol L. Metformin și rezultate îmbunătățite ale tratamentului în radioterapie – o analiză . Cancer Treat Rev (2017) 55 : 150-62.10.1016 / j.ctrv.2017.03.005 [ PubMed ] [ CrossRef ]

31. Pavel ME, Singh S, Strosberg JR, Bubuteishvili-Pacaud L, Degtyarev E, Neary MP, și colab. Calitatea vieții în ceea ce privește calitatea vieții pentru everolimus față de placebo la pacienții cu tumori neuroendocrine gastro-intestinale sau pulmonare avansate, nefuncționale, bine diferențiate (RADIANT-4): un studiu clinic randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, de fază 3 . Lancet Oncol (2017) 18 : 1411-22.10.1016 / S1470-2045 (17) 30471-0 [ PubMed ] [ CrossRef ]

32. Kasprzak A, Kwasniewski W, Adamek A, Gozdzicka-Jozefiak A. Axa factorului de creștere asemănător insulinei (IGF) în cancerogeneză . Mutat Res Rev Mutat Res (2017) 772 : 78-104.10.1016 / j.mrrev.2016.08.007 [ PubMed ] [ CrossRef ]

33. Desideri E, Vegliante R, Cardaci S, Nepravishta R, Paci M, Ciriolo MR, și colab. Modularea MAPK14 / p38alpha dependentă de metabolismul glucozei afectează nivelurile ROS și autofagia în timpul foametei . Autofagia (2014) 10 : 1652-65.10.4161 / auto.29456 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]

34. Poillet-Perez L, Despouy G, Delage-Mourroux R, Boyer-Guittaut M. Interplay între ROS și autofagie în celulele canceroase, de la inițierea tumorii până la terapia cancerului . Redox Biol (2015) 4 : 184-92.10.1016 / j.redox.2014.12.003 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]

35. Antunes F, Pereira GJ, Jasiuionis MG, Bincoletto C, Smaili SS. Lipsa de nutriție mărește efectele cisplatinei asupra celulelor melanomului murinic . Chem Biol Interact (2018) 281 : 89-97.10.1016 / j.cbi.2017.12.027 [ PubMed ] [ CrossRef ]

36. Bianchi G, Martella R, Ravera S, Marini C, Capitanio S, Orengo A, și colab. Postul induce efectul anti-Warburg care crește respirația, dar reduce sinteza ATP pentru a promova apoptoza în modelele de cancer de colon . Oncotarget (2015) 6 : 11806-19.10.18632 / oncotarget.3688 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]

37. Ahmad IM, Aykin-Burns N, Sim JE, Walsh SA, Higashikubo R, Buettner GR, și colab. O mitocondrială ₂ * – și H2O2 mediază stres indusa de glucoza deprivare in celulele canceroase umane . J Biol Chem (2005) 280 : 4254-63.10.1074 / jbc.M411662200 [ PubMed ] [ CrossRef ]

38. Hue L, Taegtmeyer H. Ciclul Randle revizuit: un cap nou pentru o pălărie veche . Am J Physiol Endocrinol Metab (2009) 297 : E578-91.10.1152 / ajpendo.00093.2009 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]

39. Stanton RC. Glucoza-6-fosfat dehidrogenază, NADPH și supraviețuirea celulară . IUBMB Life (2012) 64 : 362-9.10.1002 / iub.1017 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]

40. Moreno-Sánchez R, Gallardo-Pérez JC, Rodríguez-Enríquez S, Saavedra E, Marin-Hernández Á. Controlul aprovizionării cu NADPH pentru manipularea stresului oxidativ în celulele canceroase . Radic Biol Med gratuit (2017) 112 : 149-61.10.1016 / j.freeradbiomed.2017.07.018 [ PubMed ] [ CrossRef ]

41. Imai H, Nakagawa Y. Semnificația biologică a hidroperoxidului de glutathion peroxidază (PHGPx, GPx4) în celulele de mamifere . Free Radic Biol Med (2003) 34 : 145-69.10.1016 / S0891-5849 (02) 01197-8 [ PubMed ] [ CrossRef ]

42. Jain SK, Kannan K, Lim G. Cetoza (acetoacetat) poate genera radicali de oxigen și provoca creșterea peroxidării lipidelor și a inhibării creșterii în celulele endoteliale umane . Liber Radic Biol Med (1998) 25 : 1083-8.10.1016 / S0891-5849 (98) 00140-3 [ PubMed ] [ CrossRef ]

43. Aquilano K, Baldelli S, Ciriolo MR. Glutation: roluri noi în semnalizarea redox pentru un antioxidant vechi . Front Pharmacol (2014) 5 : 196.10.3389 / fphar.2014.00196 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]

44. Ciccarese F, Ciminale V. Escaping death: homeostaza redox mitocondriala in celulele canceroase . Front Oncol (2017) 7 : 117.10.3389 / fonc.2017.00117 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]

45. Qu Q, Zeng F, Liu X și colab. De oxidare a acidului gras și carnitin palmitoiltransferaza I: obiective terapeutice emergente în cancer . Cell Death Dis (2016) 7 : e2226.10.1038 / cddis.2016.132 [ articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]

46. Patra KC, Hay N. Calea fosfatului de pentoză și cancerul . Tendințe Biochem Sci (2014) 39 : 347-54.10.1016 / j.tibs.2014.06.005 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]

47. Lettieri Barbato D, Vegliante R, Desideri E, Ciriolo MR. Gestionarea metabolismului lipidic în celulele proliferative: o perspectivă nouă pentru utilizarea metforminului în terapia cancerului . Biochim Biophys Acta (2014) 1845 : 317-24.10.1016 / j.bbcan.2014.02.003 [ PubMed ] [ CrossRef ]

48. Carracedo A, Cantley LC, Pandolfi PP. Cancer metabolism: oxidarea acidului gras în lumina reflectoarelor . Nat Rev Cancer (2013) 13 : 227-32.10.1038 / nrc3483 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]

49. Rohrig F, Schulze A. Rolul multilateral al sintezei acizilor grași în cancer . Nat Rev Cancer (2016) 16 : 732-49.10.1038 / nrc.2016.89 [ PubMed ] [ CrossRef ]

50. Yao CH, Fowle-Grider R, Mahieu NG, Liu GY, Chen YJ, Wang R și colab. Acizii grași exogeni sunt sursa preferată de lipide din membrană în fibroblastele proliferative . Cell Chem Biol (2016) 23 : 483-93.10.1016 / j.chembiol.2016.03.007 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]

51. Egnatchik RA, DeBerardinis RJ. Liposucția: îndepărtarea grăsimilor extracelulare promovează proliferarea . Cell Chem Biol (2016) 23 : 431-2.10.1016 / j.chembiol.2016.04.003 [ PubMed ] [ CrossRef ]

52. Berquin IM, Edwards IJ, Chen YQ. Terapia multi-țintită a cancerului prin intermediul acizilor grași omega-3 . Cancer Lett (2008) 269 : 363-77.10.1016 / j.canlet.2008.03.044 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]

53. Serini S, Piccioni E, Merendino N, Calviello G. Acizii grași polinesaturați dietetici ca inductori ai apoptozei: implicații pentru cancer . Apoptoza (2009) 14 : 135-52.10.1007 / s10495-008-0298-2 [ PubMed] [ CrossRef ]

54. Vaughan VC, Hassing MR, PA Lewandowski. Marine acizi grași polinesaturați și terapia cancerului . Br J Cancer (2013) 108 : 486-92.10.1038 / bjc.2012.586 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]

55. Biondo PD, Brindley DN, Sawyer MB, câmpul CJ. Potențialul tratamentului cu alți acizi grași polinesaturați cu lanț lung cu catenă lungă în timpul chimioterapiei . J Nutr Biochem (2008) 19 : 787-96.10.1016 / j.jnutbio.2008.02.003 [ PubMed ] [ CrossRef ]

56. D’Eliseo D, Velotti F. Acizii grași Omega-3 și citotoxicitatea celulelor canceroase: implicații pentru terapia multiplă cu cancer . J Clin Med (2016) 5 : ii: E15.10.3390 / jcm5020015 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]

57. Jenkinson A, Franklin MF, Wahle K, Duthie GG. Aporturile dietetice ale acizilor grași polinesaturați și indicii de stres oxidativ la voluntarii umani . Eur J Clin Nutr (1999) 53 : 523-8.10.1038 / sj.ejcn.1600783 [ PubMed ] [ CrossRef ]

58. Diniz YS, Cicogna AC, Padovani CR, Santana LS, Faine LA, Novelli EL. Dietele bogate în acizi grași saturați și polinesaturați: schimbarea metabolică și sănătatea cardiacă . Nutriție (2004) 20 : 230-4.10.1016 / j.nut.2003.10.012 [ PubMed ] [ CrossRef ]

59. Agmon E, Stockwell BR. Liposucția homeopatică și moartea regulată a celulelor . Curr Opin Chem Biol (2017) 39 : 83-9.10.1016 / j.cbpa.2017.06.002 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]

60. Barelli H, Antonny B. Depresia lipidică și dinamica organelor . Curr Opin Cell Biol (2016) 41 : 25-32.10.1016 / j.ceb.2016.03.012 [ PubMed ] [ CrossRef ]

61. Ferretti A, Chen LL, Di Vito M, Barca S, Tombesi M, Cianfriglia M, și colab. Modificări în calea fosfatului de pentoză în celule T leucemice rezistentă la medicamente multiple: 31P RMN și studii enzimatice . Anticancer Res (1993) 13 : 867-72. [ PubMed ]

62. Friesen C, Kiess Y, Debatin KM. Un rol critic al glutationului în determinarea sensibilității și rezistenței la apoptoză în celulele leucemice . Death Death Cell (2004) 11 ( Suppl 1 ): S73-85.10.1038 / sj.cdd.4401431 [ PubMed ] [ CrossRef ]

63. Gessner T, Vaughan LA, Beehler BC, Bartels CJ, Baker RM. Cresterea ciclului de pentoză și a glucuroniltransferazei în celulele P388 rezistente la daunorubicină . Cancer Res (1990) 50 : 3921-7. [ PubMed ]

64. Chen JJ, Galluzzi L. Combaterea cancerelor rezistente la fier . Tendințe Cell Biol (2018) 28 : 77-8.10.1016 / j.tcb.2017.11.007 [ PubMed ] [ CrossRef ]

65. Viswanathan VS, Ryan MJ, Dhruv HD, Gill S, Eichhoff OM, Seashore-Ludlow B, și colab. Dependența unei stări rezistente la terapie a celulelor canceroase pe calea peroxidazei lipidice . Natura (2017) 547 : 453-7.10.1038 / nature23007 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]

66. Burk RF. Protecția împotriva rănilor cu radicali liberi prin selenoenzimele . Pharmacol Ther (1990) 45 : 383-5.10.1016 / 0163-7258 (90) 90073-B [ PubMed ] [ CrossRef ]

67. Girotti AW. Generarea hidroperoxidului de lipide, cifra de afaceri și acțiunea efectoarelor în sistemele biologice . J Lipid Res (1998) 39 : 1529-42. [ PubMed ]

68. Thomas JP, Maiorino M, Ursini F, Girotti AW. Acțiune de protecție a peroxidazei de hidroperoxid de fosfolipid glutathion împotriva peroxidării lipidelor care dăunează membranei. Reducerea in situ a hidroperoxidurilor fosfolipide și colesterolului . J Biol Chem (1990) 265 : 454-61. [ PubMed ]

69. Dixon SJ, Lemberg KM, Lamprecht MR, Skouta R, Zaitsev EM, Gleason CE, și colab. Ferroptoza: o formă dependentă de fier a morții celulare neapoptotice . Cell (2012) 149 : 1060-72.10.1016 / j.cell.2012.03.042 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]

70. Ingold I, Berndt C, Schmitt S, Doll S, Poschmann G, Buday K, și colab. Utilizarea seleniului de către GPX4 este necesară pentru a preveni ferroptoza indusă de hidroperoxid . Cell (2018) 172 : 409-422.e21.10.1016 / j.cell.2017.11.048 [ PubMed ] [ CrossRef ]

71. Stockwell BR, Friedmann Angeli JP, Bayir H, Bush AI, Conrad M, Dixon SJ și colab. Ferroptoza: o legătură neutră a celulelor moarte care leagă metabolismul, biologia redox și boala . Cell (2017) 171 : 273-85.10.1016 / j.cell.2017.09.021 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]

72. Dixon SJ, Patel DN, Welsch M, Skouta R, Lee ED, Hayano M, și colab. Inhibarea farmacologică a schimbului de cistină-glutamat induce stresul reticulului endoplasmatic și ferroptoza . Elife (2014) 3 : e02523.10.7554 / eLife.02523 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]

73. Toyokuni S, Ito F, Yamashita K, Okazaki Y, Akatsuka S. Semnalizarea redoxului de fier și tiol în cancer: un echilibru excelent pentru a scăpa de ferroptoză . Radic Biol Med gratuit (2017) 108 : 610-26.10.1016 / j.freeradbiomed.2017.04.024 [ PubMed ] [ CrossRef ]

74. Hellmich MR, Coletta C, Chao C, Szabo C, și colab. Potențialul terapeutic al inhibării cistathioninei beta-sintetazei / hidrogen sulfurii în cancer . Anoxid Redox Signal (2015) 22 : 424-48.10.1089 / ars.2014.5933 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]

75. Cramer SL, Saha A, Liu J, Tadi S, Tiziani S, Yan W, și colab. Depleția sistemică a L-chist (e) cu instil de chist (e) mărește speciile reactive de oxigen și suprimă creșterea tumorii . Nat Med (2017) 23 : 120-7.10.1038 / nm.4232 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]

76. Liu DS, Duong CP, Haupt S, Montgomery KG, House CM, Azar WJ și colab. Inhibarea sistemului Axa xC (-) / glutation se selectivizează pe tipuri de cancer cu acumulare mutantă p53 . Nat Commun (2017) 8 : 14844.10.1038 / ncomms14844 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]

77. Louandre C, Ezzoukhry Z, Godin C, Barbare JC, Mazière JC, Chauffert B, și colab. Decesul celular dependent de fier al celulelor carcinomului hepatocelular expus la sorafenib . Int J Cancer (2013) 133 : 1732-42.10.1002 / ijc.28159 [ PubMed ] [ CrossRef ]

78. Desideri E, Filomeni G, Ciriolo MR. Glutationul participă la modularea autofagiei induse de foame în celulele carcinomului . Autofagia (2012) 8 : 1769-81.10.4161 / auto.22037 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]

79. Giustarini D, Dalle-Donne I, Milzani A, Rossi R. Stresul oxidativ induce un flux reversibil de cisteină din țesuturi în sânge in vivo la șobolan . FEBS J (2009) 276 : 4946-58.10.1111 / j.1742-4658.2009.07197.x [ PubMed ] [ CrossRef ]

80. Yu X, Long YC. Crosstalkul între cistină și glutation este esențial pentru reglarea căilor de semnalizare a aminoacizilor și a ferroptozei . Sci Rep (2016) 6 : 30033.10.1038 / srep30033 [ articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]

81. Stipanuk MH. Metabolizarea aminoacizilor cu conținut de sulf . Annu Rev Nutr (1986) 6 : 179-209.10.1146 / anurev.nu.06.070186.001143 [ PubMed ] [ CrossRef ]

82. Finkelstein JD, Martin JJ, Harris BJ. Metabolizarea metioninei la mamifere. Efectul de menținere a metioninei al cistinei . J Biol Chem (1988) 263 : 11750-4. [ PubMed ]

83. Lien EC, Ghisolfi L, Geck RC, Asara JM, Toker A. PI3K oncogenic promovează dependența de metionină în celulele cancerului de sân prin intermediul anti-glutamatului anti-xCT . Sci Signal (2017) 10: eaao6604.10.1126 / scisignal.aao6604 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]

84. Strekalova E, Malin D, Good DM, Cryns VL. Lipsirea metioninei induce o vulnerabilitate vizibilă în celulele cancerului de sân triple-negativ prin creșterea expresiei receptorului-2 TRAIL . Clin Cancer Res(2015) 21 : 2780-91.10.1158 / 1078-0432.CCR-14-2792 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]

85. Hoffman RM. Dezvoltarea metioninazei recombinante pentru a viza defectele metabolice generale specifice metabolismului dependenței de metionină: o odisee de 40 de ani . Expert Opin Biol Ther (2015) 15 : 21-31.10.1517 / 14712598.2015.963050 [ PubMed ] [ CrossRef ]

86. Hoffman RM. Dependența de metionină în celulele canceroase – o revizuire . In Vitro (1982) 18 : 421-8.10.1007 / BF02796353 [ PubMed ] [ CrossRef ]

