BMC Cancer. 2018; 18: 596.
Publicat online 25 mai 2018. doi: 10.1186/s12885-018-4453-z
PMCID: PMC5970460 PMID: 29801474
Yoshiki Hirooka , 1 Hideki Kasuya , 2 Takuya Ishikawa , 3 Hiroki Kawashima , 3 Eizaburo Ohno , 3 Itzel B. Villalobos , 2 Yoshinori Naoe , 2 Toru Ichinose , 2 Nobuto Koyama , 4 Maki Kodera , Yami Tanaksu 3 și 4 Maki Tanaku
Informații despre autor Note despre articol Informații privind drepturile de autor și licență Declinare a răspunderii
Date asociate
Materiale suplimentareDeclarație de disponibilitate a datelor
Abstract
fundal
Prognosticul cancerului pancreatic este prost, cu o rată de supraviețuire la 5 ani de doar 7%. Deși mai multe tratamente noi de chimioterapie au arătat rezultate promițătoare, toți pacienții vor progresa în cele din urmă și trebuie să dezvoltăm tratamente de chimioterapie mai noi pentru a îmbunătăți ratele de răspuns și supraviețuirea globală (OS). HF10 este un virus oncolitic cu mutații spontane derivat dintr-un virus herpes simplex-1 și are potențialul de a arăta un efect antitumoral puternic împotriva afecțiunilor maligne, fără a deteriora țesutul normal. Ne-am propus să evaluăm siguranța și eficacitatea antitumorală în studiul de fază I de creștere a dozei de injectare directă a HF10 în cancerul pancreatic avansat local nerezecabil sub îndrumarea ecografiei endoscopice (EUS) în combinație cu administrarea de erlotinib și gemcitabină.
Metode
Acesta a fost un studiu deschis de fază I cu un singur braț. HF10 a fost injectat o dată la 2 săptămâni și a continuat de până la patru ori în total, cu excepția cazului în care apare toxicitate limitatoare de doză (DLT). Un total de nouă subiecți din trei cohorte cu creșterea dozei au fost planificate să fie înrolați în acest studiu. Obiectivul principal a fost evaluarea siguranței, iar obiectivul secundar a fost evaluarea eficacității.
Rezultate
Doisprezece pacienți s-au înrolat în acest studiu clinic și zece subiecți au primit această terapie. Cinci pacienți au prezentat mielosupresie de gradul III și doi pacienți au dezvoltat evenimente adverse (EA) grave (perforație a duodenului, disfuncție hepatică). Cu toate acestea, toate aceste evenimente au fost considerate ca AE fără legătură cu HF10. Răspunsurile tumorale au fost trei răspunsuri parțiale (PR), patru boli stabile (SD) și două boli progresive (PD) din nouă subiecți care au finalizat tratamentul. Răspunsurile leziunii țintă au fost trei PR și șase SD. Supraviețuirea mediană fără progresie (PFS) a fost de 6,3 luni, în timp ce mediana OS a fost de 15,5 luni. Doi subiecți din Cohorta 1 și 2 au prezentat un downstaging și în cele din urmă au obținut răspuns chirurgical complet (RC).
Concluzii
Injecția directă cu HF10 sub ghidul EUS în combinație cu erlotinib și gemcitabină a fost un tratament sigur pentru cancerul pancreatic local avansat. Terapia combinată cu HF10 și chimioterapia ar trebui explorată în continuare în studii prospective ample. Înregistrarea studiului: Acest studiu a fost înregistrat prospectiv în UMIN-CTR (UMIN000010150) pe 4 martie 2013.
Material electronic suplimentar
Versiunea online a acestui articol (10.1186/s12885-018-4453-z) conține materiale suplimentare, care sunt disponibile utilizatorilor autorizați.
Cuvinte cheie: cancer pancreatic, virus oncolitic, HF10, ghid EUS
fundal
Numărul deceselor din cauza cancerului pancreatic a crescut și acum este a patra cauză de mortalitate prin cancer în Statele Unite, cu o rată de supraviețuire la 5 ani de 7% [1], care a fost similară în populația japoneză [ 2 ]. Chirurgia oferă singura șansă de vindecare, dar majoritatea pacienților prezintă un stadiu avansat și doar 15-20% dintre aceștia sunt candidați pentru rezecția curativă [ 3 , 4] .]. Chimioterapia poate juca un rol mai important în tratamentul cancerului pancreatic avansat sau inoperabil. Deși apariția mai multor tratamente noi de chimioterapie a arătat o îmbunătățire a supraviețuirii, toți pacienții vor progresa în cele din urmă și vor muri din cauza bolii. Prin urmare, trebuie să dezvoltăm noi tratamente anti-cancer pentru a obține o îmbunătățire suplimentară a prognosticului.
Datorită caracteristicilor lor distincte în replicare și răspunsuri imune antitumorale, virusurile oncolitice (OV) sunt considerate a fi o nouă opțiune în terapia cancerului. Majoritatea OV-urilor dezvoltate în trecut au fost generate pentru a crește selectivitatea și eficacitatea tumorii. Cu toate acestea, spre deosebire de acești mutanți OV modificați artificial, HF10 este un OV mutat spontan derivat dintr-un virus herpes simplex-1 (HSV-1). Din punct de vedere genetic, HF10 îi lipsește în mod natural expresia UL43 , UL49.5 , UL55 , UL56 și transcrierile asociate latenței și supraexprimă UL53 și UL54 [ 5]]. Deși efectul acestor modificări genetice este încă în curs de investigare, pe baza studiilor anterioare, caracteristicile HF10 pot fi rezumate în următoarele cinci puncte: 1. selectivitate tumorală ridicată, 2. replicare virală ridicată, 3. inițierea unui efect citopatic, 4. intermedierea efectului puternic de observator și 5. efect antitumoral puternic împotriva diferitelor afecțiuni maligne [ 5 ]. În plus, s-a raportat că lipsa expresiei UL 56 poate reduce neuroinvazivitatea [ 6 ]. În urma acestor rezultate, au fost raportate studii clinice de succes cu rezultate promițătoare în diferite tipuri de cancer, inclusiv cancer de sân metastatic recurent [ 7 , 8 ], carcinom cu celule scuamoase recidivante de cap și gât (HNSCC) [ 9 ]], cancer pancreatic nerezecabil [ 10 ], cancere refractare și superficiale [ 11 ] și melanom [ 12 ].
