Rezultatele căutări pentru: ginecologic

Studiu de fază I cu seleniu plus chimioterapie în cancerele ginecologice

Mihae Song a 1Muthu N. Kumaran a 2Murugesan Gounder a 3Darlene G. Gibbon a 4Wilberto Nieves-Neira a 5Ami Vaidya a 6Mira Hellmann a 6Michael P. Kane aBrian Buckley bWeichung Shih aPaula B. Caffrey c dGerald D. Frenkel cLorna Rodriguez-Rodriguez a e

https://doi.org/10.1016/j.ygyno.2018.07.001Obțineți drepturi și conținut

Sub o licență Creative CommonsAcces deschis

Repere

• Acidul selenios (5000 μg Se) poate fi combinat în siguranță cu carboplatină/paclitaxel.

• Farmacocinetica carboplatinei în ziua 3 nu este afectată de acidul selenios în ziua 1.

•Timpul mediu de înjumătățire plasmatică al Se administrat ca acid selenios este de 25 de ore.

•Acidul selenios administrat cu carboplatină poate regla în jos RAD51AP1 .

Abstract

Scop

Studiile preclinice efectuate în laboratorul nostru au arătat că seleniul în doze mari inhibă dezvoltarea rezistenței la carboplatină la medicamente într-un model de xenogrefă de șoarece cu cancer ovarian . Pe baza acestor date, precum și a potențialelor toxicități grave ale dozelor supranutriționale de seleniu, a fost conceput un studiu de fază I a unei combinații de seleniu/carboplatină/paclitaxel pentru a determina doza maximă tolerată, siguranța și efectele seleniului asupra farmacocineticii carboplatinei în tratamentul femeilor chimio-naive cu cancer ginecologic . Au fost efectuate studii corelative pentru a identifica ținte genetice ale seleniului.

Metode

Pacienții tratați anterior cu chimioterapie cu malignitate ginecologică au primit acid selenios IV în ziua 1, urmat de carboplatină IV și paclitaxel IV în ziua 3. A fost utilizat un design standard de creștere a dozei 3 + 3 pentru adăugarea de seleniu la doza standard de chimioterapie. Au fost analizate concentrațiile de seleniu în plasmă și carboplatină în ultrafiltrat de plasmă.

Rezultate

Au fost înrolați patruzeci și cinci de pacienți și au fost administrate 291 de cicluri de tratament. Seleniul a fost administrat ca acid selenios la 9 cohorte de pacienți cu doze de seleniu cuprinse între 50 μg și 5000 μg. Toxicitățile de gradul 3/4 au inclus neutropenie (66,7%), neutropenie febrilă (2,2%), durere (20,0%), infecție (13,3%), neurologice (11,1%) și efecte adverse pulmonare (11,1%). Doza maximă tolerată de seleniu nu a fost atinsă. Seleniul nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii carboplatinei. Studiile corelative au arătat o reglare în jos post-tratament a RAD51AP1, o proteină implicată în repararea ADN-ului, atât în ​​liniile de celule canceroase , cât și în tumorile pacientului.

Concluzie

În general, adăugarea de seleniu la chimioterapia carboplatină/paclitaxel este sigură și bine tolerată și nu modifică farmacocinetica carboplatinei. O doză de 5000 μg de seleniu elementar sub formă de acid selenios este sugerată ca doză care trebuie evaluată într-un studiu de fază II.

Cuvinte cheie

Rezistența la chimioterapie

Cancer ginecologic

Seleniu

Chimioterapia

Carboplatină

1 . Introducere

Chimioterapia eficientă este esențială în tratamentul malignităților ginecologice avansate. Cu toate acestea, rezistența dobândită la schemele de chimioterapie pe bază de platină , standardul de îngrijire în tratamentul multor dintre aceste boli, apare în cele din urmă la majoritatea pacienților [ [1] , [2] , [3] ]. Prin urmare, sunt necesare urgent noi abordări pentru a depăși rezistența la terapiile citotoxice [ 4 ].

Se crede că atât agenții de platină, cât și taxanii exercită efecte anticancerigene prin mecanisme multiple [ [5] , [6] , [7 ] . Unele dintre cele mai bine descrise moduri de acțiune ale acestor 2 clase de medicamente implică oprirea ciclului celular care duce la moartea celulelor apoptotice [ 6 , ]. Aceste evenimente sunt declanșate fie de generarea de leziuni/legături încrucișate care implică de preferință bazele purinice ale ADN-ului dublu catenar în cazul agenților de platină, fie stabilizarea microtubulilor indusă de taxani.

Se crede, de asemenea, că mecanismele de rezistență la acești agenți anticancerigen sunt de natură multifactorială. În cazul terapiei pe bază de platină, s-a propus ca aceste mecanisme de rezistență să fie clasificate ca „pre-țintă” (de exemplu, niveluri intracelulare reduse de medicament mediate de proteinele transportoare; niveluri crescute de glutation care poate reduce ROS), „ la țintă” (de exemplu, competență crescută a recombinării omoloage și a altor mecanisme de reparare a ADN-ului), „post-țintă” (de exemplu, interferență în componentele mecanismelor apoptotice) și „în afara țintă” (de exemplu, creșterea proceselor autofagice citoprotectoare) [ 6 ]. Multe dintre aceste procese sunt, de asemenea, probabil să interfereze cu activitatea clinică a taxanilor [ 7 ].

Seleniul este un oligoelement esențial din punct de vedere nutrițional care formează o varietate de compuși organici activi biologic (de exemplu, selenometionină , selenocisteină) și anorganici (de exemplu, selenit, selenat) și este încorporat cotranslațional ca selenocisteină în diferite selenoproteine , inclusiv glutation peroxidaze [8]. Au existat multe studii privind utilizarea seleniului pentru prevenirea cancerului, dar așa cum se arată într-o meta-analiză recentă, nu a fost demonstrat un efect semnificativ [9,10]. În schimb, utilizarea compușilor care conțin seleniu în tratamentul pacienților cu cancer nu a făcut obiectul unei investigații ample. Cu toate acestea, există o serie de argumente pentru includerea seleniului în schemele de chimioterapie.

Interacțiuni sinergice între seleniu în doză mare și diferite medicamente citotoxice , inclusiv docetaxel , irinotecan cisplatină , carboplatină, doxorubicină și fluorouracil au fost raportate într-un număr de investigații preclinice care implică studii in vivo ale xenogrefelor tumorale [ 11],[12],[13]]. Aceste constatări ar putea fi atribuite îmbunătățirii efectului terapeutic legat de seleniu sau interferenței în procesele de rezistență la medicamente. În ceea ce privește această din urmă posibilitate, studiile noastre au fost efectuate pe xenogrefe de șoarece nuda cancerului ovarian arată că dezvoltarea rezistenței la chimioterapia cu carboplatină este prevenită atunci când se administrează doze mari de selenit de sodiu înainte de terapia citotoxică. Mai mult, tumorile tratate cu selenit de sodiu înainte de carboplatină care au fost reimplantate la animale noi mențin chemosensibilitatea la carboplatină [ 12 ]. În plus, efectele proapoptotice ale selenitului de sodiu în doze mari au fost raportate în studiile unui număr de tipuri diferite de cancer [ 14 ]. De asemenea, s-a propus că caracteristicile prooxidante ale selenitului de sodiu în doză mare, deși este puțin probabil să provoace în mod direct leziuni ADN-ului, pot potența acțiunea altor agenți care dăunează ADN-ului prin inducerea stresului oxidativ [ 15 ].]. Interesant, tratamentul unui model de șoarece xenogrefă de cancer ovarian cu selenit de sodiu în doză mare nu a avut nici un efect asupra creșterii tumorii [ 4 ].

Mai multe studii clinice au arătat că adăugarea de compuși care conțin seleniu la anumite regimuri de medicamente citotoxice poate scădea toxicitatea și poate îmbunătăți tolerabilitatea tratamentului, deși dovezile cu privire la această constatare sunt mixte [ [16] , [17] , [18] , [19 ] ] ]. În plus, rezultatele unui studiu randomizat de chimioterapie standard cu sau fără selenit de sodiu în doză mare la pacienții adulți cu limfom non-Hodgkin au arătat rezultate îmbunătățite în grupul care a primit seleniu [ 20 ]. Cu toate acestea, dovezile clinice care susțin siguranța administrării compușilor anorganici de seleniu la doze relativ mari sunt limitate [ 9 , 13 ,[20] , [21] , [22] ], iar aceste studii sunt extrem de importante, având în vedere toxicitățile grave care au fost raportate atunci când cantități mari de seleniu sunt ingerate accidental [ 23 ]. Obiectivul principal al acestui studiu de fază I este de a investiga siguranța seleniului ca parte a unui regim terapeutic pentru tratamentul femeilor cu cancer ginecologic .

2 . Materiale și metode

2.1 . Eligibilitatea pacientului

Pacienții eligibili aveau malignitate ginecologică dovedită histologic sau citologic. Au fost chimio-naivi și un regim de chimioterapie cu carboplatin și paclitaxel a fost considerat a fi o opțiune standard pentru tratamentul lor. Alte criterii de includere au inclus vârsta > 18 ani, speranța de viață estimată de cel puțin 6 luni, starea de performanță a Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2 și funcție hematologică, renală și hepatică adecvată.

2.2 . Design de studiu

A fost urmat un studiu standard de fază I cu 3 + 3 doze care evaluează administrarea de acid selenios urmată de chimioterapie la cohorte de pacienți eligibili. Creșterea dozei a fost precedată în cohorte de trei pacienți până când a fost raportată o toxicitate limitatoare de doză (DLT) în timpul primului ciclu de terapie. Dacă un pacient din trei a experimentat un DLT, trei pacienți suplimentari au fost înrolați la acel nivel de doză. Doza maximă tolerată (MTD) a fost definită ca nivelul de doză la care ≥2 din 6 pacienți au prezentat DLT.

Protocolul de studiu și modificările pentru acest studiu investigațional au fost aprobate de un comitet de revizuire instituțional (IRB) de la Rutgers Cancer Institute din New Jersey, în conformitate cu Raportul Belmont . Pacienții înscriși în acest studiu au furnizat consimțământul informat scris înainte de tratamentul din studiu.

2.3 . Studiul obiectivelor

Scopul principal al acestui studiu a fost de a determina siguranța seleniului, administrat intravenos (IV) sub formă de acid selenios, cu carboplatină/paclitaxel la pacienții cu afecțiuni maligne ginecologice pentru care a fost planificată terapia standard cu carboplatină/paclitaxel. Aceasta include determinarea DLT și MTD a acidului selenios în combinație cu carboplatină/paclitaxel. Un scop secundar a fost de a descrie dacă administrarea concomitentă de acid selenios modifică farmacocinetica carboplatinei .

O măsură exploratorie a rezultatului a inclus evaluarea răspunsului clinic și a supraviețuirii fără progresie (PFS) în subgrupul de pacienți cu cancer ovarian avansat. În plus, au fost efectuate studii corelative care evaluează efectele administrării de acid selenios plus chimioterapie asupra expresiei genelor în specimenele tumorale și liniile celulare de cancer ovarian și mamar .

2.4 . Protocolul de tratament și cohortele de doze

Selenium Injection (acid selenios) a fost achiziționat de la American Regent, Inc. (Shirley, NY). Soluțiile care conțin acid selenios au fost administrate într-un volum total de 500 mL și au fost preparate prin diluarea unor volume specifice de acid selenios apos (65,5 μg/mL acid selenios corespunzând la 40 μg/mL seleniu elementar [Se]) cu 5% dextroză în apă.

Având în vedere cele două pK a s ale acidului selenios (2,7, 8,3) și pH-ul sângelui (7,4), acest compus din sânge are ca rezultat un amestec de forme parțial și complet ionizate ale compusului. Tratamentul a constat în administrarea IV a acestor soluții timp de 5 ore în ziua 1, urmată de paclitaxel 175 mg/m IV și carboplatină (aria sub concentrație [ASC] 5 pentru primul ciclu; ASC 6 pentru ciclurile următoare) în ziua 3. Un timp a fost aleasă o întârziere de două zile între administrarea de acid selenios și chimioterapie pentru a aproxima întârzierea dintre administrarea de seleniu și carboplatină, care sa dovedit a fi cea mai eficientă în studiile de xenogrefă la șoarece [ 12 ].]. Pacienții au fost repartizați la 1 din 9 cohorte de doze de escaladare Se variind de la 50 μg/doză la 5000 μg/doză. (Pentru referință, doza zilnică recomandată de seleniu oral pentru adulți este de 55 μg/zi [ 24 ].)

2.5 . Evaluarea toxicității clinice

Toți pacienții care au primit 1 ciclu de terapie de protocol au fost evaluați pentru toxicitate. Evenimentele adverse au fost evaluate săptămânal conform Criteriilor de terminologie pentru evenimentele adverse (CTCAE) versiunea 3.0 a Institutului Național al Cancerului (NCI). Toxicitatea limitatoare de doză (DLT) a fost definită ca un eveniment advers apărut în ciclul 1, care a îndeplinit unul dintre următoarele criterii: 1) toxicitate non-hematologică de grad 3 sau mai mare asociată tratamentului, excluzând alopecia , reacțiile de hipersensibilitate, reacțiile la locul injectării și dispepsie sau 2) neutropenie de gradul 4 timp de cel puțin 7 zile, neutropenie febrilă , trombocitopenie însoțită de sângerare sau toxicitate hematologică de grad 3 sau mai mare, excluzând anemie și limfocitopenie. MTD a fost definită ca doza sub doza la care cel puțin 2 pacienți din 6 au prezentat DLT.

2.6 . Evaluarea răspunsului clinic

Pacienții au fost evaluați pentru răspunsul bolii măsurabile folosind CT a abdomenului/pelvisului la momentul inițial și după 3 cicluri de terapie de protocol și la fiecare 3 cicluri ulterior, conform criteriilor RECIST versiunea 1.1. Supraviețuirea fără progresie (PFS) a fost definită ca data înregistrării până la progresia bolii sau la deces, oricare dintre acestea a apărut mai întâi (cenzurată de data ultimului contact înainte de analiza datelor).

2.7 . analize statistice

Rezultatele farmacocinetice au fost analizate și parametrii au fost rezumați cu media ± SD; Au fost comparate intervalele de încredere (IC) de 95% ai parametrilor farmacocinetici din ciclul 1 și ciclul 2. Intervalele de încredere la 95% din medie au fost determinate folosind software-ul statistic OriginPro (Northampton, MA).

3 . Materiale și metode suplimentare

Consultați Materiale și metode suplimentare pentru informații suplimentare legate de eligibilitatea pacientului, justificarea utilizării acidului selenios/selenit de sodiu, protocolul de tratament și cohortele de doze, determinarea statusului BRCA1/2 , evaluarea toxicității clinice, evaluarea răspunsului clinic, farmacocinetica seleniului și carboplatină celule . linii , culturi celulare, viabilitate celulară și specimene de tumoră, analiză cu microarray și experimente de imunoblot și determinarea nivelurilor de selenoproteină P plasmatică și a activității glutation peroxidazei în plasmă .

4 . Rezultate

4.1 . Caracteristicile pacientului

Patruzeci și cinci de pacienți au fost înrolați în studiu; 38 de paciente au avut un diagnostic de cancer ovarian epitelial sau cancer al trompelor uterine sau al peritoneului , 28 de paciente din acel grup diagnosticate cu boală în stadiul III sau IV. Caracteristicile de bază ale pacientului sunt reprezentate în Tabelul 1 .

Tabelul 1 . Caracteristicile inițiale ale pacientului și ale bolii.

Vârsta, ani
 Median54
 Gamă36–74
Grupe de vârstă, ani (n, %)
 30–4914 (31%)
 50–6928 (62%)
 70–793 (7%)
Rasa (n, %)
 asiatic2 (4%)
 Negru sau afro-american4 (9%)
 alb39 (87%)
Starea de performanță ECOG (n, %)
 029 (64%)
 114 (31%)
 22 (4%)
Cancer ovarian, trompelor uterine sau peritoneal
 Nr de pacienti38
 Etapa (n, %)
 Etapa I2 (5,3%)
 Etapa II6 (15,8%)
 Etapa III18 a (47,4%)
 Etapa IV10 (26,3%)
 Scena indisponibilă2 (5,3%)
Cancer uterin
 Nr de pacienti6
 Etapa/clasificare (n, %)
 Etapa IV1 (16,6%)
 Recurent5 (83,3%)
Cancer cervical
 Nr de pacienti1
 Etapa, (n, %)
 Etapa IV1 (100%)

A

O pacientă a fost clasificată ca având cancer atât al ovarului, cât și al uterului.

Tabelul 2 . Schema de escaladare a dozei. A

Nivelul dozeiSe ca acid selenios IV (μg)Carboplatin IV (ASC)Paclitaxel IV (mg/ m2 )nr de puncte bCicluri totale
Ciclul 1Cicluri ulterioare
15056175314
210056175635
320056175425
440056175324
580056175742
6100056175330
7120056175752
8200056175318
9500056175951

A

IV-intravenos; AUC-aria sub curbă.b

Au existat patru excepții de la regulile de creștere a dozei (nivelurile de doză 2, 3, 5 și 7) care au fost aprobate de investigatorul principal înainte de tratament.

Tabelul 3 . Numărul de cicluri per se nivel de doză în care au avut loc evenimente adverse de gradul 3/4 (cel mai rău grad) A.

a Indiferent de atribuire. Mai mult de 1 dintre aceleași evenimente adverse care apar în timpul unui ciclu este raportat o singură dată la cel mai înalt nivel de clasă; b Cohorta de expansiune; c Un ciclu 1 DLT; d Evenimentele adverse constituționale includ oboseală, febră, anxietate; e Neliniștea este un eveniment neurologic advers; f A apărut în cohorta de expansiune.

Tabelul 4 . Parametrii farmacocinetici ai seleniului plasmatic. A

Doza (μg)Cmax (μg/L)ASC (μg/mL∗h)Timp de înjumătățire (T 1/2 h)Clearance (L/h)
C1C2C1C2C1C2C1C2
800101,3 ± 43,972,2 ± 18,62562,7 ± 21911038,9 ± 613,919,1 ± 9,323,2 ± 19,2527,7 ± 575,8841,5 ± 654,1
1000101,6 ± 11,590,3 ± 5,52014,2 ± 602,11396,3 ± 1225,834,4 ± 7,417,5 ± 10,6291,0 ± 114,1976,9 ± 542,6
1200162,8 ± 24,9154,4 ± 47,43763,7 ± 2319,93000,4 ± 2133,535,1 ± 26,438,1 ± 25,8432,8 ± 370,8552,9 ± 450,3
2000269,896,5±230,9 ± 43,95090,7 ± 1864,84578,5 ± 450,228,5 ± 0,118,8 ± 1,9305,6 ± 115,1390,8 ± 111,3
5000537,4 ± 90,4517,9 ± 92,610.950,2 ± 3614,79552,0 ± 1303,221,2 ± 6,719,3 ± 6,7416,8 ± 198,8443,8 ± 92,3

A

Parametrii farmacocinetici au fost estimați utilizând concentrațiile de Se derivate după ce valoarea inițială a fost scăzută din concentrația măsurată la fiecare moment de timp (n = 5, 800 μg); (n = 3, 1000 μg); (n = 5, 1200 μg); (n = 3, 2000 μg); (n = 4, 5000 μg). Cmax – concentrația maximă de Se; AUC – aria sub curbă; T1/2 – Timp de înjumătățire; C1 – Ciclul 1; C2 – Ciclul 2.

Tabelul 5 . Parametrii farmacocinetici ai carboplatinei plasmatice (ultrafiltrat). A

Rabdator #Se doza (μg)ASC (mg/mL∗min)Timp de înjumătățire (T 1/2 min)Clearance (ml/min)
C1C2C1C2C1C2
1503,936.24288245187149
2505.234,92263257120128
41005,655,9538325999,8140
51005,734.966034499,4107
61006,895.51823.130281,673
71004,376,69423237152,9135
91003,865.19209275179,4160
102003,955.40208252131.1132
112004.15.1034335395,7103
122003.7238161
132005.36.5088727790122
144004.74.0239268127168
154004.46.5247279159134
164003.84.0282254270205
178004.0195124
188003.1270175
198004.46.1230239113108
208004.0291148
218004.05.1352295186180
228005.94.9315291107118
238004.64.8277245171170
2410005.45.7290266182158
2510005.25.7217253107107
2610005.18,992662749282
2712003,58251137
3212004,47250104
3312003.324,81270243159142
3520004.24.8280257241211
3620005.357.45258261101114
3750004.366.917224210998
3850003,916.7257254127153
3950004.116.23173247129113
4050003,995,951822549295
Medie ± (SD)4,5 (0,8)5,74 (1,08)312 (166)305 (201)138 (44)134 (35)
Median4.45.7266257127132
95% CI din medie(4,21–4,80)(5.31–6.17)(253–371)(225–384)(123–154)(120–147)

A

AUC – aria sub curbă; C1 – Ciclul 1; C2 – Ciclul 2. Carboplatin ASC = 5 în Ciclul 1 și ASC = 6 în Ciclul 2. SD – abatere standard, 95% CI – 95% interval de încredere (inferior, superior).

Pacienții au primit tratament fie în cadru neoadjuvant, fie după intervenția chirurgicală (vezi tabelul suplimentar S1 ). Pentru grupul de paciente cu cancer ovarian, trompelor uterine sau peritoneal , 12 au primit terapie neoadjuvantă , iar 15 și 11 au primit tratament adjuvant în urma unei intervenții chirurgicale citoreductoare optime sau suboptimale , respectiv. Prin urmare, 23 de pacienți din acest grup au avut boală măsurabilă la inițierea tratamentului.

4.2 . Doza maximă tolerată

Au fost administrate un total de 291 de cicluri de tratament (Tabelul 2). S-a administrat o medie de 6 cicluri, cu un interval de la unu la 13 cicluri per pacient. Treizeci și trei de pacienți (73%) au primit 6 sau mai multe cicluri. Nu au existat decese legate de tratament. Un rezumat al numărului de cicluri în care au fost experimentate evenimente adverse specifice de gradul 3/4 este prezentat în Tabelul 3 . Sunt prezentate toxicitățile de gradul 3 și 4, indiferent de atribuire, din toate cele 291 de cicluri. Au apărut doar trei DLT-uri legate de ciclul 1. Toxicitățile hematologice de cel mai rău grad per pacient, rezumate în tabelul suplimentar S2 , arată că neutropenia și trombocitopenia de gradul 3/4 au apărut la 66,7% și, respectiv, 0% dintre pacienți. Ratele de anemie și leucopenie de gradul 3/4 au fost foarte scăzute ( Tabelul suplimentar S2).

Relativ puțini pacienți au prezentat evenimente adverse non-hematologice de gradul 3 sau 4. Reacțiile la locul injectării sunt raportate ca evenimente adverse dermatologice și s-au observat că apar cu o rată mai mare la doza de 1200 μg Se de acid selenios. În consecință, doze mai mari de acid selenios au fost administrate ulterior printr-un cateter venos central .

Reducerea dozei a fost necesară la patru pacienți: doi pacienți au avut o reducere cu 25% a dozei de paclitaxel ; un pacient a avut o reducere de 25% a dozei de carboplatină; iar un pacient a primit ASC 5 pentru toate ciclurile. Tratamentul a fost întrerupt devreme la 6 pacienţi din cauza toxicităţii asociate tratamentului (2 evenimente legate de măduva osoasă, 3 neuropatie de gradul 3 , 1 reacţie de hipersensibilitate la carboplatină). Tabelul suplimentar S3 enumeră motivele pentru întreruperea tratamentului la toți pacienții care au întrerupt tratamentul din cauza toxicității asociate tratamentului sau a necesității tratamentului anticoagulant . Interesant, doar un pacient care a primit cea mai mare doză de seleniu a întrerupt tratamentul devreme (adică, după 4 cicluri) și acest lucru s-a datorat neuropatiei de gradul 3.

Doar unul dintre primii 6 pacienți care au primit acid selenios la doza de 5000 μg Se a experimentat un ciclu 1 DLT și nu a fost atins un MTD în acest studiu. Având în vedere profilul de siguranță favorabil observat cu doze de acid selenios până la și inclusiv 5000 μg Se, protocolul a fost modificat pentru a explora un regim de tratament care include doza de 5000 μg Se într-o cohortă de extindere a dozei (n = 9). Dintre cei 3 pacienți suplimentari înscriși în cohorta de expansiune, un pacient a prezentat un DLT de ciclul 1 (leucopenie de gradul 3). În lumina acestor rezultate, o doză de acid selenios de 5000 μg Se este sugerată ca doză care trebuie evaluată într-un studiu de fază II.

4.3 . Farmacocinetica seleniului

Acest studiu este primul care evaluează farmacocinetica acidului selenios la femeile cu cancer ginecologic tratate cu chimioterapie standard de paclitaxel și carboplatină. Pentru a descrie farmacocinetica, concentrația inițială de Se la momentul zero a fost scăzută din valorile măsurate și valorile rezultate au fost supuse estimărilor farmacocinetice. Utilizarea valorii de referință pentru estimarea nivelului de seleniu în plasmă pe parcursul mai multor zile este susținută de un studiu efectuat la femei sănătoase care arată variații minime ale nivelurilor de seleniu plasmatic pe parcursul mai multor săptămâni la femeile care nu sunt însărcinate și pe parcursul mai multor luni la femeile însărcinate [ 25 ] . Parametrii farmacocinetici estimați ai seleniului sunt enumerați în Tabelul 4. Concentrația plasmatică inițială a seleniului a variat între 76 și 141 μg/L, (medie ± SD 116,6 ± 21,2), ceea ce este similar cu valorile raportate anterior în literatură pentru o populație americană [ 26 ]. Nivelurile plasmatice de Se la dozele inițiale de 50, 100, 200 μg și 400 μg au fost „zgomotoase” și aproape în limitele fluctuațiilor inițiale. Prin urmare, farmacocinetica acidului selenios a fost efectuată numai la pacienții tratați cu doze de Se de 800, 1000, 1200, 2000 și 5000 μg. Nivelurile plasmatice medii de Se în diferite cohorte de doze de acid selenios sunt prezentate în Fig. S1 suplimentară. Concentrația de seleniu în plasmă a crescut constant până la sfârșitul perfuziei și ulterior a scăzut treptat, cu un timp mediu de înjumătățire plasmatică de 25 ore (interval 8,2-74,4 ore). Această constatare este similară cu timpul de înjumătățire plasmatică median de 18,25 ore raportat din analizele farmacocinetice ale datelor dintr-un studiu de fază I cu selenit de sodiu IV administrat la pacienți cu o varietate de cancere avansate [ 27 ]. Concentrația maximă de Se (Cmax) în plasmă a prezentat o creștere legată de doză ( Fig. S1 suplimentară ; Tabelul 4). Concentrația maximă de seleniu plasmatic observată la pacienții cărora li s-a administrat o doză de 5000 μg de Se sub formă de acid selenios a fost de 667 μg/L, deși această concentrație a scăzut cu aproximativ jumătate în decurs de 24 de ore. Timpul până la concentrația maximă (Tmax) a corespuns cu timpul de încheiere a perfuziei, care a fost de 5-5,2 ore. Zona sub curbele concentrație-timp (AUC) a arătat o creștere liniară dependentă de doză în timpul ciclului 1 și ciclului 2 ( Tabelul 4 ). Clearance-ul mediu și intervalele de încredere de 95% (inferior, superior) ale seleniului în ciclul 1 și ciclul 2 au fost de 478 (279,7, 623,0) L/h și, respectiv, 692,4 (416,4, 898,2) L/h.

4.4 . Farmacocinetica carboplatinei

Parametrii farmacocinetici ai carboplatinei au fost determinați în timpul primelor două cicluri de terapie. ASC pentru prima doză a fost de 5 și a fost crescută la 6 pentru a doua doză. Parametrii farmacocinetici asociați cu carboplatină au fost evaluați la 33 de pacienți în timpul primului ciclu și la 27 de pacienți în timpul celui de-al doilea ciclu ( Tabelul 5 ). Au existat variații în ASC între pacienți; ASC medie observată în ciclul 1 a fost de 4,5 (IC 95%, 4,21, 4,80) și 5,74 în ciclul 2 (IC 95%, 5,31, 6,17) ( Tabelul 5). Între ciclul 1 (ASC = 5) și ciclul 2 (ASC = 6), parametrii farmacocinetici estimați, clearance-ul mediu și timpul de înjumătățire, au prezentat o diferență foarte mică (<5%) și IC de 95% pentru clearance și timp de înjumătățire. au fost (123, 154 mL/min) față de (120, 147 mL/min) și respectiv (253, 371 min) față de (225, 384 min), sugerând astfel că seleniul nu afectează farmacocinetica carboplatinei.

4.5 . Determinarea selenoproteinei P și a glutation peroxidazei

Nivelurile serice de glutation peroxidază nu s-au schimbat semnificativ după tratamentul cu seleniu, comparativ cu nivelurile pretratament. În mod similar, nu au fost detectate modificări ale nivelurilor selenoproteinei P după fiecare ciclu de seleniu în comparație cu valoarea inițială (datele nu sunt prezentate). Aceste rezultate, împreună cu nivelurile inițiale măsurate de seleniu ( Fig. S1 suplimentară ), sugerează că pacienții nu aveau deficit de seleniu înainte de înscrierea în studiu.

4.6 . Răspunsul clinic

Un rezumat al rezultatelor evaluării răspunsului clinic este prezentat în tabelul suplimentar S4 . Mediana PFS pentru 28 de pacienți cu afecțiuni maligne în stadiul III și IV a fost de 15 luni (IC 95%, 10,9-34,5 luni; Fig. S2 suplimentară ). La inițierea terapiei, treizeci și trei de pacienți aveau valori crescute ale CA-125 seric; 21/33 dintre acești pacienți au avut normalizarea CA-125 (<35 U/mL) după ciclul 2 [n = 14] și după ciclul 6 [n = 7]).

Doisprezece pacienți înscriși în studiu au fost testați pentru modificări BRCA dăunătoare liniei germinale . Dintre cei 3 pacienți care s-au dovedit a avea o mutație dăunătoare fie în BRCA1 , fie în BRCA2 , un pacient a prezentat un răspuns parțial cu o supraviețuire globală (SG) de 79 de luni, în timp ce doi pacienți care au primit terapie adjuvantă sunt în viață cu boală la 81 și 105 luni. Interesant, șapte dintre cei nouă pacienți din acest grup testat fără o linie germinală dăunătoare BRCA1/2mutația a experimentat OS prelungit, variind de la 60 la 120 de luni. Dintre acești șapte pacienți, trei pacienți rămân fără semne de boală la 62, 69 și 114 luni, în timp ce un pacient este în viață cu boală la 120 de luni. Doar un pacient înrolat în studiu a dezvoltat ulterior un alt cancer; această pacientă a dezvoltat cancer de sân în contextul unei mutații BRCA dăunătoare ale liniei germinale .

4.7 . Studii corelative

Au fost evaluate expresia diferențială a ARN-ului în liniile celulare de cancer de sân și ovarian , precum și două seturi de specimene tumorale pre și post-tratament de la pacienți. Dozele de acid selenios și carboplatin utilizate în studiile pe celule au fost selectate pe baza rezultatelor testelor MTT (a se vedea Materiale și metode suplimentare ; datele nu sunt prezentate). Analiza expresiei genelor a fost limitată la acele ARNm care au convergit fie cu supra- sau sub-expresie după expunerea la acid selenios plus chimioterapie atât în ​​liniile celulare, cât și în tumorile pacientului, comparativ cu specimenele de control ( Fig. 1 A ). Reglarea în jos a mai multor gene a fost de un interes deosebit în contextul chimiosensibilității/chemorezistenței.

Fig. 1

Rezultatele experimentelor de imunoblotting care evaluează expresia proteinei RAD51AP1 în lizate din celulele MCF-7/Adr pretratate cu acid selenios urmat de chimioterapie, în comparație cu niciun tratament sau chimioterapie cu carboplatină singură, au arătat o expresie substanțial mai mică a RAD51AP1 la concentrații mai mari de carboplatină atunci când acid selenios nu era prezent, comparativ cu absența unui tratament. . Fig. 1 B arată că celulele tratate cu cantități crescânde de carboplatină au răspuns cu o creștere a expresiei proteinei RAD51AP1. Cu toate acestea, atunci când au fost pretratați cu acid selenios, expresia RAD51AP1 a scăzut la concentrații mai mari de carboplatină. Acest rezultat este în concordanță cu rezultatele studiilor de profilare a expresiei genelor care arată o expresie scăzută a RAD51AP1când celulele canceroase de sân și ovarian sau tumorile pacienților au fost tratate cu o combinație de seleniu și chimioterapie în comparație cu martorii.

5 . Discuţie

Rezultatele acestui studiu de fază I demonstrează că acidul selenios în doze de până la 5000 ug Se poate fi administrat în siguranță la pacienții cu afecțiuni maligne ginecologice avansate care primesc chimioterapie cu carboplatin și paclitaxel. Deși niciunul dintre pacienții înscriși în acest studiu nu a avut trombocitopenie de gradul 3 sau 4, 66,7% au prezentat neutropenie de gradul 3 sau 4. Spre comparație, toxicitățile hematologice observate în mai multe studii Gynecologic Oncology Group (GOG) ale pacienților tratați anterior cu cancer ovarian avansat care au primit chimioterapie combinată carboplatină/paclitaxel , ratele neutropeniei de gradul 3 sau 4 sau granulocitopeniei au fost de 89% dintre pacienții cu stadiul III rezecat optim.cancer ovarian care primește carboplatină/paclitaxel de trei ori pe săptămână, așa cum au raportat Ozols și colab. (GOG 0158) și 72% și 83% pentru pacienții înscriși în GOG 0262, așa cum au raportat Chan și colab. pentru pacienții care primesc regimuri săptămânale (doze-dense) față de fiecare 3 săptămâni, respectiv [ 1 , ]. Burger și colab. au raportat (GOG 0218) rate de neutropenie de grad 4/5 de 63%, indiferent de utilizarea bevacizumab , pentru pacienții cărora li s-a administrat carboplatină/paclitaxel într-un program de o dată la 3 săptămâni [ 2 ]. Ratele raportate de trombocitopenie de gradul 3/4 în aceste studii GOG au variat între 16% și 39%, deși nu au fost incluse în raportul studiului GOG 0218 [ [1] , [2] , [3]]. Deși nu se poate concluziona din aceste date că pretratamentul cu acid selenios a ameliorat toxicitatea hematologică a chimioterapiei, ratele observate de neutropenie și trombocitopenie asociate chimioterapiei observate în acest studiu sunt oarecum mai mici în comparație cu controalele istorice din studiile mari randomizate GOG [ [1] , [2] , [3] ]. Interesant este că recent a fost raportat că administrarea de doze zilnice relativ mici de seleniu glicină pe o perioadă de o lună a fost asociată cu creșterea numărului de neutrofile la copiii cu cancere tumorale solide [ 28 ].]. S-a propus, de asemenea, că protecția simultană indusă de seleniu a celulelor normale împotriva daunelor citotoxice și îmbunătățirea indusă de seleniu a daunelor citotoxice a celulelor canceroase mutante TP53 poate fi legată de reglarea mediată de p53 a reparării ADN-ului [ 29 ]. O astfel de ipoteză poate fi rezonabilă în cazul cancerelor ginecologice, multe dintre ele fiind deficitare de p53 din cauza inactivării mutațiilor TP53 .

Unele dintre efectele adverse raportate ale ingerării acute a cantităților foarte mari de seleniu includ hipotensiune arterială, tahicardie , anomalii cardiace, simptome abdominale cum ar fi greață, vărsături și durere, edem pulmonar și simptome neurologice [ 23 ]. Expunerea pe termen lung la niveluri alimentare ridicate de seleniu a fost, de asemenea, asociată cu fragilitatea și pierderea unghiilor și a părului, tulburări gastrointestinale și simptome neurologice [ 30 ]. În acest studiu, ratele majorității evenimentelor adverse de gradul 3/4 au fost similare cu cele raportate în mai multe studii care au evaluat pacienții cu afecțiuni ginecologice maligne avansate care au primit chimioterapie combinată cu carboplatin și paclitaxel [ 1 ,3 , 31 , 32 ]. Cu toate acestea, nu putem exclude posibilitatea ca unele dintre evenimentele adverse observate în acest studiu să fi fost asociate cu administrarea de acid selenios.

În ceea ce privește măsurătorile farmacocinetice, adăugarea de acid selenios în ziua 1 nu a afectat farmacocinetica carboplatinei administrate în ziua 3. Având în vedere timpul de înjumătățire plasmatică estimat al acidului selenios/selenit plasmatic, nivelurile plasmatice ale seleniului în ziua 3 au fost substanțial mai mici decât cele concentraţiile maxime observate în ziua 1 de administrare. Cu toate acestea, administrarea de acid selenios în ziua 1 este, de asemenea, probabil să influențeze depozitele tisulare ale acestui element [ 33 ]. De remarcat, un studiu efectuat la pacienții cu limfom non-Hodgkin agresiv, supuși primului tratament cu chimioterapie, radioterapie sau ambele, a arătat că o concentrație mai mare de Se seric la prezentare a fost un predictor pozitiv pentru administrarea dozei, răspunsul la tratament și supraviețuirea pe termen lung34 ] .

Pacienții cu cancer ovarian în stadiul III sau stadiul IV care au primit o combinație de acid selenios, carboplatină și paclitaxel au avut o PFS mediană de 15 luni, care este similară cu timpii mediani ai PFS de 14,1 și 14,9 luni observați pentru brațele care conțin bevacizumab ale GOG 0218 și studiile GOG-0262 (doză-densă), respectiv [ [1] , [2] , [3]], deși timpii PFS au fost mai scurti în brațele care nu conțin bevacizumab ale acestor studii (10,3 luni în ambele studii). Cu toate acestea, deși aceste date susțin concluzia că pretratamentul cu acid selenios urmat de administrarea de chimioterapie standard nu a avut un impact negativ asupra rezultatelor clinice, nu este posibil să se concluzioneze că seleniul a indus o creștere a PFS, având în vedere că studiul nu a fost capabil să răspundă la acest lucru. întrebare. Cu toate acestea, puținele cazuri de pacienți cu cancer ovarian care prezintă un răspuns pe termen lung în acest studiu sunt demne de remarcatDeși această constatare ar trebui considerată anecdotică, este în concordanță cu o observație similară făcută într-un studiu de fază I cu selenometionina administrată în asociere cu irinotecan la pacienții cu tumori solide [ 17 ].] și un studiu de fază I cu selenit de sodiu la pacienții cu cancer avansat27 ].

În acest context, este, de asemenea, de remarcat faptul că, în ciuda constatărilor anterioare, că pacienții cu mutații ale liniei germinale în BRCA sunt mai susceptibili de a fi sensibili la chimioterapia pe bază de platină și de a obține rezultate clinice mai bune datorită deficiențelor preexistente în procesul de recombinare omoloagă . 35 ], cei trei pacienți cu mutații germinale dăunătoare fie în BRCA1 , fie în BRCA2nu pare să primească beneficii mai mari de la chimioterapia pe bază de platină plus seleniu, comparativ cu grupul fără aceste mutații. Este tentant să sugerăm că seleniul poate interfera cu repararea ADN-ului într-un mod similar cu deficiența BRCA, în special în lumina modificărilor observate în expresia genelor legate de gena RAD51AP1 , eliminând astfel avantajul deficienței BRCA în cadrul chimioterapiei cu carboplatin. Cu toate acestea, numărul de pacienți cu cancere legate de BRCA1/2 înrolați în acest studiu este prea mic pentru a trage o astfel de concluzie.

Modurile de acțiune presupuse ale seleniului ca componentă a tratamentului cancerului sunt probabil să fie multifactoriale. Unele dintre modificările observate în expresia mai multor gene după expunerea la acid selenios și chimioterapie sunt în concordanță cu o îmbunătățire legată de seleniu a efectului terapeutic sau interferența acestuia în dezvoltarea chimiorezistenței. Genele arătate în acest studiu a fi reglate în jos cu pretratamentul cu seleniu, care pot crește sensibilitatea la chimioterapie și/sau pot reduce agresivitatea bolii în cancerul ovarian includ RAD51AP1 , ABCD3 și CCNE2 . RAD51AP1, proteina care este codificată de gena RAD51AP1, interacționează cu RAD51 și s-a demonstrat că are un rol în recombinarea omoloagă și repararea ruperii ADN-ului dublu catenar [ 36 ]. S-a raportat, de asemenea, că RAD51AP1 este supraregulat în cancerul ovarian [ 37 ]. Mai mult, s-a dovedit că distrugerea RAD51 crește sensibilitatea la agenții anticancer care provoacă leziuni ADN și/sau interferează în procesele de recombinare omoloagă [ 38 ]. O altă genă care s-a dovedit a fi reglată în jos în acest cadru este ABCD3 care codifică o proteină transportoare care sa arătat anterior a fi exprimată la niveluri mai ridicate în cancerul ovarian seros de grad înalt comparativ cu alte subtipuri de cancer ovarian epitelial [ 39 ]. În ceea ce privește CCNE2, o oncogenă cunoscută în multe tipuri de cancer care codifică proteinele ciclinei care reglează progresia ciclului celular , reglarea sa a fost asociată cu un prognostic slab în cancerul ovarian [ 40 ].

În concluzie, rezultatele acestui studiu susțin siguranța adăugării de acid selenios în doze mari la combinația de carboplatin și paclitaxel în tratamentul pacienților cu afecțiuni ginecologice maligne avansate. Este planificat un studiu de fază II folosind acid selenios sau selenit de sodiu la o doză de 5000 μg Se.

Următoarele sunt datele suplimentare legate de acest articol.Descărcare: descărcare document Word (50KB)

Materiale și metode suplimentare .Descărcare: Descărcați documentul Word (13KB)

Tabelul S1 . Evenimente adverse de cel mai rău grad de către pacient în toate ciclurile. ADescărcați: descărcați documentul Word (15KB)

Tabelul S2 . Motivele întreruperii tratamentului. ADescărcare: Descărcați documentul Word (13KB)

Tabelul S3 . Cel mai bun răspuns la pacienții cu cancer ovarian/tubei uterine/peritoneale în stadiul III/IV și boala măsurabilă.Descărcare: Descărcați documentul Word (12KB)

Tabelul S4 . Caracteristicile tratamentului pentru pacienții înscriși cu cancer ovarian.

Fig. S1
Fig. S2

Contribuții ale autorului

Studii preclinice: Gerald Frenkel, Paula Caffrey•

Proiectarea studiilor de cercetare clinică: Lorna Rodriguez-Rodriguez, Gerald Frenkel, Paula Caffrey, Weichung Shih•

Experimente: Murugesan Gounder, Brian Buckley, Muthu Kumaran, Lorna Rodriguez-Rodriguez•

Obținerea datelor: Lorna Rodriguez-Rodriguez, Darlene G. Gibbon, Wilberto-Snow-Neira, Ami Vaidya, Mira Hellmann•

Analizând date: Lorna Rodriguez-Rodriguez, Mihae Song, Murugesan Gounder, Weichung Shih•

Furnizarea de reactivi: Lorna Rodriguez-Rodriguez, Muthu Kumaran•

Manuscris de scriere: Lorna Rodriguez-Rodriguez, Mihae Song

Finanțarea

Acest studiu a fost susținut de Comisia de Cercetare a Cancerului din New Jersey ( 03-1093-CCR-EO ) și de următoarele resurse comune: Servicii de asistență de laborator și biometrie , Serviciul de depozit de probe bio și Biroul Serviciilor de Cercetare Umană finanțat prin grantul NIH P30CA072720 .

Mulțumiri

Autorii ar dori să mulțumească lui Eric Rubin, MD, fost membru al Institutului de Cancer Rutgers din New Jersey și în prezent de la Merck Research Laboratories, Inc. din Kenilworth, NJ pentru discuțiile utile și pentru revizuirea unei schițe anterioare a manuscrisului, Raymond F. Burk , MD și Kristina E. Hill, dr. de la Universitatea Vanderbilt pentru ajutorul lor cu selenoproteina P și testele de glutation peroxidază, și Gunter Schemmann, dr. pentru asistența sa cu analizele microarray. În plus, autorii ar dori să mulțumească lui Susan Moench și Vaishali Kulkarni pentru asistența acordată la redactarea și editarea manuscrisului. Autorii ar dori să dedice această lucrare în memoria lui Merrill J. Egorin, MD, care a sfătuit cu generozitate PI în timpul conceperii studiului și analizelor timpurii ale datelor.

Conflicte de interes

Autorii au declarat că nu există conflict de interese.

Referințe

[1]JK Chan , MF Brady , RT Penson , H. Huang , MJ Birrer , JL Walker și 

colab.

Paclitaxel și carboplatin săptămânal față de fiecare 3 săptămâni pentru cancerul ovarianN. Engl. J. Med. , 374 ( 2016 ) , p. 738 – 748 Se caută PDF…

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[2]RA Burger , MF Brady , MA Bookman , GF Fleming , BJ Monk , H. Huang și 

colab.

Încorporarea bevacizumabului în tratamentul primar al cancerului ovarianN. Engl. J. Med. , 365 ( 2011 ) , p. 2473 – 2483 Se caută PDF…

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[3]RF Ozols , BN Bundy , BE Greer , JM Fowler , D. Clarke-Pearson , RA Burger și 

colab.

