fundal
Studiile preclinice au arătat că o formulă botanică chineză, PHY906, are activitate anti-tumorală sinergică cu capecitabină. Studiul nostru de fază I a determinat doza maximă tolerată de capecitabină 1500 mg / m2 BID zi 1-7 și PHY906 800 mg BID, ziua 1-4, o dată la două săptămâni. Am efectuat acest studiu de fază II pentru a explora eficacitatea capecitabinei și PHY906 la pacienții cu cancer pancreatic avansat care au fost tratați anterior cu regimuri pe bază de gemcitabină.
metode
Pacienții cu cancer pancreatic și un statut de performanță ECOG de la 0 la 2 au primit PHY906 și capecitabină. Toxicitatea a fost evaluată pe NCI-CTCAE v3.0 și răspuns pe RECIST q 6 săptămâni.Studiile corelative ale citokinelor, chemokinelor și factorilor de creștere au fost testate utilizând o matrice de mărimi citometrice. Calitatea vieții a fost evaluată prin utilizarea sistemului de evaluare a simptomelor Edmonton. Obiectivul principal a fost supraviețuirea globală.
Rezultate
Studiul a inclus 25 de pacienți. Supraviețuirea mediană fără progresie (mPFS) a fost de 10,1 săptămâni (interval: 0,4-54,1) și mediana supraviețuirii globale (MOS) a fost de 21,6 săptămâni (interval: 0,4-84,1).18 pacienți au primit cel puțin 2 cicluri, au obținut mPFS de 12,3 săptămâni și mOS de 28 de săptămâni. Rata de supraviețuire pe șase luni a fost de 44% (11/25). Supravegherea nesupervizată a pacienților care au grupat cei cu supraviețuire scurtă împreună cu profilul lor de citokină a arătat că numai IL-6 a avut o diferență semnificativă (p <0,001) între supraviețuitorii pe termen scurt și lung.
concluzii
Capecitabina plus PHY906 oferă o terapie de salvare sigură și fezabilă după eșecul gemcitabinei pentru APC. Rolul IL-6 în progresia tumorii și cașexia tumorii trebuie investigat în ceea ce privește relația sa cu fiziopatologia cancerului pancreatic și dezvoltarea terapiilor anti-IL-6.
Publicat online 2013 Dec 3 doi: 10.1007 / s00280-013-2359-7
Introducere
Prognosticul pacienților cu carcinom pancreatic avansat (APC) este extrem de sărac, în ciuda numeroaselor studii cu chimioterapie paliativă sau radioterapie [ 1 ]. Gemcitabina a fost standardul de îngrijire în ambele setări adjuvante și setările metastatice, în timp ce tratamentul combinat are mai multă toxicitate [ 2 ]. În prezent, nu există niciun medicament standard chimioterapeutic secundar în cazurile refractare sau recurente după gemcitabină. Rata medie de supraviețuire cu cea mai bună asistență de susținere la pacienții care au eșuat cu gemcitabină este de aproximativ două luni. Aproape jumătate dintre pacienții cu boală pre-tratată cu gemcitabină pot fi candidați pentru tratament ulterior. Nu există date care să susțină utilizarea terapiei de a doua linie în comparație cu cea mai bună asistență de susținere. Abordarea cea mai acceptabilă pentru pacienții care au primit deja chimioterapie pe bază de gemcitabină este chimioterapia pe bază de fluopirimidină și, în mod specific, capecitabină, 5FU / leucovorină / oxaliplatină (OFF) și capecitabină plus oxaliplatină (CapeOx). Cu toate acestea, singura alegere terapeutică stabilită este regimul OFF în conformitate cu studiul Charité Onkologie (CONKO) -003 [ 3 ]. Prin urmare, există o nevoie continuă de studii clinice cu un agent nou pentru cancer pancreatic avansat în caz de insuficiență de gemcitabină.
