Compușii naturali obținuți din plante sunt capabili să atragă atenția considerabilă din partea comunității științifice, în primul rând datorită capacității lor de a controla și preveni apariția și progresul cancerului. Acești compuși naturali sunt utilizați în primul rând datorită naturii lor netoxice și a celor mai puține efecte secundare pe care acestea le provoacă în comparație cu medicamentele cancer alopate chimioterapeutice. Mai mult, astfel de produse naturale au performanțe mai bune atunci când sunt administrate ca adjuvant împreună cu medicamentele chimioterapeutice alopate, mărind astfel potențialul chimioterapeuticii și reducând simultan efectele secundare nedorite. Curcumina, un compus polifenolic natural care se găsește în planta Curcuma longa, este folosit ca si condiment indian.
curcuma reglementează nu numai diferitele căi ale sistemului imunitar, punctele de control ale ciclului celular, apoptoza și răspunsul antioxidant, dar și numeroase ținte intracelulare, inclusiv căile și moleculele de proteine care controlează progresia tumorii.
Multe studii recente efectuate de grupuri majore de cercetare din întreaga lume sugerează utilizarea curcuminei ca moleculă adjuvantă chemopreventivă pentru a maximiza efectele dorite și a minimiza efectele secundare ale medicamentelor chimioterapeutice.
Totuși, biodisponibilitatea scăzută a unei molecule de curcumină este principala provocare întâlnită în terapia adjuvantă.
Curcumina și terapia INTEGRATIVA în cancer
Curcumina este un condiment galben derivat din rădăcinile (rizomii) de Curcuma longa cunoscută sub denumirea de curcumă. Este o perena scurta, care creste la o inaltime de aproximativ 100 cm. CURCUMA. longa crește natural în întreagul subcontinent indian și în țările tropicale, în special în Asia de Sud-Est.5 Ca remediu tradițional în „medicina ayurvedică” și vechiul sistem de vindecare indian care datează de la 5000 de ani, turmericul a fost folosit de-a lungul timpului „Aspirină pe bază de plante” și „cortizon pe bază de plante” pentru ameliorarea disconfortului și inflamației asociate cu un spectru extraordinar de boli infecțioase și autoimune.8 Fracțiunea galben-pigmentată de Curcuma longa conține curcuminoide care sunt legate chimic de ingredientul principal Curcumin, (1E, 6E) -1,7-bis (4-hidroxi-3-metoxifenil) -1,6-heptadien-3,5-dionă sau difuoroilmetan.
Curcumina merită o mențiune specială în lista adjuvanților datorită ratei sale mai bune de succes în chimioterapia cancerului.7 Curcumina are o natură netoxică și sa propus creșterea eficienței terapeutice a chimioterapeuților deoarece inhibă funcția de transporter ABC și mărește biodisponibilitatea orală a chimioterapeuților .11 Curcumina este folosită ca antioxidant încă din antichitate.8,12 Recent s-a arătat că curcumina inhibă creșterea tumorii prin inhibarea progresiei ciclului celular sau prin inducerea apoptozei; prin inhibarea angiogenezei, a expresiei proteinelor antiapoptotice, a căilor de semnalizare de supraviețuire a celulelor multiple și a comunicării lor transversale; și prin modularea răspunsurilor imune.7,13,14 Curcumina induce inițierea întreruperii ciclului celular de fază G2 / M dependentă de p53 și p53 independent, 13,15-17 restricționând astfel proliferarea celulară și progresia tumorii. Prin urmare, curcumina se utilizează fie singură, fie în combinație pentru a viza diferite tipuri de cancer, cum ar fi cancerele pancreatice, plămânii, sânului, prostatei și cancerului colorectal, precum și carcinomul cu celule scuamoase la nivelul capului și gâtului.
Curcumina și relația acesteia cu alte substanțe fitochimice
Curcumina a fost adesea utilizată în combinație cu alte produse fitochimice, cum ar fi resveratrol, quercetin, sulforaphane, acid retinoic și folați în tratamentul cancerului.
Resveratrol (trans-3,5,4′-trihidroxistilben) – un compus polifenolic natural care se găsește în struguri, fructe de padure, arahide și care este cunoscut pentru proprietățile antioxidante, antiinflamatorii și anticanceroase – este cel mai reușit adjuvant fitochimic utilizat în combinație cu curcumina.18,19 La șoareci cu carcinom pulmonar, curcumina este administrată în asociere cu enzime metabolizatoare de medicamente modulate cu resveratrol, precum și indici antioxidanți și proliferare celulară20. În plus, această combinație de compuși a demonstrat de asemenea că reduce indicii cancerului de prostată la șoareci, 21 induc apoptoza, inhibă angiogeneza și reduc creșterea creșterii xenogrefelor tumorale MDA-MB-231.22 Mai mult, această combinație a fost recent demonstrată a viza CSC-urile mamare.23 Când este administrat cu curcumină, resveratrolul a demonstrat eficacitatea în prevenirea și tratarea tumorilor pielii, esofagiene, intestinale și de colon in vivo.24
Quercetinul fitochimic este un flavanol important găsit în numeroasele legume, fructe și boabe. Se gaseste cappers, lovage și frunze de ridiche. Recent, sa demonstrat că quercetinul administrat în combinație cu curcumina poate reduce migrația celulelor, formarea mamosferelor și masa cancerului de sân.25,26 Atât studiile in vitro cât și in vivo au arătat că quercetinul poate potența eficacitatea curcuminei și a altor concomitent prin creșterea biodisponibilității și acumulării lor și prin sensibilizarea celulelor canceroase.27,28
Acidul retinoic, care este derivat din vitamina A, a fost, de asemenea, utilizat în combinație cu curcumina pentru combaterea cancerului. Acidul all-trans retinoic, administrat în combinație cu curcumina la șoarecii cu cancer indus, exercită activitate antiproliferativă și apoptoză indusă în celulele canceroase prin activarea unuia dintre cei trei receptori ai acidului retinoic – alfa, beta și gamma.29 Acidul retinoic joacă, de asemenea, rol important în reglementarea CSC.30
Diferite grupuri de cercetare s-au concentrat pe creșterea biodisponibilității curcuminei prin combinarea altor substanțe fitochimice ca adjuvanți. Cea mai de succes dintre aceste substanțe fitotehnice este piperina, care a descoperit că crește absorbția curcuminei.27 Piperina, un alcaloid găsit în piper negru, reduce selectiv expresia sulfotransferazei și UDP-glucuronoziltransferazei pentru a facilita absorbția curcuminei în intestin .31 Tehnica de andocare moleculară a arătat că piperina este capabilă să intercalată cu curcumina, formând un complex legat de hidrogen, care facilitează transportul său metabolic, mărind astfel biodisponibilitatea acesteia.32,33
Cu toate acestea, progresele recente în nanotehnologia au oferit opțiuni mai bune pentru eliberarea și absorbția de curcumina.33 Un alt raport a subliniat recent faptul ca curcumina in combinatie cu piperina a fost capabila sa vizeze CSC de san, de asemenea.
