Context și obiective: Celulele stem canceroase (CSC) au fost implicate în inițierea tumorii, recidivă, răspândire metastatică și supraviețuire slabă în mai multe tipuri de tumori, inclusiv cancerele de sân. CSC-urile supraexprimă selectiv proteinele cheie legate de mitocondrie, iar inhibarea funcției mitocondriale poate reprezenta o nouă abordare potențială pentru eradicarea CSC. Deoarece mitocondriile au evoluat din bacterii, multe clase de antibiotice aprobate de FDA, inclusiv doxiciclina, vizează de fapt mitocondriile. Studiul nostru pilot clinic și-a propus să determine dacă tratamentul preoperator pe termen scurt cu doxiciclină orală are ca rezultat reducerea CSC la pacienții cu cancer mamar timpuriu.
Metode: Doxiciclina a fost administrată oral timp de 14 zile înainte de intervenția chirurgicală pentru o doză zilnică de 200 mg. Analiza imuno-histochimică a probelor încorporate în parafină fixată în formol (FFPE) de la 15 pacienți, dintre care 9 au fost tratați cu doxiciclină și 6 au fost martori (fără tratament), a fost efectuată cu biomarkeri cunoscuți ai „tulpinii” (CD44, ALDH1), mitocondriile (TOMM20), proliferarea celulară (Ki67, p27), apoptoza (caspaza-3 scindată) și neo-angiogeneza (CD31). Pentru fiecare pacient, analiza a fost efectuată atât pe specimene preoperatorii (core-biopsii) cât și pe specimene chirurgicale. Modificările de la momentul inițial la post-tratament au fost evaluate cu MedCalc 12 (test t nepereche ) și ANOVA.
Rezultate: Probele de tumoră post-doxiciclină au demonstrat o scădere semnificativă statistic a markerului de stemness CD44 ( valoarea p < 0,005), în comparație cu probele de tumoră pre-doxiciclină. Mai precis, nivelurile de CD44 au fost reduse între 17,65 și 66,67%, la 8 din 9 pacienți tratați cu doxiciclină. În schimb, doar un pacient a prezentat o creștere a CD44, cu 15%. În general, aceasta reprezintă o rată de răspuns pozitivă de aproape 90%. Rezultate similare au fost obținute și cu ALDH1, un alt marker al tulpinii. În schimb, markerii mitocondriilor, proliferării, apoptozei și neo-angiogenezei au fost toți similari între cele două grupuri.
Concluzii: Scăderile cantitative ale expresiei CD44 și ALDH1 sunt în concordanță cu experimentele preclinice și sugerează că doxiciclina poate eradica selectiv CSC la pacienții cu cancer de sân in vivo . Vor fi efectuate studii viitoare (cu un număr mai mare de pacienți) pentru a valida aceste studii pilot promițătoare.
Celulele inițiatoare de tumori (TIC) au multe caracteristici funcționale cu celulele stem normale și sunt factori importanți ai inițierii tumorii și a progresiei cancerului ( 1 – 7 ). Ca atare, noi terapii pentru țintirea TIC [alias, celulele stem canceroase (CSC)] ar putea fi utilizate pentru prevenirea cancerului. Interesant este că celulele tumorale circulante (CTC) se pot comporta și ca inițiatori ai formării tumorii.
Datorită rezistenței lor la tratamentele anticancer convenționale (de exemplu, chimioterapie și radioterapie), se crede că CSC-urile susțin, de asemenea, baza celulară și moleculară a recidivei tumorii, a metastazelor la distanță și, în cele din urmă, a eșecului tratamentului, în majoritatea tipurilor de cancer ( 1 ). – 6 ). Astfel, sunt necesare urgent noi strategii de tratament pentru a ajuta la remedierea acestei nevoi clinice nesatisfăcute ( 1 – 4 ).
O idee simplistă este de a identifica noi ținte terapeutice care sunt relativ unice pentru CSC, care pot fi apoi inhibate cu medicamente aprobate de FDA care prezintă puține efecte secundare și au profiluri excelente de siguranță ( 1 – 3 ). Am folosit recent această abordare promițătoare pentru a identifica mitocondriile în CSC ca o țintă terapeutică conservată ( 7 ). În acest context, antibioticul doxiciclină a apărut ca un candidat excelent pentru reutilizarea medicamentelor ( 8 , 9 ).). În 1967, doxiciclina a fost aprobată pentru prima dată de FDA, cu peste 50 de ani în urmă. Prezintă efecte secundare minime și este utilizat în prezent în întreaga lume ca antibiotic cu spectru larg, în principal pentru tratamentul acneei și acneei rozacee. Doxiciclina are o farmacocinetică excelentă, cu o absorbție orală foarte bună (~100%) și un timp de înjumătățire seric lung (18–22 ore), la doza standard de 200 mg pe zi.
Doxiciclina se comportă funcțional ca un inhibitor netoxic al biogenezei mitocondriale, din cauza asemănărilor conservate evolutiv dintre ribozomii bacterieni și ribozomii mitocondriali ( 10 – 12 ). Prin urmare, acest „efect secundar gestionabil” al doxiciclinei ar putea fi reutilizat ca un „efect terapeutic”, pentru a viza și inhiba biogeneza mitocondrială în CSC ( 13 , 14 ).
Anterior, doxiciclina a fost utilizată clinic pentru a viza infecțiile asociate cancerului, cu rezultate promițătoare, ducând la un răspuns patologic complet (CPR) sau „remisie” la pacienții cu limfom MALT ( 15 , 16 ). Interesant, acest CPR nu s-a corelat cu prezența microorganismelor, sugerând posibil că doxiciclina ar putea acționa asupra celulelor tumorale în sine.
În 2015, laboratorul Sotgia/Lisanti a demonstrat pentru prima dată că tratamentul cu doxiciclină a fost suficient pentru a opri cu succes propagarea CSC in vitro ( 13 , 14 ). În acest scop, am testat 12 linii celulare tumorale umane diferite, reprezentând opt tipuri diferite de cancer, cum ar fi DCIS, sân [ER(+) și ER(-)], carcinoame pulmonare, ovariene, pancreatice și de prostată, precum și glioblastomul. (GBM) și melanom ( 13 ). În mod remarcabil, doxiciclina a inhibat propagarea CSC în întregul panou de linii celulare diverse ( 13 ).
Studii mecanice suplimentare, folosind teste pe bază de luciferază în celulele MCF7 (o linie celulară de cancer de sân uman) au arătat că tratamentul cu doxiciclină inhibă eficient semnalizarea CSC, pe căi multiple, inclusiv semnalizarea Wnt, Notch, Hedgehog și STAT1/3 ( 14 ). Prin urmare, doxiciclina este un candidat excelent pentru reutilizarea medicamentelor, în studiile pilot clinice care vizează validarea capacității sale de a viza CSC la pacienții cu cancer. Ca atare, aici am evaluat capacitatea doxiciclinei de a viza CSC la pacienții cu cancer de sân in vivo , folosind markeri CSC bine stabiliți (CD44 și ALDH1) ca citire.
Capacitatea doxiciclinei de a viza CSCs mamare in vitro a fost deja confirmată independent ( 17 , 18 ) și extinsă la câteva alte clase de antibiotice și inhibitori mitocondriali OXPHOS ( 19 – 24 ). În concordanță cu aceste constatări, masa mitocondrială este crescută în CSC ( 25 , 26 ) și nivelurile ridicate de expresie ale markerilor mitocondriali se corelează direct cu un rezultat clinic slab la pacienții cu cancer ovarian ( 27 ) și mamar ( 28 ).
În cele din urmă, încă din 2002, a fost raportat pentru prima dată că doxiciclina reduce în mod eficient metastazele osoase, cu până la ~ 60–80%, într-un model murin preclinic in vivo de cancer de sân uman ( 29 ). Din punct de vedere mecanic, aceste constatări se pot datora capacității doxiciclinei de a eradica CSC, deși această ipoteză nu a fost testată la acel moment.
Descrierea populației de pacienți cu cancer de sân
O diagramă rezumată care evidențiază structura organizatorică a acestui studiu cu „fereastra de oportunitate” (Faza II) a doxiciclinei este prezentată în figuraFigura 11.
Diagrama schematică care rezumă structura organizatorică a studiului pilot clinic Doxiciclină. Rețineți că acest format de Faza II „Fereastra de oportunitate” oferă un mecanism clinic excelent pentru evaluarea antibioticelor aprobate de FDA, ca potențiali candidați pentru reutilizarea medicamentelor.
Un total de 15 paciente de sex feminin cu cancer mamar timpuriu au participat la studiul pilot actual. Nouă pacienți au primit doxiciclină (200 mg pe zi) pentru o perioadă de 14 zile, în timp ce șase pacienți au rămas netratați. Un rezumat al caracteristicilor clinice ale populației de pacienți este prezentat în tabelTabelul 11.
tabelul 1
Caracteristicile clinice ale populației de pacienți.
Pe scurt, în grupul de tratament cu doxiciclină, vârsta pacientului la diagnostic a variat între 42 și 65 de ani, dimensiunea tumorii a fost între 10 și 30 mm, iar 6 din 9 pacienți au fost de gradul 2. În plus, 7 din 9 pacienți au fost ER. (+), cu 6 fiind de subtipul luminal A și unul din subtipul luminal B. În plus, doi pacienți erau de subtip HER2(+).
În grupul de control netratat, vârsta pacientului a variat între 41 și 71 de ani, iar dimensiunea tumorii a fost între 12 și 25 mm; 3 pacienți au fost de gradul 2 și 3 pacienți au fost de gradul 3. Toți cei 6 pacienți au fost ER(+), cu 3 din subtipul luminal A, 2 din subtipul luminal B și unul prezentând caracteristicile ambelor luminal/HER2(+). ) subtipuri.
Astfel, ambele grupuri au fost bine potrivite pentru vârsta și caracteristicile clinice.
Starea biomarkerilor în secțiunile de țesut tumoral, înainte și după administrarea orală de doxiciclină
Am evaluat cantitativ expresia mai multor biomarkeri diversi în secțiuni de țesut tumoral încorporate în parafină. Acestea au inclus markeri de „stemness” (CD44, ALDH1), mitocondrii (TOMM20), proliferare celulară (Ki67, p27), apoptoză (caspaza-3 scindată) și neo-angiogeneză (CD31).
FiguraFigura 22evidențiază faptul că majoritatea markerilor tumorali au rămas neschimbați înainte și după administrarea orală de doxiciclină, cu excepția CD44 – un marker de „stemness”. Mai precis, CD44 a fost redus în medie cu ~40% ( p < 0,005), la pacienții examinați. Rețineți că 4 din 9 pacienți au prezentat reduceri de 50% sau mai mult în CD44.
Efectele administrării doxiciclinei asupra expresiei a șase clase diferite de biomarkeri la pacienții cu cancer mamar timpuriu (Ki67, Cleaved Caspase-3, CD31, CD44, p27 și TOMM20). Rețineți că doar nivelurile CD44 au fost reduse semnificativ în medie cu aproape 40% (***; p < 0,005), în timp ce nivelurile altor markeri au rămas neschimbate. Rezultatele analizei multivariate sunt incluse ca Informații suplimentare și arată că CD44 a rămas semnificativ (ANOVA; p < 0,0007) și a fost independent de toate celelalte variabile testate [grad histologic (1, 2, 3), tipul diametrului (mic, mare) și subtipul molecular] (vezi Tabelele S1 – S15 ).
Rezultatele analizei multivariate sunt incluse ca informații suplimentare și au demonstrat că reducerile CD44 au rămas semnificative (ANOVA; p < 0,0007) și au fost independente de toate celelalte variabile testate [inclusiv gradul histologic (1, 2, 3), tipul diametrului tumorii. (mic, mare) și subtip molecular] (vezi tabelele S1 – S15 ). În schimb, nivelurile de caspază-3 scindate au părut a fi crescute după administrarea orală de doxiciclină; cu toate acestea, aceasta nu a atins semnificație statistică, cu excepția cazului de grad histologic scăzut (vezi tabelul S4 ).
FiguraFigura 33prezintă o diagramă în cascadă a expresiei CD44 la 9 pacienți individuali cu cancer de sân. În mod remarcabil, nivelurile de CD44 au fost reduse între 17,65 și 66,67%, la 8 din 9 pacienți tratați cu doxiciclină. Imaginile reprezentative ale acestei reduceri a imunocolorării CD44 sunt ilustrate în figurăFigura 44pentru doi pacienți. În schimb, doar un pacient a prezentat o creștere a CD44, cu 15%. În general, aceasta reprezintă o rată de răspuns pozitivă care se apropie de 90%. Este de remarcat faptul că nivelurile de caspază-3 scindată au fost cel mai izbitor crescute la cei doi pacienți (Cazurile 8 și 14) care au prezentat cele mai mari reduceri ale expresiei CD44 (Figura(Figura 5).5). Prin urmare, poate fi necesar să se atinse un anumit nivel de prag pentru a crește activarea caspazei-3.
Efectul administrării doxiciclinei asupra expresiei CD44 la pacienții timpurii cu cancer de sân: diagramă în cascadă. Rețineți că nivelurile de CD44 au fost reduse între 17,65 și 66,67%, la 8 din 9 pacienți tratați. În schimb, doar un pacient a prezentat o creștere a CD44, cu 15%. În general, aceasta reprezintă o rată de răspuns pozitivă de aproape 90%. De asemenea, rețineți că 4 din 9 pacienți au prezentat reduceri de 50% sau mai mult în CD44.
Efectul administrării doxiciclinei asupra expresiei CD44 la pacienții cu cancer mamar timpuriu: sunt prezentate imagini reprezentative. Rețineți că tratamentul cu doxiciclină reduce expresia CD44, așa cum se vede prin colorarea imuno-histochimică. Sunt prezentate imagini reprezentative din două cazuri. Mărire, 40X.
Efectul administrării doxiciclinei asupra nivelurilor de caspază 3 scindată la pacienții timpurii cu cancer de sân. Rețineți că nivelurile de caspază 3 scindată au prezentat cele mai mari creșteri la doi pacienți, care au demonstrat cele mai mari reduceri ale nivelurilor de CD44 (Cazurile 8 și 14); compara cu figuraFigura 3.3. În plus, nivelurile de caspază 3 scindată au fost crescute la 4 din 9 pacienți studiați (~44 %).
Cei doi pacienți din subtipul HER2(+), au prezentat, de asemenea, pozitivitate pentru un alt marker de celule stem, și anume ALDH1. Interesant, nivelurile de ALDH1 au fost reduse cu aproape 60% la un pacient (Cazul 2), în timp ce nivelurile de ALDH1 au fost reduse cu ~90% la celălalt pacient (Cazul 4) (Figura 4).(Figura 6),6), toate ca răspuns la doxiciclină. Aceste rezultate sunt, de asemenea, în concordanță cu reducerea CD44; la aceiași doi pacienți HER2(+), nivelurile CD44 au fost reduse cu aproape 40% (Cazul 2) și, respectiv, cu 60% (Cazul 4) (Figura(Figura 33).
Efectul administrării doxiciclinei asupra expresiei ALDH1 la pacienții cu cancer de sân precoce HER2(+). Cei doi pacienți din subtipul HER2(+), au prezentat, de asemenea, pozitivitate pentru un alt marker de celule stem, și anume ALDH1. Rețineți că nivelurile de ALDH1 au fost reduse cu aproape 60% la un pacient (Cazul 2), în timp ce nivelurile de ALDH1 au fost reduse cu 90% la celălalt pacient (Cazul 4), ca răspuns la doxiciclină.
Starea biomarkerilor în secțiunile de țesut tumoral din grupul de control netratat, înainte și după operație
Spre deosebire de rezultatele noastre cu populația de pacienți tratați cu doxiciclină, pacienții din grupul de control netratat nu au prezentat modificări semnificative statistic în expresia CD44, atunci când secțiunile de țesut tumoral au fost comparate înainte și după operație (Figura S1 ). Rezultatele analizei multivariate sunt incluse ca informații suplimentare (Tabelele S11–S15 ) și au arătat că CD44 a rămas neschimbat (a se vedea Tabelul S13 ; ANOVA; P <0,7707).
Prin urmare, intervenția chirurgicală în sine nu a fost suficientă pentru a modifica semnificativ nivelurile de expresie ale markerilor tumorali examinați, inclusiv CD44.
Aici, am efectuat un studiu pilot clinic cu doxiciclină, pentru a evalua efectele acesteia la pacienții timpurii cu cancer de sân. Important este că majoritatea biomarkerilor testați au rămas neschimbați, cu excepția CD44, care a fost redus în medie cu aproape 40%, într-o perioadă de numai două săptămâni de tratament. Analiza datelor grafice în cascadă a arătat că la 8 din 9 pacienți tratați cu doxiciclină, nivelurile de CD44 au fost reduse între 17,65 și 66,67%. În schimb, doar un pacient a prezentat o creștere a CD44, cu 15%. Doi pacienți din subtipul HER2(+), au prezentat, de asemenea, pozitivitate pentru un alt marker de celule stem, și anume ALDH1. La acesti pacienti HER2(+), nivelurile de ALDH1 au fost reduse cu aproape 60% la un pacient, in timp ce nivelurile de ALDH1 au fost reduse cu 90% la celalalt pacient, ca raspuns la doxiciclina. Astfel, tratamentul oral cu doxiciclină a redus în mod eficient expresia a doi markeri CSC,
Rezultatele noastre actuale in vivo sunt în concordanță cu descoperirile recente în celulele MCF7 și MDA-MB-468, două linii celulare de cancer de sân uman în cultură, care au arătat reduceri semnificative ale populației CSC CD44(+)/CD24(-/low) după tratament cu doxiciclină ( 17 ). În plus, nivelurile de expresie ale altor markeri de „stemness” (Oct4, Sox2, Nanog și CD44) au fost, de asemenea, reduse cu > 50%, ca răspuns la doxiciclină, așa cum a fost evaluat prin nivelurile de ARNm și confirmat în mod independent prin analiza imuno-blot ( 17 ) .
În mod similar, s-a demonstrat că doxiciclina reduce CSC-urile de sân ALDH(+) în liniile celulare de cancer de sân uman HER2(+) și triple negative in vitro ( 18 ). Ca atare, doxiciclina poate fi utilă pentru țintirea atât a subpopulațiilor CD44(+) cât și ALDH(+) ale CSC-urilor de sân uman ( 17 , 18 ).
Nivelurile de caspază-3 scindată par să fie crescute după tratamentul cu doxiciclină; cu toate acestea, aceasta nu a atins semnificație statistică în toate gradele tumorii. Cu toate acestea, s-a demonstrat că doxiciclina induce apoptoza în liniile celulare de cancer de sân uman in vitro ( 17 ).
Tratamentul preoperator cu doxiciclină orală (200 mg pe zi) timp de 2 săptămâni este suficient pentru a reduce expresia CD44 și ALDH1 în țesutul tumoral de la pacienții cu cancer mamar timpuriu. Cu toate acestea, studii clinice suplimentare (cu un număr mai mare de pacienți) vor fi necesare pentru a valida în continuare aceste studii pilot clinice promițătoare.
Construirea studiilor, revizuirea etică și înregistrarea studiilor clinice în UE
Un studiu clinic de fază II (studiu preoperator în „fereastră”; FiguraFigura 1)1) pentru utilizarea doxiciclinei orale la pacienții cu cancer mamar timpuriu a fost prezentat, revizuit și aprobat de comitetele de etică locale și naționale de la Spitalul Universitar din Pisa și de Ministerul italian al Sănătății (Roma, Italia). Toți pacienții au primit consimțământ informat în scris, înainte de includerea lor în studiu. Doxiciclina a fost administrată în „fereastra de oportunitate”, după diagnostic și cu exact 14 zile înainte de data intervenției chirurgicale, în timp ce pacientul aștepta excizia tumorii la intervenție chirurgicală. Acronimul pentru studiu este ABC (Antibiotice pentru cancerul de sân), iar numărul de înregistrare EudraCT este 2016-000871-26. EudraCT este baza de date europeană a studiilor clinice (European Union Drug Regulating Authorities Clinical Trials). Titlul complet al studiului este: „Un studiu de fezabilitate pre-chirurgical, randomizat, controlat, deschis, de fază II, al doxiciclinei în cancerul de sân precoce.” Obiectivul și scopul principal al studiului este de a determina dacă tratamentul preoperator pe termen scurt (2 săptămâni) cu doxiciclină orală la pacienții cu cancer de sân în stadiul I-III precoce are ca rezultat inhibarea markerilor de proliferare tumorală, așa cum este determinat de o reducere a Ki67 tumorii de la valoarea inițială (pre-tratament) până la post-tratament (la momentul exciziei chirurgicale). Doxiciclina (marca Bassado) a fost administrată pe cale orală, 100 mg de două ori pe zi pentru un total de 200 mg pe zi, pe o perioadă de 14 zile. În această perioadă, grupul de control nu a primit nicio terapie medicală (adică standard de îngrijire: așteptarea unei intervenții chirurgicale). Informațiile despre subiectele de studiu sunt păstrate confidențiale și gestionate în conformitate cu cerințele reglementărilor UE și italiene.
Nivelurile plasmatice ale doxiciclinei
Aportul oral de doxiciclină a fost validat prin măsurarea concentrațiilor din probele de plasmă, obținute imediat înaintea intervenției chirurgicale [media +/– SD, 0,76 ± 0,41 mg/L, interval 0,25–1,57 mg/L]. Nivelurile de doxiciclină au fost determinate prin analiza spectrometriei de masă. Această monitorizare precisă a confirmat conformitatea pacienților la regimul de tratament planificat, propus acestora la momentul înscrierii.
Reactivi de imunocolorare
Anticorpii pentru imuno-colorare au fost achiziționați din surse comerciale, așa cum este rezumat pe scurt în Tabelul S16 .
Imuno-colorare și cuantificare
Expresia tumorală a Ki67, p27, caspaza 3 scindată, CD31, markerii CSC (CD44, ALDH1) și mitocondriile (TOMM20) a fost efectuată pe țesuturi tumorale încorporate în parafină fixate în formalină. Secțiuni de țesut (4 microni) au fost deparafinate cu xilen și rehidratate printr-o serie de alcool gradat. După clătire cu soluție salină tampon fosfat (PBS), proba au fost scufundate în tampon citrat de sodiu (pH 6) pentru p27 și caspaza 3 scindată și în tampon UNMASKER (pH 7,8) pentru CD44, TOMM20, ADLH1 și încălzite într-un cuptor cu microunde la 100°C. Peroxidaza endogenă a fost blocată prin incubare de 10 minute în H2O2 3 %. După blocarea cu ser normal de capră timp de 10 minute la temperatura camerei, lamelele au fost incubate în continuare peste noapte la 4°C cu următorii anticorpi primari: șoarece anti CD44 (1:1000, clona 156-3C11), șoarece anti-ALDH1A1, (1 :500, clona 703410), caspaza 3 anticlivată de iepure (Asp175; 1:150), anti-p27 de iepure (1:250) şi anti TOMM20 de şoarece (1:250, clona F-10). A fost aplicat un anticorp secundar derivat de capră conjugat cu biotină, urmat de streptavidină marcată cu enzimă și cromogen de substrat (kit IHC de detecție HRP/DAB-ABC specific pentru iepure/șoarece, Abcam). Lamele au fost contracolorate cu hematoxilină.
Imunocolorarea pentru Ki67 (gata de utilizare, clona MIB-1, Dako) și CD31 (gata de utilizare, clona JC70, Ventana Medical Systems) a fost efectuată în schimb într-un imunocolorator automat (BenchMark Ultra, Ventana Medical Systems). Au fost măsurate intensitatea colorării și procentul de celule tumorale pozitive. Ki67 este un marker nuclear exprimat în toate fazele ciclului celular, cu excepția G0. „Indexul Ki67” (procentul de nuclee care prezintă imuno-reactivitate nucleară de orice intensitate) a fost determinat conform protocoalelor de rutină. p27 (colorarea nucleară) este un inhibitor al ciclului celular care se corelează negativ cu Ki67. Caspaza-3 (colorarea citoplasmatică și/sau nucleară) este sintetizată ca o pro-enzimă inactivă care este activată prin scindare în celulele care suferă apoptoză. CD31 (colorarea membranoasă) este exprimată de celulele endoteliale și este folosit ca marker al angiogenezei. CD44 (colorarea membranoasă: completă sau incompletă, de orice intensitate) și ALDH1 (colorarea citoplasmatică) sunt markeri bine stabiliți care sunt crescuti în celulele cu caracteristici „de tip tulpină”. TOMM20 (colorarea citoplasmatică), o componentă centrală a complexului receptor responsabil pentru recunoașterea și translocarea preproteinelor mitocondriale sintetizate citosol; este folosit ca marker al mitocondriilor. Procentul de colorare a celulelor tumorale pozitive a fost măsurat independent de doi patologi orbi. Discrepanțele în interpretare sau scor (< 5% din cazuri) au fost rezolvate prin conferință de consens la un microscop cu două capete. Toate modificările markerilor tumorali au fost analizate ca procent (pre-post/pre x 100) și o modificare absolută (pre-post) față de valoarea inițială.
analize statistice
Valorile markerilor înainte de tratament au fost referința noastră (100%), iar toate celelalte valori măsurate după tratament sunt prezentate ca raport post/pre, pentru a evidenția eventualele creșteri sau scăderi față de valoarea de referință. Valorile din grafice sunt reprezentate de valoarea medie a fiecărui obiectiv, cu eroarea standard relativă a mediei (SEM). Diferențele semnificative au fost evaluate cu MedCalc 12 ( test t nepereche). Valorile p < 0,05 au fost considerate semnificative statistic. S-a efectuat și o analiză multivariată cu ANOVA, iar rezultatele acestei analize sunt incluse ca informații suplimentare (a se vedea tabelele S1 – S15 ).
Studiul ABC se desfășoară la Centrul de îngrijire a sânilor din Spitalul Universitar din Pisa. Recrutarea pacienților este condusă de chirurgi (MR și MG). FS și ML au conceput inițial ideea unui studiu clinic pe cancer de sân pe bază de doxiciclină și au scris o primă schiță a studiului clinic. CS, MR, AD, GF, CM, MG, CMM și AN au editat și implementat studiul clinic. CS a procesat probele de țesut și a generat cifrele finale. MM a efectuat imuno-colorarea secțiunilor de țesut. AD a efectuat analiza dozelor de sânge de doxiciclină. PA a efectuat analizele statistice. FS și ML au scris prima schiță a lucrării, care a fost editată și aprobată de toți coautorii.
Declarație privind conflictul de interese
Autorii declară că cercetarea a fost efectuată în absența oricăror relații comerciale sau financiare care ar putea fi interpretate ca un potențial conflict de interese.
Finanțarea. Această activitate a fost susținută de donații generoase din partea Fundației pentru viață sănătoasă (HLF) și a Fundației Foxpoint (către FS și MPL), precum și a Fundației pentru Știință din Pisa (la Spitalul Universitar din Pisa). Autorii doresc să mulțumească și Katiei De Ieso de la Laboratorul de Imunohistochimie, Departamentul de Medicină de Laborator, Azienda Ospedaliero-Universitaria Pisana, Pisa, Italia.
Exprimarea a șase clase diferite de biomarkeri la pacienții timpurii cu cancer de sân. Spre deosebire de rezultatele noastre cu populația de pacienți tratați cu doxiciclină, pacienții din grupul de control netratat nu au prezentat modificări semnificative în exprimarea markerilor tumorali, atunci când au fost comparate secțiunile tumorale, înainte și după operație.
Martinez-Outschoorn UE, Sotgia F, Lisanti MP. Caveole și semnalizare în cancer . Nat Rev Cancer (2015) 15 :225–37. 10.1038/nrc3915 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3.
De Francesco EM, Sotgia F, Lisanti MP. Celulele stem canceroase (CSC): strategii metabolice pentru identificarea și eradicarea lor . Biochim J. (2018) 475 :1611–34. 10.1042/BCJ20170164 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4.
Peiris-Pagès M, Martinez-Outschoorn UE, Pestell RG, Sotgia F, Lisanti MP. Metabolismul celulelor stem canceroase . Cancer mamar Res . (2016) 18:55 . 10.1186/s13058-016-0712-6 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5.
Luo M, Clouthier SG, Deol Y, Liu S, Nagrath S, Azizi E, Wicha MS. Celulele stem de cancer de sân: progrese actuale și implicații clinice . Metode Mol Biol . (2015) 1293 :1–49. 10.1007/978-1-4939-2519-3_1 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6.
Brooks MD, Burness ML, Wicha MS. Implicații terapeutice ale eterogeneității și plasticității celulare în cancerul de sân . Cell Stem Cell (2015) 17 :260–71. 10.1016/j.stem.2015.08.014 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7.
Lamb R, Harrison H, Hulit J, Smith DL, Lisanti MP, Sotgia F. Mitocondria ca noi ținte terapeutice pentru eradicarea celulelor stem canceroase: proteomică cantitativă și validare funcțională prin inhibarea MCT1/2 . Oncotarget (2014) 5 :11029–37. 10.18632/oncotarget.2789 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8.
Peiris-Pagès M, Sotgia F, Lisanti MP. Doxiciclina și țintirea terapeutică a răspunsului la deteriorarea ADN-ului în celulele canceroase: medicament vechi, scop nou . Oncoscience (2015) 2 :696–9. 10.18632/oncoscience.215 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9.
Ozsvári B, Lamb R, Lisanti MP. Reutilizarea medicamentelor aprobate de FDA împotriva cancerului – accent pe metastaze . Aging (2016) 8 :567–8. 10.18632/aging.100941 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10.
Ozsvari B, Sotgia F, Lisanti MP. O nouă abordare independentă de mutație a terapiei cancerului: inhibarea RAS și MYC oncogene, prin țintirea biogenezei mitocondriale . Aging (2017) 9 :2098–116. 10.18632/aging.101304 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11. Ozsvari B, Fiorillo M, Bonuccelli G, Cappello AR, Frattaruolo
De Francesco EM, Bonuccelli G, Maggiolini M, Sotgia F, Lisanti MP. Vitamina C și doxiciclină: o terapie combinată letală sintetică care vizează flexibilitatea metabolică în celulele stem canceroase (CSC) . Oncotarget (2017) 8 :67269–86. 10.18632/oncotarget.18428 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13.
Lamb R, Ozsvari B, Lisanti CL, Tanowitz HB, Howell A, Martinez-Outschoorn UE, și colab.. Antibioticele care vizează mitocondriile eradicează eficient celulele stem canceroase, în mai multe tipuri de tumori: Tratarea cancerului ca o boală infecțioasă . Oncotarget (2015) 6 :4569–84. 10.18632/oncotarget.3174 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14.
Lamb R, Fiorillo M, Chadwick A, Ozsvari B, Reeves KJ, Smith DL și colab.. Doxiciclina reglează în jos ADN-PK și radiosensibilizează celulele care inițiază tumora: Implicații pentru o terapie cu radiații mai eficientă . Oncotarget (2015) 6 :14005–25. 10.18632/oncotarget.4159 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15.
Han JJ, Kim TM, Jeon YK, Kim MK, Khwarg SI, Kim CW și colab.. Rezultatele pe termen lung ale tratamentului de primă linie cu doxiciclină la pacienții cu limfom cu celule B din zona marginală anexală oculară netratată anterior . Ann Hematol . (2015) 94 :575–81. 10.1007/s00277-014-2240-8 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16.
Ferreri AJ, Govi S, Pasini E, Mappa S, Bertoni F, Zaja F, et al.. Chlamydophila psittaci eradication with doxicycline as first-line targeted therapy for ocular annexae lymphoma: final results of an international phase II trial . J Clin Oncol. (2012) 30 :2988–94. 10.1200/JCO.2011.41.4466 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17.
Zhang L, Xu L, Zhang F, Vlashi E. Doxiciclina inhibă fenotipul celulelor stem canceroase și tranziția de la epiteliu la mezenchimal în cancerul de sân . Cell Cycle (2017) 16 :737–45. 10.1080/15384101.2016.1241929 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18.
Lin CC, Lo MC, Moody RR, Stevers NO, Tinsley SL, Sun D. Doxiciclina vizează celulele stem ale cancerului de sân aldehide dehidrogenază pozitive . Oncol Rep . (2018) 39 :3041–7. 10.3892/or.2018.6337 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19.
Fiorillo M, Lamb R, Tanowitz HB, Mutti L, Krstic-Demonacos M, Cappello AR și colab.. Repurposing atovaquone: Targeting mitocondrial complex III and OXPHOS to eradicate cancer stem cells . Oncotarget (2016) 7 :34084–99. 10.18632/oncotarget.9122 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20.
Fiorillo M, Lamb R, Tanowitz HB, Cappello AR, Martinez-Outschoorn UE, Sotgia F, et al.. Bedaquiline, un antibiotic aprobat de FDA, inhibă funcția mitocondrială și blochează puternic expansiunea proliferativă a celulelor canceroase asemănătoare stem ( CSC-uri) . Aging (2016) 8 :1593–607. 10.18632/aging.100983 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21.
Fiorillo M, Peiris-Pagès M, Sanchez-Alvarez R, Bartella L, Di Donna L, Dolce V și colab.. Produsele naturale de bergamot eradicează celulele stem canceroase (CSC) prin țintirea mevalonatului, semnalizării Rho-GDI și mitocondriale metabolismul . BBA Bioenerget. (2018) 1859 :984–96. 10.1016/j.bbabio.2018.03.018 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22.
Bonuccelli G, De Francesco EM, de Boer R, Tanowitz HB, Lisanti MP. Autofluorescența NADH, un nou biomarker metabolic pentru celulele stem canceroase: Identificarea vitaminei C și CAPE ca produse naturale care vizează „stemness” . Oncotarget (2017) 8 :20667–78. 10.18632/oncotarget.15400 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23.
De Luca A, Fiorillo M, Peiris-Pagès M, Ozsvari B, Smith DL, Sanchez-Alvarez R, et al. Biogeneza mitocondrială este necesară pentru supraviețuirea independentă de ancorare și propagarea celulelor canceroase asemănătoare stem . Oncotarget (2015) 6 :14777–95. 10.18632/oncotarget.4401 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24.
Sotgia F, Fiorillo M, Lisanti MP. Markerii mitocondriali prezic recurența, metastazele și rezistența la tamoxifen la pacienții cu cancer de sân: detectarea precoce a eșecului tratamentului cu diagnosticare însoțitoare . Oncotarget (2017) 8 :68730–45. 10.18632/oncotarget.19612 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29.
Duivenvoorden WC, Popović SV, Lhoták S, Seidlitz E, Hirte HW, Tozer RG, Singh G. Doxiciclina reduce sarcina tumorală într-un model de metastază osoasă a cancerului de sân uman . Cancer Res . (2002) 62 :1588–91. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Extractele de Viscum album L. (VAE, vâsc european) sunt un extract de plante medicinale utilizat pe scară largă în tratamentul ginecologic și al cancerului de sân.
Metode
Revizuire sistematică pentru a evalua studiile clinice și cercetările preclinice privind eficacitatea terapeutică și efectele biologice ale VAE asupra cancerului ginecologic și de sân. Căutare de baze de date, liste de referințe și consultații cu experți. Evaluarea bazată pe criterii a calității studiului metodologic.
Rezultate
Au fost identificate 19 studii randomizate (RCT), 16 studii controlate non-randomizate (non-RCT) și 11 studii de cohortă cu un singur braț care au investigat tratamentul VAE al cancerului de sân sau ginecologic. Au inclus 2420, 6399 și, respectiv, 1130 de pacienți. 8 RCT și 8 non-RCT au fost incluse în același studiu de cohortă epidemiologic mare. 9 RCT și 13 non-RCT au evaluat supraviețuirea; 12 au raportat un beneficiu semnificativ statistic, ceilalți fie o tendință, fie nicio diferență. 3 RCT și 6 non-RCT au evaluat comportamentul tumorii (remisie sau timp până la recidivă); 3 au raportat beneficii semnificative statistic, ceilalți fie o tendință, nicio diferență sau rezultate mixte. Calitatea vieții (QoL) și tolerabilitatea chimioterapiei, radioterapiei sau intervenției chirurgicale au fost evaluate în 15 RCT și 9 non-RCT. 21 au raportat un rezultat pozitiv semnificativ statistic, ceilalți fie o tendință, nicio diferență, fie rezultate mixte. Calitatea metodologică a studiilor a fost diferită substanțial; unele au avut limitări majore, în special RCT-urile privind supraviețuirea și comportamentul tumorii au avut dimensiuni foarte mici ale eșantionului. Unele studii recente, totuși, în special asupra QoL au fost rezonabil de bine efectuate. Studiile de cohortă cu un singur braț au investigat comportamentul tumorii, QoL, farmacocinetica și siguranța VAE. Remisiunea tumorii a fost observată după doze mari și aplicare locală. Aplicarea VAE a fost bine tolerată. 34 de experimente pe animale au investigat VAE și compuși izolați sau recombinanți în diferite modele de cancer mamar și ginecologic la șoareci și șobolani. VAE a arătat o creștere a supraviețuirii și a remisiunii tumorii în special la șoareci, în timp ce aplicarea la șobolani, precum și aplicarea compușilor VAE au avut rezultate mixte. VAE in vitro și compușii săi au efecte citotoxice puternice asupra celulelor canceroase.
Concluzie
VAE prezintă unele efecte pozitive în cancerul mamar și ginecologic. Mai multe cercetări privind eficacitatea clinică sunt justificate.
Cancerele de sân și ginecologice (adică cancerele ovariane, endometriale, cervicale, vaginale, vulvale și uterine) reprezintă o cantitate semnificativă de morbiditate și mortalitate la femei. În Europa, aproximativ 429.900 de cazuri au fost diagnosticate ca cancer de sân în 2006 (13,5% din toate cazurile de cancer) și 131.900 au murit din cauza acestuia, în ciuda opțiunilor de tratament îmbunătățite substanțial (chirurgie, chimioterapie, radiații, terapii hormonale și terapii țintite) [1 ] . Dintre femeile supraviețuitoare de cancer, mai mult de jumătate au suferit de cancer mamar sau ginecologic [ 2 ].
40% până la 80% dintre acești pacienți folosesc terapii complementare în plus față de tratamentele bine stabilite [ 3 – 8 ]. Aceasta include o varietate de plante medicinale, dar și acupunctură, suport psihosocial, yoga, terapii prin artă și altele. Acestea sunt măsuri de sprijin pentru a controla simptomele, a îmbunătăți calitatea vieții, a întări sistemul imunitar și, eventual, a prelungi viața. Cu toate acestea, adesea lipsește o evaluare suficientă a măsurii în care aceste obiective terapeutice sunt atinse, precum și a aspectelor legate de siguranță și modul de acțiune. Plantele medicinale, în special, au o istorie lungă în tratamentul cancerului și a altor afecțiuni legate de tumori și joacă, de asemenea, un rol major în dezvoltarea de noi medicamente astăzi. Peste 60% dintre agenții anticancer utilizați în prezent provin inițial din surse naturale, cum ar fi plante, organisme marine și microorganisme [ 9 ].
În toată Europa, extractele de Viscum album L. (VAE sau vâsc european, a nu se confunda cu specia Phoradendron sau „vâscul american”) sunt printre cele mai frecvente extracte din plante aplicate în tratamentul cancerului [ 3 , 7 , 8 , 10 ]. Viscum album este un arbust hemi-parazitar și conține o varietate de compuși biologic activi. Lectinele de vâsc (ML I, II și III) au fost investigate cel mai amănunțit. ML – urile constau din două lanțuri polipeptidice: un lanț B care leagă carbohidrații care se poate lega de receptorii de suprafață celulară, ceea ce permite proteinei să intre în celulă [ 11-13 ]; și lanțul A catalitic care poate inhiba ulterior sinteza proteinelor, datorită proprietăților sale de inactivare a ribozomului, prin îndepărtarea unui reziduu de adenină din ARN-ul 28S al subunității 60S a ribozomului [11 ] . Alți compuși VAE relevanți din punct de vedere farmacologic sunt viscotoxinele și alte proteine cu moleculară joasă, VisalbCBA ( Viscum album chitin-binding agglutinin) [ 14 ], oligo- și polizaharide [ 15 , 16 ], flavonoide [ 17 ], vezicule [ 18 ] acizi triterpene, [ 19] ] și alții [ 20 , 21 ]. VAE întreg, precum și câțiva dintre compuși sunt citotoxice și ML-urile în special au efecte puternice de inducere a apoptozei [ 22 – 24 ]. ML-urile prezintă, de asemenea, efecte citotoxice asupra celulelor canceroase multirezistente (de exemplu, MDR + celule canceroase de colon [ 25 ]) și sporesc citotoxicitatea medicamentelor anticancer [ 26 , 27 ]. În celulele mononucleare VAE posedă și proprietăți de stabilizare a ADN-ului. VAE și compușii săi stimulează sistemul imunitar ( activarea in vivo și in vitro a monocitelor /macrofagelor, granulocitelor, celulelor natural killer (NK), celulelor T, celulelor dendritice, inducerea unei varietăți de citokine, cum ar fi IL-1, IL- 2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, GM-CSF, TNF-α, IFN-y (prezentare generală vezi [20, 21 ] ) . celulele ucigașe umane naturale și activate de limfokine, de exemplu, pot fi îmbunătățite semnificativ in vitro de ramnogalacturonanii VAE, care unesc aceste celule ucigașe cu celule tumorale sensibile sau insensibile la NK [ 28 , 29 ]. În plus, VAE pare să interfereze cu angiogeneza tumorală. [ 30 , 31]. Injectate în animale purtătoare de tumori, VAE și câțiva dintre compușii lor (ML, o proteină de 5 kDa nespecificată în continuare, complexe proteice izolate de Vester și colegii, oligozaharide) prezintă efecte de inhibare a creșterii și de reducere a tumorii [20 , 21 ] . În ciuda analizelor experimentale ample ale proprietăților lor biologice, rămân încă multe întrebări cu privire la modul precis de acțiune al VAE.
Pentru aplicare clinică, VAE sunt făcute din vâsc crescut pe diferiți arbori gazdă [Arborele gazdă ai VAE: Brad ( Abies , A); arțar ( Acer , Ac); migdal ( Amygdalus , Am); mesteacăn ( Betula , B); porc alb ( Crataegus , C); frasin ( Fraxinus , F); măr ( Malus , M); pin ( Pinus , P); plop ( Populus , Po); stejar ( Quercus , Qu); salcie ( Salix , S); tei ( Tilia , T), ulm ( Ulmus , U)], fie prin extracție apoasă, combinată parțial cu fermentație, fie prin procedee de presare. În funcție de arborele gazdă, timpul de recoltare și procedura de extracție, VAE variază în ceea ce privește compușii lor activi și proprietățile biologice. Sunt disponibile diferite preparate VAE comerciale, iar un medicament recombinant ML (rML) este în prezent dezvoltat și testat în studii clinice [ 32 , 33 ].
Efectele clinice ale VAE în cancer au fost investigate într-o varietate de studii și evaluate în recenzii sistematice [ 34 – 39 ]. Aceste recenzii au avut însă rezultate inconsecvente, sunt depășite, incomplete sau se concentrează pe aspecte parțiale. Nicio revizuire nu a evaluat încă efectele clinice și preclinice în mod specific și cuprinzător pentru cancerul mamar și ginecologic, deși există o utilizare pe scară largă la acești pacienți [ 3 , 7 ]. Scopul nostru principal a fost, prin urmare, să evaluăm potențiala eficacitate terapeutică a VAE și efectele lor biologice potențiale asupra cancerului mamar și ginecologic în studii clinice și preclinice.
Revizuirea sistematică a studiilor clinice și preclinice care investighează influența VAE asupra cancerului mamar sau ginecologic.
Strategia de căutare
Am folosit un proces sistematic pentru a căuta studiile clinice în următoarele baze de date – AMED, Biosis Previews, Cochrane Library (Cochrane Database of Systematic Reviews, Cochrane Controlled Trials Register, The NHS Economic Evaluation Database, Health Technology Assessment Database), Embase, Medline/Premedline , NLM Gateway, baze de date private – de la înființarea acestor baze de date până în decembrie 2008 folosind termenii (VâC SAU VISCUM? SAU MISTEL? SAU ISCADOR? SAU ISCAR SAU HELIXOR SAU ABNOBA? SAU ISCUCIN SAU ISOREL SAU VISOREL SAU ?SOREL SAU WELEDA OR? EURIXOR SAU LEKTINOL SAU PLENOSOL SAU VISCUMINĂ) ȘI (STUDIU? SAU STUDIU? SAU PROCED SAU EVALUAT? SAU ALEATOR? SAU INVESTIGĂ? SAU COHORTA? SAU KOHORT? SAU REZULTAT?). A fost verificată lista de referințe din fiecare studiu potențial eligibil, articol de revizuire relevant și manual, iar experții în domeniu și producătorii de preparate din vâsc au fost contactați pentru rapoarte suplimentare.
În ceea ce privește experimentele in vitro sau in vivo (animale) privind efectele anticancer, am verificat titlul și rezumatul și, acolo unde a fost necesar, întregul articol al fiecărei referințe legate de VAE din bazele de date (Medline/Pubmed și baze de date private complete, folosind termenii menționați mai sus ) . dar fără restricţie la studiile clinice) şi în anchete majore.
Selecţie
Următoarele criterii de selecție au fost utilizate pentru includerea studiilor în analiză: (I) studiu clinic controlat prospectiv randomizat sau nerandomizat, sau studiu prospectiv de cohortă cu un singur braț (de exemplu, studiu de fază II) sau studiu de cohortă farmaco-epidemiologic; (II) populația de studiu cu cancer mamar sau ginecologic, adică ovar, uter, col uterin, cancer genital sau neoplasm intraepitelial cervical (CIN); (III) grup de intervenție tratat cu preparat VAE; (IV) rezultat clinic relevant (adică supraviețuire, interval fără boală, remisiune, recidivă, QoL sau reducerea efectelor secundare sau supresie imună în timpul terapiei citoreductoare); (V) finalizarea studiilor; (VI) publicat sau nepublicat. Studiile au fost excluse dacă: au măsurat doar toxicitatea sau tolerabilitatea (trial de fază I), au măsurat doar stimularea parametrilor imunologici, nu au fost efectuate pe pacienți cu cancer sau au avut un design retrospectiv (cu excepția studiilor de cohortă farmaco-epidemiologice). Nu existau restricții privind limbajul.
Pentru experimentele in vitro și pe animale criteriile au fost adaptate în consecință; material nepublicat nu a fost însă inclus. Experimentele in vitro au fost limitate la celulele canceroase provenite din tumori umane.
Evaluarea validității și extragerea datelor
Analiza bazată pe criterii a fost efectuată asupra studiilor clinice selectate pentru a evalua calitatea metodologică a acestora. Analizele au fost efectuate independent de doi evaluatori (GK, HK). Nu au existat diferențe majore în evaluarea studiului; neînțelegerile au fost rezolvate prin discuție. Criteriile pentru evaluarea puterii dovezilor în studiile controlate au fost adaptate de la Centrul Național de Sănătate pentru Evaluări și Diseminare [ 40 ] și din criteriile pentru o metodologie bună așa cum au fost deja aplicate în recenziile anterioare privind studiile VAE [ 34 , 36 , 41 ]. Criteriile de calitate au fost ajustate pentru studiile de cohortă [ 36 ]. Datele au fost extrase de un evaluator (GK) și verificate de un al doilea evaluator (AG). Când a fost necesar, autorii primari ai studiilor au fost contactați pentru informații suplimentare.
În ceea ce privește experimentele pe animale, am extras date despre dimensiunea studiului, modelul animal, tipul tumorii, transferul tumorii, intervenția, programul de tratament, rezultatul, monitorizarea fiziologică, efectele secundare, răspunsul la doză, randomizarea, tratamentul de control, orbirea evaluării rezultatelor, publicarea într-un peer -revista revizuită și sursa de finanțare.
Căutarea în literatură a identificat 306 referințe care descriu potențiale studii clinice (după ștergerea duplicatelor). După ștergerea referințelor, care descriu doar studii privind modularea imună sau toxicitatea sau tolerabilitatea (procesul de fază I), sau numai pe locurile canceroase, altele decât cele de sân sau ginecologice, cu evaluare retrospectivă, fără cuantificarea rezultatelor, sau doar investigând regimuri complexe de tratament, sau descriind studii deja publicate în altă parte, au fost identificate 48 de studii potențiale care au îndeplinit criteriile de includere. Două studii [ 42 , 43 ], efectuate în Polonia, au fost excluse din cauza unor preocupări grave de valabilitate: un om de știință colaborator a pus sub semnul întrebării presupusa randomizare a alocării tratamentului și nu s-au putut obține informații de la autori pentru a clarifica această întrebare. Un alt RCT (pentru Lektinol® și cancerul de sân de Schwiersch și colab.) ar fi putut îndeplini criteriile de includere, dar a fost nepublicat și indisponibil. Astfel, a fost posibil să se includă 46 de studii în această revizuire: 19 RCT, 16 non-RCT și 11 studii de cohortă cu un singur braț. Din cele 46 de studii, 43 au fost publicate (4 dintre acestea doar ca rezumat), 1 studiu a fost preluat ca teză de doctorat și 2 au fost rapoarte nepublicate.
1632 de referințe legate de VAE au fost verificate după titlu, rezumat sau articol întreg, capitol de carte sau carte privind studiile in vitro sau pe animale. Experimentele care îndeplinesc criteriile de includere au fost excluse dacă au fost descrise într-o altă publicație, nu au fost publicate într-o revistă științifică, carte științifică sau ca disertație științifică, nu erau disponibile (unele disertații din anii 1950 și 60) sau dacă nu prezentau suficient informație.
Caracteristicile studiilor clinice incluse
MeseTabelele 1,1,,2,2,,3,3,,4,4,,5,5, șiși66prezintă caracteristicile studiilor clinice. Configurațiile studiilor au fost în cea mai mare parte spitale academice, spitale comunitare mari și spitale specializate pentru cancer. Studiile au fost realizate în principal în Germania, dar și în Austria, Elveția, SUA, Serbia, Rusia, Bulgaria, Ucraina, Italia, Egipt, Israel, China, Coreea de Sud. Cele mai multe studii au fost efectuate în mai multe centre. În 31 din cele 32 de studii publicate începând cu anul 2000, sursa de finanțare a fost identificabilă: trei studii au avut finanțare publică [ 44 – 46 ], 17 o combinație de finanțare publică și industrială și 11 doar finanțare din industrie.
tabelul 1
Studii clinice randomizate controlate VAE privind cancerul mamar și ginecologic: evaluarea calității
I A) Protecție împotriva părtinirii selecției, în special prin randomizare adecvată
B) Minimizarea eterogenității prin pre-stratificare sau potrivire
C) Protecția împotriva părtinirii observatorului prin orbirea pacientului, a furnizorului de îngrijire și a evaluatorului de rezultate
D) Protecția împotriva părtinirii performanței (tratamentului) prin standardizarea protocolului de îngrijire, documentarea tuturor co-intervențiilor, orbirea pacienților și a furnizorilor de îngrijire
E) Protecția împotriva părtinirii de măsurare (detecție) prin standardizarea evaluării rezultatelor
F) Protecție împotriva părtinirii uzării (excluderii), a pacienților pierduți <10% sau prin analiză intenționată de tratare (inclusiv persoanele care nu aderă la fel ca randomizate) plus analiza per-protocol (excluzând persoanele care nu aderă) în combinație cu analiza de sensibilitate și prin compararea caracteristicilor prognostice ale pacienților pierduți și ale complianților
II Revărsatul plural indică locul de tratament (locul primar al cancerului: 4 × sân, 1 × col uterin, 23 × plămân, 1 × stomac, 1 × primar necunoscut)
III Reacții adverse la grupul Helixor și doxociclină: durere la 6 și 14, febră la 3 și 6, senzație de arsură la 0 și respectiv 5 pacienți; diferență semnificativă statistic (p < 0,05)
Valoarea p, 95% CI (interval de încredere): Semnificația statistică a diferenței dintre vâsc (sau alt verum) și grupul de control.
Tabelul 5
Studii clinice controlate asupra tratamentului VAE în cancerul mamar și ginecologic: Reducerea efectelor secundare ale chimioterapiei, radiațiilor sau intervenției chirurgicale; QoL
Site
Etapă
Intervenție (pacienți evaluabili)
Reducerea efectelor secundare ale chimioterapiei, radiațiilor sau intervenției chirurgicale
I Chimioterapia (cu referire la studiul lui Piao et al.) – cancer de sân: CAP, CAF (CAP: Ciclofosfamidă, doxorubicină, cisplatină; CAF: Ciclofosfamidă, doxorubicină, 5-fluorouracil); cancer ovarian: CP, IcP (CP: Ciclofosfamidă, cisplatină, IcP: Ifosfamid, carboplatin); cancer pulmonar fără celule mici: VP, MViP (VP: Vinorelbină, cisplatină; MViP: Mitomicină, vindesină, cisplatină).
II Semnificația statistică a diferenței pre-post în cadrul fiecărui grup
QoL: calitatea vieții; KPS: Karnofsky Performance Status Scale SCE: Schimb de cromatide surori; ↑: creștere; ↓: scădere. Valoarea p, 95% CI: Semnificația statistică a diferenței dintre vâsc (sau alt verum) și grupul de control; ns: nesemnificativ statistic; EC: Epirubicină, ciclofosfamidă (F: 5-fluorouracil); VEC: Vindesină, epirubicină, ciclofosfamidă; CMF: ciclofosfamidă, metotrexat 5-fluorouracil; CAF: Ciclofosfamidă, doxorubicină, 5-fluorouracil.
Tabelul 6
Studii de cohortă cu un singur braț (de exemplu, studii de fază II) privind tratamentul VAE în cancerul mamar și ginecologic
II CIN: neoplazie intraepitelială cervicală. Stadiul: avansat, cu excepția Portalupi 1995, și parțial Schink 2006 și Finelly 1998; revărsat plural și ascita indică locul de tratament
III CR: completă, PR: remisie parțială, NC: fără modificare, PD: boală progredient, QoL: calitatea vieții, ↗: îmbunătățită, ↘ afectată
IIIa În special funcționarea fizică, rol, oboseală, apetit
IIIb Valori mediane, circumferința abdominală și scorul simptomelor comparabile sau lichidul drenat înainte sau, respectiv, în timpul fiecărei paracenteze
IIIc Îmbunătățirea tendinței scorului simptomelor, în special durerea abdominală, presiunea abdominală și trezirea noaptea din cauza dificultății de respirație
IV N: Numărul de participanți
V Terapii citoreductoare oncologice convenționale concomitente la unii dintre pacienți
VI L Caracteristica pacientului și boala bine descrise (diagnostic, stadiu, durată), factori de prognostic
M Parametrul de rezultat relevant și bine descris
N Intervenție bine descrisă
O Terapii concomitente bine descrise
P Rezultatul descris clar, relația temporală dintre terapia aplicată și rezultatul observat descrisă cu precizie
Cele 19 RCT [ 47-63 ] ( Tabel(Tabelul 1)1) a cuprins 2420 de participanți, 16 non-RCT [ 49 – 53 , 59 , 64 – 72 ] (Tabel(Masa 2)2) a cuprins peste 6399 de participanți (mărimea eșantionului unui grup de control nu a fost publicată). Locurile de cancer studiate au fost sân (n = 20), uter (n = 4), ovar (n = 6), colul uterin (n = 4) și genital (n = 1). Un RCT a investigat perfuzia pleurală malignă. 4 studii nu au investigat doar cancerul ginecologic sau de sân, ci și alte tipuri de cancer.
Stadiile au variat de la boala detectată precoce la cea avansată. 33 de studii au avut două brațe, un studiu a avut trei și unul patru brațe. Obiectivele au fost: supraviețuirea (22 de studii), remisiunea tumorii, recurența sau timpul până la recidivă sau metastaze (8 studii), pleurodeză (1 studiu), QoL sau a face față bolii (11 studii), QoL sau tolerabilitatea chimioterapiei, radioterapiei sau intervențiilor chirurgicale concomitente (13 studii). Durata urmăririi a variat de la trei zile într-un studiu până la – de obicei – luni sau ani.
Toate grupurile de tratament au primit îngrijiri convenționale atunci când a fost indicat, iar majoritatea pacienților au suferit o intervenție chirurgicală anterioară. În 16 studii (9 RCT și 7 non-RCT) a fost investigată combinația de tratament cu EAV și chimioterapie, radioterapie sau intervenție chirurgicală concomitentă. 13 dintre aceste studii au evaluat reducerea efectelor secundare din aceste terapii citoreductoare. Trei studii au comparat direct tratamentul cu VAE cu tratamentul cu chimioterapie sau cu radiații și hormoni [ 60 , 62 , 66 ]. În majoritatea studiilor, terapia VAE a fost utilizată cel puțin parțial într-un cadru adjuvant după intervenție chirurgicală sau radioterapie.
VAE comerciale aplicate au fost Iscador® , Helixor® , Eurixor® sau Lektinol® . Dozarea VAE a urmat în cea mai mare parte recomandările generale, începând cu doze mici și crescând la o doză individual încă bine tolerată, sau tratarea conform conținutului de lectină (în 6 studii) sau lăsând modalitățile de tratament la latitudinea medicului, ceea ce, de asemenea, poate fi presupus. , a urmat recomandările generale. VAE a fost injectat subcutanat, cu excepția a trei studii care au folosit perfuzie intravenoasă sau instilarea intrapleurală [ 48 , 60 , 65 ]. Durata tratamentului nu a fost adesea specificată și a depins de obiectivul principal și de urmărirea aferentă, variind de la o singură aplicare (într-un studiu [ 65 ]) până la aplicații repetate de-a lungul lunilor și ani. Grupurile de control fie nu au primit niciun tratament de comparație suplimentar (n = 27), aplicare suplimentară de placebo (n = 5), doxiciclină (n = 1), Lentinan (n = 1) sau radiații și hormoni (n = 1). 4 studii au avut aplicarea tratamentului dublu-orb.
Studii cu un singur braț
11 studii prospective de cohortă [ 32 , 44 – 46 , 73 – 80 ] (Tabel(Tabelul 6)6) a inclus 1.130 de pacienți. Locurile de cancer studiate au fost mamar (n = 6), ovar (n = 1), CIN (n = 1), revărsat pleural malign (n = 2) și ascita malignă (n = 2). 8 studii au investigat mai multe tipuri de cancer. Stadiile tumorale au fost avansate sau inoperabile, cu excepția a trei studii. În majoritatea studiilor, pacienții au primit tratament convențional cu ceva timp înainte. Tratamentul anticancer direct anterior sau concomitent a fost aplicat în două studii (gemcitabină [ 44 ], intervenție chirurgicală [ 45 ]). Nouă studii au evaluat remisiunea tumorii; șapte au raportat calitatea vieții sau ameliorarea simptomatică. Două studii au investigat în primul rând profilul de toxicitate, farmacocinetica și interacțiunile potențiale fie ale combinației de gemcitabină și VAE [ 44 , 73 ], fie ale rML [ 32 ] și, în al doilea rând, au evaluat comportamentul tumorii. Remediile comerciale VAE au fost Abnobaviscum® / Viscum fraxini, Iscador, Helixor, Lektinol sau Aviscumine® ( rML). VAE au fost aplicate subcutanat (n = 6), intratumoral (n = 1), intrapleural (n = 2), intraperitoneal (n = 2) sau sub formă de perfuzie intravenoasă (n = 1). Dozajul depindea de preparat și modul de aplicare; unele tratate în funcție de conținutul de lectină, altele au început cu o doză mică și au crescut succesiv, sau au început cu doze mari și au aplicat-o constant o dată pe săptămână. Pentru aplicarea intrapleurală și intraperitoneală (repetată), VAE a fost diluată în 5 până la 15 ml sau 100 ml soluție. Durata tratamentului și urmărirea a variat de la săptămâni la, cel mai frecvent, luni sau ani.
Evaluarea calitatii
MasaTabelul 1,1,,22șiși66rezumă evaluarea validității. Calitatea metodologică a diferit în mod substanțial în studiile revizuite. 19 studii au avut o alocare randomizată a tratamentului. RCT-urile au fost în cea mai mare parte mici (dimensiunea medie a eșantionului n = 60, intervalul 23-692), în special atunci când se investighează supraviețuirea (mediană n = 52). Deși RCT-urile care investighează QoL au fost doar puțin mai mari (mediana n = 68), ele cuprind totuși 4 studii care au îndeplinit în mare parte standardele moderne de studii clinice și trei dintre ele au avut o dimensiune a eșantionului de peste 200. În patru dintre ECR, pacienții și medicii au fost orbiți. ; Alte trei studii clinice randomizate au avut un tratament de control activ sau placebo. – 16 studii au fost nerandomizate (dimensiunea mediană a eșantionului n = 203, interval 82–1442), 15 dintre ele au controlat confuzie prin potrivirea perechilor prospective apropiate (într-un caz retrospectiv), prin alocare alternativă a tratamentului și prin analiză multivariată sau tendință scor (deși într-un studiu doar pentru parametrul principal de rezultat [ 69 ]). – Asigurarea calității datelor conform ghidurilor ICH-GCP („Bună practică clinică”) sau GEP („Bună practică epidemiologică”) a fost raportată în 5 RCT și 4 non-RCT. Opt dintre RCT și 8 dintre non-RCT au fost incluse în același studiu de cohortă epidemiologic mare. Majoritatea studiilor nu au prezentat o documentare clară a co-intervențiilor. În ceea ce privește celelalte aspecte de calitate, majoritatea studiilor – în special cele mai recente – au fost rezonabil de bine concepute și realizate.
În studiile cu un singur braț, calitatea studiului a fost rezonabil de bună, cu excepția unui raport nepublicat [ 80 ] și a unei publicații rezumate [ 75 ] cu prea puține informații. Două studii au aplicat VAE în combinație cu sau ulterior tratamentului convențional al cancerului și un studiu a explorat CIN, care are rate ridicate de remisie spontană.
Caracteristicile studiilor preclinice
Citotoxicitatea in vitro a diferitelor VAE, precum și lectine izolate sau recombinante sau lanțul lor A, viscotoxine sau alte fracții proteice au fost testate cu diferite metode într-o varietate de celule umane canceroase de sân, ovar, uter, vulvar și col uterin [ 12 , 20 , 22 , 81 – 110 ] (Tabel(Tabelul 77).
Tabelul 7
Studii in vitro privind citotoxicitatea VAE în celulele canceroase de sân sau ginecologic umane
MCF-7/ADR: linie celulară MCF-7 rezistentă la adriamicină (doxorubicină).
HER: receptorul factorului de creștere epidermic uman
Studii pe animale
Au fost găsite 43 de studii. 9 dintre acestea au fost excluse pe măsură ce au investigat: ouă purtătoare de tumori [ 111 ], pre-incubarea celulelor tumorale cu VAE [ 112 , 113 ], diferite tipuri de cancer fără a diferenția rezultatele în consecință [ 114 ] sau proteine VAE izolate care au fost instabile. [ 115 ]. Din restul de 34 de experimente [ 96 , 111 , 116 – 134 ] (Tabelele(Tabelele 88șiși 9),9), 28 au fost efectuate la șoareci și 6 la șobolani. 22 de experimente au inclus 788 de animale (5-20 per grup de tratament), unul a inclus 282 de animale tratate cu VAE (numărul de animale martor nu a fost raportat), celelalte rapoarte nu au oferit detalii. 32 de experimente au investigat tumorile mamare (15 dintre acestea carcinom Ehrlich, ECa), un epiteliom uterin și un cancer ovarian. 28 au folosit modele de tumori murine, 5 au fost de origine umană și 1 model autohton (tumurigeneza indusă de metilnitrosuree). 24 de experimente au investigat VAE întreg (două dintre aceste macrofage activate de VAE), două au investigat ML-uri izolate, două rML-uri, două au investigat alte proteine izolate și patru au investigat polizaharide („Viscumsäure”). VAE au fost aplicate sistemic în 17 experimente (subcutanat, intraperitoneal, intratumoral pe locul opus, intramuscular), local la locul tumorii în 15 experimente (intraperitoneal, intratumoral, intramuscular) și fără specificare în două studii.
Tabelul 8
Studii la animale ale VAE asupra cancerului mamar sau ginecologic (tumori umane sau murine transplantate sau tumoră autohtonă primară)
Tumoră, loc
Animal
VAE, aplicare și dozare
Creșterea tumorii T/C
ILS de supraviețuire
Alte rezultate
Referinţă
Sânul uman
Șoareci
MAXF 449, sc
Șoareci nuzi
Abnobaviscum local Qu 8 sau 4 sau 2 mg/kg, it, qd * 3
Iscador M, sc, doză cumulată 11, 16, 500 sau 750 mg sau combinație de Iscador M, sc, doză cumulată 11 sau 500 mg și Cetraria praeparata, doză cumulată 3 sau 164 mg
qod: o dată la două zile; qd: în fiecare zi; T/C: tumoră tratată/tumor de control; ILS: creșterea duratei de viață.
I Aplicarea a 10 μg/kg de proteine a avut efecte toxice
Aceste experimente au fost efectuate în Germania, Elveția, Austria, SUA, India, Croația și Serbia. 9 din cele 34 de experimente au raportat sursa de finanțare, 8 dintre acestea au avut finanțare publică și unul o combinație de finanțare publică și industrie. 19 au fost publicate din 1990 și 15 înainte (1938–1989). 21 au fost publicate în reviste revizuite de colegi și 2 în alte reviste, 6 au fost publicate în cărți de referință științifică, 1 ca rezumat al conferinței și 4 într-o specificație de brevet. Informațiile publicate erau adesea insuficiente și uneori extrem de rare. 6 experimente au raportat alocare aleatorie a tratamentului. În ceea ce privește lotul martor, tratamentul cu placebo a fost descris în 13 experimente – cinci dintre acestea cu program de aplicare identic cu tratamentul cu verum -, niciun tratament în 11 experimente, iar 9 experimente nu au oferit informații. Niciunul dintre experimente nu a raportat o evaluare oarbă a rezultatului (dar alocarea randomizată a tratamentului și evaluarea orbă a rezultatului sunt în general o practică de rutină).
Rezultat
Am constatat o eterogenitate substanțială a studiilor în ceea ce privește intervenția, caracteristicile pacientului, diagnosticul clinic, rezultatele măsurate, designul, calitatea metodologică și potențialele părtiniri pozitive și negative. Prin urmare, am considerat cuantificarea mărimii efectului prin combinarea rezultatelor ca fiind nesigură și am decis asupra unei sinteze și discuții non-cantitative. Un subgrup de studii (2 RCT, 2 non-RCT privind cancerul de sân), cu un design comparabil (toate provenind din același studiu de cohortă epidemiologică) fusese deja analizat într-o meta-analiză cantitativă [135 ] .
Rezultatele studiilor clinice controlate sunt prezentate în tabelTabelul 33(supraviețuire), TabelTabelul 44(comportament tumoral) și TabelTabelul 55(CV și tolerabilitatea tratamentului convențional al cancerului); rezultatele studiilor cu un singur braț sunt prezentate în tabelTabelul 66.
Studii clinice: Supraviețuire (Tabel(Tabelul 3)3) a fost investigat de 4 RCT și 3 non-RCT (unul dintre acestea este prezentat cu trei subgrupuri în tabelTabelul 3):3): Două RCT au raportat un beneficiu semnificativ statistic al VAE (dintre acestea unul a inclus și alte locuri tumorale, iar celălalt a suferit de o rată majoră de uzură fără a preveni părtinirea printr-o analiză intenționată de tratare), iar două RCT au raportat un mic pozitiv tendinţă. Rezultatele ultimelor două RCT au fost, de asemenea, combinate într-o meta-analiză a datelor individuale ale pacientului; rezultatul tocmai a ratat semnificația (HR: 0,59, 95% CI: 0,34–1,02, p = 0,057) [ 135 ]. Două non-RCT au observat un beneficiu semnificativ statistic, iar unul o mică tendință pozitivă. Rezultatele a două non-RCT au fost combinate suplimentar într-o meta-analiză a datelor individuale ale pacientului și au arătat rezultate foarte semnificative (HR: 0,43, 95% CI: 0,34–0,56, p <0,0005) [135 ] . Comportamentul tumorii (Tabelele(Tabelele 44șiși 6)6) a fost investigat prin două studii randomizate randomizate, patru non-RCT și 4 studii cu un singur braț. Patru dintre studiile controlate au combinat VAE și tratamentul convențional al cancerului. Aceste studii au raportat parțial un beneficiu în ceea ce privește recurența bolii și timpul până la recidiva bolii și parțial nicio diferență; niciunul nu a găsit un dezavantaj. Două studii cu un singur braț au raportat remisiunea tumorii la 44-62% dintre pacienți după aplicarea locală a VAE în doze mari. Un alt studiu nu a găsit nicio remisiune după aplicarea rML. QoL și reducerea efectelor secundare ale chimioterapiei, radiațiilor și chirurgiei (Tabelele(Tabelele 55șiși 6)6) au fost evaluate prin 11 RCT, 6 non-RCT și 4 studii cu un singur braț: 19 dintre aceste 21 de studii au raportat un beneficiu, în cea mai mare parte semnificativ statistic, un studiu nu a raportat niciun beneficiu QoL, ci o reducere a efectelor secundare, iar cel mai mic dintre acestea studiile nu au găsit nicio diferență. Trei studii farmaco-epidemiologice majore au investigat fișele pacienților și au găsit simptome reduse asociate bolii și terapiei la grupurile tratate cu VAE.
În studiile preclinice (Tabelele(Tabelele 7,7,,8,8, șiși 9)9) Compușii VAE și VAE au prezentat efecte citotoxice în celulele canceroase. VAE a contracarat, de asemenea, proliferarea indusă de factorul de creștere și migrarea în celulele cancerului de sân [ 95 ]. La șoareci, VAE a inhibat creșterea tumorii în majoritatea cazurilor, în special atunci când este aplicată local și în doze mari. Supraviețuirea a fost prelungită în majoritatea cazurilor, iar numărul de metastaze și recidive locale a fost redus după aplicarea VAE sau a macrofagelor activate de VAE; un studiu nu a găsit niciun beneficiu. Toate experimentele care au folosit aplicația locală VAE au găsit un beneficiu în ceea ce privește supraviețuirea și inhibarea creșterii tumorii. La șobolani, nu a putut fi observat niciun beneficiu clar al VAE. Rezultatele aplicării compușilor VAE izolați sau recombinați au fost inconsecvente: unele efecte moderate ale proteinelor (de exemplu, lectinele) sau polizaharidelor au fost observate în legătură cu supraviețuirea și creșterea tumorii, în timp ce altele nu au observat niciunul sau, posibil, de asemenea, rezultate adverse.
Cancer cervical
Studii clinice: Supraviețuire (Tabel(Tabelul 3)3) a fost investigat de un RCT și trei non-RCT: toate patru au raportat un rezultat benefic care, totuși, a fost semnificativ statistic doar în non-RCT. Comportamentul tumorii (Tabel(Tabelul 4)4) a fost investigat de un non-RCT, care nu a putut găsi un efect asupra recurenței bolii sau a metastazelor, în principal pentru că aceste evenimente au apărut cu greu. Un studiu cu un singur braț a raportat 41% remisii complete și 27% parțiale în CIN după aplicarea VAE. QoL (Tabel(Tabelul 5)5) a fost evaluat într-un RCT și unul non-RCT; ambele au raportat un beneficiu semnificativ statistic.
În ceea ce privește studiile preclinice (Tabel(Tabelul 7),7), au fost investigate doar celulele HeLa; aici VAE și fracțiile proteice au prezentat efecte citotoxice.
Cancerul de uter
Studii clinice: Supraviețuire (Tabel(Tabelul 3)3) a fost investigat de două RCT și două non-RCT; trei au raportat un beneficiu semnificativ statistic, în timp ce unul nu a găsit nicio diferență. QoL (Tabel(Tabelul 5)5) a fost evaluat printr-un RCT și unul non-RCT; ambele au găsit un beneficiu foarte semnificativ din punct de vedere statistic.
În ceea ce privește studiile preclinice (Tabelele(Tabelele 77șiși 9),9), VAE și ML I izolat au arătat efecte citotoxice în diferite celule canceroase uterine umane. În ceea ce privește experimentele pe animale, o specificație de brevet menționează efectele „moderate” ale polizaharidelor de vâsc asupra creșterii tumorii în uterusepiteliom.
Cancer ovarian
Studii clinice: Două RCT și două non-RCT au investigat influența VAE asupra supraviețuirii (Tabel(Tabelul 3)3) și a raportat un beneficiu, unul din fiecare cu semnificație statistică. Comportamentul tumorii (Tabel(Tabelul 4)4) a fost investigat de două RCT, fiecare combinând VAE și chimioterapia (plus radioterapie într-un studiu): acestea au raportat rezultate comparabile. Influența VAE asupra QoL și tolerabilitatea chimioterapiei și radiațiilor (Tabel(Tabelul 5)5) a fost investigat de trei RCT și unul non-RCT; toate au raportat un efect pozitiv semnificativ statistic. Într-un studiu care a utilizat un protocol de chimioterapie agresiv, dozele mai mari de Cisplatin și Holoxan au putut fi administrate în grupul VAE, deoarece efectele secundare au fost mai puțin intense [ 63 ]. Un studiu cu un singur braț a aplicat lectine recombinante în cancerul ovarian, dar nu a găsit remisiune.
În ceea ce privește studiile preclinice (Tabelele(Tabelele 77șiși 9),9), VAE a arătat efecte citotoxice în diferite celule de cancer ovarian. La șoarecii SCID, rML-urile au condus la supraviețuire crescută și la mai multe animale fără tumori la doza cea mai mare și cea mai mică, în timp ce nu s-a observat niciun efect la doza medie.
Cancer genital
Studii clinice: Un non-RCT (publicat în 1963) a raportat o supraviețuire parțial îmbunătățită specifică bolii (Tabel(Tabelul 3).3). În ceea ce privește studiile preclinice (Tabel(Tabelul 7),7), VAE a arătat efecte citotoxice în celulele canceroase vulvar.
Efuziune malignă
Studii clinice: Un RCT și patru studii cu un singur braț au investigat tratamentul revărsat pleural malign și al ascitei (care provin din cancerul de sân sau ovarian, printre alte locuri de cancer) și toate au raportat rate substanțiale de remisie (Tabelele(Tabelele 44șiși66).
Siguranță
Tolerabilitatea a fost în general bună. Au fost descrise un caz de urticarie și angioedem [ 56 ] și un caz de „reacție generalizată” [ 69 ]. În caz contrar, nu au fost raportate efecte secundare majore sau toxicitate. Simptomele minore frecvente, dependente de doză și care se diminuează spontan au inclus reacții la locul injectării (umflare, indurare, eritem, prurit, durere locală) și simptome ușoare asemănătoare gripei sau febră. Într-un studiu, reacțiile locale s-au intensificat în timpul chimioterapiei concomitente [ 64 ]. O prevalență mai mare a depresiei a fost documentată în datele neajustate ale unui non-RCT retroactiv [ 69 ] la pacienții tratați cu VAE; aceşti pacienţi au avut, de asemenea, o prevalenţă mai mare a altor tratamente, cum ar fi hormonii. După instilarea intrapleurală, VAE a indus semnificativ mai puține efecte secundare decât doxiciclina [ 60 ]. Nu a putut fi găsită nicio indicație pentru o interacțiune a VAE și chimioterapie (adică rata de remisiune) și VAE nu a avut nicio influență asupra concentrației plasmatice a gemcitabinei [ 44 , 73 ]. Nu s-a observat nicio toxicitate în studiile pe animale, cu excepția aplicării unor doze mari dintr-un complex proteic izolat cu constituenți necunoscuți [ 132 ].
O varietate de studii clinice și experimente au investigat potențialele efecte terapeutice ale VAE și ale compușilor săi în cancerul mamar și ginecologic și au raportat predominant efecte pozitive. Cu toate acestea, ele trebuie interpretate cu prudență și în contextul lor.
Cele mai puternice și mai consistente rezultate ale VAE în studiile clinice se referă la calitatea vieții și tolerabilitatea îmbunătățită a tratamentului convențional . Chestionarele QoL au inclus în cea mai mare parte instrumente QoL bine stabilite și validate și unul privind autoreglementarea psihosomatică. Acesta din urmă este un instrument QoL cu 16 itemi care măsoară competența și autonomia, în ceea ce privește capacitatea de a se adapta în mod activ la situațiile de viață stresante și de a restabili bunăstarea. [ 136 ] Acest instrument a fost utilizat până acum exclusiv în studii care se concentrează pe tratamente complementare pentru cancer. Îmbunătățirea s-a observat în special în ceea ce privește autoreglementarea, oboseala, somnul, greața/vărsăturile, pofta de mâncare, diareea, energia, capacitatea de a munci, bucuria de viață, depresia, anxietatea, durerea și bunăstarea generală fizică, emoțională și funcțională. (pentru mai multe detalii vezi Kienle GS, Kiene H: Influența tratamentului cu vâsc asupra calității vieții la pacienții cu cancer. O revizuire sistematică a studiilor clinice controlate. Înaintat). În ceea ce privește efectele secundare ale tratamentelor oncologice convenționale, unii, dar nu toate studiile au raportat o reducere a leziunilor hematopoietice (adică leucopenia) și imunosupresia. Evenimente similare, mai puțin legate de chimioterapie, au fost observate în unele studii, dar nu în toate. Validitatea acestor dovezi este destul de bună. Sunt disponibile 15 RCT, patru dintre ele dublu-orb (trei dintre ele arătând un rezultat pozitiv) și unul cu un tratament de control activ. 5 RCT au raportat că respectă ghidurile ICH-GCP și trei dintre ele au cuprins mai mult de 200 de pacienți fiecare. Rămân întrebări cu privire la părtinirea de observare sau raportare, care este de o importanță majoră în legătură cu rezultatele evaluate subiectiv, cum ar fi QoL și simptomele subiective. Prin urmare, tratamentul ar trebui să fie orbit; dar aplicarea VAE subcutanată oarbă poate fi ușor identificată corect de către medici și pacienți [ 55 , 137 ], datorită reacțiilor sale locale și simptomelor ușoare asemănătoare gripei. În cele patru studii în orb revizuite aici, a fost detectat un grad considerabil de neorbire prin întrebarea pacienților și a medicilor într-un studiu [ 55 ]; și poate fi presupus în alte două dintre aceste studii în care substanțial mai mulți pacienți tratați cu VAE au raportat reacții locale decât pacienții de control [ 54 , 57 ]. Alte studii clinice randomizate nu au aplicat tratament în orb, deoarece orbirea nu este de încredere. Prin urmare, întrebările vor rămâne atât în studiile „orb”, cât și în studiile deschise, chiar dacă în studiile generale privind cancerul sau non-cancer nu au putut detecta îmbunătățiri relevante ale QoL sau simptomele bolii datorită administrării sugestive de substanțe inerte [138 – 140 ] .]. Cu toate acestea, frecvența, amploarea, durata și condițiile QoL sau ameliorarea simptomatică în cursul tratamentului cu EAV ar trebui clarificate mai detaliat. Deosebit de relevantă ar putea fi elucidarea ulterioară a posibilelor efecte asupra oboselii asociate cancerului (vezi, de asemenea, [ 141 ]), care este una dintre cele mai invalidante condiții la pacienții cu cancer, cu doar puține opțiuni terapeutice pentru influențarea eficientă a acesteia [ 142 – 144 ]. În ceea ce privește evaluările simple pre-post ale QoL în studiile cu un singur braț, probabil că nu este necesar să se precizeze că acestea nu sunt în general adecvate pentru a evalua influențele asupra QoL, deoarece este afectată de mulți factori.
În ceea ce privește supraviețuirea (Tabel(Tabelul 3),3), unele dintre ECR arată un beneficiu semnificativ statistic, în timp ce altele arată o tendință statistică sau nicio diferență. Majoritatea testelor non-RCT (care au inclus un număr mai mare de pacienți) arată un impact major. Valabilitatea studiilor este limitată din cauza dimensiunii lor mici ale eșantionului (mediana doar 52 de participanți per RCT) și pentru că 8 din cele 9 RCT au fost incluse în același studiu de cohortă epidemiologică (mare). Acest studiu a fost început în anii 1970, înainte ca standardele moderne de control al calității datelor (ICH-GCP, GEP) să fie stabilite și, prin urmare, nu îndeplinește standardele moderne în acest sens. Al 9 -lea RCT a înrolat mai mulți pacienți, dar a fost efectuat chiar mai devreme și suferă de o rată majoră de uzură din cauza încălcării protocolului [ 62 ]; analiza ulterioară a urmat principiul „așa cum a fost tratat” în loc de principiul „intenției de a trata” [ 145 ]. Prin urmare, părtinirea nu poate fi exclusă. Niciunul dintre studiile de supraviețuire nu a fost orbit, dar supraviețuirea nu este, în general, ușor afectată de părtinirea observatorului sau de efectele sugestive [ 138-140 ] . Văzute în totalitate, deși rezultatele au fost consecvente, întrebările privind supraviețuirea rămân și validitatea dovezilor este în cel mai bun caz moderată. Un studiu independent, conform GCP, cu o putere suficientă, ar fi de dorit pentru a evalua în continuare beneficiul potențial al supraviețuirii.
În ceea ce privește comportamentul tumorii , dovezile din RCT sunt puține; cele mai multe beneficii au fost demonstrate în studii non-randomizate. În studiile cu un singur braț la pacienți fără tratament convențional concomitent pentru cancer, aplicarea locală sau în doze mari de VAE întreg a condus la remiterea substanțială a tumorii sau a efuziunii maligne. Acest lucru a fost observat și în studiile pe animale: aplicarea locală a dus la inhibarea creșterii tumorii și la creșterea supraviețuirii. Cu toate acestea, această aplicare și dozare nu sunt standard și nu pot fi recomandate pe scară largă din cauza riscurilor potențiale ale dozelor mari sau aplicării locale. Cu aplicarea, programul și dozajul obișnuit VAE, remisiile spectaculoase ale tumorii tind să fie excepția [ 20 , 36 ]. Nu a fost observată nicio remisie tumorală după aplicarea rMLs. Remisiunea în CIN nu poate fi distinsă de ratele de remisiune spontană, care sunt frecvente în această indicație.
În afară de aspectele discutate, trebuie luate în considerare următoarele aspecte de valabilitate: O rată de uzură peste 10% a fost prezentă în 10 RCT. În 5 dintre aceste RCT [ 49-51 , 53 ], pacienții au fost excluși înainte de evaluarea inițială . Aici pacienții au fost înrolați provizoriu în procedura de potrivire și randomizare în perechi; ulterior, li s-a cerut consimțământul informat și au fost excluși din studiu dacă au refuzat, împreună cu geamănul lor potrivit. Chiar dacă riscul de părtinire cu această procedură este mic, deoarece unitatea completă de randomizare (perechea de pacienți) este exclusă, evaluarea preferată a calității conservatoare din această revizuire a evaluat aceste studii ca nefiind excluse o părtinire de abandon. Dintre celelalte 5 studii, unul a avut încălcări ale protocolului la aproximativ 20% dintre pacienți, așa cum s-a discutat mai sus [ 62 ], iar un studiu a folosit o chimioterapie agresivă care inevitabil a trebuit oprită la mai mulți pacienți [ 63 ]. Trei studii nu au raportat detalii.
Pentru a reduce distorsiunea de publicare, am inclus și studii nepublicate și am efectuat o căutare amănunțită a literaturii cu consultări extinse de experți. Un RCT nepublicat (Lektinol în cancerul de sân de Schwiersch et al.) nu a putut fi inclus deoarece nu a fost lansat de producător. Dincolo de aceasta, nu putem exclude existența unor RCT nepublicate și necunoscute, dar presupunem că niciun studiu bine efectuat, de mari dimensiuni și valide nu ne-a scăpat atenției. – În ceea ce privește studiile preclinice, obținerea completității este aproape imposibilă. Aceste experimente sunt de obicei exploratorii, de exemplu atunci când extractele de plante sunt analizate chimic pentru compuși activi sau pentru efecte citotoxice; în general, sunt publicate doar rezultatele relevante, dar nu rezultatele modelelor nerelevante sau nefuncționale sau ale substanțelor chimice instabile. (Chiar și în experimentele revizuite, adesea nu toate, ci doar rezultatele demne de remarcat au fost prezentate în detaliu.)
În ceea ce privește finanțarea, 27 din 28 de studii controlate publicate începând cu anul 2000 și-au raportat sursa de finanțare: 11 studii au primit finanțare numai din industria farmaceutică, 16 studii (toate ale lui Grossarth și colab.) au avut atât finanțare industriei, cât și finanțare publică. Nu a existat nicio diferență de rezultate în funcție de sursa de finanțare.
În ceea ce privește non-RCT, părtinirea prin auto-selectarea tratamentului este de obicei prezentă în datele brute. În special, pacienții care aleg tratamente complementare diferă substanțial de pacienții care nu le aleg [ 70 , 146 ]. Prin urmare, este indispensabil să se efectueze o ajustare atentă a dezechilibrelor de bază sau a potrivirii [ 147 – 149 ]. Acest lucru a fost făcut într-o măsură diferită în majoritatea studiilor, cu excepția unuia fără nicio ajustare [ 64 ] și în altul care a ajustat doar pentru parametrul principal de rezultat, dar nu pentru celelalte rezultate raportate [ 69 ]. Fără nicio ajustare nu se pot trage concluzii cu privire la tratamentul aplicat. Atunci când sunt conduse și analizate cu atenție, non-RCT-urile pot oferi informații valoroase cu privire la validitatea și eficacitatea externă, deoarece pot investiga eficacitatea tratamentului în condiții de rutină, fără a distorsiona condițiile artificiale și selective ale situației experimentale a unui RCT [150 ] .
În studiile preclinice , VAE arată efecte citotoxice substanțiale în celulele provenite din cancerul mamar și ginecologic și prezintă inhibare a creșterii tumorii în studiile pe animale. Citotoxicitatea, în special a ML-urilor (care se leagă de celulele canceroase de sân umane [ 151 ]), poate fi cauza reducerii tumorii după aplicarea locală, intratumorală a VAE. Dacă se aplică sistemic, citotoxicitatea ML-urilor este de mai puțină relevanță, deoarece este inhibată de glicoproteinele serice [ 152 ] și de anticorpii anti-ML [ 153 ] care sunt produși după câteva săptămâni de aplicare a VAE. Efectele terapeutice ale ML-urilor au fost inconsistente și nu foarte impresionante în experimentele revizuite. Cu toate acestea, în alte tipuri de tumori, ML-urile au arătat și efecte substanțiale de inhibare a creșterii (de exemplu [ 154 – 157 ]). Interesant, în două experimente, aplicarea macrofagelor activate de VAE la șoarecii netratați direct cu VAE a arătat și efecte de inhibare a creșterii tumorii, în timp ce aplicarea de macrofage neactivate nu a avut efecte [121 ] . În mod similar în melanom, aplicarea splenocitelor activate de VAE a inhibat metastazele [ 158 , 159 ].
În general, fiabilitatea predictivă a studiilor preclinice pentru aplicare clinică este destul de limitată în majoritatea cazurilor. Boala clinică a cancerului este insuficient imitată de modelele animale, cu diferențe majore în ceea ce privește vârsta, starea generală, comorbiditatea, invazivitatea, metastazele, antigenicitatea, sistemul imunitar etc. Rezultatele screening-ului preclinic, în special pentru tratamentul tumorilor solide, au fost, prin urmare, în mare măsură. dezamăgitor. Modelele considerate în prezent ca fiind cele mai bune pentru substanțele citotoxice folosesc tumori derivate de la pacient care cresc subcutanat sau ortotopic la șoarecii nuzi, așa cum se întâmplă în mai multe cazuri analizate aici. Cu toate acestea, substanțele imunoactive pot fi încă insuficient evaluate la animalele imunodeficiente, deoarece principalele componente ale sistemului imunitar lipsesc (șoarecii nuzi, de exemplu, nu pot genera limfocite T mature). Cu toate acestea, aceste experimente preclinice pot oferi informații suplimentare importante pentru detectarea posibilelor efecte anticancer ale plantelor medicinale, compușii lor activi, modul lor de acțiune și riscurile potențiale [20 , 160 – 162 ] .
Aspecte de siguranță
Terapia cu vâsc a fost bine tolerată în studiile revizuite. Simptomele ușoare asemănătoare gripei și reacțiile locale la locurile de injectare sunt frecvente, dependente de doză și autolimitate. Pot apărea reacții alergice și există câteva cazuri de reacții anafilactice [ 163 – 166 ]. Un studiu de fază I, realizat la NCCAM/NCI, a investigat siguranța, toxicitatea și interacțiunile medicamentoase dintre VAE și gemcitabină [ 73 ] și a raportat o tolerabilitate bună, fără toxicitate limitatoare de doză a VAE și nici vreun efect asupra concentrației plasmatice a gemcitabinei [73]. 44 ]. Combinația VAE cu chimioterapie sau radioterapie nu a influențat negativ rata de remisiune în studiile clinice și pe animale [ 56 , 63 , 118 ]. O prevalență mai mare a depresiei la pacienții tratați cu VAE într-un studiu a fost observată în datele brute ale unei populații auto-selectate, fără ajustarea dezechilibrelor inițiale. Această diferență poate fi atribuită variațiilor populației de pacienți; de exemplu, acestea diferă semnificativ în ceea ce privește prevalența tratamentului hormonal. Nu a fost observată nicio toxicitate în experimentele pe animale.
Studiile preclinice și clinice care investighează influența VAE și a compușilor săi izolați asupra cancerului de sân sau ginecologic sugerează un beneficiu, cu cele mai puternice dovezi în legătură cu QoL și tolerabilitatea tratamentelor convenționale anticancer. În ceea ce privește supraviețuirea, dovezile sunt mai puțin concludente; majoritatea studiilor clinice au avut o dimensiune foarte mică a eșantionului (RCT) și au fost incluse în același studiu de cohortă mare; de aceea ar fi nevoie de un proces independent. Inhibarea creșterii tumorii a fost evaluată insuficient în studiile clinice prospective. Regresia tumorii pare să nu fi fost legată de tratamentul regulat subcutanat subcutanat cu doze mici, ci cu doze mari și aplicare locală. Acesta din urmă nu a fost încă evaluat temeinic și nu este, în general, recomandat.
AMED: Medicină Aliată și Complementară; CI: interval de încredere; CIN: neoplazie intraepitelială cervicală; ADN: acid dezoxiribonucleic; ECa: carcinom Ehrlich; EORTC QLQ-C30: Organizația Europeană pentru Cercetare și Tratamentul Cancerului Calitatea Vieții Chestionar-Cancer; EORTC QLQ-BR23: Organizația Europeană pentru Cercetare și Tratamentul Cancerului Calitatea Vieții Chestionar pentru Cancerul de Sân; FACT-G: Evaluarea Funcțională a Terapiei Cancerului-General; FLIC: Functional Living Index – Cancer; GCP: Bună practică clinică; GEP: Bună practică epidemiologică; GLQ-8: Global Life Quality; GM-CSF: factor de stimulare a coloniilor de macrofage de granulocite; Celulele HeLa: linie celulară nemuritoare de la Henrietta Lacks; HR: raportul hazardului; ICH: Conferința Internațională de Armonizare; IFN-y: interferon-gamma; IL: interleukină; kDa: kilodalton; KPS: Scara de performanță Karnofsky; MDR+: multidrog rezistent; ML: lectină de vâsc; NCCAM: Centrul Național de Medicină Complementară și Alternativă; NCI: Institutul Național al Cancerului; NHS: Serviciul Național de Sănătate; NK: ucigaș neutru (celulă); NLM: Biblioteca Națională de Medicină; non-RCT: studiu controlat non-randomizat; QoL: calitatea vieții; RCT: studiu randomizat controlat; rML: lectină recombinantă de vâsc; SCE: schimb de cromatide surori; Șoareci SCID: șoareci cu imunodeficiență combinată severă; celule T: limfocite maturizate în timus; TCM: Indexul medicinei tradiționale chineze; TNF-α: factor de necroză tumorală-alfa; TNM: tumoră, nodul, metastază; VAE: Extrase de album Viscum ; VisalbCBA: Viscum album aglutinină care leagă chitina.
Protocolul de studiu a fost scris de GK și HK. Studiile au fost citite de GK, HK, AG. Calitatea studiului a fost evaluată de GK și HK. Datele au fost extrase de GK și verificate de AG și HK. MS a contribuit în mod substanțial la achiziția de date, analiza și interpretarea studiilor preclinice. GK a scris lucrarea care a fost revizuită critic și aprobată în final de HK, MS și AG.
Această revizuire a fost finanțată de Gesellschaft für Biologische Krebsabwehr și Software AG Stiftung. Mulțumim Dr. Renatus Ziegler pentru furnizarea de date suplimentare despre studiile lui Grossarth-Maticek & Ziegler.
Ferlay J, Autier P, Boniol M, Heanue M, Colombet M, Boyle P. Estimări ale incidenței și mortalității cancerului în Europa în 2006. Ann Oncol. 2007; 18 :581–592. doi: 10.1093/annonc/mdl498. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Stat Bite : Numărul de supraviețuitori ai cancerului după site, 2003. J Natl Cancer Inst. 2006; 98 (21): 1514. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Fasching PA, Thiel F, Nicolaisen-Murmann K, Rauh C, Engel J, Lux MP, Beckmann MW, Bani MR. Asocierea metodelor complementare cu calitatea vieții și satisfacția vieții la pacienții cu malignități ginecologice și mamare. Suport Care Cancer. 2007; 55 :1277–1284. doi: 10.1007/s00520-007-0231-1. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Helyer LK, Chin S, Chuim BK, Fitzgerald B, Verma S, Rakovitch E, Dranitsaris G, Clemons M. Utilizarea medicamentelor complementare și alternative în rândul pacienților cu cancer de sân local avansat – un studiu descriptiv. BMC Cancer. 2006; 6:39 . doi: 10.1186/1471-2407-6-39. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
DiGianni LM, Garber JE, WIner EP. Utilizarea medicamentelor complementare și alternative în rândul femeilor cu cancer de sân. J Clin Oncol. 2002; 20 :34s–38s. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Boon HS, Olatunde F, Zick SM. Tendințe în utilizarea medicamentelor complementare/alternative de către supraviețuitorii cancerului de sân: compararea datelor din sondaj din 1998 și 2005. BMC Woman’s Health. 2007; 7 :4. doi: 10.1186/1472-6874-7-4. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Molassiotis A, Scott JA, Kearney N, Pud D, Magri M, Selvekerova S, Bruyns I, Fernandez-Ortega P, Panteli V, Margulies A, Gudmundsdottir G, Milovics L, Ozden G, Platin N, Patiraki E. Complementare și alternative utilizarea medicamentelor la pacientele cu cancer de sân din Europa. Suport Care Cancer. 2006; 14 :260–267. doi: 10.1007/s00520-005-0883-7. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Molassiotis A, Browall M, Milovics L, Panteli V, Patiraki E, Fernandez-Ortega P. Utilizarea medicinei complementare și alternative la pacienții cu cancere ginecologice din Europa. Jurnalul Internațional de Cancer Ginecologic. 2006; 16 :219–224. doi: 10.1111/j.1525-1438.2006.00309.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Cragg GM, Newman DJ. Plantele ca sursă de agenți anti-cancer. În: Elisabetsky E, Etkin NL, editor. Enciclopedia etnofarmacologică a sistemelor de susținere a vieții (EOLSS), dezvoltată sub auspiciile UNESCO. Oxford, Marea Britanie, Eolss Publishers; 2006. http://www.eolss.net [ Google Scholar ]
Molassiotis A, Fernandez-Ortega P, Pud D, Ozden G, Scott JA, Panteli V, Margulies A, Browall M, Magri M, Selvekerova S, Madsen E, Milovics L, Bruyns I, Gudmundsdottir G, Hummerston S, Ahmad AM, Platin N, Kearney N, Patiraki E. Utilizarea medicinei complementare și alternative la pacienții cu cancer: un sondaj european. Ann Oncol. 2005; 16 :655–663. doi: 10.1093/annonc/mdi110. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Endo Y, Tsurugi K, Franz H. Locul de acțiune al lanțului A al lectinei I de vâsc asupra ribozomilor eucarioți. Scrisori FEBS. 1988; 231 :378–380. doi: 10.1016/0014-5793(88)80853-6. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Stirpe F, Sandvig K, Olsnes S, Pihl A. Acțiunea viscuminei, o lectină toxică din vâsc, asupra celulelor în cultură. Jurnalul de chimie biologică. 1982; 257 :13271–13277. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Stirpe F, Barbieri L, Battelli MG, Soria M, Lappi DA. Proteinele de inactivare a ribozomilor din plante: starea prezentă și perspectivele viitoare. Biotehnologie (NY). 1992; 10 (4):405–412. doi: 10.1038/nbt0492-405. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Peumans WJ, Verhaert P, Pfüller U, Van Damme EJM. Izolarea și caracterizarea parțială a unei mici lectine care leagă chitina din vâsc ( Viscum album ) FEBS Letters. 1996; 396 :261–265. doi: 10.1016/0014-5793(96)01108-8. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Klett CY, Anderer FA. Activarea citotoxicității celulelor ucigașe naturale a monocitelor din sânge uman de către o componentă cu greutate moleculară mică din extractul Viscum album . Arzneimittelforschung . 1989; 39 (12):1580–1585. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Mueller EA, Anderer FA. O oligozaharidă Viscum album care activează citotoxicitatea naturală umană este un inductor gamma de interferon. Cancer Immunol Immunother. 1990; 32 :221–227. doi: 10.1007/BF01741704. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Orhan DD, Küpeli E, Yesilada E, Ergun F. Activitatea antiinflamatoare și antinociceptivă a flavonoidelor izolate din VISCUM ALBUM ssp. ALBUM. Z Naturforsch C. 2006; 61 (1-2):26–30. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Winkler K, Leneweit G, Schubert R. Caracterizarea veziculelor membranare în extracte de plante. Coloizi și suprafețe B, Biointerfețe. 2005; 45 :57–65. doi: 10.1016/j.colsurfb.2005.07.006. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Jager S, Winkler K, Pfuller U, Scheffler A. Studii de solubilitate ale acidului oleanolic și acidului betulinic în soluții apoase și extracte de plante de Viscum album L. Planta Med. 2007; 73 :157–162. doi: 10.1055/s-2007-967106. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Kienle GS, Kiene H. Die Mistel in der Onkologie – Fakten und konzeptionelle Grundlagen. Stuttgart, New York: Schattauer Verlag; 2003. [ Google Scholar ]
Büssing A, (ed) Vâsc Genul Viscum. Amsterdam: Hardwood Academic Publishers; 2000. [ Google Scholar ]
Eggenschwiler J, von BL, Stritt B, Pruntsch D, Ramos M, Urech K, Rist L, Simoes-Wust AP, Viviani A. Lectina de vâsc nu este singura componentă citotoxică din preparatele fermentate de Viscum album din brad alb (Abies pectinata) Complement BMC Altern Med. 2007; 7:14 . doi: 10.1186/1472-6882-7-14. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Büssing A, Schietzel M. Proprietățile inductoare de apoptoză ale extractelor de Viscum album L. din diferiți arbori gazdă, se corelează cu conținutul lor de lectine toxice de vâsc. Anticancer Res. 1999; 19 :23–28. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Elsässer-Beile U, Lusebrink S, Grussenmeyer U, Wetterauer U, Schultze-Seemann W. Comparația efectelor diferitelor preparate de vâsc aplicate clinic asupra leucocitelor din sângele periferic. Arzneimittelforschung . 1998; 48 (12):1185–1189. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Valentiner U, Pfüller U, Baum C, Schumacher U. Efectul citotoxic al lectinelor de vâsc I, II și III asupra liniilor celulare de cancer de colon uman sensibile și rezistente la multidrog in vitro. Toxicologie. 2002; 171 :187–199. doi: 10.1016/S0300-483X(01)00581-9. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Siegle I, Fritz P, McClellan M, Gutzeit S, Murdter TE. Acțiunea citotoxică combinată a Viscum album aglutinin-1 și agenții anticancerigen împotriva celulelor umane de cancer pulmonar A549. Anticancer Res. 2001; 21 :2687–2691. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Bantel H, Engels IH, Voelter W, Schulze-Osthoff K, Wesselborg S. Lectina de vâsc activează caspaza-8/FLICE independent de semnalizarea receptorului morții și îmbunătățește apoptoza indusă de medicamente anticanceroase. Cercetarea cancerului. 1999; 59 :2083–2090. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Mueller EA, Anderer FA. Acțiunea sinergică a unei plante ramnogalacturonan care crește citotoxicitatea antitumorală a celulelor ucigașe umane naturale și a celulelor ucigașe activate de limfokine: specificitatea chimică a recunoașterii celulelor țintă. Cercetarea cancerului. 1990; 50 :3646–3651. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Zhu HG, Zollner TM, Klein-Franke A, Anderer FA. Îmbunătățirea activității citotoxice nerestricționate MHC a celulelor umane CD56+CD3-natural killer (NK) și a celulelor CD+T de către rhamnogalacturonan: specificitatea celulei țintă și activitatea împotriva țintelor insensibile la NK. J Cancer Res Clin Oncol. 1994:383–388. doi: 10.1007/BF01240135. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Park WB, Lyu SY, Kim JH, Choi SH, Chung HK, Ahn SH, Hong SY, Yoon TJ, Choi MJ. Inhibarea creșterii tumorii și a metastazelor de către lectina de vâsc coreeană este asociată cu apoptoză și antiangiogeneză. Cancer Biother Radiopharm. 2001; 16 :439–447. doi: 10.1089/108497801753354348. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Van Huyen JP, Bayry J, Delignat S, Gaston AT, Michel O, Bruneval P, Kazatchkine MD, Nicoletti A, Kaveri SV. Inducerea apoptozei celulelor endoteliale de către Viscum album: un rol pentru proprietățile antitumorale ale lectinelor de vâsc. Mol Med. 2002; 8 :600–606. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Schöffski P, Riggert S, Fumoleau P, Campone M, Bolte O, Marreaud S, Lacombe D, Baron B, Herold M, Zwierzina H, Wilhelm-Ogunbiyi K, Lentzen H, Twelves C, European Organization for Research and Treatment of Cancer New Grupul de Dezvoltare a Medicamentului Studiu de fază I privind aviscumină intravenoasă (rViscumin) la pacienții cu tumori solide: un studiu al Organizației Europene pentru Cercetare și Tratamentul Cancerului Grupul de Dezvoltare a Noilor Medicamente. Ann Oncol. 2004; 15 :1816–1824. doi: 10.1093/annonc/mdh469. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Schöffski P, Breidenbach I, Krauter J, Bolte O, Stadler M, Ganser A, Wilhelm-Ogunbiyi K, Lentzen H. Perfuzie săptămânală de 24 de ore de aviscumină (rViscumin): un studiu de fază I la pacienții cu tumori solide. Eur J Cancer. 2005; 41 :1431–1438. doi: 10.1016/j.ejca.2005.03.019. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Kienle GS, Berrino F, Büssing A, Portalupi E, Rosenzweig S, Kiene H. Vâsc în cancer – o revizuire sistematică a studiilor clinice controlate. Eur J Med Res. 2003; 8 :109–119. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Stauder H, Kreuser ED. Extractele de vâsc standardizate în ceea ce privește lectinele de vâsc (ML I) în oncologie: stadiul actual al cercetării clinice. Oncologie. 2002; 25 :374–380. doi: 10.1159/000066058. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Kienle GS, Kiene H. Terapia complementară a cancerului: o revizuire sistematică a studiilor clinice prospective privind extractele de vâsc antroposofic. Eur J Med Res. 2007; 12 :103–119. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Ernst E, Schmidt K, Steuer-Vogt MK. Vâsc pentru cancer? O revizuire sistematică a studiilor clinice randomizate. Int J Cancer. 2003; 107 :262–267. doi: 10.1002/ijc.11386. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Horneber MA, Bueschel G, Huber R, Linde K, Rostock M. Terapia cu vâsc în oncologie. Cochrane Database Syst Rev. 2008:CD003297. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Lange-Lindberg AM, Velasco Garrido M, Busse R. Misteltherapie als begleitende Behandlung zur Reduktion der Toxizität der Chemotherapie maligner Erkrankungen. . GMS Health Technol Evaluare 2006; 2:Doc18 (20060919) 2006.
Khan KS, ter Riet G, Glanville J, Sowden AJ, Kleijnen J. Întreprinderea de revizuiri sistematice ale cercetării privind eficacitatea Ghidului CRD pentru cei care efectuează sau pun în funcțiune revizuiri CRD Raportul numărul 4. 2. Universitatea din York: Centrul NHS pentru revizuiri și diseminare; 2001. [ Google Scholar ]
Kleijnen J, Knipschild P. Tratamentul cu vâsc pentru cancer – revizuirea studiilor controlate la oameni. Fitomedicina. 1994; 1 :255–260. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Jach R, Basta A. Iscador QuS și interferon alfa recombinant uman (Intron A) în neoplazia intraepitelială cervicală (CIN) Przeglad Lekarski. 1999; 56 :86–88. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Jach R, Basta A, Szczudrawa A. Rolul tratamentului imunomodulator cu Iscador QuS și Intron A al femeilor cu CIN1 cu infecție concomitentă cu HPV. Ginekol Pol. 2003; 74 :729–735. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Mansky PJ, Wallerstedt DB, Monahan BP, Lee C, Sannes T, Stagl J, Blackman MA, Swain SL, Grem J. Studiul de fază I al tratamentului combinat cu extract de vâsc/gemcitabină la pacienții cu tumori solide avansate. Oncologie. 2008; 31 :200. doi: 10.1159/000119121. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Schink M, Tröger W, Goyert A, Scheuerecker H, Selbmann K, Glaser F. Zusammenhang der NK-Zellaktivität gegen autologe Tumor- und K562-Zellen mit dem klinischen Verlauf unter Misteltherapie. Forsch Komplementärmed. 2006; 13 :147–155. doi: 10.1159/000092624. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Bar-Sela G, Goldberg H, Beck D, Amit A, Kuten A. Reducerea acumulării de ascite maligne prin administrări intraperitoneale repetate ale unui extract Viscum album . Anticancer Res. 2006; 26 :709–714. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Tröger W, Matijaševic M, Ždrale Z, Tisma N, Jezdic S. Terapie suplimentară cu extracte de vâsc la pacienții cu cancer de sân care primesc chimioterapie: un studiu pilot prospectiv, randomizat, deschis. În: Scheer R, Alban S, Becker H, Holzgrabe U, Kemper FH, Kreis W, Matthes H, Schilcher H, editor. Die Mistel in der Tumortherapie 2 – Aktueller Stand der Forschung und klinische Anwendung. Essen, KVC-Verlag; 2009. p. 509–521. [ Google Scholar ]
Büssing A, Brückner U, Enser-Weis U, Schnelle M, Schumann A, Schietzel M, Hatzmann W, Hackmann J. Modularea imunosupresiei asociate chimioterapiei prin aplicarea intravenoasă a extractului Viscum album L. (Iscador): un studiu randomizat physe II . Jurnalul European de Medicină Integrativă. 2008; 1 :S44–S54. [ Google Scholar ]
Grossarth-Maticek R, Ziegler R. Studii de cohortă controlate prospective randomizate și nerandomizate în designul de perechi potrivite pentru terapia pe termen lung a pacienților cu cancer de corpus uterin cu un preparat de vâsc (Iscador) Eur J Med Res . 2008; 13 :107–120. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Grossarth-Maticek R, Ziegler R. Studii prospective controlate de cohortă privind terapia pe termen lung a pacienților cu cancer ovarian cu extracte de vâsc ( Viscum album L.) Iscador. Arzneimittelforschung. 2007; 57 (10):665–678. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Grossarth-Maticek R, Ziegler R. Studii prospective controlate de cohortă privind terapia pe termen lung a pacienților cu cancer de col uterin cu un preparat de vâsc (Iscador ® ) Forsch Komplementärmed. 2007; 14 :140–147. doi: 10.1159/000102956. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Grossarth-Maticek R, Ziegler R. Studii prospective controlate de cohortă privind terapia pe termen lung a pacienților cu cancer de sân cu un preparat de vâsc (Iscador) – Materiale suplimentare. 2006 doi: 10.1159/000095378. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Grossarth-Maticek R, Ziegler R. Studii de cohortă controlate prospective privind terapia pe termen lung a pacienților cu cancer de sân cu un preparat de vâsc (Iscador) Forsch Komplementärmed. 2006; 13 :285–292. doi: 10.1159/000095378. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Semiglasov VF, Stepula VV, Dudov A, Schnitker J, Mengs U. Calitatea vieții este îmbunătățită la pacienții cu cancer de sân prin Extractul de vâsc standardizat PS76A2 în timpul chimioterapiei și urmăririi: un studiu clinic randomizat, controlat cu placebo, dublu-orb, multicentric . Anticancer Res. 2006; 26 :1519–1530. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Auerbach L, Dostal V, Václavik-Fleck I, Kubista E, Rosenberger A, Rieger S, Tröger W, Schierholz JM. Signifikant höherer Anteil aktivierter NK-Zellen durch additive Misteltherapie bei chemotherapierten Mamma-Ca-Patientinnen in einer prospektiven randomisierten doppelblinden Studie. În: Scheer R, Bauer R, Becker H, Fintelmann V, Kemper FH, Schilcher H, editor. Fortschritte in der Misteltherapie Aktueller Stand der Forschung und klinischen Anwendung. Essen, KVC Verlag; 2005. p. 543–554. [ Google Scholar ]
Piao BK, Wang YX, Xie GR, Mansmann U, Matthes H, Beuth J, Lin HS. Impactul tratamentului complementar cu extract de vâsc asupra calității vieții la pacienții cu cancer de sân, ovarian și non-mici cu celule pulmonare. Un studiu clinic controlat randomizat prospectiv. Anticancer Res. 2004; 24 :303–309. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Semiglasov VF, Stepula VV, Dudov A, Lehmacher W, Mengs U. Extractul standardizat de vâsc PS76A2 îmbunătățește QoL la pacienții cu cancer de sân care primesc chimioterapie CMF adjuvantă: un studiu clinic randomizat, controlat cu placebo, dublu-orb, multicentric. Anticancer Res. 2004; 24 :1293–1302. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Borrelli E. Evaluarea calității vieții la pacienții cu cancer de sân care urmează terapie cu vâsc standardizat cu lectină. Minerva Medica. 2001; 92 :105–107. [ Google Scholar ]
Grossarth-Maticek R, Kiene H, Baumgartner S, Ziegler R. Utilizarea Iscador, un extract de vâsc european ( Viscum album ), în tratamentul cancerului: studii prospective nonrandomizate și randomizate cu perechi de potrivire imbricate într-un studiu de cohortă. Altern Ther Health Med. 2001; 7 :57–78. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Kim MH, Park YK, Lee SH, Kim SC, Lee SY, Kim CH, Kim YK, Kim KH, Moon HS, Song JS, Park SH. Studiu comparativ asupra efectelor unui extract de Viscum album (L.) (vâsc) și doxiciclinei pentru pleurodeză la pacienții cu revărsat pleural malign. A 51-a întâlnire a Asociației Coreene de Medicină Internă. Traducere de Helixor Heilmittel GmbH. Jurnalul coreean de medicină. 1999; 57 :S121. [ Google Scholar ]
Heiny BM. Additive Therapie mit standardisiertem Mistelextrakt reduziert die Leukopenie und verbessert die Lebensqualität von Patientinnen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom unter palliativer Chemotherapie (VEC-Schema) Krebsmedizin. 1991; 12 :1–14. [ Google Scholar ]
Gutsch J, Berger H, Scholz G, Denck H. Prospektive Studie beim radikal operierten Mammakarzinom mit Polychemotherapie, Helixor und unbehandelter Kontrolle. Dtsch Zschr Onkol. 1988. p. 94–100.
