Chimioterapia în doză mică cu insulină (terapie de potențare a insulinei) în combinație cu terapia hormonală pentru tratamentul cancerului de prostată rezistent la castrare

ISRN Urol. 2012; 2012: 140182.

doi:  10.5402/2012/140182 PMCID: PMC3357525 PMID: 22649741

Christo Damyanov , * ^Desislava Gerasimova , Ivan Maslev și Veselin Gavrilov

Informații despre autor Note despre articol Informații privind drepturile de autor și licență PMC Disclaimer

Mergi la:

Abstract

Scopul . Evaluarea rezultatelor și a calității vieții pacienților cu tumori rezistente sau rezistente la castrare tratați anterior cu terapie de potențare a insulinei (IPT) combinată cu terapie hormonală. Materiale și metode . În timpul studiului au fost observați 16 pacienți cu tumori de prostată metastazante după castrare bilaterală, blocare androgenă și progresia bolii. Pacienții au fost împărțiți în două grupuri: grupul A format din 8 pacienți tratați cu chimioterapie în doză mică Epirubicină, vinblastină și ciclofosfamidă combinată cu agonist LHRH și grupul B format din alți 8 pacienți tratați cu chimioterapie în doză mică Docetaxel combinat cu agonist LHRH. Rezultate . Rezultatele generale (grupele A și B) privind PSA după al șaselea IPT arată efect parțial la 8 din 16 (50%) pacienți, stabilizare la 4 din 16 (25%) și progresie la 4 din 16 (25%). ). Supraviețuirea mediană pentru toți pacienții tratați este de 11,7 luni (interval 3-30 luni). În timpul tratamentului nu au fost observate efecte secundare semnificative și nu au apărut cazuri letale. Concluzie . În ciuda numărului mic de pacienți tratați cu tumori de prostată rezistente la castrare, rezultatele preliminare sunt promițătoare și acest lucru ne dă speranțe și așteptări pentru viitoare cercetări multicentrice serioase asupra posibilităților de implementare de rutină a IPTLD.

Mergi la:

1. Introducere

În ciuda eficacității terapiei standard de privare de androgeni pentru tumorile metastaze ale glandei prostatei, aproape toți pacienții progresează cu boala lor. În ultimii câțiva ani, tumorile de prostată progresează, deși blocarea androgenică este definită ca cancer de prostată rezistent la castrare—CRPC [ 1 , 2 ].

În ciuda eforturilor evidente de dezvăluire a motivelor rezistenței hormonale după privarea de androgeni, tratamentul rămâne o provocare.

Durata remisiunii după tratamentul tumorilor rezistente la hormoni ale glandei prostatei cu manipulare hormonală secundară este scurtă și nu există un impact grav asupra supraviețuirii [ 3 ].

Până în 1990, rezultatele după chimioterapie pentru tumorile de prostată rezistente la hormoni sunt dezamăgitoare. Mai târziu, un cercetător canadian ne-a atras atenția asupra potențialităților combinației Mitoxantrone cu Prednison unde a fost indicată o îmbunătățire a durerii și a calității vieții, dar nu a existat niciun efect asupra supraviețuirii [3 , 4 ] .

În 2004, două studii au înregistrat supraviețuirea prelungită după utilizarea Docetaxel. Supraviețuirea globală cu Docetaxel a fost de 18,9 luni față de 16,5 luni cu Mitoxantronă și Prednisolon. Au fost înregistrate îmbunătățiri și în ceea ce privește toxicitatea și calitatea vieții. În acest moment, tratamentul cu Docetaxel în combinație cu Prednison este acceptat ca standard de îngrijire pentru tumorile de prostată metastatice rezistente la castrare [ 5 , 6 ].

Într-un proces de investigare există câțiva agenți chimioterapeutici noi, cum ar fi Epothilones și Satraplatin [ 7 , 8 ].

În chimioterapia standard utilizată pentru tratamentul diferitelor tumori, folosim de obicei doza maximă tolerată (MDT), deoarece intenționăm să obținem rezultate mai bune. În ciuda multor cercetări clinice cu diferite combinații de chimioterapice, progresul în eficacitate este foarte modest și există multe efecte toxice.

Pe de altă parte, intervalele prelungite dintre aplicațiile chimioterapeutice sunt factori care contribuie la chimiorezistență.

