Carcinogeneza. doi: 10.1093/carcin/bgaa050 PMCID: PMC7566319PMID: 32458980
Rinat Yerushalmi , 1, 2 Sharon Bargil , 1 Yaara Ber , 3 Rachel Ozlavo ,3 Tuval Sivan , 3 Yael Rapson , 2, 4 Adi Pomerantz ,
1 Daliah Tsoref , 1 Eran Sharon , 5 Opher Caspi , 1, 2 Ahuvah Grubsrein , 2, 4și David Margel 2, 3
Informații despre autor Note despre articol Informații privind drepturile de autor și licență Declinare a răspunderii
Abstract
Femeile care poartă mutația BRCA prezintă un risc ridicat de cancer de sân pe parcursul vieții, dar nu există un consens cu privire la o strategie de chimioprevenție eficientă și sigură. Un număr mare de dovezi sugerează că 3,3-diindolilmetanul (DIM), un dimer de indol-3-carbinol găsit în legumele crucifere, poate preveni carcinogeneza și dezvoltarea tumorii. Scopul principal al acestui studiu prospectiv cu un singur braț a fost să investigheze efectul suplimentării DIM asupra densității sânilor, un factor predictiv recunoscut al riscului de cancer de sân. Participanții au fost 23 de femei BRCA sănătoasepurtători (vârsta medie 47 de ani; 78% în postmenopauză) care au fost tratați cu DIM oral 100 mg × 1/zi timp de 1 an. Cantitatea de țesut fibroglandular (FGT) și îmbunătățirea parenchimală de fundal (BPE) la imagistica prin rezonanță magnetică (RMN) efectuată înainte și după intervenție a fost notată de doi radiologi experți independenți folosind sistemul de date de raportare și imagistică a sânilor. Rezultatele au arătat o scădere a scorului mediu pentru cantitatea de FGT de la 2,8 ± 0,8 la debut la 2,65 ± 0,84 după 1 an ( P = 0,031), fără o modificare semnificativă a BPE ( P = 0,429). Un grup de femei netratate cu DIM, care se potrivesc cu starea de vârstă și menopauză, din clinica BRCA , nu a prezentat o modificare semnificativă a cantității de FGT ( P = 0,33) sau BPE ( P= 0,814) într-un an paralel. Nivelul mediu de estradiol a scăzut de la 159 la 102 pmol/l ( P = 0,01), iar nivelul mediu de testosteron a scăzut de la 0,42 la 0,31 pmol/l ( P = 0,007). Efectele secundare au fost de gradul 1. În concluzie, suplimentarea de 1 an cu DIM 100 mg × 1/zi la purtătorii BRCA a fost asociată cu o scădere semnificativă a cantității de FGT la RMN. Sunt necesare studii randomizate mai mari pentru a corobora aceste constatări.
Introducere
Femeile care poartă mutația genei BRCA prezintă un risc ridicat de dezvoltare a cancerului de sân, ajungând la 80% de-a lungul vieții ( 1 , 2 ). În prezent, nu există un consens cu privire la o strategie de chimioprevenție eficientă și sigură. Prin urmare, pe lângă supravegherea activă, purtătorii mutației BRCA sunt trimiși pentru salpingo-ooforectomie bilaterală și instruiți să ia în considerare mastectomia bilaterală ca o strategie de reducere a riscului ( 3 ).
Există o mulțime de dovezi care sugerează că 3,3-diindolilmetanul (DIM), un dimer al indol-3-carbinolului găsit în legumele crucifere, poate preveni carcinogeneza, dezvoltarea tumorii ( 4-7 ) și poate schimba metabolismul estrogenului în postmenopauză sănătoasă. femei ( 8 ). Metabolismul estrogenului joacă un rol cauzal în cancerul de sân ( 9-11 ). Ovarele produc estrogen sub forma moleculelor părinte estronă și estradiol, care pot fi hidroxilate ireversibil prin diferite căi ( 12-15 ).). Hidroxilarea la pozițiile C-2, C-4 sau C-16 ale inelului steroizi produce metaboliți de estrogen care diferă în biodisponibilitatea lor pentru țesuturile mamare și activarea receptorilor de estrogeni. Numeroase studii au arătat că raportul dintre diferiții metaboliți este corelat cu riscul de cancer de sân ( 12-15 ). De exemplu, 2-hidroxilarea mai extinsă a estrogenilor părinți (raport 2:16) este asociată cu un risc mai scăzut de cancer de sân, iar metilarea mai puțin extinsă a catecolilor potențial genotoxici din calea 4-hidroxilare este asociată cu un risc mai mare de cancer de sân ( 10 ). Mai mult, mai multe studii au arătat că DIM induce apoptoza în celulele canceroase și previne dezvoltarea cancerului la modelele animale ( 16-18 ).). Aceste constatări, confirmate și de alții ( 19-22 ), susțin rațiunea investigării utilizării DIM pentru a preveni dezvoltarea sau recurența cancerului de sân. Unele studii au sugerat posibile alte beneficii la purtătorii BRCA ( 23 , 24 ).
