Un studiu pilot al silimarinei ca supliment pentru reducerea toxicității la pacienții cu cancer colorectal metastatic tratați cu FOLFIRI Plus Bevacizumab de primă linie

Oncol Res. 2021; 28(7-8): 801–809. doi:  10.3727/096504021X16218531628569 PMC8420909 PMID: 34030768

Tsung-Kun Chang , ^* † Tzu-Chieh Yin , ^‡ § Wei-Chih Su , ^* † Hsiang-Lin Tsai , ^* ¶ Ching-Wen Huang , ^* ¶ Yen-Cheng Chen , 

^* Ching-Chun Li , ^* Po-Jung Chen , ^* Cheng-Jen Ma , ^* § Kuo-Hsiang Chuang , ^# Tian-Lu Cheng , ^** și 

Jaw-Yuan Wang ^{* † ¶ †† ‡‡ §§}

Informații despre autor Informații privind drepturile de autor și licență Declinare a răspunderii

Abstract

Irinotecanul, un inhibitor al topoizomerazei, este un agent citotoxic comun prescris pacienților cu cancer colorectal metastatic (mCRC). Diareea este cel mai frecvent eveniment advers (AE). Mecanismul de bază al diareei induse de irinotecan este afectarea mucoasei intestinale cauzată de SN-38 (metabolitul activ al irinotecanului) hidrolizat din SN-38G (metabolit inactiv) de către β-glucuronidază bacteriană (βG). Potrivit unui studiu pe animale, silimarina reduce activitatea βG bacteriană fără a afecta eficacitatea antitumorală. Am efectuat un studiu pilot prospectiv deschis pentru a evalua efectul silimarinei ca supliment în reducerea toxicității la pacienții cu mCRC supuși chimioterapiei pe bază de irinotecan. Am înrolat și randomizat 70 de pacienți mCRC care au primit FOLFIRI de primă linie (5-fluorouracil/leucovorin/irinotecan) plus bevacizumab. În fiecare ciclu de tratament, grupului de studiu i s-au administrat capsule de silimarină (150 mg) de trei ori pe zi timp de 7 zile. Grupul de studiu a prezentat mai puține reacții adverse în diaree (5,7% față de 14,6%,p  = 0,002) și greață (27,0% vs. 40,2%, p  = 0,005) în comparație cu lotul martor, dar nu au fost observate diferențe semnificative în toxicitățile hepatice. În concluzie, administrarea concomitentă de silimarină este o suplimentare potențială eficientă pentru reducerea toxicității la pacienții cu mCRC supuși FOLFIRI de primă linie plus bevacizumab, în ​​special în diaree și greață.

INTRODUCERE

Irinotecanul, un inhibitor al topoizomerazei care întrerupe replicarea acidului dezoxiribonucleic (ADN) în celulele canceroase, este un agent citotoxic prescris în mod obișnuit pacienților cu cancer colorectal metastatic (mCRC). Cea mai frecventă reacție adversă la irinotecan este supresia măduvei osoase prin anemie (60% până la 97%), leucopenia (63% până la 96%), trombocitopenia (96%) și neutropenia (30% până la 96%), care este urmată de diaree (târzie: 83% până la 88%; precoce: 43% până la 51%) ¹. Astfel de evenimente adverse (EA) pot interfera cu cursul de tratament al pacientului și cu calitatea vieții. Diareea indusă de irinotecan este de două tipuri: debut precoce (începând în 24 de ore), care este ușoară, tranzitorie și face parte dintr-un sindrom colinergic mai larg care poate fi prevenit prin administrarea intravenoasă de atropină și diaree cu debut întârziat (începând după mai mult de 24 h de perfuzie), care pare a fi multifactorială și include dismotilitate și factori secretori ^2,3 . Mecanismul de bază al diareei întârziate indusă de irinotecan este afectarea mucoasei intestinale cauzată de SN-38 (metabolitul activ al irinotecanului), care este hidrolizat din SN-38G (metabolitul inactiv) de către β-glucuronidază bacteriană (βG) ^{4-8 .}. În prezent, microflora bacteriană intestinală este unul dintre motivele care provoacă leziuni ale mucoasei intestinale datorită capacității lor de a transforma SN-38G în SN-38 în lumenul intestinal. Astfel, metodele de eradicare a microflorei intestinale sau de reducere a activității βG bacteriene intestinale par a fi un mecanism rezonabil de reducere a acestei capacități de transformare. Takasuna și colab. au raportat utilizarea penicilinei plus streptomicina pentru a reduce acumularea de SN-38 în intestinul gros al unui șobolan ⁹ . De asemenea, Kehrer et al. au raportat o toxicitate intestinală redusă indusă de irinotecan după prescrierea neomicinei în formă orală la șapte pacienți colorectali ¹⁰. Cheng şi colab. a sugerat că TCH-3562, un alt inhibitor al βG, a avut efecte protectoare împotriva diareei induse de irinotecan fără a interfera cu eficacitatea terapeutică a irinotecanului la șoarecii purtători de tumori ¹¹ .

Silimarina este un extract complex de bioflavonoizi din Silybum marianum Gaertneri (denumire comună: ciulinul de lapte) compus din diverși flavonolignani și descoperit în 1952 ¹² . Produsele standardizate de silimarină trebuie să aibă un conținut de silimarină de 30%-65%, care este compus din 20%-45% silichristin și silidianin, 40%-65% silibine A și B și 10%-20% izosilibine A și B ¹³ . Acest compus a fost folosit de mai bine de 2.000 de ani pentru a trata ciroza și hepatita și pentru a proteja ficatul împotriva toxinelor. Diverse studii efectuate la animale și la oameni au confirmat că silimarina și în special ingredientul său activ, silibina, exercită efecte antioxidante proeminente prin eliminarea radicalilor liberi și inhibarea peroxidării lipidelor ^{14,15 .}. Silimarina inhibă peroxidarea lipidelor și exercită efecte antioxidante, antiinflamatorii, antifibrotice, imunomodulatoare și de stabilizare a membranei; de asemenea, este capabil să regenereze ficatul în modele experimentale de boli hepatice ¹⁶ .

