Janet Schloss1,2,3*
Judith Lacey4,5,6Justin Sinclair4Amie Steel3Michael Sughrue7David Sibbritt3Charles Teo7
- 1 National Center for Naturopathic Medicine, Southern Cross University, Lismore, NSW, Australia
- 2 Office of Research, Endeavour College of Natural Health, Brisbane, QLD, Australia
- 3 Centrul Australian de Cercetare în Medicină Complementară și Integrativă, Universitatea de Tehnologie, Sydney, NSW, Australia
- 4 Institutul Național de Medicină Complementară (NICM) Institutul de Cercetare în Sănătate, Universitatea Western Sydney, Sydney, NSW, Australia
- 5 Îngrijire de susținere, Chris O’Brien Lifehouse Cancer Hospital, Sydney, NSW, Australia
- 6 Școala Clinică de Medicină, Universitatea din Sydney, Sydney, NSW, Australia
- 7 Spitalul Privat Prince of Wales, Centrul pentru Neurochirurgie Minim Invazivă, Sydney, NSW, Australia
Context: Canabisul pentru cancer este foarte actual și, având în vedere utilizarea preparatelor ilicite de canabis utilizate în această populație vulnerabilă, cercetările care investighează canabisul medicinal standardizat și asigurat de calitate este esențială pentru a informa clinicienii și pentru a ajuta siguranța pacienților.
Metode: Un studiu randomizat care a implicat pacienți adulți diagnosticați cu un gliom de grad înalt, fără antecedente de abuz de substanțe, leziuni hepatice sau renale sau infarct miocardic au fost eligibili pentru includerea într-un studiu de tolerabilitate pe două proporții diferite de canabis medicinal. S-a efectuat screening-ul inițial al morfologiei creierului, al patologiei sângelui, al stării funcționale și al cogniției. Un grup de control retrospectiv a fost utilizat pentru comparație pentru rezultatele secundare.
Rezultate: Participanții (n=88) aveau în medie 53,3 ani. Un test t pereche a evaluat Evaluarea Funcțională a Terapiei Cancerului pentru Cancerul Creierului (FACT-Br) între grupuri de la momentul inițial până la săptămâna 12 a constatat că raportul 1:1 a favorizat atât capacitatea fizică (p=0,025) cât și cea funcțională (p=0,014). și somn îmbunătățit (p=0,009). Analiza modificărilor de la momentul inițial la săptămâna 12 a constatat, de asemenea, că 11% din 61 de participanți au avut o reducere a bolii, 34% au fost stabile, 16% au avut o ușoară îmbunătățire și 10% au avut o boală progresivă. Nu au avut loc evenimente adverse grave. Efectele secundare au inclus gură uscată, oboseală pe timp de noapte, amețeli, somnolență.
Concluzie: Acest studiu a demonstrat că o singură doză pe noapte de canabis medicinal care conține THC a fost sigură, nu a avut efecte adverse grave și a fost bine tolerată la pacienți. Canabisul medicinal a îmbunătățit semnificativ somnul, bunăstarea funcțională și calitatea vieții.
Înregistrarea studiilor clinice: Australian New Zealand Clinical Trials Registry (ANZCTR) http://www.anzctr.org.au/Trial/Registration/TrialReview.aspx?id=373556&isReview=true , identificator ACTRN12617001287325.
Introducere
În ultimii ani, proprietățile medicinale ale genului Cannabis au primit o atenție sporită din partea cercetătorilor din întreaga lume, alături de schimbările de reglementare din multe jurisdicții care afectează accesul clinicianului și al publicului la canabis. Dovezile actuale sugerează că canabisul medicinal (MC) – definit aici ca canabisul utilizat în scopuri medicale – poate inhiba greața și vărsăturile induse de chimioterapie, poate stimula apetitul, poate reduce durerea și poate reduce inflamația și proliferarea și supraviețuirea celulelor canceroase ( 1 , 2 ). Pe baza acestor efecte, au fost identificate numeroase afecțiuni medicale și plângeri de sănătate care pot beneficia de aplicarea clinică a canabisului. Acestea includ greață refractară, anorexie și durere, dureri cronice, tulburări de somn, epilepsie refractară, scleroză multiplă, spasme musculare și convulsii, studiile continuând în boala Parkinson, leziuni hipoxice ale creierului, tulburări de mișcare, boala Alzheimer, printre altele ( 2) . – 4 ).
Proprietățile farmacologice ale canabisului sunt în principal legate de activitatea canabinoizilor, un grup de constituenți terpenofenolici ( 5 ). În prezent, peste 140 de canabinoizi au fost identificați ( 6 , 7 ). Compusul care a fost studiat cel mai pe scară largă este delta-9-tetrahidrocannabinol (THC), în timp ce celălalt compus canabinoid principal cu proprietăți benefice raportate este canabidiolul (CBD) ( 8 ). THC are diverse acțiuni terapeutice ( 9 – 23 ). Este un agonist parțial al receptorilor canabinoizi de tip 1 și 2 (CB 1 și CB 2 ) ( 24 , 25 ), exprimând similitudini cu anandamida canabinoidului endogen ( 23 , 26 – 28 ). THC este principalul fitochimic intoxicant, cu toate acestea, principalul său metabolit activ după absorbție este 11-hidroxi-Δ9 – tetrahidroxannabinol (11-OH-THC), care are o potență terapeutică mai mare ( 24 , 29 ) și permeabilitate la bariera hematoencefalică (BBB). CBD este un antagonist al agoniștilor receptorilor de canabinoizi și poate compensa psihoactivitatea THC atunci când este administrat concomitent – reducând simptomele cum ar fi paranoia, disforia și anxietatea ( 30 – 35 ), potențând totodată tolerabilitatea canabisului ( 36 , 37 ). CBD este antiinflamator ( 38 ), dar prezintă și alte efecte diverse, inclusiv neuroprotector ( 39 ), anticonvulsiv ( 40 ), antipsihotic ( 27 , 41 – 43 ), anxiolitic ( 44 ), antidepresiv ( 45 ), hipnotic, sedativ, anticancer. ( 46 – 51 ), activitate analgezică și antiemetică ( 27 ). Proprietățile anticancer ale canabinoizilor au fost propuse pentru prima dată în 1975, când Munson și colab. ( 52 ) au demonstrat că THC și compusul înrudit delta 8-THC, precum și canabinolul (CBN) (dar nu CBD) au redus creșterea cancerului primar prin modele murine de creștere a adenocarcinomului pulmonar in vitro și in vivo . Recenzii recente au ajuns la concluzia că un număr mare de compuși canabinoizi au fost descoperiți, dezvoltați și utilizați pentru cancer, fie singuri, fie în combinație cu strategiile anti-cancer standard. Din aceste recenzii, MC ar putea deveni o terapie de elecție în oncologia contemporană ( 53 ), cu toate acestea, tolerabilitatea la doze mari de THC nu a fost efectuată în această cohortă de cancer cerebral.
Glioamele sunt cea mai frecventă tumoare intracraniană primară a sistemului nervos central, reprezentând o treime din toate tumorile cerebrale ( 54 ). Glioblastomul multiform (GBM) este cea mai agresivă formă de tumoră cerebrală umană și este în mod normal incurabilă datorită ratei mari de recidivă, chiar și după rezecția totală ( 55 , 56 ), cu o rată mediană de supraviețuire de aproximativ un an ( 57 ). Tratamentul GBM și al glioamelor de grad înalt, cum ar fi astrocitomul anaplazic de gradul III (AA3) este provocat de localizarea lor, comportamentul biologic agresiv, creșterea infiltrativă difuză și rata scăzută de supraviețuire ( 58 ). Tratamentul standard GBM și gliom de grad înalt (HGG) implică rezecția chirurgicală urmată de radioterapie adjuvantă și chimioterapie ( 55 ). Studiile non-clinice care au examinat efectele MC asupra gliomelor de grad înalt au fost rezumate în două recenzii sistematice efectuate de Rocha și colab. ( 59 ) și Rodriguez-Almaraz și colab. ( 60 ). Analiza din 2014 a identificat mai multe constatări cheie, inclusiv detalii despre mecanismele celulare și moleculare prin care canabinoizii influențează glioamele de grad înalt. A raportat dovezi că CBD inhibă angiogeneza tumorii, scade riscul de metastază și induce apoptoza celulelor tumorale ( 59 ). Analiza din 2020 a constatat că au existat dovezi limitate de calitate moderată care susțin utilizarea canabinoizilor ca adjuvant al îngrijirii standard în tratamentul tumorilor cerebrale și sugerează că trebuie efectuate studii prospective suplimentare ( 60 ).
