Un pacient cu cancer de prostată a avut o prostatectomie (eliminarea completă a prostatei) și apoi PSA a prostatei sale a început să urce până la 3,4.Neavând o prostată, acest lucru a fost alarmant, deoarece arată că cancerul de prostată a scăpat de procedura de îndepărtare chirurgicală.
Era îngrijorat și venea la Dayspring pentru ajutor.Munca sa nu a permis timp liber pentru terapie.Deci, el a fost instruit în beneficiul și utilizarea Mistletoe și a decis să înceapă cu această terapie.
PSA a căzut la jumătate și după ce l-a văzut pe chirurg, a chicotit și a spus că chirurgul nu poate decât să clatine din cap și să spună: „Orice faci, continuă să faci”.Și mai bine, PSA-ul său a scăzut de atunci la a fi imposibil de citit.
Acest lucru duce la un alt caz de cancer de prostată și prostatectomie.PSA acestui bărbat a urcat la 1,2 după o prostatectomie și era îngrijorat.Văzuse un alt medic pentru IV și totuși PSA continuase să urce.Acest bărbat a decis, de asemenea, să înceapă terapia cu vâscul știind că alți bărbați în afară de cel de mai sus au avut rezultate foarte bune.Suntem siguri că și el va avea rezultate grozave.
sindrom Raynaud
8 octombrie 2019
Am avut un caz interesant în clinică pe 8/10/19, o femeie cu sindrom Raynaud.Raynaud este o afecțiune autoimună în care degetele vor avea în special fluxul de sânge tăiat spontan pentru stresori destul de benigni, cum ar fi stresul rece sau emoțional.Această femeie avea Raynaud în măsura în care articulația finală a unui deget mic era complet neagră și necrotică.
În timpul examenului, a fost întrebată despre starea ei dentară și a dezvăluit că are un canal de rădăcină făcut pe dinte # 18 (un molar din stânga jos).Când s-a întâmplat canalul radicular?Acum 3 sau 4 ani.Când a apărut Raynaud?Acum 3 sau 4 ani.Semnificația este că dintele # 18 afectează arterele.
O întrebare clinică semnificativă este de a găsi care este cauza, spre deosebire de tratarea simptomelor.În acest moment, această femeie ar trebui să fi extras # 18.Este un dinte mort.Consultați „Root Channel Coverup” de George Meinig DDS pentru mai multe informații.Un principiu imperativ este „Îndepărtați obstacolul de vindecare”.Vizualizați întâi remedierea scurgerii .
Cancer mamar
Iunie- iulie 2019
O femeie în vârstă de 31 de ani vine la Dayspring cu cancer de sân în stadiul 3 și o rană de biopsie a sânului nevindecată.Investigația arată un implant dentar care se află pe meridianul sânului și acel implant este îndepărtat cu succes de către un dentist.Multe terapii alternative sunt folosite pentru a încerca să vindece leziunea biopsiei mamare fără succes.Se stabilește că un agraf chirurgical plasat în timpul biopsiei este un „obstacol pentru vindecarea” homeopatic vorbind.Astfel, este încurajată să scoată clipul.Din nou, există obstacole de vindecare care trebuie abordate pentru a da rezultate mai bune.Aceste obstacole sunt esențiale de depășit pentru a avea cel mai bun rezultat de dorit.Acest lucru este explicat în acest link: întâi remedierea scurgerii
Limfom Hodgkin
Iulie 2019
O femeie în vârstă de 33 de ani se îndreaptă spre Dayspring din Etiopia pentru a-i fi adresat limfomul Hodgkin.Cinci leziuni deschise sunt necesare pentru a fi abordate pentru cosmetică, calitatea vieții și pentru cel mai bun rezultat.Valorile sângelui sunt în intervalul critic, dar sunt în cele din urmă crescute.Numeroasele umflături sunt fie reduse, fie nu mai sunt apreciabile la palpare.Leziunile deschise fie sunt închise, fie sunt reduse considerabil, deoarece pacientul primește instrucțiuni despre cum să continue tratamentul la domiciliu.Accesați pagina pentru Vindecarea rănilor cu Cellsonic.
Iată un e-mail de actualizare al limfomului Hodgkin pentru a preciza cum se descurcă de când a venit la Dayspring din Etiopia.
„Iată care sunt schimbările la care am asistat pe corpul meu de când am început să iau [produsul]
Majoritatea leziunilor de pe spate și gât s-au redus semnificativ
Majoritatea durerilor de pe spate și umeri au dispărut
Leziunile deschise de pe gât și axilă sunt pe punctul de a închide ”
Este foarte interesant să auzi de la această tânără mamă că progresează bine.
Rabdomiosarcomul osului sfenoidului în cap
Un bărbat în vârstă de 13 ani vine la clinică.El a avut limfomul Burkitt la 6 ani și apoi la 13 ani a devenit orb de o creștere a rabdomiosarcomului pe osul sfenoidului care închide nervul optic.
El a avut radiații emergente la tot capul și apoi a dat o șansă de supraviețuire de 13% după un an de chimioterapie și încă șase săptămâni de radiații.Spitalul l-a trimis la îngrijire și, din moment ce a fost în îngrijire, a devenit legal disponibil să-l aducă la Dayspring.Acest tânăr are o familie iubitoare, o mătușă tandră și grijulie și o cantitate incredibilă de sprijin de rugăciune cu predicatori din locuri cât se află în Seattle și Texas care zboară pentru a se ruga pentru el.Un om de afaceri de succes din Atlanta s-a oprit să profecească peste el.Apoi, a existat un curent constant de credincioși locali care vin să-l viziteze și să se roage cu el.În total, a existat o cantitate mare de sprijin de rugăciune pentru acest tânăr.
Lucrările inițiale din sânge arată o LDH (lactat dehidrogenază – indicând metabolismul glicemiei active a cancerului numit și efect Warburg) de 1.374, unde 244 este normal ridicat.O săptămână mai târziu, LDH este la 520, ceea ce reprezintă o scădere cu 62% a metabolismului activ al glucozei cancerului.Dayspring este cu siguranță mulțumitor pentru tot sprijinul de rugăciune din lumea întreagă, pentru acest tânăr, în timp ce merge înainte în terapiile sale.
Etapa 4 Cancerul pulmonar cu celule mici
Femeie în vârstă de 72 de ani diagnosticată cu cancer pulmonar cu celule mici.A făcut chimioterapie cu doze mici.Referit la Dayspring de către un medic MD pentru terapia cu unde de șoc .
Se întoarce în martie pentru cel de-al treilea tratament lunar.Afirma că „a ajuns departe de când a fost tratată prima dată” de Dayspring.Ea adaugă că „durerea în prag este în scădere” și acolo unde a existat un „tip de durere arzătoare și cruntă”, că această durere nu mai este prezentă.În mod semnificativ, o metastază pulmonară care a fost de 4 x 5,8 cm este acum 3,4 x 3 cm.Continuă cu o vitamină semestrială Vitamina C IV și un program oral puternic.
Etapa 4 Cancerul de sân inflamator
Februarie 2018
Înainte de prima ședință de terapie, pacienta a fost întrebată cu privire la nivelul durerii sale pe o scară de la unu la zece, relatează că a fost la 14 ani!În mod evident, este insuportabil de inconfortabil, cu un gemut continuu și îndepărtat.Cancerul de sân inflamator este în principal la sânul drept, iar la sânul stâng și la nivelul coloanei vertebrale.Apoi are o ședință de terapie.
Trei săptămâni mai târziu, se întoarce pentru o altă ședință de terapie.Întrebat despre nivelul durerii ei, spune că „nu are dureri, ci doar un disconfort în partea de sus a ambilor sâni”.Cu toate acestea, există durere în gâtul superior, care poate fi dintr-o fractură patologică.Vor fi radiografii din gâtul ei pentru a diagnostica ce se întâmplă.
Stadiul IV -cancer ovarian
Dec 2018 – Ianuarie 2019
Acest caz este un alt exemplu principal al necesității de a aborda cauza de bază a cancerului, ceea ce numim „ Fix the Leak ”.
O femeie vine la clinică după mai multe intervenții chirurgicale, mai multe runde de chimioterapie (unele aflate în studiu clinic), iar ea a terminat unele lucrări stomatologice.Recent a avut cinci paracentese (procedura de scurgere a acumulării de lichide în cavitatea abdominală).S-a observat deshidratare severă.Ajunge destul de slab, cu o tensiune arterială scăzută și mers foarte muncitor;se oboseste repede dupa cativa pasi.
Ea a fost începută pe IV-uri inclusiv 3-bromopiruvat.O a șasea paracenteză a fost realizată ulterior și nu a fost decât să se elimine o cantitate minimă de lichid – făceam progrese.Un test de sânge de T3 liber a fost doar 0,9, în cazul în care obiectivul nostru este să vedem 3.0 și astfel, o eliberare susținută T3 a fost eliberată cu doză pentru a crește lent.Propranolol a fost adăugat ca un beta-blocant nespecific.A fost încurajată să aibă mai multe lucrări stomatologice.Două coroane de zirconiu au fost îndepărtate, deoarece acestea s-au prezentat ca fiind energice pentru sănătatea ei.
Odată ce coroanele au fost eliminate, ea a fost suficient de vitală pentru a merge într-o excursie de patru până la cinci ore pentru a vedea complexul local de construcții Frank Lloyd Wright.Aceasta a fost o schimbare uluitoare, din faptul că nu a putut să meargă câțiva metri scurt decât cu câteva zile mai devreme.Ceea ce i-a schimbat dramatic sănătatea a fost procedura dentară.Cu toate că un alt stomatolog făcuse unele lucrări, din punct de vedere energetic, trebuiau abordate mai multe.Meridianele de acupunctură trec prin dinți.Dacă există o problemă dentară, atunci meridianul de acupunctură și sistemul de organe corespunzător sunt de asemenea afectate.Gândiți-vă să încercați să traversați un lac într-o barcă.Dacă dopul de scurgere nu este atașat în partea din spate a bărcii, atunci va trebui întotdeauna să salvați barca înainte de a putea parcurge multă distanță.Așa a fost cu șederea ei la Dayspring;odată ce coroanele au fost eliminate, atunci mai multe progrese dramatice ar putea fi făcute cu tratamentele ei pentru cancer.
Părăsește Dayspring pentru a merge acasă cu un program oral.Acum că „scurgerea în barcă” este fixată, terapiile simple și non-toxice ar trebui să continue să prevaleze în programul ei de cancer.
cancer Pancreatic cu mielom
Noiembrie 2018
O femeie în vârstă de 59 de ani a ajuns la Dayspring cu antecedente de MGUS care în cele din urmă a fost diagnosticată ca mielom.Apoi, un diagnostic de cancer pancreatic pentru care a avut pancreatectomie distală, splenectomie și 6 luni de chimioterapie.Anul trecut a arătat o evoluție și alte 6 luni de chimioterapie, cu nivelurile de sânge rezultate „aruncate”.A fost necesară o transfuzie care a provocat TRALI (leziuni pulmonare acute asociate transfuziei) și tuse ulterioară.
A fost inițiată pe un protocol IV cu 3 bromopiruvat (3bp) cu alte IV și un protocol oral cu venin de scorpion albastru.Un nivel de plachete dramatic scăzut a fost abordat și cu un produs oral și a arătat un răspuns excelent cu trombocitele sale intrând de fapt în intervalul normal pentru prima dată în istoria recentă.
Un test de provocare a metalelor grele a arătat plumb ridicat și acesta este în prezent abordat, deoarece plumbul este depozitat în oase.În cazul mielomului înfiorător, o afecțiune osoasă, plumbul este o preocupare care merge înainte pentru obținerea remisiunii.
A plecat din clinică după o lună de 3bp și alte IV-uri pentru a continua să-și facă veninul de scorpion albastru și alte produse orale.Markerii pancreatici au crescut în decursul lunii, dar ultima lucrare de sânge arată o ușoară scădere, ceea ce indică speranța de a avansa procesul bolii.Avem încredere că numerele vor continua să scadă în următoarele câteva luni cu veninul de scorpion albastru și alte produse.
Cancer ovarian
Octombrie 2018
O femeie în vârstă de 69 de ani a ajuns la clinică cu antecedente de 10 ani de cancer la sân cu lumpectomie urmată de 6 luni de chimioterapie.Ulterior a fost diagnosticată cu cancer ovarian și tratată din nou cu chirurgie și chimioterapie.Înainte de a veni la clinică, a fost supus unui tratament cu radiații pentru cancerul ovarian.
La clinică, a fost evaluată că are nevoie de lucrări stomatologice și a avut o extracție ulterioară.Un test de provocare a metalelor grele a arătat atât un plumb acut, cât și unul cronic.Pe măsură ce se afla pe apa cu puțuri, apa sondei a fost testată cu rezultat negativ pentru plumb.Totuși, farfuriile ei de cină s-au dovedit a fi la 122.400 sau 136.000% peste normal (unde normalul este sub 90).Testul de plumb cronic a avut loc la 130, unde sub 2 este considerat normal sau de 65 de ori peste normal.Acest lucru a fost asemănat cu exemplul că, dacă o limită de viteză a școlii este de 10 mph, ea conducea la 650 km / h.
În homeopatie, există afirmația clasică conform căreia: pentru a efectua sănătatea, eliminați obstacolele în cură.În acest moment, trebuie reduse nivelurile extrem de ridicate de plumb.A plecat din clinică după o chelație a IV-a și instrucțiuni despre cum să facă chelații orale.Au fost administrate alte modalități orale pentru a o susține până la reducerea nivelului de plumb.
Actualizat…
Un îngrijitor raportează la 1/3/19 că „Se descurcă foarte bine, se raportează simțitor.„
Cancerul de cap și gât
Iunie 2018
Un bărbat în vârstă de 45 de ani cu cancer la cap și gât a venit la Dayspring pentru 3-bromopiruvat (3BP) după ce a primit terapie cu protoni în San Diego.3BP a provocat durere și inflamație la administrare.(Posibil ca o tumoră să moară, aceasta se umflă și umflarea poate pune presiune asupra unui nerv, etc., provocând astfel durere.) Pacientul a raportat că acesta este semnul 3BP având un efect remarcabil.Din nefericire, după ce a început să primească doze mari de vitamina C IV, există o creștere rapidă a creșterii tumorii, deoarece acest pacient este unul dintre puținii care au răspuns rău la Vitamina C, așa cum face referire în acest studiu din 2012: Mikirova N, Casciari J și colab.Efectul dozei mari de vitamina C intravenoasă asupra inflamației la pacienții cu cancer .J Transl Med.2012;10: 189.
Vitaminele C IV au fost oprite și alte terapii au fost urmate.Activitatea de terapie emoțională a acestui pacient a fost apreciată de el ca fiind „Epic!” Deși nu este un cuvânt tipic pe care îl auzim obișnuit să descrie rezultatele terapiei, reacția lui arată cât de puternică și viața care schimbă munca emoțională poate fi pentru cineva.Acest lucru subliniază necesitatea de a găsi și aborda cauzele potențiale ale cancerului – ceea ce numesc „ remedierea scurgerii ”. Unele dintre cele mai mari „scurgeri” pe care le-am văzut sunt lucrări dentare necorespunzătoare, metale grele, cicatrici, deficiențe nutriționale, tiroidă scăzută. care nu sunt prelevate de testele obișnuite de sânge convenționale și, desigur, emoțiile din copilărie utero și timpurie.
Cancer de prostată
Ianuarie 2018
Un bărbat de 66 de ani a venit la Dayspring după o prostatectomie pentru ajutor cu un PSA în creștere.Odată cu îndepărtarea prostatei sale, el ar trebui să aibă o valoare zero pentru PSA, deoarece prostata a dispărut.Din păcate, PSA-ul său se află acum la 7.0 (mai puțin de 4.0 este considerat normal având o prostată intactă, deci un 7.0 fără prostată este alarmant).
Pacientul a urmat un plan de tratament la domiciliu, deoarece lucrează ca șofer de camion lung, fără timp pentru tratamentul în clinică.În trei luni de tratament, un test de sânge PSA urmărit acum și-a arătat PSA la mai puțin de 0,1, ceea ce înseamnă că nu există o cantitate măsurabilă.Pacientul raportează că chirurgul său a scuturat din cap și a spus: „Nu știu ce faci și nu pot explica, dar a funcționat.” Pacientul este foarte mulțumit de modul în care planul său de tratament Dayspring a funcționat pentru el.
Cancer de colon, stadiul IV
Decembrie 2017 / ianuarie 2018
Un bărbat cu cancer de colon în stadiul IV a venit la Dayspring și în prima săptămână de tratament a avut un blocaj intestinal.A plecat să se întoarcă acasă și Dayspring l-a sfătuit cu privire la modul de a căuta cel mai bun chirurg pentru a face o ileostomie.
După operație, s-a întors la Dayspring pentru o lună de tratament cu 3BP și alte IV.El a luat în greutate și numărul de anemii se îmbunătățește constant.Chirurgul său i-a spus că, cu un PET curat, va efectua o inversare a ileostomiei.
Alte terapii au fost lucrări stomatologice cu îndepărtarea unui dinte, terapie cicatricială pentru meridiane deschise, tratament cu ultrasunete, suplimente pentru stimularea imunității, suplimente pentru îmbunătățirea funcției GI și produse botanice și farmaceutice pentru controlul zahărului din sânge.
Mica moleculă de alchilare, 3-bromopiruvat (3BP), este un agent anticancer puternic și specific.3BP este diferit în acțiunea sa de cele mai multe medicamente chimice disponibile în prezent.Astfel, 3BP vizează metabolismul energetic al celulelor canceroase, atât glicoliza ridicată („Efectul Warburg”), cât și fosforilarea oxidativă mitocondrială.Aceasta inhibă / blochează producția totală de energie, ceea ce duce la o epuizare a rezervelor de energie.Mai mult, 3BP ca „blocant al energiei”, este foarte rapid în uciderea unor astfel de celule.Acest lucru este în contrast puternic cu agenții anticanceroși mai des folosiți, care de obicei durează mai mult pentru a arăta un efect vizibil.În plus, 3BP la concentrațiile sale eficiente care ucid celulele canceroase are un efect mic sau deloc asupra celulelor normale.Prin urmare, 3BP poate fi considerat un membru, poate unul dintre primii, ai unei noi clase de agenți anticancer.În urma descoperirii 3BP ca un nou agent anticancer in vitro în anul 2000 (publicat în Ko et al. Can Lett 173: 83-91, 2001), precum și ca agent anticancer, extrem de eficient și rapid, in vivo la scurt timp după aceea (Ko et al Biochem Biophys Res Commun 324: 269-275, 2004), a fost demonstrată eficacitatea sa ca agent anticancer puternic la om.Aici, pe baza cercetărilor translaționale, raportăm rezultatele unui studiu de caz la un pacient adult cu cancer tânăr cu carcinom hepatocelular fibrolamelar.Astfel, o descoperire de la banca de la Departamentul de Chimie Biologică de la Universitatea Johns Hopkins, Școala de Medicină a fost dusă în mod eficient la tratamentul de la pat la Universitatea Johann Wolfgang Goethe Frankfurt / Spitalul principal, Germania.
Rezultatele obținute promit 3BP ca viitor cancer terapeutic, fără citotoxicitate aparentă, atunci când este formulată corect.
În domeniul oncoterapiei, interesul de cercetare în ceea ce privește imunoterapia a crescut până la punctul în care este acum văzută ca o aplicație cheie. Cu toate acestea, dezavantajele inerente ale inhibitorilor punctelor de control imun (ICI), cum ar fi ratele lor scăzute de răspuns și evenimentele adverse legate de imun (irAEs), limitează în prezent aplicarea lor clinică. Dacă aceste dezavantaje ar fi depășite, mai mulți pacienți ar putea obține beneficii prelungite din ICI. În prezent, multe experimente de bază și studii clinice care utilizează hipertermia combinată cu tratamentul ICI (HIT) au fost efectuate și au demonstrat potențialul de a aborda provocările de mai sus. Prin urmare, această revizuire rezumă pe larg cunoștințele și progresul HIT pentru analiză și discută efectul și fezabilitatea.
Metode
În această revizuire, am explorat bazele de date PubMed și clinicaltrials.gov, în ceea ce privește termenii de căutare „inhibitor al punctului de control imun, imunoterapie, hipertermie, ablație, terapie fototermală”.
Rezultate
Prin revizuirea literaturii de specialitate, am analizat modul în care hipertermia influențează imunologia tumorii și îmbunătățește eficacitatea ICI. Hipertermia poate declanșa o serie de reacții în cascadă moleculară multifactorială între tumori și imunizare și poate induce semnificativ modificări citologice în micromediul tumoral (TME). Potența farmacologică a ICI poate fi îmbunătățită foarte mult prin ameliorarea imunomodulatoare a imunosupresiei și prin activarea imunostimularii. Rezultatele studiilor clinice emergente privind HIT au verificat și îmbogățit fundamentul teoretic al sensibilizării sinergice.
Concluzie
Cercetarea HIT începe acum să treacă de la studiile preclinice la investigațiile clinice. Mai multe mecanisme de sensibilizare HIT au fost reflectate și demonstrate ca beneficii semnificative de supraviețuire pentru pacienți prin studii clinice de pionierat. În viitor, vor fi necesare studii suplimentare asupra bazei teoretice și standardelor practice ale HIT, combinate cu studii clinice la scară mai mare care implică mai multe tipuri de cancer.
1. INTRODUCERE
Sub influența factorilor sociali, cum ar fi stilul de viață prost, modificarea mediului și îmbătrânirea populației, cancerul rămâne o boală recalcitrantă care are un impact grav asupra sănătății publice globale. 1 Potrivit World Cancer Report, în 2020 au existat 19,29 milioane de cazuri noi de cancer și 9,96 milioane de decese legate de cancer. 2 Eforturile pe termen lung au adus progrese limitate în ceea ce privește tratamentele convenționale pentru recidivele și metastazele cancerului. 3 Inovațiile de remediere rămân principala sursă de soluții pentru depășirea barierelor terapeutice tradiționale. 4
Imunoterapia sa dezvoltat în ultimele decenii prin explorarea în masă a imunologiei tumorale; a devenit o strategie promițătoare pentru combaterea cancerului. 5 , 6 Acum se poate afirma că imunoterapia a crescut dintr-un subiect potențial de interes într-o aplicație viabilă, importantă. 7 Acest lucru a fost demonstrat în 2018, când James P. Allison și Tasuku Honjo au primit Premiul Nobel pentru Fiziologie sau Medicină, oferind dovezi puternice că tratamentul cu inhibitori ai punctelor de control imun (ICI) a câștigat recunoașterea generală. 8 Într-adevăr, aplicarea anti-PD-L1/PD-1 și anti-CTLA-4 pentru melanomul metastatic și cancerul pulmonar sunt acum incluse în ghidurile Rețelei Naționale de Cancer (NCCN). 9 În cei 10 ani de la primul ICI, Ipilimumab a fost aprobat de FDA pentru melanomul nerezecabil sau metastatic, numeroase studii clinice au demonstrat că ICI-urile oferă beneficii substanțiale de supraviețuire pacienților din unele subtipuri de cancer, cum ar fi limfomul Hodgkin, carcinomul cu celule Merkel, melanomul desmoplazic. sau la tumorile cu expresie ridicată a PD-L1, MSIH/pMMR și fenotipuri moleculare TMB ridicate. 10 , 11 ICI poate exercita o eficiență excelentă de 50%–90% în aceste tipuri de cancer, 12 dar aceste afecțiuni sunt relativ rare. În schimb, rata de răspuns la ICI este de numai aproximativ 15%–25% pentru cancerele care acoperă majoritatea populației, inclusiv majoritatea cancerelor pulmonare, cancere gastrointestinale MSIL/MSS/dMMR, cancere de sân, cancere de prostată, carcinoame hepatocelulare, cancere de cap și gât, cancere uroteliale. carcinoame, carcinoame renale etc. 13 – 16 În plus, trebuie remarcat, de asemenea, că dezvoltarea rezistenței dobândite la ICI rămâne inevitabilă, care este asociată cu imunosupresia mediată de tumoră, livrarea defectuoasă a antigenului, epuizarea neoantigenului și pierderea interferonului. semnalizarea -γ (IFN-γ) și reglarea în sus a expresiei bypass-ului IC. 17 Prin urmare, ICI are încă limitări semnificative în prezent.
Rezolvarea dificultăților întâlnite în timpul terapiilor tradiționale sau unice ar putea contribui la dezvoltarea unui model cuprinzător de oncoterapie. 18 În prezent, clinicieni găzduiesc tratamente combinate îmbunătățite prin selecția de combinații de tratamente imperfecte. 19 Pentru afecțiunile maligne gastrointestinale local avansate care sunt dificil de operat direct, astfel că în ultimele decenii au fost propuse strategii de chimioterapie neoadjuvantă, care îmbunătățesc foarte mult fezabilitatea intervenției chirurgicale și rata de rezecție R0, prelungind astfel semnificativ supraviețuirea. 20 Pentru cancerul pancreatic cu predispoziție foarte mare la recidivă după intervenție chirurgicală, studiul de pionierat ESPAC-1 a explorat efectele chimioterapiei adjuvante. 21 Rezultatele au arătat că 5-fluorouracil combinat cu leucovorin de calciu a îmbunătățit rata OS pe 5 ani la 21%, comparativ cu doar 8% numai în cazul intervenției chirurgicale. O meta-analiză care a implicat 1086 de cazuri de NSCLC cu metastaze cerebrale a arătat că radioterapia combinată cu TKI a îmbunătățit semnificativ PFS și OS intracranienă în comparație cu TKI singur. 22 Aceste studii combină avantajele și soluționează dezavantajele diferitelor remedii, care încurajează tratamentul cuprinzător al cancerului. Sunt necesare urgent strategii care să ajute la selectarea remediilor convenabile pentru a acoperi deficiențele și pentru a adăuga avantaje pentru ICI; acum se fac eforturi semnificative în acest sens. 23 , 24
Febra fiziologică este în mod normal o funcție crucială care îmbunătățește imunitatea organismului. 25 Hipertermia, care presupune supunerea la surse externe de căldură, este o oncoterapie nouă care poate elibera energie termică orientabilă pentru a modula imunologia intratumorală și, astfel, potențial vindeca cancerul. 26 Prin evoluțiile în fizica medicală, operabilitatea clinică, precizia și universalitatea hipertermiei sunt în prezent în creștere. 27 , 28 Odată cu disponibilitatea pe scară largă a hipertermiei, ameliorarea imunosupresiei cancerului a fost observată în multe studii de bază, 29 , 30 conducând la explorarea potențialului de combinare a hipertermiei cu tratamentul ICI (HIT). Rezultatele emergente în acest sens nu numai că au verificat și îmbogățit fundamentul teoretic al sensibilizării HIT, dar și acum trec treptat etapa de dezvoltare a HIT de la explorările preclinice la investigațiile clinice. 31 – 33
Deși unele articole au analizat în mod pertinent mecanismul HIT concentrându-se pe diferite celule, mediatori imunologici și starea imună sistemică la șoareci, 9 , 34 , 35 până în prezent nu a existat o analiză cuprinzătoare a conectivității dintre cercetarea de bază și cea clinică sau între cercetarea de bază și cea clinică. studii pe animale și oameni. Prin urmare, aici sunt revizuite studiile asupra mecanismelor HIT cu modele animale, iar modificările moleculare și celulare sunt urmărite printr-o analiză a eficacității lor curative HIT. În plus, sunt abordate noi lucrări clinice cu clasificări diferite și sunt discutate tendințele viitoare probabile în dezvoltarea HIT. Această recenzie își propune să ofere un ghid util pentru practicile ulterioare privind HIT.
2 MECANISMUL ȘI REZISTENTA ICI-urilor
Reglarea negativă, condusă de puncte de control imun (IC), menține un echilibru între excluderea sensibilă și deteriorarea celulelor inocente. Această reglementare poate menține starea imunitară adecvată în circumstanțe normale. Cu toate acestea, celulele tumorale mutante pot crește expresia unor proteine, cum ar fi reglarea în sus a expresiei PD-L1, care inhibă efectul de distrugere al limfocitelor T citotoxice prin promovarea legării acestuia cu PD-1, ducând astfel la „scăpare imună”. .” 36 Pe baza mecanismelor de mai sus, ICI-urile urmăresc să ușureze o parte a căii de semnalizare imunosupresoare și să restabilească vigoarea celulelor imune. 37 Mecanismele a două ICI-uri (PD-L1/PD-1 și CTLA-4) sunt rezumate pe scurt în Figura 1 .
FIGURA 1Deschideți în vizualizatorul de figuriPower pointSchema mecanismelor inhibitorilor PD-L1/PD-1 și CTLA-4. ①: Antigenele tumorale sunt preluate și procesate de APC și prezentate celulelor CD4+T și CD8+T. ②: Activarea și proliferarea celulelor CD8+T pot fi declanșate de APC prin combinația de MHC-I și TCR; Celulele CD4+T stimulate de APC promovează acest proces. Între timp, CD28 și CTLA-4 de pe celulele T se leagă competitiv la ligandul B7 exprimat pe APC; primul poate facilita activarea și proliferarea CD8+T, în timp ce pentru cel din urmă este adevărat opusul. Această imunosupresie poate fi antagonizată de inhibitorii CTLA-4. ③: Uciderea imunității prin celulele CD8+T crescute și activate provoacă mai mulți antigeni, ceea ce obține feedback pozitiv. Supraexprimarea PD-L1 în celulele tumorale imunosupresoare poate împiedica imunopotența CTL; Inhibitorii PD-1/PD-L1 ar putea remite acest lucru.
Deși ICI-urile s-au dezvoltat într-o direcție de cercetare promițătoare în urma dezvoltării rapide din ultimii ani, ratele generale de răspuns clinic variază de la 15% la 60%, ceea ce sugerează că există o pierdere a eficacității în scenariile practice în comparație cu predicțiile teoretice. 38 ICI operează în micromediul tumoral (TME) sub influența eterogenității intratumorale și a mutabilității celulare. Acest lucru ar putea duce la existența unui număr insuficient de celule T locale cu infiltrare a tumorii (TIL), scăzând astfel efectul de distrugere al TIL și conducând la dificultăți în ceea ce privește formarea celulelor T de memorie. Aceste căi pot inhiba ICI-urile, conducând la un „TME rezistent la medicamente”. 39 , 40 În 2015, Allison a propus pentru prima dată conceptul de tumori imunogene și neimunogene („tumori fierbinți” și „tumori reci”). Primul se referă la prezența unui număr mare de TIL și interferon-gamma (IFN-γ) + T în TME, combinat cu expresia ridicată a PD-L1 în celulele tumorale; acesta din urmă se referă la contrariul. 41 , 42 În plus față de mutația genică a celulelor tumorale, ale căror TME-uri pot agrava fenotipul, independent de alte direcții, mutațiile pot afecta ICI, imunitatea gazdei și microecologia intestinală. De asemenea, pot reduce eficacitatea clinică a ICI.
3 HIPERTERMIE
Hipertermia este un fel de terapie fizică care utilizează efectul termic biologic și factorii fizici ai radiațiilor neionizante pentru a încălzi țesutul, ucigând astfel țesutul tumoral sau promovând apoptoza celulelor tumorale. 43 Poate fi împărțit în hipertermie a întregului corp și hipertermie locală în funcție de domeniul său și în radiofrecvență, ultrasunete, microunde, infraroșu, perfuzie intracavitară și hipertermie nanoparticule în funcție de factorul de încălzire utilizat. 44 Astfel, hipertermia nu este flexibilă doar în ceea ce privește forma sa de încălzire, ci și în ceea ce privește diferitele sale scopuri curative, determinând astfel hipertermie cu model dublu. 45
Ultra-hipertermia (UH) se referă la ablația termică, în care temperatura crește adesea peste 50°C; este folosit pentru a ucide direct carcinomul. UH include ablația cu microunde/radiofrecvență, ultrasunete focalizate de mare intensitate (HIFU) și hipertermie bazată pe nanomateriale. 46 Între timp, hipertermia ușoară (MH) este condusă la temperaturi sub 45°C; este folosit în principal pentru a ajuta oncoterapie. MH utilizează patofiziologia vaselor necorespunzătoare și a termoreceptorilor nesănătoși, care pot produce o diferență de 3°C între neoplasm și țesutul normal. 47 În ceea ce privește performanța antitumorală a hipertermiei, UH ar trebui aplicată în principal la denaturarea ireversibilă a proteinelor, în timp ce apoptoza indusă prin MH ar putea fi mai potrivită pentru afectarea afecțiunilor maligne. Diferitele scopuri curative ale UH și MH determină diferitele indicații. Pe scurt, UH este mai potrivită pentru tumorile solide cu oligometastază sau progresie locală care sunt dificil de îndepărtat chirurgical, iar unii pacienți pot obține aceleași rezultate ca și operația prin UH. De exemplu, ablația termică pentru pacienții cu o singură leziune ≤5 cm în diametru sau pentru pacienții cu 2-3 leziuni și cea mai mare leziune ≤3 cm în diametru în carcinomul hepatocelular poate fi curativă, iar evenimentele adverse sunt semnificativ mai mici decât cele ale interventie chirurgicala. 48 În timp ce MH preferă pacienții cu cancer metastatic avansat, cum ar fi chimioterapia hipertermiei intracavitate, în principal pentru metastaze multiple la nivelul peritoneului, pleurei, vezicii urinare și altor țesuturi, în special cei care au dezvoltat revărsate maligne. Permeabilitatea membranară a celulelor canceroase poate fi crescută de MH care facilitează intrarea medicamentelor chimioterapeutice pentru a exercita efecte citotoxice. 49 Mai mult, hipertermia întregului corp induce factorii termogenici la stresul termic sistemic, care mobilizează foarte mult imunostimularea gazdei. Acesta ar putea fi un regim adjuvant puternic pentru ca medicația cuprinzătoare să fie potrivită pentru metastaze extinse sau pacienți care primesc tratament paliativ. In general, indicatiile de hipertermie sunt destul de flexibile datorita varietatii de modalitati si tipuri de incalzire, iar medicii pot alege modul de hipertermie in functie de echipamentele disponibile in institutiile lor.
Printre numeroasele programe de tratamente combinate care include hipertermia, este important de menționat că HIT este fundamental diferit de ICI combinat cu terapia convențională. Deși chimioterapia 8 și radioterapia 50 sunt ambele imunostimulatoare, diferența de citotoxicitate dintre tratamentele convenționale și hipertermia în ceea ce privește imunitatea normală ar putea duce la ca aceasta din urmă să aibă un impact relativ pozitiv asupra imunologiei tumorii, spre deosebire de alte terapii radicale. Deși daunele limitate pe care hipertermia le provoacă imunizării nu ar compensa influența sa inițială asupra imunoreactivității, ar putea ajuta la formarea unui TME imunosensibil curativ pentru a ajuta activarea ICI.
4 SENSIBILIZAREA SINERGISTĂ A HIT
Acțiunile farmacologice ale ICI pot fi îmbunătățite prin aplicarea stresului termic pe axa IC; aceasta se numește sensibilizare directă. Sensibilizarea indirectă, între timp, cuprinde o serie de imunoreglare pozitivă paralele cu mecanisme directe. Faptul că căldura poate avea aceste efecte independent de imunostimulare întărește și mai mult puterea HIT împotriva carcinomului. Mai multe căi mecanice cheie în sensibilizarea sinergică HIT sunt prezentate în Figura 2 .
FIGURA 2Deschideți în vizualizatorul de figuriPower pointGhidat de șapte efecte de căldură, o baterie de modificări biologice letale și subletale în celulele tumorale interacționează cu imunocitele pentru a induce generarea de DAMP. Numărul de subtipuri activate imun și potența de ucidere a tumorii a celulelor NK este mult crescută în TME sub DAMP.
4.1 Sensibilizare directă
Oncologii extind în prezent dimensiunile cognitive teoretice ale CI, ceea ce, la rândul său, creează oportunități suplimentare pentru biologia termofizică de a oferi noi puncte de intrare pentru sensibilizarea directă. 51 Hipertermia poate declanșa o serie de reacții în cascadă moleculară multifactorială între tumori și imunizare, inducând astfel în mod semnificativ modificări citologice în TME. 52 Ameliorarea imunomodulatoare a imunosupresiei, combinată cu activarea imunostimularii, poate spori foarte mult potența farmacologică a ICI.
Atât celulele tumorale, cât și celulele dendritice (DC) pot transforma secreția intracelulară și extracelulară sub stimulare termică. Aceste procese promovează activarea și maturitatea celulelor prezentatoare de antigen (APC), conducând la diferențierea lor în subtipuri, însoțită de modificarea fenotipurilor celulelor T. 53 – 55 De exemplu, s-a demonstrat că diferențierea limfocitelor T în Th2 și celule T reglatoare (Tregs) în splină poate fi restrânsă prin încălzire la 39–40°C; inmultirea celulelor Th1 si Tc1 creste in aceste conditii. 56 În corpul uman, s-a demonstrat, de asemenea, că Treg se diferențiază în Th17 sub IL-6 din cauza hipertermiei. 57
Imunopotența celulelor T CD8 + poate fi îmbunătățită prin agregarea membranară a microdomeniilor CD GM1(+), receptorului celulelor T (TCR)β și coreceptorilor CD8, precum și prin secreția de IFN-y sub încălzire. 58 Translocarea AP-1 și NK-kB poate crește, de asemenea, expresia ligandului Fas datorită reglării în sus prin factorul de șoc termic-1 (HSF-1), care oferă în cele din urmă o eficiență puternică de distrugere. 59
Moartea celulelor imunogene (ICD) este o parte influentă a sinergismului HIT. Pe baza generarii de neoantigene tumorale, expunerea la suprafata reticulinei de calciu (eto-CALR) poate fi declansata de producerea de specii reactive de oxigen (ROS) si de stresul reticulului endoplasmatic prin hipertermie; aceasta este o condiție prealabilă a ICD. 60 În urma secreției de IFN și adenozin trifosfați (ATP), micromediul imunitar intratumoral se poate dezvolta pentru a forma modele moleculare asociate leziunilor (DAMP). Aceasta implică preponderența calreticulinei (CRT), a proteinei de șoc termic-70 (HSP70), a proteinei de șoc termic-90 (HSP90) și a grupului cu mobilitate ridicată 1 (HMGB1). 61
Formularea celulelor stem T de memorie poate fi crescută și de hipertermie, care poate fi atribuită eliberării în masă a IL-6. 62 , 63 Analiza efectului curativ descrisă mai jos a arătat că suprimarea tumorii pe termen lung prin generarea imunității anamnestice este crucială pentru controlul recurenței și prelungirea supraviețuirii.
Ratele de răspuns ICI s-au dovedit a fi corelate pozitiv cu sarcina mutațiilor tumorale (TMB). 64 Hipertermia poate intensifica TMB prin deteriorarea acidului dezoxiribonucleic (ADN) și impulsionarea eliberării de neoantigene. Astfel, ar putea ghida atât imunitatea specifică, cât și cea nespecifică în mare măsură. 65 Rangamuwa și colab. 66 au observat că 80% dintre pacienții tratați cu ablație bronhoscopică cu vapori termici au prezentat expresii reglate în sus ale PD-L1. Acest lucru sugerează și posibil validează capacitatea hipertermiei de a transforma „tumorile reci” în „tumori fierbinți”. Între timp, s-a demonstrat că cantitățile de Treg 67 și Th17 57 au scăzut semnificativ după hipertermie, ceea ce poate ameliora imunodepresia într-o oarecare măsură. Acțiunile multiple evidențiate mai sus ar putea contribui în cele din urmă atât la vulnerabilitatea neoplazică, cât și la agresivitatea imunizantă, oferind astfel o farmacodinamică ICI validă care poate fi dedusă și observată. Este posibil să beneficiezi de aceste mecanisme multifactoriale prin creșterea imunopotenței mediate de ICI și prin reducerea imunodepresiei. Astfel, promovarea eficacității ICI prin hipertermie poate fi observabilă.
4.2 Sensibilizarea indirectă
Sensibilizarea indirectă este un supliment imunologic pentru ICI. Modificările biologice ale APC-urilor pot crește funcțiile imune specifice, cum ar fi creșterea imunoreactivității limfocitelor T citotoxice (CTL). Mai mult, remodelarea fenotipică poate regla imunizarea nespecifică a tumorii. 68
Transformarea matură a APC-urilor imunosupresoare, cum ar fi macrofagele M2, granulocitele neutrofile N2 și celulele supresoare derivate din mieloid (MDSC) poate apărea în hipertermie peste 43°C. 69 Celulele Natural Killer (NK) sunt în prezent studiate în ceea ce privește imunizarea nespecifică HIT. Proliferarea, migrarea și citotoxicitatea celulelor NK pot fi mult îmbunătățite prin modificarea expresiei, distribuției și secreției lor moleculare prin încălzire. 70 , 71 În plus, antigene endogene substanțiale sunt eliberate sub leziuni termice, ceea ce poate face ca vaccinurile gazdă naturale să recruteze mai multă citotoxicitate mediată celulară dependentă de anticorpi (ADCC) datorită preponderenței celulelor NK. 72
5 STUDII PRECLINICE ALE HIT
5.1 Ultra-hipertermie combinată cu tratamentul ICI
În ultimii ani, numeroase experimente pe animale au combinat ablația cu ICI, rezultatele acestora putând servi ca o legătură între studiile de bază și clinice în HIT. Câteva dintre studiile preclinice sunt rezumate în Tabelul 1 . În modelele de celule CT26 și melanom B16 de cancer de colon de șoarece, Shi și colab. 73 a constatat că proporția de CD8 + T/Treg a crescut semnificativ, la fel ca și secreția de IFN-γ și factorul de necroză tumorală-α (TNF-α) de către TIL. Letalitatea ablației este mult mai puternică decât cea a MH, astfel încât poate crea mai mulți anticorpi endogeni. Rezultatele ulterioare au arătat că volumul tumorii a fost controlat semnificativ la șoarecii HIT, pentru care a fost atinsă cea mai mare rată de supraviețuire. Hiper-răspunsul imun al gazdei cauzat de UH ar putea fi principalul motiv pentru creșterea menționată mai sus a moleculelor și celulelor. Han şi colab. 74 au efectuat HIFU/RFA și anti-CTLA-4 combinate cu experimente cu adjuvant la șoareci pentru a verifica controlul metastazelor după ablația leziunii primare. În combinație cu constatările lui Shi și colab. 73 nu numai că cantitatea de Treg a scăzut, dar și numărul de MDSC din TME a părut să scadă. Han şi colab. 74 a propus, de asemenea, că HIFU/RFA a crescut absorbția antigenului specific tumorii (TSA) de către DC, care este un rezultat comun al expunerii la antigen și al agregării DC induse de hipertermie. Datele lor au arătat că CTL-urile leziunilor metastatice au crescut la 17,31%, în timp ce raportul Treg (31,67%) a fost semnificativ mai mic decât cel în stare netratată (54,05%); raportul CD8 + T/Tregs a crescut de cinci ori. Metastazele la distanță ale grupului HIT, în comparație cu un grup care a suferit numai ablație, s-au diminuat semnificativ și nu au existat reacții adverse evidente.TABEL 1. Studii preclinice HIT
Ablația cu radiofrecvență (RFA)Anti-PD-1 (clona J43)
Celula CT26celula B16
RFA crește numărul TIL și raportul CD8 + /CD4 + în TMERFA crește semnificativ raportul Teff/Treg.RFA reglează expresia PD-L1 în celulele tumorale, chiar și pentru metastaze simulate la distanță fără ablație.HIT îmbunătățește expresia IFN-γ și TNF-α.
HIT a redus semnificativ dimensiunea tumorii și a prelungit supraviețuirea la șoareci.
Hipertermia crește semnificativ proporția subtipurilor de DC mature (CD11c + , CD80 + , CD86 + ).HIT cu adjuvant reduce numărul de Treg și MDSC.HIT cu adjuvant crește proporția de CTL în TME.HIT cu adjuvant induce generarea de celule de memorie T (CD3 + , CD8 + , CD44 Hi și CD62 Lo ).
Șoarecii din grupul HIT combinați cu grupul adjuvant au obținut o supraviețuire de 100% în ziua 40 și modelul lor de metastază la distanță a dispărut, iar șoarecii din acest grup au avut cea mai mare rată de supraviețuire după recidiva simulată.
Hipertermie magneticăAnti-PD-L1 (Bio X Cell, Catalog: BE0101)
4 celule T1
Hipertermia stimulează eliberarea de antigene asociate tumorii.Hipertermia crește semnificativ proporția subtipurilor de DC mature (CD11c + , CD80 + , CD86 + ).Hipertermia crește numărul CD8 + T în TME.Hipertermia crește expresia IFN-γ și TNF-α.
Creșterea metastazelor la distanță simulate a fost inhibată semnificativ în grupul HIT. Rata de supraviețuire la 60 de zile a șoarecilor din grupul HIT a fost de 83%, în timp ce 0% în restul grupurilor.
Terapia fototermalăAnti-PD-L1 (Bio X Cell, Catalog: BE0101)
4 celule T1Celula B16F10
Hipertermia crește semnificativ proporția subtipurilor de DC mature (CD11c + , CD80 + , CD86 + ).Hipertermia stimulează diferențierea celulelor T naive la celulele T CD8 + .Hipertermia îmbunătățește semnificativ infiltrarea tumorală a CTL.Hipertermia scade nivelul de CD4, CD25 și Foxp3 în Treg și reduce numărul de MDSC.Hipertermia crește expresia IFN-γ și TNF-α.
HIT a prevenit și a inhibat metastaza prin formarea memoriei imune pe termen lung și supraviețuirea prelungită.
Hipertermia dilată vasele de sânge tumorale și crește perfuzia în TME.Hipertermia crește semnificativ proporția subtipurilor de DC mature (CD11c + , CD80 + , CD86 + ).Hipertermia face ca mai multe monocite și DC să fie recrutate și infiltrate.Hipertermia crește numărul CD8 + T în TME.Hipertermia crește expresia IFN-y, IL-6, IL-12 și TNF-α.
Creșterea leziunilor primare și a metastazelor la distanță a fost inhibată semnificativ în grupul HIT.
Hipertermie magneticăAnti-PD-1 (BE0146, celula Bio X)Anti-CTLA4 (BE0164, celula Bio X)Terapie cu radiatii
4 celula T1-luc
Terapia combinată crește numărul de celule T CD3 + .
Terapia combinată a inhibat creșterea leziunilor primare și a metastazelor la distanță, dar nu a prelungit în mod semnificativ supraviețuirea.
De asemenea, au fost efectuate studii preclinice HIT considerabile pe bază de nanomateriale. Pan şi colab. 75 au investigat utilizarea nanoparticulelor superparamagnetice monodisperse CoFe 2 O 4 @MnFe 2 O 4 în cancerul de sân la șoarece. Aceste nanoparticule au prezentat energie termică mai eficientă, stabilă și controlabilă sub un câmp magnetic alternativ. În grupul HIT, numărul de celule T CD8 + a crescut semnificativ, iar mortalitatea a fost cea mai scăzută. Hu şi colab. 76 au verificat eficacitatea HIT a modelului de tumoră de colon CT26 de șoarece folosind un polimer organic covalent la scară nanometrică dopat cu cupru. În absența reacțiilor adverse evidente, atât leziunile primare, cât și metastazele au fost inhibate remarcabil la șoarecii din grupul HIT. În plus, timpul de supraviețuire al acestui grup a fost mai mare de 50 de zile, ceea ce a fost mai bun decât cel al altor grupuri. Luo și colab. 77 efectuat HIT prin unirea agenților de conversie fototermică și ICI; au folosit AA@PN pentru a încapsula peptide anti-PD-1 într-un nanoshell de aur gol pentru terapia fototermală. Comparând monoterapia fototermală unică sau ICI, grupul HIT a obținut cel mai bun efect curativ și cea mai scăzută mortalitate. Modele de metastaze la distanță au fost, de asemenea, incubate pentru a investiga dacă tratamentul fototermal focal ar putea ameliora imunoreactivitatea sistemică împotriva cancerului și dacă ar putea funcționa în leziunile localizate în altă parte. Modelul metastazelor a fost împiedicat semnificativ de HIT, care a confirmat această ipoteză. Această constatare a fost însoțită de creșteri ale celulelor CD3 + T, CD4 + T și CD8 + T care au fost de una până la trei ori mai mari decât cele ale grupului de control la nivel citologic. Modularea moleculară prin imunostimulare secundară, indusă sub încălzirea locoregională în TME, s-a dovedit, de asemenea, că îmbunătățește semnificativ TNF-α, IL-2 și IFN-γ, însoțită de o scădere a IL-10.
5.2 Hipertermie uşoară combinată cu tratamentul ICI
Huang şi colab. 78 a folosit gel lipidic injectabil pentru a încapsula un agent fototermal în infraroșu apropiat (NIR) și anti-PD-L1. De asemenea, au eliberat controlabil ICI-uri la o temperatură de transformare de 39,5 ° C prin încălzire NIR. Tumorile la șoareci din grupul HIT s-au micșorat continuu după iradiere și au dispărut în a zecea zi după terapie. Tendințele seculare în suprimarea malignității în grupul HIT au dus la cea mai mare rată de supraviețuire la 60 de zile (50%). O serie de informații digitale au relevat, de asemenea, citologic, că acest grup a avut un raport CD8 + T/CD4 + T mai mare și un procent mai mare de subtipuri de DC mature (CD11c + /CD80 + /CD86 + ). Comparativ cu grupurile unice anti-PD-L1 și MH, numărul CD8 + T în grupul HIT a fost de 1,5 și, respectiv, de 1,4 ori mai mare. Aceste constatări corespund cu cele ale lui Shi et al. in ceea ce priveste interventia chirurgicala si HIT. 73 Între timp, expresiile CD4 + , CD25 + și FoxP3 + pe Treg au fost semnificativ mai mici în grupul HIT decât în celelalte grupuri, la fel ca și numărul de MDSC. Variațiile citologice de mai sus au oferit dovada că HIT poate ameliora într-o oarecare măsură suprimarea imună intratumorală. Mai mult, autorii menționați mai sus au injectat din nou celule de carcinom la 30 de zile după tratament pentru a detecta imunitatea pe termen lung la metastaze. Grupul HIT a fost singurul grup fără metastaze, deoarece a beneficiat de stabilirea unui răspuns imun adaptativ pe termen lung. Yu și colab. 79 a încapsulat BMS-202 (un ICI care acționează asupra PD-L1) în lipozomi sensibili la matricea fibrotică și termosensibilă cu dimensiune ajustabilă. Ei au descoperit că stroma desmoplastică și hipoperfuzia intratumorală a carcinomului pancreatic, care a împiedicat tratamentul de rutină, au fost învinse de hipertermie ușoară combinată cu tratamentul ICI. Profitând de eliberarea ICI cu punct fix prin NIR, ei au demonstrat că remisiunea euterapeutică a avut loc atât în leziunile primare, cât și în metastaze.
5.3 HIT combinat cu alte terapii
Radioterapia, care este al treilea tip de terapie tradițională majoră pentru cancer, s-a dovedit că prezintă o complementaritate puternică în corpul uman atunci când este combinată cu hipertermia 80 sau ICI. 81 Prin urmare, explorarea HIT combinată cu radioterapia constituie o direcție promițătoare în domeniul terapiei integrative. HIT a fost investigat pe baza terapiilor multiple, inclusiv MH, anti-PD-L1, anti-CTLA-4 și radioterapie, de Oei și colab. 82 Ei au descoperit că atât leziunile primare, cât și metastazele au fost constrânse în grupul unit și că infiltrarea celulelor T cu recrutarea CD3 + a fost evidentă. Cu toate acestea, coerența terapiilor nu a arătat niciun avantaj statistic în ceea ce privește eficacitatea curativă. Este posibil ca combinațiile de căldură, radiații, doze de medicamente și aranjamente utilizate să aibă ca rezultat acest rezultat nesatisfăcător; s-ar putea ca determinarea aranjamentului corect să fie un proces complex, ceea ce sugerează că cercetarea viitoare a unui design conceptual este crucială.
Deși aderarea la radioterapie eradicativă nu a oferit niciun beneficiu de supraviețuire pentru șoareci, cercetările privind combinația de HIT cu adjuvanți imunomodulatori au obținut efecte promițătoare. Han şi colab. 74 au încărcat imiquimodul în nanoparticule, șoarecii din grupul relevant realizând o rată de supraviețuire de 100% la 40 de zile (comparativ cu 0% pentru alte grupuri). Același experiment a comparat, de asemenea, diferențele în generarea de celule T de memorie între fiecare grup (chirurgie, HIFU, intervenție chirurgicală cu adjuvant și HIFU cu adjuvant). Generarea substanțială, pe termen lung, de celule T de memorie a fost observată în HIFU cu un grup adjuvant. În plus, rata de supraviețuire la 80 de zile a acestui grup a fost și cea mai mare (80%), verificând controlul recurenței tumorii.
6 TRIMITE LA ADMINISTRARE CLINICĂ
Studiile de pionierat explorează acum aplicațiile clinice ale HIT. Un număr de studii au obținut rezultate preliminare semnificative. Astfel, este posibilă validarea și interpretarea unora dintre concluziile și considerațiile care decurg din aceste experimente de bază. Studiile clinice HIT în curs sunt rezumate în Tabelul 2 . Ablația termică este încă cea mai utilizată și mai matur formă de hipertermie în practica clinică, majoritatea acestor studii concentrându-se pe carcinomul hepatocelular (HCC). În ceea ce privește studiile finalizate, Lyu și colab. 83 au efectuat anti-PD-1 (nivolumab + pembrolizumab) combinat cu ablația termică la 33 de pacienți cu HCC care au prezentat anterior eșec în timpul tratamentului cu sorafenib. Rata de răspuns obiectiv (ORR) a crescut de 2,4 ori, iar supraviețuirea fără progresie (PFS) și supraviețuirea globală mediană (mOS) au ajuns la 5 și, respectiv, 16,9 luni; aceste valori au fost mai mari decât cele ale chimioterapiei cu capecitabină în monoterapie (4, respectiv 8 luni). 84 Duffy et al. 85 a combinat tremelimumab (anti-CTLA-4) cu ablația prin radiofrecvență pentru a accesa efectele HIT. Ei au realizat o SSP de 6 luni la 57,1% dintre pacienți și o SSP de 12 luni la 33,1%; au obținut, de asemenea, un timp de progresie (TTP) de 7,4 luni și un OS de 12,3 luni. S-a observat, de asemenea, că o rundă de ablație a nidului intrahepatic duce la contracția altor leziuni după aplicarea anti-CTLA-4. Este posibil ca acest efect să fi fost legat de sensibilizarea imună generată de hipertermie.TABEL 2. Studii clinice HIT înregistrate pe clinicaltrials.gov
Identificator de încercare
Starea de recrutare
Titlu
Studiază natura
Numărul de participanți și boli
Regimuri terapeutice
Obiective primare
Ultimele rezultate
1
NCT04220944
Recrutare
Tratament locoregional combinat cu imunoterapie pentru HCC nerezecabil
Faza IStudiu intervenționalUn singur brațDeschide eticheta
45 (est)HCC nerezecabil
Anti-PD-1: Sintilimab (200 mg, la 3 săptămâni) a fost administrat inițial în zilele 3-7 după prima ablație și TACE.Ablația termică: zona de ablație cu microunde trebuie să acopere cel puțin două treimi din dimensiunea nodulilor.· TACE: Pacientul a fost tratat cu epirubicin lipiodol emulsie (Epirubicin 40 mg, Lipiodol 10 ml).
PFS
Nu încă
2
NCT03939975
Efectuat
Terapie anti-PD-1 combinată cu ablația termică pentru HCC avansat
Faza IIStudiu intervenționalUn singur brațDeschide eticheta
50HCC avansat după eșecul sorafenib
Anti-PD-1: Nivolumab (3 mg/kg, la 2 săptămâni) sau pembrolizumab (2 mg/kg, la 3 săptămâni) a fost administrat inițial în zilele 3-7 după prima ablație.Ablația termică: Ablația prin radiofrecvență sau cu microunde a fost efectuată cu ghidaj CT. Pacienții care au prezentat progresie atipică la 3 luni după ablație au fost repetate.
SiguranțăORR
Incidența tuturor gradelor de irAE a fost de 82%, cu o incidență de 14% a irAE severe. Cele mai frecvente EA asociate cu ablația au fost durerea, vărsăturile și transaminitele, care au fost în general gestionabile. AE severă și întreruperea ICI indusă de ablație nu au fost observate.ORR al HIT a fost de 21,2%, cu 6,1% în CR și 15,1% în PR.
3
NCT03867084
Recrutare
Siguranța și eficacitatea Pembrolizumab (MK-3475) versus placebo ca terapie adjuvantă la participanții cu carcinom hepatocelular (HCC) și răspuns radiologic complet după rezecția chirurgicală sau ablația locală (MK-3475-937 / KEYNOTE-937)
950 (est)HCC după rezecție chirurgicală sau ablație locală
Anti-PD-1: Pembrolizumab (200 mg, la 3 săptămâni) a fost administrat intravenos. Randomizarea trebuie efectuată în termen de 12 săptămâni de la data intervenției chirurgicale sau ablației.Ablația termică: Ablația cu radiofrecvență sau cu microunde.
Anti-PD-1: Toripalimab (240 mg, la 3 săptămâni) a fost administrat inițial în ziua 3 sau ziua 14 după ablație.Ablația termică: ablația cu radiofrecvență sau cu microunde a fost efectuată sub ghidaj CT sau ecografic pentru una până la cinci leziuni țintă.
PFS
Nu încă
5
NCT03753659
Recrutare
IMMULAB – Imunoterapie cu Pembrolizumab în combinație cu ablația locală în carcinomul hepatocelular (HCC)
Faza IIStudiu intervenționalUn singur brațDeschide eticheta
30 (est)HCC în stadiu incipient
Anti-PD-1: Pembrolizumab (200 mg, la 3 săptămâni) a fost administrat intravenos. Ablația/brahiterapia/TACE a fost efectuată cu 2 zile înainte de a treia doză de Pembrolizumab.Ablația termică: ablația cu radiofrecvență sau cu microunde a fost efectuată prin plasarea ghidată de ultrasunete sau CT a unui electrod/sondă cu ac care pătrunde în centrul leziunii.Brahiterapie: Brahiterapia a fost efectuată prin plasarea ghidată de ultrasunete sau CT a unui electrod/sondă cu ac care pătrunde în centrul leziunii.TACE: TACE folosind margele cu eluare medicamentoasă a fost efectuată în combinație cu ablația sau brahiterapie
ORR
Nu încă
6
NCT04652440
Recrutare
RFA combinată cu PD-1 în HCC: studiu de fază II
Faza I/IIStudiu intervenționalUn singur brațDeschide eticheta
30 (est)HCC
Anti-PD-1: Tislelizumab a fost administrat intravenos după ablație.Ablația termică: Ablația cu radiofrecvență.
SiguranțăTolerabilitate
Nu încă
7
NCT04150744
Recrutare
RFA Plus Carrizumab vs Carrizumab Alone pentru HCC
Anti-PD-1: Carrizumab.Ablația termică: Ablația cu radiofrecvență.
PFS
Nu încă
8
NCT01853618
Efectuat
Tremelimumab cu chemoembolizare sau ablație pentru cancerul hepatic
Faza I/IIStudiu intervenționalUn singur brațDeschide eticheta
32HCC avansat
Anti-CTLA-4: Tremelimumab (3,5 sau 10 mg/kg, la 4 săptămâni) a fost administrat intravenos.Ablația: Ablația prin radiofrecvență sau crioterapie a fost efectuată la 36 de zile după medicația inițială ICI.TACE: Pacienții cu cancer de ficat al Clinicii Barcelona (BCLC) Stadiul B au primit TACE împreună cu ablația.
SiguranțăFezabilitate
Nu au existat diferențe semnificative în IRAE între cele două doze de Tremelimumab și nu au fost întâlnite toxicități limitatoare ale dozei. Cele mai frecvente irAE au fost pruritul, în principal gradul I.Ratele PFS la 6 și 12 luni au fost de 57,1% și, respectiv, 33,1%. TTP a fost de 7,4 luni, iar OS a fost de 12,3 luni.
Anti-PD-1: Pembrolizumab (200 mg) a fost mai întâi administrat o dată înainte de ablație sau intervenție chirurgicală și apoi a continuat după ablație sau intervenție chirurgicală (la 3 săptămâni).Ablația termicăInterventie chirurgicala
Rata RFS pe un an
Nu încă
10
NCT02821754
Activ, nu recrutează
Un studiu pilot al inhibării combinate a punctelor de control imun în combinație cu terapiile ablative la subiecții cu carcinom hepatocelular (HCC) sau carcinoame ale căilor biliare (BTC)
Anti-CTLA-4: Tremelimumab (doză plată de 75 mg, la 4 săptămâni pentru 4 doze) a fost administrat intravenos.Anti-PD-L1: Durvalumab (doză plată de 1500 mg, la 4 săptămâni) a fost administrat intravenos.Ablație : ablație prin radiofrecvență sau crioterapie.TACE: Pacienții cu cancer de ficat al Clinicii Barcelona (BCLC) Stadiul B au primit TACE.
PFS
Au fost înrolați 54 de pacienți.
11
NCT03101475
Activ, nu recrutează
Sinergismul imunomodulării și ablației tumorale (ILOC)
Faza IIStudiu intervenționalUn singur brațDeschide eticheta
22 (est)Metastaze hepatice ale cancerului colorectal
Anti-CTLA-4: Tremelimumab (75 mg, la 4 săptămâni pentru 4 doze) a fost administrat intravenos.Anti-PD-L1: Durvalumab (1500 mg, la 4 săptămâni) a fost administrat intravenos.Ablație : ablația cu radiofrecvență efectuată percutanat sub ghidare CT, RMN sau ultrasunete la 8 până la 14 zile după începerea terapiei ICI.
Cea mai bună rată de răspuns imun general
Nu încă
12
NCT03393858
Recrutare
Combinație de imunoterapie și hipertermie în mezoteliom malign avansat
Faza I/IIStudiu intervenționalUn singur brațDeschide eticheta
40 (est)mezoteliom malign
Anti-PD-1: Pembrolizumab (100 mg, la 3 săptămâni) a fost administrat intravenos.MH: Un dispozitiv Thermotron RF-8EX a fost utilizat pentru hipertermie timp de 40 de minute, cu temperatura maximă stabilită la 42 ° C ± 0,5 ° C ca limită superioară, de două ori pe săptămână începând cu prima săptămână de Pembrolizumab pentru un total de 10 ori.Imunoterapie cu celule ucigașe induse de citokine-celule dendritice (DC-CIK): Celulele mononucleare au fost colectate din 50 ml sânge periferic și celule DC-CIK cultivate timp de 15-20 de zile. Celulele au fost infuzate înapoi în pacienți de 3 ori prin perfuzie intravenoasă.
