Cancer Immunol Immunother. 2021; 70(5): 1393–1403.
Publicat online 2020 Nov 5. doi: 10.1007/s00262-020-02751-0
PMCID: PMC8053148PMID:
R. Kleef ,1 R. Nagy , 1 A. Baierl , 2 V. Bacher , 1 H. Bojar ,3 D. L. McKee , 4 R. Moss , 5 N. H. Thoennissen , 6 M. Szász , 7 și
Informații despre autor Note despre articol Informații privind drepturile de autor și licență Declinare a răspunderii
Date asociate
Abstract
Rata de supraviețuire globală (SG) la 3 ani a pacienților cu melanom în stadiul III sau IV tratați anterior sau netratat a atins până acum 63% utilizând terapia cu ipilimumab și nivolumab. Cu toate acestea, evenimentele adverse legate de imunitatea (irAEs) de gradul 3 sau 4 au apărut la 59% dintre pacienți, ducând la întreruperea terapiei la 24,5% dintre pacienți și la un deces. Terapia cu inhibitori ai punctelor de control ar putea fi mai sigură și mai eficientă în combinație cu hipertermie și terapii care induc febră. Am efectuat o analiză retrospectivă pentru a testa siguranța și eficacitatea unei noi terapii imune combinate la 131 de pacienți neselectați cu cancer solid în stadiul IV, cu 23 de tipuri histologice diferite de cancer, care au epuizat toate tratamentele convenționale. Tratamentul a constat în hipertermie locoregională și a corpului întreg, interleukina 2 (IL-2) adaptată la doză individuală combinată cu ipilimumab în doză mică (0,3 mg/kg) plus nivolumab (0,5 mg/kg). Rata de răspuns obiectiv (ORR) a fost de 31,3%, supraviețuirea fără progresie (PFS) a fost de 10 luni, probabilitățile de supraviețuire la 6 luni a fost de 86,7% (95% CI, 81,0–92,8%), la 9 luni a fost de 73,5% (95% CI, 66,2–81,7%), la 12 luni a fost de 66,5% (95% CI, 58,6–75,4%), în timp ce la 24 de luni supraviețuirea a fost de 36,6% (95% CI: 28,2%; 47,3%). IrAE ale Scalei de Toxicitate a Organizației Mondiale a Sănătății (OMS) de gradul 1, 2, 3 și 4 au fost observate la 23,66%, 16,03%, 6,11% și, respectiv, 2,29% dintre pacienți. Rezultatele noastre sugerează că profilul irAE al tratamentului combinat este mai sigur decât cel al protocoalelor stabilite, fără a compromite eficacitatea.
Material electronic suplimentar
Versiunea online a acestui articol (10.1007/s00262-020-02751-0) conține materiale suplimentare, care sunt disponibile utilizatorilor autorizați.
Introducere
Tratamentul concomitent cu ipilimumab și nivolumab a atins până acum o rată de supraviețuire globală (SG) la 3 ani de 63% pentru pacienții cu melanom avansat [ 1 ]. Cu toate acestea, IRAE legate de tratament au fost raportate la 96,8% dintre pacienți, dintre care 58,5% au fost de gradul 3 și 4, ducând la întreruperea tratamentului la 24,5% dintre pacienți și la un deces. În cele din urmă, terapia cu puncte de control imun (ICI) va continua să crească exponențial, aducând cu ea o povară tot mai mare a irAEs [ 2 ]. Meta-analiza lui Xing et al. inclusiv 48 de studii cu 7936 de pacienți care au fost tratați cu nivolumab monoterapeutic sau nivolumab plus ipilimumab au ridicat problema că efectele dăunătoare ale IRA grave ar putea depăși beneficiul adăugării de ipilimumab [ 3 ]]. Biomarkerii predictivi ar putea ajuta la selectarea pacienților care vor obține cel mai mare beneficiu din ICI [ 4 ]. Cu toate acestea, selecția pacienților poate să nu fie necesară dacă sunt utilizate doze mai mici de ICI.
Rațiune pentru terapia ICI cu doze mici
În contextul de mai sus, este important să ne amintim că rațiunea inițială pentru terapia cu inhibitori ai punctului de control imun (ICI) sa bazat pe presupunerea că blocarea vizează selectiv celulele T relevante pentru răspunsul imun antitumoral [ 5 ]. Din păcate, această presupunere nu poate fi conciliată cu irAE-urile pe scară largă observate la marea majoritate a pacienților (vezi de exemplu în [ 6 ]). De fapt, Bakacs et al. a propus deja în 2012 că irAE-urile induse de ipilimumab erau foarte asemănătoare cu cele ale unei reacții cronice de boală grefă versus gazdă (GVHD) după transplantul alogen de măduvă osoasă (BMT) [ 7 , 8 ]]. Ei au speculat că ipilimumab a indus un efect de grefă versus malignitate (GVM) de către propriile limfocite ale pacienților, care a eradicat melanomul metastatic la o minoritate de pacienți, dar a implicat și o reacție auto-GVHD care a dus la o autoimunitate larg răspândită în majoritatea acestora. În fața unei activări pan-limfocitare induse de ipilimumab, bazată pe o interpretare alternativă a lucrării seminale NEJM de Hodi și colab. [ 9 ], a fost propusă o schimbare de paradigmă terapeutică. Sarcina nu este încercarea disperată de a pune geniul înapoi în sticlă prin tratamente imunosupresoare, ci în schimb valorificarea forțelor autoimune în scopuri terapeutice. Această idee a deschis calea pentru administrarea de doze mai mici de medicamente ICI.
Slavin și colab. au fost primii care au sugerat că un curs de tratament fin reglat, cu doze mici (0,3 mg/kg) de ipilimumab ar induce o auto-GVHD prelungită care ar îmbunătăți eficacitatea antitumorală a propriilor limfocite ale pacienților pentru un spectru larg de afecțiuni maligne în stadiul a bolii reziduale minime (MRD) [ 10 ]. În acest fel, același scop ar putea fi atins printr-un anticorp (ipilimumab) ca și prin transferul adoptiv al limfocitelor donatoare aloreactive, dar desigur, fără GVHD severă.
