Arhive etichetă | supraviețuire

Abstract

Dovezile privind aspirina și cancer provin din două surse principale: (1) efectul aspirinei asupra mecanismelor biologice în cancer și (2) studii clinice ale pacienților cu cancer, dintre care unii iau aspirină. O serie de căutări sistematice în literatură au identificat rapoarte publicate relevante pentru aceste două surse. Efectele aspirinei asupra mecanismelor biologice implicate în inițierea și creșterea cancerului par să genereze așteptări rezonabile cu privire la efectele asupra progresului și mortalității cancerului. Dovezile clinice privind aspirina par în general a fi favorabile utilizării aspirinei, dar dovezile din studiile randomizate sunt limitate și inconsecvente. Principalul corp de dovezi provine din meta-analizele studiilor observaționale ale pacienților cu o gamă largă de cancere, dintre care aproximativ 25% luau aspirină. Eterogenitatea este mare, dar, în general, aspirina este asociată cu creșteri ale supraviețuirii și reduceri ale răspândirii metastatice și complicațiilor vasculare ale diferitelor tipuri de cancer. Este important ca evaluările aspirinei utilizate ca tratament adjuvant al cancerului să se bazeze pe toate dovezile relevante disponibile și pare să existe o armonie marcată între efectele aspirinei asupra mecanismelor biologice și asupra progresului clinic al cancerului.

1. Introducere

Dezvoltarea de noi medicamente pentru tratamentul cancerului este costisitoare și necesită timp, iar majoritatea medicamentelor care trec testele de laborator eșuează în studiile clinice și nu sunt aprobate pentru utilizare în practica clinică [1 ] . Conceptul de „medicament vechi, trucuri noi” duce la testarea multor medicamente aprobate în speranța extinderii gamei de terapii în oncologie [ 2 ].

Utilizarea produselor naturale a reprezentat o strategie de succes în descoperirea unor medicamente cu o posibilă valoare în tratamentul cancerului [ 3 ]. De aici interesul nostru pentru acidul acetilsalicilic (aspirina), a cărui parte principală este răspândită și foarte activă în plante. Mulți ani de cercetare botanică au stabilit salicilații ca hormon puternic care guvernează diferite răspunsuri la stresul abiotic și biotic, un fitohormon major care influențează apărarea plantelor împotriva unei game largi de agenți patogeni și un regulator al morții celulare programate – activități care sunt probabil să fie de natură clinică. relevanță la pacienții umani (L. Mur 2021, comunicare personală).

Unul din șase decese la nivel mondial se datorează cancerului [ 4 ], dând aproximativ 9,6 milioane în 2018, cu aproximativ 70% din decese în țările cu venituri mici și medii [ 5 ]. Organizația Mondială a Sănătății subliniază că majoritatea cancerelor din țările mai sărace sunt diagnosticate într-un stadiu foarte târziu, când majoritatea tratamentelor nu mai sunt eficiente, chiar dacă tratamentele erau disponibile (ceea ce nu sunt în multe țări) [ 6 ] .

În această revizuire, rezumăm constatările privind mecanismele prin care aspirina poate afecta căile patogene ale proceselor neoplazice la nivel celular și influența aspirinei asupra dinamicii răspândirii cancerului metastatic. Apoi rezumăm dovezile privind supraviețuirea în studiile clinice privind administrarea de aspirine în studiile randomizate și în studii observaționale și efectul aspirinei asupra răspândirii cancerului metastatic și asupra complicațiilor tromboembolice ale cancerului. În cele din urmă, abordăm aspectele de siguranță ale utilizării aspirinei în legătură cu riscurile unei creșteri a sângerărilor gastrointestinale și intracraniene atribuibile aspirinei.

2. Aspirina și mecanismele biologice relevante pentru cancer

În această secțiune, rezumăm mecanismele biologice ale aspirinei care sunt relevante în patogenia cancerului. Mai exact, principalul mecanism al aspirinei, impactul acesteia asupra cailor canceroase, asupra proliferarii si asupra metastazelor, trombozei si repararii ADN-ului.

2.1. Mecanisme și căi anti-cancer

Mecanismul principal al aspirinei este perturbarea enzimei ciclooxigenazei (COX) responsabilă de formarea lipidelor cheie de semnalizare cunoscute sub numele de prostanoizi. Deși aceasta este o cale importantă în semnalizarea cancerului, dovezile recente evidențiază ținte suplimentare pentru aspirina în abordarea progresiei cancerului [ 7 , 8 ]. Folosind linii celulare de cancer de sân și ovarian uman, s-a demonstrat că aspirina interferează în mod benefic cu metabolismul energetic prin țintirea enzimelor cheie implicate în proliferarea celulelor canceroase atât direct, cât și prin inhibarea COX [9 , 10 ] . În plus, folosind in-vitroteste enzimatice și studii de linii celulare de cancer uman, aspirina a inhibat progresia cancerului prin interferența cu căile proliferative [ 11 ], inflamația asociată cancerului [ 12 ] și activitatea pro-carcinogenă determinată de trombocite [ 13 ].

2.2. Angiogeneza și aspirina

Mai mult, cancerele se bazează pe angiogeneză pentru a crește și a se răspândi. În studiile privind cancerul de colon uman și liniile celulare de limfom, aspirina pare să aibă un impact direct asupra angiogenezei atât prin inhibarea enzimei COX, care este frecvent supraexprimată în celulele canceroase, cât și prin modularea directă a activității factorului de creștere vascular-endotelial (VEGF). 14 , 15 ]. Alte efecte benefice ale aspirinei includ stimularea căilor pro-apoptotice [ 16 ] și îmbunătățirea reparării ADN-ului mediată de p53 [ 17 ] așa cum s-a demonstrat în studiile care utilizează linii celulare de cancer de sân și de colon uman.

2.3. Aspirina în răspândirea metastatică

Prima dovadă a beneficiului aspirinei în cancer, a fost demonstrația, în urmă cu aproape 60 de ani, a unei reduceri a răspândirii cancerului metastatic la modelele animale in vivo [ 18 ] care a fost legată de efectul antiplachetar al aspirinei. Mulți autori au confirmat de atunci asocierea într-o serie de cancere [ 19 , 20 ]. În studiile care utilizează modele animale in vivo de metastază și modele in vitro de invazie celulară cu linii celulare umane, s-a demonstrat că trombocitele joacă un rol semnificativ în metastază printr-un număr de mecanisme [ 20 , 21 ], inclusiv secreția de factori de creștere care permit migrație metastatică [ 22 , 23], asocierea agregării trombocitelor cu celulele tumorale care promovează formarea precoce a nișei metastatice, secreția de inhibitori de microADN ai genelor supresoare de tumori [ 22 , 24 ] și interferează cu metabolismul fosfolipidelor conducând la formarea de semnale pro-metastatice [ 25 ]. Prin urmare, este logic că inhibarea funcției trombocitelor va servi ca un tratament anti-metastatic eficient [ 21 ].

2.4. Dovezi pentru aspirina în tromboza asociată cancerului

Pacienții cu cancer par să fie într-o stare de hipercoagulare [ 26 , 27 ] cu creșteri marcate ale evenimentelor de boală vasculară [ 28 ] și tromboembolice [ 29 ]. Deși aspirina nu este considerată anticoagulantă, s-a demonstrat că reduce tromboembolismul [ 30 , 31 ], inclusiv la pacienții cu cancer [ 32 ], probabil prin blocarea COX și inhibarea formării de tromboxan A2 (TxA2), un motor puternic. de tromboză în boala vasculară [ 33 ]. De fapt, sa demonstrat că TxA2 este crescut în unele tipuri de cancer și acest lucru poate contribui la creșterea riscului tromboembolic în cancer, așa cum este descris mai sus [ 21 , 34 –36 ].

2.5. Randomizarea mendeliană și beneficiul aspirinei în cancer

O abordare complet diferită a evaluării aspirinei vine din studii cvasi-randomizate bazate pe interacțiunea genă/mediu sau „randomizarea Mendeliană”. Baza logică a acestui fapt este că variantele genetice evită confuziile și produc dovezi similare cu cele ale studiului randomizat [ 37 ]. Un polimorfism care modifică o nucleotidă în COX-2 duce la efecte care imită unele dintre efectele biologice ale aspirinei [ 38 , 39 ]. Acest lucru a fost observat în studiile caz-control la afro-americani cu polimorfism, sugerând o reducere a adenoamelor colorectale (odds ratio, OR 0,56; 95% CI 0,25, 1,27) la 61 de pacienți cu polimorfism, iar într-un alt studiu a existat un posibilă reducere a cancerului colorectal la 138 de pacienți (OR 0,67; 0,28, 1,56) [ 39].

2.6. Sindromul Lynch și aspirina

Multe dintre efectele biologice descrise mai sus care sunt exercitate de aspirina sugerează că beneficiul din utilizarea acestui medicament în cancer este o așteptare rezonabilă, deși până în prezent medicamentul pare să fie recomandat numai în Marea Britanie și numai pentru pacienții cu sindrom Lynch. [ 40 ] — o eroare genetică dominantă rară asociată cu un risc ridicat de cancer de colon și alte tipuri de cancer.

Lucrările privind sindromul Lynch arată că repararea nepotrivirii ADN-ului este un mecanism de protecție împotriva cancerului [ 38 , 39 ] și eșecul său ar putea apărea la oricare dintre noi. Prin urmare, aspirina, prin îmbunătățirea acestui mecanism [ 41 ] ar părea a fi un potențial profilactic în noi toți. Acest din urmă este ecou într-un studiu recent al lui Nounu și colab. [ 42] care a combinat proteomica și randomizarea mendelială pentru a evidenția o legătură între nivelurile de proteine implicate în repararea ADN-ului care sunt afectate de suplimentarea cu aspirină și incidența cancerului. Mai exact, s-a observat că aspirina reduce expresia MCM6 și RRM2, ambele implicate în repararea ADN-ului, în celulele colonului uman. Studiul a urmat această observație cu o analiză de randomizare mendeliană a unei cohorte mari caz-control, care a arătat că creșterea expresiei proteinei/ARNm a acestor două proteine a fost asociată cu risc crescut de cancer de colon (OR 1,08; 1,03, 1,13; și OR 3,33; 2.46, respectiv 4.50) [ 42 ], concluzionand că efectul benefic al aspirinei în cancerul multor este prin îmbunătățirea mecanismelor de reparare a ADN-ului.

3. Efecte clinice asociate cu aspirina

3.1. Studii randomizate ale aspirinei și mortalității

Căutările sistematice în literatură au identificat patru studii ad-hoc timpurii ale aspirinei și tratamentului cancerului [ 43 – 46 ]. Punerea în comun a rezultatelor acestora dă o reducere sugestivă de 9% a deceselor cauzate de cancer la cei 722 la pacienții cu cancer care au fost randomizați la aspirină (HR 0,91; 95% CI 0,79, 1,04).

În timpul studiului de sănătate a medicilor din SUA privind aspirina și prevenirea cancerului, a fost efectuat un studiu oportunist pe 502 subiecți care, după ce au fost randomizați să ia aspirină, au dezvoltat cancer de prostată. Acestea au fost urmărite și o reducere relativă de 30% a fost atribuită aspirinei (HR 0,68, 95% CI 0,52, 0,90 în decesele cauzate de cancer și HR 0,72; 0,61, 0,9 în decesele de toate cauzele) [47 ] .

La începutul acestui an, a fost raportat un raport de 3021 de pacienți cu cancer de sân HER2 negativ care au fost randomizați la 300 mg aspirină pe zi. Pe parcursul unei urmăriri mediane de 20 de luni au avut loc 191 de evenimente invazive (84 la aspirină 107 la placebo 84: HR 1,27) [ 48 ]. Chiar mai recent, 95 de pacienți cu cancer gastric metastatic local avansat au fost randomizați, 45 pentru a primi 150 mg aspirină zilnic, 45 pentru a nu primi aspirină [ 49 ]. După o urmărire mediană de 29 de luni, supraviețuirea mediană a pacienților tratați cu aspirină a fost de 10 luni, comparativ cu 11 luni la pacienții care nu au primit aspirină ( p = 0,90).

În perioada 2007-2012, au fost efectuate o serie de studii de urmărire pe termen lung la subiecți care au participat deja la studiile britanice și europene ale aspirinei și reducerea bolilor vasculare anterioare [19 , 50 ] . Dezvoltarea cancerului la subiecții care au fost implicați în mai mult de 50 de studii vasculare randomizate au fost urmărite până la 20 de ani. Studiile s-au concentrat în principal asupra cancerului incident, dar în cadrul mai multor studii există dovezi în concordanță cu o reducere a mortalității prin cancer. Pe acest ultim, de exemplu, OR 0,58 (IC 95% 0,44, 0,78) într-o prezentare generală a șase studii randomizate [ 19 ] și OR 0,84 (IC 96% 0,75, 0,94) pentru decesele cauzate de cancer într-o prezentare generală a 51 de studii randomizate [1] 50 ].

3.2. Studii observaționale ale aspirinei și mortalității

Cea mai mare parte a dovezilor privind aspirina ca tratament adjuvant provine totuși din studii de cohortă observaționale și studii de caz-control ale pacienților cu cancer, dintre care unii (de obicei aproximativ 25%) luau aspirină, cel mai adesea pentru prevenirea bolilor vasculare. Acestea au permis testarea ipotezei conform căreia aspirina reduce mortalitatea într-o serie de tipuri de cancer diferite. O serie de trei căutări sistematice repetate în literatura de specialitate, urmate de meta-analize, au dat estimări aproape similare ale reducerii mortalității prin cancer asociate cu aspirina: în 2016, un raport de risc (HR) comun pentru opt tipuri de cancer diferite (HR general 0,85; IC 95% 0,77, 0,92) [ 51 ], în 2018 pe baza a 10 tipuri de cancer diferite (HR 0,74; 0,66, 0,82) [ 52 ] și în 2021 pe baza a 18 tipuri de cancer diferite (HR 0,78; 0,67, 0,91) [ 53].

În raportul din 2020 [ 53 ], ipoteza conform căreia beneficiile aspirinei în tratamentul cancerului sunt relevante pentru o gamă largă de tipuri de cancer a fost testată în detaliu în 118 rapoarte bazate pe 18 tipuri de cancer diferite. O reducere globală a mortalității prin cancer de aproximativ 20% a fost asociată cu administrarea de aspirină (HR 0,77; limitele de încredere 95% 0,72, 0,83 în 70 de lucrări care au raportat efecte ca HR și OR 0,67 (0,45, 1,00 în 11 rapoarte care au folosit această măsură). Mortalitatea de orice cauză a arătat reduceri aproape similare: HR 0,79 (0,74, 0,86) în 56 de lucrări care au folosit coeficiente de risc și OR 0,57 (0,36, 0,89) în șapte lucrări care au raportat cote.

O constatare importantă în acest raport [ 53 ] este că o meta-analiză a rezultatelor raportate pentru aspirina în 39 de publicații s-a concentrat pe 15 tipuri de cancer mai puțin frecvente (nazofaringian, orofaringian, esofag, gastrointestinal, gastric, rectal, ficat, vezică biliară, vezică urinară, pancreas). , vezică urinară, endometru, ovar, gliom, cap și gât, plămân, melanom) au raportat reduceri generale asociate cu aspirina (HR 0,79; 0,70, 0,88 în 18 studii și OR 0,49; 0,26, 0,95 în 5 studii). Aceste reduceri sunt comparabile cu reducerea cancerului de colon, cancerul în care efectul aspirinei a fost examinat cel mai frecvent (HR 0,71; 0,62, 0,80 în 24 de studii și OR 0,78; 0,66, 0,93 într-un studiu).

Prejudecățile de publicare în acest studiu a fost examinată în detaliu [ 53 ]. Judecata autorilor a fost că, deși concluziile extrase din aceste 118 rapoarte, nefiind randomizate, trebuie acceptate cu prudență. Cu toate acestea, dovezile sunt întărite de absența unei părtiniri semnificative la p < 0,05 pentru datele numai pentru cancerul de colon sau pentru toate tipurile de cancer combinate. Mai mult, un test riguros pentru prejudecățile de publicare – o analiză de tip „trim and fill” a datelor pentru cele 39 de tipuri de cancer mai puțin frecvente – a redus, dar a menținut semnificația statistică a efectului tratamentului benefic atât pentru mortalitatea prin cancer, cât și pentru mortalitatea de orice cauză.

3.3. Aspirina și durata supraviețuirii cancerului

Câțiva autori au făcut estimări ale duratei de supraviețuire suplimentară asociată cu administrarea de aspirină. Au fost utilizate o serie de statistici rezumative diferite ale supraviețuirii, iar acestea sfidează punerea în comun, dar sunt enumerate în altă parte [ 53 ] și variază de la aproximativ trei luni până la trei ani [ 54 ]. Folosind o abordare diferită, un grup din Liverpool a extras date de referință extinse, inclusiv administrarea de aspirine, din înregistrările pentru 44 000 de pacienți cu cancer de colon. Cu acestea au construit o formulă care oferă estimări estimate ale supraviețuirii [ 55 ]. Introducând în formulă detaliile pentru un subiect tipic non-diabetic în vârstă de 70 de ani cu cancer de colon, includerea aspirinei crește estimarea supraviețuirii cu aproximativ cinci ani pentru un bărbat, iar pentru o femeie, cu aproximativ 4 ani.

3.4. Aspirina și cancerul metastatic se răspândesc

Efectul aspirinei asupra mecanismelor implicate în răspândirea metastatică este de o importanță deosebită, deoarece metastazele sunt responsabile pentru o mare parte a durerii și a complicațiilor cancerului [56] și multe dintre decese sunt atribuite metastazelor mai degrabă decât tumorii primare în sine [56]. 57 ]. În studiile și studiile observaționale ale unei game de tipuri diferite de cancer este demonstrată o reducere a răspândirii metastatice asociată cu aspirina. Astfel, într-o revizuire a cinci studii randomizate a existat o reducere cu 35% a metastazelor la distanță asociate cu administrarea de aspirină (HR 0,64, 95% CI 0,48 până la 0,84) [58 ] . O altă revizuire a raportat un RR de 0,48 (0,30, 0,75) în trei studii randomizate și 0,69 (0,57, 0,83) în cinci studii observaționale [ 19]. Încă o altă estimare combinată în cinci rapoarte a indicat reducerea răspândirii metastatice asociată cu aspirina ca RR 0,77 (0,65, 0,92) [ 51 ]. Un efect asupra răspândirii cancerului sugerează că medicamentul are valoare în tratamentul cancerului independent de orice efect asupra mortalității.

3.5. Aspirina și complicațiile tromboembolice ale cancerului

Tromboembolismul este o complicație gravă a cancerului, pentru care aspirina este cunoscută ca fiind relevantă. Programul de Supraveghere, Epidemiologie și Rezultate Finale (SEER) privind mortalitatea la pacienții cu cancer a raportat că 11% dintre decesele dintre 20 de tipuri de cancer au fost certificate ca fiind cauzate de boli vasculare, dintre care majoritatea (76%) au fost boli de inimă [28 ] . Mortalitatea vasculară a fost deosebit de mare în primul an după diagnosticarea cancerului și a rămas ridicată ulterior.

Un raport recent al tromboembolismului la pacienții cu cancer din Marea Britanie a fost introdus cu comentariul că îmbunătățirile substanțiale ale supraviețuirii cancerului în ultimele decenii au condus la creșterea îngrijorărilor cu privire la riscurile cardiovasculare pe termen lung la supraviețuitorii de cancer [29 ] . Prin urmare, autorii au examinat înregistrările relevante pentru 108 000 de supraviețuitori ai unei game de tipuri de cancer. Tromboembolismul venos s-a dovedit a fi substanțial crescut la pacienții cu aproape toate tipurile de cancer (SMR 3,93; 3,89, 3,87) și, deși riscul a scăzut în timp, acesta a rămas crescut la peste cinci ani de la diagnosticarea cancerului. Boala coronariană și accidentul vascular cerebral au crescut, precum și insuficiența cardiacă, cardiomiopatia și alte evenimente de boli vasculare.

Boala tromboembolica venoasa este una dintre principalele cauze de deces in cancer [ 28 ] si este redusa de aspirina, [ 32 ] conducand Societatea Americana de Oncologie Clinica sa recomande ca anticoagulantele profilactice sa fie luate in considerare pentru toti pacientii cu cancer internati [ 59 , 60 ]. Deși utilizarea aspirinei a fost într-o oarecare măsură înlocuită de medicamente dezvoltate recent pentru protecția vasculară, aspirina s-a dovedit a fi eficientă împotriva trombozei vasculare și venoase [ 31 , 32 ].

Reunind toate cele de mai sus, aspirina pare să afecteze în mod favorabil unele dintre mecanismele biologice relevante pentru cancer și, luate împreună, dovezile clinice par să susțină o creștere a supraviețuirii cancerului, o reducere a răspândirii metastatice și o reducere a cancerului. mortalitatea vasculară asociată. Cu toate acestea, apar întrebări cu privire la siguranța și raportul risc-beneficiu al aspirinei în cancer.

4. Efectele adverse ale aspirinei

O sangerare, fie gastrointestinala, fie intracerebrala, este o criza pentru un pacient si mai ales pentru pacientii care sunt deja grav bolnavi. Cu toate acestea, gravitatea sângerărilor atribuibile aspirinei și nu doar frecvența acestora ar trebui evaluată în raport cu beneficiile care pot fi atribuite utilizării acesteia [ 61 , 62 ].

4.1. Sângerări gastro-intestinale și aspirina

Aspirina în doză mică este asociată cu sângerări gastrointestinale (GI) suplimentare la 0,8 și 5,0 pacienți la 1000 de ani persoane cu vârsta cuprinsă între 50 și 84 de ani în populația generală. Aceasta reprezintă o creștere peste sângerarea GI spontană între aproximativ 50% [ 63 ] și 90% [ 64 ]. Este important de remarcat faptul că aceste creșteri implică faptul că doar una din două sau la trei sângerări care apar la pacienții care iau aspirină în doză mică este probabil să fie cu adevărat atribuită aspirinei, celelalte sângerări fiind spontane și nu datorate direct aspirinei.

4.2. Sângerări gastrointestinale fatale și aspirină

Aproape fiecare raport publicat limitează sângerarea la evenimente numite „grave”, „mare” sau „spitalizate” – termeni care se bazează pe judecăți de valoare destul de vagi. Cele mai grave sângerări sunt cele care duc la moarte — o dihotomie cu certitudine! O căutare sistematică a identificat 11 studii randomizate, cuprinzând un total de peste 100 000 de pacienți, dintre care jumătate au fost randomizați la aspirină [ 65 ]. Tabelul arată că a fost confirmat riscul așteptat de sângerare „mare” pentru aspirină, dar riscul relativ de sângerare fatală la pacienții care iau aspirină a fost redus substanțial (risc relativ în comparație cu sângerările spontane la subiecții randomizați la placebo: RR 0,45; 0,25). , 0,80;tabelul 1).

Tabelul 1.

Sângerarea GI într-o meta-analiză a datelor din 11 studii în care aspirina a fost randomizată [ 62 ].

sângerare	risc pe an	risc relativ pentru aspirina
incidența unei hemoragii gastrointestinale
la 54 625 de subiecți randomizați la aspirină	8 la 1000	RR 1,55
la 52 583 de subiecți randomizați la placebo	5 la 1000	(1,32, 1,83)
proporția de sângerări care au fost fatale
la subiecţii pe aspirină	4%	RR = 0,45
la subiecţii trataţi cu placebo	8%	(0,25, 0,80)
riscul de sângerare fatală la participanții la studiu
randomizat la aspirină	3,7/10 000	RR = 0,77
randomizat la placebo	4,7/10 000	(0,41, 1,43)

Alte studii au arătat reduceri similare ale sângerărilor fatale și ale aspirinei [ 66 – 69 ] și este de interes faptul că, în studiul recent ASPREE pe aproape 20 000 de subiecți, au apărut doar două sângerări fatale — ambele la pacienții randomizați la placebo [70 ] . S-a sugerat că aspirina poate demasca patologia gastrointestinală existentă și poate precipita sângerarea într-un stadiu relativ incipient al dezvoltării patologiei responsabile de sângerare, când aceasta poate fi tratată mai ușor și cu mai mult succes. Un grup de lucru din SUA a făcut o interpretare similară: că efectul advers predominant anti-plachetar al aspirinei este de a promova sângerarea din leziunile patologice gastrice stabilite [ 71 ].

4.3. Sângerări intra-cerebrale și aspirină

Riscul de sângerare cerebrală este crescut și de aspirina, din nou cu aproximativ 50%, aceasta fiind echivalentă cu unul sau două evenimente la 10 000 de subiecți pe an [ 63 , 72 ]. O serie de autori comentează reducerea probabilă a sângerării cerebrale dacă tensiunea arterială este măsurată înainte de începerea administrării aspirinei, iar hipertensiunea arterială, dacă este prezentă, este tratată în mod adecvat [ 72 ]. Dovezile care susțin acest lucru provin dintr-un studiu randomizat bazat pe peste 18 000 de pacienți hipertensivi, toți cărora li s-a administrat un tratament antihipertensiv „optim”. Printre aproape 10 000 de pacienți randomizați la aspirină au existat șapte sângerări fatale, iar la 10 000 de pacienți randomizați la placebo au existat opt sângerări fatale [ 73 ].

5. Discuție

Dovezile privind beneficiul aspirinei provin din mai multe surse: efectele acesteia asupra mecanismelor biologice relevante pentru cancer; rezultatele câtorva studii randomizate și datele rezultate din multe studii observaționale. În plus, mecanismele biologice care conduc la reducerea răspândirii metastatice și a complicațiilor tromboembolice ale cancerului sunt o consecință a efectelor biologice ale aspirinei diferite și probabil independente de mecanismele relevante pentru mortalitate. Prin urmare, aspirina ar putea avea valoare în tratamentul și îngrijirea pacienților, independent de efectele sale asupra mortalității.

Eterogeneitatea este de așteptat în prezentări de ansamblu asupra unui domeniu atât de larg de activitate clinică ca acesta, dar cineva este surprins de gradul de eterogenitate arătat în studiile publicate despre aspirina și supraviețuire. Alte incertitudini privind aspirina apar din studiile majore, cum ar fi Studiul privind sănătatea femeilor din SUA [ 74 ] și studiul australian ASPREE [ 75 , 76 ], niciunul dintre acestea nu a detectat beneficii de pe urma aspirinei. Ne întrebăm dacă există factori puternici, dar încă neidentificați, care confundă relațiile cu aspirina. Lucrările ulterioare în acest sens ar trebui să fie fructuoase.

Lipsa unor studii randomizate ad-hoc adecvate privind tratamentul cu aspirina a unei game largi de cancere este o limitare serioasa a dovezilor disponibile. În plus, aproape toate cercetările actuale par să se concentreze asupra cancerelor comune: cancer de colon [ 77 – 79 ], sân [ 77 ], prostată [ 77 , 80 ] și cancer pulmonar [ 81]. Cele trei tipuri de cancer reprezintă doar aproximativ 30% din povara cancerului la nivel mondial, iar studiile concentrate asupra acestora vor adăuga puțin la problema cancerelor mai puțin frecvente, inclusiv a cancerelor „rare” (definite de obicei ca cele cu o incidență mai mică de 6 per 1 000 000), care reprezintă aproximativ 22% din toate tipurile de cancer și au o supraviețuire mai proastă (47%) decât cancerele comune (65%) [82 ] .

În mod clar, sunt necesare dovezi suplimentare și ar părea a fi nerezonabil să se solicite dovezi randomizate pentru fiecare cancer separat. În plus, chiar dacă se așteaptă noi dovezi randomizate, validitatea unuia sau a două studii randomizate ca bază pentru recomandări este limitată și se va referi cu adevărat doar la cancerul sau cancerele testate efectiv. Prin urmare, există o nevoie disperată de mai multe dovezi privind utilizarea aspirinei în cancerele mai puțin frecvente.

Descoperirile din ASPREE, un studiu de prevenire a cancerului cu 100 mg aspirină pe zi la subiecții mai în vârstă și sănătoși reprezintă o provocare serioasă pentru utilizarea aspirinei [ 75 , 76 ]. Cu o urmărire medie de numai 4,7 ani, decesele cauzate de cancer au avut loc la 3,1% dintre cei zece mii de participanți randomizați la aspirină și la 2,3% dintre cei 10 000 randomizați pentru a primi placebo (HR 1,34; IC 95%, 1,10–). 1,56). Acest lucru i-a determinat pe autori să sugereze un posibil efect advers al aspirinei asupra evoluției cancerului la adulții în vârstă. În mod clar, această constatare este unică pentru acest studiu de prevenire și sunt necesare urgent dovezi suplimentare dintr-o urmărire mult mai lungă. În plus, conformitatea cu administrarea de tablete, care a fost monitorizată pe parcursul ASPREE, a scăzut cu 40% la momentul urmăririi [ 75 , 76] .].

Aceasta din urmă – respectarea tratamentului – este o incertitudine majoră în studiile observaționale, dintre care multe sunt efectuate retrospectiv. Un grup din Dublin a monitorizat complianța în detaliu și a detectat o influență a apropierii de moarte asupra utilizării aspirinei la pacienții cu cancer mamar și cu cancer colorectal. Consumul de aspirină a scăzut „considerabil” în cei 2 ani înainte de moarte, iar la momentul morții, ratele de utilizare a aspirinei au scăzut de la aproximativ 60% la aproximativ 20% la pacienții cu cancer colorectal și de la aproximativ 80% la aproximativ 45% la pacientele cu cancer de sân [ 83 ].

Pe de altă parte, întreruperea tratamentului este importantă, deoarece întreruperea bruscă a aspirinei s-a dovedit că crește evenimentele de boală vasculară — creșteri de până la trei ori ale evenimentelor cardiace majore [84, 85] și o creștere similară a accidentelor vasculare cerebrale ischemice [ 86 ].

6. Concluzie

Se pare că există o armonie impresionantă între efectele biologice ale aspirinei asupra mecanismelor relevante pentru cancer și efectele aspirinei asupra rezultatelor clinice în cancer. Sunt necesare dovezi suplimentare înainte ca sugestia prezentei dovezi a unei creșteri cu aproximativ 20% a supraviețuirii canerului să fie acceptată, deoarece este de sperat că cercetările vor explica în cele din urmă o parte din marea eterogenitate a dovezilor prezente. Din fericire, cercetările asupra aspirinei luate de pacienții cu cancer pot fi efectuate cu un grad ridicat de încredere că aspirina este un medicament relativ sigur.

