Microbiomul în oncologie pediatrică

Abstract

Microbiomul uman este alcătuit dintr-un set divers de microorganisme, care joacă un rol în mare parte cooperant în procese precum metabolismul și apărarea gazdei. Secvențierea genomică de generație următoare a acizilor nucleici bacterieni poate contribui acum la o înțelegere mult mai largă a diverselor organisme care compun microbiomul. Dovezile emergente sugerează mai multe roluri ale microbiomului în hematologie/oncologie pediatrică, inclusiv susceptibilitatea la boli infecțioase, răspunsul imun la neoplazie, contribuții la micromediul tumoral, precum și modificări la microbiom din chimioterapie și antibiotice cu consecințe neclare. În această revizuire, examinăm dovezile rolului microbiomului în hematologie/oncologie pediatrică, discutăm despre modul în care microbiomul poate fi modulat și sugerăm întrebări cheie care necesită o explorare suplimentară.

Cancer. Manuscris de autor; disponibil în PMC 2021 15 august.

Publicat în forma finală editată ca:Cancer. 15 august 2020; 126(16): 3629–3637.

Publicat online 13 iunie 2020. doi:  10.1002/cncr.33030

PMCID: PMC7678566NIHMSID: NIHMS1646551PMID: 32533793

Seth J. Rotz , MD 1 și Christopher E. Dandoy , MD, MS 2

Informații despre autor Informații privind drepturile de autor și licență Declinare a răspunderii

Introducere

Microbiomul uman este alcătuit dintr-un set divers de microorganisme, care joacă un rol în mare parte cooperant în procese precum metabolismul și apărarea gazdei. 1 Microbiomul este format din toate organismele rezidente pe și în corpul uman, dar este concentrat într-o mare măsură în tractul digestiv. În special, diferitele compartimente (de exemplu pielea, naratele, cavitatea bucală, stomacul, vaginul etc.) au propriile lor microbiomi. Deși microbiomul bacterian a fost studiat cel mai frecvent, pot fi examinate și alte tipuri de microorganisme care sunt implicate în crearea unor ecosisteme complicate, cum ar fi microbiomul fungic (micobiomul) și viromul. 2 – 4Ca și alte ecosisteme, compoziția microbiomului unui individ este în continuă schimbare. Cu toate acestea, modificări mai mari pot fi, de asemenea, mediate de introducerea sau distrugerea unor grupuri microbiene particulare prin modificări ale dietei, antibiotice sau alte mijloace. 1 tabelul 1rezumă câțiva termeni obișnuiți utilizați în analiza microbiomului, care vor fi folosiți pe parcursul acestei revizuiri.

Tabelul 1.

Termeni obișnuiți utilizați în analiza microbiomului

Diversitatea AlfaO măsură a diversității speciilor într-o singură locație. Adică diversitatea bacteriilor în cavitatea bucală a unei singure persoane
Diversitate betaDiferența în compoziția comunității între două site-uri. Adică cât de asemănători sunt microbiomii intestinali din cazuri și controale.
Indicele ShannonO măsurare cantitativă a diversității alfa care ține cont atât de cantitatea de specii, cât și de distribuția speciilor.
Secvențierea ARNr 16SSecvențierea a aproximativ 150-300 de perechi de baze ale subunității ARN ribozomal 16S. Poate fi folosit de obicei pentru a analiza diferențele taxonomice la sau peste nivelul speciei (dar nu la nivelul subspeciei)
MetagenomulGenomul colectiv al populației de microorganisme care locuiește într-o comunitate. Adică întregul ADN bacterian din intestinul gros al unei persoane
MetatranscriptomARN-ul transcris colectiv al populației de microorganisme care locuiește într-o comunitate. Diferă de metagenom deoarece aceasta este o măsură a expresiei genelor, mai degrabă decât a prezenței genei.
DominanțaO abundență relativă crescută a unei singure specii
ComensalUn tip de simbioză în care o specie beneficiază, dar cealaltă nu este nici ajutată, nici vătămată.
DisbiozaO stare de perturbare a structurii normale a microbiomului.
PrebioticUn supliment alimentar sau nutritiv care modifică activitatea sau crește cantitatea unui tip sau tipuri de microorganisme.
ProbioticeleMicroorganisme vii, cum ar fi lactobacilul , care se găsesc în suplimente sau alimente care pot modifica microbiomul
Unitate taxonomică operațională (OTU)Cea mai mică unitate filogenetică descrisă de variații în secvențierea ARNr 16S. Diferența de <1-3% în secvențele de ARNr 16S a fost folosită în mod obișnuit pentru a defini o OTU. 1

Deschide într-o fereastră separată

Pentru a studia microbiomul, probele sunt supuse mai întâi extracției de acid nucleic. Secvențierea poate fi apoi efectuată în mai multe moduri. Taxonii bacterieni individuali au o subunitate unică de ARN ribozomal (ARNr) 16S. Secvențierea a aproximativ 150-300 de perechi de baze ale ARNr 16S poate fi utilizată în mod obișnuit pentru a analiza diferențele taxonomice la sau peste nivelul speciei (dar nu la nivelul subspeciei). Analiza secvenței ampliconilor cu distanțier transcris intern (ITS) poate fi efectuată într-un mod analog pentru a determina taxoni fungici. 5Progresele recente în secvențierea de generație următoare permit detectarea în timp util a compoziției și funcției microbiene. Mai multe detalii cu privire la specii, subspecii sau prezența unor gene specifice (de exemplu, rezistența la antibiotice) pot fi obținute prin secvențierea metagenomică, deși acest proces necesită mai mult resurse. 6 – 8 Speciile pot fi apoi grupate în cea mai mică unitate filogenetică posibilă, denumită Unitate taxonomică operațională (OTU; diferența de <1-3% în secvențele de ARNr 16S a fost folosită în mod obișnuit pentru a defini o OTU). 1Analiza diferitelor caracteristici ale OTU-urilor unui microbiom, cum ar fi abundența taxonilor (de exemplu, procentul de Firmicutes dintr-o probă) sau diversitatea alfa poate fi apoi determinată sau pot fi comparate mai multe microbiomi sau grupuri diferite de microbiomi (diversitate beta). Pe lângă analizarea care organisme sunt prezente, anchetatorii pot efectua și analiza metatranscriptomului pentru a determina ce ADN este transcris activ sau analiza metabolomului pentru a înțelege ce molecule mici (adică în sângele periferic sau în respirație) sunt produse de organismele prezente în microbiom. 9

Costurile scăzute și puterea de calcul crescută necesare pentru a procesa cantități mari de date de secvențiere a acidului nucleic au permis investigații noi ale rolului microbiomului în boală. Deși relațiile sunt complexe, există interacțiuni importante între componentele comensale ale microbiomului și sănătatea gazdei. Perturbarea acestui echilibru poate duce la disbioză, o structură perturbată a microbiomului, care poate duce la dereglarea răspunsurilor gazdei sau la alte stări de boală. 1 Microbiomul copiilor are mai multe diferențe față de cel al adulților. 10 – 13 Diferențele de microbiom sunt evidente la începutul sugarului între sugarii hrăniți cu lapte și lapte cu lapte praf, iar diversitatea microbiomului avansează rapid în primii câțiva ani de viață. 1314 Apar diferențe legate de vârstă între abundența speciilor microbiene, precum și prevalența genelor bacteriene individuale care codifică enzime și alte căi critice. 13

În cadrul oncologiei pediatrice, disbioza poate apărea ca răspuns la antibiotice, chimioterapie și radiații care pot afecta funcționarea barierei de apărare și modificări ale dietei și nutriției. 6 , 15 – 18 Alterările microbiomului joacă un rol în dezvoltarea mai multor tipuri de infecții la o populație imunocompromisă. 19 Răspunsurile gazdei la microbiom pot schimba funcția sistemului imunitar, modificând răspunsurile grefă-versus-gazdă și grefă-versus-leucemie în contextul transplantului de celule hematopoietice (HCT) și modificând răspunsurile la tratamentele de imunoterapie. 20 – 23 În cele din urmă, dovezi mai noi sugerează că microbiomul joacă un rol în micromediul tumoral, dezvoltarea malignităților și poate fi asociat cu efecte tardive. 24 – 26 În această revizuire, examinăm dovezile rolului microbiomului în hematologie / oncologie pediatrică, discutăm cum poate fi modulat microbiomul. În plus, vă sugerăm întrebări cheie care necesită o explorare suplimentară, care sunt rezumate în tabelul 2.

