Metformin si supravietuirea in cancer pancreatic

Cureus. august 2021; 13(8): e16916.

Publicat online 2021 Aug 5. doi:  10.7759/cureus.16916

PMCID: PMC8343553 PMID: 34367843

Magia unei pilule obișnuite de zahăr în cancer: poate metformin să mărească supraviețuirea la pacienții cu cancer pancreatic?

Editor de monitorizare: Alexander Muacevic și John R Adler

Mallika Gyawali ^, 1 ^Nanditha Venkatesan , ^2, 1 Opemipo D Ogeyingbo , ^1, 3, 4 Renu Bhandari , ^1, 5 Rinky A Botleroo , 1 Roaa Kareem , ¹ Rowan Ahmed , ¹ și Abeer O Elshaikh ¹

Informații despre autor Note despre articol Informații privind drepturile de autor și licență Declinare a răspunderii

Abstract

Cancerul pancreatic este unul dintre cancerele comune la nivel global, cu un rezultat slab de supraviețuire. Metformina, un medicament anti-diabetic popular, a câștigat popularitate pentru utilizarea sa în chimioprevenirea cancerului. Cu toate acestea, rezultatele privind beneficiul de supraviețuire al metforminei în cancerul pancreatic au fost imprevizibile. În această revizuire, ne propunem să analizăm utilizarea metforminei la pacienții cu cancer pancreatic cu diabet zaharat preexistent pentru beneficiul supraviețuirii. Am efectuat sistematic o căutare a literaturii în bazele de date PubMed, Science Direct și Scopus pentru a colecta articolele relevante și le-am revizuit. În cele din urmă, 11 articole evaluate de calitate au fost incluse accesând supraviețuirea globală ca rezultat primar. Rezultatele noastre au concluzionat că metformina poate îmbunătăți în mod eficient supraviețuirea la pacienții cu cancer pancreatic cu diabet zaharat coexistent, dar rezultatele sunt încă incongruente. Prin urmare, studiile prospective și studiile clinice suplimentare sunt esențiale pentru a oferi o recomandare puternică bazată pe dovezi care va ajuta la prelungirea duratei de viață a pacienților.

Introducere și context

Pancreasul este un organ integral al corpului nostru care îndeplinește două funcții principale: funcții exocrine și endocrine [ 1 ]. Cancerul pancreatic cuprinde 3% din toate tipurile de cancer și 7% din decesele cauzate de cancer în Statele Unite [ 1 ]. Până în anul 2030, se anticipează că cancerele pancreatice vor fi a doua cea mai frecventă cauză a deceselor cauzate de cancer [ 2 ]. Un neoplasm malign primar poate apărea fie în pancreasul exocrin, fie în celulele endocrine. Adenocarcinomul ductal este cel mai frecvent tip, cuprinzând 75-92% din toate tumorile pancreatice, unde pacienții se prezintă de obicei în stadii avansate și au o rată de supraviețuire scăzută [ 3]]. Pentru toate etapele combinate, chiar și cu opțiunile de tratament disponibile, cum ar fi rezecția și chimioterapia, din cauza prezentării târzii cu stadiu avansat de cancer, supraviețuirea relativă la cinci ani este de doar 10% [1 ] .

Diabetul zaharat de tip II (DZ) este legat de cancerul pancreatic printr-o asociere complexă [ 4 ]. La majoritatea pacienților cu cancer pancreatic, diabetul este diagnosticat fie concomitent cu cancerul, fie cu doi ani înainte de diagnosticul de cancer [ 5 ]. Asocierea nu este observată între DZ de lungă durată și cancerul pancreatic, ci mai degrabă se observă că asocierea se datorează în principal diabetului cu debut recent, presupus cauzat de tumora în sine [5 ] . Un punct important care trebuie luat în considerare la vârstnicii care se prezintă cu DZ este că diabetul nou-debut poate fi un marker preliminar al cancerului pancreatic [ 6] .]. Cancerul pancreatic poate duce la DZ fie prin deteriorarea celulelor insulare, fie prin declanșarea rezistenței la insulină. O astfel de rezistență periferică la insulină apare în cea mai mare parte la începutul evoluției bolii, ceea ce poate ilustra de ce diabetul se poate manifesta înainte de simptomele tumorii pancreatice [ 5 ].

Metforminul, un grup de medicamente hipoglicemiante orale de biguanide, este unul dintre cele mai utilizate medicamente pentru DZ [ 7 ]. Cu toate acestea, metformina este acum cunoscută pentru proprietățile sale anti-neoplazice [ 8 ]. Metforminul funcționează prin scăderea rezistenței la insulină și are, de asemenea, acțiune directă de inhibare a creșterii asupra diferitelor celule canceroase [ 9 ]. Multe studii au sugerat că acționează direct prin supresia dependentă de kinaza hepatică B1 (LKB1) și dependentă de protein kinaza activată de 5′ adenozin monofosfat (AMP) (AMPK) a țintei de mamifere a căii rapamicinei (mTOR), care inhibă formarea proteinelor și prin urmare multiplicarea celulelor tumorale și indirect prin scăderea creșterii tumorii mediate de insulină și prin acțiunea sa antiinflamatoare [ 10 – 12] .]. Mecanismul este ilustrat în figura​Figura 1.1. Un studiu de cohortă amplu realizat în 2009 la pacienții din Regatul Unit diagnosticați cu DZ a arătat că cancerul a fost diagnosticat în rândul a 7,3% dintre utilizatorii de metformină, comparativ cu 11,6% dintre neutilizatorii, arătând astfel un risc redus de cancer odată cu utilizarea sa [13 ] . 

figura 1

Mecanismul de acțiune al metforminei în creșterea cancerului

AMPK: protein kinază activată de 5′ adenozin monofosfat, LKB1: kinaza hepatică B1, mTOR: țintă a rapamicinei la mamifere, p53: proteina tumorală p53.

Obiectivul acestei revizuiri sistematice este de a explora în continuare eficacitatea metforminei în creșterea supraviețuirii globale a pacienților cu cancer pancreatic și DZ concomitent. Am inclus pacienți cu cancer pancreatic și DZ concomitent, indiferent de vârstă, sex sau țară. Rezultatul primar a fost supraviețuirea globală (SG). Informațiile privind supraviețuirea fără boală (DFS), supraviețuirea fără progresie (PFS) și supraviețuirea specifică bolii (DSS) au fost, de asemenea, luate în considerare în această revizuire. 

Mergi la:

Revizuire

Metode

Protocolul de studiu

Am implementat Preferred Reporting Items for Systematic Review and Meta-Analyses (PRISMA) 2020 Guidelines [ 14 ] și, în consecință, a fost realizată o revizuire sistematică.

Surse de colectare a datelor 

Am analizat literatura științifică din trei baze de date, PubMed, Science Direct și Scopus, utilizând cuvinte cheie și cuvinte cheie pentru titlurile subiectului medical (MeSH) între 1 aprilie și 3 aprilie 2021. Strategia MeSH a fost utilizată în PubMed, în timp ce cuvintele cheie au fost utilizate în principal în celelalte. baze de date.

Strategia de căutare

Cuvintele cheie folosite în căutarea noastră sunt următoarele: cancer pancreatic, diabet zaharat și metformin. În PubMed, strategia finală de căutare cu cuvinte cheie și MeSH utilizate a fost următoarea: Cancer pancreatic SAU Adenocarcinom de pancreas SAU neoplasme de pancreas („Neoplasme pancreatice/efecte medicamentoase”[Mesh] SAU „Neoplasme pancreatice/terapie medicamentoasă”[Mesh] SAU ” Neoplasme pancreatice/mortalitate”[Mesh] SAU „Neoplasme pancreatice/prevenire și control”[Mesh] SAU „Neoplasme pancreatice/terapie”[Mesh] ) ȘI diabet zaharat SAU DM SAU DM de tip 2 („Diabet zaharat/terapie medicamentoasă”[Mesh ] SAU „Diabet zaharat/mortalitate”[Mesh] SAU „Diabet zaharat/prevenire și control”[Mesh] SAU „Diabet zaharat/terapie”[Mesh] SAU „Diabet zaharat/complicații” [Mesh] ) ȘI metformină SAU biguanide SAU metformină clorhidrat („Metformin/administrare și dozare”[Mesh] SAU „Metformin/reacții adverse”[Mesh] SAU „Metformin/utilizare terapeutică”[Mesh] ). Bazele de date cu cuvintele cheie utilizate sunt menționate în tabel​Tabelul 11.

tabelul 1

Baze de date și strategie de căutare

Baze de date	Cuvinte cheie	rezultatele cautarii
PubMed	Strategia finală ca mai sus	1.415
Science Direct	Cancer pancreatic și diabet zaharat și metformin	213
Scopus	Cancer pancreatic și diabet zaharat și metformin	345

Deschide într-o fereastră separată

Criterii de includere și excludere

Criteriile de includere au fost următoarele: 1) Studii efectuate în ultimii cinci ani: din 2016 până în aprilie 2021. 2) Studii care includ studii clinice și studii randomizate controlate (RCT). 3) Studii cu acces gratuit la text complet. 4) Studii publicate numai în limba engleză. 5) Studii efectuate numai la oameni. Un articol din referințe a fost considerat relevant și a fost inclus. Am exclus orice studii efectuate înainte de 2016, studiile pe animale, studiile duplicate, literatura gri, studiile referitoare la toate tipurile de cancer, dar nu numai la cancerul pancreatic și studiile cu texte complete indisponibile.

Extragerea datelor

Am extras datele din studiile incluse folosind formularul standard de extragere a datelor, iar datele extrase au fost înregistrate la următoarele rubrici: autori, anul publicării, țara studiului, dimensiunea eșantionului, stadiul cancerului, criterii pentru utilizatorul de metformină, alt tratament și rezultat date inclusiv OS, DFS, PFS și DSS în grupul de intervenție. 

Evaluarea riscului și a calității

Doi recenzori (MG și NV) au obținut și evaluat individual calitatea articolelor incluse. Scala Newcastle Ottawa a fost aplicată pentru studii observaționale și Instrumentul Cochrane pentru riscuri de părtinire revizuit pentru RCT. Doar acele articole examinate care au satisfăcut > 70% din parametrii de calitate ai listei de verificare au fost incluse în studiul nostru.

Rezultate

Un total de 1.973 de articole au fost identificate după aplicarea strategiilor noastre de căutare: 1.415 de la PubMed, 213 de la Science Direct și 345 de la Scopus. Un total de 1.933 de articole au rămas după excluderea duplicatelor. Articolele au fost apoi analizate pe baza titlului și rezumatului. De asemenea, articolele au fost filtrate în funcție de conținutul textului integral și de criteriile de includere/excludere. În final, a fost efectuat un control al calității pe baza caracteristicilor studiului, după care au rămas la final 11 articole. Printre aceste articole finale, nouă studii au raportat date pentru OS, unul pentru DFS/DSS și unul pentru PFS/OS. În cele din urmă, a fost creată o diagramă de flux PRISMA, așa cum se arată în figură​Figura 22.

Figura 2

Diagrama fluxului PRISMA

DFS: Supraviețuire fără boală, DSS: supraviețuire specifică bolii, OS: supraviețuire globală, PFS: supraviețuire fără progresie, PRISMA: Elemente de raportare preferate pentru revizuiri sistematice și meta-analize.

Caracteristicile studiului

Revizuirea noastră a inclus pacienți din 10 studii de cohortă și un RCT. Masa​Masa 22arată caracteristicile studiilor incluse.

masa 2

Caracteristicile studiului

APC: cancer pancreatic avansat, DFS: supraviețuire fără boală, DM: diabet zaharat, DPP4: dipeptidil peptidaze-4, DSS: supraviețuire specifică bolii, N: nu, NA: nu este disponibil, NR: nu este raportat, OS: supraviețuire globală , PC: cancer pancreatic, PDAC: adenocarcinom pancreatic, PFS: supraviețuire fără progresie, RCT: studiu controlat randomizat, TZD: tiazolidindione, Y: da.

Autor	An	Țară	Design de studiu	Marime de mostra	Stadiul cancerului	Criteriile utilizatorului metforminei	Alte terapii	Analiza supraviețuirii	Concluzii	Beneficiu de supraviețuire
Tamburrino și colab. [ 15 ]	2020	Italia	Cohorta retrospectivă	430	PC resecabil	A început medicamentul cu cel puțin șase luni înainte de diagnostic	NR	DFS și DSS	Metformina a fost asociată cu DFS mai bună fără semnificație statistică și nu a fost observată nicio îmbunătățire a DSS.	N
Terasaki și colab. [ 16 ]	2020	Japonia	Cohorta retrospectivă	373	PDAC rezecabil	Medicamentul a fost luat cu peste 90 de zile înainte de diagnosticarea cancerului	Insulină, sulfoniluree, TZD, inhibitori de alfa-glucozidază	OS	S-a observat că OS este mai bun în grupul de tratament cu metformină, comparativ cu alte medicamente, cu o rată de supraviețuire la cinci ani semnificativ mai bună în grupul cu metformină.	Y
Dulskas și colab. [ 17 ]	2020	Lituania	Cohorta retrospectivă	454	PC	Solicită prescripție medicală în orice moment	Insulină, sulfoniluree, TZD, altele	OS	Supraviețuirea îmbunătățită a fost observată la grupurile de pacienți care au utilizat metformină și în combinații de metformină cu alte antihiperglicemice.	Y
Toriola et al. [ 18 ]	2019	Statele Unite	Cohorta retrospectivă	3.811	Toate etapele PDAC	Solicită prescripție medicală în orice moment	Insulină, sulfoniluree, TZD, inhibitori de alfa-glucozidază, inhibitori de DPP4, meglitinidă	OS	Nu au fost găsite asocieri între utilizarea metforminei și supraviețuirea la pacienții cu PDAC, dar pare să existe un beneficiu de supraviețuire la pacienții albi non-hispanici care erau naivi cu metformină la momentul diagnosticului.	N
Frouws şi colab. [ 19 ]	2017	Olanda	Cohorta retrospectivă	907	Toate etapele PC-ului	Utilizarea medicamentului în orice moment timp de cel puțin 30 de zile	sulfoniluree	OS	Nu a fost observată nicio interconexiune între OS, cancerul pancreatic și utilizarea metforminei.	N
E şi colab. [ 20 ]	2017	Statele Unite	Cohortă	5.621	PDAC	Utilizarea medicamentului cu cel puțin trei luni înainte de diagnostic	Insulină	OS	Au fost observate beneficii semnificative ale statinelor, dar nu ale metforminei asupra supraviețuirii în rândul pacienților vârstnici cu PDAC.	N
Lee şi colab. [ 21 ]	2016	Coreea	Cohorta retrospectivă	237	Toate etapele PC-ului	Utilizarea metforminei la momentul diagnosticului	Insulină, sulfoniluree, inhibitori de TZD, DPP4	OS	Utilizarea metforminei a fost asociată cu beneficii de supraviețuire la pacienții cu cancer pancreatic cu DZ de tip II preexistent, în special în rândul celor cu un stadiu avansat de cancer.	Y
Choi și colab. [ 22 ]	2016	Coreea	Cohorta retrospectivă	349	PC avansat	Utilizarea medicamentului la diagnosticarea DZ	Insulină, sulfoniluree	OS	Tratamentul cu metformină se corelează cu OS mai lung la pacienții cu APC supuși chimioterapiei paliative.	Y
Cerullo și colab. [ 23 ]	2016	Statele Unite	Cohorta retrospectivă	3.393	PC resecabil	Dovada de prescriptie medicala	N / A	OS	Tratamentul cu metformină a fost asociat cu o creștere a OS la pacienții supuși unei proceduri chirurgicale pentru cancer pancreatic.	Y
Chaiteerakij și colab. [ 24 ]	2016	Statele Unite	Cohorta retrospectivă	980	Toate etapele PDAC	Utilizarea medicamentului la diagnosticarea DZ	N / A	OS	Constatările nu au indicat beneficiul metforminei după diagnosticul pacienților cu PDAC.	N
Reni et al. [ 25 ]	2016	Italia	RCT	60	PC metastatic	Consumul de medicamente după diagnosticul de cancer	Chimioterapia	PFS, OS	Rezultatele au arătat că suplimentarea cu metformină la doza prescrisă pentru DZ nu a crescut rezultatul de supraviețuire la pacienții cu cancer pancreatic metastatic care au primit terapie sistemică standard.	N

Deschide într-o fereastră separată

Discuţie

În timp ce revizuim toate cele 11 articole, am încercat să determinăm utilitatea tratamentului cu metformină la pacienții diabetici cu cancer pancreatic.

În cancerul pancreatic, DZ de tip II asociat este predominant și asocierea este complexă [ 4 ]. Diabetul asociat cancerului pancreatic se datorează cel mai probabil combinației dintre disfuncția celulelor beta și rezistența la insulină [ 26 ]. Deoarece majoritatea cazurilor de cancer pancreatic sunt avansate și incurabile [ 27 ], s-au făcut multe tipuri de cercetări cu privire la medicamentele care pot îmbunătăți supraviețuirea la pacienții diabetici cu cancer pancreatic [ 28 ]. Deși există un efect pozitiv între utilizarea metforminei la pacienții cu cancer pancreatic cu diabet și supraviețuirea globală, a fost raportat și opusul. Multe articole dezvăluie efecte pozitive [ 29 – 32 ], în timp ce unele nu dezvăluie efecte pozitive [ 33, 34 ]. 

Tamburrino și colab. a analizat retrospectiv o populație de 430 de pacienți cu cancer pancreatic rezecabil în Italia și a constatat că utilizatorii de metformină au avut o DFS pe trei ani de 52% față de 34% la neutilizatori, concluzionand că metformina nu este asociată cu o supraviețuire mai bună (p=0,083) [ 15 ]. Cu toate acestea, un alt studiu retrospectiv al lui Terasaki et al. privind cancerul pancreatic rezecabil a arătat că rata de supraviețuire la cinci ani a fost superioară în grupul cu metformină, spre deosebire de alte grupuri de medicamente (66,7% și, respectiv, 24,4%, cu p=0,034) [16 ] .

Între timp, Dulskas și colab. a luat în considerare 454 de pacienți cu cancer pancreatic și a constatat că a existat o supraviețuire mai bună în grupul de utilizatori de metformină (p=0,003), iar în analiza multivariată, rata de deces a utilizatorilor de metformină a fost mai mică decât cea a altor utilizatori anti-hiperglicemic, dar a fost nesemnificativ (HR: 0,74, 95% CI: 0,54-1,02, p=0,07) [ 17 ]. Chaiteerakij și colegii săi au evaluat 980 de pacienți diabetici cu cancer pancreatic pentru a detecta că metformina nu a cauzat niciun beneficiu de supraviețuire în diferite analize de sensibilitate (HR: 0,93, 95% CI: 0,81-1,07, p=0,28) [24 ] .

Lee şi colab. a efectuat un studiu de cohortă în Coreea de Sud și, atât în ​​testele univariate, cât și în cele multivariate, expunerea la metformină a fost cuplată cu un interval de supraviețuire mai mare (13,7 luni pentru metformină față de 8,9 luni pentru utilizatorii non-metformin) [21 ] . De asemenea, a fost observată o îmbunătățire pozitivă a supraviețuirii în grupul cu cancer pancreatic avansat (HR: 0,61 și p=0,001) [ 21 ]. Un studiu retrospectiv separat de Choi et al. în Coreea a constatat că tratamentul cu metformin a cauzat o mai bună SG față de alte medicamente hipoglicemiante orale la pacienții cu diabet zaharat (HR: 0,69, 95% CI: 0,49-0,97, p=0,036) și, de asemenea, în stadiul avansat al cancerului pancreatic (HR: 0,697, 95). % CI: 0,491-1,99, p=0,04) [ 22 ].

În plus, un studiu de cohortă amplu realizat de Toriola și colab. cu 3811 pacienți cu stadii întregi de cancer pancreatic au concluzionat că utilizarea metforminei nu a îmbunătățit supraviețuirea globală [ 18 ]. Dar, la pacienții care nu au utilizat metformină în momentul diagnosticării, atunci când sunt stratificați în funcție de rasă, s-a observat o supraviețuire sporită la populația albă non-hispanică (HR: 0,78, IC 95%: 0,61-0,99, p=0,04), dar nu și la Populația afro-americană (HR: 1,20, 95% CI: 0,75-1,93, p=0,45) [ 18 ]. E şi colab. a dezvăluit că utilizarea metforminei nu s-a corelat cu îmbunătățirea supraviețuirii globale la pacienții vârstnici cu adenocarcinom ductal pancreatic, nici la utilizatorii pre-diagnostic (HR: 1,02, 95% CI: 0,97-1,06, p=0,52), nici la utilizatorii post-diagnostic (HR: 0,99). , 95% CI: 0,87-1,13, p=0,88) [ 20]. În mod similar, un studiu de cohortă observațional a arătat că, după echilibrarea factorilor de confuzie, nu s-a observat niciun beneficiu semnificativ de supraviețuire la utilizatorii de metformină în comparație cu neutilizatorii (RR: 0,86, 95% CI: 0,66-1,12, p= 0,23) [19 ] .

În 2016, Cerullo et al. a chestionat 3393 de pacienți și a constatat că utilizarea metforminei a îmbunătățit OS după 18 luni de rezecție a cancerului, indiferent de alte terapii adjuvante primite (SG la 18 luni de intervenție chirurgicală cu metformină: 59,6% față de 53,4% fără metformină, p=0,012) [23 ] . Reni et al. a efectuat un studiu randomizat de fază II cu 60 de pacienți și nu a evidențiat niciun avantaj în OS și PFS după adăugarea metforminei la un regim de chimioterapie cu cisplatină, epirubicină, capecitabină și gemcitabină (PEXG) în cancerul pancreatic metastatic [25 ] . Acest rezultat a fost în concordanță cu un alt studiu placebo efectuat de Kordes și colab. care nu a arătat nicio îmbunătățire a rezultatului cu utilizarea metforminei atunci când a fost adăugată la terapia standard cu gemcitabină și erlotinib în cancerul pancreatic avansat [ 35 ].

Limitări

Limitările acestei revizuiri sistematice includ revizuirea multor studii observaționale cu un singur studiu clinic randomizat și fără studii caz-control. Așadar, lipsesc studii mai puternice bazate pe dovezi. De asemenea, datorită metodei observaționale a studiilor incluse, consecințele confuziei nu au putut fi respinse. Deoarece populațiile au diferit în ceea ce privește stadializarea, tratamentul concomitent, timpul relativ de expunere la metformină fără informații adecvate despre dozare și perioada de urmărire, rezultatele trebuie interpretate cu atenție.

Mergi la:

Concluzii

Am studiat diferite articole care evaluează asocierea dintre metformină atunci când este utilizată la pacienții diabetici cu neoplasm pancreatic și rezultatele generale de supraviețuire. În cele din urmă, am descoperit că metforminul s-a dovedit că are supraviețuire crescută în unele studii, în timp ce nu s-a observat nicio îmbunătățire în alte studii. Beneficiile tratamentului cu metformină față de absența tratamentului cu metformină trebuie luate în considerare cu atenție la pacienții diabetici cu cancer pancreatic. Pentru a stabili efectele pozitive ale metforminei la pacienții diabetici cu cancer pancreatic, trebuie să realizăm mai multe studii clinice cu populații de studiu mai mari pentru a investiga în continuare beneficiile care pot ajuta viitorii furnizori de asistență medicală să îmbunătățească rezultatele pacienților.

Mergi la:

Note

Conținutul publicat în Cureus este rezultatul experienței clinice și/sau cercetărilor efectuate de persoane sau organizații independente. Cureus nu este responsabil pentru acuratețea științifică sau fiabilitatea datelor sau concluziilor publicate aici. Tot conținutul publicat în Cureus este destinat numai în scopuri educaționale, de cercetare și de referință. În plus, articolele publicate în Cureus nu ar trebui să fie considerate un substitut adecvat pentru sfatul unui profesionist calificat în domeniul sănătății. Nu neglijați și nu evitați sfaturile medicale profesionale din cauza conținutului publicat în Cureus.

Mergi la:

Note de subsol

Autorii au declarat că nu există interese concurente.

Mergi la:

Referințe

1. 

Cancerul pancreatic. [mai;2021]; https://www.cancer.org/cancer/pancreatic-cancer.html 20212. 

Proiectarea incidenței cancerului și a deceselor până în 2030: povara neașteptată a cancerelor tiroidiene, hepatice și pancreasului în Statele Unite. Rahib L, Smith BD, Aizenberg R, Rosenzweig AB, Fleshman JM, Matrisian LM. Cancer Res. 2014; 74 :2913–2921. [ PubMed ] [ Google Scholar ]3. 

Carcinom pancreatic. Warshaw AL, Fernández-del Castillo C. N Engl J Med. 1992; 326 :455–465. [ PubMed ] [ Google Scholar ]4. 

Diabet, diabet pancreatogen și cancer pancreatic. Andersen DK, Korc M, Petersen GM și colab. Diabet. 2017; 66 :1103–1110. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]5. 

Diabetul și riscul de cancer pancreatic. Gullo L, Pezzilli R, Morselli-Labate AM. N Engl J Med. 1994; 331 :81–84. [ PubMed ] [ Google Scholar ]6. 

Diabetul zaharat și cancerul pancreatic într-un studiu de caz-control bazat pe populație în San Francisco Bay Area, California. Wang F, Gupta S, Holly EA. Biomarkeri de epidemiol de cancer Prev. 2006; 15 :1458–1463. [ PubMed ] [ Google Scholar ]7. 

Metformină: de la mecanisme de acțiune la terapii. Foretz M, Guigas B, Bertrand L, Pollak M, Viollet B. Cell Metab. 2014; 20 :953–966. [ PubMed ] [ Google Scholar ]8. 

Metformin ca agent anti-cancer: acțiuni și mecanisme care vizează celulele stem canceroase. Saini N, Yang X. Acta Biochim Biophys Sin (Shanghai) 2018; 50 :133–143. [ PubMed ] [ Google Scholar ]9. 

Metformina întrerupe diafonia între receptorul cuplat cu proteina G și sistemele de semnalizare a receptorilor de insulină și inhibă creșterea cancerului pancreatic. Kisfalvi K, Eibl G, Sinnett-Smith J, Rozengurt E. Cancer Res. 2009; 69 :6539–6545. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]10. 

Metformin – modul de acțiune și implicații clinice pentru diabet și cancer. Pernicova I, Korbonits M. Nat Rev Endocrinol. 2014; 10 :143–156. [ PubMed ] [ Google Scholar ]11. 

Kinaza LKB1 mediază homeostazia glucozei în ficat și efectele terapeutice ale metforminei. Shaw RJ, Lamia KA, Vasquez D, et al. Ştiinţă. 2005; 310 :1642–1646. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]12. 

Inhibarea metforminei a activării mTORC1, sinteza și proliferarea ADN-ului în celulele canceroase pancreatice: dependența de concentrația de glucoză și rolul AMPK. Sinnett-Smith J, Kisfalvi K, Kui R, Rozengurt E. Biochem Biophys Res Commun. 2013; 430 :352–357. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]13. 

Noii utilizatori de metformină prezintă un risc scăzut de cancer incident: un studiu de cohortă în rândul persoanelor cu diabet zaharat de tip 2. Libby G, Donnelly LA, Donnan PT, Alessi DR, Morris AD, Evans JM. Îngrijirea diabetului. 2009; 32 :1620–1625. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]14. 

Explicația și elaborarea PRISMA 2020: ghiduri actualizate și exemple pentru raportarea evaluărilor sistematice. Page MJ, Moher D, Bossuyt PM, et al. BMJ. 2021; 372 :0. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]15. 

Agenți chimiopreventivi după rezecția pancreatică pentru adenocarcinom ductal: legendă sau dovezi științifice? Tamburrino D, Guarneri G, Pagnanelli M, et al. Ann Surg Oncol. 2021; 28 :2312–2322. [ PubMed ] [ Google Scholar ]16. 

Beneficiul oncologic al metforminei la pacienții cu adenocarcinom ductal pancreatic și diabet zaharat comorbid. Terasaki F, Sugiura T, Okamura Y, et al. Langenbecks Arch Surg. 2020; 405 :313–324. [ PubMed ] [ Google Scholar ]17. 

Studiu de cohortă al medicamentelor antihiperglicemice și al supraviețuirii pacienților cu cancer pancreatic. Dulskas A, Patasius A, Linkeviciute-Ulinskiene D, Zabuliene L, Smailyte G. Int J Environ Res Public Health. 2020; 17 :6016. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]18. 

Utilizarea metforminei și supraviețuirea cancerului pancreatic în rândul veteranilor americani non-hispanici albi și afro-americani cu diabet zaharat. Toriola AT, Luo S, Thomas TS, Drake BF, Chang SH, Sanfilippo KM, Carson KR. Biomarkeri de epidemiol de cancer Prev. 2020; 29 :169–175. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]19. 

Nicio asociere între utilizarea metforminei și supraviețuirea la pacienții cu cancer pancreatic: un studiu de cohortă observațional. Frouws MA, Sibinga Mulder BG, Bastiaannet E, et al. Medicină (Baltimore) 2017; 96 :0. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]20. 

Efectele diferențiale și comune ale metforminei și statinelor asupra supraviețuirii globale a pacienților vârstnici cu adenocarcinom pancreatic: un studiu populațional mare. E JY, Lu SE, Lin Y, et al. Biomarkeri de epidemiol de cancer Prev. 2017; 26 :1225–1232. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]21. 

Poate metformin să modifice prognosticul cancerului pancreatic? Studiu retrospectiv pentru pacienții cu cancer pancreatic cu diabet zaharat de tip 2 preexistent. Lee SH, Yoon SH, Lee HS și colab. Dig Liver Dis. 2016; 48 :435–440. [ PubMed ] [ Google Scholar ]22. 

Impactul diabetului zaharat și al tratamentului cu metformin asupra supraviețuirii pacienților cu cancer pancreatic avansat supuși chimioterapiei. Choi Y, Kim TY, Oh DY și colab. Cancer Res Treat. 2016; 48 :171–179. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]23. 

Utilizarea metforminei este asociată cu o supraviețuire îmbunătățită la pacienții supuși rezecției pentru cancer pancreatic. Cerullo M, Gani F, Chen SY, Canner J, Pawlik TM. J Gastrointest Surg. 2016; 20 :1572–1580. [ PubMed ] [ Google Scholar ]24. 