Până în prezent, OV nu au prezentat toxicități grave sau rezistență terapeutică, spre deosebire de medicamentele chimioterapeutice care pot provoca toxicități severe de limitare a dozei (DLT). Întrucât OV și medicamentele chimioterapeutice au mecanisme de acțiune diferite între ele, este de așteptat ca terapia combinată să crească efectul antitumoral cu efecte secundare limitate. Deși datele privind HF10 din studiile preclinice și clinice sugerează că aplicațiile terapeutice pot fi dezvoltate cu o marjă de siguranță ridicată, terapiile combinate ideale cu chimioterapie sau agenți imunoterapeutici necesită încă mai multe investigații [5] .]. În acest studiu, am efectuat studiul de fază I de escaladare a dozei de injectare directă cu HF10 în cancerul pancreatic avansat local nerezecabil sub îndrumarea EUS în combinație cu administrarea de erlotinib și gemcitabină. Am evaluat siguranța și eficacitatea antitumorală a unei noi terapii triple combinate. Rezultatele pe termen mediu au fost raportate anterior [ 13 ] și aici raportăm rezultatele finale ale studiului nostru.
Metode
Design de studiu
Acesta a fost un studiu deschis de fază I cu un singur braț. Acest studiu a fost înregistrat în UMIN-CTR (UMIN000010150) și a fost aprobat de Comitetul de etică din institutul nostru. Consimțământul informat scris de participare a fost obținut de la toți pacienții din acest studiu.
Următoarele criterii de includere au fost utilizate pentru selecția pacienților: 1) Pacienți diagnosticați histopatologic cu cancer pancreatic prin aspirație cu ac fin ghidată de EUS (EUS-FNA) și considerați ca nerezecabile local avansat fără metastaze la distanță (inclusiv metastaze ganglionare non-regionale). ) după discuții cu departamentul de chirurgie pe baza Ghidurilor de practică clinică NCCN în oncologie [ 14 ] (Fișier suplimentar 1: Tabelul S1); 2) Accesibil pentru injectarea de HF10 sub îndrumarea EUS; 3) Cel puțin o leziune măsurabilă conform criteriilor de evaluare a răspunsului în tumorile solide (RECIST); 4) Starea de performanță (PS) a Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0–2; 5) Speranța de viață estimată mai mare de 3 luni; 6) Peste 20 de ani și mai mic de 80 de ani; 7) funcție adecvată a măduvei osoase (număr de globule albe ≧ 4000/mm 3 , număr de neutrofile ≧ 2000/mm 3 , număr de trombocite ≧ 100.000/mm 3 )); 8) Funcție renală adecvată (clearance-ul creatininei (ecuația Cockroft-Gault)≧60 ml/min); 9) Funcție hepatică adecvată (bilirubina totală seric ≦ 2 ori limitele superioare ale normalului (ULN), transaminaze ≦ 1,5 ori ULN); 10) Pacienții care au furnizat consimțământul informat în scris; 11) Anticorp HSV-1 pozitiv.
Criteriile de excludere au fost următoarele: diateză hemoragică; Ascită, revărsat pleural, revărsat cardiac de tratat; Infecție activă; Cancerele active duplicate (cancer duplicat sincron sau cancer metacron cu mai puțin de 5 ani de perioadă fără boală); Creșterea presiunii intracraniene de tratat din cauza metastazelor cerebrale; femeile însărcinate sau care alăptează; Alergic la vaccinul viu; Utilizarea medicamentelor anti HSV; Implementarea imunoterapiei pentru cancer; Antigen HBs pozitiv, anticorp HCV sau anticorp HIV; Insuficiență suprarenală, hemodializă, rinichi unilateral.
Tratament
După un ciclu de terapie cu erlotinib și gemcitabină (gemcitabină 1000 mg/m2 săptămânal timp de 3 săptămâni, urmată de o repaus de 1 săptămână; erlotinib 100 mg oral, o dată pe zi), cei considerați tolerabili pentru ciclul următor au fost candidații finali. Injecția cu HF 10 a fost începută în ziua 1 a ciclului 2. Numărul de injecții cu HF10 conform ghidului EUS trebuia să fie de patru ori în total (o dată la 2 săptămâni), cu excepția cazului în care apare DLT. DLT a fost definit ca toxicitate non-hematologică mai mare decât gradul III, conform criteriilor comune de terminologie pentru evenimente adverse, versiunea 4.0 (CTCAE v4.0), neutropenie febrilă sau trombocitopenie care necesită transfuzie. Trei cohorte, un total de nouă subiecți au fost planificate să fie înrolați în acest studiu [Cohorta 1 (1 × 10 6 pfu/zi × 4 ori): trei subiecți, Cohorta 2 (3 × 10 6pfu/zi x de 4 ori): trei subiecți, Cohorta 3 (1 × 10 7 pfu/zi x de 4 ori): trei subiecți] (Fig. 1). Dacă nu a existat DLT în primele trei cazuri ale fiecărei cohorte, studiul a fost continuat cu următoarea cohortă până când a fost determinată doza maximă tolerată (MTD). Dacă unul din trei cazuri a prezentat DLT, trei cazuri suplimentare au fost înregistrate pentru aceeași cohortă. Dacă nu a existat DLT în cele trei cazuri suplimentare, procesul a fost continuat cu următoarea cohortă. Dacă unul dintre ei prezenta DLT, doza nu a fost crescută având în vedere că a depășit MTD. Dacă două din trei cazuri au prezentat DLT, nu au mai fost adăugate cazuri.
Programul tratamentului
Injecția de HF10 a fost efectuată sub îndrumarea EUS pentru a livra virusul în tumoră.