Studiile clinice care investighează eficacitatea MC pentru cancer au examinat în principal simptomele legate de cancer, cu studii limitate axate pe cancer. Un studiu pilot din 2006 care a implicat pacienți cu GBM recurent ( 61 ) a examinat administrarea intratumorală de THC la nouă pacienți și a raportat un profil bun de siguranță (nu s-au observat modificări semnificative ale parametrilor fizici, neurologici, biochimici sau hematologici) și o posibilă activitate anti-proliferativă. asupra celulelor tumorale ( 61 ).
Tolerabilitatea dozei mari de THC la diferite grupuri de pacienți și impactul MC asupra eficacității tratamentului standard este în prezent necunoscută. Având în vedere cercetările preliminare care examinează MC la pacienții cu GBM ( 61 ) și prognosticul nefavorabil asociat cu această boală, am conceput un studiu pentru a evalua tolerabilitatea produselor de canabis care conțin THC.
Pacienți și Metode
Obiectiv primar
Pentru a investiga tolerabilitatea a două proporții diferite de ulei de canabis medicinal oral la pacienții care au fost diagnosticați cu glioame de grad înalt (GBM sau astrocitom AA3r) ca adjuvant la tratamentul standard.
Design de studiu
A fost efectuat un studiu clinic randomizat, dublu-orb, de fază II, unic, care evaluează tolerabilitatea a două proporții diferite de canabinoizi de ulei MC oral la pacienții cu glioame de grad înalt.
Participanții
Populația de studiu pentru acest studiu a fost pacienți diagnosticați cu un gliom de grad înalt recurent sau inoperabil (GBM sau astrocitom AA3r). Ei aveau vârsta de 18 ani sau mai mult, erau dispuși să participe la un studiu clinic folosind MC și nu aveau antecedente de abuz de substanțe. Fiecare pacient a fost evaluat pentru scorul European Cooperative Oncology Group pentru starea de performanță funcțională (ECOG) și examinat pentru funcția cognitivă prin testul de screening cognitiv de practică generală (GPCOG) înainte de a fi înrolat. Au fost efectuate teste de sânge de bază pentru a determina nivelurile metaboliților de canabis înainte de înscriere. Au fost excluse dacă erau însărcinate sau alăptau, aveau deficiențe cognitive severe, boli mintale severe, nu vorbeau engleza, au avut antecedente de abuz major de substanțe, au avut un eveniment advers din consumul de canabis în trecut, afecțiuni hepatice sau renale severe sau au avut antecedente de infarct miocardic. În plus, dacă participanții au fost obligați să facă o altă craniotomie în timp ce participau la studiu, aceștia au fost excluși din studiu. Studiul a fost realizat la Centrul pentru Neurochirurgie Minim Invazivă, Spitalul Privat Prince of Wales, NSW Australia, din noiembrie 2018 până în decembrie 2019. Diagnosticul participanților a fost confirmat de unul dintre clinicienii participanți sau, dacă nu este posibil, de medicii de la Centrul pentru Minimally. Neurochirurgie invazivă. Confirmarea diagnosticului sa bazat pe discuri imagistice prin rezonanță magnetică (RMN) și pe rezultatele histopatologice din biopsie și/sau intervenție chirurgicală. Nu au fost utilizați markeri moleculari, astfel încât au fost incluse o serie de variații genetice, inclusiv metilarea promotorului 06-metilguanină-ADN-metiltransferaza (MGMT), deleții ale genelor și mutații (IDH1, IDH 2). Ca o încercare pilot pentru a stabili orice informație specifică, sa decis ca această încercare să fie utilizată o abordare pragmatică pentru a informa faza următoare.
Consiliul consultativ și toți anchetatorii au aprobat protocolul de studiu. Toți pacienții au furnizat consimțământul informat scris înainte de inițierea intervențiilor din studiu. Toți cercetătorii au efectuat studiul clinic în conformitate cu Codul de etică al Asociației Medicale Mondiale (Declarația de la Helsinki) și toți posedă un certificat de bună practică clinică (GCP).
Produse de investigare
Produsele investigate au fost obținute de la Bioceuticals Pty Ltd de la Whistler Medical Marijuana Corporation (WMMC) și au constat din două extracte de canabis organic pe bază de ulei, special formulate, standardizate și asigurate de calitate, din plante întregi, bazate pe un raport 1:1 și 4:1 de THC. : CBD (1:1 THC 4,6 mg/ml:CBD 4,8mg/ml și 4:1 THC 15mg/ml:CBD 3,8mg/ml) conform Ordinului pentru produse terapeutice # 93 ( 62 ). Produsele de investigație au fost special făcute pentru a se conforma cu bunele practici de fabricație (GMP) și au fost testate pentru calitate pentru a se conforma cu cerințele Therapeutics Goods Administration (TGA), autoritatea federală de reglementare din Australia. Pacienților li s-a administrat o singură doză noaptea înainte de culcare, care a fost titrată până la toleranță începând de la 0,20 ml (maximum 5 ml într-o singură doză).
Rezultate
Rezultatul primar al acestui studiu a fost evaluat de efectele secundare și de evaluarea funcțională a terapiei cancerului-creier (FACT-Br) ( 63 ) de la momentul inițial până la 12 săptămâni, în plus față de tolerabilitatea uleiurilor de către pacient printr -un jurnal al participanților. FACT-Br este un chestionar de calitate a vieții (QoL) utilizat în mod obișnuit pentru probleme legate de cancer, cu întrebări specifice pacienților cu cancer cerebral ( 63 ). Rezultatele secundare au inclus toxicitatea legată de tratament, markerii de siguranță ai sângelui, răspunsul la doză și creșterea tumorii pe parcursul a 12 săptămâni. Metaboliții canabinoizi din sânge și analiza nivelului de endocanabinoizi vor fi, de asemenea, efectuate și prezentate la o dată ulterioară.
Randomizare
Secvența de randomizare a fost efectuată de investigatorul principal, iar alocarea a fost cunoscută doar de un membru al personalului Bioceuticals responsabil cu coordonarea etichetării produselor. Toți cercetătorii, farmaciștii, medicii, pacienții și personalul au fost orbiți la alocare până când toate analizele au fost finalizate. Motivul orbirii intervențiilor, chiar dacă una nu a fost un placebo, este că ambele conțineau THC, iar cercetătorii au dorit să minimizeze posibilele efecte ale părtinirii experimentatorului. Un cercetător capabil să identifice intervenția ar putea avea ca rezultat ca cercetătorii să influențeze fără să știe rezultatele în timpul administrării studiului, colectării datelor sau analizei.
Secvența de randomizare a fost efectuată utilizând Research Randomizer: https://www.ranomizer.org/ . Randomizarea a fost efectuată pentru două seturi folosind 46 de participanți. Alocarea s-a făcut printr -un sistem de gestionare a datelor on-line, Clinical Studio, cu alocarea necunoscută până când persoana a fost introdusă ca înscrisă în sistem.
Administrarea medicamentelor
Fiecare intervenție nu avea o denumire farmacologică pe produs. Ambele intervenții au fost afișate în sticle simple cu etichete de probă pe ele. Au fost etichetați fie cu Brațul A, fie cu Brațul B pentru a distinge între grupuri. Toate produsele investigatorului au fost păstrate într-o unitate din Lista 8 din farmacia spitalului privat și au fost eliberate la prezentarea unui scenariu de studiu. Asistenta de cercetare a explicat fiecărui participant administrarea medicamentelor, informațiile despre titrare, regimul de dozare și potențialele efecte secundare. La eliberarea medicamentului, farmacistul instruit a explicat, de asemenea, administrarea, doza și potențialele efecte secundare. Asistenta de studiu a contactat participanții la fiecare două zile pentru a asigura orice efecte adverse, dozare și creșterea sau scăderea dozei până la atingerea dozei tolerate.
Proceduri
Tratamentul a fost efectuat timp de 12 săptămâni împreună cu tratamentul standard. Programările de urmărire au avut loc la 4, 8 și 12 săptămâni. O scanare RMN de bază și de 12 săptămâni au fost efectuate și analizate utilizând criteriile RANO ( 64 ) de către un singur radiolog de centru la iMed radiology. Patologia sângelui a fost luată la fiecare moment și toxicitățile au fost clasificate utilizând criteriile comune de terminologie pentru evenimentele adverse ale Institutului Național al Cancerului (NCI-CTC: versiunea 4.0) ( 65 ). Pacienții au completat FACT-Br ( 63 ) la fiecare moment.
