Front Oncol. 2023; 13: 1179049.
Publicat online 29 mai 2023. doi: 10.3389/fonc.2023.1179049
PMCID: PMC10258336 PMID: 37313464
Masahide Isowa , Reo Hamaguchi , * Ryoko Narui , Hiromasa Morikawa și Hiromi Wada
Informații despre autor Note despre articol Informații privind drepturile de autor și licență PMC Disclaimer
Acest articol a fost corectat. Vezi
Front Oncol. 2023 septembrie 20; 13: 1291026 .
Date asociate
Declarație de disponibilitate a datelor
Abstract
fundal
La pacienții cu carcinom hepatocelular (HCC), este dificil de prevenit recidiva chiar și atunci când se obține remisiunea. În plus, chiar și odată cu apariția medicamentelor care sunt eficiente pentru tratamentul HCC, nu a fost obținută o extindere satisfăcătoare a supraviețuirii pacientului. Pentru a depăși această situație, am emis ipoteza că combinația terapiei de alcalinizare cu tratamente standard va îmbunătăți prognosticul HCC. Raportăm aici rezultatele clinice ale pacienților cu HCC tratați cu terapie de alcalinizare la clinica noastră.
Pacienți și metode
Pacienții cu HCC tratați la Clinica Karasuma Wada (din Kyoto, Japonia), de la 1 ianuarie 2013 până la 31 decembrie 2020, au fost analizați. A fost comparată supraviețuirea globală (SG) atât de la momentul diagnosticului, cât și de la începutul terapiei de alcalinizare pentru fiecare pacient. pH-ul mediu al urinei a fost, de asemenea, calculat ca un marker surogat al pH-ului micromediului tumoral, iar OS de la începutul terapiei de alcalinizare a fost comparat între pacienții cu un pH mediu al urinei ≥ 7,0 și cei cu un pH al urinei mediu < 7,0.
Rezultate
Douăzeci și trei de bărbați și șase femei au fost incluși în analiză, cu o vârstă medie la diagnostic de 64,1 ani (interval: 37-87 ani). Șapte dintre cei 29 de pacienți au avut metastaze extrahepatice. Pacienții au fost împărțiți în două grupuri în funcție de pH-ul mediu al urinei după inițierea terapiei de alcalinizare: 12 dintre cei 29 de pacienți au avut un pH mediu al urinei ≥ 7,0 și 17 au avut un pH mediu al urinei < 7,0. Mediana OS de la diagnostic a fost de 95,6 luni (interval de încredere [IC] 95% = 24,7-neatins), iar de la începutul terapiei de alcalinizare a fost de 42,3 luni (IC 95% = 8,93-neatins). Nu a fost atinsă OS(SG) mediană de la începutul terapiei de alcalinizare la pacienții cu un pH urinar ≥ 7,0 (n = 12, 95% CI = 3,0-nu a fost atins), dar a fost semnificativ mai lunga decât la pacienții cu un pH < 7,0 (15,4 luni, n = 17, 95% CI = 5,8-nu atins, p < 0,05).
Concluzii
Adăugarea terapiei de alcalinizare la terapiile standard poate fi asociată cu rezultate mai favorabile la pacienții cu HCC cu pH crescut al urinei după terapia de alcalinizare.
Cuvinte cheie: carcinom hepatocelular, metabolismul cancerului, terapia de alcalinizare, micromediul tumoral, pH-ul urinei
Introducere
Incidența carcinomului hepatocelular (HCC) în Japonia este documentată a fi de 29,6 cazuri la 100.000 de persoane (2019), cu o rată de supraviețuire la 5 ani de 35,8% (2009–2011) ( 1 ). Se știe că HCC se dezvoltă în fundalul cirozei la pacienții cu boli hepatice ireversibile subiacente (adică, hepatită B și C, hepatită alcoolică și boală hepatică grasă nealcoolică). Odată cu dezvoltarea terapiilor antivirale pentru hepatita virală, există acum multe opțiuni pentru controlul bolii prin terapii locale, cum ar fi intervenția chirurgicală, embolizarea transarterială (TAE), chemoembolizarea transarterială (TACE) și ablația cu radiofrecvență (RFA). În plus, strategiile terapeutice pentru HCC s-au schimbat odată cu indicarea terapiei combinate cu atezolizumab și bevacizumab și cu apariția sorafenib, lenvatinib, regorafenib, ramucirumab și cabozantinib. Cu toate acestea, în timp ce timpul de supraviețuire globală (SG) al pacienților cu HCC a crescut (supraviețuirea la 5 ani, 2001–2007: 19,30% față de 2008–2013: 22,40%), cele mai semnificative îmbunătățiri ale supraviețuirii au fost observate la pacienții cu stadiu precoce HCC limitat la leziuni unice sau multiple leziuni intrahepatice fără invazie vasculară ( 2 ). Nu a existat o schimbare semnificativă a ratelor de supraviețuire a pacienților cu CHC în stadiu avansat, care au invazie vasculară sau metastaze la distanță, iar CHC rămâne o boală dificil de gestionat clinic ( 2 ). În plus, este dificil de prevenit reapariția HCC și sunt necesare tratamente invazive repetate în multe cazuri, ceea ce duce la lipsa rezultatelor favorabile. Prin urmare, este nevoie de noi metode de tratament pentru HCC.