Lange O, Scholz G, Gutsch J. Modulation der subjektiven und objektiven Toxizität einer aggressiven Chemotherapie mit Helixor. Raport nepublicat. 1985.
Loewe-Mesch A, Kuehn JH, Borho K, Abel U, Bauer C, Gerhard I, Schneeweiss A, Sohn C, Strowitzki T, Hagens C. Adjuvante simultane Mistel-/Chemotherapie bei Mammakarzinom – Einfluss auf Immunparameter, Lebensqualität und Verträglichke Vert. Forsch Komplementärmed. 2008; 15 :22–30. doi: 10.1159/000112860. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Büssing A, Bischof M, Hatzmann W, Bartsch F, Soto-Vera D, Fronk EM, Gmeindl M, Stein GM. Prevenirea depresiunii induse de interventie chirurgicala a functiei granulocitelor prin aplicarea intravenoasa a unui extract fermentat din Viscum album L. la pacientii cu cancer de san. Anticancer Res. 2005; 25 :4753–4758. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Salzer G. 30 Jahre Erfahrung mit der Misteltherapie an öffentlichen Krankenanstalten. În: Leroi R, editor. Misteltherapie Eine Antwort auf die Herausforderung Krebs. Stuttgart, Verlag Freies Geistesleben; 1987. p. 173–215. [ Google Scholar ]
Fellmer Ch, Fellmer KE. Nachbehandlung bestrahlter Genitalkarzinome mit dem Viscum-album-Präparat „Iscador”. Krebsarzt. 1966; 21 :174–185. [ Google Scholar ]
Majewski A, Bentele W. Über Zusatzbehandlung beim weiblichen Genitalkarzinom. Zentralbl Gynäkol. 1963; 85 :696–700. [ Google Scholar ]
Beuth J, Schneider B, Schierholz JM. Impactul tratamentului complementar al pacienților cu cancer de sân cu extract de vâsc standardizat în timpul îngrijirii ulterioare: un studiu de cohortă epidemiologic comparativ multicentric controlat. Anticancer Res. 2008; 28 :523–528. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Bock PR, Friedel WE, Hanisch J, Karasmann M, Schneider B. Wirksamkeit und Sicherheit der komplementären Langzeitbehandlung mit einem standardisierten Extrakt aus Europäischer Mistel ( Viscum album L. ) zusätzlich zur konventionellen adjuvanten onkologischen Therapie bei primärem, nicht metastasiertem Mammakarzinom. Ergebnisse einer multizentrischen, komparativen, epidemiologischen Kohortenstudie in Deutschland und der Schweiz. Arzneim – Forsch/Drug Res. 2004; 54 :456–466. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Schumacher K, Schneider B, Reich G, Stiefel T, Stoll G, Bock PR, Hanisch J, Beuth J. Influența tratamentului complementar postoperator cu extract de vâsc standardizat cu lectină asupra pacienților cu cancer de sân. Un studiu de cohortă retroactiv multicentric epidemiologic controlat. Anticancer Res. 2003; 23 :5081–5088. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Schumacher K, Schneider B, Reich G, Stiefel T, Stoll G, Bock PR, Hanisch J, Beuth J. Postoperative komplementäre Therapie des primären Mammakarzinoms mit lektinnormiertem Mistelextrakt – eine epidemiologische, multizentrische retrolektive Kohortenstudie. Dtsch Zschr Onkol. 2002; 34 :106–114. doi: 10.1055/s-2002-35141. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Mansky PJ, Grem J, Wallerstedt DB, Monahan BP, Blackman MR. Vâsc și gemcitabină la pacienții cu cancer avansat: un model pentru studiul de fază I a substanțelor botanice și a interacțiunilor botanico-medicament în terapia cancerului. Integr Cancer Ther. 2003; 2 :345–352. doi: 10.1177/1534735403259061. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Mahfouz MM, Ghaleb HA, Hamza MR, Fares L, Moussa L, Moustafua A, El-Za Wawy A, Kourashy L, Mobarak L, Saed S, Fouad F, Tony O, Tohamy A. Studiu clinic deschis multicentric la sânul avansat bolnavi de cancer. Un raport preliminar. Journal of the Egyptian Nat Cancer Inst. 1999; 11 :221–227. [ Google Scholar ]
Mahfouz MM, Ghaleb HA, Zawawy A, Scheffler A. Reducerea semnificativă a tumorii, îmbunătățirea durerii și a calității vieții și normalizarea tiparelor de somn ale pacienților cu cancer tratați cu o doză mare de vâsc. Ann Oncol. 1998; 9 :129. [ Google Scholar ]
Finelli A, Limberg R. Mistel-Lektin bei Patienten mit Tumorerkrankungen. Medizin im Bild Diagnostic und Therapie im Bild. 1998; 1 :1–8. [ Google Scholar ]
Portalupi E. Tratament neoadjuvant în CIN legat de HPV cu preparat de vâsc (Iscador). . Teză Universität Pavia 1991/1992. 1995.
Werner H, Mahfouz MM, Fares L, Fouad F, Ghaleb HA, Hamza MR, Kourashy L, Mobarak AL, Moustafa A, Saed S, Zaky O, Zawawy A, Fischer S, Scheer R, Scheffler A. Zur Therapie des malignen Pleuraergusses mit einem Mistelpräparat. Der Merkurstab. 1999; 52 :298–301. [ Google Scholar ]
Stumpf C, Schietzel M. Intrapleurale Instillation eines Extraktes aus Viscum album [L.] zur Behandlung maligner Pleuraergüsse. Diagnosticul tumorii și terapie. 1994. p. 57–62.
Friedrichson UKH. Instilarea intraperitoneală de Viscum album (L.) extrat (vâsc) pentru terapie și ascita malignă. Nepublicat. Departamentul de Radiologie/Oncologie, Spitalul Comunitar din Herdecke, Universitatea Witten/Herdecke. 1995 [ Google Scholar ]
Knöpfl-Sidler F, Viviani A, Rist L, Hensel A. Celulele canceroase umane prezintă in vitro receptivitate individuală față de diferite extracte de vâsc. Pharmazie. 2005; 60 :448–454. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Zuzak T, Rist L, Viviani A, Eggenschwiler J, Mol C, Riegert U, Meyer U. Das Mistelpräparat Iscucin ® – Herstellung, Analytik, Wirkung in vitro. Der Merkurstab. 2004; 57 :467–473. [ Google Scholar ]
Büssing A, Schietzel D, Schietzel M, Schink M, Stein GM. Keine Stimulation in vitro kultivierter Tumorzellen durch Mistellektin. Dtsch Zschr Onkol. 2004; 36 :66–70. doi: 10.1055/s-2004-828263. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Burger AM, Mengs U, Kelter G, Schüler JB, Fiebig HH. Nu există dovezi de stimulare a proliferării celulelor tumorale umane de către o extracție apoasă standardizată de vâsc in vitro . Anticancer Res. 2003; 23 :3801–3806. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Ramaekers FC, Harmsma M, Tusenius KJ, Schutte B, Werner M, Ramos M. Extractele de vâsc (Viscum album L.) Iscador® interacționează cu mecanismele ciclului celular și țintă mecanismele de supraviețuire în celulele canceroase. Medicina. 2007; 67 :79–84. [ Google Scholar ]
Harmsma M, Gromme M, Ummelen M, Dignef W, Tusenius KJ, Ramaekers FC. Efecte diferențiate ale extractului de Viscum album IscadorQu asupra progresiei ciclului celular și a apoptozei în celulele canceroase. Int J Oncol. 2004; 25 :1521–1529. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Harmsma M, Ummelen M, Dignef W, Tusenius KJ, Ramaekers FC. Efectele extractelor de vâsc (Viscum album L.) Iscador asupra ciclului celular și supraviețuirii celulelor tumorale. Arzneimittelforschung. 2006; 56 :474–482. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Kelter G, Fiebig HH. Absența stimulării creșterii tumorii într-un panou de 26 de linii de celule tumorale umane prin extracte de vâsc (Viscum album L.) Iscador in vitro. Arzneimittelforschung . 2006; 56 (6A):435–440. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Maier G, Fiebig HH. Absența stimulării creșterii tumorii într-un panou de 16 linii de celule tumorale umane prin extracte de vâsc in vitro . Medicamente anti-cancer. 2002; 13 :373–379. doi: 10.1097/00001813-200204000-00006. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Kahle B, Debreczeni JÉ, Sheldrick GM, Zeeck A. Vergleichende Zytotoxizitätsstudien von Viscotoxin-Isoformen und Röntgenstruktur von Viscotoxin A3 aus Mistelextrakten. În: Scheer R, Bauer R, Becker H, Fintelmann V, Kemper FH, Schilcher H, editor. Fortschritte in der Misteltherapie Aktueller Stand der Forschung und klinischen Anwendung. Essen, KVC Verlag; 2005. p. 83–98. [ Google Scholar ]
Mukthar D, Pfüller U, Tonevitsky AG, Witthohn K, Schumacher U. Investigații biologice celulare privind utilizarea lectinelor de vâsc în terapia cancerului. În: Bardocz S, Pfüller U, Pusztai A, editor. COST 98 Efectele antinutrienților asupra valorii nutriționale a dietelor cu leguminoase. Luxemburg, Oficiul pentru Publicații Oficiale al Comunităților Europene; 1998. p. 187–193. [ Google Scholar ]
Pae HO, Seo WG, Oh GS, Shin MK, Lee HS, Lee HS, Kim SB, Chung HT. Potențarea apoptozei induse de factorul de necroză tumorală α de către lectina de vâsc. Imunofarmacologie și imunotoxicologie. 2000; 22 :697–709. doi: 10.3109/08923970009016433. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Burger AM, Mengs U, Schüler JB, Fiebig HH. Activitatea antiproliferativă a unui extract apos de vâsc în linii celulare tumorale umane și xenogrefe in vitro. Arzneimittelforschung. 2001; 51 (9):748–757. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Kelter G, Schierholz JM, Fischer IU, Fiebig HH. Activitatea citotoxică și absența stimulării creșterii tumorii a extractelor standardizate de vâsc în modele de tumori umane in vitro . Anticancer Res. 2007; 27 :223–233. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Hugo F, Schwitalla S, Niggemann B, Zänker KS, Dittmar KEJ. Extractele de Viscum album Iscador ® P și Iscador ® M contracarează efectele induse de factorul de creștere în celulele B-HNL foliculare umane și în celulele canceroase de sân. Medicina. 2007; 67 :90–96. [ Google Scholar ]
Beuth J, Ko HL, Schneider H, Tawadros S, Kasper HU, Zimst H, Schierholz JM. Aplicarea intratumorală a extractelor standardizate de vâsc reglează greutatea tumorii prin scăderea proliferării celulare, creșterea apoptozei și necrozei într-un model murin. Anticancer Res. 2006; 26 :4451–4456. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Scheffler A, Fiebig HH, Kabelitz D, Metelmann HR. Zur direkten Zytotoxizität von Mistelpräparaten. Erfahrungsheilkunde. 1993. p. 338–346.
Gabius HJ, Darro F, Remmelink M, Andre S, Kopitz J, Danguy A, Gabius S, Salmon I, Kiss R. Dovezi pentru stimularea proliferării tumorii în linii celulare și culturi histotipice prin doze mici relevante clinic de vâsc care leagă galactozidele lectină, o componentă a extractelor brevetate. Investigarea cancerului. 2001; 19 :114–126. doi: 10.1081/CNV-100000146. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Kopp J, Körner IJ, Pfüller U, Göckeritz W, Eifler R, Pfüller K, Franz H. Toxicitatea lectinelor de vâsc I, II și III asupra celulelor normale și maligne. În: Van Driessche E, Franz H, Beeckmans S, Pfüller U, Kallikorm A, Bog-Hansen TC, editor. Lectine: Biologie, Biochimie, Biochimie clinică. Vol. 8. Hellerup (Danemarca), Textop; 1993. p. 41–47. [ Google Scholar ]
Wagner H, Jordan E, Zänker KS. Citotoxicitatea mediată celulară și directă a ingredientelor purificate din Viscum album . J Cancer Res Clin Oncol. 1987. p. 53.
Abuharbeid S, Apel J, Sander M, Fiedler B, Langer M, Zuzarte ML, Czubayko F, Aigner A. Citotoxicitatea noului medicament anti-cancer rViscumin depinde de nivelurile HER-2 din celulele SKOV-3. Biochem Biophys Res Commun. 2004; 321 :403–412. doi: 10.1016/j.bbrc.2004.06.160. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Kienle GS, Kiene H. Die Mistel in der Onkologie Fakten und konzeptionelle Grundlagen. Stuttgart, New York, Schattauer Verlag; 2003. Stellenwert, Dosierung und Gefährlichkeit (Tumorenhancement) des ML I – immunologische Schlußfolgerungen und experimentelle Untersuchungen; p. 301–332. [ Google Scholar ]
Franz H. Toxicitatea in vivo a lectinelor toxice este un fenomen complex. În: Van Driessche E, Franz H, Beeckmans S, Pfüller U, Kallikorm A, Bog-Hansen TC, editor. Lectine: Biologie, Biochimie, Biochimie clinică. Vol. 8. Hellerup (Danemarca), Textop; 1993. p. 5–9. [ Google Scholar ]
Klamerth O, Vester F, Kellner G. Efectele inhibitorii ale unui complex proteic din Viscum album asupra fibroblastelor și celulelor HeLa. Hoppe Seylers Z Physiol Chem . 1968; 349 (6):863–864. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Konopa J, Woynarowski JM, Lewandowska-Gumieniak M. Isolation of Viscotoxins – Cytotoxic basic polypeptides from Viscum album L. Hoppe Seylers Z Physiol Chem. 1980; 361 (10):1525–1533. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Ulrich W, Mechelke F. Reaktion der In-vitro-Kulturen von menschlichen Fibroblasten, HeLa-Zellen und von murinen L-Zellen bei Applikationen eines Präparats aus Viscum album L. Arzneim – Forsch/Drug Res. 1980; 30 (II):1722–1725. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Jurin M, Zarkovic N, Hrzenjak M, Ilic Z. Efecte antitumorale și imunomodulatoare ale preparatului Viscum album L. Isorel. Oncologie. 1993; 50 :393–398. doi: 10.1159/000227217. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Zarkovic N, Kalisnik T, Kissel D, Konitzer M, Jurin M, Grainza S. Comparația efectelor lectinei Viscum album ML-1 și extractului de plantă proaspătă (Isorel) asupra creșterii celulare in vitro și a tumorigenității melanomului B16F10. Cancer Biother Radiopharm. 1998; 13 :121–131. doi: 10.1089/cbr.1998.13.121. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Fritz B, Ulrich W. Analiza citometrică în flux a liniilor celulare umane după expunerea la preparate din Viscum album . Planta Med. 1989; 55 :100–101. doi: 10.1055/s-2006-961860. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Fritz B. teză de doctorat. Universitatea Hohenheim; 1989. Einfluss von Viscum album L. Präparaten und allopathischen Zytostatika auf Proliferation, Zellzyklus und DNA-Gehalt menschlicher Zellen in vitro. [ Google Scholar ]
Taylor A, McKenna GF, Burlage HM. Activitatea anticanceroasă a extractelor de plante. Texas rapoarte despre biologie și medicină. 1956; 14 :538–556. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Franz H. Lectine de vâsc și lanțurile lor A și B. Oncologie. 1986; 43 :23–34. doi: 10.1159/000226417. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Seeger PG. Über die Wirkung von Mistelextrakten (Iscador und Plenosol) Erfahrungsheilkunde. 1965; 14 :149–174. [ Google Scholar ]
Selawry OS, Schwartz MR, Haar H. Activitatea inhibitoare a tumorii a produselor Loranthaceae (vâsc) Proceedings of the American Association for Cancer Research. 1959. p. 62–63.
Snajberk G. Teză de doctorat. Ludwig-Maximilians-Universität, München; 1980. Die kanzerostatischen Wirkungen spezieller Viscum-Proteine – Signifikanz und Wirkungsverlust. [ Google Scholar ]
Drees M, Berger DP, Dengler WA, Fiebig GH. Efectele directe de citotoxicitate ale preparatelor utilizate ca metode neconvenționale în terapia cancerului în xenogrefele tumorale umane în testul clonogenic și la șoarecii nuzi. În: Arnold W, Köpf-Maier P, Michael B, editor. Animale imunodeficiente: modele pentru cercetarea cancerului. Vol. 51. Basel, Karger Verlag; 1996. p. 115–122. [ Google Scholar ]
Zarkovic N, Vukovic T, Loncaric I, Miletic M, Zarkovic K, Borovic S, Cipak A, Sabolovic S, Konitzer M, Mang S. O prezentare generală asupra activităților anticancer ale extractului de album Viscum Isorel ® Cancer Biother Radiopharm . 2001; 16 :55–62. doi: 10.1089/108497801750096041. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Jurin M, Zarkovic N, Borovic S, Kissel D. Immunomodulation by the Viscum album L. preparat Isorel and its antitumoral effects. În: Scheer R, Becker H, Berg PA, editor. Grundlagen der Misteltherapie Aktueller Stand der Forschung und klinische Anwendung. Stuttgart, Hippokrates Verlag GmbH; 1996. p. 315–324. [ Google Scholar ]
Khwaja TA, Dias CB, Pentecost S. Studii recente privind activitățile anticanceroase ale vâscului ( Viscum album ) și alcaloizii săi. Oncologie. 1986; 43 :42–50. doi: 10.1159/000226419. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Cebovic T, Spasic S, Popovic M. Efectele citotoxice ale extractului Viscum album L. asupra celulelor tumorale Ehrlich in vivo. Cercetare în fitoterapie. 2008; 22 :1097–1103. doi: 10.1002/ptr.2464. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Kuttan G. Activitatea tumoricida a macrofagelor peritoneale de șoarece tratate cu extract de Viscum album . Investigatii imunologice. 1993; 22 :431–440. doi: 10.3109/08820139309063421. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Kuttan G, Kuttan R. Mecanismul imunologic de acțiune al peptidei de reducere a tumorii din extractul de vâsc (NSC 635089) proliferarea celulară. Rac Lett. 1992:123–130. doi: 10.1016/0304-3835(92)90224-J. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Kuttan G, Kuttan V, Kuttan R. Efectul unui preparat din Viscum album asupra dezvoltării tumorii in vitro și la șoareci. Jurnalul de etnofarmacologie. 1990; 29 :35–41. doi: 10.1016/0378-8741(90)90095-B. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Berger M, Schmähl D. Studii privind eficacitatea inhibatoare a tumorii a Iscador în tumorile experimentale ale animalelor. J Cancer Res Clin Oncol. 1983:262–265. doi: 10.1007/BF00395755. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Koch FE. Experimentelle Untersuchungen über lokale Beeinflussung von Impfgeschwülsten. Z Krebsforsch. 1938. p. 325–335.
Koch FE. Experimentelle Untersuchungen über entzündung- und nekroseerzeugende Wirkung von Viscum album . Z Ges Exp Med. 1938; 103 :740–749. doi: 10.1007/BF02609253. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Linder MC, Murillo C. Preparatele de vâsc previn modificările metabolismului cuprului care apar în mod normal la șobolanii cu tumori implantate. Rezumat 18. Proceedings from the 73rd Annual Meeting of the American Association for Cancer Research – 28 aprilie–1 mai 1982. St. Louis, Missouri; 1982. p. 5. [ Google Scholar ]
Seitz W. Die Wirkung von Iscador (Viscum praeparatum M.) auf das Walker-Karzinosarkom der Ratte. Wien Klin Wochenschr. 1975; 87 :131–132. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Burger AM, Mengs U, Schüler JB, Zinke H, Lentzen H, Fiebig HH. Lectina recombinantă de vâsc (ML) este un inhibitor puternic al creșterii celulelor tumorale in vitro și in vivo. Proceedings of the American Association for Cancer Research. 1999; 40 :399. [ Google Scholar ]
Timoshenko AV, Lan Y, Gabius HJ, Lala PK. Imunoterapia adenocarcinomului mamar C3H/HeJ cu interleukină-2, lectină de vâsc sau combinația acestora. efecte asupra creșterii tumorii, scurgerii capilare și producția de oxid nitric (NO). Eur J Cancer. 2001; 37 :1910–1920. doi: 10.1016/S0959-8049(01)00156-3. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Franz H. Viscaceae lectine. În: Franz H, editor. Progrese în cercetarea lectinei. Vol. 2. Berlin, Volk und Gesundheit; 1989. p. 28–59. [ Google Scholar ]
Vester F. Über die kanzerostatischen und immunogenen Eigenschaften von Mistelproteinen. Krebsgeschehen. 1977; 5 :106–114. [ Google Scholar ]
Müller J. Verfahren zur Gewinnung eines Arzneimittels. (C 24971 IVa/30h), 1–12 24-5-1962 Bundesrepublik Deutschland.
Schumacher U, Feldhaus S, Mengs U. Lectina recombinantă de vâsc (rML) are succes în tratarea celulelor umane de cancer ovarian transplantate la șoareci cu imunodeficiență combinată severă (SCID). Rac Lett. 2000; 150 :171–175. doi: 10.1016/S0304-3835(99)00387-0. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Ziegler R, Grossarth-Maticek R. Datele individuale ale pacientului Meta-analiză a supraviețuirii și autoreglementării psihosomatice din studii de cohortă controlate prospective publicate pentru terapia pe termen lung a pacienților cu cancer de sân cu preparat de vâsc (Iscador) eCam . 2008 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Büssing A, Girke M, Heckmann C, Schad F, Ostermann T, Kröz M. Validarea chestionarului de autoreglare ca măsură a sănătății în cercetarea calității vieții. Eur J Med Res. 2009; 14 (5):223–227. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Rostock M, Huber R. Studii randomizate și dublu-orb – cerințe și realitate, așa cum demonstrează două exemple de cercetare pe vâsc. Forsch Komplementard Klass Naturheilkd . 2004; 11 Suppl :18–22. doi: 10.1159/000080571. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Chvetzoff G, Tannock I. Efecte placebo în oncologie. J Natl Cancer Inst. 2003; 95 :19–29. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Kienle GS, Kiene H. Efectul puternic placebo. Realitate sau fictiune? J Clin Epidemiol. 1997; 50 :1311–1318. doi: 10.1016/S0895-4356(97)00203-5. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Hróbjartsson A, Gøtzsche P. Este placebo neputincios? O analiză a studiilor clinice care compară placebo cu niciun tratament. N Engl J Med. 2001; 344 :1594–1602. doi: 10.1056/NEJM200105243442106. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Wode K, Schneider T, Lundberg I, Kienle GS. Tratamentul vâscului în oboseala legată de cancer: raport de caz. Jurnalul de cazuri. 2009; 2:77 . doi: 10.1186/1757-1626-2-77. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Stone R, Richardson A, Ream E, Smith AG, Kerr DJ, Kearney N. Oboseală legată de cancer: inevitabil, neimportant și netratabil? Rezultatele unui sondaj multicentric al pacientului. Ann Oncol. 2000; 11 :971–975. doi: 10.1023/A:1008318932641. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Carroll JK, Kohli S, Mustian KM, Roscoe JA, Morrow GR. Tratamentul farmacologic al oboselii asociate cancerului. Oncolog. 2007; 12 :43–51. doi: 10.1634/theoncologist.12-S1-43. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Mustian KM, Morrow GR, Carroll JK, Figueroa-Moseley CD, Jean-Pierre P, Williams GC. Intervenții comportamentale integrative nonfarmacologice pentru gestionarea oboselii asociate cancerului. Oncolog. 2007; 12 :51–67. doi: 10.1634/theoncologist.12-S1-52. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Sheiner LB, Rubin DB. Analiza intenție de tratare și obiectivele studiilor clinice. Clin Pharmacol Ther. 1995; 57 :6–15. doi: 10.1016/0009-9236(95)90260-0. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Pampallona S, von Rohr E, van Wegberg B, Bernhard J, Helwig S, Heusser P, Huerny C, Schaad H, Cerny T. Caracteristicile socio-demografice și medicale ale pacienților cu cancer avansat care utilizează medicina convențională sau complementară. Oncologie. 2002; 25 :165–170. doi: 10.1159/000055227. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Concato J, Shah N, Horwitz RI. Studii randomizate, controlate, studii observaționale și ierarhia proiectelor de cercetare. N Engl J Med. 2000; 342 :1887–1892. doi: 10.1056/NEJM200006223422507. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Benson K, Hartz AJ. O comparație între studiile observaționale și studiile randomizate, controlate. N Engl J Med. 2000; 342 :1886. doi: 10.1056/NEJM200006223422506. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Rothwell PM. Valabilitatea externă a studiilor randomizate controlate: „Cui se aplică rezultatele acestor studii?”. Lancet. 2005; 365 :82–93. doi: 10.1016/S0140-6736(04)17670-8. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Fritz P, Dippon J, Kierschke T, Siegle I, Mohring A, Moisa A, Murdter TE. Impactul legării lectinei de vâsc în cancerul de sân. Anticancer Res. 2004; 24 :1187–1192. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Frantz M, Jung ML, Ribéreau-Gayon G, Anton R. Modulation of mistletoe ( Viscum album L.) lectins cytotoxicity by carbohydrates and serum glycoproteins. Arzneimittelforschung . 2000; 50 (5):471–478. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Olsnes S, Stripe F, Sandvig K, Pihl A. Izolarea și caracterizarea Viscuminului, o lectină toxică din albumul Viscum L. (vâsc) The Journal of Biological Chemistry. 1982; 257 :13263–13270. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Seifert G, Jesse P, Längler A, Reindl T, Lüth M, Lobitz S, Henze G, Prokop A, Lode HN. Mecanismele moleculare ale apoptozei induse de extract de plante de vâsc în leucemia limfoblastică acută in vivo și in vitro. Rac Lett. 2008; 264 :218–228. doi: 10.1016/j.canlet.2008.01.036. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Thies A, Dautel P, Meyer A, Pfuller U, Schumacher U. Lectina-I de vâsc în doză mică reduce creșterea melanomului și răspândirea într-un model de xenogrefă de șoarece scid. Br J Cancer. 2008; 98 :106–112. doi: 10.1038/sj.bjc.6604106. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Pryme IF, Bardocz S, Pusztai A, Ewen SW. Suprimarea creșterii liniilor celulare tumorale in vitro și a tumorilor in vivo de către lectinele de vâsc. Histol Histopathol. 2006; 21 :285–299. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Rostock M, Huber R, Greiner T, Fritz P, Scheer R, Schueler J, Fiebig HH. Activitatea anticanceroasă a unui extract de vâsc bogat în lectină injectat intratumoral în xenogrefe de cancer pancreatic uman. Anticancer Res. 2005; 25 :1969–1975. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Antony S, Kuttan R, Kuttan G. Rolul celulelor ucigașe naturale în inhibarea mediată de Iscador a metastazelor prin imunoterapie apoptivă. Investigatii imunologice. 2000; 29 :219–231. doi: 10.3109/08820130009060863. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Teicher BA, ed. Modele tumorale în cercetarea cancerului. Totowa, New Jersey: Humana Press; 2001. [ Google Scholar ]
Srivastava PK. Imunoterapia cancerului uman: lecții de la șoareci. Imunologia naturii. 2000; 1 :363–366. doi: 10.1038/80795. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Céspedes MV, Casanova I, Parreño M, Mangues R. Modele de șoarece în oncogeneza și terapia cancerului. Clin Transl Oncol. 2006; 8 :318–329. doi: 10.1007/s12094-006-0177-7. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Stein GM, Berg PA. Efecte adverse în timpul terapiei cu extracte de vâsc. În: Büssing A, editor. Vâsc Genul Viscum. Amsterdam, Hardwood Academic Publishers; 2000. p. 195–208. [ Google Scholar ]
Bauer C, Oppel T, Rueff F, Przybilla B. Anafilaxia la viscotoxinele extractelor de vâsc (Viscum album). Ann Alergy Astm Immunol. 2005; 94 :86–89. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Hutt N, Kopferschmitt-Kubler M, Cabalion J, Purohit A, Alt M, Pauli G. Reacții anafilactice după injectarea terapeutică de vâsc ( Viscum album L.) Allergol Immunopathol (Madr) 2001; 29 :201–203. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Grossarth-Maticek R, Ziegler R. Studii de cohortă controlate prospective, randomizate și non-randomizate, în design de perechi potrivite pentru terapia pe termen lung a pacienților cu cancer de sân cu un preparat de vâsc (Iscador): o re-analiză. Eur J Med Res. 2006; 11 :485–495. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Articole din
Journal of Experimental & Clinical Cancer Research: CR sunt furnizate aici prin amabilitatea
Scop: Limfedemul secundar este o complicație comună a tratamentului cancerului pentru care nu există încă tratamente medicamentoase eficiente. Datele clinice de nivelul I sugerează că doxiciclina este eficientă pentru tratarea limfedemul indus de filarioză, în care scade edemul tisular și anomaliile pielii; cu toate acestea, acest tratament nu a fost testat pentru limfedemul asociat cancerului. În ultimul an, am folosit doxiciclină în mod off-label la pacienții cu limfedem secundar asociat cancerului de sân. Scopul acestui raport a fost de a analiza retrospectiv eficacitatea acestui tratament.
Metode: Pacienții care s-au prezentat la clinica noastră de limfedem între ianuarie 2021 și ianuarie 2022 au fost evaluați și, cu excepția alergiilor sau contraindicațiilor la tratamentul cu doxiciclină, au fost sfătuiți cu privire la utilizarea off-label a acestui tratament. Pacienții care au dorit să continue au fost tratați cu doxiciclină (200 mg administrată oral o dată pe zi) timp de 6 săptămâni. După aprobarea IRB a acestui studiu, rezultatele limfedemului au fost revizuite retrospectiv.
Rezultate: Șaptesprezece pacienți cu o urmărire medie de 17,0 ± 13,2 săptămâni au fost identificați în revizuirea noastră retrospectivă. Deși tratamentul cu doxiciclină nu a avut un efect semnificativ asupra modificării volumului relativ al membrelor sau a scorurilor L-Dex, am găsit o îmbunătățire semnificativă a calității vieții raportate de pacient. Analiza răspunsurilor pacienților la Scala de impact asupra vieții limfedemului a arătat o îmbunătățire semnificativă a scorului total de afectare datorită îmbunătățirii subscalei bunăstării fizice și psihologice ( p = 0,03, p = 0,03, p = 0,04, respectiv).
Concluzie: Acest mic studiu retrospectiv nu a arătat îmbunătățiri semnificative ale volumului membrelor sau ale scorurilor L-Dex la pacienții cu limfedem asociat cancerului de sân tratați cu doxiciclină. Cu toate acestea, pacienții noștri au raportat îmbunătățiri ale măsurilor de calitate a vieții folosind un instrument validat pentru rezultatul raportat de pacient cu limfedem. Rezultatele noastre sugerează că doxiciclina poate fi de folos la pacienții cu limfedem asociat cancerului de sân; cu toate acestea, sunt necesare studii mai ample și mai riguroase.
Limfedemul este o boală progresivă caracterizată prin inflamație cronică și depunere de țesut fibroadipos. ( Rockson și Rivera, 2008 ; Li și colab., 2020 ). Cea mai frecventă cauză a limfedemului în țările dezvoltate este tratamentul cancerului. ( Rockson și Rivera, 2008 ). Se estimează că 10%-30% dintre pacienții tratați pentru o tumoare solidă dezvoltă limfedem. ( Cormier și colab., 2010 ). Alte cauze ale limfedemului secundar includ infecțiile parazitare și obezitatea. ( Mehrara și Greene, 2014 ). Pacienții care dezvoltă limfedem secundar au umflarea progresivă a membrelor, scăderea calității vieții și, în unele cazuri, infecții cutanate recurente. ( Armer și colab., 2004 ; Rockson, 2018).
Un studiu clinic randomizat, controlat cu placebo, pe 162 de pacienți cu limfedem secundar indus de filarioză, a arătat că doxiciclina a fost eficientă pentru scăderea stadiului limfedemului și a grosimii pielii. ( Mand și colab., 2012). Pacienții au fost tratați cu doxiciclină (200 mg/zi) sau amoxicilină (1.000 mg/zi) sau placebo timp de 6 săptămâni pe an și urmați timp de 24 de luni. Aproape 44% dintre pacienții tratați cu doxiciclină au avut reduceri semnificative ale severității limfedemului; dimpotrivă, s-au observat îmbunătățiri la doar 3,2% și, respectiv, 5,6% dintre pacienții tratați cu amoxicilină sau placebo. Administrarea de doxiciclină a stopat progresia bolii la 58,5% și a scăzut stadiul bolii la 36,6% dintre pacienți; doar 4,9% dintre pacienți au prezentat dovezi de progresie a bolii. În schimb, doar 3,2% dintre pacienții tratați cu amoxicilină au prezentat îmbunătățiri; 67,7% nu au avut nicio modificare în prezentare și 29% au experimentat progresie. ( Mand și colab., 2012). Un alt studiu randomizat dublu-orb, controlat cu placebo, care a inclus 51 de pacienți, a arătat o scădere a dilatației vaselor limfatice și îmbunătățiri ale stadiului bolii, texturii pielii și pliurilor pielii la 12 și 24 de luni după tratamentul cu doxiciclină. ( Debrah și colab., 2006 ). Pacienții tratați cu doxiciclină au avut, de asemenea, niveluri plasmatice medii scăzute de VEGF-C și VEGFR3 solubil. Este important că studiile preclinice au arătat că efectele benefice ale doxiciclinei pot fi legate de efectele sale antiinflamatorii și anti-T helper, mai degrabă decât de tratamentul cu antibiotice al filariozei, deoarece tratamentul cu alte antibiotice a fost ineficient. ( Furlong-Silva et al., 2021). Un studiu recent la șoarece a sugerat că doxiciclina vizează multiple aspecte ale axei limfangiogenice inflamatorii de tip 2, în plus față de inhibarea directă a proliferării endoteliale limfatice mediate de VEGF. Doxiciclina a redus expresia secrețiilor de citokine Th2 (IL-3, IL-4, IL-9 și IL-5), a inhibat recrutarea monocitelor și a scăzut activarea macrofagelor. ( Furlong-Silva și colab., 2021 ).
Studiile din laboratorul nostru și altele au arătat că patofiziologia limfedemul secundar asociat cancerului, cum ar fi filariaza, este legată de răspunsurile imune Th2. ( Zampell și colab., 2012 ; GarcíaNores și colab., 2018 ). Pe baza acestui raționament, am folosit doxiciclină într-un mod off-label la pacienții cu limfedem secundar asociat cancerului de sân care s-au prezentat la clinica noastră în ultimul an. Scopul acestui raport a fost de a evalua retrospectiv eficacitatea acestui tratament.
Pacienții care s-au prezentat la clinica noastră în perioada ianuarie 2021 – ianuarie 2022 au fost evaluați și, cu excepția alergiilor sau contraindicațiilor la tratamentul cu doxiciclină, au fost sfătuiți cu privire la utilizarea off-label a acestui tratament. Pacienții cu limfedem al extremităților superioare cu diferență de volum ≥5% care au dorit să continue au fost tratați cu doxiciclină (200 mg, administrată oral o dată pe zi timp de 6 săptămâni). Acest protocol de tratament a fost selectat pe baza studiilor de control randomizate publicate anterior pentru limfedemul rezultat din filarioză și etichetarea medicamentului cu Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente (FDA). ( Mand și colab., 2012 ; Doxiciclină hiclat, 2022). Severitatea limfedemului a fost măsurată clinic prin măsurători manuale ale volumului, bioimpedanță și un chestionar privind calitatea vieții (QOL) specifică limfedemului (vezi mai jos) înainte de inițierea tratamentului și în decurs de 3 luni de la administrarea doxiciclinei. Reacțiile adverse legate de doxiciclină au fost înregistrate în fișa medicală electronică. Pacienții pentru care măsurătorile înainte sau după tratament nu au fost disponibile au fost excluși din analiză.
2.1 Volumul membrelor, bioimpedanța
Circumferința membrelor a fost înregistrată la intervale de 4 cm de la încheietura mâinii și la 44 cm proximal, iar volumul membrului a fost calculat utilizând formula trunchiului de con. ( Brorson și Höijer, 2012 ). Bioimpedanța a fost înregistrată folosind dispozitivul de spectroscopie de bioimpedanță SOZO (BIS) (Impedimed, Brisbane, Australia). Spectroscopia de bioimpedanță extrapolează conținutul de fluid extracelular prin măsurarea impedanței electrice pe fiecare membru, care este apoi normalizată pentru a obține un scor L-Dex. ( Coroneos și colab., 2019 ).
2.2 Măsuri de rezultat raportate de pacient
Efectele limfedemul asupra calității vieții au fost măsurate utilizând Scala de impact asupra vieții limfedemului (LLIS versiunea 2). ( Weiss și Daniel, 2015 ). LLIS include 18 întrebări care măsoară domeniile fizice, psihologice și funcționale cu o perioadă de retrospectivă de 1 săptămână. Scorurile sunt prezentate pentru fiecare domeniu și pentru deficiența generală (%). Un scor mai mic în LLIS este în concordanță cu o calitate mai bună a vieții.
2.3 Analiză statistică
Analiza statistică a fost efectuată folosind software-ul GraphPad Prism v.9.2.0. Distribuția normală a datelor a fost evaluată folosind testul Shapiro-Wilk. Valorile pre și post-tratament pentru volumul membrelor și scorurile L-Dex și LLIS au fost comparate utilizând un test t Student potrivit cu o valoare p <0,05 considerată semnificativă. Analiza post-hoc a puterii a fost efectuată folosind software-ul G*Power. ( Faul și colab., 2007 ).
Am identificat 17 pacienți cu limfedem secundar al extremităților superioare (BCRL) legat de cancerul de sân în stadiul II, care au avut măsurători înainte și după tratamentul cu doxiciclină off-label în timpul perioadei de studiu (tabelul 1). Toți pacienții au fost femei și nu au fost tratați cu alte tratamente, inclusiv alte medicamente antiinflamatoare în timpul perioadei de urmărire. Timpul mediu de urmărire după tratamentul cu doxiciclină a fost de 17,0 ± 13,2 săptămâni. Nu au fost înregistrate reacții adverse severe în timpul tratamentului, deși, așa cum era de așteptat, câțiva pacienți au prezentat disconfort gastrointestinal ușor.
TABELUL 1
Caracteristicile demografice și clinice ale pacienților cu limfedem tratați cu doxiciclină.
Stadiul limfedemului nu s-a modificat după administrarea de doxiciclină la niciun pacient din această cohortă. Diferența mediană de volum a membrelor între toți pacienții nu s-a modificat după tratamentul cu doxiciclină (Figura 1A). În timp ce opt pacienți au avut o scădere a volumului membrelor după doxiciclină, nouă pacienți nu au avut nicio modificare sau au crescut volumul brațului. În schimb, valorile L-Dex au scăzut cu 19% după tratamentul cu doxiciclină, indicând un conținut mai scăzut de lichid, deși această diferență nu a atins semnificație statistică ( p = 0,059;Figura 1B). Valorile L-Dex au fost scăzute la 12 pacienți și nu s-au modificat sau crescut la restul de cinci pacienți.
Diferenţial de volum al membrelor şi scorurile L-Dex înainte şi după tratamentul cu doxiciclină. (A) Stânga: Diferenţial de volum al membrelor (%) înainte și post-tratament. Dreapta: modificarea diferenţialului de volum al membrelor pentru fiecare pacient. (B) Stânga: scorurile L-DEX înainte și după tratament. Dreapta: modificarea scorului L-Dex pentru fiecare pacient. Fiecare punct reprezintă un singur pacient. valorile p calculate prin testul t potrivit . Barele indică media și barele de eroare abaterea standard.
Scorul total mediu al deteriorării, un compus din cele trei submodule ale LLIS, s-a îmbunătățit semnificativ odată cu tratament (scădere de 14%; p = 0,03,Figura 2A, stânga ). La nivel individual, 13 pacienți au prezentat scoruri îmbunătățite (mai mici), în timp ce patru nu au avut nicio schimbare sau scoruri mai slabe (mai mari) (Figura 2A, corect ). Diferența medie înainte și după tratament a fost de -7,7 ± 12,4 puncte. Îmbunătățirea QOL după tratamentul cu doxiciclină a reflectat scoruri mai mici la subscalele fizice și psihologice (Figurile 2B,C( panourile din stânga ); p = 0,03 și , respectiv, p = 0,04). În schimb, nu am găsit efecte ale doxiciclinei asupra subscalei funcționale (Figura 2D). În domeniul fizic, am observat că opt pacienți au avut scoruri îmbunătățite, în timp ce nouă fie nu au prezentat nicio schimbare, fie au fost ușor mai rău (Figura 2B, corect ). Diferența medie a scorului fizic înainte și după tratament a fost de -1,9 ± 3,3 puncte. În domeniul psihologic, 11 pacienți au avut scoruri îmbunătățite, în timp ce șase nu au prezentat nicio schimbare sau scoruri modest mai slabe (Figura 2C, corect ). Modificarea medie în domeniul psihologic a fost de -2,1 ± 3,8 puncte.
Limfedemul Life Impact Scale ( LLIS) scoruri înainte și după tratamentul cu doxiciclină. (A) Scorul total de afectare LLIS. (B) Scorul domeniului fizic LLIS (C) Scorul psihologic LLIS. (D) Scorul funcțional LLIS înainte și post-tratament. În fiecare panou, graficul din stânga ilustrează scorurile pre și post-tratament, iar cel din dreapta arată schimbarea scorului. Fiecare punct reprezintă un singur pacient. valorile p calculate prin testul t potrivit . Barele indică media și barele de eroare abaterea standard.
Mărimea efectului pentru volum în analiza noastră post-hoc a puterii a fost 0,002, mărimea efectului pentru L-Dex a fost 0,34, iar dimensiunea efectului pentru scorul total de afectare LLIS a fost 0,37.
În acest mic studiu retrospectiv, am constatat că o cură de 6 săptămâni de doxiciclină nu a avut niciun efect asupra volumului membrelor sau a conținutului de lichid al membrelor măsurat prin bioimpedanță (valori L-Dex), dar a îmbunătățit bunăstarea fizică și psihologică. Descoperirile noastre contrastează cu studiile anterioare în care doxiciclina a fost utilizată pentru a trata limfedemul indus de filarioză, în care stadiul și modificările pielii s-au îmbunătățit după tratament. ( Debrah și colab., 2006 ; Mand și colab., 2012). Mai multe diferențe între studiul nostru și rapoartele privind utilizarea doxiciclinei pentru limfedemul indus de filarioză ar putea explica discrepanța în constatările noastre. Cea mai importantă diferență este definirea limfedemului și evaluarea stadiului limfedemului în studiul nostru. În studiul lui Mand și colab., stadiul limfedemului a fost raportat pe o scară de 5 puncte bazată pe analiza cu ultrasunete a grosimii pielii gleznei. ( Mand și colab., 2012). În schimb, am folosit sistemul de stadializare al Societății Internaționale de Limfologie (ISL), un sistem de stadializare în 3 puncte care este utilizat în mod obișnuit pentru limfedemul secundar legat de cancer și se bazează în primul rând pe criterii clinice și pe edem cu pitting. Stadializarea cu ultrasunete este probabil mai precisă și obiectivă pentru evaluarea edemului de țesut subcutanat în comparație cu examenul fizic singur. În plus, un sistem în 5 puncte are un potențial mai mare de discriminare decât un sistem în 3 puncte. Împreună, studiile noastre și cele privind limfedemul indus de filarioză sugerează că doxiciclina poate să nu afecteze volumul total al membrelor, dar poate provoca modificări mai subtile ale edemului tisular. Perioada scurtă de administrare poate limita potențialul doxiciclinei de a reduce depunerile adipoase induse de limfedemul. Acest concept este susținut de alte studii care demonstrează modificări histologice ale pielii sau diferențe în rigiditatea pielii fără efecte semnificative asupra volumului membrelor în urma tratamentului cu medicamente antiinflamatoare. (Rockson și colab., 2018 ; Mehrara și colab., 2021 ).
Bioimpedanța (scor L-Dex) este considerată a fi mai sensibilă la modificările edemului tisular în comparație cu diferențele de volum, ceea ce determină unii autori să sugereze că această metodă ar trebui utilizată pentru a diagnostica limfedemul în stadiu incipient. ( Laidley și Anglin, 2016 ). În concordanță cu aceasta, am constatat că tratamentul cu doxiciclină a dus la scăderi modeste ale valorilor L-Dex. Deși aceste scăderi nu au atins semnificație statistică, analiza post-hoc a datelor noastre sugerează că dimensiunea efectului tratamentului cu doxiciclină este modestă (0,25) și că dimensiunea eșantionului nostru oferă o putere discriminatorie relativ scăzută ( β = 0,21). Astfel, sunt necesare studii mai ample pentru a analiza efectele doxiciclinei asupra conținutului de fluide ale membrelor într-o manieră mai riguroasă.
Studiile anterioare nu au analizat rezultatele raportate de pacient (PRO) după tratamentul cu doxiciclină pentru limfedemul. Acest lucru este important deoarece limfedemul secundar scade calitatea vieții și are un impact măsurabil asupra bunăstării fizice, psihologice și sociale a pacienților. ( Beaulac și colab., 2002 ; Heiney și colab., 2007 ; Dayan și colab., 2018 ). În mod interesant, noi și alții am arătat că amploarea modificărilor în domeniul fizic se corelează doar slab cu volumul membrelor, sugerând că volumul membrului poate să nu fie cel mai bun indicator al rezultatului tratamentului. ( Wiser și colab., 2020). În concordanță cu aceasta, am constatat că, deși tratamentul cu doxiciclină nu a avut niciun efect asupra volumelor membrelor, terapia medicamentoasă a îmbunătățit semnificativ scorul total de afectare a LLIS și subscalele fizice și psihologice ale LLIS. În schimb, nu am observat nicio modificare semnificativă a scorului funcțional. Mărimea efectului observată în scorul total de afectare a fost de 0,75, iar β -ul nostru post hoc a fost de 0,82, sugerând că un eșantion mai mare (de exemplu, 25 de pacienți) ar oferi o șansă de 95% de a observa un efect semnificativ statistic al tratamentului cu doxiciclină. Descoperirea noastră că doxiciclina poate îmbunătăți calitatea vieții fără efecte semnificative asupra volumului membrelor este în concordanță cu un studiu clinic anterior de fază I la centrul nostru, care arată constatări similare după imunoterapia anti-Th2. ( Mehrara și colab., 2021). Astfel, este posibil ca măsurile PRO să fie mai sensibile la modificări microscopice, cum ar fi îmbunătățirea calității pielii sau senzații anormale în zonele pielii cu reflue dermală a lichidului limfatic decât măsurile fizice, cum ar fi volumul membrelor.
De asemenea, este posibil ca îmbunătățirile măsurilor PRO observate în studiul nostru să fie doar un efect placebo al tratamentului. Mecanismele care stau la baza efectului placebo și modul în care acesta poate fi aplicat pentru a spori beneficiul tratamentelor convenționale au fost explorate pe scară largă în ultimele 2 decenii. Câteva meta-analize ale studiilor pe pacienți tratați pentru depresie și anxietate au arătat că răspunsul placebo poate fi de până la 57%-82%. ( Turner și colab., 2008 ; Khin și colab., 2011 ; Kirsch, 2019 ). Astfel, studiile viitoare ale doxiciclinei pentru limfedemul ar trebui să includă un braț de control pentru a lua în considerare efectele placebo.
Studiul nostru are câteva limitări, în principal utilizarea off-label și metodologia retrospectivă. În timp ce dimensiunea relativ mică a eșantionului studiului nostru este o altă limitare care scade puterea statistică a analizei noastre, studiul nostru oferă o estimare a mărimii efectului tratamentului cu doxiciclină și, prin urmare, poate servi ca bază pentru proiectarea studiilor viitoare. În cele din urmă, volumul membrelor și stadiul ISL sunt măsuri grosiere ale rezultatelor limfedemului. Studiile viitoare cu o dimensiune mai mare a eșantionului sunt indicate pentru a evalua mai bine variabilele independente care pot prezice atât succesul, cât și eșecul tratamentului cu doxiciclină, pentru a defini mai bine criteriile de includere și excludere și pentru a minimiza potențialul de părtinire. Măsuri mai obiective și sensibile, cum ar fi ultrasunetele, pierderea de apă trans-epidermică, rigiditatea pielii, conținutul de apă al pielii, histologie,
Acest mic studiu retrospectiv nu a arătat îmbunătățiri semnificative ale volumului membrelor sau ale scorurilor L-Dex la pacienții cu limfedem asociat cancerului de sân după tratamentul cu doxiciclină. Cu toate acestea, pacienții noștri au raportat îmbunătățiri ale măsurătorilor QOL, inclusiv îmbunătățirea semnificativă a scorului total de afectare LLIS, precum și subscalele fizice și psihologice. Aceste descoperiri sugerează că studiile mai mari, prospective, randomizate controlate cu placebo pot fi indicate pentru a defini mai bine rolul doxiciclinei în tratamentul limfedemului asociat cancerului.
Studiile care au implicat participanți umani au fost revizuite și aprobate de Centrul de cancer Memorial Sloan Kettering. Consimțământul informat scris pentru participare nu a fost necesar pentru acest studiu în conformitate cu legislația națională și cerințele instituționale.
SB și BM au preluat conducerea în scrierea manuscrisului cu contribuția tuturor autorilor. Toți autorii au oferit feedback critic și au contribuit la modelarea manuscrisului.
Această cercetare a fost finanțată parțial prin intermediul NIH/NCI Cancer Center Support Grant No. P30CA008748, NIH/NHLBI R01 grant (R01HL111130), Emerson Collective și un grant Tri-Institutional Stem Cell Initiative.
BJM este un consilier al PureTech Corp și beneficiarul unui premiu de cercetare inițiat de investigator de la Regeneron Corp. JHD. este consilier al Stryker Corporation, face parte din consiliul de administrație al Welwaze Medical LLC și are un acord de redevențe cu editorii Springer pentru cartea: Multimodal Treatment of Upper and Lower Extremity Limfedem.
Autorii declară că cercetarea a fost efectuată în absența oricăror relații comerciale sau financiare care ar putea fi interpretate ca un potențial conflict de interese.
Toate revendicările exprimate în acest articol sunt exclusiv ale autorilor și nu reprezintă neapărat pe cele ale organizațiilor lor afiliate sau pe cele ale editorului, editorilor și recenzenților. Orice produs care poate fi evaluat în acest articol, sau revendicare care poate fi făcută de producătorul său, nu este garantat sau susținut de editor.
Ahmadzadeh N., Robering JW, Kengelbach-Weigand A., Al-Abboodi M., Beier JP, Horch RE și colab. (2020). Celulele stem umane derivate din adipos susțin limfangiogeneza in vitro prin secreția de factori limfangiogeni . Exp. Celulă. Res. 388 , 111816. 10.1016/j.yexcr.2020.111816 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Armer J., Fu MR, Wainstock JM, Zagar E., Jacobs LK (2004). Limfedemul după tratamentul cancerului de sân, inclusiv biopsia ganglionului santinelă . Limfologie 37 , 73–91. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Beaulac SM, McNair LA, Scott TE, LaMorte WW, Kavanah MT (2002). Limfedemul și calitatea vieții la supraviețuitorii cancerului de sân în stadiu incipient . Arc. Surg. 137 , 1253–1257. 10.1001/archsurg.137.11.1253 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Brorson H., Höijer P. (2012). Măsurătorile standardizate utilizate pentru a comanda articole de îmbrăcăminte de compresie pot fi utilizate pentru a calcula volumele brațelor pentru a evalua tratamentul limfedemului . J. Plast. Surg. Operație de mână. 46 , 410–415. 10.3109/2000656X.2012.714785 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Chang DW, Dayan J., Greene AK, MacDonald JK, Masia J., Mehrara B. și colab. (2021). Tratamentul chirurgical al limfedemului: o revizuire sistematică și meta-analiză a studiilor controlate. Rezultatele unei conferințe de consens . Plast. Reconstr. Surg. 147 , 975–993. 10.1097/PRS.0000000000007783 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Cheung L., Han J., Beilhack A., Joshi S., Wilburn P., Dua A., et al. (2006). Un model experimental pentru studiul limfedemul și răspunsul acestuia la limfangiogeneza terapeutică . BioDrugs 20 , 363–370. 10.2165/00063030-200620060-00007 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Conrad C., Niess H., Huss R., Huber S., von Luettichau I., Nelson PJ, et al. (2009). Celulele stem mezenchimale multipotente dobândesc un fenotip limfendotelial și îmbunătățesc regenerarea limfatică in vivo . Tirajul 119 , 281–289. 10.1161/CIRCULATIONAHA.108.793208 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Cormier JN, Askew RL, Mungovan KS, Xing Y., Ross MI, Armer JM (2010). Limfedemul dincolo de cancerul de sân: O revizuire sistematică și meta-analiză a limfedemului secundar legat de cancer . Cancer 116 , 5138–5149. 10.1002/cncr.25458 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Coroneos CJ, Wong FC, DeSnyder SM, Shaitelman SF, Schaverien MV (2019). Corelația spectroscopiei de bioimpedanță L-dex cu volumul membrelor și funcția limfatică în limfedemul . Limfat. Res. Biol. 17 , 301–307. 10.1089/lrb.2018.0028 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Faul F., Erdfelder E., Lang AG, Buchner A. (2007). G*Power 3: Un program flexibil de analiză a puterii statistice pentru științe sociale, comportamentale și biomedicale. Comportament. Res. Metode 39 , 175–191. 10.3758/bf03193146 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Furlong-Silva J., Cross SD, Marriott AE, Pionnier N., Archer J., Steven A., et al. (2021). Tetraciclinele îmbunătățesc patologia experimentală a filariozei limfatice prin perturbarea limfangiogenezei mediată de receptorul de interleukina-4 . J. Clin. Investi. 131 , 140853. 10.1172/JCI140853 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
García Nores GD, Ly CL, Cuzzone DA, Kataru RP, Hespe GE, Torrisi JS, et al. (2018). Celulele T CD4(+) sunt activate în ganglionii limfatici regionali și migrează către piele pentru a iniția limfedemul . Nat. comun. 9 , 1970. 10.1038/s41467-018-04418-y [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Hadamitzky C., Zaitseva TS, Bazalova-Carter M., Paukshto MV, Hou L., Strassberg Z., și colab. (2016). Structuri de colagen nanofibrilar aliniate – ghidare limfangiogeneza pentru tratamentul limfedemul dobândit . Biomateriale 102 , 259–267. 10.1016/j.biomaterials.2016.05.040 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Hartiala P., Lahdenperä O., Vuolanto A., Saarikko A. (2020). Rezumat OT1-06-01: Lymfactin, o terapie genică adenovirală de investigație care exprimă VEGF-C, este în prezent studiată într-un studiu clinic dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo, multicentric, de fază 2 la pacienții care suferă de limfedem secundar asociat cancerului de sân ( BCAL) . Cancer Res. 80 , OT1-06-01. 10.1158/1538-7445.sabcs19-ot1-06-01 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Hartiala P., Suominen S., Suominen E., Kaartinen I., Kiiski J., Viitanen T., et al. (2020). Studiu de fază 1 Lymfactin(Ⓡ): siguranța pe termen scurt a tratamentului combinat cu VEGF-C adenoviral și transferul ganglionilor limfatici pentru limfedemul extremităților superioare . J. Plast. Reconstr. Estet. Surg. 73 , 1612–1621. 10.1016/j.bjps.2020.05.009 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Heiney SP, McWayne J., Cunningham JE, Hazlett LJ, Parrish RS, Bryant LH și colab. (2007). Calitatea vieții și limfedemul după cancerul de sân . Limfologie 40 , 177–184. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Honkonen KM, Visuri MT, Tervala TV, Halonen PJ, Koivisto M., Lahteenvuo MT, et al. (2013). Transferul ganglionilor limfatici și tratamentul factorului de creștere limfatic perinodal pentru limfedemul . Ann. Surg. 257 , 961–967. 10.1097/SLA.0b013e31826ed043 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Huang JJ, Gardenier JC, Hespe GE, Garcia Nores GD, Kataru RP, Ly CL și colab. (2016). Transplantul de ganglioni limfatici scade umflarea și restabilește răspunsurile imune într-un model transgenic de limfedem . PloS one 11 , e0168259. 10.1371/journal.pone.0168259 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Hwang JH, Kim IG, Lee JY, Piao S., Lee DS, Lee TS și colab. (2011). Limfangiogeneza terapeutică folosind celule stem și hidrogel VEGF-C . Biomateriale 32 , 4415–4423. 10.1016/j.biomaterials.2011.02.051 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Jin DP, An A., Liu J., Nakamura K., Rockson SG (2009). Răspunsuri terapeutice la administrarea exogenă de VEGF-C în limfedemul experimental: caracterizare imunohistochimică și moleculară . Limfat. Res. Biol. 7 , 47–57. 10.1089/lrb.2009.0002 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Keith L., Rowsemitt C., Richards LG (2020). Grupul de modificare a stilului de viață pentru limfedem și obezitate are rezultate semnificative asupra sănătății . A.m. J. Lifestyle Med. 14 , 420–428. 10.1177/1559827617742108 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Khin NA, Chen YF, Yang Y., Yang P., Laughren TP (2011). Analize exploratorii ale datelor de eficacitate din studiile privind tulburarea depresivă majoră prezentate Administrației pentru Alimente și Medicamente din SUA în sprijinul noilor cereri de medicamente . J. Clin. Psihiatrie 72 , 464–472. 10.4088/JCP.10m06191 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Kim IG, Lee JY, Lee DS, Kwon JY, Hwang JH (2013). Terapia cu unde de șoc extracorporală combinată cu hidrogelul C cu factor de creștere endotelial vascular pentru limfangiogeneză . J. Vasc. Res. 50 , 124–133. 10.1159/000343699 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Kirsch I. (2019). Efect placebo în tratamentul depresiei și anxietății . Față. Psychiatry 10 , 407. 10.3389/fpsyt.2019.00407 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Lähteenvuo M., Honkonen K., Tervala T., Tammela T., Suominen E., Lahteenvuo J., et al. (2011). Terapia cu factor de creștere și transferul ganglionilor limfatici autolog în limfedemul . Tirajul 123 , 613–620. 10.1161/CIRCULATIONAHA.110.965384 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Lai CM, Lai YK, Rakoczy PE (2002). Adenovirus și vectori virali adeno-asociați . Celulă ADN. Biol. 21 , 895–913. 10.1089/104454902762053855 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Laidley A., Anglin B. (2016). Impactul măsurătorilor L-dex(®) în evaluarea limfedemului asociat cancerului de sân, ca parte a practicii clinice de rutină . Față. Oncol. 6 , 192. 10.3389/fonc.2016.00192 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Li CY, Kataru RP, Mehrara BJ (2020). Caracteristicile histopatologice ale limfedemului: o revizuire moleculară . Int. J. Mol. Sci. 21 , 2546. 10.3390/ijms21072546 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Liu Y., Fang Y., Dong P., Gao J., Liu R., Hhahbaz M., și colab. (2008). Efectul transferului de gene a factorului de creștere endotelial vascular C (VEGF-C) în modelul de limfedem secundar la șobolan . Vasc. Pharmacol. 49 , 150–156. 10.1016/j.vph.2008.01.010 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Mand S., Debrah AY, Klarmann U., Batsa L., Marfo-Debrekyei Y., Kwarteng A., et al. (2012). Doxiciclina ameliorează limfedemul filarian independent de infecția filariană activă: un studiu controlat randomizat . Clin. Infecta. Dis. 55 , 621–630. 10.1093/cid/cis486 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Mehrara BJ, Greene AK (2014). Limfedemul și obezitatea: există o legătură? Plast. Reconstr. Surg. 134 , 154e–160e. 10.1097/PRS.0000000000000268 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Mehrara BJ, Park HJ, Kataru RP, Bromberg J., Coriddi M., Baik JE, et al. (2021). Studiu pilot al imunoterapiei anti-Th2 pentru tratamentul limfedemului extremităților superioare asociat cancerului de sân . Biology 10 , 934. 10.3390/biology10090934 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Nguyen DH, Zhou A., Posternak V., Rochlin DH (2021). Schela de colagen nanofibrilar îmbunătățește reducerea edemului și formarea de noi colectori limfatici după operația de limfedem . Plast. Reconstr. Surg. 148 , 1382–1393. 10.1097/PRS.0000000000008590 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Nguyen D., Zaitseva TS, Zhou A., Rochlin D., Sue G., Deptula P. și colab. (2021). Regenerarea limfatică după implantarea schelelor de colagen nanofibrilar aliniate: rezultate preclinice și clinice preliminare . J. Surg. Oncol. 125 , 113–122. 10.1002/jso.26679 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Rockson SG (2018). Limfedemul după tratamentul cancerului de sân . N. Engl. J. Med. 379 , 1937–1944. 10.1056/NEJMcp1803290 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Rockson SG, Rivera KK (2008). Estimarea poverii populației de limfedem . Ann. NY Acad. Sci. 1131 , 147–154. 10.1196/annals.1413.014 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Rockson SG, Tian W., Jiang X., Kuznetsova T., Haddad F., Zampell J., și colab. (2018). Studiile pilot demonstrează beneficiile potențiale ale terapiei antiinflamatorii în limfedemul uman . JCI insight 3 , 123775. 10.1172/jci.insight.123775 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Saaristo A., Veikkola T., Tammela T., Enholm B., Karkkainen MJ, Pajusola K., et al. (2002). Terapia genică limfangiogenă cu efecte secundare vasculare sanguine minime . J. Exp. Med. 196 , 719–730. 10.1084/jem.20020587 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Schindewolffs L., Breves G., Buettner M., Hadamitzky C., Pabst R. (2014). VEGF-C îmbunătățește regenerarea și reconectarea limfatică a fragmentelor de ganglioni limfatici autologi transplantate: un model animal pentru tratamentul limfedemului secundar . Imun. Inflamm. Dis. 2 , 152–161. 10.1002/iid3.32 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Sommer T., Buettner M., Bruns F., Breves G., Hadamitzky C., Pabst R. (2012). Regenerarea îmbunătățită a fragmentelor de ganglioni limfatici transplantate autologe prin tratamentul cu VEGF-C . Anat. Rec. Plita. NJ 295 , 786–791. 10.1002/ar.22438 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Szuba A., Skobe M., Karkkainen MJ, Shin WS, Beynet DP, Rockson NB și colab. (2002). Limfangiogeneza terapeutică cu VEGF-C recombinant uman . FASEB J. oficial Publ. Hrănit. A.m. Soc. Exp. Biol. 16 , 1985–1987. 10.1096/fj.02-0401fje [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Tammela T., Saaristo A., Holopainen T., Lyytikka J., Kotronen A., Pitkonen M., et al. (2007). Diferențierea și maturarea terapeutică a vaselor limfatice după disecția și transplantul ganglionilor limfatici . Nat. Med. 13 , 1458–1466. 10.1038/nm1689 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Turner EH, Matthews AM, Linardatos E., Tell RA, Rosenthal R. (2008). Publicarea selectivă a studiilor antidepresive și influența acesteia asupra eficacității aparente . N. Engl. J. Med. 358 , 252–260. 10.1056/NEJMsa065779 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Weiss J., Daniel T. (2015). Validarea scalei de impact asupra vieții limfedemului (LLIS): un instrument de măsurare specific afecțiunii pentru persoanele cu limfedem . Limfologie 48 , 128–138. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Wiser I., Mehrara BJ, Coriddi M., Kenworthy E., Cavalli M., Encarnacion E., et al. (2020). Evaluarea preoperatorie a limfedemului secundar al extremităților superioare . Raci 12 , E135 . 10.3390/cancers12010135 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Yan A., Avraham T., Zampell JC, Haviv YS, Weitman E., Mehrara BJ (2011). Celulele stem derivate din adipos promovează limfangiogeneza ca răspuns la stimularea VEGF-C sau inhibarea TGF-β1 . Viitorul Oncol. 7 , 1457–1473. 10.2217/fon.11.121 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Yoon YS, Murayama T., Gravereaux E., Tkebuchava T., Silver M., Curry C., et al. (2003). Terapia genică VEGF-C mărește limfangiogeneza postnatală și ameliorează limfedemul secundar . J. Clin. Investi. 111 , 717–725. 10.1172/JCI15830 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Zampell JC, Yan A., Elhadad S., Avraham T., Weitman E., Mehrara BJ (2012). Celulele CD4(+) reglează fibroza și limfangiogeneza ca răspuns la staza lichidului limfatic . PloS one 7 , e49940. 10.1371/journal.pone.0049940 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Dovezile crescânde indică faptul că vitamina C are potențialul de a fi un agent puternic anticancerigen atunci când este administrată intravenos și în doze mari (IVC cu doze mari). Studiile clinice de fază incipientă au confirmat siguranța și au indicat eficacitatea IVC în eradicarea celulelor tumorale de diferite tipuri de cancer. În ultimii ani, efectele de țintire multiplă ale vitaminei C au fost dezlegate, demonstrând un rol ca agent citotoxic prooxidativ, specific cancerului, regulator epigenetic anticancer și modulator imunitar, inversând tranziția epitelial-mezenchimală, inhibând hipoxia și oncogenul. semnalizarea kinazei și stimularea răspunsului imun. Mai mult, IVC cu doze mari este puternică ca tratament adjuvant pentru cancer, acționând sinergic cu multe (chimio) terapii standard, precum și o metodă de atenuare a efectelor secundare toxice ale chimioterapiei. În ciuda raționamentului și a dovezilor ample, lipsesc date clinice puternice și studii de fază III. Prin urmare, este nevoie de o conștientizare mai extinsă a utilizării acestui tratament foarte promițător, netoxic pentru cancer în cadrul clinic. În această revizuire, oferim o imagine de ansamblu elaborată a studiilor preclinice și clinice care utilizează IVC cu doze mari ca agent anti-cancer, precum și o evaluare detaliată a principalelor mecanisme moleculare cunoscute implicate. Un accent special este pus pe studiile globale de profilare moleculară în acest sens. În plus, este prezentată o perspectivă asupra implicațiilor viitoare ale dozei mari de vitamina C în tratamentul cancerului și sunt discutate recomandări pentru cercetări ulterioare. tratamentul cancerului netoxic în cadrul clinic. În această revizuire, oferim o imagine de ansamblu elaborată a studiilor preclinice și clinice care utilizează IVC cu doze mari ca agent anti-cancer, precum și o evaluare detaliată a principalelor mecanisme moleculare cunoscute implicate. Un accent special este pus pe studiile globale de profilare moleculară în acest sens. În plus, este prezentată o perspectivă asupra implicațiilor viitoare ale dozei mari de vitamina C în tratamentul cancerului și sunt discutate recomandări pentru cercetări ulterioare. tratamentul cancerului netoxic în cadrul clinic
Vitamina C (VitC), cunoscută și sub numele de acid ascorbic sau ascorbat, este o vitamină esențială solubilă în apă care joacă un rol important în fiziologia umană. Majoritatea funcțiilor sale fiziologice implică capacitatea sa de a acționa ca antioxidant sau ca cofactor pentru o mare varietate de reacții enzimatice, contribuind astfel la stabilizarea structurii terțiare a colagenului, sintezei norepinefrinei și absorbției fierului [ 1 , 2 ]. Datele emergente arată că VitC este, de asemenea, un cofactor pentru hidroxilaze nou caracterizate din familia dioxigenazelor 2-oxoglutarat dependente de Fe care reglează transcripția genelor și căile de semnalizare celulară [ 3 ] , 4 ]]. În plus, celulele imune acumulează concentrații mari de VitC, subliniind funcția sa cheie în diferite procese din cadrul sistemului imunitar [ 5 ]. Este important, în timp ce majoritatea speciilor de vertebrate pot sintetiza acid ascorbic, oamenii nu pot și, prin urmare, sunt dependenți de consumul oral de VitC.
Conceptul de utilizare a VitC ca agent terapeutic pentru îngrijirea cancerului a fost introdus pentru prima dată de chimistul Linus Pauling, laureat cu dublu premiu Nobel, și de medicul Ewan Cameron, cu aproape 50 de ani în urmă [ 6-8 ] . Mai exact, Pauling și Cameron au publicat o serie de rapoarte clinice care au indicat rate de supraviețuire semnificativ prelungite ale pacienților cu cancer terminal tratați cu doze farmacologice de VitC (10 g/zi prin perfuzie intravenoasă timp de aproximativ 10 zile și pe cale orală după aceea) în comparație cu controalele istorice comparate care au făcut-o. nu primesc VitC. Aceleași cantități de VitC în doze mari administrate pe cale orală numai în studiile randomizate dublu-orb de control placebo nu au putut confirma acest răspuns favorabil în cancerul uman avansat [ 9 , 10 ]]. Aici se află esența multor controverse privind implementarea VitC în tratamentul cancerului în ultimele decenii. Prin urmare, trebuie făcută o distincție importantă între VitC (OC) administrat oral, care ating concentrații plasmatice maxime de cel mult 220 μmol/L de sânge și IVC farmacologic sau în doze mari, care generează concentrații plasmatice în intervalul milimolar (≥ 15 mmol). /L) [ 11 – 13 ], care este necesar pentru a ucide celulele canceroase pe baza studiilor preclinice.
În lumina acestui fapt, IVC cu doze mari a reapărut ca un agent anticancer puternic în ultimele două decenii, cu câteva studii clinice de fază I și câteva de fază II raportând tolerabilitate și siguranță ridicate, cu semne promițătoare de eficacitate în tratament. de diferite tipuri de cancer, fie ca monoterapie, fie ca terapie combinată [ 14 – 16 ]. În plus, există dovezi clinice puternice pentru capacitatea IVC de a reduce efectele secundare legate de chimioterapie, cum ar fi oboseala, și de a îmbunătăți calitatea vieții și în cadrul îngrijirilor paliative [ 17 – 19 ].
Scopul acestei revizuiri este de a crea o imagine de ansamblu actualizată a celor mai importante cercetări efectuate în domeniul VitC cu doze mari și al terapiei cancerului. În primul rând, este discutată utilizarea monoterapiei și terapiei combinate cu VitC în doze mari în cadrul preclinic și clinic, urmată de o discuție despre mecanismele moleculare care s-au dovedit a fi implicate în activitatea anticancer prezentată de VitC. Mai exact, va fi evidențiată contribuția unor studii globale emergente de profilare bazate pe proteomică, transcriptomică și metabolomică la aceste perspective. În acest sens, constatările noastre vor oferi o perspectivă asupra cercetărilor viitoare, examinând lacunele actuale în cunoștințele noastre și abordând limitările cercetării în cadrul clinic și necesitatea unor studii clinice mai extinse. De asemenea,
Studiile clinice de pionierat care au inițiat interesul pentru VitC ca agent anticancer [ 6 – 8 ] au folosit VitC ca agent unic. De atunci, un număr mare de studii clinice și preclinice au explorat doze mari de VitC. În această secțiune, rezumăm pe scurt studiile preclinice și clinice ale VitC ca monoterapie înainte de a elabora mai multe despre studiile de terapie combinată.
Studii preclinice de monoterapie cu VitC
Un număr mare de studii au arătat încurajarea activității anticanceroase a VitC la concentrații milimolare (~ 1–20 mM) în modele preclinice de diferite tipuri de cancer [ 15 ]. Cele mai investigate au fost leucemia [ 20 – 24 ], cancerul de colon [ 25 – 32 ], melanomul [ 33 – 37 ], cancerul pancreatic [ 14 , 31 , 38 ] și cancerul de prostată [ 39 – 41 ]. Rezultate similare au fost descrise pentru tratamentul cancerului pulmonar fără celule mici (NSCLC) [ 16 ], cancerului de sân [ 31 , 42 ], cancerului ovarian [31 , 43 , 44 ], carcinom hepatocelular [ 45 , 46 ], mezoteliom malign [ 47 , 48 ], cancer tiroidian [ 49 , 50 ], carcinom bucal cu celule scuamoase [ 51 ], neuroblastomul [ 52 ] și gliomul dificil. pentru a trata glioblastom multiform (GBM) [ 16 , 53 , 54 ].
Un exemplu notabil al progresului în cercetarea preclinică VitC este munca recentă în tumorile conduse de homolog oncogene virale (KRAS) cu sarcomul de șobolan Kirsten greu de tratat, cum ar fi cancerul colorectal mutant KRAS (CRC) [ 25 , 27 , 32 ] . Pe baza studiilor anterioare ale lui Yun et al. [ 32 ] și Aguilera și colab. [ 25 ], Cenigaonandia-Campillo et al. [ 27] au folosit doze crescute de VitC (5–10 mM) în tumorile CRC mutante KRAS, atât in vitro, cât și in vivo. Ei au arătat că VitC a fost capabil să vizeze aberațiile metabolice comune prin scăderea nivelurilor de adenozin trifosfat (ATP) și transportor de glucoză 1 (GLUT-1), precum și prin disiparea potențialului membranei mitocondriale, care ar putea sensibiliza celulele CRC mutante KRAS la tratamentele curente, cum ar fi ca chimioterapie. Având în vedere importanța dezvoltării unor tratamente mai bune pentru pacienții cu tumori determinate de KRAS, combinațiile netoxice cu VitC sunt, de asemenea, explorate și vor fi discutate în următoarea secțiune 2.
În majoritatea tipurilor de cancer, majoritatea studiilor in vivo au arătat inhibarea creșterii tumorii (40-60%) prin utilizarea de doze crescute de ascorbat (1-4 g/kg) fie intravenos (IV) fie intraperitoneal (IP) [1]. 15 , 55 – 57 ]. Important, pentru a menține nivelurile de VitC în interiorul tumorii, administrarea zilnică este cel mai optim program [ 56 ]. Prin utilizarea acestor doze și frecvență, VitC a redus cu succes și/sau a afectat formarea metastazelor (50–90%) [ 33 , 39 , 43 , 58 – 61 ].
În ceea ce privește siguranța și tolerabilitatea, mai multe studii au arătat că VitC în doze mari nu crește nivelurile de toxicitate in vivo, dar protejează de alte efecte secundare ale tratamentului atunci când este utilizat ca agent adjuvant [ 15 , 62 – 64 ].
În general, studiile efectuate in vitro și in vivo folosind VitC în doze mari ca agent unic într-un număr mare de tipuri de cancer, au arătat că este un agent anti-cancer promițător care afectează atât creșterea tumorii, cât și metastaza.
Studii clinice de monoterapie VitC
Studiile clinice de monoterapie care administrează VitC în doze mari la pacienții cu diferite tipuri de afecțiuni maligne avansate raportează că această terapie este sigură, nedemonstrând nicio toxicitate semnificativă la doze de până la 3 g/kg [ 13 ] (Tabelul). 2). Aceste studii au demonstrat în plus că, la dozele date, nivelurile plasmatice de ascorbat de peste 10 mM ar putea fi susținute timp de câteva ore și au observat concentrații sanguine maxime realizabile de până la 49 mM [ 13 ]. Evenimentele adverse de gradul 3 sau mai mare posibil legate de tratamentul cu IVC au fost raportate în doar 1-2 cazuri per studiu (cu 17-24 de pacienți incluși per studiu, vezi tabelulMasa 2),2), cele mai frecvente fiind hipokaliemia [ 13 , 65 ], hipernatremia [ 13 ], hipertensiunea arterială și anemia [ 66 ]. Riordan şi colab. [ 65 ] a raportat în plus un caz de pietre la rinichi la un pacient CRC metastatic cu antecedente de calculi renali, sugerând că IVC poate fi contraindicată la pacienții cu disfuncție renală. Nielsen și colab. [ 66 ] au raportat câte un caz de embolie pulmonară și pneumonie fiecare, ambele putând fi, de asemenea, atribuite bolii de bază, deoarece se știe că cancerul crește riscul de evenimente tromboembolice. Hoffer și colab. [ 12 ]. nu au raportat toxicități de gradul 3 sau mai mare.
masa 2
Au publicat 16 studii clinice care utilizează IVC în doze medii până la mari ca terapie anticancer
Toate dozele au fost bine tolerate. Dozele de 70, 90 și 110 g/m2 au menținut niveluri la sau peste 10–20 mM timp de 5–6 ore (Cmax 49 mM). Fără răspuns antitumoral obiectiv
Doza recomandată pentru studiile viitoare este de 70–80 g/m2 (= 1,9–2,2 g/kg) pe baza Cmax
0,4–1,5 g/kg, 3x/săptămână, cicluri de tratament de 4 săptămâni; doză orală de 500 mg de două ori pe zi în zilele fără perfuzie
24
Bine tolerat, fără toxicitate semnificativă; doza de 1,5 g/kg susține concentrațiile plasmatice de acid ascorbic > 10 mM timp de > 4 ore (Cmax 26 mM); 2 pacienți cu boală stabilă neașteptată
Doza recomandată de fază 2 este de 1,5 g/kg; ascorbatul poate fi necesar să fie combinat cu molecule citotoxice sau alte molecule redoxactive pentru a fi un tratament eficient
5 g săptămâna 1, 30 g săptămâna 2 și 60 g săptămâna 3–12; doză orală zilnică de 500 mg începând după prima perfuzie timp de 26 de săptămâni
23
Niciun pacient nu a atins obiectivul principal de reducere cu 50% a PSA; în schimb, în săptămâna 12 a fost înregistrată o creștere medie a PSA de 17 μg/L; nu au fost observate semne de remisie a bolii; doza țintă de 60 g AA IV a produs o concentrație plasmatică maximă de AA de 20,3 mM [ 126 ]
Acest studiu nu sprijină utilizarea AA intravenoasă în afara studiilor clinice
Terapie combinată IVC – Chimioterapia și radioterapie
Cancerele avansate
Un singur grup, Faza 1/2
IVC + chimioterapie citotoxică standard de îngrijire
înalt
1,5 g/kg, de 2 sau 3 ori pe săptămână
14
Chimioterapia IVC este non-toxică și în general bine tolerată; răspunsuri individuale extrem de favorabile găsite la pacienții cu cancer de tract biliar, col uterin și cap și gât, pacienții cu cancer colorectal fără beneficii
Nici nu dovedește și nici nu infirmă valoarea IVC în terapia cancerului; ilustrează potențialul de „descoperire în practica clinică”
Faza de radiație: 15–125 g, 3x pe săptămână, 7 săptămâni; Faza adjuvantă: creșterea dozei până la atingerea nivelului plasmatic de 20 mM, de 2 ori pe săptămână, 28 de săptămâni
13
Sigur și bine tolerat; niveluri plasmatice vizate de ascorbat de 20 mmol/L atinse în cohorta de 87,5 g; OS și PFS favorabile în comparație cu controalele istorice (numai RT + TMZ)
Studiu clinic de fază 2 inițiat ( NCT02344355 ), în prezent activ, nerecrutant
Creșterea dozei până la 75 sau 100 g, cu concentrația plasmatică maximă țintă de 350 până la 400 mg/dl (20 până la 23 mM), de 2x/săptămână, timp de 12 luni (din care primele 6 luni împreună cu chimioterapie)
25
PFS mai lungă și toxicități substanțial scăzute în comparație cu brațul de control fără Vit C; tendință către sistemul de operare median îmbunătățit
Studiul nu este alimentatpentru detectarea eficacității, mai marestudiile clinice justificate
Sigur și bine tolerat, cu sugestii de eficacitate; OS și PFS crescut comparativ cu media instituțională; 100 g determinat a fi MTD, 75 g selectate ca doză recomandată de fază II
Faza de creștere a dozei (partea 1): 0,2–1,5 g/kg, o dată pe zi, zilele 1–3, într-un ciclu de 14 zile până la atingerea MTD;Faza de extindere a vitezei (partea 2): MTD sau la 1,5 g/kg dacă MTD nu este atins
36(30 colorectal,6 gastrice)
MTD nu a fost atins; fără DLT; profil de siguranță favorabil și eficacitate preliminară
Doza recomandată pentru studii viitoare 1,5 g/kg/zi; extins la studiul de faza 3
Terapia combinată IVC – Combinații cu terapii nefarmaceutice emergente
NSCLC
Faza 1/2, randomizat
Brațul 1: IVC + mEHT + BSCBrațul 2: BSC singur
înalt
1 g/kg, 1,2 g/kg sau 1,5 g/kg, 3x/săptămână timp de 8 săptămâni (Faza 1); 1 g/kg, 3x/săptămână, 25 de tratamente în total (Faza 2)
97
Tratamentul IVC concomitent cu mEHT este sigur și a îmbunătățit calitatea de vie a pacienților cu NSCLC (Faza 1, Ou și colab., 2017); PFS, OS și QoL prelungite semnificativ (Faza 2)
IVC + mEHT este un tratament fezabil în NSCLC avansat
Sunt prezentate cele 16 studii publicate care utilizează IVC cu doze medii până la mari dintr-un total de 34 de studii publicate. Toate cele 34 de studii, inclusiv cele care utilizează VitC în doză mică sau orală, sunt rezumate în Fig.Fig.3.3. Intrările sunt ordonate în primul rând după tipul de tratament combinat și, în al doilea rând, după tipul de cancer
a Doză mare ≥1 g/kg, doză mică ≤10 g doză pentru tot corpul
ns, nespecificat; g/kg × 37 = g/m2 (1,5 g/kg = 56 g/m2); G-FLIP/G-FLIP-DM: Gemcitabină în doză mică, fluorouracil, leucovorină, irinotecan și oxaliplatin/ G-FLIP + docetaxel în doză mică și mitomicina C; Regimul CHASER: Rituximab, ciclofosfamidă, citarabină, etoposidă și dexametazonă; mFOLFOX6/FOLFIRI, oxaliplatin, leucovorin și 5-fluorouracil/irinotecan, leucovorin și 5-fluorouracil
Pe lângă faptul că este sigur și bine tolerat, răspunsul antitumoral obiectiv nu a fost observat în niciunul dintre aceste studii de monoterapie IVC. În timp ce Stephenson și colab. [ 13 ], Hoffer şi colab. [ 12 ] și Riordan și colab. [ 65 ] a raportat 3 (din 16), 2 (din 24) și 1 (din 24), respectiv pacienți cu boală stabilă, studiul lui Nielsen și colab. [ 66 ] nu au raportat semne de remisiune sau stabilizare a bolii. Ultimul rezultat este probabil legat de faptul că atât doza, cât și frecvența administrării (maximum de 60 g doză pentru întregul corp administrată o dată pe săptămână timp de 12 săptămâni) au fost considerabil mai mici în comparație cu celelalte studii (aici, au fost administrate până la 3 g/kg). de cel puțin 3 ori pe săptămână, timp de până la 8 săptămâni, vezi tabelulMasa 2).2). Acestea fiind spuse, o serie de rapoarte de caz promițătoare au raportat un timp de supraviețuire neașteptat de lung și, în unele cazuri, chiar regresia completă a tumorii a bolii avansate sau metastatice [ 67-72 ] . În studiile viitoare, profilarea moleculară a acestor respondenți excepționali ar fi de mare valoare pentru a explora caracteristicile moleculare care fac anumite tumori mai sensibile la IVC.
În prezent, un studiu de fază II este în desfășurare prin care efectul monoterapiei cu VitC în doze mari (1,25 g/kg) este studiat în tumorile colorectale, pancreatice și pulmonare rezecabile sau metastatice (Tabel 3). Obiectivul studiului este de a investiga efectul asupra răspunsului tumoral patologic în tumorile rezecabile și de a observa răspunsul tumoral obiectiv în tumorile metastatice mutante KRAS sau BRAF ( NCT03146962 ) [ 73 ]. În plus, un efort cu doză medie în cancerul vezicii urinare ( NCT04046094 ) [ 74 ] precum și mai multe studii de monoterapie orală și/sau cu doze mici în tumori nesolide ( NCT03682029 )( NCT03613727 )( NCT03964688 – 775 ) [ 77 ] în prezent, în conformitate cu datele preclinice promițătoare privind aceste din urmă tipuri de cancer [ 21 , 78 ].
Tabelul 3
16 studii clinice în curs de desfășurare folosind IVC în doze medii până la mari ca terapie anticancer
Cohorta A: VitC timp de 2-4 săptămâni consecutiveCohorta 2: VitC până la 6 luniCohorta 3: VitC timp de 1-2 săptămâni înainte și după radioembolizarea Y90 a metastazelor hepatice
RE
înalt
1,25 g/kg timp de 4 zile/săptămână
50
Răspuns patologic (cohorta A)Rata de control al bolii la 3 luni (DCR) (cohorta B)Doza maximă tolerată (cohorta C)
Brațul 1: Acid ascorbic + chimioterapie combinatăBrațul 2: Placebo + chimioterapie combinată (rituximab + ifosfamidă + carboplatină + etoposidă D1–3; rituximab + cisplatină + citarabină + dexametazonă dacă MR sau SD după 2 cure)Brațul 3: Acid ascorbic + chimioterapie combinată (ifosfamidă + carboplatină + etoposidă sau cisplatină + citarabină + dexametazonă sau gemcitabină + dexametazonă + cisplatină sau gemcitabină + oxaliplatin sau oxaliplatin + citarabină + dexametazonă)
Chimio + țintit + corticosteroizi
înalt
Doză mare ( ns ) în zilele 1, 3, 5, 8, 10, 12, 15, 17 și 19, chimioterapie combinată în zilele 1–3;tratamentul se repetă la fiecare 21 de zile pentru până la 4 cure
Sunt prezentate cele 16 studii care utilizează IVC cu doze medii până la mari dintr-un total de 23 de studii în curs de recrutare (starea din februarie 2021), astfel cum sunt preluate din baza de date clinicaltrials.gov (vezi și Fig.Fig.3).3). Intrările sunt ordonate în primul rând în funcție de doza IVC mare până la medie și în al doilea rând după tipul de cancer
În general, monoterapia cu VitC în doze mari nu a fost evaluată clinic la pacienții care nu au primit anterior tratament sistemic (intens) și care nu sunt bolnavi în stadiu terminal. Acest fapt poate explica efectele de răspuns limitat observate. Găsirea unui cadru clinic fezabil pentru a include pacienți mai puțin tratați în prealabil este totuși complicată, deoarece ar implica refuzarea pacienților standard de îngrijire. Din acest motiv, aplicațiile viitoare ale VitC cu doze mari ca terapie împotriva cancerului pot fi mai degrabă în strategii combinate și ne vom concentra mai mult asupra acestei aplicații în secțiunile de mai jos. Cu toate acestea, lecții importante privind frecvența administrării pot fi învățate din aceste studii cu monoterapie, prin care numai acele studii care au administrat IVC de cel puțin 3 ori pe săptămână au justificat studii clinice suplimentare. Dozele recomandate au variat între 1,5 g/kg [12 ] la 1,9–2,2 g/kg [ 13 ].
Monoterapia VitC în îngrijirea paliativă și calitatea vieții
În îngrijirea paliativă, VitC cu doze mari câștigă teren în prezent datorită profilului său extrem de sigur și tolerabil. Nu numai că se știe că VitC în doze mari ameliorează durerea la pacienții cu cancer [ 79 ], dovezi clinice vaste sugerează că are un impact pozitiv semnificativ asupra bunăstării pacienților [ 14 , 17 – 19 , 63 , 80 – 83 ]. Acest lucru s-ar putea datora hipovitaminozei frecvente și deficienței de VitC la pacienții cu cancer [ 79 , 84 , 85 ], care sunt în mod obișnuit îmbunătățite de tratamente anti-neoplazice [ 18 ].
De exemplu, un studiu de cohortă epidemiologic retrospectiv, multicentric [ 18 ] a arătat ameliorarea apetitului, oboselii, depresiei și tulburărilor de somn la pacienții cu cancer de sân și la pacienții cu cancer terminal care suferă de o mare varietate de tipuri de cancer care au primit 7,5 g IVC complementar în timp ce erau tratați cu regimurile standard respective. Mai recent, un studiu intervențional monocentric, grup paralel, single-orb, de asemenea, la pacienții cu cancer de sân [ 86 ] a arătat o reducere similară și semnificativă a simptomelor precum greața, oboseala, durerea tumorală și pierderea poftei de mâncare prin administrarea a 25 g de IVC pe săptămână în plus față de tratamentul standard actual. În mod favorabil, nu au fost raportate reacții adverse noi după inițierea tratamentului cu IVC.
Mai mult, un alt studiu retrospectiv a arătat că pacienții cu metastaze osoase rezistente la radioterapie nu numai că au avut mai puțină durere și măsurători de performanță mai bune atunci când li s-au administrat doze mari de VitC, ci au avut un timp de supraviețuire median de 10 luni, comparativ cu timpul de supraviețuire median de 2 luni în grupul de control [ 80 ].
În general, dozele mari de VitC administrate ca agent unic nu s-au dovedit a fi sigure și bine tolerate la pacienții cu cancer, ci și ameliorează durerea și îmbunătățesc calitatea vieții în mediul de îngrijire paliativă.
Multe studii din ultimii ani au investigat dozele mari de VitC ca agent prooxidativ adjuvant, în principal în chimio- și radioterapie. În plus, au fost investigate și alte tratamente combinate. În această secțiune, trecem în revistă literatura preclinică și clinică a VitC cu doze mari în tratamente combinate.
Pentru studiile preclinice, oferim informații detaliate pe studiu și pe combinație (adică tipul de cancer, dozele de VitC, calea de administrare, dimensiunea eșantionului etc.) și descriem efectele observate, cum ar fi sinergismul, eficacitatea sporită și/sau toxicitatea redusă ( Masa 1, Figurile. 1,,2).2). În special pentru studiile clinice, studiile finalizate și în desfășurare care utilizează IVC ca monoterapie și tratament combinat sunt descrise în detaliu (Tabelele 2,,3,3, Smochin. 3). Examinăm informații relevante despre faza studiului, tipul de intervenții, doza IVC, schema de injecție și numărul de pacienți înscriși. În plus, rezultatele studiilor finalizate și rezultatele primare ale studiilor în curs sunt discutate pe larg.
tabelul 1
Combinații de agenți anti-cancer și VitC în doze mari în studii preclinice in vitro și in vivo
Un total de 47 de combinații în 44 de studii preclinice din 2016 până în 2021 au fost extrase din PubMed folosind termeni de căutare (vitamina c SAU ascorbat SAU acid ascorbic) ȘI (combinație SAU sinergie SAU combinată) ȘI (cancer)
Tratament Tx , milimolar mM , IP intraperitoneal, IV intravenos, JQ1 Thieno -triazolo-1,4-diazepină, 5-FU 5-fluorouracil, vitamina Vit , iradiere IR , TMZ temozolomidă, Gem gemcitabină, Dox Doxiciclină, Oxa oxaplatină, TETA Triethylenetramine , BRAF v-raf sarcom murin oncogene viral omolog B1, PARP poli (ADP-riboză) polimerază, d-TPP TPP derivat dodecil-TPP, ATO trioxid de arsen, 3-PO3-(3-piridinil)-1-(4-piridinil)-2-propen-1-onă, LLC leucemie limfocitară cronică, leucemie mieloidă acută AML , leucemie promielocitică acută APL , ALL leucemie limfoblastică acută, translocație TET zece unsprezece
Prezentare generală a studiului asupra studiilor preclinice, clinice și omice care utilizează VitC în doze mari ca agent anti-cancer. Graficele cu bare estimate ale celor mai reprezentate tipuri de cancer, dozele de VitC sunt prezentate în portocaliu și includ doze mari (≥ 1 mM in vitro sau 1 g/kg in vivo și clinic), doze medii (≤ 0,5 mM in vitro) și doze mici (≤ 0,1 mM in vitro, < 1 g/kg in vivo, ≤ 10 g doză pentru tot corpul clinic). Tipurile de tumori mai puțin reprezentate sunt descrise în continuare în tabele 1,,2,2,,33șiși 4,4, unde sunt incluse și dozele orale, dacă este cazul. Efectul descris în studiile preclinice este exprimat în procente din numărul total de studii. Rezultatele raportate în studiile clinice finalizate sunt exprimate prin numărul de studii. Numărul de studii pe tip de profil molecular global este, de asemenea, indicat. Rezultatele omice includ n = 20 studii in vitro și n = 4 studii in vivo
Utilizarea în doze mari de VitC ca agent adjuvant în combinație cu agenți anti-cancer. A Efectul descris al a 59 de agenți anticancer combinați cu doze mari de vitC investigat într-un total de 71 de studii preclinice in vitro și in vivo (actualizate în mai 2021) care descriu sinergia, eficacitatea sporită, efectul superior sau echivalent, toxicitatea redusă și/sau nici un beneficiu. B Numărul de combinații pe tip de tratament. C Efectul descris pe grup de doză in vitro și in vivo. D Expunerea la tratament in vitro în ore și dozarea frecvenței in vivo. E Solvent descris utilizat pentru prepararea VitC. Utilizarea apei înseamnă apă MiliQ, apă demi și apă sterilă; N/S, nespecificat
Tipuri de cancer investigate în 34 de studii clinice VitC publicate și 23 în curs de desfășurare (starea februarie 2021). Sunt adnotate grupul de doze VitC ( A și C ; doza mare ≥1 g/kg, doza mică ≤10 g doza pentru întregul corp) și tipul de tratament ( B și D ). Vezi tabelulMasa 22(studii publicate cu doze medii până la mari; 16/34 din totalul studiilor publicate) și TabelTabelul 33(studii în curs cu doze medii până la mari; 16/23 din totalul studiilor în curs) pentru detalii
Studii preclinice de combinație
O privire de ansamblu cuprinzătoare a tuturor celor 71 de studii preluate din 1989 până în 2021 (Fig.(Fig.1),1), investigând 59 de combinații, este prezentat în Fig.Fig.2,2, în timp ce cele 44 de studii din ultimii 5 ani sunt rezumate mai detaliat în TabelTabelul 1.1. Se poate face o împărțire între combinația foarte studiată cu chimioterapie și radioterapie, cea mai puțin studiată cu terapii țintite, combinații cu imunoterapie, care a câștigat conștientizare abia mai recent, și cu agenți anti-canceri neconvenționali (Fig.(Fig.22B).
Studii preclinice folosind VitC în combinație cu chimioterapie și radioterapie
În modelele preclinice, se raportează că VitC în doze mari îmbunătățește eficacitatea unei game largi de chimioterapice, cum ar fi carboplatină [ 63 , 89 ], cisplatin [ 51 , 89 , 100 – 103 , 179 , 180 ], clorambucil [ 181 ] , 5-FU [ 88 , 89 , 182 ], gemcitabină [ 14 , 110 , 183 , 184 ] și temozolomidă [ 16 , 54 ]] în diferite tipuri de celule canceroase, adesea într-o manieră sinergică sau prin îmbunătățirea eficacității tratamentului (Tabel(Tabelul 11şi Fig.Fig.22).
De exemplu, un studiu recent in vivo în carcinomul scuamos bucal a descris un efect terapeutic îmbunătățit al cisplatinei în combinație cu VitC în doze mari (4 g/kg IP de două ori pe zi) [ 51 ]. Un studiu în cancerul pancreatic a arătat că gemcitabina administrată în combinație cu doze mari de VitC (4 g/kg IP de două ori pe zi) a obținut o inhibare semnificativă a creșterii tumorii la șoarecii purtători de xenogrefe pancreatice în comparație cu grupurile de control și numai cu gemcitabină [ 14 ].
La fel de promițător, s-a descoperit că VitC în doze mari acționează ca radiosensibilizator în timpul radiațiilor sau chimioradierii modelelor preclinice de cancer, cu specificitate ridicată pentru celulele canceroase față de celulele sănătoase [ 16 , 87 , 89 , 110 , 111 ] , 185 – 190 ].
Un exemplu notabil este studiul lui Schoenfeld et al. [ 16 ], care a investigat combinații de chimioterapie standard cu cisplatină cu VitC în NSCLC și temozolomidă standard și radiații în GBM. În acest scop, au studiat modele de linii celulare, au efectuat studii in vivo și un studiu clinic de fază I/II. Șoarecii injectați cu VitC în doză mare (4 g/kg IP zilnic) în combinație cu radio-chimioterapia (5 mg/kg carboplatină săptămânal, 12 Gy IR/2 fracțiuni (fx)) au crescut semnificativ supraviețuirea globală (~ 50% creștere), sensibilizarea acestor tumori NSCLC și GMB greu de tratat la regimurile de tratament actuale. Rezultate similare în cancerul gastric au fost descrise de O’Leary și colab., prin care VitC în doze mari (4 g/kg IP zilnic) a fost injectată în combinație cu carboplatină (15 mg/kg săptămânal), paclitaxel (10 mg/kg) și 2Gy IR/8fx [ 89]. O considerație importantă pentru studiile preclinice de combinație este standardul clinic de îngrijire la care se adaugă VitC, așa cum este exemplificat de un studiu în GBM [ 191 ] care a demonstrat o progresie mai rapidă a tumorii la șoarecii purtători de tumori tratați cu o singură doză de radiații și zilnic. ascorbat în doze mari decât la cei tratați numai cu radiații. Aici, autorii folosesc o singură doză de iradiere de 4,5 Gy, care nu se referă la tratamentul standard de îngrijire la pacienții GBM care primesc fracțiuni zilnice de până la un total de 60 Gy. În plus, doza de ascorbat mai mică relativ observată de 1 sau 2 g/kg în comparație cu 4 g/kg aplicată în studiul GBM de Schoenfeld și colab. [ 16 ], probabil a promovat proprietățile radioprotectoare ale VitC, mai degrabă decât proprietățile de radiosensibilizare.
În cele din urmă, pe lângă efectele sale de îmbunătățire în terapiile citotoxice convenționale, numeroase studii pe animale au arătat o toxicitate scăzută în afara țintă a agenților (chimio-)terapeutici după administrarea de OC și IVC [ 192 ]. În această revizuire, Carr și Cook au raportat că administrarea de VitC scade în mod obișnuit pierderea globulelor albe, pierderea în greutate, acumularea de ascită, hepatotoxicitatea, reticulocitoza, oxidarea lipidelor și cardiomiopatia indusă de agenții chimioterapeutici.
Studii preclinice care utilizează VitC în combinație cu terapia țintită
Un număr mare de studii preclinice au examinat utilizarea de VitC în doze mari combinate cu terapii țintite, cum ar fi inhibitorii de kinază (adică sorafenib, gefitinib, vemurafenib) [ 109 , 116 , 123 ], inhibitori mitocondriali (adică doxiciclină, venetocinclax, oligomy). A, metformină) [ 104 , 106 , 107 ], inhibitori de poli ADP riboză polimerazei (PARP) [ 193 ] și inhibitori de glicoliză [ 194 ].
În general, cele mai multe dintre studiile preclinice preluate au raportat efecte sinergice in vitro și/sau in vivo (Fig.(Fig.2A),2A), care justifică studii clinice . De exemplu, un studiu in vitro a arătat acțiunea sinergică anticancer a VitC în doze mari în combinație cu sorafenib, un inhibitor al multi-kinazei (de exemplu, Raf-1, B-Raf, VEGFR-1-3 și FLT3), în hepatocelulare. celule de carcinom (HCC) și, în plus, au raportat un caz de regresie prelungită a unui pacient cu HCC la tratamentul combinat cu VitC în doză mare IV și sorafenib [ 116 ]. Alte studii au raportat efecte sinergice similare pentru VitC în doze mari combinate cu inhibitori EGFR cetuximab și gefitinib în cancerul de colon cu mutație KRAS și, respectiv, celulele NSCLC [ 99 , 109 ]. Interesant, Jung et al. [ 99 ] a arătat că VitC în doză medie (0,5 g kg – 1) ar putea anula rezistența la cetuximab in vivo și a sugerat transportorul de vitamina C dependent de sodiu SVCT2 ca un marker potențial pentru creșterea eficacității tratamentului combinat de VitC și cetuximab la pacienții cu CRC cu mutație KRAS. În mod similar, rezistența la inhibitorul BRAFV600 vemurafenib a fost, de asemenea, abrogată de VitC în melanomul in vivo [ 123 ]. Descoperirile recente întăresc efectele sinergice promițătoare ale VitC cu inhibitori de kinază, cum ar fi inhibitorul BRAFV600 PLX4032 în cancerul tiroidian in vivo [ 64 ] și cu inhibitorul BTK ibrutinib și inhibitorul PI3K idelalisib la pacienții cu leucemie limfocitară cronică (LLC) [ 104 ].
De asemenea, compușii anti-cancer emergenti care vizează telomerazele, activitatea mitocondrială sau glicoliza sunt, de asemenea, sinergizați cu VitC în doză mare. De exemplu, inhibitorul de telomerază trietilentetramină (TETA) în tratamentul cancerului de sân [ 122 ], inhibitorul de glicoliză 3-(3-piridinil)-1-(4-piridinil)-2-propen-1-onă (3-PO) în Celulele NSCLC [ 194 ], metformină inhibitor al complexului I al lanțului respirator, inhibitor de ATP sintetaza oligomicină A și venetoclax inhibitor de Bcl-2 în celulele derivate de la pacienți cu LLC [ 104 ].
Mai mult, a fost confirmată eficacitatea crescută a tratamentului pentru VitC în doze mari în combinație cu mai multe tratamente hormonale, cum ar fi receptorul de estrogen ER și inhibitorii receptorului 2 al factorului de creștere epidermică uman (HER2) în celulele cancerului de sân [ 108 ], precum și pentru inhibarea PARP în tratamentul celulelor cu deficit de AML-TET2 [ 22 ] și JQ1 (tieno-triazolo-1,4-diazepină), un Bromodomain și inhibitor extraterminal, în tratamentul melanomului [ 36 ].
În cele din urmă, trei studii recente in vitro indică faptul că VitC în doze mari ar putea fi de folos în eradicarea celulelor stem canceroase (CSC) prin țintirea sinergică a mitocondriilor și cauzarea morții celulare combinată cu mai mulți agenți țintiți [ 106 , 107 , 121 ].
Toate datele combinate subliniază puternic potențialul de VitC cu doze mari ca terapie adjuvantă pentru terapiile țintite.
Studii preclinice folosind VitC în combinație cu imunoterapie și compuși antiinflamatori
Au fost efectuate puține cercetări asupra VitC în doze mari în combinație cu imunoterapie. Două studii foarte recente arată că VitC în doze mari face sinergie cu inhibitori ai punctelor de control imun (ICI) anti-PD-1 și anti-CTL-4 în modelele de șoarece, precum și crește imunogenitatea celulelor T efectoare [ 90 , 91 ]. De exemplu, Luchtel et al. [ 90 ] celule de limfom pre-tratate co-cultivate cu celule T CD8+ derivate de la donatori sănătoși cu 1 mM VitC. Interesant, ei au descris o creștere semnificativă de 15-21% a imunogenității în comparație cu celulele netratate cu VitC.
În combinație cu ICI, VitC în doză mare a afectat creșterea tumorii într-o manieră dependentă de celulele T, prin atragerea celulelor T efectoare și nu a celulelor reglatoare T. Important, la câțiva șoareci, s-au observat regresii complete și șoarecii au dobândit, de asemenea, imunitate după reinjectarea celulelor tumorale [ 91 ].]. De notat, tumorile cu deficit de reparare nepotrivită, de obicei rezistente la ICI, au arătat un răspuns foarte eficient atunci când sunt combinate cu VitC în doze mari. În plus, la administrarea de VitC în doze mari, nu numai celulele T CD8+, ci și macrofagele au prezentat o infiltrație tumorală crescută și s-au observat atât producția de Granzyme B îmbunătățită de către celulele T citotoxice, cât și producția îmbunătățită de interleukină 12 de către celulele prezentatoare de antigen. Aceste studii sunt deosebit de încurajatoare, având în vedere potențialul mare al imunoterapiei în tratamentul anticancer și sugerează că VitC în doze mari poate fi o strategie combinată promițătoare pentru a converti tumorile „reci” în tumori „fierbinte”, lărgind și mai mult sfera terapeutică a imunoterapiei.
În plus, VitC cu doze mari a îmbunătățit puternic efectele anticancer ale imunosupresorului auranofin în tratamentul cancerului de sân triplu negativ in vitro și in vivo [ 97 ]. În mod similar, compușii antiinflamatori precum sulindac [ 118 ], sulfasalazina [ 117 ] și metotrexat [ 195 ] au arătat o sinergie puternică și o eficacitate sporită în tratamentul cancerului de colon, prostată și, respectiv, hepatic.
Studii preclinice care utilizează VitC în combinație cu terapii nefarmaceutice emergente
Doza mare de VitC a fost, de asemenea, combinată cu alte regimuri mai puțin convenționale. Un studiu raportează efectul sinergic al dietei care imita postul și al oxaliplatinei în combinație cu VitC în doze mari împotriva cancerelor cu mutație KRAS atât in vitro, cât și in vivo [ 114 ].
În plus, mai multe studii au raportat sinergia efectelor anticancer ale vitaminei K3, cunoscută și sub numele de menadionă, combinată cu VitC in vitro [ 21 , 196 – 199 ]. Mai mult, un studiu in vivo a constatat că combinația acestor vitamine a redus creșterea tumorii și metastaza tumorii în carcinomul pulmonar Lewis [ 59 ]. În plus, s-a raportat că această combinație de vitamine este, de asemenea, sinergică cu inhibitorul mTOR everolimus și cu inhibitorul aurora B kinazei barasertib [ 124 ] și a sensibilizat tumorile uroteliale umane la gemcitabină [ 200 ] și diferite tumori solide la radioterapie in vivo [ 201 ], provocând în principal celule. moarte la stres oxidativ [ 202 ].