Densitatea sânilor este un surogat bine stabilit pentru prezicerea riscului de cancer de sân ( 25-27 ). Studiul pivot de prevenire, NSABP-P1, a arătat că printre femeile din brațul tamoxifen, o scădere a densității mamografice cu cel puțin 10% a fost asociată cu o reducere cu 63% a riscului de cancer mamar, în timp ce o scădere mai mică a densității nu a fost benefică. ( 28 ). Studiile ulterioare au arătat că densitatea sânilor ar putea fi măsurată și prin imagistica prin rezonanță magnetică (RMN) prin cantitatea de țesut fibroglandular (FGT) și îmbunătățirea parenchimatosului de fundal (BPE), definiția potrivită cu densitatea sânilor mamografiei. O creștere a acestor factori este asociată cu o probabilitate mai mare de dezvoltare a cancerului de sân ( 29 , 30 ).). Scopul prezentului studiu a fost de a investiga impactul unui an de suplimentare a DIM asupra densității sânilor RMN și a metabolismului estrogenului la purtătorii BRCA sănătoși. Am căutat să determinăm potențialul DIM ca strategie eficientă și sigură pentru a reduce riscul de dezvoltare a cancerului de sân.
Cadrul și femeile
Un studiu prospectiv de intervenție cu un singur braț a fost efectuat în Centrul Davidoff al Centrului Medical Rabin, un spital terțiar afiliat unei universități. Participanții au fost femei purtătoare BRCA sănătoase care au participat la Davidoff BRCAclinica. Criteriile de includere au fost vârsta peste 18 ani și valoarea inițială RMN FGT și BPE > 1 (Breast Imaging Reporting and Data System [BI-RADS] scor 1-4). Criteriile de excludere au fost mastectomia preventivă anterioară a sânului, descoperirea unei leziuni potențial canceroase la imagistica de sân, sarcina curentă sau planificată, prezența unei comorbidități severe, cum ar fi boala renală sau hepatică și alergia cunoscută la DIM. Fiecare femeie din cohortă a fost comparată în funcție de vârstă (în decurs de 3 ani) și starea de menopauză cu o femeie care frecventează clinica care nu a participat la studiu și care a suferit RMN mamar într-un an paralel.
Dalessandri et al. au raportat că suplimentarea cu DIM la o doză de 108 mg/zi timp de 30 de zile a crescut excrețiile urinare de 2-hidroxiestronă la femeile aflate în postmenopauză cu antecedente de cancer de sân ( 22 ). Datele de farmacocinetică au demonstrat o relație liniară doză-expunere pentru DIM în intervalul 50-300 mg. Dozele de DIM de până la 200 mg au fost bine tolerate de subiecții sănătoși. Doza a fost setată la 100 mg × 1 pe zi pentru a reprezenta cea mai bună biodisponibilitate cu cele mai puține efecte secundare raportate. ( 31 )
Suplimentul alimentar DIM (DIM-Evail TM ) a fost donat de Designs for Health (Suffield, CT). Fiecare capsulă softgel conține 100 mg diindolimetan și ingredientele suplimentare au fost trigliceride cu lanț mediu, vitamina E, lecitină de floarea soarelui; gelatina, apa purificata, glicerina si annatto (ingrediente softgel). Compania nu a avut acces la femei sau date. Studiul a fost aprobat de Comitetul de etică instituțional local (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02197000 ).
Studiul obiectivelor
Obiectiv primar
Obiectivul principal al studiului a fost o modificare a cantității de FGT a sânului RMN și a măsurătorilor BPE de la înainte până la după 1 an de suplimentare orală zilnică cu 100 mg × 1/zi DIM. Rezultatul primar a fost evaluat folosind BI-RADS (vezi tehnica RMN). Scanările RMN ale femeilor netratate cu DIM care au participat la clinică într-un an paralel au fost evaluate pentru aceleași obiective primare.
Obiective secundare
Obiectivele secundare ale studiului au fost o modificare a metabolismului estrogenului urinar și a profilului hormonal seric de la înainte până la după 1 an de suplimentare cu DIM, efectele secundare ale DIM și evenimentele maligne în timpul intervenției.
Măsurarea biomarkerului
Participanții au fost testați folosind kitul 0142 Estronex® Profile (Metametrix, Duluth, GA) la inițierea studiului și din nou după 1 an. Prima urină de dimineață a fost colectată. Femeile aflate în premenopauză au fost instruite să efectueze colectarea urinei în zilele 18-25 ale ciclului menstrual; testarea de urmărire a fost efectuată în zilele corespunzătoare ale ciclului. Probele au fost expediate la Genova Diagnostics (Duluth, GA) și analizate pentru șase metaboliți estrogeni urinari pe baza metodei de spectrometrie de masă tandem cu cromatografie lichidă ultra-performanță, după cum urmează: 2-hidroxiestronă, 2-hidroxiestradiol, 4-hidroxiestronă, 16a-hidroxiestronă, 2- metoxiestronă și 4-metoxiestronă. Raportul de testare a furnizat și rezultatele pentru 2-hidroxiestronă + 2-hidroxiestradiol, raportul hidroxiestrogen 2/16 și 2-hidroxiestronă/2-metoxiestronă.
Profilul hormonal seric a fost evaluat la laboratorul din Centrul Medical Rabin la inițierea studiului și după 1 an. Analiza a inclus nivelurile de hormon foliculostimulant, hormon luteinizant, estradiol, progesteron, prolactină, testosteron, globulină care leagă hormonii sexuali și hormonul de stimulare a tiroidei.