Întrebări cheie pentru analiza microbiomului în oncologie pediatrică

Modificări ale microbiomului în răspunsul la terapia canceruluiCe clase de antibiotice și ce factori clinici sunt cel mai probabil să conducă la dominarea intestinală?Ce factori clinici în afara utilizării antibioticelor duc la modificări semnificative clinic ale microbiomului? Acești factori rămân semnificativi atunci când se ajustează pentru expunerea la antibiotice?Controlul mediului poate duce la o perturbare mai mică a microbiomului? Adică administrarea chimioterapiei în ambulatoriu vs. în spitale modifică apariția disbiozei?
Microbiomul și bolile infecțioaseCare sunt componentele cruciale ale microbiomului care duc la rezistența la dominație de către o singură specie?Tratamentul preventiv al dominației intestinale poate preveni infecțiile fluxului sanguin?Cum modifică utilizarea antibioticelor profilactice microbiomul?Care sunt caracteristicile unui microbiom fungic sănătos și perturbat la copii și adolescenți și disbioza microbiomului fungic prezice infecția cu boală fungică invazivă?
Microbiomul și sistemul imunitarModulează microbiomul răspunsul la imunoterapii, inclusiv inhibitori ai punctelor de control, terapia celulară, terapia cu anticorpi sau vaccinurile antitumorale? Dacă da, cum?Poate fi modulat microbiomul în așa fel încât să îmbunătățească răspunsurile la imunoterapie?Diferă microbiomul pediatric într-un mod semnificativ în comparație cu adulții, deoarece ar putea afecta eficacitatea într-o tumoră cu histologie sau factori genetici similari? Dacă da, care sunt biomarkerii importanți?Ce supraviețuitori pe termen lung continuă să aibă răspunsuri afectate la vaccinuri și acest lucru este afectat deloc de microbiom?Care antibiotice înainte sau în timpul HCT sunt cele mai asociate cu riscul de GVHD?Ce specii sau produse metabolice ale microbiomului sunt cele mai asociate cu GVHD sau efectele grefă versus leucemie?
Microbiomul și eficacitatea și toxicitatea chimioterapieiCe chimioterapii sunt modificate de metabolismul microbiomului?Este necesar contactul local (de exemplu, micromediul tumoral) pentru ca metabolismul să modifice impactul chimioterapiei? Adică organismele intestinale care metabolizează chimioterapia modifică eficacitatea chimioterapiei respective asupra unei tumori îndepărtate?Rezistența microbiomului sau degradarea chimioterapiei poate fi depășită prin antibiotice specifice sau alte terapii? Dar toxicitățile?
Micromediul tumoral, microbiomul și relația cu dezvoltarea canceruluiMicrobiomul are un impact asupra neoplaziei în afecțiunile maligne la copii, așa cum o are pentru unele tipuri de cancer la adulți? Dacă da, prin ce mecanisme?Este micromediul microbiom diferit la copii și la pacienții adulți cu aceeași malignitate histologică?Se pot folosi semnături unice de microbiom pentru a diferenția cancerul de țesutul necanceros?
Efecte târziiAlterările microbiomului persistă mulți ani după tratamentul cancerului? Dacă da, prin ce diferă de subiecții sănătoși și ce factori sunt cel mai probabil asociați cu aceste modificări?Modificările strategiilor de tratament (adică antibiotice cu spectru mai îngust, de-escaladarea precoce a antibioticelor) pot duce la scăderea disbiozei la supraviețuitorii pe termen lung?Alterările persistente ale microbiomului sunt asociate cu efecte tardive specifice (de exemplu rezistența la insulină, cardiomiopatie)?Modularea microbiomului poate ameliora efectele tardive? Anumite intervenții (de exemplu, dieta) refac microbiomul la o stare pre-tratament sau îl restabilește mai rapid?Afectează microbiomul răspunsul la re-vaccinare după chimioterapie?
Modularea microbiomuluiCare sunt cele mai eficiente moduri de a modula microbiomul?Care sunt pașii necesari pentru a modula în siguranță microbiomul prin transplant fecal?Pot fi utilizate medicamentele care afectează microbiomul, dar nu celulele gazdă pentru a transforma în mod eficient produsele metabolice ale microbiomului?

Deschide într-o fereastră separată

Modificări ale microbiomului în răspunsul la terapia cancerului

Administrarea de antibiotice joacă în mod clar un rol în disbioza intestinală la populația generală. 27 , 28 De asemenea, pacienții cărora li s-a efectuat HCT sau pacienții pediatrici supuși chimioterapiei convenționale au demonstrat, de asemenea, reduceri ale diversității microbiomului cu expunerea la antibiotice6 , 29 , 30 Modul în care aceste modificări afectează rezultatele tratamentului este o zonă de investigare activă. Expunerea non-antibiotice în timpul tratamentului pentru cancer și HCT poate duce, de asemenea, la o pierdere a diversității microbiomului. 19 , 31Hakim, et al. a studiat probe de fecale la 199 de copii cu leucemie limfoblastică acută (ALL). În timpul ciclurilor intensive de chimioterapie, diversitatea microbiomului a scăzut, în timp ce după cicluri mai puțin intensive, diversitatea și-a revenit la nivelurile de referință. 16Deși diversitatea alfa a revenit, eșantioanele aveau compoziția modificată a taxonilor specifici în comparație cu valoarea inițială. Interesant în acest studiu, expunerea la antibiotice nu a fost asociată cu diversitatea alfa în timpul vreunei faze specifice de chimioterapie și nici nu a fost detectată o asociere pentru expunerea la antibiotice și dominanța unui singur taxon. Un studiu al adulților supuși HCT autolog pentru limfom non-Hodgkin a comparat probe de fecale înainte și după chimioterapia condiționată la subiecți care nu au primit antibiotice. În acest studiu, diversitatea alfa a fost redusă după chimioterapie, la fel ca și componentele multiple ale metabolomului. 17 Împreună, aceste studii demonstrează impactul direct al chimioterapiei (independent de antibiotice) asupra compoziției microbiomului.

Pe lângă antibiotice și chimioterapie, dieta și nutriția joacă un rol în determinarea compoziției și structurii microbiomului. De exemplu, pacienții cu HCT cu aport oral minim au o diversitate microbiană mai mică și taxoni microbieni abundenți diferit în comparație cu pacienții cu un aport oral mai mic. Cu toate acestea, studiile privind impactul nutriției enterale asupra restabilirii unui microbiom de sănătate sunt mai puțin clare. 15 , 32 Determinarea oportunităților de a menține un microbiom sănătos, în afara chimioterapiei și antibioticelor, prin intervenția în compoziția nutrițională a mediului pacientului este un domeniu care necesită cercetări suplimentare.