Utilizarea metforminei și supraviețuirea pacienților cu cancer pancreatic: o lecție de precauție. Chaiteerakij R, Petersen GM, Bamlet WR, et al. J Clin Oncol. 2016; 34 :1898–1904. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]25. 

Relevanța (Ir) a tratamentului cu metformină la pacienții cu cancer pancreatic metastatic: un studiu de fază II, deschis, randomizat. Reni M, Dugnani E, Cereda S, et al. Clin Cancer Res. 2016; 22 :1076–1085. [ PubMed ] [ Google Scholar ]26. 

Funcția celulelor beta și rezistența la insulină evaluate de HOMA la subiecții cu cancer pancreatic cu diferite grade de intoleranță la glucoză. Chari ST, Zapiach M, Yadav D, Rizza RA. Pancreatologie. 2005; 5 :229–233. [ PubMed ] [ Google Scholar ]27. 

Depistarea precoce a cancerului pancreatic. Garg SK, Chari ST. Curr Opin Gastroenterol. 2020; 36 :456–461. [ PubMed ] [ Google Scholar ]28. 

Tratamentul complementar al cancerului pancreatic bazat pe dovezi: o revizuire a terapiilor adjuvante, inclusiv paricalcitol, hidroxiclorochină, vitamina C intravenoasă, statine, metformină, curcumină și aspirina. Bigelsen S. Cancer Manag Res. 2018; 10 :2003–2018. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]29. 

Utilizarea metforminei este asociată cu o supraviețuire mai bună a pacienților diabetici cu cancer pancreatic. Sadeghi N, Abbruzzese JL, Yeung SC, Hassan M, Li D. Clin Cancer Res. 2012; 18 :2905–2912. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]30. 

Semnificația prognostică a medicamentelor antidiabetice în cancerul pancreatic: o meta-analiză. Zhou DC, Gong H, Tan CQ, Luo JQ. Oncotarget. 2017; 8 :62349–62357. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]31. 

Metformin îmbunătățește supraviețuirea la pacienții cu adenocarcinom ductal pancreatic și diabet preexistent: o analiză a scorului de propensitate. Amin S, Mhango G, Lin J, Aronson A, Wisnivesky J, Boffetta P, Lucas AL. Am J Gastroenterol. 2016; 111 :1350–1357. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]32. 

Beneficiul de supraviețuire al tratamentului adjuvant cu metformină pentru pacienții cu cancer pancreatic: o revizuire sistematică și meta-analiză. Wan G, Sun X, Li F și colab. Cell Physiol Biochim. 2018; 49 :837–847. [ PubMed ] [ Google Scholar ]33. 

Metformină și supraviețuirea în cancerul pancreatic: un studiu de cohortă retrospectiv. Hwang AL, Haynes K, Hwang WT, Yang YX. Pancreas. 2013; 42 :1054–1059. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]34. 

Efectul utilizării metforminei asupra supraviețuirii în cancerul pancreatic rezecabil: o experiență într-o singură instituție și o revizuire a literaturii. Ambe CM, Mahipal A, Fulp J, Chen L, Malafa MP. Plus unu. 2016; 11 :0. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]35. 

Metformină la pacienții cu cancer pancreatic avansat: un studiu de fază 2 dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo. Kordes S, Pollak MN, Zwinderman AH, et al. Lancet Oncol. 2015; 16 :839–847. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

---

Articolele de la 

Cureus sunt furnizate aici prin amabilitatea 

Cureus Inc.

Efectul utilizării aspirinei asupra beneficiilor de supraviețuire ale pacienților cu cancer de sân

Abstract

Obiectiv:

Scopul acestui studiu este de a investiga dacă aspirina îmbunătățește prognosticul pacienților cu cancer de sân prin metaanaliza.

Metode:

S-au căutat în PubMed, EMBASE și în alte baze de date pentru literatură despre relația dintre consumul de aspirina și prognosticul cancerului de sân, cu termenul limită din octombrie 2019. Rezultatele aferente decesului de toate cauzele, decesului specific cancerului de sân și recidivei/metastazei cancerului de sân au fost extras pentru a combina cantitatea de efect. Analiza de sensibilitate și analiza părtinirii publicate au fost efectuate pentru datele incluse. Software-ul Stata12.0 a fost folosit pentru a finaliza toate analizele statistice.

Rezultate:

Un total de 13 lucrări au fost incluse în studiu, inclusiv 142.644 de pacienți cu cancer de sân. Rezultatele meta-analizei au arătat că pacienții care au luat aspirină au fost asociate cu decese mai scăzute specifice cancerului de sân (HR = 0,69, 95% CI = 0,61–0,76), deces de orice cauză (HR = 0,78, 95% CI = 0,71–). 0,84) și riscul de recidivă/metastază (HR = 0,91, 95% CI: 0,82–1,00).

Concluzii:

Utilizarea aspirinei poate îmbunătăți mortalitatea de orice cauză, mortalitatea specifică și riscul de recidivă/metastază la pacienții cu cancer de sân.

Medicină (Baltimore). doi:  10.1097/MD.0000000000026870 PMCID: PMC8376366PMID: 34414938

O meta-analiză

Jiamin Liu , MM, ^{a Fengxian} Zheng , MM, ^b Meng Yang , PhD, ^c Xiaoyong Wu , PhD, ^d și Aimin Liu , MM 

^{e , ∗}Editor de monitorizare: Jianxun Ding.

 Informații despre autor Note despre articol Informații privind drepturile de autor și licență Declinare a răspunderii

1. Introducere

Cancerul de sân (BC) este o tumoare malignă frecventă la femeile din întreaga lume, afectând aproximativ 12% dintre femei. ^[ 1 ] Conform cercetărilor efectuate de Ferlay și colab., ^[ 2 ] aproximativ 2088,8 milioane de femei au fost diagnosticate cu cancer de sân, care este cel mai frecvent cancer în rândul femeilor din lume, cu excepția Africii de Sud, și peste 500.000 de oameni mor de cancer de sân în fiecare an. . ^[ 3 ] În plus, în studiul lui Wu et al, ^[ 4 ] rata metastatică a cancerului de sân a fost de 7,7%. Potrivit rapoartelor, 5% până la 10% dintre cancerele de sân au fost cauzate de gene, iar 90% până la 95% din mediu a fost determinat ^[ 5 ]precum: utilizarea de medicamente hormonale, deteriorarea mediului, stiluri de viață nesănătoase, factori psihici și psihologici, etc. ^{[ 6 – 8 ]} Prin urmare, în ultimii câțiva ani, medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (NASID) au fost aplicate în tratamentul și prevenirea cancerului de sân, inclusiv ibuprofen, nimesulid, celecoxib, aspirină etc.

Aspirina are efecte antipiretice, analgezice și antiinflamatorii, iar efectul preventiv al aspirinei asupra cancerului de colon, cancerului de sân și cancerului gastric a fost, de asemenea, confirmat ^{[ 9 , 10 ]} și mai multe studii au descoperit că utilizarea aspirinei poate reduce cancerul de sân. mortalitate, ^[ 11 ] cu toate acestea, o altă parte a studiului demonstrează că administrarea de aspirină poate crește mortalitatea prin cancer de sân. ^[ 12 ] Sharpe și colab ^{. [ 13 ]} au descoperit că aspirina poate reduce riscul de recidivă a cancerului de sân, spre deosebire de rezultatele lui Bens și colab. ^[ 14 ]Prin urmare, rezultatele aspirinei privind reducerea mortalității prin cancer de sân și a recidivei și metastazelor cancerului de sân sunt încă controversate.

În această lumină, am efectuat o meta-analiză a relației dintre aspirina orală și moartea specifică, moartea de orice cauză și recurența la pacienții cu cancer de sân. De asemenea, sperăm că munca noastră poate oferi dovezi medicale bazate pe dovezi pentru tratamentul cancerului de sân.

Mergi la:

2. Metoda

2.1. Căutare publicație

Am căutat lucrările în PubMed, Embase și în alte baze de date. Timpul de căutare a fost limitat la înființarea bazei de date până la 30 octombrie 2019. Au fost preluate următoarele cuvinte cheie: „aspirina”, „medicamente antiinflamatoare nesteroidiene”, „AINS”, „cancer de sân”. Această căutare a fost efectuată independent de 2 anchetatori.

2.2. Includerea și excluderea publicațiilor

Includere: Rezultatele lucrărilor au inclus moartea specifică cancerului de sân, moartea de orice cauză și recidiva/metastaza cancerului de sân. Populația studiată consumă aspirină. Pentru evaluarea datelor a fost utilizată HR cu 95% CI. Studiu de cohortă.

Excludere: HR cu 95% CI nu a fost utilizat pentru evaluarea datelor. Obiectul studiat nu este uman. Tipul de studiu nu este un studiu de cohortă.

2.3. Extragerea datelor

Din toate studiile selectate au fost extrase următoarele informații despre date: primul autor, anul publicării, orașul în care se află participanții, tipul de studiu, timpul de urmărire, numărul de probe, numărul de persoane care iau/nu iau aspirină, rezultatul, HR cu 95% CI . Cei 2 cercetători au verificat încrucișat rezultatele lucrărilor, iar diferențele apărute în timpul procesului de screening nu au fost discutate, terțul implicat în discuție și decizie.

2.4. Evaluarea calitatii

Scala Newcastle-Ottawa ^[ 15 ] a fost folosită de 2 cercetători pentru a evalua calitatea lucrărilor selectate, iar procesul de evaluare a fost finalizat independent. Când rezultatele a 2 investigatori independenți erau diferite, discuția avea loc mai întâi, când opiniile erau încă inconsecvente, cel de-al treilea investigator conducea evaluarea calității.

2.5. Declarații etice

Nu este necesară aprobarea etică, deoarece acesta este un studiu bazat pe literatură.

2.6. analize statistice

Datele statistice agregate din meta-analiză au fost HR și 95% CI. Eterogenitatea statistică între studii a fost realizată folosind testul Q și s-a calculat valoarea lui I ² . Dacă P  ≥ .1 și I ²  ≤ 50%, nu a existat nicio eterogenitate statistică între studii, iar modelul de efect combinat a fost utilizat pentru analiza combinată. Dimpotrivă, P  < .1 și I ² > 50%, a existat eterogenitate statistică între studii, iar modelul cu efecte aleatoare a fost utilizat pentru analiza combinată. Analiza de sensibilitate a fost utilizată pentru a evalua impactul fiecărui studiu asupra raportului de pericol general. Testul Egger a fost folosit pentru a evalua eroarea de încercare. STATA versiunea 12.0 a fost folosită pentru a analiza datele. Nivelul testului de semnificație a fost α  = 0,05.

Mergi la:

3. Rezultate

3.1. Caracteristicile de bază și evaluarea calității cercetării

Inițial, au fost preluate un total de 838 de lucrări, 590 de la PubMed, 248 de la Embase. După citirea rezumatului și a titlului, au mai rămas 55 de lucrări. În cele din urmă, au fost incluse un total de 13 ^{[ 11 , 16 – 27 ]} studii pentru a citi textul integral. Au fost incluse un total de 142.644 de mostre de cercetare. Procesul de căutare a fost prezentat în figura​Figura 11.

figura 1

Recuperarea diagramei de flux.

Masa​Tabelul 11a rezumat caracteristicile de bază ale studiilor incluse. În toate lucrările, 6 au fost realizate în America, ^{[ 16 – 18 , 21 – 22 , 24 ]} 2 au fost realizate în Regatul Unit, ^{[ 11 , 23 ]} 2 au fost organizate în Danemarca, ^{[ 26 , 27 ]} 2 au fost organizate în Irlanda, ^{[ 19 , 20 ]} și altele a fost lansată în Suedia. ^[ 25 ] Au fost incluși un total de 142.644 de participanți. Evenimentele rezultate din 11 studii au fost decese specifice cancerului de sân, ^{[11 , 16 – 25 ]} 10 studii au inclus evenimente ale decesului de toate cauzele, ^{[ 11 , 16 – 24 ]} și 4 studii au raportat rate de recurență/metastaze. ^{[ 22 , 25 – 27 ]} Evaluarea calității documentului a fost prezentată în Tabel​Masa 22.

tabelul 1

Caracteristicile de bază ale studiilor.

Autor	Anul publicării	Origine	Tip de studiu	Timp de urmărire	Număr de probe (n)	Folosește aspirina/nu folosește (n)	Rezultat	Moartea specifică cancerului de sân	Moarte din toate cauzele	Recidivă/metastaze
Blair CK [ 16 ]	2007	America	Studiu de cohortă	1992–2001	591	254/337	1,2	0,53 (0,30; 0,93)	0,53 (0,36; 0,79)
Wernli KJ [ 17 ]	2011	America	Studiu de cohortă	1998–2006	3022	1059/1963	1,2	0,64 (0,37, 1,37)	0,91 (0,65; 1,29)
Li Y [ 18 ]	2012	America	Studiu de cohortă	1996–2006	1024	Neclar	1,2	0,89 (0,53, 52)	0,82 (0,54, 1,24)
Fraser DM [ 11 ]	2014	Anglia	Studiu de cohortă	1998–2008	2617	815/1802	1,2	0,42 (0,31, 0,55)	0,53 (0,45; 0,63)
Barron TI [ 19 ]	2014	Irlanda	Studiu de cohortă	2000–2006	2796	740/2056	1,2	0,99 (0,68; 1,45)	1,11 (0,83; 1,50)
Barron TI [ 20 ]	2015	Irlanda	Studiu de cohortă	2001–2012	4540	764/3776	1,2	0,98 (0,74, 1,30)	1,10 (0,90; 1,33)
Bradley MC [ 21 ]	2016	America	Studiu de cohortă	1993–2009	2925	1274/1651	1,2	0,95 (0,68; 1,31)	0,93 0,75,1,15
Shiao J [ 22 ]	2016	America	Studiu de cohortă	1998–2016	222	65/157	1,2,3	0,41 (0,20; 0,83)	0,67 (0,35; 1,27)	0,34 (0,15; 0,81)
Mc Menamin MC [ 23 ]	2017	Anglia	Studiu de cohortă	2009–2015	15.140	2822/12.318	1,2	0,92 (0,75, 1,14)	1,21 (1,04, 1,40)
Wang T [ 24 ]	2019	America	Studiu de cohortă	1996–2014	1442	301/1141	1,2	0,87 (0,59; 1,29)	1,21 (0,99; 1,48)
Frisk G [ 25 ]	2018	Suedia	Studiu de cohortă	2006–2012	21.414	9582/11.832	1,3	0,99 (0,79; 1,23)		0,97 (0,86, 1,10).
Cronin-Fenton DP [ 26 ]	2016	Danemarca	Studiu de cohortă	1996–2008	34.188	6802/27.386	3			1,0 (0,85; 1,3)
Bunuri A [ 27 ]	2018	Danemarca	Studiu de cohortă	1996–2012	52.723	5295/47.428	3			0,88 (0,69; 1,13)

Deschide într-o fereastră separată

Notă: 1: Moartea specifică cancerului de sân; 2: moarte din toate cauzele; 3: recidivă (metastaze).

masa 2

Evaluarea calității studiilor.

	Selecţie	Comparabilitatea	Rezultat
	Reprezentativitatea cohortei expuse	Selectarea grupului de non-expunere	Confirmarea expunerii	Evenimente de rezultat înainte de începerea studiului	Comparabilitatea între designul și structura cercetării	evaluarea rezultatului	a fost urmărită suficient de lungă pentru ca rezultatele să apară	adecvarea urmăririi cohortei	Total
Blair CK [ 16 ]	0	1	0	1	2	1	1	1	7
Wernli KJ [ 17 ]	0	1	0	1	2	1	1	1	7
Li Y [ 18 ]	0	1	0	1	2	1	1	0	7
Fraser DM [ 11 ]	0	1	1	1	2	1	1	1	8
Barron TI [ 19 ]	0	1	1	1	2	1	1	0	7
Barron TI [ 20 ]	0	1	1	1	2	1	1	1	8
Bradley MC [ 21 ]	0	1	0	1	2	1	1	1	7
Shiao J [ 22 ]	0	1	1	1	0	1	1	1	6
Mc Menamin MC [ 23 ]	0	1	1	1	2	1	1	0	7
Wang T [ 24 ]	0	1	0	1	2	1	1	0	6
Frisk G [ 25 ]	0	1	1	1	2	1	1	1	8
Cronin-Fenton DP [ 26 ]	0	1	1	1	2	1	1	0	7
Bunuri A [ 27 ]	0	1	1	1	2	1	1	1	8

Deschide într-o fereastră separată

3.2. Moartea specifică cancerului de sân

În toate studiile incluse în meta-analiză, utilizarea aspirinei a redus moartea specifică a cancerului de sân (HR = 0,69, 95% CI: 0,61–0,76). Eterogenitate mai mare între studii ( I ²  = 78,6%, P  = .000) (Fig.​(Fig.22).

Figura 2

Pădure de moarte specifică.

Apoi am efectuat o analiză de subgrup pe baza sursei orașului (1 = Statele Unite, 2 = Marea Britanie, 3 = Irlanda). În plus, utilizarea aspirinei în Statele Unite și Regatul Unit a redus riscul de deces specifice cancerului de sân cu 30%, respectiv 44% (HR = 0,70, 95% CI: 0,55–0,84; HR = 0,56, 95). % CI: 0,46–0,66), în timp ce utilizarea aspirinei în Irlanda nu a fost asociată cu moartea specifică cancerului de sân (HR = 0,98, 95% CI: 0,76–1,21). Cu toate acestea, eterogenitatea nu a fost găsită prin analiza de subgrup (Fig.​(Fig.33).

Figura 3

Pădure de moarte specifică în diferite țări.

Analiza de sensibilitate a arătat că studiul lui Fraster ^[ 11 ] a fost un outlier, iar analiza de reconsolidare a fost exclusă (Fig.​(Fig.4).4). Meta-analiza a 10 studii a arătat că decesul specific aspirinei a fost cu 15% mai mic decât cel neutilizat (HR = 0,85, 95% CI: 0,76–0,96), iar rezultatul eterogenității a fost ( I ²  = 43,6%, P  = .068). Rezultatele testului Egger au sugerat că nu a existat nicio părtinire de publicare ( t  = 1,22, P  = 0,255).

Figura 4

Pădure de moarte pentru toate cauzele.

3.3. Moarte din toate cauzele

Rezultatele au arătat că administrarea de aspirină ar putea reduce riscul de deces din toate cauzele la pacientele cu cancer de sân (HR = 0,78, 95% CI: 0,71–0,84). Cu toate acestea, a existat o eterogenitate între lucrări ( I ²  = 0,83, P  = .000) (Fig.​(Fig.44).

O analiză de subgrup, bazată pe surse naționale, nu a evidențiat niciun studiu semnificativ statistic din Irlanda (HR = 1,10, IC 95%: 0,92–1,28), în timp ce mortalitatea de orice cauză a scăzut din studiile din Statele Unite (HR = 0,86, IC 95%: 0,75– 0,96) și Regatul Unit (HR = 0,67, 95% CI: 0,59–0,75) (Fig.​(Fig.5).5). Cu toate acestea, sursele de eterogenitate nu au fost găsite în analizele de subgrup.

Figura 5

Pădure de deces din toate cauzele în diferite țări.

Analiza de sensibilitate a arătat că decesul de orice cauză a studiilor Fraser ^[ 11 ] și Mc Menamin ^[ 23 ] au fost valori aberante. După reapariție, eterogenitatea se modifică puțin, ceea ce indică faptul că rezultatele au fost stabile. Rezultatele testului Egger au sugerat că nu a existat nicio părtinire de publicare ( t  = 0,57, P  = 0,582).

3.4. Recidivă/metastaze

Meta-analiză a arătat că riscul ca pacienții cu cancer de sân să utilizeze aspirină a fost asociat cu risc mai scăzut de recidivă/metastază (HR: 0,91, 95% CI: 0,82–1,00), dar a existat o eterogenitate între studii ( I ²  = 77,1%, P  = . 004) (Fig.​(Fig.66).

Figura 6

Graficul forestier al recidivei/metastazelor.

Analiza de sensibilitate nu a relevat sursa eterogenității. Rezultatele testului Egger au sugerat că nu a existat nicio părtinire de publicare ( t  = 2,58, P  = 0,123).

Mergi la:

4. Discutie

Un total de 13 ^{[ 11 , 16 – 27 ]} studii au fost selectate pentru această meta-analiză și au inclus 140.644 de pacienți cu cancer de sân. Meta-analiza noastră a constatat că utilizarea aspirinei a redus cu 31% decesul cauzat de cancerul de sân și cu 22% decesul de orice cauză, în timp ce riscul de recidivă/metastază cu 9%. Deci utilizarea aspirinei a fost benefică pentru pacientele cu cancer de sân.

Aspirina este un medicament antiinflamator nesteroidian care este utilizat în principal pentru agregarea antipiretică și analgezică, antiinflamatoare, antireumatică și antiplachetare. În ultimii ani, din ce în ce mai multe studii au arătat că aspirina poate reduce riscul de deces și recidivă prin cancer de sân. ^[ 28 ] Mecanismul de acțiune al aspirinei asupra cancerului de sân a fost demonstrat și prin unele experimente. Rapoarte recente ale lui Hsieh și Wang ^[ 29 ]demonstrează că aspirina inhibă diafonia între celulele 4T1 și RAW 264.7 și reglează subtipurile de macrofage M1/M2 prin reglarea angiogenezei și a producției de mediatori inflamatori, contribuind astfel la tratamentul cancerului de sân. Un alt studiu a constatat că efectul antitumoral al aspirinei inhibă în principal activitatea ciclooxigenazei în organism, inhibând astfel proliferarea celulelor canceroase de sân, angiogeneza tumorală și infiltrarea celulelor tumorale ^[ 30 ] Un alt mecanism de acțiune al aspirinei asupra cancerului mamar este -adenocarcinom prin inhibarea căilor de semnalizare mediate de NF-kB și TGF-β/SMAD. ^[ 31 ]

Analiza de subgrup pe sursa de țară a arătat că utilizarea aspirinei a redus riscul de deces specific și de mortalitate de orice cauză atât în ​​Statele Unite, cât și în Regatul Unit, în timp ce utilizarea aspirinei nu a fost asociată cu decesul de orice cauză și decesul specific în bolnave de cancer de sân, în Irlanda. Se poate datora stilurilor de viață și obiceiurilor alimentare diferite în diferite țări, ceea ce duce la un prognostic diferit al cancerului de sân. ^[ 32 ] O analiză de subgrup a deceselor specifice cancerului de sân nu a găsit nicio eterogenitate între cele 2 subgrupuri din Statele Unite și Irlanda, dar subgrupul de eterogenități din cele 2 studii din Regatul Unit a inclus. Cauzele posibile ale eterogenității sunt că dimensiunea eșantionului lui Mc Menamin et al ^[ 23 ]este mult mai mare decât cea a lui Fraser et al, iar un alt motiv poate fi faptul că timpul de urmărire a celor 2 studii este diferit, Mc Menamin et al ^[ 23 ] Studiul a fost urmărit timp de 6 ani, iar cohorta lui Fraser et al. ^[ 11 ] a fost urmărită timp de 10 ani. Analiza subgrupurilor pentru toate cauzele a arătat eterogenitate între cele 2 subgrupuri din Statele Unite și Regatul Unit. Eterogenitatea se poate datora diferitelor dimensiuni ale eșantionului, diferitelor perioade de urmărire și diferitelor doze de aspirină.

Analiza de sensibilitate a constatat că cercetarea lui Fraser și colab ^{. [ 11 ]} a fost sursa de eterogenitate a morții specifice. După respingere, HR cumulat a fost de 0,85, iar intervalul de încredere de 95% a fost de 0,76 până la 0,96. Analiza de sensibilitate a decesului de toate cauzele a constatat că studiile ^{[ 11 , 23 ]} au fost valori aberante. Cu toate acestea, după respingerea una câte una, eterogenitatea nu s-a schimbat semnificativ, sugerând că rezultatele meta-analizei au fost stabile. Motivele eterogenității în acest studiu pot fi: diferența în dimensiunea eșantionului, dimensiunea eșantionului lui Shiao, Blair et al ^{[ 16 , 22 ]} a fost mai mică de 1000 și dimensiunea eșantionului lui Barron, Mc Menamin și colab.^[ 23 ] au fost mai mari de 4000. Timpul de urmărire este diferit, cel mai scurt a fost de 5 ani și cel mai lung a fost de 16 ani. Doza de aspirină folosită de participanți este diferită. S-a raportat că diferite doze de aspirină folosesc rate diferite de supraviețuire a cancerului de sân. ^[ 33 ] Analiza de sensibilitate a recurenței/metastazelor a fost o sursă de eterogenitate în viitor. Motivul eterogenității a fost că dimensiunea totală a eșantionului a lui Shiao și colab ^{. [ 22 ]} a fost de numai 222, mult mai mică decât alte studii, probabil din cauza calității scăzute a lui Shiao și colab. ^[ 22 ]

Ca și alte studii, această meta-analiză este, de asemenea, inadecvată. Numărul de studii incluse a fost mic, nu au fost selectate studii caz-control și nu au fost selectate studii RR/OR selectate statistic și interval de încredere de 95%. Studiile incluse doar compară dacă să fie utilizat sau nu aspirina și ignoră factorii de influență precum doza, frecvența și cursul tratamentului cu aspirina. Există 2 lucrări cu o calitate scăzută și un risc ridicat de părtinire.

Mergi la:

5. Concluzie

În general, această meta-analiză a arătat că utilizarea aspirinei poate reduce riscul de deces specific din cauza cancerului de sân, mortalitatea de orice cauză și recurența/metastaza.

Mergi la:

Contribuții ale autorului

Metodologie: Jiamin Liu.

Software: Meng Yang.

Scriere – schiță originală: Fengxian Zheng, Xiaoyong Wu.

Scriere – recenzie și editare: Aimin Liu.

Mergi la:

Note de subsol

Abrevieri: BC = cancer de sân, NASIDs = antiinflamatoare nesteroidiene.

Cum să citez acest articol: Liu J, Zheng F, Yang M, Wu X, Liu A. Efectul utilizării aspirinei asupra beneficiilor de supraviețuire ale pacienților cu cancer de sân: o meta-analiză. Medicina . 2021;100:33(e26870).

Autorii nu au conflicte de interese de dezvăluit.

Seturile de date generate în timpul și/sau analizate în timpul studiului curent sunt disponibile de la autorul corespunzător, la cerere rezonabilă.

