Abstract
Cimetidina, primul antagonist al receptorului H 2 în uz clinic larg, are proprietăți anti-cancer, care au fost elucidate într-o gamă largă de studii pre-clinice și clinice pentru o serie de tipuri diferite de cancer. Aceste date sunt rezumate și discutate în legătură cu o serie de mecanisme de acțiune distincte. Pe baza dovezilor prezentate, se propune ca cimetidina să se sinergizeze cu o serie de alte medicamente, inclusiv chimioterapice existente și că este necesară explorarea suplimentară a potențialului cimetidinei ca terapie anti-cancer. Mai mult, există dovezi convingătoare că administrarea de cimetidină în perioada perioperatorie poate oferi un beneficiu de supraviețuire în unele tipuri de cancer. O serie de combinații posibile cu alte medicamente sunt discutate în materialul suplimentar care însoțește această lucrare.
Utilizare curentă
Introducere
Cimetidina (CIM) este un antagonist al receptorului histaminic H 2 (H2 RA), în aceeași clasă ca ranitidina, famotidina și nizatidina. Prin blocarea acțiunii histaminei asupra celulelor parietale gastrice, H 2 RA sunt capabili să reducă producția de acid gastric și, într-adevăr, CIM, primul medicament din această clasă, a fost dezvoltat ca tratament pentru dispepsie. În afară de dispepsie, este utilizat și clinic pentru tratamentul ulcerelor peptice și pentru boala de reflux gastroesofagian (GERD). Denumirea comercială inițială a fost Tagamet (GlaxoSmithKline), dar medicamentul este acum disponibil pe scară largă ca generic. Este disponibil sub formă de medicament fără vânzare contra-vânzare în anumite țări, inclusiv în SUA.
Dozare
OIM CIM este disponibil sub formă de tabletă și sub formă de suspensie lichidă; poate fi, de asemenea, utilizat intravenos. Tabletele sunt disponibile în mod obișnuit ca doze de 200 mg, 400 mg și 800 mg. Pentru tratamentul ulcerului gastric sau duodenal, doza de adult variază între 800 mg și 1600 mg pe zi, fie ca doze unice, fie divizate pe parcursul zilei, pentru o perioadă de 4-8 săptămâni. Pentru esofagita de reflux, doza este de 400 mg de patru ori pe zi, pentru o perioadă de 4-8 săptămâni. CIM este, de asemenea, utilizat pentru terapia de întreținere a ulcerelor gastrice și sindromului intestinului scurt la o doză zilnică de 400 mg, cu un tratament pe termen lung, care se extinde până la mai mult de 10 ani, în unele cazuri [ 1 ].
Toxicitate
CIM are toxicitate scăzută, cele mai frecvente reacții adverse fiind dureri de cap, amețeli, diaree și erupții cutanate. Reacțiile adverse rare includ ginecomastia, impotența reversibilă (raportată în special la pacienții care primesc doze foarte mari, de exemplu, în tratamentul sindromului Zollinger-Ellison) și, foarte rar, galactororee. Rareori, CIM a fost asociată și cu leucopenie reversibilă și trombocitopenie, efecte care pot fi deosebit de importante pentru pacienții cu cancer care pot suferi chimioterapie [ 2 ]. CIM este contraindicat în timpul sarcinii. La copiii cu vârsta peste un an, CIM oral poate fi utilizat în doză de 25-30 mg / kg greutate corporală pe zi, în doze divizate. Pentru copiii cu vârsta sub un an, a fost utilizată o doză de 20 mg / kg greutate corporală pe zi în doze divizate [ 3 ].
Farmacocinetica
Biodisponibilitatea CIM este de 60-75%, cu un timp de înjumătățire plasmatică de eliminare de aproximativ 2-3 ore. Eliminarea se face în principal prin rinichi, cu o excreție a medicamentului neschimbat între 60% și 40% în funcție de doză și metoda de administrare [ 4 ]. Concentrațiile plasmatice se ating la aproximativ o oră dacă sunt luate fără mâncare sau după 2 ore cu alimente. Atunci când este luat fără mâncare, există oa doua picătură în concentrația plasmatică după aproximativ 3 ore. Concentrația plasmatică maximă este abia afectată de alimente, cu valori de 1,18 ug / ml și, respectiv, 1,09 pg / ml, după o doză orală de 200 mg [ 5 ]. Concentrațiile plasmatice în timpul tratamentului continuu cu 1,0 g / zi au fost peste 1,0 ug / ml timp de 9 din 24 de ore [ 4 ].
CIM este un inhibitor al citocromului P450, prin multiple enzime (inclusiv CYP1A2, CYP2D6 și CYP3A, CYP3A3 / A4, CYP2C9 și CYP2C18), care poate avea un impact semnificativ asupra metabolismului unei game largi de medicamente [ 6 , 7 ] . În ceea ce privește chimioterapia, există dovezi, de exemplu, că utilizarea concomitentă de CIM și epirubicină poate ridica zona sub curba (ASC) atât a compusului părinte, cât și a principalilor metaboliți semnificativ la pacienții cu cancer de sân [ 8 ]. În timp ce acest lucru sugerează prudență în utilizarea clinică a CIM pentru pacienții cu cancer, există, de asemenea, un potențial pentru beneficii terapeutice dacă acest efect este utilizat în mod deliberat pentru a crește nivelul plasmatic sau pentru a întârzia eliminarea medicamentelor utilizate în scopuri anti-cancer, cum ar fi benzimidazolul anti -mebendazol helmintic [ 9 ].
Alte interacțiuni relevante
CIM a fost investigat ca agent pentru a reduce efectele secundare ale unor tratamente curente. Exemple includ utilizarea CIM oral (800 mg pe zi) pentru a reduce efectele secundare radioterapia ganglionilor para-aortici în tratamentul cancerului de col uterin [ 10 ] și în prevenirea flebitei induse de vinorelină folosind CIM intravenoasă [ 11 ]. Nefrotoxicitatea este un efect secundar grav al cisplatinei, un efect negativ mediat de transportul cationic organic 2 (OCT2) prin administrarea medicamentului în tubii proximali. CIM este un puternic inhibitor al OCT2, iar investigațiile in vitro au arătat că nu a modificat absorbția sau citotoxicitatea cisplatinei într-o linie celulară de cancer ovarian (IGROV-1) care exprimă niveluri ridicate de OCT2. Testele ulterioare la un model de șoarece au arătat nicio diminuare a efectului anti-tumoral al cisplatinei. La pacienții cu cancer la cap și gât, CIM concomitent (800 mg de două ori pe zi) nu a modificat expunerea la cisplatină nelegată, o măsură proxy a activității anti-tumorale [ 12 ].
Dovadă pre-clinică în cancer – in vitro și in vivo
Interesul timpur pentru potențialele acțiuni anti-cancer de CIM a fost trezit de investigațiile privind relația dintre nivelurile de histamină și cancer, în special prin constatarea că nivelurile de histamină au fost crescute în țesuturile non-canceroase îndepărtate la șoarecii purtători de tumori [ 13 , 14 ] și scăderea plasmei, rezultat confirmat la om [ 15 ]. O investigație timpurie a sugerat că un agonist al receptorului histaminic H 2 a stimulat proliferarea celulară în carcinomul colonic indus de dimetilhidrazină la șobolani, efect inversat de CIM și alt H2 RA (metiamidă) și că un antagonist al receptorului H1 nu a avut niciun efect [ 16 ] . Rezultatele inițiale sugerează, de asemenea, că tratamentul cu metiamidă ar putea încetini creșterea tumorii și crește supraviețuirea la șoarecii purtători de sarcom [ 17 ].
Rezultate ulterioare in vivo au fost obținute, de asemenea, cu CIM la o serie de modele de șobolani și șoareci de către diferite grupuri de cercetare, cu atenție în special în special asupra mecanismelor imunomodulatoare [ 18 – 20 ]. Alte rezultate in vivo timpurii au indicat că CIM ar putea îmbunătăți efectul citotoxic al ciclofosfamidei la șoarecii masculi DBA2 injectați cu celule de leucemie P-388, crescând semnificativ timpul de supraviețuire [ 21 ]. Cu toate acestea, au existat probleme cu replicarea studiului și Hannant et al a fost raportat că rezultatele in vivo ale altor grupuri nu au putut fi reproduse [ 22 ]. În mod similar, potențarea efectului citotoxic al ciclofosfamidei nu a putut fi replicată cu un model de șoarece diferit, deși a fost raportată o potențare a efectului anti-tumoral al razoxanului [ 23 ].
