Metaanaliza studiilor randomizate cu ivermectină pentru tratarea infecției cu SARS-CoV-2
Andrew Hill1, Anna Garratt2, Jacob Levi3, Jonathan Falconer4, Leah Ellis5, Kaitlyn McCann5, Victoria Pilkington6, Ambar Qavi5, Junzheng Wang5, Hannah Wentzel5
- Departamentul de farmacologie și terapie, Universitatea din Liverpool, Liverpool, L7 3NY, Marea Britanie
- Departamentul de Boli Infecțioase, Spitalul Universitar din Țara Galilor, Consiliul de Sănătate al Universității Cardiff și Vale, Marea Britanie
- Departamentul de terapie intensivă, University College London Hospital, ULCH NHS Trust, Londra, Marea Britanie
- Departamentul de Boli Infecțioase, Spitalul Chelsea și Westminster, Imperial NHS Trust, Londra, Marea Britanie
- Facultatea de Medicină, Imperial College London, Marea Britanie 6. Oxford University Clinical Academic Graduate School, University of Oxford, UK
Open Forum Boli infecțioase , ofab358, https://doi.org/10.1093/ofid/ofab358Publicat: 06 iulie 2021 Istoricul articolelor
A fost publicată o corecție:Open Forum Infectious Diseases , volumul 8, numărul 8, august 2021, ofab394, https://doi.org/10.1093/ofid/ofab394
Abstract
Ivermectina este un medicament antiparazitar care este investigat pentru reutilizarea împotriva SARS-CoV-2. Ivermectina a prezentat activitate in vitro împotriva SARS-COV-2 la concentrații mari.
Această meta-analiză a investigat ivermectina în 24 de studii clinice randomizate (3328 de pacienți) identificate prin căutări sistematice ale registrelor PUBMED, EMBASE, MedRxiv și ale studiilor.
Ivermectina a fost asociată cu markeri inflamatori reduși (C-Reactive Protein, d-dimer și feritină) și un clearance viral mai rapid prin PCR. Clearance-ul viral a fost dependent de doză și durată de tratament. În 11 studii randomizate de infecție moderată / severă, a existat o reducere cu 56% a mortalității (Risc relativ 0,44 [IÎ 95% 0,25-0,77]; p = 0,004; 35/1064 (3%) decese pe ivermectină; 93/1063 ( 9%) decese la controale) cu recuperare clinică favorabilă și spitalizare redusă.
Multe studii incluse nu au fost evaluate de colegi și au fost evaluate o gamă largă de doze.
În prezent, OMS recomandă utilizarea ivermectinei numai în cadrul studiilor clinice. O rețea de studii clinice mari este în desfășurare pentru a valida rezultatele observate până în prezent.
Introducere
Pandemia SARS-CoV-2 continuă să crească, cu peste 350.000 de infecții noi și peste 7.000 de decese înregistrate zilnic în toată lumea în mai 2021 [1]. Vaccinurile de protecție au fost dezvoltate, dar livrările actuale sunt prea mici pentru a acoperi cererea mondială în următoarele luni [2]. Cercetătorii din întreaga lume caută de urgență intervenții pentru a preveni noi infecții sau pentru a preveni progresia bolii și pentru a reduce severitatea bolii pentru cei deja infectați.
În timp ce cercetarea asupra noilor agenți terapeutici pentru COVID-19 este esențială, există, de asemenea, un mare interes în evaluarea potențialului medicamentelor deja existente împotriva COVID-19, iar multe studii clinice sunt în curs de realizare a unor medicamente „cu scopuri speciale”, indicate în mod normal pentru alte boli. . Profilurile de siguranță cunoscute, termenele de dezvoltare scurtate și piețele bine stabilite (cu prețuri scăzute și capacitate mai mare de livrare la scară) pentru majoritatea compușilor deja existenți propuși pentru COVID-19 sunt deosebit de avantajoși în comparație cu descoperirea de noi medicamente într-o pandemie situatie. Trei medicamente antiinflamatorii re-propuse au arătat beneficii semnificative de supraviețuire până în prezent: corticosteroidul dexametazonă în studiul UK RECOVERY [3] și medicamentele antagoniste ale receptorului Interleukin-6 (IL-6), tocilizumab și sarilumab, în REMAP- Procesul CAP și procesul RECUPERARE [4,5].Alți antimicrobieni reutilizați, cum ar fi, hidroxiclorochina, lopinavir / ritonavir, remdesivir și interferon-beta, nu au arătat niciun beneficiu semnificativ de supraviețuire în două studii mari, randomizate [3, 6], în ciuda rapoartelor inițiale de eficacitate, subliniind nevoia de precauție la interpretarea date precoce ale studiilor clinice.
