Rezultatele căutări pentru: ginecologic

Schimbările dietetice și impactul lor asupra calității vieții în rândul supraviețuitorilor malaezii de cancer mamar și ginecologic din Malaezia

Abstract

Obiectiv:

Frica de recidivă a cancerului, efectele secundare ale tratamentului și credința în tabuurile alimentare încurajează supraviețuitorii cancerului să facă schimbări în practicile lor alimentare după diagnosticarea cancerului. Obiectivul acestui studiu a fost de a determina impactul modificărilor dietei asupra calității vieții (QoL) în rândul supraviețuitorilor malaezii de cancer de sân și ginecologic.

Metode:

Chestionarul privind modificările dietetice a fost modificat din studiul WHEL și adaptat la aportul alimentar tipic malaysian din Malaezia. Un total de 23 de articole au fost enumerate și clasificate pe tipuri de alimente și metode de gătit. Pentru a determina modificările în practicile alimentare, au fost utilizate patru categorii de modificări „creștere”, „scădere”, „fără modificări” sau „oprite”. Scorul unu (+1) se acordă modificărilor pozitive prin referire la recomandările WCRF/AICR și a Ghidurilor dietetice din Malaysia pentru alimentația sănătoasă. Pentru a determina QoL s-au folosit EORTC Malay QLQ-C30. De asemenea, au fost colectate caracteristici sociodemografice, clinice și măsurători antropometrice.

Rezultate:

Vârsta medie a subiecților (n=77) a fost de 50,7±7,8 ani cu durata supraviețuirii 4,0±3,1 ani. Subiecții înseamnă IMC de 27,8±4,9 kg/m2 , ceea ce indică faptul că subiecții erau 31,2% supraponderali și 32,5% obezi. Scorul procentual al modificărilor alimentare pozitive a fost de 34,7±16,4%. Modificările pozitive ale dietei au fost aportul crescut de legume cu frunze verzi (49,4%), legume crucifere (46,8%) și metodele de fierbere (45,5%). Subiecții și-au redus aportul de carne roșie (42,9%), zahăr (53,2%) și metoda de gătit la prăjit (44,2%). Subiecții au încetat să mai consume lapte (41,6%), c 2008-5862 heese (33,8%) și lapte condensat îndulcit (33,8%). Odată cu creșterea schimbărilor alimentare pozitive, a existat o îmbunătățire semnificativă a funcției emoționale (rs=0,27; p=0,016) și au scăzut simptomele de oboseală (rs=-0,24; p=0,033).

Concluzie:

Modificările pozitive ale aportului alimentar au îmbunătățit funcția emoțională și au redus simptomele de oboseală după tratamentul cancerului. Cunoașterea tendinței de schimbare a alimentelor după tratamentul cancerului, permite formarea unei intervenții alimentare sănătoase implementate mai eficient.

Asian Pac J Cancer Prev. Decembrie 2020; 21(12): 3689–3696.

doi:  10.31557/APJCP.2020.21.12.3689

PMCID: PMC8046325PMID: 

33369469

Nadzirah Hanis Zainordin , 

Ruzita Abd Talib , 

1, Mohd Razif Shahril , 

Suhaina Sulaiman , 

3 și 

Norimah A Karim 1

 Informații despre autor Note despre articol Informații privind 

drepturile de autor și licență Declinare a răspunderiiAcest articol a fost 

citat de alte articole din PMC.

Mergi la:

Introducere

Progresul în detectarea și tratamentul precoce al cancerului a îmbunătățit rata de supraviețuire la pacienții cu cancer (Miller et al., 2019). În Statele Unite, se așteaptă ca supraviețuitorii de cancer să crească de la 16,9 milioane în 2019 la 22,1 milioane în 2030 (Miller et al., 2019). În Malaezia, primul proiect de supraviețuire a cancerului bazat pe populație realizat de Malaysia Study on Cancer Survival (MySCan) a înregistrat 72.884 de cazuri din 2007 până în 2011. Dintre aceste cazuri, 35,7% dintre pacienții cu cancer au trăit cu succes peste 5 ani de la diagnosticare. (Registrul Național al Cancerului [NCR], 2018). Potrivit MySCan, rata de supraviețuire peste 5 ani pentru cancerul de sân a fost de 66,8%, cancerul de col uterin a fost de 51,6%, cancerul ovarian a fost de 54,5% și cancerul de corp uterin a fost de 70,6% (NCR, 2018). Printre grupurile etnice din Malaezia, rata de supraviețuire a fost cea mai scăzută în rândul malaeziilor, comparativ cu chinezii și indienii (NCR, 2018). Bhoo-Pathy și colab., (2012) au raportat că rata de supraviețuire mai mică în rândul populației malaezi a fost atribuită diagnosticului târziu și nerespectării tratamentului. În plus, practicile de abstinență alimentară culturală sau cunoscută local ca „pantang-larang”, în rândul bolnavilor de cancer malaezi pot duce la o calitate mai scăzută a vieții în comparație cu etnicii chinezi (Yusuf et al., 2013).

După tratamentul cancerului, pacienții cu cancer mamar și ginecologic vor avea unele forme de reacții adverse pe termen scurt sau lung, cum ar fi oboseală, durere, limfedem, disfuncție cognitivă, osteoporoză, stres, simptome de menopauză, probleme de sexualitate și fertilitate după tratament (Agrawal, 2014; Campbell et al., 2019). Aceste efecte secundare pot avea un impact negativ asupra calității de vie a pacientului (Akhtari-Zavare et al., 2018). Cu toate acestea, studiile au arătat că, prin practici alimentare sănătoase și o stare nutrițională mai bună, ar putea îmbunătăți sau reduce unele dintre aceste efecte secundare și, prin urmare, ar putea îmbunătăți calitatea de vie a supraviețuitorilor de cancer (Lis et al., 2012; Kim et al., 2018).

Pacienții cu cancer au fost foarte motivați să-și schimbe aportul alimentar pentru a îmbunătăți starea de bine și a preveni reapariția cancerului (Beenken și colab., 2016). Studiul de sănătate a asistentelor (Izano și colab., 2013), Studiul de epidemiologie a vieții după cancer (Kwan și colab., 2009), Sănătate, alimentație, activitate și stil de viață (George și colab., 2011) și Studiu de intervenție asupra nutriției femeilor (Thomson) et al., 2014) au arătat că schimbările în modelul de aport alimentar au potențialul de a afecta supraviețuirea. Fondul Mondial de Cercetare a Cancerului/Institutul American [WCRF/AICR] (2018a) a ajuns la concluzia că aportul crescut de cereale integrale, legume, fructe și fasole și consumul redus de alimente de tip fast-food, alimente procesate, carne roșie, băuturi îndulcite și alcool pot reduce risc de cancer. Cu toate acestea, efectele tratamentului cancerului pot altera metabolismul, aspecte fiziologice și psihologice ale pacientului care pot avea un impact negativ asupra calității stării lor nutriționale (Lis et al., 2012). Prin urmare, WCRF/AICR (2018a) recomandă ca pacienții cu cancer să mențină greutatea corporală sănătoasă, să fie activi fizic și să nu se bazeze pe suplimente pentru a completa aportul alimentar în prevenirea cancerului.

În Malaezia, studiile efectuate de Shaharudin și colab., (2013) și Yaw și colab., (2014) au raportat că supraviețuitorii de cancer și-au schimbat aportul alimentar prin reducerea consumului de carne roșie, tăiței, fructe de mare, păsări de curte, grăsimi și alimente cu zahăr. Supraviețuitorii de cancer au crescut aportul de pește, fructe, legume și cereale integrale. Motivele acestor schimbări au fost atribuite de sfaturile medicilor și dieteticienilor, de recomandarea altor supraviețuitori de cancer, precum și de dorința de a se recupera de cancer (Shaharudin și colab., 2013). În ciuda modificării aportului alimentar după tratamentul cancerului, s-a constatat că supraviețuitorii cancerului nu au atins aportul alimentar sănătos recomandat (Zainuddin și colab., 2017). Zainuddin et al., (2017) au arătat că supraviețuitorii de cancer nu au obținut recomandarea pentru aportul de fibre, acizi grași mononesaturați, acizi grași polinesaturați, calciu, fier și fier, așa cum este recomandat de Malaysian Recommended Nutrient Intake (RNI) (Comitetul Național de Coordonare pentru Alimentație și Nutriție [NCCFN], 2017). Acest lucru a indicat că, deși supraviețuitorii de cancer au făcut modificări în alimentație, ei nu și-au îmbunătățit calitatea dietei.

Cele mai multe dintre studiile asupra supraviețuitorilor de cancer din Malaezia s-au concentrat pe aspectele privind starea aportului alimentar, calitatea aportului alimentar și modificările consumului de alimente în rândul supraviețuitorilor de cancer (Shaharudin și colab., 2013; Yaw și colab., 2014; Zainuddin și colab. , 2017). Explorările asocierii dintre modificările dietetice și QoL în rândul supraviețuitorilor de cancer au fost limitate. Deoarece grupurile etnice diferite pot avea modele sau convingeri diferite în ceea ce privește aportul lor alimentar (Yusuf și colab., 2013), iar rata de supraviețuire s-a îmbunătățit în rândul pacienților cu cancer (Miller și colab., 2019), prin urmare, acest studiu și-a propus să exploreze impactul dietei. modificări ale calității de vie în rândul supraviețuitorilor malaezii de cancer mamar și ginecologic cu supraviețuire mai lungă.

Mergi la:

Materiale si metode

Acest studiu transversal a fost aprobat de Comitetul de etică a cercetării medicale MREC (NMRR-15-1435-26831) și de Comitetul de etică a UKM (NN-049-2015). Au fost recrutați ca subiecți pacienții care au participat la programarea de urmărire la ambulatoriul de radioterapie și oncologie și ginecologie-oncologie din Spitalul Kuala Lumpur (HKL) și Spitalul Canselor Tuanku Muhriz UKM (HCTM) ca spitale de referință din Regiunea Centrală a Malaeziei . În acest studiu a fost utilizată eșantionarea convenabilă.

Subiecții au fost recrutați pe baza următoarelor criterii de includere: Malaezian Malay cu vârsta cuprinsă între 18 și 65 de ani; diagnostic confirmat de cancer mamar sau ginecologic (cervical, ovarian, uterin, vaginal si vulvar); stadializarea cancerului I, II sau III; a finalizat toate tratamentele clinice primare, de exemplu, intervenția chirurgicală și/sau chimioterapie și/sau radioterapie timp de mai mult de 6 luni și fără antecedente de recidivă a cancerului. Toate dosarele medicale ale subiecților potențiali au fost revizuite. Numele subiectului potențial a fost sunat prin anunț public în clinică și informat despre studiu. Consimțământul informat scris a fost obținut de la subiecții care au acceptat să participe înainte de începerea studiului. Subiecții au fost excluși dacă nu puteau vorbi, comunica și înțelege limba malaeză. Doar subiecții au făcut modificări dietetice de când diagnosticul de cancer au fost incluși în acest studiu.

Modificările socio-demografice, dietetice și QoL ale subiecților au fost obținute printr-un chestionar auto-raportat. Cântare digitale (SECA Model 880, Germania) au fost folosite pentru a măsura greutatea corporală cu cel mai apropiat 0,1 kg. Înălțimea a fost măsurată cu cel mai apropiat 0,1 cm folosind un stadiometru portabil SECA (Model 213, Germania). Indicele de masă corporală (IMC) calculat și distribuție categorială pe baza OMS (1995).

Chestionar privind schimbările alimentare

Chestionarul privind schimbările alimentare a fost adaptat și modificat din studiul Women’ Healthy Eating and Living Study (WHEL) (Thomson și colab., 2002) și studiul Shaharudin și colab., (2013). Chestionarul a avut o listă totală de 23 de itemi. Șaptesprezece (17) dintre aceste articole erau legate de alimente și șase erau legate de metodele de gătit. Alimentele alese au fost selectate dintr-o listă de alimente bazată pe un studiu preliminar de reamintire a dietei de 24 de ore de către 70 de supraviețuitori ai cancerului. De asemenea, a fost menționată o carte de rețete din Malaezia pentru a identifica ingredientele și metodele de gătit utilizate (Ismail 2015; Wan 2014). Prin acest proces, articolele au fost selectate pe lista scurtă în conformitate cu recomandările de alimentație sănătoasă de WCRF/AICR (2018a) și Ghidul Dietetic Malaezian (MDG) (NCCFN 2010). Scopul a fost să se asigure că articolele selectate se bazează pe dovezi științifice privind cancerul și aportul sănătos. Subiecții au verificat alimentele care au fost consumate înainte de diagnosticare, în timp ce răspunsurile la modificările după diagnostic au fost clasificate fie ca „creștere”, „scăzute”, „fără modificări” sau „oprite”. O întrebare deschisă a fost, de asemenea, inclusă în chestionar pentru a explora în continuare motivele subiecților în practicarea modificărilor dietetice.

Modificările au fost considerate pozitive dacă a existat un aport crescut de fructe, legume, pește, lapte, brânză, leguminoase, soia și fasole. S-au acordat scoruri pozitive și în cazul în care aportul de carne roșie, zahăr, lapte condensat îndulcit, sare, condimente și lapte de cocos a fost scăzut sau nu. În plus, dacă ar exista o creștere a metodei de gătit cu conținut scăzut de grăsimi, de exemplu, prin prăjire, grătar, fierbere și fierbere, ar fi considerate și schimbări pozitive. O modificare pozitivă a fost alocată cu 1 punct (+1), în timp ce modificărilor negative au primit scoruri zero (0). Un scor mai mare a indicat o schimbare pozitivă a dietei după ce participanții au fost diagnosticați cu cancer.

Calitatea vieții

Calitatea vieții (QoL) a fost evaluată folosind modulul EORTC QLQ-C30 dezvoltat de Organizația Europeană sau de Cercetare și Tratament al Cancerului (Fayers și colab., 2001). Acest chestionar a fost validat în limba malaeză de Yusoff, Low și Yip (2010). EORTC QLQ-C30 a constat din 30 de întrebări multidimensionale specifice cancerului dezvoltate pentru a evalua calitatea de vie a pacienților cu cancer. Răspunsurile la acest chestionar s-au bazat pe experiențele din ultimele o săptămână. Chestionarul a fost împărțit în trei scale: scară funcțională, scară simptome și scară globală de sănătate (GHS). Scala funcțională și itemii scalei simptomelor au fost evaluate pe o scală Likert cu patru puncte, de la 1 fiind „deloc” la 4 ființe „foarte mult”. Elementele Q29 și Q30 din GHS sunt evaluate cu o scală Likert cu șapte niveluri, de la 1 fiind „foarte slab” la 7 fiind „excelent”. Scorul brut pentru fiecare subscală a fost transformat liniar pentru a standardiza scorul în intervalul 0 la 100 conform ghidului manual de punctare EORTC QLQ-C30 (Fayers și colab., 2001). Un scor mai mare indică o mai bună calitate a vieții pentru funcționare și scala GHS, dar mai sever în problemele simptomatice.

Analize statistice

Statisticile descriptive au fost utilizate pentru a rezuma caracteristicile sociodemografice, clinice, măsurători antropometrice, modificări ale dietei și QoL. Testul t de independență, testul Mann-Whiney U sau Chi-Pătrat a fost efectuat pentru a determina dacă există diferențe în cancerul de sân sau ginecologic în funcție de caracteristicile sociodemografice, clinice, măsurători antropometrice și QoL. Diferențele au fost definite ca fiind semnificative atunci când valoarea p este mai mică de 0,05. Asociațiile dintre scorul modificărilor dietetice și QoL au fost analizate folosind Rho lui Spearman. Toate analizele statistice au fost efectuate folosind IBM SPSS Statistics pentru Windows, versiunea 22 (IBM Corp., Armonk, NY, SUA).

Mergi la:

Rezultate

Un total de 77 de supraviețuitori ai cancerului mamar (n=56) și ginecologic (n=21) au participat la sondaj. Vârsta medie a fost de 50,7±7,8 ani. Majoritatea subiecților erau căsătoriți (72,7%), aveau un nivel de studii medii (51,9%) și erau angajați (53,2%). Caracteristicile clinice ale subiecților cu cancer de sân indică diagnosticul de cancer cu stadiul II (51,8%), supraviețuiri medii de 3,8±2,9 ani și au suferit toate cele trei modalități de tratamente clinice; chirurgie, radioterapie și chimioterapie (73,2%). În timp ce subiecții cu cancer ginecologic s-au prezentat cu cancer ovarian (57,1%), în stadiul I (66,7%), supraviețuire medie de 4,7±3,5 ani și au trecut atât prin intervenție chirurgicală, cât și prin chimioterapie (53,4%). Indicele de masă corporală (IMC) mediu a fost de 27,8±4,9kg/m2. La subiecții cu cancer mamar și ginecologic, s-a observat o diferență semnificativă în stadializarea cancerului (p<tabelul 1).

tabelul 1

Caracteristicile sociodemografice și clinice ale subiectului (n=77)

CaracteristiciToate cancerele
n=77
Sân CA
(n=56)
CA ginecologică
(n=21)
valoarea p
Varsta (ani)
Media ± SD50,7± 7,851,3±6,749,1±9,90,258
Starea civilă0,544
Necăsătorit/Divorțat/Văduv21 (27,3)15 (26,8)6 (28,6)
Căsătorit56 (72,7)41 (73,2)15 (71,4)
Educaţie0,617
Secundar și mai jos40 (51,9)28 (50,0)12 (57,1)
Terțiar și mai sus37 (48,1)28 (50,0)9 (42,9)
Statutul de angajare
Angajat41 (53,2)33 (58,9)8 (38,1)0,128
Șomer/pensionar36 (46,8)23(41.1)13 (61,9)
Venitul lunar al gospodăriei (RM)
<1.500 RM15 (19,5)10 (17,9)5 (23,8)0,595
1500,00 RM-2999,00 RM13 (16,9)10 (17,9)3 (14,3)
3000,00 RM-4999,00 RM23 (29,9)15 (26,8)8 (38,1)
>5000,00 RM26 (33,8)21 (37,5)5 (23,8)
Stadiul cancerului
Etapa I25 (32,5)11 (19,6)14 (66,7)<0,001*
Etapa II34 (44,2)29 (51,8)5 (23,8)
Etapa III18 (23,4)16 (28,6)2 (9,5)
Tipuri de cancer ginecologic
Ovarian12 (57,1)12 (57,1)
uterin3 (14,3)3 (14,3)
Cervical/virginal/vulvar6 (28,6)6 (28,6)
Durata supraviețuirii (ani)
Media ± SD4,0±3,13,8±2,94,7±3,50,284
Tip de tratament
Interventie chirurgicala10 (13,0)4 (7,1)6 (28,6)<0,001*
Chirurgie+radioterapie5 (6,5)4 (7,1)1 (4,8)
Chirurgie + chimioterapie18 (23,4)7 (12,5)11 (52,4)
Radioterapie+Chimioterapie2 (2,6)0 (0)2 (9,5)
Chirurgie+Radioterapie+Chimioterapie42 (54,5)41 (73,2)1 (4,8)
Antropometric
Înălțime (cm)153,9±4,7153,6±4,7154,7±4,80,384
Greutate (kg)65,8±11,864,7±10,668,5±14,30,208
Indicele de masă corporală (kg/ m2 )27,8±4,927,4±5,328,6±5,90,32
Normal28 (36,4)21 (37,5)7 (33,3)0,812
Supraponderal24 (31,2)18 (32,1)6 (28,6)
obezi25 (32,5)17 (30,3)8 (38,0)

Deschide într-o fereastră separată

*p<0,05 semnificativ folosind testul Chi-pătrat

masa 2demonstrează tipurile de alimente consumate înainte și după diagnosticarea cancerului. Scorul mediu al modificărilor dietei a fost 34,7±16,4% (Interval 4,35-69,6). Subiecții și-au modificat aportul prin creșterea aportului de legume cu frunze verzi (49,4%), legume crucifere (46,8%) și reducerea consumului de carne roșie (42,9%) și zahăr (53,2%). Subiecții au încetat să mai consume lapte (41,6%), brânză (33,8%) și lapte condensat îndulcit (33,8%). În ceea ce privește metodele de gătit, subiecții aveau metode de gătit reduse la prăjire (44,2%) și fierbere crescută (45,5%) în prepararea alimentelor. Cele trei motive principale în practicarea modificărilor dietetice de către subiecți au fost teama de recidivă a cancerului, efectele secundare ale tratamentului și riscul de a dezvolta boli netransmisibile (Tabelul 3).

masa 2

Schimbări ale alimentelor și metodelor de gătit după diagnosticul de cancer (n=77)

Mâncare/metode de gătitConsumul pre-diagnostic
n (%)
Modificări după diagnosticul de cancer (n=77)
CreșteScăzutNici o schimbareStop consumat
Scorul mediu34,7±16,4% (Interval 4,35-69,6)
Alimente
Pește a77 (100)20 (26,0)14 (18,2)40 (51,9)3 (3,9)
carne roșie b77 (100)1 (1,3)33 (42,9)12 (15,6)31 (40,3)
Fasole și linte a72 (93,5)4 (5,2)16 (20,8)48 (62,3)9 (11,7)
Produse din soia a62 (80,5)3 (3,9)19 (23,2)34 (44,2)21 (27,3)
Fructe tropicale a77 (100)29 (37,7)6 (7,8)41 (53,2)1 (1,3)
Fructe netropicale a77 (100)27 (31,2)9 (11,7)44 (57,1)0 (0)
Leguminoase a76 (98,7)18 (23,4)13 (16,9)44 (57,1)2 (2,6)
Legumă cu frunze verzi a77 (100)38 (49,4)4 (5,2)35 (45,5)0 (0)
Legumă cruciferă a77 (100)36 (46,8)8 (10,4)31 (40,3)2 (2,6)
Legumă colorată a77 (100)29 (37,7)6 (7,8)41 (53,2)1 (1,3)
Lapte a51 (66,2)9 (11,7)20 (26,0)16 (20,8)32 (41,6)
Brânză a68 (88,3)6 (7,8)24 (31,2)21 (27,3)26 (33,8)
Sarea b77 (100)0 (0)35 (45,5)41 (53,2)1 (1,3)
zahăr b77 (100)1 (1,3)41 (53,2)33 (42,9)2 (2,6)
lapte condensat îndulcit b77 (100)3 (3,9)24 (31,2)24 (31,2)26 (33,8)
condimente b77 (100)0 (0)25 (32,5)49 (63,6)3 (3,9)
lapte de cocos b77 (100)4 (5,2)28 (36,4)42 (54,5)3 (3,9)
Metoda de gătit d
prăjirea b77 (100)8 (10,4)34 (44,2)31 (40,3)4 (5,2)
Se prăjește a77 (100)8 (10,4)16 (20,8)53 (69,8)0 (0)
Grătare la grătar/77 (100)8 (10,4)25 (32,5)27 (35,1)17 (22,1)
Grătar la grătar. b
Prăjirea a77 (100)8 (10,4)22 (28,6)32 (41,6)15 (19,5)
Fierberea a77 (100)35 (45,5)7 (9,1)32 (41,6)3 (3,9)
Aburire a77 (100)33 (42,9)7 (9,1)33 (42,9)4 (5,2)

Deschide într-o fereastră separată

a Modificări pozitive prin creșterea aportului; b Modificări pozitive prin scăderea sau oprirea consumului

Tabelul 3

Motive și tipuri de modificări ale dietei după un diagnostic de cancer

Motivele schimbărilorFel de mancare
Creșteți riscul de recidivă a cancerului și reactivați celula canceroasă.Carne roșie, produse din soia, produse lactate, zahăr, anumite tipuri de pește
Efecte secundare ale tratamentului, cum ar fi flatulențaLegume crucifere și fructe care provoacă flatulență, cum ar fi fructele de iac
Risc crescut de boli netransmisibileZahăr, sare, lapte condensat îndulcit, condimente, metoda de gătire a cartofii prăjiți și folosiți lapte de cocos.

Deschide într-o fereastră separată

Tabelul 4ilustrează QoL în rândul supraviețuitorilor de cancer și corelarea acestora cu scorul modificărilor dietetice. În comparație între subiecții de sân și cei ginecologici, subiecții cu cancer de sân au prezentat un simptom semnificativ mai mare de greață și vărsături (p=0,024) și durere (p=0,024). O corelație semnificativă a fost observată în scala de funcționare emoțională (rs=0,27; p=0,024) și scara de oboseală (rs=-0,24; p=0,017) cu scorul modificărilor dietetice la toți subiecții cu cancer. Acest lucru indică faptul că modificările pozitive ale aportului alimentar după diagnosticarea cancerului vor crește funcția emoțională și vor reduce simptomele de oboseală.

Tabelul 4

QoL și corelația cu scorul în modificările dietetice (n=77)

Dimensiunile calității viețiiCancer de sân
n= 56
Cancer ginecologic
n= 21
valoarea p aToate cancerele
(n=82) c
svaloarea p
GHS a79,6±12,577,9±15,10,65179,1±13,20,150,209
Functionare a
Fizic84,1±10,387,3±9,40,33485,0±10,10,150,222
Rol72,0±28,177,5±30,20,40873,5±28,6-0,130,25
Emoţional84,7±18,687,9±17,20,49685,6±18,00,270,024**
Cognitiv71,1±21,776,7±15,60,472,6±20,30,620,601
Social94,3±13,8100,0±0,00,05195,9±12,00,120,298
Simptome b
Oboseală41,3±20,334,4±23,10,19739,4±21,2-0,280,017*
Greață/ vărsături31,4±16,820,0±21,30,024*28,3±18,7-0,070,519
Durere31,4±16,820,0±21,30,024*28,3±18,7-0,070,519
Dispnee11,3±23,510,0±19,00,92710,1±22,3-0,140,242
Insomnie12,6±23,720,0±27,40,23215,6±24,80,090,425
Pierderea poftei de mâncare11,9±25,43,3±10,30,1949,6±22,5-0,160,181
Constipație11,3±21,610,0±21,90,72510,9±21,50,270,823
Diaree8,2±17,25,0±16,30,327,3±16,90,080,51
Dificultăți financiare0,00±0,01,7± 7,50,1040,4±3,9-0,060,637

Deschide într-o fereastră separată

*p<0,05 semnificativ folosind testul Man-Whitney U; **p<0,05, corelație semnificativă folosind testul Spearmen Rho; o scară mai mare reprezintă o mai bună funcționare sau un nivel sănătos; b scala mai mare reprezintă o problemă simptomatică severă.

Mergi la:

Discuţie

Acest studiu a dezvăluit că schimbările dietetice în rândul supraviețuitorilor de cancer mamar și ginecologic malaezi după diagnosticarea cancerului. A crescut aportul de legume, dar nu de fructe. Spre deosebire de studiile realizate de Shaharudin și colab., (2013) și Yaw și colab., (2014), creșterea a fost raportată atât pentru fructe, cât și pentru legume după diagnosticarea cancerului. În cultura alimentară din Malaezia, legumele sunt întotdeauna consumate ca o completare a felurilor principale, astfel încât acest lucru încurajează consumul crescut de legume, mai degrabă decât fructe. Legumele sunt, de asemenea, disponibile pe scară largă, mai ieftine și mai accesibile. În plus, concepția greșită despre consumul redus de fructe s-a datorat conținutului ridicat de zahăr al fructelor și ar trebui evitată (Dunn, 2018).

Reducerea aportului de zahăr și oprirea consumului de lapte condensat îndulcit au fost schimbări pozitive aduse de subiecții din acest studiu. În mod similar, Velentzis și colab., (2011) și dan Yaw și colab., (2014) au arătat că supraviețuitorii de cancer și-au redus aportul de zahăr după diagnosticarea cancerului. Cu toate acestea, există o concepție greșită cu privire la reducerea aportului de zahăr din cauza credinței că zahărul hrănește cancerul și promovează dezvoltarea celulelor canceroase (Galsky, 2010). Cu toate acestea, studiile au arătat că consumul de calorii în exces din zahăr va crește riscul de obezitate, care este una dintre principalele cauze ale riscului de cancer (Inoue-Choi et al., 2013, Fuchs et al., 2014). Sulaiman et al., (2014) au descoperit că un aport de 61 g de zahăr pe zi și egal cu 14% din aportul zilnic, a crescut riscul de cancer de sân în rândul femeilor aflate în pre și post-menopauză. În plus, Vissers et al.,

Subiecții din acest studiu au susținut că au încetat să mai consume lapte și brânză după diagnosticul de cancer. Supraviețuitorii cancerului par să creadă că alimentele bogate în proteine ​​vor promova creșterea celulelor canceroase (Yaw et al., 2014). Studiile anterioare au arătat, de asemenea, că consumul de produse lactate crește riscul de cancer ovarian și endometrial și s-a postulat că acest lucru se datorează conținutului de hormoni estrogeni și progesteron din lapte (Ganmaa și Sato, 2005; Larsson și colab., 2006). Cu toate acestea, WCRF/AICR (2018c) a raportat că există dovezi limitate pentru a concluziona consumul de produse lactate și diete bogate în calciu în creșterea riscului de cancer de ovar și endometru. Pentru cancerul de sân, consumul de produse lactate poate reduce riscul de cancer de sân în rândul femeilor aflate în premenopauză (WCRF/AICR 2018c). O meta-analiză realizată de Wu și colab., (2016) au descoperit că numai consumul de lapte degresat a scăzut riscul de cancer de sân cu 4%, dar nu și laptele integral și laptele total. Tratamentul cancerului, cum ar fi chimioterapia, îndepărtarea ovarelor, radioterapia și menopauza la o vârstă fragedă vor crește riscul de osteoporoză în rândul supraviețuitorilor de cancer (Agrawal 2014; Campbell et al., 2019). Prin urmare, este important să se asigure un aport adecvat de calciu în rândul femeilor care supraviețuiesc cancerului.

Rezultatele au arătat că schimbările alimentare pozitive au oferit o funcție emoțională mai bună la subiecți. Un statut socioeconomic mai bun a permis subiecților să facă alegeri alimentare mai sănătoase (Islami și colab., 2017) și să acționeze ca factori de protecție împotriva depresiei (Freeman și colab., 2016). Această constatare a studiului este similară cu studiile lui Mohammadi și colab., (2013) și Wayne și colab., (2006) modificările dietetice sănătoase au condus la stări emoționale mai bune. În plus, o meta-analiză a lui Firth et al., (2019) concluzionează, de asemenea, că consumul de alimente sănătoase poate reduce simptomele de stres. Aportul alimentar sănătos oferă vitamine, minerale și fibre care conțin o varietate de polifenoli și compuși bioactivi care ajută la reducerea stresului și protejează împotriva bolilor mintale (Firth et al., 2019).

Oboseala este un simptom cel mai raportat de supraviețuitorii de cancer datorită efectelor neurotoxice de lungă durată ale chimioterapiei, anemiei, stresului și simptomelor menopauzei (Asher și Myers, 2015). Relația potențială dintre aportul alimentar și simptomele de oboseală slăbește funcția creierului, ceea ce duce la creșterea simptomelor de oboseală (Bitarafan și colab., 2014). De asemenea, modificările dietetice sănătoase pot asigura un aport adecvat de calorii și nutrienți pentru a ajuta la reducerea oboselii (Oh ​​și Seo, 2011). Studiul actual a constatat, de asemenea, că simptomele de oboseală au fost raportate mai puțin de cei care fac modificări pozitive în alimentație. Acest rezultat a fost în concordanță cu concluziile studiului HEAL, care a arătat că îmbunătățirea calității nutriționale a condus la o reducere a simptomelor de oboseală (George și colab., 2011).

A fost de remarcat faptul că studiul actual a constatat, de asemenea, că 31,2% dintre subiecți erau supraponderali și 33,5% erau obezi. IMC mediu în acest studiu a fost mai mare decât în ​​studiile lui Shaharudin și colab., (2013) și Yaw și colab., (2014). Subiecții din acest studiu au avut o durată mai mare de supraviețuire în comparație cu Shaharudin și colab., (2013). Acest lucru explică de către Vagenas și colab., (2015) au crescut în greutate în conformitate cu creșterea supraviețuirii. Numărul grupurilor supraponderale și obeze a crescut de la 57% la 68% în perioada de urmărire de 6 ani (Vagenas et al., 2015). În plus, supraviețuitorii cancerului ginecologic din acest studiu au avut greutate corporală și IMC mai mari în comparație cu cancerul de sân și au afectat semnificativ IMC general. WCRF/AICR (2018a) recomandă ca supraviețuitorii de cancer să obțină o greutate sănătoasă, deoarece obezitatea crește riscul de recidivă a cancerului și scade QoL.

Au fost identificate mai multe limitări în acest studiu. Acest studiu a implicat doar un eșantion mic de dimensiunea eșantionului. Cu toate acestea, acest studiu a fost realizat pe parcursul a șase luni la două spitale diferite, ceea ce a îmbunătățit diversitatea socio-demografică a subiectului. Subiecții selectați pentru acest studiu au făcut parte dintr-un studiu de evaluare a nevoilor pentru dezvoltarea modulelor de educație pentru supraviețuitorii de cancer. În plus, nu au fost posibile comparații pentru tipurile de cancer ginecologic din cauza incidenței scăzute a cancerului uterin (14,3%) față de cancerul ovarian (57,1%) și cancerul de col uterin (28,6%). În plus, acest studiu nu a măsurat utilizarea submodulelor EORTC specifice fiecărui tip de cancer, cum ar fi QLQ-BR 23, QLQ-OV28, QLQ-EN24 și QLQ CX-24 în evaluarea QoL.

În concluzie, schimbările alimentare pozitive au dus la îmbunătățirea calității de vie în ceea ce privește funcția emoțională și simptomele de oboseală. Modificările dietetice după tratamentul cancerului au fost în conformitate cu recomandările WCRF/AICR, cu excepția aportului de produse lactate. Majoritatea supraviețuitorilor cancerului mamar și ginecologic au fost supraponderali și obezi în acest studiu. Scorurile scăzute pozitive ale schimbării dietei asociate cu obezitatea au indicat că acest grup are nevoie de atenție, deoarece au risc de cancer recurent, boli netransmisibile și efecte secundare pe termen lung ale tratamentului. Prin urmare, este important să promovăm obiceiuri alimentare sănătoase după tratamentul cancerului care vine cu gestionarea greutății și sănătatea generală.