Ideea ICI cu doze mici a fost adoptată pentru prima dată de Kleef et al. pentru pacienții cu cancer în stadiul IV [ 11 , 12 ]. Urmând paradigma cantitativă a activării celulelor T [ 13 , 14 ], care afirmă că rezultatul semnalelor de la TCR, receptorii co-stimulatori/co-inhibitori și citokinele sunt sinergice, Kleef a combinat o doză mică de anti-CTLA off-label. -4 plus blocarea anticorpilor anti-PD-1 cu hipertermie și dozare individualizată a tratamentului cu IL-2. Sinergismul diferitelor efecte de stimulare a celulelor T a fost demonstrat pentru prima dată la o pacientă cu cancer de sân triplu negativ (TNBC) pretratată puternic, cu metastaze pulmonare mult avansate și dificultăți grave de respirație, care epuizase toate tratamentele convenționale [ 11 ].]. Pacientul a fost tratat cu o blocare sigură a punctului de control imunitar cu doze mici, incluzând ipilimumab (0,3 mg/kg) combinat cu nivolumab (0,5 mg/kg). Aceasta a fost completată cu un tratament cu IL-2 dozat individual sub protecție taurolidină și hipertermie loco-regională și a întregului corp, fără chimioterapie clasică. Pacienta a intrat în remisie completă a metastazelor pulmonare și toate simptomele legate de cancer au dispărut cu diaree tranzitorie WHO I-II și erupție cutanată (Fig. 1a, b). O analiză totală a expresiei genice a unui ganglion limfatic axilar metastatic a demonstrat că mai multe gene de punct de control au fost supra-exprimate chiar și la un an de la inițierea terapiei. Pacienta a rămas în viață timp de 27 de luni după începerea tratamentului, cu recurența metastazelor sub formă de masă sternală și metastaze pleurale de până la 3 cm, care au clasificat în final acest pacient având un răspuns global mixt. În urma pacientului cu TNBC, dovada de principiu a acestei terapii cu punct de control imun combinat cu doze mici, constând numai din medicamente și tratamente aprobate, a fost demonstrată la mulți alți pacienți cu cancer [ 12 , 15 ].
Istoricul detaliat și radiografiile toracice ale unei paciente cu cancer de sân triplu negativ din diagnostic și tratament înainte de ( a ) și după frecventarea ( b ) ambulatoriului cu regimul respectiv. Urmărirea pe termen lung este, de asemenea, afișată susținută de radiografii toracice.
Reproduct din Kleef et al., Integrative Cancer Therapies 2018, voi. 17(4) 1297–1303 cu permisiunea SAGE Publishing 2600 Virginia Ave NW, Suite 600 Washington, DC 20.037 SUA
O meta-analiză recentă bazată pe model care a evaluat datele de siguranță din 80 de studii clinice publicate (reprezentând 21.305 de pacienți din 153 de cohorte de dozare) susține opinia că tratamentul combinat cu inhibitori CTLA-4 și PD-1 crește ratele irAE dincolo de aditivitate [ 16 ]. Cu beneficiul retroviziunii, această constatare justifică, de asemenea, rațiunea blocării noastre combinate cu doze mici anti-CTLA-4 plus anticorpi anti-PD-1.
Metode și tratament
Toți pacienții au semnat consimțământul informat pentru tratamentul experimental (off-label), inclusiv consimțământul pentru evaluarea retrospectivă a pacienților în vederea publicării științifice. Pacienții neselectați cu 23 de tipuri de cancer (a se vedea datele demografice ale pacientului în tabelul 1) au fost tratați într-un program de pacient numit cu dozare individualizată a terapiei cu inhibitori ai punctelor de control, hipertermie și IL-2. Majoritatea pacienților au fost tratați cu o combinație de nivolumab, inhibitor al punctului de control anti-program al receptorului morții celulare-1 (anti-PD-1) și inhibitor al punctului de control anti-citotoxic al limfocitelor T-4 (anti-CTLA-4) ipilimumab cu 0,5 mg/kg și, respectiv, 0,3 mg/kg. Colectarea datelor și documentația au fost extrase retrospectiv de la toți pacienții după finalizarea terapiei.® pentru analiză statistică. Stadializarea a fost efectuată cu iRECIST la pacienții în stadiul IV [ 17 ]. Terapia cu inhibitori ai punctului de control a fost combinată cu trei modalități: hipertermie locală-regională, pentru întregul corp și endogenă cu IL-2, cu doza titrată individual la fiecare pacient pentru a obține un răspuns febril de 39-40 °C (temperatura a fost măsurată prin o sondă rectală) (Tabelul 2).
Diagnosticul de biologie moleculară
Este larg acceptat că expresia PD-L1, sarcina mutațională a tumorii (TMB) și instabilitatea microsateliților (MSI) sunt puternic corelate cu răspunsul pozitiv la imunoterapia cu inhibitori ai punctelor de control. Majoritatea covârșitoare a pacienților cu cancer descriși în literatură au MSI și TMB scăzute, doar un mic procent de pacienți având expresie pozitivă a PD-L1. În grupul nostru de pacienți, nu am putut evalua sistematic TMB și MSI, dar majoritatea pacienților noștri au fost supuși unei analize de secvențiere de generație următoare (NGS) pe biopsii tumorale, teste de celule tumorale circulante (CTC) și teste de chemosensibilitate tumorală (TCA). Determinarea imunohistochimică a PD-L1 a fost efectuată de PD-L1 IHC 22C3 pharmDx (Dako North America, Inc) (datele nu sunt prezentate).
Datele demografice ale pacienților
Caracteristicile inițiale ale pacientului și ale bolii sunt prezentate în tabelul 1.
Tratament
Toți pacienții au primit tratamentul combinat descris mai jos, dacă nu sa menționat altfel.
- Nivolumab a fost administrat IV peste 60 de minute în zilele 1, 15 și 29 și ipilimumab IV peste 90 de minute în ziua 1 și în ziua 15. Curele au fost repetate la fiecare 3 luni în absența progresiei bolii sau a toxicității inacceptabile (Fig. 2).
Fig. 2Cursurile de tratament au fost repetate la fiecare 3 luni până la atingerea a 3-4 cicluri în total, în absența progresiei bolii sau a toxicității inacceptabile.
- 2)Hipertermie loco-regională (dispozitiv de radiofrecvență 13,56 MHz, Syncrotherm/ Oncotherm) 3×/săptămânal 60′ timp de 4 săptămâni peste zona tumorii, 12 txts [ 18 , 19 ].