Dexametazona este recomandată pentru utilizare de către OMS și are beneficii dovedite de supraviețuire pentru pacienții dependenți de oxigen cu COVID-19, în timp ce tocilizumab și sarilumab îmbunătățesc supraviețuirea pentru pacienții aflați în terapie intensivă [3, 4]. Datele preliminare sugerează că nitazoxanida și budesonida pot avea un rol în infecția ușoară [7,8]. Cu toate acestea, nu există tratamente aprobate pentru pacienții cu infecție ușoară cu SARS-CoV-2, fie pentru a preveni progresia bolii, fie pentru a reduce transmiterea virală. Tratamentele care cresc rata de eliminare virală pot reduce riscul transmiterii ulterioare, dar acest lucru necesită o demonstrație empirică.
Ivermectina este un medicament antiparazitar bine stabilit, utilizat la nivel mondial pentru un număr mare de paraziți și, de asemenea, pentru utilizarea topică împotriva rozaceei. Activitatea antivirală a ivermectinei a fost demonstrată recent pentru SARS-CoV-2 în celulele Vero / hSLAM [9]. Cu toate acestea, concentrațiile necesare pentru a inhiba replicarea virală in-vitro (EC50 = 2,2 – 2,8 μM; EC90 = 4,4 μM) nu sunt atinse sistemic după administrarea orală a medicamentului la oameni [9, 10].
Medicamentul se estimează că se acumulează în țesuturile pulmonare (de 2,67 ori cel al plasmei) [11], dar este, de asemenea, puțin probabil să fie suficient pentru a menține concentrațiile țintă pentru activitatea antivirală pulmonară [10, 12]. Cu toate acestea, ivermectina este de obicei prezentă ca un amestec de doi agenți și, deși este excretată în principal neschimbată la om, are doi metaboliți principali [13]. Datele actuale sunt insuficiente pentru a determina dacă forma minoră sau un metabolit circulant are o potență directă mai mare împotriva SARS-CoV-2, dar se pare că ar trebui să fie mult mai puternic decât valorile raportate.
Ivermectina a demonstrat, de asemenea, mecanisme de acțiune imunomodulatoare și antiinflamatoare în modele preclinice ale altor câteva indicații. Studiile in vitro au demonstrat că ivermectina suprimă producția mediatorilor inflamatori de oxid nitric și prostaglandină E2 [14]. Mai mult, avermectina (din care derivă ivermectina) afectează semnificativ secreția pro-inflamatorie de citokine (IL-1β și TNF-α) și crește secreția citokinei imunoregulatoare IL-10 [15]. Ivermectina a redus, de asemenea, TNF-α, IL-1 și IL-6 și a îmbunătățit supraviețuirea la șoareci cărora li s-a administrat o doză letală de lipopolizaharidă [16]. Dovezi preclinice care susțin aceste mecanisme de acțiune imunomodulatoare și antiinflamatoare au fost generate și în modelele murine [17, 18]. În cele din urmă, la hamsterii sirieni de aur infectați cu SARS-CoV-2,ivermectina subcutanată a demonstrat o reducere a raportului IL-6 / IL-10 în țesuturile pulmonare. În acest studiu, ivermectina a prevenit și deteriorarea patologică [19]. În cele din urmă, există diferite mecanisme potențiale de acțiune pentru ivermectină împotriva COVID19 și sunt în curs de investigare ulterioară, așa cum este rezumat recent într-un articol de revizuire [20].
La doze standard, de 0,2-0,4 mg / kg timp de 1-2 zile, ivermectina are un profil de siguranță bun și a fost distribuită miliardelor de pacienți din întreaga lume în cadrul programelor de administrare în masă a medicamentelor. O meta-analiză recentă nu a constatat nicio diferență semnificativă în evenimentele adverse la cei cărora li s-au administrat doze mai mari de ivermectină, de până la 2 mg / kg, și la cei care au primit cure mai lungi, de până la 4 zile, comparativ cu cei care au primit doze standard [21]. Ivermectina nu este autorizată pentru femeile însărcinate sau care alăptează sau pentru copii <15 kg.