Considerații tehnice și necesitatea standardizării
Pentru a deduce cele mai bune practici, am evaluat în continuare programele de dozare, durata tratamentului și solvenții utilizați în studiile preclinice (Tabel(Tabelul 1,1, Smochin.Fig.22FI).
În primul rând, tipul de solvent utilizat pentru prepararea soluțiilor de VitC variază semnificativ, apa fiind cea preferată, urmată de soluție salină tamponată cu fosfat (PBS), medii de cultură -pentru studii in vitro- și soluție salină -pentru studii in vivo- (Fig.(Fig.2E).2E). În special, aproape 45% dintre studii nu au raportat tipul de solvent utilizat în secțiunea lor de metode. De asemenea, majoritatea studiilor nu au indicat utilizarea sigiliului pentru a preveni interacțiunea dintre oxigen și lumină, nici intervalul de pH utilizat. În lumina chimiei și stabilității VitC, acestea sunt considerații importante care ar trebui standardizate pentru a obține rezultate reproductibile și robuste [ 16 , 203 , 204 ].
Deoarece efectul VitC este dependent de doză, am examinat efectul între diferite grupuri de doze, ≥ 1 mM față de < 1 mM in vitro și ≥ 1 g/kg față de < 1 g/kg in vivo (Fig.(Fig.2C).2C). Pentru studiile in vitro, un efect sinergic a fost raportat în 80% din toate cazurile, iar 20% au arătat o eficacitate sporită. Având în vedere că cultura celulară 2D și 3D nu pot reproduce pe deplin condițiile fiziologice, studiile in vivo oferă valoare adăugată pentru studiile clinice. Pentru injecțiile IP in vivo, sinergismul a fost raportat de două ori mai des în studiile care au utilizat o doză mai mare ≥1 g/kg, comparativ cu doza mai mică <1 g/kg. Important, pentru grupul cu doză ≥1 g/kg VitC, au fost descrise efectul VitC superior [ 37 ], precum și toxicitate redusă [ 57 , 63 , 110 , 181 ]. Pentru grupul cu doză < 1 g/kg, au fost raportate mai multe exemple care nu arată niciun beneficiu suplimentar pe lângă agenții chimioterapeutici sau chiar un efect antagonist [ 88, 123 , 205 ], evidențiind importanța alegerii in vivo a dozelor farmacologice adecvate de VitC, de preferință ≥1 g/kg IP, atingând astfel niveluri plasmatice suficiente pentru a-și afișa proprietățile anticancerigene [ 55 ].
Durata tratamentului in vitro și frecvența in vivo au fost examinate într-un mod similar (Fig.(Fig.2D).2D). În studiile in vitro, liniile celulare au fost expuse pentru perioade lungi (24-96 ore) sau scurte (1-2 ore) în 74 și, respectiv, 26% din cazuri, în general, în funcție de tipul de analiză și de tratamentul combinat. Deși sinergismul a fost raportat în cea mai mare parte în ambele cazuri, expunerile scurte (1-2 ore) cu un pas de reîmprospătare media sunt de obicei preferate pentru a imita mai bine condițiile fiziologice la pacienți [ 16 , 38 , 203 ]. De exemplu, capacitatea VitC de auto-oxidare dependentă de pH și prezența metalelor catalitice, cum ar fi fierul și cuprul, de obicei comune în mediile de cultură celulară, pot crește simultan producția de H 2 O 2 și pot afecta reproductibilitatea in vitro [ 206 – 208 ]]. Pentru a îmbunătăți și mai mult reproductibilitatea, s-a demonstrat că o schemă de dozare per celulă corectează toxicitatea și acumularea H2O2 în medii [ 16 , 209 ] (observații proprii, date nepublicate) . În concluzie, și în conformitate cu timpul său de înjumătățire de 2 ore la pacienți, studiile in vitro ar trebui efectuate minuțios luând în considerare chimia acidului ascorbic cu condiții experimentale recomandate, cum ar fi evitarea metalelor catalitice în mediile de cultură, folosind o schemă metrică de dozare pe celulă și un Tratament de 2 ore cu un pas de reîmprospătare media [ 13 , 126 , 156 ].
In vivo, frecvența dozelor mari de VitC a fost raportată zilnic în majoritatea studiilor ( n = 21), precum și de două ori pe zi ( n = 6) și de două ori pe săptămână ( n = 1). Toate programele de frecvență au indus eficacitate și sinergism îmbunătățite ale tratamentului concomitent într-o manieră similară. În plus, în multe studii nu a fost clar dacă tratamentele combinate au fost administrate concomitent sau adăugate într-o anumită secvență. În total, ceea ce era clar este că studiile in vivo de succes au folosit ≥1 g/kg IP VitC în cea mai mare parte zilnic, cu o durată de tratament cuprinsă între 2 și 8,5 săptămâni și o medie de 3,5 săptămâni.
Este de remarcat faptul că cele mai multe dintre studiile in vivo folosesc modele de sinteză a ascorbatului, ale căror caracteristici de imitare a omului pot fi puse sub semnul întrebării. Spre deosebire de oameni, șoarecii își pot sintetiza propriul VitC, făcându-i posibil modele suboptime pentru evaluarea efectului anticancer al VitC [ 55 , 210 ]. Ca model alternativ, șoarecii cu deficit de VitC (adică șoarecii Gulo-/-) au fost utilizați recent pentru a studia VitC în cancer, așa cum a fost revizuit de Campbell și Dachs [ 55 ].]. Cu toate acestea, diferitele căi de administrare și dozele din diferite studii fac aceste două modele dificil de comparat. Unele date sugerează că concentrațiile bazale de VitC în intervalul μM din plasma șoarecilor care sintetizează ascorbat (< 100 μM), similare cu nivelurile plasmatice de VitC la oamenii (sănătoși) cu absorbție normală de VitC din dietă, pot avea doar efecte minime asupra dozelor mari ( mM-range) Uciderea tumorii VitC [ 211 – 213 ]. Cu toate acestea, având în vedere nivelurile scăzute până la scorbut (adesea < 10 μM) ale VitC plasmatic la mulți pacienți cu cancer 213 – 215 ], utilizarea șoarecilor cu deficit de VitC poate fi preferată pentru a permite cercetătorilor să ajusteze mai bine condițiile fiziologice de cancer [213-215] 56 , 213 , 216]. O remarcă suplimentară este că nivelurile de ascorbat tumoral, în loc de nivelurile plasmatice, ar putea fi mai relevante pentru a monitoriza rezultatul tratamentului. Dovezile directe care abordează aceste probleme pot ajuta la o mai bună evaluare a proprietăților anti-cancer ale VitC și pot deschide calea pentru studii clinice promițătoare și robuste.
Studii clinice asupra IVC în tratamente combinate
Încurajate de rezultatele promițătoare ale studiilor clinice și preclinice de pionierat, mai multe studii clinice de fază I și unele de fază II au analizat utilizarea VitC dozată farmacologic în terapia combinată cu agenți convenționali de tratament al cancerului. O căutare în baza de date Pubmed a fost efectuată folosind termenii de căutare „ ascorbat SAU vitamina C ȘI cancer ȘI studiu clinic ”. În total, au fost identificate 34 de studii finalizate (Fig.(Fig.3),3), dintre care 16 au studiat IVC cu doze medii până la mari (Tabel(Masa 2),2), și 4 s-au concentrat în special pe monoterapia IVC, așa cum a fost discutat în secțiunile anterioare ale acestei revizuiri. În general, aceste studii clinice de combinație s-au concentrat pe un număr limitat de tipuri de cancer, cele incluzând doze mari de VitC, în principal referitoare la cancerul pancreatic, și doze farmacologice mai mici, în principal privind tumorile nesolide (Fig.(Fig.3A).3A). O căutare suplimentară în baza de date clinicaltrials.gov folosind termeni de căutare vitamina C sau acid ascorbic și cancer,nu a dezvăluit niciun studiu suplimentar care a fost finalizat cu rezultatele raportate. Multe studii au fost încheiate din cauza unei modificări a standardului de îngrijire sau, mai des, din cauza unei acumulari slabe. Marea majoritate a studiilor publicate au fost efectuate cu doar un număr limitat de pacienți și, până în prezent, nu au fost finalizate studii randomizate la scară largă, dublu-orb, care sunt imperative pentru a determina eficacitatea clinică a IVC. Acestea fiind spuse, 23 de studii clinice, inclusiv un studiu de fază III, sunt în curs de desfășurare, recrutând pacienți de mai multe tipuri de cancer pentru a investiga efectele adăugării IVC într-o varietate de setari de tratament al cancerului. Șaisprezece dintre aceste studii în curs de desfășurare utilizează IVC cu doze medii până la mari și sunt raportate în tabelTabelul 33.
Cele mai multe dintre studiile clinice prezentate în această secțiune au mărit doza VitC pentru a obține concentrații plasmatice de ascorbat ≥20 mM. În general, acest lucru a fost obținut atunci când s-au administrat perfuzii de 75 g de cel puțin 3 ori pe săptămână și nu a fost crescut în continuare semnificativ la 100 g sau mai mult [ 14 , 16 , 110 ]. Pentru acele studii care au administrat per kg de greutate corporală, au fost necesare cantități ≥1,0 g VitC/kg [ 151 ] pentru a atinge niveluri plasmatice de cel puțin 20 mM. Ne concentrăm în detaliu doar asupra acelor studii care administrează ≥1,0 g/kg sau ≥75 g (doză mare) și ≥ 10 g doză pentru tot corpul (doză medie).
Studii clinice care combină chimioterapia și radioterapia
Cel mai studiat tratament combinat care utilizează doze mari de IVC este împreună cu regimurile de chimio- și/sau radioterapie (RT). Au fost identificate opt astfel de studii, dintre care jumătate au fost efectuate în cadrul cancerului pancreatic (Tabel(Masa 2).2). Ca și în cazul monoterapiei cu VitC, toate studiile au raportat profiluri de toxicitate favorabile, cu 2 studii randomizate observând în mod specific toxicități scăzute substanțial în comparație cu brațele de control fără IVC [ 63 , 148 ], deși rezultatele ultimului studiu sunt raportate ca abstracte doar fără a prezenta date. Ambele studii au administrat 75–100 g IVC, Ma și colab. [ 63 ] De 2 ori pe săptămână timp de 12 luni (din care primele 6 luni împreună cu chimioterapie) și Bruckner și colab. [ 148] 1–2 ori pe săptămână (cu GFLIP la fiecare 2 săptămâni până la progresie). Comparativ cu terapia RT + temozolomidă (TMZ) într-un singur studiu de grup în glioblastom, adăugarea de IVC a furnizat posibil un efect protector asupra toxicităților hematologice, după cum sa apreciat, de ex. prin incidența trombocitopeniei raportate pentru regimuri de tratament similare fără IVC în alte studii [ 129 ]. Foarte important, Polireddy et al. [ 14 ] nu a găsit nicio influență semnificativă clinic asupra farmacocineticii gemcitabinei, sugerând că tratamentul combinat nu este dăunător mecanismului de acțiune al chimioterapiilor standard de îngrijire.
În concordanță cu datele pozitive obținute din studiile pe animale și din alte studii preclinice, mai multe dintre aceste studii de fază I/II au raportat tendințe către creșterea controlului bolii și ratelor de răspuns obiectiv, deși toate au fost insuficiente pentru detectarea eficacității. În studiul randomizat al lui Ma și colab. [ 63 ] în cancerul ovarian [ 63 ], timpul median pentru progresia bolii a fost cu 8,75 luni mai mare cu adaos de ascorbat la chimioterapia standard (carboplatină și paclitaxel) decât în chimioterapie în monoterapie. Studiile cu un singur grup au arătat OS și PFS favorabile în comparație cu controalele istorice [ 82 , 111 , 129 ] și mediile instituționale [ 110 ].
În mod încurajator, 2 studii randomizate de fază 2 sunt în desfășurare în prezent la pacienții cu cancer pancreatic ( NCT02905578 ) [ 137 ] și prostată ( NCT02516670 ) [ 140 ], comparând direct beneficiul suplimentar al IVC cu doze mari cu chimioterapia standard. În plus, 7 studii de fază 1 și/sau 2 cu un singur grup care studiază combinația de IVC cu doze mari cu chimio- și/sau chimioradioterapie sunt în curs de desfășurare, printre altele în plămâni ( NCT02420314 și NCT02905591 ) [ 133 , 134 ] și pancreatice ( NCT030341 ) [ 139 ] bolnavi de cancer.
Studii clinice folosind VitC în combinație cu terapia țintită
Trei studii clinice nerandomizate au administrat agenți țintiți pe lângă chimioterapie și IVC cu doze mari [ 151 , 153 , 155 ]. S-au observat indicații ale unei anumite eficacități la pacienții cu cancer pancreatic metastatic în stadiul IV care au primit gemcitabină și erlotinib împreună cu IVC [ 153 ], 8/9 pacienți prezentând o contracție tumorală după numai 8 săptămâni de tratament. Un studiu similar al lui Welsh et al. [ 82 ], prin care IVC a fost combinată doar cu gemcitabină, a raportat efecte pozitive similare, cu 6/9 pacienți evaluabili menținându-și sau îmbunătățindu-și starea de performanță. Supraviețuirea globală mediană în ambele studii a fost de 182 de zile și, respectiv, de 13 luni.
Wang şi colab. [ 151 ] a combinat IVC la 1,5 g/kg o dată pe zi timp de trei zile consecutive cu mFOLFOX6 sau FOLFIRI cu sau fără bevacizumab într-un ciclu de 14 zile la pacienții cu cancer colorectal și gastric avansat (tratamentul a fost continuat timp de 12 cicluri, progresia bolii, efecte toxice de necontrolat , sau retragerea consimțământului). Pe lângă un profil de siguranță favorabil, a fost observată o potențială eficacitate clinică. Mai exact, 14/24 de pacienți evaluați au prezentat PR (rata de răspuns obiectiv, ORR, 58,3%) și 9/24 SD (ORR 37,5%), dând o rată de control al bolii de 95,8%. O observație promițătoare a fost eficacitatea comparabilă la pacienții cu tumori de tip sălbatic și cu tumori RAS/BRAF mutante. Încurajat de aceste rezultate pozitive, acest studiu a fost extins de atunci la un studiu randomizat de fază 3, cu o înrolare estimată a 400 de pacienți mCRC (NCT04516681 , vezi tabelulTabelul 3)3) [ 131 ]. Până în prezent, acesta este singurul studiu de fază 3 care studiază IVC cu doze mari în tratamentul anticancer.
Zece evenimente adverse de gradul 3 sau mai mare au fost raportate la cei 14 pacienți cu cancer pancreatic înrolați în Monti și colab. [ 153 ], toate acestea fiind observate frecvent în progresia bolii cancerului pancreatic și/sau tratamentul cu gemcitabină și erlotinib și, prin urmare, nu este probabil să fie legate de aplicarea concomitentă a IVC. Dintre cei 36 de pacienți înscriși în Wang et al. studiul [ 151 ], au fost înregistrate 8 evenimente adverse de gradul 3 sau mai mare, dintre care cea mai frecventă a fost neutropenia (5 cazuri), din nou cel mai probabil atribuibile schemei de chimioterapie. De asemenea, niciuna dintre reacțiile adverse înregistrate în Kawada et al. [ 155 ] studiul (neutropenie, anemie și trombocitopenie) au fost probabil atribuibile direct tratamentului IVC.
În timp ce toate aceste studii finalizate au studiat numai combinații de terapii chimio- și țintite, 3 studii aflate în desfășurare investighează acum adăugarea de IVC numai la agenții vizați (de exemplu, la pacienții cu cancer pulmonar în studiul randomizat NCT03799094 ) [ 144 ].
Studii clinice care utilizează VitC în combinație cu terapii nefarmaceutice emergente
În cele din urmă, un studiu randomizat de fază II a comparat o combinație de IVC cu doze mari plus electrohipertermie modulată (mEHT) cu cea mai bună îngrijire de susținere (BSC) cu BSC singur la pacienții cu NSCLC în stadiu avansat. Nu numai calitatea vieții, ci și PFS și OS au fost semnificativ prelungite în brațul IVC/mEHT (PFS: 3 luni vs 1,85 luni; OS: 9,4 luni vs 5,6 luni) [ 157 ], sugerând că această combinație de tratament poate fi netoxică. modalitate de a îmbunătăți prognosticul pacienților cu NSCLC avansat. Cu excepția unui caz de diaree de grad 3 la brațul activ (49 de pacienți), efectele adverse generale ale IVC și mEHT au fost marginale.
Cel mai larg descris mecanism prin care VitC este citotoxic pentru celulele canceroase într-o manieră selectivă este fața sa pro-oxidantă, care vizează dezechilibrul redox. Studii mai recente au raportat mecanisme suplimentare, cum ar fi reglarea epigenomului, senzorul de oxigen, funcțiile imunomodulatoare, tranziția epitelial-mezenchimală și reglarea activității kinazei [ 1 , 2 , 5 , 60 , 64 , 99 , 109 , 217 , 218 ] (Fig. . 4șiși 6).6). Studiile preclinice care studiază VitC în combinație cu alți agenți anti-cancer au contribuit, de asemenea, în mod semnificativ la înțelegerea mecanismelor potențiale de acțiune (MoA) ale VitC. Prin colectarea MoA descrisă din studii experimentale care datează din 2016 până în 2021, oferim o imagine de ansamblu asupra diferitelor efecte de modulare a cancerului care subliniază VitC ca agent de direcționare multiplă în legătură cu tratament (Fig.(Fig.4).4). În total am identificat 14 efecte descrise, dintre care 7 au fost recurente (descrise de mai mult de șase ori). De asemenea, am generat o imagine de ansamblu cuprinzătoare și actualizată a efectelor de direcționare cu mai multe fațete ale VitC în tratamentul cancerului (Fig.(Fig.66).
Mecanisme de acțiune descrise pentru VitC în doze mari în combinație cu agenți anticancerigen în studiile preclinice. Rezumatul efectelor anti-cancer VitC descrise în studii in vitro și in vivo pentru un total de 45 de combinații în ultimii 5 ani (2016-2021). Mecanismul detaliat al acțiunilor per agent anti-cancer este descris mai jos. Legenda culorii corespunde fiecărui mecanism descris
Prezentare generală a efectelor cancerului cu mai multe fațete ale VitC cu doze mari investigate în studii preclinice și omice. Reprezentare schematică a celor mai cunoscute patru efecte de modulare a VitC cu doze mari în celulele canceroase și a mecanismelor emergente recent concomitente
Activitate prooxidantă
Concentrațiile mari de VitC acționează ca un pro-oxidant, provocând citotoxicitate dependentă de peroxid de hidrogen în celulele canceroase fără a afecta negativ celulele normale [ 15 ]. Acest mecanism se bazează pe capacitatea redox VitC a metalelor, precum fierul sau cuprul, ambele în general abundente în celulele tumorale și implicate în activități catalitice importante ale enzimelor [ 219 – 222 ]. De exemplu, reducerea fierului de la Fe3 + la Fe2 + , cunoscută sub numele de reacție Fenton, permite formarea de radicali de oxigen, cum ar fi peroxidul de hidrogen.
Pe scurt, VitC în doză mare acționează ca un pro-oxidant în celulele canceroase; cu toate acestea, în celulele normale, proprietățile sale antioxidante sunt predominante [ 2 , 54 , 63 , 181 , 223 ]. Una dintre cauzele pentru care celulele canceroase sunt mai susceptibile la doze mari de VitC este nivelul crescut de fier labil (Fe 2+ fier care poate fi schimbat între reacții), care reacționează cu H 2 O 2 pentru a forma radicalul hidroxil dăunător (OH • ) [ 224]. Împreună cu nivelurile crescute de fier, celulele canceroase au în general o rată metabolică mai mare decât celulele sănătoase și o abundență de mitocondrii defecte, ceea ce duce la niveluri endogen mai mari de stres oxidativ [ 16 , 225 – 227 ]. Mai mult decât atât, celulele canceroase, în general, nu au activitate de catalază, făcându-le foarte vulnerabile la stresul oxidativ [ 2 , 228 – 230 ]. Aceste efecte anticancerigene pot fi abolite prin adăugarea în mediu a principalei enzime detoxifiante catalazei, subliniind un rol pentru H 2 O 2 [ 231 ].
În plus, celulele canceroase prezintă o expresie crescută a GLUT1. Acest transportor poate media, de asemenea, absorbția VitC oxidată (acid dehidroascorbic, DHA), care este redusă înapoi după absorbție de către celulă, ducând la epuizarea antioxidanților intracelulari, cum ar fi glutation (GSH), nicotinamidă adenin dinucleotidă fosfat (NAPDH) și enzime SOD, prin urmare creșterea în continuare a nivelurilor de specii reactive de oxigen (ROS) în celulele canceroase [ 32 ]. Este important că aceste efecte anticancerigene au fost raportate pe scară largă ca sinergice atunci când se combină VitC cu terapii țintite (Fig.(Fig.22).
Prin urmare, creșterea în continuare a stresului oxidativ este o strategie importantă împotriva cancerului, care subliniază, de asemenea, eficacitatea terapiilor citotoxice, cum ar fi chimioterapie și radioterapia.
Multe studii au arătat în mod clar că funcțiile redox ale VitC sunt dependente de doză; acționând în principal ca un antioxidant la concentrații plasmatice normale care variază de la 30 la 80 μM și acționând ca un pro-oxidant în concentrații farmacologice de 0,5-20 mM prin creșterea ROS (adică H 2 O 2 și O 2− ) [ 1 , 232 ]. Dozele mari de VitC conduc astfel la formarea ROS și, prin urmare, țintește dezechilibrul redox, care are ca rezultat deteriorarea ADN-ului, proteinelor și lipidelor celulelor canceroase [ 15 , 30 , 38 ]]. În combinație cu terapiile chimio/radioterapie, creșterea ROS, deteriorarea ADN-ului, reducerea barierelor antioxidante (de exemplu, SOD2, Nrf2, NAPDH, GSH) și stresul mitocondrial au fost cele mai raportate MoA (Fig.(Fig.44șiși 6),6), ceea ce poate explica efectul sinergic notoriu cu VitC (Fig.(Fig.22).
În plus, patru studii preclinice au raportat supraexprimarea P53 atunci când VitC a fost combinat cu chimioterapice precum topotecan, oxaliplatin, irinotecan, cisplatin și 5-FU, precum și cu compus antiinflamator sulindac [ 88 , 101 , 118 , 120 ] . În special, se știe că supraexprimarea genei P53 joacă un rol cheie în reducerea nivelurilor de stres oxidativ prin, de exemplu, medierea activității enzimatice a glutation peroxidază (GPX) și aldehid dehidrogenază (ALDH) [ 233 ]. Aceste descoperiri sugerează că P53 poate fi implicat în citotoxicitatea mediată de VitC.
Interesant este că într-un studiu asupra cancerului tiroidian, inhibarea dependentă de ROS a căilor MAPK/ERK și PI3K/AKT mediază citotoxicitatea cancerului in vivo [ 49 ]. Sinergia dintre inhibitorii de kinază și VitC în doză mare poate fi parțial explicată prin dezechilibrul redox crescut, având în vedere datele recente care arată că inhibitorii de kinază induc toxicitate sinergică cu H 2 O 2 în doză mică în celulele canceroase colorectale [ 234 ].
În mod similar, un efect remarcabil de modulator al kinazei a fost observat în mai multe studii, mai ales prin reducerea nivelurilor de fosforilare ale ERK, BRAF și AKT [ 64 , 99 , 109 , 122 , 123 ] (Fig.(Fig.22șiși 4).4). Acest efect ar putea poziționa VitC ca o alternativă promițătoare la inhibitorii kinazei în tratamentul cancerului.
În plus, efectul inhibitorilor de glicoliză poate fi, de asemenea, îmbunătățit prin doze mari de VitC într-o manieră dependentă de ROS, deoarece ambii inhibitori cresc nivelul de stres oxidativ [ 235 ]. Eficacitatea combinării VitC cu auranofinul imunosupresor poate fi, de asemenea, atribuită parțial țintirii dezechilibrului redox, deoarece s-a demonstrat că auranofina induce acumularea intracelulară de H 2 O 2 generată de VitC [ 236 ]. În mod clar, dezechilibrul redox este o țintă majoră implicată în activitatea specifică anti-cancer indusă de VitC în doze mari.
Activitate co-factorială
După cum sa menționat anterior, VitC acționează ca un agent reducător al fierului, crucial pentru funcția proteinelor care conțin Fe. Aceste enzime de sechestrare a fierului sunt implicate în numeroase procese metabolice, cum ar fi lanțul respirator mitocondrial (adică citocromul C, NADH-ubichinonă reductază sau complexul I), sinteza colagenului (prolil oxigenază) și reglarea stresului oxidativ (adică catalaza, peroxidaze) [ 237 ] .
Împreună cu funcția sa pro-oxidantă, citotoxicitatea mediată de VitC față de celulele canceroase a fost explicată și prin 1. reglarea sintezei colagenului, 2. degradarea proteazomală a factorului inductibil al hipoxiei (HIF) și 3. reglarea activității TET.
Sinteza colagenului, EMT și invazie
Reglarea sintezei de colagen este cheia pentru a împiedica progresia cancerului. Conceptul de contracarare a scăderii sintezei de colagen și, prin urmare, țintirea unei potențiale vulnerabilități metastatice în cancer prin utilizarea VitC a fost propus pentru prima dată de William McCormick cu peste 60 de ani în urmă [ 238 , 239 ] și, ulterior, extins de Ewan Cameron [ 240 ]. Una dintre componentele majore ale matricei extracelulare sunt fibrilele de colagen, care sunt formate din structuri terțiare puternice de colagen. Se știe că VitC stabilizează aceste legături încrucișate puternice, prevenind invazia neoplazică [ 241 , 242 ]. După cum sa menționat în secțiunile anterioare, studii preclinice recente [ 14 , 33 , 39, 43 , 58 – 61 ] și studii de caz [ 67 – 72 , 243 , 244 ] au arătat o scădere sau epuizare semnificativă a metastazelor și, respectiv, regresia completă a tumorii a bolii avansate sau metastatice. Interesant, Polireddy et al. [ 14 ] a arătat că reducerea metastatică a cancerului pancreatic a fost corelată cu nivelurile crescute de colagen stromal in vivo. În studiul lor de fază I/IIa, ei au descoperit, de asemenea, niveluri crescute de colagen la un pacient care a devenit potrivit pentru rezecția tumorii după 70 de doze de IVC (100 g/perfuzie) și 9 cicluri de gemcitabină, în comparație cu pacienții netratați, FOLFIRINOX sau tratați cu gemcitabină. [ 14].
Un alt mecanism descris prin care VitC vizează invazia cancerului este inversarea tranziției epitelial-mezenchimale [ 60 , 245 ]. Zhao și colab. [ 245 ] a raportat că VitC inhibă proliferarea, migrarea și tranziția epitelială-mezenchimală a celulelor epiteliale ale cristalinului prin dezactivarea factorului inductibil de hipoxie. Mai mult, Zeng et al. [ 60 ] a arătat o reducere a vimentinei și o creștere a nivelurilor de E-cadherină la doze mari de VitC, suprimând astfel EMT și inhibând migrarea și invazia celulară în cancerul de sân in vitro și in vivo .
În lumina activării sintezei de colagen, a reversiunii EMT și a inhibării invazivității, VitC în doze mari ar putea fi o soluție eficientă pentru prevenirea și tratamentul bolilor avansate.
Sensoarea oxigenului
Multe tumori solide devin hipoxice atunci când creșterea lor depășește apariția de noi vase de sânge în jurul lor. Pentru a le asigura supraviețuirea, celulele tumorale activează la rândul lor factorul de transcripție HIF-1 [ 246 , 247 ].
VitC reglează localizarea și funcția hidroxilazelor HIF, care dezactivează HIF-1 țintindu-l în cele din urmă spre degradarea proteazomală și, prin urmare, suprimând creșterea tumorii [ 1 , 2 , 248 – 250 ]. În special, Fischer și Miles [ 248 ] au arătat că VitC a fost capabil să scadă potențialul malign al melanomului prin împiedicarea activității HIF-1α, iar Kawada și colab. [ 155 ] a arătat o reglare în jos a HIF-1 la doze mari de VitC în celulele leucemice umane in vitro și in vivo. Jóźwiak și colab. [ 249] a găsit, de asemenea, o corelație negativă între expresia ARNm HIF-1α și nivelurile de VitC în leziunile neoplazice tiroidiene umane, sugerând că VitC poate interfera și cu activitatea transcripțională HIF-1. Lucrări suplimentare preclinice [ 251 , 252 ] și clinice [ 253 , 254 ] efectuate de Kuiper și colegii săi au confirmat această relație inversă între activitatea HIF-1 și nivelurile de ascorbat tumoral. De exemplu, în studiul lor asupra cancerului colorectal uman [ 253], niveluri mai mari de VitC tumorale au fost invers corelate cu activarea căii HIF-1 și cu o supraviețuire fără boală îmbunătățită semnificativ. Pe lângă această funcție de reglare a HIF, hipoxia este un fenomen comun în celulele tumorale și nu în celulele normale, ceea ce crește susceptibilitatea celulelor canceroase la VitC [ 255 ].
Având în vedere rolul important al hipoxiei în supraviețuirea cancerului și implicațiile sale bine-cunoscute pentru rezistența la tratament, reglarea mediată de VitC a activității HIF poate oferi o altă fațetă care este cheia pentru îmbunătățirea tratamentului tumorilor solide.
Reglarea epigenomului
Celulele canceroase sunt binecunoscute că au modele aberante de metilare a ADN-ului importante pentru supraviețuire și progresia tumorii [ 256 , 257 ]. În special, demetilarea activă a ADN-ului este efectuată de enzimele TET, care sunt frecvent mutate în afecțiunile maligne hematologice. Aceste enzime sunt dependente de ketoglutarat, fier și oxigen și aparțin aceleiași familii ca și hidroxilazele HIF și prolil hidroxilazele cruciale pentru sinteza colagenului, așa cum este descris mai sus.
În tratamentul cancerului, s-a demonstrat că VitC în doze mari induce demetilarea ADN-ului prin restabilirea și reglarea nivelurilor aberante de TET [ 3 ]. Acest rol anti-cancer VitC, necunoscut anterior, a fost investigat pe scară largă în urmă cu câțiva ani în contextul celulelor stem canceroase în progresia leucemiei [ 20 , 22 ]. Secvenţial, restaurarea TET mediată de Vit-C, de asemenea, atunci când este mutată, permite re-exprimarea genelor supresoare de tumori în celulele canceroase [ 2 , 3 , 105 , 174 ]]. Un studiu recent notabil în leucemia mieloidă acută (AML) a raportat că enzimele TET în doze mari de VitC au activat sinergic cu inhibarea izocitrat dehidrogenazei 1 mutante (IDH1), ducând la diminuarea creșterii celulare și la creșterea diferențierii mieloide [ 24 ].
Restaurarea TET mediată de Vit-C a fost, de asemenea, descrisă în patru studii preclinice care combină doze mari de VitC cu chimioterapie [ 98 ], terapie țintită [ 22 , 119 ] și ICI anti-PD-1 [ 90 ] (Fig.(Fig.44șiși 6).6). Cimmino şi colab. [ 22 ] a arătat că, după demetilarea indusă de TET2, VitC în doză mare a fost capabilă să sensibilizeze celulele leucemice la inhibarea PARP, în principal datorită leziunilor crescute ale ADN-ului.
În plus față de enzimele TET, VitC îmbunătățește activitatea histone demetilazelor (JHDM) care conțin domeniul Jumonji C (JmjC) și împiedică astfel auto-reînnoirea aberantă a celulelor stem hematopoietice [ 3 ]. Interesant este că aceste histone demetilaze Jumonji sunt, de asemenea, responsabile pentru reglarea epigenetică a peisajului și pentru activarea răspunsurilor celulare la modificări ale metabolismului energetic, ale nivelurilor de oxigen și fier [ 219 ]. Având în vedere cele de mai sus, VitC poate stimula considerabil demetilarea în mai multe moduri, conducând la re-exprimarea genelor supresoare tumorale și astfel interferând în mare măsură cu supraviețuirea tumorii, precum și sensibilizarea la alți agenți terapeutici.
Efecte imunomodulatoare
VitC este menținută la niveluri ridicate în majoritatea celulelor imune și poate afecta multe aspecte ale răspunsului imun [ 258 ]. Contribuția ascorbatului ca antioxidant în celulele imune este bine stabilită, în timp ce activitatea sa cofactor pentru oxigenazele care conțin Fe sau Cu se conturează ca un factor cheie în efectele funcționale atât asupra răspunsului imun înnăscut, cât și asupra celui adaptiv [ 5 , 219 ]]. Această activitate necesită concentrații mM de VitC, subliniind astfel necesitatea unui aport ridicat pentru a permite o funcție imunitară adecvată, în special în condiții de inflamație și cancer când VitC devine adesea deficitar. Procesele dependente de VitC în celulele imune includ diferențierea și polarizarea celulelor mieloide și T, maturarea și activarea celulelor T, dezvoltarea celulelor B, chemotaxia, producția de citokine și uciderea îmbunătățită a cancerului mediată de celulele NK [ 5 ]. Interesant și legat de secțiunea anterioară, VitC pare să regleze, de asemenea, profilul epigenetic al celulelor imune, cum ar fi prin restabilirea activității TET în celulele iTreg, ceea ce duce la reexpresia Foxp3 și conduce la funcționarea corectă a celulelor imune [ 259 ].
În plus, două studii preclinice foarte recente au arătat că VitC în doze mari se sinergizează cu inhibitorii punctelor de control imune anti-PD-1 și anti-CTL-4 [ 90 , 91 ] (Fig.(Fig.44șiși 6).6). Important este că Magri și colab. [ 91 ] a observat cel mai mare efect anti-cancer numai atunci când s-a administrat VitC în doze mari la șoareci imunocompetenți și nu la șoareci imunocompromiși [ 91 ]. Acest lucru indică faptul că activitatea sa antitumorală nu depinde numai de efectele sale pro-oxidante, ci și în mod substanțial de unele dintre funcțiile sale imunomodulatoare.
Studii globale de profilare moleculară asupra IVC cu doze mari în contextul cancerului
Pentru a obține mai multe informații despre proprietățile anticancer ale VitC la nivel molecular, sunt justificate abordări la nivel de sistem care surprind interacțiunea complexă a diferitelor căi de semnalizare celulară. Mai exact, studiile transcriptomice și mai ales proteomice au puterea de a surprinde manifestările fenotipice ale modificărilor genetice. Până în prezent, studiile globale de exprimare a ARN-ului și proteinelor asupra acțiunii VitC în doze mari sunt limitate la câteva studii de linii celulare în anumite tipuri de cancer. Aici, rezumăm aceste studii și cele mai importante descoperiri ale acestora, luând în considerare ambele studii care analizează în mod specific efectele globale ale tratamentului cu VitC în sine (adică fără a confunda co-tratamentele), precum și efectele combinării VitC cu alte (chimio-) terapii (fig. 5, Masa 4).
Tipuri de cancer studiate folosind tehnici globale de profilare moleculară. Sunt adnotate grupul de doze VitC ( A ; doza mare ≥1 mM sau 1 g/kg, doza mică ≤0,1 mM), tipul de metodă de profilare utilizată ( B ) și tipul de tratament ( C )
Tabelul 4
Studii globale de profilare moleculară care investighează VitC în contextul cancerului
Tip(uri) de cancer
Sistem model
Metodologie
Tratament(e)
Tip de terapie combinată
Doza de VitC a
Scop
Rezultatele Omics
Ref.
Proteomica
colorectal
linii celulare DiFi (RS și XM Difi).
MS pe bază de SILAC (LC–ESI–MS-MS)
tratamente de 4 ore și 24 de ore cu 1 mM VitCC și/sau 50 μg/mL cetuximab
țintit
înalt
Ipoteza că VitC în combinație cu cetuximab ar putea limita apariția rezistenței secundare la blocarea EGFR în modelele de tip sălbatic CRC RAS/BRAF
– Identificarea a 4147 proteineTrecerea de la glicoliză la fosforilarea oxidativă în cetuximab și celulele tratate combo la 4 ore- scăderea LDHA/LDHB- upregularea PDHA1/PDHB și a enzimelor respiratoriiPerturbarea metabolismului fierului în celulele VitC și tratate combo la 24 de ore- reglarea în jos a TFRC- upregularea FT
Abordarea comutatoare cu biotină (îmbogățirea proteinelor care conțin tioli oxidați) urmată de LC-MS/MS
Tratament de 30 min cu acid ascorbic 10 mM
–
înalt
Identificați modificările timpurii ale redoxomului în răspunsul celular la AA care ar putea fi legate de moartea celulară indusă de AA
– Identificarea a 2910 proteine care conțin cisteinăȚinte oxidate la tratamentul AA:- enzime antioxidante (ex. PRDX1)- calea glicolizei și gluconeogenezei (ex. PGK1)- ciclul acidului tricarboxilic (ex. ACOT7)- ADN, ARN și metabolismul proteicOprirea ciclului celular și inhibarea translației asociate cu citotoxicitatea indusă de AA. Nivelurile de expresie PRDX1 au corelat cu citotoxicitatea diferențială AA
Efectul VitC în sine la diferite niveluri de concentrație asupra liniei celulare de cancer de sân MCF-7
– Identificarea a 1694 proteine cu reglare diferentialaProcesele afectate de tratamentul cu VitC sunt incluse- răspunsul proteic nepliat și inhibarea translației celulare (eIF2α, PKR/PKR pThr-446)- proces apoptotic
30 de minute de tratament cu 100 μM ascorbat (sau 100 μM peroxid de hidrogen)
–
scăzut
Identificați proteinele sensibile la redox ale mecanismului de conjugare pentru SUMOilare. Au fost testate condițiile de stres oxidativ (peroxid de hidrogen), antioxidant (ascorbat) sau de control
– Identificarea a 169 de proteine- Suprapunere mare între toate tratamentele- Proteinele identificate numai în proba de ascorbat au inclus DTD2 și MGAT5B- Proteinele fără site de SUMOilare prezis identificate atât în tratamentele cu ascorabte, cât și cu peroxid de hidrogen au inclus TUBB4A, TUBB1, HNRNPH3, POLG2 și BUB3
24 de ore de tratament cu 300 μg/mL (~ 1,7 mM) VitC
–
înalt
Investigați mecanismul molecular al efectului inhibitor al VitC asupra creșterii celulelor AGS și profilurile de proteine din celulele AGS după expunerea la tratamentul cu VitC
– 20 de proteine diferențiale identificate- downregulation ex. a TPM3 și TPM4- upregularea PRDX4 și TXND5- Proteinele identificate sunt implicate în principal în mobilitatea celulară, antioxidant și detoxifiere, transducția semnalului și metabolismul proteinelor
Tratament de 30 de minute cu LAA 0,5 mM (acid ascorbic)
–
mediu
Identificarea țintelor proteice timpurii ale LAA în celulele leucemice
– 9 proteine diferențiale identificate- modificări ale pI ca urmare a fosforilării unei izoforme TPM)- reglarea în jos, de exemplu, a SUPT6H și HSPA8- upregulation ex. de MATN4 și NONO
18 h tratament cu 1 μM DOX (doxorubicină) sau DOX + 200 μM de VitC
Chimioterapie
mediu
Descrieți modificările în expresia proteinei și proliferarea celulelor MCF-7 induse de VitC aplicat cu doxorubicină
– Identificarea a 229 de proteine- Reglarea în jos a proteinelor citoscheletice (FLNA), ribozomale (de ex. RPL27A), transcripționale (de ex. HNRNPH1), ale sistemului imunitar și antioxidante (HSP90AA1, SOD1) în celulele tratate cu DOX + VitC- Supreglarea GAPDH, GPI și ACTA1
48 h tratament cu 10 μM As2O3 (trioxid de arsenic) sau As2O3 + 100 μM L-AA (acid ascorbic) + 50 μM α-TOC (α-tocoferol)
Chimio + Supliment alimentar
scăzut
Evaluați mecanismul de acțiune sinergic al vitaminelor, cum ar fi acidul L-ascorbic (L-AA) și a-tocoferol (a-TOC) în chimioterapia As2O3
– Numărul de proteine identificate ns– Reglarea în jos a ciclului celular și translația în celulele tratate cu As2O3, L-AA și a-TOC în comparație cu numai As2O3- Identificarea a numeroase proteine asociate cu apoptoza si stresul celular in tratamentul combinat
netratat (linia celulară A549 rezistentă la 1 mM AUF (auranofin) + 2,5 mM VitC, sensibilă la linia celulară MDA-MB-231)
Antiinflamator
netratate
Descifrați mecanismele care stau la baza răspunsului diferențial al modelelor de celule canceroase pulmonare și de sân la auranofină a moleculei de modulare redox (AUF) și la combinații de AUF și VitC
– Identificarea proteinelor f 4131 comune ambelor linii celulare- proteine implicate in sinteza si reducerea GSH, calea pentoza fosfatului si cele apartinand altor cai metabolice (ex. PGDH si PTGR1) mai abundente in celulele A549 (rezistente)
A examinat posibilele mecanisme care ar putea dezvălui modul în care VitC suprimă migrarea celulelor și creșterea independentă de ancorare a celulelor A2058
– 66 de gene exprimate diferențial- alterări predominant ale genelor implicate în remodelarea matricei extracelulare.- ARGHAP30, TRIM63 și PTPN7 printre cele mai 10 gene diferențiale
Pentru a elucida mecanismul potențial al ascorbatului în inducerea apoptozei în celulele A2058. Reanalizați datele lui Gustafson și colab., 2015 folosind algoritmi actualizați
– 344 de gene, inclusiv 20 de ARN non-coding (ARNnc) exprimate diferențial- expresia genei CLU una dintre cele mai downregulated gene
Tratament pentru 10 pasaje cu 100 μM AsANa (L-ascorbat de sodiu; VitC) sau 100 μM APM (derivat VitC rezistent la oxidare)
–
scăzut
Examinați modificările fenotipului ccRCC la nivel global de transcriptom după tratamentul VitC pentru 10 pasaje
– 81 de gene exprimate diferențial- cele mai notabile gene îmbogățite pozitiv în celulele tratate cu VitC aparțin unor căi metabolice multiple, cum ar fi căile peroxizomilor și pentozei fosfat- cele mai notabile seturi de gene îmbogățite negativ în celulele tratate cu VitC includ replicarea ADN-ului și genele de reparare a nepotrivirii
Explorați rolul 5hmC în cancerul vezicii urinare și eficacitatea terapeutică a VitC în creșterea modelului de 5hmC
– Au fost identificate 1172 de gene exprimate diferențial- gene diferențiale asociate în principal cu adeziunea focală, replicarea ADN-ului, ciclul celular și mai multe căi legate de cancer.
Model de șoarece tumoral cu xenogrefă de linie celulară Huh-7
Microarray
Tratament de 3 zile la șoareci cu injecție IP de 4,0 g/kg sau 2,0 g/kg ascorbat
–
înalt
Evaluați efectele dozei mari de ascorbat asupra hepatomului
– 192 de gene/ARNnc exprimate în mod unic diferențial în țesutul tumoral HCC obținut de la șoareci tratați în mod specific cu doze mari de ascorbat (4,0 g/kg/3 zile)- genele dereglate au fost implicate în semnalizarea receptorului de insulină, metabolism și respirația mitocondrială
Liniile celulare JLPS și JLPR (sensibile/rezistente la ascorbat)
Microarray
netratat (linia celulară JLPR rezistentă la VitC (incubarea celulelor JLPS cu concentrații crescânde de ascorbat de la 100 μM la 1 mM timp de 6 luni), sensibile la linia celulară JLPRS)
–
netratate
Identificați posibilele mecanisme de rezistență la ascorbat
– Rezistența la ascorbat dobândită asociată cu reglarea în jos a de ex. HMGB1 și MYC și suprareglarea de ex. ATF5
Tratament de 12 sau 72 de ore cu 250 μM L-AA (acid ascorbic)
–
mediu
Analizați expresia genelor suprareglate prin restaurarea Tet2 în celulele cKit+ din celulele HL60 și MOLM13 tratate cu L-AA
– 14/50 de gene suprareglate prin restaurarea Tet2 în celulele cKit+ de șoarece au fost, de asemenea, induse în ambele linii de leucemie umană după 12 ore de tratament cu VitC, inclusiv gene implicate în semnalizarea receptorilor apoptotici și morții (de exemplu, BAX) și semnalizarea NOTCH- Dintre genele de top reglate în jos prin restaurarea Tet2, 34/50 au fost reglate în jos în ambele linii de leucemie după 12 ore de VitC- Prin urmare, tratamentul cu VitC poate îmbunătăți funcția TET2 în celulele leucemice umane într-un mod similar cu efectele restaurării Tet2 în HSPC-urile de șoarece
Tratament de 3 zile cu 100 nM RA (acid retinoic) și/sau 1 mM AA (acid ascorbic)
Chimioterapie
înalt
Elucidați mecanismul prin care RA + AA inhibă proliferarea carcinomului mamar
– 29 de gene au fost reglate în sus și 38 de gene au fost reglate în jos după tratamentul RA + AA- reglarea ascendentă a enzimelor antioxidante (de ex. GPX2) și proteinelor implicate în apoptoză (ex. CDK11B), reglarea ciclului celular (ex. EDN1) și repararea ADN-ului (ex. RAD51C)- RA sau AA singure nu au reușit să regleze genele antioxidante
Obțineți o perspectivă asupra efectelor celulare ale dozelor mari de ascorbat
– Schimbarea metabolică, inversarea efectului Warburg, perturbarea homeostaziei redox- Moartea celulară depinde de stresul oxidativ indus de ascorbat și acumularea de ROS, deteriorarea ADN-ului și epuizarea cofactorilor intracelulari esențiali, inclusiv NAD+/NADH- întreruperea glicolizei, scăderea rapidă a nivelului de ATP- inhibarea ciclului TCA si cresterea consumului de oxigen
– Nivelurile metaboliților din amonte în calea glicolizei și în ciclul TCA au fost crescute în ambele linii celulare după tratamentul cu VitC- Nivelurile de ATP au scăzut în funcție de concentrație- VitC a inhibat metabolismul energetic prin epuizarea NAD, inducând astfel moartea celulelor canceroase
Clarificați mecanismul prin care VitC ucide celulele canceroase în timp ce scutește celulele normale. Modificări metabolice de profil în urma tratamentului cu VitC
– Intermediarii glicolitici în amonte de GAPDH s-au acumulat, în timp ce cei din aval au fost epuizați, sugerând că GAPDH a fost inhibat- metaboliții oxidativi PPP au crescut, indicând faptul că blocajul poate schimba fluxul glicolitic în PPP oxidativ- Cisteina, precursorul limitator major pentru biosinteza GSH, a fost, de asemenea, epuizată dramatic după tratamentul cu VitC- După cum era de așteptat, tratamentul cu VitC a indus o creștere substanțială a ROS endogene în celulele mutante KRAS și BRAF
48 h tratament cu 50 μmol/L OXA (oxaliplatină) și/sau 1 mmol/L VitC
Chimioterapie
înalt
Evaluați modificările metabolice globale ale celulelor HCC după tratamentul cu VitC
– Tratamentul cu VitC a dus la inhibarea metabolismului energetic prin epuizarea NAD+ și privarea de aminoacizi- OXA a provocat perturbări semnificative în biosinteza fosfolipidelor și căile de biosinteză a fosfatidilcolinei- Metabolismul glutationului și căile legate de succinat și colină pot juca un rol central în conferirea efectului combinat între OXA și VitC
Douăzeci și patru de studii au fost preluate din PubMed folosind termeni de căutare (vitamina c SAU ascorbat SAU acid ascorbic) ȘI (proteomică SAU spectrometrie de masă SAU metabolomică SAU transcriptomică SAU ARN-seq SAU secvențiere ARN SAU microarray SAU genomic SAU secvențiere ADN SAU WES) cancer). o doză mare ≥ 1 mM sau 1 g/kg, doză mică ≤ 0,1 mM
Studii proteomice
Au fost efectuate o serie de studii de proteomică pentru a studia efectele VitC în liniile de celule canceroase utilizând analize 2D pe bază de gel și proteomice mai cuprinzătoare bazate pe spectrometrie de masă (Tabel(Tabelul 4).4). Aici discutăm despre ultimele studii bazate pe nano-cromatografie lichidă cuplată la spectrometria de masă. Foarte recent, a fost efectuată o analiză proteomică la scară largă (spectrometrie de masă pe bază de SILAC) în celulele CRC de tip sălbatic KRAS/BRAF (DiFi) tratate fie cu VitC (1 mM), fie cu agent anti-EGFR cetuximab, sau o combinație a ambelor [ 159]. A fost analizată atât expunerea pe termen scurt (4 ore), cât și pe termen lung (24 ore). Printre cele mai izbitoare observații a fost o scădere a glicolizei în cetuximab și celulele tratate combo la momente timpurii, în timp ce proteinele legate de metabolismul fierului, cum ar fi feritina și receptorul de transferină TFRC, au fost, respectiv, reglate în sus și în jos în celulele VitC și tratate cu combo. la momente ulterioare. Pe baza acestor rezultate, precum și a experimentelor suplimentare de profilare metabolică, autorii au propus un model prin care trecerea indusă de cetuximab de la glicoliză la fosforilarea oxidativă face celulele canceroase mai susceptibile la stresul oxidativ indus de VitC. Mobilizarea ulterioară a bazinelor de fier și inducerea stresului mediat de ROS de către VitC ar putea duce în cele din urmă la deteriorarea lipidelor membranei și moartea celulelor.160 ]. Pe lângă enzimele antioxidante (cum ar fi PRDX1) și proteinele legate de ciclul glicolizei și TCA (de exemplu PGK1) care arată o creștere semnificativă a oxidării la tratamentul cu acid ascorbic, analiza acestui set de date redoxom a sugerat în plus că inhibarea translației poate fi unul dintre mecanismele posibile. responsabil pentru citotoxicitatea acidului ascorbic bazată pe stresul oxidativ. Folosind o abordare proteomică fără etichete, un alt studiu privind cancerul de sân a analizat efectul pe termen lung (24 de ore) al VitC 2 mM asupra proteomului celulelor MCF-7. 161 ].]. Pe lângă proteinele direct legate de apoptoză, proteinele implicate în procesarea proteinelor în ER au fost reglate în plus după tratamentul cu VitC. În mod specific, eIF2α și PKR/PKR pThr-446 au fost sugerate a fi responsabile pentru răspunsul proteic desfășurat și inhibarea translației celulare în timpul stresului reticulului endoplasmatic, care poate fi un rezultat direct al stresului oxidativ crescut. Un studiu care se concentrează pe mașinile de conjugare pentru SUMOilare ca răspuns la doze mici (100 μM) de ascorbat a efectuat SUMO-1 IP urmat de ESI-FT ICR MS în linia celulară de neuroblastom SH-SY5Y [ 162 ]. Acest studiu a identificat, printre altele, DTD2 și MGAT5B, două proteine fără site de SUMOilare prezis, legate de translație și, respectiv, de glicozilare, cu abundență crescută în urma tratamentului cu ascorbat (dar nu cu peroxid de hidrogen).
În ceea ce privește efectul combinării VitC cu alte (chimio-) terapii, un studiu LC-MS/MS în linia celulară de cancer de sân linia celulară MCF7 [ 167 ] a arătat că combinarea inhibitorului topoizomerazei II doxorubicină cu doza medie (200 μM) de VitC a condus la un reglarea în jos a proteinelor ribozomale, transcripționale și translaționale, precum și a proteinelor antioxidante (de exemplu, SOD1). Scăderea expresiei proteinelor care reglează ciclul celular și translația a fost găsită și la tratarea liniei celulare de leucemie HL-60 cu o combinație de VitC, ATO și tocoferol (vitamina E) în doză mică (100 μM). 96 ].]. Un studiu de spectrometrie de masă bazat pe SILAC a examinat modificările proteomice în 2 linii celulare (A549 și MDA-MB-231) cu sensibilități diferite la auranofină (AUF) moleculei antiinflamatorii modulante redox în combinație cu doze farmacologice (2,5 mM) de VitC. 97 ]. Cel mai important, nivelurile ridicate de expresie ale proteinelor metabolice cu activitate de oxidoreductază, cum ar fi TXNRD1, ALDH3A2 și PTGR1, au fost legate de rezistența celulară la combinațiile AUF/VitC, în conformitate cu mecanismele antioxidante crescute care contracarează activitățile anticancer ale VitC cu doze mari.
Studii transcriptomice
Majoritatea studiilor care investighează modificările transcriptomului după tratamentul cu VitC au utilizat doze mai mici de 1 mM. Trei studii ale aceluiași grup au analizat efectul 0,1 mM VitC asupra liniilor celulare de sân și melanom folosind secvențierea ARN [ 36 , 168 , 169 ]. Aceste analize au evidențiat, printre altele, dereglarea clusterinei genei apoptotice, precum și a genelor implicate în remodelarea matricei extracelulare în linia celulară de melanom A2058, precum și creșterea transcrierilor ligandului de inducere a apoptozei (TRAIL) legate de TNF în linia celulară de cancer de sân MDA-MB -231. Ultimul studiu a identificat, de asemenea, gene legate de metabolismul fierului (TFRC) și glicoliza (PGK1), în conformitate cu modificările induse de VitC la nivelul proteinei observate în studiile proteomice menționate anterior [ 159 ,160 ]. Ge și colegii [ 170 ] au investigat efectele expunerii la VitC pe termen lung (10 pasaje), la doză mică (0,1 mM) asupra liniei celulare renale 786-O și au descoperit că, în timp ce procesele metabolice precum glutationul și metabolismul pentozo-fosfatului au fost pozitive. îmbogățite, genele legate de replicarea ADN-ului și repararea nepotrivirii au prezentat o îmbogățire negativă. O dereglare puternică similară a genelor legate de replicarea ADN-ului a fost observată de același grup la tratarea liniei celulare de cancer de vezică urinară T24 cu doze medii (0,25 mM) de VitC [ 171 ]. Un studiu remarcabil s-a concentrat pe efectele dozei mari de ascorbat asupra transcriptomului modelelor de șoarece hepatocelular cu xenogrefă de linie celulară Huh-7, așa cum a fost testat prin analiza cu microarray. 172 ]]. Au fost identificate modificări ale nivelurilor de transcriere ale genelor implicate în semnalizarea receptorului de insulină, metabolismul și respirația mitocondrială, printre care s-a numărat și reglarea în sus a receptorului specific al produsului final de glicozilare avansată (AGER). Posibil legate de acest lucru sunt descoperiri derivate din microarray cu privire la rezistența dobândită în liniile celulare de limfom de către același grup. 173]. Aici, celulele JLPR rezistente la ascorbat (care au fost generate prin incubarea celulelor JLPS sensibile cu concentrații crescânde de ascorbat de la 0,1 la 1 mM pe parcursul a 6 luni) au fost caracterizate nu numai prin niveluri crescute de gene precum feritina, topoizomeraza II și glutation peroxidaza 4, dar de asemenea, prin expresia scăzută a casetei 1 de proteine de grup cu mobilitate ridicată (HMGB1), unul dintre liganzii AGER. În general, așa cum era de așteptat și așa cum se observă în mai multe dintre studiile proteomice, modificările abundenței induse de VitC în genele apoptotice sunt, de asemenea, raportate în multe dintre studiile transcriptomice [ 36 , 169 , 173 – 175 ].
Luate împreună, atât studiile proteomice, cât și cele transcriptomice au identificat multe fațete cunoscute ale acțiunii VitC în uciderea celulelor canceroase, inclusiv mecanismele apoptotice, redox și metabolice, dar au dezvăluit și roluri mai puțin definite ale acidului ascorbic, cum ar fi reglarea remodelării citoscheletului și inhibarea traducerea (proteomică), precum și replicarea și repararea ADN-ului (transcriptomică). Procesele cheie găsite a fi modificate în studiile cu doze mari de VitC includ în mod specific alterarea homeostazei fierului, întreruperea glicolizei și inhibarea translației (Fig.(Fig.6).6). În plus, au fost identificate proteinele critice implicate în aceste căi, care pot oferi piste pentru viitoare strategii de (co-)țintire.
Studii metabolomice
În cele din urmă, patru studii au căutat să profileze la nivel global modificările metabolice induse de administrarea de doze mari de VitC în modelele de linii celulare de cancer de sân, colorectal și hepatocelular [ 32 , 176 – 178 ]]. Deși durata tratamentului și modelul experimental au diferit în funcție de studiu, toți au observat o scădere a nivelurilor de ATP și o depleție a NAD în urma expunerii la doze mari de VitC, în conformitate cu inhibarea metabolismului energetic și recablarea metabolică cu mai multe fațete descrise în numeroase studii preclinice. folosind abordări alternative. În general, metaboliții glicolitici din amonte de GAPDH s-au îmbogățit în urma tratamentului cu VitC cu doze mari, în timp ce cei din aval au fost epuizați, în conformitate cu o inhibare a GAPDH de către VitC, ducând în cele din urmă la întreruperea glicolizei și a ciclului TCA observat de asemenea în mai multe studii de proteomică (Tabelul).(Tabelul 4,4, Smochin.Fig.66).
În recenzia lor din 1979 „Acidul ascorbic și cancerul: o revizuire” [ 242], Linus Pauling și colegii și-au exprimat speranțele că „testele controlate concepute corespunzător” vor fi efectuate în curând pentru a „confirma sau respinge” constatările lor clinice și că, dacă vor fi confirmate, „ascorbatul va deveni în curând o parte esențială a tuturor tratamentelor practice pentru cancer și cancer. regimuri de prevenire”. Deși această viziune nu a devenit încă realitate, numărul tot mai mare de studii preclinice și clinice în stadiu incipient, bine concepute, cu impact ridicat, contribuie la avansarea domeniului VitC cu doze mari în contextul îngrijirii cancerului. În plus, odată cu creșterea strategiilor globale de profilare, cum ar fi metabolomica, transcriptomica și proteomica pe scară largă care conduc la delimitarea în continuare a mecanismelor de acțiune a vitaminei C, studiile clinice viitoare pot fi concepute pe baza unor argumente mai rafinate.
Pe baza caracterizării moleculare a celulelor tumorale, devine din ce în ce mai evident că subgrupurile de pacienți care adăpostesc anumite mutații genetice sau care supraexprimă anumite proteine pot fi deosebit de susceptibile de a beneficia de terapii mono și combinate cu VitC. Acest lucru este valabil și pentru tumorile care prezintă mutații KRAS, de exemplu, care sunt în general dificil de tratat, fiind rezistente la terapia anti-EGFR țintită, printre altele. În acest sens, se așteaptă ca un impuls suplimentar pentru implementarea unei doze mari de VitC în îngrijirea cancerului să apară dintr-o inițiativă a programului de caritate Stand Up to Cancer (SU2C) – Asociația Americană pentru Cercetarea Cancerului, care strânge bani pentru cancerul translațional. cercetare prin campanii ample de conștientizare a mass-media.73 ]. În mod important, sunt planificate secvențierea genomului și profilarea expresiei ARN a tumorilor colectate în acest studiu de fază II, într-o încercare de a transpune în continuare perspectivele mecaniciste preclinice asupra acțiunii VitC în cadrul clinic. S-a demonstrat că VitC ucide selectiv celulele cancerului colorectal mutant KRAS și BRAF prin țintirea GAPDH [ 32 ], ceea ce poate explica, de asemenea, de ce VitC se dovedește a fi deosebit de promițător în tratamentul cancerului pancreatic, unde peste 90% dintre cazuri poartă mutații KRAS. [ 260 ] și MM, unde genele familiei RAS prezintă, de asemenea, cele mai frecvente mutații [ 113 ]]. În plus, tumorile care prezintă o mutație TET2 sau IDH-1 pot fi deosebit de sensibile la tratamentul cu VitC și acest lucru este valabil și pentru tipurile de cancer care au concentrații mari de fier labil, datorită exprimării scăzute a Ferroportinei 1 (Fpn1), de exemplu. Foarte important, mutațiile IDH-1/2 reprezintă o strategie importantă împotriva cancerului pentru tipurile de cancer greu de tratat, aceste mutații apărând în ~ 70–80% din glioamele de grad inferior și în majoritatea glioblastoamelor secundare și în până la 20% a pacienților cu LMA [ 261 , 262 ]. În ceea ce privește TET2, mutațiile acestei gene sunt observate în diferite afecțiuni mieloide maligne și sunt legate de prognosticul AML. 263 ].]. În plus, VitC în doze mari are, de asemenea, un efect mai mare asupra tumorilor cu deficit de reparare a nepotrivirii (MMR) decât asupra celor competente în MMR, sugerând că efectul antitumoral al VitC este îmbunătățit în tumorile care adăpostesc sarcini crescute mutaționale/neoantigene [ 91 ]. În plus, sulindac și VitC ar putea fi o nouă strategie terapeutică anti-cancer pentru cancerele de colon de tip sălbatic p53, deoarece acest lucru provoacă apoptoza într-o manieră dependentă de p53 [ 118 ]. În cele din urmă, utilizarea unei doze mari de VitC în terapia cu puncte de control imun poate aduce beneficii unei game largi de pacienți cu cancer, în special a celor care au o expresie scăzută a PD-1/PDL-1 [ 90 ].
O necesitate absolută în încercarea de a face VitC în doze mari disponibile mai pe scară largă pentru pacienții cu cancer este efectuarea de studii clinice randomizate de fază III pe grupuri mari de pacienți (de obicei peste 300), cu scopul de a evalua eficacitatea VitC (combinații) comparativ cu la tratamentul actual „standard de aur” pentru un anumit tip de cancer. Datorită naturii lor costisitoare și consumatoare de timp, nu au fost finalizate astfel de teste pentru VitC până în prezent. Cu toate acestea, pe baza rezultatelor promițătoare ale studiilor clinice preclinice și de fază incipientă în cadrul cancerului colorectal [ 12 , 13 , 32 , 151], un studiu chinezesc de fază III care urmărește să evalueze eficacitatea combinării cu doze mari de VitC IV (1,5 g/kg) cu FOLOX +/− bevacizumab versus tratamentul cu FOLFOX +/− bevacizumab în monoterapie ca terapie de primă linie la pacienții cu recurente sau avansate. cancerul colorectal este în curs de desfășurare ( ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02969681 , TabelTabelul 3,3, statutul de recrutare neclar). În legătură cu aceasta, un alt studiu chinezesc de fază III evaluează în prezent această combinație în mod specific la pacienții cu cancer colorectal metastatic peritoneal cu expresie ridicată a GLUT3 [ 131 ] (Tabel(Tabelul 33).
Din punct de vedere practic, experiențele din studiile clinice și rapoartele de caz au arătat că, deși evenimentele adverse sunt rare, câteva aspecte ar trebui luate în considerare înainte de administrarea dozelor mari de IVC. În timp ce unele efecte secundare, cum ar fi scăderea nivelurilor de potasiu (hipokaliemie) de către VitC, pot fi atenuate prin suplimentarea formulei, anumite condiții trebuie monitorizate îndeaproape și pot fi contraindicative pentru tratamentul IVC. De exemplu, la pacienții cu insuficiență renală, IVC cu doze mari poate duce la formarea de pietre la rinichi sau nefropatie acută cu oxalat [ 65 , 264 ], în timp ce deficitul de glucoză-6-fosfat dehidrogenază (G6PD) a fost asociat cu cazuri de anemie hemolitică. [ 66 , 265] după doze mari de IVC, ceea ce sugerează că ambele afecțiuni trebuie testate înainte de administrarea unei doze mari de IVC.
În ceea ce privește regimul optim de administrare a IVC, dovezile prezentate în această revizuire sugerează că 1) efectele anticancer pot fi obținute numai atunci când VitC este administrat intravenos, 2) doza de IVC trebuie să fie suficient de mare pentru a genera concentrații milimolare de VitC în plasma [ 12 , 13 ]. Dozele eficiente recomandate variază de la 1,5 g/kg [ 12 , 151 ] la 1,9–2,2 g/kg [ 13 ] în studiile de monoterapie IVC, în timp ce terapiile combinate cu IVC au indicat 75 g [ 110 , 155 ] la 87,5 g [ 16 , 129 ].] doza întregului corp să fie suficientă. În plus, 3) aceste doze de IVC trebuie administrate de cel puțin două ori pe săptămână. Aproape toate studiile clinice care prezintă sugestii de eficacitate și alte rezultate clinice favorabile, au fost administrate IVC de 2-3 ori pe săptămână, timp de cel puțin 8 săptămâni [ 63 , 82 , 153 , 156 , 157 ].
În concluzie, se acumulează un număr mare de dovezi care sugerează că VitC, atunci când este administrat intravenos și în doze mari, are proprietăți puternice citotoxice selective împotriva cancerului, sensibilizante la terapia cancerului și reducând toxicitatea.
Prin urmare, VitC în doze mari are potențialul de a extinde gama terapeutică de radio-, chimio- și terapii țintite, precum și eficacitatea acestora. În plus, o mare varietate de pacienți cu cancer pot beneficia de sfera terapeutică extinsă a inhibitorilor punctelor de control imun prin doze mari de VitC. În ciuda acestui fapt, acumularea scăzută rămâne să împiedice examinarea clinică ulterioară, cel mai adesea deoarece combinația de medicamente în cauză nu mai este standard de îngrijire în timp ce studiul este în desfășurare. Important este că acesta este cazul, chiar dacă evaluarea acestor combinații poate fi încă foarte relevantă din punct de vedere clinic. Din fericire, studiile clinice viitoare care combină doze mari de VitC cu imunoterapia ar putea să nu se confrunte cu această problemă, având în vedere interesul ridicat actual pentru această modalitate de tratament și necesitatea depășirii limitărilor actuale.
Având în vedere modul în care implementarea unei doze mari de VitC poate fi o descoperire în tratamentul pacienților cu cancer cu prognostic prost și cu puține opțiuni de tratament disponibile, este corect să concluzionăm că o examinare clinică ulterioară a acestei modalități de tratament promițătoare și netoxice a cancerului nu este doar garantat, dar este de fapt foarte necesar.
Padayatty S, Levine M. Vitamina C: cunoscutul și necunoscutul și bucăți de aur. Dis. orală. 2016; 22 (6):463–493. doi: 10.1111/odi.12446. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2.
Ngo B, Van Riper JM, Cantley LC, Yun J. Targeting cancer vulnerabilities with high-doze vitamin C. Nat Rev Cancer. 2019; 19 (5):271–282. doi: 10.1038/s41568-019-0135-7. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3.
Lee Chong T, Ahearn EL, Cimmino L. Reprogramarea epigenomului cu vitamina C. Front Cell Dev Biol. 2019; 7 :128. doi: 10.3389/fcell.2019.00128. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4.
Fletcher SC, Coleman ML. Oxigenaze umane dependente de 2-oxoglutarat: senzori de nutrienți, respondenți la stres și mediatori ai bolii. Biochem Soc Trans. 2020; 48 (5):1843–1858. doi: 10.1042/BST20190333. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5.
Ang A, Pullar JM, Currie MJ, Vissers MCM. Vitamina C și celulele imune funcționează în inflamație și cancer. Biochem Soc Trans. 2018; 46 (5):1147–1159. doi: 10.1042/BST20180169. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6.
Cameron E, Campbell A. Tratamentul ortomolecular al cancerului II. Studiu clinic cu suplimente de acid ascorbic în doze mari în cancerul uman avansat. Chem Biol Interact. 1974; 9 (4):285–315. doi: 10.1016/0009-2797(74)90019-2. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7.
Cameron E, Pauling L. Ascorbat suplimentar în tratamentul de susținere al cancerului: prelungirea timpilor de supraviețuire în cancerul uman terminal. Proc Natl Acad Sci. 1976; 73 (10):3685–3689. doi: 10.1073/pnas.73.10.3685. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8.
Cameron E, Pauling L. Ascorbat suplimentar în tratamentul de susținere al cancerului: reevaluarea prelungirii timpilor de supraviețuire în cancerul uman terminal. Proc Natl Acad Sci. 1978; 75 (9):4538–4542. doi: 10.1073/pnas.75.9.4538. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9.
Creagan ET, Moertel CG, O’Fallon JR, Schutt AJ, O’Connell MJ, Rubin J, et al. Eșecul terapiei cu doze mari de vitamina C (acid ascorbic) de a beneficia de pacienții cu cancer avansat. N Engl J Med. 1979; 301 (13):687–690. doi: 10.1056/NEJM197909273011303. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10.
Moertel CG, Fleming TR, Creagan ET, Rubin J, O’Connell MJ, Ames MM. Doze mari de vitamina C față de placebo în tratamentul pacienților cu cancer avansat care nu au avut nicio chimioterapie anterioară. N Engl J Med. 1985; 312 (3):137–141. doi: 10.1056/NEJM198501173120301. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11.
Padayatty SJ, Sun H, Wang Y, Riordan HD, Hewitt SM, Katz A, et al. Farmacocinetica vitaminei C: implicații pentru utilizarea orală și intravenoasă. Ann Intern Med. 2004; 140 (7): 533. doi: 10.7326/0003-4819-140-7-200404060-00010. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12.
Hoffer LJ, Levine M, Assouline S, Melnychuk D, Padayatty SJ, Rosadiuk K și colab. Studiu clinic de fază I cu acid ascorbic iv în afecțiunile maligne avansate. Ann Oncol. 2008; 19 (11):1969–1974. doi: 10.1093/annonc/mdn377. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13.
Stephenson CM, Levin RD, Spector T, Lis CG. Studiu clinic de fază I pentru a evalua siguranța, tolerabilitatea și farmacocinetica acidului ascorbic intravenos în doze mari la pacienții cu cancer avansat. Cancer Chemother Pharmacol. 2013; 72 (1):139–146. doi: 10.1007/s00280-013-2179-9. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14.
Polireddy K, Dong R, Reed G, Yu J, Chen P, Williamson S și colab. Ascorbatul parenteral în doză mare a inhibat creșterea și metastaza cancerului pancreatic: mecanisme și un studiu de fază I/IIa. Sci Rep. 2017; 7 (1): 17188. doi: 10.1038/s41598-017-17568-8. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15.
Chen Q, Espey MG, Sun AY, Pooput C, Kirk KL, Krishna MC și colab. Dozele farmacologice de ascorbat acționează ca un prooxidant și scad creșterea xenogrefelor tumorale agresive la șoareci. Proc Natl Acad Sci. 2008; 105 (32):11105–11109. doi: 10.1073/pnas.0804226105. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16.
Schoenfeld JD, Sibenaller ZA, Mapuskar KA, Wagner BA, Cramer-Morales KL, Furqan M, et al. Perturbarea mediată de O 2 ·- și H 2 O 2 a metabolismului Fe determină susceptibilitatea diferențială a celulelor canceroase NSCLC și GBM la ascorbat farmacologic. Celula canceroasă. 2017; 31 (4):487–500.e8. doi: 10.1016/j.ccell.2017.02.018. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17.
Takahashi H, Mizuno H, Yanagisawa A. Vitamina C intravenoasă în doze mari îmbunătățește calitatea vieții la pacienții cu cancer. Universul Pers Med. 2012; 1 (1):49–53. doi: 10.1016/j.pmu.2012.05.008. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18.
Vollbracht C, Schneider B, Leendert V, Weiss G, Auerbach L, Beuth J. Administrarea intravenoasă a vitaminei C îmbunătățește calitatea vieții la pacienții cu cancer de sân în timpul chimio-/radioterapiei și îngrijirii ulterioare: rezultatele unui studiu de cohortă epidemiologic retrospectiv, multicentric în Germania. In Vivo. 2011; 25 (6):983–990. [ PubMed ] [ Google Scholar ]19.
Yeom CH, Jung GC, Song KJ. Modificări ale calității vieții pacienților cu cancer în stadiu terminal după administrarea de doze mari de vitamina C. J Korean Med Sci. 2007; 22 (1):7. doi: 10.3346/jkms.2007.22.1.7. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20.
Agathocleous M, Meacham CE, Burgess RJ, Piskounova E, Zhao Z, Crane GM și colab. Ascorbatul reglează funcția celulelor stem hematopoietice și leuceemogeneza. Natură. 2017; 549 (7673):476–481. doi: 10.1038/nature23876. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21.
Bonilla-Porras AR, Jimenez-Del-Rio M, Velez-Pardo C. Vitamina K3 și vitamina C singure sau în combinație au indus apoptoza în celulele leucemice printr-un mecanism similar de semnalizare a stresului oxidativ. Cancer Cell Int. 2011; 11 (1):19. doi: 10.1186/1475-2867-11-19. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22.
Cimmino L, Dolgalev I, Wang Y, Yoshimi A, Martin GH, Wang J și colab. Restaurarea blocurilor funcționale TET2 auto-reînnoirea aberantă și progresia leucemiei. Celulă. 2017; 170 (6):1079–1095.e20. doi: 10.1016/j.cell.2017.07.032. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23.
Iamsawat S, Tian L, Daenthanasanmak A, Wu Y, Nguyen HD, Bastian D și colab. Vitamina C stabilizează CD81 iTreg și le sporește potențialul terapeutic în controlul GVHD murin și recidiva leucemiei. Sânge Adv. 2019; 3 (24):4187–4201. doi: 10.1182/bloodadvances.2019000531. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24.
Mingay M, Chaturvedi A, Bilenky M, Cao Q, Jackson L, Hui T și colab. Remodelarea epigenomică indusă de vitamina C în leucemia mieloidă acută mutantă IDH1. leucemie. 2018; 32 (1):11–20. doi: 10.1038/leu.2017.171. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25.
Aguilera O, Muñoz-Sagastibelza M, Torrejón B, Borrero-Palacios A, del Puerto-Nevado L, Martínez-Useros J, et al. Vitamina C decuplează comutatorul metabolic Warburg în cancerul de colon mutant KRAS. Oncotarget. 2016; 7 (30):47954–47965. doi: 10.18632/oncotarget.10087. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26.
Brandt KE, Falls KC, Schoenfeld JD, Rodman SN, Gu Z, Zhan F și colab. Creșterea fierului intracelular cu ajutorul zaharozei de fier crește toxicitatea ascorbatului farmacologic în celulele canceroase de colon. Redox Biol. 2018; 14 (iulie 2017): 82–87. doi: 10.1016/j.redox.2017.08.017. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27.
Cenigaonandia-Campillo A, Serna-Blasco R, Gómez-Ocabo L, Solanes-Casado S, Baños-Herraiz N, Del Puerto-Nevado L, et al. Vitamina C activează piruvat dehidrogenaza (PDH) care vizează ciclul acidului tricarboxilic mitocondrial (TCA) în cancerul de colon hipoxic mutant KRAS. Teranostice. 2021; 11 (8):3595–3606. doi: 10.7150/thno.51265. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28.
Mamede AC, Pires AS, Abrantes AM, Tavares SD, Gonçalves AC, Casalta-Lopes JE, et al. Citotoxicitatea acidului ascorbic într-o linie celulară de adenocarcinom colorectal uman (WiDr): studii in vitro și in vivo. Nutr Cancer. 2012; 64 (7):1049–1057. doi: 10.1080/01635581.2012.713539. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29.
Nakanishi K, Hiramoto K, Ooi K. Vitamina C în doze mari își exercită efectele anticancerigene într-un model Xenogrefă de cancer de colon prin suprimarea angiogenezei. Biol Pharm Bull. 2021; 44 (6):884–887. doi: 10.1248/bpb.b21-00089. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30.
Pires AS, Marques CR, Encarnação JC, Abrantes AM, Mamede AC, Laranjo M și colab. Acid ascorbic și cancer de colon: un stimul oxidativ al morții celulare în funcție de profilul celular. Eur J Cell Biol. 2016; 95 (6–7):208–218. doi: 10.1016/j.ejcb.2016.04.001. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31.
Wang G, Yin T, Wang Y. Evaluarea in vitro și in vivo a vitaminei C în doze mari împotriva tumorilor murine. Exp Ther Med. 2016; 12 (5):3058–3062. doi: 10.3892/etm.2016.3707. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]32.
Yun J, Mullarky E, Lu C, Bosch KN, Kavalier A, Rivera K, et al. Vitamina C ucide selectiv celulele mutante de cancer colorectal KRAS și BRAF prin țintirea GAPDH. Știință (80- ) 2015; 350 (6266):1391–1396. doi: 10.1126/science.aaa5004. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33.
Nakanishi K, Hiramoto K, Sato EF, Ooi K. Administrarea în doze mari de vitamina C inhibă invazia și proliferarea celulelor melanomului la ovarul de șoarece. Biol Pharm Bull. 2021; 44 (1):75–81. doi: 10.1248/bpb.b20-00637. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]34.
Chen XY, Chen Y, Qu CJ, Pan ZH, Qin Y, Zhang X și colab. Vitamina C induce apoptoza celulelor melanomului uman A375 prin căile mitocondriale mediate de Bax și Bcl-2. Oncol Lett. 2019; 18 (4):3880–3886. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]35.
Kang JS, Cho D, Kim YI, Hahm E, Yang Y, Kim D și colab. Acidul L-ascorbic (vitamina C) induce apoptoza celulelor melanomului murin B16 printr-o cale independentă de caspază-8. Cancer Immunol Immunother. 2003; 52 (11):693–698. doi: 10.1007/s00262-003-0407-6. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]36.
Mustafi S, Sant DW, Liu ZJ, Wang G. Ascorbatul induce apoptoza în celulele melanomului prin suprimarea expresiei Clusterinului. Sci Rep. 2017; 7 (1): 3671. doi: 10.1038/s41598-017-03893-5. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]37.
Serrano OK, Parrow NL, Violet PC, Yang J, Zornjak J, Basseville A, et al. Efectul antitumoral al ascorbatului farmacologic în modelul de melanom murin B16. Free Radic Biol Med. 2015; 87 :193–203. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2015.06.032. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]38.
Du J, Martin SM, Levine M, Wagner BA, Buettner GR, Wang S, et al. Mecanisme de citotoxicitate indusă de ascorbat în cancerul pancreatic. Clin Cancer Res. 2010; 16 (2):509–520. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-09-1713. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]39.
Pollard HB, Levine MA, Eidelman O, Pollard M. Acidul ascorbic farmacologic suprimă creșterea tumorală singenică și metastazele în cancerul de prostată refractar la hormoni. In Vivo. 2010; 24 (3):249–255. [ PubMed ] [ Google Scholar ]40.
Li Z, He P, Luo G, Shi X, Yuan G, Zhang B și colab. Creșterea pH-ului micromediului tumoral îmbunătățește efectul citotoxic al acidului ascorbic farmacologic în celulele cancerului de prostată rezistente la castrare. Front Pharmacol. 2020; 11 :570939. doi: 10.3389/fphar.2020.570939. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]41.
Chen P, Yu J, Chalmers B, Drisko J, Yang J, Li B și colab. Ascorbatul farmacologic induce citotoxicitate în celulele cancerului de prostată prin epuizarea ATP și inducerea autofagiei. Medicamente anti-cancer. 2012; 23 (4):437–444. doi: 10.1097/CAD.0b013e32834fd01f. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]42.
Ramezankhani B, Taha MF, Javeri A. Vitamina C contracarează reprogramarea indusă de miR-302/367 a celulelor canceroase de sân umane și le restabilește capacitatea invazivă și proliferativă. J Cell Physiol. 2019; 234 (3):2672–2682. doi: 10.1002/jcp.27081. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]43.
Xu Y, Guo X, Wang G, Zhou C. Vitamina C inhibă metastaza tumorilor peritoneale prin prevenirea formării sferoidelor în modelul de cancer peritoneal epitelial murin ID8. Front Pharmacol. 2020; 11 :645. doi: 10.3389/fphar.2020.00645. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]44.
Gregoraszczuk EL, Zajda K, Tekla J, Respekta N, Zdybał P, Such A. Suplimentarea cu vitamina C nu a avut efecte secundare în non-cancer, dar a avut proprietăți anticanceroase în celulele canceroase ovariane. Int J Vitam Nutr Res. 2020; 3 :1–11. [ PubMed ] [ Google Scholar ]45.
Lv H, Wang C, Fang T, Li T, Lv G, Han Q și colab. Vitamina C ucide de preferință celulele stem canceroase din carcinomul hepatocelular prin SVCT-2. npj Precis Oncol. 2018; 2 (1):1. doi: 10.1038/s41698-017-0044-8. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]46.
Alyoussef A, Al-Gayyar MMH. Activitatea citotoxică și hepatoprotectoare parțială a ascorbatului de sodiu împotriva carcinomului hepatocelular prin inhibarea sulfatazei-2 in vivo și in vitro. Biomed Pharmacother. 2018; 103 :362–372. doi: 10.1016/j.biopha.2018.04.060. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]47.
Volta V, Ranzato E, Martinotti S, Gallo S, Russo MV, Mutti L, et al. Demonstrarea preclinica a combinației de nutrienți activi sinergie/medicament (ȘI) ca tratament potențial pentru mezoteliom pleural malign. McCormick DL, editor. Plus unu. 2013; 8 (3):e58051. doi: 10.1371/journal.pone.0058051. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]48.
Ranzato E, Biffo S, Burlando B. Selective Ascorbate toxicity in malign mesotheliom. Am J Respir Cell Mol Biol. 2011; 44 (1):108–117. doi: 10.1165/rcmb.2009-0340OC. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]49.
Su X, Shen Z, Yang Q, Sui F, Pu J, Ma J și colab. Vitamina C ucide celulele canceroase tiroidiene prin inhibarea dependentă de ROS a căilor MAPK/ERK și PI3K/AKT prin mecanisme distincte. Teranostice. 2019; 9 (15):4461–4473. doi: 10.7150/thno.35219. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]50.
Tronci L, Serreli G, Piras C, Frau DV, Dettori T, Deiana M, et al. Citotoxicitatea vitaminei C și efectele sale în homeostazia redox și metabolismul energetic în liniile celulare de carcinom tiroidian papilar. Antioxidanți. 2021; 10 (5): 809. doi: 10.3390/antiox10050809. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]51.
Zhou J, Chen C, Chen X, Fei Y, Jiang L, Wang G. Vitamina C promovează apoptoza și stoparea ciclului celular în carcinomul bucal cu celule scuamoase. Front Oncol. 2020; 10 :976. doi: 10.3389/fonc.2020.00976. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]52.
Deubzer B, Mayer F, Kuçi Z, Niewisch M, Merkel G, Handgretinger R, et al. Citotoxicitatea mediată de H 2 O 2 a concentrațiilor farmacologice de ascorbat la celulele neuroblastomului: rolul potențial al lactatului și feritinei. Cell Physiol Biochim. 2010; 25 (6):767–774. doi: 10.1159/000315098. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]53.
Castro M, Carson G, McConnell M, Herst P. Doza mare de ascorbat provoacă atât stres genotoxic, cât și metabolic în celulele Gliom. Antioxidanți. 2017; 6 (3):58. doi: 10.3390/antiox6030058. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]54.
Gokturk D, Kelebek H, Ceylan S, Yilmaz DM. Efectul acidului ascorbic asupra citotoxicității mediate de Etoposide și Temozolomid în cultura de celule de glioblastom: un studiu molecular. Turk Neurochirurgie. 2018; 28 (1):13–18. [ PubMed ] [ Google Scholar ]55.
Campbell EJ, Dachs GU. Limitările actuale ale modelelor murine în oncologie pentru cercetarea Ascorbatului. Front Oncol. 2014; 4 :282. doi: 10.3389/fonc.2014.00282. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]56.
Campbell EJ, Vissers MCM, Wohlrab C, Hicks KO, Strother RM, Bozonet SM, et al. Proprietăți farmacocinetice și anti-cancer ale ascorbatului în doze mari în tumorile solide ale șoarecilor dependenți de ascorbat. Free Radic Biol Med. 2016; 99 :451–462. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2016.08.027. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]57.
Chen P, Stone J, Sullivan G, Drisko JA, Chen Q. Efectul anti-cancer al ascorbatului farmacologic și interacțiunea acestuia cu glutationul parenteral suplimentar în modelele de cancer preclinice. Free Radic Biol Med. 2011; 51 (3):681–687. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2011.05.031. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]58.
Taper HS, Jamison JM, Gilloteaux J, Summers JL, Calderon PB. Inhibarea dezvoltării metastazelor prin combinația alimentară de vitamina C:K 3. Life Sci. 2004; 75 (8):955–967. doi: 10.1016/j.lfs.2004.02.011. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]59.
Chen MF, Yang CM, Su CM, Liao JW, Hu ML. Efectul inhibitor al vitaminei C în combinație cu vitamina K3 asupra creșterii tumorii și metastazei carcinomului pulmonar Lewis xenogrefat la șoarecii C57BL/6. Nutr Cancer. 2011; 63 (7):1036–1043. doi: 10.1080/01635581.2011.597537. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]60.
Zeng LH, Wang QM, Feng LY, Ke YD, Xu QZ, Wei AY și colab. Dozele mari de vitamina C suprimă invazia și metastaza celulelor canceroase de sân prin inhibarea tranziției epitelial-mezenchimatoase. Onco vizează acolo. 2019; 12 :7405–7413. doi: 10.2147/OTT.S222702. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]61.
O’Leary BR, Alexander MS, Du J, Moose DL, Henry MD, Cullen JJ. Ascorbatul farmacologic inhibă metastazele cancerului pancreatic printr-un mecanism mediat de peroxid. Sci Rep. 2020; 10 (1): 17649. doi: 10.1038/s41598-020-74806-2. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]62.
Yeom CH, Lee G, Park JH, Yu J, Park S, Yi SY, et al. Administrarea în doze mari de acid ascorbic inhibă creșterea tumorii la șoarecii BALB/C implantați cu celule canceroase sarcom 180 prin restricția angiogenezei. J Transl Med. 2009; 7 (1):1–9. doi: 10.1186/1479-5876-7-70. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]63.
Ma Y, Chapman J, Levine M, Polireddy K, Drisko J, Chen Q. High-Dose Parenteral Ascorbat Enhanced Chemosensitivity of Ovarian Cancer and Reduced Toxicity of Chemotherapy. Sci Transl Med. 2014; 6 (222): 222ra18. doi: 10.1126/scitranslmed.3007154. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]64.
Su X, Li P, Han B, Jia H, Liang Q, Wang H și colab. Vitamina C sensibilizează cancerul tiroidian BRAFV600E la PLX4032 prin inhibarea activării feedback-ului semnalului MAPK/ERK de către PLX4032. J Exp Clin Cancer Res. 2021; 40 (1):34. doi: 10.1186/s13046-021-01831-y. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]65.
Riordan HD, Casciari JJ, González MJ, Riordan NH, Miranda-Massari JR, Taylor P, et al. Un studiu clinic pilot al ascorbatului intravenos continuu la pacienții cu cancer terminal. PR Health Sci J. 2005; 24 (4):269–276. [ PubMed ] [ Google Scholar ]66.
Nielsen TK, Højgaard M, Andersen JT, Jørgensen NR, Zerahn B, Kristensen B și colab. Perfuzie săptămânală de acid ascorbic la pacienții cu cancer de prostată rezistenți la castrare: un studiu de fază II cu un singur braț. Transl Androl Urol. 2017; 6 (3):517–528. doi: 10.21037/tau.2017.04.42. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]67.
Drisko JA, Chapman J, Hunter VJ. Utilizarea antioxidanților cu chimioterapie de primă linie în două cazuri de cancer ovarian. J Am Coll Nutr. 2003; 22 (2):118–123. doi: 10.1080/07315724.2003.10719284. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]68.
Drisko JA, Serrano OK, Spruce LR, Chen Q, Levine M. Treatment of pancreatic cancer with intravenous vitamin C. Anti-Cancer Drugs. 2018; 29 (4):373–379. doi: 10.1097/CAD.0000000000000603. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]69.
González MJ, Berdiel MJ, Miranda-Massari JR, López D, Duconge J, Rodriguez JL și colab. Doze mari de vitamina c intravenoasă și cancer pancreatic metastatic: două cazuri. Integr Cancer Sci Ther. 2016; 3 (6):1–2. [ Google Scholar ]70.
Padayatty SJ. Vitamina C administrată intravenos ca terapie împotriva cancerului: trei cazuri. Can Med Assoc J. 2006; 174 (7):937–942. doi: 10.1503/cmaj.050346. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]71.
Riordan HD, Riordan NH, Jackson JA, Casciari JJ, Hunninghake R, González MJ și colab. Vitamina C intravenoasă ca agent de chimioterapie: un raport asupra cazurilor clinice. PR Health Sci J. 2004; 23 (2):115–118. [ PubMed ] [ Google Scholar ]72.
Seo MS, Kim JK, Shim JY. Dozele mari de vitamina C promovează regresia metastazelor pulmonare multiple care provin din carcinomul hepatocelular. Yonsei Med J. 2015; 56 (5):1449. doi: 10.3349/ymj.2015.56.5.1449. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]73. Identificator
ClinicalTrials.gov : NCT03146962. Perfuzie intravenoasă în doză mare de vitamina C la pacienții cu tumori maligne ale tumorilor solide rezecabile sau metastatice.74. Identificator
ClinicalTrials.gov : NCT04046094. Vitamina C intravenoasă (IV) cu chimioterapie pentru pacienții cu cancer de vezică urinară neeligibili cu cisplatină.75. Identificator
ClinicalTrials.gov : NCT03682029. Epigenetica, vitamina C și formarea anormală de celule sanguine – Vitamina C la pacienții cu afecțiuni mieloide cu risc scăzut (EVITA).76. Identificator
ClinicalTrials.gov : NCT03613727. Utilizarea terapeutică a vitaminei C intravenoase la primitorii de transplant de celule stem alogene.77. Identificator
ClinicalTrials.gov : NCT03964688. Efectul vitaminei C în transplanturile autologe de celule stem (VICAST).78.
Mastrangelo D, Massai L, Lo Coco F, Noguera NI, Borgia L, Fioritoni G, et al. Efectele citotoxice ale concentrațiilor mari de ascorbat de sodiu asupra liniilor celulare mieloide umane. Ann Hematol. 2015; 94 (11):1807–1816. doi: 10.1007/s00277-015-2464-2. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]79.
Carr AC, McCall C. Rolul vitaminei C în tratamentul durerii: noi perspective. J Transl Med. 2017; 15 (1):77. doi: 10.1186/s12967-017-1179-7. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]80.
Günes-Bayir A, Kiziltan HS. Aplicarea paliativă a vitaminei C la pacienții cu metastaze osoase rezistente la radioterapie: un studiu retrospectiv. Nutr Cancer. 2015; 67 (6):921–925. doi: 10.1080/01635581.2015.1055366. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]81.
Klimant E, Wright H, Rubin D, Seely D, Markman M. Vitamina C intravenoasă în îngrijirea de susținere a pacienților cu cancer: o revizuire și o abordare rațională. Curr Oncol. 2018; 25 (2):139–148. doi: 10.3747/co.25.3790. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]82.
Welsh JL, Wagner BA, van’t Erve TJ, Zehr PS, Berg DJ, Halfdanarson TR, et al. Ascorbat farmacologic cu gemcitabină pentru controlul cancerului pancreatic metastatic și ganglionar pozitiv (PACMAN): rezultate dintr-un studiu clinic de fază I. Cancer Chemother Pharmacol. 2013; 71 (3):765–775. doi: 10.1007/s00280-013-2070-8. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]83.
Hoffer LJ, Robitaille L, Zakarian R, Melnychuk D, Kavan P, Agulnik J, et al. Vitamina C intravenoasă în doză mare combinată cu chimioterapie citotoxică la pacienții cu cancer avansat: un studiu clinic de fază I-II. Hills RK, editor. Plus unu. 2015; 10 (4):e0120228. doi: 10.1371/journal.pone.0120228. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]84.
Carr AC, Spencer E, Das A, Meijer N, Lauren C, Macpherson S, et al. Pacienții supuși chimioterapiei mieloablative și transplant de celule stem hematopoietice prezintă un statut de vitamina C epuizat în asociere cu neutropenia febrilă. Nutrienți. 2020; 12 (6):1–9. doi: 10.3390/nu12061879. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]85.
Mayland CR, Bennett MI, Allan K. Vitamina C deficiency in cancer patients. Palliat Med. 2005; 19 (1):17–20. doi: 10.1191/0269216305pm970oa. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]86.
Mansoor F, Kumar S, Rai P, Anees F, Kaur N, Devi A, et al. Impactul administrării intravenoase de vitamina C în reducerea severității simptomelor la pacienții cu cancer de sân în timpul tratamentului. Cureus. 2021; 13 (5):e14867. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]87.
Dayer D, Tabandeh MR, Kazemi M. Efectul radiosensibilizant al concentrației farmacologice de acid ascorbic asupra celulelor canceroase pancreatice umane. Agenți anticancer Med Chem. 2020; 20 (16):1927–1932. doi: 10.2174/1871520620666200612144124. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]88.
Pires AS, Marques CR, Encarnação JC, Abrantes AM, Marques IA, Laranjo M și colab. Acidul ascorbic chemosensibilizează celulele cancerului colorectal și inhibă sinergic creșterea tumorii. Front Physiol. 2018; 9 :911. doi: 10.3389/fphys.2018.00911. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]89.
O’Leary BR, Houwen FK, Johnson CL, Allen BG, Mezhir JJ, Berg DJ și colab. Ascorbat farmacologic ca adjuvant pentru îmbunătățirea răspunsurilor radio-chimioterapiei în adenocarcinomul gastric. Radiat Res. 2018; 189 (5):456. doi: 10.1667/RR14978.1. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]90.
Luchtel RA, Bhagat T, Pradhan K, Jacobs WR, Levine M, Verma A, et al. Acidul ascorbic în doză mare face sinergie cu anti-PD1 într-un model de șoarece cu limfom. Proc Natl Acad Sci. 2020; 117 (3):1666–1677. doi: 10.1073/pnas.1908158117. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]91.
Magrì A, Germano G, Lorenzato A, Lamba S, Chilà R, Montone M, et al. Dozele mari de vitamina C îmbunătățesc imunoterapia împotriva cancerului. Sci Transl Med. 2020; 12 (532):eaay8707. doi: 10.1126/scitranslmed.aay8707. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]92.
Tian W, Wang Z, Tang N, Li J, Liu Y, Chu WF și colab. Acidul ascorbic sensibilizează carcinomul colorectal la citotoxicitatea trioxidului de arsen prin promovarea apoptozei dependente de speciile reactive de oxigen și a piroptozei. Front Pharmacol. 2020; 21:11 . [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]93.
Wu X, Park M, Sarbassova DA, Ying H, Lee MG, Bhattacharya R, et al. O acțiune dependentă de chiralitate a vitaminei C în suprimarea creșterii tumorii mutante din sarcomul de șobolan Kirsten prin combinația oxidativă: rațiunea terapeutică a cancerului. Int J Cancer. 2020; 146 (10):2822–2828. doi: 10.1002/ijc.32658. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]94.
Noguera NI, Pelosi E, Angelini DF, Piredda ML, Guerrera G, Piras E, et al. Ascorbatul în doze mari și trioxidul de arsen ucid selectiv leucemia mieloidă acută și blaturile de leucemie acută promielocitară in vitro. Oncotarget. 2017; 8 (20):32550–32565. doi: 10.18632/oncotarget.15925. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]95.
Biswas S, Zhao X, Mone AP, Mo X, Vargo M, Jarjoura D și colab. Trioxidul de arsen și acidul ascorbic demonstrează activitate promițătoare împotriva celulelor primare de LLC umane in vitro. Leuk Res. 2010; 34 (7):925–931. doi: 10.1016/j.leukres.2010.01.020. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]96.
Vineetha RC, Hariharan S, Jaleel A, Chandran M, Nair RH. Acidul L-ascorbic și α-Tocoferol declanșează sinergic inducerea apoptozei efecte antileucemice ale trioxidului de arsen prin stresul oxidativ în celulele umane de leucemie promielocitară acută. Front Oncol. 2020; 10:65 . doi: 10.3389/fonc.2020.00065. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]97.
Hatem E, Azzi S, El Banna N, He T, Heneman-Masurel A, Vernis L, et al. Auranofin/vitamina C: o combinație nouă de medicamente care vizează cancerul de sân triplu negativ. JNCI J Natl Cancer Inst. 2019; 111 (6):597–608. doi: 10.1093/jnci/djy149. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]98.
Gerecke C, Schumacher F, Edlich A, Wetzel A, Yealland G, Neubert LK, et al. Vitamina C promovează hidroximetilarea ADN-ului indusă de decitabină sau azacitidină și reactivarea ulterioară a supresoarelor tumorale CDKN1A cu tăcere epigenetic în celulele canceroase de colon. Oncotarget. 2018; 9 (67):32822–32840. doi: 10.18632/oncotarget.25999. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]99.
Jung SA, Lee DH, Moon JH, Hong SW, Shin JS, Hwang IY și colab. Acidul L-ascorbic poate anula rezistența la cetuximab dependentă de SVCT-2 mediată de KRAS mutant în celulele canceroase de colon umane. Free Radic Biol Med. 2016; 95 :200–208. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2016.03.009. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]100.
Ghavami G, Sardari S. Efectul sinergic al vitaminei C cu Cisplatin pentru inhibarea proliferării celulelor canceroase gastrice. Iran Biomed J. 2020; 24 (2):119–127. doi: 10.29252/ibj.24.2.119. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]101.
Leekha A, Gurjar BS, Tyagi A, Rizvi MA, Verma AK. Vitamina C în sinergie cu cisplatină induce moartea celulelor în celulele canceroase de col uterin prin modificarea ciclului redox și reglarea p53. J Cancer Res Clin Oncol. 2016; 142 (12):2503–2514. doi: 10.1007/s00432-016-2235-z. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]102.
Kleih M, Böpple K, Dong M, Gaißler A, Heine S, Olayioye MA și colab. Impactul direct al cisplatinei asupra mitocondriilor induce producția de ROS care dictează soarta celulelor canceroase ovariane. Moartea celulară Dis. 2019; 10 (11): 851. doi: 10.1038/s41419-019-2081-4. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]103.
Wu TM, Liu ST, Chen SY, Chen GS, Wu CC, Huang SM. Mecanisme și aplicații ale efectului anti-cancer al acidului ascorbic farmacologic în celulele canceroase de col uterin. Front Oncol. 2020; 10 :1483. doi: 10.3389/fonc.2020.01483. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]104.
Darwiche W, Gomila C, Ouled-Haddou H, Naudot M, Doualle C, Morel P, et al. Acidul ascorbic (vitamina C) sporește sinergic efectul terapeutic al terapiei țintite în leucemia limfocitară cronică. J Exp Clin Cancer Res. 2020; 39 (1): 228. doi: 10.1186/s13046-020-01738-0. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]105.
Zhao H, Zhu H, Huang J, Zhu Y, Hong M, Zhu H și colab. Sinergia vitaminei C cu decitabina activează TET2 în celulele leucemice și îmbunătățește semnificativ supraviețuirea globală la pacienții vârstnici cu leucemie mieloidă acută. Leuk Res. 2018; 66 :1–7. doi: 10.1016/j.leukres.2017.12.009. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]106.
De Francesco EM, Bonuccelli G, Maggiolini M, Sotgia F, Lisanti MP. Vitamina C și doxiciclină: o terapie combinată letală sintetică care vizează flexibilitatea metabolică în celulele stem canceroase (CSC) Oncotarget. 2017; 8 (40):67269–67286. doi: 10.18632/oncotarget.18428. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]107.
Fiorillo M, Tóth F, Sotgia F, Lisanti MP. Doxiciclină, azitromicină și vitamina C (DAV): o terapie combinată puternică pentru țintirea mitocondriilor și eradicarea celulelor stem canceroase (CSC) Aging (Albany NY) 2019; 11 (8):2202–2216. doi: 10.18632/aging.101905. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]108.
Lee SJ, Jeong JH, Lee IH, Lee J, Jung JH, Park HY și colab. Efectul vitaminei C în doze mari combinate cu tratamentul anticancer asupra celulelor canceroase de sân. Anticancer Res. 2019; 39 (2):751–758. doi: 10.21873/anticanres.13172. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]109.
Lee KE, Hahm E, Bae S, Kang JS, Lee WJ. Efectele îmbunătățite de inhibiție a tumorii ale terapiei combinate cu gefitinib și acid L-ascorbic în celulele cancerului pulmonar fără celule mici. Oncol Lett. 2017; 14 (1):276–282. doi: 10.3892/ol.2017.6109. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]110.
Alexander MS, Wilkes JG, Schroeder SR, Buettner GR, Wagner BA, Du J, et al. Ascorbatul farmacologic reduce toxicitatea tisulară normală indusă de radiații și crește radiosensibilizarea tumorii în cancerul pancreatic. Cancer Res. 2018; 78 (24):6838–6851. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-18-1680. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]111.
Schoenfeld JD, Sibenaller ZA, Mapuskar KA, Bradley MD, Wagner BA, Buettner GR, et al. Metalele active redox și H2O2 mediază eficacitatea crescută a ascorbatului farmacologic în combinație cu gemcitabină sau radiații în modelele de sarcom preclinic. Redox Biol. 2018; 14 :417–422. doi: 10.1016/j.redox.2017.09.012. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]112.
Lu YX, Wu QN, Chen D, Chen LZ, Wang ZX, Ren C și colab. Ascorbatul farmacologic suprimă creșterea celulelor canceroase gastrice cu supraexpresia GLUT1 și îmbunătățește eficacitatea Oxaliplatinei prin modularea redox. Teranostice. 2018; 8 (5):1312–1326. doi: 10.7150/thno.21745. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]113.
Xia J, Xu H, Zhang X, Allamargot C, Coleman KL, Nessler R și colab. Celulele tumorale de mielom multiplu sunt ucise selectiv de acid ascorbic dozat farmacologic. EBioMedicine. 2017; 18 :41–49. doi: 10.1016/j.ebiom.2017.02.011. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]114.
Di Tano M, Raucci F, Vernieri C, Caffa I, Buono R, Fanti M, et al. Efectul sinergic al dietei care imita postul și al vitaminei C împotriva cancerelor cu mutație KRAS. Nat Commun. 2020; 11 (1): 2332. doi: 10.1038/s41467-020-16243-3. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]115.
Rouleau L, Antony AN, Bisetto S, Newberg A, Doria C, Levine M, et al. Efectele sinergice ale ascorbatului și sorafenibului în carcinomul hepatocelular: noi perspective asupra citotoxicității ascorbatului. Free Radic Biol Med. 2016; 95 :308–322. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2016.03.031. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]117.
Zheng Z, Luo G, Shi X, Long Y, Shen W, Li Z și colab. Inhibitorul xc− sulfasalazina îmbunătățește efectul anti-cancer al vitaminei C farmacologice în celulele canceroase de prostată printr-un mecanism dependent de glutation. Cell Oncol. 2020; 43 (1):95–106. doi: 10.1007/s13402-019-00474-8. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]118.
Gong EY, Shin YJ, Hwang IY, Kim JH, Kim SM, Moon JH și colab. Tratamentul combinat cu vitamina C și sulindac induce sinergic apoptoza dependentă de p53 și ROS în celulele canceroase de colon umane. Toxicol Lett. 2016; 258 :126–133. doi: 10.1016/j.toxlet.2016.06.019. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]119.
Mustafi S, Camarena V, Volmar CH, Huff TC, Sant DW, Brothers SP, et al. Vitamina C sensibilizează melanomul la inhibitorii BET. Cancer Res. 2018; 78 (2):572–583. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-17-2040. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]120.
Sinha BK, van ‘t Erve TJ, Kumar A, Bortner CD, Motten AG, Mason RP. Îmbunătățirea sinergică a morții celulare induse de topotecan de către acid ascorbic în celulele tumorale MCF-7 ale sânului uman. Free Radic Biol Med. 2017; 113 :406–412. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2017.10.377. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]121.
De Francesco EM, Ózsvári B, Sotgia F, Lisanti MP. Dodecyl-TPP vizează mitocondriile și eradicează puternic celulele stem canceroase (CSC): sinergie cu medicamentele aprobate de FDA și compușii naturali (vitamina C și berberina) Front Oncol. 2019; 7 :9. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]122.
Wang L, Luo X, Li C, Huang Y, Xu P, Lloyd-Davies LH și colab. Trietilentetramina face sinergie cu acidul ascorbic farmacologic în toxicitatea selectivă mediată de peroxid de hidrogen asupra celulelor cancerului de sân. Oxidative Med Cell Longev. 2017; 2017 :1–13. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]123.
Yang G, Yan Y, Ma Y, Yang Y. Vitamina C la concentrații mari induce citotoxicitate în melanomul malign, dar favorizează creșterea tumorii la concentrații scăzute. Mol Carcinog. 2017; 56 (8):1965–1976. doi: 10.1002/mc.22654. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]124.
Ivanova D, Zhelev Z, Lazarova D, Getsov P, Bakalova R, Aoki I. Vitaminele C și K3: un sistem redox puternic pentru sensibilizarea limfocitelor de leucemie la Everolimus și Barasertib. Anticancer Res. 2018; 38 (3):1407–1414. [ PubMed ] [ Google Scholar ]125. Identificator
ClinicalTrial.gov : NCT00441207. Studiu al tratamentului cu vitamina C intravenos (IV) cu doze mari la pacienții cu tumori solide.126.
Nielsen TK, Højgaard M, Andersen JT, Poulsen HE, Lykkesfeldt J, Mikines KJ. Eliminarea acidului ascorbic după perfuzie cu doze mari la pacienții cu cancer de prostată: o evaluare farmacocinetică. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2015; 116 (4):343–348. doi: 10.1111/bcpt.12323. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]127. Identificator
ClinicalTrials.gov : NCT01080352. Vitamina C ca medicament împotriva cancerului.128.
ClinicalTrials.gov Identificator: NCT01050621. Studiu de chimioterapie plus vitamina C intravenoasă la pacienții cu cancer avansat pentru care chimioterapia singură este eficientă doar marginal.129.
Allen BG, Bodeker KL, Smith MC, Monga V, Sandhu S, Hohl R și colab. Primul studiu clinic de fază I la om de ascorbat farmacologic combinat cu radiații și Temozolomidă pentru glioblastom nou diagnosticat. Clin Cancer Res. 2019; 25 (22):6590–6597. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-19-0594. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]130.
ClinicalTrials.gov Identificator: NCT01752491. Un studiu de fază I cu ascorbat în doză mare în glioblastomul multiform.131.
ClinicalTrials.gov Identificator: NCT04516681. IV Acid ascorbic în cancerul colorectal metastatic peritoneal.132.
ClinicalTrials.gov Identificator: NCT04033107. Vitamina C în doză mare combinată cu metformină în tratamentul tumorilor maligne.133. Identificator
ClinicalTrial.gov : NCT02420314. Ascorbat farmacologic pentru cancerul pulmonar.134.
ClinicalTrials.gov Identificator: NCT02905591. Un studiu de fază 2 care adaugă ascorbat la chimioterapie și radioterapie pentru NSCLC (XACT-LUNG).135.
ClinicalTrials.gov Identificator: NCT03602235. Acid ascorbic în doză mare pentru tulburări ale celulelor plasmatice.136.
ClinicalTrials.gov Identificator: NCT03418038. Acid ascorbic și chimioterapie combinată în tratarea pacienților cu limfom recidivat sau refractar.137.
ClinicalTrials.gov Identificator: NCT02905578. Un studiu de fază 2 cu ascorbat în doze mari pentru cancerul pancreatic (PACMAN 2.1).138.
ClinicalTrials.gov Identificator: NCT04150042. Un studiu despre Melphalan, BCNU, vitamina B12b, vitamina C și infuzie cu celule stem la persoanele cu cancer pancreatic avansat și mutații BRCA.139.
ClinicalTrials.gov Identificator: NCT02516670. Docetaxel cu sau fără acid ascorbic în tratarea pacienților cu cancer de prostată metastatic.141.
ClinicalTrials.gov Identificator: NCT03334409. Clorhidrat de pazopanib cu sau fără acid ascorbic în tratarea pacienților cu cancer de rinichi care este metastatic sau care nu poate fi îndepărtat prin intervenție chirurgicală.142.
ClinicalTrials.gov Identificator: NCT04634227. Gemcitabină Plus Ascorbat pentru Sarcom la adulți (pilot).143.