Tehnica RMN
Am efectuat RMN mamar la momentul inițial și după 1 an de suplimentare cu DIM. Imagistica a fost efectuată în conformitate cu ghidurile Rețelei Naționale de Cancer Comprehensive/Societatea Americană de Oncologie Clinică.
RMN mamar a fost efectuat cu un aparat 3T sau 1.5T (3T Ingenia și 1.5T Achieva, Philips Medical Systems, Best, Olanda). Femeile au fost examinate în poziția culcat cu o bobină de sân bilaterală, cu 16 canale (Mammotrak, Philips Medical Systems). Inițial, a fost utilizată o secvență axială T2w turbo spin-echo (TSE) pentru ambele intensități de câmp, cu timp de ecou (TE) 120 ms, rezoluție în plan de 1 mm și lățime a secțiunii de 3 mm cu spațiu zero. Aceasta a fost urmată de o secvență T2w TSE cu suprimarea grăsimii SPAIR. Pentru imagistica 3T, a fost utilizată o secvență 2D cu aceeași rezoluție și TE 70 ms. La 1,5T, a fost utilizată o secvență 3D Vista cu timp de repetiție/TE 2000/280 ms, rezoluție în plan de 0,8 mm și lățimea secțiunii de 2 mm reconstruită la 1 mm. Secvența 3D dinamică cu suprimarea grăsimii SPAIR a fost realizată folosind șase dinamice cu aproximativ 64 s per dinamică pentru ambele intensități de câmp. La 3T, unghiul de răsturnare a fost de 12° cu timp de repetiție/TE 6,3/3,0 ms, rezoluție în plan de 0,8 mm și lățimea feliei de 1,8 mm reconstruită la 0,9 mm. La 1,5 T, unghiul de răsturnare a fost de 10° cu timp de repetiție/TE 6,6/3,2 ms, rezoluție în plan de 1,2 mm și lățimea secțiunii de 1,8 mm reconstruită la 0,9 mm.
Cantitatea calitativă de FGT și BPE au fost evaluate pe imaginile RMN de către doi radiologi instruiți de bursă cu o specialitate în imagistica sânilor (AG și YR), care au fost orbiti unul față de raportul celuilalt, precum și de momentul testului în raport cu DIM. intervenţie. Cantitatea de FTG a fost marcată în conformitate cu categoriile BI-RADS, după cum urmează: (i) aproape în întregime grăsime, (ii) zone împrăștiate de FGT, (iii) FGT eterogen sau (iv) cantitate extremă de FGT. Constatările BPE au fost revizuite pe baza cantității de îmbunătățire a FGT pe primele imagini postcontrast și clasificate, în conformitate cu BI-RADS, ca (i) minime, (ii) ușoare, (iii) moderate sau (iv) marcate. . Imaginile de scădere și de proiecție cu intensitate maximă au fost create prin scăderea imaginii ponderate T1 neamplificate din imaginea inițială cu contrast îmbunătățit.32 ). La femeile aflate în premenopauză, RMN a fost efectuat în zilele recomandate 7-15 ale ciclului.
Urmare
Femeile au fost rugate să raporteze imediat toate efectele secundare. În perioada de studiu, femeile au fost contactate telefonic o dată pe lună pentru a verifica dacă într-adevăr toate efectele secundare au fost raportate și pentru a verifica aderența. Examenul fizic a fost efectuat la clinică la fiecare 4 luni. Imagistica sânilor a fost repetată anual.
analize statistice
Deoarece fiecare femeie a servit drept control propriu, am efectuat o analiză per-protocol pentru cei care au finalizat studiul. Testul t potrivit a fost utilizat pentru a compara scorurile medii BI-RADS ale cantității de FGT și BPE de la înainte până la după 1 an de suplimentare cu DIM. Probabilitatea de eroare de tip I asociată cu acest test al ipotezei nule a fost stabilită la 0,05.
Pentru analiza de sensibilitate au fost utilizate datele femeilor clinice potrivite. Diferențele în profilul hormonal de la înainte și după tratament au fost testate folosind testul exact al lui Fisher. Pentru toate analizele a fost folosită versiunea SAS 9.2.
Rezultate
Caracteristicile pacientului
Dintre cele 52 de femei care au fost evaluate pentru eligibilitatea pentru studiu, 40 au semnat formularul de consimțământ informat. Douăzeci și trei de femei au încheiat un an de intervenție. Diagrama de flux CONSORT înfigura 1prezintă selecția cohortei finale pentru studiu.
Diagrama fluxului consort care arată selecția pacienților pentru studiu.
Vârsta mediană a grupului de studiu a fost de 47,1 ani (interval: 35-71,3). Optsprezece femei aveau mutația BRCA1 , iar cinci femei aveau mutația BRCA2 . Optsprezece femei (78%) erau în postmenopauză la debutul studiului, dintre care trei utilizau terapia de substituție hormonală (HRT) în timpul perioadei de studiu. Caracteristicile pacientului, inclusiv comorbiditățile și factorii de risc, sunt rezumate întabelul 1.