Tumorile maligne depind de sistemul glicolitic pentru metabolismul lor și excretă mai mulți protoni extracelular decât celulele normale. Prin urmare, micromediul tumoral (TME) este cunoscut a fi acid ( 3 ). În plus, acidificarea TME, adică o scădere a pH-ului, atrage celulele inflamatorii și are ca rezultat inflamația cronică, creând un mediu și mai favorabil pentru tumorile maligne ( 4 ). Există rapoarte că inversarea acestui fenomen și alcalinizarea TME poate avea efecte anti-tumorale, cum ar fi inhibarea creșterii tumorii și îndepărtarea rezistenței la medicamentele anticancerigene ( 5 ). De exemplu, micromediul acid al TME poate afecta procesele care implică glicoproteina P și Absorbția, Distribuția, Metabolismul și Excreția, conducând la rezistența la chimioterapie ( 6 ). Abordările actuale de tratament pentru tumorile maligne presupun că intervențiile terapeutice care vizează numai celulele tumorale în sine vor obține suficiente efecte anti-tumorale. Cu toate acestea, observarea atentă a comportamentului celulelor tumorale a dus la o schimbare crucială de paradigmă, la ideea că nu numai celulele tumorale în sine, ci și mediul înconjurător, adică TME, ar trebui vizate ( 7 ) . Prin urmare, ne-am reformulat strategia de tratament pentru cancer dintr-o perspectivă biologică moleculară și, de asemenea, am raportat în două lucrări anterioare despre experiența noastră clinică că terapia de alcalinizare, bazată în principal pe modificarea dietei, are efecte antitumorale puternice împotriva diferitelor tumori solide și suprimă progresia tumorii.
Într-o comparație a chimioterapiei plus terapia de alcalinizare versus chimioterapia în monoterapie pentru cancerul pulmonar cu celule mici la clinica noastră, supraviețuirea globală (SG) mediană pentru grupul de tratament combinat a fost de 44,2 luni (interval de încredere [IC] 95% = 22,0-neatins) față de 17,7 luni pentru grupul cu chimioterapie în monoterapie (IC 95% = 13,5-neatins; p < 0,05) ( 8 ). Într-o comparație a chimioterapiei plus terapia de alcalinizare versus chimioterapia în monoterapie în tratamentul cancerului pancreatic avansat, OS mediană a fost de 15,4 (grupul de tratament combinat) față de 10,8 luni (grupul de chimioterapie singură) ( p < 0,005) ( 9 ). Mai mult, am constatat anterior că pacienții cu cancer renal, limfom malign, cancer gastric și cancer de sân care au fost tratați cu terapie de alcalinizare au avut rezultate favorabile ( 10) .). Deoarece a rămas neclar dacă combinația terapiei de alcalinizare cu tratamente standard ar fi la fel de eficientă pentru HCC ca și pentru cancerele descrise mai sus, am efectuat un studiu retrospectiv al efectelor terapiei de alcalinizare asupra pacienților cu HCC. Terapia de alcalinizare în acest raport este definită ca un tratament care vizează alcalinizarea întregului organism folosind o dietă alcalină și agenți alcalinizanți, cum ar fi bicarbonatul de sodiu și acidul citric ( 11 – 13 ). În plus, se știe că pH-ul urinei se modifică în funcție de dieta consumată ( 14 , 15 ). În rapoartele anterioare, pH-ul urinar a fost utilizat ca parametru de monitorizare pentru tamponarea întregului corp, datorită ușurinței sale de utilizare, caracterului neinvaziv și costului scăzut. În studiul de față, pH-ul urinar a fost folosit și ca marker al pH-ului întregului corp. O „dietă alcalină” este definită ca o dietă bazată pe legume și fructe, cu fructele de mare ca principală sursă de proteine. Carnea și produsele lactate sunt listate ca alimente de evitat ( 11 ).
Pacienți și metode
Design de studiu
Acest studiu retrospectiv a fost realizat pentru a investiga efectele terapiei de alcalinizare asupra pacienților cu HCC tratați la Clinica Karasuma Wada (din Kyoto, Japonia), de la 1 ianuarie 2013 până la 31 decembrie 2020, folosind fișele medicale ale clinicii. Toți pacienții au primit terapie de alcalinizare (o dietă de alcalinizare cu aport oral de agenți de alcalinizare) așa cum este descris mai jos, împreună cu tratamente standard pentru HCC (chirurgie, TAE, TACE, RFA, chimioterapie etc.). O diagramă a acestui studiu este prezentată înfigura 1. Toate procedurile au fost efectuate în conformitate cu principiile etice descrise în Declarația de la Helsinki din 1995. Consimțământul informat scris a fost obținut de la fiecare pacient. Studiul a fost aprobat de Institutional Review Board al Societății Japoneze de Oncologie Clinică și înregistrat în UMIN Clinical Trials (UMIN000049949).
Organigrama acestui studiu. Diagramă care arată numărul de pacienți analizați în acest studiu.
Terapia de alcalinizare
Terapia de alcalinizare a fost definită ca o combinație între o dietă alcalinizantă și terapie orală cu bicarbonat (3,0-5,0 g/zi) și/sau acid citric (3,0-6,0 g/zi). Dieta alcalinizantă era o dietă bogată în legume și fructe și cât mai săracă în carne și produse lactate. Toți pacienții care au primit terapie de alcalinizare au fost instruiți să ia cel puțin 400 g de fructe și legume pe zi și să nu ia carne și produse lactate și și-au înregistrat mesele zilnice cel puțin în primele 4 săptămâni de la începutul alcalinizării. cura de slabire. Înregistrările lor au fost revizuite pentru a confirma dacă mesele lor erau adecvate sau nu de către un medic sau o asistentă la fiecare vizită și li s-a dat sfaturi conform înregistrărilor lor, dar dieta reală a fost decisă de către pacienți înșiși.
