Context: Utilizarea metforminei a fost asociată cu o supraviețuire îmbunătățită la pacienții cu diferite tipuri de cancer, dar cercetările privind efectul metforminei asupra supraviețuirii melanomului cutanat (MC) sunt rare și neconcludente.
Obiective: Investigarea asocierii dintre utilizarea metforminei și supraviețuirea în rândul pacienților cu MC și diabet.
Metode: Toți pacienții adulți cu MC invaziv primar între 2007 și 2014 au fost identificați în Registrul suedez al melanomului și urmăriți până la deces sau la sfârșitul urmăririi la 31 decembrie 2017 în acest studiu de cohortă pe populație. Pacienții cu diabet zaharat CM și tip 2 au fost evaluați în continuare. Supraviețuirea globală (OS) și supraviețuirea specifică melanomului (MSS) au fost obiectivele principale. Au fost utilizate modele de risc proporțional Cox care estimează rapoartele de risc brute și ajustate (HR) și intervalele de încredere (IC) de 95% comparând utilizarea peridiagnosticului față de neutilizarea metforminei. Răspunsul la doză a fost evaluat pe baza dozelor zilnice definite.
Rezultate: Dintr-un total de 23 507 pacienți, 1162 pacienți cu MC și diabet zaharat de tip 2 au fost incluși în cohorta finală, cu un timp median de urmărire de 4,1 ani (interval intercuartil 2,4-6,1). Utilizarea metforminei pentru diagnosticare a fost asociată cu un risc semnificativ scăzut de deces, indiferent de cauză (HR 0,68, 95% CI 0,57-0,81). Utilizarea cumulativă a metforminei pre și postdiagnostic a fost, de asemenea, asociată cu o îmbunătățire a OS: HR pentru utilizarea prediagnostic a fost 0,90 (95% CI 0,86-0,95) pentru fiecare 6 luni de utilizare și HR pentru utilizarea postdiagnostic a variat între 0,98 (95% CI 0,97-0,97). 0,98) pentru 0-6 luni până la 0,59 (0,49-0,70) pentru 24-30 de luni de utilizare. Nu a fost găsită nicio asociere între utilizarea metforminei și MSS.
Concluzii: Utilizarea metforminei a fost asociată cu îmbunătățirea OS la pacienții cu MC și diabet zaharat, indiferent de moment (utilizare înainte, post sau peridiagnostic) și a urmat un model doză-răspuns. Cu toate acestea, sunt necesare cercetări suplimentare cu privire la mecanismele de bază.
Această revizuire sistematică și meta-analiză este prima care evaluează dovezile pentru o asociere între utilizarea metforminei și rezultatele cancerului la pacienții care urmează tratament cu intenție curativă pentru tipurile individuale de cancer. Descoperirile noastre sugerează că metforminul adjuvant ar putea avea efecte benefice, în special asupra rezultatelor cancerului în cancerul colorectal și de prostată. Sunt justificate studiile randomizate.
Abstract
fundal
Utilizarea metforminei a fost asociată cu un risc redus de apariție a cancerului și o îmbunătățire a ratelor generale de supraviețuire a cancerului în meta-analize, dar, până în prezent, nu au fost prezentate dovezi care să susțină utilizarea metforminei ca terapie adjuvantă în tipurile individuale de cancer.
Pacienți și metode
Am căutat sistematic în baze de date de cercetare, rezumate ale conferințelor și registre ale studiilor pentru orice studii care raportau rezultatele cancerului pentru tipuri individuale de tumori la utilizatorii de metformină, în comparație cu non-utilizatori, și am extras date despre pacienții cu cancer în stadiu incipient. Studiile au fost evaluate pentru design și calitate și a fost efectuată o meta-analiză pentru a cuantifica efectul adjuvant al metforminei asupra supraviețuirii fără recidivă (RFS), supraviețuirii globale (OS) și supraviețuirii specifice cancerului (CSS), pentru a informa designul viitorului studiu. .
Rezultate
Din 7670 de articole examinate, au fost identificate 27 de studii eligibile, cuprinzând 24 178 de participanți, toți înscriși în studii observaționale. La cei cu cancer colorectal în stadiu incipient, utilizarea metforminei a fost asociată cu un beneficiu semnificativ în toate rezultatele [RFS hazard ratio (HR) 0,63, 95% interval de încredere (IC) 0,47–0,85; OS HR 0,69, IC 0,58–0,83; CSS HR 0,58, CI 0,39–0,86]. Pentru bărbații cu cancer de prostată în stadiu incipient, metformina a fost asociată cu beneficii semnificative sau la limită semnificative în toate rezultatele (RFS HR 0,83, CI 0,69–1,00; OS HR 0,82, CI 0,73–0,93; CSS HR 0,58, CI 0,37–0,93; ); cu toate acestea, a existat o eterogenitate semnificativă între studii. Datele sugerează că pacienții cu cancer de prostată tratați cu radioterapie radicală pot beneficia mai mult de metformină (RFS HR 0,45, CI 0,29-0,70). În cancerul mamar și urotelial, nu au fost identificate beneficii semnificative. Nu au fost disponibile date suficiente pentru a efectua analize asupra impactului dozei și duratei metforminei.
Concluzii
Descoperirile noastre sugerează că metformina ar putea fi un agent adjuvant util, cu cele mai mari beneficii observate în cancerul colorectal și de prostată, în special la cei care primesc radioterapie radicală, și sunt susținute studii randomizate, controlate care investighează doza și durata, alături de eficacitate.
Deși ratele de supraviețuire a cancerului în Marea Britanie s-au dublat în ultimii 40 de ani, jumătate dintre cei diagnosticați cu cancer mor încă din cauza bolii lor în decurs de 10 ani [ 1 , 2 ]. Tratamentul adjuvant după terapia cu potențial curativă a cancerului îmbunătățește ratele de supraviețuire, dar ratele de recidivă rămân ridicate la unele tipuri de tumori, iar pentru altele, nu există tratamente adjuvante dovedite. În încercarea de a îmbunătăți rezultatele cancerului, un număr de medicamente stabilite cu proprietăți anticancer cunoscute au fost considerate terapii adjuvante anticancer. Exemplele includ aspirina [ 3 ], vitamina D [ 4 ], bifosfonați [ 5 ], statine [ 6 ] și metformin.
Metformina prezintă o serie de atribute care o fac atrăgătoare pentru reutilizarea ca terapie anticancer. Este utilizat de peste jumătate de secol și este cel mai prescris medicament antidiabetic din lume [ 7 ]. În consecință, a fost administrat alături de majoritatea tratamentelor pentru cancer fără apariția unor interacțiuni importante. În plus, datele privind profilul de toxicitate al metforminei la cei fără diabet zaharat de tip II (DM) sunt deja disponibile din studiile clinice care investighează rolul său ca tratament pentru sindromul ovarian polichistic [ 8 ]. Metforminul este, de asemenea, disponibil generic la nivel mondial la un cost redus.
S-a demonstrat că metforminul are activitate anticanceroasă atât in vivo, cât și in vitro [ 9 ], mecanismul de bază fiind supus investigațiilor în curs. S-a propus că proprietățile anticancerigene ale metforminei rezultă atât din efectele directe asupra celulelor canceroase, în special prin inhibarea căii AMPK/mTOR [10], cât și din efectele indirecte asupra gazdei, în virtutea proprietăților sale de scădere a glicemiei. și efecte antiinflamatorii [ 11 , 12 ]. Se anticipează că ambele mecanisme sunt importante, deși contribuția lor relativă poate diferi în funcție de stadiul cancerului. In vivoau apărut dovezi din studiile ferestre care arată un efect anti-proliferativ în cancerul de sân [ 13 , 14 ] și o reducere a modificărilor precanceroase ale colorectului [ 15 ]. Meta-analizele au examinat rolul metforminei în prevenirea primară a cancerului, unde sa constatat că reduce semnificativ incidența generală a cancerului; cu toate acestea, constatările au fost inconsecvente atunci când au fost luate în considerare tipurile individuale de tumoră [ 16 – 20 ]. Meta-analizele au investigat, de asemenea , efectul utilizării metforminei în toate etapele bolii și au descoperit că aceasta reduce ratele generale de mortalitate prin cancer, dar, din nou, constatările sunt contradictorii pentru tipurile individuale de tumori [21-28 ] .], sugerând că analizele sunt cel mai bine efectuate pentru tipurile individuale de tumori separat. Cel mai recent, un studiu randomizat de fază III pe pacienți fără DZ a arătat că metforminul în doză mică a fost eficient în chimioprevenirea adenoamelor colorectale metacrone sau a polipilor în comparație cu placebo [29 ] .
Beneficiile în prevenirea primară, sau în setarea avansată, nu se traduc neapărat prin utilitate în cadrul adjuvantului, deoarece mecanismul de acțiune poate fi diferit. Obiectivul nostru a fost să efectuăm o revizuire sistematică și o meta-analiză a studiilor randomizate și nerandomizate pentru a investiga efectul utilizării metforminei în comparație cu neutilizarea asupra supraviețuirii fără recidivă (RFS), supraviețuirii globale (OS) și supraviețuirii specifice cancerului. (CSS) la adulții care au tumori solide potențial vindecabile. Au existat o serie de solicitări pentru revizuiri sistematice și meta-analize care urmează să fie efectuate ca parte a justificării științifice și pentru a informa proiectarea noilor studii clinice [ 30 , 31] .]. Acest lucru este deosebit de relevant în domeniul reutilizarii medicamentelor. Scopul acestei analize a fost de a recomanda investigarea clinică ulterioară a metforminei în cadru adjuvant.
Toate metodele pentru această revizuire sistematică și meta-analiză sunt prezentate într-un protocol înregistrat prospectiv disponibil online [ 32 ] (identificatorul PROSPERO CRD42015020519), iar raportarea urmează liniile directoare PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses).
criterii de eligibilitate
Studiile eligibile includ studii randomizate, controlate și studii nerandomizate (observaționale, de cohortă și de caz-control) care au investigat utilizarea metforminei, cu un comparator fără metformină, la participanții peste 16 ani cu tumori solide potențial vindecabile (definite ca cei care urmează fie terapie radicală cu intenție curativă, fie cei cu cancer în stadiu incipient, unde vindecarea este în mod normal obiectivul tratamentului standard). Studiile trebuie să aibă date raportate pe cel puțin unul dintre RFS, CSS sau OS pentru tipurile individuale de tumori.
strategie de căutare
Căutările electronice în baze de date (Medline, EMBASE, Registrul Cochrane Central al Trialelor Controlate), registrele de studii clinice (clinicaltrials.gov, ISRCTN și EU Clinical Trials Register) și lucrările conferințelor (Societatea Americană de Oncologie Clinică și Societatea Europeană de Oncologie Medicală) au fost condus. Toate sursele au fost căutate de la început până la 31 mai 2015 (rezumate ale conferinței 2005–2015). Bibliografiile rapoartelor tuturor studiilor identificate și articolelor de revizuire au fost căutate manual pentru alte studii potențial eligibile. Mai multe detalii despre strategia de căutare sunt disponibile în datele suplimentare S1, disponibile la Annals of Oncology online .
selecția studiilor
Toate studiile preluate au fost evaluate pentru eligibilitate și, atunci când informații suficiente nu au fost disponibile din titlu și/sau rezumat, a fost achiziționată publicația cu text integral sau (pentru rezumatele conferinței) posterul sau prezentarea asociată și, în cazul în care acestea nu erau disponibile, am contactat autorul studiului. Pentru studiile cu publicații multiple sau în care a existat o suprapunere la pacienții studiați, a fost aleasă cea mai recentă publicație. Orice întrebări au fost verificate de un al doilea examinator și rezolvate prin consens. Niciun studiu nu a fost exclus din cauza slăbiciunii designului sau calității studiului. În scopul acestei analize, studiile care prezintă date separat după tipul de tumoră au fost tratate ca studii separate. Articolele au fost grupate pe tip de cancer în funcție de locul de origine și histologie.
elemente de date și colectare
Datele despre caracteristicile pacientului, intervenții și rezultate au fost extrase pentru toate studiile într-un tabel prestabilit. Acestea au fost verificate încrucișat de un al doilea evaluator independent și orice neînțelegeri au fost rezolvate prin consens. O listă a datelor extrase este disponibilă în datele suplimentare S2, disponibile la Annals of Oncology online. Studiile au fost evaluate pentru a determina dacă au luat în considerare factori potențiali de confuzie [indicele de masă corporală (IMC), vârsta, sexul, factorii de prognostic specifici cancerului și utilizarea altor medicamente anti-DM], fie demonstrând că nu a existat nicio diferență semnificativă în distribuţia lor între grupurile de tratament sau prin includerea în analize multivariabile. Pentru a minimiza potențialul de confuzie în funcție de starea DM, în cazul în care comparatorul a inclus atât pacienți non-DM, cât și utilizatori DM non-metformin, am extras datele pe baza unui comparator DM non-metformin de preferință. Acolo unde a fost utilizată o covariabilă care variază în timp pentru a modela efectul tratamentului, a fost selectată cea mai conservatoare HR. Acolo unde a fost raportat, HR după ajustarea pentru potențiali factori de confuzie a fost extras, de preferință, față de o valoare neajustată.33 ] a fost utilizat pentru a evalua calitatea metodologică.
analize statistice
HR-urile și statisticile asociate au fost fie extrase direct din rapoartele studiului, fie estimate din curbele Kaplan-Meier sau statistici rezumative folosind metode publicate [ 34 – 36 ]. Acolo unde au fost disponibile date suficiente despre rezultatele pentru tipurile individuale de cancer, a fost efectuată o meta-analiză cu un rezultat primar al RFS și rezultate secundare ale OS și CSS. HR-urile au fost combinate între studii folosind un model cu efecte fixe. Eterogeneitatea a fost evaluată folosind testul χ 2 și statistica I 2 . Un model cu efecte aleatoare (DerSimonian și Laird) [ 37 ] a fost utilizat pentru a evalua dacă rezultatele au fost robuste la alegerea modelului. Valorile probabilității au fost cu două fețe, cu P< 0,05 considerat de semnificație statistică.
De asemenea, am planificat analize în prealabil pentru a explora dacă dimensiunea sau direcția efectului terapiei cu metformină a variat în funcție de studiul specific sau de caracteristicile pacientului, inclusiv: starea DM a grupului de comparație (cu și fără pacienți non-DZ în grupul de comparație), prostată tipul de tratament primar al cancerului (prostatectomie sau radioterapie radicală) și designul studiului. Estimările HR rezultate din analizele grupului de studiu au fost comparate folosind χ 2testarea interacțiunii. Am planificat, de asemenea, să examinăm impactul dozei/expunerii la metformină asupra rezultatelor descrise mai sus, acolo unde este disponibil. De asemenea, am efectuat analize de sensibilitate neplanificate pentru rezultatul primar al RFS, unde cel puțin două studii au fost disponibile după restricții. Aceasta a fost efectuată în funcție de calitatea studiului (restricționat la studiile cu un scor NOS ≥ mediana); tipul publicației (restricționat la studiile în care a fost disponibilă o publicație completă); cadru (restricționat la studii în spital); urmărire (restrângerea urmăririi ❤ ani); și de potențialii factori de confuzie luați în considerare (restricționat la studiile care au ajustat pentru IMC, vârstă, sex, factori de prognostic specifici cancerului și alte medicamente pentru DZ). O analiză exploratorie suplimentară neplanificată a fost efectuată, de asemenea, în funcție de faptul dacă studiul a fost dintr-o populație occidentală (America de Nord sau Europa) sau non-occidentală după ce a fost observată o distribuție geografică largă a studiilor. Grupurile de studiu și analizele de sensibilitate au fost efectuate numai acolo unde numerele de studiu au fost suficiente pentru a fi semnificative. Analizele statistice au fost efectuate folosind STATA versiunea 14.
După examinarea a 7670 de rapoarte și rezumate de conferință, am identificat 23 de publicații complete și 4 rezumate de conferință care au îndeplinit criteriile noastre de eligibilitate, cuprinzând 24 178 de participanți [ 38 – 64 ]. Toate au fost studii de cohortă retrospective, cu excepția unui studiu de cohortă prospectiv încorporat într-un studiu clinic [ 41 ]. Diagrama de selecție a studiului PRISMA este prezentată în figurăFigura 1.1. Majoritatea studiilor identificate au examinat efectul metforminei într-unul dintre cele patru tipuri de tumori: cancerul de prostată, cancerul colorectal, de sân și cancerul urotelial, care, prin urmare, reprezintă punctul central al acestei analize. Un rezumat al principalelor caracteristici pentru studiile cancerului de sân, colorectal și de prostată este prezentat în tabelTabelul 1,1, iar în tabel este prezentat un tabel cu caracteristicile studiului pentru alte tipuri de cancerMasa 22.
Principalele caracteristici ale studiului: cancer colorectal, de prostată și de sân
Grupul tumoral
Autorul studiului
Caracteristicile pacientului
Caracteristicile studiului
Starea DM al comparatorului
Rezultate
Definiţia metformin exposición
Urmărire mediană (luni)
Potențiali factori de confuzie (R = raportat și nesemnificativ, M = inclus în modelul multivariat, x = neevaluat sau semnificativ, dar neajustat pentru)
NOS, Scala de evaluare a calității Newcastle–Ottawa pentru studiile de cohortă; IMC, indicele de masă corporală; met, metformin; N/A, nu este cazul; RFS, supraviețuire fără recurență; OS, supraviețuirea globală; CSS, supraviețuirea specifică cancerului.
a Date din subanaliza.
b Numai analiza principală.
c Metformină/non-metformină.
d Ajustare pentru greutatea corporală.
masa 2
Principalele caracteristici ale studiului: alte tipuri de cancer
Grupul tumoral
Autorul studiului
Caracteristicile pacientului
Caracteristicile studiului
Starea DM al comparatorului
Rezultate
Definiţia metformin exposición
Urmărire mediană (luni)
Potențiali factori de confuzie (R = raportat și nesemnificativ, M = inclus în modelul multivariat X = neevaluat sau semnificativ, dar neajustat pentru)
NOS, Scala de evaluare a calității Newcastle–Ottawa pentru studiile de cohortă; IMC, indicele de masă corporală; met, metformin; N/A, nu este cazul; NMI, non-invaziv muscular; TURBT, rezecția transuretrală a tumorii vezicii urinare; RFS, supraviețuire fără recurență; OS, supraviețuirea globală; CSS, supraviețuirea specifică cancerului.
cancer colorectal
RFS a fost evaluat în două studii (623 de pacienți), OS în cinci studii (1936 de pacienți) și CSS în două studii (535 de pacienți). În general, utilizarea metforminei pare să demonstreze îmbunătățiri semnificative ale RFS (HR 0,63, CI 0,47–0,85), OS (HR 0,69, CI 0,58–0,83) și CSS (HR 0,58, CI 0,39–0,86) (Figura(Figura 2),2), deși au existat variații între rezultatele studiilor individuale pentru RFS ( I 2 = 83,1%, P = 0,015) și OS ( I 2 = 82,3 P < 0,001). Când a fost aplicat modelul cu efecte aleatoare, beneficiile observate atât pentru OS (HR 0,62, CI 0,40–0,97) cât și CSS (HR 0,58, CI 0,39–0,86) au rămas, dar nu a mai existat un beneficiu semnificativ al metforminei asupra RFS ( HR 0,62, IC 0,30–1,29). Într-o analiză exploratorie neplanificată care a grupat studiile cu populații occidentale și non-occidentale separat, am constatat că a existat o interacțiune semnificativă între efectul metforminei asupra OS și populația studiată ( χ 2 = 14,31, P< 0,001). În studiile efectuate la populații non-occidentale, a existat un beneficiu foarte semnificativ al metforminei asupra OS (HR 0,36, IC 0,25–0,53); cu toate acestea, au existat dovezi de eterogenitate ( I 2 = 85,8%, P = 0,013). În studiile cu populații occidentale, a fost identificată doar o tendință către un efect semnificativ (OS HR 0,84, CI 0,68–1,03) fără dovezi clare de eterogenitate ( I 2 = 4,6%, P = 0,350). În analizele de sensibilitate neplanificate, a părut să existe un beneficiu relativ mai mare al metforminei asupra OS atunci când analizele au fost limitate la studii care au avut o urmărire > 3 ani (HR 0,64, IC 0,52-0,78). Mai multe detalii despre grupul de studiu și analizele de sensibilitate pentru toate tipurile de tumori sunt disponibile înTabelul suplimentar S1, disponibil la Annals of Oncology online .