ClinicalTrials.gov Identificator: NCT03508726. Ascorbat în doză mare cu radiații preoperatorii la pacienții cu sarcoame de țesut moale avansat local.144.
ClinicalTrials.gov Identificator: NCT03799094. Vitamina C și inhibitorul tirozin kinazei la pacienții cu cancer pulmonar cu mutații ale receptorilor factorului de creștere epidermică.145. Identificator
ClinicalTrial.gov : NCT00228319. Tratamentul cancerului ovarian nou diagnosticat cu antioxidanți.146. Identificator
ClinicalTrial.gov : NCT01364805. Opțiune nouă de tratament pentru cancerul pancreatic.147.
Bruckner H, Hirschfeld A, Gurell D, Lee K. Impactul larg de siguranță al acidului ascorbic cu doze mari și chimioterapie de inducție pentru cancerul pancreatic cu risc ridicat. J Clin Oncol. 2017; 35 (15_suppl):e15711. doi: 10.1200/JCO.2017.35.15_suppl.e15711. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]149. Identificator
ClinicalTrial.gov : NCT01905150. Studiu Ph 2 cu Vitamina C și G-FLIP (Gemcitabină în doze mici, 5FU, Leucovorin, Irinotecan, Oxaliplatin) pentru cancerul pancreatic.150. Identificator
ClinicalTrial.gov : NCT01049880. Un studiu de cercetare cu doze mari de vitamina C și chimioterapie pentru cancerul pancreatic metastatic.151.
Wang F, He MM, Wang ZX, Li S, Jin Y, Ren C și colab. Studiul de fază I al acidului ascorbic în doze mari cu mFOLFOX6 sau FOLFIRI la pacienții cu cancer colorectal metastatic sau cancer gastric. BMC Cancer. 2019; 19 (1): 460. doi: 10.1186/s12885-019-5696-z. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]152.
ClinicalTrials.gov Identificator: NCT02969681. Vitamina C intravenos cu chimioterapie în cancerul colorectal avansat (vitalitate).153.
Monti DA, Mitchell E, Bazzan AJ, Littman S, Zabrecky G, Yeo CJ, et al. Evaluarea de fază I a acidului ascorbic intravenos în combinație cu gemcitabină și erlotinib la pacienții cu cancer pancreatic metastatic. Perez-Gracia JL, editor. Plus unu. 2012; 7 (1):e29794. doi: 10.1371/journal.pone.0029794. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]154. Identificator
ClinicalTrial.gov : NCT00954525. Vitamina C intravenoasă în combinație cu chimioterapia standard pentru cancerul pancreatic.155.
Kawada H, Sawanobori M, Tsuma-kaneko M, Wasada I, Miyamoto M, Murayama H, et al. Studiu clinic de fază I cu acid L-ascorbic intravenos în urma chimioterapiei de salvare pentru limfomul non-Hodgkin cu celule B recidivat – PubMed. Tokai J Exp Clin Med. 2014; 20 (39):111–115. [ PubMed ] [ Google Scholar ]156.
Ou J, Zhu X, Lu Y, Zhao C, Zhang H, Wang X și colab. Siguranța și farmacocinetica sinergiei acidului ascorbic intravenos cu doze mari cu electrohipertermie modulată la pacienții chinezi cu cancer pulmonar fără celule mici în stadiul III-IV. Eur J Pharm Sci. 2017; 109 :412–418. doi: 10.1016/j.ejps.2017.08.011. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]157.
Ou J, Zhu X, Chen P, Du Y, Lu Y, Peng X și colab. Un studiu randomizat de fază II cu cea mai bună îngrijire de susținere cu sau fără hipertermie și vitamina C pentru cancerul pulmonar cu celule mici, avansat, pretratat, refractar. J Adv Res. 2020; 24 :175–182. doi: 10.1016/j.jare.2020.03.004. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]158.
ClinicalTrial.gov Identificator: NCT02655913. Siguranța și eficacitatea perfuziei de vitamina C în combinație cu mEHT local pentru a trata cancerul pulmonar cu celule mici (VCONSCLC).159.
Lorenzato A, Magrì A, Matafora V, Audrito V, Arcella P, Lazzari L, et al. Vitamina C restricționează apariția rezistenței dobândite la terapiile țintite pe EGFR în cancerul colorectal. Raci (Basel) 2020; 12 (3): 685. doi: 10.3390/cancers12030685. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]160.
El Banna N, Hatem E, Heneman-Masurel A, Léger T, Baïlle D, Vernis L, et al. Modificări redox ale proteinelor care conțin cisteină, oprirea ciclului celular și inhibarea translației: implicarea în moartea celulelor cancerului de sân indus de vitamina C. Redox Biol. 2019; 26 :101290. doi: 10.1016/j.redox.2019.101290. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]161.
Bober P, Tomková Z, Alexovič M, Ropovik I, Sabo J. Răspunsul proteinei desfășurate controlează apoptoza indusă de stresul reticulului endoplasmatic a celulelor MCF-7 printr-o doză mare de tratament cu vitamina C. Mol Biol Rep. 2019; 46 (1):1275–1284. doi: 10.1007/s11033-019-04598-w. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]162.
Grant MM. Identificarea proteinelor SUMOilate în celulele neuroblastomului după tratamentul cu peroxid de hidrogen sau ascorbat. BMB Rep. 2010; 43 (11):720–725. doi: 10.5483/BMBRep.2010.43.11.720. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]163.
Nagappan A, Park H, Park K, Kim JA, Hong G, Kang S și colab. Analiza proteomică a proteinelor exprimate diferențial în celulele AGS tratate cu vitamina C. BMC Biochem. 2013; 14 (1):24. doi: 10.1186/1471-2091-14-24. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]164.
Park S, Lee J, Yeom CH. O abordare proteomică a identificării țintelor moleculare timpurii modificate de acidul L-ascorbic în celulele leucemice umane NB4. J Cell Biochim. 2006; 99 (6):1628–1641. doi: 10.1002/jcb.20971. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]165.
Park S, Ahn ES, Lee S, Jung M, Park JH, Yi SY, et al. Analiza proteomică dezvăluie reglarea în sus a RKIP la șoarecele BALB/C implantat cu S-180 după tratamentul cu acid ascorbic. J Cell Biochim. 2009; 106 (6):1136–1145. doi: 10.1002/jcb.22097. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]166.
Lee J, Lee G, Park JH, Lee S, Yeom CH, Na B și colab. Analiza proteomică a țesutului tumoral la șoarecele BALB/C implantat CT-26 după tratamentul cu acid ascorbic. Cell Mol Biol Lett. 2012; 17 (1):62–76. doi: 10.2478/s11658-011-0035-7. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]167.
Bober P, Alexovic M, Talian I, Tomkova Z, Viscorova Z, Benckova M, et al. Analiza proteomică a efectului vitaminei C asupra citotoxicității doxorubicinei în linia celulară de cancer de sân MCF-7. J Cancer Res Clin Oncol. 2017; 143 (1):35–42. doi: 10.1007/s00432-016-2259-4. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]168.
Gustafson CB, Yang C, Dickson KM, Shao H, Van Booven D, Harbour JW și colab. Reprogramarea epigenetică a celulelor melanomului prin tratamentul cu vitamina C. Clin Epigenetica. 2015; 7 (1):51. doi: 10.1186/s13148-015-0087-z. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]169.
Sant DW, Mustafi S, Gustafson CB, Chen J, Slingerland JM, Wang G. Vitamina C promovează apoptoza în celulele cancerului de sân prin creșterea expresiei TRAIL. Sci Rep. 2018; 8 (1): 5306. doi: 10.1038/s41598-018-23714-7. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]170.
Ge G, Peng D, Xu Z, Guan B, Xin Z, He Q și colab. Restaurarea 5-hidroximetilcitozinei prin ascorbat blochează creșterea tumorii renale. EMBO Rep. 2018; 19 (8):e45401. doi: 10.15252/embr.201745401. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]171.
Peng D, Ge G, Gong Y, Zhan Y, He S, Guan B și colab. Vitamina C crește nivelul de 5-hidroximetilcitozină și inhibă creșterea cancerului de vezică urinară. Clin Epigenetica. 2018; 10 (1):94. doi: 10.1186/s13148-018-0527-7. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]172.
Zhang X, Liu T, Li Z, Feng Y, Corpe C, Liu S și colab. Hepatoamele sunt extrem de sensibile la ascorbatul farmacologic (P-AscH-) Teranostice. 2019; 9 (26):8109–26. doi: 10.7150/thno.35378. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]173.
Pei Z, Zhang X, Ji C, Liu SM, Wang J. Analiza căilor transcriptomice și funcționale a citotoxicității induse de ascorbat și a rezistenței limfomului Burkitt. Oncotarget. 2016; 7 (39):63950–63959. doi: 10.18632/oncotarget.11740. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]174.
Cimmino L, Neel BG, Aifantis I. Vitamina C în reprogramarea celulelor stem și cancer. Trends Cell Biol. 2018; 28 (9):698–708. doi: 10.1016/j.tcb.2018.04.001. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]175.
Kim K, Pie J, Park J, Park Y, Kim H, Kim M. Acidul retinoic și acidul ascorbic acționează sinergic în inhibarea proliferării celulelor canceroase de sân uman. J Nutr Biochem. 2006; 17 (7):454–462. doi: 10.1016/j.jnutbio.2005.10.009. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]176.
Ghanem A, Melzer AM, Zaal E, Neises L, Baltissen D, Matar O, et al. Ascorbatul ucide celulele canceroase de sân prin recablarea metabolismului prin dezechilibrul redox și criza energetică. Free Radic Biol Med. 2021; 163 :196–209. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2020.12.012. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]177.
Uetaki M, Tabata S, Nakasuka F, Soga T, Tomita M. Alterări metabolomice în celulele canceroase umane prin stresul oxidativ indus de vitamina C. Sci Rep. 2015; 5 (1): 13896. doi: 10.1038/srep13896. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]178.
Lin C, Dong J, Wei Z, Cheng KK, Li J, You S și colab. Profilurile metabolice bazate pe 1H RMN delimitează efectul anticancer al vitaminei C și al oxaliplatinei asupra celulelor carcinomului hepatocelular. J Proteome Res. 2020; 19 (2):781–793. doi: 10.1021/acs.jproteome.9b00635. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]179.
Sarna S, Bhola RK. Studii chimio-imunoterapeutice asupra limfomului Dalton la șoareci folosind cisplatină și acid ascorbic: efect antitumoral sinergic in vivo și in vitro. Arch Immunol Ther Exp. 1993; 41 (5–6):327–333. [ PubMed ] [ Google Scholar ]180.
Kurbacher CM, Wagner U, Kolster B, Andreotti PE, Krebs D, Bruckner HW. Acidul ascorbic (vitamina C) îmbunătățește activitatea antineoplazică a doxorubicinei, cisplatinei și paclitaxelului în celulele carcinomului mamar uman in vitro. Cancer Lett. 1996; 103 (2):183–189. doi: 10.1016/0304-3835(96)04212-7. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]181.
Kalita S, Verma AK, Prasad SB. Activitate anticanceroasă mediată de clorambucil și acid ascorbic și toxicitate hematologică la șoarecii purtători de limfom ascitic Dalton. Indian J Exp Biol. 2014; 52 (2):112–124. [ PubMed ] [ Google Scholar ]182.
Frömberg A, Gutsch D, Schulze D, Vollbracht C, Weiss G, Czubayko F și colab. Ascorbatul exercită efecte anti-proliferative prin inhibarea ciclului celular și sensibilizează celulele tumorale față de medicamentele citostatice. Cancer Chemother Pharmacol. 2011; 67 (5):1157–1166. doi: 10.1007/s00280-010-1418-6. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]183.
Espey MG, Chen P, Chalmers B, Drisko J, Sun AY, Levine M și colab. Ascorbatul farmacologic face sinergie cu gemcitabina în modelele preclinice de cancer pancreatic. Free Radic Biol Med. 2011; 50 (11):1610–1619. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2011.03.007. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]184.
Martinotti S, Ranzato E, Burlando B. Screeningul in vitro a combinațiilor sinergice de ascorbat-medicament pentru tratamentul mezoteliomului malign. Toxicol Vitr. 2011; 25 (8):1568–1574. doi: 10.1016/j.tiv.2011.05.023. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]185.
Castro ML, McConnell MJ, Herst PM. Radiosensibilizarea prin ascorbat farmacologic în celulele glioblastom multiforme, celulele gliale umane și HUVEC depinde de capacitățile lor antioxidante și de reparare a ADN-ului și nu este specifică cancerului. Free Radic Biol Med. 2014; 74 :200–209. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2014.06.022. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]186.
Giommarelli C, Corti A, Supino R, Favini E, Paolicchi A, Pompella A, et al. Rezistența dependentă de γ-glutamiltransferază la trioxidul de arsen în celulele melanomului și sensibilizarea celulară de către acidul ascorbic. Free Radic Biol Med. 2009; 46 (11):1516–1526. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2009.03.006. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]187.
Du J, Cieslak JA, Welsh JL, Sibenaller ZA, Allen BG, Wagner BA, et al. Ascorbatul farmacologic Radiosensibilizează cancerul pancreatic. Cancer Res. 2015; 75 (16):3314–3326. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-14-1707. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]188.
Cieslak JA, Sibenaller ZA, Walsh SA, Ponto LLB, Du J, Sunderland JJ, et al. Tomografia cu emisie de pozitroni cu timidină marcată cu fluor 18 (FLT-PET) ca indice al proliferării celulare după terapia farmacologică pe bază de ascorbat. Radiat Res. 2016; 185 (1):31–38. doi: 10.1667/RR14203.1. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]189.
Alexander MS, O’Leary BR, Wilkes JG, Gibson AR, Wagner BA, Du J, et al. Oxidarea farmacologică îmbunătățită a ascorbatului Radiosensibilizează cancerul pancreatic. Radiat Res. 2018; 191 (1):43. doi: 10.1667/RR15189.1. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]190.
Hosokawa Y, Saga R, Monzen S, Terashima S, Tsuruga E. Acidul ascorbic nu reduce efectul anticancer al radioterapiei. Biomed Rep. 2017; 6 (1):103–107. doi: 10.3892/br.2016.819. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]191.
Grasso C, Fabre MS, Collis SV, Castro ML, Field CS, Schleich N, et al. Dozele farmacologice de ascorbat zilnic protejează tumorile de deteriorarea radiațiilor după o singură doză de radiații într-un model de gliom intracranian de șoarece. Front Oncol. 2014; 15 :4. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]192.
Carr AC, Cook J. Vitamina C intravenoasă pentru terapia cancerului – identificarea lacunelor actuale în cunoștințele noastre. Front Physiol. 2018; 23 :9. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]193.
Demiray M. Terapia combinatorie a vitaminei C in doze mari si a inhibitorilor PARP in deficitul de reparare a ADN-ului: o serie de 8 pacienti. Integr Cancer Ther. 2020; 19 :1–10. doi: 10.1177/1534735420969812. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]194.
Vuyyuri SB, Rinkinen J, Worden E, Shim H, Lee S, Davis KR. Acidul ascorbic și un inhibitor citostatic al glicolizei induc sinergic apoptoza în celulele canceroase pulmonare non-mici. Chellappan SP, editor. Plus unu. 2013; 8 (6):e67081. doi: 10.1371/journal.pone.0067081. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]195.
Yiang GT, Chou PL, Hung YT, Chen JN, Chang WJ, Yu YL și colab. Vitamina C îmbunătățește activitatea anticanceroasă în celulele de carcinom hepatocelular Hep3B tratate cu metotrexat. Oncol Rep. 2014; 32 (3):1057–1063. doi: 10.3892/or.2014.3289. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]196.
Gilloteaux J, Jamison JM, Arnold D, Taper HS, Summers JL. Aspecte ultrastructurale ale Autoschizis: o nouă moarte a celulelor canceroase indusă de acțiunea sinergică a Ascorbatului/Menadionei asupra celulelor carcinomului vezicii urinare umane. Ultrastruct Pathol. 2001; 25 (3):183–192. doi: 10.1080/019131201300343810. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]197.
Gilloteaux J, Jamison JM, Neal D, Summers JL. Acțiuni citotoxice antitumorale sinergice ale Ascorbatului și Menadionei asupra prostatei umane (DU145) Celulele canceroase in vitro: nucleu și alte leziuni precedând moartea celulară de către Autoschizis. Ultrastruct Pathol. 2014; 38 (2):116–140. doi: 10.3109/01913123.2013.852645. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]198.
Noto V, Taper HS, Yi-Hua J, Janssens J, Bonte J, De Loecker W. Efectele tratamentului cu ascorbat de sodiu (vitamina C) și 2-metil-1,4-naftochinonă (vitamina K3) asupra celulelor tumorale umane creșterea in vitro. I. Sinergismul acțiunii combinate de vitamina C și K3. Cancer. 1989; 63 (5):901–906. doi: 10.1002/1097-0142(19890301)63:5<901::AID-CNCR2820630518>3.0.CO;2-G. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]199.
Venugopal M. Activitatea antitumorală sinergică a vitaminelor C și K3 împotriva liniilor celulare de carcinom de prostată uman. Cell Biol Int. 1996; 20 (12):787–797. doi: 10.1006/cbir.1996.0102. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]200.
Kassouf W, Highshaw R, Nelkin GM, Dinney CP, Kamat AM. Vitaminele C și K3 sensibilizează tumorile uroteliale umane la gemcitabină. J Urol. 2006; 176 (4):1642–1647. doi: 10.1016/j.juro.2006.06.042. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]201.
Taper HS, Keyeux A, Roberfroid M. Potențiarea radioterapiei prin pretratament netoxic cu vitaminele C și K3 combinate la șoarecii purtători de tumoră transplantabilă solidă. Anticancer Res. 1996; 16 (1):499–503. [ PubMed ] [ Google Scholar ]202.
Verrax J, Cadrobbi J, Delvaux M, Jamison JM, Gilloteaux J, Summers JL, et al. Asocierea vitaminelor C și K3 ucide celulele canceroase în principal prin autoschizis, o formă nouă de moarte celulară. Baza utilizării lor potențiale ca coadjuvanți în terapia anticancer. Eur J Med Chem. 2003; 38 (5):451–457. doi: 10.1016/S0223-5234(03)00082-5. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]203.
Du J, Cullen JJ, Buettner GR. Acid ascorbic: chimie, biologie și tratamentul cancerului. Biochim Biophys Acta Rev Cancer. 2012; 1826 (2):443–457. doi: 10.1016/j.bbcan.2012.06.003. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]204.
Michels AJ, Frei B. Mituri, artefacte și defecte fatale: identificarea limitărilor și oportunităților în cercetarea vitaminei C. Nutrienți. 2013; 5 (12):5161–5192. doi: 10.3390/nu5125161. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]205.
Heaney ML, Gardner JR, Karasavvas N, Golde DW, Scheinberg DA, Smith EA și colab. Vitamina C antagonizează efectele citotoxice ale medicamentelor antineoplazice. Cancer Res. 2008; 68 (19):8031–8038. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-08-1490. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]206.
Buettner GR, Jurkiewicz BA. Metale catalitice, ascorbat și radicali liberi: combinații de evitat. Radiat Res. 1996; 145 (5):532–541. doi: 10.2307/3579271. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]207.
Clément MV, Ramalingam J, Long LH, Halliwell B. Citotoxicitatea in vitro a ascorbatului depinde de mediul de cultură utilizat pentru efectuarea testului și implică peroxid de hidrogen. Semnal antioxid Redox. 2001; 3 (1):157–163. doi: 10.1089/152308601750100687. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]208.
Mojić M, Pristov JB, Maksimović-Ivanić D, Jones DR, Stanić M, Mijatović S și colab. Fierul extracelular diminuează efectele anticancer ale vitaminei C: un studiu in vitro. Sci Rep. 2015; 4 (1): 5955. doi: 10.1038/srep05955. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]209.
Doskey CM, van ‘t Erve TJ, Wagner BA, Buettner GR. Moli de substanță per celulă este o măsură de dozare foarte informativă în cultura celulară. Plus unu. 2015; 10 (7):e0132572. doi: 10.1371/journal.pone.0132572. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]210.
Yu R, Schellhorn HE. Aplicații recente ale modelelor de deficiență antioxidantă animală proiectate în nutriția umană și bolile cronice. J Nutr. 2013; 143 (1):1–11. doi: 10.3945/jn.112.168690. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]211.
Verrax J, Calderon PB. Concentrațiile farmacologice de ascorbat sunt atinse prin administrare parenterală și prezintă efecte antitumorale. Free Radic Biol Med. 2009; 47 (1):32–40. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2009.02.016. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]212.
Iwama M, Amano A, Shimokado K, Maruyama N, Ishigami A. Nivelurile de acid ascorbic în diferite țesuturi, plasma și urina șoarecilor în timpul îmbătrânirii. J Nutr Sci Vitaminol (Tokyo) 2012; 58 (3):169–174. doi: 10.3177/jnsv.58.169. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]213.
Schleicher RL, Carroll MD, Ford ES, Lacher DA. Vitamina C seric și prevalența deficienței de vitamina C în Statele Unite: 2003–2004 Ancheta națională de examinare a sănătății și nutriției (NHANES) Am J Clin Nutr. 2009; 90 (5):1252–1263. doi: 10.3945/ajcn.2008.27016. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]214.
White R, Nonis M, Pearson JF, Burgess E, Morrin HR, Pullar JM și colab. Starea scăzută a vitaminei C la pacienții cu cancer este asociată cu caracteristicile pacientului și ale tumorii. Nutrienți. 2020; 12 (8): 2338. doi: 10.3390/nu12082338. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]215.
Fain O, Mathieu E, Thomas M. Lecția săptămânii: scorbut la pacienții cu cancer. BMJ. 1998; 316 (7145):1661–1662. doi: 10.1136/bmj.316.7145.1661. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]216.
Campbell EJ, Vissers MC, Dachs G. Disponibilitatea ascorbatului afectează rata de implantare a tumorii și crește respingerea tumorii la șoarecii Gulo-/-. hipoxie. 2016; 4 :41–52. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]217.
Vissers MCM, Das AB. Mecanisme potențiale de acțiune pentru vitamina C în cancer: revizuirea dovezilor. Front Physiol. 2018; 9 (IUL): 809. doi: 10.3389/fphys.2018.00809. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]218.
Hapke RY, Haake SM. Tranziția epitelială la mezenchimală indusă de hipoxie în cancer. Cancer Lett. 2020; 487 :10–20. doi: 10.1016/j.canlet.2020.05.012. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]219.
Pfeifhofer-Obermair C, Tymoszuk P, Petzer V, Weiss G, Nairz M. Fier în micromediul tumoral – Conectarea punctelor. Front Oncol. 2018; 8 (NOV): 549. doi: 10.3389/fonc.2018.00549. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]220.
Cao LL, Liu H, Yue Z, Liu L, Pei L, Gu J și colab. Chelarea fierului inhibă creșterea celulelor canceroase și modulează starea globală de metilare a histonelor în cancerul colorectal. Biometale. 2018; 31 (5):797–805. doi: 10.1007/s10534-018-0123-5. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]221.
Jung M, Mertens C, Tomat E, Brüne B. Iron ca jucător central și țintă promițătoare în progresia cancerului. Int J Mol Sci. 2019; 20 (2): 273. doi: 10.3390/ijms20020273. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]222.
De Luca A, Barile A, Arciello M, Rossi L. Homeostazia cuprului ca țintă atât a strategiilor consolidate, cât și a celor inovatoare ale terapiei antitumorale. J Trace Elem Med Biol. 2019; 55 :204–213. doi: 10.1016/j.jtemb.2019.06.008. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]223.
Chen MF, Yang CM, Su CM, Hu ML. Vitamina C protejează împotriva nefrotoxicității și daunelor induse de cisplatină, fără a-și reduce eficacitatea la șoarecii C57BL/6 Xenogrefeți cu carcinom pulmonar Lewis. Nutr Cancer. 2014; 66 (7):1085–1091. doi: 10.1080/01635581.2014.948211. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]224.
Du J, Wagner BA, Buettner GR, Cullen JJ. Rolul fierului labil în toxicitatea ascorbatului farmacologic. Free Radic Biol Med. 2015; 84 :289–295. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2015.03.033. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]225.
Schieber M, Chandel NS. Funcția ROS în semnalizarea redox și stresul oxidativ. Curr Biol. 2014; 24 (10):R453–R462. doi: 10.1016/j.cub.2014.03.034. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]226.
Doskey CM, Buranasudja V, Wagner BA, Wilkes JG, Du J, Cullen JJ, et al. Celulele tumorale au capacitatea scăzută de a metaboliza H2O2: implicații pentru ascorbatul farmacologic în terapia cancerului. Redox Biol. 2016; 10 :274–284. doi: 10.1016/j.redox.2016.10.010. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]231.
Klingelhoeffer C, Kämmerer U, Koospal M, Mühling B, Schneider M, Kapp M și colab. Rezistența naturală la stresul oxidativ indus de acid ascorbic este mediată în principal de activitatea catalazei în celulele canceroase umane, iar silenciarea catalazei sensibilizează la stresul oxidativ. Complement BMC Altern Med. 2012; 12 (1):1–10. doi: 10.1186/1472-6882-12-61. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]232.
Pawlowska E, Szczepanska J, Blasiak J. Efectele pro și antioxidante ale vitaminei C în cancer în corespondență cu concentrațiile sale dietetice și farmacologice. Oxidative Med Cell Longev. 2019; 2019 :1–18. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]233.
Liu D, Xu Y. P53, stresul oxidativ și îmbătrânirea. Semnal antioxid Redox. 2011; 15 (6):1669–1678. doi: 10.1089/ars.2010.3644. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]234.
Freund E, Liedtke KR, Miebach L, Wende K, Heidecke A, Kaushik NK și colab. Identificarea a doi inhibitori de kinază cu toxicitate sinergică cu peroxid de hidrogen în doză mică în celulele cancerului colorectal in vitro. Cancer (Basel). 2020; 12 (1): 122. doi: 10.3390/cancers12010122. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]235.
El Hassouni B, Granchi C, Vallés-Martí A, Supadmanaba IGP, Bononi G, Tuccinardi T, et al. Rolul dihotomic al căii de metabolism glicolitic în metastaza cancerului: interacțiunea cu micromediul tumoral complex și strategii terapeutice noi. Semin Cancer Biol. 2020; 60 :238–248. doi: 10.1016/j.semcancer.2019.08.025. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]236.
Graczyk-Jarzynka A, Goral A, Muchowicz A, Zagozdzon R, Winiarska M, Bajor M, et al. Inhibarea eliminării H2O2 dependentă de tioredoxină sensibilizează celulele B maligne la ascorbat farmacologic. Redox Biol. 2019; 21 :101062. doi: 10.1016/j.redox.2018.11.020. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]237.
Cammack R, Wrigglesworth JM, Baum H, Ponka P, Schulman HM. În Transport și Depozitare Fier. Boca Raton: CRC Press; 1990. RCW. Enzime dependente de fier în sistemele mamiferelor; pp. 17–39. [ Google Scholar ]238.
McCormick WJ. Cancer: factorul de precondiționare în patogeneză; o nouă abordare etiologică. Arch Pediatr. 1954; 71 (10):313–322. [ PubMed ] [ Google Scholar ]239.
McCormick WJ. Cancer: o boală de colagen, secundară unei deficiențe nutriționale. Arch Pediatr. 1959; 76 (4):166–171. [ PubMed ] [ Google Scholar ]240.
Cameron E, Rotman D. Acid ascorbic, proliferare celulară și cancer. Lancet. 1972; 299 (7749): 542. doi: 10.1016/S0140-6736(72)90215-2. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]241.
Boyera N, Galey I, Bernard BA. Efectul vitaminei C și derivaților săi asupra sintezei colagenului și reticulare de către fibroblastele umane normale. Int J Cosmet Sci. 1998; 20 (3):151–158. doi: 10.1046/j.1467-2494.1998.171747.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]242.
Cameron E, Pauling L, Leibovitz B. Acid ascorbic și cancer: o revizuire. Cancer Res. 1979; 39 (3):663–681. [ PubMed ] [ Google Scholar ]243.
Cameron E, Campbell A, Jack T. Tratamentul ortomolecular al cancerului. Chem Biol Interact. 1975; 11 (5):387–393. doi: 10.1016/0009-2797(75)90007-1. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]244.
Jackson JA, Riordan HD, Hunninghake RE, Riordan N. Doze mari de vitamina C intravenoasă și supraviețuire îndelungată a unui pacient cu cancer de cap de pancreas. J Orthomol Med. 1995; 10 (2):87–8. [ Google Scholar ]245.
Zhao L, Quan Y, Wang J, Wang F, Zheng Y, Zhou A. Vitamina C inhibă proliferarea, migrarea și tranziția epitelială-mezenchimală a celulelor epiteliale ale cristalinului prin destabilizarea HIF-1α Int J Clin Exp Med. 2015; 8 (9):15155–15163. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]246.
Wilkes JG, O’Leary BR, Du J, Klinger AR, Sibenaller ZA, Doskey CM, et al. Ascorbatul farmacologic (P-AscH-) suprimă factorul 1α inductibil de hipoxie (HIF-1α) în adenocarcinomul pancreatic. Clin Exp Metastasis. 2018; 35 (1–2):37–51. doi: 10.1007/s10585-018-9876-z. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]247.
Lee P, Chandel NS, Simon MC. Adaptarea celulară la hipoxie prin factori inductibili de hipoxie și nu numai. Nat Rev Mol Cell Biol. 2020; 21 :268–283. doi: 10.1038/s41580-020-0227-y. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]248.
Fischer AP, Miles SL. Acidul ascorbic, dar nu acidul dehidroascorbic, crește conținutul intracelular de vitamina C pentru a scădea activitatea factorului inductibil de hipoxie -1 alfa și pentru a reduce potențialul malign în melanomul uman. Biomed Pharmacother. 2017; 86 :502–513. doi: 10.1016/j.biopha.2016.12.056. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]249.
Jóźwiak P, Ciesielski P, Zaczek A, Lipińska A, Pomorski L, Wieczorek M, et al. Exprimarea factorului inductibil de hipoxie 1α și 2α și asocierea acestuia cu nivelul vitaminei C în leziunile tiroidiene. J Biomed Sci. 2017; 24 (1):1–10. doi: 10.1186/s12929-017-0388-y. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]250.
Wohlrab C, MCM V, Phillips E, Morrin H, Robinson BA, Dachs GU. Asocierea dintre ascorbat și factorii inducibili de hipoxie în carcinomul cu celule renale umane necesită o proteină von Hippel-Lindau funcțională. Front Oncol. 2018; 8 (NOV): 574. doi: 10.3389/fonc.2018.00574. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]251.
Wohlrab C, Kuiper C, Vissers MC, Phillips E, Robinson BA, Dachs GU. Ascorbatul modulează calea hipoxică prin creșterea activității intracelulare a hidroxilazelor HIF în celulele de carcinom renal. hipoxie. 2019; 7 :17–31. doi: 10.2147/HP.S201643. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]252.
Kuiper C, Dachs GU, Currie MJ, Vissers MCM. Ascorbatul intracelular îmbunătățește activitatea hidroxilazei factorului inductibil de hipoxie (HIF) și suprimă de preferință răspunsul transcripțional HIF-1. Free Radic Biol Med. 2014; 69 :308–317. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2014.01.033. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]253.
Kuiper C, Dachs G, Munn D, Currie M, Robinson B, Pearson JF și colab. Creșterea tumorii Ascorbatul este asociat cu supraviețuirea prelungită fără boală și cu scăderea activării factorului 1 inductibil de hipoxie în cancerul colorectal uman. Front Oncol. 2014; 0:10 . [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]254.
Kuiper C, Molenaar IGM, Dachs GU, Currie MJ, Sykes PH, Vissers MCM. Nivelurile scăzute de ascorbat sunt asociate cu o activitate crescută a factorului 1 inductibil de hipoxie și un fenotip tumoral agresiv în cancerul endometrial. Cancer Res. 2010; 70 (14):5749–5758. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-10-0263. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]255.
Tian W, Wang Y, Xu Y, Guo X, Wang B, Sun L și colab. Factorul inductibil de hipoxie face celulele canceroase mai sensibile la toxicitatea indusă de vitamina C. J Biol Chem. 2014; 289 (6):3339–3351. doi: 10.1074/jbc.M113.538157. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]256.
Klutstein M, Nejman D, Greenfield R, Cedar H. Metilarea ADN-ului în cancer și îmbătrânire. Cancer Res. 2016; 76 :3446–3450. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-15-3278. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]257.
Greenberg MVC, Bourc’his D. Rolurile diverse ale metilării ADN-ului în dezvoltarea și boala mamiferelor. Nat Rev Mol Cell Biol. 2019; 20 :590–607. doi: 10.1038/s41580-019-0159-6. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]258.
van Gorkom G, Klein Wolterink R, Van Elssen C, Wieten L, Germeraad W, Bos G. Influența vitaminei C asupra limfocitelor: o prezentare generală. Antioxidanți. 2018; 7 (3):41. doi: 10.3390/antiox7030041. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]259.
Yue X, Rao A. dioxigenazele familiei TET și vitamina C activatoare TET în răspunsurile imune și cancer. Sânge. 2020; 136 (12):1394–1401. doi: 10.1182/blood.2019004158. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]260.
Acest document este un rezumat al raționamentului și al unor dovezi științifice actuale care susțin utilizarea medicamentelor din Protocolul COC alături de tratamentele alopate/standard de îngrijire pentru cancerul de sân. Înțelegem că cancerul este o afecțiune foarte personală și fiecare pacient are un set unic de provocări. Pentru mai multe informații cu privire la propria situație personală, vă rugăm să luați legătura cu Clinica de oncologie pentru îngrijire la 800-392-1353 din Statele Unite sau vizitați site-ul web la https://careoncology.com .
Dacă sunteți nou în Care Oncology, vă rugăm să rețineți următoarele:
Medicamentele pentru protocolul de asistență oncologică pentru îngrijire sunt expediate direct la domiciliu de la farmaciile noastre partenere din SUA și pot fi utilizate alături de tratamentul standard de îngrijire.
Suntem bucurosi să anunțăm că am trecut de procesul de validare extrem de riguros al Institutului de validare a analizei datelor, a revendicărilor rezultatelor și a calculului valorii. Am muncit din greu pentru a ajunge la acest punct. La început, am recunoscut valoarea extraordinară oferită unui program de medicamente reutilizate oferite pacienților cu cancer, dar nu a fost oferită la scară largă. Acum patru ani, ne-am propus să schimbăm acest lucru știind că este un maraton, nu un sprint.
Protocolul COC și cancerul de sân: puncte cheie
Protocolul COC este o combinație de patru medicamente prescrise în mod obișnuit (atorvastatină, metformină, mebendazol ,doxiciclină) cu potențialul de a viza cancerul de sân și de a ajuta la îmbunătățirea eficacității terapiilor anticanceroase alopate/ standard.
O serie de studii observaționale au legat utilizarea metforminei sau statinelor de rezultatele îmbunătățite la pacienții cu cancer de sân.
Studiile de laborator asupra celulelor cancerului de sân cultivate în vase arată că metformina și statinele pot viza direct și deteriora celulele cancerului de sân – slăbindu-le și făcându-le mai vulnerabile la tratamentele standard.
Rezultatele studiilor clinice de „fereastră de oportunitate” la pacienți cu cancer de sân operabil arată în general că administrarea metforminei sau statinei pre-chirurgicale poate duce la modificări potențial pozitive ale markerilor moleculari ai cancerului, inclusiv la cei care reglează creșterea și divizarea celulelor cancerului de sân. Sunt în curs mai multe studii care investighează dacă metformina sau statinele pot afecta răspunsul bolii.
Doxiciclina poate bloca creșterea atât a celulelor stem HER2 pozitive cât și a celor triple-negative ale cancerului de sân incubate în vase în laborator și a contribuit la îmbunătățirea modificărilor legate de rezistență induse de chimioterapia standard paclitaxel.
Doxiciclina tocmai a ajuns la studii clinice timpurii la pacienții cu cancer mamar. Rezultatele primului studiu mic arată că pacienții cu cancer de sân în stadiu incipient care au luat doxiciclină doar 14 zile înainte de operație au redus nivelurile de markeri moleculari pentru prezența celulelor stem canceroase cu o medie de aproximativ 40%. Au fost observate efecte benefice pentru toți pacienții tratați, cu excepția unuia (8/9).
Mebendazolul poate încetini creșterea și divizarea celulelor cancerului de sân cultivate în laborator, inclusiv celulele cancerului de sân care sunt mai rezistente la chimioterapie. Sunt necesare mai multe studii umane.
Protocolul COC și cancerul de sân: dovezi publicate
Protocolul COC este un regim combinat de patru medicamente prescrise în mod obișnuit, fiecare cu dovezi ale activității anticancerigene pe bază de metaboli și cu profiluri de siguranță bine înțelese. Aceste medicamente sunt: metformină, atorvastatină, doxiciclină și mebendazol. Unele dintre studiile care susțin utilizarea protocolului COC ca terapie adjuvantă alături de tratamentele standard actuale pentru cancerul de sân sunt prezentate mai jos. Aceste dovezi provin în principal din studii de laborator, studii epidemiologice ample (care investighează legăturile dintre administrarea medicamentelor și rezultatele cancerului de sân la grupuri de indivizi) și din studiile clinice în stadiu incipient.
Este posibil să observați că multe dintre studiile de mai jos se concentrează doar pe medicamentele individuale din Protocolul COC. Suntem primii care proiectează o terapie adjuvantă care combină toate cele patru. Credem că combinarea acestor medicamente va obține cele mai bune rezultate, iar propriul nostru program de cercetare, numit METRICS, produce deja mai multe dovezi necesare pentru a arăta acest lucru. Puteți citi mai multe despre motivele pentru care credem că aceste medicamente funcționează atât de bine împreună pentru a ajuta la țintirea cancerului și despre programul METRICS în sine, în secțiunile următoare de mai jos.
Metformina și cancerul de sân
Utilizarea metforminei legată de potențialele beneficii ale cancerului de sân
Multe studii observaționale oferă acum dovezi care susțin utilizarea metforminei în cancerul de sân. Metformina este autorizată să trateze diabetul de tip 2, iar studiile observaționale pe grupuri de pacienți cu diabet tind să arate că cei care iau metformină au șanse mai mari de a obține un rezultat îmbunătățit dacă dezvoltă cancer de sân (Aksoy și colab., 2013; El-Benhawy și El-Sheredy, 2014; Sonnenblick și colab., 2017). Utilizarea metforminei a fost legată de supraviețuirea îmbunătățită la pacienții cu cancer de sân (Kim și colab., 2015; Xu și colab., 2015), răspunsul îmbunătățit la tratamentul cancerului de sân (Jiralerspong și colab., 2009) și mai puține șanse de răspândire și recădere a cancerui la sân. (Chen și colab., 2017; Jacob și colab., 2016).
Este probabil ca o parte dintre efectele benefice ale metforminei găsite în aceste studii să fie cauzate de capacitatea metforminei de a îmbunătăți diabetul și / sau greutatea pacientului prin reducerea nivelului de glucoză, ceea ce poate contribui la reducerea riscului de a dezvolta cancer de sân și la îmbunătățirea sănătății pacientului și capacitatea de a aborda cancerul de sân dacă îl au (Hatoum și McGowan, 2015). Dar studiile de laborator arată, de asemenea, că metformina face mai mult decât atât. De fapt, metformina poate acționa în mod activ împotriva celulelor cancerului de sân, reducându-le capacitatea de a prelua și utiliza energia și blocându-le capacitatea de a crește, răspândi, supraviețui și recidiva (Alimova și colab., 2009; Hadad și colab., 2014; Orecchioni și colab., 2015).
Diferitele tipuri de cancer mamar necesită tratamente diferite. Trastuzumab, de exemplu, este utilizat în mod specific pentru a trata cancerul de sân pozitiv la receptorul 2 al factorului de creștere epidermică uman (HER2). Tamoxifenul este eficient împotriva cancerului de sân pozitiv la receptorii de estrogen (ER). Important, studiile privind celulele canceroase din laborator demonstrează că metformina are activitate anticanceroasă împotriva multor tipuri diferite de celule de cancer mamar, inclusiv ER pozitive (Giles și colab., 2018), HER2 pozitive (Chen și colab., 2013) și potențial mai greu de -tratează subtipuri precum celulele canceroase triple-negative (Deng și colab., 2012; Vazquez-Martin și colab., 2011; Wahdan-Alaswad și colab., 2014). Aceasta înseamnă că metformina are potențialul de a funcționa eficient alături de tratamentele standard pentru cancerul de sân, indiferent de subtipul cancerului.
Metformina vizează celulele stem ale cancerului mamar
S-a demonstrat că metformina vizează celulele stem ale cancerului de sân (Bao și colab., 2014; Cufi și colab., 2012; Hirsch și colab., 2009). Această activitate împotriva celulelor stem ale cancerului de sân, împreună cu capacitatea sa de a viza diferite subtipuri de cancer de sân, ajută la explicarea de ce studiile de laborator arată că poate funcționa în combinație cu o serie de tratamente standard, inclusiv trastuzumab (Cufi și colab., 2012), tamoxifen (Ma și colab., 2014) și agenți de chimioterapie standard (Iliopoulos și colab., 2011). Studiile pe animale și celule arată că metformina ajută la îmbunătățirea eficacității tratamentelor standard (Bradford și Khan, 2013; Liu și colab., 2012; Zhang și colab., 2014) și, de asemenea, întârzie recăderea cancerelor care au fost tratate cu aceste terapii. (Iliopoulos și colab., 2011).
În plus, studiile de laborator arată, de asemenea, că metformina poate ajuta, de asemenea, la prevenirea celulelor cancerului de sân să devină rezistente la chimioterapie și să îmbunătățească sensibilitatea celulelor canceroase deja rezistente la tratament (Davies și colab., 2017).
Metformina îmbunătățește markerii cancerului de sân în studiile clinice timpurii
Ca urmare a cantității mari de date de susținere a metforminei în cancerul de sân generate de studii observaționale și de laborator, sunt în curs de desfășurare diferite studii clinice care investighează metformina în cancerul de sân (Camacho și colab., 2015). În ansamblu, analizele colective ale rezultatelor acestor studii în fază incipientă (meta-analiză) încep să sugereze un efect în general pozitiv atunci când metformina este adăugată la terapiile standard pentru cancer (Rahmani și colab., 2019; Zhang și colab., 2019b).
O serie de studii „fereastră de oportunitate” investighează dacă administrarea de metformină timp de aproximativ două săptămâni înainte de intervenția chirurgicală poate ajuta la îmbunătățirea markerilor moleculari ai bolii la pacienții cu cancer de sân în stadiu incipient operabil. Rezultatele acestor studii sugerează în general că administrarea metforminei poate duce la modificări potențial pozitive ale markerilor moleculari ai cancerului, inclusiv cei care reglează creșterea și divizarea celulelor cancerului de sân (Bonanni și colab., 2012; Cazzaniga și colab., 2013; Hadad și colab. , 2011; Kalinsky și colab., 2014; Niraula și colab., 2012), precum și îmbunătățirea potențială a reglării hormonilor și a altor factori pentru unii pacienți (Kalinsky și colab., 2014; Niraula și colab., 2012). Aceste studii ajută oamenii de știință să înțeleagă exact cum și când metformina ar putea ajuta pacienții cu cancer de sân (Bonanni și colab., 2012; DeCensi și colab., 2014,2015; Rahmani și colab., 2019).
Studiile de fază 2 „neoadjuvant” sunt în general studii mai lungi și mai complexe care investighează metformina alături de cursuri de tratamente standard pentru tratarea diferitelor tipuri de cancer de sân. Scopul acestor studii este de a stabili dacă metformina ajută într-adevăr la îmbunătățirea eficacității tratamentelor standard, așa cum sugerează studiile de laborator (Kim și colab., 2014). Într-un studiu recent (studiul METTEN) (Martin-Castillo și colab., 2018), la femeile cu cancer mamar HER2 pozitiv în stadiu incipient, mai mulți pacienți care au luat metformină au răspuns bine la chimioterapie / tratament țintit (65,5%) comparativ cu pacienții care nu au luat metformină (58,6%). Această diferență nu a fost semnificativă statistic; ceea ce înseamnă că acest rezultat ar fi putut fi atins întâmplător. Cu toate acestea, studiile de fază 2 sunt, în general, slabe pentru a atinge semnificația statistică în acest mod,iar cercetătorii au solicitat progresul către studii mai mari de fază 3, care pot fi proiectate corespunzător pentru a determina cât de real este acest efect (Martin-Castillo și colab., 2018). De asemenea, au fost raportate rezultate potențial încurajatoare din alte studii de fază 2, cum ar fi unul la persoanele supraponderale cu cancer de sân metastatic (Yam și colab., 2019). De asemenea, este demn de remarcat faptul că, așa cum era de așteptat, nu toate studiile privind cancerul cu metformină au raportat rezultate pozitive. De exemplu, alte studii de fază 2 au constatat că metformina cu terapia standard nu a avut nicio diferență reală în comparație cu terapia standard singură în anumite circumstanțe (Mark și colab., 2019; Nanni și colab., 2019). Credem că metformina va fi cea mai eficientă în orice situație atunci când este administrată în asociere cu alte medicamente anti-metabolice.
Sunt necesare studii mai mari pentru a ajuta la rezolvarea acestor probleme, iar un studiu de fază 3 este în curs de desfășurare pentru a investiga metformina în cancerul de sân. Deși studiul nu urmează să fie finalizat până în 2020, rezultatele inițiale din primele 6 luni ale studiului au arătat că pacienții care au început să ia metformină imediat după terminarea intervenției chirurgicale și a ciclurilor standard de chimioterapie au avut modificări favorabile într-un marker molecular al cancerului de sân (Dowling și colab., 2018) și factori metabolici îmbunătățiți (Goodwin și colab., 2015).
Studiile observaționale leagă statinele de rezultate mai bune ale cancerului de sân
Statinele sunt administrate de obicei pentru a ajuta la gestionarea bolilor cardiovasculare. Cu toate acestea, studiile observaționale pe grupuri mari de persoane care iau statine au constatat, de asemenea, că persoanele cu cancer de sân care iau statine pot avea, de asemenea, un risc redus de apariție a cancerului lor după tratament, comparativ cu pacienții care nu iau statine (Ahern și colab., 2014; Manthravadi și colab., 2016). De exemplu, într-un studiu efectuat pe aproape 2000 de supraviețuitori ai cancerului de sân, cei care au început să ia pete în decurs de trei ani de la diagnostic au avut șanse reduse de revenire a cancerului lor (Kwan și colab., 2008). Într-un alt studiu, doar 6 luni de utilizare a statinei post-diagnostic au fost legate de rate îmbunătățite de recidivă (Chae și colab., 2011).
Important, efectul benefic al statinelor în aceste studii și în alte studii a fost mai puternic legat de statine „lipofile” mai solubile în grăsimi (cum ar fi atorvastatina). În unele studii de laborator, s-a demonstrat că statinele lipofile au efecte anticanceroase superioare la nivel celular în comparație cu statinele mai puțin solubile în grăsimi (Liu și colab., 2017).
Studiile observaționale leagă, de asemenea, utilizarea statinelor de răspunsul îmbunătățit al bolii la tratament și supraviețuire la pacienții cu cancer de sân, chiar și la pacienții cu tipuri de cancer de sân care pot fi mai agresivi (Manthravadi și colab., 2016; Murtola și colab., 2014; Zhong și colab. ., 2015). De exemplu, într-un studiu efectuat la pacienții cu cancer mamar inflamator, pacienții care luau atorvastatină în timp ce erau tratați pentru cancer au avut o perioadă mai lungă de timp înainte ca boala lor să progreseze, comparativ cu cei care nu luau statine (Brewer și colab., 2013).
Statinele vizează celulele de cancer mamar
Statinele, în special statinele lipofile liposolubile, cum ar fi atorvastatina, reduc creșterea și divizarea celulelor cancerului de sân și cresc moartea celulelor prin cancer de sân în studii de laborator
[și]
German Diabetes Association ”,” page ”:” 47-48 ″, ”volume”: ”111 ″,” issue ”:” 1 ″, ”source”: ”PubMed”, ”abstract”: ”Efectul a cinci statine, adică atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina și simvastatina a fost investigată asupra proliferării liniei celulare a cancerului de sân uman MCF-7. Toate statinele, cu excepția pravastatinei, au fost capabile să inhibe proliferarea celulară până la 90% la o concentrație de 50 micro M. Între statinele eficiente nu s-a observat nicio diferență semnificativă care să indice un efect specific clasei. Aceste date sugerează că statinele pot avea semnificație clinică în prevenirea primară a cancerului de sân uman dincolo de efectul lor de scădere a colesterolului. Cu toate acestea, dovada clinică trebuie așteptată înainte de a trage concluzii suplimentare. Studiile arată, de asemenea, că statinele pot bloca potențial invazivitatea celulelor cancerului de sân în laborator, sugerând că acestea pot ajuta și la încetinirea răspândirii cancerului în alte părți ale corpului (Kanugula și colab., 2014; Wolfe și colab., 2015). Într-un model de șoarece de cancer de sân metastatic, tratamentul cu statine a întârziat creșterea cancerului care se răspândise deja cu până la 80%, cu activitate benefică observată în decurs de o săptămână de la începerea tratamentului (Vintonenko și colab., 2012).„Dat”: „H.”}, {„Familie”: „Wallwiener”, „dat”: „D.”}, {„Familie”: „Mueck”, „dat”: „AO”}], ”emis ”: {“ Date-parts ”: [[“ 2003 ″, 2]]}}}], ”schema”: ”https://github.com/citation-style-language/schema/raw/master/csl- citation.json ”} (Alarcon Martinez și colab., 2018; Mück și colab., 2004; Seeger și colab., 2003).
Alte studii arată, de asemenea, că statinele pot ajuta la sensibilizarea celulelor cancerului de sân la tratamentele standard de radioterapie și chimioterapie (Kozar și colab., 2004; Van Wyhe și colab., 2017). Un studiu a constatat că simvastatina ar putea sensibiliza celulele de cancer mamar triple-negative sau inflamatorii la radioterapie în laborator. Același studiu a continuat să observe la o populație de pacienți că femeile cu cancer mamar inflamator care au luat statine în timpul tratamentului au avut mai puține șanse ca cancerul să revină în termen de 3 ani (Lacerda și colab., 2014).
Similar metforminei, statinele pot produce aceste efecte anticanceroase în diferite tipuri de cancer mamar, inclusiv cancer de sân ER pozitiv, HER2 pozitiv și triplu negativ. De fapt, unele studii de laborator arată că statinele sunt deosebit de eficiente împotriva celulelor de cancer mamar triple-negative (Campbell și colab., 2006; Yao și colab., 2017).
Studiile clinice care investighează statinele în cancerul de sân sunt acum în desfășurare
Câteva studii clinice în stadiu incipient arată acum rezultate puternic pozitive în ceea ce privește statinele în cancerul de sân. În faza incipientă, „fereastra de oportunitate”, studiile au investigat dacă statinele precoce pre-chirurgicale pot ajuta la îmbunătățirea markerilor moleculari ai bolii la pacienții cu boală operabilă. Până în prezent, aceste studii arată un profil molecular îmbunătățit al cancerului la pacienții cu tratament cu statine, sugerând că atorvastatina și alte statine în acest context pot avea efecte benefice asupra creșterii și diviziunii celulelor canceroase și asupra morții celulare, chiar și la femeile cu tumori mai agresive de stadiu avansat(high grade) (Bjarnadottir et. al., 2013, 2015; Feldt și colab., 2015; Garwood și colab., 2010).
Pe baza acestor rezultate promițătoare, sunt în curs de desfășurare o serie de studii de fază 2 care investighează statinele adjuvante pentru o varietate de tipuri diferite de cancer de sân, inclusiv cancerul de sân triplu negativ. Aceste studii ar trebui să ajute la stabilirea modului în care statinele pot ajuta pacienții cu cancer de sân.
Mebendazol și cancer de sân
Interesul pentru mebendazol ca potențial tratament anticancerigen se bazează în principal pe studii mecaniciste promițătoare și rapoarte convingătoare din studii de caz la pacienți cu cancer (Nygren și Larsson, 2014; Pantziarka și colab., 2014).
Se crede că mebendazolul distruge parțial celulele canceroase prin perturbarea structurilor speciale din interiorul celulei, numite microtubuli (Pantziarka și colab., 2014). Funcționează într-un mod similar cu vincristina, un medicament pentru chimioterapie utilizat în prezent pentru tratamentul unor tipuri de cancer, inclusiv cancerul de sân în stadiu avansat (De Witt și colab., 2017).
Studiile asupra celulelor cancerului de sân cultivate în laborator arată că mebendazolul și medicamentele conexe din aceeași clasă (numite benzimidazoli) pot încetini creșterea și divizarea mai multor tipuri diferite de celule de cancer de sân, inclusiv celule rezistente la chimioterapie (Coyne și colab., 2013 ; Hou și colab., 2015; Mukhopadhyay și colab., 2002). Într-un studiu, mebendazolul a redus puternic supraviețuirea celulelor canceroase de sân rezistente la chimioterapie cu până la 63,1% (Coyne și colab., 2013). Studiile au demonstrat, de asemenea, o activitate anticanceroasă robustă a benzimidazolilor împotriva cancerului de sân triplu negativ (Hou și colab., 2015; Zhang și colab., 2015). Important, într-un studiu, s-a demonstrat că benzimidazolul vizează direct celulele stem ale cancerului de sân (Hou et al., 2015).
Dovezile emergente pe bază de laborator sugerează, de asemenea, că benzimidazolii pot spori activitatea tratamentelor standard pentru cancerul de sân, cum ar fi doxorubicina și fluorouracilul (Hou et al., 2015). Într-un studiu de laborator, mebendazolul a crescut eficacitatea radioterapiei pe celulele de cancer mamar triple-negative și a împiedicat rezistența la dezvoltarea tratamentului (Zhang și colab., 2019a). În plus, o serie de studii care utilizează celule de cancer de sân pozitive rezistente la chimioterapie ER / HER2 crescute în laborator, au arătat în mod constant că mebendazolul nu numai că a redus supraviețuirea celulelor canceroase, ci a contribuit și la completarea și îmbunătățirea activității formelor țintite special dezvoltate a medicamentelor pentru chimioterapie pentru cancerul de sân epirubicină și gemcitabină (Coyne și colab., 2014, 2012, 2013).
Doxiciclina și cancerul de sân
Pe lângă faptul că este un antibiotic eficient, doxiciclina posedă și alte proprietăți extrem de valoroase, inclusiv activitatea antiinflamatoare și anticancerigenă. Acest lucru conferă doxiciclinei un potențial terapeutic real în tratarea unei game de alte boli, inclusiv a cancerului (Bahrami și colab., 2012).
Studiile de laborator și studiile pe animale au arătat mult timp că doxiciclina poate bloca creșterea, divizarea și mișcarea celulelor cancerului de sân (Duivenvoorden și colab., 2002; Fife și Sledge, 1995, 1998). Studii mai recente arată, de asemenea, că doxiciclina poate opri celulele canceroase să-și repare ADN-ul atunci când acesta se deteriorează, de exemplu, prin chimioterapie (Peiris-Pagès și colab., 2015). Într-adevăr, studiile de laborator arată că doxiciclina poate contribui la îmbunătățirea eficacității activității de chimioterapie împotriva celulelor cancerului de sân (Foroodi și colab., 2009; Lamb și colab., 2015a).
Cel mai recent, accentul a căzut asupra înțelegerii modului în care doxiciclina poate bloca creșterea celulelor stem ale cancerului de sân (Ozsvari și colab., 2017; Zhang și colab., 2017). Un studiu foarte recent asupra celulelor cultivate în laborator a arătat că doxiciclina poate bloca creșterea atât a celulelor stem HER2 pozitive, cât și a celor triple-negative ale cancerului de sân și a contribuit la îmbunătățirea modificărilor legate de rezistență induse de chimioterapia standard paclitaxel (Lin și colab., 2018). Într-un studiu de laborator diferit, o abordare combinatorie care include doxiciclina a eradicat foarte eficient celulele stem ale cancerului de sân (Fiorillo și colab., 2019).
Doxiciclina tocmai a ajuns la studii clinice timpurii la pacienții cu cancer mamar. Rezultatele primului studiu mic, publicat în octombrie 2018, arată că pacienții cu cancer mamar în stadiu incipient care au luat doxiciclină doar 14 zile înainte de operație au redus nivelurile de markeri moleculari pentru prezența celulelor stem canceroase cu o medie de aproximativ 40%. Au fost observate efecte benefice pentru toți pacienții tratați, cu excepția unuia (8/9) (Scatena și colab., 2018). Acum sunt în curs studii clinice mai mari.
METRICS este propriul nostru program de cercetare intern. Se știu deja multe despre siguranța și eficacitatea medicamentelor din Protocolul COC în cancer. Dar este, de asemenea, responsabilitatea noastră să recunoaștem că nu avem toate răspunsurile și că trebuie totuși să generăm cercetări clinice de bună calitate care investighează Protocolul COC la pacienții cu cancer, pentru a ne asigura că Protocolul COC este la fel de eficient și sigur ca poate fi.
Pentru a ne permite să finanțăm această cercetare, am dezvoltat un sistem nou, accesibil în care studiul nostru clinic, METRICS, este în esență „finanțat de pacienți”. Fiecare pacient consimțitor care intră în clinică este înscris în METRICS, iar aceste taxe ajută la finanțarea studiului. Acesta este un nou model de cercetare clinică, menit să reducă deficiențele de finanțare și date care în prezent împiedică reconversia și dezvoltarea clinică în continuare a medicamentelor deja autorizate.
Primele rezultate METRICS
Într-un prim succes pentru METRICS, rezultatele studiului nostru inițial-pilot au fost publicate recent în revista științifică Frontiers in Pharmacology . Hârtia poate fi accesată gratuit online aici .
Studiul pilot METRICS a fost un studiu retrospectiv observațional, ceea ce înseamnă că cercetătorii noștri au privit înapoi și au analizat dosarele clinice ale pacienților pentru a afla ce s-a întâmplat. Ei au colectat date și au înregistrat rezultatele de la 95 de pacienți cu un tip avansat de cancer cerebral numit glioblastom care au participat la Clinica de oncologie a îngrijirii și care au luat protocolul complet COC alături de tratamentele lor obișnuite standard. Acest studiu nu a avut un grup de control, astfel încât cercetătorii noștri au comparat rezultatele din METRICS cu rezultatele publicate anterior din studiile anterioare la pacienți cu același tip de cancer și care au luat, de asemenea, tratamente standard de îngrijire.
Rezultatele inițiale sugerează că pacienții care au participat la clinica noastră și au luat protocolul COC ca parte a îngrijirii lor obișnuite au fost mult mai predispuși să supraviețuiască cel puțin 2 ani (64,0% dintre pacienții din studiul nostru au supraviețuit cel puțin 2 ani, comparativ cu 27-29% pentru pacienții incluși în studiile publicate anterior) și au avut tendința de a supraviețui mai mult timp decât s-ar fi așteptat de obicei la pacienții cu acest tip de cancer (pacienții au supraviețuit în medie 27 de luni în studiul nostru, comparativ cu 15-16 luni în studiile anterioare ) (Agrawal și colab., 2019).
Aceste rezultate sunt extrem de promițătoare, dar sunt și preliminare. Deocamdată nu știm exact cum a putut influența Protocolul COC asupra timpilor de supraviețuire sau cum au influențat și alți factori, cum ar fi anumite caracteristici ale pacienților, asupra acestor rezultate. Dar această primă dovadă inițială este cu siguranță încurajatoare și ne sugerează că ne îndreptăm în direcția cea bună. Următoarea noastră etapă planificată este realizarea unui studiu mai amplu, bine conceput. Puteți afla mai multe despre viitoarele planuri METRICS căutând online sau contactând clinica.
Cele patru medicamente incluse în regimul protocolului COC sunt: metformina , un medicament anti-diabet foarte frecvent; atorvastatina , un tip de statină utilizat pentru gestionarea afecțiunilor cardiovasculare; doxiciclina , un tip de antibiotic folosit adesea pentru tratarea infecțiilor cronice precum acneea; și mebendazol , un medicament utilizat în mod obișnuit pentru tratarea infecțiilor cu paraziți la copii și adulți.
Am ales aceste patru medicamente dintre mii de potențiali candidați, în special pentru că se potrivesc criteriilor noastre de selecție prestabilite. Aceste criterii includ dovezi solide ale eficacității împotriva cancerului, un mecanism coerent de acțiune și, mai important, un profil de siguranță bun. Aceste trei principii centrale au modelat abordarea noastră încă de la început.
Siguranța este primordială
Cancerul este o boală complexă cu tratamente complexe și credem că adăugarea de terapii suplimentare alături de tratamentele standard ar trebui evaluată foarte atent. Nu doar din perspectiva eficacității, ci și, important, din punct de vedere al siguranței. Acesta este motivul pentru care întreaga noastră abordare se bazează pe dovezi – mai ales studii științifice publicate și, de asemenea, din ce în ce mai mult, pe propriile noastre date.
Multe medicamente diferite de pe piață au cel puțin unele dovezi publicate care susțin utilizarea relativ eficientă a acestora în cancer, dar puține dintre aceste medicamente au nivelul dovezilor atât de siguranță, cât și de eficacitate de care avem nevoie pentru Protocolul COC. Există deja cantități mari de date detaliate pentru fiecare dintre medicamentele de protocol, obținute de la ani de utilizare în populația generală – și acest lucru ne-a ajutat să ne oferim un început crucial în timpul dezvoltării.
Am căutat cu atenție prin decenii de date publicate cu privire la fiecare dintre medicamentele din Protocolul COC, explorând modul în care acestea funcționează în diferite populații de pacienți (inclusiv pacienții cu cancer) și pe modele de celule și animale din laborator. Aceste date, alături de propria noastră experiență clinică, ne ajută să ne asigurăm o bună înțelegere a modului în care se vor comporta aceste medicamente la pacienții cu diferite stadii și tipuri de cancer, atât în combinație între ele, cât și în combinație cu numeroase alte terapii împotriva cancerului. Aceste cunoștințe sunt esențiale și, din studiile noastre, acest tip de dovezi nu există încă pentru mulți alți candidați non-etichetați împotriva cancerului – mai ales atunci când sunt administrați în combinație.
O terapie anti-metabolică care poate viza orice cancer
Protocolul COC este conceput pentru a funcționa prin restricționarea capacității generale a celulelor canceroase de a prelua și utiliza (de exemplu, „metaboliza”) energia.
Celulele canceroase au nevoie de cantități uriașe de energie pentru a supraviețui, iar marea majoritate a cancerelor utilizează un proces adaptiv numit glicoliză anaerobă pentru a genera energia excesivă de care au nevoie (Kroemer și Pouyssegur, 2008). Fiecare dintre medicamentele din protocol poate viza diferitele procese metabolice moleculare implicate în glicoliza anaerobă și înconjurătoare și aceasta poate ajuta la scăderea ratei metabolice globale a celulei canceroase (Jang și colab., 2013).
Considerăm că medicamentele din Protocolul COC pot funcționa în combinație pentru a restricționa în mod constant furnizarea și utilizarea energiei, prevenind simultan celulele canceroase să se adapteze și să utilizeze alte căi pentru a lua energie (Jagust și colab., 2019). Ca urmare, celulele canceroase devin din ce în ce mai slabe și mai puțin capabile să preia și să utilizeze substanțele nutritive (de exemplu glucoză și aminoacizi esențiali glutamină și arginină) de care au nevoie din împrejurimi (Andrzejewski și colab., 2018; Liu și colab., 2016). Acest lucru face ca, în general, să supraviețuiască, să crească și să se răspândească în organism celulele canceroase. Treptat, celulele slăbite (inclusiv celule mai rezistente și mai rezistente la tratament) devin mai vulnerabile la atacurile altor terapii împotriva cancerului care distrug celulele, cum ar fi radioterapia, chimioterapia, terapia hormonală și terapiile țintite (Bradford și Khan,2013; Chen și colab., 2012; Lacerda și colab., 2014; Lamb și colab., 2015a; Pantziarka și colab., 2014).
Prin direcționarea mecanismelor metabolice adaptate, care sunt comune celor mai multe tipuri de cancer (dar nu de obicei celule sănătoase), credem că Protocolul COC poate fi eficient și selectiv pentru practic orice tip de cancer, indiferent de tipul specific, stadiul sau localizarea cancerului. Studiile epidemiologice și de laborator publicate susțin din ce în ce mai mult gama potențial largă a acestei terapii (Chae și colab., 2015, 2016; Iliopoulos și colab., 2011; Lamb și colab., 2015b; Pantziarka și colab., 2014).
Coerența mecanicistă în acțiune – puterea combinației
Adevărata putere a Protocolului COC constă în combinația specifică de medicamente pe care le folosim. Am dezvoltat protocolul nu doar ca un regim de patru tratamente individuale fiecare cu activitate anticancerigenă, ci și pentru a lucra ca un singur tratament combinat – cu potențialul de a produce efecte sinergice puternice (Mokhtari și colab., 2017).
Fiecare medicament din Protocolul COC vizează metabolismul celulelor canceroase într-un mod distinct și complementar și am denumit această acțiune „coerență mecanicistă”. Simplu spus, coerența mecanicistă descrie modul în care fiecare medicament poate ataca celula canceroasă dintr-un unghi diferit. De exemplu, celulele stem canceroase sunt un tip deosebit de rezistent de celule canceroase și fiecare medicament vizează aceste celule într-un mod diferit: metformina vizează „bateriile” celulei (numite mitocondrii), făcând foarte dificilă pentru mitocondrii să conducă reacțiile moleculare pe care le trebuie să producă energie, doxiciclina blochează mașinile ADN-ului celulei pe care mitocondriile trebuie să le reproducă și să le repare (Skoda și colab., 2019), statinele pot modifica expresia genelor celulelor stem canceroase, făcând celulele mai sensibile la alte terapii împotriva cancerului (Kodach și colab. ., 2011),și mebendazolul poate întrerupe numeroase procese moleculare implicate în diviziunea celulară pentru a ajuta la blocarea creșterii celulelor stem canceroase (Hothi și colab., 2012; Hou și colab., 2015).
Prin combinarea tuturor celor patru agenți împreună, Protocolul COC poate afecta celulele stem canceroase (și alte celule canceroase) în mai multe „puncte slabe” și, ca o lovitură de unu-doi, aceasta lasă celulele mai puțin capabile să se eschiveze și să se recupereze.
Studiile de laborator încep să evidențieze eficacitatea acestei abordări folosind combinații de medicamente din protocolul COC. Într-un studiu mecanicist, combinarea statinei și metforminei a scăzut mult creșterea celulelor canceroase de prostată mai mult decât oricare dintre agenții singuri (Wang și colab., 2017). Studiile observaționale au raportat, de asemenea, efecte potențial „sinergice” ale acestor medicamente împotriva diferitelor tipuri de cancer (Babcook și colab., 2014; Danzig și colab., 2015; Lehman și colab., 2012; Nimako și colab., 2017). Un studiu clinic care investighează metformina și doxiciclina în cancerul de sân este acum în curs (NCT02874430), iar propriul nostru program de cercetare, METRICS, începe acum să producă și date promițătoare.
O terapie adjuvantă pe termen lung
Protocolul COC este conceput în primul rând pentru a fi o terapie „adjuvantă” pe termen lung, pentru a ajuta la optimizarea tratamentelor standard. Cu toate acestea, întrucât tratamentul metabolic cu protocolul COC este destinat să se desfășoare pe termen lung, pacienții pot lua protocolul și ca regim de întreținere după ce tratamentul standard a fost finalizat sau în timpul pauzelor de la tratamentul standard și ca parte a unei strategii pe termen lung de atenuare riscul de recurență sau metastaze. Din acest motiv, este, de asemenea, demn de remarcat faptul că fiecare dintre medicamentele din Protocolul COC a raportat, de asemenea, mecanisme benefice de acțiune în cancer, care nu sunt dependente de administrarea concomitentă a terapiilor standard și care pot ajuta în mod independent la reducerea riscului de recidivă și răspândire metastatică.
Modelul oncologic al îngrijirii
Supravegherea medicală activă a fiecărui pacient
Deși medicamentele din Protocolul COC au fost utilizate în siguranță în populația generală de mulți ani, fiecare pacient care vine la noi este unic. Acesta este motivul pentru care fiecare pacient care participă la Clinica de Oncologie a Îngrijirii este plasat sub îngrijirea directă a clinicienilor cu cunoștințe de specialitate despre prescrierea medicamentelor din Protocolul COC în contextul cancerului. Medicii noștri evaluează individual beneficiile și riscurile potențiale implicate în administrarea protocolului COC cu fiecare pacient. Ei vor recomanda Protocolul COC pacienților numai atunci când consideră că va fi sigur și benefic să facă acest lucru. Fiecare rețetă a protocolului COC este adaptată nevoilor pacientului, iar dozele și regimurile sunt analizate cu atenție și ajustate în funcție de progresul pacientului.
Prin urmare, este esențial ca pacienții să ia protocolul COC numai în timp ce sunt monitorizați cu atenție la clinica noastră pe durata tratamentului lor.
Acest articol este o prezentare generală a unora dintre literaturile științifice și medicale publicate cu privire la medicamentele care cuprind protocolul patentat de oncologie a îngrijirii. S-a acordat atenție selectării articolelor relevante care susțin utilizarea în afara etichetei a acestor medicamente într-un cadru clinic pentru tratamentul adjuvant al cancerului. Acest articol nu pretinde a fi o revizuire cuprinzătoare a tuturor dovezilor și nici nu surprinde toate efectele secundare potențiale ale unui astfel de tratament.
Acest articol are doar scop informativ și NU constituie sfaturi medicale. Medicamentele discutate aici sunt disponibile numai pe bază de rețetă și nu trebuie luate fără consultarea medicului dumneavoastră sau a altui furnizor de asistență medicală profesionist. Medicii oncologici de îngrijire vor discuta cu dvs. despre aceste medicamente și vor lua legătura cu medicul dumneavoastră sau oncolog pentru a discuta despre adecvarea acestora pentru dumneavoastră.
NU trebuie să vă bazați pe informațiile din acest articol ca o alternativă la sfaturile medicului de la medicul dumneavoastră sau de la un alt furnizor de servicii medicale profesionale. Dacă aveți întrebări specifice cu privire la orice problemă medicală, trebuie să vă adresați medicului dumneavoastră sau altui furnizor de asistență medicală profesionist. Dacă credeți că ați putea suferi de orice afecțiune, ar trebui să solicitați asistență medicală imediată. Nu trebuie să întârziați niciodată să solicitați sfatul medicului, să nu luați în considerare sfatul medical sau să întrerupeți tratamentul medical din cauza informațiilor conținute în acest articol.
Drepturi de autor
Drepturile de autor din acest articol sunt deținute de Health Clinics LLC și licențiatorii săi.
Brevet
Protocolul oncologic de îngrijire („COC”) este protejat de brevetul SUA US9622982B2 și de diferite brevete internaționale suplimentare.
Agrawal, S., Vamadevan, P., Mazibuko, N., Bannister, R., Swery, R., Wilson, S. și Edwards, S. (2019). O nouă metodă pentru generarea de dovezi etice și eficiente pentru utilizarea medicamentelor off-label în oncologie (un studiu de caz în glioblastom). Față. Farmacol. 10.
Ahern, TP, Lash, TL, Damkier, P., Christiansen, PM și Cronin-Fenton, DP (2014). Statine și prognosticul cancerului de sân: dovezi și oportunități. Lancet Oncol. 15, e461-468.
Aksoy, S., Sendur, MAN și Altundag, K. (2013). Caracteristici demografice și clinico-patologice la pacienții cu cancer mamar invaziv care primesc metformină. Med. Oncol. Northwood Lond. Eng. 30, 590.
Alarcon Martinez, T., Zeybek, ND și Müftüoğlu, S. (2018). Evaluarea efectelor citotoxice și autofagice ale atorvastatinei asupra celulelor cancerului de sân MCF-7. Balk. Med. J. 35, 256-262.
Alimova, IN, Liu, B., Fan, Z., Edgerton, SM, Dillon, T., Lind, SE și Thor, AD (2009). Metformina inhibă creșterea celulelor cancerului de sân, formarea coloniei și induce stoparea ciclului celular in vitro. Ciclul celular 8, 909–915.
Andrzejewski, S., Siegel, PM și St-Pierre, J. (2018). Profiluri metabolice asociate cu eficacitatea metforminei în cancer. Față. Endocrinol. 9.
Babcook, MA, Shukla, S., Fu, P., Vazquez, EJ, Puchowicz, MA, Molter, JP, Oak, CZ, MacLennan, GT, Flask, CA, Lindner, DJ și colab. (2014). Simvastatină sinergică și chimioterapie combinată cu metformină pentru cancerul de prostată rezistent la castrare metastatică osoasă. Mol. Cancer Ther. 13, 2288–2302.
Bahrami, F., Morris, DL și Pourgholami, MH (2012). Tetracicline: medicamente cu un potențial terapeutic imens. Mini Rev. Med. Chem. 12, 44–52.
Bao, B., Azmi, AS, Ali, S., Zaiem, F. și Sarkar, FH (2014). Metformina poate funcționa ca agent anticancer prin vizarea celulelor stem canceroase: semnificația biologică potențială a miARN-urilor asociate tumorii în cancerele de sân și pancreatice. Ann. Trad. Med. 2.
Bjarnadottir, O., Romero, Q., Bendahl, P.-O., Jirström, K., Rydén, L., Loman, N., Uhlén, M., Johannesson, H., Rose, C., Grabau, D., și colab. (2013). Direcționarea HMG-CoA reductazei cu statine într-un studiu cu cancer de sân cu fereastră de oportunitate. Cancerul de sân Res. Trata. 138, 499-508.
Bjarnadottir, O., Kimbung, S., Johansson, I., Veerla, S., Jönsson, M., Bendahl, P.-O., Grabau, D., Hedenfalk, I. și Borgquist, S. (2015 ). Modificări transcripționale globale după tratamentul cu statine în cancerul de sân. Clin. Cancer Res. Dezactivat. J. Am. Conf. Univ. Cancer Res. 21, 3402–3411.
Bonanni, B., Puntoni, M., Cazzaniga, M., Pruneri, G., Serrano, D., Guerrieri-Gonzaga, A., Gennari, A., Trabacca, MS, Galimberti, V., Veronesi, P. , și colab. (2012). Efect dublu al metforminei asupra proliferării cancerului de sân într-un studiu presurgical randomizat. J. Clin. Oncol. Dezactivat. J. Am. Soc. Clin. Oncol. 30, 2593–2600.
Bradford, SA și Khan, A. (2013). Individualizarea chimioterapiei folosind medicamentul anti-diabetic, Metformin, ca un „Adjuvant”: un studiu exploratoriu. J. Cancer Sci. Ther. 5.
Brewer, TM, Masuda, H., Liu, DD, Shen, Y., Liu, P., Iwamoto, T., Kai, K., Barnett, CM, Woodward, WA, Reuben, JM, și colab. (2013). Utilizarea statinelor în cancerul mamar inflamator primar: un studiu de cohortă. Fr. J. Cancer 109, 318-324.
Camacho, L., Dasgupta, A. și Jiralerspong, S. (2015). Metformina în cancerul de sân – un mister în evoluție. Cancerul de sân Res. BCR 17, 88.
Campbell, MJ, Esserman, LJ, Zhou, Y., Shoemaker, M., Lobo, M., Borman, E., Baehner, F., Kumar, AS, Adduci, K., Marx, C., și colab. (2006). Prevenirea creșterii cancerului de sân de către statine. Cancer Res. 66, 8707–8714.
Cazzaniga, M., DeCensi, A., Pruneri, G., Puntoni, M., Bottiglieri, L., Varricchio, C., Guerrieri-Gonzaga, A., Gentilini, OD, Pagani, G., Dell’Orto, P., și colab. (2013). Efectul metforminei asupra apoptozei într-un studiu pre-chirurgical de cancer mamar. Fr. J. Cancer 109, 2792-2797.
Chae, YK, Valsecchi, ME, Kim, J., Bianchi, AL, Khemasuwan, D., Desai, A. și Tester, W. (2011). Riscul redus de reapariție a cancerului de sân la pacienții care utilizează inhibitori ai ECA, ARB și / sau statine. Cancer Invest. 29, 585-593.
Chae, YK, Yousaf, M., Malecek, M.-K., Carneiro, B., Chandra, S., Kaplan, J., Kalyan, A., Sassano, A., Platanias, LC și Giles, F . (2015). Statinele ca terapie anti-cancer; Putem traduce datele preclinice și epidemiologice în beneficii clinice? Discov. Med. 20, 413–427.
Chae, YK, Arya, A., Malecek, M.-K., Shin, DS, Carneiro, B., Chandra, S., Kaplan, J., Kalyan, A., Altman, JK, Platanias, L., și colab. (2016). Retratarea metforminei pentru tratamentul cancerului: studii clinice curente. Oncotarget 7, 40767–40780.
Chen, J., Lan, T., Hou, J., Zhang, J., An, Y., Tie, L., Pan, Y., Liu, J. și Li, X. (2012). Atorvastatina sensibilizează carcinoamele pulmonare fără celule mici la carboplatină prin suprimarea activării AKT și reglarea în sus a TIMP-1. Int. J. Biochem. Cell Biol. 44, 759–769.
Chen, L., Chubak, J., Boudreau, DM, Barlow, WE, Weiss, NS și Li, CI (2017). Tratamente pentru diabet și riscuri ale rezultatelor adverse ale cancerului de sân la pacienții cu cancer de sân în stadiu incipient: o analiză SEER-Medicare. Cancer Res. 77, 6033–6041.
Chen, T., Liang, Y., Feng, D., Tao, L., Qi, K., Zhang, H., Wang, H., Lin, Q. și Kong, H. (2013). Metformina inhibă proliferarea și promovează apoptoza celulelor canceroase de sân HER2 pozitive prin reglarea descendentă a HSP90. J. BUON Off. J. Balk. Union Oncol. 18, 51-56.
Coyne, C., Jones, T. și Bear, R. (2014). Citotoxicitate anti-neoplazică a Gemcitabinei (C4-amidă) – [anti-EGFR] în combinație dublă cu Epirubicină- (C3-amidă) – [anti-HER2 / neu] împotriva adenocarcinomului mamar rezistent la chimioterapie (SKBr-3) și Efectul complementar al Mebendazolului. J. Cancer Res. Ther. Oncol. 2.
Coyne, CP, Jones, T. și Bear, R. (2012). Influența inhibitorilor alternativi ai tubulinei asupra potenței unui imunochimioterapeutic epirubicin sintetizat cu un intermediar ultraviolet activat la lumină. Cancer Clin. Oncol. 1, 49–80.
Coyne, CP, Jones, T. și Bear, R. (2013). Gemcitabină- (C4-amidă) – [anti-HER2 / neu] Citotoxicitate anti-neoplazică în combinație dublă cu mebendazol împotriva adenocarcinomului mamar rezistent la chimioterapie. J. Clin. Exp. Oncol. 2.
Cufi, S., Corominas-Faja, B., Vazquez-Martin, A., Oliveras-Ferraros, C., Dorca, J., Bosch-Barrera, J., Martin-Castillo, B. și Menendez, JA ( 2012). Distrugerea preferențială indusă de metformină a cancerului de sân care inițiază celule CD44 + CD24- / scăzute este suficientă pentru a depăși rezistența primară la trastuzumab în xenogrefele de cancer de sân HER2 + uman. Oncotarget 3, 395-398.
Danzig, MR, Kotamarti, S., Ghandour, RA, Rothberg, MB, Dubow, BP, Benson, MC, Badani, KK și McKiernan, JM (2015). Sinergism între metformină și statine în modificarea riscului de recurență biochimică în urma prostatectomiei radicale la bărbații cu diabet. Cancer de prostată Dis prostatic. 18, 63-68.
Davies, G., Lobanova, L., Dawicki, W., Groot, G., Gordon, JR, Bowen, M., Harkness, T. și Arnason, T. (2017). Metformina inhibă dezvoltarea și promovează resensibilizarea cancerului de sân rezistent la tratament. PLOS ONE 12.
De Witt, M., Gamble, A., Hanson, D., Markowitz, D., Powell, C., Al Dimassi, S., Atlas, M., Boockvar, J., Ruggieri, R. și Symons, M. (2017). Recompunerea Mebendazolului ca înlocuitor al Vincristinei pentru tratamentul tumorilor cerebrale. Mol. Med. 23, 50-56.
DeCensi, A., Puntoni, M., Gandini, S., Guerrieri-Gonzaga, A., Johansson, HA, Cazzaniga, M., Pruneri, G., Serrano, D., Schwab, M., Hofmann, U. , și colab. (2014). Efectele diferențiale ale metforminei asupra proliferării cancerului de sân în funcție de markerii rezistenței la insulină și subtipul tumorii într-un studiu pre-chirurgical randomizat. Cancerul de sân Res. Trata. 148, 81–90.
DeCensi, A., Puntoni, M., Guerrieri-Gonzaga, A., Cazzaniga, M., Serrano, D., Lazzeroni, M., Vingiani, A., Gentilini, O., Petrera, M., Viale, G . și colab. (2015). Efectul metforminei asupra carcinomului ductal al sânului Proliferarea in situ într-un studiu pre-chirurgical randomizat. Cancer Prev. Rez. Phila. Pa 8, 888-894.
Deng, X.-S., Wang, S., Deng, A., Liu, B., Edgerton, SM, Lind, SE, Wahdan-Alaswad, R. și Thor, AD (2012). Metformina vizează Stat3 pentru a inhiba creșterea celulelor și a induce apoptoza în cancerele de sân triple-negative. Ciclul celular Georget. Tex 11, 367-376.
Dowling, RJ, Parulekar, WR, Gelmon, KA, Shepherd, LE, Virk, S., Ennis, M., Mao, F., Ligibel, JA, Hershman, DL, Rastogi, P., și colab. (2018). CA15-3 / MUC1 în CCTG MA-32 (NCT01101438): O ECA de fază III a efectului metforminei vs. J. Clin. Oncol.
Duivenvoorden, WCM, Popović, SV, Lhoták, S., Seidlitz, E., Hirte, HW, Tozer, RG și Singh, G. (2002). Doxiciclina scade sarcina tumorală într-un model de metastază osoasă a cancerului de sân uman. Cancer Res. 62, 1588–1591.
El-Benhawy, SA și El-Sheredy, HG (2014). Metformina și supraviețuirea la pacienții diabetici cu cancer de sân. J. Egipt. Conf. Sănătate Publică 89, 148–153.
Feldt, M., Bjarnadottir, O., Kimbung, S., Jirström, K., Bendahl, P.-O., Veerla, S., Grabau, D., Hedenfalk, I. și Borgquist, S. (2015 ). Efecte anti-proliferative induse de statine prin intermediul ciclinei D1 și p27 într-un studiu cu cancer de sân cu fereastră de oportunitate. J. Transl. Med. 13, 133.
Fife, RS și Sledge, GW (1995). Efectele doxiciclinei asupra creșterii in vitro, migrării și activității gelatinazei a celulelor carcinomului mamar. J. Lab. Clin. Med. 125, 407–411.
Fife, RS și Sledge, GW (1998). Efectele doxiciclinei asupra celulelor canceroase in vitro și in vivo. Adv. Adâncitură. Rez. 12, 94-96.
Fiorillo, M., Tóth, F., Sotgia, F. și Lisanti, MP (2019). Doxiciclina, azitromicina și vitamina C (DAV): o terapie combinată puternică pentru țintirea mitocondriilor și eradicarea celulelor stem canceroase (CSC). În vârstă de 11 ani, 2202–2216.
Foroodi, F., Duivenvoorden, WC și Singh, G. (2009). Interacțiuni ale doxiciclinei cu agenți chimioterapeutici în celulele adenocarcinomului mamar uman MDA-MB-231. Anticancer. Droguri 20, 115-122.
Garwood, ER, Kumar, AS, Baehner, FL, Moore, DH, Au, A., Hylton, N., Flowers, CI, Garber, J., Lesnikoski, B.-A., Hwang, ES, și colab. (2010). Fluvastatina reduce proliferarea și crește apoptoza la femeile cu cancer mamar de grad înalt. Cancerul de sân Res. Trata. 119, 137–144.
Giles, ED, Jindal, S., Wellberg, EA, Schedin, T., Anderson, SM, Thor, AD, Edwards, DP, MacLean, PS și Schedin, P. (2018). Metformina inhibă expresia aromatazei stromale și progresia tumorii într-un model de rozătoare al cancerului de sân postmenopauză. Cancerul de sân Res. BCR 20.
Goodwin, PJ, Parulekar, WR, Gelmon, KA, Shepherd, LE, Ligibel, JA, Hershman, DL, Rastogi, P., Mayer, IA, Hobday, TJ, Lemieux, J., și colab. (2015). Efectul metforminei față de placebo asupra factorilor metabolici și factorilor metabolici în NCIC CTG MA.32. J. Natl. Cancer Inst. 107.
Hadad, S., Iwamoto, T., Jordan, L., Purdie, C., Bray, S., Baker, L., Jellema, G., Deharo, S., Hardie, DG, Pusztai, L., et al. (2011). Dovezi pentru efectele biologice ale metforminei în cancerul de sân operabil: un studiu preoperator, cu fereastră de oportunitate, randomizat. Cancerul de sân Res. Trata. 128, 783–794.
Hadad, SM, Hardie, DG, Appleyard, V. și Thompson, AM (2014). Efectele metforminei asupra proliferării celulelor cancerului de sân, a căii AMPK și a ciclului celular. Clin. Trad. Oncol. Dezactivat. Publ. Hrănit. Span. Oncol. Soc. Natl. Cancer Inst. Mex. 16, 746-752.
Hatoum, D. și McGowan, EM (2015). Progrese recente în utilizarea metforminei: tratamentul diabetului poate preveni cancerul de sân? BioMed Res. Int. 2015, 548436.
Hirsch, HA, Iliopoulos, D., Tsichlis, PN și Struhl, K. (2009). Metformina vizează selectiv celulele stem canceroase și acționează împreună cu chimioterapia pentru a bloca creșterea tumorală și prelungirea remisiunii. Cancer Res. 69, 7507-7511.
Hothi, P., Martins, TJ, Chen, L., Deleyrolle, L., Yoon, J.-G., Reynolds, B. și Foltz, G. (2012). Ecranele chimice cu randament ridicat identifică disulfiramul ca un inhibitor al celulelor stem ale glioblastomului uman. Oncotarget 3, 1124–1136.
Hou, Z.-J., Luo, X., Zhang, W., Peng, F., Cui, B., Wu, S.-J., Zheng, F.-M., Xu, J., Xu , L.-Z., Long, Z.-J., și colab. (2015). Flubendazolul, antihelmintic aprobat de FDA, vizează celulele stem asemănătoare cancerului de sân. Oncotarget 6, 6326–6340.
Iliopoulos, D., Hirsch, HA și Struhl, K. (2011). Metformina scade doza de chimioterapie pentru prelungirea remisiei tumorale la xenogrefele de șoarece care implică mai multe tipuri de celule canceroase. Cancer Res. 71, 3196-3201.
Jacob, L., Kostev, K., Rathmann, W. și Kalder, M. (2016). Impactul metforminei asupra metastazelor la pacienții cu cancer de sân și diabet de tip 2. J. Diabetes Complications 30, 1056–1059.
Jagust, P., de Luxán-Delgado, B., Parejo-Alonso, B. și Sancho, P. (2019). Strategii terapeutice bazate pe metabolism care vizează celulele stem canceroase. Față. Farmacol. 10.
Jang, M., Kim, SS și Lee, J. (2013). Metabolismul celulelor canceroase: implicații pentru țintele terapeutice. Exp. Mol. Med. 45, e45.
Jiralerspong, S., Palla, SL, Giordano, SH, Meric-Bernstam, F., Liedtke, C., Barnett, CM, Hsu, L., Hung, M.-C., Hortobagyi, GN și Gonzalez-Angulo , AM (2009). Metformin și răspunsuri patologice complete la chimioterapia neoadjuvantă la pacienții diabetici cu cancer de sân. J. Clin. Oncol. 27, 3297–3302.
Kalinsky, K., Crew, KD, Refice, S., Xiao, T., Wang, A., Feldman, SM, Taback, B., Ahmad, A., Cremers, S., Hibshoosh, H., și colab. . (2014). Test pre-chirurgical al metforminei la pacienții supraponderali și obezi cu cancer de sân nou diagnosticat. Cancer Invest. 32, 150–157.
Kanugula, AK, Gollavilli, PN, Vasamsetti, SB, Karnewar, S., Gopoju, R., Ummanni, R. și Kotamraju, S. (2014). Inhibarea indusă de statină a proliferării și invaziei cancerului de sân implică atenuarea transportului fierului: intermedierea oxidului nitric și mecanisme de apărare antioxidante. FEBS J. 281, 3719–3738.
Kim, HJ, Kwon, H., Lee, JW, Kim, HJ, Lee, SB, Park, HS, Sohn, G., Lee, Y., Koh, BS, Yu, JH, și colab. (2015). Metformina crește supraviețuirea la pacienții cu diabet zaharat cu receptor de hormon, HER2-pozitiv. Cancerul de sân Res. BCR 17, 64.
Kim, J., Lim, W., Kim, E.-K., Kim, M.-K., Paik, N.-S., Jeong, S.-S., Yoon, J.-H., Park, CH, Ahn, SH, Kim, LS și colab. (2014). Studiu randomizat de fază II a metforminei neoadjuvante plus letrozol versus placebo plus letrozol pentru cancerul de sân postmenopauz pozitiv la receptorii de estrogen (METEOR). BMC Cancer 14, 170.
Kodach, LL, Jacobs, RJ, Voorneveld, PW, Wildenberg, ME, Verspaget, HW, van Wezel, T., Morreau, H., Hommes, DW, Peppelenbosch, MP, van den Brink, GR, și colab. (2011). Statinele cresc chemosensibilitatea celulelor cancerului colorectal inducând reprogramarea epigenetică și reducând „tulpina” celulelor canceroase colorectale prin calea proteinelor morfogenetice osoase. Gut 60, 1544–1553.
Kozar, K., Kaminski, R., Legat, M., Kopec, M., Nowis, D., Skierski, J., Koronkiewicz, M., Jakóbisiak, M. și Golab, J. (2004). Cerivastatina demonstrează o activitate antitumorală sporită împotriva liniilor celulare ale cancerului de sân uman atunci când este utilizată în asociere cu doxorubicină sau cisplatină. Int. J. Oncol.
Kroemer, G. și Pouyssegur, J. (2008). Metabolismul celulelor tumorale: călcâiul lui Ahile al cancerului. Celula cancerului 13, 472-482.
Kwan, ML, Habel, LA, Flick, ED, Quesenberry, CP și Caan, B. (2008). Utilizarea statinelor după diagnostic și recurența cancerului de sân într-un studiu prospectiv de cohortă a supraviețuitorilor cancerului de sân în stadiu incipient. Cancerul de sân Res. Trata. 109, 573–579.
Lacerda, L., Reddy, JP, Liu, D., Larson, R., Li, L., Masuda, H., Brewer, T., Debeb, BG, Xu, W., Hortobágyi, GN, și colab. (2014). Simvastatina radiosensibilizează liniile celulare de cancer de sân diferențiate și asemănătoare tulpinilor și este asociată cu un control local îmbunătățit la pacienții cu cancer mamar inflamatori tratați cu radiații postmastectomie. Celule stem Transl. Med. 3, 849-856.
Lamb, R., Fiorillo, M., Chadwick, A., Ozsvari, B., Reeves, KJ, Smith, DL, Clarke, RB, Howell, SJ, Cappello, AR, Martinez-Outschoorn, UE și colab. (2015a). Doxiciclina reglează în jos ADN-PK și radiosensibilizează celulele inițiative tumorale: implicații pentru o radioterapie mai eficientă. Oncotarget 6, 14005–14025.
Lamb, R., Ozsvari, B., Lisanti, CL, Tanowitz, HB, Howell, A., Martinez-Outschoorn, UE, Sotgia, F. și Lisanti, MP (2015b). Antibioticele care vizează mitocondriile eradică în mod eficient celulele stem canceroase, în mai multe tipuri de tumori: Tratarea cancerului ca o boală infecțioasă. Oncotarget 6, 4569–4584.
Lehman, DM, Lorenzo, C., Hernandez, J. și Wang, C. (2012). Utilizarea statinelor ca moderator al efectului metforminei asupra riscului de cancer de prostată la pacienții cu diabet zaharat de tip 2. Diabetes Care 35, 1002–1007.
Lin, C., Lo, M., Moody, R., Stevers, N., Tinsley, S. și Sun, D. (2018). Doxiciclina vizează celulele stem ale cancerului de sân pozitive cu aldehidă dehidrogenază. Oncol. Reprezentant.
Liu, B., Yi, Z., Guan, X., Zeng, Y.-X. și Ma, F. (2017). Relația dintre statine și prognosticul cancerului de sân variază în funcție de tipul de statină și de timpul de expunere: o meta-analiză. Cancerul de sân Res. Trata. 164, 1-11.
Liu, H., Scholz, C., Zang, C., Schefe, JH, Habbel, P., Regierer, A.-C., Schulz, C.-O., Possinger, K. și Eucker, J. (2012). Metformina și inhibitorul mTOR everolimus (RAD001) sensibilizează celulele cancerului de sân la efectul citotoxic al medicamentelor chimioterapeutice in vitro. Anticancer Res. 32, 1627–1637.
Liu, X., Romero, IL, Litchfield, LM, Lengyel, E. și Locasale, JW (2016). Metformina vizează metabolismul central al carbonului și dezvăluie cerințele mitocondriale în cazurile de cancer uman. Cell Metab. 24, 728–739.
Ma, J., Guo, Y., Chen, S., Zhong, C., Xue, Y., Zhang, Y., Lai, X., Wei, Y., Yu, S., Zhang, J., și colab. (2014). Metformina îmbunătățește inhibarea creșterii tumorii mediată de tamoxifen în carcinomul de sân ER-pozitiv. BMC Cancer 14, 172.
Manthravadi, S., Shrestha, A. și Madhusudhana, S. (2016). Impactul utilizării statinelor asupra recurenței și mortalității cancerului în cancerul de sân: o analiză sistematică și meta-analiză. Int. J. Cancer 139, 1281–1288.
Mark, M., Klingbiel, D., Mey, U., Winterhalder, R., Rothermundt, C., Gillessen, S., von Moos, R., Pollak, M., Manetsch, G., Strebel, R. , și colab. (2019). Impactul adăugării de metformină la abirateronă la pacienții cu cancer de prostată rezistent la castrare metastatică cu boli care progresează în timp ce primesc tratament cu abirateronă (MetAb-Pro): Studiu pilot de fază 2. Clin. Genitourin. Racul 17, e323 – e328.
Martin-Castillo, B., Pernas, S., Dorca, J., Álvarez, I., Martínez, S., Pérez-Garcia, JM, Batista-López, N., Rodríguez-Sánchez, CA, Amillano, K. , Domínguez, S., și colab. (2018). Un studiu de fază 2 cu metformină neoadjuvantă în combinație cu trastuzumab și chimioterapie la femeile cu cancer mamar precoce HER2-pozitiv: studiul METTEN. Oncotarget 9, 35687–35704.
Mokhtari, RB, Homayouni, TS, Baluch, N., Morgatskaya, E., Kumar, S., Das, B. și Yeger, H. (2017). Terapia combinată în combaterea cancerului. Oncotarget 8, 38022–38043.
Mück, AO, Seeger, H. și Wallwiener, D. (2004). Efectul inhibitor al statinelor asupra proliferării celulelor cancerului de sân uman. Int. J. Clin. Farmacol. Ther. 42, 695–700.
Mukhopadhyay, T., Sasaki, J., Ramesh, R. și Roth, JA (2002). Mebendazolul provoacă un efect antitumoral puternic asupra liniilor celulare ale cancerului uman atât in vitro, cât și in vivo. Clin. Cancer Res. 8, 2963–2969.
Murtola, TJ, Visvanathan, K., Artama, M., Vainio, H. și Pukkala, E. (2014). Utilizarea statinelor și supraviețuirea cancerului de sân: un studiu de cohortă la nivel național din Finlanda. PloS One 9, e110231.
Nanni, O., Amadori, D., De Censi, A., Rocca, A., Freschi, A., Bologna, A., Gianni, L., Rosetti, F., Amaducci, L., Cavanna, L. , și colab. (2019). Metformin plus chimioterapie versus chimioterapie singură în tratamentul de primă linie al cancerului de sân metastatic HER2-negativ. Studiul clinic randomizat de fază 2 MYME. Cancerul de sân Res. Trata. 174, 433-442.
Nimako, GK, Wintrob, ZAP, Sulik, DA, Donato, JL și Ceacareanu, AC (2017). Beneficiul sinergic al statinei și metforminei în afecțiunile maligne gastro-intestinale. J. Pharm. Exersează. 30, 185–194.
Niraula, S., Dowling, RJO, Ennis, M., Chang, MC, Done, SJ, Hood, N., Escallon, J., Leong, WL, McCready, DR, Reedijk, M., și colab. (2012). Metformina în cancerul mamar precoce: o fereastră prospectivă de studiu neoadjuvant de oportunitate. Cancerul de sân Res. Trata. 135, 821–830.
Nygren, P. și Larsson, R. (2014). Repoziționarea medicamentului de la bancă la pat: remisiunea tumorii de către medicamentul antihelmintic mebendazol în cancerul de colon metastatic refractar. Acta Oncol. 53, 427–428.
Orecchioni, S., Reggiani, F., Talarico, G., Mancuso, P., Calleri, A., Gregato, G., Labanca, V., Noonan, DM, Dallaglio, K., Albini, A., et al. (2015). Biguanidele metformină și fenformină inhibă angiogeneza, creșterea locală și metastatică a cancerului de sân, vizând atât celulele neoplazice, cât și celulele micro-mediului. Int. J. Cancer 136, E534-544.
Ozsvari, B., Sotgia, F. și Lisanti, MP (2017). O nouă abordare independentă de mutație a terapiei împotriva cancerului: inhibarea RAS și MYC oncogen, prin țintirea biogenezei mitocondriale. 9 ani, 2098-2116.
Pantziarka, P., Bouche, G., Meheus, L., Sukhatme, V. și Sukhatme, VP (2014). Medicamente cu utilizare în Oncologie (ReDO) – mebendazol ca agent anticancer. Știința ecancermedicală 8.
Peiris-Pagès, M., Sotgia, F. și Lisanti, MP (2015). Doxiciclina și direcționarea terapeutică a răspunsului la deteriorarea ADN-ului în celulele canceroase: medicament vechi, scop nou. Oncoscience 2, 696–699.
Rahmani, J., Manzari, N., Thompson, J., Gudi, SK, Chhabra, M., Naik, G., Mousavi, SM, Varkaneh, HK, Clark, C. și Zhang, Y. (2019) . Efectul metforminei asupra biomarkerilor asociați cu rezultatele cancerului de sân: o revizuire sistematică, meta-analiză și doză-răspuns al studiilor clinice randomizate. Clin. Trad. Oncol.
Scatena, C., Roncella, M., Di Paolo, A., Aretini, P., Menicagli, M., Fanelli, G., Marini, C., Mazzanti, CM, Ghilli, M., Sotgia, F., și colab. (2018). Doxiciclina, un inhibitor al biogenezei mitocondriale, reduce în mod eficient celulele stem canceroase (CSC) la pacienții cu cancer mamar precoce: un studiu pilot clinic. Față. Oncol. 8.
Seeger, H., Wallwiener, D. și Mueck, AO (2003). Statinele pot inhiba proliferarea celulelor cancerului de sân in vitro. Exp. Clin. Endocrinol. Diabet dezactivat. J. Ger. Soc. Endocrinol. Ger. Diabet conf. Univ. 111, 47-48.
Skoda, J., Borankova, K., Jansson, PJ, Huang, ML-H., Veselska, R. și Richardson, DR (2019). Direcționarea farmacologică a mitocondriilor în celulele stem canceroase: un organet antic la intersecția noilor terapii anti-cancer. Farmacol. Rez. 139, 298-313.
Sonnenblick, A., Agbor-Tarh, D., Bradbury, I., Di Cosimo, S., Azim, HA, Fumagalli, D., Sarp, S., Wolff, AC, Andersson, M., Kroep, J. , și colab. (2017). Impactul utilizării diabetului, insulinei și metforminei asupra rezultatului pacienților cu factor de creștere epidermică umană Receptor 2 – Cancer de sân primar pozitiv: analiză din studiul randomizat de fază III ALTTO. J. Clin. Oncol. 35, 1421–1429.
Van Wyhe, RD, Rahal, OM și Woodward, WA (2017). Efectul statinelor asupra recurenței și mortalității cancerului de sân: o revizuire. Cancerul de sân vizează Ther. 9, 559-565.
Vazquez-Martin, A., Oliveras-Ferraros, C., Cufí, S., Del Barco, S., Martin-Castillo, B., Lopez-Bonet, E. și Menendez, JA (2011). Medicamentul antidiabetic metformin suprimă proteina CD24 asociată metastazei în celulele MDA-MB-468 de cancer mamar triple-negative. Oncol. Rep. 25, 135-140.
Vintonenko, N., Jais, J.-P., Kassis, N., Abdelkarim, M., Perret, G.-Y., Lecouvey, M., Crepin, M. și Di Benedetto, M. (2012) . Analiza transcriptomului și activitatea in vivo a fluvastatinei versus acidul zoledronic într-un model de metastază a cancerului de sân murin. Mol. Farmacol. 82, 521-528.
Wahdan-Alaswad, RS, Cochrane, DR, Spoelstra, NS, Howe, EN, Edgerton, SM, Anderson, SM, Thor, AD și Richer, JK (2014). Uciderea indusă de metformină a celulelor de cancer mamar triple-negative este mediată de reducerea acidului gras sintază prin miARN-193b. Horm. Cancer 5, 374–389.
Wang, Z.-S., Huang, H.-R., Zhang, L.-Y., Kim, S., He, Y., Li, D.-L., Farischon, C., Zhang, K ., Zheng, X., Du, Z.-Y. și colab. (2017). Studiu mecanicist al efectelor inhibitorii ale metforminei și atorvastatinei în combinație asupra celulelor cancerului de prostată in vitro și in vivo. Biol. Pharm. Taur. 40, 1247–1254.
Wolfe, AR, Debeb, BG, Lacerda, L., Larson, R., Bambhroliya, A., Huang, X., Bertucci, F., Finetti, P., Birnbaum, D., Van Laere, S., et al. (2015). Simvastatina previne metastaza cancerului de sân triplu-negativ în modelele preclinice prin reglarea FOXO3a. Cancerul de sân Res. Trata. 154, 495-508.
Xu, H., Chen, K., Jia, X., Tian, Y., Dai, Y., Li, D., Xie, J., Tao, M. și Mao, Y. (2015). Utilizarea metforminei este asociată cu o mai bună supraviețuire a pacienților cu cancer de sân cu diabet: o meta-analiză. The Oncologist 20, 1236–1244.
Yam, C., Esteva, FJ, Patel, MM, Raghavendra, AS, Ueno, NT, Moulder, SL, Hess, KR, Shroff, GS, Hodge, S., Koenig, KH, și colab. (2019). Eficacitatea și siguranța combinației de metformină, everolimus și exemestan la pacienții supraponderali și obezi în postmenopauză cu cancer de sân metastatic, receptor hormonal pozitiv, HER2-negativ: un studiu de fază II. Investi. Droguri noi 37, 345-351.
Yao, H., He, G., Yan, S., Chen, C., Song, L., Rosol, TJ și Deng, X. (2017). Cancerul de sân triplu negativ: există un tratament la orizont? Oncotarget 8, 1913–1924.
Zhang, L., Guo, M., Li, J., Zheng, Y., Zhang, S., Xie, T. și Liu, B. (2015). Descoperirea bazată pe biologia sistemelor a unui potențial agonist Atg4B (Flubendazol) care induce autofagia în cancerul de sân. Mol. Biosist. 11, 2860-2866.
Zhang, L., Xu, L., Zhang, F. și Vlashi, E. (2017). Doxiciclina inhibă fenotipul celulelor stem canceroase și tranziția epitelial-mezenchimală în cancerul de sân. Ciclul celular Georget. Tex 16, 737–745.
Zhang, L., Bochkur Dratver, M., Yazal, T., Dong, K., Nguyen, A., Yu, G., Dao, A., Bochkur Dratver, M., Duhachek-Muggy, S., Bhat , K., și colab. (2019a). Mebendazolul potențează radioterapia în cancerul de sân triple-negativ. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Fizic. 103, 195–207.
Zhang, Y., Storr, SJ, Johnson, K., Green, AR, Rakha, EA, Ellis, IO, Morgan, DAL și Martin, SG (2014). Implicarea metforminei și a AMPK în radiorespunsul și prognosticul cancerului de sân luminal față de cel bazal tratat cu radioterapie. Oncotarget 5, 12936–12949.
Zhang, Z.-J., Yuan, J., Bi, Y., Wang, C. și Liu, Y. (2019b). Efectul metforminei asupra biomarkerilor și supraviețuirilor pentru cancerul de sân – o revizuire sistematică și meta-analiză a studiilor clinice randomizate. Farmacol. Rez. 141, 551-555.
Zhong, S., Zhang, X., Chen, L., Ma, T., Tang, J. și Zhao, J. (2015). Utilizarea statinei și mortalitatea la pacienții cu cancer: revizuire sistematică și meta-analiză a studiilor observaționale. Tratamentul cancerului. Rev. 41, 554-567.
comentariul traducatorului : fiind vorba de medicatie chimica cu potentiale efecte secundare trebuie cantarite avantaje vs dezavantaje(efecte secundare) – de exemplu nu sunt fan statine si itraconazol pe cand metformina si ivermectinaau profil siguranta si eficienta bun
Principala provocare în tratamentul cancerului ovarian este gestionarea recidivelor. În fața acestui scenariu, selecția terapiei se bazează pe mai mulți factori pentru a defini cea mai bună secvență de tratament. Terapiile țintă, cum ar fi inhibitorii bevacizumab și polimeraza (PARP), au îmbunătățit supraviețuirea pacientului. Cu toate acestea, în ciuda realizărilor lor, supraviețuirea cancerului ovarian rămâne slabă; aceste opțiuni terapeutice sunt foarte costisitoare și pot fi asociate cu potențiale efecte secundare. Recent, s-a demonstrat că, combinația de medicamente chimioterapeutice convenționale, reutilizate, ar putea fi o alternativă, prezentând rezultate bune pentru pacienți, cu puține efecte secundare și costuri reduse pentru instituțiile medicale. Scopul principal al acestei revizuiri este de a consolida importanța medicamentelor reutilizate ca alternative terapeutice și de a propune un model in vitro pentru a evalua valoarea terapeutică.Aici, am compilat cunoștințele actuale cu privire la cele mai promițătoare medicamente non-oncologice pentru tratamentul cancerului ovarian, concentrându-ne pe statine, metformină, bifosfonați, ivermectină, itraconazol și ritonavir. Discutăm consumul primar de droguri, mecanismele anticancer și aplicabilitatea în cancerul ovarian. În cele din urmă, propunem utilizarea acestor terapii pentru efectuarea testelor de eficacitate a medicamentelor în culturile ex vivo ale cancerului ovarian. Această abordare de testare personalizată ar putea fi crucială pentru validarea dovezilor existente care susțin utilizarea medicamentelor refolosite pentru tratamentul cancerului ovarian
1 Grupul de diferențiere și cancer, Institutul pentru Cercetare și Inovare în Sănătate (i3S) al Universității din Porto / Institutul de Patologie Moleculară și Imunologie al Universității din Porto (Ipatimup), 4200-135 Porto, Portugalia; moc.liamg@2991senunarieviloanairam
3 Departamentul de Oncologie Medicală, Institutul Oncologic Portughez din Porto (IPOP), 4200-162 Porto, Portugalia
4 Departamentul de patologie, Institutul portughez de oncologie din Porto (IPOP), 4200-162 Porto, Portugalia
5 Cancer Biology & Epigenetics Group, Research Center – Portuguese Oncology Institute of Porto (CI-IPOP), 4200-162 Porto, Portugal
6 Facultatea de Medicină, Universitatea din Porto, 4200-319 Porto, Portugalia
7 Departamentul de Științe, Institutul Universitar de Științe ale Sănătății (IUCS), CESPU, CRL, 4585-116 Gandra, Portugalia* Corespondență: tp.pumitapi@odracirs ; Tel .: + 351-225-570-700
Cancerul ovarian (OC) este principala cauză a mortalității prin cancer ginecologic la nivel mondial [ 1 , 2 ]. În Europa, 67.800 de femei sunt diagnosticate cu OC și 44.600 mor anual de această afecțiune malignă [ 3 ]. Subtipul cel mai răspândit, carcinomul seros de înaltă calitate (HGSC), este deosebit de letal, deoarece se dezvoltă rapid și adesea prezintă boală în stadiu avansat [ 4 , 5 , 6 ]. Opțiunile de tratament sunt limitate și implică, de obicei, chirurgia citoreductivă și chimioterapia pe bază de platină [ 4 , 5 , 6 , 7]. În timp ce mulți pacienți răspund inițial bine, aproximativ 75% dintre femei dezvoltă recurențe incurabile, contribuind la rate scăzute de supraviețuire care nu s-au schimbat substanțial în ultimii ani [ 8 ]. Principala provocare în OC este de a dezvălui o strategie terapeutică pentru a depăși chimiorezistența. Multe terapii vizate au fost aprobate pentru a trata OC, de exemplu, poli (ADP-riboză) polimerază (PARP) și inhibitori ai factorului de creștere endotelial vascular (VEGF); cu toate acestea, supraviețuirea mediană fără progresie (SFP) rămâne slabă [ 9 , 10 , 11 ]. Chiar și în cazul recăderii sensibile la platină și luând în considerare numai cei mai buni respondenți, adăugarea de bevacizumab sau inhibitori PARP (iPARP) se corelează cu o SFP nu mai mare de 21 de luni [ 12 ,13 , 14 , 15 , 16 ]. Aici, propunem o abordare alternativă bazată pe utilizarea medicamentelor non-oncologice pentru tratamentul OC. Acest concept, numit reutilizarea medicamentului, se bazează pe cunoștințele de farmacocinetică, farmacodinamică, identificarea țintei, biodisponibilitatea, profilurile de toxicitate, schemele de dozare recomandate și recunoașterea consecventă a efectelor adverse, ceea ce înseamnă că dezvoltarea indicațiilor oncologice poate începe în faza II a studiilor clinice. , făcând procesul de cercetare mai puțin consumator de timp și mai puțin costisitor [ 17 , 18 , 19 , 20]. Incorporarea medicamentelor non-oncologice pentru tratamentul cancerului este de obicei combinată cu agenți chimioterapeutici, terapii țintă sau alte medicamente reutilizate [ 21 ].
