Recent, am publicat un raport preliminar despre beneficiul potențial al utilizării adjuvante a terapiei cu ozon local și sistemic (O 3 T) în managementul durerii pelvine refractare secundare tratamentului cancerului, la 3 luni după administrarea ozonului [ 1 ]. După aceea, câțiva colegi ne-au contactat pentru a ne solicita mai multe detalii despre programul general O 3 T și o actualizare a rezultatelor la perioade mai lungi de urmărire. Scopul acestei scrisori este de a încerca să răspundă la aceste întrebări.
Managementul durerii locale după tratamentul tumorii pelvine necesită excluderea posibilității de recidivă a tumorii și, în același timp, începerea tratamentului analgezic și opioid după cum este necesar. Dacă tumora recurentă nu este găsită, durerea pelvină persistentă poate fi secundară tratamentelor pentru cancer. La acei pacienți cu speranță de viață potențial prelungită, dozele mari de opioide sunt controversate, deoarece siguranța și eficacitatea lor pe termen lung nu au fost bine stabilite [ 2 ]. Acest management poate fi și mai dificil dacă este prezentă durerea neuropatică, care se poate întâmpla la 34% până la 40% dintre acești pacienți [ 3 ]. Am descris anterior potențialul beneficiu clinic al O 3 T, cu efect prelungit, în managementul mai multor efecte secundare ale tratamentelor pentru cancer, cele mai relevante la nivel pelvin [ 4 ].
Recent [ 1 ], am raportat rezultate preliminare încurajatoare pe parcursul primelor 3 luni de O 3T la un grup de șase pacienți cu cancer fără dovezi de recidivă tumorală, dar cu durere pelviană cronică refractară secundară tratamentului cancerului (radioterapie, chimioterapie, intervenție chirurgicală sau un combinație a acestora). Toți pacienții au primit anterior un management nereușit al durerii cu medicamente antiinflamatoare, coadjuvante sau opioide, iar jumătate dintre ei au primit și tratament cu tehnici intervenționale. Mai mult, doi pacienți cu dureri pelvine secundare cistitei (pacienții 2 și 4) au solicitat chistectomie și au avut serios în vedere sinuciderea din cauza durerii. Tabelul 1 rezumă detaliile pacientului. Alte caracteristici clinice înainte de O 3 T au fost descrise anterior [ 1 ]. Pacienții au fost evaluați la Unitatea noastră multidisciplinară de durere cronică pentru O 3 T compasional. Tratamentul cu ozon a fost aprobat în continuare de Comitetul de etică a asistenței medicale și de Comitetul nostru de etică a cercetării (studiul BCV-OZO-2019-01). Consimțământul informat scris a fost obținut pentru toți pacienții. Durerea înainte, în timpul și după O 3 T a fost evaluată pe o scară vizuală analogică (VAS) variind de la 0 (fără durere) la 10 (cea mai gravă durere imaginabilă).
Tabelul 1.
Caracteristici clinice relevante și modificări raportate de pacient după terapia cu ozon în durerea pelvină continuă și acută
Carcinom de col uterin.Dureri vaginale, după RT+CT.Asociat cu uscăciunea și ulcerația vaginală.Tx: Antibiotice.
4
11
12
7,5/0
7,5/0
2*
54
M
Carcinom de prostată.Dureri de vezica urinara, dupa RT (chirurgie la prostata cu 3 ani mai devreme).Asociat cu hematurie.Tx: Opioide, tehnici intervenționale.
15
15
17
10/10
10/10
3
61
M
Carcinom de prostată.Dureri rectale, după tratament endoscopic.Asociat cu tenesmus.Tx: Opioide.
13
58
77
4,5/1
9/2
4*
64
M
Limfom folicular Stadiul IV-A.Dureri de vezică urinară, după CT.Asociat cu cistita interstitiala.Tx: Opioide, tehnici intervenționale.
30
46
64
10/0
10/0
5
60
F
Carcinom de col uterin.Dureri vaginale si pelvine, dupa RT+CT.Asociat cu necroza vaginala si fistula recto-vaginala.Tx: Opioide, antibiotice, oxigen hiperbaric.
15
22
37
7/0
7/0
6
71
F
Adenocarcinom rectal.Durere rectală, după S+RT+CT.Asociat cu tenesmus.Tx: Loperamidă. Opioidele au fost respinse.
Pacienții 2 și 4 au solicitat anterior chistectomie și s-au gândit serios să se sinucidă din cauza durerii pelvine. Pacientul 2: După alte tratamente nereușite, a fost efectuată o chistectomie la 9 luni după O 3 T, deși chistectomia nu a atenuat complet durerea pelvină. Pacientul 4: Infiltrațiile intradetrusorice cu toxină botulină-A și hidrodistensia vezicii urinare de joasă presiune au fost menținute la fiecare 6 luni ca tratament pentru cistita interstițială a acesteia.
†
Durerea pelvină conform VAS înainte și la sfârșitul terapiei cu ozon.
‡
Testul t Student pereche .
F = feminin; M = masculin; S = chirurgie; RT = radioterapie; CT = chimioterapie; Tx = tratamente anterioare, altele decât medicamentele antiinflamatoare și non-opioide; SD = abatere standard.
În ambulatoriu, O3T a fost administrat prin abord rectal, intravezical și/sau intravaginal. O 3 T sistemic prin insuflație rectală a fost aplicat la cinci pacienți (pacienții 2, 3, 4, 5 și 6). Volumul de gaz a început de la 180 ml/ședință și a fost crescut lent (în funcție de toleranța pacientului la balonarea intestinală) până la un volum maxim de 300 ml/ședință dacă a fost tolerat. Concentraţia iniţială de O3 / 02 a fost de 10 pg/mL (pg de O3 per ml de O2 ) , care a fost crescută cu 5 pg/mL la fiecare două sesiuni până când a fost atinsă o concentraţie finală de 30 pg/mL. O 3 T intravezical (prin insuflare de O 3 /O 2 sau instilări de apă ozonată) a fost aplicat la doi pacienți (pacienții 2 și 4). Vaginal O 3 T (prin insuflații O 3 /O 2 sau spălare vaginală cu apă ozonată) a fost aplicat la două paciente (pacienții 1 și 5). Mai multe detalii au fost descrise anterior [ 1 ]. Când a fost posibil, programul de tratament a constat inițial din trei ședințe pe săptămână, iar ședințele au fost reduse lent în funcție de îmbunătățirea clinică, de la două ședințe pe săptămână la o ședință pe lună la sfârșitul cursului de tratament. Lungimea și numărul final de ședințe O 3 T au depins de evoluția clinică. Durata mediană a O 3 T a fost de 28 de săptămâni (interval: 11-58), iar numărul median de ședințe de O 3 T a fost de 49 de săptămâni (interval: 12-77).
După câteva luni de tratamente fără succes înainte de O 3 T, durerea pelvină continuă a fost severă (VAS 7,8 ± 2,1). Durerea a scăzut semnificativ după 3 luni de aplicații de O 3 T (VAS 2,8 ± 3,8, P = 0,020) și la sfârșitul O 3 T (VAS 1,8 ± 4, P = 0,010). Beneficiul a fost menținut la 3 (VAS 1,9 ± 4, P = 0,006), 6 (VAS 1,9 ± 4, P = 0,006) și 9 (VAS 1,9 ± 4, P = 0,006) luni de urmărire după sfârșitul O 3 T. Toți pacienții cu excepția unui singur (pacientul 2) au reușit să scadă sau chiar să întrerupă necesarul de aport de analgezice. Pacientul 2 a fost tratat o dată pe săptămână, ceea ce nu este o frecvență adecvată pentru primele săptămâni de O 3 T. Cu excepția pacientului 2, au dispărut și episoadele de durere pelvină acută (EVA inițială 8,6 ± 1,3), spontane sau în timpul depunerii sau urinarii. sau a scăzut în frecvență și intensitate după 3 luni de aplicații de O 3 T (VAS 3,1 ± 3,8, P = 0,011) și la sfârșitul O 3 T (VAS 2 ± 4, P = 0,005). Beneficiul a fost menținut la 3 (VAS 1,9 ± 4, P = 0,005), 6 (VAS 1,7 ± 4,1, P = 0,005) și 9 (VAS 1,7 ± 4,1, P = 0,005) luni de urmărire după sfârșitul O 3 T. Îmbunătățirea simptomelor asociate (uscăciunea vaginală, hematurie, răni rectale sau vaginale, tenesmus și numărul de mișcări intestinale pe zi) descrise în raportul inițial [ 1 ] a fost de asemenea menținută și/sau îmbunătățită în timpul O 3 T iar după terminarea O 3 T. Figura 1 prezintă evoluţia durerii pelvine continue şi acute.figura 1
Evoluția clinică a durerii pelvine continue și acute în timpul și după ozonoterapia. Nivelul durerii conform VAS. Toți pacienții, cu excepția unuia, au prezentat o îmbunătățire relevantă clinic a nivelului durerii după O 3 T. (A) Durere pelvină continuă. Durerea pelvină continuă inițială (7,8 ± 2,1) a fost semnificativ scăzută după 3 luni de O 3 T ( P = 0,020) și la sfârșitul O 3 T ( P = 0,010). Beneficiul a fost menținut la 3 ( P = 0,006), 6 ( P = 0,006) și 9 ( P = 0,006) luni de urmărire după încheierea O 3 T. (B) Durere pelvină acută. Durerea pelvină acută inițială (8,6 ± 1,3) a fost semnificativ scăzută în frecvență la intensitate după 3 luni de O 3 T ( P = 0,011) și la sfârșitul O 3 T ( P = 0,005). Beneficiul a fost menținut la 3 ( P = 0,005), 6 ( P = 0,005) și 9 ( P = 0,005) luni de urmărire după sfârșitul O 3 T.
În acest grup de pacienți, raportăm pentru prima dată utilitatea potențială a ozonului ca terapie adjuvantă în managementul durerii pelvine cronice secundare tratamentului cancerului. Datele noastre arată că durerea inițială scade în primele 3 luni de O 3 T [ 1 ] și se îmbunătățește în continuare în câteva luni după terminarea terapiei. După cum sa raportat anterior, principalele efecte secundare în timpul O 3 T au fost ușoare balonare intestinală timp de câteva ore după fiecare ședință și disconfort ocazional și moderat secundar plasării tubului rectal [ 1 , 4 ].
Stresul oxidativ, inflamația și ischemia/hipoxia sunt principalele mecanisme implicate în toxicitatea secundară tratamentelor pentru cancer. Terapia cu ozon poate modula toți acești factori, inducând un stres oxidativ controlat suficient pentru a induce un răspuns antioxidant adaptativ și antiinflamator al țesuturilor la nivel local și/sau sistemic, așa cum am descris anterior în detaliu [5 ] .
În concluzie, în cohorta noastră mică de pacienți, terapia cu ozon a oferit o îmbunătățire relevantă clinic la pacienții cu durere pelvină cronică secundară tratamentului cancerului. Adăugarea potențială a terapiei cu ozon ca adjuvant în gestionarea acestei stări clinice merită cercetări suplimentare. Un studiu clinic randomizat este în desfășurare (EudraCT: 2019-000821-37; ClinicalTrials.gov: NCT04299893).
Surse de finanțare: Publicarea acestei lucrări și a studiului clinic randomizat ulterior (Numărul EudraCT: 2019-000821-37, ClinicalTrials.gov: NCT04299893) este susținută de un grant (PI 19/00458) de la Instituto de Salud Carlos III (Spaniolă). Ministerul Științei și Inovării, Madrid, Spania); un grant (016/2019) de la Fundación DISA (Las Palmas, Spania); și un grant (BF1-19-13), de la Fundación Española del Dolor (Fundația Spaniolă pentru Durere, Madrid, Spania).
Conflicte de interese: Aparatul de ozonoterapie Ozonosan Alpha-plus ® a fost furnizat de Dr. Renate Viebahn (Dr. Hänsler GmbH, Iffezheim, Germania). Autorii nu au conflicte de interese de dezvăluit.
Înregistrarea studiului: EudraCT (Baza de date a Autorităților de Reglementare a Medicamentelor din Uniunea Europeană) 2019-000821-37; ClinicalTrials.gov NCT04299893.
Prezentare anterioară: Datele preliminare au fost 1) prezentate sub formă de comunicare orală la cel de-al doilea Congres Internațional de Medicină Tradițională și Complementară (Istanbul, Turcia, aprilie 2019), organizat cu sponsorizarea tehnică a Organizației Mondiale a Sănătății și 2) publicate ca Raport Succint în Jurnalul de Medicină Paliativă: Clavo B, Navarro M, Federico M și colab. Terapia cu ozon în sindroamele durerii pelvine refractare secundare tratamentului cancerului: O nouă abordare care justifică explorarea. J Palliat Med 2020;24(1):97–102.
Referințe
1ClavoB,Navarro M,Federico M, şi colab. Terapia cu ozon în sindroamele durerii pelvine refractare secundare tratamentului cancerului: O nouă abordare care justifică explorarea.J Palliat Med2021;24(1):97–102.
2PaiceJA,Portenoy R,Lacchetti C, şi colab. Managementul durerii cronice la supraviețuitorii cancerului la adulți: Ghidul de practică clinică a Societății Americane de Oncologie Clinică.J Clin Oncol2016;34(27):3325–45.
3BennettMI,Rayment C,Hjermstad M, şi colab. Prevalența și etiologia durerii neuropatice la pacienții cu cancer: o revizuire sistematică.Durere2012;153(2):359–65.
4ClavoB,Ceballos D,Gutierrez D, şi colab. Controlul pe termen lung al proctitei hemoragice refractare cu radiații cu ozonoterapia.J Gestionarea simptomelor durerii2013;46(1):106–12.
5ClavoB,Rodriguez-Esparragon F,Rodriguez-Abreu D, şi colab. Modularea stresului oxidativ prin terapia cu ozon în prevenirea și tratamentul toxicității induse de chimioterapie: revizuire și perspective.Antioxidanți (Basel)2019;8(12):588.
https://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/ ), care permite reutilizarea, distribuirea și reproducere pe orice suport, cu condiția ca opera originală să fie citată corespunzător. Pentru reutilizare comercială, vă rugăm să contactați journals.permissions@oup.com
Context: Terapia de chimioradiere (CRT) radiomodificată cu medicamente pe bază de platină este recomandată pentru pacienții cu cancer de col uterin inoperabil. Cu toate acestea, introducerea medicamentelor pentru chimioterapie crește numărul de complicații hematologice și non-hematologice. RT prelungită scade semnificativ supraviețuirea pacienților. Acest lucru necesită metode mai eficiente care să ajute la prevenirea complicațiilor chimioradioterapiei. Scopul studiului a fost de a evalua eficacitatea terapiei cu ozon ca tratament însoțitor pentru chimioradioterapie pentru cancerul de col uterin (CC).
Metode: Studiul a inclus 20 de pacienți diagnosticați cu cT3NхM0 CC. Grupul de control (n = 10) a primit CRT standard cu radiomodificare săptămânală cu cisplatină (40 mg/m2 ) . Grupul principal (n = 10) a primit CRT cu radiomodificare săptămânală cu cisplatină (40 mg/m 2 ) și perfuzii suplimentare de 250 ml soluție ozonizată de clorură de sodiu 0,9% (un total de 15 perfuzii).
Rezultate: În grupul principal, CRT nu a provocat o agravare semnificativă a simptomelor gastrointestinale și generale, comparativ cu starea inițială. Rata tulburărilor dispeptice (greață, diaree, balonare) a fost de 10% în grupul principal și de 100% la control. În grupul de control, durerea clinică a scăzut abia până în a 25-a zi; 100% dintre pacienți au dezvoltat toxicitate gastrointestinală gradul 1 (80%) și 2 (20%); 100% dintre pacienți s-au plâns de slăbiciune în timpul tratamentului. 7 pacienți au dezvoltat leucopenie. Anemia la 5 pacienti a ramas la nivelul de 95g/L, la 3 pacienti – agravare pana la 80g/L. În grupul principal, tratamentul a fost finalizat în 7 săptămâni. În grupul de control, durata CRT a fost de 8 săptămâni din cauza toxicității.
Este dat un scurt studiu al dezvoltării istorice și al bazei fizice a terapiei cu ozon. Ozonul este folosit în medicină, precum și în alte sfere. Lucrările care raportează rezultate bune ale tratamentului cu ozon în carcinom au părut de un interes deosebit. Eficacitatea ozonului ca adjuvant la iradierea carcinosarcoamelor de șobolan a fost confirmată de noi. Datorită acestui fapt, ozonul a fost introdus de noi ca adjuvant al iradierii femeilor cu cancer ginecologic și pare să dea rezultate bune. Mecanismul de acțiune al ozonului nu este încă pe deplin clarificat și sunt discutate mai multe teorii. În prezent se întreprind investigații cu privire la comportamentul mai multor substanțe din organism în timpul terapiei cu ozon.
Context: Scopul studiului a fost de a evalua avantajele terapiei combinate cu ozon ca factor eficient de radiomodificare și radioprotecție în tratamentul pacienților cu cancer de col uterin.
Metode: Studiul a inclus 20 de pacienți cu cancer de col uterin stadiul IIIb T 3 б N х M 0 , vârsta medie de 52 de ani. Martorii (n = 10) au primit terapie standard de chimioradiere; grupul principal (n = 10) a primit terapie combinată cu ozon în plus față de terapia cu chimioradiere. Ozonoterapia sistemică a presupus administrarea intravenoasă a 250 ml soluție ozonizată de clorură de sodiu 0,9%, 15 ședințe în timpul radioterapiei cu fascicul extern. Terapia cu ozon local a implicat instilări de 15 minute în vagin în timpul brahiterapiei. Toți pacienții au primit terapie standard de chimioradiere, doză totală de iradiere la focarul primar 80 Gy, plus cisplatină săptămânală 40 mg/m2.
Rezultate: În lotul principal, durerea și disconfortul în abdomenul inferior au fost gestionate la 20% pacienți prin a 5-a ședință de ozonterapie; 30% – în a 10-a zi; în 50% – în a 14-a zi. În grupul de control, astfel de simptome la 40% dintre pacienți au fost reduse după 20 de zile. Grupul principal a arătat o regresie mai rapidă a infiltrației tumorale, dispariția secreției purulente, ameliorarea sindromului de intoxicație. Manifestări de toxicitate gastrointestinală au fost observate la 10% din grupul principal și la 100% martori; leucopenia sa dezvoltat la 7 pacienți din grupul de control și nu a fost înregistrată în grupul principal. RMN-ul a arătat regresie clinică completă la 90% din grupul principal și la 65% din grupul de control. Tratamentul a fost finalizat în 7 săptămâni în grupul principal și 8,5 săptămâni în grupul de control.
Acest articol oferă o privire de ansamblu asupra utilizării potențiale a ozonului ca adjuvant în timpul tratamentului cancerului.
Metode
Rezumăm rezultatele celor mai relevante publicații axate pe acest obiectiv și includem experiența noastră clinică aferentă.
Rezultate
De-a lungul mai multor decenii, reviste prestigioase au publicat in vitrostudii privind capacitatea ozonului de a induce leziuni directe asupra celulelor tumorale și, de asemenea, de a spori efectele radioterapiei și chimioterapiei. Efecte indirecte au fost demonstrate pe modele animale: modularea imunității numai prin ozon și efectul de sensibilizare al radioterapiei prin administrarea concomitentă de ozon. Efectele ozonului în modificarea curbei de disociere a hemoglobinei, a nivelurilor de 2,3-difosfoglicerat, a fluxului sanguin locoregional și a hipoxiei tumorale oferă un sprijin suplimentar pentru potențialele efecte benefice în timpul tratamentului cancerului. Din păcate, sunt disponibile doar câteva studii clinice. În cele din urmă, descriem câteva lucrări și experiența noastră care susțin rolul potențial al terapiei cu ozon local în tratarea vindecării întârziate după rezecția tumorii, pentru a evita întârzierile în începerea radioterapiei și chimioterapiei.
Concluzii
Studiile in vitro și pe animale, precum și rapoartele clinice izolate, sugerează rolul potențial al ozonului ca adjuvant în timpul radioterapiei și/sau chimioterapiei. Cu toate acestea, sunt necesare cercetări suplimentare, cum ar fi studiile clinice randomizate, pentru a-și demonstra utilitatea potențială ca instrument terapeutic adjuvant.
1. Introducere
De-a lungul mai multor decenii, reviste prestigioase au publicat articole despre capacitatea ozonului de a induce leziuni directe asupra celulelor tumorale și, de asemenea, de a spori efectele radioterapiei (RT) și chimioterapiei (CT). Prin urmare, mulți clinicieni susțin utilizarea sa în tratamentul cancerului. Cu toate acestea, aceste studii au fost efectuate in vitro în laborator și pe unele modele animale. Ca atare, efectele ozonului asupra celulelor tumorale au fost demonstrate în condiții foarte diferite de cele folosite în sesiunile de terapie clinică cu ozon (O 3 T). În practica clinică, de obicei ozonul nu intră în contact direct cu celulele tumorale; adică ozonul nu exercită un efect direct; efectele sale multiple sunt mediate de mesageri secundari (cum ar fi H2O2şi 4-hidroxinonenal) [ 1 , 2 ]. În afară de aceasta, ozonul cu mecanism indirect de acțiune stimulează mecanismele adaptative care pot induce modulații în organism prin afectarea sistemului imunitar, a fluxului sanguin și a oxigenării și a stresului oxidativ. Aceste efecte indirecte pot fi potențial benefice în terapia anticancer, așa cum a fost sugerat de unele studii. Cu toate acestea, valoarea reală a ozonului ca adjuvant în oncologie poate fi stabilită doar prin efectuarea de studii clinice îndreptate în mod specific către anumite tumori și în circumstanțe bine definite, cum ar fi cele care abordează starea tumorii și caracteristicile pacienților.
Obiectivul acestui articol este de a revizui cele mai relevante publicații (identificate în principal în PubMed) care propun utilizarea potențială a ozonului ca adjuvant în timpul tratamentului cancerului. Astfel de perspective ar merita cercetări suplimentare, inclusiv studii clinice randomizate specifice.
De aproximativ 6 decenii, revista Nature publică articole legate de efectele ozonului și ale radiațiilor ionizante. În 1958, un articol descria ozonul ca având „un efect asupra oamenilor similar cu cel al radiațiilor”. Efectele ozonului și radiațiilor ionizante implică generarea de specii reactive de oxigen (ROS) cum ar fi radicalii superoxid sau hidroxil și oxigenul singlet, precum și radicali liberi (de exemplu, atomi, molecule sau ioni care au un electron de valență nepereche). Radicalii liberi și ROS sunt compuși reactivi chimic care induc stresul oxidativ și efectele lor sunt parțial atenuate de antioxidanți [ 3 ]. De remarcat este că modelul pentru acest studiu a implicat inhalarea de ozon, o metodologie care a fost interzisă în mod specific în O 3T de ghidurile clinice actuale [ 4 , 5 ]. De asemenea, a fost de remarcat faptul că, dacă este administrat concomitent cu terapia cu raze X, efectul a fost sinergic [ 6 ]. Patru ani mai târziu, în 1962, aceiași autori au publicat un alt articol care demonstrează că ozonul era capabil să producă rupturi de cromozomi în culturile de celule umane, similar cu cel produs de razele X [7 ] .
În 1980, un alt jurnal de prestigiu, Science, a descris cum, în funcție de concentrare, ozonul ar putea inhiba selectiv (în culturile celulare) creșterea diferitelor celule tumorale umane (plămân, sân și uter) fără a afecta liniile celulare netumorale [8 ] . În 1987, o lucrare a descris un efect citotoxic al ozonului asupra a trei linii celulare de carcinom ovarian. Totuși, studiul nu a arătat acest efect într-o linie celulară de carcinom endometrial [ 9 ]. În 1990, ozonul a fost descris ca având un efect de potențare asupra 5-fluorouracilului în liniile celulare de cancer de sân și de colon; tratamentul combinat a arătat eficacitate în liniile celulare rezistente anterior la 5-fluorouracil [ 10]]. În 2007, a fost demonstrat un efect direct al ozonului în culturile de celule de neuroblastom, în care ozonul a potențat și mai mult efectul cisplatinei și al etoposidei, dar nu și al gemcitabinei [11 ] . Mai recent, ozonul a fost descris ca având un efect citotoxic direct în celulele canceroase de colon umane, iar ozonul a intensificat efectul cisplatinei și 5-fluorouracilului [ 12 ].
Rezumând cele de mai sus, s-a demonstrat că ozonul în culturile celulare are efecte variabile în funcție de concentrația sa (asemănător unor medicamente), o acțiune directă asupra unor tipuri de tumori (dar nu toate) și, în unele cazuri, potențarea directă a acțiunile RT și ale diferitelor medicamente CT (din nou, nu toate medicamentele CT studiate). Mai mult, unele dintre studiile menționate mai sus au demonstrat că efectul de potențare al ozonului asupra RT și CT a fost legat de producția intracelulară de ROS și radicali liberi. Se raportează că ROS sunt tumorigeni în capacitatea lor de a crește proliferarea celulară, supraviețuirea și migrarea celulară. ROS poate induce deteriorarea ADN-ului care duce la leziuni genetice care inițiază tumorigenitatea și progresia tumorală ulterioară. Spre deosebire de aceasta, ROS poate induce, de asemenea, senescența celulară și moartea celulelor și, prin urmare, poate produce un efect antitumoral.13 ]. Într-adevăr, efectul antitumoral al RT și al multor medicamente CT este mediat de producția de ROS și radicali liberi în celulele tumorale.
Totuși, în practica clinică, celulele tumorale se află în interiorul corpului, sunt distribuite în 3 dimensiuni (spre deosebire de straturile de celule tumorale din laborator), și infiltrează țesutul sănătos cu care există relații complexe care pot modifica micromediul tumoral și comportament tumoral. Ca atare, cu excepția unor circumstanțe foarte speciale (tumori foarte superficiale și neinfiltrante din piele sau mucoase) nu este posibil ca ozonul să acționeze direct asupra celulelor tumorale.
Când se efectuează O 3 T sistemic (în principal prin autohemoterapie sau prin insuflație rectală), ozonul nu intră în circulația sanguină și nu este capabil să ajungă la celulele tumorale. Ca atare, efectele sale sunt „indirecte”, adică fiind mediate de formarea de mesageri secundari și inducerea unui răspuns adaptativ suplimentar din partea organismului într-o relație hormetică doză-răspuns. Concentrația și efectele ozonului nu urmează o relație liniară: concentrațiile foarte scăzute nu ar putea avea efect și concentrațiile foarte mari pot duce la efecte contrare celor produse de concentrațiile inferioare/medii [2 , 14 ] . 4-hidroxinonenal (4-HNE ) și H2O2sunt printre cei mai relevanți mesageri secundari induși de ozon în timpul toxicității pulmonare în urma inhalării căilor respiratorii [ 15 , 16 ], dar și în cursul inducerii efectelor benefice în timpul aplicării medicale [ 1 , 2 ]. H 2 O 2 poate pătrunde în citoplasma celulelor mononucleare, poate activa tirozin kinaza și fosforilează factorul de transcripție NF-kB care poate acționa ca regulator al transducției semnalului și, ca atare, reprezintă un mediator crucial al apărării gazdei și al răspunsurilor imune [ 1 , 2]. Rolul important al factorului de transcripție „nuclear factor erythroid-derived 2” (Nrf2) inducerea de către ozon în scopul îmbunătățirii sistemelor antioxidante a fost descris recent [17 – 19 ] .