Mergi la:

Microbiomul și bolile infecțioase

Clostridium difficile reprezintă o infecție clasică care apare în cadrul unui microbiom perturbat. Aproximativ o treime dintre pacienții oncologici pediatrici sunt colonizați cu Clostridium difficile 33 , iar utilizarea antibioticelor cu spectru larg în timpul tratamentului crește riscul de infecție clinică cu Clostridium difficile . Mai recent, infecțiile fluxului sanguin au fost legate de disbioza intestinală. 19 , 30 Într-un studiu controlat randomizat, sa constatat că profilaxia cu levofloxacină previne bacteriemia la copiii cu leucemie acută supuși chimioterapiei intensive. 34 Interesant, în acest studiu, levofloxacina a dus, de asemenea, la scăderea Clostridium difficileinfecție care se poate datora unei expuneri antimicrobiene mai puțin terapeutice în grupul de profilaxie. 34

Microbiomul intestinal ajută la digestie, protejează împotriva translocării bacteriilor și ciupercilor în sistemul circulator, reglează funcția metabolică și modifică răspunsul imunitar al gazdei. 35 Diversitatea microbiomului intestinal a fost folosită pentru a descrie sănătatea generală a intestinului, iar diversitatea a fost folosită în studiile microbiomului ca un simplu indicator al „sănătății” generale a microbiomului. La pacienții supuși HCT și cei care primesc chimioterapie și/sau radiații, leziunea barierei mucoase duce la translocarea bacteriilor printr-o mucoasă neintactă. 36 , 37 În plus, HCT este asociat cu pierderea diversității microbiomului gazdă despre care se crede că apare din chimioterapie și radiații 31 , utilizarea de antibiotice empirice și infecții.38 , precum și modificările dietei și ale nutriției 39 – 41 Infecțiile fluxului sanguin în perioadele de neutropenie apar în principal dintr-o sursă gastrointestinală. 19 , 42 , 43 Translocarea microbilor intestinali este precedată de o transformare în microbiomul gastrointestinal, în care rezistența la colonizare patogenă și organismele comensale sunt pierdute, ducând la creșterea excesivă de către o singură specie (dominare), precum și la leziunea barierei mucoase. 19 În timpul HCT, diversitatea și stabilitatea florei intestinale sunt perturbate, ducând la dominarea bacteriilor asociate cu bacteriemie ulterioară. 30 De fapt, Tamburini, et al. au găsit primitori adulți de HCT cuInfecțiile cu Escherichia coli și Klebsiella pneumoniae au avut colonizare intestinală concomitentă cu aceste organisme. 44 La adulții cu leucemie mieloidă acută, diversitatea alfa mai scăzută a scaunului la momentul inițial a fost asociată cu dezvoltarea complicațiilor infecțioase în timpul chimioterapiei de inducție, iar pacienții care au pierdut diversitatea microbiană în timpul tratamentului pentru o complicație infecțioasă au avut mai multe șanse de a dezvolta infecție în următoarele 90 de zile. 45 De asemenea, la pacienții oncologici pediatrici, diferențele în compoziția microbiană gastrointestinală la internarea în spital au fost asociate cu infecții ulterioare ale fluxului sanguin. 46 La copiii cu LLA, dominația microbiomul intestinal de către Enterococcaceaesau Streptococcaceae au prezis infecția în blocurile ulterioare de chimioterapie. 16 Luate împreună, aceste studii sugerează că disbioza precede infecțiile fluxului sanguin la pacienții imunocompromiși. Studiile viitoare vor trebui să identifice componentele cruciale ale microbiomului care duc la rezistența la dominație de către o singură specie și ce strategii pot fi utilizate pentru a reduce riscul de infecție. În plus, rolul microbiomului fungic în dezvoltarea bolilor fungice invazive necesită explorare.

Copiii imunocompromiși prezintă, de asemenea, un risc crescut de infecții pulmonare și o cauză infecțioasă clară nu poate fi adesea delimitată, în ciuda unei analize clinice a lichidului de lavaj bronhoalveolar (BAL). Secvențierea metagenomică a fluidului BAL pentru mai multe clase de organisme (bacterii, ciuperci, viruși etc.) a fost explorată ca mijloc de creștere a randamentului diagnosticului. 47 , 48 Într-un studiu pe 34 de copii imunocompromiși supuși secvențierii metagenomice a probelor BAL, potențialii agenți patogeni au fost detectați în jumătate din probele care au fost anterior negative prin diagnosticul clinic. 48Mai multe organisme potențial patogene au fost omniprezente în majoritatea specimenelor, dar o cauză potențială a putut fi distinsă prin identificarea organismelor aberante statistice. În același studiu, probele cu valori aberante bacteriene au scăzut semnificativ alfa-diversitatea, ceea ce sugerează că potențiala disbioză a microbiomului pulmonar este asociată cu infecția pulmonară. În plus, într-un studiu al pacienților adulți cu HCT supuși BAL, subiecții cu agenți patogeni confirmați au avut o diversitate mai mică decât cei cu infecții puțin probabile sau incerte. 47 Împreună, aceste studii evidențiază rolul potențial al microbiomului în bolile infecțioase pulmonare în rândul gazdelor imunodeprimate.

Mergi la:

Microbiomul și sistemul imunitar

Interacțiunea dintre microbiom și sistemul imunitar a fost din ce în ce mai studiată în cadrul HCT. Prin studierea unei cohorte de pacienți cu HCT la douăsprezece zile după transplant, Jenq și colab. a constatat că diversitatea crescută a microbiotei a fost asociată cu o mortalitate redusă legată de boala grefă versus gazdă (GVHD), 49 care a fost ulterior confirmată. 22 Diversitatea scăzută a microbiomului este, de asemenea, asociată cu mortalitatea legată de transplant chiar și după ajustarea pentru mai mulți factori de risc suplimentari. 40 Utilizarea antibioticelor cu spectru larg în timpul pacienților cu HCT alogenic a fost asociată cu o mortalitate crescută legată de GVHD, probabil din cauza impactului asupra organismelor comensale. 38În consecință, multe centre se îndreaptă către evitarea utilizării empirice a antibioticelor pentru controlul cu spectru larg al organismelor anaerobe în cadrul HCT, deși sunt necesare mai multe studii. 50 În plus față de această dovadă că microbiomul este implicat în morbiditatea legată de GVHD și HCT, datele emergente sugerează că microbiomul este important în prevenirea recăderilor. Peled și colab. a examinat scaunul a 541 de beneficiari allo-HCT prin secvențierea 16S și a constatat că acei subiecți cu o abundență mai mare de Eubacterium lomosum au avut un risc scăzut de recidivă sau progresie a bolii atât într-un set de descoperire, cât și într-un set de validare21 Deși acest studiu nu a analizat mecanismul de asociere dintre Eubacterium lomosumsi recidiva, asocierea a fost cea mai puternica la pacientii care au primit o grefa completa de celule T, sugerand o relatie potentiala cu un raspuns grefa-versus-leucemie.

Pe lângă rolul potențial al microbiomului în modularea unui răspuns imun în HCT, dovezile sugerează că eficacitatea inhibitorilor punctelor de control imunitare depinde de microbiom. În două studii asupra pacienților cu melanom, diversitatea bacteriană mai mare și abundența relativă a speciilor bacteriene au fost asociate cu răspunsuri favorabile la inhibitorii punctelor de control. 20 , 51 De asemenea, a fost detectată o asociere între utilizarea antibioticelor și eficacitatea inhibitorului punctului de control în cancerul pulmonar cu celule renale avansate și non-microcelulare. 52 Inhibitorii punctelor de control imunitare sunt mai puțin obișnuiți în oncologia pediatrică, dar s-au dovedit promițători în unele boli, cum ar fi limfomul Hodgkin și non-Hodgkin. 53 , 54Va fi important să înțelegem dacă eficacitatea acestei clase de medicamente este afectată de microbiom și, dacă da, dacă diferențele dintre microbiomii pediatrici și adulți modifică eficacitatea sau toxicitatea.

Există o variație substanțială între răspunsul imun individual la vaccinări și mai multe studii au arătat că microbiomul intestinal este asociat cu răspunsul la vaccin. 55 , 56 În plus, cu imunitate preexistentă scăzută, pierderea microbiomului prin antibiotice afectează răspunsul anticorpilor la provocarea vaccinului. 55 Supraviețuitorii de cancer la copii necesită adesea revaccinarea după tratament, iar deteriorările microbiomului pot afecta eficacitatea acestor vaccinuri. Supraviețuitorii pe termen lung rămân expuși unui risc crescut de infecții după tratament, 57iar un răspuns afectat la vaccinare ar putea juca un rol. Pentru pacienții cu afecțiuni maligne active, sunt necesare, de asemenea, studii suplimentare pentru a înțelege răspunsul la vaccinurile antitumorale și potențiala interacțiune cu microbiomul.

