Int J Mol Sci. 2018 noiembrie; 19(11): 3333.
Publicat online 26 oct 2018. doi: 10.3390/ijms19113333
PMCID: PMC6274941 PMID: 30373101
Justin D. Middleton , 1 Daniel G. Stover ,2 Tsonwin Hai 3, *
Informații despre autor Note despre articol
Informații privind drepturile de autor și licență
Abstract
O imagine emergentă în biologia cancerului este că, în mod paradoxal, chimioterapia poate induce în mod activ schimbări care favorizează progresia cancerului. Aceste modificări pro-cancer pot fi fie în interiorul (intrinseci) fie în exteriorul (extrinseci) celulelor canceroase. În această revizuire, vom discuta efectul extrinsec pro-cancer al chimioterapiei; adică efectul chimioterapiei asupra celulelor gazdă non-canceroase pentru a promova progresia cancerului. Ne vom concentra pe metastaze și vom discuta mai întâi datele recente de la modele de șoarece de cancer de sân. În ciuda reducerii dimensiunii tumorilor primare, chimioterapia modifică micromediul tumoral, ducând la o evacuare crescută a celulelor canceroase în fluxul sanguin. Mai mult, chimioterapia modifică micromediul tisular la locurile îndepărtate, făcându-l mai ospitalier pentru celulele canceroase la sosirea lor. Vom discuta apoi ideea și dovezile că aceste efecte devastatoare pro-metastatice ale chimioterapiei pot fi explicate în contextul răspunsului adaptiv. La final, vom discuta potențiala relevanță a acestor date de șoarece pentru cancerul de sân uman și implicația lor asupra chimioterapiei în clinică.
1. Sabia cu două tăișuri a chimioterapiei-Descoperiri de la modelele de șoarece
1.1. Paradoxul chimioterapiei
Deși tumorile pot fi reduse la un nivel nedetectabil prin chimioterapie modernă, în multe cazuri ele reapar la locurile originale sau îndepărtate. În mod tradițional, aceasta a fost considerată a fi o manifestare a „supraviețuirii celui mai apt”: medicamentele chimioterapeutice exercită o presiune de selecție care a permis celulelor canceroase rezistente să supraviețuiască, să crească și, în cele din urmă, să prospere. Cu toate acestea, imaginile apărute din cercetarea cancerului din ultimul deceniu au arătat că, în mod paradoxal, chimioterapia poate induce în mod activ schimbări care favorizează progresia cancerului. Aceste modificări pro-cancer pot fi fie în interiorul (intrinseci) fie în exteriorul (extrinseci) celulelor canceroase. Pentru modificări intrinseci, s-a dovedit că medicamentele chimioterapeutice reglează expresia genelor anti-apoptotice [ 1 ] și cresc capacitatea celulelor canceroase de a migra/invada [ 2 ]., 3 ]. Pentru modificări extrinseci, s-a demonstrat că medicamentele chimioterapeutice modifică celulele non-canceroase din gazdă – organismul care transportă celulele canceroase (unele recenzii, ([ 4 , 5 , 6 , 7 , 8 ]). Rețineți că problema de la Aici este efectul pro-cancer al chimioterapiei, mai degrabă decât efectul secundar bine-cunoscut al chimioterapiei, cum ar fi greața și căderea părului.
Deși domeniul este relativ nou, a făcut progrese semnificative prin valorificarea cunoștințelor extinse despre interacțiunea cancer-gazdă (câteva recenzii, cum ar fi Referințe [ 9 , 10 , 11 , 12 , 13 ]]). Cercetările intensive din ultimele decenii au demonstrat că cancerele nu sunt pur și simplu mase autonome de celule. Ei secretă factori solubili și exozomi (microvezicule extracelulare) pentru a provoca răspunsuri sistemice de la gazdă. La rândul său, gazda trimite factori solubili și celule precursoare derivate din măduva osoasă (hematopoietice și mezenchimale) către tumori și viitoarele locuri metastatice pentru a afecta progresia cancerului, formând o buclă de interacțiune cancer-gazdă (recenzii de mai sus). Relevant pentru discuția noastră aici este descendența mieloidă a celulelor, în special macrofagele, care joacă un rol cheie pentru gazdă pentru a îmbunătăți progresia cancerului. Capacitatea acestor celule de a promova progresia cancerului pare contra-intuitivă, deoarece funcția principală a macrofagelor este de a lupta împotriva infecției și de a elimina celulele deteriorate.14 , 15 , 16 ]). Pentru complexitățile și nuanțele celulelor mieloide în progresia cancerului, consultați recenziile menționate mai sus. Pe acest fundal de interacțiune cancer-gazdă, diferite studii au arătat efectul pro-cancer al chimioterapiei.
1.2. Efectul pro-cancer al chimioterapiei – chimiorezistență versus chimio-exacerbare
1.2.1. Rezistența la chimioterapie: Chimioterapia își contracarează propria eficacitate
Cu mai puțin de un deceniu în urmă, mai multe lucrări publicate la doi ani una de cealaltă au demonstrat că agenții chimioterapeutici (cum ar fi paclitaxelul, doxorubicina și gemcitabina) au crescut abundența TAM-urilor în tumorile primare la sân și în alte modele de cancer [ 17 , 18 , 19 , 20 ]. Deoarece TAM-urile promovează progresia cancerului, este surprinzător și alarmant că chimioterapia – un tratament pentru lupta împotriva cancerului – poate crește efectiv abundența TAM-urilor. Din punct de vedere funcțional, epuizarea sau inhibarea TAM-urilor de către inhibitori sau manipularea genetică a îmbunătățit eficacitatea chimioterapiei – așa cum este demonstrat de dimensiunea mai redusă a tumorii, sarcina metastatică mai mică, dar rata de supraviețuire mai mare ([ 17 , 18 , 19 ), 20 ]; pentru câteva recenzii, vezi Referințe [ 5 , 6 , 7 ]). Astfel, prin creșterea recrutării de TAM (o celulă gazdă non-canceroasă), chimioterapia poate provoca, în mod paradoxal, efectul pro-cancer și poate contracara propria eficacitate. În această revizuire, ne referim la aceasta ca o chimiorezistență indusă de chimioterapie, pentru a o distinge de metastazele exacerbate de chimioterapie discutate mai jos ( Secțiunea 1.2.2 ). Rețineți că studiile de mai sus au descoperit un efect pro-cancer ascuns al chimioterapiei care poate fi atenuat prin inhibarea TAM-urilor. Cu toate acestea, nu au prezentat nicio creștere a metastazelor prin chimioterapie, fenomen arătat în studiile discutate mai jos ( Secțiunea 1.2.2). Această discrepanță poate fi explicată prin mai multe posibilități. În primul rând, majoritatea lucrărilor de mai sus au comparat chimioterapia în monoterapie cu chimioterapia cu epuizarea sau inhibarea TAM-urilor, dar nu au arătat comparația dintre chimioterapia și terapia de control (vehicul). Astfel, nu este posibil să discerne dacă chimioterapia a exacerbat metastazele. În al doilea rând, deși Shree și colab. nu au arătat nicio diferență între chimioterapie și tratamentul de control [ 20 ], mulți factori pot influența rezultatele, cum ar fi modelele de cancer, regimul de tratament și momentul de timp pentru analize.
1.2.2. Chimio-exacerbare: Chimioterapia exacerba metastazele
Metastaza este un proces în mai multe etape compus din evacuarea celulelor canceroase din tumora primară, supraviețuirea în circulație și formarea de colonii la locul îndepărtat. Deoarece metastaza este cauza majoră a decesului prin cancer, este important să se abordeze efectul chimioterapiei asupra metastazelor. O revizuire recentă [ 21 ] a discutat pe larg despre cascada metastatică și modalitățile potențiale prin care chimioterapia ar putea afecta fiecare pas al cascadei. În această secțiune, vom discuta câteva studii care demonstrează metastazele îmbunătățite de chimioterapie folosind modele de șoarece [ 3 , 22 , 23 , 24 , 25 , 26 , 27 , 28]. Două rapoarte au abordat efectul chimioterapiei asupra proprietăților intrinseci ale celulelor canceroase. Volk-Draper și colab. a raportat că paclitaxelul a îmbunătățit metastaza prin activarea semnalizării Toll-like Receptor 4 (TLR4) în celulele canceroase, care, la rândul său, a crescut inflamația sistemică și creșterea celulelor mieloide [ 22 ]. Ren şi colab. a raportat că dozele mari de paclitaxel a indus invazia celulelor canceroase in vitro și a crescut metastazele in vivo într-o manieră dependentă de axa miR-21/CDK5 [ 3 ]. Mai jos, discutăm despre exacerbarea metastazelor prin chimioterapie prin modularea celulelor non-canceroase (accentul acestei recenzii).
Perspectivă din modelul experimental de metastază : Folosind modelul experimental de metastază, mai multe grupuri au demonstrat că chimioterapia creează un mediu tisular la locul îndepărtat, care este favorabil pentru colonizarea celulelor canceroase la sosirea lor [ 23 , 24 , 25 , 27 ]]. În modelul experimental de metastază, celulele canceroase sunt livrate în fluxul sanguin prin injecție intravenoasă sau intracardiacă. Deoarece șoarecii nu au tumori primare, acest model nu examinează capacitatea celulelor canceroase de a scăpa din tumorile primare; în schimb, examinează doar capacitatea celulelor canceroase în circulație de a coloniza țesutul țintă (cum ar fi plămânul, osul sau ficatul, în funcție de celulele canceroase). Pentru a testa dacă chimioterapia afectează colonizarea cancerului la locul îndepărtat, cercetătorii au tratat în prealabil șoarecii cu agenți chimioterapeutici și apoi au injectat celule canceroase după ce medicamentele au fost eliminate de la șoareci. Din cauza acestei întârzieri în injectarea celulelor canceroase, orice efect al chimioterapiei asupra poverii cancerului s-ar datora efectului său asupra celulelor gazdă non-canceroase, care la rândul său afectează capacitatea celulelor canceroase de a coloniza țesuturile țintă. Toate medicamentele testate în acest model (paclitaxel, gemcitabină, cisplatină și ciclofosfamidă) au sporit povara cancerului la țesuturile țintă.23 , 24 , 25 , 27 ], indicând că chimioterapia creează un mediu tisular favorabil pentru colonizarea celulelor canceroase. În unele studii [ 23 , 27 ], sarcina cancerului a fost examinată la scurt timp (în decurs de trei zile) după injectare pentru a analiza însămânțarea – capacitatea celulelor canceroase circulante de a extravaza și de a supraviețui în parenchimul tisular, dar înainte de excesul major. Aceste studii au indicat că chimioterapia a exacerbat, de asemenea, însămânțarea. Deoarece colonizarea țesuturilor exacerbată de chimioterapie de către celulele canceroase este observată în mai multe modele de celule canceroase (sân, prostată, colon, plămân și melanom) folosind mai multe medicamente (vezi mai sus), este probabil un fenomen aplicabil pe scară largă.
Perspectivă din modelul metastazei spontane : Cercetătorii au studiat, de asemenea, efectul chimioterapiei asupra metastazelor folosind modelul metastazei spontane, în care celulele canceroase sunt injectate la locul ortotopic pentru a da naștere la tumori primare, urmate de chimioterapie și analize ale cancerului (vezi Referințe [ 26 ] , 27 , 28 ]). Aceste studii au folosit modele de cancer de sân și au arătat că, în ciuda reducerii dimensiunii tumorii, paclitaxelul a crescut metastazele. Alishekevitz şi colab. a arătat că paclitaxelul a crescut densitatea limfatică în tumori cu o creștere a VEGFR3 +macrofage. Datele lor din experimentele de blocare a anticorpilor au indicat că axa VEGF-C/VEGFR3 este importantă pentru paclitaxel pentru a crește diseminarea celulelor canceroase prin sistemul limfatic [ 26 ]. Interesant este că paclitaxelul poate crește, de asemenea, diseminarea celulelor canceroase prin sistemul vascular. Două lucrări contemporane (Chang și colab. și Karagiannis și colab. [ 27 , 28 ]) au arătat că paclitaxelul a crescut abundența unei structuri micro-anatomice numită micromediul tumoral al metastazelor (TMEM). Această structură este compusă dintr-un macrofag și o celulă canceroasă în imediata apropiere a locației peri-vasculare [ 29 ] așa cum este prezentat în diagramă.figura 1. Important, imagistica intravitală a arătat că acesta este locul în care celulele canceroase intră în fluxul sanguin [ 30 ]. În concordanță cu creșterea TMEM, ambele studii [ 27 , 28 ] au arătat o creștere a celulelor canceroase circulante și o creștere a metastazelor de către paclitaxel. Prin urmare, în ciuda beneficiului său aparent de reducere a dimensiunii tumorii, paclitaxelul a exacerbat metastazele. Remarcăm că, în cele trei studii de mai sus, folosind modele de metastază spontană [ 22 , 26 , 27 , 28], chimioterapia a fost administrată în timp ce tumorile primare erau încă prezente. Astfel, ele imită chimioterapia neoadjuvantă (pre-operatorie), nu chimioterapia adjuvantă (post-operatorie). Acest lucru are implicații asupra modului de interpretare a acestor date în considerarea clinică (a se vedea mai jos, secțiunea 4.1 ).
O schemă a TMEM (metastaza micromediului tumoral). Schema prezintă un TMEM compus dintr-un macrofag și o celulă canceroasă la locația peri-vasculară (numită prima dată de Robinson și colab. [ 29 ]).
Chang și colab. au analizat, de asemenea, plămânul, locul metastatic al modelelor lor [ 27 ]. Printre altele, paclitaxelul a crescut abundența monocitelor inflamatorii (iM., despre care se știe că se diferențiază în macrofage asociate metastazelor [ 31 ]) și a suprimat micromediul imunitar anti-cancer. Astfel, paclitaxelul a permis mai multor celule canceroase (semințele) să scape din tumorile primare și a făcut ca micromediul pulmonar (solul) să fie mai primitor pentru celulele canceroase, explicând capacitatea paradoxală a chimioterapiei de a exacerba metastazele în contextul „seminței și solului”. ” teorie [ 32 ].
1.3. Nișă pre-metastatică versus metastatică
Este bine cunoscut faptul că tumorile primare secretă factori solubili și exozomi pentru a schimba micromediul la țesuturile îndepărtate, făcându-le favorabile supraviețuirii și dezvoltării cancerului înainte de sosirea celulelor canceroase – un mediu numit nișă pre-metastatică (vezi Referința [ 33 ]) . La sosire, celulele canceroase pot modula în continuare țesuturile îndepărtate pentru a le face mai primitoare – un mediu numit nișă metastatică. În modelul experimental de metastază (a se vedea mai sus Secțiunea 1.2.2), pre-tratamentul chimioterapic a crescut capacitatea celulelor canceroase de a coloniza țesuturile țintă, sugerând că chimioterapia a creat o nișă pre-metastatică pentru celulele canceroase. Cu toate acestea, strict vorbind, datele indică doar că chimioterapia a facilitat un mediu tisular mai favorabil – fără a distinge nișa pre-metastatică de cea metastatică. Acest lucru se datorează faptului că testele din acele studii au fost efectuate după injectarea celulelor canceroase. Pentru a aborda problema nișei pre-metastatice, trebuie să analizăm țesuturile țintă pentru modificări moleculare și/sau celulare care contribuie la supraviețuirea și dezvoltarea cancerului – fără injectarea celulelor canceroase. Un rezultat tentant de la Daenen et al. sugerează că chimioterapia poate crea într-adevăr o nișă pre-metastatică în absența oricăror semnale de la celulele canceroase. Au descoperit că,+ ) celule endoteliale [ 23 ]. Cu toate acestea, ei nu au arătat dacă această reglare în sus a contribuit funcțional la povara cancerului exacerbată de cisplatină. În mod clar, este important să se abordeze dacă chimioterapia poate induce formarea de nișă pre-metastatică. Dacă da, care sunt mecanismele de bază? Împărtășesc elemente comune cu inducerea pre-metastatică prin semnale de la tumorile primare?
1.4. Vinovatul din gazdă – celulele cheie non-canceroase care contribuie la efectul pro-cancer al chimioterapiei
Deoarece chimioterapia este administrată sistemic, poate afecta toate celulele gazdă. Până acum, celulele mieloide și celulele endoteliale au fost identificate a juca roluri importante pentru chimioterapia pentru a induce activități pro-cancer.
1.4.1. Celule mieloide
Linia mieloidă conține subseturi de celule, cum ar fi macrofage și monocite (precursori de macrofage), neutrofile și altele. Nomenclatura este complicată de faptul că fiecare subset de celule mieloide este de natură eterogenă și că oamenii foloseau suprapuneri, dar nu exact aceleași markeri sau nume. Ca atare, celulele cu aceleași nume pot să nu fie identice, ci doar împărtășesc niște markeri, iar celulele cu nume diferite pot fi similare sau la fel. În această recenzie, vom folosi definiția simplă CD11b + , F4/80 + pentru macrofage. Ne vom concentra asupra rolurilor macrofagelor (sau monocitelor) în efectul pro-cancer al chimioterapiei, deoarece majoritatea literaturii actuale este pentru ei.
