Este curcumina răspunsul la viitorul cocktail de chimioterapie?

  • PMC8303331
Logo al moleculelor

Molecule. 2021 iulie; 26(14): 4329.Publicat online 2021 Iul 17.

 doi:  10.3390/molecules26144329 PMCID: PMC8303331 PMID: 34299604

Wei-Yang Kong , Siew Ching Ngai , Bey-Hing Goh , 2, 3 Learn-Han Lee , Thet-Thet Htar , 2 și Lay-Hong Chuah 2, *Chiara Porro, editor academic

Informații despre autor

Note despre articol

 Informații privind drepturile de autor și licență 

Declinare a răspunderii

Abstract

Creșterea cazurilor de cancer în ultimii ani este o situație alarmantă la nivel mondial. În ciuda cercetărilor uriașe și a inventării noilor terapii pentru cancer, rezultatele clinice nu sunt întotdeauna liniștitoare. Celulele canceroase ar putea dezvolta mai multe mecanisme evazive pentru supraviețuirea lor și ar putea duce la eșec terapeutic. Utilizarea continuă a terapiilor convenționale pentru cancer duce la chimiorezistență, iar o doză mai mare de tratament duce la toxicități și mai mari în rândul pacienților cu cancer. Prin urmare, căutarea unei modalități alternative de tratament este crucială pentru a rupe acest ciclu vâscos. Această lucrare explorează caracterul adecvat al tratamentului combinat cu curcumină cu alte terapii pentru cancer pentru a reduce creșterea cancerului. Oferim o perspectivă critică asupra mecanismelor de acțiune a curcuminei, a rolului său în terapia combinată în diferite tipuri de cancer, împreună cu țintele moleculare implicate.S-a constatat că tratamentele combinate cu curcumină sporesc efectele anticancer, mediate de multidirecționarea mai multor căi de semnalizare de către curcumină și terapiile pentru cancer administrate concomitent. Dovezile preclinice și clinice în terapia combinată cu curcumină sunt analizate critic și se discută direcția viitoare de cercetare a terapiei combinate cu curcumină.Cuvinte cheie: cancer, curcumină, terapie combinată, cocktail de chimioterapie, căi de semnalizare, anticancerMergi la:

1. Introducere

Cancerul a rămas o amenințare serioasă pentru sănătatea publică din întreaga lume timp de secole, iar prevalența sa se înmulțește într-un ritm îngrijorător. Conform statisticilor globale de cancer (GLOBOCAN) 2020, va exista o creștere cu aproximativ 47% a incidenței cancerului în 2040, comparativ cu cazurile estimate în 2020. Povara tot mai mare a cazurilor de cancer va corespunde probabil ratei mortalității în rândul pacienților cu cancer, în special cancerul de sân și cancerul colorectal [ 1 ]. Datorită eforturilor continue de cercetare în colaborare între oameni de știință și clinicieni, au fost dezvoltate și îmbunătățite mai multe modalități de tratament de-a lungul anilor pentru a controla agravarea cancerului, de exemplu, chirurgie, chimioterapie, radioterapie și imunoterapie [ 2 ].]. Din fericire, aceste intervenții de tratament au dus la o scădere a ratei mortalității la pacienții cu cancer. Cu toate acestea, nu toți pacienții cu cancer beneficiază complet de aceste tratamente, datorită diferenței de susceptibilitate la tratamentul cancerului, eterogenității cancerului, dezvoltării rezistenței terapeutice și efectelor secundare fără precedent [ 3 ]. Prin urmare, sunt necesare mai multe inițiative în căutarea unor modalități de tratament mai puternice pentru o gamă largă de pacienți cu cancer pentru a depăși obstacolele terapeutice.

De-a lungul anilor, conceptul de terapie combinată, care se bazează pe doi sau mai mulți agenți terapeutici, a fost introdus în dezvoltarea tratamentului cancerului [ 4 ]. În comparație cu terapiile convenționale cu un singur agent, terapia combinată prezintă numeroase beneficii, cum ar fi țintirea căilor oncogene multiple, reducerea nivelurilor ridicate de toxicitate implicate de monoterapie, îmbunătățirea amplorii răspunsurilor terapeutice și reducerea probabilității de rezistență terapeutică [ 5 ]. Aceste beneficii permit o suprimare mai mare a celulelor canceroase și reduc riscul de recidivă a cancerului, îmbunătățind astfel calitatea vieții pacientului [ 4 , 6 ]. În ultimul timp, curcumina a câștigat un mare interes, atribuit gamei sale largi de proprietăți medicinale.7 ]. În mod intrigant, curcumina a prezentat nenumărate proprietăți anticanceroase, cum ar fi limitarea proliferării celulelor canceroase, promovarea morții celulelor tumorale și prevenirea metastazelor [ 7 , 8 ]. În plus, suplimentarea cu curcumină scutește foarte mult pacienții de a experimenta efecte adverse cauzate de terapiile convenționale [ 6 ]. Prin urmare, aceste proprietăți prezintă mari avantaje pentru dezvoltarea terapiei combinate cu curcumină pentru tratamentul cancerului.

Această revizuire se concentrează pe utilizarea curcuminei în terapia combinată în diferite tipuri de cancer. Sunt discutate mecanismele evazive dezvoltate de celulele canceroase ca răspuns la terapia cancerului. Terapiile combinate cu curcumină utilizate sunt revizuite în profunzime în fiecare tip de cancer atât în ​​studii preclinice, cât și în studii clinice. Am abordat, de asemenea, modul în care curcumina modulează o varietate de ținte moleculare în celulele canceroase în tratamentul combinat, pentru a oferi o perspectivă asupra efectelor de direcționare multiplă ale unor astfel de cocktail-uri de tratament.Mergi la:

2. Mecanisme evazive și chimiorezistență

Deși dezvoltarea terapiei cancerului a atins etape progresive de la agenții chimioterapeutici convenționali la anticorpii monoclonali mai avansati și imunoterapie, s-au observat inconsecvențe și irresponsivitate la terapii în rândul pacienților cu cancer care au primit diferite tratamente pentru cancer, ducând la rezultate mixte în rândul pacienților. Datorită caracteristicilor neoplazice, celulele canceroase evoluează continuu și se adaptează la răspunsul la stres indus de terapiile pentru cancer, dezvoltând numeroase mecanisme evazive legate de semnul distinctiv al cancerului ca strategii defensive împotriva chimioterapiei [ 9 ].figura 1 rezumă diferitele mecanisme evazive ale celulelor canceroase.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este molecules-26-04329-g001.jpg

figura 1

Mecanismele evazive dezvoltate de celulele canceroase ca răspuns la terapia cancerului.

2.1. Proliferare cronică susținută

Cancerul este notoriu pentru comportamentul de proliferare cronică susținută în organism [ 9 ]. Este capabil să neutralizeze efectele de citotoxicitate prin accelerarea profundă a proliferării celulare pentru a promova beneficiile de supraviețuire. Această creștere celulară necontrolată se manifestă în mare măsură prin activarea constitutivă a mai multor căi de semnalizare legate de proliferare, în special factorul de creștere transformator-β (TGF-β), fosfoinozitid 3-kinaza (PI3K)/protein kinaza B(Akt)/ținta mecanicistă a rapamicinei (mTOR), receptorul factorului de creștere epidermic (EGFR), protein kinaza activată de mitogen (MAPK) și factorul nuclear κ-amplificator al lanțului ușor al celulelor B activate (NF-κB) în celulele canceroase [ 3 , 10]]. În plus, celulele canceroase induc creșterea celulară aberantă prin dereglarea ciclului celular și modularea proteinelor legate de ciclul celular. Evitarea terapiei canceroase, celulele canceroase instigă de obicei activități mari ale kinazei dependente de ciclină (CDK), cu amplificarea anormală a ciclinei D, pentru a accelera proliferarea celulelor canceroase [ 11 , 12 ]. În același timp, progresia necontrolată a ciclului celular este strâns asociată cu scăderea expresiei sau pierderea funcției inhibitorilor CDK, cum ar fi p21 și p27 [ 13 ]. În afară de mutația sa intrinsecă în celulele canceroase, proteina supresoare tumorală p53 este frecvent reglată în jos ca răspuns la terapia cancerului, eliminând astfel activitățile sale anti-proliferative, anti-apoptoză și anti-metastatice.14 ].

2.2. Mecanism apoptotic restrâns

Restricționarea mecanismului apoptotic este o altă strategie a celulelor canceroase pentru a depăși efectele ucidente induse de terapiile convenționale. Ca un eveniment orchestrat în reglarea funcției fiziologice, apoptoza implică în principal calea receptorului morții extrinseci (DR) și calea mitocondrială intrinsecă, care sunt strâns reglate de echilibrul proteinelor apoptotice [ 15 ]. Pentru a-și menține nemurirea și comportamentele metastatice, celulele canceroase au stabilit mai multe mecanisme pentru a evita inducerea apoptozei de către terapiile pentru cancer [ 16 ].]. După cum a fost revizuit pe larg în literatură, soarta morții celulare este modulată de echilibrul proteinelor din familia limfomului cu celule B 2 (Bcl-2), care sunt compuse din proteine ​​pro-apoptotice, cum ar fi omologia Bcl-2 3 (BH3) -agonist al morții domeniului de interacțiune (Bid), mediator de interacțiune al morții celulare Bcl-2 numai pentru BH3 (Bim), proteina X asociată cu Bcl-2 (Bax), antagonist/ucigaș omolog Bcl-2 (Bak) și Bcl-2 -ucigaș care interacționează (Bik) și proteine ​​anti-apoptotice, cum ar fi Bcl-2, limfomul cu celule B-extra-larg (Bcl-xL), proteina de diferențiere a celulelor leucemiei mieloide induse (Mcl-1) și Bcl-2- ca proteina 10 (Bcl2L10) [ 17 ]. Raportul Bax/Bcl-2 este uneori aplicat ca marker de prognostic și susceptibilitate a unui anumit tratament pentru cancer la pacienții cu cancer [ 18 , 19 ]]. Supraexprimarea Bcl-2 este foarte corelată cu o eficacitate terapeutică slabă în rândul pacienților cu cancer [ 20 ]. În plus, familiile de proteine ​​inhibitoare a apoptozei (IAP), inclusiv inhibitorul celular al proteinei apoptozei 1 (cIAP1), inhibitorul celular al proteinei apoptozei 2 (cIAP2), inhibitorul X-linked al proteinei apoptozei (XIAP) și supraviețuirea, sunt determinanți importanți în restrângerea morții celulelor canceroase. Aceste IAP se leagă la locul activ al caspazelor, limitând astfel activarea caspazei și inducerea apoptozei [ 16 ].]. Mai mult, afectarea căii DR extrinseci a fost demonstrată de celulele canceroase pentru a evita apoptoza indusă de chimioterapii. În afară de reglarea în jos a DR-urilor, expresia de suprafață redusă a DR-urilor din cauza endocitozei a fost inițiată de celulele canceroase, limitând sensibilitatea celulelor canceroase față de tratamentele medicamentoase [ 21 , 22 ].

2.3. Creșterea funcției de eflux de medicamente

Mecanismul de eflux al medicamentului este crescut în celulele canceroase ca mijloc de a scăpa de efectele citotoxicității medicamentului [ 23 ]. Funcția de eflux al medicamentului este guvernată de proteina de rezistență la multidrog (MDR), care aparține familiilor de transport a casetei de legare ATP (ABC), în special glicoproteina P (P-gp) (cunoscută și ca proteină de rezistență la multidrog 1 (MDR1)), multidrog. proteina 1 asociată rezistenței (MRP1) și proteina rezistentă la cancerul de sân (BCRP) [ 24 ]. Supraexprimarea MDR-urilor se găsește într-un număr considerabil de cancere atât cu rezistență intrinsecă, cât și dobândită [ 25 ].]. În plus, expresia suprareglată a kinazelor oncogene, cum ar fi MAPK și semnalizarea kinazei reglate de semnal extracelular (ERK), a determinat creșterea expresiei MDR în celulele canceroase, limitând astfel sensibilitatea medicamentului. Pe lângă prevenirea acumulării de medicamente chimioterapeutice, aceste MDR influențează farmacocinetica, cum ar fi biodistribuția medicamentului, metabolismul și toxicitatea medicamentelor, asupra tratamentului medicamentos [ 26 , 27 ]. Deși multe terapii care vizează MDR au fost dezvoltate pentru a ocoli problema chimiorezistenței, dar beneficiile clinice nu au fost bine justificate din cauza toxicității ridicate și a raportării insuficiente a inhibării proteinei MDR în probele de pacienți [ 24 ].

2.4. Tranziția epitelială la mezenchimală

Caracterizat prin dizolvarea joncțiunilor aderente și pierderea contactelor celulă-celulă, procesul de tranziție epitelială la mezenchimală (EMT) este strâns modulat de semnalizarea TGF-β/Smad, care direcționează reglarea în aval a legăturii E-box-deget de zinc. homeobox (ZEB) și familii de factori de transcripție helix-loop-helix (bHLH) de bază [ 28 , 29 ]. Concomitent, acest lucru determină pierderea markerilor epiteliali E-cadherină, dobândind în același timp caracteristicile mezenchimale prin reglarea în sus a N-cadherinei și vimentinei [ 30 ].]. În plus, EMT potențează migrația și comportamentele invazive ale celulelor canceroase către alte părți ale țesuturilor. Nivelul de expresie al biomarkerilor menționați mai sus este important în determinarea sensibilității tratamentelor chimioterapeutice cu medicamente în celulele canceroase [ 9 , 28 ]. Creșterea expresiei E-cadherinei a restabilit sensibilitatea la inhibitorii tirozin kinazei (TKI) în celulele stem de cancer pulmonar (CSC) [ 31 ]. Mai mult, s-a demonstrat că pacienții cu celule canceroase uroteliale asemănătoare mezenchimatoase au avut cel mai rău prognostic în comparație cu pacienții cu tumori epiteliale luminale [ 32 ]. Aceste studii sugerează că apariția EMT în celulele canceroase sunt predispuse la apărare împotriva medicamentelor chimioterapeutice.

2.5. Angiogeneza

Angiogeneza joacă, de asemenea, un rol major în capacitatea de chimiorezistență a celulelor canceroase. În timpul metastazelor, angiogeneza a fost inițiată pentru a-și susține nutrienții și rezervele de oxigen pentru celulele canceroase [ 9 , 28 ]. Acest fenomen este modulat de un amestec dezechilibrat de regulatori angiogeni multifațetați, inclusiv amplificarea aberantă a factorului de creștere endotelial vascular (VEGF) și dereglarea activităților metaloproteinazei matriceale (MMP), permițând astfel remodelarea matricei, metastazarea celulelor canceroase în alte țesuturi, și formarea microvaselor [ 33 ]. Mai mult, pentru a supraviețui într-o stare lipsită de oxigen, celulele canceroase au crescut expresia factorului 1-α inductibil de hipoxie (HIF-1α), care ar putea, la rândul său, să stimuleze activitățile pro-angiogene.34 ]. Reglarea în sus a activităților pro-angiogenice a promovat rezistența terapeutică prin împiedicarea morții celulare, pregătirea pentru un mecanism pro-supraviețuire și dirijarea metastazelor în celulele tumorale [ 35 ].

2.6. Celule stem canceroase (CSC)

Fiind autoregenerabile cu potență de diferențiere, CSC-urile au fost recunoscute ca factor crucial în eșecul tratamentului cancerului [ 36 ]. În ciuda eliminării în vrac a celulelor tumorale prin chimioterapie, această populație mică de CSC din grupul de celule tumorale își prezintă capacități proliferative și de supraviețuire nelimitate pentru a stabili caracteristici metastatice și invazive mai puternice, determinând recidiva cancerului [ 3 ]. În plus, CSC supraviețuiesc stresului chimioterapiei prin dezvoltarea mai multor mecanisme de rezistență, în special inhibarea apoptozei, protecția împotriva leziunilor oxidative ale ADN-ului și inducerea EMT [ 37 ]. Acumularea de medicamente în CSC a fost contracarată și de expresia îmbunătățită a MDR, limitând astfel efectele citotoxicității medicamentului [ 23 ].38 ]. În plus, CSC-urile provoacă reglarea masivă a numeroase căi de semnalizare oncogene, cum ar fi căile de semnalizare Wnt/β-catenina, Notch, PI3K/Akt/mTOR, pentru a-și susține potențialul proliferativ, metastatic și de chimiorezistență, depășind astfel efectele medicamentelor chimioterapeutice. 36 ]. Întrucât CSC-urile se află într-o nișă tumorală, interacțiunea cu fibroblastele asociate cancerului și macrofagele asociate tumorii promovează secreția a numeroase citokine, factori de transcripție și factori de creștere în micromediul tumoral, determinând CSC-urile să devină mai rezistente la tratamentul cancerului [ 39 ].Mergi la:

3. Curcumina și proprietățile sale medicinale

Curcumina, considerată și diferuloilmetan, este un polifenol galben extras din rizomul plantei Curcuma longa (turmeric), aparținând familiei Zingiberaceae [ 40 ]. Originară în sud-estul și sudul Asiei tropicale, curcumina este utilizată în mare măsură pentru conservarea alimentelor, colorarea și aromatizarea în activitățile zilnice [ 41 ]. Mai mult, curcumina este aplicată în mod tradițional pentru ameliorarea durerii și vindecarea rănilor. Produsele comerciale cu curcumină conțin aproximativ 77% curcumină, 18% demetoxicurcumină și 5% bisdemetoxicurcumină [ 42 ]. Dintre acești curcuminoizi, curcumina prezintă cele mai puternice proprietăți medicinale în comparație cu demetoxicurcumina și bisdemetoxicurcumina [ 41 ].]. Un număr tot mai mare de dovezi au demonstrat beneficiile curcuminei în tratarea diferitelor boli, inclusiv sindroame metabolice, hiperlipidemie, afecțiuni inflamatorii ale pielii, neurodegenerare și artrita reumatoidă. Aceste beneficii clinice sunt atribuite activităților antiinflamatorii, antioxidante și de vindecare a rănilor ale curcuminei [ 2 , 8 , 40 ]. Mai mult, curcumina poate împiedica infecțiile patogene prin exercitarea unui spectru larg de activități antibacteriene, antifungice și antivirale [ 43 ]. Pe lângă proprietățile medicinale profunde, curcumina este listată ca un compus „recunoscut în general ca sigur (GRAS)” de Food and Drug Administration (FDA), susținând siguranța și tolerabilitatea acestuia atunci când este consumată de pacienți [ 7 ].].

O atenție enormă a acordat explorării proprietăților anticanceroase în curcumină. Până în prezent, curcumina și-a arătat beneficiile anticanceroase în numeroase tipuri de cancer, cum ar fi cancerul de sân [ 44 , 45 ], cancerul colorectal [ 46 ], cancerul pulmonar [ 47 ], cancerul pancreatic [ 48 ] și cancerul de prostată [ 49 ]]. De fapt, aceste efecte anticancerigene descrise de curcumină sunt foarte asociate cu modularea mai multor căi de semnalizare oncogene, care sunt esențiale în dezvoltarea cancerului. Curcumina constrânge aceste căi de semnalizare oncogene și limitează în continuare activitățile pro-tumorigenice din aval. Studiile in vitro au demonstrat că tratamentul cu curcumină a limitat proliferarea și a cauzat oprirea ciclului celular în celulele canceroase de colon HT-29 și celulele canceroase hepatice PLC/PRF/5 prin inhibarea ciclinei D1, cu reglarea în jos a NF-κB și a ciclooxigenazei-2 ( COX-2) semnalizare [ 50 , 51 , 52 , 53]. Concomitent cu reglarea în sus a genei supresoare tumorale p53, curcumina a reprimat potențialul proliferativ al celulelor canceroase prin reglarea în jos a semnalizării PI3K/Akt/mTOR [ 54 , 55 , 56 ]. Mai mult, de asemenea, împiedică supraviețuirea celulelor canceroase și suprimă capacitatea lor metastatică prin reglarea în jos a căilor EGFR [ 57 , 58 ] și inhibarea activităților MMP [ 59 , 60 ]. Pe lângă limitarea expresiei proteinelor familiei IAP, curcumina promovează apoptoza celulelor canceroase prin creșterea expresiei Bax în timp ce reglează în jos expresia Bcl-2 în diferite celule canceroase [ 61 , 62 ]]. De asemenea, s-a demonstrat că este capabil să abroge angiogeneza provocată de tumorile mamare prin suprimarea VEGF [ 63 ]. Proprietățile anticancer elucidate de curcumină sunt rezumate înFigura 2.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este molecules-26-04329-g002.jpg

Figura 2

Curcumina determină diferite efecte anticancerigene în tratamentul cancerului.Mergi la:

4. Terapia anticanceroasă combinată cu curcumină în studii preclinice

în timp ce monoterapia convențională este restricționată doar de țintirea unui singur mecanism. Mai mult decât atât, monoterapia repetitivă a determinat celulele canceroase să recruteze alte căi de salvare pentru beneficii de supraviețuire.4 ]. Prin urmare, terapia combinată cu curcumină ar putea compensa evadarea terapiei cancerului și supraviețuirea celulelor canceroase, depășind astfel riscul de reapariție a cancerului și eșecul tratamentului. Pentru a asigura eliminarea completă a celulelor canceroase, monoterapia convențională este adesea administrată la doze mari și provoacă o serie de reacții adverse nedorite [ 5 ]. Mai mult decât atât, era bine cunoscut că este neselectiv în uciderea celulelor canceroase în proliferare, precum și a celulelor normale sănătoase, tulburând sistemul imunitar al organismului și ducând la o toxicitate ridicată [ 4].]. Aceste dezavantaje ar putea fi atenuate prin co-administrarea curcuminei, astfel încât este necesară o doză mai mică de agenți terapeutici. Astfel, acest lucru ar putea reduce toxicitatea și efectele adverse întâlnite de pacienți, în afară de a produce un răspuns terapeutic semnificativ [ 6 , 64 ]. Până în prezent, au fost efectuate numeroase investigații preclinice care implică studii in vitro, in vivo și ex vivo privind utilizarea curcuminei în terapia combinată în diferite tipuri de cancer (tabelul 1).

tabelul 1

Descoperirile preclinice ale terapiei combinate cu curcumină în îmbunătățirea efectelor anticancer. Descoperirile au fost rezumate în studiile de experimente pe linii celulare (in vitro), animale (in vivo) și țesuturi/organe în condiții mai controlate (ex vivo).