RMN-urile au fost efectuate cu contrast într-un scaner RMN 3T Phillips Dual Weighted-MRI utilizând EPI, tehnici axiale și de respirație liberă spinecho cu o singură injecție la Spitalul Privat IMed Prince of Wales. Patologia sângelui a fost colectată și analizată de New South Wales (NSW) Health Pathology la momentul inițial, 4 săptămâni, 8 săptămâni și 12 săptămâni. Fiecare test de sânge a inclus electroliți, funcție hepatică, funcție renală, serologie bazală, proteină C reactivă, hemoleucograma completă și, dacă participantul a fost pe fenitoină sau carbamazepină, au fost, de asemenea, testați fiecare colecție.
Grupul de control retrospectiv al datelor
Un grup de control retrospectiv a acționat ca control istoric. Selecția controalelor istorice a fost comparată în funcție de sex, vârstă, stare de boală, scanări RMN (la distanță de 12 săptămâni) și tratament. Toate controalele istorice au fost verificate pentru nici un consum de canabis medicinal în acest timp. Acest lucru va fi verificat de ceea ce medicul a documentat pentru alte utilizări și că nu a inclus canabis medicinal.
A fost ales un grup retrospectiv pentru a completa studiul de tolerabilitate a două proporții diferite de canabis medicinal. Din cauza absenței unui grup de control prospectiv și a comparării unui raport cu altul, cercetătorii au decis că ar fi benefic să existe o comparație, de aceea a fost ales grupul retrospectiv.
Controalele istorice au fost pacienți ai doctorului Teo și ale colegilor săi. Dosarele medicale au fost accesate la Centrul de Neurochirurgie Minim Invazivă, de la Spitalul Prince of Wales, Randwick. Asistenta de cercetare a avut acces la dosarele medicale de la Centru și a completat Formularul de colectare a datelor retrospective (RDCF). Nicio informație din formular nu a fost identificabilă și fișele medicale nu au fost preluate de la Centru.
Calculul dimensiunii eșantionului
Niciun studiu publicat nu s-a dovedit a fi similar cu acest studiu în ceea ce privește administrarea orală a intervenției, măsurarea rezultatului, doza intervenției sau intervalul de timp. Prin urmare, calculul dimensiunii eșantionului s-a bazat pe un studiu efectuat pentru a examina glioamele de grad înalt care a folosit abaterea standard pentru FACT-Br, care este rezultatul primar pentru acest studiu ( 66 ). Pentru a detecta o diferență între grupul de intervenție și grupul de control a unei modificări a FACT-Br (SD=8) cu o putere de 80% pentru o semnificație de 5%, ni sa cerut să recrutăm 82 de participanți (41 per braț). Acest lucru a permis o rată de uzură de 20%.
Analize statistice
Stata Versiunea 14 a fost utilizată pentru a analiza toate datele folosind o bază de intenție de tratare (ITT). Pentru măsurarea rezultatului primar, au fost utilizate teste T pereche și analiza modelului mixt longitudinal, inclusiv metode mixte și ecuația de estimare generalizată [GEE], cu ajustări pentru potențiali factori de confuzie, inclusiv vârsta și sexul. Măsurile de siguranță și evenimentele adverse au fost analizate folosind GEE pentru a evalua diferențele în timp. Comparația cu datele istorice retrospective a fost efectuată folosind teste t nepereche. Evaluarea creșterii tumorii a fost evaluată utilizând criteriile RANO de la momentul inițial până la 12 săptămâni, comparând cele două brațe. Semnificația statistică a fost stabilită la p<0,05.
Etică
Studiul a fost aprobat de trei comitete de etică a cercetării umane (HREC): South Eastern Sydney Local Health District HREC: 18/028, University of Technology Sydney HREC: ETH 18-2761 și Endeavour College of Natural Medicine HREC: 20180821.
Rezultate
Nouă sute douăzeci și unu de pacienți au fost examinați inițial pentru acest studiu datorită unui comunicat de presă. Dintre aceștia, 642 au fost excluși din cauza neîndeplinirii criteriilor de includere (mulți aveau metastaze cerebrale sau alte tipuri de cancer cerebral: vezi Figura 1 ) și 92 au fost recrutați din toată Australia și examinați în continuare de către medicul de studiu (MS) pentru funcția hepatică și renală. și revizuirea rezultatelor RMN în plus față de screening-ul asistentei de cercetare pentru cogniție. Opt-opt (88) participanți au fost înscriși, iar 61 au finalizat intervenția de 12 săptămâni. După cum era anticipat, o rată de uzură de 30% a avut loc, 27 (29%) dintre cei 92 decedând înainte sau în timpul procesului. (vezi Figura 1 ).Figura 1
Figura 1 Diagrama consortului pentru studiul Cannabis și GBM.
Caracteristicile pacientului
Nouăzeci și doi (92) de pacienți au fost recrutați și examinați cu 88 de participanți înscriși și 83 care au finalizat cel puțin 4 săptămâni de intervenție (raport 1:1 n=41; raport 4:1 n=42). Majoritatea erau caucazieni, cu o defalcare similară între femei și bărbați (1:1 femei 56%, bărbați 44%; 4,1 femei 43%, bărbați 57%). Vârsta medie a ambelor grupuri a fost de 53,3 ani, cu un IMC mediu de 25,7. Treizeci (n=30) de participanți au luat concomitent temozolomidă (1:1, 41%; 4:1, 31%), patru (4) participanți au primit atât Lomustine, cât și Bevacizumab (1:1, 0%; 4:1, 9,5%) și două (2) au prescris numai Bevacizumab (1;1, 0%; 4:1 14,3%). Dintre participanți, la 28 li s-a administrat dexametazonă (1:1, 34%; 4:1 33,3%), 14% au avut GBM inoperabile (1:1, 14,6%; 4:1, 14,2%), 50,6% au avut o craniotomie (1:1, 53,6%; 4:1, 47,6%) și 34,3% au avut 2 sau mai multe craniotomii (1:1, 29%; 4:1, 38,5%). (vezi Tabelul 1 ).Tabelul 1
Tabelul 1 Datele demografice de bază ale participanților la studiu.
Din cei 92 de pacienți examinați, 91,3% (n=84) au avut o tumoare cerebrală GBM recurentă sau inoperabilă diagnosticată și 8,7% (n=8) au fost diagnosticate cu AA3 recurentă. Scorurile ECOG de la cei 88 de participanți înscriși au inclus 61,4% (n=54) având un scor de 0, 17% (n=15) au avut un scor de 1, 10,2% (n=9) au avut un scor de 2 și 13,4% (n=12) au avut un scor de 3 datorită faptului că toți subiecții se aflau într-un scaun cu rotile. Niciun participant nu a avut un scor de 4 pe scala ECOG.
Rezultate de tolerabilitate
Rezultatul principal al acestui studiu a fost tolerabilitatea și s-au dovedit că ambele proporții de produse de canabis sunt bine tolerate. La trei (3,4%) participanți li s-a redus doza din cauza efectelor secundare care au inclus tremurături și halucinații pe timp de noapte, cu rezoluția efectelor secundare după reducerea dozei [1:1 redusă de la 3,8 ml (THC 17,5 mg: CBD 18,2 mg) la 3 ml (THC). 13,8 mg: CBD 14,4 mg); 1:1 redus de la 2,1 (THC 9,7mg:CBD 10mg) la 1,5ml (THC 6,9mg:CBD 7,2mg); 4:1 redus de la 2,6 ml (THC 39mg:CBD 9.9mg) la 1.5ml (THC 22.5mg:CBD 5.7mg) la 0.5ml (THC 7.5mg:CBD 1.9mg)].
Doza medie tolerată în raportul 1:1 a fost de 2,25 ml zilnic (THC 10,35 mg:CBD 10,8 mg), iar pentru 4:1 doza medie a fost de 1,8 ml zilnic (THC 27 mg:CBD 6,8 mg). Au fost colectate probe de sânge pentru fiecare punct de timp și sunt în prezent analizate pentru canabinoizi, metaboliți canabinoizi și endocanabinoizi pentru a asigura conformitatea și a evalua contaminarea.