În căutarea altor posibilități de reducere a efectelor toxice ale chimioterapiei fără a-i scădea eficacitatea antitumorală în ultimii ani s-au făcut cercetări intensive asupra chimioterapiei în doze mici și la intervale scurte între aplicații – așa-numita chimioterapie metronomică. Cercetările preclinice și micile cercetări clinice arată posibilități serioase de scădere a efectelor toxice fără a diminua eficacitatea [ 9 , 10 ].

Utilizarea chimioterapicelor cu doze mici, cu o frecvență crescută, sugerează o altă metodă numită terapie potențiată cu insulină (IPT) sau acum numită terapie cu doze mici țintite potențată cu insulină (IPTLD), în care schemele standard de chimioterapie sunt utilizate în combinație cu insulina intravenoasă, de 10 ori mai mică. doze de chimioterapice și intervale scurte între aplicații. Acest tratament are o toxicitate foarte scăzută și experiența noastră personală arată că eficiența nu este diferită de chimioterapia standard [ 11 ].

Conform experienței noastre anterioare în implementarea IPTLD în diferite tumori, inclusiv prostată rezistentă la castrare, tumori, am efectuat o cercetare pentru noi posibilități în care ținta noastră principală a fost îmbunătățirea calității vieții [12 , 13 ] .

Acest studiu se concentrează asupra potențialului IPTLD în combinație cu terapia hormonală pentru tratamentul pacienților cu tumori de prostată rezistente la castrare.

Mergi la:

2. Pacienți și Metodă

Între aprilie 2006 și mai 2011, un total de 406 pacienți cu diverse tumori au fost tratați cu IPTLD și 21 dintre ei au fost cu cancer de prostată. Șaisprezece dintre aceștia aveau cancer de prostată avansat (stadiul III-Stadiul IV și secundar ganglionar, osos sau visceral) și au intrat în studiu independența hormonală aparentă cinic.

Ei au fost împărțiți în două grupe: grupa A: 8 pacienți tratați cu epirubicină, vinblastină și ciclofosfamidă în combinație cu agonist LHRH (Goserelin depot 3,6 mg). În grupul B alți 8 pacienți au fost tratați cu Docetaxel în asociere cu agonist LHRH (Goserelin depot 3,6 mg).

Înainte de tratament, toți pacienții au oferit conținut informat. Principala cerință de eligibilitate a fost datele obiective și subiective pentru progresia bolii după castrarea chirurgicală, terapia androgenică și retragerea androgenilor. Întabelul 1sunt prezentate caracteristicile clinice ale pacienţilor trataţi.

tabelul 1

Caracteristicile clinice ale pacienților tratați.

Parametri clinici	Grupa A	Grupa B
Numărul total de pacienți	8	8
Vârstă
Median	64	66
Gamă	56–76	53–73
Scara de performanță Karnovsky (medie)
Median	68	74
Gamă	50–80	60–90
Scorul Beretta înainte de tratament
Median	24	24
Gamă	10–42	6–33
Scorul Glison
4	1	0
5	1	1
6	0	1
7	2	1
8	1	0
9	3	3
Necunoscut	0	2
Stadiul tumorii
Etapa III	0	0
Etapa IV	8	8
Extinderea bolii (nr.)
Cu metastaze locale	3 (8)	3 (8)
Cu metastaze la distanță	7 (8)	7 (8)
Terapia anterioară
Orhiectomie chirurgicală	6 (8)	5 (8)
Antiandrogeni	8 (8)	7 (8)
Radioterapia paliativă	4 (8)	0
PSA (ng/ml)
Median	389,6	1511,2
Gamă	63,3–1320	17,16–8395
Al. fosfatază mg/ml
Median	1673	1120
Gamă	246–4286	253–5264

Deschide într-o fereastră separată

Evaluarea înainte de tratament a pacienților include istoricul bolii, examenul fizic, starea de performanță Karnofsky (KPS), starea subiectivă evaluată cu Beretta [ 14 ], FBC, biochimie inclusiv FA, antigenul specific prostatic (PSA), analiza urinei, radiografiile toracice, ultrasunete, scanare osoasa si CT.

Examenele de control de laborator includ markeri tumorali după a 6-a aplicare IPT și după fiecare a patra IPT după aceea și examene de control de scanare osoasă și CT – după a 10-a aplicare și după aceea la intervale de 3 sau 6 luni de la început. În fiecare lună, pacienții completează chestionarul Berettas pentru starea lor subiectivă și notăm doar secțiunile A și B înTabelul 4.