Accesibilitatea datelor

Acest articol nu conține date suplimentare.

Contribuțiile autorilor

PE: conceptualizare, scriere – schiță originală, scriere – revizuire și editare; MP: metodologie, redactare — schiță originală; GM: curatarea datelor, analiza formală, scrierea – schița originală; JP: analiză formală, scriere — schiță originală; CD: analiză formală; JW: conceptualizare, scriere – schiță originală.

Toți autorii au dat aprobarea finală pentru publicare și au fost de acord să fie trași la răspundere pentru munca depusă.

Declarație de conflict de interese

Declarăm că nu avem interese concurente.

Finanțarea

Nu am primit finanțare pentru acest studiu.

Informații despre autor Note despre articol Informații privind drepturile de autor și licență Declinare a răspunderii

Referințe

Regulska K, Regulski M, Karolak B, Murias M, Stanisz B. 2019. Can cardiovascular drugs support cancer treatment? Motivul pentru reutilizarea drogurilor . Drug Discov. Astăzi 24 , 1059-1065. ( 10.1016/j.drudis.2019.03.010) [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2.

Beijersbergen R. 2020. Droguri vechi cu trucuri noi . Nat. Cancer 1 , 153-155. ( 10.1038/s43018-020-0024-8) [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3.

Tulp M, Bohin L. 2002. Diversitatea funcțională versus chimică: este biodiversitatea importantă pentru descoperirea medicamentelor? Trends Pharmacol. Sci. 23 , 225-231. ( 10.1016/S0165-6147(02)02007-2) [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4.

Rețeaua de colaborare globală a sarcinii de boală. 2017. Rezultatele Studiului Global Burden of Disease 2017 (GBD 2017) . Seattle, WA: Institutul Statelor Unite pentru Valori și Evaluare a Sănătății (IHME). [ Google Scholar ]5.

IARC. 2020. Rac azi. Consultați https://gco.iarc.fr/today/home .6.

Chan M. 2010. Cancerul în țările în curs de dezvoltare: înfruntarea provocării. A se vedea https://www.who.int/dg/speeches/2010/iaea_forum_20100921/en/ .7.

Zhang X, Feng Y, Liu X, Ma J, Li Y, Wang T, Li X. 2019. Dincolo de un reactiv chimiopreventiv, aspirina este un regulator principal al semnelor distinctive ale cancerului . J. Cancer Res. Clin. Oncol. 145 , 1387-1403. ( 10.1007/s00432-019-02902-6) [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8.

Patrignani P, Patrono C. 2016. Aspirina și cancerul . J. Am. col. Cardiol. 68 , 967-976. ( 10.1016/j.jacc.2016.05.083) [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9.

Henry WS, Laszewski T, Tsang T, Beca F, Beck AH, Mcallister SS, Toker A. 2017. Aspirina suprimă creșterea în cancerul de sân PI3 K-mutant prin activarea AMPK și inhibarea semnalizării mTORC1 . Cancer Res. 77 , 790-801. ( 10.1158/0008-5472.CAN-16-2400) [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10.

Uddin S, Ahmed M, Hussain A, Assad L, Al-Dayel F, Bavi P, Al-Kuraya KS, Munkarah A. 2019. Cicloxigenaza-2 inhibă activitatea innazei P13 K/AKT în cancerul ovarian epitelial . Int. J. Cancer 162 , 382-394. ( 10.1002/ijc.24757) [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11.

Pan MR, Chang HC, Hung W. 2008. Medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene suprimă calea de semnalizare ERK prin blocarea interacțiunii Ras/c-Raf și activarea fosfatazelor MAP kinazei . Celulă. Semnal. 20 , 1134-1141. ( 10.1016/j.cellsig.2008.02.004) [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12.

Markowitz S. 2007. Aspirina și cancerul de colon – prevenirea țintirii? Noua Engl. J. Med. 356 , 2195-2198. ( 10.1056/NEJMe078044) [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13.

Lichtenberger L, Vijayan K. 2019. Trombocitele sunt ținta principală a activității anticanceroase remarcabile a aspirinei? Cancer Res. 79 , 3820-3823. ( 10.1158/0008-5472.CAN-19-0762) [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14.

Tsuji M, Kawano S, Tsuji S, Sawaoka H, Hori M, Dubois RN. 1998. Ciclooxigenaza reglează angiogeneza indusă de celulele canceroase de colon . Celula 93 , 705-716. ( 10.1016/S0092-8674(00)81433-6) [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15.

Zang H, şi colab. 2019. Aspirina inhibă limfomul natural killer/celule T prin modularea expresiei VEGF și a funcției mitocondriale . Față. Oncol. 8 , 679. ( 10.3389/fonc.2018.00679) [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16.

Choi BH, Chakraborty G, Baek K, Yoon HS. 2013. Translocarea indusă de aspirina și fosforilarea acesteia în nucleu declanșează apoptoza în celulele cancerului de sân . Exp. Mol. Med. 45 , e47. ( 10.1038/emm.2013.91) [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17.

Ai G, Dachineni R, Kumar R, Marimuthu S, Alfonso LF, Bhat GJ. 2016. Aspirina acetilează p53 de tip sălbatic și mutant în celulele canceroase de colon: identificarea site-urilor acetilate de aspirină pe p5 recombinant . Tumor Biol. 37 , 6007-6016. ( 10.1007/s13277-015-4438-3) [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18.

Gasic G, Gasic T, Stewart C. 1968. Efecte anti-metastatice asociate cu reducerea trombocitelor . Proc. Natl Acad. Sci. SUA 61 , 46-52. ( 10.1073/pnas.61.1.46) [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19.

Algra A, Rothwell P. 2012. Efectele aspirinei obișnuite asupra incidenței cancerului pe termen lung și a metastazelor: o comparație sistematică a dovezilor din studiile observaționale versus studiile randomizate . Lancet Oncol. 13 , 518-527. ( 10.1016/S1470-2045(12)70112-2) [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20.

Gay L, Felding-Habermann B. 2011. Contribuția trombocitelor la metastaza tumorală . Nat. Rev. Cancer 11 , 123-134. ( 10.1038/nrc3004) [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21.

Dovizio M, Alberti S, Guillem-Llobat P. 2014. Role of platelets in inflammation and cancer: novel therapeutic strategies . Basic Clin. Pharmacol. Toxicol. 114 , 118-127. ( 10.1111/bcpt.12156) [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22.

Labelle M, Begum S, Hynes R. 2011. Semnalizarea directă între trombocite și celulele canceroase induce o tranziție asemănătoare epitelial-mezenchimatoase și promovează metastaza . Cancer Cell 20 , 576-590. ( 10.1016/j.ccr.2011.09.009) [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23.

Jia Y, Zhang S, Miao L. 2015. Activarea receptorului-1 activat de protează trombocitară induce tranziția epitelial-mezenchimală și chemotaxia liniei celulare de cancer de colon SW620 . Oncol. Rep. 33 , 2681-2841. ( 10.3892/or.2015.3897) [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24.

Liang H, şi colab. 2015. MicroRNA-223 livrat de microveziculele derivate din trombocite promovează invazia celulelor canceroase pulmonare prin direcționarea supresoarelor tumorale EPB41L3 . Mol. Cancer 14 , 58. ( 10.1186/s12943-015-0327-z) [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25.

Leblanc R, et al. 2014. Interacțiunea autotaxinei derivate din trombocite cu integrina tumorală α V β 3 controlează metastaza celulelor cancerului de sân în oase . Sânge 124 , 3141-3150. ( 10.1182/blood-2014-04-568683) [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26.

Liebman H, O’Connell C. 2016. Evenimente incidentale de tromboembolism venos la pacientii cu cancer; ce stim in 2016? Tromb. Res. 140 , S18-S20. ( 10.1016/S0049-3848(16)30093-7) [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27.

Merge D, Aubert M, Lacroix R, Dignat-George F, Panicot-Dubois L, Dubois C. et al. 2019. Implicarea trombocitelor în cancere . Semin. Tromb. Hemost. 45 , 569-575. ( 10.1055/s-0039-1693475) [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28.

Sturgeon K, Deng L, Bluethmann S, Zhou S, Trifiletti DM, Jiang C, Kelly SP, Zaorsky NG. 2019. Un studiu bazat pe populație al mortalității bolilor cardiovasculare la pacienții cu cancer din SUA . EURO. Heart J. 40 , 3889-3897. ( 10.1093/eurheartj/ehz766) [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29.

Strongman H, Gadd S, Matthews A, Mansfield KE, Stanway S, Lyon AR, Dos-Santos-Silva I, Smeeth L, Bhaskaran K. 2019. Riscuri pe termen mediu și lung ale bolilor cardiovasculare specifice la supraviețuitorii a 20 de adulți cancere: un studiu de cohortă bazat pe populație, folosind mai multe baze de date legate de dosarele de sănătate electronice . Lancet 394 , 1041-1054. ( 10.1016/S0140-6736(19)31674-5) [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30.

Brighton T, şi colab. 2012. Aspirina cu doze mici pentru prevenirea tromboembolismului venos recurent . N Engl. J. Med. 367 , 1979-1987. ( 10.1056/NEJMoa1210384) [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31.

Colaborarea trialiştilor antitrombotici. 2019. Aspirina în prevenirea primară și secundară a bolilor vasculare: meta-analiză colaborativă a datelor participanților individuali din studiile randomizate . Lancet 373 , 1849-1860. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]32.

Li P, şi colab. 2020. Aspirina este asociată cu rate reduse de tromboembolism venos la pacienții în vârstă cu cancer . J. Cardiovasc. Pharmacol. Acolo. 25 , 456-465. ( 10.1177/1074248420925021) [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33.

Serhan K, Gartung A, Panigraphy D. 2018. Desenarea unei legături între calea tromboxanului A ₂ și rolul trombocitelor și al celulelor tumorale în cancerul ovarian . Prostaglandine Alte Lipide Mediat. 37 , 40-45. ( 10.1016/j.prostaglandins.2018.06.001) [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]34.

Sakai H, şi colab. 2006. Reglarea în creștere a tromboxan sintazei în carcinomul colorectal uman și proliferarea celulelor canceroase de către tromboxanul A2 . FEBS Lett. 14 , 3368-3374. ( 10.1016/j.febslet.2006.05.007) [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]35.

Nie D, et al. 2004. Expresia diferențială a tromboxanului sintetazei în carcinomul de prostată: rol în motilitatea celulelor tumorale . A.m. J. Pathol. 164 , 429-439. ( 10.1016/S0002-9440(10)63133-1) [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]36.

Moussa O, Yordy J, Abol-Enein H, Sinha D, Bissada NK, Halushka PV, Ghoneim MA, Watson DK. 2005. Semnificația prognostică și funcțională a supraexprimării genei de tromboxan sintetază în cancerul vezicii urinare invazive . Cancer Res. 24 , 11581-7. ( 10.1158/0008-5472.CAN-05-1622) [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]37.

Smith G, Ebrahim S. 2004. Randomizare mendeliană: perspective, potențial și limitări . Int. J. Epidemiol. 33 , 30-42. ( 10.1093/ije/dyh132) [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]38.

Lin HJ, şi colab. 2002. Varianta de prostaglandin H sintaza 2 (Val511Ala) la afro-americani poate reduce riscul de neoplazie colorectală . Epidemiol de cancer. Biomarkeri Prev. 11 , 1305-1313. [ PubMed ] [ Google Scholar ]39.

Powles TJ, Dowsett M, Easty GC, Easty DM, Neville AM. 1976. Osteoliza cancerului de sân, metastazele osoase și efectul anti-osteolitic al aspirinei . Lancet 307 , 608-610. ( 10.1016/S0140-6736(76)90416-5) [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]40.

FRUMOS. 2020. Rezultate pentru aspirină și sindromul Lynch . Consultați https://www.nice.org.uk/search?q=Aspirin+and+the+Lynch+syndrome .41.

Burn J, şi colab. 2020. Prevenirea cancerului cu aspirină în cancerul colorectal ereditar (sindromul Lynch) Urmărire pe 10 ani și date bazate pe registru pe 20 de ani în studiul CAP2: un studiu dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo . Lancet 395 , 1855-1863. ( 10.1016/S0140-6736(20)30366-4) [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]42.

Nounu A, et al. 2021. O abordare combinată de proteomică și randomizare mendeliană pentru a investiga efectele proteinelor vizate de aspirina asupra cancerului colorectal . Epidemiol de cancer. Biomarkeri Prev. 30 , 564-575. ( 10.1158/1055-9965.EPI-20-1176) [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]43.

Lipton A, şi colab. 1982. Terapia adjuvantă antiplachetă cu aspirină în cancerul colorectal . J. Med. 13 , 419-429. [ PubMed ] [ Google Scholar ]44.

Lebeau B, Chastang C, Muir JF, Vincent J, Massin F, Fabre C. 1993. Niciun efect al unui tratament antiagregant cu aspirină în cancerul pulmonar cu celule mici tratat cu chimioterapie CCAVP16. Rezultatele unui studiu clinic randomizat pe 303 pacienți . Cancer 71 , 1741-1745. ( 10.1002/1097-0142(19930301)71:5<1741::AID-CNCR2820710507>3.0.CO;2-Q) [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]45.

Cregan E, şi colab. 1991. O evaluare prospectivă randomizată a interferonului leucocitar A recombinant cu sau fără aspirină în adenocarcinomul renal avansat . J. Clin. Oncol. 9 , 2104-2109. ( 10.1200/JCO.1991.9.12.2104) [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]46.

Liu JF, Jamieson G, Wu TC, Zhu GJ, Drew PA. 2009. Un studiu preliminar privind supraviețuirea postoperatorie a pacienților cărora li s-a administrat aspirina după rezecție pentru carcinom cu celule scuamoase al esofagului sau adenocarcinom al cardiei . Ann. Surg. Oncol. 16 , 1397-1402. ( 10.1245/s10434-009-0382-z) [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]47.

Downer M, Allard C, Preston M, Gaziano JM, Stampfer MJ, Mucci LA, Batista JL. 2017. Utilizarea regulată a aspirinei și riscul de cancer de prostată letal în Physicians Health Study . EURO. Urol. 72 , 821-827. ( 10.1016/j.eururo.2017.01.044) [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]48.

Chen WY, et al. 2022. Un studiu randomizat de fază III, dublu-orb, controlat cu placebo, al aspirinei ca terapie adjuvantă pentru cancerul de sân (A011502) . J. Clin. Oncol. 40 , 360922. ( 10.1200/JCO.2022.40.36_suppl.360922) [ CrossRef ] [ Google Scholar ]49.

Jafa E, Charles J, Nisha Yet al.. În presă. Comparația eficacității aspirinei plus EOX față de EOX singur la pacienții cu cancer gastric local avansat și metastatic: un studiu clinic randomizat . J. Clin. Oncol. 38 . ( 10.1007/s12029-022-00845-9) [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]50.

Rothwell P, et al. 2012. Efectele pe termen scurt ale aspirinei zilnice asupra incidenței cancerului, a mortalității și a morții non-vasculare: analiza evoluției în timp a riscurilor și beneficiilor în 51 de studii randomizate . Lancet 379 , 1602-1612. ( 10.1016/S0140-6736(11)61720-0) [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]51.

Elwood PC, Morgan G, Pickering JE, Galante J, Weightman AL, Morris D, Kelson M, Dolwani S. 2016. Aspirina în tratamentul cancerului: reduceri în răspândirea metastatică și în mortalitate: o revizuire sistematică și meta-analiză a studiilor publicate . PLoS ONE 11 , e0152402. ( 10.1371/journal.pone.0152402) [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]52.

Elwood PC, et al. 2018. Actualizarea de revizuire sistematică a studiilor observaționale susține în continuare rolul aspirinei în tratamentul cancerului: timpul pentru a împărtăși dovezi și luarea deciziilor cu pacienții . PLoS ONE 13 , e0203057. ( 10.1371/journal.pone.0203957) [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]53.

Elwood P, Morgan G, Delon C, Protty M, Galante J, Pickering J, Watkins J, Weightman A, Morris D. și colab. 2020. Aspirina și supraviețuirea cancerului I: o revizuire sistematică și meta-analize a 118 studii observaționale ale aspirinei și 18 tipuri de cancer . Ecancer 15 , 1258. ( 10.3332/ecancer.2021.1258) [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]54.

Boas FE, Brown KT, Ziv E, Yarmohammadi H, Sofocleous CT, Erinjeri JP, Harding JJ, Solomon SB. 2019. Aspirina este asociată cu îmbunătățirea funcției hepatice după embolizarea carcinomului hepatocelular . Amer. J. Roentgenol. 213 , 1-7. ( 10.2214/AJR.18.20846) [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]55.

Hippisley-Cox J, Coupland C. 2017. Dezvoltarea și validarea ecuațiilor de predicție a riscului pentru a estima supraviețuirea la pacienții cu cancer colorectal: studiu de cohortă . Brit. Med. J. 357 , 2497. ( 10.1136/bmj.j2497) [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]56.

Talmadge J, Fidler I. 2010. Biologia metastazelor cancerului: perspectivă istorică. Cancer Res. 70 , 5649-5669. ( 10.1158/0008-5472.CAN-10-1040) [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]57.

Mehlen P, Puisieux A. 2006. Metastaze: a question of life or death . Nat. Rev. Cancer 6 , 449-458. ( 10.1038/nrc1886) [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]58.

Rothwell PM, et al. 2012. Efectul aspirinei zilnice asupra riscului pe termen lung de deces din cauza cancerului: analiza datelor individuale ale pacientului din studiile randomizate . Lancet 379 , 1591-1601. [ PubMed ] [ Google Scholar ]59.

Lyman G. 2011. Tromboembolismul venos la pacientul cu cancer: focus pe povara bolii și beneficiile tromboprofilaxiei . Cancer 117 , 1334-1349. ( 10.1002/cncr.25714) [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]60.

Lyman G, şi colab. 2007. Ghidul Societății Americane de Oncologie Clinică: recomandări pentru profilaxia și tratamentul tromboembolismului venos la pacienții cu cancer . J. Clin. Oncol. 25 , 5490-5505. ( 10.1200/JCO.2007.14.1283) [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]61.

Morgan G. 2009. Aspirina pentru prevenirea primară a evenimentelor vasculare . Sănătate Publică 123 , 787-788. ( 10.1016/j.puhe.2009.10.007) [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]62.

Elwood PC. 2014. Profilaxia cu aspirina: punerea în perspectivă a sângerărilor intestinale . Gastroenterol. Hepatol. 10 , 61-62. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]63.

Patrono C, Garcia Rodriguez L, Landolfi R, Baigent C. 2008. Aspirina cu doze mici pentru prevenirea aterosclerozei . N Engl. J. Med. 353 , 2373-2383. ( 10.1056/NEJMra052717) [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]64.

Thorat M, Cuzick J. 2013. Utilizarea profilactică a aspirinei: revizuire sistematică a efectelor nocive și abordări ale atenuării în populația generală . EURO. J. Epidemiol. 30 , 5-18. ( 10.1007/s10654-014-9971-7) [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]65.

Elwood P, et al. 2016. Revizuire sistematică și meta-analiză a studiilor randomizate pentru a determina evenimentele de sângerare gastrointestinală letale atribuibile aspirinei preventive cu doze mici: nicio dovadă de risc crescut . PLoS ONE 15 , e0166166. ( 10.1371/journal.pone.0166166) [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]66.

Chubak J, Kamineni A, Buist D, Anderson ML, Whitlock EP. 2015. Utilizarea aspirinei pentru prevenirea cancerului colorectal: o revizuire sistematică a dovezilor actualizate pentru Grupul operativ al serviciilor preventive din SUA . Rockville, MD: Agenția pentru Cercetare și Calitate în domeniul Sănătății. [ PubMed ] [ Google Scholar ]67.

Lanas A, Wu P, Medin J, Mills E. 2011. Dozele mici de acid acetilsalicilic cresc riscul de sângerare gastrointestinală într-o meta-analiză . Clin. Gastroenterol. Hepatol. 9 , 762-768. ( 10.1016/j.cgh.2011.05.020) [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]68.

McQuaid K, Laine L. 2006. Revizuirea sistematică și meta-analiză a evenimentelor adverse ale aspirinei în doză mică și clopidogrel în studiile controlate randomizate . Amer. J. Med. 119 , 624-638. ( 10.1016/j.amjmed.2005.10.039) [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]69.

Wu C, Alotaibi G, Alsaleh K, Linkins L, McMurtry M. 2015. Caz-fatalitatea tromboenbolismului venos recurent și sângerării majore asociate cu aspirină, warfarină și anticoagulante orale directe pentru prevenirea secundară . Tromb. Res. 135 , 243-248. ( 10.1016/j.thromres.2014.10.033) [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]70.

Mahady S, et al. 2020. Sângerări gastrointestinale majore la persoanele în vârstă care utilizează aspirină: incidență și factori de risc în studiul controlat randomizat ASPREE . Gut 70 , 717-724. ( 10.1136/gutjnl-2020-321585) [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]71.

Blatt D, şi colab. 2008. ACCF/ACG/AHA 2008 Document de consens al experților privind reducerea riscurilor gastrointestinale ale terapiei antiplachetare și ale utilizării AINS: un raport al Grupului operativ al Fundației Colegiului American de Cardiologie privind documentele de consens de experți clinici . J. Am. col. Cardiol. 52 , 1502-1517. ( 10.1016/j.jacc.2008.04.051) [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]72.

Gorlick P, Weisman S. 2005. Riscul de accident vascular cerebral hemoragic cu utilizarea aspirinei: o actualizare . Stroke 6 , 1801-1807. ( 10.1161/01.STR.0000174189.81153.85) [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]73.

Hansson L, Zanchetti A, Carruthers S, Daglof B, Elmfeldt D, Julius S. 1998. Efectele scăderii intensive a tensiunii arteriale și a aspirinei cu doze mici la pacienții cu hipertensiune arterială: rezultatele principale ale studiului Tratamentul optim al hipertensiunii (HOT) . Grup de studiu HOT . Lancet 351 , 1755-1762. ( 10.1016/S0140-6736(98)04311-6) [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]74.

Cook NR, Lee IM, Gaziano JM, Gordon D, Ridker PM, Manson JAE, Hennekens CH, Buring JE. 2005. Aspirina cu doze mici in prevenirea primara a cancerului: Studiul de sanatate a femeilor: un studiu randomizat controlat . JAMA 294 , 47-55. ( 10.1001/jama.294.1.47) [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]75.

O’Neil JJ, et al. 2018. Efectul aspirinei asupra mortalității de toate cauzele la vârstnicii sănătoși . N. ing. J. Med. 379 , 1519-1528. ( 10.1056/NEJMoa1803955) [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]76.

O’Neil JJ, et al. 2021. Efectul aspirinei asupra incidenței cancerului și a mortalității la adulții în vârstă . J. Natl. Cancer Inst. 113 , 258-265. ( 10.1093/jnci/djaa114) [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]77.

Coyle C, et al. 2016. Add-aspirin: un studiu de fază III, dublu-orb, controlat cu placebo, randomizat, care evaluează efectele aspirinei asupra recidivei și supraviețuirii bolii după terapia primară în tumorile solide nemetastatice comune . Contemp. Clin. Încercările 51 , 56-64. ( 10.1016/j.cct.2016.10.004) [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]78.

Ali R, Toh H, Chia W. 2011. Utilitatea aspirinei în cancerul colorectal Dukes C și cu risc ridicat Dukes B – studiul ASCOLT: protocol de studiu pentru un studiu controlat randomizat . Trials 1412 , 261. ( 10.1186/1745-6215-12-261) [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]79.

Michael P, et al. 2018. Aspirina versus placebo în stadiul III sau cancer de colon în stadiul II cu risc ridicat cu mutație PIK3CA: un studiu francez randomizat de fază III dublu-orb (PRODIGE 50-ASPIK) . Dig Liver Dis. 50 , 305-307. ( 10.1016/j.dld.2017.12.023) [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]80.

2018. PROVENT: un studiu de fezabilitate randomizat dublu-orb studiu randomizat pentru a examina eficacitatea clinică a aspirinei și/sau vitaminei D3 pentru a preveni progresia bolii la bărbați aflați în supraveghere activă a cancerului de prostată . EURO. J. Surg. Oncol. 44 , S13. [ Google Scholar ]81.

Veronesi G. 2016. Acidul acetilsalicilic comparativ cu placebo în tratarea pacienţilor cu risc ridicat cu noduli pulmonari subsolidi. A se vedea https://clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT02169271 .82.

Gatta G, et al. 2011. Cancerele rare nu sunt atât de rare: povara cancerului rar în Europa . EURO. J. Cancer 47 , 2493-2511. ( 10.1016/j.ejca.2011.08.008) [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]83.

Murphy L, Brown C, Smith A, Cranfield F, Sharp L, Visvanathan K, Bennett K, Barron TI. 2019. Prescrierea de sfârșit de viață a aspirinei la pacienții cu cancer de sân sau colorectal . BMJ Support Palliat Care 9 , e6. ( 10.1136/bmjspcare-2017-001370) [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]84.

Bondi-Zoccail GGL, Loyrionte M, Agostoni P, Abbate A, Fusaro M, Burzotta F, Testa L, Sheiban I, Sangiorgi G. 2016. A systematic review and meta-analysis on the hazards of discontinuing or not adhering to aspirin dintre 50.279 de pacienți cu risc de boală coronariană . EURO. Heart J. 27 , 2667-2674. ( 10.1093/eurheartj/ehl334) [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]85.

Sundstrom J, Hedberg J, Thuresson M, Aarskog P, Johannesen KM, Oldgren J. 2017. Întreruperea cu doze mici de aspirina și riscul de evenimente cardiovasculare: un studiu de cohortă suedez la nivel național, bazat pe populație . Circulaţie 136 , 1183-1192. ( 10.1161/CIRCULATIONAHA.117.028321) [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]86.

Maulaz AB, Bezerra DC, Michel P, Bogousslavsky J. 2005. Efectul întreruperii terapiei cu aspirină asupra riscului de accident vascular cerebral ischemic cerebral . Arc. Neurol. 62 , 1217-1220. ( 10.1001/archneur.62.8.1217) [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

Articole de la

Open Biology sunt furnizate aici prin amabilitatea

Societății Regale

Îmbunătățirea rezultatului chimioterapiei cancerului de sân metastatic cu acid docosahexaenoic(DHA, omega 3) : un studiu de fază II

mai13

Br J Cancer. 15 decembrie 2009; 101(12): 1978–1985.

Publicat online 2009 Nov 17. doi: 10.1038/sj.bjc.6605441

PMCID: PMC2779856PMID: 19920822

P Bougnoux , ^1, 2, *N Hajjaji , ^1, 2M N Ferrasson , ^1, 2B Giraudeau , ³C Couet , ^1, 4 și O Le Floch ^1, 2

ABSTRACT

Fundal:

Cancerul de sân devine letal atunci când se dezvoltă metastaze viscerale. În această etapă, tratamentele anticancer urmăresc ameliorarea simptomelor și întârzierea decesului fără a avea ca rezultat o toxicitate suplimentară. Pe baza nivelului lor diferenţial de apărare anti-oxidantă, celulele tumorale pot deveni mai sensibile la chimioterapie decât celulele non-tumorale atunci când lipidele membranare sunt îmbogăţite cu acid docosahexaenoic (DHA), o lipidă de origine marina peroxidabilă şi inducătoare de stres oxidativ. .

Metode:

Acest studiu deschis de fază II cu un singur braț a evaluat siguranța și eficacitatea (rata de răspuns), ca obiective principale, adăugării de 1,8 g DHA zilnic la un regim de chimioterapie pe bază de antracicline (FEC) la pacienții cu cancer de sân ( n = 25) cu metastaze viscerale cu progresie rapidă. Punctele finale secundare au fost timpul până la progresie (TTP) și supraviețuirea globală (OS).

Rezultate:

Rata de răspuns obiectiv a fost de 44%. Cu un timp mediu de urmărire de 31 de luni (interval 2-96 de luni), mediana TTP a fost de 6 luni. Mediana OS a fost de 22 de luni și a ajuns la 34 de luni în sub-populația de pacienți ( n = 12) cu cea mai mare incorporare plasmatică a DHA. Cea mai frecventă toxicitate de gradul 3 sau 4 a fost neutropenia (80%).

Concluzie:

DHA în timpul chimioterapiei a fost lipsit de efecte secundare adverse și poate îmbunătăți rezultatul chimioterapiei atunci când este foarte încorporat. DHA are un potențial de a chemosensibiliza în mod specific tumorile

Cancerul de sân este cel mai frecvent cancer la femei, cu o incidență de > 1 milion de cazuri noi în lume în 2002, cu 360 000 de cazuri în Europa ( http://www-dep.iarc.fr/). O proporție semnificativă de pacienți mor din cauza dezvoltării metastazelor. În această etapă, durata supraviețuirii și calitatea vieții depind de sensibilitatea bolii la tratamentele anticancer. În ciuda apariției abordărilor inovatoare, tratamentele actuale se bazează încă în mare măsură pe chimioterapia convențională. Eficacitatea chimioterapiei este de obicei dependentă de doză. Doza este limitată de efectele secundare ca urmare a toxicității asupra țesuturilor non-tumorale, care rezultă din selectivitatea slabă a medicamentelor anticancerigene pentru tumori. Astfel, orice abordare care vizează creșterea sensibilității tumorii la chimioterapie, fără a afecta țesuturile non-tumorale, are potențialul de a îmbunătăți prognosticul cancerului de sân metastatic și rezultatul clinic.