Extinderea analizei la doza și cantitatea de canabis tolerat în comparație cu rezultatul tratamentului din rezultatele RMN a constatat că participanții cu boală stabilă în perioada de studiu au fost un număr egal de femei (n=9) și bărbați (n=9) în jur de 54. ani și foloseau în principal raportul 1:1 (n=18) cu o doză medie de 2,2 ml pe zi (THC 12,4 mg, CBD 12,9 mg). Pentru participanții care au avut o reducere a bolii, au existat numere egale atât pentru raportul 1:1 (n=4) cât și pentru 4:1 (n=4). Raportul 1:1 a avut în medie o doză de 2,8 ml zilnic (THC 13,9, CBD 9,8) în mare parte bărbați (n=3+ și aproximativ 59 de ani. Cei 4:1 au avut în medie o doză de 1,9 ml zilnic (THC 22,2). mg, CBD 8,.5mg), toate femei în jurul vârstei de 48 de ani.La participantul care a avut boală progresivă, majoritatea au fost în brațul raportului 4:1 (n=14), au avut o doză medie de 1,8 ml zilnic ( THC 27,5 mg, CBD 6,9 mg) și erau în mare parte femei (n=8) în jur de 56 de ani (vezi Tabelul 2 ) .Masa 2
Tabelul 2 Răspunsul la grup și la doză la rezultatul bolii pe parcursul a 12 săptămâni.
Rezultatele testului t pereche care evaluează diferența în FACT-Br între grupuri de la momentul inițial până la săptămâna 12 au constatat că atât domeniile fizice (p=0,025) cât și cele funcționale (p=0,014) au fost semnificative statistic în favoarea raportului 1:1. peste raportul de 4:1. Somnul (p=0,009) s-a îmbunătățit în ambele grupuri. (vezi Tabelul 3 ). Un model longitudinal de ecuație de estimare generalizată (GEE) a fost utilizat pentru a evalua toți pacienții în fiecare moment și a constatat că atât bunăstarea fizică (p=0,045) cât și somnul (p=0,012) au fost semnificative statistic (vezi Tabelul 4 ).Tabelul 3
Tabelul 3 Testul T pereche de la momentul inițial până la săptămâna 12 Comparând 1:1 cu 4:1 (FACT-BR).Tabelul 4
Tabelul 4 Scorurile medii (pe baza analizelor GEE) ale măsurilor de rezultat pentru participanții la studiu din cele două grupuri de tratament în timp.
Pentru rezultatul secundar, starea bolii a fost evaluată prin compararea rezultatelor RMN. În conformitate cu criteriile RANO, rezultatele participanților care au avut un RMN la momentul inițial și în săptămâna 12 (n=53) au identificat că 11% au avut o reducere a bolii, 34% au avut o boală stabilă, 16% au avut un fler T2 și ușoară. îmbunătățire și 10% au avut boală progresivă. (vezi Figura 2 ) O analiză chi pătrat a fost efectuată între grupuri pentru fiecare stare de boală care nu a găsit nicio semnificație statistică. Trei dintre stările de boală au fost de aceeași valoare sau prea mici pentru a evalua o diferență. Acest lucru indică că nu există nicio diferență între 1:1 sau 4:1 pentru sarcina/controlul tumorii RMN sau reducerea raportului de canabis pentru starea bolii. (vezi Tabelul 5 ).Figura 2
Figura 2 Răspunsurile RMN de la momentul inițial până în săptămâna 12.Tabelul 5
Tabelul 5 Comparația dintre cele două grupuri din rezultatele RMN cu analiza Chi Square.
Grupul de control retrospectiv
Datele de caz retrospective (n=61) au inclus o proporție mai mare de administrare de dexametazonă (cannabis 33,7% vs 91% în datele retrospective) și craniotomii în grupul de control în comparație cu eșantionul de studiu. Rezultatele grupului cu canabis comparativ cu datele retrospective au constatat o reducere cu 11% a dimensiunii tumorii la brațul cu canabis față de 0% în datele retrospective, 34% boala stabilă față de 45% boala stabilă și 27,5% față de 53% pentru boala progresivă.
Siguranță și evenimente adverse
Nu s-au găsit evenimente adverse grave atribuibile intervenției în timpul studiului. Principalele efecte secundare observate au fost gura uscată (13%), oboseală noaptea (11%), amețeli în principal noaptea (10%) și somnolență (7%). Nu au existat raportări de psihoză, deși în săptămâna 8, patru participanți (6%) au raportat halucinații ușoare, ceva paranoia sau euforie noaptea. Numărul total de efecte secundare identificate a scăzut în timpul studiului de la 57% la 41% până în săptămâna 12. (vezi Tabelul 6 ).Tabelul 6
Tabelul 6 Efecte secundare ale intervențiilor la canabis, așa cum au fost raportate de participanții la studiu.
Principalele constatări ale NCI-CTC pentru toți participanții care au încheiat cele 12 săptămâni au fost balonare (p=0,034), dificultăți de respirație (p=0,012), piele uscată (p=0,034), flotări vizuale (p=0,037), concentrare (p=0,033), dureri musculare (p=0,019) și insomnie (p=0,011) (vezi informații suplimentare ).
Nu a fost identificată nicio diferență semnificativă statistic în testele de patologie a sângelui între momentul inițial și săptămâna 12 de-a lungul timpului (vezi Informații suplimentare ). Enzimele hepatice serice au fost verificate în mod regulat prin testele funcției hepatice (LFT) pentru toți participanții care urmau tratamente specifice pentru glioame de grad înalt. Când au fost testate asocierile dintre enzimele hepatice și utilizarea terapiei anticancer, a fost identificată o asociere semnificativă statistic între creșterea GGT și temozolomidă (n=30; p=0,028). De asemenea, unui număr mic de participanți (n=6) li sa prescris bevacizumab și s-a găsit o asociere semnificativă statistic cu ALP și GGT crescute în acest grup. În mod similar, analiza a identificat o asociere semnificativă statistic între pacienții cu lomustine pe Lomusine (n=4) și ALP crescut (p=0,001).
Discuţie
În acest studiu, am efectuat un studiu orb, de fază 2, care a administrat MC la pacienții cu glioame de grad înalt. Pacienții au fost randomizați la una dintre cele două formulări cu diferite rapoarte THC: CBD. În prezent, există mai multe studii care explorează potențialul antiinflamator și anticancer al MC pentru pacienții cu glioame de grad înalt. Cu toate acestea, o astfel de cercetare se bazează și pe informații fiabile cu privire la tolerabilitate și dozare înainte de a putea fi efectuate studii de eficacitate. În prezent, aceste dovezi lipsesc în literatură.
Mecanismul de acțiune al CBD și THC este important pentru a decide ce proporții sunt utile pentru anumite boli și simptome ( 67 ). CBD este bine cunoscut ca canabinoid non-intoxicant în comparație cu THC. Cu toate acestea, THC este cel care se leagă de receptorii CB1 care sunt localizați în principal în sistemul nervos central, predominant creier, în plus față de alte organe și țesuturi ( 68 ). Studiile in vitro și pe animale au identificat că canabisul are activitate antitumorală și xenogrefele pe șobolani și șoareci au arătat că poate reduce creșterea gliomului de grad înalt ( 69 , 70 ). Pellati et al. a remarcat că atât CBD, cât și THC au demonstrat activitate antiinflamatoare prin reglarea în jos a proto-oncogenei c-fos și clicooxigenazei-2 (COX-2) și potențiala activitate antitumorală ( 71 ). Alte modele in vitro de neuroinflamație pe microglia de șobolan, au descoperit că CBD suprimă factorul de necroză tumorală alfa (TNF-α), interleukina (IL)-1β și IL-6, reduce fosforilarea factorului nuclear kappa beta (NF- κ B) și activează COX. și sintaza de oxid nitric inductibil (iNOS) ( 72 ). CBD provoacă, de asemenea, o reglare în jos a căilor Akt și ERK în celulele gliomului uman ( 73 ).
Propunem că acest studiu oferă dovezi solide că canabisul medicinal administrat acestei populații de pacienți este sigur, bine tolerat și poate oferi o ameliorare simptomatică acestor pacienți, îmbunătățindu-le QoL. În timp ce penetrarea globală a barierei hematoencefalice (BBB) și siguranța generală a canabisului au fost demonstrate la populațiile sănătoase ( 74 ), acest studiu este unul dintre primele care evaluează siguranța și tolerabilitatea MC la această populație vulnerabilă de cancer, un grup de pacienți cu Perturbarea BBB, funcționarea afectată a creierului și numeroase medicamente, inclusiv chimioterapie, corticosteroizi și antiepileptice.
