Arhive etichetă | cancer creier

Managementul metabolic al cancerului cerebral

Abstract

Tumorile cerebrale maligne reprezintă o problemă semnificativă de sănătate la copii și adulți. Abordările terapeutice alopate/convenționale au fost în mare parte nereușite în ceea ce privește gestionarea pe termen lung.Ca o boală metabolică în primul rând, cancerul cerebral malign poate fi gestionat prin schimbări în mediul metabolic. Spre deosebire de neuronii normali și glia , care trec ușor la corpurile cetone (β-hidroxibutirat) pentru energia sub glucoza redusă, tumorile cerebrale maligne sunt puternic dependente de glicoliza pentru energie. Tranziția de la glucoză la corpurile cetone ca o sursă majoră de energie este o adaptare conservată evolutiv la privarea alimentară care permite supraviețuirea celulelor normale în timpul schimbărilor extreme în mediul nutrițional. Numai acele celule cu un genom flexibil și mitocondriile normale pot să treacă efectiv de la o stare de energie la alta. Mutațiile limitează flexibilitatea genomică și metabolică, făcând astfel celulele tumorale mai vulnerabile la stresul energetic decât celulele normale. Noi propunem o abordare alternativă a managementului cancerului de creier care exploatează flexibilitatea metabolică a celulelor normale în detrimentul celulelor tumorale cu defecte genetice și metabolice. Această abordare a managementului cancerului cerebral este susținută de studii recente efectuate la șoareci și la oameni tratați cu restricții de calorii și dieta ketogenică . Aspectele de implementare și protocoale de utilizare sunt prezentate pentru managementul metabolic al cancerului cerebral.

Cercetări importante

► Majoritatea cancerului, inclusiv cancerul cerebral, este în primul rând o boală a metabolismului energetic.Standardele actuale de îngrijire a managementului cancerului cerebral pot provoca creșterea i și recurența cancerului cerebral. ► Tumorile creierului folosesc glucoza și glutamina ca și combustibili metabolici importanți, dar nu folosesc corpuri cetone(omega 3). Dietele cetogenice restricționate cu calorii netoxice țintesc glucoza și glutamina și sunt antiangiogene, antiinvazive și pro-apoptotice. ► Cancerul cerebral poate fi administrat pe baza principiilor biologiei evolutive, analizei controlului metabolic și teoriei Warburg a cancerului.

 

Abrevieri

DR

restricții de dietă
CR

restricție calorică
KD

ketogenic
RKD

dieta cetogenică restricționată caloric

1. Introducere

Cancerul cerebral malign este o boală catastrofică a morbidității și mortalității la adulți și este a doua cauză principală de deces la copii [1] , [2] , [3] , [4] , [5] , [6] ] . În ciuda progreselor înregistrate în tehnologiile imagistice, terapiile standard pentru gliomul malign astăzi sunt în mare măsură similare cu cele care au fost utilizate de peste cinci decenii și implică, în general, rezecție chirurgicală maximă urmată de chimioterapie cu sau fără radioterapie [7] , [8] , [9 ] , [10] , [11] , [12] . Aproximativ 99% dintre pacienții cu glioblastom multiform primesc și corticosteroizi perioperatorii (dexametazonă) ca parte a terapiei [10] . Deși dexametazona va reduce edemul și umflarea asociată cu chirurgia și radiațiile [13] , aceasta va crește și nivelul de circulație a glucozei din sânge [14 ] . Glucoza este un combustibil major pentru majoritatea celulelor tumorale cerebrale dependente de glicoliză, iar creșterea glucozei este asociată cu prognosticul sărac [16] , [17] , [18] , [19] . Terapia cu radiații produce leziuni și necroze tisulare oxidative [20] , [21] , [22] , [23] , [24] care vor ridica nivelurile de glutamat în micromediul [25] . Glutamatul este citotoxic și, prin ciclul glutamat-glutamină , va fi metabolizat rapid în glutamină de către astrocitele reactive care înconjoară celulele tumorale neoplazice [25] , [26] , [27] . Glutamina este un combustibil metabolic major atât pentru celulele tumorale ale creierului, cât și pentru macrofagele asociate tumorii (TAM) [28] , [29] , [30] , [31] . TAM-urile eliberează factori proinflamatori și proangiogenici, creând un micromediu care facilitează creșterea agresivă a celulelor tumorale [32] , [33] . In timp ce tratamentele standard gestioneaza cresterea gliomului pe termen scurt (saptamani pana la luni), ele ofera o abundenta de glucoza si glutamina necesare cresterii rapide a tumorii si invaziei. Accesul usor la metaboliții energetici va facilita recurența gliomului și va spori rata de creștere pe termen lung [33] , [34] , [35] . Într-adevăr, fenotipul malign al celulelor tumorale cerebrale care supraviețuiesc radioterapiei este adesea mai mare decât cel al celulelor din tumoarea inițială.

se crede ca creierul pacienților cu glioame maligne ar trebui rar să fie iradiat și că radioterapia pentru managementul cancerului cerebral este în mare măsură contraproductivă pentru supraviețuirea pe termen lung a pacientului [34] . Acest aviz nu înseamnă că radioterapia nu are valoare răscumpărătoare pentru pacienții care suferă de cancer cerebral malign. Desigur, radioterapia poate crește supraviețuirea pacienților în cazul opțiunii „fără terapie”. Terapia prin radiații poate fi, de asemenea, la fel de bună sau mai bună decât chimioterapia singură [36] . Ideea noastră este dacă radioterapia ar fi mai bună decât terapia metabolică netoxică pentru managementul cancerului de lungă durată. Problema ar putea fi soluționată prin studii clinice în care pacienții primesc terapie metabolică în absența radioterapiei.

Chimioterapia convențională s-a dovedit a fi puțin mai bună decât radioterapia pentru gestionarea pe termen lung a cancerului cerebral malign  [8] , [37] , [38] , [39] . Chimioterapia tumorii cerebrale este adesea asociată cu efecte adverse care diminuează durata sau calitatea vieți[12] , [37] , [38] , [40] . Ca terapia cu radiații, temozolomida-droguri utilizată pe scară largă poate, de asemenea, spori leziunea necrotică în țesutul cerebra[24] . Acest lucru va contribui la disponibilitatea de glutamat și glutamină necesare pentru progresia tumorii. Într-un studiu inițial, bevacizumab (Avastin) cu terapie cu irinotecan pentru tratamentul cancerului malign malign a ucis 6% dintre cei care au luat medicamentul, în timp ce 38% dintre pacienți au trebuit să întrerupă utilizarea din cauza problemelor de toxicitate [40] . În ciuda severității acestor efecte adverse, investigatorii au considerat că răspunsul marginal la terapia cu bevacizumab este superior celui al altor terapii antiangiogene disponibile. Studiile mai recente indică faptul că bevacizumab îmbunătățește proprietățile invazive ale tumorilor cerebrale deja invazive [39] , [41] . Într-adevăr, bevacizumab este capabil să îmbunătățească proprietățile invazive ale gliomului uman U87-MG, care este larg recunoscut ca o tumoră neinvazivă atunci când este crescută ca un xenogref [41] . Va fi mai bine ca pacienții să nu ia bevacizumab sau să se dezvolte noi medicamente care inhibă invazia indusă de bevacizumab? Studiile recente sugerează de asemenea că unii compuși antiangiogeni blochează administrarea de medicamente chimioterapeutice [42] , [43] . Privite în mod colectiv, aceste constatări indică faptul că cele mai multe chimioterapii convenționale si radiații  cancer de creier pot spori metabolismul energetic al gliomului și proprietățile invazive, ceea ce ar contribui la recidivarea tumorii și supraviețuirea redusă a pacientului [34] .

Targetarea terapeutică a mutațiilor asociate tumorii cerebrale, deși atrăgătoare din punct de vedere conceptual, ar putea fi, de asemenea, problematică, deoarece sute de mutații pot fi găsite în tumori și nu toate celulele neoplazice din tumoare exprimă aceleași mutații [44] [45] . Multe terapii genetice vizate suferă de concepția greșită că mutațiile provoacă cancer și că terapiile care vizează efectele mutațiilor individuale vor fi eficiente în gestionarea creșterii tumorilor [38] , [46] . Aceste concepții greșite au condus la ideea că terapia împotriva cancerului poate fi personalizată prin vizarea căilor de semnalizare unice pentru tumorile unui individ. În timp ce această strategie terapeutică ar putea fi eficientă pentru acele tumori derivate din mutațiile de linii germinative sau situațiile în care cele mai multe celule neoplazice din tumoare exprimă același defect genetic, cele mai multe tumori cerebrale nu apar din mutațiile germline, iar heterogenitatea genetică este comună în majoritatea tumorilor agresive [ 46] , [47] . Cele mai multe mutații asociate tumorii apar ca epifenomene ale progresiei tumorale, iar asocierea lor cu cauzalitatea și pathobiologia este departe de a fi clară [33] , [44] , [48] , [49] , [50] , [51] , [52] . Prin urmare, este improbabil ca direcționarea / tintirea mutațiilor asociate tumorilor cerebrale să aibă un efect terapeutic major pentru majoritatea pacienților cu cancer cerebral.

2. Aplicarea teoriei controlului metabolic la managementul cancerului de creier

Noi susținem că orice cancer, indiferent de țesut sau origine celulară, este o boală a metabolismului energetic anormal [48] . Ca atare, direcționarea netoxică a metabolismului energetic al celulelor tumorale devine o alternativă atrăgătoare la standardul actual de îngrijire a managementului cancerului de creier.Principiile teoriei / analizei controlului metabolic pot oferi conceptele generale asociate cu strategiile terapeutice care țintesc metabolismul energiei celulelor tumorale. În principiu, analiza controlului metabolic evaluează gradul de flux în căile metabolice și poate fi utilizat pentru a analiza și trata bolile complexe [53] , [54] , [55] , [56] , [57] , [58 ] , [60] . Abordarea se bazează pe constatările că căile compensatorii genetice și biochimice reglementează potențialul bioenergetic al celulelor și, în cele din urmă, fenotipul. Deoarece etapele enzimatice de control al vitezei în căile biochimice depind de mediul metabolic, gestionarea fenotipului bolii depinde mai mult de fluxul întregului sistem decât de fluxul oricărei căi metabolice specifice sau a metabolitului. Cu alte cuvinte, fenotipurile complexe ale bolii pot fi gestionate prin rețele auto-organizatoare care afișează dinamică largă a sistemului care implică fosforilarea oxidativă și non-oxidantă (nivelul substratului) [19] , [48] , [61] , [62] , [63] , [64] . Manipularea globală a acestor rețele metabolice poate restabili un comportament adaptiv ordonat unor stări larg dezordonate care implică interacțiuni complexe gen-mediu cum ar fi cancerul.

Deoarece metabolismul energetic anormal și haosul biologic caracterizează tumorile cerebrale, principiile generale ale analizei controlului metabolic pot fi eficiente în managementul cancerului de creier. [8] , [19] , [33] , [65] , [66] și [67] Această ipoteză se bazează pe diferențele în metabolismul energetic între celulele cerebrale normale și celulele tumorale neoplazice. Atât timp cât tumorile cerebrale sunt asigurate cu un mediu fiziologic favorabil nevoilor lor energetice, ele vor supraviețui; atunci când acest mediu este restrâns sau brusc schimbat, acestea vor crește fie mai încet, vor opri creșterea, fie vor pieri [8] [19] . În această revizuire descriem modul în care terapiile dieta restricționate prin calorii , care scad glucoza circulantă și ridică corpurile cetone (acetoacetat și β-hidroxibutirat, β-OHB), pot viza tumorile cerebrale, în timp ce sporesc eficiența metabolică a neuronilor normali și glia . Informațiile noi sugerează, de asemenea, că cetonele sunt toxice pentru unele celule tumorale umane și că cetonele și dietele cetogenice pot restricționa disponibilitatea glutaminei la celulele tumorale [68] , [69] , [70] . Succesul acestei strategii terapeutice se bazează, de asemenea, în mare parte pe principiile biologiei evolutive care implică selectarea adaptabilității și variabilității. Informațiile prezentate în această recenzie au fost compilate în parte din informațiile pe care le-am prezentat anterior [8] , [19] , [71] , [72] .

