Rikkunshito, un potențator de ghrelin, ameliorează sindromul anorexie-cașexie

Abstract

Sindromul de anorexie-cachexie se dezvoltă în stadiile avansate ale diferitelor boli cronice în care pacienții manifestă o scădere a consumului de alimente, scădere în greutate și pierderea țesutului muscular. Pentru acești pacienți, acest sindrom este o problemă critică care duce la o rată crescută de morbiditate și mortalitate. Terapiile farmacologice actuale pentru tratarea anorexiei-cașexiei au o eficacitate limitată.Medicamentul japonez pe bază de plante rikkunshito este adesea prescris pentru tratamentul anorexiei și tulburărilor gastrointestinale superioare (GI). Astfel, se așteaptă ca rikkunshito să fie benefic pentru tratamentul pacienților cu sindrom de anorexie-cașexie. În această revizuire, rezumăm efectele rikkunshito și mecanismele lor de acțiune asupra anorexiei-cașexiei. Pierderea persistentă a poftei de mâncare duce la o epuizare progresivă a stocurilor de energie corporală, care este frecvent asociată cu cașexia. În consecință, reglementarea apetitului și a homeostaziei energetice este extrem de importantă pentru tratarea cașexiei.Ghrelin este secretat în principal din stomac și joacă un rol important în inițierea hrănirii, controlul motilității GI și reglementarea cheltuielilor cu energia. Studiile clinice și științifice recente au demonstrat că mecanismul critic al rikkunshito stă la baza activității ghrelinului endogen. Interesant este faptul că mai multe componente ale site-ului rikkunshito țintesc multiple situsuri gastrice și centrale și reglementează secreția, sensibilizarea receptorilor și degradarea ghrelinului. Rikkunshito este eficient pentru tratamentul anorexiei, scăderea în greutate corporală, pierderea musculară și comportamentul asociat cu anxietatea.Mai mult, tratamentul cu rikkunshito a fost observat pentru a prelungi supraviețuirea într-un model animal de cașexie. Utilizarea unui potențiator de semnalizare ghrelină, cum ar fi rikkunshito, poate reprezenta o abordare nouă pentru tratamentul sindromului anorexie-cașexie.

INTRODUCERE

Sindromul anorexie-cachexie se caracterizează prin scăderea consumului de alimente, hipoalbuminemia, pierderea în greutate și pierderea țesutului muscular ( Tan și colab., 2014 ). Acest sindrom este observat la pacienții cu stadii avansate ale diferitelor boli cronice ( von Haehling și Anker, 2010 ) și este cauza morbidității și mortalității lor crescute ( Evans et al., 2008 ). Tratamentul anorexiei-cașexiei este, prin urmare, extrem de important pentru îmbunătățirea calității vieții (QOL) la pacienți. Debutul și dezvoltarea sindromului anorexie-cașexie este în mod obișnuit asociată cu o creștere a nivelurilor pro-inflamatorii ale citokinelor ( Plata-Salaman, 2000 ). Prin urmare, acetat de megestrol ( Ruiz Garcia et al., 2013 ) și glucocorticoizi sunt opțiuni pentru terapia farmacologică a anorexiei-cașexia; totuși, ele au o eficacitate limitată ( Nelson, 2000 ; Jatoi et al., 2002 ). Recent, ghrelinul, datorită activității sale orexigene, a fost sugerat ca fiind benefic pentru tratarea sindromului anorexie- cachexie ( Molfino et al., 2014 ). Ghrelin este implicat în stimularea hrănirii, controlul motilității gastrointestinale (GI) și reglarea consumului de energie și a greutății corporale. Astfel, studiile clinice ale analogilor de ghrelin în cazexia de cancer sunt în curs de desfășurare ( Currow și Abernethy, 2014 ; Pietra et al., 2014 ).

Medicina Kampo este medicina tradițională japoneză pe bază de plante standardizată în ceea ce privește calitatea și cantitatea de ingrediente din cadrul Ministerului Sănătății, Muncii și Bunăstării din Japonia.Acesta a fost dezvoltat prin studii clinice și de laborator, bazate pe abordări bazate pe experiment bazate pe occidentale ( Yu et al., 2006 ). Rikkunshito, un tip de medicament Kampo, este prescris pe scară largă ca remediu pentru diferite sindroame de GI superioare. Rapoartele adverse de reacție la medicament implică tulburări hepato-biliare, pseudoaldosteronism și miopatie.

Rikkunshito este fabricat prin uscarea prin pulverizare a unui extract de apă fierbinte dintr-un amestec de opt soiuri din următoarele plante medicinale brute: Atractylodis lanceae rhizoma (4,0 g), Ginseng radix (4,0 g), Pinelliae tuber (4,0 g), Poria (4,0 g) , Zizyphi fructus (2,0 g), Aurantii nobilis pericarpium (2,0 g), Glycyrrhizae radix (1,0 g) și Zingiberis rhizoma (0,5 g). Există dovezi științifice în creștere care susțin utilizarea clinică a rikkunshito ( Takeda et al., 2012 ).

plantele medicinale traditionale chinezesti TCM / CHM si koreene si formulele derivate cu si din acestea le cautati dupa nume pe

http://www.activeherb.com/

http://www.activeherb.com/chineseherbs

S-a demonstrat că rikkunshito îmbunătățește anorexia și cașexia, iar îmbunătățirea este mediată prin promovarea activității ghrelinului endogen ( Suzuki et al., 2012 ). O mai buna intelegere a mecanismului de actiune al rikkunshito si a componentelor sale active va contribui la dezvoltarea de noi terapii pentru imbunatatirea QOL si potential de prelungire a supravietuirii la pacientii cu sindrom de anorexie-cachexie. Prezentul articol analizează efectele farmacologice și beneficiile clinice ale rikkunshito în sindromul anorexie-cașexie.

APLICAȚII CLINICE ALE RIKKUNSHITO PENTRU TULBURĂRI GI

Dispepsia funcțională, care este clasificată ca o afecțiune GI funcțională (FGID), este definită ca o boală cu simptome dispeptice, cum ar fi plinătatea postprandială, saturația precoce și arsura epigastrică și nu există dovezi ale unei boli structurale care să explice simptomele ( Tack et al., 2006 ). Pacienții cu dispepsie funcțională prezintă dysmotilitate gastrică, cum ar fi golirea gastrică întârziată ( Stanghellini et al., 1996 ) și deprivarea gastrică ( Tack et al., 1998 ).

Mai multe studii clinice au demonstrat eficacitatea rikkunshito în tratamentul tulburărilor gastrointestinale, incluzând anorexia și dismotilitatea gastrică. Tatsuta și Iishi (1993) au raportat că administrarea rikkunshito, numită Liu-Jun-Zi-Tang în China, a accelerat timp de 7 zile golirea gastrică și simptomele GI reduse la 22 de pacienți cu dispepsie idiopatică cronică. Tratamentul cu placebo, administrat la 20 de pacienți, nu a produs efecte semnificative ( Tatsuta și Iishi, 1993 ). A fost efectuat un studiu clinic comparativ la scară largă la 235 de pacienți cu dispepsie asemănătoare dysmotilității ( Harasawa et al., 1998 ). Pacienții tratați cu Rikkunshito ( n = 118) au primit 2,5 g de rikkunshito de trei ori pe zi timp de 2 săptămâni, iar la pacienții tratați cu placebo ( n = 117) au fost administrate 2,5 g placebo, incluzând 2,5% rikkunshito. Ca rezultat, rata de ameliorare generalizată a dispepsiei dislexice (DDGI) a fost semnificativ mai mare în grupul tratat cu rikkunshito decât în grupul placebo. Mai mult decât atât, rikkunshito a fost eficace în ameliorarea anorexiei la pacienții cu simptome dispeptice severe sau moderate. Recent, a fost efectuat un studiu multicentric, randomizat, controlat cu placebo, paralel cu grupul rikkunshito la 247 pacienți cu dispepsie funcțională ( Suzuki et al., 2014 ). Administrarea a 2,5 g rikkunshito de trei ori pe zi timp de 8 săptămâni a redus dispepsia; durerea epigastrică a fost semnificativ îmbunătățită, iar plenitudinea postprandială a avut tendința de a se îmbunătăți în comparație cu grupul tratat cu placebo. Nu au existat evenimente adverse severe în nici un grup.

