Clin Cancer Res. Manuscris de autor; disponibil în PMC 2009 1 septembrie.
Abstract
Scop
Pentru a identifica factorii de prognostic asociați cu supraviețuirea peste 4 ani și răspunsul global la pacienții cu melanom metastatic tratați cu interleukin-2 (IL-2) în bolus în doză mare, administrați fie singuri, fie în combinație cu o varietate de vaccinuri pentru melanom.
Design de studiu
684 de pacienți consecutivi cu melanom metastatic au primit IL-2 în bolus iv în doze mari, fie singuri, fie împreună cu o varietate de vaccinuri pentru melanom. Tratamentele au avut loc între 1 august 1985 și 1 ianuarie 2006.
Rezultate
Rata globală de răspuns obiectiv a fost de 13% pentru pacienții cărora li sa administrat IL-2 în monoterapie și de 16% pentru pacienții care au primit IL-2 cu vaccin. La pacienții tratați cu IL-2 în monoterapie ( n = 305) și IL-2 cu vaccin ( n = 379), a avea un răspuns obiectiv a fost asociat cu supraviețuirea peste 4 ani ( P < 0,0001). Nu au putut fi identificați factori pretratament care au fost puternic asociați cu o rată crescută de răspuns obiectiv sau de supraviețuire pe termen lung la pacienții cărora li s-a administrat IL-2 în monoterapie. La pacienții cărora li s-a administrat IL-2 cu vaccinuri, au existat rate de răspuns crescute la pacienții cu boală sc sau doar cutanată și rate de răspuns mai scăzute numai cu boală viscerală. Pacienții care au primit peptida gp100:209-217(210M) plus IL-2 au prezentat o tendință puternică de creștere a răspunsurilor obiective în comparație cu IL-2 singur (22% față de 12,8%; P = 0,01) și, de asemenea, în comparație cu pacienții care au primit un varietate de vaccinuri care nu au inclus această peptidă imunogenă (13,8%; P = 0,009).
Concluzie
IL-2 poate produce o rată de răspuns modestă la pacienții cu melanom metastatic, inclusiv la pacienții cu răspunsuri complete durabile. S.c. sau numai boala cutanată și vaccinarea cu peptida gp100:209-217(210M) au fost asociate cu o creștere semnificativă a ratelor de răspuns.
Melanomul este al cincilea cel mai frecvent cancer la bărbați și al patrulea cel mai frecvent cancer la femei în Statele Unite. Pentru anul 2007, Societatea Americană de Cancer estimează că vor exista 59.940 de cazuri noi și 8.110 decese din cauza melanomului în Statele Unite ( 1 ).
Dacarbazina este singurul medicament chimioterapeutic aprobat de Food and Drug Administration pentru pacientii cu melanom metastatic si are ca rezultat rate de raspuns intre 10% si 15% ( 2 ) ; cu toate acestea, există foarte puține răspunsuri durabile și majoritatea pacienților prezintă recădere a bolii după câteva săptămâni sau luni. În 1998, Food and Drug Administration a aprobat doze mari de interleukina-2 în bolus (IL-2) pe baza capacității sale de a media răspunsuri complete durabile la pacienții cu melanom metastatic (3 , 4 ) .
În ciuda utilizării pe scară largă a IL-2, nu au fost identificate variabile de prognostic de încredere care să fie asociate cu rate de răspuns sau supraviețuire îmbunătățite. Filiala de Chirurgie a Institutului Național al Cancerului are cea mai mare serie de pacienți tratați cu IL-2 în doză mare, iar acest lucru ne-a oferit ocazia de a analiza factorii de prognostic și de tratament la 684 de pacienți consecutivi cu melanom metastatic tratați cu infecție crescută. dozați IL-2 fie singur, fie în asociere cu vaccinuri pentru melanom.
Pacienți și Metode
Pacienții
Pacienți consecutivi ( n = 684) cu melanom metastatic tratați cu IL-2 în bolus iv în doză mare (Novartis) singur ( n = 305) sau cu vaccinuri ( n = 379) în Filiala de Chirurgie a Institutului Național al Cancerului între august 1985 și ianuarie 2006 au fost incluse în studiu. Toți pacienții au semnat consimțământul informat înainte de înscrierea pe protocoale. Protocoalele au fost aprobate de Consiliul de revizuire instituțional de la Institutul Național al Cancerului. Urmărirea potențială mediană pentru toți pacienții a fost de 7,4 ani (8,3 ani pentru IL-2 în monoterapie și 7,3 ani pentru IL-2 plus vaccin).