Tipul de cancerMedicamente chimioterapeuticePrincipalele descopeririReferințe
In vitroIn Vivo/Ex Vivo
Cancer mamarTamoxifenInhibarea proliferării celulare prin reprimarea semnalizării Akt/mTOR.Activități apoptotice crescute prin activarea proteinei pro-apoptotice BcL-xL; reprimarea proteinei anti-apoptotice Bcl-2.Inducerea stopării G2/M prin inhibarea c-Myc și a ciclinei D1; scăderea p21.Inversarea chimiorezistenței induse de tamoxifen prin suprimarea fosforilării p65, a expresiei EZH2 și a căii SLUG/HK2.65 , 66 ]
TrastuzumabInhibarea proliferării celulare prin reprimarea NF-kB și HER2.Inducerea arestării G2/M prin reprimarea fosforilării Akt și MAPK.Reducerea migrației celulelor canceroase.Inhibarea creșterii tumorii.67 ]
PaclitaxelInhibarea proliferării celulare prin suprimarea COX-2 și c-Myc.Activități apoptotice crescute prin activarea proteinei pro-apoptotice Bax; reprimarea proteinei anti-apoptotice Bcl-2; reglarea în creștere a activității caspazei 3/8.Reducerea migrării celulelor canceroase prin suprimarea MMP-9 și ICAM-1.Fără toxicitate pentru liniile celulare normale.Inversarea chimiorezistenței induse de paclitaxel prin suprareglarea p53; scăderea NF-kB, COX-2 și EGFR.Inhibarea creșterii tumorii prin suprimarea NF-kB.Prevenirea metastazelor cancerului de sân în țesuturile pulmonare prin reglarea în jos a MMP-9.68 , 69 , 70 , 71 ]
DoxorubicinăInhibarea proliferării celulare prin suprimarea fosforilării PI3K/Akt, GSK3β, β-cateninei.Inhibarea funcției de eflux a ABCB4 prin inhibarea activităților ATPazei a ABCB4.Inhibarea EMT prin suprareglarea E-cadherinei; reglarea în jos a fosforilării Smad2.72 ]
Doxorubicină (cu curcumină încărcată în nanoparticule lipidice solide)Creșterea retenției intracelulare de doxorubicină.Inversarea chimiorezistenței induse de Pgp prin reglarea în sus a expresiei p50, p65 și c-Rel.Inhibarea creșterii tumorii prin suprimarea activării p38.Scăderea greutății masei tumorale.73 ]
Quercetină, Optiberry, lapatinibInhibarea proliferării celulare prin suprimarea fosforilării Akt.Inversarea chimiorezistenței induse de HER2 prin reglarea în jos a HER2.74 ]
EGCGCitotoxicitate crescută.Inducerea arestării G2/M.Greutatea și volumul tumorii reduse prin reglarea în jos a EGFR, Akt și VEGFR-1.Tratamentul concomitent a fost netoxic pentru șoareci.75 ]
BerberinăInhibarea proliferării celulare prin activarea căii ERK.Activități apoptotice crescute prin activarea proteinei pro-apoptotice Bax; reprimarea proteinei anti-apoptotice Bcl-2; reglarea în sus a activității caspazei 3 și a clivajului PARP.Inducerea morții celulelor autofagice prin reglarea în sus a semnalizării JNK.76 ]
Cancer colorectal/cancer de colon5-FUInhibarea proliferării celulare prin suprimarea semnalizării Wnt.Activități apoptotice crescute prin reglarea în sus a activităților caspazei 3/8 și clivajul PARP; reprimarea Bcl-xL.Inducerea fazei G0/G1 și a opririi fazei S prin suprimarea ciclinei D1.Reducerea migrării celulelor canceroase și a invazivității prin suprimarea MMP-9, CXCR4.Inversarea chimiorezistenței induse de 5-FU prin suprimarea NF-kB și Pgp.Inhibarea autofagiei prin reglarea în jos a semnalizării AMPK.Inhibarea creșterii tumorii.Tratamentul concomitent a fost netoxic pentru șoareci.77 , 78 , 79 , 80 , 81 ]
OxaliplatinaInhibarea proliferării celulare prin inhibarea semnalizării TGF-β/Smad2/Smad3.Activități apoptotice crescute prin reglarea în sus a activității caspazei 3; reprimarea proteinei anti-apoptotice Bcl-2.Inhibarea EMT prin reglarea descendentă a N-caderinei; reglarea în sus a E-caderinei.Greutatea și volumul tumorii reduse prin suprimarea fosforilării Smad2 și Smad3 în țesuturile tumorale.82 ]
IrinotecanInhibarea proliferării celulare.Creșterea activităților apoptotice induse de stresul reticulului endoplasmatic prin activarea proteinei pro-apoptotice Bax; reprimarea proteinei anti-apoptotice Bcl-2; suprimarea activității CHOP; inducerea producției de ROS; reglarea în creștere a activității caspazei 3/8.Inducerea opririi fazei S.Formarea redusă de sferoizi a celulelor stem canceroase prin suprimarea exprimării CD44, CD24 și EpCAM.83 , 84 ]
DasatinibInhibarea proliferării celulare.Potenţial redus de formare a sferei.Reducerea invazivității celulelor canceroase.Scăderea expresiei markerilor de celule stem canceroase prin suprimarea ALDH, CD44, CD133 și CD166.Reducerea markerilor de celule stem canceroase ALDH, CD44, CD133 și CD166 în țesuturile tumorale.85 ]
5-FU, oxaliplatinaInhibarea proliferării celulare prin suprimarea căii Akt.Inversarea chimiorezistenței induse de 5-FU și oxaliplatină prin reducerea exprimării EGFR, HER2, HER3 și COX-2.Scăderea numărului de formare de sferoizi prin reglarea în jos a markerilor de celule stem pluripotenți Oct-3/4, AFP, Nanog și Otx2.Reducerea proliferării și creșterea activităților apoptotice în cultura ex vivo.86 , 87 , 88 ]
FOLFOXInhibarea proliferării celulare prin suprimarea markerilor de celule stem CD166, CD44 și exprimării EGFR în celulele canceroase care supraviețuiesc FOLFOX.A crescut starea de metilare a EGFR.Suprimarea exprimării EGFR prin reglarea în sus a DNMT1 și starea de metilare a EGFR.Inhibarea formării coloniilor.89 ]
FOLFOX, bevacizumabInhibarea creșterii tumorii prin creșterea apoptozei în zona tumorii.Tratamentul concomitent a fost netoxic pentru șoareci.Reducerea efectului de angiogeneză prin expresia redusă a CD31 și a factorului VIII în țesuturile colorate.90 ]
SilimarinaInhibarea proliferării celulare.Activități apoptotice crescute prin reglarea în sus a activităților caspazei 3/7.91 ]
ResveratrolInhibarea proliferării celulare prin suprimarea NF-kB, EGFR, HER2, HER3 și IGF-1R.Activități apoptotice crescute.Inducerea opririi fazei S.Inhibarea creșterii tumorii prin inhibarea indicelui mitotic și creșterea apoptozei în zona tumorii.Tratamentul concomitent a fost netoxic pentru șoareci.92 ]
Cancer de plamaniGefitinibInhibarea proliferării celulare prin suprimarea fosforilării Akt și ERK1/2; inducerea degradării induse de proteazomal a proteinei EGFR; inhibarea căii EGFR.Activități apoptotice crescute prin reglarea în sus a activității caspazei 3 și clivajul PARP; reprimarea supraviețuirii proteinei anti-apoptotice.Inducerea morții celulare legate de autofagie prin creșterea LC3-II.Inofensiv pentru linia celulară epitelială intestinală.Inhibarea creșterii tumorii.Reducerea volumului tumorii prin reglarea în jos a semnalizării Sp1/EGFR.Atenuarea efectelor gastrointestinale adverse induse de gefitinib.93 , 94 , 95 ]
ErlotinibInhibarea proliferării celulare prin reglarea în jos a NF-kB și EGFR; reglarea în sus a expresiei IkB.Activități apoptotice crescute prin reglarea în sus a clivajului caspazei 3/9; reprimarea supraviețuirii proteinei anti-apoptotice.Inhibarea creșterii tumorii prin suprareglarea IkB; reglarea în jos a NF-kB.Reducerea greutății tumorii.Nu au fost observate metastaze în țesuturi.96 , 97 ]
CisplatinăInhibarea proliferării celulare prin reglarea în jos a ciclinei D1, calea Akt/mTOR; suprareglarea p21.Activități apoptotice crescute prin activarea proteinei pro-apoptotice Apaf-1; reprimarea proteinei anti-apoptotice Bcl-2; reglarea în creștere a activității caspazei 3/9.Inhibarea migrării celulelor canceroase.Inversarea chimiorezistenței induse de cisplatină prin reglarea în jos a monoubiquitinării FANCD2, căilor de semnalizare legate de ERCC1, expresia CA916798 și expresia HIF-1α prin degradarea ubiquitin-proteazom.Inhibarea creșterii tumorii.Reducerea volumului tumorii.98 , 99 , 100 , 101 , 102 ]
Cisplatină, radioterapieInhibarea proliferării celulare prin suprimarea exprimării EGFR.Inhibarea migrării celulelor canceroase și a invazivității.Sensibilizarea la tratamentul cu radioterapie prin suprimarea expresiei EGFR.103 ]
CarboplatinăInhibarea proliferării celulare prin reglarea în sus a fosforilării p21 și ERK1/2; reglarea în jos a expresiei NF-kB și fosforilarea Akt.Activități apoptotice crescute prin activarea proteinelor pro-apoptotice Bax și p53; suprimarea proteinei anti-apoptotice Bcl-2.Inhibarea migrării celulelor canceroase și a invazivității prin reglarea în jos a activității MMP-2/9.104 ]
PaclitaxelInhibarea proliferării celulare.Inversarea chimiorezistenței induse de paclitaxel prin reglarea în jos a ARNm MTA1 direcționat de miR-30c-5p.105 ]
Paclitaxel (cu curcumină încapsulată în PCDT)Inhibarea proliferării celulare.Inhibarea formării clonogene.Activități apoptotice crescute.106 ]
Doxorubicină (cu curcumină încărcată cu micele)Menținerea profilului de biodistribuție distinctiv al doxorubicei.Sistemul micelar a rămas stabil timp de 24 de ore.Inofensiv pentru linia celulară normală.Inhibarea creșterii tumorii.Reducerea efectului de cardiotoxicitate indus de doxorubicină prin reglarea în jos a SOD și GSH-Px.Țesuturile corpului au fost protejate de stresul oxidativ.107 ]
Doxorubicină (cu curcumină încărcată în nanomicele)Inhibarea proliferării celulare prin suprimarea funcției Pgp.Creșterea absorbției celulare a doxorubicinei și curcuminei prin endocitoză.Inofensiv pentru linia celulară normală.Inhibarea creșterii tumorii.108 ]
Doxorubicină (cu curcumină încapsulată în nanoparticule care vizează U-11)Inhibarea proliferării celulare.Creșterea absorbției celulare a doxorubicinei și curcuminei.Inhibarea creșterii tumorii.109 ]
Cancer pancreaticGemcitabinăInhibarea proliferării celulare.Activități apoptotice crescute prin reglarea în sus a activității caspazei 3 și clivajul PARP; reprimarea proteinei anti-apoptotice Bcl-2, Bcl-xL și IAP-1.Inhibarea migrării celulelor canceroase și a invazivității prin reglarea în sus a E-caderinei; reglarea în jos a N-cadherinei și vimentinei; diminuarea activităților MMP-2/9.Inducerea arestării G2/M prin suprareglarea p21; suprimarea PCNA.A inhibat formarea celulelor stem canceroase derivate din sferoide prin suprimarea căilor PRC2/PVT1/c-Myc.Inhibarea creșterii tumorii prin reglarea în jos a Ki67, NF-kB, COX-2, ciclina D1.Reducerea volumului și greutății tumorii.Inhibarea angiogenezei prin reglarea în jos a markerului de densitate a microvaselor CD31 și VEGF.110 , 111 , 112 ]
CelecoxibInhibarea proliferării celulare prin reglarea în jos a COX-2.Activități apoptotice crescute.113 ]
5-FUInhibarea proliferării celulare.Inversarea chimiorezistenței induse de 5-FU prin inhibarea funcției de eflux de medicament mediată de MRP5.114 ]
Aspirina, sulforafanInhibarea proliferării celulare prin reglarea în sus a fosforilării ERK1/2, proteinelor MAPK p53 și p38; suprimarea fosforilării Akt; reglarea în jos a activității NF-kB.Activități apoptotice crescute prin reglarea în sus a caspazei 3 și a clivajului PARP.115 ]
Aspirina, sulforafan (cu curcumina incapsulata in nanoparticule lipidice solide acoperite cu chitosan)Sistemul de încapsulare a indus eliberarea lentă și susținută a medicamentului.Creșterea absorbției celulare a curcuminei, aspirinei și sulforafanului în lizozom.Reducerea creșterii tumorii.Tratamentul concomitent a fost netoxic pentru șoareci, în special pentru rinichi, inimă, ficat și creier.116 , 117 ]
Acid tolfenamicInhibarea proliferării celulare.Activități apoptotice crescute prin reglarea în sus a activității caspazei 3, producția de ROS și clivajul PARP; reprimarea supraviețuirii proteinei anti-apoptotice.Inducerea arestării G0/G1 și G2/M prin reglarea în jos a translocării NF-kB la nucleu.118 ]
GarcinolInhibarea proliferării celulare.Activități apoptotice crescute prin reglarea în sus a activității caspazei 3/9.119 ]
Acid gras Omega-3, antioxidant Resolvin D1Activități apoptotice crescute prin reglarea în sus a activității caspazei 3.Efectul citocid crescut al celulelor canceroase pancreatice de către celulele NK prin producerea de IFN-γ.120 ]
Cancer de prostatăDocetaxelInhibarea proliferării celulare prin reglarea în jos a NF-kB, COX-2, Akt, EGFR, HER2 și CDK-1.Activități apoptotice crescute prin activarea proteinei pro-apoptotice Bak și Bid; reprimarea proteinei anti-apoptotice Bcl-2, Bcl-xL și Mcl-1.121 ]
Docetaxel (cu curcumină încapsulată în nanoparticule sensibile la pH țintite pentru peptida EGFR)Nanoparticulele au rămas stabile și au avut o eliberare cumulativă mai bună a medicamentului la pH 5,0 în comparație cu pH-ul 7,4.Creșterea absorbției celulare a curcuminei și docetaxelului prin endocitoză mediată de EGFR.Inhibarea proliferării celulare.Inhibarea creșterii tumorii.Tratamentul concomitent a fost netoxic pentru șoareci.122 ]
MetforminăInhibarea proliferării celulare prin reglarea în jos a mTOR și hTERT.Activități apoptotice crescute prin activarea proteinei pro-apoptotice Bcl-xL; reprimarea proteinei anti-apoptotice Bcl-2.123 ]
TRAILEInhibarea proliferării celulare prin reglarea în jos a fosforilării Akt, NF-kB și IkBα.Activități apoptotice crescute prin reglarea în sus a activităților caspazei 3/8; suprareglarea DR4 și DR5.Inhibarea angiogenezei prin reglarea în jos a semnalizării ERK.Inhibarea creșterii tumorii prin reglarea în jos a fosforilării NF-kB și Akt.Activități apoptotice crescute în țesuturile tumorale prin detectarea unui număr mare de celule pozitive TUNEL.124 , 125 , 126 ]
EGCGInhibarea proliferării celulare.Inducerea arestării S și G2/M prin suprareglarea p21; reglarea în jos a fosforilării Rb.127 ]
EGCG, arctigeninăInhibarea proliferării celulare prin suprimarea fosforilării STAT3, NF-kB și Akt.Activități apoptotice crescute prin activarea proteinei pro-apoptotice Bax; reprimarea proteinei anti-apoptotice Bcl-2.Inducerea arestării G0/G1.Inhibarea migrării celulelor canceroase.Inofensiv pentru celulele epiteliale normale.128 ]
ResveratrolInhibarea creșterii tumorii.Activități apoptotice crescute.Creșterea activităților antioxidante prin reglarea în sus a activităților GSH, SOD, GST și GR.129 ]
Resveratrol, acid ursolicInhibarea proliferării celulare prin suprimarea activităților ATP; eliberarea ROS.Inhibarea creșterii tumorii prin reglarea în jos a fosforilării Src, mTORC1 și STAT3; suprimarea activării AMPK.Scăderea volumului și greutății tumorii la șoareci.130 ]
QuercetinăInhibarea proliferării celulare prin suprareglarea p21 și p27.Activități apoptotice crescute prin activarea proteinei pro-apoptotice Bax; reglarea în creștere a activității caspazei 3.Inversarea chimiorezistenței indusă de terapia de privare de androgeni prin suprareglarea proteinei AR; reglarea în jos a activității DNMT.131 ]
Cancer de ficat5-FUInhibarea proliferării celulare prin suprimarea translocării NF-kB de la citoplasmă la nucleu; reglarea în jos a expresiei COX-2.Inhibarea creșterii tumorii.Tratamentul concomitent a fost netoxic pentru șoareci.132 ]
CelecoxibInhibarea proliferării celulare prin reglarea în jos a fosforilării NF-kβ, PGE2, MDA și Akt; suprimarea exprimării ciclinei D1 și VEGF.Activități apoptotice crescute prin reglarea în sus a activității caspazei 3.133 ]
MetforminăInhibarea proliferării celulare prin suprareglarea PTEN și p53; reglarea în jos a fosforilării NF-kB, Akt și mTOR.Inofensiv pentru liniile celulare normale.Activități apoptotice crescute prin reprimarea proteinei anti-apoptotice Bcl-2; activarea proteinei pro-apoptotice Bax; reglarea în sus a clivajului PARP.Inhibarea migrării celulelor canceroase și a invazivității prin reglarea în jos a proteinelor VEGF și EGFR.Inhibarea angiogenezei prin reducerea numărului de HUVEC.Inhibarea creșterii tumorii.Activități apoptotice crescute prin creșterea raportului Bax/Bcl-2.Inhibarea angiogenezei prin reducerea expresiei VEGF.134 ]
Cancer gastricDoxorubicinăInhibarea proliferării celulare.Activități apoptotice crescute prin activarea proteinei pro-apoptotice Bax; reprimarea proteinei anti-apoptotice Bcl-2; reglarea în creștere a activității caspazei 9.Inhibarea migrării celulelor canceroase și a invazivității.135 ]
Doxorubicină, etoposidInhibarea proliferării celulare prin reprimarea proteinei anti-apoptotice Bcl-2.Inversarea chimiorezistenței induse de doxorubicină și etoposide prin suprimarea degradării NF-κB și IκBα.136 ]
5-FUInhibarea proliferării celulare prin suprimarea COX-2 și NF-kB.Inhibarea creșterii tumorii.Tratamentul concomitent a fost netoxic pentru șoareci.137 ]
Cancerul vezicii urinareBCGInhibarea proliferării celulare.Activități apoptotice crescute prin suprareglarea DR5 și TRAIL/Apo2L.Inversarea chimiorezistenței induse de BCG prin suprimarea NF-kβ.Inhibarea creșterii tumorii prin suprimarea produselor genetice legate de NF-kB, cum ar fi ciclina D1 și c-Myc.Inhibarea volumului tumorii prin suprimarea markerului de proliferare Ki67 și a markerului de densitate a microvaselor CD31 și VEGF.Activități apoptotice crescute prin suprimarea proteinei anti-apoptotice Bcl-2 și a supraviețuirii; reglarea în sus a proteinei pro-apoptotice Bcl-xL.138 ]
CisplatinăInhibarea proliferării celulare prin reglarea în sus a fosforilării ERK și MEK; suprareglarea p53 și p21; creșterea fosforilării STAT3.Creșterea apoptozei prin producerea de ROS; reprimarea proteinei anti-apoptotice Bcl-2 și XIAP.Inhibarea migrării celulelor canceroase.Inhibarea creșterii tumorii.Tratamentul concomitent a fost netoxic pentru șoareci.139 ]
Leucemie limfoblastică acutăImatinibInhibarea proliferării celulare prin reglarea în jos a căii Akt/mTOR și suprimarea BCR/ABL.Creșterea apoptozei prin reprimarea proteinei anti-apoptotice Bcl-2; activarea proteinei pro-apoptotice Bax.Inofensiv pentru liniile celulare normale.Inhibarea creșterii tumorii prin suprimarea BCR/ABL.Reducerea sarcinii leucemiei prin reducerea infiltrației leucemice în splină.140 ]
Imatinib, vincristinăInhibarea proliferării celulare prin suprimarea VEGF și CCND1.Inversarea chimiorezistenței induse de imatinib și vincristină prin reglarea în jos a NF-kB.Creșterea apoptozei prin reprimarea proteinei anti-apoptotice Bcl-2.141 ]
Leucemie mieloidă acutăTalidomidăInhibarea proliferării celulare prin reglarea în jos a STAT3.Creșterea apoptozei prin reprimarea proteinei anti-apoptotice Bcl-xL.142 ]
Leucemie mieloidă cronicăQuercetinăInhibarea proliferării celulare.Creșterea apoptozei prin reprimarea proteinei anti-apoptotice Bcl-xL; reglarea în sus a clivajului PARP; reglarea în creștere a activității caspazei 9; creșterea eliberării citocromului c ; producție îmbunătățită de ROS; pierderea crescută a potențialului membranei mitocondriale; scăderea GSH intracelular.143 ]

Deschide într-o fereastră separată

DNMT1, ADN metiltransferaza 1; DR4, receptor de moarte 4; DR5, receptor de moarte 5; EGCG, galat de epigalocatechină; EGFR, receptorul factorului de creștere epidermic; EMT, tranziție epitelial-mezenchimală; EpCAM, moleculă de adeziune a celulelor epiteliale; ERCC1, proteina de reparare a exciziei ADN; ERK, kinaza reglată de semnal extracelular; ERK1, kinaza 1 reglată de semnal extracelular; ERK2, kinaza 2 reglată de semnal extracelular; FANCD2, Anemia Fanconi grupa D2; FOLFOX, acid folinic, 5-fluorouracil și oxaliplatin; GR, glutation reductază; GSH, glutation; GSH-Px, glutation peroxidază; GSK3p, glicogen sintază kinaza 3p; GST, glutation S-transferaza; HER2, receptorul 2 al factorului de creștere epidermic uman; HER3, receptorul 3 al factorului de creștere epidermic uman; HIF-1α, factor 1-α inductibil de hipoxie; HK2, hexokinaza 2; hTERT, transcriptază inversă a telomerazei umane; HUVEC,2 ; Pgp, P-glicoproteină 1; PI3K, fosfoinozitid 3-kinaza; PRC2, complex represiv polycomb 2; PTEN, omolog de fosfatază și tensină; PVT1, translocarea variantei plasmacitom 1; Rb, retinoblastom; ROS, specii reactive de oxigen; SLUG, factor de transcripție zinc-finger legat de melc; SOD, superoxid dismutază; Sp1, proteina de specificitate 1; Src, proto-oncogene tirozin-protein kinaza; STAT3, traductor de semnal și activator al transcripției 3; TGF-p, factor de creștere transformator-p; TRAIL, ligand care induce apoptoza legat de factorul de necroză tumorală; TUNEL, deoxinucleotidil transferază terminală dUTP marcare la capătul nick; VEGF, factor de creștere endotelial vascular; VEGFR-1, receptorul 1 al factorului de creștere endotelial vascular; Wnt, site de integrare fără aripi.

4.1. Terapia combinată cu curcumină în cancerul de sân

Dovezi convingătoare au demonstrat beneficiile terapiei combinate cu curcumină în comparație cu monoterapia în cancerul de sân. Ca modulator selectiv al receptorilor de estrogeni, tamoxifenul este renumit pentru tratamentul cancerului de sân hormon-pozitiv [ 144 ]. Cu toate acestea, tratamentele repetate conferă chimiorezistență, atribuită dereglării ciclului celular și întreruperii căilor multiple de transducție a semnalului [ 145 ].]. O investigație in vitro dezvăluie că administrarea concomitentă de curcumină și 4-hidroxitamoxifen (4-OHT), un metabolit al tamoxifenului, ar putea restabili sensibilitatea 4-OHT a celulelor MCF-7 HR-pozitive prin reglarea în jos a ciclinei D1 și suprareglarea p21. Concomitent, efectul proliferativ celular a fost redus semnificativ prin reprimarea căilor de semnalizare Akt/mTOR. În comparație fie cu curcumina, fie cu 4-OHT singur, tratamentul combinat a activat remarcabil proteina pro-apoptotică Bcl-xL și a suprimat proteinele Bcl-2, sporind astfel și mai mult activitățile apoptotice [ 65 ].

