Răspunsuri clinice ale coxsackievirusului oncolitic A21 (V937) la pacienții cu melanom nerezecabil

Robert HI Andtbacka , MD, CM ¹ ; Brendan Curti , MD ²; Gregory A. Daniels , MD, PhD ³; Signrun Hallmeyer , MD ⁴; Eric D. Whitman , MD ⁵; Jose Lutzky , MD ⁶;Lynn E. Spitler , MD ⁷; Karl Zhou , dr. ⁸ ; Praveen K. Bommareddy , MS, PhD ⁹; Mark Grose , BSc ¹⁰; Meihua Wang , PhD ¹¹; Cai Wu , PhD ¹¹; și Howard L. Kaufman , MD ¹²¹ Huntsman Cancer Institute, University of Utah, Salt Lake City, UT
² Earle A. Chiles Research Institute, Providence Cancer Institute, Portland, SAU
³ Moores Cancer Center, University of California, San Diego, La Jolla, CA
⁴ Advocate Aurora Health, Park Ridge, IL
⁵ Atlantic Melanoma Center, Atlantic Health System Cancer Care, Morristown, NJ
⁶ Sylvester Comprehensive Cancer Center, Universitatea din Miami, Miami, FL
⁷ St Mary’s Medical Center, San Francisco, CA
⁸ inVentiv Health Clinical, Bridgewater, NJ
⁹ Rutgers Graduate School of Biomedical Sciences, New Brunswick, NJ
¹⁰Viralytics Limited, o filială deținută în totalitate de Merck & Co, Inc, Kenilworth, NJ
¹¹ Merck & Co, Inc, Kenilworth, NJ
¹² Massachusetts General Hospital, Boston, MA
Arata mai putin

ABSTRACT

Am evaluat activitatea intratumoral Coxsackievirus A21 (V937) la 57 de pacienți cu melanom în stadiul IIIC sau IV nerezecabil.

PACIENȚI ȘI METODE

În acest studiu multicentric, deschis, de fază II, pacienții au primit până la o doză totală de V937 de 3 × 10 8 ^TCID 50 ₍ 50% doză infecțioasă de cultură tisulară) într-un volum de maxim 4,0 ml prin injecție intratumorală. Zece seturi de injecții V937 au fost administrate între zilele 1 și 127 ( NCT01227551 ). Pacienții care aveau boală stabilă sau au răspuns pot continua tratamentul într-un studiu de extensie ( NCT01636882). Răspunsul și starea de progres s-au bazat pe tomografie computerizată cu contrast, imagistica prin rezonanță magnetică sau măsurători cu șubler și au fost clasificate folosind criteriile de evaluare a răspunsului imun în tumorile solide (irRECIST). Alte evaluări au inclus monitorizarea evenimentelor adverse și a nivelurilor serice ale titrurilor de anticorpi V937 și anti-V937. Obiectivul principal de eficacitate a fost rata de supraviețuire fără progresie (PFS) la 6 luni per irRECIST.

REZULTATE

Punctul final principal de eficacitate, rata PFS la 6 luni per irRECIST, a fost de 38,6% (IC 95%, 26,0 la 52,4). Rata de răspuns durabil (răspuns parțial sau complet timp de ≥ 6 luni) a fost de 21,1% per irRECIST. Cea mai bună rată generală de răspuns (răspuns complet plus parțial) a fost de 38,6% (neconfirmat) și 28,1% (confirmat) per irRECIST. Regresia melanomului a fost observată în leziunile neinjectate. Pe baza estimării Kaplan-Meier, PFS la 12 luni a fost de 32,9% (IC 95%, 19,5 până la 46,9) per irRECIST și supraviețuirea globală la 12 luni a fost de 75,4% (IC 95%, 62,1 până la 84,7). Nu au apărut evenimente adverse de grad ≥ 3 legate de tratament. ARN viral a fost detectat în ser în 30 de minute de la administrare. Titrurile de anticorpi neutralizanți au crescut la > 1:16 la toți pacienții după ziua 22, fără efect asupra răspunsului clinic sau imunologic.

CONCLUZIE

V937 a fost bine tolerat și necesită investigații suplimentare pentru tratamentul pacienților cu melanom nerezecabil. Studiile abordărilor combinate cu V937 și inhibitori ai punctelor de control imunitare sunt în curs de desfășurare.

INTRODUCERE

Limfocitele care infiltrează tumora în micromediul tumoral sunt asociate cu o probabilitate mai mare de răspuns la imunoterapie. ^1 , 2 Virușii oncolitici (OV) mediază activitatea antitumorală prin distrugerea celulelor tumorale primare prin oncoliză mediată de virus și inducerea secundară a imunității antitumorale a gazdei, care promovează acumularea de limfocite care infiltrează tumora. ³ Un OV, talimogene laherparepvec (T-VEC), este aprobat pentru tratamentul melanomului nerezecabil. ⁴ Acest virus ADN modificat genetic este derivat dintr-o tulpină oncolitică a virusului herpes simplex tip 1 (HSV-1) și codifică factorul de stimulare a coloniilor de macrofage granulocite umane (GM-CSF). ⁵Într-un studiu de fază III, rata de răspuns durabil (DRR; răspuns parțial [PR] sau răspuns complet [CR] timp de ≥ 6 luni în primul an) a fost mai mare cu T-VEC decât cu GM-CSF la pacienții cu melanom nerezecabil la analiza primară. (16,3% vs 2,1%) ⁵ și analiza finală (19,3% vs 1,4%). ⁶ Virușii HSV-1, cum ar fi T-VEC, se replic în nucleul celulelor infectate și sunt detectați de către calea de detecție citosolică a genei interferonului (STING) GMP-AMP-sintaza ciclică (cGAS), 7 potențial conducând la clearance-ul ^viral . .CONTEXT

Obiectiv cheie
Studiul CALM cu un singur braț, deschis, de fază II a evaluat eficacitatea și siguranța virusului ARN oncolitic, Coxsackievirus A21 (V937), la pacienții cu melanom în stadiul IIIC sau IV nerezecabil.
Cunoștințe generate
Dintre 57 de pacienți înrolați, rata de supraviețuire fără progresie la 6 luni pe criteriile de evaluare a răspunsului imun în tumorile solide (punctul final primar de eficacitate) a fost de 38,6% (IC 95%, 26,0 până la 52,4) și rata de răspuns durabil (parțial sau complet). răspunsul pentru ≥ 6 luni) a fost de 21,1%; pe baza estimării Kaplan-Meier, supraviețuirea fără progresie la 12 luni a fost de 32,9% (IC 95%, 19,5 la 46,9) și supraviețuirea globală la 12 luni a fost de 75,4% (IC 95%, 62,1 la 84,7). Nu au apărut evenimente adverse de grad ≥ 3 legate de tratament.
Relevanţă
Din cunoștințele noastre, acesta este primul raport care descrie rezultatele cu V937 intratumoral pentru tratamentul pacienților cu melanom. Important, a avut loc regresia leziunilor atât injectate, cât și neinjectate (de exemplu, plămâni și hepatice), indicând un efect antitumoral sistemic. Rezultatele noastre susțin studii suplimentare ale V937 în alte tipuri de cancer și în combinație cu inhibitori ai punctelor de control pentru melanom.