3. Selectarea adaptabilității și variabilității

. Cum pot celulele tumorale care exprimă mai multe mutații patogene aleatorii, rearanjamente cromozomiale și anomalii mitocondriale să fie considerate mai „potrivite” sau „avantajate” decât celulele normale care posedă un genom flexibil, capacitate respiratorie normală și versatilitate adaptivă? Răspunsul este că nu sunt. Problema este flexibilitatea metabolică care este moștenită prin versiunile genomului percepute de adaptabilitatea metabolică, care este dobândită somatic. Flexibilitatea metabolică permite organismului să reacționeze în mod coordonat la stresul de mediu Deși schimbările de la nivelul germenilor ar putea oferi unor organisme un avantaj selectiv când se confruntă cu un nou stres ecologic, majoritatea mutațiilor reduc starea de sănătate. Modificările genomice ale celulelor canceroase nu sunt moștenite în linia germinativă, ci sunt dobândite la întâmplare [45] , [46] . Celulele tumorale supraviețuiesc în medii hipoxice nu pentru că au moștenit gene care le fac mai potrivite sau mai adaptabile decât celulele normale, ci pentru că au afectat mitocondriile și astfel au dobândit capacitatea de a obține energie în mare măsură prin fosforilarea nivelului substratului [48] . Energia prin fosforilarea nivelului de substrat este necesară pentru supraviețuirea în hipoxie [76] , [77] , [78] . Macrofagele de țesut pot supraviețui, de asemenea, în medii hipoxice (acide), ca parte a funcției lor normale. Au celulele neoplazice un avantaj selectiv față de macrofagele tisulare, care au evoluat pentru a funcționa în medii hipoxice? Trecerea energiei de la fosforilarea oxidativă la fosforilarea nivelului substratului necesită activarea oncogenelor și inactivarea genelor supresoare tumorale [48] . Ceea ce pare a fi un avantaj de creștere este de fapt un fenotip anormal al creșterii celulelor disregulate [48] . Amoniacul (NH3) eliberat din metabolismul glutaminei ar putea, de asemenea, să neutralizeze aciditatea acidului lactic în micromediul atmosferic prin formarea NH4 ± [28] , [30] , [79] . Celulele normale pot, de asemenea, să crească mai repede decât celulele tumorale în timpul reparației normale a rănilor [76] . Dacă mutațiile dobândite exprimate în celulele tumorale au oferit un avantaj selectiv, atunci celulele tumorale ar trebui să se adapteze la stresul de mediu și metabolic mai bun decât celulele normale, care nu conțin aceste mutații. Vulnerabilitatea mai mare a celulelor tumorale decât celulele normale la restricționarea energiei dietetice susține ipoteza că celulele tumorale nu sunt mai „adaptabile” sau „selectiv avantajate” față de celulele normale.

Celulele canceroase supraviețuiesc și se înmulțesc numai în medii fiziologice care furnizează combustibili (în cea mai mare parte glucoză și glutamină) care își supun cerința de fosforilare a nivelului substratului [48] .Dacă acesti combustibili devin restricționați, celulele tumorale vor avea dificultăți de supraviețuire și creștere. Multiple defecte genetice vor reduce flexibilitatea genomică, crescând astfel probabilitatea decesului celular în condiții de stres ecologic. Indiferent de momentul sau modul în care defectele genomice se implică în inițierea sau progresia tumorilor cerebrale, aceste defecte pot fi exploatate pentru distrugerea sau gestionarea tumorii. Cu alte cuvinte, tipurile și tipurile de mutații genetice exprimate în celulele tumorale ale creierului sunt în mare măsură irelevante în abordarea noastră privind managementul tumorilor cerebrale. Cum pot mutațiile să fie relevante pentru natura bolii dacă complementul mutațiilor diferă de la o celulă neoplazică la alta în cele mai multe tumori de origine non-germline [44] , [45] , [46] ?Deși apar mutații genetice comune în unele tumori, este puțin probabil ca aceste mutații să fie exprimate în fiecare celulă individuală a tumorii, datorită eterogenității celulare și genetice . Datele de la Lobe și colegii fac acest lucru foarte clar [45] . Cu toate acestea, este interesant faptul că progresia gliomului este în general mai lentă la pacienții cu co-deleții cromozomiale 1p / 19q, hipermetilarea promotorului genei O6-metilguanină metiltransferază ( MGMT ) sau mutații în gena pentru isocitrat dehidrogenaza1 ( IDH1 ) [80][81] , [82] . Trebuie să le considerăm drept mutații „bune”? Vizează aceste gene să reducă sau să sporească supraviețuirea pacientului? Având în vedere complexitatea fluxului metabolic , a heterogenității genetice și a interacțiunilor dintre gene și mediu [47] , [58] , [59] , [61] și [83] , ar trebui să se acorde prudență gândirii că direcționarea oricărei mutații sau căi specifice efect major asupra creșterii tumorilor cerebrale sau supraviețuirii pacienților. Perspectiva noastră se bazează pe dovezile emergente că cancerul este în primul rând o boală metabolică care poate fi gestionată prin terapie metabolică sistemică [48] . Constatările recente folosind dietele restricționate , care produc stres energetic sistemic, oferă suport direct pentru ipoteza noastră [18] , [62] , [84] , [85] , [86] , [87] , [88] .

4. Metabolismul energetic în tumorile cerebrale

Schimbări fiziologice majore apar în timpul postului terapeutic la om sau restricționarea energiei dietetice la șoareci. În general, nivelurile de insulină și glucoză devin reduse, în timp ce glucagonul , acizii grași liberi și corpurile cetone (beta-hidroxibutirat și acetoacetat) devin ridicate [89] , [90] , [91] . În timp ce glucoza este substratul energetic preferat al neuronilor normali și glia , aceste celule vor metaboliza corpurile cetone pentru energie sub reducerile de glucoză din sânge induse de post. Datorită absorbției limitate din circulație, acizii grași liberi nu sunt metabolizați pe scară largă de către celulele cerebrale [89] , [92] . Cu toate acestea, lucrările recente de la Kashiwaya, Veech și colaboratorii au arătat că acizii grași ar putea fi metabolizați pentru energie în creierul șobolanului [68] .  metabolismului cetonei din creier este o adaptare fiziologică conservată la restricționarea alimentara prelungita și a evoluat pentru a spori supraviețuirea și pentru a menține funcțiile neurale adecvate, în timp ce protejează proteinele [89] , [92] , [93] , [94] , [95][97] . Spre deosebire de creierul normal, care poate oxida corpurile de glucoză sau cetonă pentru energie, tumorile maligne ale creierului de la oameni sau de la modelele animale nu au o flexibilitate metabolică și sunt puternic dependente de glucoză pentru energie [18] , [30] , [66] 98 , 99 , 100 , 101 , 102 , 103 , 104105 . Glicoliza îmbunătățită produce excesiv acid lactic care se poate întoarce în tumoră ca glucoză prin ciclul Cori [106] . Deși unele tumori neurale metabolizează corpurile cetone, acest metabolism ar putea fi mai mult pentru sinteza lipidelor decât pentru producerea de energie [107] , [108] . Multe tumori neuronale au, de asemenea, o activitate redusă a succinil-CoA : CoA transferazei 3-cetoacid, etapa de control a ratei de utilizare a β-OHB ca combustibil respirator [62] , [70] , [109] , [110] ] . Defectele din această enzimă vor limita capacitatea celulelor tumorale de a utiliza corpurile cetone ca un combustibil alternativ la glucoză. Prin urmare, stresul metabolic ca urmare a înlocuirii treptate a glucozei cu corpurile cetone va fi mai mare în celulele tumorale decât în ​​celulele normale.

În plus față de glucoză, glutamina poate furniza, de asemenea, energie tumorilor prin completarea metabolitilor ciclului TCA (anapleroză) [30] , [112] , [113] . Glutamina, după metabolizare la a-ketoglutarat, poate furniza și energie prin fosforilarea nivelului substratului în cadrul ciclului TCA însuși [77] , [78] , [114]. Nivelul de fosforilare a nivelului substratului ciclului TCA ar putea, împreună cu glicoliza, să furnizeze suficientă energie pentru celulele tumorale cu fosforilare oxidativă defectuoasă [48] , [115] . Cetonele ar putea, de asemenea, să reducă activitatea sintetazei succinil-CoA (SCS), care este necesară pentru fosforilarea nivelului substratului ciclului TCA sub hipoxie [78] . Prin urmare, cetonele pot viza indirect producerea de ATP din metabolismul glutaminei. Considerate împreună, aceste studii indică faptul că tumorile cerebrale, la fel ca cele mai multe tumori maligne, depind în mare măsură de fosforilarea nivelului substratului pentru energia lor metabolică și fie nu dispun, fie au o capacitate redusă de a metaboliza β-OHB pentru energie.

5. Defecte mitocondriale în tumorile cerebrale

Pe lângă dependența glicolitică, majoritatea tumorilor, inclusiv tumorile cerebrale, exprimă anomalii ale numărului și funcției mitocondriilor lor [19] , [48] , [101] , [116] , [117] , [118] ] , [121] , [122] , [123] .Astfel de anomalii ar împiedica utilizarea corpurilor cetone pentru producerea de energie deoarece mitocondriile funcționale sunt necesare pentru oxidarea cetonei [62] , [124] . Integritatea membranei mitocondriale interioare este necesară pentru metabolizarea corpului cetonei, deoarece dehidrogenaza β-hidroxibutirat, care catalizează prima etapă a metabolizării β-OHB la acetoacetat, interacționează cu cardiolipina și alte fosfolipide din membrana interioară [116] , [125] , [126] . Distrugerea membranei interne (cristoliza) și anomaliile cardiolipinei caracterizează multe tumori, inclusiv gliomurile [48] , [116] , [122] , [127] . Aceste descoperiri sugerează, de asemenea, că celulele gliomului nu vor putea să genereze niveluri adecvate de energie pentru supraviețuire, dacă corpurile cetonei devin un combustibil energetic major pentru creier.

Otto Warburg a subliniat inițial că rata ridicată de glicoliza a tumorilor a rezultat din respirația diminuată sau perturbată [76] , [128] . In timp ce majoritatea celulelor mor de la respiratia avariata, acele celule care pot imbunatati si modifica glicoliza lor anaeroba ca raspuns la leziuni respiratorii vor supravietui si vor forma tumori. Studiile ulterioare efectuate într-o varietate de sisteme tumorale neuronale și neuronale au arătat că aceste tulburări respiratorii implică anomalii ale componentelor ciclului TCA, modificări ale transportului de electroni și deficiențe în fosforilarea oxidativă [48] , [105] , [113] , [121] , [129] , [130] , [131] , [132] . În timp ce mutațiile ADN mitocondriale pot, de asemenea, să diminueze respirația, mulți dintre ei au descris mutații tumorale mtDNA care pot fi artefacte de interpretare sau par a fi nepatogene [133 ] . Am purificat și secvențializat întregul genom mitocondrial din mitocondriile izolate în cinci tumori cerebrale de creier de șoarece, dar au fost incapabile să găsească o mutație patogenă unică în oricare dintre tumori [134] .Defectele structurale ale membranei mitocondriale interne, care ar modifica gradientul motivului protonic, ar împiedica, de asemenea, producerea ATP normală, în ciuda apariției metabolismului oxidativ , adică consumul de oxigen și producția de CO 2 [ 130] , [135] , [136] , [137] . Cu alte cuvinte, mitocondriile multor glioame și cele mai multe tumori pentru această problemă sunt disfuncționale. Deși electronii pot fi transferați, acest transfer nu este cuplat în mod eficient la producerea de energie oxidativă. Majoritatea dovezilor experimentale indică faptul că mitocondriile sunt disfuncționale în tumori și incapabile de a genera ATP suficient prin fosforilare oxidativă [48] , [116] .