Mergi la:

Referințe

  • Agrawal S. Efectele tardive ale tratamentului cancerului la supraviețuitorii cancerului de sân. Cancerul J din Asia de Sud. 2014; 3 :112–5. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Akhtari-Zavare M, Mohd-Sidik S, Periasamy U, et al. Determinanți ai calității vieții în rândul pacienților cu cancer din Malaezia: un studiu transversal. Rezultate de viață de calitate în sănătate. 2018; 16 :1–17. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Asher A, Myers JS. Efectul tratamentului cancerului asupra funcției cognitive. Clin Adv Hematol Oncol. 2015; 13 :441–50. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Beeken RJ, Williams K, Wardle J, Croker H. Dar dieta?” Un studiu calitativ al părerilor supraviețuitorilor de cancer despre dietă și cancer și sursele lor de informații. Eur J Cancer Care. 2016; 25 :774–83. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Bhoo-Pathy N, Hartman M, Yip CH, și colab. Diferențele etnice în supraviețuirea după cancerul de sân în Asia de Sud-Est. Plus unu. 2012; 7 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Campbell G, Thomas TH, Hand L și colab. Îngrijirea supraviețuitorilor cancerului ginecologic: Evaluarea și gestionarea efectelor pe termen lung și tardive. Semin Oncol Nurs. 2019; 35 :192–201. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Firth J, Marx W, Dash S și colab. Efectele îmbunătățirii dietei asupra simptomelor de depresie și anxietate: o meta-analiză a studiilor controlate randomizate. Psychosom Med. 2019; 81 :265–80. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Freeman A, Tyrovolas S, Koyanagi A, et al. Rolul statutului socio-economic în depresie: Rezultatele COURAGE (studiu privind îmbătrânirea în Europa) BMC Public Health. 2016; 16 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Fuchs MA, Sato K, Niedzwiecki D, et al. Consumul de băuturi îndulcite cu zahăr și recidiva și supraviețuirea cancerului în CALGB 89803 (Alliance) PLoS One. 2014; 9 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Ganmaa D, Sato A. Posibilul rol al hormonilor sexuali feminini în laptele de la vacile gestante în dezvoltarea cancerelor de sân, ovar și corpus uterin. Ipoteze Med. 2005; 65 :1028–37. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • George SM, Irwin ML, Smith AW, et al. Calitatea dietei postdiagnostic, combinația dintre calitatea dietei și activitatea fizică recreativă și prognosticul după cancerul de sân în stadiu incipient. Cancerul cauzează controlul. 2011; 22 :589–98. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Inoue-Choi M, Robien K, Mariani A, Cerhan JR, Anderson KE. Consumul de băuturi îndulcite cu zahăr și riscul de cancer endometrial de tip I și II în rândul femeilor aflate în postmenopauză. Biomarkeri de epidemiol de cancer Prev. 2013; 22 :2384–94. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Islami NMFT, Maziana MZ, Nurhazimah Z. Practici de cumpărături alimentare și calitatea dietei în rândul malaezienilor. IJCRIMPH. 2017; 9 [ Google Scholar ]
  • Izano MA, Fung TT, Chiuve SS, Hu FB, Holmes MD. Scorurile calității dietei după diagnosticarea cancerului de sân sunt asociate cu o supraviețuire îmbunătățită a cancerului de sân? Nutr Cancer. 2013; 65 :820–6. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Kim NH, Song S, Jung SY, et al. Modelul alimentar și calitatea vieții legate de sănătate în rândul supraviețuitorilor cancerului de sân. BMC Womens Health. 2018; 18 :1–10. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Kwan ML, Weltzien E, Kushi, LH, et al. Tiparele alimentare și recidiva și supraviețuirea cancerului de sân în rândul femeilor cu cancer de sân în stadiu incipient. J Clin Oncol. 2009; 27 :919–26. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Larsson SC, Orsini N, Wolk A. Lapte, produse lactate și aportul de lactoză și riscul de cancer ovarian: O meta-analiză a studiilor epidemiologice. Int J Cancer. 2006; 118 :431–41. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Lis CG, Gupta D, Lammersfeld CA, Markman M, Vashi PG. Rolul stării nutriționale în prezicerea rezultatelor calității vieții în cancer: o revizuire sistematică a literaturii epidemiologice. Nutr J. 2012; 11 :1–18. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Miller KD, Nogueira L, Mariotto AB, et al. Statistici privind tratamentul și supraviețuirea cancerului, 2019. CA Cancer J Clin. 2019; 69 :363–85. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Mohammadi S, Sulaiman S, Poh BK, Amani R, Hosseini SM. Impactul practicilor de alimentație sănătoasă și al activității fizice asupra calității vieții în rândul supraviețuitorilor cancerului de sân. Asian Pac J Cancer Prev. 2013; 14 :481–7. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Oh HS, Seo WS. Revizuirea sistematică și meta-analiză a corelațiilor oboselii legate de cancer. Worldv Evid-Based Nu. 2011; 8 :191–201. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Shaharudin SH, Sulaiman S, Shahril MR, Emran NA, Akmal SN. Modificări ale dietei în rândul pacienților cu cancer de sân din Malaezia. Asistente de cancer. 2013; 36 :131–138. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Sulaiman S, Shahril MR, Wafa SW, Shaharudin SH, Hussin SNAS. Carbohidrați, fibre și zahăr din dietă și riscul de cancer de sân în funcție de starea de menopauză în Malaezia. Asian Pac J Cancer Prev. 2014; 15 :5959–64. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Thomson CA, Crane TE, Wertheim BC, et al. Calitatea dietei și supraviețuirea după cancerul ovarian: Rezultate de la Women’s Health Initiative. J Natl Cancer Inst. 2014 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Thomson CA, Flat SW, Rock CL și colab. Aportul crescut de fructe, legume și fibre și aportul mai mic de grăsimi raportate în rândul femeilor tratate anterior pentru cancer mamar invaziv. J Am Dieta Asoc. 2002; 102 :801–8. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Vagenas D, DiSipio T, Battistutta D, et al. Greutatea și modificarea greutății în urma cancerului de sân: dovezi dintr-un studiu prospectiv, bazat pe populație, de cohortă a cancerului de sân. BMC Cancer. 2015; 15 :1–9. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Vissers PAJ, Falzon L, van de Poll-Franse LV, Pouwer F, Thong MSY. Impactul cancerului și diabetului asupra rezultatelor raportate de pacient: o revizuire sistematică și direcții pentru cercetările viitoare. J Supraviețuiește cancerul. 2015; 10 :406–15. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Wayne SJ, Baumgartner K, Baumgartner RN, și colab. Calitatea dietei este direct asociată cu calitatea vieții la supraviețuitorii cancerului de sân. Cancerul de San Res Tr. 2006; 96 :227–32. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Wu J, Zeng R, Huang J și colab. Surse de proteine ​​alimentare și incidența cancerului de sân: o meta-analiză doză-răspuns a studiilor prospective. Nutrienți. 2016 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Yaw YH, Shariff ZM, Kandiah M și colab. Dieta și activitatea fizică în legătură cu modificarea greutății în rândul pacienților cu cancer de sân. Asian Pac J Cancer Prev. 2014; 15 :39–44. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Yusoff N, Low WY, Yip CH. Versiunea malaeză a Organizației Europene pentru Cercetare și Tratamentul Chestionarului privind calitatea vieții în cancer (EORTC-QLQ-C30): Studiu de fiabilitate și validitate. IMJM. 2010; 9 :45–50. [ Google Scholar ]
  • Yusuf A, Ab Hadi IS, Mahamood Z, et al. Calitatea vieții la femeile malaeze și chineze nou diagnosticate cu cancer de sân în Kelantan, Malaezia. Asian Pac J Cancer Prev. 2013; 14 :435–40. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Zainuddin LRM, Zakarai NS, Yusoff NAM, et al. Aportul alimentar în rândul supraviețuitorilor cancerului de sân de pe Coasta de Est a Malaeziei Peninsulare. MJPHM. 2017; 2017 :59–65. [ Google Scholar ]

Articole din 

Asian Pacific Journal of Cancer Prevention: APJCP sunt furnizate aici prin amabilitatea 

Organizației pentru Prevenirea Cancerului din Asia de Vest

Caracteristicile clinice ale pacienților cu cancer ginecologic care răspund la tratamentul de salvare cu Ganoderma Lucium / Lingzhi

Abstract

Lingzhi sau Ganoderma lucidum este o ciupercă populară medicină folosită ca plante de promovare a sănătății în China și în alte țări asiatice de mii de ani. Există numeroase studii anterioare cu privire la efectele anti-cancer ale lingzhi în special in vitro. Studiul de față prezintă datele clinice privind 5 pacienți cu cancer ginecologic care au obținut stabilitate în boală după ingerarea lingzhi sub formă de extract de apă din corpul de fructe și spori într-un cadru de salvare. Acest raport a fost scris pentru a spori datele care descriu efectul lingzhi la pacienții cu cancer.

PMID: 
24935369 
DOI: 
10.7314 / apjcp.2014.15.10.4193
[Indexat pentru MEDLINE] 

Text complet gratuit

 2014; 15 (10): 4193-6.
Caracteristicile clinice ale pacienților cu cancer ginecologic care răspund la tratamentul de salvare cu Lingzhi.

1
Divizia de Oncologie Ginecologică, Departamentul de Obstetrică și Ginecologie, Facultatea de Medicină, Universitatea Chiang Mai, Chiang Mai, Thailanda E-mail: psuprase@gmail.com.

Un studiu clinic randomizat, de fază III, al unui tratament combinat pentru cașexia la pacienții cu cancer ginecologic: evaluarea impactului asupra profilurilor metabolice și inflamatorii și asupra calității vieții.

Abstract

OBIECTIVE:

Progresia ginecologică a bolii neoplazice se caracterizează prin modificări specifice ale metabolismului energetic și prin simptome incluzând oboseală, anorexie, greață, anemie și imunodepresie, care au ca rezultat un sindrom de cașexie și o scădere semnificativă a calității vieții pacientului (QoL). Protocoalele terapeutice asociate cu sisteme de sprijin psihologic și social adecvate și eficiente sunt esențiale pentru a contracara simptomele bolii neoplazice la pacienții incurabili.

METODE:

Un studiu clinic uman aleatoriu/randomizat de fază III a fost efectuat pentru a stabili cel mai eficient și cel mai sigur tratament pentru a îmbunătăți simptomele cheie în cazul pacienților cu cancer ginecologic avansați, adică masa corporală slabă (LBM), consumul de energie în repaus (REE), oboseala și calitatea vietii QoL. În plus, impactul brațelor de tratament asupra principalilor parametri metabolici și inflamatori, inclusiv proteina C reactivă (CRP), interleukina (IL) -6, factorul de necroză tumorală (TNF) -α, leptina și a glutation peroxidază. Schimbarea Scorului Prognostic Glasgow (GPS) în timpul tratamentului a fost, de asemenea, evaluată. Un total de 104 pacienți cu cancer ginecologic în stadiu avansat au fost înscriși și repartizați aleatoriu pentru a primi fie acetat de megestrol (MA), fie l-carnitină, celecoxib și antioxidanți (brațul 1) sau numai MA (brațul 2). Durata tratamentului a fost de 4 luni.

REZULTATE:

Bratul combinat a fost mai eficient decât brațul 2 în ceea ce privește masa slaba corporala LBM, consumul energetic repaus REE, oboseală și calitatea vietii QoL la nivel global. 

În ceea ce privește obiectivele secundare de eficacitate, apetitul pacientului a crescut și ECOGPS a scăzut semnificativ în ambele brațe. 

Parametrii de inflamație și de stres oxidativ IL-6, TNF-α, CRP și ROS au scăzut semnificativ în brațul 1, în timp ce nu sa observat o schimbare semnificativă în brațul 2.

CONCLUZII:

Tratamentul combinat a îmbunătățit atât modificările imunometabolice, cât și calitatea vietii pacienților. Terapiile cu multimodalitate pentru cașexie ar trebui introduse în mod ideal în cadrul unui „cel mai bun tratament de susținere” care include gestionarea optimă a simptomelor și consilierea psihosocială atentă.

PMID: 
22198049 
DOI: 
10.1016 / j.ygyno.2011.12.435
[Indexat pentru MEDLINE]
Gynecol Oncol. 2012 Mar; 124 (3): 417-25. doi: 10.1016 / j.ygyno.2011.12.435. Epub 2011 Dec 20.

Informatia autorului

1
Departamentul de Obstetrică și Ginecologie, Spitalul Sirai, Carbonia, Italia. a.maccio@tin.it

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22198049

Activitatea celulelor ucigase naturale NK și calitatea vieții au fost îmbunătățite prin consumul de extract de ciuperci, Agaricus blazei Murill Kyowa, la pacienții cu cancer ginecologic supuși chimioterapiei.

Abstract

Un extract de ciuperci, Agaricus Blazei Murill Kyowa (ABMK), a fost raportat că posedă efecte antimutagene și antitumorale. Aici, investigăm efectele benefice ale consumului ABMK asupra stării imunologice și calităților vieții la pacienții cu cancer supuși chimioterapiei.

O suta de pacienti cu cancer de col uterin, ovarian si endometrial au fost tratati cu carboplatina (300 mg / m (2)) plus VP16 (etoposida, 100 mg / m (2)) sau carboplatina (300 mg / taxol (175 mg / m (2)) la fiecare 3 săptămâni timp de cel puțin trei cicluri, cu sau fără consum oral de ABMK.

Am observat că activitatea celulelor killer naturale a fost semnificativ mai mare în grupul tratat cu ABMK (ANOVA, n = 39, P <0,002) în comparație cu grupul placebo nontreat (n = 61). Cu toate acestea, nu a fost observată o diferență semnificativă în activitățile de ucigașe naturale activate de limfokină și monocite într-o manieră similară cu numărul populațiilor specifice de celule imune dintre grupările tratate cu ABMK și cele netratate. Cu toate acestea, efectele secundare asociate cu chimioterapia, cum ar fi apetitul, alopecia, stabilitatea emoțională și slăbiciunea generală, au fost toate îmbunătățite prin tratamentul cu ABMK. Luate impreuna, acest lucru sugereaza ca tratamentul ABMK ar putea fi benefic pentru pacientii cu cancer ginecologic supusi chimioterapiei.

PMID: 
15304151 
DOI: 
10.1111 / j.1048-891X.2004.14403.x
Int J Gynecol Cancer. 2004 Iul-Aug; 14 (4): 589-94.
Ahn WS 1 , Kim DJ , Chae GT , Lee JM , Bae SM , Sin JI , Kim YW , Namkoong SE , Lee IP .

Informatia autorului

1
Departamentul de Obstetrică și Ginecologie, Colegiul de Medicină, Universitatea Catolică din Coreea, Seoul, Coreea de Sud.ahnws@catholic.ac.kr

extracteViscum album L. în cancerele mamare și ginecologice: o revizuire sistematică a cercetărilor clinice și preclinice

Viscum albumul Extract L. (VAE, vâsc european) reprezinta un extract de plante medicinale utilizate pe scară largă în tratamentul cancerului ginecologic și al cancerului de sân.

metode

Analiza sistematică pentru evaluarea studiilor clinice umane și a cercetărilor preclinice privind eficacitatea terapeutică și efectele biologice ale extractului viscum album VAE asupra cancerului ginecologic și de sân. Căutarea bazelor de date, a listelor de referință și a consultațiilor experților. Evaluarea bazată pe criterii a calității studiului metodologic.

Rezultate

Au fost identificate 19 studii clinice umane randomizate  (RCT), 16 non-randomizate (non-RCT) și 11 studii de cohortă cu un singur braț care au investigat tratamentul cu extract viscum album VAE al cancerului mamar sau ginecologic.Acestea au inclus 2420, 6399 și respectiv 1130 de pacienți. 8 studii clinice umane RCT și 8 non-RCT au fost încorporate în același studiu amplu cu cohorta epidemiologică.

9 RCT și 13 non-RCT au evaluat supraviețuirea; 12 au raportat un beneficiu semnificativ din punct de vedere statistic, ceilelalte fie o tendință, fie nici o diferență.

3 RCT și 6 non-RCT au evaluat comportamentul tumoral (remisie sau timp până la recădere); 3 au raportat un beneficiu statistic semnificativ, celelate fie un trend, nici o diferență sau rezultate mixte.

Calitatea vieții (QoL) și tolerabilitatea chimioterapiei, radioterapiei sau chirurgiei au fost evaluate în 15 RCT și 9 non-RCT. 21 au raportat un rezultat pozitiv semnificativ statistic, ceilelalte fie o tendință, nici o diferență, fie rezultate mixte.

Calitatea metodologică a studiilor a diferit substanțial; unele au limitări majore, în special RCT-urile privind supraviețuirea și comportamentul tumoral au dimensiuni foarte mici ale eșantioanelor. Unele studii recente, cu toate acestea, în special cu privire la calitatea vietii QoL, au fost conduse în mod rezonabil.Studiile de cohortă cu un singur braț investighează comportamentul tumoral, calitatea, farmacocinetica și siguranța extractului viscum album VAE. Remisia tumorii a fost observată după doze mari și la aplicare locală. Aplicația extractului viscum album VAE a fost bine tolerată.

34 de experimente pe animale au investigat extractul viscum album VAE și compuși izolați sau recombinanți în diferite modele de cancer mamar și ginecologic la șoareci și șobolani. extractul viscum album VAE a arătat o creștere a supraviețuirii și a remisiunii tumorale în special la șoareci, în timp ce aplicarea la șobolani, precum și aplicarea compușilor extractului viscum album VAE au avut rezultate mixte.

extractul viscum album VAE in vitro și compușii săi au efecte citotoxice puternice asupra celulelor canceroase.

Concluzie

extractul viscum album VAE prezintă unele efecte pozitive în cancerul mamar și ginecologic. Sunt necesare mai multe cercetări în ceea ce privește eficacitatea clinică.

fundal

Cancerul mamar și cel ginecologic (de exemplu, cancerul ovarian, endometrial, cervical, vaginal, vulval și cancerul uterin) reprezintă o cantitate semnificativă de morbiditate și mortalitate la femei. În Europa, un număr estimat de 429,900 de cazuri au fost diagnosticate ca cancer de sân în 2006 (13,5% din toate cazurile de cancer) și 131,900 au decedat din cauza acestei afecțiuni, în ciuda opțiunilor substanțial îmbunătățite de tratament (chirurgie, chimioterapie, radiații, terapii hormonale și direcționate) [ 1 ].:)):((

 Din supraviețuitorii de cancer de sex feminin mai mult de jumătate au suferit de cancer mamar sau ginecologic [ 2 ].

40% până la 80% din acești pacienți utilizează terapii cancer complementare în plus față de tratamente alopate bine stabilite [ 3 – 8 ]. Aceasta include o varietate de plante medicinale, dar și acupunctura(evitati!!!), suport psihosocial, terapii artistice și altele. Acestea sunt măsuri de susținere pentru controlul simptomelor, îmbunătățirea calității vieții, stimularea sistemului imunitar și, eventual, prelungirea vieții. O evaluare suficientă lipsește adesea în măsura în care aceste obiective terapeutice sunt atinse, precum și în ceea ce privește aspectele legate de siguranță și modul de acțiune. Plantele medicinale, în special, au o istorie îndelungată în tratamentul cancerului și a altor afecțiuni legate de tumori și joacă, de asemenea, un rol major în dezvoltarea de noi medicamente de astăzi. Peste 60% dintre agenții anti-cancer utilizați în prezent provin inițial din surse naturale, cum ar fi plantele, organismele marine și microorganismele [ 9 ].

În întreaga Europă, extractele din Viscum album (VAE sau vâscul european, care nu trebuie confundate cu speciile Phoradendron sau vâsc american) se numără printre cele mai comune extracte din plante aplicate în tratamentul cancerului [ 3 , 7 , 8 , 10 ]. Album Viscum este un arbust hemi-parazit și conține o varietate de compuși biologic activi. Lectinele de vâsc (ML I, II și III) au fost cercetate cel mai bine. ML constau din două lanțuri de polipeptide: o catenă B legată de carbohidrați care se poate lega de receptorii de suprafață celulară, ceea ce permite proteinei să intre în celulă [ 11-13 ]; și catena A catalitică care poate inhiba ulterior sinteza proteinelor, datorită proprietăților sale de inactivare a ribozomului, prin îndepărtarea unui rest de adenină din ARN-ul 28S al subunității 60S a ribozomului [ 11 ]. Alți compuși ai extractului viscum album VAE relevanți din punct de vedere farmacologic sunt vâscotoxinele și alte proteine ​​moleculare mici, VisalbCBA ( aglutinina legată de chitină din Viscum album ) [ 14 ], oligo- și polizaharide [ 15,16 ], flavonoide [ 17 ], vezicule [ 18 ] ] și alții [ 20 , 21 ]. Întreg extractul viscum album VAE, precum și câțiva dintre compuși, sunt citotoxici, iar ML în special au efecte puternice de inducere a apoptozei [ 22-24 ]. De asemenea, ML prezintă efecte citotoxice asupra celulelor canceroase cu rezistență multiplă (de exemplu MDR + celulele cancerului de colon [ 25 ]) și amplifică citotoxicitatea medicamentelor anticanceroase [ 26 , 27 ]. În celulele mononucleare, extractul viscum album VAE posedă, de asemenea, proprietăți de stabilizare a ADN-ului. extractul viscum album VAE și compușii săi stimulează sistemul imunitar (activarea in vivo și in vitro a monocitelor / macrofagelor, granulocitelor, celulelor naturale ucigașe (NK), celulelor T, celulelor dendritice, inducerea unei varietăți de citokine cum ar fi IL-1, IL- 2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, GM-CSF, TNF-a, IFN- celulele ucigase naturale și limfokine activate, de exemplu, pot fi îmbunătățite semnificativ in vitro prin extractul viscum album VAE rhamnogalacturonans, care leagă aceste celule ucigașe cu celule tumorale sensibile la NK sau insensibile [ 28 , 29 ]. Mai mult,extractul viscum album VAE pare să interfereze cu angiogeneza tumorală Injectat în animalele purtătoare de tumori extractul viscum albumVAE și câțiva dintre compușii lor (ML, o proteină de 5 kDa care nu este specificată în continuare, complexe proteice izolate de Vester și colegi, oligozaharide) prezintă efecte de inhibare a creșterii și de reducere a tumorii [ 2021 ] În pofida unor analize experimentale amănunțite ale proprietăților lor biologice, multe întrebări referitoare la precizie modul de acțiune al extractului viscum album VAE rămâne în continuare.

Pentru aplicația clinică, extractul viscum album VAE se fabrică din vâscurile cultivate pe arbori gazdă diferiți [copaci gazdă de  viscum album VAE: brad ( Abies , A); arțar ( Acer , Ac); migdalele ( Amygdalus , Am); mesteacăn ( Betula , B); albăstrău ( Crataegus , C); frasin ( Fraxinus , F); mar ( Malus , M); pin ( Pinus , P); plop ( Populus , Po);stejar ( Quercus , Qu); salcie ( Salix , S); Tilia , T), ulm ( Ulmus , U)] fie prin extracție apoasă, parțial combinată cu fermentația, fie prin presarea procedurilor. În funcție de arborele gazdă, timpul de recoltare și procedura de extracție, extractul viscum album VAE variază în funcție de compușii activi și proprietățile biologice. Sunt disponibile diferite preparate comerciale VAE și în prezent se dezvoltă și se testează un medicament recombinant ML (rML) în studiile clinice [ 32 , 33 ].

Efectele clinice ale extractului viscum album VAE asupra cancerului au fost investigate într-o varietate de studii și evaluate în revizuiri sistematice [ 34-39 ]. Cu toate acestea, aceste recenzii au avut rezultate incoerente, sunt depășite, incomplete sau se concentrează pe aspecte parțiale. Nici o analiză nu a evaluat încă efectele clinice și preclinice specifice și cuprinzătoare pentru cancerul mamar și ginecologic, deși există o utilizare pe scară largă la acești pacienți [ 3 , 7 ]. Scopul nostru principal a fost, prin urmare, de a evalua eficacitatea terapeutică potențială a extractului viscum album  VAE și efectele biologice potențiale asupra cancerului mamar și ginecologic în studiile clinice și preclinice.

metode

Proiecta

Analiza sistematică a studiilor clinice și preclinice care investighează influența extractului viscum album VAE asupra cancerului mamar sau ginecologic.

Strategia de căutare

Am folosit un proces sistematic pentru a căuta în următoarele baze de date pentru studiile clinice – AMED, Biosis Previews, Cochrane Library (Baza de date Cochrane pentru evaluări sistematice, Registrul studiilor controlate Cochrane, Baza de date pentru evaluarea economică NHS, Baza de date pentru evaluarea tehnologiilor medicale), Embase, Medline / Premedline , NLM Gateway, baze de date private – incepand de la inceputurile acestor baze de date pana in decembrie 2008 folosind termenii (MISTLETOE SAU VISCUM? SAU MISTEL, ISCADOR, ISCAR sau HELIXOR SAU ABNOBA sau ISCUCIN SAU ISOREL SAU VISOREL SAU SOREL SAU WELEDA SAU WALA OR EURIXOR SAU LEKTINOL SAU PLENOSOL SAU AVISCUMINE) ȘI (STUDIU SAU STUDIU SAU TRIAL SAU EVALUAT SAU RANDOM SAU INVESTIG SAU COHORT SAU KOHORT SAU REZULTAT?). A fost verificată lista de referință din fiecare studiu potențial eligibil, un articol relevant și un manual relevant, iar experții din domeniu și producătorii de preparate de vâsc au fost contactați pentru rapoarte suplimentare.

În ceea ce privește experimentele in vitro sau in vivo (animale) privind efectele anticanceroase, am verificat titlul și rezumatul și, dacă este necesar, întregul articol al fiecărei referințe referitoare la extractul viscum album VAE în bazele de date (baze de date private Medline / Pubmed și cuprinzătoare, dar fără restricții la studiile clinice) și în sondaje majore.

Selecţie

Următoarele criterii de selecție au fost utilizate pentru includerea studiilor în analiză: (I) studiu clinic controlat prospectiv randomizat sau ne-randomizat sau studiu prospectiv de cohortă cu un singur braț (de exemplu, studiul de fază II) sau studiu de cohortă farmacopepidiologic; (II) cu cancer mamar sau ginecologic, adică ovar, uter, col uterin, cancer genital sau neoplasm intraepitelial cervical (CIN); (III) tratat cu preparat VAE; (IV) un rezultat relevant din punct de vedere clinic (adică supraviețuirea, intervalul fără boală, remisie, recădere, QoL sau reducerea efectelor secundare sau suprimarea imunității în timpul terapiei cytoreductive); (V) finalizarea studiului; (VI) publicate sau nepublicate. Studiile au fost excluse în cazul în care: nu s-au efectuat numai pacienți cu cancer sau au avut un proiect retrospectiv (cu excepția studiilor de cohorta farmacopepidiologică): au fost efectuate doar studii de toxicitate sau tolerabilitate măsurate (studiul de fază I). Nu exista restricții asupra limbii.

Pentru experimentele in vitro și pe animale, criteriile au fost adaptate în consecință; materialul nepublicat nu a fost inclus. Experimentele in vitro s-au limitat la celulele canceroase provenite din tumori umane.

Evaluarea valabilității și abstractizarea datelor

Analiza bazată pe criterii a fost efectuată pe studiile clinice selectate pentru a evalua calitatea lor metodologică. Analizele au fost efectuate independent de doi comentatori (GK, HK). Nu au existat diferențe majore în evaluarea studiilor; dezacordurile au fost rezolvate prin discuții. Criteriile de evaluare a solidității dovezilor în cadrul studiilor controlate au fost adaptate de la Centrul Național pentru Evaluare și Diseminare [ 40 ] și de la criteriile de bună metodologie, așa cum au fost deja aplicate în studiile anterioare privind studiile ref. extractul viscum album VAE [ 34 , 36 , 41 ]. Criteriile de calitate au fost ajustate pentru studiile de cohortă [ 36 ].Datele au fost extrase de către un examinator (GK) și verificate de un al doilea recenzent (AG). Când au fost necesare, autorii primari ai studiilor au fost contactați pentru informații suplimentare.

În ceea ce privește experimentele pe animale, am extras date privind dimensiunea studiului, modelul animal, tipul tumorii, transferul tumoral, intervenția, schema de tratament, rezultatul, monitorizarea fiziologică, efectele secundare, răspunsul la doză, randomizarea, – revista revizuită și sursa de finanțare.

Rezultate

Rezultatul căutării literaturii

În căutarea literaturii au fost identificate 306 de referințe care descriu studii clinice potențiale (după ștergerea duplicatelor). După ștergerea referințelor care descriu numai studii privind modularea imunității sau toxicitatea sau tolerabilitatea (studiu de fază I) sau numai pe site-uri canceroase, altele decât cele mamare sau ginecologice, cu evaluarea retrospectivă, fără cuantificarea rezultatelor sau numai investigând regimuri complexe de tratament sau descriind deja studii publicat în altă parte, au fost identificate 48 de studii potențiale care au îndeplinit criteriile de includere. Două studii [ 42 , 43 ], efectuate în Polonia, au fost excluse din cauza unor probleme grave de validitate: un om de știință care a colaborat a pus la îndoială pretinsa randomizare a alocării tratamentului și nu au putut obține informații de la autori pentru a clarifica această întrebare. Un alt RCT (pe Lektinol® și cancerul de sân de Schwiersch et al.) Ar fi putut îndeplini criteriile de includere, dar a fost nepublicat și indisponibil. Astfel, au fost incluse 46 de studii în această revizuire: 19 RCT, 16 non-RCT și 11 studii de cohortă cu o singură braț. Dintre cele 46 de studii, 43 au fost publicate (4 dintre acestea doar ca rezumat), 1 studiu a fost preluat ca disertație doctorală și 2 au fost rapoarte nepublicate.

1632 Referințele legate de extractul viscum album VAE au fost verificate după titlu, articol abstract sau întreg, capitol de carte sau cartea privind studiile in vitro sau pe animale. Experimentele care îndeplinesc criteriile de includere au fost excluse dacă au fost descrise într-o altă publicație, nu au fost publicate într-un jurnal științific, într-o carte științifică sau ca o disertație științifică, nu au fost disponibile (unele dizertații din anii 1950 și 60) sau dacă nu au prezentat suficient informație.

Caracteristicile studiilor clinice incluse

Tabelele Tabelele ,1 , 2,2 , 3,3 , 4,4 5,5 și 6 arată caracteristicile studiilor clinice. Setările studiilor au fost în majoritate spitale academice, spitale mari comunitare și spitale de cancer specializate. Studiile au fost efectuate în principal în Germania, dar și în Austria, Elveția, SUA, Serbia, Rusia, Bulgaria, Ucraina, Italia, Egipt, Israel, China și Coreea de Sud. Cele mai multe studii au fost efectuate în mai multe centre. În 31 din cele 32 de studii publicate începând cu anul 2000, sursa de finanțare a fost identificabilă: trei studii au avut finanțare publică [ 44-46 ], 17 o combinație de finanțare publică și industrială și doar 11 finanțări din partea industriei.

tabelul 1

Studii randomizate controlate clinice VAE privind cancerul de sân și ginecolog: evaluarea calității

Tabelul 2

Studii non-randomizate controlate clinice VAE privind cancerul mamar și ginecologic: evaluarea calității

Tabelul 3

Studii clinice controlate privind tratamentul VAE în cancerul mamar și ginecologic: supraviețuire

Tabelul 4

Studii clinice controlate privind tratamentul VAE în cancerul de sân și ginecolog: comportamentul tumoral sau pleurodeza

Tabelul 5

Studii clinice controlate privind tratamentul VAE în cancerul de sân și ginecologie: Reducerea efectelor secundare ale chimioterapiei, radiațiilor sau chirurgiei; QoL

Tabelul 6

Studii de cohortă cu o singură braț (de exemplu, studiile de fază II) privind tratamentul ci extractul viscum album VAE în cancerul mamar și ginecologic

Studii controlate ref extractul viscum album VAE

Cele 19 RCT [47-63] (Tabelul Tabelul)1 ) au inclus 2420 de participanți, 16 non-RCT [ 49-53 , 59 , 64-72] mărimea unui grup de control nu a fost publicată). Locurile canceroase studiate au fost sân (n = 20), uter (n = 4), ovar (n = 6), col uterin (n = 4) și genital (n = 1). Un studiu clinic uman RCT a investigat perfuzia pleurală malignă. 4 studii nu au investigat numai ginecologice sau cancer de sân, ci și alte tipuri de cancer.

Etapele au variat de la bolile precoce până la cele avansate. 33 de studii au avut două brațe, un proces a avut trei, și patru brațe. Obiectivele finale au fost: supraviețuirea (22 de studii), remisiunea tumorală, recurența sau timpul până la recurență sau metastaze (8 studii), pleurodesis (1 studiu),calitatea vietii QoL sau coping/a face fata cu boala (11 studii), QoL sau tolerabilitatea chimioterapiei concomitente, (13 studii). Durata urmăririi a variat de la trei zile într-un studiu la – de obicei – luni sau ani.

Toate grupurile de tratament au primit îngrijire alopata/ convențională atunci când au fost indicate, iar majoritatea pacienților au suferit intervenții chirurgicale anterioare. În 16 studii (9 RCT și 7 non-RCT) a fost investigată combinația de tratament cu extractul viscum album VAE și chimioterapie concomitentă, radioterapie sau chirurgie. 13 din aceste studii au evaluat reducerea efectelor secundare din aceste terapii cytoreductive. Trei studii au comparat direct tratamentul cu extractul viscum album VAE comparativ cu tratamentul cu chimioterapie sau față de radiații și hormoni [ 60 , 62 , 66 ]. În majoritatea studiilor, terapia cu extractul viscum album VAE a fost utilizată cel puțin parțial într-un cadru adjuvant după operație sau radioterapie.

extractul viscum album VAE comercial aplicat a fost Iscador®, Helixor®, Eurixor® sau Lektinol®. Doza de extract viscum album VAE a urmat, în general, recomandări generale, începând cu doze mici și crescând la o doză individuală totuși bine tolerată sau tratând în funcție de conținutul de lectină (în 6 studii) sau lăsând modalitățile de tratament la discreția medicului, care, , a urmat recomandările generale. extractul viscum album VAE a fost injectat subcutanat, cu excepția a trei studii care utilizează perfuzie intravenoasă sau instilație intrapleurală [ 48 , 60 , 65 ]. Durata tratamentului anticanceros cu extractul viscum album nu a fost adesea specificată și depinde de efectul primar și de urmărirea aferentă, variind de la o singură cerere (într-un studiu [ 65 ]) până la aplicații repetate în luni și ani. Grupurile de control nu au primit nici un tratament comparativ (n = 27), o doză suplimentară de placebo (n = 5), doxiciclină (n = 1), Lentinan (n = 1) sau radiații și hormoni (n = 1). 4 studii au avut o cerere de tratament dublu-orb.

Studii clinice umane  cu un singur braț

11 prospective studii de cohortă [ 32 , 44 – 46 , 73 – 80 ] (Tabelul 6 ) a inclus 1130 de pacienți. Locurile canceroase studiate au fost sân (n = 6), ovar (n = 1), CIN (n = 1), efuze pleurale maligne (n = 2) și ascite maligne (n = 2). 8 studii au investigat mai multe tipuri de cancer. Trialurile tumorale au fost avansate sau inoperabile, cu excepția a trei studii. În majoritatea studiilor, pacienții au primit tratamentul canceros alopat /convențional de ceva timp înainte. Tratamentul anti-cancer direct precedent sau concurent a fost aplicat în două studii (gemcitabină [ 44 ], chirurgie [ 45 ]). Nouă studii au evaluat remisia tumorii; șapte au raportat calitatea vietii QoL sau o ameliorare simptomatică. Două studii au investigat în principal profilul de toxicitate, farmacocinetica și interacțiunile potențiale ale fie combinației de gemcitabină cu extractul viscum album VAE [ 44 , 73 ], fie cu rML [ 32 ], și a evaluat, în al doilea rând, comportamentul tumoral. Remediile comerciale VAE au fost Abnobaviscum® / Viscum fraxini, Iscador, Helixor, Lectinol sau Aviscumine® (rML). extractul viscum album VAE a fost aplicate subcutanat (n = 6), intratumoral (n = 1), intrapleural (n = 2), intraperitoneal (n = 2) sau sub formă de perfuzie intravenoasă (n = 1). Dozajul depinde de pregătirea și modul de aplicare; in unele s-a tratat în funcție de conținutul de lectină, in altele au început cu o doză mică și au crescut succesiv sau au început cu doze mari și au aplicat-o consecvent o dată pe săptămână. Pentru administrarea intrapleurală și intraperitoneală (repetată), extractul viscum album VAE a fost diluat în soluție de 5 până la 15 ml sau 100 ml. Durata tratamentului a variat de la săptămâni la cel mai frecvent luni sau ani.

Evaluarea calitatii

Tabelul 1,1 , 22 și 6 6 prezintă un rezumat al evaluării valabilității. Calitatea metodologică a fost semnificativ diferită în studiile revizuite. 19 de studii au avut randomizat alocarea tratamentului. studiile clinice umane RCT au fost în mare parte mici (dimensiunea mediană a eșantionului n = 60, intervalul 23-692), în special atunci când a investigat supraviețuirea (median n = 52). Cu toate că RCT-urile care au investigat calitatea vietii QoL au fost doar puțin mai mari (median n = 68), acestea au inclus totuși 4 studii care au respectat în mare măsură standardele moderne ale studiilor clinice și trei dintre ele au avut un eșantion mai mare de 200. În patru studii clinice RCT pacienții și medicii au fost orbiți ; alte trei RCT au avut un tratament de control activ sau control placebo. – 16 studii au fost non-randomizate (mărimea mediană a eșantionului n = 203, intervalul 82-1442), 15 dintre acestea au fost controlate pentru confuzie prin potrivirea apropiată prospectivă (într-un caz retrospectiv), prin alterarea alocării tratamentului și prin analiza sau tendința multivariată (deși într-un singur studiu numai pentru parametrul principal de rezultat [ 69 ]). – Asigurarea calității datelor conform ghidurilor ICH-GCP (Good Clinical Practice) sau GEP („Bune practici epidemiologice”) a fost raportată în 5 RCT și 4 non-RCT. Opt dintre RCT și 8 din non-RCTs au fost încorporate în același studiu de cohortă epidemiologic.Majoritatea studiilor nu au prezentat o documentație clară privind co-intervențiile. În ceea ce privește celelalte aspecte legate de calitate, majoritatea studiilor – în special cele mai recente – au fost bine concepute și efectuate în mod rezonabil.

