Rezultatele căutări pentru: ginecologic

Caracteristicile clinice ale pacienților cu cancer ginecologic care răspund la tratamentul de salvare cu Ganoderma Lucium / Lingzhi

Abstract

Lingzhi sau Ganoderma lucidum este o ciupercă populară medicină folosită ca plante de promovare a sănătății în China și în alte țări asiatice de mii de ani. Există numeroase studii anterioare cu privire la efectele anti-cancer ale lingzhi în special in vitro. Studiul de față prezintă datele clinice privind 5 pacienți cu cancer ginecologic care au obținut stabilitate în boală după ingerarea lingzhi sub formă de extract de apă din corpul de fructe și spori într-un cadru de salvare. Acest raport a fost scris pentru a spori datele care descriu efectul lingzhi la pacienții cu cancer.

PMID: 
24935369 
DOI: 
10.7314 / apjcp.2014.15.10.4193
[Indexat pentru MEDLINE] 

Text complet gratuit

 2014; 15 (10): 4193-6.
Caracteristicile clinice ale pacienților cu cancer ginecologic care răspund la tratamentul de salvare cu Lingzhi.

1
Divizia de Oncologie Ginecologică, Departamentul de Obstetrică și Ginecologie, Facultatea de Medicină, Universitatea Chiang Mai, Chiang Mai, Thailanda E-mail: psuprase@gmail.com.

Un studiu clinic randomizat, de fază III, al unui tratament combinat pentru cașexia la pacienții cu cancer ginecologic: evaluarea impactului asupra profilurilor metabolice și inflamatorii și asupra calității vieții.

Abstract

OBIECTIVE:

Progresia ginecologică a bolii neoplazice se caracterizează prin modificări specifice ale metabolismului energetic și prin simptome incluzând oboseală, anorexie, greață, anemie și imunodepresie, care au ca rezultat un sindrom de cașexie și o scădere semnificativă a calității vieții pacientului (QoL). Protocoalele terapeutice asociate cu sisteme de sprijin psihologic și social adecvate și eficiente sunt esențiale pentru a contracara simptomele bolii neoplazice la pacienții incurabili.

METODE:

Un studiu clinic uman aleatoriu/randomizat de fază III a fost efectuat pentru a stabili cel mai eficient și cel mai sigur tratament pentru a îmbunătăți simptomele cheie în cazul pacienților cu cancer ginecologic avansați, adică masa corporală slabă (LBM), consumul de energie în repaus (REE), oboseala și calitatea vietii QoL. În plus, impactul brațelor de tratament asupra principalilor parametri metabolici și inflamatori, inclusiv proteina C reactivă (CRP), interleukina (IL) -6, factorul de necroză tumorală (TNF) -α, leptina și a glutation peroxidază. Schimbarea Scorului Prognostic Glasgow (GPS) în timpul tratamentului a fost, de asemenea, evaluată. Un total de 104 pacienți cu cancer ginecologic în stadiu avansat au fost înscriși și repartizați aleatoriu pentru a primi fie acetat de megestrol (MA), fie l-carnitină, celecoxib și antioxidanți (brațul 1) sau numai MA (brațul 2). Durata tratamentului a fost de 4 luni.

REZULTATE:

Bratul combinat a fost mai eficient decât brațul 2 în ceea ce privește masa slaba corporala LBM, consumul energetic repaus REE, oboseală și calitatea vietii QoL la nivel global. 

În ceea ce privește obiectivele secundare de eficacitate, apetitul pacientului a crescut și ECOGPS a scăzut semnificativ în ambele brațe. 

Parametrii de inflamație și de stres oxidativ IL-6, TNF-α, CRP și ROS au scăzut semnificativ în brațul 1, în timp ce nu sa observat o schimbare semnificativă în brațul 2.

CONCLUZII:

Tratamentul combinat a îmbunătățit atât modificările imunometabolice, cât și calitatea vietii pacienților. Terapiile cu multimodalitate pentru cașexie ar trebui introduse în mod ideal în cadrul unui „cel mai bun tratament de susținere” care include gestionarea optimă a simptomelor și consilierea psihosocială atentă.

PMID: 
22198049 
DOI: 
10.1016 / j.ygyno.2011.12.435
[Indexat pentru MEDLINE]
Gynecol Oncol. 2012 Mar; 124 (3): 417-25. doi: 10.1016 / j.ygyno.2011.12.435. Epub 2011 Dec 20.

Informatia autorului

1
Departamentul de Obstetrică și Ginecologie, Spitalul Sirai, Carbonia, Italia. a.maccio@tin.it

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22198049

Activitatea celulelor ucigase naturale NK și calitatea vieții au fost îmbunătățite prin consumul de extract de ciuperci, Agaricus blazei Murill Kyowa, la pacienții cu cancer ginecologic supuși chimioterapiei.

Abstract

Un extract de ciuperci, Agaricus Blazei Murill Kyowa (ABMK), a fost raportat că posedă efecte antimutagene și antitumorale. Aici, investigăm efectele benefice ale consumului ABMK asupra stării imunologice și calităților vieții la pacienții cu cancer supuși chimioterapiei.

O suta de pacienti cu cancer de col uterin, ovarian si endometrial au fost tratati cu carboplatina (300 mg / m (2)) plus VP16 (etoposida, 100 mg / m (2)) sau carboplatina (300 mg / taxol (175 mg / m (2)) la fiecare 3 săptămâni timp de cel puțin trei cicluri, cu sau fără consum oral de ABMK.

Am observat că activitatea celulelor killer naturale a fost semnificativ mai mare în grupul tratat cu ABMK (ANOVA, n = 39, P <0,002) în comparație cu grupul placebo nontreat (n = 61). Cu toate acestea, nu a fost observată o diferență semnificativă în activitățile de ucigașe naturale activate de limfokină și monocite într-o manieră similară cu numărul populațiilor specifice de celule imune dintre grupările tratate cu ABMK și cele netratate. Cu toate acestea, efectele secundare asociate cu chimioterapia, cum ar fi apetitul, alopecia, stabilitatea emoțională și slăbiciunea generală, au fost toate îmbunătățite prin tratamentul cu ABMK. Luate impreuna, acest lucru sugereaza ca tratamentul ABMK ar putea fi benefic pentru pacientii cu cancer ginecologic supusi chimioterapiei.

PMID: 
15304151 
DOI: 
10.1111 / j.1048-891X.2004.14403.x
Int J Gynecol Cancer. 2004 Iul-Aug; 14 (4): 589-94.
Ahn WS 1 , Kim DJ , Chae GT , Lee JM , Bae SM , Sin JI , Kim YW , Namkoong SE , Lee IP .

Informatia autorului

1
Departamentul de Obstetrică și Ginecologie, Colegiul de Medicină, Universitatea Catolică din Coreea, Seoul, Coreea de Sud.ahnws@catholic.ac.kr

extracteViscum album L. în cancerele mamare și ginecologice: o revizuire sistematică a cercetărilor clinice și preclinice

Viscum albumul Extract L. (VAE, vâsc european) reprezinta un extract de plante medicinale utilizate pe scară largă în tratamentul cancerului ginecologic și al cancerului de sân.

metode

Analiza sistematică pentru evaluarea studiilor clinice umane și a cercetărilor preclinice privind eficacitatea terapeutică și efectele biologice ale extractului viscum album VAE asupra cancerului ginecologic și de sân. Căutarea bazelor de date, a listelor de referință și a consultațiilor experților. Evaluarea bazată pe criterii a calității studiului metodologic.

Rezultate

Au fost identificate 19 studii clinice umane randomizate  (RCT), 16 non-randomizate (non-RCT) și 11 studii de cohortă cu un singur braț care au investigat tratamentul cu extract viscum album VAE al cancerului mamar sau ginecologic.Acestea au inclus 2420, 6399 și respectiv 1130 de pacienți. 8 studii clinice umane RCT și 8 non-RCT au fost încorporate în același studiu amplu cu cohorta epidemiologică.

9 RCT și 13 non-RCT au evaluat supraviețuirea; 12 au raportat un beneficiu semnificativ din punct de vedere statistic, ceilelalte fie o tendință, fie nici o diferență.

3 RCT și 6 non-RCT au evaluat comportamentul tumoral (remisie sau timp până la recădere); 3 au raportat un beneficiu statistic semnificativ, celelate fie un trend, nici o diferență sau rezultate mixte.

Calitatea vieții (QoL) și tolerabilitatea chimioterapiei, radioterapiei sau chirurgiei au fost evaluate în 15 RCT și 9 non-RCT. 21 au raportat un rezultat pozitiv semnificativ statistic, ceilelalte fie o tendință, nici o diferență, fie rezultate mixte.

Calitatea metodologică a studiilor a diferit substanțial; unele au limitări majore, în special RCT-urile privind supraviețuirea și comportamentul tumoral au dimensiuni foarte mici ale eșantioanelor. Unele studii recente, cu toate acestea, în special cu privire la calitatea vietii QoL, au fost conduse în mod rezonabil.Studiile de cohortă cu un singur braț investighează comportamentul tumoral, calitatea, farmacocinetica și siguranța extractului viscum album VAE. Remisia tumorii a fost observată după doze mari și la aplicare locală. Aplicația extractului viscum album VAE a fost bine tolerată.

34 de experimente pe animale au investigat extractul viscum album VAE și compuși izolați sau recombinanți în diferite modele de cancer mamar și ginecologic la șoareci și șobolani. extractul viscum album VAE a arătat o creștere a supraviețuirii și a remisiunii tumorale în special la șoareci, în timp ce aplicarea la șobolani, precum și aplicarea compușilor extractului viscum album VAE au avut rezultate mixte.

extractul viscum album VAE in vitro și compușii săi au efecte citotoxice puternice asupra celulelor canceroase.

Concluzie

extractul viscum album VAE prezintă unele efecte pozitive în cancerul mamar și ginecologic. Sunt necesare mai multe cercetări în ceea ce privește eficacitatea clinică.

fundal

Cancerul mamar și cel ginecologic (de exemplu, cancerul ovarian, endometrial, cervical, vaginal, vulval și cancerul uterin) reprezintă o cantitate semnificativă de morbiditate și mortalitate la femei. În Europa, un număr estimat de 429,900 de cazuri au fost diagnosticate ca cancer de sân în 2006 (13,5% din toate cazurile de cancer) și 131,900 au decedat din cauza acestei afecțiuni, în ciuda opțiunilor substanțial îmbunătățite de tratament (chirurgie, chimioterapie, radiații, terapii hormonale și direcționate) [ 1 ].:)):((

 Din supraviețuitorii de cancer de sex feminin mai mult de jumătate au suferit de cancer mamar sau ginecologic [ 2 ].

40% până la 80% din acești pacienți utilizează terapii cancer complementare în plus față de tratamente alopate bine stabilite [ 3 – 8 ]. Aceasta include o varietate de plante medicinale, dar și acupunctura(evitati!!!), suport psihosocial, terapii artistice și altele. Acestea sunt măsuri de susținere pentru controlul simptomelor, îmbunătățirea calității vieții, stimularea sistemului imunitar și, eventual, prelungirea vieții. O evaluare suficientă lipsește adesea în măsura în care aceste obiective terapeutice sunt atinse, precum și în ceea ce privește aspectele legate de siguranță și modul de acțiune. Plantele medicinale, în special, au o istorie îndelungată în tratamentul cancerului și a altor afecțiuni legate de tumori și joacă, de asemenea, un rol major în dezvoltarea de noi medicamente de astăzi. Peste 60% dintre agenții anti-cancer utilizați în prezent provin inițial din surse naturale, cum ar fi plantele, organismele marine și microorganismele [ 9 ].

În întreaga Europă, extractele din Viscum album (VAE sau vâscul european, care nu trebuie confundate cu speciile Phoradendron sau vâsc american) se numără printre cele mai comune extracte din plante aplicate în tratamentul cancerului [ 3 , 7 , 8 , 10 ]. Album Viscum este un arbust hemi-parazit și conține o varietate de compuși biologic activi. Lectinele de vâsc (ML I, II și III) au fost cercetate cel mai bine. ML constau din două lanțuri de polipeptide: o catenă B legată de carbohidrați care se poate lega de receptorii de suprafață celulară, ceea ce permite proteinei să intre în celulă [ 11-13 ]; și catena A catalitică care poate inhiba ulterior sinteza proteinelor, datorită proprietăților sale de inactivare a ribozomului, prin îndepărtarea unui rest de adenină din ARN-ul 28S al subunității 60S a ribozomului [ 11 ]. Alți compuși ai extractului viscum album VAE relevanți din punct de vedere farmacologic sunt vâscotoxinele și alte proteine ​​moleculare mici, VisalbCBA ( aglutinina legată de chitină din Viscum album ) [ 14 ], oligo- și polizaharide [ 15,16 ], flavonoide [ 17 ], vezicule [ 18 ] ] și alții [ 20 , 21 ]. Întreg extractul viscum album VAE, precum și câțiva dintre compuși, sunt citotoxici, iar ML în special au efecte puternice de inducere a apoptozei [ 22-24 ]. De asemenea, ML prezintă efecte citotoxice asupra celulelor canceroase cu rezistență multiplă (de exemplu MDR + celulele cancerului de colon [ 25 ]) și amplifică citotoxicitatea medicamentelor anticanceroase [ 26 , 27 ]. În celulele mononucleare, extractul viscum album VAE posedă, de asemenea, proprietăți de stabilizare a ADN-ului. extractul viscum album VAE și compușii săi stimulează sistemul imunitar (activarea in vivo și in vitro a monocitelor / macrofagelor, granulocitelor, celulelor naturale ucigașe (NK), celulelor T, celulelor dendritice, inducerea unei varietăți de citokine cum ar fi IL-1, IL- 2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, GM-CSF, TNF-a, IFN- celulele ucigase naturale și limfokine activate, de exemplu, pot fi îmbunătățite semnificativ in vitro prin extractul viscum album VAE rhamnogalacturonans, care leagă aceste celule ucigașe cu celule tumorale sensibile la NK sau insensibile [ 28 , 29 ]. Mai mult,extractul viscum album VAE pare să interfereze cu angiogeneza tumorală Injectat în animalele purtătoare de tumori extractul viscum albumVAE și câțiva dintre compușii lor (ML, o proteină de 5 kDa care nu este specificată în continuare, complexe proteice izolate de Vester și colegi, oligozaharide) prezintă efecte de inhibare a creșterii și de reducere a tumorii [ 2021 ] În pofida unor analize experimentale amănunțite ale proprietăților lor biologice, multe întrebări referitoare la precizie modul de acțiune al extractului viscum album VAE rămâne în continuare.

Pentru aplicația clinică, extractul viscum album VAE se fabrică din vâscurile cultivate pe arbori gazdă diferiți [copaci gazdă de  viscum album VAE: brad ( Abies , A); arțar ( Acer , Ac); migdalele ( Amygdalus , Am); mesteacăn ( Betula , B); albăstrău ( Crataegus , C); frasin ( Fraxinus , F); mar ( Malus , M); pin ( Pinus , P); plop ( Populus , Po);stejar ( Quercus , Qu); salcie ( Salix , S); Tilia , T), ulm ( Ulmus , U)] fie prin extracție apoasă, parțial combinată cu fermentația, fie prin presarea procedurilor. În funcție de arborele gazdă, timpul de recoltare și procedura de extracție, extractul viscum album VAE variază în funcție de compușii activi și proprietățile biologice. Sunt disponibile diferite preparate comerciale VAE și în prezent se dezvoltă și se testează un medicament recombinant ML (rML) în studiile clinice [ 32 , 33 ].

Efectele clinice ale extractului viscum album VAE asupra cancerului au fost investigate într-o varietate de studii și evaluate în revizuiri sistematice [ 34-39 ]. Cu toate acestea, aceste recenzii au avut rezultate incoerente, sunt depășite, incomplete sau se concentrează pe aspecte parțiale. Nici o analiză nu a evaluat încă efectele clinice și preclinice specifice și cuprinzătoare pentru cancerul mamar și ginecologic, deși există o utilizare pe scară largă la acești pacienți [ 3 , 7 ]. Scopul nostru principal a fost, prin urmare, de a evalua eficacitatea terapeutică potențială a extractului viscum album  VAE și efectele biologice potențiale asupra cancerului mamar și ginecologic în studiile clinice și preclinice.

metode

Proiecta

Analiza sistematică a studiilor clinice și preclinice care investighează influența extractului viscum album VAE asupra cancerului mamar sau ginecologic.

Strategia de căutare

Am folosit un proces sistematic pentru a căuta în următoarele baze de date pentru studiile clinice – AMED, Biosis Previews, Cochrane Library (Baza de date Cochrane pentru evaluări sistematice, Registrul studiilor controlate Cochrane, Baza de date pentru evaluarea economică NHS, Baza de date pentru evaluarea tehnologiilor medicale), Embase, Medline / Premedline , NLM Gateway, baze de date private – incepand de la inceputurile acestor baze de date pana in decembrie 2008 folosind termenii (MISTLETOE SAU VISCUM? SAU MISTEL, ISCADOR, ISCAR sau HELIXOR SAU ABNOBA sau ISCUCIN SAU ISOREL SAU VISOREL SAU SOREL SAU WELEDA SAU WALA OR EURIXOR SAU LEKTINOL SAU PLENOSOL SAU AVISCUMINE) ȘI (STUDIU SAU STUDIU SAU TRIAL SAU EVALUAT SAU RANDOM SAU INVESTIG SAU COHORT SAU KOHORT SAU REZULTAT?). A fost verificată lista de referință din fiecare studiu potențial eligibil, un articol relevant și un manual relevant, iar experții din domeniu și producătorii de preparate de vâsc au fost contactați pentru rapoarte suplimentare.

În ceea ce privește experimentele in vitro sau in vivo (animale) privind efectele anticanceroase, am verificat titlul și rezumatul și, dacă este necesar, întregul articol al fiecărei referințe referitoare la extractul viscum album VAE în bazele de date (baze de date private Medline / Pubmed și cuprinzătoare, dar fără restricții la studiile clinice) și în sondaje majore.

Selecţie

Următoarele criterii de selecție au fost utilizate pentru includerea studiilor în analiză: (I) studiu clinic controlat prospectiv randomizat sau ne-randomizat sau studiu prospectiv de cohortă cu un singur braț (de exemplu, studiul de fază II) sau studiu de cohortă farmacopepidiologic; (II) cu cancer mamar sau ginecologic, adică ovar, uter, col uterin, cancer genital sau neoplasm intraepitelial cervical (CIN); (III) tratat cu preparat VAE; (IV) un rezultat relevant din punct de vedere clinic (adică supraviețuirea, intervalul fără boală, remisie, recădere, QoL sau reducerea efectelor secundare sau suprimarea imunității în timpul terapiei cytoreductive); (V) finalizarea studiului; (VI) publicate sau nepublicate. Studiile au fost excluse în cazul în care: nu s-au efectuat numai pacienți cu cancer sau au avut un proiect retrospectiv (cu excepția studiilor de cohorta farmacopepidiologică): au fost efectuate doar studii de toxicitate sau tolerabilitate măsurate (studiul de fază I). Nu exista restricții asupra limbii.

Pentru experimentele in vitro și pe animale, criteriile au fost adaptate în consecință; materialul nepublicat nu a fost inclus. Experimentele in vitro s-au limitat la celulele canceroase provenite din tumori umane.

Evaluarea valabilității și abstractizarea datelor

Analiza bazată pe criterii a fost efectuată pe studiile clinice selectate pentru a evalua calitatea lor metodologică. Analizele au fost efectuate independent de doi comentatori (GK, HK). Nu au existat diferențe majore în evaluarea studiilor; dezacordurile au fost rezolvate prin discuții. Criteriile de evaluare a solidității dovezilor în cadrul studiilor controlate au fost adaptate de la Centrul Național pentru Evaluare și Diseminare [ 40 ] și de la criteriile de bună metodologie, așa cum au fost deja aplicate în studiile anterioare privind studiile ref. extractul viscum album VAE [ 34 , 36 , 41 ]. Criteriile de calitate au fost ajustate pentru studiile de cohortă [ 36 ].Datele au fost extrase de către un examinator (GK) și verificate de un al doilea recenzent (AG). Când au fost necesare, autorii primari ai studiilor au fost contactați pentru informații suplimentare.

În ceea ce privește experimentele pe animale, am extras date privind dimensiunea studiului, modelul animal, tipul tumorii, transferul tumoral, intervenția, schema de tratament, rezultatul, monitorizarea fiziologică, efectele secundare, răspunsul la doză, randomizarea, – revista revizuită și sursa de finanțare.

Rezultate

Rezultatul căutării literaturii

În căutarea literaturii au fost identificate 306 de referințe care descriu studii clinice potențiale (după ștergerea duplicatelor). După ștergerea referințelor care descriu numai studii privind modularea imunității sau toxicitatea sau tolerabilitatea (studiu de fază I) sau numai pe site-uri canceroase, altele decât cele mamare sau ginecologice, cu evaluarea retrospectivă, fără cuantificarea rezultatelor sau numai investigând regimuri complexe de tratament sau descriind deja studii publicat în altă parte, au fost identificate 48 de studii potențiale care au îndeplinit criteriile de includere. Două studii [ 42 , 43 ], efectuate în Polonia, au fost excluse din cauza unor probleme grave de validitate: un om de știință care a colaborat a pus la îndoială pretinsa randomizare a alocării tratamentului și nu au putut obține informații de la autori pentru a clarifica această întrebare. Un alt RCT (pe Lektinol® și cancerul de sân de Schwiersch et al.) Ar fi putut îndeplini criteriile de includere, dar a fost nepublicat și indisponibil. Astfel, au fost incluse 46 de studii în această revizuire: 19 RCT, 16 non-RCT și 11 studii de cohortă cu o singură braț. Dintre cele 46 de studii, 43 au fost publicate (4 dintre acestea doar ca rezumat), 1 studiu a fost preluat ca disertație doctorală și 2 au fost rapoarte nepublicate.

1632 Referințele legate de extractul viscum album VAE au fost verificate după titlu, articol abstract sau întreg, capitol de carte sau cartea privind studiile in vitro sau pe animale. Experimentele care îndeplinesc criteriile de includere au fost excluse dacă au fost descrise într-o altă publicație, nu au fost publicate într-un jurnal științific, într-o carte științifică sau ca o disertație științifică, nu au fost disponibile (unele dizertații din anii 1950 și 60) sau dacă nu au prezentat suficient informație.

Caracteristicile studiilor clinice incluse

Tabelele Tabelele ,1 , 2,2 , 3,3 , 4,4 5,5 și 6 arată caracteristicile studiilor clinice. Setările studiilor au fost în majoritate spitale academice, spitale mari comunitare și spitale de cancer specializate. Studiile au fost efectuate în principal în Germania, dar și în Austria, Elveția, SUA, Serbia, Rusia, Bulgaria, Ucraina, Italia, Egipt, Israel, China și Coreea de Sud. Cele mai multe studii au fost efectuate în mai multe centre. În 31 din cele 32 de studii publicate începând cu anul 2000, sursa de finanțare a fost identificabilă: trei studii au avut finanțare publică [ 44-46 ], 17 o combinație de finanțare publică și industrială și doar 11 finanțări din partea industriei.

tabelul 1

Studii randomizate controlate clinice VAE privind cancerul de sân și ginecolog: evaluarea calității

Tabelul 2

Studii non-randomizate controlate clinice VAE privind cancerul mamar și ginecologic: evaluarea calității

Tabelul 3

Studii clinice controlate privind tratamentul VAE în cancerul mamar și ginecologic: supraviețuire

Tabelul 4

Studii clinice controlate privind tratamentul VAE în cancerul de sân și ginecolog: comportamentul tumoral sau pleurodeza

Tabelul 5

Studii clinice controlate privind tratamentul VAE în cancerul de sân și ginecologie: Reducerea efectelor secundare ale chimioterapiei, radiațiilor sau chirurgiei; QoL

Tabelul 6

Studii de cohortă cu o singură braț (de exemplu, studiile de fază II) privind tratamentul ci extractul viscum album VAE în cancerul mamar și ginecologic

Studii controlate ref extractul viscum album VAE

Cele 19 RCT [47-63] (Tabelul Tabelul)1 ) au inclus 2420 de participanți, 16 non-RCT [ 49-53 , 59 , 64-72] mărimea unui grup de control nu a fost publicată). Locurile canceroase studiate au fost sân (n = 20), uter (n = 4), ovar (n = 6), col uterin (n = 4) și genital (n = 1). Un studiu clinic uman RCT a investigat perfuzia pleurală malignă. 4 studii nu au investigat numai ginecologice sau cancer de sân, ci și alte tipuri de cancer.

Etapele au variat de la bolile precoce până la cele avansate. 33 de studii au avut două brațe, un proces a avut trei, și patru brațe. Obiectivele finale au fost: supraviețuirea (22 de studii), remisiunea tumorală, recurența sau timpul până la recurență sau metastaze (8 studii), pleurodesis (1 studiu),calitatea vietii QoL sau coping/a face fata cu boala (11 studii), QoL sau tolerabilitatea chimioterapiei concomitente, (13 studii). Durata urmăririi a variat de la trei zile într-un studiu la – de obicei – luni sau ani.

Toate grupurile de tratament au primit îngrijire alopata/ convențională atunci când au fost indicate, iar majoritatea pacienților au suferit intervenții chirurgicale anterioare. În 16 studii (9 RCT și 7 non-RCT) a fost investigată combinația de tratament cu extractul viscum album VAE și chimioterapie concomitentă, radioterapie sau chirurgie. 13 din aceste studii au evaluat reducerea efectelor secundare din aceste terapii cytoreductive. Trei studii au comparat direct tratamentul cu extractul viscum album VAE comparativ cu tratamentul cu chimioterapie sau față de radiații și hormoni [ 60 , 62 , 66 ]. În majoritatea studiilor, terapia cu extractul viscum album VAE a fost utilizată cel puțin parțial într-un cadru adjuvant după operație sau radioterapie.

extractul viscum album VAE comercial aplicat a fost Iscador®, Helixor®, Eurixor® sau Lektinol®. Doza de extract viscum album VAE a urmat, în general, recomandări generale, începând cu doze mici și crescând la o doză individuală totuși bine tolerată sau tratând în funcție de conținutul de lectină (în 6 studii) sau lăsând modalitățile de tratament la discreția medicului, care, , a urmat recomandările generale. extractul viscum album VAE a fost injectat subcutanat, cu excepția a trei studii care utilizează perfuzie intravenoasă sau instilație intrapleurală [ 48 , 60 , 65 ]. Durata tratamentului anticanceros cu extractul viscum album nu a fost adesea specificată și depinde de efectul primar și de urmărirea aferentă, variind de la o singură cerere (într-un studiu [ 65 ]) până la aplicații repetate în luni și ani. Grupurile de control nu au primit nici un tratament comparativ (n = 27), o doză suplimentară de placebo (n = 5), doxiciclină (n = 1), Lentinan (n = 1) sau radiații și hormoni (n = 1). 4 studii au avut o cerere de tratament dublu-orb.

Studii clinice umane  cu un singur braț

11 prospective studii de cohortă [ 32 , 44 – 46 , 73 – 80 ] (Tabelul 6 ) a inclus 1130 de pacienți. Locurile canceroase studiate au fost sân (n = 6), ovar (n = 1), CIN (n = 1), efuze pleurale maligne (n = 2) și ascite maligne (n = 2). 8 studii au investigat mai multe tipuri de cancer. Trialurile tumorale au fost avansate sau inoperabile, cu excepția a trei studii. În majoritatea studiilor, pacienții au primit tratamentul canceros alopat /convențional de ceva timp înainte. Tratamentul anti-cancer direct precedent sau concurent a fost aplicat în două studii (gemcitabină [ 44 ], chirurgie [ 45 ]). Nouă studii au evaluat remisia tumorii; șapte au raportat calitatea vietii QoL sau o ameliorare simptomatică. Două studii au investigat în principal profilul de toxicitate, farmacocinetica și interacțiunile potențiale ale fie combinației de gemcitabină cu extractul viscum album VAE [ 44 , 73 ], fie cu rML [ 32 ], și a evaluat, în al doilea rând, comportamentul tumoral. Remediile comerciale VAE au fost Abnobaviscum® / Viscum fraxini, Iscador, Helixor, Lectinol sau Aviscumine® (rML). extractul viscum album VAE a fost aplicate subcutanat (n = 6), intratumoral (n = 1), intrapleural (n = 2), intraperitoneal (n = 2) sau sub formă de perfuzie intravenoasă (n = 1). Dozajul depinde de pregătirea și modul de aplicare; in unele s-a tratat în funcție de conținutul de lectină, in altele au început cu o doză mică și au crescut succesiv sau au început cu doze mari și au aplicat-o consecvent o dată pe săptămână. Pentru administrarea intrapleurală și intraperitoneală (repetată), extractul viscum album VAE a fost diluat în soluție de 5 până la 15 ml sau 100 ml. Durata tratamentului a variat de la săptămâni la cel mai frecvent luni sau ani.

Evaluarea calitatii

Tabelul 1,1 , 22 și 6 6 prezintă un rezumat al evaluării valabilității. Calitatea metodologică a fost semnificativ diferită în studiile revizuite. 19 de studii au avut randomizat alocarea tratamentului. studiile clinice umane RCT au fost în mare parte mici (dimensiunea mediană a eșantionului n = 60, intervalul 23-692), în special atunci când a investigat supraviețuirea (median n = 52). Cu toate că RCT-urile care au investigat calitatea vietii QoL au fost doar puțin mai mari (median n = 68), acestea au inclus totuși 4 studii care au respectat în mare măsură standardele moderne ale studiilor clinice și trei dintre ele au avut un eșantion mai mare de 200. În patru studii clinice RCT pacienții și medicii au fost orbiți ; alte trei RCT au avut un tratament de control activ sau control placebo. – 16 studii au fost non-randomizate (mărimea mediană a eșantionului n = 203, intervalul 82-1442), 15 dintre acestea au fost controlate pentru confuzie prin potrivirea apropiată prospectivă (într-un caz retrospectiv), prin alterarea alocării tratamentului și prin analiza sau tendința multivariată (deși într-un singur studiu numai pentru parametrul principal de rezultat [ 69 ]). – Asigurarea calității datelor conform ghidurilor ICH-GCP (Good Clinical Practice) sau GEP („Bune practici epidemiologice”) a fost raportată în 5 RCT și 4 non-RCT. Opt dintre RCT și 8 din non-RCTs au fost încorporate în același studiu de cohortă epidemiologic.Majoritatea studiilor nu au prezentat o documentație clară privind co-intervențiile. În ceea ce privește celelalte aspecte legate de calitate, majoritatea studiilor – în special cele mai recente – au fost bine concepute și efectuate în mod rezonabil.

În studiile cu un singur brat, calitatea studiului a fost în mod rezonabil bună, cu excepția unui raport nepublicat [ 80 ] și într-o publicație abstractă [ 75 ] cu prea puține informații. Două studii au aplicat extractul viscum album VAE în asociere cu sau ulterior tratării alopate /convenționale a cancerului și un studiu clinic a explorat CIN, care are rate mari de remisie spontană.

Caracteristicile studiilor preclinice

Citotoxicitatea in vitro a diferitelor extracte viscum album VAE, precum și lectinele izolate sau recombinante sau lanțurile lor A, viscotoxine sau alte fracțiuni de proteină au fost testate cu diferite metode într-o varietate de celule canceroase mamare, ovariene, uterine, vulvare și de col uterin [ 12 , 20 , 22 , 81 – 110 ] (Tabelul (Tabelul7 )).

Tabelul 7

Studii in vitro privind citotoxicitatea VAE în celulele cancerului mamar uman sau ginecologic

Studii pe animale

Au fost găsite 43 de studii. 9 dintre acestea au fost excluse pe măsură ce acestea au fost investigate: ouă purtătoare de tumori [ 111 ], preincubarea celulelor tumorale cu extractul viscum album VAE [ 112 , 113 ], diferite tipuri de cancer fără diferențierea rezultatelor în consecință [ 114 ] sau cu proteine ​​din extractul viscum album VAE izolate care au fost instabile [ 115 ].Dintre cele 34 de experimente rămase [ 96 , 111 , 116 – 134 ] (tabelele 8 și 9 ), 28 au fost efectuate la șoareci și 6 la șobolani. 22 de experimente au inclus 788 de animale, (5-20 pe grup de tratament), unul inclus 282 de animale tratate cu extractul viscum album VAE (numărul animalelor de control nu a fost raportat), celelalte rapoarte nu au dat detalii. 32 de experimente au investigat tumori de sân (15 din aceste carcinomuri Ehrlich, ECa), un epiteliom uter și un cancer ovarian. 28 au utilizat modele de tumori murine, 5 au fost de origine umană și 1 model autotonic (tumourigenesis indusă de metilnitrosurea). 24 de experimente au investigat întregul extract viscum albumVAE (două dintre aceste macrofage activate cu extractul viscum album VAE), două ML izolate investigate, două RML, două alte proteine ​​izolate investigate și patru polizaharide investigate („Viscumsäure”).extractele viscum album VAE au fost aplicate sistemic în 17 experimente (subcutanate, intraperitoneale, intratumorale pe locul opus, intramuscular), localizate la locul tumorii în 15 experimente (intraperitoneal, intratumoral, intramuscular) și fără specificare în două studii.

Tabelul 8

Studiile pe animale ale extractului viscum album VAE asupra cancerului de sân sau ginecologic (tumorile umane sau murine transplantate sau tumora autohtonă primară)

Tabelul 9

Studiile pe animale ale compușilor extractului viscum albumVAE în cancerul mamar sau ginecologic (tumorile umane sau murine transplantate)

Aceste experimente au avut loc în Germania, Elveția, Austria, SUA, India, Croația și Serbia. 9 dintre cele 34 de experimente au raportat sursa de finanțare, 8 dintre acestea au finanțare publică și una o combinație de finanțare publică și industrie. 19 au fost publicate din 1990 și 15 înainte (1938-1989). 21 au fost publicate în reviste peer review și 2 în alte reviste, 6 au fost publicate în cărți de referință științifice, 1 ca rezumat al conferinței și 4 în caiet de sarcini. Informațiile publicate erau adesea insuficiente și, uneori, extrem de rare. 6 experimente au raportat repartizarea randomizată a tratamentului. În ceea ce privește grupul de control, tratamentul cu placebo a fost descris în 13 experimente – cinci dintre acestea cu o schemă identică de aplicare a tratamentului cu verum -, nici un tratament în 11 experimente și 9 experimente nu au dat nici o informație. Niciunul dintre experimente nu a raportat o evaluare a rezultatului orb (dar repartizarea randomizată a tratamentului și evaluarea rezultatului orb sunt, în general, practici de rutină).

Rezultat

Am constatat o eterogenitate substanțială a studiilor în ceea ce privește intervenția, caracteristicile pacienților, diagnosticul clinic, rezultatele măsurate, designul, calitatea metodologică și posibilele tendințe pozitive și negative. Prin urmare, am considerat cuantificarea mărimii efectelor prin combinarea rezultatelor ca fiind nesigure și am decis asupra unei sinteze și a unei discuții non-cantitative. Un subgrup de studii (2 RCT, 2 non-RCT pe cancer de sân), cu un design comparabil (toate provenind din același studiu de cohortă epidemiologic) au fost deja analizate într-o metaanaliză cantitativă [ 135 ].

Rezultatele studiilor clinice controlate sunt prezentate în tabelul 3 (supraviețuire), tabelul de tabelul 4 4(comportamentul tumorii) și tabelul de tabel 5 5 (calitatea vietii QoL și tolerabilitatea tratamentului alopat / convențional al cancerului); rezultatele studiilor cu un singur braț sunt prezentate în tabelul Tabelul6 .

Rezultatele studiilor preclinice sunt prezentate în tabelele Tabelul7 , 7 88 și 9 .

Cancer mamar

Studiile clinice:

Supraviețuirea (Tabelul Tabelul)3 ) a fost investigata prin 4 studii clinice randomizate/aleatorii RCT și 3 non-RCT (una dintre acestea este prezentată cu trei subgrupe în Tabelul 3)  

2  studii clinice RCT au raportat un beneficiu statistic semnificativ al extractului viscum album VAE( dintre acestea au fost incluse și alte situsuri tumorale, iar celălalt a suferit o rată majoră de uzură fără a împiedica părtinirea printr-o analiză intenționată de a trata) și două tudii clinice RCT au raportat o tendință mică pozitivă. Rezultatele ultimelor două RCT au fost combinate și într-o meta-analiză individuală a datelor pacientului; rezultatul a pierdut doar semnificația (HR: 0,59, CI 95: 0,34-1,02, p = 0,057) [ 135 ].

Două studii  clinice non-RCT au observat un beneficiu semnificativ din punct de vedere statistic, iar unul a fost o tendință pozitivă mică. Rezultatele a două non-RCT s-au combinat suplimentar într-o meta-analiză individuală a datelor pacienților și au arătat rezultate foarte semnificative (HR: 0,43, IC 95%: 0,34-0,56, p <0,0005) [ 135 ].

 Tumorile (tabelele 4 și 6 ) au fost investigate de două studii clinice tip RCT, patru studii non-RCT și 4 studii cu un singur braț. Patru dintre studiile controlate au combinat extractul viscum album VAE și tratamentul alopat/ convențional al cancerului. Aceste studii au raportat parțial un beneficiu în ceea ce privește recidiva bolii și perioada de recădere a bolii și, parțial, nici o diferență; nici unul nu a găsit un dezavantaj.

Două studii cu un singur braț au raportat remisie tumorală la 44-62% dintre pacienți după administrarea locală a VAE cu doze mari. Un alt studiu nu a găsit nici o remisie după aplicarea RML.

 calitatea vietii QoL și reducerea efectelor secundare ale chimioterapiei, radiațiilor și chirurgiei (tabelele 5 și 6 ) au fost evaluate prin 11 studii clinice umane RCT, 6 stdii clinice non-RCT și 4 studii umabe cu un singur braț: 19 dintre cele 21 de studii au raportat un beneficiu , mai ales statistic semnificativ, un studiu a raportat nici un beneficiu QoL, ci o reducere a efectelor secundare, iar cel mai mic dintre aceste studii nu a găsit nicio diferență. 

Trei studii farmacodepidemiologice majore au investigat diagramele pacientului și au constatat simptome asociate bolii și terapiei în grupurile tratate cu extract viscum album VAE.

În studiile preclinice (tabelele (tabelele ,7 , 8,8 și 9 ) 9 ) compușii VAE și VAE au prezentat efecte citotoxice în celulele canceroase. extractul viscum album VAE a contracarat, de asemenea, proliferarea indusă de factorul de creștere și migrația în celulele cancerului de sân [ 95 ]. La șoareci, extractul viscum album VAE a inhibat creșterea tumorală în majoritatea cazurilor, în special atunci când a fost aplicată local și în doze mari. Supraviețuirea a fost prelungită în majoritatea cazurilor, iar numărul de metastaze și recidive locale au fost reduse după aplicarea extractului viscum album VAE sau a macrofagelor activate cu extractul viscum album VAE; un studiu nu a constatat niciun beneficiu. Toate experimentele care utilizează aplicația locală a extractului viscum album au găsit un beneficiu în legătură cu supraviețuirea și inhibarea creșterii tumorilor. La șobolani, nu a putut fi observat niciun beneficiu clar al extractului viscum album VAE. Rezultatele obținute din aplicarea compușilor VAE izolați sau recombinanți au fost inconsecvente: unele efecte moderate ale proteinelor (de exemplu, lectine) sau polizaharide au fost observate în legătură cu supraviețuirea și creșterea tumorală, în timp ce altele nu au observat niciunul sau eventual, de asemenea, efecte adverse.

Cancer cervical

Studiile clinice umane :

Supraviețuirea (Tabelul 3 ) a fost investigat printr-un studiu clinic RCT și trei studii clinice umane non-RCT: toate cele patru au raportat un rezultat benefic, care, totuși, a fost statistic semnificativ numai în grupurile non-RCT.

comportament tumoral (Tabelul (Tabelul )4 ) a fost investigat de către un studiu non-RCT, care nu a putut găsi un efect asupra recurenței bolii sau metastaze, în principal pentru că aceste evenimente rareori au avut loc.

