Suport de îngrijire a cancerului. 2022; 30(9): 7281–7292.
Publicat online 21 mai 2022. doi: 10.1007/s00520-022-07124-0
PMCID: PMC9385783 PMID: 35596774
Rehab H. Werida , 1 Reham A. Elshafiey , 1 Asser Ghoneim , 2 Sherif Elzawawy , 3 și Tarek M. Mostafa 4
Informații despre autor Note despre articol Informații privind drepturile de autor și licență PMC Disclaimer
Date asociate
Materiale suplimentareDeclarație de disponibilitate a datelor
Abstract
Context și obiectiv
Paclitaxelul și doxorubicina sunt asociate cu neurotoxicitate și, respectiv, cardiotoxicitate. Acest studiu a avut ca scop investigarea rolului acidului alfa-lipoic (ALA) în contracararea neuropatiei induse de paclitaxel și a cardiotoxicității asociate cu doxorubicină la femeile cu cancer de sân.
Pacienți și metode
Acest studiu prospectiv randomizat dublu-orb controlat cu placebo a inclus 64 de paciente cu cancer de sân care au fost randomizate în grupul de control ( n = 32) care au primit 4 cicluri de doxorubicină plus ciclofosfamidă (la fiecare 21 de zile), urmate de doze săptămânale de paclitaxel timp de 12 săptămâni plus comprimate placebo o dată pe zi și grupul ALA ( n = 32) care au primit același regim chimioterapeutic plus ALA 600 o dată pe zi timp de 6 luni. Pacienții au fost evaluați prin criteriile comune de terminologie pentru evenimentele adverse ale Institutului Național al Cancerului (NCI-CTCAE versiunea 4.0) pentru gradarea neuropatiei și prin chestionarul de neurotoxicitate cu 12 articole (Ntx-12). Evaluarea a inclus, de asemenea, ecocardiografia și evaluarea nivelurilor serice ale peptidei natriuretice cerebrale (BNP), factorului de necroză tumorală-alfa (TNF-α), malondialdehidei (MDA) și neurotensinei (NT). Datele au fost analizate prin testul t pereche și nepereche , testul U Mann-Whitney și testul chi pătrat.
Rezultate
În comparație cu placebo, ALA a provocat o îmbunătățire semnificativă a gradului neuropatiei NCI-CTCAE și a scorului Ntx-12 după sfârșitul săptămânii a 9-a și a 12 -a de aport de paclitaxel ( p = 0,039, p = 0,039, p = 0,03, p = 0,004, respectiv). La sfârșitul ciclurilor de chimioterapie, ALA a dus la o scădere semnificativă a nivelurilor serice de BNP, TNF-α, MDA și neurotensină ( p < 0,05) în comparație cu datele inițiale și cu placebo.
Concluzie
Acidul alfa-lipoic poate reprezenta o terapie adjuvantă promițătoare pentru atenuarea neuropatiei asociate cu paclitaxel și a cardiotoxicității induse de doxorubicină la femeile cu cancer de sân.
Înregistrare de probă
ClinicalTrials.gov: NCT03908528 .
Informatie suplimentara
Versiunea online conține materiale suplimentare disponibile la 10.1007/s00520-022-07124-0.
Cuvinte cheie: acid alfa-lipoic, NCI-CTCAE, Ntx-12, BNP, TNF-α, neurotensină
Introducere
Cancerul mamar reprezintă cea mai frecvent diagnosticată malignitate și a doua cea mai frecventă cauză de deces prin cancer la nivel mondial [1]. Paclitaxelul și doxorubicina sunt agenți citotoxici care sunt utilizați în mod obișnuit pentru tratamentul cancerului de sân. În ciuda eficacității lor, atât paclitaxelul, cât și doxorubicina sunt asociate cu neurotoxicitate și, respectiv, cardiotoxicitate cumulativă și potențială [ 2 , 3 ].
Neuropatia periferică (NP) indusă de paclitaxel este o consecință a activării cascadei inflamatorii cu creșterea ulterioară a producției de citokine proinflamatorii, inclusiv factorul de necroză tumorală-α (TNF-α), interleukina-1β (IL-1β) și interleukina-6. (IL-6) [ 4 ]. Mai mult, paclitaxelul poate supraregla metaloproteinaza matricei-3 (MMP3), care joacă un rol important în procesele inflamatorii și degenerative în urma leziunilor nervoase [ 5 ]. Stresul oxidativ joacă un rol critic în cardiotoxicitatea asociată cu doxorubicină prin lezarea celulară directă, inducerea apoptozei și activarea factorului nuclear-kappa B (NF-ĸB), care la rândul său stimulează producerea și eliberarea de mediatori inflamatori [6 ] .
Factorul de necroză tumorală-alfa (TNF-α) este o citokină inflamatorie binecunoscută și un potențial mediator pentru dezvoltarea neuropatiei periferice [ 7 ]. Inflamația vasculară dependentă de semnalizarea factorului de necroză tumorală alfa (TNF-α) este printre țintele candidate pentru atenuarea rigidizării aortice și cardiotoxicității asociate cu doxorubicină [ 8 ]. Malondialdehida (MDA) este unul dintre produsele finale ale peroxidării lipidelor și reprezintă un biomarker util pentru stresul oxidativ care a fost identificat a fi unul dintre principalele mecanisme implicate în neuropatie [9] și cardiotoxicitatea indusă de chimioterapie [ 10 ]. Neurotensina este o neuropeptidă endogenă implicată în modularea transmiterii și percepției semnalului de durere [ 11].]. Neurotensina stimulează mastocitele care, la rândul lor, eliberează numeroși mediatori neurosensibilizanți și proinflamatori, cu exacerbarea ulterioară a durerii neuropatice [ 12 ]. Peptida natriuretică cerebrală (BNP) este secretată de inimă ca răspuns la hipertrofia ventriculară [ 13 ]. Există o corelație puternică între nivelul BNP și atât gradul de scădere a fracției de ejecție a ventriculului stâng [ 14 ], cât și creșterea diametrelor end-diastolice ale ventriculului stâng la pacienții cărora li se administrează doxorubicină [ 15 ].
Sa propus ca acidul alfa-lipoic să aibă activități antioxidante și antiinflamatorii [ 16 ]. Sa raportat că acidul alfa-lipoic exercită efecte benefice în multe afecțiuni, inclusiv boli cardiovasculare, complicații cardiovasculare [ 17 ] și polineuropatie asociată diabetului [ 18 ].
Sa raportat că acidul alfa-lipoic (ALA) are activitate antioxidantă prin eliminarea speciilor reactive de oxigen (ROS), regenerând antioxidanți endogeni, inclusiv glutation, vitamina E și C și prin activitatea sa de chelare a metalelor [19 , 20 ] . Acidul alfa-lipoic (ALA) inhibă eficient factorul nuclear-kappa B cu scăderea ulterioară a producției de citokine proinflamatorii (TNF-α, IL-6) și creșterea eliberării de citokine antiinflamatoare, cum ar fi interleukina-10 [21 ] . S-a raportat că ALA este sigură și eficientă în tratamentul neuropatiei diabetice simptomatice [ 22 ]. Un fost studiu preclinic a raportat că ALA poate proteja inima împotriva cardiotoxicității induse de doxorubicină prin atenuarea stresului oxidativ.23 ].
În acest context, datele menționate mai sus ne-au încurajat să derulăm studiul actual care a avut ca scop evaluarea rolului protector al alfa-lipoic față de neurotoxicitatea indusă de paclitaxel și cardiotoxicitatea indusă de doxorubicină la femeile cu cancer de sân în stadiul II și III. Rezultatul primar a fost procentul de pacienți cu grad de neuropatie senzorială periferică > 2 și variația scorului total al chestionarului de neurotoxicitate cu 12 itemi (Ntx-12). Rezultatul secundar au fost modificările atât ale constatărilor ecocardiografice, cât și ale nivelurilor serice ale factorului de necroză tumorală-alfa (TNF-α), malondialdehidei (MDA), neurotensinei (NT) și peptidei natriuretice cerebrale (BNP).