O posibilă explicație pentru aceste rezultate mixte a fost sugerată de rezultatele la șoarecii DBA2 imunocompetenți și imunosuppressi, care au arătat că CIM a inversat creșterea accelerată a tumorilor implantate la șoarecii imunosupresați, cunoscute a avea niveluri mai mari de activitate a celulelor supresoare, dar nu au avut efect asupra șoarecilor normali ( deși într-una dintre cele trei experimente, tratamentul CIM a crescut creșterea tumorii la șoarecii normali, un rezultat posibil datorită creșterii tumorii atipic lent în acest experiment) [ 24 ].
Efectul CIM, adesea în combinație cu alți agenți, în special imunomodulatori, cum ar fi interferonul sau IL2, a continuat să fie explorat în numeroase studii in vivo într-o serie de tipuri de cancer, inclusiv melanom [ 25 ], cancer ovarian [ 26 ], colorectal cancer [ 27 ], tumori gastrice [ 28 ], cancer pancreatic [ 29 ], cancer pulmonar [ 30 ] și gliomuri [ 31 ] în anii de la începutul anilor ’80. Este dincolo de sfera acestei lucrări să rezumăm pe deplin această gamă largă de studii, doar câteva dintre acestea fiind menționate aici, în special, deoarece există o gamă comparabilă de lucrări clinice care sunt realizate și care sunt rezumate în secțiunea următoare. Cu toate acestea, trebuie menționat că dovezile clinice sunt de interes primar din punct de vedere al reapariției medicamentelor [ 32 ].
Date umane despre cancer
Una dintre primele referințe la un efect anti-cancer al CIM provine dintr-un raport al două cazuri publicate în Lancet în 1979 [ 33 ]. În ambele cazuri, pacienții cu boală metastatică au prezentat o anumită regresie tumorală în urma tratamentului cu CIM. Aceasta, precum și oboseala ulterioară a rezultatelor la animale care s-au concentrat în primul rând pe rolul imunomodulator putativ al CIM, au inițiat numeroase studii clinice în utilizarea CIM în oncologie. Un sondaj complet nu depășește scopul acestei lucrări, dar rezultatele principale sunt rezumate mai jos, enumerate pentru acele tipuri de cancer pentru care există cel mai înalt nivel de dovezi clinice.
Cancer colorectal
Pe baza rezultatelor in vitro și in vivo anterioare [ 27 ], Adams și colaboratorii au investigat utilizarea CIM perioperator la pacienții supuși rezecției chirurgicale a cancerului colorectal. Pacienții de control au arătat căderi semnificative în proliferarea limfocitelor și imunitatea mediată de celule. În schimb, pacienții tratați cu CIM oral la o doză de 400 mg de două ori pe zi timp de minimum 5 zile preoperatorii, apoi intravenos timp de 2 zile postoperatorii, nu au arătat căderi semnificative în proliferarea limfocitelor sau imunitatea mediată de celule, indicând că CIM a ajutat la reducerea imunosupresiei postoperatorii în urma rezecției [ 34 ]. Au existat unele indicații că această diferență ar putea oferi unele beneficii clinice într-o continuare care a analizat supraviețuirea la 3 ani în două rapoarte ulterioare, care au arătat că, cu o monitorizare mediană la 30 de luni, supraviețuirea calculată de 3 ani a fost 93 % pentru pacienții tratați cu CIM și 59% pentru controale [ 35 , 36 ].
Într-un studiu randomizat, orbit, Svendsen și colab. Au tratat 192 de pacienți cu CIM orală, la o doză de 400 mg de două ori pe zi, după intervenția chirurgicală (rezecție sau exploratorie) pentru cancer (de 123 de pacienți) sau de cancer rectal (69 de pacienți) [ 37 ] . Tratamentul CIM a început în primele 3 săptămâni după operație și a continuat timp de 2 ani. Punctul final principal a fost mortalitatea specifică cancerului. La pacienții tratați cu intenție curativă (148 pacienți), nu a existat nicio diferență în acest punct final între brațele de tratament și control. Cu toate acestea, la stratificare, pacienții tratați cu tratament cu boală Dukes C au avut tendința spre o mai mică mortalitate specifică cancerului, deși acest lucru nu a atins semnificație statistică (reducere de 29%, interval de încredere de 90% 2-57%, p = 0,11 test de rang log) . Nu au existat diferențe între grupuri la pacienții tratați fără tratament.
Într-un alt studiu dublu orbit de CIM preoperator în Australia, 112 pacienți cu cancer colorectal au fost randomizați la doze mici (400 mg de două ori pe zi), doză mare (800 mg de două ori pe zi) sau brațe placebo [ 38 ]. Tratamentul a fost administrat timp de cinci zile înainte de excizia chirurgicală. Analiza de supraviețuire Kaplan-Meier a arătat că nu există diferențe semnificative între grupurile de tratament, deși a existat o tendință către avantajul de supraviețuire în grupul cu doze mari de CIM (800 mg) (p = 0,20, test log-rank). Cu toate acestea, stratificarea prin eroare de replicare (RER) tumori pozitive sau negative a arătat o diferență semnificativă statistic între grupul CIM cu doze mari și grupul placebo (p = 0,04, test log-rank) pentru pacienții cu tumori negative RER.
Un studiu randomizat multi-centru randomizat în Japonia a raportat supraviețuirea pe termen lung a pacienților cu cancer colorectal tratați postoperator cu CIM oral, la o doză de 800 mg pe zi [ 39 ]. Un total de 72 de pacienți cu cancer colorectal și o tumoră primară de T2 sau T3 au fost înscriși, după excluderea pacienților care au fost tratați anterior cu chimioterapie, radioterapie sau imunoterapie sau care au avut mai multe cancere sau complicații severe. Dintre acești 72 de pacienți, doi nu au suferit rezecție curativă, trei nu au primit administrare adecvată de medicamente și trei a căror etapă a bolii a fost considerată necorespunzătoare pentru studiu au fost în continuare considerați neeligibili și au fost excluși din analiză. Restul de 64 de pacienți au fost alocați la întâmplare și nu a fost pierdut niciunul pentru urmărire. Toți pacienții au făcut rezecție curativă și apoi au primit 200 mg pe zi de 5-U oral timp de un an. În plus, grupul de tratament de 34 de pacienți a primit 800 mg pe zi de CIM pentru perioada de tratament de un an. În ambele grupuri, tratamentul a început după 2 săptămâni post-chirurgie. Urmărirea medie a fost de 10,7 ani și a arătat că rata de supraviețuire de 10 ani a grupului de tratament a fost de 84,6%, în timp ce cea a unui grup de control a fost de 49,8% (p <0,0001).
Un studiu de CIM oral în perioada perioperatorie la 49 de pacienți care suferă de tumori gastro-intestinale a investigat efectul asupra răspunsului imun, inclusiv 19 pacienți care suferă de cancer colorectal [ 40 ]. Pacienții au fost randomizați la CIM perioperator (24 de pacienți) sau de control (25 de pacienți), cu un număr egal de pacienți cu cancer colorectal (19) la fiecare braț. Pacienții din grupul de tratament au primit 400 mg de CIM orală de trei ori pe zi timp de 7 zile înainte și până în ziua intervenției chirurgicale, iar apoi CIM intravenos la 600 mg de două ori pe zi în timpul și post-chirurgie timp de 10 zile. Brațul de control a primit standard de îngrijire fără CIM. Punctele finale principale au fost măsurarea stării imune, incluzând limfocitele din sângele periferic, celulele killer naturale (NK) și limfocitele care se infiltrează în tumoră (TIL). Nu au fost evaluate rezultate clinice. În comparație cu numărul de sânge de la indivizi sănătoși, atât brațele de tratament cât și cele de control au arătat scăderea proporției de celule T totale, celule T ajutatoare și celule NK. Aceste modificări au fost inversate la pacienții din brațul CIM, care au arătat un număr semnificativ mai mare de a zecea zi postoperatorie decât cele de control. De asemenea, a fost semnificativă diferența numărului de pacienți care au crescut creșterea răspunsului TIL: 68% (17/25) dintre pacienții din grupul de tratament au avut răspunsuri semnificative la TIL și doar 25% (6/24) dintre cazuri au prezentat TIL. răspunsuri (p <0,01).