Mergi la:

Referințe

[1] 

Liu Y, Sun J, Wu T, și colab.. Efectele serului de la pacienții operați cu cancer de sân care primesc dexmedetomidină perioperatorie asupra malignității celulelor canceroase de sân: un studiu prospectiv randomizat controlat . Cancer Med 2019; 8 :7603–12. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ][2] 

Ferlay J, Colombet M, Soerjomataram I, et al.. Estimarea incidenței și mortalității globale a cancerului în 2018: surse și metode GLOBOCAN . Int J Cancer 2018; 144 :1941–53. [ PubMed ] [ Google Scholar ][3] 

Torre LA, Siegel RL, Ward EM, et al.. Ratele și tendințele globale ale incidenței și mortalității cancerului – o actualizare . Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2016; 25 :16–27. [ PubMed ] [ Google Scholar ][4] 

Wu J, Ye J, Wu W, et al.. Disparități rasiale la pacienții cu debut tânăr cu cancer colorectal, mamar și testicular . J Cancer 2019; 10 :5388–96. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ][5] 

Kolak A, Kamiå„Ska M, Sygit K, et al.. Prevenirea primară și secundară a cancerului de sân . Ann Agric Environ Med 2006; 24 :549–53. [ Google Scholar ][6] 

Ziua S, Bevers TB, Anderson GL, et al.. Estrogen plus progestin și incidența și mortalitatea cancerului de sân în studiul observațional al inițiativei pentru sănătatea femeilor . Bolile sânilor: A Year Book Quarterly 2013; 105 :526–35. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ][7] 

Akinyemiju TF, Genkinger JM, Farhat M, et al.. Mediul rezidențial și incidența și mortalitatea cancerului de sân: o revizuire sistematică și meta-analiză . BMC Cancer 2015; 15 :01–22. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ][8] 

Anderson KN, Schwab RB, Martinez ME. Factori de risc reproductiv și subtipuri de cancer de sân: o revizuire a literaturii . Breast Cancer Res Treat 2014; 144 :01–10. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ][9] 

Ajrouche A, De Rycke Y, Dalichampt M, et al.. Risc redus de cancer în rândul utilizatorilor de aspirine cu doze mici: date din bazele de date franceze de îngrijire a sănătății . Farmacoepidemiol Drug Saf 2019; 28 :1258–66. [ PubMed ] [ Google Scholar ][10] 

Uno Y. Prevenirea cancerului gastric prin eradicarea Helicobacter pylori: o revizuire din Japonia . Cancer Med 2019; 8 :3992–4000. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ][11] 

Fraser DM, Sullivan FM, Thompson AM și colab.. Utilizarea aspirinei și supraviețuirea după diagnosticarea cancerului de sân: un studiu de cohortă bazat pe populație . Br J Cancer 2014; 111 :623–7. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ][12] 

Wang T, Parada H, Mcclain KM, et al.. Utilizarea pre-diagnostic a aspirinei și mortalitatea după cancerul de sân . Cancer Causes Control 2018; 29 :417–25. [ PubMed ] [ Google Scholar ][13] 

Sharpe CR, Collet JP, Mcnutt M, et al.. Studiu de caz-control imbricat al efectelor medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene asupra riscului și stadiului cancerului de sân . Br J Cancer 2000; 83 :112–20. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ][14] 

Singla A, Kumar G, Bardia A. Personalizarea prevenirii bolilor cardiovasculare printre supraviețuitorii cancerului de sân . Curr Opin Cardiol 2012; 27 :515–24. [ PubMed ] [ Google Scholar ][15] 

Hartling L, Milne A, Hamm MP, et al.. Testarea Scalei Newcastle Ottawa a arătat o fiabilitate scăzută între recenzenții individuali . J Clin Epidemiol 2013; 66 :982–93. [ PubMed ] [ Google Scholar ][16] 

Blair CK, Carol S, Anderson KE, et al.. Utilizarea AINS și supraviețuirea după diagnosticul de cancer de sân la femeile în post-menopauză . Breast Cancer Res Treat 2007; 101 :191–7. [ PubMed ] [ Google Scholar ][17] 

Wernli KJ, Hampton JM, Trentham-Dietz A, et al.. Utilizarea antidepresivelor și a AINS în relație cu mortalitatea la supraviețuitorii de cancer de sân pe termen lung . Farmacoepidemiol Drug Saf 2011; 20 :131–7. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ][18] 

Li Y, Brasky TM, Nie J, et al.. Utilizarea medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene și supraviețuirea după diagnosticul de cancer de sân. Biomarkeri de epidemiol de cancer Prev . 2012;21:239–242. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ][19] 

Barron TI, Flahavan EM, Linda S, și colab.. Utilizarea recentă a aspirinei prediagnostic, implicarea ganglionilor limfatici și mortalitatea la 5 ani la femeile cu cancer de sân în stadiul I-III: un studiu de cohortă la nivel național . Cancer Res 2014; 74 :4065–77. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ][20] 

Barron TI, Murphy LM, Brown C, et al.. De Novo consumul de aspirine post-diagnostic și mortalitatea la femeile cu cancer de sân în stadiul I-III . Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2015; 24 :898–904. [ PubMed ] [ Google Scholar ][21] 

Bradley MC, Black A, Freedman AN, et al. Consumul prediagnostic de aspirina și mortalitatea la femeile cu cancer de sân în stadiul I până la III: un studiu de cohortă în studiul de screening pentru cancerul de prostată, plămâni, colorectal și ovarian. Cancer. 2016;122:2067–2075. [ PubMed ] [ Google Scholar ][22] 

Shiao J, Thomas KM, Rahimi AS, et al.. Utilizarea aspirinei/agenților antiplachetari îmbunătățește supraviețuirea fără boală și reduce riscul de metastaze la distanță la pacienții cu cancer de sân triplu negativ în stadiul II și III . Breast Cancer Res Treat 2016; 161 :463–71. [ PubMed ] [ Google Scholar ][23] 

Mc Menamin Ú C, Cardwell CR, Hughes CM, et al. Utilizarea aspirinei în doze mici și supraviețuirea la pacienții cu cancer de sân: un studiu de cohortă la nivel național. Epidemiol de cancer. 2017;47:20–27. [ PubMed ] [ Google Scholar ][24] 

Wang T, McCullough LE, White AJ și colab.. Utilizarea prediagnosticului de aspirina, metilarea ADN-ului și mortalitatea după cancerul de sân: un studiu bazat pe populație . Rac 2019; 125 :3836–44. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ][25] 

Frisk G, Ekberg S, Lidbrink E, et al.. Nicio asociere între consumul de aspirine în doze mici și rezultatele generale ale cancerului de sân: un studiu populațional suedez . Breast Cancer Res 2018; 20 :142. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ][26] 

Cronin-Fenton DP, Heide-Jørgensen U, Ahern TP, et al.. Aspirină în doză mică, medicamente antiinflamatoare nesteroidiene, inhibitori selectivi ai COX-2 și recidivă a cancerului de sân . Epidemiologie 2016; 27 :586–93. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ][27] 

Bens A, Friis S, Dehlendorff C, et al.. Utilizarea de aspirine în doze mici și riscul de cancer de sân contralateral: un studiu de cohortă danez la nivel național . Prev Med 2018; 116 :186–93. [ PubMed ] [ Google Scholar ][28] 

Holmes MD, Chen WY, Li L, et al.. Aportul de aspirină și supraviețuirea după cancerul de sân . J Clin Oncol 2010; 28 :1467–72. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ][29] 

Hsieh CC, Wang CH. Aspirina perturbă diafonia citokinelor angiogenice și inflamatorii dintre celulele canceroase de sân 4T1 și macrofage . Mediatori Inflamm 2018; 2018 :6380643. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ][30] 

Hugo HJ, Saunders C, Ramsay RG, et al.. Noi perspective asupra COX-2 în inflamația cronică care conduce la creșterea și metastaza cancerului de sân . J Mammary Gland Biol Neoplasia 2015; 20 :109–19. [ PubMed ] [ Google Scholar ][31] 

Myriam L, Shahinoor B, Hynes RO. Semnalizarea directă între trombocite și celulele canceroase induce o tranziție asemănătoare epitelial-mezenchimatoase și promovează metastaza . Cancer Cell 2011; 20 :576–90. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ][32] 

Slattery ML, Lundgreen A, Torres-Mejia G, et al. Dieta și factorii de stil de viață modifică genele de răspuns imunitar/inflamator pentru a modifica riscul și prognosticul cancerului de sân: Studiul privind disparitățile în sănătatea cancerului de sân. Mutat Res. 2014;770:19–28. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ][33] 

Holmes MD, Olsson H, Pawitan Y, și colab.. Aportul de aspirină și supraviețuirea cancerului de sân – un studiu la nivel național folosind date înregistrate prospectiv în Suedia . BMC Cancer 2014; 14 :391. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

---

Articole din 

Medicină sunt furnizate aici prin amabilitatea 

Wolters Kluwer Health

Metformina îmbunătățește supraviețuirea pacienților cu cancer hepatic diabetic

Abstract

Metformina a câștigat un interes considerabil ca agent chimioterapic și chimioterapeutic, având în vedere riscul crescut de cancer hepatic la pacienții diabetici. Această lucrare a fost efectuată pentru a ilustra asocierea dintre utilizarea metforminei și supraviețuirea pacienților cu cancer hepatic diabetic. Am efectuat o căutare cuprinzătoare în literatură a PubMed, Web of Science, Embase, BIOSIS Previews, Cochrane Library de la începuturi până la 12 mai 2016. Meta-analizele au fost efectuate folosind Stata (versiunea 12.0), cu rapoarte de risc (HR) și o încredere corespunzătoare de 95% intervale (IC) ca măsuri de efect. Unsprezece studii de cohortă care au implicat 3452 de pacienți cu cancer hepatic au îndeplinit criteriile de includere.

Metaanalizele au arătat că utilizarea metforminei a fost asociată cu o supraviețuire mai bună (HR = 0,59; IC 95%, 0,42-0,83; p= 0,002) dintre pacienții cu cancer hepatic și efectul benefic a persistat (HR = 0,64; IC 95%, 0,42-0,97; p = 0,035) atunci când populația era limitată la pacienții cu cancer hepatic diabetic. După ajustarea în funcție de vârstă, etiologie, indicele de severitate a tumorii și tratamentul cancerului hepatic, asocierea dintre utilizarea metforminei și supraviețuirea mai bună a pacienților cu cancer hepatic a fost stabilă, HR combinată a variat între 0,47 și 0,57. 

Rezultatele au indicat faptul că utilizarea metforminei a îmbunătățit supraviețuirea pacienților cu cancer hepatic diabetic. Cu toate acestea, rezultatele ar trebui interpretate cu prudență, având în vedere posibilitatea confuziei reziduale. Sunt încă necesare studii prospective suplimentare pentru a confirma beneficiul prognostic al utilizării metforminei.

Oncotarget. 2016 4 octombrie; 7 (40): 66202–66211.Publicat online 2016 Aug 2. 

doi:  10.18632 / oncotarget.11033

PMCID: PMC5323227

PMID: 27494848

Utilizarea metforminei îmbunătățește supraviețuirea pacienților cu cancer hepatic diabetic: revizuire sistematică și meta-analiză

Shu-Juan Ma , ¹ Yi-Xiang Zheng , ² Peng-Cheng Zhou , ² Yan-Ni Xiao , ¹ și Hong-Zhuan Tan ¹

Informații despre autor 

Note despre articol 

Informații privind drepturile de autor și licență 

Disclaimer

¹ Catedra de epidemiologie și statistici sanitare, Școala de sănătate publică Xiangya, Universitatea Centrală de Sud, Changsha, China

² Departamentul de boli infecțioase, Laboratorul cheie pentru hepatită virală din provincia Hunan, Spitalul Xiangya, Universitatea Centrală de Sud, Changsha, China

Corespondență către:Hong-Zhuan Tan, e-mail: moc.qq@99zhnat

INTRODUCERE

Cancerul de ficat este unul dintre cele mai importante tumori maligne la nivel mondial, cu o rată de supraviețuire generală de 5 ani mai mică de 15% [ 1 ]. Diabetul zaharat (DM), o boală cronică din ce în ce mai frecventă, se întâlnește frecvent cu cancer la ficat în practica clinică, probabil din cauza factorilor de risc împărtășite [ 2 ]. Dovezile epidemiologice și clinice au legat DM de prognosticul slab al multor tipuri de cancer prin mecanisme multifactoriale [ 3 – 5 ]. Cu toate acestea, acest efect poate fi atenuat de medicamentele antidiabetice (ADM) [ 6 , 7]]. Metformina, unul dintre ADM-urile cele mai frecvent prescrise, a primit o mare atenție pentru activitatea sa antitumorală. Studiile acumulate au cercetat rolul metforminei atât în ​​prevenirea cât și în tratamentul cancerului. Beneficiile de supravietuire ale metforminei au fost demonstrate într – o gamă largă de afecțiuni maligne , inclusiv cancerul de san, cancerul de prostată, cancer pancreatic, cancer colorectal și cancer pulmonar, prin meta-analize [corespunzătoare 8 – 12 ]. Cu toate acestea, doar o meta-analiză anterioară care implică două studii conexe a rezumat dovezi privind efectul de supraviețuire al metforminei la pacienții cu cancer hepatic [ 13 ]. Încă nu este sigur dacă utilizarea metforminei ar putea genera, de asemenea, rezultate clinice mai bune la pacienții cu cancer hepatic.

Studiile preclinice au demonstrat efecte benefice indirecte și directe ale metforminei asupra liniilor celulare umane cultivate carcinomul hepatocelular (HCC), in modelul tumorile xenograft in vivo și pe ficatul animal [ 14 – 17 ]. În același timp, un număr tot mai mare de studii observaționale au comparat metformina cu tratamentul non-metformină cu privire la rezultatele prognostice ale pacienților cu cancer hepatic, prezentând rezultate oarecum inconsistente [ 18 – 20 ]. Având în vedere că înțelegerea eficacității metforminei în tratamentul cancerului hepatic poate duce la un management clinic mai bun, am lansat o revizuire sistematică și meta-analiză pentru a ilustra asocierea utilizării metforminei cu supraviețuirea pacienților cu cancer hepatic.Mergi la:

REZULTATE

Descrierea studiilor incluse

Diagrama de flux pentru selecția studiului este prezentată în figura ​Figura 1.1. Din cele 2294 de titluri identificate, au fost revizuite 1362 de rezumate și 102 studii de text complet rezultate pentru a determina eligibilitatea lor. Pentru a evita suprapunerea populațiilor de pacienți, au fost excluse două studii suprapuse [ 21 , 22 ]. În cele din urmă, 11 studii de cohortă [ 18 – 20 , 23 – 30 ] și 3452 pacienți cu cancer hepatic au fost incluse în analiza noastră generală a efectului metforminei asupra supraviețuirii pacienților cu cancer hepatic.figura 1Diagrama de flux a selecției studiului

Caracteristicile studiilor de cohortă incluse sunt enumerate în tabel ​Tabelul 1.1. Majoritatea studiilor au fost proiectarea retrospectivă, stabilirea clinică și efectuate în țările occidentale. Calitatea a 7 studii a fost ridicată pe baza Scării Newcastle-Ottawa (NOS) [ 18 – 20 , 24 , 27 , 28 , 30 ]. Populațiile de cancer hepatic din 8 studii [ 18 – 20 , 23 , 25 , 26 , 29 , 30 ] au fost limitate la pacienții cu DM, iar alții [ 24 , 27 , 28 ] au fost fără această restricție. Între timp, 3 studii [ 18 – 20] au comparat, de asemenea, supraviețuirea utilizatorilor de metformină diabetică cu utilizatorii non-diabetici non-metformină. Șapte studii [ 18 , 19 , 24 , 27 – 30 ] au raportat estimări care definesc expunerea la metformină ca luând metformină după diagnosticul de cancer hepatic, inclusiv cele [ 18 , 19 , 29 ] care au luat metformină la data diagnosticului și au continuat în timpul următorului -perioada de sus. Între timp, 4 studii [ 20 , 23 , 24 , 30 ] au raportat estimări care definesc ca luând metformină înainte de diagnosticarea cancerului. Pe lângă vârsta [ 18 – 20, 23 – 25 , 27 – 30 ], majoritatea studiilor ajustate pentru etiologie [ 18 – 20 , 23 , 25 , 28 , 30 ], indicele de severitate a tumorii [ 18 , 19 , 23 , 25 , 27 – 29 ] și tratamentul ficatului cancer [ 18 , 20 , 23 , 25 , 28 , 30 ].Caracteristicile studiilor incluse în meta-analiză

Studiu (an)	Proiecta	Locație	Scorul NOS	Sursă de date	Perioada de timp	Populația de studiu	Definiția expunerii la metformină	Subiect total	Urmărire medie	Variabile de ajustare
Chen 2011 [ 18 ]	Cohorta retrospectivă	China	7	Spitalul de metrou Taichung din Tungs	2003.07-2010.09	Etapa incipientă (BCLC stadiul 0 sau A) Pacienții cu HCC cu DM după RFA	La data apariției HCC și perioadelor în timpul urmăririi	53	32,2 luni	Vârstă, sex, IMC, HbA 1c , anticorp anti-VHC și dimensiunea tumorii (limită la 2,5 cm)
Akmal 2012 [ 23 ]	Cohortă	Statele Unite ale Americii	3	NR	2001-2010	Pacienți cu HCC cu DM	Cu mai mult de 1 an înainte de diagnosticul HCC	130	NR	Vârsta, infecția cu VHC, consumul de alcool, tratamentul HCC, istoricul cirozei, scorul de stadializare a programului Italian Liver
Currie 2012 [ 24 ]	Cohorta retrospectivă	Regatul Unit	9	Practici de îngrijire primară	1990-2009.12	Pacienții cu cancer la ficat	În cele 90 de zile anterioare diagnosticului de cancer hepatic	1460	1,6 ani	Vârstă, sex, istoricul fumatului, indicele de lipsă Townsend, indicele de comorbiditate Charlson, numărul contactelor pentru asistența primară, anul diagnosticului
Hassabo 2012 [ 25 ]	Cohortă	Statele Unite ale Americii	3	NR	2000-2012	Pacienți cu HCC induși de VHC cu DM	NR	56	NR	Vârstă, sex, rasă, ciroză, AFP, tratament anterior, stadializare
Graef 2013 [ 26 ]	Cohorta prospectivă	Regatul Unit	3	NR	2007-2012	Pacienți cu HCC cu DM	NR	282	NR	NR
Ampuero 2014 [ 27 ]	Cohortă	Spania	5	Program de supraveghere	2005-2013	Pacienți cirotici cu HCC	După diagnosticul HCC	125	1,8 ani	Vârstă, HCC difuz, HCC multinodular, utilizarea statinelor, nodul> 5 cm, invazie vasculară, metastază
Bhat 2014 [ 19 ]	Cohorta retrospectivă	Statele Unite ale Americii	6	Clinica Mayo	2005.01-2011.06	Pacienți cu HCC cu DM	At time of HCC diagnosis and continued beyond 90 days following diagnosis	263	NR	Age, sex, caucasian, etiologies of liver disease, BCLC stage
Casadei 2015 [20]	Retrospectiva cohorta	Italia	6	rapoarte Medicale si baze de date IRST IRCCS	2008.03-2014.08	HCC patienti cu DM consecutiv tratati cu sorafenib 2 / zi	1 metformin pt minim 5 ani cand HCC diagnosticat	42	NR	Age, sex, smoking habits and etiology
Jang 2015 [28]	Retrospectiv cohorta	Korea	7	4 institutii	2003.03-2012.12	HCC patients who were treated with SBRT or HypoRT	metformin minim 1 an cu radioterapie	76	15 months	Age, sex, diabetic status, ECOG PS, etiology, number of TACE, PVTT, BED, tumor size, Child-Pugh class, AFP level, multiple tumor lesions
Yang 2015 [29]	Retrospectiva cohorta	USA	4	Mayo Clinic	2001.01-2012.12	Newly diagnosed CCA patients with DM	de la data CCA diagnostic si continuat dupa	214	24.7 months	Age, sex, smoking, PSC, ECOG, CA19-9, tumor size, vascular encasement, metastasis
Seo 2016 [30]	Retrospectiv cohorta	Sud Korea	9	NHIS & KCCR	2005.01-2011.12	HCC patients with DM who undergone curative hepatic resection	a primit aceeasi clasa ≥ 90 zile pe perioada de urmarire	751	NR	Age, sex, hepatitis type, antiviral medication, and Charlson comorbidity index

Deschideți într-o fereastră separată

NOTĂ: Abrevieri: AFP, α-fetoproteină; BCLC, clinica Barcelona, ​​cancer la ficat; DOR, doză echivalentă biologic; IMC, indicele de masă corporală; CA19-9, antigenul cancerului 19-9; CCA, colangiocarcinom; DM, diabet zaharat; ECOG PS, statutul de performanță al Grupului de Oncologie Cooperativă din Est; HbA _1c , hemoglobină A _1c ; VHB, virusul hepatitei B; HCC, cancer hepatocelular; VHC, virusul hepatitei C; HipoRT, radioterapie hipofracționată; KCCR, Korea Center Cancer Registry; NHIS, Serviciul Național de Asigurări de Sănătate; NOS, Newcastle-Ottawa Scale; NR, neraportat; AINS, medicamente antiinflamatorii nesteroidiene; PSC, colangită sclerozantă primară; PVTT, trombul tumorii venei porte; RFA, ablație prin radiofrecvență; SBRT, radioterapie corporală stereotactică; TACE, chemoembolizare transarterială.

Analiza generală

Raporturile de pericol combinate (HR) și intervalele de încredere (IC) corespunzătoare de 95% sunt prezentate în figura ​Figura 2.2. Metaanaliza a 11 studii [ 18 – 20 , 23 – 30 ] a arătat că utilizarea metforminei a fost asociată cu o scădere semnificativă a mortalității cu 41% la 3452 pacienți cu cancer hepatic (HR = 0,59; IC 95%, 0,42-0,83; p = 0,002) , cu eterogenitate ridicată (I ² = 82,9%). Analiza de sensibilitate a constatat că eterogenitatea ridicată nu s-a datorat nici unui studiu unic, rezultatul sumar s-a dovedit a fi robust prin metoda de excludere. Analiza meta-regresiei a constatat că anul publicării ( p = 0,279), locația ( p = 0,168), scorul NOS ( p = 0,744) și numărul subiectului total ( p= 0,671) nu a reușit să țină cont de eterogenitate în niciuna dintre comparațiile preplanificate. Nu a fost găsită nicio prejudecată semnificativă a publicației, nici din testul Begg ( p = 0,276), nici din testul lui Egger ( p = 0,676).Figura 2Complot forestier al asocierii dintre utilizarea metforminei și supraviețuirea pacienților cu cancer hepatic

Analize subgrup

Au fost efectuate analize de subgrup pentru a explora în continuare sursele potențiale ale eterogenității ridicate dintre studii și pentru a valida rezultatul din analiza generală (Tabelul ​(Masa 2).2). Analizele stratificate prin calitatea studiului au constatat că mortalitatea scăzută la utilizatorii de metformină a pierdut semnificație în 7 studii de înaltă calitate (HR = 0,61; IC 95%, 0,35-1,05; p = 0,072). Analiza subgrupului a 3 studii asiatice a arătat o exagerare a efectului metforminei (HR = 0,37; IC 95%, 0,30-0,47; p <0,001). Când s-a definit expunerea ca luând metformină înainte de diagnosticarea cancerului, efectul benefic asupra supraviețuirii a pierdut semnificația (HR = 0,69; IC 95%, 0,37-1,29; p = 0,249). Atunci când utilizatorii controlați fără metformină au fost limitați la pacienții cu cancer hepatic cu DM, efectul benefic pentru utilizarea metforminei a fost stabil (HR = 0,64; IC 95%, 0,42-0,97; p= 0,035) și a persistat în populația controlată fără această restricție (HR = 0,47; IC 95%, 0,31-0,71; p <0,001). Cu toate acestea, în comparație cu utilizatorii non-diabetici non-metformină, utilizatorii diabetici de metformină au prezentat o supraviețuire mai slabă (HR = 1,35; IC 95%, 0,99-1,82; p = 0,054). După ajustarea în funcție de vârstă, etiologie, indicele de severitate a tumorii și tratamentul cancerului hepatic, asocierea dintre utilizarea metforminei și supraviețuirea mai bună a pacienților cu cancer hepatic a fost stabilă, HR-urile combinate (IC 95%) au fost de 0,57 (0,38-0,85), 0,55 (0,31) -0,96), 0,54 (0,35-0,82) și respectiv 0,47 (0,27-0,84).

tabel 2

Rezumatul rezultatelor analizelor subgrupurilor de asociere între utilizarea metforminei și supraviețuirea pacienților cu cancer hepatic

Subgrup	Nr. De studii	Subiect total	Rezumat rezumat	I 2 (%)
HR (IC 95%)	Valoarea P
Calitate
Înalt	7	2770	0,61 (0,35-1,05)	0,072	87,0
Scăzut	4	682	0,59 (0,38-0,91)	0,018	74.1
Locație
asiatic	3	880	0,37 (0,30-0,47)	<0,001	0
Occidental	8	2572	0,70 (0,49-0,98)	0,041	76,9
Definiția metformin
Înainte de diagnosticarea cancerului	4	2084	0,69 (0,37-1,29)	0,249	79,8
După diagnosticul de cancer #	7	2301	0,60 (0,39-0,93)	0,023	84,4
Populația controlată
DM	8	1791	0,64 (0,42-0,97)	0,035	87,5
DM + Non-DM	3	1661	0,47 (0,31-0,71)	<0,001	0
Non-DM	3	679	1,35 (0,99-1,82)	0,054	20.4
Ajustare
Vârstă	10	3170	0,57 (0,38-0,85)	0,007	84.2
Etiologie	7	1371	0,55 (0,31-0,96)	0,037	88.6
Indicele severității tumorii	7	917	0,54 (0,35-0,82)	0,004	75,7
Tratamentul cancerului de ficat	6	1108	0,47 (0,27-0,84)	0,011	77,6

Notă: Abrevieri: CI, interval de încredere; DM, diabet zaharat; Non-DM, non-diabet zaharat; HR, raport de pericol.^{# a} inclus cei care au luat metformin la data diagnosticului și au continuat în timpul perioadei de urmărire.

Eterogenitatea semnificativă a fost prezentă în aproape toate subgrupurile, I ² (> 50%) variind de la 74,1% la 88,6% (Tabel​(Masa 2).2). Nu a fost găsită nicio eterogenitate în analiza subgrupului a 3 studii asiatice ( I ² = 0). Mai mult, atunci când populația controlată nu s-a limitat la pacienții cu DM, eterogenitatea a dispărut ( I ² = 0). Și atunci când populația controlată s-a limitat la pacienții non-DM, eterogenitatea a fost limitată ( I ² = 20,4%).Mergi la:

DISCUŢIE

În această meta-analiză a 11 studii de cohortă și 3452 de pacienți cu cancer hepatic, am constatat că, în raport cu neutilizarea, utilizarea metforminei a redus semnificativ mortalitatea (HR = 0,59; IC 95%, 0,42-0,83; p = 0,002). Acest efect semnificativ a fost validat în majoritatea analizelor subgrupurilor. Cu toate acestea, analizele stratificate prin calitatea studiului au obținut un rezultat contradictoriu că scăderea mortalității la utilizatorii de metformină a pierdut semnificație în 7 studii de înaltă calitate (HR = 0,61; IC 95%, 0,35-1,05; p = 0,072). Referindu-ne la studiile inițiale, un studiu realizat de Casadei și colab. [ 20 ] ar putea fi valoarea anterioară, care a raportat un efect nefavorabil semnificativ al metforminei la pacienții cu DM cu HCC avansat care primeau sorafenib (HR = 5,16; IC 95%, 1,53-17,63; p= 0,008). A fost foarte diferit de efectele benefice raportate în majoritatea celorlalte studii. După excluderea acestei valori anormale suspecte, rezultatul combinat al celor șase studii de înaltă calitate a validat efectul benefic semnificativ al metforminei (HR = 0,49; IC 95%, 0,29-0,81; p = 0,006). Mai precis din punct de vedere clinic, acest studiu a sugerat că metformina nu a îmbunătățit activitatea sorafenibului în timpul dezvoltării HCC. Cu toate acestea, s-a găsit un efect sinergic împotriva HCC între metformină și radioterapie [ 18 , 28 ]. S-au găsit beneficii sinergice între metformină și chimioterapie / radioterapie împotriva anumitor tipuri de cancer [ 31 – 35]. Interacțiunile pot fi legate de mecanismele lor moleculare.

Deși acțiunea antitumorală a metforminei a fost raportată prin acumularea de studii preclinice in vitro și in vivo [ 16 ], mecanismul molecular potențial nu a fost încă complet elucidat [ 36 ]. Mecanismele sunt împărțite în principal în efecte indirecte prin reducerea nivelului de glucoză sau insulină în circulație și efecte directe asupra celulelor tumorale prin intermediul mecanismelor dependente și independente de AMPK ale adenozinei monofosfat activate (AMPK) [ 37 , 38 ]. Sorafenib a acționat prin aceeași cale de activare AMPK ca metformina [ 39]. Astfel, o posibilă explicație pentru rezistența la sorafenib este că tumorile sunt mai susceptibile de a avea mecanisme intrinseci de rezistență la metformină în timpul tratamentului cronic cu aceasta, ceea ce poate duce și la rezistență la sorafenib, pentru mecanismele lor similare [ 20 ]. Cu toate acestea, ipoteza justifică o investigație suplimentară. Având în vedere că activitatea antitumorală a metforminei ca agent unic este limitată, investigarea siguranței și eficacității metforminei care acționează ca terapii adjuvante sau neoadjuvante este o sarcină esențială. Studiile ulterioare ar trebui să ia în considerare interacțiunile complexe în proiectare și progres.

Virusul hepatitei B este factorul de risc dominant pentru HCC în majoritatea zonelor din Asia, în timp ce reprezintă doar 23% din HCC în țările occidentale dezvoltate [ 7 ], unde ciroză asociată cu alcoolul, virusul hepatitei C și ficatul gras nealcoolic se crede că boala reprezintă cea mai mare parte a HCC [ 40 ]. Analizele subgrupurilor noastre au constatat un efect mai puternic al metforminei în populația asiatică cu cancer hepatic (HR = 0,37; IC 95%, 0,30-0,47; p <0,001), a sugerat că metformina ar putea fi doar sensibilă la anumite tipuri etiologice de cancer hepatic, care trebuie să fie confirmat în continuare. Analiza stratificată prin definiția metforminei a sugerat că efectul benefic asupra supraviețuirii a pierdut semnificația (HR = 0,69; IC 95%, 0,37-1,29; p= 0,249) când se definește expunerea ca luând metformină înainte de diagnosticarea cancerului. În plus față de motivul statistic, constatarea ar putea fi explicată prin rezistența potențială la metformină rezultată din utilizarea pe termen lung înainte de diagnosticarea cancerului hepatic, precum și absența beneficiilor sinergice între metformină și tratamentele convenționale împotriva cancerului înainte de diagnostic.

DM nu este doar un factor de risc important pentru apariția HCC, ci și un predictor nefavorabil pentru supraviețuire [ 41 ]. Analizele subgrupurilor au validat efectul benefic al utilizării metforminei atunci când populația era limitată la pacienții cu cancer hepatic cu DM (HR = 0,64; IC 95%, 0,42-0,97; p = 0,035). Teoretic, efectele adverse ale DM în sine ar putea acoperi efectul curativ al metforminei atunci când se compară pacienții cu DM cu pacienții care nu sunt cu DM. De fapt, analiza subgrupului nostru a constatat o supraviețuire mai slabă (HR = 1,35; IC 95%, 0,99-1,82; p = 0,054) la utilizatorii de metformină diabetică în comparație cu non-utilizatorii non-diabetici, în timp ce rezultatul ar putea fi explicat și parțial populația de pacienți (n = 679).

O mulțime de factori pot afecta supraviețuirea pacienților cu cancer hepatic, cum ar fi vârsta, stilul de viață personal, etiologia, stadializarea clinică, dimensiunea tumorii, noduli multipli, rezerva funcției hepatice, tratamentul inițial și așa mai departe [ 42 – 45]. Pentru a evita aceste prejudecăți, am efectuat analize de subgrup ale HR-urilor ajustate care controlează anumiți factori de prognostic pe baza informațiilor limitate. După ajustarea în funcție de vârstă, etiologie, indicele severității tumorii și tratamentul cancerului hepatic, efectele benefice asupra supraviețuirii globale pentru utilizarea metforminei au fost semnificative și stabile (HR combinată a variat între 0,47 și 0,57). Cu toate acestea, pe lângă prezența unei eterogenități ridicate și a unor populații limitate de pacienți, confuzii incomensurabili au fost, de asemenea, inevitabili, rezultând că asocierile observate ar putea să nu fie neapărat cauzale [ 46 ]. Astfel, sunt necesare mai multe studii cu informații suficiente pentru a clarifica aceste confuzii.