Studiu de fază III cu carboplatină și paclitaxel în comparație cu cisplatină și paclitaxel la pacienții cu cancer ovarian în stadiul III rezecat optim: un studiu Gynecologic Oncology GroupJ. Clin. Oncol. , 21 ( 2003 ) , p. 3194 – 3200

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[4]GD Frenkel , PB Caffrey

O strategie de prevenire pentru eludarea rezistenței la medicamente în chimioterapia canceruluiCurr. Farmacia. Des. , 7 ( 2001 ) , p. 1595 – 1614

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[5]S. Dasari , PB Tchounwou

Cisplatina în terapia cancerului: mecanisme moleculare de acțiuneEURO. J. Pharmacol. , 740 ( 2014 ) , p. 364 – 378

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[6]L. Galluzzi , L. Senovilla , I. Vitale , J. Michels , I. Martins , O. Kepp , 

et al.

Mecanismele moleculare ale rezistenței la cisplatinăOncogene , 31 ( 2012 ) , p. 101-1 1869 – _ Se caută PDF…

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[7]JM Fitzpatrick , R. de Wit

Mecanisme de acțiune a taxanului: implicații potențiale pentru secvențierea tratamentului în cancerul de prostată metastatic rezistent la castrareEURO. Urol. , 65 ( 2014 ) , p. 101 – 10 . 1198 – 1204

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[8]S. Gromer , JK Eubel , BL Lee , J. Jacob

Selenoproteine ​​umane dintr-o privireCelulă. Mol. Life Sci. , 62 ( 2005 ) , p. 2414 – 2437 Se caută PDF…

Accesul la acest articol este gratuit.

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[9]M. Vinceti , T. Filippini , S. Cilloni , CM Crespi

Epidemiologia seleniului și a cancerului umanAdv. Cancer Res. , 136 ( 2017 ) , p. 1 – 48

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[10]M. Vinceti , T. Filippini , C. Del Giovane , G. Dennert , M. Zwahlen , M. Brinkman , 

et al.

Seleniu pentru prevenirea canceruluiCochrane Database Syst. Rev. , 1 ( 2018 ) , Articolul CD005195

Google Academic[11]PB Caffrey , GD Frenkel

Compușii seleniului previn inducerea rezistenței la medicamente de către cisplatină în xenogrefele tumorale ovariene umane in vivoCancer Chemother. Pharmacol. , 46 ( 2000 ) , p. 74 – 78

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[12]PB Caffrey , GD Frenkel

Prevenirea rezistenței induse de carboplatină în xenogrefele tumorale ovariene umane prin selenitAnticancer Res. , 33 ( 2013 ) , p. 4249 – 4254

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[13]SO Evans , PF Khairuddin , MB Jameson

Optimizarea seleniului pentru modularea tratamentelor pentru cancerAnticancer Res. , 37 ( 2017 ) , p. 6497 – 6509 Se caută PDF…

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[14]J. Brozmanova , D. Manikova , V. Vlckova , M. Chovanec

Seleniu: o sabie cu două tăișuri pentru apărare și ofensă în cancerArc. Toxicol. , 84 ( 2010 ) , p. 919 – 938 Se caută PDF…

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[15]D. Manikova , LM Letavayova , D. Vlasakova , P. Kosik , EC Estevam , MJ Nasim , 

et al.

Diagnosticare intracelulară: căutarea modului de acțiune al compușilor seleniului cu modulare redox în sisteme model selectateMolecule , 19 ( 2014 ) , p. 12258 – 12279 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[16]MG Fakih , L. Pendyala , PF Smith , PJ Creaven , ME Reid , V. Badmaev , 

et al.

Un studiu de fază I și farmacocinetică al selenometioninei în doză fixă ​​și irinotecanului în tumorile solideClin. Cancer Res. , 12 ( 2006 ) , p. 1237 – 1244 Vizualizați PDF

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[17]MG Fakih , L. Pendyala , W. Brady , PF Smith , ME Ross , PJ Creaven și 

colab.

Un studiu de fază I și farmacocinetică al selenometioninei în combinație cu o doză fixă ​​de irinotecan în tumorile solideCancer Chemother. Pharmacol. , 62 ( 2008 ) , p. 499 – 508 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[18]K. Sieja , M. Talerczyk

Seleniul ca element în tratamentul cancerului ovarian la femeile care primesc chimioterapieGinecol. Oncol. , 93 ( 2004 ) , p. 320 – 327

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[19]YJ Hu , Y. Chen , YQ Zhang , MZ Zhou , XM Song , BZ Zhang și 

colab.

Rolul protector al seleniului asupra toxicității regimului de chimioterapie conținut de cisplatină la pacienții cu cancerBiol. Urmă Elem. Res. , 56 ( 1997 ) , p. 331 – 341

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[20]IA Asfour , M. Fayek , S. Raouf , M. Soliman , HM Hegab , H. El-Desoky , 

et al.

Impactul terapiei cu selenit de sodiu cu doze mari asupra expresiei Bcl-2 la pacienții adulți cu limfom non-Hodgkin: corelație cu răspunsul și supraviețuireaBiol. Urmă Elem. Res. , 120 ( 2007 ) , p. 1 – 10 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[21]NM Corcoran , CM Hovens , M. Michael , MA Rosenthal , AJ Costello

Studiu deschis, de fază I, de creștere a dozei de selenat de sodiu, un nou activator al PP2A, la pacienții cu cancer de prostată rezistent la castrareBr. J. Cancer , 103 ( 2010 ) , p. 462 – 468 Vizualizați PDF

Accesul la acest articol este gratuit.

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[22]X. Forceville , B. Laviolle , D. Annane , D. Vitoux , G. Bleichner , JM Korach și 

colab.

Efectele dozelor mari de seleniu, ca selenitul de sodiu, în șoc septic: un studiu de fază II, controlat cu placebo, randomizat, dublu-orbCrit. Care , 11 ( 2007 ) , p. R73 Vizualizați PDF

Accesul la acest articol este gratuit.

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[23]KL Nuttall

Evaluarea intoxicației cu seleniuAnn. Clin. laborator. Sci. , 36 ( 2006 ) , p. 409 – 420

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[24]

Seleniu

https://ods.od.nih.gov/factsheets/Selenium-Consumer/ , accesat la 30 iunie 2018

Google Academic[25]Karita K. , Takano T. , Satoh K. , Suzuki T

Variații ale nivelurilor de seleniu plasmatic ca urmare a ciclului menstrual și a sarcinii la femeile japoneze sănătoaseBiol. Urmă Elem. Res. , 99 ( 2004 ) , p. 83 – 91

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[26]J. Bleys , A. Navas- Acien , E. Guallar

Nivelurile serice de seleniu și toate cauzele, cancerul și mortalitatea cardiovasculară în rândul adulților din SUAArc. Intern. Med. , 168 ( 2008 ) , p. 404 – 410 Vizualizați PDF

Accesul la acest articol este gratuit.

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[27]O. Brodin , S. Eksborg , M. Wallenberg , C. Asker-Hagelberg , EH Larsen , D. Mohlkert , 

et al.

Farmacocinetica și toxicitatea selenitului de sodiu în tratamentul pacienților cu carcinom într-un studiu clinic de fază I: studiul SECARNutrienti , 7 ( 2015 ) , p. 4978 – 4994 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[28]KC Rocha , ML Vieira , RL Beltrame , J. Cartum , SI Alves , LA Azzalis , 

et al.

Impactul suplimentării cu seleniu în producția de neutropenie și imunoglobuline la pacienții cu cancer din copilărieJ. Med. Food , 19 ( 2016 ) , p. 560 – 568 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[29]JL Fischer , EM Mihelc , KE Pollok , ML Smith

Selectivitatea chimioterapeutică conferită de seleniu: un rol pentru repararea ADN-ului dependent de p53Mol. Cancer Ther. , 6 ( 2007 ) , p. 355 – 361

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[30]JS Morris , SB Crane

Toxicitatea seleniului de la un supliment alimentar formulat greșit, efecte adverse asupra sănătății și răspunsul temporal la monitorul biologic al unghiilorNutrienți , 5 ( 2013 ) , p. 1024 – 1057 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[31]S. Pignata , G. Scambia , D. Katsaros , C. Gallo , E. Pujade-Lauraine , S. De Placido , 

et al.

Carboplatin plus paclitaxel o dată pe săptămână față de fiecare 3 săptămâni la pacienții cu cancer ovarian avansat (MITO-7): un studiu randomizat, multicentric, deschis, de fază 3Lancet Oncol. , 15 ( 2014 ) , p. 396 – 405

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[32]N. Katsumata , M. Yasuda , F. Takahashi , S. Isonishi , T. Jobo , D. Aoki , 

et al.

Paclitaxel cu o doză densă o dată pe săptămână în combinație cu carboplatină la fiecare 3 săptămâni pentru cancerul ovarian avansat: un studiu de fază 3, deschis, controlat randomizatLancet , 374 ( 2009 ) , pp. 1331 – 1338

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[33]DJ Blodgett , RF Bevill

Toxicoza acută cu seleniu la oiVeterinar. Zumzet. Toxicol. , 29 ( 1987 ) , p. 233 – 236

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[34]KW Last , V. Cornelius , T. Delves , C. Sieniawska , J. Fitzgibbon , A. Norton , 

et al.

Seleniul seric de prezentare prezice supraviețuirea globală, livrarea dozei și primul răspuns la tratament în limfomul non-Hodgkin agresivJ. Clin. Oncol. , 21 ( 2003 ) , p. 2335 – 2341

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[35]Bolton KL , Chenevix -Trench G , Goh C , Sadetzki S , Ramus SJ , Karlan BY , et al.

Asocierea dintre mutațiile BRCA1 și BRCA2 și supraviețuirea la femeile cu cancer ovarian epitelial invazivJAMA , 307 ( 2012 ) , pp. 382-390 _ _ Vizualizați PDF

Accesul la acest articol este gratuit.

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[36]MH Dunlop , E. Dray , W. Zhao , J. San Filippo , MS Tsai , SG Leung , 

et al.

Perspective mecaniciste asupra acțiunii proteinei 1 asociate cu RAD51 (RAD51AP1) în repararea ADN-ului omoloageJ. Biol. Chim. , 287 ( 2012 ) , p. 12343 – 12347

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[37]GD Miles , M. Seiler , L. Rodriguez , G. Rajagopal , G. Bhanot

Identificarea dereglărilor microARN/ARNm în cancerul ovarianBMC. Res. Note , 5 ( 2012 ) , p. 164 Vizualizați PDF

Accesul la acest articol este gratuit.

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[38]Z. Yang , AS Waldman , MD Wyatt

Exprimarea și reglarea RAD51 mediază răspunsurile celulare la chimioterapiceBiochim. Pharmacol. , 83 ( 2012 ) , p. 741 – 746

ArticolDescărcați PDFCrossRefGoogle Academic[39]K. Elsnerova , B. Mohelnikova-Duchonova , E. Cerovska , M. Ehrlichova , I. Gut , L. Rob , et al.

Expresia genică a transportatorilor membranari: importanță pentru prognosticul și progresia carcinomului ovarianOncol. Rep. , 35 ( 2016 ) , p. 2159 – 2170 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[40]L. Xie , T. Li , LH Yang

E2F2 induce reglarea MCM4, CCNE2 și WHSC1 în cancerul ovarian și prezice o supraviețuire globală slabăEURO. Rev. Med. Pharmacol. Sci. , 21 ( 2017 ) , p. 2150 – 2156

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic

Schimbările dietetice și impactul lor asupra calității vieții în rândul supraviețuitorilor malaezii de cancer mamar și ginecologic din Malaezia

Abstract

Obiectiv:

Frica de recidivă a cancerului, efectele secundare ale tratamentului și credința în tabuurile alimentare încurajează supraviețuitorii cancerului să facă schimbări în practicile lor alimentare după diagnosticarea cancerului. Obiectivul acestui studiu a fost de a determina impactul modificărilor dietei asupra calității vieții (QoL) în rândul supraviețuitorilor malaezii de cancer de sân și ginecologic.

Metode:

Chestionarul privind modificările dietetice a fost modificat din studiul WHEL și adaptat la aportul alimentar tipic malaysian din Malaezia. Un total de 23 de articole au fost enumerate și clasificate pe tipuri de alimente și metode de gătit. Pentru a determina modificările în practicile alimentare, au fost utilizate patru categorii de modificări „creștere”, „scădere”, „fără modificări” sau „oprite”. Scorul unu (+1) se acordă modificărilor pozitive prin referire la recomandările WCRF/AICR și a Ghidurilor dietetice din Malaysia pentru alimentația sănătoasă. Pentru a determina QoL s-au folosit EORTC Malay QLQ-C30. De asemenea, au fost colectate caracteristici sociodemografice, clinice și măsurători antropometrice.

Rezultate:

Vârsta medie a subiecților (n=77) a fost de 50,7±7,8 ani cu durata supraviețuirii 4,0±3,1 ani. Subiecții înseamnă IMC de 27,8±4,9 kg/m2 , ceea ce indică faptul că subiecții erau 31,2% supraponderali și 32,5% obezi. Scorul procentual al modificărilor alimentare pozitive a fost de 34,7±16,4%. Modificările pozitive ale dietei au fost aportul crescut de legume cu frunze verzi (49,4%), legume crucifere (46,8%) și metodele de fierbere (45,5%). Subiecții și-au redus aportul de carne roșie (42,9%), zahăr (53,2%) și metoda de gătit la prăjit (44,2%). Subiecții au încetat să mai consume lapte (41,6%), c 2008-5862 heese (33,8%) și lapte condensat îndulcit (33,8%). Odată cu creșterea schimbărilor alimentare pozitive, a existat o îmbunătățire semnificativă a funcției emoționale (rs=0,27; p=0,016) și au scăzut simptomele de oboseală (rs=-0,24; p=0,033).

Concluzie:

Modificările pozitive ale aportului alimentar au îmbunătățit funcția emoțională și au redus simptomele de oboseală după tratamentul cancerului. Cunoașterea tendinței de schimbare a alimentelor după tratamentul cancerului, permite formarea unei intervenții alimentare sănătoase implementate mai eficient.

Asian Pac J Cancer Prev. Decembrie 2020; 21(12): 3689–3696.

doi:  10.31557/APJCP.2020.21.12.3689

PMCID: PMC8046325PMID: 

33369469

Nadzirah Hanis Zainordin , 

Ruzita Abd Talib , 

1, Mohd Razif Shahril , 

Suhaina Sulaiman , 

3 și 

Norimah A Karim 1

 Informații despre autor Note despre articol Informații privind 

drepturile de autor și licență Declinare a răspunderiiAcest articol a fost 

citat de alte articole din PMC.

Mergi la:

Introducere

Progresul în detectarea și tratamentul precoce al cancerului a îmbunătățit rata de supraviețuire la pacienții cu cancer (Miller et al., 2019). În Statele Unite, se așteaptă ca supraviețuitorii de cancer să crească de la 16,9 milioane în 2019 la 22,1 milioane în 2030 (Miller et al., 2019). În Malaezia, primul proiect de supraviețuire a cancerului bazat pe populație realizat de Malaysia Study on Cancer Survival (MySCan) a înregistrat 72.884 de cazuri din 2007 până în 2011. Dintre aceste cazuri, 35,7% dintre pacienții cu cancer au trăit cu succes peste 5 ani de la diagnosticare. (Registrul Național al Cancerului [NCR], 2018). Potrivit MySCan, rata de supraviețuire peste 5 ani pentru cancerul de sân a fost de 66,8%, cancerul de col uterin a fost de 51,6%, cancerul ovarian a fost de 54,5% și cancerul de corp uterin a fost de 70,6% (NCR, 2018). Printre grupurile etnice din Malaezia, rata de supraviețuire a fost cea mai scăzută în rândul malaeziilor, comparativ cu chinezii și indienii (NCR, 2018). Bhoo-Pathy și colab., (2012) au raportat că rata de supraviețuire mai mică în rândul populației malaezi a fost atribuită diagnosticului târziu și nerespectării tratamentului. În plus, practicile de abstinență alimentară culturală sau cunoscută local ca „pantang-larang”, în rândul bolnavilor de cancer malaezi pot duce la o calitate mai scăzută a vieții în comparație cu etnicii chinezi (Yusuf et al., 2013).

După tratamentul cancerului, pacienții cu cancer mamar și ginecologic vor avea unele forme de reacții adverse pe termen scurt sau lung, cum ar fi oboseală, durere, limfedem, disfuncție cognitivă, osteoporoză, stres, simptome de menopauză, probleme de sexualitate și fertilitate după tratament (Agrawal, 2014; Campbell et al., 2019). Aceste efecte secundare pot avea un impact negativ asupra calității de vie a pacientului (Akhtari-Zavare et al., 2018). Cu toate acestea, studiile au arătat că, prin practici alimentare sănătoase și o stare nutrițională mai bună, ar putea îmbunătăți sau reduce unele dintre aceste efecte secundare și, prin urmare, ar putea îmbunătăți calitatea de vie a supraviețuitorilor de cancer (Lis et al., 2012; Kim et al., 2018).

Pacienții cu cancer au fost foarte motivați să-și schimbe aportul alimentar pentru a îmbunătăți starea de bine și a preveni reapariția cancerului (Beenken și colab., 2016). Studiul de sănătate a asistentelor (Izano și colab., 2013), Studiul de epidemiologie a vieții după cancer (Kwan și colab., 2009), Sănătate, alimentație, activitate și stil de viață (George și colab., 2011) și Studiu de intervenție asupra nutriției femeilor (Thomson) et al., 2014) au arătat că schimbările în modelul de aport alimentar au potențialul de a afecta supraviețuirea. Fondul Mondial de Cercetare a Cancerului/Institutul American [WCRF/AICR] (2018a) a ajuns la concluzia că aportul crescut de cereale integrale, legume, fructe și fasole și consumul redus de alimente de tip fast-food, alimente procesate, carne roșie, băuturi îndulcite și alcool pot reduce risc de cancer. Cu toate acestea, efectele tratamentului cancerului pot altera metabolismul, aspecte fiziologice și psihologice ale pacientului care pot avea un impact negativ asupra calității stării lor nutriționale (Lis et al., 2012). Prin urmare, WCRF/AICR (2018a) recomandă ca pacienții cu cancer să mențină greutatea corporală sănătoasă, să fie activi fizic și să nu se bazeze pe suplimente pentru a completa aportul alimentar în prevenirea cancerului.

În Malaezia, studiile efectuate de Shaharudin și colab., (2013) și Yaw și colab., (2014) au raportat că supraviețuitorii de cancer și-au schimbat aportul alimentar prin reducerea consumului de carne roșie, tăiței, fructe de mare, păsări de curte, grăsimi și alimente cu zahăr. Supraviețuitorii de cancer au crescut aportul de pește, fructe, legume și cereale integrale. Motivele acestor schimbări au fost atribuite de sfaturile medicilor și dieteticienilor, de recomandarea altor supraviețuitori de cancer, precum și de dorința de a se recupera de cancer (Shaharudin și colab., 2013). În ciuda modificării aportului alimentar după tratamentul cancerului, s-a constatat că supraviețuitorii cancerului nu au atins aportul alimentar sănătos recomandat (Zainuddin și colab., 2017). Zainuddin et al., (2017) au arătat că supraviețuitorii de cancer nu au obținut recomandarea pentru aportul de fibre, acizi grași mononesaturați, acizi grași polinesaturați, calciu, fier și fier, așa cum este recomandat de Malaysian Recommended Nutrient Intake (RNI) (Comitetul Național de Coordonare pentru Alimentație și Nutriție [NCCFN], 2017). Acest lucru a indicat că, deși supraviețuitorii de cancer au făcut modificări în alimentație, ei nu și-au îmbunătățit calitatea dietei.

Cele mai multe dintre studiile asupra supraviețuitorilor de cancer din Malaezia s-au concentrat pe aspectele privind starea aportului alimentar, calitatea aportului alimentar și modificările consumului de alimente în rândul supraviețuitorilor de cancer (Shaharudin și colab., 2013; Yaw și colab., 2014; Zainuddin și colab. , 2017). Explorările asocierii dintre modificările dietetice și QoL în rândul supraviețuitorilor de cancer au fost limitate. Deoarece grupurile etnice diferite pot avea modele sau convingeri diferite în ceea ce privește aportul lor alimentar (Yusuf și colab., 2013), iar rata de supraviețuire s-a îmbunătățit în rândul pacienților cu cancer (Miller și colab., 2019), prin urmare, acest studiu și-a propus să exploreze impactul dietei. modificări ale calității de vie în rândul supraviețuitorilor malaezii de cancer mamar și ginecologic cu supraviețuire mai lungă.

Mergi la:

Materiale si metode

Acest studiu transversal a fost aprobat de Comitetul de etică a cercetării medicale MREC (NMRR-15-1435-26831) și de Comitetul de etică a UKM (NN-049-2015). Au fost recrutați ca subiecți pacienții care au participat la programarea de urmărire la ambulatoriul de radioterapie și oncologie și ginecologie-oncologie din Spitalul Kuala Lumpur (HKL) și Spitalul Canselor Tuanku Muhriz UKM (HCTM) ca spitale de referință din Regiunea Centrală a Malaeziei . În acest studiu a fost utilizată eșantionarea convenabilă.

Subiecții au fost recrutați pe baza următoarelor criterii de includere: Malaezian Malay cu vârsta cuprinsă între 18 și 65 de ani; diagnostic confirmat de cancer mamar sau ginecologic (cervical, ovarian, uterin, vaginal si vulvar); stadializarea cancerului I, II sau III; a finalizat toate tratamentele clinice primare, de exemplu, intervenția chirurgicală și/sau chimioterapie și/sau radioterapie timp de mai mult de 6 luni și fără antecedente de recidivă a cancerului. Toate dosarele medicale ale subiecților potențiali au fost revizuite. Numele subiectului potențial a fost sunat prin anunț public în clinică și informat despre studiu. Consimțământul informat scris a fost obținut de la subiecții care au acceptat să participe înainte de începerea studiului. Subiecții au fost excluși dacă nu puteau vorbi, comunica și înțelege limba malaeză. Doar subiecții au făcut modificări dietetice de când diagnosticul de cancer au fost incluși în acest studiu.

Modificările socio-demografice, dietetice și QoL ale subiecților au fost obținute printr-un chestionar auto-raportat. Cântare digitale (SECA Model 880, Germania) au fost folosite pentru a măsura greutatea corporală cu cel mai apropiat 0,1 kg. Înălțimea a fost măsurată cu cel mai apropiat 0,1 cm folosind un stadiometru portabil SECA (Model 213, Germania). Indicele de masă corporală (IMC) calculat și distribuție categorială pe baza OMS (1995).

Chestionar privind schimbările alimentare

Chestionarul privind schimbările alimentare a fost adaptat și modificat din studiul Women’ Healthy Eating and Living Study (WHEL) (Thomson și colab., 2002) și studiul Shaharudin și colab., (2013). Chestionarul a avut o listă totală de 23 de itemi. Șaptesprezece (17) dintre aceste articole erau legate de alimente și șase erau legate de metodele de gătit. Alimentele alese au fost selectate dintr-o listă de alimente bazată pe un studiu preliminar de reamintire a dietei de 24 de ore de către 70 de supraviețuitori ai cancerului. De asemenea, a fost menționată o carte de rețete din Malaezia pentru a identifica ingredientele și metodele de gătit utilizate (Ismail 2015; Wan 2014). Prin acest proces, articolele au fost selectate pe lista scurtă în conformitate cu recomandările de alimentație sănătoasă de WCRF/AICR (2018a) și Ghidul Dietetic Malaezian (MDG) (NCCFN 2010). Scopul a fost să se asigure că articolele selectate se bazează pe dovezi științifice privind cancerul și aportul sănătos. Subiecții au verificat alimentele care au fost consumate înainte de diagnosticare, în timp ce răspunsurile la modificările după diagnostic au fost clasificate fie ca „creștere”, „scăzute”, „fără modificări” sau „oprite”. O întrebare deschisă a fost, de asemenea, inclusă în chestionar pentru a explora în continuare motivele subiecților în practicarea modificărilor dietetice.

Modificările au fost considerate pozitive dacă a existat un aport crescut de fructe, legume, pește, lapte, brânză, leguminoase, soia și fasole. S-au acordat scoruri pozitive și în cazul în care aportul de carne roșie, zahăr, lapte condensat îndulcit, sare, condimente și lapte de cocos a fost scăzut sau nu. În plus, dacă ar exista o creștere a metodei de gătit cu conținut scăzut de grăsimi, de exemplu, prin prăjire, grătar, fierbere și fierbere, ar fi considerate și schimbări pozitive. O modificare pozitivă a fost alocată cu 1 punct (+1), în timp ce modificărilor negative au primit scoruri zero (0). Un scor mai mare a indicat o schimbare pozitivă a dietei după ce participanții au fost diagnosticați cu cancer.

Calitatea vieții

Calitatea vieții (QoL) a fost evaluată folosind modulul EORTC QLQ-C30 dezvoltat de Organizația Europeană sau de Cercetare și Tratament al Cancerului (Fayers și colab., 2001). Acest chestionar a fost validat în limba malaeză de Yusoff, Low și Yip (2010). EORTC QLQ-C30 a constat din 30 de întrebări multidimensionale specifice cancerului dezvoltate pentru a evalua calitatea de vie a pacienților cu cancer. Răspunsurile la acest chestionar s-au bazat pe experiențele din ultimele o săptămână. Chestionarul a fost împărțit în trei scale: scară funcțională, scară simptome și scară globală de sănătate (GHS). Scala funcțională și itemii scalei simptomelor au fost evaluate pe o scală Likert cu patru puncte, de la 1 fiind „deloc” la 4 ființe „foarte mult”. Elementele Q29 și Q30 din GHS sunt evaluate cu o scală Likert cu șapte niveluri, de la 1 fiind „foarte slab” la 7 fiind „excelent”. Scorul brut pentru fiecare subscală a fost transformat liniar pentru a standardiza scorul în intervalul 0 la 100 conform ghidului manual de punctare EORTC QLQ-C30 (Fayers și colab., 2001). Un scor mai mare indică o mai bună calitate a vieții pentru funcționare și scala GHS, dar mai sever în problemele simptomatice.

Analize statistice

Statisticile descriptive au fost utilizate pentru a rezuma caracteristicile sociodemografice, clinice, măsurători antropometrice, modificări ale dietei și QoL. Testul t de independență, testul Mann-Whiney U sau Chi-Pătrat a fost efectuat pentru a determina dacă există diferențe în cancerul de sân sau ginecologic în funcție de caracteristicile sociodemografice, clinice, măsurători antropometrice și QoL. Diferențele au fost definite ca fiind semnificative atunci când valoarea p este mai mică de 0,05. Asociațiile dintre scorul modificărilor dietetice și QoL au fost analizate folosind Rho lui Spearman. Toate analizele statistice au fost efectuate folosind IBM SPSS Statistics pentru Windows, versiunea 22 (IBM Corp., Armonk, NY, SUA).

Mergi la:

Rezultate

Un total de 77 de supraviețuitori ai cancerului mamar (n=56) și ginecologic (n=21) au participat la sondaj. Vârsta medie a fost de 50,7±7,8 ani. Majoritatea subiecților erau căsătoriți (72,7%), aveau un nivel de studii medii (51,9%) și erau angajați (53,2%). Caracteristicile clinice ale subiecților cu cancer de sân indică diagnosticul de cancer cu stadiul II (51,8%), supraviețuiri medii de 3,8±2,9 ani și au suferit toate cele trei modalități de tratamente clinice; chirurgie, radioterapie și chimioterapie (73,2%). În timp ce subiecții cu cancer ginecologic s-au prezentat cu cancer ovarian (57,1%), în stadiul I (66,7%), supraviețuire medie de 4,7±3,5 ani și au trecut atât prin intervenție chirurgicală, cât și prin chimioterapie (53,4%). Indicele de masă corporală (IMC) mediu a fost de 27,8±4,9kg/m2. La subiecții cu cancer mamar și ginecologic, s-a observat o diferență semnificativă în stadializarea cancerului (p<tabelul 1).

tabelul 1

Caracteristicile sociodemografice și clinice ale subiectului (n=77)

CaracteristiciToate cancerele
n=77
Sân CA
(n=56)
CA ginecologică
(n=21)
valoarea p
Varsta (ani)
Media ± SD50,7± 7,851,3±6,749,1±9,90,258
Starea civilă0,544
Necăsătorit/Divorțat/Văduv21 (27,3)15 (26,8)6 (28,6)
Căsătorit56 (72,7)41 (73,2)15 (71,4)
Educaţie0,617
Secundar și mai jos40 (51,9)28 (50,0)12 (57,1)
Terțiar și mai sus37 (48,1)28 (50,0)9 (42,9)
Statutul de angajare
Angajat41 (53,2)33 (58,9)8 (38,1)0,128
Șomer/pensionar36 (46,8)23(41.1)13 (61,9)
Venitul lunar al gospodăriei (RM)
<1.500 RM15 (19,5)10 (17,9)5 (23,8)0,595
1500,00 RM-2999,00 RM13 (16,9)10 (17,9)3 (14,3)
3000,00 RM-4999,00 RM23 (29,9)15 (26,8)8 (38,1)
>5000,00 RM26 (33,8)21 (37,5)5 (23,8)
Stadiul cancerului
Etapa I25 (32,5)11 (19,6)14 (66,7)<0,001*
Etapa II34 (44,2)29 (51,8)5 (23,8)
Etapa III18 (23,4)16 (28,6)2 (9,5)
Tipuri de cancer ginecologic
Ovarian12 (57,1)12 (57,1)
uterin3 (14,3)3 (14,3)
Cervical/virginal/vulvar6 (28,6)6 (28,6)
Durata supraviețuirii (ani)
Media ± SD4,0±3,13,8±2,94,7±3,50,284
Tip de tratament
Interventie chirurgicala10 (13,0)4 (7,1)6 (28,6)<0,001*
Chirurgie+radioterapie5 (6,5)4 (7,1)1 (4,8)
Chirurgie + chimioterapie18 (23,4)7 (12,5)11 (52,4)
Radioterapie+Chimioterapie2 (2,6)0 (0)2 (9,5)
Chirurgie+Radioterapie+Chimioterapie42 (54,5)41 (73,2)1 (4,8)
Antropometric
Înălțime (cm)153,9±4,7153,6±4,7154,7±4,80,384
Greutate (kg)65,8±11,864,7±10,668,5±14,30,208
Indicele de masă corporală (kg/ m2 )27,8±4,927,4±5,328,6±5,90,32
Normal28 (36,4)21 (37,5)7 (33,3)0,812
Supraponderal24 (31,2)18 (32,1)6 (28,6)
obezi25 (32,5)17 (30,3)8 (38,0)

Deschide într-o fereastră separată

*p<0,05 semnificativ folosind testul Chi-pătrat

masa 2demonstrează tipurile de alimente consumate înainte și după diagnosticarea cancerului. Scorul mediu al modificărilor dietei a fost 34,7±16,4% (Interval 4,35-69,6). Subiecții și-au modificat aportul prin creșterea aportului de legume cu frunze verzi (49,4%), legume crucifere (46,8%) și reducerea consumului de carne roșie (42,9%) și zahăr (53,2%). Subiecții au încetat să mai consume lapte (41,6%), brânză (33,8%) și lapte condensat îndulcit (33,8%). În ceea ce privește metodele de gătit, subiecții aveau metode de gătit reduse la prăjire (44,2%) și fierbere crescută (45,5%) în prepararea alimentelor. Cele trei motive principale în practicarea modificărilor dietetice de către subiecți au fost teama de recidivă a cancerului, efectele secundare ale tratamentului și riscul de a dezvolta boli netransmisibile (Tabelul 3).

masa 2

Schimbări ale alimentelor și metodelor de gătit după diagnosticul de cancer (n=77)

Mâncare/metode de gătitConsumul pre-diagnostic
n (%)
Modificări după diagnosticul de cancer (n=77)
CreșteScăzutNici o schimbareStop consumat
Scorul mediu34,7±16,4% (Interval 4,35-69,6)
Alimente
Pește a77 (100)20 (26,0)14 (18,2)40 (51,9)3 (3,9)
carne roșie b77 (100)1 (1,3)33 (42,9)12 (15,6)31 (40,3)
Fasole și linte a72 (93,5)4 (5,2)16 (20,8)48 (62,3)9 (11,7)
Produse din soia a62 (80,5)3 (3,9)19 (23,2)34 (44,2)21 (27,3)
Fructe tropicale a77 (100)29 (37,7)6 (7,8)41 (53,2)1 (1,3)
Fructe netropicale a77 (100)27 (31,2)9 (11,7)44 (57,1)0 (0)
Leguminoase a76 (98,7)18 (23,4)13 (16,9)44 (57,1)2 (2,6)
Legumă cu frunze verzi a77 (100)38 (49,4)4 (5,2)35 (45,5)0 (0)
Legumă cruciferă a77 (100)36 (46,8)8 (10,4)31 (40,3)2 (2,6)
Legumă colorată a77 (100)29 (37,7)6 (7,8)41 (53,2)1 (1,3)
Lapte a51 (66,2)9 (11,7)20 (26,0)16 (20,8)32 (41,6)
Brânză a68 (88,3)6 (7,8)24 (31,2)21 (27,3)26 (33,8)
Sarea b77 (100)0 (0)35 (45,5)41 (53,2)1 (1,3)
zahăr b77 (100)1 (1,3)41 (53,2)33 (42,9)2 (2,6)
lapte condensat îndulcit b77 (100)3 (3,9)24 (31,2)24 (31,2)26 (33,8)
condimente b77 (100)0 (0)25 (32,5)49 (63,6)3 (3,9)
lapte de cocos b77 (100)4 (5,2)28 (36,4)42 (54,5)3 (3,9)
Metoda de gătit d
prăjirea b77 (100)8 (10,4)34 (44,2)31 (40,3)4 (5,2)
Se prăjește a77 (100)8 (10,4)16 (20,8)53 (69,8)0 (0)
Grătare la grătar/77 (100)8 (10,4)25 (32,5)27 (35,1)17 (22,1)
Grătar la grătar. b
Prăjirea a77 (100)8 (10,4)22 (28,6)32 (41,6)15 (19,5)
Fierberea a77 (100)35 (45,5)7 (9,1)32 (41,6)3 (3,9)
Aburire a77 (100)33 (42,9)7 (9,1)33 (42,9)4 (5,2)

Deschide într-o fereastră separată

a Modificări pozitive prin creșterea aportului; b Modificări pozitive prin scăderea sau oprirea consumului

Tabelul 3

Motive și tipuri de modificări ale dietei după un diagnostic de cancer

Motivele schimbărilorFel de mancare
Creșteți riscul de recidivă a cancerului și reactivați celula canceroasă.Carne roșie, produse din soia, produse lactate, zahăr, anumite tipuri de pește
Efecte secundare ale tratamentului, cum ar fi flatulențaLegume crucifere și fructe care provoacă flatulență, cum ar fi fructele de iac
Risc crescut de boli netransmisibileZahăr, sare, lapte condensat îndulcit, condimente, metoda de gătire a cartofii prăjiți și folosiți lapte de cocos.

Deschide într-o fereastră separată

Tabelul 4ilustrează QoL în rândul supraviețuitorilor de cancer și corelarea acestora cu scorul modificărilor dietetice. În comparație între subiecții de sân și cei ginecologici, subiecții cu cancer de sân au prezentat un simptom semnificativ mai mare de greață și vărsături (p=0,024) și durere (p=0,024). O corelație semnificativă a fost observată în scala de funcționare emoțională (rs=0,27; p=0,024) și scara de oboseală (rs=-0,24; p=0,017) cu scorul modificărilor dietetice la toți subiecții cu cancer. Acest lucru indică faptul că modificările pozitive ale aportului alimentar după diagnosticarea cancerului vor crește funcția emoțională și vor reduce simptomele de oboseală.

Tabelul 4

QoL și corelația cu scorul în modificările dietetice (n=77)

Dimensiunile calității viețiiCancer de sân
n= 56
Cancer ginecologic
n= 21
valoarea p aToate cancerele
(n=82) c
svaloarea p
GHS a79,6±12,577,9±15,10,65179,1±13,20,150,209
Functionare a
Fizic84,1±10,387,3±9,40,33485,0±10,10,150,222
Rol72,0±28,177,5±30,20,40873,5±28,6-0,130,25
Emoţional84,7±18,687,9±17,20,49685,6±18,00,270,024**
Cognitiv71,1±21,776,7±15,60,472,6±20,30,620,601
Social94,3±13,8100,0±0,00,05195,9±12,00,120,298
Simptome b
Oboseală41,3±20,334,4±23,10,19739,4±21,2-0,280,017*
Greață/ vărsături31,4±16,820,0±21,30,024*28,3±18,7-0,070,519
Durere31,4±16,820,0±21,30,024*28,3±18,7-0,070,519
Dispnee11,3±23,510,0±19,00,92710,1±22,3-0,140,242
Insomnie12,6±23,720,0±27,40,23215,6±24,80,090,425
Pierderea poftei de mâncare11,9±25,43,3±10,30,1949,6±22,5-0,160,181
Constipație11,3±21,610,0±21,90,72510,9±21,50,270,823
Diaree8,2±17,25,0±16,30,327,3±16,90,080,51
Dificultăți financiare0,00±0,01,7± 7,50,1040,4±3,9-0,060,637

Deschide într-o fereastră separată

*p<0,05 semnificativ folosind testul Man-Whitney U; **p<0,05, corelație semnificativă folosind testul Spearmen Rho; o scară mai mare reprezintă o mai bună funcționare sau un nivel sănătos; b scala mai mare reprezintă o problemă simptomatică severă.

Mergi la:

Discuţie

Acest studiu a dezvăluit că schimbările dietetice în rândul supraviețuitorilor de cancer mamar și ginecologic malaezi după diagnosticarea cancerului. A crescut aportul de legume, dar nu de fructe. Spre deosebire de studiile realizate de Shaharudin și colab., (2013) și Yaw și colab., (2014), creșterea a fost raportată atât pentru fructe, cât și pentru legume după diagnosticarea cancerului. În cultura alimentară din Malaezia, legumele sunt întotdeauna consumate ca o completare a felurilor principale, astfel încât acest lucru încurajează consumul crescut de legume, mai degrabă decât fructe. Legumele sunt, de asemenea, disponibile pe scară largă, mai ieftine și mai accesibile. În plus, concepția greșită despre consumul redus de fructe s-a datorat conținutului ridicat de zahăr al fructelor și ar trebui evitată (Dunn, 2018).

Reducerea aportului de zahăr și oprirea consumului de lapte condensat îndulcit au fost schimbări pozitive aduse de subiecții din acest studiu. În mod similar, Velentzis și colab., (2011) și dan Yaw și colab., (2014) au arătat că supraviețuitorii de cancer și-au redus aportul de zahăr după diagnosticarea cancerului. Cu toate acestea, există o concepție greșită cu privire la reducerea aportului de zahăr din cauza credinței că zahărul hrănește cancerul și promovează dezvoltarea celulelor canceroase (Galsky, 2010). Cu toate acestea, studiile au arătat că consumul de calorii în exces din zahăr va crește riscul de obezitate, care este una dintre principalele cauze ale riscului de cancer (Inoue-Choi et al., 2013, Fuchs et al., 2014). Sulaiman et al., (2014) au descoperit că un aport de 61 g de zahăr pe zi și egal cu 14% din aportul zilnic, a crescut riscul de cancer de sân în rândul femeilor aflate în pre și post-menopauză. În plus, Vissers et al.,

Subiecții din acest studiu au susținut că au încetat să mai consume lapte și brânză după diagnosticul de cancer. Supraviețuitorii cancerului par să creadă că alimentele bogate în proteine ​​vor promova creșterea celulelor canceroase (Yaw et al., 2014). Studiile anterioare au arătat, de asemenea, că consumul de produse lactate crește riscul de cancer ovarian și endometrial și s-a postulat că acest lucru se datorează conținutului de hormoni estrogeni și progesteron din lapte (Ganmaa și Sato, 2005; Larsson și colab., 2006). Cu toate acestea, WCRF/AICR (2018c) a raportat că există dovezi limitate pentru a concluziona consumul de produse lactate și diete bogate în calciu în creșterea riscului de cancer de ovar și endometru. Pentru cancerul de sân, consumul de produse lactate poate reduce riscul de cancer de sân în rândul femeilor aflate în premenopauză (WCRF/AICR 2018c). O meta-analiză realizată de Wu și colab., (2016) au descoperit că numai consumul de lapte degresat a scăzut riscul de cancer de sân cu 4%, dar nu și laptele integral și laptele total. Tratamentul cancerului, cum ar fi chimioterapia, îndepărtarea ovarelor, radioterapia și menopauza la o vârstă fragedă vor crește riscul de osteoporoză în rândul supraviețuitorilor de cancer (Agrawal 2014; Campbell et al., 2019). Prin urmare, este important să se asigure un aport adecvat de calciu în rândul femeilor care supraviețuiesc cancerului.

Rezultatele au arătat că schimbările alimentare pozitive au oferit o funcție emoțională mai bună la subiecți. Un statut socioeconomic mai bun a permis subiecților să facă alegeri alimentare mai sănătoase (Islami și colab., 2017) și să acționeze ca factori de protecție împotriva depresiei (Freeman și colab., 2016). Această constatare a studiului este similară cu studiile lui Mohammadi și colab., (2013) și Wayne și colab., (2006) modificările dietetice sănătoase au condus la stări emoționale mai bune. În plus, o meta-analiză a lui Firth et al., (2019) concluzionează, de asemenea, că consumul de alimente sănătoase poate reduce simptomele de stres. Aportul alimentar sănătos oferă vitamine, minerale și fibre care conțin o varietate de polifenoli și compuși bioactivi care ajută la reducerea stresului și protejează împotriva bolilor mintale (Firth et al., 2019).

Oboseala este un simptom cel mai raportat de supraviețuitorii de cancer datorită efectelor neurotoxice de lungă durată ale chimioterapiei, anemiei, stresului și simptomelor menopauzei (Asher și Myers, 2015). Relația potențială dintre aportul alimentar și simptomele de oboseală slăbește funcția creierului, ceea ce duce la creșterea simptomelor de oboseală (Bitarafan și colab., 2014). De asemenea, modificările dietetice sănătoase pot asigura un aport adecvat de calorii și nutrienți pentru a ajuta la reducerea oboselii (Oh ​​și Seo, 2011). Studiul actual a constatat, de asemenea, că simptomele de oboseală au fost raportate mai puțin de cei care fac modificări pozitive în alimentație. Acest rezultat a fost în concordanță cu concluziile studiului HEAL, care a arătat că îmbunătățirea calității nutriționale a condus la o reducere a simptomelor de oboseală (George și colab., 2011).

A fost de remarcat faptul că studiul actual a constatat, de asemenea, că 31,2% dintre subiecți erau supraponderali și 33,5% erau obezi. IMC mediu în acest studiu a fost mai mare decât în ​​studiile lui Shaharudin și colab., (2013) și Yaw și colab., (2014). Subiecții din acest studiu au avut o durată mai mare de supraviețuire în comparație cu Shaharudin și colab., (2013). Acest lucru explică de către Vagenas și colab., (2015) au crescut în greutate în conformitate cu creșterea supraviețuirii. Numărul grupurilor supraponderale și obeze a crescut de la 57% la 68% în perioada de urmărire de 6 ani (Vagenas et al., 2015). În plus, supraviețuitorii cancerului ginecologic din acest studiu au avut greutate corporală și IMC mai mari în comparație cu cancerul de sân și au afectat semnificativ IMC general. WCRF/AICR (2018a) recomandă ca supraviețuitorii de cancer să obțină o greutate sănătoasă, deoarece obezitatea crește riscul de recidivă a cancerului și scade QoL.

Au fost identificate mai multe limitări în acest studiu. Acest studiu a implicat doar un eșantion mic de dimensiunea eșantionului. Cu toate acestea, acest studiu a fost realizat pe parcursul a șase luni la două spitale diferite, ceea ce a îmbunătățit diversitatea socio-demografică a subiectului. Subiecții selectați pentru acest studiu au făcut parte dintr-un studiu de evaluare a nevoilor pentru dezvoltarea modulelor de educație pentru supraviețuitorii de cancer. În plus, nu au fost posibile comparații pentru tipurile de cancer ginecologic din cauza incidenței scăzute a cancerului uterin (14,3%) față de cancerul ovarian (57,1%) și cancerul de col uterin (28,6%). În plus, acest studiu nu a măsurat utilizarea submodulelor EORTC specifice fiecărui tip de cancer, cum ar fi QLQ-BR 23, QLQ-OV28, QLQ-EN24 și QLQ CX-24 în evaluarea QoL.

În concluzie, schimbările alimentare pozitive au dus la îmbunătățirea calității de vie în ceea ce privește funcția emoțională și simptomele de oboseală. Modificările dietetice după tratamentul cancerului au fost în conformitate cu recomandările WCRF/AICR, cu excepția aportului de produse lactate. Majoritatea supraviețuitorilor cancerului mamar și ginecologic au fost supraponderali și obezi în acest studiu. Scorurile scăzute pozitive ale schimbării dietei asociate cu obezitatea au indicat că acest grup are nevoie de atenție, deoarece au risc de cancer recurent, boli netransmisibile și efecte secundare pe termen lung ale tratamentului. Prin urmare, este important să promovăm obiceiuri alimentare sănătoase după tratamentul cancerului care vine cu gestionarea greutății și sănătatea generală.