Un studiu cu un singur braț a raportat 41% remisiuni parțiale complete și 27% în CIN după aplicarea VAE.

caliatea vietii QoL (Tabelul Tabelul)5 ) a fost evaluata într-un studiu clinic uman RCT și un stdiu non-RCT; ambele au raportat un beneficiu statistic semnificativ.

În ceea ce privește studiile preclinice (Tabelul (Tabelul 7),7 ), au fost investigate numai celule HeLa; aici frazele VAE și proteine ​​au prezentat efecte citotoxice.

Cancerul uterin

Studiile clinice umane :

supraviețuirea (Tabelul Tabelul3 ) 3 ) a fost investigată prin două studii clinice umane RCT și două non-RCT; trei au raportat un beneficiu statistic semnificativ în timp ce unul nu a găsit nici o diferență.

caliatea vietii QoL (Tabelul Tabelul)5 ) a fost evaluata printr-un studiu clinic RCT și un studiu clinic non-RCT; ambele au constatat un beneficiu semnificativ din punct de vedere statistic.

În ceea ce privește studiile preclinice (tabelele 7 și 9 ), VAE și ML I izolate au prezentat efecte citotoxice în diferite celule canceroase uterine. În ceea ce privește experimentele pe animale, o descriere a brevetului menționează efectele „moderate” ale polizaharidelor de vâsc asupra creșterii tumorii în uteruspiteliom.

Cancer ovarian

Studiile clinice: 

Două RCT și două non-RCT au investigat influența VAE asupra supraviețuirii (Tabelul 3 ) și au raportat un beneficiu, unul cu semnificație statistică.

comportament tumori(Tabelul (Tabelul )4 ) a fost investigat de două studii clinice RCT, fiecare combinând extractul viscum album VAE și chimioterapie (plus radioterapie într-un studiu): acestea au raportat rezultate comparabile. Influența extractului viscum album VAE asupra calității și tolerabilității chimioterapiei și radiațiilor Tabelul5 ) a fost investigat de trei studii RCT și un studiu non-RCT; toate au raportat un efect pozitiv statistic semnificativ. Într-un studiu care utilizează un protocol agresiv de chimioterapie, au putut fi administrate doze mai mari de Cisplatină și Holoxan în grupul cu extractul viscum album VAE, deoarece efectele secundare au fost mai puțin intense63 ].

 Un studiu cu un singur braț a aplicat lectine recombinante în cancerul ovarian dar nu a găsit nici o remisie.

În ceea ce privește studiile preclinice (tabelele (tabelele 7 și 9 ), VAE a arătat efecte citotoxice în diferite celule ale cancerului ovarian. La șoarecii SCID, rML-urile au dus la supraviețuirea crescută și la mai multe animale fără tumori la doza cea mai mare și cea mai mică, în timp ce nici un efect nu a fost observat la doza medie.

Cancer genital

Studiile clinice: Un studiu non-RCT (publicat în 1963) a raportat supraviețuirea parțială îmbunătățită a bolii Tabelul3 ).

 În ceea ce privește studiile preclinice (tabelul (tabelul 7),7 ), VAE a arătat efecte citotoxice în celulele canceroase vulvare.

Soluție maligna

Studii clinice: Un studiu clinic RCT și patru studii cu un singur braț au investigat tratamentul revărsării pleurei maligne și al ascitei (provenite din cancerul mamar sau ovarian, printre alte locuri de cancer) și toate au raportat rate substanțiale de remisie (tabelele 4 și 6 6 ) .

Siguranța/toxicitatea extractului viscum album

Tolerabilitatea a fost în general bună. Au fost descrise un caz de urticarie și angioedem [ 56 ] și un caz de „reacție generalizată” [ 69 ]. În caz contrar, nu au fost raportate efecte secundare majore sau toxicitate.Frecvente simptome minore, dependente de doză și substituiri spontane au inclus reacții la locul injectării (umflare, indurare, eritem, prurit, durere locală) și simptome ușoare de gripă sau febră. Într-un studiu, reacțiile locale s-au intensificat în timpul chimioterapiei concomitente [ 64 ]. O prevalență mai mare a depresiei a fost documentată în datele neajustate ale unui studiu clinic non-RCT retrolectiv [ 69 ] la pacienții tratați cu extractul viscum album VAE; acești pacienți au avut, de asemenea, o prevalență mai mare a altor tratamente, cum ar fi hormonii.După instilarea intrapleurală, extractul viscum album VAE a indus cu mult mai puține efecte secundare decât doxiciclina60 ]. Nu s-a găsit nicio indicație pentru o interacțiune a extractului viscum albumVAE și chimioterapie (adică rata de remisie) și extractul viscum album VAE nu a avut nici o influență asupra concentrației plasmatice a gemcitabinei [ 44 , 73 ]. Nu a fost observată toxicitate în studiile la animale, cu excepția aplicării dozelor mari de complex proteic izolat cu constituenți necunoscuți132 ].

Discuţie

O varietate de studii clinice și experimente au investigat potențialele efecte terapeutice ale extractului viscum album VAE și ale compușilor săi în cancerul mamar și ginecologic și au raportat predominant efectele pozitive. Cu toate acestea, ele trebuie interpretate cu prudență și în contextul lor.

Rezultatele cele mai puternice și cele mai consecvente din VAE în studiile clinice privesc calitatea vietii QoL și îmbunătățirea tolerabilității tratamentului alopat/convențional  .

QoL au inclus instrumente de calitate QoL, cele mai bine stabilite și validate, și una privind autoreglementarea psihosomatică. Acesta din urmă este un instrument QoL de 16 itemi care măsoară competența și autonomia, în ceea ce privește abilitatea de a se adapta activ la situațiile de viață stresante și de a restabili starea de bine. 136 ] Acest instrument a fost folosit exclusiv în studii care se concentrează asupra tratamentelor complementare de cancer. Îmbunătățirea a fost observată mai ales în ceea ce privește autoreglementarea, oboseala, somnul, greața / vărsăturile, apetitul, diareea, energia, capacitatea de a lucra, bucuria vieții, depresia, anxietatea, durerea și bunăstarea generală fizică, emoțională și funcțională (pentru mai multe detalii, a se vedea Kienle GS, Kiene H: Influența tratamentului cu vâsc asupra calității vieții la pacienții cu cancer, o revizuire sistematică a studiilor clinice controlate.) În ceea ce privește efectele secundare ale tratamentelor oncologice alopate / convenționale, au fost raportate leziuni hematopoetice reduse (adică leucopenie) și imunosupresie, dar nu de către toate studiile. În unele, dar nu în toate studiile, s-au observat evenimente similare legate de chimioterapie. Valabilitatea acestor dovezi este destul de bună. Sunt disponibile 15 RCT-uri, dintre care patru sunt dublu-orb (trei dintre ele prezentând un rezultat pozitiv) și unul cu un tratament activ de control.5 RCT-uri au raportat următoarele linii directoare ICH-GCP și trei dintre ele au cuprins mai mult de 200 de pacienți fiecare. Există încă întrebări cu privire la observația sau raportarea părtinitoare, care are o importanță majoră în ceea ce privește rezultatele evaluate subiectiv, cum ar fi calitatea vietii QoL și simptomele subiective. Prin urmare, tratamentul trebuie orbit; dar aplicația extractului viscum album VAE subcutanată orb poate fi ușor identificată corect de medici și pacienți [ 55 , 137 ], datorită reacțiilor locale și simptomelor ușoare ale gripei. În cele patru studii orb examinate aici, a fost detectat un grad considerabil de nedescoperire prin solicitarea pacienților și a medicilor într-un studiu [ 55 ]; și poate fi prezumată în alte două studii, în care substanțial mai mulți pacienți tratați cu extractul viscum album VAE au raportat reacții locale decât pacienți cu control [ 54 , 57 ].Alte RCT-uri nu au aplicat tratament orb, deoarece orbirea nu este fiabilă. Prin urmare, întrebările vor rămâne în studiile „orbe”, precum și în studiile deschise, chiar dacă în studii clinice generale sau non-cancer nu s-au putut detecta îmbunătățiri semnificative ale calității vieții sau simptome ale bolii datorită administrării sugestive de substanțe inerte [ 138-140 ]. Cu toate acestea, frecvența, amploarea, durata și condițiile de îmbunătățire a calității vieții sau îmbunătățirea simptomatică în timpul tratamentului cu extractul viscum album VAE ar trebui clarificate în detaliu.Mai ales relevante ar putea fi în continuare elucidarea posibilelor efecte asupra oboselii legate de cancer ( a se vedea , de asemenea , [ 141 ]), care este una dintre condițiile cele mai validantå la pacienții cu cancer, cu doar puține opțiuni terapeutice pentru influențarea în mod eficient [ 142 – 144 ]. În ceea ce privește evaluările simple , de pre-post ale calitatii vietii QoL în studiile cu un singur braț, probabil nu este necesar să se constate că acestea nu sunt în general potrivite pentru a judeca influențele pe QoL, deoarece este afectată de mai mulți factori.

În ceea ce privește supraviețuirea (tabelul (Tabelul 3),3 ), unele dintre SCR prezintă un beneficiu semnificativ statistic în timp ce altele prezintă o tendință de statistică sau de nici o diferență. Cele mai multe dintre studiile nerandomizate (care au inclus un număr mai mare de pacienți) arată un impact major. Valabilitatea studiilor este limitată din cauza dimensiunii lor eșantion mic (medie doar 52 de participanți pe RCT), și pentru că 8 din cele 9 au fost turnat în SCR aceeași (mare) studiu epidemiologic de cohortă. Acest studiu a fost început în anii 1970, înainte de standardele moderne de control al calității datelor (ICH-GCP, GEP) au fost stabilite și , prin urmare , nu îndeplinește standardele moderne în acest sens. 9 – leaRCT au înrolat mai mulți pacienți , dar a fost realizat chiar mai devreme, și suferă de o rată mare de uzură din cauza încălcării protocolului [ 62 ]; analiza ulterioară a urmat „ca tratat“ în locul principiului „intenție de tratament“ [ 145 ]. Prin urmare părtinire nu poate fi exclusă. Nici unul dintre studiile de supraviețuire nu a fost orb, dar supraviețuirea nu este în general ușor afectată de erorile de observare sau de efecte sugestive [ 138 – 140 ]. Văzut per ansamblu, cu toate că rezultatele au fost consistente, întrebări cu privire la supraviețuirea rămân și valabilitatea probelor este moderat în cel mai bun caz. O-GCP conforme studiu independent, cu suficientă putere ar fi de dorit să evalueze în continuare potențialul beneficiu de supraviețuire.

În ceea ce privește comportamentul tumorii , probe de la RCT sunt greu de obținut; cele mai multe beneficii au fost prezentate în studiile non-randomizate. In studiile cu un singur braț de pacienți fără tratament concomitent cancer convențional, doze mari sau aplicarea locală a întregului extract viscum album VAE a dus la remisia substanțială a tumorii sau efuziune maligne. Acest lucru a fost observat în studiile pe animale: aplicarea locală a dus la inhibarea tumorii-creștere și creșterea supraviețuirii. Cu toate acestea, această cerere și doza nu este standard și nu poate fi recomandată pe scară largă din cauza riscurilor potențiale de doze mari sau aplicație locală. Cu aplicare tipica de extract viscum album, program și dozare tipice, remisiuni tumorale spectaculoase tind să fie excepția [ 20 , 36]. Nici o remisie a tumorii a fost observată după aplicarea rMLs. Remisia în CIN nu pot fi distinse de ratele de remisiune spontane, care sunt frecvente în această indicație.

În afară de problemele discutate, următoarele aspecte de valabilitate trebuie să fie luate în considerare: O rată de uzură de peste 10% , a fost prezent în 10 studii clinice umsne RCT. In 5 dintre aceste RCT [ 49 – 51 la , 53], Pacienții au fost excluși înainte de evaluarea inițială. Aici pacienții au fost înrolați provizoriu în potrivire și procedura de randomizare pairwise; Ulterior , au fost cerut consimțământul în cunoștință de cauză, și au fost excluși din studiu dacă au scăzut, împreună cu geamanul potrivire. Chiar dacă riscul de părtinire cu această procedură este mică, ca unitate de randomizare complet (pereche pacient) este exclusă, preferat de evaluare a calității conservatoare în această reexaminare a evaluat aceste studii ca nu au exclus o prejudecată drop – out. Din cele 5 încercări rămase, unul a avut o încălcare a protocolului , în aproximativ 20% dintre pacienți așa cum s-a discutat mai sus [ 62 ], iar un studiu a folosit o chimioterapie agresiva , care a avut în mod inevitabil să fie oprită la mai mulți pacienți [ 63 ]. Trei studii nu au raportat detalii.

Pentru a reduce partinire publicare am inclus, de asemenea, studii nepublicate și a efectuat o cercetare amănunțită literatura de specialitate cu consultări ample de experți. Un studiu RCT nepublicat (Lektinol in cancerul de san de Schwiersch et al.) nu a putut fi inclus deoarece nu a fost eliberat de către producător. Dincolo de aceasta, nu putem exclude existența unor studii clinice umane RCT nepublicate și necunoscute, dar presupunem că nici un stdiu clinic uman bine realizat de mari dimensiuni și valide încercări,nu a scăpat atenția noastră.

În ceea ce privește studiile preclinice realizarea completitudinii este aproape imposibil. Aceste experimente sunt, de obicei explorativă, de exemplu atunci când extractele din plante sunt analizate chimic pentru compușii activi sau pentru efectele citotoxice; în general, numai rezultate relevante sunt publicate, dar nu rezultatele modele non-relevante sau non-muncă sau substanțe chimice instabile. (Chiar și în experimentele analizate,de multe ori nu toate, dar numai rezultatele notabile au fost prezentate în detaliu.)

În ceea ce privește finanțarea, 27 din 28 de studii controlate, publicate începând cu anul 2000 au raportat sursa lor de finanțare: 11 studii au primit fonduri numai din industria farmaceutica, 16 studii (toate de Grossarth și colab.) au avut atât industria, cât și fonduri publice. Nu a fost nici o diferență de rezultate în funcție de sursa de finanțare.

În ceea ce privește studiile clinice non-RCT, părtinirea auto selectarea tratamentului este de obicei prezent în datele brute. În special, pacienții care aleg tratamente complementare diferă substanțial de la pacienți care nu le aleg[ 70 , 146 ]. Prin urmare , este indispensabil să se efectueze ajustarea atentă a dezechilibrelor inițiale sau de potrivire [ 147 – 149 ]. Acest lucru a fost făcut într – o măsură variabilă în cele mai multe studii , cu excepția într – unul singur , fără nici o ajustare [ 64 ], și într – un altul care ajustat numai pentru parametrul principal rezultat , dar nu și pentru alte rezultate raportate [ 69]. Fără nici o ajustare, nu concluzii pot fi trase în ceea ce privește tratamentul aplicat. Atunci când sunt efectuate și analizate cu atenție,studiile clinice non-RCT pot furniza informații valoroase cu privire la validitatea externă și de eficiență, deoarece acestea pot investiga eficacitatea tratamentului în condiții de rutină , fără distorsiuni de condițiile artificiale și selective ale situației experimentale unei RCT lui [ 150 ].

In studiile preclinice ,extractul viscum album VAE prezintă efecte citotoxice semnificative în celule provenite de la sân și cancer ginecologice și afișarea inhibării tumorii de creștere în studiile pe animale. Citotoxicitatea, în special a mls (care se leagă la celulele de cancer de san uman [ 151 ]), poate fi cauza de reducere a tumorii după aplicarea locală, intratumoral a extractului viscum album VAE. Dacă este aplicată sistemic, citotoxicitatea mls este mai mică importanță, deoarece aceasta este inhibată de glicoproteinelor serice [ 152 ] și de anticorpi anti-ML [ 153] care sunt produsi după câteva săptămâni de aplicare a extractului viscum albumVAE. Efectele terapeutice ale mls au fost inconsistente și nu foarte impresionante în experimentele analizate. Efectele de inhibare a creșterii substanțiale Totuși, în alte tipuri de tumori, mumă au arătat , de asemenea , ( de exemplu , [ 154 – 157 ]). Interesant, în două experimente, aplicarea macrofage VAE-activate la șoarecii care nu sunt tratati direct cu extractul viscum album VAE a aratat , de asemenea , efecte de inhibare pt tumori de creștere , în timp ce aplicarea macrofagelor non-activate nu au avut efecte [ 121 ]. In mod similar , în melanomul, aplicarea splenocitelor VAE-activate a inhibat metastază [ 158 , 159 ].

În general, fiabilitatea predictivă a studiilor preclinice pentru aplicarea clinică este destul de limitată în majoritatea cazurilor. Boala cancerului clinic este insuficient imitată de modelele animale, cu diferențe majore în ceea ce privește vârsta, starea generală, co-morbiditatea, invazivitatea, metastazele, antigenicitatea, sistemul imunitar etc. Rezultatele screeningului preclinic, în special pentru tratamentul tumorilor solide, dezamăgitor. Modelele considerate în prezent ca fiind cele mai bune pentru substanțele citotoxice utilizează tumori derivate de la pacienți care se dezvoltă subcutanat sau ortotopic la șoareci nudi, așa cum se întâmplă în câteva cazuri analizate aici. Substanțele imunologice pot fi, totuși, evaluate în mod insuficient în cazul animalelor cu imunodeficiență, deoarece lipsesc principalele componente ale sistemului imunitar (șoarecii nudi, de exemplu, nu pot genera limfocite T mature). Cu toate acestea, aceste experimente preclinice pot furniza informații suplimentare importante pentru detectarea posibilelor efecte anticanceroase ale plantelor medicinale, a compușilor lor activi, a modului lor de acțiune și a riscurilor potențiale [ 20 , 160-162 ].

Aspecte privind siguranța

Combinarea cu vasc a fost bine tolerată în studiile revizuite. Simptomele asemănătoare gripei și reacțiile locale la locurile de injectare sunt frecvente, dependente de doză și auto-limitate. Pot apărea reacții alergice și există câteva cazuri de reacții anafilactice [ 163-166 ]. Un studiu de fază I, efectuat la NCCAM / NCI, a investigat siguranța, toxicitatea și interacțiunile medicamentoase dintre extractul viscum album  VAE și gemcitabină [ 73 ] și a raportat o bună tolerabilitate, fără nici o toxicitate limită a dozei de VAE, nici cu nici un efect asupra concentrației plasmatice a gemcitabinei [ 44 ]. Combinarea VAE cu chimioterapia sau radioterapia nu a influențat negativ rata de remisie în studiile clinice și pe animale [ 56 , 63 , 118 ]. O prevalență mai mare a depresiei la pacienții tratați cu VAE într-un studiu a fost observată în datele brute ale unei populații auto-selectate, fără ajustarea dezechilibrelor inițiale. Această diferență poate fi atribuită variațiilor populației de pacienți; de exemplu, s-au diferențiat semnificativ în prevalența tratamentului cu hormoni. Nu a fost observată toxicitate la experimentele pe animale.

Concluzie

Studiile preclinice și clinice care investighează influența VAE și a compușilor izolați asupra cancerului mamar sau ginecologic sugerează un beneficiu, cu cele mai puternice dovezi în ceea ce privește calitatea și tolerabilitatea tratamentelor convenționale împotriva cancerului. În ceea ce privește supraviețuirea, dovezile sunt mai puțin concludente; majoritatea studiilor clinice au avut o dimensiune foarte mică a eșantionului (RCT) și au fost încorporate în același studiu de cohortă mare; prin urmare, ar fi necesar un proces independent. Inhibarea creșterii tumorilor a fost insuficient evaluată în studiile clinice prospective.Regresia tumorii pare să nu fi fost asociată cu tratamentul VAE subcutanat cu doze mici, ci cu cel cu o doză mare și o aplicare locală. Acesta din urmă nu a fost încă evaluat în profunzime și nu este în general recomandat.

Abrevieri

AMED: Medicină Aliabilă și Complementară; CI: interval de încredere; CIN: neoplazie intraepitelială cervicală; ADN: acid deoxiribonucleic; ECa: carcinom Ehrlich; EORTC QLQ-C30: Organizația Europeană pentru Cercetarea și Tratamentul Cancerului Calitatea Vieții Chestionar-Cancer; EORTC QLQ-BR23: Organizația Europeană pentru Cercetarea și Tratamentul Cancerului la Cancer pentru Calitatea Vieții Chestionarul pentru cancerul de sân; FACT-G: Evaluarea funcțională a terapiei cancerului general; FLIC: Indice funcțional de viață – Cancer; GCP: bună practică clinică; GEP: Bune practici epidemiologice; GLQ-8: Calitatea vieții globale; GM-CSF: factor de stimulare a coloniilor de macrofage de granulocite; Celulele HeLa: linia de celule nemuritoare de la Henrietta Lacks; HR: raportul de risc; ICH: Conferința internațională privind armonizarea; IFN-y: interferon-gamma; IL: interleukină; kDa: kilodalton; KPS: scara de performanță Karnofsky; MDR +: rezistent la multidrog; ML: lectină de vâsc; NCCAM: Centrul Național de Medicină Complementară și Alternativă; NCI: Institutul Național al Cancerului; NHS: Serviciul Național de Sănătate; NK: ucigaș neutru (celulă); NLM: Biblioteca Națională de Medicină; non-RCT: studiu controlat ne-randomizat; QoL: calitatea vieții; RCT: studiu controlat randomizat; rML: lectină de vaselă recombinantă; SCE: schimb de sora cromatide; Șoareci SCID: șoareci combinate cu imunodeficiență severă; Celule T: limfocite maturate în timus; TCM: Indicele medicinii tradiționale chinezești; TNF-a: factor de necroză tumorală-alfa; TNM: tumoare, nod, metastază; VAE: extrase din albumul Viscum ; VisalbCBA: Aglutinină legată de chitină din albumul Viscum .

Concurenți interesați

IFAEMM a primit burse de cercetare restricționate de la Weleda, Abnoba și Helixor pentru alte proiecte care nu au legătură cu această revizuire.

Contribuțiile autorilor

Protocolul de studiu a fost scris de GK și HK. Studiile au fost citite de GK, HK, AG. Calitatea studiului a fost evaluată de GK și HK. Datele au fost extrase prin GK și verificate de AG și HK. SM a contribuit substanțial la obținerea datelor, analiza și interpretarea studiilor preclinice. GK a scris lucrarea care a fost revizuită în mod critic și aprobată în cele din urmă de HK, MS și AG.

Recunoasteri

Această recenzie a fost finanțată de către Gesellschaft für Biologische Krebsabwehr și Software AG Stiftung. Îi mulțumim Dr. Renatus Ziegler pentru furnizarea datelor suplimentare privind studiile efectuate de Grossarth-Maticek & Ziegler.