Curcumin – nanoformulare: o strategie terapeutică eficientă, cu o eficacitate îmbunătățită
Deși curcumina a fost folosită de mult timp pentru tratarea mai multor boli inflamatorii, incluzând cancerul, solubilitatea scăzută în apă și biodisponibilitatea redusă limitează eficacitatea sa ca agent terapeutic promițător în tratamentul cancerului.8 Curcumina este puțin solubilă în apă (0,0004 mg / ml la pH 7,3) , care provoacă probleme imense atunci când este administrat oral. Curcumina este ușor hidrolizată și degradată în soluții neutre și bazice, dar prezintă o solubilitate mai mare în medii acide. Absorbția slabă, degradarea rapidă, metabolismul rapid și eliminarea sistemică sunt factori esențiali care în cele din urmă duc la o biodisponibilitate redusă. Atunci când se administrează pe cale orală, curcumina este slab absorbita și majoritatea derivaților acesteia, cum ar fi conjugați glucuronid și sulfat, se găsesc major în circulațiile periferice și portalul.34 Mai mult, pentru a fi eficient în tratamentul cancerului, curcumina trebuie administrată într-o concentrație ridicată, arată intoleranță la administrarea în vrac a curcuminei. Prin urmare, solubilitatea slabă în apă, utilizarea unor cosolvenți excesivi, biodisponibilitatea redusă, precipitarea necontrolată și incompatibilitățile cu pacienții sunt cele mai grave probleme care restricționează curcumina ca un nou agent chimioterapeutic în tratamentul cancerului. Prin urmare, un sistem avansat de administrare cu biodisponibilitate sporită și o administrare parenterală satisfăcătoare va valorifica semnificativ potențialul curcuminei ca element promitator al cancerului în arena clinică.34 Recent, odată cu apariția nanotehnologiei, a devenit posibilă proiectarea nanoparticulei încapsulate cu curcumină sau nanocurcumina prin comprimarea dimensiunii sale voluminoase la mai puțin de 100 nm cu atribute superioare de biodisponibilitate. Au fost elaborate câteva strategii noi pentru proiectarea nanoparticulelor de curcumină cu biodisponibilitate sporită și sisteme vizate de eliberare a medicamentelor. În abordări simple, nanoparticulele de curcumină au fost concepute cu o biodisponibilitate îmbunătățită, lipsită de degradare și metabolism ulterior și cu capacități de țintire îmbunătățite.35
Au fost dezvoltate diferite tipuri de nanoparticule de curcumină potrivite pentru tratamentul cancerului, cum ar fi nanoparticule de polimer, lipozomi, miceli, nanoparticule lipidice solide (SLN) și conjugate polimerice.
- Lipozomi: Lipozomii sunt vezicule sferice închise, fosfolipide, unde medicamentele sunt încorporate în interiorul apos. Lipozomii au fost utilizați pe scară largă pentru a spori biodisponibilitatea și eficacitatea curcuminei. Recent, s-au dezvoltat câteva modificări ale curcuminei lipozomale cu conjugate polimerice pentru a obține rezultate clinice mai bune.34
- Nanoparticulele polimere: Nanoparticulele polimere sunt particule mici, de dimensiuni nanometrice, care sunt foarte biocompatibile și circulă ușor în sânge pentru o perioadă mai lungă de timp. Unele dintre conjugatele sintetice polimerice utilizate pe scară largă includ chitosan, D, L-lactidă-co-glicolidă (PLGA), poli-etilenglicol (PEG), poli (nbutil) cianoacrilat, fibroină de mătase, și amidon modificat hidrofob. PLGA cu stabilizator purtător PEG-5000 au fost utilizate pentru a proiecta nanoparticule încărcate cu curcumină cu eficiență de 97,5% și cu un diametru de particule de 81 nm.36 Nanoparticulele cu curcumină încărcate cu PLGA au arătat o absorbție celulară mai mare, o biodisponibilitate sporită și o inducere a apoptozei la șoarecii cancerigeni modele atât in vitro cât și in vivo.36
- SLN: SLN-urile sunt compuse din lipide naturale cum ar fi lecitinele sau trigliceridele care rămân solide la temperatura normală (37 ° C). SLN-urile pot proteja compușii latibili de degradarea chimică și pot îmbunătăți biodisponibilitatea.35 Nanoparticulele încărcate cu curcumină au arătat o absorbție celulară îmbunătățită și s-au dovedit, de asemenea, ca agenți anticancer promițători în celulele cancerului mamar in vitro.