6. Anomaliile mitocondriale ale lipidelor în tumorile cerebrale murine

Datele noastre recente arată că gliomele murine conțin numeroase defecte în conținutul și compoziția lipidelor mitocondriale, în special cardiolipina [121] , [138] . Cardiolipina este esențială pentru producerea eficientă de energie oxidativă și pentru funcția mitocondrială [139] , [140] , [141] , [142] , [143] , [144] , [145] , [146 ] , [149] , [150] , [151] , [152] , [153] , [154] . Compoziția lipidică a membranelor mitocondriale influențează de asemenea activitatea β-hidroxibutirat dehidrogenazei , care este necesară pentru metabolizarea corpului cetone [62] , [126] , [155] , [156] . Orice modificare genetică sau de mediu în conținutul sau compoziția cardiolipinei va compromite producția de energie prin fosforilare oxidativă [116][118] , [127] , [144] , [157] , [158] , [159 ] , [161] , [162] , [163] , [164] . Defectele cardiolipinei în celulele tumorale sunt, de asemenea, asociate cu activitățile reduse ale mai multor enzime din lanțul de transport al electronilor mitocondriali, ceea ce face puțin probabil ca celulele tumorale cu anomalii cardiolipine să poată genera o energie adecvată prin fosforilare oxidativă [116] , [121] , [127] ] .

Anomaliile cardiolipinei pot apărea din orice număr de insulte legate de originea cancerului, inclusiv radiații, hipoxie , inflamații etc. [121] . Anomaliile cardiolipinei pot apărea, de asemenea, din celulele de mamifere care cresc pur și simplu în cultură. Se pare că mediul de creștere in vitro modifică compoziția cardiolipinei, reduce activitatea complexului I și ascunde limitele efectelor Crabtree și Warburg [138] .

Efectul Crabtree implică inhibarea respirației prin niveluri ridicate de glucoză [165] , [166] , [167] , în timp ce efectul Warburg implică creșterea glicolizei de la fosforilarea oxidativă afectată [76] . În timp ce efectul Crabtree poate fi reversibil, efectul Warburg este în mare parte ireversibil, deoarece originea sa este cu mitocondriile afectate permanent. Am constatat că mediul de creștere a produs diferite tipuri de anomalii ale cardiolipinei.Anomaliile specifice tumorii din compoziția de cardiolipină observate în mediul in vivo au fost în mare măsură diferite de anomaliile găsite în celulele tumorale atunci când au fost cultivate în cultură [138] . Mai mult, compoziția de cardiolipină a celulelor tumorale de creier cultură a fost similară cu cea a astrocitelor non-tumorigene sngenetice care indică faptul că mediul in vitro produce anomalii cardiolipinice independente de cele asociate tumorigenezei. Acest lucru a fost susținut și de constatările că producția de acid lactic a fost similară în astrocitele non-tumorigene și celulele gliomului [138] . Deoarece producția de energie prin fosforilare oxidativă este dependentă de compoziția cardiolipinei, anomaliile în compoziția cardiolipinei, fie genetice, fie non-genetice, vor inhiba producerea de energie respiratorie.

Considerăm că este puțin probabil ca anomaliile lipidelor cardiolipine și mitocondriale ale glioamelor să poată fi corectate, astfel încât celulele să respire normal [168] . Natura ireversibilă a problemei rezidă în procesul complex de remodelare a cardiolipinei necesar pentru fosforilarea oxidativă normală [116] , [169] . Mai mult decât atât, credem că numeroasele mutații genetice somatice în celulele tumorale vor „bloca” anomaliile lipidelor mitocondriale, făcând o restaurare completă a metabolismului energetic normal și starea diferențiată foarte puțin probabilă. Constatările noastre din tumorile cerebrale multiple murine susțin teoria Warburg a cancerului ca o boală a metabolismului energetic mitocondrial [48] , [121] .

Producția continuă de acid lactic în prezența oxigenului este semnul metabolic al majorității cancerelor și este denumită glicoliză aerobă sau efectul Warburg. Interesant, Warburg a considerat glicoliza aerobă ca un epifenomen al progresiei tumorale care a fost prea labil sau prea dependent de condițiile de mediu pentru a fi un indicator fiabil al metabolismului tumoral [19] , [76] . Acest lucru a rezultat din constatările că consumul de oxigen și producerea de CO 2 în celulele tumorale nu au fost asociate cu respirația cuplată. Mai degrabă, Warburg a subliniat importanța defectelor în coordonarea glicolizei cu respirația. Latența dintre inițierea și progresia tumorii a fost considerată perioada necesară pentru glicoliza pentru a compensa afectarea funcției respiratorii . Warburg a arătat clar că glicoliza a fost necesară pentru a menține viabilitatea celulelor atunci când respirația a fost afectată [76] , [128] . În prezent, se depun eforturi considerabile pentru a explica baza genetică și biochimică a efectului Warburg [48] , [117] , [170] , [171] , [172] , [173] , [174] ] , [177] , [178] , [179] , [180] , [181] , [182] , [183] , [184] . În cazul în care respirația este afectată în celulele tumorale, nu ar trebui să fie o surpriză faptul că expresia multor gene asociate cu căi glicolitice va fi reglată în sus [48] , [85] , [117] . Această upregulare este necesară pentru supraviețuirea celulelor tumorale. După cum a arătat clar Warburg, glicoliza aerobă devine o sursă de energie compensatorie necesară după leziuni respiratorii [76] . Recent, am descris modul în care sistemul retrograd de semnalizare poate induce schimbări în oncogene și gene supresoare tumorale pentru a facilita supraviețuirea celulelor tumorale în urma lezării mitocondriale [48] .

În plus față de glicoliză, glutamina poate, de asemenea, crește producția de ATP în condiții hipoxice prin fosforilarea nivelului substratului în ciclul TCA după metabolizarea sa la α-ketoglutarat [77] , [78] , [185] .Creșterea expresiei c-MYC este asociată cu metabolizarea crescută a glutaminei [186] , [187] . Creșterea productivă a energiei prin fosforilarea nivelului de substrat al ciclului TCA, folosind glutamina sub formă de substrat, ar putea da impresia de fosforilare funcțională oxidativă deoarece ATP este generat în mitocondrii.Cu toate acestea, este dificil de determinat cu certitudine dacă producerea ATP mitocondrial este generată prin fosforilare oxidativă sau prin creșterea activității sintetazei succinil-CoA în ciclul TCA însuși [78] .Posibilitatea ulterioară poate fi considerată „pseudo respirație” mai ales dacă se consumă oxigen și transportul electronilor este decuplat. Puțini anchetatori fac distincția între diferitele forme de producere a energiei mitocondriale. Prin urmare, fosforilarea nivelului substratului ciclului TCA ar putea deveni o altă sursă de producere a ATP în celulele tumorale cu afectări ale fosforilării oxidative [48] . Constatările noastre preliminare în celulele tumorale metastatice susțin această posibilitate [115] .

Constatările noastre recente dintr-o serie de tumori spontane ale creierului murin sugerează că anomaliile mitocondriale ale lipidelor, care modifică activitățile de transport al electronilor, pot contribui în mare măsură la efectul Warburg [138] [168] . Aceste anomalii ale lipidelor ar compromite gradientul motivului protonului, dezlegând astfel mitocondriile. O dependență de glucoză și glutamină pentru supraviețuire, împreună cu mai multe tipuri de mutații și defecte mitocondriale, face ca majoritatea tumorilor să poată fi gestionate în conformitate cu controlul metabolic așa cum a fost descris recen[19] , [48] , [50] , [188] . 

Studiile noastre recente cu restricții calorice și dieta ketogenică restricționată exploatează efectul Warburg pentru managementul metabolic al tumorilor cerebrale maligne [62] , [84] , [85] , [88] , [189] . De asemenea, am arătat că țintirea glutaminei ar putea reduce semnificativ răspândirea sistemică metastatică a celulelor tumorale cerebrale [188] . Deși metastazele extracraniene sunt considerate rare pentru tumorile cerebrale maligne, există o literatură largă care indică faptul că tumorile cerebrale sunt extrem de metastatice atunci când cresc în afara sistemului nervos [191] , [192] , [193] , [194] . Unele tumori par să fie mai dependente de glutamină decât de glucoză pentru supraviețuire și creștere, în timp ce contrariul este cazul altor tumori. Diferența depinde în parte de tipul celulei din care apare tumoarea, celulele de origine mieloidă fiind în special dependente de glutamină. 

Am propus că direcționarea atât a metabolismului glucozei cât și a glutaminei ar putea fi eficientă pentru gestionarea majorității cancerelor, inclusiv a cancerului cerebral [48] , [188] . Dieta cetogenică și restricționarea energiei dietetice care implică restricții calorice pot contribui la reducerea nivelurilor acestor metaboliți energetici. Atunci când sunt combinate cu medicamente care vizează și metabolizarea glutaminei, dieta cu ketogenă restricționată poate produce o gestionare metabolică globală a creșterii tumorale.

7. Dieta ketogenică

În 1995, Nebeling și colaboratorii au încercat prima terapie metabolică nutrițională pentru cancerul cerebral malign la om utilizând dieta ketogenică [195] . Dieta cetogenică (KD) este o dietă bogată în carbohidrați scăzut, care a fost folosită timp de decenii ca o terapie eficientă pentru crizele refractare la copii [19] , [196][197] , [198] . Obiectivul studiului a fost de a transfera substratul primar pentru metabolismul energetic de la glucoză la corpurile cetone pentru a întrerupe metabolismul tumoral, menținând în același timp starea nutrițională a pacienților [195] . Pacienții din acest studiu clinic de referință au inclus doi copii de sex feminin cu tumori cerebrale în stadiu avansat non-stadializat (stadiul IV de astrocitom anaplastic și stadiul III de astrocitom cerebelos). Tumoarea măsurabilă a rămas la ambii subiecți după radiații extinse și chimioterapie. Deși au apărut efecte adverse grave asupra vieții datorate radiațiilor și chimioterapiei, ambii copii au răspuns remarcabil de bine la KD și au experimentat un tratament pe termen lung al tumorii fără alte chemo sau radioterapie. Într-adevăr, unul dintre pacienți rămâne în viață la momentul acestei scrieri (Nebeling, comunicare personală). Poziția de emisie de pozitroni cu fluoro-deoxi-glucoză (FDG-PET) a arătat, de asemenea, o reducere cu 21,8% a absorbției glucozei la locul tumorii la ambii subiecți din KD [195] .Aceste descoperiri indica faptul ca o dieta cetogenica restrictionata, care scade glucoza si creste corpurile cetone, ar putea reduce metabolismul energiei glycolitice in aceste tumori cerebrale. Mai recent, am publicat un raport de caz care arată că o dietă ketogenică modificată ar putea contribui la gestionarea creșterii glioblastomului la un pacient mai în vârstă [84] . Aceste descoperiri arată că dieta ketogenică, atunci când este consumată în cantități restrânse, este bine tolerată și poate fi o terapie netoxică eficientă pentru cancerul cerebral malign la copii și adulți.