Referințe

  • Ferlay J, Autier P, Boniol M, Heanue M, Colombet M, Boyle P. Estimările incidenței și mortalității cancerului în Europa în 2006. Ann Oncol. 2007; 18 : 581-592. doi: 10.1093 / annonc / mdl498.PubMed ] Cross Ref ]
  • Bite Stat : numărul de supraviețuitori de cancer pe site, 2003. J Natl Cancer Inst. 2006; 98 (21): 1514. PubMed ]
  • Fasching PA, Thiel F, Nicolaisen-Murmann K, Rauh C, Engel J, Lux MP, Beckmann MW, Bani MR.Asocierea metodelor complementare cu calitatea vieții și satisfacția vieții la pacienții cu afecțiuni maligne ginecologice și de sân. Asistență pentru îngrijirea cancerului. 2007; 55 : 1277-1284. doi: 10.1007 / s00520-007-0231-1. PubMed ] Cross Ref ]
  • Helyer LK, Chin S, Chuim BK, Fitzgerald B, Verma S, Rakovitch E, Dranitsaris G, Clemons M. Utilizarea medicamentelor complementare și alternative la pacienții cu cancer mamar avansat la nivel local – un studiu descriptiv. BMC Cancer. 2006; 6 : 39. doi: 10.1186 / 1471-2407-6-39.Articolul gratuit PMC ] PubMed ] Ref.cross ]
  • DiGianni LM, Garber JE, WIner EP. Utilizarea complementară și alternativă a medicamentelor în rândul femeilor cu cancer mamar. J Clin Oncol. 2002; 20 : 34s-38s. PubMed ]
  • Boon HS, Olatunde F, Zick SM. Tendințe în utilizarea complementară / alternativă a medicamentelor de către supraviețuitorii cancerului de sân: compararea datelor din sondaj din 1998 și 2005. BMC Women’s Health. 2007; 7 : 4. doi: 10.1186 / 1472-6874-7-4. Articolul gratuit PMC ] PubMed ]Ref.cross ]
  • Molassiotis A, Scott JA, Kearney N, Pud D, Magri M, Selvekerova S, Bruyns I, Fernandez-Ortega P, Panteli V, Margulies A, Gudmundsdottir G, Milovics L, Ozden G, Platin N, Patiraki E. utilizarea medicamentului la pacienții cu cancer de sân în Europa. Asistență pentru îngrijirea cancerului. 2006;14 : 260-267. doi: 10.1007 / s00520-005-0883-7. PubMed ] Cross Ref ]
  • Molassiotis A, Browall M, Milovics L, Panteli V, Patiraki E, Fernandez-Ortega P. Utilizarea medicamentelor complementare și alternative la pacienții cu cancer ginecologic în Europa. Jurnalul internațional al cancerului ginecologic. 2006; 16 : 219-224. doi: 10.1111 / j.1525-1438.2006.00309.x. PubMed ] Cross Ref ]
  • Cragg GM, DJ Newman. Plantele sunt o sursă de agenți anti-cancer. În: Elisabetsky E, Etkin NL, editor. Etnofarmacologie Enciclopedia de Sisteme de Susținere a Vieții (EOLSS), dezvoltată sub auspiciile UNESCO. Oxford, Marea Britanie, Eolss Publishers; 2006. http://www.eolss.net
  • Molassiotis A, Fernandez-Ortega P, Pud D, Ozden G, Scott JA, Panteli V, Margulies A, Browall M, Magri M, Selvekerova S, Madsen E, Milovics L, Bruyns I, Gudmundsdottir G, Platin N, Kearney N, Patiraki E. Utilizarea medicamentelor complementare și alternative la pacienții cu cancer: un sondaj european. Ann Oncol. 2005; 16 : 655-663. doi: 10.1093 / annonc / mdi110. PubMed ] Cross Ref ]
  • Endo Y, Tsurugi K, Franz H. Situl de acțiune al lanțului A de lectină de vâsc I asupra ribozomilor eucariote. FEBS Scrisori. 1988; 231 : 378-380. doi: 10.1016 / 0014-5793 (88) 80853-6. PubMed ] Cross Ref ]
  • Stirpe F, Sandvig K, Olsnes S, Pihl A. Acțiunea visc-tinei, o lectină toxică din vâsc, asupra celulelor din cultură. Jurnalul de Chimie Biologică. 1982; 257 : 13271-13277. PubMed ]
  • Stirpe F, Barbieri L, Battelli MG, Soria M, Lappi DA. Proteine ​​de inactivare a proteinelor de la nivelul plantelor: starea actuală și perspectivele viitoare. Biotehnologie (NY). 1992; 10 (4): 405-412.doi: 10.1038 / nbt0492-405. PubMed ] Cross Ref ]
  • Peumans WJ, Verhaert P, Pfüller U, Van Damme EJM. Izolarea și caracterizarea parțială a unui lectinmic legat de chitină de la vascul ( Viscum album ) FEBS Letters. 1996; 396 : 261-265. doi: 10.1016 / 0014-5793 (96) 01108-8. PubMed ] Cross Ref ]
  • Klett CY, Anderer FA. Activarea citotoxicității celulelor ucigătoare naturale a monocitelor din sângele uman de către o componentă cu greutate moleculară mică din extractul albumului Viscum .Arzneimittelforschung. 1989; 39 (12): 1580-1585. PubMed ]
  • Mueller EA, Anderer FA. O oligozaharidă de albumină Viscum care activează citotoxicitatea naturală umană este un inductor gamma interferon. Cancer Immunol Immunother. 1990; 32 : 221-227. doi: 10.1007 / BF01741704. PubMed ] Cross Ref ]
  • Orhan DD, Küpeli E, Yesilada E, Ergun F. Activitatea antiinflamatorie și antinociceptivă a flavonoidelor izolate din VISCUM ALBUM ssp. ALBUM. Z Naturforsch C. 2006; 61 (1-2): 26-30. PubMed ]
  • Winkler K, Leneweit G, Schubert R. Caracterizarea veziculelor membranare în extractele de plante.Coloizi și suprafețe B, Biointerfețe. 2005; 45 : 57-65. doi: 10.1016 / j.colsurfb.2005.07.006.PubMed ] Cross Ref ]
  • Jager S, Winkler K, Pfuller U, Scheffler A. Studii de solubilitate ale acidului oleanolic și acidului betulinic în soluții apoase și extracte de plante de Viscum album L. Planta Med. 2007; 73 : 157-162.doi: 10.1055 / s-2007-967106. PubMed ] Cross Ref ]
  • Kienle GS, Kiene H. Mistel în der Oncologie – Fakten und konzeptionelle Grundlagen. Stuttgart, New York: Schattauer Verlag; 2003.
  • Büssing A, (ed) Mistletoe Genul Viscum. Amsterdam: Edituri Academice din lemn de esență tare;2000.
  • Eggenschwiler J, von BL, Stritt B, Pruntsch D, Ramos M, Urech K, Rist L, Simoes-Wust AP, Viviani A. Lectina de misto nu este singura componentă citotoxică în preparatele fermentate de album Viscum de la bradul alb (Abies pectinata) BMC Complement Altern Med. 2007; 7 : 14. doi: 10.1186 / 1472-6882-7-14. Articolul gratuit PMC ] PubMed ] Ref.cross ]
  • Büssing A, Schietzel M. Proprietățile de inducere a apoptozei din extractele albumului Viscum albumL. provenite de la arbori gazdă diferiți, se corelează cu conținutul lor de lectine toxice de vâsc.Anticancer Res. 1999; 19 : 23-28. PubMed ]
  • Elsässer-Beile U, Lusebrink S, Grussenmeyer U, Wetterauer U, Schultze-Seemann W. Compararea efectelor diferitelor preparate aplicate clinic de vască asupra leucocitelor din sângele periferic.Arzneimittelforschung. 1998; 48 (12): 1185-1189. PubMed ]
  • Valentin U, Pfüller U, Baum C, Schumacher U. Efectul citotoxic al lectinelor de vasc I, II și III asupra liniilor celulare sensibile și multidrug rezistent la cancerul de colon in vitro. Toxicologie.2002; 171 : 187-199. doi: 10.1016 / S0300-483X (01) 00581-9. PubMed ] Cross Ref ]
  • Siegle I, Fritz P, McClellan M, Gutzeit S, Murdter TE. Acțiunea citotoxică combinată a albuminei Viscum aglutinin-1 și a agenților anticanceri împotriva celulelor cancerigene umane A549.Anticancer Res. 2001; 21 : 2687-2691. PubMed ]
  • Bantel H, Engels IH, Voelter W, Schulze-Osthoff K, Wesselborg S. Lectina de mazăre activează caspaza-8 / FLICE independent de semnalizarea receptorului morții și sporește apoptoza indusă de medicamente anticanceroase. Cancer Research. 1999; 59 : 2083-2090. PubMed ]
  • Mueller EA, Anderer FA. Acțiunea sinergică a unei plante rhamnogalacturonan care sporește citotoxicitatea antitumorală a celulelor ucigașe naturale umane și a celulelor killer activate cu limfokină: Specificitatea chimică a recunoașterii celulelor țintă. Cancer Research. 1990; 50 : 3646-3651. PubMed ]
  • Zhu HG, Zollner TM, Klein-Franke A, Anderer FA. Îmbunătățirea activității citotoxice nerestricționate de MHC a celulelor umane CD56 + CD3 – celulele criminale naturale (NK) și a celulelor T CD + prin rhamnogalacturonan: specificitatea celulei țintă și activitatea împotriva țintelor insensibile la NK. J Cancer Res Clin Oncol. 1994: 383-388. doi: 10.1007 / BF01240135. PubMed ]Cross Ref ]
  • Park WB, Lyu SY, Kim JH, Choi SH, Chung HK, Ahn SH, Hong SY, Yoon TJ, Choi MJ. Inhibarea creșterii tumorale și a metastazelor de către lectina coreeană a vasului este asociată cu apoptoza și antiangiogeneza. Cancer Biother Radiopharm. 2001; 16 : 439-447. doi: 10.1089 / 108497801753354348. PubMed ] Cross Ref ]
  • Van Huyen JP, Bayry J, Delignat S, Gaston AT, Michel O, Bruneval P, Kazatchkine MD, Nicoletti A, Kaveri SV. Inducerea apoptozei celulelor endoteliale de către albumul Viscum: un rol pentru proprietățile antitumorale ale lectinelor de vasc. Mol Med. 2002; 8 : 600-606. Articol gratuit PMC ]PubMed ]
  • Schöffski P, Riggert S, Fumoleau P, Campone M, Bolte O, Marreaud S, Lacombe D, Baronul B, Herold M, Zwierzina H, Wilhelm-Ogunbiyi K, Lentzen H, Twelves C, Organizația Europeană pentru Cercetarea și Tratamentul Cancerului Nou Grupul de dezvoltare a drogurilor Grupul de faza I de studiu cu privire la aviscumina intravenoasa (rViscumin), la pacientii cu tumori solide: un studiu al Organizatiei Europene pentru Cercetare si Tratamentul Cancerului New Drug Development Group.Ann Oncol. 2004; 15 : 1816-1824. doi: 10.1093 / annonc / mdh469. PubMed ] Cross Ref ]
  • Schöffski P, Breidenbach I, Krauter J, Bolte O, Stadler M, Ganser A, Wilhelm-Ogunbiyi K, Lentzen H. Infuzie săptămânală de aviscumină (rViscumin): un studiu de fază I la pacienții cu tumori solide.Eur J Cancer. 2005; 41 : 1431-1438. doi: 10.1016 / j.ejca.2005.03.019. PubMed ] Cross Ref ]
  • Kienle GS, Berrino F, Büssing A, Portalupi E, Rosenzweig S, Kiene H. Mistletoe în cancer – o revizuire sistematică a studiilor clinice controlate. Eur J Med Res. 2003; 8 : 109-119. PubMed ]
  • Stauder H, Kreuser ED. Extracte de vâscos standardizate în termeni de lectine de vâsc (ML I) în oncologie: stadiul actual al cercetărilor clinice. Onkologie. 2002; 25 : 374-380. doi: 10.1159 / 000066058. PubMed ] Cross Ref ]
  • Kienle GS, Kiene H. Terapia complementară a cancerului: o revizuire sistematică a studiilor clinice prospective privind extractele de mazăre antropozofică. Eur J Med Res. 2007; 12 : 103-119.PubMed ]
  • Ernst E, Schmidt K, Steuer-Vogt MK. Vagin pentru cancer? O revizuire sistematică a studiilor clinice randomizate. Int J Cancer. 2003; 107 : 262-267. doi: 10.1002 / ijc.11386. PubMed ] Cross Ref ]
  • Horneber MA, Bueschel G, Huber R, Linde K, Rostock M. Terapia vasului de oncologie. Cochrane Database Syst Rev. 2008: CD003297. PubMed ]
  • Lange-Lindberg AM, Velasco Garrido M, Busse R. Misteltherapie alg begleitende Behandlung zur Reduktion der Toxizität der Chemotherapie maligner Erkrankungen. . GMS Health Technol Evaluare 2006; 2: Doc18 (20060919) 2006.
  • Khan KS, ter Riet G, Glanville J, Sowden AJ, Kleijnen J. Întreprinderi revizuiri sistematice ale cercetării eficienței Orientarea CRD pentru cei care efectuează sau punerea în funcțiune a revizuirilor Raportul CRD numărul 4. 2. Universitatea din York: Centrul NHS pentru revizuire și diseminare;2001.
  • Kleijnen J, Knipschild P. Tratamentul cancerului de misto pentru cancer – revizuirea studiilor controlate la om. Phytomedicine. 1994; 1 : 255-260. PubMed ]
  • Jach R, Basta A. Iscador QuS și interferonul alfa uman recombinant (Intron A) în neoplazia intraepitelială cervicală (CIN) Przeglad Lekarski. 1999; 56 : 86-88. PubMed ]
  • Jach R, Basta A, Szczudrawa A. Rolul tratamentului imunomodulator cu Iscador QuS și Intron A al femeilor cu CIN1 cu infecție HPV concomitentă. Ginekol Pol. 2003; 74 : 729-735. PubMed ]
  • Mansky PJ, Wallerstedt DB, Monahan BP, Lee C, Sannes T, Stagl J, Blackman MA, Swain SL, Grem J. Studiul fazei I a tratamentului combinat cu extract de vasc / gemcitabină la pacienții cu tumori solide avansate. Onkologie. 2008; 31 : 200. doi: 10.1159 / 000119121. Cross Ref ]
  • Schink M, Tröger W, Goyert A, Scheuerecker H, Selbmann K, Glaser F. Zusammenhang der NK-Zellaktivität gegen autologe Tumor- und K562-Zellen mit dem Klinischen Verlauf unter Misteltherapie. Forsch Komplementärmed. 2006; 13 : 147-155. doi: 10.1159 / 000092624.PubMed ] Cross Ref ]
  • Bar-Sela G, Goldberg H, Beck D, Amit A, Kuten A. Reducerea acumulării ascitelor maligne prin administrarea repetată intraperitoneală a unui extract de album Viscum . Anticancer Res. 2006; 26 : 709-714. PubMed ]
  • Tröger W, Matijaševic M, Ždrale Z, Tisma N, Jezdic S. Tratamentul suplimentar cu extracte de vâsc la pacienții cu cancer mamar cărora li se administrează chimioterapie: un studiu prospectiv randomizat deschis. In: Scheer R, Alban S, Becker H, Holzgrabe U, Kemper FH, Kreis W, Matthes H, Schilcher H, redactor. Die Mistel in der Tumortherapie 2 – Aktueller Stand der Forschung und klinische Anwendung. Essen, KVC-Verlag; 2009, pp. 509-521.
  • Büssing A, Brückner U, Enser-Weis U, Schnelle M, Schumann A, Schietzel M, Hatzmann W, Hackmann J. Modularea imunosupresiei asociate chimioterapiei prin aplicarea intravenoasă a extractului Viscum album L. (Iscador): un studiu randomizat physe II . Jurnalul European pentru Medicina Integrativa. 2008; 1 : S44-S54.
  • Grossarth-Maticek R, Ziegler R. Studii prospective randomizate și ne-randomizate controlate de cohortă în proiectarea perechilor potrivite pentru terapia pe termen lung a pacienților cu cancer de corp uterin cu preparat de vasc (Iscador) Eur J Med Res. 2008; 13 : 107-120. PubMed ]
  • Grossarth-Maticek R, Ziegler R. Studii prospective de cohortă pe termen lung privind tratamentul pe termen lung a pacienților cu cancer ovarian cu vâsc ( Viscum album L.), extrage Iscador.Arzneimittelforschung. 2007; 57 (10): 665-678. PubMed ]
  • Grossarth-Maticek R, Ziegler R. Studii prospective de cohorta cu privire la terapia pe termen lung a pacientilor cu cancer de col uterin cu preparat de vaselina (Iscador®) Forsch Komplementärmed.2007; 14 : 140-147. doi: 10.1159 / 000102956. PubMed ] Cross Ref ]
  • Grossarth-Maticek R, Ziegler R. Studii prospective de cohorta cu privire la terapia pe termen lung a pacientilor cu cancer de san cu preparat de vaselina (Iscador) – Materiale suplimentare. 2006 doi: 10.1159 / 000095378. PubMed ] Cross Ref ]
  • Grossarth-Maticek R, Ziegler R. Studii prospective de cohorta cu privire la terapia pe termen lung a pacientilor cu cancer de san cu preparat de vasc (Iscador) Forsch Komplementärmed. 2006; 13 : 285-292. doi: 10.1159 / 000095378. PubMed ] Cross Ref ]
  • A fost îmbunătățită calitatea vieții la pacienții cu cancer de sân prin extracția PS76A2 extrasă de șarpe standard în timpul chimioterapiei și urmăririi: un trial clinic randomizat, controlat cu placebo, dublu-orb, multicentric . Anticancer Res. 2006; 26 : 1519-1530. PubMed ]
  • Auerbach L, Dostal V, Vaclavik-Fleck I, Kubista E, Rosenberger A, Rieger S, Tröger W, Schierholz JM. Analiza activității anticorpi NK-Zellen pentru aditiv Misteltherapie bei chimioterapierten Mamma-Ca-Patientinnen in prospective prospectiven randomisierten doppelblinden Studie. In: Scheer R, Bauer R, Becker H, Fintelmann V, Kemper FH, Schilcher H, redactor. Fortschritte în Misteltherapie Aktueller Stand pentru Forschung und Klinischen Anwendung. Essen, KVC Verlag;2005. pp. 543-554.
  • Piao BK, Wang YX, Xie GR, Mansmann U, Matthes H, Beuth J, Lin HS. Impactul tratamentului extractului de vâsc complementar asupra calității vieții la pacienții cu cancer mamar, ovarieni și non-mici cu cancer pulmonar. Un studiu prospectiv clinic randomizat controlat. Anticancer Res. 2004; 24: 303-309. PubMed ]
  • Varianta standardizată a vasului PS76A2 îmbunătățește QoL la pacienții cu cancer mamar care primesc chimioterapie adjuvantă CMF: un trial clinic randomizat, controlat cu placebo, dublu-orb, multicentric. Anticancer Res. 2004; 24 : 1293-1302. PubMed ]
  • Borrelli E. Evaluarea calității vieții la pacienții cu cancer de sân supuși terapiei cu vasc lectin standardizat. Minerva Medica. 2001; 92 : 105-107.
  • Grossarth-Maticek R, Kiene H, Baumgartner S, Ziegler R. Utilizarea lui Iscador, un extract de vâsc european ( albumul Viscum ), în tratamentul cancerului: studii prospective nonrandomizate și randomizate. Altern Ther Sănătate Med. 2001; 7 : 57-78. PubMed ]
  • Kim MH, Park YK, Lee SH, Kim SC, Lee SY, Kim CH, Kim YK, Kim KH, Moon HS, Song JS, Park SH. Studiu comparativ asupra efectelor unui extract Viscum album ( vascoză ) și doxiciclinei pentru pleurodesis la pacienții cu efuzie pleurală malignă. A 51-a ședință a Asociației Coreene de Medicină Internă. Traducere de Helixor Heilmittel GmbH. Jurnalul coreean de medicină. 1999; 57 : S121.
  • Heiny BM. Aditivul Terapeuit cu standardizator de mistextract reduziert de leucopenie și verbessert die Lebensqualität von Patientinnen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom unter palliativer Chemotherapie (VEC-Schema) Krebsmedizin. 1991; 12 : 1-14.
  • Gutsch J, Berger H, Scholz G, Denck H. Prospective Studie cu radicale de operare Mammakarzinom cu Polychemotherapie, Helixor und unbehandelter Kontrolle. Dtsch Zschr Onkol. 1988, pp. 94-100.
  • Lange O, Scholz G, Gutsch J. Modulul de evaluare a obiectivelor și obiectivelor de toxicitate cu agresivitate Chemotherapie mit Helixor. Raport nepublicat. 1985.
  • Loewe-Mesch A, Kuehn JH, Borho K, Abel U, Bauer C, Gerhard I, Schneeweiss A, Sohn C, Strowitzki T, Hagens C. Adjuvante simultane Mistel- / Chemotherapie bei Mammakarzinom – Einfluss auf Immunparameter, Lebensqualität und Verträglichkeit. Forsch Komplementärmed. 2008;15 : 22-30. doi: 10.1159 / 000112860. PubMed ] Cross Ref ]
  • Büssing A, Bischof M, Hatzmann W, Bartsch F, Soto-Vera D, Fronk EM, Gmeindl M, Stein GM.Prevenirea depresiei induse de chirurgie a funcției granulocitelor prin aplicarea intravenoasă a unui extract fermentat din Viscum album L. la pacienții cu cancer mamar. Anticancer Res. 2005; 25 : 4753-4758. PubMed ]
  • Salzer G. Jahre Erfahrung cu misteltherapie și o șefentlichen Krankenanstalten. În: Leroi R, redactor.Misteltherapie Eine Antwort auf die Herausforderung Krebs. Stuttgart, Verlag Freies Geistesleben;1987, pp. 173-215.
  • Fellmer Ch, Fellmer KE. Nachbehandlung bestrahlter Genitalkarzinome mit dem Viscum-album-Präparat „Iscador”. Krebsarzt. 1966; 21 : 174-185.
  • Majewski A, Bentele W. Über Zusatzbehandlung beim weiblichen Genitalkarzinom. Zentralbl Gynäkol. 1963; 85 : 696-700.
  • Beuth J, Schneider B, Schierholz JM. Impactul tratamentului complementar al pacienților cu cancer de sân cu extractul de vas de vâsc standardizat în timpul urmăririi: un studiu multicentric comparativ cu cohorta epidemiologică. Anticancer Res. 2008; 28 : 523-528. PubMed ]
  • Bock PR, Friedel WE, Hanisch J, Karasmann M, Schneider B. și Werksamkeit und Sicherheit der Komplementären Langzeitbehandlung mit einem standardisierten Extrakt aus Europäischer Mistel ( Viscum album L. ) zusätzlich zur konventionellen adjuvanten onkologischen Therapie bei primärem, nicht metastasiertem Mammakarzinom. Ergebnisse einer multizentrischen, komparativen, epidemiologischen Kohortenstudie in Deutschland und der Schweiz. Arzneim – Forsch / Drog Res.2004; 54 : 456-466. PubMed ]
  • Schumacher K, Schneider B, Reich G, Stiefel T, Stoll G, Bock PR, Hanisch J, Beuth J. Influența tratamentului complementar postoperator cu extract de vas de lectină standardizat la pacienții cu cancer mamar. Un studiu controlat epidemiologic multicentric de cohortă retrolectivă. Anticancer Res. 2003; 23 : 5081-5088. PubMed ]
  • Schumacher K, Schneider B, Reich G, Stiefel T, Stoll G, Bock PR, Hanisch J, Beuth J. Complementare postoperatorie Terapie de primar Mammakarzinoms mit lektinnormiertem Mistelextrakt – eine epidemiologische, multidentrische retrolective Kohortenstudie. Dtsch Zschr Onkol. 2002; 34 : 106-114. doi: 10.1055 / s-2002-35141. Cross Ref ]
  • Mansky PJ, Grem J, Wallerstedt DB, Monahan BP, Blackman MR. Vâscul și gemcitabina la pacienții cu cancer avansat: Un model pentru studiul de fază I a medicamentelor botanice și a interacțiunilor botanico-medicamentoase în terapia cancerului. Integr Cancer Ther. 2003; 2 : 345-352. doi: 10.1177 / 1534735403259061. PubMed ] Cross Ref ]
  • Mahfouz MM, Ghaleb HA, Hamza MR, Fares L, Moussa L, Moustafua A, El-Za Wawy A, Kourashy L, Mobarak L, Saed S, Fouad F, Tony O, Tohamy A. Multicenter pacienți cu cancer. Un raport preliminar. Oficial al Institutului egiptean Nat Cancer Inst. 1999; 11 : 221-227.
  • Mahfouz MM, Ghaleb HA, Zawawy A, Scheffler A. Reducerea semnificativă a tumorii, ameliorarea durerii și a calității vieții și normalizarea modelelor de somn a pacienților cu cancer tratați cu o doză ridicată de vâsc. Ann Oncol. 1998; 9 : 129.
  • Finelli A, Limberg R. Mistel-Lektin și Patienten mit Tumorerkrankungen. Medizin im Bild Diagnostic und Therapie im Bild. 1998; 1 : 1-8.
  • Portalupi E. Tratament neoadjuvant în CIN cu HPV înrudit cu preparatul de vaselă (Iscador). .Disertație Universität Pavia 1991/1992. 1995.
  • Werner H, Mahfouz MM, Fares L, Fouad F, Ghaleb HA, Hamza MR, Kourashy L, Mobarak AL, Moustafa A, Saed S, Zaky O, Zawawy A, Fischer S, Scheer R, Scheffler A. Zur Therapie des malignen Pleuraergusses mit einem Mistelpräparat. Der Merkurstab. 1999; 52 : 298-301.
  • Stumpf C, Schietzel M. Intrapleurale Instillation este extras din albumul Viscum [L.] zur Behandlung maligner Pleuraergüsse. Tumordiagnose u Therapie. 1994, pp. 57-62.
  • Friedrichson UKH. Instilația intraperitoneală a Viscum album (L.) extrat (vaselină) pentru terapie și ascite maligne. Nepublicat. Departamentul de Radiologie / Oncologie, Spitalul Comunitar Herdecke, Universitatea Witten / Herdecke. 1995
  • Knöpfl-Sidler F, Viviani A, Rist L, Hensel A. Celulele canceroase umane prezintă receptivitate individuală in vitro față de extracte diferite de vâsc. Pharmazie. 2005; 60 : 448-454. PubMed ]
  • Zuzak T, Rist L, Viviani A, Eggenschwiler J, Mol C, Riegert U, Meyer U. Das Mistelpräparat Iscucin® – Herstellung, Analytik, Wirkung in vitro. Der Merkurstab. 2004; 57 : 467-473.
  • Büssing A, Schietzel D, Schietzel M, Schink M, Stein GM. Keine Stimularea in vitro a creierului Tumorzellen durch Mistellektin. Dtsch Zschr Onkol. 2004; 36 : 66-70. doi: 10.1055 / s-2004-828263.Cross Ref ]
  • Burger AM, Mengs U, Kelter G, Schüler JB, Fiebig HH. Nu există dovezi de stimulare a proliferării celulelor tumorale umane de către un extras standard de apă de vâsc in vitro . Anticancer Res. 2003;23 : 3801-3806. PubMed ]
  • Ramaekers FC, Harmsma M, Tusenius KJ, Schutte B, Werner M, Ramos M. Extracte de vâsc (Viscum album L.) Iscador® interacționează cu mecanismele ciclului celular și țintesc mecanismele de supraviețuire în celulele canceroase. Medicina. 2007; 67 : 79-84.
  • Harmsma M, Gromme M, Ummelen M, Dignef W, Tusenius KJ, Ramaekers FC. Efectele diferențiate ale extractului de album Viscum IscadorQu asupra progresiei ciclului celular și apoptozei în celulele canceroase. Int J Oncol. 2004; 25 : 1521-1529. PubMed ]
  • Harmsma M, Ummelen M, Dignef W, Tusenius KJ, Ramaekers FC. Efectele vâslei (Viscum album L.) extrag Iscador pe ciclul celular și supraviețuirea celulelor tumorale. Arzneimittelforschung. 2006;56 : 474-482. PubMed ]
  • Kelter G, Fiebig HH. Absența stimulării creșterii tumorale într-un grup de 26 de linii celulare tumorale umane de către vâscul (Viscum album L.) extrage Iscador in vitro. Arzneimittelforschung.2006; 56 (6A): 435-440. PubMed ]
  • Maier G, Fiebig HH. Absența stimulării creșterii tumorii într-un grup de 16 linii celulare tumorale umane prin extracte de vâsc in vitro . Medicamente anti-cancer. 2002; 13 : 373-379. doi: 10.1097 / 00001813-200204000-00006. PubMed ] Cross Ref ]
  • Kahle B, Debreczeni JÉ, Sheldrick GM, Zeeck A. Vergleichende Zytotoxizitätsstudien von Viscotoxin-Isoformen și Röntgenstruktur von Viscotoxin A3 aus Mistelextrakten. In: Scheer R, Bauer R, Becker H, Fintelmann V, Kemper FH, Schilcher H, redactor. Fortschritte în Misteltherapie Aktueller Stand pentru Forschung und Klinischen Anwendung. Essen, KVC Verlag; 2005. pp. 83-98.
  • Mukthar D, Pfüller U, Tonevitsky AG, Witthohn K, Schumacher U. Investigații biologice ale celulelor privind utilizarea lectinelor de vasc în terapia cancerului. În: Bardocz S, Pfüller U, Pusztai A, editor. COST 98 Efectele antinutrienților asupra valorii nutriționale a dietelor leguminoase.Luxemburg, Oficiul pentru Publicații Oficiale ale Comunităților Europene; 1998, pp. 187-193.
  • Pae HO, Seo WG, Oh GS, Shin MK, Lee HS, Lee HS, Kim SB, Chung HT. Potențarea apoptozei induse de factorul de necroză tumorală-lectină de vâsc. Imunofarmacologie și imunotoxicologie.2000; 22 : 697-709. doi: 10.3109 / 08923970009016433. PubMed ] Cross Ref ]
  • Burger AM, Mengs U, Schüler JB, Fiebig HH. Activitatea antiproliferativă a extractului de vas de apă în linii de celule tumorale umane și xenogrefe în vitro. Arzneimittelforschung. 2001; 51 (9): 748-757. PubMed ]
  • Kelter G, Schierholz JM, Fischer IU, Fiebig HH. Activitatea citotoxică și absența stimulării creșterii tumorale a extractelor standardizate de mistleteo în modelele tumorale umane in vitro . Anticancer Res. 2007; 27 : 223-233. PubMed ]
  • Hugo F, Schwitalla S, Niggemann B, Zänker KS, Dittmar KEJ. Extractele albumului Viscum Iscador® P și Iscador® M contracarează efectele induse de factorul de creștere în celulele B-HNL foliculare umane și celulele cancerului de sân. Medicina. 2007; 67 : 90-96.
  • Beuth J, Ko HL, Schneider H, Tawadros S, Kasper HU, Zimst H, Schierholz JM. Aplicarea intratumorală a extractelor standardizate de vâsc reglează greutatea tumorii prin proliferarea scăzută a celulelor, creșterea apoptozei și necrozei într-un model murin. Anticancer Res. 2006; 26 : 4451-4456. PubMed ]
  • Scheffler A, Fiebig HH, Kabelitz D, Metelmann HR. Zur direkten Zytotoxizität von Mistelpräparaten. Erfahrungsheilkunde. 1993, pp. 338-346.
  • Gabius HJ, Darro F, Remmelink M, Andre S, Kopitz J, Danguy A, Gabius S, Salmon I, Kiss R. Dovezi pentru stimularea proliferării tumorilor în liniile celulare și culturi histotipice prin doze mici relevante din punct de vedere clinic ale vasului de legare la galactozid lectină, o componentă a extractelor brevetate. Investigarea cancerului. 2001; 19 : 114-126. doi: 10.1081 / CNV-100000146.PubMed ] Cross Ref ]
  • Kopp J, Körner IJ, Pfüller U, Göckeritz W, Eifler R, Pfüller K, Franz H. Toxicitatea lectinelor de vasc I, II și III asupra celulelor normale și maligne. În: Van Driessche E, Franz H, Beeckmans S, Pfüller U, Kallikorm A, Bog-Hansen TC, redactor. Lectine: Biologie, Biochimie, Biochimie clinică.Voi. 8. Hellerup (Danemarca), Textop; 1993, pp. 41-47.
  • Wagner H, Iordania E, Zänker KS. Cell-mediată și citotoxicitatea directă a ingredientelor purificate din albumul Viscum . J Cancer Res Clin Oncol. 1987. p. 53.
  • Abuharbeid S, Apel J, Sander M, Fiedler B, Langer M, Zuzarte ML, Czubayko F, ​​Aigner A. Citotoxicitatea noului medicament rViscumin anti-cancer depinde de nivelurile HER-2 din celulele SKOV-3. Biochem Biophys Res Commun. 2004; 321 : 403-412. doi: 10.1016 / j.bbrc.2004.06.160.PubMed ] Cross Ref ]
  • Kienle GS, Kiene H. Mistel în der Oncologie Fakten und konzeptionelle Grundlagen. Stuttgart, New York, Schattauer Verlag; 2003. Sisteme de supraveghere și supraveghere medicală (Tumorenhancement) de ML I – imunologische Schlußfolgerungen und experimentelle Untersuchungen; pp. 301-332.
  • Franz H. Toxicitatea in vivo a lectinelor toxice este un fenomen complex. În: Van Driessche E, Franz H, Beeckmans S, Pfüller U, Kallikorm A, Bog-Hansen TC, redactor. Lectine: Biologie, Biochimie, Biochimie clinică. Voi. 8. Hellerup (Danemarca), Textop; 1993, pp. 5-9.
  • Klamerth O, Vester F, Kellner G. Efectele inhibitoare ale unui complex proteic din albumul Viscumasupra fibroblastelor și a celulelor HeLa. Hoppe Seylers Z Physiol Chem. 1968; 349 (6): 863-864.PubMed ]
  • Konopa J, Woynarowski JM, Lewandowska-Gumieniak M. Izolarea viscotoxinelor – polipeptide bazice citotoxice de la Viscum album L. Hoppe Seylers Z Physiol Chem. 1980; 361 (10): 1525-1533.PubMed ]
  • Ulrich W, Mechelke F. Reacția in vitro a culturilor de fibroblaste in vitro, HeLa-Zellen und von murinen L-Zellen bei Applikationen eines Präparats aus Viscum album L. Arzneim – Forsch / Drug Res. 1980; 30 (II): 1722-1725. PubMed ]
  • Jurin M, Zarkovic N, Hrzenjak M, Ilic Z. Efectele antitumorale și imunomodulatoare ale albumului Viscum album L. preparare Isorel. Oncologie. 1993; 50 : 393-398. doi: 10.1159 / 000227217.PubMed ] Cross Ref ]
  • Zarkovic N, Kalisnik T, Kissel D, Konitzer M, Jurin M, Grainza S. Compararea efectelor albuminei Visct lectin ML-1 și a extractului de plante proaspete (Isorel) asupra creșterii celulare in vitro și a tumorigenicității melanomului B16F10. Cancer Biother Radiopharm. 1998; 13 : 121-131. doi: 10.1089 / cbr.1998.13.121. PubMed ] Cross Ref ]
  • Fritz B, Ulrich W. Citometru de flux Analiza liniilor celulare umane după expunerea la preparate din albumul Viscum . Planta Med. 1989; 55 : 100-101. doi: 10.1055 / s-2006-961860. Cross Ref ]
  • Fritz B. Teza de doctorat. Universität Hohenheim; 1989. Einfluss von Viscum album L. Präparaten und allopathischen Zytostatika auf proliferation, Zellzyklus und DNA-Gehalt menschlicher Zellen in vitro.
  • Taylor A, McKenna GF, Burlage HM. Activitate anticanceroasă a extractelor de plante. Texas rapoarte privind biologia și medicina. 1956; 14 : 538-556. PubMed ]
  • Lectinele Franz H. Mistletoe și lanțurile lor A și B. Oncologie. 1986; 43 : 23-34. doi: 10.1159 / 000226417. PubMed ] Cross Ref ]
  • Seeger PG. În cazul în care există o eroare de la locul de muncă (Iscador und Plenosol) Erfahrungsheilkunde. 1965; 14 : 149-174.
  • Selawry OS, Schwartz MR, Haar H. Activitatea inhibitorie a tumorilor produselor Loranthaceae (vascul) Proceedings of the American Association for Cancer Research. 1959, pp. 62-63.
  • Snajberk G. Teza de doctorat. Ludwig-Maximilians-Universität, München; 1980. Die Kanzerostatischen Wirkungen spezieller Viscum-Proteine ​​- Semnificativ und Wirkungsverlust.
  • Drees M, Berger DP, Dengler WA, Fiebig GH. Efecte directe de citotoxicitate ale preparatelor utilizate ca metode neconvenționale în terapia cancerului în xenogrefele tumorilor umane în testul clonogen și la șoarecii nudi. În: Arnold W, Köpf-Maier P, Micheel B, redactor. Animale imunodeficiente: Modele pentru cercetarea cancerului. Voi. 51. Basel, Karger Verlag; 1996, pp. 115-122.
  • Zarkovic N, Vukovic T, Loncaric I, Miletic M, Zarkovic K, Borovic S, Cipak A, Sabolovic S, Konitzer M, Mang S. O prezentare generală asupra activităților anticanceroase ale extractului albumului Viscum Isorel® Cancer Biother Radiopharm. 2001; 16 : 55-62. doi: 10.1089 / 108497801750096041. PubMed ] Cross Ref ]
  • Jurin M, Zarkovic N, Borovic S, Kissel D. Imunomodularea de către albumul Viscum L. prepararea Isorel și efectele sale antitumorale. În: Scheer R, Becker H, Berg PA, redactor. Grundlagen der Misteltherapie Aktueller Stand for Forschung und Klinische Anwendung. Stuttgart, Hippokrates Verlag GmbH; 1996, pp. 315-324.
  • Khwaja TA, Dias CB, Cincizecimea S. Studii recente privind activitățile anticancerale ale Mistletoe ( albumul Viscum ) și alcaloidele sale. Oncologie. 1986; 43 : 42-50. doi: 10.1159 / 000226419.PubMed ] Cross Ref ]
  • Cebovic T, Spasic S, Popovic M. Efectele citotoxice ale extractului Viscum album L. asupra celulelor tumorale Ehrlich in vivo. Fitoterapie de cercetare. 2008; 22 : 1097-1103. doi: 10.1002 / ptr.2464. PubMed ] Cross Ref ]
  • Kuttan G. Activitatea tumoricidă a macrofagelor peritoneale de șoarece tratate cu extract de album Viscum . Investigatii imunologice. 1993; 22 : 431-440. doi: 10.3109 / 08820139309063421.PubMed ] Cross Ref ]
  • Kuttan G, Kuttan R. Mecanismul imunologic de acțiune al peptidei reducătoare a tumorii din extractul de vasc (NSC 635089) proliferarea celulară. Cancer Lett. 1992: 123-130. doi: 10.1016 / 0304-3835 (92) 90224-J. PubMed ] Cross Ref ]
  • Kuttan G, Kuttan V, Kuttan R. Efectul unui preparat din albumul Viscum asupra dezvoltării tumorilor in vitro și la șoareci. Jurnalul de Etnopharmacology. 1990; 29 : 35-41. doi: 10.1016 / 0378-8741 (90) 90095-B. PubMed ] Cross Ref ]
  • Berger M, Schmähl D. Studii privind eficacitatea inhibitoare a tumorii a Iscador în tumorile animale experimentale. J Cancer Res Clin Oncol. 1983: 262-265. doi: 10.1007 / BF00395755. PubMed ]Cross Ref ]
  • Koch FE. Experimentele au fost dezamăgite de locația Beeinflussung von Impfgeschwülsten. Z Krebsforsch. 1938, pp. 325-335.
  • Koch FE. Experimentează untersuchungen über entzündung- und nekroseerzeugende Wirkung von Viscum album . Z Ges Exp Med. 1938; 103 : 740-749. doi: 10.1007 / BF02609253. Cross Ref ]
  • Linder MC, Murillo C. Preparatele de vasculare previne schimbările în metabolismul cuprului care apar în mod obișnuit la șobolanii cu tumori implantate. Rezumat 18. Lucrări de la cea de-a 73-a Reuniune Anuală a Asociației Americane pentru Cercetarea Cancerului – 28 aprilie-1 mai 1982. St. Louis, Missouri; 1982. p. 5.
  • Seitz W. Die Wirkung von Iscador (Viscum praeparatum M.) la Walker-Karzinosarkom der Ratte.Wien Klin Wochenschr. 1975; 87 : 131-132. PubMed ]
  • Burger AM, Mengs U, Schüler JB, Zinke H, Lentzen H, Fiebig HH. Lectina recombinantă a vasului (ML) este un inhibitor puternic al creșterii celulelor tumorale in vitro și in vivo. Procesul de la Asociatia Americana pentru Cancer Research. 1999; 40 : 399.
  • Timoshenko AV, Lan Y, Gabi HJ, Lala PK. Imunoterapia adenocarcinomului mamar C3H / HeJ cu interleukină-2, lectina de vasc, sau combinația acestora. efecte asupra creșterii tumorilor, scurgeri capilare și oxid de azot (NO). Eur J Cancer. 2001; 37 : 1910-1920. doi: 10.1016 / S0959-8049 (01) 00156-3. PubMed ] Cross Ref ]
  • Lectine de Franz H. Viscaceae. În: Franz H, redactor. Avansuri în cercetarea lectinei. Voi. 2. Berlin, Volk und Gesundheit; 1989, pp. 28-59.
  • Vester F. În privința cancerostatischen und imunogenen Eigenschaften von Mistelproteinen.Krebsgeschehen. 1977; 5 : 106-114.
  • Müller J. Verfahren zur Gewinnung eines Arzneimittels. (C 24971 IVa / 30h), 1-12 24-5-1962 Bundesrepublik Deutschland.
  • Schumacher U, Feldhaus S, Mengs U. Lectina de vâsc recombinant (rML) are succes în tratarea celulelor canceroase ovariene umane transplantate în șoareci cu imunodeficiență combinată severă (SCID). Cancer Lett. 2000; 150 : 171-175. doi: 10.1016 / S0304-3835 (99) 00387-0. PubMed ]Cross Ref ]
  • Ziegler R, Grossarth-Maticek R. Meta-analiza individuală a datelor pacientului privind supraviețuirea și autoreglementarea psihosomatică din studiile prospective publicate în cohortele publicate pentru terapia pe termen lung a pacienților cu cancer de sân cu preparat de vaselină (Iscador) eCam . 2008 articol gratuit PMC ] PubMed ]
  • Büssing A, Girke M, Heckmann C, Schad F, Ostermann T, Kröz M. Validarea chestionarului de autoreglementare ca măsură a sănătății în cercetarea calității vieții. Eur J Med Res. 2009; 14 (5): 223-227. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
  • Rostock M, Huber R. Studii randomizate și dublu-orb – cerințe și realitate, după cum au demonstrat două exemple de cercetare a vasului. Forsch Komplementarmed Klass Naturheilkd. 2004; 11 Suppl : 18-22. doi: 10.1159 / 000080571. PubMed ] Cross Ref ]
  • Chvetzoff G, Tannock I. Efecte placebo în oncologie. J Natl Cancer Inst. 2003; 95 : 19-29.PubMed ]
  • Kienle GS, Kiene H. Efectul placebo puternic. Realitate sau fictiune? J Clin Epidemiol. 1997; 50 : 1311-1318. doi: 10.1016 / S0895-4356 (97) 00203-5. PubMed ] Cross Ref ]
  • Hróbjartsson A, Gøtzsche P. Este placebo fără putere? O analiză a studiilor clinice care au comparat placebo cu nici un tratament. N Engl J Med. 2001; 344 : 1594-1602. doi: 10.1056 / NEJM200105243442106. PubMed ] Cross Ref ]
  • Wode K, Schneider T, Lundberg I, Kienle GS. Tratamentul vaselinei în oboseala legată de cancer: un raport de caz. Cases Journal. 2009; 2 : 77. doi: 10.1186 / 1757-1626-2-77. Articolul gratuit PMC ] PubMed ] Ref.cross ]
  • Stone R, Richardson A, Ream E, Smith AG, Kerr DJ, Kearney N. Oboseală legată de cancer: Inevitabilă, lipsită de importanță și netratabilă? Rezultatele unui studiu multicentric al pacientului.Ann Oncol. 2000; 11 : 971-975. doi: 10.1023 / A: 1008318932641. PubMed ] Cross Ref ]
  • Carroll JK, Kohli S, Mustian KM, Roscoe JA, Morrow GR. Tratamentul farmacologic al oboselii legate de cancer. Oncolog. 2007; 12 : 43-51. doi: 10.1634 / theoncologist.12-S1-43. PubMed ]Cross Ref ]
  • Musulman KM, Morrow GR, Carroll JK, CD-ul Figueroa-Moseley, Jean-Pierre P, Williams GC.Intervenții non-farmacologice integrative de comportament pentru managementul oboselii legate de cancer. Oncolog. 2007; 12 : 51-67. doi: 10.1634 / theoncologist.12-S1-52. PubMed ] Cross Ref ]
  • Sheiner LB, Rubin DB. Intenția de a trata analiza și obiectivele studiilor clinice. Clin Pharmacol Ther. 1995; 57 : 6-15. doi: 10.1016 / 0009-9236 (95) 90260-0. PubMed ] Cross Ref ]
  • Pampallona S, von Rohr E, van Wegberg B, Bernhard J, Helwig S, Heusser P, Huerny C, Schaad H, Cerny T. Caracteristicile socio-demografice și medicale ale pacienților cu cancer avansat care utilizează medicamente convenționale sau complementare. Onkologie. 2002; 25 : 165-170. doi: 10.1159 / 000055227. PubMed ] Cross Ref ]
  • Concato J, Shah N, Horwitz RI. Studii randomizate, controlate, studii observaționale și ierarhia proiectelor de cercetare. N Engl J Med. 2000; 342 : 1887-1892. doi: 10.1056 / NEJM200006223422507. Articolul gratuit PMC ] PubMed ] Ref.cross ]
  • Benson K, Hartz AJ. O comparație între studiile observaționale și studiile randomizate, controlate. N Engl J Med. 2000; 342 : 1886. doi: 10.1056 / NEJM200006223422506. PubMed ] Cross Ref ]
  • Kunz R, Oxman AD. Paradoxul de nepredictibilitate: analiza comparațiilor empirice ale studiilor clinice randomizate și non-randomizate. BMJ. 1998; 317 (167): 1185-1190. Articol gratuit PMC ]PubMed ]
  • Rothwell PM. Validitatea externă a studiilor controlate randomizate: „Cui se aplică rezultatele acestor studii?”. Lancet. 2005; 365 : 82-93. doi: 10.1016 / S0140-6736 (04) 17670-8. PubMed ]Cross Ref ]
  • Fritz P, Dippon J, Kierschke T, Siegle I, Mohring A, Moisa A, Murdter TE. Impactul legării lectinei de vâsc la cancerul de sân. Anticancer Res. 2004; 24 : 1187-1192. PubMed ]
  • Frantz M, Jung ML, Ribéreau-Gayon G, Anton R. Modularea citotoxicității lectinelor de lacul ( Viscum album L.) prin carbohidrați și glicoproteine ​​serice. Arzneimittelforschung. 2000; 50 (5): 471-478. PubMed ]
  • Olsnes S, Stripe F, Sandvig K, Pihl A. Izolarea și caracterizarea Viscumin, un lectin toxic de la Viscum album L. (vâsc) The Journal of Biological Chemistry. 1982; 257 : 13263-13270. PubMed ]
  • Seifert G, Jesse P, Längler A, Reindl T, Lüth M, Lobitz S, Henze G, Prokop A, Lode HN. Molecule mecanice ale apoptozei induse de extract de plante de vasc, în leucemie limfoblastică acută in vivo și in vitro. Cancer Lett. 2008; 264 : 218-228. doi: 10.1016 / j.canlet.2008.01.036. PubMed ]Cross Ref ]
  • Thies A, Dautel P, Meyer A, Pfuller U, Schumacher U. Lectina cu vâscoză mică-doză reducă creșterea melanomului și se răspândește într-un model de xenogrefă de șoarece scid. Br J Cancer.2008; 98 : 106-112. doi: 10.1038 / sj.bjc.6604106. Articolul gratuit PMC ] PubMed ] Ref.cross ]
  • Pryme IF, Bardocz S, Pusztai A, Ewen SW. Suprimarea creșterii liniilor de celule tumorale in vitro și a tumorilor in vivo prin lectine de vâsc. Histol Histopathol. 2006; 21 : 285-299. PubMed ]
  • Rostock M, Huber R, Greiner T, Fritz P, Scheer R, Schueler J, Fiebig HH. Activitatea anticanceroasă a extractului de vas de mazăre bogată în lectină injectat intratumoral în xenogrefe de cancer pancreatic uman. Anticancer Res. 2005; 25 : 1969-1975. PubMed ]
  • Antony S, Kuttan R, Kuttan G. Inhibarea metastazelor pulmonare prin imunoterapie adoptivă folosind Iscador. Investigatii imunologice. 1999; 28 : 1-8. doi: 10.3109 / 08820139909022718.PubMed ] Cross Ref ]
  • Antony S, Kuttan R, Kuttan G. Rolul celulelor ucigase naturale în inhibarea mediată de Iscador a metastazelor prin imunoterapie apoptotică. Investigatii imunologice. 2000; 29 : 219-231. doi: 10.3109 / 08820130009060863. PubMed ] Cross Ref ]
  • Teicher BA, ed. Tumorile în cercetarea cancerului. Totowa, New Jersey: Humana Press; 2001.
  • Srivastava PK. Imunoterapia cancerului uman: lecții de la șoareci. Nature Immunology. 2000; 1 : 363-366. doi: 10.1038 / 80795. PubMed ] Cross Ref ]
  • Céspedes MV, Casanova I, Parreño M, Mangues R. Modele de mouse în oncogeneza și terapia cancerului. Clin Transl Oncol. 2006; 8 : 318-329. doi: 10.1007 / s12094-006-0177-7. PubMed ]Cross Ref ]
  • Stein GM, Berg PA. Efecte adverse în timpul tratamentului cu extracte de vâsc. În: Büssing A, redactor. Vîscul Genul Viscum. Amsterdam, Edituri Academice din lemn; 2000, pag. 195-208.
  • Bauer C, Oppel T, Rueff F, Przybilla B. Anafilaxie la viscotoxinele de extract de vasc (Viscum album). Ann Allergy Asthma Immunol. 2005; 94 : 86-89. PubMed ]
  • Hutt N, Kopferschmitt-Kubler M, Cabalion J, Purohit A, Alt M, Pauli G. Reacții anafilactice după injectarea terapeutică a vasului ( Viscum album L.) Allergol Immunopathol (Madr) 2001; 29 : 201-203. PubMed ]
  • Grossarth-Maticek R, Ziegler R. Studii prospective randomizate și ne-randomizate controlate de cohortă în proiectarea perechilor potrivite pentru terapia pe termen lung a pacienților cu cancer de sân cu preparat de vasc (Iscador): o reanaliză. Eur J Med Res. 2006; 11 : 485-495. PubMed ]

Articole din Jurnalul de Cercetare Experimentală și Clinică a Cancerului: CR sunt oferite aici prin amabilitatea BioMed Central

Logo-ul jeccr

BioMed Central Biomed Central Web Site search submit a manuscript register this article Journal of Experimental & Clinical Cancer Research : CR Journal Front Page
J Exp Clin Cancer Res . 2009; 28 (1): 79.
Publicat online 2009 Jun 11 doi: 10.1186 / 1756-9966-28-79
PMCID: PMC2711058
Viscum album L. extracte în cancerele mamare și ginecologice: o revizuire sistematică a cercetărilor clinice și preclinice
1Institute for Applied Epistemology and Medical Methodology, Zechenweg 6, D-79111 Freiburg, Germany
2Verein Filderklinik e.V, Research Department, Im Haberschlai 7, D-70794 Filderstadt, Germany
corresponding authorCorresponding author.
Gunver S Kienle: ed.mmeafi@elneik.revnugAnja Glockmann: ed.mmeafi@nnamkcolg.ajnaMichael Schink: ed.kinilkredlif@knihcs.mHelmut Kiene: ed.mmeafi@eneik.tumleh

Tratare naturala CANCER PERITONEAL, CERVICAL,GINECOLOGIC, COL-UTERIN, UTERIN, OVARIAN, melanom, carcinom celule scuamoase, sarcom

Tratamente naturale cancere PERITONEAL, CERVICAL,GINECOLOGIC, COL-UTERIN, UTERIN, OVARIAN, melanom, carcinom celule scuamoase, sarcom

PENTRU CEI BOLNAVI (si nu numai): SFINTELE TAINE : SPOVEDANIE, IMPARTASANIE SI MASLU MINIM!!!DES!

Pentru cei(le) ce prezinta doar simptome de cancer (sau vor sa stie care sunt acestea) sa citeasca rubrica Simptome de cancer (click aici).

Pentru cei(le) ce  doresc sa detecteze atat EFICIENT, PRECIS, cu mult timp (ani inainte de diagnostic) in mod NON – toxic – utilizand tehnici non-invazive , sa citeasca rubrica  Detectia  cancer alternativa (click aici) 

Urmatoarele linkuri va arata toate articolele/tratamentele cu referire specifica la aceste  cancere de pe blog:

https://tratamenteanticancer.wordpress.com/?s=peritoneal
https://tratamenteanticancer.wordpress.com/?s=cervical
https://tratamenteanticancer.wordpress.com/?s=col+uterin
https://tratamenteanticancer.wordpress.com/?s=ovarian
https://tratamenteanticancer.wordpress.com/?s=melanom
https://tratamenteanticancer.wordpress.com/?s=sarcom
https://tratamenteanticancer.wordpress.com/?s=celule+scuamoase

Introducere și prezentare generală

Cancerul cervical, peritoneal  – ovarian, cancerul de col uterin, cancerul uterin, carcinomul cu celule scuamoase , melanomul, diferite tipuri de sarcoame,  nu sunt similare cu alte tipuri de cancer.

Cele mai multe tipuri de cancer s-au răspândit prin divizarea celulelor canceroase , insa aceste tipuri de cancer s-au răspândit si altfel! Aceasta face ca aceste tipuri de cancer sa fie mai dificil de vindecat.

Continuă lectura

Impactul Itraconazolului după chimioterapia de primă linie asupra supraviețuirii pacienților cu cancer de tract biliar metastatic

HIROSHI TSUBAMOTO , TAKASHI SONODA , SHINICHI IKUTA , SATOSHI TANI , KAYO INOUE și NAOKI YAMANAKACercetare anticancer septembrie 2015, 35 (9) 4923-4927;

Abstract

Scop: Am evaluat eficacitatea și siguranța itraconazolului după chimioterapie de primă linie la pacienții cu cancer metastatic al tractului biliar (BTC). Pacienți și metode: Am analizat retrospectiv datele de la pacienții cu BTC diagnosticați histologic cu metastaze la distanță care au primit una sau mai multe linii de chimioterapie și chimioterapie ulterioară cu itraconazol.

Rezultate: Dintre 28 de pacienți înrolați, 26 (93%) au primit docetaxel (35 mg / m 2 ), gemcitabina (1000 mg / m 2) și carboplatină (ASC4) în ziua 1 și soluție orală de itraconazol (400 mg) în zilele −2 până la 2, repetată la fiecare 2 săptămâni. Doi pacienți au primit docetaxel plus itraconazol împreună cu irinotecan. Au fost observate două răspunsuri complete și 14 răspunsuri parțiale, cu o rată de răspuns de 57%. Supraviețuirea globală mediană a fost de 12,0 luni. Pe parcursul a 160 de cicluri, 21 (75%) și 17 (61%) pacienți au avut neutropenie de grad 3/4 și, respectiv, trombocitopenie. Doi pacienți (7%) au prezentat neutropenie febrilă. 

Concluzie: Chimioterapia combinată cu itraconazol după chimioterapia de primă linie este promițătoare pentru pacienții cu BTC metastatic.

Cancerul tractului biliar (BTC) include cancerul care apare din vezica biliară, căile biliare și ampula lui Vater. Incidența BTC este relativ rară și variază în funcție de regiunea geografică și de grupul etnic rasial. În Japonia, 11.345 de pacienți au fost diagnosticați recent în 2010 ( 1 ), iar incidența este de aproximativ 10 ori mai mare decât în ​​Marea Britanie. Prognosticul bolii nerezecabile, recurente sau metastatice este slab. O combinație de gemcitabină și cisplatină sau oxaliplatină este considerată regimul standard de primă linie ( 2 , 3). Nu există dovezi suficiente pentru a recomanda chimioterapia de linia a doua, deși au fost raportate unele beneficii ale chimioterapiei de linia a doua. Nu au existat studii randomizate care să investigheze chimioterapia de linia a doua pentru BTC. Cu toate acestea, 63 din 410 (15%) pacienți din studiul ABC-02 din Marea Britanie și 63 din 84 (75%) pacienți din studiul japonez BT22 au primit chimioterapie de linia a doua, iar supraviețuirea mediană globală (OS) a fost similară în cele două studii (11,7 și respectiv 11,2 luni) ( 2 , 4 ). O revizuire sistematică a studiilor de fază II și a analizelor retrospective a relevat un SO mediu de 7,2 luni după chimioterapia de linia a doua ( 5 ).

Itraconazolul, un agent antifungic obișnuit, este un inhibitor puternic al glicoproteinei P (P-gp; caseta de legare a ATP sub-familia B membru 1, rezistență multiplă la medicamente 1), care joacă un rol critic în chimiorezistență ( 6 , 7 ). Itraconazolul inhibă, de asemenea, semnalele de arici (Hh) în celulele stem canceroase (CSC) ( 8 ). Din 2008, am tratat pacienții cu BTC utilizând chimioterapie combinată cu itraconazol și, în acest document, raportăm studiul nostru explorator retrospectiv care a avut ca scop evaluarea eficacității și toxicității regimurilor care conțin itraconazol pentru tratamentul BTC refractar.