Grupul de orientări al OMS a constatat că în 16 RCT cu 2407 de participanți ivermectina a îmbunătățit rezultatele mortalității în comparație cu controlul, dar a evaluat calitatea dovezilor disponibile ca fiind scăzută sau foarte scăzută [22]. În prezent, OMS nu recomandă utilizarea ivermectinei în afara studiilor clinice.Obiectivul acestei revizuiri sistematice și meta-analize a fost de a combina rezultatele disponibile din studiile randomizate noi publicate sau nepublicate de ivermectină în infecția cu SARS-CoV-2 pentru a informa ghidurile actuale. Metode Revizuirea sistematică și meta-analiza au fost efectuate în conformitate cu orientările PRISMA. O căutare sistematică a PUBMED și EMBASE a fost efectuată pentru a identifica studii randomizate controlate (RCT/ECA) care evaluează tratamentul cu ivermectină pentru pacienții infectați cu SARS-CoV-2. Studiile clinice fără braț de control sau cele care evaluează prevenirea infecției au fost excluse alături de studii non-randomizate și studii de caz-control. Datele cheie extrase au inclus caracteristici de bază (vârstă, sex, greutate, saturație de oxigen, stadiul infecției), modificări ale markerilor inflamatori, supresie virală după tratament, recuperare clinică, spitalizare și supraviețuire.Datele au fost extrase și verificate încrucișat de către doi recenzori independenți (HW și LE). Strategia de căutare și criteriile de selecție RCT au fost eligibile pentru includere dacă au comparat un regim pe bază de ivermectină cu un comparator sau standard de îngrijire (SOC) pentru tratamentul infecției cu SARS-CoV-2. Lista de verificare PRISMA, diagrama de flux PRISMA, termenii de căutare și criteriile de includere / excludere utilizate sunt detaliate în figura suplimentară 1, tabelele suplimentare 1, 2 și 3. Bazele de date ale registrului au fost căutate până la 12 mai 2021. Clinicaltrials.gov [23] a fost căutat folosind cuvintele cheie COVID, SARS-CoV-2 și ivermectină pentru identificarea studiilor. Platforma OMS International Clinical Trials Registry Platform (ICTRP) a fost accesată prin instrumentul de cartografiere al Inițiativei COVID-NMA [24] și cercetarea antivirală asupra Coronavirus a Universității Stanford.Platforma OMS International Clinical Trials Registry Platform (ICTRP) a fost accesată prin instrumentul de cartografiere al Inițiativei COVID-NMA [24] și cercetarea antivirală asupra Coronavirus a Universității Stanford.
Baza de date (CoV-RDB) [25] pentru identificarea studiilor suplimentare listate pe alte registre naționale și internaționale. Căutările de literatură prin PubMed, Embase și serverele de preimprimare MedRxiv și Researchsquare au fost efectuate pentru a identifica studiile publicate. Înregistrările duplicate, studiile non-randomizate și studiile de prevenire au fost excluse în urma discuției dintre autori. În plus, echipele de cercetare care desfășoară studii clinice nepublicate au fost contactate și li s-a solicitat să se alăture întâlnirilor periodice ale echipei internaționale din decembrie 2020 până în mai 2021. Toate rezultatele disponibile din studiile nepublicate eligibile au fost, de asemenea, incluse în această revizuire sistematică. Toate studiile clinice incluse în această meta-analiză au fost aprobate de comitetele etice locale și toți pacienții au dat consimțământul informat.Rezultatul principal a fost mortalitatea cauzată de toate cauzele, de la randomizare până la sfârșitul urmăririi. Rezultatele secundare au inclus timpul până la eliminarea virală, negativitatea PCR în ziua 7, recuperarea clinică, timpul până la recuperarea clinică, ventilația mecanică, durata spitalizării și numărul de spitalizări. Modificările markerilor inflamatori, supresia virală, recuperarea clinică și spitalizarea au fost, de asemenea, rezumate pentru studii individuale în care criteriile finale nu au putut fi combinate.