În studiile cu un singur brat, calitatea studiului a fost în mod rezonabil bună, cu excepția unui raport nepublicat [ 80 ] și într-o publicație abstractă [ 75 ] cu prea puține informații. Două studii au aplicat extractul viscum album VAE în asociere cu sau ulterior tratării alopate /convenționale a cancerului și un studiu clinic a explorat CIN, care are rate mari de remisie spontană.

Caracteristicile studiilor preclinice

Citotoxicitatea in vitro a diferitelor extracte viscum album VAE, precum și lectinele izolate sau recombinante sau lanțurile lor A, viscotoxine sau alte fracțiuni de proteină au fost testate cu diferite metode într-o varietate de celule canceroase mamare, ovariene, uterine, vulvare și de col uterin [ 12 , 20 , 22 , 81 – 110 ] (Tabelul (Tabelul7 )).

Tabelul 7

Studii in vitro privind citotoxicitatea VAE în celulele cancerului mamar uman sau ginecologic

Studii pe animale

Au fost găsite 43 de studii. 9 dintre acestea au fost excluse pe măsură ce acestea au fost investigate: ouă purtătoare de tumori [ 111 ], preincubarea celulelor tumorale cu extractul viscum album VAE [ 112 , 113 ], diferite tipuri de cancer fără diferențierea rezultatelor în consecință [ 114 ] sau cu proteine ​​din extractul viscum album VAE izolate care au fost instabile [ 115 ].Dintre cele 34 de experimente rămase [ 96 , 111 , 116 – 134 ] (tabelele 8 și 9 ), 28 au fost efectuate la șoareci și 6 la șobolani. 22 de experimente au inclus 788 de animale, (5-20 pe grup de tratament), unul inclus 282 de animale tratate cu extractul viscum album VAE (numărul animalelor de control nu a fost raportat), celelalte rapoarte nu au dat detalii. 32 de experimente au investigat tumori de sân (15 din aceste carcinomuri Ehrlich, ECa), un epiteliom uter și un cancer ovarian. 28 au utilizat modele de tumori murine, 5 au fost de origine umană și 1 model autotonic (tumourigenesis indusă de metilnitrosurea). 24 de experimente au investigat întregul extract viscum albumVAE (două dintre aceste macrofage activate cu extractul viscum album VAE), două ML izolate investigate, două RML, două alte proteine ​​izolate investigate și patru polizaharide investigate („Viscumsäure”).extractele viscum album VAE au fost aplicate sistemic în 17 experimente (subcutanate, intraperitoneale, intratumorale pe locul opus, intramuscular), localizate la locul tumorii în 15 experimente (intraperitoneal, intratumoral, intramuscular) și fără specificare în două studii.

Tabelul 8

Studiile pe animale ale extractului viscum album VAE asupra cancerului de sân sau ginecologic (tumorile umane sau murine transplantate sau tumora autohtonă primară)

Tabelul 9

Studiile pe animale ale compușilor extractului viscum albumVAE în cancerul mamar sau ginecologic (tumorile umane sau murine transplantate)

Aceste experimente au avut loc în Germania, Elveția, Austria, SUA, India, Croația și Serbia. 9 dintre cele 34 de experimente au raportat sursa de finanțare, 8 dintre acestea au finanțare publică și una o combinație de finanțare publică și industrie. 19 au fost publicate din 1990 și 15 înainte (1938-1989). 21 au fost publicate în reviste peer review și 2 în alte reviste, 6 au fost publicate în cărți de referință științifice, 1 ca rezumat al conferinței și 4 în caiet de sarcini. Informațiile publicate erau adesea insuficiente și, uneori, extrem de rare. 6 experimente au raportat repartizarea randomizată a tratamentului. În ceea ce privește grupul de control, tratamentul cu placebo a fost descris în 13 experimente – cinci dintre acestea cu o schemă identică de aplicare a tratamentului cu verum -, nici un tratament în 11 experimente și 9 experimente nu au dat nici o informație. Niciunul dintre experimente nu a raportat o evaluare a rezultatului orb (dar repartizarea randomizată a tratamentului și evaluarea rezultatului orb sunt, în general, practici de rutină).

Rezultat

Am constatat o eterogenitate substanțială a studiilor în ceea ce privește intervenția, caracteristicile pacienților, diagnosticul clinic, rezultatele măsurate, designul, calitatea metodologică și posibilele tendințe pozitive și negative. Prin urmare, am considerat cuantificarea mărimii efectelor prin combinarea rezultatelor ca fiind nesigure și am decis asupra unei sinteze și a unei discuții non-cantitative. Un subgrup de studii (2 RCT, 2 non-RCT pe cancer de sân), cu un design comparabil (toate provenind din același studiu de cohortă epidemiologic) au fost deja analizate într-o metaanaliză cantitativă [ 135 ].

Rezultatele studiilor clinice controlate sunt prezentate în tabelul 3 (supraviețuire), tabelul de tabelul 4 4(comportamentul tumorii) și tabelul de tabel 5 5 (calitatea vietii QoL și tolerabilitatea tratamentului alopat / convențional al cancerului); rezultatele studiilor cu un singur braț sunt prezentate în tabelul Tabelul6 .

Rezultatele studiilor preclinice sunt prezentate în tabelele Tabelul7 , 7 88 și 9 .

Cancer mamar

Studiile clinice:

Supraviețuirea (Tabelul Tabelul)3 ) a fost investigata prin 4 studii clinice randomizate/aleatorii RCT și 3 non-RCT (una dintre acestea este prezentată cu trei subgrupe în Tabelul 3)  

2  studii clinice RCT au raportat un beneficiu statistic semnificativ al extractului viscum album VAE( dintre acestea au fost incluse și alte situsuri tumorale, iar celălalt a suferit o rată majoră de uzură fără a împiedica părtinirea printr-o analiză intenționată de a trata) și două tudii clinice RCT au raportat o tendință mică pozitivă. Rezultatele ultimelor două RCT au fost combinate și într-o meta-analiză individuală a datelor pacientului; rezultatul a pierdut doar semnificația (HR: 0,59, CI 95: 0,34-1,02, p = 0,057) [ 135 ].

Două studii  clinice non-RCT au observat un beneficiu semnificativ din punct de vedere statistic, iar unul a fost o tendință pozitivă mică. Rezultatele a două non-RCT s-au combinat suplimentar într-o meta-analiză individuală a datelor pacienților și au arătat rezultate foarte semnificative (HR: 0,43, IC 95%: 0,34-0,56, p <0,0005) [ 135 ].

 Tumorile (tabelele 4 și 6 ) au fost investigate de două studii clinice tip RCT, patru studii non-RCT și 4 studii cu un singur braț. Patru dintre studiile controlate au combinat extractul viscum album VAE și tratamentul alopat/ convențional al cancerului. Aceste studii au raportat parțial un beneficiu în ceea ce privește recidiva bolii și perioada de recădere a bolii și, parțial, nici o diferență; nici unul nu a găsit un dezavantaj.

Două studii cu un singur braț au raportat remisie tumorală la 44-62% dintre pacienți după administrarea locală a VAE cu doze mari. Un alt studiu nu a găsit nici o remisie după aplicarea RML.

 calitatea vietii QoL și reducerea efectelor secundare ale chimioterapiei, radiațiilor și chirurgiei (tabelele 5 și 6 ) au fost evaluate prin 11 studii clinice umane RCT, 6 stdii clinice non-RCT și 4 studii umabe cu un singur braț: 19 dintre cele 21 de studii au raportat un beneficiu , mai ales statistic semnificativ, un studiu a raportat nici un beneficiu QoL, ci o reducere a efectelor secundare, iar cel mai mic dintre aceste studii nu a găsit nicio diferență. 

Trei studii farmacodepidemiologice majore au investigat diagramele pacientului și au constatat simptome asociate bolii și terapiei în grupurile tratate cu extract viscum album VAE.

În studiile preclinice (tabelele (tabelele ,7 , 8,8 și 9 ) 9 ) compușii VAE și VAE au prezentat efecte citotoxice în celulele canceroase. extractul viscum album VAE a contracarat, de asemenea, proliferarea indusă de factorul de creștere și migrația în celulele cancerului de sân [ 95 ]. La șoareci, extractul viscum album VAE a inhibat creșterea tumorală în majoritatea cazurilor, în special atunci când a fost aplicată local și în doze mari. Supraviețuirea a fost prelungită în majoritatea cazurilor, iar numărul de metastaze și recidive locale au fost reduse după aplicarea extractului viscum album VAE sau a macrofagelor activate cu extractul viscum album VAE; un studiu nu a constatat niciun beneficiu. Toate experimentele care utilizează aplicația locală a extractului viscum album au găsit un beneficiu în legătură cu supraviețuirea și inhibarea creșterii tumorilor. La șobolani, nu a putut fi observat niciun beneficiu clar al extractului viscum album VAE. Rezultatele obținute din aplicarea compușilor VAE izolați sau recombinanți au fost inconsecvente: unele efecte moderate ale proteinelor (de exemplu, lectine) sau polizaharide au fost observate în legătură cu supraviețuirea și creșterea tumorală, în timp ce altele nu au observat niciunul sau eventual, de asemenea, efecte adverse.

Cancer cervical

Studiile clinice umane :

Supraviețuirea (Tabelul 3 ) a fost investigat printr-un studiu clinic RCT și trei studii clinice umane non-RCT: toate cele patru au raportat un rezultat benefic, care, totuși, a fost statistic semnificativ numai în grupurile non-RCT.

comportament tumoral (Tabelul (Tabelul )4 ) a fost investigat de către un studiu non-RCT, care nu a putut găsi un efect asupra recurenței bolii sau metastaze, în principal pentru că aceste evenimente rareori au avut loc.

Un studiu cu un singur braț a raportat 41% remisiuni parțiale complete și 27% în CIN după aplicarea VAE.

caliatea vietii QoL (Tabelul Tabelul)5 ) a fost evaluata într-un studiu clinic uman RCT și un stdiu non-RCT; ambele au raportat un beneficiu statistic semnificativ.

În ceea ce privește studiile preclinice (Tabelul (Tabelul 7),7 ), au fost investigate numai celule HeLa; aici frazele VAE și proteine ​​au prezentat efecte citotoxice.

Cancerul uterin

Studiile clinice umane :

supraviețuirea (Tabelul Tabelul3 ) 3 ) a fost investigată prin două studii clinice umane RCT și două non-RCT; trei au raportat un beneficiu statistic semnificativ în timp ce unul nu a găsit nici o diferență.

caliatea vietii QoL (Tabelul Tabelul)5 ) a fost evaluata printr-un studiu clinic RCT și un studiu clinic non-RCT; ambele au constatat un beneficiu semnificativ din punct de vedere statistic.

În ceea ce privește studiile preclinice (tabelele 7 și 9 ), VAE și ML I izolate au prezentat efecte citotoxice în diferite celule canceroase uterine. În ceea ce privește experimentele pe animale, o descriere a brevetului menționează efectele „moderate” ale polizaharidelor de vâsc asupra creșterii tumorii în uteruspiteliom.

Cancer ovarian

Studiile clinice: 

Două RCT și două non-RCT au investigat influența VAE asupra supraviețuirii (Tabelul 3 ) și au raportat un beneficiu, unul cu semnificație statistică.

comportament tumori(Tabelul (Tabelul )4 ) a fost investigat de două studii clinice RCT, fiecare combinând extractul viscum album VAE și chimioterapie (plus radioterapie într-un studiu): acestea au raportat rezultate comparabile. Influența extractului viscum album VAE asupra calității și tolerabilității chimioterapiei și radiațiilor Tabelul5 ) a fost investigat de trei studii RCT și un studiu non-RCT; toate au raportat un efect pozitiv statistic semnificativ. Într-un studiu care utilizează un protocol agresiv de chimioterapie, au putut fi administrate doze mai mari de Cisplatină și Holoxan în grupul cu extractul viscum album VAE, deoarece efectele secundare au fost mai puțin intense63 ].

 Un studiu cu un singur braț a aplicat lectine recombinante în cancerul ovarian dar nu a găsit nici o remisie.

În ceea ce privește studiile preclinice (tabelele (tabelele 7 și 9 ), VAE a arătat efecte citotoxice în diferite celule ale cancerului ovarian. La șoarecii SCID, rML-urile au dus la supraviețuirea crescută și la mai multe animale fără tumori la doza cea mai mare și cea mai mică, în timp ce nici un efect nu a fost observat la doza medie.

Cancer genital

Studiile clinice: Un studiu non-RCT (publicat în 1963) a raportat supraviețuirea parțială îmbunătățită a bolii Tabelul3 ).

 În ceea ce privește studiile preclinice (tabelul (tabelul 7),7 ), VAE a arătat efecte citotoxice în celulele canceroase vulvare.

Soluție maligna

Studii clinice: Un studiu clinic RCT și patru studii cu un singur braț au investigat tratamentul revărsării pleurei maligne și al ascitei (provenite din cancerul mamar sau ovarian, printre alte locuri de cancer) și toate au raportat rate substanțiale de remisie (tabelele 4 și 6 6 ) .

Siguranța/toxicitatea extractului viscum album

Tolerabilitatea a fost în general bună. Au fost descrise un caz de urticarie și angioedem [ 56 ] și un caz de „reacție generalizată” [ 69 ]. În caz contrar, nu au fost raportate efecte secundare majore sau toxicitate.Frecvente simptome minore, dependente de doză și substituiri spontane au inclus reacții la locul injectării (umflare, indurare, eritem, prurit, durere locală) și simptome ușoare de gripă sau febră. Într-un studiu, reacțiile locale s-au intensificat în timpul chimioterapiei concomitente [ 64 ]. O prevalență mai mare a depresiei a fost documentată în datele neajustate ale unui studiu clinic non-RCT retrolectiv [ 69 ] la pacienții tratați cu extractul viscum album VAE; acești pacienți au avut, de asemenea, o prevalență mai mare a altor tratamente, cum ar fi hormonii.După instilarea intrapleurală, extractul viscum album VAE a indus cu mult mai puține efecte secundare decât doxiciclina60 ]. Nu s-a găsit nicio indicație pentru o interacțiune a extractului viscum albumVAE și chimioterapie (adică rata de remisie) și extractul viscum album VAE nu a avut nici o influență asupra concentrației plasmatice a gemcitabinei [ 44 , 73 ]. Nu a fost observată toxicitate în studiile la animale, cu excepția aplicării dozelor mari de complex proteic izolat cu constituenți necunoscuți132 ].

Discuţie

O varietate de studii clinice și experimente au investigat potențialele efecte terapeutice ale extractului viscum album VAE și ale compușilor săi în cancerul mamar și ginecologic și au raportat predominant efectele pozitive. Cu toate acestea, ele trebuie interpretate cu prudență și în contextul lor.

Rezultatele cele mai puternice și cele mai consecvente din VAE în studiile clinice privesc calitatea vietii QoL și îmbunătățirea tolerabilității tratamentului alopat/convențional  .

QoL au inclus instrumente de calitate QoL, cele mai bine stabilite și validate, și una privind autoreglementarea psihosomatică. Acesta din urmă este un instrument QoL de 16 itemi care măsoară competența și autonomia, în ceea ce privește abilitatea de a se adapta activ la situațiile de viață stresante și de a restabili starea de bine. 136 ] Acest instrument a fost folosit exclusiv în studii care se concentrează asupra tratamentelor complementare de cancer. Îmbunătățirea a fost observată mai ales în ceea ce privește autoreglementarea, oboseala, somnul, greața / vărsăturile, apetitul, diareea, energia, capacitatea de a lucra, bucuria vieții, depresia, anxietatea, durerea și bunăstarea generală fizică, emoțională și funcțională (pentru mai multe detalii, a se vedea Kienle GS, Kiene H: Influența tratamentului cu vâsc asupra calității vieții la pacienții cu cancer, o revizuire sistematică a studiilor clinice controlate.) În ceea ce privește efectele secundare ale tratamentelor oncologice alopate / convenționale, au fost raportate leziuni hematopoetice reduse (adică leucopenie) și imunosupresie, dar nu de către toate studiile. În unele, dar nu în toate studiile, s-au observat evenimente similare legate de chimioterapie. Valabilitatea acestor dovezi este destul de bună. Sunt disponibile 15 RCT-uri, dintre care patru sunt dublu-orb (trei dintre ele prezentând un rezultat pozitiv) și unul cu un tratament activ de control.5 RCT-uri au raportat următoarele linii directoare ICH-GCP și trei dintre ele au cuprins mai mult de 200 de pacienți fiecare. Există încă întrebări cu privire la observația sau raportarea părtinitoare, care are o importanță majoră în ceea ce privește rezultatele evaluate subiectiv, cum ar fi calitatea vietii QoL și simptomele subiective. Prin urmare, tratamentul trebuie orbit; dar aplicația extractului viscum album VAE subcutanată orb poate fi ușor identificată corect de medici și pacienți [ 55 , 137 ], datorită reacțiilor locale și simptomelor ușoare ale gripei. În cele patru studii orb examinate aici, a fost detectat un grad considerabil de nedescoperire prin solicitarea pacienților și a medicilor într-un studiu [ 55 ]; și poate fi prezumată în alte două studii, în care substanțial mai mulți pacienți tratați cu extractul viscum album VAE au raportat reacții locale decât pacienți cu control [ 54 , 57 ].Alte RCT-uri nu au aplicat tratament orb, deoarece orbirea nu este fiabilă. Prin urmare, întrebările vor rămâne în studiile „orbe”, precum și în studiile deschise, chiar dacă în studii clinice generale sau non-cancer nu s-au putut detecta îmbunătățiri semnificative ale calității vieții sau simptome ale bolii datorită administrării sugestive de substanțe inerte [ 138-140 ]. Cu toate acestea, frecvența, amploarea, durata și condițiile de îmbunătățire a calității vieții sau îmbunătățirea simptomatică în timpul tratamentului cu extractul viscum album VAE ar trebui clarificate în detaliu.Mai ales relevante ar putea fi în continuare elucidarea posibilelor efecte asupra oboselii legate de cancer ( a se vedea , de asemenea , [ 141 ]), care este una dintre condițiile cele mai validantå la pacienții cu cancer, cu doar puține opțiuni terapeutice pentru influențarea în mod eficient [ 142 – 144 ]. În ceea ce privește evaluările simple , de pre-post ale calitatii vietii QoL în studiile cu un singur braț, probabil nu este necesar să se constate că acestea nu sunt în general potrivite pentru a judeca influențele pe QoL, deoarece este afectată de mai mulți factori.

În ceea ce privește supraviețuirea (tabelul (Tabelul 3),3 ), unele dintre SCR prezintă un beneficiu semnificativ statistic în timp ce altele prezintă o tendință de statistică sau de nici o diferență. Cele mai multe dintre studiile nerandomizate (care au inclus un număr mai mare de pacienți) arată un impact major. Valabilitatea studiilor este limitată din cauza dimensiunii lor eșantion mic (medie doar 52 de participanți pe RCT), și pentru că 8 din cele 9 au fost turnat în SCR aceeași (mare) studiu epidemiologic de cohortă. Acest studiu a fost început în anii 1970, înainte de standardele moderne de control al calității datelor (ICH-GCP, GEP) au fost stabilite și , prin urmare , nu îndeplinește standardele moderne în acest sens. 9 – leaRCT au înrolat mai mulți pacienți , dar a fost realizat chiar mai devreme, și suferă de o rată mare de uzură din cauza încălcării protocolului [ 62 ]; analiza ulterioară a urmat „ca tratat“ în locul principiului „intenție de tratament“ [ 145 ]. Prin urmare părtinire nu poate fi exclusă. Nici unul dintre studiile de supraviețuire nu a fost orb, dar supraviețuirea nu este în general ușor afectată de erorile de observare sau de efecte sugestive [ 138 – 140 ]. Văzut per ansamblu, cu toate că rezultatele au fost consistente, întrebări cu privire la supraviețuirea rămân și valabilitatea probelor este moderat în cel mai bun caz. O-GCP conforme studiu independent, cu suficientă putere ar fi de dorit să evalueze în continuare potențialul beneficiu de supraviețuire.

În ceea ce privește comportamentul tumorii , probe de la RCT sunt greu de obținut; cele mai multe beneficii au fost prezentate în studiile non-randomizate. In studiile cu un singur braț de pacienți fără tratament concomitent cancer convențional, doze mari sau aplicarea locală a întregului extract viscum album VAE a dus la remisia substanțială a tumorii sau efuziune maligne. Acest lucru a fost observat în studiile pe animale: aplicarea locală a dus la inhibarea tumorii-creștere și creșterea supraviețuirii. Cu toate acestea, această cerere și doza nu este standard și nu poate fi recomandată pe scară largă din cauza riscurilor potențiale de doze mari sau aplicație locală. Cu aplicare tipica de extract viscum album, program și dozare tipice, remisiuni tumorale spectaculoase tind să fie excepția [ 20 , 36]. Nici o remisie a tumorii a fost observată după aplicarea rMLs. Remisia în CIN nu pot fi distinse de ratele de remisiune spontane, care sunt frecvente în această indicație.

În afară de problemele discutate, următoarele aspecte de valabilitate trebuie să fie luate în considerare: O rată de uzură de peste 10% , a fost prezent în 10 studii clinice umsne RCT. In 5 dintre aceste RCT [ 49 – 51 la , 53], Pacienții au fost excluși înainte de evaluarea inițială. Aici pacienții au fost înrolați provizoriu în potrivire și procedura de randomizare pairwise; Ulterior , au fost cerut consimțământul în cunoștință de cauză, și au fost excluși din studiu dacă au scăzut, împreună cu geamanul potrivire. Chiar dacă riscul de părtinire cu această procedură este mică, ca unitate de randomizare complet (pereche pacient) este exclusă, preferat de evaluare a calității conservatoare în această reexaminare a evaluat aceste studii ca nu au exclus o prejudecată drop – out. Din cele 5 încercări rămase, unul a avut o încălcare a protocolului , în aproximativ 20% dintre pacienți așa cum s-a discutat mai sus [ 62 ], iar un studiu a folosit o chimioterapie agresiva , care a avut în mod inevitabil să fie oprită la mai mulți pacienți [ 63 ]. Trei studii nu au raportat detalii.

Pentru a reduce partinire publicare am inclus, de asemenea, studii nepublicate și a efectuat o cercetare amănunțită literatura de specialitate cu consultări ample de experți. Un studiu RCT nepublicat (Lektinol in cancerul de san de Schwiersch et al.) nu a putut fi inclus deoarece nu a fost eliberat de către producător. Dincolo de aceasta, nu putem exclude existența unor studii clinice umane RCT nepublicate și necunoscute, dar presupunem că nici un stdiu clinic uman bine realizat de mari dimensiuni și valide încercări,nu a scăpat atenția noastră.

În ceea ce privește studiile preclinice realizarea completitudinii este aproape imposibil. Aceste experimente sunt, de obicei explorativă, de exemplu atunci când extractele din plante sunt analizate chimic pentru compușii activi sau pentru efectele citotoxice; în general, numai rezultate relevante sunt publicate, dar nu rezultatele modele non-relevante sau non-muncă sau substanțe chimice instabile. (Chiar și în experimentele analizate,de multe ori nu toate, dar numai rezultatele notabile au fost prezentate în detaliu.)

În ceea ce privește finanțarea, 27 din 28 de studii controlate, publicate începând cu anul 2000 au raportat sursa lor de finanțare: 11 studii au primit fonduri numai din industria farmaceutica, 16 studii (toate de Grossarth și colab.) au avut atât industria, cât și fonduri publice. Nu a fost nici o diferență de rezultate în funcție de sursa de finanțare.

În ceea ce privește studiile clinice non-RCT, părtinirea auto selectarea tratamentului este de obicei prezent în datele brute. În special, pacienții care aleg tratamente complementare diferă substanțial de la pacienți care nu le aleg[ 70 , 146 ]. Prin urmare , este indispensabil să se efectueze ajustarea atentă a dezechilibrelor inițiale sau de potrivire [ 147 – 149 ]. Acest lucru a fost făcut într – o măsură variabilă în cele mai multe studii , cu excepția într – unul singur , fără nici o ajustare [ 64 ], și într – un altul care ajustat numai pentru parametrul principal rezultat , dar nu și pentru alte rezultate raportate [ 69]. Fără nici o ajustare, nu concluzii pot fi trase în ceea ce privește tratamentul aplicat. Atunci când sunt efectuate și analizate cu atenție,studiile clinice non-RCT pot furniza informații valoroase cu privire la validitatea externă și de eficiență, deoarece acestea pot investiga eficacitatea tratamentului în condiții de rutină , fără distorsiuni de condițiile artificiale și selective ale situației experimentale unei RCT lui [ 150 ].

In studiile preclinice ,extractul viscum album VAE prezintă efecte citotoxice semnificative în celule provenite de la sân și cancer ginecologice și afișarea inhibării tumorii de creștere în studiile pe animale. Citotoxicitatea, în special a mls (care se leagă la celulele de cancer de san uman [ 151 ]), poate fi cauza de reducere a tumorii după aplicarea locală, intratumoral a extractului viscum album VAE. Dacă este aplicată sistemic, citotoxicitatea mls este mai mică importanță, deoarece aceasta este inhibată de glicoproteinelor serice [ 152 ] și de anticorpi anti-ML [ 153] care sunt produsi după câteva săptămâni de aplicare a extractului viscum albumVAE. Efectele terapeutice ale mls au fost inconsistente și nu foarte impresionante în experimentele analizate. Efectele de inhibare a creșterii substanțiale Totuși, în alte tipuri de tumori, mumă au arătat , de asemenea , ( de exemplu , [ 154 – 157 ]). Interesant, în două experimente, aplicarea macrofage VAE-activate la șoarecii care nu sunt tratati direct cu extractul viscum album VAE a aratat , de asemenea , efecte de inhibare pt tumori de creștere , în timp ce aplicarea macrofagelor non-activate nu au avut efecte [ 121 ]. In mod similar , în melanomul, aplicarea splenocitelor VAE-activate a inhibat metastază [ 158 , 159 ].

În general, fiabilitatea predictivă a studiilor preclinice pentru aplicarea clinică este destul de limitată în majoritatea cazurilor. Boala cancerului clinic este insuficient imitată de modelele animale, cu diferențe majore în ceea ce privește vârsta, starea generală, co-morbiditatea, invazivitatea, metastazele, antigenicitatea, sistemul imunitar etc. Rezultatele screeningului preclinic, în special pentru tratamentul tumorilor solide, dezamăgitor. Modelele considerate în prezent ca fiind cele mai bune pentru substanțele citotoxice utilizează tumori derivate de la pacienți care se dezvoltă subcutanat sau ortotopic la șoareci nudi, așa cum se întâmplă în câteva cazuri analizate aici. Substanțele imunologice pot fi, totuși, evaluate în mod insuficient în cazul animalelor cu imunodeficiență, deoarece lipsesc principalele componente ale sistemului imunitar (șoarecii nudi, de exemplu, nu pot genera limfocite T mature). Cu toate acestea, aceste experimente preclinice pot furniza informații suplimentare importante pentru detectarea posibilelor efecte anticanceroase ale plantelor medicinale, a compușilor lor activi, a modului lor de acțiune și a riscurilor potențiale [ 20 , 160-162 ].

Aspecte privind siguranța

Combinarea cu vasc a fost bine tolerată în studiile revizuite. Simptomele asemănătoare gripei și reacțiile locale la locurile de injectare sunt frecvente, dependente de doză și auto-limitate. Pot apărea reacții alergice și există câteva cazuri de reacții anafilactice [ 163-166 ]. Un studiu de fază I, efectuat la NCCAM / NCI, a investigat siguranța, toxicitatea și interacțiunile medicamentoase dintre extractul viscum album  VAE și gemcitabină [ 73 ] și a raportat o bună tolerabilitate, fără nici o toxicitate limită a dozei de VAE, nici cu nici un efect asupra concentrației plasmatice a gemcitabinei [ 44 ]. Combinarea VAE cu chimioterapia sau radioterapia nu a influențat negativ rata de remisie în studiile clinice și pe animale [ 56 , 63 , 118 ]. O prevalență mai mare a depresiei la pacienții tratați cu VAE într-un studiu a fost observată în datele brute ale unei populații auto-selectate, fără ajustarea dezechilibrelor inițiale. Această diferență poate fi atribuită variațiilor populației de pacienți; de exemplu, s-au diferențiat semnificativ în prevalența tratamentului cu hormoni. Nu a fost observată toxicitate la experimentele pe animale.

Concluzie

Studiile preclinice și clinice care investighează influența VAE și a compușilor izolați asupra cancerului mamar sau ginecologic sugerează un beneficiu, cu cele mai puternice dovezi în ceea ce privește calitatea și tolerabilitatea tratamentelor convenționale împotriva cancerului. În ceea ce privește supraviețuirea, dovezile sunt mai puțin concludente; majoritatea studiilor clinice au avut o dimensiune foarte mică a eșantionului (RCT) și au fost încorporate în același studiu de cohortă mare; prin urmare, ar fi necesar un proces independent. Inhibarea creșterii tumorilor a fost insuficient evaluată în studiile clinice prospective.Regresia tumorii pare să nu fi fost asociată cu tratamentul VAE subcutanat cu doze mici, ci cu cel cu o doză mare și o aplicare locală. Acesta din urmă nu a fost încă evaluat în profunzime și nu este în general recomandat.

Abrevieri

AMED: Medicină Aliabilă și Complementară; CI: interval de încredere; CIN: neoplazie intraepitelială cervicală; ADN: acid deoxiribonucleic; ECa: carcinom Ehrlich; EORTC QLQ-C30: Organizația Europeană pentru Cercetarea și Tratamentul Cancerului Calitatea Vieții Chestionar-Cancer; EORTC QLQ-BR23: Organizația Europeană pentru Cercetarea și Tratamentul Cancerului la Cancer pentru Calitatea Vieții Chestionarul pentru cancerul de sân; FACT-G: Evaluarea funcțională a terapiei cancerului general; FLIC: Indice funcțional de viață – Cancer; GCP: bună practică clinică; GEP: Bune practici epidemiologice; GLQ-8: Calitatea vieții globale; GM-CSF: factor de stimulare a coloniilor de macrofage de granulocite; Celulele HeLa: linia de celule nemuritoare de la Henrietta Lacks; HR: raportul de risc; ICH: Conferința internațională privind armonizarea; IFN-y: interferon-gamma; IL: interleukină; kDa: kilodalton; KPS: scara de performanță Karnofsky; MDR +: rezistent la multidrog; ML: lectină de vâsc; NCCAM: Centrul Național de Medicină Complementară și Alternativă; NCI: Institutul Național al Cancerului; NHS: Serviciul Național de Sănătate; NK: ucigaș neutru (celulă); NLM: Biblioteca Națională de Medicină; non-RCT: studiu controlat ne-randomizat; QoL: calitatea vieții; RCT: studiu controlat randomizat; rML: lectină de vaselă recombinantă; SCE: schimb de sora cromatide; Șoareci SCID: șoareci combinate cu imunodeficiență severă; Celule T: limfocite maturate în timus; TCM: Indicele medicinii tradiționale chinezești; TNF-a: factor de necroză tumorală-alfa; TNM: tumoare, nod, metastază; VAE: extrase din albumul Viscum ; VisalbCBA: Aglutinină legată de chitină din albumul Viscum .

Concurenți interesați

IFAEMM a primit burse de cercetare restricționate de la Weleda, Abnoba și Helixor pentru alte proiecte care nu au legătură cu această revizuire.

Contribuțiile autorilor

Protocolul de studiu a fost scris de GK și HK. Studiile au fost citite de GK, HK, AG. Calitatea studiului a fost evaluată de GK și HK. Datele au fost extrase prin GK și verificate de AG și HK. SM a contribuit substanțial la obținerea datelor, analiza și interpretarea studiilor preclinice. GK a scris lucrarea care a fost revizuită în mod critic și aprobată în cele din urmă de HK, MS și AG.

Recunoasteri

Această recenzie a fost finanțată de către Gesellschaft für Biologische Krebsabwehr și Software AG Stiftung. Îi mulțumim Dr. Renatus Ziegler pentru furnizarea datelor suplimentare privind studiile efectuate de Grossarth-Maticek & Ziegler.