Capecitabina, un carbamat de fluorpirimidină pe cale orală, conceput să genereze preferențial 5-FU în țesutul tumoral prin exploatarea concentrațiilor intratumorale ridicate de fosforylază de timidină [ 4 ], a fost investigat la pacienții cu cancer pancreatic ca agent unic [ 5,6 ] sau în asociere cu chimioterapia și radioterapia [ 4 , 7 ]. Cartwright și colab. a demonstrat că administrarea de capecitabină 1250 mg / m 2 BID administrată într-o schemă 14/7 a avut efecte benefice clinic semnificative la pacienții cu APC care nu au fost tratați anterior cu chimioterapie și a fost relativ bine tolerată [ 5 ]. Boeck et al a prezentat, de asemenea, capecitabină 1250 mg / m2 BID într-o schemă de 14/7 pentru a fi eficientă în controlul bolii la pacienții care au pretratat gemcitabină [ 6 ]. Scheithauer et al a constatat că o dozare intermitentă de 7/7 (1750mg / m 2 BID = doza zilnică totală de 3500 mg / m 2 ) a fost la fel de activă ca și o doză de 14/7 când a fost utilizată în asociere cu oxaliplatina la pacienții cu CRC [ 8 ] . Recomandările rețelei naționale privind cancerul la nivel global pentru APC recomandă administrarea capecitabinei ca tratament de linia a doua [ 9].
PHY906 este o formulă botanică compusă din patru plante distincte: Scutellaria baicalensis Georgi, Glycyrrhiza uralensis Fisch., Ziziphus jujuba Mill., Și Paeonia lactiflora Pall ( Tabelul 1 ) [ 10 , 11 ].Această formulă pe bază de plante a fost utilizată în Asia pentru a trata o varietate de afecțiuni cum ar fi crampe abdominale, febră, dureri de cap, vărsături, sete și diaree de peste 1700 de ani [ 12 , 13 ].Activitatea anti-diaree a fost demonstrată în studiile clinice anterioare PHY906 și irinotecan, PHY906 și5-FU / leucovorin în cancerul colorectal (CRC), PHY906 și capecitabină în carcinomul hepatocelular (HCC), și studiul de fază I a PHY906 și capecitabină în cancerul pancreatic [ 11-13 ]. PHY906 a fost bine tolerată până la 2,4 g / zi, iar frecvența diareei și vărsăturilor a fost semnificativ mai scăzută la PHY906 decât la tratamentul cu placebo.
nume alternative phy906
- Huang Qin Tang
- Huang Chin Tang
- Scute and Licorice Combination
- 黃芩湯
- Scutellaria Decoction
- Huang-Qin-Tang (HQT)
- PHY906, PHY 906
tabelul 1
Caracteristicile demografice ale pacienților
| caracteristici | Număr de pacienți |
|---|---|
|
|
|
| Număr de pacienți | 25 |
|
|
|
| Numărul de pacienți a primit ≥ 2 cicluri | 20 |
|
|
|
| Vârsta medie (an) | 64 (45-84) |
|
|
|
| Masculin Feminin | 15:10 |
|
|
|
| ECOG PS, 0/1: 2 | 24: 1 |
|
|
|
| Adenocarcinomul pancreatic | |
| LA, inoperabil / recurent | 4 (16%) |
| metastatice | 21 (84%) |
Dincolo de beneficiul citoprotector al PHY906, PHY906 potențează, de asemenea, efectul chimioterapiei în modelele preclinice [ 14 ]. Într-un model preclinic care poartă tumori care utilizează tumori PANC-1, numai PHY906 are activitate antitumorală puțin citotoxică, dar potențează acțiunea capecitabinei atunci când este administrată în combinație [ 15 ]. Nu s-au înregistrat diferențe în ceea ce privește modificarea greutății corporale a șoarecelui sau activitatea antitumorală între programele zilnice și cele intermediare ale PHY906, când au fost administrate concomitent cu capecitabină. Cu toate acestea, am observat o mortalitate în modelul nostru de cancer la ficat de șoarece (N = 5) după 14 zile consecutive de administrare PHY906 cu capecitabină. Prin urmare, schema propusă a fost utilizată în studiul clinic. Studiul nostru de fază I privind PHY906 și capecitabină la pacienții cu malformații APC și alte maladii GI a sugerat că PHY906 ar putea crește indicele terapeutic al capecitabinei la pacienți prin reducerea efectelor secundare, cum ar fi diareea, și a determinat o rată de control a bolii de 58% cu un PR și treisprezece cu boala stabila SD din 24 de pacienți [ 16 ]. Aceste rezultate anterioare au fost suficient de convingătoare pentru a ne conduce la efectuarea unui studiu de fază II pentru a evalua eficacitatea PHY906 în asociere cu capecitabină (PHY906 800 mg BID zile 1-4 și capecitabină 1500 mg / m2 BID zile 1-7 dintr-un ciclu de 14 zile ) la pacienții pre-tratați cu gemcitabină, cu cancer pancreatic avansat.