În ciuda eficacității acestei abordări metabolice a managementului cancerului de creier, în Statele Unite nu au fost inițiate studii clinice privind eficacitatea terapeutică a dietei cetogenice restricționate (RKD) pentru administrarea cancerului cerebral la copii sau adulți. Care este motivul pentru care nu au fost inițiate studii clinice pe RKD pentru managementul cancerului de creier? Unii au sugerat că Collaborarea Tumorală a Americii de Nord a Americii preferă terapiile de droguri de tip „hand-down-down” din alte studii de cancer, mai degrabă decât să exploreze abordări alternative mai puțin costisitoare și mai eficiente [12 ] . Acest lucru este nefericit pentru pacienți, deoarece recentele noastre descoperiri în modelele pe animale cu tumori pe creier arată că potențialul terapeutic al RKD, care implică scăderea glucozei și beta-OHB crescute, ar putea fi superior celui al celor mai multe terapii curente de tumoare pe creier [62] ] , [88] . Mai mult decât atât, RKD ar elimina sau reduce în mare măsură nevoia de medicamente anticonvulsivante și steroide adjuvante (dexametazonă) pentru pacienții cu tumori cerebrale. RKD a fost inițial conceput ca o terapie antiepileptică și, prin urmare, poate fi utilizat pentru a gestiona activitatea convulsiilor asociate tumorii [196] , [198] , [199] , [200] , [201] , [202] . Nu este clar de ce pacienții cu cancer la creier primesc medicamente anticonvulsivante atunci când KD poate atinge același obiectiv clinic, ținând cont de creșterea tumorilor. Un studiu clinic care a utilizat KD pentru recurente glioblastom a fost inițiat în Germania (studiu ERGO) sub îndrumarea lui J. Rieger de la Universitatea din Tübingen. Ameliorarea modestă a fost raportată fără efecte adverse, dar nu s-au prezentat informații despre nivelul glicemiei sau a nivelului de cetonă din sânge la pacienții tratați. Aceste informații sunt necesare pentru a determina gradul de stres energetic asupra celulelor tumorale supraviețuitoare. Din păcate, majoritatea pacienților din acest studiu au suferit prin de îngrijire standard înainte de a primi KD. Considerăm că standardul actual de îngrijire (care implică în principal radioterapia și dexametazona) este contraproductiv pentru supraviețuirea pe termen lung a pacientului [34] . Constatările preliminare la om și la șoareci indică faptul că RKD ar putea fi o terapie netoxică eficientă pentru cancerul cerebral malign [19] , [62] , [84] , [195] .

8. Limitarea energiei dietetice

Am confirmat concluziile grupului Nebeling într-o serie de modele de tumori creierului creierului soarecilor-ului ortotopic tratate cu RKD și restricționarea consumului de energie [18] , [62] , [86] , [87] , [88] ( Figura 1 ).Ca și în cazul KD, restricția dietetică (DR) reduce glucoza și ridică corpurile cetone [18] , [63] , [64] , [91] .Inhibarea indusă de DR a creșterii tumorii cerebrale este direct corelată cu nivelele reduse de glucoză și nivelele crescute ale organismelor cetone [18] . Trecerea treptată de la glucoză la corpurile cetone ca sursă de energie este esențială pentru gestionarea pe termen lung a tumorilor cerebrale. Tranziția necesită ajustări genetice și metabolice multiple, pe care celulele tumorale le lipsesc din cauza mutațiilor lor acumulate. DR este produsă dintr-o restricție totală a nutrienților alimentari și diferă de foame în aceea că DR reduce admisia totală de energie calorică fără a cauza anorexie sau malnutriți[ . Ca terapie naturală, DR îmbunătățește sănătatea, previne formarea tumorilor și reduce inflamația [55] , [205] , [208] , [209] , [210] , [211] . Prin urmare, aportul redus de calorii este ideal ca o terapie pentru gestionarea cancerului cerebral fără efecte adverse.

Figura 1 . Influența dietă asupra creșterii intracerebrale a tumorii cerebrale CT-2A.Reprezentarea vizuală (A) și evaluarea cantitativă (B) a creșterii tumorii la șoarecii C57BL / 6Jcare primesc dieta standard de înaltă carbohidrat (SD) sau dieta ketogenică (KD) sub hrănire nerestricționată (UR) am descris [86] , [88] . Valorile din B sunt exprimate ca mijloace cu intervale de încredere de 95% și n = numărul de șoareci examinați în fiecare grup. Greutățile uscate ale tumorilor în grupul R au fost semnificativ mai mici decât cele din grupul UR la P<0,01. Rezultatele arată că DR reduce semnificativ creșterea tumorală. Nu s-au observat efecte adverse la șoarecii menținuți pe DR 30% -40%. În ciuda unei reduceri a greutății corporaletotale, șoarecii hrăniți cu DR au fost mai sănătoși și mai activi decât șoarecii hrăniți cu AL, evaluați prin comportamentul ambulator și îngrijitor . Nu s-au observat semne de deficit de vitamina sau minerale la șoarecii hrăniți cu DR conform criteriilor standard pentru șoareci.Aceste constatări sunt în concordanță cu beneficiile recunoscute pentru sănătate ale restricției slabe sau moderate a dietei la rozătoare [86] , [88] .

Studiile anterioare au arătat că efectele antitumorale ale DR rezultă mai mult din restrângerea calorică per se, apoi din restricția oricărei componente dietetice specifice, cum ar fi proteinele, vitaminele, mineralele, grăsimile sau carbohidrații [206 ] , [212] . Cu toate acestea, nivelurile scăzute de cupru ale dietei ar putea reduce angiogeneza [213] . Restrictia calorica, care scade glucoza si creste corpurile cetone [63] , [64] , imbunatateste functia respiratorie mitocondriala si starea redoxului glutathion in celulele normale [56] , [214] , [215] . Corpurile cetone pot, de asemenea, proteja neuronii și glia normală de leziunile asociate cu creșterea tumorilor agresive printr-o varietate de mecanisme neuroprotective, inclusiv nivelurile ridicate de glutation (96) , [124] , [216] , [217] , [218] [220] , [221] , [222] , [223] . Deși corpurile crescute de cetone sunt adesea asociate cu stările diabetice, creșterea ceta a corpului la persoanele cu fiziologie normală este considerată „medicament bun” și terapeutică pentru o gamă largă de boli cardiace, neurologice și neurodegenerative [57] , [91] , [94] , [96] , [224] . Există, de asemenea, un raport recent care arată că organismele cetone inhibă viabilitatea celulelor neuroblastomului uman, dar nu și a celulelor normale [70] .Aceste descoperiri indica faptul ca cresterea corpurilor cetone la indivizi cu fiziologie normala poate fi toxica pentru celulele tumorale dar nu si pentru cele normale

DR inhibă în mod natural glicoliza și creșterea tumorală prin scăderea nivelurilor de glucoză în circulație, în același timp, îmbunătățind sănătatea și vitalitatea celulelor și țesuturilor normale prin metabolizarea cetonei [62] , [85] , [224] . Este important însă să recunoaștem că răspunsul fiziologic la DR nu este același la șoareci și la oameni datorită diferențelor în rata metabolică bazală . Beneficiile pentru sănătate documentate la șoareci sub 40% DR pot fi realizate la oameni cu aport foarte scăzut de calorii (400-500 kcal) sau numai cu apă numai pentru postul terapeutic [91] . Alternativ, aceste beneficii pentru sănătate pot fi, de asemenea, realizate utilizând KD restricționat, care crește nivelurile de circulație ale organismelor cetone, menținând în același timp niveluri scăzute ale glicemiei [62] , [64] . Studiile recente efectuate de Kashiwaya, Veech și colegii săi sugerează că alimentația suplimentată cu esteri de cetonă ar putea fi eficientă și în reducerea glucozei și a glutaminei din sânge, în timp ce duce la creșterea nivelelor de cetonă [68] .

9. Restrictia dietetica este antiangiogenica si proapoptotica

Payton Rous a sugerat mai întâi că DR a inhibat creșterea tumorii prin întârzierea vascularizării tumorale (angiogeneză) de la gazdă [225] . Angiogeneza implică neovascularizarea sau formarea capilarilor noi din vasele de sânge existente și este asociată cu procesele de inflamație tisulară, vindecarea rănilor și tumorigeneza [226] , [227] , [228] . O literatură semnificativă sugerează că vascularitatea este o limitare a vitezei pentru formarea tumorilor solide, inclusiv a tumorilor cerebrale [227] , [229] , [230] , [231] , [232] , [233] . Malignitatea și invazivitatea tumorilor cerebrale este, de asemenea, corelată cu gradul vascularității lor, deoarece prognosticul este în general mai bun pentru tumorile mai puțin vasculare decât cele care sunt mai vasculare [230] , [234] , [235] . Prin urmare, inhibarea vascularității este considerată o strategie terapeutică importantă pentru gestionarea tumorilor cerebrale [40] , [229] , [236] , [237] , [238] .Provocarea este de a viza angiogeneza tumorală fără a afecta pacienții sau a reduce calitatea vieții.

Am coroborat ipoteza lui Rous în modelele tumorii cerebrale de șoarece și umane (U87-MG), demonstrând că DR este anti-angiogeneticafig.2 și tabelul 1 ). Biomarkerii pentru angiogeneză, pentru a include factorul de creștere asemănător insulinei 1 (IGF-1) și factorul de creștere endotelial vascular (VEGF), au fost semnificativ mai mici în toate tumorile atunci când au fost crescuți sub DR. DR reduce, de asemenea, angiogeneza în cancerul de prostată și de sân [212] , [239] . Deoarece DR vizează în mod natural angiogeneza tumorală a creierului, în același timp îmbunătățind sănătatea și vitalitatea celulelor normale ale creierului, sugerăm că efectele antiangiogene ale regimurilor dietetice ketogene DR sau caloric restricționate vor fi superioare celor ale celor mai cunoscute terapii antiangiogenice de droguri pentru creier inclusiv cele care implică aplicații metronomice, în care se administrează mai multe medicamente antiangiogenice [240] .În lumina concluziilor noastre, este surprinzător că domeniul va persista în tratarea pacienților cu cancer cerebral cu medicamente antiangiogene toxice care prezintă eficacitate marginală.

Fig. 2 . Influența restricției alimentare (DR) asupra morfologiei, densității microvaselor și apoptozei la ependimoblastomul de șoarece (EPEN) și gliomul malign uman (U87-MG). DR a fost inițiat așa cum am descris anterior [87] . Segmente de tumoare colorate H & E într-un șoarece cu șobolan aditiv (AL) și într-un șoarece DR (A) (100 x). Factor VIII imunostaining din tumora crescută într-un șoarece AL și într-un șoarece DR (B) (200 ×). Celule apoptotice pozitive TUNEL (săgeți) din tumoarea crescută într-un șoarece AL și într-un șoarece DR (C) (400 ×). Fiecare secțiune colorată a fost reprezentativă pentru întreaga tumoare. Toate imaginile au fost produse de fotografia digitală. Rezultatele arată că DR este anti-angiogen și proapoptotic. Reprinted cu permisiunea de la Clinical Cancer Research [87] . DR au avut efecte similare asupra astrocitomului malign CT-2A așa cum am arătat anterior [86] .