Analiza datelor
Analizele statistice pentru mortalitatea din toate cauzele, timpul până la eliminarea virală și recuperarea clinică au fost efectuate folosind rezumate de date publicate. Pentru rezultatul mortalității, studiile clinice cu cel puțin un deces raportat au fost incluse în această analiză. Mai mult, orice spitalizare în decurs de 12 ore de la randomizare a fost exclusă.Efectele tratamentului au fost exprimate ca raporturi de risc (RR) pentru rezultatele binare și diferența medie (MD) pentru rezultatele continue. Pentru fiecare rezultat, am reunit statisticile individuale ale studiului utilizând modelul de varianță inversă cu efecte aleatorii; o corecție de continuitate de 0,5 a fost aplicată brațelor de tratament fără decese. Eterogenitatea a fost evaluată de I2. Pragul de semnificație a fost stabilit la 5% (față-verso) și toate analizele au fost efectuate folosind Revman 5.3. Un grafic de pâlnie pentru rezultatul mortalității a fost creat pentru a evalua prejudecățile publicării și efectele mici ale studiului; valoarea p a fost estimată din testul Harbord bazat pe regresie pentru efecte de studiu mici. Toate studiile incluse în această analiză au fost evaluate în ceea ce privește riscul de prejudecată utilizând instrumentul de evaluare standardizat Cochrane Collaboration pentru riscul de prejudecată [26]. Rezultatul acestei evaluări este dat în tabelul suplimentar 3.Fiecare studiu a fost evaluat pentru riscul de prejudecată pentru obiectivul primar, sarcina virală și rezultatele supraviețuirii. Obiectivul principal în cadrul studiilor a avut tendința de a fi recuperarea clinică, care este mai subiectivă și probabil că va fi influențată de cunoașterea brațelor de tratament. De asemenea, a fost efectuată o evaluare a obiectivelor mai obiective, inclusiv supraviețuirea și încărcătura virală, care sunt mai puțin susceptibile de a fi influențate de această prejudecată. În cazul în care informațiile nu erau disponibile în lucrările publicate, investigatorii studiilor clinice au fost contactați proactiv pentru a informa analiza prejudecății riscului.
Rezultate
În această meta-analiză au fost incluse 24 stucii clinice controlate randomizate(aleatorii) RCT implicând un total de 3328 de participanți. Mărimea eșantionului pentru fiecare studiu a variat între 24 și 400 de participanți. Dintre cele 24 de studii incluse, opt au fost lucrări publicate, nouă au fost disponibile ca pre-tipărituri, șase au fost rezultate nepublicate împărtășite pentru această analiză,și unul a raportat rezultatele printr-un site de registru de probă. În general, nouă studii au investigat ivermectina ca doză unică (Tabelul 1A) [27-35], 15 studii au investigat dozarea pe mai multe zile până la șapte zile (Tabelul 1B) [36-50], dintre care patru studii au fost cuprinse între doze [ 28,39, 46, 48]. În studiile incluse, ivermectina a fost investigată în mare parte la participanții ușori / moderate (15 studii). În general, 18 studii au fost simple sau dublu-orb și șase au fost deschise.
Evaluarea studiilor.
O evaluare a calității studiilor incluse în această meta-analiză a fost realizată în conformitate cu instrumentul Cochrane Collaboration pentru a evalua riscul de prejudecată în următoarele rezultate: obiective primare, sarcină virală și supraviețuire. Pentru evaluarea rezultatului primar, studiile 6/24 (25%) au fost evaluate ca fiind un risc ridicat de prejudecată [Tabelul suplimentar 3A]. In orice caz,în evaluările rezultatelor mai obiective, inclusiv sarcina virală și mortalitatea, numărul studiilor cu risc ridicat a fost mai mic. În evaluarea PCR, 3/15 (20%) din studii au fost evaluate cu risc ridicat [Tabelul suplimentar 3B]. În evaluarea supraviețuirii, 1/11 (9%) din studii au fost evaluate cu risc ridicat de. [Tabelul suplimentar 3C].
Efecte asupra markerilor inflamatori
Cinci studii au furnizat rezultate ale efectului ivermectinei asupra markerilor inflamatori, inclusiv proteina C reactivă (CRP), feritina și dimerul (Tabelul 2).
Patru dintre aceste studii au demonstrat reduceri semnificative ale CRP comparativ cu controlul. Mai mult, în studiul Elgazzar [36], ivermectina a redus semnificativ nivelurile de feritină în comparație cu controlul în populația severă de pacienți, în timp ce nu s-a demonstrat nicio diferență semnificativă în populația ușoară / moderată.Studiul Okumus [47] a arătat reduceri semnificativ mai mari ale feritinei în ziua 10 de urmărire pentru ivermectină versus control. Studiile Chaccour [35] și Ahmed [46] nu au arătat nicio diferență semnificativă în numărul de feritină între ivermectină și martor. Elgazzar [36] a arătat diferențe semnificative în dimerul d între ivermectină și martor atât la populațiile ușoare / moderate, cât și la cele severe. Okumus [47] a prezentat diferențe semnificative în dimerul d în ziua 5, în timp ce Chaccour [35] nu a găsit diferențe semnificative în dimerul d între ivermectină și martor, dar cu o dimensiune mai mică a eșantionului.
