Răspunsuri favorabile la Tocilizumab la doi pacienți cu casexie de cancer

aug.1

Casexia este un sindrom multifactorial caracterizat prin scăderea progresivă în greutate, reducerea consumului de alimente și inflamația sistemică, care afectează majoritatea pacienților cu cancer avansat. Canceria cauzată de cancer este asociată cu o reducere a toleranței la tratament, răspunsul la terapie, calitatea vieții și durata supraviețuirii. Deși cea mai bună modalitate de a controla casexia legată de cancer este de a inhiba progresia cancerului, este dificil să se administreze progresia tumorii în starea de casectică. Cu toate acestea, este clar acum că gestionarea multimodală poate stabiliza starea nutrițională independentă de progresia tumorii. 1 

Mai multe linii de dovezi indică interleukina 6 (IL-6) ca mediator cheie al cașexiei legate de cancer. Nivelurile serice ale IL-6 sunt frecvent crescute la pacienții cu cancer care se confruntă cu pierderea în greutate. 2 
, 3 
Într-un model de șoarece, blocarea semnalizării IL-6 previne cafecția cauzată de cancer. 4 
, 5 
Mai mult decât atât, recent a fost recunoscut faptul că semnalul IL-6 influențează indirect comportamentele de boală inflamatorie. 6 
, 7 

Aceste constatări sugerează că IL-6 este un mediator al cașexiei legate de cancer și constituie o țintă terapeutică rațională. 

NOTA:IN ACESTE CONDITII AS INCERCA SI ADMINISTRAREA DE ANTIINFLAMATORII NATURALE PRECUM CURCUMINA, TAMAIE/BOSWELLIA, MSM, OMEGA 3 (INCLUSIV ( ULEI DE ) IN NUCI AVOCADO ) CAPISAICUM/ARDEI  AFINE , CIRESE, CHIAR SI VITAMINA D3 MELATONINA CHORELLA, SPIRULINA  SI ALTELE

DE FAPT OMEGA 3 SI MSM CHIAR AU APLICATII DEMONTRATE SI IN CASEXIA DE CANCER

Am administrat tocilizumab, un anticorp monoclonal umanizat împotriva receptorului IL-6, la doi pacienți cu cancer pulmonar cu celule neuniforme avansate. Utilizarea tocilizumab la acești pacienți a fost aprobată de Comitetul pentru Medicină Avansată de la Spitalul Universitar din Osaka.

Cazul 1

Un bărbat în vârstă de 68 de ani, cu o istorie de fumat de 72 de ani, a fost diagnosticat cu cancer pulmonar cu celule nemonale (cT4N3M0, etapa IIIB). Înainte de începerea chimioterapiei, apetitul său a fost bun, iar grupul său de consumatori de oncologie orientală (ECOG) a fost de gradul 0. Greutatea corporală a fost de 59,7 kg.După două cicluri de carboplatină / gemcitabină, toate leziunile au rămas progresive. Pacientul a dezvoltat o febră de 39 ° C care era rezistentă la acetaminofen, iar apetitul său a scăzut. Starea de performanță ECOG a devenit Gradul 4. El a suferit o pierdere în greutate corporală de 17,6% pe parcursul a șase luni (59,7 până la 49,2 kg), iar indicele de masă corporală (IMC) a fost de 19,1 kg / m 2 . Testarea sanguină periferică a evidențiat leucocitoză (38,110 / μL), anemie (număr de celule roșii în sânge, 196 x 104 / μL, hemoglobină, 5,3 g / dl, hematocrit 16,8%) și trombocitoză (53,9 x 104 / μL). Un test seric a evidențiat hipoalbuminemia (1,5 g / dl, interval normal, 3,6-4,7), precum și valori crescute ale proteinei C reactive (CRP) (24,19 mg / dl, intervalul normal, ≤0,2) și IL-6 / ml, intervalul normal, ≤4) ( figura 1, a). După excluderea infecției prin mai multe teste, inclusiv cultura de sânge și teste pentru tuberculoză și infecții fungice, a fost diagnosticat cu cașexie cauzată de cancer.