- Nanoparticule magnetice: nanoparticulele magnetice încărcate cu medicamente pot fi vizate în țesuturi infectate cu cancer sub influența câmpurilor magnetice externe. Încurajarea curcuminei în conjugatul de Fe3O4-curcumină cu acid oleic sau chitosan în carcasa exterioară are ca rezultat formarea de nanoparticule nanopotice, magnetice fluorescente, dispersabile în apă, cu creșterea absorbției celulare și creșterea biodisponibilității.36
- Miceliile polimerice: micelii polimerice sunt un alt sistem excelent de administrare a medicamentelor utilizat în mod extensiv pentru a rezolva solubilitatea slabă, stabilitatea scăzută și proprietățile slabe de biodisponibilitate a curcuminei. Recent, curcumina a fost încapsulată în miceli cationici, cum ar fi bromura de cetiltrimetil amoniu sau bromura de dodecil trimetil amoniu pentru creșterea capacității de încărcare a medicamentului, creșterea solubilității în apă, reducerea toxicității și scăderea degradării.
- Microsfere și microcapsule: în astfel de abordări, medicamentele sau curcumina sunt încapsulate în sau dispersate în particule polimerice cum ar fi camptotecină, rutină, ulei zedoaric și andrografolid pentru a forma microsfere sau microcapsule care îmbunătățesc esențial eficacitatea și biodisponibilitatea țintită de organe. Microcapsulele au fost asamblate strat cu strat și curcumina este acumulată în microcapsule goale cu poliejectarea multistratului ectrolitic.37 Designul de nanoparticule mediate de microcapsule și microsfere a demonstrat o creștere a stabilității și a bioactivităților medicamentelor.
- Microemulsie: Microelemente sunt mici dispersii de picături (dimensiunea 1-100 μM) amestecuri izotropice de ulei și apă stabilizate de filmele interfaciale ale moleculelor de surfactant. Sistemele de microemulsie sunt ideale pentru administrarea de medicamente hidrofobe cum ar fi curcumina. Ca sistem de administrare a medicamentelor pe bază de lipide, microemulsia posedă mai multe avantaje, cum ar fi stabilitatea termodinamică, dizolvarea medicamentului îmbunătățită și solubilitatea crescută. Triacilglicerolul ca un ulei și Tween-20 ca emulgator au fost utilizați pentru a produce picături mici de microemulsie sub proceduri de omogenizare rapidă și de înaltă presiune.37
- Complexul de incluziune: Ciclodextrinele sunt oligozaharide ciclice compuse din șase până la opt unități monomerice glicozilice (a-1 , 4 legat) cu cavități centrale lipofile și strat exterior exterior hidrofil. Dintre cele trei molecule diferite de ciclodextrină (α, β, γ), β-ciclodextrinele sunt utilizate pe scară largă, deoarece sunt ușor accesibile și rentabile, ele măresc stabilitatea, reduc amărăciunea, îmbunătățesc solubilitatea în apă și îmbunătățesc biodisponibilitatea. β-Ciclodextrinele sunt conjugate cu curcumina pentru a forma complexul de incluziune prin tehnici de evaporare a solventului sau protocoale de schimbare a pH-ului, care arata cresterea absorbtiei de curcumina de catre celulele canceroase.
- Nanogeluri: Nanogel este format din retele polimere tridimensionale hidrofile care pot absorbi cantitati mari de apa sau fluide fiziologice în interiorul lor, pe lângă menținerea structurii interne a rețelei. Nanogelurile sunt una dintre procedurile eficiente de livrare a medicamentelor datorită capacității mari de încărcare a medicamentelor, stabilității în dispersie ridicată, eficienței direcționate a eliberării medicamentului, proprietăților de eliberare rapidă a medicamentului, modificării chimice ușoare și creșterii livrării de droguri în barierele celulare.38 Curcumina pot fi ușor încapsulate în interiorul unui nanogel, în special pentru livrarea de droguri vizate.
- Nanocurcumină: Nanoparticulele de curcumină pot fi de asemenea făcute din curcumină pură fără a utiliza conjugați purtători. Curcumina poate fi dizolvată cu etanol și omogenizată la presiune mai mare cu apă conținând acid citric (0,1%). Nanoparticulele curcuminei sunt moduri eficiente de administrare a medicamentului datorită biodisponibilității lor superioare și a atributelor sporite de absorbție celulară.38
- Dispersiile solide: dispersia solidă implică dispersia unuia sau mai multor ingredienți activi într-un purtător sau matrice inertă în stare solidă prin procesul de topire (fuziune) solvent. Recent, mai multe strategii, cum ar fi topirea umedă și uscarea prin congelare ulterioară, au fost concepute pentru prepararea dispersiilor solide cristaline și amorfe care s-au dovedit a îmbunătăți activitățile fizico-chimice și farmacocinetice ale curcuminei.38
Curcumina ca terapie integrative/combinatorică în diferite tipuri de cancer(eu traduc ca stiu ca unii din voi faceti DAR VA ROG SI MA ROG SA NU VA MAI DISTRUGETI CU TRATAMENTE ALOPATE)
Nici una dintre metodele cunoscute de tratament, fie că este vorba de radiații, chimioterapie sau chirurgie, NU este 100% eficientă în tratamentul cancerului. Prin urmare, studiile (comunitatii medicale alopate) se concentrează pe terapiile integrative combinatoriale. Curcumina se dovedește a fi compusul precursor al acestor adjuvanți datorită naturii sale netoxice și a capacității sale de a preveni răspândirea tumorii.39 Aici discutăm efectele exercitate de curcumină în combinație cu medicamente anticanceroase cunoscute în diferite tipuri de cancer.
Curcumina și cancerul de sân
Atât în țările dezvoltate, cât și în țările în curs de dezvoltare, cancerul de sân a fost identificat drept cel mai frecvent tip de cancer. La nivel mondial, peste 508.000 de femei au decedat din cauza cancerului de sân, ca și în 2011, și aproape 1.7 milioane de femei au fost diagnosticate cu acest cancer ca și în 2012.8,40 În 2016, aproape 246.660 de cazuri de cancer mamar au fost înregistrate doar în SUA.1 O cauză majoră cancerul de sân este identificat a fi mutații în genele BRCA1 și BRCA2. Un risc de 55-65% de viață pentru dezvoltarea cancerului de sân este observat la femeile cu mutație BRCA1. Riscul este de 45% pentru femeile cu mutație BRCA2.