Pacienții și metodele
Selectarea pacientului
Criteriile de includere pentru acest studiu au fost: i) adenocarcinom pancreatic diagnosticat histologic sau citologic și boală inoperabilă la nivel local sau avansat metastatic; ii) cel puțin o leziune măsurabilă în conformitate cu criteriile de evaluare a răspunsului la tumori solide (RECIST) (iii) chimioterapia anterioară cu chimioterapie pe bază de gemcitabină; iv) capacitatea de a lua medicamente pe cale orală; v) vârsta,> 18 ani; vi) statutul de performanță (PS) al Grupului de Cooperare Oncologică Est (ECOG) de 0-2; vii) funcția adecvată a măduvei osoase (numărul de neutrofile ≥ 2000 / mm3 și numărul de trombocite ≥100.000 / mm3); viii) funcția renală adecvată [nivelul creatininei serice ≤1,5 mg / dl; ix) funcția hepatică adecvată [bilirubina totală ≤2 × UNL; aspartat transaminazei (AST) și / sau alanin transaminazei (ALT) ≤2,5 × UNL (dacă anomaliile funcției hepatice se datorează metastazelor hepatice care stau la baza, atunci AST și / sau ALT pot fi ≤5 × UNL).
Criteriile de excludere pentru acest studiu au fost pacienții care: i) au primit chimioterapie sau radioterapie în decurs de 3 săptămâni; ii) a primit în prealabil o fluoropirimidină orală, cu excepția unui radiosensibilizator; iii) au avut metastaze ale sistemului nervos central; iv) au avut o infecție activă sau o boală concomitentă necontrolată; v) avea o istorie a altor malignități; vi) au fost gravide sau care alăptează;vii) a avut insuficiență neurologică severă, o tulburare mintală sau orice alergie severă indusă de medicamente.
Protocolul și Formularele de consimțământ informat asociate au fost revizuite de către Comitetele de examinare investigațională (IRB) și aprobate înainte de inițierea studiului. Acest studiu a fost realizat în conformitate cu liniile directoare ale bunei practici clinice ale Conferinței internaționale privind armonizarea și Declarația de la Helsinki.
Plan de tratament
Pe baza rezultatelor din faza I, am selectat PHY906 800 mg BID zile 1-4 și capecitabină 1500 mg / m2 BID zile 1-7 dintr-un ciclu de 14 zile pentru a evalua activitatea clinică și tolerabilitatea combinației la pacienții cu pancreatic refractar gemcitabină cancer [ 16 ].
Toxicitatea a fost evaluată pe NCI-CTCAE v3.0 [ 17 ]. Reducerea dozei și criteriile de omisiune pentru ambii agenți au fost definiți pentru toxicitatea hematologică și non-hematologică. Dozele de capecitabină au fost omise dacă ANC a fost <500 / μl sau plachetele au fost <25000 / μL și apoi reduse cu 250 mg / m2 dacă ANC a revenit la ≥1000 / μL sau dacă numărul trombocitelor a fost ≥50.000 / μL. Nu a existat nici o înlocuire a dozei pierdute de capecitabină. Ori de câte ori a fost omisă capecitabina, PHY906 a fost de asemenea ținută în această perioadă. Tratamentul a fost, de asemenea, omis dacă a apărut o toxicitate non-hematologică de gradul 2 sau mai mare și nu a fost rezolvată până la momentul inițial sau ≤ gradul 1 prin începerea planificată a tratamentului. Orice antiemetice profilactice orale au fost administrate cu 30 de minute înainte de fiecare doză de capecitabină. Pyridoxina și emolienții au fost în mod obișnuit prescrise pentru toți pacienții care au intrat în studiu.
