Cancer- Cachexia: tratamente tradiționale și abordări bazate pe mecanisme moleculare noi

Declarație de opinie

Sindromul complex al casexiei  de cancer(CC) care apare la 50% până la 80% dintre pacienții cu cancer a fost identificat ca un predictor independent al supraviețuirii mai scurte și a riscului crescut de eșec al tratamentului și toxicitate, contribuind la mortalitatea și morbiditatea acestei populații.

CancerCasexia este o stare patologică care include un grup de simptome de pierdere a mușchiului (scheletal și visceral) și grăsime, manifestată prin caracterul cardinal al emaciatiei, slăbiciune care afectează statutul funcțional, afectarea sistemului imunitar și disfuncția metabolică.

Caracteristica cea mai proeminentă a CancerCasexia este lipsa de reacție față de abordările tradiționale de tratament; studiile clinice randomizate cu stimulente pentru apetit, antagoniștii 5-HT3, suplimentele nutritive și inhibitorii Cox-2 nu au reușit să demonstreze succesul în ceea ce privește inversarea anomaliilor metabolice observate în CancerCasexia.

Intervențiile bazate pe o înțelegere clară a mecanismului CancerCasexia, utilizând markeri validați relevanți pentru anomaliile metabolice care stau la baza implicate în CancerCasexia sunt foarte necesare. Deși etiopatogeneza CancerCasexia este puțin înțeleasă, studiile au sugerat că NFkB este crescut în CancerCasexia, modularea răspunsurilor imune și inflamatorii induce defalcarea celulară a mușchiului, rezultând sarcopenie. 

Câteva studii recente de laborator au arătat că acizii grasi omega 3 poate atenua degradarea proteinelor, posibil prin prevenirea acumulării NFkB în nucleu, prevenind degradarea proteinelor musculare. Cu toate acestea, studiile clinice până în prezent au produs rezultate mixte potențial atribuite la momentul intervențiilor (etapa finală) și utilizarea markerilor de rezultate cum ar fi greutatea care este confundată de hidratare, terapii citotoxice și citokine serice.

Propunem ca direcționarea selectivă a activității proteazomului cu o doză standardizată de esteri de etil omega-3-acid, administrată pacienților cu cancer diagnosticați cu CancerCasexia în stadiu incipient, pe lângă o intervenție standard cu dietă adecvată din punct de vedere nutrițional și stimulenți ai apetitului, va modifica anomaliile metabolice regulând jos NFkB, prevenind distrugerea proteinelor miofibrilare și având ca rezultat creșterea markerilor serici de proteine, masa corporală slabă și statutul funcțional.

Introducere

Sindromul complex al cazexiei de cancer (CC) este un factor major care contribuie la mortalitatea și morbiditatea pacienților cu cancer [ 1 , 2 •, 3 •, 4 , 5 ]. CC este o stare patologică în care apare pierdere de mușchi (scheletală și viscerală) sau mușchi și grăsime, manifestată prin caracterul cardinal al emaciation, slăbiciune care afectează starea funcțională, afectarea sistemului imunitar și disfuncția metabolică [ 1 , 2 •, 3 •, 5 ]. CC apare la 50% până la 80% dintre pacienții cu cancer și este identificat ca un predictor independent al supraviețuirii mai scurte și crește riscul de eșec terapeutic și toxicitate la această populație [ 1 , 2 •, 3 •, 4 , 5 ]. În 2006, sa estimat că peste 5 milioane de persoane din SUA au suferit de cașexie din cauza cancerului sau a altor afecțiuni. CC continuă să fie o problemă importantă în oncologia clinică [ 5 ].

patogeneza

Deși etiopatogeneza CC este puțin înțeleasă, se știe că sunt implicate căi biologice multiple, incluzând citokine proinflamatorii [ 6 – 8 ], hormoni neuroendocrin [4,9], reglarea în jos a IGF-1 [ 2 ] factori specifici, cum ar fi factorul de inducere a proteolizei (PIF) [ 10 , 11 ••]. Citokinele care sunt importante în inițierea răspunsului la fază acută (APR) au fost, de asemenea, ipoteze în geneza CC [ 12 ••, 13 •] sau rezultatul mai degrabă decât cauza CC. Interleukina-6 (IL-6) poate juca un rol în pierderea musculară în anumite tumori ale animalelor, posibil atât prin căile lizozomale (catepsină), cât și prin cele non-lizozomale (proteazomale) [ 14 ]. S-a arătat că TNF-alfa are efect catabolic direct asupra mușchilor scheletici și a țesutului adipos și produce atrofie musculară printr-o depresie a sintezei proteinelor și o creștere a degradării proteinei prin calea proteolitică ubiquitin-proteazom, implicând formarea de specii reactive de oxigen care conduc la reglarea în sus a factorului de transcripție-NF-kB [ 15 , 16 ]. NF-kB este un regulator cunoscut al genelor care codifică citokinele, receptorii citokinici, moleculele de adeziune celulară, modularea răspunsurilor imune și inflamatorii prin creșterea producției de citokine care induc proteoliza și defalcarea proteinelor myofibrilare [ 15-19 ]. Dovezile cele mai plauzibile provine astfel din studii pe animale care au demonstrat că etiopatogeneza CC poate fi contribuită prin creșterea proteolizei și a defalcării proteinelor miofibrilare și a degradării de către proteazom.

Prezentare

Manifestările clinice frecvente ale CC sunt pierderea musculară, pierderea neplanificată în greutate, anorexia, anemia și alterarea funcției imune, care contribuie la creșterea oboselii, a dizabilității și a diminuării calității vieții.

Caracteristica cea mai proeminentă a CC este lipsa de reacție față de abordările tradiționale de tratament; studiile clinice randomizate cu stimulanți ai apetitului [ 5 , 20-25 ], suplimente nutritive [ 26,27 ], antagoniști ai 5-HT3 [28,29] și inhibitori ai Cox-2 [ 30 ••] toate au esuat in ceea ce priveste anomaliile metabolice observate în CC. 