Pacienții tratați cu IL-2 modificată cu polietilenglicol, cei tratați cu IL-2 sc sau cei tratați cu IL-2 înainte de trimiterea către Institutul Național al Cancerului au fost excluși. De asemenea, pacienții au fost excluși dacă au primit IL-2 împreună cu chimioterapie, radioterapie, anticorpi monoclonali, alte citokine sau orice terapie pe bază de celule. Peptide, ADN, poxvirusuri, adenovirusuri, virusuri vaccinia sau o combinație a acestora au fost utilizate la pacienții tratați în cohorta de vaccin IL-2 plus. Multe dintre aceste studii au fost raportate separat, fiecare cu un număr mic de pacienți ( 5 – 8 ).
Tratament
Pacienții au fost tratați cu IL-2 recombinant în doză mare la o doză de 720.000 UI/kg suspendat în 50 ml de soluție de albumină 5% și administrat timp de 15 minute. Dozarea în timpul fiecărui ciclu de terapie a fost făcută la fiecare 8 ore pentru maximum 12 până la 15 doze. Dozarea a fost oprită dacă a existat o dezvoltare a toxicității de gradul 3/4 care nu a fost ușor inversată prin terapie de susținere, modificări ale stării mentale sau pentru refuzul pacientului.
Pacienții tratați numai cu IL-2 au primit prima doză din al doilea ciclu la aproximativ 14 zile după prima doză din primul ciclu. Pacienții care au primit IL-2 împreună cu vaccin au primit tratament la fiecare 3 săptămâni; vaccinul a fost administrat înainte de prima doză de IL-2 în fiecare ciclu. Două cicluri de tratament au constituit un singur curs.
Pacienții au fost înrolați cu intenția de a finaliza două cicluri și apoi de a avea o evaluare la 2 luni după începerea terapiei. Nu toți pacienții au putut finaliza un al doilea ciclu de terapie din cauza toxicității sau progresiei bolii, dar toți pacienții înscriși sunt incluși în această analiză. Pacienții cu boală stabilă sau cu dovezi de regresie tumorală au primit cursuri suplimentare de tratament.
Evaluarea răspunsului
Înainte de înscrierea pe protocol, boala metastatică a fost documentată folosind tomografia axială computerizată sau imagistica prin rezonanță magnetică a creierului, toracelui, abdomenului și pelvisului. S-au făcut tomografie cu emisie de pozitroni, scanări osoase cu radionuclizi sau fotografii dacă s-a considerat adecvat. Nivelurile de lactat dehidrogenază înainte de înscriere au fost utilizate pentru a subcategorii pacienții conform clasificării actuale a Comisiei mixte americane pentru cancer ( 9 ).
Înainte de 2005, răspunsul a fost determinat de criteriile OMS, în care au fost comparați produsele diametrelor perpendiculare maxime ale tuturor tumorilor înainte și după tratament ( 10 ). Un răspuns parțial obiectiv a fost definit ca scădere ≥50% a sumei produselor diametrelor perpendiculare maxime ale tuturor tumorilor evaluabile care durează cel puțin 1 lună fără tumori noi sau în creștere. Un răspuns complet a fost definit ca dispariția tuturor leziunilor evaluabile cu durata > 1 lună.
Ulterior, s-au folosit criteriile RECIST, în care un răspuns parțial este definit ca o scădere ≥30% a sumei celor mai lungi diametre fără apariția de leziuni noi ( 11 ) . Un răspuns complet este definit ca dispariția tuturor leziunilor evaluabile, care durează > 1 lună din momentul în care dispariția a fost documentată pentru prima dată.
Pacienții care nu îndeplinesc criteriile pentru răspunsul parțial sau complet au fost clasificați ca nonrespondenți.
Pacienții care au avut un răspuns parțial la terapia cu IL-2 și care au avut ulterior rezecția chirurgicală a oricărei boli reziduale ca parte a managementului lor au continuat să fie clasificați ca răspuns parțial, în ciuda faptului că nu există dovezi radiografice de boală.
analize statistice
Analizele au fost făcute separat în cadrul grupurilor de pacienți cu IL-2 și IL-2 plus vaccin. Variabilele dihotomice au fost evaluate pentru asocierea lor cu răspunsul sau supraviețuirea > 4 ani folosind un test exact al lui Fisher. Variabilele măsurate în mod continuu (sau variabilele care ar putea fi tratate ca și cum ar fi continue) au fost evaluate pentru asocierea lor cu răspunsul sau supraviețuirea > 4 ani printr-un test Wilcoxon. Deoarece aceasta a fost o analiză exploratorie și multe teste sunt efectuate în cadrul grupurilor de pacienți cu IL-2 și IL-2 plus vaccin, a fost aplicat un nivel mai strict pentru rezultate pentru a considera o asociere univariată ca fiind semnificativă statistic. În plus, pentru a determina dacă un set de variabile pre-tratament pot fi luate împreună pentru a prezice dacă un pacient va răspunde clinic sau va supraviețui peste 4 ani, a fost utilizat un model de regresie logistică, care încorporează factorii de referință sau pretratament găsiți în analizele univariate care să fie asociate la cel puțin o tendință spre o asociere cu rezultatul ( P < 0,10, aproximativ, separat pentru ambele obiective, pentru IL-2 și IL-2 plus vaccin). Această analiză a fost menită să sugereze factori care merită luați în considerare pentru a determina dacă un pacient este probabil să răspundă la IL-2 singur sau la IL-2 plus vaccin sau să trăiască peste 4 ani.