Virușii ARN reprezintă o strategie oncolitică alternativă. Coxsackievirus A, un agent patogen uman minor care produce simptome ușoare asemănătoare răcelii, ^1 , 3 nu necesită atenuare pentru siguranță sau replicare selectivă în celulele tumorale. Virusul Coxsackie intră în celule prin molecula de adeziune intercelulară 1 (ICAM-1) și receptorii factorului de accelerare a degradarii, care sunt supraexprimați în mai multe tipuri de cancer, inclusiv melanoamele metastatice. ⁸ Mai mult, expresia crescută a ICAM-1 este corelată cu boala metastatică și poate juca un rol în transformarea metastatică; acest profil de expresie a receptorilor de suprafață asociat cancerului poate îmbunătăți direcționarea virală către celulele canceroase. ^1 , 3În plus, replicarea virusurilor ARN nu este de așteptat să fie inhibată de semnalizarea căii STING, așa cum este replicarea virusului ADN. ⁷ Aceste proprietăți au condus la dezvoltarea Coxsackievirus A21 (V937), o tulpină bioselectată nemodificată a Coxsackievirus A. V937 este un virus ARN oncolitic neînvelit care se repetă în citoplasmă, eliminând riscul recombinării genomice și, prin urmare, fără preocupări legate de latență. ^1 , 3 Descoperirile anterioare au demonstrat siguranța V937 intratumoral la pacienții cu melanom. ⁹ Pentru a defini mai bine eficacitatea și impactul V937 asupra imunității antitumorale a gazdei, studiul CALM a fost efectuat la pacienți cu melanom în stadiu IIIC sau IV nerezecabil.PACIENȚI ȘI METODEAlegeÎnceputul paginiiAbstractINTRODUCEREPACIENȚI ȘI METODE <<REZULTATEDISCUŢIEREFERINȚEPacienții

Pacienții eligibili aveau vârsta ≥ 18 ani cu melanom malign în stadiul IIIC sau IV nerezecabil confirmat histologic (American Joint Committee on Cancer, ediția a 7-a, stadializare ^{10 , 11) .}) și ≤ 1 terapie anterioară pentru melanom sistemic; chimioterapia adjuvantă finalizată cu ≥ 6 luni înainte de intrarea în studiu sau a fost permisă imunoterapia anterioară pentru boala metastatică. În timpul înscrierii (2011-2015), chimioterapia a fost o opțiune, dar combinațiile de inhibitori BRAF și MEK și inhibitorii anti-programați de moarte 1 nu au fost aprobate, cu excepția dabrafenibului și trametinibului, respectiv pembrolizumab. Pacienții eligibili aveau cel puțin o tumoare cu diametrul de 0,5 până la 10 cm într-o locație injectabilă și cel puțin o tumoare cu diametrul ≥ 1 cm care s-a calificat ca leziune țintă pentru Criteriile de evaluare a răspunsului în tumorile solide (RECIST) versiunea 1.1 ¹²; Starea de performanță a Eastern Cooperative Oncology Group de 0 sau 1; și funcție hematologică, hepatică și renală adecvată. Au fost necesare titruri serice de anticorpi neutralizanți V937 ≤ 1:16 pentru a evita posibilele efecte de confuzie ale anticorpilor de neutralizare preexistenți; era de așteptat ca aproximativ 15% dintre pacienții examinați să fie excluși din acest motiv. ¹³ A fost necesar consimțământul informat scris (consultați Suplimentul de date [numai online] pentru criterii suplimentare de includere și excludere).Design de studiu

Acest studiu deschis, de fază II, cu un singur braț a fost efectuat la 10 centre din SUA (Protocol 1 [VLA-007], numai online; NCT01227551 ). Respondenții au fost înscriși într-o extensie (Protocolul 2 [VLA-008], numai online; NCT01636882 ). Studiile au fost efectuate în conformitate cu Declarația de la Helsinki. Protocoalele au fost aprobate de consiliile de evaluare instituționale locale și de comitetele de etică.

O descriere a V937 este furnizată în Suplimentul de date. La fiecare vizită de injectare, pacienții au primit o doză de V937 de 3 × 108 ^TCID 50 ₍ 50% doză infecțioasă de cultură tisulară) într-un volum de 4 ml prin administrare intratumorală; un pacient de 70 kg, de exemplu, ar primi aproximativ 4,5 × 10 ⁶ TCID ₅₀pe kg. Volumul ar putea fi redus sub 4 ml, cu o reducere consecutivă a dozei, dacă ar fi disponibile prea puține leziuni de dimensiune suficientă pentru injectare. La fiecare vizită de injectare, leziuni multiple au fost injectate folosind ghidaj ecografic dacă este necesar. Mai întâi, tumorile cu diametrul > 2,5 cm au fost injectate cu 2,0 ml. Apoi, tumorilor cu diametrul de 1,5-2,5 cm au fost injectate cu 1,0 ml, cele cu diametrul de 0,5 până la < 1,5 cm cu 0,5 ml și leziuni injectate anterior care s-au redus la un diametru < 0,5 cm cu 0,1 ml. Pacienții au primit injecții cu V937 o dată pe zi în zilele 1, 3, 5, 8, 22, 43, 64, 85, 106 și 127. Un maxim de cinci leziuni țintă (până la două pe organ) ar fi putut fi identificate la momentul inițial și măsurată pe parcursul studiului. Tratamentul a fost întrerupt în caz de deteriorare clinică rapidă din cauza progresiei tumorii,