Rezultatele cancerului colorectal în funcție de utilizarea metforminei.
cancer de prostată
RFS a fost evaluat în șase studii (9330 pacienți), OS în patru studii (4457 pacienți) și CSS în trei studii (1643 pacienți). Utilizarea metforminei a demonstrat o îmbunătățire semnificativă limită a RFS (HR 0,83, CI 0,69–1,00) și îmbunătățiri semnificative ale OS (HR 0,82, CI 0,73–0,93) și CSS (HR 0,58, CI 0,37–0,93) (Figura(Figura 3);3); cu toate acestea, relația a fost inconsecventă între studii (RFS I 2 = 64,8%, P = 0,014; OS I 2 = 87,3%, P < 0,001; CSS I 2 = 75,3%, P = 0,017), ceea ce s-a reflectat atunci când a fost aplicat modelul de efecte (RFS HR 0,80, CI 0,57–1,13; OS 0,69, CI 0,44–1,10; CSS 0,64, CI 0,19–2,12).
Rezultatele cancerului de prostată în funcție de utilizarea metforminei.
Într-o analiză pre-specificată, a existat o interacțiune semnificativă între efectul metforminei și tipul de tratament primar asupra RFS ( test χ 2 pentru interacțiune 9,03, P = 0,003). Pentru pacienții care au primit radioterapie radicală [ 46 , 48 ], a existat un beneficiu semnificativ de la metformină (HR 0,45, CI 0,29–0,70), în timp ce nu s-a observat niciun beneficiu semnificativ pentru pacienții care au suferit prostatectomie radicală (HR 0,94, CI 0,77–1,15) ( Figura(Figura 4).4). Doar un singur studiu a fost capabil să furnizeze date despre OS și CSS la cei cu radioterapie radicală; cu toate acestea, s-au observat îmbunătățiri semnificative în ambele (OS 0,44, CI 0,27–0,72; CSS 0,19, CI 0,06–0,63) [ 46 ]. Nu am găsit nicio dovadă a unei interacțiuni între efectul metforminei asupra RFS și prezența sau absența pacienților non-DZ în grupul de comparație ( χ 2 0,49, P = 0,48).
Supraviețuirea fără recidivă a cancerului de prostată în funcție de utilizarea metforminei pentru diferite grupuri de tratament.
În analizele de sensibilitate neplanificate, a părut să existe un beneficiu relativ mai mare al metforminei asupra RFS atunci când analizele au fost limitate la studiile care au avut o urmărire de > 3 ani (HR 0,77, CI 0,62–0,96) sau au luat în considerare alte medicamente DZ în analiza lor. (HR 0,79, IC 0,64–0,98).
cancer mamar
RFS a fost evaluată în 2 studii care au inclus 271 de pacienți și OS în 3 studii care au inclus 2045 de pacienți. Metformina a demonstrat o tendință de îmbunătățire a RFS (HR 0,77, IC 0,49–1,22) (Figura(Figura 5);5); cu toate acestea, nu a fost observat niciun efect în OS (HR 0,99, IC 0,92–1,05). Nu a existat nicio dovadă de variație între rezultatele studiilor nici pentru RFS ( I2 = 0,0%, P = 0,74) sau OS ( I2 = 0,0%, P = 0,75 ) . Deoarece CSS a fost disponibil doar pentru un studiu care a inclus 1774 de pacienți, nu a fost posibilă nicio meta-analiză pentru acest rezultat; cu toate acestea, în acest studiu, metformina nu pare să aibă un impact asupra CSS (HR 1,01, CI 0,86–1,19). Nu au existat numere suficiente de studiu pentru orice grup de studiu semnificativ sau analize de sensibilitate.
Rezultatele cancerului de sân în funcție de utilizarea metforminei.
cancer urotelial
Studiile au inclus pacienți cu carcinom urotelial al tractului superior și carcinom urotelial al vezicii urinare. RFS a fost evaluată în 3 studii care au inclus 4747 de pacienți și OS în 3 studii care au inclus 4747 de pacienți, dintre care 2 au evaluat și CSS incluzând 3712 pacienți. Nu a existat nicio dovadă clară că metformina a îmbunătățit fie RFS (HR 0,91, CI 0,73–1,14), OS (HR 0,94, CI 0,76–1,16) sau CSS (HR 0,88, CI 0,66–1,17) (Figura(Figura 6).6). Deși au existat unele dovezi de inconsecvență între rezultatele studiilor atât pentru RFS ( I 2 = 59,0%, P = 0,087) cât și pentru OS ( I 2 –51,5%, P = 0,127), rezultatele nu s-au schimbat semnificativ atunci când a fost aplicat modelul de efecte (RFS HR 0,84, CI 0,57–1,24; OS HR 1,00, CI 0,72–1,39; CSS HR 0,88, CI 0,66–1,17). Nu au existat numere suficiente de studiu pentru orice grup de studiu semnificativ sau analize de sensibilitate.
Rezultatele cancerului urotelial în funcție de utilizarea metforminei.
alte tipuri de cancer
Au fost identificate studii insuficiente pentru a justifica metaanalize pentru alte tipuri de cancer, ale căror constatări sunt prezentate în tabel.Tabelul 3.3. În cancerul de cap și gât, o tendință pozitivă spre îmbunătățirea RFS și CSS a fost observată într-un studiu [ 57 ], dar nu a existat niciun efect asupra OS. Cu toate acestea, al doilea studiu identificat a arătat un potențial detriment al utilizării metforminei pe RFS [ 58 ]. În carcinomul cu celule renale, au fost identificate două studii, ambele arătând o relație inversă nesemnificativă cu utilizarea metforminei și RFS și niciun beneficiu semnificativ în OS sau CSS. Au fost identificate studii individuale care arată o îmbunătățire semnificativă a OS în cancerul pulmonar, RFS și OS în cancerul endometrial și RFS, OS și CSS în cancerul gastric. Un singur studiu mic în cancerul pancreatic nu a sugerat niciun efect al metforminei; cu toate acestea, acest studiu a avut o dimensiune foarte mică a eșantionului.
Tabelul 3
Rezultatele cancerului prin utilizarea metforminei pentru tipurile de tumori cu un număr limitat de studii
un HR pentru fiecare 6 luni de utilizare a metforminei.
durata si doza
Impactul diferitelor expuneri la metformină asupra rezultatelor cancerului în stadiu incipient este examinat în unele dintre studiile identificate; cu toate acestea, datele limitate și diferențele dintre metodele utilizate pentru investigarea expunerii exclud orice analiză a grupului de studiu. În cancerul colorectal, Spillane și colab. [ 38 ] a efectuat analize suplimentare asupra intensității dozei și a constatat beneficii de supraviețuire pentru utilizatorii de metformină cu intensitate mare care nu utilizează alte terapii pentru diabet (CSS HR 0,44, CI 0,20–0,95; OS HR 0,41, CI 0,24–0,70), dar nu au fost identificate beneficii semnificative. în alte subgrupe. În cancerul gastric, Lee et al. [ 64 ] a constatat că durata cumulativă crescută a utilizării metforminei a îmbunătățit mortalitatea specifică cancerului și toate cauzele. Studii individuale în cancerul colorectal [ 42 ] și de prostată [ 43] a investigat, de asemenea, impactul diferitelor expuneri la metformină, dar nu au găsit asocieri semnificative.
Analiza noastră sugerează că metformina ar putea fi un agent adjuvant util, în special în cancerul colorectal și de prostată. Numărul de studii identificate pentru fiecare tip de tumoră este probabil să reflecte incidența și caracteristicile demografice ale bolii, în special probabilitatea de prezentare a bolii în stadiu incipient și un diagnostic de DZ.
Variația efectelor adjuvante ale metforminei în funcție de tipul tumorii ar putea fi explicată prin diferențe atât în ceea ce privește caracteristicile pacientului, cât și biologia tumorii. Efectul metforminei asupra semnalizării AMPK a fost ipotezată a fi o cale majoră prin care metforminul își exercită efectele anticancer [ 10 ]. Dereglarea semnalizării AMPK este, de asemenea, asociată cu sindromul metabolic [ 65 ], un grup de afecțiuni care includ creșterea glicemiei a jeun, dislipidemie, hipertensiune arterială și obezitate centrală [ 66 ]. Este cunoscut, de asemenea, că sindromul metabolic crește riscul de a dezvolta unele tipuri de cancer, în special cancerul colorectal [ 67 ], unde este, de asemenea, asociat cu recidive mai slabe și rezultate de supraviețuire [ 68]]. În plus, se știe că se dezvoltă ca o consecință a terapiei de privare de androgeni la bărbații cu cancer de prostată [ 69 ]. Metformina poate îmbunătăți OS prin reducerea numărului de decese cardiovasculare asociate cu sindromul metabolic; cu toate acestea, îmbunătățirile în RFS și CSS identificate sugerează un efect anti-cancer direct. În cancerul de prostată, analiza grupului nostru de studiu sugerează că efectele benefice ale utilizării metforminei ar putea fi limitate la cei supuși radioterapiei radicale. Calea AMPK este cunoscută că joacă un rol în reglarea răspunsurilor celulare la radioterapie, [ 70 ] și studiile pe modele de șoareci xenogrefe sugerează că metforminul poate îmbunătăți oxigenarea tumorii și, prin urmare, răspunsul la radiații [ 71 ].
Limitările meta-analizei noastre includ slăbiciunile inerente ale datelor observaționale, în special erorile potențiale de măsurare în expunerea la metformină și variația în definiția utilizării metforminei și riscul de distorsiuni legate de timp [72] .]. Un grad ridicat de variație între rezultatele studiilor a fost observat pentru o serie de rezultate investigate în majoritatea tipurilor de cancer. Analizele noastre de sensibilitate au fost concepute pentru a explora posibilele motive pentru acest lucru, pentru a informa viitoarele proiecte observaționale și clinice; cu toate acestea, doar un număr mic de analize au fost posibile din cauza numărului insuficient de studii. Atât pentru cancerul de prostată, cât și pentru cancerul colorectal, mărimea efectului relativ a părut să crească pentru studiile cu urmărire de 3 ani sau mai mult, subliniind importanța asigurării unei durate adecvate a urmăririi în studiile viitoare. S-au observat asemănări în studiile cu aspirina, unde s-au observat beneficii mai mari cu o urmărire mai lungă [ 73 – 75]. Un număr limitat de studii au investigat relația cu frecvența, doza și durata metforminei în cancerul în stadiu incipient; cu toate acestea, constatările sunt inconsecvente și sunt necesare cercetări suplimentare pentru a înțelege mai bine această relație.
Studiile anterioare au sugerat că un diagnostic de DZ are un impact negativ asupra rezultatelor cancerului [ 76 , 77 ]; prin urmare, includerea pacienților non-DZ în grupurile de comparație ar putea subestima efectul benefic al metforminei. Datorită numărului insuficient de studii, a fost posibil doar analizarea efectului prezenței sau absenței pacienților non-DZ în grupul de comparație pentru RFS în cancerul de prostată, unde nu s-au găsit dovezi pentru un efect.
Alte meta-analize au investigat efectul metforminei asupra rezultatelor de supraviețuire, în toate etapele cancerului, în tipuri individuale de tumori, ale căror constatări sunt prezentate în tabelul suplimentar S2, disponibil pe Annals of Oncology online . În cancerul colorectal, patru meta-analize au examinat efectul asupra OS [ 21 – 24 ], dintre care două au investigat și CSS colorectal [ 23 , 24 ]. Toate meta-analizele au identificat îmbunătățiri semnificative ale acestor puncte finale, ceea ce este în concordanță cu constatările acestui studiu. Pentru cancerul de prostată, constatările sunt mai puțin consistente. Cinci meta-analize au examinat efectul metforminei asupra OS [ 22 , 23 ,25 – 27 ], dintre care două au investigat și CSS de prostată [ 25 , 26 ]. Doar două meta-analize au identificat un beneficiu semnificativ în OS [ 23 , 25 ], fără niciun beneficiu identificat în CSS de prostată. Acest lucru diferă de constatările acestui studiu, în care au fost identificate beneficii semnificative în OS și CSS de prostată, ceea ce ar putea sugera că metformina este mai potrivită pentru setarea adjuvantă pentru cancerul de prostată. În cancerul de sân, patru meta-analize au examinat OS [ 21 – 23 , 28 ], dintre care două au investigat CSS mamar. Două meta-analize au identificat un beneficiu semnificativ în OS [ 21 , 23 , 28], celălalt s-a apropiat de semnificație (HR 0,81, CI 0..64–1.04) [ 22 ] și cele două meta-analize care investighează CSS mamare au arătat, de asemenea, îmbunătățiri semnificative [ 23 , 28 ]. Acest lucru diferă de constatările acestui studiu în care nu a fost identificat niciun beneficiu semnificativ în OS și CSS mamar. Acest lucru ar putea sugera că metformina poate fi eficientă la cei cu cancer de sân stabilit, ceea ce este în concordanță cu constatările studiilor de fereastră de cancer de sân în care au fost identificate efecte anti-tumorale directe [ 13 , 14 ].
Investigarea metforminei în cadrul prevenirii primare prezintă o serie de provocări, în care echilibrul dintre efectele adverse și beneficii este probabil să fie mai puțin favorabil și dificil de detectat într-un studiu clinic din cauza ratei scăzute de evenimente. În timp ce setarea avansată poate oferi o rată suficientă a evenimentelor, există dovezi care sugerează că metformina necesită utilizarea pe termen lung pentru a-și exercita efectul anticancerigen [ 78 ] și, prin urmare, pacienții cu cancer stabilit cu prognostic mai limitat ar putea să nu poată primiți metformină suficient de mult pentru a obține un beneficiu terapeutic. Prin urmare, setarea adjuvantului ar putea fi cea mai potrivită pentru investigarea efectelor anticancer ale metforminei.
activitatea curentă de probă
În cancerul colorectal, un studiu de fază III cu metformină față de îngrijirea standard care evaluează recurența și supraviețuirea în boala în stadiul III este acum în faza de pregătire în Coreea de Sud ( NCT02614339 ). În cancerul de prostată, Metformin Active Surveillance Trial ( NCT01864096 ), un studiu randomizat de fază III în curs de desfășurare cu metformină versus placebo administrat înainte de terapia primară evaluează timpul până la progresia bărbaților cu cancer de prostată cu risc scăzut. Procesul STAMPEDE ( NCT00268476), un studiu controlat, randomizat, în mai multe etape, care investighează un număr de agenți în tratamentul cancerului de prostată cu risc ridicat, localizat și metastatic, naiv hormonal, își propune să evalueze dacă adăugarea de metformin îmbunătățește supraviețuirea în acest grup. Recrutarea pentru această comparație urmează să fie deschisă în toamna anului 2016. În cancerul de sân, rezultatele noastre nu au identificat niciun beneficiu semnificativ al utilizării metforminei în cadrul adjuvantului; cu toate acestea, acest lucru s-ar putea datora numărului limitat de studii identificate. Sunt disponibile date suplimentare de susținere în cadrul prevenirii primare și al tratamentului (în toate etapele), unde metaanalizele au arătat un efect benefic [ 21 , 23 , 28 , 79]. Un studiu randomizat de fază III cu metformină versus placebo care evaluează recurența și supraviețuirea în cancerul de sân în stadiu incipient a finalizat recent recrutarea (MA-32, NCT01101438 ) și rezultatele sunt așteptate.
concluzii
Descoperirile acestei meta-analize susțin conceptul de studii clinice randomizate care utilizează metformină în cadru adjuvant, cu cele mai puternice dovezi de susținere în cancerul colorectal și de prostată, în special cei tratați cu radioterapie radicală. Astfel de studii ar putea, de asemenea, să ne aprofundeze înțelegerea relațiilor dintre rezultatele cancerului și doza și durata metforminei. Autorii nu cunosc studii de fază III adjuvante în curs de desfășurare cu metformină în cancerul de prostată sau cancerul colorectal în populațiile occidentale. În alte tipuri de tumori, unde există în prezent mai puține dovezi, sunt necesare studii observaționale suplimentare pentru a indica adecvarea investigațiilor în orice studii viitoare randomizate, controlate.
Quaresma M, Coleman MP, Rachet B. Tendințele pe 40 de ani ale unui indice de supraviețuire pentru toate tipurile de cancer combinate și supraviețuirea ajustată pentru vârstă și sex pentru fiecare cancer în Anglia și Țara Galilor, 1971–2011: un studiu bazat pe populație . Lancet 2015; 385 : 1206–1218. [ PubMed ] [ Google Scholar ]3.
Langley RE, Burdett S, Tierney JF et al.. Aspirina și cancerul: a fost trecută cu vederea aspirina ca terapie adjuvantă? Br J Cancer 2011; 105 : 1107–1113. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]4.