PFS
Nu încă
13
NCT03757858
Recrutare
Hipertermia combinată cu imunoterapia în tratamentul tumorilor maligne sau metastazelor abdominale și pelvine
80 (est)Carcinom primar sau metastatic de abdomen și pelvis
Anti-PD-1: Pembrolizumab (100 mg, la 3 săptămâni) a fost administrat intravenos.MH: Un dispozitiv Thermotron RF-8EX a fost utilizat pentru hipertermie timp de 40 de minute, cu temperatura maximă stabilită la 42 ° C ± 0,5 ° C ca limită superioară, de două ori pe săptămână începând cu prima săptămână de Pembrolizumab pentru un total de 10 ori.Imunoterapie cu celule ucigașe induse de citokine-celule dendritice (DC-CIK): Celulele mononucleare au fost colectate din 50 ml sânge periferic și celule DC-CIK cultivate timp de 15-20 de zile. Celulele au fost infuzate înapoi în pacienți de 3 ori prin perfuzie intravenoasă.
SiguranțăORR
Nu încă
14
NCT03959761
Necunoscut
Toleranța la Nivolumab intraperitoneal (IP) după o intervenție chirurgicală extinsă de debulking și chimioterapie hipertermică intraperitoneală (HIPEC) la pacienții cu carcinom ovarian avansat (ICONIC)
Faza I/IIStudiu intervenționalUn singur brațDeschide eticheta
32 (est)Cancer ovarian după o intervenție chirurgicală extinsă de debulking
Anti-PD-1: Nivolumab (0,5/1/3 mg/kg, de 4 ori pe 2 săptămâni) a fost administrat printr-un cateter intraperitoneal în zilele 5-7 după intervenție chirurgicală și HIPEC.Chimioterapia intraperitoneală hipertermicăChirurgie extinsă de debulking
Siguranță
Nu încă
15
NCT04889768
Încă nu se recrutează
HIPEC combinat cu Camrelizumab, Paclitaxel și S-1 pentru terapia de conversie la pacienții cu cancer gastric avansat cu metastază peritoneală
Studiu intervenționalUn singur brațDeschide eticheta
46 (est)Cancer gastric cu metastaze peritoneale
Anti-PD-1: Camrelizumab (200 mg, la 3 săptămâni) a fost administrat intravenos.Chimioterapia intraperitoneală hipertermică: Taxol (injecție Paclitaxel) a fost administrat printr-un cateter intraperitoneal (75 mg/m, 2 d1, d3).Chimioterapia: Taxol (150 mg/m2, 2 d1, la 3 săptămâni) a fost administrat intravenos. S-1 (80-120 mg/m, 2 d1-14, la 3 săptămâni) a fost administrat oral.Chirurgical: Prin tratamentul de mai sus, dacă indicele de carcinomatoză peritoneală (PCI) este mai mic de 20, atunci luați în considerare intervenția chirurgicală citoreductivă (rezecția tumorilor primare și a metastazelor). Pentru pacienții inoperabili, continuați tratamentul de mai sus.
Rata de rezecție R0
Nu încă
16
NCT04156087
Recrutare
Supraviețuire fără progresie după MWA Plus Durvalumab și Tremelimumab pentru cancerul pancreatic local avansat nerezecabil (MIMIPAC)
Faza IIStudiu intervenționalUn singur brațDeschide eticheta
20 (est)Cancer pancreatic local avansat non-metastatic nerezecabil
Anti-CTLA-4: Tremelimumab (75 mg, la 4 săptămâni pentru 4 doze) a fost administrat intravenos.Anti-PD-L1: Durvalumab (1500 mg, la 4 săptămâni) a fost administrat intravenos.Ablația: Ablația chirurgicală minim invazivă cu microunde (MIS-MWA) a tumorii pancreatice a fost efectuată la două săptămâni după prima doză de Durvalumab și Tremelimumab.Chimioterapia: Gemcitabină sistemică (1000 mg/m2 ) a fost începută la 6 săptămâni după MIS-MWA și administrată o dată pe săptămână timp de 3 săptămâni, urmată de o săptămână de repaus.
PFS
Nu încă
17
NCT04805736
Recrutare
Ablația cu microunde combinată cu camrelizumab în tratamentul cancerului mamar timpuriu
Anti-PD-1: Camrelizumab (200 mg, la 3 săptămâni) a fost administrat intravenos la câteva zile după ablația cu microunde.Ablația termică: ablația cu microunde a fost efectuată cu ghidare de imagine cu 7-10 zile înainte de operație.Chirurgie: Chirurgie standard de îngrijire pentru conservarea sânilor sau mastectomie radicală.
Siguranță
Nu încă
18
NCT03237572
Recrutare
Ecografia focalizată și pembrolizumab în cancerul de sân metastatic (sân-48)
Anti-PD-1: Pembrolizumab (200 mg, la 3 săptămâni) a fost administrat intravenos.Ablația termică: ablația cu ultrasunete focalizate de înaltă intensitate (HIFU) a fost țintă pentru 50% din tumoră, până la 3 centimetri cubi. HIFU a fost efectuat la 2 săptămâni după medicația inițială ICI.
Schimbarea TIL
Nu încă
19
NCT02469701
Terminat
Cancerul pulmonar non-microcelular avansat care progresează după cel puțin o terapie anterioară pentru boala metastatică
Faza IIStudiu intervenționalUn singur brațDeschide eticheta
10NSCLC avansat cu metastaze
Anti-PD-1: Nivolumab (3 mg/kg, la 2 săptămâni) a fost administrat intravenos.Ablație: ablație termică sau crioterapie.
Siguranță
Înscrierea întregului număr așteptat de pacienți a fost finalizată.Incidența totală a AE a fost de 100%, cel mai frecvent durere (100%), anemie (80%), anorexie (60%) și oboseală (60%).EI severe au fost de 50%, iar mortalitatea de orice cauză a fost de 0%.
20
NCT04116320
Recrutare
Ablația focalizată cu ultrasunete și blocarea anticorpilor PD-1 în tumorile solide avansate (AM-003)
Anti-PD-1Ablația termică: dispozitivul Echopulse oferă o terapie de ablație cu ultrasunete focalizată (FUSA).Adjuvant: Imiquimod ca terapie cu agonist TLR7.
SiguranțăToxicitateInfiltrarea celulelor T CD8 +
Nu încă
Pe lângă HCC, Xie și colab. 86 a aplicat tremelimumab în HIT pentru a trata cancerul tractului biliar. Chiar dacă 80% dintre participanți au progresat după chimioterapia de linia a doua, PFS a fost încă mai lungă decât cea obținută într-o analiză retrospectivă amplă a chimioterapiei de linia a doua (3,4 luni vs. 2,8 luni). 87 În plus, doar 10% dintre pacienți au observat irAE de gradul 3 sau 4. Kleef et al. 88 au studiat pacienți cu cancer de sân triplu negativ în stadiul IV cu metastaze pulmonare; aceşti pacienţi au primit terapie HIT cuprinzând 13,56 Hz de radiofrecvenţă locală şi hipertermie generală indusă de IL-2, combinată cu imunoterapie (nivolumab+ipilimumab). Ca urmare, scorul de performanță Karnofsky a crescut de la 80 la 100, metastaza pulmonară a fost un răspuns complet (RC) și s-a atins un timp final de supraviețuire de 27 de luni. Pe baza acestei cercetări, Kleef et al. 89 au efectuat, de asemenea, un studiu retrospectiv pe 131 de pacienți cu diferite tipuri de cancer. Planul de imunoterapie a inclus ipilimumab (0,3 mg·kg -1 ) plus nivolumab (0,5 mg·kg -1 ), iar ciclofosfamida a fost utilizată pentru a scădea numărul de Treg. Pentru hipertermie, pe baza radiofrecvenței menționate mai sus și IL-2, s-a efectuat hipertermie a întregului corp cu filtru de apă în infraroșu. În cele din urmă, au fost atinse o ORR de 31,3% și o PFS de 10 luni. Wei și colab. 90 a efectuat un studiu de perspectivă a cancerului pulmonar fără celule mici (NSCLC) care a implicat 21 de pacienți care nu au putut suferi intervenții chirurgicale și terapie țintită, pentru a evalua efectele HIT. Camrelizumab (200 mg, o dată la 2 săptămâni) a fost perfuzat din a 5-a până la a 7-a zi după ablația cu microunde până la progresie. În cele din urmă, s-a obținut un ORR de 33,3%, doi pacienți au obținut CR, cinci au obținut PR și s-a atins un mOS de 5,1 luni.
Deși rezultatele de mai sus au inspirat HIT să fie încorporat în practica clinică, sunt necesare mai multe studii clinice la scară largă pentru a ghida mai bine înțelegerea actuală a dozei termice, a reacțiilor adverse și a populației aplicabile. Matsumoto şi colab. 91 a arătat că maturarea DC a avut loc atunci când atât DC, cât și tumorile au primit termostimulare continuă. Acest lucru poate fi atribuit în principal sensibilizării HIT care este afectată de cascade complexe multicelulare și polimoleculare. Chen şi colab. 92 a descoperit că hipertermia secvenţială ar putea reduce densitatea Tregs în TME, dar că hipertermia unică nu ar putea. S-a raportat, de asemenea, că ablația incompletă promovează metastaza cancerului, dar extinderea intervalului de ablație va provoca inevitabil leziuni secundare ale morții țesuturilor normale din jur. 93 Prin urmare, este crucial să se optimizeze temperatura și domeniul de aplicare în ceea ce privește HIT. Studiile au abordat, de asemenea, reacțiile adverse ale HIT, care ar trebui analizate prin efectul hipertermiei asupra irAE. În ceea ce privește aplicarea anti-CTLA-4, trebuie monitorizată toxicitatea tractului gastrointestinal, a pielii și a hipofizei. 94 Reacțiile adverse ale plămânilor, tiroidei și miasteniei gravis ar trebui, de asemenea, analizate la utilizarea anti-PD-1/PD-L1. 95 ICI au fost asociate cu miocardită și mortalitate mai severă în mai multe grupuri de tratament cu ICI (0,27%:0,06%, p < 0,001), sugerând că ar trebui acordată atenție și acestei probleme în ceea ce privește HIT. 96 Kleef a constatat că doar 23,66, 16,03, 6,11 și 2,29% dintre pacienți au observat irAE de gradele 1, 2, 3 și, respectiv, 4. 89 Acest lucru indică faptul că hipertermia ar putea ameliora IRAE. Acest lucru poate apărea din dozele mai mici de medicament care pot fi utilizate sub sensibilizare. Cu toate acestea, hipertermia poate modifica distribuția volumului sanguin circulant prin reglarea vaselor de sânge. Nu este clar dacă acest lucru va afecta apariția miocarditei asociate ICI; cercetarea ulterioară ar trebui să abordeze această întrebare.
Orice tranziție de terapie de la laborator la secție se face treptat pas cu pas și același lucru este valabil și pentru HIT ca disciplină în curs de dezvoltare. În prezent, implementarea hipertermiei este încă mult mai mică decât cererea. Cost-eficacitatea HIT este un factor considerabil care influențează acceptarea psihologică a pacienților. Pentru UH, mai multe studii au arătat că ablația termică prezintă o rentabilitate superioară în comparație cu intervenția chirurgicală. 97 , 98 Deși MH este utilizat în primul rând ca adjuvant la tratament ca opțiune de expansiune, adăugarea sa nu are ca rezultat o rentabilitate mai scăzută a costurilor. Studiul lui Trevor D Hamilton a arătat că adăugarea de HIPEC a avut o rentabilitate mai bună decât chimioterapia sistemică singură pentru cancerul cu metastaze peritoneale. 99 Având în vedere opiniile de mai sus, se poate deduce că adăugarea de hipertermie ar putea crește rentabilitatea ICI, ceea ce îmbunătățește în mod eficient acceptarea psihologică. Pe de altă parte, pentru pacienții cu o înțelegere limitată a hipertermiei, este esențial să se facă o comunicare bună medic-pacient pentru a elimina îndoielile pacienților și pentru a explica și gestiona în mod corespunzător AE. În prezent, există încă potențialul de extindere în continuare a indicațiilor HIT. Sub premisa excluderii contraindicațiilor cum ar fi termanestezia, tendința de sângerare, semnele vitale instabile și disfuncția cardiopulmonară severă, pacienții cărora li se administrează ICI sunt candidați administrabili pe scară largă pentru MH termogenă extracorporală (de exemplu, hipertermie a întregului corp, iradiere externă locală). Pentru a determina dacă pacienții cu metastaze pleurale sau peritoneale pot fi tratați cu chimioterapie hipertermie intracavitată bazată pe ICI, trebuie luată în considerare și toleranța pacientului la chimioterapie. Între timp, pacienții cu tendință de sângerare și infecție ar trebui să fie strict limitați la chimioterapie cu hipertermie intracavitată din cauza invazivității. În ceea ce privește radicalitatea UH, indicația HIT care implică UH ar trebui să se concentreze pe referința dacă pacienții sunt potriviți pentru ablație. După îndeplinirea în mod clar a indicațiilor de ablație, aplicarea ICI ar trebui să ia în considerare starea și biomarkerul curativ, cum ar fi metastazele multiple avansate și subtipurile moleculare identificate ca PD-L1 pozitiv sau dMMR/MSIH, care pot fi administrarea sistemică a ICI după hipertermie. În general, este logic să îmbogățim disponibilitatea HIT și merită să fie încorporat mai activ în tratamentul cuprinzător bazat pe acceptarea pacienților. Instituțiile medicale ar trebui, de asemenea, să consolideze formarea privind supravegherea calității și standardizarea hipertermiei și să adauge echipamente pentru hipertermie pentru a oferi mai multe opțiuni terapeutice și baze hardware mai bune pentru medici și pacienți.
7 PERSPECTIVE
Multe rezultate din studiile asupra corpului uman vor fi publicate în viitorul apropiat; este de așteptat ca aceste rezultate să ofere motive de optimism. Cu toate acestea, sunt necesare mai multe studii in vitro pentru a reduce costurile de oportunitate ale selecției programelor clinice. Progresia viitoare a HIT se bazează pe dezvoltarea hipertermiei și a ICI. Pentru a exploata potențialele IC, este esențial să se exploreze noi inhibitori, să se definească biomarkeri ICI, să se îmbunătățească eficacitatea ICI și să se reducă efectele secundare; aceste eforturi vor contribui la realizarea acestei căi promițătoare pentru viitoarea imunologie a cancerului. 100 Pentru hipertermie, între timp, direcțiile majore pentru cercetările viitoare vor include termometria în timp real, controlul termic precis și încălzirea exactă. 101 Tehnicile de termometrie neinvazivă tridimensională (3D) bazate pe rezonanță magnetică (RM), tomografia computerizată (CT) și ultrasonografie (US) se dezvoltă rapid. 102 Instrumentul avansat de termometrie în infraroșu în timp real poate efectua și termografie bidimensională (2D) prin detectarea distribuției de energie. 103 Tehnologiile de mai sus oferă o platformă mai bună pentru controlul calității în ceea ce privește hipertermia.
În virtutea proprietăților lor fizico-chimice speciale, nanomaterialele pot exercita multe efecte superioare. Ele pot duce treptat la o descoperire pentru hipertermie precisă în viitor. Platformele de livrare a medicamentelor pe bază de nanomateriale sunt considerate a reprezenta un nou model de „terapie direcționată”, care poate optimiza farmacocinetica, îmbunătăți biodisponibilitatea și reduce toxicitatea. DAMP declanșat de hipertermie oferă o platformă de țintire recunoscută pentru nanoparticulele cu medicamente încapsulate. Acest lucru ar putea deveni un punct de descoperire pentru HIT exact ca formă de terapie țintă de generație următoare. Optimizarea farmacocineticii convenționale ar putea crește biodisponibilitatea și reduce toxicitatea ICI. Prin utilizarea expresiei reglate în sus a proteinei HSP70 sub încălzire, a fost dezvoltată o platformă precisă de remedii fototermale și s-a obținut un rezultat euterapeutic la șoareci. 104 Oglindind acest lucru, există planuri de dezvoltare în continuare a terapiei fototermale nano-țintite în timp ce se încarcă ICI. Până în prezent, nanomedicina a fost utilizată pe scară largă în HIT, cum ar fi plasturii cu eliberare controlată încapsulate în ICI, gelul termosensibil pentru transportul medicamentelor, sensibilizatorii fototermici și nano-adjuvanții. 74 , 105 , 106 Aceste aplicații au arătat rezultate interesante și promit un viitor interesant în ceea ce privește nano-oncologia.
Un nanoradiosensibilizator WO2.9-WSe2-PEG heterojonctiv construit de Dong şi colab. 107 a realizat radioterapie in vivo, hipertermie și imunoterapie. Această realizare poate construi o punte pentru terapia combinată bazată pe HIT. Aceste practici vor ajuta la explorarea unor remedii combinate mai largi, cum ar fi țintirea, intervenția chirurgicală și chimioterapia la mai multe niveluri.
8 CONCLUZII
Pe baza limitărilor monoterapiei în ceea ce privește cancerul avansat și pe baza verificării influențelor multifactoriale ale hipertermiei asupra imunizării tumorii, este necesar să se continue explorarea HIT și să se promoveze investigații mai profunde și mai ample. Mai multe mecanisme de sensibilizare a HIT nu numai că au fost observate și explicate în numeroase experimente de bază, dar au fost, de asemenea, reflectate și demonstrate ca beneficii semnificative de supraviețuire pentru pacienți prin studii clinice de pionierat. În viitor, vor fi necesare studii suplimentare asupra bazei teoretice și standardelor practice ale HIT, combinate cu studii clinice la scară mai mare care implică mai multe tipuri de cancer.
CONTRIBUȚIA AUTORULUI
Pengyuan Liu, Mengna Ye și Yajun Wu au contribuit în mod egal la această recenzie și ar trebui să fie considerate co-primul autor. Conceptualizări, Pengyuan Liu și Zhibing Wu; colectarea și pregătirea literaturii, Mengna Ye și Yajun Wu; scris-original proiect de pregătire, Pengyuan Liu; scriere-revizuire și editare, Pengyuan Liu, Mengna Ye, Yajun Wu, Lichao Wu și Kaiping Lan; Supraveghere, Zhibing Wu, Kaiping Lan.
CONFIRMARE
Această lucrare a fost finanțată de Fundația Națională pentru Științe Naturale din China (82172679), Fundația pentru Științe Naturale din Zhejiang (LGF18H160037), Fundația Provincială pentru Medicină și Știința Sănătății din Zhejiang (2021KY010), Fundația pentru Științe Hangzhou (20171226Y223) și Proiectul de cercetare la nivel de spital din Zhejiang (2020KYA018). ).
CONFLICT DE INTERESE
Autorii declară că nu au interese concurente. Acesta este un articol cu acces deschis conform termenilor licenței de atribuire Creative Commons, care permite utilizarea, distribuirea și reproducerea pe orice mediu, cu condiția ca lucrarea originală să fie citată în mod corespunzător.
APROBARE ETICA
Acest studiu a fost aprobat de Departamentul de Etică al Spitalului Zhejiang.
5 Sanmamed MF , Chen L. O schimbare de paradigmă în imunoterapia cancerului: de la îmbunătățire la normalizare [corecția publicată apare în celulă. 24 ianuarie 2019;176(3):677] . Celula . 2018 ; 175 ( 2 ): 313 – 326 . doi: 10.1016/j.cell.2018.09.035
6 Waldman AD , Fritz JM , Lenardo MJ . Un ghid pentru imunoterapia cancerului: de la știința de bază a celulelor T la practica clinică . Nat Rev Immunol . 2020 ; 20 ( 11 ): 651 – 668 . doi: 10.1038/s41577-020-0306-5
8 Galluzzi L , Humeau J , Buqué A , Zitvogel L , Kroemer G . Imunostimularea cu chimioterapie în era inhibitorilor punctelor de control imun . Nat Rev Clin Oncol . 2020 ; 17 ( 12 ): 725 – 741 . doi: 10.1038/s41571-020-0413-z
10 Eroglu Z , Zaretsky JM , Hu-Lieskovan S , et al. Rată mare de răspuns la blocarea PD-1 în melanoamele desmoplastice . Natura . 2018 ; 553 ( 7688 ): 347 – 350 . doi: 10.1038/nature25187
12 Cristescu R , Mogg R , Ayers M , et al. Biomarkeri genomici pan-tumorali pentru imunoterapia bazată pe blocarea punctelor de control PD-1 [corecția publicată apare în Science. 2019 Mar 1;363(6430)] . Știința . 2018 ; 362 (6411):eaar3593. doi: 10.1126/science.aar3593
13 Garon EB , Rizvi NA , Hui R , et al. Pembrolizumab pentru tratamentul cancerului pulmonar fără celule mici . N Engl J Med . 2015 ; 372 ( 21 ): 2018 – 2028 . doi: 10.1056/NEJMoa1501824
14 Ferris RL , Blumenschein G Jr , Fayette J , et al. Nivolumab pentru carcinomul cu celule scuamoase recurente al capului și gâtului . N Engl J Med . 2016 ; 375 ( 19 ): 1856 – 1867 . doi: 10.1056/NEJMoa1602252
15 Rosenberg JE , Hoffman-Censits J , Powles T , et al. Atezolizumab la pacienții cu carcinom urotelial local avansat și metastatic, care au progresat în urma tratamentului cu chimioterapie pe bază de platină: un studiu de fază 2, multicentric, cu un singur braț . Lancet . 2016 ; 387 ( 10031 ): 1909 – 1920 . doi: 10.1016/S0140-6736(16)00561-4
16 Bellmunt J , de Wit R , Vaughn DJ , et al. Pembrolizumab ca terapie de linia a doua pentru carcinomul urotelial avansat . N Engl J Med . 2017 ; 376 ( 11 ): 1015 – 1026 . doi: 10.1056/NEJMoa1613683
17 Zhou B , Gao Y , Zhang P , Chu Q. Rezistența dobândită la blocarea punctelor de control imun: mecanismele de bază și strategiile potențiale . Front Immunol . 2021 ; 12 :693609. doi: 10.3389/fimmu.2021.693609
18 Gotwals P , Cameron S , Cipolletta D , et al. Perspective pentru combinarea terapiei țintite și convenționale împotriva cancerului cu imunoterapia . Nat Rev Cancer . 2017 ; 17 ( 5 ) : 286-301 . _ doi: 10.1038/nrc.2017.17
19 Singh D . Actualizări actuale și perspective viitoare privind managementul carcinomului cu celule renale . Life Sci . 2021 ; 264 :118632. doi: 10.1016/j.lfs.2020.118632
20 Yu JH , Wang ZZ , Fan YC , et al. Comparație între chimioterapie neoadjuvantă urmată de intervenție chirurgicală vs. chirurgie singură pentru cancerul gastric local avansat: o meta-analiză . Chin Med J (Engl) . 2021 ; 134 ( 14 ): 1669 – 1680 . doi: 10.1097/CM9.0000000000001603
22 Wang C , Lu X , Lyu Z , Bi N , Wang L . Comparația dintre radioterapie inițială și TKI cu TKI singur pentru NSCLC cu metastaze cerebrale și mutație EGFR: o meta-analiză . Cancerul pulmonar . 2018 ; 122 : 94 – 99 . doi: 10.1016/j.lungcan.2018.05.014
23 Stelmachowska-Banaś M , Czajka-Oraniec I . Managementul evenimentelor adverse legate de imunitatea endocrină ale inhibitorilor punctelor de control imun: o revizuire actualizată . Endocr Connect . 2020 ; 9 ( 10 ): R207 – R228 . doi: 10.1530/EC-20-0342
24 Sha CM , Lehrer EJ , Hwang C și colab. Toxicitatea în combinația inhibitorului punctului de control imunitar și radioterapie: o revizuire sistematică și meta-analiză . Radiother Oncol . 2020 ; 151 : 141 – 148 . doi: 10.1016/j.radonc.2020.07.035
26 Amin M , Huang W , Seynhaeve ALB , Ten Hagen TLM . Hipertermie și nanomateriale sensibile la temperatură pentru administrarea spațio-temporală a medicamentelor la tumorile solide . Farmaceutică . 2020 ; 12 ( 11 ): 1007. doi: 10.3390/pharmaceutics12111007
28 Tan W , Deng Q , Lin S , Wang Y , Xu G . Comparația dintre ablația cu microunde și ablația cu radiofrecvență pentru carcinomul hepatocelular: o revizuire sistematică și meta-analiză . Int J Hipertermie . 2019 ; 36 ( 1 ): 264 – 272 . doi: 10.1080/02656736.2018.1562571
29 Morita M , Kuwano H , Araki K , et al. Semnificația prognostică a infiltrației limfocitelor după chimioradioterapie preoperatorie și hipertermie pentru cancerul esofagian . Int J Radiat Oncol Biol Phys . 2001 ; 49 ( 5 ): 1259 – 1266 . doi: 10.1016/s0360-3016(00)01465-6
31 Duan X , Wang M , Han X , et al. Utilizarea combinată a ablației cu microunde și a imunoterapiei celulare induce imunitatea nespecifică a șoarecilor model de carcinom hepatocelular . Ciclul celular . 2020 ; 19 ( 24 ): 3595 – 3607 . doi: 10.1080/15384101.2020.1853942
32 Kole C , Charalampakis N , Tsakatikas S , et al. Imunoterapia pentru carcinomul hepatocelular: o actualizare 2021 . Cancer (Basel) . 2020 ; 12 ( 10 ): 2859 . doi: 10.3390/cancers12102859
33 Rangamuwa K , Leong T , Weeden C , et al. Ablația termică în cancerul pulmonar fără celule mici: o revizuire a modalităților de tratament și dovezi pentru combinație cu inhibitori ai punctelor de control imunitare . Transl Lung Cancer Res. 2021 ; 10 ( 6 ): 2842 – 2857 . doi: 10.21037/tlcr-20-1075
34 Li Z , Deng J , Sun J , Ma Y . Hipertermia care vizează micromediul tumoral facilitează inhibitorii punctelor de control imun . Front Immunol . 2020 ; 11 :595207. doi: 10.3389/fimmu.2020.595207
35 Chang M , Hou Z , Wang M , Li C , Lin J. Progrese recente în imunoterapia sinergică bazată pe terapia hipertermiei . Adv Mater . 2021 ; 33 ( 4 ): e2004788. doi: 10.1002/adma.202004788
36 Tang S , Ning Q , Yang L , Mo Z , Tang S . Mecanisme de evadare imună în ciclul imunitar al cancerului . Int Imunofarmacol . 2020 ; 86 :106700. doi: 10.1016/j.intimp.2020.106700
37 Dong Y , Wong JSL , Sugimura R , et al. Progrese recente și perspective de viitor în terapia combinată bazată pe puncte de control imun (ICI) pentru HCC avansat . Cancer (Basel) . 2021 ; 13 ( 8 ):1949. Publicat 2021 Apr 18. doi: 10.3390/cancers13081949
38 Das S , Johnson DB . Evenimentele adverse legate de imunitate și eficacitatea antitumorală a inhibitorilor punctelor de control imun . J Imunalt cancer . 2019 ; 7 ( 1 ): 306 . doi: 10.1186/s40425-019-0805-8
41 Wang S , He Z , Wang X , Li H , Liu XS . Prezentarea antigenului și imunogenitatea tumorii în predicția răspunsului la imunoterapie în cancer . Elife . 2019 ; 8 :e49020. doi: 10.7554/eLife.49020
43 Lee SY , Fiorentini G , Szasz AM , Szigeti G , Szasz A , Minnaar CA . Quo vadis hipertermie oncologică (2020)? Front Oncol . 2020 ; 10 : 1690 . doi: 10.3389/fonc.2020.01690
44 Cheng Y , Weng S , Yu L , Zhu N , Yang M , Yuan Y . Rolul hipertermiei în tratamentul multidisciplinar al tumorilor maligne . Integr Cancer Ther . 2019 ; 18 : 1534735419876345 . doi: 10.1177/1534735419876345
46 De Vita E , De Landro M , Massaroni C , et al. Analiza termică bazată pe senzori cu fibră optică a răcirii țesuturilor mediate de perfuzie în ficat supus ablației cu laser . IEEE Trans Biomed Eng . 2021 ; 68 ( 3 ): 1066 – 1073 . doi: 10.1109/TBME.2020.3004983
47 Scutigliani EM , Liang Y , Crezee H , Kanaar R , Krawczyk PM . Modularea răspunsului la stresul termic pentru a îmbunătăți tratamentele anticancer bazate pe hipertermie . Cancer (Basel). 2021 ; 13 ( 6 ): 1243. Publicat 2021 Mar 12. doi: 10.3390/cancers13061243
49 van Rhoon GC , Franckena M , Ten Hagen TLM . O doză termică moderată este suficientă pentru termochimioterapia eficientă gratuită și bazată pe TSL . Adv Drug Deliv Rev. 2020 ; 163-164 : 145 – 156 . doi: 10.1016/j.addr.2020.03.006
50 Mortezaee K , Najafi M . Sistemul imunitar în radioterapia cancerului: mecanisme de rezistență și perspective de terapie . Crit Rev Oncol Hematol . 2021 ; 157 :103180. doi: 10.1016/j.critrevonc.2020.103180
52 Lv W , Cao M , Liu J , Hei Y , Bai J . Nanozimele sensibile la micromediu tumoral realizează cataliză multiplă îmbunătățită fototermal împotriva hipoxiei tumorale [publicat online înainte de tipărire, 15 august 2021] . Acta Biomater . 2021 ; 135 : 617 – 627 . doi: 10.1016/j.actbio.2021.08.015
53 Liu Q , Fan T , Zheng Y , et al. Nanoparticule de fosfor negru încapsulate în exozomi imunogeni ca o foto-nanovaccină eficientă împotriva cancerului . La scară nanometrică . 2020 ; 12 ( 38 ): 19939 – 19952 . doi: 10.1039/d0nr05953f
55 Dieing A , Ahlers O , Hildebrandt B , et al. Efectul hipertermiei induse asupra sistemului imunitar . Prog Brain Res . 2007 ; 162 : 137 – 152 . doi: 10.1016/S0079-6123(06)62008-6
56 Du G , Liu Y , Li J , Liu W , Wang Y , Li H . Micromediul hipotermic joacă un rol cheie în subversia imună a tumorii . Int Imunofarmacol . 2013 ; 17 ( 2 ): 245 – 253 . doi: 10.1016/j.intimp.2013.06.018
57 Guo D , Chen Y , Wang S , et al. Exozomii din celulele tumorale stresate de căldură inhibă creșterea tumorii prin conversia celulelor T reglatoare în celule Th17 prin IL-6 . Imunologie . 2018 ; 154 ( 1 ): 132 – 143 . doi: 10.1111/imm.12874
58 Mace TA , Zhong L , Kokolus KM , Repasky EA . Producția de IFN-γ a celulelor T efectoare CD8+ și citotoxicitatea sunt îmbunătățite de hipertermie ușoară . Int J Hipertermie . 2012 ; 28 ( 1 ): 9 – 18 . doi: 10.3109/02656736.2011.616182
59 Cippitelli M , Fionda C , Di Bona D , Piccoli M , Frati L , Santoni A . Hipertermia îmbunătățește expresia genei ligandului CD95 în limfocitele T. J Immunol . 2005 ; 174 ( 1 ): 223 – 232 . doi: 10.4049/jimmunol.174.1.223
60 Hou YJ , Yang XX , Liu RQ și colab. Mecanismul patologic al terapiei fotodinamice și al terapiei fototermale pe bază de nanoparticule . Int J Nanomedicina . 2020 ; 15 : 6827 – 6838 . doi: 10.2147/IJN.S269321
62 He K , Liu P , Xu LX . Terapia crio-termică a eradicat melanomul la șoareci prin declanșarea unui răspuns imun de memorie antitumoral mediat de celulele T CD4+ . Moartea celulară Dis . 2017 ; 8 ( 3 ): e2703 . Publicat 2017 Mar 23. doi: 10.1038/cddis.2017.125
63 Xue T , Liu P , Zhou Y , et al. Micromediul fenotipic „acut” indus de interleukina-6 promovează imunitatea anti-tumorală Th1 în terapia crio-termică dezvăluită prin proteomica de monitorizare cu pușcă și reacții paralele . Teranostice . 2016 ; 6 ( 6 ) : 773-794 . _ doi: 10.7150/thno.14394
64 Osipov A , Lim SJ , Popovic A , et al. Povara mutațională a tumorii, toxicitatea și răspunsul inhibitorilor punctului de control imun care vizează PD(L)1, CTLA-4 și combinație: o analiză de meta-regresie . Clin Cancer Res . 2020 ; 26 ( 18 ): 4842 – 4851 . doi: 10.1158/1078-0432.CCR-20-0458
66 Rangamuwa K , Leong T , Bozinovski S , et al. Creșterea exprimării tumorii PD-L1 în cancerul pulmonar fără celule mici după ablația bronhoscopică cu vapori termici . Transl Lung Cancer Res . 2021 ; 10 ( 6 ): 2858 – 2864 . doi: 10.21037/tlcr-21-76
68 Adnan A , Muñoz NM , Prakash P , Habibollahi P , Cressman ENK , Sheth RA . Hipertermia și imunitatea tumorală . Cancer (Basel). 2021 ; 13 ( 11 ): 2507. Publicat 21 mai 2021. doi: 10.3390/cancers13112507
69 Garg AD , Romano E , Rufo N , Agostinis P . Fagocitoza imunogenă versus tolerogenă în timpul terapiei anticancer: mecanisme și traducere clinică . Moartea celulară diferă . 2016 ; 23 ( 6 ) : 938-951 . _ doi: 10.1038/cdd.2016.5
70 Cao G , Wang J , Zheng X , Wei H , Tian Z , Sun R . Terapia tumorală funcționează ca inductori de stres pentru a crește sensibilitatea tumorii la citoliza celulelor ucigașe naturale (NK) prin reglarea în sus a ligandului B7-H6 NKp30 . J Biol Chem . 2015 ; 290 ( 50 ): 29964 – 29973 . doi: 10.1074/jbc.M115.674010
71 Kubista B , Trieb K , Blahovec H , Kotz R , Micksche M . Hipertermia crește susceptibilitatea celulelor condro- și osteosarcomului la liza mediată de celule natural killer . Anticancer Res . 2002 ; 22 ( 2A ) : 789-792 . _
73 Shi L , Chen L , Wu C , et al. Blocarea PD-1 stimulează răspunsurile imune adaptative provocate de ablația cu radiofrecvență împotriva tumorii . Clin Cancer Res . 2016 ; 22 ( 5 ): 1173 – 1184 . doi: 10.1158/1078-0432.CCR-15-1352
74 Han X , Wang R , Xu J și colab. Ablația termică in situ a tumorilor în combinație cu nano-adjuvant și blocarea punctelor de control imun pentru a inhiba metastaza și recurența cancerului . Biomateriale . 2019 ; 224 :119490. doi: 10.1016/j.biomaterials.2019.119490
75 Pan J , Hu P , Guo Y , et al. Hipertermie magnetică combinată și terapie imună pentru tratamente tumorale primare și metastatice . ACS Nano . 2020 ; 14 ( 1 ): 1033 – 1044 . doi: 10.1021/acsnano.9b08550
76 Hu C , Cai L , Liu S , Liu Y , Zhou Y , Pang M . Polimer organic covalent la scară nanometrică dopat cu cupru pentru terapie sinergică foto/chimiodinamică și imunoterapie augmentată . Bioconjug Chem . 2020 ; 31 ( 6 ): 1661 – 1670 . doi: 10.1021/acs.bioconjchem.0c00209
77 Luo L , Yang J , Zhu C și colab. Eliberarea susținută a peptidei anti-PD-1 pentru imunoterapie durabilă împreună cu ablația fototermală împotriva tumorilor primare și la distanță . J Eliberare control . 2018 ; 278 : 87-99 . _ _ doi: 10.1016/j.jconrel.2018.04.002
78 Huang L , Li Y , Du Y , et al. Terapia fototermală ușoară potențează tratamentul anti-PD-L1 pentru tumorile reci din punct de vedere imunologic printr-o strategie all-in-one și all-in-control . Nat Commun . 2019 ; 10 ( 1 ): 4871 . doi: 10.1038/s41467-019-12771-9
79 Yu Q , Tang X , Zhao W și colab. Hipertermia ușoară promovează imunoterapia bazată pe blocarea punctelor de control imun împotriva cancerului pancreatic metastatic, folosind nanoparticule ajustabile în dimensiune☆ [publicat online înainte de tipărire, 14 mai 2021] . Acta Biomater . 2021 ; 133 : 244 – 256 . doi: 10.1016/j.actbio.2021.05.002
80 Lloret M , García-Cabrera L , Hernandez A , Santana N , López-Molina L , Lara PC . Fezabilitatea unui program de hipertermie profundă și radioterapie pentru tumori avansate: prima experiență spaniolă . Clin Transl Oncol . 2019 ; 21 ( 12 ): 1771 – 1775 . doi: 10.1007/s12094-019-02097-9
81 Li W , Yu H . Separarea sau combinarea inhibitorilor punctelor de control imun (ICI) și radioterapie în tratamentul metastazelor cerebrale NSCLC . J Cancer Res Clin Oncol . 2020 ; 146 ( 1 ): 137 – 152 . doi: 10.1007/s00432-019-03094-9
82 Oei AL , Korangath P , Mulka K , et al. Îmbunătățirea efectului abscopal al radiațiilor și al terapiilor cu inhibitori ai punctelor de control imun cu hipertermie a nanoparticulelor magnetice într-un model de cancer de sân metastatic . Int J Hipertermie . 2019 ; 36 ( sup1 ): 47 – 63 . doi: 10.1080/02656736.2019.1685686
83 Lyu N , Kong Y , Li X și colab. Ablația repornește răspunsul în carcinomul hepatocelular avansat cu răspuns stabil sau atipic în timpul terapiei PD-1: un studiu de dovadă a conceptului . Front Oncol . 2020 ; 10 : 580241 . doi: 10.3389/fonc.2020.580241
84 Granito A , Marinelli S , Terzi E , et al. Capecitabina metronomică ca tratament de linia a doua în carcinomul hepatocelular după insuficiența sorafenibului . Dig Liver Dis . 2015 ; 47 ( 6 ): 518 – 522 . doi: 10.1016/j.dld.2015.03.010
86 Xie C , Duffy AG , Mabry-Hrones D , et al. Tremelimumab în combinație cu ablația cu microunde la pacienții cu cancer refractar al tractului biliar . Hepatologie . 2019 ; 69 ( 5 ): 2048 – 2060 . doi: 10.1002/hep.30482
87 Walter T , Horgan AM , McNamara M , et al. Fezabilitatea și beneficiile chimioterapiei de linia a doua în cancerul avansat al tractului biliar: un studiu retrospectiv amplu . Eur J Cancer . 2013 ; 49 ( 2 ): 329 – 335 . doi: 10.1016/j.ejca.2012.08.003
88 Kleef R , Moss R , Szasz AM , Bohdjalian A , Bojar H , Bakacs T . Remisie clinică completă a metastazei pulmonare a cancerului de sân triplu negativ în stadiul IV, administrând blocarea punctului de control imun cu doze mici în combinație cu hipertermie și Interleukin-2 [corecția publicată apare în Integr cancer Ther. 2019 ianuarie-dec;18:1534735419854816] . Integr Cancer Ther . 2018 ; 17 ( 4 ): 1297 – 1303 . doi: 10.1177/1534735418794867
89 Kleef R , Nagy R , Baierl A , et al. Ipilimumab în doză mică plus nivolumab combinat cu IL-2 și hipertermie la pacienții cu cancer cu boală avansată: constatări exploratorii ale unei serii de cazuri de 131 de cancere în stadiul IV – un studiu retrospectiv al unei singure instituții . Cancer Immunol Immunother . 2021 ; 70 ( 5 ): 1393 – 1403 . doi: 10.1007/s00262-020-02751-0
90 Wei Z , Yang X , Ye X și colab. Camrelizumab combinat cu ablația cu microunde îmbunătățește rata de răspuns obiectiv în cancerul pulmonar avansat fără celule mici . J Cancer Res Ther . 2019 ; 15 ( 7 ): 1629 – 1634 . doi: 10.4103/jcrt.JCRT_990_19
91 Matsumoto K , Yamamoto N , Hagiwara S , et al. Optimizarea hipertermiei și imunoterapiei cu celule dendritice pentru carcinomul cu celule scuamoase . Oncol Rep . 2011 ; 25 ( 6 ): 1525 – 1532 . doi: 10.3892/or.2011.1232
93 Shi L , Wang J , Ding N , et al. Inflamația indusă de ablația incompletă cu radiofrecvență accelerează progresia tumorii și împiedică imunoterapia PD-1 . Nat Commun . 2019 ; 10 ( 1 ): 5421 . doi: 10.1038/s41467-019-13204-3
94 Choi J , Lee SY . Caracteristicile clinice și tratamentul evenimentelor adverse legate de imunitate ale inhibitorilor punctelor de control imun . Rețeaua imună . 2020 ; 20 ( 1 ): e9. Publicat 2020 Feb 17. doi: 10.4110/in.2020.20.e9
95 De Velasco G , Je Y , Bossé D , et al. Meta-analiză cuprinzătoare a evenimentelor adverse cheie legate de imun de la inhibitorii CTLA-4 și PD-1/PD-L1 la pacienții cu cancer [corecția publicată apare în cancer Immunol res. 2018 Apr;6(4):498-499] . Cancer Immunol Res . 2017 ; 5 ( 4 ): 312 – 318 . doi: 10.1158/2326-6066.CIR-16-0237
98 Froelich MF , Schnitzer ML , Rathmann N , et al. Analiza cost-eficacității ablației locale și intervenției chirurgicale pentru metastazele hepatice ale cancerului colorectal oligometastatic . Cancer (Basel). 2021 ; 13 ( 7 ): 1507. Publicat 25 mar 2021. doi: 10.3390/cancers13071507
100 de Miguel M , Calvo E . Provocări clinice ale inhibitorilor punctelor de control imun . Celula canceroasă . 2020 ; 38 ( 3 ): 326 – 333 . doi: 10.1016/j.ccell.2020.07.004
102 Winter L , Oberacker E , Paul K , et al. Termometria prin rezonanță magnetică: metodologie, capcane și soluții practice . Int J Hipertermie . 2016 ; 32 ( 1 ) : 63-75 . _ doi: 10.3109/02656736.2015.1108462
103 Notter M , Piazena H , Vaupel P . Reiradierea hipofracționată a cancerului de sân recurent de dimensiuni mari cu hipertermie infraroșie cu apă filtrată cu apă, controlată prin termografie, fără contact: un studiu retrospectiv pe 73 de pacienți . Int J Hipertermie . 2017 ; 33 ( 2 ): 227 – 236 . doi: 10.1080/02656736.2016.1235731
104 Cheng Y , Bao D , Chen X , et al. Nanosistem de aur declanșat cu microunde/țintit HSP pentru terapia fototermală a cancerului de sân triplu negativ . Int J Pharm . 2021 ; 593 :120162. doi: 10.1016/j.ijpharm.2020.120162
105 Wang C , Ye Y , Hochu GM , Sadeghifar H , Gu Z . Imunoterapie îmbunătățită împotriva cancerului prin livrarea asistată de plasture cu microac a anticorpului anti-PD1 . Nano Lett . 2016 ; 16 ( 4 ): 2334 – 2340 . doi: 10.1021/acs.nanolett.5b05030
106 Ji Y , Winter L , Navarro L , et al. Eliberarea controlată a medicamentelor din nanogeluri termosensibile: un studiu de fezabilitate a rezonanței magnetice termice . Cancer (Basel). 2020 ; 12 ( 6 ): 1380. Publicat 27 mai 2020. doi: 10.3390/cancers12061380
107 Dong X , Cheng R , Zhu S , şi colab. Un nanoradiosensibilizator WO2.9-WSe2 structurat cu heterojoncție crește ablația locală a tumorii și imunoterapie de blocare a punctului de control la doza mică de radiație . ACS Nano . 2020 ; 14 ( 5 ): 5400 – 5416 . doi: 10.1021/acsnano.9b08962
Ishdeep Kaur, Terence Tieu, Veerasikku G. Deepagan, Muhammad A. Ali, Fahad Alsunaydih, David Rudd, Maliheh A. Moghaddam, Laure Bourgeois, Timothy E. Adams, Kristofer J. Thurecht, Mehmet Yuce, Anna Cifuentes-Rius, Nicolas H Voelcker, Combinația de chimioterapie și hipertermie ușoară folosind nanoparticule țintite: o modalitate potențială de tratament pentru cancerul de sân , Pharmaceutics , 10.3390/pharmaceutics15051389 , 15 , 5 , (1389) , (2023) .
3-Bromopiruvatul (3BP) este un agent de alchilare anticancer nou, promițător, cu mai multe funcții notabile. În plus față de inhibarea enzimelor cheie de glicoliză, inclusiv hexokinaza II și lactat dehidrogenaza (LDH), 3BP inhibă, de asemenea, selectiv fosforilarea oxidativă mitocondrială, angiogeneza și producția de energie în celulele canceroase. Mai mult, 3BP induce generarea de peroxid de hidrogen în celulele canceroase (efect de stres oxidativ) și concurează cu substraturile LDH piruvat și lactat. Există un singur studiu clinic uman publicat care arată că 3BP a fost eficient în tratarea carcinomului hepatocelular fibrolamelar. LDH este o măsură bună pentru evaluarea tumorii și prezice rezultatul tratamentului mai bine decât prezența unei mase tumorale reziduale. Conform efectului Warburg, LDH este responsabil pentru sinteza lactatului, care facilitează supraviețuirea celulelor canceroase, progresia, agresivitatea, metastaza și angiogeneza. Lactatul produs prin activitatea LDH alimentează populațiile de celule aerobe din interiorul tumorilor prin simbioză metabolică. În melanom, cel mai mortal cancer de piele, 3BP a indus moartea celulelor necrotice în celulele sensibile, în timp ce conținutul ridicat de glutation (GSH) a făcut ca alte celule de melanom să fie rezistente la 3BP. Utilizarea concomitentă a unui depletor de GSH cu 3BP a ucis celulele melanomului rezistente. Supraviețuirea pacienților cu melanom a fost invers asociată cu niveluri serice ridicate de LDH, care a fost raportată a fi foarte predictivă pentru tratamentul melanomului în studiile clinice randomizate. Aici, raportăm un bărbat de 28 de ani care a prezentat melanom metastatic în stadiul IV care afectează spatele, pleura stângă și plămânul. Boala a provocat distrugerea totală a plămânului stâng și un nivel seric ridicat de LDH (4.283 U/L). După aprobarea comitetului de etică și acordul scris al pacientului, pacientul a primit perfuzii intravenoase cu 3BP (1-2,2 mg/kg), dar efectul anticancer a fost minim, așa cum este indicat de un nivel ridicat de LDH seric. Acest lucru se poate datora conținutului ridicat de GSH tumoral. La combinarea paracetamolului oral, care epuizează GSH tumoral, cu tratamentul 3BP, nivelul seric de LDH a scăzut maxim. Deși o perfuzie intravenoasă lentă de 3BP părea să aibă citotoxicitate minimă, eficacitatea sa anticancer prin această metodă de administrare a fost scăzută. Acest lucru s-a datorat, probabil, conținutului crescut de GSH tumoral, care a fost crescut după utilizarea concomitentă a paracetamolului depletor de GSH. Dacă eficiența anticanceroasă a 3BP este mai mică decât se aștepta, combinația cu paracetamol poate fi necesară pentru a sensibiliza celulele canceroase la efectele induse de 3BP.
Melanomul metastatic, cel mai mortal cancer de piele, este rezistent la modalitățile de tratament actuale. Alimentarea cu energie a melanomului este derivată din oxidarea glucozei (glicoliză) în centrul tumorii și fosforilarea oxidativă în periferia tumorii [1] , [2] . Cu toate acestea, inhibarea glicolizei este suficientă pentru a limita energia livrată melanomului prin ambele căi, deoarece oxidarea glucozei produce cantități enorme de lactat prin efectul Warburg [3] . Lactatul rezultat este folosit pentru a alimenta fosforilarea oxidativă în periferia tumorii într-un fenomen numit simbioză metabolică [1] , [2] (Figura 1A). Celulele melanomului prezintă efectul Warburg, deoarece folosesc mai multă glucoză și produc mai mult lactat decât melanocitele normale [4] . Lactatul induce acidoza micromediului celulelor canceroase și creează un micromediu toxic pentru celulele canceroase normale și susceptibile din jur. Pe de altă parte, celulele canceroase care pot supraviețui acestui micromediu nefavorabil prosperă [5] , facilitând malignitatea progresivă și metastaza (Figura 1A).
Glicoliza și simbioza metabolică în cancerul și metastaza melanomului.
A, 3-bromopiruvat (3BP) vizează pașii critici în biologia celulelor canceroase. Glicoliza este sursa majoră de energie în celulele canceroase. Producția de lactat care are loc prin acest proces oferă multe beneficii celulelor canceroase. 3BP este un analog structural al piruvatului și al lactatului și poate fi privit ca un antimetabolit. B, beneficii pe bază de lactat în celulele canceroase. Lactatul poate ajuta la fosforilarea oxidativă în unele porțiuni aerobe ale celulelor canceroase și exercită beneficii importante pentru celulele canceroase.
Interesant este că lactatul mediază reacțiile inflamatorii [6] , îmbunătățește angiogeneza [7] și este asociat cu scăderea supraviețuirii pacientului, chimiorezistență, radiorezistență și scăderea imunității împotriva cancerului [8] (Figura 1A). „Lactatul este oglinda și motorul malignității” [9] , facilitând supraviețuirea celulelor canceroase, progresia și metastaza la distanță [8] . Formarea lactatului este ultima etapă în glicoliză în celulele canceroase și este catalizată de lactat dehidrogenază (LDH). LDH a fost raportat ca cel mai semnificativ marker pentru progresia melanomului și este inclus în sistemul de stadializare a melanomului American Joint Committee on Cancer (AJCC): pacienții cu LDH ridicat sunt diagnosticați cu melanom M1c în stadiul IV [10 ] . Nivelul seric de LDH a fost raportat a fi foarte predictiv pentru tratamentul melanomului în studiile clinice randomizate [11] .
3-Bromopiruvatul (3BP) este un analog de piruvat și lactat (Figura 1B) care a demonstrat activitate antitumorală împotriva unui număr de cancere. S-a raportat că 3BP induce moartea celulelor necrotice în celulele melanomului sensibile [12] și scădea viabilitatea celulelor de leucemie limfoblastică acută din copilărie (ALL) rezistente la glucocorticoizi [13] . Recent, 3BP a fost raportat că tratează neuroblastomul agresiv [14] , precum și gliomul și glioblastomul [15] . El Sayed şi colab . [15] au raportat că 3BP a exercitat efecte anti-gliom puternice prin epuizarea surselor de energie a celulelor gliomului și inducerea stresului oxidativ. Există un singur studiu clinic publicat care arată eficacitatea 3BP ca agent anticancer puternic și, în acel studiu, a fost folosit pentru a trata carcinomul hepatocelular fibrolamelar uman (HCC) [16] . 3BP a fost administrat prin chemoembolizare arterială transcateter și a indus moartea celulelor necrotice în țesutul tumoral, așa cum este evidențiată de tomografie cu emisie de pozitroni-tomografie computerizată (PET-CT) [16] . Într-adevăr, 3BP a fost raportat că eradica HCC [17] . Selectivitatea 3BP față de țesutul canceros a fost observată în mai multe studii [15] , [17] , [18] . De asemenea, sa raportat că 3BP este mai puțin toxic pentru celulele normale atât in vitro , cât și in vivo [15] , [17] , [19] .
3BP are mai multe mecanisme anticanceroase. Este un inhibitor puternic al angiogenezei [20] și al transportatorilor de casete care leagă ATP, care efluează medicamente chimioterapeutice și provoacă chimiorezistență [19] . Mai mult, 3BP inhibă enzimele cheie implicate în glicoliză, inclusiv hexokinaza II [17] , gliceraldehida-3-fosfat dehidrogenaza [21] și LDH [22] . El Sayed şi colab . [23] au raportat că 3BP a antagonizat efectele lactatului și piruvatului. În plus, sa raportat că 3BP inhibă fosforilarea oxidativă [16] și induce moartea celulelor canceroase prin generarea de peroxid de hidrogen și cauzarea stresului oxidativ [15] . Sunt necesare cercetări suplimentare pentru a explora potențialul 3BP ca agent anticancer care exploatează efectul Warburg și vizează căile energetice critice în celulele canceroase. Informațiile obținute din astfel de lucrări pot fi utile pentru dezvoltarea viitoare a 3BP ca opțiune terapeutică pentru pacienții cu cancer.
Tratamentele bazate pe o mai bună înțelegere a biologiei melanomului pot fi promițătoare. Raportăm un bărbat de 28 de ani cu melanom metastatic în stadiul IV care a primit perfuzii intravenoase de 3BP cu efect limitat. Cu toate acestea, combinarea 3BP cu un inhibitor oral de glutation (GSH) a produs un răspuns mai bun. Combinarea 3BP cu paracetamol poate fi necesară atunci când răspunsul inițial la 3BP nu este satisfăcător. Aici, oferim experiența noastră cu acest caz, revizuim concis literatura aferentă și discutăm direcții viitoare importante.
Un tânăr de 28 de ani, cântărind 60 kg, s-a prezentat pentru prima dată cu o masă dură și nedureroasă la antebrațul stâng în ianuarie 2012 și a fost internat la Institutul de Cancer Sohag. S-a recoltat o probă din masă pentru biopsie, iar histopatologia a indicat melanom (Figura 2A). Masa a fost excizată chirurgical, iar pacientul a fost externat la 2 săptămâni de la internare. Urmărirea regulată a fost efectuată lunar.
Melanomul metastatic la plămâni și la peretele toracic.
A, histopatologia melanomului primar. Secțiunea colorată cu hematoxilină și eozină arată infiltrarea țesutului subcutanat de către foi de melanocite atipice cu nucleoli proeminenti (cap săgeată) și mitoză anormală (săgeată). Măririle sunt de 100× pentru slide-ul principal și de 400× pentru insert. B, cicatrice rămasă după excizia melanomului primar. Tumora melanomului primar se prezintă ca o masă dură (1 cm × 1 cm) în partea superioară a aspectului frontal al antebrațului stâng. Masa a fost dură ca consistență, de culoare roșiatică închisă (cu variație de culoare) și prezintă asimetrie cu margini neregulate. CF, melanom metastatic la peretele toracic stâng. C, masă metastatică bombată prin peretele toracic stâng pentru care s-a administrat radioterapie locală. D, tomografia computerizată (CT) arată distrugerea totală a plămânului stâng cauzată de melanom metastatic. E, radiografia toracică arată că plămânul drept este cruțat, în timp ce plămânul stâng este total distrus. F, scanarea CT arată că o masă tumorală metastatică circulară uriașă ocupă o mare parte a plămânului stâng.
În iulie 2012, a existat o recidivă locală, unde s-a simțit un nodul progresiv dur în antebrațul stâng la locul masei excizate (Figura 2B). Pacientul a prezentat și dureri în spate și peretele toracic stâng. Radiografia toracică și tomografia computerizată (CT) au evidențiat o masă pleurală stângă în creștere progresivă care a provocat distrugerea unei părți largi a plămânului stâng, ducând la colapsul acestuia (Figurile 2C–F) și deplasarea inimii spre partea dreaptă (dextrocardie). Pacientul a fost tratat cu bifosfonați. Durerea în peretele toracic și spate a fost intolerabilă, iar pacientul a fost tratat cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (ibuprofen și diclofenac), care au fost insuficiente pentru gestionarea durerii. Pe măsură ce masa de la peretele toracic stâng a continuat să crească, o masă metastatică dură (5 cm × 3 cm) s-a bombat în afara peretelui toracic (Figura 2C). Radioterapia locală, care a presupus o doză totală de 25-Gy administrată în fracțiuni de 5-Gy 5 zile pe săptămână folosind un accelerator liniar, a fost aplicată pe masa bombată.
Pacientul a solicitat sfatul medicului la Departamentul de Oncologie Medicală și Medicină Nucleară din cadrul Facultății de Medicină Sohag din cadrul Universității Sohag (Egipt) și a fost internat pe 13 septembrie 2012. Imediat după internare, evaluarea inițială a relevat că are dispnee, ortopnee, hipotensiune arterială (TA). , 90/60 mmHg), anorexie, anasarca generalizată (în cea mai mare parte edem nutrițional), deplasare spre dreapta a bătăilor apicale cardiace (dextrocardie), masă metastatică bombată prin peretele toracic stâng și regiuni dureroase peste peretele toracic stâng și spate. Evaluarea de laborator a confirmat hipoalbuminemia, hipoproteinemia și anemie, împreună cu funcțiile renale și hepatice normale. Întregul plămân stâng al pacientului a fost distrus de metastaze pulmonare, pe scanare CT (Figurile 2C–F), fără intrare de aer pe partea stângă. Astfel, pacientul a fost menținut pe oxigen prin mască atunci când a fost necesar. Evaluarea radiologică a evidențiat colapsul plămânului stâng, revărsat pleural pe partea stângă și o masă metastatică pe peretele toracic stâng care determină deplasarea mediastinului spre dreapta. Aspirația ghidată de ecografie nu a reușit să elimine lichidul și puțin din revărsatul hemoragic a fost aspirat. Tubul intercostal nu a fost folosit. Pacientul nu a primit tratament asociat melanomului, dar a primit tratament de susținere sub formă de perfuzie de albumină umană fără sare, diuretice, tonice, analgezice nesteroidiene, agenți hemostatici (de exemplu, capron) și o unitate de sânge proaspăt prin transfuzie. .
Pacientul a solicitat tratament cu noi linii de chimioterapie pentru starea sa actuală și, în consecință, a fost informat despre 3BP, inclusiv despre mecanismul său de acțiune și posibilele efecte secundare. După ce a primit aprobarea Comitetului de Etică al Facultății de Medicină Sohag și consimțământul scris al pacientului conform Declarației de la Helsinki, tratamentul cu 3BP a fost planificat în doze terapeutice scăzute, sigure, pe baza rapoartelor anterioare și a studiilor publicate despre 3BP [15 ] , [16] , [18] , [24] , [25] . Planul terapeutic a fost conceput pentru a beneficia în siguranță pacientului începând cu cea mai mică doză posibilă, care ar fi administrată prin perfuzie intravenoasă prin picurare. Această nouă cale de administrare a 3BP fracţionează doza calculată. Acest lucru poate fi mai sigur decât injectarea directă intra-arterială a unei doze în bolus, despre care s-a raportat că tratează eficient, cu toxicitate minimă, tumorile hepatice implantate la iepuri [25] . S-a luat în considerare modificarea ulterioară a dozei în lumina siguranței și tolerabilității tratamentului.
Starea generală a pacientului a fost bună, cu excepția anasarca ușoară până la moderată, care a fost parțial ameliorată cu albumină fără sare și diuretice. De asemenea, pacientul a menținut un flux de urină bun. Cu tratament, pacientul avea funcții renale și hepatice normale, fără ortopnee sau dispnee. Nivelul seric de LDH a fost testat înainte și în timpul tratamentului cu 3BP utilizând analizorul Beckman Coulter AU prin laboratorul automat de patologie clinică din Spitalul Universitar Sohag (Egipt). Înainte de tratament, nivelul seric de LDH a fost ridicat, ceea ce reflectă rata ridicată de glicoliză și metabolismul energetic în țesutul tumoral și metastatic [26] . Urmărirea nivelului seric de LDH a indicat răspunsul la tratamentul planificat cu 3BP.
Prima perfuzie de 3BP a fost administrată pe 18 septembrie 2012. Pe baza intervalului de dozaj de referință 3BP la om (2–3,5 mg/kg greutate corporală) raportat recent de Ko și colab . [16] , pacientul a primit 3BP în doză de 1 mg/kg, adăugat la 500 ml de glucoză (5%), prin perfuzie intravenoasă cu picurare lentă timp de 2 ore (Figura 3A). Tratamentul a fost tolerat, fără anafilaxie sau evenimente adverse neașteptate. Membrii echipei de tratament au participat alături de pacient în timpul perfuziei 3BP și au fost disponibile măsuri pentru tratamentul de urgență. Singurul eveniment advers a fost o senzație de arsură ușoară până la moderată la locul perfuziei, care a scăzut la încetinirea vitezei de perfuzie. Nu au fost întâlnite flebită, reacții inflamatorii locale sau reacții alergice. La sfârșitul perfuziei, pacientul era într-o stare generală bună, stătea întins confortabil în pat și putea să stea, să stea în picioare și să meargă. S-a dus la toaletă și i s-a îmbunătățit pofta de mâncare.
A, doze de tratament date pacientului. Tratamentul cu B, 3BP a provocat o scădere moderată a nivelului de lactat dehidrogenazei (LDH) seric, un predictor metabolic al energiei celulelor canceroase. Nivelul seric de LDH a scăzut maxim la combinarea paracetamolului și 3BP.
A doua zi, rezultatele au fost promițătoare, deoarece LDH a scăzut moderat de la 4.283 U/L la 3.126 U/L (Figura 3B). Atât funcțiile renale, cât și ale ficatului au fost normale (Figura 4). Nu au fost înregistrate anomalii metabolice în ceea ce privește gazele din sângele arterial, glucoza serică sau acidul uric seric. Hemograma a fost în indici normali, fără dovezi de anemie hemolitică (Figura 5). Obiceiurile intestinale au fost normale după tratamentul cu 3BP. Durerea la nivelul peretelui toracic stâng și a spatelui a fost controlată cu plasture transdermic duragesic (fentanil).
3BP nu este toxic pentru funcțiile hepatice sau renale.
A, alanin transaminaza seric (ALT) este în limite normale cu tratamentul 3BP (poate apărea o creștere ușoară). B, aspartat transaminaza seric (AST) prezintă creșteri moderate la tratamentul cu 3BP. C, bilirubina serică este în limite normale cu tratamentul 3BP. D, albumina serică nu a scăzut (comparativ cu nivelul pretratament) cu tratamentul 3BP. E, proteina serică este în limite normale cu tratamentul 3BP. F, raportul albumină serică/globulină (A/G) nu a scăzut (comparativ cu nivelul pretratament) cu tratamentul 3BP. G, creatinina serică este în limite normale cu tratamentul 3BP. H, ureea serica este in limite normale cu tratamentul 3BP (poate apare o crestere moderata).
3BP nu afectează nivelul glicemiei sau parametrii hematologici.
