Front Oncol. 2020; 10: 590707. doi: 10.3389/fonc.2020.590707 PMC7670056PMID: 33224885
Girolamo Ranieri , 1 , * Carmelo Laface , 1 Mariarita Laforgia , 2 Simona De Summa , 3 Mariangela Porcelli , 1 Francesco Macina ,
1 Michele Ammendola , 4 Pasquale Molinari , 1 Gianfranco Lauletta , 5 Alessandra Di Palo , 6 Giuseppe Rubini , 6 Giuseppe Rubini , 6 , 6 și Cosmo Damiano Gadaleta 1
Informații despre autor Note despre articol Informații privind drepturile de autor și licență
Front Oncol. 05 februarie 2021; 10: 637880 .
Declarație de disponibilitate a datelor
Abstract
Schema Bevacizumab plus FOLFOX-4 reprezintă terapia de primă linie la pacienții afectați de cancer colorectal metastatic (mCRC). Hipertermia a fost considerată un tratament auxiliar eficient pentru terapia cancerului prin mai multe mecanisme antitumorale, împărtășind cu Bevacizumab inhibarea angiogenezei. Până în prezent, literatura științifică oferă foarte puține date clinice despre combinația de chimioterapie pe bază de bevacizumab plus oxaliplatină cu electro-hipertermie profundă (DEHY) pentru pacienții cu cancer de colon metastatic (mCC). Prin urmare, ne-am propus să evaluăm eficacitatea acestei combinații pe baza posibilei interacțiuni dintre mecanismele antitumorale DEHY și bevacizumab. Am efectuat o analiză retrospectivă pe 40 de pacienți afectați de mCC tratați cu combinația de bevacizumab plus FOLFOX-4 (fluorouracil/acid folinic plus oxaliplatină) și DEHY (EHY2000), în perioada ianuarie 2017 – mai 2020. Tratamentul DEHY a fost efectuat săptămânal, cu capacitiv. electrozi la 80–110 W timp de 50 de minute, în timpul și între administrările ulterioare de bevacizumab, pe abdomen pentru metastaze ale ficatului sau ganglionilor abdominali și torace pentru metastazele pulmonare. Evaluarea răspunsului la tratament a fost efectuată conform criteriilor de evaluare a răspunsului pentru tumorile solide (RECIST). Obiectivele principale au fost rata de control al bolii (DCR) și supraviețuirea fără progresie (PFS). Obiectivul secundar a fost supraviețuirea globală (SG). DCR, numărat ca procent de pacienți care au avut cel mai bun rating de răspuns [răspuns complet (CR), răspuns parțial (PR), sau boala stabilă (SD)], a fost evaluată la 90 de zile (timepoint-1) și la 180 de zile (timepoint-2). DCR a fost de 95% și 89,5% la momentul-1 și, respectiv, 2. Mediana PFS a fost de 12,1 luni, în timp ce mediana OS a fost de 21,4 luni. Nu a fost înregistrată nicio toxicitate majoră legată de DEHY; în general, acest regim combinat a fost sigur. Rezultatele noastre sugerează că tratamentul combinat cu DEHY cu bevacizumab plus FOLFOX-4 ca terapie de primă linie în mCC este fezabil și eficient cu un control favorabil al bolii, prelungind PFS cu 2,7 luni față de tratamentul standard fără DEHY pentru pacienții cu mCC. Vor fi necesare studii suplimentare pentru a-i dovedi meritul și pentru a-i explora potențialul, mai ales dacă este comparat cu tratamentul convențional. 5% la timepoint-1 și, respectiv, timepoint-2..
Introducere
Cancerul colorectal (CRC) este al patrulea cancer cel mai frecvent diagnosticat și a doua cauză de deces cauzat de cancer în Statele Unite ( 1 ). În 2019, aproximativ 49.000 de cazuri noi de CCR au fost diagnosticate în Italia, în timp ce aproximativ 20.000 de persoane au murit din cauza CCR în 2016 ( 2 ). CRC este a doua cauză de cancer la ambele sexe în Italia, cu o rată de supraviețuire la 5 ani de 65% ( 2 ). În ciuda acestor cifre ridicate, incidența și mortalitatea CCR au scăzut în ultimele decenii, datorită prevenirii cancerului, diagnosticării precoce prin prevenirea screening-ului și a unor abordări mai bune de tratament ( 1 , 2 ).
Aproximativ 50 până la 60% dintre pacienții afectați de CCR dezvoltă metastaze ( 3 – 5 ), iar ficatul reprezintă cel mai frecvent loc metastatic ( 6 ), ducând la deces la majoritatea pacienților ( 7 ).
Ambele pirimidine fluorurate orale și intravenoase, irinotecan, oxaliplatin, anticorpi monoclonali anti-EGFR și antiangiogeni, regorafenib, trifluridină/tipiracil (TAS-102) și, în studii foarte învechite, mitomicina C s-au dovedit a fi eficiente în tratamentul bolii avansate ( 8 – 17 ).
Condițiile de sănătate ale pacienților conduc la alegerea programelor de bază de primă linie recomandate, care includ terapii intensive, cum ar fi FOLFOX, XELOX, FOLFIRI și FOLFOXIRI ( 8 – 14 ). În plus, agenții biologici precum bevacizumab, cetuximab sau panitumumab pot fi combinați cu chimioterapie în funcție de statutul biomarkerului K-RAS al tumorii. Terapiile sistemice suplimentare pentru pacienții cu boală progresivă depind întotdeauna de terapia de primă linie aleasă.
Bevacizumab a fost primul anticorp monoclonal IgG1 murin umanizat recombinant care blochează activitatea biomoleculară a tuturor izoformelor factorului circulant de creștere a endoteliului vascular A (VEGF-A), un ligand natural care joacă un rol esențial în angiogeneza tumorii, fiind suprareglat în mai multe tumori umane ( 18 – 22 ). În special, bevacizumab inhibă calea de semnalizare a receptorului VEGF/VEGF, blocând angiogeneza tumorii ( 20 , 23 ), scăzând densitatea microvaselor, dar inducând expresia genei HIF-1 ( 24 ), care este un echilibru molecular trecător care stimulează activitatea VEGF. Unele studii recente au demonstrat că pacienții cu cancer colorectal care nu răspund aveau niveluri ridicate de HIF-1 înainte de tratament ( 25).
Din 2004, FDA și-a recunoscut mecanismul revoluționar de acțiune, aprobând utilizarea sa clinică în mai multe boli tumorale, iar prima a fost mCRC.
Activitatea bevacizumabului ca terapie de primă linie în mCRC a fost evaluată în mai multe studii randomizate de fază II și III, cu îmbunătățiri semnificative ale rezultatelor clinice ( 8 – 11 ). Mai detaliat, studiul NO16966 este un studiu de fază III care compară XELOX plus bevacizumab sau placebo față de FOLFOX plus bevacizumab sau placebo ca primă terapie la pacienții cu mCRC ( 12 ). Rezultatele clinice confirmă faptul că schemele de chimioterapie pe bază de bevacizumab plus oxaliplatină cresc supraviețuirea fără progresie (PFS) cu 1,4 luni în raport cu aceleași regimuri fără bevacizumab, în timp ce nu s-a atins nicio diferență semnificativă statistică în supraviețuirea globală (OS) ( 12 ).
Toxicitatea bevacizumab este departe de efectele secundare comune asociate chimioterapiei citotoxice, cum ar fi mielosupresia, alopecia, diareea, greața și vărsăturile ( 26 ). Este mai degrabă asociată cu proteinurie, hipertensiune arterială, evenimente tromboembolice arteriale, complicații de vindecare a rănilor, sângerări și perforații gastrointestinale ( 11 ).
În cazurile metastazelor hepatice sau pulmonare din CCR, terapiile loco-regionale joacă adesea un rol cheie suplimentar de-a lungul căii de vindecare: chirurgia este tratamentul standard de aur pentru metastazele rezecabile, în timp ce ablația tumorală este indicată pentru pacienții care nu sunt eligibili pentru operație sau pentru mici. metastaze care pot fi tratate cu margini adecvate ( 27 – 32 ). Tehnicile ablative includ ablația cu radiofrecvență, ablația cu microunde, crioablația și electroporarea ireversibilă ( 2 , 32 – 36 ).
Spre deosebire de aceasta, boala metastatică numai hepatică sau cu dominanță hepatică care nu este eligibilă pentru intervenție chirurgicală sau ablație poate fi candidată pentru tratamente direcționate local arterial, cum ar fi chimioterapia cu perfuzie arterială hepatică, radioembolizarea microsferei de ytriu-90 și chimioembolizarea arterială transcateter ( 2 , 37 -). 47 ).