Gilbert DC, Vale C, Haire R și colab.. Reutilizarea vitaminei D ca medicament anticancer . Clin Oncol (R Coll Radiol) 2016; 28 : 36–41. [ PubMed ] [ Google Scholar ]5.
Coleman R, Powles T, Paterson A și colab.. Tratamentul adjuvant cu bifosfonați în cancerul de sân precoce: meta-analize ale datelor individuale ale pacientului din studiile randomizate . Lancet 2015; 386 : 1353–1361. [ PubMed ] [ Google Scholar ]6.
Park HS, Schoenfeld JD, Mailhot RB și colab.. Statine și recurența cancerului de prostată după prostatectomie radicală sau radioterapie: o revizuire sistematică și meta-analiză . Ann Oncol 2013; 24 : 1427–1434. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]7.
FRUMOS. Institutul Național de Sănătate și Excelență în Îngrijire: Diabet de tip II CG87 . 2009.8.
Costello M, Shrestha B, Eden J și colab.. Medicamente sensibilizante la insulină versus pilula contraceptivă orală combinată pentru hirsutism, acnee și risc de diabet, boli cardiovasculare și cancer endometrial în sindromul ovarului polichistic . Cochrane Database Syst Rev 2007; CD005552. [ PubMed ] [ Google Scholar ]9.
Dowling RJ, Niraula S, Stambolic V, Goodwin PJ. Metformin în cancer: provocări de translație . J Mol Endocrinol 2012; 48 : R31–R43. [ PubMed ] [ Google Scholar ]10.
Dowling RJ, Zakikhani M, Fantus IG și colab.. Metformin inhibă ținta mamiferelor a inițierii translației dependente de rapamicină în celulele cancerului de sân . Cancer Res 2007; 67 : 10804–10812. [ PubMed ] [ Google Scholar ]11.
Fidan E, Onder Ersoz H, Yilmaz M și colab.. Efectele rosiglitazonei și metforminei asupra inflamației și disfuncției endoteliale la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 . Acta Diabetol 2011; 48 : 297–302. [ PubMed ] [ Google Scholar ]12.
Dowling RJ, Goodwin PJ, Stambolic V. Înțelegerea beneficiului utilizării metforminei în tratamentul cancerului . BMC Med 2011; 9 : 33. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]13.
Hadad S, Iwamoto T, Jordan L și colab.. Dovezi pentru efectele biologice ale metforminei în cancerul de sân operabil: un studiu randomizat preoperator, fereastră de oportunitate . Breast Cancer Res Treat 2011; 128 : 783–794. [ PubMed ] [ Google Scholar ]14.
Niraula S, Dowling RJ, Ennis M et al.. Metformin în cancerul de sân precoce: o fereastră prospectivă de studiu neoadjuvant de oportunitate . Breast Cancer Res Treat 2012; 135 : 821–830. [ PubMed ] [ Google Scholar ]15.
Hosono K, Endo H, Takahashi H și colab.. Metforminul suprimă focarele aberante ale criptei colorectale într-un studiu clinic pe termen scurt . Cancer Prev Res (Phila) 2010; 3 : 1077–1083. [ PubMed ] [ Google Scholar ]16.
Decensi A, Puntoni M, Goodwin P et al.. Metformin and cancer risk in diabetic patients: a systematic review and meta-analysis . Cancer Prev Res 2010; 3 : 1451–1461. [ PubMed ] [ Google Scholar ]17.
Gandini S, Puntoni M, Heckman-Stoddard BM și colab.. Metformin și riscul de cancer și mortalitatea: o revizuire sistematică și meta-analiză ținând cont de părtiniri și factori de confuzie . Cancer Prev Res 2014; 7 : 867–885. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]18.
Zhang P, Li H, Tan X și colab.. Asocierea utilizării metforminei cu incidența și mortalitatea cancerului: o meta-analiză . Cancer Epidemiol 2013; 37 : 207–218. [ PubMed ] [ Google Scholar ]19.
Soranna D, Scotti L, Zambon A și colab.. Riscul de cancer asociat cu utilizarea metforminei și sulfonilureei în diabetul de tip 2: o meta-analiză . Oncolog 2012; 17 : 813–822. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]20.
Noto H, Goto A, Tsujimoto T, Noda M. Riscul de cancer la pacienții diabetici tratați cu metformină: o revizuire sistematică și meta-analiză . PLoS One 2012; 7 : e33411. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]21.
Zhang ZJ, Li S. Valoarea prognostică a metforminei pentru pacienții cu cancer cu diabet zaharat concomitent: o revizuire sistematică și meta-analiză . Diabet Obes Metab 2014; 16 : 707–710. [ PubMed ] [ Google Scholar ]22.
Lega IC, Shah PS, Margel D și colab.. Efectul metforminei asupra mortalității în urma cancerului în rândul pacienților cu diabet zaharat . Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2014; 23 : 1974–1984. [ PubMed ] [ Google Scholar ]23.
Yin M, Zhou J, Gorak EJ, Quddus F. Metformin este asociat cu beneficii de supraviețuire la pacienții cu cancer cu diabet zaharat de tip 2 concomitent: o revizuire sistematică și meta-analiză . Oncolog 2013; 18 : 1248–1255. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]24.
Mei ZB, Zhang ZJ, Liu CY și colab.. Beneficiile de supraviețuire ale metforminei pentru pacienții cu cancer colorectal cu diabet: o revizuire sistematică și meta-analiză . PLoS One 2014; 9 : e91818. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]25.
Stopsack KH, Ziehr DR, Rider JR, Giovannucci EL. Metformină și mortalitatea prin cancer de prostată: o meta-analiză . Cancer Causes Control 2016; 27 : 105–113. [ PubMed ] [ Google Scholar ]26.
Raval AD, Thakker D, Vyas A și colab.. Impactul metforminei asupra rezultatelor clinice în rândul bărbaților cu cancer de prostată: o revizuire sistematică și meta-analiză . Prostată Cancer Prostatic Dis 2015; 18 : 110–121. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]27.
Yu H, Yin L, Jiang X și colab.. Efectul metforminei asupra riscului de cancer și rezultatul tratamentului cancerului de prostată: o meta-analiză a studiilor observaționale epidemiologice . PLoS One 2014; 9 : e116327. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]28.
Xu H, Chen K, Jia X și colab.. Utilizarea metforminei este asociată cu o supraviețuire mai bună a pacienților cu cancer de sân cu diabet: o meta-analiză . Oncolog 2015; 20 : 1236–1244. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]29.
Higurashi T, Hosono K, Takahashi H și colab.. Metformin pentru chimioprevenția adenomului colorectal metacron sau a polipilor la pacienții post-polipectomie fără diabet: un studiu de fază 3 multicentric, dublu-orb, controlat cu placebo, randomizat . Lancet Oncol 2016; 17 : 475–483. [ PubMed ] [ Google Scholar ]30.
Clarke M, Brice A, Chalmers I. Acumularea cercetării: o relatare sistematică a modului în care meta-analizele cumulate ar fi furnizat cunoștințe, îmbunătățirea sănătății, reducerea daunelor și economisirea resurselor . PLoS One 2014; 9 : e102670. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]31.
Jones AP, Conroy E, Williamson PR și colab.. Utilizarea revizuirilor sistematice în planificarea, proiectarea și desfășurarea studiilor randomizate: o cohortă retrospectivă de studii finanțate de NIHR HTA . BMC Med Res Methodol 2013; 13 : 50. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]32.
PROSPERO (International Prospective Register of Systematic Reviews) http://www.crd.york.ac.uk/prospero/ (ianuarie 2016, data ultimei accesări).33.
Wells G, Shea B, O’Connell D și colab.. Scala Newcastle-Ottawa (NOS) pentru evaluarea calității studiilor nerandomizate în meta-analize .34.
Parmar MK, Torri V, Stewart L. Extragerea rezumatului statisticilor pentru a efectua meta-analize ale literaturii publicate pentru obiectivele de supraviețuire . Stat Med 1998; 17 : 2815–2834. [ PubMed ] [ Google Scholar ]35.
Tierney JF, Stewart LA, Ghersi D și colab.. Metode practice pentru încorporarea datelor rezumate de timp până la eveniment în meta-analiză . Trials 2007; 8 : 16. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]36.
Williamson PR, Smith CT, Hutton JL, Marson AG. Meta-analiză a datelor agregate cu rezultatele timpului până la eveniment . Stat Med 2002; 21 : 3337–3351. [ PubMed ] [ Google Scholar ]37.
DerSimonian R, Laird N. Meta-analiză în studiile clinice . Control Clin Trials 1986; 7 : 177–188. [ PubMed ] [ Google Scholar ]38.
Spillane S, Bennett K, Sharp L, Barron TI. Un studiu de cohortă privind expunerea la metformină și supraviețuirea la pacienții cu cancer colorectal în stadiul I-III . Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2013; 22 : 1364–1373. [ PubMed ] [ Google Scholar ]39.
Lee GE AT, Lim KH, Tan WS et al.. Examinând efectele metforminei asupra rezultatului de supraviețuire la pacienții cu cancer colorectal în stadiul II/III cu diabet zaharat . J Clin Oncol 2012; 30 : abstr 3589. [ Google Scholar ]40.
Lee JH, Kim TI, Jeon SM et al.. Efectele metforminei asupra supraviețuirii pacienților cu cancer colorectal cu diabet zaharat . Int J Cancer 2012; 131 : 752–759. [ PubMed ] [ Google Scholar ]41.
Singh PP, Shi Q, Foster NR și colab.. Relația dintre utilizarea metforminei și recurența și supraviețuirea la pacienții (pt.) cu cancer de colon (CC) în stadiul III rezecat care primesc chimioterapie adjuvantă: Rezultatele de la NCCTG N0147 (Alliance) . ASCO Meeting Abstr 2015; 33 : 3531. [ Google Scholar ]42.
Zanders MM, van Herk-Sukel MP, Vissers PA et al.. Sunt consumul de metformină, statine și aspirine asociate în continuare cu mortalitatea generală în rândul pacienților cu cancer colorectal cu diabet dacă sunt ajustate unul pentru altul? Br J Cancer 2015; 113 : 403–410. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]43.
Allott EH, Abern MR, Gerber L et al.. Metforminul nu afectează riscul de recidivă biochimică în urma prostatectomiei radicale: rezultate din baza de date SEARCH . Prostată Cancer Prostatic Dis 2013; 16 : 391–397. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]44.
Kaushik D, Karnes RJ, Eisenberg MS și colab.. Efectul metforminei asupra rezultatelor cancerului de prostată după prostatectomie radicală . Urol Oncol 2014; 32 : 43.e41–43.e47. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]45.
Rieken M, Kluth LA, Xylinas E et al.. Asocierea diabetului zaharat și utilizării metforminei cu recurența biochimică la pacienții tratați cu prostatectomie radicală pentru cancerul de prostată . World J Urol 2014; 32 : 999–1005. [ PubMed ] [ Google Scholar ]46.
Spratt DE, Zhang C, Zumsteg ZS și colab.. Metformin și cancer de prostată: dezvoltarea redusă a bolii rezistente la castrare și mortalitatea prin cancer de prostată . Eur Urol 2013; 63 : 709–716. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]47.
Margel D, Urbach DR, Lipscombe LL și colab.. Utilizarea metforminei și mortalitatea pentru toate cauzele și cancerul de prostată specifică în rândul bărbaților cu diabet zaharat . J Clin Oncol 2013; 31 : 3069–3075. [ PubMed ] [ Google Scholar ]48.
Zannella VE, Dal Pra A, Muaddi H et al.. Reprogramarea metabolismului cu metformin îmbunătățește oxigenarea tumorii și răspunsul la radioterapie . Clin Cancer Res 2013; 19 : 6741–6750. [ PubMed ] [ Google Scholar ]49.
Danzig MR, Kotamarti S, Ghandour RA și colab.. Sinergismul dintre metformină și statine în modificarea riscului de recurență biochimică în urma prostatectomiei radicale la bărbații cu diabet zaharat . Prostată Cancer Prostatic Dis 2015; 18 : 63–68. [ PubMed ] [ Google Scholar ]50.
Taira AV, Merrick GS, Galbreath RW și colab.. Metforminul nu este asociat cu supraviețuirea liberă biochimică îmbunătățită sau supraviețuirea specifică cauzei la bărbații cu cancer de prostată tratați cu brahiterapie interstițială permanentă . J Contemp Brahiterapie 2014; 6 : 254–261. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]51.
Oppong BA, Pharmer LA, Oskar S și colab.. Efectul metforminei asupra rezultatelor cancerului de sân la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 . Cancer Med 2014; 3 : 1025–1034. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]52.
Bayraktar S, Hernadez-Aya LF, Lei X et al.. Efectul metforminei asupra rezultatelor de supraviețuire la pacienții diabetici cu cancer de sân cu receptor triplu negativ . Cancer 2012; 118 : 1202–1211. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]53.
Lega IC, Austin PC, Gruneir A et al.. Asocierea dintre terapia cu metformină și mortalitatea după cancerul de sân: un studiu bazat pe populație . Diabet Care 2013; 36 : 3018–3026. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]54.
Rieken M, Xylinas E, Kluth L și colab.. Asocierea diabetului zaharat și utilizării metforminei cu rezultatele oncologice ale pacienților cu cancer de vezică urinară non-invaziv muscular . BJU Int 2013; 112 : 1105–1112. [ PubMed ] [ Google Scholar ]55.
Rieken M, Xylinas E, Kluth L și colab.. Efectul diabetului zaharat și al utilizării metforminei asupra rezultatelor oncologice ale pacienților tratați cu cistectomie radicală pentru carcinom urotelial . Urol Oncol 2014; 32 : 49.e7–49.e14. [ PubMed ] [ Google Scholar ]56.
Rieken M, Xylinas E, Kluth L și colab.. Diabetul zaharat fără aportul de metformină este asociat cu rezultate oncologice mai proaste după nefroureterectomia radicală pentru carcinomul urotelial al tractului superior . Eur J Surg Oncol 2014; 40 : 113–120. [ PubMed ] [ Google Scholar ]57.
Kwon M, Roh JL, Song J și colab.. Efectul metforminei asupra progresiei cancerelor de cap și gât, apariția cancerelor secundare primare și supraviețuirea specifică cauzei . Oncolog 2015; 20 : 546–553. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]58.
Thompson C, Wang M, Sanaiha Y și colab.. O analiză a beneficiilor potențiale ale metforminei asupra recurenței bolii în carcinomul bucal și orofaringian cu celule scuamoase . J Cancer Ther 2013; 4 : 961–965. [ Google Scholar ]59.
Hakimi AA, Chen L, Kim PH și colab.. Impactul utilizării metforminei asupra recidivei și supraviețuirii specifice cancerului în carcinomul cu celule renale cu risc ridicat localizat clinic . Can Urol Asoc J 2013; 7 : E687–E691. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]60.
Psutka SP, Boorjian SA, Lohse CM et al.. Asocierea dintre utilizarea metforminei și rezultatele oncologice la pacienții diabetici tratați chirurgical cu carcinom cu celule renale localizate . Urol Oncol 2015; 33 : 67e15–67e23. [ PubMed ] [ Google Scholar ]61.
Ambe C, Mahipal A, Fulp WJ și colab.. Efectul utilizării metforminei asupra rezultatelor de supraviețuire la pacienții diabetici cu cancer pancreatic rezecabil: o experiență unică instituțională și meta-analiză . ASCO Meeting Abstr 2015; 33 : 465. [ Google Scholar ]62.
Fortune-Greeley AK, Williams CD, Paulus JK, Kelley MJ. Asocierea dintre utilizarea metforminei (M) și supraviețuirea în rândul pacienților cu cancer pulmonar fără celule mici (NSCLC) (pt) . ASCO Meeting Abstr 2014; 32 : 7568. [ Google Scholar ]63.
Ko EM, Walter P, Jackson A și colab.. Metforminul este asociat cu o supraviețuire îmbunătățită în cancerul endometrial . Gynecol Oncol 2014; 132 : 438–442. [ PubMed ] [ Google Scholar ]64.
Lee CK, Jung M, Jung I și colab.. Utilizarea cumulativă a metforminei și impactul acesteia asupra supraviețuirii la pacienții cu cancer gastric după gastrectomie . Ann Surg 2016; 263 : 96–102. [ PubMed ] [ Google Scholar ]65.
Ruderman NB, Carling D, Prentki M, Cacicedo JM. AMPK, rezistența la insulină și sindromul metabolic . J Clin Invest 2013; 123 : 2764–2772. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]66.
Alberti KG, Eckel RH, Grundy SM et al.. Armonizarea sindromului metabolic: o declarație interimară comună a Grupului operativ al Federației Internaționale de Diabet pentru Epidemiologie și Prevenire; Institutul Național al Inimii, Plămânilor și Sângelui; Asociația Americană a Inimii; Federația Mondială a Inimii; Societatea Internațională de Ateroscleroză; și Asociația Internațională pentru Studiul Obezității . Tiraj 2009; 120 : 1640–1645. [ PubMed ] [ Google Scholar ]67.
Giovannucci E. Sindromul metabolic, hiperinsulinemia și cancerul de colon: o revizuire . Am J Clin Nutr 2007; 86 : s836–s842. [ PubMed ] [ Google Scholar ]68.
Shen Z, Ye Y, Bin L et al.. Sindromul metabolic este un factor important pentru evoluția prognosticului cancerului colorectal: supraviețuire, recidivă și metastaze hepatice . Am J Surg 2010; 200 : 59–63. [ PubMed ] [ Google Scholar ]69.
Bosco C, Crawley D, Adolfsson J și colab.. Cuantificarea dovezilor pentru riscul de sindrom metabolic și componentele sale în urma terapiei de privare de androgeni pentru cancerul de prostată: o meta-analiză . PLoS One 2015; 10 : e0117344. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]70.
Zannella VE, Cojocari D, Hilgendorf S et al.. AMPK reglează metabolismul și supraviețuirea ca răspuns la radiațiile ionizante . Radiother Oncol 2011; 99 : 293–299. [ PubMed ] [ Google Scholar ]71.
Zannella VE, Pra AD, Muaddi H et al.. Reprogramarea metabolismului cu metformin îmbunătățește oxigenarea tumorii și răspunsul la radioterapie . Clin Cancer Res 2013; 19 : 6741–6750. [ PubMed ] [ Google Scholar ]72.
Suissa S, Azoulay L. Metformin și riscul de cancer: prejudecăți legate de timp în studiile observaționale . Diabet Care 2012; 35 : 2665–2673. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]73.
Burn J, Gerdes AM, Macrae F și colab.. Efectul pe termen lung al aspirinei asupra riscului de cancer la purtătorii de cancer colorectal ereditar: o analiză din studiul controlat randomizat CAPP2 . Lancet 2011; 378 : 2081–2087. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]74.