Evaluări
Obiectivul principal a fost evaluarea siguranței (frecvența și gradul de toxicitate). Evenimentele adverse (EA) au fost clasificate conform criteriilor comune de terminologie pentru evenimente adverse, versiunea 3.0 (CTCAE v3.0). Un Comitet de Evaluare a Securității a fost organizat periodic în timpul studiului și a fost discutată corelația dintre injectarea de HF 10 și AE. Obiectivul secundar a fost evaluarea eficacității (răspuns complet (RC), răspuns parțial (PR), boală stabilă (SD) și boală progresivă (PD)), care a fost efectuată printr-o tomografie computerizată (CT), care a fost efectuată la cel putin o data la 4 saptamani conform criteriilor RECIST. Un CR a fost definit ca dispariția tuturor bolilor cunoscute determinată de două observații la cel puțin 3 săptămâni distanță. Un CR realizat după abord chirurgical a fost definit ca CR chirurgical. Un PR a fost definit ca o scădere cu cel puțin 30% a bolii măsurabile prin două observații la cel puțin 3 săptămâni distanță și nicio dovadă a vreunei leziuni noi sau progresia oricărei leziuni existente. Incapacitatea de a demonstra o scădere cu 30% a dimensiunii tumorii sau o creștere cu 20% a dimensiunii uneia sau mai multor leziuni, precum și nicio leziune nouă timp de mai mult de 6 săptămâni, a fost definită ca SD. O creștere cu 20% a dimensiunii uneia sau mai multor leziuni măsurabile sau apariția oricăror leziuni noi a fost definită ca PD. Supraviețuirea fără progresie (PFS) a fost măsurată de la data înscrierii până la data PD. Supraviețuirea globală (OS) a fost calculată de la data înscrierii până la data decesului. Incapacitatea de a demonstra o scădere cu 30% a dimensiunii tumorii sau o creștere cu 20% a dimensiunii uneia sau mai multor leziuni, precum și nicio leziune nouă timp de mai mult de 6 săptămâni, a fost definită ca SD. O creștere cu 20% a dimensiunii uneia sau mai multor leziuni măsurabile sau apariția oricăror leziuni noi a fost definită ca PD. Supraviețuirea fără progresie (PFS) a fost măsurată de la data înscrierii până la data PD. Supraviețuirea globală (OS) a fost calculată de la data înscrierii până la data decesului. Incapacitatea de a demonstra o scădere cu 30% a dimensiunii tumorii sau o creștere cu 20% a dimensiunii uneia sau mai multor leziuni, precum și nicio leziune nouă timp de mai mult de 6 săptămâni, a fost definită ca SD. O creștere cu 20% a dimensiunii uneia sau mai multor leziuni măsurabile sau apariția oricăror leziuni noi a fost definită ca PD. Supraviețuirea fără progresie (PFS) a fost măsurată de la data înscrierii până la data PD. Supraviețuirea globală (OS) a fost calculată de la data înscrierii până la data decesului.
Rezultate
Evaluarea siguranței
Din iunie 2013 până în mai 2015, 12 pacienți au fost înrolați în studiu. Două cazuri au fost excluse înainte de injectarea HF10 din cauza pneumoniei interstițiale și a metastazelor ganglionare după un ciclu de terapie cu erlotinib și gemcitabină. Zece subiecți, inclusiv un subiect care abandonează, au primit această terapie (Tabel 1). Cinci din zece subiecți au prezentat mielosupresie (gradul III) cauzată de chimioterapie. Doi din zece subiecți au dezvoltat reacții adverse grave. Un caz a dezvoltat peritonită perforativă după stenoză duodenală. Un alt caz a dezvoltat disfuncție hepatică de gradul IV la 1 săptămână după a treia injecție de HF10, iar tratamentul a fost întrerupt în acest moment (Tabel 2). Toate aceste evenimente au fost considerate ca AE fără legătură cu HF10. Nu a existat nicio complicație legată de EUS sau injecția ghidată de EUS de HF10.
tabelul 1
Profilele pacienților
| Pacientul nr. | Vârstă | Conținut (pfu) X Ora | Locul de injectare | Stadializarea unui (radiologic) | Stadializarea unui (postoperator) | |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Cohorta 1 | HF-1-02 | anii 60 | 1X10 6 X4 | Capul pancreasului | III (T4N0M0) | ACEA |
| HF-1-04 | anii 60 | 1X10 6 X4 | Capul pancreasului (procesul uncinat) | III (T4N0M0) | ACEA | |
| HF-1-05 | anii 60 | 1X10 6 X4 | Corpul pancreasului | III (T4N0M0) | IIA (T3N0M0) | |
| Cohorta 2 | HF-2-01 | anii 60 | 3X10 6 X4 | Corpul pancreasului | III (T4N0M0) | ACEA |
| HF-2-02 | anii 60 | 3X10 6 X4 | Capul pancreasului (procesul uncinat) | III (T4N0M0) | IIA (T3N0M0) | |
| HF-2-03 | anii 60 | 3X10 6 X4 | Corpul pancreasului | III (T4N0M0) | ACEA | |
| Cohorta 3 | HF-3-01 | anii 60 | 1X10 7 X3 | Corpul pancreasului | III (T4N0M0) | ACEA |
| HF-3-02 | anii 50 | 1X10 7 X4 | Capul pancreasului (procesul uncinat) | III (T4N0M0) | ACEA | |
| HF-3-03 | anii 60 | 1X10 7 X4 | Corpul pancreasului | III (T4N0M0) | ACEA | |
| HF-3-04 | anii 60 | 1X10 7 X4 | Capul pancreasului | III (T4N0M0) | ACEA | |
Deschide într-o fereastră separată
a Pe baza Ghidurilor NCCN de practică clinică în oncologie [ 13 ]
masa 2
Evaluarea siguranței
| Pacientul nr. | Toxicitatea HF10 | DLT | Evaluare (CTCAE ver. 4.0) | |
|---|---|---|---|---|
| Cohorta 1 | HF-1-02 | (−) | (−) | Scăderea numărului de neutrofile și trombocite de gradul III, stenoză duodenală, peritonită perforativă |
| HF-1-04 | (−) | (−) | Febră de gradul II, creșterea bilirubinei sanguine (insuficiență a stentului), pneumonie interstițială (după tratament) | |
| HF-1-05 | (−) | (−) | ACEA | |
| Cohorta 2 | HF-2-01 | (−) | (−) | Scăderea neutrofilelor de gradul III |
| HF-2-02 | (−) | (−) | Scăderea neutrofilelor de gradul III | |
| HF-2-03 | (−) | (−) | Scăderea neutrofilelor de gradul III și creșterea ALT de gradul II | |
| Cohorta 3 | HF-3-01 | (−) | (−) | Tulburare hepatobiliară de gradul IV |
| HF-3-02 | (−) | (−) | ACEA | |
| HF-3-03 | (−) | (−) | ACEA | |
| HF-3-04 | (−) | (−) | Scăderea neutrofilelor de gradul III | |
Deschide într-o fereastră separată
Toxicitate limitatoare de doză de DLT
Evaluarea eficacității
Nouă subiecți care au efectuat patru injecții cu HF10 au fost incluși pentru evaluarea eficacității.
