Abstract
fundal
Casexia de cancer este o cauză majoră de morbiditate și mortalitate fără tratament aprobat pe scară largă.
metode
Procesul ACT-ONE este un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, paralel, controlat cu placebo, cu fază II, la pacienții (25-80 ani) cu cancer colorectal de stadii III sau IV sau cu casexie legată de cancerul pulmonar fără celule mici, au testat două doze de espindolol (un nou blocant beta neselectiv cu efecte centrale de 5-HT1a și cu agonist al receptorului parțial β2). Obiectivul primar a fost diferența dintre rata de schimbare a greutății pe parcursul a 16 săptămâni (model mixt cu efect mixt pentru măsuri repetate) între doza mare de espindolol și placebo.
Rezultate
Optzeci și șapte de pacienți au fost randomizați centralizat în blocuri într-un raport de 3: 2: 1 [42 doză mare, 10 mg de două ori pe zi (bd): 31 placebo: 14 doză mică, 2,5 mg bd].
Doze mari de espindolol au produs o creștere în greutate semnificativă statistic și clinic (+0,54 kg / 4 săptămâni, CI 95% CI 0,38-0,70) comparativ cu o pierdere în greutate pe placebo (-0,21 kg / 4 săptămâni, 95% CI -0,37-0,05) ; P <0,0001.
Espindololul cu doză mare a produs o creștere semnificativă din punct de vedere statistic a masei musculare slabe, în timp ce modificările în masa de grăsime au fost neutre.
Rezistența la manevrarea mâinilor în mod semnificativ (doza ridicată -1,15 ± 0,7 kg, schimbarea placebo -3,51 ± 0,8 kg schimbare la 4 săptămâni, P = 0,0134), puterea de alpinism în trepte și testul de mers pe jos de 6 minute, doză espindolol.
Nu au existat diferențe semnificative din punct de vedere clinic în ceea ce privește semnalele de siguranță sau supraviețuirea între grupurile de tratament, deși un exces numeric de dispnee a fost observat la doze mari de espindolol (19,1%) comparativ cu placebo (3,2%).
concluzii
Acest studiu pozitiv a arătat că espindololul 10 mg bd a reversat în mod semnificativ pierderea în greutate, masa îmbunătățită a lipidelor fără grăsimi și menținerea masei de grăsime în cazul cancerului colorectal avansat și a cașexiei legate de cancerul pulmonar fără celule mici.
Acest lucru a fost asociat cu o îmbunătățire semnificativă a rezistenței mânerului, susținând investigarea suplimentară a espindololului de 10 mg bd pentru tratamentul casexiei cauzate de cancer.
majoritatea efectelor tratamentului pentru doza mică sunt între doză mare și placebo, sugerând că poate exista un răspuns al dozei la efectele espindololului.
Cercetarea în context
Dovezi înaintea acestui studiu
Nu există un agent terapeutic general aprobat pentru tratamentul sau prevenirea cașexiei cauzate de cancer.Autorii au căutat în Registrul Central al Cochrane de studii controlate, MEDLINE și EMBASE în iunie 2015 pentru a identifica trialurile controlate randomizate controlate comparând orice agent terapeutic cu placebo sau cu îngrijire obișnuită. Termenii de căutare includ cancerul, cachexia legată de cancer, scăderea în greutate și studiile randomizate controlate și s-au limitat la studiile de recrutare a pacienților umani, dar nu au fost limitate de limbaj.
Cel mai convingător studiu publicat înainte de acest raport a fost un studiu de fază II a Enobosarm (GTx-024; GTx, Memphis, TN, SUA), un modulator selectiv al receptorului androgen care a arătat o creștere semnificativă a masei totale de carne slabă cu enobosarm 1 mg: creștere mediană de 1,5 kg, interval de la 2,1 până la 12,6, P = 0,0012, enodosarm 3 mg: creștere mediană de 1,0 kg, -4,8 până la 11,5, P = 0,046) dar nu în grupul placebo (median 0,02 kg, 6,7; P = 0,88). Două studii clinice de fază III ale enobosarmului în casexia cauzată de cancer au arătat totuși rezultate incoerente. Obiectivele co-primare în ambele studii au fost o analiză a răspunsului la masa corporală slabă și puterea de a urca pe scări. Într-un studiu (studiu 514), LBM a fost îmbunătățită, în timp ce scara puterii de urcare nu a fost. În al doilea studiu (505), nici unul nu a fost îmbunătățit. Aceste studii au fost prezentate doar la conferințe și nu încă într-o publicație revizuită de colegi.
Anamorelin, un mimetic ghrelin oral, a fost testat în mai multe studii. Într-un studiu încrucișat la 16 pacienți cu cașexie asociată cancerului, anamorelin 50 mg / zi timp de 3 zile a crescut semnificativ greutatea corporală comparativ cu placebo (0,77 kg față de -0,33 kg), iar apetitul a fost raportat ca fiind crescut. Într-un alt set de studii care investighează anamorelin pentru pacienții cu cașexie de cancer de peste 12 săptămâni, masa corporală slabă a scăzut cu 0,2 kg la pacienții cărora li sa administrat placebo, în timp ce a crescut cu 1,9 kg la pacienții tratați cu anamorelin [efect de tratament 2.09 kg (CI: 0.94-3.25) ; P = 0,0006). Tratamentul a fost asociat, de asemenea, cu o creștere a rezistenței mâinii non-dominante (efect de tratament: 2,59 kg, P <0,02). În studiile de fază III asociate (Romana 1 și 2), anamorelinul a îmbunătățit doar unul dintre cele două obiective finale co-primare (masa corporală slabă, dar nu și puterea de prindere a mâinii) la pacienții cu cașexie legată de cancer (date numai în formă abstractă încă) .
Suplimentarea cu L-carnitină a demonstrat de asemenea activitate într-un studiu la 72 de pacienți cu cancer pancreatic avansat și scădere în greutate, indicele masei corporale crescând cu 3,4 ± 1,4% cu L-carnitină și scăzând (-1,5 ± 1,4%) în grupul placebo; P <0,05.