Datele studiului nostru sugerează că canabisul, în special un amestec de CBD/THC 1:1, poate fi util pentru multe dintre simptomele care afectează calitatea vieții la această populație de pacienți, în special tulburările de somn. Ca atare, MC poate fi o terapie potențială valoroasă pentru menținerea celei mai bune QoL și a funcției zilnice pentru această populație cu prognostic prost, asistând, de asemenea, pacienții în timpul terapiilor anticancer și potențiale de extindere a vieții. Tumorile cerebrale de grad înalt și tratamentele lor sunt bine cunoscute că provoacă o constelație de simptome, în special greață de la radioterapie și chimioterapie, edem cerebral sau inflamație ( 75 ), creșterea presiunii intracraniene și tulburări de somn (sau insomnie). Acest lucru se poate datora în parte efectelor secundare legate de medicamente, în special corticosteroizi în plus față de radiații și chimioterapie ( 76 ). Preocupările QoL la pacienții cu glioame maligne de grad înalt sunt relevante pentru mai mult decât medicii de îngrijire paliativă, dar au consecințe oncologice și de supraviețuire reale ( 77 ).
Având în vedere inevitabilitatea recurenței tumorii la acești pacienți ( 78 ), pacienții cu QoL mai slabă, sarcini mai mari de simptome și stare funcțională mai slabă sunt mai puțin probabil să aleagă pentru terapie suplimentară, care adesea le poate prelungi viața ( 76 ). În acest context, studiul nostru oferă o platformă importantă pentru studii ulterioare pentru a explora amestecul 1:1 în cohorte mai mari.
Directii viitoare
Acest studiu a permis un amestec de pacienți cu diferite grade tumorale, diferite stadii ale bolii (tumori avansate, recurente și tumori inoperabile) și nu a substratificat pacienții prin markeri moleculari, cum ar fi mutația IDH-1. Acest stil de recrutare a fost realizat pentru a colecta date pentru studii ulterioare pentru a stabili pe ce cohortă se va concentra cel mai bine pentru studiile de eficacitate. Tolerabilitatea și beneficiul simptomatic îmbunătățit pentru acești pacienți încurajează încorporarea MC în studiile viitoare bine concepute, controlate randomizat, care includ controale fără canabis, pentru tratamentul pacienților cu glioame de grad înalt.
De asemenea, este important de reținut că, deși în general nu am identificat niciun eveniment advers legat de interacțiunile medicamentoase dintre MC și medicamentele administrate în mod obișnuit la pacienții cu gliom de grad înalt, în special chimioterapia și antiepilepticele, nu putem concluziona exhaustiv că adăugarea canabisului la regimul de pacienții cu gliom nu vor duce niciodată la interacțiuni adverse medicamentoase. În special, numărul de administrare concomitentă de MC cu bevacizumab și lomustină a fost prea scăzut pentru a concluziona în mod semnificativ că această combinație este sigură la acești pacienți. Cu toate acestea, în ciuda acestei limitări, considerăm că acest studiu susține ideea că este rezonabil de sigur să explorezi acest lucru în continuare în această cohortă de pacienți.
Limitări
Au existat mai multe limitări. În primul rând, nu a existat niciun grup placebo care să fie considerat standard de aur în studiile clinice randomizate, iar datele retrospective istorice care au fost utilizate ca comparație au fost compromise, deoarece populația de clienți pentru clinicianul care a furnizat eșantionul retrospectiv era de obicei în stadii avansate de cancer și, prin urmare, multe au fost excluse din analiză. Diferența dintre tratamentele utilizate în cazurile retrospective și populația studiată limitează, de asemenea, comparația între aceste grupuri. Durata intervenției (12 săptămâni) limitează, de asemenea, concluziile care pot fi trase din acest studiu, iar cercetările viitoare ar trebui să ia în considerare intervale de timp mai lungi. Cu toate acestea, studiile longitudinale continuă pentru acest studiu cu până la doi ani de urmărire a cohortei. Acest studiu a fost, de asemenea, foarte pragmatic, mai degrabă decât controlat, pentru a oferi o imagine cât mai amplă utilă din punct de vedere clinic. Ca atare, acest lucru limitează puterea datelor din cauza eterogenității cohortei și a variațiilor tratamentelor concomitente. Spunând că, studiile pragmatice din viața reală sunt necesare pentru traducere și implementare și pot oferi clinicienilor o imagine mult mai clară a pacientului pentru îngrijirea de zi cu zi. În plus, se poate aștepta un efect puternic de intervenție pentru grupul MC, deoarece nu a existat placebo. Ar fi sfătuit ca în viitor să fie efectuat un studiu controlat cu placebo pentru a stabili date exacte.
Concluzie
Abordarea grupurilor de simptome, îmbunătățirea simptomelor și, la rândul lor, QoL este primul și crucial pas în îmbunătățirea rezultatelor sănătății pentru această populație de pacienți cu cancer. Acesta rămâne un grup de pacienți vulnerabil, cu deteriorare rapidă, QoL slabă și prognostic prost. În ciuda interesului crescut pentru eficacitatea în controlul bolii MC la această populație, cercetările asociate care examinează tolerabilitatea și siguranța produselor MC sunt rare. Din acest studiu am arătat că o singură doză de canabis cu conținut de THC pe noapte a fost bine tolerată la pacienții din ambele grupuri cu glioame de grad înalt și a îmbunătățit semnificativ somnul, bunăstarea funcțională și mulțumirea cu QoL la un eșantion de pacienți, comparativ cu valoarea inițială. Din acest studiu, raportul 1:1 a fost identificat ca fiind combinația preferată pentru trecerea la studii ulterioare. Acest studiu informează în mod semnificativ alegerea produsului MC pentru studiile în curs de desfășurare a faptului că canabisul este o potențială opțiune de tratament adjuvant pentru această populație de pacienți.
Sponsorii studiului
Endeavour College of Natural Health, 269 Wickham Street, Fortitude Valley, Qld 4006 NCNM, Southern Cross University, Military Road, Lismore NSW. NB: Organismul de finanțare nu a fost implicat în proiectarea studiului, colectarea, analiza, interpretarea datelor, scrierea acestui articol sau decizia de a-l trimite spre publicare.
Declarație de disponibilitate a datelor
Datele brute care susțin concluziile acestui articol pot fi puse la dispoziție la cererea autorilor, fără rezerve nejustificate.
Declarație de etică
Studiile care au implicat participanți umani au fost revizuite și aprobate de districtul de sănătate locală South Eastern Sydney HREC. Pacienții/participanții și-au furnizat consimțământul informat scris pentru a participa la acest studiu.
Contribuții ale autorului
JaS a fost liderul manuscrisului, toți autorii au contribuit la lucrare în plus față de editarea versiunilor finale. Toți autorii au contribuit la articol și au aprobat versiunea trimisă.
Finanțarea
Acest studiu a fost susținut financiar de FIT-Bioceuticals Pty Ltd, Sydney, Australia. Organismele finanțatoare nu au fost implicate în proiectarea studiului, colectarea, analiza, interpretarea datelor, scrierea acestui articol sau decizia de a-l trimite spre publicare.
Conflict de interese
Autorii declară că cercetarea a fost efectuată în absența oricăror relații comerciale sau financiare care ar putea fi interpretate ca un potențial conflict de interese.
Mulțumiri
Toți participanții și familiile lor pentru că au făcut parte din proces. Bioceutice pentru finanțarea și furnizarea produsului de investigație pentru studiu. Produsul investigat a fost fabricat de Whistler Medical Marijuana Company, Canada. Personalul Centrului de Neurochirurgie Minim Invazivă pentru efectuarea studiului în cabinetele lor.
Material suplimentar
Materialul suplimentar pentru acest articol poate fi găsit online la: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fonc.2021.649555/full#supplementary-material
Referințe
1. Zogopoulos P KP, Patsouris E, Theocharis S. The Antitumour Action of Cannabinoids on Gliom Tumorigeneza. Histol Histopathol (2015) 30:629–45. doi: 10.14670/HH-30.629
Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic
2. Academiile Naționale de Științe, Inginerie și Medicină. Efectele canabisului și canabinoizilor asupra sănătății. În: Starea actuală a dovezilor și recomandări pentru cercetare . Washington DC: The National Academies Press (2017).