Kim şi colab. a arătat că silibina, un compus al silimarinei, a inhibat activitatea βG în bacteriile intestinale de șobolan, HGU-1 și HGU-2 și Escherichia coli HB101 în mod necompetitiv ¹⁷ . Mai mult, expresia βG în fecalele unui individ sănătos și al unui individ cu cancer de colon a fost, de asemenea, inhibată de silibină și silimarină. Silimarina a fost folosită ca antioxidant pentru a trata bolile hepatice de mulți ani și este bine tolerată și sigură de prescris ¹⁴. Din cunoștințele noastre, nu există niciun raport de caz sau studiu clinic care să analizeze efectul silimarinei ca supliment la pacienții cu mCRC tratați cu terapie pe bază de irinotecan. Aici, am efectuat un studiu pilot prospectiv deschis pentru a evalua efectul silimarinei suplimentare la pacienții cu mCRC tratați cu chimioterapie pe bază de irinotecan.

Mergi la:

MATERIALE ȘI METODE

Designul studiului și etica

Prezentul studiu, un studiu pilot prospectiv deschis, a fost aprobat de consiliul de evaluare instituțional al spitalului nostru [KMUHIRB-F(II)-20160038] și înregistrat pe ClinicalTrials.gov (identificator: NCT03130634 ) înainte ca participanții să fie înrolați. Au fost respectate Declarația de la Helsinki și Consiliul internațional pentru armonizare-practică de cercetare clinică (ICH-GCP). Toate evaluările au fost efectuate la spitalul nostru din septembrie 2016 până în iulie 2019. A fost obținut consimțământul informat scris de la fiecare pacient înainte de screening.

Estimarea dimensiunii eșantionului

Fiecare pacient a avut șase cicluri de terapie și am luat AE în fiecare ciclu ca un singur eveniment (EA per ciclu). Pe baza datelor noastre preliminare nepublicate, ipoteza nulă [H(0)] și alternativa [H(A)] au fost următoarele: H(0) – absența oricărui grad de diaree la 85% dintre pacienți; H(A) – absența oricărui grad de diaree la 94% dintre pacienți. Au fost necesare trei sute șaizeci și două de eșantioane (181 de cicluri în fiecare grup) pentru a obține o putere de 80% pentru a detecta o diferență între proporțiile grupului (pentru orice grad de diaree) de 9% la nivelul de semnificație de 0,05 ¹⁸ . Proporția de pacienți fără diaree de grad în grupul de studiu a fost presupusă a fi de 85% în ipoteza nulă și de 94% în ipoteza alternativă. Proporția pacienților fără diaree de grad în grupul de control a fost de 85%. Statistica de test utilizată a fost cea cu două fețeZ -test cu varianță combinată. Din cauza neeligibilității așteptate de 15%, numărul propus de probe a fost de 416. În cele din urmă, am înrolat 70 de pacienți, despre care am presupus că au furnizat 420 de cicluri de tratament pentru analiză statistică. Toate analizele au fost efectuate pe bază de intenție de tratare.

Participanții la studiu

O diagramă de flux de studiu este prezentată înfigura 1. Un total de 70 de pacienți mCRC au fost repartizați în mod egal în grupuri de studiu și de control între septembrie 2016 și iulie 2019. Participanții au fost randomizați folosind plicuri sigilate, opace, numerotate individual. Plicurile au conținut fișe de date cu informații despre alocarea grupului și un număr de randomizare generat de un statistician cu SAS 9.4 (SAS Institute, Cary, NC, SUA).

figura 1

Studiu diagrama fluxului pacienților cu mCRC.

Criterii de eligibilitate

Criteriile de includere au fost definite după cum urmează: (1) vârsta între 20 și 80 de ani și (2) pacienții confirmați cu mCRC programați să primească terapie sistemică de primă linie cu FOLFIRI plus bevacizumab. Au fost excluse pacienții cu următoarele criterii: (1) gravide sau care alăptează; (2) alergie, sensibilitate sau contraindicație la irinotecan, silimarină sau orice ingredient al medicamentelor utilizate în studiu; (3) hepatită virală sau purtător sau afectare a funcției hepatice cu etiologie necunoscută; (4) o comorbiditate severă; sau (5) Starea de performanță a Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) egală sau mai mare de 3 ¹⁹ .

Medicamente de investigație

Conform ghidului de tratament din spitalul nostru, regimul recomandat de chimioterapie de primă linie este FOLFIRI. În acest studiu, toți pacienții au primit și bevacizumab ca terapie biologică. În cadrul nostru de tratament, toți pacienții cu mCRC au fost spitalizați la fiecare 14 zile și au primit șase cicluri de terapie biologică cu bevacizumab (5 mg/kg), urmată de regimul standard FOLFIRI la o doză de 180 mg/m ² irinotecan și 200 mg/m ² leucovorină ca perfuzie intravenoasă timp de 2 ore urmată de fluorouracil (2800 mg/ ^m2sub formă de perfuzie intravenoasă pe o perioadă de 46 de ore). Atropină profilactică 0,25 mg a fost prescrisă chiar înainte de perfuzia de irinotecan pentru a preveni sindromul colinergic acut pentru fiecare pacient. Conform observațiilor noastre clinice, cele mai multe toxicități cu debut întârziat se vor dezvolta în decurs de 7 zile după perfuzia cu FOLFIRI. Prin urmare, am presupus să prescriem silimarină pentru o durată de 7 zile, iar doza de silimarină a fost de 150 mg de trei ori pe zi, conform prospectului. La începutul fiecărui ciclu (adică, la începutul chimioterapiei), o capsulă de silimarină (150 mg) a fost administrată oral de trei ori pe zi timp de 7 zile grupului de studiu, în timp ce grupul de control a primit doar FOLFIRI plus bevacizumab. Capsulele NutriMate silimarină (300 mg Extr. Fructus Cardui Mariae extract echivalent cu 150 mg silimarină) au fost produse de Taiwan Biotech Co. Ltd.