Au existat mai puține studii care au avut o abordare anticatabolică. Trei studii mici de inhibitori ai TNF-a etanercept, infliximab și talidomidă nu au demonstrat beneficii. Într-un program clinic inițial și abandonat, inhibitorul enzimei de conversie a angiotensinei imidapril a fost studiat la 200 de pacienți cu unul dintre cele trei tipuri de cancer, iar ameliorarea greutății corporale a fost raportată în două cazuri (cancer colorectal și cancer pulmonar fără celule mici) dar nu în cel de-al treilea tip studiat (cancer pancreatic), nici în analiza pre-specificată a tuturor celor trei tipuri de cancer luate împreună.
Valoarea adăugată a acestui studiu
Acesta este primul studiu de fază II cu privire la o terapie combinată anabolică și anticatabolică care arată efecte semnificative asupra masei lipsite de grăsimi și cea mai mare schimbare a greutății corporale, combinată cu un efect pozitiv asupra unei măsuri funcționale relevante, puterea de prindere manuală, încurajarea agentului care urmează să fie testat într-un studiu de fază III în casexia de cancer.
Implicațiile tuturor dovezilor disponibile
Beta-blocantul cu acțiune multiplă, espindololul, a prezentat cel mai mare efect de creștere a greutății corporale în casexia de cancer în studiile de fază II până în prezent.
Introducere
Casexia (din greacă: kakos înseamnă stare rău și hexis) este o boală de risipă, asociată cu morbiditate și mortalitate semnificativă, care însoțește o gamă largă de boli cronice grave. Acesta a fost definit ca pierderea în greutate, asociată cu o boală cronică de bază, de cel puțin 5% în 12 luni sau mai puțin. 1Cachexia este frecvent asociată cu oboseala, pierderea forței musculare și pierderea țesutului adipos asociată cu o serie de anomalii imune, neurohormonale, metabolice și biochimice. Este asociată, în mod caracteristic, cu pierderea negativă a proteinelor, reducerea consumului de alimente și metabolismul anormal. Casexia de cancer apare într-o treime sau mai mult din toți pacienții cu cancer și a fost estimată a fi cauza directă a decesului la până la 20% din toate decesele legate de cancer. 2 În prezent, nu există un agent terapeutic larg aprobat pentru tratarea cașexiei cauzate de cancer. Cancerul colorectal (CRC) și cancerul pulmonar fără celule mici (NSCLC) au incidențe relativ ridicate de cașexie, aproximativ 50%. 2
Prin acțiunile sale farmacologice combinate, espindololul (izomerul S al pindololului 3 mai bine cunoscut) are un efect multifuncțional asupra a trei obiective potențiale farmacologice, fiecare dintre acestea putând fi relevante pentru cașexia cancerului:
-
Catabolism redus, prin blocarea receptorilor neselectivi β.
-
Reducerea oboselii și termogenezei, prin antagonismul central al receptorilor 5-HT1a.
-
Creșterea anabolismului, prin agonismul receptorului β2 parțial. 4
Această triadă a efectelor farmacologice anticatabolice și pro-anabolice face ca espindololul să fie un candidat unic și extrem de avantajat pentru dezvoltarea tratament anti cașexiei de cancer. În plus față de aceste efecte asupra cașexiei de cancer, beta-blocanții s-au dovedit foarte recent că au un efect anticancer direct benefic în anumite forme de cancer. 5
Utilizarea potențială a espindololului pentru tratamentul casexiei cauzate de cancer și a pierderii musculare legate de vârstă a fost bine stabilită în modelele pre-clinice 6 , 7 care sugerează că aceasta poate avea efecte benefice asupra măsurilor multiple ale bolii, inclusiv potențialul de a prelungi supraviețuirea . Profilul favorabil al siguranței espindololului în doze echivalente cu cele propuse în acest studiu clinic a fost de asemenea stabilit în studiile clinice de fază II, dintre care unul a fost publicat. 8
Studiul ACT-ONE a fost conceput ca un studiu de fază IIb pentru a testa ipoteza că doza mare de espindolol va fi superioară față de placebo în reducerea ratei pierderii în greutate la pacienții cu CRC și NSCLC avansați cu casexie și în analizele secundare evalua siguranța, tolerabilitatea și efectele asupra performanței funcționale și a calității vieții la acești pacienți.
Proiectarea și supravegherea proceselor
Procesul ACT-ONE este un studiu clinic fazic II, multicentric, randomizat, dublu-orb, paralel, placebo-controlat, de dozare a fazei II, conceput pentru a evalua eficacitatea a două doze de espindolol administrate pe o perioadă de 16 săptămâni la subiecții cu cașexia referitoare la stadiul III și IV CRC și NSCLC. Studiul a fost publicat 9 și studiul a fost înregistrat la ClinicalTrials.gov : NCT01238107 .
Pacienții care au prezentat consimțământul informat în scris au fost examinați pentru a fi eligibili și apoi au primit un program de 7 zile de administrare placebo [un comprimat de două ori pe zi (bd)]. Pacienții eligibili au fost apoi randomizați în ziua 0 într-un raport de 3: 2: 1 până la doze mari de espindolol (10 mg bd), placebo sau doze mici de espindolol (2,5 mg bd). Toți pacienții au participat apoi la vizitele în Zilele 7, 14, 21, 28, 56, 84, 112 și 140. O procedură reprezentativă pentru proiectarea multor studii ale blocantelor β în insuficiența cardiacă cronică a fost urmată pentru a escalada doza de tratament de studiu în cadrul fiecărui pacient, în primele 2 până la 4 săptămâni de dozare, până când a fost atinsă fie doza țintă, fie doza maximă tolerată pentru acel pacient. Investigatorul a fost instruit să mărească doza conform planificării, cu excepția cazului în care pacientul a prezentat simptome de intoleranță după o doză dată, incluzând scăderea frecvenței cardiace în repaus <50 batai pe minut, scăderea tensiunii arteriale sistolice în adâncime <90 mmHg, scăderea tensiunii arteriale sistolice> 30 mmHg presupunând o poziție în picioare sau orice simptome noi semnificative de hipotensiune posturală sau amețeli.
