Efectul potențial al metforminei asupra cancerului

Abstract

Context: S- a raportat că metformina posedă proprietăți anti-cancer pe lângă activitatea de scădere a glucozei și numeroase analize sistemice și meta-analize au studiat asocierea dintre utilizarea metforminei și incidența cancerului sau rezultatele supraviețuirii. Am efectuat o revizuire umbrelă pentru a evalua soliditatea acestor asociații pentru a facilita interpretarea corectă a acestor rezultate pentru a informa deciziile clinice și de politică.

Metode: Am căutat recenzii și meta-analize sistematice PubMed și Embase, investigând efectul utilizării metforminei asupra incidenței cancerului sau a rezultatelor supraviețuirii publicate de la începuturi până la 2 septembrie 2018. Am estimat dimensiunea efectului sumar, IC 95% și 95% intervalul de predicție, eterogenitate, dovezi ale efectelor studiului mic și dovezi ale prejudecății de semnificație în exces.

Rezultate: Am inclus 21 de recenzii sistematice și meta-analize care acoperă 11 situri anatomice majore și 33 de asociații. Au existat dovezi puternice pentru asocierea între utilizarea metforminei și scăderea incidenței cancerului pancreatic. Asocierea dintre utilizarea metforminei și supraviețuirea globală îmbunătățită a cancerului colorectal (OS) a fost susținută de dovezi foarte sugestive. Șapte asociații (toate incidența cancerului, toate OS(supravietuire per total) al cancerului, OS al cancerului de sân, incidența cancerului colorectal, incidența cancerului de ficat,OS al cancerului pulmonar și OS al cancerului pancreatic) au prezentat doar dovezi sugestive. Celelalte 24 de asociații au fost susținute de dovezi slabe sau care nu sugerează.

Concluzii: Asocierile dintre utilizarea metforminei și incidența cancerului pancreatic sau a cancerului colorectal -supravietuire globala OS sunt susținute de dovezi puternice sau, respectiv, foarte sugestive. Cu toate acestea, aceste rezultate ar trebui interpretate cu prudență din cauza calității metodologice slabe a revizuirilor sistematice și a meta-analizelor 

Endocrinol frontal (Lausanne). 2019; 10: 617.Publicat online 2019 Sep 18. doi:  10.3389 / fendo.2019.00617PMCID: PMC6760464PMID: 31620081

Efectul potențial al metforminei asupra cancerului: o analiză umbrelă

Hong Yu , † Xi Zhong , † Peng Gao , Jinxin Shi , Zhonghua Wu , Zhexu Guo , Zhenning Wang , * și Yongxi Song *

Informații despre autor

 Note despre articol 

Informații privind drepturile de autor și licență 

Disclaimer

Date asociate

Materiale suplimentare

Table_1.docx (25K)GUID: 6AB242D5-D7C8-439F-8CAB-DCAAFF657058

Table_2.docx (25K)GUID: 2D527FF9-EC36-4D24-B227-54EB47F69525

Table_3.docx (26K)GUID: 7224A516-4989-4B72-B25D-69FC5EE73EA3

Table_4.XLSX (32K)GUID: 0BCF3E8E-2631-492E-99AD-BA9E001D064B

Declarație privind disponibilitatea datelor

Toate seturile de date generate pentru acest studiu sunt incluse în Tabelul suplimentar 4 .

Introducere

Cancerul este una dintre cele mai mari probleme din lume în prezent, ocupând locul doi printre toți factorii care cauzează decesul în Statele Unite în fiecare an ( 1 ). Metodele actuale de tratament pentru cancer includ rezecția chirurgicală, radioterapia și chimioterapia. Datorită creșterii rapide a celulelor tumorale, metastazei ușoare, rezistenței la chimioterapie și a altor caracteristici biologice, este dificil pentru tratamentele convenționale să elimine complet celulele tumorale, contribuind la un prognostic slab. Refacerea medicamentului a fost utilizată pentru a asigura siguranța medicamentelor și pentru a evita ciclurile lungi de dezvoltare și screening a medicamentelor. Astăzi, s-a constatat că unele medicamente bine stabilite, cum ar fi aspirina ( 2 ) și digoxina ( 3 ), au efecte antitumorale și au fost aplicate în domenii noi.

Metformina este un agent hipoglicemiant oral semisintetic care reduce în principal glucoza din sânge prin activarea căii de semnalizare a proteinei kinazei activate cu adenozină monofosfat (AMPK), inhibarea debitului hepatic de glucoză, îmbunătățirea sensibilității țesutului periferic la glucoză și creșterea absorbției glucozei ( 4 ). Efectul curativ definit, siguranța bună și costul redus au permis ca metformina să fie recomandată ca tratament oral de primă linie pentru diabetul zaharat de tip 2 (T2DM) și medicamentul cel mai frecvent prescris la pacienții cu T2DM. În 1998, oamenii de știință britanici au descoperit că metformina a avut un efect protector asupra sistemului cardiovascular ( 5 ), inspirându-i pe cercetători să lucreze la refacerea metforminei. Studiile ulterioare au raportat că metformina poate fi utilizată pentru tratamentul adjuvant al tuberculozei (6 ) și pentru tratamentul de rutină al sindromului ovarului polichistic ( 7 ).

În ultimii ani, datele epidemiologice au arătat că diabetul crește riscul de cancer de sân, cancer colorectal, cancer pancreatic, cancer endometrial și alte tumori maligne. În 2005, cercetătorii scoțieni au descoperit că pacienții diabetici care luau metformină aveau un risc mai scăzut de cancer, indicând faptul că metformina poate avea abilități antitumorale ( 8 ). Potrivit unui alt studiu, metformina are probabil un efect inhibitor asupra progresiei tumorii la pacienții cu T2DM, care poate reduce riscul de mortalitate tumorală și tumorală legată de pacienți, îmbunătățind rata de supraviețuire a acestora ( 9 ). Un număr tot mai mare de studii observaționale și studii controlate randomizate (RCT) au studiat asocierea dintre utilizarea metforminei și incidența cancerului sau rezultatele supraviețuirii ( 10) și s-au efectuat o serie de analize sistematice și meta-analize pentru a evalua relația dintre metformină și cancer ( 11 ). Asocierile observate între acestea pot exagera efectele metforminei asupra cancerului, întrucât eterogenitatea substanțială și prejudecățile potențiale rezidă în analizele sistematice incluse. Am efectuat o revizuire umbrelă pentru a oferi o revizuire cuprinzătoare a asociațiilor susținute între utilizarea metforminei și a riscului de cancer sau a rezultatelor supraviețuirii pentru diferite tipuri de cancer și a evaluat critic robustețea acestor asociații pentru a facilita interpretarea corectă a acestor rezultate pentru a informa deciziile clinice și politice.Mergi la:

Metode

Protocolul și proiectarea studiului

Protocolul pentru efectuarea acestei revizuiri umbrelă a analizelor sistematice și meta-analizelor care explorează efectul utilizării metforminei asupra riscului de cancer sau a rezultatelor supraviețuirii a fost dezvoltat în consecință:

Strategia de căutare și criteriile de eligibilitate

Doi cercetători (HY și XZ) au căutat în mod independent recenzii și meta-analize sistematice PubMed și Embase care investighează efectul utilizării metforminei asupra incidenței cancerului sau a rezultatelor supraviețuirii publicate de la începuturi până la 2 septembrie 2018. Strategia de căutare a folosit următorii termeni: metformină ȘI ( cancer SAU tumoră SAU neoplasm SAU malignan * ) ȘI (meta-analiză SAU sistematică). Doi autori (HY, XZ) au analizat în mod independent titlurile și rezumatele, au citit cu atenție textul complet al potențialelor studii eligibile și au finalizat selecția studiului.