Mergi la:

Microbiomul și eficacitatea și toxicitatea chimioterapiei

În plus față de imunomodulare, microbiomul poate modifica eficacitatea și toxicitatea chimioterapiei prin translocarea bacteriană, metabolismul medicamentelor pentru chimioterapie și degradarea enzimelor și alte efecte ale diversității și variației reduse58 Cel mai direct, într-un model de șoarece de cancer de colon s-a descoperit că bacteriile intratumorale metabolizează gemcitabina conducând la rezistență chimioterapeutică, care a fost depășită cu terapia cu antibiotice. 7 , 59 În experimentele cu linii celulare in vitro , eficacitatea uciderii celulelor canceroase cu medicamente chimioterapice este influențată de prezența diferitelor specii de bacterii, unele îmbunătățind distrugerea celulelor, iar altele scad eficacitatea. 60Într-un model de limfom de șoarece, tratamentul cu un cocktail de antibiotice a condus la o regresie inferioară a cancerului cu utilizarea chimioterapiei cu platină. 7 , 61 Mai multe alte publicații care utilizează modele de șoarece au demonstrat rolul microbiomului în modularea răspunsului la chimioterapie. 7 , 58

Bacteriile intestinale joacă un rol în modularea toxicității chimioterapiei. 58 Un exemplu clasic în acest sens este diareea cu debut tardiv cu medicamentul irinotecan. Metabolitul inactiv irinotecan SN-38G este convertit înapoi în metabolitul activ SN-38 de către glucuronidazele bacteriene intestinale conducând la toxicitate intestinală. 62 Utilizarea cefalosporinelor în asociere cu irinotecan poate ameliora diareea tardivă și permite o creștere mai mare a dozei de irinotecan la copii și adolescenți. 62 , 63 Mai recent, diferite semnături de bază ale microbiomului intestinal au fost asociate cu metabolismul diferențial al irinotecanului. 64 Dovezile preclinice emergente sugerează un rol al microbiomului în modularea toxicității altor agenți multipli.7 , 58 De exemplu, durerea neuropatică indusă de paclitaxel pare să fie efectuată de microbiom prin proliferarea microgliei în măduva spinării. 65 Studiile clinice la pacienții oncologici pediatrici (adică semnăturile microbiomi diferențiate și constipația asociată cu vincristină) vor fi interesante.

Micromediul tumoral, microbiomul și relația cu dezvoltarea cancerului

Deși, din cunoștințele noastre, niciun studiu până în prezent nu a analizat microbiomul ca o componentă a micromediului tumoral în cancerul pediatric, sunt disponibile exemple ilustrative din afecțiunile maligne mai frecvente la adulți. Microbiota influențează neoplazia prin modificarea micromediului tumoral local prin efectele asupra imunității mucoasei și remodelarea locală a țesuturilor. 66 Cancerul colorectal este un exemplu prototip al acestui fenomen, deoarece micromediul tumoral este în contact constant cu cantități mari de organisme intestinale. 67 – 69 Adenoamele de colon sunt îmbogățite pentru Fusobacterium (care este de obicei un constituent rar al microbiomului) și în modelele de șoarece de cancer de colon Fusobacterium nucleatum accelerează creșterea tumorii.67 , 68 Deși incidența cancerului colorectal la adolescenți și adulții tineri a crescut recent, 70 nu se știe dacă relația cu Fusobacterium este relevantă pentru această descoperire, dar merită o explorare suplimentară.

Analog cu cancerul de colon, diferențe în abundența taxonilor microbiomului au fost observate și în tampoanele cu microbiom orale ale pacienților cu cancer de cap și gât. 71 De fapt, probele histologice dintre tumora pereche și țesutul normal la pacienții cu carcinom cu celule scuamoase ale capului și gâtului au demonstrat, de asemenea, taxoni abundenți diferit. 72 Spre deosebire de colon sau cavitatea bucală, țesutul mamar s-a considerat istoric a fi steril sau are concentrații scăzute de microbi. Mai recent, țesutul mamar de la pacienții cu cancer și cei non-cancer a fost comparat și s-a constatat că microbiomii țesutului mamar al pacienților cu cancer se grupează diferit față de pacienții fără cancer, determinat de abundența relativă a Methylobacterium . 26Rolul exact pe care acești microbi îl pot juca și fezabilitatea utilizării microbiomului ca biomarker pentru boală justifică investigații suplimentare.

Relația dintre viruși precum virusul Epstein-Barr și mai multe boli maligne pediatrice a fost bine caracterizată. 73 Cu toate acestea, se știe puțin despre impactul infecției sau al încărcăturilor în microbiom și despre dezvoltarea altor afecțiuni maligne pediatrice, care nu sunt direct determinate de genomul viral. De exemplu, expunerea microbiană mai devreme în viață pare să protejeze împotriva LLA din copilărie. 25 , 74 , 75 De asemenea, studiile pe gemeni la adolescenți și adulți tineri au arătat că comportamentul susceptibil de a produce expunerea orală la microbi scad riscul de apariție a limfomului Hodgkin. 76Deși natura exactă a expunerilor microbiene sau a infecțiilor la inițierea acestor afecțiuni maligne hematologice este necunoscută, aceasta sugerează un rol potențial al microbiomului în dezvoltarea malignității.

Mergi la:

Microbiomul și efectele târzii ale tratamentului cancerului

Până în anul 2020, în Statele Unite vor exista aproximativ 500.000 de supraviețuitori ai cancerului infantil. 77 Printre supraviețuitorii pe termen lung, ratele afecțiunilor cronice severe de sănătate rămân destul de ridicate. 78 La nou-născuți și copiii mici, tratamentul cu antibiotice duce la modificări pe termen lung ale microbiomului. 14 , 79 , 80 Deși terapia cancerului modifică în mod clar microbiomul în timpul tratamentului, este mai puțin clar dacă aceste modificări persistă pe termen lung. 16 Într-un mic studiu pe 13 adolescenți și adulți tineri supraviețuitori ai limfomului Hodgkin și martori gemeni (8 dizigoți, 5 monozigoți), supraviețuitorii au avut mai puține OTU în probele fecale comparativ cu controlul co-gemeni. 81Chua și colab. au studiat supraviețuitorii adulți ai LLA din copilărie din Malaezia, comparând 73 de supraviețuitori care au fost în medie optsprezece ani după terapie, comparativ cu 61 de martori sănătoși. 24 În acest studiu, controalele au fost recrutate în rândul lucrărilor de asistență medicală, frați și alți voluntari și au fost comparate pentru sex și etnie, deși nici subiecții, nici controalele nu au fost excluse pentru utilizarea recentă a antibioticelor. Subiecții aveau compoziția modificată a taxonilor și scăderea diversității alfa a bacteriilor din tampoanele anale în comparație cu martorii sănătoși folosind secvențierea ARNr 16S.

Rămâne de văzut dacă modificări persistente ale microbiomului vor fi observate în studii mai mari sau mai eterogene ale supraviețuitorilor, deși disbioza a fost legată de mai multe afecțiuni cronice în populația generală. 82 – 86 De exemplu, utilizarea antibioticelor la sugar este asociată cu un risc crescut de obezitate. 86 Mai multe studii asupra supraviețuitorilor de cancer în copilărie au demonstrat rate crescute de obezitate, sindrom metabolic și boli cardiovasculare, în special în cadrul unor subgrupuri specifice. 87 – 94 Unii au propus că tratamentul cancerului poate duce la reconstituirea microbiomului cu organisme proinflamatorii care cresc riscul de sindrom metabolic. 95De fapt, supraviețuitorii pe termen lung ai LLA prezintă dovezi de inflamație cronică cu creșteri ale citokinelor multiple în comparație cu martorii. 96 Chua și colab. a demonstrat asocieri modeste între taxonii bacterieni și interleukina-6 și proteina C reactivă, deși rolul istoricului cancerului, chimioterapiei și antibioticelor în aceste asocieri a fost neclar. 24 Următoarea fază II a studiului PETALE va compara caracteristicile microbiomului și fenotipurile clinice la 85 de supraviețuitori ai LAL din Canada. 97În plus, studiul CHEMO-GUT va evalua longitudinal microbiota intestinală în primele șase luni după chimioterapie la 50 de copii și adulți tineri cu tumori solide și va determina dacă există asocieri între microbiotă și parametrii imunitari, metabolici, cognitivi și psihologici. 98 Deși aceste studii ar trebui să abordeze unele dintre întrebările cheie ale rolului microbiomului în modularea efectelor tardive, există întrebări suplimentare și sunt necesare studii viitoare.