Pe baza modelului observat de supraviețuire generală, am fost interesați să explorăm factorii asociați cu supraviețuirea peste durata de supraviețuire pentru pacienții cu un răspuns complet. Niciunul dintre pacienții care au avut un răspuns complet nu a prezentat o recidivă după 3 ani; astfel, pentru a fi conservator, supraviețuirea peste 4 ani a fost aleasă ca prag pentru evaluarea factorilor asociați cu supraviețuirea pe termen lung. Din cei 684 de pacienți aflați în studiu, 644 au fost utilizabili pentru analiza supraviețuirii pe termen lung la 4 ani; celelalte 40 au fost înscrise în proces după 1 ianuarie 2003 și erau încă în viață din decembrie 2006; astfel, starea lor de supraviețuire la 4 ani nu a putut fi determinată.
Durata răspunsului sau supraviețuirea a fost determinată de la data la care pacienții au primit prima doză de IL-2.
Având în vedere gradele diferite de dependență și independență ale variabilelor care au fost examinate, nu s-au făcut ajustări formale pentru comparații multiple; cu toate acestea, P < 0,005 a fost considerat a fi suficient pentru a considera o asociere care trebuie interpretată ca fiind semnificativă statistic. Instanțe în care 0,005 < P < 0,05 va avea ca rezultat faptul că acea variabilă este considerată ca având o tendință spre o asociere (cu accent mai mare pe valorile P inferioare din acel interval). Toate valorile P sunt cu două fețe.
Rezultate
Datele demografice ale pacientului
Trei sute cinci pacienți au primit IL-2 singur și 379 de pacienți au primit IL-2 în combinație cu vaccinuri (tabelul 1). Au fost 432 bărbați (63%) și 252 (37%) femei. Vârsta medie a pacienților a fost de 45 de ani; intervalul era de la 17 la 69 de ani. Optzeci și trei la sută dintre pacienți au avut un scor de Eastern Cooperative Oncology Group de 0, iar 15% au avut un Eastern Cooperative Oncology Group de 1. Douăzeci și patru la sută dintre pacienți au primit chimioterapie anterioară și 18% au primit anterior radioterapie. Șaptezeci la sută dintre pacienți au primit două sau mai multe terapii anterioare.
tabelul 1
Variabil | Trăsătură | IL-2, n (%) | IL-2 + vaccin, n (%) | Total |
---|---|---|---|---|
Total | Pacienții | 305 (100) | 379 (100) | 684 (100) |
Sex | Masculin | 190 (62) | 242 (64) | 432 (63) |
Femeie | 115 (38) | 137 (36) | 252 (37) | |
Rasă | asiatic | 1 (0) | 0 (0) | 1 (0) |
Negru | 3 (1) | 2 (1) | 5 (1) | |
alb | 301 (99) | 377 (99) | 678 (99) | |
Vârsta (a) | 11–20 | 5 (2) | 4 (1) | 9 (1) |
21–30 | 30 (10) | 29 (8) | 59 (9) | |
31–40 | 76 (25) | 74 (20) | 150 (22) | |
41–50 | 88 (29) | 131 (35) | 219 (32) | |
51–60 | 79 (26) | 101 (27) | 180 (26) | |
61–70 | 27 (9) | 39 (10) | 66 (10) | |
≥70 | 0 (0) | 1 (0) | 1 (0) | |
Scorul Eastern Cooperative Oncology Group | 0 | 242 (79) | 328 (87) | 570 (83) |
1 | 57 (19) | 49 (13) | 106 (15) | |
2 | 6 (2) | 2 (1) | 8 (1) | |
Terapie prealabilă | Nici unul | 2 (1) | 0 (0) | 2 (0) |
Interventie chirurgicala | 300 (98) | 379 (100) | 679 (99) | |
Chimioterapia | 69 (23) | 97 (26) | 166 (24) | |
Radioterapie | 50 (16) | 76 (20) | 126 (18) | |
hormonal | 4 (1) | 32 (8) | 36 (5) | |
Imunoterapie | 185 (61) | 273 (72) | 458 (67) | |
Oricare 2 sau mai multe | 214 (70) | 301 (79) | 515 (75) | |
Oricare 3 sau mai multe | 72 (24) | 133 (35) | 205 (30) | |
Raspuns | Răspuns complet | 12 (4) | 13 (3) | 25 (4) |
Răspuns parțial | 27 (9) | 46 (12) | 73 (11) | |
Nici unul | 260 (85) | 317 (84) | 577 (84) |
Răspunsuri obiective și supraviețuire
Ratele de răspuns obiectiv la pacienții cărora li s-a administrat IL-2 singur sau în asociere cu vaccin au fost de 13%, respectiv 16% (masa 2). Răspunsurile complete au fost observate la 4% și, respectiv, 3% dintre pacienți. La pacienții cărora li sa administrat IL-2 în monoterapie, durata mediană a răspunsurilor parțiale și complete a fost de 24, respectiv >176 luni. Pentru pacienții tratați cu IL-2 plus vaccin, durata medie a răspunsurilor parțiale și complete a fost de 9,4 și 7,8 luni. Unsprezece din 13 dintre pacienții care au obținut un răspuns complet la IL-2 în monoterapie au avut răspunsuri în curs de desfășurare la 17 până la 253 de luni, comparativ cu doar 4 din 13 pacienți cu răspunsuri continue în grupul IL-2 plus vaccin (P = 0,015 ) . Această diferență în durabilitatea ratelor de răspuns se poate datora programelor diferite de administrare a IL-2 între cele două grupuri. Niciunul dintre pacienții din grupul tratat numai cu IL-2 care au prezentat un răspuns complet nu a recidivat după ce au fost liberi de boală timp de 1,5 ani.