Boala de reflux gastroesofagian (GERD) este adesea asociată cu scăderea motilității GI superioare.Efectele terapeutice ale rikkunshito au fost raportate la pacienții cu refracție cu pompă de protoni (PPI) cu GERD sau boala de reflux non-eroziv (NERD). Tratamentul de patru săptămâni cu rikkunshito (7,5 g / zi) în asociere cu PPI rabeprazol (RPZ) a redus semnificativ scala de frecvență pentru simptomele GERD (scor FSSG) la 104 pacienți cu GERD, care este similar cu scăderea observată în răspuns la tratamentul cu o doză dublă de RPZ ( Tominaga et al., 2012 ). Într-un studiu clinic randomizat, controlat cu placebo, dublu-orb, pentru 242 de pacienți cu NERD refractar la PPI, tratamentul timp de 4 sau 8 săptămâni cu rikkunshito (7,5 g / zi) a îmbunătățit scorurile lor din rezumatul mental (MCS) Studiul de sănătate-8 (SF-8), care a fost deosebit de eficient la pacienții cu un indice de masă corporală scăzută (<22). Mai mult decât atât, rikkunshito a îmbunătățit semnificativ simptomele de dismoilitate asociate acidului FSSG la pacienții de sex feminin și vârstnici (≥65 ani, Sakata și colab., 2014 , Tominaga și colab., 2014 ).

În plus, mai multe rapoarte clinice au furnizat dovezi privind efectele terapeutice ale rikkunshito asupra simptomelor și funcției GI ( Kusunoki și colab., 2010 , Morita et al., 2012 , Gunji și colab., 2013 , Tokashiki și colab., 2013 , Uehara et al., 2013 ).

STUDII DE BAZĂ ALE RIKKUNSHITO ÎN DOMENIUL ANOREXIEI ȘI DIFFACȚIUNII GI

Stresul fizic sau psihologic poate provoca anorexie și tulburări funcționale în tractul gastro-intestinal superior. Au fost raportate mai multe studii de bază ale rikkunshito privind anorexia asociată stresului la animale. Saegusa și colab. (2011) a construit un model de stres prin transferarea șoarecilor din cuștile grupate în grupuri în cuști individuale, care sunt medii noi pentru șoareci. Șoarecii subliniat de noul mediu au prezentat o scădere a consumului de alimente la 1 și 3 ore după stres, care a fost suprimată prin pre-tratament cu 500 mg / kg, po) 1 h înainte de stres ( Saegusa și colab., 2011 ) . Diferiți factori psihologici contribuie la reducerea consumului de alimente în rândul populației vârstnice. Nahata și colab. (2013) araportat că expunerea șoarecilor vârstnici (cu vârste cuprinse între 79 și 80 de săptămâni) la un mediu nou a redus semnificativ aportul alimentar comparativ cu cel al șoarecilor tineri (vârstă de 6 săptămâni).Administrarea Rikkunshito (1000 mg / kg, po) a atenuat scăderea aportului alimentar de 24 ore la șoarecii cu vârste stresate ( Nahata et al., 2013 ).

Urocortina 1 (UCN), un hormon de stres, actioneaza asupra receptorilor factorului de eliberare a corticotropinei (CRF) in creier si induce anorexia. Yakabi și colab. (2011) a raportat că rikkunshito (1000 mg / kg, po) a restabilit reducerea consumului de alimente la șobolani cu administrare intracerebroventriculară de UCN (300 pmol). În plus, următoarele studii au demonstrat că calea receptorului alfa-2 adrenergic contribuie la reducerea asociată a aportului alimentar ( Yakabi și colab., 2014).

Eficacitatea rikkunshito în tratamentul tulburărilor de GI a fost observată la pacienții cu dispepsie asemănătoare cu dismotilitatea ( Harasawa et al., 1998 ). Nahata și colab. (2014) a raportat, de asemenea, efectul rikkunshito asupra funcției gastrice într-un model de stres de reținere acută. Șoarecii expuși efortului de reținere timp de 60 de minute prezintă golirea gastrică întârziată. Motilitatea gastrică, care a fost măsurată fără fir utilizând un traductor de forță de măsurare a tensiunii, a fost de asemenea scăzută prin stresul de reținere. Administrarea Rikkunshito (250 mg / kg, po) a îmbunătățit golirea gastrică întârziată indusă de stresul de reținere și a scăzut contracțiile gastrice postprandiale ( Nahata et al., 2014 ).Aceste constatări sugerează că rikkunshito ameliorează mai multe tipuri de anorexie indusă de stres și dismotilitate gastrică.

MECANISMUL ACȚIUNII RIKKUNSHITO

Ghrelin

Ghrelin este o peptidă cu 28 de aminoacizi, care este în principal secretă din celulele de tip X / A din stomac și mai multe țesuturi, inclusiv creierul, au nivele mici de ghrelin. Acesta acționează ca un ligand natural pentru receptorul secretogenului hormonului de creștere (GHS-R). Acilarea Ser-3 prin adăugarea acidului n- octanoic prin intermediul enzimei ghrelin O- aciltransferazei legată de membrana poliopică (GOAT) este esențială pentru activitatea biologică a ghrelinului prin GHS-R ( Kojima și colab., 1999 ; Gnanapavan et al., 2002 ; Yang și colab., 2008 ).

Ghrelin joacă un rol nu numai în secreția hormonului de creștere ( Kojima et al., 1999 ), dar și în inițierea hrănirii ca stimulant al apetitului ( Nakazato et al., 2001 ). Nivelul de ghrelin din plasmă crește ca răspuns la postul prelungit și scade rapid după hrănire, sugerând că ghrelinul periferic este semnificativ pentru reglarea apetitului ( Cummings et al., 2001 ; Tschop et al., 2001 ). Semnalele ghrelin sunt transmise la nucleul tractului solitar prin intermediul căii aferente vagale și acționează neuronii neuropeptidici neuropeptidici Y (NPY) și neuroni ai peptidei agouti (AgRP) în nucleul arcuat hipotalamic (ARC), rezultând stimularea apetitului Date și colab., 2002 ; Chen și colab., 2004 ). În plus, ghrelin are funcții fiziologice mult mai largi ( Kojima și Kangawa, 2005 ), inclusiv controlul motilității GI ( Fujino et al., 2003 ), reglarea cheltuielilor cu energia ( Asakawa et al., 2001 ) și suprimarea inflamației ( Dixit și colab. 2004 ; Granado și colab., 2005 ).

Administrarea centrală sau periferică a ghrelinului stimulează puternic consumul de alimente și mărește masa de grăsime, ceea ce duce la creșterea în greutate a animalelor ( Tschop și colab., 2000 , Asakawa și colab., 2001 , Nakazato și colab., 2001 ). Administrarea intravenoasă a ghrelinului la oameni sănătoși a crescut scorurile vizuale analogice pentru pofta de mâncare și aportul de energie de la masa de prânz la bufet cu 28% ( Wren et al., 2001 ). Aceste rezultate sugerează posibilele aplicații clinice ale ghrelinului ca stimulator al poftei de mâncare.

PROMOVAREA ACTIVITĂȚII GHRELIN DE RIKKUNSHITO

Efectele inhibitoare ale rikkunshito asupra anorexiei și a dismotilității gastrice sunt considerate a fi implicate în promovarea activității ghrelinice endogene.

Takeda și colab. (2008) a demonstrat că rikkunshito a ameliorat anorexia la șobolanii tratați cu cisplatină prin inhibarea scăderii nivelurilor de ghrelină în plasmă. Acesta este primul raport care arată că rikkunshito stimulează secreția de ghrelin la șobolani ( Takeda et al., 2008 ).

Inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei (SSRI), inclusiv fenfluramină, au scăzut nivelele plasmatice de ghrelină și au modificat motilitățile GI la șobolani.

Administrarea orală a rikkunshito la șobolanii tratați cu fenfluramină a crescut nivelele de ghrelină din plasmă, consumul de alimente și viteza de golire gastrică și distrofiabilitatea GI îmbunătățită.

Efectele pozitive ale rikkunshito asupra simptomelor dispeptice au dispărut după tratamentul cu antagonistul GHS-R ( d- Lys3) -GHRP-6, sugerând că mediază semnalul ghrelinic ( Fujitsuka et al., 2009 ).

Efectul stimulativ asupra apetitului mediat de ghrelin al rikkunshito a fost observat, de asemenea, la șoarecii cu stres nou-înviat ( Saegusa et al., 2011 ) și la șobolanii tratați cu UCN ( Yakabi et al., 2011 ).

S-a raportat că administrarea intragastrică a rikkunshito (4 g) provoacă contracții fazice la nivelul duodenului și jejunului și accelerează golirea gastrică la câini. Nivelul ghrelinului plasmatic la 150 min după administrarea rikkunshito a fost semnificativ mai mare decât valoarea de control ( Yanai et al., 2013 ).

Wang și colab. (2014) a raportat că rikkunshito a îmbunătățit nivelele plasmatice de ghrelin în post și a ameliorat gastricul întârziat gol în șobolanii naivi și boala Parkinson tratați cu l- dopa / carbidopa, parțial prin mecanisme legate de ghrelin.

