Thalidomidă în tratamentul casexiei de cancer: un studiu randomizat, controlat cu placebo

Abstract

Context: Citokinele proinflamatorii, în special factorul de necroză tumorală (TNF-a), joacă un rol proeminent în patogeneza cașexiei de cancer. Thalidomida, care este un inhibitor al sintezei TNF-a, poate reprezenta o abordare nouă și rațională a tratamentului cașexiei cancerului.

Obiective: Evaluarea siguranței și eficacității talidomidei în atenuarea pierderii în greutate la pacienții cu cașexie secundară cancerului pancreatic avansat.

Metode: Cincizeci de pacienți cu cancer pancreatic avansat care au pierdut cel puțin 10% din greutatea corporală au fost randomizați să primească talidomidă 200 mg zilnic sau placebo timp de 24 de săptămâni într-un studiu controlat, randomizat, dublu-orb, randomizat. Rezultatul principal a fost schimbarea în greutate și starea nutrițională.

Rezultate: Treizeci și trei de pacienți (16 de control, 17 talidomide) au fost evaluați la patru săptămâni și 20 de pacienți (opt martori, 12 talidomide) la opt săptămâni.

La patru săptămâni, pacienții care au primit talidomidă au câștigat în medie 0,37 kg în greutate și 1,0 cm3 în masa masei musculare (AMA) comparativ cu o pierdere de 2,21 kg (diferență absolută -2,59 kg (interval de încredere 95% (CI) -4,3 până la -0,8), p = 0,005) și 4,46 cm3 (diferență absolută -5,6 cm3 (95% CI -8,9 până la -2,2), p = 0,002) în grupul placebo.

La opt săptămâni, pacienții din grupul cu talidomidă au pierdut 0,06 kg în greutate și 0,5 cm3 în AMA comparativ cu o pierdere de 3,62 kg (diferență absolută -3,57 kg (95% CI-6,8 până la -0,3), p = 0,034) și 8,4 cm3 (diferență absolută -7,9 cm3 (95% CI -14,0 până la -1,8); p = 0,014) în grupul placebo.Îmbunătățirea funcționării fizice a corelat pozitiv cu creșterea în greutate ( r = 0,56, p = 0,001).

Concluzie: Thalidomida a fost bine tolerată și eficientă la atenuarea pierderii de greutate și a greutății corporale slabe la pacienții cu cașexie datorită cancerului pancreatic avansat.

Logo de intestin

Gut Visit this article Submit a manuscript Receive email alerts Contact us BMJ
Gut . 2005 Apr; 54 (4): 540-545.
PMCID: PMC1774430
PMID: 15753541

Casexia de cancer este o cauză majoră a morbidității și a mortalității, aparând la până la 80% dintre pacienții cu cancer avansat și contribuind direct la deces în 20% din cazuri. 1, 2 Pacienții prezintă pierderi profunde atât din compartimentele de grăsime, cât și din cele ale mușchilor scheletici, cu moartea care apare în mod obișnuit atunci când scăderea în greutate atinge 30% din nivelurile premorbide. Tulburările metabolice complexe din cașexie au ca rezultat blocarea acumulării de masă slabă a corpului, încât suplimentele nutritive și stimulentele pentru pofta de mâncare nu pot fi folosite util. 2, 3 

Aceasta pare să fie mediată printr-o combinație a răspunsului citokinic proinflamator al gazdei și producerea de citokine și factori catabolici specifici de către tumoare. 

Factorul de necroză a tumorilor citokinice a (TNF-a), interleukina 6 (IL-6) și interferonul γ (IFN-y) au fost implicate în patogeneza cașexiei și în tratamentul modelelor murine purtând tumori cachectice cu anti-TNF -α, anti-IL-6 și anticorpii anti-IFN-γ pot atenua procesul bolii. 4, 5-10 Mai recent, factorii catabolici specifici, cum ar fi factorul de mobilizare a lipidelor și factorul inductor al proteolizei (PIF), care stimulează direct distrugerea țesuturilor, au fost, de asemenea, identificați la pacienții cu cancer care scad greutate. 11, 12

Există, de asemenea, unele dovezi că citokinele joacă un rol în patogeneza anorexiei, care este frecvent asociată cu cașexia. 13 S-a sugerat că prin imitarea efectului hipotalamic al semnalizării feedback-ului negativ excesiv de la leptină prin stimularea persistentă a peptidelor anorexigenice cum ar fi factorul de eliberare a corticotrofinei sau prin inhibarea căii neuropeptidice Y, citokinele pot induce anorexie. Astfel, exprimarea modulației citokinelor la pacienții cu cancer poate afecta, de asemenea, anorexia asociată cancerului.