Tabelul 4

Chestionar de autocompilare Beretta.

Chestionar de autocompilare pentru determinarea săptămânală a statutului subiectiv
Pacientul trebuie să traverseze cercul corespunzător celui mai rău sentiment din săptămână
Factori subiectivi	Definiție codificare
	0	1	2	3	4
	Nu	Mic	Suficient	Mult	Foarte mult
Sectiunea A
(1) Să te simți rău	○	○	○	○	○
(2) Să te simți rău	○	○	○	○	○
(3) Senzație de anxietate	○	○	○	○	○
(4) Senzație de depresie	○	○	○	○	○
(5) Prezența greață	○	○	○	○	○
(6) Pierderea poftei de mâncare	○	○	○	○	○
(7) Capacitate de muncă redusă (post obișnuit)	○	○	○	○	○
(8) Reducerea sarcinilor casnice și a capacității de concentrare	○	○	○	○	○
(9) Activități sociale reduse	○	○	○	○	○
(10) Activitate sexuală redusă	○	○	○	○	○
Secțiunea B
(11) Prezența oboselii	○	○	○	○	○
(12) Prezența detresei respiratorii	○	○	○	○	○
(13) Prezența durerii	○	○	○	○	○
Secțiunea C
(14) Ajută tratamentul?	○	○	○	○	○
(15) Doctorul ajută?	○	○	○	○	○
(16) Ajută personalul medical?	○	○	○	○	○
(17) Ajută centrul spitalicesc?	○	○	○	○	○
(18) Familia ajută?	○	○	○	○	○
(19) „Mijlocul” social ajută?	○	○	○	○	○
(20) Ajută vreo altă persoană/serviciu/instituție?	○	○	○	○	○

Deschide într-o fereastră separată

Vezi [ 15 ].

Mergi la:

3. Tratament

3.1. Terapia de potențare a insulinei (IPT)

1. Grupa A: insulina iv (0,4 UI/kg.) în combinație cu Ciclofosfamidă (0,10–0,15 g/m ² )/Epirubicin (3 mg/m ² ); Vinblastină (0,5 mg/m ² ) iv la 8 pacienţi.
2. Grupa B: insulina iv (0,4 UI/kg.) în asociere cu Docetaxel (3,6 mg/m ² ) iv la 8 pacienţi.

Durata unui tratament de scanare: 6 aplicații la fiecare interval de 5 zile, apoi susținerea tratamentului la intervale de creștere graduală (patru aplicații în 10 zile, 2, 3 și mai multe săptămâni).

În interval, au Dexametason, 20 mg; Ciclofosfamidă, 50 mg po; Doxiciclină, 100 mg; Legalon, 3 × 140 mg; Celebrex, 2 × 7,5 mg; antioxidanți și ozonoterapia.

Tratamentul de menținere constă în cel mult 24 de aplicații IPT.

Terapia hormonală –

Șase aplicații (una pe lună) cu agonist LHRH (Goserelin depot 3, 6 mg) la fiecare 28 de zile timp de șase luni.

Răspuns obiectiv –

la tratament a fost evaluat în funcție de nivelurile de PSA și de rezultatele scanării osoase. Un răspuns complet a necesitat niveluri normale de PSA și scanare osoasă normală. Un răspuns parțial a necesitat o scădere de >50% a valorii inițiale a PSA și scăderea leziunilor măsurabile observate pe scanarea osoasă și, de asemenea, absența semnelor de progresie a bolii. Stabilizarea bolii a fost definită ca o scădere cu <50% a nivelurilor inițiale ale PSA, o absență a creșterii leziunilor observate la scanarea osoasă. Pacienții au fost considerați a avea progresie a bolii dacă au prezentat o creștere a 2 măsurători succesive ale nivelului de PSA și/sau apariția de noi leziuni neoplazice.

Parametri suplimentari –

Pentru evaluare, efectul tratamentului include durata medie a remisiunii și supraviețuirea globală mediană.

Calitatea vieții –

A fost raportat în fiecare lună cu Chestionarul Beretta.

Toxicitatea –

Toxicitatea tratamentului este înregistrată conform criteriilor Organizației Mondiale a Sănătății (OMS).