Mai târziu în acest articol sunt descrise câteva studii in vivo care sunt mai apropiate de abordarea clinică actuală și demonstrează efectele potențiale ale ozonului în tratamentul cancerului.
În comparație cu studiile in vitro , modelele animale seamănă mai mult cu starea clinică. De remarcat este faptul că unele studii pe modele animale experimentale au indicat că ozonul însuși poate exercita „acțiune indirectă” asupra progresiei unor tipuri de tumori.
În 2008, două studii preclinice diferite pe șoareci au fost publicate în același articol. În primul studiu, celulele tumorii ascitice Ehrlich și tumora sarcom 37 au fost implantate în plexul ocular al șoarecilor. După implantare, animalele au fost tratate cu ozon prin insuflare rectală timp de 12 sesiuni folosind diferite concentrații de ozon. În ambele tumori, a fost observată o scădere semnificativă a numărului de metastaze pulmonare, cu un număr mai mic de celule tumorale per șoarece la concentrații mai mari de ozon [ 21] .]. În cel de-al doilea studiu preclinic, s-au aplicat diferite concentrații de ozon intraperitoneal timp de 15 zile. La douăzeci și patru de ore după ultimul tratament cu ozon, celulele de carcinom pulmonar Lewis au fost inoculate pe cale subcutanată. Față de lotul martor, toate grupurile pretratate cu ozon au prezentat o întârziere în creșterea volumului tumorii și a cineticii dezvoltării tumorii, cu o tendință spre rezultate mai bune atunci când au fost utilizate concentrații mai mici de ozon. În plus, la 16 zile după inocularea celulelor tumorale, toate animalele din lotul martor au avut dezvoltare tumorală, în timp ce în grupurile tratate cu ozon au existat animale fără semne de creștere a tumorii, chiar și după 35 de zile [21 ] .
Tot în 2008, a fost publicat un articol folosind un model de metastaze de carcinom ale celulelor scuamoase la iepuri. Rezultatele au arătat că creșterea tumorii tinde să fie produsă la locul inoculării (de obicei urechile), împreună cu metastazele pulmonare. O3T a fost administrat intraperitoneal , adică calea care este frecvent utilizată la animalele mici ca fiind o aproximare a căii intravenoase la om. În grupul care primește O 3T, 7 din cei 14 iepuri au supraviețuit și, dintre ei, toți, cu excepția unuia, au prezentat răspuns complet (dispariția completă a tumorii). În schimb, în grupul de simulare (fără gaz ozon administrat), din cei 13 iepuri din studiu, 3 au supraviețuit și doar 2 dintre ei au prezentat dispariția completă a tumorii. Ozonul nu a intrat în contact direct cu celulele tumorale și, ca atare, acțiunea ozonului trebuie să fi avut un „efect indirect”. În a doua parte a aceluiași studiu, autorii nu au observat aceleași rezultate atunci când au fost administrate imunosupresoare. Acest lucru ar sugera că efectul a fost mediat de stimularea/stimularea sistemului imunitar [ 22 ]. Patru ani mai târziu, aceiași autori au descris că ozonul a indus sinteza prostaciclinelor la nivel sistemic [ 23] .]. Cu ani mai devreme, efectul antimetastazelor prostaciclinelor fusese descris [ 24 ].
Un studiu ulterior efectuat de același grup de cercetare a arătat mai clar efectul antitumoral indirect al ozonului [ 25]. Folosind același model experimental de iepure, autorii au observat că animalele care au primit ozon intraperitoneal au avut o regresie procentuală mai mare și semnificativă statistic a tumorii, în raport cu grupul de simulare. De asemenea, regresia tumorii a fost asociată cu o creștere semnificativă a infiltrației intratumorale a limfocitelor T CD3+. Mai mult, atunci când iepurii noi cu tumori induse au primit leucocite din sângele periferic de la iepuri care au avut regresie tumorală anterior, 60% dintre animalele noi au avut regresie tumorală. În schimb, atunci când leucocite de la iepuri care au avut progresie tumorală au fost injectate în noi iepuri, nu a fost observat niciun efect antitumoral. Acest studiu demonstrează că, cel puțin în acest model, ozonul ar putea exercita un efect antitumoral indirect prin modularea sistemului imunitar.
Acțiunea O 3 T ca având un potențial „efect indirect” a fost confirmată clinic în mai multe studii de către Bocci și colab. din anii 1990. Studiile demonstrează că ozonul poate modula producția de diferite citokine (cum ar fi interleukinele și interferonul) și, ca atare, modulează activitatea sistemului imunitar care este responsabil pentru apărarea celulelor tumorale [1 , 2 , 26 ] .
Este evident că sistemul imunitar joacă un rol primordial în apărarea organismului împotriva infecțiilor și împotriva cancerului. Datorită unor studii clinice recente, rolul modulării imune ca strategie antitumorală a fost clar stabilit. Ca urmare, anticorpii monoclonali care vizează antigenul 4 asociat limfocitelor T citotoxice (CTLA4), receptorul de moarte programată-1 (PD-1) și ligandul acestuia (PD-L1) au fost aprobați de Agenția Europeană pentru Medicamente (EMA) și /sau Food and Drug Administration (FDA) pentru tratamentul mai multor tumori, în special melanom și cancer pulmonar fără celule mici [ 27 ].
Modulația imună produsă de O 3 T este nespecifică. Modul de acțiune diferă în funcție de activitatea diferitelor tipuri de limfocite și de producerea diferitelor tipuri de citokine. Amploarea activității depinde de mediu, starea funcțională și concentrația de ozon. Într-adevăr, în urmă cu câțiva ani, Bocci și colab. a propus ipotezele că concentrațiile scăzute-medii de ozon ar putea regla citokinele produse de limfocitele CD4+ TH1, sporind raportul TH1/TH2, în timp ce concentrațiile mai mari de ozon ar putea reduce acest raport [ 1 , 2 , 28 – 30 ]. În plus, ar putea exista un câștig clinic considerabil în combinarea terapiei cu anticorpi monoclonali și O3T .
Un alt studiu pe un model animal (model de șoarece purtător de tumori cu cancer rectal) a arătat un efect antitumoral al injectării intratumorale cu apă ozonată [ 31 ]. Efectul a fost probabil mediat de un efect de imunomodulare local indus de ozon. Cu toate acestea, această metodă de administrare a ozonului nu are aplicație clinică ridicată.
Pe lângă efectul indirect asupra tumorii, potențarea cu ozon a CT și RT ar putea avea o relevanță clinică mai mare. Câteva studii experimentale pe animale cu cancer indus au evaluat efectul O 3 T în combinație cu RT. Rezultatele au fost promițătoare.
În 1974, Hernuss și colab., studiind carcinosarcomul Walker la șobolan, au raportat că RT combinată cu O3T a produs rezultate semnificativ mai bune decât RT în monoterapie. Remisiunea tumorii a fost de 39% în grupul RT + ozon față de 0% în grupul RT fără ozon. Într-adevăr, 6 luni mai târziu, 17% dintre animalele tratate cu ozon au rămas în viață fără recidive sau metastaze [ 32 ].
În schimb, în 1976, aceeași revistă a publicat mai multe studii ale lui Grundner și colab. care nu a găsit un efect radiosensibilizant al ozonului administrat după RT la animalele cu celule de carcinom Ehrlich-ascita [ 33 , 34 ], în ciuda faptului că autorii au observat anterior un efect de amplificare in vitro [ 35 ].
Ulterior, în 2015, cu același model de celule tumorale Ehrlich-ascita, ozonul intraperitoneal a fost descris ca fiind eficient (administrat singur sau concomitent cu RT) în ceea ce privește efectele antiedem și antitumorale și cu timpi de supraviețuire mai lungi. Efectele au fost dependente de concentrația de ozon [ 36 ].
Mai recent, în 2018, un alt studiu din Turcia a evaluat impactul ozonului singur și, de asemenea, atunci când a fost administrat concomitent cu RT într-un model experimental de cancer de limbă la șobolan. Studiul a descris un efect antitumoral, precum și o îmbunătățire a supraviețuirii în grupul cu ozon în comparație cu grupul cu cancer fără niciun tratament. În plus, cea mai remarcabilă observație a fost că răspunsul tumoral și ratele de supraviețuire au fost semnificativ mai mari la șobolanii tratați cu RT + O3T comparativ cu cei tratați cu RT singur. Ratele medii de supraviețuire au fost de 49, respectiv 3,5 zile [ 37 ].
Toate studiile experimentale descrise mai sus ar justifica mai multe investigații privind utilizarea ozonului în combinație cu RT și CT.
4. Modificarea hipoxiei/ischemiei tumorale ca o metodă potențială pentru îmbunătățirea efectului radioterapiei și chimioterapiei
Ischemia tumorală și hipoxia tumorală sunt factori adversi bine cunoscuți ai cancerului. Ele favorizează rezistența la RT și CT, precum și progresia și dezvoltarea metastazelor în ciuda terapiei [ 38 ]. O creștere a fluxului sanguin în tumoră în timpul tratamentului ar putea crește eliberarea locală a medicamentelor CT și, ca atare, ar duce la o CT mai eficientă. În mod similar, o creștere a fluxului sanguin tumoral în timpul RT ar putea crește eliberarea locală de medicamente radiosensibilizante și oxigen, crescând astfel eficacitatea RT. Celulele hipoxice pot deveni de 3 ori mai rezistente la RT decât celulele tumorale bine oxigenate [ 39], iar micile creșteri ale oxigenării în celulele hipoxice au ca rezultat o îmbunătățire remarcabilă a eficacității RT. În mod similar, hipoxia scade eficacitatea mai multor medicamente chimioterapeutice [ 40 ].
Tehnica sondelor polarografice (electrozi care măsoară, în mmHg, presiunea O 2 -pO 2 – în țesuturi și în tumori) a demonstrat efectul advers al hipoxiei tumorale în supraviețuirea pacienților cu sarcom, tumori la nivelul colului uterin și cap și gât [ 38 , 41 , 42 ]. În mod similar, având în vedere relațiile dintre hipoxie și angiogeneză, a fost descris un risc mai mare de metastaze în tumorile mai hipotoxice [ 42 , 43 ].
Folosind un sistem Eppendorf® de sonde polarografice, grupul nostru de cercetare a descris cum, cu doar 3 ședințe pe zile alternative (foarte mai puțin decât O 3 T standard), poate exista o creștere măsurabilă a oxigenării tumorii [ 44 ]. Cu toate acestea, de remarcat este faptul că efectul nu a fost consistent în toate țesuturile tumorale, iar creșterea oxigenării tumorii a fost invers legată de oxigenarea tumorii de bază; adică, oxigenarea tumorii a fost îmbunătățită doar în cele mai hipoxice tumori (care sunt tumorile în care activitatea ar trebui să fie mai relevantă clinic). Acest efect selectiv este diferit de (și potențial complementar cu) efectul produs de alte tehnici de modificare a hipoxiei tumorale, cum ar fi creșterea pO2 arterială .folosind camere hiperbarice sau respirație carbogen [ 45 ] sau creșterea fluxului sanguin regional și tumoral folosind stimularea măduvei spinării [ 46 ].
Ozonul nu crește pO 2 arterial , dar poate crește oxigenarea țesuturilor și tumorii prin mai multe mecanisme. Ozonul crește concentrațiile de 2,3-DPG (2,3-difosfoglicerat) în eritrocite. Aceasta produce modificări ale curbei de disociere a hemoglobinei (Hb), deplasând echilibrul HbO 2 /Hb spre dreapta (HbO 2 + 2,3-DPG → Hb – 2,3-DPG + O 2 ). Creșterea poate fi măsurată la pacienții cu niveluri inițiale scăzute înainte de tratament [ 47 ]. Acest efect asupra Hb se poate combina și cu efectul Bohr (afinitate scăzută a Hb pentru O2 la pH mai scăzut). Rezultatul final este că Hb este deplasat spre dreapta și crește livrarea de O2 către țesuturi.
Mai mult, ozonul poate (1) îmbunătăți flexibilitatea membranelor eritrocitelor și proprietățile reologice ale sângelui și poate diminua vâscozitatea sângelui [ 48 , 49 ]; (2) induc producerea de oxid nitric de către celulele endoteliale vasculare și, astfel, produc vasodilatație la nivelul microcirculației. Aceste două efecte scad rezistența vasculară periferică, ceea ce, ca urmare, dă naștere la o creștere a fluxului sanguin conform legii lui Poiseuille [ 50 ].
De remarcat este că sunt necesare ședințe repetate (Bocci și colab. postulează un ciclu de >15 ședințe) pentru existența unui stimul suficient în măduva osoasă, astfel încât noile eritrocite formate să exprime constituenții biochimici îmbunătățiți induși de ozon [ 2 ] .
Studiile noastre privind efectele ozonului asupra fluxului sanguin sunt de acord cu observațiile menționate mai sus privind oxigenarea tumorii. Într-un studiu similar, am evaluat, de asemenea, efectul ozonului (după doar 3 ședințe în zile alternative) asupra (1) fluxului sanguin al arterei carotide comune (ml/min) utilizând cuantificarea Doppler și (2) viteza diastolică (cm/s) în artera cerebrală medie folosind Doppler transcranian. Parametrii fluxului sanguin au crescut cu 75% în artera carotidă comună și 33% în artera cerebrală medie după a treia ședință. Chiar și fără ședințe suplimentare, îmbunătățirile au continuat să fie semnificativ mai mari o săptămână mai târziu: 29%, respectiv 18%. Aceste constatări susțin conceptul că efectul O 3 T asupra fluxului sanguin poate fi de lungă durată [ 51 ].
Încă o dată, efectele nu au fost aceleași pentru toți pacienții, deoarece îmbunătățirile observate au fost invers legate de starea inițială [ 51 ]. Acest efect este diferit de cel observat folosind o tehnică nonfarmacologică diferită de modificare a fluxului sanguin, unde am observat că stimularea măduvei spinării cervicale a indus un efect consistent la aproape toți pacienții; adică, (1) toți pacienții au prezentat o creștere a fluxului sanguin în artera carotidă comună (creștere medie: 50%); (2) aproape toți pacienții au prezentat o creștere a vitezei diastolice în artera cerebrală medie (creștere medie: 26%) [ 52]. Cu toate acestea, deși efectul terapiei cu ozon a fost similar ca amploare, nu a existat un nivel similar de consistență; efectele nu au fost reproduse sistematic la toți pacienții și au fost invers proporționale cu valorile inițiale ale fluxului sanguin, adică o creștere mai mare în acele artere cu valori inițiale mai mici. Din nou, acest efect al O 3 T a fost „dependent de pacient”, ceea ce este în conformitate cu conceptul de tendință către un efect de reglementare. Această relație inversă cu starea de bază este aceeași cu cea pe care am comentat-o în ceea ce privește oxigenarea țesuturilor în tumori [ 44 ]. Aceste observații au fost descrise și pentru oxigenarea mușchiului tibial anterior [ 53 ] și pentru modularea nivelurilor de 2,3-difosfoglicerat [ 47].]. Aceste efecte ale unei relații inverse cu starea de bază sugerează că ozonul tinde spre facilitarea capacității de autoreglare printr-o redistribuire a fluxului sanguin de la țesuturile care sunt bine vascularizate (sau oxigenate) către acele alte țesuturi care nu sunt.
Potenţial, efectele descrise în artera carotidă comună şi artera cerebrală medie s-ar putea aplica, de asemenea, nivelurilor de flux sanguin tumoral în tumorile ischemice şi ar putea explica observarea creşterii pO2 în cele mai hipoxice tumori. Acest efect potențial la nivelul fluxului sanguin regional/tumoral este susținut de observațiile noastre utilizând tomografia computerizată cu emisie de foton unic (SPECT). Într-un studiu scurt la pacienții cu tumori cerebrale de grad înalt, am evaluat fluxul sanguin tisular în creierul sănătos și patul tumoral după O 3 T prin autohemoterapie în 3 zile alternative pe parcursul unei săptămâni (figura 1).
Ozonoterapia și fluxul sanguin cerebral evaluate prin SPECT-ECD. Fluxul sanguin cerebral evaluat prin tomografie computerizată cu emisie de foton unic (SPECT) cu ECD ( dimer 99m Tc-etil cisteinat); trasorul se corelează cu fluxul sanguin cerebral. Figura ilustrează un pacient de 68 de ani cu glioblastom parietooccipital stâng (astrocitom de gradul IV) după rezecție subtotală. SPECT cu ECD a fost efectuat înainte ( stânga ) și după 3 ședințe O 3 T în zile alternative ( dreapta ). După 3 sesiuni de O 3 T, (1) indicele SPECT general în creier a crescut de la 60% la 90% și (2) în zona tumorii (secțiunea #11) indicele SPECT a crescut de la 28% la 49%, crește > 50%. Rețineți că există diferite scale înainte și după O3 T.
În ciuda faptului că nu a fost observată în toate cazurile, în tumorile în care O 3 T crește oxigenarea tumorii, efectele RT și CT ar putea fi intensificate, mai ales dacă această creștere a oxigenării este produsă în zonele de hipoxie tumorală, adică în cele mai afectate. radiorezistent. Recenzii, de Bocci et al. în 2005 [ 54 ] și, mai recent, de Luongo și colab. în 2017 [ 55 ], a abordat potențialele căi moleculare și celulare legate de efectele ozonului asupra hipoxiei tumorale, micromediului tumoral și dezvoltării tumorii [ 54 , 55 ]. Ipotezele lor sunt susținute în continuare de un studiu experimental al nefropatiei diabetice la șobolani, care a raportat că ozonul diminuează expresia crescută anterior a factorului 1 inductibil de hipoxie.a (HIF-1 a ) [ 56 ]. Teoretic, mai multă oxigenare (hipoxie mai scăzută) ar putea inhiba activitatea HIF-1 α în tumori, iar acest efect ar putea reduce neoangiogeneza tumorală și alte metastaze. Cu toate acestea, sunt necesare mai multe studii pentru a aborda în mod specific dacă o creștere a eliberării de O2 la tumorile hipoxice poate reduce HIF- 1a .
Pentru a încheia această secțiune, este relevant să menționăm că rolul potențial al modificării hipoxiei în timpul tratamentului cancerului a fost bine descris în două meta-analize realizate de Overgaard, care au arătat un impact relevant din punct de vedere clinic asupra supraviețuirii, în special la pacienții cu tumori ale capului și gâtului. 57 , 58]. Trebuie remarcat, totuși, că 15-30 de minute de niveluri arteriale ridicate de pO2 produse prin utilizarea camerelor hiperbare tinde să producă o vasoconstricție reglatoare adversă care duce la hipoxie tumorală suplimentară [ 45 ]. Din cauza efectelor potențiale asupra parametrilor reologici și a fluxului sanguin, ozonul ar putea scădea sau întârzia vasoconstricția secundară hiperoxiei [ 59 , 60] .]. Ca atare, ar fi valoros să se exploreze potențialul „efect complementar” al combinării tehnicilor bazate pe hiperoxie (camerele hiperbare și respirația carbogenului) cu O 3 T atunci când se aplică RT și/sau CT în tratamentul tumorilor.
Din păcate, până în prezent, nu au fost efectuate studii clinice randomizate (RCT) pentru a evalua efectele O 3 T la pacienții programați să primească tratament tradițional pentru cancer. Într-adevăr, există doar puține studii care descriu utilizarea ozonului în combinație cu RT sau CT. Vom descrie cele mai relevante constatări din puținele studii existente.
Mai multe studii au fost efectuate cu O 3 T la Universitatea din Viena. În 1974 a fost publicat un studiu experimental (deja descris, mai sus) [ 32 ]. Aceeași echipă a publicat și un studiu clinic pe 45 de paciente de sex feminin cu carcinom ginecologic tratate cu radioterapie și ozon. Constatările au inclus o regresie mai rapidă a tumorilor pelvine împreună cu o scădere a efectelor secundare induse de radiații [ 61 ]. Interesant, autorii au subliniat că cele mai bune rezultate au fost obținute la pacienții tratați din cauza recurenței tumorilor genitale slab oxigenate. Acest lucru este în concordanță cu constatările noastre privind o creștere mai mare a pO 2 în cele mai multe tumori hipoxice [ 44].]. Cu toate acestea, următoarele două studii nu s-au concentrat pe efectele ozonului asupra tumorii. Studiile pe 40 de femei cu cancer ginecologic au raportat că, la 10 minute după aplicarea ozonului, au existat niveluri scăzute de lecitină, lisolecitină, cefalină, sfingomielină [62], acizi grași și trigliceride [ 63 ]. În ultimul studiu, 21 de femei cu cancer de col uterin progresiv (stadiile III și IV) care au primit RT cu O 3 T suplimentar au arătat o scădere mică a IgG, IgA și IgM, dar modificările nu au fost semnificative statistic [ 64 ].
În 1998, în Cuba, a fost publicat un studiu pe 70 de pacienți cu cancer de prostată (stadiile T1 și T2) tratați cu RT cu și fără insuflare rectală concomitentă de ozon, grupul de pacienți tratați cu RT + ozon a prezentat scăderi mai mari și mai rapide ale niveluri de PSA decât grupul de pacienți tratați numai cu RT [ 21 ].
Spre sfârșitul anilor 1990 am efectuat un studiu comparativ pe 19 pacienți cu cancer avansat de cap și gât. Am evaluat 2 grupuri: unul cu CT neoadjuvant (înainte de începerea RT și 5-fluorouracil concomitent) și celălalt grup fără CT neoadjuvant, dar cu O 3 T (prin metoda autohemoterapiei) în timpul RT și 5-fluorouracil concomitent. Ambele grupuri de pacienți au avut aceeași supraviețuire medie (8 luni), în ciuda faptului că grupul tratat cu ozon a inclus un număr semnificativ mai mare de pacienți cu factori de prognostic mai adversi, cum ar fi vârsta înaintată, dimensiunea mai mare a adenopatiilor cervicale metastatice și procent mai mare de pacienți. cu metastaze la distanță [ 65 ].
În 2003, Bocci et al. a inițiat un studiu deschis al terapiei cu ozon la pacienții cu cancer rezistenți la chimioterapie [ 54 ]. Constatările preliminare au arătat că, la pacienții cu o stare de performanță Karnofsky <40% (pe o scară de la 0 la 100%, unde 0 reprezintă decesul și 100% reflectă activitatea/funcția normală și nicio dovadă de boală), nu a fost niciun efect asupra progresiei bolii. observat. Pacienții cu un status Karnofsky de ≥70% au raportat o îmbunătățire a calității vieții după 30-45 de tratamente, chiar și cei cu metastaze difuze (de obicei ficat sau plămâni). Lipsa unui grup de control și natura subiectivă a măsurării rezultatului împiedică ajungerea la concluzii definitive, punct admis de autori [ 54 ].
Tot în 2003, un studiu rus a raportat utilitatea potențială a adăugării terapiei cu ozon parenteral la tratamentul standard la 90 de pacienți cu disfuncție hepatică secundară icterului obstructiv legat de cancer. O 3 T a facilitat o oprire mai rapidă a disfuncției hepatice și a intoxicației endogene [ 66 ].
Între august 2005 și decembrie 2008, am înrolat 7 pacienți cu glioame de grad înalt după intervenție chirurgicală sau biopsie tumorală. Pacienții au primit O 3 T prin autohemoterapie în timpul tratamentului standard de RT plus temozolomidă adjuvant concomitent. Supraviețuirea globală la cei 6 pacienți cu glioblastoame (tumoare de gradul IV) a fost similară cu tratamentul standard fără ozon, inclusiv unii supraviețuitori pe termen lung. Pacientul cu astrocitom anaplazic (tumoare de gradul III) este în viață după 11 ani, cu o bună calitate a vieții (Karnofsky 100%). Cu toate acestea, un singur pacient nu poate fi considerat reprezentativ. Scopul studiului a fost de a evalua potențialele modificări ale fluxului sanguin cerebral și ale patului tumoral (figura 1). Studiul a fost închis devreme din cauza dificultăților de recrutare.
În 2012, a fost comunicat un raport privind 40 de pacienți cu cancer pulmonar fără celule mici, avansat. Pacienții au fost tratați cu și fără O 3 T concomitent prin autohemoterapie (o dată pe săptămână timp de 12 săptămâni) și injecție subcutanată de Viscum album fermentatum (o specie de vâsc, un fitocompus folosit în nordul Europei încă din epoca celtică). Pacienții tratați simultan cu ozon și extracte de Viscum album au prezentat un scor semnificativ mai bun al calității vieții măsurat prin chestionarul de calitate a vieții-core 30 (QLQ-C30). În plus, acest grup de pacienți a arătat o scădere semnificativă a valorilor plasmatice ale metaboliților speciilor reactive și o creștere a potențialului antioxidant biologic [ 67 ].
Au existat rapoarte izolate prezentate la diferite congrese științifice de cazuri de rezultate bune sau foarte bune folosind O 3 T intraperitoneal la pacienții cu cancer avansat și carcinomatoză peritoneală. Am evidențiat (mai sus) rezultatele încurajatoare observate în modelele animale [ 22 , 25 ]. Cu toate acestea, nu am întâlnit publicații clinice în PubMed folosind abordarea intraperitoneală, doar 2 referințe limitate în reviste care nu sunt indexate: una în spaniolă [ 68 ] și cealaltă în engleză [ 69 ].
În cele din urmă, în această secțiune descriem o abordare diferită prin care ozonul ar putea oferi un potențial beneficiu ca adjuvant în timpul tratamentului cancerului.
Pacienții aparent sănătoși, sau mai des cei care sunt mai predispuși să întârzie vindecarea rănilor din cauza diabetului sau a infecțiilor locale, prezintă uneori întârziere în vindecare după intervenția chirurgicală de rezecție a tumorii. RT și CT acționează, în mod predominant, asupra celulelor tumorale cu creștere rapidă, dar, precum și asupra celor responsabile pentru vindecarea rănilor și repararea țesuturilor. RT și CT pot prelungi, sau chiar împiedica, procesul de vindecare și pot duce la complicații locale. Ca atare, este de obicei să așteptați până când procesul de vindecare este complet înainte de a iniția aceste tratamente. Cu toate acestea, întârzierea inițierii RT și CT poate încuraja creșterea celulelor tumorale, ducând la progresia tumorii sau recidiva tumorii și scăderea probabilității de vindecare.
În 1916-1917, în timpul Primului Război Mondial, Stoker a publicat în The Lancet descoperirile sale la 79 de pacienți cărora li s-a administrat O 3 T topic într-un spital militar. Pacienții aveau diverse răni de război și ulcerații, dintre care multe se infectaseră (aceasta a fost înainte de descoperirea penicilinei în 1928). În articolele sale, Stoker a clasificat rezultatele ca fiind satisfăcătoare din punct de vedere umanitar, științific și social [ 70 , 71 ].