Mergi la:

Referințe

  • Agrawal S. Efectele tardive ale tratamentului cancerului la supraviețuitorii cancerului de sân. Cancerul J din Asia de Sud. 2014; 3 :112–5. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Akhtari-Zavare M, Mohd-Sidik S, Periasamy U, et al. Determinanți ai calității vieții în rândul pacienților cu cancer din Malaezia: un studiu transversal. Rezultate de viață de calitate în sănătate. 2018; 16 :1–17. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Asher A, Myers JS. Efectul tratamentului cancerului asupra funcției cognitive. Clin Adv Hematol Oncol. 2015; 13 :441–50. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Beeken RJ, Williams K, Wardle J, Croker H. Dar dieta?” Un studiu calitativ al părerilor supraviețuitorilor de cancer despre dietă și cancer și sursele lor de informații. Eur J Cancer Care. 2016; 25 :774–83. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Bhoo-Pathy N, Hartman M, Yip CH, și colab. Diferențele etnice în supraviețuirea după cancerul de sân în Asia de Sud-Est. Plus unu. 2012; 7 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Campbell G, Thomas TH, Hand L și colab. Îngrijirea supraviețuitorilor cancerului ginecologic: Evaluarea și gestionarea efectelor pe termen lung și tardive. Semin Oncol Nurs. 2019; 35 :192–201. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Firth J, Marx W, Dash S și colab. Efectele îmbunătățirii dietei asupra simptomelor de depresie și anxietate: o meta-analiză a studiilor controlate randomizate. Psychosom Med. 2019; 81 :265–80. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Freeman A, Tyrovolas S, Koyanagi A, et al. Rolul statutului socio-economic în depresie: Rezultatele COURAGE (studiu privind îmbătrânirea în Europa) BMC Public Health. 2016; 16 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Fuchs MA, Sato K, Niedzwiecki D, et al. Consumul de băuturi îndulcite cu zahăr și recidiva și supraviețuirea cancerului în CALGB 89803 (Alliance) PLoS One. 2014; 9 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Ganmaa D, Sato A. Posibilul rol al hormonilor sexuali feminini în laptele de la vacile gestante în dezvoltarea cancerelor de sân, ovar și corpus uterin. Ipoteze Med. 2005; 65 :1028–37. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • George SM, Irwin ML, Smith AW, et al. Calitatea dietei postdiagnostic, combinația dintre calitatea dietei și activitatea fizică recreativă și prognosticul după cancerul de sân în stadiu incipient. Cancerul cauzează controlul. 2011; 22 :589–98. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Inoue-Choi M, Robien K, Mariani A, Cerhan JR, Anderson KE. Consumul de băuturi îndulcite cu zahăr și riscul de cancer endometrial de tip I și II în rândul femeilor aflate în postmenopauză. Biomarkeri de epidemiol de cancer Prev. 2013; 22 :2384–94. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Islami NMFT, Maziana MZ, Nurhazimah Z. Practici de cumpărături alimentare și calitatea dietei în rândul malaezienilor. IJCRIMPH. 2017; 9 [ Google Scholar ]
  • Izano MA, Fung TT, Chiuve SS, Hu FB, Holmes MD. Scorurile calității dietei după diagnosticarea cancerului de sân sunt asociate cu o supraviețuire îmbunătățită a cancerului de sân? Nutr Cancer. 2013; 65 :820–6. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Kim NH, Song S, Jung SY, et al. Modelul alimentar și calitatea vieții legate de sănătate în rândul supraviețuitorilor cancerului de sân. BMC Womens Health. 2018; 18 :1–10. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Kwan ML, Weltzien E, Kushi, LH, et al. Tiparele alimentare și recidiva și supraviețuirea cancerului de sân în rândul femeilor cu cancer de sân în stadiu incipient. J Clin Oncol. 2009; 27 :919–26. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Larsson SC, Orsini N, Wolk A. Lapte, produse lactate și aportul de lactoză și riscul de cancer ovarian: O meta-analiză a studiilor epidemiologice. Int J Cancer. 2006; 118 :431–41. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Lis CG, Gupta D, Lammersfeld CA, Markman M, Vashi PG. Rolul stării nutriționale în prezicerea rezultatelor calității vieții în cancer: o revizuire sistematică a literaturii epidemiologice. Nutr J. 2012; 11 :1–18. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Miller KD, Nogueira L, Mariotto AB, et al. Statistici privind tratamentul și supraviețuirea cancerului, 2019. CA Cancer J Clin. 2019; 69 :363–85. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Mohammadi S, Sulaiman S, Poh BK, Amani R, Hosseini SM. Impactul practicilor de alimentație sănătoasă și al activității fizice asupra calității vieții în rândul supraviețuitorilor cancerului de sân. Asian Pac J Cancer Prev. 2013; 14 :481–7. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Oh HS, Seo WS. Revizuirea sistematică și meta-analiză a corelațiilor oboselii legate de cancer. Worldv Evid-Based Nu. 2011; 8 :191–201. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Shaharudin SH, Sulaiman S, Shahril MR, Emran NA, Akmal SN. Modificări ale dietei în rândul pacienților cu cancer de sân din Malaezia. Asistente de cancer. 2013; 36 :131–138. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Sulaiman S, Shahril MR, Wafa SW, Shaharudin SH, Hussin SNAS. Carbohidrați, fibre și zahăr din dietă și riscul de cancer de sân în funcție de starea de menopauză în Malaezia. Asian Pac J Cancer Prev. 2014; 15 :5959–64. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Thomson CA, Crane TE, Wertheim BC, et al. Calitatea dietei și supraviețuirea după cancerul ovarian: Rezultate de la Women’s Health Initiative. J Natl Cancer Inst. 2014 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Thomson CA, Flat SW, Rock CL și colab. Aportul crescut de fructe, legume și fibre și aportul mai mic de grăsimi raportate în rândul femeilor tratate anterior pentru cancer mamar invaziv. J Am Dieta Asoc. 2002; 102 :801–8. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Vagenas D, DiSipio T, Battistutta D, et al. Greutatea și modificarea greutății în urma cancerului de sân: dovezi dintr-un studiu prospectiv, bazat pe populație, de cohortă a cancerului de sân. BMC Cancer. 2015; 15 :1–9. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Vissers PAJ, Falzon L, van de Poll-Franse LV, Pouwer F, Thong MSY. Impactul cancerului și diabetului asupra rezultatelor raportate de pacient: o revizuire sistematică și direcții pentru cercetările viitoare. J Supraviețuiește cancerul. 2015; 10 :406–15. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Wayne SJ, Baumgartner K, Baumgartner RN, și colab. Calitatea dietei este direct asociată cu calitatea vieții la supraviețuitorii cancerului de sân. Cancerul de San Res Tr. 2006; 96 :227–32. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Wu J, Zeng R, Huang J și colab. Surse de proteine ​​alimentare și incidența cancerului de sân: o meta-analiză doză-răspuns a studiilor prospective. Nutrienți. 2016 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Yaw YH, Shariff ZM, Kandiah M și colab. Dieta și activitatea fizică în legătură cu modificarea greutății în rândul pacienților cu cancer de sân. Asian Pac J Cancer Prev. 2014; 15 :39–44. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Yusoff N, Low WY, Yip CH. Versiunea malaeză a Organizației Europene pentru Cercetare și Tratamentul Chestionarului privind calitatea vieții în cancer (EORTC-QLQ-C30): Studiu de fiabilitate și validitate. IMJM. 2010; 9 :45–50. [ Google Scholar ]
  • Yusuf A, Ab Hadi IS, Mahamood Z, et al. Calitatea vieții la femeile malaeze și chineze nou diagnosticate cu cancer de sân în Kelantan, Malaezia. Asian Pac J Cancer Prev. 2013; 14 :435–40. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Zainuddin LRM, Zakarai NS, Yusoff NAM, et al. Aportul alimentar în rândul supraviețuitorilor cancerului de sân de pe Coasta de Est a Malaeziei Peninsulare. MJPHM. 2017; 2017 :59–65. [ Google Scholar ]

Articole din 

Asian Pacific Journal of Cancer Prevention: APJCP sunt furnizate aici prin amabilitatea 

Organizației pentru Prevenirea Cancerului din Asia de Vest

Caracteristicile clinice ale pacienților cu cancer ginecologic care răspund la tratamentul de salvare cu Ganoderma Lucium / Lingzhi

Abstract

Lingzhi sau Ganoderma lucidum este o ciupercă populară medicină folosită ca plante de promovare a sănătății în China și în alte țări asiatice de mii de ani. Există numeroase studii anterioare cu privire la efectele anti-cancer ale lingzhi în special in vitro. Studiul de față prezintă datele clinice privind 5 pacienți cu cancer ginecologic care au obținut stabilitate în boală după ingerarea lingzhi sub formă de extract de apă din corpul de fructe și spori într-un cadru de salvare. Acest raport a fost scris pentru a spori datele care descriu efectul lingzhi la pacienții cu cancer.

PMID: 
24935369 
DOI: 
10.7314 / apjcp.2014.15.10.4193
[Indexat pentru MEDLINE] 

Text complet gratuit

 2014; 15 (10): 4193-6.
Caracteristicile clinice ale pacienților cu cancer ginecologic care răspund la tratamentul de salvare cu Lingzhi.

1
Divizia de Oncologie Ginecologică, Departamentul de Obstetrică și Ginecologie, Facultatea de Medicină, Universitatea Chiang Mai, Chiang Mai, Thailanda E-mail: psuprase@gmail.com.

Un studiu clinic randomizat, de fază III, al unui tratament combinat pentru cașexia la pacienții cu cancer ginecologic: evaluarea impactului asupra profilurilor metabolice și inflamatorii și asupra calității vieții.

Abstract

OBIECTIVE:

Progresia ginecologică a bolii neoplazice se caracterizează prin modificări specifice ale metabolismului energetic și prin simptome incluzând oboseală, anorexie, greață, anemie și imunodepresie, care au ca rezultat un sindrom de cașexie și o scădere semnificativă a calității vieții pacientului (QoL). Protocoalele terapeutice asociate cu sisteme de sprijin psihologic și social adecvate și eficiente sunt esențiale pentru a contracara simptomele bolii neoplazice la pacienții incurabili.

METODE:

Un studiu clinic uman aleatoriu/randomizat de fază III a fost efectuat pentru a stabili cel mai eficient și cel mai sigur tratament pentru a îmbunătăți simptomele cheie în cazul pacienților cu cancer ginecologic avansați, adică masa corporală slabă (LBM), consumul de energie în repaus (REE), oboseala și calitatea vietii QoL. În plus, impactul brațelor de tratament asupra principalilor parametri metabolici și inflamatori, inclusiv proteina C reactivă (CRP), interleukina (IL) -6, factorul de necroză tumorală (TNF) -α, leptina și a glutation peroxidază. Schimbarea Scorului Prognostic Glasgow (GPS) în timpul tratamentului a fost, de asemenea, evaluată. Un total de 104 pacienți cu cancer ginecologic în stadiu avansat au fost înscriși și repartizați aleatoriu pentru a primi fie acetat de megestrol (MA), fie l-carnitină, celecoxib și antioxidanți (brațul 1) sau numai MA (brațul 2). Durata tratamentului a fost de 4 luni.

REZULTATE:

Bratul combinat a fost mai eficient decât brațul 2 în ceea ce privește masa slaba corporala LBM, consumul energetic repaus REE, oboseală și calitatea vietii QoL la nivel global. 

În ceea ce privește obiectivele secundare de eficacitate, apetitul pacientului a crescut și ECOGPS a scăzut semnificativ în ambele brațe. 

Parametrii de inflamație și de stres oxidativ IL-6, TNF-α, CRP și ROS au scăzut semnificativ în brațul 1, în timp ce nu sa observat o schimbare semnificativă în brațul 2.

CONCLUZII:

Tratamentul combinat a îmbunătățit atât modificările imunometabolice, cât și calitatea vietii pacienților. Terapiile cu multimodalitate pentru cașexie ar trebui introduse în mod ideal în cadrul unui „cel mai bun tratament de susținere” care include gestionarea optimă a simptomelor și consilierea psihosocială atentă.

PMID: 
22198049 
DOI: 
10.1016 / j.ygyno.2011.12.435
[Indexat pentru MEDLINE]
Gynecol Oncol. 2012 Mar; 124 (3): 417-25. doi: 10.1016 / j.ygyno.2011.12.435. Epub 2011 Dec 20.

Informatia autorului

1
Departamentul de Obstetrică și Ginecologie, Spitalul Sirai, Carbonia, Italia. a.maccio@tin.it

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22198049

Activitatea celulelor ucigase naturale NK și calitatea vieții au fost îmbunătățite prin consumul de extract de ciuperci, Agaricus blazei Murill Kyowa, la pacienții cu cancer ginecologic supuși chimioterapiei.

Abstract

Un extract de ciuperci, Agaricus Blazei Murill Kyowa (ABMK), a fost raportat că posedă efecte antimutagene și antitumorale. Aici, investigăm efectele benefice ale consumului ABMK asupra stării imunologice și calităților vieții la pacienții cu cancer supuși chimioterapiei.

O suta de pacienti cu cancer de col uterin, ovarian si endometrial au fost tratati cu carboplatina (300 mg / m (2)) plus VP16 (etoposida, 100 mg / m (2)) sau carboplatina (300 mg / taxol (175 mg / m (2)) la fiecare 3 săptămâni timp de cel puțin trei cicluri, cu sau fără consum oral de ABMK.

Am observat că activitatea celulelor killer naturale a fost semnificativ mai mare în grupul tratat cu ABMK (ANOVA, n = 39, P <0,002) în comparație cu grupul placebo nontreat (n = 61). Cu toate acestea, nu a fost observată o diferență semnificativă în activitățile de ucigașe naturale activate de limfokină și monocite într-o manieră similară cu numărul populațiilor specifice de celule imune dintre grupările tratate cu ABMK și cele netratate. Cu toate acestea, efectele secundare asociate cu chimioterapia, cum ar fi apetitul, alopecia, stabilitatea emoțională și slăbiciunea generală, au fost toate îmbunătățite prin tratamentul cu ABMK. Luate impreuna, acest lucru sugereaza ca tratamentul ABMK ar putea fi benefic pentru pacientii cu cancer ginecologic supusi chimioterapiei.

PMID: 
15304151 
DOI: 
10.1111 / j.1048-891X.2004.14403.x
Int J Gynecol Cancer. 2004 Iul-Aug; 14 (4): 589-94.
Ahn WS 1 , Kim DJ , Chae GT , Lee JM , Bae SM , Sin JI , Kim YW , Namkoong SE , Lee IP .

Informatia autorului

1
Departamentul de Obstetrică și Ginecologie, Colegiul de Medicină, Universitatea Catolică din Coreea, Seoul, Coreea de Sud.ahnws@catholic.ac.kr

extracteViscum album L. în cancerele mamare și ginecologice: o revizuire sistematică a cercetărilor clinice și preclinice

Viscum albumul Extract L. (VAE, vâsc european) reprezinta un extract de plante medicinale utilizate pe scară largă în tratamentul cancerului ginecologic și al cancerului de sân.

metode

Analiza sistematică pentru evaluarea studiilor clinice umane și a cercetărilor preclinice privind eficacitatea terapeutică și efectele biologice ale extractului viscum album VAE asupra cancerului ginecologic și de sân. Căutarea bazelor de date, a listelor de referință și a consultațiilor experților. Evaluarea bazată pe criterii a calității studiului metodologic.

Rezultate

Au fost identificate 19 studii clinice umane randomizate  (RCT), 16 non-randomizate (non-RCT) și 11 studii de cohortă cu un singur braț care au investigat tratamentul cu extract viscum album VAE al cancerului mamar sau ginecologic.Acestea au inclus 2420, 6399 și respectiv 1130 de pacienți. 8 studii clinice umane RCT și 8 non-RCT au fost încorporate în același studiu amplu cu cohorta epidemiologică.

9 RCT și 13 non-RCT au evaluat supraviețuirea; 12 au raportat un beneficiu semnificativ din punct de vedere statistic, ceilelalte fie o tendință, fie nici o diferență.

3 RCT și 6 non-RCT au evaluat comportamentul tumoral (remisie sau timp până la recădere); 3 au raportat un beneficiu statistic semnificativ, celelate fie un trend, nici o diferență sau rezultate mixte.

Calitatea vieții (QoL) și tolerabilitatea chimioterapiei, radioterapiei sau chirurgiei au fost evaluate în 15 RCT și 9 non-RCT. 21 au raportat un rezultat pozitiv semnificativ statistic, ceilelalte fie o tendință, nici o diferență, fie rezultate mixte.

Calitatea metodologică a studiilor a diferit substanțial; unele au limitări majore, în special RCT-urile privind supraviețuirea și comportamentul tumoral au dimensiuni foarte mici ale eșantioanelor. Unele studii recente, cu toate acestea, în special cu privire la calitatea vietii QoL, au fost conduse în mod rezonabil.Studiile de cohortă cu un singur braț investighează comportamentul tumoral, calitatea, farmacocinetica și siguranța extractului viscum album VAE. Remisia tumorii a fost observată după doze mari și la aplicare locală. Aplicația extractului viscum album VAE a fost bine tolerată.

34 de experimente pe animale au investigat extractul viscum album VAE și compuși izolați sau recombinanți în diferite modele de cancer mamar și ginecologic la șoareci și șobolani. extractul viscum album VAE a arătat o creștere a supraviețuirii și a remisiunii tumorale în special la șoareci, în timp ce aplicarea la șobolani, precum și aplicarea compușilor extractului viscum album VAE au avut rezultate mixte.

extractul viscum album VAE in vitro și compușii săi au efecte citotoxice puternice asupra celulelor canceroase.

Concluzie

extractul viscum album VAE prezintă unele efecte pozitive în cancerul mamar și ginecologic. Sunt necesare mai multe cercetări în ceea ce privește eficacitatea clinică.

fundal

Cancerul mamar și cel ginecologic (de exemplu, cancerul ovarian, endometrial, cervical, vaginal, vulval și cancerul uterin) reprezintă o cantitate semnificativă de morbiditate și mortalitate la femei. În Europa, un număr estimat de 429,900 de cazuri au fost diagnosticate ca cancer de sân în 2006 (13,5% din toate cazurile de cancer) și 131,900 au decedat din cauza acestei afecțiuni, în ciuda opțiunilor substanțial îmbunătățite de tratament (chirurgie, chimioterapie, radiații, terapii hormonale și direcționate) [ 1 ].:)):((

 Din supraviețuitorii de cancer de sex feminin mai mult de jumătate au suferit de cancer mamar sau ginecologic [ 2 ].

40% până la 80% din acești pacienți utilizează terapii cancer complementare în plus față de tratamente alopate bine stabilite [ 3 – 8 ]. Aceasta include o varietate de plante medicinale, dar și acupunctura(evitati!!!), suport psihosocial, terapii artistice și altele. Acestea sunt măsuri de susținere pentru controlul simptomelor, îmbunătățirea calității vieții, stimularea sistemului imunitar și, eventual, prelungirea vieții. O evaluare suficientă lipsește adesea în măsura în care aceste obiective terapeutice sunt atinse, precum și în ceea ce privește aspectele legate de siguranță și modul de acțiune. Plantele medicinale, în special, au o istorie îndelungată în tratamentul cancerului și a altor afecțiuni legate de tumori și joacă, de asemenea, un rol major în dezvoltarea de noi medicamente de astăzi. Peste 60% dintre agenții anti-cancer utilizați în prezent provin inițial din surse naturale, cum ar fi plantele, organismele marine și microorganismele [ 9 ].

În întreaga Europă, extractele din Viscum album (VAE sau vâscul european, care nu trebuie confundate cu speciile Phoradendron sau vâsc american) se numără printre cele mai comune extracte din plante aplicate în tratamentul cancerului [ 3 , 7 , 8 , 10 ]. Album Viscum este un arbust hemi-parazit și conține o varietate de compuși biologic activi. Lectinele de vâsc (ML I, II și III) au fost cercetate cel mai bine. ML constau din două lanțuri de polipeptide: o catenă B legată de carbohidrați care se poate lega de receptorii de suprafață celulară, ceea ce permite proteinei să intre în celulă [ 11-13 ]; și catena A catalitică care poate inhiba ulterior sinteza proteinelor, datorită proprietăților sale de inactivare a ribozomului, prin îndepărtarea unui rest de adenină din ARN-ul 28S al subunității 60S a ribozomului [ 11 ]. Alți compuși ai extractului viscum album VAE relevanți din punct de vedere farmacologic sunt vâscotoxinele și alte proteine ​​moleculare mici, VisalbCBA ( aglutinina legată de chitină din Viscum album ) [ 14 ], oligo- și polizaharide [ 15,16 ], flavonoide [ 17 ], vezicule [ 18 ] ] și alții [ 20 , 21 ]. Întreg extractul viscum album VAE, precum și câțiva dintre compuși, sunt citotoxici, iar ML în special au efecte puternice de inducere a apoptozei [ 22-24 ]. De asemenea, ML prezintă efecte citotoxice asupra celulelor canceroase cu rezistență multiplă (de exemplu MDR + celulele cancerului de colon [ 25 ]) și amplifică citotoxicitatea medicamentelor anticanceroase [ 26 , 27 ]. În celulele mononucleare, extractul viscum album VAE posedă, de asemenea, proprietăți de stabilizare a ADN-ului. extractul viscum album VAE și compușii săi stimulează sistemul imunitar (activarea in vivo și in vitro a monocitelor / macrofagelor, granulocitelor, celulelor naturale ucigașe (NK), celulelor T, celulelor dendritice, inducerea unei varietăți de citokine cum ar fi IL-1, IL- 2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, GM-CSF, TNF-a, IFN- celulele ucigase naturale și limfokine activate, de exemplu, pot fi îmbunătățite semnificativ in vitro prin extractul viscum album VAE rhamnogalacturonans, care leagă aceste celule ucigașe cu celule tumorale sensibile la NK sau insensibile [ 28 , 29 ]. Mai mult,extractul viscum album VAE pare să interfereze cu angiogeneza tumorală Injectat în animalele purtătoare de tumori extractul viscum albumVAE și câțiva dintre compușii lor (ML, o proteină de 5 kDa care nu este specificată în continuare, complexe proteice izolate de Vester și colegi, oligozaharide) prezintă efecte de inhibare a creșterii și de reducere a tumorii [ 2021 ] În pofida unor analize experimentale amănunțite ale proprietăților lor biologice, multe întrebări referitoare la precizie modul de acțiune al extractului viscum album VAE rămâne în continuare.

Pentru aplicația clinică, extractul viscum album VAE se fabrică din vâscurile cultivate pe arbori gazdă diferiți [copaci gazdă de  viscum album VAE: brad ( Abies , A); arțar ( Acer , Ac); migdalele ( Amygdalus , Am); mesteacăn ( Betula , B); albăstrău ( Crataegus , C); frasin ( Fraxinus , F); mar ( Malus , M); pin ( Pinus , P); plop ( Populus , Po);stejar ( Quercus , Qu); salcie ( Salix , S); Tilia , T), ulm ( Ulmus , U)] fie prin extracție apoasă, parțial combinată cu fermentația, fie prin presarea procedurilor. În funcție de arborele gazdă, timpul de recoltare și procedura de extracție, extractul viscum album VAE variază în funcție de compușii activi și proprietățile biologice. Sunt disponibile diferite preparate comerciale VAE și în prezent se dezvoltă și se testează un medicament recombinant ML (rML) în studiile clinice [ 32 , 33 ].

Efectele clinice ale extractului viscum album VAE asupra cancerului au fost investigate într-o varietate de studii și evaluate în revizuiri sistematice [ 34-39 ]. Cu toate acestea, aceste recenzii au avut rezultate incoerente, sunt depășite, incomplete sau se concentrează pe aspecte parțiale. Nici o analiză nu a evaluat încă efectele clinice și preclinice specifice și cuprinzătoare pentru cancerul mamar și ginecologic, deși există o utilizare pe scară largă la acești pacienți [ 3 , 7 ]. Scopul nostru principal a fost, prin urmare, de a evalua eficacitatea terapeutică potențială a extractului viscum album  VAE și efectele biologice potențiale asupra cancerului mamar și ginecologic în studiile clinice și preclinice.

metode

Proiecta

Analiza sistematică a studiilor clinice și preclinice care investighează influența extractului viscum album VAE asupra cancerului mamar sau ginecologic.

Strategia de căutare

Am folosit un proces sistematic pentru a căuta în următoarele baze de date pentru studiile clinice – AMED, Biosis Previews, Cochrane Library (Baza de date Cochrane pentru evaluări sistematice, Registrul studiilor controlate Cochrane, Baza de date pentru evaluarea economică NHS, Baza de date pentru evaluarea tehnologiilor medicale), Embase, Medline / Premedline , NLM Gateway, baze de date private – incepand de la inceputurile acestor baze de date pana in decembrie 2008 folosind termenii (MISTLETOE SAU VISCUM? SAU MISTEL, ISCADOR, ISCAR sau HELIXOR SAU ABNOBA sau ISCUCIN SAU ISOREL SAU VISOREL SAU SOREL SAU WELEDA SAU WALA OR EURIXOR SAU LEKTINOL SAU PLENOSOL SAU AVISCUMINE) ȘI (STUDIU SAU STUDIU SAU TRIAL SAU EVALUAT SAU RANDOM SAU INVESTIG SAU COHORT SAU KOHORT SAU REZULTAT?). A fost verificată lista de referință din fiecare studiu potențial eligibil, un articol relevant și un manual relevant, iar experții din domeniu și producătorii de preparate de vâsc au fost contactați pentru rapoarte suplimentare.

În ceea ce privește experimentele in vitro sau in vivo (animale) privind efectele anticanceroase, am verificat titlul și rezumatul și, dacă este necesar, întregul articol al fiecărei referințe referitoare la extractul viscum album VAE în bazele de date (baze de date private Medline / Pubmed și cuprinzătoare, dar fără restricții la studiile clinice) și în sondaje majore.

Selecţie

Următoarele criterii de selecție au fost utilizate pentru includerea studiilor în analiză: (I) studiu clinic controlat prospectiv randomizat sau ne-randomizat sau studiu prospectiv de cohortă cu un singur braț (de exemplu, studiul de fază II) sau studiu de cohortă farmacopepidiologic; (II) cu cancer mamar sau ginecologic, adică ovar, uter, col uterin, cancer genital sau neoplasm intraepitelial cervical (CIN); (III) tratat cu preparat VAE; (IV) un rezultat relevant din punct de vedere clinic (adică supraviețuirea, intervalul fără boală, remisie, recădere, QoL sau reducerea efectelor secundare sau suprimarea imunității în timpul terapiei cytoreductive); (V) finalizarea studiului; (VI) publicate sau nepublicate. Studiile au fost excluse în cazul în care: nu s-au efectuat numai pacienți cu cancer sau au avut un proiect retrospectiv (cu excepția studiilor de cohorta farmacopepidiologică): au fost efectuate doar studii de toxicitate sau tolerabilitate măsurate (studiul de fază I). Nu exista restricții asupra limbii.

Pentru experimentele in vitro și pe animale, criteriile au fost adaptate în consecință; materialul nepublicat nu a fost inclus. Experimentele in vitro s-au limitat la celulele canceroase provenite din tumori umane.

Evaluarea valabilității și abstractizarea datelor

Analiza bazată pe criterii a fost efectuată pe studiile clinice selectate pentru a evalua calitatea lor metodologică. Analizele au fost efectuate independent de doi comentatori (GK, HK). Nu au existat diferențe majore în evaluarea studiilor; dezacordurile au fost rezolvate prin discuții. Criteriile de evaluare a solidității dovezilor în cadrul studiilor controlate au fost adaptate de la Centrul Național pentru Evaluare și Diseminare [ 40 ] și de la criteriile de bună metodologie, așa cum au fost deja aplicate în studiile anterioare privind studiile ref. extractul viscum album VAE [ 34 , 36 , 41 ]. Criteriile de calitate au fost ajustate pentru studiile de cohortă [ 36 ].Datele au fost extrase de către un examinator (GK) și verificate de un al doilea recenzent (AG). Când au fost necesare, autorii primari ai studiilor au fost contactați pentru informații suplimentare.

În ceea ce privește experimentele pe animale, am extras date privind dimensiunea studiului, modelul animal, tipul tumorii, transferul tumoral, intervenția, schema de tratament, rezultatul, monitorizarea fiziologică, efectele secundare, răspunsul la doză, randomizarea, – revista revizuită și sursa de finanțare.

Rezultate

Rezultatul căutării literaturii

În căutarea literaturii au fost identificate 306 de referințe care descriu studii clinice potențiale (după ștergerea duplicatelor). După ștergerea referințelor care descriu numai studii privind modularea imunității sau toxicitatea sau tolerabilitatea (studiu de fază I) sau numai pe site-uri canceroase, altele decât cele mamare sau ginecologice, cu evaluarea retrospectivă, fără cuantificarea rezultatelor sau numai investigând regimuri complexe de tratament sau descriind deja studii publicat în altă parte, au fost identificate 48 de studii potențiale care au îndeplinit criteriile de includere. Două studii [ 42 , 43 ], efectuate în Polonia, au fost excluse din cauza unor probleme grave de validitate: un om de știință care a colaborat a pus la îndoială pretinsa randomizare a alocării tratamentului și nu au putut obține informații de la autori pentru a clarifica această întrebare. Un alt RCT (pe Lektinol® și cancerul de sân de Schwiersch et al.) Ar fi putut îndeplini criteriile de includere, dar a fost nepublicat și indisponibil. Astfel, au fost incluse 46 de studii în această revizuire: 19 RCT, 16 non-RCT și 11 studii de cohortă cu o singură braț. Dintre cele 46 de studii, 43 au fost publicate (4 dintre acestea doar ca rezumat), 1 studiu a fost preluat ca disertație doctorală și 2 au fost rapoarte nepublicate.

1632 Referințele legate de extractul viscum album VAE au fost verificate după titlu, articol abstract sau întreg, capitol de carte sau cartea privind studiile in vitro sau pe animale. Experimentele care îndeplinesc criteriile de includere au fost excluse dacă au fost descrise într-o altă publicație, nu au fost publicate într-un jurnal științific, într-o carte științifică sau ca o disertație științifică, nu au fost disponibile (unele dizertații din anii 1950 și 60) sau dacă nu au prezentat suficient informație.

Caracteristicile studiilor clinice incluse

Tabelele Tabelele ,1 , 2,2 , 3,3 , 4,4 5,5 și 6 arată caracteristicile studiilor clinice. Setările studiilor au fost în majoritate spitale academice, spitale mari comunitare și spitale de cancer specializate. Studiile au fost efectuate în principal în Germania, dar și în Austria, Elveția, SUA, Serbia, Rusia, Bulgaria, Ucraina, Italia, Egipt, Israel, China și Coreea de Sud. Cele mai multe studii au fost efectuate în mai multe centre. În 31 din cele 32 de studii publicate începând cu anul 2000, sursa de finanțare a fost identificabilă: trei studii au avut finanțare publică [ 44-46 ], 17 o combinație de finanțare publică și industrială și doar 11 finanțări din partea industriei.

tabelul 1

Studii randomizate controlate clinice VAE privind cancerul de sân și ginecolog: evaluarea calității

Tabelul 2

Studii non-randomizate controlate clinice VAE privind cancerul mamar și ginecologic: evaluarea calității

Tabelul 3

Studii clinice controlate privind tratamentul VAE în cancerul mamar și ginecologic: supraviețuire

Tabelul 4

Studii clinice controlate privind tratamentul VAE în cancerul de sân și ginecolog: comportamentul tumoral sau pleurodeza

Tabelul 5

Studii clinice controlate privind tratamentul VAE în cancerul de sân și ginecologie: Reducerea efectelor secundare ale chimioterapiei, radiațiilor sau chirurgiei; QoL

Tabelul 6

Studii de cohortă cu o singură braț (de exemplu, studiile de fază II) privind tratamentul ci extractul viscum album VAE în cancerul mamar și ginecologic

Studii controlate ref extractul viscum album VAE

Cele 19 RCT [47-63] (Tabelul Tabelul)1 ) au inclus 2420 de participanți, 16 non-RCT [ 49-53 , 59 , 64-72] mărimea unui grup de control nu a fost publicată). Locurile canceroase studiate au fost sân (n = 20), uter (n = 4), ovar (n = 6), col uterin (n = 4) și genital (n = 1). Un studiu clinic uman RCT a investigat perfuzia pleurală malignă. 4 studii nu au investigat numai ginecologice sau cancer de sân, ci și alte tipuri de cancer.

Etapele au variat de la bolile precoce până la cele avansate. 33 de studii au avut două brațe, un proces a avut trei, și patru brațe. Obiectivele finale au fost: supraviețuirea (22 de studii), remisiunea tumorală, recurența sau timpul până la recurență sau metastaze (8 studii), pleurodesis (1 studiu),calitatea vietii QoL sau coping/a face fata cu boala (11 studii), QoL sau tolerabilitatea chimioterapiei concomitente, (13 studii). Durata urmăririi a variat de la trei zile într-un studiu la – de obicei – luni sau ani.

Toate grupurile de tratament au primit îngrijire alopata/ convențională atunci când au fost indicate, iar majoritatea pacienților au suferit intervenții chirurgicale anterioare. În 16 studii (9 RCT și 7 non-RCT) a fost investigată combinația de tratament cu extractul viscum album VAE și chimioterapie concomitentă, radioterapie sau chirurgie. 13 din aceste studii au evaluat reducerea efectelor secundare din aceste terapii cytoreductive. Trei studii au comparat direct tratamentul cu extractul viscum album VAE comparativ cu tratamentul cu chimioterapie sau față de radiații și hormoni [ 60 , 62 , 66 ]. În majoritatea studiilor, terapia cu extractul viscum album VAE a fost utilizată cel puțin parțial într-un cadru adjuvant după operație sau radioterapie.

extractul viscum album VAE comercial aplicat a fost Iscador®, Helixor®, Eurixor® sau Lektinol®. Doza de extract viscum album VAE a urmat, în general, recomandări generale, începând cu doze mici și crescând la o doză individuală totuși bine tolerată sau tratând în funcție de conținutul de lectină (în 6 studii) sau lăsând modalitățile de tratament la discreția medicului, care, , a urmat recomandările generale. extractul viscum album VAE a fost injectat subcutanat, cu excepția a trei studii care utilizează perfuzie intravenoasă sau instilație intrapleurală [ 48 , 60 , 65 ]. Durata tratamentului anticanceros cu extractul viscum album nu a fost adesea specificată și depinde de efectul primar și de urmărirea aferentă, variind de la o singură cerere (într-un studiu [ 65 ]) până la aplicații repetate în luni și ani. Grupurile de control nu au primit nici un tratament comparativ (n = 27), o doză suplimentară de placebo (n = 5), doxiciclină (n = 1), Lentinan (n = 1) sau radiații și hormoni (n = 1). 4 studii au avut o cerere de tratament dublu-orb.

Studii clinice umane  cu un singur braț

11 prospective studii de cohortă [ 32 , 44 – 46 , 73 – 80 ] (Tabelul 6 ) a inclus 1130 de pacienți. Locurile canceroase studiate au fost sân (n = 6), ovar (n = 1), CIN (n = 1), efuze pleurale maligne (n = 2) și ascite maligne (n = 2). 8 studii au investigat mai multe tipuri de cancer. Trialurile tumorale au fost avansate sau inoperabile, cu excepția a trei studii. În majoritatea studiilor, pacienții au primit tratamentul canceros alopat /convențional de ceva timp înainte. Tratamentul anti-cancer direct precedent sau concurent a fost aplicat în două studii (gemcitabină [ 44 ], chirurgie [ 45 ]). Nouă studii au evaluat remisia tumorii; șapte au raportat calitatea vietii QoL sau o ameliorare simptomatică. Două studii au investigat în principal profilul de toxicitate, farmacocinetica și interacțiunile potențiale ale fie combinației de gemcitabină cu extractul viscum album VAE [ 44 , 73 ], fie cu rML [ 32 ], și a evaluat, în al doilea rând, comportamentul tumoral. Remediile comerciale VAE au fost Abnobaviscum® / Viscum fraxini, Iscador, Helixor, Lectinol sau Aviscumine® (rML). extractul viscum album VAE a fost aplicate subcutanat (n = 6), intratumoral (n = 1), intrapleural (n = 2), intraperitoneal (n = 2) sau sub formă de perfuzie intravenoasă (n = 1). Dozajul depinde de pregătirea și modul de aplicare; in unele s-a tratat în funcție de conținutul de lectină, in altele au început cu o doză mică și au crescut succesiv sau au început cu doze mari și au aplicat-o consecvent o dată pe săptămână. Pentru administrarea intrapleurală și intraperitoneală (repetată), extractul viscum album VAE a fost diluat în soluție de 5 până la 15 ml sau 100 ml. Durata tratamentului a variat de la săptămâni la cel mai frecvent luni sau ani.

Evaluarea calitatii

Tabelul 1,1 , 22 și 6 6 prezintă un rezumat al evaluării valabilității. Calitatea metodologică a fost semnificativ diferită în studiile revizuite. 19 de studii au avut randomizat alocarea tratamentului. studiile clinice umane RCT au fost în mare parte mici (dimensiunea mediană a eșantionului n = 60, intervalul 23-692), în special atunci când a investigat supraviețuirea (median n = 52). Cu toate că RCT-urile care au investigat calitatea vietii QoL au fost doar puțin mai mari (median n = 68), acestea au inclus totuși 4 studii care au respectat în mare măsură standardele moderne ale studiilor clinice și trei dintre ele au avut un eșantion mai mare de 200. În patru studii clinice RCT pacienții și medicii au fost orbiți ; alte trei RCT au avut un tratament de control activ sau control placebo. – 16 studii au fost non-randomizate (mărimea mediană a eșantionului n = 203, intervalul 82-1442), 15 dintre acestea au fost controlate pentru confuzie prin potrivirea apropiată prospectivă (într-un caz retrospectiv), prin alterarea alocării tratamentului și prin analiza sau tendința multivariată (deși într-un singur studiu numai pentru parametrul principal de rezultat [ 69 ]). – Asigurarea calității datelor conform ghidurilor ICH-GCP (Good Clinical Practice) sau GEP („Bune practici epidemiologice”) a fost raportată în 5 RCT și 4 non-RCT. Opt dintre RCT și 8 din non-RCTs au fost încorporate în același studiu de cohortă epidemiologic.Majoritatea studiilor nu au prezentat o documentație clară privind co-intervențiile. În ceea ce privește celelalte aspecte legate de calitate, majoritatea studiilor – în special cele mai recente – au fost bine concepute și efectuate în mod rezonabil.

În studiile cu un singur brat, calitatea studiului a fost în mod rezonabil bună, cu excepția unui raport nepublicat [ 80 ] și într-o publicație abstractă [ 75 ] cu prea puține informații. Două studii au aplicat extractul viscum album VAE în asociere cu sau ulterior tratării alopate /convenționale a cancerului și un studiu clinic a explorat CIN, care are rate mari de remisie spontană.

Caracteristicile studiilor preclinice

Citotoxicitatea in vitro a diferitelor extracte viscum album VAE, precum și lectinele izolate sau recombinante sau lanțurile lor A, viscotoxine sau alte fracțiuni de proteină au fost testate cu diferite metode într-o varietate de celule canceroase mamare, ovariene, uterine, vulvare și de col uterin [ 12 , 20 , 22 , 81 – 110 ] (Tabelul (Tabelul7 )).

Tabelul 7

Studii in vitro privind citotoxicitatea VAE în celulele cancerului mamar uman sau ginecologic

Studii pe animale

Au fost găsite 43 de studii. 9 dintre acestea au fost excluse pe măsură ce acestea au fost investigate: ouă purtătoare de tumori [ 111 ], preincubarea celulelor tumorale cu extractul viscum album VAE [ 112 , 113 ], diferite tipuri de cancer fără diferențierea rezultatelor în consecință [ 114 ] sau cu proteine ​​din extractul viscum album VAE izolate care au fost instabile [ 115 ].Dintre cele 34 de experimente rămase [ 96 , 111 , 116 – 134 ] (tabelele 8 și 9 ), 28 au fost efectuate la șoareci și 6 la șobolani. 22 de experimente au inclus 788 de animale, (5-20 pe grup de tratament), unul inclus 282 de animale tratate cu extractul viscum album VAE (numărul animalelor de control nu a fost raportat), celelalte rapoarte nu au dat detalii. 32 de experimente au investigat tumori de sân (15 din aceste carcinomuri Ehrlich, ECa), un epiteliom uter și un cancer ovarian. 28 au utilizat modele de tumori murine, 5 au fost de origine umană și 1 model autotonic (tumourigenesis indusă de metilnitrosurea). 24 de experimente au investigat întregul extract viscum albumVAE (două dintre aceste macrofage activate cu extractul viscum album VAE), două ML izolate investigate, două RML, două alte proteine ​​izolate investigate și patru polizaharide investigate („Viscumsäure”).extractele viscum album VAE au fost aplicate sistemic în 17 experimente (subcutanate, intraperitoneale, intratumorale pe locul opus, intramuscular), localizate la locul tumorii în 15 experimente (intraperitoneal, intratumoral, intramuscular) și fără specificare în două studii.

Tabelul 8

Studiile pe animale ale extractului viscum album VAE asupra cancerului de sân sau ginecologic (tumorile umane sau murine transplantate sau tumora autohtonă primară)

Tabelul 9

Studiile pe animale ale compușilor extractului viscum albumVAE în cancerul mamar sau ginecologic (tumorile umane sau murine transplantate)

Aceste experimente au avut loc în Germania, Elveția, Austria, SUA, India, Croația și Serbia. 9 dintre cele 34 de experimente au raportat sursa de finanțare, 8 dintre acestea au finanțare publică și una o combinație de finanțare publică și industrie. 19 au fost publicate din 1990 și 15 înainte (1938-1989). 21 au fost publicate în reviste peer review și 2 în alte reviste, 6 au fost publicate în cărți de referință științifice, 1 ca rezumat al conferinței și 4 în caiet de sarcini. Informațiile publicate erau adesea insuficiente și, uneori, extrem de rare. 6 experimente au raportat repartizarea randomizată a tratamentului. În ceea ce privește grupul de control, tratamentul cu placebo a fost descris în 13 experimente – cinci dintre acestea cu o schemă identică de aplicare a tratamentului cu verum -, nici un tratament în 11 experimente și 9 experimente nu au dat nici o informație. Niciunul dintre experimente nu a raportat o evaluare a rezultatului orb (dar repartizarea randomizată a tratamentului și evaluarea rezultatului orb sunt, în general, practici de rutină).

Rezultat

Am constatat o eterogenitate substanțială a studiilor în ceea ce privește intervenția, caracteristicile pacienților, diagnosticul clinic, rezultatele măsurate, designul, calitatea metodologică și posibilele tendințe pozitive și negative. Prin urmare, am considerat cuantificarea mărimii efectelor prin combinarea rezultatelor ca fiind nesigure și am decis asupra unei sinteze și a unei discuții non-cantitative. Un subgrup de studii (2 RCT, 2 non-RCT pe cancer de sân), cu un design comparabil (toate provenind din același studiu de cohortă epidemiologic) au fost deja analizate într-o metaanaliză cantitativă [ 135 ].

Rezultatele studiilor clinice controlate sunt prezentate în tabelul 3 (supraviețuire), tabelul de tabelul 4 4(comportamentul tumorii) și tabelul de tabel 5 5 (calitatea vietii QoL și tolerabilitatea tratamentului alopat / convențional al cancerului); rezultatele studiilor cu un singur braț sunt prezentate în tabelul Tabelul6 .

Rezultatele studiilor preclinice sunt prezentate în tabelele Tabelul7 , 7 88 și 9 .

Cancer mamar

Studiile clinice:

Supraviețuirea (Tabelul Tabelul)3 ) a fost investigata prin 4 studii clinice randomizate/aleatorii RCT și 3 non-RCT (una dintre acestea este prezentată cu trei subgrupe în Tabelul 3)  

2  studii clinice RCT au raportat un beneficiu statistic semnificativ al extractului viscum album VAE( dintre acestea au fost incluse și alte situsuri tumorale, iar celălalt a suferit o rată majoră de uzură fără a împiedica părtinirea printr-o analiză intenționată de a trata) și două tudii clinice RCT au raportat o tendință mică pozitivă. Rezultatele ultimelor două RCT au fost combinate și într-o meta-analiză individuală a datelor pacientului; rezultatul a pierdut doar semnificația (HR: 0,59, CI 95: 0,34-1,02, p = 0,057) [ 135 ].

Două studii  clinice non-RCT au observat un beneficiu semnificativ din punct de vedere statistic, iar unul a fost o tendință pozitivă mică. Rezultatele a două non-RCT s-au combinat suplimentar într-o meta-analiză individuală a datelor pacienților și au arătat rezultate foarte semnificative (HR: 0,43, IC 95%: 0,34-0,56, p <0,0005) [ 135 ].

 Tumorile (tabelele 4 și 6 ) au fost investigate de două studii clinice tip RCT, patru studii non-RCT și 4 studii cu un singur braț. Patru dintre studiile controlate au combinat extractul viscum album VAE și tratamentul alopat/ convențional al cancerului. Aceste studii au raportat parțial un beneficiu în ceea ce privește recidiva bolii și perioada de recădere a bolii și, parțial, nici o diferență; nici unul nu a găsit un dezavantaj.

Două studii cu un singur braț au raportat remisie tumorală la 44-62% dintre pacienți după administrarea locală a VAE cu doze mari. Un alt studiu nu a găsit nici o remisie după aplicarea RML.

 calitatea vietii QoL și reducerea efectelor secundare ale chimioterapiei, radiațiilor și chirurgiei (tabelele 5 și 6 ) au fost evaluate prin 11 studii clinice umane RCT, 6 stdii clinice non-RCT și 4 studii umabe cu un singur braț: 19 dintre cele 21 de studii au raportat un beneficiu , mai ales statistic semnificativ, un studiu a raportat nici un beneficiu QoL, ci o reducere a efectelor secundare, iar cel mai mic dintre aceste studii nu a găsit nicio diferență. 

Trei studii farmacodepidemiologice majore au investigat diagramele pacientului și au constatat simptome asociate bolii și terapiei în grupurile tratate cu extract viscum album VAE.