Ghrelinul este predominant produs în celulele gastrice de tip X / A și activează neuropeptide orexigenice NPY / AgRP în hipotalamus prin GHS-R în terminalul aferent vaginal din stomac ( Date et al., 2002 ).Șobolanii tratați cu Rikkunshito au prezentat expresie genetică crescută a ghrelinului gastric și NPY hipotalamic. Activitatea aferentă a nervului gastric a scăzut odată cu administrarea intravenoasă a ghrelinului. Un efect similar a fost observat la administrarea intraduodenală a rikkunshito (1000 mg / kg, Asakawa și colab., 2001 ; Fujitsuka și colab., 2011 ). Semnele ghrelinelor gastrice induse de administrarea de ghrelin (10 ng, iv) sau rikkunshito (1000 mg / kg, id) au stimulat activitățile eferente atât ale ramurilor gastrice, cât și celiace ale nervului vag, Fujino și colab., 2003 ). Aceste constatări sugerează că rikkunshito activează semnalul ghrelinic în nervul vag. În plus, vagotomia gastrică a eliminat efectul stimulativ al ghrelinului (10 ng, iv) asupra activităților eferente ale nervului gastric vag, dar nu a influențat efectele rikkunshito (1.000 mg / kg, id), sugerând că acțiunile lui rikkunshito parțial prin GHS -R în hipotalamus.

Studiile clinice au evidențiat o creștere semnificativă a concentrației ghrelinului circulant cu rikkunshito.

Matsumura și colab. (2010) a demonstrat că administrarea de rikkunshito (7,5 g pe zi) timp de 2 săptămâni a crescut nivelul ghrelinului plasmatic la 21 de voluntari sănătoși.

Takiguchi și colab. (2013) a demonstrat o atenuare semnificativă a simptomelor GI după tratamentul cu 2,5 g rikkunshito timp de 4 săptămâni la 25 de pacienți care au suferit gastrectomie. Raportul mediu al concentrației de glicină acil / total a crescut după administrarea de rikkunshito ( Takiguchi et al., 2013 ).

Arai și colab. (2012) a efectuat un studiu paralel, randomizat, controlat al rikkunshito sau domperidone timp de 4 săptămâni pentru 27 de pacienți cu dispepsie funcțională. Simptomele simptomelor gastrointestinale superioare bazate pe scorul de evaluare a simptomului gastrointestinal (GSRS) au fost ameliorate în ambele grupuri, dar eficacitatea rikkunshito a fost însoțită de o creștere a nivelului de ghrelină ( Arai et al., 2012 ).

MOLECULELE TARGET ȘI COMPONENTELE ACTIVE ale RIKKUNSHITO

Rikkunshito a raportat că reglementează secreția de ghrelin, sensibilizarea receptorilor de ghrelin și degradarea ghrelinelor, sugerând că rikkunshito promovează sinergic activitatea ghrelinică endogenă ( Uezono et al., 2012 ). După cum se arată în tabelul Tabelul1 , au fost identificate unele molecule țintă și componente active ale rikkunshito implicate în aceste efecte. Rezumatul mecanismului de acțiune al lui rikkunshito a fost prezentat în Figura 1 .

tabelul 1

Molecule țintă și componente active ale rikkunshito.

Molecule țintă	Componente active (medicament brut)	Referinţă
5-HT2B / 2CR	3,3,4,5,6,7,8-Heptametoxifenonă (Aurantii nobilis pericarpium)	Takeda și colab. (2008)

	Hesperetin o formă aglycon de hesperidin (Aurantii nobilis pericarpium)	Takeda și colab. (2008)

	Isoliquiritigenin (Glycyrrhizae radix)	Takeda și colab. (2008)

GHS-R	Atractilodina (rhizomul Atractylodis lanceae)	Fujitsuka și colab. (2011)

Ghinerele de acilare a enzimelor	10-Gingerol (Zingiberis rhizoma)	Sadakane și colab. (2011)

Un fișier extern care deține o imagine, ilustrație, etc. Numele obiectului este fphar-05-00271-g001.jpg

FIGURA 1

Rezumatul mecanismului de acțiune al unor ingrediente ale rikkunshito. Rikkunshito promovează sinergic activitatea ghrelinică endogenă. Ingredientele de rikkunshito, cum ar fi heptametoxiflavona și hesperetin (o formă de aglycon de hesperidină), antagonizează receptorii 5-HT2b / 2c în stomac și hipotalamus, care au legătură cu secreția de ghrelină. Atractilodina activează receptorii de ghrelin în stomac și hipotalamus. 10-Gingerol inhibă enzimele deacilatare de ghrelin în diferite țesuturi, inclusiv în stomac. Potențarea căilor de semnalizare ghrelin poate fi responsabilă de atenuarea anorexiei de către rikkunshito. POMC, pro-opiomelanocortin; Receptorul ghrelin GHS-R; NST, nucleu tractus solitarii; NPY, neuropeptidă Y; AgRP, peptidă legată de agouti.

SEROTONIN 2b / 2c RECEPTORI

Sistemul central al serotoninei (5-HT) este implicat în procesele de satietate și de sațietate ( Vickers et al., 2001 , 2003 ; Halford et al., 2007 ). Takeda și colab. (2008) a demonstrat că 5-HT produs în timpul tratamentului cu cisplatină stimulează receptorul 5-HT2b din stomac și receptorul 5-HT2c din sistemul nervos central, ducând la scăderea ghrelinului plasmatic. Heptametoxiflavona, isperetinul (o formă de aglycon de hesperidină) și isoliquiritigenina, care sunt componente ale rikkunshito, antagonizează receptorii 5-HT2b / 2c și stimulează secreția de ghrelină la șobolanii tratați cu cisplatină. Fenfluramine a redus ghrelinul plasmatic și a modificat activitățile motorii GI mediate de ghrelin prin receptorul central 5-HT2c. Administrarea orală a hepperidinei la șobolanii tratați cu fenfluramină a restabilit dismotilitatea GI ( Fujitsuka și colab., 2009 ). Aceste descoperiri sugerează că aceste componente ale rikkunshito augmentează secreția de ghrelin prin antagonizarea receptorilor 5-HT2b / c.

Nahata și colab. (2013) a demonstrat că expunerea șoarecilor în vârstă la o nouă expresie de mRNA a receptorului hipotalamic 5-HT2c în mediul înconjurător. Ameliorarea semnalizării receptorului 5-HT2c și activarea ulterioară a căii CRF-corticosteron au fost implicate în hipofagia indusă de noutate la șoarecii vârstnici. Antagonistul receptorului 5-HT2c SB242084 sau administrarea rikkunshito a atenuat scăderea aportului alimentar și creșterea nivelului de corticosteron la șoarecii cu vârste stresate ( Nahata și colab., 2013 ).

În plus, studiile in vitro utilizând microfluorometria fura-2 au arătat că rikkunshito influențează efectul 5-HT asupra neuronilor hipotalamici. Administrarea de 5-HT de 5-5 moli / l a crescut concentrația citocozică a Ca2 ⁺ în neuroni singulari izolați din nucleul paraventricular (PVN) al șobolanilor. Aceste modificări au fost inhibate prin administrarea de rikkunshito 100 ug / ml la neuronii PVN, 83% dintre aceștia demonstrând ulterior imunoreactivitatea la CRF ( Fujitsuka și colab., 2011 ). Administrarea 5-HT a determinat creșterea concentrației de Ca2 ⁺ citosolică în neuronii ARC, iar 80% dintre neuronii responsabili de 5-HT au fost imunoreactivi pentru pro-opiomelanocortin (POMC). Rikkunshito și isoliquiritigenin au contracționat semnalizarea Ca2 ⁺ mediată de receptorul 5-HT2c indusă de 5-HT2 în neuronii POMC ( Arai și colab., 2013 ). Aceste rezultate sugerează că inhibarea receptorilor 5-HT2c exprimată pe neuronii CRF ( Heisler et al., 2007 ) sau neuronii POMC ( Heisler et al., 2003 ) ar putea fi responsabilă de atenuarea anorexiei de către rikkunshito.

GHRELIN RECEPTOR

Receptorii secretorogonului hormonului de creștere sunt localizați în mai multe țesuturi periferice și neuroni centrali, incluzând neuronii NPY. Ghrelin crește concentrația de Ca ²⁺ citosolic în neuronii NPY ai ARC hipotalamic ( Kohno et al., 2003 ), iar acest efect este legat de stimularea apetitului ( Kohno et al., 2007 ). În comparație cu administrarea de ghrelin 10-12 mg / l, pretratarea cu rikkunshito a îmbunătățit creșterea indusă de ghrelină a nivelurilor de Ca2 ⁺ citosolice în neuronii ARC de șobolan, încărcați cu fura-2, care s-au dovedit ulterior a fi neuroni NPY prin imunocitochimie ( Fujitsuka et al., 2011 ). În plus, analiza imagistică a Ca2 ⁺ utilizând fluorescența G-CAMP2 a arătat că rikkunshito (100 μg / ml) nu a avut niciun efect asupra concentrației de Ca2 ⁺ citozolic; cu toate acestea, a crescut durata de concentrație a citobolului Ca2 ⁺ crescută cu ^{ghrelină 10-7} mol / l în celulele COS care exprimă GHS-R. Rikkunshito a crescut, de asemenea, activitatea de legare a [ ¹²⁵ I] -ghrelinului la GHS-R.