Standardul de chimioterapie, radioterapie, nutriție și îngrijire de susținere a fost furnizat în timpul studiului, determinat de medicul curant. Terapia a fost programată în scopul minimizării interferenței chimioterapiei cu evaluările funcționale legate de studiu. Toți pacienții au fost urmăriți pentru supraviețuire prin vizite sau prin contact telefonic până la ultima vizită pacient.
Studiul a fost conceput, implementat și supravegheat de un Comitet de coordonare, împreună cu un reprezentant al sponsorului, PsiOxus therapeutics (mai multe detalii privind managementul procesului sunt disponibile în materialul suplimentar). Protocolul a fost aprobat de comisia de evaluare instituțională la fiecare centru participant și a fost realizat în conformitate cu principiile Declarației de la Helsinki (1996), Conferința Internațională privind bunele practici clinice de armonizare, reglementările locale și naționale și, Directiva 2001/20 / CE și Directiva PCC 2005/28 / CE. Consimțământul informat în scris a fost furnizat de toți pacienții înainte de orice proceduri legate de studiu. Proiectul de studiu a fost publicat și studiul a fost înregistrat la ClinicalTrials.gov : NCT01238107 .
Participanții la studiu
Pacienții au fost recrutați din 16 site-uri din trei țări (India, Malaezia și Germania). Pacienții eligibili au avut vârsta cuprinsă între 25 și 80 de ani, cu o speranță de viață mai mare de 3 luni, după cum consideră medicul curant și un diagnostic confirmat fie pentru stadiul III, fie pentru stadiul IV, CRC, care nu este adecvat pentru intervenții chirurgicale, sau stadiul III sau stadiul IV NSCLC nu este potrivit pentru intervenții chirurgicale. Pacienții au primit (sau au primit deja) un curs de chimioterapie, cu sau fără radioterapie sau chirurgie, fie cu un regim pe bază de platină pentru NSCLC, fie cu un regim pe bază de 5-fluorouracil sau irinotecan pentru CRC. Pacienții au suferit de cașexie din cauza cancerului de bază, în opinia cercetătorului, cu una dintre următoarele: o pierdere în greutate documentată ≥5% în ultimele 12 luni, un raport subiectiv al pierderii în greutate în ultimele 12 luni și un organism înregistrat indicele de masă (IMC) mai mic de 20 kg / m2 sau o pierdere în greutate documentată în prezent de cel puțin 1 kg în săptămâna dinaintea Zilei 0 sau 1,25 kg în cele 2 săptămâni înainte de Ziua 0 sau 1,5 kg în cele 3 până la Cu șase săptămâni înainte de Ziua 0, cu condiția ca IMC să nu fie mai mare de 25 kg / m2. Toți pacienții au raportat cel puțin două dintre următoarele: un raport subiectiv de scădere a forței musculare, un raport subiectiv al oboselii, un raport subiectiv de anorexie sau biochimie anormală [una sau mai multe dintre proteine C reactive crescute (CRP), hemoglobină scăzută în intervalul <12 g / dl sau o albumină serică scăzută în intervalul <3,2 g / dl. Criteriile suplimentare de includere au inclus un scor de 0, 1 sau 2 pentru o grupă de cooperare orientală orientală, o capacitate de a finaliza testele de eficacitate a studiului la vizita de screening și distanțele la 6 minute de mers pe coridor (6MWT) la screening și la sfârșitul ciclului – care diferă de cel mult 30% una de cealaltă. De asemenea, pacienții au trebuit să respecte cel puțin 80% în timpul perioadei de intrare.
Criteriile cheie de excludere au inclus insuficiența cardiacă congestivă, hipertensiunea arterială necontrolată (cu tensiunea arterială> 160/95 mmHg), rata pulsului mai mică de 68 de bătăi pe minut sau defectul de conducere de grad înalt pe electrocardiogramă, o tensiune arterială sistolică în repaus, mai mică de 100 mmHg; istoricul bronhospasmului și astmului bronșic sau un diagnostic al metastazelor cerebrale.Alte excluderi sunt enumerate în materialul suplimentar.
Randomizare și mascare
Randomizarea a fost centralizată în blocuri, într-un raport de 3: 2: 1 (doză mare de espindolol: placebo: doză mică de espindolol). Mai multe detalii sunt furnizate în materialul suplimentar.
Măsuri finale
Greutatea corporală a fost evaluată în zilele 0, 7, 14, 21, 28, 56, 84, 112 și 140 folosind o scală digitală standard. Principala măsură a rezultatelor a fost diferența dintre rata (panta) schimbării greutății dintre doza mare de espindolol și placebo între Zilele 0 și 112 exprimată în kilograme pe 4 săptămâni. Comparația dintre dozele mari, cele cu doză mică și grupurile cu placebo privind rata (înclinarea) schimbării greutății a fost evaluată ca măsură secundară.