În studiile preclinice (tabelele (tabelele ,7 , 8,8 și 9 ) 9 ) compușii VAE și VAE au prezentat efecte citotoxice în celulele canceroase. extractul viscum album VAE a contracarat, de asemenea, proliferarea indusă de factorul de creștere și migrația în celulele cancerului de sân [ 95 ]. La șoareci, extractul viscum album VAE a inhibat creșterea tumorală în majoritatea cazurilor, în special atunci când a fost aplicată local și în doze mari. Supraviețuirea a fost prelungită în majoritatea cazurilor, iar numărul de metastaze și recidive locale au fost reduse după aplicarea extractului viscum album VAE sau a macrofagelor activate cu extractul viscum album VAE; un studiu nu a constatat niciun beneficiu. Toate experimentele care utilizează aplicația locală a extractului viscum album au găsit un beneficiu în legătură cu supraviețuirea și inhibarea creșterii tumorilor. La șobolani, nu a putut fi observat niciun beneficiu clar al extractului viscum album VAE. Rezultatele obținute din aplicarea compușilor VAE izolați sau recombinanți au fost inconsecvente: unele efecte moderate ale proteinelor (de exemplu, lectine) sau polizaharide au fost observate în legătură cu supraviețuirea și creșterea tumorală, în timp ce altele nu au observat niciunul sau eventual, de asemenea, efecte adverse.

Cancer cervical

Studiile clinice umane :

Supraviețuirea (Tabelul 3 ) a fost investigat printr-un studiu clinic RCT și trei studii clinice umane non-RCT: toate cele patru au raportat un rezultat benefic, care, totuși, a fost statistic semnificativ numai în grupurile non-RCT.

comportament tumoral (Tabelul (Tabelul )4 ) a fost investigat de către un studiu non-RCT, care nu a putut găsi un efect asupra recurenței bolii sau metastaze, în principal pentru că aceste evenimente rareori au avut loc.

Un studiu cu un singur braț a raportat 41% remisiuni parțiale complete și 27% în CIN după aplicarea VAE.

caliatea vietii QoL (Tabelul Tabelul)5 ) a fost evaluata într-un studiu clinic uman RCT și un stdiu non-RCT; ambele au raportat un beneficiu statistic semnificativ.

În ceea ce privește studiile preclinice (Tabelul (Tabelul 7),7 ), au fost investigate numai celule HeLa; aici frazele VAE și proteine ​​au prezentat efecte citotoxice.

Cancerul uterin

Studiile clinice umane :

supraviețuirea (Tabelul Tabelul3 ) 3 ) a fost investigată prin două studii clinice umane RCT și două non-RCT; trei au raportat un beneficiu statistic semnificativ în timp ce unul nu a găsit nici o diferență.

caliatea vietii QoL (Tabelul Tabelul)5 ) a fost evaluata printr-un studiu clinic RCT și un studiu clinic non-RCT; ambele au constatat un beneficiu semnificativ din punct de vedere statistic.

În ceea ce privește studiile preclinice (tabelele 7 și 9 ), VAE și ML I izolate au prezentat efecte citotoxice în diferite celule canceroase uterine. În ceea ce privește experimentele pe animale, o descriere a brevetului menționează efectele „moderate” ale polizaharidelor de vâsc asupra creșterii tumorii în uteruspiteliom.

Cancer ovarian

Studiile clinice: 

Două RCT și două non-RCT au investigat influența VAE asupra supraviețuirii (Tabelul 3 ) și au raportat un beneficiu, unul cu semnificație statistică.

comportament tumori(Tabelul (Tabelul )4 ) a fost investigat de două studii clinice RCT, fiecare combinând extractul viscum album VAE și chimioterapie (plus radioterapie într-un studiu): acestea au raportat rezultate comparabile. Influența extractului viscum album VAE asupra calității și tolerabilității chimioterapiei și radiațiilor Tabelul5 ) a fost investigat de trei studii RCT și un studiu non-RCT; toate au raportat un efect pozitiv statistic semnificativ. Într-un studiu care utilizează un protocol agresiv de chimioterapie, au putut fi administrate doze mai mari de Cisplatină și Holoxan în grupul cu extractul viscum album VAE, deoarece efectele secundare au fost mai puțin intense63 ].

 Un studiu cu un singur braț a aplicat lectine recombinante în cancerul ovarian dar nu a găsit nici o remisie.

În ceea ce privește studiile preclinice (tabelele (tabelele 7 și 9 ), VAE a arătat efecte citotoxice în diferite celule ale cancerului ovarian. La șoarecii SCID, rML-urile au dus la supraviețuirea crescută și la mai multe animale fără tumori la doza cea mai mare și cea mai mică, în timp ce nici un efect nu a fost observat la doza medie.

Cancer genital

Studiile clinice: Un studiu non-RCT (publicat în 1963) a raportat supraviețuirea parțială îmbunătățită a bolii Tabelul3 ).

 În ceea ce privește studiile preclinice (tabelul (tabelul 7),7 ), VAE a arătat efecte citotoxice în celulele canceroase vulvare.

Soluție maligna

Studii clinice: Un studiu clinic RCT și patru studii cu un singur braț au investigat tratamentul revărsării pleurei maligne și al ascitei (provenite din cancerul mamar sau ovarian, printre alte locuri de cancer) și toate au raportat rate substanțiale de remisie (tabelele 4 și 6 6 ) .

Siguranța/toxicitatea extractului viscum album

Tolerabilitatea a fost în general bună. Au fost descrise un caz de urticarie și angioedem [ 56 ] și un caz de „reacție generalizată” [ 69 ]. În caz contrar, nu au fost raportate efecte secundare majore sau toxicitate.Frecvente simptome minore, dependente de doză și substituiri spontane au inclus reacții la locul injectării (umflare, indurare, eritem, prurit, durere locală) și simptome ușoare de gripă sau febră. Într-un studiu, reacțiile locale s-au intensificat în timpul chimioterapiei concomitente [ 64 ]. O prevalență mai mare a depresiei a fost documentată în datele neajustate ale unui studiu clinic non-RCT retrolectiv [ 69 ] la pacienții tratați cu extractul viscum album VAE; acești pacienți au avut, de asemenea, o prevalență mai mare a altor tratamente, cum ar fi hormonii.După instilarea intrapleurală, extractul viscum album VAE a indus cu mult mai puține efecte secundare decât doxiciclina60 ]. Nu s-a găsit nicio indicație pentru o interacțiune a extractului viscum albumVAE și chimioterapie (adică rata de remisie) și extractul viscum album VAE nu a avut nici o influență asupra concentrației plasmatice a gemcitabinei [ 44 , 73 ]. Nu a fost observată toxicitate în studiile la animale, cu excepția aplicării dozelor mari de complex proteic izolat cu constituenți necunoscuți132 ].

Discuţie

O varietate de studii clinice și experimente au investigat potențialele efecte terapeutice ale extractului viscum album VAE și ale compușilor săi în cancerul mamar și ginecologic și au raportat predominant efectele pozitive. Cu toate acestea, ele trebuie interpretate cu prudență și în contextul lor.

Rezultatele cele mai puternice și cele mai consecvente din VAE în studiile clinice privesc calitatea vietii QoL și îmbunătățirea tolerabilității tratamentului alopat/convențional  .

QoL au inclus instrumente de calitate QoL, cele mai bine stabilite și validate, și una privind autoreglementarea psihosomatică. Acesta din urmă este un instrument QoL de 16 itemi care măsoară competența și autonomia, în ceea ce privește abilitatea de a se adapta activ la situațiile de viață stresante și de a restabili starea de bine. 136 ] Acest instrument a fost folosit exclusiv în studii care se concentrează asupra tratamentelor complementare de cancer. Îmbunătățirea a fost observată mai ales în ceea ce privește autoreglementarea, oboseala, somnul, greața / vărsăturile, apetitul, diareea, energia, capacitatea de a lucra, bucuria vieții, depresia, anxietatea, durerea și bunăstarea generală fizică, emoțională și funcțională (pentru mai multe detalii, a se vedea Kienle GS, Kiene H: Influența tratamentului cu vâsc asupra calității vieții la pacienții cu cancer, o revizuire sistematică a studiilor clinice controlate.) În ceea ce privește efectele secundare ale tratamentelor oncologice alopate / convenționale, au fost raportate leziuni hematopoetice reduse (adică leucopenie) și imunosupresie, dar nu de către toate studiile. În unele, dar nu în toate studiile, s-au observat evenimente similare legate de chimioterapie. Valabilitatea acestor dovezi este destul de bună. Sunt disponibile 15 RCT-uri, dintre care patru sunt dublu-orb (trei dintre ele prezentând un rezultat pozitiv) și unul cu un tratament activ de control.5 RCT-uri au raportat următoarele linii directoare ICH-GCP și trei dintre ele au cuprins mai mult de 200 de pacienți fiecare. Există încă întrebări cu privire la observația sau raportarea părtinitoare, care are o importanță majoră în ceea ce privește rezultatele evaluate subiectiv, cum ar fi calitatea vietii QoL și simptomele subiective. Prin urmare, tratamentul trebuie orbit; dar aplicația extractului viscum album VAE subcutanată orb poate fi ușor identificată corect de medici și pacienți [ 55 , 137 ], datorită reacțiilor locale și simptomelor ușoare ale gripei. În cele patru studii orb examinate aici, a fost detectat un grad considerabil de nedescoperire prin solicitarea pacienților și a medicilor într-un studiu [ 55 ]; și poate fi prezumată în alte două studii, în care substanțial mai mulți pacienți tratați cu extractul viscum album VAE au raportat reacții locale decât pacienți cu control [ 54 , 57 ].Alte RCT-uri nu au aplicat tratament orb, deoarece orbirea nu este fiabilă. Prin urmare, întrebările vor rămâne în studiile „orbe”, precum și în studiile deschise, chiar dacă în studii clinice generale sau non-cancer nu s-au putut detecta îmbunătățiri semnificative ale calității vieții sau simptome ale bolii datorită administrării sugestive de substanțe inerte [ 138-140 ]. Cu toate acestea, frecvența, amploarea, durata și condițiile de îmbunătățire a calității vieții sau îmbunătățirea simptomatică în timpul tratamentului cu extractul viscum album VAE ar trebui clarificate în detaliu.Mai ales relevante ar putea fi în continuare elucidarea posibilelor efecte asupra oboselii legate de cancer ( a se vedea , de asemenea , [ 141 ]), care este una dintre condițiile cele mai validantå la pacienții cu cancer, cu doar puține opțiuni terapeutice pentru influențarea în mod eficient [ 142 – 144 ]. În ceea ce privește evaluările simple , de pre-post ale calitatii vietii QoL în studiile cu un singur braț, probabil nu este necesar să se constate că acestea nu sunt în general potrivite pentru a judeca influențele pe QoL, deoarece este afectată de mai mulți factori.

În ceea ce privește supraviețuirea (tabelul (Tabelul 3),3 ), unele dintre SCR prezintă un beneficiu semnificativ statistic în timp ce altele prezintă o tendință de statistică sau de nici o diferență. Cele mai multe dintre studiile nerandomizate (care au inclus un număr mai mare de pacienți) arată un impact major. Valabilitatea studiilor este limitată din cauza dimensiunii lor eșantion mic (medie doar 52 de participanți pe RCT), și pentru că 8 din cele 9 au fost turnat în SCR aceeași (mare) studiu epidemiologic de cohortă. Acest studiu a fost început în anii 1970, înainte de standardele moderne de control al calității datelor (ICH-GCP, GEP) au fost stabilite și , prin urmare , nu îndeplinește standardele moderne în acest sens. 9 – leaRCT au înrolat mai mulți pacienți , dar a fost realizat chiar mai devreme, și suferă de o rată mare de uzură din cauza încălcării protocolului [ 62 ]; analiza ulterioară a urmat „ca tratat“ în locul principiului „intenție de tratament“ [ 145 ]. Prin urmare părtinire nu poate fi exclusă. Nici unul dintre studiile de supraviețuire nu a fost orb, dar supraviețuirea nu este în general ușor afectată de erorile de observare sau de efecte sugestive [ 138 – 140 ]. Văzut per ansamblu, cu toate că rezultatele au fost consistente, întrebări cu privire la supraviețuirea rămân și valabilitatea probelor este moderat în cel mai bun caz. O-GCP conforme studiu independent, cu suficientă putere ar fi de dorit să evalueze în continuare potențialul beneficiu de supraviețuire.

În ceea ce privește comportamentul tumorii , probe de la RCT sunt greu de obținut; cele mai multe beneficii au fost prezentate în studiile non-randomizate. In studiile cu un singur braț de pacienți fără tratament concomitent cancer convențional, doze mari sau aplicarea locală a întregului extract viscum album VAE a dus la remisia substanțială a tumorii sau efuziune maligne. Acest lucru a fost observat în studiile pe animale: aplicarea locală a dus la inhibarea tumorii-creștere și creșterea supraviețuirii. Cu toate acestea, această cerere și doza nu este standard și nu poate fi recomandată pe scară largă din cauza riscurilor potențiale de doze mari sau aplicație locală. Cu aplicare tipica de extract viscum album, program și dozare tipice, remisiuni tumorale spectaculoase tind să fie excepția [ 20 , 36]. Nici o remisie a tumorii a fost observată după aplicarea rMLs. Remisia în CIN nu pot fi distinse de ratele de remisiune spontane, care sunt frecvente în această indicație.

În afară de problemele discutate, următoarele aspecte de valabilitate trebuie să fie luate în considerare: O rată de uzură de peste 10% , a fost prezent în 10 studii clinice umsne RCT. In 5 dintre aceste RCT [ 49 – 51 la , 53], Pacienții au fost excluși înainte de evaluarea inițială. Aici pacienții au fost înrolați provizoriu în potrivire și procedura de randomizare pairwise; Ulterior , au fost cerut consimțământul în cunoștință de cauză, și au fost excluși din studiu dacă au scăzut, împreună cu geamanul potrivire. Chiar dacă riscul de părtinire cu această procedură este mică, ca unitate de randomizare complet (pereche pacient) este exclusă, preferat de evaluare a calității conservatoare în această reexaminare a evaluat aceste studii ca nu au exclus o prejudecată drop – out. Din cele 5 încercări rămase, unul a avut o încălcare a protocolului , în aproximativ 20% dintre pacienți așa cum s-a discutat mai sus [ 62 ], iar un studiu a folosit o chimioterapie agresiva , care a avut în mod inevitabil să fie oprită la mai mulți pacienți [ 63 ]. Trei studii nu au raportat detalii.

Pentru a reduce partinire publicare am inclus, de asemenea, studii nepublicate și a efectuat o cercetare amănunțită literatura de specialitate cu consultări ample de experți. Un studiu RCT nepublicat (Lektinol in cancerul de san de Schwiersch et al.) nu a putut fi inclus deoarece nu a fost eliberat de către producător. Dincolo de aceasta, nu putem exclude existența unor studii clinice umane RCT nepublicate și necunoscute, dar presupunem că nici un stdiu clinic uman bine realizat de mari dimensiuni și valide încercări,nu a scăpat atenția noastră.

În ceea ce privește studiile preclinice realizarea completitudinii este aproape imposibil. Aceste experimente sunt, de obicei explorativă, de exemplu atunci când extractele din plante sunt analizate chimic pentru compușii activi sau pentru efectele citotoxice; în general, numai rezultate relevante sunt publicate, dar nu rezultatele modele non-relevante sau non-muncă sau substanțe chimice instabile. (Chiar și în experimentele analizate,de multe ori nu toate, dar numai rezultatele notabile au fost prezentate în detaliu.)

În ceea ce privește finanțarea, 27 din 28 de studii controlate, publicate începând cu anul 2000 au raportat sursa lor de finanțare: 11 studii au primit fonduri numai din industria farmaceutica, 16 studii (toate de Grossarth și colab.) au avut atât industria, cât și fonduri publice. Nu a fost nici o diferență de rezultate în funcție de sursa de finanțare.

În ceea ce privește studiile clinice non-RCT, părtinirea auto selectarea tratamentului este de obicei prezent în datele brute. În special, pacienții care aleg tratamente complementare diferă substanțial de la pacienți care nu le aleg[ 70 , 146 ]. Prin urmare , este indispensabil să se efectueze ajustarea atentă a dezechilibrelor inițiale sau de potrivire [ 147 – 149 ]. Acest lucru a fost făcut într – o măsură variabilă în cele mai multe studii , cu excepția într – unul singur , fără nici o ajustare [ 64 ], și într – un altul care ajustat numai pentru parametrul principal rezultat , dar nu și pentru alte rezultate raportate [ 69]. Fără nici o ajustare, nu concluzii pot fi trase în ceea ce privește tratamentul aplicat. Atunci când sunt efectuate și analizate cu atenție,studiile clinice non-RCT pot furniza informații valoroase cu privire la validitatea externă și de eficiență, deoarece acestea pot investiga eficacitatea tratamentului în condiții de rutină , fără distorsiuni de condițiile artificiale și selective ale situației experimentale unei RCT lui [ 150 ].

In studiile preclinice ,extractul viscum album VAE prezintă efecte citotoxice semnificative în celule provenite de la sân și cancer ginecologice și afișarea inhibării tumorii de creștere în studiile pe animale. Citotoxicitatea, în special a mls (care se leagă la celulele de cancer de san uman [ 151 ]), poate fi cauza de reducere a tumorii după aplicarea locală, intratumoral a extractului viscum album VAE. Dacă este aplicată sistemic, citotoxicitatea mls este mai mică importanță, deoarece aceasta este inhibată de glicoproteinelor serice [ 152 ] și de anticorpi anti-ML [ 153] care sunt produsi după câteva săptămâni de aplicare a extractului viscum albumVAE. Efectele terapeutice ale mls au fost inconsistente și nu foarte impresionante în experimentele analizate. Efectele de inhibare a creșterii substanțiale Totuși, în alte tipuri de tumori, mumă au arătat , de asemenea , ( de exemplu , [ 154 – 157 ]). Interesant, în două experimente, aplicarea macrofage VAE-activate la șoarecii care nu sunt tratati direct cu extractul viscum album VAE a aratat , de asemenea , efecte de inhibare pt tumori de creștere , în timp ce aplicarea macrofagelor non-activate nu au avut efecte [ 121 ]. In mod similar , în melanomul, aplicarea splenocitelor VAE-activate a inhibat metastază [ 158 , 159 ].

În general, fiabilitatea predictivă a studiilor preclinice pentru aplicarea clinică este destul de limitată în majoritatea cazurilor. Boala cancerului clinic este insuficient imitată de modelele animale, cu diferențe majore în ceea ce privește vârsta, starea generală, co-morbiditatea, invazivitatea, metastazele, antigenicitatea, sistemul imunitar etc. Rezultatele screeningului preclinic, în special pentru tratamentul tumorilor solide, dezamăgitor. Modelele considerate în prezent ca fiind cele mai bune pentru substanțele citotoxice utilizează tumori derivate de la pacienți care se dezvoltă subcutanat sau ortotopic la șoareci nudi, așa cum se întâmplă în câteva cazuri analizate aici. Substanțele imunologice pot fi, totuși, evaluate în mod insuficient în cazul animalelor cu imunodeficiență, deoarece lipsesc principalele componente ale sistemului imunitar (șoarecii nudi, de exemplu, nu pot genera limfocite T mature). Cu toate acestea, aceste experimente preclinice pot furniza informații suplimentare importante pentru detectarea posibilelor efecte anticanceroase ale plantelor medicinale, a compușilor lor activi, a modului lor de acțiune și a riscurilor potențiale [ 20 , 160-162 ].

Aspecte privind siguranța

Combinarea cu vasc a fost bine tolerată în studiile revizuite. Simptomele asemănătoare gripei și reacțiile locale la locurile de injectare sunt frecvente, dependente de doză și auto-limitate. Pot apărea reacții alergice și există câteva cazuri de reacții anafilactice [ 163-166 ]. Un studiu de fază I, efectuat la NCCAM / NCI, a investigat siguranța, toxicitatea și interacțiunile medicamentoase dintre extractul viscum album  VAE și gemcitabină [ 73 ] și a raportat o bună tolerabilitate, fără nici o toxicitate limită a dozei de VAE, nici cu nici un efect asupra concentrației plasmatice a gemcitabinei [ 44 ]. Combinarea VAE cu chimioterapia sau radioterapia nu a influențat negativ rata de remisie în studiile clinice și pe animale [ 56 , 63 , 118 ]. O prevalență mai mare a depresiei la pacienții tratați cu VAE într-un studiu a fost observată în datele brute ale unei populații auto-selectate, fără ajustarea dezechilibrelor inițiale. Această diferență poate fi atribuită variațiilor populației de pacienți; de exemplu, s-au diferențiat semnificativ în prevalența tratamentului cu hormoni. Nu a fost observată toxicitate la experimentele pe animale.

Concluzie

Studiile preclinice și clinice care investighează influența VAE și a compușilor izolați asupra cancerului mamar sau ginecologic sugerează un beneficiu, cu cele mai puternice dovezi în ceea ce privește calitatea și tolerabilitatea tratamentelor convenționale împotriva cancerului. În ceea ce privește supraviețuirea, dovezile sunt mai puțin concludente; majoritatea studiilor clinice au avut o dimensiune foarte mică a eșantionului (RCT) și au fost încorporate în același studiu de cohortă mare; prin urmare, ar fi necesar un proces independent. Inhibarea creșterii tumorilor a fost insuficient evaluată în studiile clinice prospective.Regresia tumorii pare să nu fi fost asociată cu tratamentul VAE subcutanat cu doze mici, ci cu cel cu o doză mare și o aplicare locală. Acesta din urmă nu a fost încă evaluat în profunzime și nu este în general recomandat.

Abrevieri

AMED: Medicină Aliabilă și Complementară; CI: interval de încredere; CIN: neoplazie intraepitelială cervicală; ADN: acid deoxiribonucleic; ECa: carcinom Ehrlich; EORTC QLQ-C30: Organizația Europeană pentru Cercetarea și Tratamentul Cancerului Calitatea Vieții Chestionar-Cancer; EORTC QLQ-BR23: Organizația Europeană pentru Cercetarea și Tratamentul Cancerului la Cancer pentru Calitatea Vieții Chestionarul pentru cancerul de sân; FACT-G: Evaluarea funcțională a terapiei cancerului general; FLIC: Indice funcțional de viață – Cancer; GCP: bună practică clinică; GEP: Bune practici epidemiologice; GLQ-8: Calitatea vieții globale; GM-CSF: factor de stimulare a coloniilor de macrofage de granulocite; Celulele HeLa: linia de celule nemuritoare de la Henrietta Lacks; HR: raportul de risc; ICH: Conferința internațională privind armonizarea; IFN-y: interferon-gamma; IL: interleukină; kDa: kilodalton; KPS: scara de performanță Karnofsky; MDR +: rezistent la multidrog; ML: lectină de vâsc; NCCAM: Centrul Național de Medicină Complementară și Alternativă; NCI: Institutul Național al Cancerului; NHS: Serviciul Național de Sănătate; NK: ucigaș neutru (celulă); NLM: Biblioteca Națională de Medicină; non-RCT: studiu controlat ne-randomizat; QoL: calitatea vieții; RCT: studiu controlat randomizat; rML: lectină de vaselă recombinantă; SCE: schimb de sora cromatide; Șoareci SCID: șoareci combinate cu imunodeficiență severă; Celule T: limfocite maturate în timus; TCM: Indicele medicinii tradiționale chinezești; TNF-a: factor de necroză tumorală-alfa; TNM: tumoare, nod, metastază; VAE: extrase din albumul Viscum ; VisalbCBA: Aglutinină legată de chitină din albumul Viscum .

Concurenți interesați

IFAEMM a primit burse de cercetare restricționate de la Weleda, Abnoba și Helixor pentru alte proiecte care nu au legătură cu această revizuire.

Contribuțiile autorilor

Protocolul de studiu a fost scris de GK și HK. Studiile au fost citite de GK, HK, AG. Calitatea studiului a fost evaluată de GK și HK. Datele au fost extrase prin GK și verificate de AG și HK. SM a contribuit substanțial la obținerea datelor, analiza și interpretarea studiilor preclinice. GK a scris lucrarea care a fost revizuită în mod critic și aprobată în cele din urmă de HK, MS și AG.

Recunoasteri

Această recenzie a fost finanțată de către Gesellschaft für Biologische Krebsabwehr și Software AG Stiftung. Îi mulțumim Dr. Renatus Ziegler pentru furnizarea datelor suplimentare privind studiile efectuate de Grossarth-Maticek & Ziegler.