Included eligible systematic reviews and meta-analyses addressed associations between metformin use and cancer incidence and/or survival outcomes, including overall survival (OS), recurrence-free survival (RFS), cancer-specific survival (CSS), and progression-free survival (PFS). Articles were also included if studies assessed different groups of people with the same cancer or focused on subtypes of a particular cancer. When two or more meta-analyses were found on the same association, only the one containing the most primary studies was included to avoid duplication.

Data Extragere

Doi anchetatori (HY, XZ) au extras în mod independent date din articole eligibile, recuperând numele primului autor; anul publicării; tip cancer; numărul de studii incluse; numărul de cazuri și dimensiunea populației; estimări relative ale riscului, inclusiv raportul de risc (RR), raportul de cote (OR) și raportul de risc (HR); și intervalul de încredere (IC) corespunzător de 95% din analizele și metaanalizele sistematice eligibile. Divergențele au fost rezolvate prin discuții. Primul autor, numărul de cazuri și dimensiunea populației, estimările relative ale riscului (RR, OR și HR) și IC 95% corespunzătoare au fost extrase din fiecare studiu individual în recenzii sistematice incluse sau meta-analize pentru analize ulterioare.

Evaluarea calitatii

Fiecare analiză sistematică și meta-analiză incluse au fost evaluate independent de doi autori (HY, XZ) folosind instrumentul Evaluarea calității metodologice a reviziilor sistematice versiunea 2.0 (AMSTAR 2.0) ( 12 ). AMSTAR 2.0 măsoară 16 articole, oferă o justificare cuprinzătoare pentru selectarea articolelor, identifică domeniile critice și evaluează validitatea rezultatelor revizuirii ca fiind ridicată, moderată, scăzută sau extrem de scăzută în loc să creeze un scor general. Aceste caracteristici fac din AMSTAR 2.0 un upgrade major la AMSTAR. Discrepanțele au fost rezolvate prin consens.

Analize statistice

Evaluarea efectului sumar și a eterogenității

Pentru fiecare meta-analiză privind asocierea între utilizarea metforminei și riscurile de cancer sau rezultatele supraviețuirii, efectul sumar a fost sintetizat și CI-ul său de 95% a fost calculat utilizând modele cu efect aleatoriu. Eterogenitatea între studii a fost evaluată cu testul Q al lui Cochran și cu statistica 2 ( 13 ). Inconsistențele statistice ar putea demonstra fie eterogenitatea autentică între studii, fie părtinirea subiacentă. IC 95% din 2 a fost calculat pentru a evalua incertitudinea în jurul estimărilor de eterogenitate ( 14 ).

Estimarea intervalelor de predicție

Nouăzeci și cinci de intervale de predicție procentuale (PI) pentru estimările sumare ale efectului aleatoriu au fost calculate pentru a interpreta în continuare eterogenitatea între studii și a reprezenta predicția efectului într-un cadru de studiu individual ( 15 ).

Evaluarea efectelor studiului mic

Efectele de studiu mici pot indica tendințe de publicare, heterogenitate reală sau întâmplare. Testul de asimetrie de regresie Egger a fost utilizat pentru a detecta mici prejudecăți ale efectului de studiu. S-a considerat că există o mică prejudecată a efectului de studiu atunci când testul lui Egger P <0,10 ( 16 ).

Dovezi ale tendinței de semnificație a excesului

Testul de semnificație a excesului a evaluat dacă numărul observat efectiv (O) de studii pozitive ( P <0,05) a fost diferit de numărul așteptat de studii (E) cu rezultate semnificative statistic ( 17 ). E a fost suma estimărilor statistice ale puterii pentru fiecare studiu component în fiecare meta-analiză și a fost calculată cu un algoritm folosind o distribuție t centrală. În cazurile în care O > E ȘI P <0,10, testul de semnificație a excesului a fost considerat pozitiv.

Plafon de credibilitate de 10%

Analizele plafonului de credibilitate au fost efectuate pentru a ține cont de limitările metodologice înnăscute ale studiilor observaționale ( 18 ). Nivelul a fost stabilit la 10% pentru a reestima eterogenitatea dintre studii și riscul relativ sumar dintre studii.

Gradarea dovezilor existente

Asociațiile semnificative din punct de vedere statistic ( P <0,05) din meta-analize care explorează efectul utilizării metforminei asupra riscului de cancer sau a rezultatelor supraviețuirii au fost clasificate în patru niveluri – puternice [ P <10 −6 ,> 1.000 de cazuri, P <0,05 din cea mai mare componentă studiu în meta-analiză, fără eterogenitate mare ( 2 <50%), fără dovezi ale efectelor studiului mic ( P > 0,1 pentru testul lui Egger), PI de 95% exclude valoarea nulă ( 1 ), nu există o prejudecată de semnificație excesivă ( P > 0,1) și supraviețuiește testului plafonului de credibilitate de 10% ( P > 0,05)], foarte sugestiv ( P <10 −6,> 1.000 de cazuri, P <0,05 din cel mai mare studiu component în meta-analiză), sugestiv ( P <10 −3 ,> 1.000 de cazuri) și slab ( P <0,05) ( 19 , 20 ).

Toate analizele statistice au fost efectuate folosind versiunea STATA 12.0.Mergi la:

Rezultate

Caracteristicile recenziilor și meta-analizelor sistematice incluse

Din cele 808 de înregistrări obținute din căutarea literaturii prin PubMed și Embase, am inclus în cele din urmă 21 de recenzii sistematice care acoperă 33 de asociații ( 11 , 21 – 40 ). Diagrama de căutare și motivele excluderii 787 sunt prezentate înfigura 1. Cele 21 de studii au inclus 11 situri anatomice majore (vezică urinară, sân, colorectum, gastric, endometru, ovarian, rinichi, ficat, plămân, pancreas și prostată), 33 de asocieri diferite între utilizarea metforminei și risc de cancer sau rezultate de supraviețuire, 327 studii primare, mai mult peste 206.000 de cazuri și peste 13 milioane de subiecți. De remarcat, toți subiecții au fost diagnosticați cu T2DM la momentul inițial. Caracteristicile celor 33 de asociații sunt prezentate înFigurile 2​, 3,3, iar baza de date completă a celor 327 de studii primare este disponibilă în tabelul suplimentar 4 .