87. Cao WX, Ou JM, Fei XF, Zhu ZG, Yin HR, Yan M, și colab. Dependența de metionină și chimioterapia asociată pe celulele cancerului gastric uman in vitro . World J Gastroenterol (2002) 8 : 230-2.10.3748 / wjg.v8.i2.230 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]

88. Finkelstein JD. Metabolizarea metioninei la mamifere . J Nutr Biochem (1990) 1 : 228-37.10.1016 / 0955-2863 (90) 90070-2 [ PubMed ] [ CrossRef ]

89. Finkelstein JD, Kyle WE, Harris BJ. Metabolizarea metioninei la mamifere: efectele de reglementare ale S-adenozilhomocisteinei . Arch Biochem Biophys (1974) 165 : 774-9.10.1016 / 0003-9861 (74) 90306-3 [ PubMed ] [ CrossRef ]

90. Lo M, Ling V, Wang YZ, Guta PW. Anticorpul xc-cystine / glutamate: un mediator al creșterii cancerului pancreatic cu un rol în rezistența la medicament . Br J Cancer (2008) 99 : 464-72.10.1038 / sj.bjc.6604485 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]

91. Doxsee DW, Gout PW, Kurita T, Lo M, Buckley AR, Wang Y și colab. Insuficiența cistinei indusă de sulfatazină: utilizare potențială pentru terapia cancerului de prostată . Prostate (2007) 67 : 162-71.10.1002 / pros.20508 [ PubMed ] [ CrossRef ]

92. Rennekamp AJ. Feroarul se trezește . Cell (2017) 171 : 1225-7.10.1016 / j.cell.2017.11.029 [ PubMed ] [ CrossRef ]

93. Szabo C, Coletta C, Chao C, Módis K, Szczesny B, Papapetropoulos A, et al. Tumor hidrogen sulfurat, produs de cystathionine-beta-sintaza, stimuleaza bioenergetics, proliferarea celulelor, si angiogeneza in cancerul de colon . Proc Natl Acad Sci SUA (2013) 110 : 12474-9.10.1073 / pnas.1306241110 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]

94. Cardaci S, Rizza S, Filomeni G, Bernardini R, Bertocchi F, Mattei M, și colab. Îndepărtarea cu glutamină sporește activitatea antitumorală a 3-brompiruvatului prin stabilizarea transportorului monocarboxilat-1 . Cancer Res (2012) 72 : 4526-36.10.1158 / 0008-5472.CAN-12-1741 [ PubMed ] [ CrossRef ]

95. Vegliante R, Desideri E, Di Leo L, Ciriolo MR. Dehidroepiandrosterona declanșează moartea celulară autofagică în linia celulară HepG2 umană prin expresia p62 / SQSTM1 mediată de JNK . Carcinogeneza(2016) 37 : 233-44.10.1093 / carcin / bgw003 [ PubMed ] [ CrossRef ]

96. Klionsky DJ, Abdelmohsen K, Abe A, Abedin MJ, Abeliovich H, Acevedo Arozena A, și colab. Linii directoare pentru utilizarea și interpretarea testelor de monitorizare a autofagiei (a 3-a ediție) . Autofagia(2016) 12 : 1-222.10.1080 / 15548627.2015.1100356 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]

97. Gao M, Monian P, Pan Q, Zhang W, Xiang J, Jiang X. Ferroptoza este un proces autofagic de moarte celulară . Cell Res (2016) 26 : 1021-32.10.1038 / cr.2016.95 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef]

98. Hou W, Xie Y, Song X, Sun X, Lotze MT, Zeh HJ, III, și colab. Autofagia promovează ferroptoza prin degradarea feritinei . Autofagie (2016) 12 : 1425-8.10.1080 / 15548627.2016.1187366 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]

99. Ma S, Dielschneider RF, Henson ES, Xiao W, Choquette TR, Blankstein AR, și colab. Decesele celulelor induse de ferroptoză și autofagă apar independent după tratamentul cu siramezină și lapatinib în celulele cancerului mamar . PLoS One (2017) 12 : e0182921.10.1371 / journal.pone.0182921 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]

100. Pietrocola F, Pol J, Vacchelli E, Rao S, Enot DP, Baracco EE, și colab. Mimeticele restrictive calorice sporesc imunosupresia anticanceroasă . Cancer Cell (2016) 30 : 147-60.10.1016 / j.ccell.2016.05.016 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]

101. Rubio-Patino C, Bossowski JP, De Donatis GM, Mondragón L, Villa E, Aira LE, și colab. Dieta cu conținut scăzut de proteine ​​determină imunosupresia anticanceroasă dependentă de IRE1alpha . Cell Metab(2018) 27 ( 4 ): 828-42.e7.10.1016 / j.cmet.2018.02.009 [ PubMed ] [ CrossRef ]

102. Cheng CW, Adams GB, Perin L, Wei M, Zhou X, Lam BS și colab. Plăcerea prelungită reduce IGF-1 / PKA pentru a promova regenerarea pe bază de celule stem hematopoietice și imunosupresia inversă . Cell Stem Cell (2014) 14 : 810-23.10.1016 / j.stem.2014.04.014 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]

103. Brandhorst S, Choi IY, Wei M, Cheng CW, Sedrakyan S, Navarrete G, și colab. O dieta periodica care imita postul promoveaza regenerarea multi-sistem, performanta cognitiva imbunatatita si sanatatea . Cell Metab (2015) 22 : 86-99.10.1016 / j.cmet.2015.05.012 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]

104. Andre F, Dieci MV, Dubsky P, Sotiriou C, Curigliano G, Denkert C, și colab. Căile moleculare: implicarea căilor imune în răspunsul terapeutic și rezultatul cancerului mamar . Clin Cancer Res (2013) 19: 28-33.10.1158 / 1078-0432.CCR-11-2701 [ PubMed ] [ CrossRef ]

105. Issa-Nummer Y, Darb-Esfahani S, Loibl S, Kunz G, Nekljudova V, Schrader I, și colab. Prospectarea validării infiltratului imunologic pentru predicția răspunsului la chimioterapia neoadjuvantă în cancerul de sân negativ HER2 – o substudiu a studiului Neoadjuvant GeparQuinto . PLoS One (2013) 8: e7977510.1371 / journal.pone.0079775 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]

106. Pearce EL, Pearce EJ. Căi metabolice în activarea celulelor imune și în starea de calmare . Imunitate(2013) 38 : 633-43.10.1016 / j.immuni.2013.04.005 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]

107. Ahmadzadeh M, Johnson LA, Heemskerk B, Wunderlich JR, Dudley ME, White DE, și colab. Tumorile antigenului tumoral CD8 specifice celulelor T care infiltrează tumora exprimă niveluri ridicate de PD-1 și sunt afectate funcțional . Blood (2009) 114 : 1537-44.10.1182 / sân-2008-12-195792 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]

108. Parry RV, Chemnitz JM, Frauwirth KA, Lanfranco AR, Braunstein I, Kobayashi SV, și colab. Receptorii CTLA-4 și PD-1 inhibă activarea celulelor T prin mecanisme distincte . Mol Cell Biol (2005) 25: 9543-53.10.1128 / MCB.25.21.9543-9553.2005 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]

109. Lussier DM, Woolf EC, Johnson JL, Brooks KS, Blattman JN, Scheck AC. Îmbunătățirea imunității la un model de șoarece de gliom malign este mediată de o dietă terapeutică ketogenică . BMC Cancer (2016) 16 : 310.10.1186 / s12885-016-2337-7 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]

110. Kalos M, June CH. Adoptarea transferului de celule T pentru imunoterapia cancerului în epoca biologiei sintetice . Imunitate (2013) 39 : 49-60.10.1016 / j.immuni.2013.07.002 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]

111. Bonini C, Mondino A. Terapia cu celule T adoptive pentru cancer: epoca celulelor T construite . Eur J Immunol (2015) 45 : 2457-69.10.1002 / eji.201545552 [ PubMed ] [ CrossRef ]

112. Marelli-Berg FM, Fu H, Mauro C. Mecanismele moleculare ale reprogramare metabolice în celule proliferante: implicații pentru imunitate T-mediate de celule . Imunologie (2012) 136 : 363-9.10.1111 / j.1365-2567.2012.03583.x [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]

113. Chang CH, Pearce EL. Se dezvoltă concepte despre metabolismul celulelor T ca o țintă a imunoterapiei . Nat Immunol (2016) 17 : 364-8.10.1038 / ni.3415 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]

114. Pearce EL, Poffenberger MC, Chang CH, Jones RG. Alimentare cu combustibil: observații asupra metabolismului și a funcției limfocitelor . Știință (2013) 342 : 1242454.10.1126 / science.1242454 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]

115. Sukumar M, Liu J, Ji Y, Subramanian M, Crompton JG, Yu Z, și colab. Inhibarea metabolismului glicolitice îmbunătățește memoria celulară CD8 + și funcția antitumorală . J Clin Invest (2013) 123 : 4479-88.10.1172 / JCI69589 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]

116. Crompton JG, Sukumar M, Roychoudhuri R, Clever D, Gros A, Eil RL, și colab. Inhibarea Akt sporește extinderea limfocitelor puternice specifice tumorii cu caracteristicile celulelor de memorie . Cancer Res (2015) 75 : 296-305.10.1158 / 0008-5472.CAN-14-2277 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]

117. Zhang Y, Kurupati R, Liu L, Zhou XY, Zhang G, Hudaihed A, și colab. Îmbunătățirea catabolismului de acid gras al celulelor T CD8 (+) într-un micromediu tumoral provocator metabolic crește eficacitatea imunoterapiei melanomului . Cancer Cell (2017) 32 : 377-391.e9.10.1016 / j.ccell.2017.08.004 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]

118. Vetizou M, Trinchieri G. Anti-PD1 în țara de minune . Cell Res (2018) 28 ( 3 ): 263-4.10.1038 / cr.2018.12 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]

119. Gopalakrishnan V, Spencer CN, Nezi L, Reuben A, Andrews MC, Karpinets TV, și colab. Microbiomul Gut modulează răspunsul la imunoterapia anti-PD-1 la pacienții cu melanom . Știință (2018) 359 : 97-103.10.1126 / science.aan4236 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]

120. Matson V, Fessler J, Bao R, Chongsuwat T, Zha Y, Alegre ML, și colab. Microbiomele comensale sunt asociate cu eficacitatea anti-PD-1 la pacienții cu melanom metastatic . Știință (2018) 359 : 104-8.10.1126 / science.aao3290 [ PubMed ] [ CrossRef ]

121. Ruta B, Le Chatelier E, Derosa L, CPD Duong, Alou MT, Daillère R și colab. Microbiomul intestinului influențează eficacitatea imunoterapiei pe bază de PD-1 împotriva tumorilor epiteliale . Știință(2018) 359 : 91-7.10.1126 / science.aan3706 [ PubMed ] [ CrossRef ]

122. David LA, Maurice CF, Carmody RN, Gootenberg DB, Button JE, Wolfe BE și colab. Dieta modifică rapid și reproductibil microbiomul intestinal uman . Natura (2014) 505 : 559-63.10.1038 / nature12820 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]

123. Li GL, Xie C, Lu SY, Nichols RG, Tian Y, Li L și colab. Intermitentul de post se promovează browningul adipos alb și scade obezitatea prin modelarea microbiotei intestinale . Cell Metab (2017) 26 : 672.e-85.e.10.1016 / j.cmet.2017.10.007 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]

124. Morrison DJ, Preston T. Formarea acizilor grași cu catenă scurtă de către microbiota intestinală și impactul acestora asupra metabolismului uman . Microbii gutului (2016) 7 : 189-200.10.1080 / 19490976.2015.1134082 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]

125. Lyssiotis CA, Cantley LC. Acetat combină motorul pentru cancer . Cell (2014) 159 : 1492-4.10.1016 / j.cell.2014.12.009 [ PubMed ] [ CrossRef ]

126. Li L, Sun Y, Liu J, Wu X, Chen L, Ma L și colab. Histamina inhibitor deacetilază sodiu butirat suprimă reparația spărturii dublului de ADN indusă de etopozid mai eficient în celulele MCF-7 decât în ​​celulele HEK293 . BMC Biochem (2015) 16 : 2.10.1186 / s12858-014-0030-5 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]

127. Gospodinov A, Popova S, Vassileva I, Anachkova B. Inhibitorul de histone deacetilaze butirat de sodiu mărește citotoxicitatea mitomicina C . Mol Cancer Ther (2012) 11 : 2116-26.10.1158 / 1535-7163.MCT-12-0193 [ PubMed ] [ CrossRef ]

128. Koprinarova M, Botev P, Russev G. Histon inhibitor deacetilază de sodiu butirat îmbunătățește radiosensibilitatea celulară prin inhibarea atât a legării neconjugate a ADN-ului, cât și a recombinării omoloage . Repararea ADN-ului (Amst) (2011) 10 : 970-7.10.1016 / j.dnarep.2011.07.003 [ PubMed ] [ CrossRef ]

129. Shan YS, Fang JH, Lai MD, Yen MC, Lin PW, Hsu HP, și colab. Stabilirea unui model animal ortotopic transplantabil pentru cancerul gastric pentru studierea efectelor imunologice ale modulelor terapeutice noi . Mol Carcinog (2011) 50 : 739-50.10.1002 / mc.20668 [ PubMed ] [ CrossRef ]

130. Usami M, Kishimoto K, Ohata A, Miyoshi M, Aoyama M, Fueda Y, și colab. Butirat și trichostatin A activarea factorului nuclear atenuarea kappaB și secreția factorului de necroză tumorală alfa și creșterea secreției de prostaglandină E2 în celulele mononucleare din sângele periferic uman . Nutr Res (2008) 28 : 321-8.10.1016 / j.nutres.2008.02.012 [ PubMed ] [ CrossRef ]

131. Kendrick SF, O’Boyle G, Mann J, Zeybel M, Palmer J, Jones DE, și colab. Acetat, modulator cheie al răspunsurilor inflamatorii la hepatitele alcoolice acute . Hepatologie (2010) 51 : 1988-97.10.1002 / hep.23572 [ PubMed ] [ CrossRef ]

132. Chang PV, Hao L, Offermann S, Medzhitov R. Butyratul metabolitului microbian reglează funcția macrofagului intestinal prin inhibarea deacetilazei histonei . Proc Natl Acad Sci SUA (2014) 111 : 2247-52.10.1073 / pnas.1322269111 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]

133. Singh N, Thangaraju M, Prasad PD, Martin PM, Lambert NA, Boettger T, și colab. Blocarea dezvoltării celulelor dendritice de către produsele de fermentație bacteriană butirat și propionat printr-o inhibare dependentă de transporter (Slc5a8) a deacetilazelor histonei . J Biol Chem (2010) 285 : 27601-8.10.1074 / jbc.M110.102947 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]

134. Trompette A, Gollwitzer ES, Yadava K, Sichelstiel AK, Sprenger N, Ngom-Bru C și colab. Gut microbiota metabolismul fibrelor dietetice influențează boala alergică a căilor respiratorii și hematopoieza . Nat Med (2014) 20 : 159-66.10.1038 / nm.3444 [ PubMed ] [ CrossRef ]

135. Wang X, Lin Y. Factor de necroză tumorală și cancer, prieteni sau dușmani? Acta Pharmacol Sin(2008) 29 : 1275-88.10.1111 / j.1745-7254.2008.00889.x [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]

---

Articolele de la Frontiers in Oncology sunt oferite aici prin amabilitatea Frontiers Media SA

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5951973/

Este postul sigur? O revizuire grafică a evenimentelor adverse în timpul supravegherii medicale, de repaus alimentar/post negru numai cu apă

Abstract

fundal

Dovezile sugerează că postul negru, în timpul căruia se consumă numai apă, are ca rezultat efecte fiziologice potențiale care favorizează sănătatea. Cu toate acestea, nu există o evaluare de tip peer review care să evalueze siguranța alimentării numai cu apă . Pentru a rezolva acest lucru, am realizat o revizuire a graficelor pentru a descrie evenimentele adverse (AE) care au apărut în timpul postului supravegheat de către medici, pur numai cu apă.

metode

Au fost analizate diagramele electronice de la vizitele pacienților la o instituție medicală rezidențială din 2006 până în 2011. Au fost incluși pacienții cu vârsta de cel puțin 21 de ani și cei care nu au fost în stare de repaus alimentar timp de ≥ 2 zile consecutive, cu o perioadă de repopulare egală cu jumătate din lungimea postului. Din 2539 de sabloane, 768 vizite au îndeplinit criteriile noastre de includere și excludere. EA au fost extrase din notele din tabele și clasificate în conformitate cu terminologia CTCAE (v4.03) și MedDRA (v12.1). Analiza descriptivă a evenimentelor adverse AE este raportată.