Pentru a identifica componenta activă a rikkunshito, s-au testat 43 de compuși (100 pmol / l) conținute în rikkunshito. Ca rezultat, atractilodina a arătat o creștere semnificativă a activității de legare a ghrelinului / GHS-R. Atractilodina a susținut, de asemenea, creșterea Ca2 ⁺ indusă de ghrelin în celulele care exprimă GHS-R ( Fujitsuka și colab., 2011 ). Aceste rezultate sugerează că atractilodina este o componentă activă a rikkunshito, care potențează acțiunea ghrelinului prin sensibilizarea receptorului ghrelin.

Nahata și colab. (2012) a demonstrat că ghrelinul a crescut motilitatea antrală la șobolanii operați în mod fals, dar nu la șobolanii GERD. Cu toate acestea, la șobolanii GERD tratați cu rikkunshito, sa observat o creștere semnificativă a motilității antralului de către ghrelin ( Nahata et al., 2012 ). Aceste constatări sugerează că funcțiile fiziologice ale ghrelinului endogen sunt potențate de rikkunshito care acționează asupra semnalizării GHS-R, care poate fi mediată de atractylodin, o componentă activă a rikkunshito.

ENZIMA DE DEZVOLTARE GHRELIN

Sadakane și colab. (2011) a raportat că rikkunshito a crescut raportul acil-la desacil-ghrelin (A / D) în plasmă de la șobolanii tratați cu cisplatină. Mai multe componente ale rikkunshito au activități inhibitoare împotriva enzimelor de decilare a ghrelinului. 10 gingerol, o componentă activă a rikkunshito, a inhibat deacylarea ghrelinelor exogene la șobolani. Aceste rezultate sugerează că creșterea nivelului ghrelinului plasmatic de către rikkunshito este mediată, cel puțin parțial, prin inhibarea enzimei de degradare a ghrelinului ( Sadakane și colab., 2011 ).

cașexie

PATOGENIZA SINDROMULUI ANOREXIA-CACHEXIA

Sindromul anorexie-cașexie se dezvoltă în stadiile avansate ale diferitelor boli cronice, cum ar fi cancerul malign, insuficiența cardiacă cronică, boala renală cronică și boala pulmonară obstructivă cronică ( von Haehling și Anker, 2010 ). Acest sindrom conduce la scăderea QOL și la creșterea morbidității și mortalității. Cachexia este diagnosticată de prezența unei pierderi în greutate care depășește 5% în anii precedenți 3-12 luni, anorexia, pierderea mușchilor scheletici și anomaliile biochimice, cum ar fi markerii inflamatorii crescute, anemia și hipoalbuminemia ( Evans et al., 2008 ). În special, anorexia este foarte importantă în diagnosticul și tratamentul pierderii în greutate asociată cu cașexia, deoarece pierderea persistentă a poftei de mâncare duce la o epuizare progresivă a stocurilor de energie corporală ( Argiles et al., 2010 ).

Citokinele participă la dezvoltarea și / sau progresia anorexiei-cașexiei ( Plata-Salaman, 2000 ). Cancerul de animale cachectice prezintă valori crescute ale citokinelor plasmatice, cum ar fi interleukina-1β (IL-1β), interleukina-6 (IL-6), factorul de necroză tumorală-α (TNF-α) și factorul inhibitor al leucemiei fie sunt produse de celulele canceroase, fie sunt eliberate de sistemul imunitar gazdă ca răspuns la cancer ( Mori și colab., 1991 , Inui, 2002 , Ebrahimi și colab., 2004 , Perboni și Inui, 2006 , Tisdale, 2009 ). Aceste citokine din creier sau din circulație sporesc eliberarea hormonilor anorexigeni, incluzând 5-HT, leptina, colecistocinina (CCK), peptidele derivate din precursorul glucagonului și insulina ( Shintani și colab., 1993; Laviano și colab., 2000 ) . Creșterea concentrației de 5-HT în hipotalamus este demonstrată la animalele cu cancer ( Wang et al., 2003 ). Acetat de megestrol și glucocorticoizi sunt opțiuni pentru terapia farmacologică a anorexiei – cașexia, dar au o eficacitate limitată ( Nelson, 2000 ; Jatoi și colab., 2002 ).

ROLUL GHRELINULUI PE CACHEXIA

Nivelurile ghrelinului circulante sunt raportate a crește la pacienții subponderali cu cașexie asociată malignității ( Shimizu et al., 2003 ; Garcia și colab., 2005 ) și animalele care poartă tumori ( Terawaki et al., 2014 ), sugerând un eșec al adaptivului ( Schwartz și colab., 1995 ; Schwartz și Seeley, 1997 ; Flier, 1998 ). Nivelurile plasmatice de ghrelină au fost mai mari la șobolanii care purtau tumori decât la șobolanii normali hrăniți liber, dar au fost semnificativ mai mici decât la șobolanii normali hrăniți cu perechi.Scăderea expresiei hipotalamice a NPY și AgRP a fost observată, de asemenea, la șobolanii care sufereau de tumori, comparativ cu controalele hrănite cu perechi. De aceea, anorexia cancerului – cachexia este caracterizată ca o scădere a semnalizării ghrelinelor atât cu insuficiența ghrelinică, cât și cu rezistența, care este mediată de interacțiunile hipotalamice excesive ale 5-HT și CRF prin receptorul 5-HT2c ( Fujitsuka et al., 2011 ). Administrarea ghrelinului ( Hanada și colab., 2003 ) sau agonistul GHS-R ( Currow și Abernethy, 2014 ; Pietra și colab., 2014 ) poate depăși rezistența la efecte stimulatoare a apetitului ghrelinului endogen și îmbunătățește aportul alimentar și creșterea în greutate la subiecții umani și animale cu cașexie.

În plus, ghrelinul inhibă producția citokinelor proinflamatorii anorectice, incluzând IL-1 (3, IL-6 și TNF-a ( Dixit și colab., 2004 ). DeBoer și colab. (2007) a demonstrat că animalele tratate cu ghrelin cu cașexie de cancer au o creștere semnificativă a expresiei AgRP și NPY cu scăderea expresiei transcripției IL-1 receptor-I în hipotalamus. Boala cronică de rinichi este asociată cu o creștere a citokinelor inflamatorii, având ca rezultat cachexia cu pierderea mușchiului. Ghrelinul tratat cu animale nefrectomizate a avut o scădere a citokinelor inflamatorii în circulație și a expresiei receptorului IL-1 în trunchiul cerebral.Tratamentul cu ghrelin în uremie are ca rezultat îmbunătățirea accrualității masei slabe, care se datorează în parte proteolizei musculare suprimate și posibil legate de efectele antiinflamatorii ( Deboer et al., 2008 , Suzuki și colab., 2013 ). Administrarea ghrelinului a redus inflamația pulmonară, celulele epiteliale alveolare protejate și fibroza pulmonară ameliorată într-un model de leziuni acute pulmonare induse de bleomicină (BLM) la șoareci ( Imazu și colab., 2011 ). Combinația dintre acțiunea orexigenică și cea antiinflamatoare sugerează că ghrelinul are beneficii în tratamentul cașexiei.

EFECTUL ANTI-CACHECTIC AL RIKKUNSHITO

Creșterea dovezilor din modele experimentale pe animale a arătat că rikkunshito, care promovează sinergie activitatea ghrelinică endogenă, ameliorează mai multe tipuri de cașexie. Aceste constatări sugerează că rikkunshito poate fi mai eficient pentru rezistența la ghrelină, cum ar fi anorexia cancerului – cachexia decât tratamentul ghrelinului sau agoniștilor GHS-R.

Rikkunshito a îmbunătățit anorexia, dismotilitatea gastrointesitinală, pierderea musculară și comportamentul asociat cu anxietatea la șobolanii care poartă hematom AH-130 ( Fujitsuka și colab., 2011). Autorii au observat anorexie la 5 zile după injectarea intraperitoneală a tumorii la șobolani, dar administrarea de rikkunshito (1000 mg / kg, po) a crescut aportul alimentar timp de 6 ore la șobolanii care purtau tumori. Efectul stimulant al apetitului al rikkunshito a fost blocat de antagonistul receptorului ghrelin ( d- Lys3) -GHRP-6 (2 μmol / kg, iv), sugerând că ghrelinul endogen joacă un rol în efectele lui rikkunshito. Frecvența contracțiilor asemănătoare fazei a III-a la nivelul antrumului și al duodenului, care este activitate motorie la repaus mediată de semnalizarea ghrelinelor, a scăzut în cazul șobolanilor care poartă tumori. Rikkunshito (1000 mg / kg) a restaurat treptat contracțiile asemănătoare fazei III.Suplimentar, rikkunshito (500 mg / kg, po de două ori pe zi) a prelungit supraviețuirea la șobolanii care suferă de tumori și acest efect a fost sporit de administrarea concomitentă de cisplatină (CDDP; 1 mg / kg, ip, de două ori pe săptămână, de la 6 zile).