Obiectiv primar și secundar

Obiectivul principal a fost incidența toxicităților gastrointestinale (GI). EA au fost monitorizate și clasificate conform criteriilor comune de terminologie pentru evenimentele adverse versiunea 4.03 ( https://ctep.cancer.gov/protocoldevelopment/electronic_applications/ctc.htm ) ale Institutului Național al Cancerului. Obiectivele secundare au fost supraviețuirea mediană fără progresie (PFS) și supraviețuirea globală (SG) a acestor pacienți. Toate datele analizate au fost aduse din fișa medicală. Rezultatele raportate de pacient au fost colectate prin dosarele medicale prin vizite în ambulatoriu sau contact telefonic. A fost înregistrată și doza de medicamente antidiareice suplimentare. Jurnalul pacientului și complianța medicamentului studiat nu au fost evaluate.

Evaluarea siguranței

Următorii parametri și evenimente legate de siguranță au fost înregistrate și evaluate pentru ambele grupuri în rândul spitalizărilor din fiecare ciclu în timpul perioadei de studiu: semne vitale, medicamente concomitente și AE apărute după administrarea medicamentelor investigate. Dacă au apărut reacții adverse severe (de grad egal sau mai mare de 3), chimioterapia și medicamentele concomitente trebuiau amânate până când gradul EA a fost atenuat la egal sau mai mic de 2. Pacienții au primit îngrijire de susținere completă în timpul studiului, inclusiv medicamente antidiareice. (loperamid, diosmectită, mepenzolat și diciclomină), antiemetice și analgezice atunci când este cazul ca standard de îngrijire.

Analize statistice

PFS a fost definită ca timpul scurs între primul tratament și progresia documentată a bolii sau decesul unui pacient. OS a fost definită ca timpul scurs între primul tratament și decesul unui pacient din orice cauză. Variabilele continue au fost reprezentate ca medii ± abateri standard, iar variabilele dihotomice ca numere și valori procentuale. Toate analizele statistice au fost efectuate folosind SPSS 21.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, SUA). Profilurile pacienților și rezultatele AE au fost comparate utilizând testul chi-pătrat Pearson, ratele de supraviețuire au fost estimate folosind metoda Kaplan-Meier, iar testul de rang log a fost utilizat pentru a compara distribuțiile de timp până la eveniment. O valoare de p < 0,05 a fost considerată semnificativă statistic.

Mergi la:

REZULTATE

Șaptezeci de pacienți mCRC au fost înrolați și randomizați în mod egal în fiecare grup. Profilurile clinice ale șapte pacienți cu mCRC sunt rezumate întabelul 1. Vârsta medie a pacienților a fost de 60,5 ani (interval de la 24 la 83), iar 62,9% erau femei. Au existat 72,9% dintre pacienții cu CRCm cu cancer de colon stânga, iar cel mai frecvent loc metastatic a fost ficatul (38,6%), urmat de plămâni (12,9%) și ganglionii limfatici la distanță (11,4%), iar 22,9% dintre pacienți au prezentat cel puțin două situsuri metastatice. Celelalte locuri metastatice au inclus glanda suprarenală, ovar, splina, prostată și vezica urinară. Starea de performanță ECOG a fost mai bună în grupul de control ( p  = 0,003), dar toți pacienții cu mCRC erau potriviți pentru a primi chimioterapie și 90% dintre ei au trecut complet prin terapia în șase cicluri. Profilurile genetice colectabile somatice, germinale și tumorale au evidențiat diferențe nesemnificative între cele două grupuri în ceea ce privește mutația BRAF (2,9% față de 11,8%,p  = 0,163), genotipul UGT1A1 mutant (28,6% vs. 22,9%, p  = 0,314) și expresia pozitivă a receptorului factorului de creștere epidermic (100,0% vs. 97,1%, p  = 0,484), dar grupul de studiu a avut o frecvență mai mare de Mutație KRAS decât a făcut-o grupul de control (74,3% vs. 35,3%, p  = 0,001).