Tabelul 1:
Caracteristicile purtătorilor BRCA (Intervenție+Control)
| Caracteristici | Grup de intervenție ( n = 23) | Grupul de control ( n = 23) |
|---|---|---|
| Vârsta (an), mediana (interval) | 47,1 (35–71,3) | 47,3 (33,4–72,0) |
| Mutaţie | ||
| BRCA1 | 18 | 10 |
| 185delAG | 15 | 6 |
| 5382insC | 1 | 3 |
| c.3835delG | 1 | 0 |
| Tyr978X | 1 | 1 |
| BRCA2 | 5 | 13 |
| 6174delT | 4 | 13 |
| c.5549C>T;p.P1774L | 1 | 0 |
| Stare de menopauză | ||
| Postmenopauză | 18 | 19 |
| premenopauză | 5 | 4 |
| Istoricul familiei a , n | ||
| Orice caz de cancer | 23 | 23 |
| Cazuri de cancer mamar | 20 | 22 |
| Cazuri de cancer ovarian | 13 | 11 |
| Cazuri de cancer de pancreas | 2 | 4 |
| IMC, mediana (interval) | 24,46 (18,7–34,6) | 24,91 (18,9–35) |
| BSO | 17 | 18 |
| Statut de fumat, n | ||
| Nu a fumat niciodată | 20 | 21 |
| Actual fumător | 1 | 1 |
| Fost fumător | 2 | 1 |
| Nr. sarcini, mediana (interval) | 4 (1–9) | 3 (1–6) |
| Nr. copii, mediana (interval) | 3 (1–6) | 3 (1–5) |
| Activitate fizică (h/săptămână), mediană (interval) | 2 (0–5) | 2 (0–4) |
| Comorbidități, n | ||
| Hipotiroidismul | 3 | 2 |
| Hipertensiune | 3 | 1 |
| Dislipidemie | 9 | 4 |
| Boală cardiacă ischemică | 1 | 0 |
| Astm | 2 | 4 |
| BPOC | 1 | 1 |
| Diabet | 2 | 1 |
| Osteopenia/osteoporoza | 6 | 3 |
Deschide într-o fereastră separată
IMC, indicele de masă corporală; BSO, salpingo-ooforectomie bilaterală; BPOC, boală pulmonară obstructivă cronică.
o rudă de gradul I sau II.
Rezultatul primar
Scorul mediu BI-RADS pentru cantitatea de FGT a scăzut în timpul intervenției DIM de la 2,80 ± 0,8 la 2,65 ± 0,84, P = 0,031 (masa 2). Cantitatea de FGT a scăzut cu 0,6 la 30% dintre femei. Cele trei femei care au primit TSH nu au prezentat nicio modificare a densității țesutului mamar. La nicio femeie nu a existat o creștere a densității.Figura 2arată imagini RMN înainte și după 1 an de intervenție.
Masa 2.
Suma FGT pe RMN înainte și după intervenție (scor BI-RADS)
| Pacientul nr. | De bază | Dupa 12 luni | Direcția schimbării |
|---|---|---|---|
| 1 | 3.0 | 2.0 | ↓ |
| 2 | 3.0 | 2.5 | ↓ |
| 3 | 4.0 | 4.0 | — |
| 4 | 3.0 | 3.0 | — |
| 5 | 2.5 | 2.0 | ↓ |
| 6 | 2.5 | 2.5 | — |
| 7 | 2.0 | 2.5 | ↑ |
| 8 | 2.0 | 2.0 | — |
| 9 | 2.5 | 2.0 | ↓ |
| 10 | 2.0 | 2.0 | — |
| 11 | 2.0 | 2.0 | — |
| 12 | 2.0 | 2.0 | — |
| 13 | 3.5 | 3.5 | — |
| 14 | 4.0 | 3.5 | ↓ |
| 15 | 4.0 | 4.0 | — |
| 16 | 3.0 | 3.0 | — |
| 17 | 1.5 | 1.0 | ↓ |
| 18 | 3.0 | 3.0 | — |
| 19 | 3.0 | 2.5 | ↓ |
| 20 | 2.0 | 2.0 | — |
| 21 | 2.0 | 2.0 | — |
| 22 | 4.0 | 4.0 | — |
| 23 | 4.0 | 4.0 | — |
Deschide într-o fereastră separată
BI-RADS: Sistem de raportare și date pentru imagistică mamară (interval de scor: 1–4)
Screening RMN mamar la purtător BRCA de 43 de ani la momentul inițial și după 1 an de tratament DIM. (a) Primele imagini cu contrast sporit și scăzute cu suprimare a grăsimii ponderate axial T1. (b) Proiecție la intensitate minimă (MIP), imagini de reconstrucție. Rețineți reducerea BPE, precum și a cantității de FGT.
Nu a existat nicio modificare semnificativă statistic a scorurilor BPE de la înainte și după finalizarea intervenției (1,3 ± 5,7 față de 1,3 ± 1,73, P = 0,43;Tabelul 3). Două femei au arătat o creștere a scorurilor BPE.
Tabelul 3.