Doxorubicina, un antibiotic antraciclinic, este utilizat în mod obișnuit ca agent chimioterapeutic pentru a trata un spectru larg de cancere, inclusiv cancerul de sân.41 Doxorubicina prezintă efecte toxice asupra celulelor canceroase prin intercalarea cu ADN, prin întreruperea reparării leziunilor ADN mediate de topoizomerază II și prin eliberarea reactive de oxigen conducând la stres oxidativ și moartea celulelor programate.42 Cu toate acestea, aceasta suferă de limitări grave de cardiotoxicitate și rezistență la medicament. Curcumina în combinație cu doxorubicina a fost foarte eficientă în sensibilizarea celulelor canceroase rezistente la doxorubicină și în reducerea supraviețuirii celulelor canceroase. De asemenea, s-a demonstrat că curcumina induce proprietățile imuno-, hepato- și cardioprotectoare fata de doxorubicina. S-a raportat că doxorubicina a declanșat o tranziție epitelial-mezenchimică (EMT) în celulele cancerului de sân triple-negativ prin activarea căilor TGFp și PI3K / AKT. Este interesant faptul că curcumina inhibă aceste căi și astfel suprimă EMT și crește efectele antiproliferative (tabelele 1 și 22). 43 Meiyanto și colab., Curcumina și analogii ei utilizați (PGV-0 și PGV-1) în combinație cu doxorubicina, sensibilitatea celulelor MCF-7 rezistente la doxorubicina prin creșterea populației de celule sub-G-1 și inhibarea activării NF-kB.44
Curcumina reduce, de asemenea, în citotoxicitatea 5-fluorouracilului (5-FU) așa cum este demonstrat de o valoare crescută a LD50 de 5-FU. Administrarea curcuminei dietetice la un model de xenogrefă umană la șoareci nudi a redus metastazarea cancerului de sân la plămâni, susținută de exprimarea suprimată a metalelopeptidazei-9, NF-κB și ciclooxigenazei-2 (COX-2). În mod similar, tratamentul cu curcumină în combinație cu paclitaxel la șoarecii nudi experimentali cu cancer mamar a demonstrat un efect inhibitor puternic al creșterii, apoptoza indusă, sarcina tumorală redusă și expresia metalloproteazei-9 (MMP-9) redusă.46 Interesant, Zhan et al a raportat că tratamentul simultan al curcuminei și paclitaxelului a inhibat semnalizarea EGFR indusă de paclitaxel în liniile celulare de cancer de sân uman, împreună cu inducerea apoptozei.47 Un studiu preclinic asupra celulelor canceroase de sân MCF-7 a arătat că tratamentul cu curcumină și tamoxifen a inhibat sinergie supraviețuirea tamoxifenului – celule MCF-7 rezistentă, exprimând în mod constitutiv forma activată a AKT. Acest studiu a arătat că curcumina poate sensibiliza celulele rezistente și ar putea inversa rezistența la medicament (Tabelul 1) .48 Serasanambati et al a observat că 20 uM de curcumină a îmbunătățit efectele anticanceroase ale gemcitabinei asupra celulelor cancerului mamar MCF-7 și MDA-MB-231 prin suprimarea activării NF-κB indusă de gemcitabină cu 80%, inducerea apoptozei și scăderea proliferării celulare.49 Studiile recente au demonstrat că tratamentul combinat al celulelor MCF-7 sensibile la curcumină și mitomycin-C a cancerului de sân uman la activitatea antiproliferativă mediată de mitomicină C și au redus efectele adverse asociate cu mitomycin-C prin intermediul căii ERK / p38MAPK.50,51 Bayet-Robert și alții au evaluat curcumina în asociere cu docetaxel la pacienții cu cancer de sân avansați și metastazați într-un studiu deschis cu faza I de escaladare a dozei și au venit cu rezultate promițătoare de a folosi curcumina ca adjuvant în cancerul de sân
Curcumina și cancerul colorectal
Cancerul colorectal se dezvoltă în colon sau rect. Vârsta veche, stilul de viață și cauzele genetice, într-un procent mic de pacienți, sunt unii dintre factorii majori care cauzează cancer colorectal.8 Cancerul colorectal este cel de-al treilea tip de cancer cel mai frecvent întâlnit în lume, cuprinzând aproape 10% cazuri de cancer la nivel global.53 Antimetaboliții ca capecitabina, 5-FU, floxuridina și gemcitabina care interferează cu sinteza ADN care are ca rezultat inițierea apoptozei și moartea celulelor apoptotice sunt utilizate în tratamentul alopat al cancerelor colorectale și gastro-intestinale. 5-FU este transformat în monofosfat de fluorodeoxiuridină în interiorul celulelor care formează un complex stabil și inhibă ireversibil sintetaza timidilatului (TS). Aceasta inhibă producția dTMP, rezultând astfel un dezechilibru în raportul dintre deoxinucleotide și repararea ulterioară a ADN defectuoasă. Totuși, rezistența la 5-FU a fost observată în cazul creșterii expresiei TS, a activității sporite a deoxiuridinei trifosfatazei și a supraexprimării proteinelor antiapoptotice (Bcl-2, Bcl-xL, Mcl-1) (caspase-8, -9, -3, PARP și BAX) și, simultan, a determinat scăderea nivelului de proteine antiapoptotice (BCL-xL) și proliferative (ciclină D1) care au condus la moartea celulelor (Tabelul 1). Tratamentul combinat al curcuminei și 5-FU în celulele canceroase colorectale chemoresistente a determinat apoptoza celulelor rezistente (Figura 1) .55 S-a demonstrat că chemosensibilizarea mediată de curcumină este eficientă prin creșterea reglajului miRNA care a indus supresia EMT în rezistența 5-FU celulele cancerului colorectal.56 Experimentele efectuate asupra tumorilor intestinale la șoareci C57BL / 6J-Min / + (Min / +) au arătat că curcumina este capabilă să regleze funcția imună mediată de limfocite.57 Mai mult, după tratamentul cu curcumină, nivelurile de COX- 2 expresia proteinei demonstrează întârzierea dezvoltării adenomului în intestinul de șoarece.58