Rezultate

În timpul perioadei de protocol, cel mai înalt nivel AE (HGAE) în 555 vizite a fost un eveniment de gradul 2 sau mai mic, în 212 de vizite a fost un eveniment de gradul 3, în 1 vizită a fost un eveniment de gradul 4 și nu au existat evenimente de gradul 5 . Au fost efectuate 2 (0.002%) vizite cu un eveniment advers grav (SAE). Majoritatea AE identificate au fost ușoare ( n = 4490, 75%) în natură și reacții cunoscute la post.

concluzii

Din cunoștințele noastre, aceasta este cea mai cuprinzătoare analiză a evenimentelor adverse AE-urilor experimentate în timpul postului supravegheat medical, alimentat numai cu apă, efectuat până în prezent. În ansamblu, datele noastre indică faptul că majoritatea evenimentelor adverse AE-urilor cu experiență au fost reacții ușoare până la moderate și cunoscute la repaus alimentar/post negru. Acest lucru sugerează că protocolul utilizat în acest studiu poate fi implementat în condiții de siguranță într-un mediu medical cu risc minim de evenimengte adverse severe SAE.

BMC Complement Altern Med . 2018; 18: 67.

Publicat online 2018 Feb 20. doi: 10.1186 / s12906-018-2136-6

PMCID: PMC5819235

PMID: 29458369

John S. Finnell , ¹ Bradley C. Saul , ² Alan C. Goldhamer , ^3, 4 și Toshia R. Myers  ⁴

Informații despre autori ► Note de articol ► Drepturi de autor și informații privind licența ► Disclaimer

Material suplimentar electronic

Versiunea online a acestui articol (10.1186 / s12906-018-2136-6) conține material suplimentar, care este disponibil pentru utilizatorii autorizați.

fundal

Persoanele moderne au evoluat pentru a supraviețui perioadelor de deficit alimentar și au postit voluntar timp de cel puțin 2000 de ani. Postul este în general definit ca abstinența voluntară a unor alimente sau băuturi calorice sau băuturi din motive terapeutice, spirituale sau politice [ 1 ]. În secolul trecut, cercetările efectuate la animale și la oameni au descoperit mai multe răspunsuri fiziologice potențiale pentru sănătate, printre care ketogeneza, modularea hormonală, stresul oxidativ redus și inflamația și rezistența crescută la stres, lipoliza și autofagia [ 1 – 4 ]. Cercetarea clinică la om indică, de asemenea, că postul îmbunătățește hipertensiunea arterială, artrita reumatoidă [ 7 ], boala cardiovasculară, sindromul metabolic [ 8 , 9 ], osteoartrita [ 10 ], fibromialgia [ 13 ] , [ 14 ] și calitatea vieții [ 15 ].

Wilhelmi de Toledo și colab. a revizuit recent câteva metode de post și a stabilit primele recomandări terapeutice privind postul terapeutic în limba engleză (revizuirea publicației germane din 2002 [ 16 , 17 ]).Ghidul specifică indicații, contraindicații și metode pentru o implementare sigură și se bazează pe metoda Buchinger (o dietă modificată care furnizează 250-500 kcal / zi sub formă de bulion de legume, sucuri de fructe și legume și miere). Orientările sunt, de asemenea, aplicabile în mare măsură pe postul negru-repaus alimentar numai pe apă, care este definit ca abstinența totală a substanțelor, cu excepția apei pure [ 18 ] și este o metodă stabilită pentru postul terapeutic [ 1 – 3 , 19 , 20 ]. Cu toate acestea, este descrisă doar pe scurt de Wilhelmi de Toledo et al. ca „dietă cu calorii zero”, care nu a fost practicată încă din anii 1970, când a fost folosită în primul rând pentru reducerea greutății [ 17 ].

Cercetarea terapeutică numai pe bază de apă a scăzut după o perioadă din anii 1960 și începutul anilor 1970, când metoda a fost utilizată ca tratament pentru obezitate [ 21-24 ], datorată în parte raportărilor de complicații grave, inclusiv deces, – 30 ]. În acest timp, a fost comun să se aplice în mod arbitrar reptile cu durata de 60 de zile sau mai mult [ 29 , 31 , 32 ] și să se administreze compuși chimici pentru a facilita posturile prelungite. [ 25,28,33,34 ]. În plus, medicii și cercetătorii nu au monitorizat întotdeauna subiecții pentru contraindicații, au terminat posturile la complicații sau au reamintit subiecții [ 25 , 26 , 28 , 29 ], toate acestea fiind necesare pentru punerea în siguranță a posturilor negre – numai cu apă [ 1-3 ]. Prin urmare, este dificil să se concluzioneze dacă alimentarea cu apă numai este în mod inerent periculoasă sau dacă complicațiile au fost cauzate de practici de năprazire neintenționată.

În ciuda declinului documentat al cercetării postului și contrar afirmațiilor lui Wilhemi de Toledo et al., [ 17 ] postul numai cu apă nu a fost întrerupt în întregime în anii 1970. De atunci, acesta a fost utilizat în mai multe scopuri terapeutice, cum ar fi tratamentul hipertensiunii arteriale, boala cardiovasculară [ 9 ], apendicita, limfomul folicular [ 36 ] și adjuvantul chimioterapiei [ 37 ]. Foarte important, implementarea terapeutică anterioară și cercetarea clinică au condus la elaborarea unui protocol de post numai cu apă (vezi Metodele ) care protejează împotriva complicațiilor grave și minimizează reacțiile minore [ 1 – 3 ].Cu toate acestea, există o lipsă de date obiective, revizuite de experți privind siguranța alimentării doar cu apă.

Prin urmare, am fost motivați să evaluăm în mod sistematic siguranța îngrijirii medicale supravegheate, care nu necesită decât apă. În acest scop, am revăzut și am caracterizat evenimentele adverse (AE) cu care s-au confruntat pacienții care au postit numai pe bază de apă la Centrul de Sănătate TrueNorth (TNHC) pe o perioadă de cinci ani utilizând criterii terminologice comune pentru evenimente adverse (CTCAE v4.03 [ 38 ] ) și Dicționar medical pentru activități de reglementare (MedDRA v12.1 [ 39 ]). Raportăm gravitatea, frecvența și natura AE ale pacienților care au apărut în această perioadă.

metode

reglaj

TNHC ( www.truenorthhealth.com ) este o instituție medicală integrativă din Santa Rosa, CA, SUA, care oferă un program de educație pentru sănătate rezidențială, specializat în intervenția pe bază de apă și post alimentar. Pacienții din acest studiu au avut acces la medici medicali, naturopați și chiropracticieni. Au fost prevăzute camere private, 24 de ore de supraveghere medicală și activități educaționale zilnice.

Protocolul de repaus alimentar numai cu apă

Protocolul detaliat privind postul de repaus alimentar folosit în acest studiu se încadrează în standardele stabilite de Asociația Internațională a Medicilor de igienă (fișier suplimentar 1 : Metode suplimentare) [ 40]. Pe scurt, pacienții care au ales să se alăpteze rapid la TNHC au efectuat în mod obișnuit o examinare fizică, neurologică și psihologică completă, inclusiv istoricul medical, analiza urinei, numărul total de sânge cu diferențe și panoul metabolic cuprinzător. Pacienții cu contraindicații sau medicamente care nu au putut fi întrerupte, cu excepția medicamentelor tiroidiene, care pot fi continuate la o concentrație redusă, nu au fost admise pentru post alimentar numai pe bază de apă.

Pacienții au fost instruiți să mănânce o dietă cu fructe proaspete și legume proaspete și legume amidonate cu abur pentru cel puțin 2 zile înainte de a posti. În timpul perioadei de post, pacienții au rămas pe teren, au băut minim 40 de uncii de apă distilată pe zi și au redus activitatea fizică. Personalul medical a monitorizat pacienții cu doză de două ori pe zi și a înregistrat semne și simptome vitale în notele din diagramă. Analizele de urină și testele de sânge menționate anterior s-au repetat săptămânal sau în conformitate cu instrucțiunile unui clinician. Fazele cu apă numai au fost întrerupte atunci când simptomele s-au stabilizat, pacientul a solicitat încetarea postului sau medicul a considerat necesar din motive medicale.

dupa post, pacienții s-au rehranit o perioadă de timp de jumătate din lungimea postului. Repararea/rehranirea standard a constat din cinci faze (1 fază pentru fiecare 7-10 zile de post alimentar numai pe bază de apă) (metode suplimentare), începând cu suc și urmată de introducerea treptată a alimentelor vegetale solide (fără zahăr, ulei și sare adăugată); Fișier suplimentar 1: Metode suplimentare). Odată ce pacienții consumau alimente solide, a fost permisă reintroducerea treptată a exercițiilor moderate. În timpul procesului de refacere/rehranire, pacienților li s-a oferit monitorizarea de două ori pe zi de către clinicieni.

Proiectarea bazei de date și populația studiată

Graficele electronice din mai 2006 până în 31 decembrie 2011 au fost extrase într-o singură bază de date relațională (MS Access). Datele colectate au inclus vârsta, sexul, plângerile principale, starea tratamentului (adică apa, sucul, bulionul sau alimentele) și notele clinice. Datele privind reclamațiile principale au fost derivate din rapoarte de sine și diagnostice clinice.

Studiul a inclus vizite de către pacienți care au postit negru – repaus alimentar timp de cel puțin două zile consecutive și au rehranit cel puțin jumătate din lungimea postului. Studiul a exclus vizitele efectuate de pacienții care au postit înainte de 1 ianuarie 2007 din cauza înregistrărilor incomplete de date, au fost în vârstă de mai putin de  douăzeci și unu de ani, doar au tinut post cu apă timp de o zi sau mai puțin, deoarece această lungime este definită ca un ritm intermitent și, în general, nu a necesitat supravegherea medicală [ 41 ], întreruperea postului cu apa cu orice cantitate de bulion de legume sau suc și / sau suc de fructe, a avut  supravegheata rehranire de mai puțin de jumătate din lungimea postului sau dacă nu existau date suficiente pentru a determina starea tratamentului intr-o zi dată (figura 1 ). Din 2539 de vizite, 768 au fost incluse în studiul nostru. Dintre vizitele selectate, setul de date de analiză a inclus zilele de vizită din ziua postului care a început zilnic, perioada de reumplere/rehranire (1/2 lungime post-apa) s-a încheiat. Pentru posturi cu un număr impar de zile, perioada de refacere/rehranire a fost rotunjită până la cel mai apropiat număr întreg (de exemplu, dacă o vizită a avut 3 zile de post, datele de analiză au inclus 2 zile de reaprovizionare). Nu au existat informații cu privire la starea pacientului, altul decât starea de tratament, pentru 5,2% (496/9570) din numărul total de zile de vizită (312 în timpul postului / 184 de alăptare).

Figura 1

Diagrama fluxurilor populației de studiu

Identificarea și codarea evenimentelor adverse

Datele privind AE au fost colectate din notele clinice ale simptomelor raportate, ale rezultatelor clinice și diagnostice și ale gestionării simptomelor medicale. Valorile de laborator nu au fost incluse sistematic din cauza incompletenței datelor. Scara CTCAE (v4.03) a fost utilizată pentru a evalua severitatea AE: AE1 – ușoară, AE2 – moderată, AE3 – severă, AE4 – amenințată sau dezactiveaza viața și AE5 – moarte. AE au fost caracterizate folosind terminologia MedDRA (v12.1) conform clasei de organe de sistem (SOC), care folosește termenul cel mai înalt (HLT), inclusiv sistemul anatomic sau fiziologic, etiologia și / sau scopul și cel mai mic nivel (LLT). AE cu privire la durere, raportate pe o scală vizuală-analogică (VAS) de la 0 la 10, au fost raportate după cum urmează: AE1 = VAS 1-4, AE2 = VAS 5-7 și AE3 = VAS 8-10 [ 42,43 ]. Un eveniment advers grav (SAE) a fost determinat pe baza definiției utilizate de Departamentul de Sănătate și Servicii Umane [ 44 ]. A fost creat un ghid de codificare care să asigure existența unei codificări consecvente a AE. Un singur clinician instruit (JSF) a identificat, revizuit și clasificat AE, conform criteriilor de mai sus, pentru fiecare intrare zilnică din nota grafică electronică. O interfață de utilizator în baza de date relațională (MS Access) a fost utilizată pentru introducerea directă a datelor codificate. La o săptămână după încheierea abstractizării datelor, fiabilitatea intra-raterului a fost evaluată pe baza unui eșantion aleatoriu de jurnale zilnice. Setul de date este disponibil din depozitul Dryad, 10.5061 / dryad.6cg6j.

Consistența intra-rater

Fiabilitatea inter-raterului a fost evaluată utilizând un eșantion orb, aleatoriu de jurnale zilnice ( n = 645, 7%). A existat un acord de 80,5% între codurile MedDRA identificate în codificarea inițială și evaluarea secundară. Dintre acestea, acordul de masurare statistica kappa (pondere pondere) a gradului AE a fost de 0,92 [ 45 ].

Analiza descriptivă a evenimentului advers

Vizitele au fost stratificate prin lungimea postului cu apa :2-7 (scurtă), 8-14 (medie), 15-21 (lungă) sau 22+ (extinsă). Aceste categorii au fost alese pentru a reprezenta lungimea posturilor tipice. În cadrul vizitelor, zilele au fost grupate în funcție de statutul de repaus și reaprovizionare. Rezumate statistice ale populației de studiu la pacient și nivelurile de vizită au fost prezentate în tabel. Ședințele principale au fost clasificate de către SOC atunci când este posibil. Pentru fiecare vizită, s-a înregistrat cel mai înalt grad de AE ​​(HGAE) (de orice termen MedDRA) și s-au calculat AE-urile totale pentru perioadele de repaus alimentar, reaprovizionare și întreaga perioadă de protocol. Talii și procentele de HGAE în fiecare din aceste perioade au fost calculate în total și în straturile de lungime de repaus. Spearman corelația dintre straturile de lungime de repaus și HGAE a fost calculată folosind scoruri întregi pentru straturile de lungime de repaus.Pentru fiecare termen MedDRA, numărul și procentele vizitelor cu cel puțin un AE de un termen au fost calculate pentru fiecare clasă AE și pentru toate gradele AE combinate. Contorizări similare și procente au fost calculate pentru AE individuale fără a lua în considerare vizitele. Raportăm termenii MedDRA care au fost tratați cu mai mult de 10%. Asocierea dintre o vizită HGAE și vârsta a fost evaluată grafic și măsurată cu corelația lui Spearman [ 46 ]. O asociere între HGAE și sex a fost testată folosind un test exact pe ambele părți Fisher. Diferența pereche în HGAE în timpul repausului față de repaus a fost testată folosind un test t-pereche. Estimările Kaplan-Meier pentru incidența cumulativă (CI) au fost calculate pentru fiecare categorie de lungimea postului pentru următoarele categorii AE: orice AE, orice AE ≥ 2 și orice AE ≥ 3 [ 47 ]. Toate AE de gradul 3 sau mai mare au fost revizuite cu atenție (ACG, TRM, JSF), iar SAE au fost descrise în continuare prin scurtă narațiune. Analizele au fost efectuate în R 3.1 utilizând pachetele de supraviețuire, [ 48 , 49 ] irr, [ 45 ] ggplot2, [ 50 ] dplyr, [ 51 ] și htmlTable [ 52 ].

Rezultate

Diagrama pacientului și caracteristicile vizitei

Am analizat diagrame din 768 de vizite ale pacienților care au fost prezenți la domiciliu la TNHC din 2007 până în 2011 timp de cel puțin două zile consecutive, urmată de o perioadă de refacere/rehranire egală cu jumătate din lungimea postului. Au fost 652 de pacienți în total, 409 (63%) au fost femei și mediana vârstei interquartile (IQR) la prima vizită a fost de 55 (17.25) ani. Dintre acestea, 54 de pacienți au postit 2 ori, iar 23 au postit  de 3 sau mai multe ori în timpul perioadei de studiu.