Pacienți și metode
Acest studiu prospectiv randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, a fost efectuat în perioada martie 2019 – octombrie 2020 pe 64 de femei cu cancer de sân în stadiul II și III, care au fost recrutate de la Centrul Oncologic Tanta și Spitalul Universitar Principal Alexandria, Departamentul de Oncologie Clinică. Studiul a fost realizat în conformitate cu standardele etice ale declarației de la Helsinki din 1964 și modificările sale ulterioare. Studiul a fost aprobat atât de Comitetul de etică a cercetării al Universității Damanhur (Număr de aprobare: 219PP10) cât și de Comitetul de etică a cercetării al Ministerului Sănătății (Număr de aprobare: 13–2019/4). Studiul a fost înregistrat ca studiu clinic pe ClinicalTrials.gov cu ID: NCT03908528. Toți participanții și-au dat consimțământul informat în scris. Toate femeile înscrise erau din Orientul Mijlociu și egiptene, ceea ce se referă la grupul etnic și naționalitatea. Criteriile de includere au fost pacienți adulți (vârsta ≥ 18 și < 70 de ani) cu cancer de sân diagnostic confirmat prin biopsie și cu cancer de sân în stadiul II și III, conform Comitetului mixt american pentru cancer (sistemul de stadializare TNM al cancerului de sân) [24] . , 25 ]. Pacienții cu status de performanță (< 2) conform Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) au fost incluși în studiu. Pacienți cu parametri hematologici adecvați (număr absolut de neutrofile ≥ 1,5 × 10 9 /L, număr de trombocite ≥ 100 × 10 9/L, nivelul hemoglobinei ≥ 10 g/dl), o funcție hepatică adecvată (bilirubină serică < 1,5 mg/dl) și o funcție renală adecvată (creatinină serică < 1,5 mg/dl, clearance-ul creatininei (CrCl) > 45 ml/min). incluse de asemenea în studiu. Criteriile de excludere au fost femeile cu expunere anterioară la antracicline și agenți neurotoxici (Cis-platină, vincristină, paclitaxel, docetaxel, foscarnet, hidrazidă a acidului izonicotinic „INH”, etc.) în ultimele 6 luni și femeile cu semne de metastază la evaluare initiala. Criteriile de excludere au inclus, de asemenea, utilizarea concomitentă de vitamine antioxidante (vitamina A, C, E), anticonvulsivante, antidepresive triciclice, alte medicamente utilizate pentru medicamentele durerii neuropatice (gabapentin, lamotrigină, carbamazepină), prezența dovezilor clinice pentru boli cardiace severe (angina pectorală). , hipertensiune arterială necontrolată, aritmii și fracțiunea de ejecție a ventriculului stâng < 50%) și neuropatie periferică preexistentă rezultată din alte cauze, cum ar fi diabetul și tulburările cerebrale. Femeile cu diabet, femeile cu boli inflamatorii (colită ulceroasă, artrită reumatoidă), femeile însărcinate și care alăptează și femeile care au fost candidate pentru anticorpi monoclonali precum Trastuzumab (pacienți HER2 pozitivi) au fost, de asemenea, excluse din studiu.
Pacienții au fost randomizați prin metoda plicurilor sigilate în două grupuri: grupul 1 (grupul de control; n = 32) care a primit patru cicluri de regim AC (fiecare ciclu a fost administrat la fiecare 21 de zile și a inclus doxorubicină 60 mg/m2 care a fost diluată cu 250 ml soluție salină normală și administrată intravenos timp de 30 min și ciclofosfamidă 600 mg/m2 care a fost diluată cu 500 ml soluție salină normală și administrată intravenos timp de 60 min) urmate de 12 cicluri de paclitaxel (ciclurile au fost administrate săptămânal și fiecare ciclu a inclus paclitaxel 80 mg/m2 care a fost diluat cu 500 ml ser fiziologic normal și administrat prin perfuzie intravenoasă timp de 90 min) plus comprimate placebo și grupul 2 (grupul ALA; n = 32) care au primit același regim de chimioterapie plus ALA 600 mg o dată pe zi timp de 6 luni.
Doza de acid alfa-lipoic utilizată în timpul studiului actual (600 mg pe zi) a fost selectată în funcție de unele studii anterioare și a demonstrat că o doză orală de 600 mg acid alfa-lipoic pe zi a îmbunătățit simptomele neuropatice la pacienții diabetici cu polineuropatie [18] . ] și a oferit efect cardio-protector cu îmbunătățirea ulterioară a disfuncției ventriculare stângi subclinice la pacienții asimptomatici cu diabet zaharat de tip 1 [ 26 ]. În plus, doza implicată de acid alfa-lipoic în timpul studiului actual vine în conformitate cu un studiu publicat recent, raportat eficacitatea suplimentării cu acid alfa-lipoic în neuropatia periferică indusă de chimioterapie [27 ] .
Este demn de menționat că antagonist 5-HT3 intravenos plus pantoprazol au fost administrați tuturor participanților înainte de fiecare ciclu ca terapie profilactică împotriva greaței, vărsăturilor și tulburărilor gastrointestinale induse de chimioterapie. Toți pacienții au fost supuși unei analize complete de sânge înainte de fiecare ciclu de chimioterapie. Investigatorului i s-a furnizat un cod de randomizare sigilat pentru fiecare medicament disponibil generat de un cercetător independent. Orbirea a fost menținută prin asigurarea faptului că aspectul și culoarea comprimatelor placebo și ALA sunt identice.
Demografie și măsurători antropometrice
Toți participanții au fost supuși la colectarea de date demografice (vârstă), la antecedentele medicației, la examinare fizică și la măsurarea greutății și înălțimii cu calcularea ulterioară a indicelui de masă corporală: IMC = [greutate (kg) ÷ înălțime 2 (m) ] .
Evaluarea clinică a neuropatiei senzoriale periferice induse de paclitaxel
Clasificarea neuropatiei senzoriale periferice induse de paclitaxel a fost evaluată utilizând criteriile comune de terminologie pentru evenimente adverse ale Institutului Național de Cancer (NCI-CTCAE versiunea 4.0, 2009) [28] care au clasificat neuropatia senzorială periferică în 5 grade. Grad (1) uşoară şi asimptomatică; gradul (2) simptome moderate; gradul (3) simptome severe; gradul (4) consecințe care pun viața în pericol; și gradul (5) de deces, așa cum este ilustrat în Tabelul din Anexă ( I ). Toți participanții din cele două grupuri de studiu au fost evaluați clinic și clasificați pentru neuropatie senzorială periferică înainte de începerea tratamentului cu paclitaxel și după al treilea , al șaselea , al 9- lea și al 12 -leasaptamana de administrare de paclitaxel. În plus, a fost utilizat un chestionar de neurotoxicitate cu 12 articole (Ntx-12) din grupul validat de evaluare funcțională a terapiei cancerului/oncologie ginecologică (FACT/GOG-Ntx-12; versiunea 4: tabelul apendice II) pentru a evalua severitatea și impactul neuropatie asupra vieții pacienților. Fiecare item din chestionarul Ntx-12 este reprezentat de o scară de tip Likert, care variază de la 0 la 4, cu 0 se referă la deloc, 1 înseamnă puțin, 2 înseamnă oarecum, 3 înseamnă destul de puțin și 4 se referă la foarte mult. . Scorul a fost calculat folosind itemul invers, după cum urmează: (răspuns cu 4 itemi = scor item). Suma scorurilor la itemi individuale este înmulțită cu 12 și apoi împărțită la numărul de itemi la care s-a răspuns. Cu cât scorul Ntx-12 este mai mare, cu atât calitatea vieții (QOL) este mai bună.
Evaluarea clinică a cardiotoxicității induse de doxorubicină
Evaluarea ecocardiografică a cardiotoxicității asociate chimioterapiei a fost făcută la momentul inițial și după ultimul ciclu de doxorubicină/ciclofosfamidă (AC). Evaluarea ecocardiografică a fost efectuată cu ajutorul aparatului cu ultrasunete Vivid 5 (Horten, Norvegia).