După cum se indică în secțiunea 1.1 , TAM-urile sunt bine documentate pentru a promova progresia cancerului. Prin urmare, nu este surprinzător faptul că macrofagele sunt un canal cheie pentru ca chimioterapia să-și aducă efectele pro-cancer. În principiu, chimioterapia poate modula macrofagele prin creșterea abundenței lor și/sau modificarea proprietăților acestora. S-a demonstrat că acesta este cazul.tabelul 1rezumă câteva rapoarte, care arată creșterea abundenței macrofagelor în țesutul sau localizarea sub-țesuturilor și modificările proprietăților macrofagelor, cum ar fi activarea inflamazomului și creșterea bioactivitatii. Mecanismele de acțiune a macrofagelor pot fi clasificate în trei categorii: (a) Macrofagele modifică comportamentul sau activitatea celulelor canceroase pentru a le face mai reușite (cum ar fi supraviețuire mai bună, mai invazive, mai multă inițiere a tumorii); (b) macrofagele suprimă celulele T citotoxice, protejând astfel celulele canceroase de atacul imunitar; și (c) macrofagele modifică sângele sau vasele limfatice pentru a ajuta celulele canceroase. Toate cele trei categorii sunt mecanisme binecunoscute prin care macrofagele promovează progresia cancerului. Noile informații de aici sunt capacitatea chimioterapiei de a modula macrofagele. Ca atare, numai rapoartele cu aceste informații sunt incluse în tabel. Rapoartele fără aceste informații nu sunt incluse, chiar dacă au arătat o legătură între macrofage și chimioterapie – în direcția macrofagelor care afectează chimioterapia. Ca exemplu, Jinushi et al. [34 ] au arătat că TAM-urile secretă factorul VIII de creștere epidermică a globului de grăsime din lapte (MFG-E8), care conferă capacitatea celulelor de inițiere a tumorii (TIC) de a promova tumorigenitatea și chimiorezistența. Deși raportul a demonstrat importanța MFG-E8 pentru a influența TIC în ceea ce privește chimiorezistența, nu a arătat dacă chimioterapia afectează TAM-urile. Prin urmare, nu este inclus în Tabel. Remarcăm că Tabelul nu este menit să fie cuprinzător, ci să ofere câteva exemple de modulații macrofagelor prin chimioterapie. Consecința finală este că chimioterapia, prin modularea macrofagelor, promovează în mod paradoxal progresia cancerului, fie ca o trăsătură ascunsă care contracarează propria eficacitate terapeutică, fie ca o aparentă exacerbare a metastazelor (vezi chimiorezistență versus chimio-exacerbare discutată înSecțiunea 1.2 ).
tabelul 1
Exemple de modulații macrofage prin chimioterapie pentru a obține efect pro-cancer.
| Acțiunile macrofagelor | Câteva puncte cheie | Referințe |
|---|---|---|
| (a) Alterează comportamentul (sau activitatea) celulelor canceroase | Chimioterapia crește macrofagele asociate tumorilor (TAM), care protejează celulele canceroase de moartea celulară indusă de chimioterapie într-un mod dependent de catepsină. | Shree și colab., 2011 [ 20 ]. |
| Chimioterapia crește TAM-urile în tumorile primare. Aceste TAM-uri sporesc proprietățile TIC ale celulelor canceroase, așa cum este evidențiat de potențialul tumorigen, markerii TIC și formarea sferoidelor tumorale. | Mitchem și colab., 2012 [ 18 ] | |
| Macrofagele care exprimă Tie2 (TEM), un subset de macrofage, izolate din tumorile primare ale șoarecilor tratați cu chimioterapie au stimulat invazia celulelor canceroase într-un test de co-cultură mai eficient decât cei izolați de la șoarecii tratați martor. | Chang și colab., 2017 [ 27 ] | |
| (b) Suprima celulele T CD8 + citotoxice | Chimioterapia crește TAM-urile în tumorile primare. Aceste TAM suprimă citotoxicitatea anticanceroasă a celulelor T. | Mitchem și colab., 2012 [ 18 ] |
| Chimioterapia crește TAM-urile în tumorile primare. Aceste TAM secretă IL10, care reduce expresia IL12 în celulele dendrice, ceea ce duce la suprimarea celulelor T citotoxice. | DeNardo și colab., 2011 și Ruffell și colab., 2014 [ 17 , 35 ] | |
| Chimioterapia activează inflamazomul din TAM, ducând la secreția lor de IL1β. IL1β, la rândul său, stimulează celulele T CD4 + să secrete IL17, conducând la suprimarea celulelor T. | Bruchard și colab., 2013 [ 36 ] | |
| Chimioterapia conduce la extinderea iM (F4/80, Ly6C+, CCR2+), care suprimă citotoxicitatea anticanceroasă a celulelor T. | Ding și colab., 2014 [ 37 ] | |
| (c) Alterează vasele de sânge sau limfatice | Chimioterapia induce TEM (F4/80 + , Tie2 hi , CXCR hi ) să se acumuleze în jurul vaselor de sânge, ducând la revascularizare și creșterea tumorii. | Hughes și colab., 2015 [ 38 ] |
| Chimioterapia crește abundența TMEM, care este un loc unde celulele canceroase pătrund în fluxul sanguin. Rezultatul este creșterea celulelor canceroase circulante și metastaze. | Chang și colab., 2017 și Karagiannis și colab., 2017 [ 27 , 28 ] | |
| Chimioterapia crește concentrația plasmatică a VEGF-C, macrofagele fiind o sursă a acestei citokine angiogene. Prin axa VEGF-C/VEGFR3, chimioterapia modulează celulele endoteliale limfatice, ducând la creșterea limfogenezei și a metastazelor. | Alishekevitz și colab., 2016 [ 26 ] |
Deschide într-o fereastră separată
Notă de subsol: În general, în studii a fost utilizat mai mult de un agent chimioterapeutic, inclusiv paclitaxel, ciclofosfamidă, doxorubicină și gemcitabină.
Toată literatura de mai sus este pentru macrofage în tumorile primare. Literatura de specialitate despre macrofage la locul îndepărtat – în contextul chimioterapiei – este limitată. Chang și colab. a arătat că paclitaxelul a crescut concentrația de CCL2, un factor de recrutare pentru celulele mieloide, în plămân. Acest lucru este însoțit de o abundență crescută de iM și scăderea micromediului imunitar anti-cancer. Mai mult, datele lor susțin ideea că subseturile de celule mieloide care sunt importante funcțional la locurile metastatice sunt diferite de cele de la tumorile primare, idee propusă anterior [ 6 , 7 ]. În mod clar, sunt necesare mai multe investigații pentru a elucida modul în care chimioterapia, prin afectarea celulelor mieloide la locurile îndepărtate, poate promova un mediu primitor pentru celulele canceroase.
1.4.2. Celule endoteliale
Deși nu este extinsă, literatura de specialitate a arătat mai multe moduri prin care chimioterapia poate afecta celulele endoteliale pentru a promova cancerul. (a) Chimioterapia poate induce celulele endoteliale să secrete IL6 și inhibitor tisular al metalopeptidazei (TIMP1), creând un mediu care crește supraviețuirea celulelor canceroase [ 39 ]. (b) Chimioterapia promovează mobilizarea celulelor progenitoare endoteliale către tumoră, sporind astfel progresia cancerului [ 40 , 41 ]. (c) Analizele in vitro au indicat că chimioterapia poate crește adezivitatea celulelor endoteliale, oferind o potențială explicație pentru capacitatea chimioterapiei de a crește colonizarea plămânilor de către celulele canceroase în modelul experimental de metastază [ 23 ].
Luate împreună, s-a demonstrat că chimioterapia provoacă efectul său pro-cancer prin modularea celulelor mieloide și a celulelor endoteliale.Figura 2prezintă un rezumat schematic al Secțiunii 1.2 , Secțiunii 1.3 și Secțiunii 1.4 .
O schemă a mecanismelor prin care chimioterapia provoacă efectul său pro-cancer prin modulațiile macrofagelor și celulelor endoteliale. Textul albastru indică modificările induse de chimioterapie; săgeata albastră indică creșterea indusă de chimioterapie; săgeata neagră indică promovarea evenimentelor; săgeata neagră în jos indică o scădere. Mϕ, macrofag; TEM, macrofag care exprimă Tie2; TMEM, metastaza micromediului tumoral; EC, celule endoteliale; iM, monocit inflamator; DC, celule dendritice; CTC, celule canceroase circulante; TIC, celula de inițiere a tumorii; TIMP, inhibitor tisular al metalopeptidazei; nuanțele de verde și roz denotă faptul că celulele corespunzătoare sunt modificate.
2. Explicarea efectului pro-cancer al chimioterapiei din perspectiva răspunsului adaptiv
Chang și colab. a demonstrat în continuare că efectele pro-cancer ale paclitaxelului (cum ar fi creșterea TMEM, iM și metastaza) au fost dependente de o genă inductabilă de stres Atf3 în celulele gazdă non-canceroase [ 27 ]. Folosind un model de metastază spontană (injecție cu tampon de grăsime a celulelor canceroase), ei au arătat că paclitaxelul a exacerbat capacitatea celulelor canceroase de sân de a metastaza la șoarecii de tip sălbatic (WT), dar nu prea mult la șoarecii knockout (KO) cu deficit de Atf3.. Deoarece aceleași celule canceroase de sân au fost injectate în șoareci și singura diferență a fost gazda, înseamnă că paclitaxelul și-a exercitat efectul pro-metastatic prin afectarea celulelor gazdă. Diferența de genotip între șoareci indică faptul că procesele reglate prin activarea factorului de transcripție 3 (ATF3) în celulele gazdă sunt mediatori cheie pentru ca paclitaxelul să exacerbeze metastazele. ATF3 este un factor de transcripție și expresia genei corespunzătoare este indusă de o varietate de semnale de stres, inclusiv leziuni ADN, ischemie-reperfuzie, convulsii, răni, stres reticulului endoplasmatic, privarea de nutrienți, citokine și agenți chimioterapeutici (vezi Referințele [ 42 ] , 43]). O caracteristică izbitoare a inducției Atf3 este că nu este specifică nici stimulului, nici tipului de celule. Spectrul larg de semnale pentru a induce Atf3 în toate tipurile de celule examinate până acum, în combinație cu alte indicii, a determinat ideea că Atf3 este un hub al rețelei de răspuns adaptiv care răspunde la semnalele de stres care perturbă homeostazia celulară [ 43 ]. Deși multe gene au fost identificate ca gene țintă ale ATF3, o funcție comună a ATF3 pare să moduleze răspunsul imun [ 43 ]. Astfel, Atf3 leagă semnalele de stres de răspunsul imun. Deoarece condițiile de stres și dereglarea funcției imune pot duce la patogeneza multor boli, Atf3este probabil un pivot pentru înțelegerea diferitelor boli.
Gena Atf3 este localizată pe cromozomul uman la 1q32.3 în cadrul ampliconului 1q, care este regiunea cel mai frecvent amplificată în tumora de sân uman: ~53% [ 44 ]. Acest lucru a implicat că Atf3 ar putea juca un rol în cancerul de sân uman. Cu toate acestea, datele care susțin această noțiune nu au apărut decât în urmă cu un deceniu. Sa demonstrat că expresia genei Atf3 este crescută în tumorile mamare umane [ 45 , 46 ]. Lucrările ulterioare au furnizat colectiv mai multe linii de dovezi care susțin rolul Atf3 în cancerul de sân. (a) Atf3 funcționează ca o oncogenă în celulele canceroase de sân maligne, cum ar fi creșterea caracteristicilor TIC ale celulelor canceroase și promovarea formării tumorii [45 , 46 , 47 ]. (b) Atf3 amplifică calea de semnalizare TGFβ [ 45 , 47 ] și activează căile Wnt/β-catenine [ 48 ]. (c) Deși este importantă din punct de vedere funcțional în celulele cancerului de sân (a și b), expresia Atf3 în celulele canceroase nu se corelează cu un rezultat mai rău la pacienții cu cancer de sân. Mai degrabă, expresia Atf3 în celulele stromale non-canceroase – în special celulele imune mononucleare – este cea care s-a corelat cu un rezultat mai rău [ 49 ]. O explicație pentru acest rezultat surprinzător este că Atf3este indusă în celulele epiteliale mamare în timpul transformării lor în celule canceroase și maligne. Aceste celule canceroase induc apoi modificări ale stromei. Când stroma începe să exprime Atf3 , reflectă un micromediu tumoral reactiv și o funcție imunitară dereglată. Deoarece disfuncția imună joacă un rol critic în promovarea metastazelor, acest lucru poate explica valoarea stromalei, dar nu a cancerului, Atf3 pentru a prezice rezultatul. (d) Studiile care utilizează modele de cancer de sân care compară șoarecii WT și KO au indicat că Atf3 în celulele non-canceroase promovează metastaza. Analizele șoarecilor KO condiționati au indicat că celula mieloidă este un tip de celulă cheie pentru această acțiune Atf3 [ 49 ].]. (e) Ca factor de transcripție, ATF3 modulează diverse gene țintă și a fost identificată o semnătură a genei ATF3 în aval pentru a se asocia cu un rezultat mai rău într-o cohortă de pacienți cu cancer de sân uman [ 49 ]. Aceste constatări, împreună cu natura inductibilă de stres a lui Atf3 , au format fundalul pentru studiile lui Chang și colab. [ 27 ], care a arătat un rol necesar al Atf3 în celulele gazdă pentru a media metastazele exacerbate de chimioterapie (mai sus).
După cum s-a descris mai sus, Atf3 este indus de multe semnale de stres, nu doar de agenți chimioterapeutici. Astfel, Atf3 poate juca, de asemenea, un rol în capacitatea factorilor de stres care nu sunt legați de chimioterapie de a facilita metastazele, cum ar fi infecția, leziunea traumatică și chiar intervenția chirurgicală incizională [ 33 , 50 , 51 , 52 , 53 , 54 ]. Metastaza îmbunătățită prin intervenție chirurgicală a fost denumită „terapie cu un cost” [ 54 ]. În acest context, următoarele idei prezintă un interes deosebit: (a) Tumorile au fost denumite răni care nu se vindecă niciodată [ 55]. (b) Programul de vindecare a rănilor este deturnat de tumoră pentru a ajuta celulele canceroase să supraviețuiască și să progreseze [ 4 , 56 ]. Observăm că vindecarea rănilor și progresia/metastaza cancerului – până la prima aproximare – implică aceleași procese biologice: (i) Stimulează proliferarea și migrarea celulelor, (ii) activarea vaselor de sânge și a sistemului de coagulare, (iii) remodelarea matricei extracelulare (ECM) , (iv) recrutează celule precursoare hematopoietice și mezenchimale din măduva osoasă și (v) modulează răspunsul inflamator (pentru vindecarea rănilor, vezi Referințe [ 57 , 58 ]; pentru progresia/metastaza cancerului, vezi Referințe [ 13 , 33 , 59 , 60 ] , 61]). Propunem o „ipoteză de răspuns adaptiv dereglat” după cum urmează. Atât tumorile, cât și celulele rănite (sau infectate) trimit semnale care perturbă homeostazia, semnale sub formă de factori solubili (cum ar fi citokine, proteaze, S100), exozomi și altele. Ei ar activa rețeaua de răspuns adaptiv celular. Când această rețea este dereglată în condițiile cronice, apar modificări patologice. Probabil, Atf3 , ca un hub în rețeaua de răspuns adaptiv, va fi un pivot pentru factorii de stres aparent diferiți, cum ar fi semnalele tumorale, chimioterapia și leziunile traumatice, pentru a îmbunătăți progresia cancerului și metastaza.Figura 3prezintă o schemă a acestei ipoteze. În mod clar, este nevoie de mult mai multă muncă pentru a testa această ipoteză. Observăm că diferite căi de stres, cum ar fi răspunsul la deteriorarea ADN-ului și calea de răspuns la stres integrată, s-a dovedit că afectează modul în care celulele canceroase răspund la agenții chimioterapeutici (a se vedea Referințele [ 62 , 63 , 64 ]). Cu toate acestea, aceste căi sunt examinate predominant în contextul răspunsului la stres în celulele canceroase. Deoarece accentul acestei revizuiri este celulele non-canceroase, nu le discutăm aici.
O schematică pentru „ipoteza răspunsului adaptiv dereglat”. Pe scurt, dereglarea rețelei de răspuns adaptiv celular joacă un rol central pentru factorii de stres aparent diferiți, cum ar fi chimioterapia, leziunile tisulare și semnalele tumorale pentru a îmbunătăți progresia cancerului și metastaza. „Programul de vindecare a rănilor” desemnează un program generic care implică procesele indicate (în puncte). Cu toate acestea, moleculele detaliate sau genele implicate pot varia în context diferit. ECM, matrice extracelulară; BM, măduvă osoasă.