Mergi la:

Modularea microbiomului

Deoarece microbiomul poate fi în mod clar modificat la o stare de disbioză prin antibiotice, chimioterapie sau alte afecțiuni, sunt folosite mai multe strategii pentru a încerca să readuceți microbiomul la o stare de sănătate. Prebioticele sunt suplimente alimentare sau nutritive care pot induce creșterea sau activitatea organismelor comensale benefice (adică fibrele alimentare). Deoarece prebioticele nu sunt organisme vii, ele sunt în general considerate a fi cea mai sigură intervenție de luat în considerare la gazdele imunodeprimate (deși nu au fost efectuate studii controlate randomizate). Probioticele sunt microbi ingerați pe cale orală care pot fi administrați ca medicament (adică o singură sau mai multe specii bacteriene într-o capsulă) sau pot face parte din dietă (adică iaurt). Sunt disponibile date limitate pentru a determina eficacitatea acestor prebiotice sau probiotice în cadrul oncologiei pediatrice.Lactobacillus plantarum îeste in cercetare in prevenirea dezvoltării bolii acute gastrointestinale grefa împotriva gazdă la copiii și adolescenții supuși HCT alogenic donator alternativNCT03057054 ). În afara oncologiei, pe măsură ce alte domenii învață despre produsele metabolice critice ale microbiomului, se dezvoltă medicamente care vizează căi bacteriene specifice, dar lasă intacte celulele gazdă, 99 și tehnici similare pot fi în cele din urmă benefice pentru pacienții oncologici pediatrici.

Având în vedere asocierea cu disbioză și GVHD în cadrul HCT, transplantul de microbiotă fecală a fost utilizat pentru a diversifica microbiomul. 100 , 101 Rapoarte recente sugerează că transplantul de microbiotă fecală poate înlocui un rezervor enteric de agenți patogeni și gene de rezistență la antibiotice cu spectru larg și poate duce la restabilirea unui microbiom sănătos 102 , 103 . Deși transplantul de microbiotă fecală a fost utilizat pentru alte indicații (de exemplu, infecția refractară cu Clostridium difficile ) și, în general, considerat a fi sigur, au apărut două cazuri recente în care Escherichia coli producătoare de beta-lactamaze cu spectru extins au fost transmise de la un donator de scaun la gazde imunocompromise, ducând la bacteriemie și într-un caz la moarte. 104 Determinarea siguranței acestor transplanturi, a organismelor comensale cruciale și a donatorilor optimi va fi crucială pentru a avansa această terapie.

Mergi la:

Concluzie

Rolul microbiomului în practica oncologiei pediatrice tocmai iese la iveală. Până în prezent, multe studii au demonstrat asocieri clare cu microbiomul, dar sunt limitate de o lipsă generală de studii mecaniciste care să confirme o relație cauză-efect. Multe dintre datele disponibile sunt extrapolate din studii preclinice sau adulți. În domeniul oncologiei pediatrice, au fost publicate mai multe studii în cadrul HCT și al tumorilor hematologice maligne, poate din cauza confortului. Din punct de vedere logistic, probele de scaun nu sunt ușor de colectat în ambulatoriu (în special în pediatrie), iar un procent mare de tratament pentru HCT și malignități hematologice se efectuează în spital. Alternativ, anchetatorii pediatrici care studiază microbiomul în HCT sau afecțiunile hematologice maligne pot urmări pur și simplu date intrigante publicate de colegii adulți. Oricum, studii suplimentare ale tumorilor solide pediatrice sunt cu siguranță necesare pentru a avansa domeniul. În plus, mai multe provocări computaționale și statistice rămân în domeniul analizei microbiomului.105 Aceste probleme vor trebui reconciliate pentru a îmbunătăți înțelegerea noastră a rezultatelor studiului translațional pentru a implementa eficient strategiile clinice. Mai multe fațete ale microbiomului sunt pregătite pentru explorare, iar impactul acestei cercetări este probabil să modifice practica oncologiei pediatrice în viitor.

Mergi la:

Mulțumiri

Această lucrare este susținută parțial de un grant de la NIH NCATS 2KL2TR002547 (SJR). Conținutul este responsabilitatea exclusivă a autorilor și nu reprezintă neapărat opiniile oficiale ale National Institutes of Health.

Mergi la:

Note de subsol

Autorii nu raportează niciun conflict de interese financiare

Mergi la:

Referințe

1. 

Cho I, Blaser MJ. Microbiomul uman: la interfața dintre sănătate și boală . Nat Rev Genet . 2012; 13 : 260–270. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]2. 

Cui L, Morris A, Ghedin E. The human mycobiome in health and disease . Genomul Med . 2013; 5 : 63. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]3. 

Huseyin CE, O’Toole PW, Cotter PD, Scanlan PD. Ciuperci uitate – micobiomul intestinal în sănătatea umană și boli . FEMS Microbiol Rev. 2017; 41 : 479–511. [ PubMed ] [ Google Scholar ]4. 

Minot S, Sinha R, Chen J, et al. Viromul intestinal uman: variație inter-individuală și răspuns dinamic la dietă . Genom Res . 2011; 21 : 1616–1625. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]5. 

White JR, Maddox C, White O, Angiuoli SV, Fricke WF. CloVR-ITS: conductă automată de analiză a secvenței ampliconilor cu distanțiere transcrisă internă pentru caracterizarea microbiotei fungice . Microbiomul . 2013; 1 : 6. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]6. 

Nearing JT, Connors J, Whitehouse S, et al. Complicațiile infecțioase sunt asociate cu modificări ale microbiomului intestinal la pacienții pediatrici cu leucemie limfoblastică acută . Front Cell Infect Microbiol . 2019; 9 : 28. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]7. 

Panebianco C, Andriulli A, Pazienza V. Farmacomicrobiomics : exploatarea interacțiunilor medicament-microbiotă în terapiile anticancer . Microbiomul . 2018; 6 : 92. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]8. 

Wang WL, Xu SY, Ren ZG, Tao L, Jiang JW, Zheng SS. Aplicarea metagenomicii în microbiomul intestinal uman . World J Gastroenterol . 2015; 21 : 803–814. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]9. 

Hamilton BK, Rybicki LA, Grove D, et al. Analiza respirației în boala grefă-versus-gazdă gastrointestinală după transplantul de celule hematopoietice alogene . Sânge Adv . 2019; 3 : 2732–2737. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]10. 

Carr EJ, Dooley J, Garcia-Perez JE, et al. Compoziția celulară a sistemului imunitar uman este modelată de vârstă și conviețuire . Nat Immunol . 2016; 17 : 461–468. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]11. 

Pasolli E, Asnicar F, Manara S, et al. Diversitate extinsă neexplorată a microbiomului uman, dezvăluită de peste 150.000 de genomi din metagenomi care acoperă vârsta, geografia și stilul de viață . Celula . 2019; 176 : 649–662 e620. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]12. 

Odamaki T, Kato K, Sugahara H, et al. Modificări legate de vârstă în compoziția microbiotei intestinale de la nou-născut la centenar: un studiu transversal . BMC Microbiol . 2016; 16 : 90. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]13. 