Pacienți și metode

Am analizat retrospectiv dosarele medicale ale pacienților cu BTC confirmată histologic care au avut un istoric de progresie în timpul sau după chimioterapia anterioară și care au primit ulterior chimioterapie în asociere cu itraconazol. Toți pacienții au acordat consimțământul scris în scris, iar protocolul de tratament a fost aprobat de Consiliul de revizuire instituțională (nr. IRB: 2007-0302).

Protocol de tratament. Regimurile citotoxice care conțin docetaxel au fost administrate în asociere cu itraconazol. O soluție orală de itraconazol a fost administrată la 400 mg / zi în zilele −2 până la 2, la fiecare 2 săptămâni. S-au făcut modificări ale dozei pentru a menține numărul scăzut al globulelor albe din sânge (WBC) și al numărului de trombocite între 1.000-1.500 / mm 3 și , respectiv, 30.000-50.000 / mm 3 . Factorul de stimulare a coloniilor de granulocite (G-CSF) a fost administrat în conformitate cu recomandările producătorului până la recuperarea numărului de globule neutre și de neutrofile absolute. Regimul a fost continuat până la progresia bolii sau până când au fost utilizate alte regimuri citotoxice cu itraconazol pentru a preveni neuropatia periferică indusă de chimioterapie.

Eficacitatea a fost evaluată în conformitate cu criteriile de evaluare a răspunsului în tumorile solide (RECIST), versiunea 1.1. OS a fost definit ca timpul de la prima administrare de itraconazol până la deces. Evenimentele adverse au fost clasificate în conformitate cu Criteriile comune de toxicitate ale Institutului Național al Cancerului, versiunea 4.0. Analizele statistice au fost efectuate pe distribuțiile observate ale SO utilizând metoda Kaplan-Meier. Toate analizele au fost efectuate folosind XLSTAT 2014 (Addinsoft, Paris, Franța).

Rezultate

Caracteristicile pacienților.Toți pacienții au fost direcționați către instituția noastră de la spitale terțiare, iar 20 (71%) au fost direcționați după progresie în timpul chimioterapiei anterioare. În perioada ianuarie 2008 – august 2013, 28 de pacienți cu BTC metastatic au fost tratați concomitent cu chimioterapie și itraconazol. Conform criteriilor RECIST 1.1, toți pacienții au avut metastaze la distanță și 19 (68%) au avut metastaze multiple de organe. Optsprezece (64%) pacienți au suferit anterior două sau mai multe linii de chimioterapie. Douăzeci și trei (82%) de pacienți au avut boală progresivă în timpul chimioterapiei anterioare și 18 (64%) au început regimuri care conțin itraconazol în termen de 30 de zile de la ultima dată a chimioterapiei anterioare. Stenturile pentru conducte biliare au fost plasate la șase (21%) pacienți înainte de tratamentul chimioterapiei cu itraconazol. Caracteristicile pacienților sunt rezumate în Tabelul I.

Regimurile conțineau docetaxel, gemcitabină și carboplatină plus itraconazol (DGC plus itraconazol) la 25 de pacienți și docetaxel și irinotecan plus itraconazol la doi pacienți. Numărul mediu de cicluri a fost de 6 (interval = 2-17). Douăzeci și cinci de pacienți (89%) au întrerupt regimul citotoxic inițial cu itraconazol în șase cicluri. Cinci (18%) pacienți au prezentat progresia bolii în timpul regimului inițial. Detaliile regimului DGC plus itraconazol au fost raportate anterior ( 9 ). Pe scurt, dozelor inițiale de docetaxel intravenos, carboplatin, gemcitabină și au fost de 35 mg / m 2 (ziua 1), aria de sub curba de 4 mg min -1 ml -1 (ziua 1) și 1000 mg / m 2 (zi 1), respectiv.

Eficacitatea chimioterapiei combinate cu itraconazol. În timpul unei mediane de șase cicluri de chimioterapie cu itraconazol, au fost observate două răspunsuri complete și 14 răspunsuri parțiale ( Tabelul II ), obținând o rată de răspuns la chimioterapie de 57% [95% interval de încredere (IC) = 39-75%). După inducerea chimioterapiei combinate cu itraconazol, patru pacienți au fost supuși unei intervenții chirurgicale primare și trei au fost supuși radioterapiei. OS median a fost de 12,0 luni (IC 95% = 9,1-24,6 luni), cu date de la cinci pacienți cenzurați ( Figura 1 ).

Toxicități. În timpul administrării a 160 de cicluri, toți pacienții au primit G-CSF ( Tabelul III ). Nouăsprezece (68%), 21 (75%) și 17 (61%) pacienți au avut anemie de grad 3/4, respectiv neutropenie și, respectiv, trombocitopenie. Nouăsprezece (68%) au necesitat transfuzie de globule roșii ambalate atunci când nivelul lor de hemoglobină a scăzut la <8,0 g / dl. Niciun pacient nu a necesitat o transfuzie de trombocite. Doi (7%) pacienți au prezentat neutropenie febrilă. Niciun pacient nu a avut neuropatie periferică senzorială de gradul 2 sau mai mult. Nu au existat decese legate de tratament.

Tabelul I.

Caracteristicile pacienților (n = 28).

Discuţie

Aici am demonstrat că administrarea unei combinații de chimioterapie cu itraconazol a fost sigură și eficientă pentru tratamentul pacienților cu BTC metastatic refractar, mai mult de jumătate dintre pacienți demonstrând un răspuns. OS median a fost de 12,0 luni (IC 95% = 9,1-24,6 luni), ceea ce a fost favorabil comparativ cu cel al controalelor istorice. O revizuire sistematică a relevat un SO mediu după chimioterapia de linia a doua a fost de 7,2 luni (IC 95% = 6,2-8,2 luni) ( 5 ).

Tabelul II.

Răspunsul tumorii la chimioterapia combinată cu itraconazol (n = 28).

Tabelul III.

Toxicități pe parcursul a 160 de cicluri de chimioterapie combinată cu itraconazol (n = 28).

Protocolul actual de adăugare a itraconazolului la chimioterapia citotoxică s-a bazat în principal pe rapoartele anterioare, indicând faptul că itraconazolul a îmbunătățit efectul taxanilor prin inhibarea P-gp ( 6 , 7 ). După expunerea la agenți citotoxici, tumorile reziduale adăpostesc CSC ( 10 ). Conceptul de CSC-uri, sau celule care inițiază tumori, a fost propus pentru a explica metastaza și recurența după expunerea la chimioterapie. CSC-urile se caracterizează prin auto-reînnoire, multi-diferențiere și chimiorezistență și au fost izolate de diferite tipuri de cancer, inclusiv colangiocarcinom ( 11 ). CSC-urile au fost, de asemenea, asociate cu tranziția epitelială-mezenchimală, care joacă un rol esențial în invazia tumorii ( 12). Tumorile reziduale bogate în CSC pretratate supraexprimă P-gp ( 13 , 14 ). Itraconazolul are cea mai mare afinitate în rândul agenților anti-fungici, care servesc ca substraturi pentru P-gp ( 15 ), iar rezistența celulelor canceroase pretratate sau CSC la docetaxel poate fi inversată cu tratamentul cu itraconazol ( 7 , 16 ).

Figura 1.

Figura 1.

Analiza Kaplan – Meier a supraviețuirii globale (OS) după chimioterapie cu itraconazol (n = 28). OS este prezentat de linia continuă, în timp ce liniile de încredere de 95% sunt indicate prin linii punctate. OS median a fost de 12,0 luni (interval de încredere de 95% = 9,1-24,6 luni).

În 2010, Kim și colab. a raportat că itraconazolul a inhibat calea de semnalizare Hh în CSC și în celulele canceroase (89. Calea de semnalizare Hh joacă un rol cheie în embriogeneză și este reactivată în diferite tipuri de cancer ( 17 ). Expresia Smoothend (Smo) a fost detectată în aproximativ 70% din specimenele de cancer pancreatic ( 18 ), iar calea de semnalizare Hh a fost studiată pe larg în cancerul pancreatic. Inhibarea semnalizării Hh de către ciclopamină a redus auto-reînnoirea CSC pancreatice și a inversat chemoresistance ( 19 ). modelul murin al cancerului pancreatic, inhibitorul Hh AZD8542 a prevenit creșterea tumorii și metastazele prin afectarea microambientului tumorii din jur ( 20). O analiză recentă intermediară a unui studiu de fază II cu un singur braț la pacienții cu cancer pancreatic netratat a arătat că antagonistul Smo vismodegib în combinație cu gemcitabină plus nab-paclitaxel a avut o eficacitate favorabilă cu toxicități acceptabile ( 21 ). Itraconazolul inhibă calea de semnalizare Hh ( 22 ). Am administrat agenți citotoxici cu itraconazol la 38 de pacienți cu cancer pancreatic refractar și am găsit o eficacitate favorabilă în comparație cu controalele istorice ( 23 ).

Li și colab. a confirmat activarea căii de semnalizare Hh în cancerul de vezică biliară; 76 (82%) și 66 (70%) specimene au exprimat Hh sonic și respectiv Gli1, iar starea de expresie a fost corelată cu factorii prognostici cunoscuți și OS ( 24 ). Matsushita și colab. a raportat că ciclopamina și Smo siRNA au inhibat proliferarea, iar Smo siRNA a inhibat tranziția epitelială-mezenchimală și invazia in vitro ( 25 ). Kisslich și colab. a demonstrat inhibarea creșterii celulelor BTC in vitro folosind ciclopamină și inhibitorul de transcripție Hh Gant-61 și un efect citotoxic sinergic a fost evident în combinație cu cisplatină ( 26 ).

Din 2013, mai multe studii au raportat beneficiul clinic al itraconazolului pentru diferite tipuri de cancer, inclusiv cancerul de prostată, plămân, piele, ovarian, sân și pancreatic ( 9 , 23 , 27 – 31 ). S-a raportat că adăugarea de itraconazol la agenții citotoxici a îmbunătățit OS într-un studiu prospectiv, randomizat, de fază II privind tratamentul de linia a doua a cancerului pulmonar cu celule mici și într-o analiză retrospectivă multivariată a cancerului ovarian refractar ( 28 , 30 ) . Regimurile citotoxice în asociere cu itraconazol trebuie studiate în continuare, având în vedere eficacitatea, toxicitățile și conformitatea în practica zilnică.

Modificarea dozei în prezentul studiu a fost complicată și solicitată pentru o monitorizare atentă. Pe baza rezultatelor promițătoare ale DGC plus itraconazol la pacienții cu cancer de sân sau ovarian refractar ( 9 , 30 , 31 ), am lansat un studiu de fază II al docetaxelului combinat, gemcitabinei și itraconazolului pentru malignitatea ginecologică utilizând o modificare simplificată a dozei și continuarea până la protocol de progresie a bolii (UMIN000013951).

Limitările prezentului studiu includ dimensiunea redusă a eșantionului, natura observațională și retrospectivă și protocolul complicat de modificare a dozei. Cu toate acestea, constatările de aici sunt încurajatoare pentru pacienții cu BTC refractar, deoarece chimioterapia combinată cu itraconazol a demonstrat eficacitate favorabilă cu toxicitate acceptabilă după chimioterapia de primă linie pentru BTC metastatic refractar la tratament. Mai mult, itraconazolul nu este un medicament scump și ar fi accesibil pacienților din țările mai puțin dezvoltate și poate reduce costurile medicale în țările dezvoltate.

Note de subsol

  • Conflicte de interesAutorii declară că nu există conflicte de interese financiare cu privire la acest studiu.
  • Primit pe 4 mai 2015.
  • Revizuirea a primit 9 iunie 2015.
  • Acceptat la 11 iunie 2015.
  • Copyright © 2015 Institutul Internațional de Cercetare Anticancer (Dr. John G. Delinassios), Toate drepturile rezervate

Referințe

  1.  
    1. Ministerul Sănătății, Muncii și Asistenței Sociale din Japonia
    ( 2012 ) Rezultatul investigației statistice . http://www.mhlw.go.jp/toukei/saikin/hw/jinkou/kakutei12/index.html [În japoneză]. Ultima accesare la 18 ianuarie 2015 . Google Scholar
  2.  
    1. C Valle J ,
    2. Wasan H ,
    3. Palmer DH ,
    4. Cunningham D ,
    5. Anthoney A ,
    6. Maraveyas A ,
    7. Madhusudan S ,
    8. Iveson T ,
    9. Hughes S ,
    10. Pereira SP ,
    11. Roughton M ,
    12. Bridgewater J ,
    13. ABC-02 Investigatori de proces
    : Cisplatină plus gemcitabină versus gemcitabină pentru cancerul tractului biliar . N Engl J Med 362 : 1273 – 1281 , 2010 . CrossRef PubMed Google Scholar
  3.  
    1. Sharma A ,
    2. Dwary AD ,
    3. Mohanti BK ,
    4. Deo SV ,
    5. Pal S ,
    6. Sreenivas V ,
    7. Raina V ,
    8. Shukla NK ,
    9. Thulkar S ,
    10. Garg P ,
    11. Chaudhary SP
    : Cea mai bună îngrijire de susținere comparativ cu chimioterapia pentru cancerul de vezică biliară nerezecabil: un studiu controlat randomizat . J Clin Oncol 28 : 4581 – 4586 , 2010 . Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  4.  
    1. Okusaka T ,
    2. Nakachi K ,
    3. Fukutomi A ,
    4. Mizuno N ,
    5. Ohkawa S ,
    6. Funakoshi A ,
    7. Nagino M ,
    8. Kondo S ,
    9. Nagaoka S ,
    10. Funai J ,
    11. Koshiji M ,
    12. Nambu Y ,
    13. Furuse J ,
    14. Miyazaki M ,
    15. Nimura Y
    : Gemcitabină singură sau în asociere cu cisplatină la pacienții cu cancer al tractului biliar: un studiu comparativ multicentric în Japonia . Br J Cancer 103 : 469 – 474 , 2010 . CrossRef PubMed Google Scholar
  5.  
    1. Lamarca A ,
    2. Hubner RA ,
    3. David Ryder W ,
    4. Valle JW
    : Chimioterapia de linia a doua în cancerul biliar avansat: o revizuire sistematică . Ann Oncol 25 : 2328 – 2338 , 2014 . Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  6.  
    1. Shirakawa K ,
    2. Takara K ,
    3. Tanigawara Y ,
    4. Aoyama N ,
    5. Kasuga M ,
    6. Komada F ,
    7. Sakaeda T ,
    8. Okumura K
    : Interacțiunea docetaxelului („Taxotere”) cu glicoproteina P umană . Jpn J Cancer Res 90 : 1380 – 1386 , 1999 . CrossRef Google Scholar
  7.  
    1. Takara K ,
    2. Tanigawara Y ,
    3. Komada F ,
    4. Nishiguchi K ,
    5. Sakaeda T ,
    6. Okumura K
    : Aspecte farmacocinetice celulare ale efectului de inversare a itraconazolului asupra rezistenței de medicamente anticanceroase P-glicoproteina-mediată . Biol Pharm Bull 22 : 1355 – 1359 , 1999 . PubMed Google Scholar
  8.  
    1. Kim J ,
    2. Tang JY ,
    3. Gong R ,
    4. Kim J ,
    5. Lee JJ ,
    6. Clemons KV ,
    7. Chong CR ,
    8. Chang KS ,
    9. Fereshteh M ,
    10. Gardner D ,
    11. Reya T ,
    12. Liu JO ,
    13. Epstein EH ,
    14. Stevens DA ,
    15. Beachy PA
    : Itraconazol, un antifungic utilizat în mod obișnuit, care inhibă activitatea căii arici și creșterea cancerului . Cancer Cell 17 : 388 – 399 , 2010 . CrossRef PubMed Google Scholar
  9.  
    1. Tsubamoto H ,
    2. Sonoda T ,
    3. Yamasaki M ,
    4. Inoue K
    : Impactul chimioterapiei combinate cu itraconazol asupra supraviețuirii la pacienții cu carcinom ovarian clar sau recidivant . Anticancer Res 34 : 2007 – 2014 , 2014 . Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  10.  
    1. Zhou BB ,
    2. Zhang H ,
    3. Damelin M ,
    4. Geles KG ,
    5. Grindley JC ,
    6. Dirks PB
    : Celule care inițiază tumorile: provocări și oportunități pentru descoperirea medicamentelor împotriva cancerului . Nat Rev Drug Discov 8 : 806 – 823 , 2009 . CrossRef PubMed Google Scholar
  11.  
    1. Wang M ,
    2. Xiao J ,
    3. Shen M ,
    4. Yahong Y ,
    5. Tian R ,
    6. Zhu F ,
    7. Jiang J ,
    8. Du Z ,
    9. Hu J ,
    10. Liu W ,
    11. Qin R
    : Izolarea și caracterizarea celulelor de colangiocarcinom extrahepatic tumorigen cu proprietăți asemănătoare celulelor stem . Int J Cancer 128 : 72 – 81 , 2011 . PubMed Google Scholar
  12.  
    1. Xie G ,
    2. Yao Q ,
    3. Liu Y ,
    4. Du S ,
    5. Liu A ,
    6. Guo Z ,
    7. Soare A ,
    8. Ruan J ,
    9. Chen L ,
    10. Voi C ,
    11. Yuan Y
    : Tranziția epitelial-mezenchimală indusă de IL-6 promovează generarea de celule stem asemănătoare cancerului de sân analog culturilor mammosferice . Int J Oncol 40 : 1171 – 1179 , 2012 . PubMed Google Scholar
  13.  
    1. Hong SP ,
    2. Wen J ,
    3. Bang S ,
    4. Parcul S ,
    5. Cântecul SY
    : Celulele CD44-pozitive sunt responsabile pentru rezistența la gemcitabină în celulele cancerului pancreatic . Int J Cancer 125 : 2323 – 2331 , 2009 . CrossRef PubMed Google Scholar
  14.  
    1. Yao J ,
    2. Un Y ,
    3. Wie JS ,
    4. Ji ZL ,
    5. Lu ZP ,
    6. Wu JL ,
    7. Jiang KR ,
    8. Chen P ,
    9. Xu ZK ,
    10. Miao Y
    : Ciclopamina revine la chimiorezistență dobândită și reglează în jos markerii celulelor stem canceroase în liniile de celule pancreatice . Swiss Med Wkly 141 : w13208 , 2011 . PubMed Google Scholar
  15.  
    1. Kethireddy S ,
    2. Anzi D
    : Farmacocinetica SNC a agenților antifungici . Expert Opin Drug Metab Toxicol 3 : 573 – 581 , 2007 . CrossRef PubMed Google Scholar
  16.  
    1. Iida N ,
    2. Takara K ,
    3. Ohmoto N ,
    4. Nakamura T ,
    5. Kimura T ,
    6. Wada A ,
    7. Hirai M ,
    8. Sakaeda T ,
    9. Okumura K
    : Efectele de inversare a medicamentelor antifungice asupra rezistenței multidrog în celulele HeLa care supraexprimă MDR1 . Biol Pharm Bull 24 : 1032 – 1036 , 2001 . CrossRef PubMed Google Scholar
  17.  
    1. Berman DM ,
    2. Karhadkar SS ,
    3. Maitra A ,
    4. Montes De Oca R ,
    5. Gerstenblith MR ,
    6. Briggs K ,
    7. Parker AR ,
    8. Shimada Y ,
    9. Eshleman JR ,
    10. Watkins DN ,
    11. Beachy PA
    : Cerință răspândită pentru stimularea ligandului Hedgehog în creșterea tumorilor tractului digestiv . Nature 425 : 846 – 851 , 2003 . CrossRef PubMed Google Scholar
  18.  
    1. Thayer SP ,
    2. di Magliano MP ,
    3. Heiser PW ,
    4. Nielsen CM ,
    5. Roberts DJ ,
    6. Lauwers GY ,
    7. Qi YP ,
    8. Gysin S ,
    9. Fernández-del Castillo C ,
    10. Yajnik V ,
    11. Antoniu B ,
    12. McMahon M ,
    13. Warshaw AL ,
    14. Hebrok M
    : Ariciul este un mediator timpuriu și târziu al tumorigenezei cancerului pancreatic . Nature 425 ( 6960 ): 851 – 856 , 2003 . CrossRef PubMed Google Scholar
  19.  
    1. Huang FT ,
    2. Zhuan-Sun YX ,
    3. Zhuang YY ,
    4. Wei SL ,
    5. Tang J ,
    6. Chen WB ,
    7. Zhang SN
    : Inhibarea semnalizării arici deprimă auto-reînnoirea celulelor stem ale cancerului pancreatic și inversează chimiorezistența . Int J Oncol 41 : 1707 – 1714 , 2012 . PubMed Google Scholar
  20.  
    1. Hwang RF ,
    2. Moore TT ,
    3. Hattersley MM ,
    4. Scarpitti M ,
    5. Yang B ,
    6. Devereaux E ,
    7. Ramachandran V ,
    8. Arumugam T ,
    9. Ji B ,
    10. CD Logsdon ,
    11. Brown JL ,
    12. Godin R
    : Inhibarea căii arici vizează stroma asociată tumorii în cancerul pancreatic . Mol Cancer Res 10 : 1147 – 1157 , 2012 . Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  21.  
    1. De Jesus-Acosta A ,
    2. O’Dwyer PJ ,
    3. Ramanathan DD ,
    4. Von Hoff DD ,
    5. Maitra A ,
    6. Rasheed A ,
    7. Zheng L ,
    8. Rajeshkumar NV ,
    9. Le DT ,
    10. Hoering A ,
    11. Bolejack V ,
    12. Yabuuchi S ,
    13. Laheru DA
    : Un studiu de fază II a vismodegibului, un inhibitor al căii arici, combinat cu gemcitabină și nab-paclitaxel la pacienții cu adenocarcinom ductal pancreatic netratat . J Clin Oncol 32 ( supl 3 ): abstr 25 , 2014 . Google Scholar
  22.  
    1. Kim J ,
    2. Aftab BT ,
    3. Tang JY ,
    4. Kim D ,
    5. Lee AH ,
    6. Rezaee M ,
    7. Kim J ,
    8. Chen B ,
    9. Regele EM ,
    10. Borodovsky A ,
    11. Riggins GJ ,
    12. Epstein EH Jr. . ,
    13. Beachy PA ,
    14. Rudin CM
    : Itraconazolul și trioxidul de arsen inhibă activarea căii arici și creșterea tumorii asociate cu rezistența dobândită la antagoniști neteziți . Cancer Cell 23 : 23 – 34 , 2013 . CrossRef PubMed Google Scholar
  23.  
    1. Tsubamoto H ,
    2. Sonoda T ,
    3. Ikuta S ,
    4. Tani S ,
    5. Inoue K ,
    6. Yamanaka N
    : Chimioterapie combinată cu itraconazol pentru tratarea cancerului pancreatic metastatic în linia a doua sau în condiții suplimentare . Anticancer Res în presă . Google Scholar
  24.  
    1. Li J ,
    2. Wu T ,
    3. Lu J ,
    4. Cao Y ,
    5. Cântecul N ,
    6. Yang T ,
    7. Dong R ,
    8. Yang Y ,
    9. Zang L ,
    10. Du X ,
    11. Wang S
    : Dovezi imunohistochimice ale valorii prognostice a componentelor căii arici în carcinomul vezicii biliare primare . Surg Today 42 : 770 – 775 , 2012 . CrossRef PubMed Google Scholar
  25.  
    1. Matsushita S ,
    2. Onishi H ,
    3. Nakano K ,
    4. Nagamatsu I ,
    5. Imaizumi A ,
    6. Hattori M ,
    7. Oda Y ,
    8. Tanaka M ,
    9. Katano M
    : Calea de semnalizare arici este o potențială țintă terapeutică pentru cancerul vezicii biliare . Cancer Sci 105 : 272 – 280 , 2014 . PubMed Google Scholar
  26.  
    1. Kiesslich T ,
    2. Mayr C ,
    3. Wachter J ,
    4. Bach D ,
    5. Fuereder J ,
    6. Wagner A ,
    7. Alinger B ,
    8. Pichler M ,
    9. Di Fazio P ,
    10. Ocker M ,
    11. Berr F ,
    12. Neureiter D
    : Calea ariciului activat este o țintă potențială pentru intervenția farmacologică în cancerul tractului biliar . Mol Cell Biochem 396 : 257 – 268 , 2014 . PubMed Google Scholar
  27.  
    1. Antonarakis ES ,
    2. Heath EI ,
    3. Smith DC ,
    4. Rathkopf D ,
    5. Blackford AL ,
    6. Danila DC ,
    7. Regele S ,
    8. Frost A ,
    9. Ajiboye AS ,
    10. Zhao M ,
    11. Mendonca J ,
    12. Kachhap SK ,
    13. Rudek MA ,
    14. Carducci MA
    : Refacerea itraconazolului ca tratament pentru cancerul de prostată avansat: un studiu de fază II randomizat necomparativ la bărbații cu cancer de prostată metastatic rezistent la castrare . Oncolog 18 : 163 – 173 . doi: 10.1634 / teoncolog. 2012-314 , 2013 . Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  28.  
    1. Rudin CM ,
    2. Brahmer JR ,
    3. Juergens RA ,
    4. Hann CL ,
    5. Ettinger DS ,
    6. Sebree R ,
    7. Smith R ,
    8. Aftab BT ,
    9. Huang P ,
    10. Liu JO
    : Studiu de fază 2 a pemetrexedului și a itraconazolului ca terapie de linia a doua pentru cancerul pulmonar non-scuamos metastazat cu celule mici . J Thorac Oncol 8 : 619 – 623 , 2013 . PubMed Google Scholar
    1. Kim DJ ,
    2. Kim J ,
    3. Spaunhurst K ,
    4. Montoya J ,
    5. Khodosh R ,
    6. Chandra K ,
    7. Fu T ,
    8. Gilliam A ,
    9. Molgo M ,
    10. Beachy PA ,
    11. Tang JY
    : Studiu deschis, explorator, de fază II, a itraconazolului oral pentru tratamentul carcinomului bazocelular . J Clin Oncol 32 : 745 – 751 , 2014 . Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  29.  
    1. Tsubamoto H ,
    2. Sonoda T ,
    3. Yamasaki M ,
    4. Inoue K
    : Impactul chimioterapiei combinate cu itraconazol asupra supraviețuirii pacienților cu cancer ovarian refractar . Anticancer Res 34 : 2481 – 2487 , 2014 . Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  30.  
    1. Tsubamoto H ,
    2. Sonoda T ,
    3. Inoue K
    : Impactul itraconazolului asupra supraviețuirii pacienților puternic pre-tratați cu cancer de sân triple-negativ . Anticancer Res 34 : 3839 – 3844 , 2014 . Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar

Impactul chimioterapiei combinate cu Itraconazol asupra supraviețuirii pacienților cu cancer ovarian refractar

HIROSHI TSUBAMOTO , TAKASHI SONODA , MASAAKI YAMASAKI și KAYO INOUECercetare anticancer mai 2014, 34 (5) 2481-2487;

Abstract

Context: După progresia în timpul chimioterapiei, cancerul ovarian persistent răspunde rar la agenții citotoxici. Am evaluat utilizarea itraconazolului adjuvant pentru tratarea cancerului ovarian refractar.

Pacienți și metode: Dosarele medicale ale pacienților cu cancer ovarian au fost revizuite retrospectiv pentru a selecta cei cu antecedente de administrare de platină și taxan, progresie clinică în termen de șase luni de la ultima administrare de platină, continuarea chimioterapiei după prima progresie în timpul chimioterapiei.

Rezultate: Dintre 55 de pacienți, itraconazol în asociere cu chimioterapie a fost administrat la 19 pacienți. Supraviețuirea mediană fără progresie (SFP) a fost de 103 zile și 53 de zile pentru chimioterapie cu și fără itraconazol, respectiv (p = 0,014). Supraviețuirea globală mediană corespunzătoare a fost de 642 zile și respectiv 139 de zile (p = 0.006). Raportul de risc pentru SFP a fost de 0,24 (p = 0,002) și pentru supraviețuirea globală a fost de 0,27 (p = 0,006) pentru terapia cu itraconazol.

Concluzie: Itraconazolul adjuvant este promițător pentru pacienții cu cancer ovarian refractar.

Cancerul ovarian este o cauză importantă de deces legat de cancer în rândul femeilor. Conform statisticilor globale din 2012 privind cancerul, peste 238.000 de femei s-au estimat că au avut un diagnostic de carcinom ovarian epitelial (EOC) ( 1)). În majoritatea cazurilor, pacienții prezintă EOC avansat și inițial răspund la chimioterapie pe bază de platină, constând de obicei din carboplatină și paclitaxel. Cu toate acestea, majoritatea femeilor suferă de recădere și ulterior nu răspund la chimioterapie. În raportul nostru anterior, eficacitatea chimioterapiei continue a fost evaluată la pacienții cărora li s-a administrat chimioterapie cu platină și taxan, au prezentat progresie clinică în decurs de șase luni de la ultima lor doză de platină și progresie în timpul chimioterapiei ulterioare (R1). Rata de răspuns (RR) la chimioterapia citotoxică convențională a fost de 7,1%, iar supraviețuirea globală (OS) a fost de numai 168 zile ( 2 ). Prin urmare, pacienții care au avut o boală progresivă în timpul chimioterapiei sau boala refractară, au fost considerați că au răspuns slab la chimioterapia ulterioară.

Rezistența dobândită la medicamentele împotriva cancerului observată în cazurile de cancer ovarian nu este pe deplin înțeleasă. Cu toate acestea, taxanii au fost presupuși a fi transportați de glicoproteina P (P-gp, cunoscută și sub numele de rezistență multidrog-1 sau caseta care leagă ATP sub-familia B membru ABCB-1), iar expresia P-gp este un marker pentru chimioterapie rezistență și prognostic în cancerul ovarian ( 3 – 5 ). La sfârșitul secolului al XX-lea, s-a demonstrat că itraconazolul, un agent antifungic comun, inversează rezistența mediată de P-gp asociată cu paclitaxel, docetaxel, vinblastină, daunorubicină și doxorubicină în mod dependent de concentrație in vitro ( 6). – 8). În 2007, potențialul său de inhibare a angiogenezei a fost raportat de un grup de la Johns Hopkins University School of Medicine (Baltimore, MD) ( 9 ). Aceștia au identificat itraconazolul ca un potențial medicament împotriva cancerului printre cele peste 3.000 de medicamente aprobate de Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente. Beneficiul supraviețuirii prin adăugarea de itraconazol la chimioterapie a fost raportat recent într-un studiu clinic randomizat de fază II cu cancer pulmonar cu celule mici (NSCLC) și în studiul nostru retrospectiv al carcinomului ovarian clar recurent sau persistent, histologie potențial rezistentă la chimioterapie ( 10). , 11 ).

Pentru a evalua eficacitatea unei combinații de itraconazol și chimioterapie la pacienții cu cancer ovarian refractar, am comparat retrospectiv rezultatele chimioterapiei cu și fără itraconazol.

Pacienți și metode

Dosarele medicale ale pacienților care au avut diagnostice confirmate histologic de cancer ovarian și au primit tratament la spitalele noastre în perioada ianuarie 2004 – iunie 2013 au fost revizuite retrospectiv. Pacienții au fost incluși dacă au primit chimioterapie cu platină și taxan, au prezentat progresie clinică (simptomatică sau radiologică) în termen de șase luni de la ultima doză de platină și au continuat chimioterapia după ce boala a devenit refractară (R1). Au fost incluși cei care au progresat în timpul tratamentului de primă linie cu platină și taxan sau în timpul chimioterapiei pe bază de platină la recurență și care au continuat chimioterapia. Decizia privind continuarea chimioterapiei după R1 sau adăugarea de itraconazol s-a bazat pe un consens între medicii curenți, pacientul și familia pacientului, fără criterii fixe.Deoarece agenții vizați, inclusiv bevacizumab, nu au fost aprobați pentru tratamentul cancerului ovarian de către Ministerul Sănătății, Muncii și Bunăstării din Japonia la acel moment, niciunul dintre acești pacienți nu a primit terapie țintită și niciunul nu a fost înscris în niciun studiu clinic care să implice terapie. Acest studiu retrospectiv a fost aprobat de comisiile noastre de revizuire instituțională (nr. 1519).

Caracteristicile clinice și patologice documentate la inițierea chimioterapiei după R1 au fost revizuite. Când s-a administrat același regim, numărul regimurilor a fost înregistrat ca 1. Intervalul fără platină a fost calculat de la ultima dată de administrare a platinei până la prima dată de chimioterapie după R1. Boala refractară la platină a fost definită ca progresie clinică în timpul chimioterapiei anterioare pe bază de platină, fie în timpul primului sau oricărui regim ulterior.

Eficacitatea chimioterapiei ulterioare după R1 a fost evaluată în conformitate cu criteriile Gynecologic Cancer InterGroup (GCIG), publicate în 2011 ( 12 ). Pe scurt, la pacienții cu boală măsurabilă, a fost aplicat criteriul de evaluare a răspunsului în tumorile solide (RECIST) versiunea 1.1 ( 13)); pacienții fără boală măsurabilă au fost evaluați de nivelurile antigenului cancerului seric (CA) -125. Deoarece în practica clinică de rutină, feliile tomografice computerizate (CT) aveau o grosime de 5-10 mm, leziunile măsurabile au fost definite ca fiind cele cu diametrul ≥20 mm. Ratele de răspuns au fost comparate, utilizând un test chi-pătrat, între pacienții grupați pe baza dacă au primit itraconazol adjuvant după R1. Supraviețuirea fără progresie (SFP) a fost definită ca fiind timpul din prima zi de chimioterapie după R1 până la data recidivei determinate obiectiv sau a bolii progresive, deteriorării stării de sănătate atribuite bolii sau decesului. OS a fost definit ca timpul de la prima zi de chimioterapie după R1 până la deces din orice cauză.Curbele de supraviețuire au fost estimate utilizând metoda Kaplan – Meier și comparate între grupurile tratate cu și fără itraconazol folosind testul log-rank. S-a efectuat o analiză multivariată utilizând modelul de regresie a riscurilor proporționale Cox pentru PFS și OS după expunerea la itraconazol, în combinație cu chimioterapie, după R1, ajustând în funcție de vârstă, rasă, starea de performanță (PS) a Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), histologia carcinomul, numărul regimurilor anterioare și starea de sensibilitate la platină. Toate analizele statistice au fost efectuate folosind XLSTAT 2012 (Addinsoft, Paris, Franța).Starea de performanță (PS) a Grupului de oncologie cooperativă estică (ECOG), histologia carcinomului, numărul regimurilor anterioare și starea de sensibilitate la platină. Toate analizele statistice au fost efectuate folosind XLSTAT 2012 (Addinsoft, Paris, Franța).Starea de performanță (PS) a Grupului de oncologie cooperativă estică (ECOG), histologia carcinomului, numărul regimurilor anterioare și starea de sensibilitate la platină. Toate analizele statistice au fost efectuate folosind XLSTAT 2012 (Addinsoft, Paris, Franța).

Rezultate

Caracteristicile pacienților. Între ianuarie 2004 și iunie 2013, 55 de femei au fost eligibile pentru a fi incluse în analizele finale. Optsprezece pacienți (33%) au fost direcționați din alte spitale după R1; 9 (16%) aveau vârsta peste 70 de ani. Chimioterapia după R1 a fost efectuată la pacienții cu un ECOG PS de 0-3; 12 pacienți (22%) au avut un ECOG PS de 3. Carcinomul cu celule clare a reprezentat 18% din toate tipurile histologice. Optsprezece pacienți (33%) au primit mai mult de două regimuri de tratament anterioare, iar 34 (62%) au prezentat progresie în timpul unui tratament anterior pe bază de platină. După R1, 19 pacienți (35%) au primit itraconazol în asociere cu chimioterapie, iar dintre aceștia, 2 au avut anterior chimioterapie cu itraconazol. Caracteristicile generale ale pacientului sunt rezumate în Tabelul I. Regimurile administrate în asociere cu itraconazol după R1 au fost chimioterapie pe bază de docetaxel la 15 (79%) pacienți, iar chimioterapia combinată cu itraconazol a fost administrată săptămânal la 18 (95%) pacienți. O soluție orală de itraconazol a fost administrată la o doză zilnică de 400-600 mg timp de 4-5 zile (ziua -2 până la ziua 2 sau 3). Regimurile fără itraconazol au inclus monoterapie la 23 (64%) pacienți, dintre care 5 au primit doxorubicină lipozomală pegilată, 5 gemcitabină, 4 docetaxel, 4 irinotecan și 3 au primit paclitaxel.

Tabelul I.

Date demografice ale pacienților (n = 55).

Eficacitate. Un răspuns complet și nouă răspunsuri parțiale au fost observate la pacienții eligibili, obținând o RR de chimioterapie de 18% [interval de încredere 95% (IC) = 8-28%) după R1. Șase pacienți (32%) au răspuns la chimioterapie cu itraconazol, în timp ce 4 (11%) au răspuns la regimurile fără itraconazol ( p = 0,06). Dintre pacienții eligibili, perioadele medii de SFP și OS au fost de 77 de zile (IC 95% = 53-103 zile) și, respectiv, de 183 zile (IC 95% = 134-250 zile). SFP mediană pentru pacienții cu și fără itraconazol a fost de 103 zile (IC 95%> 84 zile) și 53 de zile (IC 95% = 38-88 zile), respectiv ( p = 0,014) ( Figura 1 ), în timp ce OS median corespunzător a fost de 642 zile (IC 95% = 238-1166 zile) și respectiv 139 zile (IC 95% = 89-183 zile), respectiv ( p= 0,006) ( Figura 2 ). Analiza multivariată a arătat că administrarea de itraconazol cu ​​chimioterapie a avut un impact atât asupra SFP, cât și asupra OS. Raportul de pericol pentru SFP a fost de 0,24 (IC 95% = 0,10-0,60; p = 0,002), iar pentru OS a fost 0,27 (IC 95% = 0,11-0,68; p = 0,006) cu terapie cu itraconazol ( Tabelul II ).

Tabelul II.

Factorii care influențează supraviețuirea fără progresie (SFP) și supraviețuirea globală (OS) după boală au devenit refractari (n = 55).

Discuţie

Beneficiul real al chimioterapiei pentru boala rezistentă la platină sau refractară la pacienții cu cancer ovarian este că s-a propus controlul simptomelor, menținerea calității vieții ( 14 ) și insuflarea pozitivității pacienților, permițându-le să continue chimioterapia sau să le prezinte un tratament alternativ ( 15 ). Pentru boala rezistentă la platină, doar un studiu clinic randomizat a demonstrat un beneficiu de supraviețuire asociat cu chimioterapia convențională ( 16). În acest studiu, toți pacienții au avut un ECOG PS de 0 sau 1, iar numărul regimurilor anterioare a fost mai mic de trei. În plus, doar 14% dintre pacienți au avut un istoric de boală refractară. Până de curând, studiile clinice randomizate nu au demonstrat un beneficiu de supraviețuire pentru niciun agent citotoxic sau chimioterapie combinată în boala refractară.