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este fendo-10-00617-g0001.jpg

figura 1

Diagrama de flux a selecției studiului.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este fendo-10-00617-g0002.jpg

Figura 2

Caracteristicile celor 13 asociații privind incidența cancerului în recenziile sistematice și meta-analize incluse.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este fendo-10-00617-g0003.jpg

Figura 3

Caracteristicile celor 20 de asociații privind prognosticul cancerului în recenziile sistematice și meta-analize incluse.

Evaluarea calității folosind AMSTAR 2.0

Am folosit 16-item AMSTAR 2.0 pentru a evalua calitatea metodologică a celor 21 de analize sistematice eligibile și toate calitățile au fost considerate extrem de scăzute. Toate studiile incluse au avut mai mult de un defect critic [de obicei la itemii 2 (18/21, 85,7%), 7 (21/21, 100%) și 13 (21/21, 100%)] și mai multe defecte non-critice [de obicei în articolele 3 (18/21, 85,7%), 10 (21/21, 100%) și 12 (19/21, 90,5%)]. Trebuie remarcat faptul că analizele cu mai multe defecte critice, indiferent de punctele slabe non-critice, ar trebui interpretate cu prudență pentru un rezumat credibil al dovezilor existente. Rezultatele detaliate, criteriile de notare și criteriile de rating sunt prezentate în Tabelul 1 suplimentar .

Rezumatul dimensiunii efectului

Douăzeci și trei din cele 33 de asociații din metaanalizele incluse au fost semnificative statistic, cu un prag de P <0,05, restul de 10 asociații prezentând P > 0,05. Dintre asociațiile semnificative statistic, cinci au atins P < 10-6 : asociații între utilizarea metforminei și incidența cancerului pancreatic, OS colorectal, incidența tuturor cancerelor, OS cancer mamar sau incidența cancerului hepatic (Tabelele 1​, 2;2Tabelele suplimentare 2 , 3 ). Asocierile între utilizarea metforminei și toate OS cancer, incidența cancerului colorectal, cancer pulmonar OS, cancer pancreatic OS, toate cancer CSS, sau cancer endometrial OS au atins o semnificație statistică moderată ( P < 10-3 ). Restul de 12 asociații, inclusiv cancerul vezicii urinare CSS, cancerul vezicii urinare RFS, incidența avansată a adenomului colorectal, cancerul colorectal CSS, incidența cancerului gastric, cancerului endometrial RFS, incidenței cancerului ovarian, cancerului renal OS, cancerului renal CSS, cancerului hepatic, cancerului de prostată OS și cancerul de prostată RFS a atins P<0,05. Rezultatele combinate demonstrează că metformina poate reduce riscul de cancer sau poate crește rezultatul supraviețuirii în rândul tuturor asociațiilor cu estimări sumare semnificative statistic ale efectului aleatoriu.

tabelul 1

Rezultatele evaluării dovezilor pe baza rezultatelor analizelor statistice ale celor 13 asociații privind incidența cancerului.

StudiuAsocierea între utilizarea metforminei și incidențaSumar estimativ al riscului relativ (efect aleatoriu P ) *Cazuri
> 1.000
Cel mai mare studiu
estimat al riscului relativ P <0,05
2
<50%
Efecte de studiu mici
Intervalul de predicție de 95% exclude valoarea nulăSemnificație în excesSupraviețuirea plafonului cu zece procente
Asociații susținute de dovezi puternice (1)
Hu și colab. ( 38 )Cancer pancreatic++++++++
Asociații susținute de dovezi sugestive (3)
Franciosi și colab. ( 21 )Tot cancerul++++++
El și colab. ( 27 )Cancer colorectal+++++
Ma și colab. ( 34 )Cancer de ficat+++++++
Asociații susținute de dovezi slabe (3)
Mansourian și colab. ( 26 )Adenom colorectal avansat++
Zhou și colab. ( 29 )Cancer gastric+++++
Li și colab. ( 32 )Cancer ovarian+++
Asociații susținute de dovezi care nu sugerează (6)
Hu și colab. ( 23 )Cancerul vezicii urinare+++
Tang și colab. ( 24 )Cancer mamar+++
Mansourian și colab. ( 26 )Adenom colorectal++
Chu și colab. ( 30 )Cancer endometrial++
Nie și colab. ( 36 )Cancer de plamani++
Chen și colab. ( 11 )Cancer de prostată+++

Deschideți într-o fereastră separatăValoarea P calculată utilizând modelul cu efect aleatoriu: +++, P <10 −6 ; ++, P <10 −3 ; +, P <0,05; -, P> 0,05. Pentru alte elemente, + = da, – = nu .

tabela 2

Rezultatele evaluării dovezilor se bazează pe rezultatele analizelor statistice ale celor 20 de asociații privind prognosticul cancerului.

StudiuAsocierea între utilizarea metforminei șiSumar estimativ al riscului relativ (efect aleatoriu P ) *Cazuri
> 1000
Cel mai mare studiu
estimat al riscului relativ P <0,05
2
<50%
Efecte de studiu mici
Intervalul de predicție de 95% exclude valoarea nulăSemnificație în excesSupraviețuire plafon 10% credibilitate
Asociații susținute de dovezi foarte sugestive (1)
Du și colab. ( 28 )Supraviețuirea generală a cancerului colorectal+++++++
Asociații susținute de dovezi sugestive (4)
Lega și colab. ( 22 )Supraviețuirea generală a cancerului++++++
Tang și colab. ( 24 )Supraviețuirea generală a cancerului de sân+++++++
Xin și colab. ( 37 )Supraviețuirea generală a cancerului pulmonar+++++
Zhou și colab. ( 29 )Supraviețuirea generală a cancerului pancreatic++++
Asociații susținute de dovezi slabe (11)
Franciosi și colab. ( 21 )Toate supraviețuirea specifică cancerului de cancer+++++
Hu și colab. ( 23 )Supraviețuirea specifică cancerului de cancer al vezicii urinare++##+
Hu și colab. ( 23 ) cancer vezica supravietuire fara recurenta ++
Du et al. (28)Colorectal cancer supravietuire+++
Guo et al. (31)Endometrial cancer OS++++
Chu et al. (30)Endometrial cancer supravietuire fara recidiva+++
Li et al. (33) cancer rinichi OS+++
Li et al. (33) cancer rinichi-supravietuire specifica +++
Ma et al. (35) cancer ficat OS++++
Xiao et al. (40)Prostata cancer OS(supravietuire overall)+++
Xiao et al. (40)Prostata cancer -supravietuire fara recurenta ++
Associations supported by not suggestive evidence (4)
Hu et al. (23)OS cancer vezica+
Xu et al. (25)cancer san -specifica supravietire+
Mansourian și colab. ( 26 )Supraviețuire fără recidivă a adenomului colorectal
Xiao și colab. ( 40 )Supraviețuirea specifică cancerului de prostată++

Deschideți într-o fereastră separatăValoarea P calculată utilizând modelul cu efect aleatoriu: +++, P <10 −6 ; ++, P <10 −3 ; +, P <0,05; -, P> 0,05. Pentru alte elemente, + = da, – = nu .

Hu și colab. ( 23 ) au inclus doar două studii primare, astfel încât testul lui Egger și intervalul de predicție nu sunt disponibile .