Efectul tratamentului asupra siguranței (incluzând evenimentele adverse) și alți parametri de performanță au fost, de asemenea, evaluați ca măsuri secundare ale rezultatelor. Următorii parametri de performanță au fost evaluați într-o secvență fixă, separați prin perioade de repaus și utilizând proceduri standard și echipamente la Zilele 0, 28, 56, 84 și 112: puterea de prindere manuală (HGS) 10 ), puterea de alunecare în trepte (SCP) 11 (modificată pentru a ține cont de diferitele configurații ale scărilor la locurile experimentale cu rezultatele analizate ca putere normalizată per kilogram), testul de performanță fizică scurtă (SPPB) 12 și testul 6MWT. 13 Compoziția corpului a fost evaluată prin scanarea pe toată lungimea corpului de absorbție cu raze X cu absorbție (DEXA) la zilele 1, 56 și 112. Calitatea vieții a fost evaluată utilizând instrumentul EQ-5D (traducerea oficială EQ-5D pentru subiectul prima limbă a fost utilizată) în zilele 0, 28, 56, 84 și 112. Datele generale privind supraviețuirea au fost colectate până la sfârșitul studiului.
metode statistice
Dimensiunea populației de analiză primară pentru acest studiu a fost planificată conservativ la 132 pacienți randomizați într-un raport 3: 2: 1 (doză mare de espindolol: placebo: doză mică de espindolol), pe baza unei modificări medii așteptate a greutății pe 4 săptămâni interval de -0,8 kg în grupul placebo și o modificare medie a greutății pe o perioadă de 4 săptămâni de 0 kg în grupul cu doze mari de espindolol, o deviație standard de 1,2 kg pe perioadă de 4 săptămâni, un raport de alocare de 3: 2 doză mare de espindolol: placebo) și un test de semnificație pe două fețe pentru respingerea ipotezei nulă cu un nivel de semnificație α de 0,05 și o putere de 85% (în materialul suplimentar sunt furnizate detalii suplimentare privind metodele statistice). Recrutarea pacienților a fost oprită după ce 87 de pacienți au fost înscriși din motive organizaționale, legate de lipsa fondurilor pentru a continua. Cu această reducere a mărimii eșantionului, puterea testelor statistice se calculează a fi 78% pentru rezultatul primar și 63% pentru rezultatele secundare.
Comparațiile dintre variabilele de eficacitate continuă și tratamentul au fost efectuate utilizând un model de analiză a varianței (ANOVA) dacă variabila a fost distribuită în mod normal și utilizând un test Kruskall-Wallis neparametric dacă nu a fost. S-au efectuat comparații între perechi utilizând t- teste ale studenților sau teste Wilcoxon. Relația dintre variabilele categorice și tratamentul a fost analizată utilizând un test chi-pătrat sau un test exact Fisher, dacă este cazul. Comparația dintre tratamente a fost analizată utilizând un model cu efect mixt liniar pentru măsuri repetate cu valoarea inițială, tratamentul (adică cele două tratamente active și placebo), timpul (în unități de 4 săptămâni) și interacțiunea dintre tratament și timpul ca efecte fixe și subiecți ca efect aleator. Toate diferențele de niveluri ale efectului de tratament au fost comparate folosind ajustarea Bonferroni. Datele de la data la eveniment au fost analizate de către un model Kaplan-Meier de către grupul de tratament și s-au dat ratele adecvate ale evenimentelor utilizând numitorii de timp „la risc”. Ajustarea Bonferroni a fost aplicată pentru comparații multiple ale funcțiilor de distribuție a supraviețuirii corespunzătoare grupurilor de tratament. Un pericol proporțional Modelul de regresie Cox a fost aplicat pentru a obține rate de pericol și intervale de încredere corespunzătoare (CI) de 95%. În conformitate cu planul de analiză statistică, rezultatele primare și secundare de eficacitate au fost efectuate cu intenția modificată de a trata populația (mITT) (un subset al populației ITT care a fost conform cu cel puțin 80% în ziua 28 pe protocol). Analizele de susținere au fost efectuate pe rezultatele primare și secundare cheie pentru ITT și în funcție de populațiile de protocol.
Rezultate
Urmărirea și dispunerea pacienților
Numărul de pacienți analizați, randomizați și analizați este prezentat în Figura 1. 1 . Datele demografice de bază ale pacienților randomizați sunt rezumate în tabelul 1 . Mai multe detalii despre măsurile inițiale, co-morbiditățile și chimioterapia anterioară și în curs sunt documentate în tabelele S4 , S5 și S6 din materialul suplimentar. Un total de 58 de subiecți au prezentat NSCLC și 29 cu CRC; 69 de subiecți au avut boală metastatică la momentul inițial: 44 cu NSCLC și 25 cu CRC. Majoritatea subiecților NSCLC au primit un dublet de platină (carboplatină sau cisplatină), iar cei mai mulți CRC supuși unui regim chimioterapeutic bazat pe oxaliplatină înainte de intrarea în studiu. Conformitatea cu medicația de studiu a fost ridicată pentru toate cele trei grupuri de tratament, procentul median al comprimatelor fiind de 94,5, 95,5 și 97,6% în espindolol cu doze mici, în espindolol în doză mare și, respectiv, în grupul placebo.
Populația de studiu și populațiile de analiză. Așa cum reflectă severitatea cancerelor din acest studiu, au survenit 18 decese și trei au fost întrerupte din cauza evenimentelor adverse. ITT, intenția de a trata populația;mITT, intenția modificată de a trata populația; ATP, în funcție de populația protocolului.
tabelul 1
Caracteristicile clinice demografice și de referință ale pacienților
| Placebo N = 31 | Doză mică 2,5 mg bd N = 14 | Doză mare 10 mg bd N = 42 | |
|---|---|---|---|
| Vârsta (media ± SD, ani) | 55,0 ± 11,0 | 56,1 ± 12,2 | 59,3 ± 10,2 |
| Gen femeie barbat) | 40% / 60% | 29% / 71% | 31% / 69% |
| Boala (% CRC /% NSCLC) | 32% / 68% | 50% / 50% | 29% / 71% |
| Etapa (% IIIA /% IIIB /% IV) | 7% / 29% / 65% | 7% / 7% / 86% | 7% / 5% / 88% |
| ECOG (% 0 /% 1 /% 2) | 45% / 39% / 16% | 29% / 71% / 0% | 36% / 55% / 10% |
| Timp de la diagnostic (media ± SD, ani) | 1,0 ± 1,3 | 1,6 ± 1,5 | 1,0 ± 1,0 |
| IMC (media ± SD, kg / m 2 ) | 20,0 ± 2,8 | 21,5 ± 4,2 | 20,1 ± 3,8 |
| IMC <18,5 [număr (%)] | 5 (16%) | 3 (21%) | 19 (45%) |
| Anemia [număr (%)] | 1 (3%) | 0 (0%) | 8 (19%) |
IMC, indicele de masă corporală (greutatea în kilograme împărțită la pătratul înălțimii în metri); ECOG, Scala de performanță a grupului de cooperare orientală orientală 14 .