În afară de aceasta, supraexpresia factorului de transcripție al degetelor de zinc (SLUG) legat de melc, care este corelată cu un prognostic slab în diferite tipuri de cancer [ 146 , 147 ], a fost legată de rezistența la tamoxifen în terapia cancerului de sân [ 146 ]. Fenomenul a fost inversat cu tratamentul combinat cu curcumină și 4-OHT în celulele MDA-MB-231. Pe lângă slăbirea activităților mTOR, inversarea chimiorezistenței a fost însoțită de apoptoză îmbunătățită mediată de mitocondrii și de reglarea în jos a activităților hexokinazei 2 (HK2), prin urmare medierea morții celulare și, respectiv, prevenirea comportamentului metastatic al celulelor canceroase de sân [ 66 ].

Supraexprimarea receptorului 2 al factorului de creștere epidermică uman (HER2) reprezintă 15-30% din cancerul de sân metastatic, ceea ce exacerbează proliferarea celulară aberantă și supraviețuirea celulară la pacienții cu cancer de sân [ 148 ]. Până în prezent, trastuzumab, un anticorp monoclonal anti-HER2, servește ca terapie țintită cea mai eficientă în tratarea cancerului de sân legat de HER2 [ 149 ]. Sa dovedit a fi capabil să-și maximizeze potențialul terapeutic atunci când este combinat cu alți agenți anticancerigen [ 150 , 151 ].]. Prin proliferarea celulară și analiza ciclului celular, co-tratamentul cu curcumină (10 μg/mL) și trastuzumab (10 μg/mL) a redus semnificativ proliferarea celulară și a indus oprirea G2/M în BT-474 și SK-BR-3 supraexprimat cu HER2. -hr (o tulpină rezistentă la herceptină din SK-BR-3) celule canceroase de sân, în comparație cu trastuzumab în monoterapie. Acest lucru a fost însoțit de suprimarea expresiei HER2 cu inhibarea țintelor din aval, cum ar fi căile de semnalizare NF-kB, Akt și MAPK. Un studiu suplimentar in vivo a arătat că modelele de șoareci cu xenogrefă BT-474 au avut cel mai mic volum tumoral după 4 săptămâni de tratament concomitent cu curcumină (45 mg/kg) și trastuzumab (4 mg/kg), în comparație cu curcumină sau trastuzumab în monoterapie [ 67 ] .

Curcumina servește, de asemenea, ca un potențial adjuvant cu alți agenți chimioterapeutici în creșterea efectelor anticancer. Tratamentul combinat cu curcumină și paclitaxel a suprimat în mod semnificativ expresia NF-κB mediată de paclitaxel și genele sale reglatoare COX-2, metalopeptidaza matriceală 9 (MMP-9), VEGF și molecula de adeziune intercelulară 1 (ICAM-1), promovând astfel comportament anti-proliferativ și anti-metastatic în celulele cancerului de sân [ 68 , 152 ]. Interesant, experimente suplimentare au dovedit că curcumina și paclitaxelul au redus metastaza celulelor cancerului de sân MDA-MB-435 la țesuturile pulmonare la modelele de șoareci cu xenogrefă [ 69 ].]. Mai important, această combinație de curcumină (cuprinzând între 25-225 mg/kg) și paclitaxel (5 mg/kg) s-a dovedit a fi sigură și nu a indus efecte de toxicitate la modelele de șoareci [ 68 ].

Îngreunată de efluxul de medicamente și chimiorezistența, doxorubicină a fost explorată în combinație cu curcumină în tratamentul cancerului de sân [ 26 ]. Un studiu a raportat că acest co-tratament a blocat profund funcția de eflux al medicamentului, așa cum este influențată de membrul 4 al subfamilia B a casetei de legare ATP (ABCB4) [ 72 ]. În plus, s-a demonstrat că co-livrarea de doxorubicină cu curcumină încărcată în nanoparticule lipidice solide inhibă creșterea tumorii la șoareci prin scăderea expresiei suprafeței P-gp, pe lângă creșterea retenției intracelulare a doxorubicinei. Acest lucru a sporit cu succes efectul de citotoxicitate asupra celulelor canceroase de sân [ 73]. În plus, un alt studiu a ilustrat că curcumina a inhibat EMT indusă de doxorubicină prin suprimarea expresiei proteinei Akt, β-catenina și glicogen sintaza kinazei 3 β (GSK3β), subliniind importanța tratamentului combinat cu curcumină și doxorubicină în inhibarea metastazei. celule canceroase de sân [ 153 ].

Pe lângă combinația cu agenți chimioterapeutici, tratamentul combinat al curcuminei cu alți compuși naturali a fost investigat și în cancerul de sân. Analiza morții celulare prin citometrie în flux a arătat că co-tratamentul cu curcumină (5 μM) și berberină (25 μM) a exercitat sinergic apoptoză și moartea celulelor autofagie la celulele canceroase de sân MDA-MB-231 și MCF7 [ 76 ]. Mai mult, curcumina (1,5 μM) a sensibilizat celulele cancerului de sân AU565 tratate cu quercetină (4 μM) și optiberry (2 μg/mL) pentru a scădea supraexpresia HER2 mediată de lapatinib prin reglarea în jos a căilor de semnalizare HER2/Akt [ 74 ].]. Un alt studiu a raportat beneficiile curcuminei (200 mg/kg) și galatului de epigalocatechină (EGCG) (25 mg/kg) în scăderea sarcinii tumorale a modelelor de xenogrefă prin reducerea Akt fosforilată, EGFR și receptorul 1 al factorului de creștere endotelial vascular ( expresia VEGFR-1), evidențiind potențialul anticancer îmbunătățit al acestui regim de tratament [ 75 ].

4.2. Terapia combinată cu curcumină în cancerul colorectal

Până în prezent, 5-fluorouracil (5-FU) rămâne unul dintre tratamentele de primă linie pentru pacienții cu cancer colorectal. Din păcate, eficacitatea sa clinică a fost limitată de răspunsul global scăzut (aproximativ 10-15%) la pacienții cu cancer colorectal metastatic [ 154 ]. Mai mult, toxicitatea experimentată cu creșterea dozei de 5-FU a cauzat constrângeri suplimentare asupra tratamentului [ 155 ]. Dovezi tot mai mari au dovedit rolul curcuminei în beneficiul eficacității chimioterapeutice a cancerului colorectal preclinic. De exemplu, profilul de toxicitate a fost atenuat atunci când co-tratamentul cu 5 μM curcumină a scăzut concentrația de 5-FU (0,01 nM; inițial 10 nM) necesară pentru diminuarea proliferării celulare a modelelor de cultură celulară 3D [ 77 ].]. În același timp, aceasta a fost asociată cu oprirea ciclului celular G0/G1 prin inactivarea ciclinei D1 [ 78 , 79 ]. Un alt studiu ciclului celular a arătat că co-tratamentul cu curcumină și 5-FU a determinat oprirea fazei S în liniile celulare HCT116 rezistente la 5-FU, ceea ce implică faptul că reglarea ciclului celular este specifică celulei [ 80 ]. Mai mult, testele de invazie au dezvăluit că această combinație de tratament a redus comportamentul migrator al celulelor canceroase colorectale prin inhibarea expresiei receptorului de chemokine de tip 4 (CXCR4) MMP-9 și CXC, reglarea în jos a expresiei NF-κB și întreruperea translocației ten-unsprezece. metilcitozin dioxigenaza 1 (TET1) – omologul 2 al cuticulei goale (NKD2) – căile de semnalizare Wnt [ 77 , 79 ]]. În afară de aceasta, au promovat, de asemenea, activitățile apoptotice în celulele canceroase de colon prin reglarea în sus a lui Bax și clivajul caspazei 3, 8 și 9 [ 78 , 80 ]. Un alt studiu a demonstrat că autofagia indusă de 5-FU a fost inhibată în celulele canceroase de colon HCT116 și HT29 co-tratate cu curcumină și 5-FU, prin reglarea în jos a activităților Akt și mTOR [ 81 ]. Progresia rezistenței terapeutice la 5-FU, fie intrinsecă, fie prin tratamente repetate, a exacerbat diviziunea celulară necontrolată și supraviețuirea celulelor cancerului colorectal prin creșterea NF-κB, Wnt și PI3K/proto-oncogene tirozin-protein kinazei pro-oncogene. (Src) semnalizare. Cu toate acestea, acest fenomen a fost rezolvat atunci când celulele cancerului colorectal au fost co-tratate cu curcumină și 5-FU.77 , 79 , 80 ].

Alți agenți chimioterapeutici standard aprobați de FDA pentru tratamentul cancerului colorectal includ oxaliplatin, dasatinib și irinotecan [ 155 ]. Mai multe studii preclinice au demonstrat îmbunătățirea eficacității terapeutice a celulelor cancerului colorectal atunci când acești agenți chimioterapeutici sunt administrați concomitent cu curcumină. Pe lângă efectele crescute de inhibiție a creșterii, tratamentul combinat al curcuminei și al altor medicamente chimioterapeutice, cum ar fi oxaliplatin sau irinotecan, a promovat semnificativ activitățile apoptotice în celulele canceroase de colon HT29 și HCT116 prin creșterea producției de specii reactive de oxigen (ROS) și reglarea endoplasmatică. proteina omoloagă C/EBP asociată reticulului (CHOP) [ 82 , 83]. În plus, suprimarea TGF-β, Smad-2 și N-cadherină a indicat eliminarea EMT în celulele canceroase colorectale co-tratate cu curcumină și oxaliplatină [ 82 , 84 , 85 ]. Prezența CSC în micromediul tumoral susține noțiunea de eșec și rezistență terapeutică. Prin urmare, țintirea CSC poate preveni reapariția cancerului urmată de eradicarea tumorii [ 156]. S-a demonstrat că administrarea repetată de dasatinib și irinotecan provoacă rezistență chimioterapeutică în celulele cancerului colorectal. Administrarea concomitentă a acestor medicamente cu curcumină a inhibat potențialul de formare a sferei CSC colorectale prin reglarea în jos a markerilor CSC, cum ar fi CD44, CD133, molecula de adeziune a celulelor epiteliale (EpCAM) și CD24, indicând faptul că curcumina poate atenua progresia cancerului. prin întreruperea activităților CSC atunci când sunt tratate împreună cu alți agenți de chimioterapie [ 84 , 85 ].

Tratamentul combinat cu mai mulți agenți chimioterapeutici convenționali a produs rezultate clinice pozitive la pacienții cu cancer colorectal într-o oarecare măsură. Cu toate acestea, în ciuda supraviețuirii generale îmbunătățite și a ratei de răspuns inițial, pacienții au experimentat, de asemenea, irresponsivitate treptată la tratamentul repetitiv și toxicitate modestă [ 155 ]. Combinația de 5-FU și oxaliplatină s-a dovedit că crește expresia proteinelor care promovează tumorile, cum ar fi EGFR, HER2, receptorul 3 al factorului de creștere epidermică uman (HER3), Akt și COX2, ceea ce a făcut ca supraviețuirea celulelor și proliferarea necontrolată a celulelor în celule care supraviețuiesc chimio. Cu toate acestea, aceste efecte de promovare a tumorii au fost reduse prin administrarea concomitentă de curcumină [ 86 , 87 ].]. În mod interesant, suplimentarea cu curcumină a crescut expresia proteinei de legare a factorului de creștere asemănător insulinei 3 (IGFBP3) și a promovat legarea dintre IGFBP3 și factorul de creștere asemănător insulinei 1 (IGF-1), sechestrând activarea IGF-1 și inhibând semnalizarea receptorului IGF-1/factorul de creștere asemănător insulinei de tip 1 (IGF-1R), în celulele canceroase colorectale tratate cu 5-FU și oxaliplatină [ 86 , 87 , 94 , 95]. În plus, culturile de sferoide ex vivo au arătat o reducere mare a proliferării celulare și o expresie scăzută a markerilor de celule stem, cum ar fi Nanog, receptorul 2 al factorului de creștere endotelial vascular (VEGFR-2) și factorul de transcripție 4 de legare octamer (Oct4), cu tratamentul combinat de 5-FU și oxaliplatin cu curcumină. Alte studii clinice au demonstrat că suplimentarea cu curcumină cu 0,5–2 g/zi la pacienții tratați cu 5-FU și oxaliplaitin a fost sigură clinic [ 88 ]. Mai mult, administrarea concomitentă de curcumină și 5-FU și oxaliplatin a suprimat semnificativ semnalizarea EGFR prin starea crescută de metilare a EGFR, subliniind rolul curcuminei în modularea epigenetică a celulelor canceroase de colon [ 89 ].]. Pe de altă parte, combinația de bevacizumab (0,4 mg/kg) și extract de turmeric (cu curcumină absorbabilă) (400 mg/kg) a provocat o inhibare a angiogenezei în timp ce a promovat apoptoza în zona tumorală în modelul de xenogrefă. În plus, absența toxicității sistemice pentru ficat, rinichi și inimă în modelele in vivo semnifică siguranța și tolerabilitatea acestei terapii combinate [ 90 ].

Montgomery et al. (2016) au raportat că curcumina a potențat efectele anticancer ale altor compuși naturali, unde curcumina (12,5 μM) și silimarina (12,5 μM) au crescut sinergic apoptoza celulelor canceroase de colon DLD-1, HCT116 și LoVo cu activități crescute ale caspazei 3/7, comparativ cu monoterapia [ 91]. Un alt studiu care a implicat testul (3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazoliu bromură) tetrazoliu (MTT) și analiza ciclului celular a arătat că co-tratamentul cu curcumină (10 μM) și resveratrol (10). μM) a arătat efecte anticancerigene sinergice în celulele canceroase de colon HCT116 prin inhibarea proliferării celulare și inducerea opririi fazei S. Acest lucru a fost asociat cu reducerea exprimării proteinei oncogene, în special nivelurile EGFR, HER2, HER3 și IGF-1R. Studii suplimentare in vivo au confirmat reducerea creșterii tumorii fără nicio toxicitate sistemică, indicând siguranța curcuminei și resveratrolului [ 92 ].

4.3. Terapia combinată cu curcumină în cancerul pulmonar

Agenții chimioterapeutici standard actuali pentru pacienții cu carcinom pulmonar fără celule mici (NSCLC) sunt TKI, cum ar fi gefitinib și erlotinib. Chimiorezistența față de acest tratament devine din ce în ce mai răspândită, acolo unde amplificarea anormală a EGFR a fost identificată masiv la pacienții cu NSCLC [ 157 ]. Analiza apoptotică citometrică în flux a arătat că co-tratamentul cu curcumină (10 ng/mL) și gefitinib (0,1 mol/L) a crescut semnificativ apoptoza în celulele canceroase pulmonare NCI-H1975 prin blocarea căilor de semnalizare EGFR, în special fosforarea Akt și ERK1/2. [ 93]. Pe lângă creșterea apoptozei, co-tratamentul cu curcumină și gefitinib a indus moartea celulară legată de autofagie, care a fost asociată cu suprimarea activităților histon-deacetilazei și degradarea proteazomală a proteinelor EGFR. Interesant, studiile in vivo au confirmat o scădere a greutății tumorii a modelelor de xenogrefă în comparație cu controlul, prin expresia redusă a proteinelor oncogene EGFR, Akt și ciclina D1 și activități sporite ale caspazei 3/8, fiind în același timp inofensive pentru alte țesuturi din modelele de xenogrefă. [ 94 , 95]. Similar cu gefitinib, erlotinib (1 μM) și-a crescut efectele apoptotice la celulele canceroase pulmonare PC-9 atunci când a fost administrat concomitent cu curcumină (25 μM) prin creșterea activităților caspazei 3 și prin reglarea în jos a proteinelor EGFR. Studiile in vivo au confirmat în continuare că reducerea creșterii tumorii a fost asociată cu reglarea în jos a NF-kB [ 96 , 97 ].

Chimioterapia pe bază de platină, cum ar fi cisplatină și carboplatină, formează regimul standard de chimioterapie în stadiul avansat al cancerului pulmonar. În ciuda faptului că au o supraviețuire generală mai bună, aceste scheme de tratament sunt adesea asociate cu toxicitate nedorită și cu recidiva cancerului pulmonar [ 158 ]. Studiile asupra celulelor canceroase pulmonare au arătat că tratamentul cu curcumină ar putea scădea concentrația de cisplatină necesară pentru a obține același efect de citotoxicitate în comparație cu monoterapia cu cisplatină [ 98 , 99 ]. Acest lucru a fost susținut de reducerea timidin fosforilazei (TP) indusă de cisplatină și repararea prin excizie 1, semnalizarea legată de subunitatea necatalitică a endonucleazei (ERCC1), cum ar fi semnalizarea PI3K/Akt/Snail [ 100 ].]. În plus, co-tratamentul curcuminei și cisplatinei a crescut sinergic activitățile apoptotice în celulele canceroase pulmonare A549, în principal prin reglarea în sus a proteinelor supresoare de tumori p53, p21 și reglarea în jos a proteinelor oncogene EGFR, HIF-1α, NF-kB, Akt, mTOR. 99 , 100 , 101 ]. Un studiu de invazie transwell a dezvăluit că co-tratamentul cu curcumină și cisplatină a diminuat invazivitatea CSC pulmonare care sunt principalii factori ai invaziei tumorale și a chimiorezistenței [ 102 , 103 ]. De asemenea, s-a observat scăderea invazivității și atunci când celulele canceroase pulmonare au fost co-tratate cu curcumină (10 μM) și carboplatină (50 sau 100 μM), prin reprimarea activităților metalopeptidazei matriceale 2/9 (MMP-2/9).104 ].

S-a raportat, de asemenea, că alți agenți chimioterapeutici au amplificat efectele anticancer atunci când sunt administrați concomitent cu curcumină. Testele de supraviețuire celulară au demonstrat că curcumina (30 μM) a sporit citotoxicitatea paclitaxelului (30 μM) în celulele de cancer pulmonar A549 și H460 rezistente la paclitaxel prin suprimarea proteinei 1 asociate metastazelor mediate de microARN-30c-5p (MTA1), care a limitat și mai mult comportamentul metastazelor în celulele canceroase pulmonare [ 105 ]. În plus, co-livrarea de curcumină și paclitaxel încapsulate în poli (B-ciclodextrintriazină) (PCDT) a exercitat inhibarea sinergică a formării clonogene și a crescut evenimentele apoptotice în celulele canceroase pulmonare H1299, cu solubilitate, biodisponibilitate și stabilitate mai bune oferite de livrarea PCDT. sistem [ 106]. Doxorubicina, care este renumită pentru cardiotoxicitatea sa, este, de asemenea, provocată de dezvoltarea rezistenței la mai multe medicamente [ 107 ]. Aceste probleme au fost îmbunătățite cu un sistem de livrare a nanomicelelor care încapsulează atât doxorubicină, cât și curcumină, care a fost responsabilă pentru promovarea endocitozei și creșterea capacității de eliberare a medicamentului, fiind în același timp inofensiv pentru celulele normale in vitro și in vivo [ 107 , 108 , 109 ].

4.4. Terapia combinată cu curcumină în cancerul pancreatic

În cancerul pancreatic, co-tratamentul cu curcumină și gemcitabină a promovat sinergic apoptoza prin reglarea în jos a NF-kB. Mai mult, invazivitatea celulelor canceroase pancreatice a fost diminuată prin reglarea descendentă a N-caderinei, vimentinei și reglarea în sus a E-caderinei [ 110 ]. Analiza imunohistochimică a indicat scăderea expresiei markerilor EMT MMP-9, ICAM-1 și COX-2, sugerând un comportament redus de metastază în modelele de xenogrefă co-tratate cu curcumină și gemcitabină. În plus, inhibarea angiogenezei a fost observată în modelele de xenogrefă prin intermediul expresiei suprimate a markerului de densitate a microvaselor CD31 [ 111 ].]. Un alt studiu a demonstrat că co-tratamentul cu curcumină (20 μM) și gemcitabină (50 nM) a împiedicat în mod remarcabil formarea CSC derivate din sferoide prin inhibarea complexului represiv polycomb 2 (PRC2)/translocarea variantei plasmacitom 1 (PVT1)/mielocitomatoză celulară. (c-Myc) axa [ 112 ]. Nivelul ridicat de proteină 5 (MRP5) asociată cu rezistența la multidrog în celulele cancerului pancreatic a fost profund reprimat de co-tratamentul cu curcumină și 5-FU, ceea ce implică faptul că curcumina potențează sensibilitatea 5-FU la celulele canceroase pancreatice [ 114 ].

Lev-Ari și colab. (2005) au arătat că tratamentul combinat cu curcumină (15 μM) și celecoxib (25 μM) a redus semnificativ proliferarea celulară și a îmbunătățit efectele apoptotice în celulele canceroase pancreatice P-34 prin suprimarea expresiei COX-2, în comparație cu monoterapia cu celecoxib [ 113 ]. ]. Chemoprevenția curcuminei (7,5 μM) și acidului tolfenamic (50 μM) a stimulat sinergic efectele apoptotice în celulele canceroase pancreatice prin reglarea în jos a supraviețuirii și suprimarea specificității proteinei 1 (Sp1). În plus, acest regim de tratament a indus oprirea ciclului celular G1 și G2 cu o translocare mai mică a NF-kB în nucleu, implicând o proliferare celulară diminuată [ 115 ].

Într-un alt studiu, analiza morții celulare a ilustrat că tratamentul combinat cu curcumină (10 μM) și sulforafan (5 μM) a îmbunătățit semnificativ efectul apoptotic al celulelor canceroase pancreatice tratate cu aspirină (1 mM). Odată cu scăderea supraviețuirii celulelor, acest regim de chemoprevenție a împiedicat cu succes fosforilarea Akt și activitatea NF-κB [ 116 ]. Maximizând în continuare eficacitatea terapeutică, acest regim de co-tratament a fost încapsulat în nanoparticule de lipide solide acoperite cu chitosan pentru o livrare mai bună a medicamentelor în modelele de xenogrefă. Pe lângă faptul că nu prezintă nicio toxicitate, acest sistem de livrare a demonstrat, de asemenea, un profil de eliberare lentă și susținută a medicamentului și, prin urmare, a redus semnificativ progresia tumorii în studiile in vivo [ 117 , 118 ].]. Pe de altă parte, activitatea apoptotică a fost crescută sinergic atunci când celulele canceroase pancreatice BxPC-3 și Panc-1 co-tratate cu garcinol și curcumină au prezentat activități crescute ale caspazei 3/9 [ 119 ]. Într-un studiu care investighează curcuminoizii emulsionați în acizi grași omega-3 combinați cu anti-oxidantul Resolvin D1, sa arătat că combinația a indus semnificativ apoptoza în celulele canceroase pancreatice prin activarea activității caspazei 3. În plus, acest tratament combinat a potențat efectul de citotoxicitate și a inhibat producția de interferon γ (IFNγ) în celulele NK atunci când a fost co-cultivat cu celulele canceroase pancreatice [ 120 ].

4.5. Terapia combinată cu curcumină în cancerul de prostată

Deși stadiul incipient al cancerului de prostată poate fi gestionat bine cu radiații și intervenții chirurgicale, mulți pacienți progresează în cele din urmă în cancerul de prostată metastatic din cauza lipsei de răspuns la terapia de privare de androgeni (ADT) și rezistența la chimioterapie. Acest lucru se traduce prin prognosticul prost al pacienților cu cancer de prostată [ 159 , 160 ]. În ciuda faptului că a fost aprobată de FDA, combinația de docetaxel cu prednison sau estramustină a demonstrat doar beneficii clinice modeste pentru pacienții cu cancer de prostată [ 161 ].]. Tratamentul combinat cu curcumină (20 μM) și docetaxel (10 nM) a potențat efectele apoptotice în celulele canceroase de prostată PC3 prin reglarea în jos a Bcl-2, Bcl-xL și Mcl-1 și reglarea în sus a lui Bak și Bid. Mai mult, scăderea proliferării celulare a fost corelată cu expresia redusă CDK1, Akt, EGFR și HER2 [ 121 ]. Un sistem de livrare a nanoparticulelor țintite EGFR care conține curcumină (0,58 μM) și docetaxel (0,058 μM) a fost dezvoltat pentru a induce endocitoza mediată de EGFR în celulele cancerului de prostată [ 162 ]. Pe lângă faptul că este stabil, acest sistem de livrare a redus cu succes și sarcina tumorală a modelelor de xenogrefă fără a provoca toxicitate sistemică [ 122 ].