Efecte asupra eliminării virale
Au fost utilizate trei obiective diferite pentru a analiza clearance-ul viral: procentul de pacienți nedetectabili într-o zi stabilită (Tabelul 3A), numărul de zile de la randomizare la negativitate (Tabelul 3B),și alte măsuri, cum ar fi valorile ciclului de timp (Ct) și corelațiile doză-răspuns (Tabelul 3C). Studiile Kirti [43] și Okumus [47] au inclus analiza încărcăturii virale numai la un subgrup de pacienți. Efectele ivermectinei asupra clearance-ului viral au fost, în general, mai mici atunci când s-a administrat o singură zi. Mai multe studii nu au arătat niciun efect semnificativ statistic al ivermectinei asupra clearance-ului viral [28, 29, 34]. Cele trei studii randomizând pacienții la doze sau durate diferite de ivermectină au arătat efecte aparente dependente de doză asupra clearance-ului viral. În primul rând, în studiul Babalola (n = 60) [48], doza de 0,4 mg / kg a arătat tendințe de eliminare virală mai rapidă decât doza de 0,2 mg / kg. În al doilea rând, în studiul Mohan (n = 125) [28], doza de 0,4 mg / kg de ivermectină a condus la un procent numeric mai mare de pacienți cu clearance viral în ziua a cincea decât doza de 0,2 mg / kg. Al treilea,în studiul Ahmed (n = 72) [46], tratamentul cu ivermectină timp de cinci zile a condus la un procent mai mare de pacienți cu clearance viral în ziua 13 comparativ cu o zi de tratament. În cele din urmă, în Krolewiecki (n = 45) [50], corelațiile PK / PD au arătat un clearance viral semnificativ mai rapid pentru pacienții cu expuneri la PK peste 160ng / mL.
Efectul ivermectinei asupra clearance-ului viral a fost cel mai pronunțat în studiile randomizate care au evaluat doze de până la cinci zile de ivermectină folosind doze de 0,4 mg / kg. La aceste doze, au existat efecte semnificative statistic asupra clearance-ului viral în toate cele patru studii randomizate. Într-o meta-analiză a clearance-ului viral cu subgrupuri de durată a dozei, au existat diferențe semnificative în timp până la clearance-ul viral în favoarea ivermectinei (Diferența medie -3,00 zile [IÎ 95% -4,96, -1,03]; p = 0,003, Figura 1A ].Într-o analiză de sensibilitate, excluzând studiile cu risc ridicat de prejudecată, s-au observat efecte similare ale ivermectinei la timp cu clearance-ul viral [Figura suplimentară 2]. Mai mult, într-o altă analiză, ivermectina a prezentat un clearance viral îmbunătățit în ziua 7 (Risc relativ 1,35 [95% CI 1,05-1,75]; p = 0,02, Figura 1B].
Efecte asupra recuperării clinice și duratei spitalizării
Definițiile recuperării clinice au variat între studii , așa cum se arată în Tabelul 4. În Tabelul 4A, trei dintre cele șase studii au arătat un timp semnificativ mai rapid până la recuperarea clinică a ivermectinei comparativ cu martorul. metaanaliza recuperării clinice cu subgrupuri de durată a dozei,au existat diferențe semnificative în timp până la recuperarea clinică în favoarea ivermectinei (Diferența medie -1,58 zile [95% CI -2,80, -0,35]; p = 0,01, Figura 1C]. În plus, ivermectina a arătat o îmbunătățire cu 29% a recuperării clinice în o analiză cu subgrupuri de durată a dozei (RR 1,29 [IÎ 95% 1,12-1,47]; p = 0,0003, Figura 1D]. Ivermectina a demonstrat o durată mai mică de spitalizare comparativ cu martorul (Diferența medie -4,27 zile [IÎ 95% -8,60- 0,06]; p = 0,05, Figura 1E). Ivermectina nu a fost asociată cu un risc mai mic de spitalizare comparativ cu martorul (RR 0,40 [IC 95% 0,14-1,08]; p = 0,07, Figura 1F). Cu toate acestea, această analiză a implicat doar patru studii la 704 de participanți. Într-o analiză de sensibilitate, incluzând orice spitalizare în decurs de 12 ore de la randomizare, au existat semnificativ mai puține spitalizări comparativ cu controlul (RR 0,32 [95% CI 0.13-0.80]; p = 0,01, Figura suplimentară 3).
