Rolul posibil pentru Tocilizumab, un anticorp receptor anti-interleukina-6, in tratarea Casexiei asociate cancerului

Raport de caz clinic
Un bărbat în vârstă de 75 de ani, fără antecedente medicale anterioare, prezentat cu o perioadă de febră de 3 săptămâni, oboseală și o pierdere în greutate de 7 kg. Examenul fizic a scos la iveală un statut de performanță scăzut (scor 3 al Grupului de cooperare orientală orientală), emaciation și anemia conjunctivei palpebrale. Datele de laborator au inclus un număr de WBC de 15,7 K / μL, o anemie moderată (concentrația de hemoglobină de 7,2 g / dl) și un număr de trombocite de 757 K / μL. Chimia serului a arătat proteine ​​totale, albumină și proteină C reactivă (CRP) de 8,5 g / dl, 1,7 g / dl (γ-globulină a fost de 50% în fracțiunea proteică) și respectiv 24,51 mg / dl. În plus, imunoglobulina serică G a fost crescută (4,3 g / dl) ca și interleukina-6 (IL-6; 172 pg / ml). O tomografie computerizată (CT) a toracelui a arătat o masă de 3 cm în hilumul drept și umflarea ganglionilor limfatici mediastinali, deși nu existau dovezi de metastaze la organele aflate la distanță. În consecință, am considerat un diagnostic diferențial de cancer pulmonar, boala Castleman sau tuberculoză. Ulterior, aspirația transversală a acului cu ultrasunete ghidate cu ultrasunete a dus la detectarea unui carcinom cu celule mari și a unui diagnostic final de cancer pulmonar primar în stadiul clinic T2aN2M0 (stadiul IIIA) cu cașexie de cancer.

Deoarece a fost dificil să se înceapă chimioterapia și radioterapia ca rezultat al bolnavului PS al pacientului, am început prednisolonul 0,5 mg / kg (un total de 30 mg) pentru cașexie. După 2 săptămâni, simptomele și PS au scăzut ușor, incluzând o scădere a nivelului seric al IL-6 la 112 mg / ml. În consecință, am efectuat chimioterapie sistemică (pemetrexed 500 mg / m2 o dată la 3 săptămâni, două cursuri) și radioterapie secvențială. Aceste tratamente nu au produs evenimente adverse și au fost finalizate. Cu toate acestea, PS-ul pacientului s-a deteriorat la un scor grupului de cooperare orientală de cooperare de Est de 4, cu o scădere a albuminei serice la 0,8 g / dl ca urmare a recurenței cașexiei de cancer și a creșterii nivelului seric al IL-6 la 173 pg / ml. În consecință, noi i-am diagnosticat starea de casexie de cancer progresivă, care a fost rezistentă la tratamentul cu prednisolon și am realizat că îngrijirea de susținere este de obicei considerată cea mai bună alegere a tratamentului. Totuși, pe baza constatărilor clinice, am presupus că cașexia ar putea fi controlată prin inhibarea răspunsului inflamator mediat de IL-6 cu anticorpul receptorului tocilizumab anti-IL-6. După aprobarea de către consiliile de evaluare instituțională a instituției noastre, acordul pacientului și a familiei sale și primirea unui consimțământ informat în scris, am început terapia cu tocilizumab pentru pacient la 8 mg / kg (un total de 400 mg) la fiecare 4 săptămâni.

Imediat după începerea tratamentului, simptomele pacientului s-au diminuat rapid, apetitul sa îmbunătățit și nivelurile de CRP s-au normalizat în 2 săptămâni (Tabelul 1). Starea lui fizică generală sa recuperat suficient, astfel încât el putea să meargă pe distanțe scurte după 4 săptămâni; după 8 săptămâni, a reușit să trăiască acasă fără asistență medicală. Greutatea corporală și nivelul de albumină al pacientului s-au îmbunătățit dramatic la 46 kg (de la 38 kg) și respectiv 3,3 g / dl (de la 0,8 g / dl) (Figura 1, cursul datelor ca răspuns la tocilizumab; prima doză de tocilizumab, Alb, albumină, CRP, proteină C reactivă, HgB, hemoglobină, PEM, pemetrexed). Din nefericire, totuși, tumoarea sa a fost progresivă (figurile 2A până la 2C) și a fost metastazată la ficat și splină (figurile 2B până la 2D). Am discutat despre reluarea chimioterapiei cu pacientul și familia sa, care a decis să continue lobul tocilizumab lunar, dar a refuzat toate celelalte tratamente. Ulterior, deși tumoarea sa progresat treptat (figurile 2C până la 2E), starea generală a pacientului sa stabilizat și nu s-au observat evenimente adverse (Fig. 1). La nouă luni de la inițierea tratamentului cu tocilizumab, pacientul a fost readmis la spital din cauza mai multor metastaze osoase, ceea ce ia împiedicat să schimbe pozițiile din cauza durerilor de spate. Deși am început radioterapia paliativă și îngrijirea de susținere a durerii sale, starea lui nu s-a îmbunătățit și pacientul a murit la 13 luni după prima admitere (9 luni după ce a început tocilizumab).