Referințe

  • Ferlay J, Autier P, Boniol M, Heanue M, Colombet M, Boyle P. Estimările incidenței și mortalității cancerului în Europa în 2006. Ann Oncol. 2007; 18 : 581-592. doi: 10.1093 / annonc / mdl498.PubMed ] Cross Ref ]
  • Bite Stat : numărul de supraviețuitori de cancer pe site, 2003. J Natl Cancer Inst. 2006; 98 (21): 1514. PubMed ]
  • Fasching PA, Thiel F, Nicolaisen-Murmann K, Rauh C, Engel J, Lux MP, Beckmann MW, Bani MR.Asocierea metodelor complementare cu calitatea vieții și satisfacția vieții la pacienții cu afecțiuni maligne ginecologice și de sân. Asistență pentru îngrijirea cancerului. 2007; 55 : 1277-1284. doi: 10.1007 / s00520-007-0231-1. PubMed ] Cross Ref ]
  • Helyer LK, Chin S, Chuim BK, Fitzgerald B, Verma S, Rakovitch E, Dranitsaris G, Clemons M. Utilizarea medicamentelor complementare și alternative la pacienții cu cancer mamar avansat la nivel local – un studiu descriptiv. BMC Cancer. 2006; 6 : 39. doi: 10.1186 / 1471-2407-6-39.Articolul gratuit PMC ] PubMed ] Ref.cross ]
  • DiGianni LM, Garber JE, WIner EP. Utilizarea complementară și alternativă a medicamentelor în rândul femeilor cu cancer mamar. J Clin Oncol. 2002; 20 : 34s-38s. PubMed ]
  • Boon HS, Olatunde F, Zick SM. Tendințe în utilizarea complementară / alternativă a medicamentelor de către supraviețuitorii cancerului de sân: compararea datelor din sondaj din 1998 și 2005. BMC Women’s Health. 2007; 7 : 4. doi: 10.1186 / 1472-6874-7-4. Articolul gratuit PMC ] PubMed ]Ref.cross ]
  • Molassiotis A, Scott JA, Kearney N, Pud D, Magri M, Selvekerova S, Bruyns I, Fernandez-Ortega P, Panteli V, Margulies A, Gudmundsdottir G, Milovics L, Ozden G, Platin N, Patiraki E. utilizarea medicamentului la pacienții cu cancer de sân în Europa. Asistență pentru îngrijirea cancerului. 2006;14 : 260-267. doi: 10.1007 / s00520-005-0883-7. PubMed ] Cross Ref ]
  • Molassiotis A, Browall M, Milovics L, Panteli V, Patiraki E, Fernandez-Ortega P. Utilizarea medicamentelor complementare și alternative la pacienții cu cancer ginecologic în Europa. Jurnalul internațional al cancerului ginecologic. 2006; 16 : 219-224. doi: 10.1111 / j.1525-1438.2006.00309.x. PubMed ] Cross Ref ]
  • Cragg GM, DJ Newman. Plantele sunt o sursă de agenți anti-cancer. În: Elisabetsky E, Etkin NL, editor. Etnofarmacologie Enciclopedia de Sisteme de Susținere a Vieții (EOLSS), dezvoltată sub auspiciile UNESCO. Oxford, Marea Britanie, Eolss Publishers; 2006. http://www.eolss.net
  • Molassiotis A, Fernandez-Ortega P, Pud D, Ozden G, Scott JA, Panteli V, Margulies A, Browall M, Magri M, Selvekerova S, Madsen E, Milovics L, Bruyns I, Gudmundsdottir G, Platin N, Kearney N, Patiraki E. Utilizarea medicamentelor complementare și alternative la pacienții cu cancer: un sondaj european. Ann Oncol. 2005; 16 : 655-663. doi: 10.1093 / annonc / mdi110. PubMed ] Cross Ref ]
  • Endo Y, Tsurugi K, Franz H. Situl de acțiune al lanțului A de lectină de vâsc I asupra ribozomilor eucariote. FEBS Scrisori. 1988; 231 : 378-380. doi: 10.1016 / 0014-5793 (88) 80853-6. PubMed ] Cross Ref ]
  • Stirpe F, Sandvig K, Olsnes S, Pihl A. Acțiunea visc-tinei, o lectină toxică din vâsc, asupra celulelor din cultură. Jurnalul de Chimie Biologică. 1982; 257 : 13271-13277. PubMed ]
  • Stirpe F, Barbieri L, Battelli MG, Soria M, Lappi DA. Proteine ​​de inactivare a proteinelor de la nivelul plantelor: starea actuală și perspectivele viitoare. Biotehnologie (NY). 1992; 10 (4): 405-412.doi: 10.1038 / nbt0492-405. PubMed ] Cross Ref ]
  • Peumans WJ, Verhaert P, Pfüller U, Van Damme EJM. Izolarea și caracterizarea parțială a unui lectinmic legat de chitină de la vascul ( Viscum album ) FEBS Letters. 1996; 396 : 261-265. doi: 10.1016 / 0014-5793 (96) 01108-8. PubMed ] Cross Ref ]
  • Klett CY, Anderer FA. Activarea citotoxicității celulelor ucigătoare naturale a monocitelor din sângele uman de către o componentă cu greutate moleculară mică din extractul albumului Viscum .Arzneimittelforschung. 1989; 39 (12): 1580-1585. PubMed ]
  • Mueller EA, Anderer FA. O oligozaharidă de albumină Viscum care activează citotoxicitatea naturală umană este un inductor gamma interferon. Cancer Immunol Immunother. 1990; 32 : 221-227. doi: 10.1007 / BF01741704. PubMed ] Cross Ref ]
  • Orhan DD, Küpeli E, Yesilada E, Ergun F. Activitatea antiinflamatorie și antinociceptivă a flavonoidelor izolate din VISCUM ALBUM ssp. ALBUM. Z Naturforsch C. 2006; 61 (1-2): 26-30. PubMed ]
  • Winkler K, Leneweit G, Schubert R. Caracterizarea veziculelor membranare în extractele de plante.Coloizi și suprafețe B, Biointerfețe. 2005; 45 : 57-65. doi: 10.1016 / j.colsurfb.2005.07.006.PubMed ] Cross Ref ]
  • Jager S, Winkler K, Pfuller U, Scheffler A. Studii de solubilitate ale acidului oleanolic și acidului betulinic în soluții apoase și extracte de plante de Viscum album L. Planta Med. 2007; 73 : 157-162.doi: 10.1055 / s-2007-967106. PubMed ] Cross Ref ]
  • Kienle GS, Kiene H. Mistel în der Oncologie – Fakten und konzeptionelle Grundlagen. Stuttgart, New York: Schattauer Verlag; 2003.
  • Büssing A, (ed) Mistletoe Genul Viscum. Amsterdam: Edituri Academice din lemn de esență tare;2000.
  • Eggenschwiler J, von BL, Stritt B, Pruntsch D, Ramos M, Urech K, Rist L, Simoes-Wust AP, Viviani A. Lectina de misto nu este singura componentă citotoxică în preparatele fermentate de album Viscum de la bradul alb (Abies pectinata) BMC Complement Altern Med. 2007; 7 : 14. doi: 10.1186 / 1472-6882-7-14. Articolul gratuit PMC ] PubMed ] Ref.cross ]
  • Büssing A, Schietzel M. Proprietățile de inducere a apoptozei din extractele albumului Viscum albumL. provenite de la arbori gazdă diferiți, se corelează cu conținutul lor de lectine toxice de vâsc.Anticancer Res. 1999; 19 : 23-28. PubMed ]
  • Elsässer-Beile U, Lusebrink S, Grussenmeyer U, Wetterauer U, Schultze-Seemann W. Compararea efectelor diferitelor preparate aplicate clinic de vască asupra leucocitelor din sângele periferic.Arzneimittelforschung. 1998; 48 (12): 1185-1189. PubMed ]
  • Valentin U, Pfüller U, Baum C, Schumacher U. Efectul citotoxic al lectinelor de vasc I, II și III asupra liniilor celulare sensibile și multidrug rezistent la cancerul de colon in vitro. Toxicologie.2002; 171 : 187-199. doi: 10.1016 / S0300-483X (01) 00581-9. PubMed ] Cross Ref ]
  • Siegle I, Fritz P, McClellan M, Gutzeit S, Murdter TE. Acțiunea citotoxică combinată a albuminei Viscum aglutinin-1 și a agenților anticanceri împotriva celulelor cancerigene umane A549.Anticancer Res. 2001; 21 : 2687-2691. PubMed ]
  • Bantel H, Engels IH, Voelter W, Schulze-Osthoff K, Wesselborg S. Lectina de mazăre activează caspaza-8 / FLICE independent de semnalizarea receptorului morții și sporește apoptoza indusă de medicamente anticanceroase. Cancer Research. 1999; 59 : 2083-2090. PubMed ]
  • Mueller EA, Anderer FA. Acțiunea sinergică a unei plante rhamnogalacturonan care sporește citotoxicitatea antitumorală a celulelor ucigașe naturale umane și a celulelor killer activate cu limfokină: Specificitatea chimică a recunoașterii celulelor țintă. Cancer Research. 1990; 50 : 3646-3651. PubMed ]
  • Zhu HG, Zollner TM, Klein-Franke A, Anderer FA. Îmbunătățirea activității citotoxice nerestricționate de MHC a celulelor umane CD56 + CD3 – celulele criminale naturale (NK) și a celulelor T CD + prin rhamnogalacturonan: specificitatea celulei țintă și activitatea împotriva țintelor insensibile la NK. J Cancer Res Clin Oncol. 1994: 383-388. doi: 10.1007 / BF01240135. PubMed ]Cross Ref ]
  • Park WB, Lyu SY, Kim JH, Choi SH, Chung HK, Ahn SH, Hong SY, Yoon TJ, Choi MJ. Inhibarea creșterii tumorale și a metastazelor de către lectina coreeană a vasului este asociată cu apoptoza și antiangiogeneza. Cancer Biother Radiopharm. 2001; 16 : 439-447. doi: 10.1089 / 108497801753354348. PubMed ] Cross Ref ]
  • Van Huyen JP, Bayry J, Delignat S, Gaston AT, Michel O, Bruneval P, Kazatchkine MD, Nicoletti A, Kaveri SV. Inducerea apoptozei celulelor endoteliale de către albumul Viscum: un rol pentru proprietățile antitumorale ale lectinelor de vasc. Mol Med. 2002; 8 : 600-606. Articol gratuit PMC ]PubMed ]
  • Schöffski P, Riggert S, Fumoleau P, Campone M, Bolte O, Marreaud S, Lacombe D, Baronul B, Herold M, Zwierzina H, Wilhelm-Ogunbiyi K, Lentzen H, Twelves C, Organizația Europeană pentru Cercetarea și Tratamentul Cancerului Nou Grupul de dezvoltare a drogurilor Grupul de faza I de studiu cu privire la aviscumina intravenoasa (rViscumin), la pacientii cu tumori solide: un studiu al Organizatiei Europene pentru Cercetare si Tratamentul Cancerului New Drug Development Group.Ann Oncol. 2004; 15 : 1816-1824. doi: 10.1093 / annonc / mdh469. PubMed ] Cross Ref ]
  • Schöffski P, Breidenbach I, Krauter J, Bolte O, Stadler M, Ganser A, Wilhelm-Ogunbiyi K, Lentzen H. Infuzie săptămânală de aviscumină (rViscumin): un studiu de fază I la pacienții cu tumori solide.Eur J Cancer. 2005; 41 : 1431-1438. doi: 10.1016 / j.ejca.2005.03.019. PubMed ] Cross Ref ]
  • Kienle GS, Berrino F, Büssing A, Portalupi E, Rosenzweig S, Kiene H. Mistletoe în cancer – o revizuire sistematică a studiilor clinice controlate. Eur J Med Res. 2003; 8 : 109-119. PubMed ]
  • Stauder H, Kreuser ED. Extracte de vâscos standardizate în termeni de lectine de vâsc (ML I) în oncologie: stadiul actual al cercetărilor clinice. Onkologie. 2002; 25 : 374-380. doi: 10.1159 / 000066058. PubMed ] Cross Ref ]
  • Kienle GS, Kiene H. Terapia complementară a cancerului: o revizuire sistematică a studiilor clinice prospective privind extractele de mazăre antropozofică. Eur J Med Res. 2007; 12 : 103-119.PubMed ]
  • Ernst E, Schmidt K, Steuer-Vogt MK. Vagin pentru cancer? O revizuire sistematică a studiilor clinice randomizate. Int J Cancer. 2003; 107 : 262-267. doi: 10.1002 / ijc.11386. PubMed ] Cross Ref ]
  • Horneber MA, Bueschel G, Huber R, Linde K, Rostock M. Terapia vasului de oncologie. Cochrane Database Syst Rev. 2008: CD003297. PubMed ]
  • Lange-Lindberg AM, Velasco Garrido M, Busse R. Misteltherapie alg begleitende Behandlung zur Reduktion der Toxizität der Chemotherapie maligner Erkrankungen. . GMS Health Technol Evaluare 2006; 2: Doc18 (20060919) 2006.
  • Khan KS, ter Riet G, Glanville J, Sowden AJ, Kleijnen J. Întreprinderi revizuiri sistematice ale cercetării eficienței Orientarea CRD pentru cei care efectuează sau punerea în funcțiune a revizuirilor Raportul CRD numărul 4. 2. Universitatea din York: Centrul NHS pentru revizuire și diseminare;2001.
  • Kleijnen J, Knipschild P. Tratamentul cancerului de misto pentru cancer – revizuirea studiilor controlate la om. Phytomedicine. 1994; 1 : 255-260. PubMed ]
  • Jach R, Basta A. Iscador QuS și interferonul alfa uman recombinant (Intron A) în neoplazia intraepitelială cervicală (CIN) Przeglad Lekarski. 1999; 56 : 86-88. PubMed ]
  • Jach R, Basta A, Szczudrawa A. Rolul tratamentului imunomodulator cu Iscador QuS și Intron A al femeilor cu CIN1 cu infecție HPV concomitentă. Ginekol Pol. 2003; 74 : 729-735. PubMed ]
  • Mansky PJ, Wallerstedt DB, Monahan BP, Lee C, Sannes T, Stagl J, Blackman MA, Swain SL, Grem J. Studiul fazei I a tratamentului combinat cu extract de vasc / gemcitabină la pacienții cu tumori solide avansate. Onkologie. 2008; 31 : 200. doi: 10.1159 / 000119121. Cross Ref ]
  • Schink M, Tröger W, Goyert A, Scheuerecker H, Selbmann K, Glaser F. Zusammenhang der NK-Zellaktivität gegen autologe Tumor- und K562-Zellen mit dem Klinischen Verlauf unter Misteltherapie. Forsch Komplementärmed. 2006; 13 : 147-155. doi: 10.1159 / 000092624.PubMed ] Cross Ref ]
  • Bar-Sela G, Goldberg H, Beck D, Amit A, Kuten A. Reducerea acumulării ascitelor maligne prin administrarea repetată intraperitoneală a unui extract de album Viscum . Anticancer Res. 2006; 26 : 709-714. PubMed ]
  • Tröger W, Matijaševic M, Ždrale Z, Tisma N, Jezdic S. Tratamentul suplimentar cu extracte de vâsc la pacienții cu cancer mamar cărora li se administrează chimioterapie: un studiu prospectiv randomizat deschis. In: Scheer R, Alban S, Becker H, Holzgrabe U, Kemper FH, Kreis W, Matthes H, Schilcher H, redactor. Die Mistel in der Tumortherapie 2 – Aktueller Stand der Forschung und klinische Anwendung. Essen, KVC-Verlag; 2009, pp. 509-521.
  • Büssing A, Brückner U, Enser-Weis U, Schnelle M, Schumann A, Schietzel M, Hatzmann W, Hackmann J. Modularea imunosupresiei asociate chimioterapiei prin aplicarea intravenoasă a extractului Viscum album L. (Iscador): un studiu randomizat physe II . Jurnalul European pentru Medicina Integrativa. 2008; 1 : S44-S54.
  • Grossarth-Maticek R, Ziegler R. Studii prospective randomizate și ne-randomizate controlate de cohortă în proiectarea perechilor potrivite pentru terapia pe termen lung a pacienților cu cancer de corp uterin cu preparat de vasc (Iscador) Eur J Med Res. 2008; 13 : 107-120. PubMed ]
  • Grossarth-Maticek R, Ziegler R. Studii prospective de cohortă pe termen lung privind tratamentul pe termen lung a pacienților cu cancer ovarian cu vâsc ( Viscum album L.), extrage Iscador.Arzneimittelforschung. 2007; 57 (10): 665-678. PubMed ]
  • Grossarth-Maticek R, Ziegler R. Studii prospective de cohorta cu privire la terapia pe termen lung a pacientilor cu cancer de col uterin cu preparat de vaselina (Iscador®) Forsch Komplementärmed.2007; 14 : 140-147. doi: 10.1159 / 000102956. PubMed ] Cross Ref ]
  • Grossarth-Maticek R, Ziegler R. Studii prospective de cohorta cu privire la terapia pe termen lung a pacientilor cu cancer de san cu preparat de vaselina (Iscador) – Materiale suplimentare. 2006 doi: 10.1159 / 000095378. PubMed ] Cross Ref ]
  • Grossarth-Maticek R, Ziegler R. Studii prospective de cohorta cu privire la terapia pe termen lung a pacientilor cu cancer de san cu preparat de vasc (Iscador) Forsch Komplementärmed. 2006; 13 : 285-292. doi: 10.1159 / 000095378. PubMed ] Cross Ref ]
  • A fost îmbunătățită calitatea vieții la pacienții cu cancer de sân prin extracția PS76A2 extrasă de șarpe standard în timpul chimioterapiei și urmăririi: un trial clinic randomizat, controlat cu placebo, dublu-orb, multicentric . Anticancer Res. 2006; 26 : 1519-1530. PubMed ]
  • Auerbach L, Dostal V, Vaclavik-Fleck I, Kubista E, Rosenberger A, Rieger S, Tröger W, Schierholz JM. Analiza activității anticorpi NK-Zellen pentru aditiv Misteltherapie bei chimioterapierten Mamma-Ca-Patientinnen in prospective prospectiven randomisierten doppelblinden Studie. In: Scheer R, Bauer R, Becker H, Fintelmann V, Kemper FH, Schilcher H, redactor. Fortschritte în Misteltherapie Aktueller Stand pentru Forschung und Klinischen Anwendung. Essen, KVC Verlag;2005. pp. 543-554.
  • Piao BK, Wang YX, Xie GR, Mansmann U, Matthes H, Beuth J, Lin HS. Impactul tratamentului extractului de vâsc complementar asupra calității vieții la pacienții cu cancer mamar, ovarieni și non-mici cu cancer pulmonar. Un studiu prospectiv clinic randomizat controlat. Anticancer Res. 2004; 24: 303-309. PubMed ]
  • Varianta standardizată a vasului PS76A2 îmbunătățește QoL la pacienții cu cancer mamar care primesc chimioterapie adjuvantă CMF: un trial clinic randomizat, controlat cu placebo, dublu-orb, multicentric. Anticancer Res. 2004; 24 : 1293-1302. PubMed ]
  • Borrelli E. Evaluarea calității vieții la pacienții cu cancer de sân supuși terapiei cu vasc lectin standardizat. Minerva Medica. 2001; 92 : 105-107.
  • Grossarth-Maticek R, Kiene H, Baumgartner S, Ziegler R. Utilizarea lui Iscador, un extract de vâsc european ( albumul Viscum ), în tratamentul cancerului: studii prospective nonrandomizate și randomizate. Altern Ther Sănătate Med. 2001; 7 : 57-78. PubMed ]
  • Kim MH, Park YK, Lee SH, Kim SC, Lee SY, Kim CH, Kim YK, Kim KH, Moon HS, Song JS, Park SH. Studiu comparativ asupra efectelor unui extract Viscum album ( vascoză ) și doxiciclinei pentru pleurodesis la pacienții cu efuzie pleurală malignă. A 51-a ședință a Asociației Coreene de Medicină Internă. Traducere de Helixor Heilmittel GmbH. Jurnalul coreean de medicină. 1999; 57 : S121.
  • Heiny BM. Aditivul Terapeuit cu standardizator de mistextract reduziert de leucopenie și verbessert die Lebensqualität von Patientinnen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom unter palliativer Chemotherapie (VEC-Schema) Krebsmedizin. 1991; 12 : 1-14.
  • Gutsch J, Berger H, Scholz G, Denck H. Prospective Studie cu radicale de operare Mammakarzinom cu Polychemotherapie, Helixor und unbehandelter Kontrolle. Dtsch Zschr Onkol. 1988, pp. 94-100.
  • Lange O, Scholz G, Gutsch J. Modulul de evaluare a obiectivelor și obiectivelor de toxicitate cu agresivitate Chemotherapie mit Helixor. Raport nepublicat. 1985.
  • Loewe-Mesch A, Kuehn JH, Borho K, Abel U, Bauer C, Gerhard I, Schneeweiss A, Sohn C, Strowitzki T, Hagens C. Adjuvante simultane Mistel- / Chemotherapie bei Mammakarzinom – Einfluss auf Immunparameter, Lebensqualität und Verträglichkeit. Forsch Komplementärmed. 2008;15 : 22-30. doi: 10.1159 / 000112860. PubMed ] Cross Ref ]
  • Büssing A, Bischof M, Hatzmann W, Bartsch F, Soto-Vera D, Fronk EM, Gmeindl M, Stein GM.Prevenirea depresiei induse de chirurgie a funcției granulocitelor prin aplicarea intravenoasă a unui extract fermentat din Viscum album L. la pacienții cu cancer mamar. Anticancer Res. 2005; 25 : 4753-4758. PubMed ]
  • Salzer G. Jahre Erfahrung cu misteltherapie și o șefentlichen Krankenanstalten. În: Leroi R, redactor.Misteltherapie Eine Antwort auf die Herausforderung Krebs. Stuttgart, Verlag Freies Geistesleben;1987, pp. 173-215.
  • Fellmer Ch, Fellmer KE. Nachbehandlung bestrahlter Genitalkarzinome mit dem Viscum-album-Präparat „Iscador”. Krebsarzt. 1966; 21 : 174-185.
  • Majewski A, Bentele W. Über Zusatzbehandlung beim weiblichen Genitalkarzinom. Zentralbl Gynäkol. 1963; 85 : 696-700.
  • Beuth J, Schneider B, Schierholz JM. Impactul tratamentului complementar al pacienților cu cancer de sân cu extractul de vas de vâsc standardizat în timpul urmăririi: un studiu multicentric comparativ cu cohorta epidemiologică. Anticancer Res. 2008; 28 : 523-528. PubMed ]
  • Bock PR, Friedel WE, Hanisch J, Karasmann M, Schneider B. și Werksamkeit und Sicherheit der Komplementären Langzeitbehandlung mit einem standardisierten Extrakt aus Europäischer Mistel ( Viscum album L. ) zusätzlich zur konventionellen adjuvanten onkologischen Therapie bei primärem, nicht metastasiertem Mammakarzinom. Ergebnisse einer multizentrischen, komparativen, epidemiologischen Kohortenstudie in Deutschland und der Schweiz. Arzneim – Forsch / Drog Res.2004; 54 : 456-466. PubMed ]
  • Schumacher K, Schneider B, Reich G, Stiefel T, Stoll G, Bock PR, Hanisch J, Beuth J. Influența tratamentului complementar postoperator cu extract de vas de lectină standardizat la pacienții cu cancer mamar. Un studiu controlat epidemiologic multicentric de cohortă retrolectivă. Anticancer Res. 2003; 23 : 5081-5088. PubMed ]
  • Schumacher K, Schneider B, Reich G, Stiefel T, Stoll G, Bock PR, Hanisch J, Beuth J. Complementare postoperatorie Terapie de primar Mammakarzinoms mit lektinnormiertem Mistelextrakt – eine epidemiologische, multidentrische retrolective Kohortenstudie. Dtsch Zschr Onkol. 2002; 34 : 106-114. doi: 10.1055 / s-2002-35141. Cross Ref ]
  • Mansky PJ, Grem J, Wallerstedt DB, Monahan BP, Blackman MR. Vâscul și gemcitabina la pacienții cu cancer avansat: Un model pentru studiul de fază I a medicamentelor botanice și a interacțiunilor botanico-medicamentoase în terapia cancerului. Integr Cancer Ther. 2003; 2 : 345-352. doi: 10.1177 / 1534735403259061. PubMed ] Cross Ref ]
  • Mahfouz MM, Ghaleb HA, Hamza MR, Fares L, Moussa L, Moustafua A, El-Za Wawy A, Kourashy L, Mobarak L, Saed S, Fouad F, Tony O, Tohamy A. Multicenter pacienți cu cancer. Un raport preliminar. Oficial al Institutului egiptean Nat Cancer Inst. 1999; 11 : 221-227.
  • Mahfouz MM, Ghaleb HA, Zawawy A, Scheffler A. Reducerea semnificativă a tumorii, ameliorarea durerii și a calității vieții și normalizarea modelelor de somn a pacienților cu cancer tratați cu o doză ridicată de vâsc. Ann Oncol. 1998; 9 : 129.
  • Finelli A, Limberg R. Mistel-Lektin și Patienten mit Tumorerkrankungen. Medizin im Bild Diagnostic und Therapie im Bild. 1998; 1 : 1-8.
  • Portalupi E. Tratament neoadjuvant în CIN cu HPV înrudit cu preparatul de vaselă (Iscador). .Disertație Universität Pavia 1991/1992. 1995.
  • Werner H, Mahfouz MM, Fares L, Fouad F, Ghaleb HA, Hamza MR, Kourashy L, Mobarak AL, Moustafa A, Saed S, Zaky O, Zawawy A, Fischer S, Scheer R, Scheffler A. Zur Therapie des malignen Pleuraergusses mit einem Mistelpräparat. Der Merkurstab. 1999; 52 : 298-301.
  • Stumpf C, Schietzel M. Intrapleurale Instillation este extras din albumul Viscum [L.] zur Behandlung maligner Pleuraergüsse. Tumordiagnose u Therapie. 1994, pp. 57-62.
  • Friedrichson UKH. Instilația intraperitoneală a Viscum album (L.) extrat (vaselină) pentru terapie și ascite maligne. Nepublicat. Departamentul de Radiologie / Oncologie, Spitalul Comunitar Herdecke, Universitatea Witten / Herdecke. 1995
  • Knöpfl-Sidler F, Viviani A, Rist L, Hensel A. Celulele canceroase umane prezintă receptivitate individuală in vitro față de extracte diferite de vâsc. Pharmazie. 2005; 60 : 448-454. PubMed ]
  • Zuzak T, Rist L, Viviani A, Eggenschwiler J, Mol C, Riegert U, Meyer U. Das Mistelpräparat Iscucin® – Herstellung, Analytik, Wirkung in vitro. Der Merkurstab. 2004; 57 : 467-473.
  • Büssing A, Schietzel D, Schietzel M, Schink M, Stein GM. Keine Stimularea in vitro a creierului Tumorzellen durch Mistellektin. Dtsch Zschr Onkol. 2004; 36 : 66-70. doi: 10.1055 / s-2004-828263.Cross Ref ]
  • Burger AM, Mengs U, Kelter G, Schüler JB, Fiebig HH. Nu există dovezi de stimulare a proliferării celulelor tumorale umane de către un extras standard de apă de vâsc in vitro . Anticancer Res. 2003;23 : 3801-3806. PubMed ]
  • Ramaekers FC, Harmsma M, Tusenius KJ, Schutte B, Werner M, Ramos M. Extracte de vâsc (Viscum album L.) Iscador® interacționează cu mecanismele ciclului celular și țintesc mecanismele de supraviețuire în celulele canceroase. Medicina. 2007; 67 : 79-84.
  • Harmsma M, Gromme M, Ummelen M, Dignef W, Tusenius KJ, Ramaekers FC. Efectele diferențiate ale extractului de album Viscum IscadorQu asupra progresiei ciclului celular și apoptozei în celulele canceroase. Int J Oncol. 2004; 25 : 1521-1529. PubMed ]
  • Harmsma M, Ummelen M, Dignef W, Tusenius KJ, Ramaekers FC. Efectele vâslei (Viscum album L.) extrag Iscador pe ciclul celular și supraviețuirea celulelor tumorale. Arzneimittelforschung. 2006;56 : 474-482. PubMed ]
  • Kelter G, Fiebig HH. Absența stimulării creșterii tumorale într-un grup de 26 de linii celulare tumorale umane de către vâscul (Viscum album L.) extrage Iscador in vitro. Arzneimittelforschung.2006; 56 (6A): 435-440. PubMed ]
  • Maier G, Fiebig HH. Absența stimulării creșterii tumorii într-un grup de 16 linii celulare tumorale umane prin extracte de vâsc in vitro . Medicamente anti-cancer. 2002; 13 : 373-379. doi: 10.1097 / 00001813-200204000-00006. PubMed ] Cross Ref ]
  • Kahle B, Debreczeni JÉ, Sheldrick GM, Zeeck A. Vergleichende Zytotoxizitätsstudien von Viscotoxin-Isoformen și Röntgenstruktur von Viscotoxin A3 aus Mistelextrakten. In: Scheer R, Bauer R, Becker H, Fintelmann V, Kemper FH, Schilcher H, redactor. Fortschritte în Misteltherapie Aktueller Stand pentru Forschung und Klinischen Anwendung. Essen, KVC Verlag; 2005. pp. 83-98.
  • Mukthar D, Pfüller U, Tonevitsky AG, Witthohn K, Schumacher U. Investigații biologice ale celulelor privind utilizarea lectinelor de vasc în terapia cancerului. În: Bardocz S, Pfüller U, Pusztai A, editor. COST 98 Efectele antinutrienților asupra valorii nutriționale a dietelor leguminoase.Luxemburg, Oficiul pentru Publicații Oficiale ale Comunităților Europene; 1998, pp. 187-193.
  • Pae HO, Seo WG, Oh GS, Shin MK, Lee HS, Lee HS, Kim SB, Chung HT. Potențarea apoptozei induse de factorul de necroză tumorală-lectină de vâsc. Imunofarmacologie și imunotoxicologie.2000; 22 : 697-709. doi: 10.3109 / 08923970009016433. PubMed ] Cross Ref ]
  • Burger AM, Mengs U, Schüler JB, Fiebig HH. Activitatea antiproliferativă a extractului de vas de apă în linii de celule tumorale umane și xenogrefe în vitro. Arzneimittelforschung. 2001; 51 (9): 748-757. PubMed ]
  • Kelter G, Schierholz JM, Fischer IU, Fiebig HH. Activitatea citotoxică și absența stimulării creșterii tumorale a extractelor standardizate de mistleteo în modelele tumorale umane in vitro . Anticancer Res. 2007; 27 : 223-233. PubMed ]
  • Hugo F, Schwitalla S, Niggemann B, Zänker KS, Dittmar KEJ. Extractele albumului Viscum Iscador® P și Iscador® M contracarează efectele induse de factorul de creștere în celulele B-HNL foliculare umane și celulele cancerului de sân. Medicina. 2007; 67 : 90-96.
  • Beuth J, Ko HL, Schneider H, Tawadros S, Kasper HU, Zimst H, Schierholz JM. Aplicarea intratumorală a extractelor standardizate de vâsc reglează greutatea tumorii prin proliferarea scăzută a celulelor, creșterea apoptozei și necrozei într-un model murin. Anticancer Res. 2006; 26 : 4451-4456. PubMed ]
  • Scheffler A, Fiebig HH, Kabelitz D, Metelmann HR. Zur direkten Zytotoxizität von Mistelpräparaten. Erfahrungsheilkunde. 1993, pp. 338-346.
  • Gabius HJ, Darro F, Remmelink M, Andre S, Kopitz J, Danguy A, Gabius S, Salmon I, Kiss R. Dovezi pentru stimularea proliferării tumorilor în liniile celulare și culturi histotipice prin doze mici relevante din punct de vedere clinic ale vasului de legare la galactozid lectină, o componentă a extractelor brevetate. Investigarea cancerului. 2001; 19 : 114-126. doi: 10.1081 / CNV-100000146.PubMed ] Cross Ref ]
  • Kopp J, Körner IJ, Pfüller U, Göckeritz W, Eifler R, Pfüller K, Franz H. Toxicitatea lectinelor de vasc I, II și III asupra celulelor normale și maligne. În: Van Driessche E, Franz H, Beeckmans S, Pfüller U, Kallikorm A, Bog-Hansen TC, redactor. Lectine: Biologie, Biochimie, Biochimie clinică.Voi. 8. Hellerup (Danemarca), Textop; 1993, pp. 41-47.
  • Wagner H, Iordania E, Zänker KS. Cell-mediată și citotoxicitatea directă a ingredientelor purificate din albumul Viscum . J Cancer Res Clin Oncol. 1987. p. 53.
  • Abuharbeid S, Apel J, Sander M, Fiedler B, Langer M, Zuzarte ML, Czubayko F, ​​Aigner A. Citotoxicitatea noului medicament rViscumin anti-cancer depinde de nivelurile HER-2 din celulele SKOV-3. Biochem Biophys Res Commun. 2004; 321 : 403-412. doi: 10.1016 / j.bbrc.2004.06.160.PubMed ] Cross Ref ]
  • Kienle GS, Kiene H. Mistel în der Oncologie Fakten und konzeptionelle Grundlagen. Stuttgart, New York, Schattauer Verlag; 2003. Sisteme de supraveghere și supraveghere medicală (Tumorenhancement) de ML I – imunologische Schlußfolgerungen und experimentelle Untersuchungen; pp. 301-332.
  • Franz H. Toxicitatea in vivo a lectinelor toxice este un fenomen complex. În: Van Driessche E, Franz H, Beeckmans S, Pfüller U, Kallikorm A, Bog-Hansen TC, redactor. Lectine: Biologie, Biochimie, Biochimie clinică. Voi. 8. Hellerup (Danemarca), Textop; 1993, pp. 5-9.
  • Klamerth O, Vester F, Kellner G. Efectele inhibitoare ale unui complex proteic din albumul Viscumasupra fibroblastelor și a celulelor HeLa. Hoppe Seylers Z Physiol Chem. 1968; 349 (6): 863-864.PubMed ]
  • Konopa J, Woynarowski JM, Lewandowska-Gumieniak M. Izolarea viscotoxinelor – polipeptide bazice citotoxice de la Viscum album L. Hoppe Seylers Z Physiol Chem. 1980; 361 (10): 1525-1533.PubMed ]
  • Ulrich W, Mechelke F. Reacția in vitro a culturilor de fibroblaste in vitro, HeLa-Zellen und von murinen L-Zellen bei Applikationen eines Präparats aus Viscum album L. Arzneim – Forsch / Drug Res. 1980; 30 (II): 1722-1725. PubMed ]
  • Jurin M, Zarkovic N, Hrzenjak M, Ilic Z. Efectele antitumorale și imunomodulatoare ale albumului Viscum album L. preparare Isorel. Oncologie. 1993; 50 : 393-398. doi: 10.1159 / 000227217.PubMed ] Cross Ref ]
  • Zarkovic N, Kalisnik T, Kissel D, Konitzer M, Jurin M, Grainza S. Compararea efectelor albuminei Visct lectin ML-1 și a extractului de plante proaspete (Isorel) asupra creșterii celulare in vitro și a tumorigenicității melanomului B16F10. Cancer Biother Radiopharm. 1998; 13 : 121-131. doi: 10.1089 / cbr.1998.13.121. PubMed ] Cross Ref ]
  • Fritz B, Ulrich W. Citometru de flux Analiza liniilor celulare umane după expunerea la preparate din albumul Viscum . Planta Med. 1989; 55 : 100-101. doi: 10.1055 / s-2006-961860. Cross Ref ]
  • Fritz B. Teza de doctorat. Universität Hohenheim; 1989. Einfluss von Viscum album L. Präparaten und allopathischen Zytostatika auf proliferation, Zellzyklus und DNA-Gehalt menschlicher Zellen in vitro.
  • Taylor A, McKenna GF, Burlage HM. Activitate anticanceroasă a extractelor de plante. Texas rapoarte privind biologia și medicina. 1956; 14 : 538-556. PubMed ]
  • Lectinele Franz H. Mistletoe și lanțurile lor A și B. Oncologie. 1986; 43 : 23-34. doi: 10.1159 / 000226417. PubMed ] Cross Ref ]
  • Seeger PG. În cazul în care există o eroare de la locul de muncă (Iscador und Plenosol) Erfahrungsheilkunde. 1965; 14 : 149-174.
  • Selawry OS, Schwartz MR, Haar H. Activitatea inhibitorie a tumorilor produselor Loranthaceae (vascul) Proceedings of the American Association for Cancer Research. 1959, pp. 62-63.
  • Snajberk G. Teza de doctorat. Ludwig-Maximilians-Universität, München; 1980. Die Kanzerostatischen Wirkungen spezieller Viscum-Proteine ​​- Semnificativ und Wirkungsverlust.
  • Drees M, Berger DP, Dengler WA, Fiebig GH. Efecte directe de citotoxicitate ale preparatelor utilizate ca metode neconvenționale în terapia cancerului în xenogrefele tumorilor umane în testul clonogen și la șoarecii nudi. În: Arnold W, Köpf-Maier P, Micheel B, redactor. Animale imunodeficiente: Modele pentru cercetarea cancerului. Voi. 51. Basel, Karger Verlag; 1996, pp. 115-122.
  • Zarkovic N, Vukovic T, Loncaric I, Miletic M, Zarkovic K, Borovic S, Cipak A, Sabolovic S, Konitzer M, Mang S. O prezentare generală asupra activităților anticanceroase ale extractului albumului Viscum Isorel® Cancer Biother Radiopharm. 2001; 16 : 55-62. doi: 10.1089 / 108497801750096041. PubMed ] Cross Ref ]
  • Jurin M, Zarkovic N, Borovic S, Kissel D. Imunomodularea de către albumul Viscum L. prepararea Isorel și efectele sale antitumorale. În: Scheer R, Becker H, Berg PA, redactor. Grundlagen der Misteltherapie Aktueller Stand for Forschung und Klinische Anwendung. Stuttgart, Hippokrates Verlag GmbH; 1996, pp. 315-324.
  • Khwaja TA, Dias CB, Cincizecimea S. Studii recente privind activitățile anticancerale ale Mistletoe ( albumul Viscum ) și alcaloidele sale. Oncologie. 1986; 43 : 42-50. doi: 10.1159 / 000226419.PubMed ] Cross Ref ]
  • Cebovic T, Spasic S, Popovic M. Efectele citotoxice ale extractului Viscum album L. asupra celulelor tumorale Ehrlich in vivo. Fitoterapie de cercetare. 2008; 22 : 1097-1103. doi: 10.1002 / ptr.2464. PubMed ] Cross Ref ]
  • Kuttan G. Activitatea tumoricidă a macrofagelor peritoneale de șoarece tratate cu extract de album Viscum . Investigatii imunologice. 1993; 22 : 431-440. doi: 10.3109 / 08820139309063421.PubMed ] Cross Ref ]
  • Kuttan G, Kuttan R. Mecanismul imunologic de acțiune al peptidei reducătoare a tumorii din extractul de vasc (NSC 635089) proliferarea celulară. Cancer Lett. 1992: 123-130. doi: 10.1016 / 0304-3835 (92) 90224-J. PubMed ] Cross Ref ]
  • Kuttan G, Kuttan V, Kuttan R. Efectul unui preparat din albumul Viscum asupra dezvoltării tumorilor in vitro și la șoareci. Jurnalul de Etnopharmacology. 1990; 29 : 35-41. doi: 10.1016 / 0378-8741 (90) 90095-B. PubMed ] Cross Ref ]
  • Berger M, Schmähl D. Studii privind eficacitatea inhibitoare a tumorii a Iscador în tumorile animale experimentale. J Cancer Res Clin Oncol. 1983: 262-265. doi: 10.1007 / BF00395755. PubMed ]Cross Ref ]
  • Koch FE. Experimentele au fost dezamăgite de locația Beeinflussung von Impfgeschwülsten. Z Krebsforsch. 1938, pp. 325-335.
  • Koch FE. Experimentează untersuchungen über entzündung- und nekroseerzeugende Wirkung von Viscum album . Z Ges Exp Med. 1938; 103 : 740-749. doi: 10.1007 / BF02609253. Cross Ref ]
  • Linder MC, Murillo C. Preparatele de vasculare previne schimbările în metabolismul cuprului care apar în mod obișnuit la șobolanii cu tumori implantate. Rezumat 18. Lucrări de la cea de-a 73-a Reuniune Anuală a Asociației Americane pentru Cercetarea Cancerului – 28 aprilie-1 mai 1982. St. Louis, Missouri; 1982. p. 5.
  • Seitz W. Die Wirkung von Iscador (Viscum praeparatum M.) la Walker-Karzinosarkom der Ratte.Wien Klin Wochenschr. 1975; 87 : 131-132. PubMed ]
  • Burger AM, Mengs U, Schüler JB, Zinke H, Lentzen H, Fiebig HH. Lectina recombinantă a vasului (ML) este un inhibitor puternic al creșterii celulelor tumorale in vitro și in vivo. Procesul de la Asociatia Americana pentru Cancer Research. 1999; 40 : 399.
  • Timoshenko AV, Lan Y, Gabi HJ, Lala PK. Imunoterapia adenocarcinomului mamar C3H / HeJ cu interleukină-2, lectina de vasc, sau combinația acestora. efecte asupra creșterii tumorilor, scurgeri capilare și oxid de azot (NO). Eur J Cancer. 2001; 37 : 1910-1920. doi: 10.1016 / S0959-8049 (01) 00156-3. PubMed ] Cross Ref ]
  • Lectine de Franz H. Viscaceae. În: Franz H, redactor. Avansuri în cercetarea lectinei. Voi. 2. Berlin, Volk und Gesundheit; 1989, pp. 28-59.
  • Vester F. În privința cancerostatischen und imunogenen Eigenschaften von Mistelproteinen.Krebsgeschehen. 1977; 5 : 106-114.
  • Müller J. Verfahren zur Gewinnung eines Arzneimittels. (C 24971 IVa / 30h), 1-12 24-5-1962 Bundesrepublik Deutschland.
  • Schumacher U, Feldhaus S, Mengs U. Lectina de vâsc recombinant (rML) are succes în tratarea celulelor canceroase ovariene umane transplantate în șoareci cu imunodeficiență combinată severă (SCID). Cancer Lett. 2000; 150 : 171-175. doi: 10.1016 / S0304-3835 (99) 00387-0. PubMed ]Cross Ref ]
  • Ziegler R, Grossarth-Maticek R. Meta-analiza individuală a datelor pacientului privind supraviețuirea și autoreglementarea psihosomatică din studiile prospective publicate în cohortele publicate pentru terapia pe termen lung a pacienților cu cancer de sân cu preparat de vaselină (Iscador) eCam . 2008 articol gratuit PMC ] PubMed ]
  • Büssing A, Girke M, Heckmann C, Schad F, Ostermann T, Kröz M. Validarea chestionarului de autoreglementare ca măsură a sănătății în cercetarea calității vieții. Eur J Med Res. 2009; 14 (5): 223-227. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
  • Rostock M, Huber R. Studii randomizate și dublu-orb – cerințe și realitate, după cum au demonstrat două exemple de cercetare a vasului. Forsch Komplementarmed Klass Naturheilkd. 2004; 11 Suppl : 18-22. doi: 10.1159 / 000080571. PubMed ] Cross Ref ]
  • Chvetzoff G, Tannock I. Efecte placebo în oncologie. J Natl Cancer Inst. 2003; 95 : 19-29.PubMed ]
  • Kienle GS, Kiene H. Efectul placebo puternic. Realitate sau fictiune? J Clin Epidemiol. 1997; 50 : 1311-1318. doi: 10.1016 / S0895-4356 (97) 00203-5. PubMed ] Cross Ref ]
  • Hróbjartsson A, Gøtzsche P. Este placebo fără putere? O analiză a studiilor clinice care au comparat placebo cu nici un tratament. N Engl J Med. 2001; 344 : 1594-1602. doi: 10.1056 / NEJM200105243442106. PubMed ] Cross Ref ]
  • Wode K, Schneider T, Lundberg I, Kienle GS. Tratamentul vaselinei în oboseala legată de cancer: un raport de caz. Cases Journal. 2009; 2 : 77. doi: 10.1186 / 1757-1626-2-77. Articolul gratuit PMC ] PubMed ] Ref.cross ]
  • Stone R, Richardson A, Ream E, Smith AG, Kerr DJ, Kearney N. Oboseală legată de cancer: Inevitabilă, lipsită de importanță și netratabilă? Rezultatele unui studiu multicentric al pacientului.Ann Oncol. 2000; 11 : 971-975. doi: 10.1023 / A: 1008318932641. PubMed ] Cross Ref ]
  • Carroll JK, Kohli S, Mustian KM, Roscoe JA, Morrow GR. Tratamentul farmacologic al oboselii legate de cancer. Oncolog. 2007; 12 : 43-51. doi: 10.1634 / theoncologist.12-S1-43. PubMed ]Cross Ref ]
  • Musulman KM, Morrow GR, Carroll JK, CD-ul Figueroa-Moseley, Jean-Pierre P, Williams GC.Intervenții non-farmacologice integrative de comportament pentru managementul oboselii legate de cancer. Oncolog. 2007; 12 : 51-67. doi: 10.1634 / theoncologist.12-S1-52. PubMed ] Cross Ref ]
  • Sheiner LB, Rubin DB. Intenția de a trata analiza și obiectivele studiilor clinice. Clin Pharmacol Ther. 1995; 57 : 6-15. doi: 10.1016 / 0009-9236 (95) 90260-0. PubMed ] Cross Ref ]
  • Pampallona S, von Rohr E, van Wegberg B, Bernhard J, Helwig S, Heusser P, Huerny C, Schaad H, Cerny T. Caracteristicile socio-demografice și medicale ale pacienților cu cancer avansat care utilizează medicamente convenționale sau complementare. Onkologie. 2002; 25 : 165-170. doi: 10.1159 / 000055227. PubMed ] Cross Ref ]
  • Concato J, Shah N, Horwitz RI. Studii randomizate, controlate, studii observaționale și ierarhia proiectelor de cercetare. N Engl J Med. 2000; 342 : 1887-1892. doi: 10.1056 / NEJM200006223422507. Articolul gratuit PMC ] PubMed ] Ref.cross ]
  • Benson K, Hartz AJ. O comparație între studiile observaționale și studiile randomizate, controlate. N Engl J Med. 2000; 342 : 1886. doi: 10.1056 / NEJM200006223422506. PubMed ] Cross Ref ]
  • Kunz R, Oxman AD. Paradoxul de nepredictibilitate: analiza comparațiilor empirice ale studiilor clinice randomizate și non-randomizate. BMJ. 1998; 317 (167): 1185-1190. Articol gratuit PMC ]PubMed ]
  • Rothwell PM. Validitatea externă a studiilor controlate randomizate: „Cui se aplică rezultatele acestor studii?”. Lancet. 2005; 365 : 82-93. doi: 10.1016 / S0140-6736 (04) 17670-8. PubMed ]Cross Ref ]
  • Fritz P, Dippon J, Kierschke T, Siegle I, Mohring A, Moisa A, Murdter TE. Impactul legării lectinei de vâsc la cancerul de sân. Anticancer Res. 2004; 24 : 1187-1192. PubMed ]
  • Frantz M, Jung ML, Ribéreau-Gayon G, Anton R. Modularea citotoxicității lectinelor de lacul ( Viscum album L.) prin carbohidrați și glicoproteine ​​serice. Arzneimittelforschung. 2000; 50 (5): 471-478. PubMed ]
  • Olsnes S, Stripe F, Sandvig K, Pihl A. Izolarea și caracterizarea Viscumin, un lectin toxic de la Viscum album L. (vâsc) The Journal of Biological Chemistry. 1982; 257 : 13263-13270. PubMed ]
  • Seifert G, Jesse P, Längler A, Reindl T, Lüth M, Lobitz S, Henze G, Prokop A, Lode HN. Molecule mecanice ale apoptozei induse de extract de plante de vasc, în leucemie limfoblastică acută in vivo și in vitro. Cancer Lett. 2008; 264 : 218-228. doi: 10.1016 / j.canlet.2008.01.036. PubMed ]Cross Ref ]
  • Thies A, Dautel P, Meyer A, Pfuller U, Schumacher U. Lectina cu vâscoză mică-doză reducă creșterea melanomului și se răspândește într-un model de xenogrefă de șoarece scid. Br J Cancer.2008; 98 : 106-112. doi: 10.1038 / sj.bjc.6604106. Articolul gratuit PMC ] PubMed ] Ref.cross ]
  • Pryme IF, Bardocz S, Pusztai A, Ewen SW. Suprimarea creșterii liniilor de celule tumorale in vitro și a tumorilor in vivo prin lectine de vâsc. Histol Histopathol. 2006; 21 : 285-299. PubMed ]
  • Rostock M, Huber R, Greiner T, Fritz P, Scheer R, Schueler J, Fiebig HH. Activitatea anticanceroasă a extractului de vas de mazăre bogată în lectină injectat intratumoral în xenogrefe de cancer pancreatic uman. Anticancer Res. 2005; 25 : 1969-1975. PubMed ]
  • Antony S, Kuttan R, Kuttan G. Inhibarea metastazelor pulmonare prin imunoterapie adoptivă folosind Iscador. Investigatii imunologice. 1999; 28 : 1-8. doi: 10.3109 / 08820139909022718.PubMed ] Cross Ref ]
  • Antony S, Kuttan R, Kuttan G. Rolul celulelor ucigase naturale în inhibarea mediată de Iscador a metastazelor prin imunoterapie apoptotică. Investigatii imunologice. 2000; 29 : 219-231. doi: 10.3109 / 08820130009060863. PubMed ] Cross Ref ]
  • Teicher BA, ed. Tumorile în cercetarea cancerului. Totowa, New Jersey: Humana Press; 2001.
  • Srivastava PK. Imunoterapia cancerului uman: lecții de la șoareci. Nature Immunology. 2000; 1 : 363-366. doi: 10.1038 / 80795. PubMed ] Cross Ref ]
  • Céspedes MV, Casanova I, Parreño M, Mangues R. Modele de mouse în oncogeneza și terapia cancerului. Clin Transl Oncol. 2006; 8 : 318-329. doi: 10.1007 / s12094-006-0177-7. PubMed ]Cross Ref ]
  • Stein GM, Berg PA. Efecte adverse în timpul tratamentului cu extracte de vâsc. În: Büssing A, redactor. Vîscul Genul Viscum. Amsterdam, Edituri Academice din lemn; 2000, pag. 195-208.
  • Bauer C, Oppel T, Rueff F, Przybilla B. Anafilaxie la viscotoxinele de extract de vasc (Viscum album). Ann Allergy Asthma Immunol. 2005; 94 : 86-89. PubMed ]
  • Hutt N, Kopferschmitt-Kubler M, Cabalion J, Purohit A, Alt M, Pauli G. Reacții anafilactice după injectarea terapeutică a vasului ( Viscum album L.) Allergol Immunopathol (Madr) 2001; 29 : 201-203. PubMed ]
  • Grossarth-Maticek R, Ziegler R. Studii prospective randomizate și ne-randomizate controlate de cohortă în proiectarea perechilor potrivite pentru terapia pe termen lung a pacienților cu cancer de sân cu preparat de vasc (Iscador): o reanaliză. Eur J Med Res. 2006; 11 : 485-495. PubMed ]