Evaluarea eficacității
Toți pacienții au fost incluși în măsurători de eficacitate pe bază de intenție de tratament. Răspunsurile tumorale au fost evaluate conform criteriilor RECIST [ 18 ]. QOL a fost evaluat prin utilizarea unui sistem validat numit Edmonton Symptom Assessment System, o scală clinică de evaluare utilizată frecvent în setările de îngrijiri paliative, la momentul inițial și apoi înainte de fiecare ciclu [ 19 ]. A fost inclusa o scara a zecea pentru orice alt simptom de importanta deosebita pentru pacient.
Studiile de investigație / corelarea de laborator
Sângele de cercetare (câte 5 ml de tuburi heparinizate, verde) au fost colectate prin puncție vena înainte de fiecare dintre tratamente (între ziua -7 până în ziua 1), ziua 8 și înainte de începerea ciclului 2. Probele de sânge au fost centrifugate pentru a obține plasma. Plasma colectată de la pacienți a fost păstrată la -80 ° C și apoi analizată pentru factori utilizând kiturile BD ™ CBA flex de la BD cu BD FACSArray ™ .Suprafața cromatică a bilelor (CBA), denumită în mod obișnuit un test de multiplexare a bilelor, este un test bazat pe citometrie în flux pentru detectarea citokinelor umane din supernatantele celulare sau probele serice, după cum a fost publicat anterior [ 20 ]. Citozinele măsurate au inclus interleukinele (IL): IL-1 p, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-12p70, interferon gama SID), factorul de stimulare a coloniilor de granulocite-macrofage (GM-CSF), factorul de stimulare a coloniilor de granulocite (G-CSF sau GCSF), proteina-1 chemoatractant monocit (MCP-1), factorul de creștere endotelial vascular (VEGF) factorul de creștere (bFGF), proteina 10 indusă de interferon gama (IP-10) și angiogenina (Ang). Datele au fost generate utilizând software-ul FCAPArray ™
analize statistice
Obiectivul primar pentru porțiunea de fază II a acestui studiu a fost de a determina timpul de supraviețuire general (OS) pentru pacienții cu APC refractar la gemcitabină tratați cu PHY906 + capecitabină. Porțiunea de fază II a acestui studiu urmează un design Simon în două etape, cu o regulă de oprire precoce. Studiul a fost conceput pentru îmbunătățirea supraviețuirii mediane a acestor pacienți, de la 2 luni la 4 luni.Rezultatul principal a fost numărul pacienților care au supraviețuit până la trei luni. O supraviețuire mediană de două luni ar avea ca rezultat 35% dintre pacienți să supraviețuiască până la trei luni. Acest calcul presupune o distribuție exponențială de supraviețuire. Am luat această rată de 35% pentru a fi ipoteza noastră nulă. Dacă supraviețuirea mediană ar putea fi îmbunătățită în acest protocol la 4 luni, atunci aproximativ 60% dintre pacienți vor supraviețui până la trei luni. Rata de supraviețuire de trei luni de 60% a fost ipoteza alternativă. Proiectul fazei a II-a din acest protocol a cerut inscrierea a pana la 24 de pacienti.Dacă 4 sau mai mulți dintre primii 12 pacienți au supraviețuit cel puțin trei luni, am planificat să ne înscriem la un număr suplimentar de 12 pacienți cu un total de 24. Dacă 12 sau mai mulți dintre cei 24 au supraviețuit cel puțin trei luni, am respins rata de supraviețuire de 35% în favoarea ratei de 60%. Acest design are un nivel de semnificație .087 și putere .86. Există probabilitatea .58 de oprire precoce sub rata de supraviețuire de trei luni de 35%. Supraviețuirea globală a fost măsurată ca timp de la începerea tratamentului până la data decesului sau ultima dată în care pacientul era cunoscut că este viu și a fost analizat utilizând analiza Kaplan-Meier. Toți pacienții care au primit un tratament de studiu au fost incluși în rezumatele finale și listarea datelor de siguranță.