tabelul 1

Profilele pacientului

	Studiu [ n (%)]	Control [ n (%)]	Toate [ n (%)]	p Valoare
Pacienții	35	35	70
Vârstă				0,918
Medie (SD)	61,5 (9,8)	61,2 (13,0)	60,9 (11,6)
Mediană (interval)	61 (40–79)	61 (24–83)	60,5 (24–83)
Gen				1.000
Masculin	13 (37,1%)	13 (37,1%)	26 (27,1%)
Femeie	22 (62,9%)	22 (62,9%)	44 (62,9%)
Locul tumorii primare				0,788
Dreapta	10 (28,6%)	9 (25,7%)	19 (27,1%)
Stânga	25 (71,4%)	26 (74,3%)	51 (72,9%)
Locul metastatic				0,812
Ficat	13 (37,1%)	14 (40,0%)	27 (38,6%)
Plămân	6 (17,1%)	3 (8,6%)	9 (12,9%)
Ganglioni limfatici la distanță	3 (8,6%)	5 (14,3%)	8 (11,4%)
Os	1 (2,9%)	2 (5,7%)	3 (4,3%)
Alte	3 (8,6%)	4 (11,4%)	7 (10,0%)
Multiplu	9 (25,7%)	7 (20,0%)	16 (22,9%)
Starea de performanță ECOG				0,003
0	4 (11,4%)	15 (42,9%)	19 (27,1%)
1	31 (88,6%)	20 (57,1%)	51 (72,9%)
Statutul KRAS				0,001
Sălbatic	9 (25,7%)	22 (64,7%)	31 (44,9%)
Mutant	26 (74,3%)	12 (35,3%)	38 (55,1%)
Statutul BRAF				0,163
Sălbatic	33 (97,1%)	30 (88,2%)	63 (92,6%)
Mutant	1 (2,9%)	4 (11,8%)	5 (7,4%)
Nu există date	1	1	2
Starea UGT1A1				0,314
Sălbatic (6/6)	25 (71,4%)	27 (77,1%)	52 (74,3%)
Mutant (6/7)	10 (28,6%)	8 (22,9%)	18 (25,7%)
starea EGFR				0,484
Pozitiv	35 (100,0%)	34 (7,1%)	69 (98,6%)
Negativ	0 (0,0)	1 (2,9%)	1 (1,4%)

Deschide într-o fereastră separată

Abrevieri: SD, abatere standard; ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group; EGFR, receptorul factorului de creștere epidermic.

Treizeci și doi de pacienți din grupul de studiu au finalizat cele șase cicluri de tratament, care au numărat 192 de eșantioane. Treizeci și unu de pacienți din grupul de control au finalizat cele șase cicluri, care au numărat 186 de probe. Trei pacienți din grupul de studiu și patru pacienți din grupul de control nu au putut finaliza șase cicluri de tratament. În funcție de baza intenției de a trata, am numărat și ciclurile de tratament finalizate ale acestor șapte pacienți pentru o analiză ulterioară. În rezultat, grupul de studiu a avut 204 eșantioane, iar grupul de control a avut 199 de eșantioane pentru analize statistice ulterioare.

Deoarece apariția reacțiilor adverse severe (grad egal sau mai mare de 3) a fost limitată (masa 2), severitatea AE ar putea fi comparată între două grupuri. Au fost comparate și analizate incidența oricăror EA de grad (Tabelul 3). Dintre toxicitățile gastrointestinale, grupul de studiu a avut mai puține diaree (5,4% față de 14,6%, p  = 0,002) și greață (27,0% față de 40,2%, p  = 0,005) decât grupul de control. Grupul de studiu a avut mai puțină leucopenie (25,5% vs. 36,7%, p  = 0,015) dar mai multă anemie (78,4% vs. 65,8%, p  = 0,005) decât grupul de control în rândul toxicităților hematologice. Nu s-au observat diferențe statistice în cele două grupuri în ceea ce privește simptomele vărsăturilor și toxicitățile hepatice (toate p  > 0,005).

masa 2

Evenimente adverse la 70 de pacienți mCRC

Evenimente adverse	Nota 0	Gradul 1	Clasa 2	Clasa 3	Clasa 4
Studiu [ n (%)]	Control [ n (%)]	Studiu [ n (%)]	Control [ n (%)]	Studiu [ n (%)]	Control [ n (%)]	Studiu [ n (%)]	Control [ n (%)]	Studiu [ n (%)]	Control [ n (%)]
Toxicități gastrointestinale
Diaree	193 (94,6)	170 (85,4)	7 (3,4)	17 (8,5)	4 (2,0)	8 (4,0)	0	4 (2,0)	0	0
Greaţă	149 (73,0)	119 (66,5)	48 (23,5)	62 (31,2)	7 (3,4)	16 (8,0)	0	2 (1,0)	0	0
Vărsături	181 (88,7)	168 (48,1)	15 (7,4)	15 (7,5)	8 (3,9)	13 (6,5)	0	3 (1,5)	0	0
Toxicități hepatice
Nivel SGOT crescut	168 (82,4)	173 (86,9)	31 (15,2)	21 (10,6)	5 (2,5)	3 (1,5)	0	1 (0,5)	0	1 (0,5)
Nivel SGPT crescut	175 (85,8)	173 (86,9)	27 (13,2)	24 (12,1)	2 (1,0)	0	0	1 (0,5)	0	1 (0,5)
Toxicități hematologice
Leucopenie	152 (74,5)	126 (63,3)	41 (20,1)	47 (23,6)	11 (5,4)	25 (12,6)	0	1 (0,5)	0	0
Anemie	44 (21,6)	68 (34,2)	115 (56,4)	98 (49,2)	45 (22,1)	33 (16,6)	0	0	0	0

Deschide într-o fereastră separată

Abrevieri: SGOT, transaminaza oxaloacetic glutamic seric; SGPT, transaminaza piruvică glutamică serică.

Tabelul 3

Rata de apariție a toxicității între două grupuri

Evenimente adverse	Studiu	Control	p Valoare
Toxicități gastrointestinale
Diaree			0,002
da	11 (5,4%)	29 (14,6%)
Nu	193 (94,6%)	170 (85,4%)
Greaţă			0,005
da	55 (27,0%)	80 (40,2%)
Nu	149 (73,0%)	119 (59,8%)
Vărsături			0,205
da	23 (11,3%)	31 (15,6%)
Nu	181 (88,7%)	168 (84,4%)
Toxicități hepatice
Nivel SGOT crescut			0,202
da	36 (17,6%)	26 (13,1%)
Nu	168 (82,4%)	173 (86,9%)
Nivel SGPT crescut			0,737
da	29 (14,2%)	26 (13,1%)
Nu	175 (85,8%)	173 (86,9%)
Toxicități hematologice
Leucopenie			0,015
da	52 (25,5%)	73 (36,7%)
Nu	152 (74,5%)	126 (63,3%)
Anemie			0,005
da	160 (78,4%)	131 (65,8%)
Nu	44 (21,6%)	68 (34,2%)

Deschide într-o fereastră separată

Abrevieri: SGOT, transaminaza oxaloacetic glutamic seric; SGPT, transaminaza piruvică glutamică serică.