Articole din Jurnalul de Cercetare Experimentală și Clinică a Cancerului: CR sunt oferite aici prin amabilitatea BioMed Central

Logo-ul jeccr

BioMed Central Biomed Central Web Site search submit a manuscript register this article Journal of Experimental & Clinical Cancer Research : CR Journal Front Page
J Exp Clin Cancer Res . 2009; 28 (1): 79.
Publicat online 2009 Jun 11 doi: 10.1186 / 1756-9966-28-79
PMCID: PMC2711058
Viscum album L. extracte în cancerele mamare și ginecologice: o revizuire sistematică a cercetărilor clinice și preclinice
1Institute for Applied Epistemology and Medical Methodology, Zechenweg 6, D-79111 Freiburg, Germany
2Verein Filderklinik e.V, Research Department, Im Haberschlai 7, D-70794 Filderstadt, Germany
corresponding authorCorresponding author.
Gunver S Kienle: ed.mmeafi@elneik.revnugAnja Glockmann: ed.mmeafi@nnamkcolg.ajnaMichael Schink: ed.kinilkredlif@knihcs.mHelmut Kiene: ed.mmeafi@eneik.tumleh

Tratare naturala CANCER PERITONEAL, CERVICAL,GINECOLOGIC, COL-UTERIN, UTERIN, OVARIAN, melanom, carcinom celule scuamoase, sarcom

Tratamente naturale cancere PERITONEAL, CERVICAL,GINECOLOGIC, COL-UTERIN, UTERIN, OVARIAN, melanom, carcinom celule scuamoase, sarcom

PENTRU CEI BOLNAVI (si nu numai): SFINTELE TAINE : SPOVEDANIE, IMPARTASANIE SI MASLU MINIM!!!DES!

Pentru cei(le) ce prezinta doar simptome de cancer (sau vor sa stie care sunt acestea) sa citeasca rubrica Simptome de cancer (click aici).

Pentru cei(le) ce  doresc sa detecteze atat EFICIENT, PRECIS, cu mult timp (ani inainte de diagnostic) in mod NON – toxic – utilizand tehnici non-invazive , sa citeasca rubrica  Detectia  cancer alternativa (click aici) 

Urmatoarele linkuri va arata toate articolele/tratamentele cu referire specifica la aceste  cancere de pe blog:

https://tratamenteanticancer.wordpress.com/?s=peritoneal
https://tratamenteanticancer.wordpress.com/?s=cervical
https://tratamenteanticancer.wordpress.com/?s=col+uterin
https://tratamenteanticancer.wordpress.com/?s=ovarian
https://tratamenteanticancer.wordpress.com/?s=melanom
https://tratamenteanticancer.wordpress.com/?s=sarcom
https://tratamenteanticancer.wordpress.com/?s=celule+scuamoase

Introducere și prezentare generală

Cancerul cervical, peritoneal  – ovarian, cancerul de col uterin, cancerul uterin, carcinomul cu celule scuamoase , melanomul, diferite tipuri de sarcoame,  nu sunt similare cu alte tipuri de cancer.

Cele mai multe tipuri de cancer s-au răspândit prin divizarea celulelor canceroase , insa aceste tipuri de cancer s-au răspândit si altfel! Aceasta face ca aceste tipuri de cancer sa fie mai dificil de vindecat.

Continuă lectura

„Sondaj în lumea reală” a cancerului controlat cu hidrogen( apa hidrogenata / gaz hidrogen inhalat ) : un raport de urmărire a 82 de pacienți cu cancer avansat

Abstract

Tratamentul avansat al cancerului este o provocare uriașă și sunt necesare idei și strategii noi. Hidrogenul exercită efecte antioxidante și antiinflamatorii care pot fi exploatate pentru a controla cancerul, apariția și progresia cărora este strâns legată de peroxidare și inflamație. Am efectuat un studiu prospectiv de urmărire pe 82 de pacienți cu cancer în stadiul III și IV tratați cu inhalare de hidrogen folosind metoda „dovezi reale”. După 3-46 de luni de urmărire, 12 pacienți au murit în stadiul IV. 

După 4 săptămâni de inhalare de hidrogen, pacienții au raportat îmbunătățiri semnificative ale oboselii, insomniei, anorexiei și durerii. În plus, 41,5% dintre pacienți au avut o stare fizică îmbunătățită, cel mai bun efect fiind obținut la pacienții cu cancer pulmonar și cel mai slab la pacienții cu cancer pancreatic și ginecologic. Din cele 58 de cazuri cu unul sau mai mulți markeri tumorali anormali crescuți, markerii au fost scazuți la 13-45 de zile (mediana 23 de zile) după inhalarea de hidrogen în 36,2%. Cea mai mare scădere a markerului a fost în cancerul pulmonar realizat și cea mai scăzută în tumorile maligne pancreatice și hepatice. Din cele 80 de cazuri cu tumori vizibile în imagistică, rata totală de control al bolii a fost de 57,5%, remisia completă și parțială apărând la 21-80 de zile (mediana 55 de zile) după inhalarea hidrogenului. Rata de control a bolii a fost semnificativ mai mare la pacienții în stadiul III decât la pacienții în stadiul IV (83,0% și, respectiv, 47,7%), cu cea mai scăzută rată de control a bolii la pacienții cu cancer pancreatic. 

Nu a fost observată nicio toxicitate hematologică, deși în cazuri individuale au fost observate reacții adverse minore care s-au rezolvat spontan. 

La pacientii cu cancer avansat, hidrogenul inhalat poate îmbunătăți calitatea vieții pacienților și poate controla progresia cancerului.

 Inhalarea de hidrogen este un tratament simplu, cu costuri reduse, cu puține reacții adverse, care justifică investigații suplimentare ca strategie pentru reabilitarea clinică a pacienților cu cancer avansat. Protocolul de studiu a primit aprobarea etică de la Comitetul de etică al Spitalului de Cancer Fuda al Universității Jinan pe 7 decembrie 2018 (număr de aprobare: Fuda20181207).

Med Gas Res. 2019 iulie-sept; 9(3): 115–121.

Publicat online 23 sept 2019. doi:  10.4103/2045-9912.266985

PMCID: PMC6779007PMID: 31552873

Ji-Bing Chen , 

1, Xiao-Feng Kong , 

2, You-Yong Lv , 

Shu-Cun Qin , 

Xue-Jun Sun , 

Feng Mu , 

Tian-Yu Lu , 

1, 2 și 

Ke-Cheng Xu , MD 

1, *

 Informații despre autor Note despre articol Informații privind 

drepturile de autor și licență Declinare a răspunderii

Copyright : © 2019 Medical Gas ResearchAcesta este un jurnal cu acces deschis, iar articolele sunt distribuite în conformitate cu termenii licenței Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0, care permite altora să remixeze, să modifice și să construiască pe baza lucrării în mod necomercial, atâta timp cât se acordă meritul corespunzător. iar noile creații sunt licențiate în condiții identice.Acest articol a fost 

citat de alte articole din PMC.

nota: apa hidrogenata se dovedeste de multe ori a fi cel putin la fel de eficienta desi cantitatea dizolvata de hidrogen este mult mai mica.dizolvati magneziu intr-un vas cu apa acoperit bine cu un capac pentru a preveni evaporarea gazului H2 -cea mai simpla metoda generare H2 in apa – daca nu va permiteti un aparat profesional apa hidrogenata( ionizator apa , etc)

Introducere

Cancerul este principala cauză de deces la nivel mondial, iar incidența sa este încă în creștere. În ultima jumătate de secol, s-au înregistrat progrese semnificative în cercetarea fundamentală și clinică privind cancerul, cu o scădere a incidenței și mortalității anumitor tipuri de cancer. Acest lucru se datorează în mare măsură prevenției primare (de exemplu , renunțarea la fumat) și screening-ului precoce al cancerului, mai degrabă decât eficacității oricărui medicament anume. 1 Tratamentele actuale, inclusiv radioterapia, chimioterapia, puncția cu ac fin și intervenția chirurgicală pot fi o sabie cu două tăișuri, deoarece utilizarea lor poate crește celulele tumorale circulante și poate promova progresia cancerului și metastaza la distanță. 2 , 3 , 4 , 5 , 6Strategiile de tratament de precizie bazate pe detectarea moleculară nu au arătat beneficii la majoritatea pacienților cu cancer, dezvoltarea de medicamente de precizie fiind disponibilă doar pentru 3-13% dintre pacienți. 7 , 8 Studiile au arătat că terapia țintită induce secreție ridicată de proteom, ceea ce duce la metastazarea cancerului. 9 Astfel, sunt necesare tratamente alternative pentru cancer pentru a evita aceste provocări.

Biologia hidrogenului molecular și terapia cu hidrogen sunt domenii noi de cercetare în curs de dezvoltare. 10 , 11 , 12 S-a demonstrat că hidrogenul exercită efecte antioxidante și antiinflamatorii și, deoarece apariția și progresia cancerului sunt strâns legate de peroxidare și inflamație, hidrogenul poate juca un rol în controlul cancerului. Folosind metoda „dovezilor din lumea reală” 13 , 14 , 15 am efectuat un studiu de urmărire retrospectiv și prospectiv pe pacienții cu cancer avansat care se recuperează după terapia cu hidrogen.

Mergi la:

subiecte și METODE

Subiecte

Am analizat două seturi de pacienți: (1) Investigarea retrospectivă a pacienților ( n = 14) tratați cu inhalare de hidrogen la domiciliu din martie 2014 până în aprilie 2018, în principal prin vizite la domiciliu și fișe medicale spitalicești. (2) Studiu prospectiv pe 68 de pacienți înscriși după mai 2018. Inhalarea de hidrogen a fost efectuată în principal în Guangdong Xukecheng Health Care Studio, China. Medicii specializați au oferit îngrijire și îndrumare voluntarilor, au revizuit materialele relevante după cum a fost necesar și au efectuat studii observaționale „prospective”. Protocolul de studiu a primit aprobarea etică de la Comitetul de etică al Spitalului de Cancer Fuda al Universității Jinan pe 7 decembrie 2018 (număr de aprobare: Fuda20181207) și a fost conform cu specificațiile Declarației de la Helsinki a Asociației Medicale Mondiale.. Consimțământul informat scris a fost obținut de la fiecare participant. Acest studiu a urmat Declarația de consolidare a raportării studiilor observaționale în epidemiologie (STROBE).

Au fost incluși toți pacienții care au îndeplinit următoarele criterii de includere: (1) pacient cu cancer avansat conform diagnosticului patologic și imagistic cert; (2) pacientul nu a răspuns la tratamentele convenționale, nu a putut primi tratament convențional din cauza afecțiunilor și bolilor sistemice sau a respins tratamentele convenționale; (3) pacientul a avut alte simptome, cum ar fi pofta de mancare, oboseala, insomnie si durere; (4) pacientul cu tumori existente sau/sau markeri tumorali anormali; (5) în vârstă de 20–80 de ani, fără insuficiență cardiacă, cerebrală, pulmonară și renală și anomalii mentale evidente, capabile să descrie simptomele.

Metoda de inhalare a hidrogenului

Hidrogenul a fost produs de un nebulizator cu hidrogen-oxigen (numărul de licență: AMS-H-01, Shanghai Asclepius Meditec Co., Ltd., Shanghai, China). Pacientul a rămas așezat sau culcat, a inhalat un amestec de hidrogen (66,7%) și oxigen (33,3%) cu respirație spontană în tub sau mască nazală și un debit de gaz de 3000 ml/min. Inhalarea de hidrogen trebuie continuată timp de > 3 ore pe zi timp de cel puțin 3 luni consecutive.

Evaluare imagistică

Răspunsurile au fost evaluate conform criteriilor RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) pe baza modificărilor dimensiunii tumorii detectate prin tomografie computerizată sau imagistică prin rezonanță magnetică, după cum urmează 16: răspuns complet (RC), toate leziunile țintă au dispărut, nu au apărut leziuni noi, iar markerii tumorali au fost normali pentru cel puțin 4 săptămâni; răspuns parțial (PR), reducerea diametrului maxim al leziunii țintă cu 30% timp de cel puțin 4 săptămâni; boala stabila (SD), suma diametrului maxim al leziunii tinta nu a scazut prin PR sau a crescut cu boala progresiva; boala progresiva, diametrul maxim al leziunii tinta a crescut cu cel putin 20% sau au aparut noi leziuni. Rata de control al bolii (DCR) a fost calculată ca CR + PR + SD ca proporție din numărul total de pacienți tratați.

Scorul de calitate a vieții

Calitatea vieții pacientului a fost evaluată utilizând scala Core 30 Quality of Life Questionnaire (QLQ-C30) a Organizației Europene pentru Cercetare și Tratamentul Cancerului. 17 Scala QLQ-C30 are un total de 30 de itemi, inclusiv 5 subscale funcționale (funcție fizică, funcție de rol, funcție cognitivă, funcție emoțională și funcție socială) și 3 subscale de simptome (oboseală, durere, greață/vărsături), 6 măsuri individuale și 1 scară generală a calității vieții. Evaluarea a fost efectuată o dată la două săptămâni înainte și după inhalarea hidrogenului. Evaluarea a fost efectuată de un clinician care a fost orb la starea bolii.

Scorul de stare fizică

Starea fizică a pacienților a fost evaluată înainte și după tratament folosind sistemul de scor Zubrod-ECOG-WHO în cinci puncte al Grupului de Oncologie Cooperativă de Est (ECOG) din Statele Unite. Starea fizică a fost clasificată astfel: îmbunătățire, scădere a scorului cu 1 punct sau mai mult; deteriorare, creștere a scorului de 1 punct sau mai mult; stabilitate, nicio modificare a scorului.

Detectarea markerilor tumorali

Markerii tumorali serici au fost măsurați folosind un sistem automat de electrochimiluminiscență (e 411; Roche, Basel, Elveția) pentru determinarea cantitativă a markerilor, inclusiv proteina alfa fetală, antigenul carcinoembrionar (nr. 11731629, Roche), antigenul carbohidrat (CA) 19-9 (nr. 11776193, Roche), CA125 (nr. 11776223, Roche) și CA153 (nr. 03045838, Roche). 18 Selectarea acestor markeri s-a bazat pe indicatori anormali raportați în fișele medicale, fiecare pacient având un interval de markeri crescuti (0, 1 sau multiplu) la momentul diagnosticului.

analize statistice

Testele t pereche au fost utilizate pentru a analiza diferențele în scorurile de calitate a vieții între grupuri, iar testele chi-pătrat au fost utilizate pentru a analiza diferențele de fitness, markeri tumorali și evaluarea imagistică între grupuri. Diferențele semnificative au fost indicate de P < 0,05. Toate analizele au fost efectuate folosind software-ul GraphPad (GraphPad Software, San Diego, CA, SUA).

Mergi la:

R ezultate

Date clinice ale 82 de pacienți cu cancer avansat tratați cu reabilitare prin inhalare de hidrogen

Un total de 82 de pacienți au fost urmăriți (14 la domiciliu și 68 de pacienți în clinica noastră). Datele clinicopatologice ale pacienților care au primit terapie prin inhalare cu hidrogen sunt prezentate întabelul 1.

tabelul 1

Date clinicopatologice ale pacienților cu cancer avansat care au primit terapie prin inhalare cu hidrogen

ParametriiDate
Sex
 Femeie29 (35)
 Masculin53 (65)
Varsta (an)
 20–408 (10)
 41–6048 (58)
 61–8526 (32)
Tipul de cancer
 Cancer pulmonar fără celule mici19 (23)
 Cancer hepatocelular11 (13)
 Malignitate ginecologică16 (20)
 Cancer pancreatic10 (12)
 Cancer mamar6 (7)
 Malignitate gastrointestinală6 (7)
 Malignitate a sistemului urinar6 (7)
 Alții8 (10)
stadiul TNM
 III21 (26)
 IV61 (74)
Terapia concomitentă
 Nici unul28 (34)
 Chimioterapia, terapie țintită sau terapie endocrină54 (66)

Deschide într-o fereastră separată

Notă: Datele reprezintă n (procent) și sunt analizate prin testul chi-pătrat. TNM: tumoră, ganglioni limfatici și metastaze.

Timpul de urmărire și supraviețuirea a 82 de pacienți cu cancer avansat tratați cu reabilitare prin inhalare de hidrogen

Toți pacienții au fost urmăriți timp de 3-46 de luni, cu un timp mediu de 6 luni. Urmărirea a continuat timp de 3-6 luni în 45 de cazuri (55%), timp de 7-12 luni în 33 de cazuri (40%) și numai în 1 caz fiecare timp de 13, 14, 26 și 46 de luni. Douăsprezece pacienți au murit (toți în stadiul IV), cu patru cazuri de cancer pancreatic (toate progresia tumorală), două cazuri de cancer hepatic (insuficiență hepatică și infecție pentru un caz fiecare), un caz de cancer pulmonar (proteina-1 a morții celulare programate). pneumonie asociată cu anticorpi (PD-1), trei cazuri de malignitate ginecologică (câte un caz de obstrucție intestinală, infecție abdominală și progresie tumorală), un caz de malignitate gastro-intestinală (sângerare gastrointestinală superioară masivă) și un alt caz (infecție). ).

Calitatea vieții

Treizeci de pacienți au fost evaluați prospectiv prin scorul QLQ-C30. După 2 săptămâni de inhalare de hidrogen, pacienții au raportat o reducere a dispneei și o creștere a apetitului, precum și îmbunătățiri semnificative ale funcțiilor lor fizice, de rol și emoționale, cu oboseală, greață, vărsături și insomnie reduse. După 4 săptămâni de tratament, funcția cognitivă, durerea, apetitul, constipația și diareea s-au îmbunătățit semnificativ (masa 2).

masa 2

Scorurile calității vieții la pacienții cu cancer avansat care au primit terapie prin inhalare cu hidrogen

Indicator de evaluareScorul pre-tratamentDouă săptămâni după tratamentValoarea P (2 săptămâni după tratament vs. scor înainte de tratament)Patru săptămâni după tratamentValoarea p (4 săptămâni după tratament vs. scor înainte de tratament)
Funcția fizică55,06±23,6463,98±20,300,001768,06±22,930,0010
Funcția de rol59,14±33,5769,89±28,680,004576,88±30,630,0004
Funcția cognitivă52,15±26,7862,22±29,400,285065,05±29,610,0035
Funcția emoțională51,08±33,3262,63±30,420,000465,59±29,560,0024
Oboseală61,65±30,2043,37±27,420,000237,99±29,650,0001
Durere35,48±34,8932,80±31,470,361721,50±26,590,0009
Greață/vărsături23,12±32,6811,29±23,330,001910,75±22,990,0374
Dispneea30,11±29,0019.35±24.000,039018,28±24,100,0463
Insomnie65,59±29,1751,61±28,340,000341,93±28,500,0012
anorexie48,39±38,3437,63±36,250,030526,88±33,800,0024
Constipație36,56±34,8132,26±31,600,354223,65±28,790,0435
Diaree19,35±28,2515,05±22,510,25479,68±17,620,0367

Deschide într-o fereastră separată

Notă: Datele reprezintă media ± abaterea standard ( n = 82) și sunt analizate prin testul t pereche .

Evaluarea aptitudinii fizice

Starea fizică a pacienților a fost evaluată folosind sistemul de scor Zubrod-ECOG-WHO. După 3 luni de terapie prin inhalare cu hidrogen, 42% dintre pacienți au prezentat o îmbunătățire a condiției fizice, 34% au prezentat stabilitate și 24% au prezentat o deteriorare. Rata de îmbunătățire la pacienții tratați numai cu inhalare de hidrogen a fost de 32%, iar cea a pacienților care au primit terapie prin inhalare cu hidrogen combinată cu alte tratamente a fost de 44%; și nu a existat nicio diferență semnificativă între cele două grupuri ( P = 0,295). Comparativ cu înainte de tratament, rata de îmbunătățire a pacienților în stadiul III a fost de 57%, iar cea a pacienților în stadiul IV a fost de 36%, fără diferențe semnificative între grupuri ( P= 0,572). Au existat variații în îmbunătățirea aptitudinii fizice în rândul pacienților cu diferite tipuri de tumori. Cea mai mare îmbunătățire a aptitudinii fizice a fost observată la pacienții cu cancer pulmonar (68%), în timp ce pacienții cu cancer pancreatic (0%) și pacienții cu tumori ginecologice (12%) au prezentat cea mai mică îmbunătățire. Îmbunătățirea pacienților cu cancer pulmonar a fost semnificativ mai mare decât a pacienților cu cancer ginecologic și pancreatic (Tabelul 3).

Tabelul 3

Starea fizică a pacienților cu cancer avansat cu diferite tipuri de cancer

Tipul de cancerPacienți ( n )Îmbunătățire (%)Stabilizare (%)Deteriorare (%)P -valoarea
Cancer pulmonar fără celule mici19682110
Cancer hepatocelular113636270,2178
Malignitate ginecologică161256310,0039
Cancer pancreatic6257500,2159
Cancer mamar10060400,0020
Malignitate gastrointestinală63317500,1037
Malignitate a sistemului urinar6336700,1037
Alții82550250,1166

Deschide într-o fereastră separată

Notă: Datele reprezintă procente și sunt analizate prin testul chi-pătrat.

Modificări ale markerilor tumorali la 82 de pacienți cu cancer avansat tratați cu reabilitare prin inhalare de hidrogen

Înainte de tratamentul cu hidrogen, un total de 58 de pacienți aveau markeri tumorali crescuti. La trei luni de la tratamentul cu hidrogen, markerii tumorali au fost scazuti la 36% dintre pacienti, 16% nu au prezentat modificari si 48% au prezentat o crestere. Cazurile tipice cu markeri tumorali scazuti sunt prezentate infigura 1. Scăderea inițială a markerilor tumorali a avut loc pe o perioadă de 13-45 de zile (mediana 23 de zile) după tratament. În comparație cu nivelurile de expresie dinaintea tratamentului, scăderea expresiei markerului tumoral la pacienții care au primit terapie prin inhalare cu hidrogen în monoterapie și la cei care au primit tratamente combinate a fost de 22%, respectiv 42%, fără diferențe semnificative între cele două grupuri de pacienți ( P= 0,3131). Nu a fost observată nicio creștere a markerilor tumorali după terapia prin inhalare cu hidrogen la pacienții cu markeri tumorali normali înainte de tratament. Cincizeci și opt de pacienți cu biomarkeri crescuti au fost analizați în funcție de diferitele lor tipuri de tumori. După 3 luni de terapie prin inhalare cu hidrogen, cea mai mare scădere a markerilor tumorali a fost observată la pacienții cu cancer pulmonar (75%), în timp ce nu s-a observat nicio scădere la pacienții cu cancer pancreatic și hepatic (Tabelul 4). Au existat diferențe semnificative în modificările markerilor tumorali post-tratament între pacienții cu cancer pulmonar și cei cu cancer ginecologic, hepatic și pancreatic.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este MGR-9-115-g001.jpg

figura 1

Markerii tumorali au fost scazuti in cazurile tipice de cancer avansat tratate cu reabilitare prin inhalare de hidrogen.

Notă: (A, B) Domnișoara Y, 28 de ani. Uterul și atașamentele au fost îndepărtate din cauza cancerului ovarian stâng în decembrie 2017. După 3 luni, examenul markerului tumoral a fost crescut de două ori și nu au existat simptome la tomografie computerizată, ecografie și endoscopie. Inhalarea de hidrogen a început pe 9 mai 2018, 3-4 ore pe zi. După 2 săptămâni, markerii tumorali CA19-9 (A) și antigenul carcinoembrionar (CEA) (B) au fost revizuiți și complet reduse la normal (linii punctate în figură). Până la începutul anului 2019, nu a existat nicio recidivă.

Tabelul 4

Modificări ale markerilor tumorali la pacienții cu cancer avansat cu diferite tipuri de tumori

Tipul de cancerPacienți ( n )Scădea (%)Nicio schimbare (%)Crește (%)P -valoarea
Cancer pulmonar fără celule mici1675619
Malignitate ginecologică161515690,0059
Cancer pancreatic8029710,0041
Cancer hepatocelular7025750,0025
Malignitate gastrointestinală5400600,1939
Cancer mamar42550250,0680
Alții2500500,5886

Deschide într-o fereastră separată

Notă: Datele reprezintă procente și sunt analizate prin testul chi-pătrat.

Răspunsul tumoral a 82 de pacienți cu cancer avansat tratați cu reabilitare prin inhalare de hidrogen

Din cei 82 de pacienți care au participat la studiu, 80 aveau tumori înainte de înscriere, iar ceilalți doi pacienți aveau doar markeri tumorali crescuti. Dintre cei 80 de pacienți cu tumori, unul (1%) a prezentat CR, 15 (19%) au prezentat PR, 30 (38%) au prezentat SD și 34 (42%) au prezentat boală progresivă după 3 luni de tratament cu inhalare de hidrogen, cu un DCR de 57,5%. Cazul tipic de reducere a tumorii este prezentat înFigura 2. CR și PR au apărut în decurs de 21-80 de zile, cu un timp mediu de 55 de zile. DCR la pacienții care au primit terapie prin inhalare cu hidrogen doar a fost de 54% și 59% la pacienții care au primit terapie prin inhalare cu hidrogen combinată cu alte tratamente, fără diferențe semnificative în DCR între cele două grupuri ( P = 0,5917). Din perspectiva stadializării tumorii, DCR a pacienților în stadiul III (83%) a fost semnificativ mai mare decât a pacienților în stadiul IV (48%) (Tabelul 5). DCR mai mare a fost atins pentru pacienții cu cancer pulmonar (79%), în timp ce pacienții cu cancer pancreatic au prezentat cel mai scăzut DCR (20%) și a fost singurul grup care a arătat o diferență semnificativă în DCR în comparație cu pacienții cu cancer pulmonar ( P = 0,0161) .