Cook NR, Lee IM, Zhang SM și colab.. Aspirină în doză mică și risc de cancer în zile alternative: urmărirea observațională pe termen lung a unui studiu randomizat . Ann Intern Med 2013; 159 : 77–85. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]75.
Rothwell PM, Wilson M, Elwin CE și colab.. Efectul pe termen lung al aspirinei asupra incidenței și mortalității cancerului colorectal: urmărirea pe 20 de ani a cinci studii randomizate . Lancet 2010; 376 : 1741–1750. [ PubMed ] [ Google Scholar ]76.
Jeon JY, Jeong DH, Park MG și colab.. Impactul diabetului zaharat asupra rezultatului oncologic al pacienților cu cancer colorectal: cancer de colon vs. rect . PLoS One 2013; 8 : e55196. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]77.
Oh JJ, Hong SK, Lee S et al.. Diabetul zaharat este asociat cu un timp scurt de dublare a antigenului specific prostatic după prostatectomia radicală . Int Urol Nephrol 2013; 45 : 121–127. [ PubMed ] [ Google Scholar ]78.
Bodmer M, Meier C, Krahenbuhl S et al.. Utilizarea pe termen lung a metforminei este asociată cu risc scăzut de cancer de sân . Diabet Care 2010; 33 : 1304–1308. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]79.
Col NF, Ochs L, Springmann V et al.. Metformină și riscul de cancer de sân: o meta-analiză și o revizuire critică a literaturii . Breast Cancer Res Treat 2012; 135 : 639–646. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Articole din
Annals of Oncology sunt furnizate aici prin amabilitatea
Context: Utilizarea metforminei a fost asociată cu un risc redus de apariție a cancerului și o îmbunătățire a ratelor generale de supraviețuire a cancerului în meta-analize, dar, până în prezent, nu au fost dovezi care susțin utilizarea metforminei ca terapie adjuvantă în tipurile individuale de cancer. prezentat.
Pacienți și metode: Am căutat în mod sistematic baze de date de cercetare, rezumate ale conferințelor și registre ale studiilor pentru orice studii care raportau rezultatele cancerului pentru tipuri individuale de tumori la utilizatorii de metformină, în comparație cu non-utilizatori, și am extras date despre pacienții cu cancer în stadiu incipient. Studiile au fost evaluate pentru design și calitate și a fost efectuată o meta-analiză pentru a cuantifica efectul adjuvant al metforminei asupra supraviețuirii fără recidivă (RFS), supraviețuirii globale (OS) și supraviețuirii specifice cancerului (CSS), pentru a informa designul viitorului studiu. .
Rezultate: Din 7670 de articole examinate, au fost identificate 27 de studii eligibile, cuprinzând 24 178 de participanți, toți înscriși în studii observaționale. La cei cu cancer colorectal în stadiu incipient, utilizarea metforminei a fost asociată cu un beneficiu semnificativ în toate rezultatele [RFS hazard ratio (HR) 0,63, 95% interval de încredere (IC) 0,47-0,85; OS HR 0,69, CI 0,58-0,83; CSS HR 0,58, CI 0,39-0,86]. Pentru bărbații cu cancer de prostată în stadiu incipient, metformina a fost asociată cu beneficii semnificative sau la limită semnificative în toate rezultatele (RFS HR 0,83, CI 0,69-1,00; OS HR 0,82, CI 0,73-0,93; CSS HR 0,58, CI 0,37-0,93; ); cu toate acestea, a existat o eterogenitate semnificativă între studii. Datele sugerează că pacienții cu cancer de prostată tratați cu radioterapie radicală pot beneficia mai mult de metformină (RFS HR 0,45, CI 0,29-0,70). În cancerul mamar și urotelial, nu au fost identificate beneficii semnificative. Nu au fost disponibile date suficiente pentru a efectua analize asupra impactului dozei și duratei metforminei.
Concluzii: Descoperirile noastre sugerează că metformina ar putea fi un agent adjuvant util, cu cele mai mari beneficii observate în cancerul colorectal și de prostată, în special la cei care primesc radioterapie radicală, și sunt susținute studii randomizate, controlate care investighează doza și durata, alături de eficacitate.
Cuvinte cheie: adjuvant; cancer mamar; cancer colorectal; metformină; cancer de prostată; reutilizarea.
Introducere: Acest studiu și-a propus să compare eficacitatea terapeutică a metforminei și a altor agenți anti-hiperglicemianți la pacienții cu carcinom hepatocelular (HCC) cu diabet zaharat de tip 2 (T2D).
Materiale: A fost efectuată o căutare electronică sistematică a cuvintelor cheie, inclusiv HCC și diferiți agenți anti-hiperglicemici, prin intermediul bazelor de date electronice, inclusiv Medline și EMBASE. Rezultatul primar a fost supraviețuirea globală (SG). Rezultatele secundare au fost supraviețuirea fără recurență (RFS) și supraviețuirea fără progresie (PFS).
Rezultate: Șase studii de cohortă retrospective au fost incluse pentru analiză: Patru studii cu tratament curativ pentru HCC (618 pacienți cu metformină și 532 pacienți cu alți agenți anti-hiperglicemici) și două studii cu tratament necurativ pentru HCC (92 pacienți cu metformină și 57 pacienţi cu alţi agenţi antihiperglicemianţi). Tratamentul cu metformină a fost asociat cu o SG semnificativ mai lungă (OR 1 an = 2,62, 95% CI: 1,76-3,90; OR 3 ani = 3,14, 95% CI: 2,33-4,24; OR 5 ani = 3,31, 95% CI: 2,39-4. P<0,00001) și RFS (OR 1 an = 2,52, 95% CI: 1,84-3,44; OR 3 ani = 2,87, 95% CI: 2,15-3,84; toate P<0,00001; și OR 5 ani=2,26, 95%CI: 0,94-5,45, P=0,07) rate față de cele ale altor agenți anti-hiperglicemici după terapii curative pentru HCC. Cu toate acestea, ambele studii au raportat că, în urma tratamentului cu HCC necurativ, nu au existat diferențe semnificative în ratele OS și PFS între grupurile cu metformină și non-metformină (I 2 >50% )
.Concluzii: Metformina a prelungit semnificativ supraviețuirea pacienților cu HCC cu T2D după tratamentul curativ al HCC. Cu toate acestea, eficacitatea metforminei trebuie să fie determinată în continuare după terapii necurative pentru pacienții cu HCC cu T2D.
Wu YL, van Hyfte G, Özbek U, Reincke M, Gampa A, Mohamed YI, Nishida N, Wietharn B, Amara S, Lee PC, Scheiner B, Balcar L, Pinter M, Vogel A, Weinmann A, Saeed A, Pillai A, Rimassa L, Naqash AR, Muzaffar M, Huang YH, Kaseb AO, Kudo M, Pinato DJ, Ang C.Front Oncol. 14 februarie 2023;13:1128569. doi: 10.3389/fonc.2023.1128569. eColectie 2023.PMID: 36865801Articol PMC gratuit.
Cao JZ, Wang ZG, Yu J, Tao YP, Yang Y, Liu H, Zhou WP, Lu J, Huang Q.J Gastrointest Oncol. 2022 Jun;13(3):1330-1339. doi: 10.21037/jgo-22-478.PMID: 35837203Free PMC article.
Obiectiv: Metformina a atras mai multă atenție din partea cercetătorilor pentru efectele sale antitumorale recent descoperite. A fost efectuată o meta-analiză pentru a dezvălui eficacitatea metforminei asupra supraviețuirii globale (OS) și supraviețuirii fără recidivă (RFS) pentru pacienții cu HCC cu diabet zaharat de tip 2 (DZT2) după tratament curativ.
Metode: au fost căutate baze de date inclusiv PubMed, Biblioteca Cochrane, Web of Science, CNKI, Wangfang și Weipu Database până la 31 mai 2022 pentru studii relevante. STATA 13.0 a fost folosit pentru a efectua meta-analiză.
Rezultate: Un total de șase studii care au implicat 5.936 de pacienți au fost incluse în studiul nostru. Rezultatele studiului actual au arătat că utilizarea metforminei poate prelungi semnificativ perioada de 3 ani [odds ratio (OR) = 1,50, 95% interval de încredere (IC): 1,22-1,83, p = 0,000] și 5 ani (OR = 1,88 ) . , 95% CI: 1,47-2,41, p = 0,000) OS și scăderea la 1 an (OR = 1,31, 95% CI: 1,08-1,59, p = 0,007), 3 ani (OR = 1,88, 95% CI: 1,48-2,37, p = 0,000) și rate de recurență pe 5 ani (OR = 1,83, 95% CI: 1,40-2,40, p = 0,000).
Concluzie: Tratamentul cu metformin prelungește semnificativ OS și scade rata de recurență la pacienții cu HCC cu DZT2 după terapia curativă a HCC.
Autorii declară că cercetarea a fost efectuată în absența oricăror relații comerciale sau financiare care ar putea fi interpretate ca un potențial conflict de interese.
Triggle CR, Mohammed I, Bshesh K, Marei I, Ye K, Ding H, et al. . Metformin: Este un medicament pentru toate motivele și bolile? Metabolism (2022) 133:155223. doi: 10.1016/j.metabol.2022.155223 – DOI – PubMed
Context: Examinați asocierea utilizării metforminei și supraviețuirea globală (OS) la pacienții cu HCC supuși terapiei hepatice ghidate de imagini (LDT): ablație, chemoembolizare transarterială (TACE) sau radioembolizare cu ytriu-90 (Y90 RE).
Metode: Utilizând registrul de supraveghere, epidemiologie și rezultate finale ale Institutului Național al Cancerului și bazele de date privind cererile Medicare între 2007 și 2016, am identificat pacienți ≥ 66 de ani care au suferit LDT în decurs de 30 de zile de la diagnosticarea HCC. Pacienții cu transplant hepatic, rezecție chirurgicală și alte afecțiuni maligne au fost excluși. Utilizarea metforminei a fost identificată prin cel puțin două declarații de prescripție cu 6 luni înainte de LDT. OS a fost măsurat în funcție de timpul dintre prima LDT și deces sau ultima observație Medicare. S-au efectuat comparații între toți și pacienții diabetici pe metformină și nu.
Rezultate: Din 2746 beneficiari Medicare cu HCC supuși LDT, 1315 (47,9%) au avut diabet sau complicații legate de diabet. Dintre toți și pacienții diabetici, 433 (15,8%) și, respectiv, 402 (30,6%) erau tratați cu metformină. OS mediană a fost mai mare pentru pacienții tratați cu metformină (19,6 luni, IC 95% 17,1-23,0) față de cei care nu au primit (16,0 luni, 15,0-16,9; p = 0,0238). Pacienții tratați cu metformină au avut un risc mai mic de deces supuși ablației (HR 0,70; 0,51-0,95; p = 0,0239) și TACE (HR 0,76, 0,66-0,87; p = 0,0001), dar nu Y90 RE (HR1,22, 0,89-1). p = 0,2231). În rândul diabeticilor, OS a fost mai mare pentru cei tratați cu metformină față de cei care nu au primit (HR 0,77, 0,68-0,88; p < 0,0001). Pacienții diabetici tratați cu metformină au avut SG mai lungi supuși TACE (HR 0,71, 0,61-0,83; p < 0,0001), dar nu ablație (HR 0,74, 0,52-1,04; p = 0,0886) sau Y90 RE (HR 1,26, 0,87;- = 1,26, 0,87; 0,2217).
Concluzie: Utilizarea metforminei este asociată cu o supraviețuire îmbunătățită la pacienții cu HCC supuși TACE și ablație.
Context și scop: Diabetul de tip 2 crește riscul de a dezvolta cancer și de mortalitate. Cu toate acestea, tratamentul antidiabetic cu metformină poate reduce riscul de cancer. Am studiat dacă utilizatorii de metformină în rândul pacienților diabetici cu carcinom hepatocelular precoce (HCC) supuși ablației cu radiofrecvență (RFA) ar avea o supraviețuire favorabilă în comparație cu cei fără tratament cu metformină.
Metode: Un total de 135 de pacienți cu CHC în stadiu incipient având 162 de tumori au fost supuși RFA. Dintre aceștia, 53 de pacienți erau diabetici, inclusiv 21 de utilizatori de metformină și 32 de pacienți fără tratament cu metformină.
Rezultate: Pacienții diabetici au avut o rată de supraviețuire inferioară comparativ cu pacienții nediabetici (1 an, 82,8% vs 93,9%; 3 ani, 55,1% vs 80,2%; 5 ani, 41,3% vs 64,7%; P = 0,004). În ceea ce privește tratamentele antidiabetice, utilizatorii de metformină au avut un rezultat de supraviețuire mai bun (raportul de risc ajustat [HR] 0,24; interval de încredere [IC] 95%, 0,07-0,80; P = 0,020) comparativ cu pacienții fără tratament cu metformină după ajustări pentru potențiali factori de confuzie. Expunerea la sulfoniluree și la insulină nu a ajuns la concluzii semnificative. Pentru întreaga populație studiată, incluzând pacienții nediabetici și diabetici, analiza multivariată a arătat că dimensiunea maximă a tumorii depășește 2,5 cm (HR, 3,49; IC 95%, 1,74-6,99; P < 0,001) și pacienții diabetici fără tratament cu metformină (HR, 3,34). 95% CI, 1,67-6,71, P = 0.
Concluzii: Utilizatorii de metformină în rândul pacienților diabetici cu HCC supuși RFA au avut o supraviețuire globală favorabilă în comparație cu pacienții fără tratament cu metformină.
Acest studiu își propune să examineze asocierile dintre utilizarea metforminei concomitentă cu terapia de privare de androgeni (ADT) și riscurile de mortalitate la pacienții asiatici, diabetici, cu cancer de prostată (PCa).
Metode
Acest studiu a identificat adulți diabetici cu CaP care au primit orice ADT care frecventează spitalele publice din Hong Kong între decembrie 1999 și martie 2021 retrospectiv, cu urmărire până în septembrie 2021. Pacienți cu <6 luni de castrare medicală fără orhiectomie bilaterală ulterioară, <6 luni de concomitent. Au fost excluse utilizarea metforminei și ADT sau lipsa HbA1c inițială. Utilizatorii de metformină au avut ≥180 de zile de utilizare concomitentă de metformină și ADT, în timp ce neutilizatorii nu au utilizat concomitent metformină și ADT sau nu au utilizat niciodată metformină. Rezultatul principal a fost mortalitatea legată de PCa. Rezultatul secundar a fost mortalitatea pentru toate cauzele. Studiul a folosit ponderarea tratamentului cu probabilitate inversă pentru a echilibra covariabile.
Rezultate
Cohorta analizată a constat din 1971 de pacienți (1284 utilizatori de metformină și 687 neutilizatori; vârsta medie 76,2 ± 7,8 ani). Pe o perioadă medie de urmărire de 4,1 ± 3,2 ani, utilizatorii de metformină au avut riscuri semnificativ mai mici de mortalitate legată de PCa (raportul de risc ponderat [wHR]: 0,49 [interval de încredere 95%, IC: 0,39–0,61], p < 0,001 ) și mortalitate pentru toate cauzele (wHR 0,53 [0,46–0,61], p < 0,001), independent de controlul diabetic sau de starea bolii cronice de rinichi. Astfel de efecte au părut mai puternice la pacienții cu CaP mai puțin avansat, ceea ce se reflectă prin absența antagoniștilor receptorilor androgeni sau a utilizării chimioterapiei ( valoarea p pentru interacțiune: 0,017 pentru mortalitatea legată de CaP; 0,048 pentru mortalitatea pentru toate cauzele).
Concluzii
Utilizarea metforminei concomitent cu ADT a fost asociată cu riscuri mai mici de mortalitate la pacienții asiatici, diabetici, cu CaP.
Cuvinte cheie: androgeni, studii de cohortă, diabet zaharat, metformină, neoplasme de prostată
La nivel global, cancerul de prostată (PCa) a fost al doilea cel mai frecvent cancer și a cincea cauză majoră de mortalitate prin cancer în rândul bărbaților în 2012. 1 Pacienții cu CaP au o rată ridicată de mortalitate, care ar putea fi parțial atribuită tratamentului pe care îl primesc. Terapia de privare de androgeni (ADT) a fost tratamentul de bază al PCa local avansat și metastatic. În ciuda beneficiilor asociate cu ADT, acesta poate provoca o serie de efecte secundare, cum ar fi modificări metabolice și risc mai mare de diabet zaharat (DM) și boli cardiovasculare. 2 , 3 Metformina este utilizată ca farmacoterapie de primă linie pentru tratarea persoanelor cu DZ. În plus, ar putea reduce unele dintre consecințele metabolice nefavorabile ale ADT. Mai mult, metforminul ar putea spori efectul de supresie tumorală al ADT, 4 posibil din cauza activității sale anticanceroase și a interacțiunii cu axa de semnalizare a receptorului de androgeni (AR). 5 S-a demonstrat că metformina poate scădea riscul de recidivă biochimică 6 și poate îmbunătăți supraviețuirea la pacienții cu CaP. 7 , 8 Cu toate acestea, nu este clar dacă beneficiile de supraviețuire asociate utilizării metforminei în PCa sunt aplicabile ADT. Cercetarea în acest domeniu este importantă, în special în populațiile asiatice, unde incidența PCa este în creștere. 9 Prin urmare, acest studiu a examinat asocierile dintre utilizarea metforminei concomitentă cu ADT și riscurile de mortalitate în rândul pacienților asiatici, diabetici cu CaP.
Acest studiu de cohortă retrospectiv a fost realizat în conformitate cu Declarația de la Helsinki și ghidul STROBE 10 și a fost aprobat de Comitetul de etică al cercetării clinice a Universității Chinezești din Hong Kong – New Territories East Cluster. Cerința privind consimțământul individual al pacienților a fost renunțată din cauza utilizării datelor retrospective. Toate datele care stau la baza acestui studiu sunt disponibile la cererea rezonabilă a autorului corespunzător.