Thalidomida are proprietăți imunomodulatoare și antiinflamatoare complexe. S-a demonstrat că reducerea producției de TNF-α și a altor citokine proinflamatorii inhibă factorul nuclear kB (NFκB), reglează ciclooxigenaza 2 și inhibă angiogeneza. 15, 16 În studiile clinice, este eficientă în ameliorarea pierderii asociate cu virusul imunodeficienței umane și a pierderii în greutate observată la subiecții cu tuberculoză pulmonară activă. 17, 18 Prin urmare, am presupus că talidomida ar fi eficace în atenuarea sau inversarea pierderii în greutate observată la pacienții cu cașexie de cancer.

În cursul studiului nostru, a fost raportat un studiu pilot deschis cu talidomidă în tratamentul cașexiei la 11 pacienți cu cancer esofagian inoperabil. In acest studiu, talidomida a inversat pierderea in greutate in cele doua saptamani de studiu si aceasta a fost asociata cu o crestere a masei musculare slabe. 19 

Până în prezent, nu a fost efectuată nicio altă încercare care să evalueze efectul talidomidei asupra casexiei de cancer. Astfel, scopul studiului nostru prezent a fost de a evalua siguranța și eficacitatea talidomidei în atenuarea pierderii în greutate la pacienții cu cașexie secundară cancerului pancreatic avansat.

PACIENȚII ȘI METODELE

pacienţii

Între aprilie 1999 și aprilie 2003, am efectuat un studiu prospectiv, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, la un singur centru (Spitalul Queen Alexandra, Portsmouth, Marea Britanie) la pacienții cu cașexie din cauza cancerului pancreatic inoperabil.

Criteriile de includere au fost: diagnosticul de cancer pancreatic realizat pe baza constatărilor clinice și radiologice tipice, aspectul operativ și / sau diagnosticul histologic;pacientul considerat inoperabil fie pe baza anatomiei tumorii, incapacitatea de a supraviețui intervenției chirurgicale majore, fie preferința pacientului; pierdere în greutate mai mare de 10% în ultimele șase luni;și probabilitatea de viață de cel puțin șase săptămâni, pe baza raționamentului clinic.

Criteriile de excludere au fost: orice formă de tratament pentru cancerul pancreatic în ultimele șase săptămâni; greutate mai mică de 40 kg; administrarea concomitentă de corticosteroizi, medicamente anabolice, agenți hormonali sau alți stimulatori ai apetitului; vârsta mai mică de 18 ani; subiectivă sau obiectivă a neuropatiei periferice;constipație severă, vertij sau boală vestibulară; sau comorbiditate severă.

Femeile cu potențial fertil au fost obligate să efectueze un test de sarcină negativ înainte de începerea studiului și să utilizeze două metode de contracepție pe tot parcursul studiului și timp de o lună după aceea.

 Procesul a fost aprobat de comitetul de etică local și toți pacienții au dat consimțământul scris în cunoștință de cauză. Toate procedurile au fost efectuate în conformitate cu declarația de la Helsinki și cu ghidul CONSORT.

metode

La momentul inițial, pacienții au prezentat o istorie medicală detaliată și examinare. Greutatea premorbidă și durata pierderii în greutate au fost raportate de către pacient. Înălțimea (cm), greutatea (kg), circumferința bratului superior (MAC, cm), grosimea tricepsului (TSF, mm), calitatea vieții, numărul total de sânge, biochimia serică, testele funcției hepatice, proteina reactivă C și eritrocitele rata de sedimentare a fost înregistrată.

Toți participanții au fost cântăriți fără pantofi în lenjeria lor pe același set de baloane echilibrate de primăvară (SSEC, Germania).

 MAC-ul a fost măsurat utilizând bandă rezistentă la întindere și TSF folosind șuvițe Harpenden, așa cum s-a descris mai înainte. 20 

Rezistența la strângere a fost măsurată din mâna non-dominantă utilizând un dinamometru digital de prindere manuală (Twinbird, Japonia).