Printre alte tratamente fizice, hipertermia (HT) s-a dovedit a fi o abordare anti-tumorală eficientă în combinație cu terapiile standard. HT crește temperatura țesutului tumoral până la 40–45°C și se aplică ca amplificator al efectelor atât ale radioterapiei, cât și, într-un grad mai mic, ale chimioterapiei, în tratamentul diferitelor tumori, cum ar fi cancerul de sân, carcinomul de col uterin. , cancer de cap și gât, glioblastom, melanom, carcinomatoză peritoneală, carcinom hepatocelular și sarcom de țesut moale, cu îmbunătățiri semnificative ale rezultatelor clinice ( 48 – 56). Multiple mecanisme directe și indirecte sunt responsabile pentru efectul sinergic anticancer realizat de HT. În primul rând, are o acțiune citotoxică evidentă asupra celulelor canceroase care trăiesc în micromedii hipoxice, lipsite de nutrienți și acide ( 57 , 58 ). În al doilea rând, HT îmbunătățește activitatea medicamentelor anticancerigene, prin influențarea distribuției proteinelor membranare plasmatice și a pompelor de eflux transmembranar ( 59 ), astfel încât permeabilitatea crescută a membranei facilitează absorbția agenților antineoplazici în celulele canceroase ( 59 ).). În al treilea rând, aplicarea unei temperaturi mai ridicate într-o zonă specifică a corpului este responsabilă pentru denaturarea proteinelor intracelulare, inhibarea enzimelor de reparare implicând alterarea proceselor de reparare a ADN-ului și expresia proteinelor de șoc termic (HSP) ( 60 , 61 ). ). Activarea căilor mediate de HSP determină inducerea apoptozei și a altor mecanisme de moarte celulară ( 62 ). În al patrulea rând, HT împiedică recombinarea omoloagă a ADN-ului, prevenind repararea rupurilor ADN datorate chimioterapiei ( 63 ). Prin urmare, combinația de chimioterapie și hipertermie intensifică afectarea ADN-ului în celulele tumorale, în mod selectiv. Există mai multe in vitrostudii care au demonstrat citotoxicitatea crescută a mai multor agenți chimioterapeutici, datorită expunerii termice, cum ar fi platină, melfalan, fluorouracil și doxorubicină ( 64 – 66 ). În al cincilea rând, HT induce o vasodilatație locală care aduce o doză mai mare de medicament în zona tumorii. În cele din urmă, HT inhibă angiogeneza tumorii prin două mecanisme diferite. Pe de o parte, dăunează direct celulelor endoteliale din cauza absorbției energiei termice legate de câmpul electric în lichidul extracelular, cu un gradient de temperatură ulterior între compartimentele extracelulare și intracelulare, care amenință și/sau distruge membranele celulelor canceroase ( 67 ). , 68). Pe de altă parte, este bine cunoscut faptul că micromediul tumoral hipoxic stimulează expresia factorului 1 inductibil de hipoxie (HIF-1), care este principalul inductor VEGF, cel mai puternic factor angiogenic. Mai mult, HIF-1 induce, de asemenea, expresia genelor implicate într-un metabolism excesiv, deplasând celulele către glicoliză și reducând rata consumului de oxigen ( 69 – 71 ). În schimb, HT favorizează reoxigenarea și reglează în jos expresia HIF-1, atât prin vasodilatație care mărește perfuzia tumorii, cât și prin scăderea consumului de oxigen ( 70 , 72 , 73 ).
Electro-hipertermia profundă (DEHY), cunoscută și sub denumirea de oncotermie, este o metodă de HT locorregională. DEHY funcționează prin generarea unui câmp electric modulat cu o radiofrecvență purtătoare de 13,56 MHz prin doi electrozi activi. Deoarece țesutul malign are o conductivitate mai mare decât țesutul uman sănătos, câmpul electric tinde să curgă predominant prin țesutul tumoral malign. Datorită interacțiunii dintre câmpul electric și căldură, are loc selecția la nivel celular, iar sistemul se concentrează singur asupra tumorii. De fapt, câmpul electric tinde să se deplaseze prin căile cu cea mai mică impedanță, adică . prin țesutul malign ( 71 , 74 – 77 ).
Din câte cunoștințele noastre, literatura științifică oferă foarte puține date despre eficacitatea agenților anti-angiogenetici plus chimioterapia combinată cu HT ( 78 ).
Pe baza rezultatelor clinice promițătoare, a multiplelor sale mecanisme anticancerigene și a posibilelor avantaje neexplorate ale combinației sale cu un agent anti-angiogenic, am evaluat eficacitatea sinergică a DEHY în combinație cu bevacizumab plus FOLFOX-4 (fluorouracil/acid folinic plus oxaliplatin) ca terapie de primă linie la 40 de pacienți afectați de cancer de colon metastatic.
Pacienți și Metode
Populația de pacienți
Patruzeci de pacienți cu mCC netratat au fost îndrumați către „Unitatea de Oncologie Intervențională și Medicală” a Centrului Național de Cercetare a Cancerului, Istituto Tumori „Giovanni Paolo II” din Bari (Italia) în perioada ianuarie 2017 – mai 2020. Pacienții care au îndeplinit următoarele criterii au fost incluși în acest studiu: (1) pacienți cu vârsta ≥18 ani cu cancer de colon confirmat histologic cu dovezi clinico-instrumentale și/sau histologice de metastaze la distanță; (2) speranța de viață ≥3 luni; (3) Starea de performanță (PS) a Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2; (4) boală măsurabilă în conformitate cu criteriile de evaluare a răspunsului în tumorile solide (RECIST) versiunea 1.1, neadecvată pentru rezecția curativă pe baza criteriilor chirurgicale (figura 1); (5) nicio terapie sistemică anterioară pentru mCC; nici un tratament anterior cu oxaliplatin în ultimul an, bevacizumab sau DEHY; (6) funcția adecvată a organelor, inclusiv ficatul, rinichii și măduva osoasă; (7) a furnizat consimțământul informat semnat.
Diagrama de flux a criteriilor de includere/execuție a studiului. FOLFOX-4, fluorouracil/acid folinic plus oxaliplatin; DEHY, electro-hipertermie profundă.
Criteriile cheie de excludere au fost: (1) antecedente de malignitate, alta decât CRC; (2) prezența unei boli cardiovasculare semnificative clinic; (3) hipertensiune arterială necontrolată; (4) proteinurie ≥500 mg/24 h; (5) diateză sau coagulopatie hemoragică; (6) metastaze ale sistemului nervos central; (7) utilizarea de anticoagulante în doză completă sau trombolitice; (8) sarcina sau alăptarea; (9) răni care nu se vindecă, ulcer sau fractură osoasă; (10) contraindicații pentru tratamentul hipertermiei.
Pacienții fără date clinic-patologice și de supraviețuire completate au fost, de asemenea, excluși.
figura 1este o diagramă de flux a criteriilor de includere/execuție a studiului.
Regimul Bevacizumab Plus FOLFOX-4
Toți pacienții au primit bevacizumab plus regimul de FOLFOX-4 ca terapie de primă linie pentru boala metastatică. Schema FOLFOX-4 include în ziua 1, perfuzia intravenoasă cu oxaliplatină în doză de 85 mg/m 2 dizolvată în glucoză 5% a fost administrată timp de 120 min concomitent cu Leucovorin 200 mg/m 2 dizolvată în glucoză 5%. Leucovorin a fost administrat și în ziua 2 înainte de fluoropirimidină. 5-Fluorouracil, sub formă de bolus intravenos la doza de 400 mg/m 2 , a fost administrat înainte de perfuzia sa continuă intravenoasă timp de 22 de ore la doza de 600 mg/m 2/moare în zilele 1 și 2. Ca și pentru bevacizumab, administrarea intravenoasă în doză de 5 mg/kg în 100 ml clorură de sodiu 0,9% a fost administrată înainte de Oxaliplatin peste 90 (pentru prima dată) și 60 (pentru perfuziile consecutive) min. în ziua 1 și repetat la fiecare 14 zile.
Profilaxia anti-emetică a fost efectuată cu un antagonist al serotoninei-5HT3.
Tratamentul a fost continuat până la progresia bolii sau până la toxicități inacceptabile legate de medicament (prin oxaliplatină mai ales), luând în considerare trecerea la bevacizumab în monoterapie sau plus 5-FU/LV ca terapie de întreținere.
Electro-Hipertermie profundă
DEHY a fost efectuată utilizând dispozitivul medical Oncotherm EHY-2000 (Oncotherm GmbH, Traisdorf, Germania). Oncotherm EHY-2000 este alcătuit din trei componente: un pat de terapie cu saltea încorporată pentru pat cu apă, o unitate generatoare și un sistem de cutie web. Electronica sistemului este găzduită în unitatea generatoare. Un computer mobil permite vizualizarea și salvarea datelor de tratament.
Un câmp electric modulat cu o radiofrecvență purtătoare de 13,56 MHz este generat de doi electrozi activi: electrodul bolus mare (30 cm în diametru) poziționat la locul unde urmează să fie tratat pacientul și contraelectrodul poziționat sub salteaua patului cu apă. . În timpul tratamentului, pacientul se întinde pe patul cu apă și devine parte a câmpului electric prin intermediul electrodului bolus.
DEHY a fost realizat la o putere de ieșire de 80–110 W generată de unitatea generatoare, obținându-se o temperatură calculată de 41,5–42°C timp de 50 de minute ca întreg timpul de hipertermie, inclusiv cele 2–3 minute de preîncălzire până când temperatura terapeutică este atins.
A fost folosită o pungă de apă pentru a proteja pielea de supraîncălzire.