A, tratamentul 3BP nu provoacă hipoglicemie. B, numărul de eritrocite nu este afectat de tratamentul cu 3BP. Tratamentul C, 3BP nu provoacă trombocitopenie. Tratamentul D, 3BP nu provoacă leucopenie (leucocitoza se poate datora infecției toracice intercurente). E, nivelul hemoglobinei nu este afectat de tratamentul 3BP.
Patru zile mai târziu, nivelul seric de LDH a început să crească din nou și a ajuns la 4.353 U/L. Pacientul a primit o a doua doză de 3BP – de această dată, 1 mg/kg adăugat la 500 ml ser fiziologic normal (0,9%) a fost administrat prin perfuzie intravenoasă prin picurare timp de 3 ore. Tratamentul a fost tolerat, iar pacientul a avut puțină senzație de arsură la locul perfuziei comparativ cu prima dată, deoarece viteza de perfuzie a fost mai mică. Nu a existat flebită sau anafilaxie.
În următoarele 10 zile, pacientul a primit 6 doze de 3BP (1,5-2,2 mg/kg adăugate la 500 ml ser fiziologic normal, administrate prin perfuzie intravenoasă prin picurare) (Figura 3A). Toate evaluările de laborator au evidențiat funcții hepatice și renale normale (Figura 4), fără tulburări hematologice, cum ar fi neutopenia sau anemia hemolitică (Figura 5). Starea generală a pacientului a fost stabilă la tratamentul 3BP. Nivelul seric de LDH a fost în jur de jumătate din nivelul inițial la prezentare, dar nu a scăzut în limitele normale (Figura 3B).
Pe 5 octombrie 2012, pacienta a început tratamentul cu paracetamol, un depletor sigur de GSH [27] – [32] , sub formă de comprimate orale de 500 mg luate de două ori la 8 ore timp de 3 zile consecutiv. Până în ziua următoare, pacientul a primit tratament 3BP (2,2 mg/kg adăugat la 500 ml de soluție salină normală, administrat prin perfuzie intravenoasă cu picurare lentă timp de 3 ore timp de 3 zile consecutive), care a fost tolerat fără anafilaxie sau evenimente adverse neașteptate. Urmărirea clinică a evidențiat un răspuns bun la tratament, evidențiat de o scădere a durerii cu plasture dermic duragesic și o îmbunătățire moderată a apetitului. Edemul ușor al membrelor inferioare a persistat și a fost controlat cu diuretice. Funcțiile renale și hepatice au fost în limite normale. A existat o scădere bruscă a nivelului seric de LDH la 1.809 U/L (7 octombrie), 58 U/L (8 octombrie) și 12 U/L (9 octombrie) (Figura 3B). Tratamentul a fost oprit, iar pacientul se afla într-o stare bună, în afară de o infecție toracică intercurente și edem ușor până la moderat la nivelul membrelor inferioare.
Infecția toracică se manifestă prin febră, tuse și detresă respiratorie (dispnee). Examinarea toracelui a arătat că nu a existat nicio intrare de aer pe partea stângă a toracelui din cauza distrugerii plămânului observată anterior. Hemoleucograma completă a evidențiat leucocitoză moderată (Figura 5D) și neutrofilie, în concordanță cu infecția. Pneumonia bacteriană a fost considerată în lumina imunocompromisului din cauza malignității și hipoproteinemiei limită, iar pacientul a primit injecție intravenoasă cu antibiotice adecvate cu spectru larg. Tensiunea arterială a pacientului era de 90/60 mmHg, iar funcțiile renale și hepatice erau normale (Figura 4). Hipoalbuminemia și hipoproteinemia au fost persistente, în principal din cauza anorexiei și a deficienței nutriționale.
Pacientul avea încă dureri în regiunea spatelui și peretele toracic stâng în punctele metastatice, iar aceasta a fost controlată cu plasture transdermic duragesic. Edemul la ambele membre inferioare a fost moderat sub tratament cu diuretice (cu urina buna). A doua zi, s-a observat febră, tuse, detresă respiratorie și scăderea intrării de aer pe partea dreaptă și a avut loc o scădere suplimentară a tensiunii arteriale. Edemul membrelor inferioare a persistat, iar producția de urină a scăzut. Din cauza restricției de lichide, pacientul a primit perfuzie de dopamină la secția de terapie intensivă, unde tensiunea arterială a crescut la 100/60 mmHg. Producția de urină a crescut, iar urina proaspătă a fost evacuată într-o pungă de colectare a urinei. Funcțiile hepatice și renale au fost normale. Evaluarea ecocardiografică a evidențiat o masă metastatică în peretele ventriculului stâng (2,5 cm × 2,5 cm) împreună cu revărsat pericardic moderat. Diagnosticul a fost tamponada cardiacă iminentă, care poate fi secundară metastazelor care deplasau inima spre dreapta, precum și hipoproteinemiei nutriționale. Mișcarea cardiacă generală a fost normală. Pacientul a fost menținut în tratament cu antibiotice, dopamină, dobutamina și diuretice în secția de terapie intensivă. Edemul la nivelul membrelor inferioare a scăzut treptat, iar tensiunea arterială a fost stabilă la 100/60 mmHg.
leucocitoza (Figura 5D) și neutrofilia absolută a crescut în ciuda antibioticelor cu spectru larg. Teste ale funcției hepatice, inclusiv alanin transaminazei (ALT) serice (Figura 4A) a fost în limitele normale cu o ușoară creștere a aspartat transaminazei (AST) serice (Figura 4B). În plus, bilirubina serică (Figura 4C) a fost în limitele normale. Teste ale funcției renale, cum ar fi creatinina serică (Figura 4G) au fost în limitele normale, cu o creștere moderată a ureei serice (Figura 4H). Pacientul era în detresă respiratorie și era evidentă hipoxemie. Pacientul a murit din cauza hipoxemiei pe 12 octombrie 2012.
LDH seric, un parametru bun pentru evaluarea tumorilor precum melanomul, este superior prezenței unei mase tumorale reziduale pentru prezicerea rezultatului tratamentului. Direcționarea glicolizei și a efectului Warburg cu agenți precum 3BP privează celulele melanomului de energia necesară supraviețuirii, proliferării și metastazării.
Interesant, nivelul seric de LDH reflectă activitatea energetică metabolică a celulelor canceroase în interiorul masei tumorale, care poate fi un indicator mai sensibil al activității tumorii decât dimensiunea tumorii. Măsurarea timpurie a nivelului seric de LDH a fost raportată a fi utilă în identificarea răspunsului la chimioterapie. De exemplu, în leucemia pediatrică, nivelurile mai mari de LDH în LLA au fost asociate cu un număr mare de leucocite și celule blastice. În tumorile solide pediatrice, nivelurile ridicate de LDH au fost asociate cu extinderea masei tumorale și stadiul bolii [33] . Mai mult, LDH-A contribuie la dezvoltarea rezistenței celulelor canceroase la chimioterapie [34] . În melanom, LDH este un marker metabolic pentru a detecta progresia și a prezice prognosticul în stadiul IV al bolii [35] . Când se discută efectele anticancer ale 3BP, estimarea nivelului seric de LDH ca răspuns la tratament este critică, deoarece 3BP este un analog structural atât al lactatului, cât și al piruvatului. Lactatul produs prin activitatea LDH alimentează populațiile aerobe din interiorul tumorilor prin simbioză metabolică (Figura 1A) [1] .
Combinarea 3BP cu lactat sau piruvat, substraturi ale LDH, a protejat viabilitatea celulelor canceroase, sugerând că 3BP este un antagonist al lactatului și piruvatului. S-a raportat că 3BP concurează cu piruvatul pentru LDH [36] . Mai mult, poate fi transportat în interiorul celulelor canceroase prin transportorul piruvat-lactat (transportatori monocarboxilați). Reglarea în sus a acestor transportatori are ca rezultat o absorbție îmbunătățită a 3BP în celulele tumorale [37] . Astfel, 3BP inhibă LDH concurând cu substraturile sale [22] .
Paracetamolul (acetaminofen, N-acetil para-amino fenol) este utilizat pe scară largă în practica pediatrică și adulților. Paracetamolul este un depletor de GSH și este mai sigur decât acidul acetilsalicilic (aspirina, Aspegic) ca antipiretic deoarece Aspegicul poate induce sindromul Rey [27] . Paracetamolul este tolerat în doze mari [28] . Într-adevăr, nu a existat o creștere a toxicității hepatice la pacienții alcoolici cărora li sa administrat doza terapeutică maximă de paracetamol (4 g/zi) [29] . Lipsa scăderii maxime a nivelului seric de LDH cu 3BP s-ar putea datora conținutului mare de GSH celular, adică conținutul tumoral ridicat de GSH poate inhiba efectele anticancer induse de 3BP. Când paracetamolul depletor de GSH a fost utilizat cu 3BP, LDH a scăzut dramatic. În mod remarcabil, această scădere nu s-a datorat inhibării LDH serice mediată de 3BP, așa cum este evidențiată de lipsa unei scăderi maxime a nivelului seric de LDH numai cu 3BP. Scăderea maximă a LDH la tratamentul combinat a confirmat că GSH tumoral a fost antagonist cu moartea celulelor melanomului indusă de 3BP. Acest lucru ar putea indica o oprire a glicolizei în celulele melanomului și poate semnala vindecarea metabolică a melanomului metastatic. În mod similar, Qin şi colab . [12] au raportat că unele celule de melanom au fost rezistente la 3BP datorită conținutului lor celular ridicat de GSH, un antioxidant și inhibitor al 3BP. Depleția GSH în melanom folosind L-Butionine sulfoximină (BSO), un inhibitor selectiv al biosintezei GSH, a sensibilizat celulele melanomului rezistente la 3BP și a indus moartea celulelor necrotice. Astfel, atunci când răspunsul inițial la tratamentul cu 3BP este slab, poate fi recomandabil să se combine un depletor de GSH cu 3BP.
BSO este un alt depletor de GSH care a fost studiat in vitro , dar nu a fost studiat la om; paracetamolul este mai sigur decât BSO pentru uz uman. Interesant, paracetamolul a inhibat creșterea și a scăzut dimensiunea tumorii în modelele experimentale [30] . Celulele melanomului care folosesc enzima tirozinaza au folosit paracetamol ca substrat pentru tirozinaza. În plus, paracetamolul a ucis celulele melanomului prin epuizarea GSH, creșterea nivelului speciilor reactive de oxigen și inducerea toxicității mitocondriale [31] . De asemenea, sa raportat recent că paracetamolul crește activitatea LDH [38] . Combinația paracetamolului cu 3BP pare promițătoare, deoarece 3BP vizează celulele canceroase în multe puncte. Am raportat recent că 3BP vizează brațul energetic, brațul metastatic (sinteza hialuronanului prin calea acidului uronic) și brațul mitotic al malignității (sinteza ADN) în plus față de țintirea izomerazei fosfohexoze, un factor de motilitate autocrin [39 ] . În cazul raportat aici, 3BP neformulat (Sigma, SUA) a fost administrat prin perfuzie intravenoasă lentă pentru a minimiza eventualele evenimente adverse. Această abordare a fost tolerabilă cu toxicitate minimă. Starea pacientului a fost stabilă sub tratament de susținere. 3BP și paracetamol au fost administrate când starea pacientului și investigațiile de laborator au fost stabile. O supraveghere medicală atentă a fost oferită în orice moment și nu a fost administrat niciun tratament (cu excepția tratamentului de susținere) atunci când au fost prezente condiții acute. Funcțiile renale normale, funcțiile hepatice și indicii hematologici în timpul tratamentului pot indica faptul că 3BP este un agent anticancer sigur. Creșterea moderată a ureei serice s-ar putea datora antibioticelor administrate pentru infecția toracică severă, starea de infecție sau 3BP.
3BP poate fi privit ca un antimetabolit, fiind un analog structural al piruvatului și al lactatului, care poate fi administrat prin perfuzie intravenoasă lentă cu toxicitate hepatică, renală și hematologică minimă. Eficacitatea anticanceroasă a 3BP poate fi antagonizată de conținutul ridicat de GSH tumoral, dar poate fi potențată prin administrarea concomitentă de depletori de GSH, cum ar fi paracetamolul. Studiile clinice viitoare care utilizează 3BP ca agent anti-melanom și ca agent general anticancer sunt recomandate cu tărie. Atunci când efectul anticancer al 3BP trebuie potențat, se poate lua în considerare asocierea cu paracetamol.
Suntem recunoscători bibliotecarilor din cadrul bibliotecii Facultății de Medicină Sohag, Universitatea Sohag, Egipt pentru că au oferit facilități bibliotecii care au ajutat la scrierea acestei lucrări.
Nakajima EC, Van Houten B. Simbioza metabolică în cancer: reorientarea lentilei Warburg. Mol Carcinog. 2012; 52 :329–337. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]2.
Ho J, de Moura MB, Lin Y, et al. Importanța glicolizei și a fosforilării oxidative în melanomul avansat. Mol Cancer. 2012; 11 :76–88. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]3.
Warburg O. Despre originea celulelor canceroase. Ştiinţă. 1956; 123 :309–314. [ PubMed ] [ Google Scholar ]4.
Scott DA, Richardson AD, Filipp FV, et al. Profilul comparativ al fluxului metabolic al liniilor celulare de melanom: dincolo de efectul Warburg. J Biol Chem. 2011; 286 :42626–42634. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]5.
Gatenby RA, Gillies RJ. De ce cancerele au glicoliză aerobă mare? Nat Rev Cancer. 2004; 4 :891–899. [ PubMed ] [ Google Scholar ]6.
Shime H, Yabu M, Akazawa T, et al. Acidul lactic secretat de tumori promovează calea proinflamatoare IL-23/IL-17. J Immunol. 2008; 180 :7175–7183. [ PubMed ] [ Google Scholar ]7.
Végran F, Boidot R, Michiels C, et al. Influxul de lactat prin transportorul monocarboxilat al celulelor endoteliale MCT1 susține o cale NF-kB/IL-8 care conduce angiogeneza tumorii. Cancer Res. 2011; 71 :2550–2560. [ PubMed ] [ Google Scholar ]8.
Hirschhaeuser F, Sattler UG, Mueller-Klieser W. Lactat: un jucător cheie metabolic în cancer. Cancer Res. 2011; 71 :6921–6925. [ PubMed ] [ Google Scholar ]9.
Walenta S, Mueller-Klieser WF. Lactat: oglindă și motor al malignității tumorii. Semin Radiat Oncol. 2004; 14 :267–274. [ PubMed ] [ Google Scholar ]10.
Balch CM, Gershenwald JE, Soong SJ, et al. Versiunea finală a stadializării și clasificării melanomului AJCC din 2009. J Clin Oncol. 2009; 27 :6199–6206. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]11.
Agarwala SS, Keilholz U, Gilles E, et al. Corelația LDH cu supraviețuirea în melanomul avansat din două studii mari, randomizate (Oblimersen GM301 și EORTC 18951) Eur J Cancer. 2009; 45 :1807–1814. [ PubMed ] [ Google Scholar ]12.
Qin JZ, Xin H, Nickoloff BJ. 3-Bromopiruvatul induce moartea celulelor necrotice în liniile celulare sensibile de melanom. Biochem Biophys Res Commun. 2010; 396 :495–500. [ PubMed ] [ Google Scholar ]13.
Hulleman E, Kazemier KM, Holleman A, et al. Inhibarea glicolizei modulează rezistența la prednisolon în celulele de leucemie limfoblastică acută. Sânge. 2009; 113 :2014–2021. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]14.
Matsushita K, Uchida K, Saigusa S, et al. Inhibitorii de glicoliză ca opțiune terapeutică potențială pentru tratarea neuroblastomului agresiv care exprimă GLUT1. J Pediatr Surg. 2012; 47 :1323–1330. [ PubMed ] [ Google Scholar ]15.
El Sayed SM, Abou El-Magd RM, Shishido Y, et al. Terapia genică cu D-aminoacid oxidază sensibilizează celulele gliomului la efectul antiglicolitic al 3-brmopiruvatului. Gena cancerului Ther. 2012; 19 :1–18. [ PubMed ] [ Google Scholar ]16.
Ko YH, Verhoeven HA, Lee MJ, et al. Un studiu translațional „raport de caz” asupra moleculei mici „blocant de energie” 3-bromopiruvat (3BP) ca agent anticancer puternic: de la bancă până la pat. J Bioenerg Biomembr. 2012; 44 :163–170. [ PubMed ] [ Google Scholar ]17.
Ko YH, Smith BL, Wang Y, et al. Cancerele avansate: eradicarea în toate cazurile folosind terapia cu 3-bromopiruvat pentru a epuiza ATP. Biochem Biophys Res Commun. 2004; 324 :269–275. [ PubMed ] [ Google Scholar ]18.
Buijs M, Vossen JA, Geschwind JF, et al. Specificitatea activității antiglicolitice a 3-bromopiruvatului confirmată prin absorbția FDG într-un model de șobolan de cancer de sân. Investește noi medicamente. 2009; 27 :120–123. [ PubMed ] [ Google Scholar ]19.
Nakano A, Tsuji D, Miki H, et al. Inhibarea glicolizei inactivează transportorii ABC pentru a restabili sensibilitatea la medicamente în celulele maligne. Plus unu. 2011; 6 :1–10. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]20.
El Sayed SM, El-Magd RM, Shishido Y, et al. Stresul oxidativ indus de D-aminoacid oxidaza, 3-bromopiruvatul și citratul inhibă angiogeneza, prezentând efecte anticancer puternice. J Bioenerg Biomembr. 2012; 44 :513–523. [ PubMed ] [ Google Scholar ]21.
Barnard JP, Reynafarje B, Pedersen PL. Catabolismul glucozei în tripanozomii africani. Dovada că etapa terminală este catalizată de un transportor de piruvat capabil să faciliteze absorbția analogilor toxici. J Biol Chem. 1993; 268 :3654–3661. [ PubMed ] [ Google Scholar ]22.
Mulet C, Lederer F. Bromopiruvat ca etichetă de afinitate pentru flavocitocromul b2 de drojdie de panificație. Studiul cinetic al reacției de inactivare. Eur J Biochem. 1977; 73 :443–447. [ PubMed ] [ Google Scholar ]23.
El Sayed SM, El-Magd RM, Shishido Y, et al. 3-Bromopiruvatul antagonizează efectele lactatului și piruvatului, face sinergie cu citratul și exercită efecte antigliom noi. J Bioenerg Biomembr. 2012; 44 :61–79. [ PubMed ] [ Google Scholar ]24.
Vali M, Liapi E, Kowalski J, et al. Terapia intraarterială cu un nou inhibitor puternic al metabolismului tumoral (3-bromopiruvat): identificarea dozei terapeutice și a metodei de injectare într-un model animal de cancer hepatic. J Vasc Interv Radiol. 2007; 18 :95–101. [ PubMed ] [ Google Scholar ]25.
Geschwind JF, Ko YH, Torbenson MS, et al. Terapie nouă pentru cancerul hepatic: injectarea directă intraarterială a unui inhibitor puternic al producției de ATP. Cancer Res. 2002; 62 :3909–3913. [ PubMed ] [ Google Scholar ]26.
Magrath IT. Tratamentul limfoamelor pediatrice: paradigme de plagiat? Ann Oncol. 1997; 1 :7–14. [ PubMed ] [ Google Scholar ]27.
McCullough HN. Acetaminofen și ibuprofen în gestionarea febrei și a durerii ușoare până la moderate la copii. Pediatru Sănătatea Copilului. 1998; 3 :246–250. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]28.
Gregoire N, Hovsepian L, Gualano V, et al. Siguranța și farmacocinetica paracetamolului după administrarea intravenoasă a 5 g în primele 24 de ore cu o doză inițială de 2 g. Clin Pharmacol Ther. 2007; 81 :401–405. [ PubMed ] [ Google Scholar ]29.
Kuffner EK, Dart RC. Utilizarea acetaminofenului la pacienții care consumă alcool: dovezi ale studiului actual. Am J Manag Care. 2001; 7 :592–596. [ PubMed ] [ Google Scholar ]30.
Vad NM, Yount G, Moore D, et al. Mecanismul biochimic al acetaminofenului (APAP) a indus toxicitatea în liniile celulare de melanom. J Pharm Sci. 2009; 98 :1409–1425. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]31.
Vad NM, Kudugunti SK, Graber D, et al. Eficacitatea acetaminofenului la șoarecii C57BL/6 cu melanom B16-F0 cu tumoare. Int J Oncol. 2009; 35 :193–204. [ PubMed ] [ Google Scholar ]32.
Wolchok JD, Williams L, Pinto JT, et al. Studiu de fază I cu doze mari de paracetamol și carmustină pacienți internați cu melanom metastatic. Melanom Res. 2003; 13 :189–196. [ PubMed ] [ Google Scholar ]33.
Al-Saadoon EA, Al-Naama LM, Hassan JK. Activitatea lactat dehidrogenazei (LDH) serică la copiii cu boli maligne. Bahrain Med Bull. 2003; 25 :1–5. [ Google Scholar ]34.
Zhao Y, Butler EB, Tan M. Direcționarea metabolismului celular pentru îmbunătățirea terapiei cancerului. Moartea celulară Dis. 2013; 4 :1–10. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]35.
Bánfalvi T, Edesné MB, Gergye M, et al. Markeri de laborator ai progresiei melanomului. Magy Onkol. 2003; 47 :89–104. [ PubMed ] [ Google Scholar ]36.
Dell’Antone P. Țintele 3-bromopiruvatului, un nou agent anticancerigen, care epuizează energia. Med Chim. 2009; 5 :491–416. [ PubMed ] [ Google Scholar ]37.
Fang J, Quinones QJ, Holman TL, et al. Transportorul monocarboxilat legat de H + (MCT1/SLC16A1): o țintă potențială terapeutică pentru neuroblastom cu risc ridicat. Mol Pharmacol. 2006; 70 :2108–2115. [ PubMed ] [ Google Scholar ]38.
Olaleye MT, Akinmoladun AC, Ogunboye AA, et al. Activitatea antioxidantă și proprietatea hepatoprotectoare a extractelor de frunze de Boerhaavia diffusa Linn împotriva leziunilor hepatice induse de acetaminofen la șobolani. Food Chem Toxicol. 2010; 48 :2200–2205. [ PubMed ] [ Google Scholar ]39.
El Sayed SM, Mahmoud AA, El Sawy SA, et al. Efectul Warburg crește starea de echilibru a ROS în celulele canceroase prin scăderea capacităților lor antioxidante (efectele anticanceroase ale 3-bromopiruvatului prin efectul antagonizant Warburg) Ipoteze Med. 2013; 81 :866–870. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Articole din
Chinese Journal of Cancer sunt furnizate aici prin amabilitatea
Bexarotenul este aprobat pentru tratamentul limfoamelor cu celule T cutanate la pacienții refractari la cel puțin o terapie sistemică anterioară. Hipertrigliceridemia asociată necesită monitorizare, dar poate fi gestionată cu ușurință cu medicamente concomitente, cum ar fi fenofibratul. Aici raportăm trei cazuri de hipertrigliceridemie secundară asumării bexarotenului, care a fost gestionată în mod adecvat cu acizi grași omega-3. Dacă apar reacții adverse legate de fenofibat sau este necesară o statină pentru a controla colesterolul cu densitate scăzută a lipoproteinelor, acizii grași omega-3 ar trebui considerați o terapie alternativă bună pentru scăderea nivelului lipidelor în timpul tratamentului cu bexaroten.
Limfoamele cu celule T cutanate (CTCL) includ limfoamele extranodale, non-Hodgkin (NHL) care apar din clone de limfocite T bine diferențiate care sunt clasificate după prezentarea clinică și imunofenotip. Micoza fungoide (MF), cu o incidență de 0,37 la 100 000 de persoane, este cea mai comună formă ( Kim & Hoppe, 1999 ). MF poate evolua treptat din leziuni nespecifice, cum ar fi plasturi (eczematoase), plăci (psoriaziforme), papule foliculare, hipopigmentare sau eritrodermie exfoliativă. Supraviețuirea este prezisă de stadiul CTCL la momentul diagnosticului și supraviețuirea mediană pentru stadiul IV este de numai 1,5 ani ( Bunn și colab. , 1980 ). Nicio terapie pentru MF nu a demonstrat un avantaj de supraviețuire ( Bunn și colab. , 1980 ;Kim & Hoppe, 1999 ).
Bexarotenul (Targretin® ; Ligand Pharmaceutical Inc., San Diego, CA, SUA) este un retinoid selectiv pentru receptorul X care este aprobat în SUA pentru tratamentul CTCL la pacienții refractari la cel puțin o terapie sistemică anterioară și în Europa pentru tratamentul pacienților cu manifestări cutanate ale CTCL în stadiu avansat refractar la cel puțin o terapie sistemică. Dovezile în sprijinul bexarotenului au fost furnizate de două studii clinice de fază II/III, care au arătat că acest agent este eficient ca tratament oral pentru CTCL refractar timpuriu și în stadiu avansat (Duvic și colab., 2001a , b ) .
Hiperlipidemia și hipotiroidismul sunt reacții adverse frecvente ale bexarotenului. În studiul CTCL în stadiu incipient, hipertrigliceridemia de toate gradele a fost înregistrată la 79% dintre pacienții care au luat bexaroten, hipercolesterolemia a apărut la 48% dintre pacienți și hipotiroidismul la 40% (Duvic și colab., 2001a ) .). Creșterea lipidelor a apărut rapid, adesea în decurs de 1-2 săptămâni de la începerea tratamentului. Inițial, gemfibrozil a fost administrat pentru a încerca să controleze hipertrigliceridemia, dar acest lucru a dus la niveluri plasmatice mai mari de bexaroten și trigliceride și a fost luat de mai mulți pacienți care au dezvoltat ulterior pancreatită (cu niveluri de trigliceride mai mari de 14,5 mmol/l). Nu au mai apărut cazuri în urma instituirii monitorizării stricte și a managementului hipolipemiant cu fenofibrat. În mod similar, în studiul în stadiu avansat, incidența hiperlipidemiei de toate gradele (în primul rând hipertrigliceridemie) cu bexaroten a fost de 82%, hipercolesterolemia a fost de 30% și hipotiroidismul a fost de 29% (Duvic și colab., 2001b ) .). Chiar și cu terapia pentru reducerea lipidelor (fenofibrat și/sau atorvastatină), nivelurile de trigliceride și colesterol din acest studiu au rămas oarecum crescute la o medie de 3,8 și, respectiv, 7 mmol/l, la 12-16 săptămâni (Duvic și colab., 2001a ) . ).
Deoarece efectele secundare ale bexarotenului par a fi legate de doză ( Duvic et al , 2001a,b ), ghidurile actuale recomandă ca medicamentul să fie administrat inițial la jumătate de doză (150 mg/m2 pe zi) timp de 2-4 săptămâni, înainte de fiind crescută la doza zilnică completă de 300 mg/m2 la acei pacienți care nu au probleme ( Whittaker și colab. , 2003 ; Assaf și colab. , 2006).). Toți pacienții cărora urmează să li se administreze bexaroten trebuie să primească 7 zile pre-terapie cu fenofibrat 150-300 mg pe zi. Terapia cu fenofibrat trebuie apoi continuată pe tot parcursul tratamentului pentru a menține nivelurile stabile ale trigliceridelor, în mod ideal la sau sub 2,3 mmol/l (deși <4,5 mmol/l poate fi o țintă mai realistă pentru mulți pacienți). Tiroxină în doză mică (levotiroxină 0,05 mg pe zi) trebuie iniţiată împreună cu bexarotenul. Corectarea hipotiroidismului cu substituție hormonală în timpul terapiei cu bexaroten a ușurat hipertrigliceridemia prin creșterea clearance-ului lipidelor și poate duce la stabilizarea nivelurilor de trigliceride ( Assaf și colab. , 2006 ).
Un număr de pacienți poate necesita terapie combinată cu o statină și un fibrat pentru a controla nivelul lipoproteinelor cu densitate scăzută (LDL)-colesterol și trigliceridelor. Cu toate acestea, o astfel de combinație are potențialul de a induce miopatie, rabdomioliza și insuficiență renală acută și, prin urmare, trebuie utilizată cu precauție ( Whittaker și colab. , 2003 ; Assaf și colab. , 2006 ). In plus, fibratii sunt contraindicati la pacientii cu insuficienta hepatica si renala si in sarcina si potenteaza actiunea warfarinei. Ele sunt, de asemenea, asociate cu o serie de efecte adverse reversibile, inclusiv creșterea transaminazelor hepatice și a creatinkinazei din mușchi, care pot duce la dureri musculare. Dacă apar aceste evenimente, tratamentul cu fibrați trebuie întrerupt.
Acizii grași n -3 (numiți în mod popular acizi grași omega-3) sunt o familie de acizi grași nesaturați care au toți o legătură dublă carbon-carbon în poziția n -3. Acizii grași omega-3 importanți din punct de vedere nutrițional sunt: acidul α-linolenic (18:3, n -3; ALA), acidul eicosapentaenoic (20:5, n -3; EPA) și acidul docosahexaenoic (22:6, n -3 ). ; DHA). Corpul uman nu poate sintetiza acizi grași omega-3 de novo, dar poate forma acizi grași omega-3 nesaturați cu 20 și 22 de atomi de carbon din acidul gras omega-3 cu 18 atomi de carbon, ALA. Există dovezi științifice puternice că acizii grași omega-3 reduc semnificativ nivelurile de trigliceride din sânge, iar consumul regulat reduce riscul de infarct miocardic secundar și primar ( Marchioli și colab. , 2002 ; Davidson și colab. , 2007 ). Cea mai răspândită sursă de EPA și DHA este peștele gras de apă rece, cum ar fi somonul, heringul, macroul, anșoa și sardinele. Esterii etilici ai acizilor grași Omega-3 (EE), administrați sub formă de capsule ușor absorbabile (Esapent; Pharmacia & Upjohn, Milano, Italia), sunt cel mai comun mod de aport de acizi grași omega-3, oferind până la 85% conținut de EPA. + DHA.
Aici raportăm trei cazuri de hipertrigliceridemie secundară consumului de bexaroten, care a fost gestionată adecvat cu acidul gras omega-3 EE. Caracteristicile pacientului sunt raportate în tabelul I. Toți pacienții au început bexaroten pentru MF avansat refractar la un tratament sistemic anterior. Medicamentul a fost administrat conform recomandărilor raportate anterior, fenofibrat 200 mg pe zi a fost început cu 1 săptămână înainte de inițierea bexarotenului și levotiroxină 0,05 mg pe zi a fost administrat împreună cu bexaroten. Doi pacienți care erau tratați cu atorvastatină 20 mg pe zi pentru hipercolesterolemie idiopatică au fost lăsați să ia aceeași doză în timpul terapiei cu bexaroten. Tiroxina liberă (T4), colesterolul a jeun și trigliceridele au fost măsurate în zilele 7, 14, 28, 35 și 49 după inițierea bexarotenului, apoi la fiecare 1-2 luni în timpul tratamentului.Tabelul I. Caracteristicile pacientului.
Parametru
Pacient 1*
Pacientul 2
Pacient 3*
Gen
M
M
F
Vârsta la inițierea bexarotenului (ani)
60
37
70
Starea de performanță
0
0
0
Stadiul MF la inițierea bexarotenului
III
IV
III
Tratament sistemic anterior
CT
CT
PUVA
Doza zilnică de fenofibrat† (mg)
200
200
200
Doza zilnică de bexaroten‡ (mg/m 2 )
300
300
300
Nivelul inițial al colesterolului§ (mmol/l)
5·8
6
6·4
Nivelul inițial de trigliceride¶ (mmol/l)
1·9
1·7
1·4
Cauza întreruperii tratamentului cu fenofibrat
HT
Creșteți CPK
Dureri musculare
Nivelul trigliceridelor înainte de ω-3 EE (mmol/l)
11·3
15
7·2
Nivelul trigliceridelor după 2 săptămâni ω-3 EE (mmol/l)
6·2
4·6
4·8
Cel mai scăzut nivel de trigliceride în timpul ω-3 EE (mmol/l)
6·2
3·4
1·6
ω-3 EE durata tratamentului (luni)
6
7
6
Răspunsul clinic la bexaroten
CR
relatii cu publicul
relatii cu publicul
Durata tratamentului cu bexaroten (luni)
16
13
8
MF, micoză fungoide; M, bărbat; F, femeie; CT, chimioterapie; PUVA, psoralen și terapie cu lumină ultravioletă A; HT, hipertransaminazemie; CPK, creatin fosfokinaza; ω-3 EE, esteri etilici ai acizilor graşi omega-3; CR, răspuns complet; PR, răspuns parțial.
* Terapie concomitentă cu atorvastatină.
† Fenofibratul a fost început cu 1 săptămână înainte de inițierea bexarotenului.
‡Bexarotenul a fost administrat inițial în doză de 150 mg/m 2 /zi timp de 2-4 săptămâni.
§Interval normal: 2·8–5·7.
¶Interval normal: 0·2–1·9.
Tratamentul cu fenofibrat a fost ulterior întrerupt în cele trei cazuri raportate pentru reacții adverse legate de medicament: (i) creșterea creatin fosfokinazei (CPK); (ii) hipertransaminazemie și (iii) dureri musculare. După suspendarea medicamentului de 3 săptămâni, simptomele și parametrii serici s-au normalizat la toți pacienții, dar trigliceridele au crescut rapid (nivel maxim observat: 15 mmol/l), cu T4 normal și niveluri stabile ale colesterolului (Tabelul I) .). Tratamentul cu bexaroten a fost continuat la aceleași doze și s-a inițiat acidul gras omega-3 EE 1 g, pe cale orală, de două ori pe zi. Au fost de asemenea menținute terapiile cu levotiroxină (trei pacienți) și atorvastatină (doi pacienți). Acizii grași Omega-3 EE au fost bine tolerați. Greutatea corporală și tensiunea arterială ale pacienților nu s-au modificat semnificativ în timpul administrării medicamentului. Nu au fost raportate evenimente adverse și niciun pacient nu a întrerupt tratamentul. Acizii grași Omega-3 nu au afectat parametrii majori de siguranță, inclusiv glucoza, acidul uric, enzimele hepatice, funcția rinichilor și numărul de trombocite. Trigliceridele plasmatice au fost reduse cu 33-69% după 2 săptămâni de tratament și au atins cele mai scăzute valori după 1 lună de terapie. Cu o durată medie de tratament de 6 luni, nivelurile de trigliceride au fost menținute stabile la 1,6–6,2 mmo/l ( Tabelul I).).
Aceste rezultate sunt comparabile cu cele raportate în studiile cu bexaroten prin utilizarea fenofibrat +/- atorvastatin ( Duvic și colab. , 2001a ).
În concluzie, datele noastre susțin rolul acizilor grași omega-3 în reducerea nivelului de trigliceride din sânge, chiar și atunci când hipertrigliceridemia este legată de medicamente. Bexarotenul este eficient în tratamentul CTCL și poate produce un răspuns de lungă durată. Hipertrigliceridemia asociată necesită monitorizare, dar poate fi gestionată cu ușurință cu medicamente concomitente, cum ar fi fenofibratul. Dacă apar reacții adverse sau este necesară o statină pentru a controla colesterolul LDL, acizii grași omega-3 EE sunt capsule convenabile, bine tolerate, ușor absorbabile, care ar trebui considerate ca o alternativă bună la terapia cu fenofibrat.
Referințe
Assaf, C. , Bagot, M. , Dummer, R. , Duvic, M. , Gniadecki, R. , Knobler, R. , Ranki, A. , Schwandt, P. & Whittaker, S. ( 2006 ) Minimizarea părții adverse -efectele bexarotenului oral în limfomul cutanat cu celule T: o opinie de specialitate . British Journal of Dermatology , 155 , 261 – 266 .
Bunn, P. , Huberman, M. , Whang-Peng, J. , Schechter, GP , Guccion, JG , Matthews, MJ , Gazdar, AF , Dunnick, NR , Fischmann , AB , Ihde , DC , Cohen, MH , Fossieck , B. & Minna, JD ( 1980 ) Evaluarea prospectivă a stadializării pacienților cu limfoame cu celule T cutanate . Analele de Medicină Internă , 93 , 223 – 230 .
Davidson, MH , Stein, EA , Bays, HE , Maki, KC, Doyle , RT , Shalwitz, RA , Ballantyne, CM & Ginsberg, HN ( 2007 ) Eficacitatea și tolerabilitatea adăugării de acizi grași omega-3 prescris la 4 g/zi Simvastatina 40 mg/zi la pacienții cu hipertrigliceridemie: un studiu de 8 săptămâni, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo . Clinical Therapeutics , 29 , 1354 – 1367 .
Duvic, M. , Martin, AG , Kim, Y. , Olsen, E. , Wood, GS , Crowley, CA & Yocum, RC ( 2001a ) Studiul clinic de fază 2 și 3 cu bexaroten oral (capsule Targretin) pentru tratamentul limfom cutanat cu celule T refractar sau persistent în stadiu incipient . Arhivele Dermatologiei , 137 , 581 – 593 .
Duvic, M. , Hymes, K. , Heald, P. , Breneman , D. , Martin, AG , Myskowski, P. , Crowley, C. & Yocum, RC ( 2001b ) Bexarotenul este eficient și sigur pentru tratamentul refractarului avansat. -stadiul limfomului cutanat cu celule T: rezultatele studiului multinațional de fază II–III . Journal of Clinical Oncology , 19 , 2456 – 2471 .
Marchioli, R. , Barzi, F. , Bomba, E. , Chieffo, C. , Di Gregorio, D. , Di Mascio, R. , Franzosi, MG , Geraci, E. , Levantesi, G. , Maggioni, AP , Mantini, L. , Marfisi, RM , Mastrogiuseppe, G. , Mininni, N. , Nicolosi, GL , Santini, M. , Schweiger, C. , Tavazzi, L. , Tognoni, G. , Tucci, C. & Valagussa, F.( 2002 ) Protecția timpurie împotriva morții subite de către acizi grași polinesaturați n-3 după infarct miocardic: analiza în timp a rezultatelor Grupului Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto Miocardico (GISSI)-Prevenzione . Tiraj , 105 , 1897 – 1903 .
Whittaker, SJ , Marsden, JR , Spittle, M. & Russell Jones, R. ( 2003 ) Asociația britanică comună a dermatologilor și Marea Britanie. Ghidurile grupului de limfom cutanat pentru gestionarea limfomului cutanat primar cu celule T. British Journal of Dermatology , 149 , 1095 – 1107 .
Bryce J. Thomsen, Eunice Y. Chow, Mariusz J. Sapijaszko, The Potential Uses of Omega-3 Fatty Acids in Dermatology: A Review , Journal of Cutaneous Medicine and Surgery , 10.1177/1203475420929925 , (1420347, 5920347, (1420347 )
Elham Fanaee-Danesh, Chaitanya Chakravarthi Gali, Jelena Tadic, Martina Zandl-Lang, Alexandra Kober, Vicente Roca Agujetas, Cristina de Dios, Carmen Tam-Amersdorfer, Anika Stracke, Nicole Maria Albrecher, Anil Paul Chirackal Manavalan, Marielies Reiter, Yidan Sun , Anna Colell, Frank Madeo, Ernst Malle, Ute Panzenboeck, Astaxantina exercită efecte protectoare similare cu bexarotenul în boala Alzheimer prin modularea beta-amiloidului și homeostazia colesterolului în celulele endoteliale din bariera hematoencefalică , Biochimica et Biophysica Acta (BBA) – Baza Moleculară , 10.1016/j.bbadis.2019.04.019, (2019) .
Mina Mirnezami, Hoda Rahimi, Este Omega-3 oral eficient în reducerea efectelor secundare mucocutanate ale izotretinoinei la pacienții cu acnee vulgară? , Cercetare și Practică Dermatologie , 10.1155/2018/6974045 , 2018 , (1-4) , (2018) .
I. Cabello, O. Servitje, X. Corbella, I. Bardés, X. Pintó, Acizii grași Omega-3 ca tratament adjuvant pentru hipertrigliceridemia indusă de bexaroten la pacienții cu limfom cu celule T cutanate , Dermatologie clinică și experimentală , 10.1111/ced .13044 , 42 , 3 , (276-281) , (2017) .
Santiago Rodriguez Suarez, Encarnación Pamies Andreu, Ovidio Muñiz Grijalvo, José Salvador Garcia Morillo, Disfunción tiroidea y lipídica asociada a bexaroteno en el linfoma cutáneo de células T , Medicina Clínica , 10.1016 /j.medcli.2015.07.017 , , , 3146 117-120) , (2016) .
JJ Scarisbrick, S. Morris, R. Azurdia, T. Illidge, E. Parry, R. Graham‐Brown, R. Cowan, E. Gallop‐Evans, R. Wachsmuth, M. Eagle, AS Wierzbicki, H. Soran, S. Whittaker, EM Wain, Declarație de consens din Marea Britanie privind prescrierea clinică sigură a bexarotenului pentru pacienții cu limfom cutanat cu celule T , British Journal of Dermatology , 10.1111/bjd.12042 , 168 , 1 , (192-200) , (2012) .
Hans‐Ulrich Klör, Achim Weizel, Matthias Augustin, Thomas L. Diepgen, Peter Elsner, Bernhard Homey, Alexander Kapp, Thomas Ruzicka, Thomas Luger, Impactul derivatelor orale ale vitaminei A asupra metabolismului lipidic – Ce recomandări pot fi derivate pentru a trata această problemă în practica dermatologică zilnică? , JDDG: Journal der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft , 10.1111/j.1610-0387.2011.07637.x , 9 , 8 , (600-606) , (2011) .
Marcia I. Dawson, Donald J. Abraham, Retinoids , Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery , 10.1002/0471266949.bmc065.pub2 , (369-546) , (2010) .
John A. Zic, Controverse in the management of the cutaneous T cell lymfoms , Dermatologic Therapy , 10.1111/j.1529-8019.2009.01257.x , 22 , 5 , (407-417) , (2009) .
Polifenolii din ceai scad nivelul seric al antigenului specific prostatei, al factorului de creștere a hepatocitelor și a factorului de creștere endotelială vasculară la pacienții cu cancer de prostată și inhibă producția factorului de creștere a hepatocitelor și a factorului de creștere endotelial vascular in vitro
Jerry McLarty , Rebecca LH Bigelow , Mylinh Smith , Don Elmajian , Murali Ankem și James A. CardelliDOI: 10.1158 / 1940-6207.CAPR-08-0167 Publicat în iulie 2009
Scopul acestui studiu a fost de a determina efectele suplimentării pe termen scurt cu compușii activi din ceaiul verde asupra biomarkerilor serici la pacienții cu cancer de prostată.
26 bărbați cu biopsii pozitive de prostată și programate pentru prostatectomie radicală au primit doze zilnice de polifenon E, care conținea 800 mg de (-) – epigalocatechin-3-galat (EGCG) și cantități mai mici de (-) – epicatechină, (- ) -epigallocatechin și (-) – epicatechin-3-gallat (în total 1,3 g de polifenoli de ceai), până la momentul prostatectomiei radicale. Serul a fost colectat înainte de inițierea studiului medicamentos și în ziua prostatectomiei. Biomarcatorii serici Factorul de creștere a hepatocitelor (HGF), factorul de creștere endotelial vascular (VEGF), factorul de creștere asemănător insulinei (IGF) -I, proteina de legare a IGF-3 (IGFBP-3) și antigenul specific prostatei (PSA) au fost analizați prin ELISA. Toxicitatea a fost monitorizată în principal prin intermediul enzimelor funcției hepatice. Modificările componentelor serice au fost analizate statistic folosind testul de rang semnat Wilcoxon.Fibroblastele asociate cancerului au fost tratate cu EGCG și s-au măsurat nivelurile de proteine HGF și VEGF și ARNm.
Raportul HGF, VEGF, PSA, IGF-I, IGFBP-3 și raportul IGF-I / IGFBP-3 au scăzut semnificativ în timpul studiului. De asemenea, toate testele funcției hepatice au scăzut, cinci dintre ele în mod semnificativ: proteine totale, albumină, aspartat aminotransferază, fosfatază alcalină și amilază. Scăderea HGF și VEGF a fost confirmată in vitro la fibroblastele asociate cancerului de prostată .
Rezultatele noastre arată o reducere semnificativă a nivelurilor serice de PSA, HGF și VEGF la bărbații cu cancer de prostată după un scurt tratament cu EGCG (Polifenon E), fără creșterea enzimelor hepatice. Aceste descoperiri susțin un rol potențial pentru Polifenon E în tratamentul sau prevenirea cancerului de prostată.
Potrivit Societății Americane a Cancerului, cancerul de prostată este cea mai diagnosticată afecțiune malignă la bărbați și a doua cauză principală de mortalitate prin cancer la bărbații din Statele Unite, 27.000 murind în fiecare an. Ratele de recurență pentru boala în stadiu incipient sunt relativ ridicate, iar ratele de mortalitate pentru boala în stadiu târziu nu s-au îmbunătățit semnificativ în ultimii 10 ani ( 1 ). Din ce în ce mai mulți cercetători și-au concentrat eforturile pe utilizarea potențială a produselor naturale și au reevaluat datele epidemiologice anterioare și au inițiat cercetări de laborator pentru a determina eficacitatea lor potențială ca terapie împotriva cancerului. S-a considerat că polifenolii de ceai verde prezintă potențial în acest domeniu ( 2). Un studiu promițător realizat recent în Italia a arătat că consumul de polifenoli de ceai verde a întârziat semnificativ progresia neoplaziei intraepiteliale de prostată de înaltă calitate către cancerul de prostată ( 3 ). S-a constatat că această tendință continuă până în al doilea an, în ciuda lipsei de consum de polifenoli de ceai verde ( 4 ).
Polifenolul bioactiv major prezent în ceaiul verde este (-) – epigalocatechin-3-galat (EGCG). Catechinele suplimentare găsite în ceaiul verde includ (-) – epicatechin (EC), (-) – epigallocatechin (EGC) și (-) – epicatechin-3-gallat (ECG). Studiile epidemiologice au relevat o reducere a incidenței cancerului de colon la persoanele care au consumat ceai ( 5 ), o corelație inversă între polifenoli de ceai urinar și cancer gastric ( 6 ) și un prognostic îmbunătățit al pacienților cu cancer de sân în stadiile I și II la acei pacienți care au băut cinci sau mai multe căni de ceai verde ( 7 ). Mai recent, o meta-analiză a sugerat un efect modest asupra riscului de cancer pulmonar ( 8 ). De asemenea, s-a demonstrat că consumul de ceai este asociat cu un risc mai scăzut de cancer de prostată ( 9, 10 ). În plus, s-a sugerat că riscul mai scăzut al cancerului de prostată la bărbații asiatici poate fi asociat cu consumul lor de ceai verde ( 11 ). Cu toate acestea, datele epidemiologice sunt încă neconcludente, unele studii arată beneficii posibile, iar altele nu au găsit niciun efect asupra raportului de risc pentru cancer ( 9 , 12 ).
Am arătat anterior că EGCG și ECG pot inhiba calea de semnalizare HGF / c-Met atât în celulele carcinomului mamar ( 13 ), cât și în cel al prostatei. 6 Calea HGF / c-Met este dereglată în numeroase tipuri de afecțiuni maligne, inclusiv cancer de sân, prostată și gastric ( 14 ). În cancerul de prostată, receptorul transmembranar c-Met este adesea supraexprimat în tumorile primare și metastaze. Nivelurile ridicate de c-Met sunt direct corelate cu scorul Gleason și asociate cu tumori slab diferențiate ( 15 , 16 ). În plus, nivelurile serice ridicate ale ligandului c-Met, HGF, s-au dovedit a fi asociate cu boala metastatică și scăderea supraviețuirii generale ( 17 , 18). Adesea, supraproducția de HGF apare la fibroblastele asociate cancerului localizate în stroma din jurul tumorii ( 16 , 19 ). Dereglementarea căii HGF / c-Met duce la creșterea proliferării, motilității și invaziei ( 14 ).
Mai mulți alți biomarkeri serici asociați cu prognostic slab la pacienții cu cancer de prostată includ factorul de creștere asemănător insulinei (IGF) -I, proteina de legare IGF-3 (IGFBP-3) și VEGF. Nivelurile serice ridicate de IGF-I s-au dovedit a fi direct asociate cu riscul de cancer de prostată prin efectele sale proliferative și antiapoptotice ( 20 ). IGFBP-3 funcționează în mod normal pentru a inhiba semnalizarea IGF-I și mai multe studii epidemiologice au descoperit o asociere inversă între IGFBP-3 și riscul de cancer de prostată, deși există unele controverse în ceea ce privește IGFBP-3 și corelativele de risc ( 20 , 21 ). Prin urmare, sa sugerat că raportul IGF-I / IGFBP-3 este un potențial biomarker al cancerului de prostată ( 21).). VEGF joacă un rol important în angiogeneză, un proces necesar pentru creșterea tumorii și metastaze ( 22 ). Densitatea creșterii vaselor noi este asociată cu cancerul de prostată clinic agresiv și progresia bolii ( 23 ). S-a raportat că nivelurile mai ridicate de VEGF sunt prezente în ser și în plasma bărbaților cu cancer de prostată în comparație cu controalele sănătoase, iar nivelurile crescute de VEGF sunt asociate cu boli metastatice și progresie biochimică ( 24 , 25 ). O meta-analiză recentă a arătat că nivelurile de VEGF în ser sau plasmă sunt de ± 2,18 și 1,85 ori mai mari (media ponderată a tuturor studiilor de cancer analizate), respectiv, la pacienții cu cancer de prostată comparativ cu controalele sănătoase ( 26). În cele din urmă, nivelurile de HGF și VEGF au fost găsite în unele studii pentru a crește devreme în timpul tumorigenezei ( 27 – 31 ), sugerând că utilizarea compușilor naturali care pot bloca axa de semnalizare HGF / c-Met, VEGF și / sau IGF-I pot prezenta promisiuni atât ca agenți chimiopreventivi, cât și ca agenți anticanceroși care încetinesc progresia tumorilor stabilite.
Având în vedere rezultatele noastre in vitro care arată că EGCG inhibă semnalizarea c-Met stimulată de HGF și efectele din aval în celulele cancerului de sân și de prostată, am inițiat un studiu clinic de fază II la pacienții cu carcinom de prostată pentru a determina dacă administrarea orală de polifenon E (conținând EGCG și, la cantități mai mici, ECG, EGC și EC) ar putea scădea nivelurile biomarkerilor, inclusiv HGF, antigenul specific prostatei (PSA), VEGF și IGF-I, în serul și țesutul pacientului. Rezultatele pentru porțiunea serică a studiului nostru sunt raportate aici.
Materiale și metode
Studiați medicamentele
Polifenon E, 200 mg EGCG per capsulă, este un agent de investigație fabricat și furnizat inițial de Mitsui-Norin Co., Ltd. și acum de Polyphenon E. International, Inc. % până la 98% din totalul catechinelor în greutate; componenta principală este EGCG, care cuprinde 50% până la 75% din material. Alte catechine sunt prezente la niveluri de 12% sau mai mici, incluzând EC, EGC, ECG și gallocatechin gallate. Polifenonul E conține, de asemenea, cofeină (<2% într-un lot măsurat) și cantități mici de produse neidentificate. Siguranța polifenonului E a fost stabilită anterior într-un studiu de fază I ( 32). Pacienții au fost rugați să ia patru capsule cu o masă (în total 1,3 g de polifenon E) pentru un total de 800 mg EGCG zilnic. Timpul de administrare a medicamentului a variat între pacienți, în funcție de programele lor chirurgicale, dar s-a anticipat o medie de 6 săptămâni.
Participanți
Au fost recrutați pentru studiu bărbați cu vârste cuprinse între 18 și 75 de ani, cu un diagnostic recent de cancer de prostată în stadiul I, II sau III, care erau programați pentru prostatectomie radicală. Criteriile de excludere au inclus o afecțiune malignă cunoscută la orice alt loc decât prostata; participarea la un alt studiu de cercetare în ultimii 3 luni; după ce ați consumat cinci sau mai multe căni de ceai verde în decurs de 1 săptămână înainte de biopsie; sau având oricare dintre enzimele hepatice alanină aminotransferază, aspartat aminotransferază, fosfatază alcalină, albumină sau bilirubină totală mai mare decât limita superioară a normalului (LSN).
Design de studiu
Proiectul studiului a fost un studiu clinic deschis, cu un singur braț, în două etape, fază II, pentru a evalua efectele polifenonului E administrat în intervalul dintre biopsia prostatei și prostatectomia radicală. Siguranța a fost monitorizată de chimia serică; interviurile pentru toxicitate au fost efectuate prin contact telefonic în săptămâna 3, un panou hepatic și un interviu de toxicitate în persoană la momentul prostatectomiei. Pe parcursul studiului, Food and Drug Administration a adăugat cerința ca un grup hepatic, inclusiv amilază și lipază, să se facă după 4 săptămâni în studiu și la fiecare 4 săptămâni după aceea. Pentru toxicitatea de gradul 1, creșterea alaninei aminotransferazei (> ULN – 2,5 × ULN), medicamentul studiat trebuia reținut până la recuperarea la normal. Pentru gradul 2 (2,5 × ULN – 5,0 × ULN), gradul 3 (5,0 × ULN – 20,0 × ULN) sau gradul 4 (> 20.0 × ULN) creșterea alaninei aminotransferazei, medicamentul de studiu urma să fie întrerupt și s-au obținut panouri hepatice repetate săptămânal până când enzimele s-au normalizat. Vărsăturile medicamentului studiat în 2 zile consecutive au fost cauza retragerii. Obiectivul principal al studiului a fost determinarea efectelor polifenonului E asupra markerilor tisulari (de exemplu, expresia c-Met a celulei tumorale și nivelurile de fosforilare). Punctele finale secundare, axate în acest articol, au inclus efectele asupra biomarkerilor serici VEGF, IGF-I, IGFBP-3 și PSA. Aderența la protocol a fost măsurată prin jurnale de medicamente și numărarea pilulelor. Conformitatea a fost definită ca luând 75% sau mai mult din medicamentele zilnice. Numărul de subiecți a fost planificat să fie între 14 și 25. Prima fază a constat într-o analiză preliminară programată făcută după ce 14 subiecți evaluabili au finalizat protocolul.Au fost evidente mai multe răspunsuri pozitive la tratament, astfel încât a fost inițiată a doua etapă, cu adăugarea a încă 11 subiecți pentru un total de cel puțin 25 de subiecți evaluabili. Acest proiect a fost de așteptat să producă 95% probabilitate de a detecta cel puțin un răspuns pozitiv, dacă probabilitatea unui răspuns pozitiv a fost ≥20% (27 ). Un răspuns pozitiv a fost definit ca o schimbare ≥50% a biomarkerilor tisulari. Analiza intermediară planificată a constatat prin măsurarea imunohistochimică că nivelurile de țesut p-Met și p-AKT au fost <50% din nivelurile din controalele potrivite. Datele despre țesuturi vor fi prezentate într-un alt articol ( 33 ).
Testele biomarkerului
Probele de sânge venos au fost colectate înainte de studiu și înainte de intervenția chirurgicală în vacutainere din plastic și păstrate pe gheață până la procesare. Probele au fost rotite la 2.000 rpm la 4 ° C timp de 15 minute într-o centrifugă cu cupă oscilantă și stratul seric a fost îndepărtat prin intermediul pipetelor de transfer din plastic în tuburi de microcentrifugă. Serul a fost depozitat imediat la -80 ° C și ținut congelat până la analiză. Există dezbateri cu privire la analiza cea mai precisă a nivelurilor de VEGF, ser versus plasmă, deoarece s-a demonstrat că VEGF este eliberat din trombocite la prepararea serului ( 26 ). Serul a fost ales în acest studiu din mai multe motive, inclusiv observația că trombocitele pot fi implicate în metastaze tumorale și reflectă biologia cancerului și, prin urmare, VEGF derivat din trombocite poate reflecta biologia cancerului ( 34). În plus, în acest studiu, fiecare pacient a servit drept propriul control și nu au fost făcute comparații între grupurile de tratament. Testele de chimie clinică de rutină și panoul hepatic au fost efectuate în laboratorul clinic al Centrului de Științe ale Sănătății al Universității de Stat din Louisiana (LSUHSC), iar testele pentru PSA, IGF-I și IGFBP-3 au fost făcute de un laborator comercial (DSL Laboratories, Webster, TX ) folosind testul imunoradiometric extrem de sensibil. Probele de ser fără legătură au fost utilizate ca martori și coeficienții de variație pentru toate testele au fost <7,0% în fiecare test și <12,0% între fiecare test. Toate metodele și controalele de control al calității au fost în conformitate cu specificațiile pentru fiecare test. Toate probele de pretratare și post-tratament au fost efectuate în aceeași analiză de lot și toate probele au fost orbite. Testele ELISA (R &D Systems) pentru a detecta HGF și VEGF au fost făcute într-un mod orbit în laboratorul investigatorului. Au fost efectuate și mediate alicote duplicate ale fiecărei probe, iar concentrațiile au fost determinate pe baza curbelor standard. Probele de pretratare și post-tratament de la aceiași pacienți au fost analizate în același lot pentru ELISA. Coeficientul de variație intra-test pentru HGF și VEGF a fost <7,0%, iar coeficientul de variație între test pentru HGF și VEGF a fost <9,0%.0%, iar coeficientul de variație între teste pentru HGF și VEGF a fost <9,0%.0%, iar coeficientul de variație între teste pentru HGF și VEGF a fost <9,0%.
Analiza Western blot și ELISA in vitro
Linia celulară primară de fibroblast prostatic HPS-19B a fost furnizată cu amabilitate de laboratorul David Rowley și menținută în DMEM (Cellgro), 5% Nu-Ser (BD Biosciences), 5% ser fetal bovin (Cellgro), 5 μg / ml insulină ( Sigma), 0,5 μg / ml testosteron (Sigma) și penicilină / streptomicină (Cellgro). Celulele WPMY-1, o linie celulară stromală imortalizată SV-T mare, au fost obținute din colecția American Type Culture și menținute în DMEM (Cellgro), 5% ser fetal bovin și penicilină / streptomicină. Celulele HPS-19B și WPMY-1 au fost tratate în mediu fără ser timp de 48 sau respectiv 24 ore, cu sau fără 5 sau 10 μmol / L EGCG. Mediul condiționat și lizatele proteice au fost recoltate prin adăugarea a 125 μL de tampon eșantion Laemmli (125 mmol / L Tris, 4% SDS, 0,01% albastru de bromofenol, 30% zaharoză, 5% β-mercaptoetanol) la celule.Zece microlitri de lizați au fost trecuți pe un gel de acrilamidă 10%, transferați pe poliviniliden difluorură, blocați și testați cu anticorpi la proteinele enumerate mai jos. Anticorpii utilizați includ kinaza reglementată de semnal fosfo-extracelular (ERK), traductor de semnal fosfo și activator al transcripției 3 (STAT3), fosfo-c-jun NH2- kinază terminală (tehnologie de semnalizare celulară), ERK total (biotehnologie Santa Cruz) și tubulină (Lab Vision). ELISA s-au făcut cu probe nediluate conform protocolului recomandat de producător.
Transcriere inversă-analiză PCR
ARN-ul a fost izolat din celule WPMY-1 tratate în mediu fără ser peste noapte cu 5 și 10 μmol / L EGCG cu kitul de izolare 5 ARN Prime (5 PRIME, Inc.) conform protocolului recomandat de producător. Transcrierea inversă a fost făcută folosind kitul Superscript RT de la Invitrogen. Pe scurt, 2 μg de ARN au fost transcrise invers folosind primerii oligo dT. ARN-ul rămas a fost îndepărtat prin adăugarea de RNază H. Transcrierea inversă în timp real-PCR (RT-PCR) a fost realizată pe iCycler Bio-Rad, folosind primeri proprietari specifici genei cumpărate de la Qiagen cu SYBR Green. Toate rezultatele au fost normalizate la gliceraldehidă-3-fosfat dehidrogenază. Experimentul a fost făcut de trei ori și reacția RT-PCR a fost făcută în duplicat. Analiza statistică a fost făcută prin testul t Student .
Testul luciferazei
Luciferază construct 181-HGF a fost realizat prin amplificarea regiunii promotor al HGF genei, folosind primerul de înainte 5′-TAGAGCTCTGTTTGGTGCTGTTGAAGG-3 ‘și primerul invers 5′-ATAAGCTTGCCTGGGTGAAAGAATCCTG-3’ și subclonat în Sac 1- Hinsite-ul dIII al vectorului pGL3-Enhancer (Promega). Testul luciferazei a fost realizat prin transfectarea a 2 μg de 181-HGF și 0,1 μg de luciferază Renilla pe godeu al unei plăci cu 24 de godeuri în celule WPMY-1 confluente 75% cu ExGen 500 (Fermentas, Inc.) conform protocolului recomandat de producător. Mediul proaspăt a fost adăugat 8 ore mai târziu. A doua zi, celulele au fost tratate cu sau fără 5 sau 10 μmol / L EGCG în mediu fără ser timp de 6 sau 24 de ore. Lizatele au fost recoltate și citite pe un luminometru cu setul de testare a reporterului Dual-luciferază (Promega) conform protocolului recomandat de producător.
Considerații etice și de reglementare
Cercetarea a fost aprobată de Comitetul de revizuire instituțională al LSUHSC și au fost respectate toate liniile directoare privind portabilitatea și responsabilitatea asigurărilor de sănătate. Un medicament nou de investigație aprobat a fost obținut înainte de inițierea studiului. Toți subiecții au semnat documente de consimțământ informat.
metode statistice
Datorită distribuției non-gaussiene a datelor și a dimensiunii eșantionului relativ mici, au fost utilizate metode statistice neparametrice. Valorile înainte și după fiecare punct final au fost comparate folosind testul de rang semnat Wilcoxon; Coeficienții de corelație nonparametrici ai lui Spearman au fost folosiți pentru a compara gradele de schimbare dintre punctele finale. Regresia liniară multivariată a fost făcută pentru a testa efectul vârstei, al timpului asupra medicamentului și al rasei asupra gradului de schimbare în punctele finale. Testele univariate au inclus testul Mann-Whitney pentru diferențele rasiale în măsurile de pretratare și gradul de schimbare. Analiza a fost făcută folosind SPSS 16.0 pentru Windows (SPSS, Inc.).