Toate datele utilizate în acest studiu au fost preluate din Sistemul de analiză și raportare a datelor clinice (CDARS), o bază de date de înregistrări electronice de sănătate bazată pe populație, care documentează datele demografice cheie, diagnosticele, procedurile și înregistrările de medicamente ale tuturor pacienților care frecventează instituțiile de sănătate publică din Hong Kong. . Toate diagnosticele sunt codificate de codurile Clasificarea Internațională a Bolilor, Revizia a Noua (ICD-9). CDARS este legat de Registrul deceselor din Hong Kong, un registru guvernamental la nivel de populație al tuturor dosarelor de deces ale cetățenilor din Hong Kong, din care se pot obține date despre mortalitate. Cauzele de mortalitate au fost codificate folosind codurile ICD-9 sau ICD-10, în funcție de anul decesului. Acest sistem a fost utilizat pe scară largă pentru cercetare. 11 , 12 , 13 , 14
2.2. Designul studiului și populația
Au fost incluși pacienți adulți (18 ani sau peste) diagnosticați cu CaP și DZ, care au primit ADT în Hong Kong între 1 decembrie 1999 și 31 martie 2021. Diagnosticul PCa a fost determinat de codurile ICD-9 (Informații de sprijin: Tabelul 1 ), în timp ce cel al DM a fost determinat de codurile ICD-9 corespunzătoare (Informații de sprijin: Tabelul 1 ), orice utilizare inițială a medicamentelor antidiabetice sau hemoglobina A1c ( HbA1c) mai mare de 6,5% înainte de inițierea ADT. ADT a inclus orhiectomie bilaterală, agonişti ai hormonilor de eliberare a gonadotrofinelor şi antagonişti ai hormonilor de eliberare a gonadotrofinelor.
Următorii pacienți au fost excluși: (a) cu mai puțin de 6 luni de castrare medicală fără orhiectomie bilaterală ulterioară, (b) cu mai puțin de 6 luni de utilizare concomitentă de metformină și ADT și (c) cu valoarea inițială lipsă a HbA1c.
Utilizatorii de metformină au fost definiți ca pacienți care au avut cel puțin 6 luni de utilizare concomitentă de metformină și ADT. Neutilizatorii de metformină au fost definiți ca pacienți fără utilizarea concomitentă de metformină și ADT sau fără nicio utilizare de metformină.
2.3. Urmărire și rezultate
Toți pacienții au fost urmăriți din ziua inițierii ADT (data de referință) până la 30 septembrie 2021. Rezultatul principal a fost mortalitatea legată de PCa. Rezultatul secundar a fost mortalitatea pentru toate cauzele. A fost înregistrată durata dintre inițierea ADT și mortalitate. Toate cauzele de deces au fost determinate de codurile ICD (Informații justificative: Tabelul 1 ).
2.4. analize statistice
Vârsta tuturor pacienților și alte comorbidități la momentul inițial, așa cum sunt determinate de codurile ICD-9 (Informații justificative: Tabelul 2 ), tipul de ADT primit, utilizarea altor medicamente, utilizarea altor tratamente pentru CaP (radioterapie, prostatectomie radicală, chimioterapie anterioară și chimioterapia concomitentă cu ADT) și nivelul HbA1c la momentul inițial au fost înregistrate. Lista medicamentelor utilizate a fost rezumată în Informații justificative: Tabelul 3 .
Variabilele continue au fost exprimate ca medie ± SD. Ponderarea tratamentului cu probabilitate inversă (IPTW) folosind covariatele menționate mai sus a fost utilizată pentru a echilibra grupurile de tratament. Diferențele medii standardizate (DMS) au fost calculate pentru fiecare covariabilă pentru a examina echilibrul covariatelor între grupurile de tratament, valorile ≤0,1 fiind considerate a reprezenta un echilibru bun.
Regresia Cox univariabilă IPTW a fost utilizată pentru a evalua asocierile tratamentului cu metformină cu riscurile rezultatelor. Rapoartele ponderate ale hazardului (wHR) cu intervale de încredere (IC) de 95% au fost utilizate ca statistici rezumative. Curbele Kaplan-Meier au fost folosite pentru a vizualiza libertatea cumulativă față de rezultate.
Toate valorile p au fost bilaterale, cu valori mai mici de 0,05 considerate semnificative statistic. Toate analizele statistice au fost efectuate pe SPSS (versiunea 25.0, IBM Corp.) sau Stata (versiunea 13.0, StataCorp LLC).
2.5. Analize de subgrup
A fost efectuată o analiză de subgrup a priori pentru utilizarea antagoniștilor AR sau a chimioterapiei, tratamente tipice pentru CaP metastatic, ca markeri surogat ai CaP metastatic. A fost efectuată o a doua analiză a priori de subgrup pentru fiecare tip de ADT administrat pentru a investiga dacă asocierile dintre utilizarea metforminei și riscurile de mortalitate au rămas semnificative pentru diferite tipuri de ADT. Mai mult, pentru a examina interacțiunile dintre asocierile metforminei cu riscurile de mortalitate și controlul diabetului, pentru care utilizarea inițială a insulinei și nivelul inițial de HbA1c au fost utilizate ca markeri surogat, au fost efectuate două analize de subgrup a priori pentru aceste două covariabile, cu valorile g p corespunzătoare pentru interacțiunea generată . .
2.6. Analize de sensibilitate
Deoarece boala renală cronică (IRC) este o contraindicație pentru prescrierea metforminei, a fost efectuată o analiză de sensibilitate care a inclus doar pacienții fără IRC la momentul inițial. Pentru a investiga dacă rezultatele observate au fost afectate de utilizarea metformină care nu a fost concomitentă cu ADT, a fost efectuată o a doua analiză de sensibilitate în care pacienții care au utilizat metformină în orice moment au fost excluși din grupul neutilizator de metformină, astfel încât utilizatorii de metformină au fost comparați. numai împotriva pacienților care nu au utilizat niciodată metformină. Pentru a investiga în continuare dacă utilizarea metforminei la momentul inițierii ADT a avut vreun efect asupra rezultatelor observate, a fost efectuată o a treia analiză de sensibilitate în care pacienții care nu utilizau metformină la momentul inițierii ADT au fost excluși din grupul de utilizatori de metformină,
Pentru a investiga asocierea dintre durata utilizării concomitente a metforminei și ADT (durata utilizării metforminei) și riscul rezultatelor, regresia Cox multivariabilă neponderată a fost efectuată la pacienții din grupul cu metformină. S-a efectuat regresia Cox de selecție inversă, introducând inițial toate covariatele înregistrate așa cum s-a menționat mai sus și cu p ≥ 0,05 ca prag pentru eliminarea variabilelor. A fost construită o curbă polinomială fracțională pentru fiecare rezultat cu ajustare pentru covariatele din modelul final, așa cum este obținută prin regresia Cox de selecție inversă de mai sus, vizualizând asocierea dintre durata utilizării metforminei și riscul rezultatelor în intervalul observat al primului.
Pentru a ține seama de estimarea eronată a pericolelor prin analizele convenționale de supraviețuire aduse de rata ridicată a mortalității, a fost efectuată o analiză a riscurilor concurente cu mortalitatea non-PCa ca eveniment concurent folosind modelul de subdistribuție Fine-Gray. Regresia riscului concurent univariabil cu IPTW a fost utilizată pentru a evalua asocierea dintre utilizarea metforminei și riscul de mortalitate legat de PCa. Rapoartele subhazard (SHR) cu 95% CI au fost utilizate ca statistici rezumative.
În total, 2886 de pacienți au fost eligibili pentru includere. După aplicarea criteriilor de excludere, 1971 de pacienți au fost incluși în analiză (Figura 1), dintre care 1284 au fost utilizatori de metformină și 687 au fost neutilizatori. Vârsta medie a fost de 76,2 ± 7,8 ani; durata medie a metforminei a fost de 10,0 ± 5,1 ani; 652 de pacienți (33,1%) au primit doar orhiectomie bilaterală, 1090 (55,3%) au primit doar castrare medicală și 229 (11,6%) au primit ambele. Printre cei care au primit doar castrare medicală, durata medie a tratamentului a fost de 2,9 ± 2,3 ani. Caracteristicile inițiale ale pacienților incluși au fost rezumate în tabel 1, care demonstrează, de asemenea, un echilibru bun al tuturor covariatelor prin IPTW (SMD ≤ 0,1 pentru toate). Comparația caracteristicilor inițiale între pacienții incluși și excluși în analiză este prezentată în Informații justificative: Tabelul 4 , cu un procent mai mare pentru utilizarea chimioterapiei inițiale, chimioterapie concomitentă cu ADT și antagoniști AR printre pacienții care urmează să fie analizați.
Abrevieri: IECA, inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei; ADT, terapie de privare de androgeni; ARB, blocant al receptorilor de angiotensină; GnRH, hormon de eliberare a hormonilor gonadotropine; HbA1c, hemoglobina A1c.
3.2. Rezultate
Pe o durată medie de urmărire de 4,1 ± 3,2 ani, 479 de pacienți (24,3%) au avut mortalitate legată de CaP și 1226 (62,2%) au avut mortalitate de toate cauzele.
În general, utilizatorii de metformină au avut riscuri semnificativ mai mici de mortalitate legată de PCa (wHR 0,49 [0,39, 0,61], p < 0,001; Figura 2) și mortalitatea de orice cauză (wHR 0,53 [0,46, 0,61], p < 0,001; Figura 3).
Curba Kaplan-Meier care arată libertatea cumulată de mortalitatea legată de cancerul de prostată (PCa). [Figura de culoare poate fi vizualizată la wileyonlinelibrary.com ]
Curba Kaplan-Meier care arată libertatea cumulată de mortalitatea de orice cauză. [Figura de culoare poate fi vizualizată la wileyonlinelibrary.com ]
3.3. Analize de subgrup
Printre pacienții cu sau fără antagoniști AR sau utilizarea chimioterapiei ( N = 876 și, respectiv, N = 1096), utilizatorii de metformină au avut riscuri semnificativ mai mici de mortalitate legată de PCa și mortalitate de orice cauză, cu asocieri mai puternice observate la pacienții fără antagonist AR sau chimioterapie. utilizați ( valoarea p pentru interacțiune = 0,017 și, respectiv, 0,048; Tabel 2). Acest lucru poate sugera că beneficiile de supraviețuire asociate cu metformină pot fi mai pronunțate în rândul pacienților fără PCa metastatic.
masa 2
Comparații ponderate ale rezultatelor utilizării metforminei cu subgrupurile pentru utilizarea antagoniștilor receptorilor androgeni sau a chimioterapiei. Rapoartele de risc au fost raportate față de neutilizatorii de metformină.
Nu a primit niciodată antagonist al receptorilor de androgeni sau chimioterapie ( N = 1096)
A primit antagonist al receptorilor de androgeni sau chimioterapie ( N = 876)
Utilizatorii de metformină au avut riscuri semnificativ mai mici de mortalitate legată de PCa și mortalitate de orice cauză în rândul celor care au primit doar orhiectomie bilaterală ( N = 652) sau doar castrare medicală ( N = 1090), așa cum este rezumat în Informații justificative: Tabelul 5 . Au existat tendințe numerice pentru riscuri mai scăzute de mortalitate legată de PCa și mortalitate de orice cauză pentru pacienții cărora li s-au efectuat atât orhiectomie bilaterală, cât și castrare medicală; a cărui semnificație statistică ar fi putut fi puternic diminuată de numărul mic de pacienți din acest subgrup ( N = 229).
Atât dintre utilizatorii de insulină ( N = 501) cât și dintre cei care nu utilizează insulină ( N = 1471), utilizatorii de metformină au avut riscuri semnificativ mai scăzute de mortalitate legată de PCa și mortalitate de orice cauză ( valoarea p pentru interacțiune = 0,642 și, respectiv, 0,384; Informații de sprijin : Tabelul 6 ). În mod similar, printre ambii pacienți cu nivelul inițial de HbA1c > 7% ( N = 752) și ≤7% ( N = 1220), utilizatorii de metformină au avut riscuri semnificativ mai mici de mortalitate legată de PCa ( valoarea p pentru interacțiune = 0,265) și toate cauzele. mortalitate ( valoarea p pentru interacțiune = 0,831), așa cum este rezumat în Informații justificative: Tabelul 7. Acestea au sugerat că controlul diabetic inițial nu a afectat asocierile observate între utilizarea metforminei și riscurile rezultatelor.
3.4. Analize de sensibilitate
Analiza de sensibilitate efectuată pentru pacienții fără CKD ( N = 1828) a arătat că utilizarea metforminei a rămas semnificativ asociată cu riscuri mai scăzute ale tuturor rezultatelor ( p < 0,001 pentru toate; Informații justificative: Tabelul 8 ). În plus, utilizarea metforminei a rămas semnificativ asociată cu riscuri mai mici ale tuturor rezultatelor atunci când utilizatorii de metformină au fost comparați numai cu pacienții care nu au utilizat niciodată metformină ( N = 1630; p < 0,001 pentru toți; Informații justificative: Tabel 9 ), precum și atunci când numai utilizatorii de metformină care au utilizat metformină la momentul inițierii ADT au fost comparați cu pacienții care nu au utilizat niciodată metformină ( N = 1535; p < 0,001 pentru toți; Informații justificative: Tabelul 10 ). Acestea au sugerat că asocierile menționate mai sus nu au fost confundate cu CKD, expunerea la metformină care nu a fost concomitentă cu ADT și nici utilizarea metformină la momentul inițierii ADT.
Regresia Cox în trepte înapoi cu durata utilizării metforminei (ani) ca variabilă continuă a arătat că durata mai lungă a utilizării metforminei a fost asociată cu riscuri mai scăzute de mortalitate asociată PCa (HR 0,90 [0,88, 0,92], p < 0,001) și mortalitate pentru toate cauzele ( HR 0,91 [0,89,0,92], p < 0,001), așa cum este vizualizat în Informații justificative: Figura 1 și, respectiv, 2 .
Regresia univariabilă a riscului concurent cu mortalitatea non-PCa ca eveniment concurent a demonstrat robustețea constatărilor noastre, utilizarea metforminei fiind asociată cu riscuri mai scăzute de mortalitate asociată PCa (SHR 0,61 [0,49, 0,76], p < 0,001 ) .
Acest studiu de cohortă retrospectiv a arătat că, pe o durată medie de urmărire de mai mult de 4 ani, utilizarea concomitentă de metformină și ADT la pacienții asiatici cu diabet zaharat cu CaP a fost asociată cu riscuri semnificativ mai scăzute de mortalitate legată de CaP și mortalitate de toate cauzele. Astfel de asocieri au fost independente de controlul diabetic și de utilizarea metforminei non-concomitent cu ADT și au părut a fi mai puternice la cei fără utilizarea concomitentă de antagonist AR sau chimioterapie. Din câte cunoștințele autorilor, acesta a fost unul dintre primele studii care demonstrează beneficiile de supraviețuire asociate utilizării metforminei concomitent cu ADT în rândul pacienților cu CaP din Asia.
4.1. Mecanismele de bază
Activitatea anticancer a metforminei poate fi legată de activarea protein kinazei activate de AMP (AMPK). În general, AMPK poate provoca oprirea ciclului celular prin inhibarea țintei proteinei kinazei B/mamifer a căii de semnalizare a rapamicinei 15 și kinazei p70S6, o țintă în aval. 16 Cu toate acestea, rolul AMPK în PCa nu este pe deplin înțeles. Se presupune că fiecare complex AMPK unic reglează procesele din aval care pot fi supresoare tumorale sau oncogene, iar funcția lor netă ponderată determină apoi rezultatul final al AMPK, influențat de semnalizarea suplimentară specifică prostatei. 17 În plus, modul în care metformina inhibă creșterea cancerului este controversat. Metformina poate viza calea AMPK lizozomală prin amplificatorul de presenilină 2. 18 Pe de altă parte, metforminul poate activa calea AMPK/autofagie. 19 Mai mult, activarea AMPK poate fi adaptativă pentru celulele canceroase aflate sub stres. 20 Activitatea anticancer a metforminei poate fi, de asemenea, independentă de AMPK. De exemplu, poate fi atribuită interacțiunii sale cu căi specifice pentru liniile celulare PCa. Semnalizarea AR este implicată în dezvoltarea PCa, indiferent de castrarea 21 , prin perturbarea reglementării ciclului celular 22 și prin activarea familiei de oncogene specifice transformării eritroblastelor (ETS) prin ERG. 23 , 24 În timp ce ADT suprimă semnalizarea AR, expresia ectopică a oncogenei c-Myc ar putea atenua astfel de efecte, 25. conducând la cancer de prostată rezistent la castrare (CRPC). 26 În celulele PCa tratate cu metformină, nivelurile proteinei c-Myc sunt reduse și semnalizarea AR ar putea fi suprimată. 27 În plus, metformina ar putea inhiba suprareglarea dependentă de androgeni a receptorului factorului de creștere asemănător insulinei de tip I 28 responsabil de promovarea supraviețuirii, dezvoltării și proliferării celulelor PCa. 29
4.2. Studii anterioare și direcții viitoare
Asocierea dintre utilizarea metforminei și riscurile de mortalitate la pacienții cu CaP nu este clară. În timp ce unele studii au sugerat o asociere între utilizarea metforminei și supraviețuirea îmbunătățită la pacienții diabetici cu PCa, 7 , 8 altele nu au observat asocieri semnificative. 30 , 31 Donata et al. 31 au găsit asociere nulă într-o populație non-diabetică, dar studiul lor a fost limitat de o populație mică ( N = 254) și în mare măsură eterogenă. Kaushik și colab. 30 de asemenea, a arătat o asociere nulă, dar studiul lor a fost limitat la pacienții cu CaP care au suferit prostatectomie radicală. În plus, mortalitatea legată de PCa nu a fost explorată. Incidența lor a mortalității de toate cauzele (7,8%) a fost, de asemenea, mult mai mică decât în studiul nostru (62,4%), sugerând că studiul nostru ar putea fi mai puternic pentru a examina asocierile dintre utilizarea metforminei și riscurile de mortalitate. Recent, rolul protector al metforminei în CaP a fost pus din nou sub semnul întrebării, deoarece au fost demonstrate rezultate contradictorii în studii prospective, 32 , 33 , prin care adăugarea metforminei la docetaxel sau abirateron nu a suprimat progresia CaP la pacienții cu CRPC metastatic în studiul TAXOMET. ( NCT01796028 ) 32 și studiul MetAb-Pro (NCT01677897 ), respectiv 33 . Cu toate acestea, studiul TAXOMET a examinat o populație nediabetică, care este în mod inerent diferită de designul studiului nostru. În plus, bolile de grad înalt nu au fost bine echilibrate între cele două brațe de tratament în studiul TAXOMET. Între timp, rezultatul studiului MetAb‐Pro trebuie interpretat cu prudență, deoarece metformina a fost studiată la pacienții care nu au reușit tratamentul cu abirateron, ceea ce poate dilua beneficiile de supraviețuire asociate utilizării metforminei. În plus, deoarece efectele activării AMPK ar putea depinde de durata stimulului, 17 o expunere cumulativă mai scurtă la metformină în ambele studii poate explica rezultatele nule. Utilizatorii de metformină din acest studiu, pe de altă parte, au avut o expunere mai lungă la metformină. Deoarece ambele studii au studiat doar pacienții cu CRPC, beneficiile de supraviețuire aduse de rolul potențial al metforminei în întârzierea CRPC ar putea să nu fie demonstrate. Sunt necesare cercetări suplimentare pentru a stabili beneficiile de supraviețuire asociate utilizării metforminei și dacă acestea diferă între subtipurile PCa.