Toți pacienții au primit tratament cu DEHY săptămânal, în timpul și între administrările ulterioare de bevacizumab. Zona țintă a DEHY a fost abdomenul (n = 36) pentru ficat sau ganglionii limfatici abdominali ca locuri de metastază și torace (n = 10) pentru metastaza pulmonară, pe baza ghidării imagistice CT. Dacă a fost prezentă mai mult de o zonă țintă, maximum două locuri țintă au fost utilizate alternativ, fiecare în unul dintre cele două tratamente cu DEHY în cadrul unui ciclu (n = 9). Pacienții au fost instruiți cu atenție să raporteze orice disconfort în timpul tratamentului. Mai mult, evenimentele adverse (EA) asociate cu DEHY tardive au fost înregistrate pentru fiecare pacient. Tratamentul cu DEHY a fost oprit dacă a apărut un eveniment advers sau de către pacienți o va face.
Evaluări
O evaluare clinico-instrumentală bazată pe starea generală, semnele clinice, testele de laborator, tomografia computerizată cu contrast toracic-abdomen-pelvis (ceCT) a fost necesară înainte de începerea tratamentului după 90 de zile (timepoint-1), 180 de zile (timepoint-2). ), și apoi la fiecare 3 luni pentru a evalua răspunsul tumoral, a monitoriza siguranța, conformitatea și a determina EA. Mai mult, 18 F-FDG PET/CT la momentul inițial și la momentul-2 a fost efectuat tuturor pacienților. Doi radiologi și medici nucleari diferiți au evaluat și verificat toate examenele ceCT și 18 F-FDG PET/CT în mod independent.
Măsurătorile dimensionale ale tumorii au fost efectuate pe ceCT în conformitate cu Criteriile de evaluare a răspunsului pentru tumorile solide (RECIST-Versiunea 1.1) ( 79 ), iar răspunsul la tratament a fost indicat ca răspuns complet (CR), răspuns parțial (PR), boală stabilă (SD) și Boala progresivă (BP).
EA au fost estimate conform criteriilor comune de terminologie pentru evenimente adverse (CTCAE) versiunea 4.0 și raportate în dosarul clinic la fiecare ciclu de tratament. O scădere a numărului de globule albe sub 2 × 10 3 µl, a granulocitelor sub 0,5 × 10 3 µl și a trombocitelor sub 100 × 10 3 µl a implicat o întârziere a tratamentului de 1 săptămână sau mai mult. Dozele de chimioterapie au fost reduse în următorul ciclu la 75% dacă nadir-ul granulocitelor a fost <1,5 × 10 3 µl, trombocitele < 100 × 10 3 µl sau a apărut orice grad de toxicitate non-hematologică 3.
Analize statistice
Obiectivele principale au fost rata de control al bolii (DCR) și PFS. Obiectivul secundar a fost OS. DCR a fost considerat procentul de pacienți care au avut cel mai bun răspuns de evaluare [răspuns complet (RC), răspuns parțial (PR) sau boală stabilă (SD)] și a fost evaluat la 90 de zile (timepoint-1) și la 180 de zile ( punct de timp-2).
PFS a fost definită ca perioada de la începutul tratamentului până la data primei dovezi radiologice de PD sau data decesului derivat din orice cauză, oricare dintre acestea a apărut prima. OS a fost specificat ca timp de la începutul tratamentului până la data decesului.
Testul exact al lui Fisher a fost folosit pentru a evalua corelația dintre DCR, PFS, OS și localizarea tumorii (CRC pe partea stângă/CRC pe partea dreaptă), starea K-RAS (tip sălbatic/mutație), numărul de situsuri metastatice (1-2). , ≥3), afectarea ficatului (da/nu) și/sau afectarea plămânilor (da/nu). R barplot()funcția a fost folosită pentru a crea diagrame de bare. Pentru analizele de supraviețuire, metoda Kaplan-Meier a fost utilizată pentru a estima corelația dintre PFS, ratele OS și variabilele clinico-patologice la 95% CI. Testul log-rank a fost utilizat pentru a compara curbele de supraviețuire. Pachetul „survival” R a fost folosit pentru a efectua analize de supraviețuire. A fost elaborat testul de regresie a riscurilor proporționale Cox folosind funcția „coxph” a pachetului R „supraviețuire”. Curbele de supraviețuire au fost reprezentate grafic de pachetul R „ggplot 2”. Toate analizele statistice au fost efectuate folosind R versiunea 3.6.
Rezultate
Caracteristicile pacientului
Patruzeci de pacienți afectați de mCC (21 de femei, 19 de bărbați; vârsta medie 64,4 ani) tratați cu bevacizumab plus FOLFOX-4 combinat cu DEHY între ianuarie 2017 și mai 2020 în „Oncologie intervențională și medicală” a Centrului Național de Cercetare a Cancerului, Istituto Tumori „Giovanni Paolo II” din Bari (Italia) au fost colectați și analizați retrospectiv.
Pacienții au prezentat un PS ECOG de 0 (n = 25), 1 (n = 11), 2 (n = 4) la prima administrare a terapiei. Dintre 40 de pacienți, cinci pacienți aveau tumoră primitivă în localitate (12,5%), în timp ce 35 de pacienți au suferit anterior rezecția tumorii primitive (87,5%); 26 de pacienți (65%) au avut CC pe partea stângă, 27 (67,5%) au avut mutații KRAS, 32 (80%) au avut ≤2 situsuri metastatice cu ficatul ca organ metastatic cel mai frecvent (36 pacienți, 90%). Toți pacienții nu erau eligibili pentru intervenție chirurgicală din cauza bolii nerezecabile conform criteriilor menționate mai sus. Caracteristicile pacienților sunt prezentate întabelul 1.
tabelul 1
Caracteristicile inițiale ale pacientului.
| Caracteristici | Pacienți înscriși (n = 40) | % |
|---|---|---|
| Gen | ||
| Masculin | 19 | 47,5% |
| Femeie | 21 | 52,5% |
| Vârsta medie, ani | 64,4 | Interval 45–80 |
| Starea de performanță ECOG | ||
| 0 | 25 | 62,5% |
| 1 | 11 | 27,5% |
| 2 | 4 | 10% |
| Tumora primitivă în situs | ||
| da | 5 | 12,5% |
| Nu | 35 | 87,5% |
| Partea tumorală primitivă | ||
| Colonul drept | 13 | 32,5% |
| Colonul stâng | 27 | 67,5% |
| Starea biomarkerului (K-Ras) | ||
| Genul mai sălbatic | 13 | 32,5% |
| Mutată | 27 | 67,5% |
| Nr de situsuri metastatice | ||
| 1–2 | 32 | 80% |
| ≥3 | 8 | 20% |
| Loc de implicare majoră | ||
| Ficat | 36 | 90% |
| Plămân | 4 | 10% |
Deschide într-o fereastră separată
Eficacitate
Evaluarea clinico-instrumentală la momentul-1 a fost evaluată la toți pacienții studiului nostru: PR a fost detectată la 12/40 (30%) pacienți, SD la 26/40 (65%) pacienți și PD la 2/40 (5% ) pacienți, cu un DCR de 95% (masa 2).
masa 2
Evaluarea răspunsului clinic conform RECIST la momentul-1 și momentul-2.
| Răspunsul clinic | Punct temporal 1 ( n = 40) | % | Punct temporal 2 ( n = 38) | % |
|---|---|---|---|---|
| CR | / | / | 2 | 5.3 |
| relatii cu publicul | 12 | 30 | 10 | 26.3 |
| SD | 26 | 65 | 22 | 55 |
| PD | 2 | 5 | 4 | 10.5 |
| DCR | 38 | 95 | 34 | 89,5 |
Deschide într-o fereastră separată
38 de pacienți (95%) au finalizat evaluarea clinico-instrumentală la momentul-2: CR a fost obținută la 2/38 (5,3%) pacienți, PR la 10/38 (26,3%) pacienți, SD la 22/40 (55%). pacienți și PD la 4/38 (10%) pacienți, cu un DCR de 89,5% (masa 2).
DCR a scăzut cu 5,55% de la evaluările răspunsului la tratament la momentul-1 la momentul-2.
Figura 2reprezintă cea mai bună rată de răspuns în funcție de locul de colon și starea K-Ras.
Rata de control al bolii în funcție de locul de colon și starea K-Ras la momentul-1 (respectiv A, B ) și la momentul 2 (respectiv C, D ). SX, colon stâng; DX, colon drept.
Figurile 3și4reprezintă două cazuri exemplare de pacienți considerați a fi în PR și CR.
ceCT și 18 F-FDG PET/CT la un pacient afectat de cancer de colon cu metastază pulmonară. Un bărbat de 79 de ani, afectat de cancer colorectal cu metastază pulmonară, a fost supus la 12 cicluri de chimioterapie pe bază de Bevacizumab și la 24 de ședințe DEHY pe torace ca terapie de primă linie. CeCT inițial (A) a arătat metastaze în lobul mijlociu (săgeți roșii). Inițial, 18 F-FDG PET/CT (B) a confirmat implicarea plămânilor prin captarea crescută a 18 F-FDG (săgeți roșii) imagini PET/CT fuzionate axiale detectabile în același loc. Evaluarea timepoint-2 ceCT (C) și 18 F-FDG PET/CT (D) a demonstrat CR de metastază pulmonară.