Răspunsurile generale au fost trei PR, patru SD și două PD. Răspunsurile leziunii țintă au fost trei PR, șase SD din nouă subiecți. Răspunsul efectiv global (PR + SD) a fost de 78%. Mediana PFS a fost de 6,3 luni, în timp ce mediana OS a fost de 15,5 luni. Doi subiecți din Cohorta 1 și 2 au prezentat o stadializare scăzută, fiind reevaluați ca cancer rezecabil și, în final, au obținut CR chirurgical (Tabel 3).
Tabelul 3
Evaluarea eficacității
| Pacientul nr. | Evaluare (RECIST ver. 1.1) | Timp până la răspuns (zile) | Durata răspunsului (zile) | PFS (zile) | OS (zile) | |||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Răspunsul țintă | Răspuns general | Răspunsul chirurgical | ||||||
| Cohorta 1 | HF-1-02 | SD | PD | 119 | 150 | |||
| HF-1-04 | SD | PD | 91 | 465 | ||||
| HF-1-05 | relatii cu publicul | relatii cu publicul | CR | 48 | 288 | 335 | 611 | |
| Cohorta 2 | HF-2-01 | SD | SD | 663 | 1211 | |||
| HF-2-02 | relatii cu publicul | relatii cu publicul | CR | 13 | 444 | 456 | 1189 | |
| HF-2-03 | SD | SD | 48 | 336 | ||||
| Cohorta 3 | HF-3-02 | SD | SD | 217 | 694 | |||
| HF-3-03 | SD | SD | 69 | 273 | ||||
| HF-3-04 | relatii cu publicul | relatii cu publicul | 34 | 156 | 189 | 255 | ||
Deschide într-o fereastră separată
Supraviețuirea fără progresie a PFS , supraviețuirea globală a OS , răspunsul parțial PR , boala SD stabilă, răspunsul complet CR
Cazuri cu CR chirurgical
Primul caz a fost o femeie de 66 de ani din Cohorta 1 care a primit HF10 de 1,0 x 10 6 pfu × 4 ori și a avut radioterapie de 1,8 Gy × 28 de ori după studiul clinic. Pancreatectomia distală a fost efectuată la 5 luni de la înregistrare, iar specimenul rezecat a arătat o dispariție de 99% a celulelor canceroase din tumoră (Fig. 2). Am examinat infiltrarea celulelor CD4+ și CD8+ prin imunocolorare. Infiltrarea celulelor CD4+ și CD8+ a fost semnificativă în fibroza din apropierea celulelor canceroase reziduale și a devenit obscură pe măsură ce zonele s-au retras din celulele canceroase (Fig. 3). Din păcate, ea a dezvoltat diseminare peritoneală la 6 luni după operație și timpul de supraviețuire a fost de 22 de luni. Al doilea caz a fost un bărbat de 65 de ani din Cohorta 2 care a primit HF10 de 3,0 x 10 6 pfu x 4 ori. Acest pacient a avut radioterapie de 1,8 Gy × 28 de ori înainte de studiul clinic. Invazia plexului arterei mezenterice superioare a arătat o scădere a dimensiunii după injectarea HF10, iar el a suferit pancreaticoduodenectomie la 7 luni de la înregistrare. Specimenul rezecat a arătat o dispariție de 90% a celulelor canceroase (Fig. 4). La imunocolorare, a fost detectată infiltrarea celulelor CD8+ alături de celulele canceroase (Fig. 5). Deși scanarea CT a evidențiat recidiva în ganglionii limfatici mezenterici la 6 luni după intervenție chirurgicală, s-a obținut supraviețuire pe termen lung și timpul de supraviețuire a fost de 39,6 luni.
a O suprafață tăiată a corpului pancreatic a arătat un țesut fibros în zona în care a fost localizată tumora (HF-1-05). b La analiza histologică, 99% din celulele canceroase au dispărut și au fost înlocuite cu țesut fibrotic. c Fotomicrografia de mare putere a dezvăluit un mic țesut canceros rezidual (cerc)
Evaluarea infiltrării celulelor CD4+ și CD8+ în jurul țesutului canceros (HF-1-05). a Au fost evaluate trei zone aflate la distanțe diferite (cerc) față de cancerul rezidual (cerc cu linie de puncte). b , c Infiltrarea celulelor CD4+ și CD8+ a fost semnificativă în fibroza din apropierea țesutului canceros rezidual (zona 3) și a devenit obscură pe măsură ce zonele s-au retras din țesutul canceros
a O suprafață tăiată a capului pancreatic al HF-2-02. Imaginea din stânga a arătat fibroză în mijloc, iar cea din dreapta a arătat o imagine mărită. b Constatările histopatologice ale tumorii la nivelul capului pancreatic au arătat o dispariție de 90% a celulelor canceroase cu fibroză
Evaluarea infiltrării celulelor CD4+ și CD8+ în jurul țesutului canceros (HF-2-02). a Au fost evaluate trei zone diferite (cerc). b , c Fotomicrografia de mare putere a arătat persistența difuză a celulelor canceroase (săgeată), iar infiltrarea celulelor CD8+ a fost detectată de-a lungul celulelor canceroase
Discuţie
În acest studiu, am efectuat un studiu de fază I de creștere a dozei de terapie cu injecție directă cu HF10 pentru cancerul pancreatic avansat local nerezecabil sub îndrumarea EUS în combinație cu administrarea de erlotinib și gemcitabină, care a fost sigur și eficient cu toate dozele (1 × 106 , 3 × 10 6 sau 1 × 10 7 pfu/zi × 4 ori).
Din 1997, terapia cu gemcitabină a fost tratamentul standard de primă linie pentru pacienții cu cancer pancreatic nerezecabil local avansat sau metastatic, cu o rată medie de supraviețuire de 4,4–5,6 luni [15 , 16 ] . Au fost investigate mai multe tratamente combinate pe bază de gemcitabină; cu toate acestea, majoritatea nu au îmbunătățit semnificativ supraviețuirea față de gemcitabină în monoterapie [ 17-29 ], cu excepția terapiei combinate cu gemcitabină plus elrotinib, care a arătat o îmbunătățire semnificativă a supraviețuirii globale timp de 2 săptămâni în medie [ 30 ] . Mai recent, terapia cu FOLFIRINOX (leucovorină, fluorouracil, irinotecan și oxaliplatin) [ 31 ] și terapia cu gemcitabină plus nab-paclitaxel [ 32] au fost aprobate pentru cancerul pancreatic nerezecabil în Japonia. Au îmbunătățit semnificativ supraviețuirea și sunt acum utilizate ca chimioterapie de primă linie pentru cancerele pancreatice nerezecabile. Cu toate acestea, deoarece majoritatea pacienților progresează în cele din urmă cu aceste terapii, sunt necesare terapii noi.