Au fost 768 de vizite, cuprinzând 9570 de zile de vizită și 6265 de zile de post. Lungimea mediană a postului a fost de 7 (IQR 6) zile; cel mai scurt timp a fost de 2 zile, iar cea mai lungă postire a fost de 41 de zile. Dintre acestea, au existat 446 de zile scurte (2-7 zile post, median [IQR] = 5 [ 3 ] zile), 238 mediu (8-14 zile post, median [IQR] = 10 [ 14-21 zile de post, mediană [IQR] = 18 [ 4 ] zile) și 20 de extinderi (22 sau mai multe zile de repaus, median [IQR] = 27,5 [6,2] zile). Tabelul 1 descrie categoriile principale de plângeri ca număr total și ca procent din totalul vizitelor. Un pacient ar fi putut avea mai multe plângeri pe vizită. Calitatea vieții, inclusiv prevenirea și oboseala, a fost principalul motiv pentru care pacienții au vizitat TNHC ( n = 384, 50%). Alte categorii majore de plângeri principale au inclus sistemele cardiovasculare ( n = 193, 25,1%), musculoscheletale ( n = 147, 19,1%), gastrointestinal ( n = 122, 15,9%) și endocrine ( n = 107, 13,9%). După prevenție ( n = 358, 46,7%), hipertensiunea arterială ( n = 152, 19,7%) a fost cea mai mare categorie de plângere principală.

tabelul 1

Ședințele principale

	n (% din vizite) a		n (% din vizite)
Calitatea vieții Prevenirea (358), Oboseala (40), Postul (2)	384 (50)	autoimuna Reumatice (22), Lupus (16), Sjogren (3)	43 (5.6)
Cardiovascular Hipertensiune arterială (152), boală arterială coronariană (11), aritmie (8)	193 (25,1)	dermatologic Erupții (9), Psoriazis (8), Eczemă (8)	42 (5.5)
Tulburări musculo-scheletice Artrita (45), Osseous (36), Mialgia (21)	147 (19,1)	Cancer Sânge (11), Andrologic (10), Limfom (3)	36 (4.7)
Gastrointestinal Colita (23), Gastrita (20), Constipația (17)	122 (15,9)	Abuz de substante Medicament (17), Alimente (12), Med (4)	32 (4.2)
Endocrin Tiroidian (52), Diabet (46), Reproductivă (10)	107 (13,9)	dietetic Nutriție (9), Alergii (9), Tulburarea de alimentație (7)	25 (3.3)
Metabolic Dislipidemia (59), Disglicemia (11)	66 (8.6)	Infecţie Fungal (6), bacteriene (6), virale (5)	24 (3.1)
neurologice Cefalee (31), Neuropatie (16), Amețeli (6)	62 (8.1)	Necunoscut Altele (20)	20 (2.6)
genitourinar Ginecologice (25), urologice (18), renale (8)	57 (7.4)	tumoare Gât (6), Sân (1), Colon (1)	8 (1)
Psihiatric Depresiv (21), Anxietate (12), Atenție (9)	57 (7.4)	Imun Inflamația (6)	6 (0,8)
Pulmonological Inflamația (27), dispneea (19), infecția (8)	56 (7.3)	Valoare de laborator Anormale (5)	5 (0,7)
Ureche, ochi, nas și gât Sinus (18), Alergii (15), Ochi (13)	52 (6,8)	De mediu Expunere (3)	3 (0,4)

Deschideți într-o fereastră separată

^a Pacienții au indicat mai multe plângeri pe vizită

Evenimentele adverse observate în timpul postului și alimentației

AE au fost clasificate pe o scară gradată de 1-5 în conformitate cu criteriile CTCAE (v4.03) și MedDRA (v12.1) (a se vedea Metodele ). HGAE cu experiență în timpul perioadei de repaus alimentar, reaprovizionare și întreaga perioadă a fiecărei vizite este prezentată în Tabelul 2 . Pe parcursul întregii perioade de protocol (de exemplu, postul și rehranirea) pentru toate lungimile vizitelor, HGAE a experimentat în majoritatea vizitelor ( n = 555, 72,3%) gradul 2 sau mai mic și în 212 vizite (26,6%) a fost gradul 3 A existat o corelație pozitivă slabă între lungimea post și cea de refacere/rehranire și HGAE (tabelul 2 ). În timpul unei vizite medii, a fost 1 pacient cu AE de gradul 4. Nu au existat decese (AE5) în timpul vizitelor.A existat o corelație pozitivă slabă între HGAE și durata post (Spearman’s ρ = 0,28, p = <0,001) și o corelație pozitivă slabă între HGAE și vârstă (Spearman’s ρ = 0,11, p = 0,002) (Fișier suplimentar 1 : Figura S1a, b ). Nu a existat nici o corelație între HGAE și sex ( p = 0.628) (fișier suplimentar 1 : Figura S1c). În timpul rehranirii, media HGAE a fost cu 0,56 mai mică decât în ​​timpul postului (pereche t = – 16,28, p = <0,001).

tabel 2

Cel mai înalt grad AE cu experiență în timpul perioadei de post

Gradul AE, n (%)
	nici unul	1	2	3	4	5
Postul (Spearman’s ρ = 0,24, p <0,001)
Mic de statura	62 (13.9)	136 (30,5)	159 (35,7)	89 (20)	0 (0.0)	0 (0.0)
Mediu	10 (4.2)	61 (25,6)	108 (45,4)	58 (24,4)	1 (0,4)	0 (0.0)
Lung	0 (0.0)	7 (10,9)	32 (50)	25 (39,1)	0 (0.0)	0 (0.0)
Extins	0 (0.0)	2 (10)	6 (30)	12 (60)	0 (0.0)	0 (0.0)
Total	72 (9.4)	206 (26,8)	305 (39,7)	184 (24)	1 (0,1)	0 (0.0)
Reaparitia (Spearman’s ρ = 0,23, p <0,001)
Mic de statura	133 (29,8)	181 (40,6)	98 (22)	34 (7,6)	0 (0.0)	0 (0.0)
Mediu	39 (16,4)	108 (45,4)	69 (29)	21 (8,8)	1 (0,4)	0 (0.0)
Lung	2 (3.1)	24 (37,5)	25 (39,1)	13 (20,3)	0 (0.0)	0 (0.0)
Extins	0 (0.0)	7 (35)	8 (40)	5 (25)	0 (0.0)	0 (0.0)
Total	174 (22,7)	320 (41,7)	200 (26)	73 (9.5)	1 (0,1)	0 (0.0)
Perioada totală (Spearman’s ρ = 0,22, p <0,001)
Mic de statura	43 (9,6)	125 (28)	175 (39,2)	103 (23,1)	0 (0.0)	0 (0.0)
Mediu	7 (2.9)	58 (24,4)	106 (44,5)	66 (27,7)	1 (0,4)	0 (0.0)
Lung	0 (0.0)	3 (4.7)	32 (50)	29 (45,3)	0 (0.0)	0 (0.0)
Extins	0 (0.0)	1 (5)	5 (25)	14 (70)	0 (0.0)	0 (0.0)
Total	50 (6,5)	187 (24,3)	318 (41,4)	212 (27,6)	1 (0,1)	0 (0.0)

Scurte, 2-7 zile post; Mediu, 8-14 zile post; Long, 15-21 zile post; Extinse, 22 de zile de repaus

Schemele Kaplan-Meier CI pentru AE în timpul postului și în timpul reumplerii sunt prezentate în figura 2. În ziua 5 a postului, incidența cumulativă estimată (ECI) pentru orice AE a fost de 0,90 (IÎ 95%: 0,88, 0,92) (Figura 2a ). Pentru experiența oricărui AE ≥ grad 2, valoarea ECI a fost de 0,54 (0,50, 0,58) în ziua 5 și de 0,69 (0,65, 0,73) în ziua 10 (Figura 2b ). Pentru orice AE ≥ gradul 3, ECI a fost 0,20 (0,17, 0,23) în ziua 5, 0,28 (0,24, 0,32) în ziua 10 și 0,32 (0,27, 0,37) în ziua 15 ( Fig.2c2c ) .

Fig. 2

Incidența cumulativă a evenimentelor adverse prin lungimea postului. Curbele Kaplan-Meier (linia solidă) și intervalele de încredere de 95% (linia punctată) pentru ( a ) orice AE; ( b ) orice AE mai mare sau egal cu 2; ( c ) orice AE mai mare sau egal cu 3

 

Clasificarea MedDRA și HGAE care apar în mai mult de 10% din vizite sunt prezentate în tabelul 3 .Rezultatele indică vizite pe parcursul cărora subiectul a prezentat o clasificare AE dată cel puțin o dată;subiecții ar fi putut experimenta mai mult de o clasă AE în timpul unei singure vizite. În timpul majorității vizitelor, subiecții au prezentat AE care au fost clasificate ca oboseală ( n = 370, 48,2%), greață ( n = 247, 32,2%), insomnie ( n = 257, 33,5% %), hipertensiune arterială ( n = 224, 29,2%), presincop ( n = 217, 28,3%), dispepsie ( n = 199, 25,9%) și dureri de spate ( n = 197,25,7%). Presyncope ( n = 212) și hipertensiune arterială ( n = 77) au apărut în majoritatea vizitelor în care au avut experiență HGAE, respectiv gradul 2 și gradul 3. Din cele 77 de vizite cu hipertensiune arterială de gradul 3 AE, 75 au prezentat hipertensiune arterială ca plângere principală la sosire.

Tabelul 3

Numărul de vizite cu AE. Vizitele pot avea mai mult de un tip AE

		Cel mai înalt grad AE
Termenul MedDRA	Total n (%)	1	2	3	4	5
Oboseală	370 (48,2)	165	191	14	0	0
Insomnie	257 (33,5)	171	49	37	0	0
Greaţă	247 (32,2)	207	40	0	0	0
Durere de cap	231 (30,1)	157	44	30	0	0
Hipertensiune	224 (29,2)	56	91	77	0	0
presincope	217 (28,3)	0	217	0	0	0
Dispepsie	199 (25,9)	190	9	0	0	0
Dureri de spate	197 (25,7)	149	28	20	0	0
Durere la extremitate	123 (16)	101	10	12	0	0
Durere abdominală	116 (15,1)	100	8	8	0	0
Diaree	109 (14.2)	90	11	8	0	0
Vărsături	96 (12,5)	76	15	5	0	0
artralgia	93 (12,1)	75	8	10	0	0
palpitaţii	89 (11,6)	87	2	0	0	0

Clasificarea MedDRA și gradul AE din numărul total de AE ​​sunt prezentate în (Fișier suplimentar 1 : Tabelul S1). Au fost înregistrate un total de 5961 AE. Dintre acestea, 75,3% au fost AE1, 19,6% au fost AE2, 5,0% au fost AE3, iar 0,0003% au fost AE4. Cele mai frecvente evenimente au fost aceleași cu cele care au avut loc în majoritatea vizitelor din tabelul de tabel33 .

Evenimente adverse grave

Au existat două (0,002% din vizitele) SAE care necesită spitalizare. Unul a fost un eveniment de deshidratare de gradul 3 care a avut loc în ziua 3 postului la un pacient de sex masculin în vârstă de 73 de ani. Pacientul a dezvoltat cefalee, febră și creșterea tensiunii arteriale. El a fost dus la o stație de urgență, unde a primit antibiotice pentru infecție potențială a căilor respiratorii superioare și electroliți intravenoși (IV) pentru deshidratare și a fost ținut sub observație în spital timp de 3 zile. Pacientul sa recuperat pe deplin și sa întors la TNHC. Celălalt a fost un eveniment de hiponatremie de gradul 4, care a avut loc în ziua 9 postului la un pacient de sex masculin în vârstă de 70 de ani. Pacientul a dezvoltat dificultăți în vorbire și a fost imediat transportat într-o instalație de urgență prin ambulanță. La evaluarea la facilitatea de urgență, pacientul a fost diagnosticat cu hiponatremie, a administrat electroliți IV și a fost ținut sub observație în spital timp de 4 zile. Pacientul sa recuperat pe deplin, dar nu s-a întors la TNHC.

=

Discuţie

Din cunoștințele noastre, aceasta este prima evaluare evaluată de către experții evaluați pe baza evaluărilor efectuate de experți în timpul stadiului de sănătate supravegheat medical, care nu conține decât apă. Am constatat că, în majoritatea vizitelor (65,8%), experiența HGAE a fost ușoară (gradul 1) până la moderată (gradul 2) și nu a fost înregistrată AE la 6,5% din vizite. AE (gradul 3) severe, dar care nu pune viață in pericol, a fost cea mai înaltă clasă în 27,6% dintre vizite, iar AE (gradul 4) care a pus în pericol viață a fost cea mai înaltă clasă la o vizită. Un SAE a avut loc doar în 2 vizite, și nu au existat decese. HGAE și durata postului au fost corelate pozitiv. Subiecții au prezentat, de asemenea, AE mai puțin severe în timpul reumplerii în comparație cu postul. Gradul în care aceste observații se datorează tratamentelor (de exemplu, postproductive), afecțiunilor preexistente, timpilor de observație mai lungi și / sau al altor factori este neclar. Cercetări suplimentare sunt necesare pentru a înțelege mai bine aceste relații.

AE care au fost frecvent experimentate în timpul vizitelor, inclusiv greață, cefalee, insomnie, dureri de spate, dispepsie și oboseală, au fost în general ușoare evenimente de gradul 1 și sunt reacții cunoscute în timpul administrării postului [ 1 , 2 ]. Excepțiile au fost presincopul și hipertensiunea. Presyncope este, de asemenea, cunoscut ca apar ca răspuns la post, [ 1 ] și este întotdeauna definit ca un eveniment moderat de gradul 2 [ 38 ]. Hipertensiunea arterială a fost cea mai mare categorie de evenimente de gradul 3 – atât pentru vizite în care cel mai mare eveniment a fost gradul 3, cât și pentru numărul total de evenimente individuale de gradul 3 – și nu este raportat să apară ca răspuns la post. În schimb, s-a arătat că postul de repaus alimentar numai pentru apă reduce tensiunea arterială la pacienții hipertensivi [ 5 , 6 ]. Într-adevăr, am constatat că, în 97% dintre vizitele cu hipertensiune arterială de gradul 3 AE, pacientul a prezentat hipertensiune arterială ca plângere principală. Acest lucru sugerează că evenimentele hipertensive de gradul 3 au apărut la pacienții tratați pentru hipertensiune arterială și că alimentarea cu apă numai este puțin probabil ca un factor cauzal în tensiunea arterială crescută a participantului.

O limitare în evaluarea noastră privind siguranța la locul de repaus alimentar numai în apă este faptul că notele pacientului nu au fost înregistrate cu intenția de a evalua AE. Acest lucru a dus la incompletența datelor și la potențialul altor erori (de exemplu, utilizarea terminologiei inexacte și solicitarea pacientului).Incompletența datelor a împiedicat atribuirea concludentă a atribuirii, identificarea AE-urilor care au apărut în tratament și analiza confunderilor. Acest lucru ar putea duce la o supraestimare a AE care pot fi atribuite doar postului de apă, ceea ce pare a fi observat pentru evenimentele hipertensive la pacienții cu hipertensiune arterială ca plângere principală. În plus, acest studiu a revizuit diagramele dintr-un singur site, iar constatările sunt, prin urmare, specifice pentru TNHC și pot să nu fie aplicabile altor centre de repaus. Cu toate acestea, după cunoștințele noastre, în prezent nu există alte facilități care să conducă supravegherea medicală, post alimentar numai. Mai mult, datele au fost extrase de un singur clinician (JSF) instruit în terminologia MedDRA și clasificarea CTCAE, dar care nu a fost orb la întrebarea de studiu.Pentru a rezolva această limitare, am implementat mai multe interogări de consistență a datelor și am efectuat o evaluare intra-rater pe un eșantion aleatoriu de jurnale zilnice. În cele din urmă, deși am cuantificat profilul de siguranță al postului numai pe bază de apă în populația TNHC, orice apreciere a siguranței relative a postului numai pe bază de apă este în mod necesar descriptivă în natură, deoarece nu am identificat un grup (grupuri) de comparație.

Scopul nostru în evidențierea lui Wilhelmi de Toledo et al. articolul [ 17 ] nu a fost de a critica o lucrare seminal privind liniile directoare de post, ci mai degrabă de a sublinia două puncte importante. Primul este că, deși postul a fost folosit de oameni de milenii și de comunitatea medicală timp de cel puțin un secol, până în 2013 nu au fost publicate în limba engleză regulile revizuite de post peer review. Aceste linii directoare, precum și o creștere a literaturii științifice cu privire la beneficiile diferitelor tipuri de post, susțin credibilitatea și acceptarea emergentă a acestei intervenții [ 4 , 53 – 55 ]. Cel de-al doilea punct este acela că, în cadrul comunității postului – să nu mai vorbim de o comunitate medicală mai mare – există afirmații, nefondate prin cercetare, despre utilizarea și siguranța alimentării cu apă numai (adică, că nu este utilizată și nesigură). Deși lipsesc studiile clinice controlate, se utilizează terapeutic post alimentar numai pe bază de apă, iar datele din acest studiu de siguranță retrospectivă sugerează că evenimentele adverse observate în timpul postului administrat numai pe cale medicală, pot fi tolerate.