- 3)Hipertermie de lungă durată a corpului întreg (w-IRA Heckel HT3000) sub sedare ușoară o dată în săptămâna anterioară terapiei cu IL-2 cu ciclofosfamidă cu doze moderate de 300 mg/m2 pentru a reduce în jos reglarea așteptată a celulelor Treg [ 20 , 21 ]. Numărul de celule Treg (disponibil la 37 de pacienți) a fost într-adevăr redus la 28,1% în timpul terapiei și apoi reglat la 107,1% după terapie; testele t pereche pentru toate cele trei comparații (înainte vs. în timpul, în timpul vs. după, înainte vs. după) au fost semnificative cu valorile p < 0,001 (Tabel(Masa 22).masa 2Măsuri finaleVariabilValoare (95% CI)ORR Per total31,3% [24,0%; 39,7%] Cu tratament cu antibiotice26,5% [14,6%; 43,1%] Localizarea tumorii primare: san31,0% [19,1%; 46,0%] Localizarea tumorii primare: Colon27,3% [9,7; 56,6%] Localizarea tumorii primare: ovar36,4% [15,2; 64,6%] Localizarea tumorii primare: Prostata45,5% [21,3; 72%] Inhibitor punct de control*: Ipilimumab, Nivolumab32,2% [24,3; 41,2%] Inhibitor punct de control*: Nivolumab23,1% [8,2; 50,3%]*numai „ipi + nivo” și „nivo” sunt incluse, deoarece n pentru alte combinații sunt prea mici ECOG 2 sau 323,3% [11,8%; 40,9%] Supraviețuirea generală 6 luni87,6% [82%; 93,5%] 9 luni72,9% [65,5%; 81,1%] 12 luni65,9% [58%; 74,9%] Mediana (luni)19,3 [15,2; 22.9]Supraviețuire fără progresie 6 luni60,3% [52,5%; 69,3%] 9 luni42,7% [35,1%; 52,1%] 12 luni36,4% [29%; 45,7%] Mediana (luni)7,1 [6,2; 10.5]20 de pacienți (15,3%) au avut CR; timpul lor mediu până la progresie a fost de 20,7 luniTimpul median până la progresie pentru subgrupuri (toate diagnosticele cu n > 10) Sânul8,0 luni Colon6,4 luni Ovar4,5 luni Prostata12,8 luni Alții7,5 luniNumere de celule Treg* Înainte de terapie60,4% [49,6; 71,1%] În timpul terapiei28,1% [21,9; 34,3%] După terapie107,1% [84,3; 129,9%]Deschide într-o fereastră separată*Cel puțin o măsurătoare a fost disponibilă pentru 37 de pacienți; testele t pereche pentru toate cele trei comparații (înainte vs. în timpul, în timpul vs. după, înainte vs. după) au fost semnificative cu valorile P < 0,001
- 4)IL-2 (Proleukin ® ) – terapie pentru febră indusă: 1 ×/lună zilnic 4 × timp de 1 săptămână tratament ambulatoriu cu IL-2 și Taurolidină adaptate în mod individual. Adăugarea de Taurolidină atenuează binecunoscuta furtună de citokine indusă de IL-2 și crește astfel siguranța protocolului nostru [ 22 ]. Mai exact, Taurolidina a fost utilizată atât în timpul perfuziilor cu ICI, cât și în timpul tratamentului cu IL-2; în timpul tratamentului cu ICI, pacienții au primit 3 × 250 ml de Taurolidină 2%; doza în timpul tratamentului cu IL-2 a fost de 2 × 250 ml Taurolidină 2% timp de 8 ore. IL-2 a fost titrată la răspunsuri zilnice la febră de 39,0-40 ° C, în funcție de starea clinică. IL-2 a fost aplicat printr-o pompă cu motor-seringă cu o doză totală de 5-14 milioane/ m2și viteza de perfuzie de 5–7,5 ml/h/zi în funcție de starea clinică și răspunsul la inducerea febrei; in functie de raspunsul febrei perfuzia a fost oprita; IL-2 a fost perfuzată până la o febră maximă de 38,5 °C; Totuși, curba febrei s-a așteptat întotdeauna să crească până la un nivel de temperatură de 39-40 ° C, temperatura centrală a corpului măsurată cu sonda rectală. Monitorizarea a fost efectuată cu măsurarea continuă a temperaturii corpului, a tensiunii arteriale, a ritmului cardiac și a saturației de oxigen SpO2 (biomonitor Mindray®), precum și evaluări zilnice de laborator de rutină .
Cursurile au fost repetate la fiecare 3 luni până la atingerea a trei cicluri în total în absența progresiei bolii sau a toxicității inacceptabile. Chimioterapia suplimentară, terapia țintită și terapia hormonală au fost permise și documentate meticulos (Tabelul de furnizare 2).
Paralel cu hipertermia regională locală, pacienții au primit intravenos de 3 ori pe săptămână doze mari de vitamina C (0,5 g/kg) și acid alfa lipoic 600 mg. Doze mari de vitamina C a fost sugerată ca tratament adjuvant pentru cancer, deoarece este toxică pentru celulele tumorale, deoarece vizează multe dintre mecanismele pe care celulele canceroase le utilizează pentru supraviețuirea și creșterea lor. Dozele mari de vitamina C întârzie creșterea cancerului prin îmbunătățirea infiltrației micromediului tumoral de către celulele imune și cooperează cu terapia cu puncte de control imun (ICT) în mai multe tipuri de cancer [ 23 – 26 ]. Acidul lipoic a sporit sinergic citotoxicitatea ascorbatului [ 27] și a inhibat enzima piruvat dehidrogenază kinaza care este în mod special suprareglată în celulele canceroase și este determinantul major al „efectului Warburg”, contribuind astfel la o vulnerabilitate mai mare/scăderea rezistenței neoplasmului [ 28 ].
analize statistice
OS și PFS au fost definite ca timpul de la internare până la moartea pacienților și, respectiv, prima dovadă a progresiei bolii. Toate variabilele continue sunt prezentate după mediană și prima și a treia quartila. Frecvențele absolute și relative au fost derivate pentru datele categorice. Urmărirea mediană pentru OS a fost estimată prin metoda inversă Kaplan-Meier. Curbele Kaplan-Meier care includ intervale de încredere de 95% au fost derivate pentru OS și PFS. Modelele de risc proporțional Cox pentru OS și PFS au fost estimate cu diagnosticul „cancer de sân” ca variabilă inactivă explicativă. Diferențele dintre numărul de celule Treg înainte, în timpul și după terapie au fost analizate folosind t perecheteste. Au fost estimate intervale de încredere de 95% pentru rezultate, inclusiv măsuri dihotomice și timpii medii de supraviețuire. Toate analizele statistice au fost efectuate cu software-ul statistic R versiunea 3.6.1 (R Core Team 2019). 1
Rezultate
Pacienții cu cancer în stadiul IV (stadializare cu iRECIST; n = 131) au demonstrat rata de răspuns obiectiv (ORR) 31,3%, rata de răspuns globală (OR) 49,62%: răspuns complet (CR) 20 pacienți, răspuns parțial (PR) 21 pacienți, fără modificare (NC) 24 de pacienți, boala stabilă (SD) 65 de pacienți și răspuns mixt (MR) 1 pacient, supraviețuirea fără progresie (PFS) a fost de 10 luni. Probabilitățile de supraviețuire la 6, 9, 12, 24 de luni, irAE ale gradării OMS și măsurile de rezultat sunt prezentate în tabeleTabelele1 și1 și2. Curbele Kaplan-Meier ale PFS și OS la toți cei 131 de pacienți cu cancer sunt prezentate în Fig. 3. Comparațiile dintre curbele Kaplan-Meier ale PFS și OS la toți cei 131 de pacienți cu cancer și la 42 de pacienți cu cancer de sân sunt prezentate în Fig. 4a, respectiv b. Rapoartele de risc (HR) pentru diferența dintre toate tipurile de cancer și cancerele de sân nu au fost semnificative (OS: HR: 0,901, IC 95%: [0,715, 1,722] P : 0,643; PFS HR: 0,918, IC 95%: [0,742, 1,600] ] P : 0,661).