O revizuire Cochrane din 2012 a H 2 RA ca tratamente adjuvante pentru cancerul colorectal rezecat a reunit date din șase studii clinice randomizate, dintre care cinci au utilizat CIM și unul utilizat ranitidină. Revizuirea a constatat o tendință către supraviețuirea îmbunătățită atunci când H 2 RAs au fost utilizate ca terapie adjuvantă la pacienții care au o intervenție curativă pentru cancer colorectal (HR 0,70; IC 95% 0,48-1,03, P = 0,07). Cu toate acestea, analiza celor cinci studii CIM (cu date colectate pentru 421 de pacienți) a constatat o îmbunătățire semnificativă statistic a supraviețuirii globale (HR 0,53; IC 95% 0,32 până la 0,87) [ 41 ]. În general, autorii au concluzionat că: cimetidina pare să ofere un beneficiu de supraviețuire atunci când este administrat ca adjuvant la rezecția chirurgicală curativă a cancerelor colorectale .
melanomul
Primele dovezi clinice ale unui efect al CIM asupra melanomului au fost într-o serie de trei cazuri de melanom malign recurent tratate cu cumarin (în doză de 100 mg pe zi). CIM oral a fost început la o doză de 1000 mg pe zi, când acești pacienți nu mai răspundeau la tratamentul cumarinei. În aceste cazuri, a existat o regresie rapidă a leziunilor multiple și o îmbunătățire corespunzătoare și de lungă durată a stării fizice. Într-un alt caz, boala recurentă a fost tratată cu o doză mai mică de cumarină (25 mg) și CIM (1000 mg), dar boala a progresat rapid, iar pacientul a murit la scurt timp. Acest pacient nu a fost tratat anterior cu cumarină [ 42 ].
Un model similar a fost înregistrat la o serie de șase pacienți cu melanom, dintre care cinci aveau o boală diseminată, tratată cu interferon-alfa leucocit uman, cu puține dovezi de efect. Adăugarea CIM după o perioadă de 6–8 săptămâni a dus la o schimbare remarcabilă, cu remisiile complete observate la doi pacienți, o remisiune parțială la unul și stabilizarea bolii la un altul [ 43 ]. Aceiași autori au raportat ulterior la 20 de pacienți care au fost, de asemenea, tratați cu interferon-alfa fără răspunsuri obiective; introducerea ulterioară a CIM a dus la șase răspunsuri obiective, inclusiv cinci regresii complete și o regresie parțială extinsă și trei cazuri de stabilizare a bolii prelungite [ 44 ].
La acel moment, standardul tratamentului de îngrijire pentru melanomul metastatic era tratamentul cu dacarbazină sau nitrozoree, cu o rată de răspuns obiectivă de aproximativ 15% și supraviețuirea mediană totală de 4 luni [ 45 ].
O serie de șapte studii de fază II, la 191 de pacienți, asupra utilizării interferon-alfa 2a recombinant (rIFN-2a), singur și în combinație cu alți agenți, pentru tratamentul melanomului malign diseminat a fost realizat de Creagan et al . Unul dintre aceste studii a inclus CIM oral, în doză de 1200 mg pe zi (300 mg QID), ca imunostimulant [ 46 ]. Rata de răspuns pentru aceste studii diverse a variat de la 0% la 23%, cu o rată de răspuns totală de 14% (27 din 191 de pacienți), iar timpul mediu de supraviețuire a fost de 6 luni [ 47 ]. Cele mai bune răspunsuri, la 23%, au fost pentru monoterapie rIFN-2a sau rIFN-2a cu CIM, ceea ce sugerează niciun beneficiu suplimentar pentru CIM, deși a existat un nivel mai scăzut de toxicitate în grupul CIM.
Un studiu ulterior de faza II, realizat de un alt grup, a analizat combinația dintre interferon-alfa 2b, IL-2 și cisplatină în melanomul metastatic la un grup de 87 de pacienți, cu și fără CIM oral. S-a obținut o rată globală de răspuns de 27% la 82 de pacienți evaluabili pentru răspuns, cu durata mediană de răspuns de 7 luni și supraviețuirea mediană de 10,1 luni. Nu au existat diferențe semnificative între brațele CIM și non-CIM ale studiului [ 48 ].
Este posibil ca diferența dintre rezultatele dintre studiile anterioare și studiile ulterioare mai dezamăgitoare să fie legată de formulările diferite de interferon utilizate. Forma de interferon folosit de Flodgren și colab. A fost derivat de leucocite umane (HuIFN-alfa (Le)) [ 43 , 44 ], în timp ce lucrările lui Creagan et al [ 47 ] și Schmidt et al [ 48 ] au folosit interferonul 2 alfa recombinant. Interferonii derivați de om conțin o gamă mai largă de subtipuri alfa interferon decât interferonii recombinanti, care sunt, în mod normal, limitați la alfa 2a sau 2b, și există unele dovezi anecdotice că interferonii recombinanti ar putea să nu fie la fel de eficienți în stoparea dezvoltării tumorii [ 49 ]. Se poate ipoteza că CIM interacționează cu unele subtipuri alfa interferon suplimentare pentru a potența efectul și pentru a îmbunătăți răspunsul la tratament, așa cum se arată în studiile anterioare.
Investigarea CIM ca monoterapie în melanomul metastatic a fost, de asemenea, investigată în două mici studii de fază II, de către grupuri diferite. În primul studiu, 19 pacienți ne tratați anterior au fost tratați cu CIM oral la 1200 mg (QID 300 mg). Răspunsurile obiective au fost observate la trei (19%) pacienți, inclusiv un răspuns de lungă durată (16+ luni), un răspuns aproape complet (21+ luni) și un răspuns parțial (7 luni). Timpul mediu general până la progresie a fost de 1,4 luni, iar supraviețuirea totală a fost de 6 luni [ 45 ]. Un studiu ulterior de monoterapie CIM a implicat 15 pacienți naivi de tratament care au fost tratați cu CIM cu doze mari (600 mg QID), deși trei pacienți au prezentat o boală stabilă timp de 2 – 4 luni. Nu au fost înregistrate răspunsuri obiective, iar timpul mediu de supraviețuire a fost de 5,3 luni, ceea ce sugerează o activitate semnificativă mică ca monoterapie la acest grup de pacienți, deși toxicitatea a fost neglijabilă chiar și la această doză mare [ 50 ].
Gastric
Au apărut îngrijorări timpurii că tratamentul ulcerelor duodenale cu CIM ar putea atenua simptomele carcinomului gastric, mascând astfel evoluția bolii [ 51 ] sau că CIM în sine poate fi cancerigen și crește riscul de cancer gastric [ 52 ]. Cu toate acestea, supravegherea după punerea pe piață pe termen lung nu a arătat nicio asociere de acest gen [ 53 ].
Un raport din Danemarca a evaluat supraviețuirea generală a pacienților cu cancer gastric tratați cu CIM oral la 800 mg pe zi (400 mg BID) timp de 2 ani. În acest studiu dublu orbit, 181 de pacienți au fost randomizați la CIM sau placebo imediat după operație sau decizia de a nu opera. Supraviețuirea mediană în grupul CIM a fost de 450 de zile și 316 de zile în grupul placebo, un rezultat semnificativ statistic (p = 0.02, test log-rank). Ratele de supraviețuire relativă (CIM / placebo) au fost de 45% / 28% la 1 an, 22% / 13% la 2 ani, 13% / 7% la 3 ani, 9% / 3% la 4 ani și 2% / 0 % la 5 ani [ 54 ].
Cu toate acestea, un studiu mai mare randomizat, dublu-orb, în Marea Britanie, care a implicat 442 de pacienți, nu a găsit un efect pozitiv al CIM oral [ 55 ]. Pacienții au fost randomizați fie cu doză mică (400 mg, BID), fie cu doză mare (800 mg, BID) CIM, fie cu placebo, până la progresia tumorii, recurență sau deces. Supraviețuirea mediană a pacienților care au primit CIM a fost de 13 luni (95% interval de încredere, 9-16 luni) și 11 luni pentru brațul placebo (95% interval de încredere, 9-14 luni), rezultat care nu a atins semnificație statistică. În cadrul brațelor CIM, supraviețuirea mediană pentru grupul cu doze mari a fost de 13 luni (95% CI 7-20 luni) și 13 luni (95% CI 8-18 luni) pentru doza mică. Supraviețuirea de 5 ani a fost de 21% pentru cei randomizați la CIM, comparativ cu 18% în brațul placebo, din nou un rezultat care nu a atins semnificație statistică.
Carcinomul cu celule renale
Primele dovezi clinice conform cărora CIM ar putea avea un efect asupra carcinomului cu celule renale (RCC) a provenit dintr-un studiu mic care a analizat combinația de CIM și cumarina la 45 de pacienți care suferă de RCC metastatic [ 56 ]. Pacienții au fost tratați cu cumarină, 100 mg pe zi; în ziua 15 de tratament, CIM oral a fost început cu o doză de 1200 mg (300 mg QID), iar tratamentul cu ambele medicamente a fost continuat până la progresia bolii. Din 42 de pacienți evaluabili, au existat trei răspunsuri complete (CR) și unsprezece răspunsuri parțiale (PR), oferind o rată de răspuns obiectivă de 33,3%. Doisprezece pacienți au prezentat boală stabilă (SD). Durata mediană a grupului de PR a fost de 5 luni (în intervalul 4-21 + luni), în timp ce durata mediană a grupului SD a fost de 7,3 luni (în intervalul 4-16,5 + luni). Nu au fost raportate toxicități cu tratamentul. Analiza subgrupului a arătat că nu au existat răspunsuri obiective la cei 14 pacienți care nu au fost supuși nefrrectomiei, în timp ce cele paisprezece răspunsuri obiective au avut loc la cei 31 de pacienți care au suferit nefrrectomie.