Mai recent, au fost propuse orientări privind stadializarea [ 31 , 32 •] pentru CancerCasexia, indicând faptul că CC reprezintă un spectru observat inițial ca pierdere în greutate neplanificată (pre-cașexie) progresând prin grade de severitate (patru etape) până la punctul în care pacientul cu cancer este epuizat atât din mușchi, cât și din grăsime, imunocompromis și va muri în cele din urmă de complicațiile din aceste probleme [ 33 ].

Prognoză

Casexia de cancer a fost identificată ca un predictor independent de supraviețuire mai scurtă și crește riscul de eșec al tratamentului și toxicitate, întreruperea tratamentului serios și supraviețuirea la această populație [ 12 •, 3 •, 4 , 5 ]. CC este mult mai dificil de tratat la vârstnici, iar consecințele eșecului de a corecta malnutriția întârzie recuperarea și au un impact semnificativ asupra dependenței funcționale și calității vieții la această populație de pacienți [33,34].

Tratament

Dieta și stilul de viață

De-a lungul anilor, deoarece una dintre trăsăturile identificate în pre-cașexie este pierderea poftei de mâncare și reducerea consumului de alimente, CasexiaCancer a fost considerata astfel o tulburare nutrițională observată la pacienții cu cancer avansat. Prin urmare, a fost logic să se deducă că abordările tradiționale, cum ar fi reîncărcarea și / sau suplimentarea caloriilor și proteinelor dietetice, pot rezolva problema. Cu toate acestea, din moment ce CasexiaCancer diferă de foame, până în prezent, terapiile unice de modalitate cu regimurile nutriționale tradiționale aplicate nu au demonstrat eficacitatea în îmbunătățirea câștigului de greutate, incluzând sporirea masei corporale slabe la pacienții diagnosticați cu CasexiaCancer . Deficitul caloric mediu în cazul pierderii de greutate a pacienților ca și în cazul CasexiaCancer observat de noi și alte echipe este de aproximativ 250-400 kcal / zi. Suplimentarea medie a suplimentelor cu 1 calorie / ml nu a demonstrat îmbunătățirea stării nutriționale a pacienților aflați în chimioterapie [ 35 , 36 ]. Cu toate acestea, studii recente care utilizează o densitate mai mare de calorii (1,5 kcals / mL) și suplimente de proteine ​​mai mari au sugerat că poate fi atinsă cel puțin stabilizarea în greutate [ 37 ••]; deși nu s-au observat îmbunătățiri ale masei corporale slabe în aceste studii. Studiile noastre preliminare au demonstrat, de asemenea, că alimentele cu conținut ridicat de calorii și  ​​cu conținut ridicat de proteine ​​(calorii / proteine ​​dense) au ca rezultat înlocuirea meselor obișnuite și, prin urmare, o reducere a consumului de calorii și proteine ​​la această populație de pacienți care se confruntă cu saturație precoce. Cu toate acestea, deoarece majoritatea pacienților care suferă de cachectic manifestă și simptome de anorexie și tipare de alimentație neregulată, poate fi important să li se pună la dispoziție o varietate de suplimente de calorii cu conținut ridicat de calorii și de înaltă proteină pentru a preveni deficitele de admisie și pentru a minimiza pierderea în greutate.

Alte strategii includ creșterea activității fizice, aerobic și anaerob, ca mijloc non-farmacologic de îmbunătățire a masei musculare și osoase [ 37 ••, 38 ••, 39 ]. Deși rațiunea de a îmbunătăți masa corporală slabă prin creșterea activității fizice este solidă, pacienții cu simptome inițiale ale CancerCasexia, în special în timpul tratamentului pentru cancer, raportează oboseală legată de tratament și stres respirator în plus față de limitările fizice și de timp și, prin urmare, demonstrează o slabă conformitate. Aceste simptome sunt accelerate la persoanele în vârstă care au un nivel relativ scăzut al hormonilor steroizi, ca urmare a „îmbătrânirii hormonale”, a scăzut activitatea fizică, ca rezultat al oboselii legate de tratament, care sa dovedit a contribui la scăderea densității minerale osoase și a masei musculare. Aceste condiții legate de vârstă pot fi exacerbate, ducând la căderi, fracturi și slăbiciune generală a mușchilor [ 33 ]. Cu toate acestea, studiile recente au fost mai încurajatoare și au demonstrat îmbunătățiri în scorurile de oboseală prin intervenții multimodale de exerciții [ 39 ] în timpul chimioterapiei.

În concluzie, pe baza muncii noastre și a celor ale altora, este clar că cea mai proeminentă caracteristică a cașexiei a fost aceea că este o afecțiune, spre deosebire de anorexia cancerului, care nu răspunde abordărilor tradiționale de tratament singure. Deși aceste strategii de îmbunătățire a apetitului, aportul de nutrienți și masa corporală slabă (activitatea fizică) au o rațiune științifică și o evaluare a meritelor, studiile au continuat să demonstreze că inversarea sau controlul pierderii în masa corporală slabă sau proteinele scheletice și viscerale sunt dificil de realizat în CancerCasexia.

Tratament farmacologic

Din moment ce anorexia este o componentă cheie a CancerCasexia, strategiile actuale sunt de a îmbunătăți pofta de mâncare prin utilizarea stimulatoarelor de apetit pentru a asigura aportul adecvat de nutrienți. Au fost utilizate intervenții farmacologice cu stimulenți ai apetitului [ 5 , 20-25 ], suplimente nutritive [ 26,27 ], antagoniști 5-HT3 [28,29] și inhibitori Cox-2 [ 30 ] Deși steroizii anabolizanți și inhibitorii Cox-2 au fost utilizați pentru tratamentul anorexiei-cașexiei legate de alte boli musculare, cum ar fi SIDA, utilizarea acestor agenți în principiu este contraindicată la pacienții cu cancer datorită potențialului său de creștere și potențialului de creștere interacțiunile dintre terapia-agent citotoxic.