masa 2
Tratament | Total | Răspuns complet | Răspuns parțial |
---|---|---|---|
IL-2 | 305 | n = 13 (4%) | n = 26 (9%) |
253+, 197+, 192+, 192+, 185+,181+, 172+, 171+, 70+, 31+, 17+, 16, 12 | 36, 32, 30, 23+, 22, 20, 19, 18+, 16, 15, 14+, 13, 11, 11, 10, 9, 8, 8, 8, 8, 6, 6, 4, 4 , 4, 3 | ||
vaccin IL-2 + | 379 | n = 13 (3%) | n = 46 (12%) |
120+, 107+, 96+, 43+, 19, 17, 7, 7, 7, 6, 5, 5, 2 | 117, 84+, 75, 74+, 45, 36, 31, 23, 18, 17, 16, 15, 14, 14, 14, 13, 12, 12, 12, 11, 10, 9, 9, 9, 8, 7, 7, 6, 6, 6, 6, 5, 5, 5, 5, 5, 4, 4, 4, 4, 4, 4, 4, 4, 3, 2 |
NOTĂ: + indică un răspuns în curs de la 1 august 2006.
Când rezultatele au fost evaluate în funcție de categorii pe baza timpului de înscriere pe parcursul perioadei de 20 de ani a studiului, nu a existat niciun efect asupra perioadei de înscriere și răspuns (datele nu sunt prezentate).
Figurile 1șiși22arată supraviețuirea la toți pacienții și, respectiv, la pacienții care au răspuns, în grupul tratat cu IL-2 în monoterapie. La pacienții tratați cu vaccinuri IL-2 plus, supraviețuirea globală a pacienților este prezentată înFig. 3iar supraviețuirea pacienților care au răspuns este prezentată înFig. 4. Supraviețuirea mediană în fiecare dintre grupuri a fost de 12,8 și, respectiv, 14,2 luni. Supraviețuirea la 2 și 4 ani a fost de 27% și 16% pentru grupul IL-2 și a fost de 28% și 13% pentru grupul IL-2 plus vaccin.
Analiza factorilor asociați cu supraviețuirea peste 4 ani
Analizele univariate ale factorilor dihotomici și asocierea lor cu supraviețuirea >4 ani sunt prezentate separat pentru pacienții tratați cu IL-2 și IL-2 plus vaccin înTabelele 3,Tabelul 4șiși5.5. Prin regresie logistică, la pacienții tratați numai cu IL-2, a avea un răspuns obiectiv la IL-2 a fost asociat cu supraviețuirea peste 4 ani [odds ratio (OR), 9,96; Interval de încredere 95% (IC 95%), 4,74–20,93; P < 0,0001]. Alte variabile cu cel puțin o tendință către o asociere cu supraviețuirea au inclus lipsa radiațiilor anterioare ( P = 0,038), statutul de Eastern Cooperative Oncology Group 0 ( P = 0,034), un vârf mai mare de eozinofile ( P = 0,02) și un vârf mai mare de trombocite ( P = 0,02). La pacienții tratați cu IL-2 plus vaccinuri, răspuns obiectiv (OR, 5,54; 95% CI, 2,69–11,38; P = 0,0001) și numărul de situsuri (OR, 0,57; 95% CI, 0,40–0,79; P = 0,0009) au fost asociate cu supraviețuirea îndelungată într-un model de regresie logistică. Eozinofilele maxime ( P = 0,03), valoarea inițială față de eozinofilele maxime ( P = 0,02) și valoarea inițială versus nadir WBC ( P = 0,009) sunt, de asemenea, potențial asociate cu supraviețuirea pe termen lung.