Proceduri de evaluare
S-a calculat Supravietuirea Generala OS atât de la momentul diagnosticului, cât și de la începutul terapiei de alcalinizare la fiecare pacient. Urina a fost recoltată la vizitele regulate ale pacienților, care au fost cel puțin o dată la două luni și până la două ori pe lună. A fost calculat pH-ul mediu al urinei pentru fiecare pacient, iar pacienții au fost împărțiți în cei cu un pH mediu al urinei ≥ 7,0 și cei cu un pH al urinei mediu < 7,0. OS de la începutul terapiei de alcalinizare a fost comparat între pacienții cu un pH mediu al urinei ≥ 7,0 și cei cu un pH al urinei mediu < 7,0.
analize statistice
Valorile medii ale pH-ului urinar pentru fiecare pacient au fost calculate din toate probele de pH din urină colectate, de la prima vizită a pacientului până la 31 decembrie 2022, la Clinica Karasuma Wada. OS de la momentul începerii terapiei de alcalinizare a fost calculat folosind estimările Kaplan-Meier și comparat între pacienții cu un pH mediu al urinei ≥ 7,0 și cei cu un pH al urinei mediu < 7,0. Au fost calculate abaterile standard ale valorilor medii ale setului de date. Toate valorile p au fost cu două fețe, iar o valoare p mai mică de 0,05 a fost considerată pentru a indica o diferență semnificativă statistic între două grupuri. Toate analizele statistice au fost efectuate cu Easy R (versiunea 1.61; Saitama Medical Center, Jichi Medical University, Saitama, Japonia), care este o interfață grafică cu utilizatorul care este o versiune modificată a R (The R Foundation for Statistical Computing, Viena, Austria) ( 16 ).
Rezultate
Caracteristicile pacientului
Patruzeci și patru de pacienți cu HCC au vizitat Clinica Karasuma Wada între 1 ianuarie 2013 și 31 decembrie 2020. Dintre acești pacienți, 13 care au vizitat mai puțin de trei ori și doi pentru care nu au putut fi recoltate probe de urină au fost excluși. Pacienții analizați au cuprins 23 de bărbați și șase femei, iar vârsta medie la diagnostic a fost de 64,1 (interval = 37–87) ani. Toți pacienții au fost tratați cu terapie de alcalinizare. Șapte pacienți din 29 au avut metastaze extrahepatice. Sunt prezentate bolile hepatice de fond și terapiile standard pe care le-au primit paciențiitabelul 1.
tabelul 1
Caracteristicile pacientului.
| Toți pacienții | |
|---|---|
| Nr de pacienti | 29 |
| Vârsta (interval), ani | 64,1 (37–87) |
| Sex | |
| Bărbați | 23 |
| femei | 6 |
| Boală hepatică de fond | |
| VHC | 13 |
| VHB | 4 |
| Hepatită alcoolică | 2 |
| Alții | 10 |
| pH-ul mediu al urinei după terapia de alcalinizare | 6,71 ± 0,57 |
| Metastaze extrahepatice | |
| da | 7 |
| Nu | 22 |
| Interventie chirurgicala | |
| da | 11 |
| Nu | 18 |
| RFA | |
| da | 14 |
| Nu | 15 |
| TACE/TAE | |
| da | 17 |
| Nu | 12 |
| Terapie medicamentoasă | |
| da | 20 |
| Nu | 8 |
| Necunoscut | 1 |
Deschide într-o fereastră separată
RFA, ablație cu radiofrecvență; TACE, chemoembolizare arterială transcateter; TAE, embolizare arterială transcateter; HCC, carcinom hepatocelular; HCV, virusul hepatitei C; VHB, virusul hepatitei B.
Au fost colectate toate datele privind pH-ul urinei până la 31 decembrie 2022, iar pH-ul mediu al urinei a fost calculat pentru fiecare pacient după terapia de alcalinizare. Pacienții au fost împărțiți în două grupuri în funcție de pH-ul mediu al urinei după începerea terapiei de alcalinizare. Doisprezece dintre cei 29 au avut un pH mediu al urinei de ≥ 7,0, iar 17 din 29 au avut un pH al urinei mediu < 7,0. Caracteristicile pacienților din ambele grupuri sunt prezentate întabelul 2.
tabelul 2
Caracteristicile pacienților cu un pH al urinei mediu ≥ 7,0 și al celor cu un pH al urinei mediu < 7,0.
| Pacienți cu pH mediu al urinei ≥ 7,0 | Pacienți cu pH mediu al urinei < 7,0 | |
|---|---|---|
| Nr de pacienti | 12 | 17 |
| Vârsta (interval), ani | 62,3 (37–87) | 65,3 (50–80) |
| Sex | ||
| Bărbați | 7 | 16 |
| femei | 5 | 1 |
| Bolile de fond ale ficatului | ||
| VHC | 5 | 8 |
| VHB | 2 | 2 |
| Hepatită alcoolică | 0 | 2 |
| Alții | 5 | 5 |
| pH-ul mediu al urinei după terapia de alcalinizare | 7,23 ± 0,20 | 6,43 ± 0,45 |
| Metastaze extrahepatice | ||
| da | 4 | 3 |
| Nu | 8 | 14 |
| Interventie chirurgicala | ||
| da | 7 | 4 |
| Nu | 5 | 13 |
| RFA | ||
| da | 10 | 4 |
| Nu | 2 | 13 |
| TACE/TAE | ||
| da | 7 | 10 |
| Nu | 5 | 7 |
| Terapie medicamentoasă | ||
| da | 8 | 12 |
| Nu | 4 | 4 |
| Necunoscut | 0 | 1 |
Deschide într-o fereastră separată
RFA, ablație cu radiofrecvență; TACE, chemoembolizare arterială transcateter; TAE, embolizare arterială transcateter; HCC, carcinom hepatocelular; HCV, virusul hepatitei C; VHB, virusul hepatitei B.
