Pemetrexed și Itraconazol ca terapie de a doua linie pentru cancerul pulmonar fara celule mici metastatic non-scuamos

Abstract

Scop

Studiile preclinice au sugerat că agentul anti-fungic oral itraconazol inhibă în mod specific proliferarea, migrația și formarea tubului celulelor endoteliale. Itraconazolul are o activitate anti-angiogenică puternică și îmbunătățește eficacitatea chimioterapiei citotoxice în modele multiple de cancer pulmonar cu xenogrefă primară. Pe baza acestor date, am efectuat un studiu clinic exploratoriu care a evaluat eficacitatea itraconazolului cu chimioterapie citotoxică în tratamentul pacienților cu cancer pulmonar avansat.

Pacienți / metode

Studiul a înscris pacienți cu cancer pulmonar progresiv, non-scuamos, fara celule mici(non microcelular), după o terapie citotoxică anterioară pentru boala metastatică, randomizată 2: 1 până la pemetrexed 500 mg / m 2 IV zi 1 cu sau fără itraconazol 200 mg pe zi pe 21- ciclul zilei. Măsurile de rezultat au inclus procente fără progresie la 3 luni, supraviețuire fără progresie, supraviețuire generală și toxicitate observată.

Rezultate

Un total de 23 de pacienți au fost înrolați; studiul a fost oprit devreme din cauza utilizării crescânde a pemetrexed în prima linie. 67% dintre pacienți au fost fără progresie la 3 luni pe itraconazol plus pemetrexed față de 29% pe brațul de control al pemetrexed singur (p = 0,11). Supraviețuirea mediană fără progresie a fost de 5,5 luni (itraconazol) față de 2,8 luni (martor) (raport de risc (HR) = 0,399, p = 0,089). Supraviețuirea generală a fost mai lungă la pacienții cărora li s-a administrat itraconazol (mediană de 32 luni) față de control (8 luni) (HR = 0,194, p = 0,012). Nu au existat diferențe evidente de toxicitate între brațele studiate.

Concluzie

Itraconazolul este bine tolerat în asociere cu pemetrexed. În concordanță cu datele noastre preclinice, administrarea zilnică de itraconazol este asociată cu tendințe care sugerează îmbunătățirea controlului bolii la pacienții care primesc chimioterapie pentru cancer pulmonar avansat.

J Thorac Oncol. Manuscris de autor; disponibil în PMC 2014 1 mai.Publicat în forma finală editată ca:J Thorac Oncol. 2013 mai; 8 (5): 619–623.doi:  10.1097 / JTO.0b013e31828c3950PMCID: PMC3636564NIHMSID: NIHMS454909PMID: 23546045

Studiul Faza 2 Pemetrexed și Itraconazol ca terapie de a doua linie pentru cancerul pulmonar non-scuamos metastatic non-scuamos

Charles M. Rudin , MD, dr., Julie R. Brahmer , MD, Rosalyn A. Juergens , MD, dr., Christine L. Hann , MD, dr., David S. Ettinger , MD, Rosa Sebree , BS, Ruth Smith , RN , Blake T. Aftab , dr., Peng Huang , dr., Și Jun O. Liu , dr

Informații despre autor 

Informații despre drepturi de autor și licență 

Renunțare

Ultima versiune editată a editorului a acestui articol este disponibilă la J Thorac Oncol

Vedeți alte articole din PMC care citează articolul publicat.