Starea bolii a fost evaluată prin tomografie computerizată (CT) cu contrast sau imagistică prin rezonanță magnetică și/sau măsurători directe cu șublerul și evaluată prin criteriile de evaluare a răspunsului imun în tumori solide (irRECIST), 14 ^.cu confirmarea necesară pentru evaluările CR sau PR; termenul irRECIST, așa cum este utilizat în acest manuscris, include aceste criterii modificate. Starea bolii a fost evaluată înainte de începerea tratamentului (nivel de bază); în zilele 43, 85, 127 și 169; și după aceea la fiecare 12 săptămâni până la progresia bolii sau la vizita finală de urmărire a studiului. Ulterior, pacienții au fost contactați la fiecare 6 luni pentru supraviețuire. La 12 săptămâni după începerea tratamentului (ziua 85), dacă boala unui pacient a fost clasificată ca PD fără deteriorare clinică rapidă, pacientul putea rămâne în studiu încă 6 săptămâni până în ziua 127. Dacă PD a fost confirmată în ziua 127, tratamentul a fost oprit, iar pacientul a fost observat pentru siguranță și eficacitate până la începerea unui nou regim. Dacă boala stabilă (SD), PR sau CR a fost observată în ziua 85, pacienții au continuat tratamentul, iar CR și PR au fost confirmate în ziua 127. Pacienții care au avut dovezi de activitate biologică (adică, reacție inflamatorie tumorală și/sau SD sau mai bine) în ziua 127 au fost eligibili să participe la o extensie și să continue să primească nouă seturi suplimentare de V937 intratumoral. injecții la fiecare 3 săptămâni până la un total de 1 an de terapie de la prima injecție. Datele privind eficacitatea, siguranța și supraviețuirea au fost colectate în același timp ca și în studiul primar. Pacienții care au optat să nu participe la extindere au fost urmăriți la fiecare 12 săptămâni începând cu ziua 169 pentru un total de 12 luni. Dacă PD fără deteriorare rapidă a fost observată în ziua 169, evaluarea de confirmare a fost efectuată 6 săptămâni mai târziu. Odată ce PD a fost confirmată, pacienții puteau rămâne în studiu și puteau fi urmăriți pentru supraviețuire. Pacienții care s-au retras din studiu în timpul tratamentului au fost contactați de două ori,

Pentru obiectivul principal de eficacitate, rata de supraviețuire fără progresie la 6 luni (PFS) per irRECIST, un pacient nu a fost considerat ca având PD decât dacă a fost confirmat prin măsurarea ulterioară a tumorii și/sau asociat cu o boală rapid progresivă per investigator. Pacienții considerați fără progresie la 6 luni au trebuit să aibă o evaluare care să arate CR, PR sau SD la 6 luni; pacienții cenzurați înainte de 6 luni au fost considerați nonrespondenți în scopul obiectivului primar. Obiectivele secundare ale eficacității au fost DRR (menținerea PR sau CR timp de ≥ 6 luni în orice moment după inițierea tratamentului) conform RECIST versiunea 1.1 și irRECIST; cea mai bună rată generală de răspuns; PFS per RECIST versiunea 1.1 și ratele irRECIST și PFS la 6, 9 și 12 luni, pe baza estimărilor Kaplan-Meier; supraviețuirea globală (OS); rate de supraviețuire la 6, 9 și 12 luni;

^{AE au fost clasificate folosind criteriile comune de terminologie pentru evenimente adverse versiunea 4.0 15} ale Institutului Național al Cancerului și monitorizate până când evenimentul s-a rezolvat sau s-a stabilizat la niveluri acceptabile (a se vedea suplimentul de date pentru alte evaluări de siguranță).Analize statistice

Pentru a calcula dimensiunea studiului a fost utilizat un design minimax al lui Simon în două etape. Pe baza datelor anterioare, a fost desemnată ca ipoteză alternativă o PFS legată de imunitatea la 6 luni de ≥ 22,5% și o PFS (pe irRECIST) de ≤ 10% ca ipoteză nulă. Folosind un nivel alfa de 5% și 80% putere, au fost necesari 54 de pacienți evaluabili. Dacă la sfârșitul studiului s-au observat ≥ 10 pacienți cu PFS (per irRECIST) la 6 luni, atunci ar fi luată în considerare investigarea ulterioară a V937 la această populație de pacienți. Obiectivul primar (rata PFS la 6 luni per irRECIST) a fost definit ca proporția de pacienți cu CR, PR sau SD la 6 luni după inițierea tratamentului; pacienții cărora le lipseau date valide la 6 luni pentru a evalua starea răspunsului au fost clasificați ca nonresponders. Rata PFS la 6 luni, RRD, cea mai bună rată generală de răspuns, și rata de răspuns obiectivă au fost prezentate ca estimări punctuale și IC binomiale exacte de 95%. Punctele finale de timp până la eveniment (PFS și OS) au fost de asemenea rezumate descriptiv folosind estimările Kaplan-Meier ca parte a punctelor finale secundare. În cazurile în care au fost necesare răspunsuri confirmate (de exemplu, PD), data primei evaluări a fost utilizată pentru analize (a se vedea Suplimentul de date pentru metodologia statistică suplimentară).REZULTATEAlegeÎnceputul paginiiAbstractINTRODUCEREPACIENȚI ȘI METODEREZULTATE <<DISCUŢIEREFERINȚEPacienții

Studiile au fost efectuate din decembrie 2011 (prima vizită la pacient) până în ianuarie 2015 (ultimul pacient întrerupt), iar data limită pentru analiza finală a fost 8 mai 2015. A fost utilizat un design în două etape, cu rezultate de eficacitate atinse în etapa 1, care conduce pentru înscrierea în continuare a pacienților în stadiul 2. Cincizeci și șapte de pacienți au primit ≥ 1 tratament V937: 40 (70,2%) au primit ≥ 80% și 17 (29,8%) au primit < 80% din injecțiile planificate. Douăzeci și trei de pacienți (40,4%) au finalizat studiul; cele mai frecvente motive pentru retragere au fost progresia bolii (n = 26) și retragerea consimțământului (n = 4) (Supliment de date). Din cei 16 pacienți înscriși în extensie, doi (12,5%) au terminat tratamentul, unul (6,3%) era încă în curs de tratament și 13 (81,3%) s-au retras; cel mai frecvent motiv pentru retragere a fost progresia bolii (n = 12; Supliment de date).