În ciuda efectelor noastre de a oferi o analiză cuprinzătoare și precisă, mai multe limitări ale meta-analizei noastre trebuiau abordate și meritau discuții suplimentare. În primul rând, deși am folosit termeni de căutare largi și strategie sistematică în mai multe baze de date pentru a identifica cât mai multe studii potențiale posibil, doar 11 studii de cohortă au îndeplinit criteriile de includere și au fost incluse în analiza finală. Studiile limitate incluse și populația mică de pacienți contribuie parțial la eterogenitatea ridicată între studii. Din păcate, sensibilitatea, meta-regresia și analizele subgrupurilor nu au reușit să exploreze sursele definite de eterogenitate. În al doilea rând, pacienții cu cancer hepatic incluși în meta-analiza noastră se aflau în diferite stări de sănătate, iar tratamentele lor anterioare erau, de asemenea, diferite.Deși am constatat că efectul benefic pentru utilizarea metforminei a persistat la pacienții cu DM și la analize după ajustarea pentru severitatea tumorii și tratament, dacă beneficiul observat ar putea fi extins la o gamă mai largă de populații, inclusiv pacienții non-DM și cei care au primit anumite tipuri de tratamentul cancerului, trebuia determinat. În al treilea rând, majoritatea pacienților cu cancer hepatic diabetic din aceste studii au fost simultan pe ADM multiple, cu modificări ale farmacoterapiei în timp. Comparația pentru utilizatorii de metformină și non-utilizatori a avut efecte dopate ale altor ADM (au avut propriile lor efecte inerente de modificare a cancerului), a condus la o asociere părtinitoare între metformină și rezultat. Cu toate acestea, a fost dificil să se efectueze analize stratificate prin ADM-uri controlate sau să se adapteze pentru alte ADM-uri, deoarece datele aferente lipseau. Al patrulea,ajustările studiilor incluse au fost inconsistente și incomplete. Deși am efectuat analize de subgrup ale HR ajustate care controlează mai mulți factori prognostici importanți pe baza informațiilor limitate, cum ar fi vârsta, etiologia, indicele de severitate a tumorii și tratamentul cancerului hepatic. Unii alți agenți de confuzie nu au reușit să controleze, cum ar fi ciroza, severitatea și durata DM, doza cumulativă, continuitatea consumului de droguri, prejudecată legată de timp, utilizarea medicamentelor concomitente (de exemplu, statine și medicamente antiinflamatoare nesteroidiene), care ar să fie important să se adapteze pentru confuzii reziduale și să ofere o înțelegere mai profundă a naturii utilizării metforminei [indicele severității tumorii și tratamentul cancerului hepatic. Unii alți agenți de confuzie nu au reușit să controleze, cum ar fi ciroza, severitatea și durata DM, doza cumulativă, continuitatea consumului de droguri, prejudecată legată de timp, utilizarea medicamentelor concomitente (de exemplu, statine și medicamente antiinflamatoare nesteroidiene), care ar să fie important să se adapteze pentru confuzii reziduale și să ofere o înțelegere mai profundă a naturii utilizării metforminei [indicele severității tumorii și tratamentul cancerului hepatic. Unii alți agenți de confuzie nu au reușit să controleze, cum ar fi ciroza, severitatea și durata DM, doza cumulativă, continuitatea consumului de droguri, prejudecată legată de timp, utilizarea medicamentelor concomitente (de exemplu, statine și medicamente antiinflamatoare nesteroidiene), care ar să fie important să se adapteze pentru confuzii reziduale și să ofere o înțelegere mai profundă a naturii utilizării metforminei [care ar fi important să se adapteze pentru confuzia reziduală și să ofere o înțelegere mai profundă a naturii utilizării metforminei [ceea ce ar fi important să se adapteze pentru confuzii reziduale și să ofere o înțelegere mai profundă a naturii utilizării metforminei [47 ], în timp ce majoritatea studiilor nu au reușit să furnizeze aceste informații cuprinzătoare.

Pe scurt, metaanaliza noastră a studiilor observaționale implică faptul că utilizarea metforminei aduce beneficii semnificative supraviețuirii pacienților cu cancer hepatic diabetic. Studiul întărește oarecum rolul metforminei ca potențial candidat la chimioterapie la pacienții cu cancer hepatic diabetic. Cu toate acestea, limitat de designul studiului observațional și de limitările de mai sus, nu poate fi trasată o cauzalitate. Sunt necesare studii prospective suplimentare pentru a confirma beneficiile prognostice și pentru a evalua posibilitatea metforminei ca regim antidiabetic în tratamentul pentru o gamă mai largă de populații de cancer.Mergi la:

MATERIALE ȘI METODE

Căutare literatură

Am căutat în baza de date PubMed, Web of Science, Embase, BIOSIS Previews, Cochrane Library și National Institutes of Health de la începuturile lor până la 12 mai 2016. Pentru a include mai multă literatură potențială, strategia noastră generală de căutare a inclus doar termeni pentru metformină (de exemplu, „ metformină ”și„ biguanidă ”) și cancer la ficat (de exemplu,„ ficat sau cancer hepatic / carcinom / tumoră / neoplasm ”,„ carcinom hepatocelular ”,„ HCC ”și„ colangiocarcinom ”). Cei doi termeni erau conectați prin cuvântul logic „și”, între timp sinonimele erau conectate prin „sau”. De asemenea, am analizat bibliografii ale unor studii originale selectate și articole de recenzie. Nu au existat restricții de limbă sau tip de publicație. Au fost făcute încercări de a contacta autorii corespunzători pentru date suplimentare.

Selectarea studiului

Referințele au fost combinate împreună în Endnote, versiunea X7 pentru a facilita gestionarea. Selecția studiului a fost efectuată de doi autori în mod independent, evaluați după titlu, abstract și text integral. Articolele noastre de căutare generală au fost incluse dacă (i) au evaluat o populație de pacienți cu cancer hepatic, (ii) au raportat expunerea la metformină sau biguanidă și au furnizat grupuri eficiente de comparație, (iii) au evaluat rezultatul mortalității sau supraviețuirii, (iv) au raportat HR și IC corespunzătoare de 95% sau au furnizat date suficiente pentru estimările lor. Am comparat studii privind sursa de date, populația studiată, localizarea geografică și informațiile autorilor, pentru a încerca să evităm suprapunerea populațiilor de pacienți. Cel mai cuprinzător sau cel mai recent raport a primit prioritate dacă au existat mai multe publicații din aceeași populație.

Extragerea datelor

Pentru fiecare dintre studiile eligibile, informațiile primului autor, anul publicării, proiectarea studiului, locația, sursa datelor, perioada de timp, populația studiată, definiția expunerii la metformină, urmărirea medie, grupurile de comparație, vârsta medie, sexul, subiectul total, rezultatele, HR și IC 95% și variabilele de ajustare au fost extrase selectiv pe forme structurate pilotate independent de doi autori. Orice dezacord în timpul selecției studiului sau al colectării datelor a fost rezolvat prin consens, referindu-se la articolul original. Ținând concordanță cu majoritatea studiilor incluse, am folosit un punct de reducere pentru dihotomizarea pacienților cu cancer hepatic în utilizatori și neutilizatori de metformină în analiza finală a expunerii. Dacă au fost raportate mai multe estimări de risc în același articol, cea mai complet ajustată a fost aleasă pentru analiza generală (de exemplu,cohorta potrivită a fost selectată peste cohorta neegalată, regresia multivariată a fost selectată peste regresia univariată), între timp, celelalte ar putea fi incluse în analizele subgrupurilor în funcție de condițiile concrete.

Evaluarea calitatii

Calitatea metodologică a studiilor observaționale incluse a fost evaluată utilizând NOS [ 48 ]. În această scară, studiile au fost evaluate din trei categorii: selecția (4 stele) și comparabilitatea (2 stele) a grupurilor de studiu și evaluarea rezultatului interesului (3 stele). Sistemul de evaluare a stelelor a fost utilizat pentru a indica calitatea, cu un scor de la 0 la 9: 0-5 stele la calitate scăzută și 6-9 stele la calitate ridicată.

analize statistice

Estimarea ajustată a primit prioritate pentru analiza cantitativă, în timp ce estimarea brută a servit ca alternativă în cazul în care cea ajustată nu a fost disponibilă. Estimările lipsă sau incomplete și IC 95% au fost încercate să se calculeze utilizând statistici rezumative adecvate sau curbe Kaplan-Meier pe baza metodelor publicate [ 49 ]. Am exprimat rezultatele sumare ca HR și IC 95% corespunzătoare în această lucrare pentru a păstra consecvența cu estimările raportate în toate studiile incluse. Eterogenitatea dintre studii a fost evaluată utilizând testul Cochrane Q cu un nivel de semnificație p ≤ 0,1, între timp cuantificat prin I² estimat cu o valoare> 50% ca standard al eterogenității semnificative [ 50]. Când nu s-a arătat nicio eterogenitate semnificativă statistic, a fost utilizat modelul cu efecte fixe de Varianță inversă, altfel s-a folosit un model de efecte aleatorii DerSimonian-Laird pentru a calcula estimările cumulate [ 51 ]. Au fost efectuate analize de sensibilitate pentru a evalua soliditatea rezultatelor. Ulterior, s-au efectuat analize de meta-regresie pentru a evalua următorii factori eterogeni potențiali: anul publicării, locația, scorul NOS și numărul subiectului total. Variabile semnificative ( p ≤ 0,1) selectate prin analiza univariata de meta-regresie precedentă au intrat apoi în modelul multivariabil.

Pentru a explora în continuare sursele potențiale de eterogenitate între studii și pentru a valida rezultatul analizei generale, am efectuat analize de subgrupuri prin stratificarea studiilor originale în funcție de calitatea studiului, localizarea, definiția expunerii la metformină și diferite populații controlate. Analizele HR-urilor ajustate au fost accentuate pe studii care controlează vârsta, etiologia (de exemplu, infectate cu virusul hepatitei B / C, bolile hepatice grase alcoolice și nealcoolice), indicele de severitate a tumorii (de exemplu, dimensiunea tumorii, tumorile multiple, stadiul cancerului și metastaze) și tratamentul cancerului hepatic (de exemplu, ablația prin radiofrecvență, radioterapia, sorafenibul, chemoembolizarea transarterială, rezecția ficatului), având în vedere efectele lor modificatoare asupra activității metforminei asupra rezultatelor prognostice ale pacienților cu cancer hepatic. Bias de publicare (considerat prezent dacă p≤ 0,1) a fost detectat pentru analiza generală folosind testul Begg și testul Egger [ 52 , 53 ]. Toate valorile p au fost pe două fețe și toate analizele statistice au fost efectuate utilizând software-ul versiunea 12.0 Stata (StataCorp, College Station, TX, SUA).Mergi la:

Note de subsol

CONFLICTE DE INTERES

Autorii nu au conflicte de interese de dezvăluit.

SPRIJINUL DE ACHIZIȚIE

Autorii nu au sprijin sau finanțare de raportat.Contribuit de

Declarație de autorGarant al articolului: Hong-Zhuan Tan

Contribuțiile autorului: Shu-Juan Ma a contribuit la începerea și proiectarea studiului, căutarea și selecția literaturii, achiziționarea datelor, analiza și scrierea manuscrisului. Yi-Xiang Zheng a contribuit la începerea studiului, căutarea și selecția literaturii, achiziția și analiza datelor. Peng-Cheng Zhou a contribuit la evaluarea calității, la discuții și la revizuirea manuscriselor. Yan-Ni Xiao a contribuit la evaluarea calității și la revizuirea manuscriselor. Hong-Zhuan Tan a contribuit la proiectarea studiului, la revizuirea manuscriselor și la supravegherea studiului. Toți autorii au aprobat versiunea finală a manuscrisului.Mergi la:

REFERINȚE

1. El-Serag HB, Mason AC, Key C. Tendințe în supraviețuirea pacienților cu carcinom hepatocelular între 1977 și 1996 în Statele Unite. Hepatologie (Baltimore, Md) 2001; 33 : 62–65. [ PubMed ] [ Google Scholar ]2. Richardson LC, Pollack LA. Perspective terapeutice: Influența diabetului de tip 2 asupra dezvoltării, tratamentului și rezultatelor cancerului. Natură practică clinică Oncologie. 2005; 2 : 48-53. [ PubMed ] [ Google Scholar ]3. Barone BB, Yeh HC, Snyder CF, Peairs KS, Stein KB, Derr RL, Wolff AC, Brancati FL. Mortalitatea pe termen lung pentru toate cauzele la pacienții cu cancer cu diabet zaharat preexistent: o revizuire sistematică și meta-analiză. Jama. 2008; 300 : 2754-2764. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]4. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2015. CA Cancer J Clin. 2015; 65 : 5–29. [ PubMed ] [ Google Scholar ]5. Giovannucci E, Harlan DM, Archer MC, Bergenstal RM, Gapstur SM, Habel LA, Pollak M, Regensteiner JG, Yee D. Diabet și cancer: un raport de consens. Îngrijirea diabetului. 2010; 33 : 1674–1685. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]6. Tseng CH. Metformina poate reduce riscul de cancer oral la pacienții cu diabet zaharat de tip 2. Oncotarget. 2016; 7 : 2000–2008. doi: 10.18632 / oncotarget.6626. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7. Singh S, Singh PP, Singh AG, Murad MH, Sanchez W. Medicamente anti-diabetice și riscul de cancer hepatocelular: o revizuire sistematică și meta-analiză. Revista americană de gastroenterologie. 2013; 108 : 881–891. [ PubMed ] [ Google Scholar ]8. Yin M, Zhou J, Gorak EJ, Quddus F. Metformina este asociată cu beneficiul supraviețuirii la pacienții cu cancer cu diabet de tip 2 concomitent: o revizuire sistematică și meta-analiză. Oncologul. 2013; 18 : 1248–1255. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]9. He XK, Su TT, Si JM, Sun LM. Metformina este asociată cu un risc ușor redus de cancer colorectal și beneficii moderate de supraviețuire în diabetul zaharat: o meta-analiză. Medicament. 2016; 95 : e2749. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]10. Stopsack KH, Ziehr DR, Rider JR, Giovannucci EL. Metformina și mortalitatea prin cancer de prostată: o meta-analiză. Cauze și control al cancerului. 2016; 27 : 105–113. [ PubMed ] [ Google Scholar ]11. Xu H, Chen K, Jia X, Tian Y, Dai Y, Li D, Xie J, Tao M, Mao Y. Utilizarea metforminei este asociată cu o supraviețuire mai bună a pacienților cu cancer mamar cu diabet: o meta-analiză. Oncologul. 2015; 20 : 1236–1244. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]12. Wan G, Yu X, Chen P, Wang X, Pan D, Wang X, Li L, Cai X, Cao F. Terapia cu metformină asociată cu beneficiul supraviețuirii la pacienții cu cancer pulmonar cu diabet. Oncotarget. 2016 doi: 10.18632 / oncotarget.8881. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13. Zhang P, Li H, Tan X, Chen L, Wang S. Asociația utilizării metforminei cu incidența și mortalitatea cancerului: o meta-analiză. Epidemiologia cancerului. 2013; 37 : 207–218. [ PubMed ] [ Google Scholar ]14. Zheng L, Yang W, Wu F, Wang C, Yu L, Tang L, Qiu B, Li Y, Guo L, Wu M, Feng G, Zou D, Wang H. Semnificația pronostică a activării AMPK și efectele terapeutice ale metformina în carcinomul hepatocelular. Cercetarea clinică a cancerului. 2013; 19 : 5372–5380. [ PubMed ] [ Google Scholar ]15. Nerstedt A, Cansby E, Amrutkar M, Smith U, Mahlapuu M. Activarea farmacologică a AMPK suprimă răspunsul inflamator evocat de semnalizarea IL-6 în ficatul șoarecelui și în hepatocitele umane. Endocrinologie moleculară și celulară. 2013; 375 : 68–78. [ PubMed ] [ Google Scholar ]16. Sui X, Xu Y, Wang X, Han W, Pan H, Xiao M. Metformin: un medicament nou, dar controversat în prevenirea și tratamentul cancerului. Farmacie moleculară. 2015; 12 : 3783–3791. [ PubMed ] [ Google Scholar ]17. Qu Z, Zhang Y, Liao M, Chen Y, Zhao J, Pan Y. Acțiunea antitumorală in vitro și in vivo a metforminei asupra carcinomului hepatocelular. Cercetarea hepatologiei. 2012; 42 : 922–933. [ PubMed ] [ Google Scholar ]18. Chen TM, Lin CC, Huang PT, Wen CF. Metformina s-a asociat cu o mortalitate mai mică la pacienții diabetici cu carcinom hepatocelular în stadiu incipient după ablația prin radiofrecvență. Jurnal de gastroenterologie și hepatologie. 2011; 26 : 858–865. [ PubMed ] [ Google Scholar ]19. Bhat M, Chaiteerakij R, Harmsen WS, Schleck CD, Yang JD, Giama NH, Therneau TM, Gores GJ, Roberts LR. Metformina nu îmbunătățește supraviețuirea la pacienții cu carcinom hepatocelular. Revista mondială de gastroenterologie. 2014; 20 : 15750–15755. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]20. Casadei Gardini A, Marisi G, Scarpi E, Scartozzi M, Faloppi L, Silvestris N, Masi G, Vivaldi C, Brunetti O, Tamberi S, Foschi FG, Tamburini E, Tenti E, și colab. Efectele metforminei asupra rezultatului clinic la pacienții diabetici cu HCC avansat care primesc sorafenib. Avizul experților privind farmacoterapia. 2015; 16 : 2719–2725. [ PubMed ] [ Google Scholar ]21. Yang Z, Zhang X, Roberts LR, Chaiteerakij R. Utilizarea metforminei reduce riscul de colangiocarcinom intrahepatic la pacienții cu diabet, dar nu îmbunătățește supraviețuirea colangiocarcinomului. Gastroenterologie. 2015; 148 : 1029–1030. [ Google Scholar ]22. Chaiteerakij R, Baichoo E, Roberts LR. Utilizarea metforminei îmbunătățește supraviețuirea pacienților cu colangiocarcinom (CC) cu diabet de tip II (DM) Hepatologie (Baltimore, Md) 2013; 58 : 331–332. [ Google Scholar ]23. Akmal K, Hassabo H, Botrus G, Shah N, Soliman K, Khalaf R, Li D, Kaseb A, Hassan M. Impactul metforminei asupra prognosticului HCC. Asociația Americană pentru Cercetarea Cancerului. 2012: 72. [ Google Scholar ]24. Currie CJ, Poole CD, Jenkins-Jones S, Gale EA, Johnson JA, Morgan CL. Mortalitatea după cancer incident la persoanele cu sau fără diabet de tip 2: impactul metforminei asupra supraviețuirii. Îngrijirea diabetului. 2012; 35 : 299–304. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]25. Hassabo HM, Iwasaki M, Soliman K, Abaza Y, Kaseb AO, Torres HA, Li D, Xiao L, Morris JS, Hassan M. Impactul metforminei asupra prognosticului HCC în prezența și absența infecției cu VHC. Hepatologie (Baltimore, Md) 2012; 56 : 457–458. [ Google Scholar ]26. Graef S, Berhane S, Joey Teng M, Skowronska A, Johnson PJ. Impactul diabetului asupra CHC. Societatea Americană de Oncologie Clinică. 2013: 31. [ Google Scholar ]27. Ampuero J, Calle R, Figueruela B, Ferrero P, Suarez E, Romero-Gomez M. Statinele și utilizarea metforminei îmbunătățesc prognosticul după diagnosticul de carcinom hepatocelular. Hepatologie (Baltimore, Md) 2014; 60 : 877–877. [ Google Scholar ]28. Jang WI, Kim MS, Lim JS, Yoo HJ, Seo YS, Han CJ, Park SC, Kay CS, Kim M, Jang HS, Lee DS, Chang AR, Park HJ. Avantajul supraviețuirii asociat cu utilizarea metforminei la pacienții cu carcinom hepatocelular care primesc radioterapie: o analiză de potrivire a scorului de tendință. 2015; 35 : 5047–5054. [ PubMed ] [ Google Scholar ]29. Yang Z, Zhang X, Roberts RO, Roberts LR, Chaiteerakij R. Metformin nu îmbunătățește supraviețuirea colangiocarcinomului la persoanele cu diabet. Hepatologie (Baltimore, Md) 2015; 63 : 667–668. [ PubMed ] [ Google Scholar ]30. Seo YS, Kim YJ, Kim MS, Suh KS, Kim SB, Han CJ, Kim YJ, Jang WI, Kang SH, Tchoe HJ, Park CM, Jo AJ, Kim HJ și colab. Asocierea utilizării metforminei cu mortalitatea specifică cancerului în carcinomul hepatocelular după rezecția curativă: un studiu la nivel național bazat pe populație. Medicament. 2016; 95 : e3527. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]31. Sadeghi N, Abbruzzese JL, Yeung SC, Hassan M, Li D. Utilizarea metforminei este asociată cu o supraviețuire mai bună a pacienților diabetici cu cancer pancreatic. Cercetarea clinică a cancerului. 2012; 18 : 2905–2912. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]32. Spillane S, Bennett K, Sharp L, Barron TI. Un studiu de cohortă privind expunerea și supraviețuirea la metformină la pacienții cu cancer colorectal în stadiul I-III. Epidemiologia cancerului, biomarkeri și prevenire. 2013; 22 : 1364–1373. [ PubMed ] [ Google Scholar ]33. Margel D, Urbach DR, Lipscombe LL, Bell CM, Kulkarni G, Austin PC, Fleshner N. Utilizarea metforminei și mortalitatea specifică pentru toate cauzele și cancerul de prostată la bărbații cu diabet. Jurnal de oncologie clinică. 2013; 31 : 3069–3075. [ PubMed ] [ Google Scholar ]34. Kumar S, Meuter A, Thapa P, Langstraat C, Giri S, Chien J, Rattan R, Cliby W, Shridhar V. Aportul de metformină este asociat cu o supraviețuire mai bună în cancerul ovarian: un studiu caz-control. Cancer. 2013; 119 : 555-562. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]35. Skinner HD, Crane CH, Garrett CR, Eng C, Chang GJ, Skibber JM, Rodriguez-Bigas MA, Kelly P, Sandulache VC, Delclos ME, Krishnan S, Das P. Utilizarea metforminei și răspuns îmbunătățit la terapia în cancerul rectal . Medicamentul pentru cancer. 2013; 2 : 99–107. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]36. Pawlyk AC, Giacomini KM, McKeon C, Shuldiner AR, Florez JC. Farmacogenomica metforminei: starea actuală și direcțiile viitoare. Diabet. 2014; 63 : 2590–2599. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]37. Pollak M. Insulina și familia receptorilor factorilor de creștere asemănători insulinei în neoplazie: o actualizare. Natura analizează Racul. 2012; 12 : 159–169. [ PubMed ] [ Google Scholar ]38. Martin-Castillo B, Vazquez-Martin A, Oliveras-Ferraros C, Menendez JA. Metformina și cancerul: doze, mecanisme și păpădie și fenomene hormetice. Ciclul celular (Georgetown, Tex) 2010; 9 : 1057–1064. [ PubMed ] [ Google Scholar ]39. Groenendijk FH, Mellema WW, van der Burg E, Schut E, Hauptmann M, Horlings HM, Willems SM, van den Heuvel MM, Jonkers J, Smit EF, Bernards R. Sorafenib se sinergizează cu metformina în NSCLC prin activarea căii AMPK. Jurnal internațional de cancer. 2015; 136 : 1434–1444. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]40. Baffy G, Brunt EM, Caldwell SH. Carcinomul hepatocelular în boala hepatică grasă nealcoolică: o amenințare emergentă. Jurnal de hepatologie. 2012; 56 : 1384–1391. [ PubMed ] [ Google Scholar ]41. Wang YG, Wang P, Wang B, Fu ZJ, Zhao WJ, Yan SL. Diabet zaharat și prognostic mai slab în carcinomul hepatocelular: o analiză sistematică și meta-analiză. Plus unu. 2014; 9 : e95485. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]42. Ng KK, Poon RT, Lo CM, Yuen J, Tso WK, Fan ST. Analiza tiparului de recurență și a influenței sale asupra rezultatului supraviețuirii după ablația prin radiofrecvență a carcinomului hepatocelular. Jurnal de chirurgie gastrointestinală. 2008; 12 : 183–191. [ PubMed ] [ Google Scholar ]43. Lencioni R, Cioni D, Crocetti L, Franchini C, Pina CD, Lera J, Bartolozzi C. Carcinom hepatocelular în stadiu incipient la pacienții cu ciroză: rezultate pe termen lung ale ablației prin radiofrecvență percutanată. Radiologie. 2005; 234 : 961–967. [ PubMed ] [ Google Scholar ]44. Takahashi S, Kudo M, Chung H, Inoue T, Ishikawa E, Kitai S, Tatsumi C, Ueda T, Minami Y, Ueshima K, Haji S. Răspunsul inițial la tratament este esențial pentru îmbunătățirea supraviețuirii la pacienții cu carcinom hepatocelular care au suferit terapie curativă de ablație prin radiofrecvență. Oncologie. 2007; 72 : 98–103. [ PubMed ] [ Google Scholar ]45. Chen TM, Chang TM, Huang PT, Tsai MH, Lin LF, Liu CC, Ho KS, Siauw CP, Chao PL, Tung JN. Managementul și supraviețuirea pacientului în carcinomul hepatocelular: contează nivelul de experiență al medicului? Jurnal de gastroenterologie și hepatologie. 2008; 23 : e179–188. [ PubMed ] [ Google Scholar ]46. Johnson JA, Gale EA. Diabetul, utilizarea insulinei și riscul de cancer: studiile observaționale sunt o parte a soluției sau o parte a problemei? Diabet. 2010; 59 : 1129–1131. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]47. Walker JJ, Johnson JA, Wild SH. Tratamente pentru diabet și riscul de cancer: importanța luării în considerare a aspectelor expunerii la medicamente. Lanceta Diabet și endocrinologie. 2013; 1 : 132–139. [ PubMed ] [ Google Scholar ]48. Stang A. Evaluarea critică a scării Newcastle-Ottawa pentru evaluarea calității studiilor non-randomizate în meta-analize. Revista europeană de epidemiologie. 2010; 25 : 603-605. [ PubMed ] [ Google Scholar ]49. Guyot P, Ades AE, Ouwens MJ, Welton NJ. Analiza secundară îmbunătățită a datelor de supraviețuire: reconstituirea datelor din curbele de supraviețuire Kaplan-Meier publicate. Metodologia cercetării medicale BMC. 2012; 12 : 9. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]50. Higgins JP, Thompson SG, Deeks JJ, Altman DG. Măsurarea inconsecvenței în metaanalize. BMJ (ed. Cercetare clinică) 2003; 327 : 557-560. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]51. Mantel N, Haenszel W. Aspecte statistice ale analizei datelor din studiile retrospective ale bolii. Jurnalul Institutului Național al Cancerului. 1959; 22 : 719–748. [ PubMed ] [ Google Scholar ]52. Egger M, Davey Smith G, Schneider M, Minder C. Bias în meta-analiză detectată printr-un test simplu, grafic. BMJ (Clinical research ed) 1997; 315 : 629-634. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]53. Begg CB, Mazumdar M. Caracteristicile operaționale ale unui test de corelare a rangului pentru prejudecățile publicării. Biometrie. 1994; 50 : 1088–1101. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

---

Articolele de la Oncotarget sunt furnizate aici prin amabilitatea Impact Journals, LLC

Meta-analiză a vitaminei D pentru a îmbunătăți supraviețuirea pacienților cu cancer de sân

 

Abstract

Context / Scop: Pentru a determina dacă NIVELUL DE 25-hidroxivitamina D [25 (OH) D] serică mai mare la diagnostic este asociat cu supraviețuirea mai lungă a pacienților cu cancer de sân.

Materiale și metode: S-a efectuat o metaanaliză a cinci studii privind relația dintre 25 (OH) D și mortalitatea cauzată de cancerul de sân. Un raport de risc comun a fost calculat folosind un model cu efecte aleatorii. Testul Der Simonian-Laird a fost utilizat pentru a evalua omogenitatea.

Rezultate: Concentrații serice mai mari de 25 (OH) D au fost asociate cu rate mai mici de caz de fatalitate după diagnosticul cancerului de sân. Mai exact, pacienții cu cea mai mare chintilă de 25 (OH) D au avut aproximativ jumătate din rata mortalității cauzate de cancerul de sân ca cei cu cel mai mic nivel vitamina D3.

Concluzie: nivelul Seric ridicat 25 (OH) D a fost asociat cu o mortalitate mai mică din cauza cancerului de sân. Serul 25 (OH) D la toți pacienții cu cancer de sân ar trebui să fie restabilit la intervalul normal (30-80 ng / ml), cu monitorizare adecvată. Studiile clinice sau de teren trebuie inițiate pentru a confirma că această asociere nu s-a datorat cauzării inverse.

• Cancer mamar
• vitamina D
• epidemiologie
• supravieţuire
• mortalitate
• meta-analiza

În 2013 au fost aproximativ 234.580 de cazuri noi și 40.030 de decese cauzate de cancer la sân în Statele Unite ( 1 ). Cancerul de sân este cel mai frecvent cancer la femeile din întreaga lume, cu 1,7 milioane de cazuri noi și aproximativ o jumătate de milion de decese în 2012 ( 2 ). În timp ce majoritatea studiilor s-au concentrat pe relația dintre vitamina D și incidența cancerului de sân, doar câteva studii au investigat relația posibilă între statutul seric 25-hidroxivitamină D 25 (OH) D și ratele de supraviețuire a cancerului ( 3 – 7 ). Scopul acestui studiu a fost de a combina rezultatele studiilor cunoscute privind asocierea între 25 (OH) D status și supraviețuirea cancerului de sân.

Secțiunea anterioară Secțiunea următoare

Materiale si metode

O cercetare PUBMED a fost realizată de doi investigatori pentru studii observaționale ale serului 25 (OH) D și riscul de cancer de sân efectuat între 1966-2010. Căutarea a fost efectuată utilizând termenii („vitamina D” sau „colecalciferol” sau „calcidiol” sau „calcitriol” sau „25-hidroxivitamină D”) și „epidemiologie”) și „uman” ca subiect medical (rubrică MeSH) termeni și cuvinte în abstract, combinate cu termenii subiectului „neoplasme ale sânului”, „cancer”, „supraviețuire” și „mortalitate”. Articolele au fost incluse dacă au fost publicate în jurnale medicale, au fost studii de urmărire prospective sau istorice și au raportat rate de supraviețuire sau de fatalitate în funcție de cantilele din serul 25 (OH) D. Un total de 77 de studii au fost identificate în timpul revizuirii literaturii ( Figura 1 ). Șaptezeci de studii au fost excluse după analizarea rezumatelor. Două studii au fost excluse deoarece au investigat relația dintre 1,25 dihidroxivitamina D [1,25 (OH) ₂ D] și riscul de cancer de sân ( 8 , 9 ). Cinci studii care au raportat raporturi de risc (HR) pentru mortalitate cauzată de cancerul de sân prin cantilele de ser 25 (OH) D au fost identificate și eligibile pentru includere ( 3 – 7 ).

Analize statistice. Cele mai ajustate raporturi de risc ajustate pe vârstă, comparativ cu cea mai mică cu cea mai mare categorie de concentrație de ser 25 (OH) D au fost obținute din fiecare studiu. O HR comună care compară cea mai mică cu cea mai mare cantilă a concentrației serice 25 (OH) D a fost calculată utilizând metoda de observare-așteptată (OE) și variația pentru combinarea studiilor, o aplicare a metodei Peto pentru HR-uri ( 10 ). Valoarea globală și variația au fost calculate utilizând HR-urile individuale din fiecare studiu și intervalele de încredere de 95% ( 11 ).