Cancerul gastric, cunoscut și ca cancer de stomac, se dezvoltă la nivelul căptușelii stomacului. Cea mai comună cauză a cancerului de stomac, care reprezintă mai mult de 60% din cazuri, este identificată ca fiind infecția cu bacteria Helicobacter pylori.59 La nivel global, cancerul de stomac este a cincea cauză principală de cancer și reprezintă 7% din toate cazurile de cancer. Aceasta provoacă 9% din decesele la nivel mondial și este a treia cauză principală de deces datorată cancerului. 8 5-FU sau 5-FU plus oxaliplatin (FOLFOX) sunt considerate terapie standard pentru cancerele gastrice în stadiul II și în stadiul III. Cu toate acestea, acest tratament nu elimină toate celulele canceroase, conducând astfel la recurența cancerului. Recent, Patel și alții au examinat efectul curcuminei asupra chimioterapiei FOLFOX la celulele țintă chemorezistente.60 Ele dau dovadă că rezistența FOLFOX în liniile celulare de cancer gastric și de colon este mediată de activarea marcată a IGF-1R și de o creștere moderată a EGFRs și v- erb-b2 eritroblaste leucemie homolog oncogen viral 2 (HER-2), homolog-1 (AKT), COX-2 și ciclin-D1, v-AKT. Curcumin in combinație a redus supraviețuirea celulelor rezistente la FOLFOX prin inhibarea genelor mai sus menționate.60 S-a adoptat abordarea adjuvantă similară pentru celulele cancerului gastric, care au inhibat proliferarea și apoptoza indusă de celulele BGC-823.61 JNK, p38MAPK și AP- 1 activitățile transcripționale (Tabelul 2). În același timp, curcumina a inhibat proteina-1 activator mediată de neurotensină, activarea NF-kB, mobilizarea Ca2 +, PGE-2 și EGFR. Aceasta a determinat reducerea COX-1 și -2, MMP-2 și -9, inducerea genei IL-8 și migrarea celulelor cancerului de colon.8,62 Curcumina a redus, de asemenea, semnificativ papilomii de stomac indusi de benzopiran la șoareci. De asemenea, s-a raportat că curcumina reduce progresia cancerului gastric la șobolani și inhibă tumora duodenală indusă de MNNG la șoareci.63 La șobolanii cu tumori de colon, administrarea de curcumină, sulindac și PEMC a scăzut progresia cancerului și, de asemenea, a determinat apoptoza. 63 Un studiu recent a arătat că tratamentul cu curcumină și catechină sau respectiv curcumină și celecoxib a provocat o inhibare semnificativă a carcinogenezei colonului induse de DMH și a cancerului colorectal la șobolani.64 Șase pacienți cu metaplazie intestinală a stomacului au fost incluși într-un studiu clinic de fază I și tratați cu 0,5-12 g / zi de curcumină timp de 3 luni. Rezultatele au arătat că unul din cei șase pacienți a prezentat o îmbunătățire histologică a leziunilor precanceroase după tratament.8,59,63 Aceste rezultate sugerează că se recomandă curcumina in chimioterapia adjuvantă cu FOLFOX pentru a îmbunătăți eficacitatea tratamentului, a reduce recurența și a prelungi perioada de supraviețuire
Efectul curcuminei asupra leucemiei și limfomului
curcumina și cancerul pulmonar
Cancerul pulmonar este creșterea necontrolată a celulelor anormale care începe în unul sau ambii plămâni, de obicei în celulele care liniile pasajele de aer. Cele două tipuri primare de cancer pulmonar sunt carcinom pulmonar cu celule mici și carcinom pulmonar cu celule mici (NSCLC) .59 Cancerul pulmonar este considerat a fi cea mai frecventă cauză de deces cauzată de cancer la bărbați, iar în cazul femeilor, se află lângă cancerul de sân. La nivel global, 1,8 milioane de persoane au fost diagnosticate cu cancer pulmonar în 2012 și 1,6 milioane au decedat8
Tratamentul alopat cancer pulmonar include chirurgie, radioterapie și chimioterapie cu medicamente precum carboplatin, doxorubicin, gemcitabină, paclitaxel, vinorelbină, topotecan și irinotecan. Cu toate acestea, doxorubicina se confruntă adesea cu limitarea absorbției mai mici. Pentru a îmbunătăți stabilitatea și pentru a codifica încet doxorubicinul în sistem, Wang și colaboratorii au elaborat micelle de metoxi poli (etilenglicol) -poli (e-caprolactone) (MPEG-PCL) încărcate cu curcumină și doxorubicină (Cur-Dox / PCL), care au îmbunătățit răspunsurile antitumorale în modelul cancerului pulmonar.73 Modelul de xenogrefă umană la șoarecii nudi când a fost supus tratamentului cu curcumină dietetică a arătat scăderea metastazelor cancerului de sân la plămân datorită unei reduceri a expresiei NF-kB, MMP-9, și COX (tabelul 1) .5,7,8 Curcumina a demonstrat reducerea activității NAT și activării STAT1 (tabelul 2), inhibând astfel creșterea cancerului și inducerea apoptozei în celulele H1299 și A549 (Figura 1) .74 Utilizarea curcuminei ca un adjuvant în chimioterapie este afirmat în continuare de faptul că nu numai că reduce proprietățile invazive ale celulelor CL1-5, dar inhibă, de asemenea, proprietățile proliferative ale celulelor NCI-H460 și -H520.8,62,74
Cisplatina sau carboplatina atunci când sunt utilizate în tratamentul NSCLC dau adesea naștere la celulele cancerigene pulmonare rezistente la cisplatină (A549) care dobândesc fenotipul și invazivitatea EMT. Curcumina a amplificat activitatea de inhibare a proliferării celulare și a promovat activitatea apoptotică a cisplatinei (DDP) în celulele adenocarcinomului pulmonar rezistent la DDP.7,8,63 Baharuddin et al a studiat efectul curcuminei asupra subpopulației de celule dublu-pozitive (CD166 + / EpCAM +) în liniile celulare NSCLC (A549 și H2170) și au descoperit că curcumina a sensibilizat acea populație celulară la tratamentul cu cisplatină prin reglarea în jos a ciclinei D1 și prin activarea căii p21 / Apaf / caspase-9. Prin urmare, subpopulația celulară dublu-pozitivă atunci când este tratată cu o combinație de curcumină și cisplatină a condus stoparea ciclului celular rezultand la inițierea căii apoptotice intrinsece.75 Aceste rezultate au determinat clinicienii să considere curcumina drept adjuvant în abordările chimioterapeutice.