Prelevare de sânge și analize biochimice
Aproximativ 1 oră înainte de începerea primului ciclu de chimioterapie (de referință) și 1 oră după ultimul ciclu AC (pentru evaluarea BNP) și ultimul ciclu de paclitaxel (pentru evaluarea neurotensinei, MDA și TNF-α), 5 ml de sânge venos a fost extras prin puncție venoasă antecubitală de la fiecare participant între orele 8:30 și 10:30 într-o eprubetă simplă și centrifugat la 3000 rpm timp de 10 minute. Serurile separate au fost congelate la -80 °C până la analiza parametrilor biochimici. Nivelurile serice ale peptidei natriuretice ale creierului (BNP), factorului de necroză tumorală-alfa (TNF-α) și neurotensinei (NT) au fost determinate prin testul imun-sorbant legat de enzime sandwich cu anticorpi dublu (Sun Red, Biological Technology Co., Ltd, Shanghai, China). Malondialdehida (MDA) ca marker de stres oxidativ a fost determinată prin metoda descrisă anterior de Draper și Hadly.29 ].
Evaluarea aderenței participanților și a tolerabilității medicamentelor
Acidul alfa-lipoic și tabletele placebo au fost furnizate la intervale lunare și aderarea participanților a fost evaluată prin rata de reumplere a medicamentelor și prin numărul de pastile. Participanții au fost, de asemenea, urmăriți prin apeluri telefonice și prin întâlniri directe în timpul ciclurilor de chimioterapie pentru a evalua aderarea lor și pentru a raporta orice reacții adverse legate de medicamente folosind chestionarul privind efectele adverse. Reacțiile adverse au fost colectate și din datele de laborator ale pacienților și din fișa pacientului. Pacienții au fost întrebați despre orice reacții adverse legate de toate medicamentele studiate. Deoarece cele două grupuri au fost similare în regimul de chimioterapie și au fost diferite numai în ALA și placebo, așa că putem atribui orice diferență în efectele secundare raportate ALA, în special durerii de cap, greață, disconfort abdominal sau dureri abdominale.
Calculul dimensiunii eșantionului
Dimensiunea necesară a eșantionului a fost calculată utilizând software-ul G*Power versiunea 3.1.0 (Institut für Experimentelle Psychologie, Heinrich Heine Universität, Dusseldorf, Germania). S-a estimat că o dimensiune totală a eșantionului de 64 de pacienți ar avea o putere de 95,2% pentru a detecta o dimensiune a efectului medie spre mare de 0,92 în rezultatul măsurat.
analize statistice
Analiza statistică a fost realizată de pachetul software statistic SPSS versiunea 25 (SPSS Inc., Chicago, IL, SUA). Datele au fost testate pentru normalitate folosind testele Kolmogorov-Smirnov și Shapiro-Wilk. Datele distribuite în mod normal au fost comparate folosind testul t Student . Datele nedistribuite în mod normal au fost comparate folosind testul Mann-Whitney U. De asemenea, testul Mann-Whitney U sau Chi-Square a fost utilizat pentru a compara datele non-parametrice dintre cele două brațe, inclusiv gradarea neuropatiei și scorurile totale Ntx-12, după caz. Testul chi-pătrat a fost utilizat pentru datele categorice. Nivelul de semnificație a fost stabilit la p < 0,05.
Rezultate
Înrolarea pacienților, randomizarea și urmărirea pe parcursul studiului sunt demonstrate în Fig. (1). Un număr total de 125 de pacienți cu cancer de sân în stadiul II și III au fost evaluați pentru eligibilitate și 53 de femei au fost excluse (nu îndeplinesc criteriile de includere ( n = 39) și au refuzat să participe ( n = 14)). Prin urmare, 72 de pacienți au fost randomizați în cele două grupuri de studiu ( n = 36 pentru fiecare grup). În timpul perioadei de urmărire, un număr total de 8 femei au abandonat în ambele grupuri ca urmare a pierderii urmăririi ( n = 2), a schimbării regimului de chimioterapie ( n = 5) și a neconformității ( n = 1) . Analiza finală a inclus 64 de pacienți cu 32 de femei în fiecare grup.
Organigrama de înregistrare a pacienților, randomizarea și urmărirea în timpul studiului
La momentul inițial, cele două grupuri de studiu erau similare statistic în ceea ce privește vârsta, datele antropometrice (greutate, înălțime și indicele de masă corporală), starea menopauzei, stadiile bolii, tipurile de intervenții chirurgicale, scorul ECOG, nivelul glicemiei a jeun, fracția de ejecție ( EF), nivelul peptidei natriuretice ale creierului (BNP), gradul de neuropatie (gradul 0), scorul total Ntx-12 și dozele cumulate de agenți chimioterapeutici, așa cum este ilustrat în tabel ((1).1). În plus, a existat o diferență nesemnificativă a markerilor biologici (TNF-α, MDA și neurotensină) între cele două grupuri de studiu, așa cum este demonstrat în tabelul ((22).
tabelul 1
Datele demografice de referință și caracteristicile clinice ale celor două grupuri de studiu
| Date demografice | Grupul de control ( n = 32) | Grupa ALA ( n = 32) | valoarea p |
|---|---|---|---|
| Varsta (ani) | 49,56 ± 9,18(36–63) | 48,19 ± 7,83(36–62) | 0,521 |
| Greutate (kg) | 80,50 ± 12,56 | 79,16 ± 13,31 | 0,679 |
| Înălțime (cm) | 160,91 ± 6,31 | 160,06 ± 6,89 | 0,611 |
| IMC (kg/ m2 ) | 31,23 ± 5,48 | 31,01 ± 5,45 | 0,873 |
| BSA (m 2 ) | 1,89 ± 0,16 | 1,87 ± 0,17 | 0,604 |
| Stare de menopauză | |||
| premenopauză | 18 (56,3%) | 20 (62,5%) | 0,611 |
| Postmenopauză | 14 (43,8%) | 12 (37,5%) | |
| Stadiul bolii | |||
| II | 17 (53,1%) | 16 (50%) | 0,802 |
| III | 15 (46,9%) | 16 (50%) | |
| Tip de intervenție chirurgicală | |||
| MRM | 18 (56,3%) | 20 (62,5%) | 0,611 |
| BCS | 14 (43,8%) | 12 (37,5%) | |
| Scorul ECOG | |||
| 0 | 11 (34,4%) | 9 (28,1%) | 0,590 |
| 1 | 21 (67,6%) | 23 (71,9%) | |
| FBG (mg/dl) | 89,53 ± 8,08 | 88,03 ± 9,33 | 0,494 |
| Fracția de ejecție (%) | 67 (60–73) | 65,5 (58–71) | 0,081 |
| BNP (ng/L) | 57,04 ± 18,66 | 56,66 ± 23,11 | 0,943 |
| Grad neuropatie | 0 | 0 | 1 |
| Scorul Ntx-12 | 45,06 ± 1,50 | 45,16 ± 1,57 | 0,838 |
| Dozele cumulate medii de agenți chimioterapeutici | |||
| Doxorubicină | 453,77 ± 37,60 | 448,69 ± 40,40 | 0,604 |
| Ciclofosfamidă | 4537,73 ± 375,89 | 4486,87 ± 403,99 | 0,604 |
| Paclitaxel | 1815,09 ± 150,36 | 1794,75 ± 161,60 | 0,604 |
Deschide într-o fereastră separată
Datele sunt prezentate ca medie ± abatere standard, interval, număr și procent
Datele au fost analizate prin test t nepereche , test Mann-Whitney U sau test chi-pătrat, după caz
Nivelul de semnificație a fost stabilit la p < 0,05
IMC , indicele de masă corporală; BSA , suprafața corpului; MRM , mastectomie radicală modificată; BCS , chirurgie de conservare a sânilor; ECOG , Eastern Cooperative Oncology Group; FBG , glicemia a jeun; BNP , peptidă natriuretică cerebrală; Scorul Ntx-12 , scorul total al chestionarului de neutotoxicitate-12
masa 2