În ultimii ani, ligand de inducere a apoptozei legat de factorul de necroză tumorală (TRAIL) a devenit un agent terapeutic atractiv în combaterea cancerului prin apoptoză. Dovezile actuale au arătat rezultate pozitive limitate în mai multe studii clinice, în principal datorită activității sale slabe agoniste [ 163 ]. În ciuda faptului că s-a dovedit a fi sigur și nu provoacă toxicitate pentru țesuturile normale, TRAIL a fost profund corelat cu rezistența sa terapeutică în celulele canceroase [ 22 , 164 ]. Prin urmare, un sensibilizator joacă un rol important în depășirea rezistenței TRAIL. S-a dovedit că curcumina este capabilă să sensibilizeze celulele cancerului de prostată rezistente la TRAIL la TRAIL prin reglarea în sus a receptorilor morții receptorului morții 4 (DR4), receptorului morții 5 (DR5) și a inhibat angiogeneza [ 164 ].]. În mod similar, o altă analiză a morții celulare prin citometrie în flux a demonstrat că combinația de curcumină (10 sau 25 μmol/L) și TRAIL (20 ng/mL) a indus în mod remarcabil activități apoptotice în celulele cancerului de prostată LNCaP prin reglarea în jos a NF-κB și suprimarea factorului nuclear al κ. amplificator al genei polipeptidei ușoare în inhibitorul celulelor B, fosforilarea α (IκBα) [ 125 ]. Un alt experiment in vivo a arătat că co-tratamentul cu curcumină (50 mg/kg) și TRAIL (3 mg/kg) a provocat o reducere semnificativă a sarcinii tumorale prin reglarea în jos a expresiilor Akt și NF-κB [ 126 ]. Interesant, aceste rapoarte nu au evidențiat niciun efect de toxicitate în modelele preclinice, demonstrând în continuare potențialul combinației de curcumină și TRAIL ca tratament alternativ sigur și tolerabil pentru cancerul de prostată în viitor.125 , 126 ].

Lucrarea lui Eslami et al. (2020) au arătat că tratamentul combinat cu curcumină (25 μM) și metformină (4 mM) a crescut sinergetic activitățile apoptotice cu reducerea activităților mTOR în celulele cancerului de prostată LNCaP [ 123 ]. În ceea ce privește combinația cu alți compuși naturali, curcumina (50 μM) și galatul de epigalocatechină (EGCG) (100 μM) au inhibat în mod colectiv proliferarea celulelor canceroase de prostată PC3, provocând oprirea fazei G2/M și S, care a fost legată de o creștere a proteina p21 și fosforilarea redusă a retinoblastomului (Rb) [ 127]. Un alt studiu care a implicat analiza morții celulare a demonstrat că suplimentarea curcuminei (5 până la 10 μM) cu arctigenină (1 μM) și EGCG (40 μM) a indus sinergic apoptoza în celulele cancerului de prostată LNCaP, fără a afecta celulele epiteliale normale. Efectul apoptotic a fost îmbunătățit de o creștere a raportului Bax/Bcl-2 și o reducere a fosforilării Akt și a traductorului de semnal și activator al transcripției 3 (STAT3) [ 128 ]. În plus, administrarea concomitentă de curcumină (60 mg/kg) și resveratrol (5,7 mg/mL) a ameliorat sarcina tumorală a modelelor de xenogrefă de cancer de prostată printr-o expresie crescută a proteinelor supresoare de tumori și a activităților antioxidante [ 129 ].]. În mod similar, co-tratamentul curcuminei cu resveratrol și, respectiv, acid ursolic, a funcționat în sinergie pentru a reduce volumul tumorii modelelor de xenogrefă, împreună cu scăderea țintei la mamifere a complexului 1 de rapamicină (mTORC1) și a traductorului de semnal și activator al transcripției ( STAT) activități [ 130 ]. Tratamentul combinat cu curcumină (8,9 μM) și quercetin (8,9 μM) a inversat starea de hipermetilare a proteinelor receptorilor de androgeni (AR) care conferea rezistență la ADT, prin restrângerea activităților ADN-metiltransferazei. Prin urmare, acest lucru a condus la apoptoză îmbunătățită mediată de AR în celulele cancerului de prostată [ 131 ].

4.6. Terapia combinată cu curcumină în alte tipuri de cancer

Sinergismul curcuminei pentru tratamentul cancerului a fost studiat și în diferite alte tipuri de cancer. De exemplu, co-tratamentul cu curcumină (4,32 μmol/L) și 5-FU (2,16 μmol/L) a prezentat un efect sinergic asupra anti-proliferării celulelor de carcinom hepatocelular HepG2 prin inhibarea translocării NF-κB din citoplasmă la nucleu. În același timp, acest co-tratament a suprimat și expresia proteinei COX-2, perturbând astfel supraviețuirea necontrolată a celulelor [ 132 ].]. Într-un alt studiu, administrarea combinată de curcumină (13 μM) și celecoxib (42,8 μM) a indus sinergic apoptoza în celulele canceroase hepatice prin creșterea activității caspazei 3. Testul de proliferare celulară a arătat că celulele de carcinom hepatocelular HepG2 au prezentat, de asemenea, o mare reducere a expresiei proteinelor de supraviețuire celulară, cum ar fi Akt, NF-κB p65 și malondialdehida (MDA), și inhibarea expresiei VEGF, implicând potențarea anti-proliferative. și efecte anti-angiogeneză prin co-tratamentul cu curcumină și celecoxib [ 133]. Zhang şi colab. (2018) au testat combinația de curcumină (10 μM) și metformină (10 mM) și au descoperit că aceasta a indus un efect anti-proliferativ sinergic asupra celulelor de carcinom hepatocelular HepG2, fără a afecta liniile celulare normale. Acest efect anti-proliferativ a fost atribuit reexprimării proteinei fosfatazei supresoare tumorale și a omologului tensinei (PTEN) și p53. Studiile in vivo au confirmat în continuare că co-tratamentul a îmbunătățit activitățile de apoptoză prin reglarea în sus a raportului Bax/Bcl-2 și a provocat efectul anti-angiogeneză prin reglarea în jos a expresiei VEGF [ 134 ].

Deși incidența a scăzut constant în ultimele câteva decenii, cancerul gastric încă constituie o problemă de sănătate globală, având în vedere o rată medie de supraviețuire scăzută de mai puțin de 12 luni la pacienții cu cancer gastric [ 165 ]. Numeroase studii au sugerat potențialul terapiei combinate de a îmbunătăți rezultatul clinic al cancerului gastric. Tratamentele repetate cu doxorubicină sau etoposidă au condus la amplificarea aberantă a NF-kB, ducând la rezistența terapeutică a celulelor canceroase gastrice. Această problemă a fost rezolvată prin pretratamentul cu curcumină (40 μmol/L) urmat de administrarea de doxorubicină (0,3 μmol/L) sau etoposidă (20 μmol/L) [ 136 .]. În mod similar, co-tratamentul cu curcumină și doxorubicină a arătat o inducere semnificativ mai mare a apoptozei și a comportamentului anti-mobilitate al celulelor canceroase gastrice AGS în comparație cu monoterapia și controlul netratat [ 135 ]. Studiile in vivo au evidențiat, de asemenea, beneficiile administrării concomitente de curcumină (74 mg/kg) și 5-FU (52 mg/kg) în încetinirea creșterii tumorii prin expresia redusă a NF-kB și COX-2, fără a provoca niciun fel. efecte de toxicitate în alte părți ale corpului modelelor de xenogrefă de cancer gastric [ 137 ].

Fiind imunoterapia intravezicală standard de aur pentru cancerul vezicii urinare, tratamentul cu Bacillus Calmette-Guerin (BCG) s-a dovedit că stimulează rezistența terapeutică în celulele canceroase ale vezicii urinare cu utilizare continuă [ 166 ].]. S-a demonstrat că curcumina (10 μmol/L) depășește acest obstacol prin creșterea expresiilor TRAIL și DR5 și scăderea expresiei NF-κB atunci când este co-tratată cu BCG (106 unități formatoare de colonii (CFU)), îmbunătățind astfel căile apoptotice extrinseci și inversarea rezistenței terapeutice BCG în celulele canceroase ale vezicii urinare. Studiile in vivo au elucidat în continuare îmbunătățirea efectelor anticancer de către curcumină și BCG, prin inhibarea proliferării celulare prin reglarea în jos a ciclinei D1 și c-Myc, suprimarea angiogenezei prin suprimarea VEGF și creșterea apoptozei prin reglarea în jos a Bcl-2 și a supraviețuirii. în modelele de xenogrefă [ 138]. În plus, co-tratamentul cu curcumină (10 μM) și cisplatină (10 μM) a indus apoptoza mediată de ROS, care a fost legată de supraactivarea MAPK/ERK kinazei (MEK) și fosforilarea ERK. Mai mult decât atât, co-tratamentul cu curcumină și cisplatină a crescut colectiv proteina supresoare tumorală PTEN, precum și p53 și a redus fosforilarea STAT3 în celulele canceroase ale vezicii urinare 253J-Bv și T24 [ 139 ].

În leucemia limfoblastică acută, curcumina (15 μM) a sporit efectele apoptotice induse de imatinib (1 μM) asupra celulelor SUP-B15 prin reglarea în jos a căii Akt/mTOR și reglarea în sus a raportului Bax/Bcl-2. Mai mult, tratamentul combinat a inhibat, de asemenea, expresia proteinei din regiunea cluster-punctului de breakpoint-leucemie promielocitară acută (BCR/ABL), în care monoterapia cu imatinib nu a putut face acest lucru. Studiile in vivo au verificat că combinația de curcumină (25 mg/kg) și imatinib (5 mg/kg) a redus povara leucemiei la șoareci cu o expresie scăzută a BCR/ABL [ 140 ].]. Investigații ulterioare au ilustrat că curcumina (10 μM) cu alți agenți chimioterapeutici, în special imatinib și vincristină, a indus sinergic apoptoza prin reglarea în jos a Bcl-2 și efectul anti-angiogeneză prin reglarea în jos a VEGF în TOATE celulele. În plus, tratamentul combinat a inversat activitatea NF-κB indusă de imatinib și vincristină [ 141 ]. În mod similar, curcumina (40 μM) a potențat efectul inhibitor al talidomidei (80 μM) în celulele de leucemie mieloidă acută KG-1 și U937 prin reglarea în jos a expresiei Bcl-xL în apoptoză și reprimarea expresiei STAT3 [ 142 ].]. În afară de aceasta, combinația de produse naturale, curcumină (13,47 μM) și quercetină (53,89 μM) a indus sinergic apoptoza în celulele de leucemie mieloidă cronică K562 prin reglarea în jos a Bcl-2 și eliberarea crescută a citocromului c în citosol. În plus, îmbunătățirea efectelor apoptotice a fost evidentă prin creșterea producției de ROS și pierderea potențialului membranei mitocondriale [ 143 ].Mergi la:

5. Terapia combinată cu curcumină din teorie in practica

Rezultatele preclinice de succes pot să nu se traducă întotdeauna în rezultate clinice pozitive; prin urmare, investigațiile clinice la oameni sunt cruciale. Până în prezent, au fost efectuate numeroase studii clinice privind terapia combinată cu curcumină (masa 2), evaluarea siguranței și tolerabilității tratamentelor combinate, a profilurilor de toxicitate și a răspunsului terapeutic al pacienților. Aceste studii oferă informații imperative pentru clinicieni în proiectarea unor intervenții terapeutice robuste nou îmbunătățite.

tabel 2

Studii clinice finalizate în terapia combinată cu curcumină.

Identificator de studii cliniceStudii cliniceFazăTipul de cancerRegimuri de tratamentObiectiv și constatăriReferinţă
NCT03072992Eficacitatea și siguranța curcuminei în combinație cu paclitaxel la pacienții cu cancer de sân avansat, metastatic: un studiu clinic comparativ, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo2Cancer mamarGrupa cu curcumină: dexametazonă 8 mg, curcumină (CUC-01, soluţie 300 mg) şi paclitaxel (80 mg/m2 ) injectate intravenos
Grupul placebo: dexametazonă 8 mg, placebo şi paclitaxel (80 mg/m2 ) injectate intravenos.
Grupul cu curcumină (51%) a avut ORR semnificativ mai mare decât grupul placebo (31%).Eficacitatea a fost menținută mai mult de 3 luni în grupul cu curcumină, cu scor RECIST mai mare decât valoarea inițială.PFS mediană în grupul cu curcumină (27,0 săptămâni) a fost cu 2,4 săptămâni mai lungă decât grupul placebo (24,6 săptămâni).TEAE au fost mai puțin raportate în grupul cu curcumină în comparație cu grupul placebo.167 ]
N / AStudiu de fază I de creștere a dozei de docetaxel plus curcumină la pacienții cu cancer de sân avansat și metastatic1Cancer mamarDocetaxel (100 mg/m2 ) ca perfuzie intravenoasă în ziua 1 a fiecărui ciclu de 3 săptămâni, timp de 6 cicluri. Premedicat cu 50 mg BID de metilprednisolon administrat oral cu două zile înainte și după chimioterapie. Șase doze de curcumină (500 mg/zi) timp de 7 zile consecutive la fiecare ciclu.Doza maximă tolerată de curcumină a fost de 8000 mg/zi.Din 8 pacienți, 5 pacienți au avut PR și 3 pacienți au avut SD.Markerul tumoral CEA a scăzut semnificativ la pacienții cu PR și SD din ciclul 3 de tratament.VEGF a scăzut semnificativ cu 30% între momentul inițial și ciclul nr. 3, și cu 21% între linia de bază și ciclul nr. 6.168 ]
N / AEfectul terapiei cu imatinib cu și fără pulbere de turmeric asupra nivelului de oxid nitric în leucemia mieloidă cronicăN / ALeucemie mieloidă cronicăGrupa curcumină: imatinib (400 mg de două ori pe zi) împreună cu pulbere de turmeric (5 g de trei ori/zi dizolvate în 150 ml de lapte pentru a-și îmbunătăți placabilitatea și absorbția) timp de 6 săptămâni. Grupa imatinib: imatinib (400 mg de două ori pe zi timp de 6 săptămâni).Grupul cu curcumină a obținut un procent mai mare de remisie completă, fără diferențe semnificative față de grupul cu imatinib.Grupul cu curcumină (4,06 ± 1,79 μmol/L) are un nivel mai redus de oxid nitric decât grupul cu imatinib (14,26 ± 276 μmol/L), dar ambele niveluri de oxid nitric au fost semnificativ reduse în comparație cu nivelul inițial de oxid nitric, 42,43 ± 5,79 μmol/L ).Au fost observate efecte secundare frecvente limitate.169 ]
NCT01490996Curcumina combinată cu chimioterapia FOLFOX este sigură și tolerabilă la pacienții cu cancer colorectal metastatic într-un studiu randomizat de fază IIa2aCancer colorectalFOLFOX: FOLFOX ± bevacizumab.
CUFOX: FOLFOX ± bevacizumab plus 2 g complex de curcumină C3 pe zi.
Chimioterapia a fost administrată o dată la 2 săptămâni pentru ≤12 cicluri sau până la progresia pacientului, toxicitate inacceptabilă, deces sau retragere.
CUFOX a fost sigur și bine tolerat.La ciclul 12 de tratament, ORR a atins 11,1% și 53,3% pentru FOLFOX și CUFOX.PFS mediană a CUFOX (320 de zile) a fost mai mare decât FULFOX (171 de zile).OS median pentru CUFOX (596 de zile) a fost mai mare decât FULFOX (200 de zile).CXCL1 în cultura de explant tratată cu CUFOX (180 pg/mL) a fost mai mică decât cea tratată cu FOLFOX (370 pg/mL).Nu există diferențe semnificative între brațe pentru QoL sau neurotoxicitate.170 ]
NCT01490996Curcumina inhibă fenotipurile celulelor stem canceroase în modelele ex vivo de metastaze hepatice colorectale și este sigură și tolerabilă clinic în combinație cu chimioterapia FOLFOX1Cancer colorectalDoza zilnică de curcumină (0,5, 1 și 2 g) cu 7 zile înainte de chimioterapie. Chimioterapia pe bază de FOLFOX a fost administrată în cicluri de 2 săptămâni până la maximum 12 cicluri sau până la retragerea din studiu.Cur este sigur și tolerabil până la 2 g pe zi.91,7% pacienți au prezentat SD sau PR la tratament.Mediana PFS a fost de 34 de săptămâni.88 ]
NCT01859858Efectul curcuminei asupra toxicității de limitare a dozei și farmacocineticii irinotecanului la pacienții cu tumori solide1Cancer colorectalGrupa experimentală 1: curcumină orală (1 până la 4 g/zi) timp de 4 zile înainte de irinotecan + 200 mg/m 2 irinotecan injecție intravenoasă, zilele 1 și 15
Grupul experimental 2: doza maximă tolerată de curcumină orală determinată din grupul experimental 1 + 200 mg/m 2 irinotecan injectabil intravenos, zilele 1 și 15
Pentru a determina siguranța, farmacocinetica și eficacitatea irinotecanului atunci când este administrat în asociere cu curcumină la pacienții cu cancer colorectal metastatic.Pentru a înțelege mai bine interacțiunea dintre curcumină și irinotecan prin măsurarea nivelurilor de irinotecan din sânge atunci când un pacient ia și curcumină.Informațiile vor duce la orientări de dozare îmbunătățite și vor duce la un tratament mai eficient cu toxicitate mai mică.N / A
NCT00192842Curcumină și gemcitabină la pacienții cu cancer pancreatic avansat2Cancer pancreaticUn total de 8 g de curcumină (Sabinsa Corporation) pe cale orală zilnic concomitent cu gemcitabină (1000 mg/m2 ) intravenos săptămânal timp de 3 din 4 săptămâni.Au fost observate anumite toxicități gastrointestinale, cum ar fi plinătatea abdominală și durerea, apărute la 7 pacienți.S-a înregistrat o rată de control local de 45,5%, 9,1% dintre pacienți având răspuns parțial timp de 7 luni; 36,4% dintre pacienți au avut boala stabilă care a durat 2, 3, 6 și 12 luni; 54,5% dintre pacienți au avut progresie tumorală.Mediana TTP a fost de 2,5 luni.OS median a fost de 5 luni.171 ]
N / AComplexul fitosomi de curcumină ca terapie complementară a cancerului pancreatic avansat îmbunătățește siguranța și eficacitatea gemcitabinei: rezultatele unui studiu prospectiv de fază II2Cancer pancreaticMeriva (curcumină) 2000 mg/moare continuu (4 capsule, fiecare 500 mg, în fiecare zi) și gemcitabină (10 mg/m 2 /min perfuzată timp de 100 min și diluată în 500 ml de soluție salină normală în zilele 1, 8, 15 in schema de doză intensă.Fiecare ciclu a fost administrat la fiecare 28 de zile.Un procent de 27,3% din RR și 34,1% din SD, totalizând o rată de control al bolii de 61,4%.Mediana PFS și OS au fost de 8,4 și, respectiv, 10,2 luni.Curcumina este sigură și se traduce eficient într-un RR bun în terapia de primă linie a cancerului pancreatic avansat.172 ]
UMIN-ID 000001386Un studiu de fază I/II al chimioterapiei pe bază de gemcitabină plus curcumină pentru pacienții cu cancer pancreatic rezistent la gemcitabină1 și 2Cancer pancreaticGrupa curcumină: curcumină orală (8 g) + administrare intravenoasă de gemcitabină în doză de 1000 mg/m 2 în zilele 1 și 8 și 60 mg/m 2 de S-1 oral timp de 14 zile consecutiv la fiecare 3 săptămâni.
Grupa experimentală: monoterapie cu gemcitabină
Pacienții cu cancer pancreatic avansat au finalizat primul ciclu de tratament pentru studiul de fază 1 fără nicio toxicitate limitată la doză la 8 g/zi.Durata mediană a OS a fost de 161 de zile și rata de supraviețuire la un an a fost de 19%.Curcumina orală cu 8 g a fost sigură și fezabilă la pacienții cu cancer pancreatic avansat.173 ]
N / AStudiu de fază II al gemcitabinei și curcuminei ca tratament de primă linie pentru cancerul pancreatic local avansat sau metastatic: date preliminare2Cancer pancreaticGemcitabină (1000 mg/mq în 100 min în ziua 1, 8, 15 la fiecare 28 de zile) și curcumină (2000 mg/zi, continuu) până la progresie sau toxicități inacceptabile sau refuzul pacienților.RR total a fost de 28,2% și SD a fost de 33,3% din cazuri, totalizând o rată de control al bolii de 61,5%.Suplimentarea cu curcumină cu gemcitabină a fost sigură și bine tolerată.174 ]
NCT01012141Noua combinație de docetaxel, prednison și curcumină la pacienții cu cancer de prostată rezistent la castrare: un studiu pilot de fază II2Cancer de prostatăCurcumină 6000 mg pe zi (12 capsule cu 500 mg în fiecare capsulă) timp de 7 zile consecutiv în fiecare ciclu + prednison 5 mg sau prednisolină oral de două ori pe zi în ziua 1 + docetaxel, 75 mg/m 2 administrat sub formă de perfuzie intravenoasă de 1 oră pe ziua 1 la fiecare 21 de zile timp de 6 cicluri, cu premedicație cu dexametazonă, 8 mg administrate cu 12, 3 și 1 oră înainte de perfuzia cu docetaxel.Un total de 34% dintre pacienți au avut niveluri stabile de PSA și 7% au prezentat progresie a PSA.Un total de 40% au avut răspuns parțial, 60% au avut boala stabilă; toți pacienții beneficiază de studiul combinat.TTP median al PSA a fost de 5,8 luni.Niciun pacient nu s-a retras din cauza toxicității. Curcuminei nu a fost atribuit niciun efect toxic.OS a fost corelat cu markerii NE (NSE și CgA).175 ]
NCT03211104Un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo pentru a evalua rolul curcuminei la pacienții cu cancer de prostată cu privare intermitentă de androgeniN / ACancer de prostatăGrupa cu curcumină: luând curcumină de 3 ori pe zi (1440 mg/zi) timp de 6 luni de la începutul retragerii terapiei de privare androgenică.
Grupul placebo: administrarea placebo timp de 6 luni de la începutul retragerii terapiei de privare androgenică.
Durata mediană în afara tratamentului a fost de 16,3 luni și 18,5 luni în grupul cu curcumină și, respectiv, în grupul placebo.Proporția de pacienți cu progresie a PSA în timpul perioadei de tratament cu curcumină activă (6 luni) a fost semnificativ mai mică în grupul cu curcumină decât grupul placebo.Curcumina a fost bine tolerată și sigură.176 ]
NCT01917890Efectul suplimentării cu curcumină în timpul radioterapiei asupra stării oxidative a pacienților cu cancer de prostată: un studiu dublu-orb, randomizat, controlat cu placeboN / ACancer de prostatăPacienții au primit curcumină (3 g) sau placebo cu o săptămână înainte de începerea radioterapiei până la finalizarea radioterapiei. Radioterapia cu fascicul extern a fost administrată ca fracție zilnică de 2 Gy pentru a obține o doză totală de 74 Gy (de 5 ori pe săptămână timp de aproximativ 8 săptămâni).Suplimentarea cu curcumină nu a provocat efecte secundare.În grupul cu curcumină, capacitatea antioxidantă totală a plasmei a fost semnificativ crescută, iar activitatea superoxid dismutazei a scăzut după radioterapie în comparație cu nivelul inițial și grupul placebo.177 ]

Deschide într-o fereastră separată

Notă: Toate studiile clinice finalizate care implică terapia combinată cu curcumină găsite în literatură și ClinicalTrials.gov (accesat la 21 februarie 2021) sunt incluse în tabel. BID, de două ori pe zi; CEA, antigen carcinoembrionar; CgA, cromogranina A; CRP, proteină C reactivă; IL-6, interleukină-6, NA, nu este disponibil; NE, neuroendocrin; NSE, enolază specifică neuronului; ORR, rata de răspuns obiectiv; OS, supraviețuirea globală; PFS, supraviețuire fără progresie; PR, răspuns parțial; PSA, antigen specific prostatic; RR, rata de răspuns; sCD40L, ligand CD40 solubil; SD, boala stabila; TEAE, evenimente adverse apărute în urma tratamentului; TTP, timp până la progresie; VEGF, factor de creștere a endoteliului vascular.