Rezultate
Caracteristicile pacientului
Un total de 25 de pacienți au fost înscriși în studiu din decembrie 2005 până în decembrie 2008 la Centrul de Cancer Yale. Toți pacienții au primit tratament, trei pacienți nu au terminat primul ciclu. Toți pacienții au fost evaluați pentru toxicitate și supraviețuire, 20 de pacienți care au primit 2 cicluri sau mai mult au fost evaluați pentru răspuns. Dintre cele 25 de persoane înscrise în studiu, 15 au fost bărbați, 10 au fost femei; 24 de pacienți cu ECOG PS de la 0 la 1 și vârsta medie a fost de 64 de ani (interval, 45-84 ani). Toți pacienții din acest studiu au fost tratați anterior cu un singur agent gemcitabină sau în combinații, cinci (20%) pacienți au avut anterior gemcitabină adjuvantă după intervenție chirurgicală (Whipple), doi dintre acești cinci pacienți au primit, de asemenea, radioterapie locală cu capecitabină ca radiosensibilizator.Dintre cei 25 de pacienți, 21 au prezentat boală metastatică la înrolare, 4 au avut boală locală, inoperabilă sau recurentă. Caracteristicile celor 25 de pacienți sunt prezentate în tabelul 1 .
Conformitatea și toxicitatea tratamentului
Au fost livrate în total 137 de cicluri cu o medie de 5 cicluri pe pacient (interval, 1-19 cicluri). Douăzeci de pacienți au efectuat cel puțin 2 cicluri de tratament. Cel mai frecvent motiv pentru întreruperea tratamentului a fost progresia bolii (14 pacienți, 56%) urmată de toxicitatea asociată medicamentului (8 pacienți, 32%). Tabelul 2 enumeră toxicitățile comune legate de tratamentul hematologic și nonhematologic. Opt pacienți au întrerupt tratamentul din cauza toxicității, doi din cauza infecțiilor care nu au fost tratate (colangită, pneumonie) și un pacient a murit (fără legătură, cu istoric cardiac semnificativ).
masa 2
Toxicitate
| Toxicități (CTCAE v.3) | G1 | G2 | G3 | G4 | G2 / 3 |
|---|---|---|---|---|---|
|
|
|||||
| Hematologice toxicologice | |||||
| Anemie | 14 | 2 | 0 | 0 | 2 (8%) |
| neutropenie | 4 | 3 | 0 | 0 | 3 (12%) |
| trombocitopenia | 3 | 3 | 0 | 0 | 3 (12%) |
|
|
|||||
| Efectele non-hematologice | |||||
| mucozita | 0 | 3 | 1 | 0 | 4 (16%) |
| anorexie | 4 | 6 | 2 | 0 | 8 (32%) |
| Gura uscată / alterarea gustului | 5 | 2 | 0 | 0 | 2 (8%) |
| Greață / vărsături | 10 | 2 | 1 | 0 | 3 (12%) |
| Diaree | 7 | 1 | 3 | 0 | 4 (16%) |
| Constipație | 9 | 3 | 0 | 0 | 3 (12%) |
| Oboseală | 11 | 4 | 3 | 0 | 7 (28%) |
| Sindromul mână-picior | 4 | 4 | 1 | 0 | 5 (20%) |
| hiperpigmentarea | 4 | 3 | 0 | 0 | 3 (12%) |
| LFT crescute | 6 | 0 | 2 | 0 | 2 (8%) |
| Dezechilibrul electroliților | 4 | 0 | 2 | 1 | 2 (8%) |
Eficacitate
Doi dintre cei 20 de pacienți evaluabili (10%) au avut un răspuns parțial (confirmat) ca cel mai bun răspuns în timpul perioadei de tratament, 11 pacienți (55%) prezentând o boală stabilă. Pentru toți pacienții intenționați să trateze, supraviețuirea mediană fără progresie a bolii a fost de 10,1 săptămâni (interval 0,4-54,1 săptămâni); supraviețuirea globală mediană a fost de 21,6 săptămâni (interval 0,4-84,1 săptămâni) ( tabelul 3 și figura 2 ). Pentru pacienții care au tolerat 2 cicluri sau mai mult, mPSFS a fost de 12,3 săptămâni (interval de 4,2-51 săptămâni), iar mOS a fost de 28 de săptămâni (interval 7-84,1 toci) ( figura 2 ). Supraviețuirea în trei luni a fost atinsă la 68% dintre pacienți (17/25). Rata de supraviețuire de șase luni a fost de 44% (11/25), iar rata de supraviețuire de nouă luni a ajuns la 22%.