Table

Table 1. raspuns clinic la Tocilizumab

Table1of 1

Table 1.Clinical Response to Tocilizumab

Characteristic Day 0 Day 7 Day 14 Day 28 Day 56 Day 120
TP, g/dL 5.6 5.4 5.8 6.7 6.6 6.5
Alb, g/dL 0.8 2.0 2.4 3.4 3.3 3.1
HgB, g/dL 7.7 8.3 10.4 12.6 14.0 14.0
CRP, mg/dL 21.22 5.77 0.9 0.46 4.71 4.0
Body weight, kg 38 44 46 49
IL-6, pg/mL* 164 1,070 1,260 907 1,200
ECOG PS 4 3 3 2 2 2

Abrevieri: alb, albumină; CRP, proteină C reactivă; HgB, hemoglobină; IL-6, interleukina-6; ECOG PS, starea de performanță a grupului de cooperare ooncologica estica; TP, proteină totală.

* IL-6 seric a fost semnificativ crescut după administrarea tocilizumabului, așa cum este în artrita reumatoidă și bolile lui Castleman.1

Consimțământul pentru autopsie a fost obținut de la familia sa, iar specimenele de țesut au fost obținute din organele pacientului. Din punct de vedere macroscopic, leziunile tumorale multiple, bine circumscrise și neomogene, inclusiv țesuturile necrotice, au fost identificate în plămâni, ficat, splină și creier. Eșantioanele de țesut obținuți în mod obișnuit din aceste organe și colorate cu hematoxilină și eozină au conținut carcinoame cu celule mari slab diferențiate; celulele lărgite care au infiltrat difuz în aceste leziuni au avut o abundență de citoplasmă, precum și nucleoli mari și proeminenți (Fig. 3A). De asemenea, colorarea imunohistochimică a susținut diagnosticul de carcinom cu celule mari și unele dintre aceste celule tumorale au fost imunopozitive pentru anticorpi împotriva IL-6 (Fig. 3B). În consecință, am identificat starea cașecică a pacientului în legătură cu IL-6 produs de celulele canceroase. Tratamentul de alegere cu tocilizumab a atenuat în mod clar reacția la IL-6, dar fără un impact asupra proliferării tumorale.

figure

figura 3.
Discuţie
Pacientul descris în acest raport a suferit de casexia de cancer, care este o stare hipercatabolică caracterizată prin anorexie și pierderea în greutate asociată cu reducerea masei musculare și a țesutului adipos. În ceea ce privește această condiție, răspunsul inflamator al pacientului a inclus elaborarea IL-6, care a influențat negativ calitatea vieții și prognosticul.2 Simptomele multiple și datele clinice ale pacientului au fost caracterizate printr-un răspuns inflamator indus de IL-6 , iar nivelul său ridicat de exprimare a IL-6 a fost identificat ca un factor în efectele patologice ale celulelor tumorale. În consecință, am tratat cașexia cancerului la pacient ca rezultat al IL-6 prin utilizarea tocilizumabului. Recent, mulți agenți au fost evaluați pentru tratamentul casexiei cauzate de cancer, dar numai corticosteroizii și agenții progestativi s-au dovedit a fi benefic în ameliorarea anorexiei.3,4 La pacienții noștri, tocilizumabul a avut efectul dramatic asupra cașexiei induse de supraexpresia IL-6 cancer pulmonar de prelungire a supravietuirii sale timp de 9 luni fara chimioterapie. Din cunoștințele noastre, acesta este primul caz documentat al acestei ameliorări remarcabile a cașexiei de cancer prin administrarea de tocilizumab.