Agenți orexigenici

Megestrel acetat (MA), un derivat sintetic de progestogeni este utilizat în mod obișnuit pentru a trata anorexia cancerului [ 20-24 ]. Se crede că mecanismul potențial de acțiune al MA implică stimularea apetitului prin căi directe și indirecte care afectează metabolismul și producerea citokinelor catabolice [ 24 ]. MA a fost rafinat pentru a fi mai biodisponibil ca o suspensie orală nanocristal, scurtarea semnificativă a timpului până la răspunsul clinic. Deși au fost observate creșteri ale poftei de mâncare și ale greutății cu MA, nu au existat creșteri semnificative ale markerilor semnificativi ai proteinelor scheletice și viscerale și nici anomaliile metabolice subiacente observate în CC.20-24. Efectele secundare ale MA includ tromboembolismul la doze mari, insuficiența suprarenală tranzitorie, edemul și efectele sistemului nervos central (confuzie, dureri de cap, amețeli și tulburări de somn). Progestogenii sunt, de asemenea, asociați cu o reducere a hormonilor steroizi care determină scăderea masei musculare și o creștere a masei grase [ 40 ]. Aceste efecte secundare, în plus față de lipsa eficacității pentru creșterea masei corporale slabe, au temperat utilizarea de rutină a MA pentru tratamentul anorexiei cancerului [ 24 ].

Canabinoidele

Alți agenți obișnuiți includ Dronabinolul, un derivat de canabis, demonstrat pentru a spori pofta de mâncare și starea de spirit la pacienții cu cancer [ 25 , 41 ]. Deși eficacitatea stimulatorului de apetit a fost evaluată în cazul bolii asociate cu SIDA, farmacocinetica acestui agent la pacienții cu cancer pe tratament activ nu a fost niciodată examinată. În plus, datorită efectelor secundare psihoactive, dificultăți în titrarea dozei pentru a optimiza beneficiile, reducerea la minimum a efectelor secundare precum amețeli, disfuncție, depresie, halucinații, modificări ale funcției psihomotorii și paranoia, timp de răspuns și efecte pe termen lung, utilizarea acestui agent pentru toți pacienții cu cancer cu simptome de anorexie [ 41 ]. În plus, modificările de stare de spirit secundară medicamentului pot fi confundate cu demența, în special la subiecții care nu au folosit niciodată canabinoide în trecut. În ciuda datelor limitate cu privire la eficacitatea canabinoidelor pentru ameliorarea anomaliilor metabolice subiacente observate în CC, clinicienii consideră că este potențial util pentru tratamentul adjuvant în îngrijirea paliativă pentru a îmbunătăți apetitul la pacienții cu anorexie de cancer.

Antagoniști ai 5-HT3

Mirtazapina (Remeron, Avanza, Zispin) este un antidepresiv tetraciclic utilizat în primul rând în tratamentul depresiei, care poate fi un factor major de reversibilitate a lipsei de apetit și a pierderii în greutate [ 28,29 ]. Cu toate acestea, ca și în cazul majorității stimulatoarelor de apetit, nu au demonstrat eficacitatea la pacienții cu cancer cu CancerCasexia. Reacțiile adverse frecvente ale mirtazapinei sunt amețeli, vedere încețoșată, sedare, somnolență, stare de rău / oboseală, creșterea apetitului și creșterea ulterioară a greutății, uscăciunea gurii și constipația.

În concluzie, stimulatorii de apetit s-au dovedit a ameliora sau încetini anorexia și pierderea neintenționată a greutății la alte populații, dar nu s-au arătat promițătoare în creșterea masei corporale slabe sau a markerilor metabolismului proteic la pacienții cu cancer cachectic. Studiile clinice randomizate, cu stimulente pentru pofta de mâncare, suplimente cu proteine, calorii și antioxidanți, deși produc o anumită stabilizare a pierderii în greutate și nu au fost contraindicate la majoritatea pacienților cu cancer la tratament, nu au reușit să demonstreze succesul în ceea ce privește inversarea anomaliilor metabolice observate în CancerCasexia. 

Acum este clar că, pe lângă abordările nutriționale la timp, intervențiile bazate pe o înțelegere clară a mecanismului CC utilizând markeri validați relevanți pentru anomaliile metabolice care stau la baza implicate în CC sunt foarte necesare.

va trebui sa cititi acest articol pentru a intelege ce e casexia de cancer

Clasa de medicamente (dacă este cazul)

În prezent, nu sunt aprobate medicamente pentru tratamentul cazexiei cauzate de cancer.

Interventie chirurgicala

Nu există opțiuni chirurgicale pentru tratamentul cazhexiei cauzate de cancer.