Mai multe grupuri de cercetare, printre care și a noastră, au demonstrat că acidul docosahexaenoic (DHA), o lipidă de origine algă marine furnizată în principal prin dietă, are, experimental, capacitatea de a crește eficacitatea agenților anticancerigen. Acest acid gras foarte nesaturat se încorporează în fosfolipidele membranei celulare, în special în celulele cu creștere sau proliferare rapidă, cum ar fi celulele tumorale sau țesuturile tumorale, deoarece compoziția acizilor grași tumorali este influențată de lipidele dietetice (Chajes și colab. , 1995 ) . Folosind linii de celule de cancer de sân cultivate, s-a raportat că pre-îmbogățirea acestor celule cu DHA le-a sporit sensibilitatea la o varietate de clase de medicamente anti-cancer ( Begin și colab ., 1986 ; Menendez și colab. , 2005).; Wang și colab. , 2007 ) și mai precis la antracicline, un medicament anti-cancer care induce stresul oxidativ cu o structură de chinonă ( Germain și colab. , 1998 ; Mahéo și colab. , 2005 ). Mai mult, o suplimentare prelungită (de câteva săptămâni) cu DHA (ulei de pește sau DHA derivat din alge), inițiată înainte și continuată în timpul chimioterapiei, a crescut constant sensibilitatea tumorilor mamare autohtone la medicamentele anticancer (Shao și colab., 1997 ; Hardman și colab . al , 2001 , Colas et al , 2005 , 2006). Rezultate similare au fost observate cu radioterapia ( Colas et al , 2004 ). Acest lucru indică faptul că DHA alimentar poate face tumorile mamare mai sensibile la agenții anticancerigen. Chemosensibilizarea tumorală indusă de DHA sau radiosensibilizarea a fost eliminată prin adăugarea concomitentă de α -tocoferol, o moleculă antioxidantă ( Colas și colab. , 2004 , 2005 ) într-o manieră dependentă de doză ( Colas și colab. , 2006) .). Cu șase legături duble, DHA este unul dintre cei mai peroxidizabili acizi grași, iar sensibilitatea crescută a celulelor tumorale la chimioterapie poate rezulta parțial din peroxidarea DHA îmbogățit cu membrană, ca o consecință a stresului oxidativ indus de medicamentele anticancerigene ( Mahéo şi colab. , 2005 ).

Mai multe descoperiri sugerează că această sensibilitate crescută se aplică în mod preferenţial celulelor tumorale agresive. Am raportat că apărarea celulară împotriva stresului oxidativ diferă între liniile celulare și a constatat o deficiență în inducerea glutation-peroxidazei de către speciile reactive de oxigen (ROS) în MDA-MB-231, o linie celulară de cancer de sân cu caracteristici deosebit de agresive, în timp ce MCF-7, o linie celulară de cancer de sân cu caracteristici mai puțin avansate ale progresiei tumorii, a păstrat setul complet de apărare anti-oxidantă ( Vibet și colab. , 2008).). Acest lucru indică faptul că manipularea ROS este modificată odată cu progresia tumorii. Deoarece DHA se încorporează în membranele celulare, această manipulare diferențială a ROS poate explica selectivitatea sensibilizării tisulare indusă de DHA de către agenții anticancerigen în țesuturile tumorale în comparație cu țesuturile non-tumorale. Pe această linie, lipsa toxicității suplimentare în țesuturile non-tumorale a fost documentată în mod constant în condițiile în care țesutul tumoral DHA a fost sensibilizat la chimioterapie ( Hardman și colab. , 1999 ; Kato și colab. , 2002 ; Germain și colab. , 2003 ; Xue și colab. al , 2007 ) sau radioterapie ( Wen et al , 2003) la rozătoare.

Pe baza acestor rezultate, am efectuat un studiu clinic pilot de fază II pe pacienții cu cancer de sân metastatic pentru a investiga eficacitatea și siguranța adăugării DHA la un regim de chimioterapie generator de ROS, adică un regim pe bază de antracicline (FEC). Am constatat că combinația a fost sigură, păstrând în același timp o activitate antitumorală semnificativă în sub-populația de pacienți cu încorporare mare de DHA în plasmă, sugerând că DHA are potențialul de a chemosensibiliza în mod specific tumorile.

MATERIALE ȘI METODE

Design de studiu

Acest studiu a avut ca scop investigarea eficacității și siguranței administrării orale de DHA la pacienții cu cancer de sân care primesc o chimioterapie pe bază de antracicline ca terapie de primă linie pentru metastaze. A fost conceput ca un studiu prospectiv de fază II deschis, realizat într-o singură instituție (Spitalul Universitar Bretonneau din Tours, Franța). Pacienții care prezentau criterii de includere au fost înrolați secvenţial. Obiectivele principale au fost rata de răspuns și profilul de siguranță. Punctele finale secundare au fost timpul până la progresie (TTP) și supraviețuirea globală (OS). Protocolul a fost aprobat de Comitetul de etică al Spitalului Universitar din Tours în conformitate cu legea franceză, iar toți pacienții au semnat un consimțământ informat înainte de includere.

Eligibilitatea pacientului

Pacienții cu cancer de sân cu metastaze viscerale care nu erau susceptibile de terapie hormonală sau tratament alternativ și fără chimioterapie anterioară pentru metastaze au fost eligibile. Terapia adjuvantă sau neo-adjuvantă anterioară, cu sau fără antracicline (doza maximă cumulată de ⩽250 mg m ⁻² pentru doxorubicină, 400 mg m ⁻² pentru epirubicină și 72 mg m ⁻² pentru mitoxantronă), a fost permisă dacă a fost finalizată cel puțin 6 luni înainte de studiu, la fel ca și radioterapia locoregională adjuvantă. Alte criterii au inclus vârsta peste 25 de ani și sub 75 de ani, starea de performanță a Eastern Cooperative Oncology Group ( Oken și colab. , 1982).) ⩽2 și speranța de viață de cel puțin 12 săptămâni. A fost necesară cel puțin o leziune viscerală măsurabilă bidimensional, care nu este localizată în câmpurile iradiate în primele 4 luni. Pentru intrarea în studiu au fost necesare funcții adecvate ale măduvei osoase, renale și hepatice. Cerința de eligibilitate cardiacă a fost o fracție de ejecție a ventriculului stâng (LVEF) ⩾55%.

Pacienții erau neeligibili dacă aveau antecedente de orice alt cancer (cu excepția cancerului de piele non-melanomic sau a carcinomului cervical in situ ), bilateral (fără altă localizare metastatică) sau cancer de sân inflamator. Pacienții incluși în orice studiu experimental în ultimele 30 de zile au fost, de asemenea, excluși.

Tratamente

Pentru a obține o încorporare suficientă a DHA în fosfolipidele membranei celulare ale țesuturilor, a fost aleasă o cantitate de 1,8 g/zi de DHA pe baza unor studii anterioare efectuate la indivizi sănătoși și revizuite recent (Arterburn și colab., 2006 ) .). DHA a fost furnizat sub formă de capsule de 0,5 g de DHASCO conţinând ulei de trigliceride îmbogăţit cu DHA de origine algă (44% DHA furnizând 0,2 g DHA). Capsulele DHASCO au fost cu amabilitate furnizate de Martek Biosciences Corp. (Columbia, MD, SUA). Pacienții au primit zilnic nouă capsule de DHASCO (reprezentând 200 mg × 9=1,800 mg DHA/zi), sub formă de trei capsule la fiecare masă. DHA a fost administrat de la includere înainte de inițierea chimioterapiei (o perioadă de încărcare de 7-10 zile) și apoi pentru cele 5 luni de chimioterapie. Pacienților li s-a cerut în mod explicit să evite orice aport de antioxidanți. Ei au ținut o evidență zilnică a aportului lor de DHASCO, care a fost controlat la fiecare 3 săptămâni și monitorizat în continuare printr-un număr de capsule la sfârșitul studiului. Respectarea sub 80% din doza planificată ar fi condus la retragerea pacientului din studiu. chimioterapie FEC 75,Bonneterre și colab. , 2004 ), a constat dintr-o perfuzie intravenoasă de ciclofosfamidă (500 mg m ⁻² ), un bolus iv de fluorouracil (500 mg m ⁻² ), urmat de o perfuzie iv de epirubicină (75 mg m ⁻² ). Acest tratament a fost administrat în ziua 1 la fiecare 3 săptămâni. DHA a fost suspendat în ziua administrării chimioterapiei. Durata a fost de cel puțin șase cicluri, cu excepția cazului de progresie a bolii, toxicitate inacceptabilă, refuzul pacientului sau orice afecțiune care necesită oprirea studiului. În cazul unui răspuns pozitiv după șase cicluri, tratamentul ar putea fi extins la nouă cicluri. Terapia hormonală adjuvantă sau metastatică a fost întreruptă la intrarea în studiu.

Monitorizarea pacientului, evaluarea siguranței și managementul toxicității

Examenul clinic complet, analiza biochimică, electrocardiograma, sonografia cardiacă și testele pulmonare (spirometrie, difuzie gazoasă) au fost efectuate la momentul inițial. Examenul clinic și o analiză biochimică au fost repetate în ziua 1 a fiecărui ciclu. Evenimentele adverse au fost clasificate conform criteriilor comune de toxicitate ale Institutului Național al Cancerului (NCI-CTC, versiunea 2.0, http://www.recist.com ). Evaluarea ecografică a funcției cardiace a fost efectuată suplimentar de o singură echipă de ecografiști la sfârșitul studiului sau când s-a suspectat toxicitatea cardiacă.

Adaptarea tratamentului a implicat regimul FEC și nu DHA. Dexametazona și ondansetronul au fost medicamente antiemetice autorizate. Factorul profilactic de stimulare a coloniilor de granulocite a fost autorizat atunci când a fost necesar. Dacă apare un al doilea episod de neutropenie în ciuda factorului de stimulare a coloniilor de granulocite, doza de epirubicină ar trebui redusă la 60 mg m ^-2 . Întârzierea dozei cu maximum 2 săptămâni a fost permisă la pacienții cu un număr absolut de neutrofile <1,5 × 10 9 ^/ l ^-1 și/sau un număr de trombocite <100 × 10 ⁹ / ^-1 în ziua 22 (al doilea ciclu). Toxicitatea non-hematologică de gradele 3-4 rezistentă la tratamentul simptomatic a necesitat reducerea dozei de epirubicină la 60 mg/ ^m2. Dacă a fost persistentă în ciuda reducerii dozei, pacienții au fost retrași din studiu. Întreruperea chimioterapiei a fost necesară atunci când au apărut semne de insuficiență cardiacă congestivă pe baza criteriilor funcționale pentru cardiotoxicitate sau LVEF ⩽45%.

Evaluarea răspunsului tumoral și a supraviețuirii

Evaluarea răspunsului tumoral prin evaluări clinice și radiologice a fost efectuată la fiecare două cicluri și comparată cu valoarea inițială. Imagistica a inclus tomografie computerizată sau sonografie abdominală, scanare osoasă, raze X standard sau imagistică prin rezonanță magnetică, după caz. Rata de răspuns a fost evaluată conform criteriilor de evaluare a răspunsului în tumorile solide (RECIST versiunea 1.0) ( http://www.recist.com )). Răspunsul a fost definit ca răspuns complet (RC), răspuns parțial (PR), boală stabilă (SD) sau boală progresivă (PD). Rata de răspuns obiectiv (ORR) a fost definită ca CR plus PR, împărțit la numărul de pacienți. Beneficiul clinic a fost definit ca suma CR, PR și SD, împărțită la numărul de pacienți. Intervalul fără metastaze a fost definit ca timpul de la diagnosticarea cancerului de sân până la prima apariție a metastazelor. TTP a fost măsurat ca diferența dintre timpul de răspuns și timpul de progresie a bolii. Astfel, pacienții fără răspuns nu au fost incluși pentru calcularea TTP. OS a fost măsurat de la includerea în studiu până la deces din orice cauză sau cenzurat ca data ultimei informații atunci când decesul nu a fost înregistrat înainte de data limită (1 mai 2009).

Măsurătorile DHA plasmatice

Un număr mediu de șase probe a fost obținut pentru fiecare pacient pe parcursul studiului. Sângele venos a fost colectat pe EDTA și centrifugat la 900 g timp de 10 minute pentru a obține plasmă, care a fost împărțită în cinci părți alicote și depozitată imediat la -20°C. La momentul analizei, o parte alicotă din fiecare probă a fost decongelată. Probele au fost analizate în fiecare zi în loturi de 24, în care pacienții au fost distribuiți aleatoriu. Fiecare eșantion a fost etichetat cu un număr de cod care a fost orbit operatorilor (ML și MP).

Lipidele plasmatice au fost extrase cu cloroform/metanol (2:1, vol/vol) ( Folch et al , 1957 ). Fosfolipidele au fost purificate prin cromatografie unidimensională în strat subțire, transmetilați și esteri metilici ai acizilor grași analizați prin cromatografie în gaze pe un gaz cromatograf AS 2000 (ThermoFinnigan, Courtaboeuf Cedex, Franța) echipat cu un injector pe coloană rece și un capilar BPX de 60 m. coloană, cu ajutorul unui injector automat, în condițiile descrise mai devreme ( Chajès și colab. , 1999). Picurile au fost identificate prin compararea timpilor lor de retenție cu cei ai standardelor de lipide autentice (Supelco 37 Component FAME Mix, Sigma-Aldrich, Saint-Quentin Fallavier, Franța). Reproductibilitatea timpilor de retenție a fost controlată prin adăugarea standardului înainte și după fiecare lot. Nivelurile de acizi grași au fost calculate ca procente din suprafețele totale de vârf folosind software-ul ChromQuest (ThermoFinnigan). Acizii grași au fost exprimați ca procentaj în greutate (% din suprafața totală a vârfului). Repetabilitatea procedurii de cromatografie a fost estimată dintr-o probă mai devreme subdivizată în 10 alicote extrase și analizate în aceeași zi. Coeficientul de variație (CV) al fiecărei zone de vârf de acid gras a fost mai mic de 0,5% pentru vârfurile majore (cum ar fi 18:2 ω-6c, 18:1 ω-9c și 16:0) și nu > 10% pentru vârfurile minore , adică vârfuri <1% din totalul acizilor grași.

Considerații statistice

Mărimea eșantionului și regulile de terminare

Un total de 25 de pacienți au fost obligați să furnizeze un interval de încredere (IC) de 95% variind de la 0,11 (fără răspuns) la 0,41 (12 sau 13 răspunsuri). După regulile lui Gehan pentru terminarea procesului, probabilitatea de a observa cinci lipse consecutive de răspunsuri a fost de 0,03 pentru o ORR estimată de 50% ( Gehan, 1961 ). Astfel, ca prim pas, au fost incluși cinci pacienți. În cazul lipsei unui răspuns obiectiv, procesul ar fi fost oprit. În cazul a cel puțin unui răspuns obiectiv, procesul ar fi continuat.

metode statistice

Toți pacienții au fost incluși în analiză. Datele au fost prezentate ca medie și extreme. Testul Wilcoxon a fost efectuat pentru a compara nivelul plasmatic de DHA la sfârșitul perioadei de încărcare cu valoarea inițială. Relația dintre încorporarea DHA al pacientului și caracteristicile de bază sau toxicitățile observate a fost analizată folosind testul Mann-Whitney sau testul exact Fisher. Metoda Kaplan-Meier și testul log-rank au fost aplicate pentru calcularea supraviețuirii. Analizele statistice au fost efectuate cu software-ul GraphPad Prism 4 (GraphPad Software, Inc., San Diego, SUA). P < 0,05 a fost considerat semnificativ.

REZULTATE

Pacienții au fost înrolați între februarie 2001 și aprilie 2003 pentru a primi combinația DHA/FEC.tabelul 1prezintă caracteristicile pacienţilor la momentul iniţial. Vârsta medie a fost de 58 de ani, starea de performanță a fost 0 sau 1 în 96% din cazuri. Majoritatea pacienților (19 din 25) au primit terapie mai devreme, inclusiv chimioterapie adjuvantă sau neo-adjuvantă pe bază de antracicline (40%), radioterapie peretelui toracic sau terapie hormonală (adjuvantă sau metastatică) (64%). Doisprezece pacienţi au primit tamoxifen ca terapie hormonală adjuvantă (doi pacienţi au fost trecuţi la un inhibitor de aromatază). Durata medie a acestui tratament hormonal a fost de 29 de luni (interval 8-60 de luni), un pacient a primit terapie hormonală timp de 5 ani. Patru pacienți au primit terapie hormonală ca tratament de primă linie pentru metastaze. Extensia bolii a fost severă în majoritatea cazurilor, cu 72% din metastaze hepatice. Patruzeci la sută au avut trei sau mai multe locuri metastatice.

tabelul 1

Caracteristicile pacienților la momentul inițial

	n =25
	n (%)
Vârsta medie în ani (interval)	58 (32–71)

Starea de performanță ECOG ^a
0	9 (36)
1	15 (60)
2	1 (4)

Numărul locației metastatice
1	5 (20)
2	10 (40)
⩾3	10 (40)

Localizare metastatică
Ficat	17 (68)
Plămân	9 (36)
Os	15 (60)
Piele	5 (20)
Creier	1 (4)

Stare de menopauză
Postmenopauză	21 (84)
Pre-menopauză	4 (16)

Starea receptorului de estrogen
Pozitiv	17 (68)
Negativ	7 (28)
Necunoscut	1 (4)

Starea receptorului de progesteron
Pozitiv	16 (64)
Negativ	7 (28)
Necunoscut	2 (8)

Statutul EA 2
Pozitiv	3 (12)
Negativ	18 (72)
Necunoscut	4 (16)
Tratamente anterioare ^b	19 (76)

Abreviere: ^a ECOG=Eastern Cooperative Oncology Group. ^b Chimioterapia, radioterapia sau terapia hormonală.

Nivelul mediu de DHA la momentul inițial a fost de 2,6% din totalul acizilor grași (interval de la 1,6% la 5%). La sfârșitul perioadei de încărcare, a atins 5,1% (interval de la 2,5% la 8,3%, P <0,0001) (Figura 1A). Nivelul de DHA a fost de 6,0% la ciclul 4 (interval de la 2,9% la 9,7%) și de 6,4% la ciclul 6 (interval de la 3,5% la 8,9%). Gradul de creștere a DHA la sfârșitul perioadei de încărcare a diferit între pacienți. Acesta a variat de la 0% la 4,3% cu o distribuție gaussiană (Figura 1B), permițând definirea a două grupe de pacienți în funcție de capacitatea lor de a încorpora DHA: un grup cu încorporare de DHA ridicat (H-DHA) și un grup cu încorporare de DHA mai scăzută (L-DHA), limita fiind valoarea mediană. (2,5%). Caracteristicile inițiale ale celor două grupuri au fost echilibrate: vârsta medie a fost de 58 de ani în grupul H-DHA și 57 de ani în grupul L-DHA, 58% dintre pacienți au avut o stare de performanță de 1 în grupul H-DHA față de 62% în grupul H- DHA . grupul L-DHA, un pacient a avut o stare de performanță de 2 în grupul L-DHA, 83% dintre pacienți au avut 2 sau mai multe locații metastatice în grupul H-DHA vs.77% în grupul L-DHA și a existat implicare hepatică în 67% și, respectiv, 77% din cazuri. Receptorii de estrogeni din tumora primară au fost pozitivi la 67% sau 69% dintre pacienții din grupurile H-DHA sau L-DHA, respectiv. Un pacient a avut un status HER-2 pozitiv în tumora primară din grupul H-DHA față de doi pacienți din grupul L-DHA. Intervalul median fără metastaze a fost de 3 ani în ambele grupuri (interval 0-13 ani în grupul H-DHA și 0-20 ani în grupul L-DHA). Cinci pacienți au avut metastaze sincrone la momentul diagnosticului de cancer în grupul H-DHA și doi pacienți în grupul L-DHA ( P = 0,2, testul Fisher). Trei pacienți au primit terapie hormonală adjuvantă cu tamoxifen în grupul H-DHA și nouă pacienți în grupul L-DHA ( P=0,05, testul lui Fisher). Tamoxifenul a fost schimbat la un inhibitor de aromatază la doi pacienți din grupul L-DHA (nici unul din grupul H-DHA). Nivelul inițial de DHA a fost de 2,6% (interval 1,6–4,3%) în grupul H-DHA și 2,7% (interval 1,8–5%) în grupul L-DHA.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este 6605441f1.jpg

figura 1

Încorporarea diferențială a DHA în rândul pacienților. ( A ) Creșterea DHA după perioada de încărcare (LP). Pacienții cu cancer de sân metastatic au primit 1,8 g/zi de DHA oral la includere. Nivelul de fosfolipide plasmatice de DHA a fost măsurat la momentul inițial și înainte de inițierea chimioterapiei. Creșterea DHA a fost semnificativă ( P <0,0001, testul Wilcoxon). ( B ) Distribuția pacienților în funcție de amploarea creșterii DHA. Mediana acestei distribuții (2,5%) a fost utilizată ca prag pentru a defini două grupuri de pacienți cu o creștere mare (H-DHA, bare gri) sau scăzută (L-DHA, bare albe) DHA. Triunghiurile negre (▴) sau deschise (△) reprezintă încorporarea H-DHA sau L-DHA.

Eficacitate

Printre primii cinci pacienți evaluabili pentru răspuns, am observat două PR; prin urmare, procesul a fost încheiat. Toți pacienții au luat suplimentarea cu DHA așa cum a fost planificat, cu o conformitate globală de 90%. Un total de 163 de cicluri de FEC au fost administrate împreună cu suplimentarea cu DHA, cu un număr mediu de șase cicluri per pacient (interval 3-9) în grupurile de încorporare H-DHA sau L-DHA.

ORR a fost de 44% (95% CI, 24,5–63,5) (1 CR și 10 PR). Au fost 11 cazuri SD și trei cazuri PD. Beneficiul clinic obținut a fost de 88%. Cu o urmărire medie de 31 de luni (interval 2-96 luni), mediana TTP a fost de 6 luni (IC 95%, 2,8-8,7 luni) (Figura 2A). OS mediană a fost de 22 de luni (IC 95%, 17-33 luni) (Figura 2C). Un pacient încă trăia în iunie 2009. TTP (Figura 2B) a fost mai mare în grupul cu H-DHA, cu un TTP median de 8,7 luni față de 3,5 luni în grupul cu L-DHA ( P = 0,02). OS (Figura 2D) a fost semnificativ mai mare în grupul cu H-DHA, cu un timp de supraviețuire median de 34 de luni față de 18 luni în grupul cu L-DHA ( P=0,007). Tipul de tratamente post-test nu a diferit între cele două grupuri. Doi pacienți nu au mai primit tratament sistemic (câte unul în fiecare grup), 15 pacienți au primit un inhibitor de aromatază (6 din 12 și 9 din 13 în grupurile H-DHA și L-DHA, respectiv, ns) și 7 pacienți au primit chimioterapie de docetaxel (4 din 12 și 3 din 13 în grupele H-DHA și, respectiv, L-DHA, ns). Numărul median de linii de chimioterapie post-probă și de medicamente anti-cancer utilizate (inclusiv un taxan sau trastuzumab) a fost similar în ambele grupuri. Analiza supraviețuirii după starea hormonală sau prin terapie hormonală adjuvantă (primită sau nu) nu a evidențiat nicio influență a acestor factori asupra supraviețuirii (datele nu sunt prezentate).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este 6605441f2.jpg

Figura 2

Curbe de supraviețuire. Populația globală TTP ( A ) sau OS ( C ) este indicată cu o urmărire medie de 31 de luni (2-96 de luni). Această populație a fost împărțită în două grupuri, așa cum este descris în legendafigura 1. TTP ( B ) sau OS ( D ) prin încorporarea DHA a fost semnificativ diferită pentru pacienții cu încorporare H-DHA (▪) sau L-DHA (▾) (test log-rank).

Siguranță

Toți pacienții au fost evaluați pentru siguranță. Suplimentarea cu DHA a fost bine tolerată. Nu au fost observate evenimente adverse legate de DHA nici în timpul perioadei de încărcare, nici în timpul chimioterapiei FEC. Întârzierea administrării chimioterapiei a apărut în 15% din cicluri și a fost mai mică de 8 zile în 84% din cazuri. Reducerea dozei de epirubicină a avut loc o singură dată (0,6% din cicluri). Toxicitatea principală de gradul 3 sau 4 a fost neutropenia (80%), cu un caz de aplazie febrilă. Anemia și trombopenia au apărut în 8% din cazuri (2 din 25 de pacienți). Alopecia completă a apărut în 80% din cazuri. Nu au fost înregistrate evenimente adverse non-hematologice de gradul 4. Toxicitatea de gradul 3 a fost rar. Nu a fost raportată toxicitate cardiacă de gradul 3 sau 4. Măsurarea ecografică a funcției cardiace a identificat o scădere nesimptomatică a FEVS la trei pacienți (gradul 1 în două cazuri și gradul 2 într-un caz). Conform încorporării DHA, pacienții din grupul H-DHA au prezentat anemie și trombopenie mai rar (P = 0,01) în comparație cu cei din grupul L-DHA (masa 2). Toxicitățile non-hematologice nu au diferit între grupuri.

masa 2

Siguranța adăugării DHA la chimioterapia FEC conform încorporării DHA

	Încorporare ridicată de DHA ( n = 12)		Încorporare scăzută de DHA ( n = 13)
	Clasele 1 – 2	Clasele 3-4	Clasele 1–2	Clasele 3-4
Toxicitate ^a	n (%)	n (%)	n (%)	n (%)	P ⁰
Neutropenie	4 (33)	8 (66)	1 (7)	12 (92)	0,1
Neutropenie febrilă	0	0	0	1 (7)	ns
Anemie	5 (41)	1 (8)	12 (92)	1 (7)	0,01
Trombopenia	1 (8)	1 (8)	8 (62)	1 (7)	0,02
Starea de performanță	9 (75)	0	10 (77)	0	ns
Astenie	9 (75)	0	10 (77)	0	ns
Alopecia ^b	2 (16)	9 (75)	2 (15)	11 (85)	ns
Greaţă	7 (58)	2 (16)	7 (54)	1 (7)	ns
Vărsături	5 (41)	1 (8)	7 (54)	0	ns
Stomatita	3 (25)	0	2 (15)	1 (7)	ns
Toxicitate pulmonară	1 (8)	0	2 (15)	0	ns
Transaminazele	1 (8)	1 (8)	1 (7)	0	ns
Bilirubina	0	0	0	1 (7)	ns
Neuropatie senzorială	1 (8)	0	2 (15)	0	ns
Tromboză	1 (8)	0	1 (8)	0	ns
Toxicitate cardiacă	2 (16)	0	1 (7)	0	ns

Abrevieri: DHA=acid docosahexaenoic; ns=nesemnificativ.

^a Toxicitatea a fost evaluată utilizând criteriile comune de toxicitate ale Institutului Național al Cancerului.

^b Alopecia de gradul 1 este indicată în gradele 1–2 și alopecia de gradul 2 în coloana de gradele 3–4.

^o Testul exact al lui Fisher.

Tratamentul a fost întrerupt ca o consecință a finalizării terapiei la 21 de pacienți, a progresiei precoce a bolii la un pacient, a toxicității hematologice la un pacient și a scăderii nesimptomatice a FEVS (la o valoare de 45%) la un pacient. Un pacient a murit la 15 zile după administrarea celui de-al treilea ciclu de chimioterapie. Acest pacient avea 71 de ani și a avut o alterare bruscă a conștienței care a dus la moarte rapidă. Cauza exactă a morții nu a putut fi identificată, dar a fost suspectată apariția accidentului vascular cerebral. Evaluarea făcută după două cicluri nu a indicat nicio progresie tumorală. Acest eveniment advers grav nu a fost considerat a fi legat de tratament.

DISCUŢIE

Acest studiu este o extensie logică a studiilor anterioare efectuate la rozătoare și arată că o componentă alimentară definită, și anume DHA, poate transforma tumorile mamare maligne din rezistente la sensibile la chimioterapie (Colas și colab., 2006) sau radioterapie ( Colas și colab. , 2004 ). Datele noastre arată pentru prima dată că o intervenție alimentară care vizează DHA este o abordare fezabilă care are potențialul de a crește substanțial supraviețuirea la pacienții cu cancer de sân metastatic tratați cu chimioterapie.

În comparație cu datele istorice, ORR observată în populația noastră a fost în intervalul (30% până la 60%) de cel care a fost raportat în prima linie de chimioterapie FEC 75 pentru metastaza cancerului de sân (FESG, 1991, 2000; Pavesi și colab . , 1995 ) . ; Pacini şi colab. , 2000 ; Capotorto şi colab. , 2003 ; Bonneterre şi colab. , 2004 ). În ceea ce privește supraviețuirea, chimioterapia FEC 75 de primă linie în acest cadru s-a dovedit că induce un TTP median cuprins între 6 și 13 luni și un OS median cuprins între 18 și 23 de luni, un singur studiu raportând 28 de luni (FESG, 1991, 2000 ) .; Pavesi şi colab. , 1995 ; Pacini şi colab. , 2000 ; Capotorto şi colab. , 2003 ; Bonneterre şi colab. , 2004 ). Deși mediana TTP (6 luni) și OS (22 luni) din studiul nostru s-au încadrat în cadrul datelor publicate, trebuie subliniat că populația noastră de pacienți a avut un prognostic deosebit de prost, deoarece 68% aveau metastaze hepatice în plus față de alte situsuri. a metastazelor. S-a raportat că SG median al pacienților cu metastaze hepatice este de 14 luni ( Atalay și colab. , 2003).). Mai mult, am observat diferențe mari de supraviețuire în rândul pacienților, variind de la 2,8 la 8,7 luni pentru TTP și de la 17 la 33 de luni pentru OS (95% CI).