Majoritatea pacienților (61,4%) au avut boală în stadiul IV la screening; cele mai frecvente locuri de metastaze au fost ganglionii limfatici (40,4%), pielea la distanță (33,3%) și plămânii (26,3%; Tabelul 1).). Majoritatea pacienților au avut anterior tratament anticancer, inclusiv neoadjuvant, adjuvant, paliativ și altele: 44 (77,2%) intervenții chirurgicale, 33 (57,9%) imunoterapie, 36 (63,2%) terapie adjuvantă și 13 (22,8%) radioterapie. Cele mai frecvente imunoterapii primite anterior au fost interferonul alfa-2b (n = 15), ipilimumab (n = 14), interleukina-2 (n = 10) și T-VEC (n = 5); niciun pacient nu a primit anterior o combinație de inhibitori BRAF și MEK sau pembrolizumab. Timpul mediu ± abaterea standard în studiul primar și studiul de extensie a fost de 7,4 ± 5,5 luni, iar durata medie ± abaterea standard a tratamentului a fost de 4,8 ± 3,5 luni. Numărul mediu de injecții intratumorale a fost de 9,0 (interval, 4-10) în studiul primar și 9,0 (interval, 2-9) în studiul de extensie; numărul mediu de leziuni injectate a fost 2,0. Expunerea medie ± abaterea standard V937 a fost de 3,49 ± 1,85 TCID₅₀ × 10 ⁹ /mL, corespunzătoare unei doze medii ± abatere standard de 0,43 ± 0,27 TCID ₅₀ /kg × 10 ⁹ /mL.

TABEL 1. Caracteristicile pacientului

Vedeți versiunea mai mare (378K)

Eficacitate

Rezultatele de eficacitate sunt rezumate în Tabelul 2 , inclusiv la pacienții cărora li se administrează ≥ 80% și < 80% din injecțiile programate și suplimentul de date. Modificările procentuale ale dimensiunilor leziunilor țintă, inclusiv leziunile pulmonare și hepatice țintă neinjectate, sunt prezentate în Figura 1.. Rata PFS la 6 luni per irRECIST (punctul final primar) a fost de 38,6% (22 din 57 de pacienti); dintre aceștia, la 6 luni, 5,3% (n = 3) au fost CR, 17,5% (n = 10) au fost PR și 15,8% (n = 9) au fost SD per irRECIST. Opt pacienți (14,0%) au fost clasificați ca PD per irRECIST, ceea ce a fost confirmat prin măsurarea ulterioară a tumorii între 4 și 6 săptămâni mai târziu, în măsura posibilului. Nu a fost efectuată nicio evaluare la 6 luni pentru 47,4% (27 din 57) dintre pacienți, în principal din cauza progresiei bolii care necesită terapie alternativă. Printre cei cinci pacienți care au primit anterior T-VEC, BOR a fost confirmată PR (n = 2) și SD (n = 3).

TABELUL 2. Răspunsuri terapeutice asociate cu tratamentul V937

Vedeți versiunea mai mare (843K)

FIG 1.Răspunsurile tumorale la tratamentul cu V937. (A) Modificare procentuală față de valoarea inițială în timp în leziunile injectate țintă la toți pacienții cu ≥ 1 evaluare scanată după momentul inițial. (B) Cea mai bună modificare procentuală față de valoarea inițială a leziunilor injectate țintă la toți pacienții cu ≥ 1 leziune țintă injectată după momentul inițial. Albastrul reprezintă pacienții cu boala în stadiul IIIC, roșu reprezintă stadiul bolii IVM1a, tealul reprezintă stadiul bolii IVM1b și portocaliul reprezintă stadiul bolii IVM1c. (C) Graficul în cascadă a celei mai bune modificări procentuale față de momentul inițial în leziuni individuale, țintă, pulmonare și hepatice, la toți pacienții cu ≥ 1 leziune țintă neinjectată după momentul inițial. Au fost opt pacienți cu un total de 13 leziuni viscerale. Dimensiunea tumorii a fost evaluată conform irRECIST prin evaluarea investigatorului. În (A), (B) și (C), liniile punctate orizontale reprezintă pragul de 20% pentru declararea progresiei bolii și pragul de -30% pentru declararea răspunsului la boală. (A și B) Răspunsuri la nivelul pacientului, fiecare linie sau bară reprezentând un pacient. (C) Răspunsuri la nivelul leziunii viscerale individuale, fiecare bară reprezentând o leziune. Răspunsurile se bazează numai pe leziunile țintă. irRECIST, criterii de evaluare a răspunsului legat de imun în tumorile solide; V937, Coxsackievirus A21.

Răspunsurile clinice au inclus regresia leziunilor superficiale cutanate și ale țesuturilor moi injectate și neinjectate, precum și tumori viscerale profunde, neinjectate ( Fig 2) .). Din totalul de 117 leziuni țintă, 87 au fost injectate și 30 au fost neinjectate; per total, s-a observat o reducere de ≥ 30% față de valoarea inițială în 49,4% (43 din 87) din leziunile țintă injectate și 26,7% (8 din 30) din leziunile țintă neinjectate.

FIG 2.Exemple de răspunsuri ale pacientului. Răspunsul tipic este exemplificat la un pacient care a primit mai multe injecții în mai multe leziuni superficiale de melanom cutanat (A, stânga), iar atât leziunile injectate cât și cele locale neinjectate au regresat (A, dreapta) după tratamentul cu V937. La un alt pacient (B), o leziune mare a gâtului stâng a fost utilizată pentru injectarea V937 (stânga), iar leziunile viscerale profunde neinjectate în plămâni au regresat (dreapta), sugerând activitate antitumorală sistemică. Imagini prin amabilitatea doctorului Robert HI Andtbacka. V937, Coxsackievirus A21.

Curba Kaplan-Meier pentru PFS per irRECIST este prezentată în Figura 3A. Pe baza irRECIST, mediana (95% CI) PFS a fost de 5,7 (2,8 până la 11,1) luni; Ratele PFS Kaplan-Meier la 6, 9 și 12 luni au fost de 46,1% (32,2 la 58,9), 43,9% (30,1 la 56,8) și, respectiv, 32,9% (19,5 la 46,9). Nouasprezece pacienti care nu au progresat sau au murit au fost cenzurati; aceasta a inclus șase pacienți (doi PR și patru SD) cenzurați înainte de 6 luni, deoarece a fost ultima lor evaluare prin scanare.