Referințe

  • Ferlay J, Autier P, Boniol M, Heanue M, Colombet M, Boyle P. Estimările incidenței și mortalității cancerului în Europa în 2006. Ann Oncol. 2007; 18 : 581-592. doi: 10.1093 / annonc / mdl498.PubMed ] Cross Ref ]
  • Bite Stat : numărul de supraviețuitori de cancer pe site, 2003. J Natl Cancer Inst. 2006; 98 (21): 1514. PubMed ]
  • Fasching PA, Thiel F, Nicolaisen-Murmann K, Rauh C, Engel J, Lux MP, Beckmann MW, Bani MR.Asocierea metodelor complementare cu calitatea vieții și satisfacția vieții la pacienții cu afecțiuni maligne ginecologice și de sân. Asistență pentru îngrijirea cancerului. 2007; 55 : 1277-1284. doi: 10.1007 / s00520-007-0231-1. PubMed ] Cross Ref ]
  • Helyer LK, Chin S, Chuim BK, Fitzgerald B, Verma S, Rakovitch E, Dranitsaris G, Clemons M. Utilizarea medicamentelor complementare și alternative la pacienții cu cancer mamar avansat la nivel local – un studiu descriptiv. BMC Cancer. 2006; 6 : 39. doi: 10.1186 / 1471-2407-6-39.Articolul gratuit PMC ] PubMed ] Ref.cross ]
  • DiGianni LM, Garber JE, WIner EP. Utilizarea complementară și alternativă a medicamentelor în rândul femeilor cu cancer mamar. J Clin Oncol. 2002; 20 : 34s-38s. PubMed ]
  • Boon HS, Olatunde F, Zick SM. Tendințe în utilizarea complementară / alternativă a medicamentelor de către supraviețuitorii cancerului de sân: compararea datelor din sondaj din 1998 și 2005. BMC Women’s Health. 2007; 7 : 4. doi: 10.1186 / 1472-6874-7-4. Articolul gratuit PMC ] PubMed ]Ref.cross ]
  • Molassiotis A, Scott JA, Kearney N, Pud D, Magri M, Selvekerova S, Bruyns I, Fernandez-Ortega P, Panteli V, Margulies A, Gudmundsdottir G, Milovics L, Ozden G, Platin N, Patiraki E. utilizarea medicamentului la pacienții cu cancer de sân în Europa. Asistență pentru îngrijirea cancerului. 2006;14 : 260-267. doi: 10.1007 / s00520-005-0883-7. PubMed ] Cross Ref ]
  • Molassiotis A, Browall M, Milovics L, Panteli V, Patiraki E, Fernandez-Ortega P. Utilizarea medicamentelor complementare și alternative la pacienții cu cancer ginecologic în Europa. Jurnalul internațional al cancerului ginecologic. 2006; 16 : 219-224. doi: 10.1111 / j.1525-1438.2006.00309.x. PubMed ] Cross Ref ]
  • Cragg GM, DJ Newman. Plantele sunt o sursă de agenți anti-cancer. În: Elisabetsky E, Etkin NL, editor. Etnofarmacologie Enciclopedia de Sisteme de Susținere a Vieții (EOLSS), dezvoltată sub auspiciile UNESCO. Oxford, Marea Britanie, Eolss Publishers; 2006. http://www.eolss.net
  • Molassiotis A, Fernandez-Ortega P, Pud D, Ozden G, Scott JA, Panteli V, Margulies A, Browall M, Magri M, Selvekerova S, Madsen E, Milovics L, Bruyns I, Gudmundsdottir G, Platin N, Kearney N, Patiraki E. Utilizarea medicamentelor complementare și alternative la pacienții cu cancer: un sondaj european. Ann Oncol. 2005; 16 : 655-663. doi: 10.1093 / annonc / mdi110. PubMed ] Cross Ref ]
  • Endo Y, Tsurugi K, Franz H. Situl de acțiune al lanțului A de lectină de vâsc I asupra ribozomilor eucariote. FEBS Scrisori. 1988; 231 : 378-380. doi: 10.1016 / 0014-5793 (88) 80853-6. PubMed ] Cross Ref ]
  • Stirpe F, Sandvig K, Olsnes S, Pihl A. Acțiunea visc-tinei, o lectină toxică din vâsc, asupra celulelor din cultură. Jurnalul de Chimie Biologică. 1982; 257 : 13271-13277. PubMed ]
  • Stirpe F, Barbieri L, Battelli MG, Soria M, Lappi DA. Proteine ​​de inactivare a proteinelor de la nivelul plantelor: starea actuală și perspectivele viitoare. Biotehnologie (NY). 1992; 10 (4): 405-412.doi: 10.1038 / nbt0492-405. PubMed ] Cross Ref ]
  • Peumans WJ, Verhaert P, Pfüller U, Van Damme EJM. Izolarea și caracterizarea parțială a unui lectinmic legat de chitină de la vascul ( Viscum album ) FEBS Letters. 1996; 396 : 261-265. doi: 10.1016 / 0014-5793 (96) 01108-8. PubMed ] Cross Ref ]
  • Klett CY, Anderer FA. Activarea citotoxicității celulelor ucigătoare naturale a monocitelor din sângele uman de către o componentă cu greutate moleculară mică din extractul albumului Viscum .Arzneimittelforschung. 1989; 39 (12): 1580-1585. PubMed ]
  • Mueller EA, Anderer FA. O oligozaharidă de albumină Viscum care activează citotoxicitatea naturală umană este un inductor gamma interferon. Cancer Immunol Immunother. 1990; 32 : 221-227. doi: 10.1007 / BF01741704. PubMed ] Cross Ref ]
  • Orhan DD, Küpeli E, Yesilada E, Ergun F. Activitatea antiinflamatorie și antinociceptivă a flavonoidelor izolate din VISCUM ALBUM ssp. ALBUM. Z Naturforsch C. 2006; 61 (1-2): 26-30. PubMed ]
  • Winkler K, Leneweit G, Schubert R. Caracterizarea veziculelor membranare în extractele de plante.Coloizi și suprafețe B, Biointerfețe. 2005; 45 : 57-65. doi: 10.1016 / j.colsurfb.2005.07.006.PubMed ] Cross Ref ]
  • Jager S, Winkler K, Pfuller U, Scheffler A. Studii de solubilitate ale acidului oleanolic și acidului betulinic în soluții apoase și extracte de plante de Viscum album L. Planta Med. 2007; 73 : 157-162.doi: 10.1055 / s-2007-967106. PubMed ] Cross Ref ]
  • Kienle GS, Kiene H. Mistel în der Oncologie – Fakten und konzeptionelle Grundlagen. Stuttgart, New York: Schattauer Verlag; 2003.
  • Büssing A, (ed) Mistletoe Genul Viscum. Amsterdam: Edituri Academice din lemn de esență tare;2000.
  • Eggenschwiler J, von BL, Stritt B, Pruntsch D, Ramos M, Urech K, Rist L, Simoes-Wust AP, Viviani A. Lectina de misto nu este singura componentă citotoxică în preparatele fermentate de album Viscum de la bradul alb (Abies pectinata) BMC Complement Altern Med. 2007; 7 : 14. doi: 10.1186 / 1472-6882-7-14. Articolul gratuit PMC ] PubMed ] Ref.cross ]
  • Büssing A, Schietzel M. Proprietățile de inducere a apoptozei din extractele albumului Viscum albumL. provenite de la arbori gazdă diferiți, se corelează cu conținutul lor de lectine toxice de vâsc.Anticancer Res. 1999; 19 : 23-28. PubMed ]
  • Elsässer-Beile U, Lusebrink S, Grussenmeyer U, Wetterauer U, Schultze-Seemann W. Compararea efectelor diferitelor preparate aplicate clinic de vască asupra leucocitelor din sângele periferic.Arzneimittelforschung. 1998; 48 (12): 1185-1189. PubMed ]
  • Valentin U, Pfüller U, Baum C, Schumacher U. Efectul citotoxic al lectinelor de vasc I, II și III asupra liniilor celulare sensibile și multidrug rezistent la cancerul de colon in vitro. Toxicologie.2002; 171 : 187-199. doi: 10.1016 / S0300-483X (01) 00581-9. PubMed ] Cross Ref ]
  • Siegle I, Fritz P, McClellan M, Gutzeit S, Murdter TE. Acțiunea citotoxică combinată a albuminei Viscum aglutinin-1 și a agenților anticanceri împotriva celulelor cancerigene umane A549.Anticancer Res. 2001; 21 : 2687-2691. PubMed ]
  • Bantel H, Engels IH, Voelter W, Schulze-Osthoff K, Wesselborg S. Lectina de mazăre activează caspaza-8 / FLICE independent de semnalizarea receptorului morții și sporește apoptoza indusă de medicamente anticanceroase. Cancer Research. 1999; 59 : 2083-2090. PubMed ]
  • Mueller EA, Anderer FA. Acțiunea sinergică a unei plante rhamnogalacturonan care sporește citotoxicitatea antitumorală a celulelor ucigașe naturale umane și a celulelor killer activate cu limfokină: Specificitatea chimică a recunoașterii celulelor țintă. Cancer Research. 1990; 50 : 3646-3651. PubMed ]
  • Zhu HG, Zollner TM, Klein-Franke A, Anderer FA. Îmbunătățirea activității citotoxice nerestricționate de MHC a celulelor umane CD56 + CD3 – celulele criminale naturale (NK) și a celulelor T CD + prin rhamnogalacturonan: specificitatea celulei țintă și activitatea împotriva țintelor insensibile la NK. J Cancer Res Clin Oncol. 1994: 383-388. doi: 10.1007 / BF01240135. PubMed ]Cross Ref ]
  • Park WB, Lyu SY, Kim JH, Choi SH, Chung HK, Ahn SH, Hong SY, Yoon TJ, Choi MJ. Inhibarea creșterii tumorale și a metastazelor de către lectina coreeană a vasului este asociată cu apoptoza și antiangiogeneza. Cancer Biother Radiopharm. 2001; 16 : 439-447. doi: 10.1089 / 108497801753354348. PubMed ] Cross Ref ]
  • Van Huyen JP, Bayry J, Delignat S, Gaston AT, Michel O, Bruneval P, Kazatchkine MD, Nicoletti A, Kaveri SV. Inducerea apoptozei celulelor endoteliale de către albumul Viscum: un rol pentru proprietățile antitumorale ale lectinelor de vasc. Mol Med. 2002; 8 : 600-606. Articol gratuit PMC ]PubMed ]
  • Schöffski P, Riggert S, Fumoleau P, Campone M, Bolte O, Marreaud S, Lacombe D, Baronul B, Herold M, Zwierzina H, Wilhelm-Ogunbiyi K, Lentzen H, Twelves C, Organizația Europeană pentru Cercetarea și Tratamentul Cancerului Nou Grupul de dezvoltare a drogurilor Grupul de faza I de studiu cu privire la aviscumina intravenoasa (rViscumin), la pacientii cu tumori solide: un studiu al Organizatiei Europene pentru Cercetare si Tratamentul Cancerului New Drug Development Group.Ann Oncol. 2004; 15 : 1816-1824. doi: 10.1093 / annonc / mdh469. PubMed ] Cross Ref ]
  • Schöffski P, Breidenbach I, Krauter J, Bolte O, Stadler M, Ganser A, Wilhelm-Ogunbiyi K, Lentzen H. Infuzie săptămânală de aviscumină (rViscumin): un studiu de fază I la pacienții cu tumori solide.Eur J Cancer. 2005; 41 : 1431-1438. doi: 10.1016 / j.ejca.2005.03.019. PubMed ] Cross Ref ]
  • Kienle GS, Berrino F, Büssing A, Portalupi E, Rosenzweig S, Kiene H. Mistletoe în cancer – o revizuire sistematică a studiilor clinice controlate. Eur J Med Res. 2003; 8 : 109-119. PubMed ]
  • Stauder H, Kreuser ED. Extracte de vâscos standardizate în termeni de lectine de vâsc (ML I) în oncologie: stadiul actual al cercetărilor clinice. Onkologie. 2002; 25 : 374-380. doi: 10.1159 / 000066058. PubMed ] Cross Ref ]
  • Kienle GS, Kiene H. Terapia complementară a cancerului: o revizuire sistematică a studiilor clinice prospective privind extractele de mazăre antropozofică. Eur J Med Res. 2007; 12 : 103-119.PubMed ]
  • Ernst E, Schmidt K, Steuer-Vogt MK. Vagin pentru cancer? O revizuire sistematică a studiilor clinice randomizate. Int J Cancer. 2003; 107 : 262-267. doi: 10.1002 / ijc.11386. PubMed ] Cross Ref ]
  • Horneber MA, Bueschel G, Huber R, Linde K, Rostock M. Terapia vasului de oncologie. Cochrane Database Syst Rev. 2008: CD003297. PubMed ]
  • Lange-Lindberg AM, Velasco Garrido M, Busse R. Misteltherapie alg begleitende Behandlung zur Reduktion der Toxizität der Chemotherapie maligner Erkrankungen. . GMS Health Technol Evaluare 2006; 2: Doc18 (20060919) 2006.
  • Khan KS, ter Riet G, Glanville J, Sowden AJ, Kleijnen J. Întreprinderi revizuiri sistematice ale cercetării eficienței Orientarea CRD pentru cei care efectuează sau punerea în funcțiune a revizuirilor Raportul CRD numărul 4. 2. Universitatea din York: Centrul NHS pentru revizuire și diseminare;2001.
  • Kleijnen J, Knipschild P. Tratamentul cancerului de misto pentru cancer – revizuirea studiilor controlate la om. Phytomedicine. 1994; 1 : 255-260. PubMed ]
  • Jach R, Basta A. Iscador QuS și interferonul alfa uman recombinant (Intron A) în neoplazia intraepitelială cervicală (CIN) Przeglad Lekarski. 1999; 56 : 86-88. PubMed ]
  • Jach R, Basta A, Szczudrawa A. Rolul tratamentului imunomodulator cu Iscador QuS și Intron A al femeilor cu CIN1 cu infecție HPV concomitentă. Ginekol Pol. 2003; 74 : 729-735. PubMed ]
  • Mansky PJ, Wallerstedt DB, Monahan BP, Lee C, Sannes T, Stagl J, Blackman MA, Swain SL, Grem J. Studiul fazei I a tratamentului combinat cu extract de vasc / gemcitabină la pacienții cu tumori solide avansate. Onkologie. 2008; 31 : 200. doi: 10.1159 / 000119121. Cross Ref ]
  • Schink M, Tröger W, Goyert A, Scheuerecker H, Selbmann K, Glaser F. Zusammenhang der NK-Zellaktivität gegen autologe Tumor- und K562-Zellen mit dem Klinischen Verlauf unter Misteltherapie. Forsch Komplementärmed. 2006; 13 : 147-155. doi: 10.1159 / 000092624.PubMed ] Cross Ref ]
  • Bar-Sela G, Goldberg H, Beck D, Amit A, Kuten A. Reducerea acumulării ascitelor maligne prin administrarea repetată intraperitoneală a unui extract de album Viscum . Anticancer Res. 2006; 26 : 709-714. PubMed ]
  • Tröger W, Matijaševic M, Ždrale Z, Tisma N, Jezdic S. Tratamentul suplimentar cu extracte de vâsc la pacienții cu cancer mamar cărora li se administrează chimioterapie: un studiu prospectiv randomizat deschis. In: Scheer R, Alban S, Becker H, Holzgrabe U, Kemper FH, Kreis W, Matthes H, Schilcher H, redactor. Die Mistel in der Tumortherapie 2 – Aktueller Stand der Forschung und klinische Anwendung. Essen, KVC-Verlag; 2009, pp. 509-521.
  • Büssing A, Brückner U, Enser-Weis U, Schnelle M, Schumann A, Schietzel M, Hatzmann W, Hackmann J. Modularea imunosupresiei asociate chimioterapiei prin aplicarea intravenoasă a extractului Viscum album L. (Iscador): un studiu randomizat physe II . Jurnalul European pentru Medicina Integrativa. 2008; 1 : S44-S54.
  • Grossarth-Maticek R, Ziegler R. Studii prospective randomizate și ne-randomizate controlate de cohortă în proiectarea perechilor potrivite pentru terapia pe termen lung a pacienților cu cancer de corp uterin cu preparat de vasc (Iscador) Eur J Med Res. 2008; 13 : 107-120. PubMed ]
  • Grossarth-Maticek R, Ziegler R. Studii prospective de cohortă pe termen lung privind tratamentul pe termen lung a pacienților cu cancer ovarian cu vâsc ( Viscum album L.), extrage Iscador.Arzneimittelforschung. 2007; 57 (10): 665-678. PubMed ]
  • Grossarth-Maticek R, Ziegler R. Studii prospective de cohorta cu privire la terapia pe termen lung a pacientilor cu cancer de col uterin cu preparat de vaselina (Iscador®) Forsch Komplementärmed.2007; 14 : 140-147. doi: 10.1159 / 000102956. PubMed ] Cross Ref ]
  • Grossarth-Maticek R, Ziegler R. Studii prospective de cohorta cu privire la terapia pe termen lung a pacientilor cu cancer de san cu preparat de vaselina (Iscador) – Materiale suplimentare. 2006 doi: 10.1159 / 000095378. PubMed ] Cross Ref ]
  • Grossarth-Maticek R, Ziegler R. Studii prospective de cohorta cu privire la terapia pe termen lung a pacientilor cu cancer de san cu preparat de vasc (Iscador) Forsch Komplementärmed. 2006; 13 : 285-292. doi: 10.1159 / 000095378. PubMed ] Cross Ref ]
  • A fost îmbunătățită calitatea vieții la pacienții cu cancer de sân prin extracția PS76A2 extrasă de șarpe standard în timpul chimioterapiei și urmăririi: un trial clinic randomizat, controlat cu placebo, dublu-orb, multicentric . Anticancer Res. 2006; 26 : 1519-1530. PubMed ]
  • Auerbach L, Dostal V, Vaclavik-Fleck I, Kubista E, Rosenberger A, Rieger S, Tröger W, Schierholz JM. Analiza activității anticorpi NK-Zellen pentru aditiv Misteltherapie bei chimioterapierten Mamma-Ca-Patientinnen in prospective prospectiven randomisierten doppelblinden Studie. In: Scheer R, Bauer R, Becker H, Fintelmann V, Kemper FH, Schilcher H, redactor. Fortschritte în Misteltherapie Aktueller Stand pentru Forschung und Klinischen Anwendung. Essen, KVC Verlag;2005. pp. 543-554.
  • Piao BK, Wang YX, Xie GR, Mansmann U, Matthes H, Beuth J, Lin HS. Impactul tratamentului extractului de vâsc complementar asupra calității vieții la pacienții cu cancer mamar, ovarieni și non-mici cu cancer pulmonar. Un studiu prospectiv clinic randomizat controlat. Anticancer Res. 2004; 24: 303-309. PubMed ]
  • Varianta standardizată a vasului PS76A2 îmbunătățește QoL la pacienții cu cancer mamar care primesc chimioterapie adjuvantă CMF: un trial clinic randomizat, controlat cu placebo, dublu-orb, multicentric. Anticancer Res. 2004; 24 : 1293-1302. PubMed ]
  • Borrelli E. Evaluarea calității vieții la pacienții cu cancer de sân supuși terapiei cu vasc lectin standardizat. Minerva Medica. 2001; 92 : 105-107.
  • Grossarth-Maticek R, Kiene H, Baumgartner S, Ziegler R. Utilizarea lui Iscador, un extract de vâsc european ( albumul Viscum ), în tratamentul cancerului: studii prospective nonrandomizate și randomizate. Altern Ther Sănătate Med. 2001; 7 : 57-78. PubMed ]
  • Kim MH, Park YK, Lee SH, Kim SC, Lee SY, Kim CH, Kim YK, Kim KH, Moon HS, Song JS, Park SH. Studiu comparativ asupra efectelor unui extract Viscum album ( vascoză ) și doxiciclinei pentru pleurodesis la pacienții cu efuzie pleurală malignă. A 51-a ședință a Asociației Coreene de Medicină Internă. Traducere de Helixor Heilmittel GmbH. Jurnalul coreean de medicină. 1999; 57 : S121.
  • Heiny BM. Aditivul Terapeuit cu standardizator de mistextract reduziert de leucopenie și verbessert die Lebensqualität von Patientinnen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom unter palliativer Chemotherapie (VEC-Schema) Krebsmedizin. 1991; 12 : 1-14.
  • Gutsch J, Berger H, Scholz G, Denck H. Prospective Studie cu radicale de operare Mammakarzinom cu Polychemotherapie, Helixor und unbehandelter Kontrolle. Dtsch Zschr Onkol. 1988, pp. 94-100.
  • Lange O, Scholz G, Gutsch J. Modulul de evaluare a obiectivelor și obiectivelor de toxicitate cu agresivitate Chemotherapie mit Helixor. Raport nepublicat. 1985.
  • Loewe-Mesch A, Kuehn JH, Borho K, Abel U, Bauer C, Gerhard I, Schneeweiss A, Sohn C, Strowitzki T, Hagens C. Adjuvante simultane Mistel- / Chemotherapie bei Mammakarzinom – Einfluss auf Immunparameter, Lebensqualität und Verträglichkeit. Forsch Komplementärmed. 2008;15 : 22-30. doi: 10.1159 / 000112860. PubMed ] Cross Ref ]
  • Büssing A, Bischof M, Hatzmann W, Bartsch F, Soto-Vera D, Fronk EM, Gmeindl M, Stein GM.Prevenirea depresiei induse de chirurgie a funcției granulocitelor prin aplicarea intravenoasă a unui extract fermentat din Viscum album L. la pacienții cu cancer mamar. Anticancer Res. 2005; 25 : 4753-4758. PubMed ]
  • Salzer G. Jahre Erfahrung cu misteltherapie și o șefentlichen Krankenanstalten. În: Leroi R, redactor.Misteltherapie Eine Antwort auf die Herausforderung Krebs. Stuttgart, Verlag Freies Geistesleben;1987, pp. 173-215.
  • Fellmer Ch, Fellmer KE. Nachbehandlung bestrahlter Genitalkarzinome mit dem Viscum-album-Präparat „Iscador”. Krebsarzt. 1966; 21 : 174-185.
  • Majewski A, Bentele W. Über Zusatzbehandlung beim weiblichen Genitalkarzinom. Zentralbl Gynäkol. 1963; 85 : 696-700.
  • Beuth J, Schneider B, Schierholz JM. Impactul tratamentului complementar al pacienților cu cancer de sân cu extractul de vas de vâsc standardizat în timpul urmăririi: un studiu multicentric comparativ cu cohorta epidemiologică. Anticancer Res. 2008; 28 : 523-528. PubMed ]
  • Bock PR, Friedel WE, Hanisch J, Karasmann M, Schneider B. și Werksamkeit und Sicherheit der Komplementären Langzeitbehandlung mit einem standardisierten Extrakt aus Europäischer Mistel ( Viscum album L. ) zusätzlich zur konventionellen adjuvanten onkologischen Therapie bei primärem, nicht metastasiertem Mammakarzinom. Ergebnisse einer multizentrischen, komparativen, epidemiologischen Kohortenstudie in Deutschland und der Schweiz. Arzneim – Forsch / Drog Res.2004; 54 : 456-466. PubMed ]
  • Schumacher K, Schneider B, Reich G, Stiefel T, Stoll G, Bock PR, Hanisch J, Beuth J. Influența tratamentului complementar postoperator cu extract de vas de lectină standardizat la pacienții cu cancer mamar. Un studiu controlat epidemiologic multicentric de cohortă retrolectivă. Anticancer Res. 2003; 23 : 5081-5088. PubMed ]
  • Schumacher K, Schneider B, Reich G, Stiefel T, Stoll G, Bock PR, Hanisch J, Beuth J. Complementare postoperatorie Terapie de primar Mammakarzinoms mit lektinnormiertem Mistelextrakt – eine epidemiologische, multidentrische retrolective Kohortenstudie. Dtsch Zschr Onkol. 2002; 34 : 106-114. doi: 10.1055 / s-2002-35141. Cross Ref ]
  • Mansky PJ, Grem J, Wallerstedt DB, Monahan BP, Blackman MR. Vâscul și gemcitabina la pacienții cu cancer avansat: Un model pentru studiul de fază I a medicamentelor botanice și a interacțiunilor botanico-medicamentoase în terapia cancerului. Integr Cancer Ther. 2003; 2 : 345-352. doi: 10.1177 / 1534735403259061. PubMed ] Cross Ref ]
  • Mahfouz MM, Ghaleb HA, Hamza MR, Fares L, Moussa L, Moustafua A, El-Za Wawy A, Kourashy L, Mobarak L, Saed S, Fouad F, Tony O, Tohamy A. Multicenter pacienți cu cancer. Un raport preliminar. Oficial al Institutului egiptean Nat Cancer Inst. 1999; 11 : 221-227.
  • Mahfouz MM, Ghaleb HA, Zawawy A, Scheffler A. Reducerea semnificativă a tumorii, ameliorarea durerii și a calității vieții și normalizarea modelelor de somn a pacienților cu cancer tratați cu o doză ridicată de vâsc. Ann Oncol. 1998; 9 : 129.
  • Finelli A, Limberg R. Mistel-Lektin și Patienten mit Tumorerkrankungen. Medizin im Bild Diagnostic und Therapie im Bild. 1998; 1 : 1-8.
  • Portalupi E. Tratament neoadjuvant în CIN cu HPV înrudit cu preparatul de vaselă (Iscador). .Disertație Universität Pavia 1991/1992. 1995.
  • Werner H, Mahfouz MM, Fares L, Fouad F, Ghaleb HA, Hamza MR, Kourashy L, Mobarak AL, Moustafa A, Saed S, Zaky O, Zawawy A, Fischer S, Scheer R, Scheffler A. Zur Therapie des malignen Pleuraergusses mit einem Mistelpräparat. Der Merkurstab. 1999; 52 : 298-301.
  • Stumpf C, Schietzel M. Intrapleurale Instillation este extras din albumul Viscum [L.] zur Behandlung maligner Pleuraergüsse. Tumordiagnose u Therapie. 1994, pp. 57-62.
  • Friedrichson UKH. Instilația intraperitoneală a Viscum album (L.) extrat (vaselină) pentru terapie și ascite maligne. Nepublicat. Departamentul de Radiologie / Oncologie, Spitalul Comunitar Herdecke, Universitatea Witten / Herdecke. 1995
  • Knöpfl-Sidler F, Viviani A, Rist L, Hensel A. Celulele canceroase umane prezintă receptivitate individuală in vitro față de extracte diferite de vâsc. Pharmazie. 2005; 60 : 448-454. PubMed ]
  • Zuzak T, Rist L, Viviani A, Eggenschwiler J, Mol C, Riegert U, Meyer U. Das Mistelpräparat Iscucin® – Herstellung, Analytik, Wirkung in vitro. Der Merkurstab. 2004; 57 : 467-473.
  • Büssing A, Schietzel D, Schietzel M, Schink M, Stein GM. Keine Stimularea in vitro a creierului Tumorzellen durch Mistellektin. Dtsch Zschr Onkol. 2004; 36 : 66-70. doi: 10.1055 / s-2004-828263.Cross Ref ]
  • Burger AM, Mengs U, Kelter G, Schüler JB, Fiebig HH. Nu există dovezi de stimulare a proliferării celulelor tumorale umane de către un extras standard de apă de vâsc in vitro . Anticancer Res. 2003;23 : 3801-3806. PubMed ]
  • Ramaekers FC, Harmsma M, Tusenius KJ, Schutte B, Werner M, Ramos M. Extracte de vâsc (Viscum album L.) Iscador® interacționează cu mecanismele ciclului celular și țintesc mecanismele de supraviețuire în celulele canceroase. Medicina. 2007; 67 : 79-84.
  • Harmsma M, Gromme M, Ummelen M, Dignef W, Tusenius KJ, Ramaekers FC. Efectele diferențiate ale extractului de album Viscum IscadorQu asupra progresiei ciclului celular și apoptozei în celulele canceroase. Int J Oncol. 2004; 25 : 1521-1529. PubMed ]
  • Harmsma M, Ummelen M, Dignef W, Tusenius KJ, Ramaekers FC. Efectele vâslei (Viscum album L.) extrag Iscador pe ciclul celular și supraviețuirea celulelor tumorale. Arzneimittelforschung. 2006;56 : 474-482. PubMed ]
  • Kelter G, Fiebig HH. Absența stimulării creșterii tumorale într-un grup de 26 de linii celulare tumorale umane de către vâscul (Viscum album L.) extrage Iscador in vitro. Arzneimittelforschung.2006; 56 (6A): 435-440. PubMed ]
  • Maier G, Fiebig HH. Absența stimulării creșterii tumorii într-un grup de 16 linii celulare tumorale umane prin extracte de vâsc in vitro . Medicamente anti-cancer. 2002; 13 : 373-379. doi: 10.1097 / 00001813-200204000-00006. PubMed ] Cross Ref ]
  • Kahle B, Debreczeni JÉ, Sheldrick GM, Zeeck A. Vergleichende Zytotoxizitätsstudien von Viscotoxin-Isoformen și Röntgenstruktur von Viscotoxin A3 aus Mistelextrakten. In: Scheer R, Bauer R, Becker H, Fintelmann V, Kemper FH, Schilcher H, redactor. Fortschritte în Misteltherapie Aktueller Stand pentru Forschung und Klinischen Anwendung. Essen, KVC Verlag; 2005. pp. 83-98.
  • Mukthar D, Pfüller U, Tonevitsky AG, Witthohn K, Schumacher U. Investigații biologice ale celulelor privind utilizarea lectinelor de vasc în terapia cancerului. În: Bardocz S, Pfüller U, Pusztai A, editor. COST 98 Efectele antinutrienților asupra valorii nutriționale a dietelor leguminoase.Luxemburg, Oficiul pentru Publicații Oficiale ale Comunităților Europene; 1998, pp. 187-193.
  • Pae HO, Seo WG, Oh GS, Shin MK, Lee HS, Lee HS, Kim SB, Chung HT. Potențarea apoptozei induse de factorul de necroză tumorală-lectină de vâsc. Imunofarmacologie și imunotoxicologie.2000; 22 : 697-709. doi: 10.3109 / 08923970009016433. PubMed ] Cross Ref ]
  • Burger AM, Mengs U, Schüler JB, Fiebig HH. Activitatea antiproliferativă a extractului de vas de apă în linii de celule tumorale umane și xenogrefe în vitro. Arzneimittelforschung. 2001; 51 (9): 748-757. PubMed ]
  • Kelter G, Schierholz JM, Fischer IU, Fiebig HH. Activitatea citotoxică și absența stimulării creșterii tumorale a extractelor standardizate de mistleteo în modelele tumorale umane in vitro . Anticancer Res. 2007; 27 : 223-233. PubMed ]
  • Hugo F, Schwitalla S, Niggemann B, Zänker KS, Dittmar KEJ. Extractele albumului Viscum Iscador® P și Iscador® M contracarează efectele induse de factorul de creștere în celulele B-HNL foliculare umane și celulele cancerului de sân. Medicina. 2007; 67 : 90-96.
  • Beuth J, Ko HL, Schneider H, Tawadros S, Kasper HU, Zimst H, Schierholz JM. Aplicarea intratumorală a extractelor standardizate de vâsc reglează greutatea tumorii prin proliferarea scăzută a celulelor, creșterea apoptozei și necrozei într-un model murin. Anticancer Res. 2006; 26 : 4451-4456. PubMed ]
  • Scheffler A, Fiebig HH, Kabelitz D, Metelmann HR. Zur direkten Zytotoxizität von Mistelpräparaten. Erfahrungsheilkunde. 1993, pp. 338-346.
  • Gabius HJ, Darro F, Remmelink M, Andre S, Kopitz J, Danguy A, Gabius S, Salmon I, Kiss R. Dovezi pentru stimularea proliferării tumorilor în liniile celulare și culturi histotipice prin doze mici relevante din punct de vedere clinic ale vasului de legare la galactozid lectină, o componentă a extractelor brevetate. Investigarea cancerului. 2001; 19 : 114-126. doi: 10.1081 / CNV-100000146.PubMed ] Cross Ref ]
  • Kopp J, Körner IJ, Pfüller U, Göckeritz W, Eifler R, Pfüller K, Franz H. Toxicitatea lectinelor de vasc I, II și III asupra celulelor normale și maligne. În: Van Driessche E, Franz H, Beeckmans S, Pfüller U, Kallikorm A, Bog-Hansen TC, redactor. Lectine: Biologie, Biochimie, Biochimie clinică.Voi. 8. Hellerup (Danemarca), Textop; 1993, pp. 41-47.
  • Wagner H, Iordania E, Zänker KS. Cell-mediată și citotoxicitatea directă a ingredientelor purificate din albumul Viscum . J Cancer Res Clin Oncol. 1987. p. 53.
  • Abuharbeid S, Apel J, Sander M, Fiedler B, Langer M, Zuzarte ML, Czubayko F, ​​Aigner A. Citotoxicitatea noului medicament rViscumin anti-cancer depinde de nivelurile HER-2 din celulele SKOV-3. Biochem Biophys Res Commun. 2004; 321 : 403-412. doi: 10.1016 / j.bbrc.2004.06.160.PubMed ] Cross Ref ]
  • Kienle GS, Kiene H. Mistel în der Oncologie Fakten und konzeptionelle Grundlagen. Stuttgart, New York, Schattauer Verlag; 2003. Sisteme de supraveghere și supraveghere medicală (Tumorenhancement) de ML I – imunologische Schlußfolgerungen und experimentelle Untersuchungen; pp. 301-332.
  • Franz H. Toxicitatea in vivo a lectinelor toxice este un fenomen complex. În: Van Driessche E, Franz H, Beeckmans S, Pfüller U, Kallikorm A, Bog-Hansen TC, redactor. Lectine: Biologie, Biochimie, Biochimie clinică. Voi. 8. Hellerup (Danemarca), Textop; 1993, pp. 5-9.
  • Klamerth O, Vester F, Kellner G. Efectele inhibitoare ale unui complex proteic din albumul Viscumasupra fibroblastelor și a celulelor HeLa. Hoppe Seylers Z Physiol Chem. 1968; 349 (6): 863-864.PubMed ]
  • Konopa J, Woynarowski JM, Lewandowska-Gumieniak M. Izolarea viscotoxinelor – polipeptide bazice citotoxice de la Viscum album L. Hoppe Seylers Z Physiol Chem. 1980; 361 (10): 1525-1533.PubMed ]
  • Ulrich W, Mechelke F. Reacția in vitro a culturilor de fibroblaste in vitro, HeLa-Zellen und von murinen L-Zellen bei Applikationen eines Präparats aus Viscum album L. Arzneim – Forsch / Drug Res. 1980; 30 (II): 1722-1725. PubMed ]
  • Jurin M, Zarkovic N, Hrzenjak M, Ilic Z. Efectele antitumorale și imunomodulatoare ale albumului Viscum album L. preparare Isorel. Oncologie. 1993; 50 : 393-398. doi: 10.1159 / 000227217.PubMed ] Cross Ref ]
  • Zarkovic N, Kalisnik T, Kissel D, Konitzer M, Jurin M, Grainza S. Compararea efectelor albuminei Visct lectin ML-1 și a extractului de plante proaspete (Isorel) asupra creșterii celulare in vitro și a tumorigenicității melanomului B16F10. Cancer Biother Radiopharm. 1998; 13 : 121-131. doi: 10.1089 / cbr.1998.13.121. PubMed ] Cross Ref ]
  • Fritz B, Ulrich W. Citometru de flux Analiza liniilor celulare umane după expunerea la preparate din albumul Viscum . Planta Med. 1989; 55 : 100-101. doi: 10.1055 / s-2006-961860. Cross Ref ]
  • Fritz B. Teza de doctorat. Universität Hohenheim; 1989. Einfluss von Viscum album L. Präparaten und allopathischen Zytostatika auf proliferation, Zellzyklus und DNA-Gehalt menschlicher Zellen in vitro.
  • Taylor A, McKenna GF, Burlage HM. Activitate anticanceroasă a extractelor de plante. Texas rapoarte privind biologia și medicina. 1956; 14 : 538-556. PubMed ]
  • Lectinele Franz H. Mistletoe și lanțurile lor A și B. Oncologie. 1986; 43 : 23-34. doi: 10.1159 / 000226417. PubMed ] Cross Ref ]
  • Seeger PG. În cazul în care există o eroare de la locul de muncă (Iscador und Plenosol) Erfahrungsheilkunde. 1965; 14 : 149-174.
  • Selawry OS, Schwartz MR, Haar H. Activitatea inhibitorie a tumorilor produselor Loranthaceae (vascul) Proceedings of the American Association for Cancer Research. 1959, pp. 62-63.
  • Snajberk G. Teza de doctorat. Ludwig-Maximilians-Universität, München; 1980. Die Kanzerostatischen Wirkungen spezieller Viscum-Proteine ​​- Semnificativ und Wirkungsverlust.
  • Drees M, Berger DP, Dengler WA, Fiebig GH. Efecte directe de citotoxicitate ale preparatelor utilizate ca metode neconvenționale în terapia cancerului în xenogrefele tumorilor umane în testul clonogen și la șoarecii nudi. În: Arnold W, Köpf-Maier P, Micheel B, redactor. Animale imunodeficiente: Modele pentru cercetarea cancerului. Voi. 51. Basel, Karger Verlag; 1996, pp. 115-122.
  • Zarkovic N, Vukovic T, Loncaric I, Miletic M, Zarkovic K, Borovic S, Cipak A, Sabolovic S, Konitzer M, Mang S. O prezentare generală asupra activităților anticanceroase ale extractului albumului Viscum Isorel® Cancer Biother Radiopharm. 2001; 16 : 55-62. doi: 10.1089 / 108497801750096041. PubMed ] Cross Ref ]
  • Jurin M, Zarkovic N, Borovic S, Kissel D. Imunomodularea de către albumul Viscum L. prepararea Isorel și efectele sale antitumorale. În: Scheer R, Becker H, Berg PA, redactor. Grundlagen der Misteltherapie Aktueller Stand for Forschung und Klinische Anwendung. Stuttgart, Hippokrates Verlag GmbH; 1996, pp. 315-324.
  • Khwaja TA, Dias CB, Cincizecimea S. Studii recente privind activitățile anticancerale ale Mistletoe ( albumul Viscum ) și alcaloidele sale. Oncologie. 1986; 43 : 42-50. doi: 10.1159 / 000226419.PubMed ] Cross Ref ]
  • Cebovic T, Spasic S, Popovic M. Efectele citotoxice ale extractului Viscum album L. asupra celulelor tumorale Ehrlich in vivo. Fitoterapie de cercetare. 2008; 22 : 1097-1103. doi: 10.1002 / ptr.2464. PubMed ] Cross Ref ]
  • Kuttan G. Activitatea tumoricidă a macrofagelor peritoneale de șoarece tratate cu extract de album Viscum . Investigatii imunologice. 1993; 22 : 431-440. doi: 10.3109 / 08820139309063421.PubMed ] Cross Ref ]
  • Kuttan G, Kuttan R. Mecanismul imunologic de acțiune al peptidei reducătoare a tumorii din extractul de vasc (NSC 635089) proliferarea celulară. Cancer Lett. 1992: 123-130. doi: 10.1016 / 0304-3835 (92) 90224-J. PubMed ] Cross Ref ]
  • Kuttan G, Kuttan V, Kuttan R. Efectul unui preparat din albumul Viscum asupra dezvoltării tumorilor in vitro și la șoareci. Jurnalul de Etnopharmacology. 1990; 29 : 35-41. doi: 10.1016 / 0378-8741 (90) 90095-B. PubMed ] Cross Ref ]
  • Berger M, Schmähl D. Studii privind eficacitatea inhibitoare a tumorii a Iscador în tumorile animale experimentale. J Cancer Res Clin Oncol. 1983: 262-265. doi: 10.1007 / BF00395755. PubMed ]Cross Ref ]
  • Koch FE. Experimentele au fost dezamăgite de locația Beeinflussung von Impfgeschwülsten. Z Krebsforsch. 1938, pp. 325-335.
  • Koch FE. Experimentează untersuchungen über entzündung- und nekroseerzeugende Wirkung von Viscum album . Z Ges Exp Med. 1938; 103 : 740-749. doi: 10.1007 / BF02609253. Cross Ref ]
  • Linder MC, Murillo C. Preparatele de vasculare previne schimbările în metabolismul cuprului care apar în mod obișnuit la șobolanii cu tumori implantate. Rezumat 18. Lucrări de la cea de-a 73-a Reuniune Anuală a Asociației Americane pentru Cercetarea Cancerului – 28 aprilie-1 mai 1982. St. Louis, Missouri; 1982. p. 5.
  • Seitz W. Die Wirkung von Iscador (Viscum praeparatum M.) la Walker-Karzinosarkom der Ratte.Wien Klin Wochenschr. 1975; 87 : 131-132. PubMed ]
  • Burger AM, Mengs U, Schüler JB, Zinke H, Lentzen H, Fiebig HH. Lectina recombinantă a vasului (ML) este un inhibitor puternic al creșterii celulelor tumorale in vitro și in vivo. Procesul de la Asociatia Americana pentru Cancer Research. 1999; 40 : 399.
  • Timoshenko AV, Lan Y, Gabi HJ, Lala PK. Imunoterapia adenocarcinomului mamar C3H / HeJ cu interleukină-2, lectina de vasc, sau combinația acestora. efecte asupra creșterii tumorilor, scurgeri capilare și oxid de azot (NO). Eur J Cancer. 2001; 37 : 1910-1920. doi: 10.1016 / S0959-8049 (01) 00156-3. PubMed ] Cross Ref ]
  • Lectine de Franz H. Viscaceae. În: Franz H, redactor. Avansuri în cercetarea lectinei. Voi. 2. Berlin, Volk und Gesundheit; 1989, pp. 28-59.
  • Vester F. În privința cancerostatischen und imunogenen Eigenschaften von Mistelproteinen.Krebsgeschehen. 1977; 5 : 106-114.
  • Müller J. Verfahren zur Gewinnung eines Arzneimittels. (C 24971 IVa / 30h), 1-12 24-5-1962 Bundesrepublik Deutschland.
  • Schumacher U, Feldhaus S, Mengs U. Lectina de vâsc recombinant (rML) are succes în tratarea celulelor canceroase ovariene umane transplantate în șoareci cu imunodeficiență combinată severă (SCID). Cancer Lett. 2000; 150 : 171-175. doi: 10.1016 / S0304-3835 (99) 00387-0. PubMed ]Cross Ref ]
  • Ziegler R, Grossarth-Maticek R. Meta-analiza individuală a datelor pacientului privind supraviețuirea și autoreglementarea psihosomatică din studiile prospective publicate în cohortele publicate pentru terapia pe termen lung a pacienților cu cancer de sân cu preparat de vaselină (Iscador) eCam . 2008 articol gratuit PMC ] PubMed ]
  • Büssing A, Girke M, Heckmann C, Schad F, Ostermann T, Kröz M. Validarea chestionarului de autoreglementare ca măsură a sănătății în cercetarea calității vieții. Eur J Med Res. 2009; 14 (5): 223-227. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
  • Rostock M, Huber R. Studii randomizate și dublu-orb – cerințe și realitate, după cum au demonstrat două exemple de cercetare a vasului. Forsch Komplementarmed Klass Naturheilkd. 2004; 11 Suppl : 18-22. doi: 10.1159 / 000080571. PubMed ] Cross Ref ]
  • Chvetzoff G, Tannock I. Efecte placebo în oncologie. J Natl Cancer Inst. 2003; 95 : 19-29.PubMed ]
  • Kienle GS, Kiene H. Efectul placebo puternic. Realitate sau fictiune? J Clin Epidemiol. 1997; 50 : 1311-1318. doi: 10.1016 / S0895-4356 (97) 00203-5. PubMed ] Cross Ref ]
  • Hróbjartsson A, Gøtzsche P. Este placebo fără putere? O analiză a studiilor clinice care au comparat placebo cu nici un tratament. N Engl J Med. 2001; 344 : 1594-1602. doi: 10.1056 / NEJM200105243442106. PubMed ] Cross Ref ]
  • Wode K, Schneider T, Lundberg I, Kienle GS. Tratamentul vaselinei în oboseala legată de cancer: un raport de caz. Cases Journal. 2009; 2 : 77. doi: 10.1186 / 1757-1626-2-77. Articolul gratuit PMC ] PubMed ] Ref.cross ]
  • Stone R, Richardson A, Ream E, Smith AG, Kerr DJ, Kearney N. Oboseală legată de cancer: Inevitabilă, lipsită de importanță și netratabilă? Rezultatele unui studiu multicentric al pacientului.Ann Oncol. 2000; 11 : 971-975. doi: 10.1023 / A: 1008318932641. PubMed ] Cross Ref ]
  • Carroll JK, Kohli S, Mustian KM, Roscoe JA, Morrow GR. Tratamentul farmacologic al oboselii legate de cancer. Oncolog. 2007; 12 : 43-51. doi: 10.1634 / theoncologist.12-S1-43. PubMed ]Cross Ref ]
  • Musulman KM, Morrow GR, Carroll JK, CD-ul Figueroa-Moseley, Jean-Pierre P, Williams GC.Intervenții non-farmacologice integrative de comportament pentru managementul oboselii legate de cancer. Oncolog. 2007; 12 : 51-67. doi: 10.1634 / theoncologist.12-S1-52. PubMed ] Cross Ref ]
  • Sheiner LB, Rubin DB. Intenția de a trata analiza și obiectivele studiilor clinice. Clin Pharmacol Ther. 1995; 57 : 6-15. doi: 10.1016 / 0009-9236 (95) 90260-0. PubMed ] Cross Ref ]
  • Pampallona S, von Rohr E, van Wegberg B, Bernhard J, Helwig S, Heusser P, Huerny C, Schaad H, Cerny T. Caracteristicile socio-demografice și medicale ale pacienților cu cancer avansat care utilizează medicamente convenționale sau complementare. Onkologie. 2002; 25 : 165-170. doi: 10.1159 / 000055227. PubMed ] Cross Ref ]
  • Concato J, Shah N, Horwitz RI. Studii randomizate, controlate, studii observaționale și ierarhia proiectelor de cercetare. N Engl J Med. 2000; 342 : 1887-1892. doi: 10.1056 / NEJM200006223422507. Articolul gratuit PMC ] PubMed ] Ref.cross ]
  • Benson K, Hartz AJ. O comparație între studiile observaționale și studiile randomizate, controlate. N Engl J Med. 2000; 342 : 1886. doi: 10.1056 / NEJM200006223422506. PubMed ] Cross Ref ]
  • Kunz R, Oxman AD. Paradoxul de nepredictibilitate: analiza comparațiilor empirice ale studiilor clinice randomizate și non-randomizate. BMJ. 1998; 317 (167): 1185-1190. Articol gratuit PMC ]PubMed ]
  • Rothwell PM. Validitatea externă a studiilor controlate randomizate: „Cui se aplică rezultatele acestor studii?”. Lancet. 2005; 365 : 82-93. doi: 10.1016 / S0140-6736 (04) 17670-8. PubMed ]Cross Ref ]
  • Fritz P, Dippon J, Kierschke T, Siegle I, Mohring A, Moisa A, Murdter TE. Impactul legării lectinei de vâsc la cancerul de sân. Anticancer Res. 2004; 24 : 1187-1192. PubMed ]
  • Frantz M, Jung ML, Ribéreau-Gayon G, Anton R. Modularea citotoxicității lectinelor de lacul ( Viscum album L.) prin carbohidrați și glicoproteine ​​serice. Arzneimittelforschung. 2000; 50 (5): 471-478. PubMed ]
  • Olsnes S, Stripe F, Sandvig K, Pihl A. Izolarea și caracterizarea Viscumin, un lectin toxic de la Viscum album L. (vâsc) The Journal of Biological Chemistry. 1982; 257 : 13263-13270. PubMed ]
  • Seifert G, Jesse P, Längler A, Reindl T, Lüth M, Lobitz S, Henze G, Prokop A, Lode HN. Molecule mecanice ale apoptozei induse de extract de plante de vasc, în leucemie limfoblastică acută in vivo și in vitro. Cancer Lett. 2008; 264 : 218-228. doi: 10.1016 / j.canlet.2008.01.036. PubMed ]Cross Ref ]
  • Thies A, Dautel P, Meyer A, Pfuller U, Schumacher U. Lectina cu vâscoză mică-doză reducă creșterea melanomului și se răspândește într-un model de xenogrefă de șoarece scid. Br J Cancer.2008; 98 : 106-112. doi: 10.1038 / sj.bjc.6604106. Articolul gratuit PMC ] PubMed ] Ref.cross ]
  • Pryme IF, Bardocz S, Pusztai A, Ewen SW. Suprimarea creșterii liniilor de celule tumorale in vitro și a tumorilor in vivo prin lectine de vâsc. Histol Histopathol. 2006; 21 : 285-299. PubMed ]
  • Rostock M, Huber R, Greiner T, Fritz P, Scheer R, Schueler J, Fiebig HH. Activitatea anticanceroasă a extractului de vas de mazăre bogată în lectină injectat intratumoral în xenogrefe de cancer pancreatic uman. Anticancer Res. 2005; 25 : 1969-1975. PubMed ]
  • Antony S, Kuttan R, Kuttan G. Inhibarea metastazelor pulmonare prin imunoterapie adoptivă folosind Iscador. Investigatii imunologice. 1999; 28 : 1-8. doi: 10.3109 / 08820139909022718.PubMed ] Cross Ref ]
  • Antony S, Kuttan R, Kuttan G. Rolul celulelor ucigase naturale în inhibarea mediată de Iscador a metastazelor prin imunoterapie apoptotică. Investigatii imunologice. 2000; 29 : 219-231. doi: 10.3109 / 08820130009060863. PubMed ] Cross Ref ]
  • Teicher BA, ed. Tumorile în cercetarea cancerului. Totowa, New Jersey: Humana Press; 2001.
  • Srivastava PK. Imunoterapia cancerului uman: lecții de la șoareci. Nature Immunology. 2000; 1 : 363-366. doi: 10.1038 / 80795. PubMed ] Cross Ref ]
  • Céspedes MV, Casanova I, Parreño M, Mangues R. Modele de mouse în oncogeneza și terapia cancerului. Clin Transl Oncol. 2006; 8 : 318-329. doi: 10.1007 / s12094-006-0177-7. PubMed ]Cross Ref ]
  • Stein GM, Berg PA. Efecte adverse în timpul tratamentului cu extracte de vâsc. În: Büssing A, redactor. Vîscul Genul Viscum. Amsterdam, Edituri Academice din lemn; 2000, pag. 195-208.
  • Bauer C, Oppel T, Rueff F, Przybilla B. Anafilaxie la viscotoxinele de extract de vasc (Viscum album). Ann Allergy Asthma Immunol. 2005; 94 : 86-89. PubMed ]
  • Hutt N, Kopferschmitt-Kubler M, Cabalion J, Purohit A, Alt M, Pauli G. Reacții anafilactice după injectarea terapeutică a vasului ( Viscum album L.) Allergol Immunopathol (Madr) 2001; 29 : 201-203. PubMed ]
  • Grossarth-Maticek R, Ziegler R. Studii prospective randomizate și ne-randomizate controlate de cohortă în proiectarea perechilor potrivite pentru terapia pe termen lung a pacienților cu cancer de sân cu preparat de vasc (Iscador): o reanaliză. Eur J Med Res. 2006; 11 : 485-495. PubMed ]

Articole din Jurnalul de Cercetare Experimentală și Clinică a Cancerului: CR sunt oferite aici prin amabilitatea BioMed Central

Logo-ul jeccr

BioMed Central Biomed Central Web Site search submit a manuscript register this article Journal of Experimental & Clinical Cancer Research : CR Journal Front Page
J Exp Clin Cancer Res . 2009; 28 (1): 79.
Publicat online 2009 Jun 11 doi: 10.1186 / 1756-9966-28-79
PMCID: PMC2711058
Viscum album L. extracte în cancerele mamare și ginecologice: o revizuire sistematică a cercetărilor clinice și preclinice
1Institute for Applied Epistemology and Medical Methodology, Zechenweg 6, D-79111 Freiburg, Germany
2Verein Filderklinik e.V, Research Department, Im Haberschlai 7, D-70794 Filderstadt, Germany
corresponding authorCorresponding author.
Gunver S Kienle: ed.mmeafi@elneik.revnugAnja Glockmann: ed.mmeafi@nnamkcolg.ajnaMichael Schink: ed.kinilkredlif@knihcs.mHelmut Kiene: ed.mmeafi@eneik.tumleh

Tratare naturala CANCER PERITONEAL, CERVICAL,GINECOLOGIC, COL-UTERIN, UTERIN, OVARIAN, melanom, carcinom celule scuamoase, sarcom

Tratamente naturale cancere PERITONEAL, CERVICAL,GINECOLOGIC, COL-UTERIN, UTERIN, OVARIAN, melanom, carcinom celule scuamoase, sarcom

PENTRU CEI BOLNAVI (si nu numai): SFINTELE TAINE : SPOVEDANIE, IMPARTASANIE SI MASLU MINIM!!!DES!

Pentru cei(le) ce prezinta doar simptome de cancer (sau vor sa stie care sunt acestea) sa citeasca rubrica Simptome de cancer (click aici).

Pentru cei(le) ce  doresc sa detecteze atat EFICIENT, PRECIS, cu mult timp (ani inainte de diagnostic) in mod NON – toxic – utilizand tehnici non-invazive , sa citeasca rubrica  Detectia  cancer alternativa (click aici) 

Urmatoarele linkuri va arata toate articolele/tratamentele cu referire specifica la aceste  cancere de pe blog:

https://tratamenteanticancer.wordpress.com/?s=peritoneal
https://tratamenteanticancer.wordpress.com/?s=cervical
https://tratamenteanticancer.wordpress.com/?s=col+uterin
https://tratamenteanticancer.wordpress.com/?s=ovarian
https://tratamenteanticancer.wordpress.com/?s=melanom
https://tratamenteanticancer.wordpress.com/?s=sarcom
https://tratamenteanticancer.wordpress.com/?s=celule+scuamoase

Introducere și prezentare generală

Cancerul cervical, peritoneal  – ovarian, cancerul de col uterin, cancerul uterin, carcinomul cu celule scuamoase , melanomul, diferite tipuri de sarcoame,  nu sunt similare cu alte tipuri de cancer.

Cele mai multe tipuri de cancer s-au răspândit prin divizarea celulelor canceroase , insa aceste tipuri de cancer s-au răspândit si altfel! Aceasta face ca aceste tipuri de cancer sa fie mai dificil de vindecat.

Continuă lectura

Rezultatele unui studiu de fază 1 al selenitului de sodiu în combinație cu radioterapia paliativă la pacienții cu cancer metastatic

Transl Oncol. . doi:  10.1016/j.tranon.2019.08.006 PMC6717060 PMID:31454725

Susan J. Knox , *, * Priya Jayachandran , § Christine A. Keeling , † Kathryn J. Stevens ,† Navjot Sandhu , Stacy Leanne Stamps-DeAnda , Rada Savic , § Lei Shura , Mark K. Buyyounouski , * și Kevin Grimes 

 Informații despre autor Note despre articol Informații privind drepturile de autor și licență Declinare a răspunderii

Abstract

În studiile preclinice, selenitul a avut activitate cu un singur agent și tumori radiosensibilizate in vivo. Aici raportăm rezultatele unui studiu de fază 1 la 15 pacienți cu cancer metastatic tratați cu selenit (5,5 până la 49,5 mg) pe cale orală, în doză unică, cu 2 ore înainte de fiecare tratament de radioterapie (RT). Pacienții au primit regimuri RT care au fost standard de îngrijire. Obiectivul principal al studiului a fost de a evalua siguranța acestei terapii combinate. Obiectivele secundare au inclus măsurarea farmacocineticii (PK) și evaluarea eficacității. Obiectivele au inclus evaluarea PK, toxicitatea, răspunsul tumoral și durerea înainte și după tratament. Timpul de înjumătățire al selenitului a fost de 18,5 ore. Nu au existat evenimente adverse atribuibile selenitului până la nivelul dozei de 33 mg, la care toxicitățile primare au fost efecte secundare GI de gradul 1. Un pacient tratat cu 49. 5 mg a avut toxicitate GI de gradul 2. Deși acesta nu a fost un DLT, s-a considerat că cea mai mare doză acceptabilă la această populație de pacienți a fost de 33 mg

Majoritatea pacienților au avut stabilizarea bolii în câmpurile RT, unii demonstrând dovezi obiective ale regresiei tumorii

Majoritatea pacienților au avut o îmbunătățire marcată a durerii și șapte din nouă pacienți cu cancer de prostată au avut o scădere a PSA variind de la 11 la 78%.

Dozele de până la 33 mg selenit au fost bine tolerate în combinație cu RT. Este necesar un studiu randomizat, bine controlat la nivelul dozei de 33 mg pentru a determina dacă selenitul are ca rezultat îmbunătățiri semnificative clinic în răspunsul la RT paliativă. 

Introducere

Pacienții cu cancer metastatic primesc frecvent radioterapie paliativă pentru a trata zonele dureroase și simptomatice ale bolii. În ciuda progreselor recente în tratamentul sistemic și local al metastazelor, mulți pacienți au dureri persistente sau simptome în urma tratamentului. Sunt necesare terapii noi și îmbunătățite pentru a crește eficacitatea și durata răspunsului la radioterapia paliativă.

Deși există o mulțime de date din studiile privind utilitatea potențială a suplimentării cu seleniu (folosind o formă organică de seleniu) ca strategie de chimioprevenție, se cunosc puține lucruri cu privire la utilizarea seleniului, ca selenit de sodiu anorganic, ca terapie împotriva cancerului. Rezultatele noastre [1] , [2] , [3] , [4] , [5] , precum și cele ale altor grupuri [6], susțin ideea nouă că seleniul sub formă de selenit poate fi folosit pentru a trata prostată, precum și alte tipuri de cancer. Este important că selenitul este metabolizat diferit față de formele organice de seleniu, diferența cheie fiind că metabolismul selenitului epuizează celulele unui antioxidant important, glutationul (GSH), și are ca rezultat generarea de superoxid, un radical foarte reactiv și toxic care rezultă în generarea speciilor reactive de oxigen (ROS).

Munca noastră sa concentrat inițial pe cancerul de prostată. Motivul pentru utilizarea selenitului pentru a trata cancerul de prostată a venit din studiile noastre preclinice care arată că 1) celulele cancerului de prostată sunt mai sensibile la apoptoza indusă de seleniu (selenit de sodiu) decât celulele epiteliale normale de prostată, 2) Selenitul induce inhibarea semnificativă a creșterii tumori de cancer de prostată la șoareci la doze care nu au toxicitate detectabilă atunci când sunt administrate atât ip, cât și po, și 3) selenitul perturbă semnalizarea receptorului de androgeni (AR), cu inhibarea expresiei și activității AR de către selenit care are loc printr-un mecanism redox care implică GSH, superoxid, și factorul de transcripție Sp1. În total, aceste descoperiri sugerează că selenitul poate fi util într-o varietate de indicații potențiale în istoria naturală a cancerului de prostată,

Având în vedere că se știe că epuizarea GSH are efecte radiosensibilizante [7] , iar generarea de superoxid ar trebui să sporească eficacitatea ROS indusă de radiații, selenitul are potențialul de a sensibiliza o gamă largă de tipuri de tumori. Datele noastre sugerează că radiosensibilizarea selectivă tumorală mediată de selenit în cancerul de prostată se datorează, parțial, diferențelor dintre MnSOD și expresia membrului familiei Bcl-2 în tumoră față de țesutul normal [3] . Diferențele similare în alte tipuri de tumori, precum și supraexprimarea Nrf2 și a genelor sale țintă în aval în cancer [8] , pot contribui, de asemenea, la efectele de sensibilizare diferențiate ale selenitului.

În studiul de fază 1 descris aici, selenitul de sodiu (administrat oral în doze zilnice de 5,5, 11, 16,5, 33 și 49,5 mg) a fost administrat concomitent cu radioterapia paliativă la pacienții cu cancer metastatic. Obiectivul principal al studiului a fost de a evalua siguranța și tolerabilitatea acestei terapii combinate. Obiectivele secundare au inclus măsurarea farmacocineticii și evaluarea eficacității. Ipoteza de bază a acestui studiu a fost că combinația dintre selenit și radioterapie ar fi sigură și tolerabilă și ar putea avea potențialul de a îmbunătăți răspunsurile PSA la subgrupul de pacienți cu cancer de prostată rezistent la castrare (CRPC) și răspunsul local la radioterapie. la pacientii cu cancer metastatic.

Mergi la:

Metode

Pacienții

Acest studiu a fost aprobat de Administrația pentru Alimente și Medicamente (IND 122151), Consiliul de examinare intern al Universității Stanford și Comitetul de evaluare științifică pentru Institutul de Cancer din Stanford. Cincisprezece pacienți cu o varietate de afecțiuni maligne au fost tratați în acest studiu. Studiul a fost inițial deschis doar pacienților cu cancer de prostată, dar apoi sa extins pentru a include o varietate de tipuri de tumori. Caracteristicile pacientului sunt rezumate întabelul 1, inclusiv histologia tumorii, rasa, sexul, vârsta, BSA și istoricul terapiei anterioare. Pacienții aveau vârste cuprinse între 37 și 92 de ani, 13 bărbați și două femei. Înainte de intrarea în studiu, pacienții trebuiau să îndeplinească o serie de criterii de eligibilitate. Criteriile de includere au inclus a) tumoră malignă a tumorii solide confirmată histologic cu confirmarea metastazei, mielom multiplu sau plasmocitom, b) necesitatea de radioterapie paliativă, c) pentru pacienții cu cancer de prostată, PSA de cel puțin 2 ng/mL, cu excepția pacienților care au avut a început recent terapia de privare de androgeni cu PSA mai mic de 2 ng/mL, d) vârsta ≥18 ani, e) speranța de viață mai mare de 3 luni, f) starea de performanță a Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de zero sau unu sau starea de performanță Karnofsky ≥ 80% și g) interval QT corectat folosind metoda Fridericia (QTcF) <460 msec.9/L, creatinina serica >2,0 mg/dL, bilirubina totala >1,5 × limita superioara a normalului (ULN), AST si/sau ALT >2 × LSN, hemoglobina <9 g/dL, b) istoric de alte tumori maligne in 5 ani înainte de Ziua 1, cu excepția tumorilor care, în opinia anchetatorilor, prezintă un risc neglijabil de metastază sau deces, cum ar fi carcinomul bazocelular controlat adecvat, carcinomul cu celule scuamoase al pielii sau cancerul vezicii urinare în stadiu incipient, c) actual , sau recent (în termen de 4 săptămâni de la primul tratament al acestui studiu) chimioterapie citotoxică (de exemplu, cisplatină, Taxol) sau terapie medicamentoasă experimentală, d) boală intercurrentă necontrolată sau boală psihiatrică/situații sociale care ar limita conformitatea cu cerințele studiului e) antecedente de infarct miocardic sau angină instabilă cu 6 luni înainte de înscrierea la studiu;f) antecedente de accident vascular cerebral sau atac ischemic tranzitoriu în decurs de 6 luni înainte de înscrierea la studiu, g) pozitivitatea cunoscută la virusul imunodeficienței umane (HIV) în timpul tratamentului antiretroviral și i) femeile însărcinate sau care alăptează.

tabelul 1

Caracteristicile pacientului

Pacientul nr.Cohorta de doză (mg)Histologie tumoralăRasăSexVârsta (a)BSA( m2 )Terapie prealabilă
15.5ProstataalbM921.8N / A
2Prostataafro-americanM762.2RT
3ProstataalbM792RT și ADT
411ProstataalbM752.3ADT
5Prostataafro-americanM71N / A
6ProstataalbM821.9N / A
716.5ProstataalbM68N / A
8ProstataalbM681.7RT
9ProstataalbM651.7RT și ADT
1033ProstataalbM911.8N / A
11Mielom multiplualbM572.4RT, RVD și CT
12MPNSTasiaticM371.8RT și CT
13NSCLCalbM671.9RT și CT
14Mielom multiplualbF371.6RVD
1549,5NSCLCafro-americanF561.7RT și CT

Deschide într-o fereastră separată

Abrevieri: ADT = terapia de privare de androgeni, BSA = suprafața corporală calculată cu formula Du Bois, CT = chimioterapie, MPNST = tumoră malignă a tecii nervoase periferice, NSCLC = cancer pulmonar fără celule mici, RT = radioterapie, RVD = lenalidomidă, bortezomib și dexametazonă.

Design de studiu

Acesta a fost un studiu de fază 1, cu regula „3 + 3” utilizată pentru creșterea dozei de selenit de sodiu. Pacienții au fost tratați în grupuri de trei, fiecare primind aceeași doză. Selenit de sodiu (Biosyn, Germania) a fost administrat oral cu 2 ore înainte de tratamentele zilnice programate de radioterapie pe durata cursului de radioterapie. Schema inițială de creștere a dozei a fost de 5,5, 11, 16,5, 33, 49,5, 66, 99 și 121 mg pe zi. Creșterea dozei trebuia să se desfășoare după cum urmează: a) dacă niciunul dintre cei trei pacienți nu a prezentat o toxicitate limitatoare de doză (DLT), ar avea loc creșterea dozei la următorul nivel de doză, b) dacă unul dintre cei trei pacienți tratați la acel nivel de doză a prezentat un DLT , acel nivel de doză ar fi extins la șase subiecți; dacă niciun pacient suplimentar din acea cohortă nu a experimentat un DLT, ar avea loc creșterea dozei la următorul nivel de doză, c) dacă doi pacienți dintr-o cohortă au experimentat un DLT, creșterea dozei s-ar opri și doza anterioară ar fi considerată doza maximă tolerată (MTD). În acel moment, MTD urma să fie extins la un total de șase pacienți.