Rezultatele noastre au fost în concordanță cu rolul potențial al metforminei în întârzierea dezvoltării CRPC. Pacienții care primesc ADT pe termen lung au riscuri mai mari de a dezvolta CRPC. 34 Am observat asocieri mai puternice între utilizarea metforminei și riscurile de mortalitate în rândul pacienților care nu au primit niciodată antagonişti AR sau chimioterapie, care sunt tratamente tipice pentru PCa metastatic. 35 Beneficiile de supraviețuire asociate utilizării metforminei au părut mai puternice la cei fără PCa metastatic, deoarece este mai puțin probabil să fi dezvoltat deja CRPC. 36 Activitatea anticanceroasă a metforminei a fost demonstrată anterior la pacienții cu CaP localizat. 37 Cu toate acestea, dovezile clinice la pacienții cu CaP metastatic sensibil la hormoni lipsesc. Studiile clinice viitoare care explorează rolul potențial al întârzierii CRPC la această populație sunt justificate și pot completa ghidurile actuale de tratament.
Ne-am construit pe literatura existentă, arătând asocierile dintre utilizarea metforminei și riscurile de mortalitate la pacienții asiatici, diabetici, cu PCa. Prin studierea pacienților care au primit ADT, acest studiu extinde generalizarea beneficiilor de supraviețuire asociate cu utilizarea metforminei la PCa mai avansat. Aceste constatări au fost consolidate prin analize de subgrup și de sensibilitate, arătând că asocierile au rămas semnificative între diferitele tipuri de ADT și au fost independente de controlul diabetic și de utilizarea metforminei neconcomitentă cu ADT. Cu toate acestea, nu este clar dacă aceste asocieri vor rămâne la pacienții nediabetici, deoarece utilizarea metforminei și modificările stilului de viață pot îmbunătăți supraviețuirea prin prevenirea sindromului metabolic cauzat de supresia androgenică. 38 Deși descoperirile noastre susțin rolul potențial al metforminei ca terapie adjuvantă pentru PCa, sunt necesare studii suplimentare.
4.3. Puncte forte și limitări
Acest studiu a folosit o bază de date reprezentativă bazată pe populație, cu o durată lungă de urmărire. Rezultatele noastre sunt, astfel, probabil să fie generalizabile pe scară largă și să reflecte practica din lumea reală. Analizele de sensibilitate folosind diferite abordări au arătat rezultate consistente, indicând robustețe. Cu toate acestea, trebuie remarcate câteva limitări. În primul rând, ca studiu observațional, confuzia reziduală nu poate fi exclusă. În al doilea rând, deoarece toate diagnosticele au fost identificate folosind codurile ICD-9, așa cum au fost înregistrate de CDARS, datele nu au putut fi adjudecate individual. Cu toate acestea, introducerea datelor a fost efectuată de către medicii curant și niciunul dintre autori nu a avut influență asupra acestor intrări. În plus, acuratețea de codare a sistemului a fost bine demonstrată în alte studii. 11 , 13 În al treilea rând, detaliile privind stadializarea cancerului nu au fost disponibile din cauza naturii datelor. Am abordat această limitare utilizând antiandrogeni sau chimioterapie ca surogate pentru PCa metastatic.
Utilizarea metforminei concomitent cu ADT la pacienții asiatici cu diabet zaharat cu CaP a fost asociată cu riscuri semnificativ mai mici de mortalitate legată de CaP și de toate cauzele. Astfel de asocieri au părut mai puternice la pacienții fără utilizarea de antagonist AR sau chimioterapie și au fost independente de controlul diabetic și de utilizarea metforminei neconcomitentă cu ADT. Validarea ulterioară în alte cohorte asiatice este justificată pentru a explora dacă beneficiile sugerate pot fi generalizabile în continuare.
Toți autorii au contribuit la conceperea și proiectarea studiului. Pregătirea materialelor, colectarea datelor și analiza au fost efectuate de Yan Hiu Athena Lee, Jeffrey Shi Kai Chan și Kang Liu. Software-ul a fost susținut de Jeffrey Shi Kai Chan. Prima schiță a manuscrisului a fost scrisă de Yan Hiu Athena Lee, Jeremy Man Ho Hui și Jeffrey Shi Kai Chan, iar toți autorii au comentat versiunile anterioare ale manuscrisului. Toți autorii au citit și au aprobat manuscrisul final. Studiul a fost supravegheat de Gary Tse și Chi Fai Ng.
Lee YHA, Hui JMH, Chan JSK și colab. Utilizarea metforminei și mortalitatea la pacienții asiatici, diabetici, cu cancer de prostată, sub terapie de privare de androgeni: un studiu bazat pe populație . Prostata . 2023; 83 :119-127. 10.1002/pros.24443 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Yan Hiu Athena Lee, Jeremy Man Ho Hui și Jeffrey Shi Kai Chan sunt primii autori.
Torre LA, Bray F, Siegel RL, Ferlay J, Lortet‐Tieulent J, Jemal A. Global cancer statistics, 2012 . CA Cancer J Clin . 2015; 65 ( 2 ): 87‐108. 10.3322/caac.21262 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2.
Nguyen PL, Alibhai SMH, Basaria S, et al. Efecte adverse ale terapiei de privare de androgeni și strategii pentru a le atenua . Eur Urol . 2015; 67 ( 5 ):825‐836. 10.1016/j.eururo.2014.07.010 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3.
Wang H, Sun X, Zhao L, Chen X, Zhao J. Terapia de privare de androgeni este asociată cu diabetul: dovezi din meta-analiză . J Diabetes Investig . 2016; 7 ( 4 ): 629-636. 10.1111/jdi.12472 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4.
Aboelnaga EM, Aboelnaga MM, Elkalla HM. Metformin, în plus față de terapia de privare de androgeni, efectul asupra pacienților cu cancer de prostată cu diabet de tip 2 . Diabet Metab Sindr . 2021; 15 ( 5 ): 102251. 10.1016/j.dsx.2021.102251 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5.
Aljofan M, Riethmacher D. Activitatea anticanceroasă a metforminei: o revizuire sistematică a literaturii . Viitorul Sci OA . 2019; 5 ( 8 ): FSO410. 10.2144/fsoa-2019-0053 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6.
Yu H, Yin L, Jiang X și colab. Efectul metforminei asupra riscului de cancer și a rezultatului tratamentului cancerului de prostată: o meta-analiză a studiilor observaționale epidemiologice . PLoS One . 2014; 9 ( 12 ): e116327. 10.1371/journal.pone.0116327 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7.
Xu H, Aldrich MC, Chen Q, et al. Validarea semnalelor de reutilizare a medicamentelor folosind înregistrările electronice de sănătate: un studiu de caz al metforminei asociat cu reducerea mortalității prin cancer . J Am Med Inform Conf. univ . 2015; 22 ( 1 ): 179‐191. 10.1136/amiajnl-2014-002649 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8.
Margel D, Urbach DR, Lipscombe LL, et al. Utilizarea metforminei și mortalitatea pentru toate cauzele și cancerul de prostată în rândul bărbaților cu diabet zaharat . J Clin Oncol . 2013; 31 ( 25 ):3069‐3075. 10.1200/JCO.2012.46.7043 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9.
Culp MB, Soerjomataram I, Efstathiou JA, Bray F, Jemal A. Modele globale recente în incidența cancerului de prostată și ratele de mortalitate . Eur Urol . 2020; 77 ( 1 ): 38‐52. 10.1016/j.eururo.2019.08.005 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10.
von Elm E, Altman DG, Egger M, et al. Declarația de consolidare a raportării studiilor observaționale în epidemiologie (STROBE): linii directoare pentru raportarea studiilor observaționale . Lancet . 2007; 370 ( 9596 ):1453‐1457. 10.1016/S0140-6736(07)61602-X [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11.
Lee YHA, Zhou J, Hui JMH, et al. Riscul de cancer de prostată cu debut nou pentru utilizarea metforminei versus sulfoniluree în diabetul zaharat de tip 2: un studiu de corelare a scorului de propensie . J Natl Compr Cancer Netw . 2022; 20 ( 6 ): 674-682. 10.6004/jnccn.2022.7010 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12.
Chan JSK, Satti DI, Lee YHA, et al. Variabilitatea ridicată a colesterolului între vizite și vizite prezice insuficiența cardiacă și evenimentele cardiovasculare adverse: un studiu de cohortă bazat pe populație . Eur J Prev Cardiol . 2022:zwac097. 10.1093/eurjpc/zwac097 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13.
Lau WC, Chan EW, Cheung CL, et al. Asocierea dintre dabigatran și warfarină și riscul de fracturi osteoporotice în rândul pacienților cu fibrilație atrială nonvalvulară . JAMA . 2017; 317 ( 11 ): 1151‐1158. 10.1001/jama.2017.1363 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14.
Lakhani I, Zhou J, Lee S, et al. Un studiu pe întreg teritoriu al pacienților cu cardiomiopatie ventriculară dreaptă aritmogenă din Hong Kong . Rev Cardiovasc Med . 2022; 23 ( 7 ): 231. 10.31083/j.rcm2307231 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15.
Tarentini Trojani F. I rapporti sulla sorveglianza dell ‘AIDS in Italia al 18 ianuarie 1987 [Rapoarte privind supravegherea SIDA în Italia din 18 ianuarie 1987] . Clin Ter . 1987; 121 ( 1 ): 75‐80. [ PubMed ] [ Google Scholar ]16.
Yuan F, Cheng C, Xiao F, Liu H, Cao S, Zhou G. Inhibarea căii mTORC1/P70S6K de către metformină sensibilizează sinergic leucemia mieloidă acută la Ara-C . Life Sci . 2020; 243 :117276. 10.1016/j.lfs.2020.117276 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17.
Khan AS, Frigo DE. O ipoteză spațio-temporală pentru reglarea, rolul și țintirea AMPK în cancerul de prostată . Nat Rev Urol . 2017; 14 ( 3 ): 164‐180. 10.1038/nrurol.2016.272 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18.
Ma T, Tian X, Zhang B, et al. Metforminul în doză mică vizează calea AMPK lizozomală prin PEN2 . Natura . 2022; 603 ( 7899 ):159‐165. 10.1038/s41586-022-04431-8 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19.
Chen C, Wang H, Geng X și colab. Metforminul exercită activitate anti-AR negativă a cancerului de prostată prin intermediul căii de semnalizare AMPK/autofagie . Cancer Cell Int . 2021; 21 ( 1 ): 404. 10.1186/s12935-021-02043-2 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20.
Jeon SM, Chandel NS, Hay N. AMPK reglează homeostazia NADPH pentru a promova supraviețuirea celulelor tumorale în timpul stresului energetic . Natura . 2012; 485 ( 7400 ):661‐665. 10.1038/nature11066 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21.
Green SM, Mostaghel EA, Nelson PS. Acțiunea androgenilor și metabolismul în cancerul de prostată . Mol Cell Endocrinol . 2012; 360 ( 1‐2 ):3‐13. 10.1016/j.mce.2011.09.046 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22.
Knudsen KE, Arden KC, Cavenee WK. Mai multe elemente de reglare G1 controlează proliferarea dependentă de androgeni a celulelor carcinomului de prostată . J Biol Chem . 1998; 273 ( 32 ):20213‐20222. 10.1074/jbc.273.32.20213 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23.
Wasmuth EV, Hoover EA, Antar A, Klinge S, Chen Y, Sawyers CL. Modularea activității de legare a ADN-ului receptorului de androgeni prin interacțiunea directă cu factorul de transcripție ETS ERG . Proc Natl Acad Sci USA . 2020; 117 ( 15 ):8584‐8592. 10.1073/pnas.1922159117 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24.
Cerveira N, Ribeiro FR, Peixoto A, et al. Fuziunea genei TMPRSS2-ERG care provoacă supraexpresia ERG precede modificările numărului de copii ale cromozomilor în carcinoamele de prostată și leziunile HGPIN pereche . Neoplazie . 2006; 8 ( 10 ):826-832. 10.1593/neo.06427 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25.
Gao L, Schwartzman J, Gibbs A, et al. Receptorul androgenic promovează progresia cancerului de prostată independent de ligand prin suprareglarea c-Myc . PLoS One . 2013; 8 ( 5 ): e63563. 10.1371/journal.pone.0063563 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26.
Shiota M, Yokomizo A, Tada Y, et al. Rezistența la castrare a celulelor cancerului de prostată cauzată de stresul oxidativ indus de castrare prin Twist1 și supraexprimarea receptorului de androgeni . Oncogene . 2010; 29 ( 2 ): 237‐250. 10.1038/onc.2009.322 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27.
Akinyeke T, Matsumura S, Wang X, et al. Metformin vizează oncogenei c-MYC pentru a preveni cancerul de prostată . Carcinogeneza . 2013; 34 ( 12 ): 2823‐2832. 10.1093/carcin/bgt307 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28.
Liao Y, Abel U, Grobholz R, et al. Reglarea în sus a componentelor axei factorului de creștere asemănător insulinei în cancerul de prostată primar uman se corelează cu gradul tumorii . Hum Pathol . 2005; 36 ( 11 ): 1186‐1196. 10.1016/j.humpath.2005.07.023 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29.
Siech C, Rutz J, Maxeiner S, et al. Factorul de creștere asemănător insulinei-1 influențează creșterea și invazia celulelor canceroase de prostată printr-un mecanism dependent de integrină alfa3, alfa5, alfaV și beta1 . Cancerele . 2022; 14 ( 2 ): 363. 10.3390/cancers14020363 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30.
Kaushik D, Karnes RJ, Eisenberg MS, et al. Efectul metforminei asupra cancerului de prostată după prostatectomie radicală . Urol Oncol . 2014; 32 ( 1 ):43 e1‐43 e7. 10.1016/j.urolonc.2013.05.005 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31.
Linkeviciute‐Ulinskiene D, Patasius A, Kincius M, Zabuliene L, Smailyte G. Diabetul preexistent, utilizarea metforminei și supraviețuirea pe termen lung la pacienții cu cancer de prostată . Jurnalul Scandinav de Urologie . 2020; 54 ( 5 ): 401-407. 10.1080/21681805.2020.1798502 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]32.
Pujalte Martin M, Borchiellini D, Thamphya B, et al. TAXOMET: Un studiu francez prospectiv multicentric randomizat de fază II a docetaxel plus metformin versus docetaxel plus placebo în cancerul de prostată metastatic rezistent la castrare . Clin Genitourin Cancer . Dec 2021; 19 ( 6 ): 501-509. 10.1016/j.clgc.2021.08.008 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33.
Mark M, Klingbiel D, Mey U, et al. Impactul adăugării metforminei la abirateron la pacienții cu cancer de prostată metastatic rezistenți la castrare, cu boala care progresează în timp ce primesc tratament cu abirateron (MetAb-Pro): studiu pilot de fază 2 . Clin Genitourin Cancer . apr 2019; 17 ( 2 ): e323‐e328. 10.1016/j.clgc.2018.12.009 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]34.
Chandrasekar T, Yang JC, Gao AC, Evans CP. Mecanisme de rezistență în cancerul de prostată rezistent la castrare (CRPC) . Transl Androl Urol . 2015; 4 ( 3 ):365‐380. 10.3978/j.issn.2223-4683.2015.05.02 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]35.
Mohler JL, Antonarakis ES, Armstrong AJ, et al. Cancerul de prostată, versiunea 2.2019, Ghid de practică clinică NCCN în oncologie . J Natl Compr Canc Netw . 2019; 17 ( 5 ): 479-505. 10.6004/jnccn.2019.0023 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]36.
Lin TT, Chen YH, Wu YP, et al. Factori de risc pentru progresia către cancerul de prostată rezistent la castrare la pacienții cu cancer de prostată metastatic . J Cancer . 2019; 10 ( 22 ):5608‐5613. 10.7150/jca.30731 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]37.
Spratt DE, Zhang C, Zumsteg ZS, Pei X, Zhang Z, Zelefsky MJ. Metformină și cancer de prostată: reducerea dezvoltării bolii rezistente la castrare și a mortalității prin cancer de prostată . Eur Urol . 2013; 63 ( 4 ): 709‐716. 10.1016/j.eururo.2012.12.004 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]38.
Nobes JP, Langley SE, Klopper T, Russell‐Jones D, Laing RW. Un studiu pilot prospectiv, randomizat, care evaluează efectele metforminei și intervenția în stilul de viață asupra pacienților cu cancer de prostată care primesc terapie de privare de androgeni . BJU Int . mai 2012; 109 ( 10 ):1495‐1502. 10.1111/j.1464-410X.2011.10555.x [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Articole din
The Prostate sunt furnizate aici prin amabilitatea lui
Hiperplazia benignă de prostată (HBP) a fost asociată cu cancerul de prostată predominant în rândul bărbaților după vârsta de 50 de ani, cu toate acestea, nu este clar dacă medicamentul antidiabetic, metformin, poate reduce cancerul de prostată la bărbații cu HBP. Au fost analizate datele privind daunele de asigurare ale bărbaților cu vârsta de 50 de ani sau mai mult, cu diabet zaharat de tip 2 (DDT2) și HBP diagnosticate din 1997 până în 2007. Persoanele au fost urmărite timp de cel puțin 5 ani. Am identificat 2906 și 2906 pacienți ca cohorta de metformină și, respectiv, cohorta de nonmetformină. Analiza metodei Cox a arătat că cohorta cu metformină a avut un raport de risc ajustat (aHR) de 0,69 (interval de încredere 95% [IC] = 0,49-0,96, P = 0,0298) pentru cancerul de prostată, în comparație cu cohorta de nonmetformin după controlul pentru vârstă, utilizarea medicinei tradiționale chineze (TCM), antigenul specific de prostată și indicele de comorbiditate Charlson. Pacienții care au utilizat TCM pentru BPH (pe 6 luni) au avut, de asemenea, un AHR de 0,41 (IC 95% = 0,24-0,69; P = 0,0009). În concluzie, atât medicamentele cu metformină, cât și utilizarea TCM ar putea fi asociate cu un risc redus de cancer de prostată la bărbații cu HBP și diabet.