FIG 3.PFS, OS, niveluri V937 și titruri de anticorpi anti-V937. (A) Curba Kaplan-Meier a PFS per irRECIST pentru toți cei 57 de pacienți din studiul CALM arătând o valoare mediană de 5,7 luni (IC 95%, 2,8 până la 11,1). (B) Curba Kaplan-Meier a OS pentru toți cei 57 de pacienți din studiul CALM arătând o valoare mediană de 25,6 luni (IC 95%, 16,7 până la 33,7). (C) OS în funcție de stadiul bolii, pe baza ediției a șaptea AJCC, care arată o îmbunătățire a OS pentru pacienții cu boală în stadiul IIIC sau IVM1a în comparație cu pacienții cu boala în stadiul IVM1b sau IVM1c. (D) Graficul de dispersie al nivelurilor de V937 după tratamentul cu V937 (valorile mediane sunt afișate la 30 de minute după injectare în studiul principal [inclusiv la BL]; valorile mediane au variat de la 0 la 13.158 în timpul studiului de extensie). (E) Titrurile de anticorpi anti-V937 în urma tratamentului cu V937 (procentul de pacienți cu titruri > 1:16 sunt prezentate în studiul principal; 100% dintre pacienți au continuat să aibă titruri > 1:16 în timpul studiului de extensie). AJCC, Comitetul mixt american pentru cancer; BL, linia de bază; irRECIST, criterii de evaluare a răspunsului legat de imun în tumorile solide; OS, supraviețuire globală; PFS, supraviețuire fără progresie; UND, nedetectabil; V937, Coxsackievirus A21.

În general, 38,6% (22 din 57) dintre pacienți au răspuns (28,1% [16 din 57] confirmați) pe baza irRECIST ( Tabelul 2 ) și 21,1% (12 din 57) au avut un răspuns durabil (menținerea PR). sau CR per irRECIST timp de ≥ 6 luni) cu o durată mediană de 10,1 luni (interval, 5,8-14,8 luni). La pacienții cărora li sa administrat ≥ 80% din injecțiile programate, 27,5% (11 din 40 de pacienți) au avut un răspuns durabil care a durat o medie de 9,7 luni (interval, 5,8-14,8 luni).

Curba Kaplan-Meier pentru OS este prezentată în Figura 3B. Mediana (95% CI) OS a fost de 25,6 (16,7 până la 33,7) luni. Supraviețuirea mediană (95% CI) a fost mai lungă pentru pacienții cu boală în stadiul IIIC sau IVM1a (26,6 [25,6 până la neatins] luni) față de stadiul IVM1b sau boala M1c (16,1 [9,5 până la 17,3] luni; Fig 3C )). Pentru toți pacienții tratați, ratele de supraviețuire Kaplan-Meier la 6, 9 și 12 luni au fost de 94,7% (84,6 la 98,3), 84,2% (72,1 la 92,5) și, respectiv, 75,4% (62,2 la 85,9). La 12 luni, 43 din 57 de pacienți (75,4%) erau în viață; 31 de pacienți care nu au murit sau care au fost pierduți de urmărire au fost cenzurați.

Rezultate suplimentare de eficacitate (de exemplu, evaluarea funcțională a terapiei cancerului – chestionarul modificator de răspuns biologic ¹⁶ ) sunt în Suplimentul de date.Siguranță

Creșterea ARN viral seric a fost observată la 30 de minute după injecție la fiecare vizită ( Fig 3D). Nivelurile serice de ARN viral au crescut odată cu administrarea suplimentară din ziua 1, atingând un maxim în zilele 64-85, când nivelul anticorpilor seric tinde să atingă un maxim, deși influența datelor lipsă și a abandonului pacientului asupra mediei face acest lucru dificil de evaluat. . Nu a fost detectat niciun virus în probele de urină.

AE legate de V937 au fost în general uşoare sau moderate ca severitate. Dintre 57 de pacienți, 54 (94,7%) au prezentat EA. Dintre aceștia, 45 de pacienți (78,9%) au prezentat 235 de reacții adverse asociate tratamentului, cel mai frecvent durere la locul injectării, oboseală și frisoane ( Tabelul 3 ). Toate AE legate de tratament au fost de gradul 1 (95,7% din toate evenimentele la 64,9% dintre pacienți) sau de gradul 2 (4,3% din toate evenimentele la 14,0% dintre pacienți). Trei pacienți (5,3%) au întrerupt tratamentul din cauza reacțiilor adverse nelegate de tratament: unul a decedat din cauza sepsisului de gradul 5 și a șocului cardiogen; unul s-a retras din cauza oboselii de gradul 2 și a disfuncției motorii de gradul 3; iar unul s-a retras din cauza emboliei pulmonare de gradul 4 (a se vedea suplimentul de date pentru rezultate suplimentare de siguranță).

TABELUL 3. AE legate de tratament asociate cu tratamentul cu V937 și care apar la ≥ 4 pacienți ^a

Vedeți versiunea mai mare (175K)

Anticorp antiviral

Toți cei 57 de pacienți au avut titruri de anticorpi neutralizanți < 1:16 înainte de inițierea tratamentului. Numărul de pacienți cu titruri de anticorpi neutralizanți ≥ 1:16 a crescut în timp ( Fig 3E). Înainte de ziua 8, au existat titruri de anticorpi neutralizanți neglijabile; cu toate acestea, până în ziua 22, 96,5% dintre pacienți au avut un titru ≥ 1:16, iar titrurile de anticorpi neutralizanți ale tuturor pacienților au fost ≥ 1:16 după aceea. Toți pacienții cu un răspuns cu anticorpi V937 în zilele 1, 3 și 5 au rămas seropozitivi în restul studiului primar. Toți pacienții din extensie au rămas seropozitivi în acea perioadă de studiu, care în unele cazuri s-a extins la câteva luni după ultima doză de V937. Anticorpii antivirali de neutralizare nu au anulat răspunsurile antitumorale.DISCUŢIEAlegeÎnceputul paginiiAbstractINTRODUCEREPACIENȚI ȘI METODEREZULTATEDISCUȚIE <<REFERINȚE

În acest studiu de fază II al pacienților cu melanom în stadiul IIIC sau IV nerezecabil tratați cu V937 intratumoral, 38,6% dintre pacienți prezentau CR, PR sau SD documentat la 6 luni sau mai mult, în timp ce mediana globală a SLP pe analiza Kaplan-Meier (luând în considerare pacienții cenzurati care au abandonat înainte de 6 luni) a fost de 5,7 luni. Rezultatele noastre de supraviețuire au depășit standardele Korn ^{17 specificate de protocol}; cu toate acestea, acele valori de referință din 2008 s-au bazat pe melanomul metastatic în stadiul IV, în timp ce studiul nostru a inclus pacienți cu melanom în stadiul IIIC și IV. În plus, valorile de referință Korn sunt mai puțin relevante astăzi, deoarece peisajul tratamentului melanomului a avansat, inclusiv disponibilitatea inhibitorilor punctelor de control imunitare. A avut loc regresia leziunilor atât injectate cât și neinjectate (de exemplu, plămâni și hepatice). V937 intratumoral a fost bine tolerat. Colectiv, aceste date demonstrează că V937 are activitate antitumorală sistemică care justifică investigații suplimentare.