3. Relevanța constatărilor de mai sus pentru cancerul de sân uman
Deși modelele de șoareci sunt utilizate pe scară largă în studiile preclinice, este posibil ca datele de la acestea să nu fie extrapolabile la om. O modalitate de a aborda această problemă este de a testa dacă caracteristicile moleculare sau celulare identificate în modelele de șoarece sunt reflectate în mostrele de pacienți. Multe dintre rapoartele de mai sus (discutate în secțiunea 1 ) conțin date din mostre de pacienți pentru a susține relevanța constatărilor acestora. Ca exemplu, analiza seturilor de date disponibile public de la tumorile mamare umane a arătat că expresia Atf3 a fost mai mare în stroma tumorii mamare de la pacienții cu chimioterapie decât cei fără [ 27 ]. În plus, analizele seturilor de date microarray derivate din organele metastatice ale pacienților cu cancer de sân uman au arătat că Atf3expresia corelată cu markeri de celule imune citotoxice mai mici, în concordanță cu suprimarea imună asociată cu ATF3 la modelele de șoarece. Ca un alt exemplu, Karagiannis et al. a analizat 20 de tumori de cancer de sân înainte și după chimioterapie neoadjuvantă și a găsit o abundență crescută de TMEM prin chimioterapie [ 28 ]. Deoarece abundența mai mare de TMEM s-a corelat cu un rezultat mai rău [ 29 ], aceste rezultate sugerează că chimioterapia neoadjuvantă poate avea consecințe nedorite pe termen lung. Luate împreună, datele din cercetările preclinice care utilizează modele de șoarece susțin ideea că chimioterapia poate crește metastazele și că acest efect paradoxal al chimioterapiei este probabil să aibă relevanță umană.
4. Descoperirile modelelor de șoarece ar trebui să afecteze practicile clinice?
Chimioterapia este un tratament de lungă durată pentru pacienții cu cancer și s-a dovedit că vindecă unele tipuri de cancer de sânge, cum ar fi leucemia infantilă și limfomul Hodgkin la adulți (vezi Referința [ 65 ]). Astfel, nu ar fi prudent să se schimbe practicile clinice fără investigații suplimentare. Cu toate acestea, datele discutate mai sus indică faptul că ar putea fi posibilă îmbunătățirea eficacității chimioterapiei prin inhibarea efectului său paradoxal pro-cancer. Mai jos, discutăm separat despre chimioterapia neoadjuvantă și adjuvantă.
4.1. Chimioterapia neoadjuvantă (preoperatorie).
În cadrul neoadjuvant, chimioterapia este administrată înainte de îndepărtarea tumorii. Avantajele acestei modalități de tratament includ reducerea dimensiunii tumorii pentru operație, creșterea conservării sânilor, furnizarea de informații de prognostic bazate pe răspunsul tumorii la tratament și oferirea unui cadru optim pentru cercetare [ 66 ]. Important, s-a demonstrat că pacienții beneficiază de chimioterapie neoadjuvantă în studiile clinice (vezi Referința [ 67 ]). Acest lucru poate părea contradictoriu cu constatările discutate mai sus că, în modelele de șoarece care imită chimioterapia neoadjuvantă, tratamentul a intensificat metastaza [ 22 , 26 , 27 , 28 ]]. O explicație potențială este că niciunul dintre aceste studii pe șoareci nu a îndepărtat tumorile înainte de testele punctului final. Prin urmare, condițiile nu sunt aceleași cu cele din clinici. Ceea ce sugerează acele studii este că expunerea pacienților la chimioterapie în timp ce tumorile lor sunt încă prezente ar putea modifica proprietățile biologice ale tumorilor și poate duce la consecințe nedorite. Acestea includ limfogeneză crescută [ 26 ] și densitate mai mare a TMEM [ 27 , 28 ]], ambele putând permite mai multor celule canceroase să scape din tumorile primare. Astfel, beneficiile terapiei neoadjuvante trebuie să fie cântărite în raport cu potențialul efect nedorit. Presupunem că tratamentul poate fi îmbunătățit prin medicina personalizată, bazată pe starea individuală a pacienților, cum ar fi imunul-micromediul tumoral. De exemplu, DeNardo et al. a arătat că complexitatea leucocitelor poate prezice răspunsul pacienților la chimioterapia neoadjuvantă [ 17 ]. Tumorile cu macrofage scăzut, dar celule T citotoxice ridicate (CD68 scăzut / CD8 ridicat ) au răspuns mai bine la terapie decât cele cu macrofage ridicat, dar celule T CD8 scăzute (CD68 ridicat / CD8 scăzut): 27% răspuns patologic complet versus 7%. Având în vedere potențialul efect dăunător al chimioterapiei neoadjuvante, se justifică o analiză atentă a stărilor individuale și investigații suplimentare, inclusiv studii clinice.
4.2. Chimioterapia adjuvantă (post-operatorie).
Chimioterapia adjuvantă îndepărtează tumorile mai întâi înainte de a trata pacienții cu chimioterapie și este considerată standardul de îngrijire, cu excepția cazurilor de boală inoperabilă [ 66 ]. Când pacienții cu chimioterapie adjuvantă au fost comparați cu cei cu doar intervenții chirurgicale, chimioterapia adjuvantă s-a dovedit că reduce recurența și crește supraviețuirea globală [ 68 , 69 , 70 ]. Cu toate acestea, așa cum s-a discutat în secțiunea despre metastaze, chimioterapia modifică mediul tisular – solul – la locul îndepărtat și îl face mai primitor pentru celulele canceroase [ 27 ].]. Astfel, dacă celulele canceroase care s-au diseminat înainte sau în timpul îndepărtarii tumorii pot supraviețui chimioterapiei, vor avea șansa să reapară și să înflorească. Acest lucru poate explica faptul că, în sub-populațiile de pacienți, boala revine cu răzbunare după chimioterapie. În mod tradițional, acest lucru a fost văzut ca rezultatul „supraviețuirii celui mai apt”, în care celulele canceroase cu cele mai agresive mutații au reușit să apară și să reușească. Având în vedere că chimioterapia poate genera un mediu tisular favorabil celulelor canceroase, avem acum o nouă cale de a îmbunătăți potențial chimioterapia. Elucidând mecanismele din spatele acestui efect, putem fi capabili să diminuăm capacitatea nedorită a chimioterapiei de a modifica solul, crescând astfel eficacitatea terapeutică a chimioterapiei adjuvante.
5. Concluzii
Pe scurt, studii recente pe modele de șoarece au demonstrat că chimioterapia poate îmbunătăți în mod paradoxal progresia cancerului. Această revizuire se concentrează asupra impactului chimioterapiei asupra celulelor gazdă non-canceroase. S-a demonstrat că chimioterapia își contracarează propria eficacitate prin modularea TAM-urilor, un fenomen la care ne-am referit ca chimiorezistență indusă de chimioterapie. De asemenea, s-a demonstrat că chimioterapia crește metastazele cancerului de sân prin creșterea scăpării celulelor canceroase (semințele) din tumorile primare și prin crearea unui mediu tisular mai favorabil (sol) la locul îndepărtat pentru ca celulele canceroase să se înmulțească și să se colonizeze. Ne referim la acest fenomen ca chimioterapie-exacerbare a metastazelor. Studiile mecaniciste au arătat că chimioterapia își exercită efectul pro-cancer, cel puțin parțial, prin modularea macrofagelor și a celulelor endoteliale. În plus, Atf3, o genă inductabilă de stres, în celulele gazdă este un mediator important pentru ca chimioterapia să producă efectul său pro-metastatic. Raman multe intrebari. Cât de aplicabile sunt aceste descoperiri la diferiți agenți chimioterapeutici și cancere? Cum va afecta chimioterapia combinată folosind mai multe medicamente datele? Este Atf3 , un centru al rețelei de răspuns adaptiv celular, un element comun pentru factorii de stres aparent diferiți, cum ar fi chimioterapia și leziunile traumatice pentru a îmbunătăți metastaza? Ar trebui datele de la modelele de șoarece să influențeze practicile clinice? În mod clar, este nevoie de mult mai multe investigații înainte ca orice practică clinică să fie schimbată. Cu toate acestea, literatura actuală sugerează că strategiile de a viza micromediul tumoral, în special TAM-urile, pot îmbunătăți chimioterapia, așa cum sa discutat în recenziile anterioare.5 , 6 , 7 ]. O aplicație a acestei idei este utilizarea RG7155, un anticorp monoclonal care inhibă activarea receptorului CSF-1 și astfel inhibă supraviețuirea și funcționarea macrofagelor. Într-un mic studiu pe șapte pacienți cu cancer, s-a demonstrat că acest anticorp – utilizat în combinație cu paclitaxel – îmbunătățește răspunsul [ 71 ]. Un avantaj al țintirii celulelor gazdă, mai degrabă decât celulelor canceroase, este că celulele gazdă au genom stabil și sunt mai puțin susceptibile de a se sustrage de chimioterapie, din cauza mutațiilor ca în cazul celulelor canceroase. Cu toate acestea, macrofagele constituie o primă linie de apărare pentru sistemul imunitar; astfel, țintirea lor este de natură să compromită mecanismele de apărare imunitară. Pentru o revizuire a terapiilor anti-macrofage, a se vedea Referința [ 72]. Înainte ca ideea de a viza micromediul tumoral să devină o realitate clinică pentru tratamentul cancerului, lecțiile pe care le-am învățat de la modelele de șoarece pot fi încă utile. De exemplu, înainte de administrarea chimioterapiei neoadjuvante, complexitatea leucocitelor din micromediul tumoral poate fi un factor de luat în considerare (vezi Secțiunea 4.1 ). În ceea ce privește chimioterapia adjuvantă, este standardul de îngrijire pentru bolile operabile. Având în vedere capacitatea chimioterapiei de a promova un mediu de țesut favorabil la locurile îndepărtate în modelele de șoarece, este prudent să se ia în considerare relevanța potențială a acestei descoperiri pentru om. Dacă putem elucida mecanismele din spatele acestei observații, putem fi capabili să atenuăm efectele nedorite ale chimioterapiei și, astfel, să îmbunătățim eficacitatea acesteia.
Mulțumiri
Mulțumim Sandrei O’Toole de la Universitatea din Sydney, Școala de Medicină și Institutului Garvan de Cercetare Medicală, Sydney, Australia pentru comentariile critice asupra manuscrisului.
Abrevieri
| ATF3 | Activarea factorului de transcripție 3 |
| CD | Cluster de diferențiere |
| Sunt | Monocit inflamator |
| TAM | Macrofage asociate tumorii |
| TEM | Macrofag care exprimă Tie2 |
| TIC | Celula de inițiere a tumorii |
| TLR | Receptor de tip toll |
| TMEM | Metastazele micromediului tumoral |
| WT | Genul mai sălbatic |
Finanțarea
Această lucrare a fost susținută parțial de grantul Departamentului de Apărare W81XWH-14-1-0179 (către TH).
Conflicte de interes
Autorii nu declară niciun conflict de interese. Sponsorii fondatori nu au avut niciun rol în proiectarea studiului; în colectarea, analizele sau interpretarea datelor; în scrierea manuscrisului și în decizia de a publica rezultatele.
Referințe
1.
Wang AC, Su QB, Wu FX, Zhang XL, Liu PS Rolul TLR4 pentru chimioterapia cu paclitaxel în celulele cancerului ovarian epitelial uman. EURO. J. Clin. Investig. 2009; 39 :157–164. doi: 10.1111/j.1365-2362.2008.02070.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2.
Quintavalle M., Elia L., Price JH, Heynen-Genel S., Courtneidge SA Un test de screening cu conținut ridicat pe bază de celule dezvăluie activatori și inhibitori ai invaziei celulelor canceroase. Sci. Semnal. 2011; 4 :ra49. doi: 10.1126/scisignal.2002032. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3.
Ren Y., Zhou X., Yang JJ, Liu X., Zhao XH, Wang QX, Han L., Song X., Zhu ZY, Tian WP și colab. AC1MMYR2 afectează metastaza tumorală indusă de paclitaxel în doze mari prin țintirea axei miR-21/CDK5. Cancer Lett. 2015; 362 :174–182. doi: 10.1016/j.canlet.2015.03.038. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4.
Gilbert LA, Hemann MT Rezistența chimioterapeutică: Supraviețuirea situațiilor stresante. Cancer Res. 2011; 71 :5062–5066. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-11-0277. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5.
Shiao SL, Ganesan AP, Rugo HS, Coussens LM Micromedii imune în tumorile solide: noi ținte pentru terapie. Genes Dev. 2011; 25 :2559–2572. doi: 10.1101/gad.169029.111. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6.
Ruffell B., Coussens LM Macrophages and Therapeutic Resistance in Cancer. Celula canceroasă. 2015; 27 :462–472. doi: 10.1016/j.ccell.2015.02.015. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7.
De Palma M., Lewis CE Reglarea macrofagelor răspunsurilor tumorale la terapiile anticancer. Celula canceroasă. 2013; 23 :277–286. doi: 10.1016/j.ccr.2013.02.013. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8.
Kitamura T., Qian BZ, Pollard JW Promovarea celulelor imune a metastazelor. Nat. Rev. Immunol. 2015; 15 :73–86. doi: 10.1038/nri3789. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9.
Coussens LM, Werb Z. Inflamație și cancer. Natură. 2002; 420 :860–867. doi: 10.1038/nature01322. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10.
Ben-Baruch A. Micromediul gazdă în dezvoltarea cancerului de sân: celule inflamatorii, citokine și chemokine în progresia cancerului de sân: interacțiuni reciproce tumorală-micromediu. Cancer mamar Res. 2002; 5 :31–36. doi: 10.1186/bcr554. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11.
DeNardo DG, Johansson M., Coussens LM Celulele imune ca mediatori ai metastazei tumorale solide. Cancer Metastasis Rev. 2008; 27 :11–18. doi: 10.1007/s10555-007-9100-0. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12.
Joyce JA, Pollard JW Reglarea micromediului a metastazelor. Nat. Rev. Cancer. 2009; 9 :239–252. doi: 10.1038/nrc2618. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13.
Psaila B., Lyden D. The metastatic nisa: Adapting the foreign soil. Nat. Rev. Cancer. 2009; 9 :285–293. doi: 10.1038/nrc2621. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14.
Mantovani A., Sozzani S., Locati M., Allavena P., Sica A. Macrophage polarization: Tumor-associated macrophages as a paradigm for polarized M2 mononuclear phagocytes. Trends Immunol. 2002; 23 :549–555. doi: 10.1016/S1471-4906(02)02302-5. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15.
Pollard JW Macrofagele educate în tumori promovează progresia tumorii și metastazele. Nat. Rev. Cancer. 2004; 4 :71–78. doi: 10.1038/nrc1256. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16.
de Visser KE, Eichten A., Coussens LM Rolurile paradoxale ale sistemului imunitar în timpul dezvoltării cancerului. Nat. Rev. Cancer. 2006; 6 :24–37. doi: 10.1038 / nrc1782. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17.
DeNardo DG, Brennan DJ, Rexhepaj E., Ruffell B., Shiao SL, Madden SF, Gallagher WM, Wadhwani N., Keil SD, Junaid SA și colab. Complexitatea leucocitelor prezice supraviețuirea cancerului de sân și reglează funcțional răspunsul la chimioterapie. Cancer Discov. 2011; 1 :54–67. doi: 10.1158/2159-8274.CD-10-0028. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18.
Mitchem JB, Brennan DJ, Knolhoff BL, Belt BA, Zhu Y., Sanford DE, Belaygorod L., Carpenter D., Collins L., Piwnica-Worms D., et al. Direcționarea macrofagelor care infiltrează tumora scade celulele inițiatoare de tumoră, ameliorează imunosupresia și îmbunătățește răspunsurile chimioterapeutice. Cancer Res. 2012; 73 :1128–1141. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-12-2731. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19.
Nakasone ES, Askautrud HA, Kees T., Park JH, Plaks V., Ewald AJ, Fein M., Rasch MG, Tan YX, Qiu J., et al. Imagistica interacțiunilor tumoră-stromă în timpul chimioterapiei relevă contribuțiile micromediului la rezistență. Celula canceroasă. 2012; 21 :488–503. doi: 10.1016/j.ccr.2012.02.017. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20.
Shree T., Olson OC, Elie BT, Kester JC, Garfall AL, Simpson K., Bell-McGuinn KM, Zabor EC, Brogi E., Joyce JA Macrofage și catepsin proteazele răspuns chimioterapeutic tocit în cancerul de sân. Genes Dev. 2011; 25 :2465–2479. doi: 10.1101/gad.180331.111. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21.
Karagiannis GS, Condeelis JS, Oktay MH Metastaze induse de chimioterapie: mecanisme și oportunități de translație. Clin. Exp. Metastaze. 2018; 35 :269–284. doi: 10.1007/s10585-017-9870-x. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22.