Heterogenitate

Au existat 10 asociații cu eterogenitate moderată până la mare ( 2 = 50-75%) și 12 asociații cu eterogenitate ridicată ( 2 > 75%). Când am calculat IP 95% pentru a evalua în continuare eterogenitatea între studii, am găsit o singură asociere cu valoarea nulă exclusă (incidența cancerului pancreatic) (Tabelele 1​, 2;2Tabelele suplimentare 2 , 3 ).

Efecte de studiu mic

Dintre cele 33 de asocieri dintre utilizarea metforminei și incidența cancerului sau rezultatele supraviețuirii, au fost detectate mici efecte ale studiului în nouă (OS cancer cancer colorectal, toate incidența cancerului, toate OS cancer, OS cancer de sân, incidența cancerului hepatic, incidența cancerului gastric, incidența adenomului colorectal, incidența cancerului de vezică și incidența cancerului de prostată) conform testului Egger ( P <0,1), așa cum se arată înTabelele 1​, 2;2Tabelele suplimentare 2 , 3 .

Semnificația excesului

Nouă asociații (toate incidența cancerului, toate OS cancer, OS cancer de sân, incidența cancerului de ficat, cancer de vezică CSS, cancer de vezică RFS, incidență de cancer gastric, cancer de ficat OS și cancer de vezică OS) au avut dovezi de prejudecată de semnificație excesivă ( P <0,1 ȘI O > E ) (Tabelele 1​, 2;2Tabelele suplimentare 2 , 3 ).

Plafon de credibilitate de 10%

Douăsprezece asociații (incidența cancerului pancreatic, OS colorectal, toate OS cancer, OS cancer de sân, incidența cancerului hepatic, cancer pulmonar OS, cancer pancreatic OS, toate cancer CSS, cancer endometrial RFS, cancer de rinichi, cancer de rinichi CSS și cancer de ficat OS) a rămas semnificativă statistic, cu plafoane de credibilitate stabilite la 10%.

Robustitatea dovezilor

Am constatat că 24 din 33 de asociații între utilizarea metforminei și riscurile de cancer sau rezultatele supraviețuirii au fost susținute de dovezi slabe sau care nu sugerează (Tabelele 1​, 2;2Tabelele suplimentare 2 , 3 ). Au existat dovezi puternice pentru asocierea între utilizarea metforminei și incidența cancerului pancreatic. Asocierea între utilizarea metforminei și OS supravietuirea globala a cancerului colorectal a fost susținută de dovezi foarte sugestive. Celelalte 7 asociații (toate incidența cancerului, toate OS cancer, OS cancer de sân, incidența cancerului colorectal, incidența cancerului de ficat, cancerul pulmonar OS și cancerul pancreatic OS) au prezentat doar dovezi sugestive.Mergi la:

Discuţie

Principalele constatări și interpretare în lumina dovezilor existente

În această revizuire umbrelă a analizelor sistematice și a meta-analizelor care evaluează dovezile actuale pentru asocieri între utilizarea metforminei și rezultatele riscului sau supraviețuirii cancerului, am rezumat 21 de studii care acoperă 11 situri anatomice majore, 327 de studii primare, peste 206.000 de cazuri și peste 13 milioane subiecti(oameni). Conform analizelor statistice, asocierea dintre metformină și incidența cancerului pancreatic a fost susținută de dovezi puternice, sugerând că metformina poate fi asociată cu un risc scăzut de cancer pancreatic. Am constatat, de asemenea, că asocierea dintre metformină și OS al cancerului colorectal a avut dovezi foarte sugestive, indicând faptul că pacienții cu cancer colorectal care utilizează metformină au probabil un OS (supravietuire globala) mai bun decât cei care nu utilizează metformina.

Cancerul pancreatic ocupă locul patru în ceea ce privește decesele legate de cancer la nivel mondial ( 41 ). Cu toate acestea, doar 10-20% dintre pacienți sunt eligibili pentru tratament chirurgical din cauza diagnosticului tardiv ( 42 ). Mai multe studii au arătat un risc semnificativ redus de cancer pancreatic la pacienții T2DM tratați cu metformină în comparație cu cei fără ( 43 , 44 ). Se raportează că metformina inhibă proliferarea celulelor canceroase pancreatice prin ținta AMPK / mamiferă a axei rapamicină (mTOR) și prin activitatea de reglare descendentă a căii de semnalizare a insulinei / factorului de creștere asemănător insulinei ( 45 , 46). În studiul nostru, dovezile asociațiilor dintre metformină și cancerul pancreatic au fost puternice pentru incidență și sugestive pentru OS. Prin urmare, factorii de decizie politică ar trebui să ia în considerare cu prudență metformina pentru utilizarea de rutină pentru a proteja împotriva cancerului pancreatic sau ca o opțiune în tratarea pacienților cu cancer pancreatic, în special a celor cu T2DM.

Cancerul colorectal este a treia cea mai frecventă tumoare malignă din lume. Aproximativ 600 de mii de oameni mor de cancer colorectal în fiecare an la nivel mondial ( 47 ). S-a raportat că aportul de metformină este asociat cu un risc redus de cancer colorectal și o supraviețuire îmbunătățită la pacienții cu cancer colorectal ( 48 , 49 ). Aceste rezultate sunt în concordanță cu rezultatele studiului nostru, deoarece am găsit dovezi foarte sugestive pentru OS al cancerului colorectal și dovezi sugestive pentru riscul de cancer colorectal. Descoperirile noastre pot face lumină asupra tratamentului sau prevenirii cancerului colorectal cu metformină.

Odată cu dezvoltarea științei medicale și discuția și practica continuă a medicamentelor, reutilizarea medicamentelor se referă la medicamentele care au fost introduse pe piață de mult timp și care sunt cunoscute de majoritatea grupurilor medicale, caută noi tratamente medicale dintre cele existente medicamente decât prin dezvoltarea de medicamente de novo ( 50). Reutilizarea medicamentelor se bazează pe cercetarea și dezvoltarea anterioară. Sunt cunoscute informații detaliate despre formularea, mecanismul și siguranța medicamentelor, ceea ce înseamnă că, în comparație cu medicamentele noi, medicamentele vechi cu noi utilizări prezintă avantaje evidente ale costului scăzut al cercetării, al riscului scăzut și al ratei de succes ridicate și pot fi introduse în studiile clinice mai mult repede. Reutilizarea medicamentelor este un fel de inovație în explorarea profundă a mecanismului farmacologic în practica clinică. Ca strategie de dezvoltare a medicamentelor, a primit din ce în ce mai multă atenție și s-au născut un număr mare de medicamente noi pentru indicații. De exemplu, dapoxetina pentru ejaculare prematură se bazează pe efectele secundare ale medicamentului; talidomida pentru tratamentul mielomului multiplu se bazează pe mecanismul existent.