IL-6 este citokina multifuncțională implicată în răspunsurile inflamatorii și imunologice care sunt caracteristice bolilor autoimune multiple.5 S-a demonstrat că supraproducția IL-6 joacă un rol în bolile autoimune inflamatorii, în special artrita reumatoidă.6 În ceea ce privește malignitățile, expresia crescută a IL-6 a fost legată de tumorile multiple și a fost asociată cu un prognostic clinic slab5. Măsura în care IL-6 este implicată în proliferarea celulelor canceroase este destul de controversată, dar IL-6 joacă aparent un rol esențial în casexia de cancer.2 Starea hipercatabolică produsă de această citokină produce astfel de simptome variate cum ar fi anorexia, scăderea albuminei serice, o reducere a hemoglobinei și o scădere a indicele masei corporale.7 La modelele experimentale pe animale, tratamentul cu anticorpi monoclonali la IL-6 sau antagonist al receptorului IL-6 a suprimat în mod semnificativ dezvoltarea cașexiei cancerului la șoarecii purtători de tumori.8 Aceste date arată că IL-6, cancerul cașexia independent de creșterea tumorii. În consecință, amplificarea semnalizării receptorului IL-6 poate fi o opțiune atractivă pentru rezolvarea acestei afecțiuni. La pacientul nostru, simptomele de cașexie s-au înrăutățit cu creșterea IL-6, după care tratamentul cu tocilizumab a îmbunătățit semnificativ nivelul PS și al albuminei la pacient. Cu toate acestea, dimensiunea tumorii și metastazele au progresat.

Tocilizumab este un medicament imunosupresor compus din anticorpi monoclonali umanizați împotriva receptorului IL-6. Acest medicament recunoaște atât receptorii IL-6 legați la membrană cât și solubili și blochează în mod specific legarea IL-6, care îi inactivează funcțiile. Tocilizumab este utilizat în principal pentru tratamentul artritei reumatoide, a artritei juvenile idiopatice sistemice și a bolii lui Castleman. În studiile clinice efectuate la pacienții cu aceste boli, tocilizumab a ameliorat manifestările inflamatorii și a normalizat nivelurile de proteine ​​în fază acută într-un mod sigur și eficient.9-11 Cu toate acestea, în ciuda succesului său în tratarea acestor boli, tocilizumab nu a fost raportat anterior, , ca benefică pentru pacienții cu cancer care sunt afectați de cașexie.

Anterior, corticosteroizii și agenții progestativi au fost găsiți eficace pentru ameliorarea anorexiei legate de cancer pe termen scurt în timpul studiilor prospective și a unei meta-analize, dar aceste medicamente nu par să îmbunătățească supraviețuirea sau calitatea vieții.2,3 În plus, în contextul inactivării citokinelor legate de cașexie, au fost evaluați mai mulți agenți inhibitori ai citochinelor. Acidul eicosapentaenoic, care este un acid gras omega-3-ω găsit la pești, a raportat că suprimă producția de IL-6 la pacienții cu cașexie și eficacitatea sa a fost evaluată în trialuri /studii clinice randomizate.12-14 La pacientul nostru, tratamentul cu prednisolonul a fost minim eficace pentru o perioadă scurtă de timp, dar simptomele lui casectice, PS și albumina s-au înrăutățit în curând, deoarece nivelul seric al IL-6 a crescut. În consecință, am decis să inițiem tratamentul cu tocilizumab pentru țintirea IL-6. Ca rezultat, starea pacientului s-a îmbunătățit foarte mult și rapid, oferind 9 luni de supraviețuire fără simptome legate de cașexie. În concluzie, tocilizumab pare a fi un agent promotor și nou anticasetic pentru tratamentul pacienților cu tumori supraexprimate cu IL-6. IL-6 serică poate fi utilă pentru a prezice probabilitatea unui răspuns favorabil la tocilizumab în moderarea casexiei de cancer. Prin urmare, evaluăm în prezent siguranța și eficacitatea sa prin studiile in vivo și planificarea studiilor clinice pentru pacienții cu IL-6 seric crescut.