BPE pe RMN înainte și după intervenție (scor BI-RADS)
| Pacientul nr. | De bază | Dupa 12 luni | Direcția schimbării |
|---|---|---|---|
| 1 | 1.5 | 1.0 | ↓ |
| 2 | 1.0 | 1.0 | — |
| 3 | 1.0 | 1.0 | — |
| 4 | 2.0 | 2.0 | — |
| 5 | 1.0 | 1.0 | — |
| 6 | 2.5 | 2.5 | — |
| 7 | 1.0 | 1.0 | — |
| 8 | 1.0 | 1.0 | — |
| 9 | 1.0 | 1.0 | — |
| 10 | 1.0 | 1.0 | — |
| 11 | 1.0 | 1.0 | — |
| 12 | 2.0 | 1.0 | ↓ |
| 13 | 2.5 | 3.0 | ↑ |
| 14 | 1.0 | 1.0 | — |
| 15 | 1.0 | 1.0 | — |
| 16 | 1.0 | 1.0 | — |
| 17 | 1.0 | 1.0 | — |
| 18 | 2.0 | 2.0 | — |
| 19 | 1.0 | 1.0 | — |
| 20 | 1.0 | 1.0 | — |
| 21 | 1.0 | 1.0 | — |
| 22 | 1.0 | 1.0 | — |
| 23 | 2.5 | 3.5 | ↑ |
Deschide într-o fereastră separată
BI-RADS: Sistem de raportare și date pentru imagistica sânilor (interval de scor: 1–4).
Grupul potrivit nu a arătat nicio diferență semnificativă în cantitatea FGT: 2,28 ± 0,9 și 2,3 ± 0,89 după 1 an ( P = 0,33) sau în scorul BPE: 1,48 ± 0,66 față de 1,5 ± 0,6 ( P = 0,81) după un an de urmărire . Acordul între evaluatori (valoarea kappa) dintre cei doi radiologi a fost de 0,82 pentru densitate și 0,814 pentru BPE.
Rezultat secundar
Nivelul mediu de estradiol al grupului de studiu a scăzut de la 159 ± 116 la 102 ± 29 pmol/l ( P = 0,03), iar nivelul mediu de testosteron a scăzut de la 0,42 ± 0,37 la 0,31 ± 0,26 pmol/l ( P = 0,03). Nu s-au observat modificări semnificative ale nivelurilor de hormon foliculostimulant, hormon luteinizant, progesteron, prolactină, globulină care leagă hormonii sexuali sau hormonul de stimulare a tiroidei. Nu au existat modificări semnificative în niciunul dintre metaboliții urinari evaluați.
Efecte secundare
Trei femei au raportat o schimbare a mișcărilor intestinale. Patru femei s-au plâns de dureri de cap și una a avut greață. La un pacient cu dermatită atopică cunoscută, s-a dezvoltat eritem care a necesitat tratament cu steroizi sistemici. Toate efectele secundare au fost de gradul 1.
Evenimente maligne
O pacientă a fost diagnosticată cu cancer de sân invaziv cu ganglioni negativi (7 mm) la vârsta de 58 de ani, la 5 luni după începerea DIM. O revizuire a RMN-ului ei anterior a relevat o focalizare nespecifică de 3 mm, care a fost interpretată ca fiind benignă. O pacientă în vârstă de 44 de ani a fost trimisă pentru ooforectomie profilactică și a fost diagnosticată cu cancer ovarian în stadiul I la 16 luni după începerea DIM.
Discuţie
Acesta este primul studiu care examinează prospectiv impactul DIM (100 mg × 1/zi) asupra cantității de FGT și BPE asupra IRM mamar la purtătorii BRCA . Rezultatele au arătat o reducere semnificativă a cantității de FGT după 1 an de intervenție, fără modificarea BPE. În plus, nivelurile medii de estrogen și testosteron au scăzut. Nu au fost întâlnite probleme de siguranță și toate efectele secundare au fost de gradul 1.
În schimb, un studiu anterior randomizat, controlat cu placebo, pe 98 de pacienți cu cancer de sân tratați cu tamoxifen, nu a raportat niciun impact al DIM asupra densității sânilor măsurate atât pe mamografii, cât și pe scanările RMN ( 33 ). Cu toate acestea, există mai multe diferențe între acest studiu și al nostru. Cohorta noastră a fost formată din femei fără antecedente de cancer mamar, în timp ce studiul anterior a investigat DIM ca măsură preventivă secundară la pacienții cu cancer de sân. Autorii nu au menționat dacă vreunul dintre pacienți a fost BRCApurtător. Mai mult, în studiul de față, DIM a fost singura intervenție, în timp ce în studiul randomizat, toți pacienții au primit și tamoxifen, astfel încât impactul DIM nu a putut fi izolat. În cele din urmă, densitatea sânilor a fost obiectivul principal în studiul nostru, dar obiectivul secundar în studiul anterior.
Se știu puține despre DIM și efectul său asupra purtătorilor BRCA .
Kostopauolos și colab. ( 23 ) au urmărit purtători BRCA1 sănătoși care au luat DIM timp de 4-6 săptămâni. A fost observat un nivel crescut de ARN mesager, despre care autorii au sugerat că ar putea atenua efectul dăunător al mutației BRCA . Fan şi colab. ( 24 ) au sugerat că concentrațiile scăzute de DIM protejează împotriva stresului oxidativ în purtătorii BRCA1 .