Fracția de ejecție și markerii biologici ai celor două grupuri de studiu înainte și după ciclurile de chimioterapie
| Parametrii | Grupul de control ( n = 32) | Grupa ALA ( n = 32) | valoarea p |
|---|---|---|---|
| EF (%) | |||
| Înainte de chimioterapie | 67 (60–73) | 65,5 (58–71) | 0,081 |
| După chimioterapie | 61,5 (55–68) | 58,5 (55–69) | 0,113 |
| Test T pereche | < 0,0001 * | < 0,0001 * | |
| BNP (ng/L) | |||
| Înainte de chimioterapie | 57,04 ± 18,66 | 56,66 ± 23,11 | 0,943 |
| După chimioterapie | 88,48 ± 35,64 | 48,56 ± 17,71 | < 0,0001 * |
| Test T pereche | < 0,0001 * | 0,039 * | |
| TNF-α (pg/L) | |||
| Înainte de chimioterapie | 67,51 ± 19,46 | 74,18 ± 27,02 | 0,261 |
| După chimioterapie | 120,43 ± 36,24 | 79,07 ± 36,88 | < 0,0001 * |
| Test T pereche | < 0,0001 * | 0,562 | |
| MDA (nmol/ml) | |||
| Înainte de chimioterapie | 7,16 ± 1,80 | 7,03 ± 2,02 | 0,788 |
| După chimioterapie | 8,36 ± 1,60 | 6,12 ± 1,81 | 0,0001 * |
| Test T pereche | 0,001 * | 0,012 * | |
| NT (Pmol/L) | |||
| Înainte de chimioterapie | 68,27 ± 16,20 | 70,19 ± 19,89 | 0,673 |
| După chimioterapie | 88,57 ± 19,50 | 60,11 ± 11,55 | < 0,0001 * |
| Test T pereche | < 0,0001 * | 0,002 * |
Deschide într-o fereastră separată
Datele sunt prezentate ca medie ± abatere standard, mediană (interval)
Datele au fost analizate prin testul t , testul Mann-Whitney U sau testul rangurilor semnate de Wilcoxon, după caz
Nivelul de semnificație a fost stabilit la p < 0,05
Fracția de ejecție EF , peptida natriuretică a creierului BNP , factorul alfa de necroză tumorală TNF-α , malondialdehida MDA , neurotensină NT
* Semnificativ
Pe parcursul tratamentului cu paclitaxel, a existat o creștere a gradelor de neuropatie și o scădere a scorului total la chestionarul FACT/GOG-Ntx-12 în ambele grupuri de studiu. A existat o diferență nesemnificativă între gradele neuropatiei și scorul total al chestionarului FACT/GOG-Ntx-12 între cele două grupuri de studiu în cursul ciclurilor de paclitaxel, cu excepția săptămânii a 9-a și a 12 – a . După săptămâna a 9- a și a 12 -a , procentul de pacienți cu neuropatie senzorială periferică de gradul 3 a fost semnificativ mai mic în grupul cu acid alfa-lipoic în comparație cu grupul de control (6,3 față de 25%; p = 0,039; și 6,3 față de 25%; p = 0,039, respectiv). Cu toate acestea, după 9 și 12în a-a săptămână, a existat o variație nesemnificativă între cele două grupuri de studiu în procentul de pacienți cu neuropatie senzorială periferică de gradul 1 (31,3 față de 50%; p = 0,127; și 18,8 față de 37,5%; p = 0,095, respectiv) și gradul 2 neuropatie senzorială periferică (43,8 față de 43,8%; p = 1,000; și 56,3 față de 56,3%; p = 1,000, respectiv) așa cum se arată în Fig. (2a). Scorul total al chestionarului FACT/GOG-Ntx-12 a fost semnificativ mai mare în grupul ALA în comparație cu grupul de control (31,69 ± 2,83 față de 30,28 ± 2,29; p = 0,03; și 29,25 ± 2,44 față de 27,53 ± 4, respectiv 1,070 ; ). Scorul total al datelor obținute la chestionarul Ntx-12 sunt prezentate în Fig. (2b).
Evaluarea clinică a neuropatiei senzoriale periferice induse de paclitaxel. Datele au fost analizate prin testul Mann-Whitney U sau testul chi-pătrat, după caz. Nivelul de semnificație a fost stabilit la p < 0,05. ( a ) Clasificarea neuropatiei pentru cele două grupuri de studiu pe parcursul tratamentului. ( b ) Scorul total Ntx-12 pentru cele două grupuri de studiu pe parcursul tratamentului
În ceea ce privește rezultatele ecocardiografiei și în comparație cu datele de bază, ambele grupuri au prezentat o scădere semnificativă a fracției de ejecție (FE) după intervenție ( p < 0,0001 și, respectiv, p < 0,0001). În plus, fracția de ejecție a arătat o variație nesemnificativă între cele două grupuri de studiu după tratament ( p = 0,113), așa cum este ilustrat în tabel ((22).
În ceea ce privește datele obținute cu markerii biologici și în comparație cu datele inițiale, grupul de control a arătat o creștere semnificativă a nivelurilor serice de BNP, TNF-α, MDA și neurotensină după intervenție (p < 0,0001, p < 0,0001 , p = 0,001 și p < 0,0001, respectiv). Pe de altă parte, după intervenție, grupul ALA a arătat o scădere semnificativă a nivelurilor serice de BNP, MDA și neurotensină ( p = 0,039, p = 0,012 și, respectiv, p = 0,002) cu o creștere nesemnificativă a nivelului seric de TNF-α ( p = 0,56). Comparația dintre cele două grupuri de studiu după intervenție a arătat că grupul ALA a arătat o scădere semnificativă a nivelurilor serice de BNP, TNF-α, MDA și neurotensină în comparație cu grupul de control (p < 0,0001, p < 0,0001 , p = 0,0001 și p < 0,0001, respectiv). Datele obținute cu markerii biologici sunt prezentate în tabel ((22).
În ceea ce privește efectele adverse raportate, a existat o diferență nesemnificativă între cele două grupuri de studiu ( p > 0,05). Aceste rezultate înseamnă că adăugarea de ALA la chimioterapie nu a fost asociată cu o incidență crescută a efectelor adverse. În acest context, suplimentul de acid alfa-lipoic 600 mg pe zi a fost bine tolerat. Efectele adverse raportate sunt demonstrate în tabelul ((33).
Tabelul 3
Evenimente adverse raportate în cadrul celor două grupuri de studiu
| Grupa II (placebo) ( n = 32) | Grupa I (ALA) ( n = 32) | valoarea p | |||
|---|---|---|---|---|---|
| Nu | % | Nu | % | ||
| Greaţă | 2 | 6.3 | 2 | 6.3 | 1.00 |
| Durere abdominală | 1 | 3.1 | 2 | 6.3 | 0,554 |
| Ameţeală | 3 | 9.4 | 2 | 6.3 | 0,641 |
| Durere de cap | 2 | 6.3 | 3 | 9.4 | 0,641 |
| Neutropenie de gradul 1 și 2 | 6 | 18.8 | 7 | 21.9 | 0,756 |
| Leucopenie de gradul 1 și 2 | 11 | 34.4 | 9 | 28.1 | 0,590 |
| Infecţie | 5 | 15.6 | 3 | 9.4 | 0,450 |
| Oboseala de gradul 1 | 27 | 84,4 | 24 | 75.1 | 0,351 |
| Oboseală de gradul 2 și 3 | 2 | 6.3 | 0 | 0 | 0,151 |
Deschide într-o fereastră separată
Datele sunt prezentate ca număr și procent
Datele au fost analizate prin testul chi-pătrat
Nivelul de semnificație a fost stabilit la p < 0,05
neutropenie de gradul 1 (număr de neutrofile: 2000–1500/mm 3 ); neutropenie de gradul 2 (număr de neutrofile: 1000– < 1500/mm 3 ); leucopenie de gradul 1 (număr WBCS: < 4000–3000/mm 3 ); leucopenie gradul 2 (număr WBCS: < 3000–2000/mm 3 ); oboseala de gradul 1 (oboseala atenuata prin odihna); oboseala de gradul 2 (oboseala neatenuata prin odihna si limiteaza activitatea instrumentala); oboseală de gradul 3 (oboseala nu este atenuată prin odihnă și limitează activitatea de autoîngrijire)
tractul gastrointestinal GIT
Discuţie
Acest studiu a avut ca scop evaluarea rolului protector al ALA împotriva neuropatiei senzoriale periferice induse de paclitaxel și a cardiotoxicității asociate cu doxorubicină la pacienții cu cancer de sân în stadiul II și III.