Există o experiență considerabilă cu privire la beneficiile O 3 T topic (cu sau fără O 3 T sistemic) în managementul ulcerelor cronice secundare infecției [ 72 , 73 ], vasculopatiei [ 74 ] și diabetului [ 72 , 75 – 77 ] . Pe lângă efectele menționate mai sus care favorizează oxigenarea și fluxul sanguin, ozonul a fost descris ca eliberând diverse citokine și factori de creștere și poate, în multe ocazii, să provoace un efect anti-infectios direct, atunci când este aplicat local [72 , 73 , 78 ]]. Ozonoterapia locală (cu sau fără terapie sistemică), la pacienții cu vindecare întârziată după intervenția chirurgicală a cancerului, poate acționa local pentru a accelera procesul de vindecare și pentru a preempția, sau cel puțin a reduce, potențiala întârziere în inițierea CT și/sau RT. În 1999, la al X-lea Congres al Societății Spaniole de Radio-oncologie, am prezentat un raport preliminar al experienței de colaborare derivată de la Spitalul Quirónsalud (Barcelona) și Spitalul Universitar Dr. Negrín (Las Palmas).Datele au reprezentat 28 de pacienți cu cancer cu vindecare întârziată după RT (3 pacienți) sau după intervenție chirurgicală (25 pacienți, dintre care 7 au primit anterior RT în aceeași zonă anatomică) [20] .]. Aproape toți pacienții au trebuit să continue tratamentul pentru cancer (RT și/sau CT), iar jumătate dintre ei erau pacienți cu cancer de sân. Închiderea completă a plăgii a fost realizată la 22 de pacienți (79%) și ameliorarea, dar fără rezoluție completă, la alți 4 pacienți (14%). Cei doi pacienți fără ameliorare au inclus un pacient cu progresie tumorală la câteva săptămâni după tratament și un alt pacient care a dezvoltat o fistulă la nivelul căilor respiratorii și la care tratamentul nu ar fi putut fi efectuat corespunzător. Reintervenția pentru închiderea plăgii a fost programată pentru 19 pacienți, dar la 16 dintre aceștia (84%) reintervenția nu a fost necesară din cauza O 3 T.Figura 2prezintă date suplimentare din acest studiu, iar unele cazuri reprezentative sunt descrise în figuriFigurile 33șiși44.
Vindecare întârziată la bolnavii de cancer. Douăzeci și opt de pacienți cu cancer tratați cu O 3 T local din cauza vindecării întârziate după RT (3 pacienți) sau după intervenție chirurgicală (25 de pacienți, dintre care 7 au primit anterior RT în aceeași zonă anatomică). Majoritatea pacienților au avut nevoie de tratament suplimentar pentru cancer. Grupul de studiu a fost format din 18 femei și 10 bărbați, vârsta medie 56±16 ani (interval: 21-95 ani). Localizările rănilor au fost 15 (54%) sân, 6 cap și gât și 7 în alte zone. Durata medie a plăgii: 48±43 zile (interval: 10-182 zile), zona medie a plăgii: 35,4±64,7 cm 2 (interval: 0,6-293 cm 2 ), timpul de vindecare: 26±14 zile ( interval: 4-50 zile), ozon-sesiuni: 8±4 (interval: 2-18). Local O3T a fost condus la O3 / O2concentrație între 50 μ g/ml și 20 μ g/ml, de obicei în două ședințe pe săptămână. Reintervenția pentru închiderea plăgii a fost programată pentru 19 pacienți, dar a fost preempțiată la 16 dintre aceștia (84%) din cauza O 3 T. Raportul preliminar a fost prezentat în 1999, la al X-lea Congres al Societății Spaniole de Oncologie Radiațională, și a rezumat experiența de colaborare. de la Spitalul Quirónsalud (Barcelona) și Spitalul Universitar Dr. Negrín (Las Palmas) [ 20 ]. Barele de eroare arată semnificațiile ± SD.
Vindecare întârziată după operația pelvină. Pacient de douăzeci și unu de ani cu limfom Hodgkin avansat și refractar după mai multe linii de CT și RT toracică anterioară. La câteva zile după începerea RT pelviană, tratamentul a fost întrerupt deoarece pacientul a necesitat o intervenție chirurgicală pentru apendicită. ( Stânga ) Înainte de O 3 T: întârzierea plăgii 12 zile după intervenție chirurgicală și management standard (volum 13,5 cc: 60×15 mm pe 15 mm adâncime). Am decis să aplicăm O 3 T local și să repornim RT. ( Dreapta ) După 5 ședințe O 3 T în a 3-a săptămână de RT. Rana sa închis complet după 8 ședințe O 3 T în 24 de zile în timpul RT.
Vindecare întârziată după o intervenție chirurgicală de cancer pancreatic. Pacientă de cincizeci și trei de ani cu carcinom pancreatic. În timpul primei intervenții chirurgicale, rezecția tumorii nu a fost posibilă. A fost tratată cu RT și CT. În timpul unei a 2-a intervenții chirurgicale, rezecția completă a tumorii nu a fost posibilă din cauza infiltrației de vase mari, iar catetere au fost introduse pentru brahiterapie (o modalitate localizată de administrare RT). ( Stânga ) Paisprezece zile după operație. Observați cateterele pentru brahiterapie în abdomenul din dreapta jos. În acest moment, existau 3 răni care indică vindecarea întârziată (săgeți), toate fiind mai mari de 40x10x10 mm. Celulele canceroase pancreatice au fost confirmate în răni. Local O 3 T a fost aplicat împreună cu un al treilea curs de RT (al doilea fascicul extern RT – de data aceasta, cu electroni). (Corect ) Șase săptămâni mai târziu. Vindecarea completă a rănilor (în ciuda celulelor tumorale) a fost observată în timpul celui de-al treilea RT după 15 sesiuni de O 3 T local.
În vindecarea întârziată înainte de RT și/sau înainte de CT, locurile anatomice care au beneficiat cel mai mult au fost cele în care O 3 T local putea fi aplicat fără risc de implicare a căilor respiratorii. Experiența noastră a fost cu pacienții cu întârziere în vindecarea sânilor în urma rezecției chirurgicale și cei cu intervenții abdominale, precum și acei pacienți cu tumori la cap și gât, cu excepția acelor pacienți cu cancer de cap și gât cu laringe cutanat sau fistule faringelui.
Deși nu avem cunoștință de lucrări publicate care să se concentreze pe tratamentul întârzierii vindecării rănilor la pacienții care așteaptă un tratament anticancer, aplicarea de apă ozonată sau ulei ozonat reprezintă o opțiune viabilă. Produșii de oxidare generați în urma reactivității ozonului cu acizii grași și alte substraturi pot acționa ca agenți germicizi și/sau de refacere a țesuturilor. Activitățile biologice și stabilitatea uleiurilor ozonizate permit dezvoltarea unor formulări standard care oferă beneficiile ozonului, cu un timp de depozitare mai lung (rămâne stabil timp de doi ani dacă este păstrat la frigider) [ 79 ]]. Mecanismul de acțiune al uleiului ozonizat în vindecarea rănilor poate fi legat, cel puțin parțial, de efectul său antimicrobian și, de asemenea, de capacitatea sa de a activa mecanismele antioxidante locale și de promovarea/eliberarea factorilor de creștere și repararea țesuturilor [79] . – 84 ].
La pacienții cu vindecare întârziată după rezecția tumorii, aplicarea locală a ozonului, în combinație cu alte tratamente standard, ar putea accelera procesul de vindecare evitând în același timp potențialele întârzieri în începerea CT și/sau RT. Este puțin probabil ca această abordare locală să producă vreun efect sistemic advers, dar ar putea, în schimb, să conducă la o eficacitate optimizată dacă este necesar un tratament suplimentar legat de cancer.
Din experiența noastră, recomandăm următoarele în timpul tratamentului cancerului:
O3T nu trebuie utilizat ca substitut pentru orice alt tratament oncologic (niciodată ca medicament „alternativ”).
O3T ar trebui să fie întotdeauna „complementar” tratamentului convențional (medicină complementară și/sau integrativă) în colaborare cu medicii oncologi și alți specialiști responsabili de pacient.
Aveți întotdeauna informații detaliate și veridice furnizate pacientului care să evidențieze studiile care au sugerat o potențială utilitate, dar și că lipsesc datele din studiile clinice randomizate.
Trebuie obținut consimțământul scris pe deplin informat.
În general, indicațiile terapeutice sunt stabilite pe baza rezultatelor din studiile clinice (randomizate, ori de câte ori este posibil) dar, din păcate, acestea sunt dificil și costisitor de întreprins, și mai mult atunci când tratamentul este nefarmacologic și, prin urmare, lipsit de sprijin din partea industriei farmaceutice. [ 85 ]. Cu toate acestea, RCT-urile sunt cea mai aprobată cale pentru studiile de medicamente și terapii în diferite situații clinice și, ca atare, RCT-urile trebuie efectuate pentru a stabili potențialele indicații clinice pentru O 3 T în diferite domenii, inclusiv oncologie.
Utilizarea O 3 T ca adjuvant pentru managementul sau prevenirea toxicității tratamentului cancerului are niveluri mai ridicate de dovezi științifice și justificare clinică. Cu această abordare, O 3 T ar putea fi ușor acceptată datorită potențialului său mare de amplificare a administrării de RT sau CT la pacienții care ar putea să nu fie candidați din cauza stării lor clinice slabe. Aceasta ar putea include pacienți cu funcție renală, hepatică, pulmonară și cardiacă deficitară sau când opțiunea de a aplica tratamentul este asociată cu toxicitate cu risc ridicat. Cu toate acestea, explicații mai ample ale acestor subiecte ar necesita un articol de revizuire diferit.
Până în prezent, nu s-au efectuat studii clinice randomizate și, prin urmare, lipsesc un nivel ridicat de dovezi pentru utilizarea sistematică a O 3 T în timpul tratamentului anticancer. Cu toate acestea, multe rapoarte non-RCT evidențiază potențiala îmbunătățire a RT și/sau CT. De asemenea, au fost descrise rezultate preclinice încurajatoare pentru administrarea intraperitoneală a ozonului.
Prin urmare, în ceea ce privește întrebarea inițială de „terapia cu ozon ca adjuvant pentru tratamentul cancerului: sunt necesare cercetări suplimentare?” credem că răspunsul este un „da” categoric.
Experiențele pe care le-am descris rezultă din studii și practici de lucru la Spitalul Universitar Dr. Negrín, Las Palmas, Spania, și sunt incluse în studiul de revizuire „BCV-OXI-2018-01” care a fost clasificat ca postautorizare „EPA-OD”. studiu al Agenției Spaniole pentru Medicamente (AEMPS). De-a lungul anilor, am colaborat cu mulți profesioniști din domeniul sănătății a căror dedicare și angajament față de O 3 T ca opțiune terapeutică eficientă ne-au permis să realizăm aceste studii cu diferite grade de succes. De asemenea, mulțumim următoarelor surse de finanțare: (1) Instituto de Salud Carlos III (Granturi: INT07/30; INT07/172; PI 10/01485); (2) Fundación Canaria de Investigación y Salud(FUNCIS) (Grat: PI 31/98 (studiu care implică pacienți cu cancer de cap și gât); PI 2/05 (studiu care implică pacienți cu tumoră cerebrală)); (3) Wilfried Fallak pentru sprijinirea parțială a studiilor inițiale cu un dispozitiv OZON 2000 (Zotzmann + Stahl GmbH, Plüderhausen, Germania); (4) Dr. Renate Viebahn pentru sprijinirea parțială a unor studii mai recente efectuate cu un dispozitiv Ozonosan alpha-plus (Dr. Hänsler GmbH, Iffezheim, Germania).
Bocci V., Borrelli E., Travagli V., Zanardi I. Paradoxul ozonului: ozonul este un oxidant puternic, precum și un medicament medical. Recenzii de cercetare medicinală . 2009; 29 (4):646–682. doi: 10.1002/med.20150. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2.
Bocci VA, Zanardi I., Travagli V. Ozonul care acționează asupra sângelui uman produce o relație hormetică doză-răspuns. Journal of Translational Medicine . 2011; 9, articolul 66 doi: 10.1186/1479-5876-9-66. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3.
Brinkman R., Lamberts HB Ozonul ca posibil gaz radiomimetic [13] Nature . 1958; 181 (4617):1202–1203. doi: 10.1038/1811202a0. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4.
Schwartz-Tapia A., Martínez-Sánchez G., Sabah F. Declarația de la Madrid privind terapia cu ozon., Madrid . Vol. 50. Madrid: ISCO3 (Comitetul Științific Internațional de Ozonoterapie); 2015. Declarația de la Madrid privind terapia cu ozon 2015-2020 Ing. [ Google Scholar ]5.
Baeza J., Cabo JR, Gómez M., et al. Analiza WFOT privind terapia cu ozon bazată pe dovezi. Federația Mondială de Ozonoterapie . 2015:1–116. [ Google Scholar ]6.
Ruperea cromozomului Fetner RH în Vicia faba de către ozon [42] Nature . 1958; 181 (4607):504–505. doi: 10.1038/181504a0. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7.
Fetner RH Rupere cromozomală indusă de ozon în culturi de celule umane. Natura . 1962; 194 (4830):793–794. doi: 10.1038/194793a0. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8.
Sweet F., Kao M.-S., Lee S.-CD, Hagar WL, Sweet WE Ozonul inhibă selectiv creșterea celulelor canceroase umane. Știința . 1980; 209 (4459):931–933. doi: 10.1126/science.7403859. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9.
Karlic H., Kucera H., Metka M. Efectul ozonului și al radiațiilor ionizante pe un model in vitro – un studiu pilot a 4 tumori ginecologice. Strahlenther Onkol . 1987; 163 :37–42. [ PubMed ] [ Google Scholar ]10.
Zanker KS, Kroczek R. Activitatea sinergică in vitro a 5-fluorouracilului cu ozon în doză mică împotriva unei linii celulare tumorale chimiorezistente și a celulelor tumorale umane proaspete. Chimioterapia . 1990; 36 (2):147–154. doi: 10.1159/000238761. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11.
Cannizzaro A., Verga Falzacappa C., Martinelli M., Misiti S., Brunetti E., Bucci B. Expunerea la O2/3 inhibă progresia celulară afectând activitatea ciclinei B1/cdk1 în SK-N-SH în timp ce induce apoptoza în SK -N-DZ celule de neuroblastom. Jurnalul de fiziologie celulară . 2007; 213 (1):115–125. doi: 10.1002/jcp.21097. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12.
Simonetti V., Quagliariello V., Giustetto P., Franzini M., Iaffaioli RV Association of Ozone with 5-Fluorouracil and Cisplatin in Regulation of Human Colon Cancer Cell Viability: In Vitro Anti-Inflammatory Properties of Ozone in Colon Cancer Cells Expus la lipopolizaharide. Medicina complementară și alternativă bazată pe dovezi . 2017; 2017 :6. doi: 10.1155/2017/7414083. 7414083 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13.
Reuter S., Gupta SC, Chaturvedi MM, Aggarwal BB Stresul oxidativ, inflamația și cancerul: cum sunt ele legate? Biologie și medicină cu radicali liberi . 2010; 49 (11):1603–1616. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2010.09.006. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14.
Re L., Malcangi G., Martínez-Sánchez G. Ozonul medical este acum pregătit pentru o provocare științifică: starea actuală și perspectivele viitoare. Journal of Experimental and Integrative Medicine . 2012; 2 :193–196. doi: 10.5455/jeim.070612.ir.012. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15.
Pryor WA Cât de departe pătrunde ozonul în limita aerului/țesutului pulmonar înainte de a reacționa? Biologie și medicină cu radicali liberi . 1992; 12 (1):83–88. doi: 10.1016/0891-5849(92)90060-T. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16.
Pryor WA, Squadrito GL, Friedman M. Mecanismul în cascadă pentru a explica toxicitatea ozonului: Rolul produselor de ozonare lipidă. Biologie și medicină cu radicali liberi . 1995; 19 (6):935–941. doi: 10.1016/0891-5849(95)02033-7. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17.
Re L., Martínez-Sánchez G., Bordicchia M., et al. Este efectul de precondiționare a ozonului legat de calea de activare a Nrf2/EpRE in vivo? Un rezultat preliminar. Jurnalul European de Farmacologie . 2014; 742 :158–162. doi: 10.1016/j.ejphar.2014.08.029. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18.
Bocci V., Valacchi G. Activarea Nrf2 ca țintă pentru implementarea tratamentelor terapeutice. Frontiere în chimie . 2015; 3 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]19.
Pecorelli A., Bocci V., Acquaviva A., et al. Activarea NRF2 este implicată în reglarea pozitivă a HO-1 în ser uman ozonat în celulele endoteliale. Toxicologie și Farmacologie Aplicată . 2013; 267 (1):30–40. doi: 10.1016/j.taap.2012.12.001. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20.
Rovira G., Clavo B., Perez JL Ozonoterapia tópica en el tratamiento de los retardos de cicatrización en pacientes oncológicos. Revista de Oncología . 1999; 1 :45–46. [ Google Scholar ]21.
Menéndez S., Cepero J., Borrego L. Terapia cu ozon în tratamentul cancerului: stadiul tehnicii. Ozon: știință și inginerie . 2008; 30 (6):398–404. doi: 10.1080/01919510802473724. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22.
Schulz S., Häussler U., Mandic R., et al. Tratamentul cu ozon/oxigen-pneumoperitoneu are ca rezultat remiterea completă a carcinoamelor cu celule scuamoase de iepure. Jurnalul Internațional de Cancer . 2008; 122 (10):2360–2367. doi: 10.1002/ijc.23382. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23.
Schulz S., Ninke S., Watzer B., Nüsing RM Ozonul induce sinteza prostaciclinei sistemice prin mecanism dependent de ciclooxigenază-2 in vivo. Farmacologie biochimică . 2012; 83 (4):506–513. doi: 10.1016/j.bcp.2011.11.025. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24.
Honn KV, Cicone B., Skoff A. Prostacyclin: A potent antimetastatic agent. Știința . 1981; 212 (4500):1270–1272. doi: 10.1126/science.7015512. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25.
Rossmann A., Mandic R., Heinis J., et al. Stresul oxidativ intraperitoneal la iepurii cu cancer de cap și gât asociat cu papilomavirus induce un răspuns imun tumoricid care este transferabil adoptiv. Cercetarea clinică a cancerului . 2014; 20 (16):4289–4301. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-14-0677. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26.
Bocci V. Ozonoterapia ca posibil modificator de răspuns biologic în cancer. Forsch Complementarmed . 1998; 5 :54–60. [ PubMed ] [ Google Scholar ]27.
Wang X., Bao Z., Zhang X., și colab. Eficacitatea și siguranța inhibitorilor PD-1/PD-L1 în tratamentul tumorilor solide: o revizuire sistematică și meta-analiză. Oncotarget . 2017; 8 (35):59901–59914. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]28.
Ohtsuka H., Ogata A., Terasaki N., Koiwa M., Kawamura S. Modificări ale populației de leucocite după autohemoadministrare ozonată la vacile cu boli inflamatorii. Revista de Științe Medicale Veterinare . 2006; 68 (2):175–178. doi: 10.1292/jvms.68.175. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29.
Bocci V. O abordare rezonabilă pentru tratamentul infecției HIV în faza incipientă cu ozonoterapia (autohemoterapie). Cum pot avea un rol terapeutic citokinele „inflamatorii”. Mediatori Inflamm . 1994; 3 :315–321. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]30.
Bocci V. Ozon Un nou medicament medical . Dordrecht, Țările de Jos: Springer; 2005. Boli autoimune. Poate ozonoterapia să facă mai bine decât anticorpii la TNF alfa? p. 149–162. [ Google Scholar ]31.
Kuroda K., Azuma K., Mori T., et al. Siguranța și efectele antitumorale ale apei ozonate in vivo. Jurnalul Internațional de Științe Moleculare . 2015; 16 (10):25108–25120. doi: 10.3390/ijms161025108. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]32.
Hernuss P., Mueller Tyl E., Seitz W. The radiosensibilizing effect of ozone in the animal experiment. Strahlentherapie und Onkologie . 1974; 147 (1):91–96. [ PubMed ] [ Google Scholar ]33.
Grundner HG, Bauer E., Tramer G., Utesch E. Examene experimentale pe animale privind aplicarea ozonului la tumorile neiradiate și la tumorile iradiate. I. Ozonoterapia intravenoasă a sarcomului Crocker 180 și a carcinomului Ehrlich la șoarecele alb (germană) Strahlentherapie und Onkologie . 1976; 151 (4):372–381. [ PubMed ] [ Google Scholar ]34.
Grundner HG, Erler U. Experimentare pe animale pentru investigarea tratamentului cu ozon în tumori cu și fără iradiere. II. Carcinom ascitic Ehrlich in vivo. Strahlentherapie und Onkologie . 1976; 151 (6):522–529. [ PubMed ] [ Google Scholar ]35.
Grundner HG Examinări experimentale pe animale privind aplicarea ozonului asupra tumorilor neiradiate și iradiate. III. Ehrlich ascită celule canceroase in vitro. Strahlentherapie und Onkologie . 1976; 151 (5):480–486. [ PubMed ] [ Google Scholar ]36.
Kiziltan HS, Bayir AG, Yucesan G. Ozon medical și radioterapie într-un model peritoneal, Erlich-ascita, celule tumorale. Altern Ther Health Med . 2015; 21 :24–29. [ PubMed ] [ Google Scholar ]37.
Dogan R., Hafız AM, Kiziltan HS, et al. Eficacitatea radioterapiei + ozon asupra țesutului tumoral și supraviețuirea în modelul de șobolan cu cancer de limbă. Auris Nasus Laringe . 2018; 45 (1):170–174. doi: 10.1016/j.anl.2016.12.010. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]38.
Vaupel P., Höckel M., Mayer A. Detectarea și caracterizarea hipoxiei tumorale utilizând histografia pO2 . Antioxidanți și semnalizare redox . 2007; 9 (8):1221–1235. doi: 10.1089/ars.2007.1628. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]39.
Gray LH, Conger AD, Ebert M., Hornsey S., Scott OC Concentrația de oxigen dizolvat în țesuturi în momentul iradierii ca factor în radioterapie. Jurnalul Britanic de Radiologie . 1953; 26 (312):638–648. doi: 10.1259/0007-1285-26-312-638. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]40.
Horsman MR, Vaupel P. Baza patofiziologică pentru formarea micromediului tumoral. Frontiere în oncologie . 2016; 6 doi: 10.3389/fonc.2016.00066. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]41.
Nordsmark M., Bentzen SM, Rudat V., et al. Valoarea prognostică a oxigenării tumorii în 397 de tumori ale capului și gâtului după radioterapie primară. Un studiu internațional multicentric. Radioterapie & Oncologie . 2005; 77 (1):18–24. doi: 10.1016/j.radonc.2005.06.038. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]42.
Clavo B., Robaina F., Fiuza D., et al. Valoarea predictivă a hipoxiei în cancerul avansat de cap și gât după tratamentul cu radio-chimioterapie hiperfracționată și modificarea hipoxiei. Oncologie clinică și translațională . 2017; 19 (4):419–424. doi: 10.1007/s12094-016-1541-x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]43.
Brizel DM, Scully SP, Harrelson JM, et al. Oxigenarea tumorii prezice probabilitatea apariției metastazelor la distanță în sarcomul uman de țesut moale. Cercetarea cancerului . 1996; 56 (5):941–943. [ PubMed ] [ Google Scholar ]44.
Clavo B., Pérez JL, López L., Suárez G., et Terapia cu ozon pentru oxigenarea tumorilor: un studiu pilot. Medicina complementară și alternativă bazată pe dovezi . 2004; 1 :93–98. doi: 10.1093/ecam/neh009. 437019 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]45.
Falk SJ, Ward R., Bleehen NM Influența respirației carbogenului asupra oxigenării țesutului tumoral la om evaluată prin histografie computerizată p02. Jurnalul Britanic al Cancerului . 1992; 66 (5):919–924. doi: 10.1038/bjc.1992.386. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]46.
Robaina F., Clavo B. Rolul stimulării măduvei spinării în managementul pacienţilor cu tumori cerebrale. Acta Neurochirurgica, Supplementum . 2007;(97):445–453. doi: 10.1007/978-3-211-33079-1-58. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]47.
Mattassi R., D’Angelo F., Bisetti P. Terapia con ozono per via parenterale nelle arteriopatie obliteranti periferiche: mecanismo biochimico e risultati clinici. Il Giornale Di Chirurgia . 1987; VIII :109–111. [ Google Scholar ]48.
Verrazzo G., Coppola L., Luongo C., et al. Oxigenul hiperbaric, terapia cu oxigen-ozon și parametrii reologici ai sângelui la pacienții cu boală arterială ocluzivă periferică. Medicina submarină și hiperbară: revista Undersea and Hyperbaric Medical Society, Inc. 1995; 22 (1):17–22. [ PubMed ] [ Google Scholar ]49.
Giunta R., Coppola A., Luongo C., et al. Autohemotransfuzia ozonizată îmbunătățește parametrii hemoreologici și livrarea de oxigen către țesuturi la pacienții cu boală arterială ocluzivă periferică. Analele Hematologiei . 2001; 80 (12):745–748. doi: 10.1007/s002770100377. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]50.
Valacchi G., Bocci V. Studii privind efectele biologice ale ozonului: 11. Eliberarea factorilor din celulele endoteliale umane. Mediatori ai inflamației . 2000; 9 :271–276. doi: 10.1080/09629350020027573. 649737 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]51.
Clavo B., Catalá L., Pérez JL, Rodríguez V., Robaina F. Ozone Therapy on Cerebral Blood Flow: A Preliminary Report. Medicina complementară și alternativă bazată pe dovezi . 2004; 1 :5. doi: 10.1093/ecam/neh039. 428436 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]52.
Robaina F., Clavo B. Stimularea măduvei spinării în tratamentul pacienţilor post-accident vascular cerebral: starea curentă şi direcţiile viitoare. Acta Neurochirurgica, Supplementum . 2007;(97):277–282. doi: 10.1007/978-3-211-33079-1-37. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]53.
Clavo B., Perez JL, Lopez L., et al. Efectul terapiei cu ozon asupra oxigenării musculare. Jurnalul de Medicină Alternativă și Complementară . 2003; 9 (2):251–256. doi: 10.1089/10755530360623365. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]54.
Bocci V., Larini A., Micheli V. Restaurarea normoxiei prin ozonoterapia poate controla creșterea neoplazică: O revizuire și o ipoteză de lucru. Jurnalul de Medicină Alternativă și Complementară . 2005; 11 (2):257–265. doi: 10.1089/acm.2005.11.257. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]55.
Luongo M., Brigida AL, Mascolo L., Gaudino G. Posibile efecte terapeutice ale amestecului de ozon asupra hipoxiei în dezvoltarea tumorii. Cercetare anticancer . 2017; 37 (2):425–436. doi: 10.21873/anticanres.11334. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]56.
Güçlü A., Erken HA, Erken G., și colab. Efectele terapiei cu ozon asupra căilor caspazelor, TNF- α și HIF-1 α în nefropatia diabetică. Urologie și Nefrologie Internațională . 2016; 48 (3):441–450. doi: 10.1007/s11255-015-1169-8. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]57.
Overgaard J. Radiosensibilizare hipoxică: Adorată și ignorată. Jurnal de Oncologie Clinică . 2007; 25 (26):4066–4074. doi: 10.1200/JCO.2007.12.7878. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]58.
Overgaard J. Modificarea hipoxică a radioterapiei în carcinomul cu celule scuamoase de cap și gât – o revizuire sistematică și meta-analiză. Radioterapie & Oncologie . 2011; 100 (1):22–32. doi: 10.1016/j.radonc.2011.03.004. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]59.