Mergi la:

4. Rezultate

Perioada medie de urmărire a fost de 7,6 luni (2 până la 23 de luni). Șaisprezece pacienți au terminat ciclul de bază de 6 aplicații. După a șasea aplicare IPT, 3 pacienți din grupa A și 4 pacienți din grupa B au întrerupt tratamentul din motive sociale. În grupa A am implementat 159 de aplicații IPT și în grupa B 106.

Tratamentul este foarte bine tolerat de către pacienți. În timpul tratamentului nu au fost observate efecte secundare semnificative și nu au apărut cazuri letale. Reacțiile adverse frecvente includ slăbiciune ușoară și somnolență în ziua procedurii.

Doi (16) pacienți s-au plâns de greață și vărsături la câteva ore după procedură, dar acestea dispar a doua zi. Scăderea ușoară a hemoglobinei este observată la 6 din 16 pacienți. Transfuzia de sânge a fost necesară înainte de tratament la 3 pacienți și în timpul acestuia la 2 pacienți cu hemoglobină inițială scăzută. O ușoară creștere a enzimelor hepatice este observată la 5 din 16. Aceste modificări de laborator nu au influențat statutul subiectiv al pacienților. O ușoară creștere a creatininei și ureei este observată la un pacient după nefrectomie anterioară. Modificările rezultatelor de laborator sunt în parametrii de gradul 0 ai criteriilor OMS.

Rezultatele după al 6-lea IPT privind criteriile PSA pentru ambele grupuri arată un efect parțial în 8 din 16 p. (50%), stabilizare în 4 din 16 (25%) și progresie în 4 din 16 (25%). De obicei, îmbunătățirea apare după primele 2 aplicații IPT. Rezultatele după al 10-lea IPT arată răspuns complet în 3 din 9 (33%), răspuns parțial în 1 din 9 (11%), stabilizare în 2 din 9 (22%) și progresie în 3 din 9 (33%).

Înmasa 2sunt prezentate rezultatele tratamentului conform criteriilor PSA după încheierea cursului de bază de 6 săptămâni de IPT. ÎnTabelul 3sunt prezentate rezultatele după al 10-lea IPT sau la 3 luni de la început.

masa 2

Rezultatele tratamentului (după 6 IPT).

	Grupa A	Grupa B	Per total
	n	n	n (%)
Răspuns complet	0	0	0
Răspuns parțial	5 (8)	3 (8)	8/16 (50)
Boală stabilă	2 (8)	2 (8)	4/16 (25)
Boală progresivă	1 (8)	3 (8)	4/16 (25)

Deschide într-o fereastră separată

Tabelul 3

Rezultatele tratamentului (după 10 IPT).

	Grupa A	Grupa B	Per total
	n	n	n (%)
Răspuns complet	1 (5)	2 (4)	3/9 (33)
Răspuns parțial	0 (5)	1 (4)	1/9 (11)
Boală stabilă	2 (5)	0 (4)	2/9 (22)
Boală progresivă	2 (5)	1 (4)	3/9 (33)

Deschide într-o fereastră separată

Valorile medii ale PSA la cei care au răspuns la tratament scad de la 256,7 la 94,6 ng/mL în grupul A și de la 2215,3 ng/mL la 956,2 ng/mL în grupa B după a 6-a (curs de tratament) IPT. După al 10-lea curs de tratament valorile au fost, respectiv, 36,3 nag/mL în grupul A și 4,9 nag/mL în grupul B.

Durata medie a remisiunii în grupul A este de 7,6 luni (interval 3-18 luni) iar pentru grupul B este de 10 luni (interval 3-18 luni). Supraviețuirea mediană pentru toți pacienții tratați este de 11,7 luni (interval 3-30 luni).

Îmbunătățirea subiectivă este observată la toți pacienții din ambele grupuri, în medie de la 24,2 puncte înainte de tratament la 8,9 puncte după al 6-lea IPTLD. Scăderea cu peste 50% a indicelui simptomatic se observă la 7 (8) din grupul A și 3 (8) din grupul B.

În cifre​Figurile11și​și22sunt prezentate rezultatele ameliorării subiective în ambele grupuri după al 6-lea IPT.

figura 1

Evaluarea calității vieții conform indicelui de simptome Berreta, după al 6-lea curs IPT pentru grupa A.