Procentele se bazează pe numărul de pacienți randomizați.
Rezultatele eficacității primare
Analiza multivariată pentru rezultatul primar al eficacității pantei de schimbare a greutății absolute în decurs de 16 săptămâni a arătat un efect extrem de semnificativ din punct de vedere statistic și important din punct de vedere clinic pentru populațiile ITT și mITT (tabelul 2 , partea de sus), cu un câștig în greutate de 0,54 kg / doze mari de espindolol comparativ cu o pierdere în greutate de 0,21 kg / 4 săptămâni pentru placebo în populația mITT. Constatări similare au fost observate atunci când s-au calculat pantele de schimbare procentuală în greutate (Tabelul 2 , partea de jos).
tabel 2
Analiza multivariată a pantei de schimbare a greutății (populații ITT și mITT) pentru modificări ale greutății absolute (top) și modificări procentuale ale greutății (partea de jos)
| ITT | mănușă de baseball | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Estima | CI | Pvaloare | Estima | CI | Pvaloare | |
| Înclinări ale modificărilor absolute în greutate (kg / 4 săptămâni) | ||||||
| Grupa cu doze mari | 0,42 | 0,20, 0,64 | <0,0001 | 0,54 | 0,38, 0,70 | <0,0001 |
| Grupul placebo | -0.37 | -0,62, -0,11 | -0.21 | -0,37, 0,05 | ||
| LS înseamnă diferență (doză mare-placebo) | 1.14 | 0,71, 1,57 | <0,0001 | 1.28 | 0,54, 2,03 | 0,0008 |
| Înclinări ale modificărilor procentuale ale greutății (% / 4 săptămâni) | ||||||
| Grupa cu doze mari | 0,85 | 0,43, 1,26 | <0,0001 | 1.04 | 0,75, 1,34 | <0,0001 |
| Grupul placebo | -0.66 | -1,14, -0,18 | -0.40 | -0,70, -0,10 | ||
| LS înseamnă diferență (doză mare-placebo) | 2,24 | 1,43, 3,05 | <0,0001 | 2,52 | 1,12, 3,92 | 0,0005 |
CI, interval de încredere; ITT, intenția de a trata populația; LS înseamnă mijloacele celor mai mici pătrate; mITT, intenția modificată de a trata populația.
Rezultatele secundare de eficacitate
Schimbarea greutății
Rezultatele modificării greutății, indiferent dacă au fost măsurate ca modificări ale greutății mediane ( figura 2A ),2 A), modificări procentuale ale greutății (nereprezentate) sau modificarea medie a greutății relative ca procent din valoarea inițială ( Figura 2B )2 B) protecția progresivă asociată cu doza datorată scăderii continue a greutății cu espindolol. Analiza multivariată pentru panta modificării absolute și procentuale a greutății arată, de asemenea, o diferență semnificativă statistic în favoarea grupului cu doză mică comparativ cu placebo în populația mITT (nu este semnificativă în populația ITT).Diferența dintre cele mai mici pătrate a fost 0,79 (95% CI: 0,28, 1,30; P <0,01) pentru modificarea absolută a greutății și 1,43 (95% CI: 0,48, 2,38; Nu a existat o diferență statistică în niciuna dintre populațiile dintre dozele mari și grupurile cu doză mică pentru panta modificării greutății.
( A ) Modificări medii absolute ale greutății în cele trei grupuri randomizate la Zilele 28, 56, 84 și 112 (populația mITT). Se pare că există un răspuns la doză în efectul tratamentului asupra greutății corporale. În grupul cu doză mare a fost înregistrat un câștig median în săptămâna 112 de 2,83 kg (95% CI: 1,00, 3,68) comparativ cu o pierdere în greutate de 0,99 kg (95% CI: -3,97, 1,52) o creștere în greutate de 0,10 kg (95% CI: -1,31, 2,75) în grupul cu doză mică. Tendințe similare au fost observate în curs de dezvoltare la punctele anterioare ale procesului. ( B ) Modificarea relativă a greutății (%) prin vizită (populația ITT). Schimbarea medie a greutății relative prezentată ca procent din valoarea inițială. CI, interval de încredere.
Schimbarea compoziției corporale în funcție de absorbția cu raze X cu energie duală
În populația mITT, în grupul cu doze mari de espindolol, în ziua 112, a fost obținută o creștere a mediei absolute a greutății corporale (LBM) de 1,76 kg (95% CI: 1,43, 3,18) comparativ cu o creștere de 0,57 kg : -0,01, 1,71) în grupul placebo și un câștig de 0,25 kg (95% CI: -1,57, 1,99) în grupul cu doză mică de espindolol ( Figura 3A). 3 A). Schimbările dintre modificările cu doză mare și placebo au fost semnificative din punct de vedere statistic ( P = 0,012) și la fel în populația ITT ( P = 0,036). Diferența de modificare a LBM nu a fost semnificativă statistic nici între grupurile cu doză mare și cele cu doză mică sau între grupurile cu doză mică și grupul placebo.
Modificarea medie a compoziției corporale pe baza analizei de scanare DEXA (populație mITT). ( A ) Schimbarea masei letale a corpului. ( B ) Schimbarea masei de grăsime. Rezultatele compoziției corpului pentru masa corporală slabă ( A ) și ( B ) masa de grăsime derivată din scanările DEXA în zilele 56 și 112. Datele prezentate sunt o modificare mediană față de valoarea inițială cu IC 95%.