18 F-FDG PET/TC la un pacient afectat de cancer de colon cu metastază hepatică. Un bărbat în vârstă de 55 de ani, afectat de cancer colorectal cu metastaze hepatice multiple, supus la 12 cicluri de chimioterapie pe bază de Bevacizumab și la 24 de ședințe de hipertermie pe abdomen ca primă linie. CeCT inițial a arătat o implicare hepatică masivă (A și săgeți roșii), iar PET/TC 18 F-FDG a întregului corp a arătat o absorbție crescută a 18 F -FDG în leziunile hepatice (săgeți roșii) detectabile și pe imaginile PET/CT și MIP fuzionate axial ( B și C) în același loc. Evaluarea timepoint-2 ceCT (D) a demonstrat o scădere semnificativă a dimensiunii metastazelor hepatice, fără nicio dovadă de captare a 18 F-FDG pe PET/CT pe întregul corp (Eși F) . Potrivit RECIST, pacientul a fost clasificat drept CR.
Mediana PFS, celălalt obiectiv primar, a fost de 12,1 luni (interval 2,9-32,6 luni) (Figura 5).
Supraviețuirea fără progresie (PFS) definită ca perioada de la începutul tratamentului până la data primei dovezi radiologice de PD sau data decesului derivat din orice cauză, oricare dintre acestea a apărut mai întâi. Acest panou arată estimarea Kaplan-Meier a PFS în populația noastră de pacienți. PFS medie a fost de 12,1 luni (interval 3,5-32,6 luni).
În ceea ce privește obiectivul secundar, mediana OS a fost de 21,4 luni (interval 3,5-52 luni) (Figura 6).
Supraviețuirea globală (SG) definită ca perioada de la începutul tratamentului până la data decesului. Acest panou arată estimarea Kaplan-Meier a OS în populația noastră de pacienți. OS medie a fost de 21,4 luni (interval 3,5-52 luni).
Trei pacienți (7,5%) au suferit o încercare de metastasectomie curativă obținând rezecția R0 completă a întregii boli.
31 din 40 de pacienți (77,5%) au trecut pentru a primi o terapie de linia a doua după progresia bolii. Cele mai frecvente scheme utilizate au fost: FOLFIRI plus aflibercept (71%) sau panitumumab/cetuximab (29%) pe baza statusului biomarkerului tumorii. Un grup mic a primit și o terapie de linia a treia.
Nici starea K-Ras (p = 0,68; p = 0,48) (Figurile 7A,8A) nici site-ul primitiv (p = 0,092; p = 0,68) (Figurile 7B,8B), precum și orice variabile clinico-patologice au avut ca rezultat influențarea semnificativă a PFS și OS. A fost efectuată o analiză de regresie a riscului Cox, cumulând starea mutațională K-Ras și caracterul lateral al tumorii. Având în vedere dimensiunea mică a eșantionului, în mod surprinzător, am constatat că pacienții cu tumori stângi de tip sălbatic K-Ras au avut un risc dublu de a avea o SSP mai scurtă [HR: 2,58 (95%CI: 0,96 ÷ 6,92)] (Tabelul 3 ; Figura 9).
Nu a fost observată nicio diferență semnificativă statistic în ceea ce privește mPFS ( valoarea p = 0,092) între cancerul de colon drept (mPFS 15,3 luni) și stânga (mPFS 11,6 luni) (A) și ( valoarea p = 0,28) între K-Ras sălbatic pacienți de tip (mPFS 13,2 luni) și cu mutații K-Ras (mPFS 9,4 luni) (B) . SX, colon stâng; DX, colon drept.
Nu a fost observată nicio diferență semnificativă statistic în ceea ce privește mOS ( valoarea p = 0,68) între cancerul de colon drept (mOS 21,5 luni) și stânga (mOS 21,4 luni) (A) și ( valoarea p = 0,46) între tipul sălbatic K-Ras (mOS 21 luni) și pacienți cu mutație K-Ras (mOS 21,8 luni) (B) . SX, colon stâng; DX, colon drept.
Tabelul 3
Rezultatele analizei de regresie Cox-hazard.
| OS | |||
|---|---|---|---|
| Variabil | HR (95% CI) | valoarea p | |
| Starea mutațională KRAS și sidedness | Colon drept/KRAS mutant | Ref | |
| Colon drept/KRAS WT | 0,98 (0,26 ÷ 3,62) | 0,98 | |
| Colon stâng/KRAS mutant | 1,35 (0,59 ÷ 3,06) | 0,46 | |
| Colon stâng/KRAS WT | 0,87 (0,32 ÷ 2,31) | 0,78 | |
| PFS | |||
| Colon drept/KRAS mutant | Ref | ||
| Colon drept/KRAS WT | 1,23 (0,33 ÷ 4,65) | 0,75 | |
| Colon stâng/KRAS mutant | 1,75 (0,57 ÷ 0,72) | 0,21 | |
| Colon stâng/KRAS WT | 2,58 (0,96 ÷ 6,92) | 0,05 |
Deschide într-o fereastră separată
Valorile aldine denotă semnificație statistică la nivelul p < 0,05.
Mediana PFS pentru colonul drept mutant a fost de 18,8 luni, pentru colonul drept de tip sălbatic a fost de 9,7 luni, pentru colonul stâng cu mutație a fost de 12,1 luni, colonul stâng de tip sălbatic a fost de 9,8 luni (A) . OS median pentru colonul drept mutant a fost de 22,5 luni, pentru colonul drept de tip sălbatic a fost de 20,7 luni, pentru colonul stâng cu mutație a fost de 21,7 luni, pentru colonul stâng de tip sălbatic a fost de 21,4 luni (B) . SX, colon stâng; DX, colon drept.
Toxicitate
Toate AE raportate în acest studiu sunt prezentate înTabelul 4.
Tabelul 4
Evenimente adverse.
| Evenimente | Nu. (%) |
|---|---|
| hematologic | |
| leucopenie | 6 (15%) |
| Anemie | 5 (12,5%) |
| Trombocitopenie | 3 (7,5%) |
| Non-hematologic | |
| Greață și vărsături | 9 (22,5%) |
| Durerea de poziție | 4 (10%) |
| Oboseală | 4 (10%) |
| Eritem | 3 (7,5%) |
| Neuropatia senzorială periferică | 2 (5%) |
| Tensiune arterială crescută | 2 (5%) |
| Epistaxis | 2 (5%) |
| Disconfort gastro-intestinal | 2 (5%) |
| Durere legată de putere | 2 (5%) |
Deschide într-o fereastră separată
Regimul Bevacizumab-FOLFOX4 a fost substanțial bine tolerat: doar un pacient a întrerupt această schemă terapeutică pentru neuropatia senzorială, continuând tratamentul cu bevacizumab și fluorouracil/acid folinic. În ciuda acestei suspendări premature de perfuzii cu oxaliplatină, el a obținut un răspuns bun la tratament.
Principalele reacții adverse non-hematologice au fost greața și vărsăturile, care au apărut la nouă pacienți. Alte reacții adverse au fost oboseală (patru cazuri), neuropatie senzorială periferică (trei cazuri), hipertensiune arterială (două cazuri), epistaxis (două cazuri) și disconfort gastro-intestinal (două cazuri). În ceea ce privește reacțiile adverse hematologice, s-au observat leucopenie în șase cazuri (trei pacienți au necesitat factor de stimulare a coloniilor de granulocite), anemie (5 cazuri) și trombocitopenie (trei cazuri). Cu toate acestea, niciunul dintre AE enumerate nu a condus la o întrerupere a tratamentului.
Adăugarea de DEHY nu a dus la efecte adverse suplimentare privind toxicitatea legată de chimioterapie. Principalul EA legat de DEHY a fost durerea de poziție ușoară în timpul sesiunilor de tratament, care a apărut la patru pacienți. Eritem în zona țintă a DEHY a fost observat la trei pacienți; durerea legată de putere a apărut în două cazuri în timpul primei ședințe și rezolvată prin ajustarea puterii.
Niciun pacient nu a necesitat o întrerupere semnificativă a tratamentului din cauza complicațiilor tratamentului și nici fenomene de rezistență la DEHY nu au fost observate vreodată datorită administrării ușoare săptămânale, al cărei scop specific a fost catalizarea vasodilatației și o absorbție majoră a medicamentului la locul țintă. În lumina rezultatelor noastre, putem afirma că nu a fost observată și raportată nicio toxicitate majoră de către pacienți.
Discuţie
În literatură, mai multe rapoarte demonstrează că adăugarea de bevacizumab la chimioterapie îmbunătățește OS și/sau PFS la pacienții afectați de mCRC netratat. După cum au raportat Kabbinavar și colab., în studiile randomizate de fază II, mCRC tratat cu bevacizumab și 5-FU/LV a obținut o îmbunătățire a OS față de același regim fără bevacizumab ( 8 , 10 , 11 ). Hurwitz H. şi colab. a efectuat un studiu de fază III care a comparat irinotecan, fluorouracil în bolus și leucovorin (IFL) cu și fără bevacizumab, demonstrând o creștere a mOS în grupul cu bevacizumab ( 9). Mai mult, combinația de bevacizumab cu FOLFOX-4 sau XELOX a dus la o îmbunătățire semnificativă statistic a mPFS în comparație cu acei pacienți tratați numai cu chimioterapie (rația de risc [HR], 0,83; 97,5% CI, 0,72 la 0,95; p = 0,0023) , în timp ce nu s-a atins nicio diferență semnificativă statistic în mOS (HR, 0,89; 97,5% CI, 0,76 până la 1,03; p = 0,077) (trial NO16966) ( 12 ). Ultimul studiu de fază III raportat este unul dintre studiile clinice înregistrate cu bevacizumab în prima sa formulă comercială Avastin ®, care a contribuit la aprobarea finală a medicamentului pentru terapie. Pentru obiectivele noastre, rezultatele critice ale acestui studiu au reprezentat grupul de comparație corect și imediat, lipsind în studiul nostru un grup de pacienți de control intern randomizat la același tratament de chimioterapie fără DEHY.