Rezultate
Administrarea polifenonului E scade nivelurile serice de HGF, VEGF, IGF-BP3, IGF-I și PSA la bărbații cu cancer de prostată
Studiul clinic de fază II pentru evaluarea efectelor polifenonului E asupra nivelului seric al biomarkerilor de cancer a înscris 33 de bărbați. Cu toate acestea, două au fost ulterior descoperite a fi neeligibile; unul s-a retras devreme; unul a refuzat să ia oricare dintre medicamentele studiului; doi nu au mers la operație din motive medicale; și niciun ser pre-chirurgical nu era disponibil pentru un singur om. Dintre cei 26 de participanți, vârstele au variat între 41 și 68 de ani, cu o medie de 58,5 ani; 62% dintre pacienții înrolați erau afro-americani. Durata studiului a variat între 12 și 214 de zile, cu o medie de 34,5 zile. Patru pacienți au participat la studiu între 56 și 73 de zile; un caz neobișnuit a fost la tratament 214 zile. Nouă pacienți au fost în studiu între 33 și 53 de zile, iar 12 au fost în studiu între 12 și 32 de zile. Nu s-au observat diferențe evidente în mărimea răspunsului în funcție de timp la medicament. In orice caz,a existat o tendință în care procentul de pacienți cu PSA în scădere a crescut cu mai mult timp pe droguri; 85% dintre pacienții care au depășit timpul mediu pentru administrarea medicamentului au avut niveluri de PSA în scădere, comparativ cu 64% pentru cei sub timpul mediu pentru administrarea medicamentului. Cu toate acestea, din cauza dimensiunii reduse a eșantionului, această tendință nu a fost semnificativă (P = 0,35). Pacientul care a fost în studiu timp de 214 de zile a avut numeroase întârzieri în data de prostatectomie, iar medicul său a ales să-l mențină în studiu, deoarece nu au fost observate efecte adverse. Doar un pacient a raportat greață ușoară de la administrarea medicamentului studiat, înainte de a fi instruit să ia medicamentul cu o masă, mai degrabă decât înainte de masă.
Analiza de laborator a markerilor serici, HGF, VEGF, PSA, IGF-I și IGFBP-3, a fost făcută așa cum este descris în Materiale și metode, iar modificările biomarkerilor serici sunt prezentate în Tabelul 1 . O scădere semnificativă a fost observată în nivelurile serice de HGF, VEGF, PSA, IGF-I și IGFBP-3 (toate P <0,03, testul de rang semnat Wilcoxon). Raportul IGF-I / IGFBP-3 s-a schimbat, de asemenea, semnificativ. figura 1prezintă aceste modificări pentru HGF, VEGF, PSA și raportul IGF-I / IGFBP-3 pe tot spectrul pacienților. Zece din 25 de pacienți au avut o scădere de ≥25% a nivelurilor lor de HGF, în timp ce 6 din 25 de pacienți au avut o scădere de ≥25% a nivelurilor lor de VEGF. Vârsta, rasa și timpul de administrare a medicamentului nu au avut un efect semnificativ asupra modificărilor biomarkerilor serici. În general, pacienții care s-au schimbat într-un marker s-au schimbat și în unul sau mai mulți alți markeri în aceeași direcție. De exemplu, din 18 pacienți ale căror niveluri de PSA au scăzut, 14 dintre ei au prezentat, de asemenea, o scădere a HGF, 12 în VEGF, 12 în IGF-I și 17 în IGFBP-3. Cu toate acestea, deși acest lucru sugerează o tendință, corelația în magnitudinea modificării nu a fost semnificativă, cel mai probabil datorită numărului mic de pacienți înscriși la acest studiu. În plus, 10 din 26 de pacienți au avut o scădere ≥10% atât a VEGF, cât și a HGF (Spearman’sρ coeficient de corelație = 0,711, P <0,001 cu două cozi).
Polifenonul E scade nivelul HGF, VEGF, PSA și raportul IGF-I / IGFBP-3 la bărbații cu cancer de prostată. Bărbații s-au autoadministrat 800 mg EGCG zilnic pe o perioadă mediană de 34,5 zile. Serul a fost luat înainte de tratament și după tratament și analizat pentru nivelurile serice de HGF și VEGF prin ELISA sau pentru PSA seric, IGF-I și IGFBP-3 de către un laborator comercial. Modificarea procentuală a fost determinată prin compararea nivelurilor post-tratament cu nivelurile de pretratare. Datele au fost sortate numeric și modificarea procentuală a fost reprezentată grafic. Fiecare coloană reprezintă un pacient individual.
Polifenonul E nu prezintă efecte adverse asupra funcției hepatice
Studiile de caz izolate au sugerat că dozele mari de EGCG pot avea efecte adverse asupra funcției hepatice. Prin urmare, am evaluat efectele potențiale asupra funcției enzimatice hepatice prin analiza proteinelor totale, albuminei, bilirubinei, bilirubinei conjugate, alaninei aminotransferazei, aspartatului aminotransferazei, fosfatazei alcaline, γ-glutamil transpeptidazei, amilazei și lipazei. Modificările enzimelor hepatice sunt prezentate în Tabelul 2 . În mod interesant, toate enzimele, dar bilirubina conjugată au scăzut în timpul studiului, cinci dintre ele semnificativ: proteine totale, albumină, aspartat aminotransferază, fosfatază alcalină și amilază ( P<0,05, Wilcoxon a semnat testul de rang). Toate valorile au fost în limite normale pe tot parcursul studiului. Cu excepția proteinelor și albuminei totale, toate modificările au avut loc într-o direcție favorabilă, sugerând că în studiul nostru, administrarea polifenonului E nu are efecte adverse asupra funcției hepatice. În plus, nu am observat modificări semnificative ale indicelui de masă corporală ( P = 0,80).
Testele funcției hepatice înainte și după tratamentul cu Polifenon E.
EGCG inhibă producția de HGF și VEGF în fibroblastele asociate cancerului de prostată
Nivelurile ridicate de HGF sunt asociate cu boala metastatica si a scazut de supravietuire in cancerul de prostata ( de 16 – 18 ani ). Rezultatele noastre sugerând că Polifenonul E ar putea scădea nivelurile de HGF la pacienții cu cancer de prostată ne-au determinat să evaluăm efectul EGCG asupra expresiei HGF in vitro . HGF este secretat în mod normal din fibroblastele stromale din jur, unde activează c-Met în celulele tumorale. Am tratat linia celulară de fibroblaste de prostată asociate cancerului primar HPS-19B și linia de fibroblaste de prostată imortalizată WPMY-1 în condiții fără ser cu 5 și 10 μmol / L EGCG timp de 48 și respectiv 24 de ore. Mediul condiționat a fost recoltat și ELISA a fost făcut. Rezultatele din Fig. 2Aarată că EGCG inhibă secreția de HGF în celulele fibroblastelor de prostată, susținând astfel rezultatele pe care le-am observat în studiul nostru de fază II. ELISA-urile intracelulare și extracelulare au fost făcute pentru a determina dacă tratamentul EGCG afectează nivelurile totale de HGF. Rezultatele arată că EGCG a scăzut atât nivelul intracelular, cât și cel extracelular al HGF încă din 6 ore, sugerând că EGCG nu afectează doar secreția (datele nu sunt prezentate).
EGCG scade nivelurile de HGF și VEGF la fibroblastele asociate cancerului. Fibroblastele asociate cancerului A, WPMY-1 și HPS-19B au fost tratate timp de 24 sau 48 de ore, respectiv, cu 5 sau 10 μmol / L EGCG. Mediul condiționat a fost recoltat și evaluat de ELISA pentru HGF secretat. Modificarea pliurilor a fost determinată în raport cu controlul. B, ARN-ul a fost izolat de control și 5 sau 10 μmol / L de fibroblaste WPMY-1 tratate cu EGCG. Analiza RT-PCR în timp real a fost făcută pentru HGF. Toate valorile au fost normalizate față de gliceraldehidă-3-fosfat dehidrogenază și modificarea ori a fost determinată în raport cu martorul. Rezultatele sunt medii a trei experimente independente. C,Testele luciferazei HGF s-au făcut prin transfectarea constructului promotorului HGF 181-bp și a Renilla-luciferazei în fibroblaste WPMY-1. A doua zi, celulele au fost tratate cu sau fără 5 sau 10 μmol / L EGCG timp de 24 de ore în mediu fără ser. Lizatele au fost citite pe un luminometru și normalizate la Renilla luciferază. Mediile condiționate D, 24 de ore din fibroblaste WPMY-1 tratate cu sau fără 5 sau 10 μmol / L EGCG au fost analizate pentru VEGF prin ELISA. Fibroblastele E, WPMY-1 au fost tratate cu sau fără 5 sau 10 μmol / L EGCG în mediu fără ser timp de 6 ore. Lizatele au fost recoltate și efectuate prin analiza Western blot pentru fosfo-p42 / 44 ERK, fosfo-STAT3 și tubulină. F,Celulele WPMY-1 au fost tratate cu sau fără 10 μmol / L EGCG sau 5 sau 10 μmol / L UO126 timp de 24 de ore în mediu fără ser. Mediul condiționat a fost evaluat pentru nivelurile secretate de HGF și VEGF de către ELISA. *, diferențe semnificative statistic în comparație cu probele martor. Toate analizele statistice au fost făcute prin testul t Student .
Analiza RT-PCR în timp real a fost făcută cu fibroblaste WPMY-1 tratate timp de 24 de ore cu și fără EGCG de 5 și 10 μmol / L în mediu fără ser. Rezultatele din trei experimente independente arată că EGCG a scăzut semnificativ nivelurile de ARNm de HGF într-o manieră dependentă de doză, sugerând că EGCG afectează fie transcripția ARN, fie degradarea ( Fig. 2B ). Pentru a determina dacă EGCG blochează transcripția HGF, testele de luciferază au fost făcute cu regiunea în amonte de 181-pb a genei HGF fuzionată cu gena luciferazei. Tratamentul cu EGCG a scăzut semnificativ activitatea luciferazei la 24 de ore cu ~ 35% ( Fig. 2C ).
S-a demonstrat că EGCG inhibă producția de VEGF în numeroase sisteme model atât in vitro, cât și in vivo ( 35 – 39 ). Se sugerează că scăderea mediată de EGCG a VEGF este la nivelul transcripției prin inhibarea STAT3 și / sau proteina activator-1 ( 35 , 36 , 38 ). De asemenea, am evaluat dacă tratamentul EGCG ar putea scădea nivelul VEGF la fibroblastele asociate prostatei. Celulele WPMY-1 au fost tratate timp de 24 de ore și mediul condiționat a fost evaluat pentru VEGF secretat prin ELISA. Similar cu HGF, EGCG a scăzut semnificativ nivelurile VEGF ( Fig. 2D ).
Puține studii au evaluat căile de semnalizare care afectează transcripția genei HGF umane. S-a demonstrat că STAT3 reglează nivelurile de HGF prin Src, iar cascada proteinei kinazei activate de mitogen a fost implicată în reglarea transcripțională a genei HGF umane ( 40 – 42 ). Pentru a evalua ce căi de semnalizare au fost vizate de EGCG, scăzând astfel nivelurile de HGF la fibroblastele umane, celulele WPMY-1 ( Fig. 2E ) și HPS-19B (datele nu sunt prezentate) au fost tratate cu și fără 5 sau 10 μmol / L EGCG timp de 6 ore , și a lizatelor proteice conduse de analiza Western blot. Figura 2E arată că EGCG nu a afectat fosforilată formele, active ale STAT3 sau c-Jun NH 2-kinaza terminală (datele nu sunt prezentate) în celulele WPMY-1. Tratamentul EGCG a inhibat fosforilarea ERK p42 / p44 ( Fig. 2E ). Pentru a confirma că ERK p42 / 44 joacă un rol în producția de HGF, fibroblastele WPMY-1 au fost tratați cu sau fără 10 μmol / L EGCG sau 5 sau 10 μmol / L din inhibitorul p42 / 44 ERK UO126 timp de 24 de ore. Analiza ELISA a mediului condiționat WPMY-1 arată că inhibarea ERK scade nivelurile secretate de HGF și VEGF, similar cu cel din tratamentul EGCG. Aceste observații sugerează că EGCG poate bloca producția de HGF prin inhibarea semnalizării ERK ( Fig. 2F ).
Discuţie
Raportăm aici că bărbații diagnosticați cu cancer de prostată care iau 1,3 g zilnic de catehine de ceai verde (800 mg EGCG) arată o reducere semnificativă a HGF seric, VEGF, IGF-I, IGFBP-3 și PSA cu o perioadă de dozare mediană de 34,5 zile. Testele funcției hepatice nu au evidențiat anomalii, sugerând că această doză de polifenoli de ceai este sigură atunci când este administrată timp de câteva luni. Datele sunt în concordanță cu un număr tot mai mare de lucrări care sugerează un efect protector al catechinelor împotriva toxicității ficatului în cultura celulară și șoareci ( 43 – 46 ). În plus, in vitroexperimentele arată că EGCG blochează producția de VEGF și HGF în cel puțin două linii de celule fibroblaste asociate cancerului de prostată. Pentru HGF, inhibarea de către EGCG pare a fi la nivelul transcripției, cel mai probabil prin inhibarea căii proteinei kinazei activate cu mitogen p42 / 44. Aceste date sugerează că polifenolii de ceai verde ar putea fi utili ca terapie adjuvantă la bărbații cu cancer de prostată prin scăderea nivelului de citokine care contribuie la progresia cancerului de prostată.
În ultimii ani, tendința în studiile de cercetare clinică a fost spre dezvoltarea punctelor finale ale biomarkerului pentru a determina eficacitatea unui nou medicament ( 47 ). Aceasta se bazează, parțial, pe faptul că punctul final acceptat tipic al supraviețuirii globale necesită studii mari și costisitoare, încetinind astfel dezvoltarea agenților terapeutici potențial utili. Modificările observate la punctul final surogat ar trebui să reflecte modificările unui parametru clinic mai relevant, cum ar fi supraviețuirea globală.
HGF prezintă o varietate de activități in vitro și în modele animale care sunt în concordanță cu capacitatea sa de a promova progresia cancerului de prostată, inclusiv stimularea motilității celulare și a invaziei, supraviețuirea crescută a celulelor tumorale și angiogeneza ( 17 , 48 , 49 ). În plus, s-a raportat că nivelurile de HGF din ser se corelează cu stadiul cancerului de prostată și, în unele tipuri de cancer, pot prezice efectiv supraviețuirea globală ( 17 , 18 , 50 ). Mai mult, nivelurile de c-Met, receptorul pentru HGF, prezic supraviețuirea globală în multe tipuri de cancer; astfel, se prevede că inhibarea axei HGF / c-Met crește speranța de viață ( 15 , 16, 51 ). Prin urmare, nivelurile de HGF ar putea avea valoare predictivă în ceea ce privește boala metastatică și agenți precum Polifenonul E care pot reduce nivelurile serice de HGF ar putea fi terapeutic utile pentru a încetini progresia tumorilor dependente de activitatea HGF. Deși reducerile nivelurilor serice ale HGF pe care le-am observat nu au fost robuste, este foarte posibil ca chiar și reduceri relativ mici să aibă un efect biologic mare în ceea ce privește progresia cancerului de prostată.
Se prevede că scăderea nivelului biologic al VEGF la pacienții cu cancer avansat va crește timpul lor global de supraviețuire. Prin urmare, este rezonabil să propunem că reducerea nivelului acestei citokine ar putea încetini progresia cancerului de prostată. Astfel, reducerea nivelurilor serice de VEGF la bărbații care consumă polifenon E pare promițătoare și vor fi necesare studii suplimentare pe termen lung pentru a determina dacă scăderea nivelurilor serice de VEGF și HGF se traduce într-un rezultat clinic mai favorabil.
Polifenonul E a scăzut, de asemenea, nivelurile serice de PSA, deși schimbarea a fost modestă. Acest rezultat, deși promițător, trebuie interpretat cu prudență. Modificările unui număr de parametri fiziologici pot modifica nivelurile serice ale PSA, iar multe dintre acestea nu sunt legate de progresia cancerului ( 52 ). Mai mult, nivelurile de PSA pot să nu reflecte cu precizie dimensiunea tumorii sau modificările numărului de celule canceroase.
De asemenea, am observat o reducere semnificativă a nivelurilor de IGF-I și IGFBP-3 la bărbații care iau polifenon E. Nivelurile de IGF și IGFBP-3 au fost studiate de câțiva ani și rezultatele sunt încă controversate cu privire la rolul lor în cancerul de prostată dezvoltare sau progresie ( 53 – 55 ). Un studiu recent a concluzionat că nu a existat nicio asociere între nivelurile acestor două proteine și cancerul de prostată, deși interesant, autorii au remarcat faptul că nivelurile prediagnostice ale IGFBP-3 s-au corelat cu riscul de cancer de prostată, dar numai pentru bărbații negri ( 56 ).
Rezultatele noastre sunt, de asemenea, în concordanță cu procesul publicat de Bettuzzi și colegii ( 3 ). În studiul lor, bărbaților cu neoplazie intraepitelială de prostată de înaltă calitate li s-au administrat fie extracte de ceai verde, fie un placebo timp de 1 an ( 3 ). O treime dintre bărbații din grupul de control au dezvoltat cancer de prostată în cursul anului, în timp ce doar 3% dintre bărbații din grupul tratat au dezvoltat cancer. Această tendință a continuat până în al doilea an ( 4 ). În plus, deși nu a fost semnificativ diferit, tendința pentru grupul tratat a fost un nivel mai scăzut de PSA în comparație cu grupul placebo. Alți biomarkeri din ser nu au fost analizați în acest studiu. Se propune ca axa HGF / c-Met să fie deja activată la bărbații cu neoplazie intraepitelială de prostată de înaltă calitate (57 ) și, astfel, reducerea progresiei către cancer cu polifenoli de ceai verde s-ar putea datora, parțial, inhibării acestei căi de semnalizare.
Puține studii publicate au evaluat efectele catechinelor de ceai verde asupra biomarkerilor și progresiei cancerului de prostată. Un studiu din Jatoi și colab. ( 58) a folosit un program de dozare de 6 g de ceai pe zi în apă în șase doze divizate. Doar 1 din 42 de pacienți a prezentat o reducere> 50% a PSA, iar mulți dintre pacienți s-au plâns de toxicitatea ceaiului. Au ajuns la concluzia că ceaiul verde părea să aibă o valoare limitată în tratamentul cancerului de prostată independent de androgen și, la dozele utilizate, părea să aibă efecte secundare. Studiul nostru care utilizează doze mai mari a dus la câteva efecte secundare, probabil pentru că Polifenonul E este formulat pentru a avea niveluri scăzute de cofeină. În plus, niciunul dintre pacienții noștri nu a avut cancer de prostată avansat și, prin urmare, faptul că ceaiul verde la doze mai mici decât cele primite de pacienții noștri nu a avut niciun efect asupra cancerului de prostată avansat nu este surprinzător. Un al doilea studiu realizat în Canada a acumulat pacienți cu cancer de prostată independent de androgen și acești pacienți au primit 250 mg de extracte de ceai verde de două ori pe zi (59 ). Punctul final principal al studiului a fost PSA sau progresia măsurabilă a bolii. Au ajuns la concluzia că ceaiul verde a avut o activitate clinică minimă împotriva cancerului de prostată refractar la hormoni. Autorii au emis ipoteza că nivelurile serice de EGCG probabil nu depășesc 0,2 μmol / L și acesta ar putea fi unul dintre motivele pentru care polifenolii din ceai au fost ineficienți. Studiul nostru se bazează pe un studiu anterior de dozare de fază I care a arătat că concentrațiile care depășesc 1 μmol / L ar putea fi atinse prin administrarea orală de polifenon E, cu niveluri plasmatice maxime realizabile la aproximativ 4 ore după ingestie ( 60 ). Prin urmare, efectele pozitive pe care le-a avut ceaiul verde asupra biomarkerilor noștri ar putea fi legate de nivelurile serice mai ridicate de EGCG.
În ultimii 10 ani, a existat o conștientizare crescândă că stroma tumorii joacă un rol foarte important în progresia cancerului ( 61 ). Un număr de celule asociate cu stroma, inclusiv macrofage, celule endoteliale și fibroblaste, furnizează factori care facilitează proliferarea, supraviețuirea și invazia celulelor tumorale. Laboratorul Rowley a studiat importanța stromei reactive în progresia cancerului de prostată și a caracterizat fibroblastele asociate cancerului care par să joace un rol critic în interacțiunea tumoră-stromă ( 62 ). O mai bună înțelegere a funcțiilor celulelor strome în progresia cancerului poate duce la abordări terapeutice pentru a viza celulele tumorale și stromale.
HGF este în primul rând exprimat și secretat de fibroblasti stromali, deși producția autocrină poate apărea în cancerul de prostată în stadiu târziu ( 63 ). Prin urmare, o reducere a HGF seric la pacienții tratați cu polifenon E ne-a determinat să luăm în considerare efectul polifenolilor de ceai asupra fibroblastelor asociate cancerului. Rezultatele noastre arată clar că EGCG, principala catehină din polifenon E, a blocat rapid producția de HGF la concentrații relevante din punct de vedere fiziologic. Blocul pare a fi la nivelul transcripției și poate implica inactivarea căii proteinei kinazei p42 / 44 activată de mitogen. S-a dovedit că transcrierea HGF este reglementată de STAT și Src ( 40 , 41), dar EGCG nu a avut niciun efect aparent asupra acestor căi în fibroblastele pe care le-am examinat. În plus, am observat că EGCG a blocat producția de VEGF în fibroblastele asociate cancerului; această citokină joacă un rol critic în procesul angiogen. Datele noastre privind fibroblastele de prostată sunt de acord cu mai multe publicații care arată că EGCG poate reduce nivelurile de VEGF la nivelul transcripțional în cultura celulară, precum și la modelele de șoarece ( 35 – 39 ).
Aceste rezultate combinate au o semnificație potențială, deoarece arată că polifenolii de ceai verde pot viza atât c-Met în celulele tumorale, cât și producția de HGF și VEGF în fibroblastele stromale. Propunem că aceasta va fi o abordare mai puternică terapeutic decât vizarea unui singur tip de celulă. Studiile actuale care utilizează abordări imunohistochimice evaluează stroma reactivă rezecată în probe de țesut de la pacienții care au consumat polifenon E în studiul nostru.
Bettuzzi și colab. Studiul ( 3 ) sugerează că polifenolii de ceai vor fi cei mai eficienți atunci când sunt utilizați pentru a întârzia progresia displaziei către cancer sau pentru a încetini progresia tumorilor mici in situ sau în creștere la locurile metastatice. Polifenolii din ceai pot fi și mai eficienți în combinație cu alte produse naturale sau cu agenți vizați. De exemplu, un studiu clinic recent de faza II a arătat că consumul de extract de rodie a încetinit semnificativ rata de creștere a PSA la pacienții cu cancer de prostată ( 64 ). Principalul polifenol din ser după ingestia de extract de rodie este acidul elagic și am stabilit că acidul elagic este de 10 ori mai eficient decât EGCG în blocarea activării c-Met printr-un mecanism distinct. 7Ar fi interesant să analizăm eficacitatea celor două grupuri de polifenoli în studiile preclinice și clinice. Alții au stabilit recent că combinațiile anumitor polifenoli, cum ar fi EGCG cu Tarceva, un inhibitor al receptorului factorului de creștere epidermic, sunt mai eficiente în modelele de cancer preclinice decât oricare dintre agenții singuri ( 65 ). Tarceva este utilizat în prezent terapeutic pentru tratarea cancerului pulmonar și a cancerului de cap și gât, iar rezistența dobândită sau rezistența cronică la acest agent vizat a limitat succesul Tarceva. Pe baza acestor studii, am inițiat un studiu de fază I / II care examinează eficacitatea polifenonului E plus Tarceva în tratamentul pacienților cu cancer pulmonar.
În concluzie, rezultatele noastre arată o reducere semnificativă a nivelurilor serice de PSA, HGF, IGF-I, IGFBP-3 și VEGF la bărbații cu cancer de prostată după un scurt tratament cu EGCG (Polifenon E), fără creșterea enzimelor hepatice. Scăderea HGF și VEGF serice de către EGCG a fost susținută de studii in vitro care arată că EGCG blochează producția de HGF și VEGF în fibroblastele asociate cancerului. Aceste date susțin un rol potențial pentru Polifenon E în tratamentul sau prevenirea cancerului de prostată și sugerează că aceste constatări ar trebui verificate prin studii clinice mai mari, controlate cu placebo. Efectele diferitelor doze, administrarea pe termen lung și asocierea cu alte medicamente rămân de văzut.
Dezvăluirea potențialelor conflicte de interese
Nu au fost dezvăluite potențiale conflicte de interese.
Mulțumiri
Mulțumim Polyphenon Pharma, în special Stig Ogata, pentru sprijinul și furnizarea lor de Polyphenon E pentru acest proces.
. Chimioprevenția cancerului de prostată uman prin administrarea orală de catehine de ceai verde la voluntarii cu neoplazie intraepitelială de prostată de înaltă calitate: un raport preliminar dintr-un studiu de un an de dovadă de principiu . Cancer Res 2006 ; 66 : 1234 – 40 . Text complet abstract / GRATUITGoogle Scholar
. Chimioprevenția cancerului de prostată uman prin catechine de ceai verde: doi ani mai târziu. O actualizare de urmărire . Eur Urol 2008 ; 54 : 472 – 3 . CrossRefPubMedGoogle Scholar
. Ceaiul verde, ceaiul negru și riscul de cancer colorectal: o meta-analiză a studiilor epidemiologice . Carcinogeneză 2006 ; 27 : 1301 – 9 . Text complet abstract / GRATUITGoogle Scholar
. Consumul de ceai verde și indicele multigenetic privind riscul de cancer de stomac la o populație chineză . Int J Cancer 2005 ; 116 : 972 – 83 . CrossRefPubMedGoogle Scholar
. Efectele consumului de ceai verde asupra incidenței cancerului de sân și a recurenței cancerului de sân: o revizuire sistematică și meta-analiză . Integr Cancer Ther 2005 ; 4 : 144 – 55 . Text complet abstract / GRATUITGoogle Scholar
. Efectul protector al ceaiului verde împotriva cancerului de prostată: un studiu de caz-control în sud-estul Chinei . Int J Cancer 2004 ; 108 : 130 – 5 . CrossRefPubMedGoogle Scholar
. Consumul de ceai verde și riscul de cancer de prostată la bărbații japonezi: un studiu prospectiv . Am J Epidemiol 2008 ; 167 : 71 la – 7 . Text complet abstract / GRATUITGoogle Scholar
. Receptorul factorului de dispersie și al semaforinei: semnalizarea celulară pentru creșterea invazivă . Nat Rev Cancer 2002 ; 2 : 289 – 300 . CrossRefPubMedGoogle Scholar
. Expresie ridicată a receptorului Met în metastaza cancerului de prostată la nivelul osului . Urologie 2002 ; 60 : anul 1113 – 7 . CrossRefPubMedGoogle Scholar
. Expresia imunohistochimică a factorului de creștere a hepatocitelor și a receptorului c-Met / HGF în țesutul prostatic uman benign și malign . Oncol Rep 2003 ; 10 : 1149 – 53 . PubMedGoogle Scholar
. Factorul de dispersie – creșterea factorului de creștere a hepatocitelor în serul pacienților cu cancer de prostată . J Urol 2001 ; 165 : 1325 – 8 . CrossRefPubMedGoogle Scholar
. Semnificația pronostică a nivelului factorului de dispersie plasmatică / factorului de creștere a hepatocitelor la pacienții cu cancer de prostată refractar la hormoni metastatici: rezultate din cancer și leucemie grupa B 150005/9480 . Clin Genitourin Cancer 2006 ; 4 : 269 – 74 . CrossRefPubMedGoogle Scholar
. Comutarea fenotipică de la rolul paracrin la cel autocrin al factorului de creștere a hepatocitelor într-o linie celulară de carcinom prostatic uman independent de androgen, CWR22R . Am J Pathol 2004 ; 165 : 533 – 40 . PubMedGoogle Scholar
. Circulația peptidelor de factor de creștere asemănătoare insulinei și riscul de cancer de prostată: o revizuire sistematică și meta-analiză . Int J Cancer 2009 ; 124 : 2416 – 29 . CrossRefPubMedGoogle Scholar
. Factor crescut de creștere endotelială vasculară serică la pacienții cu cancer de prostată scăpat de hormoni . BJU Int 2000 ; 85 : 276 – 80 . CrossRefPubMedGoogle Scholar
. Nivelurile plasmatice ale factorului de creștere endotelial vascular sunt crescute la pacienții cu cancer de prostată metastatic . Urologie 1999 ; 54 : 523 – 7 . CrossRefPubMedGoogle Scholar
. Coexpresia factorului de creștere a hepatocitelor-Met: un pas timpuriu în carcinogeneza ovariană? Oncogene 2001 ; 20 : 1318 – 28 . CrossRefPubMedGoogle Scholar
Yasuda K ,
Nagakawa O ,
Akashi T ,
și colab
. Factorul seric de creștere a hepatocitelor active (AHGF) în bolile benigne de prostată și cancerul de prostată . Prostata 2009 ; 69 : 346 – 51 . CrossRefPubMedGoogle Scholar
Nishimura K ,
Arichi N ,
Tokugawa S ,
și colab
. Factorul de creștere a hepatocitelor și interleukina-6 în combinație cu volumul de prostată sunt posibili markeri tumorali ai cancerului de prostată la pacienții cu niveluri de PSA din zona gri . Cancer de prostată Dis prostatic Dis 2008 ; 11 : 258 – 63 . CrossRefPubMedGoogle Scholar
Chen YS ,
Wang JT ,
Chang YF ,
și colab
. Exprimarea factorului de creștere a hepatocitelor și a proteinei c-met este semnificativ asociată cu progresia carcinomului cu celule scuamoase orale în Taiwan . J Oral Pathol Med 2004 ; 33 : 209 – 17 . CrossRefPubMedGoogle Scholar
. Reglarea în sus a factorului de creștere endotelial vascular / factorul de permeabilitate vasculară în carcinogeneza pielii șoarecelui se corelează cu starea de progresie malignă și nivelurile de expresie ale H-rasului activate . Cancer Res 1996 ; 56 : 5391 – 6 . Text complet abstract / GRATUITGoogle Scholar
. Faza I de studiu farmacocinetic de polifenoli ceai după administrarea unei doze unice de epigallocatechin galat și Polyphenon E . Biomarkeri de epidemiol pentru cancer Anterior 2001 ; 10 : 53 – 8 . Text complet abstract / GRATUITGoogle Scholar
. Determinarea numărului de pacienți necesari într-un studiu preliminar și de urmărire a unui nou agent chimioterapeutic . J Chronic Dis 1961 ; 13 : 346 – 53 . CrossRefPubMedGoogle Scholar
. Utilitatea clinică a factorului de creștere endotelial al serului și plasmei la pacienții cu cancer: care este specimenul optim? Int J Oncol 2000 ; 17 : 149 – 52 . PubMedGoogle Scholar
. Epigalocatechin-3-galatul inhibă expresia VEGF indusă de PDGF în celulele musculare netede vasculare umane prin blocarea receptorului PDGF și Erk-1/2 . Int J Oncol 2006 ; 29 : 1247 – 52 . PubMedGoogle Scholar
Jung YD ,
Kim MS ,
Shin BA ,
și colab
. EGCG, o componentă majoră a ceaiului verde, inhibă creșterea tumorii prin inhibarea inducției VEGF în celulele carcinomului de colon uman . Br J Cancer 2001 ; 84 : 844 – 50 . CrossRefPubMedGoogle Scholar
. (-) – Epigalocatechin-3-galatul inhibă creșterea cancerului gastric prin reducerea producției de VEGF și a angiogenezei . World J Gastroenterol 2007 ; 13 : 1162 – 9 . PubMedGoogle Scholar
. Gena factorului de creștere a hepatocitelor umane (HGF) este activată transcripțional de factorul inhibitor al leucemiei prin elementul de legare Stat . Oncogene 2004 ; 23 : 679 – 86 . CrossRefPubMedGoogle Scholar
. O nouă funcție de activare a c-Src și Stat3 privind transcripția HGF în celulele de carcinom mamar . Oncogene 2006 ; 25 : 2773 – 84 . CrossRefPubMedGoogle Scholar
. [Extractele de ceai verde protejate împotriva afectării hepatice cronice și cirozei induse de tetraclorură de carbon] . Zhonghua Yu Fang Yi Xue Za Zhi 2002 ; 36 : 243 – 6 . PubMedGoogle Scholar
Jiao HL ,
Voi P ,
Zhao BL
. Efectele protectoare ale polifenolilor de ceai verde asupra celulelor HepG2 umane împotriva deteriorării oxidative a fenofibratului . Free Radic Biol Med 2003 ; 35 : 1121 – 8 . CrossRefPubMedGoogle Scholar
Jimenez-Lopez JM ,
Cederbaum AI
. Ceaiul verde polifenol epigalocatechin-3-galat protejează celulele HepG2 împotriva toxicității dependente de CYP2E1 . Free Radic Biol Med 2004 ; 36 : 359 – 70 . CrossRefPubMedGoogle Scholar
. Un amestec de nutrienți previne toxicitatea hepatică și renală a acetaminofenului la șoarecii ICR . Hum Exp Toxicol 2008 ; 27 : 223 – 30 . Text complet abstract / GRATUITGoogle Scholar
. Obiective noi bazate pe știință pentru a accelera dezvoltarea medicamentelor oncologice . Eur J Cancer 2005 ; 41 : 491 – 501 . CrossRefPubMedGoogle Scholar
. c-Met și factor de creștere a hepatocitelor: potențial ca ținte noi în terapia cancerului . Curr Oncol Rep 2007 ; 9 : 102 – 8 . CrossRefPubMedGoogle Scholar
. Factorul de creștere a hepatocitelor ca marker tumoral în serul pacienților cu cancer de prostată . J Egypt Natl Cancer Inst 2005 ; 17 : 114 – 20 . Google Scholar
. Valoarea prognostică independentă a factorului seric de creștere a hepatocitelor în cancerul de vezică urinară . J Clin Oncol 2000 ; 18 : 2963 – 71 . Text complet abstract / GRATUITGoogle Scholar
. Dezvoltarea de medicamente a inhibitorilor MET: vizând dependența de oncogen și oportunitatea . Nat Rev Drug Discov 2008 ; 7 : 504 – 16 . CrossRefPubMedGoogle Scholar
. Riscul de obezitate și cancer: rolul axei insulină-IGF . Trends Endocrinol Metab 2006 ; 17 : 328 – 36 . CrossRefPubMedGoogle Scholar
Roddam AW ,
Allen NE ,
Appleby P ,
și colab
. Factori de creștere asemănători insulinei, proteinele lor de legare și riscul de cancer de prostată: analiza datelor individuale ale pacienților din 12 studii prospective . Ann Intern Med 2008 ; 149 : 461 – 71 , W483-468 . CrossRefPubMedGoogle Scholar
. Factori de creștere asemănători insulinei și proteinele lor de legare în cancerul de prostată: cauză sau consecință? Urol Oncol 2006 ; 24 : 294 – 306 . PubMedGoogle Scholar
. Riscul de cancer de prostată în raport cu factorul de creștere asemănător insulinei (IGF) -I și proteina-3 care leagă IGF: un studiu prospectiv multietnic . Biomarkeri de epidemiol pentru cancer Anterior 2008 ; 17 : 252 – 4 . Text integral GRATUITGoogle Scholar
. Un studiu de faza II a ceaiului verde în tratamentul pacienților cu carcinom de prostată metastatic independent de androgen . Rac 2003 ; 97 : 1442 – 6 . CrossRefPubMedGoogle Scholar
. Un studiu clinic prospectiv al ceaiului verde pentru cancerul de prostată refractar hormonal: o evaluare a abordării terapiei complementare / alternative . Urol Oncol 2005 ; 23 : 108 – 13 . CrossRefPubMedGoogle Scholar
. Farmacocinetica și siguranța polifenolilor de ceai verde după administrarea în doze multiple de epigalocatechină galat și polifenon E la persoanele sănătoase . Clin Cancer Res 2003 ; 9 : 3312 – 9 . Text complet abstract / GRATUITGoogle Scholar
. Factorul de creștere a hepatocitelor și sistemul Met ca mediator al interacțiunilor tumorale-stromale . Int J Cancer 2006 ; 119 : 477 – 83 . CrossRefPubMedGoogle Scholar
. Studiul de faza II a sucului de rodie pentru bărbații cu creștere a antigenului specific prostatei în urma intervenției chirurgicale sau a radiațiilor pentru cancerul de prostată . Clin Cancer Res 2006 ; 12 : 4018 – 26 . Text complet abstract / GRATUITGoogle Scholar
. Inhibarea sinergică a creșterii tumorilor capului și gâtului prin ceaiul verde (-) – epigalocatechin-3-galat și inhibitor EGFR al tirozin kinazei . Int J Cancer 2008 ; 123 : 1005 – 14 . CrossRefPubMedGoogle Scholar
În prezent, sindromul respirator acut sever Coronavirus 2 (SARS-CoV-2, cunoscut anterior sub numele de 2019-nCoV, agentul patogen cauzal al bolii Coronavirus 2019 (COVID-19)) s-a răspândit rapid în China și în întreaga lume, provocând un focar de pneumonie infecțioasă. Nu sunt disponibile medicamente antivirus sau vaccinuri specifice pentru tratamentul acestei boli bruște și letale. Singura opțiune în prezent este îngrijirea de susținere și tratamentul nespecific pentru ameliorarea simptomelor pacientului. În partea de TOP a acestor terapii convenționale, mai mult de 85% dintre pacienții infectați cu SARS-CoV-2 din China beneficiază de tratament pentru medicina tradițională chineză (TCM). În acest articol, literaturile relevante publicate sunt revizuite cu atenție și sunt analizate aplicațiile curente ale TCM în tratamentul pacienților cu COVID-19. Datorită omologiei în epidemiologie,genomică și patogenia SARS-CoV-2 și SARS-CoV și utilizarea pe scară largă a TCM în tratamentul SARS-CoV, sunt discutate dovezile clinice care arată efectul benefic al TCM în tratamentul pacienților cu infecții coronavirale SARS . Studiile experimentale actuale care oferă o perspectivă asupra mecanismului care stă la baza efectului terapeutic al TCM și acele studii au identificat noi compuși naturali cu activitate anti-coronavirală..
În decembrie 2019, a existat un focar de pneumonie inexplicabilă în orașul Wuhan, provincia Hubei, China 1 . Până la 7 ianuarie 2020, s-a confirmat că a apărut un nou tip de coronavirus numit SARS-CoV-2 (denumit anterior 2019-nCoV) 2 . Organizația Mondială a Sănătății (OMS) a numit pneumonia Wuhan drept boala Coronavirus-2019 (COVID-19) pe 11 februarie 2020 3 . Pacienții cu COVID-19 au prezentat simptome respiratorii tipice (cum ar fi tuse, febră și leziuni pulmonare) și alte simptome, cum ar fi oboseala, mialgia și diareea 4 , 5 . Începând cu 17 februarie 2020, în China și în alte 25 de țări au fost raportate un total de 73.332 cazuri de pneumonie infectată cu SARS-CoV-2, din care 72.528 cazuri au fost găsite în China 6. Datorită răspândirii rapide a SARS-CoV-2 prin transmiterea de la om la om, cazurile în prezent continuă să crească. SARS-CoV-2 extras de la pacienții cu pneumonie din Wuhan este un beta-coronavirus de tip ARN monocatenar învelit 7 . Secvențele genomice ale SARS-CoV-2 au împărțit 79,5% identitatea secvenței cu coronavirusurile asociate sindromului respirator acut sever (SARS-CoV) 8 , 9 . În plus, proteina spike (S) a SARS-CoV-2 și SARS-CoV intră în celulele epiteliale alveolare umane prin legarea receptorului 8 al enzimei de conversie a angiotensinei 2 (ACE2) 8 .
COVID-19 poate fi diagnosticat fie prin radiografie CT toracică, fie printr-un test de laborator. Din păcate, medicamentele antivirale specifice sau vaccinurile în prezent nu au fost disponibile pentru tratament10 , 11 . Conform ghidului clinic actual din China și experiențelor în tratamentul pacienților cu SARS sau cu sindrom respirator din Orientul Mijlociu (MERS), atât medicina convențională, cât și medicina tradițională chineză (TCM) sunt utilizate pentru tratamentul pacienților cu infecție cu SARS-CoV-. 2 în China , de 12 – pe 14 . Această revizuire se concentrează în principal pe discuția despre utilizarea TCM în tratamentul pacienților cu COVID-19, în contextul managementului convențional actual. Datorită omologiei în epidemiologie, genomică și patogenie a SRAS-CoV-2 și SARS-CoV8 , 9 și utilizarea pe scară largă a TCM în tratamentul pacienților infectați cu SARS-CoV în 2002-2003 15 , dovezile clinice care arată eficacitatea și siguranța TCM în tratamentul pacienților cu coronaviral emergent vor fi rezumate și analizate, inclusiv studiile de laborator care oferă o perspectivă asupra bazei moleculare a beneficiilor terapeutice.
Tratamentul convențional al SARS-CoV-2: există loc pentru medicina chineză?
Datorită absenței unei terapii antivirale specifice și a unui vaccin, strategia principală de tratament pentru COVID-19 este îngrijirea de susținere, care este completată de combinația de antibiotice cu spectru larg, antivirale, corticosteroizi și plasmă convalescentă 16 (Tabel(…)(Tabelul 1).1). Inhibitorii de protează HIV ritonavir și lopinavir au fost utilizați, de obicei în combinație cu antibiotice adecvate sau cu IFNα-2b, în tratamentul pacienților infectați cu SARS-CoV-2 7 , 17 . Analogii nucleozidici, cum ar fi ribavirina 12, pot fi potențial benefici pentru tratamentul COVID-19, deoarece ribavirina a fost aprobată pentru tratarea infecției cu virusul sincițial respirator (RSV) 18 și utilizată pe scară largă în timpul focarului SARS și MERS 10 . Cu toate acestea, ribavirina a avut efecte secundare severe, cum ar fi anemia 18și dacă a avut suficientă activitate antivirală împotriva SARS-CoV-2 este neclar. Analogii nucleozidici favipiravir (T-705) pot inhiba în mod eficient activitatea ARN polimerazei virusurilor ARN, cum ar fi gripa 19 . Un studiu recent in vitro a constatat că avea activitatea anti-SARS-CoV-2 20 , dar efectul in vivo rămâne evaziv. Remdesivirul poate fi cel mai promițător medicament antiviral pentru tratamentul COVID-19. Are activitate antivirală in vitro și in vivo împotriva unei game largi de viruși ARN, inclusiv SARS și MERS 21 , și ar putea scădea încărcăturile virale și patologia plămânilor la modelele animale 22. Un studiu a arătat că remdesivirul a inhibat semnificativ infecția cu SARS-CoV-2 în celulele Vero E6 20 , iar majoritatea simptomelor primului pacient din SUA infectat cu SARS-CoV-2 s-au rezolvat rapid după administrarea intravenoasă cu remdesivir23 . În prezent, se află în studiu clinic pentru a evalua siguranța și eficacitatea remdesivirului intravenos la pacienții cu infecție SARS-CoV-2 24. Oseltamivirul oral a fost utilizat pentru tratamentul cazurilor cu SARS-CoV-2 7 , în timp ce eficacitatea sa rămâne în prezent incertă.
tabelul 1
Tratamentul convențional al pacienților cu infecție cu SARS-CoV-2
Moleculele mici vizate de gazdă aprobate pentru alte boli umane pot modula interacțiunile virus-gazdă ale SARS-CoV-2. Clorochina, un potențial medicament antiviral cu spectru larg 25 , 26 , a fost demonstrat de un studiu recent cu activitate anti-SARS-CoV-2 20 . Eficacitatea sa clinică este în curs de studiu într-un studiu deschis (ChiCTR2000029609) 12 . Inhalarea de atomizare IFNα (5 milioane U) a fost recomandată ca terapie antivirală pentru tratarea SARS-CoV-2 16 . A fost inițiat un test de testare a combinației IFNα-2b a inhibitorilor anti-HCV aprobați 17 , cu toate acestea, nu este clar dacă ar putea acționa sinergic împotriva SARS-CoV-2.
Corticosteroizii au fost folosiți frecvent pentru a suprima nivelurile crescute de citokine la pacienții cu SARS-CoV 27 , 28 și MERS-CoV 29 , 30 . Cu toate acestea, nu există dovezi care să arate că mortalitatea pacienților cu SARS și MERS a fost redusă prin tratamentul cu corticosteroizi, în timp ce clearance-ul viral a fost întârziat cu un astfel de tratament 31 – 33 . În consecință, nu se recomandă utilizarea corticosteroizilor în mod sistemic la pacienții infectați cu SARS-CoV-2 34 , 35 .
Anterior, s-a demonstrat că, fie în gripa severă, fie în infecția cu SARS-CoV, tratamentul cu plasmă convalescentă ar putea scădea semnificativ încărcătura virală și reduce mortalitatea 31 , 36 . Plasma convalescentă a fost utilizată pentru infecția severă cu SARS-CoV-2 în China 22 , deși promițătoare, eficacitatea și siguranța trebuie să fie evaluate în continuare cu atenție.
În conformitate cu analiza anterioară, OMS a concluzionat, de asemenea, „până în prezent, nu există niciun medicament specific recomandat pentru prevenirea sau tratarea SARS-CoV-2” 37 .
TCM a fost utilizat în combaterea bolilor infecțioase de mii de ani. Există loc pentru intervenția TCM ca terapie complementară pentru pacienții cu COVID-19. Se raportează că pacienții cu infecție SARS-CoV au beneficiat de tratament TCM 38 , inclusiv ameliorarea efectului secundar al terapiei convenționale39 , 40 . Pe baza acestor factori, există o așteptare generală că TCM ar fi o armă valoroasă împotriva SARS-CoV-2.
Medicina tradițională chineză în tratamentul pacienților infectați cu SARS-CoV: dovezi clinice
Aplicarea TCM în tratamentul SARS-CoV-2 este în mare măsură inspirată de tratamentul SARS cauzat de focarul de coronavirus SARS (SARS-CoV) la sfârșitul anului 2002 în provincia Guangdong din China, care s-a răspândit rapid în 2003, cu numărul cumulat la nivel mondial de peste 8.000 41 – 43 . De la rapoarte de cazuri, serii de cazuri, studii observaționale controlate și studii clinice randomizate, au fost efectuate și raportate studii clinice care vizează examinarea efectului TCM asupra SARS. Există dovezi destul de convingătoare care susțin ideea că TCM are un efect benefic în tratamentul sau prevenirea SARS. De exemplu, rata de fatalitate în Hong Kong și Singapore a fost de aproximativ 18%, în timp ce rata de la Beijing a fost inițial mai mult de 52% până la 5 leadin mai și a scăzut treptat până la 4% -1% după 20 – lea mai in 2003. dramatica reducere de fatalitate de la sfârșitul lunii mai de la Beijing a fost considerata a fi asociata cu utilizarea TCM ca un supliment la terapia convențională 44 . Lau și colegii săi au raportat că, în timpul focarului SARS, 1063 de voluntari, inclusiv 926 de muncitori din spitale și 37 de tehnicieni de laborator care lucrează în laboratoare cu virusuri cu risc ridicat, au folosit un extract din plante TCM, și anume Sang Ju Yin plus Yu Ping Feng San . În comparație cu 0,4% din infecția din grupul de control, niciunul dintre utilizatorii TCM nu s-a infectat. Mai mult, au existat unele dovezi că Sang Ju Yin plus Yu Ping Feng Sanar putea modula celulele T într-o manieră pentru a spori capacitatea de apărare a gazdei 45 , 46 . Într-un studiu clinic controlat, tratamentul suplimentar cu TCM a dus la îmbunătățirea marcată a simptomelor și a scurtat evoluția bolii 47 . Efectul benefic clinic al TCM pare să fie susținut de studii de laborator. De exemplu, o cercetare de înaltă calitate publicată în Lancet a raportat că glicirizina, o rădăcină constitutivă activă majoră de lemn dulce, care este cea mai frecvent utilizată plantă chineză, a inhibat puternic replicarea izolatelor clinice ale virusului SARS 48. Un alt studiu independent a confirmat activitatea antivirus a glicirizinei prin teste de reducere a plăcii și acest studiu a constatat că un alt compus din plante chinezesc baicalin a avut, de asemenea, activitatea anti-SARS 49 . Mai mult, Wang și colab . găsit MOL376, un compus derivat din TCM, poate deveni un compus de plumb pentru terapia SARS prin inhibarea catepsinei L, o țintă pentru tratamentul SARS 50 .
Există o mulțime de literatură despre tratamentele TCM pentru SARS publicate după epidemia de SARS din China. O analiză critică a acestor publicații ar fi utilă pentru a confirma efectul benefic al TCM. Liu și colab. a analizat sistematic opt studii controlate randomizate și a concluzionat că, prin combinație cu medicina convențională, TCM a arătat efectele benefice, cum ar fi scăderea mortalității și ameliorarea simptomelor, precum și controlul infecțiilor fungice la pacienții cu SARS. Cu toate acestea, dovezile nu sunt suficiente, din cauza calității slabe a metodologiei utilizate în studii 13. Leung a analizat 90 de lucrări peer-review cu o calitate rezonabilă din 130 de publicații și a concluzionat că TCM utilizat împreună cu tratamentul convențional a avut unele efecte pozitive, inclusiv un control mai bun al febrei, eliminarea mai rapidă a infecției toracice și alte simptome. Cu toate acestea, un astfel de efect benefic al TCM nu este concludent și sunt necesare studii clinice de înaltă calitate 15 . Într-o altă analiză aprofundată a literaturii, Liu și colegii au ajuns la concluzia că nu există niciun beneficiu al tratamentului adjuvant cu TCM în ceea ce privește mortalitatea 39 . Datorită lipsei studiilor TCM de înaltă calitate și a prejudecăților care au influențat validitatea rezultatelor, Wu și colegii săi au sugerat să repete testele clinice ale TCM pentru tratamentul infecțiilor acute ale tractului respirator (ARTI) 51 .
Identificarea compusului anti-covid19 din medicina tradițională chineză
Produsele naturale utilizate în TCM rămân a fi o sursă bogată pentru identificarea unor agenți terapeutici noi pentru tratamentul bolilor umane 52 . În ultimul deceniu, oamenii de știință au depus un efort considerabil pentru a identifica formule pe bază de plante cu componente multiple în TCM cu activitate anti-SARS-CoV (Tabel(…)(Masa 2).2). S-a urmărit, de asemenea, identificarea ulterioară a entităților chimice conținute în plante TCM responsabile de efectul anti-SARS-CoV (Tabel(…)(Tabelul 3).3). Datorită omologiei SARS-CoV și SARS-CoV-2, aceste studii anterioare pot arunca lumina asupra compușilor naturali care au capacitatea de a inhiba SARS-CoV-2.
tabel 2
Formule de plante TCM utilizate pentru Tratamentul infecției cu SARS-CoV
Astragali radix, Astragalus membranaceus, Atractylodes macrocephala și Saposhnikoviae Radix
„Tonifiant qi ” pentru a proteja împotriva agenților patogeni externi ”, conform teoriei TCM Se pare că au efecte antivirale, antiinflamatorii și imunoreglatorii
„Se curăță căldura și se detoxifică, îndepărtează căldura pulmonară”, conform teoriei TCM Se pare că au efecte antivirale, antiinflamatorii și imunoregulatoare.
Lonicera japonica, Scutellaria baicalensis, and Forsythia suspensa
“Clear heat and detoxify, remove lung hotness”, according to TCM theory Reportedly has anti-SARS-CoV-2 activity Reportedly has immunosuppressive effects
Flavonoide (de exemplu: extras din semințe de litchi, herbacetină, rhoifolin, pectolinarină, quercetină, epigalocatechină galat și galocatechină galat)
Proteaza asemănătoare chimotripsinei (3CLpro) este vitală pentru replicarea virusului și, prin urmare, reprezintă o țintă promițătoare a medicamentului pentru dezvoltarea agenților terapeutici pentru SARS-CoV, precum și pentru alte coronavirusuri umane, inclusiv SARS-CoV-2. Sa raportat că în urma TCM extracte din plante au capacitatea de a inhiba activitatea enzimatică a SARS 3CLpro: chineză rubarbă extracte (IC50: 13,76 ± 0,03 pg / ml) 53 , apă extract de Houttuynia cordata 54 , 55 , flavonoid extras din litchi semințe de 56 și beta-sitosterol (IC50: 1210µM) extras din extractul de rădăcină de Isatis indigotica 57. Mai mult, urmând compuși naturali obținuți din plante, inclusiv sinigrină (IC50: 217µM), indigo (IC50: 752µM), aloe-emodină (IC50: 366 µM), hesperetin (IC50: 8,3 µM) 57 , quercetin (IC50: 73µM), galatul de epigalocatechină (IC50: 73 uM), galatul de galocatechină (IC50: 47 uM) 58 , herbacetina, rhoifolina și pectolinarina 59 au fost capabili să inhibe activitatea SARS 3CLpro. Mai mult, flavonoidele și anume herbacetina, izobavascalcona, quercetina 3-β-D-glucozidă și helichrysetina au potențialul de a bloca activitatea enzimatică a proteazei MERS-CoV 3CL 60 .
Proteina helicază este, de asemenea, considerată ca o țintă potențială pentru dezvoltarea agenților anti-HCoV (coronavirus uman). Yu și colab.scutellareina și myricetina raportate au inhibat puternic nsP13 (proteina helicază SARS-CoV)in vitro prin afectarea activității ATPazei 61 . ARN-polimeraza dependentă de ARN (RdRp), o enzimă cheie responsabilă atât pentru sinteza ARN pozitivă cât și pentru cea negativă, reprezintă, de asemenea, o altă țintă potențială drogabilă. S-a arătat că extractele de Kang Du Bu Fei Tang (IC50: 471,3 µg / mL), Sinomenium acutum (IC50: 198,6 µg / mL), Coriolus versicolor (IC50: 108,4 µg / mL) și Ganoderma lucidum(IC50: 41,9 µg / ml) a inhibat SARS-CoV RdRp într-o manieră dependentă de doză 54 . Wu și colab. a efectuat screening la scară largă a medicamentelor existente, a produselor naturale și a compușilor sintetici (> 10000 de compuși) pentru a identifica agenți anti-SARS-CoV eficienți printr-un test pe bază de celule cu virusul SARS și celulele Vero E6 62 . Au descoperit că ginsenozida-Rb1 izolată din ginsengul Panax , aescina izolată din castanul de cal, reserpina conținută în genul Rauwolfia și extractele de eucalipt și Lonicera japonica au inhibat replicarea SARS-CoV la concentrații netoxice 62 .
La fel ca SARS-CoV și HCoV-NL63, SARS-CoV-2 folosește receptorul gazdă ACE2 pentru intrarea celulară 63 – 66 . Prin urmare, TCM cu capacitatea de a viza ACE2 deține promisiunea de a preveni infecția cu SARS-CoV-2. Emodin din genul Rheum și Polygonum 67 , baicalin din Scutellaria baicalensis 44 , 68 , nicotianamină din alimente (în special „inhibitor de soia ACE2 (ACE2iSB)”) 69 , scutellarin 70 , tetra- O -galoyl-β-D-glucoză (TGG) din Galla chinensis și luteolină din Veronicalina riifolia 71a inhibat semnificativ interacțiunea SARS-CoV S-protein și ACE2. Cu toate acestea, activitatea anti-SARS-CoV a acestor compuși rămâne de evaluat. În plus, inhibarea canalului de ioni 3a de către emodina 72 sau derivații de kaempferol – juglanina 73 ar putea preveni eliberarea virală din celulele infectate. Saikosaponinele 74 , glicirizina 48 , 75 , quercetina și TSL-1 extrase din Toona sinensis Roem 76 ar fi avut efecte puternice anti-SARS-CoV prin inhibarea intrării celulare virale, adsorbție și penetrare.
Răspunsurile inflamatorii copleșitoare sunt atribuite deceselor pacienților cu infecție cu SARS-CoV sau MERS-CoV sau COVID-19. Astfel, agenții antiinflamatori probabil ar putea reduce severitatea și mortalitatea 77 . Shuang Huang Lian, un produs pe bază de plante TCM preparat din Lonicerae japonicae Flos, Scutellariae radix și Fructus Forsythiae, ar fi avut activitatea de a inhiba SARS-CoV-2 78 . Interesant, am arătat că acest preparat pe bază de plante inhibă puternic sindromul de șoc toxic stafilococic producerea de citokine (IL-1β, IL-6, TNF-α, IFN-γ) și chemokine (MIP-1α) induse de toxina 1 (TSST-1) , MIP-1β și MCP-1) de celule mononucleare din sânge periferic (PBMC)79 . În conformitate cu rezultatele noastre, sa demonstrat că acest produs pe bază de plante reduce semnificativ nivelurile transcripționale și translaționale ale citokinelor inflamatorii TNF-α, IL-1β și IL-6 în macrofagele alveolare murine stimulate de lipopolizaharide 80 . Indirubina este un ingredient activ al unui preparat TCM Dang Gui Long Hui Pill, a avut efecte antivirale și imunomodulatoare puternice, după cum se arată într-un studiu bazat pe observarea macrofagelor umane infectate cu virusul H5N1 și a celulelor epiteliale alveolare de tip I 81 .S-a raportat că Lian Hua Qing Wen Capsule are in vitroactivitate în inhibarea propagării diferitelor virusuri gripale. Acest produs pe bază de plante TCM nu numai că a blocat stadiile incipiente ale infecției cu virusul gripal, dar a inhibat și expresia genică indusă de virus a IL-6, IL-8, TNF-a, IP-10 și MCP-1 82 . În plus, un studiu realizat de Dong și colab . a raportat că nivelurile de IL-8, TNF-α, IL-17 și IL-23 în spută și de IL-8 și IL-17 în sânge au fost semnificativ scăzute după tratamentul cu Lian Hua Qing Wen Capsule la pacienții cu acută exacerbarea bolii pulmonare obstructive cronice 83 . Un studiu de autocontrol realizat de Poon și colab. a arătat că administrarea formulelor pe bază de plante TCM ( Sang Ju Yin și Yu Ping Feng San) poate avea efecte imunomodulatoare benefice pentru prevenirea infecțiilor virale, inclusiv SARS-CoV 46 .
Mai mult, un număr de agenți anti-coronavirali au fost identificați din plante TCM, deși mecanismele de acțiune nu au fost încă elucidate. De exemplu, extracte din Lycoris radiata , Artemisia annua , Pyrrosia lingua și agregat Lindera posedau activitatea anti-SARS-CoV 84 , 3β-Friedelanol izolat din Euphorbia neriifolia 85 , Blancoxanthone izolat din rădăcinile Calophyllum blancoi 86 au prezentat anti-HCoV- 229E activitate.Mergi la:
Medicina tradițională chineză utilizată în tratamentul pacienților infectați cu SARS-CoV-2: situațiile actuale
TCM este foarte apreciat de guvernul Chinei în campania sa de conținere și eradicare a SRAS-CoV-2. De exemplu, Comisia de sănătate din 26 de provincii a declarat oficial că TCM ar trebui utilizat în combinație cu medicina convențională în tratamentul pacienților cu COVID-19. La 17 februarie, Comisia Națională de Sănătate (NHC) din Republica Populară Chineză a raportat că 60.107 pacienți confirmați cu COVID-19 (85,20% din totalul cazurilor confirmate) au fost tratați cu TCM 87. În ceea ce privește 1 martie 2020, în China au fost lansate un total de 303 de studii clinice aflate în desfășurare cu scopul de a evalua eficacitatea și siguranța tratamentelor pentru pacienții cu CoV-19. Dintre acestea, 50 de studii (16,5%) se referă la utilizarea TCM, inclusiv 14 cazuri (4,6%) pentru a examina efectul tratamentului combinat cu TCM și medicina occidentală. În 22 de studii TCM (7,3%), se examinează efectul preparatelor pe bază de plante auto-fabricate, cum ar fiFormula Xin Guan-1 , Formula Xin Guan-2 și Qing Yi-4 . În alte 14 studii TCM (4,6%), sunt studiate produsele TCM disponibile comercial, cum ar fi injecția Tan Re Qing și capsula Lian Hua Qing Wen((Tabelul 44).
Tabelul 4
Încercări clinice TCM în curs pentru tratamentul infecției cu SARS-CoV-2
Număr de înregistrare
Tipul de proiectare
Titlu
Medicină pe bază de plante TCM
Marime de mostra
Fază
ChiCTR2000029432
CCT
Un studiu real pentru eficacitatea și siguranța dozei mari de injecție Tanreqing în tratamentul pacienților cu pneumonie coronavirusă nouă (COVID-19)
Injecție Tan Re Qing
72
4
ChiCTR2000029434
RCT
Un studiu randomizat, deschis, controlat în gol, pentru Lian-Hua Qing-Wen Capsule / Granule în tratamentul unei noi pneumonii cu coronavirus (COVID-19)
Lian Hua Qing Wen Capsulă / Granulă
400
4
ChiCTR2000029487
CCT
Studiu clinic pentru Gu-Biao Jie-Du-Ling în prevenirea pneumoniei cu coronavirus (COVID-19) la copii
Gu Biao Jie Du Ling
200
0
ChiCTR2000029589
CCT
Un studiu clinic deschis, prospectiv, multicentric pentru eficacitatea și siguranța injecției Reduning în tratamentul pneumoniei cu coronavirus ovel (COVID-19)
Re Du Ning Injection
60
0
ChiCTR2000029605
RCT
Un studiu randomizat, deschis, controlat în gol, multicentric, pentru soluția orală Shuang-Huang-Lian în tratamentul pneumoniei coronavirus noi (COVID-19)
Shuang Huang Lian Lichid oral
400
4
ChiCTR2000029780
RCT
Un studiu multicentric, randomizat, deschis, controlat pentru eficacitatea și siguranța injecției Shen-Qi Fu-Zheng în tratamentul unei noi pneumonii cu coronavirus (COVID-19)
Injecție Shen Qi Fu Zheng
160
4
ChiCTR2000029781
RCT
Un studiu multicentric, randomizat, deschis și controlat pentru eficacitatea și siguranța granulelor Kang-Bing-Du în tratamentul pneumoniei cu coronavirus noi (COVID-19)
Kang Bing Du Granules
160
4
ChiCTR2000029822
RCT
Un studiu controlat randomizat pentru decoct de caprifoi în tratamentul pacienților cu infecție nouă cu coronavirus (COVID-19)
Jin Yin Hua Tang
110
0
ChiCTR2000029991
RCT
A randomized, open-label, controlled trial for the safety and efficiency of Kesuting syrup and Keqing capsule in the treatment of mild and moderate novel coronavirus pneumonia (COVID-19)
Ke Su Ting Syrup /Ke Qing Capsule
72
4
ChiCTR2000030043
RCT
Shen-Fu injection in the treatment of severe novel coronavirus pneumonia (COVID-19): a multicenter, randomized, open-label, controlled trial
Shen Fu Injection
300
4
ChiCTR2000030117
RCT
A multicenter, randomized, open, parallel controlled trial for the evaluation of the effectiveness and safety of Xiyanping injection in the treatment of common type novel coronavirus pneumonia (COVID-19)
Xi Yan Ping Injection
348
4
ChiCTR2000030255
RCT
Efficacy and safety of Jing-Yin Granule in the treatment of novel coronavirus pneumonia (COVID-19) wind-heat syndrome
Jing Yin Granule
300
4
ChiCTR2000030388
RCT
Eficacitatea și siguranța injecției Xue-Bi-Jing în tratamentul cazurilor severe de pneumonie coronavirusă nouă (COVID-19)
Injecție Xue Bi Jing
60
0
ChiCTR2000029813
RCT
Studiu clinic pentru capsulele Tanreqing în tratamentul pneumoniei cu coronavirus nou (COVID-19)
Note: RCT: studiu controlat randomizat; CCT: studiu clinic controlat.