Efectele asupra supraviețuirii
11 studii randomizate au raportat că cel puțin o persoană a murit după randomizare și a fost inclusă în analiză (Tabelul 5). Pe parcursul acestor 11 studii la 2127 de pacienți, au existat 35/1064 (3%) decese în brațele cu ivermectină, comparativ cu 93/1063 (9%) decese în brațele de control. Într-o analiză combinată utilizând ponderarea inversă a varianței, ivermectina a arătat o reducere cu 56% a mortalității (RR 0,44 [95% CI 0,25-0,77]; p = 0,004, Figura 1G). Heterogenitatea a fost moderată, I2 = 43%. A existat o îmbunătățire cu 70% a supraviețuirii în subgrupul de participanți ușori / moderate (RR 0,30 [IC 95% 0,15-0,58]; p = 0,0004). Numărul total de decese a fost mic, analiza sa bazat pe 128 de decese și nu a existat nicio diferență semnificativă între ivermectină și martor în subgrupul sever (0,58 [IÎ 95% 0,25-1,32]; p = 0,19).Rezultate consistente au fost observate într-o analiză, excluzând studiile cu risc ridicat de prejudecată (RR 0,45 (IÎ 95% 0,24-0,82); p = 0,01, Figura suplimentară 4). Când au fost incluse doar studii cu risc scăzut de prejudecată, acest rezultat a fost, de asemenea, menținut (RR 0,31 [IÎ 95% 0,10-0,90]; p = 0,03, Figura suplimentară 5). O analiză suplimentară a subgrupului a rezultatului mortalității cu studii separate prin doză-durată, orbire și grup de control a arătat un beneficiu de supraviețuire consistent și nu s-au găsit diferențe semnificative de subgrup (Figurile Suplimentare 6, 7 și 8). A fost efectuată o analiză a sensibilității la o singură ieșire și niciun studiu unic nu a avut un efect substanțial asupra dimensiunii globale a efectului (Tabelul suplimentar 4). Un grafic de pâlnie pentru rezultatul mortalității nu a arătat efecte semnificative ale prejudecății publicării: efectele tratamentului au fost similare în studii de dimensiuni diferite, p = 0.618 (Figura suplimentară 9).
Ivermectina nu a fost asociată cu un risc mai mic de ventilație mecanică (RR 0,97 [IC 95% 0,57-1,67]; p = 0,92, Figura 1H]. Cu toate acestea, această estimare s-a bazat pe cinci studii efectuate pe 641 de participanți, incluzând doar 49 de evenimente. revizuirea și meta-analiza a 24 RCT/ ECA (n = 3328) au arătat că tratamentul cu ivermectină reduce markerii inflamatori, realizează clearance-ul viral mai rapid și îmbunătățește supraviețuirea în comparație cu SOC. Efectele ivermectinei asupra clearance-ului viral au fost mai puternice pentru doze mai mari și durate mai mari de tratament. Aceste efecte au fost observate într-o gamă largă de RCT/ECA efectuate în mai multe țări diferite. Rezultatele acestei analize au apărut în cadrul reuniunilor echipei internaționale a proiectului Ivermectin în perioada decembrie 2020 – mai 2021.Echipe independente de cercetare desfășurau testele în 16 țări și au convenit să împărtășească datele lor, care erau adesea nepublicate, pentru a accelera viteza de raportare și pentru a asigura că cercetarea fragmentată, răspândită în întreaga lume, ar putea contribui la învățarea globală. Clearance-ul viral a fost evaluat prin teste de reacție în lanț polimerazică (PCR) în toate studiile. Am inclus doar studii clinice randomizate în această meta-analiză. Cele 24 RCT/ECA incluse au fost concepute și realizate independent, cu rezultate combinate în mai 2021. Cu toate acestea, fiecare studiu individual a fost mic și a inclus o gamă largă de tipuri de populație. Definițiile de recuperare clinică au diferit între studii și nu au existat diferențe semnificative în ceea ce privește supraviețuirea la participanții severi.
Obiective secundare
Obiective secundare pentru unele RCT/ECR au inclus biomarkeri de severitate a bolii.Unele dintre acestea oferă dovezi pentru un mecanism antiinflamator de acțiune al ivermectinei la pacienții infectați cu SARS-CoV-2. Metaanalizele anterioare au demonstrat că nivelurile ridicate de CRP, feritină, dimer d și limfocitopenie sunt legate de severitatea COVID-19 și de hiperinflamarea [51, 52]. Studiile asupra antagoniștilor receptorilor IL-6 s-au dovedit a reduce nivelul CRP și dimerul d la pacienții cu COVID-19 [5].