Bergofsky EH, Bertun P. Răspunsul circulațiilor regionale la hiperoxie. Jurnalul de Fiziologie Aplicată . 1966; 21 (2):567–572. doi: 10.1152/jappl.1966.21.2.567. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]60.
Bergø GW, Tyssebotn I. Efectele cardiovasculare ale oxigenului hiperbaric cu și fără adăugare de dioxid de carbon. Jurnalul European de Fiziologie Aplicată . 1999; 80 (4):264–275. doi: 10.1007/s004210050592. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]61.
Hernuss P., Müller-Tyl E., Dimopoulos J. Ozone-oxygen inject in gynecological radiotherapy. Strahlentherapie und Onkologie . 1974; 148 (3):242–245. [ PubMed ] [ Google Scholar ]62.
Muller-Tyl E., Hernuss P., Salzer H. Fosfolipide sub administrare combinată ozon-oxigen. Osterr Z Onkol . 1975; 2 :94–97. [ PubMed ] [ Google Scholar ]63.
Muller-Tyl E., Salzer H., Reisinger L. Terapia cu ozon-oxigen pentru carcinoamele ginecologice. Efectul administrării amestecului de oxigen parenteral-ozon asupra acizilor grași liberi și trigliceridelor la pacienții cu carcinoame ginecologice. Fortschr Med . 1979; 97 :451–454. [ PubMed ] [ Google Scholar ]64.
Enzelsberger H., Metka M., Salzer H. Efectul unui amestec parenteral de ozon-oxigen asupra concentrației imunoglobulinelor (IgA, IgG, IgM), a activității vitaminei A și a lizozimului la pacienții cu cancer de col uterin. Geburtshilfe und Frauenheilkunde . 1987; 47 (12):343–345. [ PubMed ] [ Google Scholar ]65.
Clavo B., Ruiz A., Lloret M., et al. Ozonoterapia adjuvantă în tumorile avansate ale capului și gâtului: un studiu comparativ. Medicina complementară și alternativă bazată pe dovezi . 2004; ;1 :321–325. doi: 10.1093/bioinformatics/neh038. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]66.
Parkhisenko IA, Bil’chenko SV Terapia cu ozon la pacientii cu icter mecanic de geneza tumorala. Vestnik khirurgii imeni II Grekova . 2003; 162 (5):85–87. [ PubMed ] [ Google Scholar ]67.
Borrelli E. Tratamentul cancerului pulmonar avansat non-small-cell with oxygen ozon therapy and mistletoe: an integrative approach. Jurnalul European de Medicină Integrativă . 2012; 4 :p. 130. doi: 10.1016/j.eujim.2012.07.775. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]68.
Velez-Aguilar M. Terapia adyuvante con ozono en paciente cu cancer de páncreas metastásico. Revista Espa±ola de Ozonoterapia . 2015; 5 :21–31. [ Google Scholar ]69.
Bocci V., Zanardi I., Pérez Olmedo JC, Travagli V. Un tratament fezabil din punct de vedere tehnic pentru carcinomatoza peritoneală. Jurnalul Internațional de Terapie cu Ozon . 2012; 11 (2):85–89. [ Google Scholar ]70.
Stoker G. Utilizările chirurgicale ale ozonului. The Lancet . 1916; 188 (4860):p. 712. doi: 10.1016/S0140-6736(01)31717-8. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]71.
Stoker G. Utilizările chirurgicale ale ozonului. The Lancet . 1917; 189 (4891):p. 797. doi: 10.1016/S0140-6736(01)49000-3. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]72.
Martínez-Sánchez G., Re L., Pérez-Davison G. Las aplicaciones médicas de los aceites ozonizados, actualización. Revista Española de Ozonoterapia . 2012; 2 :121–139. [ Google Scholar ]73.
Sechi LA, Lezcano I., Nunez N., et al. Activitatea antibacteriană a uleiului de floarea soarelui ozonizat (Oleozon) Journal of Applied Microbiology . 2001; 90 (2):279–284. doi: 10.1046/j.1365-2672.2001.01235.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]74.
Rovira G., Galindo N. La ozonoterapia en el tratamiento de las úlceras crónicas de las extremidades inferiores. Angiologia . 1991; 2 :47–50. [ PubMed ] [ Google Scholar ]75.
Martínez-Sánchez G., Al-Dalain SM, Menéndez S., et al. Eficacitatea terapeutică a ozonului la pacienții cu picior diabetic. Jurnalul European de Farmacologie . 2005; 523 (1–3):151–161. doi: 10.1016/j.ejphar.2005.08.020. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]76.
Wainstein J., Feldbrin Z., Boaz M., Harman-Boehm I. Eficacitatea terapiei cu ozon-oxigen pentru tratamentul ulcerelor piciorului diabetic. Tehnologie și terapie pentru diabet . 2011; 13 (12):1255–1260. doi: 10.1089/dia.2011.0018. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]77.
Smith N., Wilson A., Gandhi J., Vatsia S., Khan S. Terapia cu ozon: O privire de ansamblu asupra farmacodinamicii, cercetării actuale și utilitatea clinică. Cercetarea gazelor medicale . 2017; 7 (3):212–219. doi: 10.4103/2045-9912.215752. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]78.
Valacchi G., Fortino V., Bocci V. Acțiunea duală a ozonului asupra pielii. Jurnalul Britanic de Dermatologie . 2005; 153 (6):1096–1100. doi: 10.1111/j.1365-2133.2005.06939.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]79.
Sánchez GM, Re L., Perez-Davison G. Las aplicaciones médicas de los aceites ozonizados, actualizare. Rev Esp Ozonoterapia . 2012; 2 :121–139. [ Google Scholar ]80.
Valacchi G., Lim Y., Belmonte G., et al. Uleiul de susan ozonat îmbunătățește vindecarea rănilor cutanate la șoarecii SKH1. Repararea și regenerarea rănilor . 2011; 19 (1):107–115. doi: 10.1111/j.1524-475x.2010.00649.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]81.
Leite Rodrigues K., Catellani Cardoso C., Caputo LR, Tavares Carvalho JC, Evangelista Fiorini J., Schneedorf JM Proprietăți cicatrizante și antimicrobiene ale unui ulei ozonizat din semințe de floarea soarelui. Inflamofarmacologie . 2004; 12 (3):261–270. doi: 10.1163/1568560042342275. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]82.
Kim HS, Noh SU, Han YW, et al. Efectele terapeutice ale aplicării topice a ozonului asupra vindecării acute a rănilor cutanate. Jurnalul de Științe Medicale Coreene . 2009; 24 (3):368–374. doi: 10.3346/jkms.2009.24.3.368. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]83.
Krkl C., Yiğit MV, Özercan İ. H., Aygen E., Gültürk B., Artaş G. Efectul uleiului de măsline ozonat asupra neovascularizării într-un model experimental de lambou cutanat. Progrese în îngrijirea pielii și a rănilor . 2016; 29 (7):322–327. doi: 10.1097/01.ASW.0000484172.04260.46. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]84.
Xiao W., Tang H., Wu M., și colab. Uleiul de ozon promovează vindecarea rănilor prin creșterea migrației fibroblastelor prin calea de semnalizare PI3K/Akt/mTOR. Rapoarte de bioștiință . 2017; 37 (6) [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]85.
Clavo B., SantanaRodriguez N. Suntem pregătiți pentru o provocare medicală de ozon? Journal of Experimental and Integrative Medicine . 2012; 2 (3):p. 189. doi: 10.5455/jeim.170612.ed.014. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Articole din
Medicina complementară și alternativă bazată pe dovezi: eCAM sunt furnizate aici prin amabilitatea
In literatura de specialitate gasiti mai multe posibilitati terapeutice in tratamentul carcinomului prin ozonoterapia aditiva. Am investigat consecințele ozonoterapia asupra stării imunologice, lizozim și vitamina A. 21 de femei cu cancer de col uterin progresiv (stadiul III, IV) au primit, pe lângă iradierea convențională, și ozonoterapie aditivă. După iradiere și ozonoterapia se poate observa o mică scădere a IgG, IgA și IgM. O semnificație statistică nu a putut fi evaluată. Nu a existat nicio diferență față de grupul de control în ceea ce privește lizozima și vitamina A.
Adenocarcinomul cu celule clare al pancreasului cu metastază la ficat este extrem de agresiv și pacienții cu acest diagnostic au un timp de supraviețuire limitat. Ozonoterapia prin diferite mecanisme de acțiune poate contribui ca terapie complementară la îmbunătățirea calității vieții bolnavilor de cancer. Obiectivul acestei lucrări a fost de a raporta un caz al unui pacient de sex masculin de 50 de ani diagnosticat cu cancer pancreatic care a fost tratat cu terapie convențională, ozon și alte terapii integrative. Pacientul cu prognostic inițial a suferit două cicluri de chimioterapie, unul de radioterapie, faze care au fost însoțite de administrarea intraperitoneală de ozon (3 cicluri a câte 5 ședințe, volume de la 300 mL la 400 mL la concentrații crescătoare de 11 μg/mL până la 21 µg/mL), autohemoterapie majoră 157 ședințe însoțite de iradiere UV în timpul fazei de reperfuzie la 254,3 nm. Evoluția pacientului a fost urmărită din punct de vedere clinic, hematologic, biochimic și imagistic. Urmărirea pacientului timp de 4 ani a arătat că modificările hematologice și biochimice s-au stabilizat treptat. Din punct de vedere clinic, calitatea vieții pacientului a crescut remarcabil. Studiul imagistic a arătat reducerea sau dispariția leziunilor tumorale. Lucrarea demonstrează potențialul terapeutic al ozonului în domeniul oncologic și sugerează studii suplimentare în această direcție.
Introducere . Proctita persistentă indusă de radiații și sângerarea rectală sunt complicații debilitante cu opțiuni terapeutice limitate. Vă prezentăm experiența noastră cu ozonoterapia în managementul unor astfel de sângerări rectale refractare. Metode . Pacienții ( n = 12) iradiați anterior pentru cancer de prostată cu sângerare rectală persistentă sau severă fără răspuns la tratamentul convențional au fost înrolați pentru a primi terapie cu ozon prin insuflații rectale și/sau aplicarea topică a uleiului ozonizat. Zece (83%) pacienți au avut toxicitate de gradul 3 sau gradul 4. Urmărirea mediană după terapia cu ozon a fost de 104 luni (interval: 52-119). Rezultate . În urma terapiei cu ozon, gradul mediu de toxicitate sa îmbunătățit de la 3 la 1 ( p< 0,001) și numărul de tratamente de endoscopie de la 37 la 4 ( p = 0,032). Nivelurile de hemoglobină s-au modificat de la 11,1 (7-14) g/dL la 13 (10-15) g/dL, înainte și, respectiv, după terapia cu ozon ( p = 0,008). Terapia cu ozon a fost bine tolerată și nu au fost observate efecte adverse, cu excepția flatulenței moi și temporare pentru câteva ore după fiecare ședință. Concluzii . Terapia cu ozon a fost eficientă în sângerarea rectală indusă de radiații la pacienții cu cancer de prostată fără evenimente adverse grave. S-a dovedit util în gestionarea sângerării rectale și merită o evaluare suplimentară.
Dintre posibilele complicații secundare radioterapiei (RT) pentru cancerul de prostată, sângerarea rectală (RB) este una dintre cele mai relevante. Incidența și severitatea efectelor tardive ale RT depind de factori de dozimetrie (doza totală de RT, volumul rectal expus la doze mari și conformația 2D versus 3D), fracționare (fracții din doza RT administrată în fiecare zi), tehnica de administrare a radioterapiei (externă). radioterapie cu fascicul versus brahiterapie) și factorii pacientului (cum ar fi colita inflamatorie anterioară, boli vasculare ca în diabet, care ar putea afecta negativ procesul de vindecare și tratamente antiagregante sau anticoagulante care pot încuraja sângerarea [1 , 2 ]]). Cu RT anterioară și actuală, toxicitatea rectală de gradul 3 sau gradul 4 a fost descrisă ca având loc între 1% [ 3 ] și 5% [ 4 ] din cazuri, acest procent crescând până la 32% la 5 ani (dacă Sunt incluse toxicități de gradul 2 sau mai mare) [ 4 ]. De asemenea, cu brahiterapie, au fost descrise toxicități rectale de gradul 2 și gradul 1 la 5% și, respectiv, 1% [ 5 ]. Prin urmare, proctita radiațiilor și RB rămân efecte secundare relevante după tratamentul acestei tumori.
Într-un studiu amplu pe 32465 de pacienți, complicațiile, altele decât incontinența sau disfuncția erectilă, după tratamentul cancerului de prostată localizat, au avut o incidență cumulativă de 5 ani a admiterii în spital de 22%. Majoritatea internărilor în spital la pacienții cu cancer de prostată tratați chirurgical au fost pentru obstrucție urinară, în timp ce, la pacienții tratați cu radioterapie, cel mai mare număr de internari în spital a fost pentru proctită de radiație [6 ] . Simptomele ușoare ale proctitei cu radiații pot remite spontan (fără terapie specifică) sau cu tratamente medicale care implică intervenții de endoscopie. Când RB devine severă sau persistentă, în ciuda procedurilor consecutive de endoscopie, opțiunile de tratament devin limitate și până la 5% dintre pacienți pot deveni dependenți de transfuzii [ 2] .]. Oxigenul hiperbaric (HBO) este terapia alternativă cea mai documentată [ 7 ]. Cu toate acestea, are nevoie de facilități extinse, deoarece echipamentul este greoi, are o disponibilitate limitată în majoritatea centrelor și are potențiale efecte secundare, cum ar fi claustrofobie, dureri de cap, vărsături, convulsii și risc de barotraumă (urechi, sinusuri și plămâni) [ 8 ]. Intervenția chirurgicală majoră este limitată, de obicei, la cele mai severe sau amenințătoare de viață din cauza morbidității și mortalității potențiale [ 9 ].
Deși mecanismele lor de acțiune sunt diferite, au fost observate mai multe efecte ale terapiei cu ozon (O 3 T) care sunt similare cu cele asociate cu HBO [ 10 ]. Cu un secol în urmă a fost publicată o descriere a modului în care aplicarea locală de O 3 T ar putea îmbunătăți efectele secundare induse de radiații [ 11 ], iar insuflațiile rectale de O 3 au fost descrise câteva decenii mai târziu [ 10 ]. Am publicat managementul de succes al mai multor toxicități induse de radiații folosind O 3 T [ 12 – 15 ]. Scopul acestui raport actual este de a prezenta efectul terapiei cu ozon în gestionarea RB persistentă indusă de radiații la pacienții cu cancer de prostată.
Pacienții ( n = 12) cu RB persistentă au fost evaluați și au fost supuși O 3 T între aprilie 2004 și octombrie 2008. Vârsta mediană a fost de 70 de ani (interval: 64–77). O 3 T a fost folosit de câțiva ani în spitalul nostru (Unitatea de Durere Cronică și Secția de Radio-oncologie) pentru tratament complementar pentru vindecarea rănilor, sindroamele ischemice și durerea. Fără facilități de oxigen hiperbaric în spitalul nostru, O 3T a fost administrat pe motive de compasiune la acești pacienți cu simptome persistente, în ciuda managementului convențional. Toți pacienții au furnizat consimțământul informat în scris pentru terapie și toate procedurile s-au conformat cu Declarația de la Helsinki din 1975. Toți pacienții aveau cancer de prostată și primiseră tratament între anii 2002 și 2008. Datele pacienților sunt rezumate întabelul 1.
tabelul 1
Caracteristicile clinice ale pacienților din studiu înainte de inițierea terapiei cu ozon.
Notă: LHB: cea mai mică valoare a hemoglobinei (în g/dL) înainte de inițierea terapiei cu ozon.
HB: nivelul hemoglobinei în g/dL înainte de inițierea terapiei cu ozon.
∗ Pacientul #4 a fost o trimitere pentru o intervenție chirurgicală de la un spital diferit, iar detaliile privind transfuzia de sânge și endoscopia terapeutică anterioară nu erau disponibile.
∗∗ NA: pacientul #11 nu a avut anemie, dar valoarea exactă a hemoglobinei nu a fost înregistrată.
Diagnosticul de proctită de radiații a fost prin endoscopie la toți pacienții și biopsie rectală suplimentară la 5 pacienți. Înainte de O 3 T, toți pacienții au fost sub tratament conservator, inclusiv dietă bogată în fibre și laxative, medicamente orale sau rectale (sucralfat, mesalazină sau corticosteroizi) și/sau proceduri de endoscopie (laser cu argon, formol și coagulare). În cazurile cele mai severe, agenții antiagregante au fost retrași temporar.
Severitatea hemoragiei rectale a fost clasificată (masa 2) conform sistemului de clasificare al Institutului Național al Cancerului Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (versiunea 4.0) [ 16 ].
masa 2
Gradarea hemoragiei rectale conform CTCAE ∗ .
Nota
Criterii
Înainte de O 3 T
Capătul O 3 T
Ultima urmărire
0
Fara simptome
0
5
7
1
Blând; interventie nu este indicata
0
7
5
2
Simptome moderate; este indicata interventie medicala sau cauterizare minora
2
0
0
3
Este indicată intervenția transfuzie, radiologică, endoscopică sau operativă electivă
7
0
0
4
Consecințele care pun viața în pericol; interventie urgenta indicata
Notă: gradul de toxicitate CTCAE a scăzut semnificativ la sfârșitul O 3 T ( p < 0,002) și la ultima urmărire ( p < 0,002) comparativ cu cel dinainte de O 3 T. În general, modificarea gradului de toxicitate CTCAE a fost statistic semnificativ ( p < 0,001).
Procedurile noastre pentru aplicarea O 3 T în proctita radiațiilor au fost descrise anterior [ 14 ] și sunt conforme cu ghidurile internaționale ale „Declarației de la Madrid privind terapia cu ozon” [ 17 ]. Acestea au constat în două tehnici diferite: insuflații rectale de amestec gazos O 3 /O 2 (aplicat la 11 pacienți) și aplicarea topică a uleiului ozonizat (la 8 pacienți).
Pentru insuflațiile rectale, a fost obținută o concentrație precisă de amestec de gaz O 3 /O 2 ( μ g/mL: μ g de O 3 per ml de O 2 ) din oxigen de grad clinic folosind un generator de ozon medical (Ozonosan Alpha-plus, Dr. Hänsler GmbH , Iffezheim, Germania). Pentru insuflația rectală au fost utilizate canule rectale standard și seringi de silicon de 60 ml. În funcție de toleranța pacientului la distensia (sau balonarea) intestinului, volumul de gaz de insuflare a fost între 150 și 300 ml pentru fiecare ședință. Am urmat conceptul „ începe jos , mergi încet ” [ 18 ]. Concentrațiile de O 3 la prima ședință au fost 5 μ g/mL la 5 pacienți și 10 μ g/mL la 6 pacienți. Concentrația a fost crescută progresiv la 20 μ g/mL la toți pacienții și a crescut în continuare la 30 μ g/mL la 4 pacienți. În general, majoritatea ședințelor au fost efectuate la o concentrație de O 3 de 20 μ g/mL, cu un volum de gaz insuflat de 180–240 mL și cu o administrare totală de O 3 între 3600 și 4800 μ g de O 3 în fiecare sesiune. La un pacient (pacientul #5) 2 sesiuni de 50 μg/mL (și 60-100 ml) au fost administrate în momentul sângerării mai intense. Terapia cu ozon a fost inițial programată de 3 ori/săptămână. Când pacienții au prezentat o îmbunătățire clinică (scăderea frecvenței și intensității sângerării fiind menținută), numărul de ședințe a fost redus progresiv la 2 ședințe și 1 ședință/săptămână, urmate de 2 ședințe/lună și, în final, 1 ședință/lună timp de 2-3 luni suplimentare. Timpul petrecut pentru fiecare sesiune de O 3 T de insuflare rectală a fost de aproximativ 15-20 de minute. Este important de menționat că producția și administrarea ozonului trebuie efectuate in situ în ambulatoriu deoarece O 3 ca gaz se descompune spontan în O 2 cu un timp de înjumătățire de 40 de minute la 20°C [ 10 .].
Uleiul ozonizat topic a fost aplicat la 8 pacienți. Uleiul ozonizat comercial ( Dr. Hänsler GmbH, Iffezheim, Germania) a fost amestecat în farmacia spitalului nostru cu vaselină lichidă pentru a furniza ulei ozonizat; concentrațiile au variat de la 14 la 25%. Amestecul 25% (5 până la 10 ml) a fost administrat inițial de 1-2 ori/zi. Când pacienții au prezentat o îmbunătățire clinică, concentrația de O 3 și frecvența administrării au fost reduse progresiv. Întrucât timpul de înjumătățire al uleiului ozonizat poate varia de la luni la ani (în funcție de temperatura de depozitare), această abordare permite autoadministrarea la domiciliu și a fost deosebit de relevantă pentru pacienții care locuiesc la o distanță considerabilă de centrul nostru.
Cerințele de endoscopie erau la discreția medicului gastroenterolog curant.
O 3 T a fost bine tolerat și nu au fost observate efecte adverse, cu excepția flatulenței moi și temporare timp de câteva ore după fiecare ședință.
2.2. Analize statistice
Pachetul software SPSS (versiunea 15 pentru Windows) a fost utilizat pentru toate analizele statistice. Testele neparametrice au fost utilizate pentru toate comparațiile, deoarece majoritatea variabilelor au fost distribuite „nenormal”. Valorile sunt prezentate ca mediană (interval: minim-maxim). Comparațiile datelor pereche înainte și după terapie au fost cu testul Wilcoxon cu două cozi și testul Friedman pentru compararea datelor asociate la 3 momente înainte de O 3 T, după O 3 T și la vizita clinică finală de urmărire . . Corelațiile au fost evaluate folosind coeficientul de corelație al lui Spearman (rho). Comparațiile valorilor categorice au fost cu testul χ 2 . Semnificația statistică a fost stabilită la p < 0,05.
Intervalul median dintre sfârșitul radioterapiei și sângerarea rectală a fost de 3 luni (interval: 0-34). Intervalul median dintre apariția sângerării rectale și începerea O 3 T a fost de 10 luni (interval: 2-23). Intervalul de timp dintre sfârșitul radioterapiei și începerea O3T a fost de 16 luni (interval: 8-36). Durata mediană a O 3 T a fost de 13 luni (interval: 3-19). Numărul median de sesiuni O 3 T a fost de 38 (interval: 14-107).
Jumătate dintre pacienți au avut nevoie de transfuzii de sânge înainte de începerea O 3 T și au fost administrate 26 de transfuzii de sânge (mediană: 3; interval: 1-11). Cea mai scăzută valoare a hemoglobinei înainte de O 3 T a fost o medie de 7,3 g/dL (interval: 5-14). Valoarea mediană a hemoglobinei chiar înainte de începerea O 3 T a fost de 11,1 g/dL (interval: 7-14) și 9 pacienți (75%) au fost anemici. La sfârșitul O 3 T, doar 4 pacienți (33%) au fost anemici în comparație cu valorile pre-O 3 T ( p = 0,101), iar valoarea mediană a hemoglobinei a fost de 13 g/dL (interval: 10-15) g/dL ( p = 0,008).
Înainte de a începe O 3 T, un număr total de 37 (mediana 4; intervalul 0-10) tratamente de endoscopie nereușite au fost efectuate la 8 pacienți (67%). Endoscopia a fost redusă la 17 proceduri la 4 pacienți (mediana 0; intervalul 0-8; p = NS) în timpul O 3 T și la 4 proceduri la 2 pacienți în timpul urmăririi (mediană 0; intervalul 0-2; p = 0,015). ). În general, modificarea numărului de tratamente de endoscopie aplicate a fost semnificativă statistic ( p = 0,032).
Gradul mediu de toxicitate CTCAE a fost 3 (interval: 2–4) înainte de O 3 T; a fost redus la 1 (interval: 0-1) până la sfârșitul O 3 T ( p = 0,002) și la 0 (interval: 0-1) la ultima urmărire din ambulatoriu ( p < 0,002). În general, modificarea gradului de toxicitate CTCAE a fost semnificativă statistic ( p < 0,001) (masa 2).
Gradul de toxicitate CTCAE înainte de O 3 T a fost invers corelat cu intervalul de timp dintre sfârșitul radioterapiei și sângerarea rectală (rho = -0,588, p = 0,044) și a arătat o tendință către o corelație directă semnificativă limită cu durata O 3 T (rho = 0,588, p = 0,044). 0,574, p = 0,051) și numărul de ședințe rectale O 3 T (rho = 0,648, p = 0,059); adică, gradul de toxicitate mai mare a fost legat de începerea mai devreme a RB și de un tratament mai lung cu O 3 T. Gradul de toxicitate înainte de O 3 T a arătat, de asemenea, o tendință inversă către o corelație cu cele mai scăzute niveluri de hemoglobină atinse de pacient înainte de începerea O 3 T. (rho = −0,563,p = 0,078); adică cu cât gradele de toxicitate sunt mai mari, cu atât nivelul hemoglobinei este mai scăzut.
Durata O 3 T (insuflații rectale și/sau ulei ozonizat) a fost semnificativ mai mare la pacienții mai tineri (rho = 0,602, p = 0,038).
Patru dintre cei 12 pacienți (33%) au primit tratament antiagregant, iar acesta a arătat o tendință (deși nu semnificativă statistic) către o corelație cu o cerință mai mare de transfuzii de sânge înainte de O 3 T (rho = 0,606, p = 0,063 ) .
Urmărirea mediană după O 3 T a fost de 104 luni (interval: 52-119). Urmărirea mediană după RT a fost de 136 de luni (interval: 69-149). Niciun pacient nu a murit de cancer de prostată în perioada de urmărire. Doi pacienți (pacientul #2 și pacientul #3) au murit fără dovezi de recidivă tumorală sau biochimică la 52 și 65 de luni după sfârșitul O 3T. Ambii pacienți au fost sub tratament antiagregant pentru comorbidități vasculare și în ambele cazuri decesul a fost secundar hematuriei persistente și refractare induse de radiații. Doar un pacient (pacientul #6) a prezentat progresie biochimică (33 de luni după terminarea RT) cu o metastază osoasă izolată. Acest pacient a fost tratat cu RT pentru metastazele osoase și a început blocarea hormonală permanentă fără alte recidive biochimice sau dovezi de tumoră, la ultima urmărire 7 ani mai târziu.
Dintre posibilele complicații secundare radioterapiei pentru cancerul de prostată, proctita cu radiații nu este neobișnuită, deși evaluarea și cuantificarea diferitelor simptome nu sunt ușoare. Am folosit scalele de toxicitate CTCAE concentrându-se pe simptomele hemoragice. După O 3 T, a existat o scădere semnificativă și relevantă din punct de vedere clinic a gradului de toxicitate CTCAE: gradul mediu de toxicitate a fost scăzut de la gradul 3 la gradul 1 înainte și după O 3 T, toți pacienții atingând gradul 0 sau gradul 1 de toxicitate prin sfârşitul urmăririi. Aceste constatări sunt în concordanță cu rezultatele descrise cu HBO, în care îmbunătățirea obținută a fost stabilă (sau a avut tendința de a îmbunătăți în continuare) pe parcursul urmăririi [ 7]]. Calitatea vieții este o problemă importantă la pacienții cu cancer și aceasta este și mai relevantă pentru acele tumori în care se poate oferi o supraviețuire mai lungă, așa cum este de obicei cazul cancerului de prostată. La sfârșitul O 3 T, percepția înregistrată de pacienții din grupul nostru de studiu a fost de 100% îmbunătățire la 7 pacienți (58%), >75% la 3 pacienți (25%) și o îmbunătățire de aproximativ 50% pentru ceilalți. 2 pacienti.