INTRODUCERE

Cancerul pulmonar este principala cauză de deces legat de cancer în Statele Unite, fiind responsabil de mai multe decese decât cancerele de colon, sân și prostată combinate. 1 , 2 Sunt necesare tratamente mai eficiente pentru această boală. Creșterea și progresia tumorii solide depinde de angiogeneza asociată tumorii. 3 Expresia tumorii și nivelurile circulante ale factorilor angiogenici au fost corelate cu creșterea tumorală agresivă, predilecția pentru metastaze și prognosticul într-o gamă largă de tumori solide, inclusiv cancerul pulmonar cu celule mici. 4 – 6Singura terapie anti-angiogenică aprobată în prezent pentru cancerul pulmonar este anticorpul monoclonal bevacizumab, îndreptat împotriva factorului de creștere endotelial vascular (VEGF). Un studiu clinic de fază III de referință, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 4599, a randomizat 878 de pacienți cu cancer pulmonar avansat non-scuamos, cu celule mici, la un dublet standard de chimioterapie cu sau fără bevacizumab. 7 Acest studiu a demonstrat o îmbunătățire semnificativă statistic atât a supraviețuirii fără progresie, cât și a supraviețuirii globale în favoarea brațului care conține bevacizumab.

În timp ce studiul ECOG 4599 a indicat potențialul terapiei anti-angiogenice pentru a îmbunătăți rezultatul la pacienții cu tumori solide, au existat limitări majore și în aceste date. În primul rând, îmbunătățirile absolute ale supraviețuirii fără progresie și globale au fost modeste (1,7 și respectiv 2 luni). În al doilea rând, au existat toxicități semnificative atribuite bevacizumab, cu 15 decese legate de tratament pe brațul bevacizumab (vs. 2 la control; p = 0,001), inclusiv hemoptize fatale multiple. Ratele de hipertensiune, proteinurie, sângerări, neutropenie, neutropenie febrilă, trombocitopenie, hiponatremie, erupție cutanată și cefalee au fost semnificativ mai mari la bevacizumab (p <0,05 pentru fiecare). În al treilea rând, costul financiar al bevacizumab, dată fiind eficacitatea limitată și toxicitatea semnificativă, a fost văzut de mulți ca fiind excesiv,cu un raport incremental cost-utilitate comparativ numai cu chimioterapia de peste 500.000 dolari pe an de viață ajustat la calitate.8 O preocupare finală a venit dintr-un studiu „confirmator”, studiul AVAiL, care a înrolat 1.043 de pacienți randomizați la un cisplatină și gemcitabină cu sau fără bevacizumab. 9 Acest studiu nu a reușit să demonstreze o diferență statistic semnificativă în supraviețuire. 9 În rezumat, deși există dovezi puternice că angiogeneza este critică pentru creșterea tumorii, sunt necesare terapii mai puțin toxice, mai puțin prohibitive din punct de vedere al costurilor și mai eficiente.

Am efectuat un screen cu randament ridicat pentru agenții cu activitate anti-angiogenă nebănuită anterior, folosind ca test inițial inhibarea diferențială a proliferării celulelor endoteliale. 10 Itraconazolul s-a dovedit a fi printre cei mai puternici și selectivi inhibitori ai proliferării celulelor endoteliale, cu IC 50 de 0,16 μM pentru celulele endoteliale ale venei ombilicale umane și minim, dacă există efecte anti-proliferative împotriva mai multor controale non-endoteliale (IC 50 s> 100 μM). Niciunul dintre agenții antifungici înrudiți nu a avut activitate similară.

Ulterior am efectuat o serie de analize preclinice ale itraconazolului utilizând atât sisteme de model in vitro, cât și in vivo . 11Itraconazolul a inhibat proliferarea celulelor endoteliale ca răspuns la factori angiogeni cunoscuți, incluzând atât VEGF, cât și factorul de creștere a fibroblastelor (FGF) și a inhibat fosforilarea receptorilor angiogeni primari pentru acești factori. Itraconazolul a condus la o supresie dependentă de doză a migrației celulelor endoteliale mediate de VEGF și FGF și formarea tubului endotelial mediat de VEGF și FGF. Administrarea orală de itraconazol la animale purtătoare de NSCLC cu xenogrefă primară a dus la inhibarea creșterii tumorale similară cu cea obținută cu cisplatina, iar în combinație cu cisplatina a dus la suprimarea și mai accentuată a creșterii tumorii. Utilizarea itraconazolului in vivoa fost asociat cu hipoxie tumorală, după cum se arată prin inducerea expresiei tumorale specifice a HIF1α, precum și prin scăderea densității microvaselului tumoral și a zonei vasculare tumorale. 11

