Naltrexona (ReVia®) este un antagonist opiaceu pur oral cu acțiune prelungită, care este aprobat pentru tratamentul dependenței de alcool sub formă de comprimat de 50 mg pe zi. Mecanismul de acțiune este blocarea completă a opiaceelor, care înlătură senzația de plăcere derivată din consumul de alcool (creat de endorfine). Doza mică de naltrexonă („LDN”) în intervalul de 3-4,5 mg pe zi s-a dovedit a avea efectul opus – blocarea scurtă a receptorilor de opiacee, cu o reglare în creștere a producției endogene de opiacee. Prin munca lui Bihari și Zagon, s-a determinat că nivelul opiaceului endogen metionin-encefalina este crescut de LDN. Met-encefalina este implicată în reglarea proliferării celulare și poate inhiba creșterea celulelor canceroase în mai multe linii celulare. Nivelurile crescute de met-enkepahlin create de LDN au astfel potențialul de a inhiba creșterea cancerului la oameni. Studiile de faza II pe om de met-encefalina, rapoartele de caz publicate de Berkson și Rubin și experiența clinică a lui Bihari au confirmat rolul potențial al LDN în tratarea cancerelor pancreatice și a altor tipuri de cancer. Cu toate acestea, studiile pe scară largă lipsesc și este puțin probabil să fie finanțate, având în vedere statutul actual de non-proprietar al naltrexonei. Este prezentat un raport de caz al tratamentului cu succes al carcinomului adenoid chistic ca dovadă suplimentară a potențialului LDN ca terapie unică netoxică pentru cancer.
În ultimii ani, o mare cantitate de studii s-a concentrat pe rolul vitaminei D în patogeneza anumitor tipuri de cancer, cum ar fi cancerul de sân, colorectal și pulmonar. Dovezile tot mai mari sugerează că vitamina D și receptorul său joacă un rol crucial în dezvoltarea cancerelor ginecologice. În această revizuire, am analizat sistematic efectul vitaminei D și al receptorului vitaminei D asupra cancerului endometrial, ovarian, de col uterin, vulvar și vaginal. Cercetările noastre din literatura de specialitate arată că nivelurile de vitamina D și căile asociate vitaminei D afectează riscul de cancer ginecologic. Numeroase studii ecologice oferă dovezi cu privire la relația inversă dintre expunerea la UVB și riscul de cancer ginecologic. Cu toate acestea, cercetările epidemiologice sunt încă neconcludente pentru cancerul endometrial și ovarian și insuficiente pentru tipurile mai rare de cancere ginecologice. Receptorul de vitamina D (VDR) este suprareglat în toate cancerele ginecologice, indicând influența sa asupra etiologiei cancerului. Polimorfismul VDR FokI (rs2228570) pare să crească riscul de cancer ovarian. Alți receptori nucleari, cum ar fi RXR, influențează, de asemenea, cancerele ginecologice. Deși există cunoștințe limitate cu privire la rolul VDR/RXR asupra supraviețuirii pacienților cu cancer endometrial, cervical, vulvar sau vaginal, unele studii au arătat că ambii receptori influențează supraviețuirea. Prin urmare, sugerăm că studiile suplimentare ar trebui să se concentreze asupra vitaminei D și a receptorului său heterodimer RXR în cancerele ginecologice.
Cuvinte cheie: vitamina D, receptor de vitamina D, VDR, cancere ginecologice, ovarian, endometrial, cervical, vulvar, vaginal, cancer
În ultimele două decenii, vitamina D și receptorul său (VDR) au câștigat importanță. Steroizii solubili în grăsimi și VDR sunt cunoscute în mod obișnuit că joacă un rol crucial în homeostazia și metabolismul calciului [ 1 ]. Cu toate acestea, atenția asupra vitaminei D și a receptorului său a crescut atunci când sa demonstrat că influențează probleme medicale semnificative, cum ar fi bolile cardiovasculare, diabetul și cancerul [ 2 , 3 , 4 ]. O mare cantitate de studii preclinice și epidemiologice s-au concentrat asupra impactului pe care îl are vitamina D asupra progresiei bolii și mortalității cauzate de cancer. Nivelurile circulante ridicate de vitamina D sunt asociate cu un risc redus de dezvoltare a anumitor tipuri de cancer (cancer de san, colorectal, gastric, hematologic, cap si gat, rinichi, plamani, ovarian, ficat pancreatic, prostata si piele). S-a demonstrat că vitamina D inhibă proliferarea și induce diferențierea celulelor de carcinom in vitro și in vivo.
Vitamina D se obține prin două moduri diferite (figura 1): sinteza endogena si dieta; sinteza endogenă fiind sursa primară [ 5 , 6 ]. Sinteza vitaminei D este strict reglată și dependentă de radiațiile UVB. Începe în epiteliul intestinal prin oxidarea colesterolului în 7-dehidrocolesterol, cunoscut și sub denumirea de provitamina D3. Pro-vitamina D3 este transportată la piele și apoi transformată în pre-vitamina D3 prin radiații ultraviolete la lungimi de undă între 270-300 nm. Într-o reacție dependentă de temperatură, pre-vitamina D3 izomerizează la colecalciferol, vitamina D3. Activarea vitaminei D3 la 1α,25(OH)2D3 (calcitriol) depinde de două hidroxilări [ 7 ]. Prima are loc în ficat de către vitamina D 25-hidroxilaze mitocondriale și microzomale (CYP27A1). Datorită concentrației sale fiziologice mai mari, acesta este 25(OH)D (calcidiol) utilizat în mod obișnuit în studiile de evaluare a nivelului de vitamina D [ 8 ]. A doua hidroxilare este efectuată de 1-hidroxilaza mitocondrială renală (CYP27B1) [ 7 , 8 ]. Sinteza calcitriolului nu se limitează la celulele renale, dar poate fi găsită și în piele [ 9 ], prostată [ 10 ], keratinocite [ 11 ] și celule canceroase [ 12 ]. Metabolitul activ liposolubil, 1α,25(OH)2D3, își exercită funcțiile pe diferite țesuturi prin legarea de receptorul nuclear al vitaminei D (VDR) [13 ] .
Rolul vitaminei D și al receptorului vitaminei D (VDR) în cancerele ginecologice: Sinteza endogenă a vitaminei D începe cu oxidarea colesterolului, rezultând provitamina D3. În piele, radiațiile ultraviolete B (UVB) transformă provitamina D3 în pre-vitamina D3. Pre-vitamina D3 izomerizează în vitamina D3, numită și colecalciferol. Două hidroxilări de către enzimele vitamina D 25-hidroxilaze (CYP27A1) și 1-hidroxilaza mitocondrială renală (CYP27B1) sunt necesare pentru a transforma vitamina D3 în 1α,25(OH)2D3 activ. Diferite țesuturi, precum și țesuturile canceroase ginecologice, pot sintetiza calcitriol. 1α,25(OH)2D3 se leagă de receptorul de vitamina D care aparține familiei de receptori nucleari și formează un complex cu receptorul retinoid X (RXR) pentru a regla expresia genelor. Atât vitamina D, cât și receptorul ei au un rol protector în cancerele ginecologice. Niveluri scăzute de vitamina D se găsesc în cancerul ovarian, cervical și vulvar. Ca răspuns la cancer, expresia receptorului de vitamina D este suprareglată în cancerul endometrial, ovarian, cervical și vulvar.
Receptorul de vitamina D aparține superfamiliei receptorilor nucleari. Gena sa se întinde pe 75 kb și este situată pe brațul lung al cromozomului 12 [ 14 ]. Interacționează cu alți factori transcripționali; cel mai bine studiat este receptorul retinoid X (RXR) [ 15 ] (figura 1). Prin legarea de gene cu promotori care conțin un element de răspuns la vitamina D (VDRE), receptorul VDR reglează expresia genelor. VDR a fost găsit în 30 de țesuturi diferite. S-a demonstrat că rolul VDR se întinde dincolo de metabolismul calciului și vitaminei d. Numeroase studii in vivo și in vitro au demonstrat importanța VDR ca mediator în inflamație, semnalizarea factorului de creștere asemănător insulinei și căile legate de estrogen [ 16 ]. Mai mult, VDR este exprimat într-un număr semnificativ de țesuturi tumorale, indicând faptul că receptorul influențează etiologia cancerului. S-a demonstrat că polimorfismele VDR modifică activitatea complexului de vitamina D-VDR [ 17 , 18 ]. Corelația lor cu diferite tipuri de cancer a fost investigată, rezultând rezultate eterogene. Cele mai frecvent polimorfisme asociate cu tumorigeneza sunt Bsm1, Fok1, Taq1, Apa1.
Interacțiunea VDR cu RXR implică faptul că, de asemenea, RXR poate avea un efect modulator asupra cancerelor ginecologice. Un studiu recent susține această teză care arată că receptorul retinoid X și VDR sunt supraexprimate în cazurile de cancer de sân cu mutații BRCA1, prezicând supraviețuirea globală [ 19 ]. O expresie ridicată a RXR a fost găsită în celulele de cancer ovarian [ 20 ]. Mai mult, s-a demonstrat că polimorfismele RXR joacă un rol în dezvoltarea anumitor tipuri de cancer [ 21 , 22 ]. A fost demonstrată o interacțiune între polimorfismele RXR și VDR, indicând efectele acestora asupra riscului de cancer ovarian [ 23 ].
Având în vedere că vitamina D și receptorul său joacă un rol major în etiologia cancerului, am analizat cele mai actualizate dovezi cu privire la rolul lor în cancerele ginecologice. Lucrările citate în acest studiu provin din baza de date PubMed a Bibliotecii Naționale de Medicină ( http://www.pubmed.gov ). S-a făcut o căutare sistematică pentru: „vitamina D” sau „receptor pentru vitamina D” în combinație cu „cancer/tumoare endometrial, ovarian, cervical, vulvar și vaginal”, identificând 200 de articole. În această revizuire, am aruncat lumină asupra rolului vitaminei D și VDR în cancerele endometriale, ovariane, cervicale, vulvare și vaginale.
Cancerul endometrial este cea mai frecventă boală ginecologică malignă și al cincilea cel mai frecvent cancer la femei [ 19 , 20 ]. Rata de supraviețuire la cinci ani variază de la 74% la 91% la pacienții diagnosticați în stadii incipiente [ 20 ]. Factorii responsabili pentru dezvoltarea cancerului endometrial sunt vârsta înaintată, nuliparitatea, diabetul, terapia de substituție hormonală numai cu estrogeni și obezitatea [ 21 ].
2.1. Vitamina D
Studiile ecologice au demonstrat că expunerea la UV afectează riscul de cancer endometrial prin creșterea nivelului de vitamina D. Femeile care trăiesc la altitudini mai mari au un risc mai mare decât cele care trăiesc la altitudini mai joase. A fost demonstrată o asociere inversă între iradierea UVB și incidența cancerului endometrial [ 22 ]. Un studiu suedez chiar a sugerat că riscul de cancer endometrial este redus cu 40% atunci când femeile folosesc șezlonguri de mai mult de trei ori pe an [ 23 ]. Cercetările epidemiologice au dat rezultate eterogene asupra rolului 1α,25(OH)2D3 în cancerul endometrial [ 24 ]. O meta-analiză a trei studii caz-control a concluzionat că nu există o relație semnificativă între aportul de vitamina D și incidența carcinomului endometrial [ 24 ]. În 2010, un studiu cu 830 de cazuri de cancer endometrial care măsoară concentrațiile circulante de 25(OH)D a susținut acest rezultat [ 25 ]. Descoperirile lor nu au indicat un rol protector al vitaminei D. De asemenea, 25(OH)D plasmatic prezis variabil în timp nu s-a dovedit a fi asociat cu incidența cancerului endometrial [26 ] .
Deși s-a sugerat că vitamina D nu afectează riscul de cancer endometrial, ea suprimă o creștere indusă de obezitate a leziunilor endometriale premaligne la modelele animale. După cum sa menționat mai sus, obezitatea este un factor de risc important pentru cancerul endometrial. Yu și colab., au arătat că suplimentarea alimentară cu vitamina D inhibă efectul carcinogen al obezității asupra endometrului [ 27 ].
2.2. Receptor de vitamina D (VDR)
Receptorul de vitamina D este exprimat în țesutul endometrial nepatologic și patologic [ 28 ]. Expresia este independentă de ciclul menstrual, nediferind între faza proliferativă și cea secretorie a endometrului [ 29 ]. După cum era anticipat, nivelurile VDR în cancerul de endometru sunt semnificativ mai mari decât în endometrul de control [ 28 ]. Studiile care examinează rolul VDR în cancerul endometrial sunt rare.
Cancerul ovarian este una dintre cele cinci cauze principale de deces prin cancer la toate vârstele la femei [ 30 ]. Ratele de supraviețuire la cinci ani sunt mai mici de 45%. Factorii săi de risc includ graviditatea, ligatura trompelor, starea de premenopauză, estrogenii de menopauză și steroizii contraceptivi [ 31 ].
3.1. Vitamina D
Studiile ecologice au demonstrat o incidență mai scăzută a cancerului ovarian în țările sudice, indicând o corelație pozitivă între factorii care inhibă sinteza vitaminei D (de exemplu, latitudinea, expunerea la soare) și riscul de cancer ovarian [32 ] .
Cu toate acestea, studiile longitudinale privind rolul vitaminei D circulante în cancerul ovarian au condus la rezultate confuze. În 2011, Yin și colab. [ 33 ] a publicat o meta-analiză a studiilor individuale de cohortă care examinează asocierea dintre vitamina D circulantă și incidența cancerului ovarian. În această meta-analiză au rămas doar patru studii pentru includere, toate (Tworoger și colab. [ 34 ], Arslan și colab. [ 35 ], Toriola și colab. [ 36 ] și Zheng și colab. [ 37 ]) au raportat nu există o corelație semnificativă între 25(OH)D și riscul de cancer ovarian. Cu toate acestea, majoritatea studiilor au descoperit o tendință între 25(OH)D circulant scăzut și incidența cancerului ovarian. În 2016 a fost publicat un mare studiu de randomizare mendeliană [ 38 ]. Au fost incluse 31.719 femei de ascendență europeană. Rezultatele acestui studiu sugerează că concentrațiile scăzute genetic de 25(OH)D sunt asociate cu o incidență mai mare a cancerului ovarian. Această observație a fost reafirmată de Anastasi și colab. într-un studiu clinic din 2016. Ei au evaluat asocierea dintre algoritmul de risc de malignitate (ROMA) și nivelurile de 25(OH)D la femeile obeze. Scorul ROMA prezice riscul de a dezvolta cancer ovarian epitelial prin combinarea proteinei epididimului uman 4 (HE4) și a markerilor CA 125. Scoruri ROMA ridicate au corelat cu niveluri scăzute de 25(OH) [ 39 ].
Pacienții cu cancer ovarian au scăzut nivelurile de 25(OH)D în comparație cu populația generală [ 40 , 41 ]. Nivelurile mai ridicate de 25-hidroxivitamina D la diagnostic par să fie asociate cu o supraviețuire mai lungă în rândul femeilor cu cancer ovarian [ 42 ]. Cu toate acestea, Webb și colab., au indicat că 25(OH)D nu este semnificativ legat de supraviețuirea fără progresie.
Multe studii s-au concentrat pe calea mecanică a vitaminei D în cancerul ovarian. 25 (OH)D inhibă proliferarea și provoacă oprirea ciclului celular în celulele de carcinom ovarian [ 43 ]. O genă țintă primară pentru 1α,25(OH)2D3 este GADD45, care mediază tranziția G2/M [ 44 ]. Analogul sintetic al vitaminei D (EB1089) împiedică creșterea in vitro și induce supresia tumorii la modelele animale [ 45 ]. Descoperirile recente au atras atenția asupra rolului pe care îl joacă vitamina D în tranziția epitelial-mezenchimală (EMT), un proces fiind crucial pentru progresia tumorii. Hou şi colab. [ 46 ] a arătat că 1α,25(OH)2D3 reduce expresia factorilor de transcripție ai EMT și, prin urmare, inhibă migrarea și invazia celulelor SKOV-3.
Unul dintre motivele pentru care cancerul ovarian are o mortalitate ridicată se datorează diagnosticului târziu [ 31 ], rezultând o invazie extinsă a cancerului în organele peritoneale. S-a demonstrat că vitamina D și receptorul său suprimă invazia cancerului ovarian epitelial în epiploon [ 47 ].
3.2. Receptor de vitamina D
Receptorul de vitamina D este exprimat în epiteliul ovarian nepatologic, precum și în tumorile ovariene. Receptorul este esențial pentru funcționarea completă a ovarelor prin afectarea biosintezei estrogenului și prin medierea expresiei genei aromatazei [ 48 ]. S-a demonstrat că șoarecii VDR-null prezintă insuficiență gonadală și activitate scăzută a aromatazei. Diferite studii au arătat că expresia VDR este crescută în cancerul ovarian [ 49 , 50 , 51 ], indicând un răspuns endogen la progresia tumorii. În 2010 Silvagno și colab., au analizat corelația dintre expresia VDR și parametrii clinicopatologici, raportând nicio asociere semnificativă [ 52 ]. A fost postulată o legătură încrucișată între VDR și receptorul de androgeni, un stimulator important al creșterii în celulele canceroase ovariane umane. Dihidrotestosteronul reglează expresia VDR și, prin urmare, activitatea 1,25 (OH)D3, rezultând o inhibare a creșterii liniei celulare de cancer ovarian uman OVCAR-3 [53 ] .
În ultimii ani, polimorfismele VDR au câștigat multă atenție. Au fost identificate mai multe polimorfe ale VDR pentru a decontrola activitatea vitaminei D și, prin urmare, pentru a-i afecta rolul în carcinogeneza ovariană (Figura 2). Polimorfismele cu o singură nucleotidă studiate cel mai frecvent sunt două polimorfisme de lungime a fragmentelor de restricție: FokI (rs2228570) și BsmI (rs1544410). FokI a fost indicat pentru a crește riscul de cancer ovarian [ 54 ]. Alela f este o versiune mai lungă cu trei aminoacizi a proteinei VDR cu activitate transcripțională mai mică decât alela F. Purtarea genotipului FokI ff crește riscul de cancer ovarian cu 20% [ 54 ]. De asemenea, genotipul Ff pare să se coreleze cu un risc mai mare de cancer ovarian (Figura 2) [ 55 ]. Este bine stabilit că polimorfii VDR variază în funcție de etnie [ 17 ]. Cea mai mare frecvență a alelei f este în rândul asiaticilor, urmați de caucazieni și africani [ 54 ]. Studiile asupra polimorfismelor BsmI nu au arătat nicio asociere cu riscul de cancer ovarian [ 55 , 56 ]. Niciunul dintre modelele genetice pentru Apa1 și Taq1 nu a susținut o asociere cu riscul de cancer ovarian [ 55 ].
Polimorfisme VDR în cancerul ovarian: gena VDR se întinde pe 75 kb de ADN și este situată pe cromozomul 12q12-14, constând din șase exoni 5′ necodificatori (1a-1f) și opt exoni codificatori (2-9). Au fost identificate mai multe polimorfisme VDR: Fok1, Bsm1, Apa1 și Taq1. Polimorfismul fragmentului de restricție al Fok1 modifică un codon ACG, rezultând un codon de start suplimentar și generând astfel o proteină VDR mai lungă. Alela f indică absența situsului de restricție care codifică o proteină de 427 aminoacizi; alela F arată prezența situsului de restricție care codifică o proteină de 424 aminoacizi. Cu toate acestea, versiunea mai lungă a proteinei VDR exercită o activitate transcripțională mai mică. Purtarea genotipurilor ff sau Ff crește riscul de cancer ovarian.
Cancerul de col uterin este al treilea cel mai frecvent cancer ginecologic și cauză de deces în Statele Unite [ 30 ]. Statisticile globale au clasat malignitatea drept al zecelea cel mai frecvent deces cauzat de cancer în țările dezvoltate. Cu toate acestea, diferența de incidență între țările dezvoltate și cele în curs de dezvoltare este încă mare. În țările care nu au acces la screening și prevenire a cancerului, cancerul de col uterin rămâne o cauză principală de deces cauzat de cancer, fiind al doilea cel mai frecvent cancer la femei. Ratele generale de supraviețuire la cinci ani din 2006 până în 2012 au fost de 68% [ 30 ]. Factorul de risc crucial pentru malignitate este papilomavirusul uman (HPV) [ 57 ]. Numeroase studii au subliniat riscul crescut de cancer de col uterin cauzat de infecțiile persistente cu HPV, imunodeficiențe și factori de mediu (de exemplu, fumatul) [ 57 , 58 ].
4.1. Vitamina D
În conformitate cu alte tipuri de cancere ginecologice, studiile ecologice asupra vitaminei D în cancerul de col uterin au demonstrat o corelație inversă între iradierea solară ultravioletă B și rata de incidență a cancerului de col uterin, precum și mortalitate [59 , 60 ] . Alți factori care ar putea fi legați de riscul de cancer de col uterin nu confundă această asociere [ 61 ]. Un studiu caz-control japonez din 2010 a reușit să arate un risc redus de neoplazie de col uterin cu un aport în creștere de vitamina D [ 62 ]. Recent, un studiu clinic s-a concentrat asupra efectelor pe termen lung pe care le are suplimentarea cu vitamina D asupra regresiei neoplaziei intraepiteliale cervicale de grad 1 (CIN1). Studiul clinic dublu-orb, randomizat, a arătat o regresie mai mare a CIN1 la femeile care au luat suplimente de vitamina D la șase luni decât în grupul placebo [ 63 ]. Acest efect ar putea fi explicat prin presupunerea că deficiența de vitamina D poate provoca o infecție persistentă cu HPV și, prin urmare, poate duce la leziuni pre-invazive cervicale. Ozgu și colab., au arătat că există o diferență semnificativă statistic între nivelurile de 25(OH)D ale pacienților HPV pozitivi și grupul de control [ 64 ].
Studiile in vitro au sugerat diferite căi mecaniciste în care vitamina D inhibă proliferarea cancerului de col uterin [ 65 , 66 ]. Printre alții, Wang și colab., au arătat că vitamina D scade oncogenei cancerului de col uterin, HCCR-1 și crește expresia p21, conducând astfel la oprirea ciclului celular la G1 [67 ] . Avila și colab., au arătat efectul inhibitor pe care îl are calcitriolul asupra canalelor de potasiu à-go-go-1 ale eterului uman (EAG1), care prezintă proprietăți oncogene [ 68 ]. Studiile in vivo au analizat dacă calcitriolul crește eficacitatea radiațiilor și, prin urmare, ar putea fi utilizat ca terapie potențială. Cu toate acestea, F. Zhang și colab., nu au putut determina un beneficiu semnificativ [ 69 ].
4.2. Receptor de vitamina D
În ceea ce privește receptorul de vitamina D în carcinomul de col uterin, expresia acestuia este crescută în comparație cu țesutul nepatologic [ 70 ]. Sa demonstrat că nivelul ARN-ului VDR și imunoreactivitatea sunt reglate în sus în celulele canceroase [ 49 , 71 ]. Friedrich, Meyberg și colab., au analizat corelația stării VDR cu datele histopatologice, cum ar fi stadiul tumorii, tipul tumorii și starea ganglionilor limfatici. Ei nu au putut găsi o asociere semnificativă statistic [ 72 ].
Cancerul vulvar este al patrulea cel mai frecvent cancer ginecologic, reprezentând 3% până la 5% din toate cancerele genitale care afectează femeile [ 30 , 73 ]. Rata de supraviețuire la cinci ani este de 40% pentru pacienții cu ganglioni limfatici metastatici [ 74 ]. Cancerul vulvar poate fi clasificat în două grupe. Prima este asociată cu o infecție cu papilomavirus uman (HPV) care apare mai ales la femeile tinere. Acesta din urmă nu are legătură cu HPV și se prezintă la femeile în vârstă.
Vitamina D și VDR
Cercetările care elucidează rolul vitaminei D și al receptorului său în cancerul vulvar sunt încă rare. În 2012, primul studiu privind asocierea dintre concentrațiile circulante de 25(OH)D și cancerul vulvar a fost publicat de Salehin și colab. [ 75 ]. Au fost analizate nivelurile serice de 25(OH)D la 24 de pacienți cu cancer vulvar și la 24 de pacienți martor, fără ca rezultat o diferență semnificativă. Doar pentru grupul de cancer sub 50 de ani, a fost detectat un nivel semnificativ mai scăzut de vitamina D. În același an, un alt studiu sa concentrat pe expresia VDR în cancerul vulvar [ 76 ]. S-au găsit niveluri mai ridicate de expresie VDR nucleară și citoplasmatică în țesutul patologic comparativ cu țesutul nepatologic. Studiul nu a putut arăta o corelație semnificativă între expresia VDR și supraviețuirea globală.
Numărul foarte limitat de studii care analizează vitamina D și receptorul acesteia în cancerul vulvar împiedică tragerea de concluzii. Studiile ulterioare cu un număr mai mare de pacienți trebuie să se concentreze pe acest subiect. Același lucru este valabil și pentru cercetările privind receptorul de vitamina D în cancerul vaginal.
Carcinomul vaginal este o malignitate ginecologică rară, constituind doar 1–2% [ 77 ]. Rata de supraviețuire la cinci ani a cancerului vaginal în stadiile incipiente este de 84% [ 78 ]. Factorii de risc pentru malignitate sunt numărul de parteneri sexuali, antecedentele de neoplazie intraepitelială cervicală, leziuni premaligne în vagin și infecția cu HPV [ 79 , 80 ].
Vitamina D și VDR
Vitamina D induce proliferarea epiteliului vaginal [ 81 ]. Grant și colab., au sugerat că diferențele în ratele de supraviețuire a cancerului vaginal între afro-americani și albi americani se pot datora vitaminei D [ 82 ]. 2004, a fost publicat un studiu care raportează despre detectarea imunohistochimică a receptorului de vitamina D în epiteliul vaginal de șobolan [ 83 ]. Aceste rezultate au fost confirmate în vaginul uman de către Kim și colab., raportând prezența VDR în toate straturile epiteliului vaginal [ 84 ]. Expresia receptorului de vitamina D este suprareglată de vitamina D, dar pare să nu se coreleze cu ciclul menstrual. Din cunoștințele noastre, expresia și rolul receptorului de vitamina D în carcinoamele vaginale nu au fost încă analizate. Studiile ulterioare trebuie să se concentreze pe acest subiect.