Acizii grași furnizați pe cale orală trebuie încorporați în membranele celulare pentru a fi eficienți, iar acest lucru ar putea fi împiedicat la diferiți pacienți individuali cu cancer de o varietate de defecte metabolice. Din aceste motive, acest studiu a fost analizat în funcție de încorporarea DHA. Am observat diferențe mari inter-individuale în încorporarea DHA în fosfolipidele plasmatice la sfârșitul perioadei de încărcare. Aceste disparități au fost neașteptate, deoarece conformitatea globală a fost de 90% din doza planificată. Am identificat că supraviețuirea a fost asociată cu gradul de DHA încorporat în fosfolipidele plasmatice. Când pacienții au fost stratificați în funcție de acest factor, TTP a fost semnificativ mai mare la pacienții cu încorporare de H-DHA (8,7 luni vs.3,5 luni la pacienții cu incorporare de L-DHA), sugerând o eficacitate mai mare a chimioterapiei. Cel mai important, OS a fost aproape dublat la pacienții cu încorporare de H-DHA (34 de luni vs18 luni). Diferența semnificativă observată între pacienții cu încorporare de H-DHA sau L-DHA nu a putut fi atribuită diferențelor în terapia hormonală anterioară, timpul până la metastaze, nivelul DHA la momentul inițial sau tratamentele post-probă dintre cele două grupuri de pacienți. Deși designul studiului nu permite confirmarea faptului că DHA a crescut activitatea bazală a chimioterapiei, faptul că atât TTP, cât și OS au fost foarte diferite în funcție de nivelul de DHA încorporat indică faptul că adăugarea de DHA la chimioterapie a avut un efect benefic atunci când foarte încorporate. Această ipoteză a fost întărită de faptul că niciun alt factor decât încorporarea DHA nu ar putea explica diferența de supraviețuire observată. În special,

DHA este o componentă structurală omniprezentă a membranelor celulare. DHA este furnizat în principal de dietă, deoarece rata sa de sinteză endogenă prin etapele de alungire și desaturare din acidul α -linolenic este limitată ( Burdge, 2006 ). În țesuturile tumorale, se crede că DHA provine din dietă, deoarece s-a observat o corelație pozitivă între conținutul de DHA al țesuturilor mamare epiteliale tumorale și non-tumorale și pentru că s-a constatat că activitatea de desaturare a acizilor grași în țesuturile tumorale mamare umane este foarte scăzut sau absent ( Chajes et al , 1995 ). După absorbție, DHA se încorporează în fosfolipidele plasmatice, care este o cale de livrare a DHA către țesuturi ( Lagarde și colab. , 2001 ;Polozova și colab. , 2006 ). Aceasta include tumorile, așa cum este indicat de creșterea concomitentă a conținutului de DHA al fosfolipidelor plasmatice și tumorile la pacienții cu cancer raportate de Senkal și colab . (2005).). Astfel, pe lângă relevanța sa ca biomarker al aportului de DHA, conținutul de fosfolipide plasmatice DHA poate reflecta și disponibilitatea DHA în țesuturi, inclusiv în tumori. Prin urmare, disparitățile în încorporarea DHA în fosfolipidele plasmatice ar putea fi un indicator al încorporării diferențiate a DHA în țesutul tumoral metastatic în rândul pacienților, care este mai mare la pacienții cu o creștere marcată a DHA în plasmă. Rezultatele noastre indică faptul că încorporarea DHA este un factor relevant implicat în eficacitatea chimioterapiei. Prin urmare, în timpul intervențiilor dietetice cu DHA, trebuie investigate condițiile adecvate care conduc la un conținut plasmatic constant crescut de DHA la toți pacienții. În ipoteze, concomitenta aportului de DHA cu aportul alimentar poate influența încorporarea DHA și trebuie luată în considerare.

Interesant, și în comparație cu literatura de specialitate, nu am observat toxicitate suplimentară în țesuturile normale, inclusiv la pacienții cu încorporare de H-DHA. Deși DHA este un compus netoxic ( Kroes și colab. , 2003 ), încorporarea sa în precursorii celulelor sanguine ( Vidgren și colab. , 1997).) teoretic ar fi putut duce la o mielosupresie crescută în timpul asocierii sale prelungite (16 până la 22 de săptămâni) cu chimioterapia FEC. Cu toate acestea, nu a fost găsită o toxicitate hematologică crescută în comparație cu datele istorice. Merită subliniat faptul că ratele raportate de toxicitate hematologică se bazează în mare măsură pe frecvența evaluării hemoleucogramei. Acestea pot varia de la 7% la 84% pentru neutropenie, 1% la 21% pentru anemie sau de la 1% la 9% pentru trombocitopenie ( Stewart et al , 1997 ; Blajman et al , 1999 ; FESG, 2000 ; Pacini et al , 2000 ). Bonneterre şi colab. , 2004 , Zielinski şi colab, 2005 ). O toxicitate ușor mai scăzută a chimioterapiei în ceea ce privește anemie și trombopenie a fost chiar observată în grupul H-DHA. Acest lucru este în concordanță cu efectele protectoare ale DHA împotriva toxicității gastrointestinale a chimioterapiei sau radioterapiei în modelele experimentale ( Hardman și colab. , 1999 ; Kato și colab. , 2002 ; Wen și colab. , 2003 ; Xue și colab. , 2007 ) sau la pacienți. ( Minami și colab. , 2008 ).

Deoarece toxicitatea miocardică legată de antraciclină a fost considerată o consecință a leziunii miocardice directe de către ROS generată de chimioterapie ( Singal și colab. , 2000 ; Minotti și colab. , 2004 ), adăugarea de DHA ar fi putut amplifica această toxicitate. Cu toate acestea, nu a fost raportată nicio toxicitate cardiacă severă în acest studiu. Lipsa toxicității cardiace suplimentare poate rezulta dintr-un sistem eficient de detoxifiere a ROS de către cardiomiocite, deși posibilitatea ca generarea de ROS să nu fie principalul determinant în afectarea cardiacă legată de antracicline a fost deja luată în considerare în mai multe studii (Olson și colab., 1988 ; Minotti ) . et al , 2004). Pacienții cu încorporare de H-DHA nu au prezentat toxicități crescute la chimioterapia FEC în comparație cu pacienții cu încorporare de L-DHA. Luate împreună, rezultatele noastre sugerează că DHA a avut un efect chemosensibilizant asupra metastazelor și nu asupra țesuturilor non-tumorale și, prin urmare, a acționat ca un chemosensibilizant specific tumorii. În prezent, investigăm mecanismele potențiale in vitro care ar putea explica un efect diferențial al DHA asupra țesuturilor. Date recente sugerează că sistemul anti-oxidant al celulelor tumorale poate fi alterat în timpul progresiei cancerului, făcând celulele tumorale mai sensibile la deteriorarea ROS ( Mahéo și colab. , 2005 ; Vibet și colab. , 2008 ; Sun și colab. , 2009 ).

Studiul nostru are o serie de puncte forte. Ea implică o populație omogenă de pacienți, toți primind tratament identic într-un singur centru oncologic și fiind evaluați de o singură echipă medicală într-o perioadă scurtă de includere. Deși numărul de pacienți implicați în studiu a fost mic, supraviețuirea ca punct final și durata urmăririi dau putere concluziei, deoarece timpul până la moarte nu a fost cenzurat la 96% dintre pacienți. Acest studiu are, de asemenea, câteva limitări. Nu permite o evaluare definitivă a eficacității combinației DHA cu chimioterapie. Designul nu a fost dedicat comparării a două subpopulații în funcție de nivelul lor de DHA în plasmă. Cu toate acestea, diferența de probabilitate de supraviețuire între cele două populații sugerează că DHA are potențialul de a crește activitatea chimioterapiei, și că acest potențial poate fi proporțional cu gradul său de încorporare. Suntem pe deplin conștienți de faptul că asocierea raportată între încorporarea DHA în fosfolipidele plasmatice și rezultatul cancerului metastatic ulterior chimioterapiei nu asigură o relație de cauzalitate. Aceste rezultate justifică confirmarea printr-un studiu clinic de fază III randomizat mai amplu controlat cu placebo, stratificat pe încorporarea DHA de către pacienți.

În concluzie, acest studiu arată că adăugarea de DHA la chimioterapie este lipsită de efecte secundare adverse și ar putea îmbunătăți rezultatul pacienților cu cancer de sân metastatic. Aceste rezultate sugerează că DHA are un potențial de a chemosensibiliza în mod specific tumorile. Acest studiu reprezintă stimulentul pentru a înființa un studiu prospectiv-controlat randomizat care vizează identificarea locului DHA dietetic în tratamentele pentru cancerul de sân.

MULȚUMIRI

Mulțumim lui MB Orgerie, A Reynaud-Bougnoux, S Chapet, L Alcaraz, A Veret și F Denis pentru implicarea lor în înscrierea și urmărirea pacienților; ML Jourdan pentru recoltarea probelor de sânge și J Leguarrec, M Pinault, MA Baucher și C Goupille pentru analiza acizilor grași. Acest studiu a fost susținut de granturi de la Ministerul francez al Sănătății (PHRC), INSERM, Spitalul Universitar din Tours și Universitatea François Rabelais și secțiunea Indre-et-Loire a Ligii Franceze împotriva Cancerului. Capsulele DHASCO ( DHA Single Cell O il , care este o marcă înregistrată a Martek Biosciences Corp., Columbia MD, SUA) au fost furnizate cu bunăvoință de Martek Biosciences Corp. (Columbia MD, SUA) .

NOTE DE SUBSOL

Conflict de interese

Autorii nu declară niciun conflict de interese.

Informații despre autor Note despre articol Informații privind drepturile de autor și licență Declinare a răspunderii

REFERINȚE

Arterburn LM, Hall EB, Oken H (2006) Distribuția, interconversia și răspunsul la doză de acizi grași n-3 la om . Am J Clin Nutr 83 : 1467–1476 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Atalay G, Biganzoli L, Renard F, Paridaens R, Cufer T, Coleman R, Calvert AH, Gamucci T, Minisini A, Therasse P, Piccart MJ, EORTC Breast Cancer and Early Clinical Studies Groups (2003) Rezultatul clinic al pacienților cu cancer de sân numai cu metastaze hepatice în era antraciclină-taxan: o analiză retrospectivă a două studii prospective, randomizate, ale cancerului de sân metastatic . Eur J Cancer 39 : 2439–2449 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Begin ME, Ells G, Das UN, Horrobin DF (1986) Uciderea diferențială a celulelor de carcinom uman suplimentat cu acizi grași polinesaturați n-3 și n-6 . J Natl Cancer Inst 77 : 1053–1062 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Blajman C, Balbiani L, Block J, Coppola F, Chacon R, Fein L, Bonicatto S, Alvarez A, Schmilovich A, Delgado FM (1999) Un studiu prospectiv, randomizat de fază III care compară chimioterapia combinată cu ciclofosfamidă, doxorubicină și 5- fluorouracil cu vinorelbină plus doxorubicină în tratamentul carcinomului mamar avansat . Cancer 85 : 1091–1097 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Bonneterre J, Dieras V, Tubiana-Hulin M, Bougnoux P, Bonneterre ME, Delozier T, Mayer F, Culine S, Dohoulou N, Bendahmane B (2004) Studiu randomizat multicentric de faza II al docetaxel plus epirubicin vs 5-fluorouracil plus epirubicin si ciclofosfamidă în cancerul de sân metastatic . Br J Cancer 91 : 1466–1471 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Burdge GC (2006) Metabolismul acidului alfa-linolenic la om . Prostaglandine Leukot Essenti acizi grași 75 : 161–168 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Capotorto AM, Pavesi L, Pedrazzoli P, Da Prada GA, Zamagni C, Massidda B, Farris A, Martoni A, Lelli G, Robustelli della Cuna G (2003) Trial de fază III randomizat, controlat, multicentric de fluorouracil-epirubicin cu doză standard -ciclofosfamidă (FEC), în comparație cu FEC intensivă în timp (FEC-G) și mitoxantronă-metotrexat-mitomicina C (MMM-G) în carcinomul mamar metastatic . J Chemother 15 : 184–191 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Chajès V, Hultén K, Van Kappel AL, Winkvist A, Kaaks R, Hallmans G, Lenner P, Riboli E (1999) Compoziția de acizi grași în fosfolipidele serice și riscul de cancer de sân: un studiu caz-control incident în Suedia . Int J Cancer 83 : 585–590 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Chajes V, Lanson M, Fetissof F, Lhuillery C, Bougnoux P (1995) Acizi grași de membrană ai carcinomului de sân: contribuția acizilor grași gazdă și proprietățile tumorii . Int J Cancer 63 : 169–175 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Colas S, Germain E, Arab K, Maheo K, Goupille C, Bougnoux P (2005) Alfa-tocoferolul suprimă sensibilitatea tumorii mamare la antracicline la șobolanii hrăniți cu ulei de pește . Nutr Cancer 51 : 178–183 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Colas S, Mahéo K, Denis F, Goupille C, Hoinard C, Champeroux P, Tranquart F, Bougnoux P (2006) Sensibilizarea prin acidul docosahexaenoic dietetic a carcinomului mamar de șobolan la antraciclină: un rol pentru vascularizarea tumorii . Clin Cancer Res 12 : 5879–5886 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Colas S, Paon L, Denis F, Prat M, Louisot P, Hoinard C, Le Floch O, Ogilvie G, Bougnoux P (2004) Radiosensibilitate îmbunătățită a tumorilor mamare autohtone de șobolan prin acidul docosahexaenoic dietetic . Int J Cancer 109 : 449–454 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Folch J, Lees M, Sloane Stanley GH (1957) O metodă simplă pentru izolarea și purificarea lipidelor totale din țesuturile animale . J Biol Chem 226 : 497–509 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Grupul de studiu francez al epirubicinei (1991) Un studiu prospectiv randomizat care compară monochimioterapia cu epirubicină cu două regimuri de fluorouracil, ciclofosfamidă și epirubicină care diferă în doza de epirubicină la pacienții cu cancer de sân avansat . J Clin Oncol 9 : 305–312 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Grupul de studiu francez al epirubicinei (2000) Chimioterapia pe bază de epirubicină la pacienții cu cancer de sân metastatic: rolul intensității dozei și al duratei tratamentului . J Clin Oncol 18 : 3115–3124 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Gehan EA (1961) Determinarea numărului de pacienți necesar într-un studiu preliminar și unul de urmărire a unui nou agent chimioterapeutic . J Chronic Dis 13 : 346–353 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Germain E, Bonnet P, Aubourg L, Grangeponte MC, Chajes V, Bougnoux P (2003) Toxicitatea cardiacă indusă de antracicline nu este crescută prin suplimentarea cu acizi grași omega-3 . Pharmacol Res 47 : 111–117 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Germain E, Chajes V, Cognault S, Lhuillery C, Bougnoux P (1998) Îmbunătățirea citotoxicității doxorubicinei prin acizi grași polinesaturați în linia celulară a tumorii de sân uman MDA-MB-231: relație cu peroxidarea lipidelor . Int J Cancer 75 : 578–583 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Hardman WE, Avula CP, Fernandes G, Cameron IL (2001) Concentratul de ulei de pește alimentar cu trei procente a crescut eficacitatea doxorubicinei împotriva xenogrefelor de cancer de sân MDA-MB 231 . Clin Cancer Res 7 : 2041–2049 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Hardman WE, Moyer MP, Cameron IL (1999) Suplimentarea cu ulei de pește a îmbunătățit eficacitatea CPT-11 (irinotecan) împotriva xenogrefelor de carcinom mamar MCF7 și a ameliorat efectele secundare intestinale . Br J Cancer 81 : 440–448 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Kato T, Hancock RL, Mohammadpour H, McGregor B, Manalo P, Khaiboullina S, Hall MR, Pardini L, Pardini RS (2002) Influența acizilor grași omega-3 asupra creșterii carcinomului de colon uman la șoareci nuzi . Cancer Lett 187 : 169–177 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Kroes R, Schaefer EJ, Squire RA, Williams GM (2003) O revizuire a siguranței uleiului DHA45 . Food Chem Toxicol 41 : 1433–1446 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Lagarde M, Bernoud N, Brossard N, Lemaitre-Delaunay D, Thiès F, Croset M, Lecerf J (2001) Lysophosphatidylcholine as a preferred carrier form of docosahexaenoic acid to the brain . J Mol Neurosci 16 : 201–204 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Mahéo K, Vibet S, Steghens JP, Dartigeas C, Lehman M, Bougnoux P, Goré J (2005) Sensibilizarea diferențială a celulelor canceroase la doxorubicină prin DHA: un rol pentru lipoperoxidare . Free Radic Biol Med 39 : 742–751 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Menendez JA, Lupu R, Colomer R (2005) Suplimentarea exogenă cu acid gras polinesaturat omega-3 acid docosahexaenoic (DHA; 22:6n-3) îmbunătățește sinergic citotoxicitatea taxanilor și reglează în jos oncogenei Her-2/neu (c-erbB-2) expresie în celulele cancerului de sân uman . Eur J Cancer Anterior 14 : 263–270 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Minami Y, Miyata H, Doki Y, Yano M, Yamasaki M, Takiguchi S, Fujiwara Y, Yasuda T, Monden M (2008) Dieta care conține acizi grași Omega-3 (Racol) reduce toxicitatea terapiei de chimioradiere pentru pacienții cu cancer esofagian . Gan To Kagaku Ryoho 35 : 437–440 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Minotti G, Menna P, Salvatorelli E, Cairo G, Gianni L (2004) Antracicline: progrese moleculare și evoluții farmacologice în activitatea antitumorală și cardiotoxicitate . Pharmacol Rev 56 : 185–229 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Oken MM, Creech RH, Tormey DC, Horton J, Davis TE, McFadden ET, Carbone PP (1982) Criteriile de toxicitate și răspuns ale Eastern Cooperative Oncology Group . Am J Clin Oncol 5 : 649–655 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Olson RD, Mushlin PS, Brenner DE, Fleischer S, Cusack BJ, Chang BK, Boucek Jr RJ (1988) Cardiotoxicitatea doxorubicinei poate fi cauzată de metabolitul său, doxorubicinol . Proc Natl Acad Sci USA 85 : 3585–3589 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Pacini P, Rinaldini M, Algeri R, Guarneri A, Tucci E, Barsanti G, Neri B, Bastiani P, Marzano S, Fallai C (2000) FEC (5-fluorouracil, epidoxorubicină și ciclofosfamidă) versus EM (epidoxorubicină și mitomicina-C ) ) cu sau fără lonidamină ca tratament de primă linie pentru cancerul de sân avansat. Un studiu multicentric randomizat. Rezultate finale . Eur J Cancer 36 : 966–975 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Pavesi L, Preti P, Da Prada G, Pedrazzoli P, Poggi G, Robustelli della Cuna G (1995) Epirubicin versus mitoxantrone in combine chemotherapy for metastatic breast cancer . Anticancer Res 15 : 495–501 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Polozova A, Gionfriddo E, Salem Jr N (2006) Efectul acidului docosahexaenoic asupra țintirii țesuturilor și metabolismului lipoproteinelor plasmatice . Prostaglandine Leukot Esent Fatty Acids 75 : 183–190 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Senkal M, Haaker R, Linseisen J, Wolfram G, Homann HH, Stehle P (2005) Suplimentarea orală preoperatorie cu acizi grași Omega-3 cu lanț lung alterează în mod benefic modelele de acizi grași fosfolipidici în ficat, mucoasa intestinală și țesutul tumoral . JPEN J Parenter Enteral Nutr 29 : 236–240 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Shao Y, Pardini L, Pardini RS (1997) Intervenția carcinomului mamar uman transplantabil MX-1 chimioterapie cu ulei de menhaden dietetic la șoareci atimici: efecte terapeutice crescute și toxicitate scăzută a ciclofosfamidei . Nutr Cancer 28 : 63–73 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Singal PK, Li T, Kumar D, Danelisen I, Iliskovic N (2000) Insuficiență cardiacă indusă de adriamicină: mecanism și modulare . Mol Cell Biochem 207 : 77–85 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Stewart DJ, Evans WK, Shepherd FA (1997) Ciclofosfamidă și fluorouracil combinate cu mitroxantronă vs doxorubicină pentru cancerul de sân: superioritatea doxorubicinei . J Clin Oncol 15 : 1897–1905 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Sun W, Kalen AL, Smith BJ, Cullen JJ, Oberley LW (2009) Îmbunătățirea activității antitumorale a adriamicinei și a radiațiilor ionizante . Cancer Res 69 : 4294–4300 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Vibet S, Goupille C, Bougnoux P, Steghens JP, Goré J, Mahéo K (2008) Sensibilizarea de către acidul docosahexaenoic (DHA) a celulelor canceroase de sân la antracicline prin pierderea răspunsului glutation peroxidază (GP × 1) . Free Radic Biol Med 44 : 1483–1491 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Vidgren HM, Agren JJ, Schwab U, Rissanen T, Hanninen O, Uusitupa MI (1997) Încorporarea acizilor grași n-3 în fracțiile lipidice plasmatice și membranele eritrocitelor și trombocitele în timpul suplimentării suplimentare cu pește, ulei de pește și acid docosahexaenoic- ulei bogat printre tinerii sanatosi . Lipide 32 : 697–705 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Wang Z, Butt K, Wang L, Liu H (2007) Efectul uleiului de focă asupra citotoxicității și apoptozei induse de paclitaxel în liniile celulare de carcinom mamar MCF-7 și MDA-MB-231 . Nutr Cancer 58 : 230–238 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Wen B, Deutsch E, Opolon P, Auperin A, Frascogna V, Connault E, Bourhis J (2003) Acizii grași polinesaturați N-3 scad reacțiile mucoase/epidermice și sporesc efectul antitumoral al radiațiilor ionizante cu inhibarea angiogenezei tumorale . Br J Cancer 89 : 1102–1107 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Xue H, Sawyer MB, Field CJ, Dieleman LA, Baracos VE (2007) Modularea nutrițională a eficacității antitumorale și a toxicității diareei legate de chimioterapia cu irinotecan la șobolanii care poartă tumora de colon de secție . Clin Cancer Res 13 : 7146–7154 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Zielinski C, Beslija S, Mrsic-Krmpotic Z, Welnicka-Jaskiewicz M, Wiltschke C, Kahan Z, Grgic M, Tzekova V, Inbar M, Cervek J, Chernozemsky I, Szanto J, Spanik SM, Ghilezan N, Pawlega J, Vrbanec D, Khamtsov D, Soldatenkova V, Brodowicz T (2005) Gemcitabină, epirubicină și paclitaxel față de fluorouracil, epirubicină și ciclofosfamidă ca chimioterapie de primă linie în cancerul de sân metastatic: un Grup Internațional de Oncologie Cooperativă Central Europeană, fază multicentrică, prospectivă, randomizată III proces . J Clin Oncol 23 : 1401–1408 [ PubMed ] [ Google Scholar ]

Articole din

British Journal of Cancer sunt furnizate aici prin amabilitatea

Cancer Research UK

Metformin si supravietuirea in cancer pancreatic

feb.25

Cureus. august 2021; 13(8): e16916.

Publicat online 2021 Aug 5. doi: 10.7759/cureus.16916

PMCID: PMC8343553 PMID: 34367843

Magia unei pilule obișnuite de zahăr în cancer: poate metformin să mărească supraviețuirea la pacienții cu cancer pancreatic?

Editor de monitorizare: Alexander Muacevic și John R Adler

Mallika Gyawali ^, 1 ^NandithaVenkatesan , ^2,¹Opemipo D Ogeyingbo , ^1,^3,⁴Renu Bhandari , ^1,⁵Rinky A Botleroo , 1 Roaa Kareem , ¹Rowan Ahmed , ¹ și Abeer O Elshaikh ¹

Abstract

Cancerul pancreatic este unul dintre cancerele comune la nivel global, cu un rezultat slab de supraviețuire. Metformina, un medicament anti-diabetic popular, a câștigat popularitate pentru utilizarea sa în chimioprevenirea cancerului. Cu toate acestea, rezultatele privind beneficiul de supraviețuire al metforminei în cancerul pancreatic au fost imprevizibile. În această revizuire, ne propunem să analizăm utilizarea metforminei la pacienții cu cancer pancreatic cu diabet zaharat preexistent pentru beneficiul supraviețuirii. Am efectuat sistematic o căutare a literaturii în bazele de date PubMed, Science Direct și Scopus pentru a colecta articolele relevante și le-am revizuit. În cele din urmă, 11 articole evaluate de calitate au fost incluse accesând supraviețuirea globală ca rezultat primar. Rezultatele noastre au concluzionat că metformina poate îmbunătăți în mod eficient supraviețuirea la pacienții cu cancer pancreatic cu diabet zaharat coexistent, dar rezultatele sunt încă incongruente. Prin urmare, studiile prospective și studiile clinice suplimentare sunt esențiale pentru a oferi o recomandare puternică bazată pe dovezi care va ajuta la prelungirea duratei de viață a pacienților.

Introducere și context

Pancreasul este un organ integral al corpului nostru care îndeplinește două funcții principale: funcții exocrine și endocrine [ 1 ]. Cancerul pancreatic cuprinde 3% din toate tipurile de cancer și 7% din decesele cauzate de cancer în Statele Unite [ 1 ]. Până în anul 2030, se anticipează că cancerele pancreatice vor fi a doua cea mai frecventă cauză a deceselor cauzate de cancer [ 2 ]. Un neoplasm malign primar poate apărea fie în pancreasul exocrin, fie în celulele endocrine. Adenocarcinomul ductal este cel mai frecvent tip, cuprinzând 75-92% din toate tumorile pancreatice, unde pacienții se prezintă de obicei în stadii avansate și au o rată de supraviețuire scăzută [ 3]]. Pentru toate etapele combinate, chiar și cu opțiunile de tratament disponibile, cum ar fi rezecția și chimioterapia, din cauza prezentării târzii cu stadiu avansat de cancer, supraviețuirea relativă la cinci ani este de doar 10% [1 ] .

Diabetul zaharat de tip II (DZ) este legat de cancerul pancreatic printr-o asociere complexă [ 4 ]. La majoritatea pacienților cu cancer pancreatic, diabetul este diagnosticat fie concomitent cu cancerul, fie cu doi ani înainte de diagnosticul de cancer [ 5 ]. Asocierea nu este observată între DZ de lungă durată și cancerul pancreatic, ci mai degrabă se observă că asocierea se datorează în principal diabetului cu debut recent, presupus cauzat de tumora în sine [5 ] . Un punct important care trebuie luat în considerare la vârstnicii care se prezintă cu DZ este că diabetul nou-debut poate fi un marker preliminar al cancerului pancreatic [ 6] .]. Cancerul pancreatic poate duce la DZ fie prin deteriorarea celulelor insulare, fie prin declanșarea rezistenței la insulină. O astfel de rezistență periferică la insulină apare în cea mai mare parte la începutul evoluției bolii, ceea ce poate ilustra de ce diabetul se poate manifesta înainte de simptomele tumorii pancreatice [ 5 ].

Metforminul, un grup de medicamente hipoglicemiante orale de biguanide, este unul dintre cele mai utilizate medicamente pentru DZ [ 7 ]. Cu toate acestea, metformina este acum cunoscută pentru proprietățile sale anti-neoplazice [ 8 ]. Metforminul funcționează prin scăderea rezistenței la insulină și are, de asemenea, acțiune directă de inhibare a creșterii asupra diferitelor celule canceroase [ 9 ]. Multe studii au sugerat că acționează direct prin supresia dependentă de kinaza hepatică B1 (LKB1) și dependentă de protein kinaza activată de 5′ adenozin monofosfat (AMP) (AMPK) a țintei de mamifere a căii rapamicinei (mTOR), care inhibă formarea proteinelor și prin urmare multiplicarea celulelor tumorale și indirect prin scăderea creșterii tumorii mediate de insulină și prin acțiunea sa antiinflamatoare [ 10 – 12] .]. Mecanismul este ilustrat în figuraFigura 1.1. Un studiu de cohortă amplu realizat în 2009 la pacienții din Regatul Unit diagnosticați cu DZ a arătat că cancerul a fost diagnosticat în rândul a 7,3% dintre utilizatorii de metformină, comparativ cu 11,6% dintre neutilizatorii, arătând astfel un risc redus de cancer odată cu utilizarea sa [13 ] .

figura 1

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este cureus-0013-00000016916-i01.jpg

Mecanismul de acțiune al metforminei în creșterea cancerului

AMPK: protein kinază activată de 5′ adenozin monofosfat, LKB1: kinaza hepatică B1, mTOR: țintă a rapamicinei la mamifere, p53: proteina tumorală p53.

Obiectivul acestei revizuiri sistematice este de a explora în continuare eficacitatea metforminei în creșterea supraviețuirii globale a pacienților cu cancer pancreatic și DZ concomitent. Am inclus pacienți cu cancer pancreatic și DZ concomitent, indiferent de vârstă, sex sau țară. Rezultatul primar a fost supraviețuirea globală (SG). Informațiile privind supraviețuirea fără boală (DFS), supraviețuirea fără progresie (PFS) și supraviețuirea specifică bolii (DSS) au fost, de asemenea, luate în considerare în această revizuire.

Revizuire

Metode

Protocolul de studiu

Am implementat Preferred Reporting Items for Systematic Review and Meta-Analyses (PRISMA) 2020 Guidelines [ 14 ] și, în consecință, a fost realizată o revizuire sistematică.

Surse de colectare a datelor

Am analizat literatura științifică din trei baze de date, PubMed, Science Direct și Scopus, utilizând cuvinte cheie și cuvinte cheie pentru titlurile subiectului medical (MeSH) între 1 aprilie și 3 aprilie 2021. Strategia MeSH a fost utilizată în PubMed, în timp ce cuvintele cheie au fost utilizate în principal în celelalte. baze de date.

Strategia de căutare

Cuvintele cheie folosite în căutarea noastră sunt următoarele: cancer pancreatic, diabet zaharat și metformin. În PubMed, strategia finală de căutare cu cuvinte cheie și MeSH utilizate a fost următoarea: Cancer pancreatic SAU Adenocarcinom de pancreas SAU neoplasme de pancreas („Neoplasme pancreatice/efecte medicamentoase”[Mesh] SAU „Neoplasme pancreatice/terapie medicamentoasă”[Mesh] SAU ” Neoplasme pancreatice/mortalitate”[Mesh] SAU „Neoplasme pancreatice/prevenire și control”[Mesh] SAU „Neoplasme pancreatice/terapie”[Mesh] ) ȘI diabet zaharat SAU DM SAU DM de tip 2 („Diabet zaharat/terapie medicamentoasă”[Mesh ] SAU „Diabet zaharat/mortalitate”[Mesh] SAU „Diabet zaharat/prevenire și control”[Mesh] SAU „Diabet zaharat/terapie”[Mesh] SAU „Diabet zaharat/complicații” [Mesh] ) ȘI metformină SAU biguanide SAU metformină clorhidrat („Metformin/administrare și dozare”[Mesh] SAU „Metformin/reacții adverse”[Mesh] SAU „Metformin/utilizare terapeutică”[Mesh] ). Bazele de date cu cuvintele cheie utilizate sunt menționate în tabelTabelul 11.

tabelul 1

Baze de date și strategie de căutare

Baze de date	Cuvinte cheie	rezultatele cautarii
PubMed	Strategia finală ca mai sus	1.415
Science Direct	Cancer pancreatic și diabet zaharat și metformin	213
Scopus	Cancer pancreatic și diabet zaharat și metformin	345

Criterii de includere și excludere

Criteriile de includere au fost următoarele: 1) Studii efectuate în ultimii cinci ani: din 2016 până în aprilie 2021. 2) Studii care includ studii clinice și studii randomizate controlate (RCT). 3) Studii cu acces gratuit la text complet. 4) Studii publicate numai în limba engleză. 5) Studii efectuate numai la oameni. Un articol din referințe a fost considerat relevant și a fost inclus. Am exclus orice studii efectuate înainte de 2016, studiile pe animale, studiile duplicate, literatura gri, studiile referitoare la toate tipurile de cancer, dar nu numai la cancerul pancreatic și studiile cu texte complete indisponibile.