Calitatea vieții a fost determinată utilizând formularul QLQ-C30 al Organizației Europene pentru Cercetare și Tratare a Cancerului (EORTC), împreună cu un alt modul PAN26 pentru cancerul pancreatic specific bolii. 21, 22

Participanții au fost apoi evaluați la fiecare patru săptămâni timp de șase luni, cu aceleași măsurători și teste de sânge înregistrate la fiecare vizită. Toate măsurătorile au fost efectuate de același investigator (TJ).

La înscriere, participanții au fost randomizați să primească fie talidomidă 200 mg zilnic, fie placebo identic. Randomizarea a fost efectuată în blocuri de câte patru folosind o serie secvențială de plicuri sigilate care conțin un cod generat de calculator. Plicurile de tip „randomisation” au fost deschise de o terță parte care a distribuit drogul de studiu într-un mod dublu orb.

Thalidomida a fost obținută de la Penn Pharmaceuticals Ltd (Gwent, Marea Britanie) sub formă de comprimate de 100 mg și a fost prescrisă în conformitate cu ghidurile publicate pentru utilizarea clinică și distribuirea talidomidei. Doza de talidomidă a fost redusă la 100 mg la pacienții care au suferit de somnolență inadmisibilă în timpul zilei, constipație sau au dezvoltat o erupție cutanată. Pacienții la care simptomele nu au rezolvat ulterior au fost apoi retrași din studiu. Conformitatea a fost evaluată prin raportarea individuală a participanților și prin numărul de comprimate la fiecare vizită.

Măsuri finale

Principala măsură a rezultatelor a fost modificarea greutății la patru săptămâni.

Rezultatele măsurilor secundare au fost modificarea masei musculare libere a osului, a forței de prindere, a calității vieții și a supraviețuirii. Baza musculară fără brațe (AMA), un marker validat al masei musculare slabe, a fost calculată din MAC și TSF folosind formula (MAC – πTSF) 2 / 4π minus un factor de corecție de 10 pentru sexul masculin sau 6,5 pentru sexul feminin. 20

Evenimentele adverse au fost obținute la fiecare vizită clinică prin înregistrarea reclamațiilor raportate spontan de la pacienți și prin solicitarea specifică a efectelor secundare recunoscute.

analize statistice

Analiza a fost efectuată pe baza intenției de a trata. Datele sunt prezentate ca mijloace (SEM) și diferențele absolute (limite de încredere de 95% (CI)) atunci când este cazul. Variabilele continue au fost analizate utilizând un test t , două probe, testul Mann-Whitney U sau testul de corelare Pearson, după caz. Datele categorice au fost analizate utilizând testul exact al lui Fisher, după caz. Ratele de supraviețuire au fost reprezentate folosind estimările de supraviețuire Kaplan-Meier de la data înscrierii în studiu. Rezultatele au fost considerate semnificative din punct de vedere statistic dacă valoarea p a fost mai mică de 0,05.

S-au efectuat calcule pentru mărimea eșantionului pe baza ipotezelor din studiile publicate privind pierderea în greutate la pacienții cu cașexie de cancer. 24-26 Pentru a detecta o diferență medie de greutate de 2,5 kg la patru săptămâni cu o putere de 80% și un nivel de semnificație de 5%, 17 pacienți au fost necesari în fiecare grup. Aceasta a fost umflată la 25 în fiecare grup pentru a înregistra o rată de uzură de 25% la patru săptămâni.

Calculele statistice au fost efectuate utilizând software SPSS versiunea 11.5 (SPSS, Chicago, SUA).

REZULTATE

Un total de 50 de pacienți au fost randomizați și înscriși în studiu. Un subiect din brațul placebo și doi din brațul cu talidomidă au fost diagnosticați greșit și ulterior au fost excluse din analiză. Ambele grupuri de pacienți au fost bine corelate la momentul inițial, fără o diferență semnificativă între oricare dintre variabile (p> 0,05) (tabelul 1  ). Administrarea concomitentă de droguri a fost similară între cele două grupuri: în grupul tratat cu placebo, 4/24 pacienți luau Creon, 2/24 colestiramină, analgezice opiacee 9/24, alte analgezice 7/24, antidepresive 4/24, medicamente cardiovasculare 8/24 și 4/24 supresoare de acid comparativ cu 5/23, 3/23, 7/23, 10/23, 6/23, 11/23, respectiv 6/23, în grupul de tratament. Pacienții au fost, de asemenea, potriviți pentru scorul global de sănătate și funcționarea fizică, măsurată prin chestionarul EORTC QLQ-C30. Au fost evaluați 33 de pacienți la patru săptămâni și 20 la opt săptămâni. Motivul predominant de la retragerea din studiu a fost moartea sau progresia bolii (fig. 1  ). Rata ridicată a uzurii a însemnat că după opt săptămâni au existat prea puțini pacienți pentru comparație semnificativă.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este gt47563.f1.jpg