Bevacizumab leagă VEGF, promotorul cheie al vasculogenezei și angiogenezei, împiedicând legarea acestuia de receptorii specifici, Flt-1 (VEGFR-1) și KDR (VEGFR-2), de pe suprafața celulelor endoteliale. Prin urmare, bevacizumab blochează activitatea biologică a VEGF, inversează vascularizarea tumorilor, normalizează vascularizarea tumorală reziduală și inhibă formarea de noi vascularizații, prevenind astfel creșterea tumorii ( 80 ).
Structura sa tridimensională complexă are o greutate moleculară de 149 kDa; biodisponibilitatea sa este de 100% numai prin administrare intravenoasă, iar timpul său de înjumătățire de aproximativ 20 de zile (interval: 11–50 de zile) este compatibil cu frecvența chimioterapiei standard în CCRm, precum și pentru alte scheme chimioterapeutice în diferite tumori. Acest timp de înjumătățire favorabil se datorează profilurilor sale metabolice și de eliminare, care sunt comparabile cu IgG native, incapabile să lege VEGF. Este atacat inițial de enzimele proteolitice peste tot în organism, inclusiv celulele endoteliale și nu este eliminat în principal prin ficat sau rinichi, deoarece legătura IgG cu receptorul FcRn îi protejează de eliminare, conferind un timp de înjumătățire terminal lung. Valoarea clearance-ului bevacizumab de 0,231 l/die completează profilul său farmacocinetic, rezumând acel timp de înjumătățire inițial de 1.
În cadrul acestui concurs, terapia combinată bevacizumab plus DEHY își găsește un domeniu fertil de aplicare în clinici.
Strategiile de combinație antitumorale mai recente s-au dovedit a fi utile pentru a crește activitatea și eficacitatea clinică a bevacizumabului. În special, inhibitorii HIF-1 având activitate limitată ca agenți unici, s-au dovedit a îmbunătăți eficacitatea bevacizumabului prin contrastarea hipoxiei intratumorale pe care o induce prin creșterea genei dependente de HIF-1 în țesutul țintă. Modelele experimentale care testează bevacizumab în combinație cu inhibitorul HIF-1 topotecan au demonstrat că această asociere generează o inhibare profundă a activității transcripționale HIF-1, o inhibare mai semnificativă a proliferării decât bevacizumab singur și inducerea apoptozei pe care bevacizumab singur nu o poate induce. . În așteptarea unor rezultate suplimentare despre această strategie de combinație farmacologică, inhibarea expresiei HIF-1 poate fi atinsă fizic, datorită hipertermiei.
HT are un efect anti-cancer prin intermediul multiplelor mecanisme directe și indirecte, inclusiv inhibarea angiogenezei. HT poate explica această acțiune prin deteriorarea directă a celulelor endoteliale, vasodilatația care sporește reoxigenarea tumorii și prin scăderea consumului de oxigen ( 70 , 72 , 73 ).). Aceste mecanisme reduc hipoxia tumorală și, ulterior, expresia HIF-1 care joacă un rol central în reglarea angiogenezei și a metabolismului celular. Mai exact, HIF-1 este un factor de transcripție care declanșează expresia VEGF, cel mai puternic factor angiogenic și deplasează celulele către glicoliză, scăzând rata consumului de oxigen. Prin combinarea celor doi agenți, bevacizumab și HT, sinergismul de acțiune, scopul pe care îl împărtășesc și posibilitatea de a organiza administrări ulterioare cu un ciclu intermediar suplimentar de HT poate prelungi probabil și mai mult timpul de înjumătățire terminal al bevacizumab, astfel încât o acumulare majoră și sigură de medicamentul datorat vasodilatației HT poate apărea în districtul țintă. Mai mult, HT este capabilă să contrasteze expresia genei HIF-1 indusă de bevacizumab, conducând la un echilibru negativ stabil al acestui marker tumoral.
Acestea sunt probabil ipoteze pentru a explica mPFS mai lung decât controlul istoric (procesul NO16966) în populația noastră și ar putea, de asemenea, prezice date chiar mai bune despre mOS decât tratamentul standard de dovedit.
Din câte cunoștințele noastre, niciun autori nu a investigat posibilele avantaje clinice care decurg din combinația de bevacizumab plus FOLFOX-4 cu DEHY în mCC netratat. Într-un studiu pilot anterior, am evaluat bevacizumab-chimioterapia combinată cu DEHY la pacienții multi-tratați afectați de cancer colorectal, mamar și ovarian.
Datele noastre au demonstrat că DEHY poate îmbunătăți tratamentul pe bază de bevacizumab, în special îmbunătățirea răspunsului tumoral ( 78 ).
Pe baza posibilei interacțiuni biologice și clinice dintre efectele bevacizumab și DEHY, am efectuat un studiu pilot pentru a analiza eficacitatea bevacizumab plus FOLFOX-4 combinat cu DEHY la pacienții cu mCC netratați.
Rezultatele noastre au arătat că această combinație a determinat un control ridicat al bolii. Mai detaliat, am obținut un DCR de 95 și 89,5% la punctul de timp-1 și, respectiv, punctul de timp-2. Valoarea mediană a PFS a fost de 12,1 luni, în timp ce mediana OS a fost de 21,4 luni. Celălalt rezultat important a fost absența toxicității majore legate de DEHY.
Un alt rezultat al analizei noastre statistice Cox a fost descoperirea că pacienții cu tumori stângi de tip sălbatic KRAS au un risc dublu de a avea o PFS mai scurtă.
Prin urmare, studiul nostru sugerează că adăugarea DEHY la regimul de bevacizumab-FOLFOX-4 îmbunătățește eficacitatea tratamentului standard de aur, așa cum sa studiat în studiul clinic NO16966, printr-un control ridicat al bolii și un mPFS mai lung (raportul nostru: 12,1 luni vs istoric control: 9,4 luni) fără evenimente adverse suplimentare sau toxicitate legată de chimioterapie. Al doilea parametru clinic pe care l-am evaluat, DCR, nu poate fi comparat direct cu rata de răspuns (RR) în NO16966, unde nu a existat o referință specifică la timpi în cursul evaluărilor clinice. Am ales să studiem DCR ca o continuare firească a studiului nostru pilot anterior, în care am observat prin DCR boli stabilizate foarte promițătoare și răspunsuri obiective.
Deși NO16966 reprezintă o comparație istorică, rezultatele noastre susțin validitatea acestui studiu, deoarece caracteristicile inițiale ale pacienților din populația înscrisă, criteriile de includere și excludere și regimul de chimioterapie administrat sunt comparabile cu controlul istoric.
Mai mult decât atât, principalele limitări ale studiului nostru, dimensiunea mică a eșantionului și absența comparației cu un grup de control intern, nu ne-au permis să analizăm în mod adecvat mOS care, în raport cu datele mPFS, s-ar putea dovedi a fi mai lung decât tratamentul standard. .
În ciuda acestor aspecte, am reușit să ne concentrăm pe o populație omogenă de pacienți, iar rezultatele noastre reprezintă primele date clinice privind beneficiul potențial al DEHY în plus față de chimioterapia pe bază de bevacizumab. De asemenea, am demonstrat siguranța acestui tip de tratament combinat datorită utilizării specifice diferite a DEHY ca agent catalizator al vasodilatației și al absorbției medicamentului.
Concluzie
Bevacizumab plus FOLFOX-4 combinat cu DEHY ca terapie de primă linie la pacienții cu cancer de colon au demonstrat atât tolerabilitate, cât și eficacitate. Datele farmacocinetice ale bevacizumabului se vor împleti cu capacitatea DEHY de a reține medicamentele în zonele de tratament selectate, astfel încât eliminarea medicamentului să sufere o întârziere compatibilă cu rezultatele noastre ale principalelor obiective clinice. Mai mult, efectele lor opuse asupra expresiei HIF-1 joacă un rol cheie în controlul progresiei bolii și reprezintă un nou domeniu de cercetare în oncologie. Acest regim, așa cum a fost adoptat în studiul nostru, a demonstrat, de asemenea, că DEHY în combinație cu schemele de chimioterapie nu are toxicitate relevantă, este sigur și primește o conformitate acceptabilă de către pacienți. Un studiu randomizat va fi necesar în viitorul apropiat pentru a confirma în continuare aceste date.
Declarație de disponibilitate a datelor
Datele brute care susțin concluziile acestui articol vor fi puse la dispoziție de către autori, fără rezerve nejustificate.
Declarație de etică
Hipertermia este recunoscută și rambursată de strategia terapeutică a Sistemului de Sănătate Italian în asociere cu chimioterapie sau radioterapie în tratamentul tumorilor, fiind identificată de Clasificarea Internațională a Bolilor, Revizuirea a Noua, Modificarea Clinică (ICD-9-CM) cu codul 9985. În consecință , acest tratament nu are nevoie de un studiu clinic, ci doar de consimțământul informat semnat. Pacienții/participanții și-au furnizat consimțământul informat scris pentru a participa la acest studiu.