Ivermectina poate avea, de asemenea, un rol în prevenirea pe termen scurt a infecției cu SARS-CoV-2, sugerată de studii pilot [53, 54]. Acest beneficiu potențial trebuie validat și în studii randomizate mai mari.
Mecanismul de acțiune
În momentul scrierii, lipsurile de cunoștințe împiedică o concluzie solidă cu privire la mecanismul de acțiune al ivermectinei. S-a propus că efectele antivirale cu spectru larg ale Ivermectinei sunt legate de impactul său asupra căii NF-κB și prin legarea la celula gazdă importin α / β1 heterodimer, proteine de transport nuclear responsabile de intrarea nucleară a încărcăturilor și aceste efecte în rândul său, de asemenea, preveni replicarea virală. După cum sa discutat în introducere, estimările actuale in vitro EC50 (2,2 μ, 2,4 μM și 2,8 μM în funcție de testul genetic analizat prin RT-qPCR) sunt încă de 35 de ori mai mari decât concentrațiile plasmatice după dozarea orală normală.Chiar și dozele de 8,5 ori mai mari decât cele recomandate de FDA 200 μg / kg de 1,7 mg / kg ating doar concentrații plasmatice de 0,28 μM [55]. Biodisponibilitatea crescută în starea de hrănire și concentrațiile mai mari observate în țesutul pulmonar comparativ cu plasma este încă sub rezultatele EC50 publicate curent. Cu toate acestea, rezultatele EC50 pot varia foarte mult în funcție de metodologia de laborator; linia celulară, metodele de cuantificare virală, tulpina virusului cultivat și Multiplicitatea infecției utilizate. Acesta este un fenomen stabilit: polimorfismele virale ale gripei au demonstrat o variație de 5 ori în EC50 a diferitelor teste de neuraminidază care au analizat susceptibilitatea izolatelor de câmp ale virusului gripal împotriva oseltamivirului [56]. În mod specific în SARS-CoV-2, EC50 pentru medicamentele reutilizate anterior au variat semnificativ. Remdesivir, acum licențiat pentru SARS-CoV-2, a efectuat>De 10 ori mai bine în celulele A549 augmentate hACE2 (0.115 μM) decât Vero E6 (1.28μM) [57]. întrucât alte exemple de medicamente reutilizate, cum ar fi sofosbuvirul, au demonstrat o variație de peste 10 ori a EC50 atunci când sunt utilizate în celulele Vero E6 față de HUH7 [58]. În consecință, EC50 demonstrat până acum pentru ivermectină împotriva SARS-CoV-2 ar trebui interpretat cu prudență, deoarece este puțin probabil să fie o valoare stabilită și susceptibil de a se modifica în funcție de metodologia de laborator utilizată. Testele in vitro pentru ivermectină trebuie repetate pentru diferite tipuri de celule utilizând diferite măsuri de activitate.EC50 demonstrat până acum pentru ivermectină împotriva SARS-CoV-2 ar trebui interpretat cu prudență, deoarece este puțin probabil să fie o valoare stabilită și să poată fi modificată în funcție de metodologia de laborator utilizată. Testele in vitro pentru ivermectină trebuie repetate pentru diferite tipuri de celule utilizând diferite măsuri de activitate.EC50 demonstrat până acum pentru ivermectină împotriva SARS-CoV-2 ar trebui interpretat cu prudență, deoarece este puțin probabil să fie o valoare stabilită și susceptibil de a se modifica în funcție de metodologia de laborator utilizată. Testele in vitro pentru ivermectină trebuie repetate pentru diferite tipuri de celule utilizând diferite măsuri de activitate.