Tabelul 1 . Efectele restricției dietetice asupra biomarkerilor pentru vascularitate și apoptoză în tumorile cerebrale CT-2A, EPEN și U87-MG.

tumorile Dieta a MVD b Apoptoza c % Proliferarea d % IGF-1 (ng / ml) VEGF (pg / ml)
CT-2A AL 24,3 ± 1,4 3,7 ± 0,4 71 ± 3 273 ± 63 118 ± 17
(5) e (5) (5) (12) (5)
DR 10,3 ± 3,1 ** 8,1 ± 1,2 ** 68 ± 2 170 ± 29 ** 80 ± 17 *
(5) (5) (5) (17) (5)
Epen AL 7,7 ± 2,4 3,4 ± 0,9 48 ± 3 149 ± 19 86 ± 19
(6) (6) (3) (4) (4)
DR 3,6 ± 1,2 * 8,1 ± 2,9 ** 43 ± 2 77 ± 44 ** 94 ± 43
(5) (5) (3) (4) (4)
U87-MG AL 51,0 ± 9,4 0,9 ± 0,1 85 ± 5 370 ± 134 136 ± 22
(7) (3) (3) (5) (5)
DR 28,3 ± 3,3 ** 3,7 ± 1,8 * 65 ± 5 ** 158 ± 25 ** 100 ± 8 *
(3) (3) (3) (6) (7)
A
Animalele au fost hrănite fie ad libitum (AL), fie sub restricție dietetică (DR) așa cum este descris în Metode.Toate valorile sunt exprimate ca mijloace ± 95% CI. Asteriscurile indică faptul că valorile din grupul DR diferă de grupul AL la P <0,05 * P <0,01 ** așa cum este determinat de ANOVA. Detaliile pentru fiecare măsurătoare și statistică sunt descrise în [87] .
b
Microvessel density-Microvessels Factor VIII pozitive au fost medii în trei zone hotspot ale fiecărei secțiuni tumorale pe câmp de putere mare.
c
Indicele apoptotic% determinat prin analiza TUNEL.
d
Indicele de proliferare% determinat prin testul PCNA.
e
Numerele din paranteze reprezintă numărul de eșantioane independente analizate. Cu permisiunea Clinic Cancer Research [87] .

Pe lângă reducerea angiogenezei, DR crește, de asemenea, apoptoza tumorii cerebrale sau moartea celulară programată [86] , [87] ( tabelul 1 și figura 2 ). Aceasta a fost asociată cu activarea sporită a activării caspazei-3 și a clivajului poli (ADP-riboză) polimerază în tumorile cerebrale de șoarece. Efectele proapoptotice ale DR apar în mare parte din energia glicolitice redusă pe care majoritatea tumorilor se bazează pentru creșterea [85] , [99] , [241] . DR poate distruge celulele tumorale prin epuizarea energiei disponibile sau prin crearea stresului oxidativ specific tumorii prin deprivarea glucozei [19] , [242] . În contrast cu producerea stresului oxidativ în celulele tumorale, DR va reduce stresul oxidativ în celulele normale prin creșterea numărului de corpuri cetone [216] , [217] , [218] , [219] . Conceptul larg susținut că celulele tumorale sunt rezistente la apoptoză nu este în concordanță cu constatările noastre că DR mărește apoptoza celulelor tumorale. Se sugerează că rezistența la apoptoză apare în mare parte din fosforilarea crescută a nivelului de substrat a celulelor tumorale și a genelor asociate cu glicoliză și glutaminoliză ridicată, de exemplu, c-Myc , Hif-1a etc. care inhibă apoptoza [48] , [85] 243] . Dacă energia din glicoliză și glutaminoliză este redusă, atunci multe celule tumorale vor muri sau vor fi oprite din cauza lipsei energiei . DR este un proces simplu prin care glicoliza tumorii poate fi vizată fără a provoca toxicitate la celulele normale. Restricțiile dietetice ketogenice pot reduce, de asemenea, disponibilitatea glutaminei la tumorile cerebrale, deoarece corpurile cetone și KD sporesc exportul de glutamină din creier [69] . Studiile recente arată, de asemenea, că diete cu cetone esterice, care cresc cetonele din sânge, pot, de asemenea, să reducă glutamatul cerebral și glutamina, reducând în același timp consumul de alimente și nivelurile de glucoză din sânge [68] . Prin urmare, DR cu cetone crescute este o terapie remarcabil de simplă pentru direcționarea metabolismului glucozei sau glutaminei în tumori.

În plus, arătând că astrocitomul CT-2A împărtășește mai multe proprietăți genetice și biochimice cu cele ale astrocitoamelor umane, am constatat că DR tardivă (adică DR inițiată la 10 zile după implantarea tumorii și nu numai la 2-3 zile după) creșterea, întârzierea progresiei maligne și extinderea semnificativă a supraviețuirii șoarecelui [85] ( figura 3 ). Aceste constatări subliniază rolul important al activării autocrine / paracrine a căii de semnalizare IGF-I / Akt în potențarea fenotipului anti-apoptotic al astrocitoamelor și sugerează că DR vizează această cale de semnalizare. Reducerea indusă de DR a glicolizei, evidențiată de scăderile atât a nivelurilor de glucoză circulante cât și a nivelului de lactat, precum și în expresia factorului-1a (HIF-1α) indusă de hipoxie și a transportorului de glucoză tip 1 (GLUT1) o reducere a semnalizării prin calea IGF-I / Akt [85] . Energia glicolitice redusă ar putea crește moartea celulelor ROS în celulele tumorale, reducând în același timp nivelul ROS în celulele normale [242] . Celulele normale trec la corpurile cetone pentru energie sub glucoza scăzută, ceea ce reduce producția ROS [57] , [89] , [216] . Reducerea transportorului GLUT1 în celulele astrocitom CT-2A sub DR este opusă reacției celulelor creierului normale, care cresc expresia GLUT1 [85] . Dacă celulele CT-2A au fost mai potrivite sau mai adaptabile decât celulele normale, atunci expresia GLUT1 ar fi de așteptat să crească mai mult în celulele tumorale decât în ​​celulele normale. Acest lucru nu era în mod evident cazul și indică un răspuns diferențial la stresul energetic în celulele normale și celulele tumorale CT-2A. Reducerea exprimării IGF-1 poate fi letală pentru celulele tumorale dependente de glicoliză, dar nu este dăunătoare celulelor normale [18] , [85] , [87] , [244] .Studiile recente arată că restricționarea energiei dietetice sporește fosforilarea adenozin monofosfat kinazei (AMPK), care induce apoptoza în celulele astrocitom dependentă de glicolitice, dar protejează celulele creierului normal de moarte [245] . Privite împreună, aceste constatări ilustrează în continuare că o schimbare a metabolismului energetic de la glucoză la corpurile cetonei protejează celulele normale respiratorii competente, în timp ce vizează celulele tumorale cu defecte genetice și respiratorii, care depind mai mult de glicoliză decât celulele normale pentru supraviețuire [48] 85] .

Figura 3 . Influența DR asupra creșterii tumorale și a supraviețuirii la șoareci purtând astrocitom malign CT-2A. Greutatea tumorii intracerebrale (A); volumul tumorii subcutanate (B); și analiza de supraviețuire Kaplan-Meier (C). Pentru țesutul tumoral (B, C), țesutul tumoral CT-2A a fost injectat sc în ziua 0 și DR a fost inițiat în ziua 14 atunci când tumorile au fost de ~ 1000 mm3 în volum. Volumul tumoral CT-2A subcutanat a fost semnificativ mai mic de la ziua 18 până în ziua 22 (P <0,01, Student t -test), iar supraviețuirea șoarecilor a fost semnificativ mai mare ( P = <0,01, analiza de supraviețuire Kaplan-Meier urmată de testul Log-rank) în grupul DR decât în ​​grupul de control alimentat cu UR. Asteriscul indică faptul că greutatea medie a CT-2A a tumorii a fost semnificativ mai scăzută în grupul DR decât în ​​grupul UR la * P <0,005 (Student t -test).Alte condiții și detalii sunt cele descrise anterior [85] . Reprinted from Clinical Cancer Research [85] .

Este important să menționăm că situsul și gazda de creștere a tumorii pot influența acțiunea terapeutică a DR împotriva cancerului cerebral. De exemplu, am constatat că DR reduce semnificativ creșterea creierului astrocitom malign de șoarece CT-2A cu deficit de PTEN și gliomul U87-MG uman, care au activare PI3K [85][246] . Cu toate acestea, constatarile noastre cu aceste tumori difera de concluziile dintr-un raport mai recent care arata ca DR a fost ineficient in reducerea cresterii U87-MG si a altor tumori umane atunci cand crescute la soareci cu caracteristici de diabet zaharat, adica, non-obezi diabet zaharat / Șoareci SCID [246] , [247] . În contrast cu studiul Kalaany și Sabatini, am evaluat creșterea tumorală în situsul ortotopic (creier) și la șoarecii care nu aveau caracteristici ale diabetului [85] , [87] . Prin urmare, este posibil ca situsul de implantare a tumorii și tipul de gazdă să influențeze efectele DR asupra creșterii tumorii. Ca inhibitor al spectrului larg al căilor multiple de semnalizare legate de apoptoză, angiogeneză și proliferare, DR ar trebui să aibă efecte anti-tumorale semnificative in vivo indiferent de numărul și tipurile de mutații exprimate în celulele tumorale.

Fosforilarea și inactivarea BAD și procaspase-9 mediază, în parte, acțiunile antiapoptotice ale activării Akt [248] , [249] . BAD transmite semnale pro-apoptotice generate în timpul deprivării factorului de creștere a glucozei / creșterii. Am constatat că BAD a fost fosforilată constitutiv în astrocitomul CT-2A comparativ cu creierul contralateral normal și a arătat că DR a suprimat fosfilarea BAD și creșterea scorului procaspase-9 / -3 [85] . BAD stimulează apoptoza prin formarea heterodimerilor cu și inactivând proteinele anti-apoptotice Bcl-2 și Bcl-xL [248] , [249] . DR este cunoscută pentru reducerea expresiei Bcl-2 și Bcl-xL și pentru creșterea expresiei Bax, Apaf-1, caspazei-9 și caspazei-3 în carcinoamele experimentale, sugerând că DR poate inhiba creșterea tumorală prin inducerea apoptozei dependente de mitocondriu mediată de defosforilarea BAD [250] . Aceste constatări sunt în concordanță cu dovezile că DR este pro-apoptotic în astrocitoamele maligne și susțin dovezile că BAD coordonează homeostazia glucozei / IGF-1 și inducerea apoptozei [85 ] , [245] , [248] , [249 ] . Astfel, descoperirile noastre au arătat că disponibilitatea scăzută a glucozei și expresia IGF-1 joacă un rol-cheie în suprimarea Akt și în medierea efectelor pro-apoptotice ale DR într-un astrocitom de șoarece cu deficiență PTEN / TSC2 [ Fig .