HF10 a arătat un efect antitumoral promițător cu o marjă de siguranță ridicată în studiile clinice inițiate de investigator pentru cancerul pancreatic [ 5 ]. Studiul clinic de fază I folosind HF10 în cancerul pancreatic avansat a fost raportat de la departamentul de chirurgie II de la Universitatea Nagoya din Japonia [ 10 ]. Ei au inițiat studii pilot prin injectarea a șase pacienți cu cancer pancreatic nerezecabil cu trei doze de HF10 (1 × 10 5 / doi pacienți, 5 × 10 5 / un pacient și 1 × 10 6 )/trei pacienţi). Ei au observat un potențial terapeutic bazat pe nivelurile markerului tumoral, supraviețuire, constatări patologice și radiografie de diagnostic. Important este că nu au existat efecte secundare adverse la acești pacienți. Deoarece gemcitabina este un medicament anticancer care a fost bine investigat în combinație cu multe OV în diferite afecțiuni maligne, inclusiv cancerul pancreatic [ 33 – 37 ], combinația de HF10 și gemcitabină poate fi o terapie ideală împotriva cancerului pancreatic pentru a obține un efect antitumoral puternic cu minim. efecte secundare. Având în vedere rezultatele unui studiu japonez de fază II privind cancerul pancreatic folosind gemcitabină și erlotinib cu toleranță acceptabilă și efecte adverse ușoare [ 38], am decis să combinăm HF10 cu gemcitabină și erlotinib în studiul nostru. Cinci din 10 pacienți au prezentat mielosupresie de gradul III și un pacient a prezentat pneumonie interstițială după tratament, dar toți și-au revenit prin întreruperea tratamentului. Din păcate, doi pacienți au dezvoltat reacții adverse grave (peritonită perforativă și disfuncție hepatică). În ceea ce privește peritonita perforativă a HF-1-02, tumora a prezentat radiologic invazie directă a duodenului de la început. În cele din urmă, tumora a provocat obstrucția duodenului cu presiune crescută în interiorul lumenului, ceea ce a dus la perforație. Ca rezultat, toate AE apărute în studiul nostru au fost considerate ca AE fără legătură cu HF10 și nu a existat nicio creștere a AE în funcție de doza de HF10, crescând până la 1 × 10 7 pfu/zi x de 4 ori .
Este de remarcat faptul că, deși mediana PFS în studiul nostru a fost relativ scurtă, de 6,3 luni, mediana OS a fost de 15,5 luni și doi pacienți au obținut supraviețuire pe termen lung peste 3 ani. Interesant este că pacientul care a obținut cea mai lungă supraviețuire nu a suferit o intervenție chirurgicală și cel mai bun răspuns global a fost SD, sugerând dezvoltarea imunității dobândite prin acest tratament. În ceea ce privește constatările histopatologice, studiile clinice anterioare au arătat că HF10 a crescut numărul de celule CD4+, CD8+ și natural killer din tumoră, ceea ce poate duce la reducerea creșterii tumorii și la prelungirea ratelor de supraviețuire [5 , 7 , 8 ]]. În două cazuri care au fost operate în studiul nostru, infiltrarea celulelor CD4+ sau CD8+ a fost bine detectată în zona din apropierea celulelor canceroase reziduale. Se consideră că efectele antitumorale ale OV nu sunt doar distrugerea directă a celulelor canceroase, ci și stimularea imunității antitumorale, iar aceste rezultate susțin ipoteza de mai sus.
Concluzii
Terapia cu injecție directă cu HF10 pentru cancerul pancreatic avansat local nerezecabil, sub îndrumarea EUS, în combinație cu administrarea de erlotinib și gemcitabină, a fost sigură și a demonstrat eficacitate antitumorală cu cele mai mari decât cele utilizate în studiile anterioare. Terapia combinată cu HF10 ar trebui explorată în continuare în studii prospective mari. În viitorul apropiat, intenționăm să efectuăm un studiu clinic în combinație de HF10 și gemcitabină cu tratament cu nab-paclitaxel, care vizează cancerul pancreatic nerezecabil, cu sau fără metastaze.
Fișier suplimentar
Fișier suplimentar 1: (19K, docx)
Tabelul S1. Criterii care definesc starea de rezecabilitate. (DOCX 18 kb)
Mulțumiri
Autorii doresc să-i mulțumească Dr. Yukihiro Nishiyama (Universitatea Nagoya) pentru invenția HF10 și doamnei Kazue Kawamura (Centrul de Cercetare pentru Terapia Imună a Cancerului, Școala de Medicină a Universității Nagoya) pentru consolidarea datelor.
Finanțarea
Autorii declară că nu a fost primită nicio finanțare pentru cercetare.
Disponibilitatea datelor și materialelor
Seturile de date utilizate și analizate în timpul studiului curent sunt disponibile de la autorul corespunzător, la cerere rezonabilă.
Respectarea ghidurilor CONSORT
Acest studiu aderă la ghidul CONSORT și o listă de verificare CONSORT completă a fost trimisă ca fișier suplimentar.
Abrevieri
| AE | Eveniment advers |
| CR | Răspuns complet |
| CT | Tomografie computerizata |
| CTCAE | Criterii comune de terminologie pentru evenimente adverse |
| DLT | Toxicitate limitatoare de doză |
| ECOG | Grupul Cooperativ de Oncologie de Est |
| EUS | Ecografia endoscopică |
| EUS-FNA | Aspirație cu ac fin ghidată de EUS |
| HNSCC | Carcinom cu celule scuamoase de cap și gât |
| HSV-1 | Virusul herpes simplex-1 |
| MTD | doza maximă tolerată |
| OS | Supraviețuirea generală |
| OV | Virusul oncolitic |
| PD | Boală progresivă |
| PFS | Supraviețuire fără progresie |
| relatii cu publicul | Răspuns parțial |
| PS | Starea de performanță |
| RECISTĂ | Criterii de evaluare a răspunsului în tumorile solide |
| SD | Boală stabilă |
| datoria externă | Limitele superioare ale normalului |
Contribuțiile autorilor
Concepție și design: HY, KH1 (Hideki Kasuya), IT1 (Takuya Ishikawa), VIB, NY. Elaborarea metodologiei: HY, NY, IT2 (Toru Ichinose). Achizitie de date: KH2 (Hiroki Kawashima), IT2, KN, GH. Analiza și interpretarea datelor: OE, TM, KY. Scrierea, revizuirea și/sau revizuirea manuscrisului: HY, KH1, IT1, KH2, OE, VIB, NY, IT2, KN, TM, KY, GH. Suport administrativ, tehnic sau material (de exemplu, raportarea sau organizarea datelor, construirea bazelor de date): HY, IT2, NY, TM. Supravegherea studiului: KH1, KY, GH. Toți autorii au citit și în cele din urmă au aprobat manuscrisul.