Până în prezent, NHC a publicat 6 ediții Ghiduri de diagnostic și tratament pentru COVID-19 88 . Începând cu a patra versiune, diferite medicamente pe bază de plante utilizate în sistemul TCM au fost recomandate pentru tratamentul COVID-19, pe baza stadiului bolii și a diferențierii simptomelor 89 . Conform celei mai recente ediții a Ghidului 88 , după recomandarea produselor pe bază de plante din China cu mai multe componente pentru pacienții din perioada de observare medicală, probabil ca măsură preventivă: Huo Xiang Zheng Qi Shui , Lian Hua Qing Wen Capsule , S hu Feng Jie Du Capsule și Jin Hua Qing Gan Granule . În perioada de tratament clinic, Qing Fei Pai Du Tang, Injecția Xi Yan Ping , injecția Xue Bi Jing , injecția Re Du Ning, injecția Tan Re Qing , injecția Xing Nao Jing și alte formule de medicină chineză ar trebui selectate 90 . În plus, pentru pacienții aflați în stare critică, trebuie administrată injecția Shen Fu , injecția Sheng Mai , injecția Shen Mai , pilula Su He Xiang și pilula An Gong Niu Huang (Tabelul 5).
Tabelul 5
TCM recomandat de ediția a 6-a Ghiduri de diagnostic și tratament pentru COVID-19 88 .
Stadiul bolii
Simptom
Medicină chineză brevetată recomandată
Perioada de observare medicală
Oboseală cu disconfort gastro-intestinal
Huo Xiang Zheng Qi Shui
Oboseală cu febră
Lian Hua Qing Wen Capsule, Shu Feng Jie Du Capsule, Jin Hua Qing Gan Capsule
Perioada de tratament clinic (pacienți confirmați)
Cazuri ușoare
Qing Fei Pai Du Tang
Cazuri generale
Qing Fei Pai Du Tang
Mai multe cazuri
Xi Yan Ping Injection, Xue Bi Jing Injection, Re Du Ning Injection, Tan Re Qing Injection, Xing Nao Jing Injection, Qing Fei Pai Du Tang
Cazuri critice
Injecție Xue Bi Jing, injecție Re Du Ning, injecție Tan Re Qing, injecție Shen Fu, injecție Sheng Mai, injecție Shen Mai, pilula Su He Xiang, o pastilă Gong Niu Huang
Prin analiza frecvenței TCM utilizată în 23 de provincii, Luo și colab. 37 au concluzionat că Astragalus membranaceus, Glycyrrhizae uralensis, Saposhnikoviae divaricata, Rhizoma Atractylodis Macrocephalae, Lonicerae Japonicae Flos, Fructus forsythia, Atractylodis Rhizoma, Radix platycodonis, Agastache rugosa și Cyrtomium fortune folosită în mod obișnuit în cele mai folosite obiecte din Cyrtomium pentru fortăreața J. SmID au fost 10 cele mai folosite pentru a fi folosite în Cyrtomium fortune J. Sm. -19. Xu și colab. 91 a raportat că Astragalus membranaceus și Yu Ping Feng au fost utilizate în cele 13 programe de prevenire (la Beijing, Tianjin și colab.) Pentru „consolidarea qi-ului vital ”, o terminologie utilizată în TCM care este similară cu creșterea capacității de apărare a gazdei.Ophiopogon japonicas și Scrophularia ningpoensis și sunt plante TCM care au fost utilizate cel mai frecvent pentru „hrănirea yinului ” în nordul Chinei, în timp ce Atractylodis Rhizoma, Agastache rugosa și alte plante medicinale chinezești cu proprietatea „dezumidificării aromatice” au fost utilizate în mod obișnuit în sudul Chinei (tabel(…)(Tabelul 66).
Tabelul 6
Ierburi TCM utilizate frecvent pentru prevenirea infecției COVID-19
Conform raportului Administrației Naționale de Medicină Tradițională Chineză, până la 5 februarie 2020, 214 pacienți cu COVID-19 au fost tratați cu Qing Fei Pai Du Tang în provinciile Shanxi, Hebei, Heilongjiang și Shaanxi, cu o rată efectivă globală ≥ 90%. Dintre aceștia, simptomele majorității pacienților (≥60%) au fost semnificativ îmbunătățite, în timp ce boala altora (30%) a fost stabilizată 92 .
După aceea, 701 de pacienți cu COVID-19 au fost tratați cu Qing Fei Pai Du Tangîn 10 provincii din China. Rezultatul a arătat că 130 de pacienți (18,5%) s-au vindecat complet după tratament. Tratamentul a dus, de asemenea, la dispariția simptomelor caracteristice ale COVID-19, cum ar fi febra și tusea, la 51 de pacienți (7,27%). În plus, îmbunătățirea sau stabilizarea simptomelor au fost observate la 268 pacienți (38,2%) și la 212 pacienți (30,2%), respectiv 87.
Yao și colab . și Lu și colab. 93 , 94 au analizat retrospectiv eficacitatea clinică a capsulei Lian Hua Qing Wen în tratamentul pacienților cu COVID-19 confirmați și suspectați. Rezultatele au indicat faptul că acest produs pe bază de plante ar putea ameliora semnificativ simptomele majore, cum ar fi febra și tusea și avea capacitatea de a promova recuperarea.
Unii pacienți cu o boală ușoară în stadiul incipient ar putea evolua brusc către o boală severă și, în cele din urmă, au murit din cauza șocului septic cu sindrom de disfuncție a mai multor organe (MODS), care a fost asociat cu furtuna de citokine 95 . Există dovezi convingătoare că unele produse pe bază de plante TCM sau componentele sale au efecte imunosupresoare puternice, după cum arată studiile noastre 79 și 96 – 103 . De exemplu, Wang și colab . 104 au raportat că injecția Shen Fu ar putea inhiba inflamația pulmonară și ar putea scădea nivelurile de IL-1β, IL-6 și alte citokine. Chang și colab . 105 au raportat căInjecția Re Du Ning ar putea reduce semnificativ nivelurile de IL-1β, TNF-α, IL-8, IL-10 și alte câteva citokine ale modelului indus de LPS de leziuni pulmonare acute la șobolani. Am raportat recent că tetrandrina, un compus izolat dintr-o plantă antireumatică chineză, ar putea inhiba puternic răspunsurile proinflamatorii Th1, Th2 și Th17 la șoarecii cu LPS 106 . Prin urmare, TCM cu capacitatea de a inhiba furtuna de citokine și consecințele sale devastatoare pot fi valorificate în tratamentul pacienților cu COVID-19 severe.
În prezent, studiul de laborator asupra efectului TCM se pare că rămâne în urma aplicării clinice a TCM în tratamentul pacienților cu COVID-19. Cu toate acestea, unii oameni de știință au început să examineze efectul produselor TCM sau al componentelor sale asupra SARS-CoV-2 în laboratoarele lor. De exemplu, un studiu in vitro a arătat că S huang Huang Lian Oral Liquid a avut efect inhibitor asupra SARS-CoV-2 78 . Cu toate acestea, eficacitatea clinică și siguranța sa pentru tratamentul pacienților cu COVID-19 nu au fost evaluate. Am observat că acest produs TCM nu a fost recomandat de Ghidul 89 al HNC . La fel ca SARS-CoV, SARS-CoV-2 folosește receptorul ACE2 pentru intrarea celulară 8. Teoretic, blocarea ACE2 poate preveni infecția cu SARS-CoV-2. Chen și Du au efectuat astfel studiul de andocare moleculară și au descoperit că compușii derivați de TCM, inclusiv baicalina, scutellarina, hesperetina, glicirizina și nicotianamina ar putea interacționa cu ACE2 107 . Prin urmare, acești compuși, precum și ierburile care conțin aceste ingrediente, pot avea capacitatea de a inhiba infecția cu SARS-CoV-2. Anticipăm mai multe studii experimentale care arată activitatea anti-SARS-CoV-2 a TCM sau a componentelor sale vor fi publicate în viitorul apropiat.Mergi la:
Observații de încheiere
TCM a acumulat experiențe de mii de ani în tratamentul bolilor pandemice și endemice. Furnizarea de tratamente complementare și alternative este încă urgent necesară pentru gestionarea pacienților cu infecție cu SARS-CoV-2, experiențele în TCM merită cu siguranță să fie învățate. Lupta împotriva epidemiilor actuale oferă, de asemenea, o oportunitate de a testa adevărata valoare a TCM în tratarea bolilor contagioase emergente. Studiile randomizate, dublu-orb și controlate cu placebo sunt cel mai bun mod de a furniza cele mai fiabile dovezi pentru o terapie, inclusiv TCM. Este încurajator faptul că au fost efectuate și raportate studii clinice controlate pentru a evalua eficacitatea TCM în tratamentul SARS-CoV. In orice caz,cele mai multe dintre aceste studii s-au dovedit a fi slab concepute și rezultatele ar putea duce la posibile prejudecăți în evaluarea eficacității tratamentului TCM13 . Sperăm că studiul clinic actual pentru a evalua efectul TCM asupra COVID-19 va utiliza protocoale mai stricte, ascunderea alocării și dublu-orbire, pentru a asigura conformitatea standardelor internaționale acceptabile. Mai mult, produsele standardizate ale TCM, mai degrabă decât formulările auto-preparate, ar trebui utilizate în studiile clinice. Studiul experimental poate fi capabil să elucideze mecanismul care stă la baza efectului terapeutic al TCM în tratamentul COVID-19. Studiul suplimentar al TCM poate duce la identificarea de noi compuși anti-coronavirus umani care se pot dovedi în cele din urmă utile în tratamentul SARS-CoV-2 sau a altor boli virale fatale emergente ca agenți terapeutici convenționali.
Siguranța TCM în tratamentul bolilor emergente cu coronavirus nu a fost inclusă în observația la pacienții cu SARS 13 . S-a raportat că unele plante folosite în TCM conțin nefrotoxine și mutageni 108 , în timp ce caracteristicile toxicologice ale majorității medicamentelor pe bază de plante chineze rămân a fi pe deplin înțelese 109 . Mai mult, ierburile utilizate în TCM pot imita sau mări sau opune efectul medicamentelor convenționale 110 . Astfel, siguranța TCM utilizată în tratamentul infecțiilor emergente cu coronavirus ar trebui evaluată cu atenție. Este deosebit de important să se evite toxicitatea sau să se interfereze cu eficacitatea tratamentului convențional cauzat de interacțiunea medicament-plante.
Acest proiect a fost finanțat din subvenția de cercetare 201/2017 / A3 și 0056/2019 / AFJ din grantul de cercetare Fondul de dezvoltare științifică și tehnologică din Macau (FDCT) MYRG2017-00120- ICMS și MYRG2019-00169-ICMS.Mergi la:
Referințe
1. Gralinski LE, Menachery VD. Revenirea Coronavirusului: 2019-nCoV. Viruși. 2020. 12. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]2. Burki TK. Coronavirus în China. Lancet Respir Med. 2020. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]3. Organizația Mondială a Sănătății. Observațiile directorului general al OMS în cadrul ședinței media pe 2019-nCoV din 11 februarie 2020. https://www.who.int/dg/speeches/detail/who-director-general-s-remarks-at-the-media- briefing-on-2019-ncov-on-11-februarie-2020. 2020.4. Guan WJ, Ni ZY, Hu Y, Liang WH, Ou CQ, He JX, Caracteristici clinice ale infecției cu coronavirus noi din 2019 în China. medRxiv. 2020. 2020. 02.06.20020974.5. Huang C, Wang Y, Li X, Ren L, Zhao J, Hu Y. și colab. Caracteristici clinice ale pacienților infectați cu noul coronavirus din 2019 în Wuhan, China. Lancet. 2020; 395 (10223): 497-506. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]6. Organizația Mondială a Sănătății. Raport de situație-29. https://www.who.int/docs/default-source/coronaviruse/situation-reports/20200218-sitrep-29-covid-19.pdf?sfvrsn=6262de9e_2. 2020.7. Chen N, Zhou M, Dong X, Qu J, Gong F, Han Y. și colab. Caracteristicile epidemiologice și clinice ale 99 de cazuri de pneumonie coronavirusă nouă din 2019 în Wuhan, China: un studiu descriptiv. Lancet. 2020; 395 (10223): 507–513. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]8. Zhou P, Yang XL, Wang XG, Hu B, Zhang L, Zhang W, Un focar de pneumonie asociat cu un nou coronavirus de origine probabilă a liliecilor. Natură. 2020. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]9. Wu A, Peng Y, Huang B, Ding X, Wang X, Niu P, Genome Composition and Divergence of the Novel Coronavirus (2019-nCoV) Originare din China. Microbi gazdă celulară. 2020. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]10. Zumla A, Chan JF, Azhar EI, Hui DS, Yuen KY. Coronavirusuri – descoperirea medicamentelor și opțiuni terapeutice. Nat Rev Drug Discov. 2016; 15 : 327–47. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]11. Xie X, Zhong Z, Zhao W, Zheng C, Wang F, Liu J. Chest CT pentru pneumonia tipică 2019-nCoV: relația cu testarea negativă RT-PCR. Radiologie. 2020: 200343. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]12. Li G, Clercq ED. Opțiuni terapeutice pentru noul coronavirus din 2019 (2019-nCoV) Nat Rev Drug Discov. 2020. [ PubMed ]13. Liu J, Manheimer E, Shi Y, Gluud C. Medicina din plante chineze pentru sindromul respirator acut sever: o revizuire sistematică și meta-analiză. J Altern Complement Med. 2004; 10 : 1041–51. [ PubMed ] [ Google Scholar ]14. Li T, Peng T. Medicina tradițională din plante din China ca sursă de molecule cu activitate antivirală. Antivirale Res. 2013; 97 : 1-9. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]15. Leung PC. Eficacitatea medicinei chineze pentru SARS: o revizuire a publicațiilor chinezești după criză. Sunt J Chin Med. 2007; 35 : 575–81. [ PubMed ] [ Google Scholar ]16. Jin YH, Cai L, Cheng ZS, Cheng H, Deng T, Fan YP. și colab. Un ghid de sfaturi rapide pentru diagnosticul și tratamentul pneumoniei infectate cu coronavirusul nou (2019-nCoV) din 2019 (versiunea standard) Mil Med Res. 2020; 7 : 4. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]17. Habibzadeh P, Stoneman EK. The Novel Coronavirus: A Bird’s Eye View. Int J Occup Environ Med. 2020; 11 : 65–71. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]18. Jordan PC, Stevens SK, Deval J. Nucleozide pentru tratamentul infecțiilor cu virus ARN respirator. Antivir Chem Chemother. 2018; 26 : 2040206618764483. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]19. De Clercq E. Noi analogi nucleozidici pentru tratamentul infecțiilor cu virusul febrei hemoragice. Chem Asian J. 2019; 14 : 3962–8. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]20. Wang M, Cao R, Zhang L, Yang X, Liu J, Xu M, Remdesivir și clorochina inhibă efectiv noul coronavirus recent apărut (2019-nCoV) in vitro. Rez. Celulare 2020. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]21. Sheahan TP, Sims AC, Graham RL, Menachery VD, Gralinski LE, Case JB, antiviral cu spectru larg GS-5734 inhibă atât coronavirusurile epidemice, cât și cele zoonotice. Sci Transl Med. 2017. 9. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]22. Zhang L, Liu Y. Intervenții potențiale pentru coronavirusul nou în China: o revizuire sistemică. J Med Virol. 2020. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]23. Holshue ML, DeBolt C, Lindquist S, Lofy KH, Wiesman J, Bruce H, Primul caz al romanului Coronavirus din 2019 în Statele Unite. N Engl J Med. 2020. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]24. Lai CC, Shih TP, Ko WC, Tang HJ, Hsueh PR. Sindromul respirator acut sever coronavirus 2 (SARS-CoV-2) și boala virusului corona-2019 (COVID-19): epidemia și provocările. Int J Agenți antimicrobieni. 2020: 105924. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]25. Savarino A, Di Trani L, Donatelli I, Cauda R, Cassone A. Noi perspective asupra efectelor antivirale ale clorochinei. Lancet Infect Dis. 2006; 6 : 67-9. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]26. Yan Y, Zou Z, Sun Y, Li X, Xu KF, Wei Y. și colab. Medicamentul anti-malaric clorochină este extrem de eficient în tratarea infecției cu virusul gripei aviare A H5N1 la un model animal. Rez. Celulare 2013; 23 : 300–2. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]27. Wong CK, Lam CW, Wu AK, Ip WK, Lee NL, Chan IH. și colab. Citokine și chemokine inflamatorii plasmatice în sindromul respirator acut sever. Clin Exp Immuno. 2004; 136 : 95–103. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]28. He L, Ding Y, Zhang Q, Che X, He Y, Shen H. și colab. Exprimarea nivelurilor crescute de citokine pro-inflamatorii la celulele ACE2 + infectate cu SARS-CoV la pacienții cu SARS: relația cu leziunea pulmonară acută și patogeneza SARS. J Pathol. 2006; 210 : 288-97. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]29. Faure E, Poissy J, Goffard A, Fournier C, Kipnis E, Titecat M. și colab. Răspuns imunitar distinct la doi pacienți infectați cu MERS-CoV: putem merge de la bancă la pat? Plus unu. 2014; 9 : e88716. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]30. Falzarano D, de Wit E, Rasmussen AL, Feldmann F, Okumura A, Scott DP. și colab. Tratamentul cu interferon-alfa2b și ribavirină îmbunătățește rezultatul macacilor rhesus infectați cu MERS-CoV. Nat Med. 2013; 19 : 1313–7. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]31. Stockman LJ, Bellamy R, Garner P. SARS: revizuirea sistematică a efectelor tratamentului. PLoS Med. 2006; 3 : e343. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]32. Lansbury L, Rodrigo C, Leonardi-Bee J, Nguyen-Van-Tam J, Lim WS. Corticosteroizii ca terapie adjuvantă în tratamentul gripei. Cochrane Database Syst Rev. 2019; 2 : Cd010406. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]33. Arabi YM, Mandourah Y, Al-Hameed F, Sindi AA, Almekhlafi GA, Hussein MA. și colab. Terapia cu corticosteroizi pentru pacienții cu afecțiuni critice cu sindrom respirator din Orientul Mijlociu. Am J Respir Crit Care Med. 2018; 197 : 757-67. [ PubMed ] [ Google Scholar ]34. Russell CD, Millar JE, Baillie JK. Dovezile clinice nu susțin tratamentul cu corticosteroizi pentru leziunile pulmonare 2019-nCoV. Lancet. 2020. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]35. Organizația Mondială a Sănătății. https://www.who.int/internal-publications-detail/clinical-management-of-severe-acute-respiratory-infection-when-novel-coronavirus-(ncov)-infection-is-suspected. 2020.36. Hung IFN, To KKW, Lee CK, Lee KL, Yan WW, Chan K. și colab. Tratamentul cu imunoglobulină hiperimună IV: un studiu controlat randomizat dublu-orb multicentric pentru pacienții cu infecție severă gripală A (H1N1) din 2009. Cufăr. 2013; 144 : 464–73. [ PubMed ] [ Google Scholar ]37. Luo H, Tang QL, Shang YX, Liang SB, Yang M, Robinson N, Poate fi utilizată medicina chineză pentru prevenirea bolii virusului Corona 2019 (COVID-19)? O revizuire a clasicilor istorici, a dovezilor de cercetare și a programelor actuale de prevenire. Chin J Integr Med. 2020. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]38. Tong X, Li A, Zhang Z, Duan J, Chen X, Hua C. și colab. Tratamentul TCM al pneumoniei atipice infecțioase – un raport de 16 cazuri. J Tradit Chin Med. 2004; 24 : 266-9. [ PubMed ] [ Google Scholar ]39. Liu X, Zhang M, He L, Li Y. Ierburi chinezești combinate cu medicina occidentală pentru sindromul respirator acut sever (SARS) Cochrane Database Syst Rev. 2012; 10 : Cd004882. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]40. Zhang MM, Liu XM, He L. Efectul medicinei tradiționale chineze și occidentale integrate asupra SARS: o revizuire a dovezilor clinice. World J Gastroenterol. 2004; 10 : 3500–5. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]41. Zhong N, mai RM, McLean AR, Pattison J, Weiss RA. Managementul și prevenirea SARS în China. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2004; 359 : 1115–6. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]42. JSM P, DP, Yuen KY ea. Sindromul respirator acut sever. New Engl J Med. 2003; 249 : 2431–41. [ Google Scholar ]43. Jr TMF, Tsang KWT. Sindromul respirator acut sever. Nat Med. 2005; 4 : 95–106. [ Google Scholar ]44. Chen Z, Nakamura T. Dovezi statistice privind utilitatea medicinei chineze în tratamentul SARS. Cercetarea fitoterapiei: PTR. 2004; 18 : 592–4. [ PubMed ] [ Google Scholar ]45. TF Lau, Leung PC, Wong ELY, Fong C, Cheng KF, Zhang SC și colab. Folosirea medicamentelor pe bază de plante ca mijloc de prevenire în timpul crizei SARS. Sunt J Chin Med. 2005; 33 : 345–56. [ PubMed ] [ Google Scholar ]46. Poon PM, Wong CK, Fung KP, Fong CY, Wong EL, Lau JT. și colab. Efectele imunomodulatoare ale unei medicamente tradiționale chinezești cu activitate antivirală potențială: un studiu de autocontrol. Sunt J Chin Med. 2006; 34 : 13–21. [ PubMed ] [ Google Scholar ]47. Hsu CH, Hwang KC, Chao CL, Chang SG, Ho MS, Chou P. Medicina pe bază de plante poate ajuta împotriva gripei aviare? Învățând din experiența utilizării tratamentului suplimentar cu medicina chineză pe SARS sau boli infecțioase asemănătoare SARS în 2003. J Altern Complement Med. 2006; 12 : 505–6. [ PubMed ] [ Google Scholar ]48. Cinatl J, Morgenstern B, Bauer G, Chandra P, Rabenau H, Doerr HW. Glicirizina, o componentă activă a rădăcinilor de lemn dulce și replicarea coronavirusului asociat SARS. Lanceta. 2003; 361 : 2045–6. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]49. Chen F, Chan KH, Jiang Y, Kao RY, Lu HT, Fan KW. și colab. Sensibilitatea in vitro a 10 izolate clinice ale coronavirusului SARS la compuși antivirali selectați. J Clin Virol. 2004; 31 : 69–75. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]50. Wang SQ, Du QS, Zhao K, Li AX, Wei DQ, Chou KC. Screening virtual pentru găsirea unui inhibitor natural împotriva catepsinei-L pentru terapia SARS. Aminoacizi. 2007; 33 : 129–35. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]51. Wu T, Yang X, Zeng X, Poole P. Medicina tradițională chineză în tratamentul infecțiilor acute ale tractului respirator. Resp Med. 2008; 102 : 1093-8. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]52. Cragg GM, Newman DJ. Produse naturale: o sursă continuă de noi medicamente. Biochimica et biophysica acta. 2013; 1830 : 3670-95. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]53. Luo W, Su X, Gong S, Qin Y, Liu W, Li J, Anti-SARS coronavirus 3C-like protease effects of Rheum palmatum L. extracts. Tendințe BioScience. 2009. 3. [ PubMed ]54. Fung KP, Leung PC, Tsui KW, Wan CC, Wong KB, Waye MY. și colab. Activități imunomodulatoare ale formulei pe bază de plante Kwan Du Bu Fei Dang la subiecți sănătoși: un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo. Hong Kong Med J. 2011; 17 (Supliment 2): 41-3. [ PubMed ] [ Google Scholar ]55. Lau KM, Lee KM, Koon CM, Cheung CS, Lau CP, Ho HM. și colab. Activități imunomodulatoare și anti-SARS ale Houttuynia cordata. J Etnofarmacol. 2008; 118 : 79-85. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]56. Gong SJ, Su XJ, Yu HP, Li J, Qin YJ, Xu Q. și colab. Un studiu asupra proteinei anti-SARS-CoV 3CL a flavonoidelor din nucleul son litchi chinensis. Buletin farmacologic chinez. 2008; 24 : 699–700. [ Google Scholar ]57. Lin CW, Tsai FJ, Tsai CH, Lai CC, Wan L, Ho TY. și colab. Efectele proteazei asemănătoare coronavirusului 3C ale rădăcinii de Isatis indigotică și ale compușilor fenolici derivați din plante. Antivirale Res. 2005; 68 : 36–42. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]58. Nguyen TTH, Woo HJ, Kang HK, Nguyen VD, Kim YM, Kim DW. și colab. Inhibarea mediată de flavonoizi a proteazei asemănătoare coronavirusului 3C SARS exprimată în Pichia pastoris. Biotechnol Lett. 2012; 34 : 831-8. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]59. Jo S, Kim S, Shin DH, Kim MS. Inhibarea proteazei SARS-CoV 3CL de către flavonoizi. J Enzyme Inhib Med Chem. 2020; 35 : 145–51. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]60. Jo S, Kim H, Kim S, Shin DH, Kim MS. Caracteristicile flavonoidelor ca inhibitori puternici ai proteazei de tip MERS-CoV 3C. Chem Biol Drug Des. 2019. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]61. Yu MS, Lee J, Lee JM, Kim Y, Chin YW, Jee JG. și colab. Identificarea miricetinei și scutellareinei ca inhibitori chimici noi ai SARS coronavirus helicazei, nsP13. Bioorg Med Chem Lett. 2012; 22 : 4049–54. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]62. Wu CY, Jan JT, Ma SH, Kuo CJ, Juan HF, Cheng YSE. și colab. Molecule mici care vizează sindromul respirator acut sever coronavirus uman. Proc Natl Acad Sci US A. 2004; 101 : 10012–7. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]63. Kuhn JH, Radoshitzky SR, Li W, Wong SK, Choe H, Farzan M. SARS Coronavirus receptor ACE 2 O țintă potențială pentru terapia antivirală. În: Holzenburg A, Bogner E, editori. Noi concepte de terapie antivirală. Boston, MA: Springer SUA. 2006. p. 397-418.64. Letko M, Munster V. Evaluarea funcțională a intrării celulelor și a utilizării receptorilor pentru linia B β-coronavirusuri, inclusiv 2019-nCoV. bioRxiv. 2020. 2020. 01.22.915660. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]65. Lin HX, Feng Y, Wong G, Wang L, Li B, Zhao X. și colab. Identificarea reziduurilor din domeniul de legare la receptor (RBD) al proteinei spike ale coronavirusului uman NL63 care sunt critice pentru interacțiunea receptorului RBD-ACE2. J Gen Virol. 2008; 89 : 1015–24. [ PubMed ] [ Google Scholar ]66. Xu XT, Chen P, Wang JF, Feng JN, Zhou H, Li X, Evoluția noului coronavirus din focarul în curs de desfășurare de la Wuhan și modelarea proteinei sale de vârf pentru riscul transmiterii umane. Știință China Viață Știință. 2020. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]67. Ho T, Wu S, Chen J, Li C, Hsiang C. Emodin blochează interacțiunea SARS a coronavirusului și interacțiunea enzimei de conversie a angiotensinei 2. Antivirale Res. 2007; 74 : 92–101. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]68. Deng YF, Aluko RE, Jin Q, Zhang Y, Yuan LJ. Activități inhibitorii ale baicalinei împotriva reninei și a enzimei de conversie a angiotensinei. Pharm Biol. 2012; 50 : 401–6. [ PubMed ] [ Google Scholar ]69. Takahashi S, Yoshiya T, Yoshizawa-Kumagaye K, Sugiyama T. Nicotianamina este un nou inhibitor al enzimei 2 de conversie a angiotensinei din soia. Biomed Res. 2015; 36 : 219–24. [ PubMed ] [ Google Scholar ]70. Wang W, Ma X, Han J, Zhou M, Ren H, Pan Q. și colab. Efectul neuroprotector al scutellarinei asupra leziunilor cerebrale ischemice prin reglarea descendentă a expresiei enzimei de conversie a angiotensinei și a receptorului AT1. Plus unu. 2016; 11 : e0146197. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]71. Yi L, Li Z, Yuan K, Qu X, Chen J, Wang G. și colab. Molecule mici care blochează intrarea coronavirusului sindrom respirator acut sever în celulele gazdă J Virol. 2004; 78 : 11334-9. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]72. Schwarz S, Wang K, Yu WJ, Sun B, Schwarz W. Emodin inhibă curentul prin proteina coronavirus 3a asociată cu SARS. Res antivirale. 2011; 90 : 64-9. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]73. Schwarz S, Sauter D, Wang K, Zhang R, Sun B, Karioti A. și colab. Derivați de Kaempferol ca medicamente antivirale împotriva proteinei de canal 3a a coronavirusului. Planta Medica. 2014; 80 : 177–82. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]74. Cheng PW, Ng LT, Chiang LC, Lin CC. Efectele antivirale ale saikosaponinelor asupra coronavirusului uman 229E in vitro. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2006; 33 : 612–6. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]75. Pilcher H. Licorice poate aborda SRAS. Natură. 2003.76. Chen CJ, Michaelis M, Hsu HK, Tsai CC, Yang KD, Wu YC. și colab. Extractul de frunze roșii Toona sinensis inhibă replicarea coronavirusului SARS. J Etnofarmacol. 2008; 120 : 108-11. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]77. Lu H. Opțiuni de tratament medicamentos pentru noul 2019 coronavirus (2019-nCoV) Biosci Trends. 2020. [ PubMed ]78. Știință CAo. Cercetătorii de la Shanghai Institute of Drugs și Wuhan Virus Institute au descoperit că medicamentul chinezesc brevetat lichid oral Shuanghuanglian poate inhiba noul coronavirus din 2019 .; 2020.79. Chen X, Howard OM, Yang X, Wang L, Oppenheim JJ, Krakauer T. Efectele Shuanghuanglian și Qingkailing, două componente multiple ale preparatelor medicinale tradiționale chinezești, asupra funcției leucocitelor umane. Life Science. 2002; 70 : 2897–913. [ PubMed ] [ Google Scholar ]80. Gao Y, Fang L, Cai R, Zong C, Chen X, Lu J. și colab. Shuang-Huang-Lian exercită activități antiinflamatorii și anti-oxidative în macrofagele alveolare murine stimulate de lipopolizaharide. Fitomedicina. 2014; 21 : 461-9. [ PubMed ] [ Google Scholar ]81. Chan MC, Chan RW, Mok CK, Mak NK, Wong RN. Indirubin-3′-oxima ca agent antiviral și imunomodulator în tratamentul infecției severe a virusului gripal uman. Hong Kong Med J. 2018; 24 (Supliment 6): 45-7. [ PubMed ] [ Google Scholar ]82. Ding Y, Zeng L, Li R, Chen Q, Zhou B, Chen Q. și colab. Capsula chineză lianhuaqingwen cu prescripție exercită activitate anti-gripală prin inhibarea propagării virale și afectează funcția imună. BMC Complement Altern Med. 2017; 17 : 130. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]83. Dong L, Xia JW, Gong Y, Chen Z, Yang HH, Zhang J. și colab. Efectul capsulelor Lianhuaqingwen asupra inflamației căilor respiratorii la pacienții cu exacerbare acută a bolii pulmonare obstructive cronice. Complement Evid Based Alternat Med. 2014; 2014 : 1-11. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]84. Li S, Chen C, Zhang H, Guo H, Wang H, Wang L. și colab. Identificarea compușilor naturali cu activități antivirale împotriva coronavirusului asociat SARS. Antivirale Res. 2005; 67 : 18–23. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]85. Chang FR, Yen CT, Ei-Shazly M, Lin WH, Yen MH, Lin KH. și colab. Triterpenoizi anti-Coronavirus (anti-HCoV) din frunzele Euphorbia Neriifolia. Nat Prod Commun. 2012; 7 : 1934578X1200701103. [ PubMed ] [ Google Scholar ]86. Shen YC, Wang LT, Khalil AT, Chiang LC, Cheng PW. Piranoxantoni bioactivi din rădăcinile Calophyllum blancoi. Chem Pharm Bull. 2005; 53 : 244-7. [ PubMed ] [ Google Scholar ]87. Comisia Națională de Sănătate din Republica Populară Chineză. Transcrierea conferinței de presă din 17 februarie 2020. http://www.nhc.gov.cn/xcs/s3574/202002/f12a62d10c2a48c6895cedf2faea6e1f. shtml. 2020.88. Comisia Națională de Sănătate din Republica Populară Chineză. Notificare privind punerea în aplicare a liniilor directoare de diagnostic și tratament pentru pneumonia infectată cu 2019-nCoV (versiunea 6) 6 ed; http://www.nhc.gov.cn/yzygj/s7653p/202002/8334a8326dd94d329df351d7da8aefc2.shtml?from=timeline. 2020.89. Han YY, Zhao MR, Shi B, Song ZH, Zhou SP, He Y. Aplicarea protocoalelor de medicină integrativă pentru tratamentul bolii coronavirus 2019. Chi Tradit Herbal Drugs. 1-5.90. Zhu YG, Deng ZW, Liu LH, Liu XH, Li XZ, Chen WH, Compilarea informațiilor despre medicamente pentru diagnosticul și tratamentul COVID-19 (versiunea 1) Central South Pharmacy. 1-14.91. Xu X, Zhang Y, Li X, Li XX. Analiza planului de prevenire a bolii virusului corona-19 (COVID-19) de către medicina tradițională chineză în diferite regiuni. Chin Herb Med. 2020. pp. 1-7.92. Zhao J, Tian SS, Yang J, Liu J, Zhang WD. Investigarea mecanismului Qing-Fei-Pai-Du-Tang pentru tratamentul pneumoniei cu coronavirus nou prin farmacologie de rețea. Chin Herb Med. 2020. pp. 1-7.93. Yao KT, Liu MY, Li X, Huang JH, Cai HB. Analiza clinică retrospectivă privind tratamentul pneumoniei noi infectate cu coronavirus cu medicina tradițională chineză Lianhua Qingwen. Chin J Exp Tradit Med Form. 2020. pp. 1-7.94. Lv RB, Wang WJ, Li X. Tratamentul suspectat de pneumonie cu coronavirus nou cu medicina chineză Lianhua Qingwen Observarea clinică a 63 de cazuri suspecte. J Tradit Chin Med. 2020. pp. 1–5.95. Zhang JW, Hu X, Jin PF. Furtuni de citokine cauzate de 2019-nCoV și terapia medicamentoasă. Jurnalul farmaceutic chinez. 2020. pp. 1-9. 96.96. Chen X, Yang D, Shen W, Dong HF, Wang JM, Oppenheim JJ. și colab. Caracterizarea acidului chenodeoxicolic ca antagonist endogen al receptorilor peptidici formilici cuplați la G. Inflamm Res. 2000; 49 : 744–55. [ PubMed ] [ Google Scholar ]97. Chen X, Mellon RD, Yang L, Dong H, Oppenheim JJ, Howard OM. Efectele de reglementare ale acidului deoxicolic, o componentă a medicinei tradiționale antiinflamatoare chineze Niuhuang, asupra răspunsului leucocitelor umane la chimiotratanți Biochem Pharmacol. 2002; 63 : 533–41. [ PubMed ] [ Google Scholar ]98. Chen X, Beutler JA, McCloud TG, Loehfelm A, Yang L, Dong HF. și colab. Acidul tanic este un inhibitor al CXCL12 (SDF-1alpha) / CXCR4 cu activitate antiangiogenă. Clin Cancer Res. 2003; 9 : 3115–23. [ PubMed ] [ Google Scholar ]99. Chen X, Yang L, Zhang N, Turpin JA, Buckheit RW, Osterling C. și colab. Shikonin, o componentă a medicinei de plante chinezești, inhibă funcția receptorilor de chemokine și suprimă virusul imunodeficienței umane de tip 1. Agenți antimicrobieni Chemother. 2003; 47 : 2810–6. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]100. Chen X, Oppenheim JJ, Howard OM. Chemokinele și receptorii chemokinelor ca ținte terapeutice noi în artrita reumatoidă (RA): efecte inhibitoare ale componentelor medicinale tradiționale chinezești. Cell Mol Immunol. 2004; 1 : 336–42. [ PubMed ] [ Google Scholar ]101. Chen X, Murakami T, Oppenheim JJ, Howard OM. Triptolida, un element constitutiv al medicinei chinezești imunosupresoare, este un puternic supresor al maturării și traficului celulelor dendritice. Sânge. 2005; 106 : 2409-16. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]102. He J, He ZD, Chen X. Efectele componentelor medicinale chinezești asupra receptorilor de chemokine: teorie, rezultate și metodologie. Metode de cercetare bazate pe dovezi pentru medicina chineză. 2016. pp. 187–97.103. Chen YB, Chen X. Componenta din plante antice poate fi un nou tratament terapeutic pentru artrita gută. J Leukoc Biol. 2019; 105 : 7-9. [ PubMed ] [ Google Scholar ]104. Wang J, Qiao LF, Li YS, Yang GT. Injecția Shen Fu activează macrofagul NF-kB alveolar al șobolanilor indus de LPS. Acta Medicinae Universitatis Scientiae și Technologiae Huazhong. 2009; 1 : 15–8. [ Google Scholar ]105. Chang XJ, Xiao W, Zhang S, Chang YP, Chen CM, Chen J. și colab. Mecanismul injecției Re Du Ning asupra leziunii pulmonare anti-acute la șobolani pe baza furtunii de citokine. Chin Herb Med. 2014; 46 : 236-9. [ Google Scholar ]
106. Zou HM, He TZ, Chen X. Tetrandrina inhibă diferențierea subgrupurilor proinflamatorii de celule T helper, dar schimbă diferențierea de novo a celulelor iTreg. Int Immunopharmacol. 2019; 69 : 307-12. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
107. Chen H, Du Q. Compuși naturali potențiali pentru prevenirea infecției 2019-nCoV. Preimprimări. 2020.
108. Ng AWT, Poon SL, Huang MN, Lim JQ, Boot A, Yu W, acizii Aristolochic și derivații lor sunt implicați pe scară largă în cancerele de ficat din Taiwan și din toată Asia. Sci Trans Med. 2017. 9. [ PubMed ]
109. Zeng ZP, Jiang JG. Analiza reacțiilor adverse induse de medicamentele derivate din produse naturale. Br J Pharmacol. 2010; 159 : 1374–91. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
110. Fugh-Berman A. Interacțiuni dintre plante și medicamente. Lancet. 2000; 355 : 134–8. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
111. Liu LS, Lei N, Lin Q, Wang WL, Yan HW, Duan XH. Efectele și mecanismul pulberii Yinqiao asupra infecției tractului respirator superior. Int J Biotechnol Wellness Ind. 2015; 4 : 57–60. [ Google Scholar ]
112. Fu YJ, Yan YQ, Qin HQ, Wu S, Shi SS, Zheng X. și colab. Efectele diferitelor principii ale tratamentului cu medicina tradițională chineză asupra căii de semnalizare TLR7 / NF-κB la șoarecii infectați cu virusul gripal. Chin Med. 2018; 13 : 42. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
113. Lau JT, Leung PC, Wong EL, Fong C, Cheng KF, Zhang SC. și colab. Utilizarea unei formule pe bază de plante de către lucrătorii din domeniul spitalului în timpul epidemiei de sindrom respirator acut sever din Hong Kong pentru a preveni transmiterea severă a sindromului respirator acut, ameliorarea simptomelor legate de gripă și îmbunătățirea calității vieții: un studiu prospectiv de cohortă. J Altern Complement Med. 2005; 11 : 49–55. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
114. Du CY, Zheng KY, Bi CW, Dong TT, Lin H, Tsim KW. Yu Ping Feng San, un decoct din plante vechi din China, induce expresia genică a proteinelor antivirale și inhibă activitatea neuraminidazei. Phytother Res. 2015; 29 : 656-61. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
115. Gao J, Li J, Shao X, Jin Y, Lu XW, Ge JF. și colab. Efectele antiinflamatorii și imunoreglatorii ale glucozidelor totale din pulberea de Yupingfeng. Chin Med J (Engl) 2009; 122 : 1636–41. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
116. Zhang H, Chen Q, Zhou W, Gao S, Lin H, Ye S. și colab. Medicină chineză injecție shuanghuanglian pentru tratamentul infecției acute a tractului respirator superior: o revizuire sistematică a studiilor controlate randomizate. Complement Evid Based Alternat Med. 2013; 2013 : 987326. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
117. Xiao GL, Song K, Yuan CJ ea. Un raport literar despre tratamentul SARS pe etape cu medicina tradițională chineză. J Emerg Chin Med Hunan. 2005. pp. 53-5.
118. Bao L, J M. Progresul cercetării lui Da Yuan Yin privind tratamentul bolilor infecțioase. Emerg Tradit Chin Med. 2010; 2 : 263-87. [ Google Scholar ]
119. Kim DE, Min JS, Jang MS, Lee JY, Shin YS, Song JH. și colab. Alcaloizii Bis-Benzilizochinolinei naturali-Tetrandrina, Fangchinolina și Cefarantina, inhibă infecția cu Coronavirus uman OC43 Infecția cu celulele pulmonare umane MRC-5. Biomolecule. 2019; 9 : 696. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Articolele din Jurnalul Internațional de Științe Biologice sunt furnizate aici prin amabilitatea Ivyspring International Publisher
Tumorile depășesc adesea efectele citotoxice ale chimioterapiei, fie prin rezistența dobândită sau mediată de mediu.În plus, semnalele din microambient obstrucționează efectele benefice ale chimioterapiei și pot facilita progresia și diseminarea metastatică.Mediatorii seminali în metastaza indusă de chimioterapie par a fi o gamă largă de celule progenitoare hematopoietice, mezenchimale și imune, originare din măduva osoasă.Scopul real al acestor celule este să orchestreze răspunsul de reparație la deteriorarea citotoxică a chimioterapiei.Cu toate acestea, aceste răspunsuri de reparație sunt exploatate de celulele tumorale la fiecare pas al cascadei metastatice, variind de la invazia celulelor tumorale, intravasarea și diseminarea hematogenă până la extravasarea și colonizarea eficientă la locul metastatic.O mai bună înțelegere a bazelor mecanice ale metastazelor induse de chimioterapie ne va permite să prezicem mai bine care sunt pacienții cu mai multe șanse de a prezenta răspunsuri pro-metastatice la chimioterapie și va ajuta la dezvoltarea de noi strategii terapeutice de neutralizare a modificărilor prometastatice determinate de chimioterapie.
PMC6035114
Clin Exp Metastaze .Manuscris de autor;disponibil în PMC 1 aprilie 2019
Versiunea editată finală a acestui articol este disponibilă la Clin Exp Metastasis
Vezi alte articole din PMC care menționează articolul publicat.
1. Introducere
Standardul actual de îngrijire a cancerului pentru boala loco-regională include în mod obișnuit chirurgia, radioterapia și / sau chimioterapia.În funcție de tipul de cancer și stadiul bolii, aceste tratamente pot fi curative.Cu toate acestea, un subset de pacienți vor dezvolta metastaze îndepărtate și vor face față mortalității ridicate, în ciuda obținerii controlului complet al bolii locale.Convingerea convențională este că metastazele reprezintă creșterea unor focare de cancer nedetectabile clinic și radiografic deja prezente la momentul tratamentului inițial ( 1 – 3 ).Cu toate acestea, acumularea de dovezi sugerează acum că chimioterapia în sine poate induce în anumite circumstanțe modificări intratumorale sau sistemice, ceea ce poate paradoxal exacerba proliferarea și diseminarea celulelor canceroase la anumiți pacienți ( 3 ).De exemplu, chimioterapia preoperatorie sau neoadjuvantă (NAC) poate selecta nu numai pentru clone tumorale chimiresistente, așa cum sugerează în mod tradițional, dar poate conduce și la dezvoltarea de noi clone mutante care se corelează direct cu dezvoltarea bolii metastatice ( 4 ).Pe lângă inducerea unor noi clone mutante, NAC poate induce modificări pro-metastatice în microambientul tumorii primare.Aceste modificări pro-metastatice reprezintă consecințele mecanismelor de reparare a gazdei ca răspuns la deteriorarea țesuturilor citotoxice ( 5 ) și sunt de obicei declanșate de eliberarea sistemică de citokine și chemokine, asemănătoare cu cele găsite în timpul vindecării ranilor și inflamației.Eliberarea sistemică a citokinelor poate apărea, de asemenea, în timpul chimioterapiei postoperatorii sau adjuvante și poate face organele îndepărtate mai predispuse la însămânțarea metastatică ( 6 , 7 ).
Astfel, un număr tot mai mare de dovezi indică faptul că, în anumite cazuri, chimioterapia ar putea crește potențialul metastatic al cancerului.Prin urmare, este esențial să obțineți o înțelegere mai amănunțită a premiselor contextuale în baza cărora chimioterapia induce sau agravează metastaza.În concordanță cu ideea că tratamentul tumorilor care induc un răspuns asemănător unei vătămări poate contribui la metastaze, s-a remarcat faptul că celulele tumorale circulante crescute pot crește la pacienții cu cancer și modele animale preclinice de cancer, ca urmare a radioterapiei, intervențiilor chirurgicale și chirurgicale biopsie, pe lângă chimioterapie ( 3 ).Cu toate acestea, aici, oferim o revizuire cuprinzătoare, în special, asupra efectelor pro-metastatice ale chimioterapiei și nu ale altor modalități de tratament [pentru ulterior, vă rugăm să consultați o revizuire excelentă de Martin et al.(2017) ( 3 )].Înțelegerea relației leziunii tumorii cu metastaza va ajuta la îmbunătățirea tratamentului bolii metastatice și va ajuta la stratificarea pacienților cu cancer în funcție de răspunsul lor potențial la chimioterapie, pentru a atinge cele mai înalte standarde în medicina personalizată.În această revizuire, descriem mecanismele cheie ale metastazelor induse de chimioterapie și soluțiile potențiale pentru a depăși efectele nedorite menționate anterior.
Cascada metastatică a fost descrisă ca o secvență de evenimente care duce la dezvoltarea tumorilor metastatice în organe și țesuturi îndepărtate de locul tumorii primare.Cunoașterea evenimentelor moleculare și celulare implicate în etapele individuale ale cascadei metastatice s-a extins în ultimii ani, relevând complexitatea dincolo de ceea ce se gândea inițial ( 8 , 9 ).Această revizuire se concentrează pe progresele conceptuale recente asupra biologiei metastazelor, esențiale pentru înțelegerea modului în care chimioterapia ar putea induce paradoxal progresia metastazelor.
2.1.Tranziția epitelial-a-mezenchimală (EMT), invazia și migrarea celulelor
În majoritatea cancerelor epiteliale, celulele tumorale suferă de tranziție epitelial-a-mezenchimală (EMT), un program biologic care permite celulelor să câștige fenotipul mezenchimal și să invadeze vase de sânge sau limfatice.Prin urmare, dovezile EMT în numeroase tumori au fost asociate cu metastaze crescute și prognostic mai rău ( 9-15 ).În timpul celulelor canceroase EMT reglează în mod tipic cadherina specifică epitelialului, E-cadherinei și cadregina specifică mezenchimului, N-Cadherina ( 16 , 17 ).Mapări moleculare detaliate ale mai multor markeri EMT și căi au fost examinate în detaliu pentru a înțelege mai bine modul în care plasticitatea mezenchimală transmite comportamentul metastatic în celulele tumorale ( 18 ).Deși EMT este un semn distinctiv al cascadei metastatice ( 9 ), amploarea EMT în timpul metastazelor este dezbătută.De exemplu, un studiu timpuriu realizat de Wicki și colab.(2006) a sugerat că filopodia bazată pe podoplanină poate spori invazia celulelor canceroase în absența EMT în cancerul de celule beta și pancreatice ale sânului ( 19 ).Un alt studiu realizat de Fischer și colab.(2015) care a folosit un sistem de urmărire a liniei EMT care a examinat expresia unui reporter fluorescent specific mezenchimal a cărui expresie devine ireversibilă după inducția EMT a sugerat că EMT este parțială doar în timpul metastazelor cu celulele mezenchimale care prezintă rezistență la chimioterapie ( 20 ).
Au apărut markeri de EMT și diseminarea asociată a celulelor tumorale care sunt utile clinic în evaluarea riscului metastatic la pacienții cu cancer de sân.În timpul EMT, activitatea Epithelial Splicing Regulatory Protein 1 (ESRP1) reduce expresia MENA11a, o izoformă a proteinei MENA actin-reglatoare care promovează coeziunea celulară ( 21 ).Nivelul scăzut de Mena11a este însoțit frecvent de creșterea concomitentă a expresiei izoformelor MENA invazive, cum ar fi MENA INV, printre altele, care promovează invazia și migrarea celulelor tumorale ( 22 – 25 ).Acest model de expresie MENA, MENA11a scăzut și MENA INV-ridicat , cunoscut și sub denumirea de MENA Calc , este asociat cu o invazivitate crescută a celulelor canceroase, metastaze și prognostic slab la pacienții cu cancer de sân ( 26 – 28 ).Mecanic, expresia înaltă MENA INV induce până la un răspuns chemotactic îmbunătățit de 50 de ori la liganzii EGF, HGF și IGF prin separarea PTB1B departe de receptorul tirozin kinazelor (RTKs) ( 29 – 32 ).În plus, celulele MENA INV-Hi au o haptotaxis crescută pe fibronectină prin interacțiunea cu integrina α5 ( 33 ) și generează invadopodia matură prin îmbunătățirea fosforilării cortactinei în structura nucleului invadopodiu ( 34 ).Invadopodia sunt proeminențe conduse de polimerizare care degradează în mod focal matricea extracelulară (ECM) și sunt necesare pentru migrația transendotelială în timpul diseminării celulelor tumorale ( 35 , 36 ).În microambientul tumoral, celulele tumorale MENA INV-Hi migrează pe fibrele de colagen ca un flux asociat cu macrofagele asociate tumorii (TAM) către celulele endoteliale care secretă HGF ( 31 , 37 – 41 ).Acest comportament de împerechere este menținut cu ajutorul buclei paracrine EGF / CSF1 ( Figura 1 ), care menține macrofagele și celulele canceroase în apropiere ( 22 , 38 , 42 , 43 ).Interesant, un studiu recent a arătat că contactul direct între celulele canceroase și macrofage induce expresia Mena INV în celulele canceroase prin intermediul unei bucle juxtacrine ( Figura 1 ) care implică semnalizarea mediată de Notch-Jagged ( 44 ).Este plauzibil ca contactul celular macrofag-cancer în timpul fluxului să fie necesar pentru exprimarea MENA INV în celulele tumorale in vivo .Astfel, fluxul direcțional al celulelor tumorale MENA INV-Hi către vasculatura subiacentă poate reprezenta calea principală pentru diseminarea celulelor canceroase și deci o condiție prealabilă pentru metastaze ( 45 ).
Metastaze induse de chimioterapie.Un model de lucru care prezintă evenimente moleculare și celulare critice ale cascadei metastatice, incluzând cele din (1) situs primar al tumorii (cutie galbenă), (2) circulația sângelui (caseta roșie) și (3) situsul secundar al tumorii (caseta verde).Ilustrațiile evenimentelor celulare și moleculare induse de chimioterapie care facilitează cascada metastatică sunt prezentate individual pentru fiecare compartiment.Tratamentul de chimioterapie induce infiltrarea unei mari varietăți de celule derivate din măduva osoasă (BMDCs) și celule stem mezenchimale (MSC), incluzând în mare parte macrofage proangiogene și intratumorale, prin modificarea rețelei de chemokine tumorale (inclusiv CXCR4 / CCR2 / CSF1R), amplificând astfel toate căile prometastatice care implică echipamentul de diseminare TMEM (situri tumorale primare și secundare) și formarea nișei premetastatice (situs secundar tumoral).În plus, tratamentul chimioterapeutic poate induce un răspuns prometastatic mediatizat de trombocite în circulația sângelui, după cum se dovedește prin agregarea trombocitelor și a macrovesiculelor derivate de trombocite în jurul celulelor tumorale care circulă (CTC).Abrevieri de desene animate: celule endoteliale;M, macrofag;TC, celulă tumorală;TMEM, microambientul tumoral al metastazelor.
2.2.Reglarea permeabilității vasculare și intravazarea prin macrofage TIE2 HI
EMT și fluxul direcțional al celulelor tumorale MENA INV-Hi către vasele de sânge nu sunt suficiente pentru a provoca diseminarea celulelor canceroase, deoarece un mecanism specializat de intravazare a celulelor canceroase este de asemenea necesar pentru intrarea celulelor canceroase în circulație ( 45 ).Imagistica intravitală a cancerului de sân la șoarecii vii a demonstrat că intravazarea nu are loc pe întregul endoteliu asociat cancerului, ci este localizată în structuri microanatomice specifice, cunoscute sub denumirea de „microenvomul tumoral al metastazelor” (TMEM) ( figura 1 și and2A).2A ).TMEM este compus din trei tipuri de celule, o celulă tumorală Mena Hi , o macrofagă perivasculară și o celulă endotelială, toate aflate în contact direct între ele ( 46 ).Densitatea TMEM în tumora primară prezice riscul metastatic la pacienții cu cancer de sân ( 45 – 48 ).
TMEM în locurile tumorale primare și secundare.Imagini de țesut din tumora mamară primară (A) și tumoare metastatică pulmonară (B), care arată site-urile TMEM ca fiind vizualizate prin imunohistochimia cu triplă pată.Casetele negre reprezintă inserții mărite ale zonelor pătrate negre pentru a afișa structuri TMEM mai detaliat.CE, celule endoteliale albastre;M, maro, macrofag;Celulă tumorală TC, roșie, care exprimă MENA.Figura din Entenberg și colab.(2017) ( 161 ).
Deși multe subtipuri de macrofage pot fi prezente în regiunile perivasculare, numai macrofagele care exprimă niveluri ridicate ale receptorului TIE2 de angiopoietină (denumite macrofage TIE2 Hi ), sunt capabile să asambleze structuri funcționale TMEM ( 49 ).Este cunoscut faptul că celulele tumorale intravasate prin TMEM exprimă Mena INV , care este necesară pentru migrația transendotelială și exprimă o semnătură de invazie caracteristică migrației celulare în timpul dezvoltării embrionare ( 44 , 45 , 50 , 51 ).
Celulele endoteliale asociate cu TMEM nu au fost explorate în ceea ce privește profilurile și caracteristicile lor de expresie ale genelor și proteinelor esențiale pentru funcția TMEM.Cu toate acestea, rolul macrofagelor TIE2 Hi perivasculare a fost evaluat recent în acest context ( 49 ).S-a demonstrat că funcția TMEM depinde de eliberarea factorului de creștere endotelială vasculară (VEGF) din macrofagul TIE2 Hi .Într-adevăr, eliminarea condiționată a genei VEGF specifică în macrofage blochează intravazarea celulelor canceroase paracelulare dependente de TMEM, fără a afecta ansamblul TMEM ( 49 ).
VEGF poate provoca permeabilitatea celulelor endoteliale intra-tumorale ( 52 ) prin intermediul a trei mecanisme distincte: (a) pinocitoza împerecheată cu transcitita, (b) fenestrarea endotelială și (c) permeabilitatea reglată la joncțiunea strânsă (cunoscută și sub numele de „paracelular”) ( 53 – 56 ).Deși neovasculatura tumorală generată sub controlul VEGF este aproape întotdeauna fenestrată, celulele tumorale nu pot trece prin fenestrae ale endoteliei ( 56 ).Migrarea transendotelială a celulelor canceroase necesită permeabilitate paracelulară care implică întreruperea joncțiunilor strânse prin concentrații relativ mari de VEGF ( 55 – 58 ).Doar endoteliul din jurul site-urilor TMEM poate atinge concentrații VEGF suficient de mari prin funcția macrofagelor TIE2 Hi VEGF HI , pentru perturbarea joncțiunilor endoteliale și intravasarea celulelor canceroase „paracelulare”, așa cum s-a observat la TMEM ( 49 ).Macrofagele TIE2 + perivasculare proangiogenice, care cuprind un component funcțional al TMEM, sunt derivate din progenitorii TIE2 + monocit din măduva osoasă ( 59 – 61 ).Recrutarea macrofagelor TIE2 în tumorile mamare și pancreatice și permeabilitatea vasculară la TMEM și diseminarea celulelor canceroase în tumorile de sân pot fi blocate de inhibitorul TIE2 rebastinib, oferind opțiuni de tratament promițătoare care vizează permeabilitatea vasculară asociată TMEM și diseminarea celulelor canceroase ( 49 , 62 ).
Infiltrarea monocitelor s-ar putea realiza prin expresia a trei receptori chimiotactici, receptorul factorului de stimulare a coloniei (CSF1R), receptorul de chimocină CXC tip-4 (CXCR4) și receptorul de chemokină CC tip 2 (CCR2), pe monocitul TIE2 + suprafață ( 60 , 61 , 63 ).Tumorile și celulele stromale asociate tumorii reglează și eliberează sistematic liganzii respectivi pentru receptorii chemotactici menționați mai sus, și anume CSF1, CXCL12 (SDF-1) și CCL2, rezultând o creștere a chimiotaxiei celulelor mieloide și a celulelor mieloide ( 64 – 66 ) ( Figura 1 ) .În plus, axa CSF1 / CSF1R promovează, de asemenea, maturizarea și supraviețuirea macrofagelor în microambientul tumoral, crescând astfel randamentul general prin maturizare și / sau repolarizare macrofagă ( 67 ).Mai mult decât atât, expresia TIE2 poate fi reglată atât în celulele endoteliale cât și în macrofage sub controlul factorului 1a-inductibil de hipoxie (HIF1A) ( 68 ).Prin urmare, macrofagele TIE2 + pot fi generate de-a lungul timpului din macrofagele rezidente tumorale care suferă de stres hipoxic ( 68 ).Mai mult, semnalizarea TIE2 poate suprima apoptoza și poate promova supraviețuirea macrofagelor TIE2 +, a celulelor endoteliale TIE2 + și chiar a celulelor stem TIE2 + hematopoietice din nișa măduvei osoase ( 60 , 69 – 73 ).Prin urmare, este posibil ca macrofagele TIE2 + perivasculare să aibă o durată de viață mai lungă decât macrofagele inflamatorii activate clasic, datorită retenției îmbunătățite mediate de TIE2 în nișa perivasculară.În concluzie, în multe carcinoame solide, căile moleculare menționate mai sus pot contribui la creșterea populației de macrofage TIE2 + , care sunt cunoscute pentru a promova angiogeneza, asamblarea TMEM și diseminarea celulelor canceroase dependente de TMEM ( 45 , 59 , 60 , 68 , 73 ) .
Un element microanatomic important pentru permeabilitatea vasculară și intravazare în timpul progresiei cancerului este acoperirea pericitelor a venulelor post-capilare ( 9 ).Pericytes mediază semnalizarea paracrină antiproliferativă și stabilizantă la endoteliul adiacent, în principal prin secreția de angiopoietină-1 (ANG1), care promovează quiescența vaselor de sânge și sinteza membranei subsolului ( 74 ).Endoteliul asociat cancerului, și în special neovasculatura neoplazică, se prezintă frecvent cu o acoperire redusă a pericitelor ( 75 ) ( figura 1 ).Deși interacțiunile pericit-TMEM nu au fost descrise în detaliu, s-a observat că site-urile funcționale TMEM sunt epuizate de pericite ( 49 ).
2.3.Programe biologice în celulele tumorale circulante
Odată ce celulele tumorale scapă de locul primar, acestea trebuie să stabilească mecanisme de supraviețuire sau rezistență la distrugerea imunologică, lipsa de aderență la substraturile ECM, precum și pericole fizice, cum ar fi stresul de forfecare crescut al fluxului de sânge ( figura 1 ).Acestea se realizează prin căi de semnalizare care transmit evaziune imunitară, rezistență la anoikis și, eventual, formarea grupurilor mediate de trombocitele circulante ( 9 , 76 ).Doar o fracțiune din CTC supraviețuiește, extravasează și inițiază creșterea metastazică ( 77 , 78 ) ceea ce implică faptul că nu toate CTC-urile au capacitate de inițiere a tumorii ( 45 ).În plus, se pare că proprietăți asemănătoare tulpinii sunt necesare pentru o colonizare metastatică de succes ( 79 , 80 ).Deoarece „tulpina” este declanșată în nișele specifice din tumora primară care implică în mare parte semnalizarea juxtacrine din macrofagele asociate tumorii (TAMs) și alte celule derivate mieloide ( 81 – 83 ), compoziția microambientului tumoral primar poate juca un rol pivot în capacități metastatice ale tumorii primare.Astfel, zonele de tumori îmbogățite pentru împerecherea celulelor tumorale-macrofage în timpul chimiotaxiei și haptotaxisului către vasele de sânge și siturile TMEM ( 31 , 33 , 37 , 38 ), pot reprezenta nișe pentru educarea celulelor canceroase necesare pentru colonizarea metastatică de succes.
CTC-urile au fost analizate pe scară largă folosind abordări cu un randament ridicat, cum ar fi secvențierea ARN la nivel unicelular și s-a demonstrat că pot transporta informații mutaționale și chiar epigenetice din tumora primară.Cu toate acestea, există anumite discrepanțe care rezultă din compararea acestor profiluri, ceea ce face ca originea CTC să fie mai discutabilă.În special, nu este sigur dacă CTC-urile provin exclusiv din tumora primară sau se diseminează și din situsurile secundare nedetectabile clinic ( 45 ).Astfel, teoretizăm că microambientul siturilor secundare poate contribui, de asemenea, la programarea celulelor tumorale și la progresia suplimentară a cancerului ( figura 2B ).