Curcumina și cancerul de col uterin
Cancerul uterin este o creștere necontrolată malignă a celulelor în țesuturile uterine. Cancerul uterin poate fi de diferite tipuri în funcție de locul de origine al acestuia în uter. Cancerul de col uterin este cel mai frecvent dintre ei și este considerat al doilea cancer cel mai frecvent la femeile din țările în curs de dezvoltare.5,7 În mai mult de 90% din cazuri, cancerul uterin este cauzat de papilomavirus uman (HPV), în timp ce alți factori ca pastilele pentru controlul nașterilor si fumat sunt, de asemenea, considerate factori de risc. La nivel global, în anul 2012 au fost raportate 528.000 de cazuri de cancer de col uterin cu 266.000 de decese.4,6,8 Acest lucru face ca cancerul de col uterin să devină al patrulea cel mai frecvent cancer și cea de-a patra cea mai frecventă cauză de deces datorată cancerului la femei.6,8,39 implică în mod obișnuit o combinație de medicamente chimioterapeutice, cum ar fi hycamtin, cisplatină și paclitaxel.
Taxol este medicamentul de alegere pentru cancerele de sân, cervicale și epiteliale ale ovarelor. Cu toate acestea, succesul terapiei cu paclitaxel este limitat datorită neuro- și mielotoxicității asociate și dezvoltării rezistenței la medicamente.76 Bava și alții77 au investigat căile sinergice ale curcuminei și paclitaxelului și au raportat că curcumina a determinat activarea NF-κB indusă de taxol și fosforilarea serinei / treonin kinazei AKT în celulele cancerului de col uterin (Tabelul 1). 59 Totuși, s-a constatat că, deși curcumina reduce efectele secundare dăunătoare ale taxolului, ea nu inhibă polimerizarea tubulinei indusă de taxol și activarea kinazei Cdc2 dependentă de ciclină în cancerul de col uterin .77 De asemenea, studiul a sugerat posibilitatea implicării altor căi induse de paclitaxel care pot conduce la activarea NF-κB (altfel descrescătoare prin curcumină). Ea a arătat o reglare superioară a survivinei induse de paclitaxel de AKT, independent de NF-κB.77. În mod colectiv, aceste studii sugerează că curcumina acționează ca un chemosensibilizator puternic pentru terapia cu paclitaxel.
Cisplatina a fost utilizată pe scară largă în tratamentul cancerelor testiculare, ovariene, vezicale, colorectale și de col uterin. Cu toate acestea, chimioterapia cu cisplatină este dezamăgitoare în cancerul de col uterin datorită dezvoltării rezistenței la medicament. De asemenea, s-a constatat că EMT joacă un rol important în cancerele ovariene rezistente la cisplatină la pacienții umani, așa cum reiese din creșterea reglementării factorilor de transcripție EMT slug, melc, twist2, zeb2 și markerul mezenchimic vimentin.78 Una din putinele studii care s-au concentrat cu privire la efectul curcuminei asupra cancerelor uterine a arătat că curcumina este capabilă să reducă expresia Ets-1 și BCL-2 (Tabelul 2) și ca rezultat poate induce apoptoza împotriva liniei celulare de cancer endometrial (Figura 1). sensibilitatea vinblastinei, etoposidei și mitoxantronei sa dovedit a crește în liniile de celule cervicale umane rezistente la medicamente atunci când au intrat în contact cu THC, un metabolit major al curcuminei.7,8,63 Într-un studiu clinic de fază I, unul din patru pacienți cu neoplasme cervicale intraepiteliale uterine au prezentat îmbunătățiri histologice când au fost tratați cu o doză zilnică de curcumină de 0,5-12 g timp de 3 luni.7,8,63,66
Curcumina și cancerul oral
Cancerul oral sau cancerul la nivelul gurii se încadrează în grupul de cancer de cap și gât și este definit ca o creștere a celulelor maligne în cavitatea bucală. La nivel global, in 2013, 135.000 de oameni au murit de cancer oral.1 Cancerul oral reprezinta doar 2-4% din cazurile de cancer diagnosticate in fiecare an in SUA.1,8,39 Factorii puternici de risc pentru cancerul oral includ mestecarea betelului. În India, unde o astfel de practică este comună, cancerul oral reprezintă până la 40% din toate cazurile de cancer, ceea ce este în contrast puternic cu SUA și Marea Britanie, unde rata maximă a cancerului oral este de 4% .5,8
Studiile au arătat că curcumina acționează sinergic cu epigallocatechin-3-galat(EGCG DIN CEAI VERDE), care este un blocant al fazei G2 și are ca rezultat inhibarea creșterii în liniile celulare orale de cancer oral8,63,79 De asemenea, s-a demonstrat că tratamentul cu curcumina nu numai că crește expresia și funcția citocromului P450 (CYP) 1A1 și CYP1B1 în (Tabelul 2) SCC-25 dar, de asemenea, cauzează împiedicarea creșterii și sintezei ADN în linia celulară de cancer oral SCC-25 (Figura 1) .5,79,80 studiul a demonstrat că curcumina dată SCC-25 a fost capabilă să inhibe activarea NF-ҟB indusă de tutun și expresia COX-2, rezultând astfel apoptoza celulelor maligne (Tabelul 1) .59,80 Un experiment in vitro asupra celule SCC- 25 a aratat cum curcumina are efecte sensibilizante de radioterapie asupra celulelor canceroase orale.59,80 Un studiu clinic de faza I realizat la pacientii cu cancer oral folosind curcumina la o doza de 0,5-12 g / zi timp de 3 luni a aratat imbunatatiri histologice in leziunile precanceroase in 29% dintre pacienți.8,59,63 În afară de aceasta, studiul clinic timpuriu a descris o scădere a durerii, a exsudatului, a mâncăririi și a dimensiunii leziunii la aplicarea unguentului curcumin la pacienții cu cancer oral.5,8,63
Curcumina și tratamentul nou în sensibilizarea CancerStemCells