Câteva studii ulterioare nu au putut să reproducă acest rezultat încurajator. Un proces similar a fost utilizat într-un studiu de faza II din trei centre care a înscris 31 de pacienți, dintre care majoritatea (84%) fuseseră nefrrectomizați [ 57 ]. În timp ce studiul inițial a utilizat CIM la 300 mg de patru ori pe zi, acest studiu a utilizat o doză de 400 mg de trei ori pe zi, în toate celelalte aspecte protocolul a fost același. Dintre cei 31 de pacienți tratați, doar doi (6,5%) au prezentat un PR de 63 de săptămâni și 73 de săptămâni. Ambii pacienți au prezentat regresia metastazelor pulmonare. Cinci pacienți au prezentat SD (în intervalul 28–45 + săptămâni). În mod similar, un alt studiu mic a folosit un protocol identic cu originalul pentru tratarea a 25 de pacienți, dintre care 21 au fost nefrrectomizați. Aici nu s-au înregistrat răspunsuri obiective, deși cinci pacienți au prezentat SD mai mult de 3 luni. O posibilă explicație a disparității poate fi explicată prin starea de performanță mai bună și sarcina tumorală mai mică a pacienților din studiul inițial [ 58 ].
CIM a fost, de asemenea, investigat în combinație cu interferon-alfa limfoblastoid uman (LIFN-a) în CCR. Un total de 37 de pacienți cu CCR avansat au fost tratați în Japonia între 1982 și 1995, dintre care 21 de pacienți au prezentat boală metastatică la prezentare și 15 au avut recurență după nefrrectomie. LIFN-a a fost administrat intramuscular la 5 milioane de unități (MU) zilnic timp de 5 până la 7 zile pe săptămână timp de cel puțin 8 săptămâni, iar CIM a fost administrat oral la 200 mg QID [ 59 ]. Tratamentul a dus la o rată de răspuns obiectivă de 41%, cu un CR la șapte pacienți și un PR în opt. În plus, 12 pacienți au prezentat SD. Pacienții cu metastaze pulmonare au arătat cel mai bun răspuns la terapie. Ratele de supraviețuire de 5 ani pentru pacienții cu și fără răspuns și, în general, au fost de 74%, 20% și, respectiv, 41%. Histopatologic, tumorile de grad înalt au avut un răspuns mai bun la terapia combinată decât tumorile de grad scăzut.
Un studiu ulterior de faza III de către același grup a comparat tratamentul LIFN-a singur cu LIFN-a și CIM, cu 36 de pacienți recrutați la LIFN-a singur și 35 de pacienți pentru LIFN-a și CIM combinate. Analiza intenției de tratat a arătat un CR, patru pacienți cu PR, 16 cu SD și 12 cu boală progresivă (PD) în rândul celor 36, cu o rată globală de răspuns de 13,9%. Dintre cei 35 de pacienți din brațele LIFN-a și CIM, au existat două cazuri de CR, 8 pacienți cu PR, 13 cu SD și 11 cu PD, obținând o rată de răspuns de 28,6% (P = 0,13). Timpul de progresie a variat de la 9 la 845 de zile (mediana de 112 zile) în grupul LIFN-a și de la 31 la 1.568 zile (mediana de 125 de zile) în grupul LIFN-a plus CIM (P = 0.87) [ 60 ]. În timp ce tindeau către un răspuns îmbunătățit, autorii au ajuns la concluzia că adăugarea de CIM la LIFN-a nu a îmbunătățit semnificativ rata de răspuns în comparație cu LIFN-a singur.
În ciuda acestei concluzii, interesul pentru combinația de interferon și CIM pentru CCR avansat continuă cu adăugarea altor agenți. De exemplu, combinația de LIFN-a, CIM, meloxicamul inhibitor COX-2 și candesartanul antagonist al receptorului angiotensinei II a fost investigată în studiul de faza II (I-CCA) care a implicat 51 de pacienți, dintre care 37 (73%) au primit nefrrectomie anterioară [ 61 ]. Pacienții au primit 3–6 MU de LIFN-a, 400 mg CIM BID, 10 mg meloxicam zilnic și 4 mg candesartan zilnic. Inițial, s-a utilizat erbumina inhibitoare a enzimei de conversie a angiotensinei (ACE), dar, deoarece acest lucru a provocat o tuse persistentă la unii pacienți, a fost înlocuit cu candesartan. CR a fost observată la patru pacienți (8%) și PR la șapte (14%), oferind o rată globală de răspuns de 22%. Niciunul dintre cei patru pacienți cu CR nu a recidivat în timpul urmăririi între 16 și 81 de luni. Dintre ceilalți pacienți, 24 de pacienți (45%) au avut SD timp de cel puțin 6 luni, obținând un beneficiu clinic la 67% dintre pacienți, fără a fi observate toxicități de grad 3/4. Supraviețuirea mediană fără progresie și supraviețuirea totală au fost de 12 și, respectiv, 30 de luni. Aceste rezultate au fost suficiente pentru ca autorii studiului să conchidă că terapia a fost un potențial tratament de primă linie pentru CCR avansat, care a trebuit să fie confirmat într-un mare studiu internațional de fază III.
Utilizarea CIM cu doze mari ca agent unic în CCR metastatică a fost, de asemenea, subiectul unui studiu clinic de fază II care a implicat 42 de pacienți din Statele Unite. Pacienții, dintre care 38 au fost evaluați, au fost tratați cu 600 mg CID QID. Doi pacienți au prezentat CR, unul de 26 de luni și unul de 33+ luni, obținând o rată de răspuns obiectivă de 5,3%. Nu au existat cazuri de PR și patru cazuri de SD (durata cuprinsă între 3 și 9 luni). Ambii pacienți cu CR au prezentat anterior nefrrectomie [ 62 ]. La această doză relativ mare, toxicitatea a fost minimă, fiind raportat un caz de leucopenie ușoară.
Alte tipuri de cancer
Pe lângă investigațiile clinice în cancerul colorectal și gastric, melanomul și RCC, au existat câteva studii clinice în alte tipuri de cancer. O investigație a unei eventuale corelații între CIM preoperator și măsurile de proliferare a celulelor tumorale (colorarea Ki-67) în cancerul de sân nu a găsit nicio asociere [ 63 ].
În cancerul de pancreas, există un raport de caz publicat recent de activitate a agentului anti-angiogen TL-118, care include CIM ca unul dintre cele patru medicamente care alcătuiesc agentul combinat [ 64 ]. În acest raport, o femeie în vârstă de 75 de ani cu cancer pancreatic inoperabil confirmat radiologic a fost tratată cu TL-118 și gemcitabină și a demonstrat o supraviețuire de lungă durată (16 luni) fără progresie. Întreruperea tratamentului s-a corelat cu o creștere a markerului tumoral CA 19-9, iar reluarea tratamentului a redus nivelurile acestui marker.
În cancerul de prostată metastatic, un studiu timpuriu a analizat combinația dintre CIM și cumarina, folosind același protocol ca și pentru melanom și CCR [ 65 ]. Deși nu au fost raportate răspunsuri obiective la cei paisprezece pacienți din studiu, trei pacienți au prezentat o reducere semnificativă a durerii din metastazele osoase și scăderea utilizării analgezice care a persistat până la progresia bolii la 3, 5,5+ și 9 luni.
Un studiu mic la 28 de pacienți cu carcinom seric ovarian avansat a constatat că chimioterapiile standard pe bază de platină crescute cu CIM, în doză de 800 mg / zi, începând cu 2 săptămâni înainte de operație și continuând sincron cu chimioterapia, au arătat îmbunătățiri semnificative statistic în supraviețuirea totală comparativ cu Chimioterapie pe bază de platină singură [ 66 ].
Utilizarea CIM orală în tratamentul Sarcomului Kaposi la pacienții cu SIDA a fost investigată la opt pacienți cu boală progresivă (PD) [ 67 ]. CIM a fost administrat oral la o doză de 300 mg QID, crescând la 600 mg QID dacă nu a existat nici un răspuns în decurs de o lună. Dintre cei opt pacienți evaluați pentru răspuns, unul a arătat o remisiune completă de 7+ luni, un pacient a avut un răspuns parțial de 8 luni și unul a arătat un răspuns mixt de regresie inițială urmat de PD. Ceilalți cinci pacienți au prezentat PD. Niciun pacient nu a raportat toxicitate și mai multe îmbunătățiri simptomatice raportate.