2.4.Interacțiuni cancer-stroma în microambientul metastatic
În timp ce CTC-urile ar putea accesa toate țesuturile din corp, boala metastatică se dezvoltă de obicei în țesuturile și organele selectate, în funcție de tipul de cancer.Dovezi recente sugerează că proprietățile organotrope ale diseminării celulelor canceroase pot fi dictate de exosomi, vezicule cu membrană mică, cu dimensiuni cuprinse între 40 și 100 nm, secretate de tumorile primare ( 84 ).Funcția exosomului a fost descrisă ca o cale majoră care contribuie la formarea unei nișe receptive la metastaze ( 85 – 87 ).În special, tumorile primare pot secreta exosomi care exercită tropism specific pentru anumite site-uri secundare, pe baza profilului de integrină a încărcăturii exosomale derivate de tumoră și a celulelor stromale specifice țesutului ( 84 ).
Metastasizarea celulelor tumorale acasă frecvent la țesuturile în care celulele stromale care promovează tumora oferă un microambient de susținere, cunoscut și sub denumirea de „nișă premetastatică” ( 88 ) ( figura 1 ).Dovezile recente sugerează că celulele supresoare derivate mieloide (MDSC), care au fost considerate în mod tradițional componente ale microambientului tumoral imunosupresiv, pot promova formarea de nișă premetastatică, precum și creșterea angiogenezei tumorale și a invaziei ( 89 ).Mai mult, se pare că neutrofilele pot contribui la formarea cu succes a focarelor metastatice.În special, neutrofilele recrutate în nișa premetastatică produc un set de leucotriene care extind în mod specific subpopulațiile celulelor canceroase cu potențial tumoral ridicat, cum ar fi celulele stem cancerului (CSC) ( 90 ).Celulele stromale rezidente de țesut pot contribui, de asemenea, la formarea nișei premetastatice.De exemplu, periostina secretată local de fibroblaste recrutate facilitează inițierea metastatică și colonizarea celulelor canceroase ale sânului în plămân ( 91 ).Prin urmare, o varietate de celule derivate din măduvă osoasă (BMDC) și celule stromale rezidente de țesut pot contribui la formarea de focare micrometastatice în locul secundar.
Ultima etapă critică în cascada metastatică este tranziția focilor micrometastatici în metastaze clinic depășite;un proces care implică trezirea celulelor tumorale diseminate (DTC-uri) din latență ( 92 , 93 ) ( figura 1 ).Dormanța reprezintă un program biologic specializat exploatat prin metastazarea celulelor canceroase pentru a transmite avantaje de supraviețuire în locul secundar al tumorii, până când acestea devin capabile de extindere și colonizare ulterioară.Scenariile propuse recent sugerează că DTC-urile pot activa semnale de stres în micro-mediu tumoral secundar, ceea ce le poate ajuta să reia creșterea.DTC-urile pot purta, de asemenea, semnături specifice ale genelor declanșate de nișa hipoxică a microambientului tumoral primar și aceste semnături pot fi asociate cu progresia tumorii la nivelul locurilor secundare ( 92 – 94 ).Astfel, atât factorii intrinseci ai celulelor tumorale, cât și microambientul tumoral (care implică atât celule stromale rezidente de țesut, cât și BMDC recrutate) sunt implicați în formarea nișei premetastatice, precum și în intrarea / scăparea reglementată a DTC-urilor din programul de dormit și paralel. inițierea etapei de colonizare.
3. Efectele prometastatice sistemice și specifice țesutului induse de chimioterapie
Procesul metastatic este controlat de un echilibru delicat între factorii de promovare și supresori în microambientul tumoral.Dominanța primului asupra celui de-al doilea crește eficiența metastazelor.O serie de dovezi prezentate în ultimii ani indică faptul că tratamentul chimioterapic poate înclina acest echilibru în favoarea diseminării celulelor canceroase.În mediul preoperator, chimioterapia poate duce la deteriorarea țesuturilor și activarea ulterioară a programului de reparație a țesutului mediat de gazdă, care implică o multitudine de citokine și chemokine ( 5 ) care pot afecta susceptibilitatea metastatică a organelor îndepărtate ( 6 , 7 ).Dacă chimioterapia este administrată preoperator, apar compoziții semnificative în compoziția microambientului tumoral primar, care poate favoriza metastaza, mai degrabă decât metastaza – care suprimă componentele microambientului tumoral.Întrucât tratamentul chimioterapic poate, în anumite circumstanțe, să schimbe echilibrul către favorizarea metastazelor, este important să elucidați condițiile contextuale exacte pentru inducerea metastazelor și să identificați factorii de risc care ar putea potența efectele în anumite subpopulații ale pacienților.
3.1.Chimioterapia poate oferi suport sistemic pentru metastaze prin inducerea circuitelor pro-inflamatorii
S-a demonstrat că anumite medicamente chimioterapeutice, cum ar fi paclitaxelul, pot iniția răspunsuri prometastatice în microambientul tumoral primar prin activarea directă a căilor de semnalizare inflamatorie specifice ( 95 ).Paclitaxel seamănă structural cu un receptor de recunoaștere a modelului, numit receptor 4-Toll-like (TLR4), care este exprimat în principal pe suprafața celulelor care prezintă antigen și răspunde la lipopolizaharide (LPS), o componentă a membranei bacteriene ( 96 ).Macrofagele cu calea TLR4 activată, mediate fie prin LPS, fie prin paclitaxel, migrează rapid către un loc de infecție sau reparația țesuturilor induse de chimioterapie și / sau radioterapie ( 97 ) pentru a distruge invadatorii sau a restabili homeostazia în țesutul afectat ( 96 ).Cu toate acestea, s-a observat supraexprimarea TLR4 și asupra celulelor tumorale.Astfel, celulele canceroase TLR4 pozitive pot fi activate de paclitaxel, care poate agrava microambientul tumoral proinflamator.Aceste răspunsuri proinflamatorii inițiate de gazdă sunt însoțite frecvent de angiogeneză crescută și invazia celulelor canceroase, care poate promova diseminarea metastatică ( 97 – 101 ).
Cu toate acestea, trebuie menționat că majoritatea efectelor proangiogene și prometastatice descrise ale chimioterapiei nu sunt un rezultat direct al căilor de transductie ale semnalului specific, ca în cazul axei paclitaxel-TLR4, ci un răspuns mai generic la deteriorarea țesutului citotoxic, stres hipoxic și un proces prelungit de vindecare a rănilor ( 99 , 102 , 103 ).De exemplu, Chang și colab.(2017) ( 104 ) au arătat că paclitaxelul și ciclofosfamida pot induce diseminarea celulelor canceroase și colonizarea metastatică prin recrutarea progenitorilor mieloide atât în siturile primare, cât și în cele secundare, într-o manieră dependentă de Atf3, inductibilă de stres.Factorul de transcripție Atf3, un membru al familiei ATF / CREB de factori de transcripție activat la stres, este un regulator principal al unei multitudini de citokine inflamatorii implicate în migrația leucocitelor și angiogeneza ( 105 ).Atât în modelele metastazelor spontane cât și în cele experimentale, Atf3 s-a dovedit a fi necesar pentru semănarea celulelor canceroase și dezvoltarea metastazelor îndepărtate ( 104 ), ceea ce indică faptul că circuitele proinflamatorii sunt necesare pentru metastaza indusă de chimioterapie.
3.2.Chimioterapia mediază mobilizarea progenitorilor măduvei osoase în siturile primare și secundare pentru a promova metastaza
S-a propus că metastaza este reglementată printr-un mecanism de reparație a gazdei incipiente inițiat prin mobilizarea celulelor derivate din măduva osoasă (BMDC), cum ar fi hemangiocitele, celulele progenitoare endoteliale (EPC), monocitele TIE2 + și celulele supresoare derivate mieloide (MDSCs) ), toate cunoscute pentru a regla angiogeneza și homeostazia vaselor de sânge în țesuturile deteriorate ( 65 , 106 – 108 ).Într-adevăr, s-a demonstrat că chimioterapia poate declanșa mobilizarea diferitelor BMDC la locul tumorii primare, precum și la plămâni ( 106 , 109 , 110 ).Chimioterapia poate promova formarea nișei premetastatice, prin crearea unui răspuns la stres și amplificarea semnalelor chimiotactice și a circuitelor proinflamatorii la care pot răspunde toate aceste BMDC.Odată recrutate, BMDC-urile pot promova apoi diseminarea metastatică prin producerea și eliberarea sistemică a chemokine, lipide bioactive, alarmine și factori de creștere ( 102 ).În funcție de caracteristicile adaptive și de profilurile de expresie ale receptorilor respectivi de pe suprafața celulelor tumorale, diseminarea și adăpostirea celulelor tumorale în locurile secundare pot fi exacerbate ( 102 ).Mai mult decât atât, chimioterapia poate induce metastaza prin mecanisme care nu implică progenitori mieloizi și / sau endoteliali.De exemplu, Roodhart și colab.(2011) au demonstrat că analogii de platină, cum ar fi cisplatina, pot stimula celulele stem mezenchimale (MSC) să elibereze acizi grași polinesaturați, care pot, la rândul lor, să sprijine sistematic creșterea tumorii, rezistența la chimioterapie și metastaza la modelele de șoarece de sân, plămâni și carcinoame de colon ( 111 , 112 ).Rolul MSC-urilor în progresia tumorii este discutabil și, în funcție de context, poate fi fie cel care promovează tumorile, fie cel care suprima tumora ( 113 – 116 ).Cu toate acestea, s-a documentat că MSC-urile sunt recrutate în țesuturi deteriorate de chimioterapie, unde pot exercita, de asemenea, anumite efecte prometastatice ( 111 , 112 , 117 , 118 ).Deoarece MSC sunt principalii mediatori ai metastazelor induse de chimioterapie în practic toate etapele cascadei metastatice ( Figura 1 ) și sunt eliberați din măduva oaselor ca răspuns la circuitele proinflamatorii, le vom referi ca infiltrat BMDC / MSC.
3.3.Chimioterapia poate promova EMT și creșterea invazivității celulelor canceroase
Restul acestui capitol descrie modificări pro-metastatice induse de chimioterapie în etapele secvențiale ale cascadei metastatice, așa cum este descris în secțiunile 2.1 – 2.4.
Așa cum am menționat anterior, dobândirea fenotipului mezenchimal prin EMT este considerată etapa inițială în cascada metastatică ( 11 , 12 , 80 ).Deși există studii privind suprimarea EMT mediată de chimioterapie și / sau inducerea MET ( 119 , 120 ), mai multe rapoarte au legat, de asemenea, tratamentul chimioterapic cu inducerea EMT în microambientul tumoral primar.De exemplu, tratamentul continuu cu paclitaxel sau vincristină a promovat EMT și a contribuit la formarea metastazelor pulmonare la șoarecii purtători de malignități hematopoietice ( 121 ).De asemenea, în carcinomul mamar, paclitaxel a fost demonstrat pentru a promova expresia markerilor EMT în celulele canceroase, incluzând scăderea concertată a E-cadherinei, creșterea vimentinei și localizarea nucleară a β-cateninei, precum și metastaze pulmonare induse printr-o miR- 21/Cyclin-dependent kinase-5 (CDK5) pathway ( 122 ).Mai mult decât atât, tratamentul cu doză mare de paclitaxel, care ar putea fi realizat în mediul clinic, a crescut semnificativ formarea invadopodiei în celulele canceroase ale sânului in vitro ( 123 ). Chimioterapia poate afecta și EMT în mod indirect. De exemplu, s-a raportat că miRNA, miR-488, inhibă EMT în celulele canceroase ale sânului ( 124 ); cu toate acestea, tratamentul chimioterapic suprimă frecvent miRNA-488 într-o manieră dependentă de NF-kB, care ameliorează inhibiția EMT miR-488 și stimulează în mod indirect EMT. În special, pacienții cu cancer care au primit ciclofosfamidă, epirubicină plus taxotere sau epirubicină plus 5-fluororacil au suprimat semnificativ nivelurile de miR-488 ( 124), indicând astfel o potențială inducție EMT mediată de chimioterapie. EMT indusă de chimioterapie a fost, de asemenea, raportată în cancerele care nu sunt epiteliale, de exemplu, în osteosarcomele tratate cu cisplatină ( 125 ). Cu toate acestea, încă nu este clar dacă creșterea relativă a celulelor tumorale asemănătoare mezenchimelor observată la chimioterapie este un rezultat al inducției EMT mediate de chimioterapie sau o consecință a selecției celulelor cancerozistente ( 80 , 126 ).
Chimioterapia poate crește, de asemenea, proporția de celule canceroase invazive. S-a remarcat faptul că tratamentul cu paclitaxel promovează expresia MENA INV în modelul de șoarece PyMT de carcinom la sân, model metastatic derivat de xenogrefă (PDX) metastatic și probe de țesut de cancer de sân post-chimioterapie de la pacienți ( 26 ). Întrucât MENA INV promovează maturizarea invadopodică ( 34 ), creșterea expresiei MENA INV la chimioterapie poate fi legată mecanic de observația că chimioterapia induce invadopodia ( 123 ). Așa cum s-a descris anterior, MENA INV sensibilizează celulele canceroase la chimiotaxia dependentă de ligand RTK și la haptotaxia ITGA5B1 / FN (33 ), sporind comportamentul migrator al celulelor tumorale. În plus, MENA INV crește migrația transendotelială a celulelor tumorale la TMEM ( 44 , 51 ). Astfel, expresia MENA INV indusă de chimioterapie poate fi responsabilă pentru observarea raportată recent a creșterii induse de chimioterapie în CTC ( 26 , 104 ). Interesant este că șoarecii care nu au ambele copii funcționale ale genei MENA (adică MENA – / – ) nu au dezvoltat CTC și DTC, chiar și după ce au primit o doză de exacerbare a metastazelor de chimioterapie neoadjuvantă, ceea ce indică faptul că MENA orchestrează un program de motilitate / invazie celulară în celulele canceroase. , indiferent de tratamentul chimioterapic (26 ). Deși nu este clar modul în care chimioterapia determină o regrupare a expresiei MENA INV în tumorile primare ale sânului ( 26 ), dovezi recente au demonstrat că MENA INV poate fi reglată în celulele canceroase ca urmare a semnalizării juxtacrine mediată de Notch1 la contactul cu celulele canceroase cu macrofage ( 44 ). Astfel, recrutarea BMDC / MSC indusă de chimioterapie poate fi asociată mecanic cu inducerea EMT și / sau a fenotipurilor celulelor canceroase invazive (adică MENA INV-HI ) în microambientul tumoral primar.
3.4. Chimioterapia poate afecta intravasarea și diseminarea celulelor canceroase
Așa cum s-a subliniat în secțiunea 2.2, celulele canceroase MENA INV extrem de invazive sunt necesare, dar nu sunt suficiente pentru diseminarea celulelor canceroase, cu excepția cazului în care utilizează site-uri funcționale de intravazare, numite TMEM ( 44 , 51 ). Dovezile acumulare demonstrează acum că o mare varietate de regimuri de chimioterapie promovează mobilizarea BMDC / MSC-urilor în microambientul tumoral primar pentru a repara deteriorarea țesutului citotoxic, care la rândul său facilitează regresirea tumorii și formarea TMEM ( 26 , 59 , 61 , 110 , 127). În special, în procesul de declanșare a acestui răspuns de reparație a țesutului determinat de chimioterapie, are loc frecvent formarea de noi vase de sânge (angiogeneză) și încurajează celulele canceroase reziduale care au supraviețuit chimioterapiei pentru a relua creșterea ( 60 , 66 , 68 , 73 , 110 , 127 – 132 ). Lucrările experimentale recente ale lui Hughes et al (2014) au sugerat că moartea celulelor canceroase și hipoxia / necroza indusă de chimioterapie ar putea promova potențial expresia și eliberarea sistemică a factorilor chemotactici, cum ar fi CXCL12, care la rândul lor semnalează CXCR4 +EPC-urile și progenitorii monocitelor, cu reședință naturală în măduva oaselor, pentru a ajunge acasă în tumori primare ( 132 ). Într-adevăr, tratamentul cu ciclofosfamidă a dus la un aflux de macrofage perivasculare CXCR4 + TIE2 + , care au accelerat neoangiogeneza și regresirea tumorii ( 132 ).
În plus, cel puțin două regimuri de chimioterapie diferite administrate în mediul neoadjuvant, fie paclitaxel singur, fie tratamentul combinator doxorubicină-ciclofosfamidă, au fost ambele capabile să promoveze infiltrarea TIE2 Hi- macrofagă și să crească ansamblul TMEM asociat cu TIE2 + macrofag la multiplu imunocompetent sau la șoarece imunodeficient modele de cancer de sân ( 26 ). Ansamblul TMEM indus de chimioterapie a fost ulterior coroborat independent de un alt grup de cercetare ( 104 ). Mai mult, scorul TMEM a crescut la probele de țesut de cancer de sân post-neoadjuvant de la pacienții cu ER + / HER2 –cancer de sân, care au fost tratate cu paclitaxel săptămânal timp de până la 12 săptămâni, urmate de patru cicluri de doxorubicină plus ciclofosfamidă ( 26 ). Această observație poate explica cel puțin parțial de ce supraviețuirea pe termen lung a pacienților care nu obțin un răspuns patologic complet (pCR) după terapia neoadjuvantă este mai slabă decât la pacienții care realizează pCR ( 133 ). Cea mai importantă observație a fost însă că la 10 din 20 de pacienți chimioterapia neoadjuvantă a crescut scorul TMEM peste pragul care separă riscul mediu-scăzut de scorul de risc ridicat pentru dezvoltarea metastazelor îndepărtate ( 26 ), așa cum s-a determinat într-un studiu de control retrospectiv de caz, care a demonstrat că TMEM este prognostic pentru metastaze în ER + / HER2 –cancer de sân ( 47 ). În concluzie, macrofagele TIE2 + mobilizate de chimioterapie pot provoca nu numai efecte proangiogene, ci și efecte prometastatice, deoarece subpopulația TIE2 + macrofag este o condiție necesară pentru funcționarea siturilor TMEM.
Studiile discutate mai sus ( 26 , 104 ), au documentat, de asemenea, o creștere indusă de chimioterapie în CTC, rezultat al creșterii asamblării TMEM și a funcției în tumorile animale tratate cu chimioterapie. Într-adevăr, deși numărul de CTC măsurat de Sistemul de căutare celulară aprobat de Food and Drug Administration din SUA este un factor prognostic puternic atât în cancerul de sân primar cât și metastatic la om, nu există dovezi concludente că chimioterapia reduce semnificativ CTC-uri ( 134 ). Dimpotrivă, mai multe rapoarte au indicat că numărul de CTC în probele de sânge post-chimioterapie crește de fapt la unii pacienți și scade la alții, cu toate acestea, toate se corelează cu supraviețuirea la distanță fără metastaze ( 135 , 136). Colectiv, aceste observații demonstrează că chimioterapia neoadjuvantă poate induce modificări prometastatice în microambientul tumoral primar, ceea ce poate promova asamblarea TMEM și diseminarea celulelor canceroase dependente de TMEM. Aceste descoperiri indică faptul că tumorile tratate cu chimioterapie nu utilizează mecanisme de novo de diseminare a celulelor canceroase, ci le amplifică pe cele deja stabilite prin recrutarea BMDC / MSCs ( Figura 1 ).
3.5. Chimioterapia poate transmite proprietăți prometastatice asupra celulelor tumorale care circulă
Efectele tratamentului chimioterapic asupra CTC-urilor au fost destul de puțin explorate. S-a demonstrat că deteriorarea țesutului mediat de chimioterapie poate activa și cascade proteolitice, inclusiv cascada de complement, cascada de coagulare și cascada fibrinolitică, al cărei scop principal este de a iniția răspunsuri în endoteliile deteriorate, dar unele dintre produsele lor de clivaj proteolitic activate sunt direct sau implicat indirect în capacitatea CTC de a forma metastaze ( 102 ). De exemplu, reglarea receptorului activatorului plasminogenului urokinazei (uPAR) ( 137 , 138 ) și trombinei ( 139 , 140), au fost ambele legate de o capacitate metastatică crescută. Mai mult, s-a demonstrat că chimioterapia poate activa trombocitele de sânge în eliberarea microvesiculelor derivate de trombocite sub formă de fragmente de membrană care conțin receptori de adeziune a celulelor plachetare-endoteliu ( figura 1 ), cum ar fi CD41 și CD62P ( 102 , 141 – 143 ). Aceste fragmente de membrană derivate plachetare pot înveli ulterior suprafața CTC, facilitând atașarea lor la endoteliu la locul metastazelor viitoare ( 144 , 145 ). În plus, acoperirea CTC-urilor cu trombocite poate proteja celulele tumorale de forțele de forfecare violente ( 146), precum și să promoveze agregarea și formarea embolilor celulelor tumorale care pot fi mai ușor prinse și reținute în vasele mici ( 147 ). În cele din urmă, celulele tumorale din agregatele mediate de trombocite sunt protejate în mod semnificativ de distrugerea imunologică, în principal prin eliberarea factorului de creștere transformant-beta1 derivat de trombocite (TGF-β1), care inactivează celulele NK prin reglarea în jos a receptorului de celule NK NKG2D ( 148 ) ( Figura 1 ). Această cale ar putea reprezenta unul dintre multiplele mecanisme ale evaziunii celulelor NK de către celulele canceroase și subversiunea metastatică a supravegherii celulelor NK ( 149 ).
3.6. Chimioterapia poate facilita semănarea și colonizarea celulelor canceroase în locuri îndepărtate
Chimioterapia poate provoca leziuni hipoxice în țesuturi, altele decât locul tumoral primar, determinând astfel eliberarea de factori chemotactici de leucocitele, fibroblastele și celulele endoteliale rezidente de țesut, iar acești factori chemotactici, la rândul lor, atrag diverse BMDC / MSCs ( 150 ). Recrutarea BMDC / MSC-urilor în situsurile secundare (declanșate prin chimioterapie sau nu) inițiază formarea nișei premetastatice ( 88 ). Odată adăpostit în nișa premetastatică ( figura 1), BMDCs / MSCs pot regla apoi dezvoltarea și progresia metastazelor prin interacțiuni paracrine cu celulele tumorale metastazante recent sosite. De exemplu, Daenen și colab. (2011) au arătat că șoarecii tratați cu paclitaxel sau cisplatină au crescut semnificativ retenția de celule tumorale în vasculatura pulmonară cu colonizarea metastatică în consecință. Acest fenotip a fost explicat prin expresia indusă de chimioterapie a receptorului 1 al factorului de creștere endotelială vasculară (VEGFR1) de către celulele endoteliale care au îmbunătățit aderența celulelor endoteliale-tumorale și interacțiunile paracrine ( 6)). Acest rezultat a fost obținut cu diferite tipuri de tumori, incluzând carcinomul de sân și de colon, precum și celulele melanomului, ceea ce sugerează că crearea nișei prematastatice este un efect mai generalizat, mai degrabă decât un efect dependent de celulele tumorale ale chimioterapiei ( 6 ).
Mai mult, s-a arătat că anumite chimioterapii fie cresc producția și eliberarea de exosomi, fie modifică compoziția exosomilor specifici tumorii, descrise de asemenea ca exosomi induși de chimioterapie sau „chemoexozomi” ( 151 ). Cu toate acestea, dovada unui efect direct al chemoexozomilor asupra formării nișei premetastatice lipsește în prezent, deși aceste observații garantează cu siguranță investigații suplimentare.
Etapa finală a cascadei metastatice implică supraviețuirea celulelor diseminate și a focurilor micrometastatice în microambientul locului secundar și, după ieșirea dintr-un program de dormit, proliferarea ulterioară a celulelor canceroase la siturile secundare ( 8 , 93 , 152 ) . Colonizarea facilitată de chimioterapie a fost descrisă în anumite modele de cancer, în urma interacțiunilor inițiale ale celulelor tumorale în nișa premetastatică. Un mediator critic al acestei etape s-a dovedit a fi metaloproteinaza matricială-9 (MMP9), care a fost semnificativ supraexprimată în VEGFR1 + EPC sau în alte BMDC după chimioterapie ( 109 , 153). Într-adevăr, eliberarea locală a MMP9 în nișa metastatică a susținut în cele din urmă colonizarea metastatică a CTC-urilor într-un model de șoarece de metastază experimentală și a fost inversată de inhibarea specifică a MMP9 ( 109 ). În aceste studii, supraexpresia MMP9 indusă de chimioterapie a avut un efect distinct asupra extrădării celulelor canceroase și asupra formării de focare micrometastatice, ceea ce a crescut rata totală de formare a macrometastazelor ( 109 , 153 ). Un alt studiu a demonstrat că monocitele inflamatorii (iMs) ar putea fi recrutate în microambientul tumoral la locurile secundare printr-o cale de chemotaxie CCL2 / CCR2 în urma chimioterapiei ( 104 ). Recrutarea acestor iM a promovat suprimarea locală a CD8 + citotoxicăLimfocite T în plămân, facilitând astfel colonizarea metastatică la modelul de șoarece, fie cu metastaze spontane sau experimentale ( 104 ). Aceste observații sugerează colectiv că chimioterapia induce recrutarea BMDCs / MSC-urilor la nișa premetastatică, care, la rândul lor, facilitează semănarea celulelor tumorale și colonizarea ulterioară a site-ului secundar ( figura 1 ).
4. Inversarea terapeutică a efectelor prometastatice induse de chimioterapie
Chimioterapia crește supraviețuirea la pacienții cu o varietate de cancere localizate și avansate ( 133 , 154 ). Cu toate acestea, există mulți pacienți care nu obțin beneficii depline de chimioterapie și, conform descoperirilor recente (așa cum este descris în secțiunea 3), chimioterapia poate induce o boală mai agresivă la unii pacienți. Prin urmare, sunt necesare noi modalități de tratament pentru prevenirea metastazelor induse de chimioterapie, precum și noi markeri care pot prezice care pacienți vor dezvolta o boală mai avansată datorită chimioterapiei. Trebuie menționat că anumite programe biologice, cum ar fi MENA INV induse de chimioterapieexpresia descrisă în secțiunea 3.3, sunt candidații deosebit de atractivi pentru a elimina metastaza condusă de chimioterapie. Cu toate acestea, având în vedere provocările actuale ale administrării intracelulare de medicamente in vivo ( 155 ), în această secțiune, ne concentrăm pe principii de bază și rațiuni pentru proiectarea abordărilor bazate pe ținte extracelulare.
Diverse celule din microambientul tumoral, cum ar fi leucocitele, macrofagele, celulele endoteliale, fibroblastele, precum și celulele tumorale eliberează chemokine și creează așa-numita „rețea de chemokine” ( 150 ). Chimioterapia induce leziuni și hipoxie a țesutului citotoxic și recrutarea ulterioară a celulelor mieloide și / sau mezenchimale din măduva osoasă. Aceste infiltrate BMDC / MSC derivate din măduvă modifică rețeaua de chemokine a tumorii primare și mută echilibrul către fenotipul prometastatic. Astfel, BMDC-urile / MSC-urile acționează ca „catalizatori” în progresia cascadei metastatice ( Figura 1). Având în vedere această ipoteză de lucru, diverse intervenții farmacologice în rețeaua de chemokine ar putea preveni teoretic acumularea de BMDC / MSC infiltrate în microambientele tumorale primare și secundare, eliminând astfel efectele prometastatice ale chimioterapiei.
Așa cum s-a explicat deja în secțiunea 2, chimioterapia poate sprijini infiltrarea, maturizarea și retenția crescută a BMDC / MSC-uri care promovează metastaza într-o manieră dependentă de context, în principal prin inducerea căilor chemotactice CXCL12 / CXCR4, CCL2 / CCR2 și CSF1 / CSF1R ( 61 , 132 ). Prin urmare, inhibarea farmacologică a CXCR4 însoțită de chimioterapie poate suprima în mod semnificativ creșterea tumorii primare ( 156 ), angiogeneza indusă de chimioterapie ( 132 ) și sarcina metastatică a tumorilor chemoresistante ( 157), după cum se arată în modelele preclinice de cancer ovarian, sân și cu celule mici cu plămâni. Prin urmare, inhibarea farmacologică a receptorului chemokin CXCR4 în combinație cu chimioterapia ar putea contracara potențialele efecte prometastatice mediate de CXCR4, exacerbate de chimioterapie. În mod similar, antagoniștii selectivi ai receptorului chemokine CCR2 (sau inhibitori ai moleculelor mici ale CCL2) au fost utilizați în acest context destul de eficient, deoarece sunt capabili să perturbe recrutarea de macrofage asemănătoare M2, imunosupresia mediată de macrofage și eficiența metastatică în modelele preclinice de cancer de prostată, ficat și pancreas ( 64 , 158 , 159)). În cele din urmă, blocarea specifică a căii CSF1 / CSF1R poate reprograma în mod eficient răspunsurile imunosupresive ale celulelor mieloide în microenvironnementul tumoral primar ( 67 ), reducând astfel creșterea tumorii și metastaza ( 160 ).
Câteva exemple discutate mai sus oferă o dovadă de principiu că modularea terapeutică a rețelei de chemokine în multe tipuri de carcinoame solide ar putea reprezenta o strategie eficientă pentru prevenirea metastazelor induse de chimioterapie. Cu toate acestea, căile chimiotactice care conduc la recrutarea BMDC / MSCs în microambientul tumoral sunt promiscu. Cu alte cuvinte, există multe tipuri diferite de BMDC / MSC care răspund la o varietate de stimuli chemotactici ( 9 , 150) și, prin urmare, direcționarea selectivă a unei astfel de căi poate promova selectarea căilor alternative care ating potențial metastatic similar prin diferite „catalizatoare” BMDC / MSC. Natura haotică a rețelei de chemokine, împreună cu cunoștințele noastre limitate din spatele repertoriului general de chemokine de tipuri individuale de cancer uman ( 150 ) fac ca această abordare terapeutică să fie destul de provocatoare, dar demnă de urmărit.
4.2. Sigilarea „ușilor” către celulele canceroase
O altă abordare pentru a elimina efectele prometastatice induse de chimioterapie ar fi blocarea intravazării și extravazării celulelor canceroase, cele două etape „vulnerabile” ale cascadei metastatice în ceea ce privește eficiența procesului metastatic ( Figura 1 ). Într-adevăr, deoarece celulele tumorale se diseminează printr-un mecanism de intravazare care implică TMEM ( 49 ) și TMEM sunt prezente atât în tumorile primare, cât și în siturile metastatice secundare ( 161), inhibarea farmacologică a ușilor TMEM pentru a le etanșa la intravazarea celulelor tumorale ar elimina CTC-uri, indiferent de chimioterapeutice care au indus modificări prometastatice. În plus, din moment ce TMEM este prezent atât în tumora primară, cât și în siturile metastatice, inhibarea TMEM ar fi benefică în toate etapele tratamentului.
BMDC crucial implicat în diseminarea celulelor canceroase dependente de TMEM este macrofagul TIE2 + perivascular , care este, de fapt, un macrofag proangiogen asemănător M2 ( 49 , 132 ). Macrofagele TIE + sunt legate în nișa perivasculară a tumorilor primare, deoarece răspund la semnale de angiopoietină sau la alte liganzi non-canonice, cum ar fi integrinele și lisiloxidaza, care provin din endoteliul asociat cancerului ( 162 – 166 ). Recent, inhibitorul de buzunar al comutatorului TIE2 kinase rebastinib, s-a dovedit a inhiba TIE2 și, ulterior, a redus creșterea tumorii, angiogeneza și metastaza la modelele ortodopice de șoarece de carcinom mamar metastatic și tumori neuroendocrine pancreatice (62 ). În special, rebastinibul a inhibat funcția TMEM prin inhibarea receptorului TIE2 de angiopoietină pe macrofagul TMEM și a prevenit permeabilitatea vasculară dependentă de VEGF ( 62 ). Mai mult, rebastinib a redus semnificativ numărul de CTC-uri dependente de TMEM în sânge și numărul de DTC-uri în plămâni ( 26 ) și a crescut semnificativ supraviețuirea generală a șoarecilor tratați cu paclitaxel chiar și după rezecția tumorii primare ( 62 ). Aceste observații indică faptul că inhibarea TIE2 inhibă microambientul tumoral prometastatic indus de chimioterapie, asociat cu TMEM ( 26 ).
Un alt pas „vulnerabil” terapeutic al cascadei metastazice este extrădarea celulelor tumorale, deoarece este necesară și pentru colonizarea eficientă. Studiile anterioare au documentat că aderarea și retenția celulelor tumorale în partea intraluminală a vaselor de sânge în organele metastatice poate persista o perioadă diferită de timp, ceea ce dictează probabilitatea de supraviețuire a celulelor tumorale și eliberarea lor de către celulele imune citotoxice, cum ar fi celulele NK ( 167 ). Prin urmare, interacțiunile CTC-urilor cu nișa premetastatică sunt de maximă importanță pentru însămânțarea cu succes, iar intervenția terapeutică a acestor interacțiuni poate reprezenta o altă strategie atractivă pentru combaterea metastazelor induse de chimioterapie. De exemplu, Daenen și colab. (2011) a demonstrat că chimioterapia-recrutată VEGFR1 +EPC-urile din endoteliul pulmonar pot promova în mod semnificativ retenția precoce și supraviețuirea celulelor tumorale, facilitând în cele din urmă formarea metastazelor, așa cum s-a descris deja în secțiunea 3.6. Într-adevăr, inhibarea țintită a VEGFR1 cu anticorpi neutralizanți, dar nu și a altor receptori VEGF, cum ar fi VEGFR2, a eliminat complet retenția de celule tumorale mediată de chimioterapie și colonizarea pulmonară ulterioară ( 6 ). Aceste observații sugerează că întreruperea interacțiunilor critice tumoră-gazdă în timpul extrădării celulelor canceroase poate afecta profund soarta metastazelor în prezența chimioterapiei.
Înțelegerea noastră despre evoluția cancerului a evoluat rapid și s-a mișcat în direcții oarecum neașteptate în ultimii câțiva ani. Ni s-a reamintit că țesuturile și sistemele de organe din organismele complexe de metazoan funcționează în armonie și că orice insultă, chiar dacă este introdusă cu intenția de a vindeca, poate avea consecințe complexe pe care abia acum am început să le dezvăluim. După cum indică un număr mare de dovezi preclinice, chimioterapia citotoxică în procesul de distrugere a celulelor tumorale activează mecanisme reparatorii gazdă care ne pot sabota intențiile de a vindeca cancerul. Acum trebuie să ne mutăm atenția de la studierea celulelor canceroase în mod izolat, la studierea celulelor canceroase nu numai în contextul microenvironnementului lor tumoral, ci și în contextul întregului organism.Pe măsură ce înțelegerea noastră despre efectul chimioterapiei asupra mecanismelor complexe de reparație a gazdei crește, la fel vor face eforturile noastre de a dezvolta combinații terapeutice noi. Am asistat deja la utilizarea chimioterapiei citotoxice combinate cu inhibitorul TMEM rebastinib în studiile clinice. În anii următori, ne așteptăm să vedem mai multe studii clinice axate pe combinarea terapiilor citotoxice cu terapii care vizează modificări pro-metastazice induse de chimioterapie. Astfel, ne așteptăm ca, în viitor, eforturile noastre să se reorienteze de la tratarea cancerului către tratarea pacientului cu cancer ca un sistem armonios.ne așteptăm să vedem multe alte studii clinice axate pe combinarea terapiilor citotoxice cu terapii care vizează modificări pro-metastatice induse de chimioterapie. Astfel, ne așteptăm ca, în viitor, eforturile noastre să se reorienteze de la tratarea cancerului către tratarea pacientului cu cancer ca un sistem armonios.ne așteptăm să vedem multe alte studii clinice axate pe combinarea terapiilor citotoxice cu terapii care vizează modificări pro-metastatice induse de chimioterapie. Astfel, ne așteptăm ca, în viitor, eforturile noastre să se reorienteze de la tratarea cancerului către tratarea pacientului cu cancer ca un sistem armonios.
Acest articol este susținut de subvenții de la NIH ( CA100324 și CA150344 ), SIG 1S10OD019961-01, centrul de biofotografie Gruss-Lipper și programul său asociat Integrative Imaging de la Colegiul de Medicină Albert Einstein.
GSK, JSC și MHO au conceput ideea și au scris manuscrisul.
Interesele concurente
MHO și JSC sunt inventatori pentru o cerere de brevet (# 96700/2505) depusă de Colegiul de Medicină Albert Einstein care acoperă metode de detectare și reducere a modificărilor prometastatice induse de chimioterapie în tumorile de sân. GSK nu declară interese concurente.
1. Husemann Y, Geigl JB, Schubert F, Musiani P, Meyer M, Burghart E, Forni G, Eils R, Fehm T, Riethmuller G, Klein CA. Răspândirea sistemică este un pas precoce în cancerul de sân. Celulă canceroasă.2008;13 (1): 58–68. doi: 10.1016 / j.ccr.2007.12.003. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
2. Sanger N, Effenberger KE, Riethdorf S, Van Haasteren V, Gauwerky J, Wiegratz I, Strebhardt K, Kaufmann M, Pantel K. Celulele tumorale diseminate în măduva osoasă a pacienților cu carcinom ductal in situ. Int J Rac.2011;129 (10): 2522–6. doi: 10.1002 / ijc.25895. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
3. Martin OA, Anderson RL, Narayan K, parlamentar MacManus. Mobilizarea celulelor tumorale circulante în timpul terapiei cancerului provoacă metastaze? Recenzii ale naturii Oncologie clinică. 2017; 14 (1): 32–44. doi: 10.1038 / nrclinonc.2016.128. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
4. Ibragimova MK, Tsyganov MM, Litviakov NV. Evoluția clonală indusă de chimioterapie și naturală. Biochimie Biochimia. 2017; 82 (4): 413–25. doi: 10.1134 / S0006297917040022. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
15. Yilmaz M, Christofori G. EMT, citoscheletul și invazia celulelor canceroase. Recenzii privind metastaza cancerului.2009;28 (1–2): 15–33. doi: 10.1007 / s10555-008-9169-0. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
16. Cavallaro U, Schaffhauser B, Christofori G. Cadherins și evoluția tumorii: este totul într-un comutator? Scrisori de cancer.2002;176 (2): 123–8.[ PubMed ] [ Google Scholar ]
17. Cavallaro U, Christofori G. Adeziunea și semnalizarea celulelor de către cadherine și Ig-CAM în cancer. Recenzii ale naturii Rac.2004;4 (2): 118–32. doi: 10.1038 / nrc1276. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
18. De Wever O, Pauwels P, De Craene B, Sabbah M, Emami S, Redeuilh G, Gespach C, Bracke M, Berx G. Semnături moleculare și patologice ale tranzițiilor epiteliale-mezenchimale în fața invaziei cancerului. Histochem Cell Biol.2008;130 (3): 481–94. doi: 10.1007 / s00418-008-0464-1. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
19. Wicki A, Lehembre F, Wick N, Hantusch B, Kerjaschki D, Christofori G. Invazia tumorii în absența tranziției epiteliale-mezenchimale: remodelarea mediată de podoplanin a citoscheletului de actină. Celulă canceroasă.2006;9 (4): 261–72. doi: 10.1016 / j.ccr.2006.03.010. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
20. Fischer KR, Durrans A, Lee S, Sheng J, Li F, Wong ST, Choi H, El Rayes T, Ryu S, Troeger J, Schwabe RF, Vahdat LT, Altorki NK, Mittal V, Gao D. Epitelial- tranziția to-mezenchimală nu este necesară pentru metastaza pulmonară, ci contribuie la chimiresistența.Natură.2015; 527 (7579): 472–6. doi: 10.1038 / nature15748. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
21. Shapiro IM, Cheng AW, Flytzanis NC, Balsamo M, Condeelis JS, Oktay MH, Burge CB, Gertler FB. Un program alternativ de splicing bazat pe EMT are loc în cancerul de sân uman și modulează fenotipul celular. Genetica PLoS.2011;7 (8): e1002218. doi: 10.1371 / journal.pgen.1002218. Epub 2011/08/31. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
22. Roussos ET, Goswami S, Balsamo M, Wang Y, Stobezki R, Adler E, Robinson BD, Jones JG, Gertler FB, Condeelis JS, Oktay MH. Izoformele Mena invazive (Mena (INV)) și Mena11a joacă roluri distincte în coeziunea celulelor canceroase de sân și în asocierea cu TMEM. Clin Exp Metastaze.2011;28 (6): 515–27. doi: 10.1007 / s10585-011-9388-6. Epub 2011/04/13. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
23. Di Modugno F, Iapicca P, Boudreau A, Mottolese M, Terrenato I, Perracchio L, Carstens RP, Santoni A, Bissell MJ, Nistico P. Programul de splicing al MENA uman produce o izoformă nedescrisă anterior asociată cu invazive, asemănătoare mezenchimalei tumorile de sân. Proc Natl Acad Sci SUA A. 2012; 109 (47): 19280–5. doi: 10.1073 / pnas.1214394109. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
24. Oudin MJ, Hughes SK, Rohani N, Moufarrej MN, Jones JG, Condeelis JS, Lauffenburger DA, Gertler FB. Caracterizarea isoformei pro-metastazice Mena (INV) în timpul progresiei tumorii mamare. Clin Exp Metastaze. 2016; 33 (3): 249–61. doi: 10.1007 / s10585-015-9775-5. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
25. Balsamo M, Mondal C, Carmona G, McClain LM, Riquelme DN, Tadros J, Ma D, Vasile E, Condeelis JS, Lauffenburger DA, Gertler FB. Secvența 11a inclusă în mod alternativ modifică efectele Mena asupra organizării citoscheletale a actinei și comportamentului celular. Sci Rep. 2016; 6 : 35298. doi: 10.1038 / srep35298. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
26. Karagiannis GS, Pastoriza JM, Wang Y, Harney AS, Entenberg D, Pignatelli J, VP Sharma, Xue EA, Cheng E, D’Alfonso TM, Jones JG, Anampa J, Rohan TE, Sparano JA, Condeelis JS, Oktay MH. Chimioterapia neoadjuvantă produce metastaza cancerului de sân printr-un mecanism mediat TMEM Știință medicina translațională. 2017; 9 (397) doi: 10.1126 / scitranslmed.aan0026. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
27. Forse CL, Agarwal S, Pinnaduwage D, Gertler F, Condeelis JS, Lin J, Xue X, Johung K, Mulligan AM, Rohan TE, Bull SB, Andrulis IL. Menacalc, o metodă cantitativă de evaluare a metastazelor, ca marker prognostic pentru cancerul mamar negativ cu nodul axilar.Cancer BMC.2015; 15 : 483. doi: 10.1186 / s12885-015-1468-6. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
28. Agarwal S, Gertler FB, Balsamo M, Condeelis JS, Camp RL, Xue X, Lin J, Rohan TE, Rimm DL. Evaluarea cantitativă a izoformelor mena invazive (Menacalc) ca marker prognostic independent în cancerul de sân. Cercetarea cancerului de sân: BCR.2012;14 (5): R124. doi: 10.1186 / bcr3318. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
29. Philippar U, Roussos ET, Oser M, Yamaguchi H, Kim HD, Giampieri S, Wang Y, Goswami S, Wyckoff JB, Lauffenburger DA, Sahai E, Condeelis JS, Gertler FB. O izoformă de invazie Mena potențează invazia și metastaza de carcinom indusă de EGF.Dev Cell.2008;15 (6): 813–28. doi: 10.1016 / j.devcel.2008.09.003. Epub 2008/12/17. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
30. Hughes SK, Oudin MJ, Tadros J, Neil J, Del Rosario A, Joughin BA, Ritsma L, Wyckoff J, Vasile E, Eddy R, Philippar U, Lussiez A, Condeelis JS, van Rheenen J, White F, Lauffenburger DA, Gertler FB. Reglarea dependentă de PTP1B a semnalizării receptorului tirozin kinazei de către proteina Mena care leagă actina. Mol Biol Cell. 2015; 26 (21): 3867–78. doi: 10.1091 / mbc.E15-06-0442. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
31. Leung E, Xue A, Wang Y, Rougerie P, VP Sharma, Eddy R, Cox D, Condeelis J. Fluturarea celulelor tumorale direcționate către endoteliul vaselor de sânge în tumorile de sân necesită calea de semnalizare HGF / C-Met. Oncogene. 2017; 36 (19): 2680–92. doi: 10.1038 / onc.2016.421. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
32. Entenberg D, Wyckoff J, Gligorijevic B, Roussos ET, Verkhusha VV, Pollard JW, Condeelis J. Configurarea și utilizarea unui microscop multiphoton cu două laser pentru imagistica cu fluorescență intravitală multicanal. Nat Protoc.2011;6 (10): 1500–20. doi: 10.1038 / nprot.2011.376. Epub 10/10/2011. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
33. Oudin MJ, Jonas O, Kosciuk T, Broye LC, Guido BC, Wyckoff J, Riquelme D, Lamar JM, Asokan SB, Whittaker C, Ma D, Langer R, Cima MJ, Wisinski KB, Hynes RO, Lauffenburger DA, Keely PJ, Bear JE, Gertler FB. Remodelarea matricei extracelulare condusă de celule tumorale conduce la Haptotaxis în timpul progresiei metastatice. Descoperirea cancerului. 2016; 6 (5): 516–31. doi: 10.1158 / 2159-8290.CD-15-1183. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
37. Patsialou A, Bravo-Cordero JJ, Wang Y, Entenberg D, Liu H, Clarke M, Condeelis JS. Imagistica multiphotonă intravitală dezvăluie fluxul multicelular ca o componentă crucială a migrației celulare in vivo a tumorilor mamare umane. Intravital.2013;2 (2): e25294. doi: 10.4161 / intv.25294. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
38. Roussos ET, Balsamo M, Alford SK, Wyckoff JB, Gligorijevic B, Wang Y, Pozzuto M, Stobezki R, Goswami S, Segall JE, Lauffenburger DA, Bresnick AR, Gertler FB, Condeelis JS. Mena invaziv (MenaINV) promovează fluxul multicelular de streaming și migrația transendotelială la un model de șoarece de cancer de sân. J Cell Sci.2011;124 (Pt 13): 2120–31. doi: 10.1242 / jcs.086231. Epub 2011/06/15. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
39. VP Sharma, Beaty BT, Patsialou A, Liu H, Clarke M, Cox D, Condeelis JS, Eddy RJ. Reconstituirea împerecherii in vivo a celulelor macrofag-tumorale și a motilității de streaming pe substraturi unidimensionale de micro-model. Intravital.2012;1 (1): 77–85. doi: 10.4161 / intv.22054. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
40. Harney AS, Wang Y, Condeelis JS, Entenberg D. Timpul prelungit Imaginarea intravitală a dinamicii multicelulare în timp real în microambientul tumoral. Jurnalul experimentelor vizualizate: JoVE. 2016 (112): e54042. doi: 10.3791 / 54042. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
41. Bravo-Cordero JJ, Hodgson L, Condeelis J. Invazia și migrarea celulelor direcționate în timpul metastazelor. Curr Opin Cell Biol.2012;24 (2): 277–83. doi: 10.1016 / j.ceb.2011.12.004. Epub 2012/01/03. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
42. Roussos ET, Condeelis JS, Patsialou A. Chemotaxis în cancer. Recenzii ale naturii Rac.2011;11 (8): 573–87. doi: 10.1038 / nrc3078. Epub 2011/07/23. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
43. Patsialou A, Wyckoff J, Wang Y, Goswami S, Stanley ER, Condeelis JS. Invazia celulelor canceroase ale sânului in vivo necesită atât bucle paracrine cât și autocrine care implică receptorul factorului-stimulator al coloniei. Cancer Res.2009;69 (24): 9498–506. doi: 10.1158 / 0008-5472.CAN-09-1868. Epub 2009/11/26. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
44. Pignatelli J, Bravo-Cordero JJ, Roh-Johnson M, Gandhi SJ, Wang Y, Chen X, Eddy RJ, Xue A, Singer RH, Hodgson L, Oktay MH, Condeelis JS. Migrarea transendotelială a celulelor tumorale dependentă de macrofag este mediată de formarea invadopodică inițiată de Notch1 / MenaINV. Sci Rep. 2016; 6 : 37874. doi: 10.1038 / srep37874. consultant / membru al consiliului consultativ pentru Deciphera și MetaStat. Niciun potențial conflict de interese nu a fost dezvăluit de ceilalți autori. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
45. Karagiannis GS, Goswami S, Jones JG, Oktay MH, Condeelis JS. Semnături ale metastazelor cancerului de sân dintr-o privire. J Cell Sci. 2016; 129 (9): 1751–8. doi: 10.1242 / jcs.183129. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
46. Robinson BD, Sica GL, Liu YF, Rohan TE, Gertler FB, Condeelis JS, Jones JG. Microambientul tumoral al metastazelor în carcinomul mamar uman: un potențial marker prognostic legat de diseminarea hematogenă. Cercetarea cancerului clinic: un jurnal oficial al Asociației Americane pentru Cercetarea Cancerului2009;15 (7): 2433–41. doi: 10.1158 / 1078-0432.CCR-08-2179. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
47. Rohan TE, Xue X, Lin HM, D’Alfonso TM, Ginter PS, Oktay MH, Robinson BD, Ginsberg M, Gertler FB, Glass AG, Sparano JA, Condeelis JS, Jones JG. Microambientul tumoral al metastazelor și riscul metastazelor îndepărtate ale cancerului de sân. Jurnalul Institutului Național al Cancerului.2014;106 (8) doi: 10.1093 / jnci / dju136. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
48. Sparano JA, Gray R, Oktay MH, Entenberg D, Rohan T, Xue X, Donovan M, Peterson M, AS, Hamilton DA, D’Alfonso T, Goldstein LJ, Gertler F, Davidson NE, Condeelis J, Jones J Un nou biomarker metastazic (scor MetaSite Breast ™ ) este asociat cu recidiva distantă în receptorii hormonali-pozitivi. HER2-Cancer de sân în stadiu precoce negativ Cancer de sân NPJ. 2017 În Presă.[ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
49. Harney AS, Arwert EN, Entenberg D, Wang Y, Guo P, Qian BZ, Oktay MH, Pollard JW, Jones JG, Condeelis JS. Imagistica în timp real dezvăluie permeabilitatea vasculară locală, tranzitorie și intravasarea celulelor tumorale stimulată de VEGFA derivată de macrofagul TIE2hi. Descoperirea cancerului. 2015; 5 (9): 932–43. doi: 10.1158 / 2159-8290.CD-15-0012. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
50. Patsialou A, Wang Y, Lin J, Whitney K, Goswami S, Kenny PA, Condeelis JS. Profilarea selectivă a expresiei genice a celulelor tumorale migratoare in vivo prezice rezultatul clinic la pacienții cu cancer de sân. Cercetarea cancerului de sân: BCR.2012;14 (5): R139. doi: 10.1186 / bcr3344. Epub 2012/11/02. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
51. Pignatelli J, Goswami S, Jones JG, Rohan TE, Pieri E, Chen X, Adler E, Cox D, Maleki S, Bresnick A, Gertler FB, Condeelis JS, Oktay MH. Celulele invazive ale carcinomului mamar de la pacienți prezintă migrație transendotelială dependentă de MenaINV și macrofag. Semnalizarea științei.2014;7 (353): ra112. doi: 10.1126 / scisignal.2005329. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
52. Senger DR, Galli SJ, Dvorak AM, Perruzzi CA, Harvey VS, Dvorak HF. Celulele tumorale secretă un factor de permeabilitate vasculară care promovează acumularea de lichid de ascită. Ştiinţă.1983;219 (4587): 983–5.[ PubMed ] [ Google Scholar ]
53. Bates DO, Lodwick D, Williams B. Factorul de creștere endotelială vasculară și permeabilitatea microvasculară. Microcirculația.1999;6 (2): 83–96.[ PubMed ] [ Google Scholar ]
54. Lee YC. Implicarea VEGF în permeabilitatea endotelială: o țintă pentru terapia antiinflamatoare. Opinia actuală în domeniul medicamentelor de investigație.2005;6 (11): 1124–30.[ PubMed ] [ Google Scholar ]
55. Stan RV, Roberts WG, Predescu D, Ihida K, Saucan L, Ghitescu L, Palade GE. Imunoisolarea și caracterizarea parțială a veziculelor plasmalemale endoteliale (caveolae) Mol Biol Cell.1997;8 (4): 595–605.[ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
56. Roberts WG, Palade GE. Permeabilitate microvasculară crescută și fenestrare endotelială indusă de factorul de creștere endotelial vascular. J Cell Sci.1995;108 (Pt 6): 2369–79.[ PubMed ] [ Google Scholar ]
57. Roberts WG, Palade GE. Neovasculatura indusă de factorul de creștere endotelial vascular este fenestrată. Cancer Res.1997;57 (4): 765–72.[ PubMed ] [ Google Scholar ]
58. Roberts WG, Delaat J, Nagane M, Huang S, Cavenee WK, Palade GE. Influența microvasculatură gazdă asupra morfologiei vasculare tumorale și asupra expresiei genelor endoteliale. Revista americană de patologie.1998;153 (4): 1239–48. doi: 10.1016 / S0002-9440 (10) 65668-4. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
59. Kadioglu E, De Palma M. Metastaza cancerului: Macrofage perivasculare sub ceas. Descoperirea cancerului. 2015; 5 (9): 906–8. doi: 10.1158 / 2159-8290.CD-15-0819. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
60. De Palma M, Murdoch C, Venneri MA, Naldini L, Lewis CE. Monocite care exprimă tie2: reglarea angiogenezei tumorale și a implicațiilor terapeutice. Tendințe în imunologie.2007;28 (12): 519–24. doi: 10.1016 / j.it.2007.09.004. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
61. Lewis CE, Harney AS, Pollard JW. Rolul multifacetic al macrofagelor perivasculare în tumori. Celulă canceroasă. 2016; 30 (1): 18–25. doi: 10.1016 / j.ccell.2016.05.017. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
62. Harney AS, Karagiannis GS, Pignatelli J, Smith BD, Kadioglu E, Wise SC, Hood MM, Kaufman MD, Leary CB, Lu WP, Al-Ani G, Chen X, Entenberg D, Oktay MH, Wang Y, Chun L, De Palma M, Jones JG, Flynn DL, Condeelis JS. Rebastinibul inhibitor selectiv Tie2 blochează recrutarea și funcția macrofagelor Tie2 (Hi) în cancerul de sân și tumorile neuroendocrine pancreatice. Mol Cancer Ther. 2017; 16 (11): 2486–501. doi: 10.1158 / 1535-7163.MCT-17-0241. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
63. Kawakami Y, Ii M, Matsumoto T, Kuroda R, Kuroda T, Kwon SM, Kawamoto A, Akimaru H, Mifune Y, Shoji T, Fukui T, Kurosaka M, Asahara T. Axa SDF-1 / CXCR4 în Tie2- celulele de linie, inclusiv celulele progenitoare endoteliale contribuie la vindecarea fracturilor osoase. Journal of bone and mineral research: the official journal of the American Society for Bone and Mineral Research. 2015; 30 (1): 95–105. doi: 10.1002 / jbmr.2318. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
64. Kalbasi A, Komar C, Tooker GM, Liu M, Lee JW, Gladney WL, Ben-Josef E, Beatty GL. CCL2 derivat de tumori mediază rezistența la radioterapie în adenocarcinomul ductal pancreatic. Cercetarea cancerului clinic: un jurnal oficial al Asociației Americane pentru Cercetarea Cancerului. 2017; 23 (1): 137–48. doi: 10.1158 / 1078-0432.CCR-16-0870. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
65. Jin DK, Shido K, Kopp HG, Petit I, Shmelkov SV, Young LM, Hooper AT, Amano H, Avecilla ST, Heissig B, Hattori K, Zhang F, Hicklin DJ, Wu Y, Zhu Z, Dunn A, Salari H, Werb Z, Hackett NR, Crystal RG, Lyden D, Rafii S. Desfășurarea mediată de citokine a SDF-1 induce revascularizarea prin recrutarea de hemangiocite CXCR4 +.Nat Med.2006;12 (5): 557–67. doi: 10.1038 / nm1400. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
66. Welford AF, Biziato D, Coffelt SB, Nucera S, Fisher M, Pucci F, Di Serio C, Naldini L, De Palma M, Tozer GM, Lewis CE. Macrofagele care exprimă TIE2 limitează eficacitatea terapeutică a fosfatului combretastatin A4 care perturbă vascularul la șoareci. Jurnalul de investigații clinice.2011;121 (5): 1969–73. doi: 10.1172 / JCI44562. Epub 2011/04/15. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
67. Zhu Y, Knolhoff BL, Meyer MA, Nywening TM, West BL, Luo J, Wang-Gillam A, Goedegebuure SP, Linehan DC, DeNardo DG. Blocajul CSF1 / CSF1R reprogramează macrofagele care se infiltrează în tumoră și îmbunătățește răspunsul la imunoterapia cu punct de control al celulelor T în modelele de cancer pancreatic. Cancer Res.2014;74 (18): 5057–69. doi: 10.1158 / 0008-5472.CAN-13-3723. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
68. Lewis CE, De Palma M, Naldini L. Monocite care exprimă tie2 și angiogeneză tumorală: reglare prin hipoxie și angiopoietină-2. Cancer Res.2007;67 (18): 8429–32. doi: 10.1158 / 0008-5472.CAN-07-1684. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
69. Saharinen P, Alitalo K. Yinul, yangul și angiopoietina-1. Jurnalul de investigații clinice.2011;121 (6): 2157–9. doi: 10.1172 / JCI58196. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
70. Murakami M. Semnalizare necesară pentru menținerea vaselor de sânge: bază moleculară și manifestări patologice. Revista internațională de medicină vasculară.2012;2012 : 293641. doi: 10.1155 / 2012/293641. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
71. Moore KA, Lemischka IR. „Legarea” în josul nișei hematopoietice. Cell.2004;118 (2): 139–40. doi: 10.1016 / j.cell.2004.07.006. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
72. Arai F, Hirao A, Ohmura M, Sato H, Matsuoka S, Takubo K, Ito K, Koh GY, Suda T. Tie2 / Semnalizarea angiopoietin-1 reglează hematopoieticul celulei stem în nișa măduvei osoase. Cell.2004;118 (2): 149–61. doi: 10.1016 / j.cell.2004.07.004. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
73. Ferrara N. Rolul celulelor mieloide în angiogeneza tumorală independentă de factorul de creștere endotelial vascular. Curr Opin Hematol.2010;17 (3): 219–24. doi: 10.1097 / MOH.0b013e3283386660. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
74. Armulik A, Abramsson A, Betsholtz C. Interacțiuni endoteliale / pericite. Cercetarea circulației.2005;97 (6): 512–23. doi: 10.1161 / 01.RES.0000182903.16652.d7. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
75. Song S, Ewald AJ, Stallcup W, Werb Z, Bergers G. PDGFRbeta + celulele progenitoare perivasculare din tumori reglează diferențierea pericitelor și supraviețuirea vasculară. Biologia celulelor naturii.2005;7 (9): 870–9. doi: 10.1038 / ncb1288. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
76. Dasgupta A, Lim AR, Ghajar CM. Circularea și diseminarea celulelor tumorale: harbingeri sau inițiatori ai metastazelor? Oncologie moleculară. 2017; 11 (1): 40–61. doi: 10.1002 / 1878-0261.12022. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
77. Koop S, MacDonald IC, Luzzi K, Schmidt EE, Morris VL, Grattan M, Khokha R, Chambers AF, Groom AC. Soarta celulelor melanomului care intră în microcirculație: peste 80% supraviețuiește și extravasează. Cancer Res.1995;55 (12): 2520–3.[ PubMed ] [ Google Scholar ]
78. Fidler IJ. Metastaze: analiză cantitativă a distribuției și a sorții emboliei tumorale etichetate cu 125 I-5-iodo-2′-deoxyuridină. Jurnalul Institutului Național al Cancerului. 1970; 45 (4): 773–82.[ PubMed ] [ Google Scholar ]
79. Ye X, Tam WL, Shibue T, Kaygusuz Y, Reinhardt F, Ng Eaton E, Weinberg RA. Programele EMT distincte controlează celulele stem normale mamare și celulele care inițiază tumora.Natură.2015; 525 (7568): 256–60. doi: 10.1038 / nature14897. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
80. Shibue T, Weinberg RA. EMT, CSC și rezistența la medicamente: legătura mecanică și implicațiile clinice. Recenzii ale naturii Oncologie clinică. 2017; 14 (10): 611–29. doi: 10.1038 / nrclinonc.2017.44. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
81. Lu H, Clauser KR, Tam WL, Frose J, Ye X, Eaton EN, Reinhardt F, Donnenberg VS, Bhargava R, Carr SA, Weinberg RA. O nișă de celule stem cu cancer de sân susținută de semnalizarea juxtacrine de la monocite și macrofage. Biologia celulelor naturii.2014;16 (11): 1105–17. doi: 10.1038 / ncb3041. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
82. Sainz B, Jr, Carron E, Vallespinos M, Machado HL. Celulele stem și macrofage cancerului: implicații în biologia tumorilor și strategii terapeutice. Mediatori ai inflamației. 2016; 2016 : 9012369. doi: 10.1155 / 2016/9012369. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