Terapia combinată cu curcumină s-a dovedit a fi sigură și tolerabilă în studiile clinice cu cancer de sân [ 167 ], leucemie mieloidă cronică [ 169 ], cancer colorectal [ 88 , 170 ], cancer pancreatic [ 172 , 174 ] și cancer de prostată [ 1776 , 1776 , ]. În plus, pacienții au prezentat efecte de toxicitate mai reduse în cadrul terapiei combinate cu curcumină, cu o calitate îmbunătățită a vieții. Într-un studiu clinic de fază II controlat cu placebo, pacienții cu cancer de sân metastatic au întâmpinat reacții adverse mai mici apărute în urma tratamentului (TEAE) sub tratamentul cu paclitaxel (80 mg/m 2 ).) și curcumină (soluție 300 mg) în comparație cu pacienții cărora li s-a administrat placebo [ 167 ]. Mai mult, siguranța și tolerabilitatea curcuminei (până la 2 g) a fost bine documentată atunci când a fost administrată concomitent cu chimioterapia cu acid folinic, 5-FU și oxaliplatin (FOLFOX) la pacienții cu cancer colorectal metastatic [ 88 , 170 ]. Într-un alt studiu randomizat, dublu-orb și controlat cu placebo, pacienții cu cancer de prostată care au primit curcumină (1440 mg/zi) până la finalizarea ADT nu au prezentat efecte adverse grave [ 176 ]. În mod similar, suplimentarea cu curcumină (3 g) nu a dus la niciun efect advers la pacienții cu cancer de prostată pe parcursul radioterapiei [ 177 ].]. Aceste studii prezintă dovezile siguranței și tolerabilității curcuminei atunci când este administrată concomitent cu terapia convențională.

La evaluarea răspunsului la tratament al terapiei combinate cu curcumină, un studiu clinic de fază I cu escaladare a dozei a arătat că doza maximă tolerată de curcumină (8000 mg/zi) tratată concomitent cu docetaxel (100 mg/m 2 ) a înregistrat 5/8 pacienţi răspuns parțial (PR) și 3/8 pacienți au avut boală stabilă (SD), cu o scădere semnificativă a antigenului carcinoembrionar marker tumoral (CEA) și a biomarkerilor VEGF ai cancerului de sân metastatic [ 168 ]. Imatinib (400 mg de două ori pe zi) suplimentat cu pulbere de turmeric (5 g de trei ori/zi dizolvat în 150 ml lapte) a obținut o remisiune completă mai mare la pacienții cu leucemie mieloidă cronică. În plus, tratamentul combinat cu curcumină a determinat o reducere mai bună a nivelului de oxid nitric la pacienți, în comparație cu monoterapia cu imatinib [ 169 ].].

În ceea ce privește rata de răspuns globală (ORR), pacienții cu cancer de sân avansat care au primit curcumină (soluție de 300 mg) și paclitaxel (80 mg/m 2 ) au prezentat ORR semnificativ mai mare decât pacienții cărora li s-a administrat placebo [ 167 ]. Administrarea concomitentă de curcumină (2 g) în chimioterapia pe bază de FOLFOX a arătat o ORR mai mare (53,3%), cu o supraviețuire mediană fără progresie (PFS) și supraviețuire globală (OS), în comparație cu ORR-ul FOLFOX- monoterapia pe bază de (11,1%) la pacienții cu cancer colorectal metastatic [ 170 ]. Un alt studiu clinic cu pacienți cu cancer colorectal care au primit o doză zilnică de curcumină (2 g) cu chimioterapie FOLFOX a arătat 91,7% ORR, cu o PFS mediană de 34 de săptămâni [ 88 ].]. Într-un studiu de fază II pe pacienții cu cancer de prostată rezistenți la castrare tratați cu docetaxel (75 mg/m 2 ), prednison (5 mg) și curcumină (6000 mg/zi), ORR a fost de 100%, 40% având PR și 60% au SD, cu un timp median până la progresia antigenului specific prostatic (PSA) de 5,8 luni [ 175 ]. În mod similar, pacienții cu cancer de prostată care au primit curcumină (1440 mg/zi) în ADT au avut o progresie semnificativ mai mică a PSA decât pacienții care au primit numai ADT [ 176 ]. A existat o creștere a capacității antioxidante plasmatice la pacienții cu cancer de prostată care au primit curcumină (3 g) pe tot parcursul radioterapiei [ 177 ]. Aceste studii au demonstrat că curcumina a arătat răspuns la tratament atunci când a fost administrată concomitent cu terapiile convenționale pentru cancer.

În ciuda rezultatelor remarcabile discutate mai sus, au fost găsite rapoarte privind suplimentarea cu curcumină care prezintă un răspuns modest la tratament la pacienții cu cancer pancreatic. Într-un studiu de fază II cu pacienți cu cancer pancreatic avansat tratați cu curcumină (8 g) și gemcitabină (1000 mg/m 2 ), ORR a fost raportată a fi de 45,5%, în timp ce 54,5% dintre pacienți au avut progresie tumorală. În plus, unii pacienți au prezentat toxicitate gastrointestinală, cum ar fi plenitudinea și durerea abdominală [ 171 ]. Într-un alt studiu de fază II, pacienții cu cancer pancreatic avansat care au primit curcumină (2000 mg/die) tratați concomitent cu gemcitabină (10 mg/m2 sau 1000 mg/mq) au avut aproximativ 61% din ORR; deși, curcumina era sigură și tolerabilă [ 172 , 174]. Într-un alt studiu de fază I/II, pacienții cu cancer pancreatic rezistent la gemcitabină care au primit curcumină (8 g) și gemcitabină (1000 mg/m 2 ) au prezentat o rată scăzută de supraviețuire la un an [ 173 ].

Descoperirile actuale confirmă eficacitatea tratamentului combinat cu curcumină în cancerul de sân, cancerul colorectal și cancerul de prostată și eficacitatea mai puțin semnificativă în cancerul pancreatic. Cu toate acestea, câteva studii privind cancerele pancreatice sunt încă în desfășurare, fără rezultate disponibile până în prezent. Prin urmare, concluzia poate fi trasă numai atunci când sunt disponibile mai multe date. În acest moment, dovezile sugerează că anumite tipuri de cancer și/sau anumite linii celulare răspund mai mult la tratamentul anticancer combinat cu curcumină. Acest lucru nu este surprinzător, având în vedere diferitele caracteristici ale celulelor canceroase, complexitatea căilor moleculare implicate și varietatea cocktail-urilor de tratament utilizate. Numeroase studii clinice privind administrarea concomitentă a curcuminei cu diferite terapii convenționale împotriva cancerului sunt încă în desfășurare la momentul scrierii acestui articol (Tabelul 3).

Tabelul 3

Studiu clinic în curs cu terapie combinată cu curcumină.

Numărul studiului clinicTitluFazăTipul de cancerRegimuri de tratamentObiectiv de cercetare
NCT02724202Curcumină în combinație cu 5FU pentru cancerul de colon1Cancer de colonToți subiecții primesc curcumină orală de inducție 500 mg de două ori pe zi timp de 2 săptămâni. Pacienții vor continua tratamentul cu curcumină în aceeași doză pentru încă 6 săptămâni, în timp ce sunt tratați cu 3 cicluri de 5-FU.Confirmați siguranța clinică și identificați rata de răspuns clinic la pacienții cu CRC chimiofractară.Pentru a determina dacă administrarea de curcumină induce modificări sistemice ale biomarkerilor inflamatori și epigenetici.Pentru a corela descoperirile modificate ale biomarkerilor cu răspunsul clinic în conformitate cu RECIST V1.1 și criteriile de supraviețuire.
NCT02439385Avastin/FOLFIRI în combinație cu curcumină la pacienții cu cancer colorectal cu metastaze nerezecabile2Cancer colorectalPacienții primesc Avastin/FOLFIRI de primă linie în combinație cu suplimente alimentare cu particule de curcumină lipide nanostructurate 100 mg po bid pe zi.Pentru a evalua PFS la pacienții cu CRC.Pentru a evalua rata de supraviețuire globală, rata de răspuns globală, siguranța, QoL și scalarea oboselii.
NCT01948661Extract de antociani și curcumină fosfolipidică în adenom colorectal (MIRACOL)2Cancer colorectalGrupa A: Mirtoselect ® comprimat 500 mg, 1000 mg (două comprimate orale) pe zi și Meriva ® (Curcumin), comprimat 500 mg, 1000 mg (două comprimate orale) pe zi timp de 28 de zile.
Grupa B: placebo A + placebo B pe zi timp de patru săptămâni.
Pentru a măsura modificarea expresiei imunohistochimice a β-cateninei în țesutul colonic normal și adenomatos.Pentru a măsura modificarea expresiei imunohistochimice a NF-kB, Ki-67 Labeling Index și p53 în mucoasa normală și adenomatoasă.
NCT02321293Un studiu deschis de cohortă, prospectiv, cu inhibitori de curcumină plus tirozin kinazei (TKI) pentru NSCLC avansat cu mutant EGFR (CURCUMIN)1Cancer de plamaniCurcuVIVA (NPN 80027414) în doză unică de 80 mg PO pe zi în asociere cu gefitinib 250 mg/erlotinib 150 mg administrat sub formă de capsule o dată pe zi.Pentru a determina siguranța și fezabilitatea curcuminei în chimioterapie.Pentru a evalua schimbările în QoL legate de sănătate.Pentru a evalua proprietățile antiinflamatorii prin măsurarea CRP.
NCT03598309Studiu de fază II pentru modularea biomarkerilor intermediari la foștii fumători2Cancer de plamaniGrupa A: 4 g Lovaza® , 2 g BID. 8000 mg CUR Curcumin C3 complex® comprimate , 4000 mg BID.
Grupa B: 2 g Lovaza® , 1 g BID. 4000 mg CUR Curcumin C3 complex® comprimate , 2000 mg BID.
Grupa C: Două capsule placebo potrivite BID.
Pentru a determina siguranța și tolerabilitatea tratamentului.Pentru a determina modificarea medie a dimensiunii nodulilor bronșici.Pentru a studia rata de aderență per braț de studiu.Pentru a evalua rata evenimentelor adverse legate de tratament.
NCT00486460Studiu de fază III cu gemcitabină, curcumină și celebrex la pacienții cu cancer pancreatic avansat sau inoperabil3Cancer pancreaticGemcitabină + Curcumină și/sau CelecoxibPentru a evalua gemcitabina în combinație cu curcumină și celecoxib pentru pacienții cu cancer pancreatic.
NCT04403568Testarea sinergismului fitonutrienților, curcuminei și acidului ursolic, pentru a viza căile moleculare din prostată1Cancer de prostatăCohorta 1: Acid ursolic (150 mg) BID.
Cohorta 2: Cur (600 mg) BID.
Cohorta 3: Acid ursolic (150 mg) + Cur (600 mg) BID.
Aceste administrări sunt supuse pacienților care sunt programați să efectueze prostatectomie radicală.
Pentru a evalua biodisponibilitatea și siguranța tratamentului.Pentru a confirma prezența și nivelurile de acizi ursolici și metaboliți de curcumină în organul țintă.Pentru a valida mecanismele adecvate de efect.Pentru a determina nivelul p65 NF-kB înainte și după prostatectomie prin imunohistochimie.
NCT02724618Nanocurcumină pentru pacienții cu cancer de prostată supuși radioterapiei (RT)2Cancer de prostatăGrup experimental: 120 mg/zi nanocurcumină orală (3 capsule de SinaCurcumin® 40 pe zi) cu 3 zile înainte și în timpul radioterapiei + radioterapie cu fascicul extern
Comparator placebo: placebo (3 capsule placebo de SinaCurcumin® 40 pe zi), cu 3 zile înainte și în timpul radioterapiei + radioterapie cu fascicul extern.
Pentru a determina cistita, toxicitatea hematologică, PFS biochimic și răspunsul la tratament.
NCT04731844Curcumină și piperina la pacienții supravegheați pentru gamapatie monoclonală, mielom mocnit sau cancer de prostată2Cancer de prostată, mielom multiplu, mielom multiplu mocnit, gammapatie monoclonală de semnificație nedeterminatăGrupa experimentală: curcumină plus piperină în doză de 4 g/5 mg oral BID timp de 12 luni.Pentru a determina rata de răspuns a suplimentelor cu curcumină și piperină la pacienți.Pentru a determina PFS.

Deschide într-o fereastră separată

Notă: Toate studiile clinice în curs de desfășurare care implică terapia combinată cu curcumină găsite în literatură și ClinicalTrials.gov (accesat la 21 februarie 2021) sunt incluse în tabel. BID, de două ori pe zi CRC, cancer colorectal; CRP, proteină C reactivă; PFS, supraviețuire fără progresie; QoL, calitatea vieții.Mergi la:

6. Decalaj de cercetare și direcții viitoare

O mare parte de cercetări au demonstrat rolul curcuminei în creșterea efectelor anticancer prin terapia combinată. Deși majoritatea studiilor au raportat rezultate terapeutice pozitive, au fost observate unele rezultate opuse în care curcumina nu a provocat un efect sinergic cu terapia combinată în diferite doze [ 67 , 112 , 133 ]. Inconsecvențele dintre rezultate justifică investigații suplimentare. Pentru a obține o metodologie robustă și a asigura rezultate precise, considerațiile atente în planificarea studiului sunt vitale atât în ​​investigațiile preclinice, cât și în cele clinice.

În unele studii, rezultatele in vitro au fost utilizate pentru a trage concluzia fără validare din constatările in vivo. Trebuie avută grijă în interpretarea acestor rezultate, deoarece constatările in vitro pot fi uneori un predictor slab al rezultatelor in vivo. Mai mult, diverși factori, inclusiv reglementările imune celulară în micromediu și profilarea toxicității, rămân evazive fără integrarea studiilor in vivo [ 178 ]. Prin urmare, investigațiile in vivo sunt necesare pentru a valida rezultatele in vitro înainte de a trece la studiile pe oameni [ 41 ]. Aceasta înseamnă că sunt necesare lucrări mai laborioase pentru a efectua studiile. Cu toate acestea, face mai mult bine decât rău pe termen lung, cu dovezi preclinice mai solide pentru progresia în studiile clinice.

Pe lângă inducerea apoptozei, curcumina este un regulator puternic al autofagiei în cancere. Ca mecanism de a face față stresului, autofagia elimină celulele canceroase în stadiul incipient al cancerului. Cu toate acestea, s-a dovedit, de asemenea, că autofagia promovează supraviețuirea celulelor canceroase prin atenuarea privării de nutrienți și a stresului hipoxiei în stadiul avansat al cancerului [ 179 , 180 ]. Au existat opinii controversate despre dacă autofagia mediată de curcumină modulează mecanismele pro-supraviețuire sau pro-moarte în celulele canceroase [ 181 ]. Tratamentul combinat de curcumină (5 μM) și berberină (25 μM) induce sinergetic moartea celulară legată de autofagie în celulele canceroase de sân MDA-MB-231 și MCF7 prin activarea crescută a semnalizării kinazei N-terminale c-Jun (JNK). 76]. În mod similar, creșterea morții celulelor canceroase pulmonare H157 și H1299 prin combinația de curcumină și gefitinib a fost dependentă de autofagie [ 95 ]. Cu toate acestea, Kantara și colab. (2014) au demonstrat că curcumina a promovat supraviețuirea celulelor autofagice a CSC-urilor pozitive de tip doublecortin-like kinaze 1 (DCLK1) în cancerul de colon. Ablația DCLK1 în cancerul de colon CSC a restabilit doar efectele de promovare a morții celulare mediate de curcumină, subliniind că autofagia mediată de curcumină este dependentă de expresia DCLK1 [ 182 ]. Prin urmare, autofagia mediată de curcumină poate fi o sabie cu două tăișuri, iar aceasta depinde de tipurile de cancer și de căile de semnalizare vizate [ 183 , 184 ].]. Acest lucru oferă spațiu pentru investigații pentru a explora în continuare diafonia dintre apoptoză și autofagie mediată de tratamentul combinat cu curcumină.

Deși curcumina este sigură și tolerabilă [ 7 ], iar problema toxicității, în special în cazul consumului persistent, este adesea trecută cu vederea din cauza lipsei de studii clinice pe termen lung [ 185 ]. Mai mult, s-a demonstrat că creșterea dozei de curcumină reglează negativ efectele antioxidante prin inducerea deteriorării ADN-ului și degradarea proteinelor p53, ceea ce duce la potențiale efecte carcinogene [ 186 , 187 ]. Studiile in vivo au demonstrat că curcumina este un chelator activ de fier. Acest lucru implică faptul că consumul constitutiv de fier va afecta homeostazia fierului la pacienții care au un nivel suboptim de fier [ 188 ].]. Mai multe studii in vitro au ilustrat, de asemenea, că curcumina și alți agenți chimioterapeutici au prezentat efecte antagoniste, inversând efectele anticancer prin restrângerea potențialului de apoptoză și citotoxicitate în celulele canceroase [ 189 ]. De exemplu, suplimentarea alimentară cu curcumină a antagonizat suprimarea tumorii indusă de ciclofosfamidă în modelele de șoarece cu xenogrefă BT474 prin reglarea în jos a activităților JNK [ 190 ]. În plus, co-tratamentul cu curcumină și etoposide a avut un efect antagonist în celulele canceroase de sân MC7, celulele de cancer hepatic HepG2, celulele de cancer de colon HCT116 și celulele de cancer de col uterin HeLa. Analiza ciclului celular a arătat că acest co-tratament a limitat moartea celulară a celulelor canceroase prin restricționarea celulelor care intră în faza M [ 191 ].]. Aceste probleme justifică necesitatea unei evaluări riguroase doză-răspuns, alegeri atente de combinație de medicamente și urmărire clinică pe termen lung pentru a determina doza optimă de curcumină în maximizarea răspunsului terapeutic fără a instiga niciun eveniment de toxicitate.

Datorită eterogenității cancerului și disparității în structura genetică a pacienților cu cancer, ar putea exista discrepanțe în eficacitatea terapeutică a terapiei combinate cu curcumină în rândul pacienților cu cancer. Pentru a aborda această problemă, medicina de precizie poate fi aplicată pentru a înțelege cauza de bază a cancerului la un pacient. Acest lucru poate fi realizat printr-o multitudine de analize de medicamente folosind curcumina ca agent terapeutic principal combinată cu o serie de agenți terapeutici convenționali. În plus, tehnologia de secvențiere a genelor poate fi un instrument util în identificarea vulnerabilităților asociate tumorilor ca ținte terapeutice la pacienții cu cancer. Odată ce o mutație specifică a genei este confirmată, tratamentul anticancer poate fi apoi proiectat și adaptat pentru pacient. Fără îndoială,aceste intervenții vor stimula dezvoltarea unor regimuri de terapie combinată cu curcumină extrem de eficiente, care vor viza cauza exactă a bolii la un pacient individual.192 , 193 ].

Este de remarcat faptul că, în majoritatea studiilor clinice, a fost utilizată o doză remarcabil de mare de curcumină. Curcumina este renumită pentru natura sa hidrofobă, limitându-și astfel potențialul farmacocinetic prin faptul că are o solubilitate apoasă slabă, o biodisponibilitate slabă și o eliminare rapidă sistemică din organism [ 194 ].]. Aceste caracteristici i-au împiedicat capacitatea de a ajunge în zona țintă. Ca urmare, o doză mare de curcumină trebuie administrată pentru a ține seama de aceste deficiențe, pentru a menține concentrația plasmatică eficientă în sânge. În realitate, o doză mare de curcumină ar putea fi nepractică într-un cadru clinic, deoarece necesită administrarea mai multor tablete/capsule mari pentru o singură doză. Mai mult, efectul secundar gastrointestinal observat într-unul dintre studiile clinice semnifică efectul potențial iritant al unei doze mari de curcumină. Prin urmare, există loc de îmbunătățire în administrarea curcuminei ca terapie combinată pentru pacienții cu cancer. În mod specific, această problemă ar trebui abordată înainte ca această opțiune de tratament să fie pusă la dispoziția pacienților. În acest sens, rafinarea formulării curcuminei pare a fi un pas important.Formularea îmbunătățită a curcuminei ar trebui să abordeze problemele de biodisponibilitate slabă și degradare rapidă. Nanoformularea curcuminei este una dintre opțiunile de utilizat, deoarece acestea s-au dovedit a fi capabile să mărească sarcina utilă a medicamentului într-o singură doză, permițând în același timp flexibilitatea modificării nanoformulării în funcție de nevoi. Cu alegerea corectă a excipienților, stabilitatea curcuminei ar putea fi, de asemenea, îmbunătățită, în cazul în care nanomaterialele ar putea proteja compusul de degradare. De fapt, mai multe rapoarte au ilustrat că aplicarea nanoformulării în terapia combinată cu curcumină a demonstrat cu succes solubilitatea apoasă îmbunătățită pentru o livrare mai bună.Nanoformularea curcuminei este una dintre opțiunile de utilizat, deoarece acestea s-au dovedit a fi capabile să mărească sarcina utilă a medicamentului într-o singură doză, permițând în același timp flexibilitatea modificării nanoformulării în funcție de nevoi. Cu alegerea corectă a excipienților, stabilitatea curcuminei ar putea fi, de asemenea, îmbunătățită, în cazul în care nanomaterialele ar putea proteja compusul de degradare. De fapt, mai multe rapoarte au ilustrat că aplicarea nanoformulării în terapia combinată cu curcumină a demonstrat cu succes solubilitatea apoasă îmbunătățită pentru o livrare mai bună.Nanoformularea curcuminei este una dintre opțiunile de utilizat, deoarece acestea s-au dovedit a fi capabile să mărească sarcina utilă a medicamentului într-o singură doză, permițând în același timp flexibilitatea modificării nanoformulării în funcție de nevoi. Cu alegerea corectă a excipienților, stabilitatea curcuminei ar putea fi, de asemenea, îmbunătățită, în cazul în care nanomaterialele ar putea proteja compusul de degradare. De fapt, mai multe rapoarte au ilustrat că aplicarea nanoformulării în terapia combinată cu curcumină a demonstrat cu succes solubilitatea apoasă îmbunătățită pentru o livrare mai bună.unde nanomaterialele ar putea proteja compusul de degradare. De fapt, mai multe rapoarte au ilustrat că aplicarea nanoformulării în terapia combinată cu curcumină a demonstrat cu succes solubilitatea apoasă îmbunătățită pentru o livrare mai bună.unde nanomaterialele ar putea proteja compusul de degradare. De fapt, mai multe rapoarte au ilustrat că aplicarea nanoformulării în terapia combinată cu curcumină a demonstrat cu succes solubilitatea apoasă îmbunătățită pentru o livrare mai bună.195 ], inversând rezistența la mai multe medicamente [ 108 ] și asigurând biodistribuția distinctivă a agenților terapeutici [ 107 , 196 ]. Pe de altă parte, nanoformularea curcuminei ar putea fi, de asemenea, proiectată pentru a viza un anumit loc al corpului, pentru a furniza o doză și mai mare de compus la locul de acțiune, în loc să se distribuie către alte organe. Unul dintre exemple este nanoparticulele de curcumină cu efect mucoadeziv pentru cancerul colorectal [ 196 , 197 , 198 ]]. Este de așteptat ca nanoparticulele să aibă un timp de contact prelungit cu colonul datorită mucoadeziunii dintre nanoparticule și mucina colonică. Acest lucru va permite o cantitate mai mare de curcumină să fie eliberată la fața locului și să acționeze asupra celulelor canceroase. Folosind același concept, o nanoformulare care conține atât curcumină, cât și agentul chimioterapeutic poate fi apoi concepută pentru o astfel de livrare pentru rezultate mai bune ale tratamentului. Ar fi interesant de observat rezultatul studiilor clinice în curs de desfășurare asupra chimioterapiei combinate cu nanoformulări de curcumină.Mergi la:

7. Concluzii

Căutarea unei strategii terapeutice eficiente împotriva cancerului rămâne o mare provocare pentru comunitatea științifică datorită diferitelor efecte secundare, citotoxicității generale asupra cancerului și celulelor normale și dezvoltării rezistenței terapeutice, care deseori duc la eșec terapeutic. Terapia combinată prezintă o opțiune bună pentru a atenua sarcinile tumorale prin scăderea toxicității și țintirea simultană a multiplelor mecanisme care modulează dezvoltarea tumorii, fără a afecta celulele sănătoase.