Note
Aprobarea etică și acordul de participare
Acest studiu a fost aprobat de Comitetul de etică al Spitalului Universitar Nagoya (Număr de referință: 3299). Consimțământul informat scris de participare a fost obținut de la toți pacienții din acest studiu.
Interese concurente
Autorii declară că nu au interese concurente.
Nota editorului
Springer Nature rămâne neutră în ceea ce privește revendicările jurisdicționale în hărțile publicate și afilierile instituționale.
Note de subsol
Adnotare: Rezultatele pe termen mediu ale acestui studiu au fost prezentate în reuniunea Asociației Internaționale de Pancreatologie (IAP) din 2016 (Sendai, Japonia) (Hirooka Y, Kawashima H, Ohno E, Kasuya H, Tanaka M, Goto H: Faza 1 de escaladare a dozei studiu clinic de injectare ghidată de EUS de HF10 pentru cancerul pancreatic local avansat nerezecabil Pancreatology 2016, 16(4, Suppliment): S17).
Material electronic suplimentar
Versiunea online a acestui articol (10.1186/s12885-018-4453-z) conține materiale suplimentare, care sunt disponibile utilizatorilor autorizați.
Informații despre colaborator
Yoshiki Hirooka, Telefon: +81-52-744-2602, E-mail: pj.ca.u-ayogan.dem@akoorih .
Hideki Kasuya, e-mail: pj.ca.u-ayogan.dem@ayusak .
Takuya Ishikawa, e-mail: pj.ca.u-ayogan.dem@ukatihsi .
Hiroki Kawashima, e-mail: pj.ca.u-ayogan.dem@awak-h .
Eizaburo Ohno, E-mail: pj.ca.u-ayogan.dem@onoe .
Itzel B. Villalobos, Email: pj.ca.u-ayogan.dem@leztisotsub .
Yoshinori Naoe, e-mail: pj.ca.u-ayogan.dem@eoany .
Toru Ichinose, Email: pj.ca.u-ayogan.dem@esonihci-t .
Nobuto Koyama, E-mail: pj.oc.oib-arakat@namayok .
Maki Tanaka, Email: pj.oc.oib-arakat@ymakanat .
Yasuhiro Kodera, e-mail: pj.ca.u-ayogan.dem@aredoky .
Hidemi Goto, e-mail: pj.ca.u-ayogan.dem@otogh .
Referințe
1.
Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Statistica cancerului, 2016. CA Cancer J Clin. 2016; 66 (1):7–30. doi: 10.3322/caac.21332. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2.
Furuse J, Gemma A, Ichikawa W, Okusaka T, Seki A, Ishii T. Studiu de supraveghere post-marketing al erlotinib plus gemcitabină pentru cancerul pancreatic în Japonia: analiza finală POLARIS. Jpn J Clin Oncol. 2017; 47 (9):1–8. doi: 10.1093/jjco/hyx075. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3.
Sener SF, Fremgen A, Menck HR, Winchester DP. Cancer pancreatic: un raport al tendințelor de tratament și de supraviețuire pentru 100.313 de pacienți diagnosticați în perioada 1985-1995, folosind Baza Națională de Date despre Cancer. J Am Coll Surg. 1999; 189 (1):1–7. doi: 10.1016/S1072-7515(99)00075-7. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4.
Myrehaug S, Sahgal A, Russo SM, Lo SS, Rosati LM, Mayr NA, Lock M, Small W, Jr, Dorth JA, Ellis RJ, et al. Radioterapie corporală stereotactică pentru cancerul pancreatic: progrese recente și direcții viitoare. Expert Rev Anticancer Ther. 2016; 16 (5):523–530. doi: 10.1586/14737140.2016.1168698. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5.
Eissa IR, Naoe Y, Bustos-Villalobos I, Ichinose T, Tanaka M, Zhiwen W, Mukoyama N, Morimoto T, Miyajima N, Hitoki H și colab. Semnătura genomică a virusului herpes simplex oncolitic natural HF10 și rolul său terapeutic în studiile preclinice și clinice. Front Oncol. 2017; 7 :149. doi: 10.3389/fonc.2017.00149. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6.
Koshizuka T, Goshima F, Takakuwa H, Nozawa N, Daikoku T, Koiwai O, Nishiyama Y. Identificarea și caracterizarea produsului genei UL56 al virusului herpes simplex tip 2. J Virol. 2002; 76 (13):6718–6728. doi: 10.1128/JVI.76.13.6718-6728.2002. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7.
Kimata H, Imai T, Kikumori T, Teshigahara O, Nagasaka T, Goshima F, Nishiyama Y, Nakao A. Studiu pilot al terapiei virale oncolitice folosind virusul herpes simplex mutant (HF10) împotriva cancerului mamar metastatic recurent. Ann Surg Oncol. 2006; 13 (8):1078–1084. doi: 10.1245/ASO.2006.08.035. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ][ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] 8.
Nakao A, Kimata H, Imai T, Kikumori T, Teshigahara O, Nagasaka T, Goshima F, Nishiyama Y. Injectarea intratumorală a virusului herpes simplex HF10 în cancerul de sân recurent. Ann Oncol. 2004; 15 (6):988–989. doi: 10.1093/annonc/mdh225. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar9.
Fujimoto Y, Mizuno T, Sugiura S, Goshima F, Kohno S, Nakashima T, Nishiyama Y. Injectarea intratumorală a virusului herpes simplex HF10 în carcinomul cu celule scuamoase recidivante de cap și gât. Acta Otolaryngol. 2006; 126 (10):1115–1117. doi: 10.1080/00016480600702100. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10.
Nakao A, Kasuya H, Sahin TT, Nomura N, Kanzaki A, Misawa M, Shirota T, Yamada S, Fujii T, Sugimoto H și colab. Un studiu clinic de fază I cu creșterea dozei de injectare intratumorală directă intraoperatorie a virusului oncolitic HF10 la pacienții nerezecabile cu cancer pancreatic avansat. Gena cancerului Ther. 2011; 18 (3):167–175. doi: 10.1038/cgt.2010.65. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11.