Contribuții ale autorului
Conceptualizare, GRa, CL și CG. Metodologie, SDS. Software, SDS, MP. Validare, FM. Analiză formală, MA. Ancheta, PM. Resurse, GL, CG. Redactare — pregătire originală a schiței, CL, ML. Scriere — revizuire și editare, ML. Vizualizare, AP, GRu, CF. Supraveghere, GRA, CG. Administrare proiect, GRa, CL. Toți autorii au contribuit la articol și au aprobat versiunea trimisă.
Conflict de interese
Autorii nu au nicio afiliere relevantă sau implicare financiară cu vreo organizație sau entitate cu un interes financiar sau un conflict financiar cu subiectul sau materialele discutate în manuscris.
Referințe
1.
Siegel RL, Miller KD. Statistica cancerului, 2019 . CA Cancer J Clin (2019) 69 :7–34. 10.3322/caac.21551 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2.
Gadaleta CD, Ranieri G. Chemoembolizarea trans-arterială ca terapie pentru tumorile hepatice: Noi dezvoltări clinice și sugestii pentru combinație cu inhibitori ai angiogenezei . Crit Rev Oncol (2011) 80 :40–53. 10.1016/j.critrevonc.2010.10.005 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3.
Lee WS, Yun SH, Chun HK, Lee WY, Yun HR, Kim J și colab.. Rezecția pulmonară pentru metastaze din cancerul colorectal: factori de prognostic și supraviețuire . Int J Colorectal Dis (2007) 22 :699–704. 10.1007/s00384-006-0218-2 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4.
Van Cutsem E, Nordlinger B, Adam R, Kohne CH, Pozzo C, Poston G și colab.. Către un consens pan-european privind tratamentul pacienților cu metastaze hepatice colorectale . Eur J Cancer (Oxford Engl 1990) (2006) 42 :2212–21. 10.1016/j.ejca.2006.04.012 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5.
Yoo PS, Lopez-Soler RI, Longo WE, Cha CH. Rezecția ficatului pentru cancerul colorectal metastatic la vârsta chimioterapiei neoadjuvante și bevacizumab . Clin Colorectal Cancer (2006) 6 :202–7. 10.3816/CCC.2006.n.036 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6.
Fong Y, Cohen AM, Fortner JG, Enker WE, Turnbull AD, Coit DG și colab.. Rezecția ficatului pentru metastaze colorectale . J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol (1997) 15 :938–46. 10.1200/jco.1997.15.3.938 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7.
Foster JH. Tratamentul bolii metastatice a ficatului: punctul de vedere al unui sceptic . Semin Liver Dis (1984) 4 :170–9. 10.1055/s-2008-1040656 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8.
Kabbinavar F, Hurwitz HI, Fehrenbacher L, Meropol NJ, Novotny WF, Lieberman G și colab.. Faza II, studiu randomizat care compară bevacizumab plus fluorouracil (FU)/leucovorin (LV) cu FU/LV numai la pacienții cu metastază cancer colorectal . J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol (2003) 21 :60–5. 10.1200/jco.2003.10.066 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9.
Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, Cartwright T, Hainsworth J, Heim W și colab.. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil și leucovorin pentru cancerul colorectal metastatic . New Engl J Med (2004) 350 :2335–42. 10.1056/NEJMoa032691 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10.
Kabbinavar FF, Hambleton J, Mass RD, Hurwitz HI, Bergsland E, Sarkar S. Analiza combinată a eficacității: adăugarea de bevacizumab la fluorouracil/leucovorin îmbunătățește supraviețuirea pacienților cu cancer colorectal metastatic . J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol (2005) 23 :3706–12. 10.1200/jco.2005.00.232 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11.
Kabbinavar FF, Schulz J, McCleod M, Patel T, Hamm JT, Hecht JR și colab.. Adăugarea de bevacizumab la fluorouracil în bolus și leucovorin în cancerul colorectal metastatic de primă linie: rezultatele unui studiu randomizat de fază II . J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol (2005) 23 :3697–705. 10.1200/jco.2005.05.112 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12.
Saltz LB, Clarke S, Diaz-Rubio E, Scheithauer W, Figer A, Wong R și colab.. Bevacizumab în combinație cu chimioterapia pe bază de oxaliplatină ca terapie de primă linie în cancerul colorectal metastatic: un studiu randomizat de fază III . J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol (2008) 26 :2013–9. 10.1200/jco.2007.14.9930 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13.
Falcone A, Ricci S, Brunetti I, Pfanner E, Allegrini G, Barbara C și colab.. Studiu de fază III cu fluorouracil infuzat, leucovorin, oxaliplatin și irinotecan (FOLFOXIRI) în comparație cu fluorouracil perfuzional, leucovorin și irinotecan ( FOLFIRI) ca tratament de primă linie pentru cancerul colorectal metastatic: Gruppo Oncologico Nord Ovest . J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol (2007) 25 :1670–6. 10.1200/jco.2006.09.0928 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14.
Souglakos J, Androulakis N, Syrigos K, Polyzos A, Ziras N, Athanasiadis A, și colab.. FOLFOXIRI (acid folinic, 5-fluorouracil, oxaliplatin și irinotecan) vs FOLFIRI (acid folinic, 5-fluorouracil și irinotecan) ca Tratament de primă linie în cancerul colorectal metastatic (MCC): un studiu multicentric randomizat de fază III de la Hellenic Oncology Research Group (HORG) . Br J Cancer (2006) 94 :798–805. 10.1038/sj.bjc.6603011 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15.
Grothey A, Van Cutsem E, Sobrero A, Siena S, Falcone A, Ychou M, et al.. Regorafenib monoterapie pentru cancerul colorectal metastatic tratat anterior (CORRECT): o fază 3 internațională, multicentrică, randomizată, controlată cu placebo proces . Lancet (Londra Anglia) (2013) 381 :303–12. 10.1016/s0140-6736(12)61900-x [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16.
Mayer RJ, Van Cutsem E, Falcone A, Yoshino T, Garcia-Carbonero R, Mizunuma N și colab.. Studiu randomizat al TAS-102 pentru cancerul colorectal metastatic refractar . New Engl J Med (2015) 372 :1909–19. 10.1056/NEJMoa1414325 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17.
Farquharson AL, Pranesh N, Witham G, Swindell R, Taylor MB, Renehan AG și colab.. Un studiu de fază II care evaluează utilizarea concomitentă a mitomicinei C și a capecitabinei la pacienții cu pseudomixom peritoneal avansat nerezecabil . Br J Cancer (2008) 99 :591–6. 10.1038/sj.bjc.6604522 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18.
Ferrara N, Gerber HP, LeCouter J. Biologia VEGF și receptorii săi . Nat Med (2003) 9 :669–76. 10.1038/nm0603-669 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19.
Divella R, Daniele A, DE Luca R, Simone M, Naglieri E, Savino E și colab.. Nivelurile circulante ale VEGF și CXCL1 sunt predictive ale organotropisminei metastatice la pacienții cu cancer colorectal . Anticancer Res (2017) 37 :4867–71. 10.21873/anticanres.11895 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20.
Ranieri G, Patruno R, Ruggieri E, Montemurro S, Valerio P, Ribatti D. Vascular endothelial growth factor (VEGF) as a target of bevacizumab in cancer: from the biology to the clinic . Curr Med Chem (2006) 13 :1845–57. 10.2174/092986706777585059 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21.
Ranieri G, Coviello M, Chiriatti A, Stea B, Montemurro S, Quaranta M și colab.. Evaluarea factorului de creștere a endoteliului vascular în diferite fracții sanguine ale pacienților cu cancer gastrointestinal și controale sănătoase . Oncol Rep (2004) 11 :435–9. 10.3892/or.11.2.435 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22.
Ranieri G, Coviello M, Patruno R, Valerio P, Martino D, Milella P și colab.. Concentrațiile factorului de creștere endotelial vascular în trombocitele activate cu plasmă bogate (P-APR) ale controalelor sănătoase și pacienților cu cancer colorectal . Oncol Rep (2004) 12 :817–20. 10.3892/or.12.4.817 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23.
Ferrara N, Hillan KJ, Gerber HP, Novotny W. Descoperirea și dezvoltarea bevacizumab, un anticorp anti-VEGF pentru tratarea cancerului . Nat Rev Drug Discovery (2004) 3 :391–400. 10.1038/nrd1381 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24.
Rapisarda A, Hollingshead M, Uranchimeg B, Bonomi CA, Borgel SD, Carter JP și colab.. Activitate antitumorală crescută a bevacizumab în combinație cu inhibarea factorului 1 inductibil de hipoxie . Mol Cancer Ther (2009) 8 :1867–77. 10.1158/1535-7163.mct-09-0274 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25.
Marisi G, Ulivi P, Scarpi E, Passardi A, Frassineti GL, Valgiusti M, et al.. HIF-1 alpha expression as a predictor of bevacizumab efficacy in metastatic colorectal cancer . J Clin Oncol (2015) 33 :601–1. 10.1200/jco.2015.33.3_suppl.601 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26.
Gordon MS, Margolin K, Talpaz M, Sledge GW, Jr., Holmgren E, Benjamin R și colab.. Faza I de siguranță și studiu farmacocinetic al factorului de creștere endotelial anti-vascular uman recombinant la pacienții cu cancer avansat . J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol (2001) 19 :843–50. 10.1200/jco.2001.19.3.843 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27.