Managementul proctitei depinde de severitatea simptomelor. Proctita cu radiații de gradul 1 se remite de obicei spontan, fără terapie specifică, în decurs de 6 luni, la aproximativ 1 din 3 pacienți [ 8 ]. Tratamentul de prim nivel include laxative, medicamente antiinflamatoare rectale sau orale (mesalazină, sulfasalazină sau glucocorticosteroizi) și clisme cu sucralfat [ 19 ] sau butirat de sodiu [ 20 ]. Tratamentul de al doilea nivel include coagularea prin endoscopie folosind sonde bipolare sau de încălzire [ 21 ] sau aplicarea cu plasmă de argon și formaldehidă pentru simptomele mai persistente [ 22 , 23 ]. Tratamentul de nivel al treilea include HBO [ 24]. Efectul său benefic a fost confirmat de un studiu clinic randomizat dublu-orb [ 7 ], dar nu este ușor disponibil în majoritatea spitalelor. În sfârșit, ultima opțiune este intervenția chirurgicală, care este rezervată celor mai adverse condiții clinice deoarece este adesea asociată cu o morbiditate mai mare; adică, deteriorarea indusă de radiații care duce la RB este, de asemenea, asociată cu o potențială vindecare alterată după intervenție chirurgicală [ 2 ]. Au fost propuși mai mulți algoritmi de tratament pentru RB secundar proctopatiei cronice cu radiații [ 2 , 25 ]. De-a lungul anilor, am folosit câteva dintre aceste tratamente de prim și/sau de al doilea nivel la pacienții noștri.
Efectele sistemice ale O 3 T augur bine pentru utilizarea sa în managementul proctitei cronice de radiații. Proctita cronică de radiații rezultă din leziuni în țesuturile conjunctive și vasele de sânge, care duc la ischemie cronică și stare prooxidativă persistentă cu/fără inflamație suplimentară [ 26 ]. O 3 T poate îmbunătăți parametrii hemoreologici [ 27 ], fluxul sanguin și oxigenarea în țesuturile hipoxice [ 15 , 28 , 29 ] și poate induce o modulare benefică a răspunsului imun-inflamator [ 10 ]. În plus, aceste efecte vasculare ale O 3T își extinde utilitatea în combinație cu HBO (dacă/când este disponibil) deoarece nivelurile ridicate de pO 2 arterială obținute de HBO tind să inducă vasoconstricție în timp ce O 3 T atenuează acest efect.
Ozonul nu acționează asupra receptorilor specifici; mecanismul său principal de acțiune este indirect, adică prin producerea unui stres oxidativ „controlat și moderat” care induce răspunsuri adaptative ulterioare [ 30 ]. O 3 reacționează rapid cu antioxidanții și acizii grași polinesaturați (PUFA). Rezultatele sunt produși de oxidare a lipidelor și inducerea unor mesageri secundari intracelulari, dintre care cei mai importanți sunt peroxidul de hidrogen (H 2 O 2 ) și alchenalii (în principal 4-hidroxinonenal, 4-HNE) [ 31 ]]. Acești mesageri secunde duc la activarea factorilor transcripționali nucleari, cum ar fi factorul nuclear (derivat de eritroide 2) precum 2 (Nrf2), care are ca rezultat transcrierea elementelor de răspuns antioxidant (ARE) și producerea ulterioară de enzime antioxidante, inclusiv superoxid dismutaza, glutation. -peroxidază, proteine de șoc termic (HSP-70) și hemoxigenaza-1 (HO-1) [ 31 – 33 ]. În plus, Nrf2 poate duce la suprimarea factorului nuclear kappa B (NF κ B), care are un efect proinflamator. Prin producerea unui stres oxidativ controlat, O 3 T poate modula răspunsul imun prin suprimarea NF κB și inducerea altor factori de transcripție nucleară, cum ar fi factorul nuclear al celulelor T activate (NFAT) și proteina-1 activată (AP-1), precum și modularea ulterioară a interferonilor și interleukinelor [34 ] .
Ozonul nu are o relație liniară doză-răspuns, dar urmează conceptul de „hormesis” în care trebuie utilizată o doză suficient de mare pentru a induce un răspuns adaptativ, dar nu suficient de mare pentru a fi dăunătoare [18 ] . Mecanismele moleculare de acțiune ale O 3 au fost descrise în recenzii recente [ 10 , 18 , 30 , 32 , 33 , 35 ]. Ischemia cronică, stresul oxidativ și inflamația sunt de obicei prezente în țesuturi în cursul efectelor secundare induse de radiații. După cum sa menționat mai sus, O 3 T poate modula acești factori. Prin urmare, O 3T ar putea fi un adjuvant valoros în gestionarea proctitei cu radiații, așa cum a fost documentat pentru utilizarea corticosteroizilor (efect antiinflamator), a vitaminei E și a vitaminei C [36] sau a vitaminei E cu pentoxifilină [ 37 ] (efect antioxidant) sau acționând împotriva ischemiei/hipoxiei folosind HBO sau pentoxifilină [ 7 , 37 ]. Într-adevăr, O 3 T ar putea spori efectul HBO prin scăderea vasoconstricției asociate HBO secundar hiperoxiei și, ca atare, sporind efectele altor tratamente medicale sau endoscopice desfășurate la acești pacienți.
Unele rapoarte au indicat succesul aplicațiilor locale de O 3 T în toxicitatea indusă de radiații [ 11 – 14 ]. În grupul nostru de studiu, insuflațiile rectale de O 3 au furnizat efect sistemic și local, iar aplicarea topică a uleiului ozonat a oferit un efect local suplimentar. Uleiul ozonat nu pătrunde prin membranele mucoase, ci, în schimb, reacționează cu PUFA pentru a induce producția celulară de peroxid de hidrogen și alchenali care acționează ca mesageri secundi în îmbunătățirea vindecării rănilor [38, 39 ] .]. Efectul benefic al uleiului ozonat în proctita cu radiații este susținut în prezent de un studiu preclinic în care uleiul ozonat a scăzut rezultatele macroscopice și patologice ale proctitei acute cu radiații la șobolani [40 ] . Aceste constatări sunt în concordanță cu un efect benefic similar descris în osteonecroza maxilarului indusă de bifosfonați la pacienții cu cancer [ 41 , 42 ]. Ultima proprietate interesantă a aplicării locale a O 3 T pentru gestionarea RB și a proctitei cu radiații este proprietățile sale bactericide [ 38 , 39] .], efect care a fost exploatat în tratarea apei potabile publice în multe orașe. Utilizarea metronidazolului antibiotic antianaerob în proctita radiațiilor urmează acest raționament [ 43 ].
Clarke și colab. [ 7] a revizuit studiile randomizate folosind HBO la 120 de pacienți pentru tratamentul proctitei induse de radiații. Mulți dintre pacienții incluși în studii au primit HBO pentru simptome fără sângerare. De remarcat a fost faptul că doar 14 pacienți erau bărbați, în ciuda faptului că studiul reprezintă una dintre cele mai mari lucrări din domeniu. Rezultatele noastre se compară favorabil, chiar dacă toți pacienții noștri au fost tratați pentru sângerare rectală, simptome care implică o toxicitate mai avansată (83% au avut toxicitate de grad 3 sau grad 4) și, în consecință, rezultate mai slabe așteptate. Pacienții noștri aveau o cerință ridicată pentru tratamente endoscopie și transfuzii de sânge. De exemplu, endoscopia terapeutică a fost primită de 8 din cei 12 pacienți (67%) din studiul nostru. Mayer et al. a descris un grup de 10 pacienți cu cancer de prostată cu proctită de radiații tratați cu HBO.24 ].
Numărul de ședințe O 3 T necesare pentru tratamentul cu succes al RB indusă de radiații depinde de fiecare pacient. În studiul nostru, numărul mediu de sesiuni de tratament a fost de 38 (interval: 14-107) și este similar cu rapoartele care utilizează HBO. Revizuirea de Clarke et al. [ 7 ] din studiile randomizate au arătat un număr mediu între 20 și 80 de ședințe HBO, în timp ce studiul lui Mayer și colab. [ 24 ] a raportat o medie de 30 de sesiuni HBO (interval: 13-60).
Studiul nostru are mai multe limitări. Acesta este un studiu necontrolat și, ca atare, existența unei părtiniri sau a unei influențe subiective nu poate fi exclusă. În mod similar, există incertitudinea cu privire la impactul real asupra evoluției clinice a simptomelor rezultate din neadministrarea O 3 T. Cu toate acestea, 83% dintre pacienții din studiul nostru au avut toxicitate persistentă de gradul 3 sau gradul 4, în ciuda tratamentului convențional. Acest lucru ar fi prezentat o etică îndoielnică de a nu oferi o opțiune (potențial terapeutică sau paliativă) care era disponibilă în centrul nostru, un studiu experimental al proctitei cu radiații cu un grup de control care a descris efectul benefic al tratamentului cu ozon [40] .]. O altă limitare importantă a studiului este dimensiunea limitată a eșantionului. Cu toate acestea, multe studii din acest domeniu au dimensiuni similare ale eșantioanelor și majoritatea studiilor cu dimensiuni mai mari ale eșantionului au înrolat atât bărbați, cât și femei și cu diferite tumori și, ca atare, cu doze de radiații diferite. Toți pacienții din studiul nostru au fost iradiați pentru carcinom de prostată la doze mari similare de radiații (70-74 Gy), adică mai mari decât în alte tumori pelvine (tumori ginecologice, vezicii urinare sau rectale).
În cele din urmă, trebuie subliniat în studiul nostru că urmărirea mediană după O 3 T a fost de 104 luni (interval: 52–119), ceea ce este considerabil mai lung decât urmărirea mediană raportată în alte studii: 12 luni (interval : 8–27) [ 24 ] sau 2 ani (3–60 luni) [ 7 ]. Scăderea semnificativă și relevantă clinic a gradului de toxicitate după O 3 T a fost menținută pentru această perioadă prelungită de urmărire de 104 luni și este de un beneficiu considerabil pentru pacient.
În concluzie, rezultatele noastre arată un efect semnificativ și relevant clinic al terapiei cu ozon în gestionarea sângerării rectale induse de radiații. În urma terapiei cu ozon, cerințele pentru transfuzii de sânge au fost semnificativ scăzute, la fel ca și nevoia de proceduri endoscopice. Au fost reduse și gradele de toxicitate (conform scalei CTCAE). Aceste efecte au fost menținute pe parcursul unei urmăriri prelungite și nu a fost observat niciun impact negativ asupra supraviețuirii. Credem că aplicarea locală a terapiei cu ozon poate fi utilă ca tratament adjuvant în gestionarea proctitei cu radiații și, ca atare, merită o evaluare suplimentară în studiile clinice randomizate.
Activitățile legate de această activitate au fost sprijinite, parțial, de Programul I3SNS de la Institutul de Sănătate Carlos III ( Instituto de Salud Carlos III ; Granturi INT 07/030 și INT 07/172), Madrid, Spania. Dispozitivul de ozonoterapie Ozonosan Alpha-plus și uleiul ozonizat au fost furnizate de Dr. Hänsler GmbH(Iffezheim, Germania). Autorii sunt recunoscători Dr. Maria A. Hernandez (Departamentul de Radio-oncologie, Spitalul Universitar Dr. Negrin) și Dr. Francisco Robaina (Unitatea de Durere Cronică, Spitalul Universitar Dr. Negrin) pentru ajutor în gestionarea pacientului și tratamentul cu ozon. Autorii mulțumesc Departamentului de Farmacie din spitalul lor, în care uleiul ozonizat comercial a fost procesat pentru a le oferi o gamă de concentrații adecvate pentru utilizare în acest studiu. Asistența editorială a fost oferită de Dr. Peter R. Turner de la t-SciMed (Reus, Spania).
Datele preliminare au fost prezentate la „Întâlnirea internațională a Declarației de la Madrid privind terapia cu ozon (ediția a doua): către o abordare unită a practicii terapiei cu ozon în întreaga lume”, Madrid (Spania), iunie 2015.
Choe KS, Jani AB, Liauw SL Radioterapia cu fascicul extern pentru pacienții cu cancer de prostată în terapie anticoagulante: cât de semnificativă este toxicitatea sângerării? Jurnalul Internațional de Radiation Oncology Biology Physics . 2010; 76 (3):755–760. doi: 10.1016/j.ijrobp.2009.02.026. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2.
Stacey R., Green JT Terapii nonendoscopice pentru managementul sângerării rectale induse de radiații. Opinie actuală în îngrijirea de susținere și paliativă . 2013; 7 (2):175–182. doi: 10.1097/SPC.0b013e32835f3e00. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3.
Zapatero A., Guerrero A., Maldonado X., et al. Radioterapia cu doze mari cu deprivare androgenică pe termen scurt sau lung în cancerul de prostată localizat (DART01/05 GIOR): un studiu randomizat, controlat, de fază 3. The Lancet Oncology . 2015; 16 (3):320–327. doi: 10.1016/s1470-2045(15)70045-8. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4.
Peeters STH, Heemsbergen WD, Koper PCM și colab. Doză-răspuns în radioterapie pentru cancerul de prostată localizat: rezultatele studiului olandez multicentric randomizat de fază III care compară 68 Gy de radioterapie cu 78 Gy. Jurnal de Oncologie Clinică . 2006; 24 (13):1990–1996. doi: 10.1200/jco.2005.05.2530. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5.
Zelefsky MJ, Yamada Y., Pei X., et al. Comparația dintre controlul tumorii și rezultatele toxicității ale radioterapiei cu intensitate modulată cu doze mari și brahiterapie pentru pacienții cu cancer de prostată cu risc favorabil. Urologie . 2011; 77 (4):986–993. doi: 10.1016/j.urology.2010.07.539. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6.
Nam RK, Cheung P., Herschorn S., et al. Incidența complicațiilor, altele decât incontinența urinară sau disfuncția erectilă, după prostatectomie radicală sau radioterapie pentru cancerul de prostată: un studiu de cohortă bazat pe populație. The Lancet Oncology . 2014; 15 (2):223–231. doi: 10.1016/s1470-2045(13)70606-5. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7.
Clarke RE, Tenorio LM, Hussey JR, et al. Tratamentul cu oxigen hiperbaric al proctitei cronice refractare la radiații: un studiu dublu-orb randomizat și controlat cu urmărire pe termen lung. Jurnalul Internațional de Oncologie Radiațională, Biologie, Fizică . 2008; 72 (1):134–143. doi: 10.1016/j.ijrobp.2007.12.048. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8.
Rodríguez ML, Martín MM, Padellano LC, Palomo AM, Puebla YI Toxicitate gastrointestinală asociată cu radioterapia. Oncologie clinică și translațională . 2010; 12 (8):554–561. doi: 10.1007/s12094-010-0553-1. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9.
Greven KM, Paunesku T. Complicațiile cu radiații ale pelvisului. În: Samll WJ, Woloschak GE, editori. Toxicitatea radiațiilor: un ghid practic . New York, NY, SUA: Springer Science+Business Media; 2008. p. 125–153. [ Google Scholar ]10.
Bocci V., Borrelli E., Travagli V., Zanardi I. Paradoxul ozonului: ozonul este un oxidant puternic, precum și un medicament medical. Recenzii de cercetare medicinală . 2009; 29 (4):646–682. doi: 10.1002/med.20150. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11.
Stoker G. Utilizările chirurgicale ale ozonului. The Lancet . 1917; 26 :p. 797. [ Google Scholar ]12.
Clavo B., Gutiérrez D., Martín D., Suárez G., Hernández MA, Robaina F. Ozonoterapia intravezicală pentru hematuria progresivă indusă de radiații. Journal of Alternative and Complementary Medicine . 2005; 11 (3):539–541. doi: 10.1089/acm.2005.11.539. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13.
Clavo B., Santana-Rodriguez N., López-Silva SM, et al. Fistulă și fibroză persistente legate de PORT-A-CATH la o pacientă cu cancer de sân tratată cu succes cu aplicare locală de ozon. Jurnalul de management al durerii și simptomelor . 2012; 43 (2):e3–e6. doi: 10.1016/j.jpainsymman.2011.09.002. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14.
Clavo B., Ceballos D., Gutierrez D., et al. Controlul pe termen lung al proctitei hemoragice refractare cu radiații cu ozonoterapia. Jurnalul de management al durerii și simptomelor . 2013; 46 (1):106–112. doi: 10.1016/j.jpainsymman.2012.06.017. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15.
Clavo B., Suarez G., Aguilar Y., et al. Ischemia cerebrală și hipometabolismul tratate prin ozonoterapia. Forschende Komplementärmedizin . 2011; 18 (5):283–287. doi: 10.1159/000333795. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16.
Bocci VA, Zanardi I., Travagli V. Ozonul care acționează asupra sângelui uman produce o relație hormetică doză-răspuns. Journal of Translational Medicine . 2011; 9, articolul 66 doi: 10.1186/1479-5876-9-66. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19.
Kochhar R., Patel F., Sharma SC, et al. Proctosigmoidita indusă de radiații – studiu prospectiv, randomizat, dublu-orb controlat de sulfasalazină orală plus steroizi rectali versus sucralfat rectal. Boli și științe digestive . 1991; 36 (1):103–107. doi: 10.1007/bf01300096. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20.
Hille A., Herrmann MKA, Kertesz T., et al. Clismele cu butirat de sodiu în tratamentul proctitei acute induse de radiații la pacienții cu cancer de prostată și impactul asupra proctitei tardive: o evaluare prospectivă. Strahlentherapie und Onkologie . 2008; 184 (12):686–692. doi: 10.1007/s00066-008-1896-1. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21.
Jensen DM, Machicado GA, Cheng S., Jensen ME, Jutabha R. Un studiu prospectiv randomizat al electrocoagulării bipolare endoscopice și al tratamentului cu sonde de încălzire a sângerării rectale cronice din telangiectazie cu radiații. Endoscopie gastrointestinală . 1997; 45 (1):20–25. doi: 10.1016/S0016-5107(97)70298-0. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22.
Karamanolis G., Triantafyllou K., Tsiamoulos Z., et al. Coagularea cu plasmă cu argon are un efect terapeutic de lungă durată la pacienții cu proctită cronică de radiații. Endoscopie . 2009; 41 (6):529–531. doi: 10.1055/s-0029-1214726. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23.
Haas EM, Bailey HR, Farragher I. Aplicarea de 10% formol pentru tratamentul proctitei hemoragice induse de radiații. Boli ale colonului și rectului . 2007; 50 (2):213–217. doi: 10.1007/s10350-006-0707-y. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24.
Mayer R., Klemen H., Quehenberger F., et al. Oxigenul hiperbaric – un instrument eficient pentru tratarea morbidității radiațiilor în cancerul de prostată. Radioterapie și Oncologie . 2001; 61 (2):151–156. doi: 10.1016/s0167-8140(01)00430-3. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25.
Karamanolis G., Psatha P., Triantafyllou K. Tratamente endoscopice pentru proctita cronică cu radiații. Jurnalul Mondial de Endoscopie Gastrointestinală . 2013; 5 (7):308–312. doi: 10.4253/wjge.v5.i7.308. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26.
Hauer-Jensen M., Wang J., Denham JW Leziunea intestinală: strategii de management actuale și în evoluție. Seminarii în Oncologie Radiațională . 2003; 13 (3):357–371. [ PubMed ] [ Google Scholar ]27.
Giunta R., Coppola A., Luongo C., et al. Autohemotransfuzia ozonizată îmbunătățește parametrii hemoreologici și livrarea de oxigen către țesuturi la pacienții cu boală arterială ocluzivă periferică. Analele Hematologiei . 2001; 80 (12):745–748. doi: 10.1007/s002770100377. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28.
Clavo B., Catala L., Perez JL, Rodriguez V., Robaina F. Ozonoterapia asupra fluxului sanguin cerebral: un raport preliminar. Medicina complementară și alternativă bazată pe dovezi . 2004; 1 (3):315–319. doi: 10.1093/ecam/neh039. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29.
Clavo B., Fiuza D., Robaina F., et al. Efectul terapiei cu ozon asupra oxigenării musculare. Journal of Alternative and Complementary Medicine . 2003; 9 (2):251–256. doi: 10.1089/10755530360623365. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30.
Re L., Malcangi G., MartinezSanchez G. Ozonul medical este acum pregătit pentru o provocare științifică: starea actuală și perspectivele viitoare. Journal of Experimental and Integrative Medicine . 2012; 2 :193–196. doi: 10.5455/jeim.070612.ir.012. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31.
Pecorelli A., Bocci V., Acquaviva A., et al. Activarea NRF2 este implicată în reglarea pozitivă a HO-1 în ser uman ozonat în celulele endoteliale. Toxicologie și Farmacologie Aplicată . 2013; 267 (1):30–40. doi: 10.1016/j.taap.2012.12.001. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]32.
Re L., Martínez-Sánchez G., Bordicchia M., et al. Este efectul de precondiționare a ozonului legat de calea de activare a Nrf2/EpRE in vivo? Un rezultat preliminar. Jurnalul European de Farmacologie . 2014; 742 :158–162. doi: 10.1016/j.ejphar.2014.08.029. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33.
Bocci V., Valacchi G. Activarea Nrf2 ca țintă pentru implementarea tratamentelor terapeutice. Frontiere în chimie . 2015; 3, articolul 4 doi: 10.3389/fchem.2015.00004. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]34.
Bocci V. Ozon. Un nou medicament medical . al 2-lea. Dordrecht, Țările de Jos: Springer; 2011. [ Google Scholar ]35.
Sagai M., Bocci V. Mecanisme de acțiune implicate în terapia cu ozon: vindecarea este indusă printr-un stres oxidativ ușor? Cercetarea gazelor medicale . 2011; 1 (1):p. 29. doi: 10.1186/2045-9912-1-29. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]36.
Kennedy M., Bruninga K., Mutlu EA, Losurdo J., Choudhary S., Keshavarzian A. Tratamentul de succes și susținut al proctitei cronice cu radiații cu vitamine antioxidante E și C. Jurnalul American de Gastroenterologie . 2001; 96 (4):1080–1084. doi: 10.1016/s0002-9270(01)02305-x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]37.
Hille A., Christiansen H., Pradier O., et al. Efectul pentoxifilinei și tocoferolului asupra proctitei/enteritei radiațiilor. Strahlentherapie und Onkologie . 2005; 181 (9):606–614. doi: 10.1007/s00066-005-1390-y. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]38.
Valacchi G., Lim Y., Belmonte G., et al. Uleiul de susan ozonat îmbunătățește vindecarea rănilor cutanate la șoarecii SKH1. Repararea și regenerarea rănilor . 2011; 19 (1):107–115. doi: 10.1111/j.1524-475x.2010.00649.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]39.
Martínez-Sánchez G., Re L., Perez-Davison G., Horwat-Delaporte R. Las aplicaciones médicas de los aceites ozonizados, actualización. Revista Española de Ozonoterapia . 2012; 2 (1):121–139. [ Google Scholar ]40.
Gültekin FA, Bakkal BH, Sümer D., Köktürk F., Bektaş S. Effects of ozonated olive oil on acute radiation proctitis in rats. Jurnalul medical balcanic . 2013; 30 (4):369–374. doi: 10.5152/balkanmedj.2013.9158. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]41.
Agrillo A., Filiaci F., Ramieri V., et al. Osteonecroza maxilarului legată de bifosfonați (BRONJ): 5 ani de experiență în tratamentul a 131 de cazuri cu ozonterapie. Revista europeană pentru științe medicale și farmacologice . 2012; 16 (12):1741–1747. [ PubMed ] [ Google Scholar ]42.
Ripamonti CI, Cislaghi E., Mariani L., Maniezzo M. Eficacitatea și siguranța ozonului medical (O 3 ) livrat în aplicații de suspensie uleioasă pentru tratamentul osteonecrozei maxilarului la pacienții cu metastaze osoase tratați cu bifosfonați: rezultate preliminare a unui studiu de faza I-II. Oncologie orală . 2011; 47 (3):185–190. doi: 10.1016/j.oraloncology.2011.01.002. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]43.
Cavcic J., Turcic J., Martinac P., et al. Metronidazolul în tratamentul proctitei cronice cu radiații: studiu clinic. Jurnalul medical croat . 2000; 41 (3):314–318. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Articole din
Medicina complementară și alternativă bazată pe dovezi: eCAM sunt furnizate aici prin amabilitatea
Acest articol oferă o imagine de ansamblu asupra utilizării potențiale a ozonului ca adjuvant în timpul tratamentului pentru cancer.
metode
Rezumăm concluziile celor mai relevante publicații care se concentrează asupra acestui obiectiv și includem experiența noastră clinică înrudită.
Rezultate
De-a lungul mai multor decenii, reviste prestigioase au publicat studii in vitro privind capacitatea ozonului de a induce daune directe asupra celulelor tumorale și, de asemenea, pentru a spori efectele radioterapiei și chimioterapiei.Efectele indirecte au fost demonstrate în modelele animale: modularea imunității numai de ozon și efectul sensibilizant al radioterapiei prin administrarea concomitentă a ozonului.Efectele ozonului în modificarea curbei de disociere a hemoglobinei, a nivelelor 2,3-difosfogliceratului, a fluxului sanguin locoregional și a hipoxiei tumorale oferă un sprijin suplimentar pentru posibile efecte benefice în timpul tratamentului cancerului.Din păcate, sunt disponibile numai câteva studii clinice.În cele din urmă, vom descrie câteva lucrări și experiența noastră care susțin rolul potențial al terapiei ozon locale în tratarea vindecării întârziate după rezecția tumorală, pentru a evita întârzierile în începerea radioterapiei și chimioterapiei.
concluzii
Studiile in vitro și pe animale, precum și rapoartele clinice izolate, sugerează rolul potențial al ozonului ca adjuvant în timpul radioterapiei și / sau chimioterapiei.Cu toate acestea, sunt necesare cercetări suplimentare, cum ar fi studiile clinice randomizate, pentru a demonstra utilitatea potențială a acestora ca instrument terapeutic adjuvant.
De-a lungul mai multor decenii, reviste de prestigiu au publicat articole despre capacitatea ozonului de a induce daune directe asupra celulelor tumorale si, de asemenea, pentru a spori efectele radioterapiei (RT) si chimioterapiei (CT).Prin urmare, mulți clinicieni susțin utilizarea sa în tratamentul cancerului.Cu toate acestea, aceste studii au fost efectuate in vitro în laborator și în unele modele animale.Ca atare, efectele ozonului asupra celulelor tumorale au fost demonstrate în condiții foarte diferite de cele utilizate în sesiunile clinice de terapie cu ozon (O 3 T).În practica clinică, de obicei, ozonul nu intră în contact direct cu celulele tumorale;adică ozonul nu exercită un efect direct;efectele sale multiple sunt mediate de mesageri secundari (cum ar fi H 2 O 2 și 4-hidroxinonenal) [ 1 , 2 ].În afară de aceasta, ozonul indirect de mecanism de acțiune stimulează mecanisme adaptive care pot induce modulații în organism prin afectarea sistemului imunitar, a fluxului sanguin și a oxigenării și a stresului oxidativ.Aceste efecte indirecte pot fi potențial benefice în terapia anticanceroasă, după cum au sugerat unele studii.Cu toate acestea, valoarea reală a ozonului ca adjuvant în oncologie poate fi stabilită numai prin efectuarea de studii clinice direcționate în mod specific către tumori specifice și în circumstanțe bine definite, cum ar fi cele care abordează starea tumorală și caracteristicile pacienților.