Terapii emergente

Acidul eicosapentaenoic (EPA) este un acid gras omega 3 și un acid gras esențial care nu poate fi sintetizat complet de țesuturi de mamifere și trebuie consumat în dietă. Aceste grăsimi polinesaturate sunt prezente în uleiurile de pește, cum ar fi ficatul de cod, sardina și uleiul de somon. Nu există o doză de referință dietetică stabilită pentru acizii grași omega 3; totuși, aportul adecvat (dzr) este stabilit la 1,6 și 1,1 g / zi pentru bărbați și, respectiv, femei. În timp ce aportul în Statele Unite are loc la mult mai mic decât dzr propus și nu se observă semne de deficiență, dzr este propus să ofere beneficii optime pentru sănătate asociate cu consumul de omega 3 acizi grași [ 42 ]. Dovezile din studii de laborator și clinice au demonstrat că EPA are efecte antitumorale și anticachectice. Studiile inițiale care utilizează modele animale au demonstrat că NFkB crește în proteoliza crescătoare a CasexiaCancer și induce apoptoza în miotuburi [ 43 , 44 ]. Câteva studii recente de laborator au arătat că EPA poate atenua degradarea proteinelor, împiedicând acumularea NFkB în nucleu [ 43 , 44 ]. Administrarea acizilor grași omega 3 și capsulele EPA sau suplimentele cu EPA s-a dovedit a fi asociată stabilizării în greutate, câștigului în masa corporală slabă și ameliorării markerilor calității vieții la pacienții cu pierdere în greutate cu cancer pancreatic avansat. Un produs tumoral, PIF, este produs de tumori murine și umane care induc cașexia și inițiază degradarea proteinei musculare direct prin activarea căii proteazomice. Acțiunea PIF este blocată de acidul eicosapentaenoic (EPA), care sa dovedit a atenua dezvoltarea cașexiei la pacienții cu cancer pancreatic10 , 11 ]. Studiile clinice efectuate până în prezent au produs rezultate mixte care pot fi atribuite intervențiilor în stadiul ulterior al bolii, monitorizarea inadecvată, complianța necorespunzătoare și selectarea markerilor pentru rezultatul primar, cum ar fi greutatea – care s-a dovedit a fi confundată de hidratare, terapii citotoxice și boală acută ca statut și citokinele serice, toate acestea putând avea o valoare limitată în evaluarea intervențiilor la pacienții cu CasexieCancer, în special acei pacienți aflați în tratament activ. Din știința noastră, suplimentele cu omega 3 de acizi grași nu au fost niciodată evaluate proactiv în stadiile incipiente ale CasexiaCancer pentru prevenirea pierderii progresive a proteinelor la populațiile cu prognoze relativ mai bune sau la acele populații care ar putea demonstra o îmbunătățire semnificativă a rezultatelor tratamentului , statutul funcțional și calitatea vieții. Pe baza observațiilor noastre preliminare și a celor ale altora, am presupus că prin direcționarea selectivă a activității proteazomului cu o doză standard de omega 3 acizi grași la începutul diagnosticului de CasexieCancer , se vor modifica anomaliile metabolice prin scăderea NFkB, modularea PIF și răspunsul inflamator prevenirea descompunerii proteinelor miofibrilare, având ca rezultat creșterea markerilor de proteine ​​serice, masa corporală slabă și funcția fizică.

Am finalizat un studiu pilot cu 36 de subiecți pentru a evalua siguranța și eficacitatea administrării a 4-g Lovaza® (esteri etilici ai acidului omega-3) timp de 6 săptămâni, la pacienții cu cancer (> 65% de plămân) din CasexiaCancer (pierderea in greutate neplanificată de 5% din greutatea corporală în ultimele 3 luni) și modificările observate în markerii de toxicitate, statusul proteinelor viscerale și scheletice, consumul nutrițional, citokine, statutul funcțional și activitatea fizică. Lovaza®, este un agent aprobat de FDA (GlaxoSmithKline IND # 45.998), care oferă potență și puritate numai pe bază de prescripție medicală, conține în fiecare capsulă de gel Lovaza® (omega-3-acid etilic) 1 g acid 90% omega-3 acid esterii etilici, esterii etilici ai acidului eicosapentanoic 84% (EPA) și acidului docosahexaenoic (DHA).

Subiecții au fost predominant caucazieni și masculi, cu 63% diagnosticați cu cancer pulmonar.31% au raportat consumul de alcool cel puțin o băutură pe săptămână, iar 60% dintre subiecți au raportat istoricul fumatului, cu 8,6% raportând că fumează în prezent. Numărătoarea pilulelor și jurnalele agenților de studiu au indicat o conformare medie de 93% din agentul de studiu și 86% conformitatea cu recomandările nutriționale de admisie. Măsurătorile antropometrice, cum ar fi înălțimea, greutatea, indicele de masă corporală (IMC), măsurătorile tricepsului piele și mediul brațului, au rămas stabile, fără scăderi observate la acești markeri în timpul perioadei de intervenție de 6 săptămâni.

Sa observat o creștere ușoară a caloriilor, a carbohidraților și a consumului de grăsimi și a aportului stabil de proteine ​​înregistrat în perioada de intervenție de 6 săptămâni. Cel mai important, am observat creșteri semnificative statistic ale albuminei serice ( P <0,0001), o creștere moderată semnificativă a transferinei serice ( P <0,07) (Tabelul 1), ameliorarea stării funcționale și a activității fizice fără toxicitate legată de medicamentul de studiu doza.Deși nivelurile serice ale citokinelor TNF-a (Cohen’s d 0,248) au crescut progresiv și IL6 a scăzut ușor (Cohen’s d -0,019), deoarece pacienții au fost tratați activ cu agenți citotoxici, acestea au fost dificil de interpretat.

tabelul 1

Rezumatul proteinelor serice și modificările lor de la momentul inițial până la sfârșitul tratamentului cu 6 săptămâni de Lovaza® (intrare tabel: primul rând = n , al doilea rând = media (SD), al treilea rând = intervalul median, cu excepția celor menționate mai sus)

Variabil De bază Săptămâna 3 Săptămâna 3 de bază Valoarea P * Săptămâna 6 Săptămâna 6 de bază Valoarea P *
Albumin (g / dl) 35 23 23 0,05 17 17 0.10
3,76 (0,5) 3,88 (0,3) 0,17 (0,43) 4,02 (0,4) 0,22 (0,49)
3,90 (2,20,4,40) 3,90 (3,20,4,40) 0,20 (-0,60,1,40) 4,00 (3,10,4,70) 0,20 (-0,40,1,60)
Transferin (mg / dl) 34 25 23 0,19 18 18 0,57
199,9 (46,5) 204,8 (41,8) 6.1 (21.7) 209,2 (41,9) 3,9 (22,7)
200,5 (114,0,340,0) 203,0 (144,0,327,0) 8,0 (-36,0,38,0) 203,5 (148,0, 309,0) 1,0 (-31,0,56,0)

* Valoarea P din testul de rang semnat care compară săptămâna 3 sau săptămâna 6 după intervenție cu linia de bază.