În contextul OC, multe medicamente non-oncologice au rezultate promițătoare in vitro și unele dintre ele sunt deja testate în studiile clinice. Acești compuși terapeutici includ medicamente antifungice (itraconazol), antilipidemice (statine), antidiabetice (metformină), antivirale (ritonavir), medicamente antiparazitare (ivermectină) și tratamentul osteoporozei (bifosfonați). În această revizuire, colectăm informații despre cele mai promițătoare strategii de reutilizare a medicamentelor pentru tratamentul OC și propunem o strategie pentru a testa aceste opțiuni terapeutice în probe derivate de pacienți.Mergi la:
2. Reutilizarea medicamentelor pentru tratamentul cancerului ovarian
2.1. Statine
Statinele sunt inhibitori ai 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzimei A reductazei (HMGCR), situată în amonte în calea mevalonatului, care este responsabilă pentru biosinteza colesterolului [ 22 , 23 , 24 ]. Principala utilizare clinică a statinelor este reducerea nivelului colesterolului plasmatic, fiind un tratament cheie în prevenirea bolilor cardiovasculare [ 25 , 26 , 27 , 28 , 29 ]. Statinele pot reduce, de asemenea, inflamația, influența expansiunea și remodelarea vasculară și pot inhiba coagularea și fibrinoliza [ 30 , 31 , 32 ].
Inhibarea HMGCR duce la o cascadă de inhibiție în proteinele din aval (de exemplu, geranil pirofosfat, farnesil pirofosfat și geranilgeranil pirofosfat), care joacă roluri importante în mai multe căi de semnalizare, cum ar fi traficul de membrane, motilitatea celulară, proliferarea, diferențierea și citoscheletul organizație [ 33 ]. HMGCR este considerat un oncogen metabolic, deoarece promovează creșterea tumorii și cooperează cu virusul sarcomului de șobolan (RAS) pentru a transforma celulele în teste de formare a coloniilor [ 34 ]. Studiile retrospective sugerează că statinele prezintă un efect antitumoral și sunt asociate cu un risc scăzut de recurență în mai multe neoplasme, inclusiv cancerele de sân și ovariene [ 26 , 35 , 36 ,37 , 38 , 39 , 40 , 41 , 42 , 43 , 44 ].
În contextul OC, s-a demonstrat că statinele reduc proliferarea celulară și migrarea in vitro ducând la o întârziere în formarea tumorii și suprimă capacitatea metastatică in vivo [ 45 , 46 , 47 ]. Mai multe alte studii experimentale, folosind linii celulare OC și modele animale, demonstrează că statinele blochează biosinteza colesterolului conducând la apoptoză și diferențierea celulelor tumorale, proliferare, invazie, migrație, angiogeneză și metastază, prin activarea căilor de semnalizare multiple [ 35 , 36 , 46 , 48 , 49 , 50 , 51 , 52]. Martirosyan și colab., Au demonstrat că lovastatina declanșează apoptoza celulelor OC ca agent unic prin blocarea activității HMGCR (mecanism dependent de mevalonat) și sensibilizarea celulelor chemoresistante la doxorubicină prin blocarea pompelor de eflux de medicamente (mecanism independent de mevalonat) (figura 1) [ 35 ]. Un studiu recent efectuat de grupul Dr. Richardson a constatat că pitavastatina, o statină lipofilă cu un timp de înjumătățire lung, a fost capabilă să inhibe creșterea culturilor de celule OC bidimensionale (2D) și tridimensionale (3D) cu un profil rezistent la carboplatină, sugerând că pitavastatina are un mare potențial în tratarea tumorilor chemoresistante [ 53 ]. În plus, acest studiu a arătat că expresia ridicată a tipului sălbatic și a variantelor proteinei tumorale 53 ( TP53 ) a condus la o expresie crescută a HMGCR [ 53 ]. Această observație este deosebit de importantă în HGSC, unde nereglementarea TP53 este un eveniment aproape omniprezent [ 54 , 55 , 56], sugerând că o proporție semnificativă a pacienților cu OC ar putea beneficia de tratamentul cu pitavastatină [ 53 , 57 ].
Mecanismul de acțiune al medicamentelor non-oncologice în cancerul ovarian (OC). Statinele inhibă 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A reductază (HMGCR) ducând la blocarea căii biosintetice a colesterolului, deși un mecanism dependent de mevalonat. Mai mult, statinele pot bloca pompele de eflux de medicamente printr-un mecanism independent de mevalonat. Bifosfonații blochează farnesil pirofosfatul sintazat, situat în aval de HMGCR, ducând la afectarea biosintezei colesterolului. Metformina inhibă semnalele de insulină și sinteza glucozei prin blocarea complexului I al lanțului respirator. Ritonavirul este un inhibitor de protează care inhibă producția de protein kinază B fosforilată (AKT) ducând la afectarea căii fosfatidilinozitol 3-kinaze (PI3K) -Akt. Itraconazolul poate inhiba Ariciul, ținta de rapamicină la mamifere (mTOR) și calea de semnalizare Wnt. În plus,itraconazolul poate inhiba angiogeneza și limfangiogeneza și poate promova supraexprimarea glicoproteinei P. Ivermectina interferează cu mai multe mecanisme celulare, inclusiv inhibarea proteinelor multirezistență (MDR), Akt / mTOR și modularea căilor de semnalizare Wnt, kinaza activată p21 (PAK-1) și proteina 1 asociată cu da (YAP1). Mai mult, ivermectina promovează creșterea nivelului de specii reactive intracelulare de oxigen (ROS), ducând la reglarea descendentă a genelor de tulpină. Adenozin difosfat (ADP); adenozin monofosfat (AMP); adenozin trifosfat (ATP); 3-Hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA).și modularea căilor de semnalizare Wnt, kinaza activată p21 (PAK-1) și proteina 1 asociată cu da (YAP1). Mai mult, ivermectina promovează creșterea nivelului de specii de oxigen reactiv intracelular (ROS), ducând la reglarea descendentă a genelor de tulpină. Adenozin difosfat (ADP); adenozin monofosfat (AMP); adenozin trifosfat (ATP); 3-Hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA).și modularea căilor de semnalizare Wnt, kinaza activată p21 (PAK-1) și proteina 1 asociată cu da (YAP1). Mai mult, ivermectina promovează creșterea nivelului de specii de oxigen reactiv intracelular (ROS), ducând la reglarea descendentă a genelor de tulpină. Adenozin difosfat (ADP); adenozin monofosfat (AMP); adenozin trifosfat (ATP); 3-Hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA).
În ceea ce privește studiile de supraviețuire cancer ovarian OC, rata globală de supraviețuire (OS) la pacienții post diagnostici este semnificativ mai mare la utilizatorii de statine (raport de risc (HR)) = 0,63; 95% interval de încredere (IC) = 0,54-0,74 [ 58 ]; HR = 0,87; IC 95% = 0,80-0,95 [ 59 ]) comparativ cu non-utilizatori. Alte studii arată că utilizatorii de statine prezintă rate de mortalitate cauzate de toate cauzele și de mortalitate cauzată de cancer semnificativ mai mici (HR = 0,72; IC 95% = 0,56-0,93 [ 60 ]; HR = 0,85; IC 95% = 0,82-0,87 [ 61 ]) comparativ cu non-utilizatori. Un studiu recent a demonstrat că pacienții care au început un tratament cu statine după ce au fost diagnosticați cu OC au avut un risc semnificativ redus de mortalitate (HR ajustată = 0,81; IC 95% = 0,72-0,90) comparativ cu cei care nu au consumat, fiind asociați cu o supraviețuire îmbunătățită [62 ]. Alte câteva studii arată dovezi ale unei reduceri semnificative a riscului de OC în rândul consumatorilor de statine în comparație cu cei care nu utilizează [ 26 , 51 , 62 , 63 ].
De fapt, pentru 13 tipuri de cancer, sa observat o scădere a riscului de deces legat de cancer la utilizatorii de statine [ 61 ]. Efectele antitumorale ale statinelor au fost, de asemenea, descrise în diferite alte origini de cancer, de exemplu, cancerul endometrial (HR = 0,83; IC 95% = 0,69-1,01) [ 58 ], cancerul de sân (HR = 0,81; IC 95% = 0,68-0,96) [ 64 ], cancer colorectal (HR complet ajustat = 0,71; IC 95% = 0,61-0,84) [ 65 ] și cancer de prostată (HR = 0,76; IC 95% = 0,66-0,88) [ 66]. Aceste studii arată efectul statinelor pentru a preveni apariția cancerului.
Mai multe studii experimentale și observaționale sugerează că statinele ar putea prezenta proprietăți anticancerigene sau pot fi utilizate ca adjuvanți la opțiunile terapeutice actuale ale OC [ 67 ]. În concordanță, studiile clinice în curs testează efectele diferitelor statine în tratamentul pacienților cu OC ( Tabelul S1 ). Eficacitatea statinelor a fost studiată pentru tratamentul cancerului ca monoterapie sau terapie combinatorie, ultima opțiune fiind cea mai eficientă [ 47 , 68 , 69 , 70 , 71 , 72 ].
Statinele sunt unul dintre cele mai frecvent utilizate medicamente la nivel mondial pentru tratarea bolilor cardiovasculare. Rezultatele privind utilizarea sa în prevenirea / recurența OC și într-un cadru chimiorezistent sunt promițătoare, dar există multe lucruri de îmbunătățit în ceea ce privește tipul de statine, timpul de înjumătățire și doza.
2.2. Metformin
Metformina este utilizată în tratamentul diabetului de tip 2 deoarece induce anti-hiperglicemie, în principal prin scăderea rezistenței la insulină și blocarea glucozei-6-fosfatazei care reduce gluconeogeneza hepatică și inhibă reabsorbția gastro-intestinală a glucozei [ 73 , 74 , 75 , 76 ] . Metformina inhibă complexul lanțului respirator 1, induce o scădere a încărcăturii de energie celulară, activează absorbția glucozei prin promovarea translocării transportorului de glucoză de tip 4 la membrana plasmatică care mediază activarea ficatului kinază B1 și a adenozinei monofosfat-proteină kinază activată (AMPK) [ 75 , 76 , 77 , 78]. În consecință, concentrațiile de adenozin trifosfat celular (ATP) scad, iar creșterea atât a raporturilor de adenozin difosfat (ADP) / ATP, cât și a adenozin monofosfatului (AMP) / ATP declanșează AMPK care coordonează o gamă largă de răspunsuri compensatorii, de protecție și economisitoare de energie, conducând la o reducere a debitului hepatic de glucoză [ 75 , 76 , 77 , 78 ]. Metformina inhibă proliferarea celulară și semnalele insulinei, blochează sinteza proteinelor și a acizilor grași și prezintă proprietăți antiinflamatorii [ 79 , 80]. În plus, s-a raportat, de asemenea, că metformina are proprietăți antitumorale, deoarece inhibarea producției de glucoză va provoca modificări ale circuitelor metabolice și endocrine care schimbă unele procese celulare și moleculare care vor influența biologia cancerului provocând stres de oxidare și acid dezoxiribonucleic ( ADN) daune [ 17 , 79 , 81 ].
Au fost propuse multe mecanisme ale activității anti-cancer a metforminei. Unele studii sugerează că metformina modulează răspunsurile imunologice și / sau antiinflamatorii în tratamentul cancerului [ 82 , 83 ]. Alte studii demonstrează că metformina inhibă ținta rapamicinei la mamifere (mTOR) prin activarea AMPK, rezultând o proliferare redusă a celulelor canceroase [ 84 , 85 ]. Au fost propuse acțiuni metabolice legate de gluconeogeneză, funcția mitocondrială și metabolismul celular [ 86 , 87 ]. Metformina reduce respirația celulară prin inhibarea complexului 1 al lanțului respirator, limitând plasticitatea metabolică a celulei canceroase [ 73 , 88 ,89 ]. Cu toate acestea, celulele canceroase încearcă să compenseze suprimarea fosforilării oxidative prin îmbunătățirea glicolizei care este dependentă de p53 [ 89 ]. HGSC prezintă în mod normal absența p53 funcțional; prin urmare, celulele canceroase sunt incapabile să compenseze suprimarea indusă de metformină a metabolismului oxidativ [ 90 ]. În OC, metformina se raportează că inversează chemorezistența, evită tranziția mezenchimală epitelială (EMT), reduce migrația celulelor canceroase și metastazele [ 87 , 91 , 92 , 93 , 94]. De fapt, în acest context tumoral, mai multe studii demonstrează că metformina blochează creșterea celulelor, induce apoptoza, inhibă angiogeneza și răspândirea metastatică, potențează eficacitatea agenților chimioterapeutici și inversează chimiorezistența (figura 1) [ 77 , 86 , 92 , 95 , 96 , 97 , 98 , 99 , 100 , 101 , 102 , 103 ]. În plus, metformina, singură sau în combinație cu cisplatină, inhibă viabilitatea celulară și angiogeneza și induce apoptoza în liniile celulare OC [ 104 ]. Un alt studiu in vitro și in vivo a demonstrat că combinarea iPARP-urilor și a metforminei îmbunătățește efectele antitumorale indiferent de statutul de cancer de sân (BRCA) [ 105 ].
Studiile epidemiologice arată că rata mortalității cauzată de cancer este semnificativ mai mică la pacienții cu metformină și că rata de supraviețuire este îmbunătățită la multe tipuri de pacienți cu cancer, adică cancerele colorectale, pancreatice, mamare, hepatice și endometriale [ 106 , 107 ].
Un studiu recent a demonstrat că metformina a prelungit semnificativ OS (HR = 0,61; 95% CI = 0,48-0,77) și a redus riscul de recurență (HR = 0,50; 95% CI = 0,28-0,92) în cancerul endometrial [ 108 ]. În ceea ce privește cancerul endometrial, rezultatele au arătat că metformina amplifică efectele paclitaxelului prin blocarea căii de semnalizare mTOR [ 109 ]. Alte studii epidemiologice și meta-analize demonstrează că metformina reduce riscul de CO (raport impar) (0,61; IC 95% = 0,30-1,25 [110 ]; OD = 0,57; IC 95% = 0,16-1,99 [ 111 ]) și mortalitatea specifică OC [ 110 , 111 , 112 , 113 , 114 , 115 , 116 ]. În plus, SFP pe 5 ani a fost semnificativ mai bun pentru pacienții cu OC cu diabet de tip 2 care luau metformină (63%) comparativ cu utilizatorii altor medicamente hipoglicemiante (37%) și cei care nu consumau (23%) ( p = 0,03) [ 112]. Coroborând aceste rezultate, un alt studiu a demonstrat că rata de supraviețuire la 5 ani a fost semnificativ mai bună în grupul de utilizatori de metformină (67%) comparativ cu non-utilizatori (47%) și că metformina a rămas un predictor independent de supraviețuire (HR = 2,2; 95 % CI = 1,2-3,8) [ 115 ]. O meta-analiză recentă a demonstrat că utilizarea metforminei la pacienții OC post-diagnostici este asociată cu OS îmbunătățit (HR rezumat = 0,42; IC 95% = 0,31-0,56) și PFS (HR rezumat = 0,69; IC 95% = 0,45-1,07 ) indiferent de starea de diabet [ 117 ]. Mai multe alte studii retrospective au ajuns la concluzii similare, indicând faptul că pacienții cu cancer cu diabet tratați cu metformină au prezentat o povară de cancer substanțial mai mică decât pacienții cu diabet tratați cu alte medicamente antilipidemice [ 118]., 119 , 120 , 121 , 122 ]. Studiile in vivo demonstrează că metformina poate viza celulele stem ale cancerului ovarian (CSC) și, prin urmare, poate spori răspunsul la chimioterapie [ 103 , 123 ] propunând un mecanism de acțiune bazat pe țintirea CSC [ 92 , 103 , 124 , 125 , 126 , 127 , 128 ].
Un studiu clinic de fază II recent a arătat o SFP mediană de 18,0 luni (IÎ 95% = 14,0-21,6) cu o supraviețuire fără recidive la 18 luni de 59,3% (IÎ 95% = 38,6-70,5) și un OS median de 57,9 luni (IÎ 95% = 28,0-nu este estimabil) pentru utilizatorii de metformină la pacienții cu OC non-diabetici [ 129 ]. Aceiași autori demonstrează că metformina este un agent de țintire CSC, deoarece tumorile ex vivo tratate cu metformină prezintă o scădere medie de 2,4 ori a celulelor ALDH + / CD133 + și o sensibilitate crescută la cisplatină comparativ cu celulele netratate cu metformină [ 129 ] .
Un studiu clinic de fază I testează efectul metforminei în combinație cu chimioterapia cu carboplatină-paclitaxel în OC avansat și evaluează siguranța și farmacocinetica [ 130 ]. În plus, se desfășoară un studiu randomizat de fază II pentru a evalua metformina ca terapie de întreținere în combinație cu chimioterapie standard la pacienții cu ovarian, trompa uterină sau cu cancer peritoneal primar în stadiul III-IV ( NCT02122185 ).
Studiul clinic în curs testează în prezent această opțiune terapeutică, setarea OC fiind determinantă pentru a dezvălui rolul metforminei în tratamentul OC ( Tabelul S1 ). Multe rezultate experimentale și epidemiologice subliniază utilitatea metforminei în managementul oncologic, sugerând rolul său potențial în tratamentul OC avansat, mai ales atunci când este combinat cu compuși de platină.
2.3. Bifosfonați
Bifosfonații (de exemplu, alendronatul și acidul zoledronic) sunt utilizate pe scară largă pentru tratarea osteoporozei prin inhibarea resorbției osoase prin scăderea activității osteoclastelor [ 131 , 132 ]. Bifosfonații blochează farnesil pirofosfatul sintază situat în aval decât HMGCR în calea mevalonat [ 133 ]. Farnesil pirofosfatul este o enzimă implicată în sinteza compușilor necesari pentru menținerea funcției osteoclaste, cum ar fi farnesil pirofosfatul și geranilgeranil pirofosfatul [ 134]. Bifosfonații au un efect în prevenirea complicațiilor clinice specifice ale metastazelor osoase (hipercalcemie, fracturi osoase și durere) și au o proprietate anti-metastatică și antitumorală suplimentară atunci când sunt combinate cu agenți chimioterapeutici care inhibă proliferarea și diseminarea tumorii [ 134 , 135 , 136 , 137 , 138 ]. Experimentele in vitro, folosind linii celulare de cancer de sân și de prostată, demonstrează că bifosfonații promovează apoptoza și blochează proliferarea celulară [ 139 , 140]. În plus, studiile care utilizează linii celulare OC și modele animale au arătat că bifosfonații au o activitate anti-proliferativă și pro-apoptotică prin inhibarea proliferării celulare și angiogeneză, inducerea apoptozei și activarea celulelor imune [ 141 , 142 , 143 , 144 , 145 , 146 ]. Un studiu recent a demonstrat că bifosfonații inhibă proliferarea liniilor celulare OC într-o manieră dependentă de concentrație in vitro și potențează o întârziere în formarea tumorii și o scădere a proliferării celulelor tumorale la modelele transgenice de șoarece OC (figura 1) [ 147 ]. Studiile au arătat că alendronatul, un medicament din clasa bifosfonaților, reduce invazia stromală, sarcina tumorală și ascita, sugerând că are efect antitumoral în OC [ 148 ]. Pe de altă parte, acidul zoledronic are o activitate anti-proliferativă și antiinvazivă și prezintă un potențial interesant de a întârzia recurențele în cancerele ovariene, endometriale și mamare, deoarece perturbă etapele relevante ale diseminării tumorii (adică invazia și formarea coloniei) [ 134 ].
Unele rapoarte au indicat faptul că bifosfonații prezintă proprietăți antitumorale în multe tipuri de cancer, de exemplu, pot inhiba apariția sânului (risc relativ (RR) = 0,87; IC 95% = 0,81-0,93) [ 149 ] și endometrial (RR) = 0,75; IC 95% = 0,60-0,94) [ 150 ] tipuri de cancer.
Un alt studiu epidemiologic a raportat că bifosfonații, administrați cu sau fără statine, sunt asociați cu un risc redus de OC [ 151 ]. În plus, s-a raportat că pacienții care utilizează bifosfonați prezintă un risc semnificativ redus de cancer ovarian (OR = 0,49; IC 95% = 0,26-0,93) și endometrial (OR = 0,39; IC 95% = 0,24-0,63) comparativ cu cancerele non- utilizatori [ 151 ].
Prin urmare, s-a demonstrat că bifosfonații prezintă un efect antitumoral și o capacitate de a întârzia recurențele în setarea OC; cu toate acestea, sunt necesare studii suplimentare pentru a evalua valoarea sa ca opțiune de tratament al cancerului.
2.4. Ivermectina
Ivermectina, un pesticid lactonic policiclic produs de bacteria S treptomyces avermitilis , este un agent antiparazitar cu spectru larg [ 152 ] care se leagă cu afinitate ridicată la canalul ionic de clorură operativă a acidului glutamic localizat în celulele nervoase și musculare la nevertebrate [ 153 , 154 ]. Această ligatură determină o permeabilitate crescută în membrana celulară pentru a permite ionilor de clorură să pătrundă în celule, rezultând hiperpolarizarea celulelor nervoase și musculare, care provoacă paralizia și dispariția paraziților [ 153 , 154 ].
Ivermectina este utilizată pe scară largă pentru tratarea oncocerciozei, a filariozei limfatice, a fortiloidiozei, a scabiei și a păduchilor de cap [ 155 ]. În plus, ivermectina poate prezenta și alte acțiuni terapeutice precum antibacteriene, antivirale și anticancer [ 156 ]. Ca agent anti-neoplazic, s-a demonstrat că ivermectina prezintă activitate antitumorală în diferite tipuri de cancer, cu accent pe cancerele ovariene, de colon și pulmonare, gliom, leucemie și melanom [ 157 , 158 , 159 , 160 , 161]. Diferite mecanisme pot explica această activitate, și anume inhibarea proteinelor cu rezistență la multe medicamente (MDR), modularea căilor de semnalizare a protein kinazei B (Akt) / mTOR și a factorului celulei Wnt / T (Wnt / TCF), degradarea kinazei p21-activate ( PAK-1) și reglarea descendentă a genelor de tulpină pentru a viza în mod preferențial populațiile CSC [ 158 , 159 , 161 , 162 , 163 , 164 , 165 , 166 , 167 ].
Un studiu recent in vitro și in vivo a demonstrat că ivermectina induce autofagia citostatică în celulele cancerului de sân legate de inhibarea expresiei PAK-1 ducând la o fosforilare redusă a Akt și blocarea căii de semnalizare Akt / mTOR care inhibă creșterea tumorii [ 163 , 168 ] . PAK-1 este exprimat anormal în diferite neoplasme, inclusiv cancer de sân, ovarian, pancreatic, de colon și de prostată și este implicat în creșterea celulelor tumorale și în dezvoltarea chimiorezistenței [ 163 , 166 ]. Hashimoto și colab. a demonstrat in vitro că ivermectina induce inactivarea creșterii celulelor OC care inhibă PAK-1 [ 158]. Un alt studiu recent a demonstrat că ivermectina vizează preferențial CSC-urile mamare prin creșterea nivelului speciilor de oxigen reactiv intracelular (ROS) asociate cu stresul oxidativ și deteriorarea ADN-ului [ 161 ]. În plus, s-a demonstrat că ivermectina ar putea scădea rezistența la mai multe medicamente în cancerul de sân și ar spori citotoxicitatea doxorubicinei și a paclitaxelului [ 169 ]. În celulele glioblastomului, ivermectina inhibă angiogeneza și dezactivează calea de semnalizare Akt / mTOR [ 166 ]. Mai mult, ivermectina inhibă semnificativ proliferarea și induce apoptoza în carcinomul cu celule renale multiple in vitro și întârzie semnificativ creșterea tumorii in vivo, prin inducerea disfuncției mitocondriale și a stresului oxidativ [ 170].]. Deoarece ivermectina este un compus care vizează proteina 1 asociată cu da (YAP1) [ 171 ], se anticipează că prezintă efecte antitumorale împotriva cancerelor ovariene, gastrice, colorectale și pulmonare, pentru care se consideră că o expresie ridicată a YAP1 este o indicator prognostic [ 172 , 173 , 174 , 175 , 176 ]. Ivermectina suprimă proliferarea celulelor cancerului gastric in vitro și in vivo prin inhibarea expresiei YAP1 într-o manieră concentrațională și dependentă de timp [ 177 ]. În leucemia mieloidă cronică, s-a demonstrat că ivermectina induce selectiv apoptoza prin disfuncție mitocondrială și inducerea stresului oxidativ [ 178 ].
În OC, rezultatele in vitro și in vivo arată că ivermectina are un efect antitumoral dependent de subunitatea carioferină beta 1 (KPNB1) și combinația de ivermectină și paclitaxel produce un efect sinergic decât fiecare medicament [ 179 ]. Pacienții OC cu expresie ridicată a KPNB1 prezintă o supraviețuire slabă, prin urmare, ivermectina reprezintă un candidat promițător pentru tratamentul combinator în OC. Recent, un studiu interesant sugerează că ivermectina poate folosi tratamente combinatorii OC, demonstrând că acest medicament a crescut semnificativ efectul inhibitor al cisplatinei prin suprimarea fosforilării moleculelor cheie în calea de semnalizare Akt / mTOR [ 180]. În același studiu, utilizând modele de șoareci cu xenogrefă OC, autorii au arătat că ivermectina singură inhibă creșterea tumorii și, în combinație cu cisplatina, inversează complet creșterea tumorii [ 180 ]. Coroborând aceste constatări, un alt studiu in vivo și vitro a demonstrat că ivermectina inversează chimiorezistența în celulele canceroase de leucemie mieloidă colorectală, mamară și cronică prin inhibarea receptorului factorului de creștere epidermică (EGFR) / kinazelor extracelulare cu reglare a semnalului (ERK) / Akt / factorului nuclear calea kappa B (NF-κB) (figura 1) [ 181 ].
Descoperirile anterioare demonstrează că ivermectina îmbunătățește eficacitatea anticanceroasă a medicamentelor chimioterapeutice, în special în celulele chimiorezistente. Astfel, ar trebui efectuate studii suplimentare cu ivermectină în combinație cu agenți chimioterapeutici pentru a valida utilizarea acesteia în tratamentul OC.
2.5. Itraconazol
Itraconazolul este un agent antifungic cu spectru larg care inhibă sinteza ergosterolului în membrana celulară fungică prin blocarea enzimei lanosterol 14a-demetilază, rezultând distrugerea membranei fungice [ 182 , 183 , 184 ]. Itraconazolul este utilizat pe scară largă pentru tratarea infecțiilor fungice, inclusiv aspergiloză, candidoză și histoplasmoză și profilaxia tulburărilor imunosupresive [ 184 , 185 ]. În plus, mai multe date experimentale și clinice arată rezultate promițătoare cu privire la activitatea antiangiogenă a itraconazolului și a fost refăcut ca agent anticancerigen în mai multe tipuri de cancer [ 184 , 186 , 187 ].
Itraconazolul vizează diferite mecanisme de oncobiologie, inclusiv inversarea chemoresistenței mediată de glicoproteina P, inhibarea căilor de semnalizare Hedgehog, mTOR și Wnt / β-catenină, inhibarea angiogenezei și limfangiogenezei [ 186 , 188 , 189 , 190 , 191 , 192 , 193 , 194 , 195 ]. Un studiu recent a demonstrat că itraconazolul este capabil să inhibe semnalizarea mTOR prin diferite mecanisme din amonte, de exemplu, activarea AMPK și inhibarea traficului de colesterol care îmbunătățește un efect anti-proliferativ și anti-angiogenic, ducând la o eficacitate crescută a medicamentului și la inversarea chemorezistenței [ 190].]. În plus, un studiu in vitro a arătat că itraconazolul are efecte anticanceroase asupra carcinomului cu celule scuamoase orale prin exprimarea proteinelor în reglarea descendentă a căii Hedgehog prin inhibarea proliferării și migrației celulare [ 196 ]. Un alt studiu in vitro asupra cancerului pancreatic a demonstrat că itraconazolul inhibă viabilitatea, induce apoptoza și suprima invazia și migrația prin factorul de creștere beta (TGF-β) / mamele afectate împotriva semnalizării omologului decapentaplegic 2/3 (SMAD2 / 3) [ 197 ]. În cancerul esofagian, s-a demonstrat că itraconazolul inhibă creșterea celulelor prin activarea semnalizării AMPK [ 198 , 199 ].
În contextul OC, un studiu recent a arătat un efect sinergic al combinării itraconazolului și paclitaxelului pentru a spori eficacitatea la modelele de xenogrefă și de xenogrefe derivate de la pacienți (PDX) derivate de la pacienții chimiorezistenți la OC [ 200 ]. Autorii au demonstrat că activitatea antiangiogenă a itraconazolului este atribuită capacității sale de a inhiba receptorul factorului de creștere endotelial vascular 2 (VEGFR2) și fosforilarea căilor ERK, arici și mTOR (figura 1) [ 200 ]. Acest studiu sugerează că combinarea itraconazolului și a paclitaxelului ar putea spori răspunsul chimioterapeutic la pacienții cu OC epitelial [ 200 ].
Mai multe studii demonstrează că tratamentul cu itraconazol, în combinație cu alți agenți terapeutici, este eficient în mai multe tipuri de cancer pentru creșterea eficacității medicamentului și pentru depășirea chimiorezistenței [ 201 , 202 , 203 , 204 , 205 ]. De fapt, s-a demonstrat că itraconazolul poate fi un agent terapeutic eficient pentru cancerele ovariene, mamare, prostatei, celulare bazale, pulmonare cu celule mici, endometriale, gastrointestinale, vezicale și pancreatice [ 186 , 187 , 188 , 202 , 203 , 205 , 206 , 207 , 208, 209 , 210 , 211 ]. În cazurile de cancer pulmonar pancreatic și non-cu celule mici, sa raportat o supraviețuire prelungită atunci când itraconazolul este administrat ca terapie de linia a doua [ 202 , 208 ].
La pacienții cu OC care nu răspund la agenții de platină, administrarea de itraconazol combinată cu chimioterapia bazată pe taxan a îmbunătățit semnificativ PFS (HR = 0,24; p = 0,002) și supraviețuirea generală (HR = 0,27; p = 0,006) [ 203 ]. Unele rezultate demonstrează că tratamentul cu itraconazol este benefic pentru tratarea malignităților refractare, inclusiv a celulelor ovariene clare, a cancerului de sân triple-negativ, pancreatic și al tractului biliar [ 202 , 203, 209 , 212 ]. În plus, unele date din studiile preclinice și clinice indică faptul că itraconazolul este capabil să inverseze chimiorezistența paclitaxelului [ 213 , 214 , 215 ].
În prezent, unele studii clinice evaluează efectul itraconazolului ca cancer terapeutic în cancerul pulmonar cu celule mici ( NCT02357836 ), cancer esofagian ( NCT02749513 ), carcinom bazocelular ( NCT02120677 ) și OC ( Tabelul S1 ).
Datele disponibile din studiile preclinice și clinice indică faptul că itraconazolul poate inversa chimiorezistența paclitaxelului. Având în vedere că pacienții cu OC prezintă frecvent recurențe taxano-chemoresistante, sunt necesare mai multe studii experimentale care utilizează celule OC pentru a evalua în continuare această proprietate antineoplazică a acestui medicament antifungic.
2.6. Ritonavir
Ritonavirul este un inhibitor al proteazei aprobat în prezent pentru tratamentul infecției cu virusul imunodeficienței umane (HIV) pentru a controla sindromul imunodeficienței dobândite (SIDA) [ 216 ]. Terapia antiretrovirală foarte activă (HAART) este terapia combinată (de exemplu, inhibitori ai revers transcriptazei, cum ar fi inhibitori ai zidovudinei și proteazei, cum ar fi, ritonavir și nelfinavir) utilizată pentru tratarea pacienților cu infecție HIV [ 217 ] caracterizată printr-un risc crescut să dezvolte mai multe tipuri de tumori [ 217 , 218 , 219 ]. Interesant este faptul că unele studii au demonstrat că, la pacienții cu HIV tratați cu HAART [ 220 , 221 , 222 , 223], rata incidenței unor cancere este, de fapt, mai mică. Coroborând aceste constatări, rezultatele altor studii au raportat asocieri ale unui potențial impact anti-neoplazic al HAART [ 224 , 225 , 226 , 227 ]. S-a demonstrat că ritonavirul induce apoptoza celulelor tumorale limfoblastice incluzând limfom, leucemie mieloidă, fibrosarcom, mastocitom și sarcomul Kaposi [ 228 , 229 , 230 , 231 ]. Un studiu in vitro a demonstrat că ritonavirul are o activitate anti-proliferantă eficientă în celulele OC, inducând oprirea ciclului celular și apoptoza prin inhibarea căii AKT și fosforilarea retinoblastomului [ 217]. Ritonavir scade cantitatea de AKT fosforilată într-o manieră dependentă de doză, ceea ce inhibă calea fosfatidilinozitol 3-kinazei (PI3K) / Akt având efect antitumoral (figura 1). Alte rezultate în OC demonstrează că ritonavirul inhibă invazia și migrația și are un efect aditiv atunci când este combinat cu tratamentul cu paclitaxel [ 217 ].
Dovezile asupra acțiunii ritonavirului asupra celulelor canceroase sunt limitate și necesită o validare suplimentară. Cu toate acestea, aceste date existente demonstrează că ritonavirul are un potențial pentru tratamentul OC în combinație cu chimioterapia convențională.Mergi la:
3. Utilizarea modelelor Ex Vivo pentru a testa eficacitatea individuală de reutilizare a medicamentelor
Dezvoltarea modelelor de celule canceroase derivate de pacienți pentru efectuarea testelor de eficacitate a medicamentelor capabile să prezică răspunsurile la medicamente constituie un pas important către un tratament personalizat al cancerului. Aceste teste ar trebui să ia în considerare fenotipul, genotipul și fundalul expresiei proteinelor fiecărei tumoare a pacientului pentru a căuta medicamente eficiente în conformitate cu un profil individual al răspunsului la medicament. Determinarea profilului de chimiorezistență la fiecare pacient individual ar putea facilita descoperirea celui mai eficient medicament pentru repoziționare și tratamentul ar putea fi adaptat în consecință [ 232]. Au fost exploatate mai multe sisteme de modele ex vivo în aceste scopuri: (a) cultură monostrat 2D de celule disociate, inclusiv culturi primare și linii celulare; (b) culturi de tumori 3D, cuprinzând linii celulare și organoizi; (c) PDX; și (d) felii de țesut tumoral organotipic. Avantajele și dezavantajele fiecăruia dintre aceste sisteme au fost revizuite în altă parte [ 233 ]. În cadrul acestora, sistemele de cultură de celule canceroase derivate de pacienți se disting, fiind un model preclinic ușor de realizat, non-animal, pentru testele de eficacitate a medicamentelor capabile să ghideze deciziile clinice [ 234 ]. Într-adevăr, modelele 2D și 3D pot fi utilizate pentru screening-ul cu sensibilitate ridicată a medicamentelor, care au început să arate rezultate promițătoare cu rate de răspuns semnificativ mai mari la pacienții care urmează tratamente ghidate [ 235]. În mod specific, în OC epitelial, s-a demonstrat că modelele ex vivo recapitulează fidel caracteristicile tumorale fenotipice și genotipice [ 236 ]. Mai mult, rezultatele profilării medicamentelor folosind aceste modele OC au arătat sensibilitate la medicamente, cum ar fi, platina și iPARP-urile, care s-au corelat cu răspunsurile clinice ale pacienților [ 237 ]. De asemenea, modelele ex vivo sunt, de asemenea, potrivite pentru testarea reutilizării medicamentelor de mare viteză, după cum s-a demonstrat în alte tipuri de cancer [ 238 ]. În OC epitelial, reîncadrarea sistematică a medicamentelor pe baza unor indicii din testarea ex vivo a celulelor pacientului cu OC umane a început, de asemenea, să fie explorată cu rapoarte de caz ale pacienților care prezintă răspuns la medicamente care nu sunt aplicate de obicei [ 239 ].
Modelele de celule canceroase derivate de pacienți sunt cel mai frecvent stabilite din tumorile primare, dar pot fi derivate și din metastaze și celule tumorale circulante din sânge, revărsări sau alte fluide organice [ 240 ]. Alegerea probelor tumorale care urmează să fie utilizate pentru testarea medicamentelor poate fi crucială pentru a prezice cu exactitate răspunsul pacientului pe parcursul bolii cu impact asupra supraviețuirii. În acest sens, OC epitelial constituie un cadru particular dat fiind că calea sa principală de progresie se află în cavitatea peritoneală [ 241]. Celulele tumorale exfoliate din ovar sau trompa uterină sunt purtate de lichid peritoneal fiziologic și se diseminează prin cavitatea abdominală. Însămânțarea peritoneală extinsă de către celulele tumorale este adesea asociată cu ascită, care poate fi detectată la momentul diagnosticului și mai frecvent în stadii avansate [ 242 ]. Ascita malignă cuprinde un set de citokine, factori de creștere, celule mezoteliale, macrofage, limfocite și celule tumorale [ 243]. Accesibilitatea ușoară a cavității peritoneale face din ascită o sursă puternică de celule tumorale, potrivită pentru detectarea biomarkerilor prognostici și predictivi, precum și pentru a efectua teste ex vivo care ar putea stimula descoperirea abordărilor terapeutice personalizate. În absența ascitei, la diagnostic, țesutul tumoral pentru modelele ex-vivo poate fi colectat simultan cu prelevarea de probe în scopuri de diagnosticare a patologiei. În contextul recurenței fără ascită, biopsia pentru modelele ex-vivo ar trebui luată în considerare cu atenție de către medici împreună cu pacienții lor, deoarece aceasta este o procedură invazivă. Înființarea culturilor din celulele tumorale circulante din sânge, chiar dacă este dificilă, poate fi o alternativă.
Stabilirea de modele ex vivo din celule canceroase derivate din lichidul ascitic (Figura 2) a fost explorat ca model pentru depășirea unor limitări ale liniilor celulare puternic manipulate și potențarea unei dovezi de concept pentru testarea personalizată a eficacității medicamentelor [ 232 , 234 , 244 , 245 , 246 ]. O limitare a reutilizării medicamentelor este potența scăzută a compușilor afectați ca agenți unici, deoarece doza maximă tolerată este adesea subterapeutică în scopuri de tratament al cancerului [ 247]. În mod înțelept, cocktailurile combinate care utilizează medicamente chimioterapeutice și unul sau mai multe medicamente non-oncologice pot fi testate în celule canceroase derivate din lichid ascitic pentru a oferi o soluție terapeutică individualizată pacienților cu OC. Conceptul de reutilizare a medicamentelor aliniat la acest sistem de testare personalizat ar putea valida în continuare dovezile existente care susțin utilizarea acestor medicamente vechi pentru tratamentul cancerului.
Stabilirea de modele ex vivo din celule canceroase derivate din lichid ascitic pentru efectuarea testelor de eficacitate a medicamentelor. Combinația reutilizării medicamentelor (de exemplu, pitavastatină, metformină, bifosfonați, ivermectină, itraconazol și ritonavir) cu chimioterapie convențională (de exemplu, carboplatină și paclitaxel) poate avea beneficiile unei eficacități crescute și poate reduce riscul de eșec terapeutic. Eficacitatea abordărilor de reutilizare a medicamentelor pentru a viza sau sensibiliza celulele chimiorezistente la chimioterapia convențională poate fi validată în modele ex vivo stabilite. O diagramă schematică care demonstrează chimioterapia convențională în combinație cu compuși de refacere a medicamentelor care pot viza direct celula chimiorezistentă și tumora își pierde capacitatea de a genera noi celule canceroase,sau sensibilizează celulele chemoresistante pentru a perturba tulpina și a le face mai sensibile la chimioterapia convențională.Mergi la:
4. Concluzii
Mai mulți cercetători din întreaga lume investighează deja reciclarea scopului medicamentelor care nu au fost concepute inițial pentru tratamentul cancerului. Aceste terapii pot juca un rol important în chimioprevenția cancerului, în întârzierea recurenței și ca parteneri ai terapiilor vechi și noi, cum ar fi chimioterapia. Cu toate acestea, această strategie terapeutică se confruntă cu multe obstacole în ceea ce privește concurența cu dezvoltarea de noi medicamente și considerente legate de brevet. Multe dintre aceste dificultăți au dus la lipsa investițiilor din partea industriei farmaceutice care afectează dezvoltarea proiectelor de cercetare care ar putea valida în continuare dovezile științifice actuale. Redistribuirea medicamentelor va aduce beneficii în cele din urmă pacienților și țărilor cu venituri mici, cu sisteme de asistență medicală fragile și cu acces limitat la medicamente noi, scumpe. Prin urmare,cercetarea medicamentelor fără brevet ar trebui să aibă un sprijin financiar echitabil pentru a garanta o comparație exactă a rezultatelor dintre medicamentele noi și cele vechi în condițiile de cancer. În ceea ce privește OC, celulele tumorale prezente în lichidul ascitic constituie o oportunitate de a studia ex vivo eficacitatea medicamentelor într-un mod personalizat. Acest model are un mare potențial de a prezice efectul sinergic dintre chimioterapie și medicamentele de reutilizare, ducând la cel mai bun beneficiu pentru pacienții cu cancer.Mergi la:
Abrevieri
2D
Bidimensional
3D
Tridimensional
SIDA
Sindromul imunodeficienței dobândite
ADP
Adenozin difosfat
AKT
Protein kinaza B.
AMP
Adenozin monofosfat
AMPK
Proteina kinază activată
ATP
Adenozin trifosfat
BRCA
Cancer mamar
CI
Interval confidențial
CSC-uri
Celulele stem canceroase
ADN
Acidul dezoxiribonucleic
EGFR
Receptorul factorului de creștere epidermic
EMT
Tranziția epitelială-mezenchimală
ERK
Kinazele extracelulare cu reglare a semnalului
HAART
Terapie antiretrovirală foarte activă
HGSC
Carcinom seros de înaltă calitate
HIV
Virusul imunodeficienței umane
HMGCR
3-Hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A reductază
HR
Grad de periculozitate
iPARP-uri
Inhibitori PARP
KPNB1
Subunitatea carioferină beta 1
MDR
Proteine multirezistente
mTOR
Ținta mamiferelor de rapamicină
NF-κB
Factorul nuclear kappa B
OC
Cancer ovarian
OD
Raportul de cote
OS
Supraviețuirea generală
P53 / TP53
Proteina tumorală
PAK-1
P21 – kinază activată
PARP
Poli (ADP-riboză) polimerază
PDX
Xenogrefă derivată de pacient
PFS
Supraviețuire fără progresie
PI3K
3-kinaze fosfatidilinozitol
SMAD2 / 3
Mame împotriva omologului decapentaplegic 2/3
RAS
Virusul sarcomului de șobolan
ROS
Specii reactive de oxigen
RR
Risc relativ
TGF-β
Transformarea factorului de creștere beta
VEGF
Factorul de creștere endotelial vascular
VEGFR2
Receptorul factorului de creștere endotelial vascular 2
Toți autorii au contribuit intelectual la cercetarea, redactarea și editarea manuscrisului. Toți autorii au citit și au acceptat versiunea publicată a manuscrisului.Mergi la:
Finanțarea
Acest manuscris a fost finanțat de HOPE: Îmbunătățirea supraviețuirii pacienților cu cancer ovarian – donația de la un pacient cu cancer ovarian și de proiectul PTDC / MEC-ONC / 29503/2017 al FCT (Fundația pentru Tehnologie).Mergi la:
Conflicte de interes
Autorii nu declară niciun conflict de interese.Mergi la:
Note de subsol
Nota editorului: MDPI rămâne neutru în ceea ce privește revendicările jurisdicționale din hărțile publicate și afilierile instituționale.Mergi la:
Referințe
1. Bray F., Ferlay J., Soerjomataram I., Siegel RL, Torre LA, Jemal A. Statistici globale asupra cancerului 2018: estimări Globocan ale incidenței și mortalității la nivel mondial pentru 36 de cancere în 185 de țări. CA Cancer J. Clin. 2018; 68 : 394–424. doi: 10.3322 / caac.21492. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2. Ferlay J., Colombet M., Soerjomataram I., Mathers C., Parkin DM, Pineros M., Znaor A., Bray F. Estimarea incidenței și mortalității globale a cancerului în 2018: surse și metode Globocan. Int. J. Rac. 2019; 144 : 1941–1953. doi: 10.1002 / ijc.31937. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3. Ferlay JCM, Soerjomataram I., Dyba T., Randi G., Bettio M., Gavin A., Visser O., Bray F. Incidența cancerului și tiparele de mortalitate în Europa: estimări pentru 40 de țări și 25 de tipuri de cancer majore în 2018 . Eur. J. Cancer Clin. Oncol. 2018; 103 : 356–387. doi: 10.1016 / j.ejca.2018.07.005. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4. Kim A., Ueda Y., Naka T., Enomoto T. Strategii terapeutice în cancerul ovarian epitelial. J. Exp. Clin. Cancer Res. 2012; 31:14 . doi: 10.1186 / 1756-9966-31-14. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5. Cheng WF, Huang CY, Chang MC, Hu YH, Chiang YC, Chen YL, Hsieh CY, Chen CA Mezotelina ridicată se corelează cu chimiorezistență și supraviețuire slabă în carcinomul ovarian epitelial. Fr. J. Rac. 2009; 100 : 1144–1153. doi: 10.1038 / sj.bjc.6604964. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6. Griffiths CT, Fuller AF Management intensiv chirurgical și chimioterapeutic al cancerului ovarian avansat. Surg. Clin. N. Am. 1978; 58 : 131–142. doi: 10.1016 / S0039-6109 (16) 41440-4. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7. Lheureux S., Gourley C., Vergote I., Oza AM Cancer ovarian epitelial. Lancet. 2019; 393 : 1240–1253. doi: 10.1016 / S0140-6736 (18) 32552-2. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8. Bowtell DD, Bohm S., Ahmed AA, Aspuria PJ, Bast RC, Jr., Beral V., Berek JS, Birrer MJ, Blagden S., Bookman MA, și colab. Repensarea cancerului ovarian ii: Reducerea mortalității prin cancer ovarian seros de înaltă calitate. Nat. Pr. Rac. 2015; 15 : 668-679. doi: 10.1038 / nrc4019. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9. Hille S., Rein DT, Riffelmann M., Neumann R., Sartorius J., Pfutzner A., Kurbacher CM, Schondorf T., Breidenbach M. Medicamentele anticanceroase induc expresia genei mdr1 în cancerul ovarian recurent. Medicamente anticanceroase. 2006; 17 : 1041-1044. doi: 10.1097 / 01.cad.0000231480.07654.b5. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10. Howlader NNA, Krapcho M., Miller D., Bishop K., Kosary CL, Yu M., Ruhl J., Tatalovich Z., Mariotto A., Lewis DR, și colab., Editori. Seer Cancer Statistics Review, 1975–2014, Institutul Național al Cancerului. Bethesda, md. [(accesat la 1 august 2020)];Disponibil online: Https://seer.Cancer.Gov/csr/1975_2014/11. Weidle UH, Birzele F., Kollmorgen G., Rueger R. Mecanisme și ținte implicate în diseminarea cancerului ovarian. Genomul cancerului. Proteom. 2016; 13 : 407–423. doi: 10.21873 / cgp.20004. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12. Aghajanian C., Blank SV, Goff BA, Judson PL, Teneriello MG, Husain A., Sovak MA, Yi J., Nycum LR Oceans: Un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, de fază III, de chimioterapie cu sau fără bevacizumab la pacienții cu cancer ovarian epitelial recurent sensibil la platină, peritoneal primar sau cancer al trompelor uterine. J. Clin. Oncol. 2012; 30 : 2039–2045. doi: 10.1200 / JCO.2012.42.0505. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13. Coleman RL, Brady MF, Herzog TJ, Sabbatini P., Armstrong DK, Walker JL, Kim BG, Fujiwara K., Tewari KS, O’Malley DM și colab. Chimioterapie cu bevacizumab și paclitaxel-carboplatină și citoreducție secundară în cancerul ovarian recurent, sensibil la platină (nrg studiu de grup oncologie / oncologie ginecologică gog-0213): Un studiu multicentric, deschis, randomizat, de fază 3. Lancet Oncol. 2017; 18 : 779–791. doi: 10.1016 / S1470-2045 (17) 30279-6. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14. Mirza MR, Monk BJ, Herrstedt J., Oza AM, Mahner S., Redondo A., Fabbro M., Ledermann JA, Lorusso D., Vergote I., și colab. Terapia de întreținere cu niraparib în cancerul ovarian recurent sensibil la platină. N. Engl. J. Med. 2016; 375 : 2154–2164. doi: 10.1056 / NEJMoa1611310. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15. Coleman RL, Oza AM, Lorusso D., Aghajanian C., Oaknin A., Dean A., Colombo N., Weberpals JI, Clamp A., Scambia G., și colab. Tratamentul de întreținere cu Rucaparib pentru carcinomul ovarian recurent după răspunsul la terapia cu platină (ariel3): Un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, de fază 3. Lancet. 2017; 390 : 1949–1961. doi: 10.1016 / S0140-6736 (17) 32440-6. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16. Pujade-Lauraine E., Ledermann JA, Selle F., Gebski V., Penson RT, Oza AM, Korach J., Huzarski T., Poveda A., Pignata S., și colab. Comprimatele de Olaparib ca terapie de întreținere la pacienții cu cancer ovarian recidivat cu platină și mutație brca1 / 2 (solo2 / engot-ov21): un studiu dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo, de fază 3. Lancet Oncol. 2017; 18 : 1274–1284. doi: 10.1016 / S1470-2045 (17) 30469-2. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17. Armando RG, Mengual Gomez DL, Gomez DE Noile medicamente nu sunt suficiente repoziționarea medicamentelor în oncologie: o actualizare. Int. J. Oncol. 2020; 56 : 651-684. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]18. Ashburn TT, Thor KB Repoziționarea medicamentelor: identificarea și dezvoltarea de noi utilizări pentru medicamentele existente. Nat. Rev. Drug Discov. 2004; 3 : 673-683. doi: 10.1038 / nrd1468. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19. Bertolini F., Sukhatme VP, Bouche G. Reutilizarea medicamentelor în oncologie – oportunități pentru pacienți și sisteme de sănătate. Nat. Pr. Clin. Oncol. 2015; 12 : 732–742. doi: 10.1038 / nrclinonc.2015.169. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20. Nowak-Sliwinska P., Scapozza L., Ruiz IAA Reutilizarea medicamentelor în oncologie: compuși, căi, fenotipuri și abordări computaționale pentru cancerul colorectal. Biochim. Biofizi. Acta Rev. Cancer. 2019; 1871 : 434-454. doi: 10.1016 / j.bbcan.2019.04.005. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21. Gunjan S., Sharma T., Yadav K., Chauhan BS, Singh SK, Siddiqi MI, Tripathi R. Derivați de artemisinină și trioxan sintetic declanșează moartea celulelor apoptotice în stadii asexuale ale plasmodiumului. Față. Infectează celula. Microbiol. 2018; 8 : 256. doi: 10.3389 / fcimb.2018.00256. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22. Goldstein JL, Brown MS Reglementarea căii mevalonate. Natură. 1990; 343 : 425-430. doi: 10.1038 / 343425a0. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23. Kaitin KI, DiMasi JA Inovație farmaceutică în secolul 21: noi aprobări de medicamente în primul deceniu, 2000-2009. Clin. Farmacol. Ther. 2011; 89 : 183–188. doi: 10.1038 / clpt.2010.286. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24. Schachter M. Proprietățile chimice, farmacocinetice și farmacodinamice ale statinelor: o actualizare. Fundam. Clin. Farmacol. 2005; 19 : 117–125. doi: 10.1111 / j.1472-8206.2004.00299.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25. Padhy BM, Gupta YK Repoziționarea medicamentelor: Reinvestigarea medicamentelor existente pentru noi indicații terapeutice. J. Postgrad. Med. 2011; 57 : 153-160. doi: 10.4103 / 0022-3859.81870. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26. Akinwunmi B., Vitonis AF, Titus L., Terry KL, Cramer DW Statin terapia și asocierea cu riscul de cancer ovarian în studiul de control al cazului din Noua Anglie (nec). Int. J. Rac. 2019; 144 : 991–1000. doi: 10.1002 / ijc.31758. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27. Davies JT, Delfino SF, Feinberg CE, Johnson MF, Nappi VL, Olinger JT, Schwab AP, Swanson HI Utilizările actuale și emergente ale statinelor în terapeutica clinică: o revizuire. Perspective lipidice. 2016; 9 : 13–29. doi: 10.4137 / LPI.S37450. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28. Knickelbine T., Lui M., Garberich R., Miedema MD, Strauss C., VanWormer JJ Hipercolesterolemia familială într-o populație ambulatorie mare: utilizarea statinelor, tratamentul optim și identificarea terapiilor medicale avansate. J. Clin. Lipidol. 2016; 10 : 1182–1187. doi: 10.1016 / j.jacl.2016.05.007. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29. Pletcher MJ, Pignone M., Jarmul JA, Moran AE, Vittinghoff E., Newman T. Impactul populației și eficiența prescrierii statinelor orientate spre beneficiu față de risc pentru prevenirea primară a bolilor cardiovasculare. J. Am. Inimă conf. Univ. 2017; 6 : e004316. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]30. Fernandez-Sauze S., Grall D., Cseh B., Van Obberghen-Schilling E. Reglarea ansamblului matricei de fibronectină și morfogeneza capilară în celulele endoteliale de către gtpazele familiei rho. Exp. Rez. Celulare 2009; 315 : 2092–2104. doi: 10.1016 / j.yexcr.2009.03.017. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31. Mizuno Y., Jacob RF, Mason RP Inflamarea și dezvoltarea aterosclerozei. J. Ateroscler. Tromb. 2011; 18 : 351–358. doi: 10.5551 / jat.7591. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]32. Spuul P., Ciufici P., Veillat V., Leclercq A., Daubon T., Kramer IJ, Genot E. Importanța rhogtpazelor în formarea, caracteristicile și funcțiile invadosomilor. GTPaze mici. 2014; 5 : e28195. doi: 10.4161 / sgtp.28713. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33. Zeybek B., Costantine M., Kilic GS, Borahay MA Roluri terapeutice ale statinelor în ginecologie și obstetrică: dovezile actuale. Reprod. Știință. 2018; 25 : 802–817. doi: 10.1177 / 1933719117750751. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]34. Clendening JW, Pandyra A., Boutros PC, El Ghamrasni S., Khosravi F., Trentin GA, Martirosyan A., Hakem A., Hakem R., Jurisica I., și colab. Disregularea căii mevalonate favorizează transformarea. Proc. Natl. Acad. Știință. STATELE UNITE ALE AMERICII. 2010; 107 : 15051-15056. doi: 10.1073 / pnas.0910258107. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]35. Martirosyan A., Clendening JW, Goard CA, Penn LZ Lovastatin induce apoptoza celulelor cancerului ovarian și se sinergizează cu doxorubicina: relevanță terapeutică potențială. Cancer BMC. 2010; 10 : 103. doi: 10.1186 / 1471-2407-10-103. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]36. Robinson E., Nandi M., Wilkinson LL, Arrowsmith DM, Curtis AD, Richardson A. Evaluarea preclinică a statinelor ca tratament pentru cancerul ovarian. Ginecol. Oncol. 2013; 129 : 417-424. doi: 10.1016 / j.ygyno.2013.02.003. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]37. Wong WW, Dimitroulakos J., Minden MD, Penn LZ Hmg-coa reductază inhibitori și celula malignă: familia statinelor de medicamente ca factori declanșatori ai apoptozei tumorale specifice. Leucemie. 2002; 16 : 508–519. doi: 10.1038 / sj.leu.2402476. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]38. Jones HM, Fang Z., Sun W., Clark LH, Stine JE, Tran AQ, Sullivan SA, Gilliam TP, Zhou C., Bae-Jump VL Atorvastatin prezintă efecte anti-tumorigenice și anti-metastatice în cancerul ovarian în vitro. A.m. J. Cancer Res. 2017; 7 : 2478–2490. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]39. Pich C., Teiti I., Rochaix P., Mariame B., Couderc B., Favre G., Tilkin-Mariame AF Statins reduc dezvoltarea melanomului și metastaza prin supraexprimarea micii. Față. Immunol. 2013; 4 : 62. doi: 10.3389 / fimmu.2013.00062. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]40. Kidera Y., Tsubaki M., Yamazoe Y., Shoji K., Nakamura H., Ogaki M., Satou T., Itoh T., Isozaki M., Kaneko J., și colab. Reducerea metastazei pulmonare, a invaziei celulare și a aderenței în melanomul șoarecelui prin blocarea indusă de statină a căii protein kinazei care conține bobine înfășurate rho / rho. J. Exp. Clin. Cancer Res. 2010; 29 : 127. doi: 10.1186 / 1756-9966-29-127. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]41. Liu H., Wang Z., Li Y., Li W., Chen Y. Simvastatin previne proliferarea și metastazele osoase ale adenocarcinomului pulmonar in vitro și in vivo. Neoplasma. 2013; 60 : 240–246. doi: 10.4149 / neo_2013_032. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]42. Yu X., Luo Y., Zhou Y., Zhang Q., Wang J., Wei N., Mi M., Zhu J., Wang B., Chang H., și colab. Supraexpresia Brca1 sensibilizează celulele canceroase la lovastatină prin reglarea căii ciclinei d1-cdk4-p21waf1 / cip1: analizează folosind o linie celulară de cancer de sân și un model de xenogrefă tumorală. Int. J. Oncol. 2008; 33 : 555-563. doi: 10.3892 / ijo_00000040. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]43. Cao Z., Fan-Minogue H., Bellovin DI, Yevtodiyenko A., Arzeno J., Yang Q., Gambhir SS, Felsher DW Myc fosforilarea, activarea și potențialul tumorigenic în carcinomul hepatocelular sunt reglementate de hmg-coa reductază . Cancer Res. 2011; 71 : 2286-2297. doi: 10.1158 / 0008-5472.CAN-10-3367. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]44. Sassano A., Statinele Platanias LC în supresia tumorii. Rac Lett. 2008; 260 : 11-19. doi: 10.1016 / j.canlet.2007.11.036. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]45. Greenaway JB, Virtanen C., Osz K., Revay T., Hardy D., Shepherd T., DiMattia G., Petrik J. Creșterea tumorii ovariene este caracterizată prin semnarea genei căii mevalonate într-un model ortotopic, simgenic al epitelialului. cancer ovarian. Oncotarget. 2016; 7 : 47343–47365. doi: 10.18632 / oncotarget.10121. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]46. Kobayashi Y., Kashima H., Wu RC, Jung JG, Kuan JC, Gu J., Xuan J., Sokoll L., Visvanathan K., Shih Ie M., și colab. Antagonistul căii Mevalonat suprimă formarea de carcinom intraepitelial tubar seros și carcinom ovarian la modelele de șoareci. Clin. Cancer Res. 2015; 21 : 4652–4662. doi: 10.1158 / 1078-0432.CCR-14-3368. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]47. Stine JE, Guo H., Sheng X., Han X., Schointuch MN, Gilliam TP, Gehrig PA, Zhou C., Bae-Jump VL. efecte tumorigene în cancerul ovarian. Oncotarget. 2016; 7 : 946–960. doi: 10.18632 / oncotarget.5834. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]48. Cuello FM, Kato SC, Díaz SD, Owen G. Efectele statinelor în cancer. Pr. Med. Chil. 2013; 141 : 227–236. [ PubMed ] [ Google Scholar ]49. Laezza C., Malfitano AM, Proto MC, Esposito I., Gazzerro P., Formisano P., Pisanti S., Santoro A., Caruso MG, Bifulco M. Inhibition of 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme a activitatea reductazei și a farnesilării ras mediază efectele antitumorale ale anandamidei în celulele cancerului de sân uman. Endocr. Relat. Cancer. 2010; 17 : 495-503. doi: 10.1677 / ERC-10-0009. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]50. Horiuchi A., Kikuchi N., Osada R., Wang C., Hayashi A., Nikaido T., Konishi I. Supraexprimarea rhoa îmbunătățește diseminarea peritoneală: supresia rhoa cu lovastatină poate fi utilă pentru cancerul ovarian. Știința cancerului. 2008; 99 : 2532–2539. doi: 10.1111 / j.1349-7006.2008.00977.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]51. Liu H., Liang SL, Kumar S., Weyman CM, Liu W., Zhou A. Statinele induc apoptoza în celulele cancerului ovarian prin activarea jnk și îmbunătățirea expresiei bim. Cancer Chemother. Farmacol. 2009; 63 : 997–1005. doi: 10.1007 / s00280-008-0830-7. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]52. Matsuura M., Suzuki T., Suzuki M., Tanaka R., Ito E., Saito T. Reducerea mediată de statină a expresiei osteopontinei induce apoptoza și stoparea creșterii celulare în carcinomul ovarian clar. Oncol. Rep. 2011; 25 : 41–47. doi: 10.3892 / or_00001039. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]53. de Wolf E., Abdullah MI, Jones SM, Menezes K., Moss DM, Drijfhout FP, Hart SR, Hoskins C., Stronach EA, Richardson A. Geranylgeraniol dietetic poate limita activitatea pitavastatinei ca potențial tratament pentru medicamente -cancer ovarian rezistent. Știință. Rep. 2017; 7 : 5410. doi: 10.1038 / s41598-017-05595-4. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]54. Bischof K., Knappskog S., Hjelle SM, Stefansson I., Woie K., Salvesen HB, Gjertsen BT, Bjorge L. Influența expresiei izoformei p53 asupra supraviețuirii în cancerele ovariene seroase de grad înalt. Știință. Rep. 2019; 9 : 5244. doi: 10.1038 / s41598-019-41706-z. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]55. Kandoth C., McLellan MD, Vandin F., Ye K., Niu B., Lu C., Xie M., Zhang Q., McMichael JF, Wyczalkowski MA și colab. Peisaj mutațional și semnificație în cele 12 tipuri majore de cancer. Natură. 2013; 502 : 333–339. doi: 10.1038 / nature12634. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]56. Patch AM, Christie EL, Etemadmoghadam D., Garsed DW, George J., Fereday S., Nones K., Cowin P., Alsop K., Bailey PJ și colab. Caracterizarea genomului întreg al cancerului ovarian chemoresistant. Natură. 2015; 521 : 489–494. doi: 10.1038 / nature14410. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]57. Brennan DJ, Brandstedt J., Rexhepaj E., Foley M., Ponten F., Uhlen M., Gallagher WM, O’Connor DP, O’Herlihy C., Jirstrom K. Tumor-specific hmg-coar is a predictor independent al supraviețuirii fără recurență în cancerul ovarian epitelial. Cancer BMC. 2010; 10 : 125. doi: 10.1186 / 1471-2407-10-125. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]58. Xie W., Ning L., Huang Y., Liu Y., Zhang W., Hu Y., Lang J., Yang J. Utilizarea statinei și rezultatele supraviețuirii în cancerele ginecologice endocrine: o revizuire sistematică și meta -analiză. Oncotarget. 2017; 8 : 41508-41517. doi: 10.18632 / oncotarget.17242. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]59. Li X., Zhou J. Impactul utilizării statinelor postdiagnostice asupra mortalității prin cancer ovarian: o analiză sistematică și meta-analiză a studiilor observaționale. Fr. J. Clin. Farmacol. 2018; 84 : 1109–1120. doi: 10.1111 / bcp.13559. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]60. Urpilainen E., Marttila M., Hautakoski A., Arffman M., Sund R., Ilanne-Parikka P., Arima R., Kangaskokko J., Puistola U., Laara E., și colab. Rolul metforminei și statinelor în incidența cancerului ovarian epitelial în diabetul de tip 2: un studiu de cohortă și caz-control imbricat. BJOG. 2018; 125 : 1001–1008. doi: 10.1111 / 1471-0528.15151. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]61. Nielsen SF, Nordestgaard BG, Bojesen SE Statin utilizarea și reducerea mortalității legate de cancer. N. Engl. J. Med. 2012; 367 : 1792–1802. doi: 10.1056 / NEJMoa1201735. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]62. Couttenier A., Lacroix O., Vaes E., Cardwell CR, De Schutter H., Robert A. Utilizarea statinei este asociată cu o supraviețuire îmbunătățită în cancerul ovarian: un studiu retrospectiv bazat pe populație. Plus unu. 2017; 12 : e0189233. doi: 10.1371 / journal.pone.0189233. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]63. Graaf MR, Beiderbeck AB, Egberts AC, Richel DJ, Guchelaar HJ Riscul de cancer la utilizatorii de statine. J. Clin. Oncol. 2004; 22 : 2388–2394. doi: 10.1200 / JCO.2004.02.027. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]64. Smith A., Murphy L., Zgaga L., Barron TI, Bennett K. Utilizarea statinică pre-diagnosticată, starea ganglionilor limfatici și mortalitatea la femeile cu stadii i-iii de cancer mamar. Fr. J. Rac. 2017; 117 : 588-596. doi: 10.1038 / bjc.2017.227. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]65. Cardwell CR, Hicks BM, Hughes C., Murray LJ Statin utilizează după diagnosticul și supraviețuirea cancerului colorectal: Un studiu de cohortă bazat pe populație. J. Clin. Oncol. 2014; 32 : 3177-3183. doi: 10.1200 / JCO.2013.54.4569. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]66. Yu O., Eberg M., Benayoun S., Aprikian A., Batist G., Suissa S., Azoulay L. Utilizarea statinelor și riscul de deces la pacienții cu cancer de prostată. J. Clin. Oncol. 2014; 32 : 5-11. doi: 10.1200 / JCO.2013.49.4757. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]67. Vogel TJ, Goodman MT, Li AJ, Jeon CY Tratamentul cu statină este asociat cu supraviețuirea la o populație reprezentativă la nivel național a femeilor în vârstă cu cancer ovarian epitelial. Ginecol. Oncol. 2017; 146 : 340-345. doi: 10.1016 / j.ygyno.2017.05.009. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]68. Knox JJ, Siu LL, Chen E., Dimitroulakos J., Kamel-Reid S., Moore MJ, Chin S., Irish J., LaFramboise S., Oza AM Un studiu de fază i cu administrare prelungită de lovastatină la pacienți cu carcinom cu celule scuamoase recurente sau metastatice al capului și gâtului sau al colului uterin. Euro. J. Rac. 2005; 41 : 523–530. doi: 10.1016 / j.ejca.2004.12.013. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]69. Kornblau SM, Banker DE, Stirewalt D., Shen D., Lemker E., Verstovsek S., Estrov Z., Faderl S., Cortes J., Beran M., și colab. Blocarea modificărilor defensive adaptive în absorbția și sinteza colesterolului în aml prin adăugarea de pravastatină la idarubicină + doză mare de ara-c: un studiu de fază 1. Sânge. 2007; 109 : 2999–3006. doi: 10.1182 / blood-2006-08-044446. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]70. Minden MD, Dimitroulakos J., Nohynek D., Penn LZ Lovastatin a indus controlul creșterii celulelor blastice la un pacient în vârstă cu leucemie mieloblastică acută. Leuk. Limfom. 2001; 40 : 659-662. doi: 10.3109 / 10428190109097663. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]71. Schmidmaier R., Baumann P., Bumeder I., Meinhardt G., Straka C., Emmerich B. Prima experiență clinică cu simvastatină pentru a depăși rezistența la medicamente în mielomul multiplu refractar. Euro. J. Haematol. 2007; 79 : 240–243. doi: 10.1111 / j.1600-0609.2007.00902.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]72. Van der Spek E., Bloem AC, van de Donk NW, Bogers LH, van der Griend R., Kramer MH, de Weerdt O., Wittebol S., Lokhorst HM Studiu de constatare a dozei de simvastatină cu doze mari combinat cu chimioterapie standard la pacienții cu mielom sau limfom recidivant sau refractar. Haematologica. 2006; 91 : 542–545. [ PubMed ] [ Google Scholar ]73. Cusi K., Consoli A., DeFronzo RA Efectele metabolice ale metforminei asupra metabolismului glucozei și lactatului în diabetul zaharat noninsulin-dependent. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1996; 81 : 4059–4067. [ PubMed ] [ Google Scholar ]74. Mues C., Zhou J., Manolopoulos KN, Korsten P., Schmoll D., Klotz LO, Bornstein SR, Klein HH, Barthel A. Reglarea expresiei genei glucozei-6-fosfatazei prin insulină și metformină. Horm. Metab. Rez. 2009; 41 : 730–735. doi: 10.1055 / s-0029-1225360. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]75. Stephenne X., Foretz M., Taleux N., van der Zon GC, Sokal E., Hue L., Viollet B., Guigas B. Metformina activează proteina kinază activată de amplificator în hepatocitele umane primare prin scăderea stării energiei celulare . Diabetologia. 2011; 54 : 3101–3110. doi: 10.1007 / s00125-011-2311-5. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]76. Viollet B., Guigas B., Sanz Garcia N., Leclerc J., Foretz M., Andreelli F. Mecanisme celulare și moleculare ale metforminei: O privire de ansamblu. Clin. Știință. 2012; 122 : 253–270. doi: 10.1042 / CS20110386. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]77. Lee JO, Lee SK, Kim JH, Kim N., You GY, Moon JW, Kim SJ, Park SH, Kim HS Metformina reglează translocarea transportorului de glucoză 4 (glut4) prin cbl mediate de proteină kinază activată (ampk) / semnalizare capac în celule preadipocite 3t3-l1. J. Biol. Chem. 2012; 287 : 44121–44129. doi: 10.1074 / jbc.M112.361386. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]78. Wheaton WW, Weinberg SE, Hamanaka RB, Soberanes S., Sullivan LB, Anso E., Glasauer A., Dufour E., Mutlu GM, Budigner GS și colab. Metformina inhibă complexul mitocondrial i al celulelor canceroase pentru a reduce tumorogeneza. Elife. 2014; 3 : e02242. doi: 10.7554 / eLife.02242. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]79. Pernicova I., Korbonits M. Metformin – mod de acțiune și implicații clinice pentru diabet și cancer. Nat. Pr. Endocrinol. 2014; 10 : 143–156. doi: 10.1038 / nrendo.2013.256. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]80. Pollak M. Insulina și familia receptorilor factorilor de creștere asemănători insulinei în neoplazie: o actualizare. Nat. Pr. Rac. 2012; 12 : 159–169. doi: 10.1038 / nrc3215. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]81. Pollak MN Investigarea metforminei pentru prevenirea și tratamentul cancerului: sfârșitul începutului. Cancer Discov. 2012; 2 : 778–790. doi: 10.1158 / 2159-8290.CD-12-0263. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]82. Moiseeva O., Deschenes-Simard X., Pollak M., Ferbeyre G. Metformin, îmbătrânirea și cancerul. Îmbătrânirea Albany NY. 2013; 5 : 330–331. doi: 10.18632 / aging.100556. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]83. Pearce EL, Walsh MC, Cejas PJ, Harms GM, Shen H., Wang LS, Jones RG, Choi Y. Îmbunătățirea memoriei celulelor t cd8 prin modularea metabolismului acizilor grași. Natură. 2009; 460 : 103–107. doi: 10.1038 / nature08097. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]84. Shaw RJ, Bardeesy N., Manning BD, Lopez L., Kosmatka M., DePinho RA, Cantley LC Supresorul tumorii lkb1 reglează negativ semnalizarea mtor. Celula cancerului. 2004; 6 : 91–99. doi: 10.1016 / j.ccr.2004.06.007. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]85. Zakikhani M., Dowling RJ, Sonenberg N., Pollak MN Efectele adiponectinei și metforminei asupra neoplaziei de prostată și colon implică activarea proteinei kinazei activate de amplificator. Cancer Prev. Rez. 2008; 1 : 369-375. doi: 10.1158 / 1940-6207.CAPR-08-0081. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]86. Lengyel E., Litchfield LM, Mitra AK, Nieman KM, Mukherjee A., Zhang Y., Johnson A., Bradaric M., Lee W., Romero IL Metformin inhibă creșterea cancerului ovarian și crește sensibilitatea la paclitaxel la modelele de șoarece . A.m. J. Obstet. Ginecol. 2015; 212 : 479.e1–479.e10. doi: 10.1016 / j.ajog.2014.10.026. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]87. Liu X., Romero IL, Litchfield LM, Lengyel E., Locasale JW Metformin vizează metabolismul central al carbonului și dezvăluie cerințele mitocondriale în cancerele umane. Cell Metab. 2016; 24 : 728–739. doi: 10.1016 / j.cmet.2016.09.005. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]88. Gui DY, Sullivan LB, Luengo A., Hosios AM, Bush LN, Gitego N., Davidson SM, Freinkman E., Thomas CJ, Vander Heiden MG Environment dictează dependența de complexul mitocondrial i pentru producția de nad + și aspartat și determină cancerul sensibilitatea celulelor la metformină. Cell Metab. 2016; 24 : 716–727. doi: 10.1016 / j.cmet.2016.09.006. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]89. Kurelac I., Umesh Ganesh N., Iorio M., Porcelli AM, Gasparre G. Efectele multiforme ale metforminei asupra microambientului tumorii. Semin. Cell Dev. Biol. 2020; 98 : 90–97. doi: 10.1016 / j.semcdb.2019.05.010. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]90. Li X., Li B., Ni Z., Zhou P., Wang B., He J., Xiong H., Yang F., Wu Y., Lyu X. și colab. Metformina face sinergie cu inhibitorul bcl-xl / bcl-2 abt-263 pentru a induce apoptoza în mod specific în celulele canceroase defecte p53. Mol. Cancer Ther. 2017; 16 : 1806–1818. doi: 10.1158 / 1535-7163.MCT-16-0763. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]91. Galdieri L., Gatla H., Vancurova I., Vancura A. Activarea proteinei kinazei amplificate de metformină induce acetilarea proteinelor în celulele cancerului de prostată și ovarian. J. Biol. Chem. 2016; 291 : 25154–25166. doi: 10.1074 / jbc.M116.742247. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]92. Rattan R., Giri S., Hartmann LC, Shridhar V. Metformina atenuează creșterea celulelor cancerului ovarian într-o manieră dispensabilă de amp-kinază. J. Cell. Mol. Med. 2011; 15 : 166–178. doi: 10.1111 / j.1582-4934.2009.00954.x. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]93. Xie Y., Peng Z., Shi M., Ji M., Guo H., Shi H. Metformina combinată cu inhibitorul p38 mapk îmbunătățește sensibilitatea la cisplatină în cancerul ovarian rezistent la cisplatină. Mol. Med. Rep. 2014; 10 : 2346–2350. doi: 10.3892 / mmr.2014.2490. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]94. Zhang R., Zhang P., Wang H., Hou D., Li W., Xiao G., Li C. Efecte inhibitorii ale metforminei la concentrație scăzută asupra tranziției epiteliale-mezenchimale a cd44 (+) cd117 (+) celulele stem ale cancerului ovarian. Celulă stem. Rez. Ther. 2015; 6 : 262. doi: 10.1186 / s13287-015-0249-0. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]95. Yang C., Zhao N., Li D., Zou G., Chen Y. Metformina îmbunătățește sensibilitatea celulelor cancerului ovarian la agenții chimioterapeutici. Oncol. Lett. 2019; 18 : 2404–2411. doi: 10.3892 / ol.2019.10564. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]96. Du J., Shi HR, Ren F., Wang JL, Wu QH, Li X., Zhang RT Inhibarea căii de semnalizare igf inversează rezistența la cisplatină în celulele cancerului ovarian. Cancer BMC. 2017; 17 : 851. doi: 10.1186 / s12885-017-3840-1. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]97. Gotlieb WH, Saumet J., Beauchamp MC, Gu J., Lau S., Pollak MN, Bruchim I. Activitatea anti-neoplazică a metforminei in vitro în cancerul ovarian epitelial. Ginecol. Oncol. 2008; 110 : 246–250. doi: 10.1016 / j.ygyno.2008.04.008. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]98. Liu Y., Feng Y., Liu H., Wu J., Tang Y., Wang Q. Evaluarea în timp real a sensibilității la platină a culturii primare de la un pacient cu cancer ovarian cu metastază extinsă și efectul de îmbunătățire a sensibilității la platină de metformin. Oncol. Lett. 2018; 16 : 4253-4262. doi: 10.3892 / ol.2018.9223. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]99. Rattan R., Graham RP, Maguire JL, Giri S., Shridhar V. Metformina suprimă creșterea și metastaza cancerului ovarian cu îmbunătățirea citotoxicității cisplatinei in vivo. Neoplazie. 2011; 13 : 483–491. doi: 10.1593 / neo.11148. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]100. Wu B., Li S., Sheng L., Zhu J., Gu L., Shen H., La D., Hambly BD, Bao S., Di W. Metformin inhibă dezvoltarea și metastaza cancerului ovarian. Oncol. Rep. 2012; 28 : 903–908. doi: 10.3892 / or.2012.1890. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]101. Yasmeen A., Beauchamp MC, Piura E., Segal E., Pollak M., Gotlieb WH Inducerea apoptozei de metformină în cancerul ovarian epitelial: Implicarea proteinelor familiei bcl-2. Ginecol. Oncol. 2011; 121 : 492–498. doi: 10.1016 / j.ygyno.2011.02.021. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]102. Patel S., Kumar L., Singh N. Metformin și terapie pentru cancerul ovarian epitelial. Celula. Oncol. 2015; 38 : 365–375. doi: 10.1007 / s13402-015-0235-7. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]103. Shank JJ, Yang K., Ghannam J., Cabrera L., Johnston CJ, Reynolds RK, Buckanovich RJ Metformin vizează celulele stem ale cancerului ovarian in vitro și in vivo. Ginecol. Oncol. 2012; 127 : 390–397. doi: 10.1016 / j.ygyno.2012.07.115. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]104. Dang JH, Jin ZJ, Liu XJ, Hu D., Wang J., Luo Y., Li LL Metformin în combinație cu cisplatin inhibă viabilitatea celulară și induce apoptoza celulelor cancerului ovarian uman prin inactivarea erk 1/2. Oncol. Lett. 2017; 14 : 7557-7564. doi: 10.3892 / ol.2017.7176. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]105. Hijaz M., Chhina J., Mert I., Taylor M., Dar S., Al-Wahab Z., Ali-Fehmi R., Buekers T., Munkarah AR, Rattan R. Evaluarea preclinică a olaparibului și metforminei combinație în cancerul ovarian de tip sălbatic brca1. Ginecol. Oncol. 2016; 142 : 323–331. doi: 10.1016 / j.ygyno.2016.06.005. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]106. Franciosi M., Lucisano G., Lapice E., Strippoli GF, Pellegrini F., Nicolucci A. Terapia cu metformină și riscul de cancer la pacienții cu diabet de tip 2: revizuire sistematică. Plus unu. 2013; 8 : e71583. doi: 10.1371 / journal.pone.0071583. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]107. Noto H., Goto A., Tsujimoto T., Noda M. Riscul de cancer la pacienții diabetici tratați cu metformină: o revizuire sistematică și meta-analiză. Plus unu. 2012; 7 : e33411. doi: 10.1371 / journal.pone.0033411. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]108. Chu D., Wu J., Wang K., Zhao M., Wang C., Li L., Guo R. Efectul utilizării metforminei asupra riscului și prognosticului cancerului endometrial: o revizuire sistematică și meta-analiză. Cancer BMC. 2018; 18 : 438. doi: 10.1186 / s12885-018-4334-5. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]109. Hanna RK, Zhou C., Malloy KM, Sun L., Zhong Y., Gehrig PA, Bae-Jump VL Metformina potențează efectele paclitaxelului în celulele canceroase endometriale prin inhibarea proliferării celulare și modularea căii mtor. Ginecol. Oncol. 2012; 125 : 458–469. doi: 10.1016 / j.ygyno.2012.01.009. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]110. Bodmer M., Becker C., Meier C., Jick SS, Meier CR Utilizarea metforminei și riscul de cancer ovarian: o analiză caz-control. Ginecol. Oncol. 2011; 123 : 200–204. doi: 10.1016 / j.ygyno.2011.06.038. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]111. Dilokthornsakul P., Chaiyakunapruk N., Termrungruanglert W., Pratoomsoot C., Saokaew S., Sruamsiri R. Efectele metforminei asupra cancerului ovarian: o revizuire sistematică. Int. J. Gynecol. Cancer. 2013; 23 : 1544–1551. doi: 10.1097 / IGC.0b013e3182a80a21. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]112. Romero IL, McCormick A., McEwen KA, Park S., Karrison T., Yamada SD, Pannain S., Lengyel E. Relația utilizării diabetului de tip II și a metforminei cu progresia, supraviețuirea și chimiosensibilitatea cancerului ovarian. Obstet. Ginecol. 2012; 119 : 61–67. doi: 10.1097 / AOG.0b013e3182393ab3. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]113. Shi J., Liu B., Wang H., Zhang T., Yang L. Asocierea utilizării metforminei cu incidența și prognosticul cancerului ovarian: O analiză sistematică și meta-analiză. Int. J. Gynecol. Cancer. 2019; 29 : 140–146. doi: 10.1136 / ijgc-2018-000060. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]114. Wang SB, Lei KJ, Liu JP, Jia YM Utilizarea continuă a metforminei poate îmbunătăți supraviețuirea la pacienții diabetici de tip 2 cu cancer ovarian: Un studiu retrospectiv. Medicament. 2017; 96 : e7605. doi: 10.1097 / MD.0000000000007605. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]115. Kumar S., Meuter A., Thapa P., Langstraat C., Giri S., Chien J., Rattan R., Cliby W., Shridhar V. Aportul de metformină este asociat cu o supraviețuire mai bună în cancerul ovarian: un caz -studiu de control. Cancer. 2013; 119 : 555-562. doi: 10.1002 / cncr.27706. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]116. Zhang ZJ, Li S. Valoarea prognostică a metforminei pentru pacienții cu cancer cu diabet concomitent: o analiză sistematică și meta-analiză. Obezitatea diabetului. Metab. 2014; 16 : 707–710. doi: 10.1111 / dom.12267. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]117. Gong TT, Wu QJ, Lin B., Ruan SK, Kushima M., Takimoto M. Studii observaționale privind asocierea dintre utilizarea post-diagnostic a metforminei și supraviețuirea în cancerul ovarian: o revizuire sistematică și meta-analiză. Față. Oncol. 2019; 9 : 458. doi: 10.3389 / fonc.2019.00458. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]118. Evans JM, Donnelly LA, Emslie-Smith AM, Alessi DR, Morris AD Metformin și risc redus de cancer la pacienții cu diabet zaharat. BMJ. 2005; 330 : 1304-1305. doi: 10.1136 / bmj.38415.708634.F7. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]119. Gandini S., Puntoni M., Heckman-Stoddard BM, Dunn BK, Ford L., DeCensi A., Szabo E. Metformin și cancer și risc și mortalitate: o revizuire sistematică și meta-analiză luând în considerare prejudecățile și confuzii. Cancer Prev. Rez. 2014; 7 : 867–885. doi: 10.1158 / 1940-6207.CAPR-13-0424. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]120. Saraei P., Asadi I., Kakar MA, Moradi-Kor N. Efectele benefice ale metforminei asupra prevenirii și terapiei cancerului: o revizuire cuprinzătoare a progreselor recente. Administrarea cancerului. Rez. 2019; 11 : 3295–3313. doi: 10.2147 / CMAR.S200059. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]121. Yu H., Zhong X., Gao P., Shi J., Wu Z., Guo Z., Wang Z., Song Y. Efectul potențial al metforminei asupra cancerului: o revizuire umbrelă. Față. Endocrinol. 2019; 10 : 617. doi: 10.3389 / fendo.2019.00617. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]122. Zi F., Zi H., Li Y., He J., Shi Q., Cai Z. Metformin și cancer: un medicament existent pentru prevenirea și terapia cancerului. Oncol. Lett. 2018; 15 : 683–690. doi: 10.3892 / ol.2017.7412. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]123. Bao B., Azmi AS, Ali S., Zaiem F., Sarkar FH Metformina poate funcționa ca agent anticancer prin țintirea celulelor stem canceroase: Semnificația biologică potențială a mirnelor asociate tumorii în cancerele de sân și pancreatice. Ann. Trad. Med. 2014; 2 : 59. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]124. Chae JW, Baek IH, Lee BY, Cho SK, Kwon KI Population pk / pd analysis of metformin using the signal transduction model. Fr. J. Clin. Farmacol. 2012; 74 : 815–823. doi: 10.1111 / j.1365-2125.2012.04260.x. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]125. Shackelford DB, Abt E., Gerken L., Vasquez DS, Seki A., Leblanc M., Wei L., Fishbein MC, Czernin J., Mischel PS, și colab. Inactivarea Lkb1 dictează răspunsul terapeutic al cancerului pulmonar fără celule mici la fenformina medicamentului pentru metabolism. Celula cancerului. 2013; 23 : 143–158. doi: 10.1016 / j.ccr.2012.12.008. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]126. Pierotti MA, Berrino F., Gariboldi M., Melani C., Mogavero A., Negri T., Pasanisi P., Pilotti S. Direcționarea metabolismului pentru tratamentul și prevenirea cancerului: Metformin, un medicament vechi cu efecte multifacetale . Oncogene. 2013; 32 : 1475–1487. doi: 10.1038 / onc.2012.181. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]127. Eikawa S., Nishida M., Mizukami S., Yamazaki C., Nakayama E., Udono H. Efect antitumoral mediat imun de către medicamentul pentru diabetul de tip 2, metformin. Proc. Natl. Acad. Știință. STATELE UNITE ALE AMERICII. 2015; 112 : 1809–1814. doi: 10.1073 / pnas.1417636112. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]128. Del Barco S., Vazquez-Martin A., Cufi S., Oliveras-Ferraros C., Bosch-Barrera J., Joven J., Martin-Castillo B., Menendez JA Metformin: Multi-fateted protection against cancer. Oncotarget. 2011; 2 : 896–917. doi: 10.18632 / oncotarget.387. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]129. Brown JR, Chan DK, Shank JJ, Griffith KA, Fan H., Szulawski R., Yang K., Reynolds RK, Johnston C., McLean K., și colab. Studiu clinic de fază II a metforminei ca agent de țintire a celulelor stem de cancer în cancerul ovarian. JCI Insight. 2020; 5 : e133247. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]130. Broekman KE, Hof MAJ, Touw DJ, Gietema JA, Nijman HW, Lefrandt JD, Reyners AKL, Jalving M. Studiu de fază a metforminei în combinație cu chimioterapie carboplatină / paclitaxel la pacienții cu cancer ovarian epitelial avansat. Investi. Droguri noi. 2020; 38 : 1454–1462. doi: 10.1007 / s10637-020-00920-7. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]131. Mystakidou K., Katsouda E., Stathopoulou E., Vlahos L. Abordări pentru gestionarea metastazelor osoase din cancerul de sân: Rolul bifosfonaților. Tratamentul cancerului. Rev. 2005; 31 : 303-311. doi: 10.1016 / j.ctrv.2005.03.005. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]132. Russell RG, Rogers MJ Bifosfonați: De la laborator la clinică și înapoi. Os. 1999; 25 : 97–106. doi: 10.1016 / S8756-3282 (99) 00116-7. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]133. Gronich N., Rennert G. Dincolo de prevenirea aspirinei-cancerului cu statine, metformină și bifosfonați. Nat. Pr. Clin. Oncol. 2013; 10 : 625-642. doi: 10.1038 / nrclinonc.2013.169. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]134. Muinelo-Romay L., Garcia D., Alonso-Alconada L., Vieito M., Carmona M., Martinez N., Aguin S., Abal M., Lopez-Lopez R. Acid zoledronic ca agent antimetastatic pentru diferite linii de celule tumorale umane. Anticancer Res. 2013; 33 : 5295–5300. [ PubMed ] [ Google Scholar ]135. Yuasa T., Kimura S., Ashihara E., Habuchi T., Maekawa T. Acid zoledronic – o multitudine de acțiuni anti-cancer. Curr. Med. Chem. 2007; 14 : 2126–2135. doi: 10.2174 / 092986707781389600. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]136. Gnant M., Mlineritsch B., Schippinger W., Luschin-Ebengreuth G., Postlberger S., Menzel C., Jakesz R., Seifert M., Hubalek M., Bjelic-Radisic V., și colab. Terapia endocrină plus acidul zoledronic în cancerul de sân premenopauzal. N. Engl. J. Med. 2009; 360 : 679-691. doi: 10.1056 / NEJMoa0806285. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]137. Coleman RE, Winter MC, Cameron D., Bell R., Dodwell D., Keane MM, Gil M., Ritchie D., Passos-Coelho JL, Wheatley D., și colab. Efectele adăugării acidului zoledronic la chimioterapia neoadjuvantă asupra răspunsului tumoral: dovezi exploratorii pentru activitatea antitumorală directă în cancerul de sân. Fr. J. Rac. 2010; 102 : 1099-1105. doi: 10.1038 / sj.bjc.6605604. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]138. Bosch-Barrera J., Merajver SD, Menendez JA, Van Poznak C. Activitatea antitumorală directă a acidului zoledronic: date preclinice și clinice. Clin. Trad. Oncol. 2011; 13 : 148–155. doi: 10.1007 / s12094-011-0634-9. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]139. Senaratne SG, Colston KW Efecte directe ale bifosfonaților asupra celulelor cancerului de sân. Cancerul de sân Res. 2002; 4 : 18–23. doi: 10.1186 / bcr412. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]140. Dumon JC, Journe F., Kheddoumi N., Lagneaux L., Body JJ Efectele citostatice și apoptotice ale bifosfonaților asupra celulelor canceroase de prostată. Euro. Urol. 2004; 45 : 521-528. doi: 10.1016 / j.eururo.2003.12.012. discuția 528-529. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]141. Sawada K., Morishige K., Tahara M., Kawagishi R., Ikebuchi Y., Tasaka K., Murata Y. Alendronatul inhibă migrația indusă de acid lizofosfatidic a celulelor cancerului ovarian uman prin atenuarea activării rho. Cancer Res. 2002; 62 : 6015–6020. [ PubMed ] [ Google Scholar ]142. Hirata J., Kikuchi Y., Kudoh K., Kita T., Seto H. Efectele inhibitoare ale bifosfonaților asupra proliferării liniilor celulare ale cancerului ovarian uman și a mecanismului. Med. Chem. 2006; 2 : 223-226. [ PubMed ] [ Google Scholar ]143. Nagasawa Y., Chen J., Hashimoto K. Proprietățile antiaritmice ale unei încărcări orale anterioare de amiodaronă în ligamentul coronarian canin in vivo / modelul aritmiei induse de reperfuzie: comparație cu alte medicamente antiaritmice de clasa III. J. Pharmacol. Știință. 2005; 97 : 393-399. doi: 10.1254 / jphs.FP0040512. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]144. Knight LA, Kurbacher CM, Glaysher S., Fernando A., Reichelt R., Dexel S., Reinhold U., Cree IA. Cancer BMC. 2009; 9 : 38. doi: 10.1186 / 1471-2407-9-38. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]145. Karabulut B., Karaca B., Varol U., Muslu U., Cakar B., Atmaca H., Kisim A., Uzunoglu S., Uslu R. Îmbunătățirea efectului citotoxic și apoptotic în ovcar-3 și mdah-2774 celule cu acid retinoic all-trans și acid zoledronic: o paradigmă a tratamentului sinergic de țintire moleculară pentru cancerul ovarian. J. Exp. Clin. Cancer Res. 2010; 29 : 102. doi: 10.1186 / 1756-9966-29-102. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]146. Atmaca H., Gorumlu G., Karaca B., Degirmenci M., Tunali D., Cirak Y., Purcu DU, Uzunoglu S., Karabulut B., Sanli UA, și colab. Tratamentul combinat cu gossypol și acid zoledronic are ca rezultat inducerea sinergică a morții celulare și reglează moleculele angiogene din celulele cancerului ovarian. Euro. Cytokine Netw. 2009; 20 : 121–130. doi: 10.1684 / ecn.2009.0159. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]147. Kobayashi Y., Kashima H., Rahmanto YS, Banno K., Yu Y., Matoba Y., Watanabe K., Iijima M., Takeda T., Kunitomi H., și colab. Repoziționarea medicamentului inhibitorilor căii mevalonate ca agenți antitumorali pentru cancerul ovarian. Oncotarget. 2017; 8 : 72147-72156. doi: 10.18632 / oncotarget.20046. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]148. Hashimoto K., Morishige K., Sawada K., Tahara M., Kawagishi R., Ikebuchi Y., Sakata M., Tasaka K., Murata Y. Alendronatul inhibă diseminarea intraperitoneală în modelul de cancer ovarian in vivo. Cancer Res. 2005; 65 : 540–545. [ PubMed ] [ Google Scholar ]149. Ou YJ, Chiu HF, Wong YH, Yang CC, Yang YH Utilizarea bifosfonatului și riscul de cancer mamar: o meta-analiză a studiilor observaționale. Farmacoepidemiol. Drug Saf. 2017; 26 : 1286–1295. doi: 10.1002 / pds.4302. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]150. Ou YJ, Chiu HF, Wong YH, Yang YH Utilizarea bifosfonatului și riscul de cancer endometrial: o meta-analiză a studiilor observaționale. Farmacoepidemiol. Drug Saf. 2016; 25 : 1107–1115. doi: 10.1002 / pds.4075. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]151. Rennert G., Rennert HS, Pinchev M., Lavie O. Efectul bifosfonaților asupra riscului apariției malignităților endometriale și ovariene. Ginecol. Oncol. 2014; 133 : 309-313. doi: 10.1016 / j.ygyno.2014.02.014. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]152. Gonzalez Canga A., Sahagun Prieto AM, Jose Diez Liebana M., Martinez NF, Vega MS, Vieitez JJ Farmacocinetica și metabolismul ivermectinei la speciile de animale domestice. Veterinar. J. 2009; 179 : 25–37. doi: 10.1016 / j.tvjl.2007.07.011. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]153. McCavera S., Rogers AT, Yates DM, Woods DJ, Wolstenholme AJ Un canal de clorură cu glutamat sensibil la ivermectină din nematodul parazit haemonchus contortus. Mol. Farmacol. 2009; 75 : 1347–1355. doi: 10.1124 / mol.108.053363. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]154. Moreno Y., Nabhan JF, Solomon J., Mackenzie CD, Geary TG Ivermectina perturbă funcția aparatului excretor-secretor în microfilarii brugia malayi. Proc. Natl. Acad. Știință. STATELE UNITE ALE AMERICII. 2010; 107 : 20120–20125. doi: 10.1073 / pnas.1011983107. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]155. Campbell WC Istoria avermectinei și ivermectinei, cu note despre istoria altor agenți antiparazitari lactonici macrociclici. Curr. Pharm. Biotehnologie. 2012; 13 : 853–865. doi: 10.2174 / 138920112800399095. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]156. Markowska A., Kaysiewicz J., Markowska J., Huczynski A. Doxiciclina, salinomicina, monensina și ivermectina repoziționate ca medicamente pentru cancer. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2019; 29 : 1549–1554. doi: 10.1016 / j.bmcl.2019.04.045. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]157. Drinyaev VA, Mosin VA, Kruglyak EB, Novik TS, Sterlina TS, Ermakova NV, Kublik LN, Levitman M., Shaposhnikova VV, Korystov YN Efect antitumoral al avermectinelor. Euro. J. Pharmacol. 2004; 501 : 19–23. doi: 10.1016 / j.ejphar.2004.08.009. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]158. Hashimoto H., Messerli SM, Sudo T., Maruta H. Ivermectina inactivează kinaza pak1 și blochează creșterea dependentă de pak1 a cancerului ovarian uman și a liniilor celulare tumorale nf2. Drug Discov. Ther. 2009; 3 : 243–246. [ PubMed ] [ Google Scholar ]159. Melotti A., Mas C., Kuciak M., Lorente-Trigos A., Borges I., Ruiz i Altaba A. Medicamentul de orbire a râului ivermectina și lactonele macrociclice asociate inhibă răspunsurile căii wnt-tcf în cancerul uman. EMBO Mol. Med. 2014; 6 : 1263–1278. doi: 10.15252 / emmm.201404084. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]160. Sharmeen S., Skrtic M., Sukhai MA, Hurren R., Gronda M., Wang X., Fonseca SB, Sun H., Wood TE, Ward R., și colab. Agentul antiparazitar ivermectina induce hiperpolarizarea membranei dependente de clorură și moartea celulară în celulele leucemice. Sânge. 2010; 116 : 3593–3603. doi: 10.1182 / blood-2010-01-262675. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]161. Dominguez-Gomez G., Chavez-Blanco A., Medina-Franco JL, Saldivar-Gonzalez F., Flores-Torrontegui Y., Juarez M., Diaz-Chavez J., Gonzalez-Fierro A., Duenas-Gonzalez A. Ivermectina ca inhibitor al celulelor stem asemănătoare cancerului. Mol. Med. Rep. 2018; 17 : 3397–3403. [ PubMed ] [ Google Scholar ]162. Didier A., Loor F. Derivatul de abamectină ivermectina este un puternic inhibitor al glicoproteinei p. Medicamente anticanceroase. 1996; 7 : 745-751. doi: 10.1097 / 00001813-199609000-00005. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]163. Dou Q., Chen HN, Wang K., Yuan K., Lei Y., Li K., Lan J., Chen Y., Huang Z., Xie N., și colab. Ivermectina induce autofagia citostatică prin blocarea axei pak1 / akt în cancerul de sân. Cancer Res. 2016; 76 : 4457-4469. doi: 10.1158 / 0008-5472.CAN-15-2887. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]164. Juarez M., Schcolnik-Cabrera A., Duenas-Gonzalez A. Medicamentul cu mai multe ținte ivermectină: De la un agent antiparazitar la un medicament pentru cancer repoziționat. A.m. J. Cancer Res. 2018; 8 : 317–331. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]165. Liu J., Liang H., Chen C., Wang X., Qu F., Wang H., Yang K., Wang Q., Zhao N., Meng J., și colab. Ivermectina induce moartea celulelor mediate de autofagie prin calea de semnalizare akt / mtor din celulele gliomice. Biosci. Rep. 2019; 39 doi: 10.1042 / BSR20192489. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]166. Liu Y., Fang S., Sun Q., Liu B. Medicamentul antihelmintic ivermectina inhibă angiogeneza, creșterea și supraviețuirea glioblastomului prin inducerea disfuncției mitocondriale și a stresului oxidativ. Biochimie. Biofizi. Rez. Comun. 2016; 480 : 415–421. doi: 10.1016 / j.bbrc.2016.10.064. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]167. Seth C., Mas C., Conod A., Mueller J., Siems K., Kuciak M., Borges I., Ruiz IAA Activități de blocare a răspunsului wnt-tcf de lungă durată și activități de modificare epigenetică a witanolidei f în cancerul uman celule. Plus unu. 2016; 11 : e0168170. doi: 10.1371 / journal.pone.0168170. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]168. Wang K., Gao W., Dou Q., Chen H., Li Q., Nice EC, Huang C. Ivermectina induce autofagia citostatică mediată de pak1 în cancerul de sân. Autofagie. 2016; 12 : 2498–2499. doi: 10.1080 / 15548627.2016.1231494. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]169. Kwon YJ, Leibovitch BA, Zeng L., Mezei M., Christova R., Yang S., Sharma R., Aritzia E., Bansal N., Zhou MM, și colab. Selamectina și ivermectina sunt inhibitori de molecule mici care interferează cu funcția sin3a-pah2 și exercită activitate antitumorală în cancerul de sân triplu negativ; Lucrările celei de-a 105-a reuniuni anuale a Asociației Americane pentru Cercetarea Cancerului; Atlanta, GA SUA. 5-9 aprilie 2014; [ Google Scholar ]170. Zhu M., Li Y., Zhou Z. Ivermectina antibiotică vizează preferențial cancerul renal prin inducerea disfuncției mitocondriale și a leziunilor oxidative. Biochimie. Biofizi. Rez. Comun. 2017; 492 : 373–378. doi: 10.1016 / j.bbrc.2017.08.097. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]171. Nishio M., Sugimachi K., Goto H., Wang J., Morikawa T., Miyachi Y., Takano Y., Hikasa H., Itoh T., Suzuki SO, și colab. Semnalizarea disregulată yap1 / taz și tgf-beta mediază hepatocarcinogeneza la șoarecii deficienți mob1a / 1b. Proc. Natl. Acad. Știință. STATELE UNITE ALE AMERICII. 2016; 113 : E71 – E80. doi: 10.1073 / pnas.1517188113. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]172. Kang W., Tong JH, Chan AW, Lee TL, Lung RW, Leung PP, So KK, Wu K., Fan D., Yu J., și colab. Proteina 1 asociată cu da prezintă proprietăți oncogene în cancerul gastric și acumularea sa nucleară se asociază cu prognostic slab. Clin. Cancer Res. 2011; 17 : 2130–2139. doi: 10.1158 / 1078-0432.CCR-10-2467. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]173. Kim MH, Kim YK, Shin DH, Lee HJ, Shin N., Kim A., Lee JH, Choi KU, Kim JY, Lee CH, și colab. Da, proteina asociată este un factor de prognostic slab în adenocarcinomul pulmonar bine diferențiat. Int. J. Clin. Exp. Pathol. 2015; 8 : 15933–15939. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]174. Lee KW, Lee SS, Kim SB, Sohn BH, Lee HS, Jang HJ, Park YY, Kopetz S., Kim SS, Oh SC, și colab. Asocierea semnificativă a oncogenului yap1 cu prognostic slab și rezistență la cetuximab la pacienții cu cancer colorectal. Clin. Cancer Res. 2015; 21 : 357–364. doi: 10.1158 / 1078-0432.CCR-14-1374. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]175. Sun D., Li X., He Y., Li W., Wang Y., Wang H., Jiang S., Xin Y. Yap1 îmbunătățește proliferarea celulară, migrația și invazia cancerului gastric in vitro și in vivo . Oncotarget. 2016; 7 : 81062–81076. doi: 10.18632 / oncotarget.13188. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]176. Xia Y., Chang T., Wang Y., Liu Y., Li W., Li M., Fan HY Yap promovează tumorogeneza celulelor cancerului ovarian și indică un prognostic slab pentru pacienții cu cancer ovarian. Plus unu. 2014; 9 : e91770. doi: 10.1371 / journal.pone.0091770. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]177. Nambara S., Masuda T., Nishio M., Kuramitsu S., Tobo T., Ogawa Y., Hu Q., Iguchi T., Kuroda Y., Ito S., și colab. Efectele antitumorale ale agentului antiparazitar ivermectin prin inhibarea expresiei proteinei 1 asociate cu da în cancerul gastric. Oncotarget. 2017; 8 : 107666–107677. doi: 10.18632 / oncotarget.22587. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]178. Wang J., Xu Y., Wan H., Hu J. Antibioticul ivermectina induce selectiv apoptoza în leucemia mieloidă cronică prin inducerea disfuncției mitocondriale și a stresului oxidativ. Biochimie. Biofizi. Rez. Comun. 2018; 497 : 241–247. doi: 10.1016 / j.bbrc.2018.02.063. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]179. Kodama M., Kodama T., Newberg JY, Katayama H., Kobayashi M., Hanash SM, Yoshihara K., Wei Z., Tien JC, Rangel R. și colab. Ecranele de pierdere a funcției in vivo identifică kpnb1 ca o nouă oncogenă drogabilă în cancerul ovarian epitelial. Proc. Natl. Acad. Știință. STATELE UNITE ALE AMERICII. 2017; 114 : E7301 – E7310. doi: 10.1073 / pnas.1705441114. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]180. Zhang X., Qin T., Zhu Z., Hong F., Xu Y., Zhang X., Xu X., Ma A. Ivermectina mărește eficacitatea in vitro și in vivo a cisplatinei în cancerul ovarian epitelial prin suprimarea semnalizare akt / mtor. A.m. J. Med. Știință. 2020; 359 : 123–129. doi: 10.1016 / j.amjms.2019.11.001. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]181. Jiang L., Wang P., Sun YJ, Wu YJ Ivermectin inversează rezistența la medicamente în celulele canceroase prin calea egfr / erk / akt / nf-kappab. J. Exp. Clin. Cancer Res. 2019; 38 : 265. doi: 10.1186 / s13046-019-1251-7. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]182. J. Lestner, Hope WW Itraconazol: o actualizare privind farmacologia și utilizarea clinică pentru tratamentul infecțiilor fungice invazive și alergice. Opinia experților. Medicament Metab. Toxicol. 2013; 9 : 911-926. doi: 10.1517 / 17425255.2013.794785. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]183. Pandya NA, Atra AA, Riley U., Pinkerton CR Rolul itraconazolului în hematologie / oncologie. Arc. Dis. Copil. 2003; 88 : 258–260. doi: 10.1136 / adc.88.3.258. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]184. Pounds R., Leonard S., Dawson C., Kehoe S. Repurposing itraconazole for the treatment of cancer. Oncol. Lett. 2017; 14 : 2587–2597. doi: 10.3892 / ol.2017.6569. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]185. Shim JS, Liu JO Progrese recente în repoziționarea medicamentelor pentru descoperirea de noi medicamente anticanceroase. Int. J. Biol. Știință. 2014; 10 : 654-663. doi: 10.7150 / ijbs.9224. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]186. Pantziarka P., Sukhatme V., Bouche G., Meheus L., Sukhatme VP Repurposing droguri în oncologie (reface) -itraconazol ca agent anti-cancer. Știința ecancermedicală. 2015; 9 : 521. doi: 10.3332 / ecancer.2015.521. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]187. Kim J., Aftab BT, Tang JY, Kim D., Lee AH, Rezaee M., Kim J., Chen B., King EM, Borodovsky A., și colab. Itraconazolul și trioxidul de arsen inhibă activarea căii arici și creșterea tumorii asociate cu rezistența dobândită la antagoniști neteziți. Celula cancerului. 2013; 23 : 23–34. doi: 10.1016 / j.ccr.2012.11.017. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]188. Kim J., Tang JY, Gong R., Kim J., Lee JJ, Clemons KV, Chong CR, Chang KS, Fereshteh M., Gardner D., și colab. Itraconazolul, un antifungic utilizat frecvent, care inhibă activitatea căii arici și creșterea cancerului. Celula cancerului. 2010; 17 : 388-399. doi: 10.1016 / j.ccr.2010.02.027. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]189. Liu R., Li J., Zhang T., Zou L., Chen Y., Wang K., Lei Y., Yuan K., Li Y., Lan J., și colab. Itraconazolul suprimă creșterea glioblastomului prin inducerea autofagiei: implicarea traficului anormal de colesterol. Autofagie. 2014; 10 : 1241–1255. doi: 10.4161 / auto.28912. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]190. Head SA, Shi WQ, Yang EJ, Nacev BA, Hong SY, Pasunooti KK, Li RJ, Shim JS, Liu JO Direcționarea simultană a npc1 și vdac1 de către itraconazol duce la inhibarea sinergică a semnalizării mtor și a angiogenezei. ACS Chem. Biol. 2017; 12 : 174–182. doi: 10.1021 / acschembio.6b00849. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]191. Hu Q., Hou YC, Huang J., Fang JY, Xiong H. Itraconazolul induce apoptoza și oprirea ciclului celular prin inhibarea semnalizării arici în celulele cancerului gastric. J. Exp. Clin. Cancer Res. 2017; 36 : 50. doi: 10.1186 / s13046-017-0526-0. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]192. Liang G., Liu M., Wang Q., Shen Y., Mei H., Li D., Liu W. Itraconazolul își exercită efectul anti-melanom prin suprimarea căilor de semnalizare arici, wnt și pi3k / mtor. Oncotarget. 2017; 8 : 28510–28525. doi: 10.18632 / oncotarget.15324. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]193. Tsubamoto H., Inoue K., Sakata K., Ueda T., Takeyama R., Shibahara H., Sonoda T. Itraconazolul inhibă semnalizarea și proliferarea akt / mtor în celulele canceroase endometriale. Anticancer Res. 2017; 37 : 515–519. doi: 10.21873 / anticanres.11343. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]194. Ueda T., Tsubamoto H., Inoue K., Sakata K., Shibahara H., Sonoda T. Itraconazolul modulează ariciul, wnt / beta-catenina, precum și semnalizarea akt și inhibă proliferarea celulelor cancerului de col uterin. Anticancer Res. 2017; 37 : 3521–3526. [ PubMed ] [ Google Scholar ]195. Chong CR, Xu J., Lu J., Bhat S., Sullivan DJ, Jr., Liu JO Inhibarea angiogenezei de către medicamentul antifungic itraconazol. ACS Chem. Biol. 2007; 2 : 263–270. doi: 10.1021 / cb600362d. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]196. Ban L., Mei T., Su Q., Li W., Huang Z., Liu L., Wu Y., Lv S., Wang A., Li S. Medicamentul antifungic itraconazolul exercită anti-cancer efecte în carcinomul cu celule scuamoase orale prin suprimarea căii arici. Life Science. 2020; 254 : 117695. doi: 10.1016 / j.lfs.2020.117695. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]197. Chen K., Cheng L., Qian W., Jiang Z., Sun L., Zhao Y., Zhou Y., Zhao L., Wang P., Duan W., și colab. Itraconazolul inhibă invazia și migrația celulelor canceroase pancreatice prin suprimarea semnalizării tgf-beta / smad2 / 3. Oncol. Rep. 2018; 39 : 1573–1582. [ PubMed ] [ Google Scholar ]198. Chen MB, Liu YY, Xing ZY, Zhang ZQ, Jiang Q., Lu PH, Cao C. Inhibarea indusă de Itraconazol asupra creșterii celulelor cancerului esofagian uman necesită activarea ampk. Mol. Cancer Ther. 2018; 17 : 1229–1239. doi: 10.1158 / 1535-7163.MCT-17-1094. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]199. Lan K., Yan R., Zhu K., Li W., Xu Z., Dang C., Li K. Itraconazolul inhibă proliferarea celulelor de cancer gastric in vitro și îmbunătățește supraviețuirea pacientului. Oncol. Lett. 2018; 16 : 3651-3657. doi: 10.3892 / ol.2018.9072. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]200. Choi CH, Ryu JY, Cho YJ, Jeon HK, Choi JJ, Ylaya K., Lee YY, Kim TJ, Chung JY, Hewitt SM și colab. Efectele anticanceroase ale itraconazolului în cancerul ovarian epitelial. Știință. Rep. 2017; 7 : 6552. doi: 10.1038 / s41598-017-06510-7. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]201. Ally MS, Ransohoff K., Sarin K., Atwood SX, Rezaee M., Bailey-Healy I., Kim J., Beachy PA, Chang AL, Oro A. și colab. Efectele tratamentului combinat cu trioxid de arsen și itraconazol la pacienții cu carcinom metastatic refractar bazocelular. JAMA Dermatol. 2016; 152 : 452–456. doi: 10.1001 / jamadermatol.2015.5473. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]202. Tsubamoto H., Sonoda T., Ikuta S., Tani S., Inoue K., Yamanaka N. Chimioterapie combinată cu itraconazol pentru tratarea cancerului pancreatic metastatic în linia a doua sau în condiții suplimentare. Anticancer Res. 2015; 35 : 4191-4196. [ PubMed ] [ Google Scholar ]203. Tsubamoto H., Sonoda T., Yamasaki M., Inoue K. Impactul combinării chimioterapiei cu itraconazol asupra supraviețuirii pacienților cu cancer ovarian refractar. Anticancer Res. 2014; 34 : 2481–2487. [ PubMed ] [ Google Scholar ]204. Correia A., Silva D., Correia A., Vilanova M., Gartner F., Vale N. Studiul noilor strategii terapeutice de combatere a cancerului de sân folosind combinații de medicamente. Biomolecule. 2018; 8 : 175. doi: 10.3390 / biom8040175. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]205. Hara M., Nagasaki T., Shiga K., Takeyama H. Suprimarea fibroblastelor asociate cancerului și a celulelor endoteliale de către itraconazol în cancerul gastro-intestinal rezistent la bevacizumab. Anticancer Res. 2016; 36 : 169–177. [ PubMed ] [ Google Scholar ]206. Antonarakis ES, Heath EI, Smith DC, Rathkopf D., Blackford AL, Danila DC, King S., Frost A., Ajiboye AS, Zhao M., și colab. Recompunerea itraconazolului ca tratament pentru cancerul de prostată avansat: un studiu de fază II randomizat necomparativ la bărbații cu cancer de prostată metastatic rezistent la castrare. Oncolog. 2013; 18 : 163–173. doi: 10.1634 / theoncologist.2012-314. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]207. Kim DJ, Kim J., Spaunhurst K., Montoya J., Khodosh R., Chandra K., Fu T., Gilliam A., Molgo M., Beachy PA, și colab. Studiu deschis, explorator, de fază II, a itraconazolului oral pentru tratamentul carcinomului bazocelular. J. Clin. Oncol. 2014; 32 : 745-751. doi: 10.1200 / JCO.2013.49.9525. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]208. Rudin CM, Brahmer JR, Juergens RA, Hann CL, Ettinger DS, Sebree R., Smith R., Aftab BT, Huang P., Liu JO Studiu de fază 2 a pemetrexedului și itraconazolului ca terapie de linia a doua pentru metastazate nonquamous non -cancer pulmonar cu celule mici. J. Thorac. Oncol. 2013; 8 : 619–623. doi: 10.1097 / JTO.0b013e31828c3950. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]209. Tsubamoto H., Sonoda T., Inoue K. Impactul itraconazolului asupra supraviețuirii pacienților puternic pre-tratați cu cancer de sân triple-negativ. Anticancer Res. 2014; 34 : 3839–3844. [ PubMed ] [ Google Scholar ]210. Mamtani R., Yang YX, Scott FI, Lewis JD, Boursi B. Asociația itraconazolului, un inhibitor al ariciului și cancerului de vezică urinară. J. Urol. 2016; 196 : 343-348. doi: 10.1016 / j.juro.2016.01.089. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]211. Inoue K., Tsubamoto H., Sakata K., Sakane R., Hao H., Hirota S., Sonoda T., Shibahara H. Expresia semnalelor arici și inhibarea creșterii de către itraconazol în cancerul endometrial. Anticancer Res. 2016; 36 : 149–153. [ PubMed ] [ Google Scholar ]212. Tsubamoto H., Sonoda T., Ikuta S., Tani S., Inoue K., Yamanaka N. Impactul itraconazolului după chimioterapie de primă linie asupra supraviețuirii pacienților cu cancer metastatic al tractului biliar. Anticancer Res. 2015; 35 : 4923–4927. doi: 10.1200 / jco.2015.33.15_suppl.e15145. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]213. Vreugdenhil G., Raemaekers JM, van Dijke BJ, de Pauw BE Itraconazol și rezistență la mai multe medicamente: efecte posibile asupra ratei de remisie și a supraviețuirii fără boală în leucemia acută. Ann. Hematol. 1993; 67 : 107–109. doi: 10.1007 / BF01701730. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]214. Shirakawa K., Takara K., Tanigawara Y., Aoyama N., Kasuga M., Komada F., Sakaeda T., Okumura K. Interacțiunea dintre docetaxel („taxotere”) și p-glicoproteină umană. Jpn. J. Cancer Res. 1999; 90 : 1380–1386. doi: 10.1111 / j.1349-7006.1999.tb00723.x. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]215. Takara K., Tanigawara Y., Komada F., Nishiguchi K., Sakaeda T., Okumura K. Aspecte farmacocinetice celulare ale efectului de inversare a itraconazolului asupra rezistenței mediată de glicoproteină a medicamentelor anticancer. Biol. Pharm. Taur. 1999; 22 : 1355–1359. doi: 10.1248 / bpb.22.1355. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]216. Oldfield V., Plosker GL Lopinavir / ritonavir: o revizuire a utilizării sale în gestionarea infecției cu HIV. Droguri. 2006; 66 : 1275–1299. doi: 10.2165 / 00003495-200666090-00012. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]217. Kumar S., Bryant CS, Chamala S., Qazi A., Seward S., Pal J., Steffes CP, Weaver DW, Morris R., Malone JM, și colab. Ritonavirul blochează semnalizarea akt, activează apoptoza și inhibă migrația și invazia în celulele cancerului ovarian. Mol. Cancer. 2009; 8 : 26. doi: 10.1186 / 1476-4598-8-26. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]218. Carroll V., Garzino-Demo A. Limfom asociat cu HIV în era terapiei antiretrovirale combinate: Schimbarea peisajului imunologic. Patog. Dis. 2015; 73 : ftv044. doi: 10.1093 / femspd / ftv044. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]219. Shmakova A., Germini D., Vassetzky Y. Hiv-1, haart și cancer: o relație complexă. Int. J. Rac. 2020; 146 : 2666–2679. doi: 10.1002 / ijc.32730. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]220. Cheung TW Cancerul legat de SIDA în era terapiei antiretrovirale foarte active (haart): un model al interacțiunii sistemului imunitar, virusului și cancerului. „Cu privire la ofensivă – calul troian este distrus” – partea b: Limfom malign. Cancer Investig. 2004; 22 : 787–798. doi: 10.1081 / CNV-200032792. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]221. Laurence J. Impactul haart asupra malignităților legate de HIV. Citiți SIDA. 2003; 13 : 202–205. [ PubMed ] [ Google Scholar ]222. Monini P., Toschi E., Sgadari C., Bacigalupo I., Palladino C., Carlei D., Barillari G., Ensoli B. Utilizarea haartului pentru terapia biologică a tumorilor. J. HIV Ther. 2006; 11 : 53–56. [ PubMed ] [ Google Scholar ]223. Ntekim A., Campbell O., Rothenbacher D. Managementul optim al cancerului de col uterin la pacienții cu HIV pozitiv: o revizuire sistematică. Cancer Med. 2015; 4 : 1381–1393. doi: 10.1002 / cam4.485. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]224. Clifford GM, Polesel J., Rickenbach M., Dal Maso L., Keizer O., Kofler A., Rapiti E., Levi F., Jundt G., Fisch T., și colab. Riscul de cancer în studiul cohortei cu HIV: asociații cu imunodeficiență, fumat și terapie antiretrovirală foarte activă. J. Natl. Cancer Inst. 2005; 97 : 425–432. doi: 10.1093 / jnci / dji072. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]225. Kincaid L. Hart modern scade cancerele la copiii cu HIV. Lancet Oncol. 2007; 8 : 103. doi: 10.1016 / S1470-2045 (07) 70021-9. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]226. Long JL, Engels EA, Moore RD, Gebo KA Incidența și rezultatele malignității în era haart într-o cohortă urbană de indivizi infectați cu HIV. SIDA. 2008; 22 : 489–496. doi: 10.1097 / QAD.0b013e3282f47082. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]227. Franzetti M., Ricci E., Bonfanti P. Modelul cancerelor care nu definesc ajutorul la populația HIV: Epidemiologie, factori de risc și prognostic. Un comentariu. Curr. HIV Res. 2019; 17 : 1-12. doi: 10.2174 / 1570162X17666190327153038. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]228. Dewan MZ, Uchihara JN, Terashima K., Honda M., Sata T., Ito M., Fujii N., Uozumi K., Tsukasaki K., Tomonaga M., și colab. Intervenția eficientă a creșterii și infiltrării celulelor primare de leucemie cu celule t adulte de către un inhibitor al proteazei HIV, ritonavir. Sânge. 2006; 107 : 716–724. doi: 10.1182 / blood-2005-02-0735. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]229. Ikezoe T., Daar ES, Hisatake J., Taguchi H., Koeffler HP Hiv-1 inhibitori ai proteazei scad proliferarea și induc diferențierea celulelor leucemiei mielocitice umane. Sânge. 2000; 96 : 3553–3559. doi: 10.1182 / blood.V96.10.3553. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]230. Labo N., Miley W., Benson CA, Campbell TB, Whitby D. Epidemiologia herpesvirusului asociat cu sarcomul kaposi la persoanele infectate cu HIV-1 în epoca terapiei antiretrovirale combinate. SIDA. 2015; 29 : 1217–1225. doi: 10.1097 / QAD.0000000000000682. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]231. Noy A. Optimizarea tratamentului limfomului asociat HIV. Sânge. 2019; 134 : 1385–1394. doi: 10.1182 / blood-2018-01-791400. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]232. Mazzocchi AR, Rajan SAP, Votanopoulos KI, Hall AR, Skardal A. Organoidele tumorale mezoteliom 3d derivate de pacient in vitro facilitează screeningul terapeutic centrat pe pacient. Știință. Rep. 2018; 8 : 2886. doi: 10.1038 / s41598-018-21200-8. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]233. Meijer TG, Naipal KA, Jager A., van Gent DC Sisteme de cultură tumorală Ex vivo DC pentru testarea funcțională a medicamentelor și predicția răspunsului la terapie. Știința viitoare. OA. 2017; 3 : FSO190. doi: 10.4155 / fsoa-2017-0003. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]234. Ince TA, Sousa AD, Jones MA, Harrell JC, Agoston ES, Krohn M., Selfors LM, Liu W., Chen K., Yong M., și colab. Caracterizarea a douăzeci și cinci de linii de celule tumorale ovariene care fenocopieză tumorile primare. Nat. Comun. 2015; 6 : 7419. doi: 10.1038 / ncomms8419. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]235. Swords RT, Azzam D., Al-Ali H., Lohse I., Volmar CH, Watts JM, Perez A., Rodriguez A., Vargas F., Elias R., și colab. Profilarea sensibilității ex-vivo pentru a ghida luarea deciziilor clinice în leucemia mieloidă acută: un studiu pilot. Leuk. Rez. 2018; 64 : 34–41. doi: 10.1016 / j.leukres.2017.11.008. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]236. Ghani FI, Dendo K., Watanabe R., Yamada K., Yoshimatsu Y., Yugawa T., Nakahara T., Tanaka K., Yoshida H., Yoshida M., și colab. Un sistem de cultură ex-vivo al cancerului ovarian recapitulând fidel caracteristicile patologice ale tumorilor primare. Celulele. 2019; 8 doi: 10.3390 / cells8070644. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]237. Nelson L., Tighe A., Golder A., Littler S., Bakker B., Moralli D., Murtuza Baker S., Donaldson IJ, Spierings DCJ, Wardenaar R., și colab. O biobancă vie de modele ex vivo ale cancerului ovarian dezvăluie o eterogenitate mitotică profundă. Nat. Comun. 2020; 11 : 822. doi: 10.1038 / s41467-020-14551-2. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]238. Lohse I., Al-Ali H., Volmar CH, A DAT, Brothers SP, Capobianco AJ, Wahlestedt C. Testarea sensibilității la medicamente ex vivo ca mijloc de refacere a medicamentelor în adenocarcinomul esofagian. Plus unu. 2018; 13 : e0203173. doi: 10.1371 / journal.pone.0203173. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]239. Murumägi A., Ungureanu D., Khan S., Hirasawa A., Arjama M., Välimäki K., Mikkonen P., Niininen W., Kumar A., Eldfors S., și colab. Implementarea clinică a oncologiei sistemelor de precizie în tratamentul cancerului ovarian pe baza testării medicamentelor ex-vivo și a profilării moleculare; Lucrările reuniunii anuale a Asociației Americane pentru Cercetarea Cancerului: Terapie Experimentală și Moleculară; Atlanta, GA, SUA. 29 martie – 3 aprilie 2019; p. 2945. [ Google Scholar ]240. Lohmussaar K., Boretto M., Clevers H. Sisteme model uman derivate în cercetarea cancerului ginecologic. Tendințe de cancer. 2020 doi: 10.1016 / j.trecan.2020.07.007. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]241. Lengyel E. Dezvoltarea cancerului ovarian și metastaze. A.m. J. Pathol. 2010; 177 : 1053-1064. doi: 10.2353 / ajpath.2010.100105. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]242. Ahmed N., Stenvers KL Cunoașterea ascitei cancerului ovarian: oportunități de cercetare tradițională bazată pe terapie. Față. Oncol. 2013; 3 : 256. doi: 10.3389 / fonc.2013.00256. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]243. Ahmed N., Riley C., Oliva K., Rice G., Quinn M. Ascita induce modularea integrinei alpha6beta1 și a expresiei receptorului activatorului plasminogen urokinazei și a funcțiilor asociate în carcinomul ovarian. Fr. J. Rac. 2005; 92 : 1475–1485. doi: 10.1038 / sj.bjc.6602495. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]244. Vlachogiannis G., Hedayat S., Vatsiou A., Jamin Y., Fernandez-Mateos J., Khan K., Lampis A., Eason K., Huntingford I., Burke R., și colab. Organoidele derivate de pacienți modelează răspunsul la tratamentul cancerelor gastro-intestinale metastatice. Ştiinţă. 2018; 359 : 920-926. doi: 10.1126 / science.aao2774. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]245. Weeber F., Ooft SN, Dijkstra KK, Voest EE Organoidele tumorale ca model pre-clinic de cancer pentru descoperirea medicamentelor. Cell Chem. Biol. 2017; 24 : 1092–1100. doi: 10.1016 / j.chembiol.2017.06.012. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]246. Mukhopadhyay A., Plummer ER, Elattar A., Soohoo S., Uzir B., Quinn JE, McCluggage WG, Maxwell P., Aneke H., Curtin NJ, și colab. Caracteristici clinicopatologice ale cancerelor ovariene epiteliale cu deficiențe de recombinare omoloage: sensibilitate la inhibitori parp, platină și supraviețuire. Cancer Res. 2012; 72 : 5675-5682. doi: 10.1158 / 0008-5472.CAN-12-0324. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]247. Sun W., Sanderson PE, Zheng W. Terapia combinată de medicamente crește repoziționarea cu succes a medicamentelor. Drug Discov. Azi. 2016; 21 : 1189–1195. doi: 10.1016 / j.drudis.2016.05.015. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Articolele din Jurnalul Internațional de Științe Moleculare sunt furnizate aici prin amabilitatea Institutului de Publicare Digitală Multidisciplinară (MDPI)
În ciuda dezvoltării unui număr de vaccinuri pentru COVID-19, rămâne nevoia de prevenire și tratament a virusului SARS-CoV-2 și a bolii care rezultă COVID-19. Acest raport discută elementele cheie ale SARS-CoV-2 și COVID-19 care pot fi ușor tratate: intrarea virală, sistemul imunitar și inflamația și furtuna de citokine. Se arată că substanțele nutritive esențiale zinc, acids-3 acizi grași polinesaturați (PUFA), vitamina D și magneziu oferă combinația ideală pentru prevenirea și tratamentul COVID-19: prevenirea intrării SARS-CoV-2 în celulele gazdă, prevenirea proliferarea SARS-CoV-2, inhibarea inflamației excesive, control îmbunătățit al reglării sistemului imunitar, inhibarea furtunii de citokine și reducerea efectelor sindromului de detresă respiratorie acută (ARDS) și a bolilor asociate netransmisibile.Se subliniază faptul că bolile netransmisibile asociate cu COVID-19 sunt în mod inerent mai răspândite la vârstnici decât la tineri și că menținerea suficientă a zincului, ω-3 PUFA, vitamina D și magneziu este esențială pentru prevenirea persoanelor în vârstă. apariția bolilor netransmisibile precum diabetul, bolile cardiovasculare, bolile pulmonare și cancerul. Verificarea anuală a nivelurilor acestor substanțe nutritive esențiale este recomandată celor cu vârsta peste 65 de ani, împreună cu ajustări adecvate ale aportului lor, aceste servicii și livrări fiind la costuri guvernamentale. Raportul cost: beneficiu ar fi imens, deoarece costul nutrienților și testarea nivelurilor acestora ar fi foarte mici în comparație cu economiile de costuri ale specialiștilor și spitalizarea.