Studii clinice
TL-118 este o combinație de medicamente inedită produsă de Tiltan Pharma Ltd, Israel. Concepute ca un agent anti-angiogenic multi-țintit, cele patru medicamente care alcătuiesc combinația sunt: CIM, ciclofosfamidă cu doze mici, diclofenac și sulfasalazină. TL-118 este formulat ca o suspensie orală și este proiectat să fie luat de pacienți acasă, mai degrabă decât administrat într-un cadru clinic. În prezent, există trei studii clinice de faza II cu TL-118:
NCT01509911 este un studiu internațional multicentru în cancerul de pancreas metastatic pentru pacienții care încep tratamentul cu gemcitabină. . Rezultatul principal este rata de control a bolii după 16 săptămâni de tratament.
NCT01659502 este un singur studiu de centru în cancerul pancreatic. Rezultatul principal este o măsurare clinică a beneficiilor (un scor compus bazat pe durere, starea performanței și greutate) într-un interval de timp de 2 ani.
NCT00684970 este un proces multicentru, cu o singură țară, desemnat ca un proces de fază IIB pentru cancerul de prostată metastatic rezistent la castrare. Punctul final principal este supraviețuirea fără progresie de la 24 de săptămâni de la începerea tratamentului până la 3 ani. Punctele finale finale includ supraviețuirea generală, timpul de progresie a antigenului specific de prostată (PSA), răspunsul PSA și răspunsul la durere la pacienții evaluabili.
Un studiu randomizat, dublu-orb de faza II în Australia și Noua Zeelandă (ACTRN12609000769280) investighează utilizarea perioperatorie a CIM la pacienții cu cancer colorectal tratat cu rezecție curativă. Doza este de 800 mg comprimate de două ori pe zi timp de 5 săptămâni, începând cu o săptămână înainte de operație. Rezultatul principal este supraviețuirea de 2 ani fără boală, cu o analiză suplimentară a subgrupurilor la pacienții cu colorație tumorală pozitivă pentru antigenele sialyl Lewis. Punctele finale finale includ supraviețuirea fără boală pe termen mai lung, supraviețuirea totală și durata creșterii citochininei inflamatorii postoperatorii, evaluată ca timpul în care concentrațiile plasmatice ale fiecărei citokine (TNF, IL-1B, IL-6, IL-8) sunt crescute peste linia de referință pre-tratament. Recrutarea la proces este completă, iar 45% din cohortă au cancer rectal [ 68 ].
Mecanism de acțiune
Acțiunea anti-tumorală a CIM s-a dovedit a fi datorată a patru mecanisme distincte:
-
Acțiune anti-proliferativă asupra celulelor canceroase
-
Efecte imunomodulatoare
-
Efecte asupra adeziunii celulare
-
Acțiune anti-angiogenă
Proliferarea celulelor canceroase
S-a dovedit, in vitro și in vivo , că mai multe tipuri de tumori exprimă enzima de sinteză histaminică, L-histidină decarboxilază (HDC) și că tumorile pot secreta niveluri ridicate de histamină în mod paracrin și / sau autocrin. Histamina este extrem de pleiotropică, cu multiple funcții care implică răspuns imun inflamator, secreție de acid gastric și acțiune ca neurotransmițător. Aceste acțiuni fiziologice diverse sunt mediate de patru receptori de histamină, dintre care H2 și H4 sunt implicați în proliferarea celulelor canceroase, invazia și angiogeneza [ 69 , 70 ].
Un efect direct asupra proliferării celulelor canceroase a fost arătat în două experimente cu xenografă în care histamina exogenă a crescut creșterea tumorii în liniile de celule colorectale umane C170 și LIM2412 implantate la șoarecii Balb / c nu / nu , efect care a fost inversat de CIM oral, dar nu de difenhidramina H1 RA [ 27 ]. Rezultate similare au fost arătate în cancerul gastric, histamina aplicată local crescând proliferarea xenogramelor MKN45G implantate la șoarecii nude, efect abrogat de CIM [ 71 ]. Analiza in vitro atât în liniile celulare de cancer colorectal cât și gastric a arătat că creșterea dependentă de doză a proliferării celulare indusă de histamină a fost asociată cu o acumulare de adenozin monofosfat ciclic (cAMP) [ 27 , 71 ].
Cu toate acestea, există și unele dovezi care sugerează că unele efecte anti-proliferative ale CIM pot să nu fie în totalitate legate de activitatea generică ca H 2 RA. O comparație a efectului anti-proliferativ al diferitelor H 2 RA în liniile celulare de cancer gastric a arătat că CIM a inversat în mod semnificativ proliferarea stimulată de histamină într-un mod dependent de doză, ranitidina a avut un efect mai mic și famotidina nu a prezentat niciun efect [ 72 ]. Acest lucru sugerează fie că există ceva specific în legarea CIM la receptorul H2, fie că există efecte suplimentare off-target ale acțiunii CIM. De exemplu, există și unele dovezi CIM poate provoca apoptoză în linia de celule a cancerului colorectal uman Caco-2 independent de acțiunea sa ca H 2 RA [ 73 ]. În mod similar, în timp ce CIM sinergiza cu un acid fosfo-valproic nou pentru a inhiba creșterea tumorii pancreatice la modelele de șoarece, o altă H 2 RA, ranitidina, nu a arătat nicio astfel de activitate [ 74 ].
imunomodulare
Histamina are efecte multiple atât asupra răspunsurilor imune înnăscute, cât și adaptative, mediate de cei patru receptori ai histaminei (H 1 –H 4 ). În legătură cu cancerul, histamina este asociată cu un microambient tumoral imunosupresiv, incluzând o creștere a activității reglatoare a celulelor T CD4 + CD25 + (Treg), reducerea activității de prezentare a antigenului celulelor dendritice (DC), reducerea activității celulelor NK și creșterea mieloidului activitate a celulelor supresoare derivate (MDSC) [ 75 – 77 ].
În particular, legarea histaminei la receptorul H2 este asociată cu suprimarea IL-12 și stimularea secreției de IL-10 și este implicată cu o schimbare în echilibrul Th1 / Th2 către dominanța Th2 a răspunsului imun. Acest efect a fost inversat de CIM în PBMC uman [ 78 ]. În mod similar, la un model de șoarece eliminat HDC, animalele inoculate subcutanat cu linia de celule de cancer de sân murin LM2 au arătat o creștere mai lentă a tumorilor decât la șoarecii de tip sălbatic HDC. Șoarecii care au eliminat, lipsiți de histamină endogenă, au arătat o predominanță a citokinelor Th1 și un nivel mai mic de expresie Foxp3 (asociat cu expresia CD4 + CD25 + Tregs) în comparație cu șoarecii purtători de tumori de tip sălbatic [ 79 ].
În plus față de celulele Treg, ceilalți factori cheie ai microambientului tumoral imunosupresor sunt celulele MDSC, implicate în discuții încrucișate extinse cu Tregs în promovarea disfuncției celulelor T și în diminuarea răspunsului imun spre Th2 [ 80 ]. MDSC-urile exprimă receptorii H1-H 3 și există dovezi in vitro și in vivo că blocarea H1 (folosind cetirizina H1 RA) sau H2 (folosind CIM), pot inversa acțiunea imunosupresivă a acestor celule [ 77 ] . De exemplu, adăugarea de CIM a redus sarcina tumorii într-un model de șoarece de melanom B16 [ 77 ] și la un model de șoarece de tumoră pulmonară 3LL [ 30 ].
De asemenea, sa arătat că CIM crește activitatea de prezentare a antigenului in vitro a DC-ului derivat din monocite, la pacienții cu cancer colorectal avansat, comparativ cu controalele [ 81 ]. O creștere a activității NK în comparație cu controalele care nu au fost tratate cu CIM a fost, de asemenea, remarcată în chirurgia bypass cardiopulmonară [ 82 ].
În plus, CIM s-a dovedit că inversează inhibarea proliferării limfocitelor indusă de histamină și crește numărul de TIL la pacienții cu cancer colorectal și gastric [ 36 , 40 , 76 ]. Creșterea TIL a fost asociată cu o semnificație prognostică în aceste studii și, de asemenea, este considerată semnificativă într-o serie de alte tipuri de cancer, incluzând cancerul de sân, ovarian, creier și cap și gât.