Figura 4 . Mecanismul propus prin care RD cu debut tardiv acționează ca un inhibitor al spectrului larg al semnalizării și creșterii Akt în astrocitomul CT-2A cu deficit de PTEN / TSC2.DR reduce glucoza și IGF-1 (metabolismul autocrin (A) / paracrin (P) și endocrin (E)). Producția redusă de IGF-1 va inhiba semnalizarea prin calea IGF-1R / Akt și va conduce la activarea căilor apoptotice induse de defosforilarea BAD (pe S-136) și scindarea procaspazei-9 / -3. Expresia HIF-1α și GLUT1 este reglată parțial de nivelul de fosfilare al Akt. În consecință, expresia crescută a HIF-1a și GLUT1 conferă protecție împotriva apoptozei . Suprimarea indusă de DR a fosforației Akt conduce la reducerea transcrierii și transcrierii HIF-1a, precum și la scăderea expresiei GLUT1. Propunem ca inhibarea metabolismului glucozei prin DR să joace un rol central în medierea efectelor antagoniste ale DR în administrarea astrocitoamelor cu deficit de metabolism inflexibil PTEN / TSC2. Cu alte cuvinte, pierderea expresiei PTEN și TSC2 în astrocitomul malign ar putea afecta adaptarea la stresul energetic produs de DR. Mai mult, incapacitatea CT-2A de a opri sinteza proteinei în timpul DR – datorată parțial pierderii supresoarelor tumorale PTEN și TSC2 – poate, de asemenea, să contribuie la moartea celularăindusă de DR prin accelerarea epuizării ATP. Formele cu fundal verde reprezintă molecule de transducție a semnalului în citozol, în timp ce pentagonii cu fundal roșu reprezintă factori de transcripție. Săgețile orientate în sus reprezintă o expresie mărită, în timp ce săgețile orientate în jos indică o exprimare redusă. Întrebările reprezintă factori necunoscuți de transcriere. Alte condiții și detalii sunt cele descrise anterior [85] . Retipărită cu permisiunea Clinic Cancer Research [85] .

10. Restricția dietetică este antiinvazivă în glioblastomul experimental

Este natura foarte invazivă a tumorilor maligne ale creierului, ceea ce le face dificilă gestionarea cu cele mai multe terapii convenționale. Deși dietele cetogenice restricționate pot fi eficiente în gestionarea cancerului cerebral invaziv la copii și adulți [84 ] , puține studii au evaluat efectul terapeutic al restricției calorice sau dietetice asupra cancerului cerebral invaziv la șoareci. Proprietățile invazive ale multor tumori maligne ale creierului uman urmează „structurile secundare ale Scherer”, care includ invazia parenchimală difuză, creșterea perivasculară, creșterea suprafeței subpiale și creșterea de-a lungul tracturilor de materie albă [251] , [252] . Recent am arătat că modelul de glioblastom invaziv VM-M3, derivat dintr-o tumoare spontană a creierului în tulpina intimă VM, este singura tumoare cerebrală de șoareci syngenecian la cunoștința noastră care exprimă complementul complet al structurilor secundare Scherer [253] . După cum se observă în figura 5 , CR a redus creșterea și invazia tumorii primare VM-M3. Comparativ cu marginea difuză, nedefinită a tumorii VM-M3 observată la șoarecii de control nerestricționați, tumoarea crescută la șoarecii CR a apărut mai densă cu o graniță mai definită. CR a redus de asemenea invazia celulelor tumorale din emisfera cerebrală implantată ipsilaterală în emisfera contralaterală. În timp ce celulele tumorale invadatoare au fost identificate în toate regiunile emisferei contralaterale a șoarecilor controlați cu control ad libitum (AL), s-a constatat doar invazia subpial în emisfera contralaterală a grupului CR ( Fig.6 ). Procentul total al celulelor colorate cu Ki-67 în cadrul tumorii primare și numărul total al vaselor de sânge a fost, de asemenea, semnificativ mai scăzut la șoarecii tratați cu CR decât la șoarecii hrăniți cu AL, ceea ce indică faptul că CR este, de asemenea, anti-proliferativ și antiangiogen în această tumoare [253] . Constatările noastre cu terapia CR în modelul glioblastomic invaziv VM-M3 sunt contrare celor observate cu terapia cu bevacizumab , care pare să sporească invazia gliomului fără a reduce celulele tumorale Ki-67 pozitive [41] , [42] , [254] . Constatarile noastre sugereaza ca CR ar putea fi o terapie anti-angiogen mai eficienta decat bevacizumab pentru managementul cancerului de creier. De asemenea, eficacitatea terapeutică a CR nu a fost asociată cu diareea sau alte efecte adverse, așa cum apare cu inhibitorul puternic al receptorului factorului de creștere epidermal (EGFR), gefitnib [38] . Deși mecanismele moleculare prin care CR reduce invazia nu sunt încă descrise pe deplin, aceste constatări indică faptul că proprietățile antiinvazive ale CR se pot datora în parte unei reduceri a factorilor proliferativi, glicolitici și angiogenici atât în ​​celulele tumorale, cât și în micro-mediul tumorii.

Figura 5 . Influența restricției calorice asupra creșterii tumorii VM-M3 / Fluc. Fragmentele tumorii VM-M3 / Fluc au fost implantate în cortexul cerebral fix și au fost colorate cu hematoxilină și eozină (H & E) așa cum este descris [253] . Imaginile sunt prezentate la 50 × (T = tumoare, H = Hipocampus). Au fost examinate cel puțin 3 probe pe grup. Retipărită cu permisiunea ASN Neuro [253] .

Fig. 6 . Influența restricției calorice asupra invaziei celulelor tumorale VM-M3 / Fluc în emisfera contralaterală. Fragmentele tumorale VM-M3 / Fluc au fost implantate așa cum este descris [253] . Analiza histologică (H & E) a fost utilizată pentru a valida prezența celulelor tumorale sub AL (partea superioară) și CR (fundul) în cortexul cerebral (200 ×), hipocampul (100 ×), cerebelul (100 ×) ). Săgețile indică prezența celulelor tumorale. Au fost examinate cel puțin 3 probe pe grup. Retipărită cu permisiunea ASN Neuro [253] .

11. Sinergia medicamentoasă / dieta pentru administrarea astrocitomului malign

Deși restricționarea consumului de energie este eficientă în reducerea creșterii și progresiei tumorilor cerebrale, această abordare terapeutică este puțin probabilă pentru eradicarea completă a tuturor tipurilor de tumori cerebrale maligne. Credem că terapia cu regim alimentar metabolic ar putea fi îmbunătățită atunci când este combinată cu medicamente care țintesc și metabolismul energetic . Sprijinul pentru această ipoteză provine din studiul nostru recent care a arătat că inhibitorul de glicoliză netransformabil, 2-deoxi- d- glucoza (2-DG), a lucrat sinergic cu RKD pentru a reduce creșterea astrocitomului CT-2A [189] . 2-DG este transportat rapid în celule, este fosforilat de hexokinază , dar nu poate fi metabolizat în continuare și astfel se acumulează în celulă [255] . Acest lucru duce la epuizarea ATP și la inducerea decesului celular .În acest sens, 2-DG a fost descris ca un mimetic CR, un medicament care imită unele aspecte ale restricției calorice [256] , [257] . Cu toate acestea, tratamentul modelelor animale și al pacienților cu cancer cu doze relativ mari de 2-DG (mai mare de 200 mg / kg) a fost în mare măsură ineficient în gestionarea creșterii tumorale [258] , [259] , [260] . Efectele secundare ale 2-DG includ niveluri ridicate ale glicemiei , scădere ponderală progresivă cu letargie și simptome comportamentale ale hipoglicemiei [258 ] , [260] , [261] , [262] . Aceste constatări indică faptul că 2-DG singur este ineficient ca terapie viabilă pentru cele mai multe tipuri de cancer.

Puține studii au evaluat eficacitatea terapeutică a medicamentelor anti-glicolitic sau anticancer în combinație cu dietele restricționate . Studiile recente sugerează că restricția calorică și postul pot spori acțiunea terapeutică a medicamentelor anti-cancer [263] , [264] . Am arătat că doză mică de 2-DG (25 mg / kg) a fost ineficientă în reducerea creșterii astrocitomului CT-2A, dar această doză a avut efecte anti-tumorale puternice atunci când a fost combinată cu RKD [189] . Într-adevăr, KD-R suplimentat cu o doză mică de 2-DG a fost eficace în reducerea creșterii tumorii intracerebrale într-o măsură mai mare decât a fost fie 2-DG sau KD-R administrate singure, indicând o interacțiune sinergică între medicament și dietă . Am sugerat că stresul energetic a fost cel mai mare la șoarecii care primesc combinația medicament / dietă [189] . Pe baza concluziilor acestui studiu și a celor din grupul Longo [263] , [264] , sugerăm că eficacitatea terapeutică a multor medicamente anti-cancer, care sunt marginal eficiente sau toxice atunci când sunt administrate singure, ar putea fi mai eficace când administrată în asociere cu diete cu consum redus de energie. Este totuși important să menționăm că restricția prin calorii sau dietetice nu vizează glutamina și, prin urmare, ar putea fi mai puțin eficientă în gestionarea creșterii tumorilor care depind mai mult de glutamină decât de glucoză [188] . În consecință, terapiile metabolice care vizează atât glucoza cât și glutamina sunt susceptibile de a avea cel mai mare efect terapeutic în gestionarea creșterii tumorale [48] , [188] .

Fig.7 . Influența dietei cu ketogenice restricționate cu sau fără 2-DG asupra consumului total de energie (A), a greutății corporale (B), a creșterii tumorale (C) și asupra supraviețuirii cumulative (D) la șoareci purtând astrocitomul malign CT- . Toți șoarecii au fost hrăniți cu dieta standard în înălțimea carbohidraților în cantități UR pentru primele 3 zile după implantarea tumorii înainte de separarea lor în una din cele patru grupuri de dietă ( n = 5-11 șoareci / grup) alimentate fie SD-UR, fie KD- R cu sau fără 2-DG (25 mg / kg) timp de 10 zile. Cele patru grupe au fost potrivite pentru greutatea corporală. 2-DG a fost inițiată la 6 zile după implantarea tumorii și a fost continuată timp de 7 zile (B și C). Așa cum se arată în (B), paradigma de alimentare pentru grupurile KD-R și KD-R + 2 DG a fost proiectată pentru a reduce greutățile corporale cu ~ 20% față de valorile înregistrate înainte de începerea dietei (3 zile după implantarea tumorii) .Valoarea medie a consumului total de energie în (A) reprezintă numărul de kcal consumat de grupul indicat în perioada de tratament alimentar (ziua 3 până în ziua 13). Toate valorile sunt exprimate ca medie ± SEM In (A și C), valorile medii pentru grupul indicat sunt semnificativ mai mici decât valoarea medie pentru grupul SD-UR la ** P <0,01. Valoarea medie pentru grupul KD-R + 2DG este semnificativ mai mică decât valoarea medie pentru grupul KD-R la † P <0,01.Nu s-au observat diferențe semnificative între grupurile SD-UR și SD-UR + 2DG în timpul studiului. Pentru (D), numărul de șoareci purtători de tumori care au trăit în fiecare grup la încheierea studiului este menționat ca un raport deasupra fiecărei bare verticale solide (de exemplu, „6/11” indică faptul că 6 din 11 șoareci originali au fost în viață la sfârșitul studiului în grupul asociat). Retipărită cu permisiunea de la Nutriție & Metabolism.

Constatarile in tumorile creierului soarecelui exemplifica eficacitatea si versatilitatea aportului de calorii reduse ca un inhibitor al spectrului larg de crestere a gliomului malign si sugereaza ca restrictia de energie dietetica poate extinde supravietuirea la pacientii cu cancer de creier avansate, deoarece obiective simultan mai multe cai metabolice in celulele tumorale fără a provoca efecte adverse sau toxicitate asupra celulelor normale [84] , [85] , [253] . DR va facilita creșterea cetonelor, menținând în același timp niveluri normale scăzute de glucoză. Transformarea globală a energiei de la glucoză la cetone va reduce inflamația în micromediul tumoral, reducând astfel progresia. În principiu, restricția energetică dietetică și metabolizarea cetonei corporale întârzie entropia [48] , [91] . Cancerul este o boală de entropie accelerată [48] , [265] .Această terapie metabolică ar putea fi chiar mai eficientă atunci când este combinată cu medicamente care țintesc și metabolismul energetic. Prin urmare, terapiile metabolice, care reduc disponibilitatea de glucoză și ridică corpurile cetone, pot reduce creșterea tumorilor cerebrale prin mecanisme integrate antiangiogene, antiinvazive și proapoptotice.