Este dificil să comparăm rezultatele noastre cu cele din alte studii de melanom care evaluează OV. De exemplu, studiul OPTiM de fază III cu T-VEC a folosit criterii diferite pentru a evalua răspunsurile (OMS mai degrabă decât irRECIST) și numai OPTiM a înrolat pacienți cu melanom în stadiul IIIB (aproximativ 8%). ⁵ Având în vedere aceste avertismente, este interesant că ratele DRR și CR au fost similare în CALM (21,1% și, respectiv, 14,0%, pe baza irRECIST) și OPTiM (19,3% și, respectiv, 16,9%, la analiza finală). ⁶ OS de un an în CALM (75,4%) a fost mai mare decât cel din studiul de fază II cu T-VEC (58%) ¹⁸ și similar cu rezultatul final OPTiM (73,7%). ⁶Rezultatele OS în CALM trebuie interpretate cu prudență, având în vedere rata relativ mare de întrerupere; de asemenea, tratamentele poststudiu nu au fost surprinse. Majoritatea efectelor adverse legate de tratament în CALM au fost de gradul 1; niciunul nu a fost de grad ≥ 3. În schimb, în OPTiM, 11% dintre pacienții tratați cu T-VEC‒ au prezentat reacții adverse de grad 3 sau 4 legate de tratament; deși celulita a fost singurul AE de gradul 3 sau 4, indiferent de relația cu medicamentul studiat, care a apărut la > 2% dintre pacienți. ^5 , 6 Aprobarea și utilizarea imunoterapiilor oferă un factor de confuzie suplimentar pentru compararea încrucișată.

Unele dintre diferențele menționate mai sus ar putea fi de așteptat, deoarece V937 și T-VEC sunt fundamental diferite în ceea ce privește tipul de virus și mecanismul de infecție (de exemplu, V937 folosește ICAM-1 sau receptorii factorului de accelerare a dezintegrarii, în timp ce T-VEC se bazează pe nectine legate de suprafață pentru a avea acces la celulele tumorale ¹⁹ ). Unele AE asociate cu T-VEC pot avea legătură cu faptul că acesta este un HSV-1 și/sau producția de GM-CSF. Diferențele dintre virusurile ADN și ARN se pot referi, de asemenea, la starea de bază a expresiei cGAS-STING în celulele melanomului infectate. ²⁰Alte studii care evaluează rolul expresiei bazale de cGAS-STING ca biomarker al activității OV par justificate. Profilul de siguranță al V937 a fost favorabil și în concordanță cu tolerabilitatea emergentă observată cu alte OV. Efectul OV în celulele tumorale (de exemplu, creșterea celulelor T CD8-pozitive și a expresiei PD-L1) ²¹ susține includerea lor în regimurile combinate. Datele preliminare cu V937 au sugerat activitate antitumorală și nicio toxicitate crescută atunci când este combinată cu alte terapii anticanceroase (de exemplu, pembrolizumab și ipilimumab). ^22 , 23

Am detectat ARN viral în ser la 30 de minute după dozare, ceea ce indică faptul că administrarea intratumorală a permis totuși virusului să ajungă în circulația sistemică. Nivelurile serice de ARN viral au crescut cu doze repetate, tinzând să ajungă la vârf între zilele 64-85; cu toate acestea, dimensiuni mai mici ale eșantionului în momente ulterioare (de exemplu, date lipsă și întreruperi) ar putea să fi influențat rezultatele noastre. În mod corespunzător, titrurile de anticorpi neutralizanți au început să crească în jurul zilei 8 și toți pacienții au rămas seropozitivi ulterior. Anticorpii de neutralizare nu au inhibat răspunsurile clinice, în concordanță cu ipoteza că eficacitatea a fost mediată de activarea imună.

În rezumat, V937 este un virus ARN oncolitic bine tolerat la pacienții cu melanom nerezecabil care promovează răspunsuri obiective favorabile. Sunt în curs de desfășurare studii suplimentare care utilizează V937 în alte tipuri de cancer și cu inhibitori ai punctelor de control imunitare pentru melanom.© 2021 de către Societatea Americană de Oncologie Clinică

PREZENTARE PREALABILA

Prezentat parțial la reuniunea anuală a Societății Americane de Oncologie Clinică (ASCO), Chicago, IL, 30 mai-3 iunie 2014; Societatea Europeană de Oncologie Medicală, Madrid, Spania, 26-30 septembrie 2014; Society for Melanoma Research 2014 International Congress, Zurich, Elveția, 13-16 noiembrie 2014; Reuniunea anuală ASCO, Chicago, IL, 29 mai-2 iunie 2015; și reuniunea anuală ASCO, Chicago, IL, 3-7 iunie 2016.

A SUSTINE

Sprijinit de Viralytics Limited, o subsidiară deținută în totalitate de Merck & Co, Inc, Kenilworth, NJ.

INFORMAȚII ÎN PROCEDURILE CLINICE

NCT01227551 (studiu principal) și NCT01636882 (studiu de extensie)DECLARAȚIE PRIVIND DISTRIBUIREA DATELOR

Merck Sharp & Dohme Corp, o subsidiară a Merck & Co, Inc, Kenilworth, NJ (MSD) se angajează să ofere cercetătorilor științifici calificați acces la date anonimizate și rapoarte de studii clinice din studiile clinice ale companiei în scopul efectuării de cercetări științifice legitime. MSD este, de asemenea, obligat să protejeze drepturile și confidențialitatea participanților la studiu și, ca atare, are o procedură în vigoare pentru evaluarea și îndeplinirea cererilor de partajare a datelor din studiile clinice ale companiei cu cercetători științifici externi calificați. Site-ul web de partajare a datelor MSD (disponibil la: http://engagezone.msd.com/ds_documentation.php) prezintă procesul și cerințele pentru transmiterea unei cereri de date. Aplicațiile vor fi evaluate cu promptitudine în ceea ce privește caracterul complet și conformitatea cu politicile. Solicitările fezabile vor fi analizate de un comitet de experți în domeniu MSD pentru a evalua validitatea științifică a cererii și calificările solicitanților. În conformitate cu legislația privind confidențialitatea datelor, cei care depun cererile aprobate trebuie să încheie un acord standard de partajare a datelor cu MSD înainte de a se acorda accesul la date. Datele vor fi disponibile pentru cerere după aprobarea produsului în Statele Unite și Uniunea Europeană sau după întreruperea dezvoltării produsului. Există circumstanțe care pot împiedica MSD să partajeze datele solicitate, inclusiv reglementări specifice țării sau regiunii. Dacă cererea este respinsă, aceasta va fi comunicată anchetatorului. Accesul la datele biomarkerilor genetici sau exploratori necesită un plan de analiză statistică detaliat, bazat pe ipoteze, care este dezvoltat în colaborare de solicitant și experții în materie de MSD; după aprobarea planului de analiză statistică și execuția unui acord de partajare a datelor, MSD fie va efectua analizele propuse și va împărtăși rezultatele cu solicitantul, fie va construi covariate ale biomarkerilor și le va adăuga într-un fișier cu date clinice care este încărcat într-o analiză. portal astfel încât solicitantul să poată efectua analizele propuse.CONTRIBUȚII AUTORULUI