Mediana PFS între două grupuri a fost de 12,6 luni [interval de încredere (IC): 95%: 10,0–15,2] față de 11,7 luni (IC 95%: 10,3–13,2, p  = 0,434) (Fig. 2); OS a fost de 36,4 luni (IC 95%: 20,1–52,8) față de 23,0 luni (IC 95%: 19,0–26,9, p  = 0,513) (Fig. 3). Nu numai că numărul de pacienți care au folosit vreodată medicamente antidiareice, dar și consumul de doze de medicamente nu a avut diferențe statistice (toate p  > 0,005) (Tabelul 4).

Figura 2

Analiza de supraviețuire Kaplan-Meier a supraviețuirii fără progresie a două grupuri ( p  = 0,434).

Figura 3

Analiza de supraviețuire Kaplan-Meier a supraviețuirii globale a două grupuri ( p  = 0,513).

Tabelul 4

Consum suplimentar de medicamente antidiareice între două grupuri

	Studiu ( n  = 35)	Control ( n  = 35)	p Valoare
Utilizarea medicamentelor antidiareice			0,615
da	24 (68,6%)	22 (62,9%)
Nu	11 (31,4%)	13 (37,1%)
Loperamidă (mg) [medie (SD)]	15,1 (48,8)	27,1 (58,3)	0,354
Diosmectit (g) [medie (SD)]	68,2 (117,9)	82,0 (130,3)	0,644
Mepenzolat (mg) [medie (SD)]	13,5 (44,7)	80,6 (222,8)	0,089
Diciclomină (mg) [medie (SD)]	0	8,6 (38,2)	0,193

Deschide într-o fereastră separată

Mergi la:

DISCUŢIE

Regimul FOLFIRI a evidențiat beneficiul său ca tratament de primă linie pentru pacienții cu mCRC ²⁰ ; cu toate acestea, irinotecanul induce frecvent neutropenie și diaree, afectând cursul tratamentului. Un studiu anterior a raportat diaree cu debut tardiv a apărut la 87% pacienți cu cancer colorectal avansat (CRC) care au primit chimioterapie pe bază de fluorouracil plus irinotecan (350 mg/m ² ) și 39% pacienți au avut diaree de gradele 3-4 ²¹ . În ultimul deceniu, utilizarea FOLFIRI plus bevacizumab ca terapie de primă linie la pacienții cu CRC avansate a dezvăluit incidența oricărui grad și gradele 3–4 diaree fiind de 35,8%–62,0% și, respectiv, 5,0%–15,0% în țările occidentale ^{22 –28} și 17,8%–54,0% și, respectiv, 2,6%–9,0%, în țările asiatice ^29–33. În acest studiu, incidența diareei de orice grad și gradele 3-4 în grupul de control a fost de 14,4% și, respectiv, 2,2%. Evoluția și modificarea chimioterapiei și diferența rasială poate fi o explicație pentru o astfel de diferență în incidența diareei, dar este nevoie de investigații suplimentare pentru a o dovedi.

Au fost testate multe abordări potențiale pentru reducerea incidenței diareei cu debut tardiv indusă de irinotecan, inclusiv modificarea programului/dozei, alcalinizarea intestinală, modificarea structurală/chimică, teste genetice, terapii antidiareice, inhibitori ai transportorului (ABCB1, ABCC2 și BCRP2), enzime ( βG, UGT1A1, CYP3A4, carboxilesterază și COX-2), inductori și inhibitori, probiotice, antibiotice, agenți de adsorbție, activatori și inhibitori de citokine și factori de creștere și alți agenți diverși ³ . Cu toate acestea, aceste abordări pot cauza alte probleme, cum ar fi constipația, rezistența la medicamente, o povară economică mare sau alte efecte secundare legate de medicamente.

În studiul nostru, pacienții mCRC care au primit silimarină ca suplimentare au experimentat o reducere semnificativă a apariției diareei; în plus, apariția greaței a fost, de asemenea, semnificativ scăzută. Grupul de studiu a avut perioade de supraviețuire mai lungi decât grupul de control fie în SSP (12,6 luni vs. 11,7 luni) fie în OS (36,4 luni față de 23,0 luni). În plus, pacienții din lotul de studiu au mai multe mutații KARS (75%) și o stare de performanță ECOG mai proastă (>0: 90,6%) decât grupul de control. Astfel de diferențe pot afecta intervalul până la progresia bolii în grupul de studiu. Cu toate acestea, PFS și OS nu au evidențiat nicio diferență statistică semnificativă între cele două grupuri, ceea ce poate implica astfel de diferențe în KRAS .mutația, statutul ECOG și suplimentarea cu silimarină pot să nu interfereze cu supraviețuirea pacienților cu mCRC supuși regimului de primă linie FOLFIRI plus bevacizumab.

În studiul de față, nu a apărut nicio afectare severă a funcției hepatice în ambele grupuri, dar grupul de studiu are o proporție mai mare de toxicități hepatice de gradul 1 fără diferențe statistice. Prin urmare, silimarina a evidențiat un efect de protecție redus al funcției hepatice în studiul nostru. Incidența relativ scăzută a disfuncției hepatice în ambele grupuri ar putea explica acest rezultat.