Valoarea p pentru rezumatul general HR a fost calculată folosind un scor Z, unde numerotatorul era logaritmul natural al HR-ului combinat și numitorul era eroarea standard a logaritmului natural al HR-ului comun. Aceasta este o metodă standard pentru calcularea valorii p, folosind Metoda Peto-free fără asumare ( 12 ). HR-urile care compară cel mai mare cu cele mai mici cantile pentru fiecare studiu sunt afișate într-un teren forestier ( 13 , 14 ). Statistica DerSimonian-Laird, folosind un model cu efecte aleatorii, a fost utilizată pentru a evalua eterogenitatea dintre studii între 15 ( 15 ). Calculele au fost efectuate folosind Rev Man 5 (Oxford, Marea Britanie: Cochrane Collaboration).

Gradient de răspuns la doză. Pentru a furniza o estimare comună a relației doză-răspuns între serul 25 (OH) D și mortalitatea, a fost calculată media mediei sau a punctului mediu pentru fiecare cantil din fiecare studiu, precum și media HR pentru fiecare cuantil. . Cel mai mare cuantil a fost utilizat ca grup de referință pentru fiecare studiu. Dacă un studiu a raportat resursele umane folosind cel mai mic cuantil ca categorie de referință, cel mai mare cuantil a fost utilizat ca grup de referință obținând inversul HR al fiecărui cuantil din studiul respectiv. Nouăzeci și cinci la sută intervale de încredere (95% CI) pentru media HR-urilor au fost, de asemenea, calculate utilizând media CI inferioară și superioară a 95% din fiecare cuantil din fiecare studiu. Calculele au fost efectuate utilizând SAS, versiunea 9.2 (SAS Institute, Cary, NC, SUA).

Vezi versiunea mai mare:

• În această pagină
• Într-o fereastră nouă

Figura 1.

Organigrama sistematică a revizuirii literaturii.

Secțiunea anterioară Secțiunea următoare

Rezultate

Cinci studii eligibile au fost identificate prin căutarea în literatură, care este rezumată în figura 1 . Pentru cancerul de sân, nivelul seric 25 (OH) D a avut un efect preventiv puternic împotriva mortalității. Dintre cele cinci studii efectuate pe relația dintre serul 25 (OH) D și mortalitatea prin cancer la sân, trei au constatat o reducere semnificativă statistic a mortalității cu creșterea concentrațiilor de 25 (OH) D ( 4 – 6 ). Un studiu a găsit un efect benefic care nu a atins o semnificație statistică ( 7 ), în timp ce al cincilea studiu a găsit un efect benefic în analiza ajustată pe vârstă, dar nu multivariană ( 3 ).

Persoanele cu concentrații serice mai mari de 25 (OH) D au avut rate de fatalitate substanțial mai mici ( tabelul I ). Din cele cinci studii, trei au descoperit că serul 25 (OH) D în cel mai mare cuantil a fost asociat cu rate de fatalitate substanțial mai mici decât serul 25 (OH) D în cel mai scăzut cuantil ( Figura 2 ) ( 4 – 6 ), iar două au găsit  tendință în aceeași direcție ( 3 , 7 ). HR-ul total combinat care rezumă riscul estimat la cel mai scăzut comparativ cu cea mai mare categorie de 25 (OH) D în toate studiile asupra mortalității prin cancer de sân a fost de 0,56 (IC 95% = 0,4-0,7, p <0,0001) pentru femeile cu cel mai ridicat vs. categoria cea mai joasă a concentrației serice 25 (OH) D ( Figura 2 ). Aceste rezultate au fost omogene pe toate studiile (DerSimonian-Laird chi-square = 4,46, p = 0,35). Rezultatele au fost aproximativ aceleași folosind un model cu efecte fixe.

Vezi versiunea mai mare:

• În această pagină
• Într-o fereastră nouă

Figura 2.

Raportul de pericol pentru deces, comparativ cu cele mai mari și cele mai mici cantile din fiecare studiu, cu intervale de încredere de 95% și raportul rezumat al pericolului.

A existat o relație puternică liniară, inversă, între doză și răspuns între nivelurile serice de 25 (OH) D și ratele de fatalitate ale cancerului de sân ( Figura 3 ), iar serul 25 (OH) D a reprezentat 97% din variația în cazurile de fatalitate ( Figura 3 ). Un complot de pâlnie nu a dezvăluit nicio indicație puternică a prejudecății publicării ( Figura 4 ).

Secțiunea anterioară Secțiunea următoare

Discuţie

Concentrații serice mai mari de 25 (OH) D au fost asociate cu rate mai mici de fatalitate la pacienții cu cancer de sân. Pacienții cu cea mai mare concentrație de 25 (OH) D au avut aproximativ jumătate din rata mortalității comparativ cu cei cu cea mai mică concentrație.

Deși a existat un interes considerabil pentru rolul benefic al vitaminei D și al metaboliților acesteia în prevenirea adenocarcinoamelor colonice, a sânului și a altor adenocarcinoame, au existat doar câteva studii privind asocierea statutului de vitamina D în momentul diagnosticării asupra supraviețuirii pacienți cu cancer de sân ( 3 – 7 ). Multe cercetări efectuate au arătat rezultate foarte promițătoare ( 4 – 7 ).

Mecanismele prin care metaboliții de vitamina D pot preveni cancerul pot explica, de asemenea, supraviețuirea îmbunătățită la pacienții cu cancer care au niveluri de ser 25 mai mari (OH) D în momentul diagnosticării ( 16 ). Conform ipotezei de prevenire a cancerului de vitamina D, cancerul apare în mai multe faze distincte, care pot fi explicate printr-un model teoretic denumit modelul Disjuncție-Inițiere-Selecție naturală-Suprapunere-Metastaze-Involuție-Tranziție (DINOMIT) ( 16 ). Deși acest model a fost aplicat în principal în contextul prevenirii cancerului, mai multe dintre etapele ulterioare care apar în deficiența de vitamina D, cum ar fi inițierea, selecția naturală, supraaglomerația și metastazarea ar putea ajuta la contabilizarea efectului metaboliților de vitamina D asupra tumorilor existente. . Conform acestei ipoteze, creșterea unei tumori poate fi arestată/oprita în aproape orice punct al modelului DINOMIT prin restabilirea unei concentrații serice mari 25 (OH) D în organism, rezultând în reglarea E-cadherinei și restabilirea unui puț -starea diferențiată ( 16 ).

Vizualizați acest tabel:

• În această fereastră
• Într-o fereastră nouă

Tabelul I.

Caracteristicile studiilor privind serul 25-hidroxivitamină D și prognosticul cancerului de sân, cod ICD-CM 174, conform căutării PubMed, 1966-2013.

Vezi versiunea mai mare:

• În această pagină
• Într-o fereastră nouă

Figura 3.

Relația generală între doză și răspuns între serul 25-hidroxivitamina D și moartea din cauza cancerului de sân, cu coeficient de determinare, toate studiile combinate.

Studiile de laborator au demonstrat efectele anticancerigene ale metaboliților de vitamina D pe trei faze critice în dezvoltarea tumorilor mamare: diferențierea, apoptoza și angiogeneza. Este posibil ca asocierea serului 25 (OH) D cu supraviețuirea să depindă de menținerea diferențierii, de promovarea apoptozei și de inhibarea angiogenezei. Acestea sunt toate funcțiile cunoscute ale metaboliților de vitamina D ( 16 ).

Vezi versiunea mai mare:

• În această pagină
• Într-o fereastră nouă

Figura 4.

Rapoartele de pericol și erorile lor standard ale logaritmelor lor, toate studiile (complotul de canal).

Pe de altă parte, rezultatele prezentului studiu ar fi putut rezulta din cauzalitate inversă. Este posibil ca, în cazurile mai grave, concentrația serică 25 (OH) D să fie redusă și acestea au fost și cazurile care au dus la deces devreme în istoria lor naturală. Dacă ar fi așa, serul 25 (OH) D ar putea fi un biomarker pentru severitatea cancerului, mai degrabă decât un factor care a provocat o supraviețuire mai lungă. Această posibilitate ar putea fi exclusă prin efectuarea unui studiu clinic. Există un studiu clinic al unei doze rezonabile de vitamina D (1000 UI) cu calciu care a arătat o reducere cu 77% a incidenței tuturor cancerului invaziv combinat, inclusiv cancerului de sân ( 17 ). Un studiu clinic trebuie efectuat folosind doza de nivel superior recomandată de Academia Națională de Științe, care este de 10.000 UI / zi de vitamina D _3!! ( 18 ).

Între timp, niciun studiu de laborator din cunoștințele noastre nu a arătat că tumorile pot reduce concentrația serică 25 (OH) D. Rata de deces cauzată de cancer este, de asemenea, mult mai mică în zonele SUA cu iradiere UVB solară mare decât cele cu iradiere mai mică ( 19 ), ceea ce nu poate fi contabilizat prin cauzalitate inversă. Există o asociație similară la nivel mondial ( 20 ). Aceste studii sugerează că ar putea fi prudent ca pacienții cu cancer de sân să fie măsurați și să fie reluați la concentrații în intervalul normal (30-80 ng / ml) pentru pacienții cu cancer de sân în așteptarea efectuării unui studiu clinic controlat randomizat. Sunt disponibile numeroase studii privind siguranța vitaminei D ₃ ( 21 ) care ar face ca o astfel de strategie să merite luată în considerare.

Secțiunea anterioară Secțiunea următoare

• 1. SHARIF B. MOHR ¹ ⇑ ,
  2. EDWARD D. GORHAM ¹ , ² ,
  3. ¹ IUNIE ,
  4. HOEFFLICH ² și
  5. CEDRIC F. GARLAND ¹ , ²

  + Afilieri ale autorului

  1. 
     
     ¹ Oficiul pentru Programe Științifice, Cod 01A, Centrul de Cercetări Navale în Sănătate, San Diego, CA, SUA
  2. 
     
     ² Departamentul de familie și medicină preventivă 0620, Universitatea din California, San Diego, La Jolla, CA, SUA

  1. Corespondență la: Sharif Mohr, Biroul de programe științifice, Cod 01A, Centrul de cercetare în domeniul sănătății navale, San Diego, CA 92106, SUA Tel: +1 6197562161, e-mail: sbmohr75@gmail.com

  Secțiunea următoare

Recunoasteri

Această cercetare a fost susținută de o alocare a Congresului la Penn State Cancer Institute din Milton S. Hershey Medical Center, Hershey, PA, prin Departamentul Marinei, Biroul de Medicină și Chirurgie, sub unitatea de lucru nr. 60126. Opiniile exprimate în acest raport sunt cele ale Autorilor și nu reprezintă o poziție oficială a Departamentului Marinei, Departamentului Apărării sau Guvernului SUA.

Secțiunea anterioară Secțiunea următoare

Note de subsol

• Acest articol este accesibil online gratuit.

• Primit 15 decembrie 2013.
• Revizuirea primită la 7 ianuarie 2014.
• Acceptat 9 ianuarie 2014.

• Copyright © 2014 Institutul Internațional de Cercetare Anticancer (Dr. John G. Delinassios), Toate drepturile rezervate

Secțiunea anterioară

Referințe

1. ↵
   1. Societatea Americană de Cancer

   . Fapte și cifre despre cancer, 2011 http://www.cancer.org/Research/CancerFactsFigures/CancerFactsFigures/cancer-facts-figures-2011 . Accesat 15 august 2011 . Atlanta : American Cancer Society .

   Google Scholar
2. ↵
   1. Ferlay J ,
   2. Rugăciune F ,
   3. Pisani P ,
   4. Parkin D

   : GLOBOCAN 2008: Incidența, mortalitatea și prevalența cancerului la nivel mondial . IARC CancerBase nr. 5. versiunea 2.0 . http://www-dep.iarc.fr/ . Accesat la 10 iulie 2011 .

   Google Scholar
3. ↵
   1. Villasenor A ,
   2. Ballard-Barbash R ,
   3. Ambs A ,
   4. Bernstein L ,
   5. Baumgartner K ,
   6. Baumgartner R ,
   7. Ulrich CM ,
   8. Hollis BW ,
   9. McTiernan A ,
   10. Neuhouser ML

   : Asocieri de ser 25-hidroxivitamină D cu mortalitate generală și specifică cancerului de sân într-o cohortă multietnică de supraviețuitori ai cancerului de sân . Cancerul provoacă controlul 24 : 759 – 67 , 2012 .

   Google Scholar
4. ↵
   1. Hatse S ,
   2. Lambrechts D ,
   3. Verstuyf A ,
   4. Smeets A ,
   5. Brouwers B ,
   6. Vandorpe T ,
   7. Brouckaert O ,
   8. Peuteman G ,
   9. Laenen A ,
   10. Verlinden L ,
   11. Kriebitzsch C ,
   12. Dieudonne AS ,
   13. Paridaens R ,
   14. Neven P ,
   15. Christiaens MR ,
   16. Bouillon R ,
   17. Wildiers H

   : Starea de vitamina D la diagnosticul cancerului mamar: corelarea cu caracteristicile tumorii, rezultatul bolii și determinanții genetici ai insuficienței de vitamina D. Carcinogeneza 33 : 1319 – 26 , 2012 .

   Rezumat / GRATUIT Text complet
5. 1. Tretli S ,
   2. Schwartz GG ,
   3. Torjesen PA ,
   4. Robsahm TE

   : Niveluri serice de 25-hidroxivitamină D și supraviețuire la pacienții norvegieni cu cancer de sân, colon, plămâni și limfom: studiu bazat pe populație . Cancerul provoacă controlul 23 : 363 – 370 , 2012 .

   CrossRef Medline Google Scholar
6. ↵
   1. Vrieling A ,
   2. Hein R ,
   3. Abbas S ,
   4. Schneeweiss A ,
   5. Flesch-Janys D ,
   6. Chang-Claude J

   : Serul 25-hidroxivitamină D și supraviețuirea cancerului de sân postmenopauză: un studiu potențial de cohortă a pacientului : Cercetarea cancerului de sân 13 : 74 , 2012 .

   Google Scholar
7. ↵
   1. Goodwin PJ ,
   2. Ennis M ,
   3. Pritchard KI ,
   4. Koo J ,
   5. Hood N

   : Efecte prognostice ale nivelului de 25 de hidroxivitamină D în cancerul mamar precoce . J Clin Oncol 27 : 3757 – 3763 , 2009 .

   Rezumat / GRATUIT Text complet
8. ↵
   1. Janowsky EC ,
   2. Lester GE ,
   3. Weinberg CR ,
   4. Millikan RC ,
   5. Schildkraut JM ,
   6. Garrett PA ,
   7. Hulka BS

   : Asociere între niveluri scăzute de 1,25-dihidroxivitamină D și risc de cancer la sân . Sănătate publică Nutr 2 : 283 – 291 , 1999 .

   Medline Google Scholar
9. ↵
   1. Hiatt RA ,
   2. Krieger N ,
   3. Lobaugh B ,
   4. Drezner MK ,
   5. Vogelman JH ,
   6. Orentreich N

   : Vitamina prediagnostică vitamina D și cancer de sân . J Natl Cancer Inst 90 : 461 – 463 , 1998 .

   Text complet GRATUIT
10. ↵
    1. Deeks JH, J

    : Algoritmi statistici în Review Manager 5 . Colaborarea Cochrane 2007 .

    Google Scholar
11. ↵
    1. Tierney JF ,
    2. Stewart LA ,
    3. Ghersi D ,
    4. Burdett S ,
    5. Sydes MR

    : Metode practice pentru încorporarea datelor sumare de la eveniment la meta-analiză . Procese 8 : 16 , 2007 .

    CrossRef Medline Google Scholar
12. ↵
    1. Deeks J ,
    2. Altman D ,
    3. Bradburn M

    : Metode statistice pentru examinarea eterogenității și combinarea rezultatelor din mai multe studii într-o meta-analiză . În : Egger M , Davey Smith G , Altman D , editori. Analize sistematice și îngrijiri medicale: metaanaliză în context . Londra : BMJ Publications p. 285 – 312 , 2002 .

    Google Scholar
13. ↵
    1. Lewis S ,
    2. Clarke M

    : Parcele forestiere: încercarea de a vedea lemnul și copacii . BMJ 322 : 1479 – 1480 , 2001 .

    Text complet GRATUIT
14. ↵
    1. Yeh J ,
    2. D’Amico F

    : Parcele forestiere: rezumate de date dintr-o privire . J Fam Pract 53 : 1007 , 2004 .

    Medline Google Scholar
15. ↵
    1. DerSimonian R ,
    2. Laird N

    : Metaanaliză în studiile clinice . Studii clinice de control 7 : 177 – 188 , 1986 .

    CrossRef Medline Google Scholar
16. ↵
    1. Garland CF ,
    2. Gorham ED ,
    3. Mohr SB ,
    4. Garland FC

    : Vitamina D pentru prevenirea cancerului: perspectivă globală . Ann Epidemiol 19 : 468 – 483 , 2009 .

    CrossRef Medline Google Scholar
17. ↵
    1. Lappe JM ,
    2. Travers-Gustafson D ,
    3. Davies KM ,
    4. Recker RR ,
    5. Heaney RP

    : Vitamina D și suplimentarea calciului reduc riscul de cancer: rezultatele unui studiu randomizat . Am J Clin Nutr 85 : 1586 – 1591 , 2007 .

    Rezumat / GRATUIT Text complet
18. ↵
    1. Academia Națională de Științe

    . Comitetul de revizuire a aporturilor dietetice de referință pentru vitamina D și calciu . Washington DC : National Academies Press , 2010 .

    Google Scholar
19. ↵
    1. Garland F ,
    2. Garland C ,
    3. Gorham E ,
    4. Tânărul J Jr.

    : Variația geografică a mortalității prin cancer de sân în Statele Unite: ipoteză care implică expunerea la radiații solare . Prev Med 19 : 614 – 622 , 1990 .

    CrossRef Medline Google Scholar
20. ↵
    1. Grant WB

    : Studii ecologice privind radiațiile solare UV-B și rata mortalității prin cancer . Rezultate recente Cancer Res 164 : 371 – 7 , 2003 .

    Medline Google Scholar
21. ↵
    1. Vieth R

    : Mini-simpozionul de vitamina D și cancer: riscul suplimentar de vitamina D. Ann Epidemiol 19 : 441 – 445 , 2009 .

    CrossRef Medline Google Scholar

•  CiteULike
•  Delicios
•  Digg
• Google+

Ce este asta?

articole care citeaza acest articol

• Modificări ale stilului de viață pentru pacienții cu cancer de sân pentru îmbunătățirea prognosticului și optimizarea stării generale de sănătate CMAJ 21 februarie 2017 189 ( 7 ) E268 – E274
  • Text complet
  • Text complet (PDF)
• Vitamina D și Mortalitate Anticancer Res 1 martie 2016 36 ( 3 ) 1379 – 1387
  • Abstract
  • Text complet
  • Text complet (PDF)
• Circulând 25-hidroxivitamina D și supraviețuirea la femeile cu cancer ovarian Am J Clin Nutr 1 iulie 2015 102 ( 1 ) 109 – 114
  • Abstract
  • Text complet
  • Text complet (PDF)
• Vitamina D în Medicina Preventivă Anticancer Res 1 februarie 2015 35 ( 2 ) 1161 – 1170
  • Abstract
  • Text complet
  • Text complet (PDF)
• Niveluri de vitamina D și aport dietetic în rândul pacienților cu tumori benigne de țesut moale și sarcoame Anticancer Res 1 februarie 2015 35 ( 2 ) 1171 – 1180
  • Abstract
  • Text complet
  • Text complet (PDF)
• Efectul asupra calității vieții administrării vitaminei D pentru tratamentul avansat al cancerului (studiu VIDAFACT): protocol al unui studiu controlat randomizat BMJ Open 31 decembrie 2014 4 ( 12 ) e006128
  • Abstract
  • Text complet
  • Text complet (

Efectele exercițiului fizic și a alimentației sănătoase hipocalorice asupra indicilor de stare de sănătate psihologică, reglarea axei hipotalamică-hipofizară-suprarenală și a funcției imunitare după cancerul mamar în stadiu incipient: un studiu controlat randomizat

Abstract

INTRODUCERE:

Multe femei se confruntă cu stres emoțional, depresie și anxietate după un diagnostic de cancer de sân. Stresul psihologic și depresia au fost asociate cu o regregare a axei hipotalamice-hipofizare-suprarenale (HPA) care poate afecta negativ funcționarea sistemului imunitar și impactul asupra supraviețuirii. Acest studiu a investigat efectele unei intervenții în stilul de viață asupra indicilor de stare de sănătate psihologică, reglarea axelor HPA și funcția imunitară la femeile supraponderale care se recuperează din tratamentul cancerului de sân în stadiu incipient.

METODE:

Un total de 85 de femei tratate pentru cancer de sân cu 3 până la 18 luni anterior au fost alocate la întâmplare la un program de 6 luni de exerciții și un program alimentar sănătos hipocaloric, plus îngrijire obișnuită sau îngrijire obișnuită singur (grup de control). Femeile din grupul de intervenție au primit trei sesiuni de exerciții supravegheate pe săptămână și sfaturi dietetice individualizate, completate de seminarii de nutriție săptămânală. Simptome depresive (Beck Depression Inventory version II: BDI-II), stres perceput (Perceived Stress Scale: PSS), ritmuri salivare de cortizol diurn; s-au evaluat citokinele inflamatorii (IL-6 și factorul de necroză tumorală), numărul de fenotipuri de leucocite, citotoxicitatea celulară cu killer natural (NK) și proliferarea limfocitelor după stimularea mitogenă au fost evaluate la început și după o lună de 6 luni.

REZULTATE:

Comparativ cu grupul de control, grupul de intervenție a prezentat o reducere a simptomelor depresive (diferență medie ajustată, intervale de încredere de 95% (IC 95%): -3.12, -1,03 până la -5,26; P = 0,004) la 6 luni de urmărire în creștere, dar nici o scădere semnificativă a scorurilor PSS (-2.07, -4.96 la 0.82; P = 0.16). Intervenția în stilul de viață a avut, de asemenea, un impact semnificativ asupra ritmului de cortizol salivar diurn, comparativ cu îngrijirea obișnuită, evidențiată de o creștere a cortizolului salivar dimineață la urmărirea de 6 luni (P <0,04), indicând o modificare a reglării axei HPA. Femeile din grupul de control au avut un număr mai mare de leucocite, neutrofile și limfocite în comparație cu grupul de intervenție la urmărirea de 6 luni (P ≤0.05), în timp ce nu a existat nicio diferență în numărul de celule NK (P = 0.46), NK citotoxicitate celulară (P = 0,85) sau răspunsuri de proliferare a limfocitelor (P = 0,11) între cele două grupuri.

CONCLUZIE:

Rezultatele noastre arată că intervenția în stilul de viață a avut ca rezultat o reducere a simptomelor depresive și o normalizare a reglării axelor HPA. Astfel de schimbări ar putea avea implicații importante pentru supraviețuirea pe termen lung la femeile care se recuperează din tratamentul cancerului la sân timpuriu.

INSCRIEREA PROBLEI:

Încercări controlate curente: ISRCTN08045231.

PMID: 

24731917 

PMCID: 

PMC4052984 

DOI: 

10.1186 / bcr3643

[Indexat pentru MEDLINE] 

Articol PMC gratuit- CITITI ARTICOLUL COMPLET

 Saxton JM Scott EJ , Daley AJ , Woodroofe M , Mutrie N , Crank H , Powers HJ , Coleman RE .

ElectroHipertermie modulată în tratamentul integrat al cancerului pentru glioblastomul malign recăzut și astrocitom: Studiu retrospectiv controlat multicentric.

Abstract

FUNDAL:

Există studii interesante asupra terapiei gliomului cu electrohipertermie modulată (mEHT), care combină terapia termică cu un câmp electric. Cercetătorii clinici nu numai că au găsit metoda mEHT fezabilă pentru paliere, dar au raportat și dovezi de răspuns terapeutic.

SCOP:

Studierea eficacității și siguranței mEHT pentru tratamentul gliomului malign recidivat și astrocitomului față de cea mai bună asistență/ingrijire/tratament (BSC).

METODE:

Am colectat date retrospectiv la 149 de pacienți afectați de gliom malign și astrocitom. Criteriile de incluziune au fost semnate consimțământul informat; > 18 ani; diagnostic histologic de gliom malign sau astrocitom; recidivată după operație, chimioterapie pe bază de temozolomidă adjuvantă și radioterapie; și indicație pentru tratamentul cu mEHT în tratament paliativ. mEHT a fost efectuat cu tehnica de cuplare capacitivă menținând suprafața pielii la 26 ° C și temperatura tumorii la 40 ° C la 42,5 ° C pentru> 90% din durata tratamentului (20-60 minute). Puterea aplicată a fost de 40 până la 150 W folosind un protocol de încălzire gradual. Rezultatele pacienților tratați cu mEHT au fost comparate cu cele tratate cu BSC.

REZULTATE:

Un număr de 149 de pacienți consecutivi au fost înscriși în studiu, 111 (74%) aveau glioblastom multiform (GBM) și 38 (26%) aveau astrocitom (AST).

 mEHT electrohipertermie modulata a fost efectuata pentru 28 (25%) bolnavi glioblastom multiform  GBM și 24 (63%) dintre pacienții cu astrocitom AST.

Răspunsul tumoral la urmărirea de 3 luni a fost observat la 29% și 48% dintre pacienții glioblastom multiform GBM și astrocitom AST după mEHT și la doar 4% și 10% din pacienții glioblastom multiform GBM și astrocitom AST după BSC.

Rata de supraviețuire la primul și al doilea an în grupul mEHT vs BSC a fost de 77,3% și 40,9% pentru astrocitom AST, respectiv 61% și 29% pentru glioblastom multiform GBM.

Supraviețuirea generală de 5 ani a astrocitom AST a fost de 83% după mEHT față de 25% după BSC și 3,5% după mEHT față de 1,2% după BSC pentru glioblastom multiform GBM. 

Supraviețuirea medie a mEHT a fost de 14 luni (intervalul 2-108 luni) pentru glioblastom multiform GBM și 16,5 luni (intervalul 3-156 luni) pentru grupul astrocitom AST. Am observat 4 supraviețuitori pe termen lung în astrocitom AST și 2 în grupul glioblastom multiform GBM. Doi dintre cei care au supraviețuit mult timp în astrocitom AST și 1 în grupul glioblastom multiform GBM au fost tratați de mEHT.

CONCLUZII:

electrohipertermie modulata mEHT în terapia integrativă poate avea un rol promițător în tratamentul și palierea  glioblastom multiform GBM și astrocitom AST recidivate.

Integr Cancer Ther. 2019 Jan-Dec; 18: 1534735418812691. doi: 10.1177 / 1534735418812691. Epub 2018 22 dec.

Electrohipertermie modulată în tratamentul integrat al cancerului pentru glioblastomul malign recăzut și astrocitom: Studiu retrospectiv controlat multicentric.

Fiorentini G ¹ , Sarti D ¹ , Milandri C ² , Dentico P ² , Mambrini A ³ , Fiorentini C ⁴ , Mattioli G ¹ , Casadei V ¹ , Guadagni S ⁵ .

Informatia autorului

1

1 Azienda Ospedaliera „Ospedali Riuniti Marche Nord”, Pesaro, Italia.

2

2 Nuovo Ospedale San Giuseppe, ASL Toscana Centro, Empoli, Florența, Italia.

3

3 Spitalul General Carrara, Carrara, Italia.

4

4 Universitatea din Siena, Siena, Italia.

5

5 Universitatea din L’Aquila, L’Aquila, Abruzzo, Italia.

PMID: 

30580645 

DOI: 

10.1177 / 1534735418812691

Asociația de utilizare a ginsengului cu supraviețuirea și calitatea vieții în rândul pacienților cu cancer mamar

Am J Epidemiol. 2006 aprilie 1; 163 (7): 645-53. Epub 2006 16 februarie.

Cui Y ¹ , Shu XO , Gao YT , Cai H , Tao MH , Zheng W.

Informatia autorului

1

Departamentul de Medicină, Centrul de Cercetare pentru Servicii de Sănătate, Centrul de Cancer Vanderbilt-Ingram, Universitatea Vanderbilt, Nashville, TN 37232-8300, SUA.

Abstract

Autorii au evaluat asociațiile de utilizare a ginsengului ca terapie complementară cu supraviețuirea și calitatea vieții (QOL) într-o cohorta de 1.455 de pacienți cu cancer de sân, care au fost recrutați la Studiul cancerului de sân Shanghai, între august 1996 și martie 1998, în Shanghai, China. Pacienții au fost urmăriți până în decembrie 2002. Informațiile privind utilizarea ginsengului înainte de diagnosticarea cancerului au fost colectate la recrutarea inițială și au fost legate de supraviețuire. Utilizarea ginsengului de urmaș după diagnosticarea cancerului a fost obținută la studiul de urmărire și a fost corelată cu QOL în același timp. Metoda Kaplan-Meier și modelele de regresie Cox au fost aplicate pentru a evalua asocierea utilizării ginsengului cu supraviețuirea globală și fără boală. Relația dintre utilizarea ginsengului și calitatea vietii QOL a fost evaluată prin utilizarea mai multor modele de regresie liniară. Aproximativ 27% dintre participanții la studiu au fost utilizatori obișnuiți de ginseng înainte de diagnosticarea cancerului.

În comparație cu pacienții care nu au utilizat niciodată ginseng, utilizatorii obișnuiți au avut un risc semnificativ mai mic de deces; raportul de risc raportat la utilizarea ginsengului a fost 0,71 (95% interval de încredere: 0,52, 0,98) pentru mortalitatea totală și 0,70 (interval de încredere 95%: 0,53, 0,93) pentru mortalitatea / reapariția specifică bolii. 

Utilizarea ginseng după diagnosticarea cancerului, în special utilizarea curentă, a fost asociată pozitiv cu scorurile calitate viata QOL, cu cel mai puternic efect în domeniile de bunăstare psihologică și socială. În plus, calitatea vietii QOL s-a îmbunătățit pe măsură ce utilizarea cumulativă a ginsengului/doza  a crescut.