 

În plus, am analizat dacă tratamentul cu Lovaza® la o doză de 4 g / zi are ca rezultat inhibarea activității proteazomului în probele serice pre și post tratate de la pacienții din studiul nostru clinic. Sângele venos a fost colectat de la subiecți la momentul inițial și la 6 săptămâni după intervenție în tuburi cu conținut de heparină și s-a efectuat analiza proteazomului folosind aceste eșantioane folosind Kitul Proteasome ELISA conform instrucțiunilor producătorului (Proteazome ELISA Kit, ENZO Life Sciences, Cat # PW0575).Eșantioane serice pre și post-tratament prelevate au fost disponibile pentru 14 subiecți pentru aceste studii. Inhibarea activității proteazomului în probele serice post-tratament a fost calculată și reprezentată pe baza activității proteazomice a probelor de pre-tratament. Rezultatele au demonstrat că activitatea proteazomilor a fost inhibată la nouă din paisprezece pacienți (64%) în intervalul 6% -29% (Figura 1 ).

 Pe baza dovezilor din aceste studii preliminare realizate de grupul nostru, este evident că suplimentarea standardizată cu acizii grași omega 3 par a fi agenți promițători care pot atenua degradarea proteinelor prin țintirea proteazomilor, îmbunătățirea proteinelor scheletale și viscerale, statutul funcțional și fizic activitate și să dispună de suficiente dovezi care să justifice utilizarea în studii clinice bine pregătite, randomizate, pentru a examina în continuare siguranța, eficacitatea și validarea mecanismelor prin care modulează anomaliile metabolice asociate cu CasexiaCancer.

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este 11864_2010_127_Fig1_HTML.jpg

Activitatea inhibitorie a proteazomului în probele serice de 14 pacienți cu simptome precoce ale cașexiei de cancer tratate cu suplimente de omega 3  acizi grași.

 

Spre deosebire de studiile anterioare care au raportat rezultate mixte cu intervenții în cancerul pancreatic sau în grupurile de pacienți cu cancer de stadiu tardiv [ 43-46 ••], scopul acestui studiu a fost de a examina mecanismul inițial de siguranță, eficacitate și potențial prin care putem preveni progresul CasexieiCancer în diagnosticul cu un preparat standardizat de omega 3 suplimente de acizi grași într-o populație de pacienți cu cancer cu un prognostic relativ mai bun. 

Am făcut, de asemenea, o distincție importantă între CasexiaCancer și anorexie (în care apetitul și greutatea reprezintă preocuparea principală). Aceasta este o distincție importantă care ne permite să ne concentrăm asupra biomarkerilor intermediari ai acestor tulburări metabolice subiacente, specifice CC, pe lângă simptomele anorexiei de cancer. Mai mult, am folosit o abordare bazată pe mecanisme moleculare noi, bazate pe mecanisme moleculare, asupra tratării CC, care este importantă pentru a mări în continuare acest domeniu de cercetare.

În mod clar, este nevoie să se utilizeze o abordare bazată pe mecanisme moleculare pentru identificarea agenților potențiali pentru tratamentul CC. Poate fi critic să examinăm potențialul de a interveni în căile înțelese la nivel molecular pentru a îmbunătăți pofta de mâncare, pentru a modifica modificările metabolice care contribuie la risipirea și reducerea factorilor de transcripție sau a evenimentelor induse de citokine pentru tratarea CC. Pe baza dovezilor din studii clinice și de laborator, este evident că EPA este un agent promițător care poate atenua degradarea proteinelor prin vizarea proteazomilor și are suficiente dovezi care să justifice utilizarea în studiile clinice pentru a examina eficacitatea acestuia pentru tratamentul CC. Deși îmbunătățirea anomaliilor metabolice subiacente observate în CC pentru toți pacienții poate să nu fie posibilă, obiectivul trebuie să fie acela de a interveni în stadiile incipiente ale acestei boli pentru a stabiliza CC și pentru a preveni sau a întârzia declinul în continuare. Atât supraviețuirea cât și calitatea supraviețuirii sunt rezultate importante. Astfel, elaborarea și perfecționarea strategiilor actuale pentru a contracara în mod suplimentar grupurile de simptome ale CC utilizând intervenții multimodale (suplimente nutritive, stimulente pentru apetit și regim de activitate fizică) pentru a îmbunătăți funcția și calitatea vieții bolnavilor de cancer continuă să fie cruciale.

Recunoasteri

Studiul de cercetare a fost finanțat parțial de către GlaxoSmithKline, NC. Îi mulțumim lui Xiuhua Zhao pentru asistența sa în analiza statistică și Claire Jordan pentru pregătirea manuscrisului.

Publicații Până în prezent, rezultatele acestui studiu parțial sau în ansamblu nu au fost publicate în altă parte.

Disclaimer Nu există

Acces liber Acest articol este distribuit în termenii licenței Creative Commons Attribution Noncommercial License care permite orice utilizare, distribuție și reproducere necomercială în orice mediu, cu condiția ca autorii și sursa originale să fie creditate.