Volk-Draper L., Hall K., Griggs C., Rajput S., Kohio P., DeNardo D., Ran S. Terapia cu paclitaxel promovează metastaza cancerului de sân într-o manieră dependentă de TLR4. Cancer Res. 2014; 74 :5421–5434. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-14-0067. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23.
Daenen LG, Roodhart JM, van Amersfoort M., Dehnad M., Roessingh W., Ulfman LH, Derksen PW, Voest EE Chimioterapia îmbunătățește formarea metastazelor prin celulele endoteliale care exprimă VEGFR-1. Cancer Res. 2011; 71 :6976–6985. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-11-0627. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24.
Gingis-Velitski S., Loven D., Benayoun L., Munster M., Bril R., Voloshin T., Alishekevitz D., Bertolini F., Shaked Y. Răspunsul gazdei la chimioterapie pe termen scurt, cu un singur agent induce expresia metaloproteinazei-9 a matricei și accelerează metastaza la șoareci. Cancer Res. 2011; 71 :6986–6996. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-11-0629. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25.
Park SI, Liao J., Berry JE, Li X., Koh AJ, Michalski ME, Eber MR, Soki FN, Sadler D., Sud S., et al. Ciclofosfamida creează un micromediu receptiv pentru metastazele scheletice ale cancerului de prostată. Cancer Res. 2012; 72 :2522–2532. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-11-2928. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26.
Alishekevitz D., Gingis-Velitski S., Kaidar-Person O., Gutter-Kapon L., Scherer SD, Raviv Z., Merquiol E., Ben-Nun Y., Miller V., Rachman-Tzemah C. , şi colab. Limfangiogeneza și metastazele induse de macrofage după chimioterapia cu paclitaxel sunt reglementate de VEGFR3. Cell Rep. 2016; 17 :1344–1356. doi: 10.1016/j.celrep.2016.09.083. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27.
Chang YS, Jalgaonkar SP, Middleton JD, Hai T. Gena Atf3 inductibilă de stres în celulele gazdă noncancer contribuie la metastaza cancerului de sân exacerbată de chimioterapie. Proc. Natl. Acad. Sci. STATELE UNITE ALE AMERICII. 2017; 114 :E7159–E7168. doi: 10.1073/pnas.1700455114. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28.
Karagiannis GS, Pastoriza JM, Wang Y., Harney AS, Entenberg D., Pignatelli J., Sharma VP, Xue EA, Cheng E., D’Alfonso TM, et al. Chimioterapia neoadjuvantă induce metastazele cancerului de sân printr-un mecanism mediat de TMEM. Sci. Transl. Med. 2017; 9 :397–411. doi: 10.1126/scitranslmed.aan0026. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29.
Robinson BD, Sica GL, Liu YF, Rohan TE, Gertler FB, Condeelis JS, Jones JG Micromediul tumoral al metastazelor în carcinomul mamar uman: un potențial marker de prognostic legat de diseminarea hematogenă. Clin. Cancer Res. 2009; 15 :2433–2441. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-08-2179. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30.
Harney AS, Arwert EN, Entenberg D., Wang Y., Guo P., Qian BZ, Oktay MH, Pollard JW, Jones JG, Condeelis JS Real-Time Imaging relevă permeabilitatea vasculară locală, tranzitorie și stimularea intravazării celulelor tumorale de TIE2hi VEGFA derivat din macrofage. Cancer Discov. 2015; 5 :932–943. doi: 10.1158/2159-8290.CD-15-0012. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31.
Qian BZ, Li J., Zhang H., Kitamura T., Zhang J., Campion LR, Kaiser EA, Snyder LA, Pollard JW CCL2 recrutează monocite inflamatorii pentru a facilita metastaza tumorii mamare. Natură. 2011; 475 :222–225. doi: 10.1038/nature10138. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]32.
Paget S. Distribuția creșterilor secundare în cancerul de sân. Cancer Metastasis Rev. 1889; 8 :98–101. doi: 10.1016/S0140-6736(00)49915-0. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33.
Peinado H., Zhang H., Matei IR, Costa-Silva B., Hoshino A., Rodrigues G., Psaila B., Kaplan RN, Bromberg JF, Kang Y., et al. Nișe pre-metastatice: locuințe specifice organelor pentru metastaze. Nat. Rev. Cancer. 2017; 17 :302–317. doi: 10.1038/nrc.2017.6. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]34.
Jinushi M., Chiba S., Yoshiyama H., Masutomi K., Kinoshita I., Dosaka-Akita H., Yagita H., Takaoka A., Tahara H. Macrofagele asociate tumorilor reglează tumorigenitatea și răspunsurile la medicamente anticanceroase ale celule stem/inițiatoare ale cancerului. Proc. Natl. Acad. Sci. STATELE UNITE ALE AMERICII. 2011; 108 :12425–12430. doi: 10.1073/pnas.1106645108. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]35.
Ruffell B., Chang-Strachan D., Chan V., Rosenbusch A., Ho CM, Pryer N., Daniel D., Hwang ES, Rugo HS, Coussens LM Macrophage IL-10 blochează răspunsurile dependente de celulele T CD8+ la chimioterapie prin suprimarea expresiei IL-12 în celulele dendritice intratumorale. Celula canceroasă. 2014; 26 :623–637. doi: 10.1016/j.ccell.2014.09.006. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]36.
Bruchard M., Mignot G., Derangere V., Chalmin F., Chevriaux A., Vegran F., Boireau W., Simon B., Ryffel B., Connat JL, et al. Eliberarea de catepsină B declanșată de chimioterapie în celulele supresoare derivate din mieloide activează inflamazomul Nlrp3 și promovează creșterea tumorii. Nat. Med. 2013; 19 :57–64. doi: 10.1038/nm.2999. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]37.
Ding ZC, Lu X., Yu M., Lemos H., Huang L., Chandler P., Liu K., Walters M., Krasinski A., Mack M. și colab. Celulele mieloide imunosupresoare induse de chimioterapie atenuează răspunsurile celulelor T CD4+ antitumorale prin axa PD-1-PD-L1. Cancer Res. 2014; 74 :3441–3453. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-13-3596. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]38.
Hughes R., Qian BZ, Rowan C., Muthana M., Keklikoglou I., Olson OC, Tazzyman S., Danson S., Addison C., Clemons M. și colab. Macrofagele M2 perivasculare stimulează recidiva tumorală după chimioterapie. Cancer Res. 2015; 75 :3479–3491. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-14-3587. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]39.
Gilbert LA, Hemann MT Inducerea mediată de deteriorarea ADN-ului a unei nișe chimiorezistente. Celulă. 2010; 143 :355–366. doi: 10.1016/j.cell.2010.09.043. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]40.
Shaked Y., Henke E., Roodhart JM, Mancuso P., Langenberg MH, Colleoni M., Daenen LG, Man S., Xu P., Emmenegger U., et al. Mobilizarea rapidă a celulelor progenitoare endoteliale induse de chimioterapie: implicații pentru medicamentele antiangiogenice ca agenți de chemosensibilizare. Celula canceroasă. 2008; 14 :263–273. doi: 10.1016/j.ccr.2008.08.001. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]41.
Roodhart JM, Langenberg MH, Vermaat JS, Lolkema MP, Baars A., Giles RH, Witteveen EO, Voest EE Eliberarea tardivă a celulelor endoteliale circulante și a celulelor progenitoare endoteliale după chimioterapie prezice răspunsul și supraviețuirea la pacienții cu cancer. Neoplazie. 2010; 12 :87–94. doi: 10.1593/neo.91460. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]42.
Hai T., Wolfgang CD, Marsee DK, Allen AE, Sivaprasad U. ATF3 și răspunsuri la stres. Gene Expr. 1999; 7 :321–335. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]43.
Hai T., Wolford CC, Chang YS ATF3, un hub al rețelei de răspuns adaptiv celular, în patogeneza bolilor: modularea inflamației este o componentă unificatoare? Gene Expr. 2010; 15 :1–11. doi: 10.3727/105221610X12819686555015. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]44.
Rooney PH, Murray GI, Stevenson DA, Haites NE, Cassidy J., McLeod HL Hibridizare genomică comparativă și instabilitate cromozomială în tumorile solide. Br. J. Cancer. 1999; 80 :862–873. doi: 10.1038/sj.bjc.6690433. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]45.
Yin X., DeWille J., Hai T. Un potențial rol dihotomic al ATF3, o genă de răspuns adaptiv, în dezvoltarea cancerului. Oncogene. 2008; 27 :2118–2127. doi: 10.1038/sj.onc.1210861. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]46.
Wang A., Arantes S., Yan L., Kiguchi K., McArthur MJ, Sahin A., Thames HD, Aldaz CM, Macleod MC Factorul de transcripție ATF3 acționează ca o oncogenă în tumorigeneza mamară la șoarece. BMC Cancer. 2008; 8 :268. doi: 10.1186/1471-2407-8-268. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]47.
Yin X., Wolford CC, Chang YS, McConoughey SJ, Ramsey SA, Aderem A., Hai T. ATF3, o genă cu răspuns adaptiv, îmbunătățește semnalizarea TGF{beta} și caracteristicile celulelor care inițiază cancerul în celulele cancerului de sân. J. Cell Sci. 2010; 123 :3558–3565. doi: 10.1242/jcs.064915. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]48.
Yan L., Della Coletta L., Powell KL, Shen J., Thames H., Aldaz CM, MacLeod MC Activarea căii canonice Wnt/beta-cateninei în tumorile mamare induse de ATF3. Plus unu. 2011; 6 :e16515. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]49.
Wolford CC, McConoughey SJ, Jalgaonkar SP, Leon M., Merchant AS, Dominick JL, Yin X., Chang Y., Zmuda EJ, Toole SA și colab. Factorul de transcripție ATF3 leagă răspunsul adaptiv al gazdei la metastaza cancerului de sân. J. Clin. Investig. 2013; 123 :2893–2906. doi: 10.1172/JCI64410. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]50.
Krall JA, Reinhardt F., Mercury OA, Pattabiraman DR, Brooks MW, Dougan M., Lambert AW, Bierie B., Ploegh HL, Dougan SK, et al. Răspunsul sistemic la intervenția chirurgicală declanșează dezvoltarea unor tumori controlate imun la distanță în modelele de șoarece de repaus. Sci. Transl. Med. 2018; 10 :eaan3464. doi: 10.1126/scitranslmed.aan3464. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]51.
Rachman-Tzemah C., Zaffryar-Eilot S., Grossman M., Ribero D., Timaner M., Maki JM, Myllyharju J., Bertolini F., Hershkovitz D., Sagi I., et al. Blocarea activității lizil-oxidazei indusă chirurgical reduce riscul de metastaze pulmonare. Cell Rep. 2017; 19 :774–784. doi: 10.1016/j.celrep.2017.04.005. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]52.
El Saghir NS, Elhajj II, Geara FB, Hourani MH Trauma-associated growth of suspected dormant micrometastasis. BMC Cancer. 2005; 5:94 . doi: 10.1186/1471-2407-5-94. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]53.
Sleeman JP Nișa metastatică și progresia stromală. Cancer Metastasis Rev. 2012; 31 :429–440. doi: 10.1007/s10555-012-9373-9. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]54.
Coffey JC, Wang JH, Smith MJ, Bouchier-Hayes D., Cotter TG, Redmond HP Excisional surgery for cancer cure: therapy at a cost. Lancet. Oncol. 2003; 4 :760–768. doi: 10.1016/S1470-2045(03)01282-8. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]55.
Tumori Dvorak HF: răni care nu se vindecă. Asemănări între generarea stromei tumorale și vindecarea rănilor. N. Engl. J. Med. 1986; 315 :1650–1659. [ PubMed ] [ Google Scholar ]56.
Emmenegger U., Kerbel RS Cancer: Chimioterapia contracarată. Natură. 2010; 468 :637–638. doi: 10.1038/468637a. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]57.
Shi C., Pamer EG Recrutarea monocitelor în timpul infecției și inflamației. Nat. Rev. Immunol. 2011; 11 :762–774. doi: 10.1038/nri3070. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]58.
Eming SA, Martin P., Tomic-Canic M. Wound repair and regeneration: Mechanisms, signaling, and translation. Sci. Transl. Med. 2014; 6 :265sr266. doi: 10.1126/scitranslmed.3009337. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]59.
Fidler IJ Patogenia metastazelor canceroase: Ipoteza semințelor și solului revizuită. Nat. Rev. Cancer. 2003; 3 :453–458. doi: 10.1038/nrc1098. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]60.
Fokas E., Engenhart-Cabillic R., Daniilidis K., Rose F., An HX Metastasis: Teoria semințelor și solului câștigă identitate. Cancer Metastasis Rev. 2007; 26 :705–715. doi: 10.1007/s10555-007-9088-5. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]61.
Psaila B., Kaplan RN, Port ER, Lyden D. Amorsarea „solului” pentru metastaza cancerului de sân: nișa pre-metastatică. Sân Dis. 2006; 26 :65–74. doi: 10.3233/BD-2007-26106. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]62.
O’Connor MJ care vizează răspunsul la deteriorarea ADN-ului în cancer. Mol. Celulă. 2015; 60 :547–560. doi: 10.1016/j.molcel.2015.10.040. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]63.
Pakos-Zebrucka K., Koryga I., Mnich K., Ljujic M., Samali A., Gorman AM Răspunsul la stres integrat. EMBO Rep. 2016; 17 :1374–1395. doi: 10.15252/embr.201642195. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]64.
McConkey DJ Răspunsul la stres integrat și proteotoxicitatea în terapia cancerului. Biochim. Biophys. Res. comun. 2017; 482 :450–453. doi: 10.1016/j.bbrc.2016.11.047. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]65.
DeVita VT, Jr., Chu E. O istorie a chimioterapiei cancerului. Cancer Res. 2008; 68 :8643–8653. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-07-6611. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]66.
Gralow JR, Burstein HJ, Wood W., Hortobagyi GN, Gianni L., von Minckwitz G., Buzdar AU, Smith IE, Symmans WF, Singh B. și colab. Terapia preoperatorie în cancerul de sân invaziv: Evaluare patologică și probleme de terapie sistemică în boala operabilă. J. Clin. Oncol. 2008; 26 :814–819. doi: 10.1200/JCO.2007.15.3510. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]67.
Rastogi P., Anderson SJ, Bear HD, Geyer CE, Kahlenberg MS, Robidoux A., Margolese RG, Hoehn JL, Vogel VG, Dakhil SR, et al. Chimioterapia preoperatorie: Actualizări ale Protocoalelor B-18 și B-27 ale proiectului național adjuvant chirurgical pentru sân și intestin. J. Clin. Oncol. 2008; 26 :778–785. doi: 10.1200/JCO.2007.15.0235. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]68.
Bonadonna G., Brusamolino E., Valagussa P., Rossi A., Brugnatelli L., Brambilla C., De Lena M., Tancini G., Bajetta E., Musumeci R., et al. Chimioterapia combinată ca tratament adjuvant în cancerul de sân operabil. N. Engl. J. Med. 1976; 294 : 405–410. doi: 10.1056 / NEJM197602192940801. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]69.
Grupul de colaborare al cercetătorilor timpurii pentru cancerul de sân Efectele chimioterapiei și terapiei hormonale pentru cancerul de sân timpuriu asupra recidivei și supraviețuirii la 15 ani: O prezentare generală a studiilor randomizate. Lancet. 2005; 365 :1687–1717. doi: 10.1016/S0140-6736(05)66544-0. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]70.
Sarah D., Christina D., Paul M. Grupul de colaborare al studiilor timpurii de cancer de sân: O scurtă istorie a rezultatelor până în prezent. În: Davison AC, Dodge Y., Wermuth NS, editori. Sărbătorirea statisticilor: lucrări în onoarea lui Sir David Cox la 80 de ani de naștere. Presa Universitatii Oxford; Oxford, Marea Britanie: 2005. pp. 185–198. [ Google Scholar ]71.
Ries CH, Cannarile MA, Hoves S., Benz J., Wartha K., Runza V., Rey-Giraud F., Pradel LP, Feuerhake F., Klaman I., et al. Direcționarea macrofagelor asociate tumorilor cu anticorpi anti-CSF-1R dezvăluie o strategie pentru terapia cancerului. Celula canceroasă. 2014; 25 :846–859. doi: 10.1016/j.ccr.2014.05.016. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]72.
Hamilton JA, Cook AD, Tak PP Terapii cu factori de stimulare a coloniilor pentru bolile inflamatorii și autoimune. Nat. Rev. Drug Discov. 2016; 16 :53–70. doi: 10.1038/nrd.2016.231. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Articole din
Jurnalul Internațional de Științe Moleculare sunt furnizate aici prin amabilitatea
Multidisciplinary Digital Publishing Institute (MDPI)
Int J Mol Sci. 2018 noiembrie; 19(11): 3333.