OS între pacienți cu pH-uri urinare diferite
OS mediană de la momentul diagnosticului a fost de 95,6 luni (IC 95% = 24,7-neatins), iar SG mediană de la începutul terapiei de alcalinizare a fost de 42,3 luni (IC 95% = 8,93-neatins), așa cum se arată înFigurile 2,3.
Supraviețuirea globală a pacienților din momentul diagnosticării. Curba Kaplan-Meier a supraviețuirii globale a pacienților din momentul diagnosticului.
Supraviețuirea globală a pacienților de la începutul terapiei de alcalinizare. Curba Kaplan-Meier a supraviețuirii globale a pacienților de la începutul terapiei de alcalinizare.
Curbele Kaplan-Meier ale OS de la începutul terapiei de alcalinizare a pacienților cu un pH mediu al urinei ≥ 7,0 și a celor cu un pH al urinei mediu < 7,0 sunt prezentate înFigura 4. OS median de la începutul terapiei de alcalinizare a pacienților cu un pH mediu al urinei ≥ 7,0 nu a fost atins (n = 12, 95% CI = 3,0-nu a fost atins) și a fost semnificativ prelungit în comparație cu cel al pacienților cu o urină medie. pH < 7,0 (15,4 luni, n = 17, 95% CI = 5,8-nu atins; p < 0,05).
Asocierea dintre supraviețuirea globală și pH-ul urinei. Curbele Kaplan-Meier ale supraviețuirii globale de la începutul terapiei de alcalinizare între pacienții cu un pH mediu al urinei ≥ 7,0 și cei cu un pH al urinei mediu < 7,0.
Discuţie
HCC se dezvoltă adesea în prezența unei boli hepatice ireversibile subiacente și, prin urmare, există o frecvență ridicată a recurenței, iar o vindecare radicală este dificilă. Opțiunile de tratament actuale includ intervenții chirurgicale, terapii de control local, cum ar fi TACE/TAE, RFA, iradiere, chimioterapie sistemică și terapia antivirală pentru a inhiba potențialul de creștere al tumorilor. Cu toate acestea, deși s-a realizat o extindere semnificativă a OS cu aceste terapii ( 17 ), nu a fost obținută o creștere semnificativă a ratei de supraviețuire a pacienților și se dorește îmbunătățirea în continuare a rezultatelor prin dezvoltarea de noi opțiuni de tratament.
Tumorile solide, altele decât HCC, care sunt în stadiile lor clinice avansate, sunt adesea refractare la intervenții chirurgicale, chimioterapie sistemică și iradiere. În clinica noastră, am raportat cazuri clinice de pacienți cu alte tipuri de cancer decât HCC la care tratamentul cu terapie de alcalinizare a depășit limitările tratamentului convențional ( 8 , 9 , 11 ). În studiul de față, a fost efectuat un studiu observațional, retrospectiv, unic, pentru a determina dacă se observă și o extindere a OS la terapia de alcalinizare la pacienții cu HCC.
În teorie, există diverși factori care promovează creșterea tumorii, dintre care unul este TME ( 18 ). Metabolismul energetic al celulelor canceroase devine predominant glicolitic, ceea ce se numește efect Warburg ( 19 ), iar acest lucru are ca rezultat excreția de protoni din celulele tumorale, ducând la un TME acid ( 20 ). Mediul acid al TME provoacă infiltrarea celulelor inflamatorii, ceea ce duce la o agravare a inflamației cronice ( 21 ). Acest lucru are ca rezultat un cerc vicios de vascularizare crescută și dezechilibru al fluxului sanguin în cadrul tumorii, ceea ce duce la hipoxie cronică și o creștere suplimentară a metabolismului glicolitic în tumoră ( 19 ). Studiile științifice de bază au raportat că pH-ul zonelor celulelor normale din jurul tumorii este de aproximativ 7,2 până la 7,4, în timp ce pH-ul celulelor tumorale este scăzut la 6,6 până la 7,0 ( 22 – 25 ). Scopul terapiei de alcalinizare este de a întrerupe acest cerc vicios prin creșterea pH-ului TME, obținând astfel un efect antitumoral ( 26 – 28 ). Studiul nostru clinic prezent a fost realizat pe baza unei schimbări semnificative de paradigmă pentru a lua în considerare nu numai celulele tumorale în sine, ci și TME ca o țintă importantă de tratament pentru tumorile maligne.