1. INTRODUCERE
Cancerul de prostată este cel mai frecvent cancer și una dintre principalele cauze de deces la bărbați, cu aproximativ 1,6 milioane de cazuri și 366 000 de decese în întreaga lume în 2015. 1 Prevalența cancerului de prostată a crescut odată cu vârsta și a crescut dramatic după vârsta de 50 de ani. 2 S-a prezis că numărul de cancer de prostată la bărbații peste 65 de ani ar avea o creștere de patru ori la nivel global între 2000 și 2050. 3
Hiperplazia benignă de prostată (HBP) este, de asemenea, o boală foarte frecventă în rândul bărbaților în vârstă, care afectează 50%, 70% și 90% dintre bărbații în vârstă de 50, 60 și 80 de ani și, respectiv, peste. 4 , 5 Costă aproximativ 3,9 miliarde de dolari SUA în Statele Unite și 180 de milioane de lire sterline în Marea Britanie pentru povara bolii cauzată de HBP. 6 Dovezile epidemiologice și genetice au arătat o relație strânsă între BPH și cancerul de prostată. Aproximativ 83% dintre pacienții cu cancer de prostată apar cu prezența HBP indicând un risc mai mare de a dezvolta cancer de prostată la pacienții cu HBP. 7 , 8 Recent, un studiu longitudinal realizat în Taiwan a susținut și asocierea dintre BPH și cancerul de prostată ulterior. 9
Metformin , un medicament antidiabetic oral, este un medicament de primă linie pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 2 (T2DM). 10 , 11 Studiile anterioare au indicat că metforminul ar putea scădea incidența diferitelor tipuri de cancer la pacienții diabetici, cum ar fi carcinomul hepatocelular, cancerul endometrial , pancreatic, colorectal , de prostată și cancerul de sân . 10 , 11 , 12 , 13 , 14 , 15 , 16 Recent, o cercetare de laborator a demonstrat că metforminul ar putea inhiba creșterea celulelor epiteliale benigne de prostată. 5Cu toate acestea, efectul utilizării metforminei asupra pacienților cu HBP nu a fost bine examinat. Nu este clar dacă pacienții cu HBP tratați cu metformină prezintă un risc redus de cancer de prostată.
Prezentul studiu a folosit o populație de date obținute de la Asigurările Naționale de Sănătate (NHI) din Taiwan pentru a efectua un studiu de cohortă retrospectiv pentru a evalua eficacitatea metforminei pentru pacienții diabetici care au fost diagnosticați cu HBP. Pacienții cu HBP cu și fără terapie cu metformină au fost comparați pentru apariția cancerului de prostată în perioada de urmărire.
Cohortele de metformină și nonmetformină au fost identificate din bazele de date longitudinale ale asigurărilor de sănătate LHID2000, LHID2005 și LHID2010, care au inclus toate datele originale ale cererilor și fișierele de înregistrare a 1 000 000 de persoane eșantionate aleatoriu din anii 2000, 2005 și 2010 (Registrul N2 = 23 beneficiari. milioane) din programul Taiwan NHI, respectiv. Deoarece LHID2000, LHID2005 și LHID2010 au cazuri duplicat, un total de 2 886 862 de beneficiari au fost investigați în acest studiu. Nu s-au observat diferențe semnificative în distribuția de sex și vârstă între participanții eșantionați în aceste LHID și întreaga populație asigurată în cadrul programului NHI. LHID-urile le permit cercetătorilor să obțină toate serviciile medicale oferite persoanelor înscrise în baza de date de la începutul NHI în 1995.17Diagnosticele au fost codificate cu Clasificarea internațională a bolilor, a noua revizuire, modificare clinică (ICD-9-CM) pentru daunele de asigurare. Acest studiu a fost exceptat de la revizuirea de către Consiliul de revizuire instituțional al Spitalului Municipal din Tainan, deoarece a folosit date secundare neidentificate eliberate publicului în scopuri de cercetare.
2.2. Cohorte de studiu
Am selectat pacienți de sex masculin din cohorta de metformină și cohorta de nonmetformină prin potrivirea vârstei, scorului de predispoziție pentru comorbidități și data indexului la un raport de 1:1. Criteriile de includere au fost bărbați care au fost diagnosticați atât cu T2DM, cât și cu HBP (coduri ICD‐9‐CM, T2DM = 250.X și BPH = 600.X), cu vârsta de 50 de ani sau mai mult și cu diagnosticul de HBP pentru primul timpul în vizitele lor la centrele de îngrijire ambulatorie (inclusiv secțiile de ambulatoriu ale spitalelor sau clinicilor) între 1997 și 2007. Data indexului a fost atribuită ca data de un an după prima zi de utilizare a metforminei. Data indexului cohortei de nonmetformin a fost atribuită de cazurile potrivite. Pacienții diagnosticați cu orice cancer sau au murit înainte de data indexului au fost excluși din studiu. Au fost excluși și cei cu o perioadă de urmărire mai mică de 1 an.
Pentru validarea diagnosticelor T2DM și BPH, cel puțin unul dintre următoarele criterii de înscriere trebuie îndeplinite în studiu: (a) una sau mai multe internari cu diagnostic sau (b) trei sau mai multe vizite în ambulatoriu într-o perioadă de 6 luni, fiecare cu un diagnostic. Utilizarea regulată a metforminei a fost definită ca prescripție continuă pentru cel puțin 3 luni în decurs de 1 an, iar Medicina Tradițională Chineză (MTC) a folosit, de asemenea, aceeași definiție. Cu toate acestea, medicina chineză tratată pentru T2DM și HBP sunt diferite și adesea schimbă rețetele și ingredientele. Prin urmare, putem analiza doar eficacitatea generală a utilizării TCM fie pentru T2DM, fie pentru HBP. Studiul a șters pacienții care au utilizat TCM înainte de data indexului. În plus, a fost evaluată și eficacitatea tratamentului medicinei chineze. În ambele cohorte, comorbiditățile observate înainte de data indicelui au fost identificate și analizate folosind indicele de comorbiditate Charlson (CCI). Au fost excluse comorbiditățile asociate cu DZT2, inclusiv diabetul zaharat de tip 1 și afectarea organelor terminale asociate diabetului. Criteriul final al urmăririi a fost data diagnosticului de cancer de prostată, decesul, înscrierea întreruptă la NHI sau sfârșitul anului 2012. Datele de urmărire au fost disponibile pentru cel puțin 5 ani pentru toți subiecții.
2.3. Identificarea cancerului de prostată
Am preluat informații din Baza de date pentru pacienți catastrofici pentru diagnosticarea cancerului de prostată (ICD-9-CM = 185) și a tuturor celorlalte tipuri de cancer, deoarece toți pacienții înregistrați în această bază de date au fost analizați cu atenție, oferind diagnostice precise. Datorită costului ridicat al tratamentului cancerului, se aplică linii directoare stricte pentru a examina cu atenție dosarele medicale înainte ca pacientul să îndeplinească cerințele de intrare. Pacienții înscriși cu succes trebuie să aibă suficiente dovezi care să susțină diagnosticul lor de cancer, cum ar fi rapoarte histologice sau patologice, dovezi de laborator și imagini clinice. Imaginile clinice pot include markeri tumorali, raze X, scanări osoase, tomografie computerizată sau imagistică prin rezonanță magnetică. În plus, cel puțin doi oncologi trebuie să examineze cuprinzător fișele medicale ale fiecărui pacient și informațiile de laborator, inclusiv imaginile.
2.4. TCM
Medicina Tradițională Chineză (MTC) pentru tratamentul HBP include Huang Qin, 18 Fu Ling, 19 Ze Xie, 20 Huang Bo, 21 și Zhi Mu. 22 TCM pentru tratamentul T2DM include San Qi, 23 Shu Di Huang, 24 Shan Yao, 25 Shan Zhu Yu, 26 Mu Dan Pi. 27 În acest studiu, am estimat doza de TCM unilaterală pentru a oferi o referință pentru calcularea dozelor prescrise. Anexa Tabelul S1 oferă o listă a tuturor TCM-urilor luate în considerare în acest studiu.
2.5. analize statistice
Pentru analizele statistice a fost utilizat sistemul SAS (SAS System for Windows, Versiunea 9.4, SAS Institute Inc, Cary, NC). Am efectuat t‐testul și testul Chi-pătrat al independenței pentru a compara caracteristicile de bază între cohortele de metformină și nonmetformină, inclusiv vârsta, utilizările TCM, frecvența testului antigenului specific prostatic (PSA) și comorbiditățile. Au fost estimate numărul incidentelor de cancer de prostată în ambele cohorte. Analiza de regresie a riscurilor proporționale Cox a fost utilizată pentru a calcula cohorta de metformină la cohorta de nonmetformină brută și raportul de risc ajustat (cHR și aHR) cu intervalul de încredere (IC) de 95% corespunzător. Utilizarea metforminei (pe 6 luni), utilizarea TCM pentru DZ (pe 6 luni) și utilizarea TCM pentru HBP (pe 6 luni) au fost tratate ca covariabile dependente de timp. Metoda Kaplan-Meier a fost utilizată pentru determinarea incidenței cumulative a cancerului de prostată în ambele cohorte, iar diferențele dintre cohorte au fost testate cu testul log-rank..
Între 1 ianuarie 1997 și 31 decembrie 2007, am identificat 2906 și 2906 pacienți din cohorta de metformină și, respectiv, din cohorta de nonmetformină, potriviți în funcție de vârstă, CCI, retinopatie, nefropatie, neuropatie și data indexului după excluderea subiecților neeligibili (Figura 1).(Figura 1).1). Distribuțiile de vârstă, TCM pentru utilizarea DZ, TCM pentru utilizarea BPH, numărul de screening PSA și comorbiditățile CCI au fost similare între ambele cohorte (Tabelul(Tabelul 1).1). Majoritatea subiecților aveau vârsta de 65-80 de ani. Incidența cumulativă a cancerului de prostată a fost semnificativ mai mică în cohorta cu metformină decât în cohorta nonmetformină, așa cum se arată în curbele Kaplan-Meier (Figura(Figura 2).2). Studiul a definit metformina (la 6 luni) ca o variabilă dependentă de timp. În modelul Cox stratificat, cohorta cu metformină a avut un AHR de 0,69 (95% CI = 0,49-0,96, P = 0,0039) pentru cancerul de prostată, comparativ cu cohorta nonmetformină după ajustarea vârstei, TCM pentru utilizarea BPH, TCM pentru DZ utilizarea, utilizarea insulinei și CCI (Tabel(Masa 2).2). Am constatat, de asemenea, că pacienții cărora li s-a administrat TCM pentru HBP au avut un AHR ajustat de 0,41 (IC 95% = 0,24-0,69; P = 0,0009) comparativ cu cei fără.
MasaTabelul 33arată rezultatele analizei de sensibilitate, care este în concordanță cu analiza anterioară. În comparație cu persoanele fără niciun fel de comorbidități, cei din cohorta cu metformină au avut un risc semnificativ mai mic de a dezvolta cancer de prostată decât cei din cohorta cu nonmetformin. În plus, rezultatele au fluctuat în rândul persoanelor cu comorbidități din cauza numărului mic de cancer. Datorită mărimii eșantionului, durata cumulativă a medicației este insuficientă pentru calcularea dezvoltării cancerului de prostată.
Tabelul 3
Analiza de sensibilitate pentru apariția cancerului de prostată
Metformina este un medicament antidiabetic eficient pentru tratamentul DZ2. Diabetul este asociat cu un risc crescut de HBP, 28 iar HBP ar putea fi un factor asociat cu dezvoltarea cancerului de prostată. 7 Metformina a fost asociată cu un risc redus de cancer de prostată, 14 , 15 , 29 , dar relația cu metformina în BPH este neclară. Un studiu in vitro a sugerat că metforminul poate reprima creșterea celulelor epiteliale prostatice benigne prin inhibarea secreției factorului de creștere asemănător insulinei 1 (IGF-1) și a receptorului IGF-1 (IGF-1R) în celulele stromale. 5Cu toate acestea, studiul populației privind eficacitatea metforminei asupra HBP a fost limitat deoarece este dificil să se efectueze un studiu randomizat. Am folosit datele privind daunele de asigurare pentru a efectua un studiu de cohortă retrospectiv bazat pe populație. În studiul de față, am constatat că majoritatea pacienților diabetici cu HBP erau bărbați în vârstă de 66-80 de ani. Descoperirile noastre au arătat că metformina ar putea reduce riscul de cancer de prostată cu până la 40% la pacienții diabetici cu HBP. Mai mult, utilizarea TCM este, de asemenea, asociată cu un risc redus de a dezvolta cancer de prostată.
Rezultatele studiului nostru susțin în mod constant studiile anterioare. Dovezile epidemiologice arată că prevalența BPH crește odată cu vârsta, de la 20% la 50%, 70% și 90% la bărbații în vârstă de 40, 50, 60 și 70 de ani sau mai mult. 4 , 5 , 30 Pacienții cu HBP din studiul nostru aveau în mare parte 65-79 de ani. Mai mult, studiul nostru este primul care utilizează BPH pentru a investiga asocierea dintre terapia cu metformină și dezvoltarea cancerului de prostată. Am descoperit că utilizarea metforminei a fost asociată cu un risc scăzut de cancer de prostată la bărbații cu HBP. Această constatare a fost în conformitate cu mai multe studii. O revizuire sistematică și o meta-analiză au arătat că recurența cancerului de prostată poate fi redusă prin utilizarea metforminei. 14Un studiu de cohortă retrospectiv a raportat că o durată mai lungă de utilizare a metforminei a fost asociată cu o incidență mai mică a cancerului de prostată în rândul pacienților diabetici diagnosticați cu neoplazie intraepitelială de prostată de grad înalt. 31 În Elveția, un studiu clinic multicentric a fost efectuat pe pacienți nediabetici cu cancer de prostată. Subiecților li sa prescris 1000 mg de metformină de două ori pe zi. Rezultatele au arătat că 36% dintre subiecți nu aveau progresie la 12 săptămâni. 32 Metforminul poate avea o aplicație clinică mai largă ca un nou medicament pentru prevenirea cancerului datorită costului și siguranței sale scăzute. 33 Prin urmare, metformina poate fi benefică pentru tratamentul HBP și prevenirea cancerului de prostată.
Unele studii sunt incompatibile cu ale noastre. De exemplu, studiile asupra populației din Marea Britanie și Canada nu au reușit să găsească beneficiul metforminei în reducerea riscului de cancer de prostată la pacienții cu DZ2. 34 , 35 Chen și colab. au concluzionat într-o revizuire sistematică că utilizarea metforminei nu a fost asociată cu riscul de cancer de prostată atât la bărbații occidentali, cât și la bărbații asiatici. 36 Un alt studiu a raportat că utilizarea metforminei nu poate reduce mortalitatea cauzată de cancerul de prostată și din toate cauzele. 37
Simptomele tipice ale HBP includ ezitarea urinară, fluxul slab, nicturia, incontinența și infecțiile recurente ale tractului urinar. Multe intervenții sunt eficiente în ameliorarea acestor simptome, cum ar fi blocantele alfa, inhibitorii de 5-alfa reductază, rezecția transuretrală a prostatei și intervențiile chirurgicale pe bază de laser. 30 Recent, dieta și stilul de viață sănătos au fost considerate strategii optime pentru prevenirea HBP. 38 În studiul de față, descoperirea noastră reflectă că metformina este un medicament util pentru pacienții cu HBP în reducerea riscului de cancer de prostată. Prevenirea cancerului a metforminei este eficientă prin mecanismul prin scăderea carcinogenezei asociate hiperinsulinemiei. 39Anwar și colab. au sugerat că metforminul modifică hiperglicemia prin reducerea gluconeogenezei și ameliorează sindroamele metabolice, funcția endotelială, stresul oxidativ, rezistența la insulină și redistribuirea grăsimilor la pacienții cu DZ2. 29 Cu toate acestea, mecanismul exact responsabil pentru efectul metforminei asupra BPH și cancerului de prostată necesită elucidare suplimentară.
Am studiat eficacitatea MTC la pacienții cu HBP cu diabet din mai multe motive. În primul rând, sistemul NHI din Taiwan a acoperit costurile serviciilor de medicină chineză din 1995, iar peste 60% dintre oameni au folosit TCM în Taiwan. 40 , 41 În al doilea rând, mai multe ierburi TCM sunt eficiente pentru tratarea T2DM și BPH, cum ar fi Huang Qin, San Qi, Shu Di Huang și Shan Yao. 42 , 43 , 44 , 45 În al treilea rând, peste 1500 de plante care au fost folosite în medicamentele din plante din China conțin proprietăți antioxidante. 46 , 47Activitatea antioxidantă poate suprima progresul HBP și poate preveni dezvoltarea cancerului de prostată. În al patrulea rând, TCM este un medicament popular la pacienții cu HBP cu diabet. Cu toate acestea, TCM tratate pentru BPH și T2DM sunt diferite. În plus, diferiți medici MTC folosesc adesea medicamente și rețete diferite. Prin urmare, analizăm doar eficacitatea generală a utilizării TCM fie pentru T2DM, fie pentru HBP.
Studiul de față a arătat că pacienții cărora li s-a prescris TCM pentru tratamentul HBP au avut un risc redus cu aproape 60% de a dezvolta cancer de prostată, comparativ cu cei fără. Mecanismul ar putea fi legat de activitatea antioxidantă a TCM. Studiul anterior sugerează că unii agenți pe bază de plante pot ameliora simptomele HBP, inclusiv fructele de pădure, extractul de polen de iarbă de secară și pygeum. 30 , 48 Medicamentele cu metformin plus medicina chinezească au un rezultat terapeutic mai bun decât utilizarea fie a metformină, fie a TCM în monoterapie. Medicația integrativă cu o combinație de medicină occidentală și chineză poate fi utilă pentru a preveni cancerul de prostată la pacienții cu HBP.
TCM conține substanțe chimice estrogenice care au fost folosite pentru a trata simptomele cancerului. Substanțele chimice eficiente sunt produse de fitoestrogeni, ierburi, frunze, rizom sau rădăcini și extracte de fructe din MTC. 49 Mai multe dovezi au arătat că un risc crescut de cancer de prostată este asociat cu scăderea nivelului de estradiol. 50 , 51 În mod paradoxal, estrogenii sunt eficienți împotriva cancerului de prostată androgeni-dependent, dar ar putea fi, de asemenea, asociați cu prezența malignității. 52 Bărbații cu niveluri crescute de estrogeni în plasmă au avut mai multe șanse de a avea un risc crescut de cancer de prostată. 51 , 53În studiul de față, s-a dovedit că unele ingrediente ale MTC au micro cantități de estrogeni, inclusiv Fu Ling, 19 Huang Bo, 21 Zhi Mu, 22 San Qi, 23 Shu Di Huang, 24 Shan Yao, 25 și Mu Dan Pi. 27 Cu toate acestea, nu am putut estima influența estrogenilor generați de TCM, deoarece dimensiunea relativă a eșantionului este prea mică.