Extragerea datelor

Am extras datele din studiile incluse folosind formularul standard de extragere a datelor, iar datele extrase au fost înregistrate la următoarele rubrici: autori, anul publicării, țara studiului, dimensiunea eșantionului, stadiul cancerului, criterii pentru utilizatorul de metformină, alt tratament și rezultat date inclusiv OS, DFS, PFS și DSS în grupul de intervenție.

Evaluarea riscului și a calității

Doi recenzori (MG și NV) au obținut și evaluat individual calitatea articolelor incluse. Scala Newcastle Ottawa a fost aplicată pentru studii observaționale și Instrumentul Cochrane pentru riscuri de părtinire revizuit pentru RCT. Doar acele articole examinate care au satisfăcut > 70% din parametrii de calitate ai listei de verificare au fost incluse în studiul nostru.

Rezultate

Un total de 1.973 de articole au fost identificate după aplicarea strategiilor noastre de căutare: 1.415 de la PubMed, 213 de la Science Direct și 345 de la Scopus. Un total de 1.933 de articole au rămas după excluderea duplicatelor. Articolele au fost apoi analizate pe baza titlului și rezumatului. De asemenea, articolele au fost filtrate în funcție de conținutul textului integral și de criteriile de includere/excludere. În final, a fost efectuat un control al calității pe baza caracteristicilor studiului, după care au rămas la final 11 articole. Printre aceste articole finale, nouă studii au raportat date pentru OS, unul pentru DFS/DSS și unul pentru PFS/OS. În cele din urmă, a fost creată o diagramă de flux PRISMA, așa cum se arată în figurăFigura 22.

Figura 2

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este cureus-0013-00000016916-i02.jpg

Diagrama fluxului PRISMA

DFS: Supraviețuire fără boală, DSS: supraviețuire specifică bolii, OS: supraviețuire globală, PFS: supraviețuire fără progresie, PRISMA: Elemente de raportare preferate pentru revizuiri sistematice și meta-analize.

Caracteristicile studiului

Revizuirea noastră a inclus pacienți din 10 studii de cohortă și un RCT. MasaMasa 22arată caracteristicile studiilor incluse.

masa 2

Caracteristicile studiului

APC: cancer pancreatic avansat, DFS: supraviețuire fără boală, DM: diabet zaharat, DPP4: dipeptidil peptidaze-4, DSS: supraviețuire specifică bolii, N: nu, NA: nu este disponibil, NR: nu este raportat, OS: supraviețuire globală , PC: cancer pancreatic, PDAC: adenocarcinom pancreatic, PFS: supraviețuire fără progresie, RCT: studiu controlat randomizat, TZD: tiazolidindione, Y: da.

Autor	An	Țară	Design de studiu	Marime de mostra	Stadiul cancerului	Criteriile utilizatorului metforminei	Alte terapii	Analiza supraviețuirii	Concluzii	Beneficiu de supraviețuire
Tamburrino și colab. [ 15 ]	2020	Italia	Cohorta retrospectivă	430	PC resecabil	A început medicamentul cu cel puțin șase luni înainte de diagnostic	NR	DFS și DSS	Metformina a fost asociată cu DFS mai bună fără semnificație statistică și nu a fost observată nicio îmbunătățire a DSS.	N
Terasaki și colab. [ 16 ]	2020	Japonia	Cohorta retrospectivă	373	PDAC rezecabil	Medicamentul a fost luat cu peste 90 de zile înainte de diagnosticarea cancerului	Insulină, sulfoniluree, TZD, inhibitori de alfa-glucozidază	OS	S-a observat că OS este mai bun în grupul de tratament cu metformină, comparativ cu alte medicamente, cu o rată de supraviețuire la cinci ani semnificativ mai bună în grupul cu metformină.	Y
Dulskas și colab. [ 17 ]	2020	Lituania	Cohorta retrospectivă	454	PC	Solicită prescripție medicală în orice moment	Insulină, sulfoniluree, TZD, altele	OS	Supraviețuirea îmbunătățită a fost observată la grupurile de pacienți care au utilizat metformină și în combinații de metformină cu alte antihiperglicemice.	Y
Toriola et al. [ 18 ]	2019	Statele Unite	Cohorta retrospectivă	3.811	Toate etapele PDAC	Solicită prescripție medicală în orice moment	Insulină, sulfoniluree, TZD, inhibitori de alfa-glucozidază, inhibitori de DPP4, meglitinidă	OS	Nu au fost găsite asocieri între utilizarea metforminei și supraviețuirea la pacienții cu PDAC, dar pare să existe un beneficiu de supraviețuire la pacienții albi non-hispanici care erau naivi cu metformină la momentul diagnosticului.	N
Frouws şi colab. [ 19 ]	2017	Olanda	Cohorta retrospectivă	907	Toate etapele PC-ului	Utilizarea medicamentului în orice moment timp de cel puțin 30 de zile	sulfoniluree	OS	Nu a fost observată nicio interconexiune între OS, cancerul pancreatic și utilizarea metforminei.	N
E şi colab. [ 20 ]	2017	Statele Unite	Cohortă	5.621	PDAC	Utilizarea medicamentului cu cel puțin trei luni înainte de diagnostic	Insulină	OS	Au fost observate beneficii semnificative ale statinelor, dar nu ale metforminei asupra supraviețuirii în rândul pacienților vârstnici cu PDAC.	N
Lee şi colab. [ 21 ]	2016	Coreea	Cohorta retrospectivă	237	Toate etapele PC-ului	Utilizarea metforminei la momentul diagnosticului	Insulină, sulfoniluree, inhibitori de TZD, DPP4	OS	Utilizarea metforminei a fost asociată cu beneficii de supraviețuire la pacienții cu cancer pancreatic cu DZ de tip II preexistent, în special în rândul celor cu un stadiu avansat de cancer.	Y
Choi și colab. [ 22 ]	2016	Coreea	Cohorta retrospectivă	349	PC avansat	Utilizarea medicamentului la diagnosticarea DZ	Insulină, sulfoniluree	OS	Tratamentul cu metformină se corelează cu OS mai lung la pacienții cu APC supuși chimioterapiei paliative.	Y
Cerullo și colab. [ 23 ]	2016	Statele Unite	Cohorta retrospectivă	3.393	PC resecabil	Dovada de prescriptie medicala	N / A	OS	Tratamentul cu metformină a fost asociat cu o creștere a OS la pacienții supuși unei proceduri chirurgicale pentru cancer pancreatic.	Y
Chaiteerakij și colab. [ 24 ]	2016	Statele Unite	Cohorta retrospectivă	980	Toate etapele PDAC	Utilizarea medicamentului la diagnosticarea DZ	N / A	OS	Constatările nu au indicat beneficiul metforminei după diagnosticul pacienților cu PDAC.	N
Reni et al. [ 25 ]	2016	Italia	RCT	60	PC metastatic	Consumul de medicamente după diagnosticul de cancer	Chimioterapia	PFS, OS	Rezultatele au arătat că suplimentarea cu metformină la doza prescrisă pentru DZ nu a crescut rezultatul de supraviețuire la pacienții cu cancer pancreatic metastatic care au primit terapie sistemică standard.	N

Discuţie

În timp ce revizuim toate cele 11 articole, am încercat să determinăm utilitatea tratamentului cu metformină la pacienții diabetici cu cancer pancreatic.

În cancerul pancreatic, DZ de tip II asociat este predominant și asocierea este complexă [ 4 ]. Diabetul asociat cancerului pancreatic se datorează cel mai probabil combinației dintre disfuncția celulelor beta și rezistența la insulină [ 26 ]. Deoarece majoritatea cazurilor de cancer pancreatic sunt avansate și incurabile [ 27 ], s-au făcut multe tipuri de cercetări cu privire la medicamentele care pot îmbunătăți supraviețuirea la pacienții diabetici cu cancer pancreatic [ 28 ]. Deși există un efect pozitiv între utilizarea metforminei la pacienții cu cancer pancreatic cu diabet și supraviețuirea globală, a fost raportat și opusul. Multe articole dezvăluie efecte pozitive [ 29 – 32 ], în timp ce unele nu dezvăluie efecte pozitive [ 33, 34 ].

Tamburrino și colab. a analizat retrospectiv o populație de 430 de pacienți cu cancer pancreatic rezecabil în Italia și a constatat că utilizatorii de metformină au avut o DFS pe trei ani de 52% față de 34% la neutilizatori, concluzionand că metformina nu este asociată cu o supraviețuire mai bună (p=0,083) [ 15 ]. Cu toate acestea, un alt studiu retrospectiv al lui Terasaki et al. privind cancerul pancreatic rezecabil a arătat că rata de supraviețuire la cinci ani a fost superioară în grupul cu metformină, spre deosebire de alte grupuri de medicamente (66,7% și, respectiv, 24,4%, cu p=0,034) [16 ] .

Între timp, Dulskas și colab. a luat în considerare 454 de pacienți cu cancer pancreatic și a constatat că a existat o supraviețuire mai bună în grupul de utilizatori de metformină (p=0,003), iar în analiza multivariată, rata de deces a utilizatorilor de metformină a fost mai mică decât cea a altor utilizatori anti-hiperglicemic, dar a fost nesemnificativ (HR: 0,74, 95% CI: 0,54-1,02, p=0,07) [ 17 ]. Chaiteerakij și colegii săi au evaluat 980 de pacienți diabetici cu cancer pancreatic pentru a detecta că metformina nu a cauzat niciun beneficiu de supraviețuire în diferite analize de sensibilitate (HR: 0,93, 95% CI: 0,81-1,07, p=0,28) [24 ] .

Lee şi colab. a efectuat un studiu de cohortă în Coreea de Sud și, atât în testele univariate, cât și în cele multivariate, expunerea la metformină a fost cuplată cu un interval de supraviețuire mai mare (13,7 luni pentru metformină față de 8,9 luni pentru utilizatorii non-metformin) [21 ] . De asemenea, a fost observată o îmbunătățire pozitivă a supraviețuirii în grupul cu cancer pancreatic avansat (HR: 0,61 și p=0,001) [ 21 ]. Un studiu retrospectiv separat de Choi et al. în Coreea a constatat că tratamentul cu metformin a cauzat o mai bună SG față de alte medicamente hipoglicemiante orale la pacienții cu diabet zaharat (HR: 0,69, 95% CI: 0,49-0,97, p=0,036) și, de asemenea, în stadiul avansat al cancerului pancreatic (HR: 0,697, 95). % CI: 0,491-1,99, p=0,04) [ 22 ].

În plus, un studiu de cohortă amplu realizat de Toriola și colab. cu 3811 pacienți cu stadii întregi de cancer pancreatic au concluzionat că utilizarea metforminei nu a îmbunătățit supraviețuirea globală [ 18 ]. Dar, la pacienții care nu au utilizat metformină în momentul diagnosticării, atunci când sunt stratificați în funcție de rasă, s-a observat o supraviețuire sporită la populația albă non-hispanică (HR: 0,78, IC 95%: 0,61-0,99, p=0,04), dar nu și la Populația afro-americană (HR: 1,20, 95% CI: 0,75-1,93, p=0,45) [ 18 ]. E şi colab. a dezvăluit că utilizarea metforminei nu s-a corelat cu îmbunătățirea supraviețuirii globale la pacienții vârstnici cu adenocarcinom ductal pancreatic, nici la utilizatorii pre-diagnostic (HR: 1,02, 95% CI: 0,97-1,06, p=0,52), nici la utilizatorii post-diagnostic (HR: 0,99). , 95% CI: 0,87-1,13, p=0,88) [ 20]. În mod similar, un studiu de cohortă observațional a arătat că, după echilibrarea factorilor de confuzie, nu s-a observat niciun beneficiu semnificativ de supraviețuire la utilizatorii de metformină în comparație cu neutilizatorii (RR: 0,86, 95% CI: 0,66-1,12, p= 0,23) [19 ] .

În 2016, Cerullo et al. a chestionat 3393 de pacienți și a constatat că utilizarea metforminei a îmbunătățit OS după 18 luni de rezecție a cancerului, indiferent de alte terapii adjuvante primite (SG la 18 luni de intervenție chirurgicală cu metformină: 59,6% față de 53,4% fără metformină, p=0,012) [23 ] . Reni et al. a efectuat un studiu randomizat de fază II cu 60 de pacienți și nu a evidențiat niciun avantaj în OS și PFS după adăugarea metforminei la un regim de chimioterapie cu cisplatină, epirubicină, capecitabină și gemcitabină (PEXG) în cancerul pancreatic metastatic [25 ] . Acest rezultat a fost în concordanță cu un alt studiu placebo efectuat de Kordes și colab. care nu a arătat nicio îmbunătățire a rezultatului cu utilizarea metforminei atunci când a fost adăugată la terapia standard cu gemcitabină și erlotinib în cancerul pancreatic avansat [ 35 ].

Limitări

Limitările acestei revizuiri sistematice includ revizuirea multor studii observaționale cu un singur studiu clinic randomizat și fără studii caz-control. Așadar, lipsesc studii mai puternice bazate pe dovezi. De asemenea, datorită metodei observaționale a studiilor incluse, consecințele confuziei nu au putut fi respinse. Deoarece populațiile au diferit în ceea ce privește stadializarea, tratamentul concomitent, timpul relativ de expunere la metformină fără informații adecvate despre dozare și perioada de urmărire, rezultatele trebuie interpretate cu atenție.

Concluzii

Am studiat diferite articole care evaluează asocierea dintre metformină atunci când este utilizată la pacienții diabetici cu neoplasm pancreatic și rezultatele generale de supraviețuire. În cele din urmă, am descoperit că metforminul s-a dovedit că are supraviețuire crescută în unele studii, în timp ce nu s-a observat nicio îmbunătățire în alte studii. Beneficiile tratamentului cu metformină față de absența tratamentului cu metformină trebuie luate în considerare cu atenție la pacienții diabetici cu cancer pancreatic. Pentru a stabili efectele pozitive ale metforminei la pacienții diabetici cu cancer pancreatic, trebuie să realizăm mai multe studii clinice cu populații de studiu mai mari pentru a investiga în continuare beneficiile care pot ajuta viitorii furnizori de asistență medicală să îmbunătățească rezultatele pacienților.

Note

Conținutul publicat în Cureus este rezultatul experienței clinice și/sau cercetărilor efectuate de persoane sau organizații independente. Cureus nu este responsabil pentru acuratețea științifică sau fiabilitatea datelor sau concluziilor publicate aici. Tot conținutul publicat în Cureus este destinat numai în scopuri educaționale, de cercetare și de referință. În plus, articolele publicate în Cureus nu ar trebui să fie considerate un substitut adecvat pentru sfatul unui profesionist calificat în domeniul sănătății. Nu neglijați și nu evitați sfaturile medicale profesionale din cauza conținutului publicat în Cureus.

Note de subsol

Autorii au declarat că nu există interese concurente.

Informații despre autor Note despre articol Informații privind drepturile de autor și licență Declinare a răspunderii

Referințe

Cancerul pancreatic. [mai;2021]; https://www.cancer.org/cancer/pancreatic-cancer.html 20212.

Proiectarea incidenței cancerului și a deceselor până în 2030: povara neașteptată a cancerelor tiroidiene, hepatice și pancreasului în Statele Unite. Rahib L, Smith BD, Aizenberg R, Rosenzweig AB, Fleshman JM, Matrisian LM. Cancer Res. 2014; 74 :2913–2921. [ PubMed ] [ Google Scholar ]3.

Carcinom pancreatic. Warshaw AL, Fernández-del Castillo C. N Engl J Med. 1992; 326 :455–465. [ PubMed ] [ Google Scholar ]4.

Diabet, diabet pancreatogen și cancer pancreatic. Andersen DK, Korc M, Petersen GM și colab. Diabet. 2017; 66 :1103–1110. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]5.

Diabetul și riscul de cancer pancreatic. Gullo L, Pezzilli R, Morselli-Labate AM. N Engl J Med. 1994; 331 :81–84. [ PubMed ] [ Google Scholar ]6.

Diabetul zaharat și cancerul pancreatic într-un studiu de caz-control bazat pe populație în San Francisco Bay Area, California. Wang F, Gupta S, Holly EA. Biomarkeri de epidemiol de cancer Prev. 2006; 15 :1458–1463. [ PubMed ] [ Google Scholar ]7.

Metformină: de la mecanisme de acțiune la terapii. Foretz M, Guigas B, Bertrand L, Pollak M, Viollet B. Cell Metab. 2014; 20 :953–966. [ PubMed ] [ Google Scholar ]8.

Metformin ca agent anti-cancer: acțiuni și mecanisme care vizează celulele stem canceroase. Saini N, Yang X. Acta Biochim Biophys Sin (Shanghai) 2018; 50 :133–143. [ PubMed ] [ Google Scholar ]9.

Metformina întrerupe diafonia între receptorul cuplat cu proteina G și sistemele de semnalizare a receptorilor de insulină și inhibă creșterea cancerului pancreatic. Kisfalvi K, Eibl G, Sinnett-Smith J, Rozengurt E. Cancer Res. 2009; 69 :6539–6545. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]10.

Metformin – modul de acțiune și implicații clinice pentru diabet și cancer. Pernicova I, Korbonits M. Nat Rev Endocrinol. 2014; 10 :143–156. [ PubMed ] [ Google Scholar ]11.

Kinaza LKB1 mediază homeostazia glucozei în ficat și efectele terapeutice ale metforminei. Shaw RJ, Lamia KA, Vasquez D, et al. Ştiinţă. 2005; 310 :1642–1646. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]12.

Inhibarea metforminei a activării mTORC1, sinteza și proliferarea ADN-ului în celulele canceroase pancreatice: dependența de concentrația de glucoză și rolul AMPK. Sinnett-Smith J, Kisfalvi K, Kui R, Rozengurt E. Biochem Biophys Res Commun. 2013; 430 :352–357. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]13.

Noii utilizatori de metformină prezintă un risc scăzut de cancer incident: un studiu de cohortă în rândul persoanelor cu diabet zaharat de tip 2. Libby G, Donnelly LA, Donnan PT, Alessi DR, Morris AD, Evans JM. Îngrijirea diabetului. 2009; 32 :1620–1625. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]14.

Explicația și elaborarea PRISMA 2020: ghiduri actualizate și exemple pentru raportarea evaluărilor sistematice. Page MJ, Moher D, Bossuyt PM, et al. BMJ. 2021; 372 :0. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]15.

Agenți chimiopreventivi după rezecția pancreatică pentru adenocarcinom ductal: legendă sau dovezi științifice? Tamburrino D, Guarneri G, Pagnanelli M, et al. Ann Surg Oncol. 2021; 28 :2312–2322. [ PubMed ] [ Google Scholar ]16.

Beneficiul oncologic al metforminei la pacienții cu adenocarcinom ductal pancreatic și diabet zaharat comorbid. Terasaki F, Sugiura T, Okamura Y, et al. Langenbecks Arch Surg. 2020; 405 :313–324. [ PubMed ] [ Google Scholar ]17.

Studiu de cohortă al medicamentelor antihiperglicemice și al supraviețuirii pacienților cu cancer pancreatic. Dulskas A, Patasius A, Linkeviciute-Ulinskiene D, Zabuliene L, Smailyte G. Int J Environ Res Public Health. 2020; 17 :6016. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]18.

Utilizarea metforminei și supraviețuirea cancerului pancreatic în rândul veteranilor americani non-hispanici albi și afro-americani cu diabet zaharat. Toriola AT, Luo S, Thomas TS, Drake BF, Chang SH, Sanfilippo KM, Carson KR. Biomarkeri de epidemiol de cancer Prev. 2020; 29 :169–175. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]19.

Nicio asociere între utilizarea metforminei și supraviețuirea la pacienții cu cancer pancreatic: un studiu de cohortă observațional. Frouws MA, Sibinga Mulder BG, Bastiaannet E, et al. Medicină (Baltimore) 2017; 96 :0. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]20.

Efectele diferențiale și comune ale metforminei și statinelor asupra supraviețuirii globale a pacienților vârstnici cu adenocarcinom pancreatic: un studiu populațional mare. E JY, Lu SE, Lin Y, et al. Biomarkeri de epidemiol de cancer Prev. 2017; 26 :1225–1232. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]21.

Poate metformin să modifice prognosticul cancerului pancreatic? Studiu retrospectiv pentru pacienții cu cancer pancreatic cu diabet zaharat de tip 2 preexistent. Lee SH, Yoon SH, Lee HS și colab. Dig Liver Dis. 2016; 48 :435–440. [ PubMed ] [ Google Scholar ]22.

Impactul diabetului zaharat și al tratamentului cu metformin asupra supraviețuirii pacienților cu cancer pancreatic avansat supuși chimioterapiei. Choi Y, Kim TY, Oh DY și colab. Cancer Res Treat. 2016; 48 :171–179. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]23.

Utilizarea metforminei este asociată cu o supraviețuire îmbunătățită la pacienții supuși rezecției pentru cancer pancreatic. Cerullo M, Gani F, Chen SY, Canner J, Pawlik TM. J Gastrointest Surg. 2016; 20 :1572–1580. [ PubMed ] [ Google Scholar ]24.

Utilizarea metforminei și supraviețuirea pacienților cu cancer pancreatic: o lecție de precauție. Chaiteerakij R, Petersen GM, Bamlet WR, et al. J Clin Oncol. 2016; 34 :1898–1904. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]25.

Relevanța (Ir) a tratamentului cu metformină la pacienții cu cancer pancreatic metastatic: un studiu de fază II, deschis, randomizat. Reni M, Dugnani E, Cereda S, et al. Clin Cancer Res. 2016; 22 :1076–1085. [ PubMed ] [ Google Scholar ]26.

Funcția celulelor beta și rezistența la insulină evaluate de HOMA la subiecții cu cancer pancreatic cu diferite grade de intoleranță la glucoză. Chari ST, Zapiach M, Yadav D, Rizza RA. Pancreatologie. 2005; 5 :229–233. [ PubMed ] [ Google Scholar ]27.

Depistarea precoce a cancerului pancreatic. Garg SK, Chari ST. Curr Opin Gastroenterol. 2020; 36 :456–461. [ PubMed ] [ Google Scholar ]28.

Tratamentul complementar al cancerului pancreatic bazat pe dovezi: o revizuire a terapiilor adjuvante, inclusiv paricalcitol, hidroxiclorochină, vitamina C intravenoasă, statine, metformină, curcumină și aspirina. Bigelsen S. Cancer Manag Res. 2018; 10 :2003–2018. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]29.

Utilizarea metforminei este asociată cu o supraviețuire mai bună a pacienților diabetici cu cancer pancreatic. Sadeghi N, Abbruzzese JL, Yeung SC, Hassan M, Li D. Clin Cancer Res. 2012; 18 :2905–2912. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]30.

Semnificația prognostică a medicamentelor antidiabetice în cancerul pancreatic: o meta-analiză. Zhou DC, Gong H, Tan CQ, Luo JQ. Oncotarget. 2017; 8 :62349–62357. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]31.

Metformin îmbunătățește supraviețuirea la pacienții cu adenocarcinom ductal pancreatic și diabet preexistent: o analiză a scorului de propensitate. Amin S, Mhango G, Lin J, Aronson A, Wisnivesky J, Boffetta P, Lucas AL. Am J Gastroenterol. 2016; 111 :1350–1357. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]32.

Beneficiul de supraviețuire al tratamentului adjuvant cu metformină pentru pacienții cu cancer pancreatic: o revizuire sistematică și meta-analiză. Wan G, Sun X, Li F și colab. Cell Physiol Biochim. 2018; 49 :837–847. [ PubMed ] [ Google Scholar ]33.

Metformină și supraviețuirea în cancerul pancreatic: un studiu de cohortă retrospectiv. Hwang AL, Haynes K, Hwang WT, Yang YX. Pancreas. 2013; 42 :1054–1059. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]34.

Efectul utilizării metforminei asupra supraviețuirii în cancerul pancreatic rezecabil: o experiență într-o singură instituție și o revizuire a literaturii. Ambe CM, Mahipal A, Fulp J, Chen L, Malafa MP. Plus unu. 2016; 11 :0. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]35.

Metformină la pacienții cu cancer pancreatic avansat: un studiu de fază 2 dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo. Kordes S, Pollak MN, Zwinderman AH, et al. Lancet Oncol. 2015; 16 :839–847. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

Articolele de la

Cureus sunt furnizate aici prin amabilitatea

Cureus Inc.

Efectul utilizării aspirinei asupra beneficiilor de supraviețuire ale pacienților cu cancer de sân

nov.10

Abstract

Obiectiv:

Scopul acestui studiu este de a investiga dacă aspirina îmbunătățește prognosticul pacienților cu cancer de sân prin metaanaliza.

Metode:

S-au căutat în PubMed, EMBASE și în alte baze de date pentru literatură despre relația dintre consumul de aspirina și prognosticul cancerului de sân, cu termenul limită din octombrie 2019. Rezultatele aferente decesului de toate cauzele, decesului specific cancerului de sân și recidivei/metastazei cancerului de sân au fost extras pentru a combina cantitatea de efect. Analiza de sensibilitate și analiza părtinirii publicate au fost efectuate pentru datele incluse. Software-ul Stata12.0 a fost folosit pentru a finaliza toate analizele statistice.

Rezultate:

Un total de 13 lucrări au fost incluse în studiu, inclusiv 142.644 de pacienți cu cancer de sân. Rezultatele meta-analizei au arătat că pacienții care au luat aspirină au fost asociate cu decese mai scăzute specifice cancerului de sân (HR = 0,69, 95% CI = 0,61–0,76), deces de orice cauză (HR = 0,78, 95% CI = 0,71–). 0,84) și riscul de recidivă/metastază (HR = 0,91, 95% CI: 0,82–1,00).

Concluzii:

Utilizarea aspirinei poate îmbunătăți mortalitatea de orice cauză, mortalitatea specifică și riscul de recidivă/metastază la pacienții cu cancer de sân.

Medicină (Baltimore). doi: 10.1097/MD.0000000000026870 PMCID: PMC8376366PMID: 34414938

O meta-analiză

Jiamin Liu , MM, ^{a Fengxian}Zheng , MM, ^bMeng Yang , PhD, ^cXiaoyong Wu , PhD, ^dși Aimin Liu , MM

^{e ,}^∗Editor de monitorizare: Jianxun Ding.

1. Introducere

Cancerul de sân (BC) este o tumoare malignă frecventă la femeile din întreaga lume, afectând aproximativ 12% dintre femei. ^[ 1 ] Conform cercetărilor efectuate de Ferlay și colab., ^[ 2 ] aproximativ 2088,8 milioane de femei au fost diagnosticate cu cancer de sân, care este cel mai frecvent cancer în rândul femeilor din lume, cu excepția Africii de Sud, și peste 500.000 de oameni mor de cancer de sân în fiecare an. . ^[ 3 ] În plus, în studiul lui Wu et al, ^[ 4 ] rata metastatică a cancerului de sân a fost de 7,7%. Potrivit rapoartelor, 5% până la 10% dintre cancerele de sân au fost cauzate de gene, iar 90% până la 95% din mediu a fost determinat ^[ 5 ]precum: utilizarea de medicamente hormonale, deteriorarea mediului, stiluri de viață nesănătoase, factori psihici și psihologici, etc. ^{[ 6 – 8 ]} Prin urmare, în ultimii câțiva ani, medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (NASID) au fost aplicate în tratamentul și prevenirea cancerului de sân, inclusiv ibuprofen, nimesulid, celecoxib, aspirină etc.

Aspirina are efecte antipiretice, analgezice și antiinflamatorii, iar efectul preventiv al aspirinei asupra cancerului de colon, cancerului de sân și cancerului gastric a fost, de asemenea, confirmat ^{[ 9 , 10 ]} și mai multe studii au descoperit că utilizarea aspirinei poate reduce cancerul de sân. mortalitate, ^[ 11 ] cu toate acestea, o altă parte a studiului demonstrează că administrarea de aspirină poate crește mortalitatea prin cancer de sân. ^[ 12 ] Sharpe și colab ^{. [ 13 ]} au descoperit că aspirina poate reduce riscul de recidivă a cancerului de sân, spre deosebire de rezultatele lui Bens și colab. ^[ 14 ]Prin urmare, rezultatele aspirinei privind reducerea mortalității prin cancer de sân și a recidivei și metastazelor cancerului de sân sunt încă controversate.

În această lumină, am efectuat o meta-analiză a relației dintre aspirina orală și moartea specifică, moartea de orice cauză și recurența la pacienții cu cancer de sân. De asemenea, sperăm că munca noastră poate oferi dovezi medicale bazate pe dovezi pentru tratamentul cancerului de sân.

2. Metoda

2.1. Căutare publicație

Am căutat lucrările în PubMed, Embase și în alte baze de date. Timpul de căutare a fost limitat la înființarea bazei de date până la 30 octombrie 2019. Au fost preluate următoarele cuvinte cheie: „aspirina”, „medicamente antiinflamatoare nesteroidiene”, „AINS”, „cancer de sân”. Această căutare a fost efectuată independent de 2 anchetatori.

2.2. Includerea și excluderea publicațiilor

Includere: Rezultatele lucrărilor au inclus moartea specifică cancerului de sân, moartea de orice cauză și recidiva/metastaza cancerului de sân. Populația studiată consumă aspirină. Pentru evaluarea datelor a fost utilizată HR cu 95% CI. Studiu de cohortă.

Excludere: HR cu 95% CI nu a fost utilizat pentru evaluarea datelor. Obiectul studiat nu este uman. Tipul de studiu nu este un studiu de cohortă.

2.3. Extragerea datelor

Din toate studiile selectate au fost extrase următoarele informații despre date: primul autor, anul publicării, orașul în care se află participanții, tipul de studiu, timpul de urmărire, numărul de probe, numărul de persoane care iau/nu iau aspirină, rezultatul, HR cu 95% CI . Cei 2 cercetători au verificat încrucișat rezultatele lucrărilor, iar diferențele apărute în timpul procesului de screening nu au fost discutate, terțul implicat în discuție și decizie.

2.4. Evaluarea calitatii

Scala Newcastle-Ottawa ^[ 15 ] a fost folosită de 2 cercetători pentru a evalua calitatea lucrărilor selectate, iar procesul de evaluare a fost finalizat independent. Când rezultatele a 2 investigatori independenți erau diferite, discuția avea loc mai întâi, când opiniile erau încă inconsecvente, cel de-al treilea investigator conducea evaluarea calității.

2.5. Declarații etice

Nu este necesară aprobarea etică, deoarece acesta este un studiu bazat pe literatură.