[ PubMed ] [ Cross Ref ] 3. Pinkas J JP, Kidawa M, Wierzba W. Utilizarea marijuanei în scopuri medicale. Ann Agric Environ Med (2016) 23(3):525–8. doi: 10.5604/12321966.1219200
Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic
4. Wall MM, Liu J, Hasin DS, Blanco C, Olfson M. Use of Marijuana Exclusively for Medical Purposes. Drug Alcohol Depend (2019) 195:13–5. doi: 10.1016/j.drogalcdep.2018.11.009
Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic
5. Giacoppo S, Mandolino G, Galuppo M, Bramanti P, Mazzon E. Cannabinoids: New Promising Agents in the Treatment of Neurological Diseases. Mol (Basel Elveția) (2014) 19(11):18781–816. doi: 10,3390/molecules191118781
CrossRef Full Text | Google Academic
6. Hanus LO, Meyer SM, Munoz E, Taglialatela-Scafati O, Appendino G. Phytocannabinoids: A Unified Critical Inventory. Nat Prod Rep (2016) 33(12):1357–92. doi: 10.1039/C6NP00074F
Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic
7. Berman P, Futoran K, Lewitus GM, Mukha D, Benami M, Shlomi T și colab. O nouă abordare ESI-LC/MS pentru profilarea metabolică completă a fitocanabinoizilor din canabis. Sci Rep (2018) 8(1):14280. doi: 10.1038/s41598-018-32651-4
Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic
8. Shelef A BY, Berger U, Paleacu D, Tadger S, Plopsky I, Baruch Y. Safety and Efficacy of Medical Cannabis Oil for Behavoural and Psychological Symptoms of Dementia: An-Open Label, Add-On, Pilot Study. J Alzheimer’s Dis (2016) 51:15–9. doi: 10.3233/JAD-150915
CrossRef Full Text | Google Academic
9. Rahn EJ, Hohmann AG. Canabinoizii ca farmacoterapie pentru durerea neuropatică: de la bancă la pat. Neurother J Am Soc Exp NeuroTher (2009) 6(4):713–37. doi: 10.1016/j.nurt.2009.08.002
CrossRef Full Text | Google Academic
10. Aggarwal SK. Medicina canabinergică a durerii: un studiu clinic concis și un studiu al rezultatelor studiilor randomizate-controlate. Clin J Pain (2013) 29(2):162–71. doi: 10.1097/AJP.0b013e31824c5e4c
Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic
11. Hampson AJ, Grimaldi M, Axelrod J, Wink D. Cannabidiol și (-)Delta9-tetrahidrocannabinol sunt antioxidanți neuroprotectori. Proc Natl Acad Sci USA (1998) 95(14):8268–73. doi: 10.1073/pnas.95.14.8268
Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic
12. Kavia RB, De Ridder D, Constantinescu CS, Stott CG, Fowler CJ. Studiu controlat randomizat al Sativex pentru a trata hiperactivitatea detrusorului în scleroza multiplă. Mult Scler (2010) 16(11):1349–59. doi: 10.1177/1352458510378020
Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic
13. Williams SJ, Hartley JP, Graham JD. Efectul bronhodilatator al delta1-tetrahidrocannabinolului administrat prin aerosoli la pacienții astmatici. Thorax (1976) 31(6):720–3. doi: 10.1136/thx.31.6.720
Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic
14. Neff GW, O’Brien CB, Reddy KR, Bergasa NV, Regev A, Molina E, et al. Observație preliminară cu dronabinol la pacienții cu prurit intratabil secundar bolii hepatice colestatice. Am J Gastroenterol (2002) 97(8):2117–9. doi: 10.1111/j.1572-0241.2002.05852.x
Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic
15. Munson AE, Harris LS, Friedman MA, Dewey WL, Carchman RA. Activitatea antineoplazică a canabinoizilor. J Natl Cancer Institute (1975) 55(3):597–602. doi: 10.1093/jnci/55.3.597
CrossRef Full Text | Google Academic
16. Sanchez C, Galve-Roperh I, Canova C, Brachet P, Guzman M. Delta9-tetrahidrocannabinol Induces Apoptosis in C6 Glioma Cells. FEBS Lett (1998) 436(1):6–10. doi: 10.1016/S0014-5793(98)01085-0
Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic
17. Blazquez C, Salazar M, Carracedo A, Lorente M, Egia A, Gonzalez-Feria L, et al. Canabinoizii inhibă invazia celulelor gliomului prin expresia metaloproteinazei-2 a matricei de reglare în jos. Cancer Res (2008) 68(6):1945–52. doi:10.1158/0008-5472.CAN-07-5176
Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic
18. Carracedo A, Gironella M, Lorente M, Garcia S, Guzman M, Velasco G, et al. Canabinoizii induc apoptoza celulelor tumorale pancreatice prin intermediul genelor legate de stresul reticulului endoplasmatic. Cancer Res (2006) 66(13):6748–55. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-06-0169
Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic
19. Ruiz L, Miguel A, Diaz-Laviada I. Delta9-tetrahidrocannabinol induce apoptoza în celulele PC-3 de prostată umană printr-un mecanism independent de receptor. FEBS Lett (1999) 458(3):400–4. doi: 10.1016/S0014-5793(99)01073-X
Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic
20. Leelawat S, Leelawat K, Narong S, Matangkasombut O. Efectele duale ale Delta(9)-Tetrahidrocannabinol asupra celulelor colangiocarcinomului: activitate anti-invazie la concentrație scăzută și inducerea apoptozei la concentrație mare. Cancer Invest (2010) 28(4):357–63. doi: 10.3109/07357900903405934
Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic
21. Whyte DA, Al-Hammadi S, Balhaj G, Brown OM, Penefsky HS, Souid AK. Canabinoizii inhibă respirația celulară a celulelor canceroase orale umane. Farmacologie (2010) 85(6):328–35. doi: 10.1159/000312686
Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic
22. Machado Rocha FC, Stefano SC, De Cassia Haiek R, Rosa Oliveira LM, Da Silveira DX. Utilizarea terapeutică a Cannabis Sativa în greața și vărsăturile induse de chimioterapie în rândul pacienților cu cancer: revizuire sistematică și meta-analiză. Eur J Cancer Care (Engl) (2008) 17(5):431–43. doi: 10.1111/j.1365-2354.2008.00917.x
Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic
23. Russo EB. Îmblanzirea THC: potențiale sinergie de canabis și efecte anturajului fitocanabinoid-terpenoid. Br J Pharmacol (2011) 163(7):1344–64. doi: 10.1111/j.1476-5381.2011.01238.x
Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic
24. Howard P, Twycross R, Shuster J, Mihalyo M, Wilcock A. Cannabinoids. J Pain Symptom Manage (2013) 46(1):142–9. doi: 10.1016/j.jpainsymman.2013.05.002
Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic
25. Gaoni Y, Mechoulam R. Izolarea și structura delta-1-tetrahidrocannabinolului și a altor canabinoizi neutri din hașiș. J Am Chem Soc (1971) 93(1):217–24. doi: 10.1021/ja00730a036
Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic
26. Pertwee RG. Farmacologia diversificată a receptorilor CB1 și CB2 a trei canabinoizi din plante: delta9-tetrahidrocannabinol, canabidiol și Delta9-tetrahidrocannabivarin. Br J Pharmacol (2008) 153(2):199–215. doi: 10.1038/sj.bjp.0707442
Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic
27. Upton R, ElSohly M, Romm A, Russo E, Sexton M, eds. Inflorescența de canabis . Scotts Valley, California: Farmacopeea americană pe bază de plante (2013).
28. Howlett AC, Blume LC, Dalton GD. Receptorii canabinoizi CB(1) și proteinele lor asociate. Curr Med Chem (2010) 17(14):1382–93. doi: 10.2174/092986710790980023
Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic
29. Grotenhermen F. Canabinoizi și sistemul endocannabinoid. Asociația internațională pentru canabis ca medicament. Canabinoizi (2006) 1(1):10–4.