Adeziune celulară
CIM sa dovedit a avea un efect inhibitor asupra adeziunii celulelor canceroase la celulele endoteliale, independent de activitatea sa H 2 RA. Folosind un test de adeziune de celule monostrat, aderarea celulelor canceroase colorectale HT-29 la celulele endoteliale ale venei ombilicale umane a fost investigată pentru CIM și alte două H 2 RA (famotidină și ranitidină). În cazul în care CIM a inhibat adeziunea într-un mod dependent de doză, celelalte H 2 RA nu au avut niciun efect. Într-un model de șoarece nude, CIM a redus în mod dependent incidența metastazelor hepatice HT-29, suprimând-o complet la cea mai mare doză (200 mg / kg / zi) [ 83 ]. Efectul asupra adeziunii celulare a fost mediat de interacțiunea dintre antigenele tumorale sialyl Lewis și E-selectina exprimată pe endoteliu.
Cercetările ulterioare au arătat că există o corelație pozitivă între răspunsul la tratamentul CIM la pacienții cu cancer colorectal și nivelurile ridicate de exprimare ale sialyl Lewis-X și sialyl Lewis-A [ 39 ]. Rata de supraviețuire cumulată raportată la 10 ani a grupului CIM cu o colorare mai mare a sialyl Lewis-X în tumori a fost de 95,5%, în timp ce cea a unui grup de control a fost de 35,1% (P = 0,0001).
În plus față de cancerul colorectal, efectul inhibitor asupra adeziunii celulare a fost demonstrat pentru alte tipuri de cancer, incluzând sânul [ 84 ], tumorile glandelor salivare [ 85 ], cancerul gastric [ 86 ] și glioblastomul [ 31 ].
angiogenezei
Mecanismul final de acțiune care a fost investigat în legătură cu acțiunea anti-cancer a CIM este efectul pe care îl are asupra neo-angiogenezei tumorale. Ghosh și colaboratorii au investigat rolul histaminei în producerea factorului de creștere endotelială vasculară (VEGF) în țesutul de granulație indus de carrageenină la șobolani și au descoperit că a fost mediat de receptorul H 2 și că reglarea VEGF indusă de histamină a fost inversat de CIM [ 87 ]. Un studiu care a comparat CIM și roxatidina (un alt H 2 RA), a constatat că ambele medicamente au redus puternic implanturile tumorale de colon 38 la șoarecii C57BL / 6 șoareci sindeneici și că această inhibare a fost legată de exprimarea redusă a VEGF și de densitatea microfibrelor redusă în tumori implantate [ 88 ]. În plus, există dovezi că efectul anti-angiogen al administrării CIM poate fi, de asemenea, legat de o expresie redusă a factorului de creștere endotelială derivată de trombocite (PDECGF), precum și VEGF, la modelele de cancer de vezică la șoarece și șobolan [ 89 ] .
Mecanic, s-a sugerat că expresia VEGF este crescută de histamină prin activarea căii ciclooxigenazei-2 (COX-2) în liniile celulare ale cancerului colorectal, proces mediat de receptorii H2 și H4 [ 90 ]. Acest proces a fost perturbat de H2 RA zolantidină și H4 RA JNJ 7777120. În schimb, CIM nu a arătat niciun efect asupra expresiei VEGF într-un model de celule endoteliale in vitro al angiogenezei [ 91 ].
Ne luăm
Pasii urmatori
Abundența dovezilor clinice arată că CIM are efecte terapeutice demonstrabile într-o serie de cancere, în special cancere ale tractului gastro-intestinal, CCR și melanom (rezumat în tabelul 1 ). Există, de asemenea, dovezi, atât in vitro , cât și in vivo , că aceste efecte sunt cel mai probabil legate de efecte imunomodulatoare bine documentate. Mai mult, dovezile indică faptul că aceste efecte se pot extinde dincolo de efectul direct asupra receptorului de histamină H2 și că CIM are efecte off-target care nu sunt împărtășite de alte H 2 RA. Prin urmare, putem ipoteza că o parte din variabilitatea răspunsului la CIM raportat în diferite studii clinice poate fi explicată prin gradul de variabilitate a funcției imune la pacienții cu cancer. În comun cu alți agenți imunoterapeutici, acest lucru sugerează că CIM poate fi mai eficientă la pacienții cu o sarcină tumorală mai mică și cu o funcție imunitară mai mare și în cancerele cu un potențial antigenic mai mare. Într-adevăr, o explicație oferită pentru diferențele de răspuns raportate de diferite studii clinice la CCR a fost starea de performanță mai bună (legată de sarcina tumorii) la pacienții aflați în studiile timpurii, comparativ cu răspunsul mai slab raportat în studiile ulterioare [ 58 ].
Tabelul 1.
| Tip de cancer | Pre-clinice | Raport de caz | Studiu clinic |
|---|---|---|---|
| colorectal | [ 27 ] | [ 34 – 40 ] ACTRN12609000769280 | |
| melanomul | [ 25 ] | [ 42 ] | [ 43 – 46 , 48 , 50 ] |
| Gastric | [ 28 ] | [ 54 , 55 ] | |
| Carcinomul cu celule renale | [ 56 , 57 , 59 – 62 ] | ||
| prostată | [ 65 ] NCT00684970 | ||
| Pancreatic | [ 29 ] | [ 64 ] | NCT01509911 , NCT01659502 , |
| glioblastomul | [ 31 ] | ||
| plămânii | [ 30 ] | [ 33 ] | |
| Ovarian | [ 26 ] | [ 66 ] |
Acest lucru sugerează că, în general, CIM nu trebuie utilizat ca un singur agent într-un cadru adjuvant sau la pacienții cu sarcină tumorală mare sau în tipuri de cancer despre care se știe că nu răspund bine intervenției imunoterapeutice. Cu toate acestea, cu această prevedere, există încă un domeniu considerabil pentru investigarea clinică a CIM ca imunostimulant, cu o posibilă acțiune anti-metastatică, într-o serie de tipuri de cancer.
În special, există o fereastră de oportunitate în utilizarea CIM pentru a aborda problema imunosupresiei postoperatorii. Este cunoscut faptul că rezecția chirurgicală, un element principal al tratamentului cancerului pentru multe forme ale bolii, provoacă o suprimare a imunității post-chirurgicale care poate fi asociată cu un risc crescut de recurență sau răspândire metastatică [ 92 , 93 ]. Există deja dovezi puternice, rezumate într-un Cochrane Review, că CIM perioperator este asociat cu imunosupresie redusă și un risc mai mic de recidivă a bolii în rezecția curativă a cancerului colorectal [ 41 ]. Mai mult, riscul crescut de recurență post-chirurgicală există și în alte forme de cancer, inclusiv sân, plămâni, cap și gât și osteosarcom. În cancerul de sân, de exemplu, ketorolacul medicamentos anti-inflamator nesteroid (AINS) este cercetat ca agent potențial pentru a îmbunătăți supraviețuirea în urma mastectomiei [ 94 ]. CIM este de beneficiu potențial în aceste alte tipuri de cancer, pe lângă beneficiul stabilit în cancerul colorectal.
Având în vedere dovezile că CIM perioperator reduce imunosupresia post-chirurgicală, se sugerează că este nevoie de studii clinice pentru a stabili dacă poate fi de folos, în termeni de supraviețuire globală, în următoarele tipuri de cancer:
-
colorectal
-
sân
-
Cancerul pulmonar non-mic de celule
-
osteosarcom
-
Ovarian
-
Pancreatic
În aceste studii poate fi esențial să înceapă tratamentul CIM în zilele imediat anterioare intervenției chirurgicale și să continue câteva săptămâni următoare, într-adevăr, este de remarcat faptul că cele mai impresionante date ale studiilor clinice arată o supraviețuire îmbunătățită dramatic pentru pacienții colorectali tratați cu administrare orală CIM (800 mg / zi) și 5-FU oral (200 mg / zi) – grupul tratat cu CIM a avut o supraviețuire de 10 ani de 84,6% față de 49,8% pentru grupul doar cu 5 FU [ 39 ]. În plus, investigația privind utilizarea perioperatorie combinată a CIM și diclofenac / ketorolac garantează atenția.
Există dovezi că un adjuvant imunologic poate beneficia de o gamă largă de cancere, inclusiv unele dintre cele în care CIM a arătat deja un beneficiu clinic:
-
melanomul
-
CCR
-
Cancer gastric
-
glioblastomul
Se sugerează ca CIM să fie investigat ca un adjuvant la standardul existent de terapii de îngrijire în aceste boli.
Având în vedere mecanismele putative de acțiune primară – cele mai puternice dovezi sunt pentru efectele asupra imunității și adeziunii celulare – există o serie de agenți suplimentari care justifică investigarea sinergiei cu CIM, unii dintre aceștia fiind enumerați în materialul suplimentar care însoțește această lucrare.