Alții au raportat un impact al DIM asupra metaboliților estrogenului urinar ( 20 , 21 ). Acest lucru nu a fost arătat în studiul nostru, probabil din cauza dozei mici de DIM (100 mg × 1/zi). Rezultatele noastre sunt în conformitate cu studiul lui Nikitina și colab. ( 34 ), în care 4-6 săptămâni de DIM 300 mg/zi la 15 purtători BRCA nu au avut niciun efect asupra raportului hidroxiestrogen urinar 2:16.
Cea mai mare parte a literaturii de până acum privind densitatea sânilor s-a bazat pe mamografie. Întrucât unii dintre purtătorii BRCA din clinica noastră erau prea tineri pentru screening-ul mamografiei, am folosit cantitatea de FGT și BPE la scanările RMN ca obiective principale. În acest fel, am putea oferi participarea la studiu tuturor purtătorilor BRCA din clinică, indiferent de vârstă. Această abordare a fost susținută de studii care arată o concordanță substanțială între FGT volumetrică automatizată măsurată din mamografii digitale de screening și din scanări RMN, sugerând că RMN-ul ar putea fi utilizat în practica clinică pentru predicția și prevenirea riscurilor ( 35-37 ).). Un studiu al efectului modificărilor stilului de viață a atribuit în mod prospectiv scorurile BI-RADS de densitate a sânilor la 301 955 de femei cu vârsta de 30 de ani și mai mult care nu urmau TSH în postmenopauză ( 38 ). Au fost efectuate cel puțin două mamografii de screening în fiecare caz. Rezultatele au arătat o creștere a categoriei de densitate a sânilor la 19,6% din cohortă. Deși acești autori au evaluat modificările densității sânilor de-a lungul timpului folosind mamografie, este totuși interesant de observat diferența față de studiul nostru, în care niciuna dintre femeile care au luat DIM nu a arătat o creștere a cantității de FGT. Un studiu mai mic a folosit RMN 3D pentru a evalua densitatea sânilor la 16 femei tratate cu tamoxifen ( 39). După 2 ani, a existat o reducere medie de 5,8% a procentului de densitate a sânilor, care s-a corelat pozitiv cu procentul de bază al densității sânilor, susținând utilizarea RMN pentru a evalua densitatea sânilor în timpul tratamentului sistemic.
Există și alți factori care pot influența densitatea sânilor, cum ar fi ziua ciclului menstrual, consumul de alcool și utilizarea TSH. În studiul de față, nu au existat modificări în obiceiurile femeilor în timpul intervenției. Majoritatea au suferit salpingo-oforectomie bilaterală și, la cei care erau încă în premenopauză, RMN a fost efectuat în zilele recomandate 7-15 ale ciclului. Prin urmare, cel mai dominant factor cunoscut care ar fi putut influența valoarea FGT a fost creșterea de 1 an a vârstei ( 27 ). Este de remarcat faptul că niciuna dintre cele trei femei din cohorta noastră care au utilizat HRT nu a prezentat o scădere a cantității de FGT.
Deși scăderea observată a nivelurilor de estradiol și testosteron din sânge poate face parte din îmbătrânire ( 40 ), iar diferența față de înainte de intervenție a fost semnificativă statistic, nivelul de scădere a fost probabil insuficient pentru a afecta cantitatea de FGT. În concluzie, rezultatele noastre sugerează că suplimentul DIM poate avea un rol potențial în prevenirea primară a cancerului de sân la purtătorii BRCA sănătoși.
Principalele limitări ale acestui studiu au fost designul nerandomizat, durata de 1 an a intervenției într-o cohortă cu risc relativ ridicat de-a lungul vieții, dimensiunea relativ mică a eșantionului și valorile inițiale mai mari ale FGT/BPE la femeile clinice potrivite. Cu toate acestea, fiecare femeie a servit drept control propriu, ceea ce a făcut posibilă obținerea unor rezultate valide statistic, în ciuda numărului mic de femei. Comparația cu femeile potrivite susține potențialul intervenției DIM de a avea un impact real asupra densității sânilor. În plus, doi radiologi cu înaltă experiență au examinat separat scanările RMN, cu rezultate similare.
Pe scurt, nevoia purtătorilor BRCA sănătoși pentru un mijloc sigur și eficient de prevenire a cancerului de sân este în prezent nesatisfăcută. Studiul de față a arătat că administrarea de capsule DIM, 100 mg × 1/zi, la câritorii BRCA a condus la o scădere semnificativă a cantității de FGT la scanările RMN. Aceste constatări, împreună cu acumularea de date cu privire la efectul potențial anticancer al DIM în populația generală și la indivizi cu diferite mutații genetice ( 23 , 41 ), justifică investigații suplimentare în studii clinice randomizate cu privire la rolul preventiv primar al suplimentării DIM la femeile cu Mutații BRCA .
Finanțarea
Studiul a fost sponsorizat parțial de Asociația de Cancer din Israel (grant nr. 20161385).
Mulțumiri
Suplimentul DIM utilizat în studiu a fost contribuit de Designs for Health, Inc. Compania nu a primit informații despre participanții la studiu.
Declarație privind conflictul de interese: Nu a fost declarată niciuna.
Glosar
Abrevieri
| BI-RADS | Sistem de raportare și date pentru imagistica mamar |
| BPE | intensificarea parenchimului de fond |
| DIM | 3,3-diindolilmetan |
| FGT | țesut fibroglandular |
| HRT | terapie de înlocuire a hormonilor |
| RMN | imagistică prin rezonanță magnetică |
| TSE | turbo spin-ecou |
Referințe
1.