Metformina este un agent hipoglicemiant biguanid sigur și eficient, care activează în principal calea de semnalizare AMPK, scade producția de glucoză hepatică, promovează absorbția glucozei în țesuturile periferice, crește sensibilitatea la insulină, inhibă celulele intestinale de la absorbția glucozei, promovează secreția de GLP-1 ( 51 ) și afectează microbiota intestinală ( 52). Studii recente au descoperit că metformina are efectele pierderii în greutate, a îmbătrânirii și a bolilor anti-cardiovasculare. Odată cu creșterea gradului de conștientizare a metforminei asupra cancerului, numeroase studii au arătat că metformina poate fi utilizată pentru a reduce incidența cancerului și pentru a îmbunătăți prognosticul pacienților cu cancer. Pacienții cu diabet care iau metformină și-au redus riscul de cancer cu 30 până la 50%, în special riscul de cancer pancreatic, hepatocelular și de colon 53 ).

Au existat rapoarte substanțiale cu privire la mecanismul efectului antitumoral al metforminei. Metformina activează AMPK și induce oprirea fazei G1 a ciclului celular prin inhibarea expresiei ciclinei D1 ( 54 ). Activarea AMPK poate crește expresia genei p53 și poate juca un rol antitumoral. Concentrația scăzută de metformină poate induce senescența celulelor dependente de p53 a celulelor canceroase la ficat prin activarea AMPK ( 55 ). Metformina poate inhiba, de asemenea, creșterea tumorii prin semnalizarea mTOR în calea dependentă și independentă de AMPK ( 56 ). Tratamentul cu metformină scade nivelul seric al insulinei și al factorului de creștere asemănător insulinei (IGF-1), ambii factori potențiali de creștere capabili să stimuleze supraviețuirea celulelor și mitogeneza ( 57 , 58). Mai mult, un studiu recent a raportat efectul metforminei asupra reglării ascendente a receptorului IGF-I indus de androgen (IGF-IR), rezultând reducerea efectelor biologice mediate de IGF1 în celulele canceroase de prostată ( 59 ). Celulele normale generează adenozin-trifosfat (ATP) în principal prin fosforilarea oxidativă mitocondrială, în timp ce majoritatea celulelor tumorale preferă glicoliza anaerobă ca abordare de generare a energiei, care este efectul Warburg ( 60). Activarea AMPK inhibă acidul gras sintetază și acetil-CoA carboxilaza, ducând la producția redusă de acizi grași în celulele tumorale, care inhibă proliferarea celulelor tumorale. În studiul ciclului acidului tricarboxilic, oxigenul molecular este redus la apă sărăcită în deuteriu, care afectează gluconeogeneza, precum și oxidarea acizilor grași, de complexul terminal al lanțului de transport al electronilor mitocondriali ( 61 ). Apa epuizată cu deuteriu este propusă pentru a întârzia progresia tumorii folosind diete ketogene naturale și apă potabilă cu deuteriu scăzut ( 62 ). Această acțiune este împărtășită de alte biguanide (cum ar fi fenformina), statine și gleevec pe baza asemănărilor lor structurale ( 63). Aceste descoperiri pot deschide noi direcții oncologice către ținte submoleculare conduse de metaboli pentru a preveni și trata cancerele.

Studiile anterioare au arătat că nivelul ridicat de glucoză poate asigura mediul optim de creștere a tumorilor. Pe de altă parte, efectul hipoglicemiant al metforminei poate masca efectul reglator al metforminei asupra căilor conexe în terapia tumorală. Prin urmare, merită luat în considerare dacă metformina este eficientă la pacienții cu pre-diabet, glucoză normală din sânge sau chiar hipoglicemie. Elgendy și colab. ( 64 ), a constatat că postul intermitent în combinație cu metformina poate inhiba glicoliza și fosforilarea oxidativă a celulelor tumorale, și anume medicamentul care prezintă cel mai bun efect antitumoral cu un nivel scăzut al glicemiei. Între timp, cel mai puternic efect antitumoral al metforminei la hipoglicemie este independent de activitatea AMPK. Zhuang și colab. ( 65) a constatat, de asemenea, că glucoza scăzută poate spori toxicitatea metforminei în celulele cancerului de sân și ovarian și poate reduce nivelul de ATP intracelular. Cu toate acestea, având în vedere evidența actuală din literatura de specialitate, rămâne de discutat aplicarea metforminei la pacienții cu glicemie normală. Efectele metforminei asupra glicemiei pacienților și efectele secundare ale metforminei sunt demne de prudența medicilor.

Puncte tari și limitare

Am efectuat această revizuire umbrelă detaliată pentru a evalua dovezile asocierilor dintre metformină și riscurile de cancer sau rezultatele supraviețuirii și am aplicat analize statistice pentru a evalua soliditatea și validitatea. În plus, am folosit un criteriu cuprinzător și sistematic pentru a evalua nivelurile de dovezi pentru a evalua puterea acestor recenzii sistematice și meta-analize.

Revizuirea noastră are inevitabil limitări și dezavantaje. În primul rând, avem încredere deplină în acuratețea datelor furnizate în metaanalizele incluse. Ca atare, problemele din datele publicate pot avea impact asupra rezultatelor evaluării dovezilor, în ciuda analizelor noastre statistice. În al doilea rând, meta-analizele care includ <10 studii nu au permis teste statistice pentru a identifica efectele mici ale studiului și semnificația excesivă. În al treilea rând, calitatea metodologică a tuturor analizelor și meta-analizelor sistematice incluse a fost considerată extrem de scăzută, iar studiile viitoare care îndeplinesc criteriile stricte ale AMSTAR 2.0 ar trebui efectuate pentru a confirma în continuare rezultatele din studiul nostru.Mergi la:

Concluzie

În concluzie, asocierile între utilizarea metforminei și incidența cancerului pancreatic sau a cancerului colorectal OS sunt susținute de dovezi puternice sau, respectiv, foarte sugestive. Cu toate acestea, aceste rezultate ar trebui interpretate cu prudență și nu se poate trage nicio concluzie fermă din cauza calității metodologice slabe a recenziilor sistematice și a meta-analizelor.Mergi la:

Disponibilitatea datelor

Toate seturile de date generate pentru acest studiu sunt incluse în Tabelul suplimentar 4 .Mergi la:

Contribuțiile autorului

YS, ZWa și XZ au conceput și proiectat studiul. HY și XZ au efectuat căutarea literaturii, au achiziționat și colectat datele, care au fost analizate de XZ, PG, JS, ZWu și ZG. Toți autorii au redactat, au revizuit critic manuscrisul pentru un conținut intelectual important și au dat aprobarea finală a versiunii care urmează să fie publicată și a contribuit la manuscris. YS și ZWa sunt garanți. YS și ZWa atestă faptul că toți autorii enumerați îndeplinesc criteriile de autor și că nu au fost omise alte persoane care îndeplinesc criteriile.