2.6. analize statistice

Datele statistice agregate din meta-analiză au fost HR și 95% CI. Eterogenitatea statistică între studii a fost realizată folosind testul Q și s-a calculat valoarea lui I ² . Dacă P ≥ .1 și I ² ≤ 50%, nu a existat nicio eterogenitate statistică între studii, iar modelul de efect combinat a fost utilizat pentru analiza combinată. Dimpotrivă, P < .1 și I ² > 50%, a existat eterogenitate statistică între studii, iar modelul cu efecte aleatoare a fost utilizat pentru analiza combinată. Analiza de sensibilitate a fost utilizată pentru a evalua impactul fiecărui studiu asupra raportului de pericol general. Testul Egger a fost folosit pentru a evalua eroarea de încercare. STATA versiunea 12.0 a fost folosită pentru a analiza datele. Nivelul testului de semnificație a fost α = 0,05.

3. Rezultate

3.1. Caracteristicile de bază și evaluarea calității cercetării

Inițial, au fost preluate un total de 838 de lucrări, 590 de la PubMed, 248 de la Embase. După citirea rezumatului și a titlului, au mai rămas 55 de lucrări. În cele din urmă, au fost incluse un total de 13 ^{[ 11 , 16 – 27 ]} studii pentru a citi textul integral. Au fost incluse un total de 142.644 de mostre de cercetare. Procesul de căutare a fost prezentat în figuraFigura 11.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este medi-100-e26870-g001.jpg

figura 1

Recuperarea diagramei de flux.

MasaTabelul 11a rezumat caracteristicile de bază ale studiilor incluse. În toate lucrările, 6 au fost realizate în America, ^{[ 16 – 18 , 21 – 22 , 24 ]} 2 au fost realizate în Regatul Unit, ^{[ 11 , 23 ]} 2 au fost organizate în Danemarca, ^{[ 26 , 27 ]} 2 au fost organizate în Irlanda, ^{[ 19 , 20 ]} și altele a fost lansată în Suedia. ^[ 25 ] Au fost incluși un total de 142.644 de participanți. Evenimentele rezultate din 11 studii au fost decese specifice cancerului de sân, ^{[11 , 16 – 25 ]} 10 studii au inclus evenimente ale decesului de toate cauzele,^{[ 11 , 16 – 24 ]} și 4 studii au raportat rate de recurență/metastaze. ^{[ 22 , 25 – 27 ]} Evaluarea calității documentului a fost prezentată în TabelMasa 22.

tabelul 1

Caracteristicile de bază ale studiilor.

Autor	Anul publicării	Origine	Tip de studiu	Timp de urmărire	Număr de probe (n)	Folosește aspirina/nu folosește (n)	Rezultat	Moartea specifică cancerului de sân	Moarte din toate cauzele	Recidivă/metastaze
Blair CK ^[ 16 ]	2007	America	Studiu de cohortă	1992–2001	591	254/337	1,2	0,53 (0,30; 0,93)	0,53 (0,36; 0,79)
Wernli KJ ^[ 17 ]	2011	America	Studiu de cohortă	1998–2006	3022	1059/1963	1,2	0,64 (0,37, 1,37)	0,91 (0,65; 1,29)
Li Y ^[ 18 ]	2012	America	Studiu de cohortă	1996–2006	1024	Neclar	1,2	0,89 (0,53, 52)	0,82 (0,54, 1,24)
Fraser DM ^[ 11 ]	2014	Anglia	Studiu de cohortă	1998–2008	2617	815/1802	1,2	0,42 (0,31, 0,55)	0,53 (0,45; 0,63)
Barron TI ^[ 19 ]	2014	Irlanda	Studiu de cohortă	2000–2006	2796	740/2056	1,2	0,99 (0,68; 1,45)	1,11 (0,83; 1,50)
Barron TI ^[ 20 ]	2015	Irlanda	Studiu de cohortă	2001–2012	4540	764/3776	1,2	0,98 (0,74, 1,30)	1,10 (0,90; 1,33)
Bradley MC ^[ 21 ]	2016	America	Studiu de cohortă	1993–2009	2925	1274/1651	1,2	0,95 (0,68; 1,31)	0,93 0,75,1,15
Shiao J ^[ 22 ]	2016	America	Studiu de cohortă	1998–2016	222	65/157	1,2,3	0,41 (0,20; 0,83)	0,67 (0,35; 1,27)	0,34 (0,15; 0,81)
Mc Menamin MC ^[ 23 ]	2017	Anglia	Studiu de cohortă	2009–2015	15.140	2822/12.318	1,2	0,92 (0,75, 1,14)	1,21 (1,04, 1,40)
Wang T ^[ 24 ]	2019	America	Studiu de cohortă	1996–2014	1442	301/1141	1,2	0,87 (0,59; 1,29)	1,21 (0,99; 1,48)
Frisk G ^[ 25 ]	2018	Suedia	Studiu de cohortă	2006–2012	21.414	9582/11.832	1,3	0,99 (0,79; 1,23)		0,97 (0,86, 1,10).
Cronin-Fenton DP ^[ 26 ]	2016	Danemarca	Studiu de cohortă	1996–2008	34.188	6802/27.386	3			1,0 (0,85; 1,3)
Bunuri A ^[ 27 ]	2018	Danemarca	Studiu de cohortă	1996–2012	52.723	5295/47.428	3			0,88 (0,69; 1,13)

Notă: 1: Moartea specifică cancerului de sân; 2: moarte din toate cauzele; 3: recidivă (metastaze).

masa 2

Evaluarea calității studiilor.

	Selecţie	Comparabilitatea	Rezultat
	Reprezentativitatea cohortei expuse	Selectarea grupului de non-expunere	Confirmarea expunerii	Evenimente de rezultat înainte de începerea studiului	Comparabilitatea între designul și structura cercetării	evaluarea rezultatului	a fost urmărită suficient de lungă pentru ca rezultatele să apară	adecvarea urmăririi cohortei	Total
Blair CK ^[ 16 ]	0	1	0	1	2	1	1	1	7
Wernli KJ ^[ 17 ]	0	1	0	1	2	1	1	1	7
Li Y ^[ 18 ]	0	1	0	1	2	1	1	0	7
Fraser DM ^[ 11 ]	0	1	1	1	2	1	1	1	8
Barron TI ^[ 19 ]	0	1	1	1	2	1	1	0	7
Barron TI ^[ 20 ]	0	1	1	1	2	1	1	1	8
Bradley MC ^[ 21 ]	0	1	0	1	2	1	1	1	7
Shiao J ^[ 22 ]	0	1	1	1	0	1	1	1	6
Mc Menamin MC ^[ 23 ]	0	1	1	1	2	1	1	0	7
Wang T ^[ 24 ]	0	1	0	1	2	1	1	0	6
Frisk G ^[ 25 ]	0	1	1	1	2	1	1	1	8
Cronin-Fenton DP ^[ 26 ]	0	1	1	1	2	1	1	0	7
Bunuri A ^[ 27 ]	0	1	1	1	2	1	1	1	8

3.2. Moartea specifică cancerului de sân

În toate studiile incluse în meta-analiză, utilizarea aspirinei a redus moartea specifică a cancerului de sân (HR = 0,69, 95% CI: 0,61–0,76). Eterogenitate mai mare între studii ( I ² = 78,6%, P = .000) (Fig.(Fig.22).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este medi-100-e26870-g002.jpg

Figura 2

Pădure de moarte specifică.

Apoi am efectuat o analiză de subgrup pe baza sursei orașului (1 = Statele Unite, 2 = Marea Britanie, 3 = Irlanda). În plus, utilizarea aspirinei în Statele Unite și Regatul Unit a redus riscul de deces specifice cancerului de sân cu 30%, respectiv 44% (HR = 0,70, 95% CI: 0,55–0,84; HR = 0,56, 95). % CI: 0,46–0,66), în timp ce utilizarea aspirinei în Irlanda nu a fost asociată cu moartea specifică cancerului de sân (HR = 0,98, 95% CI: 0,76–1,21). Cu toate acestea, eterogenitatea nu a fost găsită prin analiza de subgrup (Fig.(Fig.33).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este medi-100-e26870-g003.jpg

Figura 3

Pădure de moarte specifică în diferite țări.

Analiza de sensibilitate a arătat că studiul lui Fraster ^[ 11 ] a fost un outlier, iar analiza de reconsolidare a fost exclusă (Fig.(Fig.4).4). Meta-analiza a 10 studii a arătat că decesul specific aspirinei a fost cu 15% mai mic decât cel neutilizat (HR = 0,85, 95% CI: 0,76–0,96), iar rezultatul eterogenității a fost ( I ² = 43,6%, P = .068). Rezultatele testului Egger au sugerat că nu a existat nicio părtinire de publicare ( t = 1,22, P = 0,255).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este medi-100-e26870-g004.jpg

Figura 4

Pădure de moarte pentru toate cauzele.

3.3. Moarte din toate cauzele

Rezultatele au arătat că administrarea de aspirină ar putea reduce riscul de deces din toate cauzele la pacientele cu cancer de sân (HR = 0,78, 95% CI: 0,71–0,84). Cu toate acestea, a existat o eterogenitate între lucrări ( I ² = 0,83, P = .000) (Fig.(Fig.44).

O analiză de subgrup, bazată pe surse naționale, nu a evidențiat niciun studiu semnificativ statistic din Irlanda (HR = 1,10, IC 95%: 0,92–1,28), în timp ce mortalitatea de orice cauză a scăzut din studiile din Statele Unite (HR = 0,86, IC 95%: 0,75– 0,96) și Regatul Unit (HR = 0,67, 95% CI: 0,59–0,75) (Fig.(Fig.5).5). Cu toate acestea, sursele de eterogenitate nu au fost găsite în analizele de subgrup.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este medi-100-e26870-g005.jpg

Figura 5

Pădure de deces din toate cauzele în diferite țări.

Analiza de sensibilitate a arătat că decesul de orice cauză a studiilor Fraser ^[ 11 ] și Mc Menamin ^[ 23 ] au fost valori aberante. După reapariție, eterogenitatea se modifică puțin, ceea ce indică faptul că rezultatele au fost stabile. Rezultatele testului Egger au sugerat că nu a existat nicio părtinire de publicare ( t = 0,57, P = 0,582).

3.4. Recidivă/metastaze

Meta-analiză a arătat că riscul ca pacienții cu cancer de sân să utilizeze aspirină a fost asociat cu risc mai scăzut de recidivă/metastază (HR: 0,91, 95% CI: 0,82–1,00), dar a existat o eterogenitate între studii ( I ² = 77,1%, P = . 004) (Fig.(Fig.66).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este medi-100-e26870-g006.jpg

Figura 6

Graficul forestier al recidivei/metastazelor.

Analiza de sensibilitate nu a relevat sursa eterogenității. Rezultatele testului Egger au sugerat că nu a existat nicio părtinire de publicare ( t = 2,58, P = 0,123).

4. Discutie

Un total de 13 ^{[ 11 , 16 – 27 ]} studii au fost selectate pentru această meta-analiză și au inclus 140.644 de pacienți cu cancer de sân. Meta-analiza noastră a constatat că utilizarea aspirinei a redus cu 31% decesul cauzat de cancerul de sân și cu 22% decesul de orice cauză, în timp ce riscul de recidivă/metastază cu 9%. Deci utilizarea aspirinei a fost benefică pentru pacientele cu cancer de sân.

Aspirina este un medicament antiinflamator nesteroidian care este utilizat în principal pentru agregarea antipiretică și analgezică, antiinflamatoare, antireumatică și antiplachetare. În ultimii ani, din ce în ce mai multe studii au arătat că aspirina poate reduce riscul de deces și recidivă prin cancer de sân. ^[ 28 ] Mecanismul de acțiune al aspirinei asupra cancerului de sân a fost demonstrat și prin unele experimente. Rapoarte recente ale lui Hsieh și Wang ^[ 29 ]demonstrează că aspirina inhibă diafonia între celulele 4T1 și RAW 264.7 și reglează subtipurile de macrofage M1/M2 prin reglarea angiogenezei și a producției de mediatori inflamatori, contribuind astfel la tratamentul cancerului de sân. Un alt studiu a constatat că efectul antitumoral al aspirinei inhibă în principal activitatea ciclooxigenazei în organism, inhibând astfel proliferarea celulelor canceroase de sân, angiogeneza tumorală și infiltrarea celulelor tumorale ^[ 30 ] Un alt mecanism de acțiune al aspirinei asupra cancerului mamar este -adenocarcinom prin inhibarea căilor de semnalizare mediate de NF-kB și TGF-β/SMAD. ^[ 31 ]

Analiza de subgrup pe sursa de țară a arătat că utilizarea aspirinei a redus riscul de deces specific și de mortalitate de orice cauză atât în Statele Unite, cât și în Regatul Unit, în timp ce utilizarea aspirinei nu a fost asociată cu decesul de orice cauză și decesul specific în bolnave de cancer de sân, în Irlanda. Se poate datora stilurilor de viață și obiceiurilor alimentare diferite în diferite țări, ceea ce duce la un prognostic diferit al cancerului de sân. ^[ 32 ] O analiză de subgrup a deceselor specifice cancerului de sân nu a găsit nicio eterogenitate între cele 2 subgrupuri din Statele Unite și Irlanda, dar subgrupul de eterogenități din cele 2 studii din Regatul Unit a inclus. Cauzele posibile ale eterogenității sunt că dimensiunea eșantionului lui Mc Menamin et al ^[ 23 ]este mult mai mare decât cea a lui Fraser et al, iar un alt motiv poate fi faptul că timpul de urmărire a celor 2 studii este diferit, Mc Menamin et al ^[ 23 ] Studiul a fost urmărit timp de 6 ani, iar cohorta lui Fraser et al. ^[ 11 ] a fost urmărită timp de 10 ani. Analiza subgrupurilor pentru toate cauzele a arătat eterogenitate între cele 2 subgrupuri din Statele Unite și Regatul Unit. Eterogenitatea se poate datora diferitelor dimensiuni ale eșantionului, diferitelor perioade de urmărire și diferitelor doze de aspirină.

Analiza de sensibilitate a constatat că cercetarea lui Fraser și colab ^{. [ 11 ]} a fost sursa de eterogenitate a morții specifice. După respingere, HR cumulat a fost de 0,85, iar intervalul de încredere de 95% a fost de 0,76 până la 0,96. Analiza de sensibilitate a decesului de toate cauzele a constatat că studiile ^{[ 11 , 23 ]} au fost valori aberante. Cu toate acestea, după respingerea una câte una, eterogenitatea nu s-a schimbat semnificativ, sugerând că rezultatele meta-analizei au fost stabile. Motivele eterogenității în acest studiu pot fi: diferența în dimensiunea eșantionului, dimensiunea eșantionului lui Shiao, Blair et al ^{[ 16 , 22 ]} a fost mai mică de 1000 și dimensiunea eșantionului lui Barron, Mc Menamin și colab.^[ 23 ] au fost mai mari de 4000. Timpul de urmărire este diferit, cel mai scurt a fost de 5 ani și cel mai lung a fost de 16 ani. Doza de aspirină folosită de participanți este diferită. S-a raportat că diferite doze de aspirină folosesc rate diferite de supraviețuire a cancerului de sân. ^[ 33 ] Analiza de sensibilitate a recurenței/metastazelor a fost o sursă de eterogenitate în viitor. Motivul eterogenității a fost că dimensiunea totală a eșantionului a lui Shiao și colab ^{. [ 22 ]} a fost de numai 222, mult mai mică decât alte studii, probabil din cauza calității scăzute a lui Shiao și colab. ^[ 22 ]

Ca și alte studii, această meta-analiză este, de asemenea, inadecvată. Numărul de studii incluse a fost mic, nu au fost selectate studii caz-control și nu au fost selectate studii RR/OR selectate statistic și interval de încredere de 95%. Studiile incluse doar compară dacă să fie utilizat sau nu aspirina și ignoră factorii de influență precum doza, frecvența și cursul tratamentului cu aspirina. Există 2 lucrări cu o calitate scăzută și un risc ridicat de părtinire.

5. Concluzie

În general, această meta-analiză a arătat că utilizarea aspirinei poate reduce riscul de deces specific din cauza cancerului de sân, mortalitatea de orice cauză și recurența/metastaza.

Contribuții ale autorului

Metodologie: Jiamin Liu.

Software: Meng Yang.

Scriere – schiță originală: Fengxian Zheng, Xiaoyong Wu.

Scriere – recenzie și editare: Aimin Liu.

Note de subsol

Abrevieri: BC = cancer de sân, NASIDs = antiinflamatoare nesteroidiene.

Cum să citez acest articol: Liu J, Zheng F, Yang M, Wu X, Liu A. Efectul utilizării aspirinei asupra beneficiilor de supraviețuire ale pacienților cu cancer de sân: o meta-analiză. Medicina . 2021;100:33(e26870).

Autorii nu au conflicte de interese de dezvăluit.

Seturile de date generate în timpul și/sau analizate în timpul studiului curent sunt disponibile de la autorul corespunzător, la cerere rezonabilă.

Informații privind drepturile de autor și licență

Referințe

[1]

Liu Y, Sun J, Wu T, și colab.. Efectele serului de la pacienții operați cu cancer de sân care primesc dexmedetomidină perioperatorie asupra malignității celulelor canceroase de sân: un studiu prospectiv randomizat controlat . Cancer Med 2019; 8 :7603–12. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ][2]

Ferlay J, Colombet M, Soerjomataram I, et al.. Estimarea incidenței și mortalității globale a cancerului în 2018: surse și metode GLOBOCAN . Int J Cancer 2018; 144 :1941–53. [ PubMed ] [ Google Scholar ][3]

Torre LA, Siegel RL, Ward EM, et al.. Ratele și tendințele globale ale incidenței și mortalității cancerului – o actualizare . Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2016; 25 :16–27. [ PubMed ] [ Google Scholar ][4]

Wu J, Ye J, Wu W, et al.. Disparități rasiale la pacienții cu debut tânăr cu cancer colorectal, mamar și testicular . J Cancer 2019; 10 :5388–96. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ][5]

Kolak A, Kamiå„Ska M, Sygit K, et al.. Prevenirea primară și secundară a cancerului de sân . Ann Agric Environ Med 2006; 24 :549–53. [ Google Scholar ][6]

Ziua S, Bevers TB, Anderson GL, et al.. Estrogen plus progestin și incidența și mortalitatea cancerului de sân în studiul observațional al inițiativei pentru sănătatea femeilor . Bolile sânilor: A Year Book Quarterly 2013; 105 :526–35. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ][7]

Akinyemiju TF, Genkinger JM, Farhat M, et al.. Mediul rezidențial și incidența și mortalitatea cancerului de sân: o revizuire sistematică și meta-analiză . BMC Cancer 2015; 15 :01–22. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ][8]

Anderson KN, Schwab RB, Martinez ME. Factori de risc reproductiv și subtipuri de cancer de sân: o revizuire a literaturii . Breast Cancer Res Treat 2014; 144 :01–10. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ][9]

Ajrouche A, De Rycke Y, Dalichampt M, et al.. Risc redus de cancer în rândul utilizatorilor de aspirine cu doze mici: date din bazele de date franceze de îngrijire a sănătății . Farmacoepidemiol Drug Saf 2019; 28 :1258–66. [ PubMed ] [ Google Scholar ][10]

Uno Y. Prevenirea cancerului gastric prin eradicarea Helicobacter pylori: o revizuire din Japonia . Cancer Med 2019; 8 :3992–4000. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ][11]

Fraser DM, Sullivan FM, Thompson AM și colab.. Utilizarea aspirinei și supraviețuirea după diagnosticarea cancerului de sân: un studiu de cohortă bazat pe populație . Br J Cancer 2014; 111 :623–7. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ][12]

Wang T, Parada H, Mcclain KM, et al.. Utilizarea pre-diagnostic a aspirinei și mortalitatea după cancerul de sân . Cancer Causes Control 2018; 29 :417–25. [ PubMed ] [ Google Scholar ][13]

Sharpe CR, Collet JP, Mcnutt M, et al.. Studiu de caz-control imbricat al efectelor medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene asupra riscului și stadiului cancerului de sân . Br J Cancer 2000; 83 :112–20. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ][14]

Singla A, Kumar G, Bardia A. Personalizarea prevenirii bolilor cardiovasculare printre supraviețuitorii cancerului de sân . Curr Opin Cardiol 2012; 27 :515–24. [ PubMed ] [ Google Scholar ][15]

Hartling L, Milne A, Hamm MP, et al.. Testarea Scalei Newcastle Ottawa a arătat o fiabilitate scăzută între recenzenții individuali . J Clin Epidemiol 2013; 66 :982–93. [ PubMed ] [ Google Scholar ][16]

Blair CK, Carol S, Anderson KE, et al.. Utilizarea AINS și supraviețuirea după diagnosticul de cancer de sân la femeile în post-menopauză . Breast Cancer Res Treat 2007; 101 :191–7. [ PubMed ] [ Google Scholar ][17]

Wernli KJ, Hampton JM, Trentham-Dietz A, et al.. Utilizarea antidepresivelor și a AINS în relație cu mortalitatea la supraviețuitorii de cancer de sân pe termen lung . Farmacoepidemiol Drug Saf 2011; 20 :131–7. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ][18]

Li Y, Brasky TM, Nie J, et al.. Utilizarea medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene și supraviețuirea după diagnosticul de cancer de sân. Biomarkeri de epidemiol de cancer Prev . 2012;21:239–242. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ][19]

Barron TI, Flahavan EM, Linda S, și colab.. Utilizarea recentă a aspirinei prediagnostic, implicarea ganglionilor limfatici și mortalitatea la 5 ani la femeile cu cancer de sân în stadiul I-III: un studiu de cohortă la nivel național . Cancer Res 2014; 74 :4065–77. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ][20]

Barron TI, Murphy LM, Brown C, et al.. De Novo consumul de aspirine post-diagnostic și mortalitatea la femeile cu cancer de sân în stadiul I-III . Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2015; 24 :898–904. [ PubMed ] [ Google Scholar ][21]

Bradley MC, Black A, Freedman AN, et al. Consumul prediagnostic de aspirina și mortalitatea la femeile cu cancer de sân în stadiul I până la III: un studiu de cohortă în studiul de screening pentru cancerul de prostată, plămâni, colorectal și ovarian. Cancer. 2016;122:2067–2075. [ PubMed ] [ Google Scholar ][22]

Shiao J, Thomas KM, Rahimi AS, et al.. Utilizarea aspirinei/agenților antiplachetari îmbunătățește supraviețuirea fără boală și reduce riscul de metastaze la distanță la pacienții cu cancer de sân triplu negativ în stadiul II și III . Breast Cancer Res Treat 2016; 161 :463–71. [ PubMed ] [ Google Scholar ][23]

Mc Menamin Ú C, Cardwell CR, Hughes CM, et al. Utilizarea aspirinei în doze mici și supraviețuirea la pacienții cu cancer de sân: un studiu de cohortă la nivel național. Epidemiol de cancer. 2017;47:20–27. [ PubMed ] [ Google Scholar ][24]

Wang T, McCullough LE, White AJ și colab.. Utilizarea prediagnosticului de aspirina, metilarea ADN-ului și mortalitatea după cancerul de sân: un studiu bazat pe populație . Rac 2019; 125 :3836–44. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ][25]

Frisk G, Ekberg S, Lidbrink E, et al.. Nicio asociere între consumul de aspirine în doze mici și rezultatele generale ale cancerului de sân: un studiu populațional suedez . Breast Cancer Res 2018; 20 :142. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ][26]

Cronin-Fenton DP, Heide-Jørgensen U, Ahern TP, et al.. Aspirină în doză mică, medicamente antiinflamatoare nesteroidiene, inhibitori selectivi ai COX-2 și recidivă a cancerului de sân . Epidemiologie 2016; 27 :586–93. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ][27]

Bens A, Friis S, Dehlendorff C, et al.. Utilizarea de aspirine în doze mici și riscul de cancer de sân contralateral: un studiu de cohortă danez la nivel național . Prev Med 2018; 116 :186–93. [ PubMed ] [ Google Scholar ][28]

Holmes MD, Chen WY, Li L, et al.. Aportul de aspirină și supraviețuirea după cancerul de sân . J Clin Oncol 2010; 28 :1467–72. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ][29]

Hsieh CC, Wang CH. Aspirina perturbă diafonia citokinelor angiogenice și inflamatorii dintre celulele canceroase de sân 4T1 și macrofage . Mediatori Inflamm 2018; 2018 :6380643. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ][30]

Hugo HJ, Saunders C, Ramsay RG, et al.. Noi perspective asupra COX-2 în inflamația cronică care conduce la creșterea și metastaza cancerului de sân . J Mammary Gland Biol Neoplasia 2015; 20 :109–19. [ PubMed ] [ Google Scholar ][31]

Myriam L, Shahinoor B, Hynes RO. Semnalizarea directă între trombocite și celulele canceroase induce o tranziție asemănătoare epitelial-mezenchimatoase și promovează metastaza . Cancer Cell 2011; 20 :576–90. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ][32]

Slattery ML, Lundgreen A, Torres-Mejia G, et al. Dieta și factorii de stil de viață modifică genele de răspuns imunitar/inflamator pentru a modifica riscul și prognosticul cancerului de sân: Studiul privind disparitățile în sănătatea cancerului de sân. Mutat Res. 2014;770:19–28. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ][33]

Holmes MD, Olsson H, Pawitan Y, și colab.. Aportul de aspirină și supraviețuirea cancerului de sân – un studiu la nivel național folosind date înregistrate prospectiv în Suedia . BMC Cancer 2014; 14 :391. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

Articole din

Medicină sunt furnizate aici prin amabilitatea

Wolters Kluwer Health

Metformina îmbunătățește supraviețuirea pacienților cu cancer hepatic diabetic

aug.28

Abstract

Metformina a câștigat un interes considerabil ca agent chimioterapic și chimioterapeutic, având în vedere riscul crescut de cancer hepatic la pacienții diabetici. Această lucrare a fost efectuată pentru a ilustra asocierea dintre utilizarea metforminei și supraviețuirea pacienților cu cancer hepatic diabetic. Am efectuat o căutare cuprinzătoare în literatură a PubMed, Web of Science, Embase, BIOSIS Previews, Cochrane Library de la începuturi până la 12 mai 2016. Meta-analizele au fost efectuate folosind Stata (versiunea 12.0), cu rapoarte de risc (HR) și o încredere corespunzătoare de 95% intervale (IC) ca măsuri de efect. Unsprezece studii de cohortă care au implicat 3452 de pacienți cu cancer hepatic au îndeplinit criteriile de includere.

Metaanalizele au arătat că utilizarea metforminei a fost asociată cu o supraviețuire mai bună (HR = 0,59; IC 95%, 0,42-0,83; p= 0,002) dintre pacienții cu cancer hepatic și efectul benefic a persistat (HR = 0,64; IC 95%, 0,42-0,97; p = 0,035) atunci când populația era limitată la pacienții cu cancer hepatic diabetic. După ajustarea în funcție de vârstă, etiologie, indicele de severitate a tumorii și tratamentul cancerului hepatic, asocierea dintre utilizarea metforminei și supraviețuirea mai bună a pacienților cu cancer hepatic a fost stabilă, HR combinată a variat între 0,47 și 0,57.

Rezultatele au indicat faptul că utilizarea metforminei a îmbunătățit supraviețuirea pacienților cu cancer hepatic diabetic. Cu toate acestea, rezultatele ar trebui interpretate cu prudență, având în vedere posibilitatea confuziei reziduale. Sunt încă necesare studii prospective suplimentare pentru a confirma beneficiul prognostic al utilizării metforminei.

Oncotarget. 2016 4 octombrie; 7 (40): 66202–66211.Publicat online 2016 Aug 2.

doi: 10.18632 / oncotarget.11033

PMCID: PMC5323227

PMID: 27494848

Utilizarea metforminei îmbunătățește supraviețuirea pacienților cu cancer hepatic diabetic: revizuire sistematică și meta-analiză

Shu-Juan Ma , ¹Yi-Xiang Zheng , ²Peng-Cheng Zhou , ²Yan-Ni Xiao , ¹ și Hong-Zhuan Tan ¹

Informații despre autor

Note despre articol

Disclaimer

¹ Catedra de epidemiologie și statistici sanitare, Școala de sănătate publică Xiangya, Universitatea Centrală de Sud, Changsha, China

² Departamentul de boli infecțioase, Laboratorul cheie pentru hepatită virală din provincia Hunan, Spitalul Xiangya, Universitatea Centrală de Sud, Changsha, China

Corespondență către:Hong-Zhuan Tan, e-mail: moc.qq@99zhnat

INTRODUCERE

Cancerul de ficat este unul dintre cele mai importante tumori maligne la nivel mondial, cu o rată de supraviețuire generală de 5 ani mai mică de 15% [ 1 ]. Diabetul zaharat (DM), o boală cronică din ce în ce mai frecventă, se întâlnește frecvent cu cancer la ficat în practica clinică, probabil din cauza factorilor de risc împărtășite [ 2 ]. Dovezile epidemiologice și clinice au legat DM de prognosticul slab al multor tipuri de cancer prin mecanisme multifactoriale [ 3 – 5 ]. Cu toate acestea, acest efect poate fi atenuat de medicamentele antidiabetice (ADM) [ 6 , 7]]. Metformina, unul dintre ADM-urile cele mai frecvent prescrise, a primit o mare atenție pentru activitatea sa antitumorală. Studiile acumulate au cercetat rolul metforminei atât în prevenirea cât și în tratamentul cancerului. Beneficiile de supravietuire ale metforminei au fost demonstrate într – o gamă largă de afecțiuni maligne , inclusiv cancerul de san, cancerul de prostată, cancer pancreatic, cancer colorectal și cancer pulmonar, prin meta-analize [corespunzătoare 8 – 12 ]. Cu toate acestea, doar o meta-analiză anterioară care implică două studii conexe a rezumat dovezi privind efectul de supraviețuire al metforminei la pacienții cu cancer hepatic [ 13 ]. Încă nu este sigur dacă utilizarea metforminei ar putea genera, de asemenea, rezultate clinice mai bune la pacienții cu cancer hepatic.