Ferris RL, Gross ND, Nemunaitis JJ, Andtbacka RHI, Argiris A, Ohr J, Vetto JT, Senzer NN, Bedell C, Ungerleider RS, et al. Studiul de fază I de terapie intratumorală folosind HF10, un HSV-1 oncolitic, demonstrează siguranța la pacienții cu HSV plus /HSV- cu cancere refractare și superficiale. J Clin Oncol. 2014; 32 (15 Suppl): 6082. [ Google Scholar ]12.
Andtbacka RHI, Ross MI, Agarwala SS, Taylor MH, Vetto JT, Neves RI, Daud A, Khong HT, Ungerleider RS, Boran A, et al. Rezultatele preliminare ale studiului de fază II a tratamentului combinat cu HF10, un virus oncolitic HSV-1 competent de replicare și ipilimumab la pacienții cu melanom nerezecabil sau metastatic în stadiul Mb, Inc sau IV. J Clin Oncol. 2016; 34 (15 Suppl): 9543. [ Google Scholar ]13.
Hirooka Y, Kawashima H, Ohno E, Kasuya H, Tanaka M, Goto H. Studiu clinic de fază 1 cu escaladare a dozei de injecție ghidată de EUS de HF10 pentru cancerul pancreatic avansat local nerezecabil. Pancreatologie. 2016; 16 (4, Supliment): S17. doi: 10.1016/j.pan.2016.06.071. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14.
Tempero MA, Malafa MP, Al-Hawary M, Asbun H, Bain A, Behrman SW, Benson AB, 3rd, Binder E, Cardin DB, Cha C, et al. Adenocarcinom pancreatic, versiunea 2.2017, ghiduri de practică clinică NCCN în oncologie. J Natl Compr Cancer Netw. 2017; 15 (8):1028–1061. doi: 10.6004/jnccn.2017.0131. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15.
Burris HA, 3rd, Moore MJ, Andersen J, Green MR, Rothenberg ML, Modiano MR, Cripps MC, Portenoy RK, Storniolo AM, Tarassoff P și colab. Îmbunătățiri ale supraviețuirii și beneficiului clinic cu gemcitabină ca terapie de primă linie pentru pacienții cu cancer de pancreas avansat: un studiu randomizat. J Clin Oncol. 1997; 15 (6):2403–2413. doi: 10.1200/JCO.1997.15.6.2403. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16.
Katopodis O, Souglakos J, Stathopoulos E, Christopoulou A, Kontopodis E, Kotsakis A, Kalbakis K, Kentepozidis N, Polyzos A, Hatzidaki D și colab. Tratamentul de primă linie cu gemcitabină, oxaliplatin și erlotinib pentru tratamentul cancerului pancreatic avansat sau metastatic: un studiu multicentric de fază II al Hellenic Oncology Research Group (HORG) Cancer Chemother Pharmacol. 2014; 74 (2):333–340. doi: 10.1007/s00280-014-2509-6. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17.
Berlin JD, Catalano P, Thomas JP, Kugler JW, Haller DG, Benson AB., Al treilea studiu de fază III al gemcitabinei în combinație cu fluorouracil față de gemcitabină în monoterapie la pacienții cu carcinom pancreatic avansat: Eastern Cooperative Oncology Group Trial E2297. J Clin Oncol. 2002; 20 (15):3270–3275. doi: 10.1200/JCO.2002.11.149. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18.
Colucci G, Giuliani F, Gebbia V, Biglietto M, Rabitti P, Uomo G, Cigolari S, Testa A, Maiello E, Lopez M. Gemcitabină în monoterapie sau cu cisplatină pentru tratamentul pacienților cu pancreas local avansat și/sau metastatic carcinom: un studiu prospectiv, randomizat de fază III al Gruppo Oncologia dell’Italia Meridionale. Cancer. 2002; 94 (4):902–910. doi: 10.1002/cncr.10323. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19.
Abou-Alfa GK, Letourneau R, Harker G, Modiano M, Hurwitz H, Tchekmedyian NS, Feit K, Ackerman J, De Jager RL, Eckhardt SG și colab. Studiu randomizat de fază III cu exatecan și gemcitabină comparativ cu gemcitabină în monoterapie în cancerul pancreatic avansat netratat. J Clin Oncol. 2006; 24 (27):4441–4447. doi: 10.1200/JCO.2006.07.0201. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20.
Bramhall SR, Rosemurgy A, Brown PD, Bowry C, Buckels JA, Marimastat Pancreatic Cancer Study G Marimastat ca terapie de primă linie pentru pacienții cu cancer pancreatic nerezecabil: un studiu randomizat. J Clin Oncol. 2001; 19 (15):3447–3455. doi: 10.1200/JCO.2001.19.15.3447. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21.
Heinemann V, Quietzsch D, Gieseler F, Gonnermann M, Schonekas H, Rost A, Neuhaus H, Haag C, Clemens M, Heinrich B și colab. Studiu randomizat de fază III cu gemcitabină plus cisplatină comparativ cu gemcitabină în monoterapie în cancerul pancreatic avansat. J Clin Oncol. 2006; 24 (24):3946–3952. doi: 10.1200/JCO.2005.05.1490. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22.
Herrmann R, Bodoky G, Ruhstaller T, Glimelius B, Bajetta E, Schuller J, Saletti P, Bauer J, Figer A, Pestalozzi B și colab. Gemcitabină plus capecitabină în comparație cu gemcitabină în monoterapie în cancerul pancreatic avansat: un studiu randomizat, multicentric, de fază III al Swiss Group for Clinical Cancer Research și Central European Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol. 2007; 25 (16):2212–2217. doi: 10.1200/JCO.2006.09.0886. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23.
Kindler HL. Cancerul pancreatic: o actualizare. Curr Oncol Rep. 2007; 9 (3):170–176. doi: 10.1007/s11912-007-0018-z. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24.
Louvet C, Labianca R, Hammel P, Lledo G, Zampino MG, Andre T, Zaniboni A, Ducreux M, Aitini E, Taieb J, et al. Gemcitabină în asociere cu oxaliplatină comparativ cu gemcitabină în monoterapie în cancerul pancreatic local avansat sau metastatic: rezultatele unui studiu de fază III GERCOR și GISCAD. J Clin Oncol. 2005; 23 (15):3509–3516. doi: 10.1200/JCO.2005.06.023. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25.