Acest studiu este primul care utilizează datele populației la nivel național pentru a evalua eficacitatea tratamentului cu metformină pentru a preveni cancerul de prostată la bărbații cu HBP și diabet. Din câte cunoștințele noastre, acest studiu acoperă cea mai mare dimensiune a eșantionului în comparație cu alte studii similare. Observația noastră oferă cele mai puternice date disponibile până în prezent. În plus, bărbații cu HBP și diabet au un risc crescut de a dezvolta cancer de prostată. Deoarece metformina poate aduce beneficii bărbaților cu risc crescut de cancer de prostată, medicamentul ar putea fi eficient și pentru bărbații cu risc scăzut.
Acest studiu are mai multe limitări. În primul rând, părtinirea selecției este o limitare inerentă în natura studiului retrospectiv. Pentru a compensa acest dezavantaj, am folosit date complete și precise preluate din programul NHI și am selectat grupurile de caz și de control prin potrivirea vârstei, a comorbidităților și a datei indexului. În al doilea rând, programul NHI nu conținea informații personale cu privire la severitatea bolii, stilul de viață, istoricul medical familial sau indicele de masă corporală. Pentru a acoperi această lipsă, am ajustat CCI de comorbidități pentru a asigura nicio diferență sistematică în condițiile de bază între cele două cohorte. În al treilea rând, subiecții noștri au fost pacienți cu HBP cu T2DM, sunt necesare studii viitoare pentru pacienți non-diabetici sau populație sănătoasă. În al patrulea rând, din păcate, multe TCM pot fi obținute de la OTC (la ghișeu) cu plata din buzunar excluzând evaluarea academică a utilizării generale în aceste grupuri de pacienți din Asia de Est. În cele din urmă, am identificat doar 2906 pacienți din cohorta cu metformină; dimensiunea eșantionului poate să nu fie suficient de mare pentru a estima cea mai bună doză de terapie cu metformină și eficacitatea estrogenilor generați de TCM. Studiile viitoare caută să evalueze dozele eficiente de metformină și substanțe chimice estrogenice în MTC pentru pacienții cu HBP pentru prevenirea cancerului de prostată.
Datele noastre arată că medicația cu metformină poate reduce riscul de cancer de prostată la 40% la pacienții diabetici cu HBP. Bărbații limitati cu HBP sunt utilizatori de metformină. De tratament au beneficiat și cei care folosesc medicina chineză. Este rezonabil să presupunem că inițierea timpurie a tratamentului cu metformină poate reduce și mai mult riscul de cancer de prostată. Studiile viitoare pentru a evalua cea mai potrivită doză de metformină pentru pacienții cu HBP sunt esențiale.
Toți autorii ar dori să mulțumească Ministerului Sănătății și Bunăstării din Taiwan pentru furnizarea bazelor de date longitudinale de asigurări de sănătate. Institutul nu a avut niciun rol în proiectarea studiului, colectarea și analiza datelor, decizia de publicare sau pregătirea manuscrisului.
Kuo Y-J, Sung F-C, Hsieh P-F, Chang H-P, Wu K-L, Wu H-C. Metformina reduce riscul de cancer de prostată în rândul bărbaților cu hiperplazie benignă de prostată: un studiu de cohortă la nivel național . Cancer Med . 2019; 8 :2514–2523. 10.1002/cam4.2025 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Informații de finanțare
Acest studiu este susținut parțial de Centrul de Excelență pentru Studii Clinice și Cercetare a Ministerului Sănătății și Bunăstării din Taiwan (MOHW107-TDU-B-212-123004); Academia Sinica Taiwan Biobank Stroke Biosignature Project (BM10501010037); Consorțiul de studii clinice NRPB Stroke (MOST 105-2325-B-039-003).
Fitzmaurice C, Allen C, Barber RM, et al. Incidența cancerului la nivel mondial, regional și național, mortalitatea, ani de viață pierduți, ani trăiți cu dizabilități și ani de viață ajustați pentru dizabilități pentru 32 de grupuri de cancer, 1990 până în 2015: o analiză sistematică pentru studiul povara globală a bolii . JAMA Oncol . 2017; 3 :524-548. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]2.
Baade PD, Youlden DR, Cramb SM, Dunn J, Gardiner RA. Epidemiologia cancerului de prostată în regiunea Asia-Pacific . Prostata Int . 2013; 1 :47-58. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]3.
Stangelberger A, Waldert M, Djavan B. Cancerul de prostată la bărbații în vârstă . Rev Urol . 2008; 10 :111-119. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]4.
McVary KT. HBP: epidemiologie și comorbidități . Am J Manag Care . 2006; 12 :S122-128. [ PubMed ] [ Google Scholar ]5.
Wang Z, Xiao X, Ge R și colab. Metformina inhibă proliferarea celulelor epiteliale prostatice benigne . PLoS ONE . 2017; 12 :e0173335. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]6.
Wang W, Guo Y, Zhang D, Tian Y, Zhang X. Prevalența hiperplaziei benigne de prostată în China continentală: dovezi din anchetele epidemiologice . Rep științific . 2015; 5 :13546. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]7.
Bostwick DG, Cooner WH, Denis L, Jones GW, Scardino PT, Murphy GP. Asocierea hiperplaziei benigne de prostată și a cancerului de prostată . Rac . 1992; 70 :291-301. [ PubMed ] [ Google Scholar ]9.
Kok VC, Hsiao YH, Horng JT, Wang KL. Asocierea dintre disfuncția erectilă și dezvoltarea ulterioară a cancerului de prostată: un studiu de cohortă bazat pe populație cu grupuri de comparație duble concomitente . Am J Sănătatea bărbaților . 2018; 12 ( 5 ):1492‐1502. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]10.
Aung KL, Moore MJ. Metformin pentru cancerul pancreatic . Lancet Oncol . 2015; 16 :748‐749. [ PubMed ] [ Google Scholar ]11.
Mitsuhashi A, Kiyokawa T, Sato Y, Shozu M. Efectele metforminei asupra creșterii celulelor canceroase endometriale in vivo: un studiu prospectiv preoperator . Rac . 2014; 120 :2986-2995. [ PubMed ] [ Google Scholar ]12.
Chen HP, Shieh JJ, Chang CC și colab. Metforminul scade riscul de carcinom hepatocelular într-o manieră dependentă de doză: studii pe populație și studii in vitro . Gut . 2013; 62 :606-615. [ PubMed ] [ Google Scholar ]13.
Higurashi T, Hosono K, Takahashi H, et al. Metformin pentru chimioprevenția adenomului colorectal metacron sau a polipilor la pacienții post-polipectomie fără diabet: un studiu de fază 3, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo . Lancet Oncol . 2016; 17 :475‐483. [ PubMed ] [ Google Scholar ]14.
Raval AD, Thakker D, Vyas A, Salkini M, Madhavan S, Sambamoorthi U. Impactul metforminei asupra rezultatelor clinice în rândul bărbaților cu cancer de prostată: o revizuire sistematică și meta-analiză . Cancer de prostată Dis . 2015; 18 :110-121. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]15.
Kabarriti A, Boursi B, Mamatani R, et al. Efectul MP14-14 al utilizării metforminei asupra cancerului de prostată . J Urol . 2015; 193 :e156. [ Google Scholar ]16.
Chlebowski RT, McTiernan A, Wactawski‐Wende J, et al. Diabet zaharat, metformină și cancer de sân la femeile aflate în postmenopauză . J Clin Oncol . 2012; 30 :2844-2852. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]17.
Institutele Naţionale de Cercetare în Sănătate. Baza de date longitudinală privind asigurările de sănătate (LHID). https://nhird.nhri.org.tw/en/Data_Subsets.html . Accesat 10 februarie 2018.18.
Du H, Song M, Wang Y, et al. Evaluarea unei prescripții pe bază de flavone-polizaharide pentru tratarea hepatitei cu virus de rață . PLoS ONE . 2016; 11 :e0146046. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]19.
Zeng H, Liu Q, Yu J și colab. Separarea într-un singur pas a nouă analogi structurali din Poria cocos (Schw.) Wolf. prin cromatografie în contracurent de mare viteză în tandem . J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci . 2015; 1004 :10‐16. [ PubMed ] [ Google Scholar ]20.
Tian T, Chen H, Zhao Y‐Y. Utilizări tradiționale, fitochimie, farmacologie, toxicologie și controlul calității Alisma orientale (Sam.) Juzep: o revizuire . J Etnofarmacol . 2014; 158 :373‐387. [ PubMed ] [ Google Scholar ]21.
Xian X, Sun B, Ye X, Zhang G, Hou P, Gao H. Identificarea și analiza alcaloizilor din cortexul Phellodendron amurense prin cromatografie lichidă de înaltă performanță cu spectrometrie de masă cu ionizare electrospray cuplată cu detectarea matricei de fotodiode . J Sep Sci . 2014; 37 :1533-1545. [ PubMed ] [ Google Scholar ]22.
Ji H, Fei CH, Xue WW, Lu TL. Profilarea și caracterizarea cuprinzătoare a constituenților chimici ai rizomului Anemarrhena asphodeloides Bge . J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci . 2017; 1060 :355‐366. [ PubMed ] [ Google Scholar ]23.
Xie W, Meng X, Zhai Y, et al. Saponine Panax notoginseng: o revizuire a mecanismelor sale de efecte antidepresive sau anxiolitice și analiza rețelei privind fitochimie și farmacologie . Molecule . 2018; 23 :pii: E940. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]24.
Wang Y, Liao D, Qin M, Li X. Determinarea simultană a catalpolului, aucubinei și acidului geniposidic în diferite stadii de dezvoltare ale frunzelor de rehmannia glutinosa prin cromatografie lichidă de înaltă performanță . J Metode anale Chim . 2016; 2016 :4956589. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]25.
Wu WH, Liu LY, Chung CJ, Jou HJ, Wang TA. Efectul estrogenic al ingerării de igname la femeile sănătoase aflate în postmenopauză . J Am Coll Nutr . 2005; 24 :235‐243. [ PubMed ] [ Google Scholar ]26.
Wu Y, Wang X, Shen B, Kang L, Fan E. Extracția, structura și bioactivitățile polizaharidelor din Fructus corni . Recent Pat Food Nutr Agric . 2013; 5 :57-61. [ PubMed ] [ Google Scholar ]27.
Zhao D, Tang W, Hao Z, Tao J. Identificarea flavonoidelor și expresia genelor biosintetice de flavonoide în florile de bujor de copac în două culori . Biochem Biophys Res Commun . 2015; 459 :450‐456. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
28. Breyer BN, Sarma AV. Hyperglycemia and insulin resistance and the risk of BPH/LUTS: an update of recent literature. Curr Urol Rep. 2014;15:462. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
29. Anwar MA, Kheir WA, Eid S, et al. Colorectal and prostate cancer risk in diabetes: metformin, an actor behind the scene. J Cancer. 2014;5:736‐744. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
30. Edwards JL. Diagnosis and management of benign prostatic hyperplasia. Am Fam Physician. 2008;77:1403‐1410. [PubMed] [Google Scholar]
31. Dell’Atti L, Galosi AB. The impact of metformin use on the risk of prostate cancer after prostate biopsy in patients with high grade intraepithelial neoplasia. Int Braz J Urol. 2018;44:69‐74. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
32. Rothermundt C, Hayoz S, Templeton AJ, et al. Metformin in chemotherapy‐naive castration‐resistant prostate cancer: a multicenter phase 2 trial (SAKK 08/09). Eur Urol. 2014;66:468‐474. [PubMed] [Google Scholar]
33. Chan AT. Metformin for cancer prevention: a reason for optimism. Lancet Oncol. 2016;17: 407–409. [PubMed] [Google Scholar]
34. Azoulay L, Dell’Aniello S, Gagnon B, Pollak M, Suissa S. Metformin and the incidence of prostate cancer in patients with type 2 diabetes. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2011;20:337‐344. [PubMed] [Google Scholar]
35. Margel D, Urbach D, Lipscombe LL, et al. Association between metformin use and risk of prostate cancer and its grade. J Natl Cancer Inst. 2013;105:1123‐1131. [PubMed] [Google Scholar]
36. Chen CB, Eskin M, Eurich DT, Majumdar SR, Johnson JA. Metformin, Asian ethnicity and risk of prostate cancer in type 2 diabetes: a systematic review and meta‐analysis. BMC Cancer. 2018;18:65. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
37. Bensimon L, Yin H, Suissa S, Pollak MN, Azoulay L. The use of metformin in patients with prostate cancer and the risk of death. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2014;23:2111‐2118. [PubMed] [Google Scholar]
39. Preston MA, Riis AH, Ehrenstein V, et al. Metformin use and prostate cancer risk. Eur Urol. 2014;66:1012‐1020. [PubMed] [Google Scholar]
40. Yen BS, Jaung‐Geng L. The health insurance coverage for Chinese Medicine Services in Taiwan. Sci J Public Health. 2015;3:191‐198. [Google Scholar]
41. Chen FP, Chen TJ, Kung YY, et al. Use frequency of traditional Chinese medicine in Taiwan. BMC Health Serv Res. 2007;7:26. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
42. Yang T, Yang YH, Yang JY, et al. Fingerprint of hedyotis diffusa willd. by HPLC‐MS. Phytochem Anal. 2008;19:487‐492. [PubMed] [Google Scholar]
43. Osorio‐Tobon JF, Carvalho PI, Barbero GF, Nogueira GC, Rostagno MA, Meireles MA. Fast analysis of curcuminoids from turmeric (Curcuma longa L.) by high‐performance liquid chromatography using a fused‐core column. Food Chem. 2016;200:167‐174. [PubMed] [Google Scholar]
44. Kenny O, Smyth TJ, Hewage CM, Brunton NP, McLoughlin P. 4‐hydroxyphenylacetic acid derivatives of inositol from dandelion (Taraxacum officinale) root characterised using LC‐SPE‐NMR and LC‐MS techniques. Phytochemistry. 2014;98:197‐203. [PubMed] [Google Scholar]
45. Lee KJ, Jung PM, Oh YC, Song NY, Kim T, Ma JY. Extraction and bioactivity analysis of major flavones compounds from Scutellaria baicalensis using in vitro assay and online screening HPLC‐ABTS system. J Anal Methods Chem. 2014;2014:563702. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
46. Matkowski A, Jamiolkowska‐Kozlowska W, Nawrot I. Chinese medicinal herbs as source of antioxidant compounds–where tradition meets the future. Curr Med Chem. 2013;20:984‐1004. [PubMed] [Google Scholar]
47. Liao H, Banbury LK, Leach DN. Antioxidant activity of 45 Chinese herbs and the relationship with their TCM characteristics. Evid Based Complement Alternat Med. 2008;5:429‐434. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
49. Kiyama R. Estrogenic potentials of traditional Chinese medicine. Am J Chin Med. 2017;45:1365‐1399. [PubMed] [Google Scholar]
50. Gann PH, Hennekens CH, Ma J, Longcope C, Stampfer MJ. Prospective study of sex hormone levels and risk of prostate cancer. J Natl Cancer Inst. 1996;88:1118‐1126. [PubMed] [Google Scholar]
51. Nelles JL, Hu WY, Prins GS. Estrogen action and prostate cancer. Expert Rev Endocrinol Metab. 2011;6:437‐451. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
52. Bosland MC. The role of estrogens in prostate carcinogenesis: a rationale for chemoprevention. Rev Urol. 2005;7(Suppl 3):S4‐s10. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]53.
Barrett‐Connor E, Garland C, McPhillips JB, Khaw KT, Wingard DL. Un studiu prospectiv, bazat pe populație, despre androstenedionă, estrogeni și cancerul de prostată . Cancer Res . 1990; 50 :169-173. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Articole din
Cancer Medicine sunt furnizate aici prin amabilitatea lui
Context: Există dovezi care leagă metforminul de îmbunătățirea rezultatelor legate de cancerul de prostată (PCa).
Obiectiv: Evaluarea tratamentului cu metformină la pacienții cu PCa rezistent la castrare (CRPC) și efectul tratamentului asupra supraviețuirii fără progresie (PFS) și a timpului de dublare a PSA (PSA DT).
Design, cadru și participanți: Patruzeci și patru de bărbați cu CRPC metastatic progresiv din 10 centre elvețiene au fost incluși în acest studiu de fază 2 cu un singur braț între decembrie 2010 și decembrie 2011.
Intervenție: Pacienții au primit metformină 1000 mg de două ori pe zi până la progresia bolii.
Măsurătorile rezultatelor și analiza statistică: Obiectivul principal a fost absența progresiei bolii la 12 săptămâni. A fost aplicat designul optim Simon în două etape. Cu un nivel de semnificație de 5% și putere de 90%, 44 de pacienți au fost obligați să testeze PFS la 12 săptămâni ≤ 15% (H0), comparativ cu ≥ 35% (H1).
Rezultate și limitări: Treizeci și șase la sută dintre pacienți au fost fără progresie la 12 săptămâni, 9,1% au fost fără progresie la 24 săptămâni și la doi pacienți a fost demonstrată o scădere a antigenului specific prostatic (PSA) ≥ 50% confirmată. La 23 de pacienți (52,3%) am observat o prelungire a PSA DT după începerea cu metformină. Indicele de evaluare a modelului homeostatic a scăzut cu 26% de la momentul inițial la 12 săptămâni, indicând o îmbunătățire a sensibilității la insulină. A existat o schimbare semnificativă a factorului de creștere asemănător insulinei-1 și a proteinei de legare a factorului de creștere asemănător insulinei 3 de la momentul inițial la 12 săptămâni. Dimensiunea eșantionului și lipsa unui braț de control sunt limitările acestui studiu; analizele sunt deci exploratorii.
Concluzii: Tratamentul cu metformină este sigur la pacienții nediabetici și dă răspunsuri obiective PSA și poate induce stabilizarea bolii. Activitatea metforminei în CaP, împreună cu costul scăzut, profilul său de toxicitate favorabil și efectul pozitiv asupra parametrilor metabolici, sugerează că investigarea ulterioară a metforminei ca terapie pentru pacienții cu CaP este de interes.
Rezumatul pacientului: În acest studiu am evaluat utilizarea metforminului medicamentului pentru diabet zaharat la pacienții cu cancer de prostată avansat. Am găsit stabilizarea bolii și prelungirea timpului de dublare a antigenului specific prostatic la unii pacienți, precum și efecte asupra parametrilor metabolici.
Înregistrarea studiului: Acest studiu este înregistrat pe ClinicalTrials.gov cu identificatorul NCT01243385 .
Prezentare anterioară: Studiul a fost prezentat la ESMO 2012 (rezumat 1460).
TRATAMENTE CANCER EFICIENTE, NON - toxice 