Figura 2a: Datele de supraviețuire pentru toți pacienții tratați pentru tratamentul pacienților (N = 25): supraviețuirea fără progresia bolii mediane (mPFS) 71 zile (10,1 săptămâni), supraviețuirea globală mediană (MOS): 151 zile (21,6 săptămâni)
Figura 2b: Datele de supraviețuire pentru toți pacienții au primit 2 cicluri și mai mult (n = 20), mFS: 86 zile (12,3 săptămâni), mOS: 196 zile (28 săptămâni)
Tabelul 3
Datele privind eficacitatea
| Cel mai bun răspuns | Număr de pacienți (%) | Date istorice |
|---|---|---|
| # de pacienți evaluabili | 20 | 35 |
| Răspuns complet (CR) | 0 | 0 |
| Răspuns parțial (PR) | 2 (10%) | 0 |
| Boala stabilă (SD) | 11 (55%) | 13 (37%) |
| Rata de control a bolii (CR + PR + SD) | 65% | 37% |
| Boala progresivă (PD) | 7 (35%) | NR |
| Supraviețuire (pacienți cu intenție de tratament) | ||
| mPFS (săptămâni) | 10,1 (0,4-54,1) | 9,4 (TTP) |
| mOS (săptămâni) | 21,6 (0,4-84,1) | 32.1 |
| Supraviețuire (pacienții au tolerat 2 cicluri sau mai mult) | ||
| mPFS (săptămâni) | 12,3 (4,2-51) | NR |
| mOS (săptămâni) | 28 (7-84,1) | NR |
Datele bazate pe CA 19-9 au fost disponibile pentru toți cei 20 de pacienți evaluabili, iar nivelul median al CA 19-9 U / mL a fost de 727,5 (interval, 4-19,012). Analiza de regresie univariată a fost efectuată și nu a fost observată nici o corelație între CA 19-9 de bază și supraviețuirea fără progresie.
QOL
A fost utilizată scala Edmonton pentru evaluarea simptomelor (ESAS). Douăzeci de pacienți au raportat QOL semnificativ depreciat la nouă din cele 9 scale / articole (răspuns 80%) la începutul ciclului 2 (median 1, interval: 0 – 4) și la începutul ciclului 3 (median 1; ) comparativ cu valoarea inițială (mediana 2; interval: 0 – 8). Oboseala, pierderea poftei de mâncare, greața și afectarea simțului de bunăstare au fost elementele cele mai îmbunătățite observate îmbunătățite cu 4 + puncte. Pacienții care au rămas în studiu au continuat să-și mențină îmbunătățirea în QOL: la ciclul 6 (median 0, interval: 0-3), ciclul 9 (median 0, intervalul 0-3), ciclul 12 (median 0; : 0 – 5), ciclul 15 (median 0, intervalul 0-3) și ciclul 18 (median 1, interval: 0-2).Scorurile nu au fost disponibile pentru majoritatea pacienților în momentul decesului și, prin urmare, nu sa efectuat nicio analiză formală. Aproximativ doisprezece pacienți au îmbunătățit controlul durerii, fie definite prin scala durerii sau prin cantitatea de analgezice, rezultând o rată de răspuns de 48%. Doar doi pacienți au avut diaree, în timp ce 11 pacienți au observat fie ameliorarea diareei, fie necesitatea de a lua medicamente antidiareice (44%). Depresia a fost îmbunătățită la patru pacienți fără utilizarea antidepresivelor (16%).
Studiu corelat cu citokine
Studiile corelate au arătat că markerii de plasmă variază în rândul pacienților și că fiecare dintre ei, în sine, nu pare a fi corelat cu răspunsul, supraviețuirea sau toxicitatea. S-au efectuat clusteringuri prelevate nesupravegheate la pacienți care au grupat pacienții cu supraviețuire mai scurtă comparativ cu supraviețuirea prelungită împreună cu profilul lor de citokine. Analiza clusterului cu citokine a demonstrat că nivelul IL-6 este corelat negativ cu supraviețuirea globală, nivelul mai ridicat corelând cu o durată mai lungă de supraviețuire (p <.001). Figura 3 a arătat că nivelul IL-6 este corelat negativ cu supraviețuirea globală.