tabelul 1
Probabilități de supraviețuire și irAE
| Supraviețuire-probabilități la | |
| 6 luni | 87,6% [95% CI: 82%; 93,5%] |
| 9 luni | 72,9% [95% CI: 65,5%; 81,1%] |
| 12 luni | 65,9% [95% CI: 58%; 74,9%] |
| 24 de luni | 36,6% [95% CI: 28,2%; 47,3%] |
| irAE ale OMS | |
| Gradul 1 | 23,66% |
| Clasa 2 | 16,03% |
| Clasa 3 | 6,11% |
| Clasa 4 | 2,29% |
Deschide într-o fereastră separată
Curbele Kaplan-Meier de supraviețuire fără progresie (PFS) și supraviețuire globală (OS) la toți cei 131 de pacienți cu cancer. Intervalele de încredere de 95% sunt indicate prin zone umplute din jurul curbelor, observațiile cenzurate prin „+”
Comparații ale curbelor Kaplan-Meier ale PFS ( a ) și OS ( b ) la toți cei 131 de pacienți cu cancer și la 42 de pacienți cu cancer de sân. Rata hazardului (HR) pentru diferența dintre toate cele 131 de tipuri de cancer și 42 de cancere de sân a fost estimată folosind un model de hazard proporțional Cox și nu au fost găsite diferențe semnificative (PFS: HR: 0,918, 95% CI: [0,742, 1,600] P : 0,661; OS: HR: 0,901, 95% CI: [0,715, 1,722] P : 0,643)
Discuţie
Aici, am efectuat o analiză retrospectivă a 131 de pacienți neselectați cu cancer în stadiul IV cu 23 de tipuri diferite de cancer care au fost tratați cu modalități de stimulare a celulelor T, hipertermie, IL-2 și ipilimumab plus nivolumab (0,5 mg/kg și 0,3 mg/kg). , respectiv). Douăzeci și patru la sută dintre pacienții noștri au trebuit să primească antibiotice. Se știe că tratamentele cu antibiotice administrate în decurs de 30 de zile de la începerea terapiei ICI sunt asociate cu o supraviețuire generală semnificativ mai proastă la pacienții cu cancer pulmonar fără celule mici (2,5 față de 26 de luni), melanom (3,9 față de 14 luni) și alte tipuri de tumori. (1,1 vs. 11) care au primit tratament cu antibiotice vs. cei care nu au primit. În plus, pacienții au avut un risc mai mare de boală refractară la tratament [ 29 ].
Pe parcursul unei perioade de urmărire de până la 5 ani, ORR și OR au fost de 31,3%, respectiv 49,62%, în timp ce OS la 12 luni a fost de 65,9% (Tabelul2). irAE de gradul 1, 2, 3 și 4 OMS au fost observate la 23,66%, 16,03%, 6,11% și, respectiv, 2,29% dintre pacienți (Tabel3). Cu alte cuvinte, mai puțin de jumătate (48,09%) dintre pacienți au prezentat irAE de orice grad, în timp ce doar 8,4% au avut irAE de gradul 3 sau 4, dar nu a avut loc nici un deces legat de tratament. Prin urmare, protocolul nostru nu necesită selecția pacienților cu cancer în stadiul IV, care au șanse mai mari să beneficieze de ICI. Rezultatele noastre de siguranță se compară favorabil cu cele ale studiului efectuat de Callahan și colab. dar și la meta-analiza lui Xu și colab., în ambele doze înregistrate de tratament concomitent cu nivolumab și ipilimumab. Efectele IRAI de orice grad au apărut la 96,8% dintre pacienții din studiul lui Callahan, în timp ce 58,5% dintre pacienți au avut irAE de gradul 3 și 4, ducând la întreruperea tratamentului la 24,5% dintre pacienți și a fost, de asemenea, raportat un deces legat de tratament [ 1 ].]. În mod similar, irAE de gradul 3-4 au apărut la 39,9% dintre pacienți în meta-analiza lui Xu și colab., în timp ce 2,0% decese legate de tratament au fost înregistrate [ 30 ].
Tabelul 3
Evenimente adverse legate de imunitate
| grup | N (%) |
|---|---|
| Nota | |
| 1 | 31 (23,7%) |
| 2 | 21 (16%) |
| 3 | 8 (6,1%) |
| 4 | 3 (2,3%) |
| Fără irAE | 68 (51,9%) |
| irAE (gradul I) | |
| Diaree | 12 (9,2%) |
| Erupții cutanate | 11 (8,4%) |
| GOT/GPT ușor crescut | 3 (2,3%) |
| Prurit | 3 (2,3%) |
| Dispneea | 2 (1,5%) |
| Ulceratii bucale | 2 (1,5%) |
| Greaţă | 2 (1,5%) |
| Disfuncție tiroidiană | 2 (1,5%) |
| Disconfort abdominal | 1 (0,8%) |
| Tuse seacă | 1 (0,8%) |
| Glc sanguin crescut | 1 (0,8%) |
| Simptome asemănătoare gripei | 1 (0,8%) |
| Melena | 1 (0,8%) |
| irAE (gradul II) | |
| GOT/GPT moderat crescut | 10 (7,6%) |
| Pneumonită ușoară | 7 (5,3%) |
| Diaree masivă | 1 (0,8%) |
| Edem masiv | 1 (0,8%) |
| Quincke-edem | 1 (0,8%) |
| Erupție cutanată puternică | 1 (0,8%) |
| irAE (gradul III) | |
| hepatită autoimună (3) | 3 (2,3%) |
| Tiroidită autoimună (3) | 3 (2,3%) |
| Colita autoimuna (3) | 2 (1,5%) |
| irAE (gradul IV) | |
| DM autoimun (4) | 2 (1,5%) |
| Leziune renală acută (4) | 1 (0,8%) |
| Tiroidită autoimună (4) | 1 (0,8%) |
Deschide într-o fereastră separată
Combinația de ipilimumab și nivolumab a fost stabilită pentru prima dată în melanom [ 31 ] și cancerul cu celule renale [ 32 ], dar a fost descrisă și pentru cancerul pulmonar fără celule mici [ 33 , 34 ]. La acești pacienți, este bine cunoscut faptul că sarcina mutațională mare favorizează rate de răspuns mai bune [ 35 ]. Deși imunoterapia a devenit unul dintre cele mai mari progrese ale oncologiei în ultimul secol, aplicarea pentru tratamentul cancerului de sân rămâne un domeniu de investigație [ 36 ].]. În concordanță cu aceasta, am găsit 1365 de lucrări cu cuvintele cheie <cancer, ipilimumab, nivolumab>, dar doar 18 cu cuvintele cheie < cancer de sân, ipilimumab, nivolumab > (căutare PubMed din iunie 2020). Pe baza datelor noastre prezentate în această lucrare, o astfel de neglijare a cancerului de sân pare a fi nejustificată. Am estimat raportul de risc (HR) pentru diferența dintre toate cele 131 de tipuri de cancer și 42 de cancere de sân folosind un model de risc proporțional Cox și nu am găsit diferențe semnificative (Fig. 4a, b). Intervalele de încredere de 95% pentru HR oferă intervale de valori plauzibile pentru HR-urile reale ale datelor noastre.
Este important că majoritatea covârșitoare (> 98%) dintre pacienții evaluați în acest studiu au avut o expresie scăzută a PD-L1, așa cum a fost confirmat de imunohistochimie (determinată ca ≤ 1%). Sarcina mutațională mică a tumorii (TMB scăzut ) și instabilitatea scăzută a microsateliților (MSI scăzut ) au fost determinate numai la un subgrup mic de pacienți. Cu toate acestea, TMB scăzut și MSI scăzut pot fi de așteptat în majoritatea pe baza dovezilor publicate [ 37 ]. În schimb, meta-analizele publicate au inclus pacienți cu expresie ridicată a PD-L1, TMB ridicat și MSI ridicat [ 30 , 38 ]]. Prin urmare, spre deosebire de meta-analiză publicată, grupul nostru de pacienți a avut următorii factori negativi de preselecție:
- Utilizarea antibioticelor în 24%;
- Expresie scăzută PD-1/PD-L1;
- Doar pacienții în stadiul IV, cu 35,1% metastaze hepatice, un prognostic specific prost;
- Doar 35% ECOG 0;
- Pacienți pretratați intens.