Tabelul 3
IL-2 singur | vaccin IL-2 + | |||
---|---|---|---|---|
Raspuns | Supraviețuire * | Raspuns | Supraviețuire * | |
Sex | ≥0,1 | ≥0,1 | ≥0,1 | ≥0,1 |
Rasă | ≥0,1 | ≥0,1 | ≥0,1 | ≥0,1 |
Scorul Eastern Cooperative Oncology Group (0 vs 1–2) | ≥0,1 | 0,03 | ≥0,1 | ≥0,1 |
Tratament prealabil | ||||
Imunoterapie | ≥0,1 | ≥0,1 | ≥0,1 | ≥0,1 |
IFN-a | ≥0,1 | ≥0,1 | ≥0,1 | ≥0,1 |
Radioterapie | ≥0,1 | 0,04 | 0,01 † | ≥0,1 |
Chimioterapia | ≥0,1 | ≥0,1 | ≥0,1 | ≥0,1 |
Terapia hormonală | ≥0,1 | ≥0,1 | ≥0,1 | ≥0,1 |
Valori inițiale de laborator | ||||
număr WBC | ≥0,1 | ≥0,1 | ≥0,1 | ≥0,1 |
Numărul de limfocite | ≥0,1 | ≥0,1 | 0,05 † | ≥0,1 |
Numărul de eozinofile | 0,02 † | ≥0,1 | 0,08 | ≥0,1 |
Numărul de trombocite | ≥0,1 | ≥0,1 | ≥0,1 | ≥0,1 |
Bilirubina | ≥0,1 | ≥0,1 | ≥0,1 | ≥0,1 |
Creatinină | ≥0,1 | ≥0,1 | 0,04 | ≥0,1 |
TSH | ≥0,1 | ≥0,1 | ≥0,1 | ≥0,1 |
FT4 | ≥0,1 | ≥0,1 | ≥0,1 | ≥0,1 |
Nr. locuri metastatice | 0,02 | 0,06 | <0,0001 | <0,0001 |
Tabelul 4
(A) Locurile de asociere ale metastazelor cu ratele de răspuns | |||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|
IL-2 singur | vaccin IL-2 + | ||||||
Total | % Raspuns | P * | Total | % Raspuns | P * | ||
Locurile bolii | |||||||
Sc și/sau cutanat singur | 20 | 33 | ≥0,1 | 28 | 46 | 0,0005 † | |
Sc și/sau cutanat singur și ganglion limfatic | 19 | 21 | ≥0,1 | 26 | 23 | ≥0,1 | |
Ganglionii limfatici singuri | 29 | 21 | ≥0,1 | 37 | 19 | ≥0,1 | |
Doar visceral | 70 | 11 | ≥0,1 | 69 | 14 | ≥0,1 | |
Visceral și cutanat | 45 | 13 | ≥0,1 | 55 | 11 | ≥0,1 | |
Ganglionii viscerali și limfatici | 47 | 6 | ≥0,1 | 60 | 7 | 0,05 | |
Viscerele și sc | 32 | 12.5 | ≥0,1 | 57 | 9 | ≥0,1 | |
Bone și orice alt(e) site(e) | 29 | 10 | ≥0,1 | 28 | 21 | ≥0,1 | |
Creierul și orice alt(e) site(e) | 13 | 0 | ≥0,1 | 20 | 10 | ≥0,1 | |
Orice componentă viscerală | 194 | 21 | ≥0,1 | 241 | 10 | 0,00038 ‡ | |
Etapa M de clasificarea Comisiei mixte americane pentru cancer | |||||||
M1 | 47 | 17 | ≥0,1 | 61 | 33 | 0,00063 † | |
M2 | 22 | 18 | 20 | 15 | |||
M3 | 236 | 11 | 298 | 12 | |||
(B) Valori de laborator după începerea IL-2: asociere cu prognosticul ( valori P cu două cozi ) | |||||||
IL-2 singur | vaccin IL-2 + | ||||||
Raspuns | Supraviețuire § | Raspuns | Supraviețuire § | ||||
număr WBC | |||||||
Vârf | ≥0,1 | ≥0,1 | 0,06 || | ≥0,1 | |||
Nadir | ≥0,1 | ≥0,1 | ≥0,1 | ≥0,1 | |||
Schimbare | ≥0,1 | ≥0,1 | ≥0,1 | ≥0,009 | |||
Numărul de limfocite | |||||||
Vârf | 0,006 ¶ | ≥0,1 | 0,03 | ≥0,1 | |||
Nadir | ≥0,1 | ≥0,1 | ≥0,1 | ≥0,1 | |||
Schimbare | 0,05 ¶ | 0,09 || | ≥0,1 | ≥0,1 | |||
Numărul de eozinofile | |||||||
Vârf | ≥0,1 | ≥0,10 | 0,02 ¶ | 0,03 | |||
Nadir | 0,02 || | 0,09 | ≥0,1 | ≥0,1 | |||
Schimbare | ≥0,1 | ≥0,1 | 0,04 ¶ | 0,02 | |||
Numărul de trombocite | |||||||
Vârf | 0,05 ¶ | 0,02 ¶ | ≥0,1 | ≥0,1 | |||
Nadir | ≥0,1 | ≥0,1 | 0,0008 || | ≥0,10 | |||
Schimbare | ≥0,1 | ≥0,1 | ≥0,1 | ≥0,1 | |||
Creatinină | |||||||
Vârf | ≥0,1 | ≥0,1 | ≥0,10 | 0,08 || | |||
Nadir | ≥0,1 | ≥0,1 | 0,07 ¶ | ≥0,1 | |||