Obiectivul prezentului articol este de a revizui cele mai relevante publicații (identificate în principal în PubMed) care propun utilizarea potențială a ozonului ca adjuvant în timpul tratamentului cancerului.Astfel de informații ar merita cercetări suplimentare, inclusiv studii clinice randomizate specifice.
Timp de aproximativ 6 decenii, revista Nature publică articole referitoare la efectele ozonului și ale radiațiilor ionizante.În 1958, un articol descrie ozonul ca având „un efect asupra oamenilor similar cu cel al radiației”.Efectele ozonului și radiațiilor ionizante implică generarea de specii reactive de oxigen (ROS) cum ar fi radicalii superoxid sau hidroxil și oxigenul singlet, precum și radicalii liberi (de exemplu, atomi, molecule sau ioni care au un electron de valență nepereche).Radicalii liberi și ROS sunt compuși chimici reactivi care induc stresul oxidativ, iar efectele lor sunt parțial paliați de antioxidanți [ 3 ].Este de remarcat faptul că modelul pentru acest studiu a implicat inhalarea ozonului, o metodologie care a fost interzisă în mod specific în O 3 T prin orientările clinice actuale [ 4 , 5 ].De asemenea, s-a observat că, dacă se administrează concomitent cu terapia cu raze X, efectul a fost sinergic [ 6 ].Patru ani mai târziu, în 1962, aceiași autori au publicat un alt articol care demonstrează că ozonul a fost capabil să producă rupturi cromozomiale în culturile de celule umane, similar cu cel produs de raze X [ 7 ].
În 1980, un alt jurnal prestigios, Science, a descris cum, în funcție de concentrație, ozonul poate inhiba selectiv (în culturile celulare) creșterea diferitelor celule tumorale umane (plămân, sân și uter), fără a afecta liniile celulare non-tumorale [ 8 ].În 1987, o lucrare a descris un efect citotoxic al ozonului asupra a trei linii celulare de carcinom ovarian.Studiul, cu toate acestea, nu a arătat acest efect într-o linie celulară de carcinom endometrial [ 9 ].În 1990, ozonul a fost descris ca având un efect de potențare asupra 5-fluorouracilului în liniile celulare de cancer mamar și cancer de colon;tratamentul combinat a arătat eficacitate în liniile celulare anterior rezistente la 5-fluorouracil [ 10 ].În 2007, a fost prezentat un efect direct al ozonului în culturile de celule neuroblastomice, în care ozonul a potențat în continuare efectul cisplatinei și etoposidului, dar nu și gemcitabina [ 11 ].Mai recent, ozonul a fost descris ca având un efect citotoxic direct în celulele cancerului de colon uman, iar ozonul a amplificat efectul cisplatinei și 5-fluorouracilului [ 12 ].
Rezumând cele de mai sus, în culturile celulare sa demonstrat că ozonul are efecte variabile în funcție de concentrația sa (similară cu unele medicamente), o acțiune directă asupra anumitor tipuri de tumori (dar nu toate) și, în unele cazuri, acțiuni ale RT și diferite medicamente CT (din nou, nu toate medicamentele CT studiate).Mai mult, unele dintre studiile menționate mai sus au demonstrat că efectul potențiator al ozonului asupra RT și CT a fost legat de producția intracelulară de ROS și de radicalii liberi.ROS sunt raportate a fi tumorigene în capacitatea lor de a crește proliferarea celulară, supraviețuirea și migrarea celulară.ROS poate induce deteriorarea ADN conducând la leziuni genetice care inițiază tumorigenicitatea și progresia ulterioară a tumorii.În contrast, ROS poate, de asemenea, să inducă senescența celulară și moartea celulară și, prin urmare, poate produce un efect antitumoral [ 13 ].Într-adevăr, efectul antitumoral al RT și al multor medicamente CT este mediată de producerea ROS și a radicalilor liberi în celulele tumorale.
Cu toate acestea, în practica clinică, celulele tumorale se află în interiorul corpului, sunt distribuite în 3 dimensiuni (spre deosebire de straturile celulelor tumorale din laborator) și infiltraază țesuturile sănătoase cu care există relații complexe care pot modifica micromediul tumoral și comportamentul tumoral.Astfel, cu excepția circumstanțelor foarte speciale (tumorile foarte superficiale și neinfiltrate din piele sau mucoase) nu este posibil ca ozonul să acționeze direct asupra celulelor tumorale.
Atunci când sistemul O 3 T este efectuat (în principal prin autohemoterapie sau insuficiență rectală), ozonul nu intră în circulația sanguină și nu este capabil să ajungă la celulele tumorale.Ca atare, efectele sale sunt „indirecte”, adică fiind mediate de formarea de mesageri secundari și de inducerea unui răspuns adaptativ suplimentar din partea organismului într-o relație hormon-doză-răspuns.Concentrația și efectele de ozon nu au o relație liniară: concentrațiile foarte scăzute nu pot avea efect și concentrațiile foarte mari pot conduce la efecte contrare față de cele produse de concentrațiile inferioare / medii [ 2 , 14 ].4-hidroxinonenal (4-HNE) și H2O2 sunt printre mesagerii secundari cei mai relevanți indus de ozon în timpul toxicității pulmonare după inhalarea căilor respiratorii [ 15 , 16 ], dar și în cursul inducției efectelor benefice în timpul aplicării medicale [ 1 , 2 ].H 2 O 2 poate intra în citoplasma celulelor mononucleare, poate activa tirozin kinaza și poate fosforila factorul de transcripție NF-kB care poate acționa ca regulator al transducției semnalului și, ca atare, reprezintă un mediator crucial al apărării gazdă și a răspunsurilor imune [ 1 , 2 ].Rolul important al inducției ozonului de factor de transcripție „inerția eritroidă 2” (Nrf2) cu scopul de a spori sistemele antioxidante a fost descris recent [ 17-19 ].
Mai târziu, în acest articol, sunt descrise câteva studii in vivo care sunt mai aproape de abordarea clinică actuală și demonstrează efectele potențiale ale ozonului în tratamentul cancerului.
Comparativ cu studiile in vitro , modelele animale se aseamănă mai mult cu starea clinică.Este de remarcat faptul că unele studii pe modele experimentale pe animale au arătat că ozonul în sine poate exercita „acțiune indirectă” asupra progresiei unor tipuri de tumori.
În 2008, în același articol au fost publicate două studii preclinice diferite la șoareci.În primul studiu, celulele tumorilor ascitice Ehrlich și tumorile sarcomului 37 au fost implantate în plexul ocular al șoarecilor.După implantare, animalele au fost tratate cu ozon prin insuflare rectală pe 12 sesiuni utilizând diferite concentrații de ozon.În ambele tumori s-a observat o scădere semnificativă a numărului de metastaze pulmonare, cu un număr mai mic de celule tumorale la șoareci la concentrații mai mari de ozon [ 21 ].În cel de-al doilea studiu preclinic, s-au aplicat diferite concentrații de ozon intraperitoneal timp de 15 zile.Douăzeci și patru de ore după ultimul tratament cu ozon, celulele Lewis de carcinom pulmonar au fost inoculate pe cale subcutanată.În raport cu grupul martor, toate grupurile tratate cu ozon au arătat o întârziere a creșterii volumului tumoral și a cineticii dezvoltării tumorii, cu o tendință spre rezultate mai bune când s-au utilizat concentrații mai scăzute de ozon.În plus, la 16 zile după inocularea celulelor tumorale, toate animalele din lotul martor au avut dezvoltare tumorală, în timp ce în grupurile tratate cu ozon au existat animale fără semne de creștere tumorală, chiar și după 35 de zile [ 21 ].
De asemenea, în 2008, a fost publicat un articol utilizând un model de metastaze carcinom de celule scuamoase la iepuri.Rezultatele au arătat că creșterea tumorii a avut tendința de a fi produsă la locul inoculării (de obicei urechile), împreună cu metastazele pulmonare.O3T a fost administrat intraperitoneal, adică calea care este frecvent utilizată la animalele mici ca fiind o aproximare a căii intravenoase la om.În grupul care primea O 3 T, 7 dintre cei 14 iepuri au supraviețuit și, dintre ei, toți, dar unul, au prezentat un răspuns complet (dispariția completă a tumorii).În schimb, în grupul sham (fără gaz de ozon administrat), dintre cei 13 iepuri din studiu, 3 au supraviețuit și numai 2 dintre ei au prezentat dispariția completă a tumorii.Ozonul nu a intrat în contact direct cu celulele tumorale și, ca atare, acțiunea ozonului trebuie să fi avut un „efect indirect”.În a doua parte a aceluiași studiu, autorii nu au observat aceleași rezultate când au fost administrate imunosupresoare.Acest lucru ar sugera că efectul a fost mediat prin stimularea / stimularea sistemului imunitar [ 22 ].Patru ani mai târziu, aceiași autori au descris ozonul ca induse sinteza prostaciclinelor la nivel sistemic [ 23 ].Cu ani în urmă, efectul antimetastazelor al prostacyclinelor a fost descris [ 24 ].
Un studiu ulterior al aceluiași grup de cercetare a arătat mai clar efectul antitumoral indirect al ozonului [ 25 ].Folosind același model experimental de iepure, autorii au observat că animalele care au primit ozon intraperitoneal au avut o regresie procentuală mai mare și semnificativă din punct de vedere statistic a tumorii, comparativ cu grupul sham.De asemenea, regresia tumorii a fost asociată cu o creștere semnificativă a infiltrării intratumor a limfocitelor T CD3 +.Mai mult, când noi iepuri cu tumori induse au primit leucocite din sângele periferic de la iepuri cu regresie tumorală anterior, 60% din noii animale au avut regresie tumorală.În mod invers, atunci când leucocitele de la iepurii care au avut progresia tumorii au fost injectate în noii iepuri, nu s-a observat nici un efect antitumoral.Acest studiu demonstrează că, cel puțin în acest model, ozonul ar putea exercita un efect indirect antitumoral prin intermediul modulației sistemului imunitar.
Acțiunea O3T ca având un potențial „efect indirect” a fost confirmată clinic în mai multe studii de către Bocci și colab.din anii 1990.Studiile demonstrează că ozonul poate modula producția de diferite citokine (cum ar fi interleukinele și interferonul) și, ca atare, modulează activitatea sistemului imunitar care este responsabilă de apărarea celulelor tumorale [ 1 , 2 , 26 ].
Este evident că sistemul imunitar joacă un rol primordial în apărarea organismului împotriva infecțiilor și împotriva cancerului.Datorită unor studii clinice recente, rolul modulației imune ca strategie antitumorală a fost clar stabilit.Ca rezultat, anticorpii monoclonali care vizează antigenul 4 asociat limfocitelor T citotoxice (CTLA4), receptorul programat de deces (PD-1) și ligandul său (PD-L1) au fost aprobate de Agenția Europeană pentru Medicamente (EMA) / sau Administrația pentru Alimente și Medicamente (FDA) pentru tratamentul mai multor tumori, în special a melanomului și a cancerului pulmonar cu celule mici [ 27 ].
Modularea imunității produsă de O 3 T este nespecifică.Modul de acțiune diferă în funcție de activitatea diferitelor tipuri de limfocite și de producerea diferitelor tipuri de citokine.Gradul de activitate depinde de mediu, starea funcțională și concentrația de ozon.Într-adevăr, acum câțiva ani Bocci et al.a propus ipoteza că concentrațiile de ozon scăzute și medii ar putea regla în sus citokinele produse de limfocitele CD4 + TH1, amplificând raportul TH1 / TH2, în timp ce concentrațiile de ozon ar putea scădea acest raport [ 1 , 2, 28-30 ].În plus, s-ar putea obține un câștig clinic considerabil în combinarea terapiei cu anticorpi monoclonali și O 3 T.
Un alt studiu pe un model animal (modelul de șoarece cu cancer rectal purtând tumori) a arătat un efect antitumoral al injectării intratumor a apei ozonate [ 31 ].Efectul a fost probabil mediat de un efect imunomodulator local indus de ozon.Cu toate acestea, această metodă de administrare a ozonului nu are o aplicație clinică mare.
În plus față de efectul indirect asupra tumorii, potențarea ozonului CT și RT ar putea avea o relevanță clinică mai mare.Câteva studii experimentale la animale cu cancer indus au evaluat efectul O3T în combinație cu RT.Rezultatele au fost promițătoare.
În 1974, Hernuss și colab., Studiind carcinosarcomul Walker al șobolanului, au raportat că RT combinat cu O3T a produs rezultate semnificativ mai bune decât RT singura.Remisiunea tumorii a fost de 39% în grupul de ozon+RT si 0% în grupul RT fără ozon.Într-adevăr, după 6 luni, 17% din animalele tratate cu ozon au rămas în viață fără recidive sau metastaze [ 32].
În schimb, în 1976, același jurnal a publicat mai multe studii ale lui Grundner et al.care nu au găsit un efect de radiosensibilizare a ozonului administrat după RT la animale cu celule carcinom Ehrlich-ascite [ 33 , 34 ], în ciuda faptului că autorii au observat anterior un efect de intensificare in vitro [ 35 ].
Mai târziu, în 2015, cu același model de celule tumorale Ehrlich-ascite, ozonul intraperitoneal a fost descris ca fiind eficient (administrat singur sau concomitent cu RT) în ceea ce privește efectele antiedematice și antitumorale și cu perioade mai lungi de supraviețuire.Efectele au fost dependentă de concentrația de ozon [ 36 ].
Mai recent, în 2018, un alt studiu din Turcia a evaluat impactul ozonului în monoterapie și, de asemenea, atunci când a fost administrat concomitent cu RT într-un model experimental al cancerului limbii.Studiul a descris un efect antitumoral, precum și îmbunătățirea supraviețuirii în grupul de ozon în comparație cu grupul de cancer fără tratament.În plus, cea mai remarcabilă observație a fost că răspunsul tumoral și ratele de supraviețuire au fost semnificativ mai mari la șobolanii tratați cu RT + O 3 T comparativ cu cei tratați cu RT singur.Ratele mediane de supraviețuire au fost de 49 și, respectiv, de 3,5 zile [ 37 ].
Toate studiile experimentale descrise mai sus ar justifica mai multă investigare a utilizării ozonului în combinație cu RT și CT.
4. Modificarea hipoxiei / ischemiei tumorii ca metodă potențială pentru creșterea efectului radioterapiei și chimioterapiei
Ischemia tumorală și hipoxia tumorală sunt factori favorizanți cunoscuți în cancer.Acestea favorizează rezistența la RT și CT, precum și progresia și dezvoltarea metastazelor în ciuda terapiei [ 38 ].O creștere a fluxului sanguin în tumoare în timpul tratamentului ar putea crește potențialul de eliberare locală a medicamentelor CT și, ca atare, ar duce la o CT mai eficientă.În mod similar, o creștere a fluxului sanguin al tumorii în timpul perioadei de RT ar putea crește potențial eliberarea locală a medicamentelor radiosensibilizante și a oxigenului, crescând astfel eficiența RT.Celulele hipoxice pot deveni de 3 ori mai rezistente la RT decât celulele tumorale bine oxigenate [ 39 ], iar creșterile mici ale oxigenării în celulele hipoxice determină o creștere remarcabilă a eficacității RT.În mod similar, hipoxia scade eficacitatea mai multor medicamente chimioterapeutice [ 40 ].
Tehnica sondei polarografice (electrozii care măsoară în mmHg presiunea O2-pO2 în țesuturi și tumori) a demonstrat efectul negativ al hipoxiei tumorale asupra supraviețuirii pacienților cu sarcom, tumorilor din colul uterin și capului și gâtului [ 38 , 41 , 42 ].În mod similar, având în vedere relațiile dintre hipoxie și angiogeneză, un risc mai mare de metastaze a fost descris în tumorile mai hipotoxice [ 42 , 43 ].
Folosind un sistem Eppendorf® de sonde polarografice, grupul nostru de cercetatori a descris cum, cu doar 3 sedinte pe zile alternative (mult mai putin decat standardul O 3 T), poate exista o crestere masurabila a oxigenarii tumorii [ 44 ].Cu toate acestea, este de remarcat faptul că efectul nu a fost consecvent în toate țesuturile tumorale, iar creșterea oxigenării tumorale a fost invers proporțională cu oxigenarea tumorii inițiale;de exemplu, oxigenarea tumorii a fost îmbunătățită numai în cazul celor mai hipoxice tumori (care sunt tumorile în care activitatea ar trebui să fie mai relevantă din punct de vedere clinic).Acest efect selectiv este diferit de efectul produs de alte tehnici de modificare a hipoxiei tumorale, cum ar fi creșterea pO 2 arterială utilizând camere hiperbare sau respirație carbogenică [ 45 ] sau creșterea fluxului sanguin regional și tumoral utilizând stimularea maduvei spinării [ 46 ].
Ozonul nu crește pO 2 arterial, dar poate crește oxigenarea țesuturilor și a tumorilor prin mai multe mecanisme.Ozonul crește concentrațiile de 2,3-DPG (2,3-difosfoglicerat) în eritrocite.Aceasta produce schimbări în curba de disociere a hemoglobinei (Hb), deplasând echilibrul HbO 2 / Hb spre dreapta (HbO 2+ 2,3-DPG → Hb – 2,3-DPG + O 2 ).Creșterea poate fi măsurată la pacienții cu niveluri inițiale de pre-tratament scăzute [ 47 ].Acest efect asupra Hb ar putea fi, de asemenea, combinat cu efectul Bohr (afinitate scăzută a Hb pentru O 2 la un pH mai scăzut).Rezultatul final este că Hb este deplasat spre dreapta și crește livrarea de O 2 către țesuturi.
Mai mult, ozonul poate (1) îmbunătăți flexibilitatea membranelor eritrocitare și proprietățile reologice ale sângelui și diminuează vâscozitatea sângelui [ 48 , 49 ];(2) induce producerea de oxid nitric de către celule endoteliale vasculare și, astfel, produce vasodilatație la nivelul microcirculației.Aceste două efecte diminuează rezistența vasculară periferică, care, ca urmare, determină o creștere a fluxului sanguin în conformitate cu Legea Poiseuille [ 50 ].
De remarcat este că sunt necesare sesiuni repetate (Bocci et al., Postulează un ciclu de> 15 sesiuni) pentru existența unui stimul suficient în măduva osoasă, astfel încât noii eritrocite formate să exprime constituenții biochimici imbunătățiți indusă de ozon [ 2 ] .
Studiile noastre privind efectele ozonului asupra fluxului sanguin sunt de acord cu observațiile de oxigenare tumorale menționate mai sus.Într-un studiu asociat, am evaluat, de asemenea, efectul ozonului (după numai 3 ședințe în zilele alternative) asupra (1) debitului sanguin arterial carotidic comun (ml / min) utilizând cuantificarea Doppler și (2) viteza diastolică artera cerebrală medie folosind Doppler transcranial.Parametrii fluxului de sânge au crescut cu 75% în artera carotidă comună și 33% în artera cerebrală medie după a treia sesiune.Chiar și fără sesiuni suplimentare, îmbunătățirile au continuat să fie semnificativ mai mari cu o săptămână mai târziu: 29% și, respectiv, 18%.Aceste constatări susțin ideea că efectul O 3 T asupra fluxului sanguin poate dura mult timp [ 51 ].
Încă o dată, efectele nu au fost aceleași pentru toți pacienții, deoarece îmbunătățirile observate au fost invers proporționale cu starea inițială [ 51 ].Acest efect este diferit de cel observat folosind o tehnică diferită nonpharmacologica de modificare a fluxului sanguin în cazul în care am observat că stimularea cervicală a măduvei spinării a indus un efect consecvent la aproape toți pacienții;adică (1) toți pacienții au prezentat o creștere a fluxului sanguin în artera carotidă comună (creștere medie: 50%);(2) aproape toți pacienții au prezentat o creștere a vitezei diastolice în artera cerebrală medie (creștere medie: 26%) [ 52 ].Cu toate acestea, deși efectul terapiei cu ozon a fost similar în magnitudine, nu a existat un nivel similar de consistență;efectele nu au fost reproduse sistematic la toți pacienții și au fost invers proporțional cu valorile fluxului sanguin de referință, adică o creștere mai mare a acelor artere cu valori inițiale mai scăzute.Din nou, acest efect al O 3 T a fost „dependent de pacient”, care este în conformitate cu conceptul de tendință spre un efect de reglementare.Această relație inversă cu starea inițială este aceeași cu cea pe care am comentat-o cu privire la oxigenarea țesuturilor în tumori [ 44 ].Aceste observații au fost, de asemenea, descrise pentru oxigenare în mușchiul anterior al tibialului [ 53 ] și pentru modularea nivelurilor 2,3-difosfogliceratului [ 47 ].Aceste efecte ale unei relații inverse cu starea inițială sugerează că ozonul are tendința de a facilita capacitatea de autoreglare prin redistribuirea fluxului de sânge din țesuturile bine vasculare (sau oxigenate) la celelalte țesuturi care nu sunt.
În mod potențial, efectele descrise în artera carotidă comună și artera cerebrală medie s-ar putea aplica, de asemenea, la nivelurile fluxului de sânge tumoral în tumorile ischemice și ar putea explica observarea creșterii pO 2 în tumorile cele mai hipoxice.Acest efect potențial la nivelul fluxului sanguin regional / tumoral este susținut de observațiile noastre prin utilizarea tomografiei computerizate cu emisie de un singur foton (SPECT).Într-un studiu scurt la pacienții cu tumori cerebrale de grad înalt, am evaluat fluxul sanguin al țesuturilor în creierul sănătoasă și patul tumoral după O 3 T prin autohemoterapie pe 3 zile alternative pentru o săptămână ( figura 1 ).
Terapia cu ozon și fluxul sanguin cerebral evaluate prin SPECT-ECD.Fluxul sanguin cerebral evaluat prin tomografie cu emisie unică fotonică (SPECT) cu ECD (dimer 99m Tc-cisteinat de etil);trasorul se corelează cu fluxul sanguin cerebral.Figura descrie un pacient în vârstă de 68 de ani cu un glioblastom parietococital în stânga (gradul IV de astrocitomie) urmând rezecția subtotală.SPECT cu ECD a fost efectuată înaintea ( stânga) și după 3 O 3 T sesiuni pe zile alternative ( dreapta ).După 3 sesiuni de O 3 T, (1) indicele general SPECT în creier a crescut de la 60% la 90% și (2) în zona tumorii (secțiunea # 11) 50%.Rețineți că există diferite scale înainte și după O 3 T.
În ciuda faptului că nu se observă în toate cazurile, în tumorile în care O 3 T crește oxigenarea tumorală, efectele RT și CT ar putea fi amplificate, mai ales dacă această creștere a oxigenării este produsă în zone de hipoxie tumorală, adică în cele mai rezistente la radio.Opinii, de Bocci și colab.în 2005 [ 54 ] și, mai recent, de Luongo et al.în anul 2017 [ 55 ], a abordat căile moleculare și celulare potențiale legate de efectele ozonului asupra hipoxiei tumorale, micro-mediului tumoral și dezvoltării tumorilor [ 54 , 55 ].Ipotezele lor sunt susținute în continuare de un studiu experimental al nefropatiei diabetice la șobolani, care a raportat că ozonul diminuează expresia crescută anterior a factorului-1 α (HIF-1 α ) indusă de hipoxie [ 56 ].Teoretic, o oxigenare mai mare (hipoxia inferioară) ar putea inhiba activitatea HIF-1a în tumori și acest efect ar putea reduce neoangiogeneza tumorii și alte metastaze.Cu toate acestea, sunt necesare mai multe studii pentru a se adresa în mod specific dacă o creștere a furnizării de O2 la tumorile hipoxice poate downregula HIF-1 α .
Pentru a încheia această secțiune, este relevant să menționăm că rolul potențial al modificării hipoxiei în timpul tratamentului pentru cancer a fost bine descris în două meta-analize efectuate de Overgaard, care au arătat un impact clinic relevant asupra supraviețuirii, în special la pacienții cu tumori capului și gâtului [ 57, 58 ].Trebuie totuși remarcat faptul că 15-30 minute de niveluri ridicate ale pO 2 arteriale produse prin utilizarea camerelor hiperbare au tendința de a produce o vasoconstricție regulată adversă care conduce la hipoxie tumorală suplimentară [ 45 ].Datorită efectelor potențiale asupra parametrilor reologici și fluxului sanguin, ozonul ar putea să scadă sau să întârzie vasoconstricția secundară hiperoxiei [ 59 , 60 ].Ca atare, ar fi util să explorăm potențialul „efect complementar” al combinării tehnicilor bazate pe hiperoxia (camerele hiperbare și respirația carbogenică) cu O 3 T atunci când se aplică RT și / sau CT în tratamentul tumorilor.
Din păcate, până în prezent, nu au fost efectuate studii clinice randomizate (RCT) pentru a evalua efectele O 3 T la pacienții care urmează să primească tratament tradițional pentru cancer.Într-adevăr, există doar câteva studii care descriu utilizarea ozonului în combinație cu RT sau CT.Vom descrie cele mai relevante constatări din câteva studii existente.
Au fost realizate mai multe studii cu O 3 T la Universitatea din Viena.În 1974 a fost publicat un studiu experimental (deja descris mai sus) [ 32 ].Aceeași echipă a publicat, de asemenea, un studiu clinic cu 45 pacienți de sex feminin cu carcinom ginecologic tratați cu radioterapie și ozon.Constatările au inclus o regresie mai rapidă a tumorilor pelvine împreună cu o scădere a efectelor secundare induse de radiație[ 61].Interesant, autorii au subliniat faptul ca cele mai bune rezultate au fost atinse la pacientii tratati din cauza reaparitiei tumorilor genitale slab oxigenate.Acest lucru este în concordanță cu constatările noastre privind o creștere mai mare a pO2 în tumorile cele mai hipoxice [ 44 ].Cu toate acestea, următoarele două studii nu au fost axate pe efectele de ozon asupra tumorii.Studiile la 40 de femei cu cancer ginecologic au arătat că, la 10 minute după aplicarea ozonului, s-au înregistrat scăderi ale nivelurilor de lecitină, lizolecitină, cefalină, sfingomielină [ 62 ], acizi grași și trigliceride [ 63 ]. In acest ultim studiu, 21 de femei cu cancer de col uterin progresiva (stadiile III și IV) care primesc RT cu O suplimentare 3 T au prezentat o mică scădere a IgG, IgA și IgM, dar modificările nu au fost statistic semnificative [ 64 ].
În 1998, în Cuba, a fost publicat un studiu la 70 de pacienți cu cancer de prostată (Etapele T1 și T2) tratați cu RT cu și fără insuficiență rectală concurentă de ozon, grupul de pacienți tratați cu ozon RT + a prezentat scăderi mai mari și mai rapide niveluri de PSA decât grupul de pacienți tratați numai cu RT[ 21 ].