Mergi la:

concluzii

În ansamblu, datele noastre indică faptul că majoritatea AE-urilor cu experiență în timpul stadiului de îngrijire medicală, alimentară numai cu apă, sunt de natură ușoară până la moderată și sunt cunoscute reacții la post. Acest lucru sugerează că protocolul TNHC poate fi pus în aplicare în condiții de siguranță într-un mediu medical cu risc minim de apariție a unui SAE sever sau sever. Acest studiu oferă, de asemenea, o bază prin care pot fi efectuate cercetări suplimentare privind siguranța și eficacitatea acestei intervenții.

Mergi la:

Fișier suplimentar

Fișier suplimentar 1: ^{(63K, docx)}

Metode suplimentare. (DOCX 63 kb)

Mergi la:

Recunoasteri

Autorii îi mulțumesc lui Jonathan Burgess pentru ajutorul acordat auditului datelor, James M. Lennon și Mary K Wilkinson pentru ajutor cu copyediting și dr. Jina Shah pentru comentarii utile.

Mergi la:

Finanțarea

Această cercetare a fost susținută parțial cu un grant de la Asociația Națională pentru Sănătate. Numărul granturilor nu a fost furnizat. Suport suplimentar a fost oferit de TrueNorth Health Foundation.Organismele de finanțare nu au jucat niciun rol în proiectarea studiului sau în colectarea, analiza și interpretarea datelor.

Mergi la:

Disponibilitatea datelor și a materialelor

Setul de date utilizat și / sau analizat în timpul studiului curent este disponibil din depozitul Dryad, 10.5061 / dryad.6cg6j.

Mergi la:

Abrevieri

AE	Eveniment advers
CI	Incidență cumulativă
CTCAE	Criterii terminologice comune pentru evenimentele adverse
ECI	Estimarea incidenței cumulative
HGAE	Cel mai mare eveniment advers
HLT	Cel mai înalt nivel
IQR	Intervalul interquartilelor
IV	intravenos
LLT	Cel mai mic nivel
MedDRA	Dicționar medical pentru activitățile de reglementare
SAE	Eveniment advers grav
SOC	Clasa organelor sistemului
TNHC	Centrul de sănătate TrueNorth
VAS	Scală vizuală analogică

Mergi la:

Contribuțiile autorilor

Acest studiu a fost conceput de către JSF și ACG. Studiul a fost conceput și datele au fost gestionate și interpretate de JSF, BCS și TRM. Datele au fost extrase de JSF. Datele au fost analizate de BCS. TRM a scris primul proiect și toți autorii au revizuit și editat versiuni ulterioare ale acestui manuscris. Toți autori au văzut și au aprobat versiunea finală.

Mergi la:

notițe

Mergi la:

Aprobarea eticii și consimțământul pentru participare

Acest studiu a fost aprobat de Consiliul de evaluare instituțională (IRB) la AOMA Graduate School of Medicine Integrative (AOMA: 2015-002). Cercetarea a fost realizată în conformitate cu protocolul aprobat și a respectat standardele Declarației de la Helsinki. Acest studiu a implicat o revizuire retrospectivă a datelor existente care au fost dezidentificate înainte de analiză și a fost acordată o renunțare la consimțământul informat de către AOMA IRB.

Mergi la:

Consimțământ pentru publicare

Nu se aplică pentru acest studiu.

Mergi la:

Concurenți interesați

ACG este directorul Centrului de sănătate TrueNorth, președinte al consiliului de administrație al TrueNorth Health Foundation și membru al consiliului de administrație al Asociației Naționale de Sănătate.El nu primește compensații financiare pentru aceste roluri. BCS și TRM sunt consultanți plătiți pentru Fundația TrueNorth Health Foundation, care este finanțată în parte de Centrul de Sănătate TrueNorth. JSF a primit fonduri din subvenția Asociației Naționale de Sănătate.

Mergi la:

Nota editorului

Springer Nature rămâne neutră în ceea ce privește pretențiile jurisdicționale în hărțile publicate și afilierile instituționale.

Mergi la:

Note de subsol

Material suplimentar electronic

Versiunea online a acestui articol (10.1186 / s12906-018-2136-6) conține material suplimentar, care este disponibil pentru utilizatorii autorizați.

Mergi la:

Informații despre colaboratori

John S. Finnell, Email: ude.amoa@llennifj .

Bradley C. Saul, Email: moc.liamg@luasyeldarb .

Alan C. Goldhamer, Email: moc.htlaehhtroneurt@gcard .

Toshia R. Myers, Telefon: 707-586-5555, Email: moc.htlaehhtroneurt@aihsot .

Mergi la:

Referințe

1. Fredericks R. Fasting: o experiență umană excepțională. San Jose: toate lucrurile publicate bine; 2013.

2. Goldhamer AC, Helms S, Salloum TK. Postul. 4. St Louis: Elsevier Churchill Livingstone; 2013.

3. Furhman J. Postul și mâncarea pentru sănătate: un program de medic pentru cucerirea bolii. New York: Griffin din St. Martin; 1995.

4. Longo VD, Mattson MP. Postul: mecanisme moleculare și aplicații clinice. Cell Metab. 2014; 19 (2): 181-192. doi: 10.1016 / j.cmet.2013.12.008. [ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Ref.cross ]

5. Goldhamer A, Lisle D, Parpia B, Anderson SV, Campbell TC. Supravegherea medicală a unei singure doze în tratamentul hipertensiunii arteriale. J Manip Physiol Ther. 2001; 24 (5): 335-339. doi: 10.1067 / mmt.2001.115263. [ PubMed ] [ Cross Ref ]

6. Goldhamer AC, Lisle DJ, Sultana P, Anderson SV, Parpia B, Hughes B, Campbell TC. Supravegherea medicală doar pentru post alimentar în tratamentul hipertensiunii limită. J Altern Complement Med. 2002;8 (5): 643-650. doi: 10.1089 / 107555302320825165. [ PubMed ] [ Cross Ref ]

7. Kjeldsen-Kragh J, Haugen M, Borchgrevink CF, Laerum E, Eek M, Mowinkel P, Hovi K, Forre O. Proces controlat al postului și dieta vegetariană de un an în artrita reumatoidă. Lancet. 1991; 338 (8772): 899-902. doi: 10.1016 / 0140-6736 (91) 91770-U. [ PubMed ] [ Cross Ref ]

8. Horne BD, May HT, Anderson JL, Kfoury AG, Bailey BM, McClure BS, DG Renlund, Lappe DL, Carlquist JF, Fisher PW, și colab. Utilitatea postului periodic de rutină la risc scăzut de boală coronariană la pacienții supuși angiografiei coronariene. Am J Cardiol. 2008; 102 (7): 814-819. doi: 10.1016 / j.amjcard.2008.05.021. [ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Ref.cross ]

9. Horne BD, Muhlestein JB, Lappe DL, Mai HT, Carlquist JF, Galenko O, Brunisholz KD, Anderson JL. Studiu randomizat, încrucișat, pe termen scurt pe termen scurt al apelor: consecințe metabolice și cardiovasculare. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2013; 23 (11): 1050-1057. doi: 10.1016 / j.numecd.2012.09.007. [ PubMed ] [ Cross Ref ]

10. Li C, Ostermann T, Hardt M, Ludtke R, Broecker-Preuss M, Dobos G, Michalsen A. Răspunsul metabolic și psihologic la postul de 7 zile la pacienții obezi cu și fără sindrom metabolic. Forsch Komplemented. 2013; 20 (6): 413-420. doi: 10.1159 / 000353672. [ PubMed ] [ Cross Ref ]

11. Steiniger J, Schneider A, Bergmann S, Boschmann M, Janietz K. Efectele instruirii de repaus și de anduranță asupra metabolismului energetic și aptitudinii fizice la pacienții obezi. Forsch Komplemented.2009; 16 (6): 383-390. doi: 10.1159 / 000258142. [ PubMed ] [ Cross Ref ]

12. Schmidt S, Stange R, Lischka E, Kiehntopf M, Deufel T, Loth D, Uhlemann C. Studiu clinic necontrolat al eficacității postului ambulator la pacienții cu osteoartrită. Forsch Komplemented. 2010; 17(2): 87-94. doi: 10.1159 / 000285479. [ PubMed ] [ Cross Ref ]

13. Michalsen A, Li C, Kaiser K, Ludtke R, Meier L., Stange R, Kessler C. Tratamentul intern al fibromialgiei: o comparație neordonată a medicamentelor convenționale versus medicina integrativă, inclusiv terapia de repaus. Comportament bazat pe evidente Alternat Med. 2013; 2013: 908610.[ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]

14. Michalsen A, Kuhlmann MK, Ludtke R, Backer M, Langhorst J, Dobos GJ. Leziunile prelungite la pacienții cu sindroame dureroase cronice conduc la întârzierea imbunatatirii starii de spirit, care nu este legata de pierderea in greutate si de epuizarea leptinei induse de repaus. Nutr Neurosci. 2006; 9 (5-6): 195-200. doi: 10.1080 / 10284150600929656. [ PubMed ] [ Cross Ref ]

15. Michalsen A, Hoffmann B, Moebus S, Backer M, Langhorst J, Dobos GJ. Includerea terapiei de repaus într-o secție de medicină integrată: evaluarea rezultatelor, siguranța și efectele asupra aderenței stilului de viață într-un studiu de cohortă prospectiv mare. J Altern Complement Med. 2005; 11 (4): 601-607. doi: 10.1089 / acm.2005.11.601. [ PubMed ] [ Cross Ref ]

16. Wilhelmi de Toledo F BA, Burggrabe H, și colab. Leitlinien zur Fastentherapie. Forsch Komplementärmed Klass Naturkeilkd. 2002; 9: 189-98.

17. Wilhelmi de Toledo F, Buchinger A, Burggrabe H, Holz G, Kuhn C, Lischka E, Lischka N, Lutzner H, May W, Ritzmann-Widderich M, și colab. Terapia de repaus – o actualizare a grupului de experți a liniilor directoare consensuale din 2002. Forsch Komplemented. 2013; 20 (6): 434-443. doi: 10.1159 / 000357602.[ PubMed ] [ Cross Ref ]

18. Goldhamer AC. Postul terapeutic: o introducere în beneficiile unui fast supervizat profesional într-o instalație de igienă naturală. Știința sănătății. 1987; 10-11 : 16-17.

19. Burfield-Hazzard L. Pionierii postului terapeutic din America. Whitefish: Editura Kessinger; 2005.

20. Shelton HM. Sistemul igienic. San Antonio: Școala de sănătate a Dr. Shelton; 1950.

21. Bloom WL. Postul este o introducere în tratamentul obezității. Metabolism. 1959; 8 (3): 214-220.[ PubMed ]

22. Drenick EJ, Swendseid ME, Blahd WH, Tuttle SG. Pedepse prelungite ca tratament pentru obezitate severă. JAMA. 1964; 187 : 100-105. doi: 10.1001 / jama.1964.03060150024006. [ PubMed ] [ Cross Ref ]

23. Duncan GG, Jenson WK, Fraser RI, Cristofori FC. Corectarea și controlul obezității neregulate. Aplicarea practică a perioadelor intermitente de post complet. JAMA. 1962; 181 : 309-312. doi: 10.1001 / jama.1962.03050300029006. [ PubMed ] [ Cross Ref ]

24. Cahill GF, Jr, Marliss EB, Aoki TT. Grăsime și metabolismul azotului în omul post. Horm Metab Res. 1970; 2 (Suppl 2): ​​181-185. [ PubMed ]

25. Cubberley PT, Polster SA, Schulman CL. Acidoza lactică și deces după tratamentul obezității prin post.N Engl J Med. 1965; 272 : 628-630. doi: 10.1056 / NEJM196503252721208. [ PubMed ] [ Cross Ref ]

26. Spencer IO. Moartea în timpul foametei terapeutice. Lancet. 1968; 2 (7569): 679-680. doi: 10.1016 / S0140-6736 (68) 92530-0. [ PubMed ] [ Cross Ref ]

27. Spencer IO. Moartea în timpul foametei terapeutice pentru obezitate. Lancet. 1968; 1 (7555): 1288-1290. doi: 10.1016 / S0140-6736 (68) 92299-X. [ PubMed ] [ Cross Ref ]

28. Garnett ES, Barnard DL, Ford J, Goodbody RA, Woodehouse MA. Fragmentarea brută a miofibrililor cardiaci după foamete terapeutice pentru obezitate. Lancet. 1969; 1 (7601): 914-916. doi: 10.1016 / S0140-6736 (69) 92546-X. [ PubMed ] [ Cross Ref ]

29. Runcie J, Thomson TJ. Pedepse prelungite – o procedură periculoasă. Br Med. 1970; 3 (5720): 432-435. doi: 10.1136 / bmj.3.5720.432. [ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Ref.cross ]

30. Rose M, Greene RM. Complicații cardiovasculare în timpul foametei prelungite. West J Med. 1979;130 (2): 170-177. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]

31. Stewart WK, Fleming LW. Caracteristicile unui succes terapeutic de succes de 382 de zile. Postgrad Med J. 1973; 49 (569): 203-209. doi: 10.1136 / pgmj.49.569.203. [ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ][ Ref.cross ]

32. Thomson TJ, Runcie J, Miller V. Tratamentul obezității prin postul total de până la 249 de zile. Lancet.1966; 2 (7471): 992-996. doi: 10.1016 / S0140-6736 (66) 92925-4. [ PubMed ] [ Cross Ref ]

33. Gilliland IC. Postul total în tratamentul obezității. Postgrad Med J. 1968; 44 (507): 58-61. doi: 10.1136 / pgmj.44.507.58. [ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Ref.cross ]

34. Scobie IN, MacCuish AC, Kesson CM, McNeil IR. Neutropenia în timpul tratamentului cu allopurinol în starea terapeutică totală terapeutică. Br Med J. 1980; 280 (6224): 1163. doi: 10.1136 / bmj.280.6224.1163. [ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Ref.cross ]

35. Gershfeld N, Sultana P, Goldhamer A. Un caz de management nefarmacologic conservator al apendicitei subacute suspectate, necomplicată, la un bărbat adult. J Altern Complement Med. 2011; 17 (3): 275-277. doi: 10.1089 / acm.2010.0253. [ PubMed ] [ Cross Ref ]

36. Goldhamer AC, Klaper M, Foorohar A, Myers TR. Apă numai pe bază de pui și o dietă exclusiv din plante pentru alimente în stadiul IIIa, limfom folicular de grad scăzut. Cazul BMJ Rep. 2015; 2015.[ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]

37. Safdie FM, Dorff T, Quinn D, Fontana L, Wei M, Lee C, Cohen P, Longo VD. Postul și tratamentul cancerului la om: un raport de caz. Îmbătrânire (Albany NY) 2009; 1 (12): 988-1007. doi: 10.18632 / aging.100114. [ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Ref.cross ]

38. Criterii terminologice comune pentru evenimentele adverse (CTCAE). In: vol. 4.03: Institutul Național al Cancerului din SUA, Divizia de tratament și diagnostic al cancerului, Programul de Evaluare a Terapiei de Cancer; 2010.

39. Documentul de cartografiere CTC CTCAE CTCAE v4.0 la MedDRA 12.1. US National Cancer Institute, divizia de tratament și diagnostic al cancerului, Programul de Evaluare a Terapiei de Cancer.

40. Standardele de practică ale supravegherii postului. http://www.iahp.net/fast.htm .

41. Mattson MP, Longo VD, Harvie M. Impactul postului intermitent asupra proceselor de sănătate și boli. Aging Res Rev. 2017; 39 : 46-58. doi: 10.1016 / j.arr.2016.10.005. [ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ][ Ref.cross ]

42. Boonstra AM, Schiphorst Preuper HR, Balk GA, Stewart RE. Punctele de tăiere pentru durerea ușoară, moderată și severă pe scala analogică vizuală pentru durerea la pacienții cu dureri musculo-scheletice cronice. Durere. 2014; 155 (12): 2545-2550. doi: 10.1016 / j.pain.2014.09.014. [ PubMed ] [ Cross Ref ]

43. Kapstad H, Hanestad BR, Langeland N, Rustoen T, Stavem K. Cutpoints pentru dureri usoare, moderate si severe la pacientii cu osteoartrita de sold sau genunchi gata pentru interventii chirurgicale de inlocuire a articulatiilor. BMC Musculoskelet Disord. 2008; 9 : 55. doi: 10.1186 / 1471-2474-9-55.[ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Ref.cross ]

44. 45 CFR 46. În: Departamentul de Sănătate și Servicii Umane; 2009.