În ceea ce privește studiile privind utilizarea medicamentelor care vizează TME, inhibitorii pompei de protoni (IPP) au fost raportați ca o opțiune de tratament eficientă. Studiile preclinice și clinice au confirmat că IPP împiedică celulele tumorale să dobândească rezistență la medicamentele anticancer citotoxice și induc apoptoza în tumorile din cultura celulară și în modelele de șoarece de melanom malign, adenocarcinom , limfom, mielom multiplu și osteosarcom ( 29-34 ). Studiile clinice au demonstrat, de asemenea, efecte antitumorale crescute atunci când IPP sunt combinate cu alte tratamente pentru cancerele metastatice de sân și gastrointestinale inferioare ( 35 , 36 ). Chiar și în modelele de cultură celulară ale HCC, s-a demonstrat că IPP exercită efecte inhibitoare asupra creșterii tumorii ( 37 ). Astfel, există linii de dovezi preclinice și clinice puternice pentru eficacitatea terapiei combinate cu IPP ca tratament eficient și ca pionier al terapiei tampon sistemice. În plus, s-a raportat că apa alcalină inhibă creșterea tumorii la modelele de șoarece de melanom și cancer de prostată ( 38 , 39 ) și s-a dovedit că extinde supraviețuirea atunci când este utilizată în combinație cu chimioterapia convențională la câini și pisici cu cancer ( 40 ). Cu toate acestea, diverse probleme au împiedicat utilizarea atât a IPP, cât și a apei alcaline în clinica noastră din Japonia. De exemplu, în ceea ce privește IPP, utilizarea lor ca tratamente orale pentru tumori nu este acoperită de asigurare în Japonia și, prin urmare, nu reprezintă un tratament realist. Ca alternativă, am luat în considerare îmbunătățirile dietetice, precum și utilizarea bicarbonatului de sodiu și a acidului citric. În ceea ce privește apa alcalină, există două metode de generare a acesteia: una implică dizolvarea unui agent alcalinizant în apă, în timp ce cealaltă implică trecerea apei printr-o membrană schimbătoare de ioni. Primul folosește Basenpulver® disponibil comercial, care conține mai mulți compuși anorganici și nu este substanțial diferit de bicarbonatul de sodiu și acidul citric utilizat în acest studiu. Mai mult, faptul că Basenpulver® este un amestec face dificilă interpretarea rezultatelor clinice. În plus, nu există produse similare cu Basenpulver® disponibile în Japonia, ceea ce îl face nepotrivit pentru uz clinic. În ceea ce privește această din urmă metodă, instalarea dispozitivelor la domiciliul fiecărui pacient și efectuarea cercetărilor ar fi foarte costisitoare, iar reglarea cantității de apă alcalină consumată ar fi dificilă. Prin urmare, am considerat o dietă alcalinizantă, precum și aportul oral de bicarbonat de sodiu și acid citric, ca abordări alternative low-cost care sunt ușor de implementat în Japonia. În special, o dietă alcalinizantă este similară cu dietele tradiționale vegetariene și pe bază de pește care au fost consumate de mult timp în Japonia și este foarte compatibilă cu obiceiurile alimentare generale ale majorității pacienților noștri.
Toți cei 29 de pacienți din acest studiu au fost instruiți să urmeze o „dietă alcalină”, dar numai 12 au reușit să atingă și să mențină un pH mediu al urinei de 7 sau mai mare. Aceste rezultate sugerează că terapia de alcalinizare poate crește pH-ul urinei, dar gradul de creștere poate varia în funcție de pacienți. O posibilitate este că există o interacțiune între starea clinică a fiecărui pacient și starea altor intervenții terapeutice, iar cealaltă este ca fie dieta instruită să nu fie respectată cu strictețe, fie dieta să fie urmată dar nu este capabilă să realizeze o creștere. în pH-ul urinei.
OS mediană de la diagnosticul celor 29 de pacienți care au fost supuși terapiei de alcalinizare a fost de 95,6 luni, ceea ce a fost semnificativ mai lung decât OS median de 59,66 luni pentru toți pacienții cu HCC din Japonia din 2002 până în 2011 ( 17 ). Acest lucru indică faptul că implementarea terapiei de alcalinizare ar fi putut contribui la această extindere în OS, în ciuda diferenței în perioada de timp a studiilor.
În timp ce SG median de la începutul terapiei de alcalinizare a tuturor celor 29 de pacienți a fost de 42,3 luni, SG median al pacienților cu un pH mediu al urinei < 7,0 a fost de 15,4 luni, iar cel al pacienților cu un pH mediu ≥ 7,0 nu a fost atins. Acest lucru sugerează că menținerea unui pH al urinei de ≥ 7,0 cu terapia de alcalinizare ar fi putut contribui la extinderea OS. În schimb, rezultatele sugerează că, cu excepția cazului în care un pH al urinei ≥ 7,0 este atins prin terapia de alcalinizare, tratamentul poate să nu fie eficient.