Diagrama fluxurilor de progres prin proces.

tabelul 1

Caracteristicile principale ale pacientului

Grupul placebo (n = 24) Grupul talidomid (n = 23)
Sex (M: F) 13:11 12:11
Vârsta (y) 71 (1.7) 69 (1,3)
Greutatea premotor (kg) 73,0 (2,3) 77,1 (3,3)
Greutatea inițială (kg) 63,3 (2,2) 67,4 (2,7)
% Pierdere în greutate la momentul inițial 13,2 (1,4) 12,2 (1,3)
Valoarea inițială MAC (mm) 27,1 (0,9) 27,6 (1,0)
Hb de bază (g / dl) 12,1 (0,4) 12,4 (0,3)
Alb de bază (g / dl) 35,0 (1,0) 37,1 (0,9)
ESR de bază (mm / h) 62,0 (7,9) (n = 22) 54,7 (6,7) (n = 20)
Proteina C reactivă de bază (mg / l) 21,5 (4,8) 30,0 (9,5) (n = 22)
EORTC QLQ-C30 scor global de sănătate * 50 (4.6) 56 (4.7)
EORTC QLQ-C30 funcționarea fizică * 72 (5.1) 75 (5.1)

Valorile sunt medii (SEM).

MAC, circumferința brațului mediu; Hb, hemoglobină; Alb, albumină; ESR, rata de sedimentare a eritrocitelor.

* EORTC QLQ-C30, Organizația Europeană pentru Cercetarea și Tratamentul Cancerului Calitatea vieții Chestionar.Scorul mare reprezintă un nivel ridicat de funcționare (intervalul 0-100).

Nu au existat diferențe semnificative între cele două grupuri.

Greutatea și starea nutrițională

La sfârșitul primar de patru săptămâni a existat o diferență semnificativă în schimbarea greutății, pacienții din grupul de tratament câștigând o medie de 0,37 kg, în timp ce cei din grupul placebo au pierdut o medie de 2,21 kg (diferență absolută -2,59 kg (-4,3 la -0,8), p = 0,005). În săptămâna 8 a existat încă o diferență semnificativă între cele două grupuri, pacienții din lotul de tratament au pierdut 0,06 kg comparativ cu 3,62 kg (diferență absolută -3,57 kg (-6,8 până la -0,3), p = 0,034) în grupul placebo (fig. 2  ).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este gt47563.f2.jpg

Schimbarea greutății la pacienții cu cancer pancreatic, randomizați fie la talidomidă (n = 17, săptămâna 4, n = 12, săptămâna 8), fie la placebo (n = 16, săptămâna 4; Diferențele dintre grupuri: p = 0,005 la patru săptămâni și p = 0,034 la opt săptămâni.

În săptămâna 4 a existat o diferență semnificativă în schimbarea AMA osos liber între cele două grupuri.Pacienții din grupul de tratament au obținut o medie de 1 cm3 în AMA fără os, în timp ce cei din grupul placebo au pierdut o medie de 4,6 cm3 (diferență absolută -5,6 cm3 (-8,9 până la -2,2), p = 0,002). Aceasta a rămas semnificativă în săptămâna a 8-a, pacienții din grupul tratat au pierdut o medie de 0,5 cm3 comparativ cu 8,4 cm3 (diferență absolută -7,9 cm3 (-14,0 până la -1,8), p = 0,014) în grupul placebo fig. 3  ).

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este gt47563.f3.jpg

Schimbarea zonei musculare liberă a brațelor osoase (AMA) la pacienții cu cancer pancreatic randomizați fie la talidomidă (n = 17, săptămâna 4, n = 12, săptămâna 8), fie la placebo (n = 16, săptămâna 4; . Diferențele dintre grupuri: p = 0,002 la patru săptămâni și 0,014 la opt săptămâni.