Abrevieri
1α, 25 (OH) 2 D 3 1α, 25-dihidroxivitamina D 3 , calcitriol 25 (OH) D 25-hidroxivitamina D 3 AS enzima de conversie a angiotensinei ACE2 enzima de conversie a angiotensinei 2 ADAM17 domeniul dezintegrinei și metaloproteinazei 17 ALA acidul α-linolenic Ang angiotensină SDRA sindromul bolii respiratorie acute ATR1 Receptorul AT1 CCL2 (MCP-1) proteine chemotactice monocite-1 CCL3 (MIP-1α) proteină inflamatorie macrofagă 1α c-Kit receptorul factorului de celule stem CRP proteina C-reactiva CYP27B1 1α-hidroxilaza DHA acid docosahexaenoic EPA Acid eicosapentaenoic ERK1 / 2 kinază extracelulară reglată semnal 1/2 FGF factorul de creștere a fibroblastelor G-CSF factor de stimulare a coloniei de granulocite GM-CSF factor de stimulare a coloniilor granulocite-macrofage HCQ hidroxiclorochină HIF-1α factor 1-α inductibil de hipoxie IFN-γ interferon-γ IL-x interleukin x IL-1RN Proteina antagonistă a receptorului IL-1 IP-10 proteină interferon-γ-inductibilă M1,2 macrofag tip 1, (sau 2) MMP-2,9 metalopeptidaza matrice 2, (sau 9) NF-κB factorul nuclear κ-amplificatorul lanțului ușor al celulelor B activate P38 MAPK p38 proteine kinaze activate de mitogen PDGF factor de creștere derivat din trombocite PGE2 prostaglandina E 2 PUFA acid gras polinesaturat RANTES reglată la activare, celula T normală exprimată și probabil secretată RAS sistemul renină-angiotensină ROS specii reactive de oxigen SAA amiloid seric A SCF factorul celulelor stem TGF-β transformând factorul de creștere β Th T ajutor TLR receptor de tip taxă TMPRSS2 serin protează transmembranară 2 TNF-a factor de necroză tumorală α Treg celula T reglatoare VDR receptorul vitaminei D VEGF factorul de creștere endotelial vascular Mergi la:
1. Introducere
SARS-CoV este SARS original care a fost virulent la începutul anilor 2000; este virusul care duce la starea bolii COVID-19. Există o nevoie imediată de profilaxie și tratament pentru COVID-19. va fi întotdeauna nevoie de profilaxie și tratament pentru viruși și comorbidități asemănătoare, în special în țările mai sărace. Prin urmare, este oportun să prezentăm avantajele combinației esențiale de zinc, FA-3 PUFA, vitamina D și magneziu, deoarece aceste tratamente au un cost redus, sunt extinse în acțiuni și sunt sigure, deoarece sunt prezente în mod natural în corpul uman.
A fost prezentată anterior suficiența esențială de zinc, FA-omega 3 PUFA și vitamina D pentru prevenirea și tratamentul cancerelor [ 1 ]. Prevenirea și tratamentul COVID-19 și comorbiditățile asociate sunt în prezent cele mai preocupante. Mai mult, cele patru boli principale netransmisibile care sunt cele mai răspândite la nivel mondial sunt diabetul, bolile cardiovasculare, bolile pulmonare și cancerul [ 2].]. Comorbiditățile discutate aici în contextul COVID-19 includ aceste boli netransmisibile, precum și îmbătrânirea și obezitatea. Zincul, FA-3 PUFA, vitamina D și magneziu, deși sunt foarte diferite în modul lor de acțiune, au multe efecte finale similare. Comunitatea zincului, a ω-3 PUFA(acizi grazi polinesaturati), a vitaminei D și a magneziului în situații inflamatorii inhibitoare, precum și a capacității lor de a corecta disfuncția imună, împreună cu costul redus și siguranța acestor nutrienți, le face ideale ca măsuri de prevenire de primă linie și adjuvanți în tratarea COVID-19 și comorbiditățile asociate, precum și principalele boli netransmisibile în situații non-COVID.
În pregătirea acestui manuscris au fost efectuate ample căutări în literatură. PubMed a fost utilizat în principal cu o gamă largă de șiruri de căutare. S-au făcut căutări separate pentru concepte cheie împreună cu fiecare dintre componentele individuale: ie, zinc; (PUFA SAU DHA SAU EPA); vitamina D; magneziu. O căutare PubMed a fost efectuată folosind următorul șir de căutare: (COVID-19 SAU SARS-CoV-2 SAU coronavirus) ȘI zinc ȘI (PUFA SAU DHA SAU EPA) ȘI „vitamina D” ȘI magneziu. Această căutare a produs rezultate zero, sugerând că nu au existat practic studii care să examineze efectele benefice ale suplimentării tuturor celor patru componente esențiale împreună: zinc, PUFA ω-3, vitamina D și magneziu. Cu toate acestea, cele patru componente sunt descrise sau menționate într-o serie de analize ale stării nutriționale și funcției imune și / sau inflamației [de exemplu, Ref. [[3] , [4] , [5] , [6] ]].Mergi la:
2. Zinc
Zincul este un cofactor vital pentru mai mult de 2000 de factori de transcripție și 300 de enzime în reglarea diferențierii și proliferării celulare, precum și a funcțiilor metabolice de bază ale celulelor [ 7 ]. Deficitul de zinc este o problemă la nivel mondial, cu aproximativ 2 miliarde de persoane supuse unor diete cu deficit de zinc [ 7 , 8 ]. Deficiența de zinc nu se limitează la țările în curs de dezvoltare, deoarece există și în lumea industrializată, în principal la vârstnici [ 9 , 10 ]. La adulții sănătoși normali, concentrația plasmatică de zinc este de obicei 14-23 μmol / L (0,9-1,5 μg / ml) [ 11 ].
Factorii de risc asociați cu deficitul de Zn au fost bine raportați în literatura de specialitate [ [12] , [13] , [14] ]. Deficitul de zinc poate provoca un dezechilibru atât în sistemul imunitar înnăscut, cât și în cel adaptiv, cu deficiență severă care duce la infecții, tulburări ale pielii, tulburări gastro-intestinale, pierderea în greutate, întârzierea creșterii și hipogonadism masculin, printre alte simptome [ [14] , [15] , [ 16] , [17] ]. S-a constatat că nivelurile scăzute de zinc afectează funcția diferitelor tipuri de celule imune, inclusiv macrofage, neutrofile, mastocite și celule dendritice [ 11 , 18]. Zincul este, de asemenea, esențial pentru dezvoltarea, diferențierea și activarea celulelor T [ 19 ]. Prin urmare, deficiența de zinc poate avea ca rezultat afectarea producției, activării și maturării celulelor ucigașe naturale (imunitate înnăscută mediată de celule), a celulelor T (imunitate adaptivă mediată de celule) și a celulelor B (imunitate adaptivă umorală) [ 5 ].
Deficitul de zinc, care este raportat frecvent la vârstnici, scade funcția imunitară, scade rezistența la agenții patogeni invadatori și crește riscul de a contracta pneumonie [ 20 , 21 ]. Deficitul de zinc apare de asemenea frecvent la pacienții cu boli cardiovasculare, boli pulmonare cronice, diabet sau obezitate [ 22 , 23 ].
Zincul își exercită activitatea antiinflamatorie prin inhibarea activării și semnalizării NF-κB și prin controlul funcțiilor de reglare a celulelor T (Treg) [ 12 ]. Suplimentarea cu zinc determină înclinarea celulelor Th17 pro-inflamatorii către celulele Treg antiinflamatoare [ 24 ]. Suplimentarea cu zinc inhibă NF-κB prin expresia proteinei A20, rezultând în suprimarea TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8, IL-12, IL-18, IFN-γ, iNOS, COX-2 , GM-CSF [ 12 , 25 ].
Macrofagele, neutrofilele și celulele T sunt activate prin creșterea citokinelor, inclusiv IL-1, IL-6 și TNF-α, ducând deseori la sindromul de detresă respiratorie acută (ARDS) [ 26 ]. Nivelurile de IL-6, IL-8 și TNF-α sunt crescute la persoanele în vârstă cu deficit de zinc, precum și la persoanele obeze [ 17 , 27 ], iar suplimentarea cu zinc s-a dovedit a reduce aceste niveluri [ 10 ].
Când nivelurile de specii reactive de oxigen (ROS) sunt crescute, așa cum se întâmplă frecvent în deficiența de zinc, rezultă daune oxidative. Suplimentarea cu zinc scade producția de ROS și aceasta are rezultate benefice, în special la vârstnici și în diabetul zaharat [ 13 ].
Au fost prezentate o serie de analize cuprinzătoare ale zincului și implicarea acestuia în îmbătrânirea, virusurile de tip COVID și comorbiditățile [de exemplu, Ref. [ 27 , 28 ]]. Suficiența zincului este vitală pentru reducerea factorilor de risc asociați cu COVID-19, cum ar fi obezitatea, diabetul, bolile cardiovasculare, bolile pulmonare și îmbătrânirea [ 12 , 29 ]. Suplimentarea fiziologică a Zn la îmbătrânire și la bolile degenerative legate de vârstă corectează defectele imune și reduce recăderea infecției [ 30 ].
Una dintre problemele suplimentării cu zinc a fost variabilitatea biodisponibilității zincului în celule. S-a constatat că creșterea nivelurilor intracelulare de zinc folosind ionofori precum piritionul poate reduce în mod eficient replicarea unei varietăți de viruși, inclusiv replicarea SARS-CoV [ 31 ]. Din păcate, piritionul nu este recomandat pentru utilizare internă, în timp ce este eficient și sigur atunci când este utilizat local. Alți ionofori de zinc dovediți includ clorochina și hidroxiclorochina (HCQ) [ 12 , 32 , 33 ], disulfiram [ 33 ], quercetina și epigalocatechin-galatul [ 34 ] și zincoforina [ 35 ]. În plus, Rizzo [ 36] a prezentat o justificare solidă pentru ca ivermectina să fie un ionofor pentru zinc. Sunt planificate sau în curs de desfășurare o serie de studii clinice care se bazează pe HCQ și zinc și ivermectină și zinc, împreună în unele cazuri cu un antibiotic precum azitromicina sau doxiciclina [ 37 ]. Interesant este faptul că studiile HCQ se bazează fundamental pe testarea dacă zincul completează HCQ și nu dacă HCQ completează zincul care ar fi de așteptat dacă HCQ ar fi recunoscut ca un ionofor pentru zinc. Un comentariu similar se aplică ivermectinei. Ultimul rezumat al studiilor în curs la momentul pregătirii acestui manuscris a fost cel al lui Pal și colab. [ 38 ].
Zincul este, de asemenea, cunoscut pentru capacitatea sa de a modula imunitatea antivirală și antibacteriană [ 12 ]. Proprietățile antibacteriene ale zincului sunt bine demonstrate împotriva S. pneumoniae [ 12 ]. Mai mult, zincul are capacitatea de a reduce riscul co-infecției bacteriene prin îmbunătățirea funcției pulmonare prin eliminarea mucociliară și protejarea funcției barierei pulmonare.
Zincul inhibă ARN-polimeraza SARS-CoV și, prin urmare, capacitatea sa de replicare [ 17 ]. Zincul a fost, de asemenea, postulat ca un stabilizator al membranelor celulare care ar putea ajuta la blocarea intrării virusului în celule [ 39 ]. În acest context, zincul scade activitatea enzimei de conversie a angiotensinei 2 (ACE2) care este necesară pentru legarea cu SARS-CoV-2 pentru intrarea celulelor [ 12 ]. Wessels și colegii de muncă [ 40] a concluzionat că zincul are mai multe funcții în inhibarea intrării virale în celulele gazdă și a activității: prevenirea fuziunii cu membrana gazdă, inhibarea polimerazei virale și replicarea ulterioară, afectarea traducerii și procesării proteinelor, blocarea eliberării particulelor virale și destabilizarea învelișului viral. S-a demonstrat că deficiența de zinc crește scurgerea epiteliului căilor respiratorii utilizând un model ex vivo [ 41 ], spre deosebire de suplimentarea cu zinc care s-a dovedit că îmbunătățește integritatea pulmonară la un model de șoarece prin recrutarea scăzută a neutrofilelor la nivelul plămâni [ 42 ].
Conform NIH, Biblioteca Națională de Medicină a SUA, nu există studii formale care să evalueze zincul pentru gestionarea COVID-19 care au fost finalizate și raportate până în prezent, deși în prezent sunt înregistrate mai multe studii pentru a testa zincul ca parte a diferitelor regimuri de tratare a COVID- 19 [ 37 ] Cu toate acestea, s-a constatat că suplimentarea cu zinc are un efect benefic asupra pacienților cu COVID-19 [ 43 , 44 ]. Un studiu efectuat pe 47 de pacienți cu COVID-19 a arătat că 57% dintre pacienții cu COVID-19 erau deficienți în zinc. Acești pacienți cu deficit de zinc au dezvoltat mai multe complicații și au crescut mortalitatea decât cei cu nivel normal de zinc [ 45 ].
În ceea ce privește vârstnicii, suplimentarea cu 45 mg zinc elementar pe zi a redus semnificativ incidența infecției la subiecții vârstnici, variind de la 55 de ani la 87 de ani [ 10 ]. Consumul de aproximativ 25-40 mg de zinc pe zi este accesibil și este mai puțin probabil să inducă toxicitate umană, întrucât mai mult de 200-400 mg pe zi de zinc poate induce evenimente adverse [ 46 ].Mergi la:
3. Acizi grași polinesaturați ω-3 (PUFA)
omega -3 acizi grasi / PUFA nu au primit atenția pe care o merită în prevenirea și tratamentul COVID-19 și comorbiditățile asociate. FA-3 PUFA au proprietăți care sunt semnificativ diferite de cele ale zincului, vitaminei D și magneziului, proprietăți care sunt totuși ideale pentru prevenirea și tratamentul COVID-19, obezitatea și diabetul, bolile cardiovasculare, bolile pulmonare cronice și cancerul și îmbunătățirea funcția imună și efectele antiinflamatorii la îmbătrânirea generală [ 1 , [47] , [48] , [49] ].
SARS-CoV și SARS-CoV-2 sunt foarte asemănătoare și sunt ambii virusuri învăluite care pot duce la dezvoltarea ARDS. S-a demonstrat că PUFA ω-3, în special acidul eicosapentaenoic (EPA) și acidul docosahexaenoic (DHA), inactivează virusurile învelite, precum și inhibă proliferarea unei game de organisme microbiene [ 50 ].
Eficacitatea acidului α-linolenic (ALA) în tratarea inflamației și a deficienței imune s-a dovedit în mai multe cazuri a fi similară cu cea a DAH și EPA, deși de obicei potența este în ordinea DHA> EPA> ALA [de exemplu, 49,51]. S-a raportat că uleiul bogat în ALA a provocat o modulare imună în cancer similară cu cea din uleiul de pește, care a fost însoțită de o scădere a producției de macrofage de citokine pro-inflamatorii (de exemplu, TNF-α și IL-6) [ 52 ] .
FA-3 PUFA au un rol important în reglarea macrofagelor deoarece modulează producția de citokine și chemokine de către macrofage; schimbă capacitatea de fagocitoză a macrofagelor și transformă macrofagele de la pro-inflamatorii (macrofage de tip M1) la antiinflamatoare (M2) de tip [ 53 ]. FA-3 PUFA și metaboliții lor au un efect modulant asupra neutrofilelor, deoarece afectează migrația neutrofilelor, capacitatea fagocitară și producția de ROS [ 53 ].
Weill și colegii de muncă [ 51 ] au descris acțiunea PUFA ca având două faze în inhibarea inflamației: o fază de promovare în care FA-6 PUFA, cum ar fi AA, conduc la sinteza leucotrienelor și prostaglandinelor pro-inflamatorii prin acțiunea ciclooxigenazelor, lipoxigenaze și citocrom P450; și o fază de rezoluție în care PUFA ω-3 sunt precursori ai unor mediatori activi puternici precum rezolvine, maresine și protectine care inhibă sinteza citokinelor pro-inflamatorii prin reglarea descendentă a căii NF-κB. Resolvinele provin din EPA și DHA, iar proteininele provin din DHA; au efecte antiinflamatorii prin limitarea infiltrării leucocitelor în țesuturile infectate [ 51 , 54]. Maresinii provin din DHA și, de asemenea, rezolvă inflamația [ 51 , 55 ].
FA-3 PUFA se remarcă prin influența lor asupra proprietăților plutelor lipidice, care la rândul lor îndeplinesc un rol important în funcționarea prospectului exterior al membranelor celulare. FA-3 PUFA reglează proprietățile membranei, cum ar fi fluiditatea membranei și transducția semnalului [ 1 ]. S-a demonstrat că SARS-CoV se bazează pe integritatea plutei lipidice pentru intrarea virusului în celulele gazdă [ 56 , 57 ]. Receptorul de intrare pentru coronavirus, ACE2, este situat în plute lipidice. Endocitoza mediată de receptorul ACE2 este urmată de activarea proteinei spike din învelișul viral de către serin proteaza transmembranară 2 (TMPRSS2) care se află adiacent receptorului ACE2 [ 51].]. S-a demonstrat că FA-3 PUFA inhibă intrarea celulară prin ACE2 și activitatea enzimatică a TMPRSS2 [ 51 , 58 ]. Efectul perturbator al PUFA-urilor ω-3 asupra integrității plutelor lipidice a fost descris înainte [ 1 ], unde PUFA-urilor ω-3 au fost descrise ca cauzând perturbări ale plutei lipidice datorită afinității foarte slabe a PUFA-urilor ω-3 pentru colesterol. Prin urmare, este clar că FA-3 PUFA au multiple efecte inhibitoare asupra intrării virale în celulele gazdă.
Au existat o serie de studii clinice care confirmă efectele anti-inflamatorii și de răspuns imun ale suplimentării cu PUFA ω-3 [ 4 , 5 , [59] , [60] , [61] ]. Potrivit NIH, Biblioteca Națională de Medicină a SUA, nu există studii formale care să evalueze FA-3 PUFA pentru managementul COVID-19 care au fost finalizate și raportate până în prezent, deși în prezent sunt înregistrate patru studii pentru a testa FA-3 PUFA ca parte a diferite regimuri [ 37 ].Mergi la:
4. Vitamina D
Vitamina D obținută din lumina soarelui sau din surse dietetice este catalizată de vitamina D-25-hidroxilază din ficat în 25-hidroxivitamină D 3 (25 (OH) D), principala formă circulantă a vitaminei D. 25 (OH) D este biologic inertă până când este hidroxilat de enzima 1α-hidroxilază (CYP27B1) în rinichi până la forma activă 1α, 25-dihidroxivitamină D 3 (calcitriol, 1α, 25 (OH) 2 D 3 ) [ 62 ].
Calcitriolul are efecte imunoreglatorii și antiinflamatorii importante pe care le exercită prin interacțiunea cu receptorul de vitamina D (VDR). Complexul calcitriol / VDR poate interacționa cu diferiți factori de transcripție a genelor care controlează răspunsurile inflamatorii [ 63 ]. VDR și CYP27B1 sunt exprimate în multe tipuri de celule imune, inclusiv limfocite, monocite / macrofage, celule dendritice, celule T și B [ 64 , 65 ] și pe celule epiteliale pulmonare. Aceste celule imune pot converti 25 (OH) D în calcitriol biologic activ [ 63 , 66]. Complexul calcitriol / VDR determină transcrierea peptidelor antimicrobiene catelicidine și defensine. Catelicidinele perturbă membranele celulare bacteriene, precum și virusurile învelite, cum ar fi SARS-CoV-2, în timp ce defensinele promovează chimiotaxia celulelor inflamatorii prin permeabilitatea capilară crescută [ 65 , 67 ].
Sinteza vitaminei D în piele este controlată de anotimp, de timpul expunerii în timpul zilei și de latitudine [ 68 , 69 ]. Vitamina D este slab sintetizată deasupra (spre nord) și sub (spre sud) de 35 ° latitudine în lunile de iarnă [ 70 ]. Blocările, implementate pentru a minimiza răspândirea COVID-19, sunt, prin urmare, dăunătoare sintezei vitaminei D, deoarece persoanele sunt împiedicate să iasă din casele lor și să absoarbă soarele, ceea ce are un efect cumulativ în lunile de iarnă, când COVID-19 este mai răspândit. . Populațiile negre și asiatice produc mai puțină vitamină D ca urmare a unui conținut mai ridicat de melanină pe piele decât cele cu pielea albă [ 71 ]. Expunerea excesivă la lumina soarelui este cauza principală a cancerului de piele [ 72]. Cu toate acestea, există o incidență crescută a cancerului de piele și a altor tipuri de cancer în țările cu niveluri scăzute de lumină solară, comparativ cu țările cu niveluri mai ridicate de lumină solară pe tot parcursul anului [ 73 , 74 ], susținând propunerea că lumina soarelui este benefică pentru sinteza vitaminei D și prevenirea ulterioară a cancerelor. Au existat o serie de rapoarte în care sa demonstrat că expunerea scăzută la soare are un impact negativ asupra unei serii de probleme de sănătate [ [75] , [76] , [77] ]. Avantajul expunerii la soare în furnizarea vitaminei D trebuie să fie echilibrat în mod sensibil împotriva riscului potențial de cancer de piele din cauza expunerii excesive la soare [ 78 ].
În stadiile incipiente ale inflamației acute, vitamina D inhibă proliferarea celulelor Th1 și Th17 și eliberarea lor anormală de IFN-γ, TNF-α, IL-1, IL-2, IL12, IL-23 și IL-17, IL -21 [ 65 ]. În timpul fazei de rezoluție a inflamației, vitamina D mediază diferențierea celulelor Th2 și eliberarea citokinelor lor antiinflamatorii (IL-4 și IL-10), evitând leziunile organelor care ar putea fi cauzate de un răspuns imun excesiv [ 65].]. Vitamina D are proprietăți antiinflamatorii puternice care joacă un rol important în controlul funcției imune în infecția pulmonară; de exemplu, inhibă efectele TNF-α, inhibă activitatea NF-κB în celulele imune, inhibă activarea inflammasomilor și, prin urmare, eliberarea IL-1β și scade expresia IL-6, un factor important al -numită „furtună de citokine” [ 65 , 79 ].
Răspunsul imunitar acționează împreună cu răspunsul inflamator. Sistemul imunitar înnăscut acționează ca prima linie de apărare împotriva agenților patogeni invadatori, cum ar fi virușii. Calcitriolul sporește această apărare prin recrutarea neutrofilelor, monocitelor / macrofagelor și a celulelor dendritice care omoară și elimină agenții patogeni virali, inițind în cele din urmă răspunsul imun adaptiv. Acest răspuns poate fi hiperactiv rezultând furtuna de citokine. Calcitriolul inhibă acest răspuns imun cronic prin reglarea descendentă a receptorilor asemănători cu taxele (TLR) care identifică inițial agenții patogeni virali și inhibă căile de semnalizare TNF-α / NF-κB și IFN-γ. Calcitriolul deplasează profilul celulelor T de la formele pro-inflamatorii Th1 și Th17 la formele antiinflamatorii Th2 și respectiv Treg [ 80]]. Tregele oferă o apărare majoră împotriva inflamației, eliberând citokine antiinflamatorii IL-10 și TGF-β. Nivelurile de Treg sunt semnificativ scăzute în boala COVID-19 severă, spre deosebire de nivelurile ridicate de Treg corelate cu nivelurile reduse de boli virale [ 81 ].
Celulele ucigașe naturale sunt celule imune înnăscute și se știe că posedă o activitate antivirală puternică, precum și activitate anticancerigenă [ 82 ]. Numărul și activitatea celulelor ucigașe naturale s-au dovedit a fi reduse sub valorile normale la pacienții cu COVID-19 și s-a constatat că vitamina D crește activitatea celulelor ucigașe naturale [ 82 ].
Deși există inconsecvență în date, este evident că deficitul de vitamina D este influențat în creșterea riscului de infecții ale tractului respirator acut [ 83 ], în special atunci când se ia în considerare scăderea sintezei naturale a vitaminei D în timpul iernii, când infecțiile respiratorii acute sunt cele mai prevalent. Ali [ 84 ] a efectuat un studiu al cazurilor și mortalității COVID-19 în 20 de țări europene, constatând că starea vitaminei D se corela negativ cu cazurile COVID-19, dar nu și cu mortalitatea. S-a arătat, de asemenea, eficiența cantității de vitamina D în reducerea riscului de infecții acute ale tractului respirator viral și pneumonie. Rezultate similare au fost raportate de Kara și colegii de muncă [ 85], care a discutat, de asemenea, legătura dintre latitudine, temperatură și umiditate și sezon pe infecțiile tractului respirator viral.
Allegra și colegii de muncă [ 86 ] au raportat despre deficiența și suplimentarea unei game de vitamine, inclusiv vitamina D, în special în corelarea hipovitaminozei cu riscul de a contracta COVID-19 și a mortalității asociate. Ei au raportat că au existat rezultate pozitive și nedeterminate în analiza lor de studii multiple. Nivelurile de vitamina D au fost reduse în special la populațiile îmbătrânite din Italia, Spania și Elveția, care au fost cele mai sensibile populații în raport cu infecția cu SARS-CoV-2 [ 87 ]. În plus, Annweiler și colegii de muncă [ 88] a analizat o serie de rapoarte cu concluzia că s-au găsit corelații inverse între 25 (OH) D niveluri la pacienți și incidența și mortalitatea COVID-19. Alte rapoarte au acoperit, de asemenea, influența vitaminei D asupra rezultatelor pacienților cu COVID-19, constatând în mod tipic că suplimentarea cu vitamina D duce la un rezultat îmbunătățit pentru acești pacienți și că deficiența de vitamina D crește riscul și susceptibilitatea pentru boala COVID-19 severă și mortalitate [ 69 , 84 , 87 , [89] , [90] , [91] , [92] , [93] , [94] , [95] , [96] , [97] ,[98] , [99] ].
Într-o altă analiză, Lau și colegii de muncă [ 100 ] au constatat că deficiența de vitamina D a fost foarte răspândită la pacienții cu COVID-19 severă, care s-a corelat la rândul său cu obezitatea, sexul masculin, vârsta avansată, concentrația populației în climatul nordic, coagulopatia și imunitatea. disfuncție. O altă meta-analiză a constatat că deficiența de vitamina D a crescut riscul de infecții severe și mortalitate a bolnavilor critici [ 101 ]. Deficiența vitaminei D a fost susținută în continuare pentru a crește riscul de a contracta osteoporoză, cancer, diabet, scleroză multiplă, hipertensiune și boli inflamatorii și imunologice [ 102 ]. Deși vitamina D și beneficiile suplimentării în prevenirea cancerului au fost discutate anterior [ 1], este de remarcat faptul că un număr de cercetători au demonstrat că riscul de incidență și deces al cancerului este redus cu suplimentarea cu vitamina D [de exemplu, Ref. [ [103] , [104] , [105] ]]. Mecanismul de acțiune al vitaminei D în reducerea riscului de cancer a fost, de asemenea, abordat într-o serie de recenzii [de exemplu, Ref. [ [106] , [107] , [108] ]].
S-a specificat că un nivel rezonabil de 25 (OH) D în ser este de cel puțin 30 ng / mL (75 nmol / L) [ 93 , 109 ], cu o preferință pentru 40-60 ng / mL (100-150 nmol / L) pentru a asigura o sănătate bună, în special la vârstnici [ 69 , 110 ].
Pe scurt, vitamina D împiedică intrarea și replicarea SARS-CoV-2, reduce nivelul citokinelor pro-inflamatorii, crește nivelul citokinelor antiinflamatorii și crește producția de peptide antimicrobiene naturale [ 111 ].Mergi la:
5. Magneziu
Magneziul este un element esențial în funcționarea biologică optimă a corpului uman. Magneziul este cel de-al doilea cation intracelular din corpul uman și este fundamental pentru fosforilarea oxidativă, glicoliza, transcrierea ADN și sinteza proteinelor [ 112 ]. Nivelurile de magneziu nu sunt analizate în mod obișnuit în practica clinică [ 113 ] ceea ce înseamnă că a existat o raportare limitată a corelațiilor de magneziu pentru pacienții cu COVID-19 [ 113 , 114 ]. În ciuda acestui fapt, au existat unele rapoarte privind starea magneziului mai mică în cazurile severe de COVID-19 decât în cazurile mai puțin severe [ [115] , [116] , [117]]. Pe de altă parte, au existat o serie de recenzii excelente despre magneziu și esențialitatea acestuia în menținerea funcției imune corespunzătoare și controlul stresului oxidativ și al inflamației de grad scăzut, în special la vârstnici [de exemplu, Refs. [ 112 , [118] , [119] , [120] , [121] , [122] ]].
Magneziul este esențial pentru activarea vitaminei D [ 122 , 123 ]. Prin urmare, magneziul și vitamina D sunt importante atât pentru funcția imunitară, cât și pentru stabilitatea celulară și este necesară suficiența ambelor pentru a contracara efectele dăunătoare ale dezvoltării COVID-19 [ 122 ].
Deficiența de magneziu este frecventă și s-a estimat că la o populație dată până la 30% poate avea un deficit de magneziu [ 122 ]. Magneziul este depozitat în principal în os (> 50%), cu doar ∼1% în ser [ 124 ]. Homeostazia cu magneziu este menținută prin absorbția din tractul gastro-intestinal, excreția renală și schimbul din os. Estimările privind suficiența magneziului sunt, prin urmare, dubioase dacă se bazează doar pe analiza serică [ 118 ]. Cu toate acestea, 0,75 mmol / L a fost sugerat ca nivel seric sub care există deficiența de magneziu [ 125 ] și 0,85 mmol / L ca nivel necesar pentru suficiența magneziului [ 118 ].
Magneziul are efecte antiinflamatorii și anti-oxidative, precum și asigură vasodilatație și neuroprotecție [ 120 ]. Magneziul suprimă NF-κB, expresia IL-6 și TNF-α și nivelurile de proteină C reactivă (CRP) [ 6 , 121 , 126 ]. Prin urmare, magneziul reglează sistemul cardiovascular, digestiv, neurologic și respirator, contribuind semnificativ la menținerea sănătății umane normale [ 120]. ]. În acest context, aporturile dietetice de magneziu se corelează negativ cu bolile cardiovasculare, bolile renale și diabetul [ 118 , 127 ].Mergi la:
6. COVID-19
SARS-CoV-2 este un virus insidios care cauzează boala COVID-19. Există multe asemănări între SARS-CoV-2 și cel mai recent coronavirus SARS-CoV. Pentru a prezenta esențialitatea generală a asigurării suficientului de zinc, FA-3 PUFA, vitamina D și magneziu, vor fi discutate etapele cheie care contribuie la incursiunea SARS-CoV-2 și la dezvoltarea COVID-19. Acestea sunt intrarea virală, implicarea sistemului imunitar și a inflamației și furtuna ulterioară de citokine care provoacă eventuala morbiditate și mortalitate asociată cu COVID-19.
6.1. Intrare virală
SARS-CoV-2 intră în celulele gazdă prin receptorul enzimei de conversie a angiotensinei 2 (ACE2), în același mod ca SARS-CoV [ 128 ]. Proteina spike a SARS-CoV-2 se leagă de ACE2, permițând endocitoza, care este urmată de activarea proteinei S în învelișul viral utilizând serina protează 2 transmembranară (TMPRSS2), o enzimă legată de membrană situată adiacent receptorului ACE2 [ 51 ]. În același timp, ADAM17 (dezintegrină și metaloproteinază domeniu 17) „sheddase” este activată de complexul SARS-CoV-2-ACE2 care, la rândul său, duce la eliminarea ectodomeniului ACE2. Activarea sheddasei ADAM17 poate provoca, de asemenea, scindarea TNF-α și IL-6, precum și a altor mediatori pro-inflamatori [ 128]. Trebuie remarcat faptul că afinitatea de legare ACE2 a proteinei S a SARS-CoV-2 este de 10 până la 20 de ori mai mare decât cea a SARS-CoV [ 129 ], sugerând că SARS-CoV-2 este semnificativ mai infecțioasă decât predecesorul său SARS-CoV.
Echilibrul sistemului renină-angiotensină (RAS) este vital în controlul intrării celulelor gazdă a virusurilor, precum și a comorbidităților asociate, deoarece RAS reglează tensiunea arterială. RAS este în esență un echilibru între ACE și ACE2, așa cum se ilustrează înFig. 1. Calea ECA necesită conversia angiotensinei (Ang) I la Ang II și legarea ulterioară la receptorul AT1 (AT1R), care are consecințe cumplite precum vasoconstricție, proliferare, inflamație și apoptoză [ 91 ]. Calea alternativă implică conversia Ang I și Ang II la angiotensină 1-9 și respectiv angiotensină 1-7, prin acțiunea enzimatică a ACE2. Angiotensina 1-9 este, de asemenea, convertită în angiotensina 1-7 de către ECA.
ACE2 este necesar pentru intrarea virală în celulele gazdă, dar este de dorit și pentru conversia Ang I și Ang II în angiotensine 1-9 și respectiv 1-7, ducând la activarea receptorului Mas. Fig. 1arată că la rândul său, aceasta va provoca o patologie pozitivă în ceea ce privește vasodilatația și efecte antiinflamatorii, anti-oxidative și anti-fibroze [ 130 ].
Au existat discuții destul de extinse despre acțiunile contradictorii ale ACE2 în intrarea virală în celulele gazdă și reglarea acesteia a RAS, unde modularea RAS are un efect patologic pozitiv. Receptorul ACE2 este exprimat în țesuturile pulmonare și într-o serie de alte țesuturi, cum ar fi nasul, inima, endoteliul, rinichii și intestinul [ 131 , 132 ]. S-a stabilit acum că odată ce virusul se leagă de ACE2, îl elimină efectiv din acțiuni ulterioare, promovând activitatea ACE, care la rândul său duce la producerea mai multor Ang II. Înlăturarea ACE2 din acțiune face ca virusul să aibă o cursă liberă, permițându-i să prolifereze, ducând la creșterea morbidității.
S-a constatat că expresia ACE2 este mai mică la bărbați decât la femei și mai mică la adulții mai în vârstă decât la tineri, ceea ce ar putea explica incidența mai mare a deceselor la bărbații vârstnici cu COVID-19 [ 130 , 133 ]. Această categorie de pacienți are un prognostic mai prost atunci când sunt implicați și cu comorbidități precum boli cardiovasculare, diabet, hipertensiune și obezitate, toate acestea fiind stimulate de RAS [ 130 ]. Prin urmare, este important să se îmbunătățească expresia ACE2 și activitatea acestuia și, în același timp, să se asigure că intrarea virusului în celulele gazdă este inhibată. Acest lucru poate fi realizat asigurându-se că nivelurile suficiente de zinc, FA-3 PUFA, vitamina D și magneziu sunt menținute în orice moment în timpul prevenirii și tratamentului COVID-19.
Trebuie remarcat faptul că, deși nu există studii raportate privind efectul zincului asupra ACE2 pentru intrarea celulelor gazdă, zincul protejează corpul uman de intrarea virusului prin eliminarea mucociliară îmbunătățită a virusurilor, precum și prin conservarea barierelor tisulare [ 42 ]. S-a recunoscut că expresia îmbunătățită a ACE2 de către calcitriol ameliorează leziunile pulmonare acute induse de SARS-CoV-2 [ [134] , [135] , [136] ]. Calcitriolul suprimă, de asemenea, activitatea reninei și, prin urmare, reduce generarea de angiotensină II, care determină vasoconstricție pulmonară [ 134 ]. După cum sa menționat mai sus, legarea ACE2 și a intrării celulare sunt inhibate de PUFA ω-3 [ 51 , 58 ].
6.2. Sistemul imunitar
Sistemul imunitar oferă două linii de apărare: imunitatea înnăscută și adaptativă. Imunitatea înnăscută este prima linie de apărare, bazată pe bariere mucoase, monocite, macrofage, neutrofile, eozinofile și celule dendritice. Imunitatea adaptivă este procesul prin care se creează memoria imunologică la un antigen specific, dar mai lent decât imunitatea înnăscută. Celulele dendritice funcționează și ca celule care prezintă antigen, activând limfocitele B și T ale răspunsului imun adaptiv [ 53 ].
Mastocitele sunt prezente în submucoasa cavității nazale și a căilor respiratorii, unde oferă o barieră de protecție împotriva microorganismelor și pot fi activate de virus [ 29 ]. Când sunt activate, mastocitele eliberează inițial molecule inflamatorii preformate, cum ar fi histamina și proteazele, în timp ce activarea târzie activează sinteza și eliberarea membrilor familiei pro-inflamatorii IL-1, inclusiv IL-1, IL-6 și IL-33 [ 137 ] . Prin urmare, mastocitele eliberează în mod normal o gamă largă de mediatori proinflamatori. Vitamina D deviază caracteristicile de eliberare ale mastocitelor pentru a produce și excreta IL-10 fără a induce degranularea mediatorilor pro-inflamatori [ 138]. IL-10 este o citokină antiinflamatorie importantă care inhibă producția de citokine pro-inflamatorii, cum ar fi IFN-γ, IL-2, IL-3, TNF-α și GM-CSF [ 139 ].
Macrofagele sunt fundamentale pentru sistemul imunitar înnăscut, deoarece elimină agenții patogeni invadatori: recunosc agenții patogeni invadatori prin utilizarea modelelor moleculare asociate agentului patogen, care sunt la rândul lor recunoscute de TLR-uri prezente pe suprafața lor. Macrofagele fagocitează apoi agentul patogen invadator și în același timp secretă ROS și o gamă largă de citokine și chemokine pentru a recruta și activa alte tipuri de celule imune atât din sistemul imunitar înnăscut, cât și din cel adaptiv [ 53 ]. Cele mai dăunătoare citokine eliberate de macrofage atunci când sunt supraactivate sunt IL-1β, IL-6 și TNF-α [ 140 ].
Eozinofilele eliberează mediatori proinflamatori, inclusiv proteine cationice degranulate, eicosanoide sintetizate și citokine [ 141 ]. Neutrofilele sunt recrutate la locul inițial al inflamației, unde au, de asemenea, un rol în îndepărtarea agenților patogeni. Neutrofilele pot interacționa, de asemenea, cu sistemul imunitar adaptiv, promovând celulele T naive pentru trecerea în celulele T helper 1 (Th1) [ 53 ].
Celulele T sunt limfocite derivate din timus. Celulele T pot fi clasificate în celule ajutătoare (Th) care reglează funcția altor celule imune și celule T citotoxice care distrug celulele infectate cu virus. Celulele Th se diferențiază în celule Th1, Th2, Th17 și Th22. Celulele Th1 secretă IFN-γ; Celulele Th2 secretă IL-4; Celulele Th17 secretă IL-17A, IL17-F, IL-21 și IL-22; iar celulele Th22 secretă IL-22. Celulele Th1 și Th17 sunt pro-inflamatorii, în timp ce celulele Th2 sunt în esență antiinflamatoare [ 53 ]. Celulele T de reglementare (Tregs) suprimă activarea altor celule imune, cum ar fi celulele Th1, celulele Th17, celulele B, macrofagele sau celulele dendritice, prin secreția de IL-10 și TGF-β [ 53 ].
Impactul oferit de diferitele celule ale sistemului imunitar care contribuie la virusurile SARS-CoV și SARS-CoV-2 este dat în tabelul 1. Se poate observa că eliberarea de citokine și chemokine este potențial imensă, ducând la potențialul de producție al furtunii de citokine.
tabelul 1
Mediatori eliberați / activați în celulele din SARS și COVID-19.
masa 2 prezintă celulele imunitare cheie și regulatorii care contribuie la funcția imunitară și inflamație, împreună cu efectele corective ale zincului, FA-3 PUFA, vitamina D și magneziu asupra fiecăreia dintre aceste celule imune și regulatori atunci când funcția imună și inflamația sunt supra-activate.
Eliberarea necontrolată de celule imune și eliberarea excesivă de citokine pro-inflamatorii a fost denumită „furtuna de citokine”. Furtuna de citokine se prezintă în mod normal ca inflamație sistemică, stres oxidativ excesiv și insuficiență multiplă a organelor [ 29 , 51 ], rezultând predominant ARDS. Cheia contracarării furtunii de citokine constă în contracararea inflamației excesive. Acest lucru poate fi abordat în mare măsură prin menținerea suficientă a nutrienților esențiali zinc, FA-3 PUFA, vitamina D și magneziu.Tabelul 3oferă citokinele proinflamatorii cheie și alți mediatori implicați într-o furtună de citokine, împreună cu efectele inhibitoare ale zincului, FA-3 PUFA, vitaminei D și magneziului. Se poate observa că acești patru nutrienți sunt pe scară largă eficienți în inhibarea cheilor mediatori proinflamatori ai furtunii de citokine.
Tabelul 3
Mediatori proinflamatori cheie într-o furtună de citokine.
7. Îmbătrânirea, obezitatea și bolile netransmisibile
S-a arătat că deficiențele în zinc, ω-3 PUFA, vitamina D și magneziu furnizează factori de risc semnificativi pentru boala COVID-19 severă, precum și pentru afecțiuni preexistente precum îmbătrânirea, obezitatea / diabetul, bolile cardiovasculare, bolile respiratorii cronice si cancer. Toate aceste comorbidități sunt însoțite de inflamație sistemică care are un impact probabil asupra rezultatului COVID-19 [ 29 ].
Tabelul 4enumeră celulele imune și mediatorii eliberați în COVID-19, furtuna de citokine, îmbătrânirea, obezitatea / diabetul și principalele boli netransmisibile. Se poate observa că mulți dintre mediatori, în special cei care sunt citokine pro-inflamatorii cheie, cum ar fi IL-1β, IL-6, TNF-α și IFN-γ, sunt comune COVID-19, furtuna de citokine (care în rotația face parte din COVID-19) și comorbiditățile enumerate. Intrarea înTabelul 4 pentru boli respiratorii cronice a fost considerat a fi același cu furtuna de citokine, care este principala forță din spatele creării ARDS.
Tabelul 4
Celule cheie și mediatori asociați cu COVID-19, furtuna de citokine, îmbătrânire și comorbidități.
Pe măsură ce corpul uman îmbătrânește, există o scădere treptată a funcționării sistemului imunitar înnăscut și adaptativ, desemnată imunosenescență, precum și o creștere a nivelului de citokine pro-inflamatorii IL-1β, IL-2, IL-6, IL -8, TNF-α și IFN-γ, precum și CRP [ 148 , 305 , 310 ]. Există, de asemenea, o scădere a expresiei ACE2, similar cu COVID-19 [ 148 ]. Îmbătrânirea produce, de asemenea, o producție excesivă de ROS, care poate iniția generarea pro-inflamatorie prin activarea factorilor de transcripție, cum ar fi NF-κB [ 148 ]. S-a constatat că funcția celulelor T devine din ce în ce mai defectă la vârstnici, scăzând funcția imună [ 20 ].
Menținerea funcționării sănătoase a celulelor are o importanță crescândă pe măsură ce îmbătrânirea progresează. Lucrând împotriva acestui lucru, deficiențele în unul sau mai multe de zinc, FA-3 PUFA, vitamina D și magneziu vor duce inevitabil la o diminuare a funcției imune și la o creștere a nivelurilor de mediatori inflamatori [ 21 , 27 , 311 ]. Deficiențele de zinc, FA-3 PUFA, vitamina D și magneziu cresc odată cu îmbătrânirea, contribuind frecvent la boli legate de vârstă, cum ar fi diabetul, bolile cardiovasculare și bolile pulmonare cronice [ 27 ].
Dieta este foarte importantă pentru aportul adecvat de zinc, FA-3 PUFA și magneziu, deoarece importanța și interesul pentru calitatea alimentelor se diminuează odată cu îmbătrânirea, precum și gradul de absorbție [ 312 ]. În plus, expunerea persoanelor în vârstă la lumina soarelui devine sever limitată, ducând la scăderea nivelului de vitamina D.
7.2. Obezitate / diabet
Obezitatea este legată de acumularea de celule pro-inflamatorii în țesutul adipos visceral, care poate duce la rezistență la insulină și la diabet zaharat [ 151 ]. Obezitatea este asociată cu inflamație de grad scăzut, care la rândul său este asociată cu diminuarea răspunsurilor imune înnăscute și adaptative. Inflamarea de grad scăzut este legată de hipoxia și disfuncția adipocitelor [ 307 ]. Există o eliberare semnificativă de citokine pro-inflamatorii (de exemplu, IL-1β, IL-6, TNF-α) care activează la rândul lor macrofage, celule T și celule B, creând o buclă de auto-regenerare [ 307 , 313 ]. Obezitatea este, de asemenea, asociată cu stres oxidativ crescut [ 314 ].
Deficitul de zinc a fost demonstrat într-o serie de studii că este asociat cu obezitatea și diabetul [ [315] , [316] , [317] ]. Zincul este esențial pentru procesarea fiziologică normală a insulinei și, prin urmare, este direct asociat cu diabetul [ 318 ].
Raportul FA-6 / ω-3 PUFA a crescut dramatic în ultimii 50 de ani și a contribuit la creșterea proporției populației obeze [ 319 ]. S-a demonstrat că această tendință poate fi inversată prin creșterea consumului de EPA și DHA [ 319 ]. S-a recomandat ca suplimentul de emulsie cu ulei de pește să fie administrat celor obezi și cu risc de a contracta COVID-19, datorită proprietăților imunomodulatoare ale EPA și DHA [ 320 ].
Obezitatea crește riscul de deficit de vitamina D, în principal datorită adipozității mai mari a individului obez. Vitamina D este liposolubilă și este depozitată în principal în țesuturile adipoase, ducând la niveluri scăzute de vitamina D în circulație [ 321 ]. Nivelurile scăzute de vitamina D au fost raportate în mod consecvent între grupurile de vârstă, etnie și geografie [ 322 , 323 ]. Metaanalizele au constatat că deficiența de vitamina D s-a corelat cu obezitatea crescută [ 321 , 324 ]. S-a demonstrat că suplimentarea cu vitamina D reduce rezistența la insulină [ 325 ], iar diabetul zaharat se corelează cu deficitul de vitamina D la adulții în vârstă [ 326 ].
Există o relație pozitivă între deficiența de magneziu și obezitate și inflamația cronică [ 327 ]. La rândul său, obezitatea este un factor de risc major pentru bolile cronice care depind de inflamația cronică, cum ar fi diabetul, bolile cardiovasculare și cancerul [ 327 ].
7.3. Boli cardiovasculare
O proporție mare de pacienți cu COVID-19 au factori de risc asociați bolilor cardiovasculare [ 328 ]. Nivelurile ridicate de inflamație asociate cu COVID-19 pot induce boli cardiovasculare [ 80 , 328 ]. Studiile efectuate pe indivizi COVID-19 cu boli cardiovasculare subiacente au prezentat un risc crescut de boală severă și mortalitate [ 329 ].
Choi și colegii săi [ 330 ] au analizat literatura despre starea zincului și bolile cardiovasculare. Au descoperit că deficitul de zinc a fost asociat cu ateroscleroza, hipertensiunea, infarctul miocardic, fibrilația atrială și insuficiența cardiacă congestivă. În mod similar, Jurowski și colegii săi [ 331 ] au revizuit literatura de specialitate, raportând că deficitul de zinc este corelat cu hipertensiunea, ateroscleroza și insuficiența cardiacă. Rapoarte suplimentare susțin faptul că deficitul de zinc este asociat cu boli cardiovasculare [ 22 , 23 ].
Efectele cardioprotectoare ale PUFA n-3 și ale metaboliților acestora sunt atribuite în principal proprietăților lor imunomodulatoare. Dovezile emergente demonstrează capacitatea PUFA-urilor ω-3 de a reduce nivelurile circulante ale chemokinelor inflamatorii, citokinelor și a metaboliților proinflamatori derivați din PUFA-urile ω-6 [ 332 , 333 ]. O serie de studii au constatat că un consum mai mare de FA-3 PUFA scade numărul deceselor legate de bolile cardiovasculare [ [334] , [335] , [336] , [337] ]. Darwesh și colegii de muncă [ 338] a prezentat un raport detaliat cu privire la efectele pozitive ale FA-3 PUFA în bolile cardiovasculare, care includea stabilizarea plăcilor aterosclerotice, reducerea incidenței formării trombului, îmbogățirea membranelor celulare și modificarea structurii plutelor lipidice și a funcției acestora în beneficiul tratamentului boli cardiovasculare.
Există o corelație puternică între obezitate și deficitul de vitamina D, precum și între obezitate și bolile cardiovasculare. Prin urmare, ar fi anticipat că ar exista un beneficiu în vitamina D suplimentară pentru pacienții obezi cu risc de boli cardiovasculare [ 339 ]. Un studiu efectuat pe 137 de pacienți brazilieni în vârstă a constatat că 65% erau deficienți de vitamina D și că exista o asociere puternică între deficiența de vitamina D și riscul de insuficiență cardiacă [ 340 ]. O serie de recenzii din literatura de specialitate au examinat asocierea dintre deficiența de vitamina D și incidența bolilor cardiovasculare, concluzionând că vitamina D scade inflamația și citokinele proinflamatorii provocând o asociere puternică cu bolile cardiovasculare [ 308 , 341, 342 ].
Efectele antiinflamatorii și anti-oxidative ale magneziului oferă protecție cardiovasculară [ 119 , 120 ]. Qu și colegii săi [ 127 ] au furnizat o meta-analiză care a arătat o corelație inversă între concentrațiile serice de magneziu și riscul evenimentelor cardiovasculare totale.
7.4. Boli pulmonare
Bolile pulmonare includ pneumonie, bronșită și astm. Cea mai frecventă boală pulmonară asociată cu COVID-19 este sindromul de detresă respiratorie acută (ARDS), promovat cel mai adesea de furtuna de citokine și care este adesea letală [ 51 ]. ARDS apare la aproximativ 10% dintre pacienții cu COVID-19 [ 51 ].
Meydani și colegii de muncă [ 20 ] au descoperit că persoanele în vârstă care au un deficit de zinc au șanse mai mari de a contracta pneumonie cu consecințele sale ulterioare. Rapoarte suplimentare susțin faptul că deficitul de zinc este asociat cu boli pulmonare cronice [ 21 , 23 ]. Skalny și colegii săi [ 12 ] au dedus că zincul are tendința de a atenua COVID-19 prin proprietățile sale de reducere a inflamației, îmbunătățirea clearance-ului mucociliar și promovarea imunității antivirale și antibacteriene.
Weill și colegii de muncă [ 51 ] au discutat despre proprietățile PUFA ω-3, care includ interferența intrării și replicării virale și inhibarea inflamației, ceea ce duce la îmbunătățirea rezultatului pacienților cu afecțiuni critice cu SDRA. S-a arătat într-un studiu în care s-a adăugat lichid bronhoalveolar de spălare la celulele A549 că, prin creșterea raportului ω-3: ω-6 PUFA, a existat o scădere a nivelurilor de NF-κB, COX-2 și PGE2 și o creștere în eliberarea IL-10 și PPARγ [ 343 ].
S-a observat că există o legătură puternică între sezonalitatea nivelurilor scăzute de vitamina D și apariția și prevalența gripei în timpul iernii [ 80 ]. De asemenea, s-a raportat că un procent ridicat (> 80%) dintre pacienții cu boală pulmonară obstructivă cronică au avut niveluri scăzute de vitamina D [ 344 ]. De asemenea, a fost raportată asocierea dintre niveluri mai ridicate de vitamina D și funcția pulmonară îmbunătățită [ [345] , [346] , [347] ]. Mai mult, s-a raportat că deficitul de vitamina D este asociat cu apariția bolilor respiratorii și cu mortalitatea care rezultă [ 90 , [347] , [348] , [349] ].
Rolul magneziului în funcția pulmonară a fost discutat de de Baaij și colegii săi [ 124 ], unde magneziul a fost descris ca având trei roluri: un efect puternic vasodilatator și bronhodilatator, reglarea eliberării de acetilcolină și histamină și ca anti- agent inflamator. Prin urmare, magneziul a fost sugerat ca un tratament util pentru astm și tulburări pulmonare obstructive cronice. Micke și colegii săi [ 114 ] au discutat, de asemenea, despre magneziu și funcția pulmonară în detaliu, cu o analiză similară a efectelor anticolinergice, antihistaminice și antiinflamatorii ale magneziului.
7.5. Cancer
Cancerul a fost discutat în contextul esențialității suficientă a zincului, a FA-3 PUFA și a vitaminei D [ 1 ]. Oportunitatea de a include magneziul ca o componentă esențială suplimentară în prevenirea și tratamentul cancerelor este luată aici, deoarece magneziul este esențial pentru activarea vitaminei D [ 122 , 123 ]. Magneziul, așa cum s-a discutat mai sus, este, de asemenea, activ în reglarea sistemului imunitar și controlul stresului oxidativ și al inflamației [ 119 , 120 ], care sunt predominante în dezvoltarea timpurie a cancerelor [ 350 ].Mergi la:
8. Discuție
COVID-19 și virusul său SARS-CoV-2 au oferit o oportunitate ideală pentru a reseta abordarea de prevenire și tratament a bolilor netransmisibile, în special a celor care apar predominant la vârstnici. COVID-19 s-a dovedit a fi legat de comorbidități precum senescența care apare la vârstă, obezitatea / diabetul care sunt mai severe la vârstă și bolile cardiovasculare și bolile pulmonare cronice care sunt mai răspândite la vârstă, precum și cancerele. Prin urmare, este oportun să se examineze cu atenție prevenirea și tratamentul COVID-19 și acele boli, cu o atenție deosebită la acele caracteristici și caracteristici care sunt comune acestor boli. Cele mai remarcabile caracteristici comune sunt inflamația și hiperactivitatea sistemului imunitar înnăscut și adaptativ.Controlul inflamației și al sistemului imunitar depinde în mod fundamental de suficiența nutrienților esențiali zinc, FA-3 PUFA, vitamina D și magneziu.
Această lucrare a fost îndreptată spre o apreciere a beneficiilor de a avea suficiența de zinc, FA-3 PUFA, vitamina D și magneziu. Aceste patru componente sunt esențiale, deoarece sunt naturale pentru funcționarea normală a celulelor și a multor alte componente ale corpului uman. Sunt extrem de sigure atunci când sunt suplimentate într-un mod controlat. Controlul la vârstnici (de exemplu, 65 de ani și peste) poate fi menținut prin analize anuale ale nivelului lor seric. Acest lucru poate fi realizat cu sprijinul guvernului, precum și prin furnizarea de suplimente de către guvern, acolo unde este necesar. Costul acestui serviciu pentru cei peste 65 de ani ar fi mic în comparație cu economiile potențiale în spitalizare și costurile de îngrijire critică. Ca exemplu,o estimare germană a efectului suplimentării numai a vitaminei D asupra economiilor de cancer numai în Germania a arătat o reducere a costurilor de aproximativ 254 milioane EUR pe an, cu o prevenire de aproape 30.000 de decese cauzate de cancer pe an [351 ].
Zincul, FA-3 PUFA-urile, vitamina D și magneziul sunt pleiotrope întrucât permit și, de fapt, stimulează funcționarea granulocitelor, cum ar fi mastocitele, neutrofilele și eozinofilele, precum și monocitele / macrofagele, celulele dendritice, celulele T și celulele B în condiții normale și atunci când există invazii minore de agenți patogeni, cum ar fi infecții virale și bacteriene minore. În schimb, zincul, PUFA ω-3, vitamina D și magneziul acționează pentru a suprima hiperinflamarea și perturbările majore ale sistemului imunitar care apar atunci când există o invazie semnificativă de agenți patogeni virali sau bacterieni, cum ar fi SARS-CoV-2 sau netransmisibil. boli precum diabetul, bolile cardiovasculare sau bolile pulmonare cronice. În aceste situații, zincul, FA-3 PUFA-urile, vitamina D și magneziul au capacitatea de a suprima inflamația excesivă și dereglarea sistemului imunitar.Acești nutrienți sunt, prin urmare, esențiali în toate aspectele; atunci când sunt prezenți în cantități suficiente, sunt direcționați spre asigurarea unei sănătăți bune pentru oameni în orice moment și pentru toate vârstele. Acest lucru nu este în mod normal cazul medicamentelor non-naturale care sunt prescrise pentru tratamentul anumitor afecțiuni patologice.