 

autori

  , Juntendo University Graduate School of Medicine, Tokyo; Kameda Medical Center, Chiba, Japan
Juntendo University Graduate School of Medicine, Tokyo, Japan
Kameda Medical Center, Chiba, Japan
Juntendo University Graduate School of Medicine, Tokyo, Japan

 

1. N NishimotoK TeraoT Mima , etal : Mechanisms and pathologic significances in increase in serum interleukin-6 (IL-6) and soluble IL-6 receptor after administration of an anti-IL-6 receptor antibody, tocilizumab, in patients with rheumatoid arthritis and Castleman disease Blood 112: 3959– 3964,2008 CrossrefMedlineGoogle Scholar
2. MP DavisR DreicerD Walsh , etal : Appetite and cancer-associated anorexia: A review J Clin Oncol 22: 1510– 1517,2004 LinkGoogle Scholar
3. E BrueraE RocaL Cedaro , etal : Action of oral methylprednisolone in terminal cancer patients: A prospective randomized double-blind study Cancer Treat Rep 69: 751– 754,1985MedlineGoogle Scholar
4. CL LoprinziJW KuglerJA Sloan , etal : Randomized comparison of megestrol acetate versus dexamethasone versus fluoxymesterone for the treatment of cancer anorexia/cachexia J Clin Oncol 17: 3299– 3306,1999 LinkGoogle Scholar
5. T Kishimoto : Interleukin-6: From basic science to medicine–40 years in immunology Annu Rev Immunol 23: 1– 21,2005 CrossrefMedlineGoogle Scholar
6. T HiranoT MatsudaM Turner , etal : Excessive production of interleukin 6/B cell stimulatory factor-2 in rheumatoid arthritis Eur J Immunol 18: 1797– 1801,1988 CrossrefMedlineGoogle Scholar
7. K KurodaJ NakashimaK Kanao , etal : Interleukin 6 is associated with cachexia in patients with prostate cancer Urology 69: 113– 117,2007 CrossrefMedlineGoogle Scholar
8. Y OheER PodackKJ Olsen , etal : Interleukin-6 cDNA transfected Lewis lung carcinoma cells show unaltered net tumour growth rate but cause weight loss and shortened survival in syngeneic mice Br J Cancer 67: 939– 944,1993 CrossrefMedlineGoogle Scholar
9. N NishimotoK YoshizakiN Miyasaka , etal : Treatment of rheumatoid arthritis with humanized anti-interleukin-6 receptor antibody: A multicenter, double-blind, placebo-controlled trial Arthritis Rheum 50: 1761– 1769,2004 CrossrefMedlineGoogle Scholar
10. S YokotaT ImagawaM Mori , etal : Phase 2 trials of anti-IL6 receptor antibody (MRA) for systemic onset juvenile idiopathic arthritis Autoimmune Rev 3: 599– 600,2004 CrossrefGoogle Scholar
11. N NishimotoY KanakuraK Aozasa , etal : Humanized anti-interleukin-6 receptor antibody treatment of multicentric Castleman disease Blood 106: 2627– 2632,2005 CrossrefMedlineGoogle Scholar
12. SJ WigmoreKC FearonJP Maingay , etal : Down-regulation of the acute-phase response in patients with pancreatic cancer cachexia receiving oral eicosapentaenoic acid is mediated via suppression of interleukin-6 Clin Sci (Lond) 92: 215– 221,1997 CrossrefMedlineGoogle Scholar
13. E BrueraF StrasserJL Palmer , etal : Effect of fish oil on appetite and other symptoms in patients with advanced cancer and anorexia/cachexia: A double-blind, placebo-controlled study J Clin Oncol 21: 129– 134,2003 LinkGoogle Scholar
14. KC FearonMD BarberAG Moses , etal : Double-blind, placebo-controlled, randomized study of eicosapentaenoic acid diester in patients with cancer cachexia J Clin Oncol 24: 3401– 3407,2006 LinkGoogle Scholar

Exprimati-va pararea!

Completează mai jos detaliile tale sau dă clic pe un icon pentru a te autentifica:

Logo WordPress.com

Comentezi folosind contul tău WordPress.com. Dezautentificare /  Schimbă )

Fotografie Google

Comentezi folosind contul tău Google. Dezautentificare /  Schimbă )

Poză Twitter

Comentezi folosind contul tău Twitter. Dezautentificare /  Schimbă )

Fotografie Facebook

Comentezi folosind contul tău Facebook. Dezautentificare /  Schimbă )

Conectare la %s

Acest site folosește Akismet pentru a reduce spamul. Află cum sunt procesate datele comentariilor tale.