Easton DF și colab. (1995) Incidența cancerului de sân și ovarian la purtătorii mutației BRCA1. Consorțiul de legătură pentru cancerul de sân . A.m. J. Hum. Genet. , 56 , 265–271. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]2.
Antoniou A. et al. (2003) Riscuri medii de cancer mamar și ovarian asociate cu mutațiile BRCA1 sau BRCA2 detectate în serii de cazuri neselectate pentru istoricul familial: o analiză combinată a 22 de studii . A.m. J. Hum. Genet. , 72 , 1117–1130. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]3.
NCCN. Ghid de practică clinică în oncologie, versiunea 3 http://www.nccn.org/professionals/physiciangls/pdf/genetics_screening.pdf (15 noiembrie 2015, data ultimei accesări).4.
Rogan EG (2006) Compusul chimiopreventiv natural indol-3-carbinol: starea științei . In Vivo , 20 , 221–228. [ PubMed ] [ Google Scholar ]5.
Graham S. şi colab. (1982) Dieta în epidemiologia cancerului de sân . A.m. J. Epidemiol. , 116 , 68–75. [ PubMed ] [ Google Scholar ]6.
Higdon JV şi colab. (2007) Legumele crucifere și riscul de cancer uman: dovezi epidemiologice și baze mecaniciste . Pharmacol. Res. , 55 , 224–236. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]7.
Verhoeven DT și colab. (1996) Studii epidemiologice privind legumele brassica și riscul de cancer . Epidemiol de cancer. Biomarkeri Prev. , 5 , 733–748. [ PubMed ] [ Google Scholar ]8.
Fowke JH și colab. (2000) Consumul de legume Brassica modifică metabolismul estrogenului la femeile sănătoase aflate în postmenopauză . Epidemiol de cancer. Biomarkeri Prev. , 9 , 773–779. [ PubMed ] [ Google Scholar ]9.
Yaeger JD și colab. (2006) Carcinogeneza estrogenului în cancerul de sân . N. Engl. J. Med. , 354 , 270–282. [ PubMed ] [ Google Scholar ]10.
Fuhrman BJ și colab. (2012) Metabolismul estrogenului și riscul de cancer de sân la femeile aflate în postmenopauză . J. Natl. Cancer Inst. , 104 , 326–339. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]11.
Gruber CJ și colab. (2002) Producția și acțiunile estrogenilor . N. Engl. J. Med. , 346 , 340–352. [ PubMed ] [ Google Scholar ]12.
Mueck AO și colab. (2007) Cancerul de sân: metaboliții de estrogen sunt cancerigeni? Maturitas , 57 , 42–46. [ PubMed ] [ Google Scholar ]13.
Im A. et al. (2009) Metaboliți de estrogen urinar la femeile cu risc crescut de cancer de sân . Carcinogenesis , 30 , 1532–1535. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]14.
Falk RT și colab. (2013) Relația dintre estrogenii serici și metaboliții de estrogen cu riscul de cancer de sân în postmenopauză: un studiu de caz-control imbricat . Cancer mamar Res. , 15 , R34. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]15.
Chen Y. et al. (1998) Metabolitul de estrogen ecvin 4-hidroxiequilenina cauzează rupturi monocatenar ADN și oxidarea bazelor ADN in vitro . Chim. Res. Toxicol. , 11 , 1105–1111. [ PubMed ] [ Google Scholar ]16.
Ahmad A. et al. (2010) Proprietăți anticanceroase ale compușilor indol: mecanism de inducere a apoptozei și rol în chimioterapie . Curr. Drug Targets , 11 , 652–666. [ PubMed ] [ Google Scholar ]17.
Souli E. et al. (2008) Indol-3-carbinolul (I3C) prezintă efecte inhibitorii și preventive asupra tumorilor de prostată la șoareci . Food Chim. Toxicol. , 46 , 863–870. [ PubMed ] [ Google Scholar ]18.
Hedrick E. et al. (2019) Inhibarea puternică a cancerului de sân de către antagoniștii receptorului nuclear 4A1 (NR4A1) derivați de bis-indol . Cană de sân. Res. Tratat ., 177 , 29–40. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]19.
Michnovicz JJ și colab. (1991) Modificarea metabolismului și excreției estrogenului la om după consumul de I3C . Nutr. Cancer , 16 , 59–66. [ PubMed ] [ Google Scholar ]20.
Michnovicz JJ și colab. (1997) Modificări ale nivelurilor metaboliților estrogenului urinar după tratamentul oral cu indol-3-carbinol la om . J. Natl. Cancer Inst. , 89 , 718–723. [ PubMed ] [ Google Scholar ]21.
Michnovicz JJ și colab. (1998) Creșterea estrogenului 2-hidroxilării la femeile obeze folosind indol-3-carbinol oral . Int. J. Obezity Relat. Metab. Disor. 22 , 227–229. [ PubMed ] [ Google Scholar ]22.
Dalessandri KM et al. (2004) Studiu pilot: efectul suplimentelor de 3,3′-diindolilmetan asupra metaboliților hormonilor urinari la femeile aflate în postmenopauză cu antecedente de cancer de sân în stadiu incipient . Nutr. Cancer , 50 , 161–167. [ PubMed ] [ Google Scholar ]23.