Publicat online 26 oct 2018. doi: 10.3390/ijms19113333
PMCID: PMC6274941PMID:
Metastaza cancerului de sân exacerbată de chimioterapie: un paradox explicabil prin răspunsul adaptativ dereglat
1 Daniel G. Stover ,
2 și
Tsonwin Hai 3, *
Informații despre autor Note despre articol Informații privind
drepturile de autor și licență Declinare a răspunderiiAcest articol a fost
citat de alte articole din PMC.
Abstract
O imagine emergentă în biologia cancerului este că, în mod paradoxal, chimioterapia poate induce în mod activ schimbări care favorizează progresia cancerului. Aceste modificări pro-cancer pot fi fie în interiorul (intrinseci) fie în exteriorul (extrinseci) celulelor canceroase. În această revizuire, vom discuta efectul extrinsec pro-cancer al chimioterapiei; adică efectul chimioterapiei asupra celulelor gazdă non-canceroase pentru a promova progresia cancerului. Ne vom concentra pe metastaze și vom discuta mai întâi datele recente de la modele de șoarece de cancer de sân. În ciuda reducerii dimensiunii tumorilor primare, chimioterapia modifică micromediul tumoral, ducând la o evacuare crescută a celulelor canceroase în fluxul sanguin. Mai mult, chimioterapia modifică micromediul tisular la locurile îndepărtate, făcându-l mai ospitalier pentru celulele canceroase la sosirea lor. Vom discuta apoi ideea și dovezile că aceste efecte devastatoare pro-metastatice ale chimioterapiei pot fi explicate în contextul răspunsului adaptiv. La final, vom discuta potențiala relevanță a acestor date de șoarece pentru cancerul de sân uman și implicația lor asupra chimioterapiei în clinică.
Cuvinte cheie: chimioterapie, metastaze ale cancerului de sân, răspuns la stres, rețea de răspuns adaptiv, ATF3, teoria semințelor și solului, interacțiunea cancer-gazdă, micromediu tumoral, modulare imună, mediu imunitar tumoral
1. Sabia cu două tăișuri a chimioterapiei-Descoperiri de la modelele de șoarece
1.1. Paradoxul chimioterapiei
Deși tumorile pot fi reduse la un nivel nedetectabil prin chimioterapie modernă, în multe cazuri ele reapar la locurile originale sau îndepărtate. În mod tradițional, aceasta a fost considerată a fi o manifestare a „supraviețuirii celui mai apt”: medicamentele chimioterapeutice exercită o presiune de selecție care a permis celulelor canceroase rezistente să supraviețuiască, să crească și, în cele din urmă, să prospere. Cu toate acestea, imaginile apărute din cercetarea cancerului din ultimul deceniu au arătat că, în mod paradoxal, chimioterapia poate induce în mod activ schimbări care favorizează progresia cancerului. Aceste modificări pro-cancer pot fi fie în interiorul (intrinseci) fie în exteriorul (extrinseci) celulelor canceroase. Pentru modificări intrinseci, s-a dovedit că medicamentele chimioterapeutice reglează expresia genelor anti-apoptotice [ 1 ] și cresc capacitatea celulelor canceroase de a migra/invada [ 2 ]., 3 ]. Pentru modificări extrinseci, s-a demonstrat că medicamentele chimioterapeutice modifică celulele non-canceroase din gazdă – organismul care transportă celulele canceroase (unele recenzii, ([ 4 , 5 , 6 , 7 , 8 ]). Rețineți că problema de la Aici este efectul pro-cancer al chimioterapiei, mai degrabă decât efectul secundar bine-cunoscut al chimioterapiei, cum ar fi greața și căderea părului.
Deși domeniul este relativ nou, a făcut progrese semnificative prin valorificarea cunoștințelor extinse despre interacțiunea cancer-gazdă (câteva recenzii, cum ar fi Referințe [ 9 , 10 , 11 , 12 , 13 ]]). Cercetările intensive din ultimele decenii au demonstrat că cancerele nu sunt pur și simplu mase autonome de celule. Ei secretă factori solubili și exozomi (microvezicule extracelulare) pentru a provoca răspunsuri sistemice de la gazdă. La rândul său, gazda trimite factori solubili și celule precursoare derivate din măduva osoasă (hematopoietice și mezenchimale) către tumori și viitoarele locuri metastatice pentru a afecta progresia cancerului, formând o buclă de interacțiune cancer-gazdă (recenzii de mai sus). Relevant pentru discuția noastră aici este descendența mieloidă a celulelor, în special macrofagele, care joacă un rol cheie pentru gazdă pentru a îmbunătăți progresia cancerului. Capacitatea acestor celule de a promova progresia cancerului pare contra-intuitivă, deoarece funcția principală a macrofagelor este de a lupta împotriva infecției și de a elimina celulele deteriorate.14 , 15 , 16 ]). Pentru complexitățile și nuanțele celulelor mieloide în progresia cancerului, consultați recenziile menționate mai sus. Pe acest fundal de interacțiune cancer-gazdă, diferite studii au arătat efectul pro-cancer al chimioterapiei.
1.2. Efectul pro-cancer al chimioterapiei – chimiorezistență versus chimio-exacerbare
1.2.1. Rezistența la chimioterapie: Chimioterapia își contracarează propria eficacitate
Cu mai puțin de un deceniu în urmă, mai multe lucrări publicate la doi ani una de cealaltă au demonstrat că agenții chimioterapeutici (cum ar fi paclitaxelul, doxorubicina și gemcitabina) au crescut abundența TAM-urilor în tumorile primare la sân și în alte modele de cancer [ 17 , 18 , 19 , 20 ]. Deoarece TAM-urile promovează progresia cancerului, este surprinzător și alarmant că chimioterapia – un tratament pentru lupta împotriva cancerului – poate crește efectiv abundența TAM-urilor. Din punct de vedere funcțional, epuizarea sau inhibarea TAM-urilor de către inhibitori sau manipularea genetică a îmbunătățit eficacitatea chimioterapiei – așa cum este demonstrat de dimensiunea mai redusă a tumorii, sarcina metastatică mai mică, dar rata de supraviețuire mai mare ([ 17 , 18 , 19 ), 20 ]; pentru câteva recenzii, vezi Referințe [ 5 , 6 , 7 ]). Astfel, prin creșterea recrutării de TAM (o celulă gazdă non-canceroasă), chimioterapia poate provoca, în mod paradoxal, efectul pro-cancer și poate contracara propria eficacitate. În această revizuire, ne referim la aceasta ca o chimiorezistență indusă de chimioterapie, pentru a o distinge de metastazele exacerbate de chimioterapie discutate mai jos ( Secțiunea 1.2.2 ). Rețineți că studiile de mai sus au descoperit un efect pro-cancer ascuns al chimioterapiei care poate fi atenuat prin inhibarea TAM-urilor. Cu toate acestea, nu au prezentat nicio creștere a metastazelor prin chimioterapie, fenomen arătat în studiile discutate mai jos ( Secțiunea 1.2.2). Această discrepanță poate fi explicată prin mai multe posibilități. În primul rând, majoritatea lucrărilor de mai sus au comparat chimioterapia în monoterapie cu chimioterapia cu epuizarea sau inhibarea TAM-urilor, dar nu au arătat comparația dintre chimioterapia și terapia de control (vehicul). Astfel, nu este posibil să discerne dacă chimioterapia a exacerbat metastazele. În al doilea rând, deși Shree și colab. nu au arătat nicio diferență între chimioterapie și tratamentul de control [ 20 ], mulți factori pot influența rezultatele, cum ar fi modelele de cancer, regimul de tratament și momentul de timp pentru analize.
1.2.2. Chimio-exacerbare: Chimioterapia exacerba metastazele
Metastaza este un proces în mai multe etape compus din evacuarea celulelor canceroase din tumora primară, supraviețuirea în circulație și formarea de colonii la locul îndepărtat. Deoarece metastaza este cauza majoră a decesului prin cancer, este important să se abordeze efectul chimioterapiei asupra metastazelor. O revizuire recentă [ 21 ] a discutat pe larg despre cascada metastatică și modalitățile potențiale prin care chimioterapia ar putea afecta fiecare pas al cascadei. În această secțiune, vom discuta câteva studii care demonstrează metastazele îmbunătățite de chimioterapie folosind modele de șoarece [ 3 , 22 , 23 , 24 , 25 , 26 , 27 , 28]. Două rapoarte au abordat efectul chimioterapiei asupra proprietăților intrinseci ale celulelor canceroase. Volk-Draper și colab. a raportat că paclitaxelul a îmbunătățit metastaza prin activarea semnalizării Toll-like Receptor 4 (TLR4) în celulele canceroase, care, la rândul său, a crescut inflamația sistemică și creșterea celulelor mieloide [ 22 ]. Ren şi colab. a raportat că dozele mari de paclitaxel a indus invazia celulelor canceroase in vitro și a crescut metastazele in vivo într-o manieră dependentă de axa miR-21/CDK5 [ 3 ]. Mai jos, discutăm despre exacerbarea metastazelor prin chimioterapie prin modularea celulelor non-canceroase (accentul acestei recenzii).
Perspectivă din modelul experimental de metastază : Folosind modelul experimental de metastază, mai multe grupuri au demonstrat că chimioterapia creează un mediu tisular la locul îndepărtat, care este favorabil pentru colonizarea celulelor canceroase la sosirea lor [ 23 , 24 , 25 , 27 ]]. În modelul experimental de metastază, celulele canceroase sunt livrate în fluxul sanguin prin injecție intravenoasă sau intracardiacă. Deoarece șoarecii nu au tumori primare, acest model nu examinează capacitatea celulelor canceroase de a scăpa din tumorile primare; în schimb, examinează doar capacitatea celulelor canceroase în circulație de a coloniza țesutul țintă (cum ar fi plămânul, osul sau ficatul, în funcție de celulele canceroase). Pentru a testa dacă chimioterapia afectează colonizarea cancerului la locul îndepărtat, cercetătorii au tratat în prealabil șoarecii cu agenți chimioterapeutici și apoi au injectat celule canceroase după ce medicamentele au fost eliminate de la șoareci. Din cauza acestei întârzieri în injectarea celulelor canceroase, orice efect al chimioterapiei asupra poverii cancerului s-ar datora efectului său asupra celulelor gazdă non-canceroase, care la rândul său afectează capacitatea celulelor canceroase de a coloniza țesuturile țintă. Toate medicamentele testate în acest model (paclitaxel, gemcitabină, cisplatină și ciclofosfamidă) au sporit povara cancerului la țesuturile țintă.23 , 24 , 25 , 27 ], indicând că chimioterapia creează un mediu tisular favorabil pentru colonizarea celulelor canceroase. În unele studii [ 23 , 27 ], sarcina cancerului a fost examinată la scurt timp (în decurs de trei zile) după injectare pentru a analiza însămânțarea – capacitatea celulelor canceroase circulante de a extravaza și de a supraviețui în parenchimul tisular, dar înainte de excesul major. Aceste studii au indicat că chimioterapia a exacerbat, de asemenea, însămânțarea. Deoarece colonizarea țesuturilor exacerbată de chimioterapie de către celulele canceroase este observată în mai multe modele de celule canceroase (sân, prostată, colon, plămân și melanom) folosind mai multe medicamente (vezi mai sus), este probabil un fenomen aplicabil pe scară largă.
Perspectivă din modelul metastazei spontane : Cercetătorii au studiat, de asemenea, efectul chimioterapiei asupra metastazelor folosind modelul metastazei spontane, în care celulele canceroase sunt injectate la locul ortotopic pentru a da naștere la tumori primare, urmate de chimioterapie și analize ale cancerului (vezi Referințe [ 26 ] , 27 , 28 ]). Aceste studii au folosit modele de cancer de sân și au arătat că, în ciuda reducerii dimensiunii tumorii, paclitaxelul a crescut metastazele. Alishekevitz şi colab. a arătat că paclitaxelul a crescut densitatea limfatică în tumori cu o creștere a VEGFR3 +macrofage. Datele lor din experimentele de blocare a anticorpilor au indicat că axa VEGF-C/VEGFR3 este importantă pentru paclitaxel pentru a crește diseminarea celulelor canceroase prin sistemul limfatic [ 26 ]. Interesant este că paclitaxelul poate crește, de asemenea, diseminarea celulelor canceroase prin sistemul vascular. Două lucrări contemporane (Chang și colab. și Karagiannis și colab. [ 27 , 28 ]) au arătat că paclitaxelul a crescut abundența unei structuri micro-anatomice numită micromediul tumoral al metastazelor (TMEM). Această structură este compusă dintr-un macrofag și o celulă canceroasă în imediata apropiere a locației peri-vasculare [ 29 ] așa cum este prezentat în diagramă.figura 1. Important, imagistica intravitală a arătat că acesta este locul în care celulele canceroase intră în fluxul sanguin [ 30 ]. În concordanță cu creșterea TMEM, ambele studii [ 27 , 28 ] au arătat o creștere a celulelor canceroase circulante și o creștere a metastazelor de către paclitaxel. Prin urmare, în ciuda beneficiului său aparent de reducere a dimensiunii tumorii, paclitaxelul a exacerbat metastazele. Remarcăm că, în cele trei studii de mai sus, folosind modele de metastază spontană [ 22 , 26 , 27 , 28], chimioterapia a fost administrată în timp ce tumorile primare erau încă prezente. Astfel, ele imită chimioterapia neoadjuvantă (pre-operatorie), nu chimioterapia adjuvantă (post-operatorie). Acest lucru are implicații asupra modului de interpretare a acestor date în considerarea clinică (a se vedea mai jos, secțiunea 4.1 ).
O schemă a TMEM (metastaza micromediului tumoral). Schema prezintă un TMEM compus dintr-un macrofag și o celulă canceroasă la locația peri-vasculară (numită prima dată de Robinson și colab. [ 29 ]).
Chang și colab. au analizat, de asemenea, plămânul, locul metastatic al modelelor lor [ 27 ]. Printre altele, paclitaxelul a crescut abundența monocitelor inflamatorii (iM., despre care se știe că se diferențiază în macrofage asociate metastazelor [ 31 ]) și a suprimat micromediul imunitar anti-cancer. Astfel, paclitaxelul a permis mai multor celule canceroase (semințele) să scape din tumorile primare și a făcut ca micromediul pulmonar (solul) să fie mai primitor pentru celulele canceroase, explicând capacitatea paradoxală a chimioterapiei de a exacerba metastazele în contextul „seminței și solului”. ” teorie [ 32 ].
1.3. Nișă pre-metastatică versus metastatică
Este bine cunoscut faptul că tumorile primare secretă factori solubili și exozomi pentru a schimba micromediul la țesuturile îndepărtate, făcându-le favorabile supraviețuirii și dezvoltării cancerului înainte de sosirea celulelor canceroase – un mediu numit nișă pre-metastatică (vezi Referința [ 33 ]) . La sosire, celulele canceroase pot modula în continuare țesuturile îndepărtate pentru a le face mai primitoare – un mediu numit nișă metastatică. În modelul experimental de metastază (a se vedea mai sus Secțiunea 1.2.2), pre-tratamentul chimioterapic a crescut capacitatea celulelor canceroase de a coloniza țesuturile țintă, sugerând că chimioterapia a creat o nișă pre-metastatică pentru celulele canceroase. Cu toate acestea, strict vorbind, datele indică doar că chimioterapia a facilitat un mediu tisular mai favorabil – fără a distinge nișa pre-metastatică de cea metastatică. Acest lucru se datorează faptului că testele din acele studii au fost efectuate după injectarea celulelor canceroase. Pentru a aborda problema nișei pre-metastatice, trebuie să analizăm țesuturile țintă pentru modificări moleculare și/sau celulare care contribuie la supraviețuirea și dezvoltarea cancerului – fără injectarea celulelor canceroase. Un rezultat tentant de la Daenen et al. sugerează că chimioterapia poate crea într-adevăr o nișă pre-metastatică în absența oricăror semnale de la celulele canceroase. Au descoperit că,+ ) celule endoteliale [ 23 ]. Cu toate acestea, ei nu au arătat dacă această reglare în sus a contribuit funcțional la povara cancerului exacerbată de cisplatină. În mod clar, este important să se abordeze dacă chimioterapia poate induce formarea de nișă pre-metastatică. Dacă da, care sunt mecanismele de bază? Împărtășesc elemente comune cu inducerea pre-metastatică prin semnale de la tumorile primare?
1.4. Vinovatul din gazdă – celulele cheie non-canceroase care contribuie la efectul pro-cancer al chimioterapiei
Deoarece chimioterapia este administrată sistemic, poate afecta toate celulele gazdă. Până acum, celulele mieloide și celulele endoteliale au fost identificate a juca roluri importante pentru chimioterapia pentru a induce activități pro-cancer.