Moore MJ, Hamm J, Dancey J, Eisenberg PD, Dagenais M, Fields A, Hagan K, Greenberg B, Colwell B, Zee B și colab. Comparația gemcitabinei față de inhibitorul de metaloproteinază matriceală BAY 12-9566 la pacienții cu adenocarcinom pancreas avansat sau metastatic: un studiu de fază III al Grupului de studii clinice Institutului Național al Cancerului din Canada. J Clin Oncol. 2003; 21 (17):3296–3302. doi: 10.1200/JCO.2003.02.098. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26.
Oettle H, Richards D, Ramanathan RK, van Laethem JL, Peeters M, Fuchs M, Zimmermann A, John W, Von Hoff D, Arning M și colab. Un studiu de fază III pemetrexed plus gemcitabină versus gemcitabină la pacienții cu cancer pancreatic nerezecabil sau metastatic. Ann Oncol. 2005; 16 (10):1639–1645. doi: 10.1093/annonc/mdi309. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27.
Rocha Lima CM, Green MR, Rotche R, Miller WH, Jr, Jeffrey GM, Cisar LA, Morganti A, Orlando N, Gruia G, Miller LL. Irinotecan plus gemcitabină nu are un avantaj de supraviețuire în comparație cu monoterapia cu gemcitabină la pacienții cu cancer pancreatic local avansat sau metastatic, în ciuda ratei crescute de răspuns tumoral. J Clin Oncol. 2004; 22 (18):3776–3783. doi: 10.1200/JCO.2004.12.082. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28.
Stathopoulos GP, Syrigos K, Aravantinos G, Polyzos A, Papakotoulas P, Fountzilas G, Potamianou A, Ziras N, Boukovinas J, Varthalitis J și colab. Un studiu multicentric de fază III care compară irinotecan-gemcitabină (IG) cu monoterapia cu gemcitabină (G) ca tratament de primă linie la pacienții cu cancer pancreatic local avansat sau metastatic. Br J Cancer. 2006; 95 (5):587–592. doi: 10.1038/sj.bjc.6603301. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29.
Van Cutsem E, van de Velde H, Karasek P, Oettle H, Vervenne WL, Szawlowski A, Schoffski P, Post S, Verslype C, Neumann H și colab. Studiu de fază III cu gemcitabină plus tipifarnib în comparație cu gemcitabină plus placebo în cancerul pancreatic avansat. J Clin Oncol. 2004; 22 (8):1430–1438. doi: 10.1200/JCO.2004.10.112. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30.
Moore MJ, Goldstein D, Hamm J, Figer A, Hecht JR, Gallinger S, Au HJ, Murawa P, Walde D, Wolff RA și colab. Erlotinib plus gemcitabină în comparație cu gemcitabină în monoterapie la pacienții cu cancer pancreatic avansat: un studiu de fază III al Grupului de studii clinice Institutului Național al Cancerului din Canada. J Clin Oncol. 2007; 25 (15):1960–1966. doi: 10.1200/JCO.2006.07.9525. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31.
Conroy T, Desseigne F, Ychou M, Bouche O, Guimbaud R, Becouarn Y, Adenis A, Raoul JL, Gourgou-Bourgade S, de la Fouchardiere C, et al. FOLFIRINOX versus gemcitabină pentru cancerul pancreatic metastatic. N Engl J Med. 2011; 364 (19):1817–1825. doi: 10.1056/NEJMoa1011923. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]32.
Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP, Chiorean EG, Infante J, Moore M, Seay T, Tjulandin SA, Ma WW, Saleh MN, et al. Supraviețuire crescută în cancerul pancreatic cu nab-paclitaxel plus gemcitabină. N Engl J Med. 2013; 369 (18):1691–1703. doi: 10.1056/NEJMoa1304369. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33.
Bhattacharyya M, Francis J, Eddouadi A, Lemoine NR, Hallden G. Un adenovirus oncolitic defect în legarea pRb (dl922-947) poate elimina eficient celulele canceroase pancreatice și tumorile in vivo în combinație cu 5-FU sau gemcitabină. Gena cancerului Ther. 2011; 18 (10):734–743. doi: 10.1038/cgt.2011.45. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]34.
Cherubini G, Kallin C, Mozetic A, Hammaren-Busch K, Muller H, Lemoine NR, Hallden G. Adenovirusul oncolitic AdDeltaDelta îmbunătățește uciderea selectivă a celulelor canceroase în combinație cu medicamente care dăunează ADN-ului în modelele de cancer pancreatic. Gene Ther. 2011; 18 (12):1157–1165. doi: 10.1038/gt.2011.141. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]35.
Kangasniemi L, Parviainen S, Pisto T, Koskinen M, Jokinen M, Kiviluoto T, Cerullo V, Jalonen H, Koski A, Kangasniemi A, et al. Efectele adenovirusurilor oncolitice modificate cu capside și combinațiile lor cu gemcitabină sau silicagel asupra cancerului pancreatic. Int J Cancer. 2012; 131 (1):253–263. doi: 10.1002/ijc.26370. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]36.
Leitner S, Sweeney K, Oberg D, Davies D, Miranda E, Lemoine NR, Hallden G. Mutanții adenovirali oncolitici cu deleții ale genei E1B19K sporesc apoptoza indusă de gemcitabină în celulele carcinomului pancreatic și eficacitatea anti-tumorală in vivo. Clin Cancer Res. 2009; 15 (5):1730–1740. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-08-2008. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]37.
Onimaru M, Ohuchida K, Nagai E, Mizumoto K, Egami T, Cui L, Sato N, Uchino J, Takayama K, Hashizume M, et al. Combinația cu gemcitabină în doză mică și adenovirusul replicativ condiționat dependent de promotorul hTERT crește citotoxicitatea prin mecanismele lor de diafonie în cancerul pancreatic. Rac Lett. 2010; 294 (2):178–186. doi: 10.1016/j.canlet.2010.01.034. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]38.
Okusaka T, Furuse J, Funakoshi A, Ioka T, Yamao K, Ohkawa S, Boku N, Komatsu Y, Nakamori S, Iguchi H și colab. Studiu de fază II al erlotinib plus gemcitabină la pacienții japonezi cu cancer pancreatic nerezecabil. Cancer Sci. 2011; 102 (2):425–431. doi: 10.1111/j.1349-7006.2010.01810.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Articole de la
BMC Cancer sunt furnizate aici prin amabilitatea
BioMed Central
TRATAMENTE CANCER EFICIENTE, NON - toxice 