Deschide imaginea mare

Figura 1

a) În cauza 1, patru doze de TOC au fost administrate la intervale de trei săptămâni. Se prezintă timpul în greutate corporală, albumină, hemoglobină și CRP. Ziua 0 reprezintă prima zi de administrare a TOC. b) Radiația toracică în Ziua 0 și Ziua 77 a arătat că leziunea primară sa extins în timpul tratamentului TOC în cauza 1. c) În Cazul 2, trei doze de TOC au fost administrate la intervale de două săptămâni. Se prezintă timpul în greutate corporală, albumină, hemoglobină și CRP. d) Radiația toracică în Ziua 0 și Ziua 41 a arătat că leziunea primară extinsă și pleurale au apărut în timpul tratamentului cu TOC. CBDCA = carboplatin; GEM = gemcitabină; VNR = vinorelbină; AINS = medicamente antiinflamatoare nesteroidiene;TOC = tocilizumab; PSL = prednisolon; ERL = erlotinib; CDDP = cisplatină; DTX = docetaxel; PTX = paclitaxel; TS-1 = tegafur, gimeracil, oteracil potasiu; CRP = proteina C reactivă.

Afișați imaginea mare | Vizualizați imaginea Hi-Res | Descărcați diapozitivul PowerPoint

După obținerea consimțământului informat în scris, tocilizumab (8 mg / kg) a fost administrat intravenos. Febră s-a oprit în prima zi de administrare. Tratamentul cu Tocilizumab a dus la recuperarea rapidă a apetitului (observație subiectivă) și la creșterea aportului alimentar de la 300 la 1300 kcal. În ser, albumina, un parametru nutrițional, a crescut și CRP a scăzut. Anemia sa sa îmbunătățit, de asemenea, ca răspuns la tocilizumab, deși transfuzia de celule roșii a fost necesară în ziua 44 din cauza hemoragiei gastrointestinale. Nivelurile CRP ale serului au fost invers proporționale cu concentrațiile albuminei ( Figura 1 ). Cu toate acestea, aceste efecte benefice ale unei singure doze de tocilizumab nu au avut o durată mai mare de două săptămâni și a devenit febră în a treia săptămână. El și-a pierdut apetitul și aportul alimentar a scăzut la 300 kcal din nou. Reflectând această observație, concentrațiile serice de tocilizumab măsurate în Zilele 3, 14 și 21 au fost de 54,7, 7,97 și, respectiv, 0 μg / ml, sugerând că nivelul seric al tocilizumab a fost sub concentrația efectivă în timpul celei de-a treia săptămâni. 8 
Un curs clinic similar a fost observat după a doua, a treia și a patra administrare a tocilizumabului ( Figura 1 ).Deși tratamentul cu tocilizumab nu a împiedicat expansiunea tumorii ( Fig.1 ) sau pierderea în greutate corporală, îmbunătățirile în starea de performanță ECOG de la gradul 4 la 2 au permis chimioterapia de a doua linie cu erlotinib.

Cazul 2

Un bărbat în vârstă de 50 de ani cu o istorie de fumat și un emfizem de 90 de ani a fost diagnosticat cu carcinom pulmonar cu celule scuamoase (cT1bN1M1b, etapa IV). Înainte de începerea chimioterapiei, valoarea IMC a fost de 15,1 kg / m 2 (înălțime 178 cm, greutate corporală 48 kg). Starea de performanță ECOG a fost de gradul 1. Pacientul a primit patru cicluri de chimioterapie cu cisplatină / docetaxel, ceea ce a dus la un răspuns parțial. Din cauza progresiei după două luni, paclitaxel plus tegafur, gimeracil, oteracil potasiul a fost inițiat ca chimioterapie de linia a doua, însă pacientul a prezentat eșecul tratamentului după două luni; astfel încât au fost administrate două cicluri de gemcitabină și un ciclu de vinorelbină, dar nu a existat nici un răspuns.