1.4.1. Celule mieloide
Linia mieloidă conține subseturi de celule, cum ar fi macrofage și monocite (precursori de macrofage), neutrofile și altele. Nomenclatura este complicată de faptul că fiecare subset de celule mieloide este de natură eterogenă și că oamenii foloseau suprapuneri, dar nu exact aceleași markeri sau nume. Ca atare, celulele cu aceleași nume pot să nu fie identice, ci doar împărtășesc niște markeri, iar celulele cu nume diferite pot fi similare sau la fel. În această recenzie, vom folosi definiția simplă CD11b + , F4/80 + pentru macrofage. Ne vom concentra asupra rolurilor macrofagelor (sau monocitelor) în efectul pro-cancer al chimioterapiei, deoarece majoritatea literaturii actuale este pentru ei.
După cum se indică în secțiunea 1.1 , TAM-urile sunt bine documentate pentru a promova progresia cancerului. Prin urmare, nu este surprinzător faptul că macrofagele sunt un canal cheie pentru ca chimioterapia să-și aducă efectele pro-cancer. În principiu, chimioterapia poate modula macrofagele prin creșterea abundenței lor și/sau modificarea proprietăților acestora. S-a demonstrat că acesta este cazul.tabelul 1rezumă câteva rapoarte, care arată creșterea abundenței macrofagelor în țesutul sau localizarea sub-țesuturilor și modificările proprietăților macrofagelor, cum ar fi activarea inflamazomului și creșterea bioactivitatii. Mecanismele de acțiune a macrofagelor pot fi clasificate în trei categorii: (a) Macrofagele modifică comportamentul sau activitatea celulelor canceroase pentru a le face mai reușite (cum ar fi supraviețuire mai bună, mai invazive, mai multă inițiere a tumorii); (b) macrofagele suprimă celulele T citotoxice, protejând astfel celulele canceroase de atacul imunitar; și (c) macrofagele modifică sângele sau vasele limfatice pentru a ajuta celulele canceroase. Toate cele trei categorii sunt mecanisme binecunoscute prin care macrofagele promovează progresia cancerului. Noile informații de aici sunt capacitatea chimioterapiei de a modula macrofagele. Ca atare, numai rapoartele cu aceste informații sunt incluse în tabel. Rapoartele fără aceste informații nu sunt incluse, chiar dacă au arătat o legătură între macrofage și chimioterapie – în direcția macrofagelor care afectează chimioterapia. Ca exemplu, Jinushi et al. [34 ] au arătat că TAM-urile secretă factorul VIII de creștere epidermică a globului de grăsime din lapte (MFG-E8), care conferă capacitatea celulelor de inițiere a tumorii (TIC) de a promova tumorigenitatea și chimiorezistența. Deși raportul a demonstrat importanța MFG-E8 pentru a influența TIC în ceea ce privește chimiorezistența, nu a arătat dacă chimioterapia afectează TAM-urile. Prin urmare, nu este inclus în Tabel. Remarcăm că Tabelul nu este menit să fie cuprinzător, ci să ofere câteva exemple de modulații macrofagelor prin chimioterapie. Consecința finală este că chimioterapia, prin modularea macrofagelor, promovează în mod paradoxal progresia cancerului, fie ca o trăsătură ascunsă care contracarează propria eficacitate terapeutică, fie ca o aparentă exacerbare a metastazelor (vezi chimiorezistență versus chimio-exacerbare discutată înSecțiunea 1.2 ).
tabelul 1
Exemple de modulații macrofage prin chimioterapie pentru a obține efect pro-cancer.
| Acțiunile macrofagelor | Câteva puncte cheie | Referințe |
|---|---|---|
| (a) Alterează comportamentul (sau activitatea) celulelor canceroase | Chimioterapia crește macrofagele asociate tumorilor (TAM), care protejează celulele canceroase de moartea celulară indusă de chimioterapie într-un mod dependent de catepsină. | Shree și colab., 2011 [ 20 ]. |
| Chimioterapia crește TAM-urile în tumorile primare. Aceste TAM-uri sporesc proprietățile TIC ale celulelor canceroase, așa cum este evidențiat de potențialul tumorigen, markerii TIC și formarea sferoidelor tumorale. | Mitchem și colab., 2012 [ 18 ] | |
| Macrofagele care exprimă Tie2 (TEM), un subset de macrofage, izolate din tumorile primare ale șoarecilor tratați cu chimioterapie au stimulat invazia celulelor canceroase într-un test de co-cultură mai eficient decât cei izolați de la șoarecii tratați martor. | Chang și colab., 2017 [ 27 ] | |
| (b) Suprima celulele T CD8 + citotoxice | Chimioterapia crește TAM-urile în tumorile primare. Aceste TAM suprimă citotoxicitatea anticanceroasă a celulelor T. | Mitchem și colab., 2012 [ 18 ] |
| Chimioterapia crește TAM-urile în tumorile primare. Aceste TAM secretă IL10, care reduce expresia IL12 în celulele dendrice, ceea ce duce la suprimarea celulelor T citotoxice. | DeNardo și colab., 2011 și Ruffell și colab., 2014 [ 17 , 35 ] | |
| Chimioterapia activează inflamazomul din TAM, ducând la secreția lor de IL1β. IL1β, la rândul său, stimulează celulele T CD4 + să secrete IL17, conducând la suprimarea celulelor T. | Bruchard și colab., 2013 [ 36 ] | |
| Chimioterapia conduce la extinderea iM (F4/80, Ly6C+, CCR2+), care suprimă citotoxicitatea anticanceroasă a celulelor T. | Ding și colab., 2014 [ 37 ] | |
| (c) Alterează vasele de sânge sau limfatice | Chimioterapia induce TEM (F4/80 + , Tie2 hi , CXCR hi ) să se acumuleze în jurul vaselor de sânge, ducând la revascularizare și creșterea tumorii. | Hughes și colab., 2015 [ 38 ] |
| Chimioterapia crește abundența TMEM, care este un loc unde celulele canceroase pătrund în fluxul sanguin. Rezultatul este creșterea celulelor canceroase circulante și metastaze. | Chang și colab., 2017 și Karagiannis și colab., 2017 [ 27 , 28 ] | |
| Chimioterapia crește concentrația plasmatică a VEGF-C, macrofagele fiind o sursă a acestei citokine angiogene. Prin axa VEGF-C/VEGFR3, chimioterapia modulează celulele endoteliale limfatice, ducând la creșterea limfogenezei și a metastazelor. | Alishekevitz și colab., 2016 [ 26 ] |
Deschide într-o fereastră separată
Notă de subsol: În general, în studii a fost utilizat mai mult de un agent chimioterapeutic, inclusiv paclitaxel, ciclofosfamidă, doxorubicină și gemcitabină.
Toată literatura de mai sus este pentru macrofage în tumorile primare. Literatura de specialitate despre macrofage la locul îndepărtat – în contextul chimioterapiei – este limitată. Chang și colab. a arătat că paclitaxelul a crescut concentrația de CCL2, un factor de recrutare pentru celulele mieloide, în plămân. Acest lucru este însoțit de o abundență crescută de iM și scăderea micromediului imunitar anti-cancer. Mai mult, datele lor susțin ideea că subseturile de celule mieloide care sunt importante funcțional la locurile metastatice sunt diferite de cele de la tumorile primare, idee propusă anterior [ 6 , 7 ]. În mod clar, sunt necesare mai multe investigații pentru a elucida modul în care chimioterapia, prin afectarea celulelor mieloide la locurile îndepărtate, poate promova un mediu primitor pentru celulele canceroase.
1.4.2. Celule endoteliale
Deși nu este extinsă, literatura de specialitate a arătat mai multe moduri prin care chimioterapia poate afecta celulele endoteliale pentru a promova cancerul. (a) Chimioterapia poate induce celulele endoteliale să secrete IL6 și inhibitor tisular al metalopeptidazei (TIMP1), creând un mediu care crește supraviețuirea celulelor canceroase [ 39 ]. (b) Chimioterapia promovează mobilizarea celulelor progenitoare endoteliale către tumoră, sporind astfel progresia cancerului [ 40 , 41 ]. (c) Analizele in vitro au indicat că chimioterapia poate crește adezivitatea celulelor endoteliale, oferind o potențială explicație pentru capacitatea chimioterapiei de a crește colonizarea plămânilor de către celulele canceroase în modelul experimental de metastază [ 23 ].
Luate împreună, s-a demonstrat că chimioterapia provoacă efectul său pro-cancer prin modularea celulelor mieloide și a celulelor endoteliale.Figura 2prezintă un rezumat schematic al Secțiunii 1.2 , Secțiunii 1.3 și Secțiunii 1.4 .
O schemă a mecanismelor prin care chimioterapia provoacă efectul său pro-cancer prin modulațiile macrofagelor și celulelor endoteliale. Textul albastru indică modificările induse de chimioterapie; săgeata albastră indică creșterea indusă de chimioterapie; săgeata neagră indică promovarea evenimentelor; săgeata neagră în jos indică o scădere. Mϕ, macrofag; TEM, macrofag care exprimă Tie2; TMEM, metastaza micromediului tumoral; EC, celule endoteliale; iM, monocit inflamator; DC, celule dendritice; CTC, celule canceroase circulante; TIC, celula de inițiere a tumorii; TIMP, inhibitor tisular al metalopeptidazei; nuanțele de verde și roz denotă faptul că celulele corespunzătoare sunt modificate.
2. Explicarea efectului pro-cancer al chimioterapiei din perspectiva răspunsului adaptiv
Chang și colab. a demonstrat în continuare că efectele pro-cancer ale paclitaxelului (cum ar fi creșterea TMEM, iM și metastaza) au fost dependente de o genă inductabilă de stres Atf3 în celulele gazdă non-canceroase [ 27 ]. Folosind un model de metastază spontană (injecție cu tampon de grăsime a celulelor canceroase), ei au arătat că paclitaxelul a exacerbat capacitatea celulelor canceroase de sân de a metastaza la șoarecii de tip sălbatic (WT), dar nu prea mult la șoarecii knockout (KO) cu deficit de Atf3.. Deoarece aceleași celule canceroase de sân au fost injectate în șoareci și singura diferență a fost gazda, înseamnă că paclitaxelul și-a exercitat efectul pro-metastatic prin afectarea celulelor gazdă. Diferența de genotip între șoareci indică faptul că procesele reglate prin activarea factorului de transcripție 3 (ATF3) în celulele gazdă sunt mediatori cheie pentru ca paclitaxelul să exacerbeze metastazele. ATF3 este un factor de transcripție și expresia genei corespunzătoare este indusă de o varietate de semnale de stres, inclusiv leziuni ADN, ischemie-reperfuzie, convulsii, răni, stres reticulului endoplasmatic, privarea de nutrienți, citokine și agenți chimioterapeutici (vezi Referințele [ 42 ] , 43]). O caracteristică izbitoare a inducției Atf3 este că nu este specifică nici stimulului, nici tipului de celule. Spectrul larg de semnale pentru a induce Atf3 în toate tipurile de celule examinate până acum, în combinație cu alte indicii, a determinat ideea că Atf3 este un hub al rețelei de răspuns adaptiv care răspunde la semnalele de stres care perturbă homeostazia celulară [ 43 ]. Deși multe gene au fost identificate ca gene țintă ale ATF3, o funcție comună a ATF3 pare să moduleze răspunsul imun [ 43 ]. Astfel, Atf3 leagă semnalele de stres de răspunsul imun. Deoarece condițiile de stres și dereglarea funcției imune pot duce la patogeneza multor boli, Atf3este probabil un pivot pentru înțelegerea diferitelor boli.
Gena Atf3 este localizată pe cromozomul uman la 1q32.3 în cadrul ampliconului 1q, care este regiunea cel mai frecvent amplificată în tumora de sân uman: ~53% [ 44 ]. Acest lucru a implicat că Atf3 ar putea juca un rol în cancerul de sân uman. Cu toate acestea, datele care susțin această noțiune nu au apărut decât în urmă cu un deceniu. Sa demonstrat că expresia genei Atf3 este crescută în tumorile mamare umane [ 45 , 46 ]. Lucrările ulterioare au furnizat colectiv mai multe linii de dovezi care susțin rolul Atf3 în cancerul de sân. (a) Atf3 funcționează ca o oncogenă în celulele canceroase de sân maligne, cum ar fi creșterea caracteristicilor TIC ale celulelor canceroase și promovarea formării tumorii [45 , 46 , 47 ]. (b) Atf3 amplifică calea de semnalizare TGFβ [ 45 , 47 ] și activează căile Wnt/β-catenine [ 48 ]. (c) Deși este importantă din punct de vedere funcțional în celulele cancerului de sân (a și b), expresia Atf3 în celulele canceroase nu se corelează cu un rezultat mai rău la pacienții cu cancer de sân. Mai degrabă, expresia Atf3 în celulele stromale non-canceroase – în special celulele imune mononucleare – este cea care s-a corelat cu un rezultat mai rău [ 49 ]. O explicație pentru acest rezultat surprinzător este că Atf3este indusă în celulele epiteliale mamare în timpul transformării lor în celule canceroase și maligne. Aceste celule canceroase induc apoi modificări ale stromei. Când stroma începe să exprime Atf3 , reflectă un micromediu tumoral reactiv și o funcție imunitară dereglată. Deoarece disfuncția imună joacă un rol critic în promovarea metastazelor, acest lucru poate explica valoarea stromalei, dar nu a cancerului, Atf3 pentru a prezice rezultatul. (d) Studiile care utilizează modele de cancer de sân care compară șoarecii WT și KO au indicat că Atf3 în celulele non-canceroase promovează metastaza. Analizele șoarecilor KO condiționati au indicat că celula mieloidă este un tip de celulă cheie pentru această acțiune Atf3 [ 49 ].]. (e) Ca factor de transcripție, ATF3 modulează diverse gene țintă și a fost identificată o semnătură a genei ATF3 în aval pentru a se asocia cu un rezultat mai rău într-o cohortă de pacienți cu cancer de sân uman [ 49 ]. Aceste constatări, împreună cu natura inductibilă de stres a lui Atf3 , au format fundalul pentru studiile lui Chang și colab. [ 27 ], care a arătat un rol necesar al Atf3 în celulele gazdă pentru a media metastazele exacerbate de chimioterapie (mai sus).
După cum s-a descris mai sus, Atf3 este indus de multe semnale de stres, nu doar de agenți chimioterapeutici. Astfel, Atf3 poate juca, de asemenea, un rol în capacitatea factorilor de stres care nu sunt legați de chimioterapie de a facilita metastazele, cum ar fi infecția, leziunea traumatică și chiar intervenția chirurgicală incizională [ 33 , 50 , 51 , 52 , 53 , 54 ]. Metastaza îmbunătățită prin intervenție chirurgicală a fost denumită „terapie cu un cost” [ 54 ]. În acest context, următoarele idei prezintă un interes deosebit: (a) Tumorile au fost denumite răni care nu se vindecă niciodată [ 55]. (b) Programul de vindecare a rănilor este deturnat de tumoră pentru a ajuta celulele canceroase să supraviețuiască și să progreseze [ 4 , 56 ]. Observăm că vindecarea rănilor și progresia/metastaza cancerului – până la prima aproximare – implică aceleași procese biologice: (i) Stimulează proliferarea și migrarea celulelor, (ii) activarea vaselor de sânge și a sistemului de coagulare, (iii) remodelarea matricei extracelulare (ECM) , (iv) recrutează celule precursoare hematopoietice și mezenchimale din măduva osoasă și (v) modulează răspunsul inflamator (pentru vindecarea rănilor, vezi Referințe [ 57 , 58 ]; pentru progresia/metastaza cancerului, vezi Referințe [ 13 , 33 , 59 , 60 ] , 61]). Propunem o „ipoteză de răspuns adaptiv dereglat” după cum urmează. Atât tumorile, cât și celulele rănite (sau infectate) trimit semnale care perturbă homeostazia, semnale sub formă de factori solubili (cum ar fi citokine, proteaze, S100), exozomi și altele. Ei ar activa rețeaua de răspuns adaptiv celular. Când această rețea este dereglată în condițiile cronice, apar modificări patologice. Probabil, Atf3 , ca un hub în rețeaua de răspuns adaptiv, va fi un pivot pentru factorii de stres aparent diferiți, cum ar fi semnalele tumorale, chimioterapia și leziunile traumatice, pentru a îmbunătăți progresia cancerului și metastaza.Figura 3prezintă o schemă a acestei ipoteze. În mod clar, este nevoie de mult mai multă muncă pentru a testa această ipoteză. Observăm că diferite căi de stres, cum ar fi răspunsul la deteriorarea ADN-ului și calea de răspuns la stres integrată, s-a dovedit că afectează modul în care celulele canceroase răspund la agenții chimioterapeutici (a se vedea Referințele [ 62 , 63 , 64 ]). Cu toate acestea, aceste căi sunt examinate predominant în contextul răspunsului la stres în celulele canceroase. Deoarece accentul acestei revizuiri este celulele non-canceroase, nu le discutăm aici.
O schematică pentru „ipoteza răspunsului adaptiv dereglat”. Pe scurt, dereglarea rețelei de răspuns adaptiv celular joacă un rol central pentru factorii de stres aparent diferiți, cum ar fi chimioterapia, leziunile tisulare și semnalele tumorale pentru a îmbunătăți progresia cancerului și metastaza. „Programul de vindecare a rănilor” desemnează un program generic care implică procesele indicate (în puncte). Cu toate acestea, moleculele detaliate sau genele implicate pot varia în context diferit. ECM, matrice extracelulară; BM, măduvă osoasă.