Referințe și lectură recomandată

Logo of springeropen

Link to Publisher's site
Current Treatment Options in Oncology
Curr Treat Options Oncol. 2010 Dec; 11(3-4): 107–117.
Published online 2010 Dec 3. doi:  10.1007/s11864-010-0127-z
PMCID: PMC3016925
PMID: 21128029
Cancer Cachexia: Traditional Therapies and Novel Molecular Mechanism-Based Approaches to Treatment
Nagi B. Kumar, PhD, RD, FADA,corresponding author1 Aslam Kazi, PhD,2 Tiffany Smith, BS,1 Theresa Crocker, MS, RD,1 Daohai Yu, PhD,4 Richard R. Reich, PhD,4 Kiran Reddy, MD,5 Sally Hastings, RD,5 Martine Exterman, MD,3 Lodovico Balducci, MD,3 Kyle Dalton, BS,1 and Gerold Bepler, MD3

Lucrările de interes deosebit, publicate recent, au fost evidențiate ca: • Importante •• De importanță majoră

1. Ross PJ, Ashley S, Norton A, și colab. Pacienții cu pierdere în greutate au un rezultat mai rău atunci când suferă chimioterapie pentru cancerul pulmonar? Br J Cancer. 2004; 90 : 1905-1911. doi: 10.1038 / sj.bjc.6601781. Articolul gratuit PMC ] PubMed ] Ref.cross ]
2. •. Jatoi A. Pierderea în greutate la pacienții cu cancer avansat: efecte, cauze și management potențial.Curr Opin Suport Palliat Îngrijire. 2008; 2 (1): 45-48. doi: 10.1097 / SPC.0b013e3282f4b734. PubMed ] Cross Ref ]
3. •. Evans WJ, Morley JE, Argilés J, și colab. Cachexia: o nouă definiție. Clin Nutr. 2008; 27 (6): 793-799.doi: 10.1016 / j.clnu.2008.06.013. PubMed ] Cross Ref ]

Un manuscris clasic care propune definiția și discuția cuprinzătoare a sindromului CC.

4. Behl D, Jatoi A. Opțiuni farmacologice pentru pacienții cu cancer avansat cu pierdere a apetitului și greutate. Expert Opin Pharmacother. 2007; 8 (8): 1085-1090. doi: 10.1517 / 14656566.8.8.1085.PubMed ] Cross Ref ]
5. Hall W, Christie M, Currow D. Canabinoidele și cancerul: legătura cauzală, reabilitare și paliație. Lancet Oncol. 2005; 6 (1): 35-42. PubMed ]
6. Maltoni M, Fabri L, Nanni O, și colab. Nivelurile serice ale factorului de necroză tumorală alfa și alte citokine nu se corelează cu pierderea în greutate și anorexia la pacienții cu cancer. Asistență pentru îngrijirea cancerului. 1997; 5 (2): 130-135. doi: 10.1007 / BF01262570. PubMed ] Cross Ref ]
7. Barton BE. Citokinele asemănătoare cu IL-6 și cașexia cancerului: consecințele inflamației cronice.Immunol Res. 2001; 23 (1): 1-58. doi: 10.1385 / IR: 23: 1: 41. PubMed ] Cross Ref ]
8. Mantovani G, Maccio A, Mura L și colab. Nivelurile serice ale citokinelor leptină și proinflamatoare la pacienții cu cancer avansat în stadii diferite. J Mol Med. 2000; 78 (10): 554-561. doi: 10.1007 / s001090000137. PubMed ] Cross Ref ]
9. •. Deans DA, Wigmore SJ, Gilmour H, și colab. Exprimarea mRNA-ului de peptidă de bază a factorului de inducere a proteolizei este upregulată în ambele tumori și în țesutul normal adiacent în malignitate gastro-esofagiană. Br J Cancer. 2008; 98 (1): 242. doi: 10.1038 / sj.bjc.6604117. Articolul gratuit PMC ] PubMed ] Ref.cross ]
10. Wigmore SJ, Todorov PT, Barber MD, și colab. Caracteristicile pacienților cu cancer pancreatic care exprimă un nou factor cachectic al cancerului. Br J Surg. 2000; 87 (1): 53-58. doi: 10.1046 / j.1365-2168.2000.01317.x. PubMed ] Cross Ref ]
11. ••. Tisdale MJ. Mediatori catabolici ai CC. Curr Opin Suport Palliat Îngrijire. 2008; 2 (4): 256-261. doi: 10.1097 / SPC.0b013e328319d7fa. PubMed ] Cross Ref ]

Această revizuire este o revizuire cuprinzătoare care compară acțiunile catabolice ale factorului de necroză tumorală-alfa (TNF-alfa) și factorul de inducere a proteolizei (PIF) și implicarea lor în carachexia cancerului uman.

12. ••. Deans C, Wigmore SJ. Inflamația sistemică, cașexia și prognosticul la pacienții cu cancer. Curr Opin Clin Nurs Metal Îngrijire. 2005; 8 (3): 265-269. doi: 10.1097 / 01.mco.0000165004.93707.88. PubMed ] Cross Ref ]

Această revizuire excelentă rezumă gândirea actuală referitoare la inflamație, cașexie și prognostic la pacienții cu cancer, cu un accent deosebit pe studiile referitoare la progresele terapeutice recente

13. •. Ciechanover A, Orian A, Schwartz AL. Calea proteolitice mediată de ubiquitin: modul de acțiune și implicațiile clinice. J Cell Biochem Suppl. 2000; 34 : 40-51. doi: 10.1002 / (SICI) 1097-4644 (2000) 77: 34+ <40 :: AID-JCB9> 3.0.CO; 2-6. PubMed ] Cross Ref ]

Acest articol analizează cascada enzimatică implicată în degradarea mediată de ubiquitină, descrie unele dintre motivele structurale identificate de mecanismele de conjugare și rezumă evoluțiile recente în implicarea sistemului în patogeneza stărilor de boală selectate, inclusiv CC.