Luate împreună, aceste date susțin că itraconazolul poate avea o promisiune substanțială ca agent anti-angiogenic nou. Spre deosebire de bevacizumab, itraconazolul este un agent oral ieftin, fără brevet și disponibil în prezent într-o formulare generică. Itraconazolul a fost administrat în condiții de siguranță la mii de pacienți, inclusiv pacienților cărora li s-a administrat o doză mare de terapie citotoxică pentru transplant alogen de măduvă osoasă. 12

Ca prim studiu pentru evaluarea potențialei activități anticanceroase a itraconazolului împreună cu chimioterapia standard pentru pacienții cu cancer pulmonar, am inițiat un studiu randomizat al dozei standard de pemetrexed ca terapie de linia a doua pentru NSCLC non-scuamoasă, administrată cu sau fără itraconazol la o doză standard anti-fungică de 200 mg pe zi. În studiul de fază III cu 571 de pacienți, care a susținut înregistrarea pemetrexed din Statele Unite pentru administrarea produselor alimentare și a medicamentului în a doua linie pentru cancerul pulmonar metastazat cu celule mici, supraviețuirea fără evenimente la 3 luni a fost de aproximativ 40%, supraviețuirea mediană fără progresie a fost de 2,9 luni, iar supraviețuirea globală mediană a fost de 8,3 luni. 13 Am emis ipoteza că activitatea anti-angiogenică a itraconazolului ar putea duce la îmbunătățirea controlului bolii cu toxicitate suplimentară minimă la pacienții cu cancer pulmonar non-scuamos recurent și progresiv, cu celule mici.Mergi la:

METODE

Populația pacienților

Candidații eligibili pentru acest studiu ( NCT00769600 ) au fost adulții cu cancer pulmonar non-scuamos ne-scuamos confirmat histologic sau citologic, cu boală progresivă după un singur regim de chimioterapie anterior pentru boala metastatică. Pacienților cu mutație EGFR cunoscută li sa permis să primească anterior terapie orală cu inhibitori de tirozin kinază EGFR orală. Pacienții eligibili au avut un statut de performanță ECOG de ≤ 1 și au avut funcție adecvată a măduvei osoase, renale și hepatice. Pacienții au fost excluși dacă prezentau stări de sângerare subiacente sau predispozante (antecedente de trombocitopenie indusă de chimioterapie cu sângerare în decurs de 1 an, ulcer peptic activ sau esofagită / gastrită hemoragică, purpură trombocitopenică imună activă etc.).

Acest studiu a fost realizat în conformitate cu Declarația de la Helsinki și cu aprobarea comitetelor de evaluare instituțională a tuturor siturilor de studiu participante. Toți participanții au acordat consimțământul scris în scris înainte de a participa.

Design de studiu

Acesta a fost un studiu deschis, randomizat, cu două brațe, faza 2, a terapiei de linia a doua pentru cancerul pulmonar metastatic non-scuamos, cu celule mici. Pe ambele brațe, pacienții au primit doza standard și programul pemetrexed (500 mg / m 2IV în ziua 1 a unui ciclu de 21 de zile). Doar la brațul A, pacienții au primit, de asemenea, 200 mg itraconazol zilnic, începând cu ziua 1 a ciclului 1. Această doză de itraconazol a fost aleasă pentru acest studiu exploratoriu inițial pe baza așteptărilor că aceasta ar fi bine tolerată, deoarece aceasta reflectă recomandările zilnice standard de dozare pentru tratamentul prelungit al infecției fungice. Subiecții ar putea rămâne la tratament pe termen nelimitat, până la progresia bolii sau toxicitate intolerabilă. Deși acest studiu nu a fost finalizat, proiectul statistic original a solicitat un total de 112 pacienți, cu intenția de a evalua proporția pacienților în viață și fără progresie la 3 luni în fiecare braț. Ipoteza nulă bazată pe controale istorice a fost că supraviețuirea fără progresie la 3 luni ar fi de aproximativ 40%. Cu o supraviețuire țintă fără progresie de 3 luni de 60%,un design de fază II cu o etapă Fleming a dat un alfa de 0,10 (unilateral) și o putere de 0,80 folosind probabilitățile binomiale exacte ale lui A’Hern.14 , 15