Un număr mare de studii au arătat rolul crucial pe care îl au vitamina D și receptorii săi în cancerele ginecologice. Dovezile preclinice, precum și epidemiologice, susțin influența de reducere a riscului a vitaminei D în carcinoamele ginecologice (figura 1). Este o opinie larg împărtășită că suplimentarea cu vitamina D scade riscul de a dezvolta cancer [ 85 , 86 ]. Cu toate acestea, studiile ulterioare randomizate trebuie să stabilească acest efect în cancerele ginecologice, ținând cont de diferitele niveluri serice de vitamina D. Ar fi demn de luat în considerare dacă vitamina D are efect anti-oncogen în toate subtipurile histopatologice ale cancerelor abordate.
În ultimii ani, receptorul de vitamina D a câștigat atenție în cancerele ginecologice. S-a demonstrat că polimorfismele VDR afectează riscul de cancer ovarian (Figura 2). Mai multe studii vor trebui să se concentreze asupra VDR și influența acestuia asupra cancerului endometrial, ovarian, cervical, vaginal și vulvar. Relația dintre vitamina D/VDR și cancerele ginecologice ar trebui să fie în centrul unor studii viitoare care ar putea duce la o mai bună înțelegere a căilor moleculare. Mai mult, interacțiunea dintre VDR și alți receptori nucleari, printre alții, receptorul de estrogen, receptorul de progesteron și receptorul de androgen ar trebui analizată în continuare.
Cu toate acestea, dovezile revizuite în această lucrare indică un rol cheie al vitaminei D și al receptorului său în cancerele ginecologice.
Eileen Deuster: a efectuat cercetarea literaturii și a scris manuscrisul; Udo Jeschke: citiți cu atenție manuscrisul pentru conținut intelectual important; Yao Ye: a proiectat figurile; Sven Mahner: citiți cu atenție manuscrisul pentru conținut intelectual important; Bastian Czogalla: a conceput recenzia și a scris manuscrisul. Toți autorii au citit și au aprobat manuscrisul final.
Holick MF, Chen TC Deficitul de vitamina D: O problemă la nivel mondial cu consecințe asupra sănătății. A.m. J. Clin. Nutr. 2008; 87 :1080–1086s. doi: 10.1056/NEJMra070553. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2.
Garland CF, Garland FC, Gorham ED, Lipkin M., Newmark H., Mohr SB, Holick MF Rolul vitaminei D în prevenirea cancerului. A.m. J. Sănătate Publică. 2006; 96 :252–261. doi: 10.2105/AJPH.2004.045260. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3.
Wang TJ, Pencina MJ, Booth SL, Jacques PF, Ingelsson E., Lanier K., Benjamin EJ, D’Agostino RB, Wolf M., Vasan RS Deficiență de vitamina D și risc de boli cardiovasculare. Circulaţie. 2008; 117 :503–511. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.107.706127. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4.
Pittas AG, Chung M., Trikalinos T., Mitri J., Brendel M., Patel K., Lichtenstein AH, Lau J., Balk EM Revizuire sistematică: Vitamina D și rezultatele cardiometabolice. Ann. Intern. Med. 2010; 152 :307–314. doi: 10.7326/0003-4819-152-5-201003020-00009. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5.
Hollis BW Nivelurile circulante de 25-hidroxivitamina D care indică suficiența vitaminei D: Implicații pentru stabilirea unei noi recomandări de aport alimentar eficient pentru vitamina D. J. Nutr. 2005; 135 :317–322. [ PubMed ] [ Google Scholar ]6.
Carlberg C. Fiziologia vitaminei D — Mult mai mult decât calciul și oasele. Față. Physiol. 2014; 5 :335. doi: 10.3389/fphys.2014.00335. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7.
Deluca HF Istoricul descoperirii vitaminei D și metaboliților săi activi. BoneKEy Rep. 2014; 3 :479. doi: 10.1038/bonekey.2013.213. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8.
Tuohimaa P. Vitamina D, îmbătrânirea și cancerul. Nutr. Rev. 2008; 66 : S147–S152. doi: 10.1111/j.1753-4887.2008.00095.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9.
Lehmann B., Querings K., Reichrath J. Vitamina D și pielea: Aspecte noi pentru dermatologie. Exp. Dermatol. 2004; 13 (Supl. 4):11–15. doi: 10.1111/j.1600-0625.2004.00257.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10.
Lehmann B., Meurer M. Locurile extrarenale ale sintezei calcitriolului: Rolul particular al pielii. Rezultate recente Cancer Res. 2003; 164 :135–145. [ PubMed ] [ Google Scholar ]11.
Schauber J., Dorschner RA, Coda AB, Büchau AS, Liu PT, Kiken D., Helfrich YR, Kang S., Elalieh HZ, Steinmeyer A., et al. Leziunile îmbunătățesc funcția tlr2 și expresia peptidelor antimicrobiene printr-un mecanism dependent de vitamina D. J. Clin. Investig. 2007; 117 :803–811. doi: 10.1172/JCI30142. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12.
Tangpricha V., Flanagan JN, Whitlatch LW, Tseng CC, Chen TC, Holt PR, Lipkin MS, Holick MF 25-hidroxivitamina D-1alfa-hidroxilaza în țesutul colonului normal și malign. Lancet. 2001; 357 :1673–1674. doi: 10.1016/S0140-6736(00)04831-5. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13.
Christakos S., Dhawan P., Liu Y., Peng X., Porta A. Noi perspective asupra mecanismelor de acțiune a vitaminei D. J. Cell. Biochim. 2003; 88 :695–705. doi: 10.1002/jcb.10423. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14.
Kim JS, Kim YI, Song C., Yoon I., Park JW, Choi YB, Kim HT, Lee KS Asociația polimorfismului genei receptorului de vitamina D și a bolii Parkinson la coreeni. J. Coreeană Med. Sci. 2005; 20 :495–498. doi: 10.3346/jkms.2005.20.3.495. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15.
Zhang J., Chalmers MJ, Stayrook KR, Burris LL, Wang Y., Busby SA, Pascal BD, Garcia-Ordonez RD, Bruning JB, Istrate MA și colab. Legarea ADN-ului modifică suprafețele de interacțiune a coactivatorului complexului vdr-rxr intact. Nat. Struct. Mol. Biol. 2011; 18 :556–563. doi: 10.1038/nsmb.2046. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16.
Valdivielso JM, Fernandez E. Polimorfisme și boli ale receptorilor de vitamina D. Clin. Chim. Acta Int. J. Clin. Chim. 2006; 371 :1–12. doi: 10.1016/j.cca.2006.02.016. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17.
Uitterlinden AG, Fang Y., Van Meurs JB, Pols HA, Van Leeuwen JP Genetica și biologia polimorfismelor receptorilor de vitamina D. Gene. 2004; 338 :143–156. doi: 10.1016/j.gene.2004.05.014. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18.
Vaughan-Shaw PG, O’Sullivan F., Farrington SM, Theodoratou E., Campbell H., Dunlop MG, Zgaga L. Impactul variației genetice a căii vitaminei D și 25-hidroxivitamina D circulantă asupra rezultatului cancerului: revizuire sistematică și meta-analiză. Br. J. Cancer. 2017; 116 :1092–1110. doi: 10.1038/bjc.2017.44. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19.
Ferlay J., Soerjomataram I., Dikshit R., Eser S., Mathers C., Rebelo M., Parkin DM, Forman D., Bray F. Cancer incidence and mortality worldwide: Sources, methods and major patterns in globocan 2012. Int. J. Cancer. 2015; 136 :E359–E386. doi: 10.1002/ijc.29210. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20.
Morice P., Leary A., Creutzberg C., Abu-Rustum N., Darai E. Cancer endometrial. Lancet. 2016; 387 :1094–1108. doi: 10.1016/S0140-6736(15)00130-0. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21.
Purdie DM, Green AC Epidemiology of endometrial cancer. Cea mai bună practică. Res. Clin. Obstet. Ginecol. 2001; 15 :341–354. doi: 10.1053/beog.2000.0180. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22.
Mohr SB, Garland CF, Gorham ED, Grant WB, Garland FC Este radiația ultravioletă b asociată invers cu ratele de incidență a cancerului endometrial: Un studiu ecologic din 107 țări. Prev. Med. 2007; 45 :327–331. doi: 10.1016/j.ypmed.2007.01.012. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23.
Epstein E., Lindqvist PG, Geppert B., Olsson H. Un studiu de cohortă bazat pe populație privind obiceiurile solare și cancerul endometrial. Br. J. Cancer. 2009; 101 :537–540. doi: 10.1038/sj.bjc.6605149. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24.
McCullough ML, Bandera EV, Moore DF, Kushi LH Vitamina D și aportul de calciu în relație cu riscul de cancer endometrial: O revizuire sistematică a literaturii. Prev. Med. 2008; 46 :298–302. doi: 10.1016/j.ypmed.2007.11.010. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25.
Zeleniuch-Jacquotte A., Gallicchio L., Hartmuller V., Helzlsouer KJ, McCullough ML, Setiawan VW, Shu XO, Weinstein SJ, Weiss JM, Arslan AA și colab. 25-hidroxivitamina D circulantă și riscul de cancer endometrial: proiectul de grupare a vitaminei D din consorțiul de cohortă a cancerelor mai rare. A.m. J. Epidemiol. 2010; 172 :36–46. doi: 10.1093/aje/kwq114. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26.
Liu JJ, Bertrand KA, Karageorgi S., Giovannucci E., Hankinson SE, Rosner B., Maxwell L., Rodriguez G., De Vivo I. Prospective analysis of vitamina D and endometrial cancer risk. Ann. Oncol. 2013; 24 :687–692. doi: 10.1093/annonc/mds509. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27.
Yu W., Cline M., Maxwell LG, Berrigan D., Rodriguez G., Warri A., Hilakivi-Clarke L. Expunerea dietetică la vitamina D previne creșterea indusă de obezitate a cancerului endometrial la șoarecii pten+/-. Cancer Prev. Res. 2010; 3 :1246–1258. doi: 10.1158/1940-6207.CAPR-10-0088. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28.
Agic A., Xu H., Altgassen C., Noack F., Wolfler MM, Diedrich K., Friedrich M., Taylor RN, Hornung D. Expresia relativă a receptorului 1,25-dihidroxivitamina D3, vitamina D 1 alfa -hidroxilază, vitamina D 24-hidroxilază și vitamina D 25-hidroxilază în endometrioză și cancere ginecologice. Reprod Sci. 2007; 14 :486–497. doi: 10.1177/1933719107304565. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29.
Vienonen A., Miettinen S., Blauer M., Martikainen PM, Tomas E., Heinonen PK, Ylikomi T. Expresia receptorilor și cofactorilor nucleari în endometrul și miometriul uman. J. Soc. Ginecol. Investi. 2004; 11 :104–112. doi: 10.1016/j.jsgi.2003.09.003. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30.
Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Statistica cancerului, 2017. CA Cancer J. Clin. 2017; 67 :7–30. doi: 10.3322/caac.21387. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31.
Aletti GD, Gallenberg MM, Cliby WA, Jatoi A., Hartmann LC Strategii curente de management pentru cancerul ovarian. Mayo Clin. Proc. 2007; 82 :751–770. doi: 10.1016/S0025-6196(11)61196-8. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]32.
Garland CF, Mohr SB, Gorham ED, Grant WB, Garland FC Rolul iradierii ultraviolete b și al vitaminei D în prevenirea cancerului ovarian. A.m. J. Prev. Med. 2006; 31 :512–514. doi: 10.1016/j.amepre.2006.08.018. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33.
Yin L., Grandi N., Raum E., Haug U., Arndt V., Brenner H. Meta-analiză: Vitamina D circulantă și riscul de cancer ovarian. Ginecol. Oncol. 2011; 121 :369–375. doi: 10.1016/j.ygyno.2011.01.023. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]34.
Tworoger SS, Lee IM, Buring JE, Rosner B., Hollis BW, Hankinson SE Plasma 25-hidroxivitamina D și 1,25-dihidroxivitamina D și riscul de cancer ovarian incident. Epidemiol de cancer. Biomark. Prev. 2007; 16 :783–788. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-06-0981. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]35.
Arslan AA, Clendenen TV, Koenig KL, Hultdin J., Enquist K., Agren A., Lukanova A., Sjodin H., Zeleniuch-Jacquotte A., Shore RE și colab. Vitamina D circulantă și riscul de cancer ovarian epitelial. J. Oncol. 2009; 2009 :672492. doi: 10.1155/2009/672492. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]36.
Toriola AT, Surcel HM, Agborsangaya C., Grankvist K., Tuohimaa P., Toniolo P., Lukanova A., Pukkala E., Lehtinen M. Serum 25-hidroxivitamina D și riscul de cancer ovarian. EURO. J. Cancer. 2010; 46 :364–369. doi: 10.1016/j.ejca.2009.08.002. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]37.
Zheng W., Danforth KN, Tworoger SS, Goodman MT, Arslan AA, Patel AV, McCullough ML, Weinstein SJ, Kolonel LN, Purdue MP și colab. 25-hidroxivitamina D circulantă și riscul de cancer ovarian epitelial: proiectul de grupare a vitaminei D din consorțiul de cohortă a cancerelor mai rare. A.m. J. Epidemiol. 2010; 172 :70–80. doi: 10.1093/aje/kwq118. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]38.
Ong JS, Cuellar-Partida G., Lu Y., Australian Ovarian Cancer S., Fasching PA, Hein A., Burghaus S., Beckmann MW, Lambrechts D., Van Nieuwenhuysen E., și colab. Asocierea nivelurilor de vitamina D și riscul de cancer ovarian: un studiu de randomizare mendelian. Int. J. Epidemiol. 2016; 45 :1619–1630. doi: 10.1093/ije/dyw207. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]39.
Anastasi E., Capoccia D., Granato T., Viggiani V., Tartaglione S., Manganaro L., Angeloni A., Leonetti F. Evaluarea asocierii dintre nivelurile de vitamina D 25-oh și scorul de romi într-o populație de femeile obeze. J. Biol. Regul. Homeost. Agenți. 2016; 30 :1165–1171. [ PubMed ] [ Google Scholar ]40.
Bakhru A., Mallinger JB, Buckanovich RJ, Griggs JJ Lumină asupra deficienței de 25-hidroxivitamina D în cancerul ovarian: Un studiu de la nhanes. Ginecol. Oncol. 2010; 119 :314–318. doi: 10.1016/j.ygyno.2010.07.006. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]41.
Walentowicz-Sadlecka M., Grabiec M., Sadlecki P., Gotowska M., Walentowicz P., Krintus M., Mankowska-Cyl A., Sypniewska G. 25(OH)D3 la pacientele cu cancer ovarian și corelarea acestuia cu supraviețuirea. Clin. Biochim. 2012; 45 :1568–1572. doi: 10.1016/j.clinbiochem.2012.07.110. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]42.
Webb PM, de Fazio A., Protani MM, Ibiebele TI, Nagle CM, Brand AH, Blomfield PI, Grant P., Perrin LC, Neale RE, et al. 25-hidroxivitamina D circulantă și supraviețuirea la femeile cu cancer ovarian. A.m. J. Clin. Nutr. 2015; 102 :109–114. doi: 10.3945/ajcn.114.102681. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]43.
Thill M., Woeste A., Reichert K., Fischer D., Rody A., Friedrich M., Koster F. Vitamina D inhibă proliferarea liniei celulare de cancer ovarian în combinație cu celecoxib și suprimă expresia ciclooxigenazei-2. Anticancer. Res. 2015; 35 :1197–1203. [ PubMed ] [ Google Scholar ]44.
Jiang F., Li P., Fornace AJ, Jr., Nicosia SV, Bai W. G2/m stopare de către 1,25-dihidroxivitamina D3 în celulele cancerului ovarian mediată prin inducerea Gadd45 printr-un amplificator exonic. J. Biol. Chim. 2003; 278 :48030–48040. doi: 10.1074/jbc.M308430200. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]45.
Zhang X., Jiang F., Li P., Li C., Ma Q., Nicosia SV, Bai W. Suprimarea creșterii xenogrefelor de cancer ovarian la șoareci nuzi prin analogul vitaminei D eb1089. Clin. Cancer Res. 2005; 11 :323–328. [ PubMed ] [ Google Scholar ]46.
Hou YF, Gao SH, Wang P., Zhang HM, Liu LZ, Ye MX, Zhou GM, Zhang ZL, Li BY 1α,25(OH) 2 D 3 suprimă migrarea celulelor skov-3 de cancer ovarian prin inhibarea tranziției epitelial-mezenchimatoase. Int. J. Mol. Sci. 2016; 17 doi: 10.3390/ijms17081285. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]47.
Lungchukiet P., Sun Y., Kasiappan R., Quarni W., Nicosia SV, Zhang X., Bai W. Suprimarea invaziei cancerului ovarian epitelial în epiploon de către 1alfa,25-dihidroxivitamina D3 și receptorul său. J. Steroid Biochim. Mol. Biol. 2015; 148 :138–147. doi: 10.1016/j.jsbmb.2014.11.005. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]48.
Lurie G., Wilkens LR, Thompson PJ, McDuffie KE, Carney ME, Terada KY, Goodman MT Polimorfismele genelor receptorului de vitamina D și riscul de cancer ovarian epitelial. Epidemiol de cancer. Biomark. Prev. 2007; 16 :2566–2571. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-07-0753. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]49.
Friedrich M., Rafi L., Mitschele T., Tilgen W., Schmidt W., Reichrath J. Analiza sistemului de vitamina D în carcinoamele cervicale, cancerul de sân și cancerul ovarian. Rezultate recente Cancer Res. 2003; 164 :239–246. [ PubMed ] [ Google Scholar ]50.
Anderson MG, Nakane M., Ruan X., Kroeger PE, Wu-Wong JR Expresia vdr și cyp24a1 mrna în tumorile umane. Cancer Chemother. Pharmacol. 2006; 57 :234–240. doi: 10.1007/s00280-005-0059-7. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]51.
Villena-Heinsen C., Meyberg R., Axt-Fliedner R., Reitnauer K., Reichrath J., Friedrich M. Analiza imunohistochimică a receptorilor 1,25-dihidroxivitamin-d3, receptorilor de estrogen și progesteron și ki-67 în carcinomul ovarian. Anticancer. Res. 2002; 22 :2261–2267. [ PubMed ] [ Google Scholar ]52.
Silvagno F., Poma CB, Realmuto C., Ravarino N., Ramella A., Santoro N., D’Amelio P., Fuso L., Pescarmona G., Zola P. Analysis of vitamina D receptor expression and clinical corelații la pacienții cu cancer ovarian. Ginecol. Oncol. 2010; 119 :121–124. doi: 10.1016/j.ygyno.2010.06.008. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]53.
Ahonen MH, Zhuang YH, Aine R., Ylikomi T., Tuohimaa P. Receptor de androgen și receptor de vitamina D în cancerul ovarian uman: stimularea creșterii și inhibarea de către liganzi. Int. J. Cancer. 2000; 86 :40–46. doi: 10.1002/(SICI)1097-0215(20000401)86:1<40::AID-IJC6>3.0.CO;2-E. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]54.
Gnagnarella P., Pasquali E., Serrano D., Raimondi S., Disalvatore D., Gandini S. Polimorfismul receptorului de vitamina D FokI și riscul de cancer: o meta-analiză cuprinzătoare. Carcinogeneza. 2014; 35 :1913–1919. doi: 10.1093/carcin/bgu150. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]55.
Mun MJ, Kim TH, Hwang JY, Jang WC Polimorfismele genelor receptorului de vitamina D și riscul pentru cancerele reproductive feminine: o meta-analiză. Maturitas. 2015; 81 :256–265. doi: 10.1016/j.maturitas.2015.03.010. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]56.
Raimondi S., Johansson H., Maisonneuve P., Gandini S. Review and meta-analysis on vitamin D receptor polymorphisms and cancer risk. Carcinogeneza. 2009; 30 :1170–1180. doi: 10.1093/carcin/bgp103. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]57.
de Sanjose S., Quint WG, Alemany L., Geraets DT, Klaustermeier JE, Lloveras B., Tous S., Felix A., Bravo LE, Shin HR, et al. Atribuirea genotipului papilomavirusului uman în cancerul de col uterin invaziv: un studiu retrospectiv transversal la nivel mondial. Lancet. Oncol. 2010; 11 :1048–1056. doi: 10.1016/S1470-2045(10)70230-8. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]58.
Grulich AE, van Leeuwen MT, Falster MO, Vajdic CM Incidența cancerelor la persoanele cu HIV/SIDA în comparație cu primitorii de transplant imunodeprimați: O meta-analiză. Lancet. 2007; 370 :59–67. doi: 10.1016/S0140-6736(07)61050-2. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]59.
Grant WB Un studiu ecologic al incidenței cancerului și al ratelor de mortalitate în Franța în raport cu latitudinea, un indice pentru producția de vitamina D. Derm.-Endocrinol. 2010; 2 :62–67. doi: 10.4161/derm.2.2.13624. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]60.
Grant WB Iradierea solară cu ultraviolete afectează rata mortalității prin cancer în China? APJCP. 2007; 8 :236–242. [ PubMed ] [ Google Scholar ]61.
Grant WB, Garland CF Asocierea ultravioletelor solare B (UVB) cu reducerea riscului de cancer: analiza ecologică multifactorială a variației geografice a ratelor de mortalitate prin cancer ajustate în funcție de vârstă. Anticancer. Res. 2006; 26 :2687–2699. [ PubMed ] [ Google Scholar ]62.
Hosono S., Matsuo K., Kajiyama H., Hirose K., Suzuki T., Kawase T., Kidokoro K., Nakanishi T., Hamajima N., Kikkawa F., et al. Asocierea dintre aportul alimentar de calciu și vitamina D și carcinogeneza cervicală în rândul femeilor japoneze. EURO. J. Clin. Nutr. 2010; 64 :400–409. doi: 10.1038/ejcn.2010.28. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]63.
Vahedpoor Z., Jamilian M., Bahmani F., Aghadavod E., Karamali M., Kashanian M., Asemi Z. Efectele suplimentării pe termen lung a vitaminei D asupra regresiei și statusului metabolic al neoplaziei intraepiteliale cervicale: A randomizat, studiu dublu-orb, controlat cu placebo. Horm. Cancer. 2017; 8 :58–67. doi: 10.1007/s12672-016-0278-x. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]64.
Ozgu E., Yilmaz N., Baser E., Gungor T., Erkaya S., Yakut HI Ar putea deficiența de vitamina D 25-oh să fie un motiv pentru persistența infecției cu HPV în leziunile premaligne cervicale? J. Exp. Acolo. Oncol. 2016; 11 :177–180. [ PubMed ] [ Google Scholar ]65.
Gonzalez-Duarte RJ, Cazares-Ordonez V., Diaz L., Ortiz V., Larrea F., Avila E. Expresia rna helicazei ddx5 este suprareglată transcripțional de calcitriol printr-un element de răspuns la vitamina D în promotorul proximal în siha celule cervicale. Mol. Celulă. Biochim. 2015; 410 :65–73. doi: 10.1007/s11010-015-2538-4. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]66.
Gonzalez-Duarte RJ, Cazares-Ordonez V., Romero-Cordoba S., Diaz L., Ortiz V., Freyre-Gonzalez JA, Hidalgo-Miranda A., Larrea F., Avila E. Calcitriol augmente dicer expression and modifică semnătura micrornas în celulele cancerului de col uterin siha. Biochim. Cell Biol. 2015; 93 :376–384. doi: 10.1139/bcb-2015-0010. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]67.
Wang G., Lei L., Zhao X., Zhang J., Zhou M., Nan K. Calcitriol inhibă proliferarea celulelor canceroase de col uterin prin reglarea în jos a expresiei hccr1. Oncol. Res. 2014; 22 :301–309. doi: 10.3727/096504015X14424348425991. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]68.
Avila E., Garcia-Becerra R., Rodriguez-Rasgado JA, Diaz L., Ordaz-Rosado D., Zugel U., Steinmeyer A., Barrera D., Halhali A., Larrea F., et al. Calcitriolul reglează în jos eterul uman, expresia canalului de potasiu 1 go-go în celulele canceroase de col uterin. Anticancer. Res. 2010; 30 :2667–2672. [ PubMed ] [ Google Scholar ]69.
Zhang F., Yu Y., Song S., Wang M., Ma Y., Xing L. Calcitriol nu sporește semnificativ eficacitatea radiației tumorilor cervicale umane la șoareci. EURO. J. Ginecol. Oncol. 2015; 36 :452–456. [ PubMed ] [ Google Scholar ]70.
Reichrath J., Rafi L., Muller SM, Mink D., Reitnauer K., Tilgen W., Schmidt W., Friedrich M. Analiza imunohistochimică a receptorului 1,25-dihidroxivitamina D3 în carcinomul cervical. Histochim. J. 1998; 30 :561–567. doi: 10.1023/A:1003283117492. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]71.
Friedrich M., Villena-Heinsen C., Axt-Fliedner R., Meyberg R., Tilgen W., Schmidt W., Reichrath J. Analiza 25-hidroxivitaminei D3–1alfa-hidroxilazei în țesutul cervical. Anticancer. Res. 2002; 22 :183–186. [ PubMed ] [ Google Scholar ]72.
Friedrich M., Meyberg R., Axt-Fliedner R., Villena-Heinsen C., Tilgen W., Schmidt W., Reichrath J. Expresia receptorului de vitamina D (VDR) nu este un factor de prognostic în cancerul de col uterin. Anticancer. Res. 2002; 22 :299–304. [ PubMed ] [ Google Scholar ]73.
Alkatout I., Schubert M., Garbrecht N., Weigel MT, Jonat W., Mundhenke C., Gunther V. Vulvar cancer: Epidemiology, clinical presentation, and management options. Int. J. Sănătatea femeilor. 2015; 7 :305–313. doi: 10.2147/IJWH.S68979. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]74.
Beller U., Quinn MA, Benedet JL, Creasman WT, Ngan HY, Maisonneuve P., Pecorelli S., Odicino F., Heintz AP Carcinom of the vulva. Figo al 26-lea raport anual privind rezultatele tratamentului în cancerul ginecologic. Int. J. Ginecol. Obs. 2006; 95 (Supl. 1): S7–S27. doi: 10.1016/S0020-7292(06)60028-3. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]75.