Schimbare | ≥0,1 | ≥0,1 | ≥0,1 | 0,06 || | |||
Bilirubina | |||||||
Vârf | ≥0,1 | ≥0,1 | 0,09 ¶ | ≥0,1 | |||
Nadir | ≥0,1 | ≥0,1 | ≥0,1 | ≥0,1 | |||
Schimbare | ≥0,1 | ≥0,1 | ≥0,1 | ≥0,1 |
Tabelul 5
Vaccin | Total | Răspuns obiectiv (%) | P | ||
---|---|---|---|---|---|
Niciuna (numai IL-2) | 305 | 39 (12,8) | |||
peptida gp209-2M | 0,01 | ||||
Singur | 49 | 9 (25,0) | |||
Plus alte peptide | 65 | 11 (16,9) | |||
În virusul variolei aviare | 36 | 9 (25,0) | |||
Total | 150 | 34 (22,3) | |||
0,009 | |||||
Peptide (non-HLA-A2) | 145 | 14 (10) | |||
Adenocarcinom și carcinom | 57 | 10 (17,5) | |||
Virușii care codifică de lungime completă | |||||
MART-1 sau gpl00 | |||||
Total | 202 | 24 (13,8) |
Nu a existat o asociere statistică între supraviețuirea pe termen lung și clasificarea stadiului M pentru pacienții tratați cu IL-2 în doză mare în monoterapie sau în combinație cu vaccinuri ( P > 0,1).
Analiza factorilor asociați cu răspunsul
Analizele univariate ale factorilor de pretratament și tratament pentru efectul asupra răspunsului la pacienții tratați cu IL-2 și IL-2 plus vaccin sunt prezentate separat înTabelele 3–5. La pacienții tratați cu IL-2, eozinofilele inițiale inferioare ( P = 0,02), numărul de situsuri ( P = 0,02), nadirul eozinofilelor ( P = 0,02) și limfocitele de vârf ( P = 0,006) au fost cel puțin moderat bine asociate cu răspunsul. . Nu a existat nicio asociere între clasificarea M și răspuns la pacienții tratați cu IL-2 în monoterapie ( P ≥0,1).
Pentru pacienții tratați cu IL-2 și vaccin, care au un loc sc ( P = 0,00005) și nu au nicio componentă viscerală a locului ( P = 0,00038) au fost asociate semnificativ cu răspunsul, la fel ca un număr total mai mic de situsuri ( P < 0,0001) . De asemenea, pacienții cu boală în stadiul M1 tratați cu IL-2 cu vaccin au avut o probabilitate crescută de răspuns ( P = 0,00064).
Nu a primit radiații anterioare ( P = 0,013), creatinina inițială mai mică ( P = 0,04) și numărul maxim de eozinofile ( P = 0,02) au fost asociate într-o măsură mai mică cu răspunsul și în acest grup.
Într-un model de regresie logistică construit pentru a identifica dacă factorii pot afecta împreună răspunsul, eozinofilele inițiale mai scăzute (OR, 0,997; 95% CI, 0,89–1,0; P = 0,03) și mai puține locuri de boală (OR, 0,73; 95% CI, 0,54). -0,99; P = 0,04) au fost asociate împreună cu răspunsul la pacienții tratați cu IL-2 în monoterapie. La pacienții tratați cu IL-2 plus vaccin, mai puține locuri de boală (OR, 0,72; IC 95%, 0,56-0,94; P = 0,02), creatinina inițială mai mică (OR, 5,7; IC 95%, 1,27-25,90; P = 0,02), lipsa de radiație anterioară (OR, 0,34; 95% CI, 0,13–0,93; P = 0,04), locul de boală sc (OR, 2,68, 95% CI, 1,01–7,13; P = 0,05) și neavând orice loc visceral al bolii (OR, 0,45; 95% CI, 0,23–0,86; P = 0,02) s-a dovedit a fi asociat în comun cu răspunsul. După ajustarea pentru ceilalți factori din model, clasificarea M nu a avut efect prognostic asupra probabilității de răspuns la pacienții tratați cu Il-2 și vaccin.