Pentru a îmbunătăți eficacitatea chimioterapiei, trebuie abordată rezistența intrinsecă și dobândită la medicamentele împotriva cancerului. Rezistența simultană apare și pentru agenții care nu au fost utilizați în chimioterapia anterioară și diferă în ceea ce privește structura chimică sau modul de acțiune. Unul dintre cele mai studiate mecanisme de rezistență implică sistemul de eflux mediat de P-gp ( 17 ). Într-un studiu clinic de fază II, un modulator P-gp de a doua generație, VX-710 (biricodar), a fost administrat pacienților cu cancer ovarian ( 18). Dintre cei 45 de pacienți evaluabili care au prezentat progresia bolii în timpul sau în termen de patru luni de la administrarea paclitaxelului, trei au răspuns la rechalarea cu paclitaxel și VX-710; boala la doi din cei trei indivizi a progresat în timpul terapiei lor anterioare cu paclitaxel. Un alt modulator P-gp de a doua generație, valspodar (PSC 833), a fost raportat într-un studiu de fază III a chimioterapiei de primă linie pentru cancerul ovarian. Comparativ cu chimioterapia standard , de paclitaxel si carboplatina, doza de paclitaxel a fost redusă de la 175 mg / m 2 până la 80 mg / m 2 în combinație cu valspodar. Adăugarea de valspodar la regimurile standard de chimioterapie nu a îmbunătățit durata SFP sau OS, dar a crescut numărul de evenimente adverse ( 19). Deoarece interacțiunile medicamentoase care implică citocromul P450, familia 3, inhibarea subfamiliei A (CYP3A) au necesitat reducerea dozei de medicament citotoxic, inhibitorul P-gp de generația a treia, tariquidar (XR9576), cu specificitate și potență crescută, și mai puține interacțiuni farmacocinetice a fost testat în terapia combinată. Doza de docetaxel de 75 mg / m 2 la fiecare trei săptămâni ar putea fi administrat în siguranță în combinație ( 20). Dintre 18 pacienți cu cancer ovarian, unul a avut un răspuns parțial la XR9576 și docetaxel, dar tratamentul ei anterior nu a fost descris. Cu toate acestea, două studii de fază III în NSCLC avansat, combinând tariquidar cu carboplatină / paclitaxel sau cu vinorelbină, s-au închis devreme din cauza toxicității. Conceptul de inversare a rezistenței la medicamente a fost demonstrat cu succes în studiile preclinice, dar a eșuat în studiile clinice sau nu se așteaptă să fie inclus în alte investigații clinice. Analiza exploratorie actuală a arătat impactul combinării chimioterapiei cu itraconazol asupra SO.

Pe baza unui studiu preclinic de inhibare a angiogenezei, experții de la Școala de Medicină Johns Hopkins au efectuat un studiu randomizat de fază II cu itraconazol în NSCLC ( 10 ). Terapia concomitentă cu pemetrexed și itraconazol nu a avut un PFS îmbunătățit comparativ cu terapia fără itraconazol la cei 23 de pacienți înrolați; cu toate acestea, SO a fost semnificativ mai lung în rândul pacienților cărora li sa administrat itraconazolp= 0,012). Autorii au sugerat că motivul avantajului OS asociat cu administrarea de itraconazol s-a datorat, prin urmare, efectelor anti-angiogeneză ale itraconazolului. De asemenea, au remarcat comparația dintre itraconazol și bevacizumab, un anticorp monoclonal îndreptat împotriva factorului de creștere endotelial vascular. În plus, studiul ECOG 4599 a demonstrat o îmbunătățire semnificativă statistic (2 luni) a OS (supravietuirea globala/generala) , cu toxicități mai severe (incidența deceselor legate de tratament a fost de 3,5%) atunci când a fost administrat bevacizumab21 ). Cu toate acestea, un studiu de confirmare (AVAiL) nu a demonstrat un beneficiu pentru sis ( 22). Pentru terapia orientată către EOC, bevacizumab este, de asemenea, cel mai extins agent studiat. Două studii randomizate, GOG218 și ICON7, au demonstrat SFP prelungită atunci când bevacizumab a fost administrat ca inducție de primă linie și chimioterapie de întreținere, dar nu s-a observat un beneficiu OS ( 23 , 24 ). Studiul GOG 218 a demonstrat o îmbunătățire de 3,8 luni a SFP cu încă 51 de săptămâni de tratament, un risc de 10% de hipertensiune de grad 3-4 și un risc de 2,3% de perforare gastrointestinală de grad 3 sau mai proastă, hemoragie sau formare de fistule ( 25 ). Cu toate acestea, Cohen și colab. a raportat că adăugarea de bevacizumab nu a fost rentabilă ( 26). Mai mult, în studiile randomizate pentru EOC recurent, bevacizumab nu a prelungit OS ( 27 , 28 ). Având în vedere rezultatele studiilor clinice care au implicat pacienți cu EOC și NSCLC, avantajul de supraviețuire al pacienților tratați cu itraconazol în studiul nostru și în studiul Johns Hopkins este extraordinar și nu poate fi explicat pe deplin prin efectele anti-angiogeneză ale itraconazolului atunci când este administrat în asociere cu chimioterapie. În studiul de față, pacienții care au suferit recurență după chimioterapie combinată cu itraconazol au fost tratați cu alte regimuri citotoxice și au fost reclamați cu itraconazol. În cancerul colorectal, utilizarea continuă a bevacizumab, dincolo de progresia bolii, s-a dovedit a prelungi OS ( 29 , 30). În cancerul ovarian, un studiu retrospectiv a arătat că tratamentul cu bevacizumab a prelungit SFP, dar nu și OS ( 31 ). OS favorabil în studiul actual ar putea fi asociat cu utilizarea continuă a itraconazolului, care a produs mai puține toxicități și a costat mai puțin decât bevacizumab.

Figura 1.

Figura 1.

Supraviețuirea fără progresie (SFP) după continuarea chimioterapiei cu sau fără (fără) itraconazol (ITCZ) după ce boala a devenit refractară. PFS mediană a fost de 103 zile (95% interval de încredere> 84 zile) și 53 de zile (95% interval de încredere = 38-88 zile) pentru chimioterapie cu și fără ITCZ, respectiv (p = 0,014).

Tendințele recente în dezvoltarea agenților anticanceroși s-au concentrat asupra celulelor stem canceroase (CSC) pentru a prelungi sistemul de operare sau chiar pentru a oferi un tratament. CSC sunt rezistente la medicamente ( 32 ), cu unul dintre mecanismele de chimiorezistență care implică efluxul mediat de P-gp de agenți citotoxici ( 33 ). Auto-reînnoirea, diferențierea multilineală și dezvoltarea metastatică de către CSC sunt procese asociate cu calea de semnalizare arici ( 34 ). S-au raportat că CSC-urile și calea de semnalizare a ariciului joacă roluri importante în dezvoltarea și progresia EOC ( 35 – 37). Ca rezultat, inhibitorii ariciului au fost investigați în studiile clinice. Un studiu randomizat de fază II cu saridegib (IPI-926), un derivat sintetic al ciclopaminei (11-deoxijervină), pentru tratamentul cancerului pancreatic metastatic, a fost încheiat după ce o analiză intermediară a demonstrat o rată mai favorabilă a SO în placebo-plus-gemcitabină braț ( 38 ). Un studiu randomizat de faza II cu vismodegib, aprobat pentru tratamentul carcinomului bazocelular avansat de către Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente în 2012, a demonstrat că adăugarea sa la gemcitabină nu a îmbunătățit răspunsul, SFP sau OS la pacienții cu cancer pancreatic metastatic ( 39). ). Itraconazolul inhibă, de asemenea, calea de semnalizare a ariciului, dar o face printr-un mecanism distinct de cel al saridegibului sau al vismodegibului (40 ).

Figura 2.

Figura 2.

Supraviețuirea globală (OS) după continuarea chimioterapiei cu sau fără (fără) itraconazol (ITCZ) după ce boala a devenit refractară. OS median a fost de 642 zile (95% interval de încredere = 238-1166 zile) și 139 de zile (95% interval de încredere = 89-183 zile) pentru chimioterapie cu și fără ITCZ, respectiv (p = 0,006).

Diferite scheme citotoxice au fost administrate în asociere cu itraconazol în acest studiu retrospectiv. Până de curând, se considera că RR poate crește dacă s-au administrat terapii combinate; cu toate acestea, PFS sau OS nu s-au schimbat substanțial. Prin urmare, o investigație suplimentară asupra agenților citotoxici administrați în asociere cu itraconazol ar trebui să fie efectuată pentru a stabili mai bine toxicitățile asociate și interferența cu CYP3A și bariera hematoencefalică de către itraconazol ( 41 ). La pacienții cu leucemie, itraconazolul a fost utilizat profilactic pentru a preveni infecțiile fungice ( 42 , 43). Peste 300 de pacienți cu cancer ginecologic sau non-ginecologic recurent sau persistent au fost tratați în spitalul nostru cu chimioterapie în asociere cu itraconazol, fără decese raportate sau evenimente adverse grave. Astfel, experiența actuală limitată sugerează că terapia combinată cu itraconazol este o opțiune de tratament relativ sigură pentru boala refractară.

Studiul nostru are unele limitări. Datele au trebuit reunite retrospectiv de la diferite spitale din cauza numărului mic de pacienți eligibili, deoarece majoritatea pacienților au întrerupt chimioterapia înainte sau la R1 ( 2 ). În plus, alți factori de prognostic sau predictivi ar fi putut fi omiși în analiza multivariată. Cu toate acestea, rezultatele acestui studiu sunt încurajatoare pentru pacienții care doresc să continue chimioterapia după R1, profitând de eficacitatea și toxicitatea limitată a itraconazolului. Mai mult, itraconazolul nu este un medicament scump și, prin urmare, utilizarea acestuia ar putea fi accesibilă pentru pacienții din țările mai puțin dezvoltate și ar putea reduce costurile tratamentului în țările dezvoltate.

Note de subsol

  • Conflicte de interesAutorii nu au conflicte de interese financiare de dezvăluit.
  • Primit pe 17 ianuarie 2014.
  • Revizuirea a primit 22 februarie 2014.
  • Acceptat pe 24 februarie 2014.
  • Copyright © 2014 Institutul Internațional de Cercetare Anticancer (Dr. John G. Delinassios), Toate drepturile rezervate

Referințe

  1.  
    1. GLOBOCAN 2012
    Incidența, mortalitatea și prevalența cancerului estimată la nivel mondial în 2012 . Lyon, Franța : Organizația Mondială a Sănătății, Agenția Internațională pentru Cercetarea Cancerului ; 2013 . Actualizat în noiembrie 2013 . http://globocan.iarc.fr/Default.aspx Google Scholar
  2.  
    1. Tsubamoto H ,
    2. Ito Y ,
    3. Kanazawa R ,
    4. Wada R ,
    5. Hosoda Y ,
    6. Honda O ,
    7. Takeyama R ,
    8. Sakane R ,
    9. Wakimoto Y ,
    10. Shibahara H
    : Beneficiul chimioterapiei paliative și al înscrierii hospice la pacienții cu cancer ovarian în stadiu târziu . J Obstet Gynaecol Res [în presă] . Google Scholar
  3.  
    1. Holzmayer TA ,
    2. Hilsenbeck S ,
    3. Von Hoff DD ,
    4. Roninson IB
    : Corelați clinici ai expresiei genice MDR1 (glicoproteină P) în carcinoamele ovariene și pulmonare cu celule mici . J Natl Cancer Inst 84 : 1486 – 1491 , 1992 . Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
    1. van der Zee AG ,
    2. Hollema H ,
    3. Suurmeijer AJ ,
    4. Krans M ,
    5. Sluiter WJ ,
    6. Willemse PH ,
    7. Aalders JG ,
    8. de Vries EG
    : Valoarea glicoproteinei P, glutationului S-transferazei pi, c-ERBB-2 și p53 ca factori de prognostic în carcinoamele ovariene . J Clin Oncol 13 : 70 – 78 , 1995 . Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  4.  
    1. Kamazawa S ,
    2. Kigawa J ,
    3. Minagawa Y ,
    4. Itamochi H ,
    5. Shimada M ,
    6. Takahashi M ,
    7. Sato S ,
    8. Akeshima R ,
    9. Terakawa N
    : Pompa de eflux celular și interacțiunea dintre cisplatină și paclitaxel în celulele cancerului ovarian . Oncologie 59 : 329 – 335 , 2000 . PubMed Google Scholar
  5.  
    1. Shirakawa K ,
    2. Takara K ,
    3. Tanigawara Y ,
    4. Aoyama N ,
    5. Kasuga M ,
    6. Komada F ,
    7. Sakaeda T ,
    8. Okumura K
    : Interacțiunea docetaxelului („Taxotere”) cu glicoproteina P umană . Jpn J Cancer Res 90 : 1380 – 1386 , 1999 . CrossRef Google Scholar
    1. Takara K ,
    2. Tanigawara Y ,
    3. Komada F ,
    4. Nishiguchi K ,
    5. Sakaeda T ,
    6. Okumura K
    : Aspecte farmacocinetice celulare ale efectului de inversare a itraconazolului asupra rezistenței de medicamente anticanceroase P-glicoproteina-mediată . Biol Pharm Bull 22 : 1355 – 1359 , 1999 . PubMed Google Scholar
  6.  
    1. Iida N ,
    2. Takara K ,
    3. Ohmoto N ,
    4. Nakamura T ,
    5. Kimura T ,
    6. Wada A ,
    7. Hirai M ,
    8. Sakaeda T ,
    9. Okumura K
    : Efectele de inversare a medicamentelor antifungice asupra rezistenței multidrog în celulele HeLa care supraexprimă MDR1 . Biol Pharm Bull 24 : 1032 – 1036 , 2001 . CrossRef PubMed Google Scholar
  7.  
    1. Chong CR ,
    2. Xu J ,
    3. Lu J ,
    4. Bhat S ,
    5. Sullivan DJ Jr. . ,
    6. Liu JO
    : Inhibarea angiogenezei de către medicamentul antifungic itraconazol . ACS Chem Biol 2 : 263 – 270 , 2007 . CrossRef PubMed Google Scholar
  8.  
    1. Rudin CM ,
    2. Brahmer JR ,
    3. Juergens RA ,
    4. Hann CL ,
    5. Ettinger DS ,
    6. Sebree R ,
    7. Smith R ,
    8. Aftab BT ,
    9. Huang P ,
    10. Liu JO
    : Studiu de faza II a pemetrexedului și a itraconazolului ca terapie de linia a doua pentru cancerul pulmonar non-scuamos metastazat cu celule mici . J Thorac Oncol 8 : 619 – 623 , 2013 . PubMed Google Scholar
  9.  
    1. Tsubamoto H ,
    2. Sonoda T ,
    3. Yamasaki M ,
    4. Inoue K
    : Impactul chimioterapiei combinate cu itraconazol asupra supraviețuirii la pacienții cu carcinom ovarian clar sau recidivant . Anticancer Res [în presă] . Google Scholar
  10.  
    1. Rustin GJ ,
    2. Vergote I ,
    3. Eisenhauer E ,
    4. Pujade-Lauraine E ,
    5. Quinn M ,
    6. Thigpen T ,
    7. du Bois A ,
    8. Kristensen G ,
    9. Jakobsen A ,
    10. Sagae S ,
    11. Greven K ,
    12. Parmar M ,
    13. Friedlander M ,
    14. Cervantes A ,
    15. Vermorken J ,
    16. Intergrup de cancer ginecologic
    : Definiții pentru răspuns și progresie în studiile clinice privind cancerul ovarian care încorporează RECIST 1.1 și CA-125 convenite de Gynecological Cancer Intergroup (GCIG) . Int J Gynecol Cancer 21 : 419 – 423 , 2011 . CrossRef PubMed Google Scholar
  11.  
    1. Eisenhauer EA ,
    2. Therasse P ,
    3. Bogaerts J ,
    4. Schwartz LH ,
    5. Sargent D ,
    6. Ford R ,
    7. Dancey J ,
    8. Arbuck S ,
    9. Gwyther S ,
    10. Mooney M ,
    11. Rubinstein L ,
    12. Shankar L ,
    13. Dodd L ,
    14. Kaplan R ,
    15. Lacombe D ,
    16. Verweij J
    : Noi criterii de evaluare a răspunsului în tumorile solide: ghidul RECIST revizuit (versiunea 1.1) . Eur J Cancer 45 : 228 – 247 , 2009 . CrossRef PubMed Google Scholar
  12.  
    1. Herzog TJ ,
    2. Pothuri B
    : Cancer ovarian: un accent pe gestionarea bolii recurente . Nat Clin Pract Oncol 3 : 604 – 611 , 2006 . CrossRef PubMed Google Scholar
  13.  
    1. Doyle C ,
    2. Crump M ,
    3. Pintilie M ,
    4. Oza AM
    : Chimioterapia paliativă se paliază? Evaluarea așteptărilor, rezultatelor și costurilor la femeile care primesc chimioterapie pentru cancer ovarian avansat . J Clin Oncol 19 : 1266 – 1274 , 2001 . Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  14.  
    1. Vergote I ,
    2. Finkler N ,
    3. del Campo J ,
    4. Lohr A ,
    5. Hunter J ,
    6. Matei D ,
    7. Kavanagh J ,
    8. Vermorken JB ,
    9. Meng L ,
    10. Jones M ,
    11. G Brown ,
    12. Kaye S ,
    13. Grupul de studiu ASSIST-1
    : Studiu randomizat de fază III a canfosfamidei (Telcyta, TLK286) versus doxorubicină lipozomală pegilată sau topotecan ca terapie de linia a treia la pacienții cu cancer ovarian refractar la platină sau rezistent la cancer . Eur J Cancer 45 : 2324 – 2332 , 2009 . CrossRef PubMed Google Scholar
  15.  
    1. Takara K ,
    2. Sakaeda T ,
    3. Okumura K
    : O actualizare privind depășirea rezistenței multidrog mediată de MDR1 în chimioterapia cancerului . Curr Pharm Des 12 : 273 – 286 , 2006 . CrossRef PubMed Google Scholar
  16.  
    1. Seiden MV ,
    2. Swenerton KD ,
    3. Matulonis U ,
    4. Campos S ,
    5. Rose P ,
    6. Batist G ,
    7. Ette E ,
    8. Garg V ,
    9. Fuller A ,
    10. Harding MW ,
    11. Charpentier D
    : Un studiu de fază II al inhibitorului MDR biricodar (INCEL, VX-710) și paclitaxel la femeile cu cancer ovarian avansat refractar la terapia cu paclitaxel . Gynecol Oncol 86 : 302 – 310 , 2002 . CrossRef PubMed Google Scholar
  17.  
    1. Lhommé C ,
    2. Joly F ,
    3. Walker JL ,
    4. Lissoni AA ,
    5. Nicoletto MO ,
    6. Manikhas GM ,
    7. Baekelandt MM ,
    8. Gordon AN ,
    9. Fracasso PM ,
    10. Mietlowski WL ,
    11. Jones GJ ,
    12. Dugan MH
    : Studiu de fază III al valspodarului (PSC 833) combinat cu paclitaxel și carboplatină comparativ cu paclitaxel și carboplatină singuri la pacienții cu cancer de ovar epitelial în stadiul III sau cu cancer peritoneal primar în stadiul III suboptimal . J Clin Oncol 26 : 2674 – 2682 , 2008 . Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  18.  
    1. Kelly RJ ,
    2. Draper D ,
    3. Chen CC ,
    4. Robey RW ,
    5. Figg WD ,
    6. Piekarz RL ,
    7. Chen X ,
    8. Gardner ER ,
    9. Balis FM ,
    10. Venkatesan AM ,
    11. Steinberg SM ,
    12. Fojo T ,
    13. Bates SE
    : Un studiu farmacodinamic al docetaxelului în combinație cu antagonistul glicoproteinei P tariquidar (XR9576) la pacienții cu cancer pulmonar, ovarian și cervical . Clin Cancer Res 17 : 569 – 580 , 2011 . Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  19.  
    1. Sandler A ,
    2. Gri R ,
    3. Perry MC ,
    4. Brahmer J ,
    5. Schiller JH ,
    6. Dowlati A ,
    7. Lilenbaum R ,
    8. Johnson DH
    : Paclitaxel-carboplatin singur sau cu bevacizumab pentru cancer pulmonar cu celule mici . N Engl J Med 355 : 2542 – 2550 , 2006 . CrossRef PubMed Google Scholar
  20.  
    1. Reck M ,
    2. von Pawel J ,
    3. Zatloukal P ,
    4. Ramlau R ,
    5. Gorbounova V ,
    6. Hirsh V ,
    7. Leighl N ,
    8. Mezger J ,
    9. Archer V ,
    10. Moore N ,
    11. Manegold C ,
    12. BO17704 Grup de studiu
    : Supraviețuirea generală cu cisplatină-gemcitabină și bevacizumab sau placebo ca terapie de primă linie pentru cancerul pulmonar non-scuamos cu celule mici: Rezultate dintr-un studiu randomizat de fază III (AVAiL) . Ann Oncol 21 : 1804 – 1809 , 2010 . Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  21.  
    1. Burger RA ,
    2. Brady MF ,
    3. Bookman MA ,
    4. Fleming GF ,
    5. Monk BJ ,
    6. Huang H ,
    7. Mannel RS ,
    8. Homesley HD ,
    9. Fowler J ,
    10. Greer BE ,
    11. Boente M ,
    12. Birrer MJ ,
    13. Liang SX ,
    14. Grupul de oncologie ginecologică
    : Incorporarea bevacizumab în tratamentul primar al cancerului ovarian . N Engl J Med 365 : 2473 – 2483 , 2011 . CrossRef PubMed Google Scholar
  22.  
    1. Perren TJ ,
    2. Swart AM ,
    3. Pfisterer J ,
    4. Ledermann JA ,
    5. Pujade-Lauraine E ,
    6. Kristensen G ,
    7. Carey MS ,
    8. Beale P ,
    9. Cervantes A ,
    10. Kurzeder C ,
    11. du Bois A ,
    12. Sehouli J ,
    13. Kimmig R ,
    14. Stähle A ,
    15. Collinson F ,
    16. Essapen S ,
    17. Gourley C ,
    18. Lortholary A ,
    19. Selle F ,
    20. Mirza MR ,
    21. Leminen A ,
    22. Planta M ,
    23. Stark D ,
    24. Qian W ,
    25. Parmar MK ,
    26. Oza AM ,
    27. ICON7 Anchetatori
    : Un studiu de fază III a bevacizumab în cancerul ovarian . N Engl J Med 365 : 2484 – 2496 , 2011 . CrossRef PubMed Google Scholar
  23.  
    1. Hensley ML
    : Costuri mari pentru câștiguri mici în cancerul ovarian . J Clin Oncol 29 : 1230 – 1232 , 2011 . Text integral GRATUIT Google Scholar
  24.  
    1. Cohn DE ,
    2. Kim KH ,
    3. Resnick KE ,
    4. O’Malley DM ,
    5. Straughn JM Jr. .
    : Cu ce ​​cost are un potențial avantaj de supraviețuire al bevacizumab pentru tratamentul primar al cancerului ovarian? O analiză a rentabilității . J Clin Oncol 29 : 1247 – 1251 , 2011 . Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  25.  
    1. Aghajanian C ,
    2. SV gol ,
    3. Goff BA ,
    4. Judson PL ,
    5. Teneriello MG ,
    6. Husain A ,
    7. Sovak MA ,
    8. Yi J ,
    9. Nycum LR
    : OCEANE: Un studiu randomizat, dublu-orb, controlat placebo, de fază III, cu chimioterapie cu sau fără bevacizumab la pacienții cu cancer ovarian epitelial recurent sensibil la platină, peritoneal primar sau cancer al trompelor uterine . J Clin Oncol 30 : 2039 – 2045 , 2012 . Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  26.  
    1. Witteveen P ,
    2. Lortholary A ,
    3. Fehm T ,
    4. Poveda A ,
    5. Reuss A ,
    6. Havsteen H ,
    7. Raspagliesi F ,
    8. Vergote I ,
    9. Bamian A ,
    10. Pujade-Lauraine E
    Supraviețuirea generală finală rezultă din AURELIA, un studiu deschis, randomizat, de fază III, cu chimioterapie cu sau fără bevacizumab pentru cancerul ovarian recurent rezistent la platină . Congresul European al Cancerului (ECCO-ESMO-ESTRO) , rezumat 5 , 2013 . Google Scholar
  27.  
    1. Grothey A ,
    2. Sugrue MM ,
    3. Purdie DM ,
    4. Dong W ,
    5. Sargent D ,
    6. Hedrick E ,
    7. Kozloff M
    : Bevacizumab dincolo de prima progresie este asociat cu supraviețuirea generală prelungită în cancerul colorectal metastatic: rezultate dintr-un studiu observațional de cohortă (BRiTE) . J Clin Oncol 26 : 5326 – 5334 , 2008 . Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  28.  
    1. Bennouna J ,
    2. Sastre J ,
    3. Arnold D ,
    4. Österlund P ,
    5. Greil R ,
    6. Van Cutsem E ,
    7. von Moos R ,
    8. Viéitez JM ,
    9. Bouché O ,
    10. Borg C ,
    11. Steffens CC ,
    12. Alonso-Orduña V ,
    13. Schlichting C ,
    14. Reyes-Rivera I ,
    15. Bendahmane B ,
    16. André T ,
    17. Kubicka S ,
    18. ML18147 Anchetatorii studiului
    : Continuarea bevacizumab după prima progresie în cancerul colorectal metastatic (ML18147): Un studiu randomizat de fază 3 . Lancet Oncol 14 : 29 – 37 , 2013 . CrossRef PubMed Google Scholar
  29.  
    1. Backes FJ ,
    2. Richardson DL ,
    3. McCann GA ,
    4. Smith B ,
    5. Salani R ,
    6. Eisenhauer EL ,
    7. Fowler JM ,
    8. Copeland LJ ,
    9. Cohn DE ,
    10. O’Malley DM
    : Ar trebui continuat bevacizumab după progresia tratamentului cu bevacizumab în cancerul ovarian recurent? Int J Gynecol Cancer 23 : 833 – 838 , 2013 . CrossRef PubMed Google Scholar
  30.  
    1. Ahmed N ,
    2. Abubaker K ,
    3. Findlay J ,
    4. Quinn M
    : Celule stem ovariene canceroase: ținte obscure pentru terapie, dar relevante pentru chimiorezistență . J Cell Biochem 114 : 21 – 34 , 2013 . CrossRef PubMed Google Scholar
  31.  
    1. Zhan Q ,
    2. Wang C ,
    3. Ngai S
    : Celulele stem ale cancerului ovarian: o nouă țintă pentru terapia cancerului . Biomed Res Int 2013 : 916819 , 2013 . Google Scholar
  32.  
    1. Comerciant AA ,
    2. Matsui W
    . Țintarea ariciului – o cale de celule stem de cancer . Clin Cancer Res 16 : 3130 – 3140 , 2010 . Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  33.  
    1. Szotek PP ,
    2. Pieretti-Vanmarcke R ,
    3. Masiakos PT ,
    4. Dinulescu DM ,
    5. Connolly D ,
    6. Foster R ,
    7. Dombkowski D ,
    8. Preferă F ,
    9. Maclaughlin DT ,
    10. Donahoe PK
    : Populația laterală a cancerului ovarian definește celulele cu caracteristici asemănătoare celulelor stem și capacitatea de reacție a substanțelor care inhibă Mullerian . Proc Natl Acad Sci SUA 103 : 11154 – 11159 , 2006 . Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
    1. Bhattacharya R ,
    2. Kwon J ,
    3. Ali B ,
    4. Wang E ,
    5. Patra S ,
    6. Shridhar V ,
    7. Mukherjee P
    : Rolul semnalizării arici în cancerul ovarian . Clin Cancer Res 14 : 7659 – 7666 , 2008 . Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  34.  
    1. Liao X ,
    2. Siu MK ,
    3. Au CW ,
    4. Wong ES ,
    5. Chan HY ,
    6. IP PP ,
    7. Ngan HY ,
    8. Cheung AN
    : Activarea aberantă a căii de semnalizare arici în cancerele ovariene: efect asupra prognosticului, invaziei și diferențierii celulare . Carcinogeneză 30 : 131 – 140 , 2009 . Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  35.  
    1. Madden JI
    Rapoartele Infinity se actualizează din studiul de fază II al saridegib plus gemcitabină la pacienții cu cancer pancreatic metastatic [ Comunicat de presă Infinity Pharmaceuticals, Inc. ]. Luna ianuarie de 27 , 2012 . Disponibil la: http://phx.corporate-ir.net/phoenix.zhtml?c=121941&p=irol-newsArticle&ID=1653550&highlight . Accesat: 27 decembrie 2013 . Google Scholar
  36.  
    1. Catenacci TVP ,
    2. Bahary N ,
    3. Nattam S ,
    4. Marsh R ,
    5. Wallace JA ,
    6. Rajdev L ,
    7. Cohen DJ
    : Analiza finală a unui studiu de fază IB / fază II randomizată a gemcitabinei (G) plus placebo (P) sau vismodegib (V), un inhibitor al căii arici (Hh), la pacienții (puncte) cu cancer pancreatic metastatic (PC): A Studiul consorțiului de faza II a Universității din Chicago . J Clin Oncol ( supl 🙂 abstract 4012 , 2013 . Google Scholar
  37.  
    1. Kim J ,
    2. Aftab BT ,
    3. Tang JY ,
    4. Kim D ,
    5. Lee AH ,
    6. Rezaee M ,
    7. Kim J ,
    8. Chen B ,
    9. Regele EM ,
    10. Borodovsky A ,
    11. Riggins GJ ,
    12. Epstein EH Jr. . ,
    13. Beachy PA ,
    14. Rudin CM
    : Itraconazolul și trioxidul de arsen inhibă activarea căii arici și creșterea tumorii asociate cu rezistența dobândită la antagoniști neteziți . Cancer Cell 23 : 23 – 34 , 2013 . CrossRef PubMed Google Scholar
  38.  
    1. Isoherranen N ,
    2. Kunze KL ,
    3. Allen KE ,
    4. Nelson WL ,
    5. Thummel KE
    : Rolul metaboliților itraconazol în inhibarea CYP3A4 . Drug Metab Dispos 32 : 1121 – 1131 , 2004 . Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  39.  
    1. Marr KA ,
    2. Crippa F ,
    3. Leisenring W ,
    4. Hoyle M ,
    5. Boeckh M ,
    6. Balajee SA ,
    7. Nichols WG ,
    8. Musher B ,
    9. Corey L
    : Itraconazol versus fluconazol pentru prevenirea infecțiilor fungice la pacienții cărora li s-au efectuat transplanturi de celule stem alogene . Blood 103 : 1527 – 1533 , 2004 . Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  40.  
    1. Maertens J ,
    2. Marchetti O ,
    3. Herbrecht R ,
    4. Cornely OA ,
    5. Flückiger U ,
    6. Frêre P ,
    7. Gachot B ,
    8. Heinz WJ ,
    9. Lass-Flörl C ,
    10. Ribaud P ,
    11. Thiebaut A ,
    12. Cordonnier C ,
    13. A treia conferință europeană privind infecțiile în leucemie
    : Liniile directoare europene pentru managementul antifungic în leucemie și beneficiarii de transplant de celule stem hematopoietice: rezumat al actualizării ECIL 3–2009 . Transplant de măduvă osoasă 46 : 709 – 718 , 2011 . CrossRef PubMed Google Scholar

Chimioterapie combinată cu Itraconazol pentru tratarea cancerului pancreatic metastatic în a doua linie sau în setarea suplimentară

HIROSHI TSUBAMOTO , TAKASHI SONODA , SHINICHI IKUTA , SATOSHI TANI , KAYO INOUE și NAOKI YAMANAKACercetare anticancer iulie 2015, 35 (7) 4191-4196;

Abstract

Context: Am evaluat chimioterapia cu itraconazol (un agent anti-fungic comun care este un inhibitor puternic al căii Hedgehog, glicoproteinei P și angiogenezei) pentru tratarea cancerului pancreatic progresiv. Pacienți și metode: Am analizat retrospectiv diagramele medicale ale pacienților cu cancer pancreatic diagnosticat histologic care au primit chimioterapie de linia I sau a doua și chimioterapie ulterioară cu itraconazol.

Rezultate: Un total de 38 de pacienți au primit docetaxel (35 mg / m 2 ), gemcitabina (1000 mg / m 2) și carboplatină (zona de sub curbă, 4 mg / min / ml) în ziua 1 și soluție orală de itraconazol (400 mg) în zilele −2 până la 2, repetată la fiecare 2 săptămâni

Au fost observate un răspuns complet și 13 răspunsuri parțiale, pentru o rată de răspuns de 37%. Opt (21%) pacienți au prezentat neutropenie febrilă. Supraviețuirea globală mediană a fost de 11,4 luni (interval de încredere de 95% = 8,5-21,2 luni). 

Concluzie: chimioterapia combinată cu itraconazol este promițătoare pentru prelungirea supraviețuirii globale, cu toxicități acceptabile în setarea a doua linie a cancerului pancreatic.

Conform statisticilor globale privind cancerul din 2012, incidența și mortalitatea estimate de cancer pancreatic (PC) au fost de 338.000 și, respectiv, 330.000 de persoane pe an ( 1 ). Majoritatea pacienților au fost diagnosticați cu PC în stadiu avansat, iar rata de supraviețuire globală (OS) pe 5 ani în Japonia a fost de doar 7% ( 2 ). Pentru chimioterapia de primă linie a PC avansat local, două studii randomizate de fază III au stabilit regimurile standard de FOLFIRINOX [5-fluorouracil (5-FU), leucovorină, irinotecan și oxaliplatină] și gemcitabină plus nab-paclitaxel ( 3 – 5); cu toate acestea, nu există un standard de îngrijire pentru pacienții a căror boală a progresat în timpul sau după chimioterapia de primă linie. Doar jumătate dintre pacienți primesc chimioterapie de linia a doua din cauza deteriorării stării lor generale, iar OS median al pacienților care au primit tratament de linia a doua este de numai 6 luni conform unui studiu clinic ( 6 ). Prin urmare, este necesară o nouă abordare a citotoxicii și a terapiei țintite.

Itraconazolul, un agent antifungic obișnuit, este un inhibitor puternic al glicoproteinei P (P-gp; caseta de legare a ATP sub-familia B membru 1, rezistență multiplă la medicamente 1), care joacă un rol critic în chimiorezistență ( 7 , 8 ). Itraconazolul inhibă, de asemenea, semnalele angiogenezei și ariciului în celulele stem canceroase (CSC) ( 9 , 10 ). Din 2008, tratăm pacienții cu PC utilizând chimioterapie combinată cu itraconazol și raportăm asupra studiului nostru explorator retrospectiv, care a avut ca scop evaluarea eficacității itraconazolului în setarea de linia a doua a PC.

Pacienți și metode

Am analizat retrospectiv înregistrările medicale ale pacienților cu PC confirmată histologic care au avut un istoric de progresie în timpul sau după chimioterapia anterioară; ulterior, au primit chimioterapie în asociere cu itraconazol la spitalul nostru. Toți pacienții au fost direcționați la instituția noastră de la spitalele terțiare după ce PC a progresat în timpul sau după chimioterapia de primă linie. Între ianuarie 2008 și aprilie 2013, 38 de pacienți cu PC recurent au fost tratați concomitent cu chimioterapie și itraconazol. Toți pacienții au acordat consimțământul scris în scris, iar protocolul de tratament a fost aprobat de Consiliul de revizuire instituțională (nr. IRB: 2007-0302).

Protocol de tratament . Un regim citotoxic format din docetaxel, gemcitabină și carboplatină (DGC) a fost administrat în combinație cu itraconazol ( 11 ). În ziua 1, doza inițială de administrare intravenoasă DGC au fost de 35 mg / m 2 , 1000 mg / m 2 și 4 mg / min / ml (aria de sub curbă), respectiv. O soluție orală de itraconazol a fost administrată la o doză zilnică de 400 mg (zile -2 până la 2). Acest regim a fost repetat la fiecare 2 săptămâni. O modificare a dozei în ciclul ulterior a fost considerată pentru a menține numărul minim de celule albe din sânge (WBC) și număr de trombocite ale pacienților în intervalele 1.000-1.500 / mm 3 și , respectiv, 30.000-50.000 / mm 3 . Când WBC conta nadir a fost <1.000 / mm 3, Doza de docetaxel a fost redusă cu 5 mg / m 2 . Pentru un număr de leucocite de nadir ≥1,500 / mm 3 , doza de docetaxel a fost crescută cu 5 mg / m 2 . Când numărul de trombocite nadir a fost <50000 / mm 3 în timpul unui ciclu, doza carboplatin în ciclul următor a fost redus cu 10%. Pentru un număr de trombocite de ≥50,000 nadir / mm 3 , doza de carboplatină a fost crescută cu 10%. Dozele de gemcitabină și itraconazol (Janssen Pharmaceutical KK, Tokyo, Japonia) au fost fixate. Factorul de stimulare a coloniilor de granulocite (G-CSF) a fost administrat în conformitate cu recomandările producătorului pe eticheta medicamentului până când s-a recuperat numărul de globule neutre și globule neutre.

Tabelul I.

Caracteristicile pacienților (N = 38).

Tabelul II.

Răspunsul tumorii la docetaxel, gemcitabină și carboplatină (DGC) plus itraconazol. Răspunsul a fost înregistrat în timpul chimioterapiei combinate (DGC plus itraconazol) care a fost repetat la fiecare 14 zile. Numărul mediu de cicluri a fost de 6 (interval = 3-11 cicluri).

Regimul a continuat până la progresia bolii sau până când au fost utilizate alte regimuri citotoxice cu itraconazol pentru a preveni neuropatia periferică indusă de chimioterapie. Numărul mediu de cicluri de DGC plus itraconazol a fost de 6 (interval = 3-11 cicluri). Toți cei 30 de pacienți care au avut un răspuns complet sau parțial sau care au obținut o boală stabilă în timpul administrării DGC plus itraconazol au primit o chimioterapie ulterioară pe bază de irinotecan în combinație cu itraconazol.

Eficacitatea a fost evaluată în conformitate cu criteriile de evaluare a răspunsului în tumorile solide (RECIST), versiunea 1.1. Supraviețuirea globală (OS) a fost definită ca timpul de la prima administrare de itraconazol până la deces. Evenimentele adverse din timpul regimului DGC plus itraconazol au fost clasificate în conformitate cu criteriile de toxicitate comune ale Institutului Național al Cancerului (NCI-CTC), versiunea 4.0.

Analizele statistice au fost efectuate pe distribuțiile observate ale SO utilizând metoda Kaplan-Meier. Toate analizele au fost efectuate folosind XLSTAT 2014 (Addinsoft, Paris, Franța).

Rezultate

Caracteristicile pacienților. Conform criteriilor RECIST 1.1, toți pacienții au avut metastaze la distanță, iar 25 (66%) pacienți au avut metastaze cu mai multe organe. Douăzeci și patru (63%) de pacienți au suferit anterior mai mult de două regimuri de chimioterapie. Pacienților și caracteristicile bolii sunt prezentate pe scurt în tabelul I .

Eficacitatea chimioterapiei combinate cu itraconazol. În timpul tratamentului cu DGC plus itraconazol, s-au observat un răspuns complet și 13 răspunsuri parțiale la pacienții eligibili ( Tabelul II ), obținându-se o rată de răspuns la chimioterapie de 37% [95% interval de încredere (IC) = 48-78%). După întreruperea DGC plus itraconazol, itraconazolul a fost administrat în asociere cu alți agenți citotoxici. Au fost observate trei răspunsuri complete și 15 parțiale în timpul celor două regimuri consecutive de DGC și chimioterapie pe bază de irinotecan în combinație cu itraconazol. Rata de răspuns a fost de 47% (IC 95% = 31-63%) ( Tabelul III). După inducerea chimioterapiei combinate cu itraconazol, patru pacienți au suferit o intervenție chirurgicală primară, unul a suferit o intervenție chirurgicală secundară de dezamăgire și cinci au fost supuși unei radioterapii. OS median a fost de 11,4 luni (IC 95% = 8,5-21,2 luni), cu date despre șapte pacienți cenzurați ( Figura 1 ). Dintre șase pacienți care au supraviețuit mai mult de 3 ani, cinci au avut ficat și alte metastaze. Un pacient a avut diseminare peritoneală cu ascită masivă în plus față de metastaze ovariene și ganglionare. Trei pacienți au suferit o intervenție chirurgicală primară, în timp ce ceilalți trei au fost supuși radioterapiei după chimioterapie cu itraconazol.

Figura 1.

Figura 1.

Analiza Kaplan – Meier a supraviețuirii globale după chimioterapie cu itraconazol (n = 38). Supraviețuirea globală mediană este de 11,4 luni (interval de încredere de 95% = 8,5-21,2 luni; curbe punctate).

Toxicități . În timpul administrării unui total de 233 de cicluri ale regimului DGC-plus-itraconazol, toți cei 38 de pacienți au primit G-CSF. Douăzeci și trei (61%) de pacienți au avut neutropenie de gradul 4, iar șapte (18%) au avut trombocitopenie de gradul 4. Opt (21%) pacienți au prezentat neutropenie febrilă, iar numărul lor absolut de neutrofile s-a recuperat după 7 zile. Douăzeci și trei (61%) de pacienți au necesitat transfuzie de globule roșii la pachet atunci când nivelul lor de hemoglobină a scăzut la <8,0 g / dl. Niciun pacient nu a necesitat transfuzie de trombocite.