PMID: 

16484447 

DOI: 

10.1093 / aje / kwj087

[Indexat pentru MEDLINE]

Supraviețuirea cancerului pulmonar cu medicamente pe bază de plante și vitamine într-o abordare a sistemelor întregi: date de urmărire de zece ani, analizate cu modele structurale marginale și metode de scoruri de înclinare

Abstract

Medicamentele complementare și alternative sunt utilizate de până la 48% dintre pacienții cu cancer pulmonar, dar au observat o evaluare puțin formală a eficacității supraviețuirii. În acest studiu de 10 ani de supraviețuire retrospectivă, autorii au investigat terapia pan-asiatică plante + vitamine (PAM + V) într-o serie de cazuri consecutive a tuturor pacienților cu cancer pulmonar cu celule mici (n = 239) prezentând la Zona Golf San Francisco Bay Area  de medicina chineză centru (Pine Street Clinic). Ei au comparat tratamentul pe termen scurt pe durata de chimioterapie / radioterapie, cu terapia pe termen lung continuând dincolo de terapia alopata / convențională.  De asemenea, au comparat PAM + V plus terapia alopata/convențională cu terapia alopata / convențională în monoterapie, utilizând controale concomitente din registrele Kaiser Permanente din California de Nord și California. Ei s-au adaptat pentru confuzie cu regresia Kaplan-Meier, Cox și metode mai noi – scor de propulsie și modele structurale marginale (MSM), care, analizând datele din studiile observaționale sau înregistrările din practica clinică, pot oferi rezultate comparabile cu studiile randomizate.

Utilizarea pe termen lung a PAM + V, în afara perioadei de finalizare a chimioterapiei, a redus cu 83% mortalitatea în stadiul IIIB, iar etapa a IV-a cu 72% comparativ cu utilizarea pe termen scurt numai pe durata chimioterapiei.

PAM + V pe termen lung combinat cu terapia convențională a redus mortalitatea în stadiul IIIA cu 46%, etapa IIIB cu 62% și etapa IV cu 69% comparativ cu terapia alopata/ convențională în monoterapie.

Ratele de supraviețuire pentru pacienții din stadiul IV tratați cu PAM + V au fost de 82% la 1 an, 68% la 2 ani și 14% la 5 ani. 

PAM + V combinat cu terapia convențională a îmbunătățit supraviețuirea în etapele IIIA, IIIB și IV, comparativ cu terapia convențională în monoterapie.

Studiile prospective care utilizează PAM + V cu terapia convențională pentru pacienții cu cancer pulmonar sunt justificate.

fundal

Cancerul pulmonar este principala cauză a decesului provocat de cancer în Statele Unite, 75% dintre cazuri fiind cancerul pulmonar fara celule mici. În 1988, când a început recrutarea pentru cohorta descrisă în studiul actual, supraviețuirea mediană cu cancer pulmonar fără celule mici inoperabile a fost de 6 luni după chimioterapia cu etoposidă / cisplatină și 8 luni cu interferoni β și γ adăugați. ³ Terapiile sistemice pentru cancerul pulmonar fara celule mici nu au îmbunătățit substanțial supraviețuirea. Chimioterapia adjuvantă reduce riscul de deces la 2 ani cu numai 13% comparativ cu intervenția chirurgicală singură. ⁴ Chimoradioterapia reduce riscul cu 14% ⁵ ; totuși, numai radioterapia adjuvantă mărește cu 21%. ^6 , 7chimioterapia pe bază de platină a crescut cu 12% la supraviețuire cu 5%, iar răspunsul tumoral cu 62%, dar cu o toxicitate mai mare. ⁸ În meta-analizele studiilor, adăugarea de medicamente pe bază de platină la regimurile chimioterapice mai vechi a îmbunătățit supraviețuirea pe 12 luni cu doar 5% (34% față de 29%, raportul de probabilitate [OR] = 1,21, intervalul de încredere 95% 1.09, 1.35), ⁸ și în meta-analizele datelor individuale ale pacienților, supraviețuirea de 12 luni după chimioterapie este de numai 29%. ⁹ Gefitinibul nu a îmbunătățit supraviețuirea în comparație cu chimioterapia cu carboplatină / paclitaxel singură, ^{10 în} timp ce erlotinibul a îmbunătățit semnificativ supraviețuirea. Sunt încă necesare îmbunătățiri ale tratamentului.

Medicina complementară și alternativă (CAM) este un domeniu larg, care include abordări de medicină fizică, cum ar fi acupunctura și masajul, precum și abordări farmacologice, cum ar fi vitaminele și medicina pe bază de plante. Medicamente pe bază de plante sunt utilizate de aproximativ 48% dintre pacienții cu cancer pulmonar. ¹² Meta-analiza studiilor randomizate din China sugerează că terapiile pe bază de plante combinate cu chimioterapia bazată pe platină mărește supraviețuirea în cancerul pulmonar fara celule mici, cu până la 42%, comparativ cu chimioterapia în monoterapie. Cu toate acestea, dovezile privind eficacitatea supraviețuirii în literatura medicală occidentală sunt rare. Într-un studiu de cohortă retrospectiv al Clinicii Mayo, utilizarea vitaminei la pacienții cu cancer pulmonar fara celule mici nu a fost asociată cu un risc mai scăzut de deces (raportul de risc [HR] = 0,74; 95% CI = 0,60; 0,91); datele auto-raportate și proxy cu privire la utilizarea vitaminelor, nu au inclus medicamente pe bază de plante și nu au examinat supraviețuirea în stadiul bolii, cea mai importantă variabilă prognostice în cancerul pulmonar fara celule mici. ¹⁴

Studii controlate randomizate în terapiile CAM

Deși studiile controlate randomizate sunt considerate standardul de aur, acestea sunt uneori imposibile pentru cercetători și / sau nedorite pentru pacienți. Mai puțin de 5% dintre pacienții cu cancer participă la studii, ¹⁵ și se știe puțin despre succesul recrutării în studiile CAM. Pentru pacienți, disponibilitatea comună a terapiilor CAM poate reduce acceptabilitatea introducerii studiilor randomizate CAM. Există alternative pentru studiile randomizate. ¹⁷

Modelele modelului structural marginal (MSM) pentru inferența cauzală oferă o comparație aproape randomizată între grupurile de tratament în studiile observaționale. ^18 , 19 Ele reduc părtinirea prin ajustarea pentru confuzie și permit identificarea efectelor cauzale reale care nu au fost găsite prin modele tradiționale de asociere, cum ar fi regresia Cox. ^20 – 23Acestea reprezintă un instrument de standardizare care face ca grupurile de tratament să fie comparabile în funcție de probabilitatea de a fi tratate, dat fiind caracteristicile individuale, cum ar fi vârsta, sexul și expunerea la tratament. ²⁴ MSMs nu au fost aplicate în studiile de supraviețuire a cancerului în general ²⁵ sau în special în medicina chineză pe bază de plante.

Metoda scorului de înclinație pentru inferența cauzală este o altă modalitate de a crea comparabilitate aproape egală între loturile de tratament în studiile observaționale bazate pe probabilitatea multivariată de a primi tratament. ^26 , 27 A fost utilizată în supraviețuirea cancerului, dar nu în studiile chinezești cu medicamente pe bază de plante.

Obiective

Am efectuat acest studiu retrospectiv pentru a investiga dacă medicina chineză pe bază de plante și vitamine îmbunătățesc supraviețuirea cancerului pulmonar și pentru a furniza o fundație de proiectare și estimări ale mărimii esantionului pentru studiile prospective. Ipotezele noastre au fost că (1) pacienții care aleg medicina pan-asiatică de lungă durată + vitamine (PAM + V) continuând dincolo de încheierea terapiei standard ar avea o supraviețuire mai lungă decât pacienții care utilizează PAM + V pe termen scurt, (2) PAM + V, combinat cu terapia convențională, ar avea o supraviețuire mai lungă a pacientului comparativ cu terapia alopata/ convențională în monoterapie.

metode

pacienţii

Participantii (n = 239) constituie in intregime o serie de cazuri consecutive a tuturor pacientilor cu cancer pulmonar cu celule mici observate la un centru de medicina chineza (Clinica Pine Street, San Anselmo, CA) in perioada 1988-1993, care au fost, de asemenea, centre oncologice locale cu intervenții chirurgicale, chimioterapie și / sau radioterapie. În cele mai multe cazuri, pacienții au fost văzuți împreună cu chimioterapia de primă linie. Pacienții au fost diagnosticați prin examen fizic, bronhoscopie și teste de imagistică, cum ar fi scanarea cu raze X și CT. Au fost urmăriți timp de 10 ani sau până la moartea sau pierderea de urmărire. Am continuat vizitele personale și / sau urmărirea telefonică a pacienților continuând la Clinica Pine Street și urmărirea telefonică a pacienților care au continuat la alte centre CAM. Urmărirea telefonică a pacienților urmărite în alte centre a avut loc în mod tipic la fiecare câteva luni și a avut rolul de a menține contactul și de a încuraja continuarea terapiei. Deși am constatat că această încurajare a fost benefică pentru a ajuta la menținerea aderenței la tratament, nu am proiectat studiul în mod specific pentru a studia acest efect. Cei care nu au continuat nici la Pine Street și nici nu au mers la alte centre CAM și, prin urmare, pentru care nu a fost posibilă o urmărire, au fost considerați pierduți pentru urmărire.

Preocupările privind subiectele umane

Înainte de inițierea acestui studiu, am primit aprobarea de la consiliile de evaluare instituțională de la Universitatea din California de la Berkeley (protocolul nr. 2004-6-279), Kaiser Permanente California de Nord (protocolul nr. N-04LKush-01-H) Agenția pentru Sănătate și Servicii Umane (Protocolul nr. 07-08-55) și Fundația Pine Street (Independent Review Consulting, Corte Madera, California, protocol # EXE04-009-01).

Argumentarea tratamentului

Planul nostru de tratament a fost informat de strategiile chinezești din plante care alternate fazele terapeutice de atac și reconstrucție. Timpul de tratament este împărțit în 3 părți, care au scopul cronoterapeutic de a completa strategia de chimioterapie adjuvantă pe 21 de zile.

Ziua 1 a ciclului de chimioterapie începe în partea I, care continuă până în ziua 4. În aceste două zile, accentul se pune pe creșterea circulației, sporind astfel capacitatea medicamentelor de chimioterapie de a circula cât mai mult posibil prin corp pentru a ajunge la celulele tumorale. Zonele corpului care pot avea circulație suboptimală, de exemplu, în cazul în care există o tensiune sau un istoric de intervenție chirurgicală, țesut cicatricial sau leziuni, sunt locații în care circulația poate fi inhibată.Folosim diferite tehnici, cum ar fi imagini, vizualizare, exerciții și Qi-Gong pentru a îmbunătăți circulația. Este, de asemenea, util în timpul părții I să se odihnească în plus și să se evite stresul.

Zilele 5 până la 10 se numesc partea a II-a, în care chimioterapia a ucis atât celulele canceroase cât și celulele sănătoase, care trebuie eliminate. Scopul este de a ajuta corpul in reducerea toxicitatilor legate de chimioterapie prin evacuare si curatare, astfel incat aceste celule moarte si metabolitii toxici ai chimioterapiei toxice sa nu fie in calea urmatoarei runde de terapie. Sugestiile pe plante și sugestiile și recomandările stilului de viață în jurul curățării (acasă, proiecte și relații personale) sunt, de asemenea, adaptate la acest moment.

Zilele 11 până la 20 constituie partea a III-a, în care pacientul este ajutat să reconstruiască și să consolideze sistemul imunitar înainte de următorul ciclu de chimioterapie. Sângele, fiziologia și rezistența vor începe să se normalizeze, iar efectele secundare se vor diminua. Activitățile unei persoane ar trebui, de asemenea, să fie adaptate la aceasta, iar sublinierea activităților care ajută persoana să se simtă cu adevărat fericită este o premieră.

Strategia pentru pacienții a căror terapie convențională a constat din radiații a fost includerea elementelor protocolului pentru minimizarea efectelor secundare ale radiațiilor, minimizarea terapiilor antioxidante în faza de radiație și reluarea antioxidanților după radiații. Acupunctura a fost pusă la dispoziție în funcție de necesități, dar accentul principal asupra tratamentului a fost pus pe elementele din plante / nutraceutice. Porțiunea din medicamente pe bază de plante din protocolul PAM + V a fost administrată în metoda tradițională chineză de a oferi pacienților plante uscate pentru a lua acasă și decoct.

Dietă

Pentru toți pacienții, am discutat despre dietă, inclusiv sfaturile de bază privind alimentația pentru pacienți cu cancer, cu accent pe alimentele naturale, cu recomandări privind creșterea fibrelor și a alimentelor ecologice și îmbunătățirea abilităților personale de preparare a alimentelor.

Exercițiu fizic

Am recomandat tuturor pacienților să facă exerciții fizice, subliniind călătoriile de bază, treburile de uz casnic și grădinile, și apoi, dacă este posibil, activități de  jogging, activități de sală de gimnastică și altele

Surse de date

Datele privind pacienții tratați cu PAM + V au fost obținute prin analiza grafică de la Clinica Pine Street (San Anselmo, CA).Timpul de supraviețuire în cohorta PAM + V a fost obținut direct din evidența pacienților și / sau confirmat prin urmărirea în persoană sau prin telefon a membrilor familiei pacienților. PAM + V a fost furnizat concomitent cu tratamentul cu chimioterapie / radioterapie (utilizare pe termen scurt). După finalizarea chimioterapiei / radiațiilor, am monitorizat dacă pacienții au fost sau nu aleși să continue terapia pe bază de plante / vitamine (pe termen lung). Pacienții care au fost pierduți în urma monitorizării și pentru care aderența la tratament au fost, prin urmare, necunoscuți, au fost analizate ca parte a grupului de aderență pe termen lung, în conformitate cu principiul intenției de tratament. În plus, s-a observat aderența pe termen scurt și pe termen lung pentru ambii pacienți care, după consultările inițiale de aici de la Pine Street, au ales să continue la centrul nostru și pentru cei care au urmat cu alte centre CAM. Astfel, fiecare dintre aceste două variabile a fost măsurat separat: locația (Pine Street sau CAM) și durata (pe termen scurt sau lung).

Datele privind controalele externe concomitente diagnosticate în aceeași perioadă de timp ca și pacienții de pe Pine Street și potrivite pe stadiul cancerului au fost obținute prin extragerea bazei de date de la Cancer Registry California și Kaiser Permanente Division of Research. Pe măsură ce perioada de înscriere pentru cohorta de la Clinica Pine Street a început la 1 noiembrie 1988 și sa încheiat la 1 decembrie 1993, am selectat cazuri de la Kaiser Permanente și California Cancer Registry diagnosticate între acele date. Pentru algoritmul de selecție și excludere a cazurilor, consultați Tabelul 1 .

Tabelul 1. Algoritmul de selecție și excludere a cazurilor

Tabelul 1. Algoritmul de selecție și excludere a cazurilor

Vedeți versiunea mai mare

În Tabelul 2 , raportăm pentru fiecare cohortă numărul de participanți și caracteristicile lor individuale și de tratament, cum ar fi tratamentele convenționale pe care le-au primit. În Tabelul 3 , raportăm dozajul și calendarul de tratament cu PAM + V. În tabelul 4 , raportăm ingredientele din formulele de plante chinezești utilizate. Principiile de proiectare pentru această abordare a întregului sistem de tratament au fost descrise în altă parte. ²⁹

Tabelul 2. Caracteristicile pacientului

Tabelul 2. Caracteristicile pacientului

Vedeți versiunea mai mare

Tabelul 3. Timpul protocolului PAM + V concomitent cu chimioterapia, ciclul de 21 de zile

Tabelul 3. Timpul protocolului PAM + V concomitent cu chimioterapia, ciclul de 21 de zile

Vedeți versiunea mai mare

Tabelul 4. Ingrediente de formulare din plante chinezești

Tabelul 4. Ingrediente de formulare din plante chinezești

Etapă

Pentru controalele externe obținute de la Registrul Cancerului din California, a fost folosit sistemul de stadializare al Comitetului mixt american pentru cancer (AJCC) ca definiție pentru stadiul cancerului pentru pacienții cu cancer pulmonar. ³⁰Pentru controalele externe obținute de la Divizia de cercetare Kaiser Permanente, etapa AJCC nu a fost disponibilă pentru anii de recrutare a studiilor (1988-1993), așa că am folosit Ghidul Editiv de Supraveghere a Epidemiologiei și Rezultatele Rezultatului (SEER) Comparative Guide for Cancer ^31 , 32 pentru a construi manual stadializarea TNM din câmpurile de date pentru extinderea tumorii, implicarea nodului și metastazarea.

Metode de analiză

Am planificat să folosim modele tradiționale de asociere, estimarea Kaplan-Meier ³³ și regresia riscurilor proporționale Cox ³⁴, precum și mai multe metode moderne – MSM ³⁵ și scor de înclinație ²⁶ – pentru inferență cauzală.

Analiza datelor

Punctul primar final a fost supraviețuirea globală. Principalele noastre variabile de tratament au fost terapia pe bază de plante / vitamine (da / nu) și durata terapiei pe bază de plante / vitamine (lung / scurt); (covariante de bază) au fost etapele (II, IIIA, IIIB sau IV), vârsta la diagnostic, sexul, rasa (alb / negru / asiatic), istoricul fumatului (vreodată / niciodată), histologia (adenocarcinomul / radiație sau chimioterapie (da / nu). Timpul la risc a fost definit de datele de diagnosticare și de deces (lună / an).

Am analizat datele în două faze: (1) în cadrul Clinicii Pine Street prin compararea pacienților care mențin terapia pe bază de plante chinezești pe bază de plante pe termen lung cu cei care utilizează numai tratament pe termen scurt și (2) compararea cohortei clinice Pine Street cu controalele externe.

Pentru analiza tradițională a supraviețuirii, am folosit regresia Cox proporțională a riscurilor, ³⁴ stratificată pe etape și ajustată de toate covariatele, cu programul stcox din pachetul statistic Stata (versiunea 9.2, StataCorp, College Station, TX) și estimarea Kaplan-Meier cu sts .

Pentru a investiga inferența cauzală, am folosit abordarea MSM, în care modelul riscului proporțional Cox este ponderat de probabilitatea multivariată inversă a fiecărui pacient care a primit tratament (stabilizată). IPTW echilibrează grupurile de tratament cu privire la probabilitatea lor de a primi tratament prin regresie logistică cu aceleași variabile ca regresia Cox standard. Am folosit bootstrap ³⁶ cu 1000 de repetări pentru estimarea IC despre HR. Am scris propriul program pentru această analiză, folosind software-ul statistic Stata și din nou stratificat pe scenă.

De asemenea, am utilizat scorul de propulsie pentru inferența cauzală, care estimează într-un model multivariat probabilitatea de a primi tratament utilizând boala individuală și caracteristicile de tratament ale unei persoane, aplicând programul pscore Stata ³⁷ și utilizând același set de covariate descrise mai sus. Scorul de propensitate rezultat a fost împărțit în 5 sau mai multe nivele sau straturi, iar scorul de propensitate folosit apoi ca variabilă în regresia reglată Cox a fost din nou stratificat în funcție de etapă. Subclasificarea pacienților în 5 sau mai multe niveluri ale scorului de propensitate a demonstrat că elimină 90% din părtinire. ³⁸

Pregătirea manuscrisului

În redactarea manuscrisului nostru, am urmat instrucțiunile de consolidare a rapoartelor privind studiile observaționale în epidemiologie (STROBE). ³⁹

Rezultate

Număr de pacienți

Datele privind timpul de supraviețuire adecvate pentru analiză au fost obținute pentru 235 din 239 pacienți de la Clinica Pine Street, 11 853 de la California Cancer Registry și 901 de la Kaiser ( Tabelul 1 ).

Comparație pe termen lung cu utilizarea PAM + V pe termen scurt

În analiza de regresie Cox ajustată, supraviețuirea a fost semnificativ mai bună pentru PAM + V pe termen lung comparativ cu PAM + V în etapele IIIB (HR = 0,17, 95% CI = 0,08, 0,36) și IV (HR = 0.28; 95% CI = 0.13, 0.60);  a existat un avantaj nesemnificativ de supraviețuire marita, dar statistic nesemnificativ, în etapele II și IIIA ( Tabelul 5 ).

Tabelul 5. Supraviețuirea cancerului pulmonar cu medicina pan-asiatică și terapia cu vitamine A

Tabelul 5. Supraviețuirea cancerului pulmonar cu medicina pan-asiatică și terapia cu vitamine ^A

Vedeți versiunea mai mare

În analiza ajustată a scorurilor de înclinație, supraviețuirea a fost semnificativ mai bună pentru PAM + V pe termen lung în etapele IIIB (HR = 0,17, 95% = CI 0,08, 0,36) și IV (HR = 0.28; 95% CI = 0.12, 0.61); a existat un avantaj modest, dar nesemnificativ statistic de supraviețuire, cu PAM + V pe termen lung în etapele II și IIIA ( Tabelul 5 ).

În analiza MSM, a existat un avantaj important, dar nesemnificativ de supraviețuire pe termen lung față de PAM + V pe termen scurt în toate etapele ( Tabelul 5 ).

Cu ajutorul analizei Kaplan-Meier, supraviețuirea a fost substanțial mai bună pentru PAM + V pe termen lung în stadiile IIIB și IV, comparabilă în etapa a II-a și cu o tendință spre îmbunătățirea supraviețuirii în stadiul IIIA ( figura 1 ).

Figura 1. Supraviețuirea în cancerul pulmonar cu celule mici, pe termen lung față de PAM + V pe termen scurt și comparația cu controalele externe

Abrevieri: PAM + V, medicina pan-asiatică + vitamine; PS, Clinica Pine Street; KPNC, Kaiser Permanente California de Nord;CCR, California Cancer Registry.

Comparând pacienții tratați cu PAM + V pe termen lung cu controale externe concomitente din Registrul Cancerului din California

În regresia Cox ajustată, supraviețuirea a fost semnificativ mai bună pentru utilizatorii PAM + V pe termen lung comparativ cu controalele California Cancer Registry în etapele IIIA (HR = 0,49; 95% CI = 0,38; 0,63); IIIB  (HR = 0.34; 95% CI = 0.26, 0.44) și IV (HR = 0,36; 95% CI = 0,23, 0,54) și a fost comparabil în etapa II (HR = 0.92; 95% CI = 0.41, 1.43; Table 5).

În analiza ajustată a scorurilor de înclinație, supraviețuirea a fost semnificativ mai bună pentru utilizatorii PAM + V pe termen lung comparativ cu controalele de registru în etapele IIIA (HR = 0,51; 95% CI = 0,39, 0,67); IIIB (HR = 0.44; 95% CI = 0.31, 0.57),  și IV (HR = 0,31; 95% CI = 0,20, 0,48) și a existat o tendință nesemnificativă spre o supraviețuire mai bună în stadiul II ( Tabelul 5 , HR = 0,92, CI = 0,59, 1,44).

În analiza MSM, supraviețuirea a fost semnificativ mai bună pentru utilizatorii PAM + V pe termen lung comparativ cu controalele de registru în stadiul IIIA (HR = 0,41; 95% CI = 0,28, 0,55), etapa IIIB(HR = 0.37; 95% CI = 0.28, 0.50)  și etapa a IV-a (HR = 0,29; 95% CI = 0,20, 0,38) și a existat o tendință nesemnificativă spre o supraviețuire mai bună în etapa a II-a ( Tabelul 5.Table 5; HR = 0.92; 95% CI = 0.41, 1.43).

În analiza Kaplan-Meier, în toate etapele, PAM + V pe termen lung, combinat cu terapia convențională, a condus la supraviețuirea mai lungă comparativ cu terapia convențională în monoterapie ( Figura 1 ).

Comparând pacienții tratați cu PAM + V pe termen lung cu controale externe concomitente de la Kaiser Permanente

În regresia Cox ajustată, supraviețuirea a fost semnificativ mai bună pentru utilizatorii PAM + V pe termen lung comparativ cu controlul Kaiser în toate stadiile cancerului pulmonar: stadiul II (HR = 0,56; CI 95 = 0,32, 0,99); stadiul IIIA (HR = 0,14; 95% CI = 0,08, 0,25), stadiul IIIB (HR = 0,23; 95% CI = 0,13, 0,40) și etapa IV  (HR = 0.21; 95% CI = 0.13, 0.34; Table 5).

În analiza ajustată a scorurilor de înclinație, supraviețuirea a fost semnificativ mai bună pentru utilizatorii PAM + V pe termen lung comparativ cu cei de la Kaiser în etapele IIIA (HR = 0,18, 95% CI = 0,09, 0,35), IIIB (HR = 0.52; 95% CI = 0.31, 0.88),și a fost o tendință mică dar nesemnificativă spre o supraviețuire mai bună în stadiul II (HR = 092, 95% CI = 0,59, 1,44, Tabelul 5 ) .

În analiza MSM, supraviețuirea a fost semnificativ mai bună pentru utilizatorii PAM + V pe termen lung față de controalele Kaiser în etapele IIIA (HR = 0,40; 95% CI = 0,30, 0,54), etapa IIIB (HR = 0.07; 95% CI = 0.01, 0.65) și stadiul IV (HR = 0,10; 95% CI = 0,01, 0,19), și în stadiul II a existat un avantaj de supraviețuire mare dar nesemnificativ (HR = 0,66;95% CI = 0.26, 1.05; Table 5).

În analiza Kaplan-Meier, în toate etapele, PAM + V pe termen lung, combinat cu terapia convențională, a condus la o supraviețuire mai mare comparativ cu terapia convențională în monoterapia Kaiser ( Figura 1 ).

Comparând toți utilizatorii PAM + V cu controale externe concomitente din Registrul Cancerului din California

În regresia Cox ajustată, supraviețuirea a fost semnificativ mai bună pentru utilizatorii PAM + V pe termen lung comparativ cu controalele California Cancer Registry în etapele IIIA (HR = 0,49; 95% IC = 0,38; 0,64); IIIB (HR = 0.34; 95% CI = 0.26, 0.44), și IV (HR = 0,36, 95% CI = 0,24, 0,55) și a fost comparabil în etapa II (HR = 1,00; CI = 0,64;1.54; Table 5).

În analiza ajustată a scorurilor de înclinație, supraviețuirea a fost semnificativ mai bună pentru utilizatorii PAM + V pe termen lung comparativ cu controalele de registru în etapele IIIA (HR = 0,51; 95% CI = 0,39, 0,67); IIIB (HR = 0,37; 95% CI = 0,28, 0,50) și IV (HR = 0,31, 95% CI = 0,20, 0,48), iar supraviețuirea a fost comparabilă în etapa II (HR = 0,91, 95% CI = 0,59, 1,42;tabel 5)

În analiza MSM, supraviețuirea a fost semnificativ mai bună pentru utilizatorii PAM + V pe termen lung comparativ cu controalele de registru în stadiul IIIA (HR = 0,42; 95% CI = 0,28, 0,55); etapa IIIB (HR = 0.43; 95% CI = 0.31, 0.56) și stadiul IV (HR = 0,29; 95% CI = 0,21, 0,38) și a existat o tendință mică și statistic nesemnificativă spre o supraviețuire mai bună în stadiul II (HR = 0,91; 95% CI = 0,47; 1,35; .

Comparând toți pacienții tratați cu PAM + V cu controale externe concomitente de la Kaiser Permanente

În regresia Cox ajustată, supraviețuirea a fost semnificativ mai bună pentru utilizatorii PAM + V pe termen lung comparativ cu controlul Kaiser în stadiul IIIA (HR = 0,27, 95% CI = 0,17, 0,43), IIIB (HR = 0.26; 95% CI = 0.16, 0.40) și IV (HR = 0,25; 95% IC = 0,16; 0,40; Tabelul 5 ).

În analiza ajustată a scorului de propensitate, supraviețuirea a fost semnificativ mai bună pentru toți utilizatorii PAM + V analizați împreună față de controalele Kaiser în stadiul IIIA (HR = 0,29; CI 95 = 0,18, 0,46), etapa IIIB ((HR = 0.34; 95% CI = 0.19, 0.59), și etapa IV (HR = 0,22; 95% CI = 0,12; 0,39) și a existat un efect puternic, dar statistic nesemnificativ, al unei supraviețuiri mai bune în stadiul II (HR = 0.61; 95% CI = 0.35, 1.07; Table 5).

În analiza MSM, supraviețuirea a fost semnificativ mai bună pentru utilizatorii PAM + V pe termen lung comparativ cu cei din grupul Kaiser în stadiul IIIA (HR = 0,40; 95% CI = 0,30, 0,52), etapa IIIB ((HR = 0.14; 95% CI = 0.07, 0.28) si etapa a IV-a (HR = 0,25; 95% IC = 0,08; 0,41) și în stadiul II a existat un avantaj de supraviețuire mare dar nesemnificativ (HR = 0,66, 95% IC = 0,30, 1,03;tabel 5)

Comparând combinațiile de PAM + V cu chimioterapie, chirurgie și radioterapie

Figura 2 compară curbele de supraviețuire Kaplan-Meier între pacienții care au primit PAM + V combinată cu intervenția chirurgicală, numai PAM + V, chirurgie singură sau nici PAM + V, nici chirurgie stratificată în stadiul cancerului și utilizând controalele California Cancer Registry. Figura 3 prezintă toate combinațiile de PAM + V și chimioterapie și Figura 4 toate combinațiile de PAM + V și radioterapie. Practic, toate analizele au arătat un efect de răspuns la doză, cu cea mai lungă supraviețuire observată cu combinația completă de tratament cu PAM + V cu terapia alopata/ convențională și răspunsul cel mai puțin favorabil la supraviețuire la pacienții care nu au primit nici un tratament, numai cu PAM + V monoterapie sau terapie alopata monoterapie in mijloc( Figurile 2 până la 4 ).

Figura 2. Supraviețuirea cancerului pulmonar, prezentând toate combinațiile posibile de tratament cu PAM + V și intervenții chirurgicale, utilizând pacienții cu cancer de la California ca registri de control extern

Abreviere: PAM + V, medicina pan-asiatică + vitamine.

Figura 3. Supraviețuirea cancerului pulmonar, prezentând toate combinațiile posibile de tratament cu PAM + V și chimioterapie, utilizând pacienții din California Cancer Registry ca controale externe

OBSERVATI CA PENTRU STADIUL III A TERAPIA PLANTE si VITAMINE PAN+V E CEA MAI BUNA OPTIUNE

Abreviere: PAM + V, medicina pan-asiatică + vitamine.