83. Sica A, Porta C, Amadori A, Pasto A. Celulele mieloide asociate tumorii ca forțe de ghidare a tulpinii celulelor canceroase. Imunologie pentru cancer, imunoterapie: CII. 2017; 66 (8): 1025–36. doi: 10.1007 / s00262-017-1997-8. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
84. Hoshino A, Costa-Silva B, Shen TL, Rodrigues G, Hashimoto A, Tesic Mark M, Molina H, Kohsaka S, Di Giannatale A, Ceder S, Singh S, Williams C, Soplop N, Uryu K, Pharmer L , King T, Bojmar L, Davies AE, Ararso Y, Zhang T, Zhang H, Hernandez J, Weiss JM, Dumont-Cole VD, Kramer K, Wexler LH, Narendran A, Schwartz GK, Healey JH, Sandstrom P, Labori KJ , Kure EH, Grandgenett PM, Hollingsworth MA, de Sousa M, Kaur S, Jain M, Mallya K, Batra SK, Jarnagin WR, Brady MS, Fodstad O, Muller V, Pantel K, Minn AJ, Bissell MJ, Garcia BA, Kang Y, Rajasekhar VK, Ghajar CM, Matei I, Peinado H, Bromberg J, Lyden D. Integrinele exosomului tumoral determină metastaza organotropă.Natură.2015; 527 (7578): 329–35. doi: 10.1038 / nature15756. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
85. Steinbichler TB, Dudas J, Riechelmann H, Skvortsova II. Rolul exosomilor în metastaza cancerului. Seminarii în biologia cancerului. 2017; 44 : 170–81. doi: 10.1016 / j.semcancer.2017.02.006. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
86. Costa-Silva B, Aiello NM, Ocean AJ, Singh S, Zhang H, Thakur BK, Becker A, Hoshino A, Mark MT, Molina H, Xiang J, Zhang T, Theilen TM, Garcia-Santos G, Williams C. , Ararso Y, Huang Y, Rodrigues G, Shen TL, Labori KJ, Lothe IM, Kure EH, Hernandez J, Doussot A, Ebbesen SH, Grandgenett PM, Hollingsworth MA, Jain M, Mallya K, Batra SK, Jarnagin WR, Schwartz RE, Matei I, Peinado H, Stanger BZ, Bromberg J, Lyden D. Exozomele de cancer pancreatic inițiază formarea de nișă pre-metastatică în ficat. Biologia celulelor naturii. 2015; 17 (6): 816–26. doi: 10.1038 / ncb3169. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
87. Becker A, Thakur BK, Weiss JM, Kim HS, Peinado H, Lyden D. Vezicule extracelulare în cancer: mediatori celular-celulari ai metastazelor. Celulă canceroasă. 2016; 30 (6): 836–48. doi: 10.1016 / j.ccell.2016.10.009. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
89. Safarzadeh E, Orangi M, Mohammadi H, Babaie F, Baradaran B. Celule supresoare derivate din mieloide: contribuitori importanți la progresia și metastazarea tumorii. Jurnalul de fiziologie celulară. 2017 doi: 10.1002 / jcp.26075. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
90. Wculek SK, Malanchi I. Neutrofilele susțin colonizarea pulmonară a celulelor canceroase mamare care inițiază metastazarea.Natură.2015; 528 (7582): 413–7. doi: 10.1038 / nature16140. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
91. Malanchi I, Santamaria-Martinez A, Susanto E, Peng H, Lehr HA, Delaloye JF, Huelsken J. Interacțiunile dintre celulele stem ale cancerului și nișa lor guvernează colonizarea metastatică.Natură.2011;481 (7379): 85–9. doi: 10.1038 / nature10694. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
93. MS Sosa, Bragado P, Aguirre-Ghiso JA. Mecanisme de diseminare a celulelor canceroase diseminate: un câmp de trezire. Recenzii ale naturii Rac.2014;14 (9): 611–22. doi: 10.1038 / nrc3793. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
94. Fluegen G, Avivar-Valderas A, Wang Y, Padgen MR, Williams JK, Nobre AR, Calvo V, Cheung JF, Bravo-Cordero JJ, Entenberg D, Castracane J, Verkhusha V, Keely PJ, Condeelis J, Aguirre- Ghiso JA. Eterogenitatea fenotipică a celulelor tumorale diseminate este presetată de microambiente hipoxice primare ale tumorii. Biologia celulelor naturii. 2017; 19 (2): 120–32. doi: 10.1038 / ncb3465. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
95. Byrd-Leifer CA, Block EF, Takeda K, Akira S, Ding A. Rolul MyD88 și TLR4 în activitatea LPS-mimetică a Taxol. Revista europeană de imunologie.2001;31 (8): 2448–57. doi: 10.1002 / 1521-4141 (200108) 31: 8 <2448 :: AID-IMMU2448> 3.0.CO; 2-N. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
96. Iwasaki A, Medzhitov R. Controlul receptorului cu taxă al răspunsurilor imune adaptive. Imunologie pentru natură.2004;5 (10): 987–95. doi: 10.1038 / ni1112. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
97. Carcinogeneza pielii mediată de Rescigno M. TLR4 este dependentă de celulele imune și radiorezistente. Jurnalul EMBO.2010;29 (13): 2242–52. doi: 10.1038 / emboj.2010.94. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
98. Volk-Draper L, Hall K, Griggs C, Rajput S, Kohio P, DeNardo D, Ran S. Paclitaxel terapia promovează metastaza cancerului de sân într-o manieră dependentă de TLR4. Cancer Res.2014;74 (19): 5421–34. doi: 10.1158 / 0008-5472.CAN-14-0067. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
99. Ran S. Rolul TLR4 în metastaza condusă de chimioterapie. Cancer Res. 2015; 75 (12): 2405-10. doi: 10.1158 / 0008-5472.CAN-14-3525. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
100. Rajput S, Volk-Draper LD, Ran S. TLR4 este un element determinant nou al răspunsului la paclitaxel în cancerul de sân. Mol Cancer Ther.2013;12 (8): 1676–87. doi: 10.1158 / 1535-7163.MCT-12-1019. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
101. Volk-Draper LD, Hall KL, Wilber AC, Ran S. Progenitorii endoteliali limfatici provin din celulele mieloide din plastic activate de receptorul 4. Plus unu. 2017; 12 (6): e0179257. doi: 10.1371 / journal.pone.0179257. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
102. Ratajczak MZ, Jadczyk T, Schneider G, Kakar SS, Kucia M. Inducerea unui microambient receptiv pentru metastază tumorală ca efect secundar nedorit și subestimat al tratamentului prin chimioterapie sau radioterapie. Jurnal de cercetare ovariană.2013;6 (1): 95. doi: 10.1186 / 1757-2215-6-95. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
103. Chang J, Erler J. Metastaza mediată de hipoxie. Avansuri în medicina experimentală și biologie.2014;772 : 55–81. doi: 10.1007 / 978-1-4614-5915-6_3. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
104. Chang YS, Jalgaonkar SP, Middleton JD, Hai T. Gena inductibilă de stres Atf3 în celulele gazdă necancero contribuie la metastaza cancerului de sân exacerbat de chimioterapie. Proc Natl Acad Sci SUA A. 2017; 114 (34): E7159 – E68. doi: 10.1073 / pnas.1700455114. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
105. Hai T, Hartman MG. Biologia moleculară și nomenclatura factorului de transcripție activant / elementul receptiv cAMP familie de legare a factorilor de transcripție: activarea proteinelor cu factor de transcripție și homeostază. Gene.2001;273 (1): 1–11.[ PubMed ] [ Google Scholar ]
106. Shaked Y, Voest EE. Celulele derivate ale măduvei osoase în angiogeneza și creșterea tumorii: sunt binele, răul sau răul? Biochimica și biophysica acta.2009;1796 (1): 1–4. doi: 10.1016 / j.bbcan.2009.07.002. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
107. De Palma M, Venneri MA, Galli R, Sergi Sergi L, Politi LS, Sampaolesi M, Naldini L. Tie2 identifică o linie hematopoietică de monocite proangiogenice necesare pentru formarea vaselor tumorale și o populație mezenchimală de progenitori pericotici. Celulă canceroasă.2005;8 (3): 211–26. doi: 10.1016 / j.ccr.2005.08.002. Epub 2005/09/20. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
108. Shojaei F, Wu X, Malik AK, Zhong C, Baldwin ME, Schanz S, Fuh G, Gerber HP, Ferrara N. Refractoritatea tumorii la tratamentul anti-VEGF este mediată de celulele mieloide CD11b + Gr1 +. Biotehnologia naturii.2007;25 (8): 911–20. doi: 10.1038 / nbt1323. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
109. Gingis-Velitski S, Loven D, Benayoun L, Munster M, Bril R, Voloshin T, Alishekevitz D, Bertolini F, Shaked Y. Răspunsul gazdelor la chimioterapia pe termen scurt, cu un singur agent, induce expresia metaloproteinasei-9 matrice și accelerează metastaze la șoareci. Cancer Res.2011;71 (22): 6986–96. doi: 10.1158 / 0008-5472.CAN-11-0629. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
110. Y Shaked, Henke E, Roodhart JM, Mancuso P, Langenberg MH, Colleoni M, Daenen LG, Man S, Xu P, Emmenegger U, Tang T, Zhu Z, Witte L, Strieter RM, Bertolini F, Voest EE, Benezra R, Kerbel RS. Mobilizarea rapidă a celulelor progenitoare endoteliale indusă de chimioterapie: implicații pentru medicamentele antiangiogene ca agenți chemosensibilizanți. Celulă canceroasă.2008;14 (3): 263–73. doi: 10.1016 / j.ccr.2008.08.001. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
111. Roodhart JM, Daenen LG, Stigter EC, Prins HJ, Gerrits J, Houthuijzen JM, Gerritsen MG, Schipper HS, Backer MJ, van Amersfoort M, Vermaat JS, Moerer P, Ishihara K, Kalkhoven E, Beijnen JH, Derksen PW , Medema RH, Martens AC, Brenkman AB, Voest EE. Celulele stem mezenchimale induc rezistență la chimioterapie prin eliberarea de acizi grași induși de platină. Celulă canceroasă.2011;20 (3): 370–83. doi: 10.1016 / j.ccr.2011.08.010. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
112. Houthuijzen JM, Daenen LG, Roodhart JM, Voest EE. Rolul celulelor stem mezenchimale în rezistența la medicamente anti-cancer și progresia tumorii. Jurnalul britanic de cancer.2012;106 (12): 1901–6. doi: 10.1038 / bjc.2012.201. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
113. Stagg J. Celulele stem mezenchimale în cancer. Recenzii ale celulelor stem.2008;4 (2): 119–24. doi: 10.1007 / s12015-008-9030-4. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
115. Zhang W. Celulele stem mezenchimale în cancer: prieteni sau dușmani. Biologie și terapie a cancerului.2008;7 (2): 252–4.[ PubMed ] [ Google Scholar ]
116. Wong RS. Celulele stem mezenchimale: îngeri sau demoni? Journal of biomedicine & biotechnology.2011;2011 : 459510. doi: 10.1155 / 2011/459510. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
117. Skolekova S, Matuskova M, Bohac M, Toro L, Durinikova E, Tyciakova S, Demkova L, Gursky J, Kucerova L. Mecanismul mezenchimal indus de celulele stromale mezenchimale induse de Cisplatin contribuind la scăderea efectului antitumoral în celulele canceroase ale sânului. Comunicare și semnalizare celulară: CCS. 2016; 14 : 4. doi: 10.1186 / s12964-016-0127-0. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
118. Nicolay NH, Lopez Perez R, Ruhle A, Trinh T, Sisombath S, Weber KJ, Ho AD, Debus J, Saffrich R, Huber PE. Celulele stem mezenchimale își mențin caracteristicile definitorii ale celulelor stem după tratamentul cu cisplatină. Sci Rep. 2016; 6 : 20035. doi: 10.1038 / srep20035. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
119. Hirose A, Tajima H, Ohta T, Tsukada T, Okamoto K, Nakanuma S, Sakai S, Kinoshita J, Makino I, Furukawa H, Hayashi H, Nakamura K, Oyama K, Inokuchi M, Nakagawara H, Miyashita T, Takamura H, Ninomiya I, Kitagawa H, Fushida S, Fujimura T, Harada S. Paclitaxel cu doze mici inhibă inducerea tranziției epidermico-mezenchimale în linia de celule CCKS-1 a colangiocarcinomului uman. Scrisori de oncologie.2013;6 (4): 915–20. doi: 10.3892 / ol.2013.1494. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
120. Park SY, Kim MJ, Park SA, Kim JS, Min KN, Kim DK, Lim W, Nam JS, Sheen YY. Atenuarea combinată TGF-beta cu paclitaxel inhibă tranziția epitelială-la-mezenchimală și a celulelor stem asemătoare cancerului de sân. Oncotarget. 2015; 6 (35): 37526–43. doi: 10.18632 / oncotarget.6063. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
121. Yang JM, Yang GY, DJ Medina, Vassil AD, Liao J, Hait WN. Tratamentul leucemiei murine rezistente la multe medicamente (MDR1) cu substraturi de P-glicoproteină accelerează cursul bolii. Comunicări de cercetare biochimică și biofizică.1999;266 (1): 167–73. doi: 10.1006 / bbrc.1999.1757. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
122. Ren Y, Zhou X, Yang JJ, Liu X, Zhao XH, Wang QX, Han L, Song X, Zhu ZY, Tian WP, Zhang L, Mei M, Kang CS. AC1MMYR2 afectează metastazarea tumorii indusă de paclitaxel în doze mari prin vizarea axei miR-21 / CDK5. Scrisori de cancer. 2015; 362 (2): 174–82. doi: 10.1016 / j.canlet.2015.03.038. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
123. Quintavalle M, Elia L, Preț JH, Heynen-Genel S, Courtneidge SA. Un test de selecție pe bază de conținut ridicat de celule dezvăluie activatori și inhibitori ai invaziei celulelor canceroase. Semnalizarea științei.2011;4 (183): ra49. doi: 10.1126 / scisignal.2002032. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
124. Li QQ, Chen ZQ, Cao XX, Xu JD, Xu JW, Chen YY, Wang WJ, Chen Q, Tang F, Liu XP, Xu ZD. Implicarea NF-kappaB / miR-448 buclă de feedback de reglementare în tranziția epitelială-mezenchimală indusă de chimioterapie a celulelor canceroase de sân. Moartea și diferențierea celulelor.2011;18 (1): 16–25. doi: 10.1038 / cdd.2010.103. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
125. Fang S, Yu L, Mei H, Yang J, Gao T, Cheng A, Guo W, Xia K, Liu G. Cisplatin promovează caracteristicile de tip mezenchimal în osteosarcom prin Snail. Scrisori de oncologie. 2016; 12 (6): 5007–14. doi: 10.3892 / ol.2016.5342. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
126. Tajima H, Makino I, Ohbatake Y, Nakanuma S, Hayashi H, Nakagawara H, Miyashita T, Takamura H, Ohta T. Chimioterapia neoadjuvantă pentru cancerul pancreatic: Efecte asupra țesutului cancerului și perspective noi. Scrisori de oncologie. 2017; 13 (6): 3975–81. doi: 10.3892 / ol.2017.6008. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
127. Roodhart JM, Langenberg MH, Daenen LG, Voest EE. Traducerea concluziilor preclinice ale mobilizării celulelor progenitoare (endoteliale) în clinică; de la noptieră la bancă și spate. Biochimica și biophysica acta.2009;1796 (1): 41–9. doi: 10.1016 / j.bbcan.2009.04.006. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
128. Roodhart JM, He H, Daenen LG, Monvoisin A, Barber CL, van Amersfoort M, Hofmann JJ, Radtke F, Lane TF, Voest EE, Iruela-Arispe ML. Notch1 reglează celulele derivate din măduva osoasă angio-suportivă la șoareci: relevanță pentru chimioresistență. Sânge.2013;122 (1): 143–53. doi: 10.1182 / sânge-2012-11-459347. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
129. Bourhis J, Wilson G, Wibault P, Janot F, Bosq J, Armand JP, Luboinski B, Malaise EP, Eschwege F. Proliferarea rapidă a celulelor tumorale după chimioterapia prin inducție în cancerul orofaringian. Laringoscopul.1994;104 (4): 468–72. doi: 10.1288 / 00005537-199404000-00012. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
130. El Sharouni SY, Kal HB, Battermann JJ. Regresia accelerată a tumorilor pulmonare cu celule non-mici după chimioterapia prin inducție. Jurnalul britanic de cancer.2003;89 (12): 2184–9. doi: 10.1038 / sj.bjc.6601418. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
131. Roodhart JM, Langenberg MH, Vermaat JS, Lolkema MP, Baars A, Giles RH, Witteveen EO, Voest EE. Eliberarea târziu a celulelor endoteliale circulante și a celulelor progenitoare endoteliale după ce chimioterapia prezice răspuns și supraviețuire la pacienții cu cancer. Neoplazia.2010;12 (1): 87–94.[ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
132. Hughes R, Qian BZ, Rowan C, Muthana M, Keklikoglou I, Olson OC, Tazzyman S, Danson S, Addison C, Clemons M, Gonzalez-Angulo AM, Joyce JA, De Palma M, Pollard JW, Lewis CE. Macrofagele perivasculare M2 stimulează recidiva tumorii după chimioterapie. Cancer Res. 2015; 75 (17): 3479–91. doi: 10.1158 / 0008-5472.CAN-14-3587. Epub 2015/08/14. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
133. von Minckwitz G, Untch M, Blohmer JU, Costa SD, Eidtmann H, Fasching PA, Gerber B, Eiermann W, Hilfrich J, Huober J, Jackisch C, Kaufmann M, Konecny GE, Denkert C, Nekljudova V, Mehta K , Loibl S. Definiția și impactul răspunsului patologic complet asupra prognosticului după chimioterapia neoadjuvantă în diferite subtipuri intrinseci de cancer mamar.J Clin Oncol.2012;30 (15): 1796–804. doi: 10.1200 / JCO.2011.38.8595. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
134. Zhang L, Riethdorf S, Wu G, Wang T, Yang K, Peng G, Liu J, Pantel K. Metaanaliza valorii prognostice a celulelor tumorale circulante în cancerul de sân. Cercetarea cancerului clinic: un jurnal oficial al Asociației Americane pentru Cercetarea Cancerului2012;18 (20): 5701–10. doi: 10.1158 / 1078-0432.CCR-12-1587. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
135. Pierga JY, Bidard FC, Mathiot C, Brain E, Delaloge S, Giachetti S, de Cremoux P, Salmon R, Vincent-Salomon A, Marty M. Detectarea circulației celulelor tumorale prezice o recidivă metastatică precoce după chimioterapia neoadjuvantă în operațiuni mari și cancer de sân avansat local într-un studiu randomizat în faza II. Cercetarea cancerului clinic: un jurnal oficial al Asociației Americane pentru Cercetarea Cancerului2008;14 (21): 7004–10. doi: 10.1158 / 1078-0432.CCR-08-0030. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
136. Onstenk W, Kraan J, Mostert B, Timmermans MM, Charehbili A, Smit VT, Kroep JR, Nortier JW, van de Ven S, Heijns JB, Kessels LW, van Laarhoven HW, Bos MM, van de Velde CJ, Gratama JW, Sieuwerts AM, Martens JW, Foekens JA, Sleijfer S. Detecție de celule tumorale circulatorii îmbunătățite printr-o abordare combinată de îmbogățire a căutării de celule EpCAM și MCAM la pacienții cu cancer de sân suferind chimioterapie neoadjuvantă. Mol Cancer Ther. 2015; 14 (3): 821–7. doi: 10.1158 / 1535-7163.MCT-14-0653. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
137. D’Alessio S, Blasi F. Receptorul de urokinază ca animator al transducției semnalului. Frontiere în biosiență.2009;14 : 4575–87.[ PubMed ] [ Google Scholar ]
138. LeBeau AM, Duriseti S, Murphy ST, Pepin F, Hann B, Gray JW, VanBrocklin HF, Craik CS. Direcționarea uPAR cu anticorpi umani recombinanti antagonici în cancerul de sân agresiv. Cancer Res.2013;73 (7): 2070–81. doi: 10.1158 / 0008-5472.CAN-12-3526. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
139. Hu L, Lee M, Campbell W, Perez-Soler R, Karpatkin S. Rolul trombinei endogene în implantarea tumorii, însămânțare și metastaze spontane. Sânge.2004;104 (9): 2746–51. doi: 10.1182 / sânge-2004-03-1047. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
140. Ebrahimi S, Rahmani F, Behnam-Rassouli R, Hoseinkhani F, Parizadeh MR, Keramati MR, Khazaie M, Avan A, Hassanian SM. Funcții de semnalizare proinflamatoare a trombinei în cancer. Jurnalul de fiziologie celulară. 2017; 232 (9): 2323–9. doi: 10.1002 / jcp.25753. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
141. Wysoczynski M, Ratajczak MZ. Cancerul pulmonar a secretat microvesicule: modulatori subapreciați ai microambiului în expansiunea tumorilor. Int J Rac.2009;125 (7): 1595–603. doi: 10.1002 / ijc.24479. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
142. Gunjal PM, Schneider G, Ismail AA, Kakar SS, Kucia M, Ratajczak MZ. Dovadă pentru inducerea unui microambient receptiv la metastaze tumorale pentru celulele canceroase ovariene din măduva osoasă și alte organe ca efect secundar nedorit și subestimat al chimioterapiei / radioterapiei. Jurnal de cercetare ovariană. 2015; 8 : 20 doi: 10.1186 / s13048-015-0141-7. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
143. Schneider G, Vânzători ZP, Ratajczak MZ. Inducerea unui microambient receptor de metastază tumorală ca efect secundar nedorit după radio / chimioterapie și teste in vitro și in vivo pentru a studia acest fenomen. Metode în biologia moleculară. 2016; 1516 : 347–60. doi: 10.1007 / 7651_2016_323. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
144. Janowska-Wieczorek A, Wysoczynski M, Kijowski J, Marquez-Curtis L, Machalinski B, Ratajczak J, Ratajczak MZ. Microvesiculele derivate din trombocitele activate induc metastaze și angiogeneză în cancerul pulmonar. Int J Rac.2005;113 (5): 752–60. doi: 10.1002 / ijc.20657. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
145. Janowska-Wieczorek A, Marquez-Curtis LA, Wysoczynski M, Ratajczak MZ. Creșterea efectului microvesiculelor derivate de trombocite asupra potențialului invaziv al celulelor canceroase de sân Transfuzie.2006;46 (7): 1199–209. doi: 10.1111 / j.1537-2995.2006.00871.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
146. McCarty JO, Mousa SA, Bray PF, Konstantopoulos K. Trombocitele imobilizate susțin atașarea, rularea și aderarea fermă a celulelor carcinomului uman în condiții de curgere dinamică. Sânge.2000;96 (5): 1789–97.[ PubMed ] [ Google Scholar ]
147. Nierodzik ML, Plotkin A, Kajumo F, Karpatkin S. Trombina stimulează aderența tumorii-trombocitelor in vitro și metastaza in vivo. Jurnalul de investigații clinice.1991;87 (1): 229–36. doi: 10.1172 / JCI114976. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
148. Nieswandt B, Hafner M, Echtenacher B, Mannel DN. Liza celulelor tumorale de către celulele ucigașe naturale la șoareci este împiedicată de trombocite. Cancer Res.1999;59 (6): 1295–300.[ PubMed ] [ Google Scholar ]
149. Lopez-Soto A, Gonzalez S, Smyth MJ, Galluzzi L. Controlul metastazelor de către celulele NK. Celulă canceroasă. 2017; 32 (2): 135–54. doi: 10.1016 / j.ccell.2017.06.009. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
150. Balkwill F. Cancer și rețeaua de chemokine. Recenzii ale naturii Rac.2004;4 (7): 540–50. doi: 10.1038 / nrc1388. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
151. Bandari SK, Purushothaman A, Ramani VC, Brinkley GJ, Chandrashekar DS, Varambally S, Mobley JA, Zhang Y, Brown EE, Vlodavsky I, Sanderson RD. Chimioterapia induce secreția de exosomi încărcați cu heparanază care degradează matricea extracelulară și afectează comportamentul tumorilor și celulelor gazdă. Matrix biology: revista International Society for Matrix Biology. 2017 doi: 10.1016 / j.matbio.2017.09.001. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
152. Shibue T, Weinberg RA. Colonizarea metastatică: decontare, adaptare și propagare a celulelor tumorale într-un mediu țesut străin. Seminarii în biologia cancerului.2011;21 (2): 99–106. doi: 10.1016 / j.semcancer.2010.12.003. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
153. Hiratsuka S, Nakamura K, Iwai S, Murakami M, Itoh T, Kijima H, Shipley JM, Senior RM, Shibuya M. MMP9 inducerea prin receptorul 1 al factorului de creștere endotelial vascular este implicată în metastaza pulmonară specifică. Celulă canceroasă.2002;2 (4): 289–300. Epub 2002/10/26.[ PubMed ] [ Google Scholar ]
154. Rossi L, Stevens D, Pierga JY, Lerebours F, Reyal F, Robain M, Asselain B, Rouzier R. Impactul chimioterapiei adjuvante asupra supraviețuirii cancerului de sân: o populație din lumea reală. Plus unu. 2015; 10 (7): e0132853. doi: 10.1371 / journal.pone.0132853. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
155. Ray M, Lee YW, Scaletti F, Yu R, Rotello VM. Livrarea intracelulară de proteine de către nanocarieri. Nanomedicina. 2017; 12 (8): 941–52. doi: 10.2217 / nnm-2016-0393. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
156. Reeves PM, Abbaslou MA, Kools FRW, Poznansky MC. Blocajul CXCR4 cu AMD3100 îmbunătățește chimioterapia Taxol pentru a limita creșterea celulelor canceroase ovariene. Medicamente anti-cancer. 2017; 28 (9): 935–42. doi: 10.1097 / CAD.0000000000000518. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
158. Zhang J, Lu Y, Pienta KJ. Role multiple ale ligandului chemokinei (motiv CC) în promovarea creșterii cancerului de prostată. Jurnalul Institutului Național al Cancerului.2010;102 (8): 522–8. doi: 10.1093 / jnci / djq044. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
159. Yao W, Ba Q, Li X, Li H, Zhang S, Yuan Y, Wang F, Duan X, Li J, Zhang W, Wang H. Un antagonist natural CCR2 eliberează o imunosupresie mediată de macrofage asociată tumorii pentru a produce o Efect terapeutic pentru cancerul hepatic. EBioMedicine. 2017; 22 : 58–67. doi: 10.1016 / j.ebiom.2017.07.014. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
160. Hamilton JA, Cook AD, Tak PP. Terapii cu factor de stimulare a coloniilor pentru boli inflamatorii și autoimune. Natura analizează descoperirea drogurilor. 2016; 16 (1): 53–70. doi: 10.1038 / nr.2016.231. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
161. Entenberg D, Voiculescu S, Guo P, Borriello L, Wang Y, Karagiannis GS, Jones J, Baccay F, Oktay M, Condeelis J. O fereastră permanentă pentru plămânul murin permite imagistica de înaltă rezoluție a metastazelor canceroase. Metode Nat. 2017 doi: 10.1038 / nmeth.4511. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
162. Lewis CE, Ferrara N. Efecte multiple ale blocajului angiopoietinei-2 asupra tumorilor. Celulă canceroasă.2011;19 (4): 431–3. doi: 10.1016 / j.ccr.2011.03.016. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
163. Mazzieri R, Pucci F, Moi D, Zonari E, Ranghetti A, Berti A, Politi LS, Gentner B, Brown JL, Naldini L, De Palma M. Direcția axei ANG2 / TIE2 inhibă creșterea și metastazarea tumorii prin afectarea angiogenezei și dezactivarea recuperărilor celulelor mieloide proangiogene. Celulă canceroasă.2011;19 (4): 512–26. doi: 10.1016 / j.ccr.2011.02.005. Epub 2011/04/13. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
164. Mammoto T, Jiang E, Jiang A, Mammoto A. Structura extracelulară a matricei și rigiditatea țesuturilor controlează dezvoltarea pulmonară postnatală prin sistemul de semnalizare 5 / Tie2 legat de receptorul lipoproteinei. Am J Respir Cell Mol Biol.2013;49 (6): 1009–18. doi: 10.1165 / rcmb.2013-0147OC. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
165. Dalton AC, Shlamkovitch T, Papo N, Barton WA. Asocierea constituțională a Tie1 și Tie2 cu integrine endoteliale este modulată funcțional de Angiopoietin-1 și Fibronectină. Plus unu. 2016; 11 (10): e0163732. doi: 10.1371 / journal.pone.0163732. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
166. Cascone I, Napione L, Maniero F, Serini G, Bussolino F. Interacțiune stabilă între integrina alfa5beta1 și receptorul Tie2 tirozin kinazei reglează răspunsul celulelor endoteliale la Ang-1. J Cell Biol.2005;170 (6): 993–1004. doi: 10.1083 / jcb.200507082. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
167. Spiegel A, Brooks MW, Houshyar S, Reinhardt F, Ardolino M, Fessler E, Chen MB, Krall JA, DeCock J, Zervantonakis IK, Iannello A, Iwamoto Y, Cortez-Retamozo V, Kamm RD, Pittet MJ, Raulet DH, Weinberg RA. Neutrofilele suprimă clearance-ul celulelor tumorale mediatizate de NK intraluminal și îmbunătățesc extracția celulelor carcinomului diseminat. Descoperirea cancerului. 2016; 6 (6): 630–49. doi: 10.1158 / 2159-8290.CD-15-1157. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Persoanele cu schizofrenie duc o calitate slabă a vieții, din cauza atenției medicale precare, a persoanelor fără adăpost, a șomajului, a constrângerilor financiare, a lipsei de educație și a abilităților sociale slabe.Astfel, revizuirea factorilor asociați cu gestionarea holistică a schizofreniei este de o importanță primordială.Obiectivul acestei analize este îmbunătățirea calității vieții persoanelor cu schizofrenie, prin abordarea factorilor legați de nevoile pacienților și prezentarea lor în mod unificat.Deși medicamentele joacă un rol, alți factori care duc la un management holistic de succes al schizofreniei includ abordarea următoarelor: management financiar, trai comunitar independent, abilitate de viață independentă, relație, prietenie, divertisment, exerciții fizice obișnuite pentru greutatea dobândită datorită administrării medicamentelor, co -probleme de sănătate morbitoare și programe de îngrijire de zi pentru o viață independentă.Această revizuire discută relația dintre diferitele simptome și probleme la indivizii cu schizofrenie (de exemplu, fără adăpost și șomaj) și modul în care acestea pot fi gestionate folosind metode farmacologice și non-farmacologice.Astfel, obiectivul acestei revizuiri este îngrijitorii persoanelor cu schizofrenie, manageri de sănătate publică, consilieri, lucrători de caz, psihiatri și psihologi clinici care au ca scop îmbunătățirea calității vieții persoanelor cu schizofrenie.
Introducere
Schizofrenia este o tulburare a creierului care are impact asupra modului în care o persoană acționează, gândește și percepe lumea ( 1 ).Se caracterizează prin simptome precum iluzii, halucinații, vorbire dezorganizată și diminuarea expresiei emoționale ( 2 ).Cauza acestor simptome a fost atribuită unei regregări a semnalizării dopaminergice ( 3 ).Schizofrenia este considerată printre cele mai mari 10 afecțiuni comune din lume ( 4 ), deoarece aproximativ un procent din populația generală suferă de schizofrenie ( 5 ).Schizofrenia apare în general la adolescența târzie sau la vârsta adultă timpurie.Cu toate acestea, poate apărea și la vârsta mijlocie ( 6 ).În general, debutul precoce al schizofreniei este asociat cu simptome severe pozitive și negative ( 7 ).Schizofrenia s-a dovedit a fi mai severă și mai frecventă la bărbați decât la femei ( 8 , 9 ).Schizofrenia este o afecțiune cronică care poate fi gestionată în mod eficient cu principiile de îngrijire și gestionare cuvenite, pe lângă medicamentele antipsihotice.Cu toate acestea, probabilitatea de recuperare este cea mai mare, atunci când schizofrenia este diagnoasă și tratată la debutul ei ( 7 ).Cu medicamente și terapie non-farmacologică, multe persoane cu schizofrenie pot trăi independent și pot avea o viață satisfăcătoare, așa cum explicăm în recenzia actuală.
Sarcina de invaliditate pe termen lung legată de schizofrenie este mult mai mare decât oricare alte tulburări mintale ( 10 ).Costul direct al schizofreniei se ridică la 1-3% din bugetul național de îngrijire a sănătății și este de până la 20% din cheltuielile directe ale tuturor tipurilor de costuri de sănătate mintală în majoritatea națiunilor dezvoltate ( 7 ).Costurile indirecte, cum ar fi cazarea independentă, sprijinul financiar, angajarea și instruirea susținută, sunt comparabile sau chiar mai mult decât costurile directe, cum ar fi medicamentele și taxele de spital.
Important, un scop pentru tratarea acestei afecțiuni este nu numai scăderea unora dintre simptome, ci și creșterea calității vieții pacienților (prin a avea locuri de muncă de succes, relații între altele).Există diverse studii cantitative privind gestionarea diferitelor simptome asociate cu schizofrenia, cum ar fi o meta-analiză a studiilor bazate pe populație de inteligență premorbidă și schizofrenie ( 11 ), un studiu de imagistică prin rezonanță magnetică cantitativă ( 12 ) și Royal Australian and New Zealand College of Psychiatrists ghiduri de practică clinică pentru managementul schizofreniei și tulburărilor aferente ( 7 ).Cu toate acestea, până în ziua de azi nu există niciun studiu care să analizeze factorii asociați cu managementul holistic al schizofreniei, pe care îl abordăm în această revizuire.
Posibile cauze ale schizofreniei
Aici, vom discuta mai întâi despre posibilele cauze ale simptomelor schizofreniei și modul în care cunoașterea acestora poate duce la o gestionare holistică de succes a tulburării.Nu există o cauză unică a schizofreniei, deși au fost identificați mai mulți factori ( 13 ).După cum am menționat mai sus, probabilitatea de a dezvolta schizofrenie a fost mai mare la bărbați decât la femei ( 8 , 9 ).De asemenea, a fost raportat că debutul schizofreniei apare mai devreme la bărbați decât la femei ( 14 ).Mai multe studii au arătat că schizofrenia poate fi ereditară ( 15 ).S-a constatat că dacă unul dintre părinți suferă de schizofrenie, copiii au șanse de 10% să aibă această afecțiune.Persoanele cu schizofrenie pot deveni sensibile la orice tensiune familială, care poate provoca recidiva ( 16 ).Evenimentele stresante ar putea precede debutul schizofreniei, deoarece aceste incidente pot acționa ca evenimente declanșatoare la indivizi cu risc ( 17 ).Înainte ca orice simptom acut de schizofrenie să devină evident, persoanele cu schizofrenie pot deveni anxioase, iritabile și incapabile să se concentreze.Aceste simptome provoacă dificultăți în muncă și relațiile se pot deteriora.
Consumul de alcool și droguri, în special canabisul și amfetamina, ar putea iniția psihoza la persoanele sensibile la schizofrenie ( 18-20 ).Abuzul de substanțe este puternic legat de reapariția simptomelor de schizofrenie ( 21 ).Persoanele cu schizofrenie consumă alcool și alte medicamente mai mult decât populația generală ( 22 , 23 ), ceea ce este în detrimentul tratamentului lor.S-a constatat că un număr mare de indivizi cu schizofrenie fumează, ceea ce contribuie la sănătatea și bunăstarea fizică precară ( 24 ).Se consideră că metamfetamina, canabisul și cocaina declanșează stări psihotice la indivizii cu schizofrenie ( 25 ).Multe studii au arătat că metamfetamina poate induce psihoză și schizofrenie, așa cum s-a raportat în Thailanda ( 26 ) și Finlanda ( 27 ).Abuzul de substanțe este mult mai mare la indivizii cu schizofrenie decât în populația generală ( 28 ).Într-un studiu de cercetare ( 29 ), s-a constatat că utilizarea canabisului și a amfetaminelor contribuie semnificativ la riscul psihozei.Persoanele cu schizofrenie sunt în general sensibile la efectele psihotogene ale medicamentelor stimulante, care acționează prin eliberarea dopaminei ( 30 ).Întrucât simptomele schizofreniei cuprind aproape toate aspectele vieții, o paradigmă holistică care implică toți factorii în managementul vieții de zi cu zi este foarte importantă.
În studiul nostru, criteriile de eligibilitate pentru selecția studiilor sunt eficacitatea acestora în abordarea problemelor legate de managementul holistic al schizofreniei.Studiile pe care le-am luat în considerare sunt cele care ajută la gestionarea simptomelor schizofreniei.Strategia noastră de căutare a inclus următoarele cuvinte cheie: schizofrenie, tratamente, terapie, medicamente antipsihotice, management, calitatea vieții, cazare, angajare și holistică.Multe dintre aceste căutări au fost efectuate în combinație.De exemplu, am căutat studii experimentale care includ toate aceste cuvinte cheie: schizofrenie, relație socială și terapie (sau tratament).Am examinat cu atenție articolele pentru a ne asigura că scopul studiului este abordarea tratamentului unor simptome ale schizofreniei.Studiile care nu au abordat acest subiect au fost excluse.Am repetat aceeași căutare folosind alte aspecte ale schizofreniei, așa cum se arată în tabelul tabel1.1 .Pe parcursul acestei revizuiri, oferim o evaluare a validității constatărilor.De asemenea, oferim interpretări ale rezultatelor.Am studiat numai medicamente antipsihotice majore. Am căutat studii în PubMed, PsychInfo și în Google Scholar.Un arbore de decizie pentru metoda noastră de selecție a articolelor este prezentat în Figura 1.1 .Din 296 de articole identificate inițial pentru revizuirea propusă.O sută treisprezece au fost eliminate pentru duplicare.Din nou din 183 de studii, 19 articole au fost excluse pentru criterii de proiectare nerelevante, 15 articole au fost excluse pentru criteriile de participant, 15 articole au fost excluse pentru modul de intervenție, 10 articole au fost excluse din motive psihosociale și 5 articole au fost excluse din alt motiv.În cele din urmă, 119 studii au fost incluse pentru revizuire.
tabelul 1
Relația dintre diferitele simptome și probleme la care se confruntă indivizii cu schizofrenie și modul în care acestea pot fi gestionate folosind metode farmacologice și non-farmacologice.
Simptome legate de schizofrenie
Opțiuni de tratament / asistență
Studii care susțin opțiunea de tratament
Alucinarea și amăgirile care provoacă incapacitatea de a trăi independent
Medicamente antipsihotice și intervenție complementară, cum ar fi vitamina D sau acid folic.sport ca adaos la medicamente;Reabilitare cognitivă.CBT ca un supliment la antipsihotice.
Retragere din viața socială care afectează prietenia și relațiile
Terapia cognitivă a comportamentului; sport ca ca un supliment la medicamentele antipsihotice care îmbunătățește deficiența cognitivă ducând astfel la relații îmbunătățite.
Comportament dezorganizat care afectează viața de zi cu zi
Terapia cognitivă a comportamentului;terapie sport;medicamente antipsihotice și intervenții gratuite, cum ar fi suplimentele cu vitamina D sau acid folic
Arborele de decizie pentru metoda selectării articolelor pentru revizuire.
Intervenții pentru schizofrenie
În această secțiune, vom discuta despre diferitele terapii existente pentru tratarea simptomelor schizofreniei, precum și probleme cu care se confruntă pacienții, precum șomajul, lipsa de educație și lipsa relațiilor sociale.
Intervenția farmacologică
S-a observat că recuperarea completă din simptomele schizofreniei apare la 6% dintre indivizii cu schizofrenie după un singur episod de psihoză ( 90 ).La 39% dintre pacienți, a fost raportată o deteriorare a simptomelor ( 90 ).Aproximativ, aproximativ unul din șapte indivizi cu schizofrenie obține recuperare totală ( 91 ).Tabelul Tabelul1 1 identifică problemele legate de gestionarea holistică a schizofreniei și a opțiunilor de intervenție asociate.
Tratamentul inițial al schizofreniei include adesea diverse medicamente antipsihotice.Țintele medicamentelor antipsihotice sunt, în general, simptomele schizofreniei, dar nu cauzele principale ale acesteia, cum ar fi stresul și abuzul de substanțe (vezi mai sus).După cum s-a menționat în tabelul 1,1 , majoritatea medicamentelor antipsihotice ameliorează halucinațiile și delirurile, în timp ce unele încearcă să abordeze și simptomele negative ale schizofreniei.Medicamentele antipsihotice sunt de obicei singura opțiune pentru tratamentul schizofreniei.Majoritatea tratamentelor antipsihotice funcționează prin reducerea simptomelor pozitive ale schizofreniei prin blocarea receptorilor dopaminei ( 7 ).
Într-un studiu de cercetare realizat de Girgis et al.( 92 ), 160 de indivizi cu schizofrenie au fost randomizați la tratamentul cu clozapină sau clorpromazină timp de până la 2 ani.S-a constatat că aderarea la clozapină este mai mare decât cea a clorpromazinei.Într-un alt studiu realizat pe 34 de indivizi cu schizofrenie, s-a constatat că nu a existat niciun efect benefic al clozapinei asupra antipsihoticelor convenționale ( 93 ).McEvoy și colab.( 94 ) au constatat că un procent mare de indivizi cu schizofrenie a întrerupt tratamentul din cauza eficacității inadecvate a unor medicamente antipsihotice.S-a constatat că o doză medie zilnică de 523 și 600 mg / zi de clozapină este eficientă în tratamentul simptomelor pozitive și negative la indivizii cu schizofrenie ( 94 ).Sanz-Fuentenebro și colab.( 95 ) au descoperit că indivizii cu schizofrenie pe clozapină și-au continuat tratamentul inițial pentru o perioadă de timp mult mai lungă decât pacienții cu risperidonă.Mai exact, rata de retenție pentru clozapină a fost de 93 puncte 4%, în timp ce rata de retenție pentru risperidonă a fost de 82 puncte 8%.Cu toate acestea, pacienții din grupul clozapină au, în mod normal, o creștere semnificativă în greutate decât cei de la risperidonă ( 96 ).
Într-un studiu realizat de Sahini și colab.( 97 ), un număr de 63 de pacienți au fost selectați și au fost alocați aleatoriu fie clozapinei, fie risperidonei.Cele două grupuri au fost similare pe variabilele sociodemografice incluzând vârsta, sexul, nivelul de educație, ocupația, veniturile, tipul familiei și starea civilă.Durata medie a bolii a fost de 19 puncte 39 luni, în grupul clozapinei și 18 puncte 63 luni în grupul de risperidonă.A existat o reducere semnificativă a simptomelor pozitive în ambele medicamente.S-a constatat că atât clozapina, cât și risperidona au redus simptomele pozitive, în timp ce clozapina a fost mult superioară în comparație cu risperidonă, în reducerea simptomelor negative.Clozapina a fost descoperită pentru a reduce ideea suicidului la indivizii cu schizofrenie ( 98 );Conform acestor linii, Hennen și colab.( 98 ) a raportat că, odată cu administrarea de clozapină la pacienții psihotici cronici, a dus la o idee suicidală redusă.De fapt, s-a ajuns la concluzia că tratamentul pe termen lung cu clozapină a dus la o reducere de trei ori a riscului de comportamente suicidale.Mai mult, pacienții cu clozapină li se administrează adesea metformină (500 mg de două ori pe zi) pentru a pierde în greutate.Aripiprazolul este administrat cândva împreună cu clozapină pentru a gestiona greutatea și a îmbunătăți parametrii metabolici ( 99 ).Într-un studiu, Muscatello și colab.( 99 ), a constatat că administrarea de aripiprazol și clozapină a dus la un efect benefic asupra simptomelor pozitive și generale ale indivizilor cu schizofrenie, comparativ cu clozapina singură.
De asemenea, medicamentele antipsihotice ajută la ameliorarea comportamentului dezorientat în viața de zi cu zi.De asemenea, sunt utilizate pentru a îmbunătăți deficiența cognitivă, care, la rândul său, îmbunătățește relația și contribuie la atingerea educației și a ocupării forței de muncă.Medicamentele antipsihotice ajută la îmbunătățirea comportamentului dezorientat în viața de zi cu zi.De asemenea, sunt utilizate pentru a îmbunătăți relațiile și a spori educația ( 63 , 68 ) și ocuparea forței de muncă ( 62 ).Tabelul Tabelul1 rezumă rolul intervenției farmacologice în managementul holistic al schizofreniei.
Intervenție și dietă complementare
Brown și colab.( 100 ) au descoperit că dietele pacienților cu schizofrenie conțineau mai multă grăsime totală și mai puțină fibră decât dietele unui grup de control potrivite pentru vârstă, sex și educație, deși aportul de grăsimi nesaturate a fost similar la ambele grupuri.Într-un alt studiu ( 101 ), a fost studiat aportul alimentar de 30 de persoane cu schizofrenie care trăiesc în unități de viață asistată în Scoția, precum și un grup de control potrivit pentru sex, vârstă, fumat și statut.Majoritatea indivizilor cu schizofrenie au fost supraponderali sau obezi, iar aportul de grăsimi saturate a fost mai mare decât cel recomandat în dietele pentru indivizii cu schizofrenie ( 102 ).
S-a constatat că indivizii cu schizofrenie au consumat mai puține fibre totale, retinol, caroten, vitamina C, vitamina E, fructe și legume decât grupul de control ( 103 ).
McCreadie și colab.( 104 ) au studiat obiceiurile alimentare a 102 persoane cu schizofrenie, cu accent special pe aportul de fructe și legume și comportamentul de fumat.Studiul a concluzionat că pacienții (în special pacienții de sex masculin) aveau alegeri alimentare slabe.Graham și colab.( 105 ) a sugerat că administrarea vitaminei D la persoanele cu schizofrenie le ameliorează simptomele negative.Într-un alt studiu realizat de Strassnig și colab.( 106 ), au fost studiate obiceiurile dietetice ale unui număr de 146 de persoane adulte cu schizofrenie.S-a observat că pacienții au consumat o cantitate mai mare de alimente care include proteine, carbohidrați și grăsimi decât cea a unui grup de control Astfel de obiceiuri pot duce la boli cardiovasculare, diabet de tip II și inflamații sistemice la indivizii cu schizofrenie ( 107 ).Aceste boli sunt legate de o durată de viață scurtă la indivizii cu schizofrenie ( 108 ).Într-un studiu de cercetare realizat de Joseph et al.( 109 ), s-a sugerat că dietele bogate în fibre pot îmbunătăți sistemul imunitar și cardiovascular, prevenind astfel mortalitatea prematură în schizofrenie.
Așa cum am menționat în tabelul 1,1 , administrarea suplimentelor de acid folic poate ajuta la ameliorarea simptomelor pozitive și negative în schizofrenie.Vitaminele C, E și B (inclusiv B12 și B6) s-au dovedit a fi eficiente și în gestionarea simptomelor schizofreniei ( 110 ).(Administrarea de vitamina D ajută la îmbunătățirea vieții zilnice ( 31 ), așa cum se menționează în tabelul 1. 1. Cu toate acestea, sunt necesare studii suplimentare pentru a investiga dacă există o relație între medicamente complementare și schizofrenie. Tabelul Tabelul1 rezumă rolul intervenției complementare în managementul holistic al schizofreniei.
Terapia cognitivă a comportamentului
Terapia cognitivă a comportamentului (CBT) este o tehnică terapeutică care ajută la modificarea modului nedorit de gândire, sentiment și comportament.CBT implică strategii practice de auto-ajutor, care se dovedesc a ameliora simptomele pozitive în schizofrenie.CBT combină două tipuri de terapii: „terapie cognitivă” și „terapie comportamentală”. Combinația dintre aceste două tehnici permite adesea pacientului să aibă gânduri și comportamente sănătoase.Morrison ( 51 ) rezumă utilizarea CBT la indivizii cu schizofrenie pentru a aborda simptomele primare ale bolii, precum și deficiențele sociale.Morrison ( 51 ) a menționat că multe simptome de schizofrenie sunt rezistente la tratament farmacologic și a sugerat că CBT ca un supliment la antipsihotice poate fi mai eficient decât administrarea de medicamente numai.De exemplu, mai multe studii au descoperit că reabilitarea cognitivă și CBT pot ameliora deficitele cognitive și, la rândul lor, simptome pozitive ( 34 , 35 ).
Există multe tehnici pentru a modifica gândurile și comportamentul folosind CBT.Un studiu de cercetare a descris elementele cheie ale CBT pentru schizofrenie ( 111 ) și a concluzionat că diverse tehnici CBT pot fi utilizate eficient în schizofrenie.Una dintre tehnicile, cunoscută sub numele de restructurare cognitivă, include provocarea pacientului de a prezenta o dovadă care să demonstreze că credințele sale sunt reale.Această tehnică ajută clientul să-și dea seama că are amăgiri.Această tehnică ajută pacientul să învețe să identifice și să conteste gândurile negative și să modifice gândurile defecte cu cele mai realiste și mai pozitive.De asemenea, s-a constatat că CBT este eficientă pentru gestionarea persoanelor fără adăpost.Deoarece CBT îmbunătățește deficiența cognitivă, ajută la îmbunătățirea relației și contribuie pozitiv la divertisment.Terapia comportamentală își propune să ajute pacientul să învețe să își modifice comportamentul.De exemplu, ei pot repeta abilități de conversație, astfel încât să poată folosi aceste abilități recent învățate în situații sociale.CBT ajută pacienții să se angajeze în cercuri sociale, care afectează prietenia și relația, așa cum este indicat în tabelul Tabelului 11 .
Au fost studii de validare a CBT în schizofrenie în ultimii 15 ani.În schizofrenie, CBT este una dintre cele mai utilizate terapii în Marea Britanie (în general, pe lângă medicamente) ( 51 ).De fapt, CBT a fost recomandat ca tratament de primă linie de către serviciul național de sănătate din Marea Britanie (NHS) pentru persoanele cu schizofrenie.În mod similar, Asociația Americană de Psihiatrie a recomandat CBT pentru persoanele cu schizofrenie ( 112 ).Recent, echipa de cercetare a pacienților cu schizofrenie din SUA (PORT) a recomandat CBT pacienților care au simptome psihotice persistente ( 112 ).
De asemenea, s-a constatat că CBT este utilă în reducerea comportamentului dezorganizat care afectează traiul zilnic la indivizii cu schizofrenie.Într-un studiu de cercetare realizat de Wykes et al.( 113 ) în Statele Unite și Regatul Unit, s-a constatat că CBT este mai preferat decât alte terapii comportamentale.Acest studiu arată că CBT ameliorează simptomele pozitive, simptomele negative, starea de spirit și anxietatea socială.Cu toate acestea, nu a existat niciun efect asupra speranței.CBT include uneori familia pacientului în ședința de tratament, motiv pentru care pacientul și îngrijitorii acestora, de obicei, salută CBT.CBT aduce pacientul și îngrijitorii lor într-un mediu de colaborare ca parte a echipei de tratament și îi încurajează să participe activ la tratament.S-a constatat că halucinațiile, iluziile, simptomele negative și depresia sunt, de asemenea, tratate cu CBT ( 38 ).CBT presupune realizarea unei teme care să permită pacientului și îngrijitorului lor să amelioreze simptomele chinuitoare ale schizofreniei.CBT încurajează administrarea medicamentelor în mod regulat și integrarea cu comunitatea ( 51 ).De asemenea, s-a constatat că CBT are un efect sporit atunci când este asociat cu medicația antipsihotică ( 114 ), comparativ cu administrarea de medicamente.
Într-un studiu ( 38 ), 90 de pacienți au fost tratați utilizând CBT timp de peste 9 luni.Terapia a dus la reduceri semnificative ale simptomelor și depresiei pozitive și negative.După o evaluare de 9 luni, pacienții care au primit CBT au continuat să se îmbunătățească, spre deosebire de cei care nu au primit CBT.Pentru a aplica CBT schizofreniei, ar trebui dezvoltată mai întâi o înțelegere profundă a simptomelor pacientului ( 115 ).Apoi, trebuie abordate problemele legate de simptomele pozitive și negative.De asemenea, CBT ajută la reducerea ideilor suicid și a comportamentului violent, precum și încurajează persoanele cu schizofrenie să exercite în mod regulat, să se integreze cu comunitatea, să evite stigmatizarea, să adopte tutela publică și tutela și să evite abuzul de substanțe.Tabelul Tabelul1 identifică problemele legate de gestionarea holistică a schizofreniei și a opțiunilor de intervenție CBT asociate.
Terapia sportiva+ rugaciune ( voi numi astfel ceea ce ei numesc yoga deoarece yoga este o combinatie PIERZATOARE DE SUFLET de sport si rugaciune la duhuri necurate – sugerez sa se inlocuiasca terapia yoga cu miscare/ MUNCA FIZICA si rugaciune la Domnul cel Adevarat care ne iubeste – NU ne inseala!)
Terapia sport poate gestiona, de asemenea, simptomele schizofreniei, deseori în combinație cu medicamente farmacologice ( 116 ).Intervenția farmacologică singură ar putea să nu producă toate efectele de dorit în gestionarea simptomelor schizofreniei, în special a simptomelor negative ( 60 ). sportul ca supliment la medicamentele antipsihotice, ajută la tratarea atât a simptomelor pozitive, cât și a celor negative, mai mult decât la medicamente.Mai mult, intervențiile farmacologice produc adesea obezitate în schizofrenie ( 60 ).Terapia de sport a fost descoperită pentru a ajuta la reducerea creșterii în greutate datorită administrării de medicamente antipsihotice.Intervențiile farmacologice pot provoca disfuncții endocrinologice și menstruale, care pot fi tratate pozitiv prin terapia sport ( 60 ).Într-un studiu de cercetare realizat de Gangadhar et al.( 60 ), au fost examinate două grupuri de pacienți cu medicamente antipsihotice.Într-un grup, s-a administrat terapia sportiva + rugaciune.În celălalt grup, s-a aplicat un set de exerciții fizice.Ambele grupuri au fost instruite timp de 1 lună (cel puțin 12 sesiuni).Grupul de sport _ rugaciune a prezentat scoruri de simptome negative mai bune decât celălalt grup.În mod similar, terapia sport + rugaciune a dus la efecte mai bune asupra disfuncției sociale decât celălalt grup.De-a lungul acestor linii, Vancampfort et al.( 117 ) a constatat că practicarea sport _ rugaciune reduce simptomele psihiatrice și îmbunătățește calitatea mentală și fizică a vieții și, de asemenea, reduce riscul metabolic.
Cea mai probabilă explicație a eficacității terapiei sport+rugaciune este producerea de oxitocină în organism ( 60 ).Oxitocina este un hormon care contribuie la bunăstarea.Într-un studiu de cercetare, 40 de pacienți au fost administrați oxitocină împreună cu medicamente antipsihotice ( 118 ).S-a constatat că atât simptomele negative, cât și cele pozitive s-au îmbunătățit la acei pacienți.Rezultatele terapiei sport_rugaciune sunt multiple.Terapia sport+rugaciune poate duce la reducerea simptomelor psihotice și a depresiei, la îmbunătățirea cogniției și la creșterea calității vieții.Tabelul Tabelul1 identifică problemele legate de gestionarea holistică a schizofreniei și a opțiunilor de intervenție sport + rugaciune asociate.
Am descris și explicat diverși factori pentru a gestiona simptomele schizofreniei într-o manieră holistică.Deși există o multitudine de studii de cercetare privind intervenția farmacologică, există doar puține studii care cuprind toți factorii asociați cu managementul holistic al schizofreniei.Lucrările viitoare ar trebui să încerce să ofere un cadru pentru gestionarea holistică a schizofreniei.Tabelul Tabelul1 1 identifică problemele legate de gestionarea holistică a schizofreniei și a opțiunilor de intervenție pentru simptome și probleme cu care se confruntă deseori persoanele cu schizofrenie.
Pe baza revizuirii noastre (a se vedea Tabelul 1),1 ), am constatat că diferite simptome ale schizofreniei (de exemplu, simptome psihiatrice, locuințe, șomaj, constrângeri financiare, lipsa educației, relații precare, printre altele) pot fi abordate și gestionate în mod adecvat folosind diferite metode (de exemplu, antipsihotice, CBT, sport,rugaciune printre altele).Cu toate acestea, există mai multe probleme precum recreerea și distracția, tutela publică și instruirea pentru managementul financiar care nu au fost abordate în mod adecvat în studiile anterioare.Studiul nostru de revizuire oferă un raport holistic pentru modul în care diferitele simptome în schizofrenie pot fi gestionate eficient.
Deși majoritatea studiilor de tratament se concentrează pe ameliorarea simptomelor pozitive și negative, alte simptome, cum ar fi lipsa de locuință și lipsa de educație au un impact egal asupra calității vieții la indivizii cu schizofrenie.Astfel, vizarea acestor simptome este de o importanță crucială.Procedând astfel, vom putea oferi un tratament individualizat pentru schizofrenie, precum și creșterea participării pacienților la societate.Galletly și colab.( 7 ) oferă un set de recomandări pentru managementul clinic al schizofreniei.Aceștia adoptă o viziune oarecum holistică a tratării simptomelor schizofreniei și problemelor cu care se confruntă pacienții, cum ar fi șomajul.Acest ghid subliniază intervenția timpurie, sănătatea fizică, tratamentele psihosociale, considerațiile culturale și îmbunătățirea rezultatelor profesionale, precum și managementul colaborativ și tratamentul bazat pe dovezi.
Așa cum se arată în tabelul Tabel 1,1 , chiar dacă diferite tratamente pot gestiona diferite simptome de schizofrenie, cercetările viitoare ar trebui să investigheze dacă combinația acestor tratamente este eficientă, deoarece este posibil ca combinarea mai multor tratamente să nu conducă la aceleași efecte ale fiecărui tratament metoda administrată singură.De exemplu, deși 85% dintre indivizii cu schizofrenie beneficiază de sprijin guvernamental ( 7 ), trebuie să își gestioneze finanțele.Casele de grup asigură adesea management financiar.Cu toate acestea, pentru a trăi independent, managementul finanțelor este o problemă pentru mulți pacienți.Viața independentă și integrarea cu comunitatea sunt domenii care necesită atenție și muncă în continuare ( 84 ).Persoanele cu schizofrenie sunt adesea incapabile să-și îndeplinească treburile zilnice.Ei trebuie să fie instruiți pentru a pregăti o masă, pentru a spăla hainele și pentru a administra medicamente.Relația este o problemă pentru indivizii cu schizofrenie.Deoarece nu pot participa la o conversație în mod fluent, pentru mulți pacienți este dificil să formeze o relație puternică.Relația lor, dacă are vreodată succes, devine adesea săptămână în timp și pacienții devin treptat izolați.Deoarece persoanele cu schizofrenie sunt retrase din majoritatea activităților sociale, prietenii și colegii lor devin dezinteresați și, în final, îi părăsesc.Persoanele cu schizofrenie depind deseori de sprijinul familiei apropiate pentru a supraviețui.Tabelul Tabel 11 descrie modalități de ameliorare a acestor probleme, care pot ajuta la îmbunătățirea calității vieții pacienților.Divertismentul și recreerea sunt un element important în viața de zi cu zi.Persoanele cu schizofrenie au un timp echitabil în mână, întrucât nu sunt adesea angajați în locuri de muncă cu normă întreagă sau în astfel de activități.Se plictisesc și au nevoie și de recreere, ceea ce este o parte cheie a îmbunătățirii calității vieții lor. Hobby-urile și alte activități recreative îi vor ajuta să atenueze plictiseala.
În cadrul nostru propus pentru managementul holistic al schizofreniei, pe lângă terapia farmacologică convențională, este important să includem și alte intervenții non-farmacologice pentru a ajuta pacienții să obțină management financiar, trai comunitar independent, abilitate de viață independentă, nevoi de asigurare, mandatar public și tutelă , relație, prietenie și divertisment ( 71 ), precum și gestionarea alcoolului și a altor probleme de droguri, violența în familie și orice alte probleme de sănătate.
Toți autorii enumerați au adus o contribuție substanțială, directă și intelectuală la lucrare și au aprobat-o spre publicare.
Declarație de conflict de interese
Autorii declară că cercetarea a fost efectuată în absența unor relații comerciale sau financiare care ar putea fi interpretate ca un potențial conflict de interese.