Noi protocoale
Este instructiv să revizuiți studiile clinice în curs de desfășurare a CIM ca agent anti-cancer, deoarece servesc ca șabloane utile pentru investigațiile viitoare. Studiul australian de CIM perioperator în cancerul colorectal (ACTRN12609000769280) se bazează direct pe o serie de studii anterioare similare, care sunt efectiv rezumate într-un Cochrane Review [ 41 ]. Este de sperat că un rezultat pozitiv în acest studiu va concentra atenția încă o dată asupra potențialului CIM de a afecta pozitiv supraviețuirea generală. De remarcat, o analiză recentă a rezultatelor pe termen lung ale studiului EORTC 22921 a constatat că chimioterapia pe bază de fluorouracil adjuvant după radioterapia preoperatorie (cu sau fără chimioterapie) nu afectează nici o boală sau supraviețuirea totală [ 95 ], sugerând că aceasta este o indicarea locurilor în care este nevoie urgentă de progres și unde CIM a arătat deja dovezi clinice puternice ale efectului.
Cu toate acestea, utilizarea CIM pentru a aborda suprimarea imunității post-chirurgicale nu este singurul model de utilizare posibil. Celelalte studii clinice în curs de dezvoltare combină CIM cu o serie de alți agenți low-cost pentru a forma noua combinație de medicamente TL-118. În acest model de utilizare, este vorba de combinația de medicamente reutilizate multiple, cu o toxicitate similară redusă și costuri reduse, care formează împreună opțiuni eficiente și noi de tratament. În acest mod, putem crea protocoale cu mai multe ținte, care prezintă riscuri minime pentru pacienți și oferă totuși speranță de eficacitate terapeutică. O serie de aceste protocoale sunt descrise în materialul suplimentar. În mod necesar, astfel de combinații sunt speculative și, deși dovezile pentru agenții individuali pot fi puternice, dovezile pentru aceste combinații sunt adesea mecanice sau bazate doar pe date pre-clinice. Deși este nevoie de mai multe studii pre-clinice, se poate susține că, având în vedere urgența nevoii pacientului și toxicitatea scăzută a acestor combinații propuse, este acceptabil ca studiile la pacienții mici să înceapă în viitorul apropiat.
Concluzie
Dovada unui efect anti-cancer al tratamentului CIM provine de la in vitro , in vivo și din cantități considerabile de date umane. Există o serie de mecanisme de acțiune bine descrise, în special a efectelor imunomodulatoare multiple care au fost evaluate în date din studiile clinice, precum și din modelele in vivo . Ca agent CIM are farmacocinetică bine stabilită și un profil de toxicitate excelent. Utilizarea sa în studiile clinice împreună cu mai mulți agenți chimioterapeutici nu a arătat nicio interacțiune relevantă din punct de vedere clinic, cu excepția epirubicinei și a arătat dovezi ale unui posibil efect protector cu vinorelină și cisplatină. Prin urmare, este un candidat foarte puternic pentru reaparitia ca tratament oncologic, în special ca tratament perioperator pentru rezecția chirurgicală a tumorilor solide, în combinație cu tratamentele standard existente și alături de alte medicamente reapărute într-o serie de cancere.
O serie dintre aceste combinații de medicamente multiple au fost descrise în materialul suplimentar, în speranța că clinicienii acționează asupra acestor date pentru a iniția studii clinice de urgență.
Contribuții ale autorilor
Autor principal: Pan Pantziarka. Autori contribuitori: Gauthier Bouche, Lydie Meheus, Vidula Sukhatme și Vikas P Sukhatme. Toți autorii au citit și au aprobat manuscrisul final.
Interesele concurente
Autorii declară că nu au interese concurente. Toți autorii sunt asociați cu organizații non-profit, care urmăresc refacerea medicamentelor pentru tratamente oncologice.
Apendice
Introducere
Următoarele medicamente necesită investigații suplimentare în combinație cu cimetidină (CIM), atât în studiile pre-clinice, cât și în potențial în studiile clinice. Aceste combinații, enumerate în tabelul A1 , au fost selectate pe baza experienței preclinice și clinice existente în fiecare dintre indicații. În unele cazuri, aceste combinații reproduc protocoalele existente în prezent testate în studiile clinice, dar medicamente înlocuite cunoscute și repurpate pentru agenții mai noi și / sau mai toxici aflați în prezent. Toate aceste combinații propuse vor avea o toxicitate relativ scăzută și vor utiliza agenți cu costuri reduse și în general disponibile.
Tabelul A1.
| boală | Obiective | Combinația de droguri |
|---|---|---|
| Melanom malign | Întreruperea microtubulului, inhibarea autofagiei, anti-angiogene și imunomodulare | Hydroxychloroquine ( NCT00962845 ) Diclofenac sau Celecoxib [ 43 ] Ciclofosfamidă orală [ 44 ] Mebendazol [ 45 ] |
| NSCLC | AMPK / mTOR, semnalizare arici, inhibare COX-2 și imunomodulare | Metformin ( NCT01997775 ) Itraconazol [ 8 ] Diclofenac sau Celecoxib ( NCT00520845 ) |
| Glioblastom multiform | Inhibarea autofagiei, întreruperii microtubulelor, inhibarea căii ariciului, anti-angiogene și imunomodulare | Hydroxychloroquine ( NCT00224978 ) Itraconazol Mebendazol [ 28 ] ( NCT01729260 ) |
| Carcinomul colorectal | Întreruperea microtubulului, AMPK / mTOR, imunomodulare, anti-histamină, COX-2 și imunomodulare | Metformin ( NCT01941953 ) Diclofenac Vinorelbine orală [ 46 ] Mebendazol [ 47 ] Aspirin [ 38] ] |
| Osteosarcom / sarcom cu țesuturi moi | AMPK / mTOR, IGF-I, inhibarea căii ariciului, vascularitatea tumorii, anti-angiogene și imunomodulare | Metformin Itraconazol Losartan Ciclofosfamidă orală [ 48 ] |
| Cancer de sân (ER + carcinom ductal invaziv) | Întreruperea microtubulului, AMPK / mTOR, anti-angiogen și imunomodulare | Metformin ( NCT01929811 ) Ciclofosfamidă orală și / sau vinorelină orală ( NCT00954135 ) Aspirina [ 40 ] |
| Carcinom ovarian | Întreruperea microtubulului, AMPK / mTOR, Hedgehog COX-2 și imunomodulare | Metformin ( NCT02050009 ) Itraconazol [ 9 ] Diclofenac ( NCT01124435 ) Mebendazole [ 49 ] |
| Carcinomul cu celule renale | Anti-angiogenic, COX-2, vascularitate tumorală, inhibare a căii arici și imunomodulare | Celecoxib [ 50 ] Losartan [ 50 ] Itraconazol [ 51 ] |
| Carcinom pancreatic | Întreruperea microtubulului, inhibarea căii ariciului, anti-angiogen și imunomodulare | Ciclofosfamidă orală ( NCT01509911 ) Diclofenac ( NCT01509911 ) Mebendazol Itraconazol PSK [ 25 ] |
| Carcinom gastric | COX-2, anti-angiogen și imunomodulare | Celecoxib [ 52 ] Itraconazol [ 53 ] |
Rețineți că referințele la studii clinice sau lucrări publicate sunt indicative ale studiilor sau rapoartelor de caz în care medicamentul (sau analogul) a fost utilizat pentru indicarea specifică.
Agenți cu prioritate superioară
Agenții enumerați mai jos au un grad ridicat de dovezi clinice ale eficacității și sunt în prezent fie în utilizare clinică în oncologie, fie sunt în prezent investigate în studii clinice. Aceștia au fost selectați ca agenți potențiali pentru a fi utilizați în combinație cu CIM. Rețineți că aceste medicamente nu sunt listate în ordinea priorității.
-
Chimioterapie metronomică – Există un interes clinic din ce în ce mai mare în utilizarea programelor de dozare metronomice într-o gamă de medicamente chimioterapeutice existente, în special ciclofosfamidă, capecitabină, etoposid, temozolomidă și vinorelină [ 1 , 2 ]. La dozele mici continuu utilizate în chimioterapia metronomică, există puține dovezi ale unui efect citotoxic direct asupra celulelor tumorale, cu dovezi crescânde că efectul terapeutic este determinat în primul rând de acțiuni anti-angiogene și imunomodulatoare [ 3 , 4 ]. Combinarea chimioterapiei metronomice cu doze mici cu alți agenți imunoterapeutici este o propunere atractivă care este investigată activ în medii clinice [ 5 , 6 ]. Având în vedere dovezile puternice că CIM acționează în mai multe moduri imunomodulatoare, există toate motivele pentru a crede că s-ar sinergiza cu regimurile de chimioterapie metronomice existente pentru a inversa suprimarea imunitară indusă de cancer, a îmbunătăți activitatea limfocitelor T citotoxice și a răspunsurilor imune primare în direcția Th1 . Nu există dovezi care să sugereze că adăugarea de CIM la aceste regimuri ar crește nivelul mai scăzut de toxicitate asociat cu chimioterapia metronomică.