Controlul cancerului rezidual minim prin exploatarea autoimunității induse de ipilimumab în doză mică a fost propus mai devreme [ 10 ]. Din motive de siguranță, am administrat cele mai mici doze de nivolumab (0,5 mg/kg) și ipilimumab (0,3 mg/kg), care au indus irAE de gradul 3 sau 4 la doar 8,4% dintre pacienți (Tabelul).(Tabelul 1.).1.). Protocolul ICI cu doze mici a fost justificat de Sen și colab., care au demonstrat că, în ciuda unei creșteri dependente de doză a irAE, nu au fost identificate îmbunătățiri ale PFS, OS sau ratei de control al bolii (DCR) cu doze crescânde de ICI [ 39 ]. Autorii au concluzionat că dozele mai mici pot reduce toxicitatea și costurile fără a compromite controlul bolii sau supraviețuirea. De fapt, din cauza rapidității dezvoltării, competiției și cursei pentru aprobarea FDA, doza optimă și programul de ICI nu sunt încă pe deplin definite și continuă să fie în studiu [ 40 ].
Weber a prezis cu 10 ani în urmă că abrogarea funcției CTLA-4 are ca rezultat stimularea imună, distrugerea toleranței și, în cele din urmă, eradicarea tumorii [ 41 ]. Această predicție a fost recent confirmată oficial de Eggermont și colab. într-un studiu care a inclus 1019 adulți cu melanom în stadiul III, în care pacienții au fost repartizați aleatoriu într-un raport de 1:1 pentru a primi tratament cu terapie pembrolizumab sau placebo [ 42 ]. Apariția unui irAE a fost într-adevăr asociată cu o supraviețuire fără recurență (RFS) semnificativ mai lungă în brațul cu pembrolizumab.
ICI este mai probabil să oprească creșterea tumorii la pacienții cu un TMB mai mare decât la cei cu unul mai mic [ 43 , 44 ]. Potrivit consensului experților, încărcarea mutațională în celulele canceroase (de exemplu, pacienții cu cancer pulmonar cu fost abuz de nicotină) poate genera noi antigene care nu sunt supuse toleranței imune și permit o adaptare .răspunsul imun al gazdei. Am propus o interpretare alternativă pentru inducerea răspunsului imun. Celulele tumorale cu neoantigene nou exprimate nu mai sunt recunoscute ca „sine” deoarece sunt transformate în „non-sine”, astfel încât devin ținte pentru propriul sistem imunitar al pacientului. Datorită neoantigenelor nou exprimate, lipsa de răspuns/toleranța care exista între sistemul imunitar al pacientului și celulele canceroase a fost abolită. Aceasta, la rândul său, a dus la dezvoltarea unui auto-GVHD cu beneficii terapeutice secundare, în analogie cu efectele GVM în urma transplantului de celule stem alogene [ 15 ].]. Deși o transformare limitată este prea slabă în sine pentru a instiga un atac de eradicare a celulelor T tumorale, cu blocarea punctului de control imunitar, celulele T sunt mai eficiente împotriva „sinelui modificat”, rezultând un OS mai bun [ 45 ]. Nu în mod neașteptat, a fost găsită o corelație pozitivă semnificativă între raportarea cotelor (ROR) de raportare a irAE în timpul terapiilor combinate imun anti-CTLA-4, anti-PD-1 și anti-CTLA-4/anti-PD-1 și TMB corespunzătoare la 7677 de pacienți din 19 tipuri de cancer [ 46 ]. În concordanță cu aceasta, Berner și colab. a demonstrat în NSCLC că celulele T recunosc și țintesc tumorile și antigenele pielii partajate în timpul terapiei ICI, ceea ce duce la toxicitate cutanată mediată de autoimun și regresie tumorală [ 47 ].
Terapia febrei și inhibitori ai punctelor de control
Combinarea terapiei termice cu terapia imună ar trebui să crească foarte mult rata de răspuns a terapiei imune, deoarece toate tipurile de hipertermie par să crească numărul de limfocite efectoare [ 48 , 49 ]. Inducând o săptămână de răspuns zilnic la febră ciclică înaltă în timpul IL-2 adaptat la doza individuală, suntem pe urmele lui William B. Coley, părintele imunoterapiei împotriva cancerului, care a administrat un inoculat bacterian care induce febră aprobat de FDA pentru tratamentul sarcoamelor de țesut moale. 50 ]. Merită să reamintim că în 1891 Coley era convins că stimularea sistemului imunitar printr-o infecție severă (cum ar fi erizipelul), care era asociată cu febră mare, ar avea ca efect secundar micșorarea tumorii maligne [ 51 ].]. Până la sfârșitul carierei sale, Coley a scris peste 150 de lucrări și a tratat aproape 1000 de cazuri și a observat că în 500 dintre acestea a existat o regresie aproape completă [ 52 ].
Hipertermia este aproape întotdeauna utilizată în combinație cu alte forme de terapie pentru cancer [ 49 , 53 ]. În timp ce multe studii au arătat o reducere semnificativă a dimensiunii tumorii, doar câteva ar putea demonstra o supraviețuire moderat crescută la pacienții care primesc tratamente combinate (de exemplu, [ 19 ]). Ratele noastre de răspuns la pacienții în stadiul IV cu ISM nefavorabil scăzut , PD-L1 < 1%, TMB scăzut , dintre care 26% au primit antibiotice sunt promițătoare. Deoarece protocolul propus constă numai din medicamente și tratamente aprobate, ipoteza noastră că celulele T autoimune induse de ICI în doze mici sunt instrumente terapeutice puternice poate fi confirmată sau respinsă în studiile clinice prospective controlate.
Limitări
O analiză retrospectivă a serii de cazuri nu poate înlocui un studiu clinic prospectiv controlat, standardul de aur pentru evaluarea noilor tratamente. În plus, acest studiu a fost insuficient pentru a detecta diferențele dintre ratele de supraviețuire în subgrupurile de cancer. Cu toate acestea, rapoartele de caz și seriile reprezintă modele de studii relevante, care pot fi foarte influente în dezvoltarea cunoștințelor medicale, în ciuda limitărilor lor, atunci când o problemă importantă nu poate fi abordată prin alte metode din cauza constrângerilor etice sau logistice [ 54 , 55 ].
Concluzii
Aici am demonstrat la 131 de pacienți neselectați cu cancer în stadiul IV că hipertermia, combinată cu tratamentul cu IL-2 adaptat la doze individuale și doze mici de nivolumab plus ipilimumab, poate fi transformată dintr-o terapie paliativă într-un tratament cu intenție curativă, deoarece forțele autoimune declanșate de ICI. medicamentele pot fi valorificate printr-o terapie de stimulare cu celule T multicomponente. Este tentant să speculăm dacă adăugarea unui virus oncolitic (de exemplu, virusul oncolitic al bolii Newcastle 2 ) sau a unor vaccinuri bacteriene noi [ 56 ] la protocol ar distruge rezistența la terapie a pacienților care răspund slab la această nouă terapie imunitară [ 57 , 58 ].