Există mai multe limitări ale acestui studiu. În primul rând, este un studiu observațional, retrospectiv, uniccentric, cu un număr mic de cazuri. Ar fi de dorit să se unifice protocolul de „terapie de alcalinizare”, să se acumuleze cazuri suplimentare la mai multe centre și să se efectueze un studiu de cohortă prospectiv. În al doilea rând, există o mare variație în mediul pacienților. Este de preferat să se ajungă la concluzii după ajustarea factorilor de fond, cum ar fi sexul, stadiul clinic al tumorii, prezența sau absența leziunilor extrahepatice și alte intervenții terapeutice. În al treilea rând, compararea cu un grup de non-intervenție nu a fost posibilă. Toți pacienții din acest studiu au fost supuși terapiei de alcalinizare și, prin urmare, nu a existat nicio comparație cu un grup de pacienți care nu au primit terapie de alcalinizare. Al patrulea punct este utilizarea pH-ului urinei ca marker țintă pentru tratament. Valorile pH-ului fluidelor corporale, inclusiv urina și sângele, sunt afectate de numeroși factori și se presupune că variațiile tratamentelor medicamentoase ale pacienților individuali le-au afectat pH-ul urinei. În plus, este rezonabil să se considere că efectul tumorii asupra pH-ului urinei poate crește odată cu creșterea malignității (calității) tumorii și cu creșterea numărului de celule tumorale (cantității) la fiecare pacient. Cu toate acestea, chiar dacă există factori de interferență care afectează pH-ul urinei, credem că efectele terapeutice pot fi obținute prin urmărirea unei terapii de alcalinizare care anulează sau depășește interferența. În viitor, va fi necesară și evaluarea pH-ului urinei pacienților înainte de intervenția cu terapia de alcalinizare, în funcție de gradul lor de progresie tumorală și tipul de țesut. În cele din urmă, există posibilitatea ca alți factori decât terapia de alcalinizare să contribuie la extinderea OS. Deși terapia de alcalinizare a fost în general similară pentru toți pacienții, detaliile specifice ale tratamentului au fost inconsecvente deoarece dieta este decisă de pacienții înșiși, chiar dacă se efectuează ajustări subtile ale medicamentelor și se oferă îndrumări dietetice. Cu toate acestea, în prezent nu există date despre eficacitatea comparativă a celor trei abordări de alcalinizare (adică, dieta alcalină, ingestia orală de bicarbonat de sodiu și ingestia orală de acid citric) sau efectele lor sinergice. În viitor, va fi benefic să se proiecteze studii pentru a investiga cantitatea optimă de bicarbonat de sodiu sau acid citric de utilizat și pentru a evalua efectele individuale ale fiecărei abordări, deoarece astfel de studii ar spori și mai mult dezvoltarea agenților alcalinizanți eficienți.
Concluzii
Am demonstrat că adăugarea terapiei de alcalinizare la terapiile standard poate fi asociată cu rezultate mai favorabile la pacienții cu HCC cu pH crescut al urinei după terapia de alcalinizare. Sunt necesare studii suplimentare pentru a investiga dacă terapia de alcalinizare contribuie de fapt la alcalinizarea
Declarație de disponibilitate a datelor
Datele brute care susțin concluziile acestui articol vor fi puse la dispoziție de către autori, fără rezerve nejustificate.
Declarație de etică
Studiile care au implicat participanți umani au fost revizuite și aprobate de Organizația Japoniei-Multinațională de Trial. Pacienții/participanții și-au furnizat consimțământul informat scris pentru a participa la acest studiu. Consimțământul informat scris a fost obținut de la persoane fizice pentru publicarea oricăror imagini sau date potențial identificabile incluse în acest articol.
Contribuții ale autorului
MI a efectuat revizuirea literaturii și a scris articolul. RH a scris și a supravegheat studiul. RN, HM și HW au efectuat achiziția datelor. Toți autorii au contribuit la articol și au aprobat versiunea trimisă.
Mulțumiri
Autorii îi mulțumesc Dr. Helena Akiko Popiel de la Universitatea Medicală din Tokyo pentru editarea acestui articol.
Conflict de interese
Autorii declară că cercetarea a fost efectuată în absența oricăror relații comerciale sau financiare care ar putea fi interpretate ca un potențial conflict de interese.
Nota editorului
Toate revendicările exprimate în acest articol sunt exclusiv ale autorilor și nu reprezintă neapărat pe cele ale organizațiilor lor afiliate sau pe cele ale editorului, editorilor și recenzenților. Orice produs care poate fi evaluat în acest articol, sau revendicare care poate fi făcută de producătorul său, nu este garantat sau susținut de editor.
Referințe
1.
Serviciul de informare despre cancer, Centrul Național al Cancerului, Japonia. Statistica cancerului [Internet] . Ministerul Sănătății, Muncii și Bunăstării, Registrul Național al Cancerului (2023). Disponibil la: https://ganjoho.jp/reg_stat/statistics/stat/cancer/8_liver.html . [ Google Scholar ]2.
Shah C, Mramba LK, Bishnoi R, Bejjanki H, Chhatrala HS, Chandana SR. Diferențele de supraviețuire între pacienții cu carcinom hepatocelular în funcție de stadiul bolii și de terapia primită: era pre și post sorafenib . J Gastrointest Oncol (2017) 8 ( 5 ):789–98. doi: 10.21037/jgo.2017.06.16 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3.
Corbet C, Feron O. Acidoza tumorală: de la pasager la scaunul șoferului . Nat Rev Cancer (2017) 17 ( 10 ):577–93. doi: 10.1038/nrc.2017.77 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4.
Koppenol WH, Bounds PL, Dang CV. Contribuțiile lui Otto Warburg la conceptele actuale despre metabolismul cancerului . Nat Rev Cancer (2011) 11 ( 5 ):325–37. doi: 10.1038/nrc3038 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5.
Neri D, Supuran CT. Interferența cu reglarea pH-ului în tumori ca strategie terapeutică . Nat Rev Drug Discov (2011) 10 ( 10 ):767–77. doi: 10.1038/nrd3554 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6.