Leucopenia și anemia sunt două toxicități hematologice frecvente cauzate de irinotecan. În studiul nostru, grupul de studiu a experimentat mai puțină leucopenie, dar mai multă anemie. În prezent, niciun studiu nu se concentrează asupra influenței silimarinei în suprimarea măduvei osoase cauzată de irinotecan. Efectul silimarinei asupra toxicităților hematologice în studiul nostru este ambiguu și ar putea avea nevoie de un studiu la scară largă pentru investigații suplimentare.

Limitările studiului sunt triple. În primul rând, nu a fost dublu orb și un efect placebo nu poate fi eliminat. În al doilea rând, studiul a fost limitat la doar 70 de pacienți cu mCRC într-o singură instituție dintr-o țară asiatică și ar trebui extins pentru a include și pacienți din alte instituții (sau chiar pacienți caucazieni cu mCRC), iar unii dintre cei 70 de pacienți cu mCRC nu au fost complet evaluați timp de șase. cicluri ale cursului de tratament. În al treilea rând, este posibil să avem nevoie de un jurnal al pacientului pentru a evalua conformitatea pacienților și rezultatele raportate de pacient pentru a face evaluarea noastră a obiectivului principal mai completă. În al patrulea rând, nu a fost efectuată nicio investigație pe modelul animal pentru a explora mecanismele care stau la baza.

În rezumat, suplimentarea cu silimarină poate reduce apariția diareei și a grețurilor la pacienții cu mCRC cărora li se administrează FOLFIRI de primă linie plus bevacizumab. Silimarina (150 mg) de trei ori pe zi de la începutul chimioterapiei timp de 7 zile este o suplimentare eficientă și bine tolerată care nu interferează cu eficacitatea antitumorală pentru pacienții cu mCRC.

Mergi la:

MULȚUMIRI

Această lucrare a fost susținută de granturi prin finanțare de la Ministerul Științei și Tehnologiei (MOST 109-2314-B-037-035, MOST 109-2314-B-037-040 și MOST 109-2314-B-037-046- MY3) și Ministerul Sănătății și Bunăstării (MOHW107-TDU-B-212-123006, MOHW109-TDU-B-212-134026, MOHW109-TDU-B-212-114006 și MOHW110-TDU-B-214-202-14 ) și finanțat prin suprataxa pentru sănătate și bunăstare a produselor din tutun, Spitalul Kaohsiung Medical University (KMU) (KMUH109-9R32, KMUH109-9R33, KMUH109-9R34, KMUH109-9M30, KMUH109-9M31, KMUH109-9M31, KMUH109-9M31, KMUH109-9M31 KMUHS10903, KMUH-DK(C)110010, KMUH-DK(B)110004-3 și KMUHSA10903), Centrul KMU pentru Cercetarea Cancerului (KMU-TC109A04-1), precum și un Centru KMU pentru Biopsie Lichidă și Cercetare de Cohortă Grant de centru (KMU-TC109B05), Universitatea de Medicină Kaohsiung. În plus,

Mergi la:

Note de subsol

Autorii declară că nu există conflicte de interese.

Mergi la:

REFERINȚE

1. 

Informații despre produs: CAMPTOSAR (R) injecție intravenoasă, irinotecan injecție intravenoasă . Pharmacia & Upjohn Co (per producător), New York. 2014. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/020571s048lbl.pdf [accesat la 30 ianuarie 2021] [ Google Scholar ]2. 

Hecht JR. Toxicitate gastrointestinală sau irinotecan . Oncologie (Williston Park) 1998; 12 ( 8 Suppl 6 ): 72–8. [ PubMed ] [ Google Scholar ]3. 

Swami U, Goel S, Mani S. Direcția terapeutică a diareei induse de CPT-11: un caz pentru profilaxie . Curr Drug Targets 2013; 14 ( 7 ):777–97. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]4. 

Saliba F, Hagipantelli R, Misset JL, Bastian G, Vassal G, Bonnay M, Herait P, Cote C, Mahjoubi M, Mignard D, Cvitkovic E. Fiziopatologia și terapia diareei cu debut întârziat indusă de irinotecan la pacienții cu stadiu avansat cancer colorectal: o evaluare prospectivă . J Clin Oncol. 1998; 16 ( 8 ):2745–51. [ PubMed ] [ Google Scholar ]5. 

Lin XB, Farhangfar A, Valcheva R, Sawyer MB, Dieleman L, Schieber A, Gänzle MG, Baracos V. Rolul microbiotei intestinale în dezvoltarea toxicității irinotecanului și în reducerea toxicității prin fibre alimentare la șobolani . PLoS One 2014; 9 ( 1 ): e83644. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]6. 

Logan RM, Gibson RJ, Bowen JM, Stringer AM, Sonis ST, Keefe DM. Caracterizarea modificărilor mucoasei din tractul alimentar în urma administrării de irinotecan: Implicații pentru patobiologia mucozitei . Cancer Chemother Pharmacol. 2008; 62 ( 1 ): 33–41. [ PubMed ] [ Google Scholar ]7. 

Stringer AM, Gibson RJ, Logan RM, Bowen JM, Yeoh AS, Laurence J, Keefe DM. Mucozita indusă de irinotecan este asociată cu modificări ale mucinelor intestinale . Cancer Chemother Pharmacol. 2009; 64 ( 1 ): 123–32. [ PubMed ] [ Google Scholar ]8. 

Stringer AM, Gibson RJ, Bowen JM, Logan RM, Ashton K, Yeoh AS, Al-Dasooqi N, Keefe DM. Mucozita indusă de irinotecan care se manifestă sub formă de diaree corespunde cu o flora intestinală modificată și un profil de mucină . Int J Exp Pathol. 2009; 90 ( 5 ):489–99. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]9. 