3. Relevanța constatărilor de mai sus pentru cancerul de sân uman
Deși modelele de șoareci sunt utilizate pe scară largă în studiile preclinice, este posibil ca datele de la acestea să nu fie extrapolabile la om. O modalitate de a aborda această problemă este de a testa dacă caracteristicile moleculare sau celulare identificate în modelele de șoarece sunt reflectate în mostrele de pacienți. Multe dintre rapoartele de mai sus (discutate în secțiunea 1 ) conțin date din mostre de pacienți pentru a susține relevanța constatărilor acestora. Ca exemplu, analiza seturilor de date disponibile public de la tumorile mamare umane a arătat că expresia Atf3 a fost mai mare în stroma tumorii mamare de la pacienții cu chimioterapie decât cei fără [ 27 ]. În plus, analizele seturilor de date microarray derivate din organele metastatice ale pacienților cu cancer de sân uman au arătat că Atf3expresia corelată cu markeri de celule imune citotoxice mai mici, în concordanță cu suprimarea imună asociată cu ATF3 la modelele de șoarece. Ca un alt exemplu, Karagiannis et al. a analizat 20 de tumori de cancer de sân înainte și după chimioterapie neoadjuvantă și a găsit o abundență crescută de TMEM prin chimioterapie [ 28 ]. Deoarece abundența mai mare de TMEM s-a corelat cu un rezultat mai rău [ 29 ], aceste rezultate sugerează că chimioterapia neoadjuvantă poate avea consecințe nedorite pe termen lung. Luate împreună, datele din cercetările preclinice care utilizează modele de șoarece susțin ideea că chimioterapia poate crește metastazele și că acest efect paradoxal al chimioterapiei este probabil să aibă relevanță umană.
4. Descoperirile modelelor de șoarece ar trebui să afecteze practicile clinice?
Chimioterapia este un tratament de lungă durată pentru pacienții cu cancer și s-a dovedit că vindecă unele tipuri de cancer de sânge, cum ar fi leucemia infantilă și limfomul Hodgkin la adulți (vezi Referința [ 65 ]). Astfel, nu ar fi prudent să se schimbe practicile clinice fără investigații suplimentare. Cu toate acestea, datele discutate mai sus indică faptul că ar putea fi posibilă îmbunătățirea eficacității chimioterapiei prin inhibarea efectului său paradoxal pro-cancer. Mai jos, discutăm separat despre chimioterapia neoadjuvantă și adjuvantă.
4.1. Chimioterapia neoadjuvantă (preoperatorie).
În cadrul neoadjuvant, chimioterapia este administrată înainte de îndepărtarea tumorii. Avantajele acestei modalități de tratament includ reducerea dimensiunii tumorii pentru operație, creșterea conservării sânilor, furnizarea de informații de prognostic bazate pe răspunsul tumorii la tratament și oferirea unui cadru optim pentru cercetare [ 66 ]. Important, s-a demonstrat că pacienții beneficiază de chimioterapie neoadjuvantă în studiile clinice (vezi Referința [ 67 ]). Acest lucru poate părea contradictoriu cu constatările discutate mai sus că, în modelele de șoarece care imită chimioterapia neoadjuvantă, tratamentul a intensificat metastaza [ 22 , 26 , 27 , 28 ]]. O explicație potențială este că niciunul dintre aceste studii pe șoareci nu a îndepărtat tumorile înainte de testele punctului final. Prin urmare, condițiile nu sunt aceleași cu cele din clinici. Ceea ce sugerează acele studii este că expunerea pacienților la chimioterapie în timp ce tumorile lor sunt încă prezente ar putea modifica proprietățile biologice ale tumorilor și poate duce la consecințe nedorite. Acestea includ limfogeneză crescută [ 26 ] și densitate mai mare a TMEM [ 27 , 28 ]], ambele putând permite mai multor celule canceroase să scape din tumorile primare. Astfel, beneficiile terapiei neoadjuvante trebuie să fie cântărite în raport cu potențialul efect nedorit. Presupunem că tratamentul poate fi îmbunătățit prin medicina personalizată, bazată pe starea individuală a pacienților, cum ar fi imunul-micromediul tumoral. De exemplu, DeNardo et al. a arătat că complexitatea leucocitelor poate prezice răspunsul pacienților la chimioterapia neoadjuvantă [ 17 ]. Tumorile cu macrofage scăzut, dar celule T citotoxice ridicate (CD68 scăzut / CD8 ridicat ) au răspuns mai bine la terapie decât cele cu macrofage ridicat, dar celule T CD8 scăzute (CD68 ridicat / CD8 scăzut): 27% răspuns patologic complet versus 7%. Având în vedere potențialul efect dăunător al chimioterapiei neoadjuvante, se justifică o analiză atentă a stărilor individuale și investigații suplimentare, inclusiv studii clinice.
4.2. Chimioterapia adjuvantă (post-operatorie).
Chimioterapia adjuvantă îndepărtează tumorile mai întâi înainte de a trata pacienții cu chimioterapie și este considerată standardul de îngrijire, cu excepția cazurilor de boală inoperabilă [ 66 ]. Când pacienții cu chimioterapie adjuvantă au fost comparați cu cei cu doar intervenții chirurgicale, chimioterapia adjuvantă s-a dovedit că reduce recurența și crește supraviețuirea globală [ 68 , 69 , 70 ]. Cu toate acestea, așa cum s-a discutat în secțiunea despre metastaze, chimioterapia modifică mediul tisular – solul – la locul îndepărtat și îl face mai primitor pentru celulele canceroase [ 27 ].]. Astfel, dacă celulele canceroase care s-au diseminat înainte sau în timpul îndepărtarii tumorii pot supraviețui chimioterapiei, vor avea șansa să reapară și să înflorească. Acest lucru poate explica faptul că, în sub-populațiile de pacienți, boala revine cu răzbunare după chimioterapie. În mod tradițional, acest lucru a fost văzut ca rezultatul „supraviețuirii celui mai apt”, în care celulele canceroase cu cele mai agresive mutații au reușit să apară și să reușească. Având în vedere că chimioterapia poate genera un mediu tisular favorabil celulelor canceroase, avem acum o nouă cale de a îmbunătăți potențial chimioterapia. Elucidând mecanismele din spatele acestui efect, putem fi capabili să diminuăm capacitatea nedorită a chimioterapiei de a modifica solul, crescând astfel eficacitatea terapeutică a chimioterapiei adjuvante.
5. Concluzii
Pe scurt, studii recente pe modele de șoarece au demonstrat că chimioterapia poate îmbunătăți în mod paradoxal progresia cancerului. Această revizuire se concentrează asupra impactului chimioterapiei asupra celulelor gazdă non-canceroase. S-a demonstrat că chimioterapia își contracarează propria eficacitate prin modularea TAM-urilor, un fenomen la care ne-am referit ca chimiorezistență indusă de chimioterapie. De asemenea, s-a demonstrat că chimioterapia crește metastazele cancerului de sân prin creșterea scăpării celulelor canceroase (semințele) din tumorile primare și prin crearea unui mediu tisular mai favorabil (sol) la locul îndepărtat pentru ca celulele canceroase să se înmulțească și să se colonizeze. Ne referim la acest fenomen ca chimioterapie-exacerbare a metastazelor. Studiile mecaniciste au arătat că chimioterapia își exercită efectul pro-cancer, cel puțin parțial, prin modularea macrofagelor și a celulelor endoteliale. În plus, Atf3, o genă inductabilă de stres, în celulele gazdă este un mediator important pentru ca chimioterapia să producă efectul său pro-metastatic. Raman multe intrebari. Cât de aplicabile sunt aceste descoperiri la diferiți agenți chimioterapeutici și cancere? Cum va afecta chimioterapia combinată folosind mai multe medicamente datele? Este Atf3 , un centru al rețelei de răspuns adaptiv celular, un element comun pentru factorii de stres aparent diferiți, cum ar fi chimioterapia și leziunile traumatice pentru a îmbunătăți metastaza? Ar trebui datele de la modelele de șoarece să influențeze practicile clinice? În mod clar, este nevoie de mult mai multe investigații înainte ca orice practică clinică să fie schimbată. Cu toate acestea, literatura actuală sugerează că strategiile de a viza micromediul tumoral, în special TAM-urile, pot îmbunătăți chimioterapia, așa cum sa discutat în recenziile anterioare.5 , 6 , 7 ]. O aplicație a acestei idei este utilizarea RG7155, un anticorp monoclonal care inhibă activarea receptorului CSF-1 și astfel inhibă supraviețuirea și funcționarea macrofagelor. Într-un mic studiu pe șapte pacienți cu cancer, s-a demonstrat că acest anticorp – utilizat în combinație cu paclitaxel – îmbunătățește răspunsul [ 71 ]. Un avantaj al țintirii celulelor gazdă, mai degrabă decât celulelor canceroase, este că celulele gazdă au genom stabil și sunt mai puțin susceptibile de a se sustrage de chimioterapie, din cauza mutațiilor ca în cazul celulelor canceroase. Cu toate acestea, macrofagele constituie o primă linie de apărare pentru sistemul imunitar; astfel, țintirea lor este de natură să compromită mecanismele de apărare imunitară. Pentru o revizuire a terapiilor anti-macrofage, a se vedea Referința [ 72]. Înainte ca ideea de a viza micromediul tumoral să devină o realitate clinică pentru tratamentul cancerului, lecțiile pe care le-am învățat de la modelele de șoarece pot fi încă utile. De exemplu, înainte de administrarea chimioterapiei neoadjuvante, complexitatea leucocitelor din micromediul tumoral poate fi un factor de luat în considerare (vezi Secțiunea 4.1 ). În ceea ce privește chimioterapia adjuvantă, este standardul de îngrijire pentru bolile operabile. Având în vedere capacitatea chimioterapiei de a promova un mediu de țesut favorabil la locurile îndepărtate în modelele de șoarece, este prudent să se ia în considerare relevanța potențială a acestei descoperiri pentru om. Dacă putem elucida mecanismele din spatele acestei observații, putem fi capabili să atenuăm efectele nedorite ale chimioterapiei și, astfel, să îmbunătățim eficacitatea acesteia.
Mulțumiri
Mulțumim Sandrei O’Toole de la Universitatea din Sydney, Școala de Medicină și Institutului Garvan de Cercetare Medicală, Sydney, Australia pentru comentariile critice asupra manuscrisului.
Abrevieri
| ATF3 | Activarea factorului de transcripție 3 |
| CD | Cluster de diferențiere |
| Sunt | Monocit inflamator |
| TAM | Macrofage asociate tumorii |
| TEM | Macrofag care exprimă Tie2 |
| TIC | Celula de inițiere a tumorii |
| TLR | Receptor de tip toll |
| TMEM | Metastazele micromediului tumoral |
| WT | Genul mai sălbatic |
Finanțarea
Această lucrare a fost susținută parțial de grantul Departamentului de Apărare W81XWH-14-1-0179 (către TH).
Conflicte de interes
Autorii nu declară niciun conflict de interese. Sponsorii fondatori nu au avut niciun rol în proiectarea studiului; în colectarea, analizele sau interpretarea datelor; în scrierea manuscrisului și în decizia de a publica rezultatele.
Referințe
1.
Wang AC, Su QB, Wu FX, Zhang XL, Liu PS Rolul TLR4 pentru chimioterapia cu paclitaxel în celulele cancerului ovarian epitelial uman. EURO. J. Clin. Investig. 2009; 39 :157–164. doi: 10.1111/j.1365-2362.2008.02070.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2.
Quintavalle M., Elia L., Price JH, Heynen-Genel S., Courtneidge SA Un test de screening cu conținut ridicat pe bază de celule dezvăluie activatori și inhibitori ai invaziei celulelor canceroase. Sci. Semnal. 2011; 4 :ra49. doi: 10.1126/scisignal.2002032. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3.
Ren Y., Zhou X., Yang JJ, Liu X., Zhao XH, Wang QX, Han L., Song X., Zhu ZY, Tian WP și colab. AC1MMYR2 afectează metastaza tumorală indusă de paclitaxel în doze mari prin țintirea axei miR-21/CDK5. Cancer Lett. 2015; 362 :174–182. doi: 10.1016/j.canlet.2015.03.038. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4.
Gilbert LA, Hemann MT Rezistența chimioterapeutică: Supraviețuirea situațiilor stresante. Cancer Res. 2011; 71 :5062–5066. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-11-0277. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5.
Shiao SL, Ganesan AP, Rugo HS, Coussens LM Micromedii imune în tumorile solide: noi ținte pentru terapie. Genes Dev. 2011; 25 :2559–2572. doi: 10.1101/gad.169029.111. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6.
Ruffell B., Coussens LM Macrophages and Therapeutic Resistance in Cancer. Celula canceroasă. 2015; 27 :462–472. doi: 10.1016/j.ccell.2015.02.015. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7.
De Palma M., Lewis CE Reglarea macrofagelor răspunsurilor tumorale la terapiile anticancer. Celula canceroasă. 2013; 23 :277–286. doi: 10.1016/j.ccr.2013.02.013. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8.
Kitamura T., Qian BZ, Pollard JW Promovarea celulelor imune a metastazelor. Nat. Rev. Immunol. 2015; 15 :73–86. doi: 10.1038/nri3789. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9.
Coussens LM, Werb Z. Inflamație și cancer. Natură. 2002; 420 :860–867. doi: 10.1038/nature01322. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10.
Ben-Baruch A. Micromediul gazdă în dezvoltarea cancerului de sân: celule inflamatorii, citokine și chemokine în progresia cancerului de sân: interacțiuni reciproce tumorală-micromediu. Cancer mamar Res. 2002; 5 :31–36. doi: 10.1186/bcr554. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11.
DeNardo DG, Johansson M., Coussens LM Celulele imune ca mediatori ai metastazei tumorale solide. Cancer Metastasis Rev. 2008; 27 :11–18. doi: 10.1007/s10555-007-9100-0. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12.
Joyce JA, Pollard JW Reglarea micromediului a metastazelor. Nat. Rev. Cancer. 2009; 9 :239–252. doi: 10.1038/nrc2618. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13.
Psaila B., Lyden D. The metastatic nisa: Adapting the foreign soil. Nat. Rev. Cancer. 2009; 9 :285–293. doi: 10.1038/nrc2621. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14.
Mantovani A., Sozzani S., Locati M., Allavena P., Sica A. Macrophage polarization: Tumor-associated macrophages as a paradigm for polarized M2 mononuclear phagocytes. Trends Immunol. 2002; 23 :549–555. doi: 10.1016/S1471-4906(02)02302-5. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15.
Pollard JW Macrofagele educate în tumori promovează progresia tumorii și metastazele. Nat. Rev. Cancer. 2004; 4 :71–78. doi: 10.1038/nrc1256. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16.
de Visser KE, Eichten A., Coussens LM Rolurile paradoxale ale sistemului imunitar în timpul dezvoltării cancerului. Nat. Rev. Cancer. 2006; 6 :24–37. doi: 10.1038 / nrc1782. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17.
DeNardo DG, Brennan DJ, Rexhepaj E., Ruffell B., Shiao SL, Madden SF, Gallagher WM, Wadhwani N., Keil SD, Junaid SA și colab. Complexitatea leucocitelor prezice supraviețuirea cancerului de sân și reglează funcțional răspunsul la chimioterapie. Cancer Discov. 2011; 1 :54–67. doi: 10.1158/2159-8274.CD-10-0028. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18.
Mitchem JB, Brennan DJ, Knolhoff BL, Belt BA, Zhu Y., Sanford DE, Belaygorod L., Carpenter D., Collins L., Piwnica-Worms D., et al. Direcționarea macrofagelor care infiltrează tumora scade celulele inițiatoare de tumoră, ameliorează imunosupresia și îmbunătățește răspunsurile chimioterapeutice. Cancer Res. 2012; 73 :1128–1141. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-12-2731. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19.
Nakasone ES, Askautrud HA, Kees T., Park JH, Plaks V., Ewald AJ, Fein M., Rasch MG, Tan YX, Qiu J., et al. Imagistica interacțiunilor tumoră-stromă în timpul chimioterapiei relevă contribuțiile micromediului la rezistență. Celula canceroasă. 2012; 21 :488–503. doi: 10.1016/j.ccr.2012.02.017. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20.
Shree T., Olson OC, Elie BT, Kester JC, Garfall AL, Simpson K., Bell-McGuinn KM, Zabor EC, Brogi E., Joyce JA Macrofage și catepsin proteazele răspuns chimioterapeutic tocit în cancerul de sân. Genes Dev. 2011; 25 :2465–2479. doi: 10.1101/gad.180331.111. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21.