Yatsunenko T, Rey FE, Manary MJ, et al. Microbiomul intestinal uman văzut în funcție de vârstă și geografie . Natura . 2012; 486 : 222–227. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]14. 

Gasparrini AJ, Wang B, Sun X, et al. Semnături metagenomice persistente ale spitalizării timpurii și tratamentului cu antibiotice în microbiota intestinală și resistomul sugarului . Nat Microbiol . 2019; 4 : 2285–2297. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]15. 

Andersen S, Staudacher H, Weber N, et al. Studiu pilot care investighează efectul nutriției enterale și parenterale asupra microbiomului gastrointestinal post-transplant alogenic . Br J Haematol . 2019. [ PubMed ] [ Google Scholar ]16. 

Hakim H, Dallas R, Wolf J, et al. Compoziția microbiomului intestinal prezice riscul de infecție în timpul chimioterapiei la copiii cu leucemie limfoblastică acută . Clin Infect Dis . 2018; 67 : 541–548. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]17. 

Montassier E, Gastinne T, Vangay P, et al. Disbioza determinată de chimioterapie în microbiomul intestinal . Aliment Pharmacol Ther . 2015; 42 : 515–528. [ PubMed ] [ Google Scholar ]18. 

Sahly N, Moustafa A, Zaghloul M, Salem TZ. Efectul radioterapiei asupra microbiomului intestinal la pacienții pediatrici cu cancer: un studiu pilot . PeerJ . 2019; 7 : e7683. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]19. 

Dandoy CE, Alonso PB. MBI-LCBI și CLABSI: mai mult decât curățarea liniei . Transplant de măduvă osoasă . 2019; 54 : 1932–1939. [ PubMed ] [ Google Scholar ]20. 

Gopalakrishnan V, Spencer CN, Nezi L, et al. Microbiomul intestinal modulează răspunsul la imunoterapia anti-PD-1 la pacienții cu melanom . Știința . 2018; 359 : 97–103. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]21. 

Peled JU, Devlin SM, Staffas A, et al. Microbiota intestinală și recidiva după transplantul de celule hematopoietice . J Clin Oncol . 2017; 35 : 1650–1659. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]22. 

Peled JU, Gomes ALC, Devlin SM, et al. Microbiota ca predictor al mortalității în transplantul alogen de celule hematopoietice . N Engl J Med . 2020; 382 : 822–834. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]23. 

Peled JU, Hanash AM, Jenq RR. Rolul mucoasei intestinale în GVHD gastrointestinal acut . Sânge . 2016; 128 : 2395–2402. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]24. 

Chua LL, Rajasuriar R, Azanan MS, et al. Diversitate microbiană redusă la supraviețuitorii adulți ai leucemiei limfoblastice acute din copilărie și asociații microbiene cu activare imună crescută . Microbiomul . 2017; 5 : 35. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]25. 

Greaves M Un mecanism cauzal pentru leucemia limfoblastică acută din copilărie . Nat Rev Cancer . 2018; 18 : 471–484. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]26. 

Wang H, Altemus J, Niazi F și colab. Țesut mamar, microbiomi orali și urinari în cancerul de sân . Oncotarget . 2017; 8 : 88122–88138. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]27. 

Consorțiul HMP. Structura, funcția și diversitatea microbiomului uman sănătos . Natura . 2012; 486 : 207–214. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]28. 

Dethlefsen L, Relman DA. Recuperare incompletă și răspunsuri individualizate ale microbiotei intestinale distale umane la perturbarea repetată a antibioticelor . Proc Natl Acad Sci USA . 2011; 108 Suppl 1 : 4554–4561. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]29. 

Chua LL, Rajasuriar R, Lim YAL, Woo YL, Loke P, Ariffin H. Modificări temporale în profilul microbiotei intestinale la copiii cu leucemie limfoblastică acută înainte de începerea, în timpul și post-încetarea chimioterapiei . BMC Cancer . 2020; 20 : 151. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]30. 

Taur Y, Xavier JB, Lipuma L, et al. Dominația intestinală și riscul de bacteriemie la pacienții supuși transplantului alogen de celule stem hematopoietice . Clin Infect Dis . 2012; 55 : 905–914. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]31. 

Wang W, Xu S, Ren Z, Jiang J, Zheng S. Microbiota intestinală și transplantul alogen . J Transl Med . 2015; 13 : 275. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]32. 

D’Amico F, Biagi E, Rampelli S, et al. Nutriția enterală la pacienții pediatrici supuși SCT hematopoietic promovează recuperarea homeostaziei microbiomului intestinal . Nutrienți . 2019;11. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]33. 

Dominguez SR, Dolan SA, West K, et al. Rata ridicată de colonizare și eliminarea prelungită a Clostridium difficile la pacienții oncologici pediatrici . Clin Infect Dis . 2014; 59 : 401–403. [ PubMed ] [ Google Scholar ]34. 

Alexander S, Fisher BT, Gaur AH, et al. Efectul profilaxiei cu levofloxacină asupra bacteriemiei la copiii cu leucemie acută sau în curs de transplant de celule stem hematopoietice: un studiu clinic randomizat . JAMA . 2018; 320 : 995–1004. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]35. 

Tuddenham S, Sears CL. Microbiomul intestinal și sănătatea . Curr Opin Infect Dis . 2015; 28 : 464–470. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]36. 

Wardill HR, Bowen JM. Disfuncția barierei mucoase indusă de chimioterapie: o revizuire actualizată a rolului joncțiunilor strânse intestinale . Curr Opin Suport Palliat Care . 2013; 7 : 155–161. [ PubMed ] [ Google Scholar ]37. 

Dandoy CE, Haslam D, Lane A, et al. Sarcina medicală, factorii de risc și rezultatele leziunilor barierei mucoase Infecții ale fluxului sanguin confirmate în laborator după transplantul de celule stem . Transplant de măduvă sanguină Biol . 2016; 22 : 1671–1677. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]38. 

Shono Y, Docampo MD, Peled JU, et al. Creșterea mortalității cauzate de GVHD cu utilizarea antibioticelor cu spectru larg după transplantul alogenic de celule stem hematopoietice la pacienți umani și șoareci . Sci Transl Med . 2016; 8 : 339ra371. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]39. 

Singh RK, Chang HW, Yan D și colab. Influența dietei asupra microbiomului intestinal și implicațiile asupra sănătății umane . J Transl Med . 2017; 15 : 73. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]40. 

Taur Y, Jenq RR, Perales MA, et al. Efectele diversității bacteriene a tractului intestinal asupra mortalității în urma transplantului alogen de celule stem hematopoietice . Sânge . 2014; 124 : 1174–1182. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]41. 

Taur Y, Pamer EG. Microbiota intestinală și susceptibilitatea la infecții la pacienții imunocompromiși . Curr Opin Infect Dis . 2013; 26 : 332–337. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]42. 

Dandoy CE, Haslam D, Lane A, et al. Sarcina medicală, factorii de risc și rezultatele leziunilor barierei mucoase Infecții ale fluxului sanguin confirmate în laborator după transplantul de celule stem . Transplant de măduvă sanguină Biol . 2016; 22 : 1671–1677. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]43. 

Dandoy CE, Kim S, Chen M, et al. Incidența, factorii de risc și rezultatele pacienților care dezvoltă leziuni ale barierei mucoase – infecții ale fluxului sanguin confirmate de laborator în primele 100 de zile după transplantul de celule stem hematopoietice alogene . JAMA Netw Open . 2020; 3 : e1918668. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]44. 

Tamburini FB, Andermann TM, Tkachenko E, Senchyna F, Banaei N, Bhatt AS. Identificarea cu precizie a diverșilor agenți patogeni din fluxul sanguin din microbiomul intestinal . Nat Med . 2018; 24 : 1809–1814. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]45. 

Galloway-Peña J, Smith D, Sahasrabhojane P, și colab. Rolul microbiomului gastrointestinal în complicațiile infecțioase în timpul chimioterapiei de inducție pentru leucemia mieloidă acută . Rac . 2016. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]46. 