Takasuna K, Hagiwara T, Hirohashi M, Kato M, Nomura M, Nagai E, Yokoi T, Kamataki T. Inhibarea microflorei intestinale beta-glucuronidazei modifică distribuția metabolitului activ al agentului antitumoral, clorhidratul de irinotecan (CPT- 11) la șobolani . Cancer Chemother Pharmacol. 1998; 42 ( 4 ): 280–6. [ PubMed ] [ Google Scholar ]10. 

Kehrer DF, Sparreboom A, Verweij J, de Bruijn P, Nierop CA, van de Schraaf J, Ruijgrok EJ, de Jonge MJ. Modularea diareei induse de irinotecan prin cotratament cu neomicină la pacienții cu cancer . Clin Cancer Res. 2001; 7 ( 5 ): 1136–41. [ PubMed ] [ Google Scholar ]11. 

Cheng KW, Tseng CH, Tzeng CC, Leu YL, Cheng TC, Wang JY, Chang JM, Lu YC, Cheng CM, Chen IJ, Cheng YA, Chen YL, Cheng TL. Inhibarea farmacologică a beta-glucuronidazei bacteriene previne diareea indusă de irinotecan fără a-i afecta eficacitatea antitumorală in vivo . Pharmacol Res. 2019; 139 :41–9. [ PubMed ] [ Google Scholar ]12. 

Schindler H. [ Substanțe active în plantele farmaceutice; metode de determinare a tincturilor de plante; contribuții la o problemă suplimentară a farmacopeei homoiopatice ]. Arzneimittelforschung 1952; 2 ( 6 ): 291–6. [ PubMed ] [ Google Scholar ]13. 

Csupor D, Csorba A, Hohmann J. Progrese recente în analiza flavonolignanilor de Silybum marianum . J Pharm Biomed Anal. 2016; 130 :301–17. [ PubMed ] [ Google Scholar ]14. 

Saller R, Meier R, Brignoli R. Utilizarea silimarinei în tratamentul bolilor hepatice . Droguri 2001; 61 ( 14 ):2035–63. [ PubMed ] [ Google Scholar ]15. 

Mayer KE, Myers RP, Lee SS. Tratamentul cu silimarină al hepatitei virale: o revizuire sistematică . J Hepat viral. 2005; 12 ( 6 ):559–67. [ PubMed ] [ Google Scholar ]16. 

Post-White J, Ladas EJ, Kelly KM. Progrese în utilizarea ciulinului de lapte (Silybum marianum) . Integr Cancer Ther. 2007; 6 ( 2 ): 104–9. [ PubMed ] [ Google Scholar ]17. 

Kim DH, Jin YH, Park JB, Kobashi K. Silimarina și componentele sale sunt inhibitori ai beta-glucuronidazei . Biol Pharm Bull. 1994; 17 ( 3 ): 443–5. [ PubMed ] [ Google Scholar ]18. 

Calculator dimensiune eșantion . https://clincalc.com/stats/samplesize.aspx [accesat la 1 ianuarie 2021]19. 

Oken MM, Creech RH, Tormey DC, Horton J, Davis TE, McFadden ET, Carbone PP. Criteriile de toxicitate și răspuns ale Eastern Cooperative Oncology Group . Am J Clin Oncol. 1982; 5 ( 6 ): 649–55. [ PubMed ] [ Google Scholar ]20. 

Mitry E, Tournigand C, Andre T, Douillard JYY, Louvet C, Cunningham D, Magherini E, Mery-Mignard D, Gramont ADe, Rougier P. Comparația dintre toleranța și eficacitatea regimurilor LV5FU2-CPT11 și FOLFIRI în fața- tratamentul de linie al cancerului colorectal avansat — O analiză grupată a 254 de pacienți incluși în 2 studii randomizate . J Clin Oncol. 2004; 22 ( 14_suppl ):3576. [ Google Scholar ]21. 

Rougier P, Bugat R. CPT-11 în tratamentul cancerului colorectal: eficacitate clinică și profil de siguranță . Semin Oncol. 1996; 23 ( 1 Suppl 3 ):34–41. [ PubMed ] [ Google Scholar ]22. 

López R, Salgado M, Reboredo M, Grande C, Méndez JC, Jorge M, Romero C, Quintero G, de la Cámara J, Candamio S. Un studiu observațional retrospectiv privind siguranța și eficacitatea tratamentului de primă linie cu bevacizumab combinat cu FOLFIRI în cancerul colorectal metastatic . Br J Cancer 2010; 103 ( 10 ): 1536–41. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]23. 

Rosati G, Cordio S, Aprile G, Butera A, Avallone A, Di Lucca G, De Pauli F, Parra HS, Reggiardo G, Bordonaro R. Întreruperea bevacizumab și FOLFIRI administrate până la maximum 12 cicluri ca prim- Terapia linie pentru cancerul colorectal metastatic: Un studiu retrospectiv italian . Invest New Drugs 2012; 30 ( 5 ):1978–83. [ PubMed ] [ Google Scholar ]24. 

Souglakos J, Ziras N, Kakolyris S, Boukovinas I, Kentepozidis N, Makrantonakis P, Xynogalos S, Christophyllakis Ch, Kouroussis Ch, Vamvakas L, Georgoulias V, Polyzos A. Trial randomizat de fază II al CAPIRI (capecitabină, irinotecan) plus bevacizumab versus FOLFIRI (acid folinic, 5-fluorouracil, irinotecan) plus bevacizumab ca tratament de primă linie al pacienților cu cancer colorectal nerezecabil/metastatic (mCRC) . Br J Cancer 2012; 106 ( 3 ): 453–9. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]25. 