Nu a existat o diferență semnificativă în puterea de prindere între cele două grupuri în orice moment. În plus, forța de prindere nu a fost semnificativ diferită față de momentul inițial în oricare dintre cele două grupuri (tabelul 2  ).

masa 2

Modificarea greutății pacientului și a stării nutriționale în săptămânile 4 și 8

Grupul placebo Grupul talidomid Diferența absolută (95% CI pentru diferență) Semnificaţie
Schimbarea greutății (kg)
Săptămâna 4 -2.21 0,37 -2,59 (-4,3 la-0,8) p = 0,005, t = 3,05
Săptămâna 8 -3.62 -0.06 -3,57 (-6,8 la-0,3) p = 0,034, t = 2,30
Modificarea AMA (cm3)
Săptămâna 4 -4.6 1.0 -5,6 (-8,9 la-2,2) p = 0,002, t = -3,39
Săptămâna 8 cm3 -8.4 -0.5 -7,9 (-14,0 la-1,8) p = 0,014, t = -2,72
Schimbarea forței de prindere
Săptămâna 4 -0.88 -1.00 0,125 (-2,10 până la 2,35) p = 0,909, t = 0,12
Săptămâna 8 -1.00 -2.50 1,50 (-1,87 până la 4,87) p = 0,363, t = 0,93

AMA, masa musculară a brațului fără os.

Măsurători ale calității vieții

Nu a existat o diferență semnificativă între scorul global al sănătății sau funcționarea fizică între cele două grupuri sau de la momentul inițial în ambele grupuri. Cu toate acestea, modificarea funcției fizice a corelat pozitiv cu modificarea greutății ( r = 0,56, p = 0,001) și a existat o tendință care sugerează modificarea scorului global de sănătate corelată pozitiv cu modificarea greutății, deși acest lucru nu a fost semnificativ ( r = = 0.221) (figurile 4  , 5  )

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este gt47563.f4.jpg

Relația dintre modificarea stării de performanță fizică și modificarea greutății la patru săptămâni la pacienții cu cancer pancreatic (n = 34, p = 0,001).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este gt47563.f5.jpg

Relația dintre schimbarea stării de sănătate globale și modificarea greutății la patru săptămâni la pacienții cu cancer pancreatic (n = 34, p = 0.221).

Supravieţuire

Durata medie de supraviețuire de la intrarea în studiu a fost de 148 zile în grupul de talidomidă (95% CI 67-171) comparativ cu 110 zile în grupul placebo (95% IC 75-136), deși acest lucru nu a fost statistic semnificativ (p = 0,45) . Curbele de supraviețuire Kaplan-Meier nu au fost semnificativ diferite între cele două grupuri (fig. 6  ).

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este gt47563.f6.jpg

Curba de supraviețuire Kaplan-Meier pentru pacienții cu cancer pancreatic tratați cu talidomidă (n = 23) sau cu placebo (n = 24). Supraviețuire medie 148 zile în grupul cu talidomidă față de 110 zile în grupul placebo (p = 0,45).

Siguranță

În general, talidomida pare să fie bine tolerată în acest studiu. Doi pacienți (9%) s-au plâns de neuropatia periferică care a rezolvat stoparea medicamentului, iar doi pacienți (9%) au dezvoltat o erupție cutanată care a necesitat retragerea din studiu. Alți patru pacienți (17%) s-au plâns de somnolență severă în timpul zilei, care a necesitat reducerea dozei de medicament la doi pacienți și întreruperea medicamentului în celelalte două. La scara simptomelor la patru săptămâni, constipația a fost semnificativ mai frecventă în grupul cu talidomidă comparativ cu placebo (p = 0,04) și insomnia semnificativ mai puțin frecventă (p = 0,023). Nu a existat o diferență semnificativă între cele două grupuri la oricare dintre celelalte scale ale simptomelor (oboseală, durere, greață și vărsături, dispnee, pierderea apetitului, diaree sau dificultăți financiare). Alte reacții adverse au fost ușoare și nu au fost diferite în mod semnificativ față de placebo.Doi pacienți din grupul placebo și unul din grupul cu talidomidă au dezvoltat tromboză venoasă profundă și au fost retrași din studiu. Thalidomida a fost asociată anterior cu un risc crescut de tromboembolism la pacienții cu boală malignă 27, deși această constatare nu a fost confirmată în studiu.