Evaluări

Siguranță

Evaluările de siguranță au inclus istoricul și examinările fizice, semnele vitale, starea de performanță ECOG, evaluarea evenimentelor adverse, chimia sângelui și hemogramele complete cu diferențial. Evaluările de siguranță au fost efectuate la screening și cel puțin o dată în fiecare ciclu de terapie, de obicei în ziua 1. Severitatea evenimentelor adverse a fost clasificată în conformitate cu criteriile de terminologie comună ale Institutului Național al Cancerului pentru evenimente adverse (NCI CTCAE), versiunea 3.0. 16 Toate efectele adverse de gradul 3 sau mai mare au fost tabelate, indiferent de atribuirea medicamentului studiat. Relațiile evenimentelor adverse cu terapia (cu siguranță, probabil, probabil, puțin probabil sau fără legătură) au fost evaluate de investigatorul principal.

Eficacitate

Răspunsul tumoral a fost evaluat utilizând criteriile standard de evaluare a răspunsului în tumorile solide (RECIST) după fiecare 2 cicluri de terapie. 17 Obiectivul primar planificat a fost procentual fără progresie pe fiecare braț la 3 luni. Variabile suplimentare de eficacitate prespecificate au inclus supraviețuirea fără progresie și supraviețuirea globală evaluată prin curbele Kaplan-Meier, cu diferențe statistice evaluate prin log-rank.Mergi la:

REZULTATE

Caracteristicile pacientului și studierea dozării medicamentelor

Studiul a fost oprit devreme după ce s-au înscris un total de 23 de pacienți, din cauza acumulării lente asociate cu utilizarea din ce în ce mai frecventă a pemetrexedului ca tratament de primă linie și / sau de întreținere a pacienților cu cancer pulmonar non-scuamos metastazat cu celule mici la Johns Hopkins . Cincisprezece pacienți au fost randomizați pentru a primi pemetrexed și itraconazol, iar 8 pacienți au primit pemetrexed singur. Majoritatea pacienților aveau starea de performanță 1. Un rezumat al datelor demografice ale pacienților este prezentat întabelul 1. Toți pacienții au fost tratați cu doza și programul planificat. Cel mai frecvent motiv pentru întreruperea studiului pe ambele brațe a fost progresia bolii.

tabelul 1

Demografia pacientului

Categoria demograficăPemetrexed / Itraconazol N = 15Pemetrexed N = 8
Vârsta medie (interval)60 (49 – 75)59 (48 – 72)
Femeie, n (%)7 (47%)5 (63%)
ECOG PS, n (%)06 (40%)4 (50%)
18 (53%)4 (50%)
21 (7%)0
Istoria fumatuluiNu fumează niciodată4 (27%)3 (37%)
Fost fumator11 (73%)5 (63%)
Anul pachetului, mediană (interval)25 (0 – 80)13 (0 – 70)
Mutații driverului *KRAS3/11 (27%)3/8 (37%)
EGFR2/11 (18%)2/8 (25%)
netestat40