Gillams A, Goldberg N, Ahmed M, Bale R, Breen D, Callstrom M, et al.. Ablația termică a metastazelor hepatice colorectale: o lucrare de poziție a unui grup internațional de experți în ablație, întâlnirea The Interventional Oncology Sans Frontieres 2013 . Eur Radiol (2015) 25 :3438–54. 10.1007/s00330-015-3779-z [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28.
Solbiati L, Ahmed M, Cova L, Ierace T, Brioschi M, Goldberg SN. Metastaze colorectale hepatice mici tratate cu ablație percutanată cu radiofrecvență: rata de răspuns local și supraviețuire pe termen lung, cu o urmărire de până la 10 ani . Radiologie (2012) 265 :958–68. 10.1148/radiol.12111851 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29.
Shady W, Petre EN, Gonen M, Erinjeri JP, Brown KT, Covey AM și colab.. Ablația percutanată cu radiofrecvență a metastazelor hepatice ale cancerului colorectal: factori care afectează rezultatele – O experiență de 10 ani la un singur centru . Radiologie (2016) 278 :601–11. 10.1148/radiol.2015142489 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30.
Hur H, Ko YT, Min BS, Kim KS, Choi JS, Sohn SK și colab.. Studiu comparativ al rezecției și ablației cu radiofrecvență în tratamentul metastazelor hepatice colorectale solitare . Am J Surg (2009) 197 :728–36. 10.1016/j.amjsurg.2008.04.013 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31.
Kanas GP, Taylor A, Primrose JN, Langeberg WJ, Kelsh MA, Mowat FS și colab.. Supraviețuirea după rezecția ficatului în cancerul colorectal metastatic: revizuire și meta-analiză a factorilor de prognostic . Clin Epidemiol (2012) 4 :283–301. 10.2147/clep.s34285 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]32.
Abdalla EK, Vauthey JN, Ellis LM, Ellis V, Pollock R, Broglio KR și colab.. Recidivă și rezultate după rezecția hepatică, ablația cu radiofrecvență și rezecția/ablația combinată pentru metastazele hepatice colorectale . Ann Surg (2004) 239 :818–25; discuţia 825-817. 10.1097/01.sla.0000128305.90650.71 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33.
Scheffer HJ, Vroomen LG, Nielsen K, van Tilborg AA, Comans EF, van Kuijk C și colab.. Boala metastatică a ficatului colorectal: eficacitatea electroporării ireversibile – un studiu clinic de fază II cu un singur braț (trial COLDFIRE-2) . BMC Cancer (2015) 15 :772. 10.1186/s12885-015-1736-5 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]34.
Gadaleta C, Catino A, Ranieri G, Fazio V, Gadaleta-Caldarola G, Cramarossa A, et al.. Terapia în un singur pas – fezabilitatea și siguranța chemoembolizării transarteriale simultane și ablației cu radiofrecvență pentru malignități hepatice . Vivo (Atena, Grecia) (2009) 23 :813–20. [ PubMed ] [ Google Scholar ]35.
Ranieri G, Laface C, Fazio V, De Ceglia D, Macina F, Gisone V, et al.. Tratamentul local cu electrochimioterapia percutanată profundă a diferitelor leziuni tumorale: ameliorarea durerii și răspunsul obiectiv rezultate dintr-un studiu observațional . Eur Rev Med Pharmacol Sci (2020) 24 :7764–75. 10.26355/eurrev_202007_22279. 10.26355/eurrev_202007_22279. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]36.
Ranieri G, Laface C. Chimioterapii loco -regionale și sistemice pentru tumorile hepato-pancreatice: tratamente integrate . Cancers (2020) 12 :2737. 10.3390/cancers12102737 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]37.
Benson, AB,3, Geschwind JF, Mulcahy MF, Rilling W, Siskin G, Wiseman G și colab.. Radioembolizare pentru metastaze hepatice: rezultate dintr-un studiu prospectiv de fază II multi-instituțional pe 151 de pacienți . Eur J Cancer (Oxford Engl 1990) (2013) 49 :3122–30. 10.1016/j.ejca.2013.05.012 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]38.
Hickey R, Lewandowski RJ, Prudhomme T, Ehrenwald E, Baigorri B, Critchfield J, și colab.. 90Y Radioembolization of Colorectal Hepatic Metastases Using Glass Microspheres: Safety and Survival Outcomes from a 531-Patient Multicenter Study . J Nuclear Med Off Publication Soc Nuclear Med (2016) 57 :665–71. 10.2967/jnumed.115.166082 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]39.
Kemeny N. Managementul metastazelor hepatice din cancerul colorectal . Oncol (Williston Park NY) (2006) 20 :1161–76, 1179; discuție 1179-1180, 1185-1166. [ PubMed ] [ Google Scholar ]40.
Kemeny N, Huang Y, Cohen AM, Shi W, Conti JA, Brennan MF și colab.. Infuzie arterială hepatică de chimioterapie după rezecția metastazelor hepatice din cancerul colorectal . New Engl J Med (1999) 341 :2039–48. 10.1056/nejm199912303412702 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]41.
Kemeny NE, Gonen M. Infuzie arterială hepatică după rezecția ficatului . New Engl J Med (2005) 352 :734–5. 10.1056/nejm200502173520723 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]42.
Fiorentini G, Aliberti C, Tilli M, Mulazzani L, Graziano F, Giordani P, și colab.. Infuzie intra-arterială de perle cu eluție de droguri încărcate cu irinotecan (DEBIRI) versus terapie intravenoasă (FOLFIRI) pentru metastazele hepatice din colorectal cancer: rezultatele finale ale unui studiu de fază III . Anticancer Res (2012) 32 :1387–95. [ PubMed ] [ Google Scholar ]43.
Martin RC, 2, Scoggins CR, Schreeder M, Rilling WS, Laing CJ, Tatum CM, și colab.. Studiu controlat randomizat de perle cu eluție de medicament irinotecan cu FOLFOX și bevacizumab simultan pentru pacienții cu metastaze limitate la ficat colorectal nerezecabil . Cancer (2015) 121 :3649–58. 10.1002/cncr.29534 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]44.
Goffredo V, Paradiso A, Ranieri G, Gadaleta CD. Ytriu-90 (90Y) în principalele terapii cu radionuclizi: o corelație de eficacitate între terapia cu radionuclizi ai receptorilor peptidici, radioimunoterapia și terapia cu radioembolizare transarterială. Zece ani de experiență (1999-2009) . Crit Rev Oncol (2011) 80 :393–410. 10.1016/j.critrevonc.2011.01.012 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]45.
Ranieri G, Laforgia M, Nardulli P, Ferraiuolo S, Molinari P, Marech I, et al.. Chimioterapia intra-arterială pe bază de oxaliplatin în metastazele ficatului de cancer colon-rectal: o revizuire de la farmacologie la aplicarea clinică . Cancers (2019) 11 :141. 10.3390/cancers11020141 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]46.
Ranieri G, Niccoli Asabella A, Altini C, Fazio V, Caporusso L, Marech I, et al.. Un studiu pilot care folosește injectarea hepatică intra-arterială de irinotecan cu perle cu eliberare a medicamentelor ca terapie de salvare la pacienții cu cancer colorectal metastatic hepatic fără implicare extrahepatică: prima experiență în sudul Italiei . OncoTargets Ther (2016) 9 :7527–35. 10.2147/ott.s112670 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]47.
. <ATCM-A9262009-E1A5-4B23-9E1F-1DC97FD9CF2A.pdf>.48.
Issels RD, Lindner LH, Verweij J, Wessalowski R, Reichardt P, Wust P și colab.. Efectul chimioterapiei neoadjuvante plus hipertermie regională asupra rezultatelor pe termen lung printre pacienții cu sarcom localizat de țesut moale cu risc ridicat: EORTC 62961 -ESHO 95 Studiu clinic randomizat . JAMA Oncol (2018) 4 :483–92. 10.1001/jamaoncol.2017.4996 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]49.
Franckena M, Stalpers LJ, Koper PC, Wiggenraad RG, Hoogenraad WJ, van Dijk JD și colab.. Îmbunătățirea pe termen lung a rezultatului tratamentului după radioterapie și hipertermie în cancerul de col uterin avansat locoregional: o actualizare a studiului Dutch Deep Hyperthermia Trial . Int J Radiat Oncol Biol Phys (2008) 70 :1176–82. 10.1016/j.ijrobp.2007.07.2348 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]50.
Issels RD, Lindner LH, Verweij J, Wust P, Reichardt P, Schem BC și colab.. Chimioterapia neo-adjuvantă singură sau cu hipertermie regională pentru sarcomul țesuturilor moi cu risc înalt localizat: un studiu multicentric randomizat de fază 3 . Lancet Oncol (2010) 11 :561–70. 10.1016/s1470-2045(10)70071-1 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]51.
Jones EL, Oleson JR, Prosnitz LR, Samulski TV, Vujaskovic Z, Yu D și colab.. Studiu randomizat de hipertermie și radiații pentru tumorile superficiale . J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol (2005) 23 :3079–85. 10.1200/jco.2005.05.520 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]52.