Relația dintre nivelele serice ale IL-6 și supraviețuirea la pacienții cu cancer pancreatic (analiza clusterului cu citokine / chemokine). Limita de detecție a testului a fost de 3 pg / ml.)
Discuţie
Studiul nostru este primul studiu clinic la om care a evaluat combinația de compoziție botanică PHY906 și capecitabină la pacienții cu APC refractar gemcitabină și s-a întâlnit cu punctul final. La majoritatea pacienților, cancerul pancreatic rămâne un cancer de tip chimiorezistent, iar regimurile duble combinate au produs, în cel mai bun caz, rezultate marginale față de gemcitabina cu un singur agent, dar cu costul unei mai mari toxicități. Supraviețuirea mediană cu cea mai bună asistență de susținere la pacienții care au eșuat la terapia cu gemcitabină este de aproximativ 2 luni [ 21 ]. Aproximativ jumătate dintre pacienții cu boală pre-tratată cu gemcitabină pot fi candidați pentru tratament ulterior. Mai multe studii clinice au evaluat eficacitatea schemelor de salvare chimioterapice la pacienții tratați anterior cu gemcitabină, iar durata de supraviețuire este cuprinsă între 3 și 8 luni.
Modelele preclinice au demonstrat efectul sinergie al PHY906 asupra chimioterapiei citotoxice cum ar fi irinotecan, capecitabină, 5-FU etc [ 15 , 16 , 22 ]. Datele noastre privind eficacitatea sugerează că PHY906 potențează efectul antitumoral al capecitabinei. Toți pacienții din acest studiu au fost tratați anterior cu un singur agent gemcitabină sau în combinații. În general, această asociere a fost bine tolerată și a determinat o supraviețuire globală mediană de 22 săptămâni pentru toți pacienții intenționați să fie tratați, 28 de săptămâni pentru pacienții care au primit ≥ 2 cicluri. Cei doi pacienți care au primit răspuns parțial au avut o supraviețuire surprinzător de lungă, cu QOL îmbunătățită, cu o durată de supraviețuire de 69 și 84 de săptămâni.
Pacienții noștri au tolerat, de asemenea, o doză mult mai mare decât un pacient american mediu. Datele recente care utilizează modelarea matematică sugerează că livrarea de droguri dincolo de șapte zile contribuie la toxicitatea cu diminuarea efectelor anticanceroase [ 23 ]. Traina și colegii au realizat o MTD de capecitabină de dozare fixă de 2 000 mg BID timp de șapte zile consecutiv, urmată de o perioadă de odihnă de șapte zile la pacienții cu cancer mamar. În acest studiu, am utilizat dozarea pe bază de BSA a capecitabinei și am demonstrat că MTD este de 1500 mg / m 2 BID într-un program de dozare de 7/7. În comparație cu doza fixă 7/7 utilizată de Traina și colab., Media BSA la pacienții noștri a fost de 1,88 mg / m2, rezultând o doză inițială medie de 2725 mg BID la MTD și pentru întregul studiu, semnificativ mai mare decât cei 2000 mg BID cu dozare fixă. În comparație cu dozarea convențională cu 14/7 capecitabină de 1250 mg / m 2 BID, schema noastră de 7/7 de 1500 mg / m 2 BID atinge o intensitate a dozei relative de 90% (1000 mg / m2 mai puțin pe săptămână) și poate fi un program mai tolerabil , în special când este utilizat împreună cu PHY906.
În medicina tradițională din plantele tradiționale din plante, ierburile multiple sunt utilizate împreună fie pentru a induce un efect sinergie, pentru a spori eficacitatea, fie pentru a reduce efectele secundare ale formulării. Această combinație a demonstrat unele efecte anti-diaree în studiul de fază I la mai multe maligne GI [ 16 ]. În acest studiu de fază II, am observat, de asemenea, o incidență mai mică a gradului ≥ 2 HFS și a diareei. Acest lucru ne-a determinat să analizăm mai departe datele citokinelor care au relevat o mai mică exprimare a mai multor citokine la pacienții cu scoruri HFS mai mari ( Figura 4 ).