În ultimul deceniu, a existat un număr tot mai mare de dovezi care susțin conceptul că tumora este condusă de o subpopulație minoră de celule stem cancer CSC care se auto-reînnoiesc. Acesta a fost identificat pentru prima dată în sistemul hematopoietic și ulterior într-o varietate de tumori solide, incluzând creierul, sânul, colonul, prostata și altele.81 Până în prezent, metodele tradiționale de tratament au depășit această problemă, iar țintele de chimioterapie sunt în principal celulele canceroase non-CSC.81,82 CSC-urile care sunt capabile să supraviețuiască, în ciuda tratamentului prin chimioterapie și radiații, conduc adesea la o recurență a cancerului la pacienții tratați. Prin urmare, dezvoltarea strategiilor terapeutice care vizează în mod specific CSC-urile a fost de mult timp un obiectiv important în cercetare, deoarece acest lucru ar putea asigura prevenirea recidivei cancerului la pacienții tratați.
Cu toate acestea, studii recente în domeniul cancerului au arătat că diferiți adjuvanți atunci când sunt administrați cu agenți chimioterapeutici tradiționali pot viza CSC împreună cu alte celule canceroase. Curcumina a fost încă dovedită a fi cel mai eficient dintre acești adjuvanți care, atunci când au fost administrați în combinație cu dasatinib, au fost capabili să inhibe creșterea celulară, invazia și formarea colonosferei și, de asemenea, capabili să reducă populația de CSC, așa cum sa dovedit prin scăderea expresiei CSC- markeri specifici.81,83 Curcumina a inhibat, de asemenea, traductorul de semnal și activatorul fosforilării transcripției-3 (STAT3), viabilității celulare și formării sferei tumorale în CSC de colon.6,8,81 Un alt raport recent a subliniat faptul că curcumina în combinație cu piperină a reușit, de asemenea, să vizeze CSC-urile de sân.84
Ca si celulele stem normale, CSC-urile pot utiliza multe dintre aceleași căi de semnalizare, inclusiv căile Wnt, Notch și Hedgehog. Curcumina este capabilă să exercite o varietate de efecte anticarcinogene atât in vivo, cât și in vitro și, prin urmare, poate inhiba multe căi de semnalizare care pot altera celule stem. Dovezile emergente din întreaga lume sugerează că curcumina își poate exercita efectele anticancinogene vizând CSC prin întreruperea căilor de semnalizare a celulelor stem.85
Mecanismele moleculare prin care curcumina își poate exercita efectul asupra CSC sunt după cum urmează: 1) căi de semnalizare, incluzând Wnt / β-catenină, Hedgehog Sonic, Notch și PI3K / AKT / mTOR și 2) EMT la mai multe nivele. Aceste fapte evidențiază faptul că curcumina poate acționa ca un chemosensibilizator care face CSC-urile acum sensibile la terapia împotriva cancerului. Prin urmare, tratamentul cu o combinație de agent anticanceros împreună cu curcumina ar putea fi mult mai eficient decât cel cu agent anti-cancer alopat individual.86 Această modalitate de tratament potențială care utilizează curcumina ca adjuvant poate fi dezvoltată în continuare prin utilizarea unui sistem mai eficient de eliberare a medicamentelor nano molecule, care pot deschide un nou drum pentru prevenirea cancerului și a recidivelor sale.
Curcumina în studiile clinice și tratamentul cancer uman
Studiile clinice care utilizează curcumina și combinația sa împotriva cancerului sunt încă în fază incipientă. Cu toate acestea, ca răspuns la studiile in vitro și in vivo efectuate recent în diverse laboratoare de cercetare la nivel mondial, efectele chemopreventive și alte efecte terapeutice ale curcuminei, au fost aprobate o serie de studii clinice care vizează farmacocinetica, siguranța și eficacitatea curcuminei din diferite tipuri de cancer. Alte metode noi și combinațiile de tratament cu curcumină sunt în curs de desfășurare în întreaga lume. Primul studiu clinic al curcuminei ca molecula anticanceroasă a fost efectuat în 1987 de către Kuttan et al la pacienții cu leziuni canceroase externe.17 De atunci, curcumina a fost utilizată singură sau în combinație în unele studii clinice. Unele dintre aceste studii clinice în care curcumina a fost utilizată pentru a trata pacienții cu cancer au raportat anumite rezultate încurajatoare și de succes. Rezultatele cele mai de succes au fost găsite la pacienții cu cancer pancreatic, leziuni externe ale cancerului și inflamații postoperatorii.87 Studiile clinice recente au raportat, de asemenea, activități antitumorale în bolile neoplazice, cum ar fi cancerul de colon, mielomul și cancerul gastric. Studiile actuale se concentrează asupra cancerelor ovariene, de sân, pulmonare și orale. Unele dintre studiile clinice recente, finalizate și în curs de desfășurare privind curcumina în tratamentul diferitelor tipuri de cancer sunt prezentate în tabelul 3.88
curcumina în terapie: provocări și domeniul de aplicare viitor
Fiind un agent netoxic, puternic antioxidant și antiinflamator, s-a demonstrat că curcumina posedă efecte terapeutice și farmacologice multiple. Aceste efecte ale curcuminei nu numai că au consolidat utilizarea sa ca agent preventiv și terapeutic împotriva cancerului, dar au și pavat un mod de utilizare a acestuia ca agent antiinflamator pentru combaterea speciilor reactive de oxigen și a inflamației în corpul uman.8 Obiectivele curcuminei includ: o serie de molecule cum ar fi enzime, citokine, factori de creștere și receptorii lor și chiar și proteine care acționează ca regulatori ai apoptozei și proliferării celulare.39 Deși numeroase studii din întreaga lume au validat rolul curcuminei în diferite animale,studii umane sunt necesare confirmării acestor validări.