Ducreux M, Adenis A, Pignon JP, François E, Chauffert B, Ichanté JL, Boucher E, Ychou M, Pierga JY, Montoto-Grillot C, Conroy T. Eficacitatea și siguranța regimurilor combinate pe bază de bevacizumab la pacienții cu anterior cancer colorectal metastatic netratat: Rezultatele finale ale unui studiu randomizat de fază II cu bevacizumab plus 5-fluorouracil, leucovorin plus irinotecan versus bevacizumab plus capecitabină plus irinotecan (studiu FNCLCC ACCORD 13/0503) . Eur J Cancer 2013; 49 ( 6 ): 1236–45. [ PubMed ] [ Google Scholar ]26. 

Bécouarn Y, Cany L, Pulido M, Beyssac R, Texereau P, Le Morvan V, Béchade D, Brunet R, Aitouferoukh S, Lalet C, Mathoulin-Pélissier S, Fonck M, Robert J. FOLFIRI® și bevacizumab pe primul loc -tratament de linie pentru pacienții cu cancer colorectal: siguranță, eficacitate și polimorfisme genetice . BMC Res Note 2014; 7 :260. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]27. 

Heinemann V, von Weikersthal LF, Decker T, Kiani A, Vehling-Kaiser U, Al-Batran SE, Heintges T, Lerchenmüller C, Kahl C, Seipelt G, Kullmann F, Stauch M, Scheithauer W, Hielscher J, Scholz M, Müller S, Link H, Niederle N, Rost A, Höffkes HG, Moehler M, Lindig RU, Modest DP, Rossius L, Kirchner T, Jung A, Stintzing S. FOLFIRI plus cetuximab versus FOLFIRI plus bevacizumab ca tratament de primă linie pentru pacienții cu cancer colorectal metastatic (FIRE-3): un studiu de fază 3, randomizat, deschis . Lancet Oncol. 2014; 15 ( 10 ): 1065–75. [ PubMed ] [ Google Scholar ]28. 

Romera A, Peredpaya S, Shparyk Y, Bondarenko I, Mendonça Bariani G, Abdalla KC, Roca E, Franke F, Melo Cruz F, Ramesh A, Ostwal V, Shah P, Rahuman SA, Paravisini A, Huerga C, Del Campo García A, Millán S. Bevacizumab biosimilar BEVZ92 versus bevacizumab de referință în combinație cu FOLFOX sau FOLFIRI ca tratament de primă linie pentru cancerul colorectal metastatic: un studiu multicentric, deschis, randomizat controlat . Lancet Gastroenterol Hepatol. 2018; 3 ( 12 ): 845–55. [ PubMed ] [ Google Scholar ]29. 

Nishi T, Hamamoto Y, Warita E, Miyamoto J, Akutsu N, Yamanaka Y, Nagase M, Fujii H. Analiza retrospectivă a regimului internațional de doză standard FOLFIRI (plus bevacizumab) la pacienții japonezi cu carcinom colorectal avansat sau recurent nerezecabil . Int J Clin Oncol. 2011; 16 ( 5 ): 488–93. [ PubMed ] [ Google Scholar ]30. 

Kochi M, Akiyama Y, Aoki T, Hagiwara K, Takahashi T, Hironaka K, Teranishi F, Osuka F, Takeuchi M, Fujii M, Nakajima T. FOLFIRI plus bevacizumab ca tratament de primă linie pentru pacienții japonezi cu metastaze colorectale cancer: Un studiu multicentric de fază II JACCRO CC-03 . Cancer Chemother Pharmacol. 2013; 72 ( 5 ):1097–102. [ PubMed ] [ Google Scholar ]31. 

Lu CY, Huang CW, Hu HM, Tsai HL, Huang CM, Yu FJ, Huang MY, Chang SF, Huang ML, Wang JY. Avantajul prognostic al creșterii dozei de irinotecan în funcție de genotipizarea uridin difosfat glucuronoziltransferazei 1A1 (UGT1A1) la pacienții cu cancer colorectal metastatic tratați cu bevacizumab combinat cu 5-fluorouracil/leucovorin cu irinotecan într-un cadru de primă linie . Transl Res. 2014; 164 ( 2 ): 169–76. [ PubMed ] [ Google Scholar ]32. 

Suenaga M, Fuse N, Yamaguchi T, Yamanaka Y, Motomura S, Matsumoto H, Hamamoto Y, Mizunuma N, Doi T, Hatake K, Iwasaki J, Ohtsu A. Farmacocinetica, siguranța și eficacitatea FOLFIRI plus bevacizumab în japoneză pacienţi cu cancer colorectal cu polimorfisme ale genei UGT1A1 . J Clin Pharmacol. 2014; 54 ( 5 ):495–502. [ PubMed ] [ Google Scholar ]33. 

Yamazaki K, Nagase M, Tamagawa H, Ueda S, Tamura T, Murata K, Eguchi Nakajima T, Baba E, Tsuda M, Moriwaki T, Esaki T, Tsuji Y, Muro K, Taira K, Denda T, Funai S , Shinozaki K, Yamashita H, Sugimoto N, Okuno T, Nishina T, Umeki M, Kurimoto T, Takayama T, Tsuji A, Yoshida M, Hosokawa A, Shibata Y, Suyama K, Okabe M, Suzuki K, Seki N, Kawakami K, Sato M, Fujikawa K, Hirashima T, Shimura T, Taku K, Otsuji T, Tamura F, Shinozaki E, Nakashima K, Hara H, Tsushima T, Ando M, Morita S, Boku N, Hyodo I. Faza III aleatorie studiul bevacizumab plus FOLFIRI și bevacizumab plus mFOLFOX6 ca tratament de primă linie pentru pacienții cu cancer colorectal metastatic (WJOG4407G) . Ann Oncol. 2016; 27 ( 8 ): 1539–46. [ PubMed] [ Google Scholar ]