Vaccinurile sunt rareori 100% în prevenirea transmiterii și prevenirea îmbolnăvirii de către oameni a bolii respective; există potențiale probleme cu mutațiile și diminuarea eficacității acestora. Este de remarcat faptul că vaccinurile își îndeplinesc doar funcția prin sistemul imunitar adaptiv, în timp ce zincul, FA-3 PUFA, vitamina D și magneziu afectează atât sistemul imunitar înnăscut, cât și cel adaptiv. Prin urmare, este de dorit suplimentarea celor patru nutrienți în tratamentul COVID-19, mai ales dacă această suplimentare este benefică în prevenirea sau tratarea bolilor netransmisibile sau reducerea efectelor adverse ale îmbătrânirii.Mergi la:
Finanțarea
Această cercetare nu a primit nicio subvenție specifică de la agențiile de finanțare din sectoarele public, comercial sau non-profit.Mergi la:
Declarație de interes concurent
Autorul declară că nu are interese financiare concurente cunoscute sau relații personale care ar fi putut părea să influențeze munca raportată în această lucrare.Mergi la:
Referințe
1. Story MJ Zinc, acids-3 acizi grași polinesaturați și vitamina D: o combinație esențială pentru prevenirea și tratamentul cancerelor. Biochimie. 2021; 181 : 100–1222. [ PubMed ] [ Google Scholar ]2. Raport de stare globală privind bolile netransmisibile ”. CARE; 2010. https://www.who.int/nmh/publications/ncd_report_full_en.pdf [ Google Scholar ]3. Pecora F., Persico F., Argentiero A., Neglia C., Esposito S. Rolul micronutrienților în sprijinul răspunsului imun împotriva infecțiilor virale. Nutrienți. 2020; 12 (10) [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]4. Szabó Z., Marosvölgyi T., É Szabó, Bai P., Figler M., Verzár Z. Efectul potențial benefic al suplimentării EPA și DHA gestionând furtuna de citokine în boala coronavirusului. Față. Fiziol. 2020; 11 : 752. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]5. Calder PC, Carr AC, Gombart AF, Eggersdorfer M. Starea nutrițională optimă pentru un sistem imunitar care funcționează bine este un factor important de protecție împotriva infecțiilor virale. Nutrienți. 2020; 12 (4): 1181. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]6. Iddir M., Brito A., Dingeo G., Fernandez Del Campo SS, Samouda H., La Frano MR Întărirea sistemului imunitar și reducerea inflamației și a stresului oxidativ prin dietă și nutriție: considerații în timpul crizei COVID-19. Nutrienți. 2020; 12 (6): 1562. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]7. Mammadova-Bach E., Braun A. Homeostazia zincului în bolile legate de trombocite. Int. J. Mol. Știință. 2019; 20 (21): 5258. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]8. Prasad AS Zincul în sănătatea umană: efectul zincului asupra celulelor imune. Mol. Med. 2008; 14 (5-6): 353-357. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]9. Bao B., Prasad AS, Beck FW, Fitzgerald JT, Snell D., Bao GW Zincul scade proteina C reactivă, peroxidarea lipidelor și citokinele inflamatorii la subiecții vârstnici: o implicație potențială a zincului ca agent ateroprotector. A.m. J. Clin. Nutr. 2010; 91 (6): 1634–1641. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]10. Prasad AS, Beck FW, Bao B., Fitzgerald JT, Snell DC, Steinberg JD Suplimentarea cu zinc scade incidența infecțiilor la vârstnici: efectul zincului asupra generării de citokine și stres oxidativ. A.m. J. Clin. Nutr. 2007; 85 (3): 837–844. [ PubMed ] [ Google Scholar ]11. Gao H., Dai W., Zhao L., Min J., Wang F. Rolul homeostaziei zincului și zincului în funcția macrofagelor. J Immunol Res. 2018 2018. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]12. Skalny AV, Rink L., Ajsuvakova OP, Aschner M., Gritsenko VA, Alekseenko SI Zinc și infecții ale tractului respirator: perspective pentru COVID-19 (Review) Int. J. Mol. Med. 2020; 46 (1): 17-26. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]13. Kloubert V., Rink L. Zincul ca micronutrienți și rolul său preventiv de deteriorare oxidativă în celule. Food Funct. 2015; 6 (10): 3195-3204. [ PubMed ] [ Google Scholar ]14. Prasad AS Descoperirea deficitului de zinc uman: impactul acestuia asupra sănătății și bolilor umane. Adv Nutr. 2013; 4 (2): 176-190. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]15. Shankar AH, Prasad AS Zincul și funcția imună: baza biologică a rezistenței modificate la infecție. A.m. J. Clin. Nutr. 1998; 68 (2 Supliment): 447S – 463S. [ PubMed ] [ Google Scholar ]16. Haase H., Rink L. Sistemul imunitar și impactul zincului în timpul îmbătrânirii. Imun. Îmbătrânire. 2009; 6 : 9. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]17. Primar-Ibarguren A., Busca-Arenzana C., Robles-Marhuenda Á O ipoteză pentru posibilul rol al zincului în căile imunologice legate de infecția COVID-19. Față. Immunol. 2020; 11 : 1736. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]18. Haase H., Rink L. Semnalele de zinc și funcția imună. Biofactori. 2014; 40 (1): 27-40. [ PubMed ] [ Google Scholar ]19. Gombart AF, Pierre A., Maggini S. O revizuire a micronutrienților și a sistemului imunitar care funcționează în armonie pentru a reduce riscul de infecție. Nutrienți. 2020; 12 (1): 236. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]20. Meydani SN, Barnett JB, Dallal GE, Fine BC, Jacques PF, Leka LS Serum zinc și pneumonie la vârstnici la azil. A.m. J. Clin. Nutr. 2007; 86 (4): 1167–1173. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]21. Barnett JB, Hamer DH, Meydani SN Starea scăzută a zincului: un nou factor de risc pentru pneumonia la vârstnici? Nutr. Rev. 2010; 68 (1): 30-37. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]22. Braun LA, Ou R., Kure C., Trang A., Rosenfeldt F. Prevalența deficitului de zinc la pacienții cu chirurgie cardiacă. Heart Lung Circ. 2018; 27 (6): 760-762. [ PubMed ] [ Google Scholar ]23. Derwand R., Scholz M. Suplimentarea cu zinc crește eficacitatea clinică a clorochinei / hidroxiclorochinei pentru a câștiga bătălia de astăzi împotriva COVID-19? Med. Ipoteze. 2020; 142 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]24. George MM, Subramanian Vignesh K., Landero Figueroa JA, Caruso JA, Deepe GS, Jr. J. Immunol. 2016; 197 (5): 1864–1876. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]25. Prasad AS, Bao B., Beck FW, Sarkar FH Citokine inflamatorii suprimate de zinc prin inducerea inhibării mediată de A20 a factorului nuclear-κB. Nutriție. 2011; 27 (7-8): 816-823. [ PubMed ] [ Google Scholar ]26. McGonagle D., Sharif K., O’Regan A., Bridgewood C. Rolul citokinelor incluzând interleukina-6 în pneumonia indusă de COVID-19 și boala asemănătoare sindromului de activare a macrofagelor. Autoimun. Rev. 2020; 19 (6) [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]27. Alexander J., Tinkov A., Strand TA, Alehagen U., Skalny A., Aaseth J. Intervenții nutriționale timpurii cu zinc, seleniu și vitamina D pentru creșterea rezistenței antivirale împotriva COVID-19 progresiv. Nutrienți. 2020; 12 (8): 2358. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]28. Arentz S., Yang G., Goldenberg J., Beardsley J., Myers SP, Mertz D. Zinc pentru prevenirea și tratamentul SARS-CoV-2 și a altor infecții respiratorii acute virale: o analiză rapidă. Adv Integr Med. 2020; 7 (4): 252–260. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]29. Zabetakis I., Lordan R., Norton C., Tsoupras A. COVID-19: legătura de inflamație și rolul nutriției în atenuarea potențială. Nutrienți. 2020; 12 (5): 1466. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]30. Stefanidou M., Maravelias C., Dona A., Spiliopoulou C. Zinc: un oligoelement multifuncțional. Arc. Toxicol. 2006; 80 (1): 1-9. [ PubMed ] [ Google Scholar ]31. te Velthuis AJ, van den Worm SH, Sims AC, Baric RS, Snijder EJ, van Hemert MJ Zn (2+) inhibă activitatea ARN polimerazei coronavirus și arterivirus in vitro, iar ionoforii de zinc blochează replicarea acestor virusuri în cultura celulară. PLoS Pathog. 2010; 6 (11) [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]32. Rajaiah R., Abhilasha KV, Shekar MA, Vogel SN, Vishwanath BS Evaluarea mecanismelor de acțiune a medicamentelor refolosite pentru tratamentul COVID-19. Celula. Immunol. 2020; 358 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]33. Doboszewska U., Wlaź P., Nowak G., Młyniec K. Țintirea metaloenzimelor zincului în boala coronavirusului 2019. Br. J. Pharmacol. 2020; 177 (21): 4887–4898. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]34. Dabbagh-Bazarbachi H., Clergeaud G., Quesada IM, Ortiz M., O’Sullivan CK, Fernández-Larrea JB Activitatea ionoforă de zinc a quercetinei și epigalocatechin-galatului: de la celulele Hepa 1-6 la un model de lipozomi. J. Agric. Food Chem. 2014; 62 (32): 8085–8093. [ PubMed ] [ Google Scholar ]35. Brooks HA, Gardner D., Poyser JP, King TJ Structura și stereochimia absolută a zincoforinei (antibioticul M144255): un ionofor al acidului carboxilic monobazic având o specificitate remarcabilă pentru cationii divalenți. J. Antibiot. (Tokyo) 1984; 37 (11): 1501-1504. [ PubMed ] [ Google Scholar ]36. Rizzo E. Ivermectina, proprietăți antivirale și COVID-19: un posibil nou mecanism de acțiune. Arh. Naunyn-Schmiedeberg. Farmacol. 2020; 393 (7): 1153-1156. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]37. ClinicalTrials.gov. https://clinicaltrials.gov/ct2/home38. Pal A., Squitti R., Picozza M., Pawar A., Rongioletti M., Dutta AK Zinc și COVID-19: baza studiilor clinice actuale. Biol Trace Elem Res Înainte de tipărire. 2021 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]39. Kumar A., Kubota Y., Chernov M., Kasuya H. Rolul potențial al suplimentării cu zinc în profilaxia și tratamentul COVID-19. Med. Ipoteze. 2020; 144 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]40. Wessels I., Rolles B., Rink L. Impactul potențial al suplimentării cu zinc asupra patogeniei COVID-19. Față. Immunol. 2020; 11 : 1712. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]41. Roscioli E., Jersmann HP, Lester S., Badiei A., Fon A., Zalewski P. Deficitul de zinc ca codeterminant pentru disfuncția barierei epiteliale a căilor respiratorii într-un model ex vivo de BPOC. Int. J. Chronic Obstr. Pulm. Dis. 2017; 12 : 3503–3510. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]42. Wessels I., Pupke JT, von Trotha KT, Gombert A., Himmelsbach A., Fischer HJ Suplimentarea cu zinc ameliorează leziunile pulmonare prin reducerea recrutării și activității neutrofilelor. Torace. 2020; 75 (3): 253–261. [ PubMed ] [ Google Scholar ]43. Finzi E. Tratamentul SARS-CoV-2 cu doze mari de săruri de zinc pe cale orală: un raport pe patru pacienți. Int. J. Infectează. Dis. 2020; 99 : 307–309. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]44. Carlucci PM, Ahuja T., Petrilli C., Rajagopalan H., Jones S., Rahimian J. Sulfatul de zinc în combinație cu un ionofor de zinc poate îmbunătăți rezultatele la pacienții spitalizați cu COVID-19. J. Med. Microbiol. 2020; 69 (10): 1228–1234. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]45. Jothimani D., Kailasam E., Danielraj S., Nallathambi B., Ramachandran H., Sekar P. COVID-19: rezultate slabe la pacienții cu deficit de zinc. Int. J. Infectează. Dis. 2020; 100 : 343–349. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]46. Razzaque MS COVID-19 pandemie: menținerea unui echilibru optim de zinc poate spori rezistența gazdei? Tohoku J. Exp. Med. 2020; 251 (3): 175–181. [ PubMed ] [ Google Scholar ]47. Simopoulos AP Importanța raportului dintre acizii grași esențiali omega-6 / omega-3. Biomed. Farmacoter. 2002; 56 (8): 365–379. [ PubMed ] [ Google Scholar ]48. Simopoulos AP Importanța raportului de acizi grași omega-6 / omega-3 în bolile cardiovasculare și alte boli cronice. Exp. Biol. Med. 2008; 233 (6): 674-688. [ PubMed ] [ Google Scholar ]49. Blondeau N., Lipsky RH, Bourourou M., Duncan MW, Gorelick PB, Marini AM Acid alfa-linolenic: un acid gras omega-3 cu proprietăți neuroprotectoare, gata de utilizare în clinica AVC? BioMed Res. Int. 2015 2015. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]50. Das ONU Poate lipidele bioactive să inactiveze coronavirusul (COVID-19)? Arc. Med. Rez. 2020; 51 (3): 282–286. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]51. Weill P., Plissonneau C., Legrand P., Rioux V., Thibault R. Poate suplimentarea dietetică cu acizi grași omega-3 poate reduce complicațiile severe la pacienții cu Covid-19? Biochimie. 2020; 179 : 275–280. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]52. Schiessel DL, Yamazaki RK, Kryczyk M., Coelho I., Yamaguchi AA, Suplimentarea cu acizi grași α-linolenici Pequito DC scade creșterea tumorii și parametrii cașexiei la șobolanii cu tumori Walker 256. Nutr. Canc. 2015; 67 (5): 839-846. [ PubMed ] [ Google Scholar ]53. Gutiérrez S., Svahn SL, Johansson ME Efectele acizilor grași omega-3 asupra celulelor imune. Int. J. Mol. Știință. 2019; 20 (20): 5028. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]54. Serhan CN, Chiang N., Van Dyke TE Rezolvarea inflamației: mediatori duali lipidici antiinflamatori și pro-rezoluție. Nat. Pr. Immunol. 2008; 8 (5): 349-361. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]55. Rius B., López-Vicario C., González-Périz A., Morán-Salvador E., García-Alonso V., Clária J. Rezoluția inflamației în boala hepatică indusă de obezitate. Față. Immunol. 2012; 3 : 257. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]56. Lu Y., Liu DX, Tam JP Plutele lipidice sunt implicate în intrarea SARS-CoV în celulele Vero E6. Biochimie. Biofizi. Rez. Comun. 2008; 369 (2): 344-349. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]57. Li GM, Li YG, Yamate M., Li SM, Ikuta K. Plutele lipidice joacă un rol important în stadiul incipient al ciclului de viață al sindromului respirator acut sever-coronavirus. Microb. Infecta. 2007; 9 (1): 96–102. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]58. Goc A., Niedzwiecki A., Rath M. Research Square Înainte de tipărire; 2021. Acizii grași polinesaturați ω-3 inhibă legarea și intrarea celulară a legăturii SARS-CoV-2 controlate ACE2. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]59. Fritsche K. Acizii grași ca modulatori ai răspunsului imun. Annu. Pr. Nutr. 2006; 26 : 45–73. [ PubMed ] [ Google Scholar ]60. Vedin I., Cederholm T., Freund Levi Y., Basun H., Garlind A. Efectele suplimentării cu acid gras n-3 bogate în acid docosahexaenoic asupra eliberării de citokine din leucocitele mononucleare din sânge: studiul OmegAD. A.m. J. Clin. Nutr. 2008; 87 (6): 1616–1622. [ PubMed ] [ Google Scholar ]61. Kiecolt-Glaser JK, Belury MA, Andridge R., Malarkey WB, Hwang BS, Glaser R. Suplimentarea cu omega-3 scade inflamația la adulții sănătoși de vârstă mijlocie și adulți mai în vârstă: un studiu controlat randomizat. Brain Behav. Imun. 2012; 26 (6): 988-995. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]62. Chiang KC, Chen TC Vitamina D pentru prevenirea și tratamentul cancerului pancreatic. Lumea J. Gastroenterol. 2009; 15 (27): 3349-3354. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]63. Barragan M., Good M., Kolls JK Regulamentul funcției celulelor dendritice de către vitamina D. Nutrienți. 2015; 7 (9): 8127–8151. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]64. Sassi F., Tamone C., D’Amelio P. Vitamina D: nutrient, hormon și imunomodulator. Nutrienți. 2018; 10 (11): 1656. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]65. Xu Y., DJ Baylink, Chen CS, Reeves ME, Xiao J., Lacy C. Importanța metabolismului vitaminei D ca potențial tratament profilactic, imunoreglator și neuroprotector pentru COVID-19. J. Transl. Med. 2020; 18 (1): 322. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]66. Ohadian Moghadam S. O revizuire a opțiunilor terapeutice potențiale disponibile în prezent pentru COVID-19. Int. J. Gen. Med. 2020; 13 : 443–467. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]67. Munshi R., Hussein MH, Toraih EA, Elshazli RM, Jardak C., Sultana N. Insuficiența vitaminei D ca potențial vinovat la pacienții critici cu COVID-19. J Med Virol Înainte de tipărire. 2020 [ Google Scholar ]68. Chaabouni M., Feki W., Chaabouni K., Kammoun S. Suplimentarea cu vitamina D pentru a preveni COVID-19 la pacienții cu BPOC: o perspectivă de cercetare. Adv Respir Med. 2020; 88 (4): 364-365. [ PubMed ] [ Google Scholar ]69. Grant WB, Lahore H., McDonnell SL, Baggerly CA, French CB, Aliano JL Dovezi că suplimentarea cu vitamina D ar putea reduce riscul de gripă și infecții și decese COVID-19. Nutrienți. 2020; 12 (4): 988. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]70. Rhodes JM, Subramanian S., Laird E., Kenny RA Editorial: mortalitatea scăzută a populației din COVID-19 în țările situate la sud de latitudine 35 grade nord susține vitamina D ca factor determinant al severității. Aliment. Farmacol. Ther. 2020; 51 (12): 1434–1437. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]71. Mandal AKJ, Baktash V., Hosack T., statutul Missouris CG Vitamina D și COVID-19 la adulții în vârstă. Clinica de îmbătrânire. Exp. Rez. 2020; 32 (11): 2425–2426. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]72. Dixon KM, Tongkao-On W., Sequeira VB, Carter SE, Song EJ, Rybchyn MS, Gordon-Thomson C., Mason RS Vitamina D și moartea prin soare. Int. J. Mol. Știință. 2013; 14 (1): 1964–1977. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]73. Garland CF, Garland FC, Gorham ED Rolul vitaminei D în prevenirea cancerului. A.m. J. Publ. Sănătate. 2006; 96 (2): 252–261. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]74. Macdonald HM Contribuții ale soarelui și ale dietei la starea de vitamina D. Calcif. Țesut Int. 2013; 92 (2): 163–176. [ PubMed ] [ Google Scholar ]75. Dobnig H. O revizuire a consecințelor pandemiei de deficit de vitamina D asupra sănătății. J. Neurol. Știință. 2011; 311 (1-2): 15-18. [ PubMed ] [ Google Scholar ]76. Hoel DG, Berwick M., de Gruijl FR, Holick MF Riscurile și beneficiile expunerii la soare 2016. Dermatoendocrinol. 2016; 8 (1) [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]77. van der Rhee H., de Vries E., Coomans C., van de Velde P., Coebergh JW Pentru bine sau pentru rău? O revizuire a efectelor pozitive și negative ale expunerii la soare. Canc. Res Front. 2016; 2 (2): 156–183. [ Google Scholar ]78. Green RJ, Samy G., Miqdady MS, El-Hodhod M., Akinyinka OO, Saleh G. Deficiența și insuficiența vitaminei D în Africa și Orientul Mijlociu, în ciuda zilelor însorite pe tot parcursul anului. S. Afr. Med. J. 2015; 105 (7): 603-605. [ PubMed ] [ Google Scholar ]79. Li H., Zhong X., Li W., Wang Q. Efectele 1,25-dihidroxivitaminei D3 asupra periodontitei experimentale și a căii inflammasome AhR / NF-κB / NLRP3 într-un model de șoarece. J. Appl. Știință orală. 2019; 27 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]80. Bilezikian JP, Bikle D., Hewison M., Lazaretti-Castro M., Formenti AM, Gupta A. Mecanisme în endocrinologie: vitamina D și COVID-19. Euro. J. Endocrinol. 2020; 183 (5): R133 – R147. [ PubMed ] [ Google Scholar ]81. Simonson W. Vitamina D și coronavirus. Geriatr. Nursuri. 2020; 41 (4): 496–497. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]82. Al-Ani M., Elemam NM, Hundt JE, Maghazachi AA Medicamentele pentru scleroza multiplă activează celulele kKiller naturale: protejează împotriva infecției COVID-19? Infecta. Rezistă la droguri. 2020; 13 : 3243–3254. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]83. Adams KK, Baker WL, Sobieraj DM Myth busters: suplimente alimentare și COVID-19. Ann. Farmacoter. 2020; 54 (8): 820-826. [ PubMed ] [ Google Scholar ]84. Ali N. Rolul vitaminei D în prevenirea infecției, progresiei și severității COVID-19. J Infectați sănătatea publică. 2020; 13 (10): 1373–1380. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]85. Kara M., Ekiz T., Ricci V., Kara Ö., Chang KV, Özçakar L. Strabismus științific sau două pandemii conexe: boala coronavirusului și deficitul de vitamina D. Fr. J. Nutr. 2020; 124 (7): 736-741. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]86. Allegra A., Tonacci A., Pioggia G., Musolino C., Gangemi S. Deficitul de vitamină ca factor de risc pentru infecția cu SARS-CoV-2: corelație cu susceptibilitatea și prognosticul. Euro. Pr. Med. Farmacol. Știință. 2020; 24 (18): 9721–9738. [ PubMed ] [ Google Scholar ]87. Ilie PC, Stefanescu S., Smith L. Rolul vitaminei D în prevenirea bolii coronavirus 2019 infecție și mortalitate. Clinica de îmbătrânire. Exp. Rez. 2020; 32 (7): 1195–1198. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]88. Annweiler C., Cao Z., Sabatier JM Punct de vedere: pacienții cu COVID-19 ar trebui suplimentați cu vitamina D? Maruritas. 2020; 140 : 24-26. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]89. Baktash V., Hosack T., Patel N., Shah S., Kandiah P., Van Den Abbeele K. Starea și rezultatele vitaminei D pentru pacienții în vârstă spitalizați cu COVID-19. Postgrad Med J Înaintea tipăririi. 2021 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]90. Carpagnano GE, Di Lecce V., Quaranta VN, Zito A., Buonamico E., Capozza E. Deficiența vitaminei D ca predictor al prognosticului slab la pacienții cu insuficiență respiratorie acută datorată COVID-19. J. Endocrinol. Investi. 2020; 9 : 1–7. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]91. Hadizadeh F. Suplimentarea cu vitamina D în pandemia COVID-19? Nutr. Rev. 2021; 79 (2): 200–208. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]92. Ratele de pozitivitate Kaufman HW, Niles JK, Kroll MH, Bi C., Holick MF SARS-CoV-2 asociate cu nivelurile circulante de 25-hidroxivitamină D. Plus unu. 2020; 15 (9) [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]93. Maghbooli Z., Sahraian MA, Ebrahimi M., Pazoki M., Kafan S., Tabriz HM Vitamina D, o cantitate serică de 25-hidroxivitamină D cu cel puțin 30 ng / ml a redus riscul de rezultate clinice adverse la pacienții cu COVID- 19 infecție. Plus unu. 2020; 15 (9) [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]94. Merzon E., Tworowski D., Gorohovski A., Vinker S., Golan Cohen A., Green I. Nivelul scăzut al vitaminei D din plasma 25 (OH) este asociat cu un risc crescut de infecție COVID-19: o populație israeliană- studiu bazat. FEBS J. 2020; 287 (17): 3693-3702. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]95. Moozhipurath RK, Kraft L., Skiera B. Dovezi ale rolului protector al radiației ultraviolete-B (UVB) în reducerea deceselor prin COVID-19. Știință. Rep. 2020; 10 (1) [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]96. Weir EK, Thenappan T., Bhargava M., Chen Y. Deficitul de vitamina D crește severitatea COVID-19? Clin. Med. 2020; 20 (4): e107 – e108. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]97. Zemb P., Bergman P., Camargo CA, Jr., Cavalier E., Cormier C., Courbebaisse M. Deficitul de vitamina D și pandemia COVID-19. J Glob Antimicrob Resist. 2020; 22 : 133–134. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]98. Entrenas Castillo M., Entrenas Costa LM, Vaquero Barrios JM, Alcalá Díaz JF, López Miranda J., Bouillon R. Efectul tratamentului cu calcifediol și cea mai bună terapie disponibilă versus cea mai bună terapie disponibilă privind admiterea în unități de terapie intensivă și mortalitatea în rândul pacienților spitalizați pentru COVID-19: un studiu clinic randomizat pilot. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2020; 203 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]99. Tarazona-Santabalbina FJ, Cuadra L., Cancio JM, Carbonell FR, Garrote JMP, Casas-Herrero Á., Martínez-Velilla N., Serra-Rexach JA, Formiga F. Rev Esp Geriatr Gerontol Înainte de tipărire; 2021. Suplimentarea cu vitamina D pentru prevenirea și tratamentul COVID-19: o declarație de poziție a Societății spaniole de geriatrie și gerontologie. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]100. Lau FH, Majumder R., Torabi R., Saeg F., Hoffman R., Cirillo JD MedRxiv preprint Ahead of print; 2021. Insuficiența de vitamina D este prevalentă în COVID-19 sever. [ Google Scholar ]101. de Haan K., Groeneveld AB, de Geus HR, Egal M., Struijs A. Deficitul de vitamina D ca factor de risc pentru infecție, sepsis și mortalitate la bolnavii critici: revizuire sistematică și meta-analiză. Crit. Îngrijire. 2014; 18 (6): 660. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]102. Claro da Silva T., Hiller C., Gai Z., Kullak-Ublick GA Vitamina D3 transactivează transportorul de zinc și mangan SLC30A10 prin receptorul pentru vitamina D. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2016; 163 : 77–87. [ PubMed ] [ Google Scholar ]103. McDonnell SL, Baggerly CA, French CB, Baggerly LL, Garland CF, Gorham ED Risc de cancer mamar semnificativ mai mic cu concentrații serice de 25-hidroxivitamină D ≥60 vs <20 ng / ml (150 vs 50 nmol / L): analiză combinată a două studii randomizate și a unei cohorte prospective. Plus unu. 2018; 13 (6) [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]104. McCullough ML, Zoltick ES, Weinstein SJ, Fedirko V., Wang M., Cook NR Circulating vitamina D and cancer colorectal risk: a international pooling project of 17 cohorts. J. Natl. Cancer Inst. 2019; 111 (2): 158–169. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]105. Chandler PD, Chen WY, Ajala ON, Hazra A., Cook N., Bubes V. Efectul suplimentelor de vitamina D3 asupra dezvoltării cancerului avansat: o analiză secundară a studiului clinic randomizat VITAL. JAMA Netw Open. 2020; 3 (11) [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]106. Moukayed M., Grant WB Rolurile UVB și ale vitaminei D în reducerea riscului de incidență și mortalitate prin cancer: o revizuire a epidemiologiei, a studiilor clinice și a mecanismelor. Pr. Endocr. Metab. Tulburare. 2017; 18 (2): 167–182. [ PubMed ] [ Google Scholar ]107. Ma Y., Johnson CS, Trump DL Înțelegeri mecaniciste ale efectelor anticanceroase ale vitaminei D. Vitam. Horm. 2016; 100 : 395–431. [ PubMed ] [ Google Scholar ]108. Abu El Maaty MA, Wölfl S. Efecte de 1,25 (OH) ₂D₃ asupra celulelor canceroase și a potențialelor aplicații în combinație cu agenți anti-cancer stabiliți și putativi. Nutrienți. 2017; 9 (1): 87. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]109. D’Avolio A., Avataneo V., Manca A., Cusato J., De Nicolò A., Lucchini R. Concentrațiile de 25-hidroxivitamină D sunt mai mici la pacienții cu PCR pozitivă pentru SARS-CoV-2. Nutrienți. 2020; 12 (5): 1359. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]110. Charoenngam N., Efectele imunologice ale Holick MF ale vitaminei D asupra sănătății și bolilor umane. Nutrienți. 2020; 12 (7) [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]111. Kumar R., Rathi H., Haq A., Wimalawansa SJ, Sharma A. Roluri putative ale vitaminei D în modularea răspunsului imun și a imunopatologiei asociate cu COVID-19. Virus Res. 2021; 292 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]112. Dominguez LJ, Veronese N., Guerrero-Romero F., Barbagallo M. Magneziu în bolile infecțioase la persoanele în vârstă. Nutrienți. 2021; 13 (1): 180. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]113. Iotti S., Wolf F., Mazur A., Maier JA Pandemia COVID-19: există un rol pentru magneziu? Ipoteze și perspective. Magnes. Rez. 2020; 33 (2): 21-27. [ PubMed ] [ Google Scholar ]114. Micke O., Vormann J., Kisters K. Magnesium și COVID-19 – câteva comentarii suplimentare – un comentariu la Wallace TC. Combaterea COVID-19 și construirea rezistenței imune: un rol potențial pentru nutriția cu magneziu? J Am Coll Nutr Înainte de tipărire. 2021 [ PubMed ] [ Google Scholar ]115. Alamdari NM, Afaghi S., Rahimi FS, Tarki FE, Tavana S., Zali A. Factori de risc de mortalitate în rândul pacienților spitalizați COVID-19 într-un centru de referință major din Iran. Tohoku J. Exp. Med. 2020; 252 (1): 73-84. [ PubMed ] [ Google Scholar ]116. Quilliot D., Bonsack O., Jaussaud R., Mazur A. Dismagnezemie la pacienții din cohorta Covid-19: prevalență și factori asociați. Magnes. Rez. 2020; 33 (4): 114–122. [ PubMed ] [ Google Scholar ]117. Zeng HL, Yang Q., Yuan P., Wang X., Cheng L. Asociații de metale / metaloizi esențiali și toxici în sângele integral, atât cu severitatea bolii, cât și cu mortalitatea la pacienții cu COVID-19. Faseb. J. 2021; 35 (3) [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]118. Costello RB, Nielsen F. Interpretarea stării magneziului pentru îmbunătățirea îngrijirii clinice: indicatori cheie. Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Îngrijire. 2017; 20 (6): 504-511. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]119. Nielsen FH Deficitul de magneziu și inflamația crescută: perspective actuale. J. Inflamm. Rez. 2018; 11 : 25–34. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]120. Tang CF, Ding H., Jiao RQ, Wu XX, Kong LD Posibilitatea suplimentării cu magneziu pentru tratament de susținere la pacienții cu COVID-19. Euro. J. Pharmacol. 2020; 886 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]121. Wallace TC Combaterea COVID-19 și construirea rezistenței imune: un rol potențial pentru nutriția cu magneziu? J. Am. Col. Nutr. 2020; 39 (8): 685-693. [ PubMed ] [ Google Scholar ]122. DiNicolantonio JJ, O’Keefe JH Deficitul de magneziu și vitamina D ca cauză potențială a disfuncției imune, a furtunii de citokine și a coagulării intravasculare diseminate la pacienții cu covid-19. Mo. Med. 2021; 118 (1): 68–73. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]123. Dai Q., Zhu X., Manson JE, Song Y., Li X., Franke AA Starea magneziului și suplimentarea influențează starea și metabolismul vitaminei D: rezultatele unui studiu randomizat. A.m. J. Clin. Nutr. 2018; 108 (6): 1249–1258. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]124. de Baaij JH, Hoenderop JG, Bindels RJ Magneziu la om: implicații pentru sănătate și boală. Fiziol. Rev. 2015; 95 (1): 1-46. [ PubMed ] [ Google Scholar ]125. Maier JA, Castiglioni S., Locatelli L., Zocchi M., Mazur A. Magneziu și inflamație: avansuri și perspective. Semin Cell Dev Biol Înainte de tipărire. 2020 [ Google Scholar ]126. Chacko SA, Song Y., Nathan L., Tinker L., de Boer IH, Tylavsky F. Relațiile aportului de magneziu din dietă la biomarkerii inflamației și disfuncției endoteliale într-o cohortă diversă din punct de vedere etnic de femei aflate în postmenopauză. Îngrijirea diabetului. 2010; 33 (2): 304–310. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]127. Qu X., Jin F., Hao Y., Li H., Tang T., Wang H. Magneziu și riscul de evenimente cardiovasculare: o meta-analiză a studiilor prospective de cohortă. Plus unu. 2013; 8 (3) [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]128. Zipeto D., Palmeira JDF, Argañaraz GA, Argañaraz ER ACE2 / ADAM17 / TMPRSS2 interacțiunea poate fi principalul factor de risc pentru COVID-19. Față. Immunol. 2020; 11 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]129. Wrapp D., Wang N., Corbett KS, Goldsmith JA, Hsieh CL, Abiona O. Structura Cryo-EM a vârfului 2019-nCoV în conformația de prefuzie. Ştiinţă. 2020; 367 (6483): 1260–1263. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]130. Martín Giménez VM, Inserra F., Tajer CD, Mariani J., Ferder L., Reiter RJ Lungs ca țintă a infecției COVID-19: mecanisme moleculare comune de protecție ale vitaminei D și ale melatoninei ca un nou tratament sinergic potențial. Life Science. 2020; 254 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]131. Zhang H., Penninger JM, Li Y., Zhong N., Slutsky AS Angiotensin-converting enzima 2 (ACE2) ca receptor SARS-CoV-2: mecanisme moleculare și țintă terapeutică potențială. Terapie intensivă Med. 2020; 46 (4): 586–590. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]132. Hathaway D., Pandav K., Patel M., Riva-Moscoso A., Singh BM, Patel A. Acizi grași Omega 3 și COVID-19: o revizuire cuprinzătoare. Infectează Chemother. 2020; 52 (4): 478-495. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]133. Aygun H. Vitamina D poate preveni afectarea multiplă a organelor cauzată de infecția COVID-19. Arh. Naunyn-Schmiedeberg. Farmacol. 2020; 393 (7): 1157–1160. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]134. Kumar D., Gupta P., Banerjee D. Scrisoare: vitamina D are un rol potențial împotriva COVID-19? Aliment. Farmacol. Ther. 2020; 52 (2): 409–411. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]135. Xu J., Yang J., Chen J., Luo Q., Zhang Q., Zhang H. Vitamina D ameliorează leziunile pulmonare acute induse de lipopolizaharide prin reglarea sistemului renină-angiotensină. Mol. Med. Rep. 2017; 16 (5): 7432-7438. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]136. Xiao D., Li X., Su X., Mu D., Qu Y. Ar putea leziunea pulmonară indusă de SARS-CoV-2 să fie atenuată de vitamina D? Int. J. Infectează. Dis. 2020; 102 : 196–202. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]137. Zhou P., Yang XL, Wang XG, Hu B., Zhang L., Zhang W. Un focar de pneumonie asociat cu un nou coronavirus de origine probabilă a liliecilor. Natură. 2020; 579 (7798): 270-273. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]138. Biggs L., Yu C., Fedoric B., Lopez AF, Galli SJ, Grimbaldeston MA Dovezi că vitamina D (3) promovează reducerea dependentă de mastocite a patologiei cronice a pielii indusă de UVB la șoareci. J. Exp. Med. 2010; 207 (3): 455–463. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]139. Skrajnowska D., Bobrowska-Korczak B. Rolul zincului în sistemul imunitar și mecanismele de apărare anti-cancer. Nutrienți. 2019; 11 (10): 2273. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]140. Mohan M., Cherian JJ, Sharma A. Explorarea legăturilor dintre deficitul de vitamina D și COVID-19. PLoS Pathog. 2020; 16 (9) [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]141. Stone KD, Prussin C., Metcalfe DD IgE, mastocite, bazofile și eozinofile. J. Alergie Clin. Immunol. 2010; 125 (2 Suppl 2): S73 – S80. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]142. Kempuraj D., Selvakumar GP, Ahmed ME, Raikwar SP, Thangavel R., Khan A. COVID-19, mastocite, furtuna de citokine, stres psihologic și neuroinflamare. Neurolog. 2020; 26 (5-6): 402-414. [ PubMed ] [ Google Scholar ]143. Graham AC, Temple RM, Obar JJ Mast cells and virus gripal A: asociere cu răspunsuri alergice și nu numai. Față. Immunol. 2015; 6 : 238. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]144. Wang X., Kulka M. n-3 Acizi grași polinesaturați și activarea mastocitelor. J. Leukoc. Biol. 2015; 97 (5): 859-871. [ PubMed ] [ Google Scholar ]145. Mukai K., Tsai M., Saito H., Galli SJ Mastocitele ca surse de citokine, chemokine și factori de creștere. Immunol. Rev. 2018; 282 (1): 121-150. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]146. Kawakami T., Ando T., Kimura M., Wilson BS, Kawakami Y. Mastocite în dermatita atopică. Curr. Opin. Immunol. 2009; 21 (6): 666-678. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]147. Baeke F., Takiishi T., Korf H., Gysemans C., Mathieu C. Vitamina D: modulator al sistemului imunitar. Curr. Opin. Farmacol. 2010; 10 (4): 482–496. [ PubMed ] [ Google Scholar ]148. Meftahi GH, Jangravi Z., Sahraei H., Bahari Z. Posibilul mecanism de fiziopatologie a furtunii de citokine la adulții vârstnici cu infecție COVID-19: contribuția „îmbătrânirii inflamabile. Inflamm. Res. 2020; 69 (9) : 825-839. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]149. Jafarzadeh A., Chauhan P., Saha B., Jafarzadeh S., Nemati M. Contribuția monocitelor și macrofagelor la inflamația țesutului local și la furtuna de citokine în COVID-19: lecții din SARS și MERS și potențiale intervenții terapeutice. Life Science. 2020; 257 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]150. Harihar1an A., Hakeem AR, Radhakrishnan S., Reddy MS, Rela M. Rolul și potențialul terapeutic al căii NF-kappa-B la pacienții cu COVID-19 severe. Inflammofarmacologie. 2020; 7 : 1-10. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]151. Wensveen FM, Valentić S., Šestan M., Turk Wensveen T., Polić B. „Big Bang” în grăsimea obeză: evenimente care declanșează inflamația țesutului adipos indusă de obezitate. Euro. J. Immunol. 2015; 45 (9): 2446–2456. [ PubMed ] [ Google Scholar ]152. Blanchard C., Rothenberg ME Biologia eozinofilului. Adv. Immunol. 2009; 101 : 81–121. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]153. Hogan SP, Rosenberg HF, Moqbel R., Phipps S., Foster PS, Lacy P., Kay AB, Rothenberg ME Eozinofile: proprietăți biologice și rol în sănătate și boală. Clin. Exp. Alergie. 2008; 38 (5): 709-750. [ PubMed ] [ Google Scholar ]154. Davoine F., Lacy P. Citokine eozinofile, chemokine și factori de creștere: roluri emergente în imunitate. Față. Immunol. 2014; 5 : 570. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]155. Pacha O., Sallman MA, Evans SE COVID-19: un caz pentru inhibarea IL-17? Nat. Pr. Immunol. 2020; 20 (6): 345-346. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]156. Aggarwal N., Korenbaum E., Mahadeva R., Immenschuh S., Grau V., Dinarello CA acidul α-linoleic îmbunătățește capacitatea α-1 antitripsinei de a inhiba IL-1β indusă de lipopolizaharide în neutrofilele din sânge uman. Mol. Med. 2016; 22 : 680-693. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]157. Mantovani A., Cassatella MA, Costantini C., Jaillon S. Neutrofile în activarea și reglarea imunității înnăscute și adaptative. Nat. Pr. Immunol. 2011; 11 (8): 519-531. [ PubMed ] [ Google Scholar ]158. Tecchio C., Micheletti A., Cassatella MA Citokine derivate din neutrofile: fapte dincolo de expresie. Față. Immunol. 2014; 5 : 508. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]159. Lau YL, Peiris JS, Legea HK Rolul celulelor dendritice în infecția cu coronavirus SARS. Hong Kong Med. J. 2012; 18 (Supliment 3): 28-30. [ PubMed ] [ Google Scholar ]160. Shibabaw T. Citokină inflamatorie: IL-17A Calea de semnalizare la pacienții prezenți cu COVID-19 și strategia curentă de tratament. J. Inflamm. Rez. 2020; 13 : 673–680. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]161. Marone G., Columbo M., de Paulis A., Cirillo R., Giugliano R., Condorelli M. Concentrațiile fiziologice de zinc inhibă eliberarea de histamină din bazofilele umane și mastocitele pulmonare. Acțiuni ale agenților. 1986; 18 (1-2): 103-106. [ PubMed ] [ Google Scholar ]162. Feltis BN, Elbaz A., Wright PF, Mackay GA, Turney TW, Lopata AL Caracterizarea acțiunii inhibitoare a nanoparticulelor de oxid de zinc asupra activării mastocitare de tip alergic. Mol. Immunol. 2015; 66 (2): 139-146. [ PubMed ] [ Google Scholar ]163. Gueck T., Seidel A., Fuhrmann H. Efectele acizilor grași esențiali asupra mediatorilor mastocitelor în cultură. Prostaglandine Leukot. Esențial. Acizi grași. 2003; 68 (5): 317-322. [ PubMed ] [ Google Scholar ]164. Park BK, Park S., Park JB, Park MC, Min TS, Jin M. Acizii grași omega-3 suprimă expresiile genei citokinelor asociate Th2 și factorii de transcripție GATA în mastocite. J. Nutr. Biochimie. 2013; 24 (5): 868-876. [ PubMed ] [ Google Scholar ]165. Yip KH, Kolesnikoff N., Yu C., Hauschild N., Taing H., Biggs L. Mech, anisme ale represiunii metabolitului vitaminei D₃ a activării mastocitelor dependente de IgE. J. Alergie Clin. Immunol. 2014; 133 (5): 1356–1364. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]166. Liu ZQ, Li XX, Qiu SQ, Yu Y., Li MG, Yang LT Vitamina D contribuie la stabilizarea mastocitelor. Alergie. 2017; 72 (8): 1184–1192. [ PubMed ] [ Google Scholar ]167. Zhao JW, Ping JD, Wang YF, Liu XN, Li N., Hu ZL Vitamina D suprimă producția de factor de creștere endotelial vascular în mastocit prin inhibarea căii PI3K / Akt / p38 MAPK / HIF-1α în urticaria spontană cronică . Clin. Immunol. 2020; 215 [ PubMed ] [ Google Scholar ]168. Takemoto S., Yamamoto A., Tomonaga S., Funaba M., Matsui T. Deficitul de magneziu induce apariția mastocitelor în ficatul șobolanilor. J. Nutr. Știință. Vitaminol. 2013; 59 (6): 560-563. [ PubMed ] [ Google Scholar ]169. Ohbori K., Fujiwara M., Ohishi A., Nishida K., Uozumi Y., Nagasawa K. Administrarea profilactică orală de ameliorat de magneziu ameliorează colita indusă de sodiu dextran sulfat la șoareci printr-o scădere a acumulării colonului de exprimare a receptorilor P2X7 mastocitele. Biol. Pharm. Taur. 2017; 40 (7): 1071-1077. [ PubMed ] [ Google Scholar ]170. Haase H., Rink L. Transducția semnalului în monocite: rolul ionilor de zinc. Biometale. 2007; 20 (3-4): 579-585. [ PubMed ] [ Google Scholar ]171. Lu H., Xin Y., Tang Y., Shao G. Zincul a suprimat inflamația căilor respiratorii la șobolanii astmatici: efectele zincului asupra generării de eotaxină, MCP-1, IL-8, IL-4 și IFN-γ Biol. Trace Elem. Rez. 2012; 150 (1-3): 314-321. [ PubMed ] [ Google Scholar ]172. Cho E., Park Y. Asocierea între compoziția serică a acizilor grași și markerii imuni înnăscuti la adulții sănătoși. Nutr Res Pract. 2016; 10 (2): 182–187. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]173. Snodgrass RG, Huang S., Namgaladze D., Jandali O., Shao T., Sama S. Acidul docosahexaenoic și acidul palmitic modulează reciproc activarea monocitelor parțial prin stresul reticulului endoplasmatic. J. Nutr. Biochimie. 2016; 32 : 39–45. [ PubMed ] [ Google Scholar ]174. Sugimoto J., Romani AM, Valentin-Torres AM, Luciano AA, Ramirez Kitchen CM, Funderburg N. Magneziul scade producția inflamatorie de citokine: un nou mecanism imunomodulator înnăscut. J. Immunol. 2012; 188 (12): 6338–6346. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]175. Sun L., Li X., Xu M., Yang F., Wang W., Niu X. Imunomodularea in vitro a magneziului pe celula monocitară către macrofage antiinflamatorii. Regen Biomater. 2020; 7 (4): 391-401. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]176. Aude-Garcia C., Dalzon B., Ravanat JL, Collin-Faure V., Diemer H., Strub JM O analiză combinată proteomică și direcționată dezvăluie noi mecanisme toxice pentru nanoparticulele de oxid de zinc din macrofage. J Proteomica. 2016; 134 : 174–185. [ PubMed ] [ Google Scholar ]177. Zhao G., Etherton TD, Martin KR, Vanden Heuvel JP, Gillies PJ, West SG Efecte antiinflamatorii ale acizilor grași polinesaturați în celulele THP-1. Biochimie. Biofizi. Rez. Comun. 2005; 336 (3): 909–917. [ PubMed ] [ Google Scholar ]178. Rao Z., Zhang N., Xu N., Pan Y., Xiao M., Wu J. 1,25-Dihidroxivitamina D inhibă secreția de grup cu mobilitate ridicată indusă de LPS 1 (HMGB1) prin direcționarea NF- Calea legată de factorul E2 2-hemoeoxigenază-1-HMGB1 în macrofage. Față. Immunol. 2017; 8 : 1308. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]179. Helming L., Böse J., Ehrchen J., Schiebe S., Frahm T., Geffers R. 1alpha, 25-Dihydroxyvitamin D3 este un puternic supresor al activării macrofagelor mediate de interferon gamma. Sânge. 2005; 106 (13): 4351-4358. [ PubMed ] [ Google Scholar ]180. Karkeni E., Morin SO, Bou Tayeh B., Goubard A., Josselin E., Castellano R. Vitamina D controlează creșterea tumorii și infiltrarea cu celule T CD8 + în cancerul de sân. Față. Immunol. 2019; 10 : 1307. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]181. Turner DL, Ford WR, Kidd EJ, Broadley KJ, Powell C. Efectele sulfatului de magneziu nebulizat asupra inflamației și funcției căilor respiratorii cobai. Euro. J. Pharmacol. 2017; 801 : 79-85. [ PubMed ] [ Google Scholar ]182. Hu T., Xu H., Wang C., Qin H., An Z. Magneziul îmbunătățește diferențierea condrogenă a celulelor stem mezenchimale prin inhibarea inflamației activate de macrofage activate. Știință. Rep. 2018; 8 (1): 3406. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]183. Finamore A., Massimi M., Conti Devirgiliis L., Mengheri E. Deficitul de zinc induce deteriorarea barierei membranei și crește transmigrarea neutrofilelor în celulele Caco-2. J. Nutr. 2008; 138 (9): 1664–1670. [ PubMed ] [ Google Scholar ]184. Sakakibara Y., Sato S., Kawashima Y., Someya Y., Shirato K., Tachiyashiki K. Diferite răspunsuri de recuperare din deficitul dietetic de zinc în distribuția granulocitelor de șobolan. J. Nutr. Știință. Vitaminol. 2011; 57 (2): 197-201. [ PubMed ] [ Google Scholar ]185. Yoshida S., Yasutomo K., Watanabe T. Tratamentul cu DHA / EPA ameliorează boala cutanată asemănătoare dermatitei atopice prin blocarea producției de LTB4. J. Med. Investi. 2016; 63 (3-4): 187–191. [ PubMed ] [ Google Scholar ]186. Chang YF, Hou YC, Pai MH, Yeh SL, Liu JJ Efectele acizilor grași polinesaturați ω-3 asupra homeostaziei celulelor T CD4 + și a leziunilor pulmonare la șoarecii cu sepsis polimicrobian. J. Parenter. Nutr Enteral. 2017; 41 (5): 805-814. [ PubMed ] [ Google Scholar ]187. Akbas EM, Gungor A., Ozcicek A., Akbas N., Askin S., Polat M. Vitamina D și inflamație: evaluare cu raport neutrofil-limfocit și raport trombocit-limfocit. Arc. Med. Știință. 2016; 12 (4): 721-727. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]188. Tang Y., Liu J., Yan Y., Fang H., Guo C., Xie R. 1,25-dihidroxivitamina-D3 promovează apoptoza neutrofilelor în parodontita cu pacienții cu diabet zaharat de tip 2 prin calea p38 / MAPK. Medicină (Baltim.) 2018; 97 (52) [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]189. Li W., Wu X., Yu J., Ma C., Zhuang P., Zeng J., Zhang J., Deng G., Wang Y. Sulfatul de magneziu atenuează leziunile pulmonare acute induse de lipopolizaharide la șoareci. Bărbie. J. Fiziol. 2019; 62 (5): 203–209. [ PubMed ] [ Google Scholar ]190. Kitamura H., Morikawa H., Kamon H., Iguchi M., Hojyo S., Fukada T. Reglarea mediată de receptor, asemănătoare receptorilor, a homeostaziei zincului influențează funcția celulelor dendritice. Nat. Immunol. 2006; 7 (9): 971–977. [ PubMed ] [ Google Scholar ]191. Shumilina E., Xuan NT, Schmid E., Bhavsar SK, Szteyn K., Gu S. Zincul a indus moartea apoptotică a celulelor dendritice de șoarece. Apoptoza. 2010; 15 (10): 1177–1186. [ PubMed ] [ Google Scholar ]192. Zeyda M., MD Säemann, Stuhlmeier KM, Mascher DG, Nowotny PN, Zlabinger GJ Asocierea între compoziția serică a acizilor grași și markerii imunitari înnăscuti la adulții sănătoși. J. Biol. Chem. 2005; 280 (14): 14293-14301. [ PubMed ] [ Google Scholar ]193. Kong W., Yen JH, Ganea D. Acidul docosahexaenoic previne maturarea celulelor dendritice, inhibă diferențierea Th1 / Th17 specifică antigenului și suprimă encefalomielita autoimună experimentală. Brain Behav. Imun. 2011; 25 (5): 872-882. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]194. Vanherwegen AS, Eelen G., Ferreira GB, Ghesquière B., Cook DP, Nikolic T. Vitamina D controlează capacitatea celulelor dendritice umane de a induce celule T funcționale de reglare prin reglarea metabolismului glucozei. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2019; 187 : 134–145. [ PubMed ] [ Google Scholar ]195. Piemonti L., Monti P., Sironi M., Fraticelli P., Leone BE, Dal Cin E. Vitamina D3 afectează diferențierea, maturarea și funcția celulelor dendritice derivate din monocite umane. J. Immunol. 2000; 164 (9): 4443–4451. [ PubMed ] [ Google Scholar ]196. Libako P., Miller J., Nowacki W., Castiglioni S., Maier JA, Mazur A. Concentrația extracelulară de Mg și blocanții de Ca modulează etapele inițiale ale răspunsului limfocitelor Th2 în co-cultură cu macrofage și celule dendritice. Euro. Cytokine Netw. 2015; 26 (1): 1-9. [ PubMed ] [ Google Scholar ]197. Richter M., Bonneau R., Girard MA, Beaulieu C., Larivée P. Starea zincului modulează infiltrarea bronhopulmonară eozinofilă într-un model murin de inflamație alergică. Cufăr. 2003; 123 (3 Suppl) [ PubMed ] [ Google Scholar ]198. Lang C., Murgia C., Leong M., Tan LW, Perozzi G., Knight D. Efecte antiinflamatorii ale zincului și modificări ale ARNm transportor de zinc la modelele de șoarece de inflamație alergică. A.m. J. Fiziol. Celula pulmonară Mol. Fiziol. 2007; 292 (2): L577 – L584. [ PubMed ] [ Google Scholar ]199. Tanigai T., Ueki S., Kihara J., Kamada R., Yamauchi Y., Sokal A. Acidul docosahexaenoic exercită acțiune antiinflamatorie asupra eozinofilelor umane prin mecanisme independente de receptor activate de proliferatorul peroxizomului. Int. Arc. Alergie Immunol. 2012; 158 (4): 375–386. [ PubMed ] [ Google Scholar ]200. Snyman JR, de Sommers K., Steinmann MA, Lizamore DJ Efectele calcitriolului asupra activității eozinofile și răspunsurile anticorpilor la pacienții cu schistosomiază. Euro. J. Clin. Farmacol. 1997; 52 (4): 277–280. [ PubMed ] [ Google Scholar ]201. Souto Filho Jtd, de Andrade AS, Ribeiro FM, Alves PAS, Simonini VRF Impactul deficitului de vitamina D asupra creșterii numărului de eozinofile din sânge. Hematol Oncol Stem Cell Ther. 2018; 11 (1): 25-29. [ PubMed ] [ Google Scholar ]202. Hungerford GF, Karson EF Eozinofilia deficitului de magneziu. Sânge. 1960; 16 (5): 1642–1650. [ PubMed ] [ Google Scholar ]203. Prasad AS Efectele deficitului de zinc asupra schimbărilor de citokine Th1 și Th2. J. Infectează. Dis. 2000; 182 (Supliment 1): S62 – S68. [ PubMed ] [ Google Scholar ]204. Bao B., Thakur A., Li Y., Ahmad A., Azmi AS, Banerjee S. Contribuția imunologică a NF-κB în microambientul tumoral: un potențial rol protector al zincului ca agent antitumoral. Biochim. Biofizi. Acta Rev. Canc. 2012; 1825 (2): 160–172. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]205. Chang HH, Chen CS, Lin JY Uleiul dietetic de perilă inhibă producția de citokine proinflamatorii în lichidul de spălare bronhoalveolar al șoarecilor cu probleme de ovalbumină. Lipidele. 2008; 43 (6): 499-506. [ PubMed ] [ Google Scholar ]206. Mizota T., Fujita-Kambara C., Matsuya N., Hamasaki S., Fukudome T., Goto H. Efectul compoziției acizilor grași dietetici asupra polarizării Th1 / Th2 în limfocite. J. Parenter. Enteral Nutr. 2009; 33 (4): 390-396. [ PubMed ] [ Google Scholar ]207. Zhang P., Smith R., Chapkin RS, McMurray DN Acizii grași polinesaturați dietetici (n-3) modulează echilibrul murin Th1 / Th2 către polul Th2 prin suprimarea dezvoltării Th1. J. Nutr. 2005; 135 (7): 1745–1751. [ PubMed ] [ Google Scholar ]208. Chung HS, Park CS, Hong SH, Lee S., Cho ML, Her YM Effects of magnesium pretreatment on the level of T helper citokines and on the severity of reperfusion syndrome la pacienții supuși unui transplant de ficat donator viu. Magnes. Rez. 2013; 26 (2): 46-55. [ PubMed ] [ Google Scholar ]209. Kitabayashi C., Fukada T., Kanamoto M., Ohashi W., Hojyo S., Atsumi T. Zincul suprimă dezvoltarea Th17 prin inhibarea activării STAT3. Int. Immunol. 2010; 22 (5): 375–386. [ PubMed ] [ Google Scholar ]210. Lee H., Kim B., Choi YH, Hwang Y., Kim DH, Cho S. Inhibarea fosforilării kinazei 4 asociate cu receptorul interleukinei-1β mediate de interleukină-1β prin zinc conduce la reprimarea memoriei T de tip 17 răspuns la om. Imunologie. 2015; 146 (4): 645-656. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]211. Rosenkranz E., Maywald M., Hilgers RD, Brieger A., Clarner T., Kipp M. Inducerea celulelor T reglatoare în encefalomielita autoimună experimentală condusă de Th1- / Th17 prin administrarea de zinc. J. Nutr. Biochimie. 2016; 29 : 116–123. [ PubMed ] [ Google Scholar ]212. Monk JM, Hou TY, Turk HF, Weeks B., Wu C., McMurray DN Acizi grași polinesaturați dietetici n-3 (PUFA) scad inflamația mediată de celule Th17 asociată cu obezitatea în timpul colitei. Plus unu. 2012; 7 (11) [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]213. Han SC, Koo DH, Kang NJ, Yoon WJ, Kang GJ, Kang HK Acid docosahexaenoic ameliorează dermatita atopică generând Tregs și macrofage modificate IL-10 / TGF-β printr-un mecanism dependent de TGF-β. J. Investiți. Dermatol. 2015; 135 (6): 1556-1564. [ PubMed ] [ Google Scholar ]214. Rapoartele PUFA Huang CH, Hou YC, Pai MH, Yeh CL, Yeh SL Dietetice ω-6 / ω-3 afectează homeostazia celulelor Th / Treg la șoareci cu colită indusă de sodiu de dextran sulfat. J. Parenter. Enteral Nutr. 2017; 41 (4): 647-656. [ PubMed ] [ Google Scholar ]215. Daniel C., Sartory NA, Zahn N., Radeke HH, Stein JM Tratamentul imunomodulator al colitei acidului trinitrobenzen sulfonic cu calcitriol este asociat cu o schimbare a unui T helper (Th) 1 / Th17 la Th2 și a celulei T reglatoare profil. J. Pharmacol. Exp. Terapeut. 2008; 324 (1): 23–33. [ PubMed ] [ Google Scholar ]216. Tang J., Zhou R., Luger D., Zhu W., Silver PB, Grajewski RS Calcitriol suprimă autoimunitatea antiretinală prin efecte inhibitoare asupra răspunsului efector Th17. J. Immunol. 2009; 182 (8): 4624–4632. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]217. Rosenkranz E., Metz CH, Maywald M., Hilgers RD, Weßels I., Senff T. Suplimentarea cu zinc induce celule T reglatoare prin inhibarea Sirt-1 deacetilazei în culturi mixte de limfocite. Mol. Nutr. Alimente Res. 2016; 60 (3): 661-671. [ PubMed ] [ Google Scholar ]218. Maywald M., Meurer SK, Weiskirchen R., Rink L. Suplimentarea cu zinc mărește inducerea celulelor T reglatoare dependente de TGF-β1. Mol. Nutr. Alimente Res. 2017; 61 (3) [ PubMed ] [ Google Scholar ]219. Carlsson JA, Wold AE, Sandberg AS, Östman SM Acizii grași polinesaturați acidul arahidonic și acidul docosahexaenoic induc maturarea celulelor dendritice de șoarece, dar reduc răspunsurile celulelor T in vitro. Plus unu. 2015; 10 (11) [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]220. Lian M., Luo W., Sui Y., Li Z., Hua J. Dietary n-3 PUFA protejează șoarecii de leziunea hepatică indusă de Con A prin modularea celulelor T reglatoare și a expresiei PPAR-γ. Plus unu. 2015; 10 (7) [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]221. Onodera T., Fukuhara A., Shin J., Hayakawa T., Otsuki M., Shimomura I. Acidul eicosapentaenoic și 5-HEPE sporesc inducerea Treg mediată de macrofage la șoareci. Știință. Rep. 2017; 7 (1): 4560. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]222. Guillot X., Semerano L., Saidenberg-Kermanac’h N., Falgarone G., Boissier MC Vitamina D și inflamație. Coloanei vertebrale osoase articulare. 2010; 77 (6): 552-555. [ PubMed ] [ Google Scholar ]223. Gorman S., Geldenhuys S., Judge M., Weeden CE, Waithman J., Hart PH Vitamina D dietetică crește procentele și funcția celulelor T reglatoare în ganglionii limfatici care drenează pielea și suprimă inflamația dermică. J Immunol Res. 2016 2016. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]224. Fisher SA, Rahimzadeh M., Brierley C., Gration B., Doree C., Kimber CE Rolul vitaminei D în creșterea numărului de celule T reglatoare circulante și modularea fenotipurilor de celule T reglatoare la pacienții cu boli inflamatorii sau la voluntarii sănătoși : o revizuire sistematică. Plus unu. 2019; 14 (9) [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]225. Summersgill H., England H., Lopez-Castejon G., Lawrence CB, Luheshi NM, Pahle J. Epuizarea zincului reglementează procesarea și secreția IL-1β Cell Death Dis. 2014; 5 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]226. Fan Y., Zhang X., Yang L., Wang J., Hu Y., Bian A. Zincul inhibă activarea inflammasomului NLRP3 indusă de glucoză în celulele mezoteliale peritoneale umane. Mol. Med. Rep. 2017; 16 (4): 5195-5202. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]227. Williams-Bey Y., Boularan C., Vural A., Huang NN, Hwang IY, Shan-Shi C. Acizii grași liberi omega-3 suprimă activarea macrofagelor inflammasome prin inhibarea activării NF-κB și îmbunătățirea autofagiei. Plus unu. 2014; 9 (6) [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]228. De Boer AA, Monk JM, Liddle DM, Hutchinson AL, Power KA, Ma DW Acizii grași polinesaturați n-3 derivați din ulei de pește reduc activitatea inflammasomului NLRP3 și conversația inflamatorie legată de obezitate între adipocite și CD11b (+) macrofage. J. Nutr. Biochimie. 2016; 34 : 61–72. [ PubMed ] [ Google Scholar ]229. Kumar N., Gupta G., Anilkumar K., Fatima N., Karnati R., Reddy GV 15-Metaboliți lipoxigenaza acidului α-linolenic, [13- (S) -HPOTrE și 13- (S) -HOTrE ], mediază efectele antiinflamatorii prin inactivarea inflammasomului NLRP3. Știință. Rep. 2016; 6 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]230. Zhang JH, Chen YP, Yang X., nivelurile de vitamina D3 Li CQ și expresia NLRP3 în modele murine de astm obez: asociere cu rezultatele astmului. Braz. J. Med. Biol. Rez. 2017; 51 (1) [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]231. Lu L., Lu Q., Chen W., Li J., Li C., Zheng Z. Vitamina D 3 protejează împotriva retinopatiei diabetice prin inhibarea activării induse de glucoză a căii inflammasome ROS / TXNIP / NLRP3. J Diabet. Rez. 2018 2018. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]232. Dai Y., Zhang J., Xiang J., Li Y., Wu D., Xu J. Calcitriolul inhibă axa de semnalizare ROS-NLRP3-IL-1β prin activarea semnalizării antioxidante Nrf2 în stresul hiperosmotic stimulat epitelialul corneean uman celule. Redox Biol. 2019; 21 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]233. Chang CY, Shih HJ, Huang IT, Tsai PS, Chen KY, Huang CJ Sulfatul de magneziu atenuează progresia hipertensiunii pulmonare monocrotaline la șobolani. Int. J. Mol. Știință. 2019; 20 (18): 4622. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]234. Li C., Chen M., He X., Ouyang D. O mini-revizuire a fluxurilor de ioni care reglează activarea inflammasomului NLRP3. Acta Biochim. Biofizi. Păcat. 2021; 53 (2): 131-139. [ PubMed ] [ Google Scholar ]235. von Bülow V., Dubben S., Engelhardt G., Hebel S., Plümäkers B., Heine H. Supresia dependentă de zinc a producției de TNF-alfa este mediată de inhibarea Raf-1, indusă de protein kinaza A, I kappa B kinază beta și NF-kappa B. J. Immunol. 2007; 179 (6): 4180-4186. [ PubMed ] [ Google Scholar ]236. Novak TE, Babcock TA, Jho DH, Helton WS, inhibarea Espat NJ NF-kappa B de acizi grași omega-3 modulează transcripția TNF-alfa a macrofagului stimulat de LPS. A.m. J. Fiziol. Celula pulmonară Mol. Fiziol. 2003; 284 (1): L84 – L89. [ PubMed ] [ Google Scholar ]237. Rogero MM, Leão MC, Santana TM, Pimentel MVMB, Carlini GCG, da Silveira TFF Beneficii potențiale și riscuri ale suplimentării cu acizi grași omega-3 la pacienții cu COVID-19. Radic liber. Biol. Med. 2020; 156 : 190-199. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]238. Yu XP, Bellido T., Manolagas SC Reglarea descendentă a nivelurilor de proteine NF-kappa B în limfocitele umane activate de 1,25-dihidroxivitamina D3. Proc. Natl. Acad. Știință. SUA 1995; 92 (24): 10990-10994. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]239. Cohen-Lahav M., Shany S., Tobvin D., Chaimovitz C., Douvdevani A. Vitamina D scade activitatea NFkappaB prin creșterea nivelului IkappaBalpha. Nefrol. Formați. Transplant. 2006; 21 (4): 889–897. [ PubMed ] [ Google Scholar ]240. Wöbke TK, Sorg BL, Steinhilber D. Vitamina D în bolile inflamatorii. Față. Fiziol. 2014; 5 : 244. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]241. Su NY, Peng TC, Tsai PS, Huang CJ Calea fosfoinozidică 3-kinază / Akt este implicată în medierea efectelor antiinflamatoare ale sulfatului de magneziu. J. Surg. Rez. 2013; 185 (2): 726-732. [ PubMed ] [ Google Scholar ]242. Ren J., Chung SH Efectul antiinflamator al acidului alfa-linolenic și modul său de acțiune prin inhibarea producției de oxid nitric și expresia genei de oxid nitric sintază inductibilă prin căile NF-kappaB și protein kinază activate cu mitogen. J. Agric. Food Chem. 2007; 55 (13): 5073–5080. [ PubMed ] [ Google Scholar ]243. Xie N., Zhang W., Li J., Liang H., Zhou H., Duan W. Aportul de acid α-linolenic atenuează ischemia miocardică / leziunea de reperfuzie prin efecte anti-inflamatorii și anti-oxidative de stres la diabetici, dar nu șobolani normali. Arc. Med. Rez. 2011; 42 (3): 171–181. [ PubMed ] [ Google Scholar ]244. Bi X., Li F., Liu S., Jin Y., Zhang X., Yang T. acids-3 acizi grași polinesaturați ameliorează diabetul de tip 1 și autoimunitatea. J. Clin. Investi. 2017; 127 (5): 1757–1771. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]245. Choi M., Park H., Cho S., Lee M. Suplimentarea cu vitamina D3 modulează răspunsurile inflamatorii din cauza leziunilor musculare induse de exercițiile de intensitate ridicată la șobolanii SD. Citokine. 2013; 63 (1): 27-35. [ PubMed ] [ Google Scholar ]246. Bessler H., Djaldetti M. 1α, 25-Dihidroxivitamina D3 modulează interacțiunea dintre celulele imune și celulele de cancer de colon. Biomed. Farmacoter. 2012; 66 (6): 428-432. [ PubMed ] [ Google Scholar ]247. Lysandropoulos AP, Jaquiéry E., Jilek S., Pantaleo G., Schluep M., Du Pasquier RA Vitamina D are un efect imunomodulator direct asupra celulelor T CD8 + ale pacienților cu scleroză multiplă timpurie și subiecți de control sănătoși. J. Neuroimunol. 2011; 233 (1-2): 240-244. [ PubMed ] [ Google Scholar ]248. Lucisano S., Arena A., Stassi G., Iannello D., Montalto G., Romeo A. Rolul paricalcitolului în modularea răspunsului imun la pacienții cu boală renală. Internet J. Endocrinol. 2015; 2015 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]249. Han F., Xu L., Huang Y., Chen T., Zhou T., Yang L. Sulfatul de magneziu poate atenua stresul oxidativ și reduce citokinele inflamatorii din placenta de șobolan a modelului de colestază intrahepatică a sarcinii. Arc. Ginecol. Obstet. 2018; 298 (3): 631–638. [ PubMed ] [ Google Scholar ]250. Schubert C., Guttek K., Grüngreiff K., Thielitz A., Bühling F., Reinhold A. Aspartatul de zinc oral tratează encefalomielita autoimună experimentală. Biometale. 2014; 27 (6): 1249–1262. [ PubMed ] [ Google Scholar ]251. Cippitelli M., Santoni M. Vitamina D3: un modulator transcripțional al genei interferon. Euro. J. Immunol. 1998; 28 : 3017–3030. [ PubMed ] [ Google Scholar ]252. Sharifi A., Vahedi H., Nedjat S., Rafiei H., Hosseinzadeh-Attar MJ Efectul injecției cu doză unică de vitamina D asupra citokinelor imune la pacienții cu colită ulcerativă: un studiu randomizat controlat cu placebo. APMIS. 2019; 127 (10): 681-687. [ PubMed ] [ Google Scholar ]253. Carvalho JTG, Schneider M., Cuppari L., Grabulosa CC, T Aoike D., Q Redublo BM Colecalciferol scade inflamația și îmbunătățește enzimele de reglare a vitaminei D din limfocitele din mediul uremic: un studiu pilot controlat randomizat. Plus unu. 2017; 12 (6) [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]254. Bao S., Liu MJ, Lee B., Besecker B., Lai JP, Guttridge DC Zinc modulează răspunsul imun înnăscut in vivo la sepsisul polimicrobian prin reglarea NF-kappaB. A.m. J. Fiziol. Celula pulmonară Mol. Fiziol. 2010; 298 (6): L744 – L754. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]255. Tyagi A., Kumar U., Reddy S., Santosh VS, Mohammed SB, Ehtesham NZ Atenuarea inflamației colonice prin înlocuirea parțială a acidului linoleic dietetic cu acid α-linolenic într-un model de șobolan al bolii inflamatorii intestinale. Fr. J. Nutr. 2012; 108 (9): 1612–1622. [ PubMed ] [ Google Scholar ]256. Liu YH, Li XY, Chen CY, Zhang HM, Kang JX Omega-3 intervenția cu acizi grași suprimă inflamația indusă de lipopolizaharide și pierderea în greutate la șoareci. Mar. Droguri. 2015; 13 (2): 1026-1036. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]257. Cui C., Xu P., Li G., Qiao Y., Han W., Geng C. Activarea receptorului de vitamina D reglează polarizarea microgliei și stresul oxidativ la șobolanii hipertensivi spontan și celulele microgliene expuse la angiotensină II: rolul reninei -sistemul angiotensinei. Redox Biol. 2019; 26 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]258. Chang YY, Kao MC, Lin JA, Chen TY, Cheng CF, Wong CS, Tzeng IS, Huang CJ Efectele MgSO4 asupra inhibării inflammasomului proteinei receptorului Nod-like 3 implică scăderea calciului intracelular. J. Surg. Rez. 2018; 221 : 257–265. [ PubMed ] [ Google Scholar ]259. Ozen M., Xie H., Shin N., Al Yousif G., Clemens J., McLane MW Sulfatul de magneziu inhibă inflamația prin receptorii P2X7 din celulele endoteliale ale venei ombilicale umane. Pediatru. Rez. 2020; 87 (3): 463–471. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]260. Uzzo RG, Crispen PL, Golovine K., Makhov P., Horwitz EM, Kolenko VM Diverse efecte ale zincului asupra factorilor de transcripție NF-kappaB și AP-1: implicații pentru progresia cancerului de prostată. Carcinogeneză. 2006; 27 (10): 1980-1990. [ PubMed ] [ Google Scholar ]261. Orrù B., Szekeres-Bartho J., Bizzarri M., Spiga AM, Unfer V. Efecte inhibitoare ale vitaminei D asupra inflamației și eliberării IL-6. Un sprijin suplimentar pentru managementul COVID-19? Euro. Pr. Med. Farmacol. Știință. 2020; 24 (15): 8187–8193. [ PubMed ] [ Google Scholar ]262. Silberstein M. Vitamina D: o alternativă mai simplă la tocilizumab pentru studiu în COVID-19? Med. Ipoteze. 2020; 140 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]263. Jiang J., Chen Q., Chen X., Li J., Li S., Yang B. Sulfatul de magneziu ameliorează disfuncția diafragmului indusă de sepsis la șobolani prin inhibarea căii HMGB1 / TLR4 / NF-κB. Neuroreport. 2020; 31 (12): 902–908. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]264. Rani V., Verma Y., Rana K., Rana SVS Nanoparticulele de oxid de zinc inhibă leziunile hepatice induse de dimetilnitrosamină la șobolan. Chem. Biol. Interacționa. 2018; 295 : 84-92. [ PubMed ] [ Google Scholar ]265. Kong W., Yen JH, Vassiliou E., Adhikary S., Toscano MG, Ganea D. Acidul docosahexaenoic previne maturarea celulelor dendritice și exprimarea in vitro și in vivo a familiei de citokine IL-12. Sănătate lipidelor Dis. 2010; 9:12 . [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]266. Benson AA, Toh JA, Vernon N., Jariwala SP Rolul vitaminei D în imunopatogeneza bolilor alergice ale pielii. Alergie. 2012; 67 : 296-301. [ PubMed ] [ Google Scholar ]267. Martínez-Moreno J., Hernandez JC, Urcuqui-Inchima S. Efectul dozelor mari de suplimentare cu vitamina D asupra replicării virusului dengue, expresiei receptorului de tip Toll și profilurilor de citokine pe celulele dendritice. Mol. Celula. Biochimie. 2020; 464 (1-2): 169-180. [ PubMed ] [ Google Scholar ]268. Reda R., Abbas AA, Mohammed M., El Fedawy SF, Ghareeb H., El Kabarity RH Interacțiunea dintre zinc, vitamina D și, IL-17 la pacienții cu boală hepatică cronică C. J Immunol Res. 2015 2015. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]269. Cantorna MT, Snyder L., Lin YD, Yang L. Vitamina D și 1,25 (OH) reglarea 2D a celulelor T. Nutrienți. 2015; 7 (4): 3011-3021. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]270. Schardey J., Globig AM, Janssen C., Hofmann M., Manegold P., Thimme R. Vitamina D inhibă funcția de celule T proinflamatoare la pacienții cu boală inflamatorie intestinală. J Crohns Colitis. 2019; 13 (12): 1546–1557. [ PubMed ] [ Google Scholar ]271. Muroi M., Tanamoto K. Zinc- și degradarea proprietății oxidative dependente de pro-caspază-1 și NLRP3 de ziram în macrofagele de șoarece. Toxicol. Lett. 2015; 235 (3): 199–205. [ PubMed ] [ Google Scholar ]272. Kong J., Grando SA, Li YC Regulamentul citokinelor familiei IL-1 IL-1alpha, antagonist al receptorului IL-1 și IL-18 de 1,25-dihidroxivitamină D3 în keratinocite primare. J. Immunol. 2006; 176 (6): 3780–3787. [ PubMed ] [ Google Scholar ]273. Yang FX, Hou L., Wen WL, Shen XL, Feng NY, Ma RX Rolul sulfatului de zinc în reglarea imunitară în celulele mastocitomului P815 provocate de polen Artemisia annua. Immunol. Investi. 2020; 49 (6): 622–631. [ PubMed ] [ Google Scholar ]274. Fletcher P., Hamilton RF, Buford M., Postma B., Pestka JJ, Holian A. Compararea acidului docosahexaenoic ca tratament profilactic pentru șoarecii Balb / c expuși la particule acute și cronice. L Immunol. 2019; 202 (1 supliment): 117. 6. [ Google Scholar ]275. Mohammadi-Kordkhayli M., Ahangar-Parvin R., Azizi SV, Nemati M., Shamsizadeh A., Khaksari M. Vitamina D modulează expresia IL-27 și IL-33 în sistemul nervos central în encefalomielita autoimună experimentală. (EAE) Iran J Immunol. 2015; 12 (1): 35–49. [ PubMed ] [ Google Scholar ]276. Monk JM, Liddle DM, Brown MJ, Zarepoor L., De Boer AA, Ma DW. Mol. Nutr. Alimente Res. 2016; 60 (3): 621-630. [ PubMed ] [ Google Scholar ]277. Han H., Qiu F., Zhao H., Tang H., Li X., Shi D. Uleiul de in din dietă previne boala hepatică grasă nealcoolică indusă de dietă de tip occidental la șoarecii knockout apolipoproteină-E. Oxid Med Cell Longev. 2017 2017. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]278. Song J., Jing Z., Hu W., Yu J., Cui X. Acidul α-linolenic inhibă receptorul activator al ligandului NF-κB indus (indus de RANKL) osteoclastogeneză și previne pierderea osoasă inflamatorie prin reglarea descendentă a factorului nuclear -cappaB-sintaze inductibile de oxid nitric (NF-κB-iNOS) căi de semnalizare. Med. Știință. Lun. Int. Med. J. Exp. Clin. Rez. 2017; 23 : 5056–5069. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]279. Spigoni V., Lombardi C., Cito M., Picconi A., Ridolfi V., Andreoli R. N-3 PUFA cresc biodisponibilitatea și funcția celulelor progenitoare endoteliale. Food Func. 2014; 5 (8): 1881–1890. [ PubMed ] [ Google Scholar ]280. Zhang J., McCullough PA, deficitul de vitamina D al Tecson KM în asociere cu disfuncția endotelială: implicații pentru pacienții cu COVID-19. Pr. Cardiovasc. Med. 2020; 21 (3): 339-344. [ PubMed ] [ Google Scholar ]281. Thota C., Farmer T., Garfield RE, Menon R., Al-Hendy A. Vitamina D provoacă răspuns anti-inflamator, inhibă proteinele contractile asociate și modulează receptorii de tip Toll în celulele miometriale umane. Reprod. Știință. 2013; 20 (4): 463-475. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]282. MD Sanchez-Niño, Bozic M., Córdoba-Lanús E., Valcheva P., Gracia O., Ibarz M. Dincolo de proteinurie: Activarea VDR reduce inflamația renală în nefropatia diabetică experimentală. A.m. J. Fiziol. Ren. Fiziol. 2012; 302 (6): F647 – F657. [ PubMed ] [ Google Scholar ]283. Beloosesky R., Khatib N., Ginsberg Y., Anabosy S., Shalom-Paz E., Dahis M. Efecte neuroprotectoare fetale ale sulfatului de magneziu matern asupra fătului: inhibarea oxidului de azot neuronal sintază și a factorului nuclear kappa-light- amplificator de lanț al activării celulelor B activate într-un model de rozătoare. A.m. J. Obstet. Ginecol. 2016; 215 (3): 382. e1-6. [ PubMed ] [ Google Scholar ]284. Slinko S., Piraino G., Hake PW, Ledford JR, O’Connor M., Lahni P. Suplimentarea combinată a zincului cu tratamentul cu peptidă C proinsulină scade răspunsul inflamator și mortalitatea în sepsisul polimicrobian murin. Şoc. 2014; 41 (4): 292–300. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]285. Lund AS, Hasselbalch AL, Gamborg M., Skogstrand K., Hougaard DM, Heitmann BL N-3 acizi grași polinesaturați, grăsime corporală și inflamație. Fapte Obes. 2013; 6 (4): 369–379. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]286. Boontanrart M., Hall SD, Spanier JA, Hayes CE, Olson JK Vitamina D3 modifică activarea imunitară a microgliei printr-un mecanism SOCS3 dependent de IL-10. J. Neuroimunol. 2016; 292 : 126–136. [ PubMed ] [ Google Scholar ]287. Wang LJ, Wang MQ, Hu R., Yang Y., Huang YS, Xian SX Efectul suplimentării cu zinc asupra pacienților cu întreținere cu hemodializă: o analiză sistematică și meta-analiză a 15 studii controlate randomizate. BioMed Res. Int. 2017 2017. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]288. Khorsandi H., Nikpayam O., Yousefi R., Parandoosh M., Hosseinzadeh N., Saidpour A. Suplimentarea cu zinc îmbunătățește gestionarea greutății corporale, biomarkerii inflamatori și rezistența la insulină la persoanele cu obezitate: un control dublu, randomizat, controlat cu placebo, dublu -proces orb. Diabetol. Metab. Sindromul. 2019; 11 : 101. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]289. Hajji M., Khedher R., Mrad M., Bassem HM, Rafrafi N., Chouchi S. Efectele suplimentării de zinc asupra raportului cupru seric la zinc și a raportului CRP la albumină la pacienții cu hemodializă. J. Med. Biochimie. 2021; 40 (2): 193–198. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]290. Thota RN, Rosato JI, Burrows TL, Dias CB, Abbott KA, Martins RN Suplimentul cu ulei de pește bogat în acid docosahexaenoic reduce kinaza asociată cu rezistența la insulină la adulții supraponderali și obezi. Nutrienți. 2020; 12 (6): 1612. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]291. Kasemy ZA, Hathout HM, Omar ZA, Samir MA, Bahbah WA Efectul suplimentelor Omega-3 asupra calității vieții în rândul copiilor dializați: un studiu prospectiv de cohortă. Medicină (Baltim.) 2020; 99 (40) [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]292. AbuMweis S., Abu Omran D., Al-Shami I., Jew S. Raportul dintre acidul eicosapentaenoic și acidul docosahexaenoic ca modulator pentru efectele cardio-metabolice ale suplimentelor omega-3: o meta-regresie a studiilor clinice randomizate încercări. Compl. Ther. Med. 2021; 57 [ PubMed ] [ Google Scholar ]293. Cheshmazar E., Hosseini AF, Yazdani B., Razmpoosh E., Zarrati M. Efectele suplimentării cu vitamina D asupra nivelurilor de omentin-1 și spexină, parametrii inflamatori, profilul lipidic și indicii antropometrici la adulții obezi și supraponderali cu vitamina D deficit în cadrul unei diete hipocalorice. Complement Evid Based Alternat Med. 2020 2020. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]294. Zhao JF, Li BX, Zhang Q. Vitamina D îmbunătățește nivelurile de stres hormonal, oxidativ și parametrii inflamatori în sindromul ovarului polichistic: un studiu de meta-analiză. Ann. Palliat. Med. 2021; 10 (1): 169–183. [ PubMed ] [ Google Scholar ]295. Mazidi M., Rezaie P., Banach M. Efectul suplimentelor de magneziu asupra proteinelor serice C-reactive: o revizuire sistematică și meta-analiză. Arc. Med. Știință. 2018; 14 (4): 707–716. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]296. Aster I., Barth LM, Rink L., Wessels I. Modificările fluidității membranei sunt implicate în inhibarea semnalizării induse de GM-CSF în celulele mieloide de către zinc. J. Trace Elem. Med. Biol. 2019; 54 : 214–220. [ PubMed ] [ Google Scholar ]297. Jensen KN, Omarsdottir SY, Reinhardsdottir MS, Hardardottir I., Freysdottir J. Acidul docosahexaenoic modulează efectele celulelor NK asupra neutrofilelor și a diafragmei acestora. Față. Immunol. 2020; 11 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]298. Ibrahim A., Mbodji K., Hassan A., Aziz M., Boukhettala N., Coëffier M. Efect antiinflamator și anti-angiogenic al acizilor grași polinesaturați n-3 cu lanț lung în endoteliul microvascular intestinal. Clin. Nutr. 2011; 30 (5): 678-687. [ PubMed ] [ Google Scholar ]299. Yusupov E., Li-Ng M., Pollack S., Yeh JK, Mikhail M., Aloia JF Vitamina D și citokinele serice într-un studiu clinic randomizat. Internet J. Endocrinol. 2010; 2010 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]300. Konya V., Czarnewski P., Forkel M., Rao A., Kokkinou E., Villablanca EJ Vitamina D reglează în jos calea receptorului IL-23 în celulele limfoide înnăscute din grupa mucoasă 3 umană. J. Alergie Clin. Immunol. 2018; 141 (1): 279–292. [ PubMed ] [ Google Scholar ]301. Towers TL, Staeva TP, Freedman LP Un mecanism cu două lovituri pentru represiunea transcripțională mediată de vitamina D3 a genei factorului de stimulare a coloniei granulocite-macrofage: receptorul vitaminei D concurează pentru legarea ADN-ului cu NFAT1 și stabilizează c-Jun. Mol. Cell Biol. 1999; 19 (6): 4191–4199. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]302. Tobler A., Gasson J., Reichel H., Norman AW, Koeffler HP Granulocyte-macrophage colony-stimulant factor. Reglare sensibilă și mediată de receptor de 1,25-dihidroxivitamina D3 în limfocitele normale din sângele periferic uman. J. Clin. Investi. 1987; 79 (6): 1700–1705. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]303. Li G., Fan Y., Lai Y., Han T., Li Z., Zhou P. Coronavirus infecții și răspunsuri imune. J. Med. Virol. 2020; 92 (4): 424-432. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]304. Li X., Geng M., Peng Y., Meng L., Lu S. Patogenia imună moleculară și diagnosticarea COVID-19. J Pharm Anal. 2020; 10 (2): 102–108. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]305. Ferrucci L., Fabbri E. Inflamare: inflamație cronică în timpul îmbătrânirii, bolilor cardiovasculare și fragilitate. Nat. Pr. Cardiol. 2018; 15 (9): 505–522. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]306. Fiorino S., Gallo C., Zippi M., Sabbatani S., Manfredi R., Moretti R. Furtuna de citokine la persoanele în vârstă cu CoV-2: rol posibil al vitaminelor ca terapie sau strategie preventivă. Clinica de îmbătrânire. Exp. Rez. 2020; 32 (10): 2115-2131. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]307. Marazuela M., Giustina A., Puig-Domingo M. Aspecte endocrine și metabolice ale pandemiei COVID-19. Pr. Endocr. Metab. Tulburare. 2020; 21 (4): 495-507. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]308. Rai V., Agrawal DK Rolul vitaminei D în bolile cardiovasculare. Endocrinol Metab. Clin. N. Am. 2017; 46 (4): 1039–1059. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]309. Williams JW, Huang LH, Randolph GJ Cytokine circuits in cardiovasculare. Imunitate. 2019; 50 (4): 941-954. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]310. Koelman L., Pivovarova-Ramich O., Pfeiffer AFH, Grune T., Aleksandrova K. Citokine pentru evaluarea stării inflamatorii cronice în cercetarea îmbătrânirii: fiabilitate și caracterizare fenotipică. Imun. Îmbătrânire. 2019; 16 : 11. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]311. Janssen CI, Kiliaan AJ Acizi grași polinesaturați cu lanț lung (LCPUFA) de la geneză la senescență: influența LCPUFA asupra dezvoltării neuronale, îmbătrânirii și neurodegenerării. Prog. Lipid Res. 2014; 53 : 1–17. [ PubMed ] [ Google Scholar ]312. Barbagallo M., Belvedere M., Dominguez LJ Homeostazie de magneziu și îmbătrânire. Magnes. Rez. 2009; 22 (4): 235–246. [ PubMed ] [ Google Scholar ]313. Morgante G., Troìa L., De Leo V. Coronavirus Disease 2019 (SARS-CoV-2) și boala ovariană polichistică: există un risc mai mare pentru aceste femei? J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2020; 205 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]314. Wang EW, Siu PM, Pang MY, Woo J., Collins AR, Benzie IFF Deficitul de vitamina D, stresul oxidativ și starea antioxidantă: numai asociere slabă observată în absența vârstei avansate, a obezității sau a bolii preexistente. Fr. J. Nutr. 2017; 118 (1): 11-16. [ PubMed ] [ Google Scholar ]315. Olechnowicz J., Tinkov A., Skalny A., Suliburska J. Statutul de zinc este asociat cu inflamația, stresul oxidativ, lipidele și metabolismul glucozei. J. Fiziol. Știință. 2018; 68 (1): 19–31. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]316. Fukunaka A., Fujitani Y. Rolul homeostaziei zincului în patogeneza diabetului și a obezității. Int. J. Mol. Știință. 2018; 19 (2): 476. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]317. Mossink JP Zinc ca măsură nutrițională de prevenire și intervenție pentru boala COVID-19. BMJ Nutr Prev Health. 2020; 3 (1): 111-117. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]318. Chabosseau P., Rutter GA Zinc și diabet. Arc. Biochimie. Biofizi. 2016; 611 : 79-85. [ PubMed ] [ Google Scholar ]319. Simopoulos AP O creștere a raportului de acizi grași omega-6 / omega-3 crește riscul de obezitate. Nutrienți. 2016; 8 (3): 128. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]320. Torrinhas RS, Calder PC, Waitzberg DL Răspuns la Bistrian BR. Emulsii parenterale de ulei de pește în emulsii COVID-19 bolnave critic. J. Parenter. Enteral Nutr. 2020; 44 (7): 1169–1170. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]321. Rafiq S., Jeppesen PB Indicele de masă corporală, vitamina D și diabetul de tip 2: o revizuire sistematică și meta-analiză. Nutrienți. 2018; 10 (9): 1182. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]322. Walsh JS, Bowles S., Evans AL Vitamina D în obezitate. Curr. Opin. Endocrinol. Obezitatea diabetului. 2017; 24 (6): 389-394. [ PubMed ] [ Google Scholar ]323. Hyppönen E., Boucher BJ Adipozitatea, necesarul de vitamina D și implicațiile clinice pentru anomaliile metabolice legate de obezitate. Nutr. Rev. 2018; 76 (9): 678-692. [ PubMed ] [ Google Scholar ]324. Yao Y., Zhu L., He L., Duan Y., Liang W., Nie Z. O meta-analiză a relației dintre deficitul de vitamina D și obezitate. Int. J. Clin. Exp. Med. 2015; 8 (9): 14977–14984. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]325. Li X., Liu Y., Zheng Y., Wang P., Zhang Y. Efectul suplimentării cu vitamina D asupra controlului glicemic la pacienții cu diabet zaharat de tip 2: o analiză sistematică și meta-analiză. Nutrienți. 2018; 10 (3): 375. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]326. Mauss D., Jarczok MN, Hoffmann K., Thomas GN, Fischer JE Asociația nivelurilor de vitamina D cu diabet de tip 2 la adulții care lucrează în vârstă. Int. J. Med. Știință. 2015; 12 (5): 362–368. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]327. Nielsen FH Magneziu, inflamație și obezitate în bolile cronice. Nutr. Rev. 2010; 68 (6): 333-340. [ PubMed ] [ Google Scholar ]328. Madjid M., Safavi-Naeini P., Solomon SD, Vardeny O. Efectele potențiale ale coronavirusurilor asupra sistemului cardiovascular: o revizuire. JAMA Cardiol. 2020; 5 (7): 831-840. [ PubMed ] [ Google Scholar ]329. Radenkovic D., Chawla S., Pirro M., Sahebkar A., Banach M. Colesterol în raport cu COVID-19: ar trebui să ne pese de el? J. Clin. Med. 2020; 9 (6): 1909. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]330. Choi S., Cui C., Luo Y., Kim SH, Ko JK, Huo X. Efectele inhibitoare selective ale zincului asupra proliferării celulare în carcinomul cu celule scuamoase esofagiene prin Orai1. Faseb. J. 2018; 32 (1): 404-416. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]331. Jurowski K., Szewczyk B., Nowak G., Piekoszewski W. Consecințele biologice ale deficitului de zinc în patomecanismele bolilor selectate. J. Biol. Inorg. Chem. 2014; 19 (7): 1069-1079. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]332. Acizi grași Calder PC Omega-3 și procese inflamatorii: de la molecule la om. Biochimie. Soc. Trans. 2017; 45 (5): 1105–1115. [ PubMed ] [ Google Scholar ]333. Calder PC Omega-3 acizi grași polinesaturați și procese inflamatorii: nutriție sau farmacologie? Fr. J. Clin. Farmacol. 2013; 75 (3): 645-662. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]334. Darwesh AM, Sosnowski DK, Lee TY, Keshavarz-Bahaghighat H., Seubert JM Insights asupra proprietăților cardioprotectoare ale n-3 PUFA împotriva bolilor cardiace ischemice prin modularea sistemului imunitar înnăscut. Chem. Biol. Interacționa. 2019; 308 : 20-44. [ PubMed ] [ Google Scholar ]335. Kris-Etherton PM, Harris WS, Appel LJ, Nutrition Committee Consumul de pește, ulei de pește, acizi grași omega-3 și boli cardiovasculare. Arterioscler. Tromb. Vasc. Biol. 2003; 23 (2): e20-30. [ PubMed ] [ Google Scholar ]336. Lee JH, O’Keefe JH, Lavie CJ, Harris WS Omega-3 acizi grași: beneficii cardiovasculare, surse și durabilitate. Nat. Pr. Cardiol. 2009; 6 (12): 753-758. [ PubMed ] [ Google Scholar ]337. Mozaffarian D., Lemaitre RN, King IB, Song X., Huang H., Sacks FM, Rimm EB, Wang M., Siscovick DS Plasma phospholipid cu lanț lung ω-3 acizi grași și mortalitate totală și cauză specifică în adulți mai în vârstă: un studiu de cohortă. Ann. Intern. Med. 2013; 158 (7): 515-525. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]338. Darwesh AM, Bassiouni W., Sosnowski DK, Seubert JM Acizii grași polinesaturați N-3 pot fi considerați un potențial tratament adjuvant pentru complicațiile cardiovasculare asociate COVID-19? Farmacol. Ther. 2020; 219 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]339. Paschou SA, Kosmopoulos M., Nikas IP, Spartalis M., Kassi E., Goulis DG Impactul obezității asupra asocierii dintre deficitul de vitamina D și bolile cardiovasculare. Nutrienți. 2019; 11 (10): 2458. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]340. Porto CM, Silva VL, da Luz JSB, Filho BM, da Silveira VM Asociere între deficiența de vitamina D și riscul de insuficiență cardiacă la vârstnici. ESC Insuficiență cardiacă. 2018; 5 (1): 63-74. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]341. Hughes DA, Norton R. Vitamina D și sănătatea respiratorie. Clin. Exp. Immunol. 2009; 158 (1): 20-25. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]342. Liu LC, Voors AA, van Veldhuisen DJ, van der Veer E., Belonje AM, Szymanski MK Starea vitaminei D și rezultatele la pacienții cu insuficiență cardiacă. Euro. J. Insuficiență cardiacă. 2011; 13 (6): 619–625. [ PubMed ] [ Google Scholar ]343. Cotogni P., Trombetta A., Muzio G., Maggiora M., Canuto RA Acidul omega-3 acid docosahexaenoic modulează eliberarea mediatorului inflamator în celulele alveolare umane expuse la lichidul de spălare bronhoalveolar al pacienților cu SDRA. BioMed Res. Int. 2015 2015. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]344. Mekov E., Slavova Y., Tsakova A., Genova M., Kostadinov D., Minchev D. Deficiența și insuficiența vitaminei D la pacienții cu BPOC spitalizați. Plus unu. 2015; 10 (6) [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]345. Martineau AR, Jolliffe DA, Hooper RL, Greenberg L., Aloia JF, Bergman P. Suplimentarea cu vitamina D pentru prevenirea infecțiilor acute ale tractului respirator: revizuire sistematică și meta-analiză a datelor individuale ale participanților. BMJ. 2017; 356 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]346. Moghaddassi M., Pazoki M., Salimzadeh A., Ramim T., Alipour Z. Asociația nivelului seric al deficitului de 25-hidroxi vitamina D și funcției pulmonare la indivizii sănătoși. Știință. Lumea J. 2018 2018. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]347. Mulrennan S., Knuiman M., Walsh JP, Hui J., Hunter M., Divitini M. Vitamina D și sănătatea respiratorie în studiul de îmbătrânire sănătoasă busselton. Respirologie.2018; 23 (6): 576-582. [ PubMed ] [ Google Scholar ]348. Brenner H., Holleczek B., Schöttker B. Insuficiență și deficiență de vitamina D și mortalitate prin boli respiratorii la o cohortă de adulți în vârstă: potențial pentru limitarea numărului de decese în timpul și dincolo de pandemia COVID-19? Nutrienți. 2020; 12 (8): 2488. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]349. Ilyas M., Agussalim A., Megawati M., Massi N., Djaharuddin I., Bakri S. Relația dintre nivelul vitaminei D și concentrația serică de TNF-α asupra severității bolii pulmonare obstructive cronice. Acces liber Maced J Med Sci. 2019; 7 (14): 2298-2304. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]350. Patterson WL, al treilea, Georgel PT Întreruperea ciclului: rolul acizilor grași polinesaturați omega-3 în cancerele provocate de inflamație. Biochimie. Celula. Biol. 2014; 92 (5): 321-328. [ PubMed ] [ Google Scholar ]351. Niedermaier T., Gredner T., Kuznia S., Schöttker B., Mons U., Brenner H. Suplimentarea cu vitamina D a populației adulte în vârstă din Germania are potențialul de a economisi costuri de a preveni aproape 30 000 de decese cauzate de cancer pe an . Mol Oncol Înainte de tipar. 2021 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Direcționarea metabolismului celulelor canceroase, căile de semnalizare a creșterii și îmbunătățirea imunității anti-cancer sunt astăzi cele mai tari subiecte care sunt explorate în oncologie.A devenit din ce în ce mai clar că mulți compuși naturali, suplimente și medicamente aprobate de FDA au aceste proprietăți anticanceroase și arată destul de promițătoare atât în studiile preclinice cât și în cele clinice.De fapt, peste 200 de medicamente non-canceroase au arătat unele dovezi ale efectelor anticanceroase.Dintre acestea, 50% sunt susținute de date umane relevante și 16% sunt susținute de date din cel puțin un studiu clinic pozitiv.Unele dintre aceste medicamente includ: mebendazol, cimetidină, nitroglicerină, diclofenac, itraconazol, claritromicină, metformină, aspirină și hidroxiclorochină – toate medicamentele comune, generice, cu înregistrări excelente de siguranță și o gamă largă de surse de date care prezintă efecte puternice anticancerigene.
O inițiativă de cercetare și colaborare între MIT, Harvard și Dana-Farber Cancer Institute au raportat un nou studiu 2020, în care au analizat în mod sistematic mii de compuși de droguri deja dezvoltați și au găsit aproape 50 de medicamente non-cancer, inclusiv cele dezvoltate inițial pentru a scădea colesterolul sau reduce inflamația, care a ucis unele celule canceroase, lăsând pe altele în pace.
În loc să aștepte ani de zile ca noile medicamente care exploatează aceste mecanisme anticanceroase să fie dezvoltate, studiate pentru siguranță și eficacitate și aprobate de FDA, pacienții iau lucrurile în propriile mâini și se tratează cu combinații gânditoare ale acestor agenți pentru a-și îmbunătăți speranța cancerului rezultate.Acest lucru este adesea numit „reaparitie” atunci când medicamentele non-canceroase existente și bine caracterizate sunt utilizate ca tratamente pentru cancer – fie ca adaosuri la protocoalele de droguri existente, fie în combinații noi cu medicamente reconstituite multiple.
Repetarea medicamentelor de medicamente generice ieftine a câștigat interes de-a lungul anilor din două motive majore: 1) Medicamentele canceroase generice reapărute au potențialul de a reduce semnificativ povara financiară pentru pacienți și sistemele de îngrijire a sănătății din produsele farmaceutice cu costuri ridicate.2) Timpul de a aduce medicamente non-canceroase reconstituite prin studiile clinice și procesul de aprobare FDA (care de obicei durează peste 10 ani) ar trebui să fie mult mai rapid decât în cazul compușilor de cancer mai noi, deoarece acestea sunt medicamente bine cunoscute și bine caracterizate.O mare parte a muncii grele de efectuare a studiilor preliminare (adică farmacodinamică, farmacocinetică, biodisponibilitate, toxicități, protocoale stabilite și dozare) a fost deja făcută.
Care sunt medicamentele „fără etichetă”?
Este vorba despre medicamente care se eliberează pe bază de rețetă, care sunt aprobate de Food and Drug Administration pentru utilizări specifice pentru a trata afecțiuni sau boli specifice.Acest lucru poate însemna că medicamentul este:
Folosit pentru o boală sau afecțiune medicală diferită
Date într-un mod diferit (cum ar fi un traseu diferit)
Se administrează în altă doză decât în eticheta aprobată
Medicii pot prescrie un medicament pentru o utilizare care nu este descrisă în etichetarea aprobată, dacă li se pare rezonabil sau adecvat.Acest lucru este ceea ce se numește „utilizarea off-label”. De exemplu, nu este neobișnuit ca medicii să prescrie doze mici de medicamente beta-blocante pentru a ajuta oamenii să depășească scăpările înainte de a vorbi în public.Blocanții beta nu sunt aprobați în mod oficial pentru această utilizare.FDA sfătuiește medicii în astfel de circumstanțe încât „au responsabilitatea de a fi bine informați despre produs, de a-și baza utilizarea pe rațiuni științifice ferme și pe dovezi medicale solide și de a păstra înregistrările privind utilizarea și efectele produsului”.
De ce se folosesc medicamentele „fără etichetă”?
Medicamentele mai vechi, generice (fără nume de marcă) sunt cele mai des utilizate pe etichetă.Este posibil să fi fost găsite noi utilizări pentru aceste medicamente și există deseori dovezi medicale din studii de cercetare pentru a sprijini noua utilizare.Dar de multe ori este prea costisitor pentru producătorii de medicamente să le treacă prin procesul formal, îndelungat și scump necesar de FDA pentru aprobarea oficială a medicamentului pentru noi utilizări.Mulți pacienți, în special cei cu diagnostice de malignități agresive sau avansate, exprimă faptul că nu au luxul de a aștepta studii clinice bine proiectate pentru a demonstra / respinge eficacitatea unui compus care arată foarte promițător în studiile preclinice, pilot și retrospective .
Bariere pentru consumul de droguri „fără etichetă”:
Cea mai mare problemă este ca planurile de asigurare să fie rambursate pentru consumul de droguri off-label.Multe companii de asigurări nu vor plăti pentru un medicament utilizat într-un mod care nu este listat în eticheta de droguri aprobată.Aceștia fac acest lucru pe motiv că utilizarea sa este „experimentală” sau „de investigație”. O altă problemă este că consumul de droguri care nu este etichetat nu reflectă adesea tratamentul „standard de îngrijire”.Acest lucru ar putea crește îngrijorări cu privire la riscul legal pentru furnizorul de servicii medicale în cazul în care pacientul are un rezultat nedorit sau rău din tratament.În cele din urmă, lipsește informații despre cum să folosești cel mai bine medicamentul, în afară de ceea ce a fost aprobat.Lipsa de informații cu privire la consumul de droguri și rezultatele off-label poate pune pacienții cu un risc mai mare pentru erori de medicamente, efecte secundare și reacții nedorite.Este important ca pacientul și medicul să vorbească despre posibilele riscuri de utilizare a medicamentului și să le cântărească împotriva posibilelor beneficii.
Suplimente anticanceroase:
Există mii de compuși derivați din plante și nutrienți care au fost arătați în studiile clinice preclinice și clinice care prezintă proprietăți farmacologice similare cu multe dintre medicamentele non-canceroase „off-label”.Indiferent, utilizarea suplimentelor anticanceroase de către pacienți este prolifică.
Utilizarea mai multor compuși:
Datorită complexității metabolismului cancerului, a dezvoltării rezistenței și a fiziologiei unui individ (adică a sistemului imunitar, a micromediului tumoral etc.), multe tratamente convenționale de oncologie utilizează terapii combinate pentru a viza aceste variabile.Acesta este același motiv pentru utilizarea mai multor medicamente și suplimente „off-label”, care sunt selectate cu gândire pe baza efectelor lor presupuse asupra inhibării factorilor importanți ai creșterii cancerului și îmbunătățirii sistemelor anticancer la gazdă.
Blocarea metabolismului celulelor canceroase:
A existat un interes extraordinar al cercetătorilor de a identifica medicamente care blochează în mod specific căile metabolice celulare importante în celulele canceroase, fără a avea un impact semnificativ asupra funcționării celulelor normale.Deoarece celulele canceroase cresc mai repede decât celulele normale, ele necesită cantități mai mari de nutrienți și blocuri de construcție.Prin urmare, utilizarea medicamentelor care afectează aceste căi metabolice sau reduce disponibilitatea acestor blocuri va avea un impact mai mare asupra celulelor canceroase.Celulele canceroase sunt foarte adaptabile la disponibilitatea acestor compuși și vor găsi alte căi de obținere de combustibil și blocuri de construcție pentru a supraviețui.Următoarea diagramă (Metabolic Metro Map) ilustrează complexitatea metabolismului celular (în afară de căile specifice plantei, cum ar fi fotosinteza).
Figura de mai jos (McLelland „Metro Map”, din cartea: How to Starve Cancer , de Jane McLelland. Folosit cu permisiunea autorului) servește ca un exemplu excelent al modului în care se poate folosi o abordare informată despre dovezi pentru a combina diverse „ medicamente și suplimente non-cancer pentru a viza simultan căile metabolice cheie utilizate de celulele canceroase pentru creștere și supraviețuire.Blocarea unei căi metabolice (adică a metabolismului glucozei) nu este eficientă, deoarece majoritatea cancerelor pot utiliza alte surse de energie pentru supraviețuirea lor (adică acizi grași, cetone, aminoacizi).
Blocați căile metabolice ale celulelor tumorale cu medicamente și suplimente non-canceroase (sursa: Cum să înfometați cancerul , de Jane McLelland. Folosit cu permisiunea autorului.)
Blocarea semnalizării celulelor canceroase:
La fel de complex (sau mai mult) pe cât este metabolismul celulelor canceroase, la fel și căile de semnalizare celulară.Manipularea acestor căi permite celulelor canceroase să prospere profitând de oricare sau toate „reperele” ale cancerului , care includ: (1) proliferare susținută, (2) evaziunea supresoarelor de creștere, (3) rezistența la moarte, (4) reproduce imortalitatea, (5) angiogeneza, (6) invazie ± metastabilitate, (7) metabolismul energetic reprogramat și (8) evaziune imună.
Activarea sau inhibarea acestor căi cu medicamente vizate este de obicei folosită în oncologie.De asemenea, pacienții iau probleme în propriile mâini încercând să blocheze aceste căi cu medicamente și suplimente off-label.
Pentru a face lucrurile și mai complexe, cancerul nu este același cu cel al altcuiva, chiar și printre aceleași tipuri de cancer.Mai mult, fiecare dintre celulele tale canceroase este ușor diferită de vecinul său.Aceasta se numește „eterogenitate”, ceea ce înseamnă că țintele, căile metabolice, genetica, epigenetica și expresia proteinelor nu sunt toate aceleași … și încă un lucru … aceste variabile se schimbă constant în timp, pe măsură ce celulele canceroase se împart.
Deci, care sunt cele mai eficiente medicamente pentru cancerul tău?
Ceea ce văd de obicei marea majoritate a pacienților este să ia compuși diferiți și să spere:
Că nu dezvoltă efecte secundare din medicamente / suplimente și
Că văd un răspuns favorabil la tratament la imagistică, examen clinic sau monitorizare.
În cele din urmă, vom avea teste ( cum ar fi testul EVA-PCD ) care va putea testa sute de compuși pe un eșantion de cancer pentru a vedea care combinații funcționează cel mai bine.
Deci, ce face cineva dacă doresc să urmărească această abordare off-label și suplimente?În primul rând, trebuie să recunoști:
Cancerul tău nu este același cu al oricui altcuiva.
Răspunsul la orice tratament nu va fi același cu cel al altcuiva.
Obiectivele de semnalizare și preferințele metabolice despre care ați citit în cancerul dvs. sunt în continuă evoluție în timp și au eterogenitate de la celule la celule.
Puteți dezvolta efecte secundare și toxicități pe care alții nu le pot.
Luând orice medicament sau supliment off-label este un experiment (sunteți un „n-of-1”, un cobai de laborator metaforic) care poate să nu aibă niciun efect, să îmbunătățească sau să agraveze rezultatele legate de cancer.
Pe măsură ce combinați acești compuși cu unii cu alții sau cu alte medicamente prescrise de medicii dumneavoastră, interacțiunile (cunoscute sau necunoscute) sunt posibile.(Verific întotdeauna interacțiunile medicamentoase:https://www.webmd.com/interaction-checker/default.htm )
În timp ce aceste medicamente și suplimente pot părea promițătoare, standardele de terapie oncologică de îngrijire (SOC) au dovezi la nivel superior care susțin utilizarea lor în studiile revizuite de la egal la egal.Combinarea tratamentelor SOC împreună cu acești compuși și suplimente off-label ar fi preferată decât cea din urmă.Discutați acest lucru cu medicul oncolog, mai întâi.
După ce ați recunoscut aceste necunoscute, discutați cu oncologul dvs. dacă v-ar fi deschis să încercați medicamente sau suplimente off-label.La fel ca în cazul oricărui supliment farmaceutic sau suplimentar, există îngrijorări cu privire la efectele secundare potențiale, toxicitate și interacțiuni dăunătoare între acești compuși și alte tratamente convenționale.Este esențial ca pacienții să înțeleagă aceste probleme și să discute interesul lor de a utiliza acești compuși cu furnizorii lor de oncologie înainte de începerea lor.
Desigur, puteți merge necinstit și să faceți propriul dvs. lucru … mulți pacienți o fac.Datorită internetului, achiziționarea de medicamente off-label (fără prescripția medicului) și suplimentele este mai puțin o provocare.
Când sfătuiesc pacienții să folosească aceste medicamente și suplimente, se bazează pe înțelegerea punctelor pe care le-am făcut mai sus.După aceea, am gândit (bazat doar pe ipoteze, deoarece sunt propriul lor experiment) selectăm mai multe căi de abordat cu modificări ale stilului de viață (individualizate după testarea testului de medicină funcțională) +/- suplimente și medicamente off-label.
Lista unora dintre cei mai populari compuși anticancerigeni + DOZE :
TABEL DE TOP: Am cercetat informațiile privind dozarea medicamentelor și suplimentelor de cale metabolică din harta metroului McLelland și le-am inclus în tabelul de mai jos (mulțumesc unuia dintre pacienții mei pentru că a împărtășit prima versiune a acestui tabel cu mine).TABELUL DE BOTĂ: Acești compuși sunt direcționați către alte căi de semnalizare celulară .Informații de dozare derivate din secțiunile de proiectare și metode ale studiilor clinice publicate și nepublicate (sursa principală: ClinicalTrials.Gov )
Acetazolamidă: 250 mg 2 x / zi x 1 săptămână, apoi crește până la 500 mg 2 x / zi
Aspirină (doză mică, aspirină acoperită enteric): 81 mg 1 x / zi
Artemisinină sau artezunate: (artezun: 200 mg artezun 1 x / zi, artemisinină: 200-500 mg 1 x / zi)
Berberine: 100-500 mg 2-3x / zi (ia în considerare o pauză de 4 săptămâni la fiecare 8 săptămâni pentru a oferi ficatului o pauză din acest compus alcaloid)
Beta-Glucan (Beta-1,3 / 1,6-glucan): 250 mg 3 x / zi
Ulei de canabis: fără dozare standard (Dr. Lawenda recomandă de obicei folosirea unei tincturi de marijuana cu spectru complet, cu un raport de 1: 1 THC: CBD. Sublingual la fiecare 3-4 ore sau înghițiți la fiecare 8 ore. Dozați cea mai mică cantitate care vă face să vă simțiți ușor relaxat.)
Clorinină sau hidroxicloroquina (hidroxicloroquina: 200 mg 1-2 x / zi)
Cromul (chelat sau legat cu niacină): 200-1000 mcg 1 / zi
Cimetidină: 400-800 mg 2 x / zi
Claritromicină: 500 mg 2 x / zi
Curcumina: 1000-4000 mg 2 x / zi
Dehidroepiandrosterona (DHEA): 100 mg 1 x / zi (nu luați dacă aveți un testosteron sau cancer sensibil la estrogen)
Dicloroacetat „DCA”: 4.0-12.5 mg / kg greutate corporală 2 x / zi (mai multe informații despre dozare: Ghid DCA )
Dipiridamol: 50-100 mg 3 x / zi
** Doxiciclina: 100 mg 1 x / zi
Extract de ceai verde „EGCG”: 200 mg 2-3x / zi
Hidroxicitrat: 500-1000 mg 3 x / zi (extras în mod obișnuit din Garcinia Cambogia)
Indol-3-carbinol „I3C”: 400-800 mg 1 x / zi
Inositol + IP6: cea mai frecventă dozare este de 2-4 grame / zi (doze mai mari utilizate pentru anxietate și depresie: 12-18 grame / zi)
Itraconazol: 200 mg 1-3 x / zi
Loratadină: 10 mg 1 x / zi
** Mebendazol: 100 mg 1 x / zi (Fenbendazol este o versiune veterinară care poate fi utilizată la om: 1 grame granule / zi, care este de 222 mg / zi de ingredient activ, luate 3 zile și 4 zile libere; un ulei pentru o mai bună absorbție) https://www.cancertreatmentsresearch.com/fenbendazole/ )
Melatonină: 20 mg 1 x / zi
** Metformin: 500 mg 2-3 x / zi (luați cu multi-B-vitamina de înaltă calitate cu metil B12, metil folat și tiamină, deoarece metformin poate reduce absorbția de vitamine B)
Mildronat: 500 mg 1 x / zi
Naltrexona (doză mică): 5 mg 1 x / zi ( LDN Research Trust : începeți de la 1-1,5 mg 1 x / zi timp de 7 zile, creșteți doza zilnică cu 0,5-1,5 mg în fiecare săptămână până când ajungeți la 4,5-5 mg 1 x / zi)
Niclosamida: 2000 mg 1 x / zi (se ia cu ulei pentru o mai bună absorbție: adică ulei de pește omega-3, ulei de măsline)
Antiinflamatoare nesteroidiene „AINS” (celecoxib: 200-400 mg 2 x / zi; diclofenac: 35 mg 3 x / zi; etodolac: 400-800 mg 2 x / zi; ibuprofen: 400-800 mg 3 x / zi)
PHY906 (formula Huang Qin Tang: bujor chinezesc, jujube chinezesc, craniu baikal și licoare chineză): 800 mg 2 x / zi
Polydatin (Biotivia Pteromax: 1 pastilă / zi)
Propranolol: 20-40 mg 2 x / zi
Quercetină: 500 mg 1-2 x / zi
Resveratrol: 20-5000 mg 1 x / zi
Statine (statine lipofile: simvastatină, lovastatină și atorvastatină; ** atorvastatină: 40 mg 2 x / zi sau simvastatină: 20 mg 3 x / zi; luați cu vitaminele A, D, K resveratrol, ulei de măsline);Extractul de Bergamot pare să aibă proprietăți similare cu statina și poate fi o alternativă pentru pacienții intoleranți la statină: 500-1500 mg 1 x / zi
Tamoxifen: 10-20 mg 1 x / zi
Tetrathiomolibdat „TM” (faza de inducție: 40 mg 3 x / zi cu mese și 60 mg suplimentar la culcare. Obiectivul fazei de inducție este scăderea nivelului de ceruloplasmină la 5-15 mg / dL. Odată ce acest lucru este realizat, faza de întreținere va fi începe: 40 mg 2 x / zi cu mese și 20 mg suplimentar la culcare.)
Acid ursolic: 150 mg 1-3 x / zi
Vitamina C (doză mare intravenoasă): 50-75 grame intravenoasă 3 x / săptămână;Protocolul cu vitamina C (IVC) din Clinica Riordan: „În experiența noastră, majoritatea pacienților cu cancer necesită perfuzii de 50 de grame de IVC 2-3x / săptămână pentru a menține nivelurile terapeutice de plasma IVC (350-400 mg / dL).Toți pacienții care ating un interval terapeutic trebuie să fie monitorizați lunar cu niveluri plasmatice post IVC pentru a se asigura că aceste niveluri sunt menținute pe termen lung.Sfătuim pacienții să suplimenteze oral cu cel puțin 4 grame de vitamina C zilnic, în special în zilele în care nu se administrează perfuzii. ”
Ambele medicamente de studiu vor fi administrate oral pentru o fază de intervenție de 20 de zile, după cum urmează: 5 zile înainte de operație, în ziua intervenției chirurgicale și 14 zile postoperator.
Etodolac: 800 mg 2 x / zi pentru întreaga perioadă de intervenție
Propranolol: 20 mg 2 x / zi timp de 5 zile preoperatorii, 80 mg 2 x / zi în ziua intervenției chirurgicale, 40 mg 2 x / zi pentru prima săptămână postoperatorie, 20 mg 2 x / zi pentru a doua săptămână postoperatorie
Sesiuni de consultare telefonică sau video cu 30 sau 60 de minute cu Dr. Lawenda:
Dacă sunteți interesat să aflați mai multe despre aceste medicamente și compuși sau aveți întrebări cu privire la îngrijirea cancerului, ofer 30 sau 60 de minute de consiliere pentru pacienți, la nivel internațional.Aflați mai multe aici.
Despre Brian D. Lawenda, MD
Sunt oncolog integrator.M-am antrenat la Spitalul General din Massachusetts (Harvard Medical School) în oncologie cu radiații și prin Stanford-UCLA (Helms Medical Institute) în acupunctură medicală.Sunt fondatorul IntegrativeOncology-Essentials.
Scopul acestui eseu este de a-i informa pe alții că este posibil să supraviețuiască cancerului de sân cu metastaze cerebrale.Al doilea autor este pacientul subiect și un supraviețuitor pe termen lung al cancerului de sân metastatic sistemic cu numeroase metastaze cerebrale (corespunzând grupului de supraviețuitori de 8%).Îi credităm supraviețuirea într-o combinație de (1) medicament practicat de un oncolog excelent cu care am dezvoltat un parteneriat pentru a gestiona sănătatea pacientului, (2) explorarea noastră informată a cunoștințelor științifice disponibile, inclusiv o revizuire a articolelor de cercetare științifică dincolo de îngrijirile alopate/ convenționale și (3) suplimentarea pacientului cu numeroase medicamente repurbiate/retarghetate/al caror scop s-a modificat și alte substanțe raportate a avea proprietăți antitumoare.Alături de tratamentul canceros alopat/convențional (standardul medical de îngrijire), se pare că această suplimentare (cu suplimente naturale) a fost un factor cheie în supraviețuirea pe termen lung a pacientului.De asemenea, subliniem faptul că lipsa de scanare prin rezonanță magnetică prin rezonanță magnetică nucleara RMN pentru detectarea precoce a metastazelor creierului prezintă riscuri substanțiale pentru pacienții cu cancer de sân HER2 + metastatic în locațiile sistemului central nervos.Astfel, sugerăm ca cercetările să fie efectuate pe o astfel de depistare timpurie pentru o posibilă includere în recomandările privind standardul medical de îngrijire.În cele din urmă, medicii și, de asemenea, pacienții cu cunoștințe de știință biologică ar putea dori să ia în considerare opțiunile potențiale și avantajele medicamentelor reutilizate in alte scopuri și a altor substanțe raportate în publicațiile științifice atunci când standardul medical de îngrijire are opțiuni limitate pentru cancer avansat și alte afecțiuni cronice severe de sănătate.Cu toate acestea, orice eforturi pe această linie de către pacienți ar trebui să fie în colaborare cu medicii .
Scopul acestui eseu este de a-i informa pe alții că este posibil să supraviețuiască cancerului de sân cu metastaze cerebrale, iar al doilea autor este subiectul la care facem referire.Pacientul este un supraviețuitor al cancerului mamar HER2 + metastatic în locații ale sistemului nervos non-central din noiembrie 2012 și a metastazelor creierului din iunie 2014. Nu a existat nicio dovadă de cancer din martie 2016;cu toate acestea, pacientul întâmpină dificultăți fizice și psihice din cauza toxicității radioterapiei creierului.Pacientul dorește să împărtășească detaliile personale din istoricul său medical, în interesul supraviețuirii potențiale a supraviețuirii cancerului de sân.În consecință, un formular de consimțământ semnat este la dosar la editorul acestei reviste.
Pacientul (la vârsta de 61 de ani) a fost diagnosticat cu cancer de sân în stadiul IV la 8 noiembrie 2012. Deși cancerul la sânul său era mic (7,5 × 8 mm), acesta a fost HER2 +, care este un tip agresiv care cuprinde 18% din sân cazuri de cancer în Statele Unite.1 În momentul diagnosticării, carcinomul ductal infiltrant (receptor estrogen / receptor progesteron) s-a extins deja la un ganglion limfatic din apropiere, iar de acolo la ficat, vertebre și pelvis.Scanarea cerebrală prin rezonanță magnetică (IRM) nu a arătat nicio dovadă de cancer acolo.La scurt timp după diagnostic și în așteptarea aprobării și tratamentului asigurării, ficatul pacientului a devenit atât de mărit încât a împiedicat respirația și a fost aproape înlocuit de tumoră.Conform American Cancer Society, 2 pacienti aveau o probabilitate de 23% de a supravietui 5 ani.
Pacientul a primit tratament canceros alopat/convențional la Universitatea din California, Los Angeles Health (UCLA Health), în special, standardul medical acceptat de îngrijire la care corpul ei a răspuns rapid și complet.Tratamentul a cuprins chimioterapia (docetaxel) în combinație cu anticorpi monoclonali (trastuzumab cu pertuzumab).Chimioterapia a fost aspră și a provocat oboseală, greață, diaree și pierderea părului și a unghiilor.Cu toate acestea, 6 luni mai târziu, cancerul a fost în remisiune, iar tomografia cu emisie de pozitron / tomografia computerizată a tomografiei a arătat un răspuns complet la tratament.Ficatul a revenit la dimensiunea normală.Până la 12 luni, cancerul părea să fie în remisiune profundă, așa cum a fost descris de medicul oncolog în tratament, iar viața a revenit la normal.În martie, aprilie și mai 2014, pacientul a participat la un studiu clinic pentru cancerul de sân metastatic HER2 + și a primit cele 3 doze ale unui vaccin de studiu.3 Șase zile mai târziu, în mai 2014, discursul pacientului s-a înțepenit.Scanarea ulterioară a creierului RMN din 3 iunie 2014 a arătat> 20 de tumori, cu unele în zona de vorbire, cea mai mare măsurând 19 mm.Tratamentele convenționale pentru metastazele creierului cauzate de cancerul de sân nu au decât un succes minim, iar supraviețuirea generală este de ordinul lunilor.4
Pacienții cu cancer de sân HER2 + metastatic în locații ale sistemului nervos non-central au un risc crescut pentru metastaze cerebrale;cu toate acestea, monitorizarea scanărilor RMN ale creierului nu sunt efectuate de rutină.5 În consecință, la diagnosticul ei de recurență a cancerului în 2014, cancerul s-a răspândit masiv metastatic la creierul ei.Standardul medical actual de îngrijire nu include urmărirea scanărilor RMN ale creierului, 6– 8, chiar dacă 30% până la 55% dintre pacienții cu cancer de sân HER2 + metastatic în locațiile sistemului central nervos nu vor dezvolta metastaze cerebrale.9 Se pare că pacienții cu cancer de sân metastatic HER2 + în locații ale sistemului nervos non-central ar trebui să primească scanări RMN de urmărire pentru detectarea precoce a metastazelor cerebrale.Acest lucru este susținut de un studiu recent care a analizat valoarea scanărilor RMN ale creierului pentru pacienții cu cancer care metastazează frecvent la nivelul creierului.10 sugerăm să se efectueze cercetări cu privire la o astfel de depistare timpurie pentru o posibilă includere în recomandările privind standardul medical de îngrijire.
Pacientul a primit din nou standardul medical de îngrijire, 6 care a cuprins radioterapia creierului întreg (2,5 gri × 15 tratamente = 37,5 gri), radiosurgie stereotactică de două ori (o tumoră de fiecare dată, 18 griuri pe tumoare) și terapie combinată (capecitabină cu lapatinib) împreună cu trastuzumab.În ceea ce privește radioterapia întregului creier, este utilizată pentru pacienții cu prognoze slabe.De exemplu, într-un studiu efectuat la pacienții HER2 + (n = 270) cu metastaze cerebrale cu cancer de sân, 5 49% dintre pacienți au supraviețuit la 1 an după ce au dezvoltat metastaze cerebrale (estimări din curba de supraviețuire generală Kaplan-Meier), iar 28% au supraviețuit 2 ani după dezvoltarea metastazelor creierului.Acum este decembrie 2019, iar pacientul corespunde grupului de supraviețuitori de 8% timp de 5 ani sau mai mult după dezvoltarea metastazelor cerebrale.
În iulie 2014, pacientul a început tratamentul cu medicamente terapeutice combinate capecitabină și lapatinib, care a fost singura opțiune în conformitate cu standardul medical de îngrijire, 6 și a prezentat ulterior efecte secundare debilitante ale fiecărui medicament.Suntem amândoi biologi și, de atunci, am analizat pe larg literatura științifică relevantă.Am aflat că pacientul avea de fapt alte opțiuni potențiale bazate pe cercetarea științifică.A întrerupt capecitabina în iunie 2015 și lapatinib în mai 2018, din cauza efectelor secundare intolerabile.Pacientul a continuat cu perfuzii de trastuzumab cu pertuzumab intermitent, care a fost în curs de depistare periodică de cardiotoxicitate și pauze din noiembrie 2012, sau cu perfuzii de emtansină pentru adul-trastuzumab off-label, la cererea noastră.Se pare că aceste medicamente cu molecule mari pot traversa barierele sânge-creier deteriorate.11 În plus, pacientul a completat cu numeroase alte medicamente și substanțe care sunt raportate în publicațiile științifice pentru a avea proprietăți antitumoare, inclusiv artemisinină, 12 , 13 aspirină, 14 , 15 canabidiol, 16 cloroquina, 17– 19 doxiciclină, 20 ulei de in, 21 hidroxicloroquina, 18 , 19 indol-3-carbinol, 22 , 23 melatonină, 24 , 25 nanocurcumină, 22 , 26 ulei de pește omega-3, 27 pterostilbene, 28 , 29 quercetină, 22 , 30 resveratrol, 14 , 22 ciupercă coadă de curcan ( Tramete [Coriolus] versicolor ), 31 , 32 și vitamina D 3 .24 , 33 , 34Din martie 2013, nu există dovezi de cancer în afara sistemului nervos central al pacientului.În ceea ce privește creierul ei, există o leziune care persistă încă din martie 2016, care poate sau nu să fie cancer – se pare că este o vătămare a radiațiilor neîncălzitoare cauzată de radiosurgia stereotactică.
Pacientul a ales să aibă o pauză de la medicamentele prescrise pentru cancer începând din septembrie 2018 (ultima perfuzie de trastuzumab la 24 august 2018).Cu toate acestea, ea continuă să ia aspirină, melatonină, nanocurcumină, ulei de pește omega-3, pterostilben și vitamina D 3.Cancerul nu a revenit nicăieri (cea mai recentă scanare a creierului RMN, 1 septembrie 2019; cea mai recentă scanare RMN piept / abdomen / pelvis, 7 iulie 2019), iar pacientul nu se confruntă cu efecte adverse cunoscute cu regimul pe care îl folosește .Cu toate acestea, starea ei de receptor de estrogen combinat cu statutul ei HER2 + sunt raportate pentru a face improbabilă supraviețuirea pe termen lung, chiar și cu standardul medical de îngrijire.35 , 36 , 37 Alături de tratamentul său canceros alopat/ convențional, se pare că suplimentarea pacientului cu numeroasele medicamente reconstituite și alte substanțe raportate a avea proprietăți antitumoare (începând din iunie 2014 cu ciuperca cu coada de curcan) a fost un factor cheie pe termen lung supravieţuire.Contribuția vaccinului de studiu nu este cunoscută la acest moment.
Pacientul a fost afectat în mod negativ de radioterapia creierului cu toxicitatea sa neurală și se confruntă cu efecte debilitante întârziate.Creierul ei a suferit o pierdere a volumului cerebral, rezultând în declin neuronal progresiv.Pacientul se luptă acum să stea și să meargă, iar abilitățile sale mentale sunt oarecum reduse, în special abilitățile tehnice și memoria pe termen scurt.Cu toate acestea, ea este pe deplin competentă pentru a coautoriza acest articol și pentru a consimți la publicarea lui.Pe baza unor cercetări științifice recente și la cererea noastră, pacientul primește pegfilgrastim și metformin off-label, urmând să înceapă terapia cu oxigen hiperbaric.Pegfilgrastim a reparat creierul iradiat al animalelor de laborator, 38 și metforminul a reparat parțial creierul rănit (lipsit de oxigen) al animalelor de laborator și creierul iradiat al oamenilor.39 , 40 Terapia cu oxigen hiperbaric a fost raportată a fi o posibilă opțiune bună de tratament pentru leziunile cerebrale induse de radiații, care nu sunt vindecate, precum cea a pacientului.41 Luând în considerare rezultatele studiilor științifice, acestea pot fi singura șansă a pacientului de a merge din nou.
În încheiere, pacientul este un supraviețuitor pe termen lung al cancerului de sân metastatic sistemic cu numeroase metastaze cerebrale.Îi credităm supraviețuirea într-o combinație de (1) medicament practicat de un oncolog excelent cu care am dezvoltat un parteneriat pentru a gestiona sănătatea pacientului, (2) explorarea noastră informată a cunoștințelor științifice disponibile, inclusiv o revizuire a articolelor de cercetare științifică dincolo de îngrijirile convenționale și (3) suplimentarea pacientului cu numeroase medicamente repurbiate și alte substanțe raportate a avea proprietăți antitumoare.Desigur, există riscuri cu această abordare, dar sănătatea pacientului este deja grav compromisă, iar îngrijirea convențională nu a oferit decât opțiuni limitate de îmbunătățire.Pacientul continuă cu îngrijirea continuă a cancerului la UCLA Health.În cele din urmă, sugerăm că medicii și, de asemenea, pacienții cu cunoștințe de știință biologică ar putea dori să ia în considerare opțiunile potențiale și avantajele medicamentelor reutilizate și a altor substanțe raportate în publicațiile științifice atunci când standardul medical de îngrijire oferă opțiuni limitate pentru cancer avansat și alte sănătăți cronice severe. condiţii.Cu toate acestea, orice efort pe această linie de către pacienți ar trebui să fie în colaborare cu medicii
Recunoasteri
Dr. Catherine Darst, James Kofron și 2 recenzori anonimi au citit și au comentat manuscrisul.Mulțumim dr. Olga Olevsky pentru discuții cu privire la biologia cancerului.
Declarația de interese conflictuale Autorul (autorii) a declarat următoarele conflicte de interese potențiale în ceea ce privește cercetarea, autorul și / sau publicarea acestui articol: Constatările și concluziile din acest articol sunt cele ale autorilor și nu reprezintă opiniile peștilor din SUA și Serviciul pentru animale sălbatice.
Finanțarea Autorul (autorii) nu a primit niciun sprijin financiar pentru cercetarea, autorul și / sau publicarea acestui articol.
Kohler, BA, Sherman, RL, Howlader, N, și colab .Raport anual către națiune privind starea cancerului, 1975-2011, cu incidența subtipurilor de cancer de sân în funcție de rasă / etnie, sărăcie și stat .J Natl Cancer Inst.2015 ; 107: 1 – 25 Google Scholar|CrossRef
2.
Societatea Americană de Cancer.Fapte și cifre ale cancerului.Atlanta, GA : American Cancer Society ;2012 . Google Scholar
3.
Universitatea din Washington.Terapia prin vaccin cu sau fără polizaharid K în tratarea pacienților cu cancer de sân HER2 pozitiv în stadiul IV care primește terapie anticorp monoclonal țintită de HER2 .https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT01922921 .Accesat 11 august 2019. Google Scholar
4.
Kodack, DP, Askoxylakis, V, Ferraro, GB, Fukumura, D, Jain, RK.Strategii emergente pentru tratarea metastazelor creierului cauzate de cancerul de sân .Celulă canceroasă.2015 ; 27: 163 – 175 . Google Scholar|Crossref |Medline
5.
Niikura, N, Hayashi, N, Masuda, N, și colab .Rezultatele tratamentului și factorii prognostici pentru pacienții cu metastaze cerebrale din cancerul de sân al fiecărui subtip: o analiză retrospectivă multicentrică .Tratamentul cu cancerul de sân.2014 ; 147: 103 – 112 . Google Scholar|Crossref |Medline
6.
Ramakrishna, N, Temin, S, Chandarlapaty, S, și colab .Recomandări privind gestionarea bolii pentru pacienții cu receptor avansat al factorului de creștere a epidermului uman – cancer de sân pozitiv și metastaze cerebrale: Societatea americană de practică clinică de oncologie clinică .J Clin Oncol.2014 ; 32: 2100 – 2108 . Google Scholar|Crossref |Medline
7.
Ramakrishna, N, Temin, S, Chandarlapaty, S, și colab .Recomandări privind gestionarea bolilor pentru pacienții cu receptor avansat al factorului de creștere a epidermului uman 2 – cancer de sân pozitiv și metastaze cerebrale: Actualizare Ghid pentru practici clinice .J Clin Oncol.2018 ; 36: 2804 – 2807 . Google Scholar|Crossref |Medline
8.
Ramakrishna, N, Temin, S, Lin, NU.Recomandări privind gestionarea bolii pentru pacienții cu receptor avansat al factorului de creștere a epidermului uman – cancer de sân pozitiv și metastaze cerebrale: Rezumat actualizare Ghid pentru practică clinică .J Oncol Practică.2018 ; 14: 505 – 508 . Google Scholar|Crossref |Medline
9.
Lin, NU, Amiri-Kordestani, L, Palmieri, D, Liewehr, DJ, Steeg, PS.Metastaze SNC în cancerul de sân: provocare veche, noi frontiere .Clin Cancer Res.2013 ; 19: 6404 – 6418 . Google Scholar|Crossref |Medline
10.
Cagney, DN, Martin, AM, Catalano, PJ și colab .Implicații de screening pentru metastaze cerebrale la pacienții cu cancer de sân și cancer pulmonar cu celule non-mici .JAMA Oncol.2018 ; 4: 1001 – 1003 . Google Scholar|Crossref |Medline
11.
Keith, KC, Lee, Y, Ewend, MG, Zagar, TM, Anders, CK.Activitatea trastuzumab-emtansinei (TDM1) în metastazele cerebrale cu cancer de sân HER2 pozitiv: o serie de cazuri .Tratamentul cancerului comun.2016 ; 7: 43 – 46 . Google Scholar|Crossref |Medline
12.
Terapiile combinate cu cancerul Efferth, T. cu medicamente de tip artemisinină .Farmacol Biochem.2017 ; 139: 56 – 70 . Google Scholar|Crossref |Medline
13.
Abba, ML, Patil, N, Leupold, JH, Saeed, MEM, Efferth, T, Allgayer, H. Prevenirea carcinogenezei și metastazelor prin medicamente de tip artemisinină .Cancer Lett.2018 ; 429: 11 – 18 . Google Scholar|Crossref |Medline
14.
Lissa, D, Senovilla, L, Rello-Varona, S, și colab .Resveratrolul și aspirina elimină celulele tetraploide pentru chimioprevenția anticancerigenă .Proc Natl Acad Sci SUA A. 2014 ; 111: 3020 – 3025 . Google Scholar|Crossref |Medline
15.
Chen, WY, Holmes, MD.Rolul aspirinei în supraviețuirea cancerului de sân .Curr Oncol Rep. 2017 ; 19: 48 . Google Scholar|Crossref |Medline
16.
Elbaz, M, Nasser, MW, Ravi, J, și colab .Modularea microambientului tumoral și inhibarea căii EGF / EGFR: noi mecanisme anti-tumorale ale canabidiolului în cancerul de sân .Mol Oncol.2015 ; 9: 906 – 919 . Google Scholar|Crossref |Medline
17.
Cufi, S, Vazquez-Martin, A, Oliveras-Ferraros, C, și colab .Clorochina anti-malarie depășește rezistența primară și restabilește sensibilitatea la trastuzumab în cancerul de sân HER2 pozitiv .Sci Rep. 2013 ; 3 (2469): 1 – 13 . Google Scholar
18.
Maniac, G, Obrist, F, Kroemer, G, Vitale, I, Galluzzi, L. Cloroquina și hidroxicloroquina pentru terapia cancerului .Mol Cell Oncol.2014 ; 1: 1 – 11 . Google Scholar
19.
Verbaanderd, C, Maes, H, Schaaf, MB și colab .Refacerea medicamentelor în oncologie (ReDo) – cloroquina și hidroxiclorochina ca agenți anti-cancer .eCancerMedicalScience.2017 ; 11 (781): 1 – 35 . Google Scholar|CrossRef
20.
Peiris-Pages, M, Sotgia, F, Lisanti, MP.Doxiciclina și direcționarea terapeutică a răspunsului la deteriorarea ADN-ului în celulele canceroase: medicament vechi, scop nou .Oncoscience.2015 ; 2: 696 – 699 . Google Scholar|Crossref |Medline
21.
Mason, JK, Fu, M, Chen, J, Thompson, LU.Uleiul de semințe de in crește eficacitatea trastuzumab în reducerea creșterii tumorilor mamare supraexpresive HER2 (BT-474) .J Nutr Biochem.2015 ; 26: 16 – 23 . Google Scholar|Crossref |Medline
22.
Ouhtit, A, Gaur, RL, Abdraboh, M, și colab .Inhibarea simultană a ciclului celular, proliferare, supraviețuire, căi metastatice și inducerea apoptozei în celulele canceroase ale sânului prin super-cocktail fitochimic: gene care stau la baza modului său de acțiune .J Rac.2013 ; 4: 703 – 715 . Google Scholar|Crossref |Medline |ESTE I
23.
Pfeifer, BL, Fahrendorf, T. Indole-3-carbinol: un derivat glucozinolat din legume crucifere pentru prevenirea și tratamentul complementar al cancerului de sân .Deutsche Zeitschrift für Onkologie.2015 ; 47: 20 – 27 Google Scholar
24.
Proietti, S, Cucina, A, D’Anselmi, F, și colab .Melatonina și vitamina D 3 reglează sinergic Akt și MDM2, conducând la inhibarea creșterii dependente de TGF B -1 a celulelor canceroase de sân .J Pineal Res.2011 ; 50: 150 – 158 . Google Scholar|Medline
25.
Hill, SM, Belancio, VP, Dauchy, RT și colab .Melatonina: un inhibitor al cancerului de sân .Rac de endocr relat.2015 ; 22: R183 – R204 . Google Scholar|Crossref |Medline |ESTE I
26.
Klinger, NV, Mittal, S. Potențial terapeutic al curcuminei pentru tratamentul tumorilor cerebrale .Oxid Med Cell Longev.2016 ; 2016 (9324085): 1 – 14 . Google Scholar|CrossRef
27.
Fabian, CJ, Kimler, BF, Hursting, SD.Acizii grași Omega-3 pentru prevenirea și supraviețuirea cancerului de sân .Cancerul de sân Res.2015 ; 17 (62): 1-11 . Google Scholar|Medline
28.
Xing, F, Liu, Y, Sharma, S, și colab .Activarea căii c-Met mobilizează o rețea inflamatorie în microambientul creierului pentru a promova metastaza creierului cancerului de sân .Cancer Res.2016 ; 76: 4970 – 4980 . Google Scholar|Crossref |Medline
29.
Xing, F, Liu, Y, Sharma, S, și colab .Pterostilbena (PTER) suprima metastaza creierului cancerului de sân prin vizarea unei rețele de inflamație mediate de c-Met .Cancer Res.2016 ; 76 ( 14 supl. ): Rezumat 905. Google Scholar
30.