* Un pacient pe brațul A cu mutație CTNNB1

Siguranță și tolerabilitate

Terapia a fost bine tolerată pe ambele brațe, spectrul efectelor adverse reflectând toxicitățile cunoscute ale pemetrexedului și complicațiile legate de boli ale cancerului pulmonar avansat. Cea mai frecventă toxicitate de gradul 3 pe ambele brațe a fost limfopenia (2 din 8 pe pemetrexed și 3 din 15 pe combinație). Un pacient în combinație cu pemetrexed și itraconazol a prezentat neutropenie tranzitorie de gradul 4 care nu este asociată cu febră și leucopenie de gradul 3. Un alt pacient de pe brațul combinat a prezentat o sângerare intratumorală într-o metastază suprarenală mare în primele 30 de zile de la începerea studiului; acest lucru a fost considerat posibil legat de terapie. Toate celelalte toxicități de gradul 3 sau mai mari au fost considerate ca fiind sau puțin probabil să fie legate de terapie și sunt rezumate înmasa 2. Numărul mediu de cicluri de tratament pentru pacienții tratați cu combinația de pemetrexed și itraconazol a fost de 6 (interval, 1 – 35), iar durata medie a tratamentului a fost de 4,3 luni (interval, 1 – 26) (figura 1). Numărul mediu de cicluri de tratament pe pemetrexed singur a fost de 3,5 (interval, 1 – 13), iar durata medie a tratamentului a fost de 2,7 luni (interval, 1 – 9).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nihms454909f1.jpg

Deschideți într-o fereastră separatăfigura 1Durata terapiei la studiu

Fiecare bară verticală reprezintă un pacient individual aflat în studiu. Înălțimea barei reprezintă timpul de terapie, iar culoarea reprezintă răspunsul RECIST.

tabel 2

Evenimente adverse de gradul 3 sau mai mari.

ToxicitatePemetrexed / Itraconazol (N = 15)Pemetrexed (N = 8)
Gradul 3Gradul 4Gradul 3Gradul 4
Limfopenie**
Neutropenie*
Leucopenia*
Tuse11
Dispnee1
Durere1
Vertij1
Embolie pulmonară1
Sângerare intratumorală* , **

* posibil, probabil sau cu siguranță legat de terapie** a apărut după întreruperea studiului

Eficacitate

Au fost observate trei răspunsuri RECIST, toate pe brațul combinat (rata de răspuns 3/15 sau 20%) (figura 1). Durata răspunsului a variat de la aproximativ un an la peste doi ani.

Obiectivul principal al acestui studiu a fost procentual fără progresie la 3 luni, ipoteza de bază fiind că administrarea de itraconazol ar fi asociată cu o îmbunătățire a supraviețuirii fără progresie la 3 luni de la 40% la 60%. Procentul efectiv fără progresie la 3 luni a fost de 67% la combinația de pemetrexed și itraconazol și de 29% la un singur agent pemetrexed. Supraviețuirea mediană fără progresie a fost de 5,5 luni la combinația de pemetrexed și itraconazol față de 2,8 luni la un singur medicament pemetrexed (Figura 2; HR = 0,399, p = 0,089). Supraviețuirea globală medie a pacienților tratați cu pemetrexed în acest studiu a fost de 8 luni; în schimb, supraviețuirea globală mediană a pacienților tratați cu combinația de pemetrexed și itraconazol a fost de 32 de luni (Figura 3; HR = 0,194, p = 0,012).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nihms454909f2.jpg

Deschideți într-o fereastră separatăFigura 2Supraviețuire fără progresie

Sunt prezentate curbele Kaplan-Meier ale supraviețuirii fără progresie prin brațul de studiu.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nihms454909f3.jpg

Deschideți într-o fereastră separatăFigura 3Supraviețuirea generală

Sunt prezentate curbele Kaplan-Meier ale supraviețuirii fără progresie prin brațul de studiu.Mergi la:

DISCUŢIE

Terapia anti-angiogenică, ca strategie pentru tratamentul tumorilor solide, este atractivă din multe puncte de vedere: tumorile sunt hipoxice și sunt extrem de dependente de neovascularizație continuă pentru creșterea continuă, iar celulele endoteliale și elementele stromale asociate pot fi mai stabile din punct de vedere genetic și mai puțin probabil să dezvolta rezistență dobândită la terapii vizate decât celulele canceroase. Au existat succese în tratamentul anti-angiogen al cancerului folosind atât anticorpi monoclonali vizați, cât și inhibitori ai tirozin kinazei receptorilor cu molecule mici. 18 Cu toate acestea, progresul realizat până în prezent în dezvoltarea unor inhibitori puternici și durabili ai angiogenezei asociate tumorii nu a fost la înălțimea unora dintre așteptările inițial excepțional de mari. 19

Cei mai mulți agenți anti-angiogenici vizați studiați la pacienții cu cancer până în prezent sunt agenți foarte selectivi direcționați împotriva interacțiunilor cheie ligand-receptor implicate în impulsul angiogenic asociat cancerului. La fel ca acești agenți vizați molecular, itraconazolul are un efect citotoxic minim, dacă există, asupra celulelor canceroase direct, dar are o activitate inhibitoare puternică împotriva proliferării celulelor endoteliale. În timp ce mecanismul de acțiune al itraconazolului ca inhibitor selectiv al proliferării celulelor endoteliale nu a fost complet definit, acesta pare a fi un inhibitor „mai murdar”, activ împotriva stimulilor angiogeni multipli, într-o varietate de contexte. În modele multiple de xenogrefe primare de cancer pulmonar cu celule mici, eficacitatea itraconazolului oral în suprimarea creșterii tumorale a fost similară cu cea a cisplatinei. 11

Pe baza acestor date preclinice promițătoare, dar surprinzătoare, am inițiat un studiu clinic pentru a explora eficacitatea itraconazolului la pacienții tratați cu pemetrexed standard ca tratament de a doua linie pentru cancerul pulmonar metastatic non-scuamos, cu celule mici. Brațul de control al acestui studiu, pemetrexed singur, a funcționat în mod esențial așa cum era de așteptat, cu mediane de supraviețuire fără progresie și, respectiv, de 2,8 și respectiv 8 luni (comparativ cu 2,9 și 8,3 luni preconizate pe baza controlului istoric). În contrast, cohorta care a primit adăugarea de itraconazol a experimentat mediană fără progresie și supraviețuiri globale de 5,5 și respectiv 32 de luni, diferența globală de supraviețuire atingând semnificație statistică.

Există avertismente importante de luat în considerare la interpretarea acestor date. În primul rând, și mai ales, dimensiunea eșantionului este mică și, prin urmare, estimările dimensiunilor efectului sunt extrem de instabile. Studiul a fost oprit după 23 de pacienți din cauza îngrijorărilor privind fezabilitatea studiului: din ce în ce mai mult, pacienții cu stare de performanță bună și cancerul pulmonar metastazat non-scuamos, cu celule mici, diagnosticate recent în centrul nostru sunt tratați fie cu un agent țintit molecular (în cazul o mutație identificată a conducătorului auto) sau cu un dublet care conține pemetrexed; acest studiu a fost deschis numai pacienților după tratamentul cu un dublet de platină anterior, care nu a putut include pemetrexed. În prezent, lansăm un al doilea studiu randomizat de fază II a itraconazolului într-un context clinic mai fezabil.

În al doilea rând, acest studiu exploratoriu inițial nu a inclus analize corelative care documentează efectele anti-angiogenice la pacienții tratați cu itraconazol. Lucrarea noastră preclinică la modelele de xenogrefă tumorală umană a demonstrat în mod convingător inhibarea marcată a vascularizării asociate tumorii, cu rezultarea inducerii tumorale a genei HIF-1α care răspunde la hipoxie. Procesul nostru viitor va include imagistica prin rezonanță magnetică îmbunătățită prin contrast în serie pentru a evalua modificările fluxului sanguin tumoral. Acesta va fi un studiu de fază II randomizat cu 70 de pacienți în cadrul metastatic de primă linie, evaluând un regim standard de cisplatină și gemcitabină cu sau fără itraconazol, cu obiective co-primare ale ratei de răspuns și scăderea fluxului sanguin asociat tumorii.