12. Probleme complexe pentru implementarea terapiei metabolice pentru cancerul cerebral malign

Mai multe aspecte pot complica încercările de a pune în aplicare terapia metabolică dieta pentru managementul cancerului la creier la pacienți. Disponibilitatea unui medicament care să imite efectele terapeutice globale ale restricționării energiei dietetice ar fi cu siguranță cea mai ușoară cale de a pune în aplicare terapia. Cu toate acestea, nu se cunosc medicamente care pot reduce simultan nivelele de glucoză în timp ce cresc cetonele în absența unei anumite restricții calorice , deși dietele de cetone ester descrise recent pot constitui o excepție [68] . În consecință, o problemă majoră este natura neconvențională și non-farmacologică a terapiei metabolice. Medicina modernă nu a analizat favorabil tratamentele dieta pentru gestionarea bolilor complexe, mai ales când sunt disponibile proceduri bine stabilite pentru practica clinică acceptabilă, indiferent de cât de ineficiente ar putea fi aceste proceduri în gestionarea bolii [34] . În cazul gestionării cancerului cerebral, aceste practici aprobate implică, în general, o rezecție chirurgicală maximă urmată de câteva săptămâni mai târziu, fie prin radioterapie, fie prin radioterapie și prin chimioterapie [10 ]. Unii pacienți pot fi, de asemenea, supuși unor intervenții chirurgicale multiple care nu fac prea mult pentru a spori supraviețuirea pe termen lung . Aproape toti pacientii primesc corticosteroizi , care cresc semnificativ nivelul de glucoza din sange. Tipul de terapie administrat va depinde, de obicei, de vârsta și starea de sănătate a pacientului. Cu toate acestea, numărul pacienților în vârstă cu glioblastom care nu beneficiază de niciun tratament sau care nu aleg terapie pare să crească [6] . Leziuni neurologice semnificative pot apare adesea la acei copii care supraviețuiesc cancerului cerebral malign, în timp ce riscul de dezvoltare a morbidității și mortalității pe termen lung este mult îmbunătățit. Mai rău, unele protocoale terapeutice convenționale care implică radioterapie combinatorie cu terapie chimioterapică sau antiangiogenă pot de fapt să exacerbeze boala [35] , [41] , [42] , [43] . Aceste situații sunt inacceptabile și evidențiază neajunsurile abordărilor convenționale pentru gestionarea cancerului malign în creier fie la adulți, fie la copii. Într-adevăr, supraviețuitorii sănătoși pe termen lung ai acestor practici convenționale sunt mai mult excepția decât regula.

În ciuda acestei situații sumbre, câmpul tumorii cerebrale continuă cu studii clinice costisitoare folosind noi combinații de terapii cu radiații și / sau toxice, în speranța de a găsi o abordare terapeutică cu o eficacitate îmbunătățită [8] , [37] , [38] . Considerăm remarcabil faptul că atât de mulți pacienți cu cancer la creier sunt recrutați pentru terapii care sunt toxice, potențial letale și oferă puține speranțe pentru îmbunătățirea rezultatelor clinice. De ce persistă această situație? Mai mult de 60 de ani de cercetare clinică indică faptul că astfel de abordări sunt în mare parte ineficiente în extinderea supraviețuirii sau îmbunătățirea calității vieții. Tragic, unele dintre aceste terapii accelerează decesul unor pacienți cu cancer cerebral. Acest lucru este în special cazul radiației cu terapie cu steroizi , care va ridica glucoza și glutamina în micromediul, sporind astfel vitalitatea metabolică a celulelor tumorale supraviețuitoare [34] . Abordările terapeutice privind gestionarea cancerului cerebral, care produc efecte adverse și reduc calitatea vieții, nu ar trebui urmărite, în special atunci când sunt disponibile terapii metabolice alternative mai eficiente și mai puțin toxice. Un studiu recent a arătat că efectele adverse ale erupției cutanate și diareei au fost corelate cu creșterea foarte modestă a supraviețuirii pacienților GBM [38] . Fără grupuri adecvate de control pentru erupții cutanate și diaree, este dificil să se interpreteze astfel de constatări. Deoarece majoritatea terapiilor cu cancer cerebral sunt toxice pentru celule și țesuturi, toxicitatea a devenit mai degrabă normă decât excepția pentru noi terapii pentru cancer. Situația se poate schimba odată ce domeniul vine să aprecieze natura cancerului ca o primă boală metabolică [48] . O problemă constă în recunoașterea existenței și bazei științifice pentru abordări metabolice eficiente, netoxice, alternative pentru managementul cancerului de creier.

Cum pot fi introduse terapii metabolice eficiente, netoxice, ca parte a practicii clinice standard în domeniu?Este obligatoriu ca neuro-oncologii să notifice pacienții că există alternative eficiente față de standardele actuale de îngrijire pentru administrarea tumorilor cerebrale. Pacienții trebuie, de asemenea, să știe că RKD va întârzia creșterea tumorii fără a produce efecte adverse toxice. Ar trebui să revină pacientului și familiei sale decizia dacă RKD este o opțiune terapeutică viabilă pentru situația lor. Pacienții cu tumori cerebrale maligne, în special cei cu glioblastom, ar trebui să aibă posibilitatea de a compara și contraa rezultatele studiilor recente [38] , [40] cu cele ale terapiei metabolice care utilizează diete restricționate [84] [195] . În timp ce practicile înrădăcinate din domeniu ar putea face dificil pentru unii medici să sugereze RKD ca o opțiune terapeutică pentru managementul cancerului de creier, se speră că unii medici iluminați vor veni să recunoască eficacitatea metodei netoxice metabolice pentru managementul cancerului de creier .

O altă problemă în implementarea dietelor restricționate pentru managementul cancerului cerebral se referă la mecanismul de acțiune. Cum poate procesul de direcționare a glucozei și glutaminei, în timp ce ridică corpurile cetone prin restricție de energie alimentară, să fie atât de eficient în tratarea cancerului cerebral malign? Procesul se bazează pe principiul științific bine stabilit că celulele tumorale depind în mare măsură de fosforilarea nivelului de substrat pentru supraviețuire și creștere [48] , [62] , [76] , [85] , [177] , [195][270] . Glucoza și glutamina conduc la fosforilarea nivelului substratului. Deoarece celulele tumorale sunt mai puțin flexibile decât celulele normale în utilizarea substraturilor de energie alternative (cetone), celulele tumorale vor avea mai multă stres energetic atunci când accesul la acești carburanți devine restrâns. În timp ce conceptul ar putea părea simplu, mecanismele care stau la baza fac obiectul unor investigații și dezbateri considerabile. Cu toate acestea, aceasta nu ar trebui să întârzie inițierea studiilor clinice.

O altă preocupare este modul în care o terapie metabolică care reduce aportul alimentar și greutatea corporală poate fi recomandată pacienților care ar putea pierde greutatea corporală din cauza cașexiei cancerului [48] . Moleculele de pro-cașexie, cum ar fi factorul inductor de proteoliză, sunt eliberate din celulele tumorale în circulație și contribuie la fenotipul de cașexie [106] , [271] , [272] . Prin țintirea celulelor tumorale glicolitice active care produc molecule pro-caxexie, terapiile dieta restricționată pot reduce potențial cachexia tumorii [18] , [48] , [106] . Odată ce tumoarea devine gestionată, pacienții pot crește consumul caloric, ceea ce va accelera creșterea în greutate . Prin urmare, consumul restrâns al dietei ketogenice ar putea fi eficient, în principiu, pentru gestionarea creșterii tumorilor la pacienții cu cancer cerebral cu cașexie [195] , [271] .

Spre deosebire de majoritatea terapiilor convenționale cu tumori cerebrale, care expun atât celulele normale, cât și celulele tumorale la atacuri toxice, DR și în special RKD, sunt singurele terapii cunoscute care pot viza celulele tumorale cerebrale, în timp ce sporesc sănătatea și vitalitatea celulelor normale ale creierului [19 ] , [62] , [84] , [195] . În acest sens, aportul limitat de calorii este conceptual superior celor mai actuale terapii convenționale pentru cancerul de creier. Sprijinul pentru poziția noastră pe această temă poate fi stabilit prin studiile clinice pentru pacienții cu cancer cerebral asemănători cu acele trialuri efectuate anterior pentru pacienții cu epilepsie [273] .

O altă dificultate cu dietă caloric limitată pentru managementul cancerului de creier este lipsa unui protocol standardizat de utilizare pentru toți pacienții. Cu alte cuvinte, cum este implementată dieta? Aceasta este o îngrijorare legitimă care împiedică aplicabilitatea la o gamă largă de pacienți, deoarece majoritatea neuro-oncologilor nu cunosc aplicarea terapiei metabolice pentru managementul cancerului de creier. Preocupări similare sunt adesea ridicate pentru punerea în aplicare a regimului ketogenic ca terapie pentru persoanele cu epilepsie. Din fericire, mai multe grupuri medicale au stabilit protocoale și meniuri pentru punerea în aplicare a dietei ketogenice sau diete cu conținut scăzut de glicemie la copii [274] , [275] , [276] , [277] .Clinicienii și ar putea adapta cu ușurință aceste protocoale și meniuri pentru pacienții lor cu cancer la creier.Nebeling și Lerner au furnizat, de asemenea, un protocol pentru utilizarea dietei cetogenice cu trigliceride cu lanț mediu pentru administrarea cancerului cerebral [278] .

KD pentru gestionarea epilepsiei și a cancerului cerebral ar fi similară cu excepția gradului de restricție a caloriilor, care este ceva mai mare pentru pacienții cu cancer cerebral decât pentru pacienții cu epilepsie, pentru a reduce mai eficient nivelul glucozei din sânge. Deoarece majoritatea adulților în mod rezonabil sănătoși pot tolera mai multă restricție dietetică decât copiii, adulții au o mai mare flexibilitate decât copiii în utilizarea unor terapii cu dietă limitată caloric pentru managementul cancerului de creier. Copiii cu tumori cerebrale, totuși, răspund bine la dieta ketogenică, așa cum au arătat Nebeling și colegii. Potrivit lui Herbert Shelton, un guru pe postul uman, cei mai mulți adulți sănătoși pot să posteasca (numai cu apă) timp de până la 30 de zile fără efecte adverse [91] , [279] . Problema respectării pacienților nu ar trebui să fie o problemă, deoarece motivația pentru o terapie netoxică potențial eficace este în general sporită atunci când se confruntă cu o boală care amenință viața, cum ar fi cancerul cerebral malign. Dacă pacienții iau în considerare „istoricul” succesului și toxicitatea excesivă și cheltuielile financiare ale celor mai multe terapii convenționale cu tumori pe creier, motivația pentru utilizarea unui RKD ca alternativă terapeutică nu ar trebui să fie o problemă [8] . De ce majoritatea pacienților nu primesc această opțiune?

13. Orientări pentru implementarea managementului dietetic al cancerului cerebral malign

Vă sugerăm o serie consecutivă de faze terapeutice pentru gestionarea dietetică a cancerului cerebral malign la pacienți. Faza 1 ar reduce treptat nivelurile de glucoză circulante și ar crește nivelurile β-OHB circulante pe o perioadă de 10 până la 14 zile utilizând diete cetogenice restricționate sau posturiterapeutice [62] , [91] . Glicemia variază între 3,0 și 3,5 mM (55-65 mg / dl) și β-OHB variază între 4 și 7 mM ar trebui să fie eficientă pentru administrarea tumorii. Aceste valori se situează bine în limitele fiziologice normale ale glucozei și cetonelor la oameni și vor avea efecte antiangiogene și proapoptotice care determină izolarea metabolică a celulelor tumorale și stoparea semnificativă a creșterii. Se referă la această stare la șoareci ca zonă de gestionare metabolică ( figura 8 ).