Li, J, Zhu, F, Lubet, RA, și colab .Quercetina-3-metil eter inhibă creșterea celulelor canceroase de sân sensibile la lapatinib și -rezistente inducând arestarea G2 / M și apoptoza .Mol Carcinog.2013 ; 52: 134 – 143 . Google Scholar|Crossref |Medline
31.
Torkelson, CJ, Sweet, E, Martzen, MR, și colab .Studiul clinic de fază 1 de Tramete versicolor la femeile cu cancer de sân .ISRN Oncol.2012 (251632);1 – 7 . Google Scholar
32.
Saleh, MH, Rashedi, I, Keating, A. Proprietăți imunomodulatoare ale Coriolus versicolor : rolul polizaharopeptidului .Front Immunol.2017 ; 8 (1087): 1 – 12 . Google Scholar|Medline
33.
Mohr, SB, Gorham, ED, Kim, J, Hofflich, H, Garland, CF.Metaanaliza riscului de vitamina D pentru îmbunătățirea supraviețuirii pacienților cu cancer de sân .Anticancer Res.2014 ; 34: 1163 – 1166 . Google Scholar|Medline |ESTE I
34.
Yao, S, Kwan, ML, Ergas, IJ și colab .Asocierea nivelului seric de vitamina D la diagnosticul cu supraviețuirea cancerului de sân: o analiză de cohortă de caz în studiul căilor .JAMA Oncol.2017 ; 3: 351 – 357 . Google Scholar|Crossref |Medline |ESTE I
35.
Arciero, CA, Guo, Y, Jiang, R, și colab .Cancerul de sân ER + / HER2 + are tipare metastatice diferite și supraviețuire mai bună decât cancerul de sân ER – / HER2 + .Clin de cancer de sân.2019 ; 19: 236 – 245 . Google Scholar|Crossref |Medline
36.
Klar, N, Rosenzweig, M, Diergaarde, B, Brufsky, A. Caracteristici asociate cu supraviețuirea pe termen lung la pacienții cu cancer de sân metastatic .Clin de cancer de sân.2019 ; 19: 304 – 310 . Google Scholar|Crossref |Medline
37.
Güth, U, Elfgen, C, Montagna, G, Schmid, SM.Supraviețuirea pe termen lung și vindecarea în cancerul de sân metastatic la distanță .Oncologie-Basel.2019 ; 97: 82 – 93 . Google Scholar|Crossref |Medline
38.
Dietrich, J, Baryawno, N, Nayyar, N, și colab .Măduva osoasă conduce la regenerarea sistemului nervos central după rănirea radiațiilor .J Clin Invest.2018 ; 128: 281 – 293 . Google Scholar|Crossref |Medline
39.
Dadwal, P, Mahmud, N, Sinai, L, și colab .Activarea celulelor precursoare neuronale endogene folosind metformină duce la reparația neuronală și recuperarea funcțională într-un model de leziuni cerebrale din copilărie .Rapoarte cu celule stem.2015 ; 5: 166 – 173 . Google Scholar|Crossref |Medline
40.
Ayoub, R. Testul dublu-orb Crossover controlat de Metformin controlat cu placebo pentru repararea creierului la copiii tratați cu radiații craniene pentru tumorile cerebrale [teză].Toronto, Ontario : Universitatea din Toronto ;2018 . Google Scholar
41.
Patel, U, Patel, A, Cobb, C, Benkers, T, Vermeulen, S. Managementul necrozei cerebrale ca urmare a tratamentului SRS pentru tumorile intra-craniene .Transl Cancer Res.2014 ; 3: 373 – 382 . Google Scholar
Viscum albumul Extract L. (VAE, vâsc european) reprezinta un extract de plante medicinale utilizate pe scară largă în tratamentul cancerului ginecologic și al cancerului de sân.
metode
Analiza sistematică pentru evaluarea studiilor clinice umane și a cercetărilor preclinice privind eficacitatea terapeutică și efectele biologice ale extractului viscum album VAE asupra cancerului ginecologic și de sân.Căutarea bazelor de date, a listelor de referință și a consultațiilor experților.Evaluarea bazată pe criterii a calității studiului metodologic.
Rezultate
Au fost identificate 19 studii clinice umane randomizate (RCT), 16 non-randomizate (non-RCT) și 11 studii de cohortă cu un singur braț care au investigat tratamentul cu extract viscum album VAE al cancerului mamar sau ginecologic.Acestea au inclus 2420, 6399 și respectiv 1130 de pacienți.8 studii clinice umane RCT și 8 non-RCT au fost încorporate în același studiu amplu cu cohorta epidemiologică.
9 RCT și 13 non-RCT au evaluat supraviețuirea;12 au raportat un beneficiu semnificativ din punct de vedere statistic, ceilelalte fie o tendință, fie nici o diferență.
3 RCT și 6 non-RCT au evaluat comportamentul tumoral (remisie sau timp până la recădere);3 au raportat un beneficiu statistic semnificativ, celelate fie un trend, nici o diferență sau rezultate mixte.
Calitatea vieții (QoL) și tolerabilitatea chimioterapiei, radioterapiei sau chirurgiei au fost evaluate în 15 RCT și 9 non-RCT.21 au raportat un rezultat pozitiv semnificativ statistic, ceilelalte fie o tendință, nici o diferență, fie rezultate mixte.
Calitatea metodologică a studiilor a diferit substanțial;unele au limitări majore, în special RCT-urile privind supraviețuirea și comportamentul tumoral au dimensiuni foarte mici ale eșantioanelor. Unele studii recente, cu toate acestea, în special cu privire la calitatea vietii QoL, au fost conduse în mod rezonabil.Studiile de cohortă cu un singur braț investighează comportamentul tumoral, calitatea, farmacocinetica și siguranța extractului viscum album VAE.Remisia tumorii a fost observată după doze mari și la aplicare locală.Aplicația extractului viscum album VAE a fost bine tolerată.
34 de experimente pe animale au investigat extractul viscum album VAE și compuși izolați sau recombinanți în diferite modele de cancer mamar și ginecologic la șoareci și șobolani.extractul viscum album VAE a arătat o creștere a supraviețuirii și a remisiunii tumorale în special la șoareci, în timp ce aplicarea la șobolani, precum și aplicarea compușilor extractului viscum album VAE au avut rezultate mixte.
extractul viscum album VAE in vitro și compușii săi au efecte citotoxice puternice asupra celulelor canceroase.
Concluzie
extractul viscum album VAE prezintă unele efecte pozitive în cancerul mamar și ginecologic.Sunt necesare mai multe cercetări în ceea ce privește eficacitatea clinică.
fundal
Cancerul mamar și cel ginecologic (de exemplu, cancerul ovarian, endometrial, cervical, vaginal, vulval și cancerul uterin) reprezintă o cantitate semnificativă de morbiditate și mortalitate la femei.În Europa, un număr estimat de 429,900 de cazuri au fost diagnosticate ca cancer de sân în 2006 (13,5% din toate cazurile de cancer) și 131,900 au decedat din cauza acestei afecțiuni, în ciuda opțiunilor substanțial îmbunătățite de tratament (chirurgie, chimioterapie, radiații, terapii hormonale și direcționate) [ 1 ].:)):((
Din supraviețuitorii de cancer de sex feminin mai mult de jumătate au suferit de cancer mamar sau ginecologic [ 2 ].
40% până la 80% din acești pacienți utilizează terapii cancer complementare în plus față de tratamente alopate bine stabilite [ 3 – 8 ].Aceasta include o varietate de plante medicinale, dar și acupunctura(evitati!!!), suport psihosocial, terapii artistice și altele.Acestea sunt măsuri de susținere pentru controlul simptomelor, îmbunătățirea calității vieții, stimularea sistemului imunitar și, eventual, prelungirea vieții.O evaluare suficientă lipsește adesea în măsura în care aceste obiective terapeutice sunt atinse, precum și în ceea ce privește aspectele legate de siguranță și modul de acțiune.Plantele medicinale, în special, au o istorie îndelungată în tratamentul cancerului și a altor afecțiuni legate de tumori și joacă, de asemenea, un rol major în dezvoltarea de noi medicamente de astăzi.Peste 60% dintre agenții anti-cancer utilizați în prezent provin inițial din surse naturale, cum ar fi plantele, organismele marine și microorganismele [ 9 ].
În întreaga Europă, extractele din Viscum album (VAE sau vâscul european, care nu trebuie confundate cu speciile Phoradendron sau vâsc american) se numără printre cele mai comune extracte din plante aplicate în tratamentul cancerului [ 3 , 7 , 8 , 10 ].Album Viscum este un arbust hemi-parazit și conține o varietate de compuși biologic activi.Lectinele de vâsc (ML I, II și III) au fost cercetate cel mai bine.ML constau din două lanțuri de polipeptide: o catenă B legată de carbohidrați care se poate lega de receptorii de suprafață celulară, ceea ce permite proteinei să intre în celulă [ 11-13 ];și catena A catalitică care poate inhiba ulterior sinteza proteinelor, datorită proprietăților sale de inactivare a ribozomului, prin îndepărtarea unui rest de adenină din ARN-ul 28S al subunității 60S a ribozomului [ 11 ].Alți compuși ai extractului viscum album VAE relevanți din punct de vedere farmacologic sunt vâscotoxinele și alte proteine moleculare mici, VisalbCBA ( aglutinina legată de chitină din Viscum album ) [ 14 ], oligo- și polizaharide [ 15,16 ], flavonoide [ 17 ], vezicule [ 18 ] ] și alții [ 20 , 21 ].Întreg extractul viscum album VAE, precum și câțiva dintre compuși, sunt citotoxici, iar ML în special au efecte puternice de inducere a apoptozei [ 22-24 ].De asemenea, ML prezintă efecte citotoxice asupra celulelor canceroase cu rezistență multiplă (de exemplu MDR + celulele cancerului de colon [ 25 ]) și amplifică citotoxicitatea medicamentelor anticanceroase [ 26 , 27 ].În celulele mononucleare, extractul viscum album VAE posedă, de asemenea, proprietăți de stabilizare a ADN-ului.extractul viscum album VAE și compușii săi stimulează sistemul imunitar (activarea in vivo și in vitro a monocitelor / macrofagelor, granulocitelor, celulelor naturale ucigașe (NK), celulelor T, celulelor dendritice, inducerea unei varietăți de citokine cum ar fi IL-1, IL- 2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, GM-CSF, TNF-a, IFN- celulele ucigase naturale și limfokine activate, de exemplu, pot fi îmbunătățite semnificativ in vitro prin extractul viscum album VAE rhamnogalacturonans, care leagă aceste celule ucigașe cu celule tumorale sensibile la NK sau insensibile [ 28 , 29 ]. Mai mult,extractul viscum album VAE pare să interfereze cu angiogeneza tumorală Injectat în animalele purtătoare de tumori extractul viscum albumVAE și câțiva dintre compușii lor (ML, o proteină de 5 kDa care nu este specificată în continuare, complexe proteice izolate de Vester și colegi, oligozaharide) prezintă efecte de inhibare a creșterii și de reducere a tumorii [ 20, 21 ] În pofida unor analize experimentale amănunțite ale proprietăților lor biologice, multe întrebări referitoare la preciziemodul de acțiune al extractului viscum album VAE rămâne în continuare.
Pentru aplicația clinică, extractul viscum album VAE se fabrică din vâscurile cultivate pe arbori gazdă diferiți [copaci gazdă de viscum album VAE: brad ( Abies , A);arțar ( Acer , Ac);migdalele ( Amygdalus , Am);mesteacăn ( Betula , B);albăstrău ( Crataegus , C); frasin ( Fraxinus , F); mar ( Malus , M);pin ( Pinus , P);plop ( Populus , Po);stejar ( Quercus , Qu);salcie ( Salix , S);( Tilia , T), ulm ( Ulmus , U)] fie prin extracție apoasă, parțial combinată cu fermentația, fie prin presarea procedurilor.În funcție de arborele gazdă, timpul de recoltare și procedura de extracție, extractul viscum album VAE variază în funcție de compușii activi și proprietățile biologice.Sunt disponibile diferite preparate comerciale VAE și în prezent se dezvoltă și se testează un medicament recombinant ML (rML) în studiile clinice [ 32 , 33 ].
Efectele clinice ale extractului viscum album VAE asupra cancerului au fost investigate într-o varietate de studii și evaluate în revizuiri sistematice [ 34-39 ].Cu toate acestea, aceste recenzii au avut rezultate incoerente, sunt depășite, incomplete sau se concentrează pe aspecte parțiale.Nici o analiză nu a evaluat încă efectele clinice și preclinice specifice și cuprinzătoare pentru cancerul mamar și ginecologic, deși există o utilizare pe scară largă la acești pacienți [ 3 , 7 ].Scopul nostru principal a fost, prin urmare, de a evalua eficacitatea terapeutică potențială a extractului viscum album VAE și efectele biologice potențiale asupra cancerului mamar și ginecologic în studiile clinice și preclinice.
metode
Proiecta
Analiza sistematică a studiilor clinice și preclinice care investighează influența extractului viscum album VAE asupra cancerului mamar sau ginecologic.
Strategia de căutare
Am folosit un proces sistematic pentru a căuta în următoarele baze de date pentru studiile clinice – AMED, Biosis Previews, Cochrane Library (Baza de date Cochrane pentru evaluări sistematice, Registrul studiilor controlate Cochrane, Baza de date pentru evaluarea economică NHS, Baza de date pentru evaluarea tehnologiilor medicale), Embase, Medline / Premedline , NLM Gateway, baze de date private – incepand de la inceputurile acestor baze de date pana in decembrie 2008 folosind termenii (MISTLETOE SAU VISCUM? SAU MISTEL, ISCADOR, ISCAR sau HELIXOR SAU ABNOBA sau ISCUCIN SAU ISOREL SAU VISOREL SAU SOREL SAU WELEDA SAU WALA OR EURIXOR SAU LEKTINOL SAU PLENOSOL SAU AVISCUMINE) ȘI (STUDIU SAU STUDIU SAU TRIAL SAU EVALUAT SAU RANDOM SAU INVESTIG SAU COHORT SAU KOHORT SAU REZULTAT?).A fost verificată lista de referință din fiecare studiu potențial eligibil, un articol relevant și un manual relevant, iar experții din domeniu și producătorii de preparate de vâsc au fost contactați pentru rapoarte suplimentare.
În ceea ce privește experimentele in vitro sau in vivo (animale) privind efectele anticanceroase, am verificat titlul și rezumatul și, dacă este necesar, întregul articol al fiecărei referințe referitoare la extractul viscum album VAE în bazele de date (baze de date private Medline / Pubmed și cuprinzătoare, dar fără restricții la studiile clinice) și în sondaje majore.
Selecţie
Următoarele criterii de selecție au fost utilizate pentru includerea studiilor în analiză: (I) studiu clinic controlat prospectiv randomizat sau ne-randomizat sau studiu prospectiv de cohortă cu un singur braț (de exemplu, studiul de fază II) sau studiu de cohortă farmacopepidiologic;(II) cu cancer mamar sau ginecologic, adică ovar, uter, col uterin, cancer genital sau neoplasm intraepitelial cervical (CIN);(III) tratat cu preparat VAE;(IV) un rezultat relevant din punct de vedere clinic (adică supraviețuirea, intervalul fără boală, remisie, recădere, QoL sau reducerea efectelor secundare sau suprimarea imunității în timpul terapiei cytoreductive);(V) finalizarea studiului;(VI) publicate sau nepublicate.Studiile au fost excluse în cazul în care: nu s-au efectuat numai pacienți cu cancer sau au avut un proiect retrospectiv (cu excepția studiilor de cohorta farmacopepidiologică): au fost efectuate doar studii de toxicitate sau tolerabilitate măsurate (studiul de fază I).Nu exista restricții asupra limbii.
Pentru experimentele in vitro și pe animale, criteriile au fost adaptate în consecință;materialul nepublicat nu a fost inclus.Experimentele in vitro s-au limitat la celulele canceroase provenite din tumori umane.
Evaluarea valabilității și abstractizarea datelor
Analiza bazată pe criterii a fost efectuată pe studiile clinice selectate pentru a evalua calitatea lor metodologică.Analizele au fost efectuate independent de doi comentatori (GK, HK).Nu au existat diferențe majore în evaluarea studiilor;dezacordurile au fost rezolvate prin discuții.Criteriile de evaluare a solidității dovezilor în cadrul studiilor controlate au fost adaptate de la Centrul Național pentru Evaluare și Diseminare [ 40 ] și de la criteriile de bună metodologie, așa cum au fost deja aplicate în studiile anterioare privind studiile ref. extractul viscum album VAE [ 34 , 36 , 41 ].Criteriile de calitate au fost ajustate pentru studiile de cohortă [ 36 ].Datele au fost extrase de către un examinator (GK) și verificate de un al doilea recenzent (AG).Când au fost necesare, autorii primari ai studiilor au fost contactați pentru informații suplimentare.
În ceea ce privește experimentele pe animale, am extras date privind dimensiunea studiului, modelul animal, tipul tumorii, transferul tumoral, intervenția, schema de tratament, rezultatul, monitorizarea fiziologică, efectele secundare, răspunsul la doză, randomizarea, – revista revizuită și sursa de finanțare.
Rezultate
Rezultatul căutării literaturii
În căutarea literaturii au fost identificate 306 de referințe care descriu studii clinice potențiale (după ștergerea duplicatelor).După ștergerea referințelor care descriu numai studii privind modularea imunității sau toxicitatea sau tolerabilitatea (studiu de fază I) sau numai pe site-uri canceroase, altele decât cele mamare sau ginecologice, cu evaluarea retrospectivă, fără cuantificarea rezultatelor sau numai investigând regimuri complexe de tratament sau descriind deja studii publicat în altă parte, au fost identificate 48 de studii potențiale care au îndeplinit criteriile de includere.Două studii [ 42 , 43 ], efectuate în Polonia, au fost excluse din cauza unor probleme grave de validitate: un om de știință care a colaborat a pus la îndoială pretinsa randomizare a alocării tratamentului și nu au putut obține informații de la autori pentru a clarifica această întrebare.Un alt RCT (pe Lektinol® și cancerul de sân de Schwiersch et al.) Ar fi putut îndeplini criteriile de includere, dar a fost nepublicat și indisponibil.Astfel, au fost incluse 46 de studii în această revizuire: 19 RCT, 16 non-RCT și 11 studii de cohortă cu o singură braț.Dintre cele 46 de studii, 43 au fost publicate (4 dintre acestea doar ca rezumat), 1 studiu a fost preluat ca disertație doctorală și 2 au fost rapoarte nepublicate.
1632 Referințele legate de extractul viscum album VAE au fost verificate după titlu, articol abstract sau întreg, capitol de carte sau cartea privind studiile in vitro sau pe animale.Experimentele care îndeplinesc criteriile de includere au fost excluse dacă au fost descrise într-o altă publicație, nu au fost publicate într-un jurnal științific, într-o carte științifică sau ca o disertație științifică, nu au fost disponibile (unele dizertații din anii 1950 și 60) sau dacă nu au prezentat suficient informație.
Caracteristicile studiilor clinice incluse
Tabelele Tabelele 1 ,1 , 2,2 , 3,3 , 4,4, 5,5 și 6 arată caracteristicile studiilor clinice.Setările studiilor au fost în majoritate spitale academice, spitale mari comunitare și spitale de cancer specializate.Studiile au fost efectuate în principal în Germania, dar și în Austria, Elveția, SUA, Serbia, Rusia, Bulgaria, Ucraina, Italia, Egipt, Israel, China și Coreea de Sud.Cele mai multe studii au fost efectuate în mai multe centre.În 31 din cele 32 de studii publicate începând cu anul 2000, sursa de finanțare a fost identificabilă: trei studii au avut finanțare publică [ 44-46 ], 17 o combinație de finanțare publică și industrială și doar 11 finanțări din partea industriei.
Studii clinice controlate privind tratamentul VAE în cancerul de sân și ginecologie: Reducerea efectelor secundare ale chimioterapiei, radiațiilor sau chirurgiei;QoL
Studii de cohortă cu o singură braț (de exemplu, studiile de fază II) privind tratamentul ci extractul viscum album VAE în cancerul mamar și ginecologic
Studii controlate ref extractul viscum album VAE
Cele 19 RCT [47-63] (Tabelul ( Tabelul1 )1 ) au inclus 2420 de participanți, 16 non-RCT [ 49-53 , 59 , 64-72] mărimea unui grup de control nu a fost publicată).Locurile canceroase studiate au fost sân (n = 20), uter (n = 4), ovar (n = 6), col uterin (n = 4) și genital (n = 1).Un studiu clinic uman RCT a investigat perfuzia pleurală malignă.4 studii nu au investigat numai ginecologice sau cancer de sân, ci și alte tipuri de cancer.
Etapele au variat de la bolile precoce până la cele avansate.33 de studii au avut două brațe, un proces a avut trei, și patru brațe.Obiectivele finale au fost: supraviețuirea (22 de studii), remisiunea tumorală, recurența sau timpul până la recurență sau metastaze (8 studii), pleurodesis (1 studiu),calitatea vietii QoL sau coping/a face fata cu boala (11 studii), QoL sau tolerabilitatea chimioterapiei concomitente, (13 studii).Durata urmăririi a variat de la trei zile într-un studiu la – de obicei – luni sau ani.
Toate grupurile de tratament au primit îngrijire alopata/ convențională atunci când au fost indicate, iar majoritatea pacienților au suferit intervenții chirurgicale anterioare.În 16 studii (9 RCT și 7 non-RCT) a fost investigată combinația de tratament cu extractul viscum album VAE și chimioterapie concomitentă, radioterapie sau chirurgie.13 din aceste studii au evaluat reducerea efectelor secundare din aceste terapii cytoreductive.Trei studii au comparat direct tratamentul cu extractul viscum album VAE comparativ cu tratamentul cu chimioterapie sau față de radiații și hormoni [ 60 , 62 , 66 ].În majoritatea studiilor, terapia cu extractul viscum album VAE a fost utilizată cel puțin parțial într-un cadru adjuvant după operație sau radioterapie.
extractul viscum album VAE comercial aplicat a fost Iscador®, Helixor®, Eurixor® sau Lektinol®.Doza de extract viscum album VAE a urmat, în general, recomandări generale, începând cu doze mici și crescând la o doză individuală totuși bine tolerată sau tratând în funcție de conținutul de lectină (în 6 studii) sau lăsând modalitățile de tratament la discreția medicului, care, , a urmat recomandările generale.extractul viscum album VAE a fost injectat subcutanat, cu excepția a trei studii care utilizează perfuzie intravenoasă sau instilație intrapleurală [ 48 , 60 , 65 ].Durata tratamentului anticanceros cu extractul viscum album nu a fost adesea specificată și depinde de efectul primar și de urmărirea aferentă, variind de la o singură cerere (într-un studiu [ 65 ]) până la aplicații repetate în luni și ani.Grupurile de control nu au primit nici un tratament comparativ (n = 27), o doză suplimentară de placebo (n = 5), doxiciclină (n = 1), Lentinan (n = 1) sau radiații și hormoni (n = 1).4 studii au avut o cerere de tratament dublu-orb.
Studii clinice umane cu un singur braț
11 prospective studii de cohortă [ 32 , 44 – 46 , 73 – 80 ] (Tabelul 6 ) a inclus 1130 de pacienți.Locurile canceroase studiate au fost sân (n = 6), ovar (n = 1), CIN (n = 1), efuze pleurale maligne (n = 2) și ascite maligne (n = 2).8 studii au investigat mai multe tipuri de cancer.Trialurile tumorale au fost avansate sau inoperabile, cu excepția a trei studii.În majoritatea studiilor, pacienții au primit tratamentul canceros alopat /convențional de ceva timp înainte.Tratamentul anti-cancer direct precedent sau concurent a fost aplicat în două studii (gemcitabină [ 44 ], chirurgie [ 45 ]).Nouă studii au evaluat remisia tumorii;șapte au raportat calitatea vietii QoL sau o ameliorare simptomatică.Două studii au investigat în principal profilul de toxicitate, farmacocinetica și interacțiunile potențiale ale fie combinației de gemcitabină cu extractul viscum album VAE [ 44 , 73 ], fie cu rML [ 32 ], și a evaluat, în al doilea rând, comportamentul tumoral.Remediile comerciale VAE au fost Abnobaviscum® / Viscum fraxini, Iscador, Helixor, Lectinol sau Aviscumine® (rML).extractul viscum album VAE a fost aplicate subcutanat (n = 6), intratumoral (n = 1), intrapleural (n = 2), intraperitoneal (n = 2) sau sub formă de perfuzie intravenoasă (n = 1).Dozajul depinde de pregătirea și modul de aplicare; in unele s-a tratat în funcție de conținutul de lectină, in altele au început cu o doză mică și au crescut succesiv sau au început cu doze mari și au aplicat-o consecvent o dată pe săptămână.Pentru administrarea intrapleurală și intraperitoneală (repetată), extractul viscum album VAE a fost diluat în soluție de 5 până la 15 ml sau 100 ml.Durata tratamentului a variat de la săptămâni la cel mai frecvent luni sau ani.
Evaluarea calitatii
Tabelul 1,1 , 22 și 6 6 prezintă un rezumat al evaluării valabilității.Calitatea metodologică a fost semnificativ diferită în studiile revizuite.19 de studii au avut randomizat alocarea tratamentului. studiile clinice umane RCT au fost în mare parte mici (dimensiunea mediană a eșantionului n = 60, intervalul 23-692), în special atunci când a investigat supraviețuirea (median n = 52).Cu toate că RCT-urile care au investigat calitatea vietii QoL au fost doar puțin mai mari (median n = 68), acestea au inclus totuși 4 studii care au respectat în mare măsură standardele moderne ale studiilor clinice și trei dintre ele au avut un eșantion mai mare de 200. În patru studii clinice RCT pacienții și medicii au fost orbiți ;alte trei RCT au avut un tratament de control activ sau control placebo.– 16 studii au fost non-randomizate (mărimea mediană a eșantionului n = 203, intervalul 82-1442), 15 dintre acestea au fost controlate pentru confuzie prin potrivirea apropiată prospectivă (într-un caz retrospectiv), prin alterarea alocării tratamentului și prin analiza sau tendința multivariată (deși într-un singur studiu numai pentru parametrul principal de rezultat [ 69 ]).– Asigurarea calității datelor conform ghidurilor ICH-GCP (Good Clinical Practice) sau GEP („Bune practici epidemiologice”) a fost raportată în 5 RCT și 4 non-RCT.Opt dintre RCT și 8 din non-RCTs au fost încorporate în același studiu de cohortă epidemiologic.Majoritatea studiilor nu au prezentat o documentație clară privind co-intervențiile.În ceea ce privește celelalte aspecte legate de calitate, majoritatea studiilor – în special cele mai recente – au fost bine concepute și efectuate în mod rezonabil.
În studiile cu un singur brat, calitatea studiului a fost în mod rezonabil bună, cu excepția unui raport nepublicat [ 80 ] și într-o publicație abstractă [ 75 ] cu prea puține informații.Două studii au aplicat extractul viscum album VAE în asociere cu sau ulterior tratării alopate /convenționale a cancerului și un studiu clinic a explorat CIN, care are rate mari de remisie spontană.
Caracteristicile studiilor preclinice
Citotoxicitatea in vitro a diferitelor extracte viscum album VAE, precum și lectinele izolate sau recombinante sau lanțurile lor A, viscotoxine sau alte fracțiuni de proteină au fost testate cu diferite metode într-o varietate de celule canceroase mamare, ovariene, uterine, vulvare și de col uterin [ 12 , 20 , 22 , 81 – 110 ] (Tabelul (Tabelul7 )).
Studii in vitro privind citotoxicitatea VAE în celulele cancerului mamar uman sau ginecologic
Studii pe animale
Au fost găsite 43 de studii.9 dintre acestea au fost excluse pe măsură ce acestea au fost investigate: ouă purtătoare de tumori [ 111 ], preincubarea celulelor tumorale cu extractul viscum album VAE [ 112 , 113 ], diferite tipuri de cancer fără diferențierea rezultatelor în consecință [ 114 ] sau cu proteine din extractul viscum album VAE izolate care au fost instabile [ 115 ].Dintre cele 34 de experimente rămase [ 96 , 111 , 116 – 134 ] (tabelele 8 și 9 ), 28 au fost efectuate la șoareci și 6 la șobolani.22 de experimente au inclus 788 de animale, (5-20 pe grup de tratament), unul inclus 282 de animale tratate cu extractul viscum album VAE (numărul animalelor de control nu a fost raportat), celelalte rapoarte nu au dat detalii.32 de experimente au investigat tumori de sân (15 din aceste carcinomuri Ehrlich, ECa), un epiteliom uter și un cancer ovarian.28 au utilizat modele de tumori murine, 5 au fost de origine umană și 1 model autotonic (tumourigenesis indusă de metilnitrosurea).24 de experimente au investigat întregul extract viscum albumVAE (două dintre aceste macrofage activate cu extractul viscum album VAE), două ML izolate investigate, două RML, două alte proteine izolate investigate și patru polizaharide investigate („Viscumsäure”).extractele viscum albumVAE au fost aplicate sistemic în 17 experimente (subcutanate, intraperitoneale, intratumorale pe locul opus, intramuscular), localizate la locul tumorii în 15 experimente (intraperitoneal, intratumoral, intramuscular) și fără specificare în două studii.
Studiile pe animale ale extractului viscum album VAE asupra cancerului de sân sau ginecologic (tumorile umane sau murine transplantate sau tumora autohtonă primară)
Studiile pe animale ale compușilor extractului viscum albumVAE în cancerul mamar sau ginecologic (tumorile umane sau murine transplantate)
Aceste experimente au avut loc în Germania, Elveția, Austria, SUA, India, Croația și Serbia.9 dintre cele 34 de experimente au raportat sursa de finanțare, 8 dintre acestea au finanțare publică și una o combinație de finanțare publică și industrie.19 au fost publicate din 1990 și 15 înainte (1938-1989).21 au fost publicate în reviste peer review și 2 în alte reviste, 6 au fost publicate în cărți de referință științifice, 1 ca rezumat al conferinței și 4 în caiet de sarcini.Informațiile publicate erau adesea insuficiente și, uneori, extrem de rare.6 experimente au raportat repartizarea randomizată a tratamentului.În ceea ce privește grupul de control, tratamentul cu placebo a fost descris în 13 experimente – cinci dintre acestea cu o schemă identică de aplicare a tratamentului cu verum -, nici un tratament în 11 experimente și 9 experimente nu au dat nici o informație.Niciunul dintre experimente nu a raportat o evaluare a rezultatului orb (dar repartizarea randomizată a tratamentului și evaluarea rezultatului orb sunt, în general, practici de rutină).
Rezultat
Am constatat o eterogenitate substanțială a studiilor în ceea ce privește intervenția, caracteristicile pacienților, diagnosticul clinic, rezultatele măsurate, designul, calitatea metodologică și posibilele tendințe pozitive și negative.Prin urmare, am considerat cuantificarea mărimii efectelor prin combinarea rezultatelor ca fiind nesigure și am decis asupra unei sinteze și a unei discuții non-cantitative.Un subgrup de studii (2 RCT, 2 non-RCT pe cancer de sân), cu un design comparabil (toate provenind din același studiu de cohortă epidemiologic) au fost deja analizate într-o metaanaliză cantitativă [ 135 ].
Rezultatele studiilor clinice controlate sunt prezentate în tabelul 3 (supraviețuire), tabelul de tabelul 4 4(comportamentul tumorii) și tabelul de tabel 5 5 (calitatea vietii QoL și tolerabilitatea tratamentului alopat / convențional al cancerului);rezultatele studiilor cu un singur braț sunt prezentate în tabelul Tabelul6 .
Rezultatele studiilor preclinice sunt prezentate în tabelele Tabelul7 , 7, 88 și 9 .
Cancer mamar
Studiile clinice:
Supraviețuirea (Tabelul ( Tabelul3 )3 ) a fost investigata prin 4 studii clinice randomizate/aleatorii RCT și 3 non-RCT (una dintre acestea este prezentată cu trei subgrupe în Tabelul 3)
2studii clinice RCT au raportat un beneficiu statistic semnificativ al extractului viscum album VAE( dintre acestea au fost incluse și alte situsuri tumorale, iar celălalt a suferit o rată majoră de uzură fără a împiedica părtinirea printr-o analiză intenționată de a trata) și două tudii clinice RCT au raportat o tendință mică pozitivă.Rezultatele ultimelor două RCT au fost combinate și într-o meta-analiză individuală a datelor pacientului;rezultatul a pierdut doar semnificația (HR: 0,59, CI 95: 0,34-1,02, p = 0,057) [ 135 ].
Două studii clinice non-RCT au observat un beneficiu semnificativ din punct de vedere statistic, iar unul a fost o tendință pozitivă mică.Rezultatele a două non-RCT s-au combinat suplimentar într-o meta-analiză individuală a datelor pacienților și au arătat rezultate foarte semnificative (HR: 0,43, IC 95%: 0,34-0,56, p <0,0005) [ 135 ].
Tumorile (tabelele 4 și 6 ) au fost investigate de două studii clinice tip RCT, patru studii non-RCT și 4 studii cu un singur braț.Patru dintre studiile controlate au combinat extractul viscum album VAE și tratamentul alopat/ convențional al cancerului.Aceste studii au raportat parțial un beneficiu în ceea ce privește recidiva bolii și perioada de recădere a bolii și, parțial, nici o diferență;nici unul nu a găsit un dezavantaj.
Două studii cu un singur braț au raportat remisie tumorală la 44-62% dintre pacienți după administrarea locală a VAE cu doze mari.Un alt studiu nu a găsit nici o remisie după aplicarea RML.
calitatea vietiiQoL și reducerea efectelor secundare ale chimioterapiei, radiațiilor și chirurgiei (tabelele 5 și 6 ) au fost evaluate prin 11 studii clinice umane RCT, 6 stdii clinice non-RCT și 4 studii umabe cu un singur braț: 19 dintre cele 21 de studii au raportat un beneficiu , mai ales statistic semnificativ, un studiu a raportat nici un beneficiu QoL, ci o reducere a efectelor secundare, iar cel mai mic dintre aceste studii nu a găsit nicio diferență.
Trei studii farmacodepidemiologice majore au investigat diagramele pacientului și au constatat simptome asociate bolii și terapiei în grupurile tratate cu extract viscum album VAE.
În studiile preclinice (tabelele (tabelele 7 ,7 , 8,8 și 9 ) 9 ) compușii VAE și VAE au prezentat efecte citotoxice în celulele canceroase.extractul viscum album VAE a contracarat, de asemenea, proliferarea indusă de factorul de creștere și migrația în celulele cancerului de sân [ 95 ].La șoareci, extractul viscum album VAE a inhibat creșterea tumorală în majoritatea cazurilor, în special atunci când a fost aplicată local și în doze mari.Supraviețuirea a fost prelungită în majoritatea cazurilor, iar numărul de metastaze și recidive locale au fost reduse după aplicarea extractului viscum album VAE sau a macrofagelor activate cu extractul viscum album VAE;un studiu nu a constatat niciun beneficiu.Toate experimentele care utilizează aplicația locală a extractului viscum album au găsit un beneficiu în legătură cu supraviețuirea și inhibarea creșterii tumorilor.La șobolani, nu a putut fi observat niciun beneficiu clar al extractului viscum album VAE.Rezultatele obținute din aplicarea compușilor VAE izolați sau recombinanți au fost inconsecvente: unele efecte moderate ale proteinelor (de exemplu, lectine) sau polizaharide au fost observate în legătură cu supraviețuirea și creșterea tumorală, în timp ce altele nu au observat niciunul sau eventual, de asemenea, efecte adverse.
Cancer cervical
Studiile clinice umane :
Supraviețuirea (Tabelul 3 ) a fost investigat printr-un studiu clinic RCT și trei studii clinice umane non-RCT: toate cele patru au raportat un rezultat benefic, care, totuși, a fost statistic semnificativ numai în grupurile non-RCT.
comportament tumoral (Tabelul (Tabelul 4 )4 ) a fost investigat de către un studiu non-RCT, care nu a putut găsi un efect asupra recurenței bolii sau metastaze, în principal pentru că aceste evenimente rareori au avut loc.
Un studiu cu un singur braț a raportat 41% remisiuni parțiale complete și 27% în CIN după aplicarea VAE.
caliatea vietii QoL (Tabelul ( Tabelul5 )5 ) a fost evaluata într-un studiu clinic uman RCT și un stdiu non-RCT;ambele au raportat un beneficiu statistic semnificativ.
În ceea ce privește studiile preclinice (Tabelul (Tabelul 7),7 ), au fost investigate numai celule HeLa;aici frazele VAE și proteine au prezentat efecte citotoxice.
Cancerul uterin
Studiile clinice umane :
supraviețuirea (Tabelul ( Tabelul3 ) 3 ) a fost investigată prin două studii clinice umane RCT și două non-RCT;trei au raportat un beneficiu statistic semnificativ în timp ce unul nu a găsit nici o diferență.
caliatea vietii QoL (Tabelul ( Tabelul5 )5 ) a fost evaluata printr-un studiu clinic RCT și un studiu clinic non-RCT;ambele au constatat un beneficiu semnificativ din punct de vedere statistic.
În ceea ce privește studiile preclinice (tabelele 7 și 9 ), VAE și ML I izolate au prezentat efecte citotoxice în diferite celule canceroase uterine.În ceea ce privește experimentele pe animale, o descriere a brevetului menționează efectele „moderate” ale polizaharidelor de vâsc asupra creșterii tumorii în uteruspiteliom.
Cancer ovarian
Studiile clinice:
Două RCT și două non-RCT au investigat influența VAE asupra supraviețuirii (Tabelul 3 ) și au raportat un beneficiu, unul cu semnificație statistică.
comportament tumori(Tabelul (Tabelul 4 )4 ) a fost investigat de două studii clinice RCT, fiecare combinând extractul viscum album VAE și chimioterapie (plus radioterapie într-un studiu): acestea au raportat rezultate comparabile.Influența extractului viscum album VAE asupra calității și tolerabilității chimioterapiei și radiațiilor( Tabelul5 ) a fost investigat de trei studii RCT și un studiu non-RCT;toate au raportat un efect pozitiv statistic semnificativ.Într-un studiu care utilizează un protocol agresiv de chimioterapie, au putut fi administrate doze mai mari de Cisplatină și Holoxan în grupul cu extractul viscum album VAE, deoarece efectele secundare au fost mai puțin intense [ 63 ].
Un studiu cu un singur braț a aplicat lectine recombinante în cancerul ovarian dar nu a găsit nici o remisie.
În ceea ce privește studiile preclinice (tabelele (tabelele 7 și 9 ), VAE a arătat efecte citotoxice în diferite celule ale cancerului ovarian.La șoarecii SCID, rML-urile au dus la supraviețuirea crescută și la mai multe animale fără tumori la doza cea mai mare și cea mai mică, în timp ce nici un efect nu a fost observat la doza medie.
Cancer genital
Studiile clinice: Un studiu non-RCT (publicat în 1963) a raportat supraviețuirea parțială îmbunătățită a bolii ( Tabelul3 ).
În ceea ce privește studiile preclinice (tabelul (tabelul 7),7 ), VAE a arătat efecte citotoxice în celulele canceroase vulvare.
Soluție maligna
Studii clinice: Un studiu clinic RCT și patru studii cu un singur braț au investigat tratamentul revărsării pleurei maligne și al ascitei (provenite din cancerul mamar sau ovarian, printre alte locuri de cancer) și toate au raportat rate substanțiale de remisie (tabelele 4 și 6 6 ) .
Siguranța/toxicitatea extractului viscum album
Tolerabilitatea a fost în general bună.Au fost descrise un caz de urticarie și angioedem [ 56 ] și un caz de „reacție generalizată” [ 69 ].În caz contrar, nu au fost raportate efecte secundare majore sau toxicitate.Frecvente simptome minore, dependente de doză și substituiri spontane au inclus reacții la locul injectării (umflare, indurare, eritem, prurit, durere locală) și simptome ușoare de gripă sau febră.Într-un studiu, reacțiile locale s-au intensificat în timpul chimioterapiei concomitente [ 64 ].O prevalență mai mare a depresiei a fost documentată în datele neajustate ale unui studiu clinic non-RCT retrolectiv [ 69 ] la pacienții tratați cu extractul viscum album VAE;acești pacienți au avut, de asemenea, o prevalență mai mare a altor tratamente, cum ar fi hormonii.După instilarea intrapleurală, extractul viscum album VAE a indus cu mult mai puține efecte secundare decât doxiciclina [ 60 ].Nu s-a găsit nicio indicație pentru o interacțiune a extractului viscum albumVAE și chimioterapie (adică rata de remisie) și extractul viscum album VAE nu a avut nici o influență asupra concentrației plasmatice a gemcitabinei [ 44 , 73 ].Nu a fost observată toxicitate în studiile la animale, cu excepția aplicării dozelor mari de complex proteic izolat cu constituenți necunoscuți [ 132 ].
Discuţie
O varietate de studii clinice și experimente au investigat potențialele efecte terapeutice ale extractului viscum album VAE și ale compușilor săi în cancerul mamar și ginecologic și au raportat predominant efectele pozitive.Cu toate acestea, ele trebuie interpretate cu prudență și în contextul lor.
Rezultatele cele mai puternice și cele mai consecvente din VAE în studiile clinice privesc calitatea vietii QoL și îmbunătățirea tolerabilității tratamentului alopat/convențional .
QoL au inclus instrumente de calitate QoL, cele mai bine stabilite și validate, și una privind autoreglementarea psihosomatică.Acesta din urmă este un instrument QoL de 16 itemi care măsoară competența și autonomia, în ceea ce privește abilitatea de a se adapta activ la situațiile de viață stresante și de a restabili starea de bine.[ 136 ] Acest instrument a fost folosit exclusiv în studii care se concentrează asupra tratamentelor complementare de cancer.Îmbunătățirea a fost observată mai ales în ceea ce privește autoreglementarea, oboseala, somnul, greața / vărsăturile, apetitul, diareea, energia, capacitatea de a lucra, bucuria vieții, depresia, anxietatea, durerea și bunăstarea generală fizică, emoțională și funcțională (pentru mai multe detalii, a se vedea Kienle GS, Kiene H: Influența tratamentului cu vâsc asupra calității vieții la pacienții cu cancer, o revizuire sistematică a studiilor clinice controlate.)În ceea ce privește efectele secundare ale tratamentelor oncologice alopate / convenționale, au fost raportate leziuni hematopoetice reduse (adică leucopenie) și imunosupresie, dar nu de către toate studiile.În unele, dar nu în toate studiile, s-au observat evenimente similare legate de chimioterapie.Valabilitatea acestor dovezi este destul de bună.Sunt disponibile 15 RCT-uri, dintre care patru sunt dublu-orb (trei dintre ele prezentând un rezultat pozitiv) și unul cu un tratament activ de control.5 RCT-uri au raportat următoarele linii directoare ICH-GCP și trei dintre ele au cuprins mai mult de 200 de pacienți fiecare.Există încă întrebări cu privire la observația sau raportarea părtinitoare, care are o importanță majoră în ceea ce privește rezultatele evaluate subiectiv, cum ar fi calitatea vietii QoL și simptomele subiective.Prin urmare, tratamentul trebuie orbit;dar aplicația extractului viscum album VAE subcutanată orb poate fi ușor identificată corect de medici și pacienți [ 55 , 137 ], datorită reacțiilor locale și simptomelor ușoare ale gripei.În cele patru studii orb examinate aici, a fost detectat un grad considerabil de nedescoperire prin solicitarea pacienților și a medicilor într-un studiu [ 55 ];și poate fi prezumată în alte două studii, în care substanțial mai mulți pacienți tratați cu extractul viscum album VAE au raportat reacții locale decât pacienți cu control [ 54 , 57 ].Alte RCT-uri nu au aplicat tratament orb, deoarece orbirea nu este fiabilă.Prin urmare, întrebările vor rămâne în studiile „orbe”, precum și în studiile deschise, chiar dacă în studii clinice generale sau non-cancer nu s-au putut detecta îmbunătățiri semnificative ale calității vieții sau simptome ale bolii datorită administrării sugestive de substanțe inerte [ 138-140 ].Cu toate acestea, frecvența, amploarea, durata și condițiile de îmbunătățire a calității vieții sau îmbunătățirea simptomatică în timpul tratamentului cu extractul viscum album VAE ar trebui clarificate în detaliu.Mai ales relevante ar putea fi în continuare elucidarea posibilelor efecte asupra oboselii legate de cancer ( a se vedea , de asemenea , [ 141 ]), care este una dintre condițiile cele mai validantå la pacienții cu cancer, cu doar puține opțiuni terapeutice pentru influențarea în mod eficient [ 142 – 144 ]. În ceea ce privește evaluările simple , de pre-post ale calitatii vietii QoL în studiile cu un singur braț, probabil nu este necesar să se constate că acestea nu sunt în general potrivite pentru a judeca influențele pe QoL, deoarece este afectată de mai mulți factori.
În ceea ce privește supraviețuirea (tabelul (Tabelul 3),3 ), unele dintre SCR prezintă un beneficiu semnificativ statistic în timp ce altele prezintă o tendință de statistică sau de nici o diferență. Cele mai multe dintre studiile nerandomizate (care au inclus un număr mai mare de pacienți) arată un impact major. Valabilitatea studiilor este limitată din cauza dimensiunii lor eșantion mic (medie doar 52 de participanți pe RCT), și pentru că 8 din cele 9 au fost turnat în SCR aceeași (mare) studiu epidemiologic de cohortă. Acest studiu a fost început în anii 1970, înainte de standardele moderne de control al calității datelor (ICH-GCP, GEP) au fost stabilite și , prin urmare , nu îndeplinește standardele moderne în acest sens. 9 – leaRCT au înrolat mai mulți pacienți , dar a fost realizat chiar mai devreme, și suferă de o rată mare de uzură din cauza încălcării protocolului [ 62 ]; analiza ulterioară a urmat „ca tratat“ în locul principiului „intenție de tratament“ [ 145 ]. Prin urmare părtinire nu poate fi exclusă. Nici unul dintre studiile de supraviețuire nu a fost orb, dar supraviețuirea nu este în general ușor afectată de erorile de observare sau de efecte sugestive [ 138 – 140 ]. Văzut per ansamblu, cu toate că rezultatele au fost consistente, întrebări cu privire la supraviețuirea rămân și valabilitatea probelor este moderat în cel mai bun caz. O-GCP conforme studiu independent, cu suficientă putere ar fi de dorit să evalueze în continuare potențialul beneficiu de supraviețuire.
În ceea ce privește comportamentul tumorii , probe de la RCT sunt greu de obținut; cele mai multe beneficii au fost prezentate în studiile non-randomizate. In studiile cu un singur braț de pacienți fără tratament concomitent cancer convențional, doze mari sau aplicarea locală a întregului extract viscum album VAE a dus la remisia substanțială a tumorii sau efuziune maligne. Acest lucru a fost observat în studiile pe animale: aplicarea locală a dus la inhibarea tumorii-creștere și creșterea supraviețuirii. Cu toate acestea, această cerere și doza nu este standard și nu poate fi recomandată pe scară largă din cauza riscurilor potențiale de doze mari sau aplicație locală. Cu aplicare tipica de extract viscum album, program și dozare tipice, remisiuni tumorale spectaculoase tind să fie excepția [ 20 , 36]. Nici o remisie a tumorii a fost observată după aplicarea rMLs. Remisia în CIN nu pot fi distinse de ratele de remisiune spontane, care sunt frecvente în această indicație.
În afară de problemele discutate, următoarele aspecte de valabilitate trebuie să fie luate în considerare: O rată de uzură de peste 10% , a fost prezent în 10 studii clinice umsne RCT. In 5 dintre aceste RCT [ 49 – 51 la , 53], Pacienții au fost excluși înainte de evaluarea inițială. Aici pacienții au fost înrolați provizoriu în potrivire și procedura de randomizare pairwise; Ulterior , au fost cerut consimțământul în cunoștință de cauză, și au fost excluși din studiu dacă au scăzut, împreună cu geamanul potrivire. Chiar dacă riscul de părtinire cu această procedură este mică, ca unitate de randomizare complet (pereche pacient) este exclusă, preferat de evaluare a calității conservatoare în această reexaminare a evaluat aceste studii ca nu au exclus o prejudecată drop – out. Din cele 5 încercări rămase, unul a avut o încălcare a protocolului , în aproximativ 20% dintre pacienți așa cum s-a discutat mai sus [ 62 ], iar un studiu a folosit o chimioterapie agresiva , care a avut în mod inevitabil să fie oprită la mai mulți pacienți [ 63 ]. Trei studii nu au raportat detalii.
Pentru a reduce partinire publicare am inclus, de asemenea, studii nepublicate și a efectuat o cercetare amănunțită literatura de specialitate cu consultări ample de experți. Un studiu RCT nepublicat (Lektinol in cancerul de san de Schwiersch et al.) nu a putut fi inclus deoarece nu a fost eliberat de către producător. Dincolo de aceasta, nu putem exclude existența unor studii clinice umane RCT nepublicate și necunoscute, dar presupunem că nici un stdiu clinic uman bine realizat de mari dimensiuni și valide încercări,nu a scăpat atenția noastră.
În ceea ce privește studiile preclinice realizarea completitudinii este aproape imposibil. Aceste experimente sunt, de obicei explorativă, de exemplu atunci când extractele din plante sunt analizate chimic pentru compușii activi sau pentru efectele citotoxice; în general, numai rezultate relevante sunt publicate, dar nu rezultatele modele non-relevante sau non-muncă sau substanțe chimice instabile. (Chiar și în experimentele analizate,de multe ori nu toate, dar numai rezultatele notabile au fost prezentate în detaliu.)
În ceea ce privește finanțarea, 27 din 28 de studii controlate, publicate începând cu anul 2000 au raportat sursa lor de finanțare: 11 studii au primit fonduri numai din industria farmaceutica, 16 studii (toate de Grossarth și colab.) au avut atât industria, cât și fonduri publice. Nu a fost nici o diferență de rezultate în funcție de sursa de finanțare.
În ceea ce privește studiile clinice non-RCT, părtinirea auto selectarea tratamentului este de obicei prezent în datele brute. În special, pacienții care aleg tratamente complementare diferă substanțial de la pacienți care nu le aleg[ 70 , 146 ]. Prin urmare , este indispensabil să se efectueze ajustarea atentă a dezechilibrelor inițiale sau de potrivire [ 147 – 149 ]. Acest lucru a fost făcut într – o măsură variabilă în cele mai multe studii , cu excepția într – unul singur , fără nici o ajustare [ 64 ], și într – un altul care ajustat numai pentru parametrul principal rezultat , dar nu și pentru alte rezultate raportate [ 69]. Fără nici o ajustare, nu concluzii pot fi trase în ceea ce privește tratamentul aplicat. Atunci când sunt efectuate și analizate cu atenție,studiile clinice non-RCT pot furniza informații valoroase cu privire la validitatea externă și de eficiență, deoarece acestea pot investiga eficacitatea tratamentului în condiții de rutină , fără distorsiuni de condițiile artificiale și selective ale situației experimentale unei RCT lui [ 150 ].
In studiile preclinice ,extractul viscum album VAE prezintă efecte citotoxice semnificative în celule provenite de la sân și cancer ginecologice și afișarea inhibării tumorii de creștere în studiile pe animale. Citotoxicitatea, în special a mls (care se leagă la celulele de cancer de san uman [ 151 ]), poate fi cauza de reducere a tumorii după aplicarea locală, intratumoral a extractului viscum album VAE. Dacă este aplicată sistemic, citotoxicitatea mls este mai mică importanță, deoarece aceasta este inhibată de glicoproteinelor serice [ 152 ] și de anticorpi anti-ML [ 153] care sunt produsi după câteva săptămâni de aplicare a extractului viscum albumVAE. Efectele terapeutice ale mls au fost inconsistente și nu foarte impresionante în experimentele analizate. Efectele de inhibare a creșterii substanțiale Totuși, în alte tipuri de tumori, mumă au arătat , de asemenea , ( de exemplu , [ 154 – 157 ]). Interesant, în două experimente, aplicarea macrofage VAE-activate la șoarecii care nu sunt tratati direct cu extractul viscum album VAE a aratat , de asemenea , efecte de inhibare pt tumori de creștere , în timp ce aplicarea macrofagelor non-activate nu au avut efecte [ 121 ]. In mod similar , în melanomul, aplicarea splenocitelor VAE-activate a inhibat metastază [ 158 , 159 ].
În general, fiabilitatea predictivă a studiilor preclinice pentru aplicarea clinică este destul de limitată în majoritatea cazurilor.Boala cancerului clinic este insuficient imitată de modelele animale, cu diferențe majore în ceea ce privește vârsta, starea generală, co-morbiditatea, invazivitatea, metastazele, antigenicitatea, sistemul imunitar etc. Rezultatele screeningului preclinic, în special pentru tratamentul tumorilor solide, dezamăgitor.Modelele considerate în prezent ca fiind cele mai bune pentru substanțele citotoxice utilizează tumori derivate de la pacienți care se dezvoltă subcutanat sau ortotopic la șoareci nudi, așa cum se întâmplă în câteva cazuri analizate aici.Substanțele imunologice pot fi, totuși, evaluate în mod insuficient în cazul animalelor cu imunodeficiență, deoarece lipsesc principalele componente ale sistemului imunitar (șoarecii nudi, de exemplu, nu pot genera limfocite T mature).Cu toate acestea, aceste experimente preclinice pot furniza informații suplimentare importante pentru detectarea posibilelor efecte anticanceroase ale plantelor medicinale, a compușilor lor activi, a modului lor de acțiune și a riscurilor potențiale [ 20 , 160-162 ].
Aspecte privind siguranța
Combinarea cu vasc a fost bine tolerată în studiile revizuite.Simptomele asemănătoare gripei și reacțiile locale la locurile de injectare sunt frecvente, dependente de doză și auto-limitate.Pot apărea reacții alergice și există câteva cazuri de reacții anafilactice [ 163-166 ].Un studiu de fază I, efectuat la NCCAM / NCI, a investigat siguranța, toxicitatea și interacțiunile medicamentoase dintre extractul viscum album VAE și gemcitabină [ 73 ] și a raportat o bună tolerabilitate, fără nici o toxicitate limită a dozei de VAE, nici cu nici un efect asupra concentrației plasmatice a gemcitabinei [ 44 ].Combinarea VAE cu chimioterapia sau radioterapia nu a influențat negativ rata de remisie în studiile clinice și pe animale [ 56 , 63 , 118 ].O prevalență mai mare a depresiei la pacienții tratați cu VAE într-un studiu a fost observată în datele brute ale unei populații auto-selectate, fără ajustarea dezechilibrelor inițiale.Această diferență poate fi atribuită variațiilor populației de pacienți;de exemplu, s-au diferențiat semnificativ în prevalența tratamentului cu hormoni.Nu a fost observată toxicitate la experimentele pe animale.
Concluzie
Studiile preclinice și clinice care investighează influența VAE și a compușilor izolați asupra cancerului mamar sau ginecologic sugerează un beneficiu, cu cele mai puternice dovezi în ceea ce privește calitatea și tolerabilitatea tratamentelor convenționale împotriva cancerului.În ceea ce privește supraviețuirea, dovezile sunt mai puțin concludente;majoritatea studiilor clinice au avut o dimensiune foarte mică a eșantionului (RCT) și au fost încorporate în același studiu de cohortă mare;prin urmare, ar fi necesar un proces independent.Inhibarea creșterii tumorilor a fost insuficient evaluată în studiile clinice prospective.Regresia tumorii pare să nu fi fost asociată cu tratamentul VAE subcutanat cu doze mici, ci cu cel cu o doză mare și o aplicare locală.Acesta din urmă nu a fost încă evaluat în profunzime și nu este în general recomandat.
Abrevieri
AMED: Medicină Aliabilă și Complementară;CI: interval de încredere;CIN: neoplazie intraepitelială cervicală;ADN: acid deoxiribonucleic;ECa: carcinom Ehrlich;EORTC QLQ-C30: Organizația Europeană pentru Cercetarea și Tratamentul Cancerului Calitatea Vieții Chestionar-Cancer;EORTC QLQ-BR23: Organizația Europeană pentru Cercetarea și Tratamentul Cancerului la Cancer pentru Calitatea Vieții Chestionarul pentru cancerul de sân;FACT-G: Evaluarea funcțională a terapiei cancerului general;FLIC: Indice funcțional de viață – Cancer;GCP: bună practică clinică;GEP: Bune practici epidemiologice;GLQ-8: Calitatea vieții globale;GM-CSF: factor de stimulare a coloniilor de macrofage de granulocite;Celulele HeLa: linia de celule nemuritoare de la Henrietta Lacks;HR: raportul de risc;ICH: Conferința internațională privind armonizarea;IFN-y: interferon-gamma;IL: interleukină;kDa: kilodalton;KPS: scara de performanță Karnofsky; MDR +: rezistent la multidrog; ML: lectină de vâsc;NCCAM: Centrul Național de Medicină Complementară și Alternativă;NCI: Institutul Național al Cancerului;NHS: Serviciul Național de Sănătate;NK: ucigaș neutru (celulă);NLM: Biblioteca Națională de Medicină;non-RCT: studiu controlat ne-randomizat;QoL: calitatea vieții;RCT: studiu controlat randomizat;rML: lectină de vaselă recombinantă;SCE: schimb de sora cromatide;Șoareci SCID: șoareci combinate cu imunodeficiență severă;Celule T: limfocite maturate în timus;TCM: Indicele medicinii tradiționale chinezești;TNF-a: factor de necroză tumorală-alfa;TNM: tumoare, nod, metastază;VAE: extrase din albumul Viscum ;VisalbCBA: Aglutinină legată de chitină din albumul Viscum .
IFAEMM a primit burse de cercetare restricționate de la Weleda, Abnoba și Helixor pentru alte proiecte care nu au legătură cu această revizuire.
Contribuțiile autorilor
Protocolul de studiu a fost scris de GK și HK.Studiile au fost citite de GK, HK, AG.Calitatea studiului a fost evaluată de GK și HK.Datele au fost extrase prin GK și verificate de AG și HK.SM a contribuit substanțial la obținerea datelor, analiza și interpretarea studiilor preclinice.GK a scris lucrarea care a fost revizuită în mod critic și aprobată în cele din urmă de HK, MS și AG.
Recunoasteri
Această recenzie a fost finanțată de către Gesellschaft für Biologische Krebsabwehr și Software AG Stiftung.Îi mulțumim Dr. Renatus Ziegler pentru furnizarea datelor suplimentare privind studiile efectuate de Grossarth-Maticek & Ziegler.
Referințe
Ferlay J, Autier P, Boniol M, Heanue M, Colombet M, Boyle P. Estimările incidenței și mortalității cancerului în Europa în 2006. Ann Oncol.2007;18 : 581-592.doi: 10.1093 / annonc / mdl498.[ PubMed ][ Cross Ref ]
Bite Stat : numărul de supraviețuitori de cancer pe site, 2003. J Natl Cancer Inst.2006;98 (21): 1514.[ PubMed ]
Fasching PA, Thiel F, Nicolaisen-Murmann K, Rauh C, Engel J, Lux MP, Beckmann MW, Bani MR.Asocierea metodelor complementare cu calitatea vieții și satisfacția vieții la pacienții cu afecțiuni maligne ginecologice și de sân.Asistență pentru îngrijirea cancerului.2007;55 : 1277-1284.doi: 10.1007 / s00520-007-0231-1.[ PubMed ][ Cross Ref ]
Helyer LK, Chin S, Chuim BK, Fitzgerald B, Verma S, Rakovitch E, Dranitsaris G, Clemons M. Utilizarea medicamentelor complementare și alternative la pacienții cu cancer mamar avansat la nivel local – un studiu descriptiv.BMC Cancer.2006;6 : 39.doi: 10.1186 / 1471-2407-6-39.[ Articolul gratuit PMC ][ PubMed ][ Ref.cross ]
DiGianni LM, Garber JE, WIner EP.Utilizarea complementară și alternativă a medicamentelor în rândul femeilor cu cancer mamar.J Clin Oncol.2002;20 : 34s-38s.[ PubMed ]
Boon HS, Olatunde F, Zick SM.Tendințe în utilizarea complementară / alternativă a medicamentelor de către supraviețuitorii cancerului de sân: compararea datelor din sondaj din 1998 și 2005. BMC Women’s Health.2007;7 : 4.doi: 10.1186 / 1472-6874-7-4.[ Articolul gratuit PMC ][ PubMed ][ Ref.cross ]
Molassiotis A, Scott JA, Kearney N, Pud D, Magri M, Selvekerova S, Bruyns I, Fernandez-Ortega P, Panteli V, Margulies A, Gudmundsdottir G, Milovics L, Ozden G, Platin N, Patiraki E. utilizarea medicamentului la pacienții cu cancer de sân în Europa.Asistență pentru îngrijirea cancerului.2006;14 : 260-267.doi: 10.1007 / s00520-005-0883-7.[ PubMed ][ Cross Ref ]
Molassiotis A, Browall M, Milovics L, Panteli V, Patiraki E, Fernandez-Ortega P. Utilizarea medicamentelor complementare și alternative la pacienții cu cancer ginecologic în Europa.Jurnalul internațional al cancerului ginecologic.2006;16 : 219-224.doi: 10.1111 / j.1525-1438.2006.00309.x.[ PubMed ][ Cross Ref ]
Cragg GM, DJ Newman.Plantele sunt o sursă de agenți anti-cancer.În: Elisabetsky E, Etkin NL, editor.Etnofarmacologie Enciclopedia de Sisteme de Susținere a Vieții (EOLSS), dezvoltată sub auspiciile UNESCO.Oxford, Marea Britanie, Eolss Publishers;2006. http://www.eolss.net
Molassiotis A, Fernandez-Ortega P, Pud D, Ozden G, Scott JA, Panteli V, Margulies A, Browall M, Magri M, Selvekerova S, Madsen E, Milovics L, Bruyns I, Gudmundsdottir G, Platin N, Kearney N, Patiraki E. Utilizarea medicamentelor complementare și alternative la pacienții cu cancer: un sondaj european.Ann Oncol.2005;16 : 655-663.doi: 10.1093 / annonc / mdi110.[ PubMed ][ Cross Ref ]
Endo Y, Tsurugi K, Franz H. Situl de acțiune al lanțului A de lectină de vâsc I asupra ribozomilor eucariote.FEBS Scrisori.1988;231 : 378-380.doi: 10.1016 / 0014-5793 (88) 80853-6.[ PubMed ][ Cross Ref ]
Stirpe F, Sandvig K, Olsnes S, Pihl A. Acțiunea visc-tinei, o lectină toxică din vâsc, asupra celulelor din cultură.Jurnalul de Chimie Biologică.1982;257 : 13271-13277.[ PubMed ]
Stirpe F, Barbieri L, Battelli MG, Soria M, Lappi DA.Proteine de inactivare a proteinelor de la nivelul plantelor: starea actuală și perspectivele viitoare.Biotehnologie (NY).1992;10 (4): 405-412.doi: 10.1038 / nbt0492-405.[ PubMed ][ Cross Ref ]
Peumans WJ, Verhaert P, Pfüller U, Van Damme EJM.Izolarea și caracterizarea parțială a unui lectinmic legat de chitină de la vascul ( Viscum album ) FEBS Letters.1996;396 : 261-265.doi: 10.1016 / 0014-5793 (96) 01108-8.[ PubMed ][ Cross Ref ]
Klett CY, Anderer FA.Activarea citotoxicității celulelor ucigătoare naturale a monocitelor din sângele uman de către o componentă cu greutate moleculară mică din extractul albumului Viscum .Arzneimittelforschung.1989;39 (12): 1580-1585.[ PubMed ]
Mueller EA, Anderer FA.O oligozaharidă de albumină Viscum care activează citotoxicitatea naturală umană este un inductor gamma interferon.Cancer Immunol Immunother.1990;32 : 221-227.doi: 10.1007 / BF01741704.[ PubMed ][ Cross Ref ]
Orhan DD, Küpeli E, Yesilada E, Ergun F. Activitatea antiinflamatorie și antinociceptivă a flavonoidelor izolate din VISCUM ALBUM ssp.ALBUM.Z Naturforsch C. 2006;61 (1-2): 26-30.[ PubMed ]
Winkler K, Leneweit G, Schubert R. Caracterizarea veziculelor membranare în extractele de plante.Coloizi și suprafețe B, Biointerfețe.2005;45 : 57-65.doi: 10.1016 / j.colsurfb.2005.07.006.[ PubMed ][ Cross Ref ]
Jager S, Winkler K, Pfuller U, Scheffler A. Studii de solubilitate ale acidului oleanolic și acidului betulinic în soluții apoase și extracte de plante de Viscum album L. Planta Med.2007;73 : 157-162.doi: 10.1055 / s-2007-967106.[ PubMed ][ Cross Ref ]
Kienle GS, Kiene H. Mistel în der Oncologie – Fakten und konzeptionelle Grundlagen.Stuttgart, New York: Schattauer Verlag;2003.
Büssing A, (ed) Mistletoe Genul Viscum.Amsterdam: Edituri Academice din lemn de esență tare;2000.
Eggenschwiler J, von BL, Stritt B, Pruntsch D, Ramos M, Urech K, Rist L, Simoes-Wust AP, Viviani A. Lectina de misto nu este singura componentă citotoxică în preparatele fermentate de album Viscum de la bradul alb (Abies pectinata) BMC Complement Altern Med.2007;7 : 14.doi: 10.1186 / 1472-6882-7-14.[ Articolul gratuit PMC ][ PubMed ][ Ref.cross ]
Büssing A, Schietzel M. Proprietățile de inducere a apoptozei din extractele albumului Viscum albumL. provenite de la arbori gazdă diferiți, se corelează cu conținutul lor de lectine toxice de vâsc.Anticancer Res.1999;19 : 23-28.[ PubMed ]
Elsässer-Beile U, Lusebrink S, Grussenmeyer U, Wetterauer U, Schultze-Seemann W. Compararea efectelor diferitelor preparate aplicate clinic de vască asupra leucocitelor din sângele periferic.Arzneimittelforschung.1998;48 (12): 1185-1189.[ PubMed ]
Valentin U, Pfüller U, Baum C, Schumacher U. Efectul citotoxic al lectinelor de vasc I, II și III asupra liniilor celulare sensibile și multidrug rezistent la cancerul de colon in vitro.Toxicologie.2002;171 : 187-199.doi: 10.1016 / S0300-483X (01) 00581-9.[ PubMed ][ Cross Ref ]
Siegle I, Fritz P, McClellan M, Gutzeit S, Murdter TE.Acțiunea citotoxică combinată a albuminei Viscum aglutinin-1 și a agenților anticanceri împotriva celulelor cancerigene umane A549.Anticancer Res.2001;21 : 2687-2691.[ PubMed ]
Bantel H, Engels IH, Voelter W, Schulze-Osthoff K, Wesselborg S. Lectina de mazăre activează caspaza-8 / FLICE independent de semnalizarea receptorului morții și sporește apoptoza indusă de medicamente anticanceroase.Cancer Research.1999;59 : 2083-2090.[ PubMed ]
Mueller EA, Anderer FA.Acțiunea sinergică a unei plante rhamnogalacturonan care sporește citotoxicitatea antitumorală a celulelor ucigașe naturale umane și a celulelor killer activate cu limfokină: Specificitatea chimică a recunoașterii celulelor țintă.Cancer Research.1990;50 : 3646-3651.[ PubMed ]
Zhu HG, Zollner TM, Klein-Franke A, Anderer FA.Îmbunătățirea activității citotoxice nerestricționate de MHC a celulelor umane CD56 + CD3 – celulele criminale naturale (NK) și a celulelor T CD + prin rhamnogalacturonan: specificitatea celulei țintă și activitatea împotriva țintelor insensibile la NK.J Cancer Res Clin Oncol.1994: 383-388.doi: 10.1007 / BF01240135.[ PubMed ][ Cross Ref ]
Park WB, Lyu SY, Kim JH, Choi SH, Chung HK, Ahn SH, Hong SY, Yoon TJ, Choi MJ.Inhibarea creșterii tumorale și a metastazelor de către lectina coreeană a vasului este asociată cu apoptoza și antiangiogeneza.Cancer Biother Radiopharm.2001;16 : 439-447.doi: 10.1089 / 108497801753354348.[ PubMed ][ Cross Ref ]
Van Huyen JP, Bayry J, Delignat S, Gaston AT, Michel O, Bruneval P, Kazatchkine MD, Nicoletti A, Kaveri SV.Inducerea apoptozei celulelor endoteliale de către albumul Viscum: un rol pentru proprietățile antitumorale ale lectinelor de vasc.Mol Med.2002;8 : 600-606.[ Articol gratuit PMC ][ PubMed ]
Schöffski P, Riggert S, Fumoleau P, Campone M, Bolte O, Marreaud S, Lacombe D, Baronul B, Herold M, Zwierzina H, Wilhelm-Ogunbiyi K, Lentzen H, Twelves C, Organizația Europeană pentru Cercetarea și Tratamentul Cancerului Nou Grupul de dezvoltare a drogurilor Grupul de faza I de studiu cu privire la aviscumina intravenoasa (rViscumin), la pacientii cu tumori solide: un studiu al Organizatiei Europene pentru Cercetare si Tratamentul Cancerului New Drug Development Group.Ann Oncol.2004;15 : 1816-1824.doi: 10.1093 / annonc / mdh469.[ PubMed ][ Cross Ref ]
Schöffski P, Breidenbach I, Krauter J, Bolte O, Stadler M, Ganser A, Wilhelm-Ogunbiyi K, Lentzen H. Infuzie săptămânală de aviscumină (rViscumin): un studiu de fază I la pacienții cu tumori solide.Eur J Cancer.2005;41 : 1431-1438.doi: 10.1016 / j.ejca.2005.03.019.[ PubMed ][ Cross Ref ]
Kienle GS, Berrino F, Büssing A, Portalupi E, Rosenzweig S, Kiene H. Mistletoe în cancer – o revizuire sistematică a studiilor clinice controlate.Eur J Med Res.2003;8 : 109-119.[ PubMed ]
Stauder H, Kreuser ED.Extracte de vâscos standardizate în termeni de lectine de vâsc (ML I) în oncologie: stadiul actual al cercetărilor clinice.Onkologie.2002;25 : 374-380.doi: 10.1159 / 000066058.[ PubMed ][ Cross Ref ]
Kienle GS, Kiene H. Terapia complementară a cancerului: o revizuire sistematică a studiilor clinice prospective privind extractele de mazăre antropozofică.Eur J Med Res.2007;12 : 103-119.[ PubMed ]
Ernst E, Schmidt K, Steuer-Vogt MK.Vagin pentru cancer?O revizuire sistematică a studiilor clinice randomizate.Int J Cancer.2003;107 : 262-267.doi: 10.1002 / ijc.11386.[ PubMed ][ Cross Ref ]
Lange-Lindberg AM, Velasco Garrido M, Busse R. Misteltherapie alg begleitende Behandlung zur Reduktion der Toxizität der Chemotherapie maligner Erkrankungen..GMS Health Technol Evaluare 2006;2: Doc18 (20060919) 2006.
Khan KS, ter Riet G, Glanville J, Sowden AJ, Kleijnen J. Întreprinderi revizuiri sistematice ale cercetării eficienței Orientarea CRD pentru cei care efectuează sau punerea în funcțiune a revizuirilor Raportul CRD numărul 4. 2. Universitatea din York: Centrul NHS pentru revizuire și diseminare;2001.
Kleijnen J, Knipschild P. Tratamentul cancerului de misto pentru cancer – revizuirea studiilor controlate la om.Phytomedicine.1994;1 : 255-260.[ PubMed ]
Jach R, Basta A. Iscador QuS și interferonul alfa uman recombinant (Intron A) în neoplazia intraepitelială cervicală (CIN) Przeglad Lekarski.1999;56 : 86-88.[ PubMed ]
Jach R, Basta A, Szczudrawa A. Rolul tratamentului imunomodulator cu Iscador QuS și Intron A al femeilor cu CIN1 cu infecție HPV concomitentă.Ginekol Pol.2003;74 : 729-735.[ PubMed ]
Mansky PJ, Wallerstedt DB, Monahan BP, Lee C, Sannes T, Stagl J, Blackman MA, Swain SL, Grem J. Studiul fazei I a tratamentului combinat cu extract de vasc / gemcitabină la pacienții cu tumori solide avansate.Onkologie.2008;31 : 200.doi: 10.1159 / 000119121.[ Cross Ref ]
Schink M, Tröger W, Goyert A, Scheuerecker H, Selbmann K, Glaser F. Zusammenhang der NK-Zellaktivität gegen autologe Tumor- und K562-Zellen mit dem Klinischen Verlauf unter Misteltherapie.Forsch Komplementärmed.2006;13 : 147-155.doi: 10.1159 / 000092624.[ PubMed ][ Cross Ref ]
Bar-Sela G, Goldberg H, Beck D, Amit A, Kuten A. Reducerea acumulării ascitelor maligne prin administrarea repetată intraperitoneală a unui extract de album Viscum .Anticancer Res.2006;26 : 709-714.[ PubMed ]
Tröger W, Matijaševic M, Ždrale Z, Tisma N, Jezdic S. Tratamentul suplimentar cu extracte de vâsc la pacienții cu cancer mamar cărora li se administrează chimioterapie: un studiu prospectiv randomizat deschis.In: Scheer R, Alban S, Becker H, Holzgrabe U, Kemper FH, Kreis W, Matthes H, Schilcher H, redactor.Die Mistel in der Tumortherapie 2 – Aktueller Stand der Forschung und klinische Anwendung.Essen, KVC-Verlag;2009, pp. 509-521.
Büssing A, Brückner U, Enser-Weis U, Schnelle M, Schumann A, Schietzel M, Hatzmann W, Hackmann J. Modularea imunosupresiei asociate chimioterapiei prin aplicarea intravenoasă a extractului Viscum album L. (Iscador): un studiu randomizat physe II .Jurnalul European pentru Medicina Integrativa.2008;1 : S44-S54.
Grossarth-Maticek R, Ziegler R. Studii prospective randomizate și ne-randomizate controlate de cohortă în proiectarea perechilor potrivite pentru terapia pe termen lung a pacienților cu cancer de corp uterin cu preparat de vasc (Iscador) Eur J Med Res.2008;13 : 107-120.[ PubMed ]
Grossarth-Maticek R, Ziegler R. Studii prospective de cohortă pe termen lung privind tratamentul pe termen lung a pacienților cu cancer ovarian cu vâsc ( Viscum album L.), extrage Iscador.Arzneimittelforschung.2007;57 (10): 665-678.[ PubMed ]
Grossarth-Maticek R, Ziegler R. Studii prospective de cohorta cu privire la terapia pe termen lung a pacientilor cu cancer de col uterin cu preparat de vaselina (Iscador®) Forsch Komplementärmed.2007;14 : 140-147.doi: 10.1159 / 000102956.[ PubMed ][ Cross Ref ]
Grossarth-Maticek R, Ziegler R. Studii prospective de cohorta cu privire la terapia pe termen lung a pacientilor cu cancer de san cu preparat de vaselina (Iscador) – Materiale suplimentare.2006 doi: 10.1159 / 000095378.[ PubMed ][ Cross Ref ]
Grossarth-Maticek R, Ziegler R. Studii prospective de cohorta cu privire la terapia pe termen lung a pacientilor cu cancer de san cu preparat de vasc (Iscador) Forsch Komplementärmed.2006;13 : 285-292.doi: 10.1159 / 000095378.[ PubMed ][ Cross Ref ]
A fost îmbunătățită calitatea vieții la pacienții cu cancer de sân prin extracția PS76A2 extrasă de șarpe standard în timpul chimioterapiei și urmăririi: un trial clinic randomizat, controlat cu placebo, dublu-orb, multicentric .Anticancer Res.2006;26 : 1519-1530.[ PubMed ]
Auerbach L, Dostal V, Vaclavik-Fleck I, Kubista E, Rosenberger A, Rieger S, Tröger W, Schierholz JM.Analiza activității anticorpi NK-Zellen pentru aditiv Misteltherapie bei chimioterapierten Mamma-Ca-Patientinnen in prospective prospectiven randomisierten doppelblinden Studie.In: Scheer R, Bauer R, Becker H, Fintelmann V, Kemper FH, Schilcher H, redactor.Fortschritte în Misteltherapie Aktueller Stand pentru Forschung und Klinischen Anwendung.Essen, KVC Verlag;2005. pp. 543-554.
Piao BK, Wang YX, Xie GR, Mansmann U, Matthes H, Beuth J, Lin HS.Impactul tratamentului extractului de vâsc complementar asupra calității vieții la pacienții cu cancer mamar, ovarieni și non-mici cu cancer pulmonar.Un studiu prospectiv clinic randomizat controlat.Anticancer Res.2004;24: 303-309.[ PubMed ]
Varianta standardizată a vasului PS76A2 îmbunătățește QoL la pacienții cu cancer mamar care primesc chimioterapie adjuvantă CMF: un trial clinic randomizat, controlat cu placebo, dublu-orb, multicentric.Anticancer Res.2004;24 : 1293-1302.[ PubMed ]
Borrelli E. Evaluarea calității vieții la pacienții cu cancer de sân supuși terapiei cu vasc lectin standardizat.Minerva Medica.2001;92 : 105-107.
Grossarth-Maticek R, Kiene H, Baumgartner S, Ziegler R. Utilizarea lui Iscador, un extract de vâsc european ( albumul Viscum ), în tratamentul cancerului: studii prospective nonrandomizate și randomizate.Altern Ther Sănătate Med.2001;7 : 57-78.[ PubMed ]
Kim MH, Park YK, Lee SH, Kim SC, Lee SY, Kim CH, Kim YK, Kim KH, Moon HS, Song JS, Park SH.Studiu comparativ asupra efectelor unui extract Viscum album ( vascoză ) și doxiciclinei pentru pleurodesis la pacienții cu efuzie pleurală malignă.A 51-a ședință a Asociației Coreene de Medicină Internă.Traducere de Helixor Heilmittel GmbH.Jurnalul coreean de medicină.1999;57 : S121.
Heiny BM.Aditivul Terapeuit cu standardizator de mistextract reduziert de leucopenie și verbessert die Lebensqualität von Patientinnen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom unter palliativer Chemotherapie (VEC-Schema) Krebsmedizin.1991;12 : 1-14.
Gutsch J, Berger H, Scholz G, Denck H. Prospective Studie cu radicale de operare Mammakarzinom cu Polychemotherapie, Helixor und unbehandelter Kontrolle.Dtsch Zschr Onkol.1988, pp. 94-100.
Lange O, Scholz G, Gutsch J. Modulul de evaluare a obiectivelor și obiectivelor de toxicitate cu agresivitate Chemotherapie mit Helixor.Raport nepublicat.1985.
Loewe-Mesch A, Kuehn JH, Borho K, Abel U, Bauer C, Gerhard I, Schneeweiss A, Sohn C, Strowitzki T, Hagens C. Adjuvante simultane Mistel- / Chemotherapie bei Mammakarzinom – Einfluss auf Immunparameter, Lebensqualität und Verträglichkeit.Forsch Komplementärmed.2008;15 : 22-30.doi: 10.1159 / 000112860.[ PubMed ][ Cross Ref ]
Büssing A, Bischof M, Hatzmann W, Bartsch F, Soto-Vera D, Fronk EM, Gmeindl M, Stein GM.Prevenirea depresiei induse de chirurgie a funcției granulocitelor prin aplicarea intravenoasă a unui extract fermentat din Viscum album L. la pacienții cu cancer mamar.Anticancer Res.2005;25 : 4753-4758.[ PubMed ]
Salzer G. Jahre Erfahrung cu misteltherapie și o șefentlichen Krankenanstalten.În: Leroi R, redactor.Misteltherapie Eine Antwort auf die Herausforderung Krebs.Stuttgart, Verlag Freies Geistesleben;1987, pp. 173-215.
Fellmer Ch, Fellmer KE.Nachbehandlung bestrahlter Genitalkarzinome mit dem Viscum-album-Präparat „Iscador”.Krebsarzt.1966;21 : 174-185.
Majewski A, Bentele W. Über Zusatzbehandlung beim weiblichen Genitalkarzinom.Zentralbl Gynäkol.1963;85 : 696-700.
Beuth J, Schneider B, Schierholz JM.Impactul tratamentului complementar al pacienților cu cancer de sân cu extractul de vas de vâsc standardizat în timpul urmăririi: un studiu multicentric comparativ cu cohorta epidemiologică.Anticancer Res.2008;28 : 523-528.[ PubMed ]
Bock PR, Friedel WE, Hanisch J, Karasmann M, Schneider B. și Werksamkeit und Sicherheit der Komplementären Langzeitbehandlung mit einem standardisierten Extrakt aus Europäischer Mistel ( Viscum album L. ) zusätzlich zur konventionellen adjuvanten onkologischen Therapie bei primärem, nicht metastasiertem Mammakarzinom.Ergebnisse einer multizentrischen, komparativen, epidemiologischen Kohortenstudie in Deutschland und der Schweiz.Arzneim – Forsch / Drog Res.2004;54 : 456-466.[ PubMed ]
Schumacher K, Schneider B, Reich G, Stiefel T, Stoll G, Bock PR, Hanisch J, Beuth J. Influența tratamentului complementar postoperator cu extract de vas de lectină standardizat la pacienții cu cancer mamar.Un studiu controlat epidemiologic multicentric de cohortă retrolectivă.Anticancer Res.2003;23 : 5081-5088.[ PubMed ]
Schumacher K, Schneider B, Reich G, Stiefel T, Stoll G, Bock PR, Hanisch J, Beuth J. Complementare postoperatorie Terapie de primar Mammakarzinoms mit lektinnormiertem Mistelextrakt – eine epidemiologische, multidentrische retrolective Kohortenstudie.Dtsch Zschr Onkol.2002;34 : 106-114.doi: 10.1055 / s-2002-35141.[ Cross Ref ]
Mansky PJ, Grem J, Wallerstedt DB, Monahan BP, Blackman MR.Vâscul și gemcitabina la pacienții cu cancer avansat: Un model pentru studiul de fază I a medicamentelor botanice și a interacțiunilor botanico-medicamentoase în terapia cancerului.Integr Cancer Ther.2003;2 : 345-352.doi: 10.1177 / 1534735403259061.[ PubMed ][ Cross Ref ]
Mahfouz MM, Ghaleb HA, Hamza MR, Fares L, Moussa L, Moustafua A, El-Za Wawy A, Kourashy L, Mobarak L, Saed S, Fouad F, Tony O, Tohamy A. Multicenter pacienți cu cancer.Un raport preliminar.Oficial al Institutului egiptean Nat Cancer Inst.1999;11 : 221-227.
Mahfouz MM, Ghaleb HA, Zawawy A, Scheffler A. Reducerea semnificativă a tumorii, ameliorarea durerii și a calității vieții și normalizarea modelelor de somn a pacienților cu cancer tratați cu o doză ridicată de vâsc.Ann Oncol.1998;9 : 129.
Finelli A, Limberg R. Mistel-Lektin și Patienten mit Tumorerkrankungen.Medizin im Bild Diagnostic und Therapie im Bild.1998;1 : 1-8.
Portalupi E. Tratament neoadjuvant în CIN cu HPV înrudit cu preparatul de vaselă (Iscador)..Disertație Universität Pavia 1991/1992.1995.
Werner H, Mahfouz MM, Fares L, Fouad F, Ghaleb HA, Hamza MR, Kourashy L, Mobarak AL, Moustafa A, Saed S, Zaky O, Zawawy A, Fischer S, Scheer R, Scheffler A. Zur Therapie des malignen Pleuraergusses mit einem Mistelpräparat.Der Merkurstab.1999;52 : 298-301.
Stumpf C, Schietzel M. Intrapleurale Instillation este extras din albumul Viscum [L.] zur Behandlung maligner Pleuraergüsse.Tumordiagnose u Therapie.1994, pp. 57-62.
Friedrichson UKH.Instilația intraperitoneală a Viscum album (L.) extrat (vaselină) pentru terapie și ascite maligne.Nepublicat.Departamentul de Radiologie / Oncologie, Spitalul Comunitar Herdecke, Universitatea Witten / Herdecke.1995
Knöpfl-Sidler F, Viviani A, Rist L, Hensel A. Celulele canceroase umane prezintă receptivitate individuală in vitro față de extracte diferite de vâsc.Pharmazie.2005;60 : 448-454.[ PubMed ]
Zuzak T, Rist L, Viviani A, Eggenschwiler J, Mol C, Riegert U, Meyer U. Das Mistelpräparat Iscucin® – Herstellung, Analytik, Wirkung in vitro.Der Merkurstab.2004;57 : 467-473.
Büssing A, Schietzel D, Schietzel M, Schink M, Stein GM.Keine Stimularea in vitro a creierului Tumorzellen durch Mistellektin.Dtsch Zschr Onkol.2004;36 : 66-70.doi: 10.1055 / s-2004-828263.[ Cross Ref ]
Burger AM, Mengs U, Kelter G, Schüler JB, Fiebig HH.Nu există dovezi de stimulare a proliferării celulelor tumorale umane de către un extras standard de apă de vâsc in vitro .Anticancer Res.2003;23 : 3801-3806.[ PubMed ]
Ramaekers FC, Harmsma M, Tusenius KJ, Schutte B, Werner M, Ramos M. Extracte de vâsc (Viscum album L.) Iscador® interacționează cu mecanismele ciclului celular și țintesc mecanismele de supraviețuire în celulele canceroase.Medicina.2007;67 : 79-84.
Harmsma M, Gromme M, Ummelen M, Dignef W, Tusenius KJ, Ramaekers FC.Efectele diferențiate ale extractului de album Viscum IscadorQu asupra progresiei ciclului celular și apoptozei în celulele canceroase.Int J Oncol.2004;25 : 1521-1529.[ PubMed ]
Harmsma M, Ummelen M, Dignef W, Tusenius KJ, Ramaekers FC.Efectele vâslei (Viscum album L.) extrag Iscador pe ciclul celular și supraviețuirea celulelor tumorale.Arzneimittelforschung.2006;56 : 474-482.[ PubMed ]
Kelter G, Fiebig HH.Absența stimulării creșterii tumorale într-un grup de 26 de linii celulare tumorale umane de către vâscul (Viscum album L.) extrage Iscador in vitro.Arzneimittelforschung.2006;56 (6A): 435-440.[ PubMed ]
Maier G, Fiebig HH.Absența stimulării creșterii tumorii într-un grup de 16 linii celulare tumorale umane prin extracte de vâsc in vitro .Medicamente anti-cancer.2002;13 : 373-379.doi: 10.1097 / 00001813-200204000-00006.[ PubMed ][ Cross Ref ]
Kahle B, Debreczeni JÉ, Sheldrick GM, Zeeck A. Vergleichende Zytotoxizitätsstudien von Viscotoxin-Isoformen și Röntgenstruktur von Viscotoxin A3 aus Mistelextrakten.In: Scheer R, Bauer R, Becker H, Fintelmann V, Kemper FH, Schilcher H, redactor.Fortschritte în Misteltherapie Aktueller Stand pentru Forschung und Klinischen Anwendung.Essen, KVC Verlag;2005. pp. 83-98.
Mukthar D, Pfüller U, Tonevitsky AG, Witthohn K, Schumacher U. Investigații biologice ale celulelor privind utilizarea lectinelor de vasc în terapia cancerului.În: Bardocz S, Pfüller U, Pusztai A, editor.COST 98 Efectele antinutrienților asupra valorii nutriționale a dietelor leguminoase.Luxemburg, Oficiul pentru Publicații Oficiale ale Comunităților Europene;1998, pp. 187-193.
Pae HO, Seo WG, Oh GS, Shin MK, Lee HS, Lee HS, Kim SB, Chung HT.Potențarea apoptozei induse de factorul de necroză tumorală-lectină de vâsc.Imunofarmacologie și imunotoxicologie.2000;22 : 697-709.doi: 10.3109 / 08923970009016433.[ PubMed ][ Cross Ref ]
Burger AM, Mengs U, Schüler JB, Fiebig HH.Activitatea antiproliferativă a extractului de vas de apă în linii de celule tumorale umane și xenogrefe în vitro.Arzneimittelforschung.2001;51 (9): 748-757.[ PubMed ]
Kelter G, Schierholz JM, Fischer IU, Fiebig HH.Activitatea citotoxică și absența stimulării creșterii tumorale a extractelor standardizate de mistleteo în modelele tumorale umane in vitro .Anticancer Res.2007;27 : 223-233.[ PubMed ]
Hugo F, Schwitalla S, Niggemann B, Zänker KS, Dittmar KEJ.Extractele albumului Viscum Iscador® P și Iscador® M contracarează efectele induse de factorul de creștere în celulele B-HNL foliculare umane și celulele cancerului de sân.Medicina.2007;67 : 90-96.
Beuth J, Ko HL, Schneider H, Tawadros S, Kasper HU, Zimst H, Schierholz JM.Aplicarea intratumorală a extractelor standardizate de vâsc reglează greutatea tumorii prin proliferarea scăzută a celulelor, creșterea apoptozei și necrozei într-un model murin.Anticancer Res.2006;26 : 4451-4456.[ PubMed ]
Scheffler A, Fiebig HH, Kabelitz D, Metelmann HR.Zur direkten Zytotoxizität von Mistelpräparaten.Erfahrungsheilkunde.1993, pp. 338-346.
Gabius HJ, Darro F, Remmelink M, Andre S, Kopitz J, Danguy A, Gabius S, Salmon I, Kiss R. Dovezi pentru stimularea proliferării tumorilor în liniile celulare și culturi histotipice prin doze mici relevante din punct de vedere clinic ale vasului de legare la galactozid lectină, o componentă a extractelor brevetate.Investigarea cancerului.2001;19 : 114-126.doi: 10.1081 / CNV-100000146.[ PubMed ][ Cross Ref ]
Kopp J, Körner IJ, Pfüller U, Göckeritz W, Eifler R, Pfüller K, Franz H. Toxicitatea lectinelor de vasc I, II și III asupra celulelor normale și maligne.În: Van Driessche E, Franz H, Beeckmans S, Pfüller U, Kallikorm A, Bog-Hansen TC, redactor.Lectine: Biologie, Biochimie, Biochimie clinică.Voi.8. Hellerup (Danemarca), Textop;1993, pp. 41-47.
Wagner H, Iordania E, Zänker KS.Cell-mediată și citotoxicitatea directă a ingredientelor purificate din albumul Viscum .J Cancer Res Clin Oncol.1987. p.53.
Abuharbeid S, Apel J, Sander M, Fiedler B, Langer M, Zuzarte ML, Czubayko F, Aigner A. Citotoxicitatea noului medicament rViscumin anti-cancer depinde de nivelurile HER-2 din celulele SKOV-3.Biochem Biophys Res Commun.2004;321 : 403-412.doi: 10.1016 / j.bbrc.2004.06.160.[ PubMed ][ Cross Ref ]
Kienle GS, Kiene H. Mistel în der Oncologie Fakten und konzeptionelle Grundlagen.Stuttgart, New York, Schattauer Verlag;2003. Sisteme de supraveghere și supraveghere medicală (Tumorenhancement) de ML I – imunologische Schlußfolgerungen und experimentelle Untersuchungen;pp. 301-332.
Franz H. Toxicitatea in vivo a lectinelor toxice este un fenomen complex.În: Van Driessche E, Franz H, Beeckmans S, Pfüller U, Kallikorm A, Bog-Hansen TC, redactor.Lectine: Biologie, Biochimie, Biochimie clinică.Voi.8. Hellerup (Danemarca), Textop;1993, pp. 5-9.
Klamerth O, Vester F, Kellner G. Efectele inhibitoare ale unui complex proteic din albumul Viscumasupra fibroblastelor și a celulelor HeLa.Hoppe Seylers Z Physiol Chem.1968;349 (6): 863-864.[ PubMed ]
Konopa J, Woynarowski JM, Lewandowska-Gumieniak M. Izolarea viscotoxinelor – polipeptide bazice citotoxice de la Viscum album L. Hoppe Seylers Z Physiol Chem.1980;361 (10): 1525-1533.[ PubMed ]
Ulrich W, Mechelke F. Reacția in vitro a culturilor de fibroblaste in vitro, HeLa-Zellen und von murinen L-Zellen bei Applikationen eines Präparats aus Viscum album L. Arzneim – Forsch / Drug Res.1980;30 (II): 1722-1725.[ PubMed ]
Jurin M, Zarkovic N, Hrzenjak M, Ilic Z. Efectele antitumorale și imunomodulatoare ale albumului Viscum album L. preparare Isorel.Oncologie.1993;50 : 393-398.doi: 10.1159 / 000227217.[ PubMed ][ Cross Ref ]
Zarkovic N, Kalisnik T, Kissel D, Konitzer M, Jurin M, Grainza S. Compararea efectelor albuminei Visct lectin ML-1 și a extractului de plante proaspete (Isorel) asupra creșterii celulare in vitro și a tumorigenicității melanomului B16F10.Cancer Biother Radiopharm.1998;13 : 121-131.doi: 10.1089 / cbr.1998.13.121.[ PubMed ][ Cross Ref ]
Fritz B, Ulrich W. Citometru de flux Analiza liniilor celulare umane după expunerea la preparate din albumul Viscum .Planta Med.1989;55 : 100-101.doi: 10.1055 / s-2006-961860.[ Cross Ref ]
Fritz B. Teza de doctorat.Universität Hohenheim;1989. Einfluss von Viscum album L. Präparaten und allopathischen Zytostatika auf proliferation, Zellzyklus und DNA-Gehalt menschlicher Zellen in vitro.
Taylor A, McKenna GF, Burlage HM.Activitate anticanceroasă a extractelor de plante.Texas rapoarte privind biologia și medicina.1956;14 : 538-556.[ PubMed ]
Lectinele Franz H. Mistletoe și lanțurile lor A și B.Oncologie.1986;43 : 23-34.doi: 10.1159 / 000226417.[ PubMed ][ Cross Ref ]
Seeger PG.În cazul în care există o eroare de la locul de muncă (Iscador und Plenosol) Erfahrungsheilkunde.1965;14 : 149-174.
Selawry OS, Schwartz MR, Haar H. Activitatea inhibitorie a tumorilor produselor Loranthaceae (vascul) Proceedings of the American Association for Cancer Research.1959, pp. 62-63.
Snajberk G. Teza de doctorat.Ludwig-Maximilians-Universität, München;1980. Die Kanzerostatischen Wirkungen spezieller Viscum-Proteine - Semnificativ und Wirkungsverlust.
Drees M, Berger DP, Dengler WA, Fiebig GH.Efecte directe de citotoxicitate ale preparatelor utilizate ca metode neconvenționale în terapia cancerului în xenogrefele tumorilor umane în testul clonogen și la șoarecii nudi.În: Arnold W, Köpf-Maier P, Micheel B, redactor.Animale imunodeficiente: Modele pentru cercetarea cancerului.Voi.51. Basel, Karger Verlag;1996, pp. 115-122.
Zarkovic N, Vukovic T, Loncaric I, Miletic M, Zarkovic K, Borovic S, Cipak A, Sabolovic S, Konitzer M, Mang S. O prezentare generală asupra activităților anticanceroase ale extractului albumuluiViscum Isorel® Cancer Biother Radiopharm.2001;16 : 55-62.doi: 10.1089 / 108497801750096041.[ PubMed ][ Cross Ref ]
Jurin M, Zarkovic N, Borovic S, Kissel D. Imunomodularea de către albumul Viscum L. prepararea Isorel și efectele sale antitumorale.În: Scheer R, Becker H, Berg PA, redactor.Grundlagen der Misteltherapie Aktueller Stand for Forschung und Klinische Anwendung.Stuttgart, Hippokrates Verlag GmbH;1996, pp. 315-324.
Khwaja TA, Dias CB, Cincizecimea S. Studii recente privind activitățile anticancerale ale Mistletoe ( albumul Viscum ) și alcaloidele sale.Oncologie.1986;43 : 42-50.doi: 10.1159 / 000226419.[ PubMed ][ Cross Ref ]
Cebovic T, Spasic S, Popovic M. Efectele citotoxice ale extractului Viscum album L. asupra celulelor tumorale Ehrlich in vivo.Fitoterapie de cercetare.2008;22 : 1097-1103.doi: 10.1002 / ptr.2464.[ PubMed ][ Cross Ref ]
Kuttan G. Activitatea tumoricidă a macrofagelor peritoneale de șoarece tratate cu extract de album Viscum .Investigatii imunologice.1993;22 : 431-440.doi: 10.3109 / 08820139309063421.[ PubMed ][ Cross Ref ]
Kuttan G, Kuttan R. Mecanismul imunologic de acțiune al peptidei reducătoare a tumorii din extractul de vasc (NSC 635089) proliferarea celulară.Cancer Lett.1992: 123-130.doi: 10.1016 / 0304-3835 (92) 90224-J.[ PubMed ][ Cross Ref ]
Kuttan G, Kuttan V, Kuttan R. Efectul unui preparat din albumul Viscum asupra dezvoltării tumorilor in vitro și la șoareci.Jurnalul de Etnopharmacology.1990;29 : 35-41.doi: 10.1016 / 0378-8741 (90) 90095-B.[ PubMed ][ Cross Ref ]
Berger M, Schmähl D. Studii privind eficacitatea inhibitoare a tumorii a Iscador în tumorile animale experimentale.J Cancer Res Clin Oncol.1983: 262-265.doi: 10.1007 / BF00395755.[ PubMed ][ Cross Ref ]
Koch FE.Experimentele au fost dezamăgite de locația Beeinflussung von Impfgeschwülsten.Z Krebsforsch.1938, pp. 325-335.
Koch FE.Experimentează untersuchungen über entzündung- und nekroseerzeugende Wirkung von Viscum album .Z Ges Exp Med.1938;103 : 740-749.doi: 10.1007 / BF02609253.[ Cross Ref ]
Linder MC, Murillo C. Preparatele de vasculare previne schimbările în metabolismul cuprului care apar în mod obișnuit la șobolanii cu tumori implantate.Rezumat 18. Lucrări de la cea de-a 73-a Reuniune Anuală a Asociației Americane pentru Cercetarea Cancerului – 28 aprilie-1 mai 1982. St. Louis, Missouri;1982. p.5.
Seitz W. Die Wirkung von Iscador (Viscum praeparatum M.) la Walker-Karzinosarkom der Ratte.Wien Klin Wochenschr.1975;87 : 131-132.[ PubMed ]
Burger AM, Mengs U, Schüler JB, Zinke H, Lentzen H, Fiebig HH.Lectina recombinantă a vasului (ML) este un inhibitor puternic al creșterii celulelor tumorale in vitro și in vivo.Procesul de la Asociatia Americana pentru Cancer Research.1999;40 : 399.
Timoshenko AV, Lan Y, Gabi HJ, Lala PK.Imunoterapia adenocarcinomului mamar C3H / HeJ cu interleukină-2, lectina de vasc, sau combinația acestora.efecte asupra creșterii tumorilor, scurgeri capilare și oxid de azot (NO).Eur J Cancer.2001;37 : 1910-1920.doi: 10.1016 / S0959-8049 (01) 00156-3.[ PubMed ][ Cross Ref ]
Lectine de Franz H. Viscaceae.În: Franz H, redactor.Avansuri în cercetarea lectinei.Voi.2. Berlin, Volk und Gesundheit;1989, pp. 28-59.
Vester F. În privința cancerostatischen und imunogenen Eigenschaften von Mistelproteinen.Krebsgeschehen.1977;5 : 106-114.
Müller J. Verfahren zur Gewinnung eines Arzneimittels.(C 24971 IVa / 30h), 1-12 24-5-1962 Bundesrepublik Deutschland.
Schumacher U, Feldhaus S, Mengs U. Lectina de vâsc recombinant (rML) are succes în tratarea celulelor canceroase ovariene umane transplantate în șoareci cu imunodeficiență combinată severă (SCID).Cancer Lett.2000;150 : 171-175.doi: 10.1016 / S0304-3835 (99) 00387-0.[ PubMed ][ Cross Ref ]
Ziegler R, Grossarth-Maticek R. Meta-analiza individuală a datelor pacientului privind supraviețuirea și autoreglementarea psihosomatică din studiile prospective publicate în cohortele publicate pentru terapia pe termen lung a pacienților cu cancer de sân cu preparat de vaselină (Iscador) eCam .2008 [ articol gratuit PMC ][ PubMed ]
Büssing A, Girke M, Heckmann C, Schad F, Ostermann T, Kröz M. Validarea chestionarului de autoreglementare ca măsură a sănătății în cercetarea calității vieții.Eur J Med Res.2009;14 (5): 223-227.[ Articol gratuit PMC ][ PubMed ]
Rostock M, Huber R. Studii randomizate și dublu-orb – cerințe și realitate, după cum au demonstrat două exemple de cercetare a vasului.Forsch Komplementarmed Klass Naturheilkd.2004;11 Suppl : 18-22.doi: 10.1159 / 000080571.[ PubMed ][ Cross Ref ]
Chvetzoff G, Tannock I. Efecte placebo în oncologie.J Natl Cancer Inst.2003;95 : 19-29.[ PubMed ]
Hróbjartsson A, Gøtzsche P. Este placebo fără putere?O analiză a studiilor clinice care au comparat placebo cu nici un tratament.N Engl J Med.2001;344 : 1594-1602.doi: 10.1056 / NEJM200105243442106.[ PubMed ][ Cross Ref ]
Wode K, Schneider T, Lundberg I, Kienle GS.Tratamentul vaselinei în oboseala legată de cancer: un raport de caz.Cases Journal.2009;2 : 77.doi: 10.1186 / 1757-1626-2-77.[ Articolul gratuit PMC ][ PubMed ][ Ref.cross ]
Stone R, Richardson A, Ream E, Smith AG, Kerr DJ, Kearney N. Oboseală legată de cancer: Inevitabilă, lipsită de importanță și netratabilă?Rezultatele unui studiu multicentric al pacientului.Ann Oncol.2000;11 : 971-975.doi: 10.1023 / A: 1008318932641.[ PubMed ][ Cross Ref ]
Carroll JK, Kohli S, Mustian KM, Roscoe JA, Morrow GR.Tratamentul farmacologic al oboselii legate de cancer.Oncolog.2007;12 : 43-51.doi: 10.1634 / theoncologist.12-S1-43.[ PubMed ][ Cross Ref ]
Musulman KM, Morrow GR, Carroll JK, CD-ul Figueroa-Moseley, Jean-Pierre P, Williams GC.Intervenții non-farmacologice integrative de comportament pentru managementul oboselii legate de cancer.Oncolog.2007;12 : 51-67.doi: 10.1634 / theoncologist.12-S1-52.[ PubMed ][ Cross Ref ]
Sheiner LB, Rubin DB.Intenția de a trata analiza și obiectivele studiilor clinice.Clin Pharmacol Ther.1995;57 : 6-15.doi: 10.1016 / 0009-9236 (95) 90260-0.[ PubMed ][ Cross Ref ]
Pampallona S, von Rohr E, van Wegberg B, Bernhard J, Helwig S, Heusser P, Huerny C, Schaad H, Cerny T. Caracteristicile socio-demografice și medicale ale pacienților cu cancer avansat care utilizează medicamente convenționale sau complementare.Onkologie.2002;25 : 165-170.doi: 10.1159 / 000055227.[ PubMed ][ Cross Ref ]
Concato J, Shah N, Horwitz RI.Studii randomizate, controlate, studii observaționale și ierarhia proiectelor de cercetare.N Engl J Med.2000;342 : 1887-1892.doi: 10.1056 / NEJM200006223422507.[ Articolul gratuit PMC ][ PubMed ][ Ref.cross ]
Kunz R, Oxman AD.Paradoxul de nepredictibilitate: analiza comparațiilor empirice ale studiilor clinice randomizate și non-randomizate.BMJ.1998;317 (167): 1185-1190.[ Articol gratuit PMC ][ PubMed ]
Rothwell PM.Validitatea externă a studiilor controlate randomizate: „Cui se aplică rezultatele acestor studii?”.Lancet.2005;365 : 82-93.doi: 10.1016 / S0140-6736 (04) 17670-8.[ PubMed ][ Cross Ref ]
Fritz P, Dippon J, Kierschke T, Siegle I, Mohring A, Moisa A, Murdter TE.Impactul legării lectinei de vâsc la cancerul de sân.Anticancer Res.2004;24 : 1187-1192.[ PubMed ]
Frantz M, Jung ML, Ribéreau-Gayon G, Anton R. Modularea citotoxicității lectinelor de lacul ( Viscum album L.) prin carbohidrați și glicoproteine serice.Arzneimittelforschung.2000;50 (5): 471-478.[ PubMed ]
Olsnes S, Stripe F, Sandvig K, Pihl A. Izolarea și caracterizarea Viscumin, un lectin toxic de la Viscum album L. (vâsc) The Journal of Biological Chemistry.1982;257 : 13263-13270.[ PubMed ]
Seifert G, Jesse P, Längler A, Reindl T, Lüth M, Lobitz S, Henze G, Prokop A, Lode HN.Molecule mecanice ale apoptozei induse de extract de plante de vasc, în leucemie limfoblastică acută in vivo și in vitro.Cancer Lett.2008;264 : 218-228.doi: 10.1016 / j.canlet.2008.01.036.[ PubMed ][ Cross Ref ]
Thies A, Dautel P, Meyer A, Pfuller U, Schumacher U. Lectina cu vâscoză mică-doză reducă creșterea melanomului și se răspândește într-un model de xenogrefă de șoarece scid.Br J Cancer.2008;98 : 106-112.doi: 10.1038 / sj.bjc.6604106.[ Articolul gratuit PMC ][ PubMed ][ Ref.cross ]
Pryme IF, Bardocz S, Pusztai A, Ewen SW.Suprimarea creșterii liniilor de celule tumorale in vitro și a tumorilor in vivo prin lectine de vâsc.Histol Histopathol.2006;21 : 285-299.[ PubMed ]
Rostock M, Huber R, Greiner T, Fritz P, Scheer R, Schueler J, Fiebig HH.Activitatea anticanceroasă a extractului de vas de mazăre bogată în lectină injectat intratumoral în xenogrefe de cancer pancreatic uman.Anticancer Res.2005;25 : 1969-1975.[ PubMed ]
Antony S, Kuttan R, Kuttan G. Rolul celulelor ucigase naturale în inhibarea mediată de Iscador a metastazelor prin imunoterapie apoptotică.Investigatii imunologice.2000;29 : 219-231.doi: 10.3109 / 08820130009060863.[ PubMed ][ Cross Ref ]
Teicher BA, ed.Tumorile în cercetarea cancerului.Totowa, New Jersey: Humana Press;2001.
Srivastava PK.Imunoterapia cancerului uman: lecții de la șoareci.Nature Immunology.2000;1 : 363-366.doi: 10.1038 / 80795.[ PubMed ][ Cross Ref ]
Céspedes MV, Casanova I, Parreño M, Mangues R. Modele de mouse în oncogeneza și terapia cancerului.Clin Transl Oncol.2006;8 : 318-329.doi: 10.1007 / s12094-006-0177-7.[ PubMed ][ Cross Ref ]
Stein GM, Berg PA.Efecte adverse în timpul tratamentului cu extracte de vâsc.În: Büssing A, redactor.Vîscul Genul Viscum.Amsterdam, Edituri Academice din lemn;2000, pag. 195-208.
Bauer C, Oppel T, Rueff F, Przybilla B. Anafilaxie la viscotoxinele de extract de vasc (Viscum album).Ann Allergy Asthma Immunol.2005;94 : 86-89.[ PubMed ]
Hutt N, Kopferschmitt-Kubler M, Cabalion J, Purohit A, Alt M, Pauli G. Reacții anafilactice după injectarea terapeutică a vasului ( Viscum album L.) AllergolImmunopathol (Madr) 2001;29 : 201-203.[ PubMed ]
Grossarth-Maticek R, Ziegler R. Studii prospective randomizate și ne-randomizate controlate de cohortă în proiectarea perechilor potrivite pentru terapia pe termen lung a pacienților cu cancer de sân cu preparat de vasc (Iscador): o reanaliză.Eur J Med Res.2006;11 : 485-495.[ PubMed ]
Articole din Jurnalul de Cercetare Experimentală și Clinică a Cancerului: CR sunt oferite aici prin amabilitatea BioMed Central
This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License (http://creativecommons.org/licenses/by/2.0), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.
TRATAMENTE CANCER EFICIENTE, NON - toxice 