Concepție și design: Robert HI Andtbacka, Karl Zhou, Howard L. Kaufman

Furnizarea de materiale de studiu sau pacienți: Brendan Curti, Lynn E. Spitler, Karl Zhou, Howard L. Kaufman

Colectarea și asamblarea datelor: Robert HI Andtbacka, Brendan Curti, Gregory A. Daniels, Eric D. Whitman, Jose Lutzky, Lynn E. Spitler, Karl Zhou, Mark Grose, Howard L. Kaufman

Analiza și interpretarea datelor: Robert HI Andtbacka, Brendan Curti, Gregory A. Daniels, Sigrun Hallmeyer, Eric D. Whitman, Karl Zhou, Praveen K. Bommareddy, Meihua Wang, Cai Wu, Howard L. Kaufman

Scrierea manuscrisului: Toți autorii

Aprobarea finală a manuscrisului: Toți autorii

Responsabil pentru toate aspectele lucrării: toți autoriiDEZVĂLUREA AUTORILOR DE POTENȚIALE CONFLICTE DE INTERESERăspunsuri clinice ale coxsackievirusului oncolitic A21 (V937) la pacienții cu melanom nerezecabil

Următoarele reprezintă informații de divulgare furnizate de autorii acestui manuscris. Toate relațiile sunt considerate compensate, dacă nu se specifică altfel. Relațiile sunt deținute de sine, dacă nu este menționat. I = Membru imediat al familiei, Inst = Instituția mea. Este posibil ca relațiile să nu aibă legătură cu subiectul acestui manuscris. Pentru mai multe informații despre politica ASCO privind conflictele de interese, vă rugăm să consultați www.asco.org/rwc sau ascopubs.org/jco/authors/author-center .

Open Payments este o bază de date publică care conține informații raportate de companii despre plățile efectuate către medicii autorizați din SUA ( Open Payments ).

Robert HI Andtbacka

Angajare: Novartis, Merck Sharp & Dohme, Seven and Eight Biopharmaceuticals

Acțiuni și alte interese de proprietate: Novartis, Merck Sharp și Dohme

Brendan Curti

Onorari: Grupul Clinigen, Nektar

Rol de consultanță sau consultanță: Merck

Finanțarea cercetării: Bristol Myers Squibb, Galectin Therapeutics, Clinigen Group

Brevete, drepturi de autor, alte proprietăți intelectuale: biomarkeri pentru răspunsul OX40

Călătorii, Cazare, Cheltuieli: Agonox

Gregory A. Daniels

Onorari: Sanofi/Regeneron

Rol de consultanță sau consultanță: Sanofi/Regeneron

Biroul vorbitorilor: Regeneron, Array BioPharma, Sanofi/Regeneron

Finanțarea cercetării: Bristol Myers Squibb, Amgen, Viralytics, Nektar, Merck

Signrun Hallmeyer

Conducere: Asociația Centrelor Comunitare de Cancer (ACCC)

Onorari: Cardinal Health

Rol de consultanță sau consiliere: Bristol Myers Squibb, Cardinal Health, Array Pharamceutical

Biroul vorbitorilor: Bristol Myers Squibb

Călătorii, cazare, cheltuieli: Cardinal Health, Bristol Myers Squibb

Relații necompensate: Societatea pentru Imunoterapie a Cancerului

Eric D. Whitman

Rol de consultanță sau consiliere: Merck Sharp & Dohme, Bristol Myers Squibb, Castle Biosciences, Novartis, Eisai, Pfizer

Biroul vorbitorilor: Bristol Myers Squibb, Merck Sharp & Dohme, Castle Biosciences, Sanofi/Regeneron

Finanțarea cercetării: Bristol Myers Squibb, Merck Sharp & Dohme, Castle Biosciences, Genentech/Roche, Amgen, TRACON Pharma, AstraZeneca/MedImmune, Provectus, Oncolys BioPharma, Iovance Biotherapeutics, Dynavax Technologies, OncoSec, Toray Industries, Array BioPharma

Brevete, redevențe, alte proprietăți intelectuale: dispozitiv de disecție pentru monitorizarea nervilor, retractor chirurgical poliedric iluminat

Jose Lutzky

Rol de consultanță sau consiliere: Castle Biosciences, Iovance Biotherapeutics, Replimune, Regeneron

Finanțarea cercetării: Bristol Myers Squibb, Novartis, Iovance Biotherapeutics, Immunocore, Regeneron, Replimune, Vyriad

Lynn E. Spitler

Conducere: Nuclear RNA Networks Inc

Acțiuni și alte interese de proprietate: Nuclear RNA Networks Inc

Praveen K. Bommareddy

Angajare: Replimune

Acțiuni și alte interese de proprietate: Replimune

Mark Grose

Rol de consultanță sau consultanță: ImmVirX

Meihua Wang

Angajare: Merck

Acțiuni și alte interese de proprietate: Merck

Cai Wu

Angajare: Merck (la momentul în care lucrarea a fost efectuată)

Acțiuni și alte interese de proprietate: Merck Sharp & Dohme

Howard L. Kaufman

Angajare: Imunizare

Conducere: Imunizare

Acțiuni și alte interese de proprietate: Imuneering

Onorari: Societatea pentru Imunoterapie a Cancerului

Nu au fost raportate alte posibile conflicte de interese.