Alfarouk KO, Stock CM, Taylor S, Walsh M, Muddathir AK, Verduzco D și colab.. Rezistența la chimioterapia cancerului: eșecul răspunsului la medicamente de la ADME la p-gp . Cancer Cell Int (2015) 15:71 . doi: 10.1186/s12935-015-0221-1 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7.
Giuliani A, Fais S. Propunere de a considera micromediul chimic/fizic ca o nouă abordare terapeutică în afara țintei . Pharmaceutics (2022) 14 ( 10 ): 2084. doi: 10.3390/pharmaceutics14102084 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8.
Hamaguchi R, Narui R, Morikawa H, Wada H. Rezultate îmbunătățite ale chimioterapiei la pacienții cu cancer pulmonar cu celule mici tratați cu terapie combinată de alcalinizare și vitamina c intravenoasă . Cancer Diagn Progn (2021) 1 ( 3 ):157–63. doi: 10.21873/cdp.10021 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9.
Hamaguchi R, Ito T, Narui R, Morikawa H, Uemoto S, Wada H. Efectele terapiei de alcalinizare asupra rezultatelor chimioterapiei în cancerul pancreatic avansat: un studiu retrospectiv caz-control. In Vivo (2020) 34 ( 5 ):2623–9. doi: 10.21873/invivo.12080 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10.
Wada H, Hamaguchi R, Narui R, Morikawa H. Semnificația și semnificația „Terapia de alcalizare pentru cancer” . Front Oncol (2022) 12 :920843. doi: 10.3389/fonc.2022.920843 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11.
Hamaguchi R, Okamoto T, Sato M, Hasegawa M, Wada H. Efectele unei diete alcaline asupra terapiei EGFR-TKI în NSCLC pozitiv cu mutația EGFR . Anticancer Res (2017) 37 ( 9 ):5141–5. doi: 10.21873/anticanres.11934 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12.
Robey IF, Lopez AM, Roe DJ. Siguranța și tolerabilitatea consumului de bicarbonat de sodiu pe termen lung în îngrijirea cancerului . J Integr Oncol (2014) 4 ( 1 ):128. doi: 10.4172/2329-6771.1000128 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13.
Ando H, Eshima K, Ishida T. Neutralizarea micromediului tumoral acid (TME) cu dozarea zilnică orală de citrat de sodiu și potasiu (citrat K/Na) crește efectul terapeutic al agentului anticancerigen la modelul de șoareci cu xenogrefă de cancer pancreatic . Biol Pharm Bull (2021) 44 ( 2 ):266–70. doi: 10.1248/bpb.b20-00825 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14.
Welch AA, Mulligan A, Bingham SA, Khaw KT. pH-ul urinei este un indicator al încărcăturii acido-bazice alimentare, al consumului de fructe și legume și carne: rezultate din investigația europeană prospectivă asupra cancerului și nutriției (EPIC)-Studiul populației din Norfolk . Br J Nutr (2008) 99 ( 6 ):1335–43. doi: 10.1017/S0007114507862350 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15.
Remer T, Manz F. Potențiala încărcare acidă renală a alimentelor și influența acesteia asupra pH-ului urinei . J Am Diet Assoc (1995) 95 ( 7 ):791–7. doi: 10.1016/S0002-8223(95)00219-7 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16.
Kanda Y. Investigarea software-ului disponibil gratuit și ușor de utilizat „EZR” pentru statistici medicale . Bone Marrow Transp (2013) 48 ( 3 ):452–8. doi: 10.1038/bmt.2012.244 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17.
Kudo M, Izumi N, Kokudo N, Sakamoto M, Shiina S, Takayama T, et al.. Raportul celui de-al 21-lea sondaj național de urmărire a cancerului primar de ficat în Japonia (2010-2011) . Hepatol Res (2021) 51 ( 4 ):355–405. doi: 10.1111/hepr.13612 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18.
Hanahan D, Weinberg RA. Semnele distinctive ale cancerului: următoarea generație . Cell (2011) 144 ( 5 ):646–74. doi: 10.1016/j.cell.2011.02.013 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19.
Gatenby RA, Gillies RJ. De ce cancerele au glicoliză aerobă mare ? Nat Rev Cancer (2004) 4 ( 11 ):891–9. doi: 10.1038/nrc1478 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20.
Cardone RA, Casavola V, Reshkin SJ. Rolul perturbării dinamicii pH-ului și al schimbătorului Na+/H+ în metastaze . Nat Rev Cancer (2005) 5 ( 10 ):786–95. doi: 10.1038/nrc1713 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21.
Cairns RA, Harris IS, Mak TW. Reglarea metabolismului celulelor canceroase . Nat Rev Cancer (2011) 11 ( 2 ):85–95. doi: 10.1038/nrc2981 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22.
Gillies RJ, Raghunand N, Garcia-Martin ML, Gatenby RA. Imagistica cu pH. o revizuire a metodelor de măsurare a pH-ului și a aplicațiilor în cancere . IEEE Eng Med Biol Mag (2004) 23 ( 5 ):57–64. doi: 10.1109/MEMB.2004.1360409 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23.
Gillies RJ, Raghunand N, Karczmar GS, Bhujwalla ZM. RMN al micromediului tumoral . J Magn Reson Imaging (2002) 16 ( 4 ):430–50. doi: 10.1002/jmri.10181 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24.