Salehin D., Haugk C., Thill M., Cordes T., Hornung D., Abu-Hechle A., Hemmerlein B., Friedrich M. Nivelurile serice de 25-hidroxivitamina D la pacienții cu cancer vulvar. Anticancer Res. 2012; 32 :265–270. [ PubMed ] [ Google Scholar ]76.
Salehin D., Haugk C., Thill M., Cordes T., William M., Hemmerlein B., Friedrich M. Expresia receptorului de vitamina D la pacientii cu cancer vulvar. Anticancer. Res. 2012; 32 :283–289. [ PubMed ] [ Google Scholar ]77.
Parkin DM, Bray F., Ferlay J., Pisani P. Global cancer statistics, 2002. CA Cancer J. Clin. 2005; 55 :74–108. doi: 10.3322/canjclin.55.2.74. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]78.
Shah CA, Goff BA, Lowe K., Peters WA, 3rd, Li CI Factorii care afectează riscul de mortalitate la femeile cu cancer vaginal. Obstet. Ginecol. 2009; 113 :1038–1045. doi: 10.1097/AOG.0b013e31819fe844. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]79.
De Vuyst H., Clifford GM, Nascimento MC, Madeleine MM, Franceschi S. Prevalența și distribuția tipului de papilomavirus uman în carcinomul și neoplazia intraepitelială a vulvei, vaginului și anusului: o meta-analiză. Int. J. Cancer. 2009; 124 :1626–1636. doi: 10.1002/ijc.24116. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]80.
Daling JR, Madeleine MM, Schwartz SM, Shera KA, Carter JJ, McKnight B., Porter PL, Galloway DA, McDougall JK, Tamimi H. Un studiu bazat pe populație al cancerului vaginal cu celule scuamoase: HPV și cofactori. Ginecol. Oncol. 2002; 84 :263–270. doi: 10.1006/gyno.2001.6502. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]81.
Abban G., Yildirim NB, Jetten AM Reglarea receptorului de vitamina D și a expresiei beta a cornifinei în epiteliul vaginal al șobolanilor prin vitamina D3. EURO. J. Histochem. 2008; 52 :107–114. doi: 10.4081/1200. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]82.
Grant WB, Peiris AN Diferențele în statutul de vitamina D pot explica disparități inexplicabile în ratele de supraviețuire la cancer între americanii africani și albi. Dermato-endocrinologie. 2012; 4 :85–94. doi: 10.4161/derm.19667. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]83.
Yildirim B., Abban G., Erdogan BS Detectarea imunohistochimică a receptorului 1,25-dihidroxivitamina D în epiteliul vaginal de șobolan. Fertil. Steril. 2004; 82 :1602–1608. doi: 10.1016/j.fertnstert.2004.07.949. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]84.
Kim TH, Lee HH, Park J. Detectarea imunohistochimică a receptorului 1,25-dihidroxi vitamina D în vaginul uman. Iranul. J. Reprod Med. 2014; 12 :805–810. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]85.
Walentowicz-Sadlecka M., Sadlecki P., Walentowicz P., Grabiec M. Rolul vitaminei D în carcinogeneza cancerului mamar și ovarian. Ginekol. Polska. 2013; 84 :305–308. [ PubMed ] [ Google Scholar ]86.
Lappe JM, Travers-Gustafson D., Davies KM, Recker RR, Heaney RP Suplimentarea cu vitamina D și calciu reduce riscul de cancer: Rezultatele unui studiu randomizat. A.m. J. Clin. Nutr. 2007; 85 :1586–1591. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Articole din
Jurnalul Internațional de Științe Moleculare sunt furnizate aici prin amabilitatea
Multidisciplinary Digital Publishing Institute (MDPI)
Utilizarea topică a vitaminei D în tratamentul pacienților cu psoriazis a fost studiată pe larg în ultimii câțiva ani. Cu toate acestea, lipsesc cercetările referitoare la suplimentarea orală cu vitamina D ca opțiune potențială de tratament la această populație de pacienți. Obiectivul acestei căutări a literaturii a fost de a examina dacă vitamina D orală este o opțiune viabilă în tratamentul psoriazisului și prevenirea comorbidităților asociate psoriazisului.
Metode de căutare a literaturii
PubMed a fost căutat folosind următorii termeni de căutare: vitamina D, psoriazis, magneziu, vitamina K2 și sindrom metabolic .
Rezultate
Datele colectate din studiile analizate au indicat că pacienții cu psoriazis au avut niveluri semnificativ mai scăzute de vitamina D seric în comparație cu pacienții fără psoriazis și că pacienții cu psoriazis care au fost tratați cu vitamina D oral au obținut o îmbunătățire clinică mai mare în comparație cu cei care nu au primit vitamina D pe cale orală-terapie. Mai important, datele au indicat că doi nutrienți cheie – vitamina K2 și magneziu – funcționează sinergic cu vitamina D, crescând absorbția acesteia.
Limitări
Studiile nu au discutat doza optimă de vitamina D sau ce niveluri serice au fost necesare pentru a obține o îmbunătățire clinică. În plus, biochimia poate varia în funcție de individ, ceea ce poate da rezultate contradictorii.
Concluzie
Nu există dovezi concludente suficiente cu privire la vitamina D orală ca modalitate potențială de tratament în psoriazis; cu toate acestea, studiile actuale au arătat rezultate promițătoare. Sunt necesare studii clinice randomizate mai mari pentru a evalua dacă vitamina D orală este eficientă în gestionarea psoriazisului și pentru a oferi îndrumări cu privire la dozarea optimă. Cercetările au indicat că magneziul și vitamina K2 îmbunătățesc absorbția vitaminei D și scad riscul depunerii de calciu în arterele coronare.
Psoriazisul este o boală inflamatorie cronică, mediată imun, care afectează aproximativ două procente din populația lumii. 1 În timp ce mecanismul exact al acestei boli nu a fost încă pe deplin elucidat, au fost observate sistematic asocieri între statutul scăzut de vitamina D și psoriazis, care se crede că se datorează rolului vitaminei în proliferarea și maturarea keratinocitelor. 2 , 3 Derivații topici de vitamina D, inclusiv calcipotriolul și calcitriolul, au efecte imunomodulatoare asupra monocitelor, macrofagelor, celulelor T și celulelor dendritice, motiv pentru care sunt utilizați pe scară largă ca monoterapie sau în combinație cu steroizi pentru tratamentul psoriazisului. 4Keratinocitele și limfocitele care infiltrează leziunile psoriazice exprimă receptorul de vitamina D, ceea ce explică această eficacitate. 5 În timp ce aceste formulări topice s-au dovedit a fi benefice în psoriazis, ele nu modifică nivelul seric de vitamina D din organism. Din 1987, datele au susținut utilizarea clinică a formelor suplimentare și topice de vitamina D în tratamentul psoriazisului. 6
Vitamina D, în ciuda numelui său, este mai mult un prohormon pleiotrop. În timp ce sistemul imunitar este o interacțiune complexă între răspunsurile înnăscute și adaptive, o serie de studii recente indică faptul că vitamina D poate regla răspunsul imunitar adaptiv și înnăscut în diferite boli inflamatorii și autoimune. 7 , 8 Mai exact, vitamina D s-a dovedit a fi un modulator cheie al inflamației și al funcției. 9 Metabolitul activ al vitaminei D exercită efecte antiinflamatorii asupra profilului inflamator al monocitelor și macrofagelor umane prin reglarea în jos a expresiei și producerii mai multor citokine proinflamatorii, inclusiv factorul de necroză tumorală alfa (TNF-α), interleukina ( IL)-1-beta (1p), IL-6 și IL-8. 2Receptorii de vitamina D sunt, de asemenea, foarte exprimați în celulele T CD4+ activate, datorită efectelor imunomodulatoare pe care forma activă a vitaminei D—1,25 dihidroxivitamina D3— le are asupra celulelor T CD4+, inclusiv inhibarea funcției celulelor Th17. 10 Într-un studiu in vitro , 1, 25-dihidroxivitamina D3 a inhibat expresia citokinei Th17, precum și expresia altor citokine Th17, IL-17F și IL-22, așa cum s-a determinat prin ELISA. 10 În special, vitamina D crește celulele reglatoare T și IL-10, care la rândul său scade nivelul IL-17 și TNF-α și promovează toleranța imună. 11 Aceste date sugerează că, pentru stările de boală inflamatorie cronică, suplimentarea cu vitamina D oferă efecte imunomodulatoare prin reglarea în jos a citokinelor inflamatorii sistemice.
O opțiune de tratament în armamentul nostru terapeutic pentru psoriazis este lumina ultravioletă B cu bandă îngustă (NB-UVB). Într-un studiu realizat de Ala-Houhala și colab., 12 expuneri NB-UVB administrate timp de patru săptămâni au crescut concentrația seric de 25(OH)D semnificativ mai mult de 20μg de colecalciferol oral zilnic. Alte studii au arătat că NB-UVB crește nivelul de 25(OH)D și scade severitatea bolii la pacienții cu psoriazis. 12 – 14 Aceasta ridică întrebarea: mecanismul major de acțiune al NB-UVB în tratamentul psoriazisului crește sinteza 25(OH)D? 6 Acest lucru poate explica în parte de ce unii pacienți cu psoriazis se îmbunătățesc în timpul lunilor de vară și a condus la inițierea vitaminei D orale ca opțiune terapeutică.
Un studiu realizat de Bosman și colab., autorii au investigat dacă expunerea pielii la lumina NB-UVB pentru a crește nivelurile serice de vitamina D ar modula, de asemenea, componența microbiotei intestinale umane. 13Participanții au fost împărțiți în două grupuri: un grup a luat suplimente D și un grup nu a luat suplimente de vitamina D – pe tot parcursul iernii înainte de începerea studiului. Nivelurile serice de vitamina D au fost determinate înainte și după expunerea la lumină UVB-NB. Fiecare participant a primit trei expuneri în aceeași săptămână. Rezultatele au indicat o creștere semnificativă a concentrațiilor de 25(OH)D post-lumină la toți participanții, cu o creștere medie de 10,1%. Cercetătorii au comparat analiza microbiomului intestinal înainte și după expunerea la lumină a tuturor participanților. Înainte de expunerea la lumină NB-UVB, participanții care nu au luat suplimente de vitamina D înainte de studiu au arătat o diversitate și o bogăție semnificativ mai scăzute în microbiomul lor intestinal, în comparație cu cei care au luat vitamina D. După expunerile NB-UVB, grupul care nu a luat suplimente de vitamina D a arătat bogăție și diversitate similare în microbiomul intestinal, comparativ cu grupul care a luat suplimente de vitamina D. Acesta a fost primul studiu uman care a arătat că nivelurile deficitare de vitamina D au un impact negativ asupra diversității microbiomului intestinal, iar expunerea la NB-UVB a crescut diversitatea microbiomului intestinal la persoanele care aveau deficit de vitamina D.13
În timp ce psoriazisul afectează în primul rând pielea, implicațiile procesului inflamator în boală dezvăluie că este de natură mai sistemică. Pe măsură ce cercetările dezvăluie complexitățile răspunsului imunitar, acum înțelegem că procesul inflamator poate afecta articulațiile și este asociat cu o serie de expresii fenotipice diferite ale inflamației sistemice cronice. Aceste stări de boală includ bolile cardiovasculare legate de ateroscleroză, astmul, boala inflamatorie a intestinului, boala cronică de rinichi și boala hepatică grasă nealcoolică, toate acestea fiind asociate cu un status scăzut al vitaminei D. 15Suplimentarea orală cu vitamina D reprezintă o alternativă importantă și o potențială opțiune de cotratament pentru pacienții cu psoriazis. Primul caz raportat de rezolvare a psoriazisului cu suplimentarea orală cu vitamina D pentru tratamentul osteoporozei datează din 1985. 16 Mai mult, suplimentarea cu vitamina D ar putea fi importantă pentru prevenirea comorbidităților legate de psoriazis, inclusiv hipertensiunea arterială și sindromul metabolic. 17
Există două forme principale de vitamina D: ergocalciferol sau vitamina D2 și colecalciferol sau vitamina D3. Ambele forme sunt biologic inactive. Vitamina D2 se găsește în mod obișnuit în plante, în timp ce vitamina D3 este derivată din surse de origine animală. Cu toate acestea, vitamina D este produsă prin sinteza cutanată prin piele, care depinde de intensitatea iradierii ultraviolete, care variază în funcție de sezon și latitudine. 14 Keratinocitele, care exprimă receptorul de vitamina D, nu sunt doar o sursă de vitamina D, ci pot răspunde și la forma activă biologic, 1,25 dihidroxivitamina D3. 14 Această formă activă este cea care are numeroase efecte asupra altor funcții fiziologice diverse, inclusiv inhibarea creșterii celulelor canceroase și protecția împotriva anumitor tulburări mediate de imun. 14În urma aportului alimentar sau a expunerii la lumină ultravioletă, ambele forme de vitamina D sunt transportate la ficat, unde sunt hidroxilate prin 25-hidroxilază la calcidiol sau 25-hidroxivitaminaD25, apoi la rinichi de către 1 alfa-hidroxilază pentru a forma metabolitul activ calcitriol sau 1,25-dihidroxivitamina D3. 14
De remarcat în metabolismul vitaminei D este magneziul. Dai et al 18 au raportat că suplimentarea cu magneziu a crescut nivelul seric de vitamina D și a îmbunătățit nivelurile la cei care anterior nu puteau fi crescute. 18 Ei au remarcat că studiile anterioare au indicat o corelație între starea magneziului și concentrațiile enzimelor citocromului P450. Aceste enzime sunt capabile nu numai să activeze, ci și să inactiveze 25-hidroxilaza și 1α-hidroxilaza și, respectiv, 24-hidroxilaza. Studiile in vivo și in vitro au arătat că 1α-hidroxilaza și 24-hidroxilaza sunt dependente de magneziu. Prin urmare, deficitul de magneziu scade metabolismul și sinteza vitaminei D.
Toxicitatea vitaminei D, deși rară, poate provoca hipercalcemie și, prin urmare, acumularea de calciu în fluxul sanguin, ducând la depunere în pereții arteriali și rinichi și poate, de asemenea, exacerba osteoporoza. 11 Strategiile de atenuare se află în biochimia căilor vitaminei D și conduc la înțelegerea rolului crucial al vitaminei K2. Studiile sugerează că suplimentarea cu vitamina D care a condus la hipercalcemie a fost legată de deficiența vitaminei K2, deoarece acest nutrient activează osteocalcina prin carboxilare și poate duce la depunerea de calciu în oase, în timp ce neactivarea inhibă reabsorbția osoasă. 11 Pe măsură ce nivelul de vitamina D crește, este necesar mai mult K2 pentru a echilibra aceste reacții biochimice pentru a remineraliza oasele, mai degrabă decât pereții arteriali sau rinichii. 19
TRUE CLINICE DE EVALUARE A VITAMINEI D LA PACIENȚI CU PSORIAZ
Disphanuarat et al 20 au comparat eficacitatea vitaminei D2 60.000 UI administrată oral la două săptămâni timp de șase luni cu placebo la pacienții cu psoriazis. Scorurile indicelui de severitate și zonă a psoriazisului (PASI) au fost evaluate la trei și șase luni, precum și evaluări de laborator ale nivelurilor serice de 25(OH)D, calciu, fosfat, hormon paratiroidian și proteină C reactivă (CRP). După doar trei luni de suplimentare cu vitamina D, scorurile PASI s-au îmbunătățit semnificativ în comparație cu placebo. În timp ce scorurile PASI la șase luni nu au fost semnificative din punct de vedere statistic, a existat o tendință de îmbunătățire mai mare în grupul de suplimentare. Mai mult, cercetătorii au descoperit o relație inversă între severitatea psoriazisului și nivelul seric al vitaminei D.
Într-un articol de revizuire al lui Zuccotti și colab., 21 de cercetători au evaluat efectele mai multor strategii nutriționale pentru pacienții cu psoriazis, inclusiv dieta hipocalorică, vitamina D, ulei de pește, seleniu și suplimente cu zinc. Cercetătorii au concluzionat că suplimentarea cu vitamina D la pacienții cu psoriazis care au deficit de vitamina ar putea ajuta la prevenirea comorbidităților legate de psoriazis. Autorii au remarcat, de asemenea, o asociere ipotetică între deficitul de vitamina D și obezitate și psoriazis. 21
Într-o revizuire sistematică și o meta-analiză din 2019 de către Pitukweerakul și colab., 22 de cercetători au încercat să determine dacă există o asociere între hipovitaminoza D și psoriazis. 22 Analiza lor a inclus 10 studii clinice la adulți cu psoriazis (≥18 ani) în care au fost măsurate nivelurile serice de 25(OH)D și au fost comparate cu martori sănătoși. Analiza lor a inclus, de asemenea, studii de cohortă prospectivă, cohortă retrospectivă, caz-control și studii transversale care au raportat rezultate, inclusiv nivelurile serice de 25(OH)D. Autorii au concluzionat că nivelurile serice de vitamina D au fost semnificativ mai scăzute la pacienții cu psoriazis, comparativ cu martorii sănătoși.
Într-un studiu deschis, pe termen lung, unic, Perez et al 23 au raportat că 88 la sută dintre participanții la studiu cu psoriazis care au primit suplimente orale de vitamina D au avut o oarecare îmbunătățire a bolii, cu 26,5 la sută obținând o rezoluție completă; scorul mediu inițial PASI de 18,4±1,0 a fost redus la 9,7±0,8 după șase luni de tratament oral cu vitamina D și 7,8±1,3 după 24 de luni. 23 Aceste rezultate au fost confirmate într-un articol de revizuire al lui Barrea și colab. 2 care examinează potențialele legături bidirecționale dintre vitamina D și psoriazis, deși autorii recunosc necesitatea unor studii de intervenție alimentară mai ample, bine concepute, pentru a determina dozele adecvate de vitamina D în tratamentul psoriazisului. . 2
În cele din urmă, aceste date sugerează că vitamina D orală este atât eficientă, cât și sigură pentru gestionarea psoriazisului.
Deși există diferite orientări clinice între organizații la nivel global cu privire la suplimentarea cu vitamina D, majoritatea studiilor clinice susțin opinia că nivelurile serice de 25(OH)D3 mai mici de 20ng/mL indică deficiență de vitamina D, nivelurile serice sub 30ng/mL indică insuficiență și niveluri. între 30 şi 60ng/mL sunt considerate suficiente. 3 Studiile au arătat pentru adulți că 1500–2000 UI pe zi sunt necesare pentru a crește constant nivelul seric de 25(OH)D peste 30ng/mL. 2 În ciuda numeroaselor studii în curs de desfășurare privind utilizarea vitaminei D și a funcției imune, nu există un consens cu privire la nivelurile optime de ser pentru tratamentul afecțiunilor autoimune.
Vitamina D locală, o modalitate terapeutică de bază la pacienții cu psoriazis, a fost bine stabilită în ultimele decenii. Cu toate acestea, vitamina D orală nu a fost adesea discutată ca o potențială opțiune terapeutică sau suplimentară. Literatura actuală despre vitamina D orală ca tratament pentru psoriazis dezvăluie că aceasta este o abordare potențială și sugerează o corelație între nivelurile scăzute de vitamina D serice și severitatea crescută a bolii la pacienții cu psoriazis. Deși acest lucru cu siguranță nu înlocuiește nevoia de farmacoterapie, ne întărește capacitatea de a ajuta pacienții într-o varietate de moduri, inclusiv nutraceutice, și ne extinde studiul pentru pacienții cu psoriazis. În timp ce numărul de studii randomizate mari, controlate care evaluează rolul vitaminei D în gestionarea psoriazisului este limitat, rezultatele promițătoare raportate până acum susțin importanța investigațiilor ulterioare. Sunt necesare studii mai mari, randomizate, controlate pentru a oferi îndrumări clare cu privire la dozarea optimă, cu o atenție deosebită pentru fiecare pacient. În plus, ar trebui să se ia în considerare suplimentarea cu magneziu și vitamina K2 cu vitamina D. Pe măsură ce paradigma asistenței medicale se schimbă, încurajăm mentalitatea conform căreia organismul este un ecosistem vast înrădăcinat în interconectivitate. Nu trebuie să uităm că psoriazisul este sistemic și că trebuie luată în considerare o abordare sistemică a tratamentului. ar trebui să se ia în considerare suplimentarea de magneziu și vitamina K2 cu vitamina D. Pe măsură ce paradigma asistenței medicale se schimbă, încurajăm mentalitatea conform căreia corpul este un ecosistem vast înrădăcinat în interconectivitate. Nu trebuie să uităm că psoriazisul este sistemic și că trebuie luată în considerare o abordare sistemică a tratamentului. ar trebui să se ia în considerare suplimentarea de magneziu și vitamina K2 cu vitamina D. Pe măsură ce paradigma asistenței medicale se schimbă, încurajăm mentalitatea conform căreia corpul este un ecosistem vast înrădăcinat în interconectivitate. Nu trebuie să uităm că psoriazisul este sistemic și că trebuie luată în considerare o abordare sistemică a tratamentului.
Barrea L, Savanelli MC, Di Somma C et al. Vitamina D și rolul său în psoriazis: o privire de ansamblu asupra dermatologului și nutriționistului. Rev Endocr Metab Disord. 2017; 18 (2):195–205. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Gupta A, Arora TC, Jindal A, Bhadoria AS. Eficacitatea fototerapiei cu ultraviolete B în bandă îngustă și nivelurile serice de vitamina D3 în psoriazis: un studiu prospectiv. Indian Dermatol Online J. 2016; 7 (2):87–92. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Gisondi P, Rossini M, Di Cesare A et al. Statutul vitaminei D la pacienții cu psoriazis în plăci cronice. Br J Dermatol. 2012; 166 (3):505–510. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Stanescu AMA, Simionescu AA, Diaconu CC. Terapia orală cu vitamina D la pacienții cu psoriazis. Nutrienți. 2021; 13 (1): 163. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Holick MF, Smith E, Pincus S. Pielea ca loc al sintezei vitaminei D și țesut țintă pentru 1,25-dihidroxivitamina D3. Utilizarea calcitriolului (1,25-dihidroxivitamina D3) pentru tratamentul psoriazisului. Arch Dermatol. 1987; 123 (12):1677–1683a. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Tiosano D, Wildbaum G, Gepstein V et al. Rolul receptorului de vitamina D în imunitatea înnăscută și adaptativă: un studiu la pacienții cu rahitism ereditar rezistent la vitamina D. J Clin Endocrinol Metab. 2013; 98 :1685–1693. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Olliver M, Spelmink L, Hiew J și colab. Efectele imunomodulatoare ale vitaminei D asupra răspunsurilor imune înnăscute și adaptive la Streptococcus pneumoniae. J Infect Dis. 2013; 208 :1474–1481. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Gonçalves de Carvalho CM, Ribeiro SM. Îmbătrânire, inflamație sistemică de grad scăzut și vitamina D: o mini-recenzie. Eur J Clin Nutr. 2017; 71 (4):434–440. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Chang SH, Chung Y, Dong C. Vitamina D suprimă producția de citokine Th17 prin inducerea expresiei proteinei omoloage C/EBP (CHOP). J Biol Chem. 2010; 285 (50):38751–38755. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Goddek S. Vitamina D3 și K2 și contribuția lor potențială la reducerea ratei mortalității COVID-19. Int J Infect Dis. 2020; 99 :286–290. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Ala-Houhala MJ, Vähävihu K, Hasan T și colab. Comparația dintre expunerea la ultraviolete B în bandă îngustă și substituția orală a vitaminei D asupra concentrației serice de 25-hidroxivitamina D. Br J Dermatol. 2012; 167 :160–4. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Bosman ES, Albert AY, Lui H et al. Expunerea pielii la lumina ultravioletă în bandă îngustă (UVB) modulează microbiomul intestinal uman. Microbiol frontal. 2019; 10 :2410. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Christakos S, Ajibade DV, Dhawan P et al. Vitamina D: metabolism. Endocrinol Metab Clin North Am. 2010; 39 (2):243–253. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Morimoto S, Kumahara Y. Un pacient cu psoriazis vindecat cu 1 alfa-hidroxivitamina D3. Med J Osaka Univ. 1985; 35 (3-4):51–54. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Orgaz-Molina J, Magro-Checa C, Arrabal-Polo MA et al. Asocierea 25-hidroxivitaminei D cu sindromul metabolic la pacienții cu psoriazis: un studiu caz-control. Acta Derm Venereol. 2014; 94 (2):142–145. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Dai Q, Zhu X, Manson JE și colab. Statutul de magneziu și suplimentarea influențează starea și metabolismul vitaminei D: rezultate dintr-un studiu randomizat. Am J Clin Nutr. 2018; 108 (6):1249–1258. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Yasui T, Miyatani Y, Tomita J et al. Efectul tratamentului cu vitamina K2 asupra carboxilării osteocalcinei la femeile aflate în postmenopauză timpurie. Ginecol Endocrinol. 2006; 22 :455–459. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Disphanurat W, Viarasilpa W, Chakkavittumrong P, Pongcharoen P. Efectul clinic al suplimentării orale cu vitamina D2 asupra psoriazisului: un studiu dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo. Dermatol Res Pract. 2019; 2019 :5237642. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Zuccotti E, Oliveri M, Girometta C et al. Strategii nutriționale pentru psoriazis: dovezi științifice actuale în studiile clinice. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2018; 22 :8537–8551. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Pitukweerakul S, Thavaraputta S, Prachuapthunyachart S, Karnchanasorn R. Hipovitaminoza D este asociată cu psoriazis: o revizuire sistematică și meta-analiză. Kans J Med. 2019; 12 (4):103–108. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Perez A, Raab R, Chen TC și colab. Siguranța și eficacitatea calcitriolului oral (1,25 dihidroxivitamina D) pentru tratamentul psoriazisului. Br J Dermatol. 1996; 134 :1070–1078. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Articole din
The Journal of Clinical and Aesthetic Dermatology sunt furnizate aici prin amabilitatea
•Vitamina D3 și rezistența și deficiența ulterioară joacă un rol important în patogeneza psoriazisului.
•O doză zilnică mare de vitamina D3 este o opțiune terapeutică sigură în gestionarea psoriazisului.
•Terapia cu vitamina D3 oferă remiterea completă a psoriazisului fără evenimente adverse.