Tumora sa extins rapid și a început să aibă febră, oboseală generală și deteriorarea statutului de performanță ECOG la gradul 2. În ciuda tratamentului cu naproxen și prednisolon oral (20 mg pe zi) timp de o lună, aceste simptome s-au înrăutățit. El a înregistrat o pierdere în greutate corporală de 11,7% în ultimele 12 luni (48 → 42,4 kg). IMC a scăzut la 13,4 kg / m 2 . Testele sanguine periferice au evidențiat leucocitoză (13,370 / μL) și anemie (număr de celule roșii hematice, 319 x 104 / μL, hemoglobină, 8,5 g / dl, hematocrit, 26,3%). Testele serologice au evidențiat hipoalbuminemie (1,8 g / dl) și valori crescute ale CRP (21,77 mg / dl) și IL-6 (205 pg / ml) ( Fig.1 ).După excluderea infecției în același mod ca și cazul 1, a fost diagnosticat cu casexie legată de cancer.

După obținerea consimțământului informat în scris, trei doze de tocilizumab (8 mg / kg) au fost administrate intravenos la intervale de două săptămâni. Concentrația minimă de tocilizumab în ser, chiar înainte de a doua și a treia administrare, a fost de 6,48 și, respectiv, 16,6 μg / ml, sugerând că concentrația serică de tocilizumab a rămas peste concentrația efectivă în această perioadă. 8 
Reflectând acest lucru, apetitul și consumul alimentar au crescut continuu, ducând la o îmbunătățire constantă a parametrilor inflamatori și nutriționali. De remarcat, el a avut o crestere in greutate corporala de 12,7% (42,4 → 47,8 kg) in aceasta perioada, in ciuda progresiei tumorii ( Figura 1 d). Anemia sa sa îmbunătățit (număr de celule roșii în sânge, 411 × 10 4 / μL, hemoglobină, 11,1 g / dL, hematocrit, 34,2%) fără transfuzii ( Fig.1 ).Îmbunătățirea statutului său de performanță ECOG de la gradul 2 la gradul 1 prin tratamentul cu tocilizumab a permis chimioterapia pe linie cincinală cu erlotinib.

 

cometariu

Raportăm doi pacienți cu cașexie severă legată de cancer care au fost tratați cu succes cu tocilizumab. Deși tratamentul cu tocilizumab a fost inițiat în timpul stadiului refractar al cașexiei cauzate de cancer, ambii pacienți au prezentat răspunsuri substanțiale în ceea ce privește inflamația, starea nutrițională, anemia și starea de performanță. De remarcat, greutatea corporală a fost rapid recuperată la cel de-al doilea pacient, a cărui cașexie a fost rezistentă atât la un medicament inflamator nesteroidian, cât și la prednisolon. Acest lucru este neobișnuit la pacienții cu cașexie cauzată de cancer în această etapă. Deoarece cașexia trebuie evaluată prin patru caracteristici cheie: anorexie sau reducerea aportului alimentar, factorii catabolici (inflamație), masa musculară și puterea musculară și efectele funcționale și psihosociale, 1 
evaluarea noastră are limitări. Cu toate acestea, beneficiile prompte și semnificative observate în cazurile noastre justifică un studiu suplimentar pentru a testa rolul tocilizumabului în acest cadru clinic.

Din punct de vedere istoric, cașexia nu avea o definiție clară sau biomarkeri validați. Ca urmare, acesta a fost tendința de a fi nediagnosticat până când se află într-un stadiu avansat. Tratamente precum corticosteroizii și terapia nutrițională elementară sunt de obicei începute în etape cu pierdere musculară severă, catabolism continuu, stare de performanță deteriorată și boală metastatică. Sugerăm că o intervenție timpurie cu tocilizumab concomitent cu agenți chimioterapeutici merită testată. Într-adevăr, nivelurile ridicate de IL-6 au fost raportate ca fiind corelate cu prognosticul proasta într-o varietate de tipuri de cancer. 9 

La pacienții noștri, doza de tocilizumab a fost determinată prin extrapolare din alte boli inflamatorii. 10 
Deși doza adecvată trebuie investigată într-un studiu de escaladare a dozei pentru a evalua eficacitatea și siguranța tocilizumabului în cazexia cauzată de cancer, datele farmacocinetice la pacientul 1 au arătat o concentrație minimă de 0 μg / ml în ziua 21, când inflamația și malnutriția aruncată din nou; în cazul pacientului 2, administrarea în fiecare săptămână a arătat o recuperare constantă, sugerând că 8 mg / kg la intervale de două săptămâni ar putea fi o schemă de administrare standard, cu ajustarea intervalului de dozare, dacă este necesar, de la caz la caz, inhibă inflamația.