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este MGR-9-115-g002.jpg

Figura 2

Reducerea tumorii în cazurile tipice de cancer avansat tratate cu reabilitare prin inhalare de hidrogen.

Notă: (A) Domnișoara Z, în vârstă de 52 de ani, a avut tuse iritabilă și a fost diagnosticată cu tomografie computerizată (CT) cu tomografie cu emisie de pozitroni (PET) în 27 octombrie 2016, a arătat o masă pulmonară mijlocie dreaptă (4,1 cm × 3,9). cm) cu invazie hilară. (B, C) Endoscopia bronșică a arătat că o leziune hemoragico-erozivă a fost localizată la bronhia principală dreaptă (săgeata albă), iar biopsia a arătat carcinom cu celule scuamoase slab diferențiat (C). (D) Pacientul a refuzat chimioterapia și a inhalat hidrogen din 4 noiembrie 2016, cel puțin 4 ore pe zi. După 1 săptămână, tusea s-a redus și respirația a devenit lină. După 2,5 luni, pe 13 ianuarie 2017, s-a efectuat PET-CT și nu s-au observat leziunile inițiale din plămâni. Până acum, pacientul a supraviețuit fără boală până acum.

Tabelul 5

Răspunsul tumoral al pacienților cu cancer avansat în stadiul III și IV cu reabilitare prin inhalare de hidrogen

EtapăPacienți ( n )CR (%)RELATII CU PUBLICUL (%)SD (%)PD (%)DCR (%)P -valoarea
III195215816840,0167
IV61018315149

Deschide într-o fereastră separată

Notă: Datele sunt analizate prin testul chi-pătrat. CR: Răspuns complet; PR: răspuns parțial; SD: boala stabila; PD: boala progresiva; DCR: rata de control al bolii, care a fost calculată ca CR + PR + SD.

Efecte secundare ale a 82 de pacienți cu cancer avansat tratați cu reabilitare prin inhalare de hidrogen

Din cei 29 de pacienți tratați numai cu inhalare de hidrogen, nu a fost găsită nicio toxicitate hematologică (datele nu sunt prezentate pentru testul de rutină a sângelui), 1 pacient a dezvoltat disconfort gastric și frisoane, 1 pacient a dezvoltat amețeli (care au dispărut spontan după câteva zile). Din cei 53 de pacienți tratați cu tratamente combinate cu inhalare de hidrogen, 1 pacient a prezentat dureri de cap (care a dispărut spontan în 3-5 zile), 1 a dezvoltat epistaxis ocazional (sângerare minoră și s-a rezolvat treptat), iar 1 pacient a raportat uscăciune a cavității nazale, care a dispărut. la câteva ore după încetarea inhalării.

Mergi la:

DISCUȚIE _

Investigațiile privind potențialul hidrogenului de a trata tumorile au o istorie lungă și o mulțime de dovezi. Încă din 1975, Dole et al. 19 au raportat că hidrogenul inhibă cancerul. Șoarecilor nuzi cu carcinom cutanat cu celule scuamoase li s-a administrat un amestec de 97,5% hidrogen și 2,5% oxigen (la o presiune de 8 atmosfere), iar tumora s-a micșorat semnificativ după 2 săptămâni, în timp ce grupul de control care a primit oxigen hiperbaric-heliu nu a prezentat astfel de modificări. În 2008, Saitoh et al. 20a raportat că apa electrolitică îmbogățită cu hidrogen cu pH neutru a inhibat eficiența formării coloniilor și dimensiunea coloniei celulelor canceroase ale limbii HSC-4 umane, fără a avea un efect inhibitor semnificativ asupra celulelor epitelioide normale ale limbii și, de asemenea, a inhibat creșterea și capacitatea de migrare a fibrosarcomului HT-1080 uman. celule. În 2009, Saitoh et al. 21 a raportat, de asemenea, că apa îmbunătățită cu conținut de hidrogen de platină-coloid a avut un efect inhibitor asupra formării coloniilor și dimensiunii celulelor canceroase ale limbii HSC-4 umane. În 2011, Zhao et al. 22 au descoperit că hidrogenul a prevenit apariția limfomului indus de radiații. În 2015, Runtuwene et al. 23au raportat că hidrogenul a crescut rata de supraviețuire a șoarecilor purtători de tumori cu carcinom de colon 26, a indus apoptoza celulelor canceroase și a sporit sensibilitatea celulelor canceroase de colon la 5-fluorouracil. Observațiile noastre cu privire la 82 de pacienți cu cancer avansat care au primit terapie prin inhalare cu hidrogen cu respirație spontană sugerează că terapia cu hidrogen acționează în patru moduri. În primul rând, terapia prin inhalare cu hidrogen îmbunătățește calitatea vieții pacienților. După inhalarea hidrogenului timp de 2 săptămâni, s-a observat o îmbunătățire semnificativă a respirației, apetitului, oboselii și insomniei, iar după 4 săptămâni, s-au observat îmbunătățiri semnificative ale durerii, constipației și diareei. În al doilea rând, terapia prin inhalare cu hidrogen poate îmbunătăți starea fizică. După 3 luni, pacienții cu cancer pulmonar au prezentat cea mai semnificativă îmbunătățire fizică, întrucât cel mai slab efect a fost observat la pacienții cu cancer ginecologic și pancreatic. În al treilea rând, terapia prin inhalare cu hidrogen poate reduce markerii tumorali. După 3 luni, pacienții cu cancer pulmonar au prezentat cea mai semnificativă reducere a markerilor, în timp ce cel mai slab efect a fost observat la pacienții cu cancer ginecologic, hepatic și pancreatic. În al patrulea rând, terapia prin inhalare cu hidrogen poate controla progresia cancerului. După 3 luni, rata de control tumorală a pacienților în stadiul III a fost mult mai mare decât cea a pacienților în stadiul IV, cel mai bun efect obținut la pacienții cu cancer pulmonar și cel mai rău la cei cu cancer pancreatic. întrucât cel mai slab efect a fost observat la pacienții cu cancer ginecologic, hepatic și pancreatic. În al patrulea rând, terapia prin inhalare cu hidrogen poate controla progresia cancerului. După 3 luni, rata de control tumorală a pacienților în stadiul III a fost mult mai mare decât cea a pacienților în stadiul IV, cel mai bun efect obținut la pacienții cu cancer pulmonar și cel mai rău la cei cu cancer pancreatic. întrucât cel mai slab efect a fost observat la pacienții cu cancer ginecologic, hepatic și pancreatic. În al patrulea rând, terapia prin inhalare cu hidrogen poate controla progresia cancerului. După 3 luni, rata de control tumorală a pacienților în stadiul III a fost mult mai mare decât cea a pacienților în stadiul IV, cel mai bun efect obținut la pacienții cu cancer pulmonar și cel mai rău la cei cu cancer pancreatic.

Tratamentul cancerului avansat este o provocare majoră. Dintre medicamentele pentru cancer aprobate de administrațiile americane și europene de medicamente, 67% și 57% nu au prezentat nicio dovadă de supraviețuire pe termen lung și, respectiv, de îmbunătățire a calității vieții. 24 , 25 Liang şi colab. 26 a constatat că micromediul tumoral asociat cu chimioterapie și radioterapie a îmbunătățit malignitatea celulelor canceroase conducând la un fenotip asemănător tulpinii. Într-un studiu pe 413 pacienți cu metastaze cerebrale de diferite cauze, Amelot și colab. 27a constatat că medicamentele anticanceroase, în special paclitaxelul și derivații săi, au promovat metastazele cerebrale și reduc supraviețuirea fără boală a pacienților. O analiză recentă a sugerat că toate tratamentele utilizate în mod obișnuit, inclusiv radioterapia, chimioterapia, puncția cu ac fin și intervenția chirurgicală, pot provoca o creștere a celulelor tumorale circulante și pot promova progresia cancerului și metastazele la distanță. 28 Astfel, efectele pozitive ale inhalării hidrogenului asupra bolnavilor de cancer sunt foarte încurajatoare.

Conform observațiilor noastre ulterioare, efectul hidrogenului asupra controlului cancerului nu este legat doar de tipul tumorii, ci și de modul de livrare. În acest studiu, hidrogenul a fost inhalat la 66,7%, cu un debit de 3000 ml/min. Din moment ce Ohsawa et al. 29 au raportat în 2007 că inhalarea a 2% hidrogen poate preveni leziunile de ischemie/reperfuzie cerebrală, majoritatea cercetătorilor au folosit 1-4% hidrogen pentru a studia efectele biologice moleculare ale hidrogenului. Rapoartele despre efectele presiunii ridicate sau ale hidrogenului cu concentrație mare sunt rare, deși Dole și colab. 19a raportat că 97,5% hidrogen livrat sub 8 atmosfere a inhibat cu succes carcinomul cu celule scuamoase de piele. În plus, difuzivitatea extrem de mare a hidrogenului oferă o garanție a livrării sale rapide în întregul corp, precum și o cerință mai mare pentru timpul zilnic și total de inhalare. Yamamoto și colab. 30a studiat distribuția hidrogenului la șobolani după inhalare continuă la 3%. Concentrația de hidrogen în mușchi a crescut treptat cu timpul în primele 20 de minute, atingând cea mai mare concentrație în ficat și cea mai scăzută în rinichi. Timpul de inhalare în acest studiu a depășit 3 ore pe zi, unii pacienți primind tratament timp de 8 ore continuu. Se poate specula că acest lucru poate explica scăderea markerilor tumorali la 13-45 de zile (mediana 23 de zile) și apariția CR și PR la 21-80 de zile (mediana 55 de zile). Acesta este primul raport al terapiei prin inhalare cu hidrogen care are ca rezultat scăderea markerilor tumorali și contracția tumorii. Mai mult, în acest studiu, pacienții au inhalat un amestec de hidrogen și oxigen, nu hidrogen pur. Hipoxia poate induce modificări metabolice și poate promova progresia tumorii maligne în mod adaptativ.31 , 32 Astfel, descoperirile noastre demonstrează că inhalarea oxigenului împreună cu hidrogenul ajută la controlul progresiei cancerului. În cele din urmă, hidrogenul poate fi livrat prin inhalare, băut apă bogată în hidrogen și injectare salină bogată în hidrogen. Hidrogenul este un gaz inert, iar solubilitatea sa în apă este foarte scăzută, astfel încât este dificil de asigurat că concentrația necesară în țesuturi este atinsă prin consumul de apă bogată în hidrogen. S-a raportat că hidrogenul din creier este nedetectabil după ce ai băut apă bogată în hidrogen. 33Deși injecția cu soluție salină bogată în hidrogen poate crește rapid concentrația de hidrogen din sânge, perfuzia continuă cu cantități mari de soluție salină va provoca reținerea apei-sare. Inhalarea hidrogenului este cea mai simplă metodă de livrare, iar inhalarea a 66,7% hidrogen poate realiza creșteri rapide ale concentrației de hidrogen în țesuturi, atingând în general un vârf de 520 μM în 30 de minute. Inhalarea susținută de hidrogen menține niveluri ridicate din sânge, echivalent cu 600 μM care inhibă creșterea celulelor canceroase in vitro . 34 Eficiența inhalării hidrogenului este ușor afectată de instrumentul de inhalare (eficiența măștilor este mai mare decât cea a unui cateter nazal), uniformitatea și stabilitatea respirației și starea funcției pulmonare de bază.

În 2014, Hanahan 35 a criticat utilizarea termenului „război împotriva cancerului”, care a sporit utilizarea medicamentelor toxice sau a tratamentului excesiv de agresiv pentru cancerul incurabil. Acest termen a dus la ca mulți pacienți cu cancer avansat să primească tratamente foarte recomandate cu efecte secundare severe, mai degrabă decât să li se ofere acces la îngrijiri paliative. Haines 36 a propus că a sosit momentul să schimbăm termenul „război împotriva cancerului”. Efectele selective antioxidante, antiinflamatorii și de condiționare a semnalului ale hidrogenului pot juca un rol major în îmbunătățirea micromediului canceros. 37 Mai recent, hidrogenul molecular a fost asociat și cu funcția imunitară, reînviind CD8 +Celulele T în stare epuizată prin menținerea funcției mitocondriale și restabilirea funcției lor antitumorale, îmbunătățind astfel prognosticul pacienților cu cancer avansat. 38 Aplicarea hidrogenului este simplă, cu costuri reduse și puține reacții adverse, ceea ce reprezintă un avantaj important pentru reabilitarea la domiciliu centrată pe pacient, bazată pe familie.

Acest studiu de observație ulterioară este primul care arată că inhalarea în concentrații mari de hidrogen poate îmbunătăți calitatea vieții și starea fizică și poate controla progresia cancerului la pacienții cu cancer avansat. Pentru a asigura eficacitatea terapeutică, hidrogenul inhalat trebuie eliberat în concentrații suficient de mari pentru a permite intrarea rapidă în țesuturi și cu suficient timp pentru a produce un efect de acumulare a dozei. În acest raport, subliniem importanța reabilitării și a intervenției auxiliare, mai degrabă decât a tratamentului în sens general. Cu toate acestea, sunt necesari mai mulți pacienți de fiecare tip de cancer pentru a valida această abordare. Investigațiile ulterioare vor clarifica, de asemenea, aspecte precum regimul optim de tratament (doză, durata, modul de administrare și eficacitatea reabilitării cu hidrogen combinată cu tratamentul general) și mecanismul prin care tratamentul cu hidrogen controlează cancerul (cum ar fi îndepărtarea radicalilor reactivi de oxigen și controlul inflamației). Aceste informații sunt importante pentru dezvoltarea terapiei eficiente cu hidrogen pentru pacienții cu cancer avansat.

Mergi la:

Note de subsol

Conflicte de interes

Nu există conflict de interese.

Sprijin financiar

Nici unul.

Declarația comisiei de revizuire instituțională

Protocolul de studiu a primit aprobarea etică de la Comitetul de etică al Spitalului de Cancer Fuda al Universității Jinan pe 7 decembrie 2018 (număr de aprobare: Fuda20181207) și a fost conform cu specificațiile Declarației de la Helsinki a Asociației Medicale Mondiale . Consimțământul informat scris a fost obținut de la fiecare participant.

Declarație de consimțământ informat

Autorii certifică că au obținut toate formularele de consimțământ adecvate ale pacientului. În forma în care pacienții sau tutorii lor legali și-au dat acordul pentru ca imaginile și alte informații clinice ale pacienților să fie raportate în jurnal. Pacienții sau tutorii lor legali înțeleg că numele și inițialele lor nu vor fi publicate și se vor depune eforturile necesare pentru a le ascunde identitatea.

Declarație de raportare

Acest studiu a urmat Declarația de consolidare a raportării studiilor observaționale în epidemiologie (STROBE).

Acord de transfer al drepturilor de autor

Acordul de licență pentru drepturi de autor a fost semnat de toți autorii înainte de publicare.

Declarație de partajare a datelor

Datele individuale ale participanților care stau la baza rezultatelor raportate în acest articol, după deidentificare (text, tabele, figuri și anexe). Protocolul de studiu și formularul de consimțământ informat vor fi disponibile imediat după publicare, fără data de încheiere. Rezultatele vor fi diseminate prin prezentări la întâlniri științifice și/sau prin publicare într-un jurnal evaluat de colegi. Datele de încercare anonimizate vor fi disponibile pe termen nelimitat la www.figshare.com .

Verificarea plagiatului

Verificat de două ori de iThenticate.

Evaluare inter pares

Evaluat extern.

Mergi la:

REFERENȚE _

1. 

Siegel RL, Jemal A, Wender RC, Gansler T, Ma J, Brawley OW. O evaluare a progresului în controlul cancerului. CA Cancer J Clin. 2018; 68 :329–339. [ PubMed ] [ Google Scholar ]2. 

Neeman E, Ben-Eliyahu S. Chirurgia și stresul promovează metastaza cancerului: noi perspective asupra mecanismelor mediatoare perioperatorii și a implicării imune. Comportamentul creierului Imun. 2013; 30 (Supliment): S32–40. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]3. 

Karagiannis GS, Pastoriza JM, Wang Y, et al. Chimioterapia neoadjuvantă induce metastazele cancerului de sân printr-un mecanism mediat de TMEM. Sci Transl Med. 2017; 9 :eaan0026. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]4. 

Zenitani M, Nojiri T, Hosoda H, et al. Chimioterapia poate promova metastaza hepatică prin îmbunătățirea formării nișei metastatice la șoareci. J Surg Res. 2018; 224 :50–57. [ PubMed ] [ Google Scholar ]5. 

Li T, Zeng ZC, Wang L, et al. Radiația îmbunătățește potențialul de metastază pe termen lung al carcinomului hepatocelular rezidual la șoarecii nuzi prin tranziția epitelial-mezenchimală indusă de TMPRSS4. Gena cancerului Ther. 2011; 18 :617–626. [ PubMed ] [ Google Scholar ]6. 

Lapchak PA, Zhang JH. Standardizarea datelor și managementul calității. Transl Stroke Res. 2018; 9 :4–8. [ PubMed ] [ Google Scholar ]7. 

Hodson R. Medicină de precizie. Natură. 2016; 537 :S49. [ PubMed ] [ Google Scholar ]8. 

Tannock IF, Hickman JA. Limitele medicinei personalizate împotriva cancerului. N Engl J Med. 2016; 375 :1289–1294. [ PubMed ] [ Google Scholar ]9. 

Obenauf AC, Zou Y, Ji AL, et al. Secretomele tumorale induse de terapie promovează rezistența și progresia tumorii. Natură. 2015; 520 :368–372. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]10. 

Sano M, Suzuki M, Homma K, et al. Terapie nouă promițătoare cu hidrogen gazos pentru medicina de urgență și de îngrijire critică. Acute Med Surg. 2018; 5 :113–118. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]11. 

Ge L, Yang M, Yang NN, Yin XX, Song WG. Hidrogenul molecular: un gaz medical preventiv și terapeutic pentru diferite boli. Oncotarget. 2017; 8 :102653–102673. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]12. 

Ohta S. Hidrogenul molecular ca gaz medical preventiv și terapeutic: inițierea, dezvoltarea și potențialul medicinei cu hidrogen. Pharmacol Ther. 2014; 144 :1–11. [ PubMed ] [ Google Scholar ]13. 

Stand CM, Karim S, Mackillop WJ. Date din lumea reală: spre atingerea obiectivului în îngrijirea cancerului. Nat Rev Clin Oncol. 2019; 16 :312–325. [ PubMed ] [ Google Scholar ]14. 

Krause JH, Saver RS. Dovezi din lumea reală în lumea reală: dincolo de FDA. Am J Law Med. 2018; 44 :161–179. [ PubMed ] [ Google Scholar ]15. 

Xu H, Ping Y, Lin H, He P, Li W, Dai H. Strategii și rezultate antiplachetare la pacienții cu accident vascular cerebral ischemic noncardioembolic dintr-un studiu din lumea reală cu o urmărire de cinci ani. Transl Stroke Res. 2017; 8 :228–233. [ PubMed ] [ Google Scholar ]16. 

Clarke LP, Sriram RD, Schilling LB. Imagistica ca biomarker: standarde pentru măsurătorile schimbării în rezumatul atelierului de terapie. Acad Radiol. 2008; 15 :501–530. [ PubMed ] [ Google Scholar ]17. 

Bjordal K, de Graeff A, Fayers PM, et al. Un studiu de teren în 12 țări privind EORTC QLQ-C30 (versiunea 3.0) și modulul specific pentru cancerul capului și gâtului (EORTC QLQ-H&N35) la pacienții cu cap și gât. Grupul EORTC pentru calitatea vieții. Eur J Cancer. 2000; 36 :1796–1807. [ PubMed ] [ Google Scholar ]18. 

Girard R, Zeineddine HA, Fam MD, et al. Biomarkerii plasmatici ai inflamației reflectă convulsii și activitatea hemoragică a malformațiilor cavernoase cerebrale. Transl Stroke Res. 2018; 9 :34–43. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]19. 

Dole M, Wilson FR, Fife WP. Terapia cu hidrogen hiperbară: un posibil tratament pentru cancer. Ştiinţă. 1975; 190 :152–154. [ PubMed ] [ Google Scholar ]20. 

Saitoh Y, Okayasu H, Xiao L, Harata Y, Miwa N. Apa electrolizată cu pH neutru îmbogățit cu hidrogen realizează inhibarea creșterii clonale preferențiale pentru tumori față de celulele normale și inhibarea invaziei tumorale concomitent cu reprimarea oxidantă intracelulară. Oncol Res. 2008; 17 :247–255. [ PubMed ] [ Google Scholar ]21. 

Saitoh Y, Yoshimura Y, Nakano K, Miwa N. Apa dizolvată cu hidrogen suplimentată cu nanocoloizi cu platină inhibă creșterea celulelor de carcinom al limbii umane, de preferință, față de celulele normale. Exp Oncol. 2009; 31 :156–162. [ PubMed ] [ Google Scholar ]22. 

Zhao L, Zhou C, Zhang J și colab. Hidrogenul protejează șoarecii de limfomul timic indus de radiații la șoarecii BALB/c. Int J Biol Sci. 2011; 7 :297–300. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]23. 

Runtuwene J, Amitani H, Amitani M, Asakawa A, Cheng KC, Inui A. Hidrogenul-apa îmbunătățește inhibarea cancerului de colon indusă de 5-fluorouracil. PeerJ. 2015; 3 :e859. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]24. 

Prasad V. Medicamentele împotriva cancerului îmbunătățesc supraviețuirea sau calitatea vieții? BMJ. 2017; 359 :j4528. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]25. 

Prasad V, De Jesús K, Mailankody S. O strategie suplimentară pentru combaterea prețului ridicat al medicamentelor anticancer. Nat Rev Clin Oncol. 2017; 14 :629. [ PubMed ] [ Google Scholar ]26. 

Liang Y, Zhong Z, Huang Y, et al. Celulele canceroase asemănătoare stem sunt inductibile prin creșterea instabilității genomice în celulele canceroase. J Biol Chem. 2010; 285 :4931–4940. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]27. 

Amelot A, Terrier LM, Mathon B, et al. Chimioterapia anticancer poate promova progresia metastazelor cerebrale? Med Oncol. 2018; 35:35 . [ PubMed ] [ Google Scholar ]28. 

Martin OA, Anderson RL. Editorial: Metastaze induse de terapie. Clin Exp Metastasis. 2018; 35 :219–221. [ PubMed ] [ Google Scholar ]29. 

Ohsawa I, Ishikawa M, Takahashi K, et al. Hidrogenul acționează ca un antioxidant terapeutic prin reducerea selectivă a radicalilor de oxigen citotoxici. Nat Med. 2007; 13 :688–694. [ PubMed ] [ Google Scholar ]30. 

Yamamoto R, Homma K, Suzuki S, Sano M, Sasaki J. Distribuția gazului hidrogen în organe după inhalare: monitorizarea în timp real a concentrației de hidrogen în țesut la șobolan. Sci Rep. 2019; 9 :1255. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]31. 

Kakkad S, Krishnamachary B, Jacob D, et al. Perspective imagistice moleculare și funcționale asupra rolului hipoxiei în agresivitatea cancerului. Cancer Metastasis Rev. 2019; 38 :51–64. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]32. 

Al Tameemi W, Dale TP, Al-Jumaily RMK, Forsyth NR. Metabolismul celulelor canceroase modificat de hipoxie. Front Cell Dev Biol. 2019; 7 :4. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]33. 

Fujita K, Seike T, Yutsudo N, et al. Hidrogenul din apa potabilă reduce pierderea neuronală dopaminergică în modelul de șoarece 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridină al bolii Parkinson. Plus unu. 2009; 4 :e7247. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]34. 

Ono H, Nishijima Y, Adachi N, et al. Un studiu de bază privind inhalarea hidrogenului molecular (H2) la pacienții cu ischemie cerebrală acută pentru verificarea siguranței cu parametri fiziologici și măsurarea nivelului de H2 în sânge. Med Gas Res. 2012; 2:21 . [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]35. 

Hanahan D. Regândirea războiului împotriva cancerului. Lancet. 2014; 383 :558–563. [ PubMed ] [ Google Scholar ]36. 

Haines I. Războiul împotriva cancerului: timpul pentru o nouă terminologie. Lancet. 2014; 383 :1883. [ PubMed ] [ Google Scholar ]37. 

Iida A, Nosaka N, Yumoto T, et al. Aplicarea clinică a hidrogenului ca tratament medical. Med Okayama. 2016; 70 :331–337. [ PubMed ] [ Google Scholar ]38. 

Akagi J, Baba H. Hidrogenul gazos restabilește celulele T CD8+ epuizate la pacienții cu cancer colorectal avansat pentru a îmbunătăți prognosticul. Oncol Rep. 2019; 41 :301–311. [ PubMed ] [ Google Scholar ]


Articole de la 

Medical Gas Research sunt furnizate aici prin amabilitatea 

Wolters Kluwer – Medknow Publications

Oncotermia ( hipertermie micro-electromodulata mEHT)

Oncotermia, cunoscută și sub denumirea de „Hipertermie electromodulată”, mEHT sau Nanotermia în Spania, este o metodă neinvazivă de  hipertermie electromodulată , adjuvant în tratamentul cancerului.

Este un tratament care intervine selectiv și direct asupra celulelor canceroase , inhibând activitatea acestora, stimulând răspunsul imun al pacientului, provocând distrugerea acestora și chiar contribuind eficient la reducerea durerii pacientului.

Sistemul Nanotermie este eficient în tratamentul tumorilor solide și inoperabile , deoarece oferă posibilitatea de a ajunge la tumoră într-un mod profund și localizat. Fiecare tumoră va primi un tratament personalizat și se vor aplica variabile adecvate caracteristicilor sale particulare.

Se bazează pe aplicarea căldurii din exteriorul pacientului datorită unui dispozitiv medical de ultimă generație. Dispozitivul Oncothermia generează un câmp de energie dielectrică capabil să provoace o creștere semnificativă a temperaturii (până la 45ºC) în profunzimea tumorii. Această energie este absorbită de lichidul extracelular al celulelor maligne și le deteriorează considerabil, provocând distrugerea lor.

Motivul principal pentru aceste rezultate bune este că țesuturile tumorale au o conductivitate mai mare decât țesuturile sănătoase   (datorită diferențelor metabolice la nivel celular); și că celulele canceroase sunt mai sensibile la terapia termică (de la 42 de grade). Sub această premisă, Oncothermia acționează în mod țintit de țesutul tumoral și este absorbită fără a afecta celulele sănătoase. 

Diagrama reprezentativă care compară speranța de viață la pacienții care iau numai chimioterapie și pacienții care combină chimioterapia cu oncotermia .

Graficul care arată timpul mediu de supraviețuire suplimentar după tratamentul cu Oncothermia comparativ cu fără Oncothermia. Datele obținute provin din baza de date SEER (National Cancer Institute: Surveillance, Epidemiology, and End Results program, site-ul web: https://seer.cancer.gov

Acest dezechilibru termic face ca celulele canceroase să moară prin apoptoză (sau moartea celulară programată) și sunt ulterior eliminate de sistemul imunitar în mod natural.

Este un  tratament nedureros, fără efecte secundare . Peste 10.000 de cazuri tratate cu Oncothermia au fost publicate fără toxicități relevante derivate din tratament. 

Este un tratament eficient de monoterapie (se poate efectua ca terapie unică), totuși, cel mai frecvent și mai indicat este utilizarea în combinație cu alte tratamente sistemice precum radioterapia și/sau chimioterapia. Motivul este simplu: oncotermia este sinergică cu chimioterapia și/sau radioterapia . Asta pentru ca odata cu aceasta crestere a temperaturii, este posibila cresterea oxigenarii celulelor canceroase (al caror metabolism este in mod normal hipoxic sau sarac in oxigen), facandu-le astfel mai sensibile la tratamentele de chimioterapie si/sau radioterapie, sporindu-le astfel efectele. si reducerea considerabila a consecintelor nocive derivate din acestea.

Brandul Oncotherm a fost fondat în 1988 de către profesorul dr. Andras Szasz datorită descoperirii metodei electro-hipertermiei în tratamentul cancerului. Acest nou sistem propus de dr. Szasz permite  acțiunea concentrată  a acestei tehnici și îmbunătățește semnificativ perspectivele de viață ale bolnavilor de cancer.

Oncotermie

Încă de la început și având în vedere rezultatele bune, tratamentul a făcut obiectul unui studiu riguros de către numeroși specialiști, instituții și cercetători în cancer. Unele publicații științifice și medicale care arată eficacitatea  acestei terapii pot fi consultate atât în ​​Pubmed  (enciclopedia medicală prin excelență), cât și chiar pe site-ul Oncotherm .

În prezent  , peste 200.000 de pacienți  pe an sunt tratați cu această tehnică de ultimă generație care revoluționează  lupta împotriva cancerului  în peste 30 de țări din întreaga lume, atât în ​​clinici private, cât și în spitale publice din Europa, America de Nord și Asia. . De exemplu, în Germania este folosit în 140 de clinici și 4 spitale publice, iar Coreea de Sud are 60 de clinici și 17 spitale publice care îl prescriu.

MAPASIA
MAPCENTRALEUROPE
MAPUSA
HARTA EUROPEI DE SUD

ÎN CE CONSTA ONCOTHERMIA?

Sistemul Oncothermia este eficient în tratamentul tumorilor solide și inoperabile , deoarece oferă posibilitatea de a ajunge la tumoră într-un mod profund și localizat. Fiecare tumoră va primi un tratament personalizat, iar variabilele vor fi aplicate în funcție de caracteristicile sale particulare și de diferite protocoale internaționale de tratament cu Oncothermia.

Clínica Checa are dispozitivul  EHY-2000 Oncothermia . Este cea mai modernă unitate a Oncotermiei și funcția sa principală este de a genera un  electro câmp alternant fractal  (fără a emite nicio radiație) datorită a doi electrozi: unul fix situat pe suprafața patului pe care se află pacientul, iar altul mobil prin un braț articulat care se concentrează pe tumora primară sau pe metastaze.

Oncotermia este o terapie care acționează în principal la două niveluri:

  1. Prin intermediul unei creșteri permanente selective a temperaturii în lichidul extracelular al țesutului tumoral. Se generează un câmp electric modulat care transferă în mod constant energie datorită principiului de cuplare capacitivă (ca un condensator) a undelor de radiofrecvență de 13,56 MHz. Acest câmp permite  absorbția de energie în fluidul extracelular  (ECM). Datorită aportului constant de energie, se generează un gradient de temperatură între electroliții extra și intracelulari până la atingerea unui echilibru termic la sfârșitul tratamentului.

Această diferență de temperatură acționează prin membrana celulară a celulei canceroase (din exterior spre interior) provocând stres termic care o destabilizează și o slăbește, întărind sistemul imunitar al pacientului și provocând astfel apoptoză sau moarte celulară programată.

  1. Prin creșterea oxigenării celulelor maligne . O caracteristică care face celulele canceroase rezistente la tratamentele oncologice este gradul lor de hipoxie (sărac în oxigen), care este mult mai mare decât cel al celulelor sănătoase. Oncotermia realizează această creștere a oxigenării celulelor canceroase, transformându-le astfel în celule care sunt mai vulnerabile la tratamentele de chimioterapie și/sau radioterapie.

Protocoalele internaționale de oncotermie recomandă de obicei efectuarea  a 2 până la 3 ședințe pe săptămână , lăsând o zi de odihnă între ele, până la un total de 12 ședințe, care coincid cu tratamentul de chimioterapie și radioterapie sau în monoterapie. Durata fiecărei ședințe variază de obicei de la 1 oră la 1 oră și jumătate, în funcție de patologia pacientului. Se recomanda sa  treaca cel putin 6 saptamani de la ultima aplicare a tratamentului Oncotermie , pentru a verifica rezultatul la testele imagistice medicale; în plus față de controlul progresiv al markerilor tumorali până la efectuarea testului menționat.

Ilustrație schematică a dispozitivului EHY-2000 Oncothermia și a modului în care funcționează asupra pacientului.

DIFERENTA DINTRE ONCOTHERMIE SI HIPERTERMIE

Ilustrația de sus arată modul în care Hipertermia acționează în mod general asupra întregului subiect în raport cu Oncotermia, care este concentrată și numai asupra leziunii tumorale.

Hipertermia este o  creștere a temperaturii corpului peste normal . Progresele și evoluția hipertermiei în Oncologie se bazează pe Nanotehnologia emergentă, dând astfel naștere Nanotermiei sau Oncotermiei.

În acest fel, se înțelege că Oncothermia se  bazează pe metoda Hipertermiei , dar în versiunea sa cea mai modernă și îmbunătățită.

Diferența fundamentală dintre ambele metode constă în  imposibilitatea selectării numai a țesutului tumoral prin hipertermie . Oncotermia sau Nanotermia ridică temperatura exclusiv în țesutul tumoral, Hipertermia acționează prin creșterea temperaturii în tot organismul (hipertermie corporală) sau în țesutul sănătos și tumoral în același timp (hipertermie locală profundă).

În plus, oncotermia reușește să distrugă celulele maligne prin apoptoză și nu prin necroză, așa cum este promovată de hipertermie. Apoptoza face ca sistemul imunitar să fie capabil să detecteze acel tip de celulă care nu ar trebui să fie în corpul nostru și să le distrugă local și chiar de la distanță (prin efectul abscopal). Prin distrugerea celulelor prin apoptoză nu se generează efectele negative generate de necroza hipertermiei, precum inflamația țesuturilor, care s-a dovedit că influențează negativ procesele oncologice, crescând riscul de cancer.

EFECTELE ONCOTHERMIEI

Efectele oncotermiei asupra pacientului sunt:

  • Distrugerea mai mare a celulelor canceroase , prin afectarea membranei celulelor tumorale, îmbunătățind inducerea apoptozei. Inhibă astfel creșterea tumorii, producând modificări ale ciclului celular neoplazic.
  • O creștere a temperaturii vasculare , ceea ce implică o vasodilatație mai mare și o oxigenare crescută a țesuturilor, reducând astfel hipoxia și aciditatea pH-ului. Aceste afectiuni cresc sensibilitatea tesutului neoplazic la actiunea tratamentelor de chimioterapie si radioterapie combinate cu Oncotermia.
  • Reducerea durerii  

INDICAȚII ȘI CONTRAINDICAȚII

Prescrierea si monitorizarea tratamentelor cu oncotermie se realizeaza intotdeauna de catre personal sanitar calificat in acest scop.

Oncotermia este indicată în:

  • Astrocitoame și gliobastoame
  • Tumori ale gâtului, laringelui, gurii
  • Tumori ONG (ureche, nas, gât)
  • Cancer de piele
  • Metastaze din tumori primare
  • Metastaze în ganglioni limfatici
  • limfoame
  • Cancer de plamani
  • Cancer la stomac
  • Cancer pancreatic
  • Cancerele ginecologice (sân, ovar, col uterin…)
  • Cancer de prostată, rectal și vezică urinară.
  • Cancer de colon
  • Cancer de ficat
  • melanom malign
  • Sarcoame (osteosarcom și sarcoame ale țesuturilor moi)
  • carcinom hepatocelular
  • Carcinom uretral

În general: Tumori solide, evoluate, inoperabile.

Contraindicațiile acestui tratament trebuie evaluate personal în fiecare caz. Cu toate acestea, unele dintre ele apar atunci când:

  1. Pacientul are un  stimulator cardiac sau orice  implant electronic , cum ar fi un stimulator cerebral, sau un aparat auditiv implantat sau un stimulator de erecție implantat…
  2. Pacientul poartă  o proteză metalică  sau  un rezervor metalic  (Port-a-Cath) în apropierea zonei de aplicare; in acest caz, tratamentul se va efectua respectand o marja de siguranta sau urmand protocolul indicat de medic.
  3. La pacienții cu  răni deschise , în zona de aplicat.
  4. La pacienții care au zone cu  acumulare de lichid, cum ar  fi ascită, efuziuni sau lichid pleural, se va evalua volumul de lichid.
  5. La pacientii cu  implanturi de silicon .