Evaluările inițiale au inclus EKG, PSA pentru pacienții cu cancer de prostată, CBC cu diferenţial, CMP, LDH, scintigrafie osoasă (BS) sau CT, PET/CT sau RMN, conform indicațiilor clinice pentru a monitoriza răspunsul la terapie. Radioterapia paliativă a utilizat regimuri standard de doză/fracționare paliativă de îngrijire. Un rezumat al parametrilor radioterapiei și al terapiei concomitente sunt rezumate înmasa 2. În săptămâna 1, pacienții din ziua 1 au fost supuși examenului fizic (EP), studii de laborator ca mai sus și EKG. Toți pacienții au completat un inventar al durerii, Brief Pain Inventory [9] , [10], înainte de terapie. Selenit de sodiu a fost început cu 2 ore înainte de ora programată pentru radioterapie. Săptămânal, în timpul radioterapiei, pacienților li s-au efectuat semne vitale, cu evaluarea evenimentelor adverse (AE), laboratoare și EKG dacă este indicat clinic. Inventarul durerii a fost finalizat din nou în ultima zi de radioterapie. După terminarea terapiei, prima vizită de urmărire a fost în 2-3 luni +/- 2 săptămâni, cu vizite de urmărire ulterioare opționale până la progresia bolii la locul radiației. La aceste vizite pacienții au avut un PE, laboratoare și imagistică. De asemenea, au completat un alt inventar al durerii.

masa 2

Parametrii tratamentului cu radiații

Pacientul nr.Câmp(e) de radiațieDoză/Fx  (cGy)Număr de Fx Doza totala (cGy)Terapie concomitentă
1Oasele pelvine bilaterale8001800Abiraterone
2Umărul stâng și șoldul stâng40052000Bicalutamidă, acetat de leuprolidă
3Articulații sacroiliace bilaterale40052000Abirateron, acetat de leuprolidă
4Articulații sacroiliace bilaterale40052000Bicalutamidă, acetat de leuprolidă
5Bazinul stâng și femurul proximal300103000Acetat de leuprolidă
6T3-T640052000N / A
7C7-T4 și humerusul drept40052000N / A
8L280032400Enzalutamidă
9T11200012000Bicalutamidă, acetat de leuprolidă
10L1-L440052000Enzalutamidă, acetat de leuprolidă
11Brațul stâng, femurul stâng și drept, piciorul stâng300103000N / A
12Plămânul drept500105000Olaratumab
13Şoldul stâng300103000Pembrolizumab
14Sacroiliac drept și stern40052000N / A
15Sacrum și craniu/dura40052000N / A

Deschide într-o fereastră separată

 Fx = Fracție.

Analiza farmacocinetică

Studii farmacocinetice

Prelevarea de sânge farmacocinetică a fost efectuată în ziua 1 pre-doză, 15 minute +/- 2 minute, 1 oră +/- 5 minute, 2 ore +/- 10 minute, 4 ore +/- 15 minute și 24 de ore +/- 1 oră. În timpul săptămânii 2, în ziua 1 pre-doză, 1 oră +/- 5 minute și alte momente de timp opționale au fost obținute atunci când a fost fezabil.

Analiza farmacocinetică și simulări de modele

Profilul PK al selenitului a fost caracterizat folosind modelarea cu efecte mixte neliniare (NLME). Folosind software-ul NONMEM (versiunea 7.4; ICON PLC, Dublin, Irlanda), un model cu 1 compartiment cu absorbție orală a fost potrivit datelor. Estimările parametrilor PK obținute din model au inclus biodisponibilitatea (F), clearance-ul (CL/F) și volumul de distribuție (V/F). Aceste estimări au fost utilizate pentru a determina timpul de înjumătățire (t1/2) folosind relația t1/2 = 0,693/keliminare (keliminare = CL/V) și aria sub curbă (ASC) folosind relația AUC = (F*doză) /CL. O descriere completă a dezvoltării modelului structural și statistic va face obiectul unei lucrări separate.

Folosind modelul final și estimările parametrilor acestuia, a fost efectuată o simulare pentru fiecare nivel de doză (5,5 mg, 11 mg, 16,5 mg, 33 mg, 49,5 mg) presupunând o singură administrare a dozei. În plus, folosind dozele de 11 mg, 16,5 mg și 33 mg, a fost propus un regim de dozare (doză, frecvență) pentru a atinge o concentrație țintă de selenit de 5-10 μM (395-790 mcg/L). Acest interval terapeutic a fost determinat de concentrațiile de selenit/seleniu care au avut activitate in vitro, precum și de studii PK la șoareci cărora li sa administrat 2 mg/kg selenit de sodiu iv, care a fost o doză care a avut activitate semnificativă in vivo (date nepublicate). Pachetul PKPDsim în R a fost folosit pentru a efectua simulări.

Mergi la:

Rezultate

Profil de toxicitate

Evenimentele adverse sunt rezumate înTabelul 3după nivelul dozei, în ceea ce privește clasificarea, tipul, gradul, numărul de subiecți afectați și relația cu selenitul. La dozele de 5,5, 11 și 16,5 mg, nu au existat efecte adverse atribuibile selenitului (datele nu sunt prezentate). La nivelul dozei de 33 mg, majoritatea pacienților au avut o varietate de toxicități gastro-intestinale de grad 1, care au variat în atribuire de la probabil la probabil/sigur. Acesta a fost primul nivel de doză la care au fost prescrise prn ondansetron și loperamidă-Hcl și au fost foarte eficiente la majoritatea pacienților. Un pacient, cu un prag scăzut pentru greață raportat, a avut greață și vărsături de gradul 2 care nu au fost bine controlate cu ondansetron și a oprit selenitul după 4 din 10 tratamente planificate, cu rezolvarea completă a simptomelor în 48 de ore. Efectele secundare non-GI au inclus un pacient cu oboseală de gradul 1, un pacient cu amețeli de gradul 1 și un pacient a avut oboseală de gradul 2, care au fost posibil legate de tratamentul cu selenit. În plus, doi pacienți au avut prelungiri QTcF ECG de gradul 1, calificate inițial ca fiind probabil legate de selenit. Un pacient a fost scos din studiu după prima doză de selenit când aceasta a avut loc, având în vedere vârsta lui de 91 de ani și starea relativ fragilă. ECG-urile pre și post tratament cu selenit au fost ulterior revizuite de Dr. Philip Sager (Departamentul de Medicină, Universitatea Stanford; Comitetul Executiv, Consorțiul de Cercetare pentru Siguranța Cardiacă; comunicare personală). Modificările observate de gradul 1 ECG au fost determinate a fi în intervalul variabilității așteptate intra-subiect, dar nu a fost posibil să se excludă un potențial efect QTc al selenitului. Unul pacient tratat cu doza de 49,5 mg a avut diaree de gradul 2, greață și vărsături care au fost probabil legate de selenit, precum și oboseală de gradul 1 care a fost posibil legată de tratament. Acest pacient a avut nevoie de ondansetron la fiecare 8 ore, precum și de loperamidă-Hcl, care a îmbunătățit simptomatologia, dar nu a controlat-o complet. În acel moment, deși acest nivel de toxicitate nu a îndeplinit definiția strictă a unui DLT, s-a considerat că acest profil de toxicitate la această populație de pacienți nu era acceptabil, iar cel mai mare nivel de doză care a fost rezonabil de bine tolerat cu ondansetron prn a fost de 33 mg. .

Tabelul 3

Evenimente adverse

Cohorta-doza de selenit (mg)ClasificareTipAtribuirea noteiNumărul de aparițiiNumărul de subiecți afectațiRelație cu selenitul
33Sânge și sistem limfaticAnemie311Fără legătură
GastrointestinalDurere abdominală1331-Posibil, 2-Probabil
Diaree1542-Posibil, 3-Probabil
Disfagie111Fără legătură
Greaţă1857-Probabil, 1-Fără legătură
Greaţă211Probabil/ Hotărât
Vărsături1624-Probabil, 2-Improbabil
Vărsături211Probabil
GeneralDureri faciale111Fără legătură
Oboseală122Posibil
221Fără legătură, Posibil
Simptome asemănătoare gripei121Fără legătură
Infecție și infestareInfecție respiratorie superioara111Fără legătură
rănireCădere (mecanic)221Fără legătură
InvestigatiiECG QTcF prelungit122Probabil
Țesutul musculo-scheletic și conjunctivDureri osoase111Fără legătură
Dureri de spate111Fără legătură
Sistem nervosAmeţeală111Probabil
Parestezii111Fără legătură
Respirator, toracic și mediastinalDispneea111Fără legătură
Dispneea211Fără legătură
Durere de gât111Fără legătură
49,5GastrointestinalDiaree211Posibil
Greaţă111Probabil
211Probabil
Vărsături111Probabil
211Probabil
GeneralOboseală111Posibil
Țesutul musculo-scheletic și conjunctivDureri de spate211Fără legătură
Durere în extremități211Fără legătură

Deschide într-o fereastră separată

Farmacocinetica

Analiza farmacocinetică și simulări de modele

Folosind estimările parametrilor din modelul PK populației, timpul de înjumătățire a fost calculat a fi de aproximativ 18,5 ore.Tabelul 4furnizează aria de sub curbă, concentrația maximă (Cmax) și timpul până la concentrația maximă (tmax) pentru fiecare nivel de doză.figura 1A furnizează o simulare folosind estimările finale ale parametrilor din modelul PK pentru fiecare nivel de doză după administrarea unei singure doze, care este în concordanță cu datele care au fost colectate din studiu și modelate. Această simulare arată că numai dozele mai mari (33 mg și 49,5 mg) ating intervalul terapeutic dorit după o singură doză.figura 1B oferă o simulare pentru un nou regim de dozare propus de 11 mg dozat de două ori pe zi pentru a atinge și a rămâne în intervalul de concentrație dorit.

Tabelul 4

parametrii PK; parametri derivați din modelul final al populației PK pe nivel de doză

Doza
(mcg)
ASC
(mcg • oră/l)
max
(mcg/L)
max
(ora)
55003629214,93,65
11006160300,84.05
16.5008277365,64.15
33.00013.259495,54.35
49.50016.997593,04.40

Deschide într-o fereastră separată

Fig. 1

Fig. 1

Simulări de dozare. (a) Simularea unei doze unice și (b) simularea dozei propuse utilizând modelul PK final al populației; intervalul de selenit de sodiu sistemic dorit delimitat de 395 și 790 mcg/L (linii punctate negre inferioare și, respectiv, superioare).

Răspunsuri clinice

Este important de menționat că numărul de pacienți a fost mic, iar populația de pacienți eterogenă, astfel încât nu este posibil să se tragă concluzii definitive cu privire la eficacitate. Cu toate acestea, au fost strânse date pentru PSA la subgrupul de pacienți cu cancer de prostată (Tabelul 5). Toți pacienții au completat un inventar al durerii înainte de tratament, în ultima zi de radioterapie și la prima vizită de urmărire (Tabelul 6). Răspunsul tumoral în câmpul iradiat a fost, de asemenea, evaluat (Tabelul 7). Un exemplu de răspuns observat la un pacient cu CRPC este prezentat înFig. 2. O comparație a scanărilor osoase pre și post-tratament demonstrează un răspuns aproape complet la șoldul stâng iradiat la pacientul 2.

Tabelul 5

PSA dat

Cohorta-doza de selenit (mg)Numărul pacientuluiValoarea PSA Ziua 1 (ng/ml)Valoarea PSA FU (ng/ml)Timp până la vizitarea FU (L)% SchimbareSchimbare
5.5239,838,792−77,9
32252392.256.2
114131,8335,773.25−72,9
540,6119.254−52,6
60,980,324−67,3
16.571,7421.852.251155,7↑↑
83.31.342,75−59,4
910,893.25−11
331019664,463−67,1

Deschide într-o fereastră separată

Tabelul 6

Reducerea medie a durerii

Modificarea medie a valorii numerice față de valoarea inițială
Cohorta de doză (mg)Total (N = 15)Timp de evaluareCea mai mare durere din ultimele 24 de ore medie ± SDCea mai mică durere în ultimele 24 de ore în medie ± SDMedie medie a durerii ± SDDurerea în acest moment înseamnă ± SD
5,5 mg3Sfârșitul RT−4± 1,4−1,5± 2,1−2,5± 0,7−2± 0
Prima urmărire−2,5± 0,7−1,5± 1,4−1,5± 0,7−2± 0
11 mg3Sfârșitul RT−1,7± 1,5−2,7± 3,8−2.3± 4,01.7± 2,9
Prima urmărire−0,7± 5,0−1.3± 4,9−0,7± 4,61.7± 1,2
16,5 mg3Sfârșitul RT−1± 1,4−1± 2,8−1,5± 3,5−0,5± 2,1
Prima urmărire−0,7± 0,6−2.3± 2,1−2± 2−2,7± 3,8
33 mg5Sfârșitul RT−1± 2−0,2± 0,5−1.2± 1,3−0,6± 1,1
Prima urmărire−2± 20± 1−1± 1−0,8± 1,3
49,5 mg1Sfârșitul RT−6± 0−5± 0−4,5± 0−4± 0
Prima urmărire−10± 0−9± 0−8,5± 0−8± 0

Deschide într-o fereastră separată

Abreviere : RT = radioterapie.

Tabelul 7

Răspunsul tumoral în câmp iradiat

Pacientul nr.Răspunsul tumoralCampModalitate de imagistică (luni după tratament)
1NUOsBS (N/A)
2Câmpul 1: CR, Câmpul 2: PROsBS (2 luni)
3SDOsBS (1 lună)
4CROsBS (1 lună)
5SD (↓ Intensitatea absorbției)OsBS (3 luni)
6PR (schimbarea de la implicarea difuză la afectarea plasturelui cu ↓ intensitatea absorbției)OsBS (5 luni)
7SD (↓ intensitatea absorbției)OsBS (1 lună)
8SDOsRMN (2 luni)
9SDOsCT și RMN (3 luni)
10Câmpul 1: PD, Câmpul 2: SDOsCT (4 luni)
11PR (rezoluție metabolică aproape completă)OsPET-CT (6 luni)
12SDGanglionilor limfaticiCT (1 lună)
13PDOsCT, RMN și PET-CT (1 lună)
14NE (fără scanare FU din cauza progresiei clinice)OsPET-CT (N/A)
15SDOsBS (2 luni)

Deschide într-o fereastră separată

NE = neevaluat; fără imagistică de urmărire.

Pentru imagistica CT sau RMN: PR ≥30% ↓ suma diametrelor.

PD ≥20% ↑ suma diametrelor

Pentru scanarea osoasă: rezoluția captării CR.

scăderea PR a gradului de implicare (numărul și dimensiunea leziunii ≥50% observate).

SD aceeași grad de implicare (numărul și dimensiunea leziunilor).

Fig. 2

Fig. 2

Pacientul #2, un bărbat de 76 de ani, cu carcinom de prostată diseminat, care a primit selenit de sodiu în combinație cu radioterapie pentru metastaze la umărul stâng și șoldul stâng. Scanările osoase Tc-99 m MDP înainte (A) și la 15 luni după (B) tratament demonstrează răspuns aproape complet în șoldul stâng (săgeți deschise) și răspuns parțial în umărul stâng (săgeți).

Tabelul 5afișează valorile PSA în ziua 1 înainte de inițierea terapiei cu selenit și radiații și valoarea PSA la momentul primei urmăriri, care a variat între 2-4 luni de la finalizarea terapiei cu radiații. Șapte din nouă pacienți au avut o scădere a PSA, cu magnitudinea schimbării variind de la o scădere de 11% la 77,9%. Nu a existat nicio dovadă a unei relații de răspuns la doză de selenit, dar numărul de pacienți a fost prea mic și pacienții prea eterogene pentru a trage o concluzie definitivă despre prezența sau absența unei relații de răspuns la doză. Aceste rezultate sunt confundate de utilizarea concomitentă a ADT la majoritatea pacienților cu CRPC. De notat, pacienții au fost menținuți pe orice ADT la care se aflau înainte de intrarea în studiu, deoarece întreruperea ADT ar fi putut fi și mai mult o variabilă de confuzie .Interesant, doi dintre cei trei pacienți care nu au primit ADT au avut o creștere a PSA.

Inventarul durerii a surprins patru categorii de durere, după cum urmează: durere cea mai mare din ultimele 24 de ore, durere cea mai mică din ultimele 24 de ore, durere medie și durere chiar acum. Durerea a fost notată folosind o scală de 10 puncte, pe care 0 nu a fost durere și 10 a fost durere severă.Tabelul 6arată modificarea medie a valorii numerice în comparație cu valoarea inițială pentru două momente, valoarea inițială în comparație cu ultima zi de radioterapie și valoarea inițială în comparație cu prima vizită de urmărire în funcție de nivelul dozei. O schimbare de cel puțin un punct a fost simțită a fi semnificativă din punct de vedere clinic. După cum se poate observa, a existat o ameliorare generalizată a durerii în toate cele patru categorii în ambele momente, cu sugestia unei relații de răspuns la doză cu o oarecare creștere a durerii (scăderea modificării față de valoarea inițială) în grupurile cu cea mai mică doză de 5,5 și 11 mg. , dar durere susținută sau îmbunătățită în grupurile cu doze mai mari. Aceste rezultate sunt potențial confundate de o varietate de factori, inclusiv amploarea bolii, terapia sistemică și utilizarea medicamentelor pentru durere.

În cele din urmă, răspunsurile tumorale în câmpul iradiat sunt rezumate înTabelul 7. Toți pacienții, cu excepția unui, au primit radioterapie paliativă pentru metastaze osoase simptomatice. Cuantificarea răspunsului în os este dificilă și imprecisă. În plus, pacienții au fost fotografiați conform standardului de îngrijire, folosind o varietate de modalități de imagistică, inclusiv scanarea osoasă, care nu este aplicabilă scorului RECIST. Recunoscând aceste limitări, dintre pacienții evaluabili (n = 13), opt pacienți au avut boală stabilă (SD) în câmpul iradiat (include pacientul 10 cu două locuri de boală iradiate, cu SD dependentă de situs și boală progresivă (PD) în cele două Un alt pacient a avut, de asemenea, PD.Pacienții rămași au avut o îmbunătățire semnificativă cu rezolvarea completă a anomaliilor de scanare osoasă în două câmpuri iradiate (pacienții doi și patru). Pacientul doi a avut, de asemenea, o scădere mai mare de 50% a numărului și mărimii leziunilor la scanarea osoasă, iar pacientul 11 ​​a avut rezoluție metabolică aproape completă pe PET CT. Nu a existat o relație aparentă la doză-răspuns.

Mergi la:

Discuţie

Având în vedere rezultatele promițătoare cu selenitul de sodiu anorganic în modelele tumorale preclinice și unele studii clinice timpurii, există un interes din ce în ce mai mare pentru utilizarea selenitului ca agent citotoxic și/sau ca sensibilizant. De exemplu, într-un studiu al pacienților nou diagnosticați cu limfom non-Hodgkin tratați cu chimioterapie standard cu sau fără selenit de sodiu adjuvant (0,2 mg/kg pe zi timp de 30 de zile), pacienții cărora li s-a administrat selenit au avut niveluri scăzute de Bcl-2 și rezultate clinice îmbunătățite [11] . Într-un alt studiu al selenitului (0,2 mg/kg pe zi timp de 7 zile) în combinație cu chimioterapie, adăugarea de selenit a dus la o creștere semnificativă a procentului de celule de limfom apoptotic și a răspunsului clinic în comparație cu pacienții tratați numai cu chimioterapie [12]. Selenitul de sodiu a fost studiat și într-o varietate de alte tipuri de tumori, inclusiv cancerul de colon [13] și cancerul de cap și gât [14] . În plus, pacienții cu mai multe tipuri de tumori au fost înrolați într-un studiu de fază unu: studiul SECAR, în care 34 de pacienți cu diferite tipuri de tumori rezistente au primit selenit de sodiu iv zilnic, timp de 5 zile consecutiv, fie timp de 2 sau 4 săptămâni [15] . MTD a fost definit ca 10,2 mg/m2 cu un timp de înjumătățire plasmatică median calculat de 18,25 ore. Cele mai frecvente efecte secundare au fost oboseala, greața și crampele la degete și picioare [15] .

Deși până în prezent nu au existat studii clinice care să studieze selenitul de sodiu ca potențial radiosensibilizant, un studiu randomizat de fază a treia a studiat capacitatea seleniului de a funcționa ca un radioprotector al țesuturilor normale presupus a fi secundar capacității antioxidante îmbunătățite, deoarece seleniul organic este utilizat pentru sinteza enzimelor antioxidante. Acest studiu a comparat suplimentarea cu seleniu (500 μg po în zilele de radioterapie și 300 μg în zilele fără radiații) cu observația la pacienții cu afecțiuni maligne ginecologice tratați cu radioterapie [16] . Interesant este că a existat o reducere a numărului de episoade și a severității diareei induse de radiații.

Mai relevant pentru studiul nostru este studiul lui Corcoran et al. [17] , folosind forma anorganică a seleniului, selenatul de sodiu (SeO4-, care nu este la fel de reactiv cu tiolii ca selenitul, SeO32-). În acest studiu, pacienții cu cancer de prostată rezistent la castrare au primit doze crescânde de selenat pe cale orală. MTD a fost de 60 mg pe zi. Toxicitatea limitatoare de doză (oboseală și diaree) a apărut la 90 mg pe zi, fără toxicitate de gradul 4. Un pacient tratat cu 60 mg/zi a avut un răspuns PSA mai mare de 50% timp de 11 săptămâni, iar timpul mediu de dublare a PSA aproape sa dublat la pacienții după tratament.

Având în vedere că selenitul de sodiu epuizează GSH și generează radicali superoxid atunci când este metabolizat, are potențialul de a radiosensibiliza mai multe tipuri de tumori. Deoarece în studiile noastre preclinice, a radiosensibilizat tumorile in vivo și nu a sensibilizat epiteliul gastrointestinal la radiații (de fapt a avut un efect protector ușor), are potențialul teoretic de a crește semnificativ fereastra terapeutică pentru radioterapie. Acestea și alte date preclinice până în prezent, precum și datele clinice timpurii pentru alte indicații, au oferit o justificare convingătoare pentru studiul selenitului de sodiu în combinație cu terapia cu radiații. În studiul descris aici, siguranța, tolerabilitatea și PK ale selenitului de sodiu au fost studiate la 15 pacienți cu tumori avansate/metastatice care au primit concomitent selenit de sodiu cu radioterapie paliativă. Nivelul dozei de 33 mg a avut o tolerabilitate acceptabilă, toxicitatea primară fiind efectele secundare GI de gradul 1. Aceste reacții adverse au fost bine controlate cu ondansetron și loperamidă-Hcl prn. S-a ajuns la concluzia că 33 mg ar fi o doză rezonabilă pentru studiile viitoare atunci când sunt administrate oral, o dată pe zi, fără aport oral cu cel puțin 2 ore înainte.

Timpul de înjumătățire obținut din estimările parametrilor modelului PK este în acord cu ceea ce este raportat în literatură. Studiul SECAR a raportat un timp de înjumătățire mediu de aproximativ 18 ore la pacienții cu boală malignă care au primit selenit de sodiu IV ca agent unic [15] . Corcoran și colab. a observat o acumulare semnificativă de selenit, metabolitul activ al selenatului, în urma administrării selenatului la pacienții de sex masculin diagnosticați cu cancer de prostată rezistent la castrare [17] . Modelul PK pe care l-am dezvoltat pentru acest studiu surprinde acumularea de selenit și caracterizează în mod corespunzător datele rare și variabilitatea populației de pacienți.

Din simulările pentru modelul PK, este nevoie de aproximativ 1 zi pentru a intra în intervalul terapeutic dorit pentru nivelul de doză de 11 mg atunci când este administrat de două ori pe zi. Deși sunt posibile câteva regimuri de dozare, au fost alese 11 mg pentru a minimiza greața.

S-au făcut eforturi pentru a evalua semnalele potențiale de eficacitate. Având în vedere limitările inerente ale numărului mic și populația eterogenă de pacienți în ceea ce privește tipul tumorii, locul de iradiere, doza/fracționarea radiațiilor, terapiile sistemice anterioare și concomitente și lipsa randomizării, nu este posibil să se tragă concluzii definitive. Cu toate acestea, majoritatea pacienților cu cancer de prostată au prezentat o scădere a PSA după tratament, iar majoritatea pacienților din studiu au prezentat o scădere a indicilor de durere. În cele din urmă, majoritatea pacienților au avut stabilizarea bolii în domeniul (domenii) radioterapiei, unii demonstrând dovezi obiective ale regresiei tumorii. Descoperiri similare pot fi observate la pacienții tratați cu radioterapie fără selenit și un tratament randomizat, bine controlat,

Mergi la:

Mulțumiri

Mulțumim Dr. Philip Sager pentru revizuirea sa de experți a ECG-urilor și următorilor medici pentru facilitarea înscrierii pacienților lor în acest studiu: Drs. Beth Kidd, Susan Hiniker, Wendy Hara și Steven Hancock. De asemenea, îi mulțumim lui Rie von Eyben pentru asistența cu planul statistic pentru protocol. Programul de cercetare translațională SPARK de la Institutul de Cancer Stanford a oferit finanțare pentru studiul clinic. Biroul de Tehnologie și Licențiere de la Universitatea Stanford a oferit finanțare pentru fabricarea medicamentului de studiu, selenitul de sodiu. În cele din urmă, Centrul Național de Avansare a Științelor Translaționale NIH (Grant ULI-TR001085) a oferit finanțare pentru Unitatea de Cercetare a Studiilor Clinice de Cancer Institute de la Universitatea Stanford.

Declarație de interes

Susan J. Knox este co-fondatorul RadioRx, Inc. (acum EpicentRx) și servește ca consultant pentru EpicentRX. Stacy L. Stamps-DeAnda este acționar la GlaxoSmithKline și AbbVie. Rada Savic servește ca consultant plătit pentru Medimmune, Sanofi, Aventis și UNITAID; ea este, de asemenea, fondatoarea Insight Rx și consilier științific al TB Alliance. Lei Shura este angajat de Pharmacyclics an AbbVie Company. Autorii nu au alte conflicte de raportat.

Finanțarea

Această lucrare a fost susținută de SPARK de la Universitatea Stanford, precum și de National Institutes of Health [Grant ULITR001085].

Rolul sursei de finanțare

Acest studiu a fost inițiat de Dr. Susan J. Knox, care a servit atât ca PI cât și ca sponsor. Dr. Knox a fost implicat în toate aspectele studiului și a avut acces deplin la toate datele, precum și întreaga responsabilitate pentru decizia de publicare. SPARK de la Universitatea Stanford și National Institutes of Health au oferit finanțare, dar nu au avut o astfel de implicare.

Partajarea datelor

Datele dincolo de cele prezentate în manuscris nu vor fi puse la dispoziția altora. Acest manuscris oferă rezultate detaliate și cuprinzătoare. Protocolul studiului și formularul de consimțământ informat vor fi furnizate la cererea prin e-mail din partea autorului corespunzător ( sknox@stanford.edu ).

Mergi la:

Referințe

1. 

Husbeck B, Bhattacharyya RS, Feldman D, Knox SJ. Inhibarea semnalizării receptorilor de androgeni de către selenit și acid metilseleninic în celulele canceroase de prostată: două mecanisme distincte de acțiune. Mol Cancer Ther. 2006; 5 (8):2078–2085. [ PubMed ] [ Google Scholar ]2. 

Husbeck B, Peehl DM, Knox SJ. Modularea redox a celulelor de carcinom de prostată uman de către selenit crește uciderea celulelor indusă de radiații. Free Radic Biol Med. 2005; 38 (1):50–57. [ PubMed ] [ Google Scholar ]3. 

Husbeck B, Nonn L, Peehl DM, Knox SJ. Uciderea selectivă a tumorii de către selenit în perechi de celule normale și maligne de prostată potrivite pentru pacient. Prostata. 2006; 66 (2):218–225. [ PubMed ] [ Google Scholar ]4. 

Bhattacharyya RS, Husbeck B, Feldman D, Knox SJ. Tratamentul cu selenit inhibă creșterea tumorii LAPC-4 și secreția de antigen specific de prostată într-un model de xenogrefă de cancer de prostată uman. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2008; 72 (3):935–940. [ PubMed ] [ Google Scholar ]5. 

Tian J, Ning S, Knox SJ. Selenitul de sodiu radiosensibilizează tumorile xenogrefe de cancer de prostată refractar la hormoni, dar nu și celulele criptei intestinale in vivo. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2010; 78 (1):230–236. [ PubMed ] [ Google Scholar ]6. 

Corcoran NM, Najdovska M, Costello AJ. Seleniul anorganic întârzie progresia cancerului de prostată refractar hormonal experimental. J Urol. 2004; 171 (2):907–910. Pt 1. [ PubMed ] [ Google Scholar ]7. 

Bump EA, Brown JM. Rolul glutationului în răspunsul la radiații al celulelor de mamifere in vitro și in vivo. Pharmacol Ther. 1990; 47 (1):117–136. [ PubMed ] [ Google Scholar ]8. 

Lau A, Villeneuve NF, Sun Z. Dual roles of Nrf2 in cancer. Pharmacol Res. 2008; 58 (5–6):262–270. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]9. 

Cleveland CS, Ryan KM. Evaluarea durerii: Utilizarea globală a Brief Pain Inventory. Ann Acad Med Singapore. 1994; 23 (2):129–138. [ PubMed ] [ Google Scholar ]10. 

Wu JS, Beaton D, Smith PM, Hagen HA. Modele de durere și interferență la pacienții cu metastaze osoase dureroase: un scurt studiu de validare a inventarului durerii. J Gestionarea simptomelor durerii. 2010; 39 (2):230–240. [ PubMed ] [ Google Scholar ]11. 

Asfour IA, Fayek M, Raouf S. Impactul terapiei cu selenit de sodiu cu doze mari asupra expresiei bcl-2 la pacienții adulți cu limfom non-hodgkin: corelație cu răspunsul și supraviețuirea. Biol Oligoelem Res. 2007; 120 (1–3):1–10. [ PubMed ] [ Google Scholar ]12. 

Asfour IA, El-Tehewi MM, Ahmed MH. Selenit de sodiu în doză mare poate induce apoptoza celulelor limfomului la pacienții adulți cu limfom non-Hodgkin. Biol Oligoelem Res. 2009; 127 (3): 200–210. [ PubMed ] [ Google Scholar ]13. 

Al-Taie OH, Seufert J, Karvar S. Suplimentarea cu seleniu mărește nivelurile scăzute de seleniu și stimulează activitatea glutation peroxidazei în sângele periferic și mucoasa distală a colonului în purtătorii trecuti și prezenti ai adenoamelor de colon. Nutr Cancer. 2003; 46 (2):125–130. [ PubMed ] [ Google Scholar ]14. 

Büntzel J, Micke O, Kisters K. Substituția seleniului în timpul radioterapiei tumorilor solide – date de laborator din două studii de observație la pacienții cu cancer ginecologic și de cap și gât. Anticancer Res. 2010; 30 (5):1783–1786. [ PubMed ] [ Google Scholar ]15. 

Brodin O, Eksborg S, Wallenberg M. Farmacocinetica și toxicitatea selenitului de sodiu în tratamentul pacienților cu carcinom într-un studiu clinic de fază I: Studiul SECAR. Nutrienți. 2015; 7 (6):4978–4994. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]16. 

Muecke R, Schomburg L, Glatzel M. Trial multicentric de fază 3 care compară suplimentarea cu seleniu cu observarea în oncologia radiațiilor ginecologice. Int J Radiation Oncology Biol Phys. 2010; 78 (3):828–835. [ PubMed ] [ Google Scholar ]17. 

Corcoran NM, Hovens CM, Michael M, Rosenthal MA, Costello AJ. Studiu deschis de fază I de escaladare a dozei de selenit de sodiu, un nou activator al PP2A, la pacienții cu cancer de prostată rezistent la castrare. Br J Cancer. 2010; 103 (4):462–468. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

Rolul acidului alfa-lipoic în contracararea toxicității induse de paclitaxel și doxorubicină: un studiu controlat randomizat la pacienții cu cancer de sân

Suport Care Cancer.. doi:  10.1007/s00520-022-07124-0 PMCID: PMC9385783PMID: 35596774

Rehab H. Werida , Reham A. Elshafiey , Asser Ghoneim , Sherif Elzawawy , 3 și Tarek M. Mostafa 4

 Informații despre autor Note despre articol Informații privind drepturile de autor și licență Declinare a răspunderii

Date asociate

Materiale suplimentareDeclarație de disponibilitate a datelor

Abstract

Context și obiectiv

Paclitaxelul și doxorubicina sunt asociate cu neurotoxicitate și, respectiv, cardiotoxicitate. Acest studiu a avut ca scop investigarea rolului acidului alfa-lipoic (ALA) în contracararea neuropatiei induse de paclitaxel și a cardiotoxicității asociate cu doxorubicină la femeile cu cancer de sân.

Pacienți și metode

Acest studiu prospectiv randomizat dublu-orb controlat cu placebo a inclus 64 de paciente cu cancer de sân care au fost randomizate în grupul de control ( n  = 32) care au primit 4 cicluri de doxorubicină plus ciclofosfamidă (la fiecare 21 de zile), urmate de doze săptămânale de paclitaxel timp de 12 săptămâni plus comprimate placebo o dată pe zi și grupul ALA ( n = 32) care au primit același regim chimioterapeutic plus ALA 600 o dată pe zi timp de 6 luni. Pacienții au fost evaluați prin criteriile comune de terminologie pentru evenimente adverse ale Institutului Național al Cancerului (NCI-CTCAE versiunea 4.0) pentru gradarea neuropatiei și prin chestionarul de neurotoxicitate cu 12 articole (Ntx-12). Evaluarea a inclus, de asemenea, ecocardiografia și evaluarea nivelurilor serice de peptidă natriuretică cerebrală (BNP), factor de necroză tumorală-alfa (TNF-α), malondialdehidă (MDA) și neurotensină (NT). Datele au fost analizate prin testul t pereche și neîmperecheat , testul U Mann-Whitney și testul chi pătrat.

Rezultate

În comparație cu placebo, ALA a provocat o îmbunătățire semnificativă a gradului neuropatiei NCI-CTCAE și a scorului Ntx-12 după sfârșitul săptămânii a 9- a și a 12 – a de aport de paclitaxel ( p  = 0,039, p  = 0,039, p  = 0,03, p  = 0,004, respectiv). La sfârșitul ciclurilor de chimioterapie, ALA a dus la o scădere semnificativă a nivelurilor serice de BNP, TNF-α, MDA și neurotensină ( p  < 0,05) în comparație cu datele inițiale și cu placebo.

Concluzie

Acidul alfa-lipoic poate reprezenta o terapie adjuvantă promițătoare pentru atenuarea neuropatiei asociate cu paclitaxel și a cardiotoxicității induse de doxorubicină la femeile cu cancer de sân.

Înregistrare de probă

ClinicalTrials.gov: NCT03908528 .

Informatie suplimentara

Versiunea online conține materiale suplimentare disponibile la 10.1007/s00520-022-07124-0.

Cuvinte cheie: acid alfa-lipoic, NCI-CTCAE, Ntx-12, BNP, TNF-α, neurotensină

Mergi la:

Introducere

Cancerul mamar reprezintă cea mai frecvent diagnosticată malignitate și a doua cea mai frecventă cauză de deces prin cancer la nivel mondial [1]. Paclitaxelul și doxorubicina sunt agenți citotoxici care sunt utilizați în mod obișnuit pentru tratamentul cancerului de sân. În ciuda eficacității lor, atât paclitaxelul, cât și doxorubicina sunt asociate cu neurotoxicitate și, respectiv, cardiotoxicitate cumulativă și potențială [ 2 , 3 ].

Neuropatia periferică (NP) indusă de paclitaxel este o consecință a activării cascadei inflamatorii cu creșterea ulterioară a producției de citokine proinflamatorii, inclusiv factorul de necroză tumorală-α (TNF-α), interleukina-1β (IL-1β) și interleukina-6. (IL-6) [ 4 ]. Mai mult, paclitaxelul poate supraregla metaloproteinaza matricei-3 (MMP3), care joacă un rol important în procesele inflamatorii și degenerative în urma leziunilor nervoase [ 5 ]. Stresul oxidativ joacă un rol critic în cardiotoxicitatea asociată cu doxorubicină prin lezarea celulară directă, inducerea apoptozei și activarea factorului nuclear-kappa B (NF-ĸB), care la rândul său stimulează producerea și eliberarea de mediatori inflamatori [ 6 ].

Factorul de necroză tumorală-alfa (TNF-α) este o citokină inflamatorie binecunoscută și un potențial mediator pentru dezvoltarea neuropatiei periferice [ 7 ]. Inflamația vasculară dependentă de semnalizarea factorului de necroză tumorală alfa (TNF-α) este printre țintele candidate pentru atenuarea rigidizării aortice și cardiotoxicității asociate cu doxorubicină [ 8 ]. Malondialdehida (MDA) este unul dintre produsele finale ale peroxidării lipidelor și reprezintă un biomarker util pentru stresul oxidativ care a fost identificat a fi unul dintre principalele mecanisme implicate în neuropatie [ 9 ] și cardiotoxicitatea indusă de chimioterapie [ 10 ]. Neurotensina este o neuropeptidă endogenă implicată în modularea transmiterii și percepției semnalului de durere [ 11 ].]. Neurotensina stimulează mastocitele care, la rândul lor, eliberează numeroși mediatori neurosensibilizanți și proinflamatori, cu exacerbarea ulterioară a durerii neuropatice [ 12 ]. Peptida natriuretică cerebrală (BNP) este secretată de inimă ca răspuns la hipertrofia ventriculară [ 13 ]. Există o corelație puternică între nivelul BNP și atât gradul de scădere a fracției de ejecție a ventriculului stâng [ 14 ], cât și creșterea diametrelor end-diastolice ale ventriculului stâng la pacienții cărora li se administrează doxorubicină [ 15 ].

Sa propus ca acidul alfa-lipoic să aibă activități antioxidante și antiinflamatorii [ 16 ]. Sa raportat că acidul alfa-lipoic exercită efecte benefice în multe afecțiuni, inclusiv boli cardiovasculare, complicații cardiovasculare [ 17 ] și polineuropatie asociată diabetului [ 18 ].

Sa raportat că acidul alfa-lipoic (ALA) are activitate antioxidantă prin eliminarea speciilor reactive de oxigen (ROS), regenerând antioxidanți endogeni, inclusiv glutation, vitamina E și C și prin activitatea sa de chelare a metalelor [ 19 , 20 ]. Acidul alfa-lipoic (ALA) inhibă eficient factorul nuclear-kappa B cu scăderea ulterioară a producției de citokine proinflamatorii (TNF-α, IL-6) și creșterea eliberării de citokine antiinflamatoare, cum ar fi interleukina-10 [ 21 ]. S-a raportat că ALA este sigură și eficientă în tratamentul neuropatiei diabetice simptomatice [ 22 ]. Un fost studiu preclinic a raportat că ALA poate proteja inima împotriva cardiotoxicității induse de doxorubicină prin atenuarea stresului oxidativ.23 ].

În acest context, datele menționate mai sus ne-au încurajat să derulăm studiul actual care a avut ca scop evaluarea rolului protector al alfa-lipoic față de neurotoxicitatea indusă de paclitaxel și cardiotoxicitatea indusă de doxorubicină la femeile cu cancer de sân în stadiul II și III. Rezultatul primar a fost procentul de pacienți cu grad de neuropatie senzorială periferică > 2 și variația scorului total al chestionarului de neurotoxicitate cu 12 itemi (Ntx-12). Rezultatul secundar au fost modificările atât ale constatărilor ecocardiografice, cât și ale nivelurilor serice ale factorului de necroză tumorală-alfa (TNF-α), malondialdehidei (MDA), neurotensinei (NT) și peptidei natriuretice cerebrale (BNP).

Mergi la:

Pacienți și metode

Acest studiu prospectiv randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, a fost efectuat în perioada martie 2019 – octombrie 2020 pe 64 de femei cu cancer de sân în stadiul II și III, care au fost recrutate de la Centrul Oncologic Tanta și Spitalul Universitar Principal Alexandria, Departamentul de Oncologie Clinică. Studiul a fost realizat în conformitate cu standardele etice ale declarației de la Helsinki din 1964 și modificările sale ulterioare. Studiul a fost aprobat atât de Comitetul de etică a cercetării al Universității Damanhur (Număr de aprobare: 219PP10) cât și de Comitetul de etică a cercetării al Ministerului Sănătății (Număr de aprobare: 13–2019/4). Studiul a fost înregistrat ca studiu clinic pe ClinicalTrials.gov cu ID: NCT03908528. Toți participanții și-au dat consimțământul informat în scris. Toate femeile înscrise erau din Orientul Mijlociu și egiptene, ceea ce se referă la grupul etnic și naționalitatea. Criteriile de includere au fost pacienți adulți (vârsta ≥ 18 și < 70 de ani) cu cancer de sân diagnostic confirmat prin biopsie și cu cancer de sân în stadiul II și III, conform Comitetului mixt american pentru cancer (sistemul de stadializare TNM al cancerului de sân) [ 24 ]. , 25 ]. Pacienții cu status de performanță (< 2) conform Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) au fost incluși în studiu. Pacienți cu parametri hematologici adecvați (număr absolut de neutrofile ≥ 1,5 × 10 9 /L, număr de trombocite ≥ 100 × 10 9/L, nivelul hemoglobinei ≥ 10 g/dl), o funcție hepatică adecvată (bilirubină serică < 1,5 mg/dl) și o funcție renală adecvată (creatinină serică < 1,5 mg/dl, clearance-ul creatininei (CrCl) > 45 ml/min). incluse de asemenea în studiu. Criteriile de excludere au fost femeile cu expunere anterioară la antracicline și agenți neurotoxici (Cis-platină, vincristină, paclitaxel, docetaxel, foscarnet, hidrazidă a acidului izonicotinic „INH”, etc.) în ultimele 6 luni și femeile cu semne de metastază la evaluare initiala. Criteriile de excludere au inclus, de asemenea, utilizarea concomitentă de vitamine antioxidante (vitamina A, C, E), anticonvulsivante, antidepresive triciclice, alte medicamente utilizate pentru medicamentele durerii neuropatice (gabapentin, lamotrigină, carbamazepină), prezența dovezilor clinice pentru boli cardiace severe (angina pectorală). , hipertensiune arterială necontrolată, aritmii și fracțiunea de ejecție a ventriculului stâng < 50%) și neuropatie periferică preexistentă rezultată din alte cauze, cum ar fi diabetul și tulburările cerebrale. Femeile cu diabet, femeile cu boli inflamatorii (colită ulceroasă, artrită reumatoidă), femeile însărcinate și care alăptează și femeile care au fost candidate pentru anticorpi monoclonali precum Trastuzumab (pacienți HER2 pozitivi) au fost, de asemenea, excluse din studiu.

Pacienții au fost randomizați prin metoda plicurilor sigilate în două grupuri: grupul 1 (grupul de control; n  = 32) care a primit patru cicluri de regim AC (fiecare ciclu a fost administrat la fiecare 21 de zile și a inclus doxorubicină 60 mg/m2 care a fost diluată cu 250 ml soluție salină normală și administrată intravenos timp de 30 min și ciclofosfamidă 600 mg/m2 care a fost diluată cu 500 ml soluție salină normală și administrată intravenos timp de 60 min) urmate de 12 cicluri de paclitaxel (ciclurile au fost administrate săptămânal și fiecare ciclu a inclus paclitaxel 80 mg/m2 care a fost diluat cu 500 ml ser fiziologic normal și administrat prin perfuzie intravenoasă timp de 90 min) plus comprimate placebo și grupul 2 (grupul ALA; n = 32) care au primit același regim de chimioterapie plus ALA 600 mg o dată pe zi timp de 6 luni.

Doza de acid alfa-lipoic utilizată în timpul studiului actual (600 mg pe zi) a fost selectată în funcție de unele studii anterioare și a demonstrat că o doză orală de 600 mg acid alfa-lipoic pe zi a îmbunătățit simptomele neuropatice la pacienții diabetici cu polineuropatie [ 18 ]. ] și a oferit efect cardio-protector cu îmbunătățirea ulterioară a disfuncției ventriculare stângi subclinice la pacienții asimptomatici cu diabet zaharat de tip 1 [ 26 ]. În plus, doza implicată de acid alfa-lipoic în timpul studiului actual vine în conformitate cu un studiu publicat recent, raportat eficacitatea suplimentării cu acid alfa-lipoic în neuropatia periferică indusă de chimioterapie [ 27 ].

Este demn de menționat că antagonist 5-HT3 intravenos plus pantoprazol au fost administrați tuturor participanților înainte de fiecare ciclu ca terapie profilactică împotriva greaței, vărsăturilor și tulburărilor gastrointestinale induse de chimioterapie. Toți pacienții au fost supuși unei analize complete de sânge înainte de fiecare ciclu de chimioterapie. Investigatorului i s-a furnizat un cod de randomizare sigilat pentru fiecare medicament disponibil generat de un cercetător independent. Orbirea a fost menținută prin asigurarea faptului că aspectul și culoarea comprimatelor placebo și ALA sunt identice.

Demografie și măsurători antropometrice

Toți participanții au fost supuși colectării de date demografice (vârstă), luarea anamnezei medicației, examenul fizic și măsurarea greutății și înălțimii cu calculul ulterior al indicelui de masă corporală: IMC = [greutate (kg) ÷ înălțime 2 (m)].

Evaluarea clinică a neuropatiei senzoriale periferice induse de paclitaxel

Clasificarea neuropatiei senzoriale periferice induse de paclitaxel a fost evaluată utilizând criteriile comune de terminologie pentru evenimente adverse ale Institutului Național de Cancer (NCI-CTCAE versiunea 4.0, 2009) [ 28 ] care au clasificat neuropatia senzorială periferică în 5 grade. Grad (1) uşoară şi asimptomatică; gradul (2) simptome moderate; gradul (3) simptome severe; gradul (4) consecințe care pun viața în pericol; și gradul (5) de deces, așa cum este ilustrat în Tabelul din Anexă ( I ). Toți participanții din cele două grupuri de studiu au fost evaluați clinic și clasificați pentru neuropatie senzorială periferică înainte de începerea tratamentului cu paclitaxel și după al treilea , al șaselea , al 9 – lea și al 12- leasaptamana de administrare de paclitaxel. În plus, a fost utilizat un chestionar de neurotoxicitate cu 12 articole (Ntx-12) din grupul validat de evaluare funcțională a terapiei cancerului/oncologie ginecologică (FACT/GOG-Ntx-12; versiunea 4: tabelul apendice II ) pentru a evalua severitatea și impactul neuropatie asupra vieții pacienților. Fiecare item din chestionarul Ntx-12 este reprezentat de o scară de tip Likert, care variază de la 0 la 4, cu 0 se referă la deloc, 1 înseamnă puțin, 2 înseamnă oarecum, 3 înseamnă destul de puțin și 4 se referă la foarte mult. . Scorul a fost calculat folosind itemul invers, după cum urmează: (răspuns cu 4 itemi = scor item). Suma scorurilor la itemi individuale este înmulțită cu 12 și apoi împărțită la numărul de itemi la care s-a răspuns. Cu cât scorul Ntx-12 este mai mare, cu atât calitatea vieții (QOL) este mai bună.