Pacienții cu cancer de stomac au cea mai mare incidență de cașexie. Terawaki și colab. (2014) a examinat efectele rikkunshito într-un nou model de cașexie de cancer de stomac prin implantarea șobolanilor nudi cu celule 85As2. Linia de celule 85As2 este derivată din metastazarea peritoneală a liniei celulare MKN45cl85 a cancerului de stomac uman implantat ortotopic și produce LIF, care este un factor cachectic cunoscut. Acest model de cașexie implică anorexie semnificativă, scăderea în greutate, modificări ale compoziției corporale, niveluri crescute ale markerului inflamator și niveluri scăzute de albumină serică, îndeplinind criteriile de diagnostic de cașexie. Rikkunshito (administrat pe cale orală de două ori pe zi la 1000 mg / kg și zi timp de 7 zile, începând cu 14 zile după implantarea celulelor 85As2 la șobolani) a determinat creșterea ratei de alimentație și a apei. Mai mult, rikkunshito a ușurat substanțial scăderea în greutate corporală și reducerea compozițiilor corporale, cum ar fi masa fără grăsimi, apa corporală totală și greutatea totală a musculaturii la șobolanul de cașexie indus de 85As2. Efectele anti-cachectice ale rikkunshito nu sunt legate de regresia tumorii sau de nivelul LIF al plasmei. Prin urmare, aceste efecte ale rikkunshito sunt probabil mediate prin activarea căii de semnalizare orexigenică GHS-R-NPY / AgRP.

Tsubouchi și colab. (2014a) a examinat impactul rikkunshito asupra fibrozei pulmonare induse de BLM la șoareci ca model de cașexie pulmonară. La șoarecii BLM, administrarea de rikkunshito (1000 mg / kg, po) timp de 14 zile a ameliorat scăderea greutății corporale și a aportului alimentar, precum și inflamația pulmonară și fibroza. La șoarecii ghrelin ^{– / –} și Ghsr ^{– / –} tratați cu BLM, rikkunshito a îmbunătățit inflamația pulmonară, în timp ce nu a inhibat scăderea asociată cu BLM în aportul alimentar și greutatea corporală ( Tsubouchi et al., 2014b ). Prin urmare, efectele rikkunshito asupra anorexiei și a pierderii în greutate au fost presupuse a fi mediate prin semnalizarea ghrelinelor.

Efectul benefic al rikkunshito asupra supraviețuirii a fost demonstrat, de asemenea, la pacienții umani printr-o analiză retrospectivă. Pacienții cu cancer de pancreatic cu ascită (stadiul III și IV) au primit gemcitabină sau gemcitabină plus rikkunshito. Supraviețuirea mediană a pacienților cu cancer de pancreatic cu ascite care au fost tratați cu gemcitabină a fost semnificativ prelungită prin administrarea rikkunshito ( Fujitsuka și colab., 2011 ).

Viitoarele studii clinice pe scară largă sunt necesare pentru a determina eficacitatea și siguranța rikkunshito în casexiei cancerului.

CONCLUZIE

Sindromul de cachexie se dezvoltă în stadiile avansate ale diferitelor boli cronice și duce la scăderea QOL și la creșterea ratei de morbiditate și mortalitate la pacienți. Medicamentul Kampk rikkunshito este prescris pentru diferite sindroame GI superioare, cum ar fi anorexia și este foarte important în tratamentul scăderii în greutate asociată cu cașexia. Studiile clinice și de bază demonstrează că rikkunshito ameliorează anorexia și cașexia, care pot fi mediate prin promovarea sinergică a activității ghrelinice endogene prin mai multe componente ale rikkunshito. Utilizarea unui potențator de ghrelin, cum ar fi rikkunshito, este de așteptat să reprezinte o abordare nouă pentru tratamentul sindromului anorexie-cașexie, care este caracterizat ca o scădere a semnalizării ghrelinelor atât cu insuficiență de ghrelină, cât și prin rezistență.

Front Pharmacol . 2014; 5: 271.

Publicat online 2014 Dec 10. doi: 10.3389 / fphar.2014.00271

PMCID: PMC4261902

PMID: 25540621

Naoki Fujitsuka ¹ și Yasuhito Uezono ^2, ^*

Informații despre autori ► Note de articol ► Drepturi de autor și informații privind licența ► Disclaimer

Acest articol a fost citat de alte articole din PMC.

Declarația privind conflictele de interese

Editorul asociat de invitat Akio Inui declară că, în ciuda colaborării cu autorii Naoki Fujitsuka și Yasuhito Uezono, procesul de examinare a fost abordat în mod obiectiv și nu există un conflict de interese. Yasuhito Uezono a primit sprijin de la Tsumura & Co. Naoki Fujitsuka este angajat de Tsumura & Co.