În grupul cu doze mari de espindolol în ziua 112 a fost înregistrat un câștig median absolut de masă de grăsime, de 0,26 kg (CI-95: -1,82, 1,12) comparativ cu o pierdere de 0,55 kg (95% CI: -2,80, 0,45) placebo și o pierdere de 0,94 kg (95% CI: -3,26, 0,84) în grupul cu doze mici de espindolol ( Figura 3B). 3 B).Aceste schimbări au arătat o tendință numerică spre beneficiu, dar nu au fost semnificative statistic între grupurile cu doză mare și grupul placebo, fie în populația MITT ( P = 0,56), fie în populația ITT ( P = 0,071), dar cu siguranță sugerează o conservare a masei grase în ciuda cașexiei continue.
Teste de performanță
A existat o tendință constantă de a obține beneficii pentru grupul cu doze mari de espindolol comparativ cu placebo în cele patru teste de performanță analizate, în special pentru HGS ( Figura 4). 4 ). În analiza multivariată, panta schimbării absolute în HGS a arătat un beneficiu statistic semnificativ atât al espindololului cu doză mare cât și al dozei scăzute comparativ cu placebo în populația mITT (tabelul 3 ) și, de asemenea, în populația ITT. În timp ce rezultatele pentru panta variației procentuale în 6MWT, SCP și SPPB au fost direcționate în favoarea unei doze mari de espindolol față de placebo, aceste comparații nu au fost semnificative din punct de vedere statistic (rezultatele nu au fost prezentate, disponibile în material suplimentar).
Efecte asupra rezistenței mâinii (populația mITT). Espindololul cu doze mari a fost semnificativ mai mare decât placebo, P = 0,0134.
Tabelul 3
Analiza multivariată a testelor de performanță a rezistenței de manevrare a mâinii (populația mITT)
| Schimbare absolută | Procentaj schimbare | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| LS înseamnă diferențe | LS înseamnă diferențe | |||||
| Estima | CI | P valoare | Estima | CI | P valoare | |
| HGS | ||||||
| Doză mică – doză mare | 1,80 (1,08) | (-0,33, 3,94) | 0.2936 | -6,38 (4,88) | (-15,99, 3,23) | 0.5762 |
| Doze mici cu placebo | 4,16 (1,10) | (2,00, 6,33) | 0.0006 | -0,03 (4,96) | (-9,81, 9,75) | 1.0000 |
| Doze mari cu placebo | 2,36 (0,82) | (0,74, 3,98) | 0,0134 | 6,35 (3,69) | (-0,92, 13,62) | 0.2592 |
Valoarea inițială a HGS este valoarea din Ziua 0. Modificările valorii HGS au fost calculate în raport cu valoarea sa inițială.
HGS, rezistența mânerului.
Măsuri de calitate a vieții
Nu au existat tendințe sau diferențe semnificative în scorul vizual analogic sau în indicele EQ-5D. Rezultatele sunt prezentate în Figura S1 din materialul suplimentar.
Supraviețuirea globală
Supraviețuirea globală mediană a fost mai mare pentru grupul cu doze mari de espindolol (61,0 săptămâni) comparativ atât cu grupul cu doze mici de espindolol (50,9 săptămâni), cât și cu grupul placebo (42,3 săptămâni) ( Figura 5). 5 ). Aceste diferențe de supraviețuire nu au fost semnificative din punct de vedere statistic.
Supraviețuirea globală. Kaplan-Meier (populația ITT).
Rezultatele privind siguranța
Toate evenimentele emergente raportate frecvent (care apar la mai mult de 10% subiecți dintr-un grup de tratament) sunt enumerate într-un tabel S1 din materialul suplimentar. Cele mai frecvente evenimente raportate în urma tratamentului au fost anemia (16,1%), tusea (12%) și dispneea (10,3%). Dispneea a fost mai frecventă pentru grupul cu doze mari de espindolol (19,1%) comparativ cu grupul tratat cu placebo (3,2%) și grupul cu doze mici de espindolol (0%). Anemia a fost mai răspândită atât în grupul cu doze mari de espindolol (19,1%) cât și în doze mici de espindolol (28,6%) comparativ cu grupul placebo (6,5%). Cu toate acestea, au fost raportate cazuri de dispnee în cohorta NSCLC. Dispneea poate fi de așteptat pentru unii pacienți cu fundal de cancer pulmonar care primesc un blocant β, din cauza probabilității crescute a bolii pulmonare cronice în acest grup. Dezechilibrul anemiei poate fi legat de starea de bază a pacienților (9 pacienți au arătat că au anemie la momentul inițial, dintre care opt au fost ulterior randomizați pentru doze mari de espindolol și unul pentru placebo). Evenimentele adverse grave ale tratamentului sunt prezentate în tabelul S2 din materialul suplimentar. Nu părea să existe un model pentru aceste evenimente.
Discuţie
Încercările de tratare a cașexiei s-au concentrat până în prezent în mare parte pe terapiile de suplimente anabolice sau nutriționale.