Material electronic suplimentar
Mai jos este linkul către materialul electronic suplimentar.
Fișier suplimentar1 (DOCX 36 kb) (36K, docx)
Mulțumiri
Pentru comentariile foarte utile, am dori să mulțumim domnului Wayne B. Jonas, MD, Președinte și Director Executiv al Institutului Samueli, Washington DC, SUA și Prof. Dr. med. Rolf Issels, MD PhD, Klinikum Grosshadern der LMU Medizinische Klinik III – Innere Medizin, Germania.
Abrevieri
| auto-GVHD | Boala autologă de grefă versus gazdă |
| CTLA-4 | Proteina-4 asociată limfocitelor T citotoxice |
| GVM | Efect de grefă versus malignitate |
| ICI | Inhibitori ai punctelor de control imun |
| irAE-uri | Efecte adverse legate de imunitate |
| IL-2 | Interleukina-2 |
| MSI scăzut | Instabilitate scăzută a microsateliților |
| Celula NK | Celulă ucigașă naturală |
| ORR | Rata de răspuns obiectiv |
| SAU | Rata generală de răspuns |
| OS | Supraviețuirea generală |
| PD-1 | Proteina de moarte celulară programată-1 |
| PFS | Supraviețuire fără progresie |
| RECISTĂ | Criterii de evaluare a răspunsului în tumorile solide |
| TMB scăzut | Povara scazuta de mutatii tumorale |
| WBH | Hipertermia întregului corp |
Contribuții ale autorului
TB și RK au contribuit în principal la manuscris, RN a efectuat evaluarea clinică, VB a fost responsabil pentru evaluarea retrospectivă a datelor, AB a efectuat statistici, HB a efectuat analize de biologie moleculară, DM, RM, NT și MS au adăugat comentarii utile.
Finanțarea
Finanțare cu acces deschis oferită de Institutul de Matematică ELKH Alfred Rényi.
Respectarea standardelor etice
Conflicte de interes
RK deține protecție internațională prin brevet. TB este partener și CSO al PRET Therapeutics Ltd, care dezvoltă terapia combinată brevetată cu doze mici ICI.Aprobare etică
Toate procedurile efectuate în studiile care au implicat participanți umani au fost în conformitate cu standardele etice ale comitetului de cercetare instituțional și/sau național și cu declarația de la Helsinki din 1964 și cu amendamentele sale ulterioare sau cu standardele etice comparabile. Tratamentul a fost efectuat pe o bază individuală (denumită utilizare a pacientului) cu consimțământul informat scris extins pentru a fi supus tratamentului și a evalua retrospectiv datele, inclusiv consimțământul pacientului de a publica datele. Prin urmare, nu a trebuit să fie implicat niciun comitet formal de etică.
Note de subsol
2 https://stm.sciencemag.org/content/10/422/eaam7577/tab-e-letters
Nota editorului
Springer Nature rămâne neutră în ceea ce privește revendicările jurisdicționale în hărțile publicate și afilierile instituționale.
Informații despre colaborator
R. Kleef, E- mail: ta.feelk-rd@feelk.flar .
R. Nagy, Email: ta.feelk-rd@ygan.trebor .
A. Baierl, Email: ta.ca.eivinu@lreiab.saerdna .
V. Bacher, E- mail: ta.feelk-rd@rehcab.rotkiv .
H. Bojar, Email: ed.frodlessud-inu@rajob .
DL McKee, e- mail: moc.liamg@dmeekcmld .
R. Moss, E- mail: moc.liamg@ssomwhplar .
NH Thoennissen, E- mail: ed.ztalphcabnel-ma-eiglokno@ofni .
M. Szász, Email: uh.vinu-siewlemmes.dem@llecram_alitta.zsazs .
T. Bakacs, E- mail: moc.liamg@scakabrobit .
Referințe
1.
Callahan MK, Kluger H, Postow MA, et al. Nivolumab plus ipilimumab la pacienții cu melanom avansat: date actualizate de supraviețuire, răspuns și siguranță într-un studiu de fază I cu creșterea dozei. J Clin Oncol. 2018; 36 :391–398. doi: 10.1200/JCO.2017.72.2850. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2.
Bermudez MV, Papa S. Setting the scene – o viitoare „epidemie” de evenimente adverse legate de sistemul imunitar în asociere cu terapia cu inhibitori ai punctelor de control. Reumatologie (Oxford) 2019; 58 :1–6. doi: 10.1093/reumatologie/kez402. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3.
Xing P, Zhang F, Wang G și colab. Ratele de incidență ale evenimentelor adverse legate de imun și corelarea lor cu răspunsul în tumorile solide avansate tratate cu NIVO sau NIVO + IPI: o revizuire sistematică și meta-analiză. J Immuno Thera Cancer. 2019; 7 :341. doi: 10.1186/s40425-019-0779-6. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4.
Pirker R. Biomarkeri pentru inhibitori ai punctelor de control imune în cancerul pulmonar cu celule non-mici avansate. Curr Opin Oncol. 2019; 31 :24–28. doi: 10.1097/CCO.0000000000000496. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5.
Curran MA, Callahan MK, Subudhi SK, Allison JP. Răspuns la „Ipilimumab (Yervoy) și catastrofa TGN1412” Imunobiologie. 2012; 217 :590–592. doi: 10.1016/j.imbio.2011.11.001. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6.
Brahmer JR, Lacchetti C, Schneider BJ, et al. Managementul evenimentelor adverse legate de imun la pacienții tratați cu terapie cu inhibitori ai punctelor de control imun: ghid de practică clinică a Societății Americane de oncologie clinică. J Clin Oncol. 2018; 36 :1714–1768. doi: 10.1200/JCO.2017.77.6385. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7.
Bakacs T, Mehrishi JN, Szabo M, Moss RW. Posibilități interesante de îmbunătățire a siguranței și eficacității ipilimumab (Yervoy) Pharmacol Res. 2012; 66 :192–197. doi: 10.1016/j.phrs.2012.03.015. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8.
Bakacs T, Mehrishi JN, Moss RW. Ipilimumab (Yervoy) și catastrofa TGN1412. Imunobiologie. 2012; 217 :583–589. doi: 10.1016/j.imbio.2011.07.005. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9.
Hodi FS, O’Day SJ, McDermott DF, et al. Supraviețuirea îmbunătățită cu ipilimumab la pacienții cu melanom metastatic. N Engl J Med. 2010; 363 :711–723. doi: 10.1056/NEJMoa1003466. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10.
Slavin S, Moss RW, Bakacs T. Controlul cancerului rezidual minim prin doze mici de ipilimumab care activează imunitatea antitumorală autologă. Pharmacol Res. 2014; 79 :9–12. doi: 10.1016/j.phrs.2013.10.004. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11.