REFERINȚE

Arai M., Matsumura T., Tsuchiya N., Sadakane C., Inami R., Suzuki T., și colab. (2012). Rikkunshito îmbunătățește simptomele la pacienții cu dispepsie funcțională, însoțită de o creștere a nivelului de ghrelină plasmatică. Hepatogastroenterologie 59 62-66 10.5754 / hge11246 [ PubMed ] [ Ref.cross ]
Arai T., Maejima Y., Muroya S., Yada T. (2013). Rikkunshito și isoliquiritigeninul contractează activarea mediată de receptorul 2C indusă de receptorul 2C a neuronilor pro-opiomelanocortin în nucleul arcuat hipotalamic. Neuropeptide 47 225-230 10.1016 / j.npep.2013.05.004 [ PubMed ][ Cross Ref ]
Argiles JM, Olivan M., Busquets S., Lopez-Soriano FJ (2010). Gestionarea optimă a sindromului de anorexie-cachexie a cancerului. Cancer Manag. Res. 2 27-38 10.2147 / CMAR.S7101 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Cru ]
Asakawa A., Inui A., Kaga T., Yuzuriha H., Nagata T., Ueno N., și colab. (2001). Ghrelin este un semnal stimulator al apetitului din stomac, cu o asemănare structurală cu motilina. Gastroenterologie120 337-345 10.1053 / gast.2001.22158 [ PubMed ] [ Ref.cross ]
Chen HY, Trumbauer ME, Chen AS, Weingarth DT, Adams JR, Frazier EG, și colab. (2004).Acțiunea orexigenică a ghrelinului periferic este mediată de neuropeptida Y și proteina asociată cu agouti. Endocrinologie 145 2607-2612 10.1210 / ro.2003-1596 [ PubMed ] [ Cross Ref ]
Cummings DE, Purnell JQ, Frayo RS, Schmidova K., Wisse BE, Weigle DS (2001). Creșterea preprandială a nivelurilor de ghrelină plasmatică sugerează un rol în inițierea meselor la om. Diabetul de 50 1714-1719 10.2337 / diabetes.50.8.1714 [ PubMed ] [ Cross Ref ]
Currow DC, Abernethy AP (2014). Anamorelin clorhidrat în tratamentul sindromului anorexie-cachexie a cancerului. Viitorul Oncol. 10 789-802 10.2217 / fon.14.14 [ PubMed ] [ Cross Ref ]
Date Y., Murakami N., Toshinai K., Matsukura S., Niijima A., Matsuo H., și colab. (2002). Rolul nervului vagal aferent gastric asociat hranei induse de ghrelin și secreției de hormon de creștere la șobolani. Gastroenterologie 123 1120-1128 10.1053 / gast.2002.35954 [ PubMed ] [ Cross Ref ]
Deboer MD, Zhu X., Levasseur PR, Inui A., Hu Z., Han G., și colab. (2008). Tratamentul cu ghrelin al bolii renale cronice: îmbunătățiri ale masei corporale slabe și a profilului citokinelor. Endocrinology 149 827-835 10.1210 / en.2007-1046 [ PMC articol liber ] [ PubMed ] [ Cross Ref ]
DeBoer MD, Zhu XX, Levasseur P., Meguid MM, Suzuki S., Inui A., și colab. (2007). Tratamentul cu ghrelin determină creșterea consumului de alimente și reținerea masei corporale slabe într-un model de șobolan de cașexie de cancer. Endocrinologie 148 3004-3012 10.1210 / ro.2007-0016 [ PubMed ] [ Cross Ref ]
Dixit VD, Schaffer EM, Pyle RS, Collins GD, Sakthivel SK, Palaniappan R., și colab. (2004).Ghrelinul inhibă exprimarea citokinelor proinflamatorii induse de leptină și activare de către monocitele umane și celulele T. J. Clin. Investi. 114 57-66 10.1172 / JCI200421134 [ PMC articol liber ] [ PubMed ] [ Cross Ref ]
Ebrahimi B., Tucker SL, Li D., Abbruzzese JL, Kurzrock R. (2004). Citokinele în carcinomul pancreatic: corelarea cu caracteristicile și prognosticul fenotipic. Cancer 101 2727-2736 10.1002 / cncr.20672 [ PubMed ] [ Cross Ref ]
Evans WJ, Morley JE, Argiles J., Bales C., Baracos V., Guttridge D., și colab. (2008). Cachexia: o nouă definiție. Clin. Nutr. 27 793-799 10.1016 / j.clnu.2008.06.013 [ PubMed ] [ Cross Ref ]
Flier JS (1998). Revizuirea clinică 94: ce este într-un nume? În căutarea rolului fiziologic al leptinei.J. Clin. Endocrinol. Metab. 83 1407-1413. [ PubMed ]
Fujino K., Inui A., Asakawa A., Kihara N., Fujimura M., Fujimiya M. (2003). Ghrelin induce o activitate motrică nemișcată a tractului gastrointestinal la șobolani hrăniți conștient. J. Physiol. 550227-240 10.1113 / jphysiol.2003.040600 [ PMC articol liber ] [ PubMed ] [ Cross Ref ]
Fujitsuka N., Asakawa A., Hayashi M., Sameshima M., Amitani H., Kojima S., și colab. (2009). Inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei modifică activitățile motorii gastrointestinale fiziologice prin receptorul 5-HT2c și acil ghrelinul. Biol. Psychiatry 65 748-759 10.1016 / j.biopsych.2008.10.031 [ PubMed ] [ Cross Ref ]
Fujitsuka N., Asakawa A., Uezono Y., Minami K., Yamaguchi T., Niijima A., și colab. (2011).Potențarea semnalizării ghrelinului atenuează anorexia cancerului – cașexia și prelungește supraviețuirea. Transl. Psihiatrie 1 : e23 10.1038 / tp.2011.25 [ PMC articol liber ] [ PubMed ] [ Cross Ref ]
Garcia JM, Garcia-Touza M., Hijazi RA, Taffet G., Epner D., Mann D., și colab. (2005). Nivelurile active de ghrelin și raportul total de ghrelin activ în cazexia indusă de cancer. J. Clin. Endocrinol.Metab. 90 la 2920-2926 10.1210 / jc.2004-1788 [ PubMed ] [ Cross Ref ]
Gnanapavan S., Kola B., Bustin SA, Morris DG, Mcgee P., Fairclough P., și colab. (2002). Distribuția țesutului mRNA de ghrelin și subtipurile receptorului său, GHS-R, la om. J. Clin.Endocrinol. Metab. 87 : 2988 10.1210 / jcem.87.6.8739 [ PubMed ] [ Cruc Ref ]
Granado M., Priego T., Martin AI, Villanua MA, Lopez-Calderon A. (2005). Efectul antiinflamator al peptidei-2 care eliberează hormonul de creștere al agonistului ghrelin (GHRP-2) la șobolanii artritici. A.m. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 288 E486-E492 10.1152 / ajpendo.00196.2004 [ PubMed ] [ Cross Ref ]
Gunji S., Ueda S., Yoshida M., Kanai M., Terajima H., Takabayashi A. (2013). Efectele rikkunshito, un medicament campo, asupra calității vieții după gastrectomie proximală. J. Surg. Res. 185 575-580 10.1016 / j.jss.2013.06.010 [ PubMed ] [ Cross Ref ]
Halford JC, Harrold JA, Boyland EJ, Lawton CL, Blundell JE (2007). Medicamente serotoninergice: efecte asupra expresiei poftei de mâncare și utilizării în tratamentul obezității. Medicamente 67 27-55 10.2165 / 00003495-200767010-00004 [ PubMed ] [ Cross Ref ]
Hanada T., Toshinai K., Kajimura N., Nara-Ashizawa N., Tsukada T., Hayashi Y., și colab. (2003).Efectul anti-cachectic al ghrelinului asupra șoarecilor goi care poartă celule de melanom umane. Biochem. Biophys. Res. Commun. 301 275-279 10.1016 / S0006-291X (02) 03028-0 [ PubMed ] [ Cross Ref ]
Harasawa S., Miyoshi A., Miwa T., Masamune O., Matsuo Y., Mori H., și colab. (1998). Studiul clinic multicentric dublu-orb după punerea pe piață a medicamentului TJ-43 TSUMURA Rikkunshi pentru tratamentul dispepsiei asemănătoare cu dismotilitatea. J. Clin. Exp. Med. 187 207-229.
Heisler LK, Cowley MA, Kishi T., Tecott LH, Fan W., Low MJ, și colab. (2003). Serotonina centrală și căile melanocortinei care reglează homeostazia energetică. Ann. NY Acad. Sci. 994 169-174 10.1111 / j.1749-6632.2003.tb03177.x [ PubMed ] [ Cross Ref ]
Heisler LK, Pronchuk N., Nonogaki K., Zhou L., Raber J., Tung L., și colab. (2007). Serotonina activează axa hipotalamo-pituitar-suprarenale prin stimularea receptorilor serotoninei 2C. J. Neurosci. De 27 6956 la 6,964 10.1523 / JNEUROSCI.2584-06.2007 [ PubMed ] [ Cross Ref ]
Imazu Y., Yanagi S., Miyoshi K., Tsubouchi H., Yamashita S., Matsumoto N., și colab. (2011).Ghrelin ameliorează leziunea pulmonară acută indusă de bleomic prin protejarea celulelor epiteliale alveolare și suprimarea inflamației pulmonare. EURO. J. Pharmacol. 672 153-158 10.1016 / j.ejphar.2011.09.183 [ PubMed ] [ Cross Ref ]
Inui A. (2002). Sindromul anorexie-cachexie a cancerului: probleme actuale în cercetare și management. CA Cancer J. Clin. 52 72-91 10.3322 / canjclin.52.2.72 [ PubMed ] [ Cross Ref ]
Jatoi A., Yamashita J., Sloan JA, Novotny PJ, Windschitl HE, Loprinzi CL (2002). Oare acetatul megestrol reglează în mod regulat interleukina-6 la pacienții cu anorexie asociată cancerului și pierderea în greutate? O investigație a Grupului Nord Central de Tratament pentru Cancer. Îngrijire de cancer de sprijin 10 71-75 10.1007 / s00520-001-0310-7 [ PubMed ] [ Crucea Ref ]