​​Nycz BT, Dominguez SR, Friedman D, et al. Evaluarea infecțiilor în sânge, a infecțiilor cu Clostridium difficile și a microbiotei intestinale la pacienții pediatrici cu oncologie . PLoS One . 2018; 13 : e0191232. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]47. 

Langelier C, Zinter MS, Kalantar K, et al. Secvențierea metagenomică detectează agenți patogeni respiratori la pacienții cu transplant de celule hematopoietice . Am J Respir Crit Care Med . 2018; 197 : 524–528. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]48. 

Zinter MS, Dvorak CC, Mayday MY, et al. Secvențierea metagenomică pulmonară sugerează infecții ratate la copiii imunocompromiși . Clin Infect Dis . 2019; 68 : 1847–1855. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]49. 

Jenq RR, Taur Y, Devlin SM, et al. Blautia intestinală este asociată cu o scădere a decesului din boala grefă versus gazdă . Transplant de măduvă sanguină Biol . 2015; 21 : 1373–1383. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]50. 

Shono Y, van den Brink MRM. Utilizarea empirice a antibioticelor în transplantul de celule hematopoietice alogene: ar trebui să evităm acoperirea anaerobă? Sânge Adv . 2017; 1 : 2325–2328. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]51. 

Matson V, Fessler J, Bao R, et al. Microbiomul comensal este asociat cu eficacitatea anti-PD-1 la pacienții cu melanom metastatic . Știința . 2018; 359 : 104–108. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]52. 

Derosa L, Hellmann MD, Spaziano M, et al. Asocierea negativă a antibioticelor asupra activității clinice a inhibitorilor punctului de control imun la pacienții cu cancer pulmonar avansat cu celule renale și non-microcelulare . Ann Oncol . 2018; 29 : 1437–1444. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]53. 

Merryman RW, Armand P, Wright KT, Rodig SJ. Blocarea punctelor de control în limfomul Hodgkin și non-Hodgkin . Sânge Adv . 2017; 1 : 2643–2654. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]54. 

Dilly-Feldis M, Aladjidi N, Refait JK, Parrens M, Ducassou S, Rullier A. Expresia PD-1/PD-L1 în limfoamele Hodgkin clasice pentru copii . Pediatr Blood Cancer . 2019; 66 : e27571. [ PubMed ] [ Google Scholar ]55. 

Hagan T, Cortese M, Rouphael N, et al. Perturbarea microbiomului intestinal determinată de antibiotice modifică imunitatea la vaccinuri la oameni . Celula . 2019; 178 : 1313–1328 e1313. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]56. 

Zimmermann P, Curtis N. Influența microbiomului intestinal asupra răspunsurilor la vaccin . Vaccin . 2018; 36 : 4433–4439. [ PubMed ] [ Google Scholar ]57. 

Pelland-Marcotte MC, Pole JD, Hwee J, et al. Riscul de infecții pe termen lung după tratamentul leucemiei în copilărie: un studiu de cohortă bazat pe populație folosind date administrative de sănătate . J Clin Oncol . 2019; 37 : 2651–2660. [ PubMed ] [ Google Scholar ]58. 

Alexander JL, Wilson ID, Teare J, Marchesi JR, Nicholson JK, Kinross JM. Modularea microbiotei intestinale a eficacității și toxicității chimioterapiei . Nat Rev Gastroenterol Hepatol . 2017; 14 : 356–365. [ PubMed ] [ Google Scholar ]59. 

Geller LT, Barzily-Rokni M, Danino T, et al. Rolul potențial al bacteriilor intratumorale în mediarea rezistenței tumorii la medicamentul chimioterapeutic gemcitabină . Știința . 2017; 357 : 1156–1160. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]60. 

Lehouritis P, Cummins J, Stanton M, et al. Bacteriile locale afectează eficacitatea medicamentelor chimioterapeutice . Rep științific . 2015; 5 : 14554. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]61. 

Iida N, Dzutsev A, Stewart CA, et al. Bacteriile comensale controlează răspunsul cancerului la terapie prin modularea micromediului tumoral . Știința . 2013; 342 : 967–970. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]62. 

Wagner LM, Crews KR, Stewart CF, et al. Reducerea diareei asociate cu irinotecan la copii . Pediatr Blood Cancer . 2008; 50 : 201–207. [ PubMed ] [ Google Scholar ]63. 

McGregor LM, Stewart CF, Crews KR, et al. Creșterea dozei de irinotecan intravenos utilizând cefpodoximă orală: un studiu de fază I la copii și adolescenți cu tumori solide refractare . Pediatr Blood Cancer . 2012; 58 : 372–379. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]64. 

Guthrie L, Gupta S, Daily J, Kelly L. Semnăturile microbiomului uman ale metabolismului diferenţial al medicamentelor pentru cancerul colorectal . NPJ Biofilms Microbiomi . 2017; 3 : 27. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]65. 

Ramakrishna C, Corleto J, Ruegger PM, et al. Rolul dominant al microbiotei intestinale în durerea neuropatică indusă de chimioterapie . Rep științific . 2019; 9 : 20324. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]66. 

Fulbright LE, Ellermann M, Arthur JC. Microbiomul și semnele distinctive ale cancerului . PLoS Pathog . 2017; 13 : e1006480. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]67. 

Castellarin M, Warren RL, Freeman JD, et al. Infecția cu Fusobacterium nucleatum este răspândită în carcinomul colorectal uman . Genom Res . 2012; 22 : 299–306. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]68. 

Kostic AD, Chun E, Robertson L, et al. Fusobacterium nucleatum potențează tumorigeneza intestinală și modulează micromediul imunitar tumoral . Microb gazdă celulară . 2013; 14 : 207–215. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]69. 

Marchesi JR, Dutilh BE, Hall N, et al. Spre microbiomul cancerului colorectal uman . PLoS One . 2011; 6 : e20447. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]70. 

Vuik FE, Nieuwenburg SA, Bardou M, et al. Creșterea incidenței cancerului colorectal la adulții tineri din Europa în ultimii 25 de ani . Gut . 2019; 68 : 1820–1826. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]71. 

Schmidt BL, Kuczynski J, Bhattacharya A, et al. Modificări ale abundenței microbiotei orale asociate cu cancerul oral . PLoS One . 2014; 9 : e98741. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]72. 

Wang H, Funchain P, Bebek G și colab. Diferențele microbiomice în tumoră și țesutul normal pereche în carcinoamele cu celule scuamoase ale capului și gâtului . Genomul Med . 2017; 9 : 14. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]73. 

Hsu JL, Glaser SL. Afecțiuni maligne asociate cu virusul Epstein-barr: modele epidemiologice și implicații etiologice . Crit Rev Oncol Hematol . 2000; 34 : 27–53. [ PubMed ] [ Google Scholar ]74. 

Gilham C, Peto J, Simpson J, et al. Îngrijirea de zi în copilărie și riscul de leucemie limfoblastică acută în copilărie: constatări din studiul caz-control din Regatul Unit . BMJ . 2005; 330 : 1294. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]75. 

Ma X, Buffler PA, Selvin S, et al. Frecvența la grădiniță și riscul de leucemie limfoblastică acută în copilărie . Br J Cancer . 2002; 86 : 1419–1424. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]76. 

Cozen W, Hamilton AS, Zhao P, et al. Un rol protector pentru expunerile orale timpurii în etiologia limfomului Hodgkin adulților tineri . Sânge . 2009; 114 : 4014–4020. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]77. 

Robison LL, Hudson MM. Supraviețuitorii cancerului în copilărie și adolescenți: riscuri și responsabilități pe tot parcursul vieții . Nat Rev Cancer . 2014; 14 : 61–70. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]78. 

Oeffinger KC, Mertens AC, Sklar CA, et al. Condiții cronice de sănătate la supraviețuitorii adulți ai cancerului infantil . N Engl J Med . 2006; 355 : 1572–1582. [ PubMed ] [ Google Scholar ]79. 