Kleef R, Moss RW, Szasz AM, Bohdjalian A, Bojar H, Bakacs T. De la remisiile parțiale până la aproape complete în cancerul în stadiul IV, administrând blocarea punctului de control imun cu doze mici, în afara etichetei, în combinație cu interleukină-2 în doză mare și febră gama hipertermiei întregului corp. ASCO J Clin Oncol. 2016; 34 :e23111. doi: 10.1200/JCO.2016.34.15_suppl.e23111. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12.
Kleef R, Moss R, Szasz AM, Bohdjalian A, Bojar H, Bakacs T. Remisie clinică completă a metastazei pulmonare a cancerului de sân triplu negativ în stadiul IV, administrând blocarea punctului de control imun cu doze mici în combinație cu hipertermie și interleukina-2. Integr Cancer Ther. 2018; 17 :1297–1303. doi: 10.1177/1534735418794867. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13.
Gett AV, Hodgkin PD. Un calcul celular pentru integrarea semnalului de către celulele T. Nat Immunol. 2000; 1 :239–244. doi: 10.1038/79782. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14.
Marchingo JM, Kan A, Sutherland RM, et al. Semnalizarea celulelor T. Afinitatea antigenului, costimularea și intrările de citokine se însumează liniar pentru a amplifica expansiunea celulelor T. Ştiinţă. 2014; 346 :1123–1127. doi: 10.1126/science.1260044. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15.
Bakacs T, Moss RW, Kleef R, Szasz MA, Anderson CC. Exploatarea autoimunității declanșate de blocarea punctului de control imun cu doze mici pentru a trata cancerul avansat. Scand J Immunol. 2019; 1 :e12821. doi: 10.1111/sji.12821. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16.
Shulgin B, Kosinsky Y, Omelchenko A, et al. Dependența de doză a evenimentelor adverse legate de tratament pentru terapiile cu inhibitori ai punctelor de control imun: o meta-analiză bazată pe model. OncoImunologie. 2020; 9 :1748982. doi: 10.1080/2162402X.2020.1748982. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17.
Seymour L, Bogaerts J, Perrone A, et al. iRECIST: ghiduri pentru criteriile de răspuns pentru utilizare în studiile de testare a imunoterapeutice. Lancet Oncol. 2017; 18 :e143–e152. doi: 10.1016/S1470-2045(17)30074-8. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18.
Szasz AM, Minnaar CA, Szentmártoni G, Szigeti GP, Dank M. Revizuirea dovezilor clinice ale metodei electro-hipertermiei modulate (mEHT): o actualizare pentru oncologul practicant. Front Oncol. 2019 doi: 10.3389/fonc.2019.01012. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19.
Issels RD, Lindner LH, Verweij J, et al. Efectul chimioterapiei neoadjuvante plus hipertermia regională asupra rezultatelor pe termen lung în rândul pacienților cu sarcom de țesut moale localizat cu risc ridicat: studiul clinic randomizat EORTC 62961-ESHO 95. JAMA Oncol. 2018; 4 :483–492. doi: 10.1001/jamaoncol.2017.4996. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20.
Repasky EA, Evans SS, Dewhirst MW. Temperatura contează! Și de ce ar trebui să conteze pentru imunologii tumorali. Cancer Immunol Res. 2013; 1 :210–216. doi: 10.1158/2326-6066.CIR-13-0118. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21.
Zhong H, Lai Y, Zhang R, Daoud A, Feng Q, Zhou J, Shang J. Ciclofosfamida în doză mică modulează micromediul tumoral prin calea de semnalizare tgf-beta. Int J Mol Sci. 2020 doi: 10.3390/ijms21030957. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22.
O’Brien GC, Cahill RA, Bouchier-Hayes DJ, Redmond HP. Co-imunoterapie cu interleukină-2 și taurolidină pentru melanom metastatic progresiv. Ir J Med Sci. 2006; 175 :10–14. doi: 10.1007/bf03168992. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23.
Ngo B, Van Riper JM, Cantley LC, Yun J. Targeting cancer vulnerabilities with high-doze vitamin C. Nat Rev Cancer. 2019; 19 :271–282. doi: 10.1038/s41568-019-0135-7. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24.
Yun J, Mullarky E, Lu C și colab. Vitamina C ucide selectiv celulele de cancer colorectal mutante KRAS și BRAF prin țintirea GAPDH. Ştiinţă. 2015; 350 :1391–1396. doi: 10.1126/science.aaa5004. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25.
Luchtel RA, Bhagat T, Pradhan K, Jacobs WR, Jr, Levine M, Verma A, Shenoy N. Acidul ascorbic în doză mare face sinergie cu anti-PD1 într-un model de șoarece limfom. Proc Natl Acad Sci US A. 2020; 117 :1666–1677. doi: 10.1073/pnas.1908158117. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26.
Magri A, Germano G, Lorenzato A, et al. Dozele mari de vitamina C îmbunătățesc imunoterapia împotriva cancerului. Sci Transl Med. 2020 doi: 10.1126/scitranslmed.aay8707. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27.
Casciari JJ, Riordan NH, Schmidt TL, Meng XL, Jackson JA, Riordan HD. Citotoxicitatea ascorbatului, acidului lipoic și a altor antioxidanți în tumorile cu fibre goale in vitro. Br J Cancer. 2001; 84 :1544–1550. doi: 10.1054/bjoc.2001.1814. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28.
Guais A, Baronzio G, Sanders E, et al. Adăugarea unei combinații de hidroxicitrat și acid lipoic (METABLOC) la chimioterapie îmbunătățește eficacitatea împotriva dezvoltării tumorii: rezultate experimentale și raport de caz. Investește noi medicamente. 2012; 30 :200–211. doi: 10.1007/s10637-010-9552-x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29.
Pinato DJ, Howlett S, Ottaviani D, et al. Asocierea tratamentului antibiotic anterior cu supraviețuirea și răspunsul la terapia cu inhibitori ai punctelor de control imun la pacienții cu cancer. JAMA Oncol. 2019; 5 :1774–1778. doi: 10.1001/jamaoncol.2019.2785. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30.
Xu H, Tan P, Ai J, Zhang S, Zheng X, Liao X, Yang L, Wei Q. Activitatea antitumorală și toxicitatea legată de tratament asociate cu nivolumab plus ipilimumab în bolile maligne avansate: o revizuire sistematică și meta-analiză. Front Pharmacol. 2019; 10 :1300. doi: 10.3389/fphar.2019.01300. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31.
Wolchok JD, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, et al. Supraviețuirea globală cu nivolumab și ipilimumab combinat în melanomul avansat. N Engl J Med. 2017; 377 :1345–1356. doi: 10.1056/NEJMoa1709684. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]32.
Gao X, McDermott DF. Ipilimumab în combinație cu nivolumab pentru tratamentul carcinomului cu celule renale. Expert Opin Biol Ther. 2018; 18 :947–957. doi: 10.1080/14712598.2018.1513485. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33.
Hellmann MD, Rizvi NA, Goldman JW, et al. Nivolumab plus ipilimumab ca tratament de primă linie pentru cancerul pulmonar avansat fără celule mici (CheckMate 012): rezultatele unui studiu deschis, de fază 1, multicohorte. Lancet Oncol. 2017; 18 :31–41. doi: 10.1016/S1470-2045(16)30624-6. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]34.