45. Gamer M, Lemon J, Fellow I, Singh P. Diferiți coeficienți ai fiabilității și acordului Interrater. In: 0,84 edn. R pachet; 2012.

46. Spearman C. Dovada și măsurarea asocierii între două lucruri. Am J Psychol. 1904; 15 (1): 72-101. doi: 10.2307 / 1412159. [ Cross Ref ]

47. Kaplan EL, Meier P. Nonparametric Estimatino din observații incomplete. J Am Stat Assoc. 1958; 53(282): 457-481. doi: 10.1080 / 01621459.1958.10501452. [ Cross Ref ]

48. Echipa RC. R: o limbă și un mediu pentru calculul statistic. Viena: Fundația R pentru calculul statistic;2016.

49. Therneau T. Un pachet pentru analiza de supraviețuire în S. In: 2.38 EDN; 2015.

50. Wickham H. Elegan grafic pentru analiza datelor. New York: Springer-Verlag; 2009.

51. Wickham H, Francois R. Dplyr: o gramatică a manipulării datelor. In: 5.0 EDN; 2016.

52. Gordon M. htmlTable: Tabele avansate pentru Markdown / HTML. In: 1.6 edn. R pachet; 2016.

53. Nair PM, Khawale PG. Rolul postului terapeutic în sănătatea femeilor: o imagine de ansamblu. J Midlife Sănătate. 2016; 7 (2): 61-64. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]

54. Wahl D, Cogger VC, Solon-Biet SM, Waver RV, Gokarn R, Pulpitel T, Cabo R, Mattson MP, Raubenheimer D, Simpson SJ și colab. Strategii nutriționale pentru optimizarea funcției cognitive în creierul îmbătrânit. Aging Res Rev. 2016. [ Articol gratuit de la PMC ] [ PubMed ]

55. Longo VD, Panda S. Fasting, ritmuri circadiane și hrănirea cu durată limitată în viață sănătoasă. Cell Metab. 2016; 23 (6): 1048-1059. doi: 10.1016 / j.cmet.2016.06.001. [ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ][ Ref.cross ]

---

Articolele de la BMC Complementary and Alternative Medicine sunt oferite aici prin amabilitatea BioMed Central

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5819235/

Efectele postului pe termen scurt asupra calității vieții și a toleranței la chimioterapie la pacienții cu cancer mamar și ovarian: un studiu clinic pilot încrucișat randomizat

fundal

Acest studiu pilot a urmărit să studieze fezabilitatea și efectele asupra calității vieții (QOL) și a bunăstării a postului pe termen scurt (STF) în timpul chimioterapiei la pacienții cu cancer ginecologic.

metode

Într-un studiu individual, randomizat, încrucișat cu pacienți cu cancer ginecologic, au fost incluse 4 până la 6 cicluri de chimioterapie planificate. Treizeci și patru de pacienți au fost randomizați la post termen scurt STF în prima jumătate a chimioterapiei urmată de dieta normocalorică (grupa A; n = 18) sau invers (grupa B; n = 16).Postul a început 36 de ore înainte și s-a încheiat la 24 de ore după chimioterapie (perioadă de 60 de ore).

QOL calitatea vietii a fost evaluata prin sistemul de măsurare FACIT.

Rezultate

Reducerea indusă de chimioterapie a calitatii vietii QOL a fost mai mică decât diferența minimă importantă (MID; FACT-G = 5) cu post pe termen scurt STF, dar mai mare decât MID pentru perioadele fără repetare. 

Deteriorarea indusă de chimioterapie a FACIT-F totală a fost de 10,4 ± 5,3 pentru pacienți postitori și 27,0 ± 6,3 pentru cicluri fără repaus alimentar în grupa A și 14,1 ± 5,6 pentru pacienți ne postitori și 11,0 ± 5,6 pentru cicluri de repaus alimentar/post în grupa B.

NU au existat efecte adverse grave.

Concluzie

postul pe termen scurt STF în timpul chimioterapiei este bine tolerat și pare să îmbunătățească calitatea vietii QOL și oboseala în timpul chimioterapiei. Studiile mai mari ar trebui să demonstreze efectul postului termen scurt STF ca adjuvant al chimioterapiei.

BMC Cancer. 2018; 18: 476.

Published online 2018 Apr 27. doi:  10.1186/s12885-018-4353-2

PMCID: PMC5921787

PMID: 29699509

The effects of short-term fasting on quality of life and tolerance to chemotherapy in patients with breast and ovarian cancer: a randomized cross-over pilot study

Stephan P. Bauersfeld,¹ Christian S. Kessler,^1,2 Manfred Wischnewsky,³ Annette Jaensch,² Nico Steckhan,¹Rainer Stange,^1,2 Barbara Kunz,² Barbara Brückner,⁴ Jalid Sehouli,⁵ and Andreas Michalsen^1,2

Author information ► Article notes ► Copyright and License information ► Disclaimer

Înregistrarea procesului

Acest studiu a fost înregistrat la clinicaltrials.gov: NCT01954836 .

fundal

Experimental, starea de repaus alimentar pe termen scurt (STF) protejeaza celulele sanatoase impotriva efectelor adverse ale chimioterapiei, in timp ce celulele tumorale sunt mai vulnerabile la aceasta [ 1 ]. Un număr tot mai mare de dovezi din cercetările de bază indică efectele benefice ale postului intermitent și periodic în bolile cronice [ 2 – 7 ]. Postul promovează schimbări pronunțate în căile metabolice și în procesele celulare, cum ar fi răspunsul la stres (hormoză), autofagia și scade IGF-1 care afectează alți factori cum ar fi Akt, Ras și țintă de rapamicină (mTOR) la mamifere pentru a regla scăderea creșterii și proliferării celulare. La primate și la rozătoare restricțiile calorice și postul intermitent sunt asociate cu risc redus de cancer [ 9 , 10]. Chimioterapia este un pilon principal în tratamentul tumorilor maligne, dar este frecvent limitat de toxicitatea sa. Recent, s-a demonstrat că efectele postului asupra susceptibilității la chimioterapie diferă între celulele normale și celulele canceroase, un fenomen descris ca rezistență la stres diferențial (DSR) [ 11 , 12 ]. Datele experimentale indică faptul că starea de repaus alimentar poate promova protecția celulelor normale, dar nu a celulelor canceroase în timpul chimioterapiei, deoarece căile oncogene inhibă rezistența la stres. În celulele sănătoase, modificările expresiei metabolice și ale genei sunt induse de post, incluzând creșterea reglementării căilor de reparare a ADN-ului și a antioxidanților mediate parțial de închiderea căilor ca IGF-1 / Akt și mTOR [ 13 ].

Deoarece scăderea în greutate poate afecta negativ prognosticul pacienților cu cancer,postul pe termen scurt  (STF), care NU are legătură cu pierderea în greutate pe termen lung și efectele sale adverse au fost introduse în cercetarea de bază ca potențial add-on tratament în timpul chimioterapie [ 14 ]. Până în prezent, datele experimentale arată în mod constant că , combinația de cicluri de repaus alimentar pe termen scurt cu chimioterapie este eficientă în creșterea tolerabilității și eficacității chimioterapeutice și are astfel un potențial ridicat de translație [ 1 ]. 

Într-o primă serie de 10 pacienți cu diferite tipuri de cancer, STF sa dovedit a fi fezabil și a redus severitatea efectelor secundare induse de chimioterapie. [ 8 ]. 

Într-un studiu clinic uman pilot randomizat recent, 13 femei cu cancer de sân negativ HER2 care au primit chimioterapie neoadjuvante au fost randomizate la STF în timpul chimioterapiei sau pentru a mânca o dietă sănătoasă.Postul a redus toxicitatea hematologică a chimioterapiei și a indus o recuperare mai rapidă a deteriorării ADN [ 12 ].

Studiul-pilot prezent a fost conceput pentru a evalua efectul unui 60 h-STF asupra calității vieții (QOL) la pacienții cu cancer ginecologic sub chimioterapie. Pe baza dovezilor experimentale am presupus că postul crește QOL și reduce oboseala în timpul chimioterapiei comparativ cu alimentația standard [ 15 ]. Prin intermediul unui proiect de explorare cross-over am comparat QOL, bunăstarea generală și oboseală în toate ciclurile de chimioterapie la care am fost supuși bolnavii cancer față de toate ciclurile de chimioterapie cu dietă normocalorică.

metode

Acest studiu a fost conceput ca un studiu randomizat, controlat individual, încrucișat. Proiectul de studiu a fost ales pe fondul heterogenității anticipate a populației de studiu și a protocoalelor de chimioterapie. Toți participanții la studiu și-au dat consimțământul în scris. Protocolul de studiu a fost revizuit și aprobat de Comitetul de etică al Centrului Medical Charité din Berlin (EA4 / 088/13). Pacienții au fost înscriși în perioada noiembrie 2013 – martie 2015; intervențiile și urmărirea au fost finalizate până în august 2015. Procedurile de studiu și colectarea datelor au fost efectuate la departamentul de ambulatoriu al Universității Charité din Berlin, la Immanuel Krankenhaus Berlin.

Proceduri de studiu

Pacienții au fost trimiși de trei departamente de spitale ginecologice, două centre de îngrijire a cancerului de sân și Centrul european de caritate ovarian Charité. Participanții potențiali au fost examinați pentru a fi eligibili în timpul unei întâlniri la centrul de studiu, iar candidații eligibili au fost programați pentru o întâlnire de înscriere. Fiecare participant eligibil a fost repartizat aleatoriu în două secvențe diferite de nutriție în timpul chimioterapiei programate. Grupa A a fost randomizată la un STF de 60 de ore în primele trei din cele 6 chimioterapii programate (36 de ore înainte până la 24 de ore după chimioterapie), urmată de o alimentație normocalorică în timpul următoarelor 3 chimioterapii. Grupa B a fost alocată unei secvențe de alimentație inversă. Între ciclurile de chimioterapie toți pacienții au fost sfătuiți să urmeze dieta lor obișnuită. Toți pacienții au primit o consiliere de aproximativ o oră de către dietiții cu experiență în tratamentele de repaus alimentar.

Toate măsurătorile au fost efectuate la momentul inițial și la 8 zile după fiecare ciclu de chimioterapie.Subiecții înălțime / greutate corporală au fost măsurate după un protocol standardizat. Pentru evaluarea QOL, s-au folosit inventare valide generale și stare de oboseală. Efectele adverse au fost evaluate prin două interviuri în timpul și la sfârșitul postului și prin intermediul unui jurnal.

pacienţii

Toate femeile au avut un diagnostic confirmat de cancer mamar sau cancer ovarian și o chimioterapie programată. Criteriile de eligibilitate au inclus vârsta ≥ 18 ani; IMC ≥ 19 kg / m ² ; Starea de performanță OMS 0-2; speranța de viață anticipată de peste 3 luni; Criteriile de excludere includ: diabetul de tip 1 sau tratamentul intensificat cu insulină; infarctul miocardic, accident vascular cerebral sau embolie pulmonară în ultimele 3 luni; boală cardiacă instabilă; insuficiență renală, istoric al tulburărilor de alimentație;dementa, psihoza, afectarea mobilității fizice.

S-au examinat o sută douăzeci și unu de pacienți, 50 de pacienți au îndeplinit criteriile de includere și au fost recrutați la studiu. Diagrama fluxului pacientului este prezentată în figura 1 . Un pacient a anulat inițial tratamentele chimioterapice complete. Deși STF a fost în general bine tolerată, patru pacienți s-au retras din STF după ce au prezentat efecte secundare minore ale durerii de cap STF (două cazuri), hiperventilație în timpul primei chimioterapii (un caz) și slăbiciune generală subiectivă (un caz). Un pacient a raportat o aversiune față de substanțele nutritive pe bază de post. Astfel, în total 5 pacienți (10%) au renunțat la intervenția de repaus alimentar. Doi pacienți s-au retras din studiu din motive personale (probleme familiale), fiecare în faza de dietă. Opt subiecți nu au putut fi evaluați pentru urmăririle ulterioare ca urmare a neaderenței la studiu din cauza restricțiilor de timp și a refuzului complet de a completa alte documente de studiu (trei în fazele de repaus, cinci în fazele de dietă). Aceste abandonări nu au legătură cu efectele negative ale intervențiilor de studiu, evaluate prin interviuri telefonice. Au fost analizați un total de 34 de pacienți cu BC primar ( n = 29), BC avansați ( n = 1) și OC ( n = 4).

Deschideți într-o fereastră separată

Figura 1

Diagrama fluxurilor de studiu

intervenţii

Toți pacienții au primit asistență oncologică standard, determinată de cerințele lor individuale. Pacienții din ambele grupuri au fost sfătuiți să-și mențină activitatea fizică regulată și să se abțină de la alte tratamente integrative sau de susținere noi în timpul perioadei de studiu.

Medicamente chimioterapeutice și terapie standard

Medicamentele chimioterapeutice utilizate în acest studiu au fost taxani (docetaxel (D), paclitaxel (T)), agenți de platină (carboplatină (P), ciclofosfamidă (C), antracicline (Epirubicină E, doxorubicină A metotrexatată fluorouracil (F), anticorp IgG1 bevacizumab (Avastin) și pentru pacienții cu supraexprimare HER2 / neu cu pertuzumab sau trastuzumab, care au fost administrate în diferite combinații standard, în conformitate cu protocoalele de tratament bazate pe indicații. EC, FEC-D, FEC-D + trastuzumab, AC-T, EC-T, TAC și D + pertuzumab + trastuzumab. + bevacizumab. S-au administrat antiemetice standard și medicamente pentru prevenirea reacțiilor de hipersensibilitate, inclusiv inhibitori de dexametazonă și 5HT3.

Intervenția postului

Toți pacienții au primit consiliere individuală în funcție de nevoile lor individuale, pentru a realiza corect programul de post și dieta normocalorică. Programul postului a fost adaptat la abordarea stabilită a postului modificat utilizat în spitalul nostru timp de mulți ani și evaluată în studiile efectuate la pacienții cu afecțiuni reumatismale și dureri cronice [ 16 ]. Perioada de repaus a început 36 de ore înainte de chimioterapie și sa încheiat la 24 de ore după terminarea chimioterapiei, rezultând o perioadă totală de repaus de 60 de ore. În timpul perioadei de repaus subiecții au primit cantități nelimitate de apă, ceai din plante, suc de legume 2x100cl și mici cantități standardizate de bulion de legume ușoare, cu un aport total de energie totală de 350 kcal. Conformitatea cu regimul de repaus alimentar a fost evaluată prin apeluri telefonice și interviuri personale la sfârșitul ciclurilor de chimioterapie.

Perioada de hrană standard

Toți pacienții au fost sfătuiți să urmeze o dietă mediocră normocalorică pe parcursul acestei faze de studiu, inclusiv zilele de chimioterapie.

randomizare

Pacienții au fost repartizați aleatoriu în grupuri de tratament (bloc-randomizare cu variații aleatorie ale blocurilor (software statistic SAS / Base® (software statistic SAS / Base®)). nu a fost orbită.

Stocuri pentru evaluarea rezultatelor

Pentru măsurarea QOL legată de sănătate am utilizat evaluarea funcțională a sistemului de măsurare a bolii cronice (FACIT ©). Evaluarea funcțională a terapiei cancerului general (FACT-G ©) formează chestionarul general de bază al tuturor scalelor FACIT ©. Scalele FACIT © sunt construite pentru a completa scala FACT-G © prin abordarea problemelor relevante legate de boală, tratament sau afecțiuni care nu au fost deja incluse în chestionarul general. Indicele rezultatelor de testare (TOI) este o măsură a aspectelor fizice ale QOL. Este suma subscalelor FACT-G de bunăstare fizică (PWB), bunăstarea funcțională (FWB) și orice scală FACIT © pentru boală, tratament sau condiție. Pentru preocupări suplimentare am folosit FACIT-F ©, un chestionar de 13 elemente care evaluează oboseala raportată de sine și impactul acesteia asupra activităților zilnice. În total, am obținut 8 scări diferite și scoruri subscale: subscalele PWB, EWB, SWB, FWB ca compuși din scara FACT-G © (27 articole); subscala suplimentară FACIT-F © (13 articole);TOI-FACIT-F © (27 articole) și scara totală FACIT-F © ca unitate a scalelor FACT-G © și FACIT-F © (40 de articole).

analize statistice

Acest studiu randomizat, încrucișat, a avut ca scop să ofere o primă perspectivă asupra QOL și tolerabilității la chimioterapie la pacienții cu cancer de sân sau ovarieni cu STF versus dieta normocalorică în timpul chimioterapiei. Ca studiu pilot, scopul său a fost de a permite proiectarea unui alt proces de confirmare anticipat.