Niveluri crescute de alanină aminotransferază (gradul 3 sau mai mult) au fost observate la trei pacienți (8%). Creșterea nivelului de bilirubină din sânge înainte de prima administrare de itraconazol a fost observată la șase pacienți (16%), la care nivelurile ≥2,0 până la <3,0 și 3,0 sau de mai multe ori limita superioară normală au fost observate la trei (8%) și trei ( 8%) pacienți, respectiv. Cu toate acestea, nivelurile crescute de bilirubină din sânge nu au fost observate la niciunul dintre cei 38 de pacienți înrolați în timpul administrării regimului DGC-plus-itraconazol. Nu s-a observat creșterea creatininei serice (gradul 2 sau mai mult). În plus, nu au existat decese legate de tratament în timpul regimului DGC-plus-itraconazol sau al regimurilor ulterioare pe bază de irinotecan cu itraconazol.

Tabelul III.

Răspunsul tumorii la docetaxel, gemcitabină și carboplatină (DGC) plus itraconazol urmat de alte regimuri cu itraconazol. Treizeci și cinci de pacienți au primit chimioterapie pe bază de irinotecan în asociere cu itraconazol după DGC plus itraconazol.

Discuţie

Aici am demonstrat că administrarea chimioterapiei combinate cu itraconazol a fost sigură și eficientă pentru tratarea pacienților cu PC metastatic refractar. În timpul celor două regimuri consecutive care conțin itraconazol, 47% dintre pacienți au prezentat un răspuns. Supraviețuirea globală mediană a fost de 11,4 luni (IC 95% = 8,5-21,2 luni), ceea ce a fost favorabil comparativ cu cel al unui control istoric ( 12 ).

Conceptul de adăugare a itraconazolului la chimioterapia citotoxică s-a bazat în principal pe rapoartele anterioare care indicau că itraconazolul a îmbunătățit efectul taxanilor prin inhibarea P-gp ( 7 , 8 ). În 2007, potențialul itraconazolului pentru inhibarea angiogenezei a fost raportat de un grup de la John Hopkins Medical School ( 9 ). Aceștia au identificat itraconazolul ca un potențial medicament anticancer între mai mult de 3.000 de medicamente aprobate de Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente care au fost testate. În 2010, Kim și colab. a raportat că itraconazolul a inhibat calea de semnalizare Hedgehog în CSC și în creșterea cancerului ( 10 ). Din 2013, mai multe studii au raportat beneficiile clinice ale itraconazolului ( 11 ,13 – 15 ). Sistemul de operare îmbunătățit prin adăugarea de itraconazol la agenții citotoxici a fost raportat într-un studiu prospectiv randomizat de fază II privind tratamentul de linia a doua a cancerului pulmonar cu celule mici și într-o analiză retrospectivă multivariată a cancerului ovarian refractar; raporturile de pericol respective au fost 0,19 ( p = 0,012) și 0,27 ( p = 0,006), respectiv ( 16 , 17 ).

După expunerea la agenți citotoxici, tumorile reziduale se caracterizează prin caracteristici ale CSC ( 18 ). Celulele pancreatice rezistente la gemcitabină exprimă niveluri ridicate de markeri CSC pancreatici, iar tumorile reziduale bogate în CSC pretratate cu gemcitabină exprimă semnificativ P-gp comparativ cu alți transportori de casete care leagă ATP ( 19 , 20 ). Itraconazolul are cea mai mare afinitate în rândul agenților anti-fungici care servesc ca substraturi pentru P-gp ( 21 ). Docetaxel ca agent unic are o activitate antitumorală modestă în PC ( 22 ). Rezistența celulelor canceroase sau CSC pretratate la docetaxel poate fi inversată cu tratamentul cu itraconazol ( 7 , 23). Gemcitabina și platina au un efect sinergic cu docetaxel și au fost administrate în mai multe studii clinice ( 24 , 25 ).

Calea de semnalizare Hedgehog joacă un rol cheie în embriogeneză și este reactivată în diferite tipuri de cancer ( 26 ). Proteinele patch-uri și netezite, membre ale căii de semnalizare Hedgehog, au fost detectate la aproximativ 70% din probele umane de PC ( 27 ). CSC pancreatice prezintă reglarea în sus a căii sonice Hedgehog ( 28 ). Inhibarea semnalizării Hedgehog de către ciclopamină reduce auto-reînnoirea CSC pancreatice și inversează chimiorezistența ( 29 ). Tratamentul combinat cu ciclopamină și gemcitabină a avut un efect sinergic asupra creșterii tumorii la un model de xenogrefă ( 30 , 31). Micromediul PC are o stromă abundentă, iar calea Hedgehog este foarte activă într-un mod paracrin. Inhibitorul de semnal Hedgehog, AZD8542, a inhibat creșterea tumorii și metastazele prin afectarea micromediului înconjurător într-un model de șoarece ( 32 ).

Vismodegib este primul și singurul inhibitor oral al căii de semnalizare Hedgehog; este aprobat de Food and Drug Administration din Statele Unite pentru tratamentul carcinomului bazocelular. Un studiu randomizat de fază II pe pacienți cu PC netratat a demonstrat că o combinație de vismodegib și gemcitabină a dat o rată de răspuns de 8%, cu o supraviețuire mediană fără progresie și OS de 4,0 luni și respectiv 6,9 luni. Beneficiul clinic al adăugării de vismodegib nu a fost prezentat, deși s-a observat o încrucișare de 42% dintre pacienții din brațul gemcitabină-plus-placebo ( 33). O analiză intermediară recentă a unui studiu de fază II cu un singur braț la pacienții cu PC netratat a demonstrat că vismodegib în combinație cu gemcitabină plus nab-paclitaxel a dus la o rată de răspuns de 43% cu o supraviețuire mediană fără progresie și OS de 5,5 luni și 10 luni, respectiv. Evenimentele adverse au inclus 37,5% cu neutropenie de gradul 3 sau mai rău și 7% cu neutropenie febrilă ( 34 ). Atunci când se compară eficacitatea cu cea a gemcitabinei plus nab-paclitaxel într-un studiu randomizat de fază III ( 5 ), adăugarea de vismodegib la gemcitabină plus nab-paclitaxel poate fi eficientă. Într-un studiu clinic pentru tratamentul carcinomului bazocelular, Kim și colab.a raportat că singurul itraconazol a inhibat proliferarea celulară, expresia activității căii Hedgehog și dimensiunea tumorii. Cu toate acestea, la pacienții cu antecedente de tratament cu vismodegib nu au existat modificări semnificative în proliferare sau în dimensiunea tumorii ( 14 ), chiar dacă itraconazolul inhibă calea de semnalizare Hedgehog printr-un mecanism distinct de cel al vismodegib ( 35 ).

O expresie crescută a factorului de creștere endotelial vascular și a receptorilor săi au fost demonstrate în PC ( 36 ); cu toate acestea, anticorpul său bevacizumab, singur sau în combinație cu gemcitabină sau erlotinib, a fost ineficient în studiile clinice ( 37 , 38 ). Prin urmare, inhibarea potențială a angiogenezei poate avea un impact mai mic asupra constatărilor prezente decât blocarea semnalizării P-gp și Hedgehog de către itraconazol.

În cadrul celei de-a doua linii pentru pacienții pre-tratați cu gemcitabină, studiile de fază II au arătat promisiunea regimurilor de FOLFOX-4 (5-FU, leucovorină și oxaliplatină) și nab-paclitaxel cu un singur agent. OS median raportat a fost de 7,8 luni și respectiv 7,3 luni ( 12 , 39 ). Studiul actual a demonstrat un SO median de 11,4 luni și un IC 95% de 8,5-21,2 luni. Treizeci și cinci (92%) de pacienți au primit DGC plus itraconazol urmat de un regim pe bază de irinotecan cu itraconazol. Este probabil ca Itraconazolul să aibă o eficacitate îmbunătățită pentru chimioterapia citotoxică.

Pacienții înscriși în acest studiu au fost trimiși cu toții după ce au urmat chimioterapie de primă sau a doua linie la spitalele terțiare anterioare. S-a pus o întrebare dacă comportamentul biologic al tumorii la pacienții înrolați era diferit de cel din studiile istorice și dacă tumorile aveau o natură indolentă. Intervalul de pre-tratament (PTI) a fost calculat de la prima dată a tratamentului inițial până la prima dată a DGC plus itraconazol. Am evaluat corelația dintre PTI și eficacitatea DGC plus itraconazol. Nici rata de răspuns, nici sistemul de operare după DGC plus itraconazolul nu au fost asociate cu PTI (datele nu sunt prezentate).

Prezentul nostru studiu are unele limitări din cauza dimensiunii eșantionului și a naturii sale de observație. În plus, datele au fost reunite retrospectiv. Modificarea dozei a fost complicată și a fost solicitată pentru o monitorizare atentă. Toți pacienții au primit G-CSF și 23 (61%) pacienți au suferit transfuzii de globule roșii la pachet; cu toate acestea, niciun pacient nu a suferit transfuzie de trombocite. Răspunsul ridicat observat în acest studiu poate fi rezultatul utilizării unor agenți citotoxici triplu. Regimurile citotoxice în asociere cu itraconazol trebuie studiate în continuare în ceea ce privește eficacitatea, toxicitățile și conformitatea acestora pentru practica zilnică. Pe baza rezultatelor promițătoare ale DGC plus itraconazol la pacienții cu cancer refractar de sân sau ovarian ( 11 , 15 , 17), am lansat un studiu de fază II a unui regim constând din docetaxel, gemcitabină și itraconazol, cu modificarea simplă a dozei și continuarea până la progresia bolii pentru malignitate ginecologică (UMIN000013951). Pentru tratamentul PC, docetaxel poate fi înlocuit cu nab-paclitaxel ( 40 ). Constatările acestui studiu sunt încurajatoare pentru pacienții cu PC avansat sau refractar, deoarece aceștia pot profita de eficacitatea și toxicitatea limitată a itraconazolului. Mai mult, itraconazolul nu este un medicament scump; prin urmare, ar fi accesibil pacienților din țările mai puțin dezvoltate și ar putea reduce și costurile medicale din țările dezvoltate.

Note de subsol

  • Conflicte de interesAutorii declară că nu există conflicte financiare de interes cu privire la acest studiu.
  • Primit pe 10 aprilie 2015.
  • Revizuirea a primit 1 mai 2015.
  • Acceptat pe 4 mai 2015.
  • Copyright © 2015 Institutul Internațional de Cercetare Anticancer (Dr. John G. Delinassios), Toate drepturile rezervate

Referințe

  1.  
    1. GLOBOCAN 2012
    Incidența, mortalitatea și prevalența cancerului estimată la nivel mondial în 2012 . Lyon, Franța : Organizația Mondială a Sănătății, Agenția Internațională pentru Cercetarea Cancerului ; 2013 . Actualizat noiembrie , 2013 . http://globocan.iarc.fr/Default.aspx Google Scholar
  2.  
    1. Ministerul Sănătății, Muncii și Asistenței Sociale din Japonia
    ( 2012 ) Rezultatul investigației statistice . http://www.mhlw.go.jp/toukei/saikin/hw/jinkou/kakutei12/index.html (în japoneză). Ultima accesare la 27 noiembrie 2014 . Google Scholar
  3.  
    1. Conroy T ,
    2. Desseigne F ,
    3. Ychou M ,
    4. Bouché O ,
    5. Guimbaud R ,
    6. Bécouarn Y ,
    7. Adenis A ,
    8. Raoul JL ,
    9. Gourgou-Bourgade S ,
    10. de la Fouchardière C ,
    11. Bennouna J ,
    12. Bachet JB ,
    13. Khemissa-Akouz F ,
    14. Péré-Vergé D ,
    15. Delbaldo C ,
    16. Assenat E ,
    17. Chauffert B ,
    18. Michel P ,
    19. Montoto-Grillot C ,
    20. Ducreux M ,
    21. Groupe Tumeurs Digestives of Unicancer ,
    22. PRODIGE Intergrup
    : FOLFIRINOX versus gemcitabină pentru cancerul pancreatic metastatic . N Engl J Med 364 : 1817 – 1825 , 2011 . CrossRef PubMed Google Scholar
    1. Gourgou-Bourgade S ,
    2. Bascoul-Mollevi C ,
    3. Desseigne F ,
    4. Ychou M ,
    5. Bouché O ,
    6. Guimbaud R ,
    7. Bécouarn Y ,
    8. Adenis A ,
    9. Raoul JL ,
    10. Boige V ,
    11. Bérille J ,
    12. Conroy T
    : Impactul FOLFIRINOX comparativ cu gemcitabina asupra calității vieții la pacienții cu cancer pancreatic metastatic: rezultate din studiul randomizat PRODIGE 4 / ACCORD 11 . J Clin Oncol 31 : 23 – 29 , 2013 . Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  4.  
    1. Von Hoff DD ,
    2. Ervin T ,
    3. Arena FP ,
    4. Chiorean EG ,
    5. Copilul J ,
    6. Moore M ,
    7. Seay T ,
    8. Tjulandin SA ,
    9. Ma WW ,
    10. Saleh MN ,
    11. Harris M ,
    12. Reni M ,
    13. Dowden S ,
    14. Laheru D ,
    15. Bahary N ,
    16. Ramanathan RK ,
    17. Tabernero J ,
    18. Hidalgo M ,
    19. Goldstein D ,
    20. Van Cutsem E ,
    21. Wei X ,
    22. Iglesias J ,
    23. Renschler MF
    : Supraviețuire crescută în cancerul pancreatic cu nab-paclitaxel plus gemcitabină . N Engl J Med 369 : 1691 – 1703 , 2013 . CrossRef PubMed Google Scholar
  5.  
    1. Rahma OE ,
    2. Duffy A ,
    3. DJ Liewehr ,
    4. Steinberg SM ,
    5. Greten TF
    : Tratamentul de a doua linie în cancerul pancreatic avansat: o analiză cuprinzătoare a studiilor clinice publicate . Ann Oncol 24 : 1972 – 1979 , 2013 . Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  6.  
    1. Shirakawa K ,
    2. Takara K ,
    3. Tanigawara Y ,
    4. Aoyama N ,
    5. Kasuga M ,
    6. Komada F ,
    7. Sakaeda T ,
    8. Okumura K
    : Interacțiunea docetaxelului („Taxotere”) cu glicoproteina P umană . Jpn J Cancer Res 90 : 1380 – 1386 , 1999 . CrossRef Google Scholar
  7.  
    1. Takara K ,
    2. Tanigawara Y ,
    3. Komada F ,
    4. Nishiguchi K ,
    5. Sakaeda T ,
    6. Okumura K
    : Aspecte farmacocinetice celulare ale efectului de inversare a itraconazolului asupra rezistenței de medicamente anticanceroase P-glicoproteina-mediată . Biol Pharm Bull 22 : 1355 – 1359 , 1999 . PubMed Google Scholar
  8.  
    1. Chong CR ,
    2. Xu J ,
    3. Lu J ,
    4. Bhat S ,
    5. Sullivan DJ Jr. . ,
    6. Liu JO
    : Inhibarea angiogenezei de către medicamentul antifungic itraconazol . ACS Chem Biol 2 : 263 – 270 , 2007 . CrossRef PubMed Google Scholar
  9.  
    1. Kim J ,
    2. Tang JY ,
    3. Gong R ,
    4. Kim J ,
    5. Lee JJ ,
    6. Clemons KV ,
    7. Chong CR ,
    8. Chang KS ,
    9. Fereshteh M ,
    10. Gardner D ,
    11. Reya T ,
    12. Liu JO ,
    13. Epstein EH ,
    14. Stevens DA ,
    15. Beachy PA
    : Itraconazol, un antifungic utilizat în mod obișnuit, care inhibă activitatea căii arici și creșterea cancerului . Cancer Cell 17 : 388 – 399 , 2010 . CrossRef PubMed Google Scholar
  10.  
    1. Tsubamoto H ,
    2. Sonoda T ,
    3. Yamasaki M ,
    4. Inoue K
    : Impactul chimioterapiei combinate cu itraconazol asupra supraviețuirii la pacienții cu carcinom ovarian clar sau recidivant . Anticancer Res 34 : 2007 – 2014 , 2014 . Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  11.  
    1. Chung JW ,
    2. Jang HW ,
    3. Chung MJ ,
    4. Park JY ,
    5. Park SW ,
    6. Chung JB ,
    7. Cântecul SY ,
    8. Bang S
    : FOLFOX4 ca chimioterapie de salvare pentru cancerul pancreatic refractar la gemcitabină . Hepatogastroenterologie 60 : 363 – 367 , 2013 . PubMed Google Scholar
  12.  
    1. Antonarakis ES ,
    2. Heath EI ,
    3. Smith DC ,
    4. Rathkopf D ,
    5. Blackford AL ,
    6. Danila DC ,
    7. Regele S ,
    8. Frost A ,
    9. Ajiboye AS ,
    10. Zhao M ,
    11. Mendonca J ,
    12. Kachhap SK ,
    13. Rudek MA ,
    14. Carducci MA
    : Refacerea itraconazolului ca tratament pentru cancerul de prostată avansat: un studiu de fază II randomizat necomparativ la bărbații cu cancer de prostată metastatic rezistent la castrare . Oncolog 18 : 163 – 173 , 2013 . Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  13.  
    1. Kim DJ ,
    2. Kim J ,
    3. Spaunhurst K ,
    4. Montoya J ,
    5. Khodosh R ,
    6. Chandra K ,
    7. Fu T ,
    8. Gilliam A ,
    9. Molgo M ,
    10. Beachy PA ,
    11. Tang JY
    : Studiu deschis, explorator, de fază II, a itraconazolului oral pentru tratamentul carcinomului bazocelular . J Clin Oncol 32 : 745 – 751 , 2014 . Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  14.  
    1. Tsubamoto H ,
    2. Sonoda T ,
    3. Inoue K
    : Impactul itraconazolului asupra supraviețuirii pacienților puternic pre-tratați cu cancer de sân triple-negativ . Anticancer Res 34 : 3839 – 3844 , 2014 . Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  15.  
    1. Rudin CM ,
    2. Brahmer JR ,
    3. Juergens RA ,
    4. Hann CL ,
    5. Ettinger DS ,
    6. Sebree R ,
    7. Smith R ,
    8. Aftab BT ,
    9. Huang P ,
    10. Liu JO
    : Studiu de faza II a pemetrexedului și a itraconazolului ca terapie de linia a doua pentru cancerul pulmonar non-scuamos metastazat cu celule mici . J Thorac Oncol 8 : 619 – 623 , 2013 . PubMed Google Scholar
  16.  
    1. Tsubamoto H ,
    2. Sonoda T ,
    3. Yamasaki M ,
    4. Inoue K
    : Impactul chimioterapiei combinate cu itraconazol asupra supraviețuirii pacienților cu cancer ovarian refractar . Anticancer Res 34 : 2481 – 2487 , 2014 . Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  17.  
    1. Zhou BB ,
    2. Zhang H ,
    3. Damelin M ,
    4. Geles KG ,
    5. Grindley JC ,
    6. Dirks PB
    : Celule care inițiază tumorile: provocări și oportunități pentru descoperirea medicamentelor împotriva cancerului . Nat Rev Drug Discov 8 : 806 – 823 , 2009 . CrossRef PubMed Google Scholar
  18.  
    1. Hong SP ,
    2. Wen J ,
    3. Bang S ,
    4. Parcul S ,
    5. Cântecul SY
    : Celulele CD44-pozitive sunt responsabile pentru rezistența la gemcitabină în celulele cancerului pancreatic . Int J Cancer 125 : 2323 – 2331 , 2009 . CrossRef PubMed Google Scholar
  19.  
    1. Yao J ,
    2. Un Y ,
    3. Wie JS ,
    4. Ji ZL ,
    5. Lu ZP ,
    6. Wu JL ,
    7. Jiang KR ,
    8. Chen P ,
    9. Xu ZK ,
    10. Miao Y
    : Ciclopamina revine la chimiorezistență dobândită și reglează în jos markerii celulelor stem canceroase în liniile celulare ale cancerului pancreatic . Swiss Med Wkly 141 : w13208 . doi: 10.4414 / smw.2011.13208 , 2011 . PubMed Google Scholar
  20.  
    1. Kethireddy S ,
    2. Anzi D
    : Farmacocinetica SNC a agenților antifungici . Expert Opin Drug Metab Toxicol 3 : 573 – 581 , 2007 . CrossRef PubMed Google Scholar
  21.  
    1. Belli C ,
    2. Cereda S ,
    3. Reni M
    . Rolul taxanilor în cancerul pancreatic . World J Gastroenterol 18 : 4457 – 4465 , 2012 . PubMed Google Scholar
  22.  
    1. Iida N ,
    2. Takara K ,
    3. Ohmoto N ,
    4. Nakamura T ,
    5. Kimura T ,
    6. Wada A ,
    7. Hirai M ,
    8. Sakaeda T ,
    9. Okumura K
    : Efectele de inversare a medicamentelor antifungice asupra rezistenței multidrog în celulele HeLa care supraexprimă MDR1 . Biol Pharm Bull 24 : 1032 – 1036 , 2001 . CrossRef PubMed Google Scholar
  23.  
    1. Lutz MP ,
    2. Van Cutsem E ,
    3. Wagener T ,
    4. Van Laethem JL ,
    5. Vanhoefer U ,
    6. Wils JA ,
    7. Gamelin E ,
    8. Koehne CH ,
    9. Arnaud JP ,
    10. Mitry E ,
    11. Husseini F ,
    12. Reichardt P ,
    13. El-Serafi M ,
    14. Etienne PL ,
    15. Lingenfelser T ,
    16. Praet M ,
    17. Genicot B ,
    18. Debois M ,
    19. Nordlinger B ,
    20. MP Ducreux ,
    21. Organizația Europeană pentru Cercetarea și Tratamentul Cancerului Grupul Gastrointestinal
    : Docetaxel plus gemcitabină sau docetaxel plus cisplatină în carcinomul pancreatic avansat: studiu randomizat de fază II 40984 al Organizației Europene pentru Cercetarea și Tratamentul Cancerului Grupul Gastrointestinal . J Clin Oncol 23 : 9250 – 9256 , 2005 . Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  24.  
    1. Xiros N ,
    2. Papacostas P ,
    3. Economopoulos T ,
    4. Samelis G ,
    5. Efstathiou E ,
    6. Kastrita E ,
    7. Kalofonos H ,
    8. Onyenadum A ,
    9. Skarlos D ,
    10. Bamias A ,
    11. Gogas H ,
    12. Bafaloukos D ,
    13. Samantas E ,
    14. Kosmidis P
    : Carboplatină plus gemcitabină la pacienții cu cancer pancreatic inoperabil sau metastatic: un studiu multicentric de fază II de către Hellenic Cooperative Oncology Group . Ann Oncol 16 : 773 – 779 , 2005 . Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  25.  
    1. Berman DM ,
    2. Karhadkar SS ,
    3. Maitra A ,
    4. Montes De Oca R ,
    5. Gerstenblith MR ,
    6. Briggs K ,
    7. Parker AR ,
    8. Shimada Y ,
    9. Eshleman JR ,
    10. Watkins DN ,
    11. Plajos PA
    : Cerință răspândită pentru stimularea ligandului Hedgehog în creșterea tumorilor tractului digestiv . Nature 425 ( 6960 ): 846 – 851 , 2003 . CrossRef PubMed Google Scholar
  26.  
    1. Thayer SP ,
    2. di Magliano MP ,
    3. Heiser PW ,
    4. Nielsen CM ,
    5. Roberts DJ ,
    6. Lauwers GY ,
    7. Qi YP ,
    8. Gysin S ,
    9. Fernández-del Castillo C ,
    10. Yajnik V ,
    11. Antoniu B ,
    12. McMahon M ,
    13. Warshaw AL ,
    14. Hebrok M
    : Hedgehog este un mediator timpuriu și târziu al tumorigenezei cancerului pancreatic . Nature 425 ( 6960 ): 851 – 856 , 2003 . CrossRef PubMed Google Scholar
  27.  
    1. Li C ,
    2. Heidt DG ,
    3. Dalerba P ,
    4. Burant CF ,
    5. Zhang L ,
    6. Adsay V ,
    7. Wicha M ,
    8. Clarke MF ,
    9. Simeone DM
    : Identificarea celulelor stem ale cancerului pancreatic . Cancer Res 67 : 1030 – 1037 , 2007 . Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  28.  
    1. Huang FT ,
    2. Zhuan-Sun YX ,
    3. Zhuang YY ,
    4. Wei SL ,
    5. Tang J ,
    6. Chen WB ,
    7. Zhang SN
    : Inhibarea semnalizării arici deprimă auto-reînnoirea celulelor stem ale cancerului pancreatic și inversează chimiorezistența . Int J Oncol 41 : 1707 – 1714 , 2012 . PubMed Google Scholar
  29.  
    1. Jimeno A ,
    2. Feldmann G ,
    3. Suárez-Gauthier A ,
    4. Rasheed Z ,
    5. Solomon A ,
    6. Zou GM ,
    7. Rubio-Viqueira B ,
    8. García-García E ,
    9. López-Ríos F ,
    10. Matsui W ,
    11. Maitra A ,
    12. Hidalgo M
    : Un model direct de xenogrefă a cancerului pancreatic ca platformă pentru dezvoltarea terapeutică a celulelor stem canceroase . Mol Cancer Ther 8 : 310 – 314 , 2009 . Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  30.  
    1. Bahra M ,
    2. Kamphues C ,
    3. Boas-Knoop S ,
    4. Lippert S ,
    5. Esendik U ,
    6. Schüller U ,
    7. Hartmann W ,
    8. Waha A ,
    9. Neuhaus P ,
    10. Heppner F ,
    11. Pietsch T ,
    12. Koch A
    : Combinarea blocajului de semnalizare arici și chimioterapie duce la reducerea tumorii în adenocarcinoamele pancreatice . Pancreas 41 : 222 – 229 , 2012 . PubMed Google Scholar
  31.  
    1. Hwang RF ,
    2. Moore TT ,
    3. Hattersley MM ,
    4. Scarpitti M ,
    5. Yang B ,
    6. Devereaux E ,
    7. Ramachandran V ,
    8. Arumugam T ,
    9. Ji B ,
    10. CD-ul Logsdon ,
    11. Brown JL ,
    12. Godin R
    : Inhibarea căii arici vizează stroma asociată tumorii în cancerul pancreatic . Mol Cancer Res 10 : 1147 – 1157 , 2012 . Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  32.  
    1. Catenacci TVP ,
    2. Bahary N ,
    3. Nattam S ,
    4. de Wilton Marsh R ,
    5. Wallace JA ,
    6. Rajdev L ,
    7. Cohen DJ ,
    8. Sleckman BG ,
    9. HJ Lenz ,
    10. Stiff PJ ,
    11. Thomas SP ,
    12. Xu P ,
    13. Henderson L ,
    14. Horiba MN ,
    15. Vannier M ,
    16. Karrison T ,
    17. Stadler WM ,
    18. Kindler HL
    : Analiza finală a unui studiu de fază IB / fază II randomizată a gemcitabinei (G) plus placebo (P) sau vismodegib (V), un inhibitor al căii arici (Hh), la pacienții (puncte) cu cancer pancreatic metastatic (PC): A Studiul consorțiului de faza II a Universității din Chicago . J Clin Oncol 31 ; suppl : abstr 4012 , 2013 . Google Scholar
  33.  
    1. De Jesus-Acosta A ,
    2. O’Dwyer PJ ,
    3. Ramanathan DD ,
    4. Von Hoff DD ,
    5. Maitra A ,
    6. Rasheed A ,
    7. Zheng L ,
    8. Rajeshkumar NV ,
    9. Le DT ,
    10. Hoering A ,
    11. Bolejack V ,
    12. Yabuuchi S ,
    13. Laheru DA
    : Un studiu de fază II a vismodegibului, un inhibitor al căii arici, combinat cu gemcitabină și nab-paclitaxel la pacienții cu adenocarcinom ductal pancreatic netratat . J Clin Oncol 32 ; supl 3 : abstr 257 , 2014 . Google Scholar
  34.  
    1. Kim J ,
    2. Aftab BT ,
    3. Tang JY ,
    4. Kim D ,
    5. Lee AH ,
    6. Rezaee M ,
    7. Kim J ,
    8. Chen B ,
    9. Regele EM ,
    10. Borodovsky A ,
    11. Riggins GJ ,
    12. Epstein EH Jr. . ,
    13. Beachy PA ,
    14. Rudin CM
    : Itraconazolul și trioxidul de arsen inhibă activarea căii arici și creșterea tumorii asociate cu rezistența dobândită la antagoniști neteziți . Cancer Cell 23 : 23 – 34 , 2013 . CrossRef PubMed Google Scholar
  35.  
    1. Chung GG ,
    2. Yoon HH ,
    3. Deputat Zerkowski ,
    4. Ghosh S ,
    5. Thomas L ,
    6. Harigopal M ,
    7. Charette LA ,
    8. Salem RR ,
    9. Tabăra RL ,
    10. Rimm DL ,
    11. Burtness BA
    : Factorul de creștere endotelial vascular, analiza FLT-1 și FLK-1 într-un microarray de țesut al cancerului pancreatic . Cancer 106 : 1677 – 1684 , 2006 . CrossRef PubMed Google Scholar
  36.  
    1. Ko AH ,
    2. Venook AP ,
    3. Bergsland EK ,
    4. Kelley RK ,
    5. Korn WM ,
    6. Dito E ,
    7. Schillinger B ,
    8. Scott J ,
    9. Hwang J ,
    10. Tempero MA
    : Un studiu de fază II a bevacizumab plus erlotinib pentru cancerul pancreatic metastatic refractar la gemcitabină . Cancer Chemother Pharmacol 66 : 1051 – 1057 , 2010 . CrossRef PubMed Google Scholar
  37.  
    1. Astsaturov IA ,
    2. Meropol NJ ,
    3. Alpaugh RK ,
    4. Burtness BA ,
    5. Cheng JD ,
    6. McLaughlin S ,
    7. Rogatko A ,
    8. Xu Z ,
    9. Watson JC ,
    10. Weiner LM ,
    11. Cohen SJ
    : Studiu biomarker în fază II și cascadă de coagulare a bevacizumab cu sau fără docetaxel la pacienții cu adenocarcinom pancreatic metastatic tratat anterior . Am J Clin Oncol 34 : 70 – 75 , 2011 . CrossRef PubMed Google Scholar
  38.  
    1. Hosein PJ ,
    2. Pastorini VH ,
    3. Gomez CM ,
    4. Macintyre J ,
    5. Zayas G ,
    6. Reis I ,
    7. Montero AJ ,
    8. Merchan JR ,
    9. Rocha Lima CM
    : Un studiu de fază II cu nab-paclitaxel (NP) la pacienții cu cancer pancreatic avansat Am J Clin Oncol 36 : 151 – 156 , 2013 . CrossRef PubMed Google Scholar
  39.  
    1. Al-Hajeili M ,
    2. Azmi AS ,
    3. Choi M
    : Nab-paclitaxel: potențial pentru tratamentul cancerului pancreatic avansat . Onco Targets Ther 7 : 187 – 192 , 2014 . PubMed Google Scholar

Melatonina în tratamentul cancerului (2021)

Abstract

Melatonina este o moleculă pleotropă cu numeroase activități biologice. Studiile epidemiologice și experimentale au documentat că melatonina ar putea inhiba diferite tipuri de cancer in vitro și in vivo. Rezultatele au arătat implicarea melatoninei în diferite mecanisme anticanceroase, inclusiv inducerea apoptozei, inhibarea proliferării celulare, reducerea creșterii tumorale și a metastazelor, reducerea efectelor secundare asociate chimioterapiei și radioterapiei, scăderea rezistenței la medicamente în terapia cancerului și creșterea efectelor terapeutice ale terapii anticancerigene convenționale. Studiile clinice au arătat că melatonina este un medicament adjuvant eficient pentru toate terapiile convenționale. Această revizuire a rezumat biosinteza melatoninei, disponibilitatea din surse naturale, metabolismul, biodisponibilitatea, mecanismele anticanceroase ale melatoninei,utilizarea sa în studiile clinice și formularea farmaceutică. Studiile discutate în această revizuire vor oferi o bază solidă pentru cercetători și medici pentru a proiecta și dezvolta noi terapii pentru a trata și preveni cancerul folosind melatonină.

Molecule. 2021 mai; 26 (9): 2506.Publicat online 2021 aprilie 25. 

doi:  10.3390 / molecules26092506 PMCID: PMC8123278 PMID: 33923028

Melatonina în tratamentul cancerului: cunoștințe actuale și oportunități viitoare

Wamidh H. Talib , 1, * Ahmad Riyad Alsayed , Alaa Abuawad , Safa Daoud , 3 și Asma Ismail Mahmod 1Dun-Xian Tan, editor academic

Informații despre autor

 Note despre articol 

Informații privind drepturile de autor și licență 

Disclaimer

1 Departamentul de farmacie clinică și terapie, Universitatea privată de științe aplicate, Amman 11931, Iordania; oj.ude.usa@deyasla_a (ARA); moc.liamg@2121domhamamsa (AIM)

2 Departamentul de Științe Farmaceutice și Farmaceutică, Facultatea de Farmacie, Universitatea Privată de Științe Aplicate, Amman 11931, Iordania; oj.ude.usa@dawauba

3 Departamentul Chimie Farmaceutică și Farmacognozie, Facultatea de Farmacie, Universitatea Privată de Științe Aplicate, Amman 11931, Iordania; oj.ude.usa@duoad_s* Corespondență: oj.ude.usa@bilat_w

Date asociate

Declarație privind disponibilitatea datelor

1. Introducere

Melatonina (N-acetil-5-metoxitriptamina) este o amină indol produsă în corpul uman de mai multe surse. Este produs în principal de glanda pineală ca răspuns la întuneric. Alte organe care sintetizează melatonina includ pielea, măduva osoasă, limfocitele, retina și tractul gastro-intestinal [ 1 ]

Nucleul suprachiasmatic (SCN) al hipotalamusului este ceasul biologic care reglează sinteza și secreția melatoninei pe parcursul a 24 de ore [ 2 ]. Noaptea, nivelul melatoninei crește, apoi începe să scadă dimineața devreme și pe tot parcursul zilei. Nivelurile ridicate de melatonină pe timp de noapte stimulează organele țintă să intre în ritmuri metabolice homeostatice adecvate care ajută la protejarea organismului de dezvoltarea diferitelor boli [ 3 ]. Prin urmare, expunerea corpului la lumină noaptea poate duce la întreruperea producției de melatonină și a ritmului circadian.

Cancerul este o problemă de sănătate în creștere, care are nevoie de un răspuns urgent pentru a-l controla. O previziune a Agenției Internaționale pentru Cercetarea Cancerului a Organizației Mondiale a Sănătății (GLOBOCAN) aștepta 27,5 milioane de cazuri de cancer în fiecare an până în 2040. Aceste valori reprezintă o creștere de 61,7% comparativ cu statisticile actuale [ 4 ]. În prezent, pacienții cu cancer depind în principal de terapiile anticancerigene convenționale, inclusiv chirurgia, radioterapia și chimioterapia. În plus, s-a raportat că multe produse naturale derivate din plante au un rol direct în prevenirea și terapia cancerului 5 ].

În ultimele decenii, s-au acumulat dovezi care să susțină rolurile diverse ale melatoninei în fiziologia și patologia umană. În prezent, melatonina este considerată un protector celular și nu numai un hormon. Studiile au raportat efectele esențiale ale melatoninei în multe căi, inclusiv stresul oxidativ, modulația imună și hematopoieza [ 6 , 7 ]. În plus, un număr mare de studii au confirmat efectele anticancerigene și oncostatice ale melatoninei mediate de diferite mecanisme de acțiune [ 8 , 9 ]. Mai mult, melatonina a fost utilizată în terapii anticancerigene combinate pentru a spori eficienta terapiile convenționale și a reduce efectele secundare8 , 9 , 10 ].

Această revizuire rezumă descoperirile recente privind proprietățile anticanceroase ale melatoninei și mecanismele sale de acțiune. Biosinteza melatoninei, biodisponibilitatea, sursele naturale, proprietățile preventive ale cancerului, formularea farmaceutică și utilizarea acesteia în studiile clinice au fost discutate în această revizuire.Mergi la:

2. Biosinteza și metabolizarea melatoninei în corpul uman

Melatonina a fost izolată în 1958, de către dermatologul Aaron Lerner, din glanda pineală bovină. Deși este secretat în principal din glanda pineală, există multe alte surse secundare, inclusiv; retină, intestin, piele, trombocite și măduvă osoasă și probabil alte structuri, dar contribuția lor sistemică este nesemnificativă [ 11 ].

Materialul de pornire al biosintezei melatoninei la om este triptofanul, un aminoacid esențial. Prin acțiunea triptofan hidroxilazei (TP5H) și a acidului aromatic decarboxilază (AADC), enzimele triptofanului sunt transformate în neurotransmițător, serotonina. În etapa ulterioară, serotonina este transformată în melatonină prin influența enzimelor arilalchilaminei N-acetiltransferazei (AANAT) și hidroxiindol-O-metiltransferazei (HIOMT) [ 12 ] (figura 1).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este molecules-26-02506-g001.jpg

figura 1

Biosinteza melatoninei la om.

Melatonina nu este stocată în interiorul glandei pineale și este eliberată pe măsură ce este sintetizată, astfel încât profilul hormonului plasmatic reflectă fidel activitatea pineală [ 13 ]. Mai mult, natura amfifilică și dimensiunea redusă a melatoninei facilitează trecerea acesteia prin membranele celulare și accesul la diferite fluide, țesuturi și compartimente celulare precum saliva, urina, lichidul cefalorahidian, foliculul preovulator, sperma, lichidul amniotic și laptele [ 11 , 14 , 15 ].

Melatonina este metabolizată în principal de citocromul P450 în ficat. S-a demonstrat că melatonina a fost metabolizată în 6-hidroximelatonină și N-acetilserotonină de către CYP1A1 și respectiv CYP 2C19, la metabolismul de fază I, iar majoritatea acestora au fost ulterior transformate în conjugați sulfat de sulfotransferaze în ficatul uman și excretate în urină [ 16 ]. O mică porțiune de melatonină este degradată de alte țesuturi, inclusiv pielea și creierul, fie prin CYPA2B, fie prin 2,3-indolamină dioxigenază pentru a forma 6-hidroximelatonină sau N 1 -acetil-N 2 -formil-5-metoxikinurenină (AFMK). Excreția urinară probabil nu este calea metabolică majoră a AFMK, judecând după solubilitatea sa în apă [ 17 ].

Melatonina are receptori specifici pentru a regla multe funcții fiziologice și anume; MT1 și MT2, ambii sunt membri ai familiei de receptori cuplați la proteina G transmembranară [ 18 ]. Receptorii MT1 și MT2 umani au o lungime de 350 și, respectiv, 362 de aminoacizi, cu greutăți moleculare de 39-40 kDa și 55% omologie de aminoacizi în general [ 19 ]. Atât MT1 cât și MT2 afectează activitatea protein kinazei prin inhibarea adenilil (AMPc) și respectiv a guanilil (cGMP) ciclază. Mai mult, activarea căii fosfolipazei C care duce la creșterea nivelului de inozitol trifosfat (IP3) și a nivelurilor de 1, 2-diacilglicerol (DAG) a fost dovedită atât pentru receptorii MT1, cât și pentru cei MT2 [ 20 ].Mergi la:

3. Surse naturale de melatonină

Timp de decenii, melatonina a fost considerată un neurohormon animal. Cu toate acestea, în 1995, studiile au confirmat prezența melatoninei la plantele superioare. Fitomelatonina este termenul folosit pentru melatonina de origine vegetală, iar astăzi prezența fitomelatoninei este total acceptată în toate plantele [ 12 , 21 ].