•Rezultatele acestei serii de cazuri justifică studii clinice robuste.
Abstract
Dovezile sugerează că rezistența la vitamina D3 cu polimorfismele genice legate de metabolismul acesteia are un rol potențial în pato-prognosticul psoriazisului. Raportăm 6 cazuri de psoriazis tratate cu vitamina D3 orală zilnică (25 hidroxi colecalciferol) în doze variind de la 30.000 UI la 60.000 UI pe o perioadă de 2 până la 6 luni și apoi urmate de o doză zilnică de întreținere mai mică .. Doza de vitamina D3 a fost ajustată în funcție de scăderea nivelului de hormon paratiroidian, deoarece nivelurile de calciu ionizat au fost, de asemenea, monitorizate periodic pentru a preveni hipercalcemia. Controlul complet al psoriazisului a fost observat într-un interval de 2-6 luni, care a fost măsurat prin indicele de severitate și zonă a psoriazisului (PASI) și o scală analogă vizuală a simptomelor. Observațiile noastre sugerează că vitamina D3, administrată zilnic sub supraveghere orală, mai mare decât de obicei, poate fi administrată în siguranță ca modalitate terapeutică eficientă pentru tratarea psoriazisului.
Înțelegerea recentă a psoriazisului de la o simplă boală de piele la o boală sistemică a deschis calea către explorarea rolului noilor terapii țintite pentru psoriazis [1] . Sondajele pe populație raportează despre insuficiența terapiilor actuale, deteriorări severe ale calității vieții și stigmatism crescut despre psoriazis în societate ca o povară substanțială în managementul psoriazisului [2] . Povara globală a psoriazisului este de până la 11,4% și variază de la țară la țară [3] . S-a descoperit că nivelurile circulante ale D3 au o relație inversă cu progresia tulburărilor autoimune [4]. Rapoartele au sugerat un rol potențial al deficienței de vitamina D în patofiziologia psoriazisului. Forma activă a vitaminei D și receptorii săi sunt responsabile pentru reglarea în sus a keratinocitelor [ 5 , 6 ]. Multe studii au demonstrat impactul vitaminei D asupra proliferării și diferențierii keratenocitelor, un factor limitator al ratei care echilibrează sistemul imunitar cutanat și apoptoza. Un nivel mai scăzut de concentrație de vitamina D promovează proliferarea și o concentrație mai mare a acesteia inhibă aceeași [ 5 , 7 , 8 ]. Mai mult, polimorfismele geneticedintre receptorii de vitamina D s-a descoperit că induc un nivel ridicat de rezistență la vitamina D în bolile autoimune, justificând doze mai mari de vitamina D pentru a combate această rezistență și pentru a obține efecte clinice semnificative [9 , 10 ] . Studiile sugerează că concentrațiile de vitamina D3 în ser mai mici de 300 ng/mL nu induc nicio toxicitate [11] .
Monitorizarea nivelului hormonului paratiroidian în ser poate fi folosită ca cel mai bun indicator biologic pentru a estima dozele terapeutice optime de vitamina D3 în tratarea psoriazisului [10] . Nivelurile scăzute de vitamina D au ca rezultat un nivel crescut de hormon paratiroidian (PTH) datorită mecanismului de feedback direct pe care îl împărtășește cu sistemul de vitamina D. Cu terapia cu vitamina D3, nivelurile de PTH sunt de așteptat să scadă. Totuși, datorită rezistenței la vitamina D la VDR (receptorii de vitamina D) întâlnită la cei cu tulburări autoimune, scăderea PTH ar putea fi suboptimă, justificând o creștere a dozei de vitamina D pentru combaterea acestei rezistențe și acțiuni biologice mai bune [ 10 ] , 12 ].
Dozele optime de vitamina D îmbunătățesc atât imunitatea naturală, cât și cea adaptativă , ceea ce face ca această practică să fie eficientă și care merită luată în considerare în gestionarea actuală a psoriazisului cu medicamente imunosupresoare [ 10 , 12 ]. Cu toate acestea, sunt disponibile studii clinice limitate privind utilizarea zilnică a vitaminei D3 pe cale orală în doze mai mari în tratamentul psoriazisului. Aici raportăm cazul a 6 pacienți diagnosticați ca psoriazis de durată diferită tratați cu vitamina D3 orală zilnic.
Prezentarea cazului
Toți cei șase pacienți au început terapia zilnică supravegheată cu vitamina D3 orală în perioada ianuarie-aprilie 2020 și sunt urmăriți până în prezent. Au fost sub terapie convențională standard pentru o perioadă lungă de timp și au întrerupt-o din cauza lipsei de răspuns, a efectelor secundare și a recurenței. După evaluarea inițială, ei au semnat un consimțământ scris pentru a lua vitamina D3 sub supraveghere orală zilnic. Celor cu deficit sever de vitamina D (2 pacienți) li s-a administrat o doză de încărcare unică de 600.000 UI de vitamina D. În plus, acestor pacienți li s-a administrat o doză zilnică de 30.000 UI de vitamina D3 (colecalciferol), similară celorlalți patru pacienți care nu au avut nevoie. doza de încărcare, deoarece nivelul de bază al vitaminei D a fost optimă.
Doza de vitamina D3 a fost modificată în funcție de gradul de scădere a nivelului hormonului paratiroidian care a fost verificat periodic o dată la 2 luni până la observarea unui beneficiu clinic semnificativ. Nivelurile de calciu ionizat au fost monitorizate simultan pentru a preveni hipercalcemia. Timpul de răspuns a variat de la pacient la pacient, variind de la 3 la 6 luni. Doza zilnică de vitamina D3 a fost apoi redusă la o doză de întreținere stabilită pentru fiecare pacient. În timpul tratamentului cu doze mari de vitamina D3, investigatorii nu au prescris alte terapii concomitente. Prognosticul terapiei a fost evaluat prin scorul PASI (Psoriazis Area and Severity Index), unde roșeața, grosimea și descuamarea medie a leziunilor marcate pe o scară de la 0 la 4 sunt cântărite de zona corpului implicată [13 ]. Mai mult, îmbunătățirea subiectivă a mâncărimii a fost evaluată printr-o scară vizuală analogică (VAS), unde valoarea 0 înseamnă că nu există mâncărime și 10 reprezintă mâncărime severă [14] . Toate măsurătorile au fost colectate la linia de bază, la sfârșitul a 3, 6 și 12 luni. Rezumatul inițial al pacienților tratați este prezentat în Tabelul 1 . Fotografiile cu modificările pre și post modificări sunt prezentate în Fig. 1 , Fig. 2 , Fig. 3 .
Tabelul 1 . Rezumatul inițial al pacienților tratați cu doze mari de vitamina D3.
Rabdator
Sex
Vârsta în ani
Tipul de psoriazis
Durata psoriazisului (ani)
Durata severității (ani)
Scorul VAS inițial
PASI inițial
1
Femeie
58
Psorazis vulgar
30
6
7
25.5
2
Femeie
63
Palmo-plantar
4
1
8
16
3
Femeie
55
Psoriazisul vulgar
12
2
9
44.2
4
Masculin
37
Psoriazisul vulgar
8
3
9
54
5
Femeie
48
Palmo plantar
2
1.5
8
22.8
6
Femeie
55
Palmo-plantar
8
3
8
16
VAS- Scala Visual Analogica; PASI- Indexul ariei și severității psoriazisului.
Cazul 1
O femeie de 58 de ani cu psoriazis de 30 de ani, sever de la 6 ani, a prezentat mâncărimi intense, și plăci solzoase eritematoase pe tot corpul. Nivelul ei de vitamina D inițial a fost foarte scăzut la 11 ng/ml cu o valoare PTH de 65 pg/ml. După doza de încărcare de 600.000 UI de vitamina D3, i s-a administrat 30.000 UI de vitamina D3 zilnic timp de 2 luni. Nivelurile de PTH au scăzut la 37,5 pg/ml, indicând răspunsul la vitamina D3 și s-a observat, de asemenea, o îmbunătățire clinică semnificativă. Prin urmare, doza de vitamina D3 a fost redusă la 25.000 UI pe zi. Calciul ionizat a fost de 4,26 mg/dL indicând normocalcemie . La trei luni, pacientul a prezentat controlul complet al bolii (PASI=0,4) fără mâncărime (VAS=0). Modificările înainte și după terapia cu vitamina D3 sunt prezentate în Fig. 1-panoul (a). Nu a fost raportată nicio recidivă în timpul perioadei de urmărire, iar pacientul este în prezent la o doză de întreținere de 20.000 UI pe zi, cu niveluri de PTH și calciu ionizat bine în limite.
Cazul 2
O femeie de 63 de ani, cu antecedente de psoriazis de 4 ani, a prezentat mâncărime și erupții groase de solzi care au implicat în mare parte palmele și regiunea plantară. Nivelul de vitamina D la debut a fost de 45 ng/ml, iar nivelul de PTH a fost de 37,5 pg/ml. Ea a fost tratată cu doze de Vitamina D3 de 30.000 UI pe zi pe o perioadă de 3 luni. Nivelul ei de PTH a scăzut la 21,2 pg/ml, în timp ce calciul ionizat a rămas în intervalul normal (1,25 mg/dl). Ea a demonstrat controlul complet al bolii până la sfârșitul lunii a 3-a, cu o îmbunătățire a scorului PASI (0) și scorului VAS (0). Modificările înainte și după terapia cu vitamina D3 sunt prezentate în Fig. 1 – panoul (b). Din luna a 4-a, ea este la o doză de întreținere de 20.000 UI pe zi și nu au fost raportate recidive ale simptomelor la sfârșitul unui an de urmărire.
Cazul 3
O femeie de 55 de ani cu antecedente de psoriazis de 12 ani localizat pe fata, a raportat exacerbare de la 2 ani, cu afectare a intregului corp, eruptii severe si placi solzoase eritematoase. Investigațiile de laborator au evidențiat niveluri foarte scăzute de vitamina D, ca 9,44 ng/ml, iar nivelurile de PTH au fost de 52,2 pg/ml. Scorurile ei PASI (44,2) au indicat psoriazis sever împreună cu mâncărimi extreme (VAS=9). Din cauza deficienței severe de vitamina D, i s-a administrat o singură doză de 600.000 UI de vitamina D3, urmată de 30.000 UI pe zi. După 2 luni, PTH a fost înregistrat ca 35,38 pg/mL, iar nivelurile de calciu ionizat au fost de 1,20 mg/dL. Deoarece nu a existat nicio îmbunătățire și nivelurile de PTH nu erau încă la cel mai scăzut, doza de vitamina D3 a fost crescută la 45.000 UI din a treia lună. Pacientul a continuat terapia sub monitorizare, până la controlul complet (PASI=0. 8; VAS=1) a fost atins până la sfârșitul lunii a 6-a (PTH 29,6 și calciu ionizat 1,2). Modificările înainte și după terapia cu vitamina D3 sunt prezentate înFig. 2 – panou (c). Doza de vitamina D3 a fost apoi redusă progresiv și acum pacienta este sub o doză de întreținere de 15.000 UI de vitamina D3 zilnic și continuă să fie în remisie.
Cazul 4
Un bărbat de 37 de ani cu psoriazis de 8 ani, a prezentat plăci solzoase eritematoase și prurit de la 3 ani. Nivelurile sale de vitamina D și PTH au fost de 61,5 ng/ml și, respectiv, 24 pg/ml. A fost început cu doza zilnică inițială de 30.000 UI în primele 2 luni. Având în vedere îmbunătățirea clinică și scăderea nivelului de PTH (7,76 pg/ml), doza de Vitamina D3 a fost redusă la 20.000 UI zilnic începând cu luna a 3-a. Controlul complet al bolii a fost obținut până la sfârșitul lunii a 4-a (PTH 18,3 pg/ml, calciu ionizat 1,16 mg/dL). Modificările înainte și după terapia cu vitamina D3 sunt prezentate în Fig. 2 – panoul (d). În prezent, pacientul are o doză de întreținere de 15.000 UI pe zi și remisie completă cu PASI (0) și scor VAS (0).
Cazul 5
O femeie de 48 de ani a prezentat plăci eritematoase și pruriginoase în regiunea palmară și plantară timp de 2 ani. Rapoartele ei de laborator au arătat niveluri de vitamina D3 de 21,3 ng/ml și nivel ridicat (113 pg/ml) de PTH. Ea a început cu 30.000 UI de vitamina D3 pe zi, care a fost redusă la 15.000 UI pe zi după 2 luni, deținând până la 90 la sută subsidență în progresia bolii (PTH 83,3 pg/ml și calciu ionizat 1,33). Doza a fost redusă în continuare la 10.000 UI zilnic până la sfârșitul lunii a 4-a, deoarece a existat o remisiune completă (PASI=0,4) și mâncărimea a fost, de asemenea, sub control (VAS=1). Modificările înainte și după terapia cu vitamina D3 sunt prezentate în Fig. 3 -panoul (e). Nu a mai fost raportată nicio recidivă și pacientul este sub o doză stabilă de 10.000 UI de vitamina D3 pe zi.
Cazul 6
O femeie în vârstă de 55 de ani, cu antecedente de psoriazis de 8 ani, a prezentat mâncărimi severe și leziuni eritrodermice care implică palmele și regiunea plantară. Ea a prezentat niveluri de vitamina D de 39 ng/ml și niveluri de PTH de 26 pg/ml. I s-a administrat 30.000 UI de vitamina D3 zilnic, dar deoarece IMC-ul ei era > 35, doza de vitamina D3 a fost crescută la 40.000 UI într-o săptămână. Doza a fost crescută în continuare la 50.000 UI zilnic după 30 de zile. Valorile PTH verificate după 2 luni de terapie, au arătat o reducere marginală de la 26 pg/ml la 22 pg/ml, indicând un grad ridicat de rezistență la vitamina D. Nivelurile de calciu ionizat au fost menținute în intervalul normal. Prin urmare, din a treia lună, doza de vitamina D a fost crescută în continuare la 60.000 UI pe zi, cu restricție strictă a alimentelor bogate în calciu. PTH verificat după o lună de 60,
Aceeași doză a fost continuată încă o lună datorită unei îmbunătățiri marginale. Până atunci, PTH a atins limita inferioară a intervalelor normale, adică 15 pg/ml. Apoi, doza de vitamina D3 a fost redusă cu o rată de 10.000 UI pe lună, adică 50.000 UI zilnic în luna a 5-a și 40.000 UI zilnic în luna a 6-a. Până în luna a opta, pacientul a obținut un control complet al bolii cu scoruri PASI și VAS de 0,8 și, respectiv, 1. În mod similar, rapoartele de laborator au arătat un nivel stabil de PTH de 24 pg/mL și un nivel de calciu ionizat de 5 mg/dL. Pacientul se află în prezent sub o doză de întreținere de 40.000 UI pe zi, fără recidivă și fără hipercalcemie. Modificările înainte și după terapia cu vitamina D3 sunt prezentate în Fig. 3 -panoul (f)
Discuţie
Psoriazisul este o entitate sistemică care afectează corpul și mintea în totalitate. Rapoartele sugerează că gestionarea psoriazisului este o provocare, din cauza multiplelor probleme cum ar fi recăderile, aderența slabă, lipsa de răspuns la îngrijirea convențională standard. Literatura recentă justifică introducerea unor terapii noi care pot oferi rezultate durabile, satisfacție îmbunătățită a pacientului și aderență [15] . Rolul vitaminei D3 ca imunitar-modulator, în special în tulburările autoimune a fost evidențiat în multe studii [16] . În plus, receptorul de vitamina D (VDR) este considerat un hormon nuclear care are un rol important în diferențierea și proliferarea keratinocitelor . Un studiu recent a raportat utilizarea VDR în menținerea homeostazieia barierei cutanate în pielea psoriazică [17] . Bariera cutanată homeostaza reinstaurează expresia joncțiunilor strânse (TJ) prezente în celulele epiteliale și endoteliale, care altfel sunt slăbite de psoriazis. Acest lucru previne excesul de răspunsuri inflamatorii ale pielii, care este considerată o etapă majoră în patogeneza psoriazisului [ 17 , 18 ]. Acest lucru garantează utilizarea suplimentelor de vitamina D3 în gestionarea psoriazisului.
Observațiile din această serie de cazuri demonstrează un control promițător și durabil al semnelor și simptomelor în psoriazis, fără evenimente adverse sau recidive după suplimentarea orală regulată cu vitamina D3. Scăderea nivelurilor de PTH și prognosticul clinic au fost utilizate ca ghid pentru a decide doza de vitamina D. Rezultatele deduse în acest studiu concordă cu studiul anterior care a raportat administrarea Vitaminei D3 în doză de 35.000 UI/zi timp de 6 luni pentru a oferi un prognostic mai bun în psoriazis [10] . În plus, rapoartele sugerează că doze mari de vitamina D de până la 50.000 UI pe zi pot fi utilizate în siguranță în condiții autoimune [19] . Acest lucru a demonstrat că atenuează rezistența individuală la vitamina D și induce rezultate semnificative din punct de vedere clinic.
Această serie de cazuri raportează o aderență de 100% la terapia cu vitamina D3, deoarece pacienții au fost motivați de rezultate. Acest lucru este încurajator, deoarece aderarea este considerată unul dintre factorii importanți în producerea unor rezultate semnificative [20] . Efectul vitaminei D3 în această serie de cazuri poate fi atribuit efectelor imunomodulatoare ale vitaminei D3 asupra monocitelor , macrofagelor, celulelor T și celulelor dendritice care joacă un rol important în patogeneza psoriazisului [21] .
Din cunoștințele noastre, acesta este primul raport de caz care demonstrează siguranța și eficacitatea vitaminei D3 orale zilnice în doze mai mari pentru tratarea psoriazisului, în special la acei pacienți care prezintă un răspuns slab sau aderență la terapia convențională. Cu toate acestea, acesta este un raport de caz și concluziile trebuie evaluate cu atenție prin studii de control randomizate la scară largă bine concepute, cu mai multe măsuri de rezultat, cum ar fi calitatea vieții, măsuri de sănătate mintală și niveluri de markeri inflamatori.
Consimțământul pentru participare
Toți participanții au semnat un consimțământ scris pentru a-și exprima consimțământul de a participa la studiu.
Consimțământ pentru publicare
Toți participanții au consimțit să-și publice datele de-identificate într-un jurnal medical.
Finanțarea
Nu s-au primit fonduri pentru acest studiu.
Declarație de interese concurente
Autorii ale căror nume sunt enumerate imediat mai jos certifică că NU au afilieri sau implicare în nicio organizație sau entitate cu vreun interes financiar (cum ar fi onorarii; granturi educaționale; participare la birourile vorbitorilor; calitatea de membru, angajare, consultanță, deținere de acțiuni sau alte participații la capitaluri proprii și mărturie experților sau acorduri de acordare a licențelor de brevet), sau interes nefinanciar (cum ar fi relații personale sau profesionale, afilieri, cunoștințe sau convingeri) în subiectul sau materialele discutate în acest manuscris.
Această declarație este semnată de toți autorii pentru a indica acordul că informațiile de mai sus sunt adevărate și corecte
[5]L. Barrea , MC Savanelli , C. Di Somma , M. Napolitano , M. Megna , A. Colao , S. SavastanoRev. Endocr. Metab. dezordine. , 18 ( 2017 ) , p. 195 – 205 ,10.1007/s11154-017-9411-6 Vizualizați PDF Accesul la acest articol este gratuit.Vedeți în Scopus
[10]DC Finamor , R. Sinigaglia-Coimbra , LCM Neves , M. Gutierrez , JJ Silva , LD Torres , F. Surano , DJ Neto , NF Novo , Y. JulianoDermatoendocrinol , 5 ( 2013 ) , p. 222 – 234 Vizualizați PDF Accesul la acest articol este gratuit.CrossRefVedeți în Scopus
[15]SR Feldman , B. Goffe , G. Rice , M. Mitchell , M. Kaur , D. Robertson , D. Sierka , JA Bourret , TS Evans , A. GottliebA.m. Vindeca. Beneficii pentru medicamente. , 9 ( 2016 ) , p. 504 – 513https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28465778Vedeți în Scopus
[17]B. Visconti , G. Paolino , S. Carotti , AL Pendolino , S. Morini , AG Richetta , S. CalvieriJ. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. , 29 ( 2015 ) , p. 2038 – 2042 ,10.1111/jdv.12736Vezi articolul Vedeți în Scopus
Psoriazisul este o boală inflamatorie cronică a pielii mediată imun. Leziunile de psoriazis sunt caracterizate prin hiperproliferarea keratinocitelor epidermice asociate cu infiltrat celular inflamator atât în derm, cât și în epidermă. Epiderma este sursa naturala de sinteza a vitaminei D prin actiunea razelor solare. Recent, a fost raportat un rol al vitaminei D în patogeneza diferitelor boli de piele, inclusiv psoriazisul. Într-adevăr, au fost observate sistematic asocieri semnificative între statutul scăzut de vitamina D și psoriazis. Datorită rolului său în proliferarea și maturarea keratinocitelor, vitamina D a devenit o opțiune terapeutică locală importantă în tratamentul psoriazisului. Până în prezent, tratamentul de succes bazat pe aportul alimentar adecvat de vitamina D sau suplimentarea orală cu vitamina D în psoriazis reprezintă o nevoie clinică nesatisfăcută, iar dovezile efectelor sale benefice rămân încă controversate. Aceste informații sunt importante fie pentru dermatologi și nutriționiști pentru a crește cunoștințele cu privire la posibilele relații bidirecționale dintre statutul scăzut de vitamina D și psoriazis, precum și cu privire la utilitatea potențială a vitaminei D în psoriazis cu scopul nu numai de a reduce severitatea clinică a acestuia, ci și pentru delimitarea profilului de risc pentru comorbiditățile factorilor de risc cardiac care pot rezulta din psoriazis. În revizuirea actuală, am analizat posibilele legături bidirecționale dintre boala psoriazică și vitamina D.
Psoriazisul este o boală inflamatorie a pielii cronică mediată imun, cu o prevalență de aproximativ 2%-3% în populația generală [ 1 ]. Manifestarea primară a psoriazisului se manifestă cel mai frecvent pe piele, deși procesele inflamatorii pot apărea și în alte organe [ 1 ]. Într-adevăr, în zilele noastre psoriazisul este considerat o patologie sistemică, incluzând și alte afecțiuni , de la artrita psoriazică la obezitate și boli metabolice (MetS), care au crescut riscul cardiovascular la pacienții cu psoriazis [2-4 ] . Din punct de vedere histologic, dermatoza se caracterizează prin hiperproliferarea keratinocitelor, afectarea funcției de barieră epidermică la locurile leziunilor cutanate și infiltrarea pielii de către celulele inflamatorii activate [5] .]. Etiologia psoriazisului nu este pe deplin înțeleasă. Mai mulți factori contribuie la dezvoltarea sa, cum ar fi problemele autoimunologice, genetice, hormonale și psihosomatice [ 6 ].
Vitamina D, cunoscută și ca vitamina soarelui, este cunoscută de mult timp a fi un hormon care reglează homeostazia calciu-fosfor și protejează integritatea sistemului osos [ 7 ]. Epiderma este sursa naturală a sintezei vitaminei D prin acțiunea luminii ultraviolete (UV) B a soarelui sau a altei surse UVB [ 8 ]. Pe de altă parte, se acumulează dovezi că vitamina D ar putea reprezenta un modulator cheie al mecanismelor imunitare și inflamatorii [ 9 ] . Recent, a fost raportat un rol al vitaminei D în patogeneza diferitelor boli de piele, inclusiv psoriazisul [ 9-11 ] .]. Cu toate acestea, eficacitatea suplimentării cu vitamina D ca opțiune de tratament adjuvant la pacienții cu psoriazis rămâne încă controversată [ 9-11 ] . În revizuirea actuală, am analizat posibilele legături bidirecționale dintre vitamina D și boala psoriazică.
Pacienții care suferă de psoriazis prezintă o gamă largă de fenotipuri clinice. Leziunile psoriazice sunt clasificate în tipuri de plăci, gutate, pustuloase și eritrodermice în funcție de caracteristicile clinice, în special în ceea ce privește dimensiunea și distribuția leziunilor [ 1 ]. Debutul bolii poate apărea la orice vârstă, inclusiv în copilărie, cu două intervale de vârstă maxime, 16 până la 22 de ani și 57 până la 60 de ani [ 2 , 3 ]. Leziunile de psoriazis se caracterizează prin hiperproliferare cu diferențierea incompletă a keratinocitelor epidermice și scăderea apoptozei keratinocitelor, asociată cu infiltrat celular inflamator atât în derm, cât și în epidermă [12] .]. Scorul PASI (Psoriazis Area and Severity Index) este în prezent metoda preferată pentru evaluarea severității și extinderii bolii [ 13 ].