Hellmann MD, Paz-Ares L, Bernabe Caro R, et al. Nivolumab plus Ipilimumab în cancerul pulmonar avansat fără celule mici. N Engl J Med. 2019; 381 :2020–2031. doi: 10.1056/NEJMoa1910231. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]35.
Hellmann MD, Ciuleanu TE, Pluzanski A, et al. Nivolumab plus ipilimumab în cancerul pulmonar cu o sarcină mare de mutații tumorale. N Engl J Med. 2018; 378 :2093–2104. doi: 10.1056/NEJMoa1801946. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]36.
Force J, Leal JHS, McArthur HL. Strategii de blocare a punctelor de control în tratamentul cancerului de sân: unde suntem și încotro ne îndreptăm. Curr Treat Options Oncol. 2019; 20:35 . doi: 10.1007/s11864-019-0634-5. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]37.
Wood MA, Weeder BR, David JK, Nellore A, Thompson RF. Povara mutațiilor tumorale, neoepitopii și alte variante sunt predictori dubiși ai răspunsului la imunoterapie împotriva cancerului și a supraviețuirii generale. biorXiv. 2020; 1 :665026. doi: 10.1101/665026. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]38.
Wu K, Yi M, Qin S, Chu Q, Zheng X, Wu K. Eficacitatea și siguranța combinației de inhibitori PD-1 și CTLA-4: o meta-analiză. Exp Hematol Oncol. 2019; 8:26 . doi: 10.1186/s40164-019-0150-0. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]39.
Sen S, Hess KR, Hong DS, Naing A, Huang L, Meric-Bernstam F, Subbiah V. Impactul dozei de inhibitor al punctului de control imun asupra toxicității, ratei de răspuns și supraviețuirii: o analiză comună a trialurilor de fază 1 de escaladare a dozei. J Clin Oncol. 2018; 36 :3077. doi: 10.1200/JCO.2018.36.15_suppl.3077. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]40.
Baik CS, Rubin EH, Forde PM, Mehnert JM, Collyar D, Butler MO, Dixon EL, Chow LQM. Proiectarea studiului clinic imuno-oncologic: limitări, provocări și oportunități. Clin Cancer Res. 2017; 23 :4992–5002. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-16-3066. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]41.
Weber J. Ipilimumab: controverse în dezvoltarea sa, utilitatea și evenimentele adverse autoimune. Cancer Immunol Immunother. 2009; 58 :823–830. doi: 10.1007/s00262-008-0653-8. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]42.
Eggermont AMM, Kicinski M, Blank CU, et al. Asocierea dintre evenimentele adverse legate de imun și supraviețuirea fără recurență în rândul pacienților cu melanom în stadiul iii randomizati pentru a primi pembrolizumab sau placebo: o analiză secundară a unui studiu clinic randomizat. JAMA Oncol. 2020 doi: 10.1001/jamaoncol.2019.5570. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]43.
Samstein RM, Lee CH, Shoushtari AN, et al. Sarcina mutațională a tumorii prezice supraviețuirea după imunoterapie în mai multe tipuri de cancer. Nat Genet. 2019; 51 :202–206. doi: 10.1038/s41588-018-0312-8. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]44.
Chalmers ZR, Connelly CF, Fabrizio D, et al. Analiza a 100.000 de genomi de cancer uman dezvăluie peisajul sarcinii mutaționale tumorale. Genomul Med. 2017; 9:34 . doi: 10.1186/s13073-017-0424-2. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]45.
Thangavelu G, Murphy KM, Yagita H, Boon L, Anderson CC. Rolul semnalelor co-inhibitoare în toleranța spontană a transplanturilor slab nepotrivite. Imunobiologie. 2011; 216 :918–924. doi: 10.1016/j.imbio.2011.01.007. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]46.
Kerepesi C, Bakacs T, Moss RW, Slavin S, Anderson CC. Asociere semnificativă între sarcina mutațională a tumorii și evenimentele adverse legate de imun în timpul terapiilor de inhibare a punctelor de control imun. Cancer Immunol Immunother. 2020; 69 :683–687. doi: 10.1007/s00262-020-02543-6. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]47.
Berner F, Bomze D, Diem S, et al. Asocierea efectelor toxice induse de inhibitori ai punctelor de control cu cancerul comun și antigenele tisulare în cancerul pulmonar fără celule mici. JAMA Oncol. 2019 doi: 10.1001/jamaoncol.2019.0402. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]48.
Bull JMC. O revizuire a terapiei imune în cancer și o întrebare: poate terapia termică să crească răspunsul tumoral? Int J Hyperther. 2018; 34 :840–852. doi: 10.1080/02656736.2017.1387938. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]49.
van Rhoon GC, Franckena M, Ten Hagen TLM. O doză termică moderată este suficientă pentru termochimioterapia eficientă gratuită și bazată pe TSL. Adv Drug Deliv Rev. 2020 doi: 10.1016/j.addr.2020.03.006. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]50.
Kleef R, Jonas WB, Knogler W, Stenzinger W. Febra, incidența cancerului și remisiile spontane. NeuroImunoModulație. 2001; 9 :55–64. doi: 10.1159/000049008. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]51.
McCarthy EF. Toxinele lui William B. Coley și tratamentul sarcoamelor osoase și ale țesuturilor moi. Iowa Orthop J. 2006; 26 :154–158. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]52.
Nauts HC, McLaren JR. Toxine Coley – primul secol. Adv Exp Med Biol. 1990; 267 :483–500. doi: 10.1007/978-1-4684-5766-7_52. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]53.
Skitzki JJ, Repasky EA, Evans SS. Hipertermia ca strategie de imunoterapie pentru cancer. Curr Opin Investig Drugs. 2009; 10 :550–558. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]54.
Kempen JH. Utilizarea adecvată și raportarea serii de cazuri necontrolate în literatura medicală. Am J Oftalmol. 2011; 151 :7–10.e1. doi: 10.1016/j.ajo.2010.08.047. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]55.
Carey JC. Importanța rapoartelor de caz în avansarea cunoștințelor științifice despre bolile rare. Adv Exp Med Biol. 2010; 686 :77–86. doi: 10.1007/978-90-481-9485-8_5. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]56.
Bazett M, Costa AM, Bosiljcic M, et al. Valorificarea funcțiilor efectoare anti-cancer pulmonare înnăscute cu o nouă imunoterapie derivată din bacterii. Oncoimunologie. 2018; 7 :e1398875. doi: 10.1080/2162402X.2017.1398875. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]57.
Harrington K, Freeman DJ, Kelly B, Harper J, Soria JC. Optimizarea viroterapiei oncolitice în tratamentul cancerului. Nat Rev Drug Discov. 2019; 18 :689–706. doi: 10.1038/s41573-019-0029-0. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]58.
Schirrmacher V, van Gool S, Stuecker W. Breaking therapy resistance: an update on oncolitic Newcastle disease virus for improvements of cancer therapy. Biomedicine. 2019 doi: 10.3390/biomedicines7030066. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
TRATAMENTE CANCER EFICIENTE, NON - toxice 