Până la sfârșitul zilelor de 9 și 12săptămâni de administrare de paclitaxel, procentul de pacienți cu neuropatie senzorială periferică de gradul 3 a fost semnificativ mai mic în grupul ALA decât cei din grupul de control, iar scorul total FACT/GOG-Ntx-12 a fost semnificativ mai mare în grupul ALA comparativ cu grupul de control. . Efectul favorabil al ALA asupra scorului total Ntx-12 a fost tradus clinic prin îmbunătățirea severității neuropatiei și impactul acesteia asupra vieții pacienților, inclusiv ameliorarea durerilor articulare, probleme asociate cu mânuirea butonului și mersul și disconfortul mâinilor și picioarelor. Descoperirile noastre obținute cu gradarea neuropatiei și scorul total Ntx-12 indică efectul protector al ALA împotriva neuropatiei senzoriale periferice induse de paclitaxel, care poate fi atribuită efectelor sale antiinflamatorii și antioxidante.4 ]. În plus, sa raportat că ALA ca antioxidant exercită efect neuro-protector și poate fi utilizat pentru a trata polineuropatia cumulativă indusă de taxani [ 30 ]. Mai mult, efectul neuro-protector al ALA poate fi atribuit efectului său favorabil asupra nivelului de neurotensine, care poate stimula mastocitele cu secreția ulterioară de mediatori neuro-sensibilizanți și pro-inflamatori care exacerba durerea neuropatică [31 ] . Descoperirile noastre sunt compatibile cu constatările unui studiu anterior care a postulat că administrarea concomitentă de ALA cu oxaliplatină la pacienții cu cancer colorectal a dus la prevenirea neuropatiei asociate cu oxaliplatină la 53% dintre pacienți [32] .]. Descoperirile noastre sunt, de asemenea, comparabile cu cele ale unui studiu anterior și au arătat că ALA a redus neuropatia periferică indusă de docetaxel / cisplatină la pacienții cu cancer gastric [ 30 ]. Mai mult, rezultatele noastre vin în paralel cu un studiu anterior care a raportat prezența unei diferențe semnificative statistic în scorul total FACT/GOG-Ntx-12 între grupul ALA și grupurile de control la pacienții care au primit neuropatie periferică indusă de chimioterapie [33 ] . Dimpotrivă, rezultatul nostru pare în contradicție cu un studiu raportat anterior efectuat pe pacienții care au primit chimioterapie pe bază de platină și a evidențiat absența diferenței semnificative statistic între grupul ALA și grupul placebo în ceea ce privește efectele lor asupra neuropatiei periferice [34 ] .
Deși ALA exercită un efect benefic asupra nivelului BNP, a existat o diferență nesemnificativă în fracția de ejecție între grupul de control și grupul ALA după intervenție. Descoperirea noastră anterioară poate fi atribuită noțiunii că fracția de ejecție a ventriculului stâng (LV) nu este un instrument sensibil pentru detectarea precoce a bolilor cardiace subclinice [ 35 ]. În acest context, biomarkerii cardiaci circulanți reprezintă un instrument reproductibil și sensibil pentru detectarea precoce a toxicității cardiace induse de chimioterapie [ 36] .]. Rezultatul nostru anterior referitor la fracția de ejecție pare în acord cu un studiu raportat anterior și a demonstrat că nu a existat o diferență semnificativă în fracția de ejecție între grupul ALA și grupul de control la pacienții cu experiență anterioară de cardiomiopatie takotsubo tranzitorie [37 ] .
Au fost raportate date contradictorii despre efectele acidului alfa-lipoic asupra peptidei natriuretice ale creierului (BNP), factorului de necroză tumorală-alfa (TNF-α), malondialdehidei (MDA) și neurotensinei. S-a demonstrat că a existat o creștere a BNPlevel în timpul tratamentului cu doxorubicină [ 38 ] și ALA poate ameliora cardiotoxicitatea asociată cu doxorubicină [ 22 ] și poate reduce evenimentele cardiovasculare la pacienții aflați în hemodializă [ 39 ]. În schimb, un studiu anterior a arătat că nu a existat nicio diferență semnificativă în nivelul BNP între grupul ALA și grupul de control la 12 luni după tratament la pacienții cu o experiență anterioară de cardiomiopatie tranzitorie takotsubo [37] .]. În ceea ce privește TNF-α, unele studii anterioare au arătat că ALA a scăzut nivelul de TNF-α la pacienții cu diabet zaharat de tip 1 cu disfuncție subclinica a ventriculului stâng [26] și la pacienții cu fibrilație atrială [ 40 ]. Cu toate acestea, alți autori au raportat lipsa efectului benefic al ALA asupra nivelului seric de TNF-α la pacienții cu poliartrită reumatoidă [ 41 ]. Un studiu clinic anterior a raportat că ALA 300 mg de două ori pe zi timp de 4 luni a scăzut semnificativ MDA la pacienții cu diabet zaharat de tip 1 cu disfuncție subclinică a ventriculului stâng [ 26 ]. Dimpotrivă, suplimentarea cu ALA nu a produs nicio modificare semnificativă a nivelului seric de malondialdehidă la pacienții aflați în hemodializă [ 42 ].
În timpul studiului actual și în comparație cu datele de bază, grupul de control a arătat o creștere semnificativă a nivelurilor serice de BNP, TNF-α, malondialdehidă (MDA) și neurotensină după intervenție. Aceste rezultate pot fi atribuite cardiotoxicității asociate cu doxorubicină [ 3 ], doxorubicină și reglări pozitive asociate cu paclitaxel a citokinelor proinflamatorii, inclusiv TNF-α [ 43 , 44 ], stresul oxidativ indus de doxorubicină [ 23 , 45 ] și paclitaxel. neuropatie periferică secundară activării cascadei inflamatorii [ 4 , 11]. În ceea ce privește grupul de ALA, suplimentarea cu ALA a arătat o scădere semnificativă a nivelului seric de BNP în comparație cu valoarea inițială și cu grupul de control. Efectul benefic al ALA asupra nivelului BNP poate fi explicat pe baza activităților sale antioxidante și antiinflamatorii [ 19 , 46 ] care, la rândul lor, pot oferi efect cardio-protector. În plus, ALA poate scădea BNP seric și hipertrofia cardiacă prin atenuarea ARNm și a nivelurilor de proteine ale C/EBPβ, care este responsabilă pentru hipertrofia cardiomiocitelor [ 47] .]. După intervenție, grupul ALA a arătat un nivel semnificativ mai scăzut de TNF-α în comparație cu grupul de control, care poate fi atribuit capacității ALA de a suprima factorul nuclear-kappa B cu scăderea ulterioară a producției de citokine proinflamatorii, inclusiv TNF-α [21] . ]. În plus, după tratament, grupul ALA a arătat un nivel seric MDA semnificativ mai scăzut în comparație cu datele de bază și cu grupul de control. Efectul favorabil al ALA asupra nivelului de MDA este atribuit activității sale antioxidante cu specii reactive de oxigen ulterioare, regenerarea antioxidanților endogeni, inclusiv glutation, vitamina E, vitamina C și activitatea sa de chelare a metalelor [19, 20 ] .]. În plus, grupul ALA a arătat un nivel semnificativ mai scăzut de neurotensină în comparație cu datele de bază și cu grupul de control. Acest efect benefic al ALA asupra neurotensinei poate fi legat de ideea că ALA poate scădea în mod eficient producția de citokine pro-inflamatorii, inclusiv TNF-α, IL-1β și IL-6 [21] care provoacă stimuli inflamatori ai durerii cu îmbunătățirea ulterioară a eliberarea de neurotensine [ 4 , 11 ]. Efectul general favorabil al ALA asupra BNP, TNF-α și MDA vine în conformitate cu unele studii anterioare [ 26 , 39 , 40 ] și în contradicție cu altele [ 37 , 41 , 42]]. Aceste rezultate contradictorii pot fi atribuite diferenței în starea de bază a bolii, diferenței în dozele implicate de ALA și variației în durata tratamentului.
Datele generale obținute cu studiul actual au arătat că ALA a fost bine tolerat și eficient ca terapie adjuvantă împotriva toxicității induse de chimioterapie la pacienții cu cancer de sân. Studiul actual nu a avut ca scop evaluarea efectului ALA asupra eficacității agenților chimioterapeutici secundar proiectării sale și necesitatea unei perioade lungi de urmărire pentru a evalua interacțiunea dintre chimioterapie și ALA. În acest context, recomandăm studii longitudinale suplimentare care urmăresc să examineze efectul ALA asupra eficacității agenților chimioterapeutici, deoarece există date contradictorii despre interacțiunea dintre ALA și unele tipuri de chimioterapie. Unii autori au emis ipoteza că terapiile antioxidante pot antagoniza efectele antitumorale prin reducerea daunelor oxidative [ 48].]. Pe de altă parte, au fost publicate mai multe rapoarte de caz care sugerează că ALA de obicei în combinație cu alți agenți poate avea activitate anticanceroasă [ 49 , 50 ].