Efectele vitaminei D asupra biologiei pielii
Rolul vitaminei D ca principal regulator al fiziologiei pielii este foarte complex (Tabel(Tabelul 1).1). Epiderma este compusă din patru straturi: stratul bazal (stratum bazale), stratul spinos (stratum spinosum), stratul granulosum și stratul cornos. Celulele stem din stratul bazal, care intră în contact cu membrana bazală, se divid continuu pe parcursul vieții organismului, oferind o sursă de celule care migrează progresiv în sus prin epidermă, diferențiându-se și stratificându-se pentru a forma stratul de barieră al pielii [ 11 , 14 ]. Procesul de diferențiere epidermică este complex, secvenţial și strâns controlat [ 11 ]. Precursorul vitaminei D, 7-dehidrocolesterolul, este localizat în membranele keratonocitelor stratului bazal și spinos al epidermei [ 10] .]. Prin acțiunea UVB (lungime de undă între 290 și 315 nm), printr-o reacție fotochimică, inelul B al 7-dehidrocolesterolului este rupt pentru a forma pre-vitamina D3 sau colecalciferol, care este ulterior transformat mai întâi în 25-hidroxivitamina D (25OHD) de către enzimele CYP27A1 și CYP2R1 și apoi la 1,25-hidroxivitamina D (1,25(OH)D sau calcitriol) forma activă a vitaminei D, prin CYP27B1 [ 15 ]. Din punct de vedere fiziologic, forma activă a vitaminei D și receptorul acesteia reglează diferențierea și proliferarea keratinocitelor, echilibrul sistemului imunitar cutanat și procesul de apoptoză. S-a demonstrat că 1,25(OH)D exercită efecte anti-proliferative asupra keratinocitelor [ 16 ]. Numeroase in vitro și in vivostudiile au demonstrat efectele dependente de doză ale vitaminei D asupra proliferării și diferențierii keratinocitelor. De interes, concentrația scăzută de vitamina D promovează proliferarea keratinocitelor in vitro , în timp ce la doze farmacologice mai mari a devenit evident un efect inhibitor clar [ 14 , 17 ]. Mai mult, 1,25(OH)D și analogii reduc nivelurile de S100A7, în general supra-reglate în pielea psoriazică, în epiderma umană reconstituită stimulată de IL-22 [18], în keratinocitele stimulate cu interleukină (IL)-17 și în piele. a pacienților cu psoriazis [ 19]. Într-adevăr, 1,25(OH)D reglează proliferarea celulară în stratul bazal și crește sinteza keratinelor (K1 și K10), involucrinei, transglutaminazei, loricrinei și filagrinei, în stratul spinos [11 , 14 , 15 ] . În plus, vitamina D ajută la reglarea sintezei glicozilceramidelor necesare pentru integritatea și permeabilitatea barierei în stratul cornos [ 11 , 14 , 17 ]. Aceste acțiuni se datorează capacității vitaminei D de a regla nivelul de calciu intracelular, prin inducerea receptorului de calciu și a enzimelor fosfolipaze C [ 19 , 20] .]. S-a demonstrat că o scădere sau deficiență a 1,25(OH)D sau o pierdere a funcției receptorului acestuia perturbă diferențierea epidermei, cu niveluri reduse de involucrină și loricrin și pierderea granulelor de keratohialină, ducând la hiperproliferarea stratul bazal [ 11 , 21 – 23 ].
tabelul 1
Acțiuni ale vitaminei D asupra pielii
Acțiuni ale vitaminei D asupra biologiei pielii și patogenezei psoriazisului
Reglarea proliferării, diferențierii și apoptozei keratinocitelor
Reglarea sistemului imunitar cutanat (inhibarea proliferării celulelor T, inducerea Tregs)
Acțiuni ale vitaminei D asupra biologiei pielii și patogenezei psoriazisului
Tregs, celule T reglatoare
Vitamina D reglarea apoptozei în keratinocite
Calcitriol stimulează sinteza ceramidei prin inducerea sfingomielinazei neutre dependente de Mg 2+ (crescând astfel conversia sfingomielinei în ceramidă) și, în schimb, ceramida sporește efectul de pro-diferențiere al calcitriolului asupra keratinocitelor într-o buclă de feedback [ 10 , 24 ] . S-a demonstrat că concentrațiile fiziologice de calcitriol nu inițiază apoptoza în keratinocitele cultivate, dar, în contrast, concentrațiile farmacologice de calcitriol exercită un efect pro-apoptotic asupra keratinocitelor [25 ] .
Efectele vitaminei D asupra sistemului imunitar cutanat
Patogenia psoriazisului implică segmentele înnăscute și adaptative ale sistemului imunitar. În special, este controlat central de celulele T, în care un rol important este jucat de T-helper (Th)1, Th17 și Th22, interacționând cu numeroase tipuri de celule prin intermediul diferitelor citokine, inclusiv factorul de necroză tumorală-α (TNF-). a), IL-6 şi IL-17 [ 26 ]. Activitatea acestor celule este modulată de limfocite T specifice, numite celule T reglatoare (Treg) [ 9 ]. Celulele T reglatoare (Tregs) sunt capabile să inhibe răspunsul imunologic și să păstreze homeostazia imunologică cutanată, prevenind răspunsul autoimun împotriva auto-antigenelor [ 27 ].
Există un interes din ce în ce mai mare pentru efectele de reglare ample exercitate de vitamina D asupra celulelor sistemului imunitar adaptativ și înnăscut [ 28 ]. Într-adevăr, vitamina D acționează ca un imunomodulator pluripotent care inhibă proliferarea limfocitelor T, induce generarea de CD25+/CD4+ Treg, un fenotip de celule T care promovează toleranța și inhibă imunitatea după stimularea cu antigen. Mai mult, vitamina D induce expresia receptorului de chemokine CC de tip 10 pe suprafața limfocitelor T, un receptor implicat în inflamația pielii mediată de celulele T, ducând migrarea acestora de la vasele de sânge dermice la kerotinocitele epidermice [29] .]. În cele din urmă, vitamina D ajută la apărarea de infecții oportuniste, prin inducerea autofagiei la macrofagele umane și la susținerea barierei cutanate înnăscute, prin stimularea expresiei peptidelor antimicrobiene endogene în celulele epiteliale rezidente ale pielii [9 ] . Peptidele antimicrobiene, cum ar fi catelicidinele și defensinele, au nu numai proprietăți împotriva bacteriilor, ciupercilor și virușilor, ci și alte proprietăți de reglare imunitară, inclusiv eliberarea de citokine și chemokine, prezentarea antigenului, proliferarea celulară, creșterea permeabilității vasculare, angiogeneza și vindecarea rănilor [30 ] .
Vitamina D și legătura psoriazisului
În psoriazis, vitamina D este implicată în menținerea homeostaziei barierei cutanate. Mai multe studii au identificat o asociere între polimorfismele receptorilor de vitamina D ( VDR ) și susceptibilitatea la psoriazis [ 9 ]. Richetta și colab., au descoperit că polimorfismul promotorului A-1012G al genei VDR este asociat cu riscul de psoriazis printr-o expresie mai scăzută a ARNm VDR , favorizând condițiile care pot modifica bariera cutanată și dezvoltarea leziunilor psoriazice [ 31 ]. În plus, în pielea psoriazică este asociată o expresie scăzută a VDR și reducerea proteinelor din joncțiunea strânsă [ 32] .]. Joncțiunile strânse sunt fundamentale pentru a regla aderența și permeabilitatea keratinocitelor și pentru a polariza diferențierea celulelor cutanate, pentru a regla gradientul extracelular de calciu, interacționând cu proteinele nucleare și citoplasmatice și influențând reglarea genelor specifice implicate în diferențierea și proliferarea keratinocitelor [32 , 33 ] . Diferite studii s-au concentrat asupra posibilului rol al statusului scăzut de vitamina D în patogeneza psoriazisului [ 34 – 36 ].
Într-adevăr, mai multe studii au raportat că vitamina D este un modulator cheie al funcției inflamației [ 37 , 38 ]. Metabolitul activ al vitaminei D exercită un efect antiinflamator asupra profilului inflamator al monocitelor/macrofagelor umane [ 39 – 42 ], reducând expresia și producția mai multor citokine proinflamatorii, inclusiv TNF-α, IL-1β, IL. -6 şi IL-8 [ 43 ]. Mai mult decât atât, diferențierea, maturarea, chemotaxia și prezentarea antigenului celulelor dendritice par a fi atenuate, iar secreția de peroxid de hidrogen în monocitele umane este, de asemenea, activată de 1,25(OH)D, rezultând un potențial de spargere oxidativă crescută [9, 44 ] .]. Aceste efecte antiinflamatorii susțin un rol un statut scăzut de vitamina D în patogeneza psoriazisului. Studii recente au arătat că valorile 1,25(OH)D sunt semnificativ mai mici la pacienții cu psoriazis decât la subiecții de control, chiar și după ajustarea pentru factorii de confuzie într-o analiză multivariată [ 11 , 35 ]. Într-un alt studiu, nivelurile de vitamina D au fost mai scăzute la femeile cu psoriazis în comparație cu bărbații, o diferență neobservată între martori [ 45 ]. Prin urmare, nivelurile scăzute de vitamina D sunt asociate negativ cu markerii activării inflamatorii (proteina C reactivă, CRP) și obezitatea [ 35] .]. Mai mult, alte studii au arătat că nivelurile serice de vitamina D au fost reduse și la pacienții cu artrită psoriazică și fiind invers legate de activitatea bolii [ 46 , 47 ] .
Vitamina D locală în tratamentul psoriazisului
Efectele benefice ale vitaminei D induse de expunerea la lumina soarelui în tratamentul psoriazisului sunt cunoscute de zeci de ani. Eficacitatea asupra psoriazisului vitaminei D și derivaților acesteia (calcitriol, calcipotriol, tacalcitol, hexafluoro-1,25(OH)D și maxacalcitol) sunt cunoscute încă din 1985, fiind confirmate în numeroase studii [45 , 48 ] . Terapia cu vitamina D, este unul dintre cele mai populare medicamente topice prescrise pentru această boală, ca primă linie, individual sau în combinație cu corticosteroizi topici, iar numeroase studii au documentat eficacitatea și siguranța utilizării calcipotriolului topic în tratamentul cazurilor de psoriazis în plăci localizat [ 49 – 54 ] .Analogii vitaminei D sunt deosebit de utile pentru zonele greu de tratat, cum ar fi fața sau regiunile inghinale, care sunt sensibile la atrofia indusă de steroizi [ 55 ]. Analogii vitaminei D nu prezintă tahifilaxie, așa cum se observă cu corticosteroizi, iar tratamentul topic poate fi continuat pe termen nelimitat fără efecte secundare adverse grave [ 9 , 55 ]. În plus, ele sunt eficiente în tratamentul leziunilor cutanate psoriazice la copii și vârstnici [ 56 – 58] .]. O meta-analiză recentă privind eficacitatea terapiilor topice cu vitamina D a evidențiat nu numai eficacități comparabile cu corticosteroizii atunci când sunt utilizați ca monoterapie, ci și efecte superioare atunci când vitamina D este utilizată în combinație cu un steroid topic puternic. Conform acestor rezultate, deoarece derivații topici de vitamina D au demonstrat un profil de siguranță favorabil, cu efecte „steroizi de economisire”, și ar trebui considerați o componentă indispensabilă a arsenalului actual al medicului în tratamentul psoriazisului [11 ] .
Efectele terapeutice ale vitaminei D topice apar printr-un mecanism genomic mediat de VDR , care are ca rezultat inhibarea proliferării keratinocitelor și mecanisme non-genomice mediate care induc diferențierea keratinocitelor prin creșterea nivelului de calciu intracelular [ 59 ]. Efectele antiinflamatorii pot rezulta, de asemenea, din inhibarea producției de IL-2, IL-6 și interferon-gamma (IFN-y). În plus, calcipotriolul local inhibă beta defensina umană și citokinele proinflamatorii care se găsesc în niveluri crescute în leziunile psoriazice [ 60 ]. Variațiile alelice ale genelor individuale VDR pot determina un răspuns diferit la tratament: izoforma A a VDReste asociat cu un răspuns terapeutic mai mare la pacienții cu psoriazis [ 61 ].
Psoriazisul sever a fost asociat cu deficiențe nutriționale din cauza unei pierderi accelerate de nutrienți, în special de vitamina D, din hiperproliferarea și descuamarea stratului epidermic al pielii [62 – 64 ] . Suplimentarea cu vitamina D prezintă un interes deosebit pentru nutriționiști din două motive importante. În primul rând, pe lângă utilizarea locală, suplimentarea orală cu vitamina D reprezintă o opțiune importantă de tratament adjuvant pentru pacienții cu psoriazis [ 9 ]; în al doilea rând, suplimentarea cu vitamina D ar putea fi foarte importantă pentru prevenirea comorbidității legate de psoriazis [ 65 ], hipertensiunea [ 66 ] și sindromul metabolic [ 67 ] .
Alimente și vitamina D
Există două modalități de a satisface cerințele de vitamina D la mamifere: prin nutriție și prin sinteza în piele de la soare sau altă sursă UVB [ 8 ]. Au fost publicate mai multe recomandări cu privire la aportul alimentar de vitamina D [ 68 – 70 ]. În special, aceste recomandări se referă la aporturile alimentare de referință pentru calciu și vitamina D actualizate de Institutul de Medicină (IOM) în 2010 [ 71 ]. Până în prezent, deoarece dovezile pentru efectele extraschelatice ale vitaminei D sunt inconsistente și insuficiente, recomandările de aport s-au bazat pe efectele benefice ale vitaminei D numai asupra sănătății scheletului. Alocațiile dietetice recomandate (RDA) care acoperă cerințele de ≥97,5% din populație sunt prezentate în tabel.Masa 2.2. Alte organizații au recomandat diferite RDA: Endocrine Society a sugerat că adulții cu vârsta cuprinsă între 19 și 50 de ani au nevoie de cel puțin 600 de unități internaționale (UI) de vitamina D zilnic pentru a menține funcția ososă și musculară [72 ] . Cu toate acestea, grupul de lucru a adnotat în continuare că 1500-2000 UI pe zi sunt necesare pentru a crește constant nivelul seric de 25(OH)D peste 30 ng/mL. În cele din urmă, pentru adulții în vârstă de 60 de ani și peste, Fundația Internațională pentru Osteoporoză (IOF) a recomandat o dozare zilnică zilnică de 800–1000 UI pentru a atinge un nivel seric de 25(OH)D de 30 ng/mL [73 ] .
tabel 2
Aportul de referință alimentar de vitamina D în funcție de stadiul de viață
Grupul din stadiul vieții
RDA (aportul care acoperă nevoile ≥ 97,5% din populație)
Alocațiile dietetice recomandate (RDA) care acoperă cerințele în funcție de stadiul de viață
RDA , Aport alimentar recomandat; IU , Unitatea Internațională
*Măsuri ale nivelurilor serice de 25(OH)D corespunzătoare DZR și care acoperă cerințele a cel puțin 97,5% din populație
**Reflectă valoarea de referință adecvată a aportului, mai degrabă decât RDA. RDA nu au fost stabilite pentru sugari
Dieta este un determinant important al statusului vitaminei D [ 71 , 74 ]. Unele studii au calculat că cantitatea de vitamina D care ar asigura că majoritatea populației (97,5%) menține concentrațiile plasmatice de 25(OH)D >25 nmol/l pe tot parcursul anului este de 8,7 mg/zi [75 ] . Doar puține alimente conțin în mod natural vitamina D, iar aceste alimente sunt în principal de origine animală. Starea vitaminei D este suma din combinația sintezei în piele după expunerea la soare și aportul celor două forme alimentare principale de vitamina D: ergocalciferol (vitamina D2) și colecalciferol (vitamina D3) [ 76 ]]. Primul este produs de plante, deși fructele și legumele din dieta umană conțin doar cantități minime din acest nutrient, în ciuda cantităților semnificative de vitamina D2 sunt disponibile prin suplimentele alimentare. Ciupercile furnizează cantități variabile de vitamina D2, iar dacă sunt expuse la lumină ultravioletă în condiții controlate, ciupercile își pot îmbunătăți conținutul de vitamina D2 [ 77 , 78 ]. În schimb, vitamina D3 se găsește în mod natural în unele alimente de origine animală, în special în peștele gras, inclusiv somonul, heringul și macroul, și în uleiurile de pește [79 ] . Peștele (în special peștele gras și ficatul de pește) au cel mai mare conținut natural de vitamina D [ 80 ] De asemenea, gălbenușul de ou are un conținut ridicat de vitamina D3 [ 80]], care se corelează puternic cu conținutul de vitamina D3 din hrana găinilor [ 77 ]. În funcție de dieta găinii [ 81 ] și de expunerea la UVB [ 82 ], vitamina D3 și 25(OH)D3 au fost transferate de la găină la gălbenușul de ou. În ceea ce privește produsele din carne, conținutul de vitamina D depinde de conținutul de vitamina D din furaj, de conținutul de grăsime al produsului din carne și de latitudinea unde au pășunat animalele [83 ] . În cele din urmă, vitamina D3 este disponibilă și prin suplimente alimentare și este forma prezentă în alimentele fortificate cu vitamina D, cum ar fi laptele, sucul de portocale și cerealele. Fortificarea alimentelor cu vitamina D a fost considerată a fi cea mai promițătoare strategie, cu cea mai largă acoperire și impact [ 84 –86 ]. De fapt, în țările în care a fost adoptată această strategie, sa dovedit a avea o influență semnificativă asupra aportului zilnic de vitamina D la adultul mediu [ 87 ]. Sursele alimentare de vitamina D sunt enumerate în tabelTabelul 33[ 88 ].
Biodisponibilitatea și influența prelucrării și gătirii
Vitamina D, ca și alte vitamine liposolubile (A, E, K), este absorbită încorporată în micele mixte din intestin în enterocite prin difuzie pasivă nesaturabilă. Ulterior, vitamina D este transportată în chilomicroni prin limfă în circulație [ 89 ]. Metabolitul mai polar 25(OH)D este absorbit mai bine și mai repede decât vitamina D, deoarece este, de asemenea, preluat direct din jejunul proximal în vena portă [ 79 ]. Există puține date despre disponibilitatea sa din surse naturale. Absorbția vitaminei D din suplimente poate diferi în funcție de substanța vehicul utilizată, cum ar fi uleiuri, pulberi, etanol [ 90 ]. De exemplu, s-a raportat că biodisponibilitatea vitaminei D din brânza tare fortificată este echivalentă cu suplimentele.91 ] și că biodisponibilitatea vitaminei D nu este influențată de conținutul de grăsimi din laptele fortificat [ 92 ].
Gătitul nu influențează prea mult conținutul de vitamina D al alimentelor de origine animală. Mattila și colab. [ 93 ] a constatat că, în ouăle fierte timp de 10 minute, concentrația de vitamina D3 a fost cu 1–6% mai mică și conținutul de 25(OH)-D-3 a fost cu 6–11% mai scăzut în comparație cu ouăle crude. În plus, și la pește, efectul de gătit a fost moderat: coacerea diferitelor tipuri de pește (de exemplu, biban, păstrăv curcubeu, hering baltic) în cuptor la 172 °C sau 200 °C timp de 20 de minute a indus o pierdere de vitamina D3 de < 10%, calculat pe bază de substanță uscată [ 93 ]. S-a demonstrat că stabilitatea vitaminei D3 și 25(OH)D și a vitaminei D2 din alimente în timpul gătirii variază foarte mult în funcție de procesul de încălzire și de alimente, cu rețineri raportate în ouă, margarină și pâine după fierbere, prăjire și coacere între 40% și 88% [ 94 ].
Nutriționistul și suplimentele cu vitamina D
Suplimentele sunt cel mai important factor determinant al variației aportului de vitamina D [ 85 , 86 , 95 ] O serie de studii au arătat că aportul zilnic de vitamina D a fost mai mare la adulții care utilizează suplimente de vitamina D decât la cei fără suplimente de vitamina D (348 UI vs. 84 UI de vitamina D) [ 86 ]. Majoritatea nutriționiștilor recomandă utilizarea vitaminei D3 pentru a trata și a preveni deficiența vitaminei D, deoarece mai multe studii indică o eficacitate mai mare a vitaminei D3 în creșterea concentrațiilor serice de 25(OH)D în comparație cu vitamina D2 [96] .]. Deși există o variație inter-individuală semnificativă, datorită diferitelor variabile, inclusiv greutatea corporală, expunerea la soare și aportul de calciu, s-a calculat că suplimentarea a 1000 UI de vitamina D3 zilnic duce la o creștere aproximativă a nivelului de 25(OH)D cu 10. –20 ng/mL (25–50 mmol/L), [ 97 – 99 ]. Constatările din studiile randomizate controlate cu placebo efectuate în timpul iernii au arătat că fiecare 1 mg de vitamina D suplimentară este asociată cu o creștere a 25(OH)D seric între 0,7 nmol/L [100] și 2 nmol/ L [ 75 ] .
Mai multe studii au observat preocupările de siguranță în ceea ce privește doza de suplimentare cu vitamina D. Cu toate acestea, aporturile orale de vitamina D de până la 10.000 UI pe zi nu au fost asociate cu niciun efect dăunător [ 101 ], deoarece această doză este comparabilă cu producția maximă de vitamina D cutanată și nu există rapoarte de intoxicație cu vitamina D numai prin sinteza cutanată. 101 ]. În acest context, OIM și Autoritatea Europeană pentru Siguranța Alimentară și pentru Siguranța Alimentară (EFSA) recomandă un nivel de aport maxim tolerabil sigur de 4000 UI de vitamina D pe zi pentru toți adulții, inclusiv femeile însărcinate și care alăptează [ 102 ], deși, până în prezent, foarte puține studiile au investigat efectele pe termen lung ale unui aport de vitamina D peste pragul sugerat de 4000 UI perziua [ 103 , 104 ]. Pentru a ajunge la o stare de echilibru, după două până la trei luni consecutive de tratament cu suplimente de vitamina D, este necesară o remăsurare a nivelurilor serice de 25(OH)D [ 98 ].
Astfel, nutriționiștii ar trebui să ia în considerare o suplimentare generală de vitamina D în populațiile cu risc crescut de deficiență de vitamina D, cum ar fi pacienții cu psoriazis [ 105 ]. Compușii vitaminei D utilizați în mod obișnuit în studiile clinice au variat de la 1,25(OH)D, forma fiziologic activă a vitaminei D, la 1αOHD, alfa-calcidol, necesitând doar ca metabolismul hepatic să fie transformat în forma activă în vitamina D sau colecalciferol, care necesită metabolismul ficatului și al rinichilor pentru a deveni activ. Perez şi colab. a observat o îmbunătățire generală de 88% a psoriazisului cu vitamina D orală cu o scădere a scorurilor PASI medii [ 61 ]. Rezultatele au fost confirmate în diferite studii pe un număr limitat de pacienți, raportând o îmbunătățire moderată sau mai mare a psoriazisului la 25-50% dintre subiecți [ 106] .– 109 ]. De asemenea, a fost propusă utilizarea terapeutică a alfa-calcidolului sistemic la pacienții cu artrită psoriazică [ 61 ]. Un alt studiu a demonstrat că o combinație de acitretină și calcitriol oral a dus la o reducere mai rapidă a PASI la pacienții cu psoriazis în plăci cronice [ 110].]. Un studiu pe un eșantion mare de populație, incluzând 70.437 de femei din SUA, pe o perioadă de 14 ani, a examinat nivelurile aportului de vitamina D și incidența psoriazisului în populație. După ajustarea pentru variabilele de confuzie, studiul a constatat că nu a existat o asociere semnificativă între aportul de vitamina D (dietetică, suplimentară și vitamina D totală) și riscul de psoriazis incident. Astfel, autorii au propus că nu a existat niciun rol al aportului alimentar sau suplimentar de vitamina D pentru a preveni dezvoltarea psoriazisului [ 111] .]. Cu toate acestea, recomandările actuale pentru aportul alimentar de vitamina D se bazează doar pe efectul acestuia asupra sănătății scheletice, în timp ce nu sunt prezente informații cu privire la psoriazis. În plus, există o discrepanță între dozele zilnice recomandate și aportul zilnic real de vitamina D. Prin urmare, trebuie dezvoltate soluții precum fortificarea alimentelor și dieta personalizată sau suplimentarea cu vitamina D la pacienții cu psoriazis. În plus, ținând cont de asocierea comună dintre psoriazis, obezitate și Mets, care va fi discutată în capitolul următor, avantajul potențialului utilizării suplimentelor orale de vitamina D pentru a trata psoriazisul și sindromul metabolic concomitent prin efectele sale antiinflamatorii a fost susținut puternic de o meta-analiză cuprinzătoare, care include rezultatele studiilor clinice care utilizează suplimente de vitamina D în psoriazis.106 ].
Vitamina D, obezitate și psoriazis
Multe studii au arătat legătura dintre psoriazis, obezitate și MetS [ 112 , 113 ]. Obezitatea este un factor de risc important pentru psoriazis [ 114 , 115 ]. Relația dintre cele două afecțiuni este probabil bidirecțională, obezitatea, în principal obezitatea viscerală, predispunând la psoriazis și psoriazisul favorizând obezitatea [ 116 ]. În special, a existat un risc de 2 ori mai crescut pentru dezvoltarea psoriazisului în cadrul obezității în comparație cu subiecții cu greutate normală [ 117 ]. În plus, pentru fiecare creștere unitară a indicelui de masă corporală (IMC) a fost raportată un risc cu 9% mai mare de apariție a psoriazisului și un risc cu 7% mai mare de creștere a scorului PASI [118] .]. O altă dovadă a legăturii dintre obezitate, inflamație și bolile cardiovasculare la pacienții cu psoriazis este oferită de mai multe studii care raportează o corelație între scorul PASI și creșterea nivelurilor CRP [119] și între psoriazis și circumferința taliei [ 120 ]. CRP este o proteină de fază acută asociată semnificativ cu obezitatea, reprezentând cei mai sensibili markeri ai inflamației și un risc independent de boli cardiovasculare. Circumferința taliei reprezintă o măsură surogat a distribuției grăsimilor, foarte corelată cu grăsimea viscerală [ 121 ], principala sursă de citokine inflamatorii în obezitate [ 122] .]. În special, obezitatea și psoriazisul sunt ambele condiții proinflamatorii, în care echilibrul adipokinelor este deplasat în favoarea adipokinelor proinflamatorii cu acțiune [ 123 , 124 ]. Pe de o parte, dominanța adipokinelor proinflamatorii favorizează fie dezvoltarea și menținerea obezității și a consecințelor acesteia, inclusiv bolile cardiovasculare, diabetul de tip 2 și MetS [125 ] ; pe de altă parte, producția de citokine inflamatorii în obezitatea viscerală reprezintă legătura implicată în mecanismele complexe care conduc la exacerbarea psoriazisului și la comorbiditățile psoriazisului [126 ] . Într-adevăr, psoriazisul este frecvent asociat cu comorbidități cardio-metabolice și cu o mortalitate cardiovasculară crescută.127 , 128 ].