Sneed PK, Stauffer PR, McDermott MW, Diederich CJ, Lamborn KR, Prados MD și colab.. Beneficiul de supraviețuire al hipertermiei într-un studiu prospectiv randomizat de boost brahiterapie +/- hipertermie pentru glioblastom multiform . Int J Radiat Oncol Biol Phys (1998) 40 :287–95. 10.1016/s0360-3016(97)00731-1 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]53.
Bakker A, van der Zee J, van Tienhoven G, Kok HP. Temperatura și doza termică în timpul radioterapiei și hipertermiei pentru cancerul de sân recurent sunt legate de rezultatul clinic și toxicitatea termică: o revizuire sistematică . Int J Hyperth (2019) 36 :1024–39. 10.1080/02656736.2019.1665718 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]54.
Bakker A, van der Zee J, van Tienhoven G, Kok HP, Rasch CRN, Crezee H. Temperatura și doza termică în timpul radioterapiei și hipertermiei pentru cancerul de sân recurent sunt legate de rezultatul clinic și toxicitatea termică: o revizuire sistematică . Int J Hyperth (2019) 36 :1024–39. 10.80/02656736.2019.1665718 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]55.
Falk MH, Issels RD. Hipertermia în oncologie . Int J Hyperthermia Off J Eur Soc Hyperthermic Oncol North Am Hyperthermia Group (2001) 17 :1–18. 10.1080/02656730150201552 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]56.
Gadaleta-Caldarola G, Infusino S, Galise I, Ranieri G, Vinciarelli G, Fazio V, et al.. Sorafenib and locoregional deep electro-hyperthermia in advanced hepatocellular carcinoma: A phase II study . Oncol Lett (2014) 8 :1783–7. 10.3892/ol.2014.2376 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]57.
van der Zee J, Gonzalez Gonzalez D, van Rhoon GC, van Dijk JD, van Putten WL, Hart AA. Comparația dintre radioterapie în monoterapie cu radioterapia plus hipertermie în tumorile pelvine local avansate: un studiu prospectiv, randomizat, multicentric. Grupul olandez de hipertermie profundă . Lancet (Londra Anglia) (2000) 355 :1119–25. 10.1016/s0140-6736(00)02059-6 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]58.
Koutcher JA, Barnett D, Kornblith AB, Cowburn D, Brady TJ, Gerweck LE. Relația dintre modificările pH-ului și ale stării energetice cu fracția celulară hipoxică și sensibilitatea la hipertermie . Int J Radiat Oncol Biol Phys (1990) 18 :1429–35. 10.1016/0360-3016(90)90318-e [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]59.
Roti Roti JL. Răspunsuri celulare la hipertermie (40-46 grade C): distrugerea celulelor și evenimente moleculare . Int J Hyperthermia Off J Eur Soc Hyperthermic Oncol North Am Hyperthermia Group (2008) 24 :3–15. 10.1080/02656730701769841 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]60.
Oei AL, Vriend LE, Crezee J, Franken NA, Krawczyk PM. Efectele hipertermiei asupra căilor de reparare a ADN-ului: un tratament pentru a le inhiba pe toate . Radiat Oncol (Londra Anglia) (2015) 10 :165. 10.1186/s13014-015-0462-0 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]61.
Hildebrandt B, Wust P, Ahlers O, Dieing A, Sreenivasa G, Kerner T și colab.. Baza celulară și moleculară a hipertermiei . Crit Rev Oncol (2002) 43 :33–56. 10.1016/s1040-8428(01)00179-2 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]62.
Hurwitz MD. Terapia termică de astăzi: nu hipertermia tatălui tău: provocări și oportunități în aplicarea hipertermiei pentru pacientul cu cancer din secolul 21 . Am J Clin Oncol (2010) 33 :96–100. 10.1097/COC.0b013e3181817a75 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]63.
Krawczyk PM, Eppink B, Essers J, Stap J, Rodermond H, Odijk H și colab.. Hipertermia ușoară inhibă recombinarea omoloagă, induce degradarea BRCA2 și sensibilizează celulele canceroase la inhibarea poli (ADP-riboză) polimerazei-1 . Proc Natl Acad Sci U States America (2011) 108 :9851–6. 10.1073/pnas.1101053108 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]64.
Kusumoto T, Holden SA, Ara G, Teicher BA. Hipertermie și complexe de platină: timp între tratamente și sinergie in vitro și in vivo . Int J Hyperthermia Off J Eur Soc Hyperthermic Oncol North Am Hyperthermia Group (1995) 11 :575–86. 10.3109/02656739509022491 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]65.
Urano M, Ling CC. Creșterea termică a citotoxicității melfalanului și oxaliplatinei in vitro . Int J Hyperthermia Off J Eur Soc Hyperthermic Oncol North Am Hyperthermia Group (2002) 18 :307–15. 10.1080/02656730210123534 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]66.
Maeta M, Sawata T, Kaibara N. Efectele hipertermiei asupra metabolismului 5-fluorouracilului in vitro . Int J Hyperthermia Off J Eur Soc Hyperthermic Oncol North Am Hyperthermia Group (1993) 9 :105–13. 10.3109/02656739309061483 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]67.
Roca C, Primo L, Valdembri D, Cividalli A, Declerck P, Carmeliet P, et al.. Hyperthermia inhibits angiogenesis by a plasminogen activator inhibitor 1-dependent mechanism . Cancer Res (2003) 63 :1500–7. [ PubMed ] [ Google Scholar ]68.
Ammendola M, Currò G, Memeo R, Curto LS, Luposella M, Zuccalà V, et al.. Targeting Stem Cells with Hyperthermia: Translational Relevance in Cancer Patients . Oncologie (2020) 98 :755–62. 10.1159/000509039. 10.1159/000509039. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]69.
Dewhirst MW, Lee CT, Ashcraft KA. Viitorul biologiei în conducerea domeniului hipertermiei . Int J Hyperthermia Off J Eur Soc Hyperthermic Oncol North Am Hyperthermia Group (2016) 32 :4–13. 10.3109/02656736.2015.1091093 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]70.
Streffer C. Modificări metabolice în timpul și după hipertermie . Int J Hyperthermia Off J Eur Soc Hyperthermic Oncol North Am Hyperthermia Group (1985) 1 :305–19. 10.3109/02656738509029295 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]71.
Fiorentini G, Szasz A. Hipertermia astăzi: energia electrică, o nouă oportunitate în tratamentul cancerului . J Cancer Res Ther (2006) 2 :41–6. 10.4103/0973-1482.25848 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]72.
Moon EJ, Sonveaux P, Porporato PE, Danhier P, Gallez B, Batinic-Haberle I, et al.. Producția de specii reactive de oxigen mediată de NADPH oxidază activează factorul 1 inductibil de hipoxie (HIF-1) prin calea ERK dupa tratamentul hipertermiei . Proc Natl Acad Sci U States America (2010) 107 :20477–82. 10.1073/pnas.1006646107 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]73.
Song CW, Park H, Griffin RJ. Îmbunătățirea oxigenării tumorii prin hipertermie ușoară . Radiat Res (2001) 155 :515–28. 10.1667/0033-7587(2001)155[0515:iotobm]2.0.co;2 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]74.
Lee SY, Szigeti GP, Szasz AM. Hipertermia oncologică: dozarea corectă în aplicații clinice . Int J Oncol (2019) 54 :627–43. 10.3892/ijo.2018.4645 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]75.
Hegyi G, Szasz O, Szasz A. Oncothermia: o nouă paradigmă și metodă promițătoare în terapiile cancerului . Acupunctura Electro-therapeut Res (2013) 38 :161–97. 10.3727/036012913×13831832269243 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]76.
Szasz AM, Minnaar CA, Szentmártoni G, Szigeti GP, Dank M. Review of the Clinical Evidences Modulated Electro-Hyperthermia (mEHT) Method: An Update for the Practicing Oncologist . Front Oncol (2019) 9 :1012. 10.3389/fonc.2019.01012 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]77.
Ou J, Zhu X, Chen P, Du Y, Lu Y, Peng X și colab.. Un studiu randomizat de fază II de cea mai bună îngrijire de susținere cu sau fără hipertermie și vitamina C pentru pretratate intens, avansate, refractare non-mice – cancer pulmonar cu celule . J Advanced Res (2020) 24 :175–82. 10.1016/j.jare.2020.03.004 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]78.
Ranieri G, Ferrari C, Di Palo A, Marech I, Porcelli M, Falagario G și colab.. Chimioterapia pe bază de bevacizumab combinată cu hipertermia capacitivă profundă regională la pacienții cu cancer metastatic: un studiu pilot . Int J Mol Sci (2017) 18 :1458. 10.3390/ijms18071458 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]79.
Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J, Schwartz LH, Sargent D, Ford R și colab.. Noi criterii de evaluare a răspunsului în tumorile solide: ghid RECIST revizuit (versiunea 1.1) . Eur J Cancer (Oxford Engl 1990) (2009) 45 :228–47. 10.1016/j.ejca.2008.10.026 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]80.
Laforgia M, Calabrò C, Scattone A, Laface C, Porcelli M, Gadaleta CD, et al.. Pharmacotherapy in Mast Cell Leukemia . Expert Opin Pharmacother (2020) 21 :1059–69. 10.1080/14656566.2020.1744566 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Articole de la
Frontiers in Oncology sunt furnizate aici prin amabilitatea
Frontiers Media SA
TRATAMENTE CANCER EFICIENTE, NON - toxice 