Kotsopoulos J. și colab. (2014) Nivelurile de ARNm BRCA1 în urma unei intervenții de 4-6 săptămâni cu 3,3′-diindolilmetan oral . Br. J. Cancer , 111 , 1269–1274. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]24.
Fan S. et al. (2009) Concentrațiile scăzute de diindolilmetan, un metabolit al indol-3-carbinolului, protejează împotriva stresului oxidativ într-o manieră dependentă de BRCA1 . Cancer Res. , 69 , 6083–6091. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]25.
Tice JA et al. (2015) Densitatea sânilor și boala benignă a sânului: evaluarea riscului pentru a identifica femeile cu risc crescut de cancer de sân . J. Clin. Oncol. , 33 , 3137–3143. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]26.
Ramón Y. et al. (2015) Densitatea mamografică și cancerul de sân la femeile din familii cu risc ridicat . Cancer mamar Res. , 17 , 93. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]27.
Kerlikowske K. și colab.; National Institutes of Health Breast Cancer Surveillance Consortium (2007) Măsurarea longitudinală a densității sânilor mamografice clinice pentru a îmbunătăți estimarea riscului de cancer de sân . J. Natl. Cancer Inst. , 99 , 386–395. [ PubMed ] [ Google Scholar ]28.
Cuzick J. et al. (2011) Reducerea indusă de tamoxifen a densității mamografice și reducerea riscului de cancer de sân: un studiu caz-control imbricat . J. Natl. Cancer Inst. , 103 , 744–752. [ PubMed ] [ Google Scholar ]29.
Vignesh A. et al. (2019) Evaluare bazată pe populație a asocierii dintre îmbunătățirea parenchimală de fond de imagistică prin rezonanță magnetică și riscul viitor de cancer mamar primar . J. Clin. Oncol ., 37 , 954–963. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]30.
Telegrafo M. et al. (2016) Îmbunătățirea parenchimală de fundal RMN de sân (BPE) se corelează cu riscul de cancer de sân . Magn. Reson. Imagistica , 34 , 173–176. [ PubMed ] [ Google Scholar ]31.
Gregory AR și colab. (2008) Farmacocinetica unei doze unice și tolerabilitatea 3,3′-diindolilmetanului îmbunătățit cu absorbția la subiecții sănătoși . Epidemiol de cancer. Biomarkeri Prev. , 17 , 2619–2624 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]32.
Colegiul American de Radiologie (2013) ACR BI-RADS® Atlas: Breast Imaging Reporting and Data System . Colegiul American de Radiologie, Reston, VA. [ Google Scholar ]33.
Thomson CA și colab. (2017) Un studiu randomizat, controlat cu placebo, al diindolilmetanului pentru modularea biomarkerilor cancerului de sân la pacienții care iau tamoxifen . Cancer mamar Res. Trata. , 165 , 97–107. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]34.
Nikitina D. și colab. (2015) Efectul suplimentării orale cu 3,3′-diindolilmetan asupra raportului 2:16α-OHE la purtătorii mutației BRCA1 . Fam. Cancer , 14 , 281–286. [ PubMed ] [ Google Scholar ]35.
Khazen M. şi colab.; Colaboratori din Marea Britanie Medical Research Council Magnetic Resonance Imaging in Breast Screening (MARIBS) Study (2008) Un studiu pilot de analiză compozițională a sânului și estimarea densității mamografice a sânilor folosind imagistica tridimensională prin rezonanță magnetică ponderată T1 . Epidemiol de cancer. Biomarkeri Prev. , 17 , 2268–2274. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]36.
Wang J. şi colab. (2013) Acordul măsurilor mamografice ale densității volumetrice a sânilor cu RMN . PLoS One , 8 , e81653. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]37.
Tagliafico A. et al. (2013) Estimarea comparativă a densității procentuale a țesutului mamar pentru mamografia digitală, tomosinteza digitală a sânilor și imagistica prin rezonanță magnetică . Cancer mamar Res. Trata. , 138 , 311–317. [ PubMed ] [ Google Scholar ]38.
Brand JS et al. (2013) Influența factorilor stilului de viață asupra densității mamografice la femeile aflate în postmenopauză . PLoS One , 8 , e81876. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]39.
Chen J.-H. et al. (2011) Reducerea densității sânilor după tratamentul cu tamoxifen prin RMN 3-D: studiu preliminar . Magn. Reson. Imagistica , 29 , 91–98. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]40.
MacNaughton J. şi colab. (1992) Modificări legate de vârstă în hormonul foliculostimulant, hormonul luteinizant, estradiol și inhibina imunoreactivă la femeile de vârstă reproductivă . Clin. Endocrinol. (Oxf). , 36 , 339–345. [ PubMed ] [ Google Scholar ]41.
Lee Y.-U. et al. (2019) Reactivarea supresoarelor tumorale PTEN pentru tratamentul cancerului prin inhibarea unei căi inhibitoare MYC-WWP1 . Science , 17 , 364. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Articole din
Carcinogenesis sunt furnizate aici prin amabilitatea
Oxford University Press
TRATAMENTE CANCER EFICIENTE, NON - toxice 