Toate scalele FACIT © au fost marcate cu un scor mai mare indicând o mai bună bunăstare. Aici, am inversat scorurile de răspuns la întrebările formulate în mod negativ, apoi am adăugat răspunsurile elementului. Scorurile au fost obținute în conformitate cu formula care a fost stabilită anterior de sistemul FACIT ©. În cazurile în care întrebările individuale au fost omise, scorurile au fost proporționate folosind media celorlalte răspunsuri din subscale (scorul proporțional al subscale = [suma scorurilor elementului] * [N de elemente în subscale] / [N de răspunsuri]] ca atâta timp cât mai mult de 50% dintre ele au fost răspuns (minim 4 articole pentru subscale). Scorul FACT-G a fost considerat adecvat atâta timp cât cel puțin 22 din cele 27 de articole FACT-G au fost completate (≥80%). Corelațiile inter-subscale au fost calculate folosind corelația Pearson, iar fiabilitatea consistenței interne pentru toate scalele au fost evaluate prin calcularea alpha a lui Cronbach. Când alfa Cronbach a depășit 0,90, scala a fost considerată a avea o precizie suficientă pentru clasificarea sau diagnosticarea individuală. MID-urile grupurilor de post și non-post alimentar au fost utilizate pentru a găsi îmbunătățiri semnificative din punct de vedere clinic ale simptomelor și pentru a ajuta la interpretarea diferențelor de grup și a modificărilor în QOL în timp. Un MID pentru scoruri de scară este definit prin „cea mai mică schimbare a unui punctaj din domeniul de interes pe care pacienții îl percep ca fiind important, fie benefic, fie dăunător și care ar determina clinicianul să ia în considerare o schimbare în managementul pacientului” . Valorile MID peste 3-7 (media 5) pentru FACT-G © și peste 3-4 pentru subscala de oboseală și 6 pentru Total FACT-F au fost considerate semnificative.

Mărimea eșantionului a fost calculată pentru grupa A începând cu STF, presupunând o marjă de echivalență de 5, adică MID de FACT-G, o diferență reală de 7 și o deviație standard de 3. O mărime de eșantion de 16 atinge o putere de 82% cu un nivel de semnificație de 0,05. Presupunând aceeași condiție pentru grupul B, obținem minim 32 de pacienți.

Variabilele continue cu o distribuție normală s-au exprimat ca valoare medie și deviație standard.Normalitatea a fost testată prin testul Shapiro-Wilks. Comparația statistică a caracteristicilor de bază și a rezultatelor a fost efectuată utilizând testul × 2 cu corecție Yates sau testul exact Fisher, atunci când este cazul, pentru variabilele categorice. Pentru variabilele continue am utilizat t-testul Studentului cu două ochiuri, respectiv testul independent Mann-Whitney U, pentru a testa ipoteza nulă că distribuția unei variabile este aceeași pe grupurile A și B.

Au fost efectuate calcule cu NCSS (versiunea 10), R (versiunea 3.1.0) și IBM SPSS Statistici pentru Windows (versiunea 22.0, Armonk, NY: IBM Corp).

Rezultate

Vârsta medie a celor 34 de pacienți a fost de 51y (intervalul 28-69y). La prima jumătate a ciclului de chimioterapie (grupul A), 18 pacienți au început cu postul, în timp ce ceilalți 16 pacienți (grupul B) au început cu dietă normală (Tabelul 1 ).

tabelul 1

Legendă: Caracteristici de bază pentru ambele grupuri. Grupa A: Postul pentru prima jumătate a ciclului de chimioterapie și consumul unei diete normocalorice pentru a doua jumătate a ciclului;Grupa B: Alimentația unei diete normocalorice pentru prima jumătate a ciclului de chimioterapie și de repaus pentru a doua jumătate a ciclului

Caracteristici de bază		Total 34	Grupa A 18 (52,9%)	Grupul B 16 (47,1%)	Semnificaţie
Vârsta la diagnostic		înseamnă: 51.6 (SD 8.4) (Mediana: 51) Gama: 28-69	înseamnă: 49,8 (SD 9.1) (Mediana: 51) (Raza: 28-63	înseamnă: 53,6 (SD 7.3) (median: 52) Gama: 44-69	0.195
Starea menopauzei	premenopauza	24	13 (72,2)	11 (68,7)	0.824
	postmenopauză	10	5 (27,8)	5 (31.3)
Ansamblul tumorii	cancerul mamar primar	25 (73,5)	12 (66,7)	13 (81,3)	0.691
	cancer de san avansat	5 (14,7)	3 (16,7)	2 (12,5)
	cancer ovarian	3 (8,8)	2 (11.1)	1 (6.3)
	cancer ovarian avansat	1 (2.9)	1 (5.6)	0 (0.0)
T-categorii	T0	1 (2.9)	0 (0.0)	1 (6.3)	0.323
	T1	14 (41,2)	7 (38,9)	7 (43,8)
	T2	13 (38,2)	9 (50,0)	4 (25,0)
	T3	6 (17,6)	2 (11.1)	4 (25,0)
Stadiul nodal	PNX	1 (2.9)	1 (5.6)	0 (0.0)	0,434
	pN0	16 (47,1)	7 (38,9)	9 (56,3)
	PN1	17 (50,0)	10 (55,6)	7 (43,8)
Clasificarea	G1	1 (2.9)	1 (5.6)	0 (0.0)	0.298
	G2	17 (50,0)	7 (38,9)	10 (62,5)
	G3	16 (47,1)	10 (55,6)	6 (37,5)
Subtipuri intrinseci ale cancerului de sân ( n = 30)	Luminal A	3 (10,0)	3 (20,0)	0 (0.0)	0.098
	Luminal B / HER2-	11 (36,7)	4 (26,7)	7 (46,7)
	Luminal B / HER2 +	4 (13,3)	2 (13.3)	2 (13.3)
	triplă negativă	9 (30,0)	6 (40,0)	3 (20,0)
	HER2 supraexprimând	3 (10,0)	0 (0.0)	3 (20,0)
Terapia (cancer mamar)	CT	25 (83,3)	13 (86,7)	12 (80,0)	0.624
	CT + Anti-HER2	5 (16,7)	2 (13.3)	3 (20,0)
Terapia (cancer ovarian)	CT	3 (75,0)	3 (100,0)	0 (0.0)	0,046
	CT + anti-HER2 + anti-VEGF	1 (25,0)	0 (0.0)	1 (100,0)
Indicele de masa corporala	(BMI ≤25)	19 (55,9)	9 (50,0)	10 (62,5)	0,364
	supraponderal (IMC: 25-30)	13 (38,2)	7 (38,9)	6 (37,5)
	obezi (IMC> 30)	2 (5.9)	2 (11.1)	0 (0.0)

Deschideți într-o fereastră separată

Postul a fost în siguranță și toate reacțiile adverse raportate au fost de grad scăzut și la un nivel care nu a interferat cu activitățile zilnice. Efectele adverse minore pe parcursul tuturor ciclurilor, și în principal în timpul primului ciclu STF, au inclus cefaleea (5 ×), foamea (5 ×), ușurința greață după consumul de bulion sau sucuri (11 ×) și o reacție ortostatică. A fost o infecție a rănii, fără legătură cu postul. În ceea ce privește tolerabilitatea chimioterapiei, nu au fost documentate evenimente adverse de grad III / IV de toxicitate comună.

Modificări ale greutății corporale / indicele de masă corporală

Creșterea în greutate este o problemă obișnuită pentru pacienții cu cancer mamar / ovarian tratați cu chimioterapie și în special cu antracicline + taxani [ 18 ]. În acest studiu nu au existat modificări semnificative ( p > 0,3) în greutate. Valoarea medie a greutății corporale (IMC) a pacienților din grupa A a fost de 73 kg (26,1) la început și 72,3 kg (25,8) la sfârșitul studiului. Pentru grupul B valorile corespunzătoare sunt 67,9 kg (23,7) și 68,5 kg (24,2).

Pe parcursul tuturor ciclurilor de chimioterapie a celor 34 de pacienți am documentat 102 cicluri de repaus și 74 de cicluri pe regim alimentar normocaloric. Diferența numerică între ciclurile de repaus și cele fără repaus este rezultatul a 5 pacienți care nu au dorit să treacă la regimul alimentar normocaloric după ce au postit primele 3 cicluri. Conformitatea cu protocolul postului, așa cum a fost verificată prin jurnale, apeluri telefonice și interviuri, părea bună.

De bază

Mijloacele diferitelor scale și subscale au fost mai slabe pentru pacienții cu cancer ovarian comparativ cu pacienții cu cancer mamar la momentul inițial (ziua 0, ciclul 1) (OC vs BC: FACT-G 66,8 (± 21,7) vs 80,5 (± 15,3); FACIT-F 33,5 (± 10,3) vs 39,7 (± 10,2); Total FACIT-F 100,3 (± 31,8) vs 120,2 (± 21,7)).Consistențele interne au fost excelente pentru diferitele chestionare: (alpha Cronbach: α> 0,9). FACT-G (α = 0,91), FACIT-F (α = 0,96), TOI FACIT-F (α = 0,97) și FACIT-F total (α = 0,96). Nu au existat statistic diferențe semnificative între FACT-G și subscalele între cele două grupuri la momentul inițial, cu excepția cazurilor de bunăstare socială / familială p = 0,042.

Cursuri de chimioterapie

Am utilizat un crossover AB × BA (A = SFT; B = dieta normocalorică) cu cross-over la ciclul 4. Cinci pacienți au avut un total de doar patru cicluri de chimioterapie, așa că am aliniat primele două cicluri la c1 și c2 și cele două cicluri secunde la c4 și c5.

Valorile medii ale tuturor scalelor în ziua 0 (înainte de chimioterapie) nu au fost semnificativ diferite pentru grupul A și B în cele 6 cicluri, adică pacienții s-au recuperat în 3 săptămâni de la fiecare ciclu de chimioterapie în ceea ce privește QOL (Fig.2a /b) Prin urmare, nu s-au evidențiat efecte de transmisie de la SFT, respectiv regim alimentar normocaloric, în primele trei cicluri până la a doua perioadă.

Fig. 2

a : Valori pretestare la cicluri (C1-C6) în FACIT-F (FS), FACIT-F, FACIT-F TOI, FACT-G și Total FACIT-F, FACIT-F (FS), FACIT-F, FACIT-F TOI, FACT-G și Total FACIT-F Grupa B, Ziua 0

Modificarea QOL după chimioterapie

În cadrul grupului A am descoperit un efect benefic statistic și clinic al STF în timpul chimioterapiei (cicluri c1-c3) față de dieta normocalorică (cicluri c4-c6) asupra QOL și a oboselii. La ciclurile cu grupuri B (c4-c6) nu au fost asociate cu o reducere semnificativă a QOL indusă de chimioterapie și a oboselii comparativ cu dieta regulată (c1-c3) (Tabelul 2 ).

tabel 2

Deviațiile medii și standard pentru parametrii de rezultat cu diferențe medii de grup și CI 95% pentru FACT-G, FACIT-F, TOI FACIT-F și Total FACIT-F între ciclurile cu regim alimentar și regimul regulat din grupurile A și B în ziua 8 după chimioterapie

Descriptives
grup	Ciclu	N	Însemna	Std.Deviere	95% interval de încredere pentru medie		Diferență medie	Semnificația statistică
					Limita inferioară	Limită superioară
Grupul FACT-G	prima jumătate a ciclului 4-6	52	71.1	18.7	65,9	76.3	9.2	0.041
	a doua jumătate a ciclului 4-6	27	61.9	18.5	54.6	69.2
Grupul FACT-G	prima jumătate a ciclului 4-6	46	76,0	17.2	70.9	81,1	2	0.576
	a doua jumătate a ciclului 4-6	47	74.0	17.6	68.8	79,2
Grupul FACIT-F (FS) A	prima jumătate a ciclului 4-6	52	33,9	13.4	30.2	37.6	9.1	0,006
	a doua jumătate a ciclului 4-6	27	24,8	13.7	19.4	30.2
FACIT-F (FS) Grupa B	prima jumătate a ciclului 4-6	46	33.4	14.0	29.3	37.6	1.8	0.521
	a doua jumătate a ciclului 4-6	47	31,7	12.6	28.0	35.4
Grupul FACIT-F TOI	prima jumătate a ciclului 4-6	52	66	25	59	72.9	16.2	0.009
	a doua jumătate a ciclului 4-6	27	49.8	26.4	39.4	60,3
FACIT-F TOI Grupa B	prima jumătate a ciclului 4-6	46	68.0	25.2	60,5	75.5	4.2	0.41
	a doua jumătate a ciclului 4-6	47	63.8	23.9	56.8	70.8
FACIT-F Grupa totală A	prima jumătate a ciclului 4-6	52	105	30,4	96.6	113.5	18.3	0.013
	a doua jumătate a ciclului 4-6	27	105	30.5	74,6	98.8
FACIT-F Grupa totală B	prima jumătate a ciclului 4-6	46	109,5	29.8	100.6	118.3	4.2	0.531
	a doua jumătate a ciclului 4-6	47	105.7	28.3	97.3	114.0

Deschideți într-o fereastră separată

La analiza modificărilor de QOL în perioadele de repaus alimentar sau fără repaus prin aplicarea diferențelor minime importante (MID pentru FACT-G = 5) am descoperit pentru pacienții din grupul A, în primele trei cicluri posterioare, o scădere a FACT-G (medie = 3,0 ) care a fost mai mică decât IDM. Astfel, pacienții aflați sub STF nu au perceput schimbarea între FACT-G în ziua 0 și ziua 8 după chemoterapia ca fiind importantă. Dimpotrivă, schimbarea QOL pentru pacienții din grupul A în ciclurile de dietă normo-calorică c4-c6 a fost mai mare decât MID (media 12,8); acești pacienți au perceput că reducerea indusă de chimioterapie a QOL este importantă (Fig. 3a , dd ].

Figura 3

FACT-G Parcela pădurii de diferență medie. a ) Grupa A (pretest – ziua 8, ciclurile c1-c3 = postul). b ) grupa B (pretest – ziua 8 (ciclurile c1 – c3 = normocalorice) c ) grupa B (pretest (c4) – ziua 8, ciclurile c4-c6 = 8, cicluri c4-c6 = normocalorice)

În consecință, diferențele medii (zi 0 – ziua 8) ale TOI FACIT-F din grupa A au fost 10,5 pentru primele trei cicluri și 25,1 pentru ciclurile 4-6 . Pacienții care au postit în primele trei cicluri au avut o diferență clinic semnificativ mai mică de TOI FACIT-F comparativ cu aceiași pacienți în timpul ciclurilor 4-6 pe o dietă regulată.

Diferențele medii ale TOI FACIT-F din grupa B au fost 13,1 pentru primele trei cicluri și 10,8 pentru ciclurile 4-6 . Pacienții care au postit în primele trei cicluri au avut o diferență clinic semnificativ mai mică de TOI FACIT-F comparativ cu aceiași pacienți în timpul ciclurilor 4-6 pe o dietă regulată. Nu a existat o diferență semnificativă între diferențele medii ale TOI FACIT-F pentru grupa A și grupul B în timpul ciclurilor de post (10,5 vs 10,8).

În grupul B nu am găsit diferențe semnificative statistic între primele 3 cicluri și celelalte trei cicluri. Cu toate acestea, la analiza modificărilor QOL în perioadele de repaus sau fără repaus alimentar, prin aplicarea MID, am constatat o medie a diferenței medii de FACT-G pentru ciclurile cu STF de 4,6 și cu dietă normocalorică de 8,1 [Fig. [ Fig.3b ,3b ,,c]. c ]. Astfel, pacienții cu regim alimentar normocaloric au avut o diferență medie mai mare decât MID în acea fază, în timp ce cu STF diferența medie a fost de 4,6 adică sub MID. Fig.3a3a – -dd rezumă parcelele forestiere ale modificărilor induse de chimioterapie ale FACT-G în fiecare din cele două faze ale dietei în ambele grupuri.

În general, STF a fost foarte bine acceptat de către pacienți. În cadrul consultării finale, majoritatea pacienților au raportat o mai bună toleranță la chimioterapie cu STF, evaluarea generală a pacientului privind eficacitatea STF a fost „bună” sau „foarte bună” pentru 28 de pacienți, „moderată” la 5 pacienți și „fără efect” la 1 pacient. Treizeci și unu de pacienți au declarat că vor repeta din nou în timpul chimioterapiei, 3 pacienți au declarat că nu doresc să se repede în timpul chimioterapiei.