În general, conținutul de fitomelatonină este foarte variabil, variind de la picograme la micrograme per gram de material vegetal analizat. Această variație nu apare doar între specii, ci și între diferite soiuri ale aceleiași specii și chiar între diferite organe ale aceleiași plante [ 22 ]. Deși fitomelatonina a fost detectată și cuantificată în rădăcini, lăstari, frunze, flori și fructe, dar nivelul său cel mai ridicat a fost găsit în organele de reproducere, în special în semințe23].]. S-a sugerat că variațiile conținutului de fitomelatonină ar putea rezulta nu numai din diferențele în tehnicile de extracție și detectare aplicate, ci și din condițiile de creștere a mediului. Deoarece rolul fitomelatoninei în plante este un agent protector împotriva situațiilor de stres multiple, majoritatea nivelurilor mai ridicate de fitomelatonină la plante sunt legate de prezența factorilor de stres, inclusiv a factorilor de stres naturali, artificiali, fizici sau chimici [ 24 , 25 ].

Spre deosebire de oameni, unde precursorul melatoninei triptofan poate fi furnizat numai de alimente, plantele sunt capabile să-l sintetizeze și teoretic este disponibil în permanență pentru transformări ulterioare în fitomelatonină sau alți derivați de indoleamină. În plus, plantele pot, de asemenea, să absoarbă melatonina furnizată în mod exogen din mediul înconjurător și să o acumuleze la concentrații ridicate și astfel pot fi considerate surse bogate de fitomelatonină pentru oameni [ 26 ].

În ceea ce privește regnul plantelor, mai întâi fitomelatonina a fost detectată în alga fotosintetizantă Lingulodinium polyedrum în 1988, apoi în plantele vasculare Ipomoea nil (L.) Roth (sinonim, Pharbitis nil (L.) Choisy) în 1993 [ 27 ]. În zilele noastre, apariția fitomelatoninei în multe plante și plante comestibile a fost raportată pe scară largă. A fost găsit în roșii, cireșe, măsline și uleiuri, struguri și vin roșu, nuci, floarea-soarelui, ulei de muștar, măr, orz, castraveți, lupin, porumb, orez, cafea și plante medicinale, inclusiv piretru maruna ( Tanacetum parthenium L .) și sunătoare ( Hypericum perforatum L.)12 , 26]. tabelul 1 rezumă conținutul de fitomelatonină la unele plante.

tabelul 1

Conținutul de fitomelatonină la unele plante.

PlantăOrganMelatonină [ng / g DW] (sau FW *)Referinţă
Cafea arabicaFasole680012 ]
Piper negruFrunze109328 ]
RoșieFructe2,5 *12 ]
Floarea soareluiSemințe2929 ]
NuciSemințe3.512 ]
CurcumaRădăcină12030 ]
cireașăFructe18 *31 ]
MigdalăSemințe3912 ]
SunătoareFloare4 *32 ]
căpșunăFructe11,3 *33 ]
CastraveteSemințe11-80 *12 ]
GrâuSemințe124,7 *34 ]
FisticSemințe233.00034 ]

* Corespunde FW. DW, greutate uscată; FW, greutate proaspătă.

Mai multe studii au demonstrat efectul alimentelor asupra nivelurilor serice de melatonină. Sae-Teaw și colab. a evaluat efectul consumului de ananas, portocale și banane asupra concentrațiilor serice de melatonină ale voluntarilor sănătoși. Voluntarilor li s-a dat suc extras din 1 kg de portocală sau ananas sau două banane întregi, conținând 302, 150 și respectiv 8,9 ng fitomelatonină. Studiul a demonstrat că concentrația serică de melatonină a crescut semnificativ după 120 de minute de consum de fructe. Pentru ananas (146 față de 48 pg / ml p = 0,002), portocala (151 față de 40 pg / ml, p = 0,005) și banană (140 față de 32 pg / ml, p= 0,008), iar acest lucru demonstrează cu siguranță că fructele sunt o sursă bună de fitomelatonină. În plus, capacitatea antioxidantă din ser a crescut de asemenea în mod semnificativ, sugerată de creșterea semnificativă a doi indicatori; testul de reducere a puterii antioxidante ferice și capacitatea antioxidantă a radicalilor de oxigen [ 35 ]. De asemenea, un studiu efectuat cu tineri, de vârstă mijlocie și participanți în vârstă a arătat că ingestia a 200 ml de suc de struguri de două ori pe zi a crescut 6-sulfatoximelatonina urinară, un metabolit major al melatoninei utilizat în mod obișnuit ca biomarker și capacitatea antioxidantă totală în toate cele trei grupuri de indivizi36]. În plus, germinarea leguminoaselor crește nivelul fitomelatoninei din plante, făcând mugurii o sursă adecvată de hrană a acestui hormon, s-a raportat că concentrațiile de melatonină din plasmă au crescut la șobolanii Sprague – Dawley cu 16% ( p <0,05) după administrarea fasole kidne,. extract de muguri de fasole, care a condus în mod corespunzător la creșterea conținutului de 6-sulfatoximelatonină urinară [ 37 ].Mergi la:

4. Activitățile biologice ale melatoninei

Melatonina este răspândită în natură și joacă un rol vital în diferite activități biologice [ 38 ]. A fost efectuat un studiu la animale în vârstă care a arătat efectul melatoninei asupra temperaturii corpului și a echilibrului energetic [ 39 ]. Mai multe studii au arătat lumina asupra efectului imunomodulator al melatoninei. S-a raportat că melatonina poate regla activarea celulelor T / B la șoareci cu pinealectomie într-o manieră dependentă de doză [ 40 ]. În plus, arată imunomodularea și potențialul neuroprotector într-un model de șoareci al bolii Alzheimer farmacologic [ 41]. Mai mult, melatonina era cunoscută a fi asociată cu homeostazia osoasă. Administrarea melatoninei a prezentat o strategie promițătoare de gestionare a pacienților în postmenopauză prin refacerea potențialului osteogenic afectat de osteoporoză al celulelor stem mezenchimale ale măduvei osoase [ 42 ]. De asemenea, menține echilibrul osos; crește diferențierea osteogenă a celulelor stem mezenchimale ale măduvei osoase și suprimă osteoclastogeneza [ 43 ]. Un studiu clinic recent a investigat efectul consumului de melatonină asupra controlului presiunii arteriale și a indicilor antropometrici la pacienții cu diabet zaharat de tip 2. A redus semnificativ nivelul mediu de presiune sistolică, presiunea arterială medie, presiunea pulsului și indicele de conicitate în grupul de intervenție [ 44]. În plus, au fost evaluate proprietățile cronobiotice ale melatoninei. A relevat că administrarea de melatonină poate regla tulburările de somn legate de sincronizarea anormală a sistemului circadian: jetlag, muncă în schimburi, sindromul fazei de somn întârziat și unele dificultăți de somn în vârstă [ 45 ]. În plus, melatonina a fost capabilă să inhibe neuroinflamarea și să amelioreze depresia prin modulația autofagiei prin semnalizarea FOXO3a [ 46 ]. Recent, melatonina a fost investigată ca medicament candidat pentru gestionarea infecției cu virusul corona. Acostează cu proteine ​​coronavirus noi și prezintă o varietate de interacțiuni cu un scor de andocare interesant care duce la prevenirea proteinelor virusului, ceea ce duce și la demolarea virusului 47 ].Mergi la:

5. Melatonina ca antioxidant

Stresul oxidativ se referă la perturbarea fiziologică dintre producția de specii reactive de oxigen (ROS) și capacitatea organismului de a le elimina [ 48 ]. O varietate de ROS sunt generate în timpul unui număr de procese, cum ar fi inflamația, infecția, stresurile mecanice și chimice și expunerea la razele UV și radiațiile ionizante [ 49 ]. Deși nivelurile bazale ale ROS acționează ca molecule de semnalizare pentru a activa proliferarea celulelor, supraviețuirea, apoptoza, diferențierea și căile de răspuns imun, nivelurile ridicate de ROS pot deteriora ADN-ul, proteinele și lipidele care duc la mutații și promovează carcinogeneza [ 50]. Corpul uman poate contracara stresul oxidativ de către antioxidanți, care sunt fie produși în mod natural in situ (endogeni), fie furnizați extern prin alimente și suplimente (exogeni) și, prin urmare, sporesc apărarea imună și scad riscul de boli și cancer [ 51]. ].

Deși principalele funcții fiziologice ale melatoninei sunt legate de proprietățile hormonale, aceasta a fost legată de o gamă largă de funcții. Una dintre aceste funcții esențiale este capacitatea sa de a acționa ca antioxidant [ 52 ].

Se presupune că un sistem aromatic bogat în electroni și amfiphilicitatea compusului care rezultă din resturile de O-metil și N-acetil sunt bazele moleculare pentru proprietățile sale antioxidante [ 53 ]. Proprietățile antioxidante ale melatoninei au implicat multe mecanisme. Poate elimina direct ROS și speciile de azot reactiv (RNS) [ 54 ]. De exemplu, s-a raportat că in vitro capacitatea melatoninei de a curăța radicalul hidroxil (· OH) a fost mult mai mare în comparație cu cea a vitaminei E, care este referința în domeniu [ 11 ]. Mai mult, melatonina poate regla activitățile mai multor enzime antioxidante, cum ar fi superoxid dismutaza, glutation reductaza, glutation peroxidaza și catalaza [ 55].]. Studiile au dovedit, de asemenea, capacitatea melatoninei de a stimula sinteza altor antioxidanți. De exemplu, sa constatat că melatonina induce expresia gamma-glutamilcisteinei sintetaza (γ-GCS), enzima care limitează rata de sinteză a glutationului (GSH) [ 34 ]. Melatonina poate crește, de asemenea, eficiența lanțului de transport de electroni mitocondriale, facilitând astfel scurgerea de electroni și, astfel, reducând generarea de radicali liberi [ 56 ].

Sub starea de stres oxidativ sever, melatonina este metabolizată prin degradare enzimatică sau prin procese interactive radicale libere pentru a produce mulți metaboliți, inclusiv metaboliți hidroxilați ai melatoninei (6-hidroximelatonină, 2-hidroximelatonină și 4-hidroximelatonină), N1-acetil-N2 -formil-5-metoxinquinamina (AFMK), N-acetil-5-metoxicinuramina (AMK) și 3-hidroxi melatonină ciclică. Interesant este că toți acești metaboliți pot acționa și ca antioxidanți. În consecință, melatonina poate genera o cascadă radicală cu acțiune nesfârșită, chiar și cu metaboliții săi de degradare. Această cascadă permite în mod previzibil melatoninei să neutralizeze până la 10 produse radicale, ceea ce contrastează cu eliminatorii clasici de radicali liberi, care detoxifică o singură moleculă oxidantă [ 57]. Prin urmare, spre deosebire de alți antioxidanți, melatonina este foarte eficientă chiar și în doze mici53 , 58 , 59 ]. În mod surprinzător, unii dintre metaboliți sunt chiar mai puternici decât precursorul său. De exemplu, AMK prezintă o capacitate mai puternică de a elimina ROS și de a preveni oxidarea proteinelor decât precursorul său [ 60 ]. Din ce în ce mai mult, melatonina poate spori activitatea altor antioxidanți; Xu și colab. a raportat că tratamentul cu melatonină a îmbunătățit conținutul de polifenoli și capacitatea antioxidantă a vinului roșu [ 61 ]. În mod similar, efectele protectoare ale vitaminei E, glutationului sau vitaminei C împotriva peroxidării lipidelor induse de fier au fost îmbunătățite dramatic cu combinația de melatonină [ 62 ].

În consecință, melatonina ar putea fi un candidat excelent pentru prevenirea și tratamentul mai multor tipuri de cancer, cum ar fi cancerul de sân, cancerul de prostată, cancerul gastric și cancerul colorectal [ 2 ]. S-a demonstrat că concentrația de melatonină 1 mM este concentrația farmacologică care poate produce efecte anticancer [ 63 , 64 , 65 ]. Goncalves și colab. a dezvăluit că melatonina la o concentrație de 1 mM poate induce un efect anti-metastatic asupra liniei celulare a cancerului de sân MCF-7 prin inhibarea viabilității și invazivității celulelor canceroase [ 66]. Mai mult, melatonina la o concentrație de 1 mM poate inhiba angiogeneza în celulele cancerului mamar MCF-7; Alvarez-Garcı’a și colab. sugerează că melatonina poate juca un rol în interacțiunile paracrine dintre celulele epiteliale maligne și celulele endoteliale proximale printr-o acțiune de reglare descendentă asupra expresiei VEGF în celulele cancerului de sân uman, care scad nivelurile de VEGF în jurul celulelor endoteliale [ 67 , 68 ]. La fel, melatonina mediază proprietatea anti-angiogenă în celulele canceroase de prostată PC-3 hipoxice prin reglarea în sus a microRNA3195 și microRNA374b [ 53]. În mod similar, Lv și colab. a raportat că concentrația de 1 mM de melatonină a prezentat un efect inhibitor ridicat asupra proliferării celulare a celulelor carcinomului pancreatic (PANC-1), împreună cu o scădere semnificativă a factorului de creștere endotelial vascular (VEGF) [ 69 ]. Pe de altă parte, multe studii au confirmat că melatonina la concentrație fiziologică (1 nM) exercită acțiuni antiproliferative și induce apoptoza în celulele cancerului de sân, prostată și ovarian [ 70 ].Figura 2 rezumă mecanismele de acțiune ale melatoninei în reducerea stresului oxidativ.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este molecules-26-02506-g002.jpg

Figura 2

Mecanismele melatoninei ca antioxidante. ROS, specii reactive de oxigen; RNS, specii reactive de azot.Mergi la:

6. Melatonină și cancer

6.1. Rolul melatoninei în menținerea integrității genomice a celulelor

Instabilitatea genomică este unul dintre factorii care au dus la tumorigeneză în celule. În celulele normale de mamifere, au fost urmate căi diferite pentru a păstra stabilitatea genomică [ 71 ]. Acesta este rezumat în patru mecanisme majore: replicarea ADN-ului de înaltă fidelitate în faza S, distribuția exactă a cromozomilor în timpul mitozei, repararea impecabilă a deteriorării sporadice a ADN-ului și progresia ciclului celular [ 72 ].

Activitatea antioxidantă a melatoninei joacă un rol important în protejarea ADN-ului de daunele oxidative. Este fie direct prin eliminarea radicalilor liberi, fie indirect prin inhibarea deteriorării ADN-ului indus de metal, stimularea enzimelor antioxidante, îmbunătățirea sistemului de reparare a ADN-ului și inhibarea enzimelor pro-oxidative [ 73 ]. Pe baza unui studiu recent, șoarecii purtători de tumori au fost tratați cu (10 mg / kg) de melatonină și (5 mg / kg) de cisplatină. Rezultatele au arătat că melatonina a reușit să reducă deteriorarea ADN-ului și să îmbunătățească efectul anticancer al cisplatinei [ 74]. Mai mult, melatonina (1200 μg / mL) a reușit să reducă producția de micronucleu indusă de radiația γ în două linii celulare: celulele HeLa și MRC5. Efectul său de eliminare și stimularea căilor de reparare a ADN au fost raportate semnificativ [ 75 ]. În plus, melatonina a atenuat efectul citotoxic al arecolinei în carcinomul cu celule scuamoase orale (OSCC) prin activarea enzimelor antioxidante și protejarea integrității ADN-ului. De asemenea, a îmbunătățit formarea ROS indusă de arecolină, oprirea fazei G2 / M și apoptoza celulară [ 76]. Un alt studiu a arătat efectul pretratării melatoninei în celulele cancerului de sân (MCF-7) cu o săptămână înainte de expunerea la radiații. A redus proliferarea celulară, a favorizat oprirea ciclului celular și a dus la o scădere remarcabilă a expresiei ARNm RAD51 și ADN-PKcs comparativ cu celulele libere de melatonină [ 77 ].

Multe studii anterioare au raportat efectele melatoninei asupra funcției mitocondriale prin scăderea producției de ATP, activarea speciei reactive de oxigen (ROS) pentru a promova apoptoza în celulele canceroase și inhibarea activității telomerazei [ 1 , 78 , 79 , 80 ].

6.2. Efectul melatoninei asupra semnalizării proliferative

Celulele canceroase sunt recunoscute prin capacitatea lor de a prolifera excesiv prin modularea expresiei proteinelor și căilor de semnalizare. Cele mai critice și controlante căi sunt factorul inductibil hipoxia-1 (HIF-1), NF-κB s, PI3K / Akt, receptorul factorului de creștere asemănător insulinei (IGF-1R), kinazele dependente de ciclină (CDK) și estrogenul semnalizarea receptorilor [ 81 ].

Melatonina combinată cu 5-fluorouracil a arătat efecte antiproliferative, antimigrare și proapoptotice în celulele cancerului de colon prin reglarea descendentă a căilor de semnalizare PI3K / AKT și NF-κB / iNOS [ 82 ]. Un alt studiu a raportat că melatonina (3,4 Mm) a inhibat proliferarea CSC (celule stem canceroase izolate din celulele cancerului ovarian) și a redus expresia proteinelor Ki67 și a matricei metaloproteinazei 9 (MMP9). De asemenea, previne migrarea celulelor prin modificarea căilor de semnalizare PI3K și MAPK atât în ​​modul dependent de receptor, cât și în mod independent [ 83]. Melatonina a fost capabilă să suprime creșterea celulară a celulelor cancerului de sân (MDA-MB-231) atât in vitro, cât și in vivo. Rezultatele au arătat o descreștere semnificativă a expresiei genei și proteinei HIF-1α, împreună cu producția de GLUT1, GLUT3, CA-IX și CA-XII [ 84 ].

În celulele PC-3 hipoxice (celule canceroase de prostată), melatonina ar putea reduce acumularea HIF-1α prin inactivarea SPHK1 (nou modulator al HIF-1α) [ 85 ]. Multe studii au arătat efectul inhibitor al melatoninei împotriva factorului nuclear-kappaB (NF-κB) în diferite linii celulare canceroase, cum ar fi cancerul pulmonar și cel hepatic [ 86 , 87 , 88 ]. Mai mult, reglarea în sus a proteinei p21, p27 și PTEN este o altă modalitate de melatonină de a promova moartea programată celulară în creșterea leiomiomului uterin. De asemenea, a redus creșterea tumorii atât la modelele de șoareci cu tumori uterine cu xenogrefă, cât și cu cele ortotopice [ 89 ]

Mai mult, melatonina (4 mmol / L) a suprimat proliferarea celulară în celulele osteosarcomului uman (celule MG-63) prin reducerea expresiei ciclinei D1, CDK4, ciclinei B1 și CDK1 [ 90 ].

6.3. Efectul melatoninei asupra promovării apoptozei celulare

Pierderea controlului apoptotic este una dintre caracteristicile cancerului. Permite o creștere nelimitată, promovează angiogeneza și evaziunea apoptozei [ 91 , 92 ]. Proteine ​​din familia limfomului 2-celule B (Bcl-2) compuse din membri care controlează apoptoza. Mai mult, activarea proteinelor căii pro-apoptotice este una dintre principalele ținte pentru cucerirea celulelor canceroase [ 93 ]. Conform literaturii, melatonina a crescut expresia mediatorilor pro-apoptotici precum BAX / BAK, Apaf-1, caspase și p53 [ 94].]. Mai mult, tratarea celulelor canceroase gastrice cu melatonină (2 mM) a condus la stimularea apoptozei prin creșterea expresiei proteinei p38 și p-JNK și la reglarea descendentă a p65. JNK și p38 sunt asociate cu creșterea celulară și apoptoză, în timp ce calea de semnalizare NF-κB-p65 a mediat suprimarea apoptozei [ 95 ]. Melatonina a mărit activitatea cisplatinei în celulele cancerului de col uterin uman prin inducerea apoptozei mitocondriale dependente de caspază-9 și creșterea producției de proteine ​​pro-apoptotice [ 96 ]. Un alt studiu a arătat capacitatea melatoninei de a inhiba Bcl-2 și de a regla în sus genele BAD / BAX în celulele cancerului de sân uman MCF-7 [ 97]. Melatonina a fost, de asemenea, capabilă să inducă apoptoza în celulele canceroase colorectale printr-o creștere a producției de superoxid și să suprime expresia proteinei prionului celular [ 98 ]. În celulele cancerului gastric uman, melatonina a reușit să sporească expresia BAX, să reducă producția de Bcl-xL, să activeze caspaza-3 și 9 și să inhibe calea intracelulară AKT / MDM2 [ 99 ]. Potrivit lui Yu și colab., Activitatea anti-apoptotică a melatoninei împotriva celulelor canceroase neuronale s-a datorat metabolitului său N-acetilserotonină (NAS) rezultat din citocromul mitocondrial P450 (CYP) 1 B1 supraexprimare [ 100 ]. În plus, melatonina a prezentat un efect anti-apoptotic asupra mai multor tipuri de celule canceroase cu mecanisme diferite [ 100 , 101 , 102].

6.4. Efectul melatoninei asupra procesului de angiogeneză

Angiogeneza este formarea de noi vase de sânge. Această nouă rețea vasculară este foarte importantă pentru celulele canceroase, deoarece ajută la stabilirea proliferării celulare și a răspândirii metastatice [ 103 ]. Mulți factori controlează angiogeneza, cum ar fi factorul endotelial vascular (VEGF), factorul de creștere derivat din trombocite (PDGF), factorul de creștere epidermică (EGF) și factorul de creștere a hepatocitelor (HGF) [ 104 ]. Un studiu a arătat activitatea melatoninei în inhibarea expresiei VEGF în celulele neuroblastomului uman SH-SY5Y [ 105 ]. În plus, efectul anti-angiogen al melatoninei a fost observat în celulele cancerului de sân (MDA-MB-231). A fost capabil să reducă nivelul genelor miR-148a-3p, IG-IR și VEGF, atât in vitro, cât și in vivo [ 106].]. Pe același tip de cancer, dar cu o linie celulară diferită (MDA-MB-468), melatonina a prezentat un efect de atenuare asupra expresiei miR-152-3p și suprimării producției IGF-1R, HIF-1α și VEGF [ 107 ]. Mai mult, o reducere a expresiei VEGF a fost raportată la celulele cancerului ovarian (SKOV3) tratate cu melatonină [ 108 ]. Un studiu recent a arătat că melatonina a fost capabilă să moduleze angiogeneza tumorii în osteosarcom prin reglarea în sus a expresiei miR-424-5p și inhibarea VEGF [ 109 ]. În plus, melatonina a prevenit angiogeneza în celulele canceroase hepatice HepG2 prin inhibarea căii de semnalizare HIF-1α și STAT3 [ 63 ].

6.5. Rolul melatoninei în evaziunea imună asociată tumorilor

Există mai multe mecanisme prin care tumorile evită un răspuns imun, inclusiv activarea celulelor reglatoare, prezentarea antigenului deformat, suprimarea imunității și devierea imunitară [ 110 ]. Melatonina are un impact asupra celulelor imune prin îmbunătățirea viabilității acestora, îmbunătățirea metabolismului celular în microambientul tumorii și modularea eliberării citokinelor [ 111 ]. S-a raportat că melatonina poate stimula producția de celule T și killer natural (NK) în cadrul unui studiu in vivo [ 112 ]. Liu și colab. a demonstrat efectul de reducere al melatoninei asupra celulelor T reglatoare (Tregs) și a cutiei Forkhead p3 (Foxp3) în celulele canceroase gastrice [ 113]. Conform lui Wongsena și colab., Melatonina are un efect imunomodulator la hamsterii tratați cu un cancerigen chimic. Rezultatele au arătat că o doză de 50 mg / kg melatonină a reușit să reducă eozinofilele, celulele Th17 și expresia Foxp3, precum și să crească acumularea CD4 + și TNF-α [ 114 ]. Alte studii au prezentat stimularea Th1 la șoarecii purtători de tumori tratați cu melatonină [ 10 , 115 ].

6.6. Rolul melatoninei în inflamația care promovează tumorile

Există o relație puternică între inflamația cronică și dezvoltarea tumorii [ 116 ]. Rezultatele procesului inflamator ar putea promova carcinogeneza prin formarea speciilor reactive de oxigen și a speciilor reactive de azot care joacă un rol în deteriorarea ADN-ului și dezvoltarea cancerului [ 117 ]. Melatonina a arătat un efect antiinflamator în celulele intestinale umane stimulate de interleukina-1β. Ca rezultat, mediatorii inflamatori (IL-6, IL-8, COX-2 și NO) au fost reglementați în mod semnificativ împreună cu suprimarea expresiei NF-κB și protejarea ADN-ului de daune [ 118 ]. Un alt studiu a raportat că melatonina poate modula activitatea inflammasomului TXNIP / NLRP3 asociată stresului ER în endometrita indusă de LPS la șoareci [ 119].]. Efectul antitumoral al melatoninei a fost sporit prin inducerea expresiei Bim și reducerea expresiei COX-2 în celulele cancerului de sân apoptoză indusă de tunicamicină [ 120 ].

6.7. Rolul melatoninei în metabolismul tumorilor disregulate

Celulele canceroase tind să transforme majoritatea glucozei în lactat, chiar și în prezența oxigenului. Acest lucru este cunoscut sub numele de (efectul Warburg). Această cale a îmbunătățit celulele tumorale pentru a sintetiza macromoleculele necesare pentru proliferarea celulară rapidă, reducerea apoptozei celulare și, în cele din urmă, a oferit un mediu adecvat tumorii până la metastaze [ 121 , 122 ]. S-a sugerat că melatonina stimulează sinteza acetil-CoA din piruvat prin inhibarea enzimei mitocondriale piruvat dehidrogenază kinază (PDK) [ 123 ]. Un studiu a arătat că melatonina a modificat profilul metabolic al sarcomului Ewing prin inhibarea efectului Warburg [ 124]. În celulele canceroase de prostată, melatonina a reușit să reducă metabolismul glucozei prin reglarea descendentă a glicolizei, ciclul acidului tricarboxilic și calea pentozei fosfat [ 125 ].

6.8. Efectul melatoninei asupra țesuturilor și metastazelor

Metastaza cancerului înseamnă că celulele canceroase se răspândesc de la tumora originală la țesuturile înconjurătoare și la organele îndepărtate. Etapele multiple sunt implicate în metastaze, inclusiv infiltrarea celulelor tumorale în țesutul adiacent, intravasația, călătoria în sistemul circulator, extravazarea și supraproliferarea în organele competente [ 126 ]. Melatonina a prezentat diverse mecanisme pentru a restrânge metastazele, cum ar fi modularea interacțiunii celulă-celulă și celulă-matrice, remodelarea matricei extracelulare prin metaloproteinaze matrice, reajustarea citoscheletului, tranziția epitelial-mezenchimală și angiogeneza [ 127]]. Un studiu recent a raportat că supraexprimarea familiei ADAMTS în carcinomul cu celule renale a fost suprimată de melatonină prin amplificarea miR-let-7f / miR-181d și reducerea stabilității proteinelor. Este de remarcat faptul că ADAMTS, o familie de dezintegrină și metaloprotează cu motive de trombospondină, se crede că are un impact asupra metastazei celulare și asupra dezvoltării stadiilor de cancer [ 128 ]. Bazat pe Bu et al. rezultate, melatonina inhibă metastaza cronică mediată de stres a cancerului ovarian epitelial prin reducerea axei NE / AKT / β-catenină / SLUG [ 129 ]. Un alt mecanism al melatoninei a fost inhibarea matricei metalopeptidazei 13 (MMP-13) în celulele canceroase de prostată atât in vitro cât și in vivo [ 130]]. Mai mult, s-a constatat că melatonina poate împiedica diferențierea osteoclastelor asociate cancerului prin modularea expresiei RANKL secretată de tumori în modelele de metastaze osoase ale plămânului și prostatei [ 131 ]. Gu și colab. a dezvăluit efectul anti-metastază al melatoninei împotriva cancerului esofagian. A existat o reducere a expresiei MMP-9 împreună cu un nivel ridicat de E-cadherină și inhibarea căii de semnalizare NF-κB [ 132 ]. În plus, migrarea liniei celulare A549 a adenocarcinomului pulmonar uman a fost suprimată după utilizarea melatoninei. Această inhibiție este mediată de o creștere a expresiei ocludinei [ 133 ]. În plus, aplicarea melatoninei în celulele cancerului de sân a determinat o scădere a expresiei vimentinei și inhibarea migrației celulare [ 66]. De asemenea, s-a raportat inactivarea căii de semnalizare MMP-2 și MMP-9 în celulele cancerului de sân tratate cu melatonină [ 134 ].Figura 3 rezumați rolul melatoninei în semnele distinctive ale cancerului.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este molecules-26-02506-g003.jpg

Figura 3

Rezumatul activității melatoninei în limitarea semnelor distinctive ale cancerului. BAX / BAK, proteine ​​proapoptotice; NF-κB, factor nuclear kappa B; JNK, kinază N-terminală c-iunie; VEGF, factor de creștere endotelial vascular; IGF-1R, receptor al factorului de creștere 1 asemănător insulinei; HIF-1α, factor 1-alfa inductibil de hipoxie; STAT3, traductor de semnal și activator al transcripției 3; MAPK, protein kinază activată cu mitogen; Omolog PTEN, fosfatază și tensină.Mergi la:

7. Biodisponibilitatea și utilizarea melatoninei în tratamentul cancerului

7.1. Utilizarea melatoninei în tratamentul cancerului

O multitudine de cercetări clinice au raportat rolul oncostatic al melatoninei împotriva diferitelor tipuri de cancer, cum ar fi cancerul gastric [ 135 , 136 , 137 ], cancerul de sân [ 67 , 138 , 139 ], cancerul oral [ 140 , 141 ], cancerul de prostată [ 142 , 143 , 144 ] și alte tipuri.

7.1.1. Cancer gastric

Cancerul gastric (cancer de stomac) este unul dintre cele mai frecvente tipuri de cancer la nivel mondial. Conform datelor GLOBOCAN 2018, cancerul gastric este al treilea cel mai mortal cancer [ 145 ]. Melatonina a fost raportată cu o activitate anticanceroasă distinctă împotriva cancerului gastric. Mecanismele anti-gastrice ale melatoninei nu sunt încă pe deplin înțelese, cu toate acestea, diverse studii au sugerat mai multe mecanisme pentru activitatea anticancerigenă a melatoninei, inclusiv stimularea imunității, inhibarea proliferării celulare și inducerea apoptozei [ 146 , 147]. Zhang și colab. au investigat impactul melatoninei asupra funcțiilor liniei celulare de adenocarcinom gastric, SGC7901, inclusiv apoptoza, proliferarea celulară, migrația celulară și formarea coloniilor. Au demonstrat că melatonina ar putea inhiba formarea coloniilor, proliferarea celulară, migrația celulară și apoptoza îmbunătățită [ 135].]. Într-un alt studiu asupra celulelor gastrice umane SCG7901, Wang și colab. au ilustrat asocierea melatoninei cu calea RZR / RORγ sub hipoxie. Rezultatele lor au arătat suprimarea activității RZR / RORγ, în plus față de suprimarea în calea de semnalizare a proteazei SUMO-specifice 1 (SENP1), care este crucială pentru stabilizarea factorului inductibil al hipoxiei-1α (HIF 1α) în timpul hipoxiei ca răspuns la melatonină. Mai mult, melatonina a reușit să reducă expresia factorului de creștere endotelial vascular (VEGF) și să suprime metastazele [ 136].]. De acord cu acest lucru, Wang și colab. a urmat un alt studiu pentru a evalua activitatea anticancerigenă a melatoninei asupra creșterii și angiogenezei celulelor SGC7901, dezvăluind efectul inhibitor al melatoninei asupra creșterii celulelor SGC7901. Concentrația scăzută de melatonină (0,01, 0,1 și 1 mM) nu a avut un impact clar asupra secrețiilor de VEGF, cu toate acestea, o concentrație mai mare (3 mM) a suprimat în mod clar secrețiile de VEGF. În plus, expresia receptorului nuclear al melatoninei RZR / RORγ, HIF-1α, protează specifică SUMO 1 și VEGF a fost redusă în SGC7901 în timpul tumorigenezei ca răspuns la tratamentul cu melatonină [ 148]. În plus, Song și colab. au investigat efectul melatoninei asupra celulelor SGC7901 în termeni de producție de proteine ​​folosind tehnologia cipului de proteine. S-a descoperit că melatonina induce oprirea ciclului celular. Mai mult, melatonina a indus modificări ale proteinelor care sunt legate de proliferarea celulară și apoptoză reprezentate în reglarea descendentă a fosfo-CDC25A, CDC25A, p21, fosfor-p21 și Bcl-xl, reglarea în sus a Bax, o activare a caspazei-3 și o creștere a nivelul caspazei-9 scindate, care a asigurat implicarea mitocondriilor în melatonina indusă [ 99 ].

7.1.2. Glioblastom

Glioblastomul este cea mai frecventă și agresivă tumoare cerebrală primară la adulți. Rata de incidență a glioblastomului este de 5-8 la 100.000, reprezentând aproximativ 54% din cazurile de gliom diagnosticate. Glioblastomul are o speranță de viață scurtă, mai puțin de un an de la diagnostic în medie, care se datorează ratei ridicate a recidivelor tumorii [ 149 , 150 ]. Glioblastomul a fost raportat cu o frecvență mai mare și cu 1,6 incidențe mai mari la bărbați în comparație cu femeile [ 150 , 151 ]. Celulele stem de tip gliom sunt subpopulație în glioblastom, joacă un rol crucial în menținerea și reapariția creșterii tumorale [ 152 , 153 , 154 ] și promovează capacitatea de auto-reînnoire și propagarea tumorii [155 , 156 , 157 ]. Melatonina a prezentat un efect anticancer împotriva glioblastomului și s-a raportat, de asemenea, că depășește rezistența la mai multe medicamente în tratamentul cu glioblastom [ 158 , 159 , 160]. Sung și colab. recent au investigat impactul combinației de melatonină cu vorinostat asupra expresiei factorului de transcripție EB și a apoptozei în celulele glioblastomului și celulelor stem canceroase ale gliomului. Expresia factorului de transcripție EB, care are nevoie de oligomerizare pentru reglarea transcripției, a fost raportată a fi crescută în glioblastom. Combinația dintre vorinostat și melatonină induce o reglare descendentă a factorului de transcripție EB și oligomerizare, care a crescut gena legată de apoptoză, prin urmare, a fost activată apoptoza celulară [ 161]. Într-un alt studiu, Chen și colab. au studiat rolurile melatoninei și mecanismele asociate împotriva celulelor stem asemănătoare glioblastomului. Rezultatele lor au demonstrat că melatonina a modificat biologia celulelor stem asemănătoare glioblastomului și a inhibat proliferarea celulelor stem asemănătoare glioblastomului. Mai mult, melatonina a arătat că modifică profilul factorilor de transcripție inhibând inițierea și propagarea tumorii. Pe lângă afectarea interacțiunii EZH2 – STAT3 și fosforilarea EZH2 S21, melatonina are roluri multiple în atenuarea mai multor semnale cheie legate de supraviețuire și auto-reînnoire în celulele stem de tip glioblastom [ 158]. Lai și colab. au studiat micromediul gliomului investigând corelația tratamentului cu melatonină și markerii moleculari în glioblastomul multiform, inclusiv SIRT1, CCL2, ICAM-1 și VCAM-1. Rezultatele lor au arătat că administrarea de melatonină a crescut expresia SIRT1, care inhibă creșterea și proliferarea celulelor gliomice [ 162]. Într-un alt studiu recent, Fernandez-Gil și colab. au explorat dacă tratamentul cu melatonină poate restabili fosforilarea oxidativă după trecerea metabolică la glicoliză în celulele glioblastomului. Rezultatele au arătat că melatonina a scăzut semnificativ viabilitatea și a inhibat proliferarea celulelor glioblastomului. În plus, modulează o trecere metabolică de la glicoliză la fosforilare oxidativă, ceea ce duce la o reducere a proprietăților maligne ale celulelor glioblastomului [ 163 ]. În plus, s-a raportat că efectul antitumoral al melatoninei poate fi prin suprimarea axei de semnalizare EZH2-NOTCH1 în celulele stem de tip glioblastom [ 164]. Mai mult, mai multe studii au arătat impactul melatoninei asupra celulelor glioblastomului prin îmbunătățirea apoptozei și inhibarea migrației și invaziei celulare [ 165 , 166 , 167 ].

7.1.3. Cancer de prostată

Cancerul de prostată (PC) este cel mai frecvent cancer la bărbați. Este a cincea cauză principală de deces în cazurile de cancer la bărbați din întreaga lume [ 168 , 169 ]. Prostatele reprezintă o țintă pentru melatonină care a fost dovedită prin efectul său inhibitor asupra creșterii celulare a cancerului de prostată [ 170 , 171 , 172 ]. Wang și colab. au investigat efectul melatoninei asupra celulelor canceroase de prostată. Rezultatele lor au arătat că melatonina a reglat în jos expresia matricei metalopeptidazei 13 (MMP-13) și a inhibat capacitățile invazive și migratorii în celulele canceroase de prostată prin intermediul cascadelor de semnalizare fosfolipază C, p38 și c-Jun și MT 1receptor. S-a raportat că MMP-13 este extrem de exprimat la pacienții cu cancer de prostată în comparație cu persoanele sănătoase. Mai mult, melatonina a suprimat rata de creștere și metastaza în celulele canceroase de prostată atât în ​​modele in vivo, cât și in vitro [ 130 ]. Într-un studiu retrospectiv, Zharinov și colab. au evaluat utilizarea melatoninei la pacienții cu cancer de prostată cu diferite grupuri de risc, arătând că nu există nicio diferență semnificativă între grupul tratat cu melatonină și cel netratat în grupurile cu prognoze favorabile și intermediare. Cu toate acestea, o creștere a ratei de supraviețuire în grupul cu prognostic slab a fost demonstrată la pacienții tratați cu melatonină în comparație cu pacienții netratați173]. Liu și colab. a investigat activitatea melatoninei în celulele cancerului de prostată 22Rv1 și LNCaP. Au arătat că aceste celule supraexprimă varianta de îmbinare a receptorului de androgen-7 (AR-V7) și activează factorul nuclear-kappa B (NF-κB) care are ca rezultat reglarea în sus a expresiei IL-6. Melatonina a arătat efect inhibitor asupra expresiei AR-V7 și activării induse de transcrierea genei NF-κB și IL-6 [ 174]. În plus, Guilherme și colab. au evaluat activitatea melatoninei singure sau combinată cu acid docosahexaenoic pe celulele canceroase de prostată PNT1A în ceea ce privește căile relevante pentru proliferare, producția de ROS și bioenergetica mitocondriilor. Melatonina la coincubarea cu acidul docosahexaenoic a îmbunătățit fosforilarea oxidativă și a restabilit capacitatea de rezervă bioenergetică mitocondrială. Aceste modificări induse de melatonină au fost legate de defosforilarea AKT / mTOR și modularea expresiei ERK1 / 2 [ 175 ]. Un studiu in vivo a demonstrat efectul antitumoral al melaoninei asupra cancerului de prostată [ 144 ]. Mai mult, melatonina a inhibat angiogeneza în celulele cancerului de prostată prin amplificarea expresiei miRNA3195 și miRNA374b [ 68]. De asemenea, a inhibat creșterea celulară în linia celulară LNCap și PC-3 [ 142 ].