Efectul prognostic al numărului de doze de IL-2 administrate în primul curs
Pentru pacienții tratați cu IL-2, analiza numărului de doze administrate în primul curs a arătat o tendință spre o asociere între respondenți (16,7 ± 0,65; mediană, 16; interval, 9-30) și nonrespondenți (15,06 ± 0,28; mediană, 15; interval, 3–31; P = 0,07).
La pacienții care au primit vaccin IL-2 plus, numărul de doze administrate în primul curs a arătat o asociere oarecum mai puternică între respondenți (16,3 ± 0,33; mediană, 16; interval, 10-22) și nonrespondenți (14,2 ± 0,23; mediană, 15; interval, 3-24; P = 0,001).
Analiza răspunsului legat de tipul de vaccin administrat
Peptida gp100:209-217(210M) (numită gp209-2M) este o peptidă sintetică în care metionina înlocuieşte treonina în poziţia 2 în peptida nativă gp209-2M ( 12 , 13 ). În studiile publicate anterior de la Filiala de Chirurgie, s-a arătat că imunizarea cu vaccinurile cu peptida gp209-2M ( 14 – 16 ) și gp209-2M împotriva variolei aviare duce la dezvoltarea celulelor T reactive la acest epitop specific ( 5 ).
Rapoarte publicate din alte studii în Filiala de Chirurgie a Institutului Național al Cancerului au arătat că alte vaccinuri utilizate în studiile clinice din cadrul Filialei au cauzat rareori dezvoltarea celulelor T reactive specifice sau au produs răspunsuri tumorale obiective ( 8 ) .
Analiza răspunsului față de tipul de vaccin administrat a arătat că pacienții tratați cu IL-2 în plus față de vaccinul gp209-2M (Tabelul 5) au avut o rată de răspuns de 22,3% față de 12,8% la cei tratați doar cu IL-2 ( P = 0,01) sau 13,8% la acei pacienți care au primit scheme de vaccin care nu conțineau constructul gp209-2M ( P = 0,009).
Discuţie
IL-2 a fost aprobat de Food and Drug Administration în 1998 pe baza capacității sale de a provoca răspunsuri durabile și complete la pacienții cu melanom metastatic ( 3 , 17 ). S-au observat regresii ale unor volume mari de boli metastatice într-o varietate de locații. Regimul actual aprobat dă IL-2 într-o doză de 600.000 până la 720.000 UI/kg la fiecare 8 ore pentru un maxim de 12 până la 15 doze sau la toleranța pacientului. Folosind acest regim, au fost raportate rate generale de răspuns de aproximativ 15%. Încercările de a utiliza regimuri intravenoase cu doze mici de IL-2 sau căi alternative de administrare a IL-2 (injectare sc, inhalare etc.) pentru a elimina toxicitățile ( 18 – 22 ) asociate cu IL-2 au dus la rate de răspuns mai mici . .
În ciuda ratei mici de răspuns complet, răspunsurile complete pot fi durabile. Aproape toți pacienții care au rămas fără boală peste primii 1,5 ani la pacienții tratați cu IL-2 în monoterapie și 3 ani la cei tratați cu IL-2 plus vaccin au rămas cu răspuns complet la >10 ani.
Comparația curbelor de supraviețuire Kaplan-Meier la pacienții care au răspuns în grupul IL-2 singur și IL-2 cu grupul tratat cu vaccin a arătat că răspunsurile complete în grupul IL-2 cu vaccin nu au fost la fel de durabile ca răspunsurile complete în IL- 2 grup tratat singur. Au existat doar patru răspunsuri complete peste 3 ani la pacienții tratați cu IL-2 în asociere cu vaccinuri. Un factor care ar putea explica acest lucru este diferența dintre programele de dozare dintre IL-2 singur și IL-2 cu protocoale de vaccin. Pacienții tratați cu IL-2 și vaccinuri au primit ciclurile IL-2 la fiecare 3 săptămâni, spre deosebire de zilele 1 și 14 la fiecare 2 luni în protocoalele numai cu IL-2. O explicație alternativă pentru aceasta este posibilitatea ca vaccinurile să abroge efectele IL-2.
Numărul de doze de IL-2 administrate în primul curs a arătat o tendință spre semnificație atât în grupurile IL-2 singure ( P = 0,07) cât și IL-2 cu vaccin ( P = 0,001). Cu toate acestea, acest lucru nu a avut un efect asupra supraviețuirii. Unii pacienți nu au putut finaliza cursul planificat de terapie din cauza progresiei bolii și a toxicității, astfel încât semnificația mai multor doze de IL-2 asupra rezultatului este neclară.