Korpela K, Salonen A, Virta LJ, et al. Microbiomul intestinal este legat de utilizarea antibioticelor de-a lungul vieții la copiii preșcolari finlandezi . Nat Commun . 2016; 7 : 10410. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]80. 

Yassour M, Vatanen T, Siljander H, et al. Istoria naturală a microbiomului intestinal al sugarului și impactul tratamentului cu antibiotice asupra diversității și stabilității tulpinilor bacteriene . Sci Transl Med . 2016; 8 : 343ra381. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]81. 

Cozen W, Yu G, Gail MH, et al. Diversitatea microbiotei fecale la supraviețuitorii limfomului Hodgkin la adolescenți/tineri adulți: un studiu pe gemeni . Br J Cancer . 2013; 108 : 1163–1167. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]82. 

Gibson PG, Foster PS. Astm 2014: de la monoclonali la microbiom . Lancet Respir Med . 2014; 2 : 956–958. [ PubMed ] [ Google Scholar ]83. 

Sun S, Lulla A, Sioda M, et al. Compoziția microbiotei intestinale și tensiunea arterială . Hipertensiune arterială . 2019; 73 : 998–1006. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]84. 

Franzosa EA, Sirota-Madi A, Avila-Pacheco J, et al. Structura microbiomului intestinal și activitatea metabolică în boala inflamatorie intestinală . Nat Microbiol . 2019; 4 : 293–305. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]85. 

Turnbaugh PJ, Hamady M, Yatsunenko T, et al. Un microbiom intestinal de bază la gemenii obezi și slabi . Natura . 2009; 457 : 480–484. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]86. 

Saari A, Virta LJ, Sankilampi U, Dunkel L, Saxen H. Expunerea la antibiotice în copilărie și riscul de a fi supraponderal în primele 24 de luni de viață . Pediatrie . 2015; 135 : 617–626. [ PubMed ] [ Google Scholar ]87. 

Baker KS, Chow E, Steinberger J. Sindromul metabolic și riscul cardiovascular la supraviețuitorii după transplantul de celule hematopoietice . Transplant de măduvă osoasă . 2012; 47 : 619–625. [ PubMed ] [ Google Scholar ]88. 

de Haas EC, Oosting SF, Lefrandt JD, Wolffenbuttel BH, Sleijfer DT, Gietema JA. Sindromul metabolic la supraviețuitorii de cancer . Lancet Oncol . 2010; 11 : 193–203. [ PubMed ] [ Google Scholar ]89. 

Garmey EG, Liu Q, Sklar CA, et al. Modificări longitudinale ale obezității și indicelui de masă corporală în rândul supraviețuitorilor adulți ai leucemiei limfoblastice acute din copilărie: un raport din Childhood Cancer Survivor Study . J Clin Oncol . 2008; 26 : 4639–4645. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]90. 

Neville KA, Cohn RJ, Steinbeck KS, Johnston K, Walker JL. Hiperinsulinemia, toleranța afectată la glucoză și diabetul zaharat la supraviețuitorii cancerului infantil: prevalență și factori de risc . J Clin Endocrinol Metab . 2006; 91 : 4401–4407. [ PubMed ] [ Google Scholar ]91. 

Oudin C, Auquier P, Bertrand Y, et al. Sindromul metabolic la adulții care au primit transplant de celule stem hematopoietice pentru leucemie acută a copilăriei: un studiu LEA . Transplant de măduvă osoasă . 2015; 50 : 1438–1444. [ PubMed ] [ Google Scholar ]92. 

Oudin C, Simeoni MC, Sirvent N, et al. Prevalența și factorii de risc ai sindromului metabolic la supraviețuitorii adulți ai leucemiei infantile . Sânge . 2011; 117 : 4442–4448. [ PubMed ] [ Google Scholar ]93. 

Rotz SJ, Ryan TD, Hlavaty J, George SA, El-Bietar J, Dandoy CE. Cardiotoxicitate și cardiomiopatie la copii și adulți tineri supraviețuitori ai transplantului de celule stem hematopoietice . Pediatr Blood Cancer . 2017;64. [ PubMed ] [ Google Scholar ]94. 

van Waas M, Neggers SJ, Pieters R, van den Heuvel-Eibrink MM. Componentele sindromului metabolic la 500 de adulți supraviețuitori pe termen lung ai cancerului infantil . Ann Oncol . 2010; 21 : 1121–1126. [ PubMed ] [ Google Scholar ]95. 

Rosen GP, ​​Nguyen HT, Shaibi GQ. Sindromul metabolic la supraviețuitorii de cancer la copii: o revizuire mecanică . Pediatr Blood Cancer . 2013; 60 : 1922–1928. [ PubMed ] [ Google Scholar ]96. 

Ariffin H, Azanan MS, Abd Ghafar SS, et al. Tinerii adulți supraviețuitori ai leucemiei limfoblastice acute din copilărie prezintă dovezi de inflamație cronică și îmbătrânire celulară . Rac . 2017; 123 : 4207–4214. [ PubMed ] [ Google Scholar ]97. 

Marcoux S, Drouin S, Laverdiere C, et al. Studiul PETALE: Efecte adverse tardive și biomarkeri la supraviețuitorii de leucemie limfoblastică acută din copilărie . Pediatr Blood Cancer . 2017;64. [ PubMed ] [ Google Scholar ]98. 

Deleemans JM, Chleilat F, Reimer RA, et al. Studiul chimio-intestinal: investigarea efectelor pe termen lung ale chimioterapiei asupra microbiotei intestinale, parametrii metabolici, imunitari, psihologici și cognitivi la tinerii adulți supraviețuitori ai cancerului; protocol de studiu . BMC Cancer . 2019; 19 : 1243. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]99. 

Roberts AB, Gu X, Buffa JA, et al. Dezvoltarea unui medicament neletal țintit pentru microbi intestinal pentru a inhiba potențialul de tromboză . Nat Med . 2018; 24 : 1407–1417. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]100. 

DeFilipp Z, Peled JU, Li S, et al. Transplantul de microbiotă fecală terță parte după allo-HCT reconstituie diversitatea microbiomului . Sânge Adv . 2018; 2 : 745–753. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]101. 

DeFilipp Z, Hohmann E, Jenq RR, Chen YB. Transplant de microbiotă fecală: restaurarea microbiomului lezat după transplantul de celule hematopoietice alogene . Transplant de măduvă sanguină Biol . 2019; 25 : e17–e22. [ PubMed ] [ Google Scholar ]102. 

Crum-Cianflone ​​NF, Sullivan E, Ballon-Landa G. Transplantul de microbiotă fecală și rezolvarea cu succes a colonizării organismelor rezistente la multidrog . Jurnal de microbiologie clinică . 2015; 53 : 1986–1989. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]103. 

Ubeda C, Bucci V, Caballero S, et al. Microbiota intestinală care conține speciile Barnesiella vindecă colonizarea Enterococcus faecium rezistentă la vancomicină . Infecție și imunitate . 2013; 81 : 965–973. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]104. 

DeFilipp Z, Bloom PP, Torres Soto M, et al. Bacteremia E. coli rezistentă la medicamente transmisă prin transplant de microbiotă fecală . N Engl J Med . 2019; 381 : 2043–2050. [ PubMed ] [ Google Scholar ]105. 

Tsilimigras MC, Fodor AA. Analiza datelor compoziționale a microbiomului: elemente fundamentale, instrumente și provocări . Ann Epidemiol . 2016; 26 : 330–335. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

Exprimati-va pararea!

Completează mai jos detaliile tale sau dă clic pe un icon pentru a te autentifica:

Logo WordPress.com

Comentezi folosind contul tău WordPress.com. Dezautentificare /  Schimbă )

Poză Twitter

Comentezi folosind contul tău Twitter. Dezautentificare /  Schimbă )

Fotografie Facebook

Comentezi folosind contul tău Facebook. Dezautentificare /  Schimbă )

Conectare la %s

Acest site folosește Akismet pentru a reduce spamul. Află cum sunt procesate datele comentariilor tale.