Cel mai convingător studiu publicat anterior acestui raport al ACT-ONE studiu a fost un studiu de faza II a enobosarm (GTx-024; GTx, Memphis, TN, USA), un modulator selectiv al receptorilor androgeni efectuat la pacienți cu starea clinică strâns legate a pierderii musculare induse de cancer. 15 La pacienții cu NSCLC (stadiile II, III sau IV), CRC (stadiile II, III sau IV), limfom non-Hodgkin, leucemie limfocitară cronică sau cancer mamar (stadiile III sau IV) , cu cel puțin 2% scăderea în greutate, a fost o creștere semnificativă statistic a LBM total față de valoarea inițială, evaluată prin scanarea DEXA, în ambele grupuri de enobosarmă (enobosarm 1 mg: creștere mediană de 1,5 kg, interval -2,1 până la 12,6; P= 0,0012 și enodosarm 3 mg: creștere mediană de 1,0 kg, -4,8 până la 11,5; P = 0,046), dar nu în grupul placebo (median 0,02 kg, intervalul -5,8 până la 6,7; P = 0,88). Două studii clinice de fază III ale enobosarmului în casexia asociată cancerului au arătat totuși rezultate incoerente. Obiectivele co-primare din ambele studii au fost o analiză a răspunsului la LBM și SCP. Într-un studiu (studiu 514), LBM a fost îmbunătățită, în timp ce SCP nu a fost. În al doilea studiu (505), nici unul nu a fost îmbunătățit. Aceste studii au fost prezentate doar la conferințe și nu încă într-o publicație revizuită de colegi. 16
Anamorelin, un mimetic ghrelin oral, a fost testat în mai multe studii. Într-un studiu încrucișat la 16 pacienți cu cașexie asociată cancerului, anamorelin 50 mg / zi timp de 3 zile a crescut semnificativ greutatea corporală comparativ cu placebo (0,77 kg față de -0,33 kg), iar apetitul a fost raportat ca fiind crescut. 17
Intr – un alt set de studii care investighează anamorelin pentru pacienții cu casexie cancer 18 (74 pacienți analizați, 44 în grupul anamorelin), timp de 12 săptămâni LBM a scăzut cu 0,2 kg la pacienții tratați cu placebo, în timp ce aceasta a crescut cu 1,9 kg la pacienții tratați cu anamorelin [ efectul tratamentului 2.09 kg (95% CI: 0.94-3.25]; P= 0,0006). În acest program de studiu, anamorelinul a determinat o creștere a greutății de 0,5 kg, în timp ce pacienții tratați cu placebo au pierdut aproximativ 1,8 kg. Schimbările în greutatea corporală au fost puternic legate de schimbările în masa slabă ( r = 0,72, P = 0,0001). Tratamentul a fost asociat, de asemenea, cu cresterea HGS non-dominantă (efect de tratament 2,59 kg, P <0,02) În studiile de fază III asociate (Romana 1 și 2), anamorelinul a îmbunătățit doar unul dintre cele două obiective endoclinice (LBM, dar nu HGS) la pacienții cu cașexie asociată cancerului. 19
Suplimentarea cu L-carnitină a demonstrat de asemenea o activitate într-un studiu efectuat la 72 de pacienți cu cancer pancreatic avansat și scădere în greutate. În timpul tratamentului, IMC a crescut cu 3,4 ± 1,4% cu L-carnitină și a scăzut cu -1,5 ± 1,4% în grupul placebo ( P <0,05). 20
Un alt studiu mic 21 a investigat utilizarea unui regim de suplimente nutriționale, Ethanwell / Ethanzyme (EE) îmbogățit cu acizi grași omega-3, micronutrienți și probiotice, comparativ cu controlul (isoCAL) asupra IMC (mai degraba decat obiective funcționale) în 68 de pacienți cu cașexie asociată cancerului capului și gâtului. Studiul a fost negativ, dar o analiză subgrupă a celor cu IMC de intrare <19 mg / m 2a arătat că regimul EE a crescut semnificativ greutatea corporală și a menținut niveluri mai ridicate de albumină serică și pre-albumină în comparație cu controlul ( P <0,05) pe parcursul unui tratament de 3 luni.
Nu a fost observat un efect semnificativ într-un studiu mic al melatoninei închise din motive de inutilitate după ce doar 48 de pacienți au fost recrutați. 22
Au existat mai puține studii care au avut o abordare anticatabolică. Trei studii mici privind inhibitorii TNF-a etanercept, 23 infliximab, 24 și talidomida 25 nu au demonstrat beneficii. Într-un program clinic anterior și acum abandonat, inhibitorul ACE imidapril a fost studiat la 200 de pacienți cu unul dintre cele trei tipuri de cancer, iar ameliorarea greutății corporale a fost raportată la două (CRC și NSCLC), dar nu la cel de-al treilea tip de studiu cancer) și nici în analiza pre-specificată a tuturor celor trei tipuri de cancer luate împreună. 26
Rezumatul obiectivelor clinice ale ACT-ONE
Procesul ACT-ONE este una dintre puținele studii pozitive de fază II până în prezent în domeniul cercetării despre cașexie. Obiectivul primar a arătat o valoare semnificativă din punct de vedere statistic ( P<0,0001) și un efect relevant clinic, cu o înclinare pozitivă de 0,54 kg / 4 săptămâni (IC 95%: 0,38-0,70) pentru grupul cu doze mari de espindolol comparativ cu grupul placebo cu o panta negativă de greutate de -0,21 kg / săptămâni (IC 95%: -0,37, -0,05). Diferența de schimbare a greutății între cele două grupe de 0,75 kg la fiecare 4 săptămâni echivalează cu o diferență de 3 kg în timpul perioadei de 16 săptămâni a studiului. Acesta este cel mai mare efect observat în orice studiu clinic placebo-controlat în casexia legată de cancer. Profilul farmacologic al espindololului poate explica un beneficiu deosebit observat în acest studiu: modificări semnificative din punct de vedere statistic ale compoziției corporale cu creșterea masei lipsite de grăsimi și lipsa pierderii de grăsime care sugerează că, spre deosebire de alți agenți, masa musculară nu este crescută în detrimentul stocurilor de energie ale organismului sub formă de țesut adipos.Faptul că toate obiectivele funcționale secundare HGS, SCP și 6MWT s-au îndreptat direct către doza mare de espindolol față de placebo a fost o altă caracteristică care sugerează un rol potențial important al espindololului în tratamentul cachexiei legate de cancer.
Această combinație a unei creșteri mari a greutății corporale, derivată dintr-un câștig de mușchi fără pierdere de grăsime și o creștere semnificativă a HGS, un test semnificativ al capacității funcționale, toate sugerează un rol pozitiv pentru espindolol care justifică o evaluare ulterioară într-un studiu clinic fază III .