14. Ghosh S, Karin M. Piesele care lipsesc în puzzle-ul NF-kappaB. Cell. 2002; 109 (Suppl): S81-S96. doi: 10.1016 / S0092-8674 (02) 00703-1. PubMed ] Cross Ref ]
15. Chen S, Fribley A, Wang CY. Potențarea apoptozei mediate de factorul de necroză tumorală a celulelor carcinomului cu celule scuamoase orale prin transferul genic mediat de adenovirus al inhibitorului NF-kappaB. J Dent Res. 2002; 81 : 98-102. doi: 10.1177 / 154405910208100203. PubMed ] Cross Ref ]
16. Mitch WE, preț SR. Factori de transcripție și cașexie musculară: există o țintă terapeutică? Lancet.2001; 357 (9258): 734-735. doi: 10.1016 / S0140-6736 (00) 04177-5. PubMed ] Cross Ref ]
17. Hochstrasser M. Originea și funcția proteinelor de tip ubiquitin. Natură. 2009; 458 (7237): 422-429. doi: 10.1038 / nature07958. Articolul gratuit PMC ] PubMed ] Ref.cross ]
18. Voges D, Zwickl P, Baumeister W. Proteazomul 26S: o mașină moleculară concepută pentru proteoliza controlată. Annu Rev Biochem. 1999; 68 : 1015-1068. doi: 10.1146 / anurev.biochem.68.1.1015.PubMed ] Cross Ref ]
19. Loprinzi CL, Michalak JC, Schaid DJ, și colab. Etapa III a evaluării a patru doze de acetat de megestrol ca terapie pentru pacienții cu anorexie și / sau cașexie la cancer. J Clin Oncol. 1993; 11 (4): 762-767.PubMed ]
20. Lynch GS, Schertzer JD, Ryall JG. Abordări terapeutice pentru tulburările musculare. Pharmacol Ther.2007; 113 (3): 461-487. doi: 10.1016 / j.pharmthera.2006.11.004. PubMed ] Cross Ref ]
21. Karcic E, Philpot C, Morley JE. Tratarea malnutriției cu acetat de megestrol: revizuirea literaturii și revizuirea experienței noastre. J Nutr îmbătrânirea sănătății. 2002; 6 (3): 191-200. PubMed ]
22. Morley JE. Orexigenic și agenți anabolizanți. Clin Geriatr Med. 2002; 18 (4): 853-866. doi: 10.1016 / S0749-0690 (02) 00036-8. PubMed ] Cross Ref ]
23. Femia RA, Goyette RE. Știința privind eliberarea acetatului de megestrol: potențialul de a îmbunătăți rezultatele în cazexia. BioDrugs. 2005; 19 (3): 179-187. doi: 10.2165 / 00063030-200519030-00004.PubMed ] Cross Ref ]
24. Walsh D, Nelson KA, Mahmoud FA. Stabilirea și potențialele aplicații terapeutice ale canabinoizilor în oncologie. Asistență pentru îngrijirea cancerului. 2003; 11 (3): 137-143. PubMed ]
25. Ovesen L., Allingstrup L, Hannibal J, și colab. Efectul consilierii dietetice asupra consumului de alimente, greutatea corporală, rata de răspuns, supraviețuirea și calitatea vieții la pacienții cu cancer supuși chimioterapiei: un studiu prospectiv, randomizat. J Clin Oncol. 1993; 11 : 2043-2049. PubMed ]
26. Deans DA, Tan BH, Wigmore SJ și colab. Influența inflamației sistemice, a aportului alimentar și a stadiului bolii asupra ratei de pierdere în greutate la pacienții cu cancer gastro-esofagian. Br J Cancer.2009; 100 (1): 63-69. doi: 10.1038 / sj.bjc.6604828. Articolul gratuit PMC ] PubMed ] Ref.cross ]
27. Riechelmann RP, Burman D, Tannock IF, și colab. Studiu de fază II privind mirtazapina pentru cazexie și anorexie legate de cancer. Am J Hosp Palliat Îngrijire. 2010; 27 (2): 106-110. doi: 10.1177 / 1049909109345685. PubMed ] Cross Ref ]
28. Kast RE, Foley KF. Cancerul chimioterapic și cașexia: mirtazapina și olanzapina ca antagoniști ai 5-HT3 cu efecte antinuse bune. Eur J Cancer Care (Engl). 2007; 16 (4): 351-354. doi: 10.1111 / j.1365-2354.2006.00760.x. PubMed ] Cross Ref ]
29. Mantovani G, Madeddu C. inhibitori ai ciclooxigenazei-2 și antioxidanți în tratamentul cașexiei. Curr Opin Suport Palliat Îngrijire. 2008; 2 (4): 275-281. doi: 10.1097 / SPC.0b013e32830f47e4. PubMed ]Cross Ref ]
30. ••. Bozzetti F, Mariani L. Definirea și clasificarea CC: o propunere a Grupului de lucru SCRINIO. JPEN J Parenter Enteral Nutr. 2009; 33 (4): 361-367. doi: 10.1177 / 0148607108325076. PubMed ]Cross Ref ]
31. Blum B, Omlin A, Fearon K, și colab. Colaborarea europeană în domeniul cercetării paliative. Dezvoltarea sistemelor de clasificare pentru CC: pregătită pentru practica clinică? Asistență pentru îngrijirea cancerului. 2010; 18 (3): 273-279. doi: 10.1007 / s00520-009-0800-6. PubMed ] Cross Ref ]
32. •. McMillan DC. Inflamația sistemică, starea nutrițională și supraviețuirea la pacienții cu cancer. Curr Opin Clin Nutr Metab Îngrijire. 2009; 12 (3): 223-226. doi: 10.1097 / MCO.0b013e32832a7902.PubMed ] Cross Ref ]
33. Morley JE. Anorexia și scăderea în greutate la persoanele în vârstă. J Gerontol A Biol Sci Med Sci.2003; 58 (2): 131-137. PubMed ]
34. ••. Bosaeus I. Sprijin nutrițional în terapia multimodală pentru cașexia cancerului. Asistență pentru îngrijirea cancerului. 2008; 16 (5): 447-451. doi: 10.1007 / s00520-007-0388-7. PubMed ] Cross Ref ]

Această revizuire oferă o abordare pragmatică a tratamentului cașexiei, stabilind că obiectivul trebuie să fie stabilizarea cașexiei și prevenirea sau întârzierea declinului în continuare și a stabilit necesitatea de a evalua strategiile pentru a contracara atât hipermetabolismul, cât și reducerea aportului dietetic și importanța îmbunătățirii nu numai a supraviețuirii, ci funcția și calitatea vieții pacienților cu cancer.