Kohno D., Gao HZ, Muroya S., Kikuyama S., Yada T. (2003). Ghrelin interacționează direct cu neuronii care conțin neuropeptidă-Y în nucleul arcului de șobolan: semnalarea Ca2 ⁺ prin mecanisme dependente de canalul protein-kinazei A și N și conversația încrucișată cu leptina și orexina. Diabet52 948-956 10.2337 / diabetes.52.4.948 [ PubMed ] [ Cross Ref ]
Kohno D., Nakata M., Maekawa F., Fujiwara K., Maejima Y., Kuramochi M., și colab. (2007).Leptina suprimă activarea indusă de ghrelin a neuronilor neuropeptidului Y în nucleul arcuat prin intermediul căii mediate de fosfatidilinozitol 3-kinază și fosfodiesteraza 3. Endocrinologie 148 2251-2263 10.1210 / ro.2006-1240 [ PubMed ] [ Cross Ref ]
Kojima M., Hosoda H., Date Y., Nakazato M., Matsuo H., Kangawa K. (1999). Ghrelinul este o peptidă acilată eliberată de hormon de creștere din stomac. Nature 402 656-660 10.1038 / 45230 [ PubMed ] [ Cross Ref ]
Kojima M., Kangawa K. (2005). Ghrelin: structură și funcție. Physiol. Rev. 85 495-522 10.1152 / physrev.00012.2004 [ PubMed ] [ Crucea Ref ]
Kusunoki H., Haruma K., Hata J., Ishii M., Kamada T., Yamashita N., și colab. (2010). Eficacitatea rikkunshito, un medicament tradițional japonez (Kampo), în tratarea dispepsiei funcționale. Intern. Med. 49 2195-2202 10.2169 / internalmedicine.49.3803 [ PubMed ] [ Cross Ref ]
Laviano A., Gleason JR, Meguid MM, Yang ZJ, Cangiano C., Rossi Fanelli F. (2000). Efectele intra-VMN mianserin și IL-1ra asupra numărului de masă la șobolani anorectici care poartă tumori. J. Investig. Med. 48 40-48. [ PubMed ]
Matsumura T., Arai M., Yonemitsu Y., Maruoka D., Tanaka T., Suzuki T., și colab. (2010).Medicamentul tradițional japonez rikkunshito crește nivelul plasmatic al ghrelinului la oameni și la șoareci. J. Gastroenterol. 45 300-307 10.1007 / s00535-009-0166-z [ PubMed ] [ Cross Ref ]
Molfino A., Formiconi A., Rossi Fanelli F., Muscaritoli M. (2014). Ghrelin: de la descoperire până la tratamentul cu cașexie împotriva cancerului. Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Îngrijire 17 471-476 10.1097 / MCO.0000000000000075 [ PubMed ] [ Cross Ref ]
Mori M., Yamaguchi K., Honda S., Nagasaki K., Ueda M., Abe O., și colab. (1991). Sindromul de cașexie a cancerului sa dezvoltat la șoareci nud care poartă celule de melanom care produc factor de inhibiție a leucemiei. Cancer Res. 51 6656 -6659. [ PubMed ]
Morita T., Furuta K., Adachi K., Ohara S., Tanimura T., Koshino K., și colab. (2012). Efectele rikkunshito (TJ-43) asupra funcției motorii esofagiene și a refluxului gastroesofagian. J. Neurogastroenterol. Motil. 18 181-186 10.5056 / jnm.2012.18.2.181 [ PMC articol liber ] [ PubMed ] [ Cross Ref ]
Nahata M., Muto S., Nakagawa K., Ohnishi S., Sadakane C., Saegusa Y., și colab. (2013).Antagonismul receptorilor serotoninei 2C ameliorează hipofagia indusă de noutate la șoarecii vârstnici. Psychoneuroendocrinology 38 2051-2064 10.1016 / j.psyneuen.2013.03.014 [ PubMed ] [ Cross Ref ]
Nahata M., Muto S., Oridate N., Ohnishi S., Nakagawa K., Sadakane C. și colab. (2012). Semnalarea ghrelină afectată este asociată cu dismotilitate gastrointestinală la șobolani cu boală de reflux gastroesofagian. A.m. J. Physiol. Gastrointest. Fiziologia ficatului. 303 G42-G53 10.1152 / ajpgi.00462.2011 [ PMC articol liber ] [ PubMed ] [ Cross Ref ]
Nahata M., Saegusa Y., Sadakane C., Yamada C., Nakagawa K., Okubo N., și colab. (2014).Administrarea ghrelinului acilat exogen sau a rikkunshito, un enhancer endotelic de ghrelină, îmbunătățește scăderea motilității gastrice postprandiale într-un model de șoareci cu stres de reținere acută. Neurogastroenterol. Motil. 26 821-831 10.1111 / nmo.12336 [ PubMed ] [ Cross Ref ]
Nakazato M., Murakami N., Date Y., Kojima M., Matsuo H., Kangawa K., și colab. (2001). Un rol pentru ghrelin în reglementarea centrală a hrănirii. Nature 409 194-198 10.1038 / 35051587 [ PubMed ] [ Cross Ref ]
Nelson KA (2000). Sindromul de anorexie-cachexie a cancerului. Semin. Oncol. 27 64-68.[ PubMed ]
Perboni S., Inui A. (2006). Anorexia în cancer: rolul peptidelor de hrănire-reglare. Philos. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci. 361 1281-1289 10.1098 / rstb.2006.1863 [ PMC articol liber ] [ PubMed ] [ Cross Ref ]
Pietra C., Takeda Y., Tazawa-Ogata N., Minami M., Yuanfeng X., Duus EM, și colab. (2014).Anamorelin HCl (ONO-7643), un nou agonist al receptorilor de ghrelin, pentru tratamentul sindromului de anorexie-cachexie a cancerului: profil preclinic. J. Cachexia Sarcopenia Muscle[Epub înainte de imprimare]. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
Plata-Salaman CR (2000). Mecanismele sistemului nervos central contribuie la sindromul de cașexie-anorexie. Nutriție de 16 1009-1012 10.1016 / S0899-9007 (00) 00413-5 [ PubMed ] [ Cross Ref ]
Ruiz Garcia V., Lopez-Briz E., Carbonell Sanchis R., Gonzalvez Perales JL, Bort-Marti S. (2013). Acetat de megestrol pentru tratamentul sindromului anorexie-cașexie. Baza de date Cochrane. Syst. Apoc 3 : CD004310 10.1002 / 14651858.CD004310.pub3 [ PubMed ] [ Crucea Ref ]
Sadakane C., Muto S., Nakagawa K., Ohnishi S., Saegusa Y., Nahata M., și colab. (2011). 10-Gingerol, o componentă a rikkunshito, îmbunătățește anorexia indusă de cisplatină prin inhibarea degradării acide a ghrelinelor. Biochem. Biophys. Res. Commun. 412 506-511 10.1016 / j.bbrc.2011.08.002 [ PubMed ] [ Cross Ref ]
Saegusa Y., Takeda H., Muto S., Nakagawa K., Ohnishi S., Sadakane C., și colab. (2011). Scăderea ghrelinului cu plasmă contribuie la anorexia după stresul de noutate. A.m. J. Physiol. Endocrinol.Metab. 301 E685-E696 10.1152 / ajpendo.00121.2011 [ PubMed ] [ Cross Ref ]
Sakata Y., Tominaga K., Kato M., Takeda H., Shimoyama Y., Takeuchi T., și colab. (2014).Caracteristicile clinice ale pacienților vârstnici cu boală de reflux non-eroziv refractar la pompa de protoni din studiul G-PRIDE care a răspuns la rikkunshito. BMC Gastroenterol. 14 : 116 10.1186 / 1471-230X-14-116 [ PMC articol liber ] [ PubMed ] [ Cross Ref ]
Schwartz MW, Dallman MF, Woods SC (1995). Răspunsul hipotalamic la înfometare: implicații pentru studiul tulburărilor de risipă. A.m. J. Physiol. 269 R949-R957. [ PubMed ]
Schwartz MW, Seeley RJ (1997). Seminarii în medicina Centrului Medical Beth Israel Deaconess. Răspunsuri neuroendocrine la înfometare și la scăderea în greutate . N. Engl. J. Med. 336 1802-1811 10.1056 / NEJM199706193362507 [ PubMed ] [ Cross Ref ]
Shimizu Y., Nagaya N., Isobe T., Imazu M., Okumura H., Hosoda H., și colab. (2003). Nivel crescut de ghrelină plasmatică în cazexia cancerului pulmonar. Clin. Cancer Res. 9 774-778. [ PubMed ]
Shintani F., Kanba S., Nakaki T., Nibuya M., Kinoshita N., Suzuki E., și colab. (1993). Interleukina-1 beta sporește eliberarea norepinefrinei, dopaminei și serotoninei în hipotalamusul anterior al șobolanului. J. Neurosci. 13 3574-3581. [ PubMed ]
Stanghellini V., Tosetti C., Paternico A., Barbara G., Morselli-Labate AM, Monetti N., și colab.(1996). Indicatorii de risc privind golirea gastrică întârziată a substanțelor solide la pacienții cu dispepsie funcțională. Gastroenterologie la 110 1036-1042 10.1053 / gast.1996.v110.pm8612991 [ PubMed ] [ Cross Ref ]
Suzuki H., Asakawa A., Amitani H., Nakamura N., Inui A. (2012). Caxexia și medicina pe bază de plante: perspectivă. Curr. Pharm. Des. 18 ani 4865-4,888 10.2174 / 138161212803216960 [ PubMed ] [ Cross Ref ]
Suzuki H., Asakawa A., Amitani H., Nakamura N., Inui A. (2013). Ghrelin și cașexia în boala cronică de rinichi. Pediatr. Nephrol. 28 521-526 10.1007 / s00467-012-2241-6 [ PubMed ] [ Cross Ref ]
Suzuki H., Matsuzaki J., Fukushima Y., Suzaki F., Kasugai K., Nishizawa T., și colab. (2014). Studiu clinic randomizat: rikkunshito în tratamentul dispepsiei funcționale – un studiu multicentric, dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo. Neurogastroenterol. Motil. 26 950-961 10.1111 / nmo.12348 [ PubMed ] [ Cross Ref ]