Conservarea relativă a masei de grăsime poate fi legată de efectele cunoscute ale beta-blocantelor, cum ar fi creșterea masei de grăsime observată la pacienții cu CHF (cunoscuți ca având risc crescut de cașexie) la inițierea unui beta-blocant.27Este interesant să se speculeze de ce espindololul din acest studiu a crescut semnificativ HGS, în timp ce testele Romana 1 și 2 mai mari au eșuat (vezi Garcia et al., 2013 17 ). Acest lucru ar putea fi legat de detaliile metodologiei. Am efectuat trei testări HGS cu fiecare braț și apoi un test pe brațul mai puternic, luând cea mai mare valoare ca măsurătoare de studiu, în timp ce programul de testare Romana a folosit doar o singură măsură în brațul non-dominant, variabilitatea măsurării lor la HGS.
limitări
Acesta a fost un studiu relativ mic de fază II cu o populație destul de eterogenă, astfel încât datele vor trebui confirmate într-un studiu de fază III. Acest lucru a fost exacerbat prin încetarea precoce a recrutării pacienților din motive operaționale. Numerele mici din grupul cu doze mici de espindolol exclud orice investigație privind răspunsul la doză. A existat un dezechilibru la momentul inițial al anemiei (observat și pentru alți markeri de severitate), care indică întâmplător faptul că grupul cu doze mari de espindolol poate recruta pacienți „mai bolnavi”. Pacienții cu IMC <18.5 kg / m 2la momentul inițial, cel mai risipit, a arătat un dezechilibru între grupuri; cinci au fost randomizați la placebo (16,1% dintre pacienții cărora li sa administrat placebo), trei la doze mici de espindolol (21,4% dintre pacienții cu doză mică) și 19 la doze mari de espindolol (45,2% dintre pacienții cu doze mari) mai remarcabil faptul că efectele benefice în ceea ce privește protecția împotriva pierderii în greutate și îmbunătățirea HGS au fost mai accentuate la acești pacienți.
concluzii
Studiul ACT-ONE a demonstrat eficacitatea și răspunsul dozei de espindolol la o doză de 10 mg bd la pacienții cu cașexie din cauza a două forme comune de cancer: NSCLC și CRC. Peste 16 săptămâni, eficacitatea a demonstrat atât reducerea scăderii în greutate, cât și promovarea creșterii în greutate, asociată cu îmbunătățiri semnificative ale HGS, fără semnale adverse de siguranță. Efectele benefice au fost observate pe masa slaba, cu tendinta de a avea tesuturi grase. Diferența de înclinare a modificărilor în greutate a fost semnificativ statistic semnificativă între grupurile cu doze mari de espindolol și grupul placebo în mod constant în toate populațiile de analiză
Datele din acest studiu vor permite proiectarea și desfășurarea studiilor clinice de fază III adecvate pentru a confirma utilitatea espindololului pentru tratamentul cașexiei legate de aceste două tipuri comune de cancer.
Sponsorizat de terapeutica PsiOxus
1, 2 Gwo Fuang Ho , 3 Kumar Prabhash , 4 Stephan von Haehling , 5 Julia Tilson , 6Richard Brown , 6 John Beadle , 6 Stefan D. Anker , 5 și pentru și în numele grupului de studiu ACT-ONEConflictul de interese
Drs Coats și Anker au raportat că sunt fondatori științifici ai sponsorului PsiOxus și au primit capitaluri proprii (mai puțin de 1% din capitalul social diluat) și au primit taxe de consultanță, drepturi de autor și granturi de cercetare. Dr Beadle, Dr. Brown și Julia Tilson raportează că sunt angajați ai PsiOxus care au primit capitaluri proprii și salariu. Dr. von Haehling raportează primirea de la PsiOxus a taxelor pacientului în timpul desfășurării studiului, doamnele Ho și Prabhash nu au nimic de dezvăluit.
Informatii justificative
Tabelul S1. Analiza multivariată a testelor de performanță (populația ITT)
Tabelul S2. Efectele adverse apărute la tratament
Tabelul S3. Tratamentul produce evenimente adverse grave
Tabelul S4. Rezultatele măsurilor de bază în populația ITT. Figurile prezentate sunt valori medii
Tabelul S5.Comorbidități majore în populația ITT. Cifrele prezentate sunt valori reale, cu% în paranteze
Tabelul S6. Chimioterapii anterioare și în curs de desfășurare între brațele de tratament în populația ITT. Cifrele prezentate sunt valori reale, cu% în paranteze
Figura S1. EQ-5D index-ITT populație
Sprijinirea elementului info
Recunoasteri
Îi mulțumim doctorilor Christine Blanc și Bridget-Ann Kirwan pentru asistență în conduita și analiza proceselor și Suzanne Bosque, scriitoare medicală, pentru asistență în formatarea articolelor. Autorii certifică faptul că respectă liniile directoare etice privind autorizarea și publicarea Jurnalului de Cachexia, Sarcopenia și Muscle. 28
Mulțumim comitetului director, anchetatorilor, coordonatorilor de studii, asistenților medicali, personalului și în special tuturor pacienților de pe site-urile noastre de recrutare. Autorii ar dori, de asemenea, să recunoască asistența Suzanne Bosque, scriitoare medicală, în formatarea manuscrisului și mulțumiri speciale lui Christine Wilkinson-Blanc pentru sprijinul acordat studiului de analiză și revizuirii manuscrisului.
notițe
Stewart Coats AJ, Ho GF, Prabhash K., von Haehling S., Tilson J., Brown R., Beadle J., Anker SD și (2016) Espindolol pentru tratamentul și prevenirea cașexiei la pacienții cu stadiul III / IV cancerul pulmonar fără celule mici sau cancerul colorectal: un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, internațional multicentric de fază II (studiul ACT-ONE) . Jurnalul din Cachexia, Sarcopenia și Muscle , 7 : 355-365. doi: 10.1002 / jcsm.12126 .
Referințe
Articolele din Jurnalul de Cachexia, Sarcopenia și Muscle sunt oferite aici prin amabilitatea lui Wiley-Blackwell
TRATAMENTE CANCER EFICIENTE, NON - toxice 