ÎNTREBĂRI FRECVENTE DESPRE ONCOTHERMIE

ESTE ONCOTHERMIA EFICIENTĂ ÎN TRATAMENTUL CANCERULUI?

Oncotermia este un tratament cu eficacitate dovedită științific în tratamentul tumorilor. Combinația sa cu tratamente chirurgicale, radioterapie sau chimioterapice face posibilă obținerea unor rezultate mai bune, crescând supraviețuirea în multe tipuri de cancer.

ONCOTHERMIA ARE COMPLICAȚII SAU EFECTE SECUNDARE?

Oncotermia este un tratament care se dezvoltă de obicei fără efecte secundare. Cu toate acestea, efectele secundare și contraindicațiile sunt evaluate individual și explicate de medicul specialist.

ESTE ONCOTERMIA EFICIENTĂ FĂRĂ RADIOTERAPIE SAU CHIMIOTERAPIE?

Oncotermia poate fi utilizată ca monoterapie în diferite circumstanțe. Poate fi utilizat ca tratament la pacienții care nu pot primi alte tipuri de tratament și/sau la pacienții care au fost tratați anterior cu chimioterapie și radioterapie, dar care nu le primesc în prezent.

CUM ESTE TERAPIA DE ONCOTHERMIE?

Sedinta are loc cu pacientul intins pe masa de tratament in pozitia indicata de medic. In timpul sedintei pacientul mentine aceasta postura si primeste radiofrecventa emisa de echipa Oncothermia printr-un electrod mobil (pozitionat in zona de tratat).

Toți parametrii și variabilele tratamentului sunt controlați continuu în timpul ședinței de către personalul sanitar instruit în Oncotermie.

CARE SUNT EFECTELE FIZICE EXPRIMATE DE PACIENTUL CÂND ESTE TRATAT CU ONCOTHERMIE?

Pacientul de obicei nu simte nimic. Ocazional, puteți observa căldură locală, întotdeauna în limite tolerabile și confortabile.

POT FI TRATAȚI COPIIII ȘI BĂTRÂNII CU ONHOTERMIE?

Oamenii de toate vârstele pot fi tratați, nu numai femeile însărcinate pot fi tratate. Decizia asupra posibilității tratamentului cu oncotermie depinde însă de evaluarea pozitivă a medicului responsabil, luând în considerare tipul de tumoră, starea pacientului, contraindicații etc.

Canabinoizii în peisajul cancerului

Journal of Cancer Research and Clinical Oncology volum 147 , pagini2507–2534 ( 2021 ) 

Abstract

Introducere

Canabinoizii sunt un grup de compuși terpenofenolici derivați din planta Cannabis sativa L.. Există un număr tot mai mare de dovezi din cultura celulară și studiile pe animale în sprijinul canabinoizilor care posedă proprietăți anticanceroase.

Metodă

A fost întreprinsă o căutare în baza de date a articolelor revizuite de colegi publicate în limba engleză ca texte complete între ianuarie 1970 și aprilie 2021 în Google Scholar, MEDLINE, PubMed și Web of Science. Au fost căutate referințe ale literaturii relevante pentru a identifica studii suplimentare pentru a construi o revizuire a literaturii narative a efectelor oncologice ale canabinoizilor în studii preclinice și clinice în diferite tipuri de cancer.

Rezultate

Canabinoizii fito-, endogeni și sintetici au demonstrat efecte antitumorale atât in vitro, cât și in vivo. Cu toate acestea, aceste efecte depind de tipul de cancer, de concentrația și prepararea canabinoidului și de abundența țintelor receptorilor. Mecanismul de acțiune al canabinoizilor sintetici, (-)-trans-Δ 9 -tetrahidrocannabinol (Δ 9 -THC) și canabidiol (CBD) a fost descris în principal prin intermediul receptorilor tradiționali pentru canabinoizi; CB1 și CB2 , dar rapoartele au indicat, de asemenea, dovezi ale activității prin GPR55, TRPM8 și alte canale ionice, inclusiv TRPA1, TRPV1 și TRPV2 .

Concluzie

Canabinoizii s-au dovedit a fi eficienți atât ca agent unic, cât și în combinație cu medicamente antineoplazice. Aceste efecte au apărut prin diverși receptori și liganzi și prin modularea căilor de semnalizare implicate în semnele distinctive ale patologiei cancerului. Este nevoie de studii suplimentare pentru a caracteriza modul său de acțiune la nivel molecular și pentru a delimita dozajul și calea de administrare eficiente în plus față de regimurile sinergice.

Studii clinice

Efectele anticancer ale canabinoizilor s-au limitat până acum la studii preclinice, iar traducerea către clinică a rămas stagnantă. Primul raport al utilizării canabinoizilor la pacienții cu cancer a fost un studiu pilot care a investigat ∆ 9 -THC pe nouă pacienți terminali cu glioblastom recurent, unde terapia standard a rămas nesperantă ca curativ (Guzmán et al. 2006 ). Acești pacienți au fost supuși administrării intracraniene de ∆ 9 -THC, deoarece această cale a fost considerată cea mai sigură și pacienții nu au prezentat niciunul dintre efectele psihoactive asociate (Guzmán et al. 2006 ).). Analiza aprofundată a tumorilor a doi pacienți a evidențiat efecte moleculare asociate cu acțiunea antitumorală a canabinoizilor, care au inclus scăderea proliferării celulare, stimularea apoptozei și autofagiei (Guzmán et al. 2006 ). Deși s-au observat efecte pozitive, numărul mic de cazuri împiedică orice concluzie semnificativă statistic care poate fi trasă din acest studiu.

Un studiu clinic finalizat, publicat recent, a investigat siguranța și eficacitatea preliminară a spray-ului de canabinoid nabiximols oromucoși și TMZ cu doză intensă (DIT) la pacienții cu glioblastom prima recidivă (Twelves et al. 2021 ). Studiul a inclus un braț deschis în care pacienții au primit nabiximols ( n  = 6) și un braț randomizat, dublu-orb și controlat cu placebo ( n  = 12 și n ). = 9)

Au fost administrate până la 12 pulverizări/zile cu DIT timp de 12 luni și s-au observat siguranța, eficacitatea și farmacocinetica TMZ. 

Studiul raportează că 33% dintre pacienții tratați cu nabiximol și placebo nu au evoluat timp de 6 luni și supraviețuirea la 1 an pentru nabiximols a fost de 83% și 44% pentru pacienții cu placebo și nu au fost raportate efecte ale nabiximolilor asupra TMZ. 

Deși spray-ul cu nabiximol a fost tolerabil la pacienții cu GBM, o limitare majoră a studiului a fost dimensiunea mică a pacienților înrolați, în special 21 în 9 locuri și nu a existat un calcul de putere predeterminat în studiu pentru a defini numărul minim de pacienți pentru puterea statistică (Doisprezece et al. 2021). Cu toate acestea, observațiile justifică necesitatea unor studii clinice suplimentare pentru a ajuta la stabilirea căilor sigure și eficiente de administrare, substratificarea pacientului și pentru a explora posibilele efecte sinergice ale acestuia cu alți agenți antitumorali, așa cum se arată în datele preclinice. 

Tabelul 3 rezumă studiile clinice care investighează canabinoizii, inclusiv versiunile sintetice, CBD și ∆ 9 -THC în tratamentul cancerului

.Tabelul 3 Prezentare generală a studiilor clinice pentru investigarea canabinoizilor în cancer. 

Introducere

Din timpuri imemoriale, planta de canabis a fost folosită ca sursă de fibre, remedii pe bază de plante, în scopuri medicinale și religioase (Kalant 2001 ; Goncalves et al. 2020 ). La mijlocul secolului al XIX-lea, O’Shaughnessy și Moreau au raportat efecte pozitive ale canabisului asupra spasmelor musculare, vărsăturilor, convulsiilor, reumatismului, tetanosului și rabiei (O’Shaughnessy 1843 ; Zuardi 2006 ). Cu toate acestea, în timpul secolului al XX-lea, utilizarea sa în medicina occidentală a început să scadă ca urmare a prejudecăților politice și a intereselor economice mai degrabă decât din motive științifice sau medicale (Zuardi 2006 ).). În ultimii ani, canabisul și derivații săi au fost folosiți pentru tratarea greață și vărsături induse de chimioterapie, epilepsie și scleroză multiplă, printre alte indicații (Parker și colab. 2011 ; Kleckner 2019 ). Datele tot mai mari din și studiile in vivo au început să arate dovezi ale canabisului în modularea căilor de semnalizare implicate în proliferarea celulelor canceroase, autofagie, apoptoză și inhibarea angiogenezei și a metastazelor (Velasco et al. 2016 ). Rapoartele emergente au indicat, de asemenea, efecte sinergice ale canabinoizilor în combinație cu medicamente antineoplazice (Moreno și colab. 2019 ; Dariš și colab. 2019 ; Fogli și colab. 2006 ; Velasco și colab. 2012 ).

Planta de canabis a fost numită un „depozit” al mai multor compuși relevanți din punct de vedere farmacologic (Andre et al. 2016 ). Calitățile unice ale fiecărui soi de canabis sau chemovar sunt rezultatul concentrațiilor variate ale numeroaselor clase de molecule bioactive, în special canabinoizi așa cum se arată în Fig.  1 , terpenoide și flavonoide (Chakravarti et al. 2014 ). Canabinoizii interacționează direct cu receptorii canabinoizi, care includ receptorii cuplați cu proteina G (receptorii canabinoizi 1, CB 1 și receptorii canabinoizi 2, CB 2 ), canalele ionice dependente de ligand (adică canalele de suprafață a celulelor vaniloide) și receptorii nucleari (de exemplu, proliferatorul de peroxizomi). receptorul gamma activat, PPARγ) (Moreno et al. 2019; Śledziński şi colab. 2018 ) cuprinzând sistemul endocannabinoid endogen (ECS) (Zou și Kumar 2018 ). Trei clasificări majore ale canabinoizilor includ fitocanabinoizi (pe bază de plante), cum ar fi Δ 9 -tetrahidrocannabinol (Δ 9 -THC) și canabidiol (CBD), endocannabinoizi (sau canabinoizi endogeni) care includ anandamida (AEA) și 2-arachidonolicerolul (2-arachidonolicerol). AG) și canabinoizi sintetici care imită grupurile de canabinoizi (1) și (2) (Pertwee 2006 ; Lu și Mackie 2016 ). Endocannabinoizii joacă un rol crucial în mediarea funcțiilor fiziologice, inclusiv metabolismul, reglarea cardiovasculară, reproducerea, răspunsul inflamator, sistemul imunitar și analgezia (Guindon și Hohmann2012 ; Kaur şi colab. 2016 ). AEA și 2-AG sunt degradate de enzimele amide hidrolazei acizilor grași (FAAH) și monoacilglicerol lipazei (MAGL) (Pisanti et al. 2013 ). Modularea activității lor poate avea potențiale implicații terapeutice, iar inhibitorii sunt investigați activ ca produse farmaceutice. Canabinoizii sintetici au fost studiati pe larg, iar unii s-au dovedit a fi foarte bioactivi decât omologii lor naturali, unii dintre cei obișnuiți includ WIN55, 212–2 (agonist puternic al receptorului CB 1 ), JWH-018, JWH-073, JWH-133 (CB). agonişti ai receptorilor) şi SR141716 sau Rimonabant (antagonist al receptorului CB 1 ) (Morales et al. 2017 ), prezentare generală prezentată în Fig.  2 .

figura 1
Fig. 1
figura 2
Fig. 2

Mai multe studii au raportat afinitățile variate ale fitocanabinoizilor pentru receptorii CB 1 și CB 2 clasici cu comportamente agoniste și antagoniste (Morales și colab. 2017 ; Zhao și Abood 2013 ). Cu toate acestea, acum se constată că canabinoizii pot interacționa cu mai mulți receptori orfani cuplati proteinei G (GPCR), inclusiv GPR12, GPR18, GPR35, GPR55, GPR119, receptorii opioizi și serotoninei (Morales et al. 2017 ; Zhao și Abood 2013 ; Bram și colab. 2014 ; Brown și colab. 2017 ; Soderstorm și colab. 2017 ; Ferro și colab. 2018 ; Guerrero-Alba 2019). Interacțiunea GPCR este crucială pentru menținerea ECS, deoarece permite producerea de endocannabinoizi din celule prin activarea proteinelor q/11 sau s care determină activarea receptorului canabinoid (Gyombolai et al. 2012 ). În plus, efectele mediate de receptori din aval ale endocannabinoizilor contribuie, de asemenea, la plasticitatea ECS (Lu și Mackie 2016 ).

De la primul raport al efectelor anticancer ale canabinoizilor (Munson et al. 1975 ), au existat multe studii care investighează fitocanabinoizii, cei endogene și sintetici în mai multe modele de cancer. Au fost observate diferite căi de semnalizare și modificări ale condițiilor interne care favorizează activitatea antitumorală a canabinoizilor. CBD, printre alți canabinoizi, s-a dovedit că mărește sinteza de novo a ceramidei prin reglarea în creștere a unei multitudini de enzime, fiecare catalizează pași biochimici specifici. Ceramide sintazele sunt unul dintre grupul major de enzime implicate și rapoartele au relevat o reglare în creștere a celor șase izoforme ale sale; CerS 1–6 (Ceramide Synthases 1–6) în cancer prin canabinoizi (Gomez și colab. 2002 ; Gustafsson și colab. 2009 ; Schiffman și colab.2009 ). Cu toate acestea, nu este clar dacă izoformele specifice se corelează cu tipul de cancer și dacă aceasta este, de asemenea, specifică tipului de canabinoid. O descoperire interesantă dintr-un raport a arătat că declanșarea indusă de siRNA a ceramid sintaza 1 (izoforma CerS1) a prevenit activarea caspazei 9 indusă de gemcitabină (Senkal și colab. 2007 ; Levy și Futerman 2010 ). Acest lucru ar putea fi explorat în continuare atunci când se consideră acțiunea canabinoizilor în mod sinergic cu medicamentele pentru chimioterapie, deoarece ceramida poate avea capacitatea de a sensibiliza celulele canceroase la agenții de chimioterapie. Un alt domeniu major de acțiune al canabinoizilor a fost modularea ciclului celular. Într-un raport recent privind celulele canceroase gastrice, oprirea ciclului celular indus de CBD la 0 –Faza G 1 și întârzierea în această fază au corespuns unei reduceri a nivelurilor de proteină CDK2/ciclină E (Zhang et al. 2019 ). Modificările apoptotice sunt predominante în mecanismul de acțiune al canabinoizilor, care includ modificări morfologice ale celulelor și vacuolizarea citoplasmatică, o creștere a nivelurilor de caspază-3 și -9 scindate și activarea căii apoptotice mitocondriale (Zhang et al. 2019 ; Schoeman et al. 2020 ). ). Stresul reticulului endoplasmatic (ER) care apare în urma sintezei ceramidelor provoacă modificări apoptotice în aval și creșteri ale proteinelor proapoptotice, cum ar fi BAD și Bax, ducând, de asemenea, la o creștere a semnalizării speciilor reactive de oxigen (ROS) (Zhang et al. 2019 ). Δ 9-THC în celulele de gliom s-a dovedit că induce reglarea în sus a proteinei p8 (implicate în stresul ER și metastaze) prin sinteza de novo a ceramidei (Carracedo și colab. 2006 ). Din literatura disponibilă, este evident că există o interacțiune între efectele canabinoidelor din aval.

În general, canabinoizii induc apoptoza pentru a inhiba proliferarea, reglează în jos calea factorului de creștere a endoteliului vascular (VEGF) care afectează angiogeneza și atenuează metastazele prin inhibarea aderenței și migrației celulare prin modificarea metaloproteinazei matriceale 2, 9 (MMP2, 9), inhibitor tisular al metaloproteinelor matriceale (TIMP11). ), inhibitor al legării ADN-ului 1 (ID1) și inducerea stresului ER (Velasco et al. 2016). Celulele canceroase nu există izolat, iar micromediul tumoral (TME) a ​​fost, de asemenea, o țintă imperativă pentru terapia cancerului, deoarece poate influența tendința de creștere a tumorii, metastaze și rezistență la terapie. TME este compus dintr-o serie de factori, inclusiv fibroblaste asociate cancerului (CAF), celule imune și inflamatorii, limfa și vascularizație, celule neuroendocrine și matrice extracelulară (ECM) (Wang et al. 2017 ). Celulele stem canceroase (CSC), o subpopulație de celule stem care exprimă CD44, CD24 și CD133, sunt tumorigene, cu rezistență demonstrată la anumite chimioterapice și joacă, de asemenea, un rol în metastaze (Yu et al. 2012 ). Rapoartele au arătat implicarea canabinoizilor în inhibarea CAF și CSC în modelele de cancer de prostată și de sân (Sharma et al.2014 ; Mohammadpour et al. 2017 ; Pietrovito et al. 2020 ). Efectele menționate mai sus apar, totuși, în grade diferite, care depind de linia celulară canceroasă, de nivelurile de expresie ale receptorilor canabinoizi, de tipul de compus canabinoid și de dozaj.

Scopul acestei revizuiri este de a analiza lucrările preclinice și de a sublinia studiile de cercetare clinică anterioare și viitoare care explorează canabinoizii în tratamentul cancerului. Mai jos, schițăm cercetările care cuprind canabinoizi endogene și non-endogeni, în care revizuim mecanismele de acțiune propuse, care au culminat din studiile asupra diferitelor tipuri de cancer și discutăm necesitatea unor studii clinice pentru a explora posibila eficacitate terapeutică a canabinoizilor ca posibil tratament pentru cancer. .

Metodă

Întrebarea de cercetare

Această revizuire narativă a fost efectuată a literaturii disponibile care raportează efectele tratamentului tuturor canabinoizilor fie ca agent unic, fie administrați concomitent cu alte terapii antitumorale în toate tipurile de cancer. Scopul acestei revizuiri este de a analiza și evalua cercetările preclinice și clinice care determină utilizarea canabinoizilor ca potențială terapie anticanceroasă.

Strategia de căutare și criteriile de includere

O căutare electronică amplă a fost efectuată pe articolele Google Scholar, MEDLINE, PubMed și Web of Science publicate în limba engleză între 1 ianuarie 1970 și 30 aprilie 2021. Investigațiile privind utilizarea canabinoizilor în studiile clinice oncologice au fost căutate folosind baza de date clinicaltrials.gov.uk cu cuvintele cheie; „Canabinoizi și cancer”, „Canabis și cancer”, „Tetrahidrocannabinol și cancer”, „CBD și cancer” și „THC și cancer”. Căutarea în literatură a fost efectuată de doi cercetători independenți (NM și SE) și dacă au fost identificate discrepanțe, acestea au fost rezolvate de un autor principal (MS). Listele de referințe ale tuturor publicațiilor au fost verificate pentru referințe relevante suplimentare. Căutarea în text liber a inclus articole care citează atât cercetări originale, cât și recenzii de literatură. Criteriile de includere au cuprins toate rapoartele care identifică utilizarea canabinoizilor în modelele preclinice de cancer, care includ modele experimentale in vitro, in vivo și in ovo, precum și cercetări clinice. În plus, au fost incluse și rapoarte despre mecanismele potențiale de acțiune și căile de semnalizare implicate. Acolo unde au fost identificate recenzii ale literaturii, studiile relevante citate au fost, de asemenea, identificate și incluse pentru analiza de novo.

Extragerea și prezentarea datelor

Doi cercetători independenți (NM și SE) au efectuat extragerea datelor. Lucrările de cercetare primară care raportează jumătate din concentrația inhibitorie maximă (IC50 ) și concentrațiile în care efectele descrise au fost observate în modelele de cancer preclinice au fost incluse în tabele separate pentru investigațiile in vitro și in vivo. Valorile concentrației sunt prezentate ca concentrații micromolare (μM) cu abaterea lor standard (SD), eroarea standard (SE) sau intervalul, cu excepția cazului în care nu sunt raportate în studiul original.

Rezultate

Mecanismul de acțiune și căile de semnalizare

ECS este un sistem complex compus din diferiți liganzi, receptori și canale ionice care au ca rezultat multe căi de semnalizare supuse modulării de la canabinoizi externi, așa cum se arată în  Fig Prin urmare, nu este surprinzător faptul că rămâne ambiguitate în rolul său precis în patofiziologia cancerului (Wu 2019 ). Multe studii preclinice și analize histologice ale tumorilor pacientului sugerează că o reglare în sus a receptorilor CB 1 și CB 2 , liganzii endogeni și supraactivarea ECS se corelează cu tumori mai agresive (Dariš et al. 2019 ), deși alte rapoarte au a concluzionat contrariul (Jung et al. 2013 ; Tutino et al. 2019). Cancerul este o boală eterogenă și dovezile actuale ar trebui interpretate pe baza faptului că s-a demonstrat că diferite tipuri de tumori prezintă diferite niveluri de receptori CB, precum și componente ECS. Rolul endocannabinoizilor endogeni și al receptorilor CB în fiecare sistem canceros este specific cancerului de bază, prin urmare pot fi prezentate date contradictorii în diferite tipuri de cancer. De asemenea, s-a raportat că unii canabinoizi au demonstrat efecte oncologice independente de receptorii CB cunoscuți (Moreno și colab. 2019 ; Fogli și colab. 2006 ), ceea ce implică faptul că pot exista receptori canabinoizi nedescoperiți implicați în fiziopatologia cancerului.

figura 3
Fig. 3

Caracterizarea mecanismului de acțiune al canabinoizilor a fost descoperită din studiile in vitro și in vivo. Rapoarte ale efectelor lor oncologice au fost observate prin modularea semnelor distinctive ale cancerului (Hanahan și Weinberg 2000 , 2011 ), în timp ce tendințele ∆ 9 -THC în inducerea apoptozei și citotoxicității prin căile dependente de receptorul CB; CBD își manifestă activitatea prin intermediul GPCR-urilor orfane și al semnalizării mediate de non-GPRC (Velasco și colab. 2012 , 2016 ; Afrin și colab. 2020 ).

Studiile au raportat o reglare pozitivă a metabolismului sfingolipidelor ceramidei, ducând la oprirea ulterioară a ciclului celular și a apoptozei prin activarea în aval a semnalelor prin kinaza reglată extracelulară (ERK) la acțiunea canabinoidului (Calvaruso et al. 2012 ). Studii suplimentare au concluzionat, de asemenea, rolul ∆ 9 -THC în reglarea metabolismului sfingolipidelor prin serin palmitoil transferaza (SPT) (Śledziński et al. 2018 ) și rapoarte recente au concluzionat că alte enzime ale metabolismului sfingolipidelor trebuie reglementate de canabinoizi (Shaw et al. 2018). Dihidroceramidele care sunt intermediari metabolici ai căii de sinteză de novo au fost implicate în mecanismele de promovare a morții celulelor canceroase mediate de autofagie (Hernández-Tiedra și colab. 2016 ). ∆ 9 -THC crește raportul dihidroceramidă:ceramidă în reticulul endoplasmatic al celulelor gliomului provocând modificări pre-apoptotice (Hernández-Tiedra et al. 2016 ).

Activarea receptorilor CB determină inducerea răspunsului ER legat de stres și promovează reglarea în sus a factorului de transcripție p8 (Nupr1), acest lucru simulează în continuare următorii factori de transcripție, activând factorul de transcripție 4 (ATF-4), C/EBP- proteină omoloagă (CHOP) și pseudokinază tribbles-homolog 3 (TRIB3) (Velasco și colab. 2016 ). Interacțiunea inhibitorie a TRIB3 și a unei kinaze Akt pro-supraviețuire este favorizată, ceea ce duce la inhibarea țintei de mamifere a țintei 1 a rapamicinei (mTORC1) favorizând autofagia celulară. Autofagia este în amonte de apoptoză în moartea celulară indusă de canabinoizi, așa cum se arată în studiile în care blocarea autofagiei a prevenit apoptoza indusă de canabinoizi (Salazar și colab. 2009 ; Vara și colab. 2011 ).). O creștere a nivelului de ceramide a fost, de asemenea, asociată cu stresul ER în apoptoza indusă de canabinoizi în celulele tumorale (Salazar et al. 2009 ). În plus, alți stimuli de mediu pot promova, de asemenea, stresul ER care poate duce la activarea căii apoptotice. Acestea includ o scădere a Ca 2+ intracelular , infecții virale, agenți de chimioterapie și stres oxidativ (Schröder și Kaufman 2005 ; Śledziński et al. 2018 ).

Calea protein kinazei activate de mitogen (MAPK) a fost, de asemenea, raportată în numeroase studii ca fiind implicată în răspunsul la canabinoid. Serin/treonină protein kinazele sunt implicate în principal în această cale și acționează pentru a converti stresul extracelular în diferite răspunsuri celulare, inclusiv oprirea ciclului celular, moartea celulară apoptotică și producția de citokine prin fosforilare. Implicarea căii MAPK în cancer este complexă, deoarece răspunsul său la diferiți stimuli poate produce rezultate conflictuale. Activarea scurtă a cascadei ERK duce la supraviețuirea și proliferarea celulelor, în timp ce activarea cronică este pro-apoptotică (Howlett 2005 ; Javid et al. 2016 ).

S-a demonstrat că CBD afectează un set divers de ținte celulare. În primul rând, inhibă FAAH și FABP (Fatty Acid-Binding Protein). FAAH este responsabil pentru descompunerea anandamidei, în timp ce FABP ajută la transportul anandamidei din spațiile extracelulare către ținte intracelulare, cum ar fi FAAH sau PPAR nuclear. Ambele efecte au ca rezultat activarea indirectă a receptorilor CB 1 și CB 2 prin creșterea concentrației extracelulare de anandamide (Lee et al. 2007 ; Pistis și O’Sullivan 2017 ). În al doilea rând, CBD activează 5-HT 1Areceptorul serotoninei, PPARy și canalele subfamiliei de cationi potențial al receptorului tranzitoriu; TRPV1, TRPV2 și TRPA1. CBD este, de asemenea, un antagonist al GPR55, al canalului cationic potențial al receptorului tranzitoriu subfamilia M membru 8 (TRPM8) și al canalelor Ca2+ de tip T. În cele din urmă, s-a raportat că CBD inhibă recaptarea adenozinei prin mai multe mecanisme propuse (Lee et al. 2007 ; Ibeas Bih et al. 2015 ; McPartland 2018 ). S-a raportat că antagonizarea GPR55 prin CBD reduce proliferarea celulelor tumorale pancreatice și s-a raportat că activarea acesteia duce la metastaze în cancerul de sân triplu negativ atunci când este stimulată de LPI (Zhao și Abood 2013 ; Ferro și colab. 2018 ; Andradas și colab . .2016 ; Falasca și Ferro și colab. 2018 ; Pellati et al. 2018 ). Mai jos rezumăm studiile preclinice care includ atât rezultate experimentale in vitro, cât și in vivo în diferite modele de cancer, cu rezumate incluse în tabelele 1 și 2 .Tabelul 1 Studii preclinice in vitro care cuprind diverși canabinoizi în modele de cancer

Tabel de dimensiuni complete Tabelul 2 Studii preclinice in vivo care cuprind diverși canabinoizi în modele de cancer

Tabel de dimensiuni complete 

Adenocarcinom pancreatic

In vitro

Un studiu care analizează efectele in vitro ale agoniştilor receptorilor sintetici ai CB 1 şi CB 2 , WIN55, 212–2, ACEA şi JWH-015 a constatat că fiecare a indus un nivel ridicat de apoptoză a celulelor MIA PaCa-2 (Console-Bram et al. 2014 ) . Același studiu a arătat că un antagonist CB 1 , N- (piperidin-1-1il)-5-(4-iodofenil)-1-(2,4-diclorfenil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxamidă ( AM251), apoptoza indusă și modificările transcripționale ale genelor implicate în traductoarele janus kinaza/semnal, activatorii rețelei de semnalizare a transcripției (JAK/STAT) și căile de semnalizare MAPK în linia celulară de cancer pancreatic MIA PaCa-2 prin activare independentă de CB 1 căi independente de receptor (Fogli și colab.2006 ). AM251, care exprimă asemănări moleculare cu celecoxib, inhibitor de ciclo-oxigenază-2 (COX-2), a demonstrat o interacțiune sinergică cu 5-fluorouracil (5-FU) crescând activitatea lor anticancer atunci când este administrat în proporții adecvate, așa cum este demonstrat de un indice de combinație. de 0,52 (Fogli et al. 2006 ).

Dando și colab. raportează arahidonoil ciclopropilamidă (ACPA) și agoniştii selectivi GW, CB 1 și CB 2 , respectiv, au inhibat proliferarea și invazia celulelor PANC-1 (Dando et al. 2013 ). Activarea receptorilor prin intermediul agoniştilor receptorilor canabinoizi a arătat o creştere a activării proteinei kinazei activate de adenozin monofosfat (APMK) 5′ printr-o creştere dependentă de ROS a raportului AMP/ATP, care promovează autofagia celulară şi inhibarea ulterioară a creşterii celulare (Dando et al. 2013 ). Brandi et al. 2013 ). ∆ 9S-a demonstrat că THC induce o reducere a viabilității celulare prin apoptoză într-o manieră dependentă de doză, în special prin reglarea de novo a ceramidei sintetizate a genelor de stres p8 și ATF-4, TRIB3 ER în MIA PaCa-2 și PANC -1 celule (Carracedo et al. 2006 ). S-a demonstrat că proteina p8 crește odată cu tratamentul cu ceramidă și potențează efectele anticancer (Javid et al. 2016 ). În sprijinul acestui lucru, celulele MIA PaCa-2 tratate cu ∆ 9 -THC au provocat o creștere a nivelurilor de ARNm p8 in vitro. Eliminarea genei p8 a prevenit apoptoza prin ∆ 9 -THC în aceste celule (Carracedo et al. 2006). În plus față de genele legate de stresul p8 și TRIB3, au fost identificate și alte gene care induc stresul ER și asociate cu apoptoză, cum ar fi CHOP și ATF-4, unde nivelurile de ARNm au fost crescute după tratamentul cu ∆ 9 -THC (Ohoko și colab. 2005 ). ).

Canabinoizii în combinație cu agenți de chimioterapie au arătat rezultate promițătoare în studiile asupra liniilor celulare de cancer pancreatic. Un studiu a raportat creșterea activității gemcitabinei prin sinergie cu liganzii receptorilor CB 1 și CB 2 printr-un mecanism dependent de NF-κß (Donadelli et al. 2011 ). Această inhibare sinergică a creșterii tumorii a fost cel mai marcată în liniile celulare rezistente la gemcitabină (Donadelli et al. 2011 ). Gemcitabina a crescut autofagia indusă de canabinoizi printr-un mecanism mediat de ROS, iar canabinoizii au sporit efectul apoptotic al gemcitabinei (Donadelli et al. 2011 ).). Ferro și colegii de muncă au raportat efectele anticancer ale blocării presupusului receptor GPR55 din celulele canceroase pancreatice prin CBD. O încrucișare între knockout homozigot GPR55 și șoareci care nu găzduiesc mutația TP53 nu a evidențiat nicio diferență statistică în supraviețuire. Anchetatorii au analizat posibilul rol pe care p53 îl poate juca în reglarea GPR55. În liniile celulare de adenocarcinom ductal pancreatic, ei raportează o reglare negativă a GPR55 cu statutul TP53, unde supraexprimarea p53 de tip sălbatic în linia celulară AsPC-1 (care adăpostește o mutație TP53) a determinat o reducere a expresiei GPR55. O analiză ulterioară a arătat că reglarea negativă a fost prin modularea micro-ARN miR34b-3p. Inhibarea farmacologică a GPR55 prin CBD în diferite linii de celule pancreatice, a inhibat creșterea dependentă de ancorare. Tratament cu CID16020046 (CID),Faza 1 –S în PANC-1 și HPFA-II într-o manieră dependentă de doză. Ciclina D1, activarea proteinei supresoare tumorale (RB) a fost, de asemenea, redusă în tratamentul cu CBD și a fost observată, de asemenea, o inhibare a căilor dependente de MEK/ERK și ERK. Studiul demonstrează o nouă cale prin care gemcitabina poate potența efectele anticancer prin inhibarea GPR55 prin antagonizarea CBD (Ferro et al. 2018 ).

In vivo

Administrarea de ∆ 9 -THC la 15 mg/kg/zi într-un model de xenogrefă de creștere a tumorii pancreatice MIA PaCa-2 a arătat o reducere a sarcinii tumorale (Carracedo și colab. 2006 ). S-a descoperit că un canabinoid sintetic, WIN55, 212-2 crește expresia țintelor din aval ale căii legate de stresul ER implicate în apoptoza în cancerul pancreatic în comparație cu martorii sănătoși, demonstrând efectul selectivității apoptotice a canabinoizilor asupra celulelor canceroase (Carracedo și colab. 2006 ) .

S-a speculat că rolul altor receptori de canabinoizi, inclusiv GPR55, este implicat în reglarea multor tipuri de cancer, inclusiv cancerul pancreatic. Un studiu realizat de Ferro et al. a dezvăluit ablația genetică a GPR55 într-un model de șoarece KPC de adenocarcinom ductal pancreatic (PDAC) a prelungit semnificativ supraviețuirea, iar șoarecii KPC tratați cu CBD și gemcitabină ca tratament combinat au supraviețuit de trei ori mai mult decât controlul sau tratamentul unic cu gemcitabină (Ferro et al. 2018 ). Analiza imunohistochimică a tumorilor a arătat că inhibarea CBD a GPR55 a afectat căile de semnalizare implicate în rezistența la gemcitabină. CBD a reușit să contracareze efectul gemcitabinei asupra fosforilării ERK și a reglat în jos ribonucleotide reductazele 1 și 2 ale enzimei (RRM1/2), un marker pentru rezistența la gemcitabină (Ferro et al.2018 ). În conformitate cu aceasta, tumorile tratate cu gemcitabină de la șoarecii KPC au exprimat niveluri ridicate de RRM1 și niveluri reduse au fost observate la șoarecii KPCG după tratamentul cu CBD (Ferro et al. 2018 ). Contraacțiunile CBD asupra gemcitabinei au avut loc numai atunci când ambele medicamente au fost administrate împreună, sugerând efecte sinergice ale CBD asupra modului de acțiune al gemcitabinei in vivo (Ferro et al. 2018 ). Donadelli et al. a raportat, de asemenea, un efect sporit cu terapia combinată. Antagonistul CB 1 , Rimonabant, combinat cu gemcitabina a redus creșterea tumorii în comparație cu terapia unică in vivo (Donadelli et al. 2011 ) .S-a observat o creștere a ROS și a căilor de autofagie, ceea ce poate explica efectele sinergice pe care le-au observat (Donadelli et al. 2011 ) .

Traducerea datelor preclinice în clinică rămâne oarecum neclară, deoarece mulți factori din farmacocinetica, bioactivitatea și eficacitatea canabinoizilor rămân nedeterminați (Ladin și colab. 2016 ; Millar și colab. 2018 ). În plus, solubilitatea lor scăzută în apă și stabilitatea slabă (sensibilitate la lumină, temperatură și oxidare) fac ca dezvoltarea formulărilor eficiente să devină o problemă (Fraguas-Sánchez et al. 2020 ). Calea de administrare a canabinoizilor rămâne incertă, deoarece biodisponibilitatea orală este foarte scăzută și este supusă unui efect semnificativ de primă trecere în organism (Millar et al. 2018 ).). Prin urmare, sunt necesare căi alternative de administrare, deși s-a raportat că administrarea intratumorală (IT) de doze mici de canabinoizi a îmbunătățit eficacitatea medicamentului, precum și supraviețuirea (Ngwa et al. 2017 , 2018 ; Yasmin-Karim et al. 2018 ). Administrarea cu succes a fost raportată atunci când canabinoizii au fost combinați cu radioterapie în tratarea cancerului pancreatic (Yasmin-Karim și colab. 2018 ).