Studiile preclinice au demonstrat efecte benefice indirecte și directe ale metforminei asupra liniilor celulare umane cultivate carcinomul hepatocelular (HCC), in modelul tumorile xenograft in vivo și pe ficatul animal [ 14 – 17 ]. În același timp, un număr tot mai mare de studii observaționale au comparat metformina cu tratamentul non-metformină cu privire la rezultatele prognostice ale pacienților cu cancer hepatic, prezentând rezultate oarecum inconsistente [ 18 – 20 ]. Având în vedere că înțelegerea eficacității metforminei în tratamentul cancerului hepatic poate duce la un management clinic mai bun, am lansat o revizuire sistematică și meta-analiză pentru a ilustra asocierea utilizării metforminei cu supraviețuirea pacienților cu cancer hepatic.Mergi la:

REZULTATE

Descrierea studiilor incluse

Diagrama de flux pentru selecția studiului este prezentată în figura Figura 1.1. Din cele 2294 de titluri identificate, au fost revizuite 1362 de rezumate și 102 studii de text complet rezultate pentru a determina eligibilitatea lor. Pentru a evita suprapunerea populațiilor de pacienți, au fost excluse două studii suprapuse [ 21 , 22 ]. În cele din urmă, 11 studii de cohortă [ 18 – 20 , 23 – 30 ] și 3452 pacienți cu cancer hepatic au fost incluse în analiza noastră generală a efectului metforminei asupra supraviețuirii pacienților cu cancer hepatic.figura 1Diagrama de flux a selecției studiului

Caracteristicile studiilor de cohortă incluse sunt enumerate în tabel Tabelul 1.1. Majoritatea studiilor au fost proiectarea retrospectivă, stabilirea clinică și efectuate în țările occidentale. Calitatea a 7 studii a fost ridicată pe baza Scării Newcastle-Ottawa (NOS) [ 18 – 20 , 24 , 27 , 28 , 30 ]. Populațiile de cancer hepatic din 8 studii [ 18 – 20 , 23 , 25 , 26 , 29 , 30 ] au fost limitate la pacienții cu DM, iar alții [ 24 , 27 , 28 ] au fost fără această restricție. Între timp, 3 studii [ 18 – 20] au comparat, de asemenea, supraviețuirea utilizatorilor de metformină diabetică cu utilizatorii non-diabetici non-metformină. Șapte studii [ 18 , 19 , 24 , 27 – 30 ] au raportat estimări care definesc expunerea la metformină ca luând metformină după diagnosticul de cancer hepatic, inclusiv cele [ 18 , 19 , 29 ] care au luat metformină la data diagnosticului și au continuat în timpul următorului -perioada de sus. Între timp, 4 studii [ 20 , 23 , 24 , 30 ] au raportat estimări care definesc ca luând metformină înainte de diagnosticarea cancerului. Pe lângă vârsta [ 18 – 20, 23 – 25 , 27 – 30 ], majoritatea studiilor ajustate pentru etiologie [ 18 – 20 , 23 , 25 , 28 , 30 ], indicele de severitate a tumorii [ 18 , 19 , 23 , 25 , 27 – 29 ] și tratamentul ficatului cancer [ 18 , 20 , 23 , 25 , 28 , 30 ].Caracteristicile studiilor incluse în meta-analiză

Studiu (an)	Proiecta	Locație	Scorul NOS	Sursă de date	Perioada de timp	Populația de studiu	Definiția expunerii la metformină	Subiect total	Urmărire medie	Variabile de ajustare
Chen 2011 [ 18 ]	Cohorta retrospectivă	China	7	Spitalul de metrou Taichung din Tungs	2003.07-2010.09	Etapa incipientă (BCLC stadiul 0 sau A) Pacienții cu HCC cu DM după RFA	La data apariției HCC și perioadelor în timpul urmăririi	53	32,2 luni	Vârstă, sex, IMC, HbA _1c , anticorp anti-VHC și dimensiunea tumorii (limită la 2,5 cm)
Akmal 2012 [ 23 ]	Cohortă	Statele Unite ale Americii	3	NR	2001-2010	Pacienți cu HCC cu DM	Cu mai mult de 1 an înainte de diagnosticul HCC	130	NR	Vârsta, infecția cu VHC, consumul de alcool, tratamentul HCC, istoricul cirozei, scorul de stadializare a programului Italian Liver
Currie 2012 [ 24 ]	Cohorta retrospectivă	Regatul Unit	9	Practici de îngrijire primară	1990-2009.12	Pacienții cu cancer la ficat	În cele 90 de zile anterioare diagnosticului de cancer hepatic	1460	1,6 ani	Vârstă, sex, istoricul fumatului, indicele de lipsă Townsend, indicele de comorbiditate Charlson, numărul contactelor pentru asistența primară, anul diagnosticului
Hassabo 2012 [ 25 ]	Cohortă	Statele Unite ale Americii	3	NR	2000-2012	Pacienți cu HCC induși de VHC cu DM	NR	56	NR	Vârstă, sex, rasă, ciroză, AFP, tratament anterior, stadializare
Graef 2013 [ 26 ]	Cohorta prospectivă	Regatul Unit	3	NR	2007-2012	Pacienți cu HCC cu DM	NR	282	NR	NR
Ampuero 2014 [ 27 ]	Cohortă	Spania	5	Program de supraveghere	2005-2013	Pacienți cirotici cu HCC	După diagnosticul HCC	125	1,8 ani	Vârstă, HCC difuz, HCC multinodular, utilizarea statinelor, nodul> 5 cm, invazie vasculară, metastază
Bhat 2014 [ 19 ]	Cohorta retrospectivă	Statele Unite ale Americii	6	Clinica Mayo	2005.01-2011.06	Pacienți cu HCC cu DM	At time of HCC diagnosis and continued beyond 90 days following diagnosis	263	NR	Age, sex, caucasian, etiologies of liver disease, BCLC stage
Casadei 2015 [20]	Retrospectiva cohorta	Italia	6	rapoarte Medicale si baze de date IRST IRCCS	2008.03-2014.08	HCC patienti cu DM consecutiv tratati cu sorafenib 2 / zi	1 metformin pt minim 5 ani cand HCC diagnosticat	42	NR	Age, sex, smoking habits and etiology
Jang 2015 [28]	Retrospectiv cohorta	Korea	7	4 institutii	2003.03-2012.12	HCC patients who were treated with SBRT or HypoRT	metformin minim 1 an cu radioterapie	76	15 months	Age, sex, diabetic status, ECOG PS, etiology, number of TACE, PVTT, BED, tumor size, Child-Pugh class, AFP level, multiple tumor lesions
Yang 2015 [29]	Retrospectiva cohorta	USA	4	Mayo Clinic	2001.01-2012.12	Newly diagnosed CCA patients with DM	de la data CCA diagnostic si continuat dupa	214	24.7 months	Age, sex, smoking, PSC, ECOG, CA19-9, tumor size, vascular encasement, metastasis
Seo 2016 [30]	Retrospectiv cohorta	Sud Korea	9	NHIS & KCCR	2005.01-2011.12	HCC patients with DM who undergone curative hepatic resection	a primit aceeasi clasa ≥ 90 zile pe perioada de urmarire	751	NR	Age, sex, hepatitis type, antiviral medication, and Charlson comorbidity index

Deschideți într-o fereastră separată

NOTĂ: Abrevieri: AFP, α-fetoproteină; BCLC, clinica Barcelona, cancer la ficat; DOR, doză echivalentă biologic; IMC, indicele de masă corporală; CA19-9, antigenul cancerului 19-9; CCA, colangiocarcinom; DM, diabet zaharat; ECOG PS, statutul de performanță al Grupului de Oncologie Cooperativă din Est; HbA _1c , hemoglobină A _1c ; VHB, virusul hepatitei B; HCC, cancer hepatocelular; VHC, virusul hepatitei C; HipoRT, radioterapie hipofracționată; KCCR, Korea Center Cancer Registry; NHIS, Serviciul Național de Asigurări de Sănătate; NOS, Newcastle-Ottawa Scale; NR, neraportat; AINS, medicamente antiinflamatorii nesteroidiene; PSC, colangită sclerozantă primară; PVTT, trombul tumorii venei porte; RFA, ablație prin radiofrecvență; SBRT, radioterapie corporală stereotactică; TACE, chemoembolizare transarterială.

Analiza generală

Raporturile de pericol combinate (HR) și intervalele de încredere (IC) corespunzătoare de 95% sunt prezentate în figura Figura 2.2. Metaanaliza a 11 studii [ 18 – 20 , 23 – 30 ] a arătat că utilizarea metforminei a fost asociată cu o scădere semnificativă a mortalității cu 41% la 3452 pacienți cu cancer hepatic (HR = 0,59; IC 95%, 0,42-0,83; p = 0,002) , cu eterogenitate ridicată (I ² = 82,9%). Analiza de sensibilitate a constatat că eterogenitatea ridicată nu s-a datorat nici unui studiu unic, rezultatul sumar s-a dovedit a fi robust prin metoda de excludere. Analiza meta-regresiei a constatat că anul publicării ( p = 0,279), locația ( p = 0,168), scorul NOS ( p = 0,744) și numărul subiectului total ( p= 0,671) nu a reușit să țină cont de eterogenitate în niciuna dintre comparațiile preplanificate. Nu a fost găsită nicio prejudecată semnificativă a publicației, nici din testul Begg ( p = 0,276), nici din testul lui Egger ( p = 0,676).Figura 2Complot forestier al asocierii dintre utilizarea metforminei și supraviețuirea pacienților cu cancer hepatic

Analize subgrup

Au fost efectuate analize de subgrup pentru a explora în continuare sursele potențiale ale eterogenității ridicate dintre studii și pentru a valida rezultatul din analiza generală (Tabelul (Masa 2).2). Analizele stratificate prin calitatea studiului au constatat că mortalitatea scăzută la utilizatorii de metformină a pierdut semnificație în 7 studii de înaltă calitate (HR = 0,61; IC 95%, 0,35-1,05; p = 0,072). Analiza subgrupului a 3 studii asiatice a arătat o exagerare a efectului metforminei (HR = 0,37; IC 95%, 0,30-0,47; p <0,001). Când s-a definit expunerea ca luând metformină înainte de diagnosticarea cancerului, efectul benefic asupra supraviețuirii a pierdut semnificația (HR = 0,69; IC 95%, 0,37-1,29; p = 0,249). Atunci când utilizatorii controlați fără metformină au fost limitați la pacienții cu cancer hepatic cu DM, efectul benefic pentru utilizarea metforminei a fost stabil (HR = 0,64; IC 95%, 0,42-0,97; p= 0,035) și a persistat în populația controlată fără această restricție (HR = 0,47; IC 95%, 0,31-0,71; p <0,001). Cu toate acestea, în comparație cu utilizatorii non-diabetici non-metformină, utilizatorii diabetici de metformină au prezentat o supraviețuire mai slabă (HR = 1,35; IC 95%, 0,99-1,82; p = 0,054). După ajustarea în funcție de vârstă, etiologie, indicele de severitate a tumorii și tratamentul cancerului hepatic, asocierea dintre utilizarea metforminei și supraviețuirea mai bună a pacienților cu cancer hepatic a fost stabilă, HR-urile combinate (IC 95%) au fost de 0,57 (0,38-0,85), 0,55 (0,31) -0,96), 0,54 (0,35-0,82) și respectiv 0,47 (0,27-0,84).

tabel 2

Rezumatul rezultatelor analizelor subgrupurilor de asociere între utilizarea metforminei și supraviețuirea pacienților cu cancer hepatic

Subgrup	Nr. De studii	Subiect total	Rezumat rezumat	I ² (%)
HR (IC 95%)	Valoarea P
Calitate
Înalt	7	2770	0,61 (0,35-1,05)	0,072	87,0
Scăzut	4	682	0,59 (0,38-0,91)	0,018	74.1
Locație
asiatic	3	880	0,37 (0,30-0,47)	<0,001	0
Occidental	8	2572	0,70 (0,49-0,98)	0,041	76,9
Definiția metformin
Înainte de diagnosticarea cancerului	4	2084	0,69 (0,37-1,29)	0,249	79,8
După diagnosticul de cancer ^#	7	2301	0,60 (0,39-0,93)	0,023	84,4
Populația controlată
DM	8	1791	0,64 (0,42-0,97)	0,035	87,5
DM + Non-DM	3	1661	0,47 (0,31-0,71)	<0,001	0
Non-DM	3	679	1,35 (0,99-1,82)	0,054	20.4
Ajustare
Vârstă	10	3170	0,57 (0,38-0,85)	0,007	84.2
Etiologie	7	1371	0,55 (0,31-0,96)	0,037	88.6
Indicele severității tumorii	7	917	0,54 (0,35-0,82)	0,004	75,7
Tratamentul cancerului de ficat	6	1108	0,47 (0,27-0,84)	0,011	77,6

Notă: Abrevieri: CI, interval de încredere; DM, diabet zaharat; Non-DM, non-diabet zaharat; HR, raport de pericol.^{# a} inclus cei care au luat metformin la data diagnosticului și au continuat în timpul perioadei de urmărire.

Eterogenitatea semnificativă a fost prezentă în aproape toate subgrupurile, I ² (> 50%) variind de la 74,1% la 88,6% (Tabel(Masa 2).2). Nu a fost găsită nicio eterogenitate în analiza subgrupului a 3 studii asiatice ( I ² = 0). Mai mult, atunci când populația controlată nu s-a limitat la pacienții cu DM, eterogenitatea a dispărut ( I ² = 0). Și atunci când populația controlată s-a limitat la pacienții non-DM, eterogenitatea a fost limitată ( I ² = 20,4%).Mergi la:

DISCUŢIE

În această meta-analiză a 11 studii de cohortă și 3452 de pacienți cu cancer hepatic, am constatat că, în raport cu neutilizarea, utilizarea metforminei a redus semnificativ mortalitatea (HR = 0,59; IC 95%, 0,42-0,83; p = 0,002). Acest efect semnificativ a fost validat în majoritatea analizelor subgrupurilor. Cu toate acestea, analizele stratificate prin calitatea studiului au obținut un rezultat contradictoriu că scăderea mortalității la utilizatorii de metformină a pierdut semnificație în 7 studii de înaltă calitate (HR = 0,61; IC 95%, 0,35-1,05; p = 0,072). Referindu-ne la studiile inițiale, un studiu realizat de Casadei și colab. [ 20 ] ar putea fi valoarea anterioară, care a raportat un efect nefavorabil semnificativ al metforminei la pacienții cu DM cu HCC avansat care primeau sorafenib (HR = 5,16; IC 95%, 1,53-17,63; p= 0,008). A fost foarte diferit de efectele benefice raportate în majoritatea celorlalte studii. După excluderea acestei valori anormale suspecte, rezultatul combinat al celor șase studii de înaltă calitate a validat efectul benefic semnificativ al metforminei (HR = 0,49; IC 95%, 0,29-0,81; p = 0,006). Mai precis din punct de vedere clinic, acest studiu a sugerat că metformina nu a îmbunătățit activitatea sorafenibului în timpul dezvoltării HCC. Cu toate acestea, s-a găsit un efect sinergic împotriva HCC între metformină și radioterapie [ 18 , 28 ]. S-au găsit beneficii sinergice între metformină și chimioterapie / radioterapie împotriva anumitor tipuri de cancer [ 31 – 35]. Interacțiunile pot fi legate de mecanismele lor moleculare.

Deși acțiunea antitumorală a metforminei a fost raportată prin acumularea de studii preclinice in vitro și in vivo [ 16 ], mecanismul molecular potențial nu a fost încă complet elucidat [ 36 ]. Mecanismele sunt împărțite în principal în efecte indirecte prin reducerea nivelului de glucoză sau insulină în circulație și efecte directe asupra celulelor tumorale prin intermediul mecanismelor dependente și independente de AMPK ale adenozinei monofosfat activate (AMPK) [ 37 , 38 ]. Sorafenib a acționat prin aceeași cale de activare AMPK ca metformina [ 39]. Astfel, o posibilă explicație pentru rezistența la sorafenib este că tumorile sunt mai susceptibile de a avea mecanisme intrinseci de rezistență la metformină în timpul tratamentului cronic cu aceasta, ceea ce poate duce și la rezistență la sorafenib, pentru mecanismele lor similare [ 20 ]. Cu toate acestea, ipoteza justifică o investigație suplimentară. Având în vedere că activitatea antitumorală a metforminei ca agent unic este limitată, investigarea siguranței și eficacității metforminei care acționează ca terapii adjuvante sau neoadjuvante este o sarcină esențială. Studiile ulterioare ar trebui să ia în considerare interacțiunile complexe în proiectare și progres.

Virusul hepatitei B este factorul de risc dominant pentru HCC în majoritatea zonelor din Asia, în timp ce reprezintă doar 23% din HCC în țările occidentale dezvoltate [ 7 ], unde ciroză asociată cu alcoolul, virusul hepatitei C și ficatul gras nealcoolic se crede că boala reprezintă cea mai mare parte a HCC [ 40 ]. Analizele subgrupurilor noastre au constatat un efect mai puternic al metforminei în populația asiatică cu cancer hepatic (HR = 0,37; IC 95%, 0,30-0,47; p <0,001), a sugerat că metformina ar putea fi doar sensibilă la anumite tipuri etiologice de cancer hepatic, care trebuie să fie confirmat în continuare. Analiza stratificată prin definiția metforminei a sugerat că efectul benefic asupra supraviețuirii a pierdut semnificația (HR = 0,69; IC 95%, 0,37-1,29; p= 0,249) când se definește expunerea ca luând metformină înainte de diagnosticarea cancerului. În plus față de motivul statistic, constatarea ar putea fi explicată prin rezistența potențială la metformină rezultată din utilizarea pe termen lung înainte de diagnosticarea cancerului hepatic, precum și absența beneficiilor sinergice între metformină și tratamentele convenționale împotriva cancerului înainte de diagnostic.

DM nu este doar un factor de risc important pentru apariția HCC, ci și un predictor nefavorabil pentru supraviețuire [ 41 ]. Analizele subgrupurilor au validat efectul benefic al utilizării metforminei atunci când populația era limitată la pacienții cu cancer hepatic cu DM (HR = 0,64; IC 95%, 0,42-0,97; p = 0,035). Teoretic, efectele adverse ale DM în sine ar putea acoperi efectul curativ al metforminei atunci când se compară pacienții cu DM cu pacienții care nu sunt cu DM. De fapt, analiza subgrupului nostru a constatat o supraviețuire mai slabă (HR = 1,35; IC 95%, 0,99-1,82; p = 0,054) la utilizatorii de metformină diabetică în comparație cu non-utilizatorii non-diabetici, în timp ce rezultatul ar putea fi explicat și parțial populația de pacienți (n = 679).

O mulțime de factori pot afecta supraviețuirea pacienților cu cancer hepatic, cum ar fi vârsta, stilul de viață personal, etiologia, stadializarea clinică, dimensiunea tumorii, noduli multipli, rezerva funcției hepatice, tratamentul inițial și așa mai departe [ 42 – 45]. Pentru a evita aceste prejudecăți, am efectuat analize de subgrup ale HR-urilor ajustate care controlează anumiți factori de prognostic pe baza informațiilor limitate. După ajustarea în funcție de vârstă, etiologie, indicele severității tumorii și tratamentul cancerului hepatic, efectele benefice asupra supraviețuirii globale pentru utilizarea metforminei au fost semnificative și stabile (HR combinată a variat între 0,47 și 0,57). Cu toate acestea, pe lângă prezența unei eterogenități ridicate și a unor populații limitate de pacienți, confuzii incomensurabili au fost, de asemenea, inevitabili, rezultând că asocierile observate ar putea să nu fie neapărat cauzale [ 46 ]. Astfel, sunt necesare mai multe studii cu informații suficiente pentru a clarifica aceste confuzii.

În ciuda efectelor noastre de a oferi o analiză cuprinzătoare și precisă, mai multe limitări ale meta-analizei noastre trebuiau abordate și meritau discuții suplimentare. În primul rând, deși am folosit termeni de căutare largi și strategie sistematică în mai multe baze de date pentru a identifica cât mai multe studii potențiale posibil, doar 11 studii de cohortă au îndeplinit criteriile de includere și au fost incluse în analiza finală. Studiile limitate incluse și populația mică de pacienți contribuie parțial la eterogenitatea ridicată între studii. Din păcate, sensibilitatea, meta-regresia și analizele subgrupurilor nu au reușit să exploreze sursele definite de eterogenitate. În al doilea rând, pacienții cu cancer hepatic incluși în meta-analiza noastră se aflau în diferite stări de sănătate, iar tratamentele lor anterioare erau, de asemenea, diferite.Deși am constatat că efectul benefic pentru utilizarea metforminei a persistat la pacienții cu DM și la analize după ajustarea pentru severitatea tumorii și tratament, dacă beneficiul observat ar putea fi extins la o gamă mai largă de populații, inclusiv pacienții non-DM și cei care au primit anumite tipuri de tratamentul cancerului, trebuia determinat. În al treilea rând, majoritatea pacienților cu cancer hepatic diabetic din aceste studii au fost simultan pe ADM multiple, cu modificări ale farmacoterapiei în timp. Comparația pentru utilizatorii de metformină și non-utilizatori a avut efecte dopate ale altor ADM (au avut propriile lor efecte inerente de modificare a cancerului), a condus la o asociere părtinitoare între metformină și rezultat. Cu toate acestea, a fost dificil să se efectueze analize stratificate prin ADM-uri controlate sau să se adapteze pentru alte ADM-uri, deoarece datele aferente lipseau. Al patrulea,ajustările studiilor incluse au fost inconsistente și incomplete. Deși am efectuat analize de subgrup ale HR ajustate care controlează mai mulți factori prognostici importanți pe baza informațiilor limitate, cum ar fi vârsta, etiologia, indicele de severitate a tumorii și tratamentul cancerului hepatic. Unii alți agenți de confuzie nu au reușit să controleze, cum ar fi ciroza, severitatea și durata DM, doza cumulativă, continuitatea consumului de droguri, prejudecată legată de timp, utilizarea medicamentelor concomitente (de exemplu, statine și medicamente antiinflamatoare nesteroidiene), care ar să fie important să se adapteze pentru confuzii reziduale și să ofere o înțelegere mai profundă a naturii utilizării metforminei [indicele severității tumorii și tratamentul cancerului hepatic. Unii alți agenți de confuzie nu au reușit să controleze, cum ar fi ciroza, severitatea și durata DM, doza cumulativă, continuitatea consumului de droguri, prejudecată legată de timp, utilizarea medicamentelor concomitente (de exemplu, statine și medicamente antiinflamatoare nesteroidiene), care ar să fie important să se adapteze pentru confuzii reziduale și să ofere o înțelegere mai profundă a naturii utilizării metforminei [indicele severității tumorii și tratamentul cancerului hepatic. Unii alți agenți de confuzie nu au reușit să controleze, cum ar fi ciroza, severitatea și durata DM, doza cumulativă, continuitatea consumului de droguri, prejudecată legată de timp, utilizarea medicamentelor concomitente (de exemplu, statine și medicamente antiinflamatoare nesteroidiene), care ar să fie important să se adapteze pentru confuzii reziduale și să ofere o înțelegere mai profundă a naturii utilizării metforminei [care ar fi important să se adapteze pentru confuzia reziduală și să ofere o înțelegere mai profundă a naturii utilizării metforminei [ceea ce ar fi important să se adapteze pentru confuzii reziduale și să ofere o înțelegere mai profundă a naturii utilizării metforminei [47 ], în timp ce majoritatea studiilor nu au reușit să furnizeze aceste informații cuprinzătoare.

Pe scurt, metaanaliza noastră a studiilor observaționale implică faptul că utilizarea metforminei aduce beneficii semnificative supraviețuirii pacienților cu cancer hepatic diabetic. Studiul întărește oarecum rolul metforminei ca potențial candidat la chimioterapie la pacienții cu cancer hepatic diabetic. Cu toate acestea, limitat de designul studiului observațional și de limitările de mai sus, nu poate fi trasată o cauzalitate. Sunt necesare studii prospective suplimentare pentru a confirma beneficiile prognostice și pentru a evalua posibilitatea metforminei ca regim antidiabetic în tratamentul pentru o gamă mai largă de populații de cancer.Mergi la:

MATERIALE ȘI METODE

Căutare literatură

Am căutat în baza de date PubMed, Web of Science, Embase, BIOSIS Previews, Cochrane Library și National Institutes of Health de la începuturile lor până la 12 mai 2016. Pentru a include mai multă literatură potențială, strategia noastră generală de căutare a inclus doar termeni pentru metformină (de exemplu, „ metformină ”și„ biguanidă ”) și cancer la ficat (de exemplu,„ ficat sau cancer hepatic / carcinom / tumoră / neoplasm ”,„ carcinom hepatocelular ”,„ HCC ”și„ colangiocarcinom ”). Cei doi termeni erau conectați prin cuvântul logic „și”, între timp sinonimele erau conectate prin „sau”. De asemenea, am analizat bibliografii ale unor studii originale selectate și articole de recenzie. Nu au existat restricții de limbă sau tip de publicație. Au fost făcute încercări de a contacta autorii corespunzători pentru date suplimentare.

Selectarea studiului

Referințele au fost combinate împreună în Endnote, versiunea X7 pentru a facilita gestionarea. Selecția studiului a fost efectuată de doi autori în mod independent, evaluați după titlu, abstract și text integral. Articolele noastre de căutare generală au fost incluse dacă (i) au evaluat o populație de pacienți cu cancer hepatic, (ii) au raportat expunerea la metformină sau biguanidă și au furnizat grupuri eficiente de comparație, (iii) au evaluat rezultatul mortalității sau supraviețuirii, (iv) au raportat HR și IC corespunzătoare de 95% sau au furnizat date suficiente pentru estimările lor. Am comparat studii privind sursa de date, populația studiată, localizarea geografică și informațiile autorilor, pentru a încerca să evităm suprapunerea populațiilor de pacienți. Cel mai cuprinzător sau cel mai recent raport a primit prioritate dacă au existat mai multe publicații din aceeași populație.

Extragerea datelor

Pentru fiecare dintre studiile eligibile, informațiile primului autor, anul publicării, proiectarea studiului, locația, sursa datelor, perioada de timp, populația studiată, definiția expunerii la metformină, urmărirea medie, grupurile de comparație, vârsta medie, sexul, subiectul total, rezultatele, HR și IC 95% și variabilele de ajustare au fost extrase selectiv pe forme structurate pilotate independent de doi autori. Orice dezacord în timpul selecției studiului sau al colectării datelor a fost rezolvat prin consens, referindu-se la articolul original. Ținând concordanță cu majoritatea studiilor incluse, am folosit un punct de reducere pentru dihotomizarea pacienților cu cancer hepatic în utilizatori și neutilizatori de metformină în analiza finală a expunerii. Dacă au fost raportate mai multe estimări de risc în același articol, cea mai complet ajustată a fost aleasă pentru analiza generală (de exemplu,cohorta potrivită a fost selectată peste cohorta neegalată, regresia multivariată a fost selectată peste regresia univariată), între timp, celelalte ar putea fi incluse în analizele subgrupurilor în funcție de condițiile concrete.

Evaluarea calitatii

Calitatea metodologică a studiilor observaționale incluse a fost evaluată utilizând NOS [ 48 ]. În această scară, studiile au fost evaluate din trei categorii: selecția (4 stele) și comparabilitatea (2 stele) a grupurilor de studiu și evaluarea rezultatului interesului (3 stele). Sistemul de evaluare a stelelor a fost utilizat pentru a indica calitatea, cu un scor de la 0 la 9: 0-5 stele la calitate scăzută și 6-9 stele la calitate ridicată.

analize statistice

Estimarea ajustată a primit prioritate pentru analiza cantitativă, în timp ce estimarea brută a servit ca alternativă în cazul în care cea ajustată nu a fost disponibilă. Estimările lipsă sau incomplete și IC 95% au fost încercate să se calculeze utilizând statistici rezumative adecvate sau curbe Kaplan-Meier pe baza metodelor publicate [ 49 ]. Am exprimat rezultatele sumare ca HR și IC 95% corespunzătoare în această lucrare pentru a păstra consecvența cu estimările raportate în toate studiile incluse. Eterogenitatea dintre studii a fost evaluată utilizând testul Cochrane Q cu un nivel de semnificație p ≤ 0,1, între timp cuantificat prin I² estimat cu o valoare> 50% ca standard al eterogenității semnificative [ 50]. Când nu s-a arătat nicio eterogenitate semnificativă statistic, a fost utilizat modelul cu efecte fixe de Varianță inversă, altfel s-a folosit un model de efecte aleatorii DerSimonian-Laird pentru a calcula estimările cumulate [ 51 ]. Au fost efectuate analize de sensibilitate pentru a evalua soliditatea rezultatelor. Ulterior, s-au efectuat analize de meta-regresie pentru a evalua următorii factori eterogeni potențiali: anul publicării, locația, scorul NOS și numărul subiectului total. Variabile semnificative ( p ≤ 0,1) selectate prin analiza univariata de meta-regresie precedentă au intrat apoi în modelul multivariabil.

Pentru a explora în continuare sursele potențiale de eterogenitate între studii și pentru a valida rezultatul analizei generale, am efectuat analize de subgrupuri prin stratificarea studiilor originale în funcție de calitatea studiului, localizarea, definiția expunerii la metformină și diferite populații controlate. Analizele HR-urilor ajustate au fost accentuate pe studii care controlează vârsta, etiologia (de exemplu, infectate cu virusul hepatitei B / C, bolile hepatice grase alcoolice și nealcoolice), indicele de severitate a tumorii (de exemplu, dimensiunea tumorii, tumorile multiple, stadiul cancerului și metastaze) și tratamentul cancerului hepatic (de exemplu, ablația prin radiofrecvență, radioterapia, sorafenibul, chemoembolizarea transarterială, rezecția ficatului), având în vedere efectele lor modificatoare asupra activității metforminei asupra rezultatelor prognostice ale pacienților cu cancer hepatic. Bias de publicare (considerat prezent dacă p≤ 0,1) a fost detectat pentru analiza generală folosind testul Begg și testul Egger [ 52 , 53 ]. Toate valorile p au fost pe două fețe și toate analizele statistice au fost efectuate utilizând software-ul versiunea 12.0 Stata (StataCorp, College Station, TX, SUA).Mergi la:

Note de subsol

CONFLICTE DE INTERES

Autorii nu au conflicte de interese de dezvăluit.