Figura 2

Evaluarea calității vieții conform indicelui de simptome Berreta, după al 6-lea curs IPT pentru grupa B.

Mergi la:

5. Discuție

Metoda terapiei de potențare a insulinei a fost inventată empiric în 1930 de la medicul mexican D. Perez Garsia, care a aplicat-o cu succes pentru tratamentul bolilor cronice și oncologice timp de 41 de ani. În ultima perioadă, practica sa este continuată de fiul și nepotul său care acum strânge din ce în ce mai multă popularitate, iar metoda este folosită în practică de la un număr tot mai mare de medici (peste 400) și clinici din întreaga lume.

Concepția teoretică pentru mecanismele de acțiune ale IPT este explicată în două publicații ale lui Ayre SG, D. Perez Garcia y Bellon și D. Perez Garcia, în 1986 și 2000 [10 , 16 ] . Aceiași autori în 1990 au prezentat în European Journal of Cancer un caz din practica lor care demonstrează regresia tumorală completă a carcinomului mamar ductal la o femeie de 32 de ani, explicând mecanismele și metoda pe care le-au folosit [17 ] .

În 2003 Lasalvia-Prisco et al. a publicat în Cancer Chemotherapy and Pharmacology prima cercetare clinică care investighează efectul combinației de insulină și metotrexat la pacienții cu cancer de sân [ 18 ].

Rolul de bază pentru eficacitatea metodei îl joacă utilizarea hormonului insulinei la diabetici. În ciuda diversității acțiunilor insulinei în corpul uman, nu toate sunt nedezvăluite. În anii 1960 au fost efectuate multe investigații care arată că, pe lângă efectul său de scădere a glicemiei, insulina are un efect serios asupra întregului metabolism:

1. crește permeabilitatea membranei celulare,
2. influențează procesele metabolice din corpul uman cu creșterea proceselor de regenerare,
3. facilitează transportul lichidelor intra și extracelulare care ajută organismul să elimine produsele toxice,
4. au alte efecte endocrine: stimulează direct glanda suprarenală să producă epinefrină și hormoni glucocorticoizi și stimulează secreția de ACTH. Aceste efecte endocrine au și o influență pozitivă asupra proceselor de regenerare.

Diverse cercetări arată că hormonul insulinei are un impact semnificativ și asupra celulelor tumorale în sine. Ca urmare a cunoștințelor actuale cu privire la efectul insulinei asupra biologiei celulelor tumorale se pot face mai multe concluzii.

1. Creșterea permeabilității după efectul insulinei asupra membranei celulare are ca rezultat creșterea cantității intracelulare de agenți antitumorali.
2. Insulina influențează metabolismul intracelular al celulei tumorale, ceea ce duce la creșterea numărului de celule în faza S, unde acestea sunt foarte sensibile la chimioterapice specifice.
3. Numărul crescut de receptori de insulină pe celula tumorală, în comparație cu cel normal, permite celor 2 factori menționați mai sus să acționeze predominant.

În ciuda realizărilor serioase în domeniul dezvăluirii mecanismelor intime de acțiune a hormonului insulinei în corpul uman, suntem încă departe de a obține răspunsuri la toate întrebările noastre. Cercetările viitoare vor dezvălui probabil mai multe detalii cu privire la utilizarea clinică eficientă a insulinei.

Având în vedere problemele grave ale tratamentului tumorilor de prostată rezistente la hormoni și luând în considerare cercetările experimentale anterioare, am efectuat o cercetare clinică privind efectul inhibitor direct al depozitului de acetat de triptorelin analog al LHRH asupra proliferării celulare. Rezultatele au confirmat acțiunea inhibitorie locală din cercetările experimentale și au arătat că acestea pot fi combinate cu succes cu chimioterapie [ 19 , 20 ].

În căutarea unei noi metode de scădere a toxicității chimioterapiei pentru tratarea bolilor oncologice, am început în 2006 să implementăm IPTLD combinat cu agonistul LHRH Gosrelin depot 3,6 mg. Dintre toți pacienții tratați, 21 sunt cu tumori avansate de prostată, 16 sunt rezistenți la hormoni, iar cei 16 sunt împărțiți în funcție de chimioterapicele utilizate în 2 grupe – grupa A și grupa B.