Fig.8 . Relația dintre nivelurile de glucoză și cetone circulante în administrarea tumorii cerebrale.Aceste valori se situează în intervalele normale fiziologice ale glucozei și cetonei în condiții de repaus la șoareci și produc efecte antiangiogene și proapoptotice care determină izolarea metabolică a celulelor tumorale și creșterea tumorilor întârziate. Se referă la această stare ca zonă a managementului metabolic. Nivelurile de glucoză și cetonă prezise pentru administrarea tumorii cerebrale la pacienții umani sunt de 3,1-3,8 mM și respectiv de 2,5-7,0 mM [19] .(Reprinted cu permisiunea de la Epilepsia, 49 (Suppl.8): 114-116, 2008).

Importanța menținerii unor niveluri scăzute ale glicemiei nu poate fi subliniată. Într-adevăr, creșterea nivelului de glucoză din sânge accelerează progresia bolii la pacienții cu gliom [16] , [17] . Am arătat mai întâi că rata de creștere a astrocitomului la șoareci a fost direct corelată cu nivelele de glucoză din sânge, adică tumorile au crescut mai rapid în condiții de glucoză ridicată și mai lent când s-au redus nivelurile de glucoză [18] . Aceste răspunsuri sunt aproape în întregime prezise pe baza validității teoriei cancerului Warburg. Restricțiile alimentare sau calorii oferă un mijloc eficient de a menține niveluri scăzute de glucoză din sânge. Este important să recunoaștem totuși că „mai mult nu este mai bine” în ceea ce privește dieta ketogenică, deoarece consumul de cantități excesive de dietă ketogenică va menține niveluri ridicate ale glicemiei, provocând astfel o creștere accelerată a tumorii [18] , [62] [88] . În consecință, această terapie metabolică va necesita o disciplină personală considerabilă, deoarece doar postul de apă va necesita ocazional scăderea nivelului de glucoză și creșterea nivelului de cetonă pentru a ajunge în zona terapeutică pentru gestionarea creșterii tumorale ( Figura 8 ).

RKD poate reduce senzația de foame în timp ce menține glicemia scăzută și nivelurile crescute ale corpului cetonei. Un studiu recent efectuat la șobolani sugerează că dietele completate cu esteri de cetonă ar putea avea un efect similar, dar acest lucru nu a fost încă testat la om [68] . Nivelurile de glucoză pot fi monitorizate de mai multe ori pe zi cu orice indicator standard al glucozei, în timp ce nivelurile de cetonă în sânge pot fi monitorizate de mai multe ori pe săptămână fie cu ajutorul glucozei / cetonei, fie prin analiza enzimatică așa cum am descris [63] . Este necesar să se măsoare nivelurile de cetonă în sânge, mai degrabă decât în ​​urină, deoarece valorile urinei nu reflectă nivelurile reale din sânge [280] , [281] . Dovezile la șoareci arată clar că nivelele de cetonă din sânge sunt mai mari atunci când KD este administrat în cantități restrânse decât atunci când este administrat în cantități nerestricționate [64] . Este, de asemenea, imperativ ca pacienții cu tumoare pe creier să țină evidențe zilnice exacte ale nivelurilor lor de glucoză din sânge și înregistrări săptămânale ale nivelurilor lor de cetonă. Aceste date privind biomarkerul pot fi utilizate împreună cu datele de imagistică tumorală pentru a defini mai bine parametrii zonei de gestionare a tumorii cerebrale [84] . Suplimentele dietetice de vitamine și minerale nu ar trebui să fie o problemă atâta timp cât consumul lor nu ridică nivelurile de glucoză din sângele circulant sau nu reduce nivelurile de cetonă.Flexibilitatea în alegerea alimentelor ketogenice și alimentelor glicemice scăzute este posibilă atât timp cât glucoza din sânge și cetonele pot fi menținute în intervalul terapeutic ( figura 8 ).

Analiza imagistică a tumorilor cerebrale poate fi utilizată pentru a evalua periodic eficacitatea terapiei dieta asupra progresiei tumorale [8] , [84] . Tumora imagistica folosind PET ar putea fi o problema, cu toate acestea, mai ales daca dieta reduce absorbtia de glucoza . Aceasta ar fi de fapt un rezultat favorabil și sugerând eficacitatea dietei. În plus, dietele cetogenice restricționate ar reduce nevoia de medicamente antiepileptice sau de medicamente steroidice din motive descrise mai sus. Noi descurajăm utilizarea medicamentelor cu steroizi în doze mari pentru pacienții cu cancer cerebral, deoarece dexametazona crește gluconeogeneza și nivelurile de glucoză în sânge în timp ce sporește rezistența la apoptoză în celulele tumorale [14] , [34] , [48] , [84] , [270] . În timp ce steroizii pot atenua rapid anumite aspecte ale fenotipului tumorii cerebrale pe termen scurt (paralizie, edem etc.), utilizarea în doză mare de steroizi va accelera repetarea tumorii cerebrale și decesul pacienților. Prin urmare, terapia RKD, deși nu acționează la fel de repede ca și dexametazona, nu va dăuna pacienților, așa cum poate dexametazona cu doze mari.

Faza a doua a terapiei ar implica rezectie chirurgicala. Vă sugerăm ca opțiunea de rezecție chirurgicală, după prima punere în aplicare a terapiei cu dietă restricționată. Această opțiune va fi posibilă numai dacă există o posibilitate pentru o perioadă de „atentă așteptare” înainte de operația programată [282] .Opțiunea nu va fi posibilă, pentru pacienții aflați într-o stare critică la momentul prezentării. Dieta va reduce vascularizația tumorală , progresia și va delimita mai clar țesutul tumoral din țesutul cerebral normal din jur, așa cum se arată în figura 5 . Acest lucru poate fi evaluat prin imagistica MR și PET [84] , [195] .Neurochirurgii ar trebui să recunoască faptul că tumorile cerebrale mai mici, cu vascularitate redusă și limite clar circumscrise, ar trebui să fie mai ușor de rezectat decât tumorile cerebrale mai mari, cu granițe slab circumscrise și vascularizare extinsă. Acest lucru ar asigura, de asemenea, o deblocare mai mare, crescând astfel probabilitatea supraviețuirii pe termen lung . Practica standard a rezecției chirurgicale cât mai curând posibil după diagnosticarea tumorii ar putea fi contraproductivă pentru unii pacienți, în special pentru cei cu gliom inferior. Terapia metabolică metabolică va viza angiogeneza și progresia lentă a tumorii în mod natural, oferind astfel mai mult timp pentru a lua în considerare opțiunea chirurgicală. De asemenea, dieta ar putea fi implementată înainte de rezecția chirurgicală pentru unii pacienți GBM, deoarece numai rezecția chirurgicală poate modifica micromediul, sporind astfel comportamentul invaziv al celulelor tumorale [33] .Este posibil ca supraviețuirea fără progresia bolii să poată fi extinsă semnificativ la unii pacienți GBM dacă o terapie metabolică agresivă a fost pusă în aplicare înainte de intervenția chirurgicală. Dorința de a debloca tumori cerebrale maligne cât mai curând posibil după diagnosticare poate să nu fie în interesul tuturor pacienților și ar putea chiar exacerba progresia bolii la unii pacienți.

În cele din urmă, faza a treia ar putea implica strategii de ciclism dieta executate cu atenție pentru a menține presiunea metabolică asupra celulelor tumorale supraviețuitoare [19] , [84] , [283] . Ciclul de dietă pentru oameni ar putea include tranziții săptămânale din dieta ketogenică limitată caloric la diete hrănitoare cu conținut scăzut de calorii , cu conținut scăzut de glicemie. Ca și dieta ketogenică, au fost de asemenea folosite diete cu conținut scăzut de glicemie pentru a gestiona convulsiile la copii [284] . Intrarea nutritionistilor certificati de bord ar fi de ajutor in ghidarea pacientilor in timpul acestor tranzitii dietetice. O strategie terapeutică interesantă ar putea implica, de asemenea, doze mici de inhibitori de glicoliză combinată cu RKD. Recent, am demonstrat o interacțiune sinergică între inhibitorul de glicoliză 2-deoxiglucoză (sub doză mică) și RKD pentru inhibarea creșterii tumorii cerebrale [189] . Propunem ca terapiile pentru cocktail-uri cu dietă / droguri să fie și mai eficiente pentru managementul cancerului de lungă durată decât terapia individuală. Folosind această abordare, credem că organismele cetone ar putea proteja celulele normale de efectele adverse ale glucozei scăzute și ROS, în timp ce țintesc efectiv metabolismul energetic al celulelor tumorale. Suntem constienti /cunoastem mai multi pacienti (atat copii cat si adulti) care folosesc in prezent RKD pentru managementul cancerului de creier, cu un succes considerabil in retardarea cresterii tumorii.

14. Concluzii

Oferim informații despre o nouă abordare alternativă a managementului cancerului de creier folosind terapia metabolică cu diete cetogenice restricționate. Obiectivul acestei noi abordări terapeutice este de a schimba mediul metabolic al tumorii și al gazdei. Numai acele celule cu un genom flexibil normal, curățate de milioane de ani de forță de mediu și de selecție a variabilității, se așteaptă să supraviețuiască schimbărilor extreme în mediul metabolic [19] . Într-adevăr, condițiile extreme de supraviețuire și de fitness vor testa limitele persistenței unei populații celulare în orice loc în timp [73] , [74] . Distrugerea genomică extensivă, așa cum există în majoritatea celulelor tumorale, va reduce starea de sănătate sub stres nutrițional.Sugerăm că această abordare terapeutică, ilustrată cu diete restricționate , va fi mai eficace decât abordările curente pentru managementul cancerului de creier deoarece se bazează pe teoria controlului metabolic și teoria cancerului de la Warburg. In timp ce majoritatea cercetarilor care sustin concluziile si recomandarile noastre au fost efectuate pe modele animale de cancer cerebral si la cativa pacienti, credem ca oamenii cu cancer cerebral vor raspunde mai bine decat soarecii acestei terapii metabolice. Acest lucru vine din lucrarea lui Cahill și Veech, care arată că oamenii sunt, probabil, cele mai capabile specii de animale în tranziția de la glucoză la corpurile cetone pentru supraviețuire sub post [89 ]. Sprijinul pentru afirmația noastră trebuie totuși să aștepte studiile clinice în care pacienții și-au redus nivelul de glucoză și și-au crescut nivelurile de cetone în zona metabolică recomandată a eficacității terapeutice în absența radiațiilor sau a terapiilor toxice cu medicamente. In timp ce utilizarea acestei abordari metabolice pentru managementul cancerului cerebral nu este in prezent o parte a practicii medicale actuale in domeniu, speram ca oncologii si pacientii vor veni sa recunoasca valoarea tranzitiei metabolice globale pentru administrarea pe termen lung a tumorilor cerebrale maligne.

 

Revizuire
Metabolica gestionare a cancerului de creier 
deschide arhiva

Recunoasteri

Această lucrare a fost susținută în parte de granturile NIH ( HD-39722 , NS-55195 și CA-102135 ), un grant de la Institutul American de Cercetare a Cancerului și Fondul de Explozii al Colegiului Boston. Îi mulțumim și Beth Zupec-Kania, RD, pentru comentarii.

Referințe