Evaluarea clinică a cardiotoxicității induse de doxorubicină

Evaluarea ecocardiografică a cardiotoxicității asociate chimioterapiei a fost făcută la momentul inițial și după ultimul ciclu de doxorubicină/ciclofosfamidă (AC). Evaluarea ecocardiografică a fost efectuată cu ajutorul aparatului cu ultrasunete Vivid 5 (Horten, Norvegia).

Prelevare de sânge și analize biochimice

Aproximativ 1 oră înainte de începerea primului ciclu de chimioterapie (de referință) și 1 oră după ultimul ciclu AC (pentru evaluarea BNP) și ultimul ciclu de paclitaxel (pentru evaluarea neurotensinei, MDA și TNF-α), 5 ml de sânge venos a fost extras prin puncție venoasă antecubitală de la fiecare participant între orele 8:30 și 10:30 într-o eprubetă simplă și centrifugat la 3000 rpm timp de 10 minute. Serurile separate au fost congelate la -80 °C până la analiza parametrilor biochimici. Nivelurile serice ale peptidei natriuretice ale creierului (BNP), factorului de necroză tumorală-alfa (TNF-α) și neurotensinei (NT) au fost determinate prin testul imun-sorbant legat de enzime sandwich cu anticorpi dublu (Sun Red, Biological Technology Co., Ltd, Shanghai, China). Malondialdehida (MDA) ca marker de stres oxidativ a fost determinată prin metoda descrisă anterior de Draper și Hadly.29 ].

Evaluarea aderenței participanților și a tolerabilității medicamentelor

Acidul alfa-lipoic și tabletele placebo au fost furnizate la intervale lunare și aderarea participanților a fost evaluată prin rata de reumplere a medicamentelor și prin numărul de pastile. Participanții au fost, de asemenea, urmăriți prin apeluri telefonice și prin întâlniri directe în timpul ciclurilor de chimioterapie pentru a evalua aderarea lor și pentru a raporta orice reacții adverse legate de medicamente folosind chestionarul privind efectele adverse. Reacțiile adverse au fost colectate și din datele de laborator ale pacienților și din fișa pacientului. Pacienții au fost întrebați despre orice reacții adverse legate de toate medicamentele studiate. Deoarece cele două grupuri au fost similare în regimul de chimioterapie și au fost diferite numai în ALA și placebo, așa că putem atribui orice diferență în efectele secundare raportate ALA, în special durerii de cap, greață, disconfort abdominal sau dureri abdominale.

Calculul dimensiunii eșantionului

Dimensiunea necesară a eșantionului a fost calculată utilizând software-ul G*Power versiunea 3.1.0 (Institut für Experimentelle Psychologie, Heinrich Heine Universität, Dusseldorf, Germania). S-a estimat că o dimensiune totală a eșantionului de 64 de pacienți ar avea o putere de 95,2% pentru a detecta o dimensiune a efectului medie spre mare de 0,92 în rezultatul măsurat.

analize statistice

Analiza statistică a fost realizată de pachetul software statistic SPSS versiunea 25 (SPSS Inc., Chicago, IL, SUA). Datele au fost testate pentru normalitate folosind testele Kolmogorov-Smirnov și Shapiro-Wilk. Datele distribuite în mod normal au fost comparate folosind testul t Student . Datele nedistribuite în mod normal au fost comparate folosind testul Mann-Whitney U. De asemenea, testul Mann-Whitney U sau Chi-Square a fost utilizat pentru a compara datele non-parametrice dintre cele două brațe, inclusiv gradarea neuropatiei și scorurile totale Ntx-12, după caz. Testul chi-pătrat a fost utilizat pentru datele categorice. Nivelul de semnificație a fost stabilit la p  < 0,05.

Mergi la:

Rezultate

Înrolarea pacienților, randomizarea și urmărirea pe parcursul studiului sunt demonstrate în Fig. (1). Un număr total de 125 de pacienți cu cancer de sân în stadiul II și III au fost evaluați pentru eligibilitate și 53 de femei au fost excluse (nu îndeplinesc criteriile de includere ( n  = 39) și au refuzat să participe ( n  = 14)). Prin urmare, 72 de pacienți au fost randomizați în cele două grupuri de studiu ( n  = 36 pentru fiecare grup). În timpul perioadei de urmărire, un număr total de 8 femei au abandonat în ambele grupuri ca urmare a pierderii urmăririi ( n  = 2), a schimbării regimului de chimioterapie ( n  = 5) și a neconformității ( n  = 1) . Analiza finală a inclus 64 de pacienți cu 32 de femei în fiecare grup.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este 520_2022_7124_Fig1_HTML.jpg

Fig. 1

Organigrama de înregistrare a pacienților, randomizarea și urmărirea în timpul studiului

La momentul inițial, cele două grupuri de studiu erau similare statistic în ceea ce privește vârsta, datele antropometrice (greutate, înălțime și indicele de masă corporală), starea menopauzei, stadiile bolii, tipurile de intervenții chirurgicale, scorul ECOG, nivelul glicemiei a jeun, fracția de ejecție ( EF), nivelul peptidei natriuretice ale creierului (BNP), gradul de neuropatie (gradul 0), scorul total Ntx-12 și dozele cumulate de agenți chimioterapeutici, așa cum este ilustrat în tabel (​(1).1). În plus, a existat o diferență nesemnificativă a markerilor biologici (TNF-α, MDA și neurotensină) între cele două grupuri de studiu, așa cum este demonstrat în tabelul (​(22).

tabelul 1

Datele demografice de referință și caracteristicile clinice ale celor două grupuri de studiu

Date demograficeGrupul de control ( n  = 32)Grupa ALA ( n  = 32)valoarea p
Varsta (ani) 49,56 ± 9,18(36–63)48,19 ± 7,83(36–62)0,521
Greutate (kg)80,50 ± 12,5679,16 ± 13,310,679
Înălțime (cm)160,91 ± 6,31160,06 ± 6,890,611
IMC (kg/ m2 )31,23 ± 5,4831,01 ± 5,450,873
BSA (m 2 )1,89 ± 0,161,87 ± 0,170,604
Stare de menopauză
  premenopauză18 (56,3%)20 (62,5%)0,611
  Postmenopauză14 (43,8%)12 (37,5%)
Stadiul bolii
  II17 (53,1%)16 (50%)0,802
  III15 (46,9%)16 (50%)
Tip de intervenție chirurgicală
  MRM18 (56,3%)20 (62,5%)0,611
  BCS14 (43,8%)12 (37,5%)
Scorul ECOG
  011 (34,4%)9 (28,1%)0,590
  121 (67,6%)23 (71,9%)
FBG (mg/dl)89,53 ± 8,0888,03 ± 9,330,494
Fracția de ejecție (%)67 (60–73)65,5 (58–71)0,081
BNP (ng/L)57,04 ± 18,6656,66 ± 23,110,943
Grad neuropatie001
Scorul Ntx-1245,06 ± 1,5045,16 ± 1,570,838
Dozele cumulate medii de agenți chimioterapeutici
  Doxorubicină453,77 ± 37,60448,69 ± 40,400,604
  Ciclofosfamidă4537,73 ± 375,894486,87 ± 403,990,604
  Paclitaxel1815,09 ± 150,361794,75 ± 161,600,604

Deschide într-o fereastră separată

Datele sunt prezentate ca medie ± abatere standard, interval, număr și procent

Datele au fost analizate prin test t nepereche , test Mann-Whitney U sau test chi-pătrat, după caz

Nivelul de semnificație a fost stabilit la p  < 0,05

IMC , indicele de masă corporală; BSA , suprafața corpului; MRM , mastectomie radicală modificată; BCS , chirurgie de conservare a sânilor; ECOG , Eastern Cooperative Oncology Group; FBG , glicemia a jeun; BNP , peptidă natriuretică cerebrală; Scorul Ntx-12, scorul total al chestionarului de neutotoxicitate-12

masa 2

Fracția de ejecție și markerii biologici ai celor două grupuri de studiu înainte și după ciclurile de chimioterapie

ParametriiGrupul de control ( n  = 32)Grupa ALA ( n  = 32)valoarea p
EF (%)
  Înainte de chimioterapie67 (60–73)65,5 (58–71)0,081
  După chimioterapie61,5 (55–68)58,5 (55–69)0,113
Test T   pereche < 0,0001 * < 0,0001 *
BNP (ng/L)
  Înainte de chimioterapie57,04 ± 18,6656,66 ± 23,110,943
  După chimioterapie88,48 ± 35,6448,56 ± 17,71 < 0,0001 *
Test T   pereche < 0,0001 *0,039 *
TNF-α (pg/L)
  Înainte de chimioterapie67,51 ± 19,4674,18 ± 27,020,261
  După chimioterapie120,43 ± 36,2479,07 ± 36,88 < 0,0001 *
Test T   pereche < 0,0001 *0,562
MDA (nmol/ml)
  Înainte de chimioterapie7,16 ± 1,807,03 ± 2,020,788
  După chimioterapie8,36 ± 1,606,12 ± 1,810,0001 *
Test T   pereche0,001 *0,012 *
NT (Pmol/L)
  Înainte de chimioterapie68,27 ± 16,2070,19 ± 19,890,673
  După chimioterapie88,57 ± 19,5060,11 ± 11,55 < 0,0001 *
Test T   pereche < 0,0001 *0,002 *

Deschide într-o fereastră separată

Datele sunt prezentate ca medie ± abatere standard, mediană (interval)

Datele au fost analizate prin testul t , testul Mann-Whitney U sau testul rangurilor semnate de Wilcoxon, după caz

Nivelul de semnificație a fost stabilit la p  < 0,05

Fracția de ejecție EF , peptida natriuretică a creierului BNP , factorul alfa de necroză tumorală TNF-α , malondialdehida MDA , neurotensină NT

* Semnificativ

Pe parcursul tratamentului cu paclitaxel, a existat o creștere a gradelor de neuropatie și o scădere a scorului total la chestionarul FACT/GOG-Ntx-12 în ambele grupuri de studiu. A existat o diferență nesemnificativă între gradele neuropatiei și scorul total al chestionarului FACT/GOG-Ntx-12 între cele două grupuri de studiu în cursul ciclurilor de paclitaxel, cu excepția săptămânii a 9- a și a 12- a . După săptămâna a 9- a și a 12 – a , procentul de pacienți cu neuropatie senzorială periferică de gradul 3 a fost semnificativ mai mic în grupul cu acid alfa-lipoic în comparație cu grupul de control (6,3 față de 25%; p  = 0,039; și 6,3 față de 25%; p  = 0,039, respectiv). Cu toate acestea, după 9 și 12în a- a săptămână, a existat o variație nesemnificativă între cele două grupuri de studiu în procentul de pacienți cu neuropatie senzorială periferică de gradul 1 (31,3 față de 50%; p  = 0,127; și 18,8 față de 37,5%; p  = 0,095, respectiv) și gradul 2 neuropatie senzorială periferică (43,8 față de 43,8%; p  = 1,000; și 56,3 față de 56,3%; p  = 1,000, respectiv) așa cum se arată în Fig. (2a). Scorul total al chestionarului FACT/GOG-Ntx-12 a fost semnificativ mai mare în grupul ALA în comparație cu grupul de control (31,69 ± 2,83 față de 30,28 ± 2,29; p  = 0,03; și 29,25 ± 2,44 față de 27,53 ± 4  , respectiv 1,070; ). Scorul total al datelor obținute la chestionarul Ntx-12 sunt prezentate în Fig. (2b).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este 520_2022_7124_Fig2_HTML.jpg

Fig. 2

Evaluarea clinică a neuropatiei senzoriale periferice induse de paclitaxel. Datele au fost analizate prin testul Mann-Whitney U sau testul chi-pătrat, după caz. Nivelul de semnificație a fost stabilit la p  < 0,05. ( a ) Clasificarea neuropatiei pentru cele două grupuri de studiu pe parcursul tratamentului. ( b ) Scorul total Ntx-12 pentru cele două grupuri de studiu pe parcursul tratamentului

În ceea ce privește rezultatele ecocardiografiei și în comparație cu datele de bază, ambele grupuri au prezentat o scădere semnificativă a fracției de ejecție (FE) după intervenție ( p  < 0,0001 și , respectiv, p  < 0,0001). În plus, fracția de ejecție a arătat o variație nesemnificativă între cele două grupuri de studiu după tratament ( p  = 0,113), așa cum este ilustrat în tabel (​(22).

În ceea ce privește datele obținute cu markerii biologici și în comparație cu datele inițiale, grupul de control a arătat o creștere semnificativă a nivelurilor serice de BNP, TNF-α, MDA și neurotensină după intervenție ( p  < 0,0001, p  < 0,0001, p  = 0,001 și p  < 0,0001, respectiv). Pe de altă parte, după intervenție, grupul ALA a arătat o scădere semnificativă a nivelurilor serice de BNP, MDA și neurotensină ( p  = 0,039, p  = 0,012 și , respectiv, p  = 0,002) cu o creștere nesemnificativă a nivelului seric de TNF-α ( p = 0,56). Comparația dintre cele două grupuri de studiu după intervenție a arătat că grupul ALA a arătat o scădere semnificativă a nivelurilor serice de BNP, TNF-α, MDA și neurotensină în comparație cu grupul de control ( p  < 0,0001, p  < 0,0001, p  = 0,0001 și p  < 0,0001, respectiv). Datele obținute cu markerii biologici sunt prezentate în tabel (​(22).

În ceea ce privește efectele adverse raportate, a existat o diferență nesemnificativă între cele două grupuri de studiu ( p  > 0,05). Aceste rezultate înseamnă că adăugarea de ALA la chimioterapie nu a fost asociată cu o incidență crescută a efectelor adverse. În acest context, suplimentul de acid alfa-lipoic 600 mg pe zi a fost bine tolerat. Efectele adverse raportate sunt demonstrate în tabelul (​(33).

Tabelul 3

Evenimente adverse raportate în cadrul celor două grupuri de studiu

Grupa II (placebo)
n  = 32)
Grupa I (ALA)
n  = 32)
valoarea p
Nu%Nu%
Greaţă26.326.31.00
Durere abdominală13.126.30,554
Ameţeală39.426.30,641
Durere de cap26.339.40,641
Neutropenie de gradul 1 și 2618.8721.90,756
Leucopenie de gradul 1 și 21134.4928.10,590
Infecţie515.639.40,450
Oboseala de gradul 12784,42475.10,351
Oboseală de gradul 2 și 326.3000,151

Deschide într-o fereastră separată

Datele sunt prezentate ca număr și procent

Datele au fost analizate prin testul chi-pătrat

Nivelul de semnificație a fost stabilit la p  < 0,05

neutropenie de gradul 1 (număr de neutrofile: 2000–1500/mm 3 ); neutropenie de gradul 2 (număr de neutrofile: 1000– < 1500/mm 3 ); leucopenie de gradul 1 (număr WBCS: < 4000–3000/mm 3 ); leucopenie gradul 2 (număr WBCS: < 3000–2000/mm 3 ); oboseala de gradul 1 (oboseala atenuata prin odihna); oboseala de gradul 2 (oboseala neatenuata prin odihna si limiteaza activitatea instrumentala); oboseală de gradul 3 (oboseala nu este atenuată prin odihnă și limitează activitatea de autoîngrijire)

tractul gastrointestinal GIT

Mergi la:

Discuţie

Acest studiu a avut ca scop evaluarea rolului protector al ALA împotriva neuropatiei senzoriale periferice induse de paclitaxel și a cardiotoxicității asociate cu doxorubicină la pacienții cu cancer de sân în stadiul II și III.

Până la sfârșitul zilelor de și 12săptămâni de administrare de paclitaxel, procentul de pacienți cu neuropatie senzorială periferică de gradul 3 a fost semnificativ mai mic în grupul ALA decât cei din grupul de control, iar scorul total FACT/GOG-Ntx-12 a fost semnificativ mai mare în grupul ALA comparativ cu grupul de control. . Efectul favorabil al ALA asupra scorului total Ntx-12 a fost tradus clinic prin îmbunătățirea severității neuropatiei și impactul acesteia asupra vieții pacienților, inclusiv ameliorarea durerilor articulare, probleme asociate cu mânuirea butonului și mersul și disconfortul mâinilor și picioarelor. Descoperirile noastre obținute cu gradarea neuropatiei și scorul total Ntx-12 indică efectul protector al ALA împotriva neuropatiei senzoriale periferice induse de paclitaxel, care poate fi atribuită efectelor sale antiinflamatorii și antioxidante.4 ]. În plus, sa raportat că ALA ca antioxidant exercită efect neuro-protector și poate fi utilizat pentru a trata polineuropatia cumulativă indusă de taxani [ 30 ]. Mai mult, efectul neuro-protector al ALA poate fi atribuit efectului său favorabil asupra nivelului de neurotensine, care poate stimula mastocitele cu secreția ulterioară de mediatori neuro-sensibilizanți și pro-inflamatori care exacerba durerea neuropatică [ 31 ]. Descoperirile noastre sunt compatibile cu constatările unui studiu anterior care a postulat că administrarea concomitentă de ALA cu oxaliplatină la pacienții cu cancer colorectal a dus la prevenirea neuropatiei asociate cu oxaliplatină la 53% dintre pacienți [ 32 ].]. Descoperirile noastre sunt, de asemenea, comparabile cu cele ale unui studiu anterior și au arătat că ALA a redus neuropatia periferică indusă de docetaxel / cisplatină la pacienții cu cancer gastric [ 30 ]. Mai mult, rezultatele noastre vin în paralel cu un studiu anterior care a raportat prezența unei diferențe semnificative statistic în scorul total FACT/GOG-Ntx-12 între grupul ALA și grupurile de control la pacienții care au primit neuropatie periferică indusă de chimioterapie [ 33 ]. Dimpotrivă, rezultatul nostru pare în contradicție cu un studiu raportat anterior efectuat pe pacienții care au primit chimioterapie pe bază de platină și a evidențiat absența diferenței semnificative statistic între grupul ALA și grupul placebo în ceea ce privește efectele lor asupra neuropatiei periferice [ 34 ].

Deși ALA exercită un efect benefic asupra nivelului BNP, a existat o diferență nesemnificativă în fracția de ejecție între grupul de control și grupul ALA după intervenție. Descoperirea noastră anterioară poate fi atribuită noțiunii că fracția de ejecție a ventriculului stâng (LV) nu este un instrument sensibil pentru detectarea precoce a bolilor cardiace subclinice [ 35 ]. În acest context, biomarkerii cardiaci circulanți reprezintă un instrument reproductibil și sensibil pentru detectarea precoce a toxicității cardiace induse de chimioterapie [ 36 ].]. Rezultatul nostru anterior referitor la fracția de ejecție pare în acord cu un studiu raportat anterior și a demonstrat că nu a existat o diferență semnificativă în fracția de ejecție între grupul ALA și grupul de control la pacienții cu experiență anterioară de cardiomiopatie takotsubo tranzitorie [ 37 ].

Au fost raportate date contradictorii despre efectele acidului alfa-lipoic asupra peptidei natriuretice ale creierului (BNP), factorului de necroză tumorală-alfa (TNF-α), malondialdehidei (MDA) și neurotensinei. S-a demonstrat că a existat o creștere a BNPlevel în timpul tratamentului cu doxorubicină [ 38 ] și ALA poate ameliora cardiotoxicitatea asociată cu doxorubicină [ 22 ] și poate reduce evenimentele cardiovasculare la pacienții aflați în hemodializă [ 39 ]. În schimb, un studiu anterior a arătat că nu a existat nicio diferență semnificativă în nivelul BNP între grupul ALA și grupul de control la 12 luni după tratament la pacienții cu o experiență anterioară de cardiomiopatie tranzitorie takotsubo [ 37 ].]. În ceea ce privește TNF-α, unele studii anterioare au arătat că ALA a scăzut nivelul de TNF-α la pacienții cu diabet zaharat de tip 1 cu disfuncție subclinica a ventriculului stâng [ 26 ] și la pacienții cu fibrilație atrială [ 40 ]. Cu toate acestea, alți autori au raportat lipsa efectului benefic al ALA asupra nivelului seric de TNF-α la pacienții cu poliartrită reumatoidă [ 41 ]. Un studiu clinic anterior a raportat că ALA 300 mg de două ori pe zi timp de 4 luni a scăzut semnificativ MDA la pacienții cu diabet zaharat de tip 1 cu disfuncție subclinică a ventriculului stâng [ 26 ]. Dimpotrivă, suplimentarea cu ALA nu a produs nicio modificare semnificativă a nivelului seric de malondialdehidă la pacienții aflați în hemodializă [ 42 ].

În timpul studiului actual și în comparație cu datele de bază, grupul de control a arătat o creștere semnificativă a nivelurilor serice de BNP, TNF-α, malondialdehidă (MDA) și neurotensină după intervenție. Aceste rezultate pot fi atribuite cardiotoxicității asociate cu doxorubicină [ 3 ], doxorubicină și reglări pozitive asociate cu paclitaxel a citokinelor proinflamatorii, inclusiv TNF-α [ 43 , 44 ], stresul oxidativ indus de doxorubicină [ 23 , 45 ] și paclitaxel. neuropatie periferică secundară activării cascadei inflamatorii [ 4 , 11]. În ceea ce privește grupul de ALA, suplimentarea cu ALA a arătat o scădere semnificativă a nivelului seric de BNP în comparație cu valoarea inițială și cu grupul de control. Efectul benefic al ALA asupra nivelului BNP poate fi explicat pe baza activităților sale antioxidante și antiinflamatorii [ 19 , 46 ] care, la rândul lor, pot oferi efect cardio-protector. În plus, ALA poate scădea BNP seric și hipertrofia cardiacă prin atenuarea ARNm și a nivelurilor de proteine ​​ale C/EBPβ, care este responsabilă pentru hipertrofia cardiomiocitelor [ 47 ].]. După intervenție, grupul ALA a arătat un nivel semnificativ mai scăzut de TNF-α în comparație cu grupul de control, care poate fi atribuit capacității ALA de a suprima factorul nuclear-kappa B cu scăderea ulterioară a producției de citokine proinflamatorii, inclusiv TNF-α [ 21 ]. ]. În plus, după tratament, grupul ALA a arătat un nivel seric MDA semnificativ mai scăzut în comparație cu datele de bază și cu grupul de control. Efectul favorabil al ALA asupra nivelului de MDA este atribuit activității sale antioxidante cu specii reactive de oxigen ulterioare, regenerarea antioxidanților endogeni, inclusiv glutation, vitamina E, vitamina C și activitatea sa de chelare a metalelor [ 19 , 20 ].]. În plus, grupul ALA a arătat un nivel semnificativ mai scăzut de neurotensină în comparație cu datele de bază și cu grupul de control. Acest efect benefic al ALA asupra neurotensinei poate fi legat de ideea că ALA poate scădea în mod eficient producția de citokine pro-inflamatorii, inclusiv TNF-α, IL-1β și IL-6 [ 21 ] care provoacă stimuli inflamatori ai durerii cu îmbunătățirea ulterioară a eliberarea de neurotensine [ 4 , 11 ]. Efectul general favorabil al ALA asupra BNP, TNF-α și MDA vine în conformitate cu unele studii anterioare [ 26 , 39 , 40 ] și în contradicție cu altele [ 37 , 41 , 42 ]]. Aceste rezultate contradictorii pot fi atribuite diferenței în starea de bază a bolii, diferenței în dozele implicate de ALA și variației în durata tratamentului.

Datele generale obținute cu studiul actual au arătat că ALA a fost bine tolerat și eficient ca terapie adjuvantă împotriva toxicității induse de chimioterapie la pacienții cu cancer de sân. Studiul actual nu a avut ca scop evaluarea efectului ALA asupra eficacității agenților chimioterapeutici secundar proiectării sale și necesitatea unei perioade lungi de urmărire pentru a evalua interacțiunea dintre chimioterapie și ALA. În acest context, recomandăm studii longitudinale suplimentare care urmăresc să examineze efectul ALA asupra eficacității agenților chimioterapeutici, deoarece există date contradictorii despre interacțiunea dintre ALA și unele tipuri de chimioterapie. Unii autori au emis ipoteza că terapiile antioxidante pot antagoniza efectele antitumorale prin reducerea daunelor oxidative [ 48 ].]. Pe de altă parte, au fost publicate mai multe rapoarte de caz care sugerează că ALA de obicei în combinație cu alți agenți poate avea activitate anticanceroasă [ 49 , 50 ].

Punctele forte ale studiului actual includ proiectarea sa ca un studiu clinic dublu-orb controlat cu placebo. În plus și după cunoștințele autorilor, acest studiu clinic poate fi primul care evaluează efectul acidului alfa-lipoic asupra neurotoxicității și toxicității cardiace induse de paclitaxel și doxorubicină și efectul său asupra nivelului de neurotensine serice la femeile cu stadiu. Cancerul de sân în stadiul II și III. Cu toate acestea, studiul actual are unele limitări, inclusiv dimensiunea relativ mică a eșantionului și perioada de urmărire relativ scurtă. Dimensiunea eșantionului utilizat în timpul studiului actual poate să nu fie suficient de mare pentru a detecta un efect asupra cardiotoxicității, din cauza frecvenței scăzute a acestei toxicități la dozele implicate de doxorubicină. În plus, utilizarea dozei fixe pentru acid alfa-lipoic și implicațiile analizei per protocol reprezintă alte limitări ale studiului. Prin urmare, sunt încă necesare studii la scară mai mare și mai longitudinale, cu implicarea diferitelor doze de acid alfa-lipoic.

Mergi la:

Concluzie

Acest studiu clinic prospectiv, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, a avut ca scop evaluarea rolului protector al acidului alfa-lipoic împotriva neuropatiei senzoriale periferice induse de paclitaxel și a cardiotoxicității asociate cu doxorubicină la pacienții cu cancer de sân în stadiul II și III. Rezultatele obținute cu studiul actual au arătat că implicarea acidului alfa-lipoic 600 mg pe zi ca terapie adjuvantă la doxorubicină și paclitaxel a fost asociată cu o îmbunătățire semnificativă a gradului NCI-CTCAE a neuropatiei senzoriale periferice și a scorului total FACT/GOG-Ntx-12. În plus, acidul alfa-lipoic a produs o scădere semnificativă a nivelurilor serice ale peptidei natriuretice ale creierului (BNP), markerului inflamator (TNF-α), markerului de stres oxidativ (MDA) și neurotensinei (NT). In orice caz, Acidul alfa-lipoic nu a produs un efect semnificativ asupra fracției de ejecție a ventriculului stâng în comparație cu grupul de control, ceea ce poate fi atribuit dimensiunii mici a eșantionului și sensibilității scăzute a fracției de ejecție a ventriculului stâng ca instrument de detectare a bolilor cardiace subclinice. În acest context, acidul alfa-lipoic poate oferi îngrijiri de susținere în cancer și poate reprezenta o terapie adjuvantă promițătoare pentru a atenua neuropatia periferică indusă de paclitaxel și pentru a contracara cardiotoxicitatea indusă de doxorubicină. Cu toate acestea, aceste rezultate justifică investigații suplimentare. acidul alfa-lipoic poate oferi îngrijiri de susținere în cancer și poate reprezenta o terapie adjuvantă promițătoare pentru a atenua neuropatia periferică indusă de paclitaxel și pentru a contracara cardiotoxicitatea indusă de doxorubicină. Cu toate acestea, aceste rezultate justifică investigații suplimentare. acidul alfa-lipoic poate oferi îngrijiri de susținere în cancer și poate reprezenta o terapie adjuvantă promițătoare pentru a atenua neuropatia periferică indusă de paclitaxel și pentru a contracara cardiotoxicitatea indusă de doxorubicină. Cu toate acestea, aceste rezultate justifică investigații suplimentare.

Mergi la:

Informatie suplimentara

Mai jos este linkul către materialul electronic suplimentar.

Fișier suplimentar1 (DOCX 82 KB) (82K, docx)

Fișier suplimentar2 (PDF 363 KB) (363K, pdf)

Mergi la:

Mulțumiri

Autorii apreciază sincer medicii și radiologii de la Centrul Oncologic Tanta, Tanta, Egipt, pentru ajutorul și recomandările lor valoroase. Suntem sincer recunoscători cardiologului Dr. Hesham Sobhy pentru ajutorul acordat în efectuarea ecocardiografiei. Le suntem recunoscători pacienților pentru participarea și cooperarea lor.

Mergi la:

Contribuția autorului

Tarek M. Mostafa, Rehab Werida și Asser Ghoneim au revizuit literaturile și au construit designul studiului. Evaluarea eligibilității și înscrierea participanților au fost efectuate de Sherif Elzawawy. Colectarea datelor clinice și investigațiile de laborator ale probelor colectate au fost efectuate de Reham Elshafiey. Tarek M. Mostafa și Rehab Werida au efectuat analiza statistică. Toți autorii au scris, revizuit și aprobat manuscrisul final.

Mergi la:

Finanțarea

Finanțare cu acces deschis oferită de Autoritatea de finanțare a științei, tehnologiei și inovației (STDF) în cooperare cu Banca egipteană de cunoștințe (EKB). Tabletele de acid alfa-lipoic, tabletele placebo și kiturile necesare pentru evaluarea biomarkerului au fost finanțate de Reham A. Elshafiey. Analizele experimentale au fost efectuate în Laboratoarele Facultății de Farmacie din Universitățile Tanta și Damanhour.

Mergi la:

Disponibilitatea datelor

Datele care susțin concluziile acestui studiu sunt disponibile la cerere rezonabilă.

Mergi la:

Declarații

Aprobare etică

Studiul a fost realizat în conformitate cu standardele etice ale declarației de la Helsinki din 1964 și modificările sale ulterioare. Studiul a fost aprobat atât de Comitetul de etică a cercetării din cadrul Universității Damanhur (Număr de aprobare: 219PP10) cât și de Comitetul de etică a cercetării din cadrul Ministerului Sănătății (Număr de aprobare: 13–2019/4). Studiul a fost înregistrat ca studiu clinic la ClinicalTrials.gov cu ID: NCT03908528 .Consimțământul pentru participare

Consimțământul informat a fost obținut de la toți participanții individuali incluși în studiu.Consimțământ pentru publicare

Toți autorii au aprobat versiunea finală a acestui manuscris.Conflict de interese

Autorii nu declară interese concurente.

Mergi la:

Note de subsol

Repere

– Acidul alfa-lipoic a provocat o îmbunătățire semnificativă a gradului de neuropatie NCI-CTCAE și a scorului Ntx-12.

– Acidul alfa-lipoic a suprimat semnificativ nivelurile de BNP, TNF-α, MDA și neurotensină.

– Acidul alfa-lipoic poate reprezenta o terapie adjuvantă promițătoare pentru atenuarea neuropatiei asociate cu paclitaxel și pentru a contracara cardiotoxicitatea indusă de doxorubicină.

Nota editorului

Springer Nature rămâne neutră în ceea ce privește revendicările jurisdicționale în hărțile publicate și afilierile instituționale.

Mergi la:

Informații despre colaborator

Rehab H. Werida, e- mail: ge.ude.umd.mrahp@adeirwbaher .

Reham A. Elshafiey, e- mail: moc.liamg@yeifahsle.maher .

Asser Ghoneim, E- mail: ge.ude.umd.mrahp@mienohg.ressa .

Sherif Elzawawy, e- mail: moc.oohay@ywawazfirehs .

Tarek M. Mostafa, Email: ge.ude.atnat.mrahp@afatsom.kerat .

Mergi la:

Referințe

1. 

Sung H, Ferlay J, Siegel RL, Laversanne M, Soerjomataram I, Jemal A, Bray F. Statistici globale de cancer 2020: estimări GLOBOCAN de incidență și mortalitate la nivel mondial pentru 36 de tipuri de cancer în 185 de țări. CA Cancer J Clin. 2021; 71 :209–249. doi: 10.3322/caac.21660. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2. 

Mekhail TM, Markman M. Paclitaxel în terapia cancerului. Expert Opin Pharmacother. 2002; 3 (6):755–766. doi: 10.1517/14656566.3.6.755. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3. 

Senkus E, Jassem J. efectele cardiovasculare ale tratamentului cancerului sistemic. Tratamentul cancerului rev. 2011; 37 (4):300–311. doi: 10.1016/j.ctrv.2010.11.001. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4. 

Wang XM, Lehky TJ, Brell JM, Dorsey SG. Descoperirea citokinelor ca ținte pentru neuropatia periferică dureroasă indusă de chimioterapie. Citokină. 2012; 59 (1):3–9. doi: 10.1016/j.cyto.2012.03.027. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5. 

Nishida K, Kuchiiwa S, Oiso S, Futagawa T, Masuda S, Takeda Y, Yamada K. Up-regulation of matrix metaloproteinase-3 in the dorsal root ganglion of rats with paclitaxel-induced neuropathy. Cancer Sci. 2008; 99 (8):1618–1625. doi: 10.1111/j.1349-7006.2008.00877.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6. 

Volkova M, Russell R. Cardiotoxicitatea antraciclinei: prevalență, patogeneză și tratament. Curr Cardiol Rev. 2011; 7 (4):214–220. doi: 10.2174/157340311799960645. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7. 

Sommer C, Kress M. Descoperiri recente asupra modului în care citokinele proinflamatorii provoacă durere: mecanisme periferice în hiperalgezia inflamatorie și neuropatică. Neurosci Lett. 2004; 361 :184–187. doi: 10.1016/j.neulet.2003.12.007. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8. 

Clayton ZS, Brunt VE, Hutton DA, Casso AG, Ziemba BP, Melov S, Campisi J, Seals DR. Inflamația mediată de factorul de necroză tumorală și remodelarea matricei extracelulare stau la baza rigidizării aortice induse de agentul chimioterapeutic comun doxorubicină. Hipertensiune. 2021; 77 (5):1581–1590. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.120.16759. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9. 

Chakraborty A, Chowdhury S, Bhattacharyya M. Efectul metforminei asupra stresului oxidativ, stresului nitrozativ și biomarkerilor inflamatori la pacienții cu diabet de tip 2. Diabet Res Clin Pract. 2011; 93 (1):56–62. doi: 10.1016/j.diabres.2010.11.030. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10. 

Angsutararux P, Luanpitpong S, Issaragrisil S. cardiotoxicitate indusă de chimioterapie: prezentare generală a rolurilor stresului oxidativ. Oxid Med Cell Longev. 2015; 2015 :795602. doi: 10.1155/2015/795602. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11. 

Kleczkowska P, Lipkowski AW. Neurotensină și receptori de neurotensină: caracteristică, relație structură-activitate și modularea durerii – o revizuire. Eur J Pharmacol. 2013; 716 (1–3):54–60. doi: 10.1016/j.ejphar.2013.03.004. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12. 

Theoharides T, Stewart J, Panagiotidou S, Melamed I. Mast cells, brain inflammation and autism. Eur J Pharmacol. 2016; 778 :796–802. doi: 10.1016/j.ejphar.2015.03.086. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13. 

Baughman KL. Peptida natriuretică de tip B: o fereastră către inimă. N Engl J Med. 2002; 347 (3):158–159. doi: 10.1056/NEJMp020057. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14. 

Tsutamoto T, Wada A, Maeda K, Hisanaga T, Maeda Y, Fukai D și colab. Atenuarea compensării sistemului peptidic natriuretic cardiac endogen în insuficiența cardiacă cronică: rolul prognostic al concentrației de peptid natriuretic cerebral în plasmă la pacienții cu disfuncție cronică simptomatică a ventriculului stâng. Circulaţie. 1997; 96 :509–516. doi: 10.1161/01.cir.96.2.509. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15. 

Nousiainen T, Jantunen E, Vanninen E, Remes J, Vuolteenaho O, Hartikainen J. Peptide natriuretice ca markeri ai cardiotoxicității în timpul tratamentului cu doxorubicină pentru limfomul non-Hodgkin. Eur J Haematol. 1999; 62 :135–141. doi: 10.1111/j.1600-0609.1999.tb01734.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16. 

Odabasoglu F, Halici Z, Aygun H, Halici M, Atalay F, Cakir A, Cadirci E, Bayir Y, Suleyman H. Acidul α-lipoic are proprietăți antiinflamatorii și antioxidative: un studiu experimental la șobolani cu caragenan -inflamaţii cronice induse acute şi pelete de bumbac. Br J Nutr. 2011; 105 :31–43. doi: 10.1017/S0007114510003107. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17. 

Al-Rasheed NM, Al-Rasheed NM, Attia HA, Hasan IH, Al-Amin M, Al-Ajmi H, Mohamad RA. Răspunsuri cardiace adverse la acidul alfa-lipoic într-un model cu diabet de șobolan: mecanisme posibile? J Physiol Biochem. 2013; 69 :761–778. doi: 10.1007/s13105-013-0252-9. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18. 

Ziegler D, Ametov A, Barinov A, Dyck PJ, Gurieva I, Low PA, Munzel U, Yakhno N, Raz I, Novosadova M, Maus J, Samigullin R. Tratamentul oral cu acid alfa-lipoic îmbunătățește polineuropatia diabetică simptomatică: procesul SYDNEY 2. Îngrijirea diabetului. 2006; 29 (11):2365–2370. doi: 10.2337/dc06-1216. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19. 

Bast A, Haenen GR. Acid lipoic: un antioxidant multifuncțional. BioFactors. 2003; 17 (1–4):207–213. doi: 10.1002/biof.5520170120. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20. 

Biewenga GP, Haenen GR, Bast A. Farmacologia acidului lipoic antioxidant. Gen Pharmacol. 1997; 29 (3):315–331. doi: 10.1016/s0306-3623(96)00474-0. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21. 

Haghighatdoost F, Hariri M. Efectul acidului alfa-lipoic asupra mediatorilor inflamatori: o revizuire sistematică și meta-analiză asupra studiilor clinice randomizate. Eur J Pharmacol. 2019; 849 :115–123. doi: 10.1016/j.ejphar.2019.01.065. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22. 

Mijnhout GS, Kollen BJ, Alkhalaf A, Kleefstra N, Bilo HJ. Acid alfa lipoic pentru neuropatia periferică simptomatică la pacienții cu diabet zaharat: o meta-analiză a studiilor controlate randomizate. Int J Endocrinol. 2012; 2012 :456279. doi: 10.1155/2012/456279. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23. 

Al-Majed AA, Gdo AM, Al-Shabanah OA, Mansour MA. Acidul alfa-lipoic ameliorează toxicitatea miocardică indusă de doxorubicină. Pharmacol Res. 2002; 46 (6):499–503. doi: 10.1016/s1043661802002311. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24. 

Beahrs OH, Henson DE, Hutter RVP, Kennedy BJ. Comitetul mixt american pentru stadializarea cancerului și raportarea rezultatelor finale: manual pentru stadializarea cancerului 1991. Ed. a 4-a. Philadelphia, Pa: JB Lippincott; 1991:45-4825. 

Amin MB, Greene FL, Edge SB, Compton CC, Gershenwald JE, Brookland RK, Meyer L, Gress DM, Byrd DR, Winchester DP. Ediția a opta AJCC Cancer Staging Manual: continuarea construcției unei punți de la o abordare bazată pe populație la o abordare mai „personalizată” a stadializării cancerului. CA Cancer J Clin. 2017; 67 (2):93–99. doi: 10.3322/caac.21388. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26. 

Hegazy SK, Tolba OA, Mostafa TM, Eid MA, El-Afify DR. Acidul alfa-lipoic îmbunătățește disfuncția ventriculară stângă subclinica la pacienții asimptomatici cu diabet de tip 1. Rev Diabet Stud. 2013; 10 (1):58–67. doi: 10.1900/RDS.2013.10.58. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27. 

Syahrir M, Andayani YD, Djamaludin N, Maksudin ES, Muharramah PF, Rosyidi Kgs M, Haddani H, Bahar E. Eficacitatea suplimentării cu acid alfa lipoic în neuropatia periferică indusă de chimioterapie. Bioscientia Medicina: J Biomed Transl Res. 2020; 5 (1):94–98. doi: 10.32539/bsm.v5i1.162. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28. 

Institutul Național al Cancerului NIH, Departamentul de Sănătate și Servicii Umane din SUA. (2009). Criterii terminologice comune pentru evenimente adverse, versiunea 4.0  https://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE/CTCAE_4.03/CTCAE_4.03_2010-06 14_QuickReference_8.5×11.pdf29. 

Draper HH, Hadly M. Determinarea malonaldehidei ca indice al peroxidării lipidelor. Metode Enzimol. 1990; 186 :421–431. doi: 10.1016/0076-6879(90)86135-i. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30. 

Gedlicka C, Kornek GV, Schmid K, Scheithauer W. Amelioration of docetaxel/cisplatin induced polyneuropathy by acid alfa-lipoic. Ann Oncol. 2003; 14 (2):339–340. doi: 10.1093/annonc/mdg051. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31. 

Theoharides TC, Stewart JM, Panagiotidou S, Melamed I. Mast cells, brain inflammation and autism. Eur J Pharmacol. 2016; 778 :96–102. doi: 10.1016/j.ejphar.2015.03.086. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]32. 

Gedlicka C, Scheithauer W, Schüll B, Kornek GV. Tratamentul eficient al polineuropatiei cumulative induse de oxaliplatin cu acid alfa-lipoic. J Clin Oncol. 2002; 20 :3359–3361. doi: 10.1200/JCO.2002.99.502. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33. 

Ajewole VB, Cox JE, Swan JT, Chikermane SG, Lamoth B, Iso T, Okolo LO, Ford CL, Schneider AM, Hobaugh EC, Baker KR. Incidența neuropatiei periferice induse de chimioterapie în decurs de 12 săptămâni de la începerea chimioterapiei neurotoxice pentru mielom multiplu sau limfom: un studiu prospectiv, unic, observațional. Suport Care Cancer. 2020; 28 (4):1901–1912. doi: 10.1007/s00520-019-05006-6. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]34. 

Guo Y, Jones D, Palmer JL, Forman A, Dakhil SR, Velasco MR, Weiss M, Gilman P, Mills GM, Noga SJ, Eng C, Overman MJ, Fisch MJ. Acid alfa-lipoic oral pentru a preveni neuropatia periferică indusă de chimioterapie: un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo. Suport Care Cancer. 2014; 22 (5):1223–1231. doi: 10.1007/s00520-013-2075-1. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]35. 

Chemaly ER, Chaanine AH, Sakata S, Hajjar RJ. Raportul de stres al volumului vascular cerebral-perete ca indicator ajustat la sarcină și ajustat la rigiditate al performanței sistolice ventriculare în încărcarea cronică. J Appl Physiol. 2012; 113 (8):1267–1284. doi: 10.1152/japplphysiol.00785.2012. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]36. 

Yeh ET, Tong AT, Lenihan DJ, Yusuf SW, Swafford J, Champion C, Durand JB, Gibbs H, Zafarmand AA, Ewer MS. Complicațiile cardiovasculare ale terapiei cancerului: diagnostic, patogeneză și management. Circulaţie. 2004; 109 (25):3122–3131. doi: 10.1161/01.CIR.0000133187.74800.B9. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]37. 

Marfella R, Barbieri M, Sardu C, Rizzo MR, Siniscalchi M, Paolisso P, Ambrosino M, Fava I, Materazzi C, Cinquegrana G, Gottilla R, Elia LR, D’andrea D, Coppola A, Rambaldi PF, Mauro C, Mansi L. Paolisso G Efectele terapiei cu acid alfa-lipoic asupra inervației inimii simpatice la pacienții cu experiență anterioară de cardiomiopatie tranzitorie takotsubo. J Cardiol. 2016; 67 (2):153–161. doi: 10.1016/j.jjcc.2015.07.012. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]38. 

Lu X, Zhao Y, Chen C, Han C, Xue L, Xing D, Huang O, Tao M. BNP ca marker pentru predicția precoce a cardiotoxicității induse de antraciclină la pacienții cu cancer de sân. Oncol Lett. 2019; 18 (5):4992–5001. doi: 10.3892/ol.2019.10827. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]39. 

Elewa HA, Zalat ZAK, Keshk WA, Werida RH. Rolul acidului alfa-lipoic în protecția împotriva evenimentelor cardiovasculare la pacienții cu hemodializă. J Biosci Appl Res. 2020; 6 (3):121–132. doi: 10.21608/jbaar.2020.106655. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]40. 

Sardu C, Santulli G, Santamaria M, Barbieri M, Sacra C, Paolisso P, D’Amico F, Testa N, Caporaso I, Paolisso G, Marfella R, Rizzo MR. Efectele acidului alfa lipoic asupra citokinelor multiple și biomarkerilor și recurența fibrilației atriale în decurs de 1 an de la ablația cu cateter. Sunt J Cardiol. 2017; 119 (9):1382–1386. doi: 10.1016/j.amjcard.2017.01.040. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]41. 