35. Couch M, Lai V, Cannon T, și colab. Sindromul de cachexie a cancerului la pacienții cu cancer de cap și gât: partea I. Diagnosticul, impactul asupra calității vieții și supraviețuirea și tratamentul. Gâtul capului.2007; 29 (4): 401-411. doi: 10.1002 / hed.20447. PubMed ] Cross Ref ]
36. Fearon KC, Meyenfeldt M, Moses AG, și colab. Efectul unei proteine ​​și al energiei nase cu densitate mare de acid gras n-3 îmbogățit pe cale orală asupra greutății și țesutului slab în CC: un studiu randomizat dublu-orb. Intestin. 2003; 52 (10): 1479-1486. doi: 10.1136 / gut.52.10.1479. Articolul gratuit PMC ]PubMed ] Ref.cross ]
37. ••. Fearon KC. Cachexia de cancer: dezvoltarea terapiei multimodale pentru o problemă multidimensională. Eur J Cancer. 2008; 44 (8): 1124-1132. doi: 10.1016 / j.ejca.2008.02.033. PubMed ]Cross Ref ]

Această revizuire oferă o bază completă de dovezi și face un caz pentru abordările multimodale pentru proiectarea unor studii complexe de intervenție în managementul cașexiei de cancer.

38. ••. Al-Majid S, Waters H. Mecanismele biologice ale pierderii musculare scheletice legate de cancer: rolul exercițiului de rezistență progresivă. Biol Res Nurs. 2008; 10 (1): 7-20. doi: 10.1177 / 1099800408317345. PubMed ] Cross Ref ]

Acest articol discută mai multe mecanisme de risipire a mușchilor scheletici legate de cancer și propune modul în care activitatea fizică ar putea atenua pierderea musculară prin contracararea unora dintre aceste mecanisme.

39. Karcic E, Philpot C, Morley JE. Tratarea malnutriției cu acetat de megestrol: revizuirea literaturii și revizuirea experienței noastre. J Nutr îmbătrânirea sănătății. 2002; 6 (3): 191-200. PubMed ]
40. Petrocellis L, Melck D, Bisogno T, Marzo V. Endocannabinoide și amide ale acizilor grași în cancer, inflamație și tulburări înrudite. Fizica lipidelor chimice. 2000; 108 (1-2): 191-209. doi: 10.1016 / S0009-3084 (00) 00196-1. PubMed ] Cross Ref ]
41. Departamentul de Sănătate și Servicii Umane, Statistică al SUA, (USDHHS), 4 martie 2002
42. Fearon KC, Meyenfeldt MF, Moses AG, și colab. Efectul unei proteine ​​și a energiei N-3 densă îmbogățită pe bază de acid gras pe calea pierderii de greutate și a țesutului slab în CC: un studiu randomizat dublu-orb. Intestin. 2003; 52 (10): 1479-1486. doi: 10.1136 / gut.52.10.1479.Articolul gratuit PMC ] PubMed ] Ref.cross ]
43. Dewey A, Baughan C, Dean T, și colab. Acidul eicosapentaenoic (EPA, un acid gras omega-3 din uleiurile de pește) pentru tratamentul cazexiei de cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2007; 24 (1): CD004597. PubMed ]
44. Hamerman D. Abordări terapeutice bazate pe moleculară în tratamentul anorexiei îmbătrânirii și a cașexiei cancerului. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2002; 57 (8): M511-M518. PubMed ]
45. ••. Mantovani G, Macciò A, Madeddu C și colab. Randomizat de faza III, studiu clinic de cinci arme diferite de tratament pentru pacientii cu cancer de cahestica: rezultate intermediare. Nutriție. 2008; 24 (4): 305-313. PubMed ]

Acesta este un studiu randomizat de fază III, care include toți agenții utilizați în prezent pentru tratamentul CC și analizează mai multe obiective de siguranță și eficacitate ale cașexiei de cancer: masa corporală slabă (LBM), consumul de energie în repaus (REE), oboseala; și obiective secundare relevante: pofta de mâncare, calitatea vieții, puterea de prindere, scorul prognostic Glasgow (GPS) și citokinele proinflamatorii.

46. Wigmore SJ, Ross JA, Falconer JS, și colab. Efectul acizilor grași polinesaturați asupra progresului cașexiei la pacienții cu cancer pancreatic. Nutriție. 1996; 12 (1 Suppl): S27-S305. PubMed ]

Exprimati-va pararea!

Completează mai jos detaliile tale sau dă clic pe un icon pentru a te autentifica:

Logo WordPress.com

Comentezi folosind contul tău WordPress.com. Dezautentificare /  Schimbă )

Fotografie Google

Comentezi folosind contul tău Google. Dezautentificare /  Schimbă )

Poză Twitter

Comentezi folosind contul tău Twitter. Dezautentificare /  Schimbă )

Fotografie Facebook

Comentezi folosind contul tău Facebook. Dezautentificare /  Schimbă )

Conectare la %s

Acest site folosește Akismet pentru a reduce spamul. Află cum sunt procesate datele comentariilor tale.