7.1.4. Cancer de plamani

În decesele legate de cancer la nivel global, cancerul pulmonar este unul dintre cele mai frecvente tipuri care este bine cunoscut prin metastazele sale puternice [ 176 , 177 ]. Este al doilea cel mai frecvent cancer la bărbați și femei conform Societății Americane a Cancerului (ACS) [ 178 ]. Melatonina și-a demonstrat eficacitatea împotriva cancerului pulmonar [ 179 , 180 , 181 ]. Recent, Ma și colab. au studiat efectul melatoninei asupra cancerului pulmonar cu celule mici. Administrarea de melatonină a îmbunătățit remarcabil apoptoza, pe lângă inhibarea proliferării, invaziei și metastazelor în NSCLC. În plus, melatonina a redus nivelul HDAC9 în NSCLC [ 179]. Într-un alt studiu, Yun și colab. au investigat efectul administrării de melatonină în combinație cu gefitinib în linia celulară de tumori pulmonare H1975 NSCLC și HCC827. Rezultatele au arătat că administrarea concomitentă de melatonină cu gefitinib a redus viabilitatea celulelor H1975 cu mutație somatică T790M adăpostită, în comparație cu celulele HCC827 cu o mutație a receptorului factorului de creștere epidermic activ (EGFR). Această viabilitate scăzută și moartea celulară duc la fosforilarea redusă a EGFR și Akt, la rândul său, scăzând expresia mai multor proteine ​​de supraviețuire; cum ar fi Bcl-xL, Bcl-2 și supraviețuitorul și activarea caspazei 3 în celulele H1975. În plus, s-a constatat că administrarea concomitentă a indus apoptoza și fosforilarea EGFR subregulată în H1975 în comparație cu administrarea de melatonină sau gefitinib în monoterapie,sugerând că melatonina acționează prin creșterea sensibilității celulelor H1975 la gefitinib [180 ]. Mai mult, Plaimee și colab. au evaluat efectul anticancer al melatoninei în combinație cu cisplastina în SK-LU-1, linia celulară adenocarcinom pulmonar uman sensibil la cisplatină. Rezultatele au arătat că administrarea concomitentă de melatonină a scăzut IC50 al cisplatinei și a îmbunătățit apoptoza celulelor SK-LU-1 prin creșterea polarizării membranei mitocondriilor, activarea caspazelor-3/7 și promovarea opririi ciclului celular, în comparație cu utilizarea cisplatinei singur [ 181]. În plus, Zhou și colab. au explorat efectul anticancer al melatoninei și mecanismul acesteia asupra celulelor A549, linia celulară a adenocarcinomului pulmonar uman. Tratamentul cu melatonină a scăzut viabilitatea și a inhibat migrația celulelor A549. Mai mult, s-a observat reglarea în jos a expresiei MLCK și OPN, pe lângă o reducere a fosforilării MLC a celulelor A549. Cu toate acestea, s-a demonstrat o creștere a expresiei ocludinei care implică calea JNK / MAPK, sugerând că aceste efecte mediază inhibarea migrației A549 [ 133 ].

7.1.5. Cancer ovarian

Cancerul ovarian este principala cauză de deces la nivel mondial printre tumorile maligne ginecologice [ 182 ]. Melatonina a fost raportată cu eficiența sa împotriva cancerului ovarian [ 183 , 184]. Chuffa și colab. au studiat activitatea antiinflamatoare a melatoninei în modularea receptorilor de tip toll (TLR) care se exprimă pe suprafața cancerului ovarian. Rezultatele au arătat că nu există o scădere a nivelului TLR2 ca răspuns la melatonină. Cu toate acestea, creșterea asociată cancerului ovarian în mai multe proteine ​​a fost suprimată de melatonină. Mai mult, melatonina scade expresia IRF-3, IkBα, TRIF, p65 și NF-kB, care sunt implicate în calea de semnalizare mediată de TLR4, sugerând rolul melatoninei în atenuarea căilor de semnalizare dependente de TRIF și MyD88 dependente de TLR4 în cancerul ovarian la șobolani consumatori de etanol [ 183]. Akbarzadeh și colab. a explorat, de asemenea, activitatea citotoxică a melatoninei singură sau în combinație cu iradierea fotodinamică pe celulele ombilicale HUVEC și linia celulară de cancer ovarian SKOV3. O creștere remarcabilă a nivelurilor de generare a speciilor reactive de oxigen, rata apoptozei-necrozei și expresia proteinei șocului termic 70 a fost raportată în ambele linii celulare ca răspuns la combinația de melatonină și terapia fotodinamică. Acest lucru poate evidenția melatonina ca agent de îmbunătățire a apoptozei și a eficacității terapiei cu laser în celulele cancerului ovarian [ 185]. Într-un alt studiu recent, ZemŁA și colab. au explorat eficacitatea utilizării melatoninei cu medicamentul anticancer, cisplatina pe liniile celulare de cancer ovarian SK-OV-3, IOSE 364 și OVCAR-3. Acest studiu a demonstrat că melatonina la o anumită concentrație a arătat un efect sinergic cu cisplatina. Mai mult, acest sinergism sa dovedit a fi independent de receptorul de melatonină membranară MTI [ 186 ]. Ataei și colab. au explorat activitatea melatoninei ca inhibitor al proliferării induse de cadmiu în liniile celulare SK-OV-3 și OVCAR-3. În timp ce cadmiul a arătat creșterea proliferării, melatonina a arătat inhibarea acestei proliferări induse de cadmiu. Mai mult, melatonina a inhibat efectul indus de cadmiu asupra expresiei α a receptorilor de estrogen în celulele SK-OV-3 și OVCAR-3 [ 184]. Un studiu a demonstrat efectul melatoninei în celulele cancerului ovarian (OVCAR-429 și PA-1). A reprimat creșterea celulară și a reglat CDK2 și 4 [ 187 ]. Interesant, utilizarea tratamentului pe termen lung al melatoninei într-un model in vivo de carcinom ovarian (OC), a prezentat o potență ridicată a melatoninei în reglarea diferitelor căi de semnalizare asociate cu OC [ 188 ].

7.1.6. Cancer colorectal

Cancerul colorectal este un cancer provocator, cu o incidență ridicată așteptată la persoanele în vârstă. Semnele și simptomele sale depind de localizarea anatomică, progresia tumorii și stadiul cancerului [ 189 , 190 , 191 ] Cu toate acestea, 60% din cazuri pot fi monitorizate cu terapii [ 192 ]. Melatonina a fost utilizată ca terapie anticancerigenă în cancerul colorectal [ 193 , 194]. Wang și colab. au investigat efectul combinării melatoninei cu radiații ionizante asupra liniei celulare a cancerului colorectal uman HCT 116 in vitro și in vivo Melatonina a inhibat proliferarea, migrația celulară și formarea coloniilor în HCT 116 în urma radiațiilor ionizante. Această creștere a radiosensibilității celulelor a fost asociată cu oprirea ciclului celular în faza G2 / M, activarea apoptozei legate de caspas și scăderea expresiei proteinelor implicate în repararea pauzelor. In vivo, creșterea celulară a tumorii xenogrefate a fost inhibată semnificativ după tratamentul cu melatonină și radiații ionizante în comparație cu fiecare agent singur, prin urmare, o rată mai mare de suprimare a tumorii sugerând melatonina care sensibilizează celulele cancerului colorectal în radioterapia cancerului [ 194]]. În încercarea de a explora activitatea de apoptoză a melatoninei, Wei și colab. au investigat mecanismul apoptozei induse de melatonină în linia celulară de cancer colorectal LoVo. S-a constatat că melatonina a inhibat proliferarea și a favorizat apoptoza în celulele LoVo. S-a observat că melatonina a indus apoptoza prin import nuclear și defosforilarea histonei deacetilazei 4 (HDAC4), precum și a redus expresia Bcl-2 [ 193 ]. Într-un alt studiu, Yun și colab. au explorat efectul apoptic și pro-oxidant al melatoninei în linia celulară de cancer colorectal uman de tip sălbatic (SNU-C5 / WT). S-a constatat că melatonina a crescut producția de superoxid prin scăderea nivelurilor de kinază 1 indusă de PTEN (PINK1) și proteină prionică celulară (PrP C). Acest lucru induce stresul reticulului endoplasmatic și apoptoza. Rezultatele acestui studiu au arătat lumina asupra unei strategii promițătoare de țintire în cancerul colorectal [ 98 ]. În aceeași linie, Lee și colab. au investigat nivelul PrP C în cancerul colorectal rezistent la oxaliplatină (SNU-C5 / Oxal-R). Niveluri semnificativ crescute de PrP C s-au găsit în SNU-C5 / Oxal-R în comparație cu cancerul colorectal SNU-C5 / WT. Interesant este că administrarea concomitentă de melatonină cu oxaliplatină a reglementat PrP Cexpresie și a crescut producția de superoxid. Mai mult, apoptoza și stresul reticulului endoplasmatic au fost remarcabil crescute în SNU-C5 / Oxal-R după administrarea concomitentă de melatonină cu oxaliplatină sugerând rolul de proteină cheie în rezistența la oxaliplatină în SNU-C5 / Oxal-R [ 195 ]. Activitatea antitumorală a melatoninei a fost raportată și în celulele cancerului colorectal uman (HCT116). Melatonina a amplificat acțiunea apoptozei, autofagia și senescența în celulele canceroase [ 196 ]. În plus, a reușit să prevină migrația celulelor în celulele cancerului de colon RKO prin suprimarea expresiei ROCK [ 197 ].

7.1.7. Cancer oral

Cancerul oral este un cancer extrem de agresiv, cu o rată ridicată a mortalității la nivel mondial [ 198 ]. Chimioterapia a arătat activitate benefică pentru supraviețuirea în cancerul oral local [ 199 ]. Liu și colab. au investigat efectul melatoninei asupra celulelor canceroase orale SCC9, SCC25, Cal27, Tca8113, FaDu și hNOKs. S-a constatat că rezistența la apoptoză și proliferarea au fost afectate la tratamentul cu melatonină. Acest efect s-a datorat inactivării semnalizării Akt dependente de ROS, reglării descendente a Bcl-2, PCNA și ciclinei D1. Melatonina a scăzut, de asemenea, invazia și migrația celulelor canceroase orale [ 200]. Yeh și colab. au explorat activitatea antimetastatică a melatoninei în liniile celulare de cancer oral OECM-1 și HSC-3. Rezultatele lor au demonstrat că melatonina a împiedicat migrarea celulelor OECM-1 și HSC-3; în plus, a scăzut activitatea enzimei MMP-9, precum și expresia sa de mARN și proteine. Mai mult, melatonina a arătat un efect de supresie asupra fosforilării căii de semnalizare ERK1 / 2 care a scăzut transcripția genică a MMP-9 [ 201]. În plus, Yang și colab. au evaluat acțiunea melatoninei asupra xenogrefei tumorale derivate de pacientul cu cancer oral ca model și în carcinomul cu celule scuamoase orale. Ei au examinat efectul supraexprimării demetilazei histonice lizină specifice (LSD1). Melatonina a suprimat în mod semnificativ proliferarea celulelor carcinomului cu celule scuamoase orale într-un mod dependent de timp și doză. Rezultatele au sugerat că suprimarea proliferării a fost asociată cu inhibarea indusă de melatonină a demetilazei histonice lizină specifice în cancerul oral in vitro și in vivo [ 202]. Într-un studiu recent, Hunsaker și colab. au evaluat efectul melatoninei asupra conținutului de microARN în veziculele extracelulare în diferite linii celulare de cancer oral, inclusiv CAL27, SCC25 și SCC9. Rezultatele au arătat efectul diferențiat al melatoninei asupra microARN-urilor specifice din cele trei linii celulare de cancer oral, subliniind importanța evaluării microARN-ului atunci când se studiază activitatea anti-orală a cancerului melatoninei [ 203 ]. Un alt studiu a arătat efectul melatoninei asupra suprimării proteinelor moleculare asociate cu angiogeneza și metastaza în celulele carcinomului oral [ 141 ]. În plus, activitatea antiapoptotică a melatoninei a fost raportată în celulele canceroase orale rezistente la VCR [ 204 ].

7.1.8. Cancer de ficat

Cancerul de ficat este a patra cauză principală de deces prin cancer la nivel global în 2018 [ 169 ]. Mai multe studii au raportat eficiența melatoninei împotriva celulelor hepatocarcinomului [ 63 , 146]. Ordoñez și colab. au evaluat rolul melatoninei în metabolismul ceramidelor și autofagia în celulele HepG2, linia celulară a cancerului hepatic uman. Melatonina a promovat autofagia în celulele HepG2 prin fosforilarea JNK care se caracterizează printr-o creștere a degradării p62, expresia Beclin-1 și colocalizarea LAMP-2 și LC3II care duc la scăderea viabilității celulare. Mai mult, melatonina a crescut nivelul ceramidelor prin stimularea sfingomielinazei acide (ASMase) și prin sinteza de novo indicând. Având în vedere rolul crucial al ceramidelor în reglarea autofagiei, este indicat efectul melatoninei asupra autofagiei și apoptozei prin afectarea metabolismului ceramidelor [ 205]. Carbajo-Pescador și colab. au investigat activitatea anti-angiogenică a melatoninei în HepG2. S-a constatat că melatonina a scăzut nivelurile de VEGF, expresia proteinei HIF-1α în condiții hipoxice. Mai mult, melatonina a inhibat creșterea indusă de hipoxie a fosfo-STAT3, CBP / p300 și HIF-1α și a inhibat interacțiunea lor fizică, sugerând că melatonina și-a manifestat efectul anti-angiogenic prin interferența cu activarea transcripțională a VEGF prin HIF-1α și STAT3 [ 63]. Cheng și colab. au evaluat efectul melatoninei asupra exosomului derivat din celulele hepatocarcinomului și expresia factorilor inflamatori. Melatonina a redus expresia ligandului de moarte programat 1 pe macrofage. Mai mult, melatonina a inhibat expresia ridicată a citokinelor inflamatorii; TNFa, IL-10, IL-6 și IL-1β în macrofage. S-a constatat că exosomii derivați din celulele hepatocarcinomului tratate cu melatonină pot modifica starea de imunosupresie prin axa STAT3 în macrofage, sugerând rolul melatoninei în manipularea stării imunosupresoare în celulele hepatocarcinomului [ 206 ]. În plus, melatonina a redus expresia HIF-1α, VEGF și a suprimat proliferarea celulară în celulele hepatocarcinomului [ 207]. În plus, apoptoza celulelor hepatomului uman a fost indusă de melatonină prin reglarea descendentă a COX-2 [ 208 ].

7.1.9. Cancer renal

Mai multe studii s-au concentrat pe rolul melatoninei ca anticancer în cancerul renal [ 209 , 210 ]. Abraham și colab. au explorat dacă melatonina poate preveni afectarea renală indusă de metotrexat la șobolani. Rezultatele au arătat că șobolanii care au fost tratați cu melatonină înainte de tratamentul cu metotrexat au arătat o reducere a daunelor renale induse de metotrexat biochimic și histologic. Mai mult, pretratarea melatoninei a arătat o reducere a stresului oxidativ indus de metotrexte și perturbarea enzimelor antioxidante, indicând rolul benefic al melatoninei în scăderea efectelor secundare induse de metotrexat în celulele și țesuturile cancerului renal [ 211]. Park și colab. au investigat mecanismul care stă la baza efectului melatoninei asupra celulelor Caki ale cancerului renal. S-a arătat că melatonina a favorizat apoptoza; a ridicat proteina proapoptică Bcl-2 care interacționează mediator al morții celulare (Bim). Melatonina a crescut expresia mRNA a Bim prin creșterea expresiei și a activității transcripționale a E2F1 și Sp1, sugerând că melatonina promovează apoptoza în celulele Caki ale cancerului renal prin creșterea expresiei Bim [ 212]. Recent, Lin și colab. au studiat impactul melatoninei asupra migrației și invaziei liniilor celulare de cancer renal Caki-1 și Achn. Melatonina a inhibat migrația și invazia acestor celule. Mai mult, melatonina a scăzut MMP-9 prin scăderea activităților de legare a ADN-ului p52 și p65. În plus, căile de semnalizare ERK1 / 2 și JNK1 / 2 au fost implicate în efectul reglator al melatoninei asupra motilității celulare și transactivării MMP-9, indicând impactul melatoninei asupra motilității și metastazelor celulelor canceroase renale [ 213 ].masa 2 rezumă efectul anticancer al melatoninei asupra diferitelor tipuri de cancer cu mecanismele de acțiune.

masa 2

Activități anticanceroase ale melatoninei împotriva diferitelor tipuri de cancer.

Tipul de cancerModel de studiuDoza de melatoninăEfectele principale ale melatoninei și rezultateleReferinţă
Cancer gastric
Șoareci cu linii celulare AGS și SGC-7901
1 mΜ, 2 mΜ, 3 mΜ melatonină
50 mg / kg melatonină
inhibarea proliferării celulare prin activarea semnalizării IRE / JNK / Beclin1 a
indus expresia proteinelor apoptotice și asociate autofagiei
214 ]
Linia celulară SGC790110 −4 M melatoninăa afectat expresia diferențierii factorilor relevanți; expresia genică a endocanului a fost semnificativ crescută și activitatea lactatului dehidrogenază și fosfatazei a fost reglată în jos215 ]
Linii de celule SGC7901 și BGC82310 −4 M melatoninăa scăzut motilitatea și distanța de migrație, a remodelat celulele joncțiunilor strânse și a crescut aderența celulelor216 ]
AGS și MGC803 linii de celule gastrice umane3 mM melatoninăapoptoza indusă prin reglarea în sus a proteinelor legate de apoptoză; Caspase 3, Caspase 9 și reglarea descendentă a fosforilării și expresiei regulatorilor din amonte MDM2 și AKT217 ]
SGC7901 celule canceroase gastrice2 mM melatoninămigrația inhibată, viabilitatea redusă și apoptoza indusă au
reglat expresia proteinei fosforilate (p) p38 și c Jun N terminal kinază (p JNK) și au reglementat în jos expresia nucleului p65
95 ]
Șoareci
Celule de carcinom foregastric murin (MFC)
0, 25, 50 și 100 mg / kg melatonină
0, 2, 4, 6, 8 și 10 mM melatonină
inhibarea proliferării celulelor și scăderea volumului tumorii a crescut expresia IL-2, IL-10 și IFN-γ a
scăzut nivelul IL-6
218 ]
GlioblastomLinii celulare de glioblastom (U251 și T98G)0,1–1000 μM melatoninăViabilitate celulară redusă și auto-reînnoire a celulelor glioblastomului prin blocarea axei de semnalizare EZH2-NOTCH1.164 ]
Linii celulare U87 MG și A1721 mM melatoninăautofagia indusă a
crescut nivelurile de LC3 II și Beclin 1
reglarea în sus a Bcl-2, inițiatorul cheie al autofagiei a
îmbunătățit apoptoza în celulele glioblastomului
165 ]
Celule de glioblastom U251 și U871 nM, 1 mM melatoninăa blocat expresia proteinei HIF-1α și a inhibat expresia factorului de creștere endotelial vascular și a matricei metaloproteinazei 2 (MMP-2) sub hipoxie166 ]
Celule stem neuronale normale umane hNSC.1001 μM, 100 μM, 1 mM melatoninăa inhibat proliferarea celulelor inițiative ale glioblastomului, a scăzut capacitatea de clonogen și auto-reînnoire și a marcat celulele stem reglate în jos, incluzând factorii de transcripție sox2 oct3 / 4, nanog și glicoproteina transmembranară CD133
scade nivelurile de expresie ale ARNm al acestor markeri
167 ]
Cancer de prostatăLNCaP xenografiat la șoareci1 mg / Kg melatoninăreducerea densității micro-vaselor de xenogrefă (angiogeneză mai mică) și scăderea ratei de creștere a
reglat expresia Ki67, a crescut expresia HIF-1 α și a intensifica fosforilarea Akt
144 ]
Linie celulară de cancer de prostată Celule PC-31 mM melatoninămiRNA3195 și miRNA 374b în regim ascendent sub hipoxie au scăzut expresia ARNm a genelor legate de angiogeneză, inclusiv HIF-1α, HIF-2α și VEGF la nivel de ARNm sub hipoxie68 ]
Linii de celule LNCaP și PC-3 de cancer de prostată1 mM melatoninătoxicitate crescută a celulelor cauzată de ligandul inducător de apoptoză hrTNF-alfa și NF (TRAIL) fără a afecta acțiunea docetaxelului, doxorubicinei sau modificărilor fenotipice induse de etopozidă și diferențierea neuroendocrină142 ]
Cancer de plamaniLiniile CL1-5 și A549cell0,1, 0,3 și 1 mM melatoninăa redus expresia CD133 în celulele cancerului pulmonar
inhibate PLC, β-catenina, ERK / p38 și căile de semnalizare Twist pentru a suprima tulpina cancerului pulmonar
177 ]
CL1-0, CL1-5 și A549 linii celulare
șoareci SCID masculi
0,1, 0,3 sau 1 mM melatoninăreducerea metastazei cancerului pulmonar a inversat fenotipul epitelial-mezenchimal prin
expresia Twist / Twist1 inhibată prin torsiune prin receptor MT1, p38 / ERK PLC și cascade de semnalizare β-catenină
219 ]
Linia de celule SK-LU-1 cu PBMC1 nm, 1 μm și 1 mM melatoninăcreșterea apoptozei și a stresului oxidativ prin reducerea GSH și creșterea stopării ciclului celular220 ]
Cancer ovarianCelule de cancer ovarian SKOV33,4 mM melatoninăproliferarea inhibată a
scăzut expresia markerului de proliferare Ki67 a
redus expresia ZEB1, ZEB2, vimentină și melc a
crescut E-cadherina a
scăzut expresia metaloproteinazei 9 de matrice (MMP9)
83 ]
Linii celulare OVCAR-429 și PA-10,4, 0,6 și 0,8 mM melatoninăCDK 2 și 4 reglementate în jos care duc la acumularea de celule OVCAR-429 și PA-1 în faza G1187 ]
Șobolani200 μg / 100 g bw / ziscăderea nivelului de expresie a proteinelor implicate în procesele metabolice importante care sunt asociate cu generarea de energie, procesele mitocondriale, prezentarea și prelucrarea antigenului, hipoxia, stresul reticulului endoplasmatic și proteoglicani asociați cancerului
supraexprimarea proteinelor care leagă acizii grași, subunitatea β ATP sintază β și proteine ​​de șoc termic
188 ]
Cancer colorectalLinia celulară HCT116 (tip sălbatic p53)1, 10, 100 μM melatoninăa scăzut MT1 plasmatic și a crescut receptorul nuclear, apoptoza indusă de ROR α
și procesul autofagic au
scăzut populația de celule în faza S a
scăzut cardiotoxicitatea asociată cu Trichostatin A prin inhibarea ciclinelor de tip A și E și reglarea în sus a expresiei p16 și p-p21
a promovat arestarea fazei G1
196 ]
Linia celulară RKO1, 2 și 3 mM melatoninăa reglementat în jos nivelurile proteinei kinazei 2 asociate Rho (ROCK2), lanțurilor ușoare de p-miozină (p-MLC) și expresia fosfo (p) -miozin fosfatază care vizează subunitatea 1 (p-MYPT1) a
crescut ocluziv și expresia ZO-1 a
scăzut nivelurile de fosforilare p38 au
susținut migrația celulelor RKO
197 ]
Cancer oralCelulele SCC9 și SCC251 mM melatoninăscăderea viabilității celulare în ambele linii celulare a
inhibat expresia genelor VEGF și HIF-1α sub hipoxie și expresia genei ROCK-1 în celulele SCC9
141 ]
SAS și SCC9 linii celulare de
cancer oral Celule de cancer oral rezistente la Vincristină (VCR); SASV32, SASV16, SCC9V16 și SCC9V32.
0,5-2 mM melatonină.a promovat autofagia și apoptoza celulelor canceroase orale rezistente la VCR prin p38, AKT și kinaza N-terminală c-Jun (JNK) a
inhibat caseta de legare ATP B1 și 4 a
indus apoptoza și a scăzut rezistența la medicamente în cancerul oral rezistent la VCR celule prin creșterea expresiei microARN-urilor
204 ]
Cancer de ficatLinia celulară de hepatocarcinom HepG21 mM melatoninăa scăzut viabilitatea celulară și a reglementat în jos expresia proteinelor proangiogene VEGF și HIF-1α sub hipoxie și în stare normală a
redus migrația celulară și invazia
207 ]
Linia celulară de hepatocarcinom HepG210 −9 , 10 −7 , 10 −5 și 10 −3 mol / L melatoninăapoptoza crescută în HepG2 sub stres ER prin blocarea selectivă a factorului de transcripție activant 6 (ATF-6)
inhibarea expresiei ciclooxigenazei-2 (COX-2) și scăderea raportului Bcl-2 / Bax
208 ]
Cancer renalCelule A498, 786-O, Achn, Caki-1 și Caki-2.
Șoareci
0,5, 1 și 2 mM melatonină
200 mg / kg melatonină
ADAMTS1 modulat independent de receptorul MT1, afectând capacitatea de invazie și creștere
indusă de microARN -181d și microARN -let-7f care vizează non-3′-UTR și 3′-UTR de ADAMTS1 pentru a inhiba expresia acestuia și a reduce invazivul în celulele canceroase renale
128 ]

Deschideți într-o fereastră separată

7.2. Biodisponibilitatea melatoninei

Melatonina exogenă este utilizată extrem de mult pentru tratamentul diferitelor afecțiuni patologice și boli [ 221 , 222 ]. Cu toate acestea, proprietățile sale farmacocinetice nu sunt încă pe deplin înțelese [ 223 ], deci nici doza optimă pentru a provoca un efect terapeutic [ 224 ]. Puține studii experimentale au fost aplicate pentru a compara biodisponibilitatea melatoninei orale și intravenoase la om, de asemenea, aceste studii sunt diferite în ceea ce privește numărul de subiecți, regimul de dozare și metodele analitice farmacocinetice, pe lângă deficitul de studii care includ formulări intravenoase de melatonină [ 224 , 225]. Datele limitate despre oameni au implicat o variabilitate ridicată a biodisponibilității melatoninei exogene, variind de la 1% [ 226 ] la 100% [ 227 ]. Fourtillan și colab. au raportat o biodisponibilitate absolută cu valori de 1 și, respectiv, 37% pentru bărbați și femei. Lane și colab. au calculat biodisponibilitatea orală din datele anterioare și au constatat că a fost de 0,03-0,06% [ 228 ], 0,03-0,76% [ 229 ] și 0,09% [ 230 ]. În plus, DeMuro a raportat 15% ca biodisponibilitate orală absolută a melatoninei [ 225]. Această variabilitate este legată de variații remarcabile interindividuale în toate aspectele farmacocinetice, inclusiv absorbția, metabolismul și eliminarea. Aceste variații evidențiază necesitatea unor studii suplimentare privind biodisponibilitatea melatoninei exogene sunt încă necesare [ 231 ]. La om, melatonina exogenă este bine absorbită pe cale orală, bine distribuită și complet metabolizată [ 232 ]. Este metabolizat pe scară largă prin metabolizarea hepatică de primă trecere cu volum mare de distribuție și eliminat de ficat [ 233]. Yeleswaram și colab. au investigat biodisponibilitatea orală a melatoninei sintetice la modelele animale care arată o variație clară a biodisponibilității melatoninei. Biodisponibilitatea a fost de 53,5% pe cale orală și 74% pe cale intraperitoneală la șobolani și de 100% pe cale orală la maimuțe și câini [ 227 ]. În același studiu care a investigat permeabilitatea in vitro pe celulele umane CACO-2, melatonina a arătat o absorbție bună [ 227 ]. Aguilera și colab. a investigat impactul aportului de extract apos de fasole ( Phaseolus vulgarisL.) muguri, o sursă de fitomelatonină (melatonină de origine vegetală), la șobolani. În plus față de o comparație între biodisponibilitatea fitomelatoninei derivate din mugurii de fasole și melatonina sintetică, rezultatele au arătat un nivel plasmatic crescut de melatonină după administrarea de fito- și melatonină sintetică cu biodisponibilitate mai mare (17%) de melatonină pentru șobolanii tratați cu melatonină sintetică [ 37]. ]. Într-un alt studiu, Andersen și colab. au efectuat un studiu încrucișat la voluntari sănătoși pentru a explora farmacocinetica melatoninei orale și iv. După administrarea de 10 mg melatonină, pe cale orală sau intravenoasă, sa demonstrat biodisponibilitatea absolută scăzută (3%) cu variații interindividuale pentru melatonina orală și valori mai mici ale Cmax pentru melatonina orală în comparație cu melatonina iv [ 231].Mergi la:

8. Melatonina în studiile clinice

Studiile experimentale și clinice au stabilit că melatonina prezintă proprietăți profilactice semnificative împotriva profilurilor toxice ale evenimentelor adverse ale chimioterapiei și radioterapiei [ 234 , 235 , 236 ]. De asemenea, a fost investigat ca o modalitate complementară alături de chimioterapie datorită influențelor sale antioxidante și imunoreglatorii. Cu toate acestea, în această calitate, melatonina este încă obiectul cercetării și nu este utilizată în practica clinică de rutină [ 237 , 238]. Mai multe studii au documentat că melatonina demonstrează o varietate de acțiuni antitumorale. Acestea cuprind efecte antioxidante, citostatice, anti-proliferative și pro-apoptotice, împreună cu diverse activități legate de capacitatea sa de a regla răspunsurile epigenetice [ 236 , 239 , 240 ]. Există date în creștere care arată că aceste trăsături anti-maligne sunt evidente în timpul mai multor faze ale avansării și diseminării tumorii [ 241 ], deși rapoartele recente au indicat că aceste influențe sunt slabe sau inexistente [ 242 , 243 ].

Influența potențantă a melatoninei asupra agenților antitumorali suplimentari necesită elucidare suplimentară în studiile clinice. Mai mult, impactul său direct, utilizând administrarea exogenă, asupra persoanelor cu neoplazie definitivă necesită studii suplimentare pentru a delimita efectul melatoninei asupra progresiei tumorii și pentru a genera profilul său de date referitor la dozare și evenimente adverse. Modurile de acțiune ale compusului necesită, de asemenea, clarificări [ 2 ].

Mai multe studii clinice au sugerat că eficiența chimioterapiei poate fi îmbunătățită prin prescrierea concomitentă a melatoninei; efectele secundare ale primelor sunt, de asemenea, ameliorate. Datele indică, de asemenea, că supraviețuirea este crescută și calitatea vieții îmbunătățită [ 244 , 245 , 246 ]. Se crede că capacitatea melatoninei de a elimina radicalii liberi, împreună cu caracteristicile sale antioxidante, sunt responsabile pentru rezultatele îmbunătățite [ 247 ]. Sunt necesare investigații suplimentare asupra proprietăților și utilizării clinice a melatoninei folosind experimente și studii clinice in vivo pe animale pentru a delimita în continuare acțiunile profilactice și clinice relevante ale compusului atunci când este utilizat ca adjuvant la chimioterapie.

S-a propus că beneficiul melatoninei în atenuarea efectelor toxice ale chimioterapiei și asocierea acesteia cu funcția mitocondrială aberantă ar trebui explorat folosind studii dublu-orb controlate cu placebo. Se poate aștepta ca în următorii 10 ani să apară o multitudine de informații referitoare la modul în care melatonina exercită un efect pozitiv în asociere cu medicamentele împotriva cancerului [ 248 ]. Dezvoltarea rezistenței la terapie, împreună cu apariția răspândirii tumorale, înseamnă că este esențială investigarea modurilor de novo de tratament pentru tumori maligne.

Într-un studiu, cercetătorii au ajuns la concluzia că supraviețuirea la un an poate fi îmbunătățită fără efecte adverse cu utilizarea melatoninei; ratele de răspuns sunt accelerate atunci când melatonina este utilizată ca adjuvant la mai multe tratamente antitumorale utilizate în mod obișnuit. Mai mult, atenuează efectele toxice ale chimioterapiei și poate diminua simptomatologia asociată cu malignitatea [ 249 ]. O meta-analiză care cuprinde 21 de studii clinice referitoare la pacienții cu tumori maligne solide diseminate a concluzionat că riscul relativ comun (RR) pentru mortalitatea la un an a fost de 0,63 (IÎ 95% = 0,53-0,74; p<0,001). S-a găsit un efect îmbunătățit pentru boala stabilă, răspunsul parțial și răspunsul complet cu RR semnificative statistic de 1,51, 1,90 și, respectiv, 2,33. În studiile care combină melatonina cu chimioterapia, melatonina adjuvantă a scăzut mortalitatea la un an (RR = 0,60; 95% CI = 0,54-0,67) și a îmbunătățit rezultatele bolii stabile, răspuns parțial și răspuns complet; RR-uri grupate semnificative statistic au fost 1,15, 1,70 și, respectiv, 2,53. În aceste studii. melatonina a redus în mod semnificativ trombocitopenia, leucopenia, astenia, greața, vărsăturile și hipotensiunea249 ]. Sunt necesare studii bine concepute efectuate independent pentru a confirma aceste descoperiri.tabelul 1 arată studiile clinice umane publicate care evaluează efectele melatoninei asupra pacienților cu cancer.

O astfel de cercetare implică faptul că melatonina nu este un compus adecvat pentru faza inițială a tratamentului malign; recomandările de utilizare sunt limitate la tratamentul combinat cu medicamente terapeutice de bază și alte modalități.Tabelul 3 rezumă cele mai recente studii clinice privind utilizarea melatoninei pentru tratarea diferitelor tipuri de cancer.

Tabelul 3

Studii clinice la om care evaluează efectele melatoninei asupra pacienților cu cancer, raportate în ultimii 10 ani.

Tipul cancerului și stadializareaParticipanțiMarime de mostraTipul de studiuDoza zilnicaGrupul de intervenție pentru tratamentGrupul de controlDurata și urmărireaRezultatul studiuluiRef.
Supraviețuitorii cancerului de sân cu antecedente de stadiul 0-IIIFemele în postmenopauză care au terminat terapia activă pentru cancer95Un studiu randomizat dublu-orb controlat cu placebo3 mgMelatonină orală ( n = 48)Placebo ( n = 47)Somnul, starea de spirit și bufeurile au fost evaluate la momentul inițial și după 4 luniÎn comparație cu subiecții tratați cu placebo, participanții la grupul cu melatonină au experimentat îmbunătățiri semnificativ mai mari ale calității somnului subiectiv, fără efecte adverse substanțiale250 ]
Supraviețuitorii cancerului de sân cu antecedente de stadiul 0-IIIFemele în postmenopauză care au terminat terapia activă pentru cancer95Un studiu randomizat dublu-orb controlat cu placebo3 mgMelatonină orală ( n = 48)Placebo ( n = 47)4 luniProfilul de siguranță al melatoninei a fost perfect fără toxicitate de grad 3/4 și aderența a fost ridicată (89,5%). Melatonina nu a afectat nivelurile circulante de estradiol, IGFBP-3 sau IGF-1. Nivelurile scăzute de bază ale estradiolului ar fi putut împiedica detectarea oricăror efecte suplimentare de scădere a estradiolului ale melatoninei251 ]
Cancer mamarFemele de 30-75 de ani, supuse unei intervenții chirurgicale și fără semne de depresie în inventarul depresiei majore (mdi)54Un studiu randomizat dublu-orb controlat cu placebo6 mgmelatonină orală ( n = 28)Placebo ( n = 26)3 luniMelatonina scade semnificativ riscul apariției simptomelor depresive252 ]
Cancer de sân [stadiu incipient (60%) și un stadiu local avansat / metastatic (40%)]30-73 ani (medie: 51)20Analiza retrospectivă70 mgUn tratament biologic multimodal (melatonină, somatostatină, retinoid, vitamina D3 și inhibitori ai prolactinei)
10 mg dimineața, la prânz, seara cu mesele și 40 mg la culcare
Un beneficiu clinic general a fost atins în 75% din cazuri (răspuns complet, 55% și răspuns parțial, 20%). Rata generală de supraviețuire a fost de 71% pentru cazurile metastatice.253 ]
Cancer pulmonar non-celular mic avansat (NSCLC)Vârsta medie = 56 de ani151Un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo10 mg (n = 51) , 20 mg (n = 53)Melatonina oralăPlacebo ( n = 47)Evaluarea calității vieții legate de sănătate a fost finalizată la momentul inițial și la 2, 3 și 7 luni.Melatonina în combinație cu chimioterapia îmbunătățește calitatea vieții ajustată legată de sănătate și îmbunătățește ușor semnificativ scorul bunăstării sociale. Cu toate acestea, nu a afectat supraviețuirea și evenimentele adverse ale participanților cu NSCLC238 ]
Cancer avansat care primește îngrijiri paliativePacienții cu vârsta ≥18 ani de la îngrijirea paliativă, au prezentat un cancer în stadiul IV confirmat histologic și care au raportat senzația de
oboseală semnificativă
72Un studiu randomizat dublu-orb controlat cu placebo20 mgMelatonină timp de 1 săptămână pe cale orală în fiecare noapte, o perioadă de spălare de 2 zile, apoi
trecerea și tratamentul opus timp de 1 săptămână
placeboRezultatele au fost măsurate folosind Inventarul Multidimensional al Oboselii (MFI-20) și Organizația Europeană pentru Cercetarea și
Tratamentul Cancerului Calitatea vieții. Oboseala fizică de la MFI-20 a fost rezultatul primar.
Nu s-au observat diferențe semnificative între melatonină și perioade placebo
pentru oboseală fizică, rezultate secundare sau rezultate exploratorii.
254 ]

Deschideți într-o fereastră separată

8.1. Melatonina ca adjuvant pentru radioterapie

Literatura emergentă din ultimii ani a demonstrat că melatonina utilizată alături de radioterapie este capabilă să sporească impactul radiațiilor ionizante asupra tumorilor și, de asemenea, poate preveni efectele toxice ale acesteia asupra celulelor necanceroase. Au fost implementate scenarii in vivo și in vitro pentru a examina proprietățile radio-sensibilizante ale melatoninei; o serie de moduri de acțiune au fost postulate pentru activitatea sa în acest sens [ 94 , 194 , 255 , 256 ].

Deși au fost efectuate mai multe studii in vivo și in vitro pentru a evalua acest fenomen, utilizarea melatoninei pentru a spori efectul radioterapiei la subiecții umani a fost slab studiată. Lissoni și colab. au fost una dintre primele instituții care au încercat să studieze influența melatoninei asupra radiațiilor ionizante; au analizat această combinație de tratament, utilizând 60 Gy de radiații, la 30 de pacienți care prezentau glioblastoame. Publicația lor inițială a indicat faptul că radioterapia în combinație cu melatonina în această cohortă clinică poate îmbunătăți calitatea vieții și poate crește statisticile de supraviețuire pe un an257 ].

Acest rezultat pozitiv nu a fost experimentat într-un studiu clinic randomizat de fază II care a evaluat pacienții cu metastaze cerebrale cărora li s-a administrat radioterapie cu 30 Gy în 10 fracțiuni după-amiaza și au fost randomizați la 20 mg melatonină care a fost prescrisă pentru administrare dimineața sau seara. Nu s-a discernut nicio valoare clinică în ceea ce privește supraviețuirea sau progresia tumorii neurologice [ 258 ].

Un studiu a raportat că o terapie de emulsie cu melatonină ca constituent a diminuat în mod deosebit manifestările dermatitei induse de radiații la pacienții din stadiile I, II sau 0 de neoplazie mamară care au primit radioterapie de 50 Gy pentru întregul sân259 ]. O cohortă de indivizi, cu un număr scăzut, care au primit radioterapie pelviană pentru malignitate în prezența sau absența melatoninei exogene, au fost examinate cu privire la limfopenia indusă de radiații. S-a constatat că melatonina nu are niciun impact asupra dezvoltării tulburării hematologice [ 260 ].

O meta-analiză care cuprinde 21 de studii clinice referitoare la pacienții cu tumori maligne solide diseminate a concluzionat că melatonina părea să fie de ajutor la acei indivizi care erau, de asemenea, tratați cu substanțe chimice, radiații ionizante și care erau supuși îngrijirii de susținere sau terminale. Supraviețuirea îmbunătățită a fost raportată împreună cu atenuarea consecințelor toxice ale chimioterapiei. Analiza a inclus doar o lucrare referitoare la combinația de melatonină și radiații ionizante [ 249 ].

Capacitatea de a potența eficacitatea radioterapiei la pacienții cu malignitate ar putea avea multiple avantaje. Acțiunile oncostatice ale melatoninei înseamnă că acest compus este de mare interes în terapia tumorală. În special, datele in vitro și in vivo obținute pentru melatonină, utilizate ca co-tratament cu radiații ionizante, sunt izbitoare.

8.2. Cancer de plamani

Tumorile pulmonare contribuie major la decesele legate de malignitate atât la bărbați, cât și la femei [ 198 ]. Responsabil pentru aproximativ 13% din toate prezentările de malignitate, cancerul pulmonar este cea mai frecvent diagnosticată formă de neoplazie [ 198 ]; este, de asemenea, al doilea cel mai des detectat la bărbați [ 261 ].

Una dintre cele mai frecvente tumori ale tractului respirator, care cuprinde 85% din tumorile maligne pulmonare [ 262 ], este cancerul pulmonar cu celule mici (NSCLC) [ 87 ]. Aceasta este agresivă, cu o rată de supraviețuire anticipată la 5 ani de puțin sub 16% [ 263 ]. Ameliorări modeste ale supraviețuirii pot fi obținute prin chimioterapie chirurgicală și combinată și radioterapie [ 264 ], deși aceste forme de tratament au un profil de eveniment toxic semnificativ în raport cu țesuturile necanceroase, restrângând astfel potențialul lor terapeutic [