Spre sfârșitul anilor 1990 am efectuat un studiu comparativ la 19 pacienți cu cancer de cap și gât avansat. Am evaluat 2 grupe: una cu CT neoadjuvant (înainte de începerea RT și concomitent cu 5-fluorouracil) și celălalt grup fără CT neoadjuvant, dar cu O 3 T (prin metoda autohemoterapiei) în timpul RT concurent și 5-fluorouracil. Ambele grupuri de pacienți au avut aceeași supraviețuire mediană (8 luni), în ciuda faptului că grupul tratat cu ozon a inclus un număr semnificativ mai mare de pacienți cu factori prognostici mai nefavorabili, cum ar fi vârsta înaintată, dimensiunea mai mare a adenopatiilor cervicale metastatice și un procent mai mare de pacienți cu metastaze la distanță [65 ].
În 2003, Bocci și colab. a inițiat un studiu deschis al terapiei cu ozon la pacienții cu cancer la chimioterapie rezistenți [ 54 ]. Constatările preliminare au arătat că, la pacienții cu un statut de performanță Karnofsky de <40% (pe o scală de la 0 la 100%, unde 0 reprezintă deces și 100% reflectă activitatea normală / funcție și nici o dovadă a bolii), niciun efect asupra progresiei bolii observate. Pacienții cu un statut Karnofsky de ≥70% au raportat o îmbunătățire a calității vieții după 30-45 de tratamente, chiar și cei cu metastază difuză (de obicei ficat sau plămâni). Lipsa unui grup de control și natura subiectivă a măsurii rezultată împiedică atingerea unor concluzii definitive, un punct acceptat de autori [ 54 ].
Tot în 2003, un studiu rus a raportat utilitatea potențială de adăugare a terapiei cu ozon parenterală la tratamentul standard la 90 de pacienți cu disfuncție hepatică secundară icterului obstructiv asociat cancerului. O 3 T a facilitat o arestare/oprire mai rapidă a disfuncției hepatice și a intoxicației endogene [ 66 ].
Între august 2005 și decembrie 2008, am înscris 7 pacienți cu glioame de grad înalt după operație sau biopsie tumorală. Pacienții au primit O 3 T de autohemoterapie în timpul tratamentului standard RT plus temozolomida adjuvant concurente. Supraviețuirea globală la 6 pacienți cu glioblastoame (tumora de grad IV) a fost similară tratamentului standard fără ozon, inclusiv a unor supraviețuitori pe termen lung. Pacientul cu astrocitom anaplazic (tumora de grad III) este în viață după 11 ani, cu o bună calitate a vieții (Karnofsky 100%). Cu toate acestea, un singur pacient nu poate fi considerat reprezentativ. Scopul studiului a fost evaluarea potențialelor modificări ale fluxului sanguin cerebral și ale patului tumoral ( Figura 1 ). Studiul a fost închis devreme din cauza dificultăților în recrutare.
În 2012, a fost comunicat un raport privind 40 de pacienți cu cancer pulmonar fără celule mici avansate. Pacienții au fost tratați cu și fără utilizarea concomitentă O 3 T de autohemoterapie ( o dată pe săptămână timp de 12 săptămâni) și injectarea subcutanată a Viscum album fermentatum (o specie de vâsc, un fitocompus utilizat în nordul Europei inca din timpuri celtice). Pacienții tratați simultan cu ozonul și extractele albumViscum au prezentat un scor semnificativ mai bun al calității vieții, măsurat prin chestionarul de calitate a vieții 30 (QLQ-C30). În plus, acest grup de pacienți a prezentat o scădere semnificativă a valorilor plasmatice ale metaboliților specii reactivi și o creștere a potențialului biologic antioxidant [ 67 ].
Au existat rapoarte izolate prezentate la diferite congrese științifice de cazuri de rezultate bune sau foarte bune, utilizând O 3 T intraperitoneal la pacienții cu cancer avansat și carcinomatoză peritoneală. Am subliniat (mai sus) rezultatele încurajatoare observate pe modele animale [ 22 , 25 ]. Cu toate acestea, nu am întâlnit publicații clinice în PubMed utilizând abordarea intraperitoneală, doar două referințe limitate în reviste care nu sunt indexate: una în limba spaniolă [ 68 ] și cealaltă în limba engleză [ 69 ].
În cele din urmă, în această secțiune vom descrie o abordare diferită prin care ozonul ar putea oferi un beneficiu potențial ca adjuvant în timpul tratamentului pentru cancer.
Pacienții aparent sănătoși, sau mai des cei care sunt mai predispuși la întârzierea vindecării rănilor din cauza diabetului sau a infecțiilor locale, prezintă uneori întârziere în vindecare după chirurgia de rezecție tumorală. RT și CT acționează, predominant, asupra celulelor tumorale cu creștere rapidă, dar, precum și a celor responsabili pentru vindecarea rănilor și repararea țesuturilor. RT și CT pot prelungi sau chiar împiedica procesul de vindecare și pot provoca complicații locale. Ca atare, este normal să așteptați până când procesul de vindecare este complet înainte de inițierea acestor tratamente. Cu toate acestea, întârzierea inițierii RT și CT poate încuraja creșterea celulelor tumorale care au ca rezultat progresia tumorii sau recaderea tumorii și scăderea probabilității de vindecare.
În 1916-1917, în timpul Primului Război Mondial, Stoker a publicat în Lancet rezultatele descoperite la 79 de pacienți care au primit O 3 T de actualitate într-un spital militar. Pacienții au avut diverse răni de război și ulcerații, dintre care mulți s-au infectat (aceasta a fost înainte de descoperirea penicilinei în 1928). În articolele sale, Stoker a clasificat rezultatele satisfăcătoare din punct de vedere umanitar, științific și social [ 70 , 71 ].
Exista o experienta considerabila in ceea ce priveste beneficiile O 3 T (cu sau fara sistemic O 3 T) in tratarea ulcerului cronic secundar infectiei [ 72 , 73 ], vasculopatiei [ 74 ] si diabetului [ 72 , 75 – 77 ] . În afară de efectele menționate mai sus, care favorizează oxigenarea și fluxul sanguin, ozonul a fost descris ca eliberând diferite citokine și factori de creștere și poate, în multe ocazii, provoca un efect antiinfecție direct, atunci când este aplicat local [ 72 , 73 , 78]. Terapia locală cu ozon (cu sau fără terapie sistemică), la pacienții cu vindecare întârziată după intervenția chirurgicală a cancerului, poate acționa la nivel local pentru a accelera procesul de vindecare și preempt sau cel puțin pentru a micșora posibila întârziere în inițierea CT și / sau RT. În 1999, la Congresul X al Societății spaniole de radiologie oncologică, am prezentat un raport preliminar al experienței colaborative obținute din Spitalul Quirónsalud (Barcelona) și din Spitalul Universitar Dr. Negrín (Las Palmas). Datele au reprezentat 28 de pacienți cu cancer cu vindecare întârziată după RT (3 pacienți) sau după intervenție chirurgicală (25 pacienți, 7 dintre aceștia primind anterior RT în aceeași zonă anatomică) [ 20]. Aproape toți pacienții au necesitat continuarea tratării cancerului (RT și / sau CT), iar jumătate dintre aceștia au fost pacienți cu cancer mamar. Închiderea completă a plăgilor a fost realizată la 22 de pacienți (79%) și la ameliorare, dar fără o rezoluție completă, la încă 4 pacienți (14%).Cei doi pacienți fără îmbunătățire au inclus un pacient cu progresie tumorală la câteva săptămâni după tratament și un alt pacient care a dezvoltat o fistulă în căile respiratorii și la care tratamentul nu a putut fi efectuat în mod corespunzător. Reintervenție pentru închiderea rănii a fost programata pentru 19 pacienți , dar în 16 dintre aceștia (84%) reintervenția nu a fost necesară din cauza O 3 T.Figura 2 prezintă date suplimentare de la acest studiu, iar unele cazuri reprezentative sunt descrise în Figurile Figures33 șiand44 .
Întărirea întârziată la pacienții cu cancer. Douăzeci și opt de pacienți cu cancer tratați cu O locală 3 T datorită vindecare întârziată după RT (3 pacienți) sau după o intervenție chirurgicală (25 pacienți, dintre care 7 au primit anterior RT în aceeași zonă anatomică). Majoritatea pacienților au nevoie de tratament suplimentar pentru cancer. Grupul de studiu a constat din 18 femele și 10 bărbați, vârsta medie 56 ± 16 ani (interval: 21-95 ani). Locațiile ranilor au reprezentat 15 (54%) sân, 6 cap și gât și 7 în alte zone. 48 ± 43 zile: durata plăgii Mean (interval: 10-182 zile), suprafața rănii medie: 35,4 ± 64,7 cm 2 (interval: 0.6-293 cm 2 ), time-to-vindecare: 26 ± 14 zile ( interval: 4-50 zile), sesiuni de ozon: 8 ± 4 (interval: 2-18). Local O 3 T a fost condus la O 3 / O2 concentrație între 50 μ g / ml și 20 μ g / ml, de obicei , în două sesiuni pe săptămână. Reinterventia pentru inchiderea ranilor a fost programata pentru 19 pacienti, dar a fost preempted in 16 dintre ei (84%) din cauza O 3 T. Raportul preliminar a fost prezentat in 1999, la X Congresul Societatii spaniole de Radiation Oncology, si rezumat experienta de colaborare de la Spitalul Quirónsalud (Barcelona) și de la Spitalul Universitar Dr. Negrín (Las Palmas) [ 20 ]. Barele de eroare indică ± SD.
Întărirea întârziată după operația pelviană. Pacient cu vârsta de 21 de ani, cu limfom Hodgkin avansat și refractar, după mai multe linii CT și RT anterioare toracice. La câteva zile după începerea tratamentului cu RT pelvian, tratamentul a fost întrerupt deoarece pacientul a solicitat intervenții chirurgicale pentru apendicită. ( Stânga ) Înainte de O 3 T: întârziere la întindere la 12 zile după operație și administrare standard (volum 13,5 cm3: 60×15 mm cu adâncime de 15 mm). Am decis să aplicăm local O 3 T și să repornim RT. ( Dreapta ) După 5 sesiuni O 3 T în timpul celei de-a treia săptămâni de RT. Rana a fost complet închisă după șase sesiuni O 3 T în 24 de zile în timpul RT.
Întărirea întârziată după o intervenție chirurgicală a cancerului pancreatic. Pacient de sex feminin de 56 de ani, cu carcinom pancreatic. În timpul primei intervenții chirurgicale, rezecția tumorală nu a fost posibilă. Ea a fost tratată cu RT și CT. În timpul celei de-a doua intervenții chirurgicale, rezecția tumorală completă nu a fost posibilă datorită infiltrării vaselor mari și au fost introduse cateterele pentru brahiterapie (un mod localizat pentru administrarea RT). ( Stânga ) La paisprezece zile după operație. Observați cateterele pentru brahiterapie în abdomenul inferior drept. În acest moment au existat 3 răni care indică întârzierea vindecării (săgeți), toate fiind mai mari de 40x10x10 mm. Celulele cancerigene pancreatice au fost confirmate în răni. Local O 3 T a fost aplicat împreună cu un al treilea curs de RT (al doilea fascicul exterior RT – de această dată, cu electroni). (Drept ) Șase săptămâni mai târziu. Vindecarea completă a rănilor (în ciuda celulelor tumorale) a fost observată în timpul celei de-a treia RT după 15 sesiuni de O 3 T locale .
În vindecarea întârziată înainte de RT și / sau înainte de CT, locurile anatomice care au beneficiat cel mai mult au fost acelea în care O 3 T locală putea fi aplicată fără riscul de implicare a căilor respiratorii. Experiența noastră a fost în cazul pacienților cu vindecare întârziată a sânului după rezecția chirurgicală și cei cu intervenții abdominale, precum și a pacienților cu tumori ale capului și gâtului, cu excepția pacienților cu cancer de cap și gât cu laringe cutanate sau fistule faringice.
Deși nu suntem conștienți de lucrări publicate care se axează pe tratamentul întârzierii vindecării rănilor la pacienții care așteaptă tratament anticanceros, aplicarea apei ozonate sau a uleiului ozonat reprezintă o opțiune viabilă. Produsele de oxidare generate în urma reactivității ozonului cu acizi grași și alte substraturi pot acționa ca germicide și / sau agenți de restabilire a țesuturilor. Activitățile biologice și stabilitatea uleiurilor ozonate permit dezvoltarea de formulări standard care conferă beneficiile ozonului, cu un timp de păstrare mai îndelungat (acesta rămâne stabil timp de doi ani dacă este păstrat la frigider) [ 79]. Mecanismul de acțiune al uleiului ozonat în vindecarea rănilor poate fi legat, cel puțin parțial, de efectul său antimicrobian și, de asemenea, de capacitatea sa de a activa mecanismele antioxidante locale și de a promova / elibera factorii de creștere și repararea țesuturilor [ 79 – 84 ].
La pacienții cu vindecare întârziată după rezecția tumorală, aplicarea locală a ozonului, în asociere cu alte tratamente standard, ar putea accelera procesul de vindecare evitând în același timp întârzierile potențiale în începerea CT și / sau RT. Această abordare locală este puțin probabil să producă efecte sistemice adverse, dar ar putea, în schimb, să ducă la o eficacitate optimizată dacă este necesar un tratament suplimentar pentru cancer.
Din experiența noastră, recomandăm următoarele în timpul tratamentului pentru cancer:
O3T nu ar trebui să fie utilizat ca înlocuitor al oricărui alt tratament oncologic (niciodată ca medicament „alternativ”).
O3T ar trebui să fie întotdeauna „complementar” tratamentului convențional (medicină complementară și / sau integrativă) în colaborare cu oncologii și alți specialiști responsabili de pacient.
Aveți întotdeauna informații detaliate și veridice furnizate pacientului evidențiind studiile care au sugerat utilitatea potențială, dar și faptul că datele din studii clinice randomizate lipsesc.
Informarea scrisă trebuie să fie complet informată.
În general, indicațiile terapeutice se stabilesc pe baza rezultatelor obținute din studiile clinice (randomizate, ori de câte ori este posibil), dar, din păcate, acestea sunt dificile și costisitoare de întreprins, și mai ales când tratamentul este nefarmacologic și, prin urmare, nu are suport din partea industriei farmaceutice [ 85]. Cu toate acestea, RCT-urile sunt calea cea mai aprobată pentru studiile de medicamente și terapii în diferite situații clinice și, ca atare, RCT trebuie efectuate pentru a stabili indicațiile clinice potențiale pentru O 3 T în diverse domenii, inclusiv oncologie.
Utilizarea O 3 T ca adjuvant pentru administrarea sau prevenirea toxicității pentru tratamentul cancerului are un nivel mai ridicat de dovezi științifice și o justificare clinică. Cu această abordare, O 3 T ar putea fi ușor acceptat datorită potențialului său mare de a amplifica administrarea RT sau CT la pacienții care nu pot fi candidați din cauza stării lor slabe clinice. Aceasta ar putea include pacienți cu funcții renale, hepatice, pulmonare și cardiace nesatisfăcătoare sau atunci când opțiunea de a aplica tratamentul este asociată cu toxicitate cu risc crescut. Cu toate acestea, explicațiile mai ample ale acestor subiecte ar necesita un articol de revizuire diferit.
Până în prezent, nu s-au efectuat RCT și nu există atât de multe dovezi pentru utilizarea sistematică a O 3 T în timpul tratamentului anticanceros. Cu toate acestea, multe rapoarte non-RCT evidențiază potențialul de creștere a RT și / sau CT. De asemenea, au fost descrise încurajarea rezultatelor preclinice pentru administrarea intraperitoneală a ozonului.
Prin urmare, în ceea ce privește problema inițială a „terapiei cu ozon ca adjuvant pentru tratamentul cancerului: sunt necesare cercetări suplimentare?” Credem că răspunsul este un răspuns „da”.
Experiențele pe care le-am descoperit rezultă din studiile și practicile de lucru la Spitalul Universitar Dr. Negrin, Las Palmas, Spania, și sunt incluse în studiul de revizuire „BCV-OXI-2018-01” care a fost clasificat ca postautorizare „EPA-OD” studiu efectuat de Agenția spaniolă pentru medicamente (AEMPS). De-a lungul anilor, am colaborat cu mai mulți profesioniști din domeniul sănătății, a căror dedicare și angajament față de O 3 T ca o opțiune terapeutică eficientă ne-au permis să desfășurăm aceste studii cu grade diferite de succes. De asemenea, mulțumim următoarelor surse de finanțare: (1) Instituto de Salud Carlos III (Granturi: INT07 / 30; INT07 / 172; PI 10/01485); (2) Fundación Canaria de Investigación y Salud(FUNCIS) (Granturi: PI 31/98 (studiu care implica pacienți cu cancer de cap și gât); PI 2/05 (studiu care implică pacienți cu tumori cerebrale); (3) Wilfried Fallak pentru sprijinirea parțială a studiilor inițiale cu un dispozitiv OZON 2000 (Zotzmann + Stahl GmbH, Plüderhausen, Germania); (4) Dr. Renate Viebahn pentru susținerea parțială a unor studii mai recente efectuate cu un dispozitiv Ozonosan alpha-plus (Dr. Hänsler GmbH, Iffezheim, Germania).
1. Bocci V., Borrelli E., Travagli V., Zanardi I. Paradoxul ozonului: ozonul este un oxidant puternic, precum și un medicament. Recenzii Medicale de cercetare .2009;29 (4): 646-682. doi: 10.1002 / med.20150.[ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
2. Bocci VA, Zanardi I., Travagli V. Ozonul care acționează asupra sângelui uman produce o relație hormonală doză-răspuns. Jurnalul de Medicină Translatională .2011;9, articolul 66 doi: 10.1186 / 1479-5876-9-66.[ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
3. Brinkman R., Lamberts HB Ozonul ca posibil gaz radioimimetric [13] Natura . 1958; 181 (4617): 1202-1203. doi: 10.1038 / 1811202a0.[ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
4. Schwartz-Tapia A., Martinez-Sánchez G., Sabah F. Declarația de la Madrid privind terapia cu ozon, Madrid .Voi.50. Madrid: ISCO3 (Comitetul științific internațional de terapie cu ozon); 2015. Declarația de la Madrid privind terapia cu ozon 2015-2020 Eng.[ Google Scholar ]
5. Baeza J., Cabo JR, Gómez M., și colab. Evaluarea WFOTs asupra terapiei cu ozon bazată pe dovezi. Federația Mondială a Terapiei cu Ozon . 2015: 1-116.[ Google Scholar ]
6. Fetner RH Spargerea cromozomului în Vicia faba de către ozon [42] Natura . 1958; 181 (4607): 504-505. doi: 10.1038 / 181504a0.[ CrossRef ] [ Google Scholar ]
7. Fetner RH Spargerea cromozomilor induse de ozon în culturile de celule umane. Natura . 1962; 194(4830): 793-794. doi: 10.1038 / 194793a0.[ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
8. Sweet F., Kao M.-S., Lee S.-CD, Hagar WL, Sweet WE Ozonul selectiv inhibă creșterea celulelor canceroase umane. Știință . 1980; 209 (4459): 931-933. doi: 10.1126 / science.7403859.[ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
9. Karlic H., Kucera H., Metka M. Efectul ozonului și radiației ionizante asupra unui model in vitro – un studiu pilot de 4 tumori ginecologice. Straight Oncol . 1987; 163 : 37-42.[ PubMed ] [ Google Scholar ]
10. Zanker KS, Kroczek R. Activitatea sinergică in vitro a 5-fluorouracilului cu o doză mică de ozon împotriva unei linii de celule tumorale chemorezistente și a celulelor tumorale umane proaspete. Chimioterapia .1990;36 (2): 147-154. doi: 10.1159 / 000238761.[ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
11. Cannizzaro A., Verga Falzacappa C., Martinelli M., Misiti S., Brunetti E., Bucci B. O2 / 3 expunere inhibă progresia celulei care afectează activitatea ciclinei B1 / Cdk1 în SK-N-SH în timp ce induce apoptoza în SK -N-DZ celule de neuroblastom. Journal of Cellular Physiology .2007;213 (1): 115-125. doi: 10.1002 / jcp.21097.[ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
12. Simonetti V., Quagliariello V., Giustetto P., Franzini M., Iaffaioli RV Asociația Ozonului cu 5-Fluorouracil și Cisplatin în Reglarea Cancerului Colon al Omului Viabilitatea Celulară: Proprietățile In Vitro Anti-Inflamatorii ale Ozonului în Celulele Cancerului de Colon Expuse la lipopolizaharide. Dovezi bazate pe medicina complementară și alternativă . 2017; 2017 : 6. doi: 10.1155 / 2017/7414083. 7414083 [ articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
13. Reuter S., Gupta SC, Chaturvedi MM, Aggarwal BB Stresul oxidativ, inflamația și cancerul: cum sunt ele legate? Biologie Radicală Liberă și Medicină .2010;49 (11): 1603-1616. doi: 10.1016 / j.freeradbiomed.2010.09.006.[ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
14. Re L., Malcangi G., Martínez-Sánchez G. Ozonul medical este acum pregătit pentru o provocare științifică: starea actuală și perspectivele viitoare. Revista de Medicină Experimentală și Integrativă .2012;2 : 193-196. doi: 10.5455 / jeim.070612.ir.012.[ CrossRef ] [ Google Scholar ]
15. Pryor WA Cât de mult pătrunde ozonul în limita aer / țesut pulmonar înainte ca acesta să reacționeze? Biologie Radicală Liberă și Medicină .1992;12 (1): 83-88. doi: 10.1016 / 0891-5849 (92) 90060-T.[ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
16. Pryor WA, Squadrito GL, Friedman M. Mecanismul de cascadă pentru a explica toxicitatea la ozon: rolul produselor de ozonare a lipidelor. Biologie Radicală Liberă și Medicină .1995;19 (6): 935-941. doi: 10.1016 / 0891-5849 (95) 02033-7.[ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
17. Re L., Martínez-Sánchez G., Bordicchia M., et al. Este efectul de precondiționare a ozonului legat de calea de activare Nrf2 / EpRE in vivo? Un rezultat preliminar. European Journal of Pharmacology .2014;742 : 158-162. doi: 10.1016 / j.ejphar.2014.08.029.[ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
18. Activarea Bocci V., Valacchi G. Nrf2 ca țintă pentru implementarea tratamentelor terapeutice. Frontiere în chimie . 2015; 3[ articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
19. Pecorelli A., Bocci V., Acquaviva A., și colab. Activarea NRF2 este implicată în reglarea în sus a serului uman ozonat a HO-1 în celulele endoteliale. Toxicologie și farmacologie aplicată .2013;267 (1): 30-40. doi: 10.1016 / j.taap.2012.12.001.[ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
20. Rovira G., Clavo B., Perez JL. Ozonoterapia tópica en tratamiento de los retardos de cicatrización en pacientes oncológicos. Revista de Oncología .1999;1 : 45-46.[ Google Scholar ]
21. Menéndez S., Cepero J., Borrego L. Terapia cu ozon în tratamentul cancerului: Stadiul tehnicii. Ozone: Sciende și Inginerie .2008;30 (6): 398-404. doi: 10.1080 / 01919510802473724.[ CrossRef ] [ Google Scholar ]
22. Schulz S., Häussler U., Mandic R., și colab. Tratamentul cu ozon / oxigen-pneumoperitoneu are ca rezultat remisia completă a carcinoamelor cu celule scuamoase de iepure. Jurnalul Internațional de Cancer.2008;122 (10): 2360-2367. doi: 10.1002 / ijc.23382.[ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
23. Schulz S., Ninke S., Watzer B., Nüsing RM Ozone induce sinteza prostaciclinei sistemice prin mecanism dependent de ciclooxigenaza-2 in vivo. Farmacologie biochimică .2012;83 (4): 506-513. doi: 10.1016 / j.bcp.2011.11.025.[ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
24. Honn KV, Cicone B., Skoff A. Prostacyclin: Un agent antimetastatic puternic. Știință . 1981; 212(4500): 1270-1272. doi: 10.1126 / science.7015512.[ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
25. Rossmann A., Mandic R., Heinis J., și colab. Stresul oxidativ intraperitoneal la iepuri cu cancer de cap și gât asociat cu papilomavirus induce răspuns imunitar tumoric care este adoptabil transferabil. Clinical Cancer Research .2014;20 (16): 4289-4301. doi: 10.1158 / 1078-0432.CCR-14-0677.[ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
26. Bocci V. Ozonoterapia ca un posibil modificator de răspuns biologic în cancer. Forsch Complementarmed .1998;5 : 54-60.[ PubMed ] [ Google Scholar ]
27. Wang X., Bao Z., Zhang X., și colab. Eficacitatea și siguranța inhibitorilor PD-1 / PD-L1 în tratamentul tumorilor solide: o analiză sistematică și o meta-analiză. Oncotarget . 2017; 8 (35): 59901-59914.[ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
28. Ohtsuka H., Ogata A., Terasaki N., Koiwa M., Kawamura S. Schimbări în populația de leucocite după administrare auto-hemodializată în vaca cu boli inflamatorii. Revista de Științe Medicale Veterinare .2006;68 (2): 175-178. doi: 10.1292 / jvms.68.175.[ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
29. Bocci V. O abordare rezonabilă pentru tratamentul infecției cu HIV în faza incipientă cu ozonoterapie (autohaemoterapie). Cum citokinele „inflamatorii” pot avea un rol terapeutic. Mediatorii Inflamă .1994;3 : 315-321.[ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
30. Bocci V. Ozone Un nou medicament . Dordrecht, Țările de Jos: Springer; 2005. Bolile autoimune. Terapia cu ozon poate face mai bine decât anticorpii față de TNF alfa? pp. 149-162.[ Google Scholar ]
31. Kuroda K., Azuma K., Mori T., și colab. Efectele de siguranță și anti-tumorale ale apei ozonate in vivo. Jurnalul Internațional de Științe Moleculare . 2015; 16 (10): 25108-25120. doi: 10.3390 / ijms161025108.[ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
32. Hernuss P., Mueller Tyl E., Seitz W. Efectul radiosensibilizant al ozonului în experimentul pe animale. Strahlentherapie und Onkologie .1974;147 (1): 91-96.[ PubMed ] [ Google Scholar ]
33. Grundner HG, Bauer E., Tramer G., Utesch E. Examinări experimentale pe animale privind aplicarea ozonului în tumorile ne-iradiate și iradiate. I. Terapia cu ozon intravenoasă a sarcomului Crocker 180 și a carcinomului Ehrlich pe șoarecele alb ( Strahlentherapie și Onkologie germană) .1976;151 (4): 372-381.[ PubMed ] [ Google Scholar ]
34. Grundner HG, Erler U. Experimentarea animalelor pentru investigarea tratamentului cu ozon în tumorile cu și fără iradiere.II.Ehrlich carcinomul ascites in vivo. Strahlentherapie und Onkologie .1976;151 (6): 522-529.[ PubMed ] [ Google Scholar ]
35. Examinări experimentale efectuate de Grundner HG privind experimentarea cu ozon a tumorilor ne-iradiate și iradiate.III.Ehrlich ascitesază celulele canceroase in vitro. Strahlentherapie und Onkologie .1976;151 (5): 480-486.[ PubMed ] [ Google Scholar ]