Helmlinger G, Yuan F, Dellian M, Jain RK. Gradienți interstițiali de pH și pO2 în tumorile solide in vivo : măsurătorile de înaltă rezoluție relevă o lipsă de corelație . Nat Med (1997) 3 ( 2 ):177–82. doi: 10.1038/nm0297-177 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25.
Gallagher FA, Kettunen MI, Day SE, Hu DE, Ardenkjaer-Larsen JH, Zandt R și colab.. Imagistica prin rezonanță magnetică a pH-ului in vivo folosind bicarbonat marcat cu 13C hiperpolarizat . Nature (2008) 453 ( 7197 ):940–3. doi: 10.1038/nature07017 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26.
Bogdanov A, Chubenko V, Volkov N, Moiseenko F, Moiseyenko V. Aciditatea tumorii: de la semnul distinctiv al cancerului la ținta tratamentului . Front Oncol (2022) 12 :979154. doi: 10.3389/fonc.2022.979154 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27.
Hamaguchi R, Isowa M, Narui R, Morikawa H, Wada H. Clinical review of alkalization therapy in cancer treatment . Front Oncol (2022) 12 :1003588. doi: 10.3389/fonc.2022.1003588 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28.
Gillies RJ, Ibrahim-Hashim A, Ordway B, Gatenby RA. Înapoi la bază: încercări și necazuri ale agenților alcalinizanți în cancer . Front Oncol (2022) 12 :981718. doi: 10.3389/fonc.2022.981718 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29.
Luciani F, Spada M, De Milito A, Molinari A, Rivoltini L, Montinaro A, et al.. Effect of proton pump inhibitor pretreatment on resistance of solid tumors to cytotoxic drugs . J Natl Cancer Inst (2004) 96 ( 22 ):1702–13. doi: 10.1093/jnci/djh305 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30.
Azzarito T, Venturi G, Cesolini A, Fais S. Lansoprazole induce sensibilitate la doze suboptime de paclitaxel în melanomul uman . Cancer Lett (2015) 356 ( 2 Pt B ):697–703. doi: 10.1016/j.canlet.2014.10.017 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31.
De Milito A, Iessi E, Logozzi M, Lozupone F, Spada M, Marino ML și colab.. Inhibitorii pompei de protoni induc apoptoza tumorilor cu celule b umane printr-un mecanism independent de caspază care implică specii reactive de oxigen . Cancer Res (2007) 67 ( 11 ):5408–17. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-06-4095 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]32.
De Milito A, Canese R, Marino ML, Borghi M, Iero M, Villa A și colab. Activitatea antitumorală dependentă de pH a inhibitorilor pompei de protoni împotriva melanomului uman este mediată de inhibarea acidității tumorii . Int J Cancer (2010) 127 ( 1 ):207–19. doi: 10.1002/ijc.25009 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33.
Canitano A, Iessi E, Spugnini EP, Federici C, Fais S. Inhibitorii pompei de protoni induc un efect antitumoral independent de caspază împotriva mielomului multiplu uman . Cancer Lett (2016) 376 ( 2 ):278–83. doi: 10.1016/j.canlet.2016.04.015 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]34.
Ferrari S, Perut F, Fagioli F, Brach Del Prever A, Meazza C, Parafioriti A, et al.. Chemosensitization inhibitor de proton pump in human osteosarcoma: from the bench to the patients’ bed . J Transl Med (2013) 11 :268. doi: 10.1186/1479-5876-11-268 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]35.
Wang BY, Zhang Z, Wang JL, Sun S, Wang ZH, Wang LP și colab.. Inhibitorul intermitent al pompei de protoni în doză mare îmbunătățește efectele antitumorale ale chimioterapiei în cancerul de sân metastatic . J Exp Clin Cancer Res (2015) 34 ( 1 ):85. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]36.
Falcone R, Roberto M, D’Antonio C, Romiti A, Milano A, Onesti CE, et al.. Highdoses of proton pump inhibitors in refractory gastro-intestinal cancer: a case series and the state of art . Dig Liver Dis (2016) 48 ( 12 ):1503–5. [ PubMed ] [ Google Scholar ]37.
Kuchuk O, Tuccitto A, Citterio D, Huber V, Camisaschi C, Milione M și colab. regulatori pentru a viza micromediul imunitar tumoral în carcinomul hepatocelular uman . Oncoimmunology (2018) 7 ( 7 ):e1445452. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]38.
Azzarito T, Lugini L, Spugnini EP, Canese R, Gugliotta A, Fidanza S și colab.. Efectul suplimentării alcaline modificate asupra creșterii melanomului singenic la șoarecii CB57/BL . PloS One (2016) 11 ( 7 ):e0159763. doi: 10.1371/journal.pone.0159763 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]39.
Astigiano S, Puglisi A, Mastracci L, Fais S, Barbieri O. Systemic alkalinisation delays prostate cancer cell progression in TRAMP mice . J Enzyme Inhib Med Chem (2017) 32 ( 1 ):363–8. doi: 10.1080/14756366.2016.1252760 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]40.
Spugnini EP, Buglioni S, Carocci F, Francesco M, Vincenzi B, Fanciulli M și colab.. Lansoprazol în doză mare combinat cu chimioterapie metronomică: un studiu de fază I/II la animale de companie cu tumori care apar spontan . J Transl Med (2014) 12 :225. doi: 10.1186/s12967-014-0225-y [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Articole de la
Frontiers in Oncology sunt furnizate aici prin amabilitatea
Frontiers Media SA
TRATAMENTE CANCER EFICIENTE, NON - toxice 