30. Karniol IG, Shirakawa I, Kasinski N, Pfeferman A, Carlini EA. Canabidiolul interferează cu efectele Delta 9 – Tetrahidrocannabinol la om. Eur J Pharmacol (1974) 28(1):172–7. doi: 10.1016/0014-2999(74)90129-0
Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic
31. Dalton WS, Martz R, Lemberger L, Rodda BE, Forney RB. Influența canabidiolului asupra efectelor delta-9-tetrahidrocannabinolului. Clin Pharmacol Ther (1976) 19(3):300–9. doi: 10.1002/cpt1976193300
Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic
32. Bhattacharyya S, Morrison PD, Fusar-Poli P, Martin-Santos R, Borgwardt S, Winton-Brown T, et al. Efecte opuse ale delta-9-tetrahidrocannabinolului și canabidiolului asupra funcției creierului uman și psihopatologiei. Neuropsychopharmacology (2010) 35(3):764–74. doi: 10.1038/npp.2009.184
Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic
33. Englund A, Morrison PD, Nottage J, Hague D, Kane F, Bonaccorso S, et al. Canabidiolul inhibă simptomele paranoide provocate de THC și tulburările de memorie dependente de hipocamp. J Psychopharmacol (Oxford Anglia) (2013) 27(1):19–27. doi: 10.1177/0269881112460109
CrossRef Full Text | Google Academic
34. Demirakca T, Sartorius A, Ende G, Meyer N, Welzel H, Skopp G, et al. Diminuarea materiei cenușii în hipocampul consumatorilor de canabis: posibile efecte de protecție ale canabidiolului. Drug Alcohol Dependence (2011) 114(2-3):242–5. doi: 10.1016/j.drogalcdep.2010.09.020
Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic
35. Zuardi AW, Shirakawa I, Finkelfarb E, Karniol IG. Acțiunea canabidiolului asupra anxietății și altor efecte produse de Delta 9-THC la subiecții normali. Psychopharmacology (1982) 76(3):245–50. doi: 10.1007/BF00432554
Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic
36. Karniol IG, Carlini EA. Interacțiune farmacologică între canabidiol și Delta 9-tetrahidrocannabinol. Psychopharmacologia (1973) 33(1):53–70. doi: 10.1007/BF00428793
Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic
37. Devinsky O, Cilio MR, Cross H, Fernandez-Ruiz J, French J, Hill C, et al. Canabidiol: Farmacologie și rol terapeutic potențial în epilepsie și alte tulburări neuropsihiatrice. Epilepsia (2014) 55(6):791–802. doi: 10.1111/epi.12631
Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic
38. Mukhopadhyay P, Rajesh M, Horvath B, Batkai S, Park O, Tanchian G și colab. Canabidiolul protejează împotriva ischemiei hepatice/leziunilor de reperfuzie prin atenuarea semnalizării și a răspunsului inflamator, a stresului oxidativ/nitrativ și a morții celulare. Free Radic Biol Med (2011) 50(10):1368–81. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2011.02.021
Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic
39. Sanchez AJ, Garcia-Merino A. Neuroprotective Agents: Cannabinoids. Clin Immunol (2012) 142(1):57–67. doi: 10.1016/j.clim.2011.02.010
Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic
40. Jones NA, Hill AJ, Smith I, Bevan SA, Williams CM, Whalley BJ, et al. Canabidiolul prezintă proprietăți antiepileptiforme și anticonvulsivante in vitro și in vivo. J Pharmacol Exp Ther (2010) 332(2):569–77. doi: 10.1124/jpet.109.159145
Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic
41. Zuardi AW, Hallak JE, Dursun SM, Morais SL, Sanches RF, Musty RE, et al. Monoterapia cu canabidiol pentru schizofrenia rezistentă la tratament. J Psychopharmacol (Oxford Anglia) (2006) 20(5):683–6. doi: 10.1177/0269881106060967
CrossRef Full Text | Google Academic
42. CJ Morgan, Curran HV. Efectele canabidiolului asupra simptomelor asemănătoare schizofreniei la persoanele care folosesc canabis. Br J Psychiatry (2008) 192(4):306–7. doi: 10.1192/bjp.bp.107.046649
Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic
43. Leweke FM, Piomelli D, Pahlisch F, Muhl D, Gerth CW, Hoyer C și colab. Canabidiolul îmbunătățește semnalizarea anandamidei și atenuează simptomele psihotice ale schizofreniei. Trans Psychiatry (2012) 2:e94. doi: 10.1038/tp.2012.15
CrossRef Full Text | Google Academic
44. Bergamaschi MM, Queiroz RH, Chagas MH, de Oliveira DC, De Martinis BS, Kapczinski F, et al. Canabidiolul reduce anxietatea indusă de vorbirea în public simulată la pacienții cu fobie socială naivi la tratament. NeuropsychoPharmacology (2011) 36(6):1219–26. doi: 10.1038/npp.2011.6
Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic
45. Zanelati TV, Biojone C, Moreira FA, Guimaraes FS, Joca SR. Efectele antidepresive ale canabidiolului la șoareci: posibilă implicare a receptorilor 5-HT1A. Br J Pharmacol (2010) 159(1):122–8. doi: 10.1111/j.1476-5381.2009.00521.x
Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic
46. Ligresti A, Moriello AS, Starowicz K, Matias I, Pisanti S, De Petrocellis L, et al. Activitatea antitumorală a canabinoizilor din plante cu accent pe efectul canabidiolului asupra carcinomului mamar uman. J Pharmacol Exp Ther (2006) 318(3):1375–87. doi: 10.1124/jpet.106.105247
Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic
47. Solinas M, Massi P, Cantelmo AR, Cattaneo MG, Cammarota R, Bartolini D, et al. Canabidiolul inhibă angiogeneza prin mecanisme multiple. Br J Pharmacol (2012) 167(6):1218–31. doi: 10.1111/j.1476-5381.2012.02050.x
Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic
48. Vaccani A, Massi P, Colombo A, Rubino T, Parolaro D. Cannabidiolul inhibă migrarea celulelor gliomului uman printr-un mecanism independent de receptorul canabinoid. Br J Pharmacol (2005) 144(8):1032–6. doi: 10.1038/sj.bjp.0706134
Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic
49. Shrivastava A, Kuzontkoski PM, Groopman JE, Prasad A. Cannabidiolul induce moartea celulară programată în celulele canceroase de sân prin coordonarea discuțiilor între apoptoză și autofagie. Mol Cancer Ther (2011) 10(7):1161–72. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-10-1100
Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic
[ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Ref. încrucișată ] 50. McKallip RJ, Jia W, Schlomer J, Warren JW, Nagarkatti PS, Nagarkatti M. Apoptoza indusă de canabidiol în celulele leucemice umane: un rol nou al canabidiolului în reglarea p22phox și Nox4 Expression. Mol Pharmacol (2006) 70(3):897–908. doi: 10.1124/mol.106.023937
Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic
51. Brown I, Cascio MG, Rotondo D, Pertwee RG, Heys SD, Wahle KW. Canabinoizi și endocannabinoizi omega-3/6 ca morți celulare și modulatori anticancer. Prog Lipid Res (2013) 52(1):80–109. doi: 10.1016/j.plipres.2012.10.001
Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic
52. Munson AE HL, Friedman MA, Dewey WL, Carchman RA. Activitatea antineoplazică a canabinoizilor. J Natl Cancer Inst (1975) 55(3):597–602. doi: 10.1093/jnci/55.3.597
Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic
53. Bogdanović V, Mrdjanović J, Borišev I. O revizuire a potențialului terapeutic antitumoral al canabinoizilor. J Altern Complement Med (2017) 23(11):831–6. doi: 10.1089/acm.2017.0016
Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic
54. Jin Z, Jin RH, Ma C, Li HS, Xu HY. Nivelul de expresie seric al miR-504 poate face diferența între glioblastomul multiform și metastaza cerebrală solitară a carcinomului pulmonar fără celule mici. J BUON Off J Balkan Union Oncol (2017) 22(2):474–80.