Discuţie

Acesta este primul studiu clinic pentru a explora efectele postirii pe termen scurt STF asupra calitatii vietii QOL, oboseală și bunăstare în timpul chimioterapiei. În mod experimental, STF postul pe termen scurt a fost documentat pentru a induce modificări profunde în expresia genelor și în metabolismul celular, care fac celulele normale mai rezistente la stresul oxidativ și astfel pot conferi beneficii în situația tratamentului cancerului prin chimioterapie [ 11 ].

Studiul prezent a inclus femeile cu cancer de sân și cancer ovarian și a utilizat un studiu randomizat încrucișat intra-individual pentru a echilibra heterogenitatea în stările de boală și protocoalele de chimioterapie. STF cu o perioadă de 60 de ore nu a determinat scăderea în greutate și a fost asociată doar cu efecte adverse minore care nu au fost evaluate de către pacienți și nu au afectat activitățile zilnice.

În general,postul pe termen scurt STF a condus la o toleranță mai bună la chimioterapie, cu o QOL mai puțin compromisa și oboseală redusă în termen de 8 zile după chimioterapie.

Până în prezent, există doar trei rapoarte anterioare în eșantioane mai mici care au evaluat efectele postul pe termen scurt STF în timpul chimioterapiei. Într-o primă serie de cazuri, Safdie et al. au descris 10 cazuri în care pacienții cu malignități diferite au postit voluntar înaintea și după chimioterapia cu diferite perioade ale perioadelor de repaus [ 8 ]. Șase pacienți care au suferit chimioterapii cu și fără post, au raportat o reducere a oboselii, a slăbiciunii și a unor efecte secundare gastro-intestinale prin post.

Într-un studiu pilot recent, De Groot et al. a investigat o postire de 48 ore cu zero calorii în timpul chimioterapiei TAC la 13 femei cu cancer de sân confirmat cu HER-2-negativ în stadiul II și III. Pe lângă parametrii metabolici, endocrini și hematologici, a fost evaluată și deteriorarea ADN la PBMC, iar efectele secundare au fost evaluate în conformitate cu criteriile terminologice comune pentru evenimentele adverse (CTCAE). Doi pacienți s-au retras de la post după cea de-a treia chimioterapie din cauza unei deteriorări clinice care nu a avut legătură cu postul. Postul a fost sigur și a avut efecte benefice asupra toxicității hematologice și, eventual, asupra deteriorării ADN în celulele sănătoase (limfocite și celule mieloide) [ 19].

În cel de-al treilea raport, un recent studiu de fezabilitate nedeconstruit și necontrolat, Dorff et al. au investigat 20 de pacienți cu trei perioade diferite de repaus (24, 48 și 72 de ore). Șaisprezece dintre pacienți au fost conformi regimului de repaus alimentar (<200 kcal / zi). Postul sa dovedit a fi sigur și fezabil pentru pacienții cu cancer. Au existat, de asemenea, unele dovezi preliminare privind diminuarea leziunilor ADN reduse în leucocitele gazdă după expunerea la chimioterapie la subiecții care au postit timp de 72 ore față de 24 de ore în acest studiu [ 20 ].

Rezultatele noastre confirmă fezabilitatea și tolerabilitatea postirii pe termen scurt STF care însoțesc chimioterapia și se extind asupra acestor rezultate indicând un potențial efect benefic asupra calitatii vietii QOL, obosealii și bunăstarii în timpul tratamentului pentru cancer. Deoarece calitatea vietii QOL este un rezultat al tratamentului din ce în ce mai apreciat, rezultatele prezente par a fi relevante clinic.

Nu am găsit nici o dovadă de malnutriție.

De remarcat că siguranța postului înainte de chimioterapie poate fi extrapolată numai la populația selectată de pacienți oncologi, deoarece excludem cei cu pierdere în greutate recentă sau un IMC <19,0 kg / m ² .

Studiul nostru are câteva limitări. Limita cea mai evidentă este dimensiunea eșantionului mic în contextul unui studiu pilot experimental, care limitează puterea studiului și împiedică concluziile statistice ferme. A doua limitare este designul încrucișat, cu influența cunoscută a efectelor de transfer. Cu toate acestea, am ales acest design pe fondul dimensiunii mici a eșantionului definit și a probabilității respective de grupări eterogene care exclude compararea corectă a ciclurilor de chimioterapie cu randomizare comună. O altă limitare se datorează reputației pozitive a curelor de repaus în Germania. Ca atare, participanții la studiu ar putea fi predispuși la post, inducând astfel un efect nespecific. Acest lucru ar putea fi abordat doar cu un studiu randomizat dublu-orb, care, cu toate acestea, nu este fezabil.

Cu toate acestea, ne-am propus să includem mai mulți pacienți cu cancer ovarian, deoarece acești pacienți au fost deseori slăbiți prin intervenție chirurgicală, au prezentat mai frecvent pierdere în greutate anterioară și au fost mai frecvent incluși în alte studii clinice, opțiunile pentru recrutarea studiilor fiind limitate. Eterogenitatea populației studiate și tratamentele sale este o limitare pentru interpretarea rezultatelor, însă reflectă complexitatea actuală a chimioterapiilor aplicate și reflectă validitatea externă a rezultatelor. În cele din urmă, există o posibilitate de subreport și de nerespectare a postului, în ciuda încurajării tuturor subiecților de studiu să dezvăluie sincer toate alimentele și băuturile consumate în timpul perioadelor de post și monitorizarea de către nutriționiști. Inca,deoarece postul este stabilit pe scară largă și reputația pozitivă în Germania și toți participanții au primit informații detaliate înainte de includerea studiului despre schema postului credem că respectarea conformității raportată reflectă adevărata conformare cu protocolul de post.

De notat, efectul benefic al postului asupra calității vieții a fost un grup mai pronunțat în A comparativ cu grupul B. Există mai multe explicații posibile pentru acest efect diferențial. În primul rând, în ciuda randomizării, grupul A a prezentat statistic o importanță statistică nesemnificativă, dar semnificativă din punct de vedere clinic, a unei calități mai scăzute a vieții decât grupul B la momentul inițial. Acest lucru poate să fi influențat răspunsul la tratament al postului. În al doilea rând, ar putea fi faptul că postul este mai eficient dacă împiedică efectele negative înainte de a se produce mai degrabă decât după ce acestea apar. În al treilea rând, pacienții din grupa A ar fi putut experimenta mai pronunțat efecte nespecifice deoarece au postit mai întâi. În contrast, pacienții din grupul B si-ar fi putut reduce așteptările negative ale efectelor adverse ale chimioterapiei în primele cicluri, reducând astfel efectele nespecifice ale următoarei intervenții de repaus alimentar.

Concluzie

Studiul nostru arată că postirea pe termen scurt STF în timpul chimioterapiei este fezabilă și are efecte benefice asupra calitatii vietii QOL, bunăstării și oboselii. Sunt necesare studii mai mari, randomizate, cu studii de confirmare pentru a evalua în continuare această abordare inovatoare a tratamentului.

Finanțarea

Studiul a fost finanțat printr-un grant acordat de Günter und Regine Kelm Stiftung, Zürich, Elveția.

Disponibilitatea datelor și a materialelor

Seturile de date utilizate și / sau analizate în timpul studiului actual sunt disponibile de la autorul corespunzător, la cerere.

Înregistrarea procesului

Clinicialtrials.gov : NCT 0195483.

Mergi la:

Abrevieri

DSR	Rezistența diferențială la tensiuni
MID	MINIMĂ Diferență importantă
QOL	Calitatea vieții
STF	Pe termen scurt post

Mergi la:

Contribuțiile autorilor

AM și SB au conceput studiul și au contribuit la achiziția de date. AM, AJ, RS, CK, BK, BB, JS au coordonat studiul. Analiza statistică a fost efectuată de MW și NS. AM, SB, CK, NS și MW au interpretat rezultatele. SB, AM și MW au scris și revizuit manuscrisul. Toți autori au citit și au aprobat versiunea finală a manuscrisului.

Mergi la:

notițe

Mergi la:

Aprobarea eticii și consimțământul de a participa

Protocolul de studiu a fost revizuit și aprobat de Comitetul de etică al Centrului Medical Charite, Berlin EA4 / 088/13. Toți participanții la studiu și-au dat consimțământul în scris.

Mergi la:

Concurenți interesați

Autorii declară că nu au interese concurente.

Mergi la:

Nota editorului

Springer Nature rămâne neutră în ceea ce privește pretențiile jurisdicționale în hărțile publicate și afilierile instituționale.

Mergi la:

Informații despre colaboratori

Stephan P. Bauersfeld, Email: ed.oetsop@dlefsreuabnahpets .

Christian S. Kessler, Email: ed.etirahc@relssek.naitsirhc .

Manfred Wischnewsky, Email: ed.nemerb-inu.ecneicse@ykswenhcsiw .

Annette Jaensch, Email: ed.leunammi@hcsneaj.a .

Nico Steckhan, Email: ed.etirahc@nahkcets.ocin .

Rainer Stange, Email: ed.etirahc@egnats.reniar .

Barbara Brückner, Email: ed.edeirfdlaw@renkceurb.b .

Jalid Sehouli, Email: ed.etirahc@iluohes.dilaj .

Andreas Michalsen, Email: ed.etirahc@neslahcim.saerdna .

Mergi la:

Referințe

1. Lee C, Raffaghello L, Brandhorst S, Safdie FM, Bianchi G, Martin-Montalvo A, Pistoia V, Wei M, Hwang S, Merlino A, și colab. Posturile de repaus retardă creșterea tumorilor și sensibilizează o gamă largă de tipuri de celule canceroase la chimioterapie. Sci Transl Med. 2012; 4 (124): 124ra127. doi: 10.1126 / scitranslmed.3003293. [ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Ref.cross ]

2. Longo VD, Mattson MP. Postul: mecanisme moleculare și aplicații clinice. Cell Metab. 2014; 19 (2): 181-192. doi: 10.1016 / j.cmet.2013.12.008. [ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Ref.cross ]

3. Tannenbaum A, Silverstone H. Influența gradului de restricție calorică asupra formării tumorilor pielii și a hepatoamelor la șoareci. Cancer Res. 1949; 9 (12): 724-727. [ PubMed ]

4. Michalsen A, Schneider S, Rodenbeck A, Lüdtke R, Huether G, Dobos GJ. Efectele pe termen scurt ale postului asupra sistemului neuroendocrin la pacienții cu sindroame dureroase cronice. Nutr Neurosci. 2003;6 (1): 11-18. doi: 10.1080 / 1028415021000042811. [ PubMed ] [ Cross Ref ]

5. Michalsen A, Li C, Kaiser K, Lüdtke R, Meier L, Stange R, Kessler C. Tratamentul intern al fibromialgiei: o comparație neordonată a medicamentelor convenționale versus medicina integrativă, inclusiv terapia de repaus. Comportament bazat pe evidente Alternat Med. 2013; 2013 : 908610. doi: 10.1155 / 2013/908610. [ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Ref.cross ]

6. Choi IY, Piccio L, Childress P, Bollman B, Ghosh A, Brandhorst S, Suarez J, Michalsen A, Cross AH, Morgan TE și colab. Dietul imitând postul favorizează regenerarea și reduce simptomele autoimunității și sclerozei multiple. Replica celulară 2016; 15 (10): 2136-2146. doi: 10.1016 / j.celrep.2016.05.009.[ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Ref.cross ]

7. Walford RL, Harris SB, Weindruch R. Restricții și îmbătrânirea dietei: faze istorice, mecanisme și direcții curente. J Nutr. 1987; 117 (10): 1650-1654. doi: 10.1093 / jn / 117.10.1650. [ PubMed ][ Cross Ref ]

8. Safdie FM, Dorff T, Quinn D, Fontana L, Wei M, Lee C, Cohen P, Longo VD. Postul și tratamentul cancerului la om: un raport de caz. Îmbătrânire. 2009; 1 (12): 988-1007. doi: 10.18632 / aging.100114.[ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Ref.cross ]

9. Fontana L, Partridge L, Longo VD. Extinderea duratei de viață sănătoase – de la drojdie la om. Ştiinţă.2010; 328 (5976): 321-326. doi: 10.1126 / science.1172539. [ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ][ Ref.cross ]

10. Colman RJ, Anderson RM, Johnson SC, Kastman EK, Kosmatka KJ, Beasley TM, Allison DB, Cruzen C, Simmons HA, Kemnitz JW și colab. Restricția calorică întârzie declanșarea bolii și mortalitatea la maimuțele rhesus. Ştiinţă. 2009; 325 (5937): 201-204. doi: 10.1126 / science.1173635.[ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Ref.cross ]

11. Lee C, Longo VD. Postul vs. restricția dietetică în protecția celulară și tratamentul cancerului: de la organisme model la pacienți. Oncogene. 2011; 30 (30): 3305-3316. doi: 10.1038 / onc.2011.91. [ PubMed ][ Cross Ref ]

12. Raffaghello L, Lee C, Safdie FM, Wei M, Madia F, Bianchi G, Longo VD. Rezistența la tensiune diferențială dependentă de îngrijiri protejează celulele normale, dar nu și cele împotriva cancerului, împotriva chimioterapiei cu doze mari. Proc Natl Acad Sci SUA A. 2008; 105 (24): 8215-8220. doi: 10.1073 / pnas.0708100105. [ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Ref.cross ]

13. Lee C, Safdie FM, Raffaghello L, Wei M, Madia F, Parrella E, Hwang D, Cohen P, Bianchi G, Longo VD. Nivelurile reduse de IGF-I mediază protecția diferențială a celulelor normale și a cancerului ca răspuns la postul și îmbunătățirea indicelui chimioterapeutic. Cancer Res. 2010; 70 (4): 1564-1572. doi: 10.1158 / 0008-5472.CAN-09-3228. [ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Ref.cross ]

14. Michalsen A, Kuhlmann MK, Lüdtke R, Bäcker M, Langhorst J, Dobos GJ. Leziunile prelungite la pacienții cu sindroame dureroase cronice conduc la întârzierea imbunatatirii starii de spirit, care nu este legata de pierderea in greutate si de epuizarea leptinei induse de repaus. Nutr Neurosci. 2006; 9 (5-6): 195-200. doi: 10.1080 / 10284150600929656. [ PubMed ] [ Cross Ref ]

15. Boschmann M, Michalsen A. Terapia prin posturi – perspective vechi și noi. Forschende Komplementärmedizin Res Complement Med. 2013; 20 (6): 410-411. doi: 10.1159 / 000357828.[ PubMed ] [ Cross Ref ]

16. Michalsen A, Li C. Terapia de post pentru tratarea și prevenirea bolilor – stadiul actual al probelor. Forschende Komplementarmedizin (2006) 2013; 20 (6): 444-453. doi: 10.1159 / 000357765. [ PubMed ][ Cross Ref ]

17. Schunemann HJ, Akl EA, Guyatt GH. Interpretarea rezultatelor măsurilor rezultatelor raportate de pacienți în studiile clinice: perspectiva clinicianului. Rezultate privind calitatea vieții pentru sănătate. 2006;4 : 62. doi: 10.1186 / 1477-7525-4-62. [ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Ref.cross ]

18. Winkels RM, Beijer S, van Lieshout R, van Barneveld D, Hofstede J, Kuiper J, Vreugdenhil A, van Warmerdam LJC, Schep G, Blaisse R, și colab. Modificări ale greutății corporale în timpul diferitelor tipuri de chimioterapie la pacienții cu cancer mamar. e-SPEN J. 2013; 9 (1): e39-44.

19. De Groot S, Vreeswijk MP, Welters MJ, Gravesteijn G, Boei JJ, Jochems A, Houtsma D, Putter H, van der Hoeven JJ, Nortier JW, și colab. Efectele postului pe termen scurt asupra toleranței la chimioterapia (neo) adjuvantă la pacienții cu cancer de sân HER2-negativ: un studiu pilot randomizat. BMC Cancer.2015; 15 : 652. doi: 10.1186 / s12885-015-1663-5. [ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Ref.cross ]

20. Dorff TB, Groshen S, Garcia A, Shah M, Tsao-Wei D, Pham H, Cheng CW, Brandhorst S, Cohen P, Wei M, și colab. Siguranța și fezabilitatea postului în asociere cu chimioterapia pe bază de platină. BMC Cancer. 2016; 16 (1): 360. doi: 10.1186 / s12885-016-2370-6. [ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ][ Ref.cross ]

---

Articolele de la BMC Cancer sunt oferite aici prin amabilitatea BioMed Central

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5921787/