Figura 4. Supraviețuirea cancerului pulmonar, arătând toate combinațiile posibile de tratament cu PAM + V și radioterapie, utilizând pacienții din California de Cancer înregistrați sub formă de controale externe

Abreviere: PAM + V, medicina pan-asiatică plante + vitamine.

OBSERVATI CA PENTRU STADIUL II si III A TERAPIA RADIATII INRAUTATESTE SUPRAVIETURIREA COMPARATIV CU NICI O TERAPIE si NICI IN STADIILE IIIB si IV LUCRURILE NU SUNT CU MULT DIFERITE.MAI MULT, PENTRU STADIUL II TERAPIE CU PLANTE SI VITAMINE MONOTERAPIE ESTE CEA MAI BUNA OPTIUNE PENTRU CRESTEREA TIMPULUI SUPRAVIETUIRE!!!

 

IN TOATE GRAFICELE DE MAI SUS SE OBSERVA O IMBUNATATIRE DRAMATICA IN TIMPI SUPRAVIETUIRE DATORATA TERAPIEI PLANTE SI VITAMINE PAN+V

Distingerea efectului tratamentului de la locul de urmărire

Am fost, de asemenea, interesați dacă a existat un „efect central” – adică diferențele de supraviețuire între persoanele care au continuat PAM + V pe termen lung la Clinica Pine Street și cele care au continuat la alte centre CAM. În analiza Kaplan-Meier, nu am găsit nicio diferență aparentă în supraviețuire, cu o excepție de o supraviețuire mai bună la pacienții de stadiul IV care continuă la alte centre de CAM, deși aceasta reprezintă doar 4 din 43 de pacienți cu stadiul IV ( figura 5 ).

Figura 5. Supraviețuirea în cancerul pulmonar cu celule mici, comparând pacienții cu TCM inițial tratați la PSC cu cei urmăriți la alte centre CAM

Abrevieri: PSC, Clinica Pine Street; CAM, medicină complementară și alternativă.

Terapia CAM în controalele externe

Am fost norocosi sa identificam unele inregistrari in cadrul Registrului Cancerului din California, in care clinicienii au documentat utilizarea de catre pacienti a terapiilor CAM (codate in acel timp ca terapii nedovedite) si a comparat supravietuirea cu practicieni pe termen lung si pe termen scurt – ghidate PAM + V cu cele ale utilizatorilor CAM din baza de date a registrului. În analiza Kaplan-Meier, în stadiul II, IIIA, IIIB și IV, a existat o supraviețuire mai lungă cu terapia cu PAM + V ghidată pe termen lung în comparație cu utilizarea CAM în populația generală ( Figura 6 ). La pacienții cu cancer de stadii IIIA, IIIB și IV, nu a existat nicio diferență în supraviețuirea dintre utilizatorii PAM + V pe termen scurt în cadrul grupului Pine Street și utilizatorii CAM din populația generală, consolidând în continuare beneficiul menținerii pe termen lung a adjuvantelor terapii complementare (deși aceste constatări privind utilizarea CAM în populația generală sunt predispuse la erori din cauza unei erori de clasificare eronată care decurge din modul în care CAM utilizează date de la California Cancer Registry ( Figura 6).

Figura 6. Supraviețuirea în cancerul pulmonar cu celule mici, comparând pacienții tratați cu PAM + V pe termen lung și pe termen scurt cu utilizatorii CAM și non-utilizatorii din cadrul bazei de date CCR

Abrevieri: PAM + V, medicina pan-asiatică + vitamine; CCR, California Cancer Registry; CAM, medicină complementară și alternativă.

Valabilitatea controalelor externe

Pentru a confirma valabilitatea controalelor externe, am comparat ratele de supraviețuire din analiza noastră în cadrul Registrului Cancerului de la California și al celor de la Kaiser cu cele raportate de alți autori, care au utilizat, de asemenea, datele SEER și au constatat că acestea au fost comparabile ( Tabelul 6 ). De exemplu, la pacienții din stadiul IIIB și IV tratați cu chimioterapie, supraviețuirea mediană în controalele la Cancerul de la California a fost de 6,9 ​​luni, iar în cazul controalelor cu Kaiser 6,1 luni, comparativ cu 6,8 luni în alte studii care utilizează, de asemenea, date SEER în aceeași perioadă de timp.⁴⁰

Tabelul 6. Rate absolute de supraviețuire pentru examinarea valabilității controalelor externe

Tabelul 6. Rate absolute de supraviețuire pentru examinarea valabilității controalelor externe

Vedeți versiunea mai mare

Rata de supraviețuire: Stadiul II

Supraviețuirea la un an a fost de 95% în grupul PAM + V pe termen lung, 100% în grupul PAM + V pe termen scurt, 64% în controalele Kaiser și 67% în controalele California Cancer Registry. Supraviețuirea la 2 ani a fost de 93% în grupul PAM + V pe termen lung, 70% în grupul PAM + V pe termen scurt, 50% în controalele Kaiser și 47% în controalele California Cancer Registry. Supraviețuirea la 5 ani a fost de 36% atât în ​​grupurile PAM + V pe termen lung, cât și în cele pe termen scurt, 13% în controalele Kaiser și 22% în controalele California Cancer Registry ( Tabelul 7 ).

Tabelul 7. Rata de supraviețuire la 1, 2 și 5 ani

Tabelul 7. Rata de supraviețuire la 1, 2 și 5 ani

Vedeți versiunea mai mare

Rata de supraviețuire: Stadiul IIIA

Supraviețuirea la un an a fost de 93% în grupul PAM + V pe termen lung, 70% în grupul PAM + V pe termen scurt, 50% în controalele Kaiser și 47% în controalele Cancerului din California. Supraviețuirea la 2 ani a fost de 83% în grupul PAM + V pe termen lung, 44% în grupul PAM + V pe termen scurt, 23% în controalele Kaiser și 25% în controalele California Cancer Registry. Supraviețuirea la 5 ani a fost de 32% în grupul PAM + V pe termen lung, 22% în grupul PAM + V pe termen scurt, 8% în controalele Kaiser și 11% în controalele California Cancer Registry ( Tabelul 7 ).

Rata de supraviețuire brut: Etapa IIIB

Supraviețuirea la 1 an a fost de 89% în grupul PAM + V pe termen lung, 23% în grupul PAM + V pe termen scurt, 34% în controalele Kaiser și 29% în controalele California Cancer Registry. Supraviețuirea la 2 ani a fost de 72% în grupul PAM + V pe termen lung, 15% în grupul PAM + V pe termen scurt, 11% în controalele Kaiser și 12% în controalele California Cancer Registry. Supraviețuirea la 5 ani a fost de 24% în grupul PAM + V pe termen lung, 0% în grupul PAM + V pe termen scurt, 5% în controalele Kaiser și 4% în controalele California Cancer Registry ( Tabelul 7 ).

Rata de supraviețuire brut: Etapa IV

Supraviețuirea la un an a fost de 82% în grupul PAM + V pe termen lung, 24% în grupul PAM + V pe termen scurt, 16% în controalele Kaiser și 17% în controalele California Cancer Registry. Supraviețuirea la 2 ani a fost de 60% în grupul PAM + V pe termen lung, 10% în grupul PAM + V pe termen scurt, 4% în controalele Kaiser și 6% în controalele California Cancer Registry. Supraviețuirea la 5 ani a fost de 14% în grupul PAM + V pe termen lung, 5% în grupul PAM + V pe termen scurt, 1% în controalele Kaiser și 2% în controalele California Cancer Registry ( Tabelul 7 ).

Discuţie

Constatări principale

În analiza noastră retrospectivă de supraviețuire pentru cancerul pulmonar fara celule mici, am găsit un avantaj semnificativ și statistic semnificativ de supraviețuire pentru combinarea PAM + V cu terapia convențională, comparativ cu tratamentul cu terapia convențională în monoterapie; aceasta a fost cea mai puternică în stadiile avansate de cancer pulmonar IIIA, IIIB și IV. De asemenea, am constatat beneficii semnificative ale utilizării pe termen lung a PAM + V în comparație cu întreruperea utilizării pe termen scurt după chimioterapia adjuvantă și radioterapia. Analizele MSM și scorurile de propulsie au găsit rezultate, de regulă, compatibile cu analiza de regresie multiplă Cox. Analiza scorului de înclinare a avut o capacitate mai mare de a detecta un beneficiu de supraviețuire, în special în subanalizele cu dimensiuni mici de eșantioane.

Punctele forte ale studiului

Din cunoștințele noastre, aceasta este prima utilizare a inferenței cauzale utilizând abordarea MSM în supraviețuirea cancerului sau în orice terapie cu CAM. Este, de asemenea, prima utilizare a scorului de propensitate în orice terapie chineză pe bază de plante.

Am folosit cu intenție produse specifice pe bază de plante și vitamine disponibile în mod obișnuit pe piețele comerciale și fără constrângeri de proprietate. În acest fel, speram să maximizăm accesibilitatea și aplicabilitatea metodei noastre de tratament pentru clinicieni și cercetători.

Am găsit coerență între diferitele metode de analiză multivariate utilizate: regresia Cox tradițională, regresia MSM Cox și regresia Cox cu scorul de propulsie. Analiza scorului de înclinație a fost cea mai bună pentru a detecta un avantaj de supraviețuire, urmat de MSM.

Timpul de administrare (întârzierea dintre diagnosticare și inițierea tratamentului cu PAM + V) a fost cuprinsă între 22 de zile și 28 de zile. Acest lucru este comparabil cu ceea ce se știe despre întârzierile în furnizarea îngrijirii celor cu cancer pulmonar în practica oncologică convențională: întârzierile care pot fi atribuite mediei pacientului 18 zile și întârzierile care pot fi atribuite sistemului de sănătate în medie de 62 de zile. Pentru a întări concluzia noastră, am efectuat o analiză de sensibilitate în care am renunțat la toți pacienții tratați cu PAM + V cu un timp de plumb mai mare de 60 de zile. De asemenea, am efectuat o analiză conservatoare în care am exclus toate controalele externe ale KPNC care au supraviețuit mai puțin de 60 de zile. În ambele analize de sensibilitate, am constatat diferențe de doar câteva puncte procentuale în HR, care nu au schimbat concluziile noastre.

Utilizarea imaginilor, vizualizării, exercițiilor și Qi-Gong de către pacienți a fost o parte integrantă a designului tratamentului și au fost încurajați să învețe și să practice aceste abordări pe cât posibil; acestea sunt tipurile de abordări studiate în cercetarea sistemelor întregi, unde accentul se pune pe efectul net al designului protocolului holistic. Testarea în afara eficacității relative a fiecărei componente individuale PAM + V ar putea fi urmărită într-un viitor studiu prospectiv conceput pentru a răspunde la această întrebare. Protocoalele holistice precum PAM + V pot fi, de asemenea, studiate folosind o abordare numită studii clinice/trialuri pragmatice, care evaluează o terapie așa cum este utilizată în practica normală (comparativ cu abordarea mai fixă ​​și mai restrictivă utilizată în majoritatea studiilor clinice). ⁴⁵

Limitările studiului

Acestea sunt date observaționale, colectate retrospectiv din evidențele medicale și bazele de date ale registrelor de cancer. S-ar putea să fi existat diferențe nesemnificative între pacienții care au ales PAM + V față de cei care nu au făcut-o, ceea ce ar fi putut contribui în plus la diferențele de supraviețuire. Nu am avut date care să ne permită să controlăm posibile confundări în funcție de statutul socio-economic, care este asociat cu utilizarea crescută a CAM, cu un acces mai bun la terapia cancerului convențional, ⁴⁷ și cu creșterea supraviețuirii cancerului. ⁴⁸

În California Cancer Registry și Kaiser, nu aveam date disponibile despre fumat, care este un factor important de prognostic în supraviețuirea cancerului pulmonar. Deși unele studii au arătat că istoria fumatului conferă o supraviețuire mai puțin favorabilă la persoanele diagnosticate cu cancer pulmonar, ^49 , 50 altele nu au prezentat diferențe semnificative în supraviețuire, în special la persoanele cu boală avansată. ⁵² Cu toate acestea, am avut date privind istoricul fumatului disponibile pentru cei din cohorta PAM + V. Acest lucru ne-a permis să includem fumatul ca variabilă în toate analizele noastre de supraviețuire multivariate, care au comparat tratamentul pe termen lung cu PAM + V pe termen lung.

Nu am acumulat prospectiv date disponibile pentru analiză și, prin urmare, nu am putut să luăm în calcul confundarea dependentă de timp, adesea prezentă în studii longitudinale și analizată în mod adecvat de analiza MSM. Documentele precoce privind MSM au afirmat ipoteza absenței unor confundători neobservați, deși această ipoteză nu poate fi verificată și a fost recent pusă în discuție. ^53 , 54

Nu am avut date despre utilizarea CAM prin controale externe în datele Kaiser. Cu toate acestea, chiar dacă proporția de utilizare a CAM în rândul membrilor Kaiser era la fel de mare ca și cele de la 26% la 30% raportate în literatură, ⁵⁵ anticipăm că acest lucru ar fi influențat rezultatele noastre spre nul și că beneficiul real de supraviețuire al PAM + V utilizarea poate fi chiar mai puternică decât am estimat. Pentru a întări concluzia noastră, am efectuat și o analiză conservatoare în care excludem toate controalele externe ale KPNC care au supraviețuit mai puțin de 2 luni și au constatat doar o diferență în HR de câteva puncte procentuale (ceea ce nu a determinat nicio schimbare în inferența noastră).

Terapiile convenționale existente și recent dezvoltate pentru cancerul pulmonar, care au fost utilizate în timpul perioadei de colectare a datelor pentru acest studiu, sunt cunoscute a avea toxicități semnificative. ^56 – 58 Îmbunătățirea respectării de către pacient și a toleranței la terapiile convenționale este un obiectiv adesea raportat al multor programe de tratament CAM.Nu am inclus acest rezultat ca parte a studiului actual. Cu toate acestea, începem să vedem rezultatele obținute cu privire la contribuția terapiei chinezești pe bază de plante la complianța/tolerabilitatea chimioterapiei într-o meta-analiză pe care o desfășurăm în prezent.

Metode de inferență cauzală utilizate în studiul nostru

Acest studiu utilizează două metode de analiză mai noi pentru ceea ce se numește inferență cauzală: scorul de propulsie și MSM. Inferența cauzală încearcă să analizeze mai atent datele analizate pentru a descoperi relațiile de cauzalitate. Acest lucru nu este întotdeauna posibil prin metode statistice tradiționale, care pot concluziona, de obicei, numai că asocierea observată între două variabile nu este rezultatul unei șanse și nu poate identifica ce variabilă cauzează cealaltă.

Atât scorul de propulsie, cât și metodele MSM încep prin utilizarea analizei multivariabile pentru a identifica pentru fiecare individ în studiu, pe baza istoricului personal și al tratamentului, că persoana respectivă a ales un tratament sau altul. Scorul de înclinație și MSM estimează scorul cu abordări statistice similare, dar ușor diferite. Scorul de înclinație este utilizat ca variabilă în regresia Cox. MSM este folosit în mod similar pentru a cântări regresia Cox.

În practică, ambele metode de inferență cauzală vor echilibra grupurile de tratament, astfel încât pacienții din fiecare grup sunt comparabili cu variabilele de confuzie. Diferența practică principală între metodele MSM și scorul de propulsie este că MSM poate gestiona în mod adecvat efectele variabilelor de tratament care variază în timp, pe baza rezultatelor tratamentului. În cazul studiului nostru, totuși, această diferență nu este relevantă deoarece studiul nostru a fost de design punct de tratament, în cazul în care variabilele sunt măsurate numai la momentul inițial.

Mecanisme posibile

Proiectarea protocolului de tratament utilizat în acest studiu sa bazat pe strategii de tratament din medicina tradițională chineză, combinând un număr mare de substanțe din plante și vitamine diferite într-o strategie integrată de tratament.Momentul pentru fiecare element de protocol descris mai jos este prezentat în Tabelul 3 .

Se pot lua în considerare mai multe mecanisme plauzibile pentru aceste constatări, pe baza cunoștințelor despre componentele specifice ale acestei abordări privind tratamentul combinat în ceea ce privește diferitele efecte.

Efectele ciclului celular asupra cancerului

Ceaiul verde s-a dovedit a reduce riscul de cancer pulmonar în mai multe studii clinice de control al cazurilor, ⁵⁹ în special la fumători. ⁶⁰ 

N-acetil cisteina inhibă creșterea tumorilor ^61-63 și metastază. ⁶⁴

 Curcumina este extrasă din curcuma cu condimente culinare ( Curcuma longa ) și inhibă invazia celulară și metastazele, ⁶⁵ inhibă NF-κB și COX-2 în celulele umane nemarcate cu celule mici, ⁶⁶ și are funcții antiproliferative ⁶⁷ și funcții de stimulare a apoptozei . ⁶⁸ 

Usturoiul stimulează apoptoza în celulele nemarcate cu celule mici.

Uleiul de pește are activitate antiinflamatorie și antitumorală.

Efecte legate de chimioterapie

Ceaiul verde îmbunătățește eficacitatea antitumorală a chimioterapiei antraciclinei, cisplatinei și irinotecanului. ⁷⁰ 

Ceaiul verde conține, de asemenea, poligenolul epigallocatechin-3-galat, care inhibă telomerază și induce apoptoza în celulele canceroase pulmonare rezistente la medicamente. ⁷¹

Reducerea toxicității chimioterapice și a efectelor secundare

Planta ceai verde conține l- theanina, care are proprietăți neuroprotective ⁷² și proprietăți de îmbunătățire a cunoașterii. ⁷³

N-acetil cisteina este un antioxidant protector hepatic ^74 – 76 care reduce toxicitatea chimioterapică. ^77 – 79 

Coenzima Q-10 previne cardiotoxicitatea asociată chimioterapiei. ⁸⁰

 Lactobacilul reduce frecvența diareei severe și a disconfortului abdominal cauzat de chimioterapie. ⁸¹

Reducerea toxicității radiațiilor și a efectelor secundare

Componentele găsite în rădăcina de ginseng protejează împotriva daunelor ADN cauzate de expunerea la radiații, ⁸²potențează efectul terapeutic al radiației asupra celulelor cancerului pulmonar, ⁸³ și reduc enterita indusă de radiații. ⁸⁴

Cordyceps protejează împotriva măduvei osoase induse de radiații și a leziunilor intestinale, ⁸⁵ accelerează recuperarea leucocitelor, stimulează proliferarea limfocitelor imune și îmbunătățește supraviețuirea animalelor după expunerea la radiații.⁸⁶ 

Medicamentele din China pe bază de plante Radix angelicae și Radix paeoniae protejează celulele intestinale de leziunile induse de iradiere. În plus, Radix angelicae inhibă fibroza pulmonară indusă de radiații, mecanismul fiind o reglare în jos a expresiei citokinelor proinflamatorii. ⁸⁸ 

Radix atractylodes și Poria cocos reduc leziunea radiațiilor celulelor sănătoase.

Radix rehmannia și Radix ligustici au redus pneumonita cu radiații într-un studiu efectuat la 46 de indivizi cu cancer pulmonar cu celule mici (incidența pneumoniei cu radiații a fost de 26% în grupul de control și de 10% în grupul de plante). ⁹⁰

 Gingko biloba și Panax ginseng protejează împotriva letalității induse de radiații, peroxidării lipidelor și a deteriorării ADN.

DHA Acidul docosahexaenoic, un acid gras polinesaturat n-3 găsit în uleiul de pește, în combinație cu radiații a crescut semnificativ stresul oxidativ și moartea celulară într-o linie celulară de cancer pulmonar în comparație cu oricare alt tratament. ⁹¹ Aceasta realizează acest lucru prin creșterea nivelelor de oxigenază heme în celulele endoteliale și fibroblaste pulmonare și prin blocarea speciilor reactive de oxigen induse de radiație.

Curcumina, o componentă activă a curcumei – curry, a redus fibroza pulmonară indusă de radiații la șoareci și a crescut supraviețuirea lor, fără a reduce rata de ucidere a celulelor tumorale a radioterapiei. ⁹² 

feniletil esterul acidului cafeic, o componentă a propolisului, o leziune pulmonară indusă de radiații reduse la un model de șobolan prin efectul său antioxidant. ⁹³

 Vitamina E a fost furnizată imediat după radioterapie într-un model de șobolan protejat împotriva fibrozei pulmonare induse de radiații. ⁹⁴

 Melatonina reduce daunele provocate de radiații oxidative la șobolani prin creșterea nivelelor de malondialdehidă, a activității mieloperoxidazei și a nivelurilor de glutation. ⁹⁵

Efectele sistemice mai generale, cum ar fi modularea sistemului imunitar

N-acetil cisteina îmbunătățește funcționalitatea celulelor mononucleare din sângele periferic.

Proteina timidică este obținută dintr-o linie celulară clonată de origine epitelială timică și induce maturarea celulelor T.

La pacienții cu cancer pulmonar, uleiul de pește mărește pofta de mâncare și greutatea corporală, reduce oboseala, îmbunătățește forța musculară și reduce nivelurile de proteină C reactivă. ⁹⁸

 Melatonina este un hormon care reglează somnul, demonstrat că îmbunătățește supraviețuirea ^99 , 100 și răspunsul tumoral ¹⁰¹ la pacienții cu cancer pulmonar, în combinație cu terapiile convenționale.

De asemenea, a fost utilizată o formulă din China pe bază de imbunătățire a imunității, care combină medicamente pe bază de plante recunoscute în mod tradițional ca yin de tonifiere a sângelui (tonifierea măduvei osoase), tonifierea splinei yin / qi (stimulează imunitatea celulară), armonizarea căilor hepatice (echilibrează căile de detoxifiere a ficatului) Rinichi yang (îmbunătățește optimismul dispozițional). Ingredientele sunt prezentate în tabelul 3 .

Rezumat și direcții viitoare

Desi lucrarile anterioare au examinat beneficiul de supravietuire al terapiilor din plante chinezesti in combinatie cu chimioterapia standard pentru cancerul pulmonar13, exista putine dovezi disponibile pentru terapiile combinate CAM intre sisteme. În această analiză retrospectivă de supraviețuire care a comparat pacienții tratați cu terapie PAM + V pe termen lung comparativ cu terapia pe termen scurt, în etapele IIIA, IIIB și IV a existat un avantaj statistic semnificativ de supraviețuire și un avantaj modest dar nesemnificativ în etapa a II-a. PAM + V combinat cu terapia standard, în comparație cu terapia standard în monoterapie, a obținut o supraviețuire semnificativ mai bună în stadiile IIIA, IIIB și IV și a conferit un avantaj modest dar nesemnificativ în etapa a II-a; aceste rezultate au fost mai puternice atunci când s-au comparat utilizatorii pe termen lung ai PAM + V cu controalele externe.

Este important să se sublinieze în ambele analize că avantajele de supraviețuire reflectă beneficiul folosirii PAM + V combinată cu, mai degrabă decât în ​​loc de terapia convențională. Rezultatele noastre sugerează că sunt justificate studiile prospective pentru pacienții avansați cu cancer pulmonar cu celule mici care utilizează PAM + V și terapia cu vitamine, într-o abordare a sistemelor întregi, combinată cu terapiile convenționale.

Afișați toți autori

Michael McCulloch , doctor în medicină, dr. Michael Broffman , doctor în medicină , dr. Mark van der Laan , …

Data publicării: 8 august 2011 Articol de cercetare 

https://doi.org/10.1177/1534735411406439

Informațiile despre articol

Recunoasteri

Pentru instructorii mei de îndrumare, Dr. Ly Suhuai și Michael Broffman pentru inspirație, lui Louise Estupinian pentru asistență în obținerea de înregistrări, pentru membrii stataliști pentru sfatul lor și pentru familia mea pentru sprijinul lor iubitor.

Contribuțiile autorului sunt după cum urmează: Concepție și design; MF McCulloch, MD Broffman, JM Colford Jr. Sprijin administrativ; MD Broffman, L. Kushi, J. Gao, JM Colford Jr. Furnizarea materialelor de studiu sau a pacienților; MF McCulloch, MD, Broffman, L. Kushi. Colectare și asamblare de date; MF McCulloch, MD, Broffman, J. Gao. Analiza și interpretarea datelor; MF McCulloch, M. van der Laan, A. Hubbard, A. Kramer, JM Colford Jr. Scris de manuscris; MF McCulloch, JM Colford Jr. Colectarea datelor de incidenta a cancerului utilizate in acest studiu a fost sustinuta de Departamentul de Sanatate Publica din California, ca parte a programului de raportare a cancerului de stat, mandatat de California Health and Safety Code Section 103885; programul N01-PC-35136 acordat Centrului de Cancer de Nord din California, contractul N01-PC-35139 acordat Universității din California de Sud și contractul N02-PC-15105 acordat Institutului Național de Cancer pentru supravegherea, epidemiologia și rezultatele finale. Institutul de Sănătate Publică; și Programul Național de Control al Cancerului și Prevenție al Registrului de Cancer, în baza acordului # U55 / CCR921930-02 acordat Institutului de Sănătate Publică. Ideile și opiniile exprimate în acest document sunt cele ale autorului (autorilor) și aprobării de către Statul California, Departamentul de Sănătate Publică, Institutul Național al Cancerului și Centrele pentru Controlul și Prevenirea Bolilor sau contractorii și subcontractorii acestora. se deduce.

Autorul (autorii) nu a declarat niciun conflict potențial de interes în ceea ce privește cercetarea, autorul și / sau publicarea acestui articol.

Autorii au dezvăluit primirea următorului sprijin financiar pentru cercetarea, autorizarea și / sau publicarea acestui articol: Această lucrare a fost susținută de Fundația Pine Street, o universitate din California la Berkeley Epidemiology Block Grant Award și o universitate din California la Berkeley Research Fellowship.