În această singură instituție, analiza a 305 pacienți consecutivi tratați cu IL-2 singur, niciun factor nu a arătat semnificație statistică ( P < 0,005) în prezicerea probabilității de a avea un răspuns. Numărul inițial de eozinofile, numărul de locuri de boală, limfocite maxime și nadir eozinofile au arătat o tendință de răspuns. Deoarece numărul inițial de eozinofile și numărul de locuri de boală sunt factori cunoscuți înainte de debutul terapiei, au fost introduși într-un model de regresie logistică. În modelul final, ambii factori au rămas; un număr mai scăzut de eozinofile și un număr mai mic de locuri de boală au fost asociate cu o tendință slabă spre creșterea probabilității de a răspunde la IL-2 în monoterapie.
O reducere a numărului de limfocite apare de obicei la pacienți în timpul tratamentului cu IL-2 ( 9 ). Aceasta este de obicei urmată de o limfocitoză de rebound la încheierea terapiei. Un vârf al numărului de limfocite apare de obicei la 2 până la 5 zile după încetarea IL-2. Limfocitoza de vârf a arătat o tendință spre semnificație la respondenți față de cei care nu au răspuns la pacienții tratați cu IL-2 în monoterapie ( P = 0,0059). Rezultate similare au fost arătate în lucrările publicate anterior ( 23 , 24 ).
La cei 379 de pacienți consecutivi tratați cu IL-2 cu vaccin, prezența doar a bolii sc sau cutanate au fost asociate semnificativ cu probabilitatea de a avea un răspuns (46% față de 13%; P = 0,00005). De asemenea, a nu avea boală viscerală a crescut probabilitatea de a avea un răspuns (24% față de 10%; P = 0,00038). Un studiu anterior al acestei instituții a arătat, de asemenea, semnificație statistică pentru pacienții care aveau doar boli sc și/sau cutanate ( 10 ). Datele din acel studiu au inclus pacienți tratați atât cu IL-2 în monoterapie, cât și cu IL-2 cu vaccinuri. În această revizuire, prezența sc sau a bolii cutanate numai la pacienții tratați cu IL-2 singur nu a avut o rată de răspuns îmbunătățită.
Pentru pacienții tratați cu IL-2 cu vaccinuri, unul dintre cei mai puternici predictori ai probabilității de a avea un răspuns a fost tratamentul cu vaccinul peptidic gp209-2M singur sau în combinație cu alte vaccinuri. Pacienții tratați cu acest vaccin au avut de două ori mai multe șanse de a obține un răspuns obiectiv general decât alți pacienți din studiu. Deși aceste date sunt foarte sugestive, trebuie subliniat că aceasta a fost o analiză de subgrup și ar necesita confirmarea într-un studiu randomizat.
Două fenomene mediate imun raportate anterior asociate cu tratamentul cu IL-2 sunt dezvoltarea vitiligo și hipotiroidism ( 23 , 25 , 26 ). Vitiligo nu a fost inclus ca o variabilă pentru revizuire în acest studiu, deoarece raportarea datelor pentru vitiligo a fost incompletă în populația studiată. Funcția tiroidiană inițială sau dezvoltarea hipotiroidismului în timpul tratamentului nu au arătat o asociere cu răspunsul în populația de studiu pentru IL-2 în monoterapie sau IL-2 cu pacienții tratați cu vaccin (datele nu sunt prezentate).
Toxicitățile asociate cu IL-2 acoperă un spectru larg de simptome și semne clinice bine caracterizate. Frisoane, frisoane, stare de rău, greață, vărsături, diaree, eritrodermie, retenție de lichide, hipotensiune arterială și modificări ale stării mentale sunt cele mai frecvente efecte secundare asociate cu terapia IL-2 (27 ) . Se crede că toxicitățile se datorează unei combinații dintre sindromul de scurgere capilară și infiltrarea limfocitelor în țesuturi și au fost raportate pe scară largă.
Efectele secundare comune pot fi tratate în siguranță prin monitorizare adecvată, acoperire profilactică cu antibiotice, analgezice, medicamente antiemetice și resuscitare judicioasă cu lichide ( 27 ). De-a lungul timpului, experiența în administrarea IL-2 a dus la o scădere semnificativă a numărului de toxicități de gradul 3 și 4 asociate cu tratamentul cu doze mari de IL-2. Vârsta medie a celor 684 de pacienți din acest studiu a fost mai mică decât cea raportată în alte studii cu melanom în stadiul IV. Acest lucru ar putea avea o anumită influență asupra rezultatelor procesului.
Mortalitatea datorată terapiei cu doze mari de IL-2 în această experiență a Filialei de Chirurgie a fost de 0,73% (5 din cei 684 de pacienți).
Note de subsol
Dezvăluirea potențialelor conflicte de interese
Nu au fost dezvăluite potențiale conflicte de interese.