Punctele forte ale studiului actual includ proiectarea sa ca un studiu clinic dublu-orb controlat cu placebo. În plus și după cunoștințele autorilor, acest studiu clinic poate fi primul care evaluează efectul acidului alfa-lipoic asupra neurotoxicității și toxicității cardiace induse de paclitaxel și doxorubicină și efectul său asupra nivelului de neurotensine serice la femeile cu stadiu. Cancerul de sân în stadiul II și III. Cu toate acestea, studiul actual are unele limitări, inclusiv dimensiunea relativ mică a eșantionului și perioada de urmărire relativ scurtă. Dimensiunea eșantionului utilizat în timpul studiului actual poate să nu fie suficient de mare pentru a detecta un efect asupra cardiotoxicității, din cauza frecvenței scăzute a acestei toxicități la dozele implicate de doxorubicină. În plus, utilizarea dozei fixe pentru acid alfa-lipoic și implicațiile analizei per protocol reprezintă alte limitări ale studiului. Prin urmare, sunt încă necesare studii la scară mai mare și mai longitudinale, cu implicarea diferitelor doze de acid alfa-lipoic.
Concluzie
Acest studiu clinic prospectiv, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, a avut ca scop evaluarea rolului protector al acidului alfa-lipoic împotriva neuropatiei senzoriale periferice induse de paclitaxel și a cardiotoxicității asociate cu doxorubicină la pacienții cu cancer de sân în stadiul II și III. Rezultatele obținute cu studiul actual au arătat că implicarea acidului alfa-lipoic 600 mg pe zi ca terapie adjuvantă la doxorubicină și paclitaxel a fost asociată cu o îmbunătățire semnificativă a gradului NCI-CTCAE a neuropatiei senzoriale periferice și a scorului total FACT/GOG-Ntx-12. În plus, acidul alfa-lipoic a produs o scădere semnificativă a nivelurilor serice ale peptidei natriuretice ale creierului (BNP), markerului inflamator (TNF-α), markerului de stres oxidativ (MDA) și neurotensinei (NT). In orice caz, Acidul alfa-lipoic nu a produs un efect semnificativ asupra fracției de ejecție a ventriculului stâng în comparație cu grupul de control, ceea ce poate fi atribuit dimensiunii mici a eșantionului și sensibilității scăzute a fracției de ejecție a ventriculului stâng ca instrument de detectare a bolilor cardiace subclinice. În acest context, acidul alfa-lipoic poate oferi îngrijiri de susținere în cancer și poate reprezenta o terapie adjuvantă promițătoare pentru a atenua neuropatia periferică indusă de paclitaxel și pentru a contracara cardiotoxicitatea indusă de doxorubicină. Cu toate acestea, aceste rezultate justifică investigații suplimentare. acidul alfa-lipoic poate oferi îngrijiri de susținere în cancer și poate reprezenta o terapie adjuvantă promițătoare pentru a atenua neuropatia periferică indusă de paclitaxel și pentru a contracara cardiotoxicitatea indusă de doxorubicină. Cu toate acestea, aceste rezultate justifică investigații suplimentare. acidul alfa-lipoic poate oferi îngrijiri de susținere în cancer și poate reprezenta o terapie adjuvantă promițătoare pentru a atenua neuropatia periferică indusă de paclitaxel și pentru a contracara cardiotoxicitatea indusă de doxorubicină. Cu toate acestea, aceste rezultate justifică investigații suplimentare.
Informatie suplimentara
Mai jos este linkul către materialul electronic suplimentar.
Fișier suplimentar1 (DOCX 82 KB) (82K, docx)
Fișier suplimentar2 (PDF 363 KB) (363K, pdf)
Mulțumiri
Autorii apreciază sincer medicii și radiologii de la Centrul Oncologic Tanta, Tanta, Egipt, pentru ajutorul și recomandările lor valoroase. Suntem sincer recunoscători cardiologului Dr. Hesham Sobhy pentru ajutorul acordat în efectuarea ecocardiografiei. Le suntem recunoscători pacienților pentru participarea și cooperarea lor.
Contribuția autorului
Tarek M. Mostafa, Rehab Werida și Asser Ghoneim au revizuit literaturile și au construit designul studiului. Evaluarea eligibilității și înscrierea participanților au fost efectuate de Sherif Elzawawy. Colectarea datelor clinice și investigațiile de laborator ale probelor colectate au fost efectuate de Reham Elshafiey. Tarek M. Mostafa și Rehab Werida au efectuat analiza statistică. Toți autorii au scris, revizuit și aprobat manuscrisul final.
Finanțarea
Finanțare cu acces deschis oferită de Autoritatea de finanțare pentru știință, tehnologie și inovare (STDF) în cooperare cu Banca egipteană de cunoștințe (EKB). Tabletele de acid alfa-lipoic, tabletele placebo și kiturile necesare pentru evaluarea biomarkerului au fost finanțate de Reham A. Elshafiey. Analizele experimentale au fost efectuate în Laboratoarele Facultății de Farmacie din Universitățile Tanta și Damanhour.
Disponibilitatea datelor
Datele care susțin concluziile acestui studiu sunt disponibile la cerere rezonabilă.
Declarații
Aprobare etică
Studiul a fost realizat în conformitate cu standardele etice ale declarației de la Helsinki din 1964 și modificările sale ulterioare. Studiul a fost aprobat atât de Comitetul de etică a cercetării din cadrul Universității Damanhur (Număr de aprobare: 219PP10) cât și de Comitetul de etică a cercetării din cadrul Ministerului Sănătății (Număr de aprobare: 13–2019/4). Studiul a fost înregistrat ca studiu clinic la ClinicalTrials.gov cu ID: NCT03908528 .Consimțământul pentru participare
Consimțământul informat a fost obținut de la toți participanții individuali incluși în studiu.Consimțământ pentru publicare
Toți autorii au aprobat versiunea finală a acestui manuscris.Conflict de interese
Autorii nu declară interese concurente.
Note de subsol
Repere
– Acidul alfa-lipoic a provocat o îmbunătățire semnificativă a gradării neuropatiei NCI-CTCAE și a scorului Ntx-12.
– Acidul alfa-lipoic a suprimat semnificativ nivelurile de BNP, TNF-α, MDA și neurotensină.
– Acidul alfa-lipoic poate reprezenta o terapie adjuvantă promițătoare pentru atenuarea neuropatiei asociate cu paclitaxel și pentru a contracara cardiotoxicitatea indusă de doxorubicină.
Nota editorului
Springer Nature rămâne neutră în ceea ce privește revendicările jurisdicționale din hărțile publicate și afilierile instituționale.
Informații despre colaborator
Rehab H. Werida, e-mail: ge.ude.umd.mrahp@adeirwbaher .
Reham A. Elshafiey, e-mail: moc.liamg@yeifahsle.maher .
Asser Ghoneim, E-mail: ge.ude.umd.mrahp@mienohg.ressa .
Sherif Elzawawy, e-mail: moc.oohay@ywawazfirehs .
Tarek M. Mostafa, Email: ge.ude.atnat.mrahp@afatsom.kerat .
Referințe
1.
Sung H, Ferlay J, Siegel RL, Laversanne M, Soerjomataram I, Jemal A, Bray F. Statistici globale de cancer 2020: estimări GLOBOCAN de incidență și mortalitate la nivel mondial pentru 36 de tipuri de cancer în 185 de țări. CA Cancer J Clin. 2021; 71 :209–249. doi: 10.3322/caac.21660. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2.
Mekhail TM, Markman M. Paclitaxel în terapia cancerului. Expert Opin Pharmacother. 2002; 3 (6):755–766. doi: 10.1517/14656566.3.6.755. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3.
Senkus E, Jassem J. efectele cardiovasculare ale tratamentului cancerului sistemic. Tratamentul cancerului rev. 2011; 37 (4):300–311. doi: 10.1016/j.ctrv.2010.11.001. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4.