-
Itraconazol – Acest medicament antifungic cu spectru larg este sau a fost investigat clinic ca agent anti-cancer într-o serie de studii, inclusiv pentru cancerul de prostată metastatic ( NCT00887458 ), carcinom bazocelular [ 7 ], cancer pulmonar cu celule mici [ 8 ], cancer ovarian refractar [ 9 ] și cancer de sân triplu negativ [ 10 ]. Mecanismele putative de acțiune sunt anti-angiogene și inhibarea căii de semnalizare a Ariciului [ 11 , 12 ]. Există dovezi pre-clinice care sugerează că combinația de inhibare a căii Hedgehog și țintirea celulelor supresoare derivate mieloide (MSDC) poate fi o strategie benefică în unele tumori greu de tratat, cum ar fi cancerul pancreatic [ 13 ]. Prin urmare, se sugerează ca combinația de itraconazol și CIM să fie investigată în tumorile pancreatice și alte solide. Trebuie menționat că există unele dovezi în modelele animale ale unei interacțiuni între itraconazol și CIM, astfel încât ASC a CIM a fost crescut cu 25%, efect care poate fi de folos clinic în extinderea efectului terapeutic al acestei combinații medicamentoase [ 14 ].
-
Diclofenac / Ketorolac – Ca și în cazul altor alte AINS (în special a celor cu dovezi ale proprietăților inhibitoare ale COX-2), diclofenac prezintă unele dovezi ale activității anti-cancer. Există dovezi că diclofenacul sau ketorolacul perioperator sau intraoperator pot fi asociate cu un risc mai mic de recurență a cancerului sau răspândire metastatică după rezecția chirurgicală a tumorilor [ 15 ]. În plus, există dovezi pre-clinice ale unui rol direct anti-cancer al diclofenacului într-o serie de maligne diferite. De exemplu, există dovezi in vivo privind cancerul ovarian [ 16 ], melanomul [ 17 ] și glioblastomul [ 18 ]. Diclofenac a fost utilizat și în tratamentul tumorilor desmoide la adulți și pacienți pediatri, inclusiv în asociere cu vinblastină [ 19 ]. Mecanismele de acțiune ale diclofenacului includ efecte antiinflamatorii, inhibarea COX-2 și efecte asupra metabolismului celulelor tumorale [ 17 ]. Un interes deosebit este efectul imunologic al diclofenacului, care a fost arătat, ex vivo , pentru a inversa potențial imunosupresia post-iradiere [ 20 ]. Se consideră ipoteză că efectele diclofenacului sau ketorolacului, inclusiv efectele antiinflamatorii și ale imunității, ar fi sinergice cu efectele imunoterapeutice ale CIM și că această combinație garantează investigarea clinică.
-
PSK / PSP – PSK (Polizaharidă K / Krestin) este o polizaharidă legată de proteine, izolată din miceliul cultivat din tulpina CM-101 a ciupercii Coriolus versicolor , care are o lungă istorie a utilizării medicinale în medicina tradițională chineză. PSP (Polizaharopeptida) este un compus înrudit din tulpina COV-1 a Coriolus versicolor, care este de asemenea utilizat medicamentos, deși a existat o investigație mai puțin clinică a PSP în comparație cu PSK [ 21 ]. PSK a fost utilizat clinic în Japonia de la sfârșitul anilor 1970, în principal cu chimioterapie pentru tratamentul postoperator al cancerului pulmonar gastric, colorectal și cu celule mici. Numeroase studii clinice și metaanalize au indicat că există un efect statistic semnificativ asupra supraviețuirii globale și fără boală pentru pacienții tratați cu rezecție curativă urmată de PSK adjuvant în aceste trei cancere, iar acestea sunt rezumate în mod eficient de Maehara et al [ 22 ]. . Au existat mai puține studii clinice care au evaluat utilizarea PSP, deși este remarcabil faptul că un studiu mic la pacienții cu cancer pulmonar cu celule mici nu a găsit o evoluție mai lentă a bolii decât la controalele netratate [ 23 ]. De asemenea, este remarcabil un studiu clinic dublu-orb în hemangiosarcom canin, care a constatat că PSP cu doze mari a întârziat în mod semnificativ evoluția metastazelor și a oferit cele mai lungi perioade de supraviețuire raportate până în prezent în această afecțiune [ 24 ]. Activitatea anti-cancer a PSK și PSP se înțelege că se datorează în primul rând efectelor diverse asupra sistemului imunitar, inclusiv inversarea suprimării imunitare, reglarea producției de citokine Th1 și efectelor directe asupra celulelor tumorale. Aceste mecanisme de acțiune sunt paralele cu cele ale CIM, sugestive pentru o posibilă sinergie care ar trebui investigată în cazurile maligne deosebit de dificile, cum ar fi cancerul pancreatic [ 25 ] sau sarcoamele țesuturilor moi.
-
Mebendazol – Acest medicament antihelmintic utilizat pe scară largă a arătat dovezi pre-clinice și clinice de activitate împotriva unei serii de cancer. Acesta este cercetat în două studii clinice, cu temozolomidă, în glioblastom și există cazuri de carcinom colorectal și adrenocortical [ 26 ]. Mecanismul principal de acțiune ca antiparazitar este inhibarea polimerizării tubulinei în intestinul helmintelor, iar întreruperea microtubulilor a fost, de asemenea, evaluată în raport cu potențialele sale activități anti-cancer, de exemplu la modelele de melanom și glioblastom [ 27 , 28 ] . Există unele dovezi că CIM crește nivelul maxim al plasmei de mebendazol [ 29 ], un efect care se poate dovedi util din punct de vedere terapeutic în protocoalele de combinație. În special, ambele medicamente prezintă dovezi ale activității anti-cancer în cancerul colorectal și se sugerează că investigarea clinică sau pre-clinică pentru boala colorectală este justificată.
-
Hidroxiclorochina – Medicamentele anti-malariene clorochina și hidroxiclorochina sunt inhibitori cunoscuți ai autofagiei care sunt în prezent investigate cu o serie de tratamente standard de îngrijire împotriva cancerului [ 30 ]. Motivul este că tensiunile celulare generate de tratamentele împotriva cancerului induc un răspuns autofag din partea celulelor tumorale și că această stare autofagă conferă rezistență la tratament. Inhibarea autofagiei în astfel de cazuri blochează această rezistență și crește sensibilitatea radio și chimio-sensibilă [ 31 ]. Cu toate acestea, există dovezi interesante că eficacitatea inhibării autofagiei ca strategie eficientă poate fi compromisă prin răspunsuri imune defecte [ 32 , 33 ]. Poate că acest lucru se datorează faptului că inhibarea autofagiei duce la o mai mare moarte a celulelor imunogene (ICD) în anumite modalități de tratament, cum ar fi radioterapia, terapia fotodinamică și alte căi ale morții celulare legate de ROS (deși nu neapărat pentru anumiți agenți chimioterapeutici) [ 32 , 34 , 35 ] , dar într-un mediu imunosupresor, ICD nu duce la o reacție imunitară anti-tumoră mai mare. Utilizarea CIM pentru a inversa imunosupresia în paralel cu inhibarea autofagiei, (cu cloroquina, hidroxicloroquina sau alt inhibitor, precum antibioticul claritromicină [ 36 ]), ar putea fi, prin urmare, o strategie fructuoasă de urmat într-un studiu clinic.
-
Aspirina – Există dovezi epidemiologice abundente ale unui efect de prevenire a cancerului de utilizare a aspirinei pe termen lung, rezumat, de exemplu, de Thun et al [ 37 ], în ultimii ani a existat, de asemenea, un interes din ce în ce mai mare pentru efectele adjuvante ale tratamentului cu aspirină [ 38] – 40 ]. În special, utilizarea dozei de post aspirină s-a dovedit a fi asociată cu supraviețuirea globală îmbunătățită în cancerul colorectal, sân, prostată și esofago-gastric [ 40 , 41 ]. Există, de asemenea, unele dovezi că utilizarea aspirinei este asociată cu supraviețuirea îmbunătățită pe termen lung în cancerul pulmonar cu celule non-mici tratat cu rezecție curativă [ 42 ]. Prin urmare, se propune ca aspirina să fie combinată cu CIM pentru protocoalele postoperatorii pe termen lung într-o serie de indicații de cancer, inclusiv cancerul colorectal și cel mamar.
- PMC4268104
Referințe
Referințe
Articole din știința ecancermedicală sunt furnizate aici, prin intermediul ecancer Global Foundation
TRATAMENTE CANCER EFICIENTE, NON - toxice 