Curcumina deține o mare promisiune în dezvoltarea terapiei combinate, care este adesea asociată cu medicamente chimioterapeutice convenționale, precum și cu alți compuși naturali. Un corp enorm de dovezi preclinice și clinice a implicat potențialul curcuminei în prevenirea exacerbarii dezvoltării cancerului prin modularea căilor multiple de semnalizare atunci când este combinată cu alți agenți terapeutici. Pe lângă diminuarea supraviețuirii celulelor și creșterea morții celulelor canceroase, terapia combinată cu curcumină are un efect puternic în atenuarea semnelor distinctive ale cancerului, cum ar fi metastazele și progresia angiogenezei. Tratamentul combinat al curcuminei cu alte terapii convenționale ar putea depăși capcanele aduse de tratamentele convenționale persistente și de constituția genetică a celulelor canceroase,având ca rezultat îmbunătățirea rezultatului terapeutic. Cu toate acestea, problemele farmacocinetice slabe ale curcuminei trebuie abordate mai întâi. Acest lucru ar putea fi rezolvat prin aplicarea unor sisteme adecvate de livrare a medicamentelor, cum ar fi nanoformularea, care ar putea îmbunătăți în mod eficient livrarea de curcumină la locurile țintă. Controversa în jurul utilizării curcuminei, cum ar fi efectul său antagonist, modularea autofagiei și potențiala toxicitate asociată cu utilizarea sa pe termen lung, justifică mai multe studii și monitorizare clinică pe termen lung. Odată cu explorarea continuă a terapiei combinate cu curcumină și o înțelegere profundă a modulării acesteia în mecanismele anticancer, terapia combinată cu curcumină este foarte promițătoare ca o nouă abordare terapeutică în combaterea cancerului, în special la pacienții cu cancer care nu răspund la chimioterapie convențională unică.Este de remarcat faptul că profilarea moleculară profundă este esențială pentru înțelegerea biomarkerilor asociați tumorii care sunt influențați în mod crucial de acțiunea curcuminei, modelând astfel viitoarele strategii terapeutice combinate care în cele din urmă se vor traduce într-un rezultat oncologic mai bun.Mergi la:

Contribuții ale autorului

Conceptualizare, scriere—revizuire și editare, supraveghere, L.-HC; resurse, curatarea datelor, redactare—pregătirea proiectului original, W.-YK; revizuire și supraveghere, SCN; revizuire și perspective critice, B.-HG, L.-HL, T.-TH Toți autorii au citit și au fost de acord cu versiunea publicată a manuscrisului.Mergi la:

Finanțarea

Această cercetare nu a primit finanțare externă.Mergi la:

Conflicte de interes

Autorii nu declară niciun conflict de interese.Mergi la:

Note de subsol

Nota editorului: MDPI rămâne neutru în ceea ce privește revendicările jurisdicționale în hărțile publicate și afilierile instituționale.Mergi la:

Referințe

1. Sung H., Ferlay J., Siegel RL, Laversanne M., Soerjomataram I., Jemal A., Bray F. Statistici globale ale cancerului 2020: estimări GLO-BOCAN ale incidenței și mortalității la nivel mondial pentru 36 de tipuri de cancer în 185 de țări. CA Cancer J. Clin. 2021; 71 :209–249. doi: 10.3322/caac.21660. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2. Tan BL, Norhaizan ME Chimioterapia combinată cu curcumină: Implicația și eficacitatea în cancer. Molecule. 2019; 24 :2527. doi: 10.3390/molecules24142527. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3. Feitelson MA, Arzumanyan A., Kulathinal RJ, Blain SW, Holcombe RF, Mahajna J., Marino M., Chantar MLM, Nawroth R., Sanchez-Garcia I., et al. Proliferarea susținută în cancer: mecanisme și ținte terapeutice noi. Semin. Cancer Biol. 2015; 35 :S25–S54. doi: 10.1016/j.semcancer.2015.02.006. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4. Mokhtari RB, Homayouni TS, Baluch N., Morgatskaya E., Kumar S., Das B., Yeger H. Terapia combinată în combaterea cancerului. Oncotarget. 2017; 8 :38022–38043. doi: 10.18632/oncotarget.16723. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5. Hanahan D., Bergers G., Bergsland E. Less is more, regular: dozarea metronomică a medicamentelor citotoxice poate viza angiogeneza tumorală la șoareci. J. Clin. Investig. 2000; 105 :1045–1047. doi: 10.1172/JCI9872. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6. Peng M., Xiao D., Bu Y., Long J., Yang X., Lv S., Yang X. Noi terapii combinate pentru tratamentul cancerului de vezică urinară. Față. Oncol. 2021; 10 :3163. doi: 10.3389/fonc.2020.539527. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7. Gupta SC, Patchva S., Aggarwal BB Rolurile terapeutice ale curcuminei: lecții învățate din studiile clinice. AAPS J. 2012; 15 :195–218. doi: 10.1208/s12248-012-9432-8. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8. Kunnumakkara AB, Bordoloi D., Padmavathi G., Monisha J., Roy N., Prasad S., Aggarwal BB Curcumin, nutraceuticul de aur: Multitargeting pentru multiple boli cronice. Br. J. Pharmacol. 2016; 174 :1325–1348. doi: 10.1111/bph.13621. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9. Hanahan D., Weinberg RA Semnele distinctive ale cancerului: generația următoare. Celulă. 2011; 144 :646–674. doi: 10.1016/j.cell.2011.02.013. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10. Panda M., Biswal BK Semnalizarea celulelor și cancerul: O perspectivă mecanică asupra rezistenței la medicamente. Mol. Biol. Rep. 2019; 46 :5645–5659. doi: 10.1007/s11033-019-04958-6. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11. Shah MA, Schwartz GK Rezistența la medicamente mediată de ciclul celular: un concept emergent în terapia cancerului. Clin. Cancer Res. 2001; 7 :2168–2181. [ PubMed ] [ Google Scholar ]12. Otto T., Sicinski P. Cell cycle proteins as promising targets in cancer therapy. Nat. Rev. Cancer. 2017; 17 :93–115. doi: 10.1038/nrc.2016.138. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13. Abukhdeir A., ​​Park BH p21 și p27: Roluri în carcinogeneză și rezistență la medicamente. Expert Rev. Mol. Med. 2008; 10 :e19. doi: 10.1017/S1462399408000744. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14. Hientz K., Mohr A., ​​Bhakta-Guha D., Efferth T. Rolul p53 în rezistența la medicamente pentru cancer și chimioterapia țintită. Oncotarget. 2017; 8 :8921–8946. doi: 10.18632/oncotarget.13475. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15. Carneiro BA, El-Deiry WS Dirijarea apoptozei în terapia cancerului. Nat. Rev. Clin. Oncol. 2020; 17 :395–417. doi: 10.1038/s41571-020-0341-y. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16. Apoptoza Wong RSY în cancer: de la patogeneză la tratament. J. Exp. Clin. Cancer Res. 2011; 30:87 . doi: 10.1186/1756-9966-30-87. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17. Koff JL, Ramachandiran S., Bernal-Mizrachi L. A Time to Kill: Targeting Apoptosis in Cancer. Int. J. Mol. Sci. 2015; 16 :2942–2955. doi: 10.3390/ijms16022942. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18. Raisova M., Hossini AM, Eberle J., Riebeling C., Orfanos CE, Geilen CC, Wieder T., Sturm I., Daniel PT Raportul Bax/Bcl-2 determină susceptibilitatea celulelor de melanom uman la CD95/ Apoptoza mediată de Fas. J. Investig. Dermatol. 2001; 117 :333–340. doi: 10.1046/j.0022-202x.2001.01409.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19. Gonzalez MS, De Brasi CD, Bianchini M., Gargallo P., Moiraghi B., Bengió R., Larripa IB BAX/BCL-XL gene express-sion ratio se corelează invers cu progresia bolii în leucemia mieloidă cronică. Celule sanguine Mol. Dis. 2010; 45 :192–196. doi: 10.1016/j.bcmd.2010.07.011. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20. Inao T., Iida Y., Moritani T., Okimoto T., Tanino R., Kotani H., Harada M. Inhibarea Bcl-2 sensibilizează celulele canceroase de sân umane triple negative la doxorubicină. Oncotarget. 2018; 9 :25545–25556. doi: 10.18632/oncotarget.25370. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21. Zhang Y., Zhang B. TRAIL Rezistența celulelor canceroase de sân este asociată cu endocitoza constitutivă a receptorilor morții 4 și 5. Mol. Cancer Res. 2008; 6 :1861–1871. doi: 10.1158/1541-7786.MCR-08-0313. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22. Wong SHM, Kong WY, Fang C.-M., Loh H.-S., Chuah L.-H., Abdullah S., Ngai SC TRAIL către terapia cancerului: obstacole și soluții potențiale. Crit. Rev. Oncol. 2019; 143 :81–94. doi: 10.1016/j.critrevonc.2019.08.008. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23. Abdullah LN, Chow E. Mecanisme de chimiorezistență în celulele stem canceroase. Clin. Transl. Med. 2013; 2 :3. doi: 10.1186/2001-1326-2-3. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24. Robey R., Pluchino KM, Hall MD, Fojo AT, Bates SE, Gottesman MM Revizuirea rolului transportatorilor ABC în cancerul multidrog-rezistent. Nat. Rev. Cancer. 2018; 18 :452–464. doi: 10.1038/s41568-018-0005-8. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25. Abdallah HM, Al-Abd AM, El-Dine RS, El-Halawany AM Inhibitori ai glicoproteinei P de origine naturală ca potențiali chimiosensibilizatori tumorali: o revizuire. J. Adv. Res. 2015; 6 :45–62. doi: 10.1016/j.jare.2014.11.008. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26. Housman G., Byler S., Heerboth S., Lapinska K., Longacre M., Snyder N., Sarkar S. Drug resistance in cancer: O over-view. cancere. 2014; 6 :1769–1792. doi: 10.3390/cancers6031769. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27. Robinson K., Tiriveedhi V. Perplexing Role of P-Glycoprotein in Tumor Microenvironment. Față. Oncol. 2020; 10 :265. doi: 10.3389/fonc.2020.00265. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28. Du B., Shim JS care vizează tranziția epitelial-mezenchimală (EMT) pentru a depăși rezistența la medicamente în cancer. Molecule. 2016; 21 :965. doi: 10.3390/molecules21070965. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29. Ashrafizadeh M., Zarrabi A., Hushmandi K., Kalantari M., Mohammadinejad R., Javaheri T., Sethi G. Asociația tranziției epitelial-mezenchimale (EMT) cu rezistență la cisplatină. Int. J. Mol. Sci. 2020; 21 :4002. doi: 10.3390/ijms21114002. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30. Xu J., Lamouille S., Derynck R. Tranziția epitelială la mezenchimală indusă de TGF-beta. Cell Res. 2009; 19 :156–172. doi: 10.1038/cr.2009.5. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31. Witta SE, Gemmill RM, Hirsch FR, Coldren CD, Hedman K., Ravdel L., Helfrich B., Dziadziuszko R., Chan DC, Sugita M., et al. Restaurarea expresiei E-Cadherinei crește sensibilitatea la inhibitorii receptorilor factorului de creștere epidermică din liniile celulare de cancer pulmonar. Cancer Res. 2006; 66 :944–950. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-05-1988. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]32. Singh A., Settleman J. EMT, celulele stem canceroase și rezistența la medicamente: o axă emergentă a răului în războiul împotriva cancerului. Oncogene. 2010; 29 :4741–4751. doi: 10.1038/onc.2010.215. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33. Loges S., Schmidt T., Carmeliet P. Mecanisme de rezistență la terapia anti-angiogenică și dezvoltarea candidaților de medicamente anti-angiogenice de a treia generație. Gene Cancer. 2010; 1 :12–25. doi: 10.1177/1947601909356574. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]34. Zimna A., Kurpisz M. Hipoxia-Inducible Factor-1 în angiogeneza fiziologică și patofiziologică: aplicații și terapii. BioMed Res. Int. 2015; 2015 :1–13. doi: 10.1155/2015/549412. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]35. Xia Y., Jiang L., Zhong T. Rolul HIF-1α în tumorile chimio-/radiorerezistente. OncoTargets Ther. 2018; 11 :3003–3011. doi: 10.2147/OTT.S158206. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]36. Phi LTH, Sari IN, Yang Y.-G., Lee S.-H., Jun N., Kim KS, Lee YK, Kwon HY Celulele stem canceroase (CSC) în rezistența la medicamente și implicațiile lor terapeutice în tratamentul cancerului . Celulele Stem Int. 2018; 2018 :1–16. doi: 10.1155/2018/5416923. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]37. Zhao J. Celulele stem canceroase și chimiorezistența: Cel mai inteligent supraviețuiește raidului. Pharmacol. Acolo. 2016; 160 :145–158. doi: 10.1016/j.pharmthera.2016.02.008. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]38. Cho Y., Celulele stem canceroase Kim YK ca o țintă potențială pentru a depăși rezistența la mai multe medicamente. Față. Oncol. 2020; 10 :764. doi: 10.3389/fonc.2020.00764. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]39. Prieto-Vila M., Takahashi R.-U., Usuba W., Kohama I., Ochiya T. Drug Resistance Driven by Cancer Stem Cells and Their Niche. Int. J. Mol. Sci. 2017; 18 :2574. doi: 10.3390/ijms18122574. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]40. Prasad S., Gupta SC, Tyagi AK, Aggarwal BB Curcumin, o componentă a condimentului auriu: De la noptieră la bancă și înapoi. Biotehnologia. Adv. 2014; 32 :1053–1064. doi: 10.1016/j.biotechadv.2014.04.004. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]41. Wong KE, Ngai SC, Chan K.-G., Lee L.-H., Goh B.-H., Chuah L.-H. Nanoformulări de curcumină pentru cancerul colorectal: o revizuire. Față. Pharmacol. 2019; 10 :152. doi: 10.3389/fphar.2019.00152. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]42. Anand P., Sundaram C., Jhurani S., Kunnumakkara AB, Aggarwal BB Curcumină și cancer: o boală „bătrânețe” cu o soluție „vechină”. Cancer Lett. 2008; 267 :133–164. doi: 10.1016/j.canlet.2008.03.025. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]43. Praditya D., Kirchhoff L., Brüning J., Rachmawati H., Steinmann J., Steinmann E. Anti-infective Properties of the Golden Spice Curcumin. Față. Microbiol. 2019; 10 :912. doi: 10.3389/fmicb.2019.00912. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]44. Fabianowska-Majewska K., Kaufman-Szymczyk A., Szymanska-Kolba A., Jakubik J., Majewski G., Lubecka K. Curcumin from Turmeric Rhizome: A Potential Modulator of DNA Meethylation Machinery in Breast Cancer Inhibition. Nutrienți. 2021; 13 :332. doi: 10.3390/nu13020332. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]45. Song X., Zhang M., Dai E., Luo Y. Țintele moleculare ale curcuminei în cancerul de sân (Review) Mol. Med. Rep. 2019; 19 :23–29. doi: 10.3892/mmr.2018.9665. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]46. Pricci M., Girardi B., Giorgio F., Losurdo G., Ierardi E., Di Leo A. Curcumin and Colorectal Cancer: From Basic to Clinical Evidences. Int. J. Mol. Sci. 2020; 21 :2364. doi: 10.3390/ijms21072364. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]47. Ashrafizadeh M., Najafi M., Makvandi P., Zarrabi A., Farkhondeh T., Samarghandian S. Rolul versatil al curcuminei și derivaților săi în terapia cancerului pulmonar. J. Cell. Physiol. 2020; 235 :9241–9268. doi: 10.1002/jcp.29819. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]48. Bimonte S., Barbieri A., Leongito M., Piccirillo M., Giudice A., Pivonello C., de Angelis C., Granata V., Palaia R., Izzo F. Curcumin AntiCancer Studies in Pancreatic Cancer. Nutrienți. 2016; 8 :433. doi: 10.3390/nu8070433. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]49. Teiten M.-H., Gaascht F., Eifes S., Dicato M., Diederich M. Chemopreventive potential of curcumin in prostate cancer. Genes Nutr. 2010; 5 :61–74. doi: 10.1007/s12263-009-0152-3. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]50. Goel A., Boland C., Chauhan DP Inhibarea specifică a exprimării ciclooxigenazei-2 (COX-2) de către curcumina alimentară în celulele canceroase de colon umane HT-29. Cancer Lett. 2001; 172 :111–118. doi: 10.1016/S0304-3835(01)00655-3. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]51. Marquardt JU, Gomez-Quiroz L., Arreguin Camacho LO, Pinna F., Lee Y.-H., Kitade M., Domínguez MP, Castven D., Breuhahn K., Conner EA și colab. Curcumina inhibă eficient semnalizarea NF-κB oncogenă și restrânge caracteristicile stemness în cancerul hepatic. J. Hepatol. 2015; 63 :661–669. doi: 10.1016/j.jhep.2015.04.018. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]52. Ghasemi F., Shafiee M., Banikazemi Z., Pourhanifeh MH, Khanbabaei H., Shamshirian A., Amiri Moghadam S., ArefNezhad R., Sahebkar A., ​​Avan A., et al. Curcumina inhibă căile NF-kB și Wnt/β-catenina în celulele canceroase de col uterin. Pathol. Res. Practică. 2019; 215 :152556. doi: 10.1016/j.prp.2019.152556. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]53. Shaikh S., Shaikh J., Naba YS, Doke K., Ahmed K., Yusufi M. Curcumin: Reclaiming the lost ground against cancer resistance. Rezistenta la medicamente pentru cancer. 2021; 4 :298–320. [ Google Scholar ]54. Johnson SM, Gulhati PAT, Arrieta I., Wang X., Uchida T., Gao T., Evers BM Curcumin inhibă proliferarea carcinomului colo-rectal prin modularea semnalării Akt/mTOR. Anticancer Res. 2009; 29 :3185–3190. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]55. Seo BR, Min K.-J., Cho IJ, Kim SC, Kwon TK Corection: Curcumin Enhances semnificative Dual PI3K/Akt and mTOR Inhibitor NVP-BEZ235-Induced Apoptosis in Human Renal Carcinom Caki Cells through Down-Regulation of p53 -Expresia dependentă de Bcl-2 și inhibarea stabilității proteinei Mcl-1. Plus unu. 2016; 11 :e0151886. doi: 10.1371/journal.pone.0151886. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]56. Wang H., Zhang K., Liu J., Yang J., Tian Y., Yang C., Li Y., Shao M., Su W., Song N. Curcumin Regulates Cancer Progression: Focus on ncRNAs și Căi de semnalizare moleculară. Față. Oncol. 2021; 11 :1202. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]57. Wang S., Yu S., Shi W., Ge L., Yu X., Fan J., Zhang J. Curcumin inhibă migrarea și invazia celulelor Hca-F de hepatom de șoarece prin expresia Caveolin-1 cu reglare în jos și Semnalizarea receptorilor pentru factorul de creștere epidermică. Viața IUBMB. 2011; 63 :775–782. doi: 10.1002/iub.507. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]58. Kunnumakkara AB, Bordoloi D., Harsha C., Banik K., Gupta SC, Aggarwal BB Curcumin mediază efectele anticancer prin modularea căilor multiple de semnalizare celulară. Clin. Sci. 2017; 131 :1781–1799. doi: 10.1042/CS20160935. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]59. Hong JH, Ahn KS, Bae E., Jeon SS, Choi HY Efectele curcuminei asupra invazivității cancerului de prostată in vitro și in vivo. Cancer de prostată Dis. de prostată. 2006; 9 :147–152. doi: 10.1038/sj.pcan.4500856. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]60. Bachmeier BE, Killian PH, Melchart D. Rolul curcuminei în prevenirea și managementul bolii metastatice. Int. J. Mol. Sci. 2018; 19 :1716. doi: 10.3390/ijms19061716. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]61. Kuttikrishnan S., Siveen KS, Prabhu KS, Khan AQ, Ahmed EI, Akhtar S., Ali TA, Merhi M., Dermime S., Steinhoff M., et al. Curcumina induce moartea celulelor apoptotice prin inhibarea căii PI3-kinazei/AKT în leucemia limfoblastică acută a precursorului B. Față. Oncol. 2019; 9 :484. doi: 10.3389/fonc.2019.00484. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]62. Genele Shankar S., Srivastava RK Bax și Bak sunt esențiale pentru răspunsul apoptotic maxim al curcuminei, un compus polifenolic și un agent chimiopreventiv al cancerului derivat din turmeric, Curcuma longa. Carcinogeneza. 2007; 28 :1277–1286. doi: 10.1093/carcin/bgm024. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]63. Chakraborty G., Jain S., Kale S., Raja R., Kumar S., Mishra R., Kundu GC Curcumin suprimă angiogeneza tumorii mamare prin abrogarea expresiei VEGF indusă de osteopontină. Mol. Med. Rep. 2008; 1 :641–646. doi: 10.3892/mmr_00000005. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]64. Palmer A., ​​Terapia combinată a cancerului Sorger PK poate conferi beneficii prin variabilitatea de la pacient la pacient fără aditivitate la medicamente sau sinergie. Celulă. 2017; 171 :1678–1691.e13. doi: 10.1016/j.cell.2017.11.009. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]65. Jiang M., Huang O., Zhang X., Xie Z., Shen A., Liu H., Geng M., Shen K. Curcumina induce moartea celulară și restabilește sensibilitatea la tamoxifen în liniile celulare de cancer de sân rezistente la antiestrogeni MCF-7/LCC2 și MCF-7/LCC9. Molecule. 2013; 18 :701–720. doi: 10.3390/molecules18010701. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]66. Geng C., Li J., Ding F., Wu G., Yang Q., Sun Y., Zhang Z., Dong T., Tian X. Curcumina suprimă rezistența la 4-hidroxitamoxifen în celulele cancerului de sân prin țintirea SLUG calea /hexokinazei 2. Biochim. Biophys. Res. comun. 2016; 473 :147–153. doi: 10.1016/j.bbrc.2016.03.067. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]67. Lai H.-W., Chien S.-Y., Kuo S.-J., Tseng L.-M., Lin H.-Y., Chi C.-W., Chen D.-R. Utilitatea potențială a curcuminei în tratamentul cancerului de sân HER-2-supraexprimat: un studiu de comparație in vitro și in vivo cu Herceptin. Evid. Complement pe bază. Altern. Med. 2012; 2012 :486568. doi: 10.1155/2012/486568. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]68. Zhan Y., Chen Y., Liu R., Zhang H., Zhang Y. Potențarea activității paclitaxelului de către curcumină în celulele cancerului de sân uman prin modularea apoptozei și inhibarea semnalizării EGFR. Arc. Rez. farmaceutică 2014; 37 :1086–1095. doi: 10.1007/s12272-013-0311-3. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]69. Aggarwal BB, Shishodia S., Takada Y., Banerjee S., Newman RA, Bueso-Ramos CE, Price JE Curcumin suprimă calea factorului nuclear indus de paclitaxel-κB în celulele canceroase de sân și inhibă metastaza pulmonară a cancerului de sân uman în Nude Mice. Clin. Cancer Res. 2005; 11 :7490–7498. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-05-1192. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]70. Quispe-Soto ET, Calaf GM Efectul curcuminei și paclitaxelului asupra carcinogenezei mamare. Int. J. Oncol. 2016; 49 :2569–2577. doi: 10.3892/ijo.2016.3741. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]71. Calaf GM, Ponce-Cusi R., Carrión F. Curcumina și paclitaxelul induc moartea celulară în liniile celulare de cancer de sân. Oncol. Rep. 2018; 40 :2381–2388. doi: 10.3892/or.2018.6603. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]72. Wen C., Fu L., Huang J., Dai Y., Wang B., Xu G., Wu L., Zhou H. Curcumin inversează rezistența la doxorubicină prin inhibarea funcției de eflux a ABCB4 în cancerul de sân rezistent la doxorubicină celule. Mol. Med. Rep. 2019; 19 :5162–5168. doi: 10.3892/mmr.2019.10180. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]73. Abd-Ellatef G.-EF, Gazzano E., Chirio D., Hamed AR, Belisario DC, Zuddas C., Peira E., Rolando B., Kopecka J., Marie MAS, et al. Nanoparticulele lipidice solide încărcate cu curcumină ocolesc rezistența la doxorubicină mediată de glicoproteina P în celulele canceroase de sân triple negative. Farmaceutică. 2020; 12:96 . doi: 10.3390/pharmaceutics12020096. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]74. Saxena AR, Ilic Z., Sripada V., Crawford DR Concentrațiile mai mici de curcumină inhibă componentele căii Her2-Akt în celulele cancerului de sân uman, iar alte substanțe botanice dietetice potențează acest lucru și inhibarea lapatinibului. Nutr. Res. 2020; 78 :93–104. doi: 10.1016/j.nutres.2020.05.007. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]75. Somers-Edgar TJ, Scandlyn MJ, Stuart EC, Le Nedelec MJ, Valentine SP, Rosengren RJ Combinația de epigalocatechin galat și curcumină suprimă creșterea celulelor canceroase de sân ERα in vitro și in vivo. Int. J. Cancer. 2008; 122 :1966–1971. doi: 10.1002/ijc.23328. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]76. Wang K., Zhang C., Bao J., Jia X., Liang Y., Wang X., Chen M., Su H., Li P., Wan J.-B., și colab. Efectele chimiopreventive sinergice ale curcuminei și berberinei asupra celulelor cancerului de sân uman prin inducerea apoptozei și a morții celulelor autofagice. Sci. Rep. 2016; 6 :26064. doi: 10.1038/srep26064. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]77. Shakibaei M., Kraehe P., Popper B., Shayan P., Goel A., Buhrmann C. Curcumina potențează activitatea antitumorală a 5-fluorouracilului într-un micromediu tumoral alginat 3D al cancerului colorectal. BMC Cancer. 2015; 15 :1–15. doi: 10.1186/s12885-015-1291-0. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]78. He W.-t., Zhu Y.-h., Zhang T., Abulimiti P., Zeng F.-y., Zhang L.-p., Luo L.-j., Xie X.-m. ., Zhang H.-l. Curcumina inversează rezistența la 5-fluorouracil prin promovarea apoptozei celulare HCT-8/5-FU a cancerului de colon uman și a proteinei de șoc termic 27 și a glicoproteinei P. Bărbie. J. Integr. Med. 2019; 25 :416–424. doi: 10.1007/s11655-018-2997-z. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]79. Lu Y., Zhang R., Zhang X., Zhang B., Yao Q. Curcumina poate inversa rezistența la 5-fluorouracil pe celulele canceroase de colon prin reglarea căii semnalului TET1-NKD-Wnt pentru a inhiba progresul EMT. Biomed. Pharmacother. 2020; 129 :110381. doi: 10.1016/j.biopha.2020.110381. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]80. Shakibaei M., Mobasheri A., Lueders C., Busch F., Shayan P., Goel A. Curcumina îmbunătățește efectul chimioterapiei împotriva celulelor cancerului colorectal prin inhibarea căilor de semnalizare a proteinei kinazei NF-κB și Src. Plus unu. 2013; 8 :e57218. doi: 10.1371/journal.pone.0057218. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]81. Zhang P., Lai Z., Chen H.-F., Zhang M., Wang A., Jia T., Sun W.-Q., Zhu X.-M., Chen X.-F., Zhao Z., şi colab. Curcumina face sinergie cu 5-fluorouracil prin afectarea autofagiei dependente de AMPK/ULK1, activitatea AKT și creșterea apoptozei în celulele canceroase de colon cu inhibarea creșterii tumorii la șoarecii xenogrefe. J. Exp. Clin. Cancer Res. 2017; 36 :1–12. doi: 10.1186/s13046-017-0661-7. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]82. Yin J., Wang L., Wang Y., Shen H., Wang X., Wu L. Curcumin inversează rezistența la oxaliplatină în cancerul colorectal uman prin reglarea căii de semnalizare TGF-β/Smad2/3. Țintele OncoTargets Ther. 2019; 12 :3893–3903. doi: 10.2147/OTT.S199601. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]83. Huang Y.-F., Zhu D.-J., Chen X.-W., Chen Q.-K., Luo Z.-T., Liu C.-C., Wang G.-X. , Zhang W.-J., Liao N.-Z. Curcumina sporește efectele irinotecanului asupra celulelor canceroase colorectale prin generarea de specii reactive de oxigen și activarea căii de stres al reticulului endoplasmatic. Oncotarget. 2017; 8 :40264–40275. doi: 10.18632/oncotarget.16828. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]84. Su P., Yang Y., Wang G., Chen X., Ju Y. Curcumina atenuează rezistența la irinotecan prin inducerea apoptozei celulelor stem canceroase în celulele canceroase de colon chimiorezistente. Int. J. Oncol. 2018; 53 :1343–1353. doi: 10.3892/ijo.2018.4461. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]85. Nautiyal J., Kanwar SS, Yu Y., Majumdar APN Combinația de dasatinib și curcumină elimină celulele canceroase de colon rezistente la chimio. J. Mol. Semnal. 2011; 6 :7. doi: 10.1186/1750-2187-6-7. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]86. Patel BB, Sengupta R., Qazi S., Vachhani H., Yu Y., Rishi AK, Majumdar AP Curcumin îmbunătățește efectele 5-fluorouracilului și oxaliplatinei în mediarea inhibării creșterii celulelor canceroase de colon prin modularea EGFR și IGF- 1R. Int. J. Cancer. 2008; 122 :267–273. doi: 10.1002/ijc.23097. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]87. Patel BB, Gupta D., Elliott AA, Sengupta V., Yu Y., Majumdar APN Curcumin vizează celulele de cancer de colon care supraviețuiesc FOLFOX prin inhibarea EGFR-urilor și IGF-1R. Anticancer Res. 2010; 30 :319–325. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]88. James MI, Iwuji C., Irving G., Karmokar A., ​​Higgins JA, Griffin-Teal N., Thomas A., Greaves P., Cai H., Patel SR, et al. Curcumina inhibă fenotipurile celulelor stem canceroase în modelele ex vivo de metastaze hepatice colorectale și este sigură și tolerabilă clinic în combinație cu chimioterapia FOLFOX. Cancer Lett. 2015; 364 :135–141. doi: 10.1016/j.canlet.2015.05.005. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]89. Yu Y., Kanwar S., Patel BB, Nautiyal J., Sarkar FH, Majumdar AP Eliminarea celulelor stem asemănătoare cancerului de colon prin combinația de curcumină și FOLFOX. Transl. Oncol. 2009; 2 :321–328. doi: 10.1593/tlo.09193. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]90. Yue GG-L., Kwok H.-F., Lee JK-M., Jiang L., Wong EC-W., Gao S., Wong H.-L., Li L., Chan K.- M., Leung P.-C., şi colab. Terapia combinată folosind bevacizumab și extract etanolic de turmeric (cu curcumină absorbabilă) a prezentat o eficacitate benefică la șoarecii cu cancer de colon. Pharmacol. Res. 2016; 111 :43–57. doi: 10.1016/j.phrs.2016.05.025. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]91. Montgomery A., Adeyeni T., San K., Heuertz RM, Ezekiel UR Curcumin Sensitizes Silymarin to Exert Synergistic Anti-cancer Activity in Colon Cancer Cells. J. Cancer. 2016; 7 :1250–1257. doi: 10.7150/jca.15690. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]92. Majumdar APN, Banerjee S., Nautiyal J., Patel BB, Patel V., Du J., Yu Y., Elliott AA, Levi E., Sarkar FH Curcumin Synergizes With Resveratrol to Inhibit Colon Cancer. Nutr. Cancer. 2009; 61 :544–553. doi: 10.1080/01635580902752262. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]93. Xin J., Jue W., Huifen S., Ran R., Kai X., Xiangming T., Weiping Z., Li F. Co-tratamentul cu curcumină ameliorează rezistența la gefitinib în cancerul pulmonar NCI-H1975 rezistent la medicamente celule. J. Tradit. Bărbie. Med. 2017; 37 :355–360. doi: 10.1016/S0254-6272(17)30071-7. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]94. Lee J.-Y., Lee Y.-M., Chang G.-C., Yu S.-L., Hsieh W.-Y., Chen JJ, Chen H.-W., Yang P. -C. Curcumina induce degradarea EGFR în adenocarcinomul pulmonar și modulează activarea p38 în intestin: adjuvantul versatil pentru terapia cu Gefitinib. Plus unu. 2011; 6 :e23756. doi: 10.1371/journal.pone.0023756. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]95. Chen P., Huang H.-P., Wang Y., Jin J., Long W.-G., Chen K., Zhao X.-H., Chen C.-G., Li J. Curcumin depășirea rezistenței primare la gefitinib în celulele canceroase pulmonare fără celule mici prin inducerea morții celulare legate de autofagie. J. Exp. Clin. Cancer Res. 2019; 38 :1–17. doi: 10.1186/s13046-019-1234-8. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]96. Li S., Liu Z., Zhu F., Fan X., Wu X., Zhao H., Jiang L. Curcumin reduce rezistența la Erlotinib în celulele de carcinom pulmonar cu celule non-mici cu receptor EGF mutat. Oncol. Res. Caracteristici. Preclin. Clin. Cancer Ther. 2014; 21 :137–144. doi: 10.3727/096504013X13832473330032. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]97. Yamauchi Y., Izumi Y., Yamamoto J., Nomori H. Administrarea concomitentă de Erlotinib și curcumină reduce viabilitatea celulară în celulele canceroase pulmonare. Phytother. Res. 2014; 28 :728–735. doi: 10.1002/ptr.5056. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]98. Ye M.-X., Zhao Y.-L., Li Y., Miao Q., Li Z.-K., Ren X.-L., Song L.-Q., Yin H., Zhang J. Curcumina inversează rezistența la cis-platină și promovează apoptoza celulelor adenocarcinomului pulmonar uman A549/DDP prin mecanismele HIF-1α și caspaza-3. Fitomedicina. 2012; 19 :779–787. doi: 10.1016/j.phymed.2012.03.005. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]99. Chen P., Li J., Jiang H.-G., Lan T., Chen Y.-C. Curcumina inversează rezistența la cisplatină în celulele canceroase pulmonare rezistente la cisplatină prin inhibarea căii FA/BRCA. Tumor Biol. 2015; 36 :3591–3599. doi: 10.1007/s13277-014-2996-4. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]100. Lin C.-Y., Hung C.-C., Wang CC, Lin H.-Y., Huang S.-H., Sheu M.-J. Demetoxicurcumina sensibilizează răspunsul cancerului pulmonar fără celule mici la cisplatină prin reglarea în jos a căilor legate de TP și ERCC1. Fitomedicina. 2019; 53 :28–36. doi: 10.1016/j.phymed.2018.08.005. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]101. Wang H.-J., Yang Z.-X., Dai X.-T., Chen Y.-F., Yang H.-P., Zhou X.-D. Bisdemetoxicurcumina sensibilizează celulele canceroase pulmonare rezistente la cisplatină la chimioterapie prin inhibarea semnalizării CA916798 și PI3K/AKT. Apoptoza. 2017; 22 :1157–1168. doi: 10.1007/s10495-017-1395-x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]102. Baharuddin P., Satar N., Fakiruddin KS, Zakaria N., Lim MN, Yusoff NM, Zakaria Z., Yahaya BH Curcumina îmbunătățește eficacitatea cisplatinei prin țintirea celulelor stem asemănătoare cancerului prin p21 și ciclina D1- inhibarea celulelor tumorale mediată în liniile celulare de cancer pulmonar fără celule mici. Oncol. Rep. 2016; 35 :13–25. doi: 10.3892/or.2015.4371. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]103. Cai Y., Sheng Z., Liang S. Efectele de radiosensibilizare ale curcuminei plus cisplatină asupra celulelor A549 ale cancerului pulmonar cu celule non-mici. Oncol. Lett. 2019; 18 :529–534. doi: 10.3892/ol.2019.10364. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]104. Kang JH, Kang HS, Kim IK, Lee HY, Ha JH, Yeo CD, Kang HH, Moon HS, Lee SH Curcumina sensibilizează celulele canceroase pulmonare umane la apoptoză și metastaze combinate sinergic cu carboplatina. Exp. Biol. Med. 2015; 240 :1416–1425. doi: 10.1177/1535370215571881. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]105. Lu Y., Wang J., Liu L., Yu L., Zhao N., Zhou X., Lu X. Curcumina crește sensibilitatea celulelor NSCLC rezistente la Paclitaxel la Paclitaxel prin reducerea MTA1 mediată de microARN-30c. Tumor Biol. 2017; 39 :1010428317698353. doi: 10.1177/1010428317698353. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]106. Boztas AO, Karakuzu O., Galante G., Ugur Z., Kocabas F., Altuntas CZ, Yazaydin AO Synergistic Interaction of Paclitaxel and Curcumin with Cyclodextrin Polymer Complexation in Human Cancer Cells. Mol. Farmacia. 2013; 10 :2676–2683. doi: 10.1021/mp400101k. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]107. Zhang D., Xu Q., Wang N., Yang Y., Liu J., Yu G., Yang X., Xu H., Wang H. Un sistem micelar complex care co-livrează curcumină cu doxorubicină împotriva cardiotoxicității și creșterea tumorii. Int. J. Nanomed. 2018; 13 :4549–4561. doi: 10.2147/IJN.S170067. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]108. Gu Y., Li J., Li Y., Song L., Li D., Peng L., Wan Y., Hua S. Nanomicelles încărcate cu doxorubicină și curcumină pentru atenuarea rezistenței la mai multe medicamente în cancerul pulmonar. Int. J. Nanomed. 2016; 11 :5757–5770. doi: 10.2147/IJN.S118568. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]109. Hong Y., Che S., Hui B., Yang Y., Wang X., Zhang X., Qiang Y., Ma H. Terapia cancerului pulmonar folosind combinație de doxorubicină și curcumină: nanomedicină țintită pe bază de promedicament, sensibilă la pH. Biomed. Pharmacother. 2019; 112 :108614. doi: 10.1016/j.biopha.2019.108614. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]110. Liu P., Ying Q., Liu H., Yu S., Bu L., Shao L., Li X. Curcumina îmbunătățește eficacitatea anti-cancer a gemcitabinei sau a docetaxelului asupra celulelor canceroase pancreatice. Oncol. Rep. 2020; 44 :1393–1402. doi: 10.3892/or.2020.7713. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]111. Kunnumakkara AB, Guha S., Krishnan S., Diagaradjane P., Gelovani J., Aggarwal BB Curcumin potențiază activitatea antitumorală a gemcitabinei într-un model ortotopic de cancer pancreatic prin suprimarea proliferării, angiogenezei și inhibarea factorului nuclear-κB – Produse genetice reglementate. Cancer Res. 2007; 67 :3853–3861. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-06-4257. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]112. Yoshida K., Toden S., Ravindranathan P., Han H., Goel A. Curcuminul sensibilizează celulele canceroase pancreatice la gemcitabină prin atenuarea subunității PRC2 EZH2 și a expresiei lncRNA PVT1. Carcinogeneza. 2017; 38 :1036–1046. doi: 10.1093/carcin/bgx065. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]113. Lev-Ari S., Zinger H., Kazanov D., Yona D., Ben-Yosef R., Starr A., ​​Figer A., ​​Arber N. Curcumin potențează sinergic efectele inhibitoare de creștere și pro-apoptotice ale celecoxibului în celulele adenocarcinomului pancreatic. Biomed. Pharmacother. 2005; 59 : S276–S280. doi: 10.1016/S0753-3322(05)80045-9. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]114. Li Y., Revalde JL, Reid G., Paxton JW Efectele modulatoare ale curcuminei asupra proteinei 5 asociate cu rezistența la mai multe medicamente în celulele canceroase pancreatice. Cancer Chemother. Pharmacol. 2011; 68 :603–610. doi: 10.1007/s00280-010-1515-6. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]115. Sankpal U., Abdelrahim M., Connelly SF, Lee CM, Madero-Visbal R., Colon J., Smith J., Safe S., Maliakal P., Basha R. Acidul tolfenamic cu molecule mici inhibă celulele PC-3 proliferarea și invazia in vitro și creșterea tumorii în modelul ortotop de șoarece pentru cancerul de prostată. Prostata. 2012; 72 :1648–1658. doi: 10.1002/pros.22518. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]116. Thakkar A., ​​Sutaria D., Grandhi BK, Wang J., Prabhu S. Mecanismul molecular de acțiune al combinațiilor de aspirină, curcumină și sulforafan în chimioprevenția cancerului pancreatic. Oncol. Rep. 2013; 29 :1671–1677. doi: 10.3892/or.2013.2276. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]117. Thakkar A., ​​Chenreddy S., Thio A., Khamas W., Wang J., Prabhu S. Evaluarea preclinica a toxicității sistemice a aspirinei și curcuminei încapsulate în nanoparticule lipidice chi-tosan-solid în combinație cu sulforafan liber în BALB/ c soareci. Int. J. Nanomed. 2016; 11 :3265–3276. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]118. Thakkar A., ​​Desai P., Chenreddy S., Modi J., Thio A., Khamas W., Ann D., Wang J., Prabhu S. Regimul terapeutic nou combinat de nano-medicamente demonstrează o eficacitate semnificativă în modelul de șoarece transgenic al adenocarcinomului ductal pancreatic. A.m. J. Cancer Res. 2018; 8 :2005–2019. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]119. Parasramka MA, Gupta SV Efectul sinergic al garcinolului și curcuminei asupra activității antiproliferative și apoptotice în celulele canceroase pancreatice. J. Oncol. 2012; 2012 :1–8. doi: 10.1155/2012/709739. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]120. Halder RC, Almasi A., Sagong B., Leung J., Jewett A., Fiala M. Curcuminoizii și acizii grași ω-3 cu antioxidanți potențează citotoxicitatea celulelor natural killer împotriva celulelor adenocarcinomului ductal pancreatic și inhibă interferonul γ producție. Față. Physiol. 2015; 6 :129. doi: 10.3389/fphys.2015.00129. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]121. Banerjee S., Singh SK, Chowdhury I., Lillard JW, Jr., Singh R. Efectul combinatoriu al curcuminei cu docetaxel modulează moleculele apoptotice și de supraviețuire celulară în cancerul de prostată. Față. Biosci. 2017; 9 :235–245. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]122. Yan J., Wang Y., Jia Y., Liu S., Tian C., Pan W., Liu X., Wang H. Co-livrarea de docetaxel și precursor de curcumină prin nanoparticule cu direcție duală cu activitate antitumorală sinergică împotriva cancerului de prostată. Biomed. Pharmacother. 2017; 88 :374–383. doi: 10.1016/j.biopha.2016.12.138. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]123. Eslami SS, Jafari D., Montazeri H., Sadeghizadeh M., Tarighi P. Combinația de curcumină și metformin inhibă creșterea celulară și induce apoptoza fără a afecta ciclul celular în linia celulară a cancerului de prostată LNCaP. Nutr. Cancer. 2020:1–14. doi: 10.1080/01635581.2020.1783327. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]124. Shankar S., Chen Q., Sarva K., Siddiqui I., Srivastava RK Curcumina îmbunătățește potențialul de inducere a apoptozei al TRAIL în celulele cancerului de prostată: mecanisme moleculare de apoptoză, migrare și angiogeneză. J. Mol. Semnal. 2007; 2:10 . doi: 10.1186/1750-2187-2-10. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]125. Deeb D., Jiang H., Gao X., Hafner MS, Wong H., Divine G., Chapman RA, Dulchavsky SA, Gautam SC Curcumin sensibilizează celulele cancerului de prostată la ligand de apoptoză/Apo2L legat de factorul de necroză tumorală prin inhibarea factorului nuclear-kB prin suprimarea fosforilării IkBα. Mol. Cancer Ther. 2004; 3 :803–812. [ PubMed ] [ Google Scholar ]126. Andrzejewski T., Deeb D., Gao X., Danyluk A., Arbab A., Dulchavsky S., Gautam S. Therapeutic Efficacy of Curcu-min/TRAIL Combination Regimen for Hormone-Refractory Prostata Cancer. Oncol. Res. 2008; 17 :257–267. doi: 10.3727/096504008786991611. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]127. Eom D.-W., Lee JH, Kim Y.-J., Hwang GS, Kim S.-N., Kwak JH, Cheon GJ, Kim KH, Jang H.-J., Ham J., etc. al. Efectul sinergic al curcuminei asupra acțiunii anticancer induse de epigalocatechină galat în celulele canceroase de prostată PC3. BMB Rep. 2015; 48 :461–466. doi: 10.5483/BMBRep.2015.48.8.216. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]128. Wang P., Wang B., Chung S., Wu Y., Henning SM, Vadgama JV Creșterea efectului chimiopreventiv prin combinarea arctigeninei, polifenolului de ceai verde și curcuminei în celulele cancerului de prostată și de sân. RSC Adv. 2014; 4 :35242–35250. doi: 10.1039/C4RA06616B. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]129. Guo W., Wu X., Li Y., Gao J., Wang F., Jin Y., Chong T., Malhotra A. Evaluarea potențialului biofizic, precum și biochimic al curcuminei și resveratrolului în timpul cancerului de prostată. J. Țintă de droguri. 2020; 28 :41–45. doi: 10.1080/1061186X.2019.1601199. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]130. Lodi A., Saha A., Lu X., Wang B., Sentandreu E., Collins M., Kolonin MG, DiGiovanni J., Tiziani S. Tratamentul combinatoriu cu compuși naturali în cancerul de prostată inhibă creșterea tumorii de prostată și conduce la modulațiile cheie ale metabolismului celulelor canceroase. NPJ Precis. Oncol. 2017; 1 :1–12. doi: 10.1038/s41698-017-0024-z. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]131. Sharma V., Kumar L., Mohanty SK, Maikhuri JP, Rajender S., Gupta G. Sensibilizarea celulelor canceroase de prostată refractare la androgeni la anti-androgeni prin reexprimarea receptorului de androgeni reprimat epigenetic – Acțiunea sinergică a quercetinei și curcuminei . Mol. Celulă. Endocrinol. 2016; 431 :12–23. doi: 10.1016/j.mce.2016.04.024. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]132. Xu T., Guo P., Pi C., He Y., Yang H., Hou Y., Feng X., Jiang Q., Wei Y., Zhao L. Efectele sinergice ale curcuminei și 5-fluorouracilului asupra carcinomul hepatocelular in vivo și vitro prin reglarea expresiei COX-2 și NF-kB. J. Cancer. 2020; 11 :3955–3964. doi: 10.7150/jca.41783. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]133. Abdallah FM, Helmy MW, Katary MA, Ghoneim AI Efecte antiproliferative sinergice ale curcuminei și celecoxibului în celulele de carcinom hepatocelular HepG2. Arhul lui Naunyn-Schmiedeberg. Pharmacol. 2018; 391 :1399–1410. doi: 10.1007/s00210-018-1557-6. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]134. Zhang H.-H., Zhang Y., Cheng Y.-N., Gong F.-L., Cao Z.-Q., Yu L.-G., Guo X.-L. Combinația metforminei cu curcumina inhibă creșterea, metastaza și angiogeneza carcinomului hepatocelular in vitro și in vivo. Mol. Carcinog. 2018; 57 :44–56. doi: 10.1002/mc.22718. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]135. Firouzi Amoodizaj F., Baghaeifar S., Taheri E., Farhoudi Sefidan Jadid M., Safi M., Seyyed Sani N., Hajazimian S., Isazadeh A., Shanehbandi D. Potența îmbunătățită împotriva cancerului a doxorubicinei în combinație cu curcumină în adenocarcinomul gastric. J. Biochemi. Mol. Toxicol. 2020; 34 :e22486. [ PubMed ] [ Google Scholar ]136. Yu L.-L., Wu J.-G., Dai N., Yu H.-G., Si J.-Μ. Curcumina inversează chimiorezistența celulelor canceroase gastrice umane prin reglarea în jos a factorului de transcripție NF-kB. Oncol. Rep. 2011; 26 :1197–1203. [ PubMed ] [ Google Scholar ]137. Yang H., Huang S., Wei Y., Cao S., Pi C., Feng T., Liang J., Zhao L., Ren G. Curcumina îmbunătățește efectul anticancer al 5-fluorouracilului împotriva cancerului gastric prin Reglarea în jos a căilor de semnalizare COX-2 și NF-κB. J. Cancer. 2017; 8 :3697–3706. doi: 10.7150/jca.20196. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]138. Kamat AM, Tharakan ST, Sung B., Aggarwal BB Curcumina potențează efectele antitumorale ale bacilului Calmette-Guerin împotriva cancerului vezicii urinare prin reglarea în jos a NF-kB și reglarea în sus a receptorilor TRAIL. Cancer Res. 2009; 69 :8958. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-09-2045. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]139. Park BH, Lim JE, Jeon HG, Seo SI, Lee HM, Choi HY, Jeon SS, Jeong BC Curcumina potențează activitatea antitumorală a cisplatinei în liniile celulare de cancer de vezică urinară prin activarea ERK1/2 mediată de ROS. Oncotarget. 2016; 7 :63870–63886. doi: 10.18632/oncotarget.11563. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]140. Guo Y., Li Y., Shan Q., He G., Lin J., Gong Y. Curcumina potențează efectele anti-leucemie ale imatinibului prin reglarea în jos a căii AKT/mTOR și a expresiei genei BCR/ABL în leucemia limfoblastică acută Ph+. Int. J. Biochim. Cell Biol. 2015; 65 :1–11. doi: 10.1016/j.biocel.2015.05.003. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]141. Santana-Bejarano UF, Bobadilla-Morales L., Mendoza-Maldonado L., Torres-Anguiano E., Barba-Barba CC, Corona-Rivera JR, Corona-Rivera A. Efectul in vitro al curcuminei în combinație cu medicamente pentru chimioterapie în celulele de leucemie limfoblastică acută Ph+. Oncol. Lett. 2019; 17 :5224–5240. doi: 10.3892/ol.2019.10204. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]142. Mohammadi Kian M., Salemi M., Bahadoran M., Haghi A., Dashti N., Mohammadi S., Rostami S., Chahardouli B., Ba-bakhani D., Nikbakht M. Curcumin Combined with Thalidomide Reduces Expression a STAT3 și Bcl-xL, care duce la apoptoză în liniile celulare de leucemie mieloidă acută. Drug Des. Devel. Acolo. 2021; 14 :185–194. doi: 10.2147/DDDT.S228610. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]143. Mutlu Altundağ E., Yılmaz AM, Koçtürk S., Taga Y., Yalçın AS Inducerea sinergică a apoptozei de către quercetină și curcumină în celulele leucemiei mieloide cronice (K562). Nutr. Cancer. 2018; 70 :97–108. doi: 10.1080/01635581.2018.1380208. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]144. Smith LL, Brown K., Carthew P., Lim C.-K., Martin EA, Styles J., White INH Chemoprevention of Breast Cancer by Tamoxifen: Risks and Opportunities. Crit. Rev. Toxicol. 2000; 30 :571–594. doi: 10.1080/10408440008951120. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]145. Yao J., Deng K., Huang J., Zeng R., Zuo J. Progress in the Understanding of the Mechanism of Tamoxifen Resistance in Breast Cancer. Față. Pharmacol. 2020; 11 :592912. doi: 10.3389/fphar.2020.592912. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]146. Huang J., Li H., Ren G. Tranziția epitelial-mezenchimală și rezistența la medicamente în cancerul de sân (Review) Int. J. Oncol. 2015; 47 :840–848. doi: 10.3892/ijo.2015.3084. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]147. Nakamura R., Ishii H., Endo K., Hotta A., Fujii E., Miyazawa K., Saitoh M. Reciprocal expression of Slug and Snail in human cancer oral cells. Plus unu. 2018; 13 :e0199442. doi: 10.1371/journal.pone.0199442. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]148. Iqbal N., Iqbal N. Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2) in Cancers: Overexpression and Therapeutic Implications. Mol. Biol. Int. 2014; 2014 :852748. doi: 10.1155/2014/852748. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]149. Li SG, Li L. Terapia țintită în cancerul de sân HER2-pozitiv. Biomed. Rep. 2013; 1 :499–505. doi: 10.3892/br.2013.95. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]150. Nishimura R., Okumura Y., Arima N. Trastuzumab monoterapie versus terapie combinată pentru tratarea cancerului de sân recurent: Timp până la progresie și supraviețuire. Cancer mamar. 2008; 15 :57–64. doi: 10.1007/s12282-007-0014-z. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]151. Yamashita T., Kawaguchi H., Masuda N., Kitada M., Narui K., Hattori M., Yoshinami T., Matsunami N., Yanagihara K., Kawasoe T., et al. Eficacitatea terapiei combinate cu eribulină, pertuzumab și trastuzumab pentru receptorul factorului de creștere epidermic uman 2 – cancer de sân avansat sau metastatic pozitiv: un studiu multicentric, cu un singur braț, de fază II (studiul JBCRG-M03) Investig. Medicamente noi. 2021; 39 :217–225. doi: 10.1007/s10637-020-00991-6. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]152. Abu Samaan TM, Samec M., Liskova A., Kubatka P., Büsselberg D. Efectele mecanice și clinice ale lui Paclitaxel asupra cancerului de sân. Biomolecule. 2019; 9 :789. doi: 10.3390/biom9120789. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]153. Chen W.-C., Lai Y.-A., Lin Y.-C., Ma J.-W., Huang L.-F., Yang N.-S., Ho C.-T. , Kuo S.-C., Way T.-D. Curcumina suprimă tranziția epitelial-mezenchimală indusă de doxorubicină prin inhibarea căilor de semnalizare TGF-β și PI3K/AKT în celulele canceroase de sân triple negative. J. Agric. Food Chim. 2013; 61 :11817–11824. doi: 10.1021/jf404092f. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]154. Pardini B., Kumar R., Naccarati A., Novotny J., Prasad R., Forsti A., Hemminki K., Vodicka P., Bermejo JL Chimioterapia pe bază de 5-fluorouracil pentru cancerul colorectal și genotipurile MTHFR/MTRR . Br. J. Clin. Pharmacol. 2010; 72 :162–163. doi: 10.1111/j.1365-2125.2010.03892.x. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]155. Ciombor KK, Wu C., Goldberg RM Recent Therapeutic Advances in the Treatment of Colorectal Cancer. Annu. Rev. Med. 2015; 66 :83–95. doi: 10.1146/annurev-med-051513-102539. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]156. Findlay V., Wang C., Watson DK, Camp ER Tranziția epitelială la mezenchimală și fenotipul celulelor stem canceroase: Perspective din biologia cancerului cu implicații terapeutice pentru cancerul colorectal. Gena cancerului Ther. 2014; 21 :181–187. doi: 10.1038/cgt.2014.15. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]157. Prabhakar CN Receptorul factorului de creștere epidermic în cancerul pulmonar fără celule mici. Transl. Cancer pulmonar Res. 2015; 4 :110–118. doi: 10.3978/j.issn.2218-6751.2015.01.01. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]158. Lemjabbar-Alaoui H., Hassan OU, Yang Y.-W., Buchanan P. Lung cancer: Biology and treatment options. Biochim. Biophys. Acta (BBA) Bioenerg. 2015; 1856 :189–210. doi: 10.1016/j.bbcan.2015.08.002. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]159. Pienta KJ, Smith DC Advances in Prostata Cancer Chemotherapy: A New Era Begins. CA Cancer J. Clin. 2005; 55 :300–318. doi: 10.3322/canjclin.55.5.300. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]160. Wade CA, Kyprianou N. Profiling Prostate Cancer Therapeutic Resistance. Int. J. Mol. Sci. 2018; 19 :904. doi: 10.3390/ijms19030904. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]161. Nakazawa M., Paller C., Kyprianou N. Mecanisme de rezistență terapeutică în cancerul de prostată. Curr. Oncol. Rep. 2017; 19 :1–12. doi: 10.1007/s11912-017-0568-7. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]162. Guérin O., Fischel JL, Ferrero J.-M., Bozec A., Milano G. EGFR Targeting in Hormone-Refractory Prostate Cancer: Current Appraisal and Prospects for Treatment. Produse farmaceutice. 2010; 3 :2238–2247. doi: 10.3390/ph3072238. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]163. De Miguel D., Lemke J., Anel A., Walczak H., Martinez-Lostao L. Onto better TRAILs for cancer treatment. Moartea celulară diferă. 2016; 23 :733–747. doi: 10.1038/cdd.2015.174. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]164. Kong WY, Yee ZY, Mai CW, Fang C.-M., Abdullah S., Ngai SC Zebularine și tricostatina A au sensibilizat celulele de adenocarcinom de sân uman față de apoptoza indusă de ligand de inducere a apoptozei asociate cu factorul de necroză tumorală (TRAIL). Heliyon. 2019; 5 :e02468. doi: 10.1016/j.heliyon.2019.e02468. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]165. Machlowska J., Baj J., Sitarz M., Maciejewski R., Sitarz R. Cancerul gastric: epidemiologie, factori de risc, clasificare, caracteristici genomice și strategii de tratament. Int. J. Mol. Sci. 2020; 21 :4012. doi: 10.3390/ijms21114012. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]166. Pettenati C., Ingersoll MA Mecanismele imunoterapiei BCG și perspectivele sale pentru cancerul vezicii urinare. Nat. Pr. Urol. 2018; 15 :615–625. doi: 10.1038/s41585-018-0055-4. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]167. Saghatelyan T., Tananyan A., Janoyan N., Tadevosyan A., Petrosyan H., Hovhannisyan A., Hayrapetyan L., Arustamyan M., Arnhold J., Rotmann A.-R. și colab. Eficacitatea și siguranța curcuminei în combinație cu paclitaxel la pacienții cu cancer de sân avansat, metastatic: un studiu clinic comparativ, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo. Fitomedicina. 2020; 70 :153218. doi: 10.1016/j.phymed.2020.153218. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]168. Bayet-Robert M., Kwiatkowski F., Leheurteur M., Gachon F., Planchat E., Abrial C., Mouret-Reynier M.-A., Durando X., Barthomeuf C., Chollet P. Faza I studiu de creștere a dozei de docetaxel plus curcumină la pacienții cu cancer de sân avansat și metastatic. Cancer Biol. Acolo. 2010; 9 :8–14. doi: 10.4161/cbt.9.1.10392. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]169. Ghalaut VS, Sangwan L., Dahiya K., Ghalaut P., Dhankhar R., Saharan R. Efectul terapiei cu imatinib cu și fără pulbere de turmeric asupra nivelurilor de oxid nitric în leucemia mieloidă cronică. J. Oncol. Farmacia. Practică. 2012; 18 :186–190. doi: 10.1177/1078155211416530. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]170. Howells LM, Iwuji COO, Irving GRB, Barber S., Walter H., Sidat Z., Griffin-Teall N., Singh R., Foreman N., Patel SR, et al. Curcumina combinată cu chimioterapia FOLFOX este sigură și tolerabilă la pacienții cu cancer colorectal metastatic într-un studiu randomizat de fază IIa. J. Nutr. 2019; 149 :1133–1139. doi: 10.1093/jn/nxz029. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]171. Epelbaum R., Schaffer M., Vizel B., Badmaev V., Bar-Sela G. Curcumină și gemcitabină la pacienții cu cancer pancreatic avansat. Nutr. Cancer. 2010; 62 :1137–1141. doi: 10.1080/01635581.2010.513802. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]172. Pastorelli D., Fabricio ASC, Giovanis P., D’Ippolito S., Fiduccia P., Soldà C., Buda A., Sperti C., Bardini R., Da Dalt G., et al. Complexul fitosomic de curcumină ca terapie complementară a cancerului pancreatic avansat îmbunătățește siguranța și eficacitatea gemcitabinei: Rezultatele unui studiu prospectiv de fază II. Pharmacol. Res. 2018; 132 :72–79. doi: 10.1016/j.phrs.2018.03.013. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]173. Kanai M., Yoshimura K., Asada M., Imaizumi A., Suzuki C., Matsumoto S., Nishimura T., Mori Y., Masui T., Kawaguchi Y., et al. Un studiu de fază I/II al chimioterapiei pe bază de gemcitabină plus curcumină pentru pacienții cu cancer pancreatic rezistent la gemcitabină. Cancer Chemother. Pharmacol. 2011; 68 :157–164. doi: 10.1007/s00280-010-1470-2. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]174. Soldà C., Bardini R., Sperti C., Da Dalt G., Gion M., Fiduccia P., Ursini F., Aliberti C., Pastorelli D. Studiul de faza II al Gemcitabinei și Curcuminei (Meriva®) ca Tratament de primă linie pentru cancerul pancreatic local avansat sau metastatic: rezultate preliminare. Ann. Oncol. 2015; 26 :vi102. doi: 10.1093/annonc/mdv344.41. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]175. Mahammedi H., Planchat E., Pouget M., Durando X., Curé H., Guy L., Van-Praagh I., Savareux L., Atger M., Bayet-Robert M., et al. Noua combinație de docetaxel, prednison și curcumină la pacienții cu cancer de prostată rezistent la castrare: un studiu pilot de fază II. Oncologie. 2016; 90 :69–78. doi: 10.1159/000441148. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]176. Choi YH, Han DH, Kim S.-w., Kim M.-J., Sung HH, Jeon HG, Jeong BC, Seo SI, Jeon SS, Lee HM și colab. Un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo pentru a evalua rolul curcuminei la pacienții cu cancer de prostată cu deprivare intermitentă de androgeni. Prostata. 2019; 79 :614–621. doi: 10.1002/pros.23766. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]177. Hejazi J., Rastmanesh R., Taleban F.-A., Molana S.-H., Hejazi E., Ehtejab G., Hara N. Efectul suplimentării cu curcumină în timpul radioterapiei asupra stării oxidative a pacienților cu cancer de prostată: Un studiu dublu orb, randomizat, controlat cu placebo. Nutr. Cancer. 2016; 68 :77–85. doi: 10.1080/01635581.2016.1115527. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]178. Sanmamed MF, Chester C., Melero I., Kohrt H. Definirea modelelor murine optime pentru a investiga blocanții punctelor de control imune și combinația lor cu alte imunoterapii. Ann. Oncol. 2016; 27 :1190–1198. doi: 10.1093/annonc/mdw041. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]179. Chavez-Dominguez R., Perez-Medina M., Lopez-Gonzalez JS, Galicia-Velasco M., Aguilar-Cazares D. The Double-Edge Sword of Autophagy in Cancer: From Tumor Suppression to Pro-tumor Activity. Față. Oncol. 2020; 10 :2064. doi: 10.3389/fonc.2020.578418. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]180. Mortezaee K., Najafi M. Immune system in cancer radiotherapy: Resistance mechanisms and therapy perspectives. Crit. Rev. Oncol. Hematol. 2021; 157 :103180. doi: 10.1016/j.critrevonc.2020.103180. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]181. Shakeri A., Cicero AFG, Panahi Y., Mohajeri M., Sahebkar A. Curcumin: A naturally occurring autophagy modulator. J. Cell. Physiol. 2019; 234 :5643–5654. doi: 10.1002/jcp.27404. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]182. Kantara C., Oconnell MR, Sarkar S., Moya S., Ullrich R., Singh P. Curcumin promovează supraviețuirea autofagică a unui subset de celule stem de cancer de colon, care sunt ablate de DCLK1-siRNA. Cancer Res. 2014; 74 :2487–2498. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-13-3536. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]183. Zhang J., Wang J., Xu J., Lu Y., Jiang J., Wang L., Shen H.-M., Xia D. Curcumin vizează calea TFEB-lizozom pentru inducerea autofagiei. Oncotarget. 2016; 7 :75659–75671. doi: 10.18632/oncotarget.12318. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]184. Perrone L., Squillaro T., Napolitano F., Terracciano C., Sampaolo S., Melone MAB Calea de semnalizare a autofagiei: un potențial țintă terapeutică multifuncțională a curcuminei în bolile neurologice și neuromusculare. Nutrienți. 2019; 11 :1881. doi: 10.3390/nu11081881. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]185. Morón EB, Calderón-Montaño JM, Salvador J., Robles A., López-Lázaro M. The dark side of curcumin. Int. J. Cancer. 2010; 126 :1771–1775. doi: 10.1002/ijc.24967. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]186. Cao J., Jia L., Zhou H.-M., Liu Y., Zhong L.-F. Deteriorarea ADN-ului mitocondrial și nuclear indus de curcumină în celulele hepatomului uman G2. Toxicol. Sci. 2006; 91 :476–483. doi: 10.1093/toxsci/kfj153. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]187. López-Lázaro M. Proprietățile anticancer și carcinogene ale curcuminei: Considerații pentru dezvoltarea sa clinică ca agent chimiopreventiv și chimioterapeutic al cancerului. Mol. Nutr. Alimentare Res. 2008; 52 :S103–S127. doi: 10.1002/mnfr.200700238. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]188. Jiao Y., Wilkinson IJ, Di X., Wang W., Hatcher H., Kock ND, D’Agostino R., Jr., Knovich MA, Torti FM, Torti SV Curcumin, un agent chimiopreventiv și chimioterapeutic al cancerului, este un chelator de fier biologic activ. Sânge. 2009; 113 :462–469. doi: 10.1182/blood-2008-05-155952. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]189. Hackman GL, Collins M., Lu X., Lodi A., DiGiovanni J., Tiziani S. Predicting and Quantifying Antagonistic Effects of Natural Compounds Given with Chemotherapeutic Agents: Applications for High-Throughput Screening. cancere. 2020; 12 :3714. doi: 10.3390/cancers12123714. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]190. Somasundaram S., Edmund NA, Moore DT, Small GW, Shi YY, Orlowski RZ Dietary Curcumin Inhibits Chemo-therapy-induced Apoptosis in Models of Human Breast Cancer. Cancer Res. 2002; 62 :3868. [ PubMed ] [ Google Scholar ]191. Saleh EM, El-awady RA, Eissa NA, Abdel-Rahman WM Antagonismul dintre curcumină și etoposidul inhibitor al topoizomerazei II: Un studiu al deteriorarii ADN-ului, al reglarii ciclului celular și al căilor de moarte. Cancer Biol. Acolo. 2012; 13 :1058–1071. doi: 10.4161/cbt.21078. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]192. Schilsky RL Medicină personalizată în oncologie: Viitorul este acum. Nat. Rev. Drug Discov. 2010; 9 :363–366. doi: 10.1038/nrd3181. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]193. Dugger SA, Platt A., Goldstein DB Dezvoltarea medicamentelor în era medicinei de precizie. Nat. Rev. Drug Discov. 2018; 17 :183–196. doi: 10.1038/nrd.2017.226. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]194. Anand P., Kunnumakkara AB, Newman RA, Aggarwal BB Bioavailability of Curcumin: Problems and Promises. Mol. Farmacia. 2007; 4 :807–818. doi: 10.1021/mp700113r. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]195. Guo W., Song Y., Song W., Liu Y., Liu Z., Zhang D., Tang Z., Bai O. Co-livrarea de doxorubicină și curcumină cu nanopurtător polipeptidic pentru terapia limfomului sinergic. Sci. Rep. 2020; 10 :1–16. doi: 10.1038/s41598-020-64828-1. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]196. Chuah LH, Roberts C., Billa N., Abdullah S., Rosli R., Manickam S. Utilizarea analizei de urmărire a nanoparticulelor (NTA) pentru a decifra înclinația la mucoadeziune a nanoparticulelor de chitosan care conțin curcumină și eliberarea de curcumină. J. Dispers. Sci. Tehnol. 2014; 35 :1201–1207. doi: 10.1080/01932691.2013.800458. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]197. Chuah LH, Billa N., Roberts C., Burley JC, Manickam S. Curcumin-containing chitosan nanoparticules as a potential mucoadhesive delivery system to the colon. Farmacia. Dev. Tehnol. 2011; 18 :591–599. doi: 10.3109/10837450.2011.640688. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]198. Chuah LH, Roberts CJ, Billa N., Abdullah S., Rosli R. Cellular uptake and anticancer effects of mucoadhesive curcu-min-containing chitosan nanoarticles. Coloizii Surf. B. 2014; 116 :228–236. doi: 10.1016/j.colsurfb.2014.01.007. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]


Articolele de la Molecules sunt furnizate aici prin amabilitatea Institutului Multidisciplinar de Publicare Digitală (MDPI)

Exprimati-va pararea!

Completează mai jos detaliile tale sau dă clic pe un icon pentru a te autentifica:

Logo WordPress.com

Comentezi folosind contul tău WordPress.com. Dezautentificare /  Schimbă )

Poză Twitter

Comentezi folosind contul tău Twitter. Dezautentificare /  Schimbă )

Fotografie Facebook

Comentezi folosind contul tău Facebook. Dezautentificare /  Schimbă )

Conectare la %s

Acest site folosește Akismet pentru a reduce spamul. Află cum sunt procesate datele comentariilor tale.