Wang XM, Lehky TJ, Brell JM, Dorsey SG. Descoperirea citokinelor ca ținte pentru neuropatia periferică dureroasă indusă de chimioterapie. Citokină. 2012; 59 (1):3–9. doi: 10.1016/j.cyto.2012.03.027. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5.
Nishida K, Kuchiiwa S, Oiso S, Futagawa T, Masuda S, Takeda Y, Yamada K. Up-regulation of matrix metaloproteinase-3 in the dorsal root ganglion of rats with paclitaxel-induced neuropathy. Cancer Sci. 2008; 99 (8):1618–1625. doi: 10.1111/j.1349-7006.2008.00877.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6.
Volkova M, Russell R. Cardiotoxicitatea antraciclinei: prevalență, patogeneză și tratament. Curr Cardiol Rev. 2011; 7 (4):214–220. doi: 10.2174/157340311799960645. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7.
Sommer C, Kress M. Descoperiri recente asupra modului în care citokinele proinflamatorii provoacă durere: mecanisme periferice în hiperalgezia inflamatorie și neuropatică. Neurosci Lett. 2004; 361 :184–187. doi: 10.1016/j.neulet.2003.12.007. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8.
Clayton ZS, Brunt VE, Hutton DA, Casso AG, Ziemba BP, Melov S, Campisi J, Seals DR. Inflamația mediată de factorul de necroză tumorală și remodelarea matricei extracelulare stau la baza rigidizării aortice induse de agentul chimioterapeutic comun doxorubicină. Hipertensiune. 2021; 77 (5):1581–1590. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.120.16759. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9.
Chakraborty A, Chowdhury S, Bhattacharyya M. Efectul metforminei asupra stresului oxidativ, stresului nitrozativ și biomarkerilor inflamatori la pacienții cu diabet de tip 2. Diabet Res Clin Pract. 2011; 93 (1):56–62. doi: 10.1016/j.diabres.2010.11.030. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10.
Angsutararux P, Luanpitpong S, Issaragrisil S. cardiotoxicitate indusă de chimioterapie: prezentare generală a rolurilor stresului oxidativ. Oxid Med Cell Longev. 2015; 2015 :795602. doi: 10.1155/2015/795602. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11.
Kleczkowska P, Lipkowski AW. Neurotensină și receptori de neurotensină: caracteristică, relație structură-activitate și modularea durerii – o revizuire. Eur J Pharmacol. 2013; 716 (1–3):54–60. doi: 10.1016/j.ejphar.2013.03.004. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12.
Theoharides T, Stewart J, Panagiotidou S, Melamed I. Mast cells, brain inflammation and autism. Eur J Pharmacol. 2016; 778 :796–802. doi: 10.1016/j.ejphar.2015.03.086. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13.
Baughman KL. Peptida natriuretică de tip B: o fereastră către inimă. N Engl J Med. 2002; 347 (3):158–159. doi: 10.1056/NEJMp020057. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14.
Tsutamoto T, Wada A, Maeda K, Hisanaga T, Maeda Y, Fukai D și colab. Atenuarea compensării sistemului peptidic natriuretic cardiac endogen în insuficiența cardiacă cronică: rolul prognostic al concentrației de peptid natriuretic cerebral în plasmă la pacienții cu disfuncție cronică simptomatică a ventriculului stâng. Circulaţie. 1997; 96 :509–516. doi: 10.1161/01.cir.96.2.509. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15.
Nousiainen T, Jantunen E, Vanninen E, Remes J, Vuolteenaho O, Hartikainen J. Peptide natriuretice ca markeri ai cardiotoxicității în timpul tratamentului cu doxorubicină pentru limfomul non-Hodgkin. Eur J Haematol. 1999; 62 :135–141. doi: 10.1111/j.1600-0609.1999.tb01734.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16.
Odabasoglu F, Halici Z, Aygun H, Halici M, Atalay F, Cakir A, Cadirci E, Bayir Y, Suleyman H. Acidul α-lipoic are proprietăți antiinflamatorii și antioxidative: un studiu experimental la șobolani cu caragenan -inflamaţii cronice induse acute şi pelete de bumbac. Br J Nutr. 2011; 105 :31–43. doi: 10.1017/S0007114510003107. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17.
Al-Rasheed NM, Al-Rasheed NM, Attia HA, Hasan IH, Al-Amin M, Al-Ajmi H, Mohamad RA. Răspunsuri cardiace adverse la acidul alfa-lipoic într-un model cu diabet de șobolan: mecanisme posibile? J Physiol Biochem. 2013; 69 :761–778. doi: 10.1007/s13105-013-0252-9. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18.
Ziegler D, Ametov A, Barinov A, Dyck PJ, Gurieva I, Low PA, Munzel U, Yakhno N, Raz I, Novosadova M, Maus J, Samigullin R. Tratamentul oral cu acid alfa-lipoic îmbunătățește polineuropatia diabetică simptomatică: procesul SYDNEY 2. Îngrijirea diabetului. 2006; 29 (11):2365–2370. doi: 10.2337/dc06-1216. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19.
Bast A, Haenen GR. Acid lipoic: un antioxidant multifuncțional. BioFactors. 2003; 17 (1–4):207–213. doi: 10.1002/biof.5520170120. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20.
Biewenga GP, Haenen GR, Bast A. Farmacologia acidului lipoic antioxidant. Gen Pharmacol. 1997; 29 (3):315–331. doi: 10.1016/s0306-3623(96)00474-0. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21.
Haghighatdoost F, Hariri M. Efectul acidului alfa-lipoic asupra mediatorilor inflamatori: o revizuire sistematică și meta-analiză asupra studiilor clinice randomizate. Eur J Pharmacol. 2019; 849 :115–123. doi: 10.1016/j.ejphar.2019.01.065. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22.
Mijnhout GS, Kollen BJ, Alkhalaf A, Kleefstra N, Bilo HJ. Acid alfa lipoic pentru neuropatia periferică simptomatică la pacienții cu diabet zaharat: o meta-analiză a studiilor controlate randomizate. Int J Endocrinol. 2012; 2012 :456279. doi: 10.1155/2012/456279. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23.
Al-Majed AA, Gdo AM, Al-Shabanah OA, Mansour MA. Acidul alfa-lipoic ameliorează toxicitatea miocardică indusă de doxorubicină. Pharmacol Res. 2002; 46 (6):499–503. doi: 10.1016/s1043661802002311. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24.
Beahrs OH, Henson DE, Hutter RVP, Kennedy BJ. Comitetul mixt american pentru stadializarea cancerului și raportarea rezultatelor finale: manual pentru stadializarea cancerului 1991. Ed. a 4-a. Philadelphia, Pa: JB Lippincott; 1991:45-4825.
Amin MB, Greene FL, Edge SB, Compton CC, Gershenwald JE, Brookland RK, Meyer L, Gress DM, Byrd DR, Winchester DP. Ediția a opta AJCC Cancer Staging Manual: continuarea construcției unei punți de la o abordare bazată pe populație la o abordare mai „personalizată” a stadializării cancerului. CA Cancer J Clin. 2017; 67 (2):93–99. doi: 10.3322/caac.21388. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26.
Hegazy SK, Tolba OA, Mostafa TM, Eid MA, El-Afify DR. Acidul alfa-lipoic îmbunătățește disfuncția ventriculară stângă subclinica la pacienții asimptomatici cu diabet de tip 1. Rev Diabet Stud. 2013; 10 (1):58–67. doi: 10.1900/RDS.2013.10.58. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27.
Syahrir M, Andayani YD, Djamaludin N, Maksudin ES, Muharramah PF, Rosyidi Kgs M, Haddani H, Bahar E. Eficacitatea suplimentării cu acid alfa lipoic în neuropatia periferică indusă de chimioterapie. Bioscientia Medicina: J Biomed Transl Res. 2020; 5 (1):94–98. doi: 10.32539/bsm.v5i1.162. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28.
Institutul Național al Cancerului NIH, Departamentul de Sănătate și Servicii Umane din SUA. (2009). Criterii terminologice comune pentru evenimente adverse, versiunea 4.0 https://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE/CTCAE_4.03/CTCAE_4.03_2010-06 14_QuickReference_8.5×11.pdf29.