Un studiu recent a raportat că utilizarea CBD și ∆ 9 -THC a inhibat proliferarea cancerului pancreatic și a celulelor stelate. Expresia PDL-1 (o țintă cheie pentru blocarea punctului de control imun) a fost redusă în tumorile de șoareci prin calea dependentă de PAK-1 (kinaza 1 activată p-21) activată de sarcomul de șobolan Kirsten (KRAS). Descoperirile lor sugerează o noutate pentru canabinoizi în care KRAS, o țintă nedrogabilă exprimată în multe tipuri de cancer letale poate fi suprimată prin țintirea PAK1, iar suprimarea PDL-1 ar putea fi îmbunătățită pentru terapia cu blocare a punctelor de control imun în cancerele pancreatice (Yang și colab. 2020 ). ).

Cancer la creier

In vitro

Investigarea liniilor celulare de gliom uman U87 și U373 administrate cu CBD a condus la o scădere a metabolismului oxidativ mitocondrial, a viabilității celulare și a efectelor antiproliferative corelate cu inducerea apoptozei (Massi și colab. 2004 ). Solinas et al. a investigat CBD în liniile celulare de gliom U87-MG și T98G și a raportat inhibarea proliferării celulare și a invazivității, o reglare în jos a semnalizării ERK și Akt și o scădere a expresiei factorului inductibil de hipoxie HIF-1α (Solinas și colab. 2013 ). În următoarele linii celulare de neuroblastom, SK-N-SH, IMR-32, NUB-6 și LAN-1, tratamentul cu CBD și ∆ 9 -THC a indus activitate antitumorigenică prin scăderea viabilității și invazivității celulare, oprirea ciclului celular la nivelul G. 1 /G 0faza și o creștere a caspazei-3 activate, deși CBD a fost mai puternic în aceste efecte în comparație cu ∆ 9 -THC (Fisher et al. 2016 ). Salazar și colab. au investigat ∆ 9 -THC în linia celulară de astrocitom U87MG și in vivo unde raportează inducerea autofagiei prin reglarea în sus a p8 care duce la apoptoză și inhibarea Akt și mTORC1 (Salazar et al. 2009 ).

Un studiu recent a raportat că în următoarele linii celulare de gliom uman A172, U251, U87 MG, U118 MG și LN18, CBD a indus moartea celulelor autofagică, mai degrabă decât apoptotică. În mod specific, CBD a provocat disfuncție mitocondrială și oprire letală a mitofagiei în mod mecanic prin TRPV4 cu un aflux de calciu (Huang et al. 2021 ). O analiză ulterioară a relevat stresul ER și, în special, axa ATF4-DDIT3-TRIB3-AKT-MTOR din aval de TRPV4 a fost implicată în efectul de mitofagie al CBD. Combinația de CBD și temozolomidă (TMZ) în culturile neurosferei și modelele de șoarece a transmis efecte sinergice în reducerea sarcinii tumorale și îmbunătățirea ratelor de supraviețuire (Torres et al. 2011 ).). Descoperirile lor sugerează o nouă cale TRPV4-CBD-mitofagie în gliom și combinația de CBD și TMZ ca potențial de explorat în studii clinice viitoare. În plus, Vrechi și colegii au arătat că CBD stimulează transducția semnalului autofagiei prin diafonia kinazelor ERK1/2 și AKT și că autofagia indusă de CBD a fost redusă în prezența receptorilor CB și a antagoniștilor receptorilor TRPV1, AM251, AM630 și capsazepină în neuroblastom și linii celulare de astrocite murine. (Vrechi et al. 2021 ).

Kolbe și colab. a investigat recent efectele canabinoizilor în celulele de glioblastom multiform (GBM) derivate din probe de tumori umane primare și pentru a identifica posibilii receptori implicați. Descoperirile lor au arătat că ∆ 9 -THC a redus numărul de nuclee imuno-reactive Ki67, prin GPR55. Descoperirile lor sugerează că sensibilitatea canabinoizilor și a căilor de semnalizare dependente de receptor ar trebui să fie luate în considerare pentru a reflecta eterogenitatea dintre formele GBM, care este esențială pentru evaluarea translațională clinică (Kolbe et al. 2021 ).). Cancerele determinate de mutații sunt importante de luat în considerare atunci când personalizați tratamente specifice. Într-o lucrare recentă, Ellert-Miklaszewska et al. a investigat utilizarea canabinoizilor sintetici în GBM, care au defecte genetice frecvente TP53 sau PTEN, ceea ce îl face ca urmare a tratamentelor de chimioterapie. Lucrările lor experimentale au arătat că canabinoizii sintetici nu numai că reduc celulele tumorale, ci că p53 ar putea acționa și ca un activator sau inhibitor al autofagiei și al apoptozei, iar acest lucru depinde de localizarea subcelulară și de varianta mutantă a p53 (Ellert-Miklaszewska și colab. 2021 ).

In vivo

Într-un model de șoarece gliom tratat zilnic cu CBD la 0,5 mg/șoarece, Massi și colegii au raportat o reducere semnificativă a creșterii tumorii U87 umane xenogrefate in vivo (Massi și colab. 2004 ). Un alt studiu care investighează acțiunea CBD în tumorile din celule stem derivate din gliom (GSC) despre care se știe că sunt rezistente la terapii, a raportat o creștere in vivo a producției de ROS care duce la inhibarea supraviețuirii celulelor și o creștere a ratei de supraviețuire a șoarecilor purtători. xenogrefa GSC (Singer et al. 2015 ). Ei au observat, de asemenea, activarea căii p-p38 și o reglare în jos a regulatorilor celulelor stem, inclusiv Sox2, Id-1 (un factor de transcripție implicat în creșterea, senescența și diferențierea celulelor) și p-STAT3 care a inhibat auto-reînnoirea celulelor ( Singer și colab.2015 ). Deși CBD a inhibat progresia gliomului, o parte din rezistența terapeutică la CBD într-un subset de celule de gliom sa datorat reglării genelor de răspuns antioxidant (Singer et al. 2015 ). Linia celulară de neuroblastom SK-N-SH indusă la șoarecii nuzi tratați cu CBD și ∆ 9 -THC a condus la o reducere a sarcinii tumorale și la o creștere observată a caspazei-3 activate (Fisher și colab. 2016 ).). Diverse forme de canabinoizi au fost testate și testate pentru a măsura cea mai eficientă formă pentru efectele oncologice, iar acestea includ o formă pură (P) față de o substanță medicamentoasă botanică (BDS), care este o formă activă a medicamentului care a fost cultivat, de obicei disponibil ca o pudră, tabletă sau elixir. Într-un studiu realizat de Scott și colab. folosind formele P și BDS atât pentru CBD, cât și pentru ∆ 9 -THC, ei raportează activitate eficientă pentru CBD-P în comparație cu CBD-BDS și invers pentru ∆ 9 -THC (Scott et al. 2014 ). După cum sa discutat mai devreme în descoperirile lor in vitro, ei raportează rezultate similare în modelul lor ortotopic murin de gliom și, în special, au observat o scădere semnificativă a volumelor tumorii atunci când ambii canabinoizi au fost administrați cu iradiere, p . < 0,001 (Scott et al. 2014 ). Aceste descoperiri susțin efectele anticancer ale tratamentului cu canabinoizi în gliom ca terapie unică și, de asemenea, ca o completare a tratamentului combinat.

Canabinoizii împărtășesc efectul anticancerigen comun al apoptozei în modul lor de acțiune; cu toate acestea, a devenit, de asemenea, evident că este implicată și autofagia. Procesul de apoptoză și interacțiunea autofagiei, în care funcția de supraviețuire a autofagiei reglează negativ apoptoza și inhibarea apoptozei blochează autofagia (Marino et al. 2014 ). Salazar și colegii au investigat ∆ 9 -THC într-un model murin de astrocitom și au descoperit că autofagia este în amonte de apoptoză în moartea celulară indusă de canabinoizi, așa cum se arată prin blocarea autofagiei, a prevenit apoptoza indusă de canabinoizi (Salazar et al. 2009 ). ∆ 9-THC a indus efectele stimulării sintezei de novo de ceramide, stresul ER, reglarea în sus a p8 și TRIB3, fosforilarea eIF2α pe Ser51 prin activarea receptorului CB 1 (Salazar et al. 2009 ). Un model murin indus de glioblastom uman care investighează GIC (celule inițiatoare de gliom; o subpopulație de celule responsabile de agresivitatea GBM) a fost tratat cu ∆ 9 -THC, CBD și TMZ în combinații diferite. Ei au raportat o reducere eficientă a tumorii atunci când CBD și ∆ 9 -THC cu TMZ au fost administrate concomitent și că tratamentul cu un raport ridicat de CBD a fost cel mai eficient (López-Valero et al. 2018 ).

Cancer mamar

In vitro

McKallip și colab. a investigat efectele ∆ 9 -THC în liniile celulare de cancer de sân uman MDA-MB-231, MCF-7 și carcinomul mamar de șoarece 4T-1. Ei au raportat o expresie scăzută a receptorilor canabinoizi; CB 1 și CB 2 în aceste linii celulare. ∆ 9 -THC nu a afectat viabilitatea celulară în liniile celulare MCF-7 și 4T-1, dar a crescut dimensiunea unei tumori primare 4T1 și a îmbunătățit metastaza in vivo. Expunerea ∆ 9 -THC a provocat o creștere a citokinelor IL-4 și IL-10 și suprimarea răspunsului Th1 mediat de celule prin îmbunătățirea citokinelor Th2 datorită reglării genelor înrudite cu Th2. Aceste constatări sugerează expunerea la ∆ 9-THC poate crește susceptibilitatea la cancerul de sân care nu exprimă receptorii canabinoizi și este rezistent la apoptoza indusă de ∆ 9 -THC (McKallip și colab. 2005 ). Într-un alt studiu realizat de Caffarel și colegii, ∆ 9 -THC a fost investigat în următoarele linii celulare de cancer de sân uman; MCF-7, EVSA-T, MDA-MB-231, MDA-MB468, T-47D și SKBr3. Ei au raportat o reducere a proliferării celulelor cancerului de sân uman prin oprirea ciclului celular în faza G2- M prin reglarea în jos a proteinei kinazei dependente de ciclină (CDK1 sau Cdc2) și o inducere a apoptozei prin receptorul canabinoid CB2 . care a fost puternic exprimat în linia celulară EVSA-T. CB 2S-a constatat, de asemenea, că expresia este corelată cu tumorile care au avut un răspuns scăzut la terapiile convenționale și care au fost, de asemenea, pozitive pentru anumiți markeri de prognostic, inclusiv pentru estrogeni, receptorii de progesteron și prezența oncogenei ERBB2/HER-2. Efectele psihotrope ale canabinoizilor sunt mediate prin CB 1 mai degrabă decât CB 2, sugerând că o terapie cu canabinoizi care ar viza receptorul CB 2 ar fi benefică (Caffarel et al. 2006 ). Într-un studiu de urmărire care investighează mecanismul antiproliferativ ∆ 9 -THC, expunerea la ∆ 9-THC a suprareglat expresia JunD, o proto-oncogenă care aparține familiei de factori de transcripție AP-1, în celulele tumorale. În plus, ei au identificat, de asemenea, implicarea inhibitorului kinazei dependente de ciclină p27 și a testinei (o genă supresoare a tumorii) ca ținte candidate ale JunD. Proteina de stres p8, totuși, a fost implicată în acțiunea antiproliferativă ∆ 9 -THC într-o manieră independentă de JunD, sugerând un mecanism de acțiune multimodal (Caffarel et al. 2008 ).

Într-un raport interesant al lui Blasco-Benito și colab., ei au descoperit că ∆ 9 -THC a fost capabil să perturbe complexul HER2–CB 2 R prin legarea selectivă de CB 2 R. În plus, au ajuns la concluzia că eficacitatea antitumorală a unui preparat de medicament botanic pentru să fie mai puternic decât ∆ 9 -THC pur atât pentru liniile celulare, cât și pentru studiile pe animale (Blasco-Benito et al. 2019 ). Ligresti et al. a investigat proprietățile anticancer ale canabinoizilor pe bază de plante, inclusiv CBD, CBG, CBC, CBDA și ∆ 9 -THCA, pe lângă evaluarea utilizării extractelor de canabis îmbogățite cu CBD sau ∆ 9 -THC față de canabinoizi puri (Ligresti și colab. 2006 ).). În cadrul liniilor celulare de cancer de sân, MDA-MB-231 și MCF-7, tratate cu canabinoizii de mai sus, CBD a fost cel mai puternic în activitatea sa antiproliferativă (Ligresti și colab. 2006 ). Ei raportează, de asemenea, că CBD și-a mediat efectele apoptotice prin următoarele căi: activarea directă sau indirectă a receptorilor CB 2 și TRPV1, creșterea independentă de receptor a Ca 2+ intracelular și generarea de ROS (Ligresti și colab. 2006 ).

Agoniştii sintetici sau antagoniştii receptorilor canabinoizi au fost utilizaţi pentru a studia rolul ECS în semnalizarea şi creşterea cancerului. Sarnataro și colegii au investigat efectele Rimonabant, un antagonist CB 1 , în linia invazivă de cancer de sân uman MDA-MB-231 și în liniile mai puțin invazive, T47D și MCF-7 (Sarnataro și colab. 2006 ). Tratamentul cu Rimonabant a provocat efecte antiproliferative caracteristice opririi ciclului celular în faza G1-S, însoțită de o reglare în jos a ciclinelor D și E cu reglarea ascendentă asociată a inhibitorului kinazei p27 KIP1 dependent de ciclină . Nu s-a observat nicio apoptoză sau necroză in vitro (Sarnataro et al. 2006). În plus, în celulele invazive, aceste efecte s-au dovedit a fi asociate cu pluta/caveolele lipidice, așa cum a arătat anterior de către grup (Sarnataro și colab. 2005 ). Rimonabant a provocat deplasarea completă a receptorului CB 1 din plutele lipidice, iar epuizarea colesterolului de către metil-β-ciclodextrină (MCD) a prevenit aceste efecte (Sarnataro et al. 2006 ). În celulele care supraexprimă receptorul CB 1 , Rimonabant a inhibat semnalizarea MAPK și a scăzut activitatea ERK1/2 (Sarnataro și colab. 2006 ). Pre-tratamentul cu MCD înainte de administrarea de Rimonabant a provocat o scădere a colesterolului și acest lucru a inversat efectele inhibitoare asupra ERK1/2 prin Rimonabant, sugerând o interacțiune între CB 1motilitatea receptorilor și a plutei lipidice în creșterea tumorii mamare (Sarnataro și colab. 2006 ). JWH-015, un agonist al receptorului CB 2 , în celulele de carcinom mamar uman MCF-7 a redus viabilitatea prin inducerea apoptozei independent de semnalizarea G αi sau prin blocarea farmacologică a receptorilor CB 1 , GPR55, TRPV1 sau TRPA1 și, în schimb, aceste efecte au fost calciu -modificări dependente și cauzate în semnalizarea MAPK/ERK (Hanlon et al. 2016 ).

De asemenea, s-a demonstrat că CBD reglează în jos Id-1 în linia agresivă a cancerului de sân uman MDA-MB-231 prin modularea căilor ERK și ROS, ducând la o scădere a expresiei Id-1 și, de asemenea, la suprareglarea Id-2 (un regulator transcripțional) ( McAllister et al. 2011 ). Shrivastava și colab. a observat o interacțiune complexă între apoptoză și autofagie în celulele canceroase de sân invazive tratate cu CBD, MDA-MB-231 (Shrivastava și colab. 2011 ). În special, CBD a indus stresul ER care a condus la inhibarea semnalizării AKT și mTOR in vitro, indicată de niveluri scăzute de ciclină D1, mTOR și 4EBP1 fosforilată (Shrivastava și colab. 2011 ).). O analiză ulterioară a arătat că CBD a inhibat asocierea dintre beclin1 (rol central în autofagie) și BCL-2 cunoscut că inhibă autofagia prin clivajul Beclin-1 și a îmbunătățit interacțiunea dintre Beclin-1 și Vps34, favorizând autofagia (Shrivastava și colab. 2011 ). Microscopia electronică a evidențiat modificări morfologice ale celulelor tratate cu MDA-MB-231 CBD, care au inclus condensare nucleară, margine, vacuolizare crescută, scădere a organelelor intracelulare și mitocondrii mărite evidentă a activității apoptotice (Shrivastava și colab. 2011 ). Ei au emis ipoteza că modificările evenimentelor în inducerea autofagiei pot provoca, de asemenea, apoptoză, deoarece produsul de clivaj din Beclin-1 se translocă în mitocondrii și induce citocromul C (Shrivastava și colab. 2011 ).). Aceste observații și ipoteze sugerează că CBD poate fi capabil să controleze interacțiunea complexă dintre autofagie și apoptoză în aceste celule de cancer de sân (Shrivastava și colab. 2011 ). CBD a crescut, de asemenea, nivelurile de ROS și blocarea ROS a inhibat căile apoptotice și autofagie (Shrivastava și colab. 2011 ). Aceste efecte au fost independente de activarea receptorilor canabinoizi și vaniloizi (Shrivastava et al. 2011 ).

Multe medicamente au eșuat în clinici pentru multe dintre cancerele agresive din cauza TME recalcitrant. TME joacă un rol major în contribuția la creșterea și invazia cancerului și, în special, a macrofagelor asociate tumorilor (TAM), care sunt o clasă de celule imune care contribuie la TME imunosupresoare prin interschimbarea celor două forme ale sale: M1 (anti-tumorigenic) și M2 (pro-tumorigenic) (Lin și colab. 2019 ). Elbaz și colegii au investigat CBD în liniile celulare de cancer de sân triplu negativ (TNBC) SUM159, MDA-MB-231-SCP2, MVT-1, 4T1.2 și în leucemia murină RAW264.7. Ei au observat că CBD a inhibat proliferarea indusă de EGF și chemotaxia în liniile celulare, a activat căile EGFR, ERK, Akt și NF-κß pe lângă inhibarea secreției metalopeptidazei matriceale 2 și 9 (MMP2 și MMP9) (Elbaz și colab.2015 ). Un experiment de educare a cancerului (medii condiționate din celulele canceroase tratate cu CBD) a arătat o reducere semnificativă a numărului de celule RAW 264,7 migrate către acest mediu care conținea, de asemenea, niveluri mai scăzute de factor de stimulare a coloniilor granulocite-macrofage (GM-CSF) și ligand de chemokine. 3 (CCL3), citokine, cruciale pentru recrutarea și activarea macrofagelor (Elbaz et al. 2015 ). Ei au observat o reducere a creșterii tumorii și a metastazelor și inhibarea recrutării macrofagelor totale și M2 la stroma tumorii primare și a metastazei pulmonare secundare (Elbaz et al. 2015 ).

Efectul canabinoidului asupra ER a fost evident în multe studii despre cancer, cu toate acestea, mecanismul exact prin care se întâmplă acest lucru rămâne evaziv. Într-un studiu recent realizat de de la Harpe și colab., au descoperit că CBD a vizat selectiv celulele MCF7 prin stresul ER indus de stres oxidativ și activarea UPR (răspuns proteic desfășurat), iar aceste efecte au fost cauzate de influxul de calciu prin receptorul TRPV1, spre deosebire de celule MDA-MB-231. Acest lucru sugerează că diferența în tratamentul CBD a fost dependentă de localizarea TRPV1 (de la Harpe și colab., 2021 ).

In vivo

Unul dintre factorii de luat în considerare în tratamentul cu canabinoizi este abundența receptorilor de canabinoizi în țesutul de interes. Într-un studiu care investighează efectele ∆ 9 -THC într-un model murin de carcinom mamar, s-a constatat că linia celulară de carcinom mamar murin 4T1 nu a exprimat mai întâi niveluri detectabile ale receptorilor canabinoizi CB 1 și CB 2 și, în al doilea rând, aceste celule. au fost rezistente la citotoxicitatea ∆ 9 -THC. Ei arată, de asemenea, că tratamentul cu ∆ 9 -THC a dus la o creștere a creșterii tumorii și a metastazelor datorită creșterii producției de IL-4 și IL-10, care a suprimat răspunsul Th1 mediat de celule prin îmbunătățirea citokinelor asociate cu Th2 (McKallip și colab. 2005 _). Această constatare a fost susținută de injectarea de anticorpi monoclonali anti-IL-4 și anti-IL-10 care au inversat parțial suprimarea imună a ∆ 9 -THC în celulele 4T1 (McKallip și colab. 2005 ).

Un studiu care investighează efectele canabinoidului endogen, Met-F-AEA (un analog al anandamidei stabil metabolic) într-un model de cancer de sân murin foarte invaziv, a raportat o cantitate și o dimensiune semnificativ reduse a nodurilor metastatice, iar acest efect a fost antagonizat de CB 1 selectiv. antagonist Rimonabant (Grimaldi et al. 2006 ). Interogarea moleculară în celulele tratate cu canabinoid endogen a determinat o scădere a fosforilării tirozinei a kinazei de adeziune focală (FAK) și a coactivatorului receptorului de steroizi (Src) și aceste efecte au fost atenuate de Rimonabant (Grimaldi și colab. 2006 ). Ei au concluzionat că agoniştii receptorilor CB 1 prin modularea fosforilării FAK au inhibat invazia celulelor tumorale şi metastazele şi, prin urmare, CB 1activarea receptorului poate reprezenta o nouă țintă terapeutică pentru tratamentul carcinomului mamar și al metastazelor (Grimaldi și colab. 2006 ). S-a raportat, de asemenea, că rimonabantul reduce semnificativ volumul tumorii in vivo în modelul murin MDA-MD-231 uman invaziv și acest efect a avut loc prin mecanismul mediat de plută/caveolae lipidică CB 1 R (Sarnataro și colab. 2006 ).

Într-un model de tumoră xenogrefată cu carcinom mamar uman MDA-MB-231, atât tratamentul cu extract de CBD, cât și cu extract îmbogățit cu CBD a indus apoptoza, a inhibat creșterea tumorilor și a metastazelor in vivo (Ligresti și colab. 2006 ). De asemenea, s-a demonstrat că CBD modulează activitatea transcripțională în aval în cancerul de sân. Un studiu realizat de McAllister și colegii săi a investigat tratamentul cu CBD al unui model murin de cancer de sân metastatic și a constatat că CBD a inhibat expresia genei Id-1 în tumora primară și metastazele pulmonare in vivo prin modularea căilor ERK și ROS (McAllister et al. 2011 ) . Caffarel et al. au demonstrat utilizarea unui model animal modificat genetic de cancer de sân metastatic condus de ErbB2 (șoareci MMTV-neu), ∆ 9 -THC și JWH-133 (CB 2 selectivagonist) reduc progresia metastatică prin inhibarea căii AKT (Caffarel et al. 2010 ).

S-a raportat că acțiunile mecaniciste ale canabinoizilor sunt independente de CB, studiile raportând alte canale prin care își pot activa efectele oncologice, cum ar fi canalele GPR55 sau vaniloide. Hanlon și colaboratorii au raportat că utilizarea JWH-015, un agonist CB 2 , a redus semnificativ sarcina tumorală și metastaza celulelor 4T1 ale carcinomului mamar murin la șoarecii imunocompetenți, iar aceste efecte au fost dependente de calciu și au indus modificări ale semnalizării MAPK/ERK care au fost independente de Semnalizarea cuplată cu proteina G, receptorii CB sau vaniloizi (McAllister et al. 2011 ).

Alte cancere gastrointestinale (GI).

In vitro

Într-un studiu care investighează celulele cancerului colorectal uman folosind liniile DLD-1, CaCo-2 și SW620, tratamentul cu Rimonabant a redus semnificativ proliferarea celulară și a indus moartea. În celulele DLD-1, tratamentul a dus la oprirea ciclului celular în faza G2-M fără a induce apoptoză sau necroză (Aviello et al. 2012 ) . Investigații ulterioare au evidențiat o creștere a catastrofei mitotice caracterizată prin modificări în următoarele, ciclina B1, PARP-1 (implicată în repararea ADN-ului) Aurora B (implicată în atașarea fusului mitotic în profază), p38/MAPK fosforilat și Chk1 (punct de control). kinaza 1) într-o manieră dependentă de timp (Aviello et al. 2012). Prin urmare, Rimonabant poate media creșterea tumorii canceroase prin catastrofa mitotică care induce oprirea ciclului celular în timpul asamblării fusului și punctelor de control pentru deteriorarea ADN-ului (Aviello et al. 2012 ).

În liniile celulare de carcinom hepatocelular, HepG2 și Huh-7, tratamentul cu ∆ 9 -THC și JWH-015 (agonist sintetic al receptorului CB 2 ) a redus viabilitatea celulară prin activarea receptorului CB 2 . Autofagia a fost ulterior indusă de reglarea în sus a TRIB3, stimularea kinazei activate de adenozin monofosfat (AMPK) și inhibarea Akt/mTORC1 (Vara și colab. 2011 ).

În liniile celulare colorectale umane, Caco-2 și HCT116, tratamentul cu CBD a protejat ADN-ul de deteriorarea oxidativă, reducerea proliferării celulare și nivelurile crescute de endocannabinoid prin CB 1 , TRPV1 și PPARγ (Romano et al. 2014 ). În plus, tratamentul cu CBD al liniei celulare de carcinom colorectal DLD-1 a redus proliferarea celulară (Macpherson et al. 2014 ). Un studiu interesant a investigat efectele antiproliferative ale CBD în linia celulară Caco-2 în diferite medii cu oxigen și a constatat că efectele antitumorale ale CBD sunt mai mari în PhysO 2 decât în ​​AtmosO 2 . Ei au ajuns la concluzia că CBD a indus o producție mitocondrială de ROS în PhysO 2celule, sugerând că mediul redox celular poate influența modul în care CBD a indus efecte antiproliferative în celulele PhysO 2 la AtmosO 2 (Nallathambi et al. 2018 ). Acest studiu demonstrează rolul important pe care îl joacă micromediile în culturile celulare atunci când se studiază farmacocinetica și mecanismul medicamentelor. Macpherson și colegii au raportat creșterea sensibilității la efectele antiproliferative induse de CBD prin modificări ale energiei celulare, de la o scădere a oxigenului și o pierdere a integrității membranei mitocondriale în celule în condiții atmosferice până la creșterea ROS în mitocondrii în condiții de oxigen scăzut ( Nallathambi et al. 2018 ).

Canabinoizii purificați au fost raportați în principal în inducerea apoptozei, inhibarea proliferării și a metastazelor în multe tipuri de cancer, cu toate acestea, alte forme, cum ar fi extractele neîncălzite din plante, au fost mai puțin studiate. Nallathambi și colegii au identificat fracții de extract neîncălzit (F7: THCA, F3: CBGA) din C. sativa care au prezentat efecte citotoxice în liniile celulare de cancer colorectal, HCT116 și CCD-18Co și polipii adenomatoși, dar au redus activitatea pe liniile celulare normale ale colonului (Nallathambi și colab. 2018 ) . Tratamentul combinat analizat de modelul de independență Bliss a prezentat efecte citotoxice mai puternice, care au inclus oprirea ciclului celular, moartea celulelor și o reducere a genelor implicate în calea de semnalizare Wnt (Proto et al. 2017 ).

In vivo

Tratamentul cu rimonabant într-un model de șoarece de carcinogeneză de colon indusă de azoximetan a provocat o reducere semnificativă a formării focarelor de cripte aberante, care este un precursor neoplazic al cancerului colorectal și, în plus, a observat efecte inhibitoare cu modificări ale punctelor de control mitotice și de deteriorare a ADN-ului în liniile lor celulare, așa cum s-a menționat. anterior (Aviello et al. 2012 ). Un alt studiu a investigat efectele canabinoizilor sintetici asupra căii Wnt/β-cateninei, o cale de semnalizare implicată în formarea cancerului colorectal (Borelli et al. 2014 ). Administrarea de rimonabant în xenogrefele HCT116 a provocat o reducere semnificativă a creșterii tumorii și a destabilizat localizarea nucleară a β-cateninei in vivo prin inhibarea căii canonice Wnt (Borelli et al. 2014 ).). Acest studiu sugerează o nouă utilizare a canabinoizilor în tratarea cancerului colorectal care adăpostește mutații în β-catenina.

Într-un model murin de carcinom hepatocelular, tratamentul cu JWH-015 și ∆ 9 -THC, ambii canabinoizi au redus creșterea xenogrefei subcutanate; cu toate acestea, acest efect nu a fost observat atunci când autofagia a fost inhibată farmacologic (Vara și colab. 2011 ), indicând importanța morții celulare în ambii canabinoizi, reducând sarcina tumorală in vivo. În plus, administrarea canabinoizilor a dus, de asemenea, la o reducere a formării de ascite (acumulare anormală de lichid în abdomen) (Vara et al. 2011 ). În sprijinul mecanismelor observate în liniile celulare HCC, Salazar și colab. investigat ∆ 9-THC în linia celulară de astrocitom U87MG și in vivo unde raportează inducerea autofagiei prin reglarea în sus a p8 care duce la apoptoză și inhibarea Akt și mTORC1 (Salazar et al. 2009 ).

De asemenea, a fost studiat efectul CBD în cancerele gastrointestinale. Într-un studiu realizat de Aviello și colab., tratamentul cu CBD într-un model murin de cancer de colon indus de azoximetan (AOM), a redus focarele aberante de criptă, polipii, creșterea tumorii și a condus la o scădere a expresiei sintetazei de oxid nitric inductibil (iNOS) și Akt fosforilat cu o reglare în sus în caspaza-3 (Aviello et al. 2012). Efectul anticancer al CBG a fost observat în modelele de cancer de colon. Borelli şi colab. au evaluat efectele antineoplazice în modelele de xenogrefă ale cancerului de colon și au observat o reducere a creșterii tumorii, totuși, datorită limitării modelului, au testat în continuare CBG într-un model murin de colon AOM care imită tumora in situ și a constatat că CBG a abolit complet formarea de focare de criptă aberante și a redus numărul de tumori (Borelli et al. 2014 ). În plus, Romano și colab. a testat efectele formei BDS de CBD, care conține un conținut ridicat de CBD asupra creșterii cancerului colorectal atât în ​​modelele de xenogrefă, cât și de AOM. Ei au observat, de asemenea, o reducere a creșterii tumorii, leziuni preneoplazice și polipi (Macpherson et al. 2014 ).

Cancer de prostată

In vitro

∆ 9 -THC a indus apoptoza într-o linie celulară de cancer de prostată PC-3 într-o manieră dependentă de doză (Sreevalsan et al. 2011 ). Natura pro-apoptotică a CBD s-a dovedit a fi dependentă de fosfat în celulele cancerului de prostată și de colon (De Petrocellis et al. 2013 ). În liniile de celule canceroase LNCaP (prostată) și SW480 (colon), creșterea și expresia ARNm a mai multor fosfataze au inhibat scindarea PARP indusă de canabinoizi (De Petrocellis et al. 2013 ).). De Petrocellis et al. a investigat efectul CBD în liniile celulare de carcinom de prostată; LNCaP, 22RV1 (pozitiv pentru receptorul de androgeni), DU-145 și PC-3 (negativ pentru receptorul de androgeni). Tratamentul cu CBD a scăzut semnificativ viabilitatea celulară și a potențat efectele bicalutamidei și docetaxelului (medicamente standard pentru tratamentul carcinomului de prostată) împotriva tumorilor xenogrefei LNCaP și DU-145 și, atunci când sunt administrate singure, a redus dimensiunea xenogrefei LNCaP. CBD administrat între 1 și 10 µM a indus apoptoză și markeri ai căilor apoptotice intrinseci (PUMA, expresie CHOP și Ca 2+ intracelular). În celulele LNCaP, efectul pro-apoptotic al CBD s-a datorat doar parțial antagonismului TRPM8 și a fost însoțit de reglarea în jos a AR, activarea p53 și creșterea ROS. Celulele LNCaP diferențiate de celule asemănătoare neuroendocrine insensibile la androgeni au fost mai sensibile la apoptoza indusă de CBD (De Petrocellis et al. 2013 ).

Cancerele ginecologice

In vitro

Efectele ∆ 9 -THC au fost de asemenea investigate în cancerul agresiv de endometru. Zhang şi colab. raportează în liniile celulare agresive de cancer endometrial HEC-1B și An3ca un nivel ridicat de expresie a receptorilor canabinoizi și tratamentul cu ∆ 9 -THC a inhibat viabilitatea și motilitatea celulară prin inhibarea tranziției epitelial-mezenchimale (EMT) în plus față de reglarea în jos a genei MMP9 în inhibarea metastazelor. Aceste descoperiri sugerează că reglarea și țintirea căilor legate de MMP9 prin tratamentul cu ∆ 9 -THC poate inhiba metastaza în acest tip de cancer agresiv (Zhang et al. 2018 ). Un studiu recent a investigat efectele oncologice ale CBD ca monoterapie și în combinație cu medicamente pentru chimioterapie în cancerul ovarian, administrat ca poli lactic-microparticule de acid co -glicolitic (PGLA) (Fraguas-Sánchez et al. 2020 ). Rezultatele lor arată că combinația de paclitaxel (PTX) cu CBD este eficientă in vitro și in ovo (Fraguas-Sánchez et al. 2020 ). CBD administrat sub formă de microparticule a fost mai eficient decât în ​​soluție unică și in ovo, PTX a dus la o inhibare a creșterii tumorii de 1,5 ori, în timp ce în combinație cu CBD aceasta a crescut la o scădere de două ori, sugerând o terapie promițătoare de explorat în tratarea cancerului ovarian, deoarece oferă efectul avantajos al utilizării unei doze mai mici de medicament antineoplazic, menținând în același timp aceeași eficacitate (Fraguas-Sánchez et al. 2020 ).

Termenii cheie de căutare au inclus: „Cancer și canabinoizi, canabis, canabidiol, tetrahidrocannabinol” ( www.clinicaltrials.gov )

Tabel de dimensiuni complete 

Concluzie

Compușii canabinoizi pe bază de plante, endogeni și sintetici au demonstrat nu numai merite în atenuarea efectelor secundare nedorite ale regimurilor de medicamente antineoplazice, dar au arătat și dovezi promițătoare în scăderea poverii tumorale, iar un studiu in vivo de până acum concluzionează creșterea ratelor de supraviețuire la șoareci. Efectele antitumorale ale canabinoizilor au tendința de a modula procesele care includ apoptoza și autofagia prin prima stimulare a sintezei de novo a ceramidei care induce activarea proteinelor de semnalizare ER legate de stres, ducând în continuare la inhibarea axei AKT/mTORC1, promovând stoparea ciclului celular și mecanisme suplimentare. , cum ar fi moartea celulară și îmbătrânirea. Alte căi implicate mecanic sunt activarea semnalizării MAPK/ERK prin inducerea calciului. Strategiile care ar optimiza efectele anticancer ale canabinoizilor prin interferența acestor discuții încrucișate de semnalizare se pot dovedi utile pentru intervenția terapeutică. Cu toate acestea, am constatat că aceste efecte au fost atinse diferit în aval, în funcție de tipul de cancer, de doza compusului și de receptorul/liganzii activați. De asemenea, am constatat că administrarea concomitentă de canabinoizi cu medicamente pentru chimioterapie a sporit potența acestor efecte. Aceste efecte sinergice ar trebui să fie vizate pentru traducerea în aplicare clinică, în special în cancerele care sunt refractare la chimioterapie. Diferite forme extrase de canabinoizi din C. am constatat că aceste efecte au fost atinse diferit în aval, în funcție de tipul de cancer, doza compusului și ce receptor/liganzi au fost activați. De asemenea, am constatat că administrarea concomitentă de canabinoizi cu medicamente pentru chimioterapie a sporit potența acestor efecte. Aceste efecte sinergice ar trebui să fie vizate pentru traducerea în aplicare clinică, în special în cancerele care sunt refractare la chimioterapie. Diferite forme extrase de canabinoizi din C. am constatat că aceste efecte au fost atinse diferit în aval, în funcție de tipul de cancer, doza compusului și ce receptor/liganzi au fost activați. De asemenea, am constatat că administrarea concomitentă de canabinoizi cu medicamente pentru chimioterapie a sporit potența acestor efecte. Aceste efecte sinergice ar trebui să fie vizate pentru traducerea în aplicare clinică, în special în cancerele care sunt refractare la chimioterapie. Diferite forme extrase de canabinoizi din C.sativa au arătat efecte citotoxice variate care ar trebui explorate mai detaliat în studiile viitoare, deoarece majoritatea dovezilor provin din studii care investighează în principal acțiunile ∆ 9 -THC și CBD. În timp ce dovezile emergente ale efectelor anticancer fitocanabinoide sunt promițătoare, rămâne o lipsă de evaluare clinică care trebuie depășită.

Referințe