Dezvăluiri și recunoștințe

Acest studiu a fost finanțat printr-un grant din Programul de promovare a studiilor fundamentale în domeniul sănătății al Institutului Național de Inovare Biomedicală către T. Kishimoto, programul de finanțare CRST al JST către A. Kumanogoh și un grant din partea Ministerului Muncii și Protecției Sociale , Japonia lui H. Kida. T. Kishimoto deține un brevet pentru tocilizumab. K. Yoshizaki a primit plăți pentru prezentări specifice de discurs și seminar și finanțare pentru cercetare de la Chugai Pharmaceutical Co., Ltd. Ceilalți autori nu declară conflicte de interese.

Referințe

  1. Fearon, K., Strasser, F., Anker, SD și colab. Definirea și clasificarea cașexiei cancerului: un consens internațional. Lancet Oncol . 2011 ; 12 : 489-495

    |

  2. Scott, HR, McMillan, DC, Crilly, A. și colab. Relația dintre pierderea în greutate și interleukina 6 în cancerul pulmonar cu celule mici. Br J Cancer . 1996 ; 73 : 1560-1562

    |

  3. Fearon, KC, McMillan, DC, Preston, T. și colab. Elevul de interleukină-6 care circulă este asociat cu un răspuns în fază acută, dar reduce sinteza proteinelor hepatice fixe la pacienții cu cancer. Ann Surg. 1991 ; 213 : 26-31

    |

  4. Fujita, J., Tsujinaka, T., Yano, M. și colab. Anticorpul receptorilor anti-interleukină-6 previne atrofia musculară la șoarecii cu adenocarcinoame de colon-26 cu modularea căilor proteolitice lizozomale și ATP-ubiquitin-dependent. Int J Cancer . 1996 ; 68 : 637-643

    |

  5. Zaki, MH, Nemeth, JA și Trikha, M. CNTO 328, un anticorp monoclonal la IL-6, inhibă cașexia indusă de tumori umane la șoareci nudi. Int J Cancer . 2004 ; 111 : 592-595

    |

  6. Dantzer, R., O’Conner, JC, Freund, GG și colab. De la inflamație la boală și depresie: atunci când sistemul imunitar subjugă creierul. Nat Rev Neurosci . 2008 ; 9 : 45-56

    |

  7. Braun, TP și Marks, DL Fiziopatologia și tratamentul anorexiei inflamatorii la bolile cronice. J Cachexia Sarcopenie Muscle . 2010 ; 1 : 135-145

    |

  8. Nishimoto, N., Terao, K., Mima, T. și colab. Mecanismul și semnificațiile patologice în creșterea interleukinei-6 (IL-6) și receptorului IL-6 solubil după administrarea unui anticorp anti-IL-6 receptor, tocilizumab, la pacienții cu artrită reumatoidă și boala Castleman. Sânge . 2008 ; 112 : 3959-3964

    |

  9. Jones, SA, Scheller, J., Rose-John, S. și colab. Strategii terapeutice pentru blocarea clinică a semnalizării IL-6 / gp130. J Clin Invest . 2011 ; 121 : 3375-3383

    |

  10. Emery, P., Keystone, E., Tony, HP și colab. Inhibarea receptorului IL-6 cu tocilizumab îmbunătățește rezultatele tratamentului la pacienții cu poliartrită reumatoidă refractară la factorul biologic biologic al factorului de necroză tumorală: rezultatul studiului randomizat, controlat cu placebo, multicentric, cu durata de 24 de săptămâni. Ann Rheum Dis . 2008 ; 67 : 1516-1523

    |

Exprimati-va pararea!

Acest site folosește Akismet pentru a reduce spamul. Află cum sunt procesate datele comentariilor tale.