Karagiannis GS, Condeelis JS, Oktay MH Metastaze induse de chimioterapie: mecanisme și oportunități de translație. Clin. Exp. Metastaze. 2018; 35 :269–284. doi: 10.1007/s10585-017-9870-x. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22.
Volk-Draper L., Hall K., Griggs C., Rajput S., Kohio P., DeNardo D., Ran S. Terapia cu paclitaxel promovează metastaza cancerului de sân într-o manieră dependentă de TLR4. Cancer Res. 2014; 74 :5421–5434. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-14-0067. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23.
Daenen LG, Roodhart JM, van Amersfoort M., Dehnad M., Roessingh W., Ulfman LH, Derksen PW, Voest EE Chimioterapia îmbunătățește formarea metastazelor prin celulele endoteliale care exprimă VEGFR-1. Cancer Res. 2011; 71 :6976–6985. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-11-0627. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24.
Gingis-Velitski S., Loven D., Benayoun L., Munster M., Bril R., Voloshin T., Alishekevitz D., Bertolini F., Shaked Y. Răspunsul gazdei la chimioterapie pe termen scurt, cu un singur agent induce expresia metaloproteinazei-9 a matricei și accelerează metastaza la șoareci. Cancer Res. 2011; 71 :6986–6996. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-11-0629. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25.
Park SI, Liao J., Berry JE, Li X., Koh AJ, Michalski ME, Eber MR, Soki FN, Sadler D., Sud S., et al. Ciclofosfamida creează un micromediu receptiv pentru metastazele scheletice ale cancerului de prostată. Cancer Res. 2012; 72 :2522–2532. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-11-2928. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26.
Alishekevitz D., Gingis-Velitski S., Kaidar-Person O., Gutter-Kapon L., Scherer SD, Raviv Z., Merquiol E., Ben-Nun Y., Miller V., Rachman-Tzemah C. , şi colab. Limfangiogeneza și metastazele induse de macrofage după chimioterapia cu paclitaxel sunt reglementate de VEGFR3. Cell Rep. 2016; 17 :1344–1356. doi: 10.1016/j.celrep.2016.09.083. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27.
Chang YS, Jalgaonkar SP, Middleton JD, Hai T. Gena Atf3 inductibilă de stres în celulele gazdă noncancer contribuie la metastaza cancerului de sân exacerbată de chimioterapie. Proc. Natl. Acad. Sci. STATELE UNITE ALE AMERICII. 2017; 114 :E7159–E7168. doi: 10.1073/pnas.1700455114. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28.
Karagiannis GS, Pastoriza JM, Wang Y., Harney AS, Entenberg D., Pignatelli J., Sharma VP, Xue EA, Cheng E., D’Alfonso TM, et al. Chimioterapia neoadjuvantă induce metastazele cancerului de sân printr-un mecanism mediat de TMEM. Sci. Transl. Med. 2017; 9 :397–411. doi: 10.1126/scitranslmed.aan0026. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29.
Robinson BD, Sica GL, Liu YF, Rohan TE, Gertler FB, Condeelis JS, Jones JG Micromediul tumoral al metastazelor în carcinomul mamar uman: un potențial marker de prognostic legat de diseminarea hematogenă. Clin. Cancer Res. 2009; 15 :2433–2441. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-08-2179. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30.
Harney AS, Arwert EN, Entenberg D., Wang Y., Guo P., Qian BZ, Oktay MH, Pollard JW, Jones JG, Condeelis JS Real-Time Imaging relevă permeabilitatea vasculară locală, tranzitorie și stimularea intravazării celulelor tumorale de TIE2hi VEGFA derivat din macrofage. Cancer Discov. 2015; 5 :932–943. doi: 10.1158/2159-8290.CD-15-0012. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31.
Qian BZ, Li J., Zhang H., Kitamura T., Zhang J., Campion LR, Kaiser EA, Snyder LA, Pollard JW CCL2 recrutează monocite inflamatorii pentru a facilita metastaza tumorii mamare. Natură. 2011; 475 :222–225. doi: 10.1038/nature10138. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]32.
Paget S. Distribuția creșterilor secundare în cancerul de sân. Cancer Metastasis Rev. 1889; 8 :98–101. doi: 10.1016/S0140-6736(00)49915-0. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33.
Peinado H., Zhang H., Matei IR, Costa-Silva B., Hoshino A., Rodrigues G., Psaila B., Kaplan RN, Bromberg JF, Kang Y., et al. Nișe pre-metastatice: locuințe specifice organelor pentru metastaze. Nat. Rev. Cancer. 2017; 17 :302–317. doi: 10.1038/nrc.2017.6. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]34.
Jinushi M., Chiba S., Yoshiyama H., Masutomi K., Kinoshita I., Dosaka-Akita H., Yagita H., Takaoka A., Tahara H. Macrofagele asociate tumorilor reglează tumorigenitatea și răspunsurile la medicamente anticanceroase ale celule stem/inițiatoare ale cancerului. Proc. Natl. Acad. Sci. STATELE UNITE ALE AMERICII. 2011; 108 :12425–12430. doi: 10.1073/pnas.1106645108. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]35.
Ruffell B., Chang-Strachan D., Chan V., Rosenbusch A., Ho CM, Pryer N., Daniel D., Hwang ES, Rugo HS, Coussens LM Macrophage IL-10 blochează răspunsurile dependente de celulele T CD8+ la chimioterapie prin suprimarea expresiei IL-12 în celulele dendritice intratumorale. Celula canceroasă. 2014; 26 :623–637. doi: 10.1016/j.ccell.2014.09.006. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]36.
Bruchard M., Mignot G., Derangere V., Chalmin F., Chevriaux A., Vegran F., Boireau W., Simon B., Ryffel B., Connat JL, et al. Eliberarea de catepsină B declanșată de chimioterapie în celulele supresoare derivate din mieloide activează inflamazomul Nlrp3 și promovează creșterea tumorii. Nat. Med. 2013; 19 :57–64. doi: 10.1038/nm.2999. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]37.
Ding ZC, Lu X., Yu M., Lemos H., Huang L., Chandler P., Liu K., Walters M., Krasinski A., Mack M. și colab. Celulele mieloide imunosupresoare induse de chimioterapie atenuează răspunsurile celulelor T CD4+ antitumorale prin axa PD-1-PD-L1. Cancer Res. 2014; 74 :3441–3453. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-13-3596. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]38.
Hughes R., Qian BZ, Rowan C., Muthana M., Keklikoglou I., Olson OC, Tazzyman S., Danson S., Addison C., Clemons M. și colab. Macrofagele M2 perivasculare stimulează recidiva tumorală după chimioterapie. Cancer Res. 2015; 75 :3479–3491. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-14-3587. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]39.
Gilbert LA, Hemann MT Inducerea mediată de deteriorarea ADN-ului a unei nișe chimiorezistente. Celulă. 2010; 143 :355–366. doi: 10.1016/j.cell.2010.09.043. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]40.
Shaked Y., Henke E., Roodhart JM, Mancuso P., Langenberg MH, Colleoni M., Daenen LG, Man S., Xu P., Emmenegger U., et al. Mobilizarea rapidă a celulelor progenitoare endoteliale induse de chimioterapie: implicații pentru medicamentele antiangiogenice ca agenți de chemosensibilizare. Celula canceroasă. 2008; 14 :263–273. doi: 10.1016/j.ccr.2008.08.001. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]41.
Roodhart JM, Langenberg MH, Vermaat JS, Lolkema MP, Baars A., Giles RH, Witteveen EO, Voest EE Eliberarea tardivă a celulelor endoteliale circulante și a celulelor progenitoare endoteliale după chimioterapie prezice răspunsul și supraviețuirea la pacienții cu cancer. Neoplazie. 2010; 12 :87–94. doi: 10.1593/neo.91460. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]42.
Hai T., Wolfgang CD, Marsee DK, Allen AE, Sivaprasad U. ATF3 și răspunsuri la stres. Gene Expr. 1999; 7 :321–335. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]43.
Hai T., Wolford CC, Chang YS ATF3, un hub al rețelei de răspuns adaptiv celular, în patogeneza bolilor: modularea inflamației este o componentă unificatoare? Gene Expr. 2010; 15 :1–11. doi: 10.3727/105221610X12819686555015. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]44.
Rooney PH, Murray GI, Stevenson DA, Haites NE, Cassidy J., McLeod HL Hibridizare genomică comparativă și instabilitate cromozomială în tumorile solide. Br. J. Cancer. 1999; 80 :862–873. doi: 10.1038/sj.bjc.6690433. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]45.
Yin X., DeWille J., Hai T. Un potențial rol dihotomic al ATF3, o genă de răspuns adaptiv, în dezvoltarea cancerului. Oncogene. 2008; 27 :2118–2127. doi: 10.1038/sj.onc.1210861. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]46.
Wang A., Arantes S., Yan L., Kiguchi K., McArthur MJ, Sahin A., Thames HD, Aldaz CM, Macleod MC Factorul de transcripție ATF3 acționează ca o oncogenă în tumorigeneza mamară la șoarece. BMC Cancer. 2008; 8 :268. doi: 10.1186/1471-2407-8-268. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]47.
Yin X., Wolford CC, Chang YS, McConoughey SJ, Ramsey SA, Aderem A., Hai T. ATF3, o genă cu răspuns adaptiv, îmbunătățește semnalizarea TGF{beta} și caracteristicile celulelor care inițiază cancerul în celulele cancerului de sân. J. Cell Sci. 2010; 123 :3558–3565. doi: 10.1242/jcs.064915. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]48.
Yan L., Della Coletta L., Powell KL, Shen J., Thames H., Aldaz CM, MacLeod MC Activarea căii canonice Wnt/beta-cateninei în tumorile mamare induse de ATF3. Plus unu. 2011; 6 :e16515. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]49.
Wolford CC, McConoughey SJ, Jalgaonkar SP, Leon M., Merchant AS, Dominick JL, Yin X., Chang Y., Zmuda EJ, Toole SA și colab. Factorul de transcripție ATF3 leagă răspunsul adaptiv al gazdei la metastaza cancerului de sân. J. Clin. Investig. 2013; 123 :2893–2906. doi: 10.1172/JCI64410. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]50.
Krall JA, Reinhardt F., Mercury OA, Pattabiraman DR, Brooks MW, Dougan M., Lambert AW, Bierie B., Ploegh HL, Dougan SK, et al. Răspunsul sistemic la intervenția chirurgicală declanșează dezvoltarea unor tumori controlate imun la distanță în modelele de șoarece de repaus. Sci. Transl. Med. 2018; 10 :eaan3464. doi: 10.1126/scitranslmed.aan3464. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]51.
Rachman-Tzemah C., Zaffryar-Eilot S., Grossman M., Ribero D., Timaner M., Maki JM, Myllyharju J., Bertolini F., Hershkovitz D., Sagi I., et al. Blocarea activității lizil-oxidazei indusă chirurgical reduce riscul de metastaze pulmonare. Cell Rep. 2017; 19 :774–784. doi: 10.1016/j.celrep.2017.04.005. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]52.
El Saghir NS, Elhajj II, Geara FB, Hourani MH Trauma-associated growth of suspected dormant micrometastasis. BMC Cancer. 2005; 5:94 . doi: 10.1186/1471-2407-5-94. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]53.
Sleeman JP Nișa metastatică și progresia stromală. Cancer Metastasis Rev. 2012; 31 :429–440. doi: 10.1007/s10555-012-9373-9. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]54.
Coffey JC, Wang JH, Smith MJ, Bouchier-Hayes D., Cotter TG, Redmond HP Excisional surgery for cancer cure: therapy at a cost. Lancet. Oncol. 2003; 4 :760–768. doi: 10.1016/S1470-2045(03)01282-8. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]55.
Tumori Dvorak HF: răni care nu se vindecă. Asemănări între generarea stromei tumorale și vindecarea rănilor. N. Engl. J. Med. 1986; 315 :1650–1659. [ PubMed ] [ Google Scholar ]56.
Emmenegger U., Kerbel RS Cancer: Chimioterapia contracarată. Natură. 2010; 468 :637–638. doi: 10.1038/468637a. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]57.
Shi C., Pamer EG Recrutarea monocitelor în timpul infecției și inflamației. Nat. Rev. Immunol. 2011; 11 :762–774. doi: 10.1038/nri3070. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]58.
Eming SA, Martin P., Tomic-Canic M. Wound repair and regeneration: Mechanisms, signaling, and translation. Sci. Transl. Med. 2014; 6 :265sr266. doi: 10.1126/scitranslmed.3009337. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]59.
Fidler IJ Patogenia metastazelor canceroase: Ipoteza semințelor și solului revizuită. Nat. Rev. Cancer. 2003; 3 :453–458. doi: 10.1038/nrc1098. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]60.
Fokas E., Engenhart-Cabillic R., Daniilidis K., Rose F., An HX Metastasis: Teoria semințelor și solului câștigă identitate. Cancer Metastasis Rev. 2007; 26 :705–715. doi: 10.1007/s10555-007-9088-5. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]61.
Psaila B., Kaplan RN, Port ER, Lyden D. Amorsarea „solului” pentru metastaza cancerului de sân: nișa pre-metastatică. Sân Dis. 2006; 26 :65–74. doi: 10.3233/BD-2007-26106. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]62.
O’Connor MJ care vizează răspunsul la deteriorarea ADN-ului în cancer. Mol. Celulă. 2015; 60 :547–560. doi: 10.1016/j.molcel.2015.10.040. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]63.
Pakos-Zebrucka K., Koryga I., Mnich K., Ljujic M., Samali A., Gorman AM Răspunsul la stres integrat. EMBO Rep. 2016; 17 :1374–1395. doi: 10.15252/embr.201642195. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]64.
McConkey DJ Răspunsul la stres integrat și proteotoxicitatea în terapia cancerului. Biochim. Biophys. Res. comun. 2017; 482 :450–453. doi: 10.1016/j.bbrc.2016.11.047. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]65.
DeVita VT, Jr., Chu E. O istorie a chimioterapiei cancerului. Cancer Res. 2008; 68 :8643–8653. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-07-6611. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]66.
Gralow JR, Burstein HJ, Wood W., Hortobagyi GN, Gianni L., von Minckwitz G., Buzdar AU, Smith IE, Symmans WF, Singh B. și colab. Terapia preoperatorie în cancerul de sân invaziv: Evaluare patologică și probleme de terapie sistemică în boala operabilă. J. Clin. Oncol. 2008; 26 :814–819. doi: 10.1200/JCO.2007.15.3510. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]67.
Rastogi P., Anderson SJ, Bear HD, Geyer CE, Kahlenberg MS, Robidoux A., Margolese RG, Hoehn JL, Vogel VG, Dakhil SR, et al. Chimioterapia preoperatorie: Actualizări ale Protocoalelor B-18 și B-27 ale proiectului național adjuvant chirurgical pentru sân și intestin. J. Clin. Oncol. 2008; 26 :778–785. doi: 10.1200/JCO.2007.15.0235. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]68.
Bonadonna G., Brusamolino E., Valagussa P., Rossi A., Brugnatelli L., Brambilla C., De Lena M., Tancini G., Bajetta E., Musumeci R., et al. Chimioterapia combinată ca tratament adjuvant în cancerul de sân operabil. N. Engl. J. Med. 1976; 294 : 405–410. doi: 10.1056 / NEJM197602192940801. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]69.
Grupul de colaborare al cercetătorilor timpurii pentru cancerul de sân Efectele chimioterapiei și terapiei hormonale pentru cancerul de sân timpuriu asupra recidivei și supraviețuirii la 15 ani: O prezentare generală a studiilor randomizate. Lancet. 2005; 365 :1687–1717. doi: 10.1016/S0140-6736(05)66544-0. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]70.
Sarah D., Christina D., Paul M. Grupul de colaborare al studiilor timpurii de cancer de sân: O scurtă istorie a rezultatelor până în prezent. În: Davison AC, Dodge Y., Wermuth NS, editori. Sărbătorirea statisticilor: lucrări în onoarea lui Sir David Cox la 80 de ani de naștere. Presa Universitatii Oxford; Oxford, Marea Britanie: 2005. pp. 185–198. [ Google Scholar ]71.
Ries CH, Cannarile MA, Hoves S., Benz J., Wartha K., Runza V., Rey-Giraud F., Pradel LP, Feuerhake F., Klaman I., et al. Direcționarea macrofagelor asociate tumorilor cu anticorpi anti-CSF-1R dezvăluie o strategie pentru terapia cancerului. Celula canceroasă. 2014; 25 :846–859. doi: 10.1016/j.ccr.2014.05.016. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]72.
Hamilton JA, Cook AD, Tak PP Terapii cu factori de stimulare a coloniilor pentru bolile inflamatorii și autoimune. Nat. Rev. Drug Discov. 2016; 16 :53–70. doi: 10.1038/nrd.2016.231. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Articole din
Jurnalul Internațional de Științe Moleculare sunt furnizate aici prin amabilitatea
Multidisciplinary Digital Publishing Institute (MDPI)
TRATAMENTE CANCER EFICIENTE, NON - toxice 