În ciuda acestor limitări inerente, rezultatele acestui studiu sunt întru totul în concordanță cu efectele puternice ale tratamentului observate în modelarea noastră preclinică a itraconazolului în xenogrefele primare de cancer pulmonar cu celule mici. Credem că aceste noi date clinice sunt provocatoare și încurajatoare și ar trebui să determine o evaluare clinică suplimentară a itraconazolului ca un nou tratament terapeutic pentru cancerul pulmonar și alte tumori solide.

Tabelul 3

Rezumatul datelor despre rezultate

Măsura rezultatuluiPemetrexed / Itraconazol N = 15Pemetrexed N = 8
Răspuns RECIST, N (%)
 relatii cu publicul3 (20%)0
 SD8 (53%)5 (62%)
 PD2 (13%)2 (25%)
 inevitabil2 (13%)1 (12%)
Supraviețuire fără progresie
 Mediană (luni)5.52.8
 HR (valoarea p)0,399 (p = 0,089)
Supraviețuirea generală
 Mediană (luni)328
 HR (IC 95%)0,194 (p = 0,012)

Mergi la:

Mulțumiri

Recunoașterea sprijinului pentru cercetare: Institutul de cercetare medicală pentru însoțitorul de zbor și Institutele naționale de sănătate

Acest studiu a fost sustinut de subventii de la Institutul de Cercetare Medicala de Insotitor de zbor si Institutele Nationale de Sanatate (Johns Hopkins Lung Cancer SPORE; NCI P50CA058184).Mergi la:

Referințe

1. Siegel R, Naishadham D, Jemal A. Statisticile despre cancer, 2012. CA Cancer J Clin. 2012; 62 : 10–29. [ PubMed ] [ Google Scholar ]2. Jemal A, Siegel R, Xu J și colab. Statistici despre cancer, 2010. CA Cancer J Clin. 2010; 60 : 277–300. [ PubMed ] [ Google Scholar ]3. Horsman MR, Siemann DW. Efectele fiziopatologice ale agenților de țintire vasculară și implicațiile pentru combinarea cu terapiile convenționale. Cancer Res. 2006; 66 : 11520–11539. [ PubMed ] [ Google Scholar ]4. Andersen S, Donnem T, Al-Saad S și colab. Markerii angiogenici prezintă un impact pronostic ridicat asupra supraviețuirii la pacienții cu cancer pulmonar cu celule mici, care nu pot fi operați marginal, tratați cu radioterapie adjuvantă. J Thorac Oncol. 2009; 4 : 463–471. [ PubMed ] [ Google Scholar ]5. Mineo TC, Ambrogi V, Baldi A și colab. Impactul pronostic al expresiei VEGF, CD31, CD34 și CD105 și invazia vaselor tumorale după o intervenție chirurgicală radicală pentru cancerul pulmonar cu celule mici, IB-IIA. J Clin Pathol. 2004; 57 : 591-597. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]6. Seto T, Higashiyama M, Funai H și colab. Valoarea prognostică a expresiei factorului de creștere endotelial vascular și a receptorilor săi flt-1 și KDR în cancerul pulmonar non-cu celule mici în stadiul I. Cancer de plamani. 2006; 53 : 91–96. [ PubMed ] [ Google Scholar ]7. Sandler A, Gray R, Perry MC și colab. Paclitaxel-carboplatin singur sau cu bevacizumab pentru cancerul pulmonar cu celule mici. N Engl J Med. 2006; 355 : 2542–2550. [ PubMed ] [ Google Scholar ]8. Goulart B, Ramsey S. O evaluare bazată pe studii a cost-utilitate a bevacizumab și chimioterapie versus chimioterapie singură pentru cancerul pulmonar avansat cu celule mici. Valoarea sănătății. 2011; 14 : 836–845. [ PubMed ] [ Google Scholar ]9. Reck M, von Pawel J, Zatloukal P, și colab. Studiu de fază III a cisplatinei plus gemcitabinei, fie cu placebo, fie cu bevacizumab, ca terapie de primă linie pentru cancerul pulmonar non-scuamos cu celule mici: AVAil. J Clin Oncol. 2009; 27 : 1227–1234. [ PubMed ] [ Google Scholar ]10. Chong CR, Xu J, Lu J și colab. Inhibarea angiogenezei de către medicamentul antifungic itraconazol. ACS biologie chimică. 2007; 2 : 263–270. [ PubMed ] [ Google Scholar ]11. Aftab BT, Dobromilskaya I, Liu JO, și colab. Itraconazolul inhibă angiogeneza și creșterea tumorii în cancerul pulmonar cu celule mici. Cancer Res. 2011; 71 : 6764-6772. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]12. Robenshtok E, Gafter-Gvili A, Goldberg E și colab. Profilaxia antifungică la pacienții cu cancer după chimioterapie sau transplant de celule stem hematopoietice: revizuire sistematică și meta-analiză. J Clin Oncol. 2007; 25 : 5471-5489. [ PubMed ] [ Google Scholar ]13. Hanna N, Shepherd FA, Fossella FV și colab. Studiu randomizat de fază III cu pemetrexed versus docetaxel la pacienții cu cancer pulmonar cu celule mici, tratați anterior cu chimioterapie. J Clin Oncol. 2004; 22 : 1589–1597. [ PubMed ] [ Google Scholar ]14. Fleming TR. Procedură de testare multiplă cu un eșantion pentru studii clinice de fază II. Biometrie. 1982; 38 : 143–151. [ PubMed ] [ Google Scholar ]15. A’Hern RP. Tabelele de dimensiuni ale eșantionului pentru modele exacte de fază II cu o singură etapă. Stat Med. 2001; 20 : 859–866. [ PubMed ] [ Google Scholar ]16. Criterii comune de terminologie pentru evenimente adverse. Versiunea 3.0. Disponibil la: http://ctep.cancer.gov .17. Therasse P, Arbuck SG, Eisenhauer EA și colab. Noi orientări pentru evaluarea răspunsului la tratament în tumorile solide. Organizația Europeană pentru Cercetarea și Tratamentul Cancerului, Institutul Național al Cancerului din Statele Unite, Institutul Național al Cancerului din Canada. J Natl Cancer Inst. 2000; 92 : 205–216. [ PubMed ] [ Google Scholar ]18. Jayson GC, DJ Hicklin, Ellis LM. Terapia antiangiogenă – viziune în evoluție bazată pe rezultatele studiilor clinice. Nat Rev Clin Oncol. 2012; 9 : 297–303. [ PubMed ] [ Google Scholar ]19. Kolata G. Speranță în laborator: un raport special; o temere prudentă întâmpină medicamente care eradică tumorile la șoareci. Timiile din New York. 3 mai 1998; [ Google Scholar ]

Exprimati-va pararea!

Completează mai jos detaliile tale sau dă clic pe un icon pentru a te autentifica:

Logo WordPress.com

Comentezi folosind contul tău WordPress.com. Dezautentificare /  Schimbă )

Fotografie Google

Comentezi folosind contul tău Google. Dezautentificare /  Schimbă )

Poză Twitter

Comentezi folosind contul tău Twitter. Dezautentificare /  Schimbă )

Fotografie Facebook

Comentezi folosind contul tău Facebook. Dezautentificare /  Schimbă )

Conectare la %s

Acest site folosește Akismet pentru a reduce spamul. Află cum sunt procesate datele comentariilor tale.