În mod similar, există asocieri semnificative între statutul scăzut de vitamina D și riscul crescut de obezitate și comorbiditățile legate de obezitate și mortalitatea cardiovasculară [ 127 ]. În special, IMC mai mare duce la un statut mai scăzut al vitaminei D, cu o asociere inversă între riscul de mortalitate și nivelurile de vitamina D, deși această asociere ar putea fi mediată indirect de obezitatea în sine [129] .]. Ju SY și colab. a efectuat o meta-analiză a relației doză-răspuns dintre nivelurile de vitamina D din sânge și riscul de MetS. Folosind date despre nivelurile sanguine de 25(OH)D, a fost observată o relație monotonică de scădere pentru nivelurile scăzute de 25(OH)D din sânge în analizele cumulate a 16 studii transversale (OR = 0,89 pentru 30 nmol/L, OR = 0,80 pentru 60 nmol/L, OR = 0,71 pentru 90 nmol/L și OR = 0,63 pentru 120 nmol/L). O creștere cu 25 nmol/L a nivelurilor de 25(OH)D a fost asociată cu o scădere de 13% a riscului de MetS în studiile transversale [ 130 ]. Mai multe mecanisme ar putea explica statutul scăzut de vitamina D la subiecții obezi, [ 131]. Pe lângă un aport alimentar scăzut de vitamina D legat de regimul de dietă restrictiv de slăbit, cele mai probabile explicații pentru statutul scăzut de vitamina D în obezitate sunt sechestrarea vitaminei D în țesutul adipos [132], diluția volumetrică legată de volumul mai mare de distribuție . de 25(OH)D, mai puțină expunere a pielii la lumina soarelui datorită activității mai puține în aer liber și a poluării aerului [ 133 ] .Asocierea statusului scăzut de vitamina D cu obezitatea, pe de o parte, și cu psoriazisul pe de altă parte, susțin ipoteza de a considera vitamina D ca o legătură suplimentară între obezitate și psoriazis. În acest concurs, un cerc vicios ar putea opera între statusul scăzut de vitamina D, obezitatea și psoriazisul, cu efecte dăunătoare adiționale asupra riscului cardio-metabolic la pacienții obezi cu psoriazis. Conform acestei ipoteze, suplimentarea cu vitamina D ar putea fi de o utilitate deosebită pentru prevenirea comorbidităților legate de psoriazis.
Datorită rolului său în proliferarea și maturarea keratinocitelor, vitamina D a devenit o opțiune terapeutică locală importantă în tratamentul psoriazisului. Într-adevăr, au fost observate sistematic asocieri semnificative între statutul scăzut de vitamina D și psoriazis. Deși rolul exact al vitaminei D în patogeneza psoriazisului este neclar, înțelegerea posibilelor relații bidirecționale dintre statutul scăzut de vitamina D și psoriazis este, de asemenea, importantă pentru a delimita profilul de risc pentru comorbiditățile care pot rezulta din psoriazis, cum ar fi obezitatea. , diabet de tip 2 și MetS. Până în prezent, tratamentul de succes bazat pe aportul alimentar adecvat de vitamina D sau suplimentarea orală cu vitamina D în psoriazis reprezintă o nevoie clinică nesatisfăcută, iar dovezile efectelor sale benefice rămân încă controversate. Cu toate acestea, Nutriționiștii ar trebui să ia în considerare o suplimentare generală de vitamina D la populațiile cu risc crescut de deficiență de vitamina D, cum ar fi pacienții cu psoriazis. Aceste informații sunt importante fie pentru dermatologi și nutriționiști pentru a crește cunoștințele cu privire la utilitatea potențială a vitaminei D în psoriazis, cu scopul de a reduce nu numai severitatea clinică a acesteia, ci și factorii de risc cardiac și comorbiditățile psoriazisului. Viitoarele studii de intervenție dietetică bine concepute cu suplimente de vitamina D pe eșantioane mari de populație sunt necesare pentru a defini doza specifică de suplimente de vitamina D pentru psoriazis
1,25(OH)D , 1,25-hidroxivitamina D sau calcitriol; 25OHD, 25-hidroxivitamina D; IMC, indicele de masă corporală; CRP, proteină C reactivă; IL, interleukină; MetS, boală metabolică; PASI, zona psoriazisului si indicele de severitate; RDAs, alocații alimentare recomandate; TNF, factor de necroză tumorală; VDR, receptor de vitamina D.
Napolitano M, Caso F, Scarpa R, Megna M, Patrì A, Balato N, Costa L. Artrita psoriazică și psoriazisul: diagnostic diferențial. Clin Rheumatol. 2016; 35 (8):1893–1901. doi: 10.1007/s10067-016-3295-9. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2.
Reich K. Conceptul de psoriazis ca inflamație sistemică: implicații pentru managementul bolii. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2012; 26 (Supliment 2):3–11. doi: 10.1111/j.1468-3083.2011.04410.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3.
Napolitano M, Megna M, Monfrecola G. Insulin resistance and skin diseases. Sci World J. 2015; 2015 doi: 10.1155/2015/479354. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4.
Lønnberg AS, Skov L. Comorbiditatea în psoriazis: mecanisme și implicații pentru tratament. Expert Rev Clin Immunol. 2016; 28 :1–8. [ Google Scholar ]5.
Nestle FO, Kaplan DH, Barker J. Psoriazis. N Engl J Med. 2009; 361 (5):496–509. doi: 10.1056/NEJMra0804595. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6.
Lebwohl M. Psoriazis. Lancet. 2003; 361 (9364):1197–1204. doi: 10.1016/S0140-6736(03)12954-6. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7.
Holick MF. Deficit de vitamina D. N Engl J Med. 2007; 357 :266–281. doi: 10.1056/NEJMra070553. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8.
Kovács S, Wilkens MR, Liesegang A. Influența expunerii UVB asupra stării vitaminei D și homeostaziei calciului la ovine și caprine în creștere. J Anim Physiol Anim Nutr (Berl) 2015; 99 (Suppl S1):1–12. doi: 10.1111/jpn.12311. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9.
Mattozzi C, Paolino G, Richetta AG, Calvieri S. Psoriazisul, vitamina D și importanța integrității barierei cutanate: o actualizare. J Dermatol. 2016; 43 (5):507–514. doi: 10.1111/1346-8138.13305. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10.
Wadhwa B, Relhan V, Goel K, Kochhar AM, Garg VK. Vitamina D și bolile de piele: o revizuire. Indian J Dermatol Venereol Leprol. 2015; 81 (4):344–355. doi: 10.4103/0378-6323.159928. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11.
Soleymani T, Hung T, Soung J. Rolul vitaminei D în psoriazis: o revizuire. Int J Dermatol. 2015; 54 (4):383–392. doi: 10.1111/ijd.12790. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12.
_ PASI), înainte și după climatoterapie la Marea Moartă. Int J Dermatol. 2000; 39 (12):913–918. doi: 10.1046/j.1365-4362.2000.00017.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14.
Reichrath J. Vitamina D și pielea: Un vechi prieten, revăzut. Exp Dermatol. 2007; 16 (7):618–625. doi: 10.1111/j.1600-0625.2007.00570.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15.
Bike DD. Acțiunile protectoare ale vitaminei D în cancerul de piele indus de UVB. Photochem Photobiol Sci. 2012; 11 (12):1808–1816. doi: 10.1039/c2pp25251a. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16.
Matsumoto K, Hashimoto K, Nishida Y, Hashiro M, Yoshikawa K. Efectele inhibitoare de creștere ale 1,25-dihidroxivitaminei D3 asupra cheratinocitelor umane normale cultivate în mediu fără ser. Biochem Biophys Res Commun. 1990; 166 (2):916–923. doi: 10.1016/0006-291X(90)90898-W. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17.
Gniadecki R. Stimularea versus inhibarea creșterii keratinocitelor de către 1,25-dihidroxivitamina D3: dependență de condițiile culturii celulare. J Invest Dermatol. 1996; 106 (3):510–516. doi: 10.1111/1523-1747.ep12343866. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18.
Datta Mitra A, Raychaudhuri SP, Abria CJ, Mitra A, Wright R, Ray R, Kundu-Raychaudhuri S. 1α,25-dihidroxivitamin-D3-3-bromoacetat reglează cascadele de semnalizare AKT/mTOR: un agent terapeutic pentru psoriazis. J Invest Dermatol. 2013; 133 (6):1556–1564. doi: 10.1038/jid.2013.3. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19.
Hegyi Z, Zwicker S, Bureik D, Peric M, Koglin S, Batycka-Baran A, Prinz JC, Ruzicka T, Schauber J, Wolf R. Calcipotriolul analog al vitaminei D suprimă psoriazinul proinflamator S100 „alarmine” indus de citokine Th17 (S100A7) și koebnerisin (S100A15) în psoriazis. J Invest Dermatol. 2012; 132 (5):1416–1424. doi: 10.1038/jid.2011.486. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20.
Tu CL, Oda Y, Komuves L, Bikle DD. Rolul receptorului de detectare a calciului în diferențierea epidermică. Calciul celular. 2004; 35 :265–273. doi: 10.1016/j.ceca.2003.10.019. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21.
Xie Z, Bikle DD. Clonarea promotorului fosfolipazei umane C-gamma1 și identificarea unui element care răspunde la vitamina D de tip DR6. J Biol Chem. 1997; 272 :6573–6577. doi: 10.1074/jbc.272.10.6573. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22.
Bike DD. Vitamina D a reglat diferențierea keratinocitelor. J Cell Biochim. 2004; 92 :436–444. doi: 10.1002/jcb.20095. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23.
Xie Z, Komuves L, Yu QC, Elalieh H, Ng DC, Leary C, Chang S, Crumrine D, Yoshizawa T, Kato S, Bikle DD. Lipsa receptorului de vitamina D este asociată cu diferențierea epidermică redusă și creșterea foliculului de păr. J Invest Dermatol. 2002; 118 :11–16. doi: 10.1046/j.1523-1747.2002.01644.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24.
Okasaki T, Bell RM, Hannun YA. Turnover-ul sfingomielinei indus de vitamina D3 în celulele HL-60. Rolul în diferențierea celulară. J Biol Chem. 1989; 264 :19076–19080. [ PubMed ] [ Google Scholar ]25.
Lehmann B, Querings K, Reichrath J. Vitamina D și pielea: aspecte noi pentru dermatologie. Exp Dermatol. 2004; 13 (Supliment 4):11–15. doi: 10.1111/j.1600-0625.2004.00257.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26.
Luan C, Chen X, Hu Y, Hao Z, Osland JM, Chen X, Gerber SD, Chen M, Gu H, Yuan R. Supraexpresia și rolurile potențiale ale NRIP1 în psoriazis. Oncotarget. 2016 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]27.
Buckner JH. Mecanisme de reglare afectată de către celulele T reglatoare CD4(+) CD25(+) FOXP3(+) în bolile autoimune umane. Nat Rev Immunol. 2010; 10 :849–859. doi: 10.1038/nri2889. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28.
Sloka S, Silva C, Wang J, Yong VW. Predominanța polarizării Th2 de către vitamina D printr-un mecanism dependent de STAT6. J Neuroinflamație. 2011; 8:56 . doi: 10.1186/1742-2094-8-56. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29.
Van Etten E, Decallone B, Verlinden L, Verstuyf A, Bouillon R, Mathieu C, et al. Analogi ai 1α,25-dihidroxi vitamina D3 ca imunomodulatori pluripotenți. J Cell Biochim. 2003; 88 :223–226. doi: 10.1002/jcb.10329. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30.
Heilborn JD, Weber G, Gronberg A, Dieterich C, Stahle M. Tratamentul topic cu analogul vitaminei D calcipotriol îmbunătățește reglarea în sus a proteinei antimicrobiene hCAP18/LL-37 în timpul rănilor în pielea umană in vivo . Exp Dermatol. 2010; 19 :332–338. doi: 10.1111/j.1600-0625.2009.00997.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31.
Richetta AG, Silvestri V, Giancristoforo S, Rizzolo P, D’Epiro S, Graziano V, Mattozzi C, Navazio AS, Campoli M, D’Amico C, Scarnò M, Calvieri S, Ottini L. Polimorfismul promotorului A-1012G a genei receptorului de vitamina D este asociată cu riscul de psoriazis și expresia mai scăzută specifică alelei. ADN Celulă Biol. 2014; 33 (2):102–109. doi: 10.1089/dna.2013.2217. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]32.
Visconti B, Paolino G, Carotti S, Pendolino AL, Morini S, Richetta AG, Calvieri S. Expresia imunohistochimică a VDR este asociată cu integritatea redusă a complexului de joncțiune strânsă în pielea psoriazică. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2015; 29 :2038–2042. doi: 10.1111/jdv.12736. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33.
Kirschner N, Rosenthal R, Günzel D, Moll I, Brandner JM. Conexiuni strânse și diferențiere – întrebarea unui pui sau a ouălor? Exp Dermatol. 2012; 21 :171–175. doi: 10.1111/j.1600-0625.2011.01431.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]34.
Gisondi P, Rossini M, Di Cesare A, Idolazzi L, Farina S, Beltrami G. Statutul vitaminei D la pacientii cu psoriazis in placi cronice. Br J Dermatol. 2012; 166 :505–510. doi: 10.1111/j.1365-2133.2011.10699.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]35.
Orgaz-Molina J, Buendía-Eisman A, Arrabal-Polo MA, Ruiz JC, Arias-Santiago S. Deficiency of serum concentration of 25-hydroxyvitamin D in psoriatic patients: a case-control study. J Am Acad Dermatol. 2012; 67 :931–938. doi: 10.1016/j.jaad.2012.01.040. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]36.
El-Moaty Zaher HA, El-Komy MH, Hegazy RA, Mohamed El Khashab HA, Ahmed HH. Evaluarea nivelurilor serice de interleukină-17 și vitamina D la pacienții cu psoriazis. J Am Acad Dermatol. 2013; 69 :840–842. doi: 10.1016/j.jaad.2013.07.026. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]37.
Mehmood ZH, Papandreou D. O mini revizuire actualizată a vitaminei D și a obezității: adipogeneza și starea de inflamație. Acces deschis Maced J Med Sci. 2016; 4 (3):526–532. doi: 10.3889/oamjms.2016.103. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]38.
de Gonçalves Carvalho CM, Ribeiro SM. Îmbătrânire, inflamație sistemică de grad scăzut și vitamina D: o mini-recenzie. Eur J Clin Nutr. 2016 [ PubMed ] [ Google Scholar ]39.
Zhang Y, Leung DY, Richers BN, Liu Y, Remigio LK, Riches DW, Goleva E. Vitamina D inhibă producția de citokine proinflamatorii monocite/macrofage prin țintirea fosfatazei-1 MAPK. J Immunol. 2012; 188 (5):2127–2135. doi: 10.4049/jimmunol.1102412. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]40.
Giulietti A, van Etten E, Overbergh L, Stoffels K, Bouillon R, Mathieu C. Monocitele de la pacienții cu diabet de tip 2 au un profil proinflamator. 1,25-dihidroxivitamina D(3) acționează ca antiinflamator. Diabet Res Clin Pract. 2007; 77 (1):47–57. doi: 10.1016/j.diabres.2006.10.007. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]41.
Neve A, Corrado A, Cantatore FP. Efectele imunomodulatoare ale vitaminei D în macrofagele derivate din monocite din sângele periferic de la pacienții cu artrită reumatoidă. Clin Exp Med. 2014; 14 (3):275–283. doi: 10.1007/s10238-013-0249-2. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]42.
Pilz S, Kienreich K, Rutters F, de Jongh R, van Ballegooijen AJ, Grübler M, Tomaschitz A, Dekker JM. Rolul vitaminei D în dezvoltarea rezistenței la insulină și a diabetului de tip 2. Curr Diab Rep. 2013; 13 (2):261–270. doi: 10.1007/s11892-012-0358-4. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]43.
Calton EK, Keane KN, Newsholme P, Soares MJ. Impactul nivelurilor de vitamina D asupra stării inflamatorii: o revizuire sistematică a studiilor asupra celulelor imune. Plus unu. 2015; 10 (11):e0141770. doi: 10.1371/journal.pone.0141770. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]44.
Yang M, Yang BO, Gan H, et al. Efectul antiinflamator al 1,25dihidroxivitaminei D (3) este asociat cu diafonia între traductorul de semnal și activatorul transcripției 5 și receptorul de vitamina D din monocitele umane. Exp Ther Med. 2015; 9 :1739–1744. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]45.
Zuchi MF, Azevedo Pde O, Tanaka AA, Schmitt JV, Martins LE. Nivelurile serice de 25-hidroxi vitamina D la pacienții cu psoriazis. Un Bras Dermatol. 2015; 90 (3):430–432. doi: 10.1590/abd1806-4841.20153524. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]46.
Kincse G, Bhattoa PH, Herédi E, Varga J, Szegedi A, Kéri J, Gaál J. Nivelurile de vitamina D3 și densitatea minerală osoasă la pacienții cu psoriazis și/sau artrită psoriazică. J Dermatol. 2015; 42 (7):679–684. doi: 10.1111/1346-8138.12876. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]47.
Grazio S, Naglić ĐB, Anić B, Grubišić F, Bobek D, Bakula M, Kavanagh HS, Kuna AT, Cvijetić S. Nivelul seric al vitaminei D, activitatea bolii și capacitatea funcțională la diferiți pacienți reumatici. Am J Med Sci. 2015; 349 (1):46–49. doi: 10.1097/MAJ.0000000000000340. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]48.
Miyachi Y, Ohkawara A, Ohkido M, Harada S, Tamaki K, Nakagawa H, Hori Y, Nishiyama S. Siguranța și eficacitatea pe termen lung a unguentului de tacalcitol cu concentrație ridicată (20 microg/g) în psoriazisul vulgar. Eur J Dermatol. 2002; 12 (5):463–468. [ PubMed ] [ Google Scholar ]49.
Kircik L. Eficacitatea și siguranța unguentului topic de calcitriol 3 microg/g, o nouă terapie topică pentru psoriazisul în plăci cronice. J Drugs Dermatol. 2009; 8 (8 Suppl):s9–16. [ PubMed ] [ Google Scholar ]50.
Oquendo M, Abramovits W, Morrell P. Analogii topici ai vitaminei D disponibili pentru tratarea psoriazisului. Jupuite. 2012; 10 :356–360. [ PubMed ] [ Google Scholar ]51.
Mason A, Mason J, Cork M, Hancock H, Dooley G. Tratamente topice pentru psoriazisul în plăci cronice: o revizuire sistematică Cochrane prescurtată. J Am Acad Dermatol. 2013; 69 :799–807. doi: 10.1016/j.jaad.2013.06.027. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]52.
Prieto-Pérez R, Cabaleiro T, Daudén E, Ochoa D, Román M, Abad-Santos F. Farmacogenetica tratamentului topic și sistemic al psoriazisului. Farmacogenomica. 2013; 14 :1623–1634. doi: 10.2217/pgs.13.163. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]53.
Ahn CS, Awadalla F, Huang KE, Yentzer B, Dabade TS, Feldman SR. Modele de utilizare analogă a vitaminei D pentru tratamentul psoriazisului. J Drugs Dermatol. 2013; 12 :906–910. [ PubMed ] [ Google Scholar ]54.
Mostafa WZ, Hegazy RA. Vitamina D și pielea: concentrați-vă pe o relație complexă: o revizuire. J Adv Res. 2015; 6 (6):793–804. doi: 10.1016/j.jare.2014.01.011. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]55.
Tremezaygues L, Reichrath J. Analogii vitaminei D în tratamentul psoriazisului: unde stăm și unde vom merge? Dermatoendocrinologie. 2011; 3 :180–186. doi: 10.4161/derm.17534. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]56.
Balato N, Patruno C, Napolitano M, Patrì A, Ayala F, Scarpa R. Managing moderate to-severe psoriasis in the elderly. Îmbătrânirea drogurilor. 2014; 31 (4):233–238. doi: 10.1007/s40266-014-0156-6. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]57.
Napolitano M, Megna M, Balato A, Ayala F, Lembo S, Villani A, Balato N. Systemic treatment of pediatric psoriasis: a review. Dermatol Ther (Heidelb) 2016; 6 (2):125–142. doi: 10.1007/s13555-016-0117-6. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]58.
Megna M, Napolitano M, Balato N, Monfrecola G, Villani A, Ayala F, Balato A. Eficacitatea și siguranța ustekinumab la un grup de 22 de pacienți vârstnici cu psoriazis pe o perioadă de 2 ani. Clin Exp Dermatol. 2016; 41 (5):564–566. doi: 10.1111/ced.12850. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]59.
Van Der Kerkhof PC. Activitatea biologică a analogilor vitaminei D în piele, cu referire specială la mecanismele antipsoriazice. Br J Dermatol. 1995; 132 :675–682. doi: 10.1111/j.1365-2133.1995.tb00710.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]60.
Peric M, Koglin S, Dombrowski Y, Gross K, Bradac E, Büchau A, et al. Analogul vitaminei D controlează în mod diferențial expresia peptidei antimicrobiene/„alarmină” în psoriazis. Plus unu. 2009; 4 :e6340. doi: 10.1371/journal.pone.0006340. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]61.
Perez A, Raab R, Chen TC, Turner A, Holick MF. Siguranța și eficacitatea calcitriolului oral (1,25 dihidroxivitamina D) pentru tratamentul psoriazisului. Br J Dermatol. 1996; 134 :1070–1078. doi: 10.1111/j.1365-2133.1996.tb07945.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]62.
Wolters M. Dieta și psoriazisul: date experimentale și dovezi clinice. Br J Dermatol. 2005; 153 (4):706–714. doi: 10.1111/j.1365-2133.2005.06781.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]63.
Barrea L, Macchia PE, Tarantino G, Di Somma C, Pane E, Balato N, Napolitano M, Colao A, Savastano S. Nutriție: un factor cheie de dietă de mediu în severitatea clinică și riscul cardio-metabolic la pacienții de sex masculin psoriazici evaluați prin chestionar de 7 zile de frecvență alimentară. J Transl Med. 2015; 13 :303. doi: 10.1186/s12967-015-0658-y. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]64.
Barrea L, Balato N, Di Somma C, Macchia PE, Napolitano M, Savanelli MC, Esposito K, Colao A, Savastano S. Nutriție și psoriazis: există vreo asociere între severitatea bolii și aderarea la dieta mediteraneană ? J Transl Med. 2015; 13:18 . doi: 10.1186/s12967-014-0372-1. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]65.
Muscogiuri G, Orio F, Colao A. Scrisoare către editor: vitamina D: un medicament minune pentru vindecarea diabetului de tip 2? J Clin Endocrinol Metab. 2016; 101 (4):L43–L44. doi: 10.1210/jc.2016-1342. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]66.
Qi D, Nie X, Cai J. Efectul suplimentării cu vitamina D asupra hipertensiunii în populațiile non-CKD: o revizuire sistemică și meta-analiză. Int J Cardiol. 2016; 227 :177–186. doi: 10.1016/j.ijcard.2016.11.040. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]67.
Orgaz-Molina J, Magro-Checa C, Arrabal-Polo MA, Raya-Álvarez E, Naranjo R, Buendía-Eisman A, Arias-Santiago S. Association of 25-hydroxyvitamin D with metabolic syndrome in patients with psoriasis: a studiu caz-control. Acta Derm Venereol. 2014; 94 (2):142–145. doi: 10.2340/00015555-1642. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]68.
Wise J. NICE sfătuiește anumite grupuri să ia zilnic supliment de vitamina D. BMJ. 2014; 348 :g3349. doi: 10.1136/bmj.g3349. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]69.
Cashman KD, Kiely M. EURRECA-estimarea cerințelor de vitamina D pentru derivarea valorilor de referință dietetice. Crit Rev Food Sci Nutr. 2013; 53 (10):1097–1109. doi: 10.1080/10408398.2012.742862. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]70.
Cashman KD, Kiely M. Aporturi dietetice recomandate pentru vitamina D: de unde provin, ce realizează și cum le putem atinge? Dieta J Hum Nutr. 2014; 27 (5):434–442. doi: 10.1111/jhn.12226. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]71.
Ross AC, Manson JE, Abrams SA, Aloia JF, Brannon PM, Clinton SK, Durazo-Arvizu RA, Gallagher JC, Gallo RL, Jones G, Kovacs CS, Mayne ST, Rosen CJ, Shapses SA. Raportul din 2011 privind aportul de referință alimentar pentru calciu și vitamina D de la Institutul de Medicină: ce trebuie să știe medicii. J Clin Endocrinol Metab. 2011; 96 (1):53–58. doi: 10.1210/jc.2010-2704. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]72.
Holick MF, Binkley NC, Bischoff-Ferrari HA, Gordon CM, Hanley DA, Heaney RP, Murad MH, Weaver CM. Evaluarea, tratamentul și prevenirea deficienței de vitamina D: un ghid de practică clinică a Societății Endocrine. J Clin Endocrinol Metab. 2011; 25 :1911–1930. doi: 10.1210/jc.2011-0385. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]73.
Dawson-Hughes B, Mithal A, Bonjour JP, Boonen S, Burckhardt P, Fuleihan GE, Josse RG, Lips P, Morales-Torres J, Yoshimura N. Declarație de poziție IOF: recomandări de vitamina D pentru adulții în vârstă. Osteoporos Int. 2010; 21 (7):1151–1154. doi: 10.1007/s00198-010-1285-3. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]74.
Lamberg-Allardt C, Brustad M, Meyer HE, Steingrimsdottir L. Vitamina D – o revizuire sistematică a literaturii pentru cea de-a 5-a ediție a recomandărilor de nutriție nordică. Alimente Nutre Res. 2013;57. doi:10.3402/fnr.v57i0.22671. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]75.
Cashman KD, Hill TR, Lucey AJ, Taylor N, Seamans KM, Muldowney S, Fitzgerald AP, Flynn A, Barnes MS, Horigan G, Bonham MP, Duffy EM, Strain JJ, Wallace JM, Kiely M. Estimation of the necesarul alimentar de vitamina D la adulții sănătoși. Am J Clin Nutr. 2008; 88 (6):1535–1542. doi: 10.3945/ajcn.2008.26594. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]76.
Lanham-New SA, Buttriss JL, Miles LM, Ashwell M, Berry JL, Boucher BJ, Cashman KD, Cooper C, Darling AL, Francis RM, Fraser WD, de Groot CP, Hyppönen E, Kiely M, Lamberg-Allardt C, Macdonald HM, Martineau AR, Masud T, Mavroeidi A, Nowson C, Prentice A, Stone EM, Reddy S, Vieth R, Williams CM. Proceedings of the rank forum on vitamin D. Br J Nutr. 2011; 105 (1):144–156. doi: 10.1017/S0007114510002576. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]77.
Outila TA, Mattila PH, Piironen VI, CJ Lamberg-Allardt. Biodisponibilitatea vitaminei D din ciupercile sălbatice comestibile (Cantharellus tubaeformis), măsurată cu un biotest uman. Am J Clin Nutr. 1999; 69 (1):95–98. [ PubMed ] [ Google Scholar ]78.