Declarație privind conflictul de interese

Autorii declară că cercetarea a fost efectuată în absența oricărei relații comerciale sau financiare care ar putea fi interpretată ca un potențial conflict de interese.Mergi la:

Mulțumiri

Mulțumim prof. Leandro Fórnias Machado de Rezende de la Departamentul de Medicină Preventivă, Facultatea de Medicină FMUSP, Universitatea din São Paulo pentru asistență în analiza statistică.Mergi la:

Note de subsol

Finanțarea. Această lucrare a fost susținută de Programul național de cercetare-dezvoltare din China (MOST-2017YFC0908300, MOST-2017YFC0908305), Programul pentru echipa de cercetare inovatoare Liaoning din universitate (LT2016005) și Planul de îndrumare al Fundației de Științe Naturale din provincia Liaoning din China (20180550582). Niciunul dintre finanțatori nu a avut nicio influență asupra proiectului studiului; în colectarea, analiza și interpretarea datelor; în redactarea raportului; și în decizia de a trimite articolul spre publicare.Mergi la:

Material suplimentar

Materialul suplimentar pentru acest articol poate fi găsit online la: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fendo.2019.00617/full#supplementary-materialFaceți clic aici pentru fișier de date suplimentare. (25K, docx)Faceți clic aici pentru fișier de date suplimentare. (25K, docx)Faceți clic aici pentru fișier de date suplimentare. (26K, docx)Faceți clic aici pentru fișier de date suplimentare. (32K, XLSX)Mergi la:

Referințe

1. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Statistici despre cancer, 2016 . CA Cancer J Clin . (2016) 66 : 7-30. 10.3322 / caac.21332 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2. Chan A. Rolul aspirinei în prevenirea și tratamentul cancerului colorectal . Oncologie . (2013) 27 : 1012, 1014, 1042. [ PubMed ] [ Google Scholar ]3. Flahavan EM, Sharp L, Bennett K, Barron TI. Un studiu de cohortă a expunerii la digoxină și a mortalității la bărbații cu cancer de prostată . BJU Int . (2014) 113 : 236-45. 10.1111 / bju.12287 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4. Luengo A, Sullivan LB, Heiden MGV. Înțelegerea complexității acțiunii metforminei: limitarea respirației mitocondriale pentru a îmbunătăți terapia cancerului . BMC Biol . (2014) 12 : 82. 10.1186 / s12915-014-0082-4 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5. Turner RC, Holman RR, Stratton IM, Cull CA, Matthews DR, Manley SE. Efectul controlului intensiv al glicemiei cu metformină asupra complicațiilor la pacienții supraponderali cu diabet de tip 2 (UKPDS 34). Grupul de studiu al prospectivului diabetului din Marea Britanie (UKPDS) . Lancet . (1998) 352 : 854-65. 10.1016 / S0140-6736 (98) 07037-8 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6. Kaswala DH. Erupții medicamentoase cu eozinofilie și sindromul simptomelor sistemice datorate medicației anti-TB . J Fam Med Îngrijire primară . (2013) 2 : 83–5. 10.4103 / 2249-4863.109958 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7. Graff SK, Mario FM, Ziegelmann P, Spritzer PM. Efectele orlistat vs. metformin asupra variabilelor clinice legate de pierderea în greutate la femeile cu SOP: revizuire sistematică și meta-analiză . Int J Clin Pract . (2016) 70 : 450–61. 10.1111 / ijcp.12787 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8. Clarke PM, Gray AM, Briggs A, Stevens RJ, Matthews DR, Holman RR. Analize cost-utilitate ale glicemiei intensive și ale controlului strâns al tensiunii arteriale în diabetul de tip 2 (UKPDS 72) . Diabetologia . (2005) 48 : 868-77. 10.1007 / s00125-005-1717-3 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9. Libby G, Donnelly LA, Donnan PT, Alessi DR, Morris AD, Evans JM. Utilizatorii noi de metformin prezintă un risc scăzut de cancer incident: un studiu de cohortă în rândul persoanelor cu diabet de tip 2 . Îngrijirea diabetului . (2009) 32 : 1620–5. 10.2337 / dc08-2175 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10. Bansal M, Siegel E, Govindarajan R. Efectul metforminei (M) asupra supraviețuirii globale (OS) a pacienților (Pts) cu cancer colorectal (CRC) tratați cu chimioterapie (CTX) . J Clin Oncol . (2011) 29 : 2696 10.1200 / jco.2011.29.15_suppl.2608 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11. Chen CB, Eskin M, Eurich DT, Majumdar SR, Johnson JA. Metformina, etnia asiatică și riscul de cancer de prostată în diabetul de tip 2: o revizuire sistematică și meta-analiză . Cancer BMC . (2018) 18 : 65. 10.1186 / s12885-017-3934-9 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12. Shea BJ, Reeves BC, Wells G, Thuku M, Hamel C, Moher D și colab. . AMSTAR 2: un instrument critic de evaluare pentru analize sistematice care includ studii randomizate sau non-randomizate ale intervențiilor medicale sau ambele . BMJ . (2017) 358 : j4008. 10.1136 / bmj.j4008 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13. Higgins JP, Thompson SG, Deeks JJ, Altman DG. Măsurarea inconsecvenței în metaanalize . BMJ . (2003) 327 : 557-60. 10.1136 / bmj.327.7414.557 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14. Ioannidis JP, Patsopoulos NA, Evangelou E. Incertitudinea în estimările eterogenității în metaanalize . BMJ . (2007) 335 : 914-16. 10.1136 / bmj.39343.408449.80 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15. Riley RD, Higgins JP, Deeks JJ. Interpretarea meta-analizelor cu efecte aleatorii . BMJ . (2011) 342 : d549. 10.1136 / bmj.d549 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16. Sterne JA, Sutton AJ, Ioannidis JP, Terrin N, Jones DR, Lau J, și colab. . Recomandări pentru examinarea și interpretarea asimetriei graficului pâlniei în meta-analize ale studiilor controlate randomizate . BMJ . (2011) 343 : d4002. 10.1136 / bmj.d4002 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17. Ioannidis JP, Trikalinos TA. Un test explorator pentru un exces de constatări semnificative . Studii clinice . (2007) 4 : 245-53. 10.1177 / 1740774507079441 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18. Salanti G, Ioannidis JP. Sinteza studiilor observaționale ar trebui să ia în considerare plafoanele de credibilitate . J Clin Epidemiol . (2009) 62 : 115-22. 10.1016 / j.jclinepi.2008.05.014 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19. Kyrgiou M, Kalliala I, Markozannes G, Gunter MJ, Paraskevaidise E, Gabra H, și colab. . Adipozitatea și cancerul la siturile anatomice majore: revizuirea umbrelă a literaturii . BMJ . (2017) 356 : j477. 10.1136 / bmj.j477 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20. Markozannes G, Tzoulaki I, Karli D, Evangelou E, Ntzani E, Gunter MJ, și colab. . Dieta, dimensiunea corpului, activitatea fizică și riscul de cancer de prostată: o revizuire umbrelă a dovezilor . Eur J Rac . (2016) 69 : 61-9. 10.1016 / j.ejca.2016.09.026 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21. Franciosi M, Lucisano G, Lapice E, Strippoli GF, Pellegrini F, Nicolucci A. Terapia cu metformină și riscul de cancer la pacienții cu diabet zaharat de tip 2: revizuire sistematică . PloS ONE . (2013) 8 : e71583. 10.1371 / journal.pone.0071583 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22. Lega IC, Shah PS, Margel D, Beyene J, Rochon PA, Lipscombe LL. Efectul metforminei asupra mortalității după cancer la pacienții cu diabet zaharat . Cancer Epidemiol Biomark Prev . (2014) 23 : 1974–84. 10.1158 / 1055-9965.EPI-14-0327 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23. Hu J, Chen JB, Cui Y, Zhu YW, Ren WB, Zhou X și colab. . Asocierea aportului de metformină cu riscul de cancer al vezicii urinare și rezultatele oncologice la pacienții cu diabet zaharat de tip 2: o revizuire sistematică și meta-analiză . Medicină . (2018) 97 : e11596. 10.1097 / MD.0000000000011596 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24. Tang GH, Satkunam M, Pond GR, Steinberg GR, Blandino G, Schünemann HJ, și colab. . Asocierea metforminei cu incidența și mortalitatea cancerului de sân la pacienții cu diabet zaharat de tip II: o evaluare sistemică GRADE și meta-analiză . Cancer Epidemiol Biomark Prev . (2018) 27 : 627-35. 10.1158 / 1055-9965.EPI-17-0936 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25. Xu H, Chen K, Jia X, Tian Y, Dai Y, Li D și colab. . Utilizarea metforminei este asociată cu o supraviețuire mai bună a pacienților cu cancer mamar cu diabet: o meta-analiză . Oncolog . (2015) 20 : 1236-44. 10.1634 / theoncologist.2015-0096 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26. Mansourian M, Karimi R, Vaseghi G. Diferite efecte ale metforminei și insulinei asupra chemoprevenției primare și secundare a adenomului colorectal în diabetul de tip 2: meta-analiză tradițională și bayesiană . EXCLI J . (2018) 17 : 45–56. 10.17179 / excli2017-993 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27. He XK, Su TT, Si JM, Sun LM. Metformina este asociată cu un risc ușor redus de cancer colorectal și beneficii moderate de supraviețuire în diabetul zaharat: o meta-analiză . Medicină . (2016) 95 : e2749. 10.1097 / MD.0000000000002749 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28. Du L, Wang M, Kang Y, Li B, Guo M, Cheng Z și colab. . Rolul prognostic al aportului de metformină la pacienții diabetici cu cancer colorectal: o dovadă calitativă actualizată a studiilor de cohortă . Oncotarget . (2017) 8 : 26448–59. 10.18632 / oncotarget.14688 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29. Zhou XL, Xue WH, Ding XF, Li LF, Dou MM, Zhang WJ și colab. . Asocierea între metformină și riscul de cancer gastric la pacienții cu diabet zaharat de tip 2: o meta-analiză a studiilor de cohortă . Oncotarget . (2017) 8 : 55622–31. 10.18632 / oncotarget.16973 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30. Chu D, Wu J, Wang K, Zhao M, Wang C, Li L și colab. . Efectul utilizării metforminei asupra riscului și prognosticului cancerului endometrial: o revizuire sistematică și meta-analiză . Cancer BMC . (2018) 18 : 438. 10.1186 / s12885-018-4334-5 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31. Guo J, Xu K, An M, Zhao Y. Metformina și supraviețuirea cancerului endometrial: o sinteză cantitativă a studiilor observaționale . Oncotarget . (2017) 8 : 66169-77. 10.18632 / oncotarget.19830 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]32. Li L, Qi X, Xu M, Ding X, Zhou X, Zhang C și colab. Efectele metforminei asupra cancerului ovarian: o revizuire sistematică actualizată și meta-analiză . Int J Clin Exp Med . (2016) 9 : 17559–68. [ Google Scholar ]33. Li Y, Hu L, Xia Q, Yuan Y, Mi Y. Impactul utilizării metforminei asupra supraviețuirii la pacienții cu cancer renal cu diabet: o meta-analiză . Int Urol Nefrol . (2017) 49 : 975–81. 10.1007 / s11255-017-1548-4 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]34. Ma S, Zheng Y, Xiao Y, Zhou P, Tan H. Metaanaliza studiilor care utilizează metformina ca reducător al riscului de cancer hepatic la pacienții diabetici . Medicină . (2017) 96 : e6888. 