După primele 6 aplicații IPT în ansamblu (grupele A și B), răspunsul la tratament pe criteriile PSA arată efect parțial și stabilizare la 12 din 16 (75%) pacienți. După a 10-a aplicare IPTLD sau la 3 luni după începerea tratamentului, răspunsul complet, răspunsul parțial și stabilizarea au fost observate în 4 din 9 (66,6%), în timp ce în 3 din 9 (33,3%) s-a înregistrat efect complet.

Îmbunătățirea simptomatică a tratamentului după al șaselea IPTLD este observată la toți pacienții din ambele grupuri. Îmbunătățirea cu peste 50% a indicelui simptomatic a fost raportată în 10 din 16 (62,5%) pentru aceeași perioadă.

Durata medie a remisiunii la pacienții cu răspuns complet în ambele grupuri a fost de 17 luni (interval 15-18 luni). La un pacient tratat cu Docetaxel, după o remisiune de 15 luni care a progresat, am utilizat din nou IPTLD cu ciclofosfamidă, epirubicină și vinblastină în combinație cu agonist I LHRH. După a șasea aplicare, valorile PSA au scăzut de la 399,9 ng/mL la 35,0 ng/mL.

În ciuda stadiului avansat al bolii la pacienții tratați de noi, tratamentul este bine tolerat, fără efecte secundare grave. Calitatea vieții după a doua aplicare a IPTLD este semnificativ îmbunătățită, iar acest lucru se aplică chiar și la pacienții cu eșec al tratamentului în ceea ce privește criteriile PSA.

Motivele întreruperii tratamentului sunt în principal sociale și în primul rând financiare. Cercetarea a fost efectuată într-un centru medical privat, iar cheltuielile financiare nu sunt acoperite de Instituția Națională de Asigurări de Sănătate. Acest lucru reflectă oportunitățile limitate pentru monitorizarea pe termen lung a rezultatelor sănătății. Totuși numărul mic de pacienți tratați și termenul scurt de urmărire nu ne permit să facem o analiză comparativă serioasă a rezultatelor tratamentului în ambele loturi, precum și să tragem concluzii definitive cu privire la eficacitatea tratamentului. Rezultatele prezentate preliminar ne dau motive să presupunem că sunt necesare cercetări comparative extinse pentru a demonstra mai bine eficacitatea metodei.

Mergi la:

6. Concluzie

Experiența noastră actuală cu IPTLD (la peste 400 de pacienți tratați) cu diferite tumori, precum și experiența practică a numărului tot mai mare de medici care practică metoda ne oferă un motiv să presupunem că metoda IPTLD oferă o oportunitate reală de rezolvare a uneia dintre cele mai multe probleme grave de toxicitate asociate chimioterapiei folosind doze maxime tolerate. Un anumit avantaj al metodei, alături de eficacitatea sa, este calitatea vieții semnificativ îmbunătățită a pacienților tratați.

În ciuda numărului mic de pacienți tratați de noi cu tumoră de prostată rezistentă la castrare, rezultatele preliminare sunt promițătoare și acest lucru ne oferă speranțe și așteptări pentru viitoare cercetări serioase privind potențialul utilizării clinice pe scară largă a IPTLD.

Mergi la:

Referințe

1. 

Akinsal EC, Sofikerim M. Cancer de prostată rezistent la castrare: tratamente actuale și perspective viitoare. Analele Urologiei . 2010:1–5. [ Google Scholar ]2. 

Saad F, Hotte SJ. Linii directoare pentru managementul cancerului de prostată rezistent la castrare. Asociaţia Urologică Cnadien . 2010; 4 (6):380–384. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]3. 

Eisenberger M. Tratamentul sistemic al cancerului de prostată hormfne-refractar. În: Crawford E, Das S, editori. Chirurgia actuală a cancerului genito-urinar . a 2-a editie. Baltimore, Md, SUA: Williams & Wilkins; 1997. p. 667–677. [ Google Scholar ]4. 

Tannock IF, Osoba D, Stokler MR, et al. Chimioterapia cu mitoxantronă plus prednisolon sau prednisolon singur pentru cancerul de prostată rezistent la hormoni simptomatic; un studiu randomizat canadian cu obiective paliative. Jurnal de Oncologie Clinică . 1996; 14 (6):1756–1764. [ PubMed ] [ Google Scholar ]5. 