55. Stupp R, Mason WP, van den Bent MJ, Weller M, Fisher B, Taphoorn MJ și colab. Radioterapie Plus Temozolomidă concomitentă și adjuvantă pentru glioblastom. N Engl J Med (2005) 352(10):987–96. doi: 10.1056/NEJMoa043330
Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic
56. Dennis G, Jr., Sherman BT, Hosack DA, Yang J, Gao W, Lane HC și colab. David: Baza de date pentru adnotare, vizualizare și descoperire integrată. Genome Biol (2003) 4(5):P3. doi: 10.1186/gb-2003-4-5-p3
Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic
57. Wilson TA KM, Harter DH. Glioblastom multiform: stadiul tehnicii și terapiile viitoare. Surg Neurol Int (2014) 5:64. doi: 10.4103/2152-7806.132138
Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic
58. Kesari S. Înțelegerea biologiei tumorii glioblastomului: potențialul de a îmbunătăți diagnosticul și tratamentele curente. Semin Oncol (2011) 38(Suppl 4):S2–10. doi: 10.1053/j.seminoncol.2011.09.005
Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic
59. Rocha FCMd, Stefano SC, da Silveira DX. Revizuirea sistematică a literaturii privind studiile clinice și experimentale privind efectele antitumorale ale canabinoizilor în glioame. J Neurooncol (2014) 116:11–24. doi: 10.1007/s11060-013-1277-1
Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic
60. Rodriguez-Almaraz JE, Chang S, Clarke J, Oberheim-Bush NA, Taylor J, Buerki R, et al. O revizuire sistematică și o meta-analiză care examinează efectele canabisului și ale derivaților săi la adulții cu tumori maligne ale SNC. Neurooncol Pract (2020) 7(4):376–83. doi: 10.1093/nop/npaa013
Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic
61. Guzmán M DM, Blázquez C, Ravina J, Rosa MC, Galve-Roperh I, Sánchez C, et al. Un studiu clinic pilot al Delta9-tetrahidrocannabinol la pacienții cu glioblastom multiform recurent. Br J Cancer (2006) 95(2):197–203. doi: 10.1038/sj.bjc.6603236
Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic
62. Administratie TG. Conformitate cu produsele terapeutice (Standard pentru canabis medicinal) Ordinul TOG 93 2017 . Australia: Guvernul australian (2020). Disponibil la: https://www.tga.gov.au/sites/default/files/conforming-tgo-93-standard-medicinal-cannabis.pdf .
63. Lien K, Zeng L, Nguyen J, Cramarossa G, Cella D, Chang E și colab. Fact-Br pentru evaluarea calității vieții la pacienții care primesc tratament pentru metastaze cerebrale: o revizuire a literaturii. Expert Rev Pharmacoecon Outcomes Res (2011) 11(6):701–8. doi: 10.1586/erp.11.67
Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic
[ PubMed ] 64. Lin NU, Lee EQ, Aoyama H, Barani IJ, Barboriak DP, Baumert BG, et al. Criterii de evaluare a răspunsului pentru metastazele creierului: propunere din partea grupului RANO. Lancet Oncol (2015) 16(6):e270–8. doi: 10.1016/S1470-2045(15)70057-4
Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic
65. Sănătate NIo. Criterii comune de terminologie pentru evenimente adverse v4.0 (Ctcae). În: Institutul NC, editor. Statele Unite ale Americii: Departamentul de Sănătate și Servicii Umane din SUA (2009). p. 1–79.
66. Piil K, Jakobsen J, Christensen KB, Juhler M, Jarden M. Calitatea vieții legate de sănătate la pacienții cu glioame de grad înalt: un studiu longitudinal cantitativ. J Neurooncol (2015) 124(2):185–95. doi: 10.1007/s11060-015-1821-2
Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic
67. MacCallum CA, Russo EB. Considerații practice în administrarea și dozarea canabisului medical. Eur J Internal Med (2018) 49:12–9. doi: 10.1016/j.ejim.2018.01.004
CrossRef Full Text | Google Academic
68. Kis B, Ifrim FC, Buda V, Avram S, Pavel IZ, Antal D, et al. Canabidiol-de la plantă la corpul uman: o moleculă bioactivă promițătoare cu efecte multi-țintă în cancer. Int J Mol Sci (2019) 20(23):5905. doi: 10.3390/ijms20235905
CrossRef Full Text | Google Academic
69. Velasco G, Sánchez C, Guzmán M. Către utilizarea canabinoizilor ca agenți antitumorali. Nat Rev Cancer (2012) 12(6):436–44. doi: 10.1038/nrc3247
Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic
70. Sarfaraz S, Adhami VM, Syed DN, Afaq F, Mukhtar H. Cannabinoids for Cancer Treatment: Progress and Promise. Cancer Res (2008) 68(2):339–42. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-07-2785
Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic
[ PubMed ] 71. Pellati F, Borgonetti V, Brighenti V, Biagi M, Benvenuti S, Corsi L, et al. Și canabinoizi nepsihoactivi: chimia și rolul lor împotriva stresului oxidativ, inflamației și cancerului. BioMed Res Int (2018) 2018:1691428. doi: 10.1155/2018/1691428
Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic
72. Kozela E, Pietr M, Juknat A, Rimmerman N, Levy R, Vogel Z. Cannabinoids Delta(9)-tetrahidrocannabinol and Cannabidiol inhibă diferențial NF-kappaB activat de lipopolizaharide și interferon-beta/STAT în căile proinflamatorii B2 Celulele microgliale. J Biol Chem (2010) 285(3):1616–26. doi: 10.1074/jbc.M109.069294
Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic
73. Solinas M, Massi P, Cinquina V, Valenti M, Bolognini D, Gariboldi M, et al. Canabidiolul, un compus canabinoid non-psihoactiv, inhibă proliferarea și invazia în celulele de gliom U87-MG și T98G printr-un efect multițintă. PloS One (2013) 8(10):e76918. doi: 10.1371/journal.pone.0076918
Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic
74. Wang T, Collet JP, Shapiro S, Ware MA. Efectele adverse ale canabinoizilor medicali: o revizuire sistematică. CMAJ Can Med Assoc JJ l’Assoc Med Canadienne (2008) 178(13):1669–78. doi: 10.1503/cmaj.071178
CrossRef Full Text | Google Academic
75. Jackson C, Westphal M, Quiñones-Hinojosa A. Complications of Glioma Surgery. Handb Clin Neurol (2016) 134:201–18. doi: 10.1016/B978-0-12-802997-8.00012-8
Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic
76. Pellerino A, Franchino F, Soffietti R, Ruda R. Overview on Current Treatment Standards in High-Grade Gliomas. QJ Nucl Med Mol Imaging (2018) 62(3):225–38. doi: 10.23736/S1824-4785.18.03096-0
Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic
77. Omuro A, DeAngelis LM. Glioblastomul și alte glioame maligne: o revizuire clinică. Jama (2013) 310(17):1842–50. doi: 10.1001/jama.2013.280319
Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic
78. Kirkpatrick JP, Sampson JH. Glioame maligne recurente. Semin Radiat Oncol (2014) 24(4):289–98. doi: 10.1016/j.semradonc.2014.06.006
Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic
Cuvinte cheie: glioblastom multiform (GBM), canabis (marijuana), marijuana medicinală, gliom de grad înalt (HGG), tolerabilitate, calitatea vieții
Referire: Schloss J, Lacey J, Sinclair J, Steel A, Sughrue M, Sibbritt D și Teo C (2021) Un studiu clinic randomizat de fază 2 care evaluează tolerabilitatea a două rapoarte diferite de canabis medicinal la pacienții cu glioame de grad înalt. Față. Oncol. 11:649555. doi: 10.3389/fonc.2021.649555
Primit: 05 ianuarie 2021; Acceptat: 22 aprilie 2021;
Publicat: 21 mai 2021.
Editat de:Emeline Tabouret , Universitatea Aix Marseille, Franța
Revizuite de:Quan Cheng , Universitatea Central South, China
Vadim Kumeiko , Universitatea Federală din Orientul Îndepărtat, Rusia
Copyright © 2021 Schloss, Lacey, Sinclair, Steel, Sughrue, Sibbritt și Teo. Acesta este un articol cu acces deschis distribuit în conformitate cu termenii licenței de atribuire Creative Commons (CC BY) . Utilizarea, distribuirea sau reproducerea pe alte forumuri este permisă, cu condiția să fie creditați autorii originali și deținătorii drepturilor de autor și să fie citată publicația originală din această revistă, în conformitate cu practica academică acceptată. Nu este permisă nicio utilizare, distribuție sau reproducere care nu respectă acești termeni.
*Corespondente: Janet Schloss, janet.schloss@scu.edu.au ; orcid.org/0000-0003-1643-6215
Declinare a răspunderii: Toate revendicările exprimate în acest articol sunt exclusiv ale autorilor și nu reprezintă neapărat pe cele ale organizațiilor lor afiliate sau pe cele ale editorului, editorilor și recenzenților. Orice produs care poate fi evaluat în acest articol sau revendicare care poate fi făcută de către producătorul său nu este garantat sau aprobat de către editor.
TRATAMENTE CANCER EFICIENTE, NON - toxice 