Procesul de dezvoltare a drogurilor este extrem de costisitor, plin de obstacole, și include, de asemenea, o șansă mare de eșec. Dezvoltarea unui medicament pe bază de curcumină nu este nici ușoară, iar sarcina dezvoltării medicamentului devine mai dificilă din cauza absorbției sale slabe și a ratelor scăzute de biodisponibilitate.7 Deși studiile privind procesul de dezvoltare a medicamentului în curcumină sunt încă în stadii incipiente, multe studii clinice sunt care se concentrează în prezent pe folosirea curcuminei ca adjuvant sau ca agent terapeutic în prevenirea și tratamentul cancerului.87 Aceste studii clinice și studii abundente efectuate la nivel mondial nu numai că indică potențialul extraordinar al curcuminei în ceea ce privește terapia cancerului, ci și imaginea unui în viitor în care curcumina poate fi o armă cheie în războiul anti cancer.
Concluzie
cancerul rămâne încă neînvins în istoria omenirii(medicinei alopate mai bine spus), cu o rată anuală de deces de peste un milion la nivel global. Astfel, noi metode de combatere a bolii apar din diferitele activități de cercetare care se desfășoară în întreaga lume. Curcumina este o binefacere în faza de descoperire nouă, deoarece vizează în mod specific celulele canceroase și este netoxică pentru alte celule ale corpului. După cum am văzut în această revizuire, curcumina care acționează ca adjuvant cu alte medicamente chimioterapeutice este capabilă nu numai să prevină recidiva cancerului, dar și să scadă masa tumorală și progresia cancerului.5,6 Cu toate acestea, în această poveste de succes a curcuminei, constă în faptul că biodisponibilitatea curcuminei este mult mai mică. Pentru a combate această problemă, sunt formulate noi abordări, cum ar fi producția de nanocurcumină. Au fost, de asemenea, cazuri în care curcumina este văzută a afecta sistemul imunitar, reducând astfel toleranța la cancer, dar mecanismele moleculare exacte ale unor astfel de procese sunt încă de explorat.8 Curcumina a fost, de asemenea, dovedită a produce micro ARN și alți modificatori epigenetici ai celula reducând astfel progresia cancerului, deși regulamentul complicat de curcumină asupra modificatorilor epigenetici nu este încă elucidat. Descoperirea unor modalități mai bune de creștere a biodisponibilității curcuminei și a căilor prin care modifică modificatorii epigenetici și sistemul imunitar39 nu numai că ne va spori cunoștințele, ci vom oferi și o mai bună cunoaștere a modului în care curcumina poate fi utilizată ca adjuvant. Astfel, viitoarea perspectivă de cercetare asupra curcuminei va fi un domeniu foarte interesant de cercetare în deceniile următoare și ne va oferi mecanisme mai bune de utilizare a curcuminei ca adjuvant și poate ca un medicament principal împotriva cancerului în viitorul apropiat.59 , 81
articol de Abir Kumar Panda, Dwaipayan Chakraborty, Irene Sarkar, Tila Khan, and Gaurisankar Sa https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5386596
Merge bine impreuna cu:
Alte curcuminoide (curcumină, demetoxicurcumină, bimetoxicurcumină, cicloburcumină)
Piperină (crește biodisponibilitatea)
Genistein și isoflavone de soia (protecție sinergică împotriva cancerului de prostată)
Uleiul de pește, în special DHA, în prevenirea cancerului de sân
Garcinol, de la Garcinia Indica, și prevenirea cancerului
O mare varietate de produse farmaceutice chimioterapice
administrare-dozaj
pentru orice scop sistemic (necesitând absorbție din intestine), atunci ar fi necesară o suplimentare orală de curcumină în intervalul 80-500 mg, presupunând o îmbunătățire. Curcumina este slab absorbită în mod inerent și una dintre următoarele este obligatorie:
Împerecherea curcuminei cu piper negru (piperină)
Curcumin fitosomi complexați cu fosfatidilcolină (Meriva sau BCM-95)
Nanoparticule de curcumină (THERACURMIN)
Curcumina solubila in apa (polivinil pirolidona)
Dacă una dintre îmbunătățirile de mai sus nu este folosită, atunci puțina curcumina va fi absorbită și chiar și dozele de până la 4.000 mg pot fi complet inactive (8-16 g vor fi doar puțin active).
Dacă se utilizează curcumină pentru scopuri intestinale, atunci nu este neapărat nevoie de absorbție din intestine în sânge. Datorită acestui fapt, se poate folosi pur și simplu turmeric la doza de 2-4g zilnic sau se administrează suplimentarea cu curcumină fără nici una dintre îmbunătățirile menționate mai sus.
TRATAMENTE CANCER EFICIENTE, NON - toxice 
Pingback: mai multe despre dieta cancer | TRATAMENTE CANCER EFICIENTE, NON - toxice
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5386596/
original