Datele privind citokinele par să prezinte o mai mică exprimare a mai multor citokine la pacienții cu scoruri mai mari ale HFS
Studiile biochimice arată că formularea PHY906 posedă o gamă largă de activități farmacologice.Mecanismul (mecanismele) de acțiune al PHY906 include (1) creșterea absorbției celulare a agenților chimioterapeutici prin inhibarea mecanismelor MDR (rezistență la multiple medicamente); (2) modularea activității NF-kB; (3) inhibarea activității MMP (matrix metaloproteinazei); și (4) inhibarea angiogenezei [ 12 , 13 , 16 ]. Prin urmare, studiile corelative din acest studiu au măsurat chemokinele, cum ar fi IL-2, TNF-a, etc ca surogate pentru expresia NF-kB, pentru a elucida în continuare efectele PHY906. Analiza clusterului de citokine / chemokine a demonstrat că IL-6 ar putea fi folosit ca marker prognostic. IL-6 este o citokină multipotentă care exercită numeroase activități biologice și nivelurile serice ale acesteia sunt ridicate în multe tumori solide, incluzând cancerul pulmonar, carcinomul celulelor renale și cancerul ovarian [ 24 , 25 ]. În studiul nostru, gruparea nesupravegheată a pacienților a grupat pacienții cu supraviețuire mai scurtă comparativ cu supraviețuirea prelungită împreună cu profilul lor de citokine, demonstrând că nivelul IL-6 este corelat negativ cu supraviețuirea globală, nivelul superior corelând cu o lungime mai lungă de supraviețuire (p <. 001) între supraviețuitori pe termen scurt și lung. Nu este încă clar dacă nivelurile serice crescute ale IL-6 la pacienții cu PC au fost produse de celulele canceroase sau celulele gazdă asociate tumorii, cum ar fi fibroblastele și macrofagele [ 26 ]. Cantitățile excesive de IL-6 din ser pot juca roluri diferite în progresia tumorii, incluzând metastaze și manifestări clinice, cum ar fi pierderea în greutate [ 27 ]. Anticorpii anti-IL-6 sau anti-IL-6 receptori ar putea fi utili în tratarea pacienților cu tumori producătoare de IL-6 [ 28 ].
Opțiunile pentru cancerul pancreatic metastatic p [pacienții se schimbă în ultimii doi ani cu rezultatele pozitive ale studiilor FOLFIRINOX și gemcitabină-nab-paclitaxel [ 29 ]. Cu toate acestea, regimul FOLFIRINOX este potrivit pentru pacienții selectați și nab-paclitaxelul este asociat cu neuropatie, care nu va face regimul OFF (oxaliplatină) o terapie ideală pentru cei cu leziuni nervoase existente. Prin urmare, capecitabina în monoterapie și combinațiile sale, cum ar fi cea testată în studiul nostru, oferă o opțiune acceptabilă pentru pacienții refractari la gemcitabină.
În concluzie, acesta este primul studiu de fază II care a evaluat un medicament pe bază de plante în asociere cu chimioterapie pentru tratamentul APC. Deși numărul pacienților este mic, acest studiu a demonstrat ipoteza generată de studii preclinice și de fază I. Considerăm că, având în vedere toxicitatea administrabilă, capecitabina-PHY906 are un rol la pacienții cu APC pre-tratat cu gemcitabină și justifică investigații suplimentare. Mai mult, sunt necesare studii pentru a stabili dacă IL-6, fie singur, fie în concert cu alte citokine, este implicat în patofiziologia cancerului pancreatic și, în final, terapiile anti-IL-6 ar putea servi ca instrument util pentru ameliorarea simptomelor la acești pacienți cu niveluri ridicate de IL-6.
Efectul PHY906 asupra capecitabinei în tumoare Panc-1 purtând șoareci nudi NCR.
Recunoasteri
Finantare: Acest studiu a fost aprobat si finantat de National Comprehensive Cancer Network (NCCN) de la sprijinul general de cercetare oferit de Roche Laboratories; PO1CA154295; si Dr. Cheng este un membru al Fundatiei Nationale pentru Cercetare a Cancerului.
Note de subsol
PREZENTAT ca un poster la Societatea Americana de Oncologie Clinica Anuala si Gastro-intestinale Simpozionul de Cancer, 2009 si 2010
TRATAMENTE CANCER EFICIENTE, NON - toxice 