Referințe

1.	Jemal, A, Siegel, R., Ward, E. Statisticile privind cancerul, 2006 . CA Cancer J Clin. 2006 ; 56: 106-130 . Google Scholar | Crossref | Medline | ESTE I
2.	Herbst, RS, Heymach, JV, Lippman, SM. Cancerul pulmonar . N Engl J Med. 2008 ; 359: 1367-1380 . Google Scholar | Crossref | Medline | ESTE I
3.	Schiller, JH, Storer, B, Dreicer, R. Studiu de fază II-III randomizat privind interferonii beta și interferonii gamma și etopozidul și cisplatina în cancerul pulmonar neoperator inoperabil . J Natl Cancer Inst. 1989 ; 81: 1739-1743 . Google Scholar | Crossref | Medline
4.	Grupul de combatere a cancerului pulmonar fără celule mici. Chimioterapia pentru cancer pulmonar cu celule mici . Cochrane Database Syst Rev. 2004 ; (4): CD002139. Google Scholar | ESTE I
5.	Rowell, N, O’Rourke, N. Chimoradioterapia concomitentă în cancerul pulmonar cu celule mici . Cochrane Database Syst Rev. 2004 ; (4): CD002140 . Google Scholar | Medline | ESTE I
6.	PORT Meta-analiză Trialists Group. Radioterapia postoperatorie pentru cancerul pulmonar cu celule mici .Cochrane Database Syst Rev. 2004 ; (4): CD002142 . Google Scholar | ESTE I
7.	Burdett, S, Stewart, L. Radioterapia postoperatorie în cancer pulmonar cu celule mici: actualizarea unei meta-analize individuale a datelor pacientului . Cancer de plamani. 2005 ; 47: 81-3 . Google Scholar | Crossref | Medline | ESTE I
8.	D’Addario, G, Pintilie, M, Leighl, NB. Chimioterapia bazată pe platină pe bază de chimioterapie pe bază de platină, în cazul cancerului pulmonar fără celule mici: o meta-analiză a literaturii publicate . J Clin Oncol. 2005; 23: 2926-2936 . Google Scholar | Crossref | Medline | ESTE I
9.	NSCLC Meta-analizează grupul de colaborare. Chimioterapia, în plus față de îngrijirea de susținere, îmbunătățește supraviețuirea în cancerul pulmonar fără celule mici avansate: o revizuire sistematică și o meta-analiză a datelor individuale ale pacienților din 16 studii clinice randomizate controlate . J Clin Oncol.2008 ; 26: 4617-4625 . Google Scholar | Crossref | Medline | ESTE I
10.	Herbst, RS, Giaccone, G, Schiller, JH. Gefitinib în asociere cu paclitaxel și carboplatin în cancerul pulmonar cu celule mici, avansat: un studiu de fază III: INTACT 2 . J Clin Oncol. 2004 ; 22: 785-794 . Google Scholar | Crossref | Medline | ESTE I
11.	Murdoch, D, Sager, J. Se va adresa terapia țintită promisiunea? O analiză bazată pe dovezi . Curr Opin Oncol.2008 ; 20: 104-111 . Google Scholar | Crossref | Medline | ESTE I
12.	Molassiotis, A, Panteli, V, Patiraki, E. Utilizarea medicamentelor complementare și alternative la pacienții cu cancer pulmonar în opt țări europene . Complement Pract Clinic. 2006 ; 12: 34-39 . Google Scholar | Crossref | Medline
13.	McCulloch, M, vezi, C, Shu, XJ. Plantele chinezești pe bază de Astragalus și chimioterapia pe bază de platină pentru cancerul pulmonar fără celule mici: meta-analiză a studiilor randomizate . J Clin Oncol. 2006 ; 24: 419-430 . Google Scholar | Crossref | Medline | ESTE I
14.	Jatoi, A, Williams, B, Nichols, F. Este suplimentarea voluntară a vitaminei și mineralelor asociată cu un rezultat mai bun la pacienții cu cancer pulmonar care nu sunt celule mici? Rezultatele din cohorta de cancer pulmonar din Clinica Mayo . Cancer de plamani. 2005 ; 49: 77-84 . Google Scholar | Crossref | Medline | ESTE I
15.	Murthy, VH, Krumholz, HM, Gross, CP. Participarea la studiile clinice privind cancerul: disparități bazate pe rasă, sex și vârstă . JAMA. 2004 ; 291: 2720-2726 . Google Scholar | Crossref | Medline | ESTE I
16.	Smith, CA, Coyle, ME. Strategii de recrutare și implementare în studii clinice randomizate controlate de acupunctură și medicină pe bază de plante în sănătatea femeilor . Complement Ther Med. 2006 ; 14: 81-86 . Google Scholar | Crossref | Medline | ESTE I
17.	West, SG, Duan, N, Pequegnat, W. Alternative la studiul randomizat controlat . Am J Sănătate publică. 2008 ; 98: 1359-1366 . Google Scholar | Crossref | Medline | ESTE I
18.	Cole, SR, Hernan, MA, Margolick, JB. Modele structurale marginale pentru estimarea efectului inițierii terapiei antiretrovirale înalt active asupra numărului de celule CD4 . Am J Epidemiol. 2005 ; 162: 471-478 . Google Scholar | Crossref | Medline | ESTE I
19.	Petersen, ML, Wang, Y, van der Laan, MJ. Evaluarea eficacității intervențiilor antiretrovirale de aderență: folosind modele structurale marginale pentru a replica rezultatele studiilor controlate randomizate . J Acquir Immune Defic Syndr. 2006 ; 43 ( suppl 1 ): S96 – S103 . Google Scholar | Crossref | Medline | ESTE I
20.	Hernan, MA, Brumback, B, Robins, JM. Modele structurale marginale pentru a estima efectul cauzal comun al tratamentelor nonrandomizate . J Am Stat Assoc. 2001 ; 96: 440-448 . Google Scholar | Crossref | ESTE I
21.	Robins, JM, Finkelstein, DM. Corectarea pentru nerespectarea și cenzura dependentă într-un studiu clinic SIDA cu probabilitate inversă de a cenzura testele logarit (IPCW) log-rank . Biometrics. 2000 ; 56: 779-788 . Google Scholar | Crossref | Medline | ESTE I
22.	Mortimer, KM, Neugebauer, R, van der Laan, M. Aplicarea procedurilor de modelare a modelelor structurale marginale . Am J Epidemiol. 2005 ; 162: 382-388 . Google Scholar | Crossref | Medline | ESTE I
23.	Robins, JM, Hernan, MA, Brumback, B. Modele structurale marginale și inferența cauzală în epidemiologie .Epidemiologie. 2000 ; 11: 550-560 . Google Scholar | Crossref | Medline | ESTE I
24.	Sato, T, Matsuyama, Y. Modele structurale marginale ca instrument de standardizare . Epidemiologie. 2003 ; 14: 680-686 . Google Scholar | Crossref | Medline | ESTE I
25.	Yamaguchi, T, Ohashi, Y. Ajustarea pentru proporțiile diferențiale ale tratamentului de a doua linie în studiile clinice de cancer. Partea I: modele structurale imbricate și modele structurale marginale pentru testarea și estimarea efectelor asupra brațelor de tratament . Stat Med. 2004 ; 23: 1991-2003 . Google Scholar | Crossref | Medline | ESTE I
26.	Rosenbaum, PR, Rubin, DB. Rolul central al scorului de propensitate în studiile observaționale privind efectele cauzale . Biometrika. 1983 ; 70: 41-55 . Google Scholar | Crossref | ESTE I
27.	Rosenbaum, PR, Rubin, DB. Reducerea prejudecății în studiile observaționale utilizând subclasificarea pe scorul de propulsie . J Am Stat Assoc. 1984 ; 79: 516-524 . Google Scholar | Crossref | ESTE I
28.	Newell, DJ. Intenția de a trata analiza: implicații pentru cercetarea cantitativă și calitativă . Int J Epidemiol.1992 ; 21: 837-841 . Google Scholar | Crossref | Medline | ESTE I
29.	Broffman, M, McCulloch, M, vezi, fuziunea C. Magic: sensul integrării în medicină . În: Preedy, RRWVR, ed.Medicină botanică în practica clinică. Wallingford, Marea Britanie : CABI ; 2008, 366 – 76 . Google Scholar
30.	Grondin, SC, Liptay, MJ. Concepte actuale privind stadializarea cancerului pulmonar cu celule mici . Surg Oncol. 2002 ; 11: 181-190 . Google Scholar | Crossref | Medline | ESTE I
31.	Institutul Național de Cancer. Programul SEER: Ghid comparativ pentru cancer. Bethesda, MD : Institutul Național al Cancerului ; 1993 . Publicația NIH 93-3640. Google Scholar
32.	Johnson, CH, Adamo, M, eds. Manual de codificare și stadializare a programului SEER 2007. Bethesda, MD : Institutul Național al Cancerului ; 2007 . Google Scholar
33.	Kaplan, ER, Meier, P. Estimări non-parametrice pentru observații incomplete . J Am Stat Assoc. 1958 ; 53: 457-481 . Google Scholar | Crossref | ESTE I
34.	Cox, DR. Modele de regresie și tabele de viață (cu discuții) . JR Stat Soc Soc. B Stat Metod. 1972 ; 34: 187-220 . Google Scholar | ESTE I
35.	Robins, JM. Modele structurale marginale . In: Proceedings of the Section pe știința statistică Bayesiană.Alexandria, VA : Asociația Americană de Statistică ; 1997 : 1 – 10 . Google Scholar
36.	Efron, B. Metode Bootstrap: o altă privire la ciocan . Ann Stat. 1979 ; 7: 1 – 26 . Google Scholar | Crossref | ESTE I
37.	Becker, SO, Ichino, A. Estimarea efectelor medii de tratament pe baza scorurilor de propulsie . Stata J. 2002 ; 2: 358-377 . Google Scholar | SAGE Journals
38.	Rubin, DB. Estimarea efectelor cauzale din seturile de date mari folosind scoruri de propulsie . Ann Intern Med. 1997 ; 127 (8, pt2): 757-763 . Google Scholar | Crossref | Medline | ESTE I
39.	Vandenbroucke, JP, von Elm, E, Altman, DG. Consolidarea raportării studiilor observaționale în epidemiologie (STROBE): explicarea și elaborarea . PLoS Med. 2007 ; 4: e297 . Google Scholar | Crossref | Medline | ESTE I
40.	Breathnach, OS, Freidlin, B, Conley, B. Douazeci si doi de ani de studii clinice de faza III pentru pacientii cu cancer pulmonar fara celule mici avansate: rezultate sobre . J Clin Oncol. 2001 ; 19: 1734-1742 . Google Scholar | Crossref | Medline | ESTE I
41.	Wisnivesky, JP, Bonomi, M, Henschke, C. Terapia radiologică pentru tratamentul cancerului pulmonar nemetal cu stadiul I-II nerezident . Cufăr. 2005 ; 128: 1461-1467 . Google Scholar | Crossref | Medline | ESTE I
42.	Ravdin, PM, Davis, G. Prognoză a pacienților cu cancer pulmonar cu celule reumatoide rezecate: impactul variabilelor clinice și patologice . Cancer de plamani. 2006 ; 52: 207-212 . Google Scholar | Crossref | Medline | ESTE I
43.	Wozniak, AJ, Crowley, JJ, Balcerzak, SP. Studiu randomizat care a comparat cisplatina cu cisplatina plus vinorelbina in tratamentul cancerului pulmonar fara celule mici avansate: un studiu pe grupul Southwest Oncology Group . J Clin Oncol. 1998 ; 16: 2459-2465 . Google Scholar | Crossref | Medline | ESTE I
44.	Valdes, S, Garcia, E, Perez, H. Lungimea întârzierii diagnosticului la pacienții cu cancer pulmonar cu celule mici . MEDICC Rev. 2010 ; 12: 29-32 . Google Scholar | Medline | ESTE I
45.	Macpherson, H. Studiile clinice pragmatice . Complement Ther Med. 2004 ; 12: 136-140 . Google Scholar | Crossref | Medline | ESTE I
46.	Helyer, LK, Chin, S, Chui, BK. Utilizarea medicamentelor complementare și alternative la pacienții cu cancer de sân la nivel local avansat: un studiu descriptiv . BMC Cancer. 2006 ; 6: 39 . Google Scholar | Crossref | Medline
47.	Dejardin, O, Bouvier, AM, Faivre, J. Accesul la îngrijire, deprivarea socio-economică și supraviețuirea cancerului de colon . Aliment Pharmacol Ther. 2008 ; 27: 940-949 . Google Scholar | Crossref | Medline | ESTE I
48.	Ou, SH, Zell, JA, Ziogas, A. Starea socio-economică scăzută este un factor de prognostic scăzut pentru supraviețuirea în stadiul I de cancer pulmonar cu celule mici și este independent de tratamentul chirurgical, rasa și starea civilă . Cancer. 2008 ; 112: 2011 – 2020 . Google Scholar | Crossref | Medline | ESTE I
49.	Goodman, MT, Kolonel, LN, Wilkens, LR. Fumatul și supraviețuirea în rândul pacienților cu cancer pulmonar .Cancerul determină controlul. 1990 ; 1: 155-163 . Google Scholar | Crossref | Medline | ESTE I
50.	Tammemagi, CM, Neslund-Dudas, C, Simoff, M. La pacienții cu cancer pulmonar, vârsta, etnia rasială, sexul și fumatul prezic comorbiditate adversă, care la rândul său prezice tratamentul și supraviețuirea . J Clin Epidemiol. 2004 ; 57: 597-609 . Google Scholar | Crossref | Medline | ESTE I
51.	Toh, CK, Wong, EH, Lim, WT. Impactul statutului fumatului asupra comportamentului și a rezultatelor de supraviețuire a pacienților cu cancer pulmonar fără celule mici avansate: o analiză retrospectivă . Cufăr. 2004; 126: 1750-1756 . Google Scholar | Crossref | Medline | ESTE I
52.	Fox, JL, Rosenzweig, KE, Ostroff, JS. Efectul statutului de fumat asupra supraviețuirii după radioterapie pentru cancerul pulmonar cu celule mici . Cancer de plamani. 2004 ; 44: 287-293 . Google Scholar | Crossref | Medline | ESTE I
53.	Lefebvre, G, Delaney, JA, Platt, RW. Impactul specificării greșite a modelului de tratament asupra estimărilor dintr-un model structural marginal . Stat Med. 2008 ; 27: 3629-3642 . Google Scholar | Crossref | Medline | ESTE I
54.	Cole, SR, Hernan, MA. Construcția greutăților inverse de probabilitate pentru modelele structurale marginale .Am J Epidemiol. 2008 ; 168: 656-664 . Google Scholar | Crossref | Medline | ESTE I
55.	Gordon, NP, Lin, TY. Utilizarea medicamentelor complementare și alternative prin aderarea la adulți a unei mari organizații de menținere a sănătății din California de Nord, 1999 . J Ambul Care Management. 2004 ; 27: 12-24 . Google Scholar | Crossref | Medline
56.	Choi, NC, Kanarek, DJ. Toxicitatea radioterapiei toracice asupra funcției pulmonare în cancerul pulmonar .Cancer de plamani. 1994 ; 10 Suppl 1 : S219-230 . Google Scholar | Crossref | Medline | ESTE I
57.	Van Houtte, P, Danhier, S. Toxicitatea radiațiilor combinate și a chimioterapiei în cancerul pulmonar cu celule mici . Cancer de plamani. 1994 ; 10 Suppl 1 : S271-280 . Google Scholar | Crossref | Medline | ESTE I
58.	Brundage, MD, Davidson, JR. Tratamentul toxicității asupra tratamentului pentru supraviețuire la cancerul pulmonar fără cancer pulmonar la nivel local . Journal of Clinical Oncology: Jurnalul oficial al Societății Americane de Oncologie Clinică. 1997 ; 15 (1): 330 – 340 . Google Scholar | Crossref | Medline | ESTE I
59.	Zhong, L, Goldberg, MS, Gao, YT. Un studiu de caz bazat pe populație privind cancerul pulmonar și consumul de ceai verde în rândul femeilor care trăiesc în Shanghai, China . Epidemiologie. 2001 ; 12: 695-700 . Google Scholar | Crossref | Medline | ESTE I
60.	Liang, W, Binns, CW, Jian, L. Consumul de ceai verde reduce consumul de cancer pulmonar printre fumători?Comportament bazat pe evidente Alternat Med. 2007 ; 4: 17-22 . Google Scholar | Crossref | Medline | ESTE I
61.	Hecht, SS, Upadhyaya, P, Wang, M. Inhibarea tumorigenesisului pulmonar la șoareci A / J prin N-acetil-S- (N-2-fenetiltiocarbamoil) -l-cisteină și myoinozitol, individual și în combinație . Carcinogeneza. 2002 ; 23: 1455-1461 . Google Scholar | Crossref | Medline | ESTE I
62.	Qanungo, S, Wang, M, Nieminen, AL. N-acetil- 1- cisteina sporește apoptoza prin inhibarea factorului nuclear-kappaB în fibroblastele embrionare murine hipoxice . J Biol Chem. 2004 ; 279: 50455-50464 . Google Scholar | Crossref | Medline | ESTE I
63.	Simkeviciene, V, Straukas, J, Uleckiene, S. N-acetil- 1- cisteină și N-acetil-1-cisteinat de 2-amino-2-tiazolină ca agenți chimici de cancer în modelele murine . Acta Biol Hung. 2002 ; 53: 293-298 . Google Scholar | Crossref | Medline | ESTE I
64.	Goldman, Y, Peled, A, Shinitzky, M. Eliminarea eficientă a metastazelor pulmonare induse de celulele tumorale tratate cu presiune hidrostatică și N-acetil- 1- cisteină . Cancer Res. 2000 ; 60: 350-358 . Google Scholar
65.	Chen, HW, Lee, JY, Huang, JY. Curcumina inhibă invazia celulelor canceroase pulmonare și metastazele prin intermediul supresorului tumoral HLJ1 . Cancer Res. 2008 ; 68: 7428 – 7438 . Google Scholar | Crossref | Medline | ESTE I
66.	Lee, J, Im, YH, Jung, HH. Curcumina inhibă NF-kappaB și COX-2 indusă de interferon-alfa în celulele cancerigene pulmonare non-celule umane A549 . Biochem Biophys Res Commun. 2005 ; 334: 313-318 . Google Scholar | Crossref | Medline | ESTE I
67.	Zhang, J, Qi, H, Wu, C. Cercetarea anti-proliferării curcuminei pe celulele cancerului pulmonar uman A549 și a mecanismului său [în limba chineză] . Zhong Yao Cai. 2004 ; 27: 923 – 927 . Google Scholar | Medline
68.	Radhakrishna Pillai, G, Srivastava, AS, Hassanein, TI. Inducerea apoptozei în celulele cancerului pulmonar uman prin curcumină . Cancer Lett. 2004 ; 208: 163-170 . Google Scholar | Crossref | Medline | ESTE I
69.	Hong, YS, Ham, YA, Choi, JH. Efectele compușilor de alil sulf și extractul de usturoi asupra expresiei Bcl-2, Bax și p53 în liniile celulare de cancer pulmonar fără celule mici . Exp Mol Med. 2000 ; 32: 127-134 . Google Scholar | Crossref | Medline | ESTE I
70.	Sugiyama, T, Sadzuka, Y. Inhibitorii transporterului de glutamat și glutamat sporesc eficacitatea antitumorală a agenților chimioterapeutici . Biochim Biophys Acta. 2003 ; 1653: 47-59 . Google Scholar | Crossref | Medline | ESTE I
71.	Sadava, D, Whitlock, E, Kane, SE. Polifenolul ceai verde, epigallocatechin-3-galatul inhibă telomerază și induce apoptoza în celulele canceroase pulmonare rezistente la medicamente . Biochem Biophys Res Commun. 2007 ; 360: 233-237 . Google Scholar | Crossref | Medline | ESTE I
72.	Kakuda, T. Efectele neuro-protectoare ale componentelor ceaiului verde și catechinelor din ceaiul verde . Biol Pharm Bull. 2002 ; 25: 1513-1518 . Google Scholar | Crossref | Medline | ESTE I
73.	Nathan, PJ, Lu, K, Gray, M. Neurofarmacologia l- theaninei (N-etil- 1- glutamina): un posibil agent neuroprotector și de creștere a cognitivului . J Herb Pharmacother. 2006 ; 6: 21-30 . Google Scholar | Medline
74.	Ioannides, C, Hall, DE, Mulder, DE. O comparație a efectelor protectoare ale N-acetil-cisteinei și S-carboximetilcisteinei împotriva hepatotoxicității induse de paracetamol . Toxicologie. 1983 ; 28: 313-321 . Google Scholar | Crossref | Medline | ESTE I
75.	Sprague, CL, Elfarra, AA. Protecția șobolanilor împotriva hepatotoxicității și hipoglicemiei induse de 3-buten-1,2-diol prin N-acetil- 1- cisteină . Toxicol Appl Pharmacol. 2005 ; 207: 266-274 . Google Scholar | Crossref | Medline | ESTE I
76.	Varma, PS, Aruna, K, Rukkumani, R. Alcoolul și stres oxidativ indus de oxidarea termică PUFA: rolul N-acetilcisteinei . Ital J Biochem. 2004 ; 53: 10-15 . Google Scholar | Medline
77.	Berend, N. Inhibarea toxicității pulmonare de bleomicină prin N-acetil cisteină la șobolan . Patologie. 1985 ; 17: 108-110 . Google Scholar | Crossref | Medline | ESTE I
78.	Gon, Y, Hashimoto, S, Nakayama, T. N-acetil- 1- cisteina inhibă secreția de interleukină-8 indusă de bleomicină de către celulele epiteliale bronșice . Respirology. 2000 ; 5: 309-313 . Google Scholar | Medline
79.	Trizna, Z, Schantz, SP, Hsu, TC. Efectele N-acetil- 1- cisteinei și a acidului ascorbic asupra sensibilității cromozomiale induse de mutagen la pacienții cu cancer de cap și gât . Am J Surg. 1991 ; 162: 294-298 . Google Scholar | Crossref | Medline | ESTE I
80.	Takimoto, M, Sakurai, T, Kodama, K. Efectul de protecție al administrării CoQ 10 asupra toxicității cardiace în terapia FAC [în japoneză] . Gan Pentru Kagaku Ryoho. 1982 ; 9: 116-121 . Google Scholar | Medline
81.	Osterlund, P, Ruotsalainen, T, Korpela, R. Lactobacillus suplimente pentru diaree legate de chimioterapie a cancerului colorectal: un studiu randomizat . Br J Cancer. 2007 ; 97: 1028-1034 . Google Scholar | Crossref | Medline | ESTE I
82.	Jagetia, GC. Potențialul radioprotector al plantelor și ierburilor împotriva efectelor radiațiilor ionizante . J Clin Biochem Nutr. 2007 ; 40: 74-81 . Google Scholar | Crossref | Medline | ESTE I
83.	Chae, S, Kang, KA, Chang, WY. Efectul compusului K, un metabolit al saponinei de ginseng, combinat cu radiații gama în celulele canceroase pulmonare umane in vitro și in vivo . J Agric Food Chem. 2009 ; 57: 5777-5782 . Google Scholar | Crossref | Medline | ESTE I
84.	Takeda, T, Kamiura, S, Kimura, T. Eficacitatea medicamentului din plante daikenchuto pentru enterita indusă de radiații . J Altern Complement Med. 2008 ; 14: 753-755 . Google Scholar | Crossref | Medline | ESTE I
85.	Liu, WC, Wang, SC, Tsai, ML. Protecție împotriva măduvei osoase induse de radiații și a leziunilor intestinale de către Cordyceps sinensis , un medicament din China pe bază de plante . Radiat Res. 2006 ; 166: 900-907 . Google Scholar | Crossref | Medline | ESTE I
86.	Xun, C, Shen, N, Li, B. Efectul de atenuare a radiației a ciupercii de ciuperci cultivate Hirsutella sinensis(CorImmune), izolat dintr-un preparat din plante chineză / tibetană: Cordyceps sinensis . Int J Radiat Biol.2008 ; 84: 139-149 . Google Scholar | Crossref | Medline | ESTE I
87.	Kim, SH, Lee, HJ, Kim, JS. Efectul de protecție al unui preparat din plante (HemoHIM) asupra leziunilor intestinale induse de radiații la șoareci . J Med alimentare. 2009 ; 12: 1353-1358 . Google Scholar | Crossref | Medline | ESTE I
88.	Han, G, Zhou, YF, Zhang, MS. Angelica sinensis reglează în jos hidroxiprolina și Tgfb1 și asigură protecție la șoareci cu fibroză pulmonară indusă de radiații . Radiat Res. 2006 ; 165: 546 – 552 . Google Scholar | Crossref | Medline | ESTE I
89.	Tian, ​​YP, Wang, QC. Leziuni prin radiații rectale tratate cu pulberi Shen Ling Bai Zhu combinate cu administrarea rectală a medicamentelor occidentale [în limba chineză] . Zhongguo Zhong Xi Yi Jie El Za Zhi.2008 ; 28: 159-160 . Google Scholar | Medline
90.	Dou, YQ, Yang, MH, Wei, ZM. Studiul aplicării timpurii cu Dixiong Decoction (地 芎 汤) pentru cancerul pulmonar fără celule mici pentru a reduce incidența și severitatea pneumoniei cu radiații: un studiu clinic prospectiv, randomizat . Chin J Integr Med. 2010 ; 16: 411 – 416 . Google Scholar | Crossref | Medline | ESTE I
91.	Kikawa, KD, Herrick, JS, Tateo, RE. Stresul oxidativ indus și moartea celulară în linia celulară de adenocarcinom pulmonar A549 prin radiație ionizantă sunt îmbunătățite prin suplimente cu acid docosahexaenoic . Nutr Cancer. 2010 ; 62: 1017-1024 . Google Scholar | Crossref | Medline | ESTE I
92.	Lee, JC, Kinniry, PA, Arguiri, E. Curcumina dietetica sporeste apararea antioxidanta in plamani, amelioreaza fibroza pulmonara indusa de radiatii si imbunatateste supravietuirea la soareci . Radiat Res. 2010 ; 173: 590 – 601 . Google Scholar | Crossref | Medline | ESTE I
93.	Yildiz, OG, Soyuer, S, Saraymen, R. Efectele de protecție ale feniletil esterului acidului cafeic asupra leziunilor pulmonare induse de radiații la șobolani . Clin Invest Med. 2008 ; 31: E242 – E247 . Google Scholar | Crossref | Medline | ESTE I
94.	Bese, NS, Munzuroglu, F, Uslu, B. Vitamina E protejează împotriva dezvoltării fibrozei pulmonare induse de radiații la șobolani . Clin Oncol (R Coll Radiol). 2007 ; 19: 260-264 . Google Scholar | Crossref | Medline | ESTE I
95.	Sener, G, Jahovic, N, Tosun, O. Melatonina ameliorează afectarea organelor oxidative induse de radiații ionizante la șobolani . Life Sci. 2003 ; 74: 563-572 . Google Scholar | Crossref | Medline | ESTE I
96.	Mantovani, G, Maccio, A, Melis, G. Restaurarea defectelor funcționale ale celulelor mononucleare din sângele periferic izolate de pacienții cu cancer prin antioxidanți tiolici alfa-lipoici și N-acetilcisteină . Int J Cancer. 2000; 86: 842-847 . Google Scholar | Crossref | Medline | ESTE I
97.	Beardsley, TR, Pierschbacher, M, Wetzel, GD. Inducerea maturării celulelor T de către o linie clonată de epiteliu timus (TEPI) . Proc Natl Acad Sci SUA A. 1983 ; 80: 6005 – 6009 . Google Scholar | Crossref | Medline | ESTE I
98.	Cerchietti, LC, Navigante, AH, Castro, MA. Efectele acizilor grași n-3 eicosapentaenoici și docosahexaenoic din uleiul de pește și inhibarea preferențială a Cox-2 asupra sindroamelor sistemice la pacienții cu cancer pulmonar avansat . Nutr Cancer. 2007 ; 59: 14-20 . Google Scholar | Crossref | Medline | ESTE I
99.	Lissoni, P, Chilelli, M, Villa, S. Supraviețuirea de cinci ani la pacienții metastazici cu cancer pulmonar cu celule mici, tratați numai cu chimioterapie sau chimioterapie și melatonină: un studiu randomizat . J Pineal Res.2003 ; 35: 12-15 . Google Scholar | Crossref | Medline | ESTE I
100.	Norsa, A, Martino, V. somatostatină, retinoizi, melatonină, vitamina D, bromocriptină și ciclofosfamidă la pacienții cu cancer pulmonar cu celule mici, cu statut scăzut de performanță . Cancer Biother Radiopharm.2006 ; 21: 68-73 . Google Scholar | Crossref | Medline | ESTE I
101.	Lissoni, P, Tisi, E, Barni, S. Rezultate biologice și clinice ale unei neuroimunoterapii cu interleukină-2 și melatonina hormonului pineal, ca tratament de primă linie în cancerul pulmonar fără celule mici avansate . Br J Cancer. 1992 ; 66: 155-158 . Google Scholar | Crossref | Medline | ESTE I

Vizualizați Rezumatul

Cancer Colon – Supraviețuire cu medicina pe bază de plante și vitamine, combinate cu terapia alopata standard într-o abordare a sistemelor întregi: date de urmărire de zece ani, analizate cu modele structurale marginale și metode de scor de tendință

Abstract

Deși cancerul de colon localizat este adesea tratat cu succes cu intervenție chirurgicală, boala avansată necesită terapie sistemică agresivă, care are o eficacitate mai scăzută. Aproximativ 30% până la 75% dintre pacienții cu cancer de colon utilizează medicamente complementare și alternative (CAM), dar există dovezi oficiale limitate privind eficacitatea supraviețuirii. Într-o serie de cazuri consecutive, care au urmat 10 ani de urmărire a tuturor pacienților cu cancer de colon (n = 193) prezenți la un centru San Francisco Bay Area pentru medicina chineză (Clinica Pine Street, San Anselmo, CA), autorii au comparat supraviețuirea pacienții care aleg tratamentul pe termen scurt, care durează durata chimioterapiei / radioterapiei, cu cei care continuă pe termen lung. Pentru a pune aceste date în contextul răspunsurilor la tratament observate în practica medicală alopata/convențională, acestea au comparat de asemenea supraviețuirea cu medicina plante pan-asiatică + vitamine (PAM + V) cu cea a controalelor externe concurente de la Kaiser Permanente din California de Nord și California Cancer Registries.

 Kaplan-Meier, regresia tradițională a Cox și metode mai moderne au fost utilizate pentru inferența cauzală – și anume, scorul de propulsie și modelele structurale marginale (MSM), care nu au fost folosite anterior în studiile privind supraviețuirea cancerului și medicina chineză pe bază de plante.

PAM + V combinat cu terapia alopata convențională, comparativ cu terapia alopata/ convențională în monoterapie, a redus riscul de deces în etapa I cu 95%, etapa II cu 64%, etapa III cu 29% și etapa IV cu 75%.

Nu a existat o diferență semnificativă între PAM + V pe termen scurt și pe termen lung.

Combinarea PAM + V cu terapia alopata/convențională a îmbunătățit supraviețuirea, comparativ cu terapia alopata/convențională în monoterapie, sugerând că studiile prospective care combină PAM + V cu terapia convențională sunt justificate.

fundal

Cancerul colorectal, cel de-al treilea cancer cel mai frecvent la bărbați și femei, este a doua cauză cea mai comună de deces prin cancer în Statele Unite. În 2008, au fost diagnosticate 148 810 cazuri noi, reprezentând 9% din decesele cauzate de cancer la femei și 8% la bărbați. ¹ Supraviețuirea de 5 ani este de 90% pentru boala localizată, 68% dacă sunt implicați ganglioni limfatici, dar numai 10% dacă există dovezi de răspândire metastatică în momentul diagnosticului. ²

Rezecția chirurgicală este esențială. Examinarea a cel puțin 12 ganglioni limfatici de scurgere adiacente, în plus față de specimenul patologic primar, permite stadializarea cea mai precisă și definește necesitatea terapiei adjuvante. ³ Radioterapia adjuvantă este limitată la tratamentul tumorilor avansate localizate în porțiuni retroperitoneale ale colonului și pentru tratamentul neoadjuvant și adjuvant al carcinoamelor rectale. ⁴ Deși trei sferturi dintre pacienți prezentă atunci când toată tumoarea gravă poate fi îndepărtată chirurgical, există încă un risc crescut ca pacienții să moară de boala metastatică.

5-fluorouracil (5-FU) a fost utilizat din 1957 în tratamentul adjuvant și în boala metastatică. Augmentarea eficacității 5-FU cu leucovorină a dus la utilizarea pe scară largă a regimurilor Clinica Mayo și Roswell Park pentru terapia adjuvantă în anii 1990. În ciuda unui deceniu de progrese în screening și tratament, nu a existat nici-o îmbunătățire evidentă a supraviețuirii în Statele Unite între 1986 și 1997, ⁷ perioada în care pacienții pentru acest studiu de urmărire de 10 ani au fost inițial tratați. În acel moment, supraviețuirea mediană la pacienții cu boală metastatică după chimioterapia asociată cu 5-FU / leucovorină a fost de 11 luni, comparativ cu 5 luni cu cea mai bună asistență de susținere. ⁸

Furnizarea de 5-FU prin pompe de perfuzie continuă în ambulatoriu și combinarea acesteia cu alți agenți au dus la primele îmbunătățiri față de livrarea standard prin injecție bolus, ducând la rate mai ridicate de răspuns și supraviețuire prelungită. Inhibitorul de topoizomerază, irinotecanul și agentul platinic de generația a treia, oxaliplatina, au îmbunătățit răspunsurile atunci când au fost adăugate la 5-FU / leucovorină în setarea metastatică. Oxaliplatina și 5-FU / leucovorina în diferite regimuri FOLFOX au îmbunătățit ratele de răspuns și supraviețuirea comparativ cu 5-FU / leucovorină în monoterapie. ¹³ Pentru pacienții cu boală metastatică, secvențializarea FOLFOX cu regimul FOLFIRI bazat pe irinotecan oferă acum opțiuni chimioterapeutice puternice și prelungește supraviețuirea comparativ cu 5-FU în monoterapie. ^14 , 15 Precursorul oral 5-FU, capecitabina, a extins în continuare alegerea chimioterapiei pentru carcinomul colorectal, de asemenea, în combinație fie cu irinotecan, fie cu oxaliplatină. Anticorpii monoclonali, incluzând bevacizumab, care vizează factorul de creștere endotelial vascular circulant, și cetuximab, îndreptate împotriva receptorului factorului de creștere epitelial, ^17 , 18 oferă acum beneficii care nu au fost disponibile atunci când pacienții pentru acest studiu de urmărire de 10 ani au fost inițial tratați.

Studiile randomizate din China sugerează că terapiile chinezești pe bază de plante combinate cu chimioterapia reduc grețurile