SPRIJINUL DE ACHIZIȚIE

Autorii nu au sprijin sau finanțare de raportat.Contribuit de

Declarație de autorGarant al articolului: Hong-Zhuan Tan

Contribuțiile autorului: Shu-Juan Ma a contribuit la începerea și proiectarea studiului, căutarea și selecția literaturii, achiziționarea datelor, analiza și scrierea manuscrisului. Yi-Xiang Zheng a contribuit la începerea studiului, căutarea și selecția literaturii, achiziția și analiza datelor. Peng-Cheng Zhou a contribuit la evaluarea calității, la discuții și la revizuirea manuscriselor. Yan-Ni Xiao a contribuit la evaluarea calității și la revizuirea manuscriselor. Hong-Zhuan Tan a contribuit la proiectarea studiului, la revizuirea manuscriselor și la supravegherea studiului. Toți autorii au aprobat versiunea finală a manuscrisului.Mergi la:

REFERINȚE

1. El-Serag HB, Mason AC, Key C. Tendințe în supraviețuirea pacienților cu carcinom hepatocelular între 1977 și 1996 în Statele Unite. Hepatologie (Baltimore, Md) 2001; 33 : 62–65. [ PubMed ] [ Google Scholar ]2. Richardson LC, Pollack LA. Perspective terapeutice: Influența diabetului de tip 2 asupra dezvoltării, tratamentului și rezultatelor cancerului. Natură practică clinică Oncologie. 2005; 2 : 48-53. [ PubMed ] [ Google Scholar ]3. Barone BB, Yeh HC, Snyder CF, Peairs KS, Stein KB, Derr RL, Wolff AC, Brancati FL. Mortalitatea pe termen lung pentru toate cauzele la pacienții cu cancer cu diabet zaharat preexistent: o revizuire sistematică și meta-analiză. Jama. 2008; 300 : 2754-2764. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]4. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2015. CA Cancer J Clin. 2015; 65 : 5–29. [ PubMed ] [ Google Scholar ]5. Giovannucci E, Harlan DM, Archer MC, Bergenstal RM, Gapstur SM, Habel LA, Pollak M, Regensteiner JG, Yee D. Diabet și cancer: un raport de consens. Îngrijirea diabetului. 2010; 33 : 1674–1685. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]6. Tseng CH. Metformina poate reduce riscul de cancer oral la pacienții cu diabet zaharat de tip 2. Oncotarget. 2016; 7 : 2000–2008. doi: 10.18632 / oncotarget.6626. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7. Singh S, Singh PP, Singh AG, Murad MH, Sanchez W. Medicamente anti-diabetice și riscul de cancer hepatocelular: o revizuire sistematică și meta-analiză. Revista americană de gastroenterologie. 2013; 108 : 881–891. [ PubMed ] [ Google Scholar ]8. Yin M, Zhou J, Gorak EJ, Quddus F. Metformina este asociată cu beneficiul supraviețuirii la pacienții cu cancer cu diabet de tip 2 concomitent: o revizuire sistematică și meta-analiză. Oncologul. 2013; 18 : 1248–1255. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]9. He XK, Su TT, Si JM, Sun LM. Metformina este asociată cu un risc ușor redus de cancer colorectal și beneficii moderate de supraviețuire în diabetul zaharat: o meta-analiză. Medicament. 2016; 95 : e2749. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]10. Stopsack KH, Ziehr DR, Rider JR, Giovannucci EL. Metformina și mortalitatea prin cancer de prostată: o meta-analiză. Cauze și control al cancerului. 2016; 27 : 105–113. [ PubMed ] [ Google Scholar ]11. Xu H, Chen K, Jia X, Tian Y, Dai Y, Li D, Xie J, Tao M, Mao Y. Utilizarea metforminei este asociată cu o supraviețuire mai bună a pacienților cu cancer mamar cu diabet: o meta-analiză. Oncologul. 2015; 20 : 1236–1244. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]12. Wan G, Yu X, Chen P, Wang X, Pan D, Wang X, Li L, Cai X, Cao F. Terapia cu metformină asociată cu beneficiul supraviețuirii la pacienții cu cancer pulmonar cu diabet. Oncotarget. 2016 doi: 10.18632 / oncotarget.8881. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13. Zhang P, Li H, Tan X, Chen L, Wang S. Asociația utilizării metforminei cu incidența și mortalitatea cancerului: o meta-analiză. Epidemiologia cancerului. 2013; 37 : 207–218. [ PubMed ] [ Google Scholar ]14. Zheng L, Yang W, Wu F, Wang C, Yu L, Tang L, Qiu B, Li Y, Guo L, Wu M, Feng G, Zou D, Wang H. Semnificația pronostică a activării AMPK și efectele terapeutice ale metformina în carcinomul hepatocelular. Cercetarea clinică a cancerului. 2013; 19 : 5372–5380. [ PubMed ] [ Google Scholar ]15. Nerstedt A, Cansby E, Amrutkar M, Smith U, Mahlapuu M. Activarea farmacologică a AMPK suprimă răspunsul inflamator evocat de semnalizarea IL-6 în ficatul șoarecelui și în hepatocitele umane. Endocrinologie moleculară și celulară. 2013; 375 : 68–78. [ PubMed ] [ Google Scholar ]16. Sui X, Xu Y, Wang X, Han W, Pan H, Xiao M. Metformin: un medicament nou, dar controversat în prevenirea și tratamentul cancerului. Farmacie moleculară. 2015; 12 : 3783–3791. [ PubMed ] [ Google Scholar ]17. Qu Z, Zhang Y, Liao M, Chen Y, Zhao J, Pan Y. Acțiunea antitumorală in vitro și in vivo a metforminei asupra carcinomului hepatocelular. Cercetarea hepatologiei. 2012; 42 : 922–933. [ PubMed ] [ Google Scholar ]18. Chen TM, Lin CC, Huang PT, Wen CF. Metformina s-a asociat cu o mortalitate mai mică la pacienții diabetici cu carcinom hepatocelular în stadiu incipient după ablația prin radiofrecvență. Jurnal de gastroenterologie și hepatologie. 2011; 26 : 858–865. [ PubMed ] [ Google Scholar ]19. Bhat M, Chaiteerakij R, Harmsen WS, Schleck CD, Yang JD, Giama NH, Therneau TM, Gores GJ, Roberts LR. Metformina nu îmbunătățește supraviețuirea la pacienții cu carcinom hepatocelular. Revista mondială de gastroenterologie. 2014; 20 : 15750–15755. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]20. Casadei Gardini A, Marisi G, Scarpi E, Scartozzi M, Faloppi L, Silvestris N, Masi G, Vivaldi C, Brunetti O, Tamberi S, Foschi FG, Tamburini E, Tenti E, și colab. Efectele metforminei asupra rezultatului clinic la pacienții diabetici cu HCC avansat care primesc sorafenib. Avizul experților privind farmacoterapia. 2015; 16 : 2719–2725. [ PubMed ] [ Google Scholar ]21. Yang Z, Zhang X, Roberts LR, Chaiteerakij R. Utilizarea metforminei reduce riscul de colangiocarcinom intrahepatic la pacienții cu diabet, dar nu îmbunătățește supraviețuirea colangiocarcinomului. Gastroenterologie. 2015; 148 : 1029–1030. [ Google Scholar ]22. Chaiteerakij R, Baichoo E, Roberts LR. Utilizarea metforminei îmbunătățește supraviețuirea pacienților cu colangiocarcinom (CC) cu diabet de tip II (DM) Hepatologie (Baltimore, Md) 2013; 58 : 331–332. [ Google Scholar ]23. Akmal K, Hassabo H, Botrus G, Shah N, Soliman K, Khalaf R, Li D, Kaseb A, Hassan M. Impactul metforminei asupra prognosticului HCC. Asociația Americană pentru Cercetarea Cancerului. 2012: 72. [ Google Scholar ]24. Currie CJ, Poole CD, Jenkins-Jones S, Gale EA, Johnson JA, Morgan CL. Mortalitatea după cancer incident la persoanele cu sau fără diabet de tip 2: impactul metforminei asupra supraviețuirii. Îngrijirea diabetului. 2012; 35 : 299–304. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]25. Hassabo HM, Iwasaki M, Soliman K, Abaza Y, Kaseb AO, Torres HA, Li D, Xiao L, Morris JS, Hassan M. Impactul metforminei asupra prognosticului HCC în prezența și absența infecției cu VHC. Hepatologie (Baltimore, Md) 2012; 56 : 457–458. [ Google Scholar ]26. Graef S, Berhane S, Joey Teng M, Skowronska A, Johnson PJ. Impactul diabetului asupra CHC. Societatea Americană de Oncologie Clinică. 2013: 31. [ Google Scholar ]27. Ampuero J, Calle R, Figueruela B, Ferrero P, Suarez E, Romero-Gomez M. Statinele și utilizarea metforminei îmbunătățesc prognosticul după diagnosticul de carcinom hepatocelular. Hepatologie (Baltimore, Md) 2014; 60 : 877–877. [ Google Scholar ]28. Jang WI, Kim MS, Lim JS, Yoo HJ, Seo YS, Han CJ, Park SC, Kay CS, Kim M, Jang HS, Lee DS, Chang AR, Park HJ. Avantajul supraviețuirii asociat cu utilizarea metforminei la pacienții cu carcinom hepatocelular care primesc radioterapie: o analiză de potrivire a scorului de tendință. 2015; 35 : 5047–5054. [ PubMed ] [ Google Scholar ]29. Yang Z, Zhang X, Roberts RO, Roberts LR, Chaiteerakij R. Metformin nu îmbunătățește supraviețuirea colangiocarcinomului la persoanele cu diabet. Hepatologie (Baltimore, Md) 2015; 63 : 667–668. [ PubMed ] [ Google Scholar ]30. Seo YS, Kim YJ, Kim MS, Suh KS, Kim SB, Han CJ, Kim YJ, Jang WI, Kang SH, Tchoe HJ, Park CM, Jo AJ, Kim HJ și colab. Asocierea utilizării metforminei cu mortalitatea specifică cancerului în carcinomul hepatocelular după rezecția curativă: un studiu la nivel național bazat pe populație. Medicament. 2016; 95 : e3527. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]31. Sadeghi N, Abbruzzese JL, Yeung SC, Hassan M, Li D. Utilizarea metforminei este asociată cu o supraviețuire mai bună a pacienților diabetici cu cancer pancreatic. Cercetarea clinică a cancerului. 2012; 18 : 2905–2912. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]32. Spillane S, Bennett K, Sharp L, Barron TI. Un studiu de cohortă privind expunerea și supraviețuirea la metformină la pacienții cu cancer colorectal în stadiul I-III. Epidemiologia cancerului, biomarkeri și prevenire. 2013; 22 : 1364–1373. [ PubMed ] [ Google Scholar ]33. Margel D, Urbach DR, Lipscombe LL, Bell CM, Kulkarni G, Austin PC, Fleshner N. Utilizarea metforminei și mortalitatea specifică pentru toate cauzele și cancerul de prostată la bărbații cu diabet. Jurnal de oncologie clinică. 2013; 31 : 3069–3075. [ PubMed ] [ Google Scholar ]34. Kumar S, Meuter A, Thapa P, Langstraat C, Giri S, Chien J, Rattan R, Cliby W, Shridhar V. Aportul de metformină este asociat cu o supraviețuire mai bună în cancerul ovarian: un studiu caz-control. Cancer. 2013; 119 : 555-562. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]35. Skinner HD, Crane CH, Garrett CR, Eng C, Chang GJ, Skibber JM, Rodriguez-Bigas MA, Kelly P, Sandulache VC, Delclos ME, Krishnan S, Das P. Utilizarea metforminei și răspuns îmbunătățit la terapia în cancerul rectal . Medicamentul pentru cancer. 2013; 2 : 99–107. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]36. Pawlyk AC, Giacomini KM, McKeon C, Shuldiner AR, Florez JC. Farmacogenomica metforminei: starea actuală și direcțiile viitoare. Diabet. 2014; 63 : 2590–2599. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]37. Pollak M. Insulina și familia receptorilor factorilor de creștere asemănători insulinei în neoplazie: o actualizare. Natura analizează Racul. 2012; 12 : 159–169. [ PubMed ] [ Google Scholar ]38. Martin-Castillo B, Vazquez-Martin A, Oliveras-Ferraros C, Menendez JA. Metformina și cancerul: doze, mecanisme și păpădie și fenomene hormetice. Ciclul celular (Georgetown, Tex) 2010; 9 : 1057–1064. [ PubMed ] [ Google Scholar ]39. Groenendijk FH, Mellema WW, van der Burg E, Schut E, Hauptmann M, Horlings HM, Willems SM, van den Heuvel MM, Jonkers J, Smit EF, Bernards R. Sorafenib se sinergizează cu metformina în NSCLC prin activarea căii AMPK. Jurnal internațional de cancer. 2015; 136 : 1434–1444. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]40. Baffy G, Brunt EM, Caldwell SH. Carcinomul hepatocelular în boala hepatică grasă nealcoolică: o amenințare emergentă. Jurnal de hepatologie. 2012; 56 : 1384–1391. [ PubMed ] [ Google Scholar ]41. Wang YG, Wang P, Wang B, Fu ZJ, Zhao WJ, Yan SL. Diabet zaharat și prognostic mai slab în carcinomul hepatocelular: o analiză sistematică și meta-analiză. Plus unu. 2014; 9 : e95485. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]42. Ng KK, Poon RT, Lo CM, Yuen J, Tso WK, Fan ST. Analiza tiparului de recurență și a influenței sale asupra rezultatului supraviețuirii după ablația prin radiofrecvență a carcinomului hepatocelular. Jurnal de chirurgie gastrointestinală. 2008; 12 : 183–191. [ PubMed ] [ Google Scholar ]43. Lencioni R, Cioni D, Crocetti L, Franchini C, Pina CD, Lera J, Bartolozzi C. Carcinom hepatocelular în stadiu incipient la pacienții cu ciroză: rezultate pe termen lung ale ablației prin radiofrecvență percutanată. Radiologie. 2005; 234 : 961–967. [ PubMed ] [ Google Scholar ]44. Takahashi S, Kudo M, Chung H, Inoue T, Ishikawa E, Kitai S, Tatsumi C, Ueda T, Minami Y, Ueshima K, Haji S. Răspunsul inițial la tratament este esențial pentru îmbunătățirea supraviețuirii la pacienții cu carcinom hepatocelular care au suferit terapie curativă de ablație prin radiofrecvență. Oncologie. 2007; 72 : 98–103. [ PubMed ] [ Google Scholar ]45. Chen TM, Chang TM, Huang PT, Tsai MH, Lin LF, Liu CC, Ho KS, Siauw CP, Chao PL, Tung JN. Managementul și supraviețuirea pacientului în carcinomul hepatocelular: contează nivelul de experiență al medicului? Jurnal de gastroenterologie și hepatologie. 2008; 23 : e179–188. [ PubMed ] [ Google Scholar ]46. Johnson JA, Gale EA. Diabetul, utilizarea insulinei și riscul de cancer: studiile observaționale sunt o parte a soluției sau o parte a problemei? Diabet. 2010; 59 : 1129–1131. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]47. Walker JJ, Johnson JA, Wild SH. Tratamente pentru diabet și riscul de cancer: importanța luării în considerare a aspectelor expunerii la medicamente. Lanceta Diabet și endocrinologie. 2013; 1 : 132–139. [ PubMed ] [ Google Scholar ]48. Stang A. Evaluarea critică a scării Newcastle-Ottawa pentru evaluarea calității studiilor non-randomizate în meta-analize. Revista europeană de epidemiologie. 2010; 25 : 603-605. [ PubMed ] [ Google Scholar ]49. Guyot P, Ades AE, Ouwens MJ, Welton NJ. Analiza secundară îmbunătățită a datelor de supraviețuire: reconstituirea datelor din curbele de supraviețuire Kaplan-Meier publicate. Metodologia cercetării medicale BMC. 2012; 12 : 9. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]50. Higgins JP, Thompson SG, Deeks JJ, Altman DG. Măsurarea inconsecvenței în metaanalize. BMJ (ed. Cercetare clinică) 2003; 327 : 557-560. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]51. Mantel N, Haenszel W. Aspecte statistice ale analizei datelor din studiile retrospective ale bolii. Jurnalul Institutului Național al Cancerului. 1959; 22 : 719–748. [ PubMed ] [ Google Scholar ]52. Egger M, Davey Smith G, Schneider M, Minder C. Bias în meta-analiză detectată printr-un test simplu, grafic. BMJ (Clinical research ed) 1997; 315 : 629-634. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]53. Begg CB, Mazumdar M. Caracteristicile operaționale ale unui test de corelare a rangului pentru prejudecățile publicării. Biometrie. 1994; 50 : 1088–1101. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

Articolele de la Oncotarget sunt furnizate aici prin amabilitatea Impact Journals, LLC

Meta-analiză a vitaminei D pentru a îmbunătăți supraviețuirea pacienților cu cancer de sân

ian.14

Abstract

Context / Scop: Pentru a determina dacă NIVELUL DE 25-hidroxivitamina D [25 (OH) D] serică mai mare la diagnostic este asociat cu supraviețuirea mai lungă a pacienților cu cancer de sân.

Materiale și metode: S-a efectuat o metaanaliză a cinci studii privind relația dintre 25 (OH) D și mortalitatea cauzată de cancerul de sân. Un raport de risc comun a fost calculat folosind un model cu efecte aleatorii. Testul Der Simonian-Laird a fost utilizat pentru a evalua omogenitatea.

Rezultate: Concentrații serice mai mari de 25 (OH) D au fost asociate cu rate mai mici de caz de fatalitate după diagnosticul cancerului de sân. Mai exact, pacienții cu cea mai mare chintilă de 25 (OH) D au avut aproximativ jumătate din rata mortalității cauzate de cancerul de sân ca cei cu cel mai mic nivel vitamina D3.

Concluzie: nivelul Seric ridicat 25 (OH) D a fost asociat cu o mortalitate mai mică din cauza cancerului de sân. Serul 25 (OH) D la toți pacienții cu cancer de sân ar trebui să fie restabilit la intervalul normal (30-80 ng / ml), cu monitorizare adecvată. Studiile clinice sau de teren trebuie inițiate pentru a confirma că această asociere nu s-a datorat cauzării inverse.

În 2013 au fost aproximativ 234.580 de cazuri noi și 40.030 de decese cauzate de cancer la sân în Statele Unite ( 1 ). Cancerul de sân este cel mai frecvent cancer la femeile din întreaga lume, cu 1,7 milioane de cazuri noi și aproximativ o jumătate de milion de decese în 2012 ( 2 ). În timp ce majoritatea studiilor s-au concentrat pe relația dintre vitamina D și incidența cancerului de sân, doar câteva studii au investigat relația posibilă între statutul seric 25-hidroxivitamină D 25 (OH) D și ratele de supraviețuire a cancerului ( 3 – 7 ). Scopul acestui studiu a fost de a combina rezultatele studiilor cunoscute privind asocierea între 25 (OH) D status și supraviețuirea cancerului de sân.

Materiale si metode

O cercetare PUBMED a fost realizată de doi investigatori pentru studii observaționale ale serului 25 (OH) D și riscul de cancer de sân efectuat între 1966-2010. Căutarea a fost efectuată utilizând termenii („vitamina D” sau „colecalciferol” sau „calcidiol” sau „calcitriol” sau „25-hidroxivitamină D”) și „epidemiologie”) și „uman” ca subiect medical (rubrică MeSH) termeni și cuvinte în abstract, combinate cu termenii subiectului „neoplasme ale sânului”, „cancer”, „supraviețuire” și „mortalitate”. Articolele au fost incluse dacă au fost publicate în jurnale medicale, au fost studii de urmărire prospective sau istorice și au raportat rate de supraviețuire sau de fatalitate în funcție de cantilele din serul 25 (OH) D. Un total de 77 de studii au fost identificate în timpul revizuirii literaturii ( Figura 1 ). Șaptezeci de studii au fost excluse după analizarea rezumatelor. Două studii au fost excluse deoarece au investigat relația dintre 1,25 dihidroxivitamina D [1,25 (OH) ₂ D] și riscul de cancer de sân ( 8 , 9 ). Cinci studii care au raportat raporturi de risc (HR) pentru mortalitate cauzată de cancerul de sân prin cantilele de ser 25 (OH) D au fost identificate și eligibile pentru includere ( 3 – 7 ).

Analize statistice. Cele mai ajustate raporturi de risc ajustate pe vârstă, comparativ cu cea mai mică cu cea mai mare categorie de concentrație de ser 25 (OH) D au fost obținute din fiecare studiu. O HR comună care compară cea mai mică cu cea mai mare cantilă a concentrației serice 25 (OH) D a fost calculată utilizând metoda de observare-așteptată (OE) și variația pentru combinarea studiilor, o aplicare a metodei Peto pentru HR-uri ( 10 ). Valoarea globală și variația au fost calculate utilizând HR-urile individuale din fiecare studiu și intervalele de încredere de 95% ( 11 ).

Valoarea p pentru rezumatul general HR a fost calculată folosind un scor Z, unde numerotatorul era logaritmul natural al HR-ului combinat și numitorul era eroarea standard a logaritmului natural al HR-ului comun. Aceasta este o metodă standard pentru calcularea valorii p, folosind Metoda Peto-free fără asumare ( 12 ). HR-urile care compară cel mai mare cu cele mai mici cantile pentru fiecare studiu sunt afișate într-un teren forestier ( 13 , 14 ). Statistica DerSimonian-Laird, folosind un model cu efecte aleatorii, a fost utilizată pentru a evalua eterogenitatea dintre studii între 15 ( 15 ). Calculele au fost efectuate folosind Rev Man 5 (Oxford, Marea Britanie: Cochrane Collaboration).

Gradient de răspuns la doză. Pentru a furniza o estimare comună a relației doză-răspuns între serul 25 (OH) D și mortalitatea, a fost calculată media mediei sau a punctului mediu pentru fiecare cantil din fiecare studiu, precum și media HR pentru fiecare cuantil. . Cel mai mare cuantil a fost utilizat ca grup de referință pentru fiecare studiu. Dacă un studiu a raportat resursele umane folosind cel mai mic cuantil ca categorie de referință, cel mai mare cuantil a fost utilizat ca grup de referință obținând inversul HR al fiecărui cuantil din studiul respectiv. Nouăzeci și cinci la sută intervale de încredere (95% CI) pentru media HR-urilor au fost, de asemenea, calculate utilizând media CI inferioară și superioară a 95% din fiecare cuantil din fiecare studiu. Calculele au fost efectuate utilizând SAS, versiunea 9.2 (SAS Institute, Cary, NC, SUA).

Vezi versiunea mai mare:

Figura 1.

Organigrama sistematică a revizuirii literaturii.

Rezultate

Cinci studii eligibile au fost identificate prin căutarea în literatură, care este rezumată în figura 1 . Pentru cancerul de sân, nivelul seric 25 (OH) D a avut un efect preventiv puternic împotriva mortalității. Dintre cele cinci studii efectuate pe relația dintre serul 25 (OH) D și mortalitatea prin cancer la sân, trei au constatat o reducere semnificativă statistic a mortalității cu creșterea concentrațiilor de 25 (OH) D ( 4 – 6 ). Un studiu a găsit un efect benefic care nu a atins o semnificație statistică ( 7 ), în timp ce al cincilea studiu a găsit un efect benefic în analiza ajustată pe vârstă, dar nu multivariană ( 3 ).

Persoanele cu concentrații serice mai mari de 25 (OH) D au avut rate de fatalitate substanțial mai mici ( tabelul I ). Din cele cinci studii, trei au descoperit că serul 25 (OH) D în cel mai mare cuantil a fost asociat cu rate de fatalitate substanțial mai mici decât serul 25 (OH) D în cel mai scăzut cuantil ( Figura 2 ) ( 4 – 6 ), iar două au găsit tendință în aceeași direcție ( 3 , 7 ). HR-ul total combinat care rezumă riscul estimat la cel mai scăzut comparativ cu cea mai mare categorie de 25 (OH) D în toate studiile asupra mortalității prin cancer de sân a fost de 0,56 (IC 95% = 0,4-0,7, p <0,0001) pentru femeile cu cel mai ridicat vs. categoria cea mai joasă a concentrației serice 25 (OH) D ( Figura 2 ). Aceste rezultate au fost omogene pe toate studiile (DerSimonian-Laird chi-square = 4,46, p = 0,35). Rezultatele au fost aproximativ aceleași folosind un model cu efecte fixe.

Vezi versiunea mai mare:

Figura 2.

Raportul de pericol pentru deces, comparativ cu cele mai mari și cele mai mici cantile din fiecare studiu, cu intervale de încredere de 95% și raportul rezumat al pericolului.

A existat o relație puternică liniară, inversă, între doză și răspuns între nivelurile serice de 25 (OH) D și ratele de fatalitate ale cancerului de sân ( Figura 3 ), iar serul 25 (OH) D a reprezentat 97% din variația în cazurile de fatalitate ( Figura 3 ). Un complot de pâlnie nu a dezvăluit nicio indicație puternică a prejudecății publicării ( Figura 4 ).

Discuţie

Concentrații serice mai mari de 25 (OH) D au fost asociate cu rate mai mici de fatalitate la pacienții cu cancer de sân. Pacienții cu cea mai mare concentrație de 25 (OH) D au avut aproximativ jumătate din rata mortalității comparativ cu cei cu cea mai mică concentrație.

Deși a existat un interes considerabil pentru rolul benefic al vitaminei D și al metaboliților acesteia în prevenirea adenocarcinoamelor colonice, a sânului și a altor adenocarcinoame, au existat doar câteva studii privind asocierea statutului de vitamina D în momentul diagnosticării asupra supraviețuirii pacienți cu cancer de sân ( 3 – 7 ). Multe cercetări efectuate au arătat rezultate foarte promițătoare ( 4 – 7 ).

Mecanismele prin care metaboliții de vitamina D pot preveni cancerul pot explica, de asemenea, supraviețuirea îmbunătățită la pacienții cu cancer care au niveluri de ser 25 mai mari (OH) D în momentul diagnosticării ( 16 ). Conform ipotezei de prevenire a cancerului de vitamina D, cancerul apare în mai multe faze distincte, care pot fi explicate printr-un model teoretic denumit modelul Disjuncție-Inițiere-Selecție naturală-Suprapunere-Metastaze-Involuție-Tranziție (DINOMIT) ( 16 ). Deși acest model a fost aplicat în principal în contextul prevenirii cancerului, mai multe dintre etapele ulterioare care apar în deficiența de vitamina D, cum ar fi inițierea, selecția naturală, supraaglomerația și metastazarea ar putea ajuta la contabilizarea efectului metaboliților de vitamina D asupra tumorilor existente. . Conform acestei ipoteze, creșterea unei tumori poate fi arestată/oprita în aproape orice punct al modelului DINOMIT prin restabilirea unei concentrații serice mari 25 (OH) D în organism, rezultând în reglarea E-cadherinei și restabilirea unui puț -starea diferențiată ( 16 ).

Vizualizați acest tabel:

Tabelul I.

Caracteristicile studiilor privind serul 25-hidroxivitamină D și prognosticul cancerului de sân, cod ICD-CM 174, conform căutării PubMed, 1966-2013.

Vezi versiunea mai mare:

Figura 3.

Relația generală între doză și răspuns între serul 25-hidroxivitamina D și moartea din cauza cancerului de sân, cu coeficient de determinare, toate studiile combinate.

Studiile de laborator au demonstrat efectele anticancerigene ale metaboliților de vitamina D pe trei faze critice în dezvoltarea tumorilor mamare: diferențierea, apoptoza și angiogeneza. Este posibil ca asocierea serului 25 (OH) D cu supraviețuirea să depindă de menținerea diferențierii, de promovarea apoptozei și de inhibarea angiogenezei. Acestea sunt toate funcțiile cunoscute ale metaboliților de vitamina D ( 16 ).

Vezi versiunea mai mare:

Figura 4.

Rapoartele de pericol și erorile lor standard ale logaritmelor lor, toate studiile (complotul de canal).

Pe de altă parte, rezultatele prezentului studiu ar fi putut rezulta din cauzalitate inversă. Este posibil ca, în cazurile mai grave, concentrația serică 25 (OH) D să fie redusă și acestea au fost și cazurile care au dus la deces devreme în istoria lor naturală. Dacă ar fi așa, serul 25 (OH) D ar putea fi un biomarker pentru severitatea cancerului, mai degrabă decât un factor care a provocat o supraviețuire mai lungă. Această posibilitate ar putea fi exclusă prin efectuarea unui studiu clinic. Există un studiu clinic al unei doze rezonabile de vitamina D (1000 UI) cu calciu care a arătat o reducere cu 77% a incidenței tuturor cancerului invaziv combinat, inclusiv cancerului de sân ( 17 ). Un studiu clinic trebuie efectuat folosind doza de nivel superior recomandată de Academia Națională de Științe, care este de 10.000 UI / zi de vitamina D _3!! ( 18 ).

Între timp, niciun studiu de laborator din cunoștințele noastre nu a arătat că tumorile pot reduce concentrația serică 25 (OH) D. Rata de deces cauzată de cancer este, de asemenea, mult mai mică în zonele SUA cu iradiere UVB solară mare decât cele cu iradiere mai mică ( 19 ), ceea ce nu poate fi contabilizat prin cauzalitate inversă. Există o asociație similară la nivel mondial ( 20 ). Aceste studii sugerează că ar putea fi prudent ca pacienții cu cancer de sân să fie măsurați și să fie reluați la concentrații în intervalul normal (30-80 ng / ml) pentru pacienții cu cancer de sân în așteptarea efectuării unui studiu clinic controlat randomizat. Sunt disponibile numeroase studii privind siguranța vitaminei D ₃ ( 21 ) care ar face ca o astfel de strategie să merite luată în considerare.

1. SHARIF B. MOHR ¹ ⇑ ,
2. EDWARD D. GORHAM ¹ , ² ,
3. ¹ IUNIE ,
4. HOEFFLICH ² și
5. CEDRIC F. GARLAND ¹ , ²
+ Afilieri ale autorului
1. ¹ Oficiul pentru Programe Științifice, Cod 01A, Centrul de Cercetări Navale în Sănătate, San Diego, CA, SUA
2. ² Departamentul de familie și medicină preventivă 0620, Universitatea din California, San Diego, La Jolla, CA, SUA
1. Corespondență la: Sharif Mohr, Biroul de programe științifice, Cod 01A, Centrul de cercetare în domeniul sănătății navale, San Diego, CA 92106, SUA Tel: +1 6197562161, e-mail: sbmohr75@gmail.com
Secțiunea următoare

Recunoasteri

Această cercetare a fost susținută de o alocare a Congresului la Penn State Cancer Institute din Milton S. Hershey Medical Center, Hershey, PA, prin Departamentul Marinei, Biroul de Medicină și Chirurgie, sub unitatea de lucru nr. 60126. Opiniile exprimate în acest raport sunt cele ale Autorilor și nu reprezintă o poziție oficială a Departamentului Marinei, Departamentului Apărării sau Guvernului SUA.