Limitări
O limitare cheie a acestei meta-analize este comparabilitatea datelor, cu studii diferite în ceea ce privește dozarea, durata tratamentului și criteriile de includere. Mai mult, standardul de îngrijire utilizat în brațul de control a diferit între studii. În această meta-analiză, studiile care au utilizat controale active precum hidroxiclorochina sau lopinavir / ritonavir au fost combinate împreună cu cele care au utilizat placebo sau îngrijire standard. Cu toate acestea, lopinavir / ritonavir și hidroxiclorochina nu au arătat niciun beneficiu general sau vătămare în studiile randomizate și meta-analize mari. [7, 59-61] Mai mult, analize suplimentare în această lucrare care separă studiile pe subgrupuri de îngrijire standard / placebo și control activ nu au arătat nicio diferență semnificativă între grupuri. O altă limitare este că ivermectina a fost administrată în asociere cu doxiciclina în trei studii.Este posibil ca studiile individuale să nu aibă puterea de a detecta efectele tratamentului asupra unor obiective rare, cum ar fi supraviețuirea. Măsurile de rezultat nu au fost standardizate; clearance-ul viral a fost măsurat în majoritatea studiilor, dar în momente de timp diferite și cu praguri diferite ale ciclului PCR. Fiabilitatea testelor PCR în scopuri de cuantificare a făcut obiectul unei dezbateri de fond. Majoritatea studiilor au fost efectuate la populații cu infecție ușoară / moderată, iar unele studii au exclus pacienții cu comorbidități multiple. Pentru studiile deschise, există un risc de părtinire în evaluarea obiectivelor subiective, cum ar fi recuperarea clinică și externarea la spital. Cu toate acestea, riscul este mai mic pentru obiectivele finale obiective, cum ar fi clearance-ul viral și supraviețuirea. Am încercat să controlăm prejudecățile de publicare contactând fiecare echipă de cercetare care efectuează testele direct.Acest lucru a generat mai multe rezultate decât ar fi evident dintr-un sondaj de studii clinice publicate numai, dar înseamnă că multe dintre studiile incluse nu au fost evaluate de colegi. Revizuirea și publicarea ECR durează în general trei până la șase luni. A devenit o practică obișnuită pentru studiile clinice ale tratamentelor cheie COVID-19 care trebuie evaluate din pre-tipăriri, cum ar fi studiile OMS SOLIDARITATE, RECUPERARE și REMAP-CAP [4,5,7].
Aceste RCT au fost efectuate într-o gamă largă de țări, adesea în condiții de resurse reduse și sisteme de sănătate supraîncărcate. În prezent sunt în curs de desfășurare ECA mai mari în Spania, America de Sud, Africa și America de Nord, cu rezultate de la alți 5000 de participanți așteptați în vara anului 2021 (Tabelul suplimentar 5). În ciuda limitărilor, această analiză sugerează o doză și un impact dependent de durată de ivermectină asupra ratei clearance-ului viral. Aceste studii au evaluat o gamă largă de dozare a ivermectinei, de la 0,2 mg / kg timp de 1 zi la 0,6 mg / kg timp de 5 zile. Această gamă largă de doze a permis o estimare a dependenței de doză de clearance-ul viral, dar reduce numărul pacienților incluși cărora li s-a administrat în mod constant aceeași doză pentru aceeași durată. Doza maximă eficientă de ivermectină nu este încă clară, iar noile studii clinice evaluează doze mai mari,până la 1,2 mg / kg timp de 5 zile. Beneficiul de supraviețuire de 56% observat în această meta-analiză se bazează pe 128 de decese, în 11 studii clinice diferite. Acesta este un număr total mai mic de decese decât procesul RECUPERARE, care a condus la aprobarea dexametazonei și se bazează pe 1592 de decese. Cu toate acestea, beneficiul de supraviețuire observat de 56% în ivermectină este mai puternic decât pentru alte medicamente reutilizate, necesitând să se demonstreze o dimensiune mai mică a eșantionului. Rezultatele emergente ale mortalității din studii mai ample de ivermectină vor necesita o evaluare atentă și pot schimba concluziile din analiza actuală. Mai multe alte medicamente reutilizate s-au dovedit promițătoare în studiile timpurii mai mici, de exemplu sofosbuvir / daclatasvir, colchicină și remdesivir, dar beneficiul nu a fost văzut mai târziu în studiile mai mari
.Această meta-analiză a 24 studii clinice randomizate cu brate control RCT / ECA la 3328 de pacienți a arătat o îmbunătățire a supraviețuirii cu 56%, un timp mai rapid până la recuperarea clinică și semne ale unui efect dependent de doză al clearance-ului viral la pacienții cărora li s-a administrat ivermectină versus tratament de control. Acest beneficiu trebuie validat în studii de confirmare mai mari.
Mulțumiri
Dorim să mulțumim întregului personal clinic, echipelor de cercetare și pacienților care au participat la aceste studii.
Finanțare: Fundația apei de ploaie
Conflicte de interese potențiale: Niciunul dintre autori nu a declarat un conflict de interese
Declarație de consimțământ al pacientului: Toate studiile clinice incluse în această meta-analiză au fost aprobate de comitetele etice locale și toți pacienții au semnat consimțământul informat
TRATAMENTE CANCER EFICIENTE, NON - toxice 