Calvo MS, Whiting SJ, Barton CN. Fortificarea cu vitamina D în Statele Unite și Canada: starea actuală și nevoile de date. Am J Clin Nutr. 2004; 80 (6 Suppl):1710S–1716S. [ PubMed ] [ Google Scholar ]79.
Ovesen L, Brot C, Jakobsen J. Conținutul alimentar și activitatea biologică a 25-hidroxivitaminei D: un metabolit al vitaminei D care trebuie luat în considerare? Ann Nutr Metab. 2003; 47 (3–4):107–113. doi: 10.1159/000070031. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]80.
Schmid A, Walther B. Conținut natural de vitamina D în produsele de origine animală. Adv Nutr. 2013; 4 (4):453–462. doi: 10.3945/an.113.003780. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]81.
Mattila PH, Valkonen E, Valaja J. Efectul diferitelor suplimente de vitamina D în hrana păsărilor de curte asupra conținutului de vitamina D din ouă și carne de pui. J Agric Food Chim. 2011; 59 (15):8298–8303. doi: 10.1021/jf2012634. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]82.
Kühn J, Schutkowski A, Hirche F, Baur AC, Mielenz N, Stangl GI. Creșterea neliniară a conținutului de vitamina D în ouăle de la puii tratați cu timpi de expunere crescând la lumina ultravioletă. J Steroid Biochem Mol Biol. 2015; 148 :7–13. doi: 10.1016/j.jsbmb.2014.10.015. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]83.
Liu J, Greenfield H, Strobel N, Fraser DR. Influența latitudinii asupra concentrației de vitamina D3 și 25-hidroxi-vitamina D3 din carnea roșie australiană. Food Chim. 2013; 140 (3):432–435. doi: 10.1016/j.foodchem.2012.10.032. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]84.
Rejnmark L, Avenell A, Masud T, Anderson F, Meyer HE, Sanders KM, Salovaara K, Cooper C, Smith HE, Jacobs ET, Torgerson D, Jackson RD, Manson JE, Brixen K, Mosekilde L, Robbins JA, Francis RM, Abrahamsen B. Vitamina D cu calciu reduce mortalitatea: analiza grupată la nivel de pacient a 70.528 de pacienți din opt studii majore de vitamina D. J Clin Endocrinol Metab. 2012; 97 (8):2670–2681. doi: 10.1210/jc.2011-3328. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]85.
Kiely M, Black LJ. Strategii alimentare pentru a menține adecvarea concentrațiilor circulante de 25-hidroxivitamina D. Scand J Clin Lab Invest Suppl. 2012; 243 :14–23. [ PubMed ] [ Google Scholar ]86.
Black LJ, Walton J, Flynn A, Cashman KD, Kiely M. Creșteri mici ale aportului de vitamina D de către adulții irlandezi peste un deceniu arată că sunt necesare inițiative strategice pentru a întări aprovizionarea cu alimente. J Nutr. 2015; 145 (5):969–976. doi: 10.3945/jn.114.209106. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]87.
Seamans KM, Cashman KD. Markeri funcționali existenți și potențial noi ai statusului vitaminei D: o revizuire sistematică. Am J Clin Nutr. 2009; 89 (6):1997S–2008S. doi: 10.3945/ajcn.2009.27230D. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]88.
Departamentul de Agricultură al SUA, Serviciul de Cercetare Agricolă. USDA National Nutrient Database pentru referință standard, ediția 24. 2011. [ Google Scholar ]89.
van den Berg H. Biodisponibilitatea vitaminei D. Eur J Clin Nutr. 1997; 51 (Supliment 1):S76–S79. [ PubMed ] [ Google Scholar ]90.
Grossmann RE, Tangpricha V. Evaluarea substanțelor vehicul asupra biodisponibilității vitaminei D: o revizuire sistematică. Mol Nutr Food Res. 2010; 54 (8):1055–1061. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]91.
Wagner D, Sidhom G, Whiting SJ, Rousseau D, Vieth R. Biodisponibilitatea vitaminei D din brânzeturi și suplimente fortificate este echivalentă la adulți. J Nutr. 2008; 138 (7):1365–1371. [ PubMed ] [ Google Scholar ]92.
Tangpricha V, Koutkia P, Rieke SM, Chen TC, Perez AA, Holick MF. Fortificarea sucului de portocale cu vitamina D: o abordare nouă pentru îmbunătățirea sănătății nutriționale cu vitamina D. Am J Clin Nutr. 2003; 77 (6):1478–1483. [ PubMed ] [ Google Scholar ]93.
Mattila P, Lehikoinen K, Kiiskinen T, Piironen V. Conținutul de colecalciferol și 25-hidroxicolecalciferol al gălbenușului de ou de găină este afectat de conținutul de colecalciferol al furajului. J Agric Food Chim. 1999; 47 (10):4089–4092. doi: 10.1021/jf990183c. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]94.
Jakobsen J, Knuthsen P. Stabilitatea vitaminei D în alimente în timpul gătirii. Food Chim. 2014; 148 :170–175. doi: 10.1016/j.foodchem.2013.10.043. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]95.
Cashman KD. Vitamina D: Cerințe alimentare și fortificarea alimentelor ca mijloc de a ajuta la obținerea unui statut adecvat de vitamina D. J Steroid Biochem Mol Biol. 2015; 148 :19–26. doi: 10.1016/j.jsbmb.2015.01.023. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]96.
Tripkovic L, Lambert H, Hart K, Smith CP, Bucca G, Penson S, Chope G, Hyppönen E, Berry J, Vieth R, Lanham-New S. Comparison of vitamin D2 and vitamin D3 supplementation in raising ser 25- Starea hidroxivitaminei D: o revizuire sistematică și meta-analiză. Am J Clin Nutr. 2012; 95 (6):1357–1364. doi: 10.3945/ajcn.111.031070. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]97.
Shab-Bidar S, Bours S, Geusens PP, Kessels AG, van den Bergh JP. Răspunsul seric 25(OH)D la suplimentarea cu vitamina D3: o analiză de metaregresie. Nutriție. 2014; 30 (9):975–985. doi: 10.1016/j.nut.2013.12.020. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]98.
Autier P, Gandini S, Mullie P. O revizuire sistematică: influența suplimentării cu vitamina D asupra concentrației serice de 25-hidroxivitamina D. J Clin Endocrinol Metab. 2012; 97 (8):2606–2613. doi: 10.1210/jc.2012-1238. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]99.
Zittermann A, Ernst JB, Gummert JF, Börgermann J. Suplimentarea cu vitamina D, greutatea corporală și răspunsul la 25-hidroxivitamina D în ser uman: o revizuire sistematică. Eur J Nutr. 2014; 53 (2):367–374. doi: 10.1007/s00394-013-0634-3. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]100.
Heaney RP, Davies KM, Chen TC, Holick MF, Barger-Lux MJ. Răspunsul seric al 25-hidroxicolecalciferolului uman la administrarea orală prelungită de colecalciferol. Am J Clin Nutr. 2003; 77 (1):204–210. [ PubMed ] [ Google Scholar ]101.
Zittermann A, Prokop S, Gummert JF, Börgermann J. Probleme de siguranță ale suplimentării cu vitamina D. Agenți anticancer Med Chem. 2013; 13 (1):4–10. doi: 10.2174/187152013804487290. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]102.
Grupul EFSA pentru produse dietetice, nutriție și alergii (NDA). Opinie științifică privind nivelul maxim tolerabil de aport de vitamina D. EFSA J. 2012;10:1–45.103.
Davidson MB, Duran P, Lee ML, Friedman TC. Suplimentarea în doze mari de vitamina D la persoanele cu prediabet și hipovitaminoză D. Îngrijirea diabetului. 2013; 36 (2):260–266. doi: 10.2337/dc12-1204. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]104.
Jorde R, Strand Hutchinson M, Kjærgaard M, Sneve M, Grimnes G. Suplimentarea cu doze mari de vitamina D la subiecții fără deficit de vitamina D poate avea efecte negative: date cumulate din patru studii de intervenție în Tromsø ISRN Endocrinol . 2013; 2013 :348705. doi: 10.1155/2013/348705. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]105.
Brouwer-Brolsma EM, Bischoff-Ferrari HA, Bouillon R, Feskens EJ, Gallagher CJ, Hypponen E, Llewellyn DJ, Stoecklin E, Dierkes J, Kies AK, Kok FJ, Lamberg-Allardt C, Moser U, Pilz S, Saris WH, van Schoor NM, Weber P, Witkamp R, Zittermann A, de Groot LC. Vitamina D: Primim suficient? O discuție între experții în vitamina D pentru a face un pas către armonizarea aportului de referință alimentar pentru vitamina D în toată Europa. Osteoporos Int 2013;24(5):1567–1577. [ PubMed ]106.
Fu LW, Vender R. Rolul sistemic al vitaminei d în tratamentul psoriazisului și sindromului metabolic. Dermatol Res Pract. 2011; 2011 :276079. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]107.
Lakka HM, Laaksonen DE, Lakka TA, Niskanen LK, Kumpusalo E, Tuomilehto J, Salonen JT. Sindromul metabolic și mortalitatea totală și cardiovasculară la bărbații de vârstă mijlocie. JAMA. 2002; 288 (21):2709–2716. doi: 10.1001/jama.288.21.2709. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]108.
Abramovits W. Calcitriol 3 microg/g unguent: un adaos eficient și sigur la armamentar în terapia topică a psoriazisului. J Drugs Dermatol. 2009; 8 (8 Suppl):s17–s22. [ PubMed ] [ Google Scholar ]109.
van de Kerkhof PC. Tratamentul topic al psoriazisului. Clin Exp Dermatol. 2005; 30 (2): 205–208. doi: 10.1111/j.1365-2230.2005.01719.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]110.
Merola JF, Han J, Li T, Qureshi AA. Nicio asociere între aportul de vitamina D și psoriazisul incident în rândul femeilor din SUA. Arch Dermatol Res. 2014; 306 (3):305–307. doi: 10.1007/s00403-013-1426-6. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]111.
Ezquerra GM, Regana MS, Millet PU. Combinație de acitretin și calcitriol oral pentru tratamentul psoriazisului în plăci. Acta Derma Venereol. 2007; 87 :449–450. doi: 10.2340/00015555-0290. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]112.
Azfar RS, Gelfand JM. Psoriazis și boli metabolice: epidemiologie și fiziopatologie. Curr Opin Rheumatol. 2008; 20 (4):416–422. doi: 10.1097/BOR.0b013e3283031c99. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]113.
Barrea L, Macchia PE, Di Somma C, Napolitano M, Balato A, Falco A, Savanelli MC, Balato N, Colao A, Savastano S. Unghiul de fază bioelectrică și psoriazisul: o asociere nouă cu severitatea psoriazisului, calitatea vieții și sindrom metabolic. J Transl Med. 2016; 14 (1): 130. doi: 10.1186/s12967-016-0889-6. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]114.
Santos M, Fonseca HM, Jalkh AP, Gomes GP, Cavalcante AS. Obezitate și dislipidemie la pacienții cu psoriazis tratați la o clinică dermatologică din Manaus. Un Bras Dermatol. 2013; 88 :913–916. doi: 10.1590/abd1806-4841.20132090. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]115.
Barrea L, Nappi F, Di Somma C, Savanelli MC, Falco A, Balato A, Balato N, Savastano S. Environmental Risk Factors in Psoriasis: The Point of View of the Nutritionist. Int J Environ Res Public Health. 2016;13(5) [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ]116.
Carrascosa JM, Rocamora V, Fernandez-Torres RM, Jimenez-Puya R, Moreno JC, Coll-Puigserver N, et al. Obezitate și psoriazis: natura inflamatorie a obezității, relația dintre psoriazis și obezitate și implicații terapeutice. Actas Dermosifiliogr. 2014; 105 :31–44. doi: 10.1016/j.ad.2012.08.003. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]117.
Debbaneh M, Millsop JW, Bhatia BK, Koo J, Liao W. Dieta și psoriazisul, partea I: impactul intervențiilor de scădere în greutate. J Am Acad Dermatol. 2014; 71 :133–140. doi: 10.1016/j.jaad.2014.02.012. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]118.
Wolk K, Mallbris L, Larsson P, Rosenblad A, Vingard E, Stahle M. Greutatea corporală excesivă și fumatul se asociază cu un risc ridicat de apariție a psoriazisului în plăci. Acta Derm Venereol. 2009; 89 :492–497. doi: 10.2340/00015555-0711. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]119.
Beygi S, Lajevardi V, Abedini R. Proteina C-reactivă în psoriazis: o revizuire a literaturii. J Eur Acad Dermatol Venereol: JEADV. 2014; 28 :700–711. doi: 10.1111/jdv.12257. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]120.
Tobin AM, Hackett CB, Rogers S, Collins P, Richards HL, O’Shea D și colab. Indicele de masă corporală, circumferința taliei și HOMA-IR se corelează cu zona psoriazisului și indicele de severitate la pacienții cu psoriazis care primesc fototerapie. Br J Dermatol. 2014; 171 :436–438. doi: 10.1111/bjd.12914. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]121.
Bosy-Westphal A, Booke CA, Blocker T, Kossel E, Goele K, Later W, et al. Locul de măsurare a circumferinței taliei afectează acuratețea acesteia ca indice al grăsimii subcutanate viscerale și abdominale la o populație caucaziană. J Nutr. 2010; 140 :954–961. doi: 10.3945/jn.109.118737. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]122.
Jensen MD. Rolul distribuției grăsimii corporale și complicațiile metabolice ale obezității. J Clin Endocrinol Metab. 2008; 93 : S57–S63. doi: 10.1210/jc.2008-1585. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]123.
Toussirot E, Aubin F, Dumoulin G. Relații între țesutul adipos și psoriazis, cu sau fără artrită. Front Immunol. 2014; 5 :368. doi: 10.3389/fimmu.2014.00368. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]124.
Klöting N, Blüher M. Disfuncția adipocitelor, inflamația și sindromul metabolic. Rev Endocr Metab Disord. 2014; 15 (4):277–287. doi: 10.1007/s11154-014-9301-0. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]125.
Prasad P, Kochhar A. Interacțiunea dintre vitamina D și sindromul metabolic: o revizuire. Diabetol Metab Syndr. 2016; 10 :105–112. doi: 10.1016/j.dsx.2015.02.014. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]126.
Wolk K, Sabat R. Adipokines în psoriazis: o legătură importantă între inflamația pielii și modificările metabolice. Rev Endocr Metab Disord. 2016 [ PubMed ] [ Google Scholar ]127.
Devaraj S, Jialal G, Cook T, Siegel D, Jialal I. Niveluri scăzute de vitamina D la adulții din America de Nord cu sindrom metabolic. Horm Metab Res. 2011; 43 (1):72–74. doi: 10.1055/s-0030-1268485. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]128.
Baz-Hecht M, Goldfine AB. Impactul deficitului de vitamina D asupra diabetului zaharat și a riscului cardiovascular. Curr Opin Endocrinol Diabet Obez. 2010; 17 (2):113–119. doi: 10.1097/MED.0b013e3283372859. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]129.
Earthman CP, Beckman LM, Masodkar K, Sibley SD. Legătura dintre obezitate și concentrații circulante scăzute de 25-hidroxivitamina D: considerații și implicații. Int J Obes. 2012; 36 :387–396. doi: 10.1038/ijo.2011.119. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]130.
Ju SY, Jeong HS, Kim DH. Starea vitaminei D din sânge și sindromul metabolic la populația generală adultă: o metaanaliză doză-răspuns. J Clin Endocrinol Metab. 2014; 99 (3):1053–1063. doi: 10.1210/jc.2013-3577. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]131.
Vimaleswaran KS, Berry DJ, Lu C, Tikkanen E, Pilz S, Hiraki LT, Cooper JD, Dastani Z, Li R, et al. Relația cauzală între obezitate și starea vitaminei D: analiză de randomizare mendeliană bidirecțională a mai multor cohorte. PLoS Med. 2013; 10 :e1001383. doi: 10.1371/journal.pmed.1001383. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]132.
Barrea L, Savastano S, Di Somma C, Savanelli MC, Nappi F, Albanese L, Orio F, Colao A. Stare scăzută a vitaminei D serice, poluare a aerului și obezitate: o legătură periculoasă. Rev Endocr Metab Disord. 2016 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Articole din
Reviews in Endocrine & Metabolic Disorders sunt furnizate aici prin amabilitatea lui
La pacienții cu leucemie limfocitară cronică (LLC) sau limfom limfocitar mic (SLL), doze mari de curcumină și vitamina D ar putea ajuta la stabilizarea bolii, potrivit unei noi cercetări prezentate la reuniunea anuală a Societății Americane de Hematologie din 2018 din San Diego.
La pacienții cu leucemie limfocitară cronică (LLC) sau limfom limfocitar mic (SLL), doze mari de curcumină și vitamina D ar putea ajuta la stabilizarea bolii, potrivit unei noi cercetări prezentate la reuniunea anuală a Societății Americane de Hematologie (ASH) din 2018 din San Diego . .
Ambele tipuri de limfom non-Hodgkin , LLC/SLL sunt boli similare, cu creștere lentă, în diferite locații ale corpului: în sânge și măduvă osoasă în LLC și ganglionii limfatici în SLL. După cum au observat cercetătorii în studiul lor, cele mai multe tratamente actuale pentru LLC/SLL sunt necurative și au toxicități frecvente. Mai multe studii au indicat, de asemenea, că tratamentul precoce nu garantează o supraviețuire globală mai lungă.
Studiile clinice anterioare au arătat că curcumina, o substanță chimică derivată din turmeric, și vitamina D sunt ambele sigure în doze mari pentru pacienții cu tumori solide. În plus, cercetarea prezentată la ASH observă că s-a descoperit că curcumina perturbă interacțiunile celulelor LLC, induce moartea celulelor independent de deteriorarea ADN-ului și reglează în creștere nivelul receptorilor de vitamina D în celulele maligne.
Având în vedere acest lucru, cercetătorii și-au propus să examineze dacă combinația de curcumină și vitamina D ar putea întârzia în siguranță progresia bolii la pacienții cu LLC/SLL. În faza II, studiu deschis, echipa a înrolat un total de 35 de pacienți netratați anterior cu LLC/SLL asimptomatici, în stadiul 0 până la 2.
Majoritatea pacienților (51%) au fost bărbați cu LLC (97%); 51% erau stadiul 0, iar 49% erau stadiul I. Vârsta medie a fost de 60 de ani. Cei 30 de pacienți evaluabili au început prin a primi 8 grame de curcumină zilnic timp de o săptămână, apoi au adăugat 10.000 UI de vitamina D3 pe cale orală. Ambele tratamente au fost luate timp de până la șase cicluri de 4 săptămâni.
Pacienții au primit o medie de 5 cicluri, iar tratamentul a fost bine tolerat. Cele mai frecvente efecte secundare au fost diaree/tulburări gastrointestinale la 69% dintre pacienți, dintre care 14% au experimentat acest lucru la gradul 3.
Optsprezece pacienți au finalizat toate cele 6 cicluri, în timp ce 10 și-au retras consimțământul, 4 au întrerupt tratamentul din cauza efectelor adverse și boala a 3 pacienți a progresat în timpul tratamentului.
Obiectivul primar al studiului a fost rata de răspuns global (ORR), în timp ce obiectivele secundare au inclus supraviețuirea fără evenimente (EFS), timpul până la următorul tratament supraviețuirea globală (OS) și timpul până la următorul tratament. Cercetătorii au evaluat, de asemenea, nivelurile activității curcuminei și vitaminei D din celulele LLC utilizând citometria în flux.
Cel mai bun răspuns a fost boala stabilă la 28 din cei 30 de pacienți evaluabili (93%). După o urmărire mediană de 29 de luni, EFS a fost de 72%, 74,1% nu au început un nou tratament cu LLC, iar OS a fost de 100%.
Deși nu au fost observate răspunsuri, majoritatea pacienților evaluabili și-au menținut boala stabilă în timpul tratamentului.
Cercetătorii au concluzionat că, deoarece combinația de curcumină și vitamina D în doză mare este sigură și bine tolerată, este acum planificată o urmărire suplimentară extinsă pentru a examina modul în care acest tratament are impact asupra progresiei pe termen lung a bolii la pacienții cu LLC/SLL.
Insuficiența de vitamina D în fibroza chistică este frecventă. Vitamina D3 este în prezent preferată față de D2. Ne-am propus să studiem eficacitatea vitaminei D2 și D3 la creșterea concentrațiilor serice de 25-hidroxivitamina D (s25OHD) și efectul acestora asupra sănătății respiratorii în fibroza chistică.
Subiecte/Metode:
Saisprezece pacienti cu CF au fost randomizati pentru a primi vitamina D2 sau D3 sau pentru a servi drept martori. Doza inițială de 5000 UI (<16 ani) sau 7143 UI/zi ( ⩾ 16 ani) a fost ajustată în continuare individual. Trei luni de intervenție au fost urmate de două de eliminare (ClinicalTrials.gov NCT01321905).
Rezultate:
Pentru a crește s25OHD, doza zilnică medie de vitamina D2 și D3 a trebuit să crească până la 15650 și, respectiv, 8184 UI. Grupul combinat de pacienți tratați cu vitamina D2 și D3 a scăzut IL-8 plasmatic ( P <0,05). Pacienții au furnizat vitamina D3 și a îmbunătățit FVC la sfârșitul studiului ( P <0,05). Modificarea s25OHD a fost corelată pozitiv cu modificările scorului respirator al calității vieții la adulți la sfârșitul suplimentării ( P = 0,006, r = 0,90) și cu modificări ale VEMS ( P = 0,042, r = 0,62) și FVC ( P = 0,036, r = 0,63) la o lună de spălare.
Concluzii:
Suplimentarea cu vitamina D poate contribui la reducerea inflamației și la îmbunătățirea funcției pulmonare în CF.
Introducere
În fibroza chistică (FC), cauza majoră a morbidității și mortalității este boala pulmonară progresivă determinată de infecțiile acute recurente ale căilor respiratorii și colonizarea pulmonară bacteriană cronică. 1 Insuficiența de vitamina D este frecventă în FC în ciuda suplimentării cu vitamina D. 2 , 3 Pe lângă importanța sa pentru sănătatea oaselor, vitamina D acționează ca un agent modulator imun puternic cu efecte complexe. 4 , 5 În FC, concentrațiile de vitamina D au fost asociate cu funcția pulmonară 2 , 6 cu numărul anual de exacerbări pulmonare 7 și cu nivelurile serice totale de IgG. 2
Recomandările actuale pentru suplimentarea cu vitamina D în CF au fost concepute cu accent pe sănătatea oaselor. Datorită eficienței sale mai mari la creșterea 25-hidroxivitamina D (s25OHD) în ser, vitamina D3 (D3) este în prezent preferată față de vitamina D2 (D2). Cele mai multe dintre recomandări se bazează pe consens din cauza lipsei de cunoștințe privind raportul beneficiu-siguranță. 8 , 9
În prezentul studiu pilot, scopul principal a fost de a stabili o strategie eficientă de dozare o dată pe zi și de a investiga eficacitatea D2 și D3 la concentrații crescânde de s25OHD. Scopul secundar a fost de a explora efectul intervențiilor asupra concentrațiilor de citokine și sănătății respiratorii.
Subiecte și metode
Design de probă
Studiul a fost aprobat de Consiliul regional de evaluare etică din Stockholm, Suedia (2009/1723-31/1). Pacienții au fost înrolați între 9 aprilie 2010 și 16 mai 2011. Studiul a fost efectuat în conformitate cu Declarația de la Helsinki din 1975, revizuită în 1983. Șaisprezece pacienți cu FC au fost randomizați pentru a primi fie D2, fie D3 sau pentru a deveni un control (Figura suplimentară E1 ). Pacienții randomizați în brațele de intervenție au primit o doză inițială de 35 000 UI (dacă <16 ani) sau 50 000 UI (dacă ⩾16 ani) D2 sau D3 pe săptămână. Doza săptămânală a fost administrată ca șapte doze o dată pe zi. Grupul de control nu a primit nicio vitamina D suplimentară. Toți pacienții studiului și-au continuat suplimentele obișnuite cu vitamine neschimbate. Studiul a fost deschis și a constat în 3 luni de suplimentare urmate de 2 luni de eliminare. Treisprezece pacienți au finalizat studiul și au fost analizați. Rezultatul primar al studiului a fost s25OHD total (tot-s25OHD) la vizita de 3 luni. Scopul suplimentării a fost de a ajunge la tot-s25OHD>100 nmol/l (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01321905). Mai multe informații sunt disponibile în Informații suplimentare online .
Rezultate
Nu au existat diferențe semnificative în caracteristicile inițiale între brațele de studiu ( Tabelul suplimentar E1 ). Un pacient din fiecare braț de studiu a părăsit studiul la scurt timp după finalizarea vizitei inițiale. Cei 13 pacienți care au finalizat studiul au fost incluși în analize ( Tabelul suplimentar E2 ). Pentru unele analize, pacienții randomizați pentru a primi D2 sau D3 au fost grupați într-un singur grup ( Tabelul suplimentar E3 ). Aderența la tratamentul cu vitamina D a fost în general foarte bună (scor median 7/7; cel mai mic scor 5/7).