Mirtaheri E, Gargari BP, Kolahi S, Dehghan P, Asghari-Jafarabadi M, Hajalilou M, ShakibaNovin Z, MesgariAbbasi MJ. Efectele suplimentării cu acid alfa-lipoic asupra biomarkerilor inflamatori și a metaloproteinazei-3 matriceale la pacienții cu artrită reumatoidă. Am Coll Nutr. 2015; 34 (4):310–317. doi: 10.1080/07315724.2014.910740. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]42. 

Ahmadi A, Mazooji N, Roozbeh J, Mazloom Z, Hasanzade J. Efectul suplimentării cu acid alfa-lipoic și vitamina E asupra stresului oxidativ, inflamației și malnutriției la pacienții cu hemodializă. Iran J Rinichi Dis. 2013; 7 (6):461–467. [ PubMed ] [ Google Scholar ]43. 

Yu J, Wang C, Kong Q, Wu X, Lu JJ, Chen X. Progrese recente în cardiotoxicitatea indusă de doxorubicină și potențialul protector al produselor naturale. Fitomedicina. 2018; 40 :125–139. doi: 10.1016/j.phymed.2018.01.009. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]44. 

Zhang H, Li Y, De Carvalho-Barbosa M, Kavelaars A, Heijnen CJ, Albrecht PJ, Dougherty PM. Infiltrarea ganglionului rădăcinii dorsale de către macrofage contribuie la neuropatia periferică indusă de chimioterapie cu paclitaxel. J Pain. 2016; 17 (7):775–786. doi: 10.1016/j.jpain.2016.02.011. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]45. 

Alkuraishy HM, Al-Gareeb A, Hussein R. Rolul potențial al acidului tioctic în atenuarea cardiotoxicității induse de doxorubicină. Deschideți Acc J Oncol Med. 2018; 1 (3):80–83. doi: 10.32474/OAJOM.2018.01.000120. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]46. 

​​Kwiecień B, Dudek M, Bilska-Wilkosz A, Knutelska J, Bednarski M, Kwiecień I, Zygmunt M, Iciek M, Sokołowska-Jeżewicz M, Sapa J, Włodek L. In vivo anti-inflammatory activity of lipoic acid derivatives in soareci. Postepy Hig Med Dosw (Online) 2013; 67 :331–338. doi: 10.5604/17322693.1046290. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]47. 

Zou J, Gan X, Zhou H, Chen X, Guo Y, Chen J, Yang X, Lei J. Acidul alfa-lipoic atenuează hipertrofia cardiacă prin inhibarea activării C/EBPbeta. Mol Cell Endocrinol. 2015; 399 :321–329. doi: 10.1016/j.mce.2014.10.003. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]48. 

Lamson DW, Brignall MS. Antioxidanții în terapia cancerului: acțiunile și interacțiunile lor cu terapiile oncologice. Altern Med Rev. 1999; 4 :304–329. [ PubMed ] [ Google Scholar ]49. 

Berkson BM, Rubin DM, Berkson AJ. Revizuirea protocolului ALA/N (acid a-lipoic/naltrexonă în doză mică) pentru persoanele cu cancer pancreatic metastatic și nemetastatic: un raport de 3 cazuri noi. Integ Cancer Ther. 2009; 8 :416–422. doi: 10.1177/1534735409352082. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]50. 

Guais ​​A, Baronzio G, Sanders E, et al. Adăugarea unei combinații de hidroxicitrat și acid lipoic (METABLOC™) la chimioterapie îmbunătățește eficacitatea împotriva dezvoltării tumorii: rezultate experimentale și raport de caz. Investește noi medicamente. 2012; 30 :200–211. doi: 10.1007/s10637-010-9552-x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

ALTE FORMATE
ACȚIUNI
ACȚIUNE
RESURSE
  • Articole similare
  • Citat de alte articole
  • Legături către bazele de date NCBI

                     AMA                            APA                            MLA                            NLM               

Iodul seric și riscul de cancer de sân: un studiu prospectiv de caz-control, stratificat pentru nivelurile de seleniu 

Jonas Manger; Sandsveden pSigne Borgquist 

Informații despre autor și articol

Cancer Epidemiol Biomarkers Prev (2020) 29 (7): 1335–1340.

https://doi.org/10.1158/1055-9965.EPI-20-0122

Abstract

Fundal:

S-a sugerat că iodul protejează împotriva cancerului de sân, dar nu există studii epidemiologice privind riscul individual. O descoperire interesantă este că în zonele în care expunerea atât la seleniu, cât și la iod este mare (de exemplu, Japonia), riscul de cancer de sân este mai mic decât în ​​zonele în care seleniul este ridicat și iod scăzut (de exemplu, Statele Unite) sau în zonele în care unde ambele sunt scăzute (de exemplu, Europa de Nord). Scopul acestui studiu a fost de a investiga asocierea dintre nivelurile de iod seric prediagnostic și riscul ulterior de cancer de sân și de a investiga dacă această potențială asociere a fost modificată de nivelurile de seleniu.Metode:

Studiul Malmö Dieta și Cancerul a furnizat mostre de ser prediagnostice, iar analiza actuală a inclus 1.159 de cazuri de cancer de sân și 1.136 de controale. Au fost analizate nivelurile inițiale de iod seric și seleniu. O analiză de regresie logistică a generat OR cu intervale de încredere de 95% ajustate pentru potențiali factori de confuzie.Rezultate:

Nu a existat nicio dovadă a unei asocieri generale între nivelurile de iod și riscul de cancer de sân. Printre femeile cu niveluri ridicate de seleniu (peste media), nivelurile ridicate de iod au fost asociate cu un risc mai mic de cancer de san; OR pentru mai sus față de sub mediană a fost 0,75 (0,57–0,99). OR corespunzător pentru femeile cu seleniu scăzut a fost 1,15 (0,87–1,50), iar interacțiunea P a fost 0,06.Concluzii:

Combinația dintre niveluri ridicate de iod seric și niveluri ridicate de seleniu a fost asociată cu un risc mai scăzut de cancer de sân.Impact:

O expunere ridicată la iod și seleniu poate reduce riscul de cancer de sân.

Introducere

S-a sugerat că iodul protejează împotriva cancerului de sân, dar nu există studii epidemiologice privind riscul individual. S-a propus ca aportul ridicat de iod să conducă la un risc scăzut de cancer de sân la femeile japoneze ( 1–3 ), iar un studiu de corelație timpurie a indicat că un aport ridicat de iod este protector ( 4 ). Un studiu din Spania a constatat o asociere inversă între aportul de iod în diferite zone geografice și mortalitatea prin cancer de sân ( 5 ), dar nu au existat studii privind nivelurile de iod la femei individuale și riscul de cancer de sân. Interesant, o meta-analiză recentă a raportat că femeile tratate cu iod radioactiv (RAI) pentru cancer tiroidian au avut un risc relativ de cancer de sân de 0,61, în comparație cu pacienții cu cancer tiroidian netratați cu RAI (6 ).

Există dovezi biologice puternice ale unui potențial efect protector al iodului în ceea ce privește cancerul de sân. Receptorii de iod, cum ar fi simportorul de sodiu/iodură (NIS), Pendrin și transportorul de sodiu/moncarboxilat (SMCT), sunt prezenți în țesutul mamar, ceea ce permite absorbția iodului ( 7 ). Iodul este necesar pentru dezvoltarea normală a sânilor, iar deficiența de iod la șobolani provoacă atipie și displazie a sânilor, care sunt reversibile cu suplimentarea cu iod ( 8, 9 ). De asemenea, iodul a fost propus să acționeze ca un antioxidant pentru a avea efecte antiproliferative și pentru a stimula apoptoza în țesutul mamar ( 3, 10, 11 ).

Metabolismul iodului este strâns legat de seleniu, de exemplu, în reglarea hormonilor tiroidieni, iar seleniul a fost, de asemenea, implicat ca factor de protecție pentru cancerul de sân ( 9 ). Două recenzii timpurii (inclusiv 17 studii) nu au raportat nicio asociere între seleniu și riscul de cancer de sân ( 9, 12 ), iar mai târziu, acest lucru a fost confirmat de o analiză Cochrane ( 13 ). În urma acesteia, am efectuat un studiu care a inclus mai mult de 1.000 de cazuri, confirmând constatările din recenziile anterioare ( 14 ). O descoperire interesantă este că mortalitatea prin cancer de sân în Statele Unite (în medie, nivel scăzut de iod și nivel ridicat de seleniu) și Europa (scăzut iod și seleniu scăzut) este de aproximativ 4-5 ori mai mare decât în ​​Japonia, unde atât seleniul, cât și iodul sunt mari (2, 9, 15 ).

Scopul acestui studiu a fost de a investiga asocierea dintre nivelurile de iod seric prediagnostic și riscul ulterior de cancer de sân și de a investiga dacă această potențială asociere este modificată de nivelurile de seleniu.

Materiale și metode

Dieta Malmö și Studiul Cancerului

Studiul Malmö Dieta și Cancerul (MDCS) a invitat toți bărbații și femeile care s-au născut între 1923 și 1950 și au locuit în Malmö, Suedia. Între 1991 și 1996, au fost recrutate în total 17.035 de femei, ceea ce corespunde unei rate de participare de 41%. Examinarea inițială a inclus un chestionar privind datele sociodemografice, stilul de viață, factorii reproductivi și medicamentele. Toată lumea a fost măsurată în ceea ce privește înălțimea și greutatea. Probele de sânge au fost prelevate la momentul inițial și au fost păstrate la -80°C ( 16 ). Chestionarul care a evaluat majoritatea factorilor de risc pentru cancerul de sân și starea de menopauză a fost construit folosind informații despre sângerările menstruale și intervențiile chirurgicale ginecologice anterioare ( 14). O evaluare a dietei a fost efectuată printr-o metodă de istorie alimentară modificată, utilizând un chestionar alimentar cu 168 de articole, o carte de meniu de 7 zile și un interviu cu istoricul dietei de 1 oră ( 17 ).

Acest studiu a fost aprobat de comitetul de etică regional (Dnr 2015/283) și toți participanții au semnat un consimțământ informat scris la momentul inițial pentru a permite colectarea de informații și mostre, precum și urmărirea viitoare (aprobarea etică originală: LU 51–90 ).

Potrivirea cazurilor și controalelor

Cazurile de cancer de sân, atât invaziv, cât și cancer in situ , au fost identificate printr-o legătură înregistrată cu Registrul suedez al cancerului până la sfârșitul urmăririi (31 decembrie 2013). Au fost 576 de femei care au fost diagnosticate cu cancer de sân înainte de examinarea inițială și au fost excluse din această analiză. Cele 1.186 de femei care au fost diagnosticate cu cancer de sân după examinarea inițială au fost considerate cazuri incidente și au fost incluse în acest studiu. Au fost descrise cazuri de cancer în ceea ce privește starea invazivă/ in situ și expresia receptorilor hormonali. Expresia receptorului de estrogen (ER) pentru cazurile din această cohortă a fost evaluată folosind IHC și acest lucru a fost descris în detaliu anterior ( 18). Pentru cazurile diagnosticate până în 2004, aceste informații au fost obținute prin reanalizarea probelor tumorale originale. De acum înainte, aceste informații au fost disponibile din notele clinice și rapoartele de patologie de rutină. Limita pentru starea negativă/pozitivă a fost de 10%.

Selecția controalelor s-a bazat pe două cerințe: utilizarea unui set de date caz-control anterior cu informații suplimentare importante și necesitatea de a adăuga noi cazuri și controale, cu posibilitatea de a adăuga informații despre factorii genetici. Selectarea primului set de controale în MDCS sa bazat pe un studiu anterior care a examinat asocierea dintre cancerul de sân și vitamina D. Studiul respectiv a inclus cazuri diagnosticate până la 31 decembrie 2005 ( n = 764) și un număr egal de controale identificate folosind potrivirea densității incidenței utilizând vârsta, starea de menopauză și momentul examinării inițiale ca factori de potrivire ( 19). Utilizând potrivirea densității incidenței, unii indivizi au fost utilizați de mai multe ori, ca martor/caz sau ca control/martor. Selecția a dus la 704 indivizi unici de control, dintre care 694 au rămas fără cancer de sân până la 31 decembrie 2013. Al doilea set de controale a fost selectat din cohorta cardiovasculară MDCS pentru a obține același număr de controale ca și cele 1.186 de cazuri. Această subcohortă include 3531 de femei selectate aleatoriu din totalul cohortei MDCS examinate în perioada 1991-1994. Dintre aceștia, 2.615 au fost participanți completi la MDCS fără cancer de sân până la 31 decembrie 2013 și fără a fi utilizați anterior ca martori. În acest grup, 492 au fost selectați aleatoriu pentru a obține un total de 1.186 de controale. Motivul pentru a selecta controale din cohorta cardiovasculară MDCS a fost că acestea au fost planificate să fie genotipizate.

Analize de laborator

Analizele serului au fost efectuate de ALS Scandinavia AB, Luleå, Suedia, pe probe colectate la momentul inițial, care au fost depozitate la -80°C. Probele de ser au fost analizate utilizând standarde cu un singur element, urmăribile la NIST, pe ICP-SFMS (Thermo Element 2). O cantitate de 0,15 ml ser a fost diluată la 10 ml cu o soluție alcalină care conține 0,1% NH3 și 0,005% EDTA/Triton-X. Materialul de referință, Seronorm, a fost obținut de la Sero AS (Lotul 0608414) și s-au adăugat două probe de referință în fiecare lot. CV pentru variația între loturi a fost de 0,04 pentru iod și 0,03 pentru seleniu. Probele au fost analizate în ordinea în care au fost colectate, fără a avea legătură cu starea caz-control. În urma analizei inițiale, 77 de probe au prezentat niveluri de iod foarte ridicate sau extreme, adică peste 1.000 μg/L. În urma reanalizării a 14 probe care confirmă aceste niveluri, s-a ajuns la concluzia că aceste valori ridicate au fost cauzate cel mai probabil de contaminare atunci când au fost extrase probe de sânge. Prin urmare, s-a decis excluderea acestor 77 de indivizi (27 de cazuri și 50 de controale) de la analize ulterioare. Acest lucru este descris în detaliu în Metode și materiale suplimentare. Unii indivizi (130 de cazuri și 132 de controale) au avut o cantitate insuficientă de material biologic sau analiza a eșuat.

analize statistice

Din toate cele 2.372 de persoane (1.186 de cazuri și 1.186 de control), 77 au avut valori extreme de iod (vezi mai sus) și au fost excluse. Persoanele cu informații lipsă despre nivelurile de iod au fost totuși păstrate și raportate ca o categorie separată. Prin urmare, populația finală de studiu a constat din 1.159 de cazuri și 1.136 de controale.

Cohorta a fost împărțită în quartile pe baza nivelurilor de iod seric, atât pentru cazuri, cât și pentru controale împreună, și cu limite specifice pentru ani de referință unici separati (a se vedea Metode și materiale suplimentare). Seleniul a fost tratat în același mod utilizând limite specifice anului pentru a dihotomiza cohorta în niveluri ridicate (peste mediană) sau scăzute (sub mediană). S-au comparat quartilele de iod în ceea ce privește factorii de risc stabiliți și potențiali pentru cancerul de sân și pentru factorii care pot influența nivelurile serice de iod/seleniu. Diferențele potențiale au fost testate folosind un χ 2test (excluzând categoriile lipsă). O analiză de regresie logistică necondiționată a fost utilizată pentru a obține OR cu intervale de încredere (IC) de 95% pentru diferite quartile, în comparație cu primul. Au fost evaluate tendințele liniare pe cuartile, utilizând valoarea mediană pentru fiecare cuartilă din model. Un al doilea model a inclus factori de risc stabiliți și potențiali pentru cancerul de sân și factori care pot influența nivelul seric de iod/seleniu, adică vârsta la momentul inițial, statutul socioeconomic, educația, starea civilă, numărul de copii, vârsta la prima naștere, vârsta la menarha, contraceptive orale, starea de menopauză, ooforectomie, terapia de substituție hormonală, starea de fumat, indicele de masă corporală (IMC), consumul de alcool și probele lunare au fost colectate. Toți factorii au fost introduși ca variabile categoriale. Timpul dintre examinarea inițială și analiză, adică timpul de stocare, a fost deja luat în considerare prin utilizarea nivelurilor limită specifice anului. Valorile lipsă pentru covariate au fost tratate ca o categorie separată. Lipsa a fost o problemă minoră în ceea ce privește covariabilele incluse, majoritatea factorilor având mai puțin de 2% dintre indivizii cu informații lipsă. SUP au fost raportate pentru grupul fără informații despre nivelurile de iod pentru a examina dacă a existat un model sistematic privind lipsa.

De asemenea, analizele au fost efectuate stratificat pentru niveluri ridicate/scăzute de seleniu. În urma analizelor de quartile, a fost sugerat un efect de prag, iar analizele au fost, de asemenea, efectuate folosind iodul ca factor dihotomizat. Un termen de interacțiune pentru cuartilă de iod (categoria mare/scăzută) și categoria seleniu a fost inclus în modelul de regresie logistică și testat folosind statistica Wald.

În cele din urmă, am efectuat câteva analize de sensibilitate cu privire la principalele constatări, adică nivelurile de iod analizate ca factor dihotomizat și stratificate pentru nivelurile de seleniu. Prima analiză a exclus toate cazurile care au avut cancer de sân în decurs de doi ani de la examinarea inițială. A doua analiză a exclus cazurile in situ ( n = 98), iar o a treia analiză a fost stratificată pentru starea ER. O a patra analiză a inclus potențiali factori de confuzie legate de dieta care au fost sugerați ca potențiali factori de risc pentru cancerul de sân, adică vitamina D, beta-caroten și calciu ( 20 ). Factorii dietetici au fost clasificați în chintile și modelul a fost, de asemenea, ajustat pentru aportul total de energie. Un set de analize de subgrup au fost explorative și nu bazate pe un a prioriipoteză. Prin urmare, o a cincea analiză a fost făcută separat pentru femeile în pre-/perimenopauză și postmenopauză. Un al șaselea model a fost stratificat pentru vârsta la diagnostic și am folosit vârsta de 55 de ani la un limită, așa cum am folosit anterior această limită pentru a defini starea postmenopauză în care lipseau alte informații ( 19 ). Femeile în vârstă au fost împărțite în 55-65 de ani și peste 65 de ani, având în vedere că vârsta medie la diagnostic a fost de 65,9 ani. Probele au fost prelevate înainte de diagnostic și o analiză finală a sensibilității a dihotomizat cazurile în funcție de timpul dintre momentul inițial și momentul diagnosticului, folosind mediana. Toate valorile P au fost cu două fețe și o valoare P mai mică de 0,05 a fost considerată semnificativă statistic. Analizele statistice au fost efectuate folosind IBM SPSS v24.0.

Rezultate

Nivelurile serice de iod au fost ușor mai mari la femeile în vârstă. Alți factori asociați semnificativ statistic cu nivelurile de iod au fost starea de menopauză, utilizarea terapiei de substituție hormonală (HRT) și consumul de alcool ( Tabelul 1 ).

Tabelul 1.

Factori de risc stabiliți și potențiali pentru cancerul de sân în raport cu quartilele (Q) ale nivelurilor de iod seric.

Î1Q2Q3Î4Dispărut
n = 506)n = 509)n = 512)n = 506)n = 262)
CategorieColoana %PColoana %
Vârstă 
 ≤50 25.7 25.5 22.7 20.6 P < 0,001 13.4 
 >50–≤55 29.1 24.6 25.4 18.0  16.4 
 >55–≤60 20,0 20.8 18.8 21.7  17.9 
 >60 25.3 29.1 33.2 39,7  52.3 
Indicele socioeconomic 
 Manual 33.6 36.3 36.1 37,5 P = 0,79 38.9 
 Nonmanual 60.1 56.2 55,7 54,7  56,9 
 Angajator 5.9 6.5 6.4 7.1  3.8 
Educaţie 
 ≤9 ani 62.3 67.4 70.1 69.2 P = 0,13 79,4 
 10–12 ani 9.7 6.7 6.8 7.1  6.5 
 Universitate 27.9 25.5 23.0 23.3  14.1 
Căsătorit sau în concubinaj 
 Nu 32,0 33.6 30.5 35,0 P = 0,45 29.8 
 da 68,0 66.4 69,5 65,0  70.2 
Paritate 
 0 13.4 13.9 13.7 12.8 P = 0,79 12.2 
 1 19.6 18.7 20.9 19.6  22.5 
 2 43.1 45,0 42.4 43,5  40.1 
 3 15.4 14.7 17.8 15.2  17.2 
 ≥4 5.5 5.9 3.1 5.5  5.3 
 Dispărut 3.0 1.8 2.1 3.4  2.7 
Vârsta la prima naștere 
 ≤20 17.2 15.5 16.2 17.2 P = 0,61 18.3 
 >20–≤25 31.6 33.4 37.1 36,0  35.1 
 >25–≤30 23.9 27.1 22.9 21.1  22.9 
 >30 10.7 8.3 8.0 9.5  8.8 
 Nulipare 13.4 13.9 13.7 12.8  12.2 
 Dispărut 3.2 1.8 2.1 3.4  2.7 
Vârsta la menarha 
 ≤12 21.9 23.0 23.8 20.9 P = 0,85 21.0 
 >12–≤14 53,0 51.3 52.1 52,8  54.6 
 >14 24.3 25.3 22.7 26.3  22.5 
Folosirea vreodată de contraceptive orale 
 Nu 44,9 46.4 52.1 50,0 P = 0,08 53,8 
 da 55.1 53.6 47,9 50,0  45,8 
Stare de menopauză 
 Pre 30.6 30.8 25.8 22.7 P < 0,001 15.3 
 Peri 11.3 9,0 7.8 6.7  3.8 
 Post 58.1 60.1 66.4 70,6  80,9 
Ooforectomie bilaterală 
 Nu 98,6 98,4 98,8 97,8 P = 0,61 98.1 
 da 1.4 1.6 1.2 2.2  1.9 
HRT, utilizat la momentul inițial 
 Nu 79,6 81.1 74,8 70,8 P < 0,001 80,9 
 da 20.2 18.5 25,0 29.1  18.7 
Fumător 
 Nu 46,0 41,8 42.2 40,7 P = 0,51 45.4 
 Actual 27.5 28.3 26.4 28.1  26.7 
 Ex 26.3 29.9 31.4 31.2  27.9 
IMC 
 <20 4.5 4.3 5.5 6.5 P = 0,33 3.8 
 ≥20–<25 52.4 47,9 45,9 46.6  42.7 
 ≥25–<30 33.8 34.6 35.4 34.2  34.7 
 ≥30 9.3 13.2 13.3 12.5  18.7 
Consumul de alcool 
 Zero 3.8 5.5 7.4 9.5 P < 0,001 8.8 
 <15 g/zi 62.1 64,8 62,7 64.4  64,5 
 15-30 g/zi 19.2 16.5 12.1 10.7  10.7 
 >30 g/zi 4.7 2.6 2.9 3.2  3.4 
 Rare frecvente 10.3 10.6 14.6 12.3  12.6 

Notă: Datele lipsă nu sunt prezentate dacă un factor a lipsit <2% în toate quartilele.

Nu a existat o asociere globală semnificativă statistic între nivelurile de iod și riscul de cancer de sân ( Tabelul 2 ). Printre femeile cu niveluri ridicate de seleniu (peste media), nivelurile ridicate de iod au fost asociate cu un risc mai mic de cancer de san; OR ajustat pentru peste față de sub mediană a fost 0,75 (0,57–0,99). Analiza cuartilelor a arătat un model similar, cu un risc relativ scăzut în quartilele 3 și 4 în comparație cu prima, dar aceste asocieri nu au fost semnificative statistic. Nu au existat asocieri corespunzătoare între femeile cu niveluri scăzute de seleniu. Valoarea P pentru interacțiune ( interacțiunea ) , comparând riscul asociat iodului la femeile cu niveluri ridicate de seleniu față de cele scăzute a fost 0,06 (0,04 în analiza brută;Tabelul 2 ).

Masa 2.

Nivelurile de iod și riscul de cancer de sân, global și stratificat pentru nivelurile de seleniu.

ToateNivel scăzut de seleniu b (≤92,0 μg/L)Nivel ridicat de seleniu b (≥88,0 μg/L)
Nivelul de iodIod b (μg/L)Cazuri/controaleSAU (95% CI)SAU a (95% CI)Cazuri/controaleSAU (95% CI)SAU b (95% CI)Cazuri/controaleSAU (95% CI)iSAU b (95% CI)i
Î1 ≤61,6 254/252 155/164 99/88   
Q2 58,1–70,9 271/238 1,13 (0,88–1,45) 1,16 (0,90–1,50) 135/124 1,15 (0,83–1,60) 1,15 (0,82–1,64) 136/114 1,06 (0,73–1,55) 0,75 1,06 (0,70–1,59) 0,64 
Q3 65,5–82,2 253/259 0,97 (0,76–1,24) 0,97 (0,75–1,26) 124/118 1,11 (0,80–1,55) 1,20 (0,83–1,72) 129/141 0,81 (0,56–1,18) 0,22 0,78 (0,52–1,17) 0,19 
Î4 ≥73,2 251/255 0,98 (0,76–1,25) 1,01 (0,78–1,30) 106/88 1,27 (0,89–1,82) 1,26 (0,86–1,85) 145/167 0,77 (0,54–1,11) 0,05 0,78 (0,52–1,16) 0,08 
 Tendința P 1.029/1.004 0,57 0,68 520/494 0,21 0,24 509/510 0,06  0,10 — 
 Lipsă vs. Q1 130/132 0,98 (0,72–1,32) 1,01 (0,74–1,39) — — — — — — —  
Scăzut ≤70,9 525/490 290/288 235/202   
Înalt ≥65,6 504/514 0,92 (0,77–1,09) 0,92 (0,76–1,10) 230/206 1,11 (0,87–1,42) 1,15 (0,87–1,50) 274/308 0,76 (0,60–0,98) 0,04 0,75 (0,57–0,99) 0,06 

Notă: italicele sunt folosite pentru a distinge valorile P pentru tendință de alte rezultate.

a Ajustat în funcție de vârsta inițială, statutul socioeconomic, educația, starea civilă, paritatea, vârsta la prima naștere, vârsta la menarha, contraceptivele orale, starea de menopauză, ooforectomie, HRT, statutul de fumat, IMC, consumul de alcool și eșantioane de luni calendaristice au fost colectate . Toate au fost introduse ca variabile categoriale.

b Categorizările de quartile (Q) și mediane au fost specifice anului, iar valorile absolute se pot suprapune. Mediana specifică anului a fost utilizată pentru a clasifica seleniul ca scăzut/ridicat. p i este valoarea P în analiza interacțiunii care compară asocierea dintre nivelurile de iod și riscul de cancer de sân la femeile cu niveluri ridicate de seleniu față de cele scăzute. Unele femei nu aveau date despre nivelurile de seleniu, motiv pentru care cifrele din analizele stratificate nu sunt egale cu totalul.

În analiza de sensibilitate, excluzând cazurile în primii doi ani după momentul inițial, toate RUP au fost foarte similare cu analiza principală (Tabelul suplimentar S1). Același lucru s-a observat și când in situcazuri au fost excluse. Analiza care include numai cazuri ER-pozitive a fost similară cu analiza principală, dar analiza cazurilor ER-negative a arătat că RUP sunt apropiate de unitate și CI ample. Toate OR au fost, de asemenea, similare atunci când analizele au fost ajustate pentru factorii dietetici (Tabelul suplimentar S1). Starea de menopauză la momentul inițial nu părea să afecteze asocierea generală dintre iod și cancerul de sân. În orice caz, asocierea negativă la femeile cu niveluri ridicate de seleniu a fost puțin mai puternică în rândul femeilor aflate în postmenopauză (Tabelul suplimentar S2). Vârsta la diagnosticare și timpul dintre momentul inițial și diagnosticul de cancer de sân variază. La femeile cu niveluri scăzute de seleniu, a existat o asociere pozitivă semnificativă statistic între nivelurile ridicate de iod și cancerul de sân pentru cazurile diagnosticate relativ devreme. Dacă ceva,

Discuţie

Studiul nostru a constatat că în rândul femeilor cu niveluri ridicate de seleniu, nivelurile ridicate de iod au fost asociate cu un risc de cancer de sân care a fost cu aproximativ 25% mai mic decât în ​​rândul femeilor cu niveluri scăzute de iod. Acest lucru este în concordanță cu ipoteza că combinația dintre niveluri ridicate de iod și seleniu, așa cum se observă la femeile japoneze, poate fi legată de un risc scăzut de cancer de sân ( 2, 9 ).

Analiza noastră descriptivă a constatat că vârsta, starea postmenopauză, utilizarea HRT și un consum relativ modest de alcool au fost asociate pozitiv cu nivelurile de iod. Vârsta, starea de menopauză și HRT sunt strâns legate. Mai mult, în cohorta actuală, femeile în vârstă consumă mai puțin alcool (date prezentate acum). Există, din cunoștințele noastre, un număr foarte mic de studii anterioare privind determinanții pentru statusul iodului, dar un studiu recent a raportat că iodul seric crește odată cu vârsta ( 21 ), iar acest lucru este în conformitate cu studiul nostru.

Acesta este primul studiu realizat vreodată despre asocierea dintre nivelurile de iod seric și riscul de cancer de sân, folosind nivelurile de iod măsurate individual printre cazuri și martori. Studiul nostru este, în plus, prospectiv folosind nivelurile de iod seric prediagnostic. Studiile anterioare care comparau ratele de incidență a cancerului de sân cu statutul de iod în diferite populații au sugerat un efect protector de iod ( 1, 2, 4, 9 ). Un studiu ecologic din Spania a găsit o asociere inversă între aportul de iod în diferite zone geografice și mortalitatea corespunzătoare prin cancer de sân (coeficient de corelație = 0,44). Studiul a constatat că zonele cu un nivel scăzut de iod au avut un risc relativ de 1,87 legat de mortalitatea prin cancer de sân, în comparație cu zonele cu conținut ridicat de iod ( 5 ).). Totuși, studiul nostru nu a găsit o asociere generală între nivelurile de iod și riscul de cancer de sân.

Rezultatele studiilor asupra femeilor care au fost supuse unui tratament RAI pentru boala tiroidiană sunt problematice de interpretat, deoarece asocierea potențială dintre iod și riscul de cancer de sân poate fi cauzată de confuzie în funcție de indicație, doze nonfiziologice și selecția participanților la studiu. Cu toate acestea, ele pot oferi unele dovezi indirecte. Meta-analiza menționată mai sus a raportat că femeile tratate cu RAI pentru boală tiroidiană au un risc scăzut de cancer de sân ( 6 ). Acest lucru a fost găsit și într-un studiu al lui Ahn și colegii ( 22 ) și într-un studiu al lui Kuo și colegii ( 23 ).); cu toate acestea, în primul studiu doar semnificativ statistic în urma tratamentului cu doze mari (raport de risc 0,17 pentru RAI vs. nu), iar în cel din urmă doar semnificativ statistic în analiza univariabilă.

Unele aspecte metodologice trebuie luate în considerare. Probele de ser au fost stocate timp de aproximativ 20 de ani și nu se știe în ce măsură nivelurile de iod s-ar fi putut modifica în timpul depozitării, de exemplu, din cauza degradării sau evaporării probei. Am rezolvat acest lucru utilizând puncte de tăiere separate pentru diferiți ani calendaristici. Coeficientul de variație între loturi pentru analiza iodului a fost de 0,04, ceea ce întărește fiabilitatea măsurătorilor noastre. În ceea ce privește obiectivul nostru, cancerul de sân incident, pentru identificarea cazurilor a fost utilizat Registrul suedez al cancerului, un registru cu o validitate și un caracter complet ridicat ( 24 ). Rata de participare la MDCS a fost de 41%, dar analizele anterioare au arătat că participanții sunt similari cu populația generală de fond în ceea ce privește factori precum socioeconomia, IMC și fumatul ( 16) și aceasta crește generalizarea rezultatelor. Un punct slab al designului studiului nostru este că am folosit două tipuri diferite de criterii de selecție pentru grupul nostru de control; unele au fost potrivite, iar altele au fost alese aleatoriu. Cu toate acestea, factorii de potrivire au fost ajustați în analize, ceea ce ar fi trebuit să limiteze această problemă potențială.

Au fost efectuate mai multe analize de sensibilitate. Nu a existat nimic care să sugereze că boala subclinică a afectat rezultatele, având în vedere rezultate similare atunci când au fost excluse cazurile diagnosticate în termen de doi ani de la momentul inițial. În mod similar, toate rezultatele au fost foarte similare atunci când au fost excluse cazurile in situ , când analiza a inclus doar cazurile ER pozitive și când modelul a fost ajustat pentru factorii dietetici. Analiza în raport cu cazurile ER-negative a inclus puține cazuri și a avut o putere statistică limitată. Nu aveam a prioriipoteza asupra unui efect potențial de modificare a statusului de menopauză, a vârstei la diagnosticare sau a timpului de urmărire. Numai incluzând cazurile diagnosticate în prima jumătate a perioadei de urmărire, nu era de așteptat să se constate o asociere pozitivă între iod și riscul de cancer de sân la femeile cu niveluri scăzute de seleniu, având în vedere ipoteza. Din cauza numărului mare de analize suplimentare, o eroare de tip I este dificil de exclus.

Receptorii de iod, cum ar fi NIS și Pendrin, sunt exprimați în timpul alăptării și în cancerul de sân, dar nu sunt observați în țesutul mamar normal. Pe de altă parte, SMCT este observată în țesutul mamar normal, dar nu și în cancerul de sân ( 7 ). În timpul alăptării, iodul este încorporat în sân în iodoproteine ​​și iodolipide despre care s-a sugerat că au efecte antiproliferative ( 9 ). Există, de asemenea, unele dovezi că iodul în sine poate acționa ca un antioxidant ( 10 ) și că iodul poate avea efecte antiproliferative și apoptotice ( 3, 11 ). Interesant este că receptorul de iod SMCT funcționează ca supresor tumoral ( 7), care poate întârzia progresia tumorii. Că receptorii de iod pot afecta dezvoltarea cancerului de sân este sugerat indirect de descoperirea că cancerul de sân metastatic are niveluri relativ scăzute de NIS ( 25 ).

Luând în considerare în mod specific țesutul mamar, studiile experimentale au arătat că deficiența de iod duce la displazie și glanda devine foarte sensibilă la estradiol ( 8, 26 ), factori care ar crește riscul de cancer. Într-adevăr, Kilbane și colegii săi au raportat că tumorile mamare au un conținut mai mic de iod în țesut în comparație cu țesutul normal ( 27 ). Studiile experimentale au arătat, de asemenea, că iodul, de exemplu, din algele marine, administrat șobolanilor cu cancer de sân duce la o reducere a dimensiunii tumorii și întârzie dezvoltarea tumorii ( 28 ). În conformitate cu aceasta, algele marine induc, de asemenea, apoptoza în liniile celulare de cancer de sân uman ( 29 ).

Seleniul, în relație cu cancerul de sân, a fost studiat într-un număr mare de studii, nedemonstrând nicio asociere clară cu riscul ( 9, 12, 13 ). Cu toate acestea, există mecanisme biologice binecunoscute care, teoretic, pot duce la un efect protector în legătură cu cancerul de sân. Seleniul exercită multe efecte importante prin acțiunea selenoenzimelor, dintre care multe sunt antioxidanți puternici. De asemenea, ele pot regla transcripția, proliferarea celulară și apoptoza, iar seleniul poate, de asemenea, îmbunătăți răspunsul imun ( 15 ). În ceea ce privește seleniul, s-a sugerat că combinația cu iod ridicat poate reduce riscul de cancer de sân ( 2, 9). Această ipoteză se bazează în principal pe studii ecologice care compară diferite zone geografice, folosind adesea Japonia ca exemplu. Dacă este adevărat, există mai multe motive pentru care femeile cu o combinație de niveluri ridicate de iod și seleniu au un risc scăzut de cancer de sân. Poate fi pur și simplu un efect aditiv care duce la un efect suficient de mare pentru a fi observat. Luând în considerare seleniul seric, nu am găsit nicio asociere cu riscul și acest lucru este în conformitate cu o revizuire Cochrane anterioară ( 13, 14 ).). Pentru iod, nu există studii anterioare de caz-control sau de cohortă, iar studiul actual nu a susținut un risc global. Având în vedere rezultatele acestui studiu, este posibil să existe o adevărată interacțiune biologică între iod și seleniu, dar mecanismele nu sunt clare. S-a sugerat că deficiența de iod duce la modificări ale sânului, cum ar fi atipie, displazie și chiar neoplazie. Nivelurile scăzute de iod par, de asemenea, să crească sensibilitatea la estrogeni ( 1, 9 ). Asemenea factori nu pot crește neapărat riscul de cancer de sân, dar în absența unui efect protector al seleniului, această combinație poate defini femeile cu risc ridicat, adică un nivel ridicat de iod în combinație cu seleniu ridicat poate fi protector. Sunt necesare studii experimentale viitoare pentru a investiga acest lucru în continuare.

După ce o combinație de iod/seleniu ridicat a fost asociată cu un risc cu 25% mai mic de cancer de sân, concluzionăm că este important să investigăm în continuare dacă combinația de niveluri ridicate de iod și seleniu poate fi protectoare în ceea ce privește cancerul de sân. Un aspect important este că studiul nostru este primul pe această temă, iar rezultatul trebuie replicat.

Dezvăluirea potențialelor conflicte de interese

Nu au fost dezvăluite potențiale conflicte de interese.

Contribuțiile autorilor

Concepție și design: J. Manjer, S. Borgquist

Elaborarea metodologiei: J. Manjer

Achiziția de date (animale furnizate, pacienți dobândiți și gestionați, facilități oferite etc.): J. Manjer, S. Borgquist

Analiza și interpretarea datelor (de exemplu, analiză statistică, biostatistică, analiză computațională): J. Manjer

Scrierea, revizuirea și/sau revizuirea manuscrisului: J. Manjer, M. Sandsveden, S. Borgquist

Suport administrativ, tehnic sau material (de exemplu, raportarea sau organizarea datelor, construirea bazelor de date): J. Manjer, M. Sandsveden

Supravegherea studiului: J. Manjer

Mulțumiri

Această lucrare a fost susținută de Societatea Suedeză de Cancer (CAN 2017/375). Finanțarea locală a fost obținută și de la Fundația Gunnar Nilsson pentru Cancer, Fundația Ernhold Lundström, Fundația Einar și Inga Nilsson, Fondul de Cercetare a Cancerului a Spitalului Universitar din Malmö, Fondurile și donațiile Spitalului Universitar Skåne și Regiunea Skåne.

Costurile de publicare a acestui articol au fost suportate parțial prin plata taxelor de pagină. Prin urmare, acest articol trebuie să fie marcat prin prezenta reclamă în conformitate cu 18 USC Secțiunea 1734 numai pentru a indica acest fapt.

Referințe

1.Venturi S. Există un rol pentru iodul în bolile de sân?Sânul

 2001;10:379–82.

Google Academic

Crossref

PubMed

2.Smyth PP. Tiroidă, iod și cancer de sân.Cancer mamar Res

 2003;5:235–8.

Google Academic

Crossref

PubMed

3.Rappaport J. Modificările în iodul alimentar explică creșterea incidenței cancerului de sân cu implicare la distanță la femeile tinere.J Cancer

 2017;8:174–7.

Google Academic

Crossref

PubMed

4.Edington GM. Scrisoare: Iod alimentar și risc de cancer mamar, endometrial și ovarian.Lancet

 1976;1:1413–4.

Google Academic

PubMed

5.Serra Mayem LL,Tresseras R,Membrului inferior J,agitatoare de sare L. Deficitul alimentar de iod și mortalitatea prin cancer de sân.Int J Epidemiol

 1988;17:686–7.

Google Academic

Crossref

PubMed

6.Zhang Y,Liang J,Li H,Cong H,Lin Y. Riscul de al doilea cancer mamar primar după tratamentul cu iod radioactiv în cancerul tiroidian: o revizuire sistematică și meta-analiză.Comun Nucl Med

 2016;37:110–5.

Google Academic

Crossref

PubMed

7.Poole VL,McCabe CJ. Transportul iodului și cancerul de sân.J Endocrinol

 2015;227:R1–R12.

Google Academic

Crossref

PubMed

8.Eskin BA,Grotkowski CE,Connolly CP,Gent WR. Răspunsuri diferite ale țesutului pentru iod și iodură în tiroida și glandele mamare de șobolan.Biol Oligoelem Res

 1995;49:9–19.

Google Academic

Crossref

PubMed

9.Cann pe,de la Nets JP,de la Nets C. Ipoteza: Iod, seleniu si dezvoltarea cancerului de san.Cancerul cauzează controlul

 2000;11:121–7.

Google Academic

Crossref

PubMed

10.Winkler R,Griebenow S,Vonic W. Efectul iodurii asupra statusului antioxidant total al serului uman.Funcția de biochimie celulară

 2000;18:143–6.

Google Academic

Crossref

PubMed

11.Mendieta eu,Nuñez-Anita RE,Nava-Villalba M,Zambrano-Estrada X,Delgado-Gonzalez E,Anguian B, şi colab Iodul molecular exercită efecte antineoplazice prin diminuarea proliferării și potențialului invaziv și activând răspunsul imun în xenogrefele de cancer mamar.BMC Cancer

 2019;19:261.

Google Academic

Crossref

PubMed

12.Navarro Silvera pe,Rohan THE. Oligoelemente și riscul de cancer: o revizuire a dovezilor epidemiologice.Cancerul cauzează controlul

 2007;18:7–27.

Google Academic

Crossref

PubMed

13.am castigat M,Filipine T,A Tânărului C,Apoi G,alegeri M,Brinkman M, şi colab Seleniu pentru prevenirea cancerului.Baza de date Cochrane Syst Rev

 2018;1:CD005195.

Google Academic

PubMed

14.Nisipul transpira M,Iesle J. Riscul de seleniu și cancer de sân: un studiu de caz-control prospectiv imbricat privind nivelurile de seleniu seric, obiceiurile de fumat și excesul de greutate.Int J Cancer

 2017;141:1741–50.

Google Academic

Crossref

PubMed

15.Rayman MP. Seleniul și sănătatea umană.Lancet

 2012;379:1256–68.

Google Academic

Crossref

PubMed

16.Iesle J,Carlsson S,Elmståhl S,Gullberg B,Janzon L,Lindstrom M, şi colab Dieta Malmo și Studiul Cancerului: reprezentativitate, incidență a cancerului și mortalitate la participanți și neparticipanți.Eur J Cancer Prev

 2001;10:489–99.

Google Academic

Crossref

PubMed

17.Shirazi L,Almquist M,Malm J,pliuri E,Iesle J. Determinanți ai nivelurilor serice de vitamina D: un studiu al stilului de viață, a statusului de menopauză, a aportului alimentar, a calciului seric și a PTH.BMC Womens Health. 2013;13:33.

Google Academic

Crossref

PubMed

18.Huss L,la fund SF,Borgquist S,Elebro K,Nisipul transpira M,Rosendahl A, şi colab Expresia receptorului de vitamina D în tumorile mamare invazive și supraviețuirea cancerului de sân.Cancer mamar Res

 2019;21:84.

Google Academic

Crossref

PubMed

19.Almquist M,fiul fermierului AG,fiul fermierului L,Malm J,Iesle J. Nivelurile serice de vitamina D, PTH și calciu și riscul de cancer de sân – un studiu prospectiv de caz-control..Int J Cancer

 2010;127:2159–68.

Google Academic

Crossref

PubMed

20.Fondul Mondial de Cercetare a Cancerului/Institutul American de Cercetare a Cancerului.Dieta, nutriția, activitatea fizică și cancerul de sân: o perspectivă globală. Raport de expert al proiectului de actualizare continuă 2018. Disponibil de la: 

dietandcancerreport.org .

21.Baudry J,Kopp JF,Boeing H,Kipp AP,Schwerdtle T,Schulze MB. Modificări ale stării oligoelementelor în timpul îmbătrânirii: rezultatele studiului de cohortă EPIC-Potsdam.Eur J Nutr

 30 noiembrie 2019[Epub înainte de tipărire].

Google Academic

22.Ahn HY,Min HS,Yeo Y,Ma SH,Hwang Y,Un JH, şi colab Terapia cu iod radioactiv nu a crescut semnificativ incidența și recurența cancerului de sân ulterior.J Clin Endocrinol Metab

 2015;100:3486–93.

Google Academic

Crossref

PubMed

23.Kuo JH,Chabot ȘI,Lee ȘI. Cancerul de sân la supraviețuitorii cancerului tiroidian: o analiză a bazei de date de supraveghere, epidemiologie și rezultate finale-9.Interventie chirurgicala

 2016;159:23–9.

Google Academic

Crossref

PubMed

24.Barlow L,Westergren K,Holmberg L,Talback M. Completitudinea Registrului suedez al cancerului – un sondaj prin sondaj pentru anul 1998.Acta Oncol

 2009;48:27–33.

Google Academic

Crossref

PubMed

25.Wapnir IL,goris M,Yudd A,Dohan O,Adelman D,Nowels K, şi colab Simportatorul Na+/I- mediază absorbția de iod în metastazele cancerului de sân și poate fi reglat selectiv în jos în tiroida.Clin Cancer Res

 2004;10:4294–302.

Google Academic

Crossref

PubMed

26.Strum JM. Efectul deficitului de iodură asupra glandei mamare de șobolan.Virchows Arch B Cell Pathol Incl Mol Pathol

 1979;30:209–20.

Google Academic

Crossref

PubMed

27.Kilbane MT,Ajjan RA,Weetman AP,Dwyer R,McDermott EW,O’Higgins NJ, şi colab Conținutul de iod din țesut și activitatea de blocare a absorbției 125I mediată de ser în cancerul de sân.J Clin Endocrinol Metab

 2000;85:1245–50.