Petrylak DP, Tangen CM, Hussain MHA, et al. Docetaxel și estramustina comparativ cu mitoxantrona și prednisonul pentru cancerul de prostată refractar avansat. New England Journal of Medicine . 2004; 351 (15):1513–1520. [ PubMed ] [ Google Scholar ]6. 

Tannock IF, de Wit R, Berry WR, et al. Docetaxel plus prednison sau mitoxantronă plus prednison pentru cancerul de prostată avansat. New England Journal of Medicine . 2004; 351 (15):1502–1512. [ PubMed ] [ Google Scholar ]7. 

Kageyama Y. Dezvoltarea de medicamente împotriva cancerului de prostată hormon-refractar. Cercetare pentru dezvoltarea medicamentelor . 2008; 69 (7):431–450. [ Google Scholar ]8. 

Sessa C, Minoia C, Ronchi A. Studiu clinic și farmacocinetic de fază I al analogului oral de platină JM216 administrat zilnic timp de 14 zile. Analele Oncologiei . 1998; 9 (12):1315–1322. [ PubMed ] [ Google Scholar ]9. 

Kerbel RS, Klement G, Pritchard K, Kamen B. Chimioterapie anti-angiogenă/metronomică continuă în doză mică: de la laboratorul de cercetare în clinica de oncologie. Analele Oncologiei . 2002; 13 (1):12–15. [ PubMed ] [ Google Scholar ]10. 

Ayre SG, Bellon DPGY, Perez GarciaD., Jr. Terapia de potențare a insulinei: un nou concept în managementul bolii cronice degenerative. Ipoteze medicale . 1986; 20 (2):199–210. [ PubMed ] [ Google Scholar ]11. 

Damyanov C, Radoslavova M, Gavrilov V, Stoeva D. Chimioterapia cu doze mici în combinație cu insulină pentru tratamentul tumorilor metastatice avansate. Experienta preliminara. Jurnalul lui BUON. 2009; 14 (4):711–715. [ PubMed ] [ Google Scholar ]12. 

Damyanov C, Tzingilev B, Tabakov V. Tratamentul unui pacient orhiectomizat cu cancer de prostată hormon-refractar cu agonişti LH-RH. Urologie europeană . 2001; 40 (4):474–477. [ PubMed ] [ Google Scholar ]13. 

Damyanov C, Tzingilev B, Tabakov V, Simeonov R. Experiența inițială din tratamentul cancerului de prostată refractar la hormoni cu acetat de triptorelină. Jurnalul lui BUON. 2001; 6 (4):383–388. [ Google Scholar ]14. 

Beretta GD. Întrebările de autocompilare sunt pentru determinarea statutului subiectiv . ediția a 10-a. Ghid medical pentru tratamentul cancerului; 1991. [ Google Scholar ]15. 

Beretta G. Regimuri de chimioterapie pentru cancer . Milano: Farmitalia-Carlo Erba; 1983. [ Google Scholar ]16. 

Ayre SG, Bellon DPGY, Garcia DP., Jr. Insulină, chimioterapie și mecanismele malignității: designul și dispariția cancerului. Ipoteze medicale . 2000; 55 (4):330–334. [ PubMed ] [ Google Scholar ]17. 

Ayre SG, Bellon DPGY, Perez Garcia D., Jr. Chimioterapie neoadjuvantă în doză mică cu insulină în carcinoamele mamare. Jurnalul European de Cancer . 1990; 26 (11–12):1262–1263. [ PubMed ] [ Google Scholar ]18. 

Lasalvia-Prisco E, Cucchi S, Vasquez J, Lasalvia-Galante E, Golomar W, Gordon W. Insulin-induced enhancement of antitumoral response to methotrexate in breast cancer patients. Chimioterapia și farmacologia cancerului . 2004; 53 (3):220–224. [ PubMed ] [ Google Scholar ]19. 

Shelley M, Harrison C, Coles B, Staffurth J, Wilt TJ, Mason MD. Chimioterapia pentru cancerul de prostată hormon-refractar. Baza de date Cochrane a revizuirilor sistematice . 2006;(4) [ PubMed ] [ Google Scholar ]20. 

Petrylak DP, Smith MR, Carducci MA. Rolul actual al chimioterapiei în cancerul de prostată refractar la hormoni metastatic. Urologie . 2005; 65 (5):3–8. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

---

Articole de la 

ISRN Urologie sunt furnizate aici prin amabilitatea 

Hindawi Limited