36. Kiziltan HS, Bayir AG, Yucesan G. Ozonul și radioterapia medicală într-un model de celule tumorale peritoneale, ascite Erlich. Altern Ther Sănătate Med . 2015; 21 : 24-29.[ PubMed ] [ Google Scholar ]
37. Dogan R., Hafız AM, Kiziltan HS, și colab. Eficacitatea radioterapiei + ozonului asupra țesutului tumoral și supraviețuirea în modelul șobolanului limbii. Auris Nasus Larynx . 2018; 45 (1): 170-174. doi: 10.1016 / j.anl.2016.12.010.[ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
38. VAUPEL P., Höckel M., Mayer A. Detectarea si caracterizarea hipoxiei tumorale folosind pO 2histography. Antioxidanții și semnalele Redox .2007;9 (8): 1221-1235. doi: 10.1089 / ars.2007.1628.[ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
39. Gray LH, Conger AD, Ebert M., Hornsey S., Scott OC Concentrația de oxigen dizolvată în țesuturi la momentul iradierii ca factor de radioterapie. British Journal of Radiology . 1953; 26 (312): 638-648. doi: 10.1259 / 0007-1285-26-312-638.[ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
40. Horsman MR, Vaupel P. Baze fiziopatologice pentru formarea micromediului tumoral. Frontiere în oncologie . 2016; 6 doi: 10.3389 / fonc.2016.00066.[ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
41. Nordsmark M., Bentzen SM, Rudat V., și colab. Valoarea prognostică a oxigenării tumorale în 397 de tumori la cap și gât după radioterapia primară. Un studiu multi-centru internațional. Radioterapie și oncologie .2005;77 (1): 18-24. doi: 10.1016 / j.radonc.2005.06.038.[ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
42. Clavo B., Robaina F., Fiuza D., și colab. Valoarea predictivă a hipoxiei la cancerul capului și gâtului avansat după tratamentul cu radiochimoterapie hiperfracționată și modificarea hipoxiei. Oncologie clinică și translațională . 2017; 19 (4): 419-424. doi: 10.1007 / s12094-016-1541-x.[ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
43. Brizel DM, Scully SP, Harrelson JM, și colab. Oxygenarea tumorii prezice probabilitatea metastazelor îndepărtate în sarcomul țesutului moale uman. Cancer Research .1996;56 (5): 941-943.[ PubMed ] [ Google Scholar ]
44. Clavo B., Pérez JL, López L., Suárez G., și Terapia cu ozon pentru oxigenarea tumorilor: un studiu pilot. Dovezi bazate pe medicina complementară și alternativă .2004;1 : 93-98. doi: 10.1093 / ecam / neh009. 437019 [ articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
45. Falk SJ, Ward R., Bleehen NM Influența respirației carbogenice asupra oxigenării țesutului tumoral la om evaluată prin histografie computerizată p02. British Journal of Cancer .1992;66 (5): 919-924. doi: 10.1038 / bjc.1992.386.[ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
46. Robaina F., Clavo B. Rolul stimulației maduvei spinării în managementul pacienților cu tumori cerebrale. Acta Neurochirurgica, Supplementum . 2007 (97): 445-453. doi: 10.1007 / 978-3-211-33079-1-58.[ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
47. Mattassi R., D’Angelo F., Bisetti P. Terapia cu ozon prin intermediul parenteralului arteriopatie obliteranti periferiche: mecanismo biochimico e risultati clinici. Il Giornale Di Chirurgia . 1987; VIII : 109-111.[ Google Scholar ]
48. Verrazzo G., Coppola L., Luongo C. și colab. Oxigenul oxigenar, terapia cu ozon oxigen și parametrii reologici ai sângelui la pacienții cu boală arterială ocluzivă periferică. Submarin & medicina hiperbar: jurnal al Undersea si hiperbarica Medical Society, Inc .1995;22 (1): 17-22.[ PubMed ] [ Google Scholar ]
49. Giunta R., Coppola A., Luongo C. și colab. Transmiterea autohemotransfuzională autoimună îmbunătățește parametrii hemorheologici și livrarea oxigenului către țesuturi la pacienții cu boală arterială ocluzivă periferică. Analele hematologiei .2001;80 (12): 745-748. doi: 10.1007 / s002770100377.[ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
50. Valacchi G., Bocci V. Studii asupra efectelor biologice ale ozonului: 11. Eliberarea factorilor din celulele endoteliale umane. Mediatorii de inflamație .2000;9 : 271-276. doi: 10.1080 / 09629350020027573. 649737 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
51. Clavo B., Catalá L., Pérez JL, Rodríguez V., Robaina F. Terapia cu ozon asupra fluxului sanguin cerebral: un raport preliminar. Dovezi bazate pe medicina complementară și alternativă .2004;1 : 5. doi: 10.1093 / ecam / neh039. 428436 [ articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
52. Robaina F., Clavo B. Stimularea măduvei spinării în tratamentul pacienților post-accident vascular cerebral: Starea curentă și direcțiile viitoare. Acta Neurochirurgica, Supplementum . 2007 (97): 277-282. doi: 10.1007 / 978-3-211-33079-1-37.[ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
53. Clavo B., Perez JL, Lopez L., și colab. Efectul terapiei cu ozon asupra oxigenării musculare. Jurnalul de medicină alternativă și complementară . 2003; 9 (2): 251-256. doi: 10.1089 / 10755530360623365.[ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
54. Bocci V., Larini A., Micheli V. Restaurarea normoxiei prin terapia cu ozon poate controla creșterea neoplazică: o revizuire și o hipoteză de lucru. Jurnalul de medicină alternativă și complementară .2005;11 (2): 257-265. doi: 10.1089 / acm.2005.11.257.[ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
55. Luongo M., Brigida AL, Mascolo L., Gaudino G. Efectele terapeutice posibile ale amestecului de ozon asupra hipoxiei în dezvoltarea tumorii. Anticancer de cercetare . 2017; 37 (2): 425-436. doi: 10.21873 / anticanres.11334.[ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
56. Güçlü A., Erken HA, Erken G., et al. Efectele terapiei cu ozon asupra căilor de caspază, TNF- α și HIF-1 α în nefropatia diabetică. Urologie internațională și nefrologie . 2016; 48 (3): 441-450. doi: 10.1007 / s11255-015-1169-8.[ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
57. Overgaard J. Radiosensibilizarea hipoxică: adorată și ignorată. Journal of Clinical Oncology .2007;25(26): 4066-4074. doi: 10.1200 / JCO.2007.12.7878.[ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
58. Overgaard J. Modificarea hipoxică a radioterapiei în carcinomul cu celule scuamoase a capului și a gâtului – o analiză sistematică și o meta-analiză. Radioterapie și oncologie .2011;100 (1): 22-32. doi: 10.1016 / j.radonc.2011.03.004.[ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
59. Bergofsky EH, Bertun P. Răspunsul circulației regionale la hiperoxia. Journal of Applied Physiology .1966;21 (2): 567-572. doi: 10.1152 / jappl.1966.21.2.567.[ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
60. Bergø GW, Tyssebotn I. Efectele cardiovasculare ale oxigenului hiperbaric cu și fără adaos de dioxid de carbon. Jurnalul European de Fiziologie Aplicată .1999;80 (4): 264-275. doi: 10.1007 / s004210050592.[ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
61. Hernuss P., Müller-Tyl E., Dimopoulos J. Injecția de oxigen în oxigen în radioterapie ginecologică. Strahlentherapie und Onkologie .1974;148 (3): 242-245.[ PubMed ] [ Google Scholar ]
62. Muller-Tyl E., Hernuss P., Salzer H. Fosfolipide sub administrare combinată de ozon-oxigen. Osterr Z Onkol . 1975; 2 : 94-97.[ PubMed ] [ Google Scholar ]
63. Muller-Tyl E., Salzer H., Reisinger L. Terapia cu ozon-oxigen pentru carcinoamele ginecologice. Efectul administrării amestecului de oxigen parenteral-ozon asupra acizilor grași liberi și a trigliceridelor la pacienții cu carcinoame ginecologice. Fortschr Med .1979;97 : 451-454.[ PubMed ] [ Google Scholar ]
64. Enzelsberger H., Metka M., Salzer H. Efectul unui amestec parenteral de ozon-oxigen asupra concentrației de imunoglobuline (IgA, IgG, IgM), a vitaminei A și a activității lizozimale la pacienții cu cancer de col uterin. Geburtshilfe und Frauenheilkunde . 1987; 47 (12): 343-345.[ PubMed ] [ Google Scholar ]
65. Clavo B., Ruiz A., Lloret M., și colab. Adjuvant în tratamentul ozonoterapiei în tumori avansate ale capului și gâtului: un studiu comparativ. Dovezi bazate pe medicina complementară și alternativă .2004;, 1 : 321-325. doi: 10.1093 / bioinformatică / neh038.[ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
66. Parkhisenko IA, Bil’chenko SV Terapia cu ozon la pacienții cu icter mecanic de genetice tumorale. Vestnik khirurgii imeni II Grekova . 2003; 162 (5): 85-87.[ PubMed ] [ Google Scholar ]
67. Borrelli E. Tratamentul cancerului pulmonar fără celule mici cu terapie cu ozon de oxigen și vâsc: o abordare integrativă. Jurnalul European de Medicină Integrativă .2012;4 : p. 130. doi: 10.1016 / j.eujim.2012.07.775.[ CrossRef ] [ Google Scholar ]
68. Velez-Aguilar M. Terapia adyuvante con ozono en paciente con cáncer de pancreas metastasico. Revista Espa ± ola de Ozonoterapia . 2015; 5 : 21-31.[ Google Scholar ]
69. Bocci V., Zanardi I., Pérez Olmedo JC, Travagli V. Un tratament fezabil din punct de vedere tehnic pentru carcinomatoza peritoneală. Jurnalul internațional al terapiei cu ozon .2012;11 (2): 85-89.[ Google Scholar ]
70. Stoker G. Utilizările chirurgicale ale ozonului. The Lancet . 1916; 188 (4860): p. 712. doi: 10.1016 / S0140-6736 (01) 31717-8.[ CrossRef ] [ Google Scholar ]
71. Stoker G. Utilizările chirurgicale ale ozonului. The Lancet . 1917; 189 (4891): p. 797. doi: 10.1016 / S0140-6736 (01) 49000-3.[ CrossRef ] [ Google Scholar ]
72. Martínez-Sánchez G., Re L., Pérez-Davison G. Las aplicaciones médicas de los aceites ozonizados, actualización. Revista Española de Ozonoterapia .2012;2 : 121-139.[ Google Scholar ]
73. Sechi LA, Lezcano I., Nunez N., și colab. Activitatea antibacteriană a uleiului de floarea soarelui ozonat (Oleozon) Journal of Applied Microbiology .2001;90 (2): 279-284. doi: 10.1046 / j.1365-2672.2001.01235.x.[ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
74. Rovira G., Galindo N. La ozonoterapia și tratamentele de la crimele de extremă a extremităților inferioare. Angiologia .1991;2 : 47-50.[ PubMed ] [ Google Scholar ]
75. Martínez-Sánchez G., Al-Dalain SM, Menéndez S., et al. Eficacitatea terapeutică a ozonului la pacienții cu picior diabetic. European Journal of Pharmacology .2005;523 (1-3): 151-161. doi: 10.1016 / j.ejphar.2005.08.020.[ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
76. Wainstein J., Feldbrin Z., Boaz M., Harman-Boehm I. Eficacitatea terapiei ozon-oxigen pentru tratamentul ulcerului piciorului diabetic. Tehnologia diabetului zaharat și terapia .2011;13 (12): 1255-1260. doi: 10.1089 / dia.2011.0018.[ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
77. Smith N., Wilson A., Gandhi J., Vatsia S., Khan S. Terapia cu ozon: o prezentare generală a farmacodinamicii, cercetării curente și utilității clinice. Cercetare de gaze medicale . 2017; 7 (3): 212-219. doi: 10.4103 / 2045-9912.215752.[ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
78. Valacchi G., Fortino V., Bocci V. Acțiunea dublă a ozonului asupra pielii. British Journal of Dermatology .2005;153 (6): 1096-1100. doi: 10.1111 / j.1365-2133.2005.06939.x.[ PubMed ] [ CrossRef] [ Google Scholar ]
79. Sánchez GM, Re L., Perez-Davison G. Las aplicaciones médicas de los aceites ozonizados, actualización. Rev Esp Ozonoterapia .2012;2 : 121-139.[ Google Scholar ]
80. Valacchi G., Lim Y., Belmonte G., și colab. Uleiul de susan ozonat îmbunătățește vindecarea rănilor cutanate la șoareci SKH1. Repararea rănilor și regenerarea .2011;19 (1): 107-115. doi: 10.1111 / j.1524-475x.2010.00649.x.[ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
81. Leite Rodrigues K., Catellani Cardoso C., Caputo LR, Tavares Carvalho JC, Evangelista Fiorini J., Schneedorf JM Cicatrizarea și proprietățile antimicrobiene ale uleiului ozonat din semințele de floarea-soarelui. Inflammopharmacology .2004;12 (3): 261-270. doi: 10.1163 / 1568560042342275.[ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
82. Kim HS, Noh SU, Han YW și colab. Efectele terapeutice ale aplicării topice a ozonului asupra vindecării acute a rănilor cutanate. Jurnalul coreean al științelor medicale .2009;24 (3): 368-374. doi: 10.3346 / jkms.2009.24.3.368.[ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
83. Krkl C., Yiğit MV, Özercan İ. H., Aygen E., Gültürk B., Artaș G. Efectul uleiul de măsline ozonat asupra neovascularizării într-un model experimental de flacon de piele. Avansuri în îngrijirea pielii și a plăgilor . 2016; 29 (7): 322-327. doi: 10.1097 / 01.ASW.0000484172.04260.46.[ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
84. Xiao W., Tang H., Wu M., și colab. Uleiul de ozon promovează vindecarea rănilor prin creșterea migrației fibroblastelor prin intermediul căii de semnalizare PI3K / Akt / mTOR. Rapoartele Bioscience . 2017; 37 (6) [ articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
85. Clavo B., SantanaRodriguez N. Suntem pregătiți pentru o provocare cu ozon medical? Revista de Medicină Experimentală și Integrativă .2012;2 (3): p. 189. doi: 10.5455 / jeim.170612.ed.014.[ CrossRef] [ Google Scholar ]
Articole de la medicina complementară și alternativă bazată pe dovezi: eCAM sunt oferite aici prin amabilitatea companiei Hindawi Limited
Pulmonologia și medicina respiratorie a Comisiei Europene – 2017
Dr. Somayeh Zaminpira * și Dr. Sorush Niknamian
Ph.D.în biologie celulară și moleculară, Universitatea din Cambridge, Regatul Unit
* Corespondent Autor:Dr. Somayeh Zaminpira, Ph.D.în biologie celulară și moleculară, Universitatea din Cambridge, Regatul Unit.
Primit: 07 noiembrie 2017;Publicat: 9 noiembrie 2017
Mini opinie
Referință: Dr. Somayeh Zaminpira și Dr. Sorush Niknamian.„CCum efectul Bohr admite dieta specifică CETOGENICA si terapia cu ozon in tratamentul cancerului „.Pulmonologia și medicina respiratorie CE SI.01 (2017): 06-09.
Abstract
Acest articol de revizuire mini explică impactul terapiei cu dieta cetogenica specifica plus terapia cu ozon prin efectul Bohr în tratament din toate cazurile de cancer, inclusiv cancer pulmonar.Efectul Bohr explică modul în care pH-ul sângelui este important în absorbția oxigenului din plămânii care reprezintă un factor important în îmbogățirea celulelor sanguine cu oxigen.Toate tumorile de cancer determină scăderea PH în sange
deoarece celulele canceroase produc acid lactic.Creșterea PH de sânge prin Terapia cu Ozon determină creșterea ph sânge care are ca rezultat absorbția a mai mul oxigen din plămâni și transportul în țesuturile acide. dieta cetogenica are ca rezultat creșterea în
PH de sânge, de asemenea.
Introducere
Efectul Bohr
Efectul lui Bohr este un fenomen fiziologic descris pentru prima dată în 1904 de către fiziologul danez Christian Bohr, afirmând că afinitatea hemoglobinei de legare a oxigenului este invers proporțională atât cu aciditatea, cât și cu concentrația dioxidului de carbon [1].Deoarece dioxidul de carbon reacționează cu apă pentru a forma acidul carbonic, o creștere a CO2 are ca rezultat o scădere a pH-ului sanguin [2], avand ca urmare: proteinele hemoglobinei elibereaza inccarcatura lor de oxigen.Dimpotrivă, o scădere a dioxidului de carbon provoacă o creștere a pH-ului, ceea ce duce la extragerea de catre hemoglobinei a mai mult oxigen [3].
Efectul Bohr crește eficiența transportului de oxigen prin sânge [5].După ce hemoglobina se leagă de oxigen în plămânilor datorită concentrațiilor ridicate de oxigen, efectul lui Bohr facilitează eliberarea acestuia în țesuturi, în special acele țesuturi care au cea mai mare nevoie de oxigen.Atunci când rata metabolică a țesuturilor crește, la fel și producția de deșeuri de dioxid de carbon [6].
Când se eliberează în sânge, dioxidul de carbon formează bicarbonat și protoni prin următoarea reacție: deși de obicei, reacția este foarte lentă, enzima anhidrază carbonică care este prezentă în celulele roșii din sânge, accelerează drastic conversia la bicarbonat și protoni [4].Aceasta determină scăderea pH-ului sanguin, ceea ce promovează disocierea oxigenului hemoglobina și permite țesuturilor înconjurătoare să obțină suficient oxigen pentru a-și satisface cerințele.În zonele în care concentrația de oxigen este înalta/ridicata/crescuta, cum ar fi plămânii, legarea oxigenului determină hemoglobina să elibereze protoni, care se recombine cu bicarbonat pentru a elimina carbon-dioxid în timpul expirării [7].Aceste reacții de protonare și deprotonare opuse apar la o rată egală, rezultând puțin în ansamblu schimbarea ph sângelui [8].
Efectul Bohr permite corpului să se adapteze la condițiile în schimbare și face posibilă furnizarea de oxigen suplimentar țesuturilor care au nevoie cel mai mult.De exemplu, când mușchii suferă o activitate intensă, ele necesită cantități mari de oxigen pentru a conduce celulara respirație, care generează CO 2 și prin urmare HCO 3– și H + ca produse secundare [9].Aceste produse de deseuri scad pH-ul sangelui, care crește cantitatea de oxigen furnizată mușchilor activi.Dioxidul de carbon nu este singura moleculă care poate declanșa efectul Bohr.În cazul celulelor musculare care nu primesc suficient oxigen pentru respirația celulară, recurg la fermentația acidului lactic, care eliberează acidul lactic ca produs secundar.
Aceasta crește aciditatea sângelui cu mult mai mult decât CO 2 , ceea ce reflectă nevoia chiar mai mare de oxigen a celulelor.De fapt, in condițiile anaerobice, mușchii generează acid lactic atât de repede încât pH-ul sângelui care trece prin mușchi va scădea la aproximativ 7,2, care determină hemoglobina să înceapă eliberarea cu aproximativ 10% mai mult oxigen [11].
Efectul Bohr se bazează pe interacțiunile alosterice dintre hemele tetramerului hemoglobinei, un mecanism propus inițial de Max Perutz în 1970 [10].Hemoglobina există în două configurații: o stare R cu afinitate ridicată și o stare T cu afinitate scăzută.Când concentrația de oxigen – nivelurile de oxigen sunt ridicate, ca și în plămâni, este favorizată starea R, permițând ca cantitatea maximă de oxigen să fie legată de heme.În capilare, unde concentrațiile de oxigen sunt mai mici, statutul T este favorizat, pentru a facilita eliberarea de oxigen în țesuturi.
Efectul Bohr depinde de acest alosteric, deoarece creșterea CO 2 și H + ajută la stabilizarea stării T și asigurarea unei distribuții mai mari a oxigenului mușchilor în timpul perioadelor de respirație celulară ridicată.Acest lucru este evidențiat de faptul că mioglobina, un monomer fără alosteric, nu prezintă efectul Bohr [12].
Mutantele hemoglobinei cu alosterice mai slabe pot prezenta un efect Bohr redus.De exemplu, în hemoglobinopatia variantei Hiroshima, alosteric în hemoglobină este redus, iar efectul Bohr este diminuat.Ca urmare, în timpul perioadelor de exercitiu fizic/antrenament, hemoglobina mutantă are o afinitate mai mare pentru oxigen și țesut poate suferi o foamete minoră de oxigen [13].Deoarece sângele se apropie de plămâni, concentrația de dioxid de carbon, scade, determinând o creștere a PH.Această creștere a pH-ului crește afinitatea hemoglobinei pentru oxigen prin efectul Bohr, cauzând
hemoglobina pentru a ridica oxigenul care intră în sângele dvs. din plămâni, astfel încât să îl poată transporta în țesuturile dumneavoastră.
Ipoteza metabolică evolutivă a cancerului (EMHC)- in fine,nu cred in teoria evolutiei dupa cum v-am spus dar dpdv al comportamentului sau mai bine spus metabolismului si respiratiei aerobe si anaerobe celulare este irelevanta aceasta teorie – se intampla in practica si mai putin conteaza teoria evolutiva- conteaza ca o celula poate produce energie fie cu arderea de oxigen in mod eficient, fie in absenta acestuia prin fermentare-ineficient
Primele celule vii de pe Pământ se crede că au apărut mai mult de 3,5 × 109 de ani în urmă, când Pământul nu era mai mult de aproximativ 109 varsta.Mediul nu avea oxigen, dar era probabil bogat în molecule organice produse geochimic, iar unele dintre căile metabolice limitate pentru producerea ATP s-ar putea asemăna cu formele actuale de fermentare.În procesul de fermentare, ATP este realizată printr-un eveniment de fosforilare care utilizează energia eliberată când o moleculă organică bogată în hidrogen, cum ar fi glucoza, este parțial oxidata.Electronii pierduți din moleculele organice oxidate sunt transferați prin NADH sau NADPH la o moleculă organică diferită sau la o altă parte a aceleiași molecule, care astfel devine mai redusă.La sfârșitul procesului de fermentare, una sau mai multe dintre
moleculele organice produse sunt excretate în mediu ca produse de deșeuri metabolice.Altele, lucruri cum ar fi piruvatul, sunt reținute de către celulă pentru biosinteză.Produsele finale excretate sunt diferite în diferite organisme, dar ele tind să fie acizi organici.Printre cel mai important dintre aceste produse din celulele bacteriene sunt acidul lactic care se acumulează, de asemenea, în glicoliza mamiferelor anaerobe și acizii formic, acetic, propionic, butiric și succinic [14].
Prima celulă de pe pământ, înainte de intrarea bacteriilor, conține nucleul și folosește procesul de fermentație pentru a produce ATP pentru energia sa.Apoi, un proteobacterium aerobic intră în eucariote fie ca o pradă, fie ca un parazit, și reușește să evite digestia.Aceasta apoi a devenit un endosymbiont.După cum observăm, procesul de fermentație a folosit glucoza sau chiar glutamina pentru a produce ATP, dar
procesul aerobic a folosit glucoza, grasimea si proteina pentru a produce mai mult ATP decat cel precedent.Simbiogeneza mitocondriilor este bazată pe selecția naturală a lui Charles Darwin-repet, nu sunt de acord cu darwinismul dar este un fapt ca o celula are 2 tipuri de metabolism-unul cu oxigen, eficient si unul de rezerva, de fermentare , ineficient , folosit atunci cand nu este suficient oxigen sau nu sunt functionale mitocondriile ; ESTE O MINCIUNA CA OMUL A EVOLUAT DIN MAIMUTA IN ACELASI TIMP ESTE UN FAPT CA EXISTA SI OM SI MAIMUTA SI CA DUMNEZEU NE-A CREAT ASA.
Bazat pe ipoteza lui Otto Warburg, în aproape toate celulele canceroase, mitocondriul este închis sau sunt defecte și celulele canceroase nu utilizează mitocondrionul pentru a produce ATP [15]. Acest proces de adaptare se bazează pe Ipoteza Evoluției Lamarckian și celule normale revin la cel mai primitiv timp al evoluției pentru a se proteja de apoptoză și folosesc procesul de fermentație ca primele celule vii, acum 1,5 miliarde de ani în urmă. – este mai corect sa se afirme astfel : in lipsa oxigenului sau a mitocondriilor funtionale, celula normala recurgela procesul de fermentare pentru a-si produce energie- irelevanta teoria evolutiei
Prin urmare, cancerul este o boală metabolică care utilizează glucoza ca aliment principal pentru a produce ATP și acid lactic. Prima cauză a cancerului este abundența Speciilor oxigenului reactiv produse de mitocondriile care reprezintă o amenințare la nivelul celulei normale vii și cauzează leziuni mitocondriale în principal în cristae [17].
Concluzie
Celulele canceroase fac ca organismul și sângele să devină acid prin producerea de acid lactic.Aproape toți pacienții cu cancer au „sânge” acid datorita procesului de fermentare a celulelor canceroase care elimina acizi – in special acid lactic- in sange.
Dieta cetogenica în combinație cu terapia cu ozon în flacon crește PH sange care este un factor important în absorbția mai mult oxigen din plămâni prin efectul Bohr.Creșterea valorilor PH de sânge rezulta /are ca efect absorbția a mai mult oxigen și aciditatea țesuturilor canceroase duce la absorbția mai multor oxigen din sânge.dieta cetogenica va forța celulele canceroase la complexul de apoptoză și combinația dintre terapia cu ozon în flacon este tratamentul cancerului.
OBSERVATI CA TEORIA EVOLUTIVA CARE RAMANE O SPECULATIE DESI ESTE IRELEVANTA PENTRU CEEA CE SE INTAMPLA IN CELULAT TOTUSI…SE STRECOARA UNDE NU II E LOCUL …CA MAI TOATE MINCIUNELILE CELUI CU CORNI…
bazată pe selecția naturală a lui Charles Darwin.Bazat pe ipoteza lui Otto Warburg, în aproape toate celulele canceroase, mitocondriul este închis
în jos sau sunt defecte și celulele canceroase nu utilizează mitocondrionul pentru a produce ATP [15].Acest proces de adaptare se bazează pe La-
Ipoteza marcilor de evoluție și celulele normale revin la cel mai primitiv timp al evoluției pentru a se proteja de apoptoză
și folosește procesul de fermentație ca primele celule vii, acum 1,5 miliarde de ani în urmă.Prin urmare, cancerul este o boală metabolică evolutivă
care utilizează glucoza ca aliment principal pentru a produce ATP și acid lactic.Prima cauză a cancerului este abundența oxigenului reactiv
Speciile produse de mitocondriile care reprezintă o amenințare la nivelul celulei normale vii și cauzează leziuni mitocondriale în principal în cristae [17].
Pagina 4
Cum efectul Bohr admite terapia cu ozon Terapie specifică ceto-dietă în tratamentul cancerului
09
Referință: Dr. Somayeh Zaminpira și Dr. Sorush Niknamian.„Cum efectul Bohr admite ceto-dieta specifică terapiei cu ozon Plus în România
Tratamentul cancerului „.Pulmonologia și medicina respiratorie CE SI.01 (2017): 06-09.
TRATAMENTE CANCER EFICIENTE, NON - toxice 