10.1097 / MD.0000000000006888 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]35. Ma SJ, Zheng YX, Zhou PC, Xiao YN, Tan HZ. Utilizarea metforminei îmbunătățește supraviețuirea pacienților cu cancer hepatic diabetic: revizuire sistematică și meta-analiză . Oncotarget . (2016) 7 : 66202-11. 10.18632 / oncotarget.11033 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]36. Nie SP, Chen H, Zhuang MQ, Lu M. Medicamentele antidiabetice nu influențează riscul de cancer pulmonar la pacienții cu diabet zaharat: o analiză sistematică și meta-analiză . Asian Pac J Cancer Prev . (2014) 15 : 6863-9. 10.7314 / APJCP.2014.15.16.6863 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]37. Xin WX, Fang L, Fang QL, Zheng XW, Ding HY, Huang P. Efectul agenților hipoglicemici asupra rezultatelor supraviețuirii pacienților cu cancer pulmonar cu diabet zaharat: o meta-analiză . Medicină . (2018) 97 : e0035. 10.1097 / MD.0000000000010035 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]38. Hu H, Fang Y, Zhou X, Gong L, Liu L, Wang W și colab. Relația metforminei cu riscul de cancer pancreatic la pacienții cu diabet de tip 2: o meta-analiză . Rez . Biomed (2017) 28 : 4439-44. [ Google Scholar ]39. Zhou DC, Gong H, Tan CQ, Luo JQ. Semnificația prognostică a medicamentelor antidiabetice în cancerul pancreatic: o meta-analiză . Oncotarget. (2017) 8 : 62349-57. 10.18632 / oncotarget.17728 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]40. Xiao Y, Zheng L, Mei Z, Xu C, Liu C, Chu X și colab. . Impactul utilizării metforminei asupra supraviețuirii în cancerul de prostată: o revizuire sistematică și meta-analiză . Oncotarget . (2017) 8 : 100449–58. 10.18632 / oncotarget.22117 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]41. Torre LA, Bray F, Siegel RL, Ferlay J, Lortet-Tieulent J, Jemal A. Statistici globale despre cancer, 2012 . CA Cancer J Clin . (2015) 65 : 87–108. 10.3322 / caac.21262 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]42. Ryan DP, Hong TS, Bardeesy N. Adenocarcinom pancreatic . N Eng J Med . (2014) 371 : 1039–49. 10.1056 / NEJMra1404198 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]43. Decensi A, Puntoni M, Goodwin P, Cazzaniga M, Gennari A, Bonanni B, și colab. . Riscul de metformină și cancer la pacienții diabetici: o revizuire sistematică și meta-analiză . Cancer Prev Res . (2010) 3 : 1451-61. 10.1158 / 1940-6207.CAPR-10-0157 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]44. Noto H, Goto A, Tsujimoto T, Noda M. Riscul de cancer la pacienții diabetici tratați cu metformină: o revizuire sistematică și meta-analiză . PloS ONE . (2012) 7 : e33411. 10.1371 / journal.pone.0033411 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]45. Karnevi E, Said K, Andersson R, Rosendahl AH. Inhibarea creșterii mediată de metformină implică suprimarea căii de semnalizare a receptorilor IGF-I în celulele cancerului pancreatic uman . Cancer BMC . (2013) 13 : 235. 10.1186 / 1471-2407-13-235 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]46. Sinnett-Smith J, Kisfalvi K, Kui R, Rozengurt E. Metformina inhibarea activării mTORC1, sinteza și proliferarea ADN în celulele cancerului pancreatic: dependență de concentrația de glucoză și rolul AMPK . Biochem Biophys Res Commun . (2013) 430 : 352-7. 10.1016 / j.bbrc.2012.11.010 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]47. Brenner H, Kloor M, Pox CP. Cancer colorectal . Lancet . (2014) 383 : 1490-502. 10.1016 / S0140-6736 (13) 61649-9 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]48. Fransgaard T, Thygesen LC, Gogenur I. Metformina crește supraviețuirea generală la pacienții cu diabet supus unei intervenții chirurgicale pentru cancerul colorectal . Ann Surg Oncol . (2016) 23 : 1569–75. 10.1245 / s10434-015-5028-8 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]49. Sehdev A, Shih YC, Vekhter B, Bissonnette MB, Olopade OI, Polite BN. Metformin pentru prevenirea cancerului colorectal primar la pacienții cu diabet zaharat: un studiu caz-control într-o populație din SUA . Rac . (2015) 121 : 1071-8. 10.1002 / cncr.29165 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]50. Pantziarka P, André N. Editorial: reutilizarea drogurilor . Front Med . (2019) 6 : 154. 10.3389 / fmed.2019.00154 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]51. Wu T, Thazhath SS, Bound MJ, Jones KL, Horowitz M, Rayner CK. Mecanismul creșterii GLP-1 plasmatic intact de către metformină în diabetul de tip 2: stimularea secreției GLP-1 sau reducerea activității plasmatice a DPP-4? Diabetes Res Clin Pract . (2014) 106 : e3-6. 10.1016 / j.diabres.2014.08.004 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]52. Lee H, GP Koa. Efectul metforminei asupra ameliorării metabolice și asupra microbiotei intestinale . Appl Environ Microbiol . (2014) 80 : 5935–43. 10.1128 / AEM.01357-14 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]53. Lee MS, Hsu CC, Wahlqvist ML, Tsai HN, Chang YH, Huang YC. Diabetul de tip 2 crește, iar metformina reduce incidența totală, colorectală, hepatică și a cancerului pancreatic în taiwanezi: un studiu de cohortă reprezentativ al populației reprezentative la 800.000 de indivizi . Cancer BMC . (2011) 11 : 20. 10.1186 / 1471-2407-11-20 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]54. Bailey CJ, Ziua C. Medicamentele tradiționale vegetale ca tratamente pentru diabet . Îngrijirea diabetului . (1989) 12 : 553-64. 10.2337 / diacare.12.8.553 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]55. Yi G, He Z, Zhou X, Xian L, Yuan T, Jia X și colab. . Concentrația scăzută de metformină induce o senescență dependentă de p53 în celulele hepatomului prin activarea căii AMPK . Int J Oncol . (2013) 43 : 1503-10. 10.3892 / ijo.2013.2077 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]56. Dowling RJ, Zakikhani M, Fantus IG, Pollak M, Sonenberg N. Metformina inhibă ținta mamiferelor de inițiere a traducerii dependente de rapamicină în celulele cancerului de sân . Cancer Res . (2007) 67 : 10804-12. 10.1158 / 0008-5472.CAN-07-2310 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]57. Frasca F, Pandini G, Sciacca L, Pezzino V, Squatrito S, Belfiore A, și colab. . Rolul receptorilor de insulină și ai receptorilor IGF-I în cancer și alte boli . Arch Physiol Biochem . (2008) 114 : 23-37. 10.1080 / 13813450801969715 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]58. Belfiore A, Malaguarnera R, Vella V, Lawrence MC, Sciacca L, Frasca F și colab. . Izoformele receptorilor de insulină în fiziologie și boală: o vizualizare actualizată . Rev. Endocr . (2017) 38 : 379-431. 10.1007 / 978-3-319-27318-1 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]59. Malaguarnera R, Sacco A, Morcavallo A, Squatrito S, Migliaccio A, Morrione A, și colab. . Metformina inhibă reglarea crescută a IGF-IR indusă de androgen în celulele canceroase de prostată prin perturbarea semnalizării androgenului inițiată de membrană . Endocrinologie . (2014) 155 : 1207-21. 10.1210 / ro.2013-1925 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]60. Vander Heiden MG, Cantley LC, Thompson CB. Înțelegerea efectului Warburg: cerințele metabolice ale proliferării celulare . Știință . (2009) 324 : 1029–33. 10.1126 / science.1160809 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]61. Boros LG, D’Agostino DP, Katz HE, Roth JP, Meuillet EJ, Somlyai G. Reglarea submoleculară a transformării celulare prin reacții de schimb de apă care epuizează deuteriul în ciclul substratului acidului tricarboxilic . Ipoteze Med . (2016) 87 : 69-74. 10.1016 / j.mehy.2015.11.016 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]62. Petrachi T, Romagnani A, Albini A, Longo C, Argenziano G, Grisendi G, și colab. . Potențialul terapeutic al fenforminei modulatoare metabolice în direcționarea compartimentului de celule stem în melanom . Oncotarget . (2017) 8 : 6914-28. 10.18632 / oncotarget.14321 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]63. Somlyai G, Collins TQ, Meuillet EJ, Hitendra P, D’Agostino DP, Boros LG. Omologiile structurale dintre fenformină, lipitor și gleevec vizează același oncotarget metabolic în leucemie și melanom . Oncotarget . (2017) 8 : 50187-92. 10.18632 / oncotarget.16238 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]64. Elgendy M, Cirò M, Hosseini A, Weiszmann J, Mazzarella L, Ferrari E și colab. . Combinația de hipoglicemie și metformină afectează plasticitatea și creșterea metabolică a tumorii prin modularea axei PP2A-GSK3β-MCL-1 . Celula cancerului . (2019) 35 : 798-815.e5. 10.1016 / j.ccell.2019.03.007 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]65. Zhuang Y, Chan DK, Haugrud AB, Miskimins WK. Mecanisme prin care glucoza scăzută mărește citotoxicitatea metforminei asupra celulelor canceroase atât in vitro, cât și in vivo . Plus unu. (2014) 9 : e108444. 10.1371 / journal.pone.0108444 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]


Articolele din Frontiers in Endocrinology sunt furnizate aici prin amabilitatea Frontiers Media SA

Exprimati-va pararea!

Completează mai jos detaliile tale sau dă clic pe un icon pentru a te autentifica:

Logo WordPress.com

Comentezi folosind contul tău WordPress.com. Dezautentificare /  Schimbă )

Fotografie Google

Comentezi folosind contul tău Google. Dezautentificare /  Schimbă )

Poză Twitter

Comentezi folosind contul tău Twitter. Dezautentificare /  Schimbă )

Fotografie Facebook

Comentezi folosind contul tău Facebook. Dezautentificare /  Schimbă )

Conectare la %s

Acest site folosește Akismet pentru a reduce spamul. Află cum sunt procesate datele comentariilor tale.