CONFIRMARE

Autorii îi mulțumesc lui Darren Shafren, fostul Viralytics Limited, o subsidiară deținută în totalitate de Merck & Co, Inc, Kenilworth, NJ, pentru contribuțiile sale la studiu. Autorii îi mulțumesc, de asemenea, lui Emilee Connors, un angajat al Merck Sharp & Dohme Corp, o subsidiară a Merck & Co, Inc, Kenilworth, NJ, pentru contribuția ei utilă în timpul dezvoltării manuscrisului. Asistența medicală pentru scriere a fost oferită de Michael S. McNamara, MS, de la ICON plc (North Wales, PA). Această asistență a fost finanțată de Merck Sharp & Dohme Corp, o subsidiară a Merck & Co, Inc, Kenilworth, NJ.REFERINȚEAlegeÎnceputul paginiiAbstractINTRODUCEREPACIENȚI ȘI METODEREZULTATEDISCUŢIEREFERINȚE <<

1.	Bradley S , Jakes AD , Harrington K , et al: Applications of coxsackievirus A21 in oncology . Oncolytic Virother 3: 47 – 55 , 2014 Crossref , Medline , Google Scholar
2.	Taube JM , Galon J , Sholl LM , et al: Implications of the tumor immune microenvironment for staging and therapeutics . Mod Pathol 31: 214 – 234 , 2018 Crossref , Medline , Google Scholar
3.	Kaufman HL , Kohlhapp FJ , Zloza A : Viruși oncolitici: O nouă clasă de medicamente pentru imunoterapie . Nat Rev Drug Discov 14: 642 – 662 , 2015 Crossref , Medline , Google Scholar
4.	Imlygic (Talimogene Laherparepvec). Informații complete de prescripție, Thousand Oaks, CA , BioVex Inc, o subsidiară a Amgen Inc , 2018 Google Scholar
5.	Andtbacka RH , Kaufman HL , Collichio F , et al: Talimogene laherparepvec îmbunătățește rata de răspuns durabil la pacienții cu melanom avansat . J Clin Oncol 33: 2780 – 2788 , 2015 Link , Google Scholar
6.	Andtbacka RHI , Collichio F , Harrington KJ , și colab.: Analize finale ale OPTiM: Un trial randomizat de fază III de talimogene laherparepvec versus factor de stimulare a coloniilor de granulocite-macrofage în melanomul stadiul III-IV nerezecabil . J Immunother Cancer 7: 145 , 2019 Crossref , Medline , Google Scholar
7.	Xia T , Konno H , Barber GN : Pierderea recurentă a semnalizării STING în melanom se corelează cu susceptibilitatea la oncoliză virală . Cancer Res 76: 6747 – 6759 , 2016 Crossref , Medline , Google Scholar
8.	Kageshita T , Yoshii A , Kimura T , și colab: Relevanța clinică a expresiei ICAM-1 în leziunile primare și serul pacienților cu melanom malign . Cancer Res 53: 4927 – 4932 , 1993 Medline , Google Scholar
9.	Hersey P , Gallagher S : Imunoterapie intralesională pentru melanom . J Surg Oncol 109: 320 – 326 , 2014 Crossref , Medline , Google Scholar
10.	Edge SB , Byrd DR , Compton CC , et al: AJCC Cancer Staging Manual ( ed 7 ). Chicago, IL , Comitetul mixt american pentru cancer , 2010 Google Scholar
11.	Balch CM , Gershenwald JE , Soong SJ și colab.: Versiunea finală a stadializării și clasificării melanomului AJCC din 2009 . J Clin Oncol 27: 6199 – 6206 , 2009 Link , Google Scholar
12.	Eisenhauer EA , Therasse P , Bogaerts J , et al: New Response Evaluation Criteria in Solid Tumours: Revised RECIST guideline (versiunea 1.1) . Eur J Cancer 45: 228 – 247 , 2009 Crossref , Medline , Google Scholar
13.	Au GG , Beagley LG , Haley ES , et al: Oncolysis of malign human melanom tumors by Coxsackieviruses A13, A15 and A18 . Virol J 8: 22 , 2011 Crossref , Medline , Google Scholar
14.	Bohnsack O , Hoos A , Ludajic K : Adaptarea criteriilor de răspuns imun legat: irRECIST . Ann Oncol 25: iv369 , 2014 Crossref , Google Scholar
15.	Departamentul de Sănătate și Servicii Umane din SUA, National Institutes of Health, National Cancer Institute: Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), Versiunea 4.0. https://www.eortc.be/services/doc/ctc/CTCAE_4.03_2010-06-14_QuickReference_5x7.pdf Google Scholar
16.	Bacik J , Mazumdar M , Murphy BA , et al: The Functional Assessment of Cancer Therapy-BRM (FACT-BRM): Un nou instrument pentru evaluarea calității vieții la pacienții tratați cu modificatori ai răspunsului biologic . Qual Life Res 13: 137 – 154 , 2004 Crossref , Medline , Google Scholar
17.	Korn EL , Liu PY , Lee SJ și colab.: Meta-analiză a studiilor de grup cooperant de fază II în melanomul metastatic în stadiul IV pentru a determina reperele de supraviețuire fără progresie și globală pentru studiile viitoare de fază II . J Clin Oncol 26: 527 – 534 , 2008 Link , Google Scholar
18.	Senzer NN , Kaufman HL , Amatruda T și colab.: Trial clinic de fază II al unui factor de stimulare a coloniilor de granulocite-macrofage care codifică herpesvirusul oncolitic de a doua generație la pacienții cu melanom metastatic nerezecabil . J Clin Oncol 27: 5763 – 5771 , 2009 Link , Google Scholar
19.	Kohlhapp FJ , Kaufman HL : Căi moleculare: Mecanism de acțiune pentru talimogene laherparepvec, o nouă imunoterapie cu virus oncolitic . Clin Cancer Res 22: 1048 – 1054 , 2016 Crossref , Medline , Google Scholar
20.	Bommareddy PK , Zloza A , Rabkin SD și colab.: Imunoterapia cu virus oncolitic induce moartea celulelor imunogene și depășește deficiența STING în melanom . Oncoimmunology 8: 1591875 , 2019 Crossref , Medline , Google Scholar
21.	Ribas A , Dummer R , Puzanov I , et al: Viroterapia oncolitică promovează infiltrarea intratumorală a celulelor T și îmbunătățește imunoterapia anti-PD-1 . Celula 170: 1109 – 1119.e10 , 2017 Crossref , Medline , Google Scholar
22.	Curti B , Richards J , Hallmeyer S , et al: Studiul MITCI (faza 1b): O nouă combinație de imunoterapie de Coxsackievirus A21 intralezional și ipilimumab sistemic la pacienții cu melanom avansat, cu sau fără tratament anterior cu punct de control imun . Cancer Res 77, 2017 (abstr CT114) Google Scholar
23.	Silk A , Kaufman H , Gabrail N și colab.: CAPRA: A phase 1b study of intratumoral Coxsackievirus A21 (CVA21) and systemic pembrolizumab in advanced melanom patients . J Immunother Cancer 5: 128 , 2017 Google Scholar