Tack J., Piessevaux H., Coulie B., Caenepeel P., Janssens J. (1998). Rolul distrugerii gastrice la o masă în dispepsia funcțională. Gastroenterologie 115 alineatul 1346-1352 10.1016 / S0016-5085 (98) 70012-5 [ PubMed ] [ Cross Ref ]
Tack J., Talley NJ, Camilleri M., Holtmann G., Hu P., Malagelada JR, și colab. (2006). Tulburări gastroduodenale funcționale. Gastroenterologie la 130 1466-1479 10.1053 / j.gastro.2005.11.059 [ PubMed ] [ Cross Ref ]
Takeda H., Muto S., Nakagawa K., Ohnishi S., Asaka M. (2012). Rikkunshito și secreția de ghrelină. Curr. Pharm. Des. 18 4827-4838 10.2174 / 138161212803216933 [ PubMed ] [ Ref .: Cross ]
Takeda H., Sadakane C., Hattori T., Katsurada T., Ohkawara T., Nagai K., și colab. (2008).Rikkunshito, un medicament pe bază de plante, suprimă anorexia indusă de cisplatină la șobolani prin antagonismul receptorului 5-HT2. Gastroenterologie 134 2004-2013 , Pe 10.1053 / j.gastro.2008.02.078 [ PubMed ] [ Cross Ref ]
Takiguchi S., Hiura Y., Takahashi T., Kurokawa Y., Yamasaki M., Nakajima K., și colab. (2013).Efectul rikkunshito, un medicament japonez pe bază de plante, asupra simptomelor gastrointestinale și a nivelurilor de ghrelină la pacienții cu cancer gastric după gastrectomie. Cancerul gastric 16 167-174 10.1007 / s10120-012-0164-3 [ PubMed ] [ Cross Ref ]
Tan CR, Yaffee PM, Jamil LH, Lo SK, Nissen N., Pandol SJ și colab. (2014). Pancreatic cancer cahesxia: o revizuire a mecanismelor și terapeutică. Față. Physiol. 5 : 88 10.3389 / fphys.2014.00088 [ PMC articol liber ] [ PubMed ] [ Cross Ref ]
Tatsuta M., Iishi H. (1993). Efectul tratamentului cu liu-jun-zi-tang (TJ-43) asupra golării gastrice și a simptomelor gastrointestinale la pacienții cu dispepție. Aliment. Pharmacol. Ther. 7 459-462 10.1111 / j.1365-2036.1993.tb00120.x [ PubMed ] [ Cross Ref ]
Terawaki K., Sawada Y., Kashiwase Y., Hashimoto H., Yoshimura M., Suzuki M., și colab. (2014).Nou model de cancer de cașexie de șobolan, generat prin implantarea unei linii celulare de cancer de stomac uman derivată din peritoneală. A.m. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 306 E373-E387 10.1152 / ajpendo.00116.2013 [ PubMed ] [ Cross Ref ]
Tisdale MJ (2009). Mecanismele cașexiei de cancer. Physiol. Rev. 89 381-410 10.1152 / physrev.00016.2008 [ PubMed ] [ Crucea Ref ]
Tokashiki R., Okamoto I., Funato N., Suzuki M. (2013). Rikkunshito îmbunătățește senzația globului la pacienții cu reflux laryngopharyngeal refractar inhibitor al pompei de protoni. Lumea J. Gastroenterol. 19 5118-5124 10.3748 / wjg.v19.i31.5118 [ articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Cross Ref ]
Tominaga K., Iwakiri R., Fujimoto K., Fujiwara Y., Tanaka M., Shimoyama Y., și colab. (2012).Rikkunshito îmbunătățește simptomele pacienților cu GERD refractari PPI: un studiu prospectiv, randomizat, multicentric în Japonia. J. Gastroenterol. 47 284-292 10.1007 / s00535-011-0488-5 [ PubMed ] [ Cross Ref ]
Tominaga K., Kato M., Takeda H., Shimoyama Y., Umegaki E., Iwakiri R., și colab. (2014). Un studiu clinic randomizat, controlat cu placebo, dublu-orb, clinic de rikkunshito pentru pacienții cu boală de reflux non-eroziv refractar la inhibitorul pompei de protoni: studiul G-PRIDE. J. Gastroenterol . 49 1392-1405 10.1007 / s00535-013-0896-9 [ PubMed ] [ Cross Ref ]
Tschop M., Smiley DL, Heiman ML (2000). Ghrelin induce adipozitatea la rozătoare. Nature 407908-913 10.1038 / 35038090 [ PubMed ] [ Cross Ref ]
Tschop M., Wawarta R., Riepl RL, Friedrich S., Bidlingmaier M., Landgraf R., și colab. (2001).Reducerea postprandială a nivelurilor de ghrelin uman care circulă. J. Endocrinol. Investi. 24 RC19-RC21. 10.1007 / BF03351037 [ PubMed ] [ Cross Ref ]
Tsubouchi H., Yanagi S., Miura A., Iizuka S., Mogami S., Yamada C., și colab. (2014a). Rikkunshito ameliorează leziunea pulmonară acută indusă de bleomicină într-o manieră independentă de ghrelină.A.m. J. Physiol. Lung. Cell Mol. Physiol. 306 L233-L245 10.1152 / ajplung.00096.2013 [ PubMed ] [ Cross Ref ]
Tsubouchi H., Yanagi S., Miura A., Mogami S., Yamada C., Iizuka S., și colab. (2014b). Rikkunshito ameliorează cașexia asociată cu fibroza pulmonară indusă de bleomicină la șoareci prin stimularea secreției de ghrelină. Nutr. Res. 10.1016 / j.nutres.2014.08.014 [Epub înainte de imprimare].[ PubMed ] [ Cross Ref ]
Uehara R., Isomoto H., Minami H., Yamaguchi N., Ohnita K., Ichikawa T., și colab. (2013).Caracteristicile simptomelor și funcțiilor gastrointestinale după disecția endoscopică submucoasă și tratamentul simptomelor gastro-intestinale utilizând rikkunshito. Exp. Ther. Med. 6 1083-1088 10.3892 / etm.2013.1299 [ articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Cross Ref ]
Uezono Y., Miyano K., Sudo Y., Suzuki M., Shiraishi S., Terawaki K. (2012). O revizuire a medicamentelor tradiționale japoneze și a mecanismului de acțiune potențial al acestora. Curr. Pharm. Des. 18 ani 4839 – 4853 10.2174 / 138161212803216924 [ PubMed ] [ Cross Ref ]
Vickers SP, Dourish CT, Kennett GA (2001). Dovada că hipofagia indusă de d-fenfluramină și d-norfenfluramină la șobolan este mediată de receptorii 5-HT2C. Neuropharmacology 41 200-209 10.1016 / S0028-3908 (01) 00063-6 [ PubMed ] [ Cross Ref ]
Vickers SP, Easton N., Webster LJ, Wyatt A., Bickerdike MJ, Dourish CT, și colab. (2003).Administrarea orală a agonistului receptorului 5-HT2, mCPP, reduce creșterea în greutate corporală la șobolani în decurs de 28 de zile ca urmare a hipofagiei menținute. Psychopharmacology ( Beri ) 167 274-280 10.1007 / s00213-002-1378-6 [ PubMed ] [ Cross Ref ]
von Haehling S., Anker SD (2010). Cachexia ca o necesitate medicală majoră subestimată și nesatisfăcută: fapte și cifre. J. Cașexia Sarcopenia musculare 1 este 1-5 10.1007 / s13539-010-0002-6 [ PMC articol liber ] [ PubMed ] [ Cross Ref ]
Wang L., Mogami S., Karasawa H., Yamada C., Yakabi S., Yakabi K., și colab. (2014). Efectul preventiv al rikkunshito asupra funcției motorii gastrice inhibată de L-dopa la șobolani. Peptide 55136-144 10.1016 / j.peptides.2014.02.011 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Cross Ref ]
Wang W., Danielsson A., Svanberg E., Lundholm K. (2003). Lipsa efectelor inhibitorilor triciclice antidepresive și serotoninei asupra anorexiei la șoarecii care poartă tumori MCG 101 cu cașexie asociată cu eicosanoid. Nutrition 19 47-53 10.1016 / S0899-9007 (02) 00921-8 [ PubMed ] [ Cross Ref ]
Wren AM, Seal LJ, Cohen MA, Brynes AE, Frost GS, Murphy KG și colab. (2001). Ghrelin sporește apetitul și mărește aportul de alimente la om. J. Clin. Endocrinol. Metab. 86 : 5992 10.1210 / jcem.86.12.8111 [ PubMed ] [ Cross Ref ]
Yakabi K., Harada Y., Takayama K., Ro S., Ochiai M., Iizuka S., și colab. (2014). Interacțiunile alfa-beta adrenergice periferice mediază răspunsul ghrelin la urocortina 1 din creier la șobolani. Psychoneuroendocrinology 50C, 300-310 10.1016 / j.psyneuen.2014.09.003 [ PMC articol liber ] [ PubMed ] [ Cross Ref ]
Yakabi K., Noguchi M., Ohno S., Ro S., Onouchi T., Ochiai M., și colab. (2011). Urocortina 1 reduce aportul de alimente și secreția de ghrelin prin intermediul receptorilor CRF (2). A.m. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 301 E72-E82 10.1152 / ajpendo.00695.2010 [ PMC articol liber ] [ PubMed ] [ Cross Ref ]
Yanai M., Mochiki E., Ogawa A., Morita H., Toyomasu Y., Ogata K., și colab. (2013). Administrarea intragastrică a rikkunshito stimulează motilitatea gastrointestinală superioară și golirea gastrică la câinii conștienți. J. Gastroenterol. 48 611-619 10.1007 / s00535-012-0687-8 [ PubMed ] [ Cross Ref ]
Yang J., Brown MS, Liang G., Grishin NV, Goldstein JL (2008). Identificarea aciltransferazei care octanolează ghrelinul, un hormon peptidic stimulant al apetitului. Cell 132 387-396 10.1016 / j.cell.2008.01.017 [ PubMed ] [ Cross Ref ]
Yu F., Takahashi T., Moriya J., Kawaura K., Yamakawa J., Kusaka K., și colab. (2006). Medicina tradițională chineză și Kampo: o revizuire din trecutul îndepărtat pentru viitor. J. Int. Med. Res. 34231-239 10.1177 / 147323000603400301 [ PubMed ] [ Cross Ref ]