1. Coyle JT. Schizofrenie: de bază și clinică . Adv Neurobiol . (2017) 15 : 255–80. 10.1007 / 978-3-319-57193-5_9.[ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
2. Shenton EM, Kikinis R, Jolesz AF, Pollak DS, LeMay, Wible G și colab..Anomalii ale lobului temporal stâng și tulburării gândirii în schizofrenie – un studiu imagistic cu rezonanță magnetică cantitativă . N Engl J Med. (1992) 327 : 604–12.[ PubMed ] [ Google Scholar ]
3. Manual de diagnoză și statistică al Asociației Americane de Psihiatrie a Tulburărilor Mintale. 5th ed Arlington, VA: American Psychiatric Publishing;(2013).[ Academic Google ]
4. Mathers CD, Loncar D. Proiecții ale mortalității globale și sarcinii bolilor din 2002 până în 2030 . PLoS Med. (2006) 3 : e442. 10.1371 / journal.pmed.0030442 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
5. Simeone JC, Ward AJ, Rotella P, Collins J, Windisch R. O evaluare a variației estimărilor publicate ale prevalenței schizofreniei din 1990 – 2013: o revizuire sistematică a literaturii . BMC Psychiatry (2015) 15 : 193. 10.1186 / s12888-015-0578-7 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
6. Kirkbride JB, Fearon P, Morgan C. Heterogeneitatea ratelor de incidență a schizofreniei și a altor sindroame psihotice: constatări ale studiului AeSOP din 3 centre . Arc. Gen. Psihiatrie (2006) 63 : 250–8. 10.1001 / archpsyc.63.3.250 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
7. Galletly C, Castle D, Dark F, Humberstone V, Jablensky A, Killackey A și colab..Colegiul Royal Australian și Noua Zeelandă de Psihiatri, ghiduri de practică clinică pentru managementul schizofreniei și afecțiunilor conexe . Aust NZJ Psihiatrie (2016) 50 : 410–72. 10.1177 / 0004867416641195 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
8. Aleman A, Kahn RS, Selten JP. Diferențe de sex în riscul de schizofrenie: dovezi din meta-analiză . Arc. Gen. Psihiatrie (2003) 60 : 565–71. 10.1001 / archpsyc.60.6.565 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
9. McGrath JL, Saha S, Chant D, Welham J. Schizofrenia: o imagine de ansamblu concisă a incidenței, prevalenței și mortalității . Epidemiol. Rev. (2008) 30 : 67–76. 10.1093 / epirev / mxn001 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
10. Neil AL, Carr VJ, Mihalopoulos C. Ce diferență un deceniu? Costurile psihozei în Australia în 2000 și 2010: rezultate comparative din primul și al doilea sondaj național australian privind psihoza . Austr. NZJ Psihiatrie (2014) 48 : 237–48. 10.1177 / 0004867413508453 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
11. Khandakera MG, Barnetta H, Whitec RI, Jonesa BP. O meta-analiză cantitativă a studiilor bazate pe populație despre inteligența premorbidă și schizofrenia . Schizophr Res. (2011) 132 : 220–7. 10.1016 / j.schres.2011.06.017 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
12. Wible GC, Anderson J, Shenton EM, Kricun A, Hirayasu Y, Tanaka S, și colab..Cortexul prefrontal, simptomele negative și schizofrenia: un studiu RMN . Psihiatrie Res . (2001) 108 : 65–78.[ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
13. Park S, Lee M, Furnham A, Jeon M, Ko YM.(2017).Creează credințe despre cauzele și leacurile schizofreniei . Int J Soc Psihiatrie . 63 : 518–24. 10.1177 / 0020764017717283 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
14. Cornblatt AB, Lenzenweger MF, Dworkin HR, Erlenmeyer-Kimling L. Simptome schizofrenice pozitive și negative, atenție și procesare a informațiilor . J. Med. Schizophr de sănătate.Taur .(1985) 11 : 397–408.[ PubMed ] [ Google Scholar ]
15. Matsumoto M, Walton NM, Yamada H, Kondo Y, Marek GJ, Tajinda K. Impactul geneticii asupra descoperirii medicamentelor viitoare în schizofrenie . Expert Opin Drug Discov . (2017) 18 : 1–14. 10.1080 / 17460441.2017.1324419 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
16. Buchanan WR. Simptome negative persistente în schizofrenie: o imagine de ansamblu . Schizophr Bull . (2007) 33 : 1013–22. 10.1093 / schbul / sbl057 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
17. Nasrallah H, Hwang M. Comorbiditate psihiatrică și fizică în schizofrenie . Psychiatr. Clin . (2009) 32 : 719–1414. 10.1016 / j.psc.2009.10.002 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
18. Pogue-Geile FM, Harrow M. Simptome negative și pozitive în schizofrenie și depresie: urmărire, jurnale oxford, medicamente și sănătate . Schizophr Bull. (1984) 10 : 371–87.[ PubMed ] [ Google Scholar ]
19. Huabing L, Qiong L, Enhua X, Qiuyun L, Zhong H, Xilong M. Metamfetamina îmbunătățește dezvoltarea schizofreniei la rudele de gradul I ale pacienților cu schizofrenie . Can J Psihiatrie (2014) 59 : 107–13. 10.1177 / 070674371405900206 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
20. Medhus S, Rognli EB, Gossop M, Holm B, Mørland J, Bramness JG. Psihoza indusă de amfetamină: trecerea la schizofrenie și mortalitate într-un mic eșantion prospectiv .A.m.J. Addict. (2015) 24 : 586–9. 10.1111 / ajad.12274 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
21. Moore E, Mancuso SG, Slade T. Impactul alcoolului și drogurilor ilicite asupra persoanelor cu psihoză: al doilea studiu național australian de psihoză . Aust. NZJ Psihiatrie (2012) 46 : 864–78. 10.1177 / 0004867412443900 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
22. Chiappelli J, Chen S, Hackman A, Elliot Hong L. Dovadă pentru tulburarea diferențială de utilizare a opioidelor în schizofrenie la o populație de tratament cu dependență . Schizophr Res . (2017) 194 : 26–31. 10.1016 / j.schres.2017.05.004 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
23. Regier DA, Farmer ME, Rae DS, Locke BZ, Keith SJ, Judd LL și colab. (1990). Comorbiditatea tulburărilor mentale cu consumul de alcool și alte droguri . JAMA (1990) 264 : 2511–8. 10.1001 / jama.1990.03450190043026 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
24. Olfson M, Gerhard T, Huang C. Mortalitate prematură în rândul adulților cu schizofrenie în Statele Unite . JAMA Psihiatrie (2015) 72 : 1172–81. 10.1001 / jamapsychiatry.2015.1737 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
25. Moustafa AA, Salama M, Vârful R, Tindle R, Salem A, Keri S, și colab..(2017).Interacțiuni între canabis și schizofrenie la om și rozătoare . Rev Neurosci. 28 : 811–23. 10.1515 / revneuro-2016-0083 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
26. Kittirattanapaiboon P, Mahatnirunkul S, Boonchareon H, Thummawomg P, Dumrongchai U, Chutha W. Rezultate pe termen lung în psihoza-pacienții cu metamfetamină după prima spitalizare . Drug Alcohol Rev. (2010) 29 : 456–61. 10.1111 / j.1465-3362.2010.00196.x [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
27. Niemi-Pynttäri JA, Sund R, Putkonen H, Vorma H, Wahlbeck K, Pirkola SP.(2013).Psihozele induse de substanțe care se transformă în schizofrenie: un studiu pe bază de registru de 18.478 de cazuri de internat finlandez . J Clin Psychiatry (2013) 74 : e94-9. 10.4088 / JCP.12m07822 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
28. Sara GE, Large MM, Matheson SL. Tulburări de utilizare stimulatoare la persoanele cu psihoză: o meta-analiză a ratei și a factorilor care afectează variația . Aust. NZJ Psihiatrie (2015) 49 : 106–17. 10.1177 / 0004867414561526 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
29. Barkus E, Murray RM. Utilizarea substanțelor în adolescență și psihoză: clarificarea relației . Annu Rev Clin Psychol . (2010) 6 : 365–89. 10.1146 / annurev.clinpsy.121208.131220 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
30. Seeman MV, Seeman P. Schizofrenia este o reacție psihotică de supersensibilitate la dopamină? Prog. Neuropsychopharmacol.Biol.Psihiatrie (2014) 48 : 155–60. 10.1016 / j.pnpbp.2013.10.003 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
31. Cieslak K, Feingold J, Antonius D, Walsh-Messinger J, Dracxler R, Rosedale M, și colab..(2014).Nivelurile scăzute de vitamina D prezic caracteristicile clinice ale schizofreniei . Schizophr.Res.159 : 543–5. 10.1016 / j.schres.2014.08.031 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
33. Varambally S, Gangadhar BN, Thirthalli J, Jagannathan A, Kumar S, Venkatasubramanian G, și colab..Eficacitatea terapeutică a intervenției adiționale pe sport în schizofrenia în ambulatoriu stabilizat: comparație randomizată controlată cu exerciții și lista de așteptare . Indian J Psihiatrie (2012) 54 : 227–32. 10.4103 / 0019-5545.102414 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
34. Eack SM, Hogarty GE, Greenwald DP, Hogarty SS, Keshavan MS. Efectele terapiei de îmbunătățire cognitivă asupra rezultatelor ocupării forței de muncă în schizofrenia timpurie: rezultă dintr-un studiu randomizat de doi ani . Res Soc Practică de lucru. (2011) 21 : 32–42. 10.1177 / 1049731509355812 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
35. Subramaniam K, Luks TL, Fisher M, Simpson GV, Nagarajan S, Vinogradov S. Pregătirea cognitivă computerizată restabilește activitatea neurală în cadrul rețelei de monitorizare a realității în schizofrenie . Neuron (2012) 73 : 842–53. 10.1016 / j.neuron.2011.12.024 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
36. Haddock G, Tarrier N, Morrison AP, Hopkins R, Drake R, Lewis S. Un studiu pilot care evaluează eficacitatea terapiei cognitive-comportamentale individuale în spital în psihoza timpurie . Soc Psihiatrie Psihiatru Epidemiol. (1999) 34 : 254–8. 10.1007 / s001270050141 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
37. Kuipers E, Garety P, Fowler D, Dunn G, Bebbington P, Freeman D, și colab..Londra-Est Anglia, studiu randomizat controlat al terapiei cognitiv-comportamentale pentru psihoză. I: efectele fazei de tratament . Br J Psihiatrie (1997) 171 : 319–27. 10.1192 / bjp.171.4.319 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
38. Sensky T, Turkington D, Kingdon D, Scott JL, Scott J, Siddle RO și colab. Un studiu controlat aleatoriu al terapiei cognitiv-comportamentale pentru simptomele persistente în schizofrenie rezistentă la medicamente . Arc. Gen. Psihiatrie (2000) 57 : 165–72. 10.1016 / j.schres.2007.09.026 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
39. Beck AT. Psihoterapie în ambulatoriu de succes a unui schizofrenic cronic cu amăgire bazată pe vinovăția împrumutată . Psihiatrie (1952) 15 : 305–12. 10.1080 / 00332747.1952.11022883 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
40. Drury V, Birchwood M, Cochrane R, Macmillan F. Terapie cognitivă și recuperare din psihoză acută: un studiu controlat. I. Impact asupra simptomelor psihotice . Br J Psihiatrie (1996) 169 : 593–601. 10.1192 / bjp.169.5.593 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
41. Amminger GP, Schafer RM, Schlogelhofer M, Klier MC, McGorry DP. Rezultat pe termen lung în prevenirea tulburărilor psihotice prin studiul omega 3 din Viena . Nat Comun. (2015) 2015 : 7934 10.1038 / ncomms8934 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
42. Hill SK, Reilly JL, Keefe RS, Gold JM, Bishop JR, Gershon ES și colab..Insuficiențe neuropsihologice în schizofrenie și tulburare psihotică bipolară: constatări ale rețelei Bipolar-Schizofrenie privind fenotipurile intermediare (B-SNIP) .A.m.J. Psihiatrie (2013) 170 : 1275–84. 10.1176 / appi.ajp.2013.12101298 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
44. Thomas D. Studii cantitative ale comportamentului schizofrenic . Procese Behav (1976) 1 : 347–72. 10.1016 / 0376-6357 (76) 90016-4 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
45. Waghorn G, Saha S, Harvey C, Morgan VA, Waterrus A, Bush R, și colab..„Câștigarea și învățarea” la cei cu tulburări psihotice: a doua anchetă națională australiană asupra psihozei . Aust NZJ Psihiatrie (2012) 46 : 774–85. 10.1177 / 0004867412452015 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
46. Turkington D, Kingdon D. Tehnici cognitiv-comportamentale pentru psihiatri generali în managementul pacienților cu psihoze . Bri J Psihiatrie (2000) 177 : 101–6. 10.1192 / bjp.177.2.101 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
47. Lewis S, Tarrier N, Haddock G. (2002). Studiu randomizat controlat al terapiei cognitiv-comportamentale în schizofrenia timpurie: rezultate în fază acută . Br J Psihiatrie 181 : s91–97. 10.1192 / bjp.181.43.s91 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
48. Iyer SN, Mangala R, Anitha J, Thara R, Malla AK. O examinare a obiectivelor identificate de pacient pentru tratament într-un program din primul episod în Chennai, India . Early Intervi Psihiatrie (2011) 5 : 360–5. 10.1111 / j.1751-7893.2011.00289.x [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
49. Ramsay CE, Broussard B, Goulding SM, Cristofaro S, Hall D, Kaslow NJ și colab. Obiectivele de viață și tratament ale indivizilor spitalizați pentru psihoza neeficace din primul episod . Psihiatrie Res. (2011) 189 : 344–8. 10.1016 / j.psychres.2011.05.039 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
50. Teesson ML, Hodder T, Buhrich N. Tulburări psihiatrice la bărbați și femei fără adăpost din Sydney . Aust NZJ Psihiatrie (2004) 38 : 162–8. 10.1080 / j.1440-1614.2004.01322.x [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
51. Morrison KA. Terapia cognitivă a comportamentului pentru persoanele cu schizofrenie . Psihiatrie (Edgmont) . (2009) 6 : 32–33.[ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
52. Cormac I, Jones C, Campbell C. Terapia cognitivă a comportamentului pentru schizofrenie (Cochrane Review). Biblioteca Cochrane;(2002).10.1002 / 14651858.CD000524 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
53. Dickerson FB, Lehman AF. Psihoterapie bazată pe dovezi pentru schizofrenie: actualizare 2011 . J Nerv Ment Dis. (2011) 199 : 520–6. 10.1097 / NMD.0b013e318225ee78 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
54. Jaeger M, Briner D, Kawohl W, Seifritz E, Baumgartner-Nietlishach G. Funcționarea psihosocială a persoanelor cu schizofrenie în unitățile de locuințe comunitare și spitalul de psihiatrie din Zurich . Psihiatrie Res. (2015) 230 : 413–8. 10.1016 / j.psychres.2015.09.029 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
55. Teesson M, Hall W, Lynskey M, Degenhardt L. Administratorii de alcool și droguri din Australia: Implicații ale Studiului Național de Sănătate Mintală și Stare de Sănătate . Aust NZJ Psihiatrie (2000) 34 : 206–13. 10.1080 / j.1440-1614.2000.00715.x [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
56. Folsom D, Jeste DV. Schizofrenia la persoanele fără adăpost: o revizuire sistematică a literaturii . Acta Psihiatru Scand. (2002) 105 : 404–13. 10.1034 / j.1600-0447.2002.02209.x [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
57. Coldwell CM, Bender WS. Eficacitatea tratamentului comunitar asertiv pentru populațiile fără adăpost cu boli psihice severe: o meta-analiză . Am J Psychiatry (2007) 164 : 393–9. 10.1176 / ajp.2007.164.3.393 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
58. Girard V, Tinland A, Bonin JP, Olive F, Poule J, Lancon C și colab..Relevanța unui chestionar subiectiv privind calitatea vieții pentru persoanele fără adăpost pe termen lung cu schizofrenie . BMC Psychiatry (2017) 17 : 72. 10.1186 / s12888-017-1227-0 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
59. Nelson G, Aubry T, Lafrance A. O revizuire a literaturii privind eficacitatea locuinței și a sprijinului, tratamentul comunitar asertiv și intervențiile intensive de gestionare a cazurilor pentru persoanele cu boală mintală care au rămas fără adăpost . Ortopsihiatrie Am J (2007) 77 : 350–61. 10.1037 / 0002-9432.77.3.350 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
60. Gangadhar N, Varambally S. Terapia sport pentru schizofrenie . Int J Yoga . (2012) 5 : 85–91. 10.4103 / 0973-6131.98212 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
61. Fontanella CA, Guada J, Phillips G, Ranbom L, Fortney JC. Factorii individuali și la nivel contextual asociați cu continuitatea îngrijirii adulților cu schizofrenie . Adm Politica Sănătate Mintală . (2014) 41 : 572–87. 10.1007 / s10488-013-0500-x [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
62. Kinoshita Y, Furukawa TA, Kinoshita K, Honyashiki M, Omori IM, Marshall M, și colab. Ocuparea forței de muncă susținută pentru adulții cu boli psihice severe . Baza de date Cochrane Syst Rev. (2013) 9 : CD008297 10.1002 / 14651858.CD008297.pub2 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
63. Lysaker PH, Davis LW, Bryson GJ, Bell MD. Efectele terapiei comportamentale cognitive asupra rezultatelor muncii în reabilitarea vocațională pentru participanții cu tulburări ale spectrului schizofreniei . Schizo Res . (2009) 107 : 186–91. 10.1016 / j.schres.2008.10.018 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
64. Killackey EJ, Jackson HJ, Gleeson J, Hickie IB, McGorry PD. O ocazie interesantă de carieră face semn! Intervenția timpurie și reabilitarea vocațională în psihoza din primul episod: folosind un optimism prudent . Aust NZJ Psihiatrie (2006) 40 : 951–62. 10.1080 / j.1440-1614.2006.01918.x [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
65. Major BS, Hinton MF, Flint A, Chalmers-Brown A, McLoughlin K, Johnson S. Dovada eficienței unei intervenții profesionale de specialitate în urma psihozei primului episod: un studiu de cohortă prospectiv naturalist . Soc Psihiatrie Psihiatru Epidemiol. (2010) 45 : 1–8. 10.1007 / s00127-009-0034-4 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
66. Rinaldi M, McNeil K, Firn M, Koletsi M, Perkins R, Singh SP. Care sunt avantajele angajării pe bază de dovezi pentru pacienții cu psihoză din primul episod? Taurul psihiatric. (2004) 28 : 281–4. 10.1192 / pb.28.8.281 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
67. Bond GR, Drake ER, Becker D. Generalizabilitatea modelului individual de plasare și asistență (IPS) a ocupării forței de muncă susținute în afara SUA . Psihiatrie Mondială (2012) 11 : 32–39.[ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
68. Drake ER, Bond RG, Becker RD. Plasament individual și sprijin: O abordare bazată pe dovezi pentru ocuparea forței de muncă susținute . New York, NY: Oxford University Press;(2012).[ Academic Google ]
69. Vargas G, Strassnig M, Sabbag S, Gould F, Durand D, Stone L și colab..Cursul funcționării profesionale la pacienții cu schizofrenie: reexaminarea derivării sociale . Schizophr Res Cogn. (2014) 1 : e41–6. 10.1016 / j.scog.2014.01.001 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
70. Beck AT, rector NA. Abordări cognitive ale schizofreniei: teorie și terapie . Ann Rev Clin Psychol . (2005) 1 : 577–606. 10.1146 / annurev.clinpsy.1.102803.144205 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
71. Koschorke M, Padmavati R, Kumar S, Cohen A, Weiss HA, Chatterjee S, și colab..Experiențe de stigmatizare și discriminare cu care se confruntă îngrijitori de familie ai persoanelor cu schizofrenie din India . Soc Sci Med. (2017) 178 : 66–77. 10.1016 / j.socscimed.2017.01.061 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
72. Switaj P, Grygiel P, Chrostek A, Nowak I, Wciórka J, Anczewska M. Relația dintre stigma interiorizată și calitatea vieții între persoanele cu boli mintale: sunt respectul de sine și simțul coerenței mediatorilor secvențiali?Calitatea vieții(2017) 26 : 2471–8. 10.1007 / s11136-017-1596-3 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
73. Harvey PD, Stone L, Lowenstein D, Czaja SJ, Heaton RK, Twamley EW și colab. 9 Convergența dintre auto-rapoarte și evaluările observatorilor de competențe financiare și evaluarea directă a capacităților financiare la pacienții cu schizofrenie: mai multe detalii nu sunt întotdeauna mai bune . Schizophr Res . (2013) 147 : 86–90. 10.1016 / j.schres.2013.02.018 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
74. Hor K, Taylor M. Suicidul și schizofrenia: o revizuire sistematică a ratelor și a factorilor de risc . J Psihofarmacolul. (2010) 24 : 81–90. 10.1177 / 1359786810385490 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
75. Mamo DC. Gestionarea sinuciderii în schizofrenie . Can J Psychiatry (2007) 52 : 59S − 70 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
76. Bateman K, Hansen L, Turkington D, Kingdon D. Terapia cognitivă comportamentală reduce ideea suicidului în schizofrenie: rezultă dintr-un studiu randomizat controlat . Comportament de viață suicid Behav . (2007) 37 : 284–90. 10.1521 / suli.2007.37.3.284 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
77. Challis S, Neilssen O, Harris A, Big M. Meta-analiză sistematică a factorilor de risc pentru auto-vătămare deliberată înainte și după tratamentul psihozei din primul episod . Acta Psihiatru.Scand.(2013) 127 : 442–54. 10.1111 / acps.12074 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
78. Palmer BA, Pankratz S, Bostwick MJ. Riscul vieții de suicid în schizofrenie: o reexaminare . Arc. Gen. Psychiatry (2005) 62 : 247–53. 10.1001 / archpsyc.62.3.247 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
79. Preti A, Meneghelli A, Pisano A, Cocchi A, Programma T. Riscul de sinucidere și ideea suicidului în psihoză: rezultă dintr-un program pilot multi-modal italian privind intervenția timpurie în psihoză . Schizophr Res. (2009) 113 : 145–50. 10.1016 / j.schres.2009.06.007 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
80. Barak Y, Baruch Y, Achiron A, Aizenberg D. Tentative de suicid ale pacienților cu schizofrenie: un studiu controlat de caz în îngrijirea terțiară . J Psihiatru Res. (2008) 42 : 822–6. 10.1016 / j.jpsychires.2007.09.002 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
81. M mare, Smith G, Nielssen O. Relația dintre rata omuciderilor de către cei cu schizofrenie și rata generală a omuciderilor: o revizuire sistematică și meta-analiză . Schizofrenie Res. (2009) 112 : 123–9. 10.1016 / j.schres.2009.04.004 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
82. Erb M, Hodgins S, Freese R, Muller-Isberner R, Jockel D. Omuciderea și schizofrenia: poate tratamentul are un efect preventiv . Sănătatea mentală a comportamentului criminal (2001) 11 : 6–26. 10.1002 / cbm.366 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
83. Johnson M. Raport național privind siguranța pacienților . J Protect adult. (2006) 8 : 36–38. 10.1108 / 14668203200600020 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
84. Eack SM, Mesholam-Gately RI, Greenwald DP. Îmbunătățirea negativă a simptomelor în timpul reabilitării cognitive: rezultă dintr-un studiu de 2 ani al terapiei cognitive de îmbunătățire . Psihiatrie Res. (2013) 209 : 21–6. 10.1016 / j.psychres.2013.03.020 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
85. Manjunath RB. Psihiatrie, Institutul Național de Sănătate Mintală și Neuroștiințe; 2009. Eficacitatea terapiei sport ca tratament suplimentar pentru pacienții aflați în pacienți și pentru pacienții cu afecțiuni psihotice funcționale. Disertație (2009).
86. Nagendra HR, Telles S, Naveen KV.(2000).O abordare integrată a terapiei sport pentru managementul schizofreniei . Raport final transmis la Departamentul ISM și H, Ministerul Sănătății și Bunăstării Familiei, Guvernul Indiei New Delhi.
87. Walsh R, Roche L. Precipitarea episoadelor psihotice acute prin meditație intensă la indivizi cu antecedente de schizofrenie . Am J Psychiatry (1979) 136 : 1085–6.[ PubMed ] [ Google Scholar ]
88. Drake RE, Mueser KT, Bruneta MF. Managementul persoanelor cu boală mintală severă și tulburare de consum de substanțe: implicații ale programului . Psihiatrie Mondială (2007) 6 : 131–136.[ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
89. Cather C, Pachas GN, Cieslak KM, Evins AE. Realizarea renunțării la fumat la persoanele cu schizofrenie: considerații speciale . Droguri CNS . (2017) 36 : 471–81. 10.1007 / s40263-017-0438-8 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
90. Morgan VA, McGrath JJ, Jablensky A, Badcock JC, Waterreus A, Bush R și colab..Prevalența psihozei și comorbiditatea fizică, metabolică și cognitivă: date din cel de-al doilea sondaj național australian privind psihoza . Psychol Med. (2014) 44 : 2163–76. 10.1017 / S0033291713002973 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
91. Jaaskelainen E, Juola P, Hirvonen N, John J, McGrath JJ, Saha S, și colab. O revizuire sistematică și meta-analiză a recuperării schizofreniei . Schizophr Bull. (2013) 39 : 1296–306. 10.1093 / schbul / sbs130 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
92. Girgis RR, Phillips MR, Li X, Li K, Jiang H, Wu C și colab..Clozapine v. Clorpromazină în schizofrenie naivă, cu primul episod de tratament: rezultate de 9 ani ale unui studiu clinic randomizat . Br J Psihiatrie (2011) 199 : 281–8. 10.1192 / bjp.bp.110.081471 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
93. Woerner MG, Robinson DG, Alvir JM, Sheitman BB, Lieberman JA, Kane JM. Clozapina ca prim tratament pentru schizofrenie . Am J Psihiatrie (2003) 160 : 1514–6. 10.1176 / appi.ajp.160.8.1514 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
94. McEvoy JP, Lieberman JA, Stroup TS, Davis SM, Meltzer HY, Rosenheck RA, și colab. Eficacitatea clozapinei comparativ cu olanzapina quetiapină și risperidonă la pacienții cu schizofrenie cronică care nu au răspuns la tratamentul antipsihotic atipic anterior . Am J Psychiatry (2006) 163 : 600–10. 10.1176 / ajp.2006.163.4.600 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
95. Sanz-Fuentenebro J, Taboada D, Palomo T, Aragües M, Ovejero S, Del Alamo C, și colab..Studiu randomizat al clozapinei vs. risperidonă în schizofrenia prim-episod naiv: tratamentul după un an . Schizophr Res. (2013) 149 : 156–161. 10.1016 / j.schres.2013.07.003 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
96. Taylor DM, McAskill R. Antipsihotice atipice și creșterea în greutate – o revizuire sistematică . Acta Psihiatru Scand. (2000) 101 : 416–32. 10.1034 / j.1600-0447.2000.101006416.x [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
97. Sahni S, Chavan BS, Sidana A, Priyanka K, Gurjit K. Studiu comparativ al clozapinei versus risperidonă în schizofrenia naivă de tratament, primul episod: un studiu pilot . Indian J Med Res. (2016) 144 : 697–703. 10.4103 / ijmr.IJMR_279_15 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
98. Hennen J, Baldessarini RJ. Risc suicid în timpul tratamentului cu clozapină: o metaanaliză . Schizophr.Res.(2005) 73 : 139–45. 10.1016 / j.schres.2004.05.015 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
99. Muscatello MRL, Bruno A, Pandolfo G, Micò U, Scimeca G, Di Nardo F, și colab..(2011). Efectul creșterii clozapinei aripiprazolului în schizofrenie: un studiu dublu orb, controlat cu placebo . Schizophr Res . (2011) 127 : 93–9. 10.1016 / j.schres.2010.12.011 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
100. Brown S, Birtwistle J, Roe L, Thompson C. Stilul de viață nesănătos al persoanelor cu schizofrenie . Psychol Med . (1999) 29 : 697–701. 10.1017 / S0033291798008186 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
101. McCreadie R, MacDonald E, Blackock C, Tilak-Singh D, Wiles D, Halliday J, și colab..Aportul dietetic al pacienților schizofreni din Nithsdale, Scoția: studiu de caz de control .BMJ .(1998) 317 : 784–785. 10.1136 / bmj.317.7161.784 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
102. Gothelf D, Falk B, Singer P, Kairi M, Phillip M, Zigel L și colab..Creșterea în greutate asociată cu consumul crescut de alimente și nivelurile scăzute de activitate obișnuită la pacienții internați de sex masculin tratați cu olanzapină . Am J Psihiatrie . (2002) 159 : 1055–7. 10.1176 / appi.ajp.159.6.1055 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
103. Kalaydjian AE, Eaton W, Cascella N, Fasano A. Legătura dintre gluten: asocierea între schizofrenie și boala celiacă . Acta Psihiatru Scand . (2006) 113 : 82–90. 10.1111 / j.1600-0447.2005.00687.x [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
104. McCreadie RG. Dieta, fumatul și riscul cardiovascular la persoanele cu schizofrenie: studiu descriptiv . Br J Psihiatrie (2003) 183 : 534–9. 10.1192 / bjp.183.6.534 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
105. Graham KA, Keefe RS, Lieberman JA, Calikoglu AS, Lansing KM, Perkins DO. Relația cu statutul scăzut de vitamina D cu domenii de simptome pozitive, negative și cognitive la persoanele cu schizofrenie din primul episod . Early Interviat Psychiatry (2015) 9 : 397–405. 10.1111 / eip.12122 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
106. Strassnig M, Singh BJ, Ganguli R. Aportul dietetic al pacienților cu schizofrenie . Psihiatrie (Edgmont). (2005) 2 : 31–5. 10.1080 / 10401230600614538 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
107. Kraft DB, Westman CE. Schizofrenie, gluten și dietă ketogenă cu conținut scăzut de carbohidrați: un raport de caz și o revizuire a literaturii . Nutr Metabol. (2009) 6 : 10. 10.1186 / 1743-7075-6-10 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
108. Ran MS, Chen EY, Conwell Y, Chan CL, Yip PS, Xiang MZ și colab..Mortalitatea persoanelor cu schizofrenie în China rurală: studiu de cohortă de 10 ani . Br J Psihiatrie (2007) 190 : 237–42. 10.1192 / bjp.bp.106.025155 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
109. Joseph J, Depp C, Shih PB, Cadenhead KS, Schmid-Schönbein G. Dieta mediteraneană modificată pentru îmbogățirea acizilor grași cu lanț scurt: potențial adjuvant terapeutic pentru țintirea disfuncției imune și metabolice în schizofrenie? Neurosci frontale . (2017) 11 : 155. 10.3389 / fnins.2017.00155 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
110. Brown HE, Roffman J. Suplimente de vitamine în tratamentul schizofreniei . Droguri CNS . (2014) 28 : 611–22. 10.1007 / s40263-014-0172-4 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
111. Tai S, Turkington D. Evoluția terapiei comportamentului cognitiv pentru schizofrenie: practică curentă și evoluții recente . Schizo Bull . (2009) 35 : 865–73. 10.1093 / schbul / sbp080 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
112. Jauhar S, McKenna PJ, Radua J, Fung E, Salvador R, Laws RK. Terapia cognitiv-comportamentală pentru simptomele schizofreniei: revizuire sistematică și meta-analiză cu examinarea prejudecății potențiale . Br J Psihiatrie (2014) 204 : 20–9. 10.1192 / bjp.bp.112.116285 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
113. Wykes T, Steel C, Everitt B, Tarrier N. Terapia cognitivă a comportamentului pentru schizofrenie: modele clinice de mărimi de efect și rigoare metodologică . Schizophr Bull . (2008) 34 : 523–37. 10.1093 / schbul / sbm114 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
114. Pinto A, La Pia S, Menella R. Terapie cognitivă comportamentală și clozapină pentru pacienții cu schizofrenie . Psihiatru Serv. (1999) 50 : 901–4. 10.1176 / ps.50.7.901 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
115. Turkington D, Kingdon D, Weiden PJ. Terapia cognitivă a comportamentului pentru schizofrenie . Am J Psihiatrie . (2006) 163 : 365–73. 10.1176 / appi.ajp.163.3.365 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
116. Jha A. Terapia de sport pentru schizofrenie . Acta Psychiat Scand. (2008) 117 : 397–403. 10.1111 / j.1600-0447.2008.01151.x [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
117. Vancampfort DL, Probst M, Helvik Skjaerven L, Catalán-Matamoros D, Lundvik-Gyllensten A, Gómez-Conesa A, și colab..Revizuirea sistematică a beneficiilor terapiei fizice în cadrul unei abordări multidisciplinare pentru persoanele cu schizofrenie . Phys Ther . (2012) 92 : 1-13. 10.2522 / ptj.20110218 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
118. Feifel D. Oxitocina este un tratament promițător pentru schizofrenie? Rev. expert Neurother . (2011) 11 : 157–9. 10.1586 / ern.10.199 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Articole de la Frontiers in Public Health sunt furnizate aici, prin intermediul Frontiers Media SA
În timp ce farmacoterapia și intervențiile psihosociale sunt recomandate ca tratament primordial pentru tulburarea de hiperactivitate cu deficit de atenție (ADHD), abordările alternative de gestionare a ADHD sunt din ce în ce mai populare în rândul pacienților și familiilor lor.Suplimentarea cu acizi grași polinesaturați (PUFA) este un exemplu în acest sens.Suplimentarea PUFA nu este recomandată de orientările pentru gestionarea ADHD;cu toate acestea, pacienții pot decide în continuare să-l folosească.Pentru a oferi îndrumări profesioniștilor din domeniul sănătății (HCP) care gestionează ADHD, opt experți internaționali în domeniul ADHD pentru adulți și copii s-au reunit pentru Consiliul de Educație Continuă: suplimente Omega în reuniunea ADHD.Acest comentariu rezumă consensul grupului potrivit căruia dovezile actuale sugerează că suplimentarea PUFA are un efect benefic mic asupra comportamentului la copiii cu ADHD și că este necesară o cercetare suplimentară de înaltă calitate pentru a evalua și defini clar rolul său în gestionarea ADHD a copiilor, adolescenților și adulți.Grupul a concluzionat că, în cazurile în care pacienții utilizează suplimentarea PUFA, HCP-urile ar trebui să fie confortabile, explicând potențialele câștiguri pe care le pot avea și posibilele efecte secundare.Panoul a concluzionat, de asemenea, că HCP-urile nu ar trebui să consolideze ideea că suplimentarea cu PUFA ar trebui să înlocuiască abordările de tratament cu o bază de dovezi mai robustă pentru gestionarea ADHD.
Acest articol a fost citat de alte articole din PMC.
Introducere
Tratamentele de prim rang recomandate pentru tulburarea de hiperactivitate cu deficit de atenție (ADHD) pot folosi atât farmacoterapia, cât și intervențiile psihosociale.Cu toate acestea, abordările alternative de gestionare a ADHD sunt din ce în ce mai populare în rândul pacienților și familiilor lor ( Bos et al., 2015 ).Suplimentarea cu acizi grași polinesaturați (PUFA) este un exemplu în acest sens;cu toate acestea, utilizarea acesteia nu este recomandată de ghidurile clinice generale, cum ar fi ghidurile NICE ( ghidurile NICE, 2016 ), din cauza dimensiunii efectului relativ scăzut al rezultatelor meta-analizelor.Întrebări importante, cum ar fi modul de utilizare a suplimentelor PUFA, dacă pacienții decid să le utilizeze, rămân fără răspuns, subliniind necesitatea unor studii clinice bine concepute pentru a sprijini profesioniștii din domeniul sănătății (HCPs) pentru a face recomandări sigure pacienților lor ( Gow și colab., 2015 ).
În încercarea de a oferi direcție HCP-urilor care gestionează ADHD, la 29 august 2017, opt experți internaționali în domeniul ADHD atât pentru adulți cât și pentru copii s-au reunit pentru Consiliul de educație continuă: suplimente Omega în ședința ADHD.Întâlnirea a servit ca un forum în care un grup de experți ar putea evalua peisajul actual al suplimentării PUFA în lumina acumulării de date și a oferit recomandări practice pentru a ajuta HCP-urile să ia decizii bazate pe dovezi pentru pacienți și familiile lor care caută tratamente alternative.Detalii din consensul grupului sunt rezumate aici, împreună cu recomandări pentru cercetările viitoare.
Mecanismul de acțiune și motivarea efectului în ADHD
PUFAs omega-3, cum ar fi acidul eicosapentaenoic (EPA) și acidul docosahexaenoic (DHA), sunt substanțe nutritive esențiale, iar DHA este foarte abundent în creierul mamiferului ( Bos și colab., 2016 ).Prin modificarea membranelor celulare fosfolipide din sistemul nervos central, PUFA omega-3 joacă un rol important în diferite procese neuronale, unele dintre ele putând fi compromise la indivizii cu ADHD.Studiile la animale sugerează efecte asupra neurotransmisiei – prin creșterea nivelului de serotonină și dopamină – și a supraviețuirii celulare ( Bazinet și Laye, 2014 ; Chalon, 2006 ).PUFA-urile Omega-3 ar putea ajuta la reducerea stresului oxidativ, care poate fi crescut la persoanele cu ADHD ( Bos și colab., 2016 ).
Inflamarea, care ar putea fi asociată cu tulburări neuropsihiatrice, ar putea fi redusă cu EPA și DHA ( Donev și Thome, 2010 ; Simopoulos, 2008 ).Spre deosebire de omega-3 PUFA, omega-6 PUFA produc compuși care au proprietăți pro-inflamatorii ( Königs și Kiliaan, 2016 ).Mai mult, se crede că un raport ridicat de omega-6/3 PUFA are efecte negative asupra sănătății, inclusiv dezvoltarea unor tulburări psihiatrice ( Simopoulos, 2011 ).Într-adevăr, dietele occidentale arată o tendință către raporturi mai ridicate de omega-6/3 PUFA, ceea ce a fost pus în corelație cu o rată mai mare a anumitor afecțiuni psihiatrice.Raportul dintre omega-3/6 PUFA este important, deoarece omega-3 PUFAs inhibă competitiv omega-6 PUFA, determinând o reducere a sintezei mediatorilor pro-inflamatori ( Ergas și colab., 2002 ).
În conformitate cu aceste observații, descoperirile recente au arătat că unii indivizi cu ADHD au un nivel scăzut de sânge și plasmă de omega-3 PUFAs ( Bos și colab., 2015 ; Chang și colab., 2017 ; Parletta și colab., 2016 ).O astfel de deficiență poate avea un impact semnificativ și răspândit asupra funcției și dezvoltării creierului ( Königs și Kiliaan, 2016 ).Prin urmare, creșterea aportului de PUFA omega-3, prin diete bogate în PUFA sau suplimente PUFA, ar putea fi o strategie adecvată pentru a rezolva această deficiență potențială și pentru a îmbunătăți simptomele ADHD.
PUFA-urile au fost evaluate în multe condiții psihiatrice.Metaanalizele studiilor PUFA omega-3 la pacienții cu depresie au dus la concluzii inconsecvente.O analiză a concluzionat că suplimentarea PUFA cu omega-3 nu are un beneficiu semnificativ asupra simptomelor depresive ( Bloch și Hannestad, 2012 ).Între timp, alții au găsit efecte benefice semnificative ale EPA singur asupra depresiei ( Hallahan și colab., 2016 ; Martins și colab., 2012 ; Mocking și colab., 2016 ).În schizofrenie și alte tulburări psihotice, datele actuale nu sunt concludente pentru PUFA omega-3.( Akter și colab., 2012 ; Freeman și colab., 2006 ; Fusar-Poli și Berger, 2012 ).Rezultatele promițătoare dintr-un studiu sugerează că suplimentarea PUFA cu omega-3 reduce riscul de progresie către tulburări psihotice și morbiditate psihiatrică ( Amminger și colab., 2015 ).Datele din autism ( van Elst et al., 2014 ), tulburările de anxietate ( Ravindran și da Silva, 2013 ) și studiile tulburărilor obsesiv-compulsive ( Fux și colab., 2004 ) sunt prea rare pentru a trage concluzii.
În ADHD, au fost observate dimensiuni ale efectelor semnificative din punct de vedere clinic în unele studii care folosesc suplimente PUFA.Mai multe studii de intervenție prospective au sugerat că suplimentele de PUFA omega-3/6 – fie singure, fie în combinație – oferă o îmbunătățire a performanței cognitive ( Sinn și colab., 2008 ) și au o toleranță sporită a metilfenidatului stimulant atunci când este prescris ca tratament suplimentar ( Barragán și colab., 2017 ; Sinn și colab., 2008 ).Un raport descrie îmbunătățirea măsurilor care includ calitatea somnului și funcționarea emoțională ( Chen și colab., 2004 ).În ultimii ani, încercările de a clarifica efectul suplimentării PUFA în ADHD au culminat cu publicarea mai multor meta-analize, toate referitoare la copii / adolescenți ( Bloch și Qawasmi, 2011 ; Chang et al., 2017 ; Gillies et al., 2012 ; Sonuga-Barke et al., 2013 ).
Metaanalizele raportează în principal o mărime a efectului mic în ADHD ( Tabelul 1 ), deși diferă în modul în care este interpretat beneficiul clinic.În revizuirea Cochrane de Gillies et al.(2012) , suplimentarea PUFA a arătat un impact mic, nesemnificativ asupra simptomelor ADHD (evaluări parentale: simptome generale (diferență medie standardizată (SMD): 0,17); neatenție (SMD: 0,04); hiperactivitate / impulsivitate (SMD: 0,04)) și evaluări ale cadrelor didactice: simptome generale (SMD: –0.05); neatenție (SMD: –0.26); hiperactivitate / impulsivitate (SMD: –0.10)).Autorii au concluzionat că, în general, nu a existat niciun beneficiu semnificativ pentru suplimentarea PUFA la copii și adolescenți cu ADHD în comparație cu placebo.Între timp, Bloch și Qawasmi (2011) au constatat o îmbunătățire mică, dar semnificativă statistic a simptomelor de ADHD cu omega-3 PUFA suplimentare (în special cu EPA), comparativ cu placebo (simptome generale ADHD (SMD: 0.31); simptome neatentive (SMD: 0.29); hiperactivitate (SMD: 0.23)), echivalând cu o eficacitate mică în comparație cu farmacoterapiile existente, cum ar fi medicația psiostimulantă ( Bloch și Qawasmi, 2011 ).Sonuga-Barke și colab.(2013) a constatat că suplimentarea PUFA a produs reduceri mici, dar statistic semnificative ale simptomelor generale ale ADHD (SMD: 0.21).Atunci când au fost utilizate evaluările „probabil orbite”, efectele au rămas semnificative statistic pentru simptomele generale (SMD: 0,16);cu toate acestea, atunci când sunt stratificate în aspecte specifice ale ADHD, mărimile efectului pentru fiecare componentă au fost: neatenție, SMD: 0,11;hiperactivitate / impulsivitate, SMD: 0,13.Într-o recenzie sistematică recentă și meta-analiză, Chang și colab.(2017) a sugerat că monoterapia cu suplimentarea PUFA cu omega-3 aduce beneficii copiilor și adolescenților cu ADHD în comparație cu placebo și este asociată cu o îmbunătățire a ambelor simptome clinice (dimensiunea efectului lui Hedges ( g ): 0,38, p <0,0001) și performanța lor cognitivă ( g : 1,09, p = 0,001).12
Tabelul 1.
Rezumatul metaanalizelor care evaluează eficacitatea suplimentării PUFA la copii și adolescenți cu ADHD.
Studiu
N
Intervenţie
Studii incluse
Mărimea efectului (simptome generale ale ADHD)
Chang și colab.
534
PUFA Omega-3
Controlate cu placebo
g : 0,38
Bloch și Qawasami
699
PUFA Omega-3, omega 3/6
Controlate cu placebo
SMD: 0,31
Gillies și colab.
1011
PUFA Omega-3/6
Controlat cu placebo și încrucișat
SMD: 0.17 (evaluat pentru părinți) SMD: –0.05 (evaluat pentru profesori)
Sonuga-Barke și colab.
890
PUFA Omega-3, omega-6, omega-3/6
Controlat cu placebo și încrucișat
SMD: 0.21 (m-proxy) SMD: 0.16 (p-blind)
ADHD: tulburare de hiperactivitate cu deficit de atenție;g : Mărimea efectului g al acoperirii;PUFA: acid gras polinesaturat;SMD: diferență medie standardizată.
Variațiile criteriilor de incluziune pentru metaanalize pot avea în vedere aceste rezultate conflictuale din punct de vedere al semnificației sau al neimportanței.Trebuie menționat că recenziile Cochrane sunt mai stricte în ceea ce privește datele pe care le vor include în mod obișnuit pentru a calcula mărimea efectului, astfel încât, de obicei, mai puține studii contribuie la metaanaliza.Trebuie menționat, de asemenea, că studiile au, de asemenea, variate în ceea ce privește dimensiunea eșantionului, lungimea încercării, dozarea, compoziția suplimentului și dacă participanții iau simultan medicamente stimulante.În rezumat, dovezile actuale sugerează că suplimentarea cu PUFA are un efect benefic mic asupra comportamentului la copiii cu ADHD.
Deși dimensiunile efectelor asupra simptomelor ADHD sunt mici în comparație cu tratamentele stimulante consacrate, cercetările sugerează că practic nu există efecte secundare severe ale suplimentelor PUFA.Cele mai frecvente reacții adverse sunt dispepsia și hemoragii incidentale ( Königs și Kiliaan, 2016 ).
În plus, s-au raportat că produsele de supliment PUFA sunt puternic oxidate, nivelurile de oxidare depășind mediile recomandate ( Albert și colab., 2015 ).Acest lucru nu este adesea luat în considerare în studii și poate reprezenta rezultatele inconsistente ale acestora.
Cercetările au sugerat, de asemenea, că anumite subseturi de pacienți (eventual cei cu tulburări de dezvoltare și alte afecțiuni comorbide, precum și pacienți cu diete sărace cu PUFA) ar putea beneficia de mai mult decât alte grupuri de pacienți ( Chang et al., 2017 ; Parletta și colab. , 2016 ).S-a postulat că acest lucru poate reflecta eterogenitatea cauzelor care stau la baza ADHD, de exemplu, o deficiență în PUFA sau anumite intoleranțe alimentare ( Chang et al., 2017 ).
Este evident că este necesară o cercetare suplimentară de înaltă calitate pentru a evalua și defini clar rolul suplimentării PUFA în managementul ADHD pentru copii, adolescenți și adulți ( Gow și colab., 2015 ).În primul rând, este crucial ca studiile viitoare să includă probe mai mari.Deoarece beneficiile suplimentelor de PUFA omega-3 sunt mici, vor fi necesare probe mai mari pentru a demonstra un efect semnificativ statistic.Este demn de luat în considerare faptul că chiar și o îmbunătățire mică din suplimentele de PUFA omega-3 pot fi utile din punct de vedere clinic, având în vedere absența efectelor secundare semnificative și dovezile crescânde ale faptului că acestea pot promova sănătatea în alte domenii ale sănătății medicale și psihiatrice ( Amminger și colab. , 2015 ; Bos și colab., 2016 ).
Nivelurile de PUFA din sânge ar trebui să fie analizate și monitorizate de rutină în studiile viitoare, deoarece ar permite cercetătorilor să studieze conformitatea, respondenții probabili și corelațiile dintre nivelurile de sânge PUFA și simptomele ADHD.Mai mult, descoperirile circumstanțiale sugerează că persoanele cu anumite deficiențe dietetice pot beneficia de mai mult de suplimentarea PUFA, cu toate acestea, din câte știm, nu a fost efectuată nicio investigație potențială pentru a testa această ipoteză și ar trebui să fie un focus al cercetărilor viitoare.Aceste informații pot permite stratificarea pacientului în viitor.
În plus, cercetările viitoare ar trebui să urmărească să clarifice diferența de eficacitate între suplimente de PUFA omega-3 și omega-3/6.Studiile clinice viitoare ar trebui să includă, de asemenea, date despre valorile de oxidare, precum și conținutul mediu de EPA și DHA măsurate în suplimentele utilizate în studii.
S-a generat mult interes în identificarea populațiilor de pacienți cu mai multe șanse de a răspunde la suplimentarea PUFA.Un studiu a sugerat că suplimentele PUFA ar putea avea un impact mai mare asupra unui subgrup de pacienți cu prezentare neatentă și alte probleme de neurodezvoltare ( Johnson et al., 2009 ).În acest scop, datele colectate din studiile viitoare ar trebui să includă informații despre utilizarea concomitentă a altor suplimente nutritive care pot avea un efect de mascare asupra PUFA, precum și asupra condițiilor comorbide și a genului participanților.
Există alte întrebări fără răspuns cu privire la vârsta optimă în care trebuie să utilizați suplimente PUFA.În studiile efectuate pe animale, unde există o deficiență PUFA omega-3 existentă, s-a demonstrat că suplimentarea maternă în perioada pre- / post-natală restabilește procesele afectate de deficiență, dacă sunt administrate înainte de a 21-a zi de viață ( Kodas et al. ., 2004 ), sugerând un interval de timp optim poate exista și la om.Astfel, studiile viitoare ar trebui să se concentreze, de asemenea, pe impactul profilactic al suplimentării PUFA în perioada pre-natală și neonatală.De asemenea, este esențial să încurajăm cercetarea privind suplimentele PUFA la adulții cu ADHD, deoarece cele mai multe cercetări se concentrează în prezent pe copii și adolescenți.În cele din urmă, ar trebui efectuate mai multe cercetări pentru a evalua durata optimă a tratamentului cu PUFA.
Recomandări pentru HCP-uri care comunică cu pacienții cu ADHD și familiile lor
Interesul pentru suplimentarea PUFA ca posibil tratament pentru o gamă largă de boli și afecțiuni a crescut remarcabil în rândul publicului și al presei.Popularitatea lor în creștere este probabil atribuită profilului lor de siguranță tolerabil și preocupărilor legate de supramedicalizarea copiilor.
Drept urmare, HCP-urile sunt din ce în ce mai solicitate de pacienți și de familiile lor despre rolul suplimentelor PUFA în afecțiunile neurodezvoltării, cum ar fi ADHD.De obicei, suplimentele PUFA sunt solicitate de către cei care nu doresc să folosească, ar dori să întârzie utilizarea sau nu au tolerat mai multe tratamente farmacologice tradiționale pentru ADHD.Mulți dintre acești pacienți și familii vor să încerce suplimentarea PUFA ca prim pas, înainte de a începe un stimulent sau alte tratamente ADHD.Unele persoane solicită să le folosească în combinație cu un tratament stimulant, fie pentru că cred că acest lucru va spori efectul terapeutic sau va îmbunătăți tolerabilitatea.
În aceste scenarii, HCP-urile ar trebui să se asigure că pacienții și familiile lor sunt conștienți de faptul că, după toate probabilitățile, suplimentele PUFA nu au, de obicei, atât de mult efect asupra simptomelor ADHD, cât și stimulentelor, dar că sunt în general bine tolerate.HCP-urile nu ar trebui să sfătuiască în mod necesar pacienții și familiile să utilizeze suplimente PUFA, cu condiția ca utilizarea lor să nu-i descurajeze să folosească tratamente de primă linie, care au o bază mai puternică de dovezi.Este important de menționat că suplimentele PUFA au fost asociate cu dispepsie minoră.
HCP-urile ar trebui să sfătuiască, de asemenea, pacienții și familiile lor să încerce să găsească cea mai pură sursă de suplimente PUFA disponibile, asigurându-se că preparatul conține EPA, DHA și vitamina E (adăugate pentru a preveni oxidarea acizilor grași) și că, în mod ideal, nu conțin arome sau culori.În situațiile în care un pacient dorește să utilizeze un supliment PUFA în loc de medicamente stimulante, HCP-urile ar trebui să-i sfătuiască să ia cel puțin 750 mg atât de EPA, cât și de DHA pe zi, timp de cel puțin 12 săptămâni înainte de a evalua răspunsul (recomandarea grupului de experți).HCP-urile ar trebui să discute cu pacienții și familiile lor despre dovezile clinice disponibile pentru suplimente PUFA și alte tratamente pentru a se asigura că fac o alegere în cunoștință de cauză.
Suplimentarea PUFA, în special PUFA omega-3, poate produce reduceri mici, dar semnificative statistic ale simptomelor de ADHD, având în același timp un profil de siguranță tolerabil.Dovezile acumulare sugerează că acestea pot oferi beneficii în afara controlului simptomelor ADHD, inclusiv îmbunătățiri ale calității somnului și ale funcției cognitive, dar este nevoie de mai multe cercetări pentru a confirma aceste beneficii suplimentare.Cu toate acestea, variația rezultatelor obținute din metaanalizele realizate evidențiază necesitatea prudenței la interpretarea studiilor.Mai mult decât atât, HCP-urile ar trebui să ia în considerare fiecare pacient în parte, luând în considerare preferințele individuale, severitatea actuală a ADHD și istoricul tratamentului înainte de a discuta despre suplimentarea PUFA.În cazurile în care se utilizează suplimente PUFA, HCP-urile ar trebui să fie confortabile, explicând potențialele câștiguri pe care le poate avea suplimentarea PUFA și efectele sale adverse.În plus, HCP-urile nu ar trebui să consolideze ideea că suplimentarea cu PUFA ar trebui să înlocuiască abordările de tratament cu o bază de dovezi mai robustă pentru gestionarea ADHD.
Declarația de interese contradictorii: în timpul pregătirii acestei lucrări în 2017, autorii au declarat următoarele interese.TB a primit finanțare pentru subvenții de cercetare de la Vifor, Lilly și Shire și a primit taxe de onoare / consultare de la Actelion, Hexal Pharma, Lilly, Lundbeck, Medice, Novartis și Shire.A participat la biroul de vorbitori al companiei pentru Lilly, Medice, Novartis și Shire.Alături de aceasta, el a primit și o subvenție UE.Brendan Belsham a participat la birourile de vorbitori sponsorizați de companie pentru Pharmaplan și Lundbeck, precum și pentru a primi sponsorizări de conferințe de la Lundbeck, Janssen, Novartis, Lilly, Cipla, Adcock.MB a primit subvenții / sprijin de cercetare de la Therapix Biosciences și Biohaven Pharmaceuticals, precum și primirea onorariilor / onorariilor de consultare de la Tasly Pharmaceuticals.Un alt sprijin a fost acceptat de la NIMH și Patterson Foundation și soțul său a primit, de asemenea, taxe de consultare de la Tasly Pharmaceuticals.MF declară că nu există un conflict de interese.MJ a primit o taxă de vorbitor pentru patru discuții (2013-2017) de la New Nordic Company, împreună cu o taxă de vorbitor pentru patru întâlniri la masa rotundă (2013-2017) de la PCM Scientific.JK a lucrat ca vorbitor și consultant și a primit taxe pentru acest lucru de la Shire și Eli Lilly, împreună cu deținerea unui număr mic de acțiuni în AstraZeneca, care au fost cumpărate cu 20 de ani înainte.SR este un scriitor medical angajat la PCM Scientific, compania de educație medicală care acționează ca secretariat pentru ADHD Continuum Nutrition Education Board, susținută de o subvenție educațională de lungă durată de la Soho Flordis UK Ltd. AZ a primit anterior subvenții de cercetare / sprijin din partea Shire, Lundbeck , Roche, Jansen și Otsuka, precum și primirea onorariilor / onorariilor de consultanți de la Lundbeck și Otsuka.A participat la biroul de vorbitori sponsorizat de companie pentru Otsuka.
Declarație etică: Deoarece lucrarea a fost finalizată ca articol de revizuire, nu a fost necesară sau solicitată aprobarea etică.
Finanțare: autorul (autorii) a dezvăluit primirea următoarei asistențe financiare pentru cercetarea, autoritatea și / sau publicarea acestui articol: Toți autorii (cu excepția SR, care este angajat la PCM Scientific) au primit onoruri de la PCM Scientific , compania de educație medicală care acționează ca secretariat pentru ADHD Continuum Nutrition Education Board, susținută de o subvenție educațională de lungă durată de la Soho Flordis UK Ltd. Toate conținuturile și materialele educaționale au fost create de grupul de experți în colaborare cu PCM Scientific.Susținătorul financiar nu a avut nicio implicare în crearea sau dezvoltarea conținutului educațional.
Akter K, Gallo DA, Martin SA și colab.(2012) O revizuire a posibilului rol al acizilor grași esențiali și a uleiurilor de pește în etiologia, prevenirea sau farmacoterapia schizofreniei .The Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics37 ( 2 ): 132–139.[ PubMed ] [ Google Scholar ]
Albert BB, Derraik JGB, Cameron-Smith D și colab.(2015) Suplimentele de ulei de pește din Noua Zeelandă sunt puternic oxidate și nu corespund conținutului de etichetă din PUFA n-3 .Rapoarte științifice5 : 7928. [ Articol gratuit pentru PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Amminger PG, Schäfer MR, Schlögelhofer M și colab.(2015) Rezultat pe termen lung în prevenirea tulburărilor psihotice prin studiul omega-3 de la Viena .Nature Communications6 : 7934. [ Articol gratuit pentru PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Barragán E, Breuer D, Döpfner M. (2017) Eficacitatea și siguranța acizilor grași omega-3/6, a metilfenidatului și a unui tratament combinat la copiii cu ADHD .The Journal of Attention Disorders21 ( 5 ): 433–441.[ PubMed ] [ Google Scholar ]
Bazinet RP, Laye S. (2014) Acizi grași polinesaturați și metaboliții lor în funcția și boala creierului .Recenzii despre natură.Neuroștiința15 ( 12 ): 771–785.[ PubMed ] [ Google Scholar ]
Bloch MH, Hannestad J. (2012) Acizi grași Omega-3 pentru tratamentul depresiei: revizuire sistematică și meta-analiză .Psihiatrie moleculară17 ( 12 ): 1272–1282.[ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Bloch MH, Qawasmi A. (2011) Suplimentarea acizilor grași Omega-3 pentru tratamentul copiilor cu tulburări de deficit de atenție / hiperactivitate simptomatologie: revizuire sistematică și meta-analiză .Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry50 ( 10 ): 991–1000.[ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Bos DJ, Oranje B, Veerhoek ES și colab.(2015) Simptome reduse de neatenție după suplimentarea dietetică a acidului gras omega-3 la băieți cu și fără tulburări de deficit de atenție / hiperactivitate .Neuropsihofarmacologie40 ( 10 ): 2298-2306.[ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Bos DJ, van Montfort SJ, Oranje B și colab.(2016) Efectele acizilor grași polinesaturați omega-3 asupra morfologiei și funcției creierului uman: Care este dovada?Neuropsihofarmacologie europeană26 ( 3 ): 546–561.[ PubMed ] [ Google Scholar ]
Chalon S. (2006) Acizi grași Omega-3 și neurotransmisie monoamină .Prostaglandine, leucotriene și acizi grași esențiali75 ( 4-5 ): 259–269.[ PubMed ] [ Google Scholar ]
Chang JC, Su KP, Mondelli V și colab.(2017) Acizi grași polinesaturați Omega-3 la tineri cu tulburări de hiperactivitate cu deficit de atenție (ADHD): o revizuire sistematică și meta-analiză a studiilor clinice și a studiilor biologice .Neuropsihofarmacologie .Epub înainte de tipărire 25 iulie 2017. [ Articol gratuit pentru PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Chen JR, Hsu SF, Hsu CD și colab.(2004) Modele dietetice și compoziția acizilor grași din sânge la copiii cu tulburare de hiperactivitate cu deficit de atenție în Taiwan .Journal of Nutritional Biochemistry15 ( 8 ): 467–472.[ PubMed ] [ Google Scholar ]
Donev R, Thome J. (2010) Inflamatii: Bine sau rele pentru ADHD?Tulburări de hiperactivitate cu deficit de atenție2 ( 4 ): 257–266.[ PubMed ] [ Google Scholar ]
Ergas D, Eilat E, Mendlovic S și colab.(2002) acizii grași n-3 și sistemul imunitar în autoimunitate .Jurnalul Asociației Medicale Israel4 ( 1 ): 34–38.[ PubMed ] [ Google Scholar ]
MP Freeman, Hibbeln JR, Wisner KL și colab.(2006) Acizii grași Omega-3: Baza de dovezi pentru tratament și cercetări viitoare în psihiatrie .The Journal of Clinical Psychiatry 2006;67 ( 12 ): 1954–1967.[ PubMed ] [ Google Scholar ]
Fusar-Poli P, Berger G. (2012) Intervenții cu acid eicosapentaenoic în schizofrenie: Metaanaliza studiilor randomizate, controlate cu placebo .The Journal of Clinical Psychopharmacology32 ( 2 ): 179-185.[ PubMed ] [ Google Scholar ]
Fux M, Benjamin J, Nemets B. (2004) Un studiu încrucișat controlat cu placebo al EPA adjuvant în TOC .The Journal of Psychiatric Research38 ( 3 ): 323–255.[ PubMed ] [ Google Scholar ]
Gillies D, Sinn JKh, Lad SS, și colab.(2012) Acizii grași polinesaturați (PUFA) pentru tulburarea de hiperactivitate cu deficit de atenție (ADHD) la copii și adolescenți .Baza de date Cochrane de recenzii sistematice CD007986 (7).[ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Gow RV, Hibbeln JR, Parletta N. (2015) Dovezi actuale și direcții viitoare pentru cercetarea cu acizi grași omega-3 și tulburare de hiperactivitate cu deficit de atenție .Opinia curentă în nutriția clinică și îngrijirea metabolică18 ( 2 ): 133–138.[ PubMed ] [ Google Scholar ]
Hallahan B, Ryan T, Hibbeln JR și colab.(2016) Eficiența acizilor grași omega-3 foarte nesaturați în tratamentul depresiei .The British Journal of Psychiatry209 ( 3 ): 192–201.[ PubMed ] [ Google Scholar ]
Johnson M, Ostlund S, Fransson G și colab.(2009) Acizii grași Omega-3 / omega-6 pentru tulburarea de hiperactivitate cu deficit de atenție: Un studiu randomizat controlat cu placebo la copii și adolescenți .Journal of Atention Disorders12 ( 5 ): 394–40.[ PubMed ] [ Google Scholar ]
Kodas E, Galineau L, Bodard S și colab.(2004) Neurotransmisia serotoninergică este afectată de acizii grași polinesaturați n-3 la șobolan .Journal of Neurochemistry89 ( 3 ): 695–702.[ PubMed ] [ Google Scholar ]
Königs A, Kiliaan A. (2016) Evaluarea critică a acizilor grași omega-3 în tratamentul tulburărilor cu deficit de atenție / hiperactivitate .Boli și tratament neuropsihiatric12 : 1869-1882.[ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Martins JG, Bentsen H, Puri BK.(2012) Acidul eicosapentaenoic pare a fi componenta cheie a acidului gras omega-3 asociat cu eficacitatea în tulburarea depresivă majoră: O critică a lui Bloch și Hannestad și meta-analiză actualizată .Journal of Molecular Psychiatry17 ( 12 ): 1144–1149.[ PubMed ] [ Google Scholar ]
Mocking RJ, Harmsen I, Assies J și colab.(2016) Metaanaliza și meta-regresia suplimentării de acizi grași polinesaturați omega-3 pentru tulburări depresive majore .Psihiatrie translațională6 : e756.[ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Ghiduri NICE (2016) Tulburare de hiperactivitate cu deficit de atenție: Diagnostic și management .Actualizat în februarie 2016. Valabil la: https://www.nice.org.uk/guidance/cg72 (accesat 2 noiembrie 2017).
Parletta N, Niyonsenga T, Duff J. (2016) Nivelurile de acizi grași polinesaturați Omega-3 și omega-6 și corelații cu simptomele la copiii cu tulburare de hiperactivitate cu deficit de atenție, tulburări ale spectrului autist și în mod obișnuit se dezvoltă controale .PLoS One11 ( 5 ): e0156432.[ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Ravindran AV, da Silva TL.(2013) Terapii complementare și alternative ca supliment la farmacoterapie pentru tulburările de dispoziție și anxietate: o revizuire sistematică .The Journal of Affective Disorders150 ( 3 ): 707–719.[ PubMed ] [ Google Scholar ]
Simopoulos AP.(2008) Importanța raportului de acizi grași omega-6 / omega-3 în bolile cardiovasculare și alte boli cronice .Biologie experimentală și medicină (Maywood, NJ)233 ( 6 ): 674–688.[ PubMed ] [ Google Scholar ]
Simopoulos AP.(2011) Aspecte evolutive ale dietei: raportul omega-6 / omega-3 și creierul .Neurobiologie moleculară44 ( 2 ): 203–215.[ PubMed ] [ Google Scholar ]
Sinn N, Bryan J, Wilson C. (2008) Efectele cognitive ale acizilor grași polinesaturați la copiii cu simptome de tulburare de hiperactivitate cu deficit de atenție: Un studiu randomizat controlat .Prostaglandine, leucotriene și acizi grași esențiali78 ( 4-5 ): 311-326.[ PubMed ] [ Google Scholar ]
Sonuga-Barke EJ, Brandeis D, Cortese S, și colab.(2013) Intervenții nefarmacologice pentru ADHD: revizuire sistematică și meta-analize ale studiilor controlate aleatoriu ale tratamentelor dietetice și psihologice .The American Journal of Psychiatry170 ( 3 ): 275–289.[ PubMed ] [ Google Scholar ]
Van Elst K, Bruining H, Birtoli B și colab.(2014) Mâncare gândită: modificări dietetice în raporturile esențiale ale acizilor grași și creșterea tulburărilor din spectrul autismului .Recenzii de neuroștiință și bio-comportament45 : 369–378.[ PubMed ] [ Google Scholar ]
O femeie în vârstă de 33 de ani se îndreaptă spre Dayspring din Etiopia pentru a-i fi adresat limfomul Hodgkin. Cinci leziuni deschise sunt necesare pentru a fi abordate pentru cosmetică, calitatea vieții și pentru cel mai bun rezultat. Valorile sângelui sunt în intervalul critic, dar sunt în cele din urmă crescute. Numeroasele umflături sunt fie reduse, fie nu mai sunt apreciabile la palpare. Leziunile deschise fie sunt închise, fie sunt reduse considerabil, deoarece pacientul primește instrucțiuni despre cum să continue tratamentul la domiciliu. Accesați pagina pentru Vindecarea rănilor cu Cellsonic.
TRATAMENTE CANCER EFICIENTE, NON - toxice 