Nu au existat diferențe în nivelurile tot-s25OHD sau s25OHD liber (free-s25OHD) între grupuri la momentul inițial. Grupul de control nu și-a schimbat nici tot-s25OHD, nici free-s25OHD pe tot parcursul studiului. La sfârșitul suplimentării, doza totală medie (sd) ingerată D2 și D3 a fost de 771,173 (296,870) și, respectiv, 598,066 (132,126) UI. În acest moment, grupul D3 a avut tot-s25OHD mai mare decât au avut martorii ( P = 0,019), ceea ce nu a fost cazul grupului D2 ( Tabelul 1 , Figura 1a) .). În conformitate cu aceasta, toți pacienții din ambele brațe de intervenție au avut tot-s25OHD> 75 nmol/l la sfârșitul suplimentării. Niciunul dintre pacienții alocați grupului D2 nu a atins obiectivul de 100 nmol/l, în timp ce doi din cinci pacienți din grupul D3 au atins acest obiectiv. Calculul de putere post-hoc a arătat că sunt necesari cinci pacienți pentru a găsi o diferență de 25 de unități în tot-s25OHD (sfârșitul intervenției în comparație cu valoarea inițială) în 70% din cazuri. În grupul combinat al tuturor pacienților care au primit vitamina D, s25OHD gratuit a scăzut în timpul spălării și a fost semnificativ mai mic decât cel la momentul inițial ( Figura 1b ). Tot-s25OHD la sfârșitul suplimentării s-a corelat strâns cu doza totală de vitamina D ( Figura 1c ).Tabelul 1 Concentrația Tot-s25OHD, FVC și FEF25% la pacienții care finalizează studiul
Pacienții randomizați pentru a primi D2 sau D3 au prezentat niveluri scăzute de IL-8 în plasmă la sfârșitul suplimentării. Mai mult, IL-8 a rămas scăzut atât la 1 lună, cât și la 2 luni de spălare, în comparație cu valoarea inițială ( Figura 1d ). La sfârșitul studiului, modificarea IL-1β față de valoarea inițială a fost corelată negativ cu modificarea liber-s25OHD ( Figura 1e ). La sfârșitul suplimentării, modificarea față de valoarea inițială a s25OHD liber a fost invers corelată cu modificările numărului de neutrofile ( Figura 1f ). La 1 lună de spălare, modificarea numărului de neutrofile a continuat să fie invers corelată cu modificarea tot- și free-s25OHD. În special, modificările numărului de neutrofile au urmat mai îndeaproape schimbările în s25OHD liber decât modificările în tot-s25OHD (Figurile suplimentare E2–E3 ).
La momentul inițial, tot-s25OHD s-a corelat pozitiv cu scorul respirator al calității vieții (QoL) pentru adulți ( Figura suplimentară E4 ). Mai mult, modificarea de la valoarea inițială a s25OHD liber la sfârșitul suplimentării s-a corelat pozitiv cu modificarea scorului QoL-respirator la adulți ( Figura 1g ). La momentul inițial, tot-s25OHD s-a corelat pozitiv cu volumul expirator forțat în 1 s (FEV1), FEV1 exprimat ca procent FVC (FEV%) și fluxul expirator forțat la 75% din FVC (FEF75%) (Figurile suplimentare E5-E7 ) . Pacienții alocați pentru a servi drept martori au avut tendința de a-și scădea fluxul expirator forțat la 25% din FVC (FEF25%) la vizitele de 2 și 5 luni, comparativ cu valoarea inițială (Tabelul 1) .). Pacienții alocați brațului D3 și-au îmbunătățit capacitatea vitală forțată (FVC) la ultima vizită de studiu în comparație cu valoarea inițială, în timp ce cei care au primit D2 nu și-au schimbat funcția pulmonară pe tot parcursul studiului (Tabelul 1 ) . La 1 lună de spălare, modificarea tot-s25OHD față de valoarea inițială a fost corelată pozitiv cu modificările FEV1 și FVC ( Figurile 1h–i ).
rezumat
Acest studiu pilot sugerează că sunt necesare doze mari pentru a îmbunătăți starea vitaminei D la pacienții cu CF. Suplimentarea cu vitamina D poate afecta pozitiv sistemul imunitar la pacienții cu FC, ceea ce ar putea duce în cele din urmă la o mai bună funcție respiratorie. Rezultatele sugerează, de asemenea, posibilitatea ca free-s25OHD să fie o corelație mai bună a impactului clinic al tratamentului cu vitamina D, în comparație cu tot-s25OHD utilizat în prezent. Sunt necesare studii mai mari pe termen lung controlate cu placebo pentru a testa noile ipoteze generate de acest studiu pilot.
Referințe
Bush A, Bilton D, Hodson M (eds). Fibroza chistică a lui Hodson și Geddes , ediția a 4-a. CRC Press: Londra, Marea Britanie, 2015.CarteGoogle Academic
Pincikova T, Nilsson K, Moen IE, Karpati F, Fluge G, Hollsing A et al . Relația inversă între vitamina D și imunoglobulina G totală seric în studiul nutrițional al fibrozei chistice scandinave. Eur J Clin Nutr 2011; 65 : 102–109.ArticolCASGoogle Academic
Norton L, Pagina S, Sheehan M, Mazurak V, Brunet-Wood K, Larsen B . Prevalența statusului inadecvat al vitaminei D și a factorilor asociați la copiii cu fibroză chistică. Nutr Clin Pract 2015; 30 : 111–116.ArticolGoogle Academic
Bouillon R, Carmeliet G, Verlinden L, van Etten E, Verstuyf A, Luderer HF et al . Vitamina D și sănătatea umană: lecții de la șoarecii nuli ai receptorului de vitamina D. Endocr Rev 2008; 29 : 726–776.ArticolCASGoogle Academic
Di Rosa M, Malaguarnera M, Nicoletti F, Malaguarnera L . Vitamina D3: un imuno-modulator util. Imunologie 2011; 134 : 123–139.ArticolCASGoogle Academic
Sexauer WP, Hadeh A, Ohman-Strickland PA, Zanni RL, Varlotta L, Holsclaw D și colab . Deficitul de vitamina D este asociat cu disfuncția pulmonară în fibroza chistică. J Cyst Fibros 2015; 14 : 497–506.ArticolCASGoogle Academic
Vanstone MB, Egan ME, Zhang JH, Carpenter TO . Asocierea dintre nivelul seric de 25-hidroxivitamina D și exacerbările pulmonare în fibroza chistică. Pediatr Pulmonol 2015; 50 : 441–446.ArticolGoogle Academic
Sermet-Gaudelus I, Bianchi ML, Garabedian M, Aris RM, Morton A, Hardin DS et al . Ghidurile europene de mineralizare osoasă a fibrozei chistice. J Cyst Fibros 2011; 10 : S16–S23.ArticolGoogle Academic
Tangpricha V, Kelly A, Stephenson A, Maguiness K, Enders J, Robinson KA și colab . O actualizare privind screening-ul, diagnosticul, managementul și tratamentul deficienței de vitamina D la persoanele cu fibroză chistică: recomandări bazate pe dovezi de la Fundația pentru fibroză chistică. J Clin Endocrinol Metab 2012; 97 : 1082–1093.ArticolCASGoogle Academic
Acest studiu a fost susținut de Institutul Karolinska, Consiliul Județean Stockholm, Stiftelsen Samariten, Erica Lederhausens Minnesstiftelse, Asociația Suedeză de Fibroză Chistică, Stiftelsen Frimurare Barnhuset i Stockholm, Consiliul Suedez de Cercetare, Fundația pentru Inimă și Plămân și Societatea Suedeză pentru Cancer. DPP este beneficiarul unei burse postdoctorale de la Institutul Canadien de Cercetare în Sănătate. Studiul a fost înregistrat pe ClinicalTrials.gov ca NCT01321905.
Contribuții ale autorului
TP și LH au conceput studiul și au conturat ipotezele. TP a colectat datele, le-a analizat și interpretat, cu contribuția LH, DPP, MFT și JS. TP a scris articolul, cu contribuții din partea LH, JS, DPP și MFT; TP și LH au avut responsabilitatea principală pentru conținutul final. Toți autorii au citit și au aprobat manuscrisul final.
Informatia autorului
Note de autor
T PincikovaAdresă actuală: 4Adresă actuală: Cercetare în domeniul respirației, alergiilor și somnului, Universitatea din Uppsala, Uppsala, Suedia.,
Autori și afilieri
Centrul CF din Stockholm, Spitalul Universitar Karolinska Huddinge, Stockholm, SuediaT Pincikova & L Hjelte
Divizia de Pediatrie, Departamentul de Știință Clinică, Intervenție și Tehnologie, Institutul Karolinska, Stockholm, SuediaT Pincikova & L Hjelte
Departamentul de Medicină, Centrul de Medicină Infecțioasă, Institutul Karolinska, Spitalul Universitar Karolinska, Stockholm, SuediaT Pincikova, D Paquin-Proulx, JK Sandberg și M Flodström-Tullberg
Datele din manuscris au fost prezentate la o întâlnire: a 36-a Conferință Europeană de Fibroză Chistică, Lisabona, Portugalia, 14 iunie 2013, Rezumat WS16.3.
Informații suplimentare însoțesc această lucrare pe site-ul European Journal of Clinical Nutrition
Această lucrare este licențiată în baza unei licențe internaționale Creative Commons Atribuire-NeComercial-Fără Derivate 4.0. Imaginile sau alte materiale ale terților din acest articol sunt incluse în licența Creative Commons a articolului, cu excepția cazului în care se indică altfel în linia de credit; dacă materialul nu este inclus sub licența Creative Commons, utilizatorii vor trebui să obțină permisiunea deținătorului licenței pentru a reproduce materialul. Pentru a vedea o copie a acestei licențe, vizitați http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/
Apariția noii imunoterapii cu inhibitori ai punctului de control imun (CKI) revoluționează în prezent lumea oncologiei, atât în cazul cancerului avansat, cât și în cel timpuriu.
După aprobarea anticorpului anti-CTLA-4 ipilimumab pentru tratamentul sistemic al melanomului metastatic, a avut loc o cascadă de indicații terapeutice ulterioare ale CKI ulterioare pentru mai multe tipuri de cancer avansate în ultimul deceniu [1 , 2 ] . De asemenea, anticorpii anti-CTLA-4, anti-PD-1 și anti-PD-L1 sunt în prezent în studiu pentru stabilirea adjuvantului în mai multe tipuri de cancer după primele date pozitive încă provenite de la melanom [2 , 3 ] .
Marea provocare a blocării punctelor de control imun este încă reprezentată de lipsa factorilor predictivi consecvenți. În ciuda dovezilor de condiții care favorizează răspunsul la CKI, de exemplu, deficiența de reparare a nepotrivirii [ 4 ], expresia PD-L1, sarcina mutațională mare, pierderea funcției genelor implicate în prezentarea antigenului și semnalizarea IFN-γ printre multe altele [ 5 , 6 ] , fiecare dintre acestea reprezintă un marker imperfect, a cărui negativitate nu exclude un răspuns bun la imunoterapie. Mai multe studii investighează încă biomarkeri potențial predictivi.
Rolul nivelurilor sanguine de vitamina D (25[OH]D, calcidiol) a fost explorat în mare măsură în domeniul cancerului, variind de la evaluarea hipovitaminozei D la populațiile de pacienți cu cancer până la investigarea posibilului rol profilactic al suplimentării cu vitamina D la prevenirea cancerului, bazându-se pe dovezile preclinice ale unui efect antiproliferativ al calcitriolului [ 7 , 8 ]. Pe de altă parte, este bine cunoscut faptul că rolul formei active a vitaminei D (1,25[OH] 2 D, calcitriol) și al receptorului vitaminei D (VDR) este crucial pentru activarea corectă a sistemului imunitar, în special pentru diferențierea celulelor T și funcția lor efectoră [ 9]. Aceste dovezi, în opinia noastră, constituie rațiunea unei posibile legături esențiale între vitamina D și noua imunoterapie anticanceroasă cu CKI, al cărei scop principal este activarea celulelor T ( Figura 1 ).
Figura 1. Rolul semnalizării vitaminei D și a receptorilor de vitamina D în activarea celulelor T.25(OH)D3 circulant este absorbit de celulele T şi transformat în forma activă (1,25[OH] 2D3 ) prin CYP27B1 . VDR se leagă la 1,25(OH ) 2D3și se dimerizează cu RXR. Complexul VDR/RXR se translocă în nucleu și induce transcripția PLC-γ1 prin interacțiunea cu VDRE pe gene specifice. Semnalizarea TCR induce, de asemenea, transcripția CYP27B1 și a VDR. După angajarea TCR, ZAP 70 poate fosforila și activa PLC-y1. Odată activat, PLC-γ1 poate cataliza hidroliza PIP2 în IP3 și DAG. IP3 crește nivelurile citoplasmatice de calciu, rezultând importul nuclear de NFAT-1. DAG activează PKC, care este responsabil de inducerea NF-kB. Factorii de transcripție NFAT-1 și NF-kB se translocă în nucleu și mediază transcripția citokinelor implicate în răspunsul celulelor T, cum ar fi IL-2, IFN-y și GM-CSF. ZAP70 este, de asemenea, responsabil de activarea cascadei MAPK. Interacțiunea dintre PD-1 și PD-L1 (care poate fi exprimată pe suprafața celulei tumorale sau a celulei prezentatoare de antigen) reduce răspunsul celulelor T prin inhibarea ZAP70 de către SHP2. Anticorpii monoclonali anti-PD-1, care vizează receptorul PD-1 de pe suprafața celulelor T și previn legarea cu ligandul său PD-L1, blochează acest semnal inhibitor și sporesc răspunsul imun.Ag: Antigen; DAG: diacilglicerol; PLC-y1: fosfoinozitid fosfolipaza C-y1; PKC: protein kinaza C; RXR: receptor retinoid X; TCR: receptor de celule T; VDR: receptor de vitamina D; VDRE: element sensibil la vitamina D.
Interesant este că majoritatea celulelor imune exprimă VDR și dețin enzima CYP27B1, utilizată pentru conversia internă a 25(OH)D circulant în ligand VDR activ calcitriol. De fapt, nivelurile circulante ale vitaminei D sunt prea scăzute pentru a afecta răspunsurile imune in vivo , iar reglarea imună în creștere de către calcitriol este dependentă de doză [ 9 , 10 ]. Nu numai celulele prezentatoare de antigen, cum ar fi monocitele, macrofagele și celulele dendritice, dar și celulele T activate sunt capabile să producă 1,25(OH) 2D în concentrații suficient de mari pentru a afecta genele care răspund la vitamina D, prin legarea elementelor care răspund la vitamina D. Aceste semnale reglează enzima fosfoinozitid fosfolipaza C-γ1 (PLC-γ1), o moleculă pivot pentru calea de semnalizare clasică a receptorului celulelor T (TCR) (Figura 1 ) [ 6 , 8 ]. La rândul său, declanșarea specifică antigenului a TCR exprimată pe suprafața celulelor T naive are efect intracelular de a regla VDR, sporind astfel semnalizarea vitaminei D și stabilind un cerc virtuos de activare a limfocitelor T [9 ] . Mai mult, s-a demonstrat că un mecanism de feedback negativ dependent de VDR controlează potențialele suprareacții ale sistemului imunitar, de exemplu, prin inhibarea mediată de VDR a transcripției genei IL-2 (IL-2 este secretată de celulele T ca răspuns la activarea TCR și este necesară pentru proliferarea lor) [ 9 ].
Aceste mecanisme explică modul în care echilibrul rezultat din interacțiunea calcitriol-VDR are ca rezultat o activare controlată a diferențierii celulelor T și a funcției efectoare, permițând un răspuns adecvat împotriva infecțiilor sau cancerului după prezentarea antigenului, evitând în același timp activarea autoimună excesivă [11 ] . Acest lucru este, de asemenea, dovedit indirect de asocierea găsită între nivelurile serice scăzute de vitamina D și dezvoltarea bolilor autoimune, într-adevăr cunoscute ca fiind dependente de latitudine (datorită expunerii scăzute la lumina soarelui la grade mai mari de latitudine) [12, 13 ] și prin legătura dintre nivelurile serice scăzute de 25(OH)D și susceptibilitatea mai mare la diferite infecții [ 14-16 ].
Cu scopul de a prezice posibilul răspuns al celulelor T la blocarea punctului de control imun la pacienții cu cancer, credem că nu putem ignora rolul semnificativ al vitaminei D în echilibrarea inflamației și a autoimunității. Evident, nu ne așteptăm ca totul să fie liniar și alte variabile imprevizibile au nevoie de o analiză atentă în afară de simplele niveluri serice de 25(OH)D. Dintre acestea, ar trebui luate în considerare variațiile alelice ale VDR (inclusiv variantele nefuncționale) și modularea VDR de către mai multe semnale extracelulare și intracelulare [ 9 ]. Mai mult decât atât, proteina care leagă vitamina D poate juca, de asemenea, un rol important, inhibând răspunsul celulelor T indus de 25(OH)D prin sechestrarea calcidiolului și blocând conversia acestuia în calcitriol în celulele T [11] .]. Interesant, scăderea proteinei de legare a vitaminei D a fost puternic asociată cu supraviețuirea globală mai lungă la pacienții cu cancer renal avansat tratați cu atezolizumab (anti-PD-L1 CKI), din analiza biomarkerilor exploratori a unui studiu important de fază Ia de McDermott și colab . (Raportul de risc [HR]: 3,38; IC 95%: 1,45–7,89), confirmând afirmația noastră anterioară despre această problemă cheie suplimentară [ 17 ].
Cu toate acestea, având în vedere prevalența extrem de ridicată a hipovitaminozei D la pacienții cu cancer [ 7 , 18 ], s-ar putea face o considerație inițială cu privire la posibila utilitate a suplimentării candidaților la blocarea punctului de control imun. Recunoașterea nivelurilor scăzute de 25(OH)D ca o consecință a inflamației cronice mai degrabă decât a cauzei, precum și renunțarea la rațiunea strategiei de pierdere a unei suplimente profilactice pentru prevenirea cancerului la subiecții sănătoși [8], a condus la explicarea unui astfel de incidența ridicată a deficitului de vitamine în rândul pacienților cu cancer avansat.
De exemplu, am evaluat nivelurile bazale de vitamina D la pacienții cu cancer renal metastatic care urmează tratament cu CKI [ 19] .]. Dintre primii zece pacienți consecutivi, toți pretratați cu inhibitori de tirozin kinază, nivelurile de 25(OH)D evaluate înainte de primul tratament cu nivolumab (anti-PD1 CKI) au evidențiat deficiență în 80% din cazuri (opt pacienți). Hipovitaminoza a fost severă (<20 ng/ml) în șapte cazuri și moderată (<30 ng/ml) într-unul. Singurii doi pacienți fără deficiență aveau valori ale vitaminei D aproape de limita inferioară a normalității. Suplimentarea orală cu vitamina D a fost administrată atunci când a fost necesar, probabil confundând posibila influență a deficienței de vitamina D asupra rezultatului CKI. Valorile normale ale vitaminei D după 2 luni de terapie au fost recuperate în majoritatea cazurilor. Interesant, singurul pacient care a obținut un răspuns obiectiv bun la tratament a avut valori normale ale vitaminei D înainte de terapie.
Suplimentarea profilactică sau adjuvantă de vitamina D în scop anticancer poate fi inutilă din cauza bazei slabe a unui posibil efect antiproliferativ. Dimpotrivă, ipotezând o rațiune imunologică, eficacitatea vitaminei D ca un fel de „agent anticancerigen” poate fi strâns legată de prezența antigenelor.
Într-adevăr, nu este surprinzător, o asociere semnificativă a deficitului de vitamina D cu rezultate mai proaste (HR: 2,06; 95% CI: 1,10–3,87) a fost demonstrată la pacienții cu melanom metastatic în stadiul IV, dar nu și la pacienții cu melanom nemetastatic [20] .], întărind ipoteza unui efect imunologic dependent de antigen al vitaminei D împotriva cancerului. Mai mult, din același studiu, pacienții cu melanom metastatic care aveau deficit de vitamina D la primele măsurători au avut rezultate semnificativ mai proaste (HR: 2,26; 95% CI: 1,23–4,17) în comparație cu pacienții cu vitamina D adecvat. O rațiune puternică pentru suplimentare a fost oferită de dovezile că pacienții inițial cu deficit de vitamina D (≤20 ng/ml) și cu o creștere insuficientă sau o scădere ulterioară a nivelurilor lor de 25(OH)D au avut rezultate semnificativ mai proaste (HR: 4,68; 95% CI: 1,05–20,88) în comparație cu pacienții plini de vitamina D cu o creștere de ≥20 ng/ml la o măsurare ulterioară. În concluzie, atât deficitul inițial de vitamina D, cât și completarea inadecvată prevestesc un prognostic mai rău la pacienții cu melanom metastatic,20 ].
Suntem astfel înclinați să presupunem un rol prognostic proporțional mai bun, respectiv pentru nivelurile bazale normale de vitamina D și pentru nivelurile de refacere după o completare adecvată la pacienții cu cancer avansat, în comparație cu prognosticul mai rău al pacienților cu deficit de vitamina D care nu sunt capabili să-și ridice nivelul. În mod similar, posibilul rol predictiv al statusului vitaminei D pentru răspunsul la CKI ar putea urma această putere proporțională.
Pe baza unei astfel de ipoteze, desfășurăm un studiu exploratoriu multicentric, de perspectivă (studiul PROVIDENCE) pentru a investiga rolul potențial al hipovitaminozei D și al suplimentării cu colecalciferol asupra rezultatului tratamentului la pacienții cu cancer avansat supuși imunoterapiei cu CKI (orice tip – anti-PD). -1, anti-PD-L1 sau anti-CTLA4 – și orice linie de tratament) pentru toate tipurile de cancer primar. Cel puțin 250 de pacienți consecutivi cu boală metastatică candidați pentru a primi imunoterapie vor fi înscriși la cinci instituții italiene (2 ani de înscriere, 1 an de urmărire). Nivelurile serice de 25(OH)D vor fi măsurate înainte de începerea CKI și apoi la fiecare 3 luni, prescriindu-se trei programe de suplimentare diferite, bazate pe entitatea deficienței (limită 30, 20 și 10 ng/ml). Am planificat o stratificare bazată pe tumora primară, Starea de performanță ECOG și linia de tratament. Timpul până la eșecul tratamentului va reprezenta punctul final primar. Prevalența hipovitaminozei D între subgrupuri, eficacitatea suplimentării, supraviețuirea globală, supraviețuirea fără progresie și rata de răspuns în conformitate cu criteriile de răspuns radiologic legate de imun vor fi evaluate ca obiective secundare. Rezultatele pacienților cu niveluri bazale normale de 25(OH)D vor fi comparate cu cele cu hipovitaminoză bazală D. Un alt grup va fi înrolat în timpul imunoterapiei, permițând o comparație exploratorie a grupului de studiu primar cu o cohortă de pacienți cu o vitamină diagnosticată greșit. deficit de D. Supraviețuirea fără progresie și rata de răspuns conform criteriilor de răspuns radiologic legate de imunitate vor fi evaluate ca obiective secundare. Rezultatele pacienților cu niveluri bazale normale de 25(OH)D vor fi comparate cu cele cu hipovitaminoză bazală D. Un alt grup va fi înrolat în timpul imunoterapiei, permițând o comparație exploratorie a grupului de studiu primar cu o cohortă de pacienți cu o vitamină diagnosticată greșit. deficit de D. Supraviețuirea fără progresie și rata de răspuns conform criteriilor de răspuns radiologic legate de imunitate vor fi evaluate ca obiective secundare. Rezultatele pacienților cu niveluri bazale normale de 25(OH)D vor fi comparate cu cele cu hipovitaminoză bazală D. Un alt grup va fi înrolat în timpul imunoterapiei, permițând o comparație exploratorie a grupului de studiu primar cu o cohortă de pacienți cu o vitamină diagnosticată greșit. deficit de D.
În concluzie, hipovitaminoza D are o prevalență relevantă la pacienții cu cancer avansat. Având în vedere rolul sistemului endocrin al vitaminei D în activarea celulelor T, evaluarea nivelurilor de 25(OH)D și inițierea unei suplimente adecvate înainte de imunoterapie cu CKI ar trebui luate în considerare, de asemenea, cu scopul de a îmbunătăți răspunsul la blocarea punctului de control imun. . Datele care generează ipoteze despre această problemă pot fi furnizate de studiul PROVIDENCE.
Mulțumiri
Autorii recunosc cu recunoștință Dr. Elisabetta Gambale, Dr. Alessandro Cortellini și Dr. Maria Michiara pentru că au susținut proiectul PROVIDENCE încă de la început; de asemenea, îi recunosc în avans pe toți colaboratorii lor din centrele italiene care urmează să înscrie pacienții în studiul PROVIDENCE.
Dezvăluirea intereselor financiare și concurente
Autorii nu au afilieri relevante sau implicare financiară cu vreo organizație sau entitate cu un interes financiar sau un conflict financiar cu subiectul sau materialele discutate în manuscris. Acestea includ angajarea, consultanța, onorariile, deținerea de acțiuni sau opțiunile, mărturia experților, subvențiile sau brevetele primite sau în așteptare sau redevențele.
La producerea acestui manuscris nu a fost folosit nicio asistență pentru scriere.
Proteina seric de legare a vitaminei D (proteina Gc) este precursorul principalului factor de activare a macrofagelor (MAF). Activitatea precursorului MAF a proteinei serice Gc a pacienților cu cancer colorectal a fost pierdută sau redusă deoarece proteina Gc este glicozilată de alfa-N-acetilgalactosaminidaza seric (Nagalase) secretată de celulele canceroase. Proteina Gc glicozilată nu poate fi convertită în MAF, ceea ce duce la imunosupresie. Tratamentul treptat al proteinei Gc purificate cu beta-galactozidază și sialidază imobilizate a generat cel mai puternic factor de activare a macrofagelor (GcMAF) descoperit vreodată, dar nu produce niciun efect secundar la om. Macrofagele tratate cu GcMAF (100 microg/ml) dezvoltă o variație enormă de receptori și sunt foarte tumoricide pentru o varietate de tipuri de cancer, fără discriminare. Administrarea a 100 nanograme (ng)/om activează maxim macrofagele sistemice care pot ucide celulele canceroase. Deoarece timpul de înjumătățire al macrofagelor activate este de aproximativ 6 zile, 100 ng GcMAF (GENERATIA 1) au fost administrați săptămânal la opt pacienți cu cancer colorectal nonanemici care au primit anterior rezecție tumorală, dar încă au purtat cantități semnificative de celule tumorale metastatice. Pe măsură ce terapia GcMAF a progresat, activitățile precursoare ale MAF ale tuturor pacienților au crescut și, invers, activitățile lor serice Nagalase au scăzut. Deoarece Nagalase seric este proporțional cu sarcina tumorală, activitatea Nagalazei serice a fost utilizată ca indice de prognostic pentru analiza cursului de timp al terapiei GcMAF. După 32-50 de administrări săptămânale de 100 ng GcMAF, toți pacienții cu cancer colorectal au prezentat niveluri de control sănătoase ale activității serice Nagalase, indicând eradicarea celulelor tumorale metastatice. Timp de 7 ani de la finalizarea terapiei cu GcMAF, activitatea lor serica Nagalase nu a crescut, indicând nicio recidivă a cancerului, ceea ce a fost susținut și de scanările CT anuale ale acestor pacienți.
TRATAMENTE CANCER EFICIENTE, NON - toxice 