Draper HH, Hadly M. Determinarea malonaldehidei ca indice al peroxidării lipidelor. Metode Enzimol. 1990; 186 :421–431. doi: 10.1016/0076-6879(90)86135-i. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30.
Gedlicka C, Kornek GV, Schmid K, Scheithauer W. Amelioration of docetaxel/cisplatin induced polyneuropathy by acid alfa-lipoic. Ann Oncol. 2003; 14 (2):339–340. doi: 10.1093/annonc/mdg051. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31.
Theoharides TC, Stewart JM, Panagiotidou S, Melamed I. Mast cells, brain inflammation and autism. Eur J Pharmacol. 2016; 778 :96–102. doi: 10.1016/j.ejphar.2015.03.086. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]32.
Gedlicka C, Scheithauer W, Schüll B, Kornek GV. Tratamentul eficient al polineuropatiei cumulative induse de oxaliplatin cu acid alfa-lipoic. J Clin Oncol. 2002; 20 :3359–3361. doi: 10.1200/JCO.2002.99.502. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33.
Ajewole VB, Cox JE, Swan JT, Chikermane SG, Lamoth B, Iso T, Okolo LO, Ford CL, Schneider AM, Hobaugh EC, Baker KR. Incidența neuropatiei periferice induse de chimioterapie în decurs de 12 săptămâni de la începerea chimioterapiei neurotoxice pentru mielom multiplu sau limfom: un studiu prospectiv, unic, observațional. Suport de îngrijire a cancerului. 2020; 28 (4):1901–1912. doi: 10.1007/s00520-019-05006-6. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]34.
Guo Y, Jones D, Palmer JL, Forman A, Dakhil SR, Velasco MR, Weiss M, Gilman P, Mills GM, Noga SJ, Eng C, Overman MJ, Fisch MJ. Acid alfa-lipoic oral pentru a preveni neuropatia periferică indusă de chimioterapie: un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo. Suport de îngrijire a cancerului. 2014; 22 (5):1223–1231. doi: 10.1007/s00520-013-2075-1. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]35.
Chemaly ER, Chaanine AH, Sakata S, Hajjar RJ. Raportul de stres al volumului vascular cerebral-perete ca indicator ajustat la sarcină și ajustat la rigiditate al performanței sistolice ventriculare în încărcarea cronică. J Appl Physiol. 2012; 113 (8):1267–1284. doi: 10.1152/japplphysiol.00785.2012. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]36.
Yeh ET, Tong AT, Lenihan DJ, Yusuf SW, Swafford J, Champion C, Durand JB, Gibbs H, Zafarmand AA, Ewer MS. Complicațiile cardiovasculare ale terapiei cancerului: diagnostic, patogeneză și management. Circulaţie. 2004; 109 (25):3122–3131. doi: 10.1161/01.CIR.0000133187.74800.B9. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]37.
Marfella R, Barbieri M, Sardu C, Rizzo MR, Siniscalchi M, Paolisso P, Ambrosino M, Fava I, Materazzi C, Cinquegrana G, Gottilla R, Elia LR, D’andrea D, Coppola A, Rambaldi PF, Mauro C, Mansi L. Paolisso G Efectele terapiei cu acid alfa-lipoic asupra inervației inimii simpatice la pacienții cu experiență anterioară de cardiomiopatie tranzitorie takotsubo. J Cardiol. 2016; 67 (2):153–161. doi: 10.1016/j.jjcc.2015.07.012. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]38.
Lu X, Zhao Y, Chen C, Han C, Xue L, Xing D, Huang O, Tao M. BNP ca marker pentru predicția precoce a cardiotoxicității induse de antraciclină la pacienții cu cancer de sân. Oncol Lett. 2019; 18 (5):4992–5001. doi: 10.3892/ol.2019.10827. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]39.
Elewa HA, Zalat ZAK, Keshk WA, Werida RH. Rolul acidului alfa-lipoic în protecția împotriva evenimentelor cardiovasculare la pacienții cu hemodializă. J Biosci Appl Res. 2020; 6 (3):121–132. doi: 10.21608/jbaar.2020.106655. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]40.
Sardu C, Santulli G, Santamaria M, Barbieri M, Sacra C, Paolisso P, D’Amico F, Testa N, Caporaso I, Paolisso G, Marfella R, Rizzo MR. Efectele acidului alfa lipoic asupra citokinelor multiple și biomarkerilor și recurența fibrilației atriale în decurs de 1 an de la ablația cu cateter. Sunt J Cardiol. 2017; 119 (9):1382–1386. doi: 10.1016/j.amjcard.2017.01.040. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]41.
Mirtaheri E, Gargari BP, Kolahi S, Dehghan P, Asghari-Jafarabadi M, Hajalilou M, ShakibaNovin Z, MesgariAbbasi MJ. Efectele suplimentării cu acid alfa-lipoic asupra biomarkerilor inflamatori și a metaloproteinazei-3 matriceale la pacienții cu artrită reumatoidă. Am Coll Nutr. 2015; 34 (4):310–317. doi: 10.1080/07315724.2014.910740. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]42.
Ahmadi A, Mazooji N, Roozbeh J, Mazloom Z, Hasanzade J. Efectul suplimentării cu acid alfa-lipoic și vitamina E asupra stresului oxidativ, inflamației și malnutriției la pacienții cu hemodializă. Iran J Rinichi Dis. 2013; 7 (6):461–467. [ PubMed ] [ Google Scholar ]43.
Yu J, Wang C, Kong Q, Wu X, Lu JJ, Chen X. Progrese recente în cardiotoxicitatea indusă de doxorubicină și potențialul protector al produselor naturale. Fitomedicina. 2018; 40 :125–139. doi: 10.1016/j.phymed.2018.01.009. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]44.
Zhang H, Li Y, De Carvalho-Barbosa M, Kavelaars A, Heijnen CJ, Albrecht PJ, Dougherty PM. Infiltrarea ganglionului rădăcinii dorsale de către macrofage contribuie la neuropatia periferică indusă de chimioterapie cu paclitaxel. J Pain. 2016; 17 (7):775–786. doi: 10.1016/j.jpain.2016.02.011. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]45.
Alkuraishy HM, Al-Gareeb A, Hussein R. Rolul potențial al acidului tioctic în atenuarea cardiotoxicității induse de doxorubicină. Deschideți Acc J Oncol Med. 2018; 1 (3):80–83. doi: 10.32474/OAJOM.2018.01.000120. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]46.
Kwiecień B, Dudek M, Bilska-Wilkosz A, Knutelska J, Bednarski M, Kwiecień I, Zygmunt M, Iciek M, Sokołowska-Jeżewicz M, Sapa J, Włodek L. In vivo anti-inflammatory activity of lipoic acid derivatives in soareci. Postepy Hig Med Dosw (Online) 2013; 67 :331–338. doi: 10.5604/17322693.1046290. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]47.
Zou J, Gan X, Zhou H, Chen X, Guo Y, Chen J, Yang X, Lei J. Acidul alfa-lipoic atenuează hipertrofia cardiacă prin inhibarea activării C/EBPbeta. Mol Cell Endocrinol. 2015; 399 :321–329. doi: 10.1016/j.mce.2014.10.003. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]48.
Lamson DW, Brignall MS. Antioxidanții în terapia cancerului: acțiunile și interacțiunile lor cu terapiile oncologice. Altern Med Rev. 1999; 4 :304–329. [ PubMed ] [ Google Scholar ]49.
Berkson BM, Rubin DM, Berkson AJ. Revizuirea protocolului ALA/N (acid a-lipoic/naltrexonă în doză mică) pentru persoanele cu cancer pancreatic metastatic și nemetastatic: un raport de 3 cazuri noi. Integ Cancer Ther. 2009; 8 :416–422. doi: 10.1177/1534735409352082. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]50.
Guais A, Baronzio G, Sanders E, et al. Adăugarea unei combinații de hidroxicitrat și acid lipoic (METABLOC™) la chimioterapie îmbunătățește eficacitatea împotriva dezvoltării tumorii: rezultate experimentale și raport de caz. Investește noi medicamente. 2012; 30 :200–211. doi: 10.1007/s10637-010-9552-x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Articole de la
Supportive Care in Cancer sunt furnizate aici prin amabilitatea lui
Springer
TRATAMENTE CANCER EFICIENTE, NON - toxice 