DISCUŢIE

Studiul nostru a arătat că talidomida atenuează scăderea în greutate la pacienții cu cașexie secundară cancerului pancreatic și că aceasta este asociată cu o reducere a pierderii masei corporale slabe. Aceasta este o constatare importantă din punct de vedere clinic, deoarece sa demonstrat anterior că pacienții cu cancer pancreatic inoperabil arată scădere in greutate inexorabilă, după cum se observă în grupul nostru placebo, cu moartea apărută atunci când pacienții au pierdut aproximativ 30% din greutatea lor premorbidă. 24

Cu toate acestea, procesul nostru are unele limitări potențiale. Analiza și interpretarea rezultatelor studiilor care implică pacienți cu cancer avansat pot fi dificilă datorită ratei ridicate de uzură și a modificării populației de pacienți care rezultă. În studiul nostru, doar 70% dintre pacienți au fost disponibili pentru analiză la patru săptămâni și 43% la opt săptămâni, ridicând problema că prejudecată s-ar putea să fi apărut datorită uzurii selective, deoarece numărul ambelor grupuri a fost relativ mic. Pacienții din brațul placebo au fost, de asemenea, în medie cu 4 kg mai ușori decât în ​​brațul de tratament și, deși această diferență nu a fost semnificativă, este posibil ca acest lucru să fi putut contribui la pierderea ponderală diferențiată între cele două grupuri. Cu toate acestea, cele două grupuri au fost potrivite altfel pentru pierderea în greutate procentuală, starea de performanță și markerii inflamatorii la începutul studiului, iar rata de uzură ulterioară și rata pierderii în greutate în grupul placebo au fost similare cu cele raportate în studiile anterioare, ceea ce ne-a determinat să simțim că este puțin probabil. 24- 26, 28 Masa fizică slabă a fost estimată indirect folosind măsuri antropometrice care, deși s-au dovedit a se corela bine cu alte măsuri indirecte ale masei musculare slabe, cum ar fi impedanța bioelectrică, 29 sunt predispuse la variații intra-observator și pot depăși sau subestima modificări ale stării nutriționale. Pentru a menține părtinirea la minim, un singur investigator instruit (TJ) a întreprins toate măsurătorile pe tot parcursul studiului. Mai mult, modificarea masei musculare a brațelor libere în ambele grupuri sa corelat bine cu pierderea în greutate, sugerând că acest lucru a fost un adevărat efect. Acest lucru este în concordanță cu studiile anterioare legate de pierderea asociată cu virusul imunodeficienței umane în cazul în care masa corporală slabă a fost măsurată prin impedanță bioelectrică, 30, 17 și mai recent într-un studiu deschis al talidomidei în tratamentul cașexiei, unde sa demonstrat că talidomida promovează un câștig masa corporală mascată, măsurată prin scanarea DEXA. 19

Nu am putut demonstra că atenuarea pierderii greutății corporale a dus la o îmbunătățire a calității vieții.Acest lucru poate reflecta faptul că scorurile de funcționare globală și fizică la pacienții cu afecțiuni maligne terminale nu sunt deosebit de sensibile la schimbarea în greutate. Alternativ, mărimea relativ mică a eșantionului poate însemna că studiul a fost subminat pentru a detecta mici modificări ale calității vieții.Cu toate acestea, este clar că îmbunătățirea generală a funcționării fizice se corelează puternic cu creșterea în greutate (p = 0,001) și a existat și tendința unei corelații mai puțin pronunțate, dar pozitive între scorul global al sănătății (care implică o funcționare mai emoțională) și creșterea în greutate.

În cele din urmă, deși studiul nu a fost capabil să investigheze beneficiile de supraviețuire, a fost încurajator să observăm că supraviețuirea mediană a fost mai lungă în grupul de talidomid decât în ​​grupul placebo (148 la 110 zile) și similară cu cea observată în studiile recente care au utilizat gemcitabină. 31, 32

Până în prezent, studiile anterioare privind terapia nutrițională sau farmacologică în casexia au fost în mare măsură ineficiente în creșterea masei corporale slabe, iar niciuna nu a demonstrat un beneficiu de supraviețuire. Creșterea consumului de energie prin intermediul hrănirii enterale sau parenterale nu a reușit să crească greutatea totală sau masa corporală slabă și nu îmbunătățește statutul funcțional, calitatea vieții sau supraviețuirea. De asemenea, tratamentul cu stimulenți ai apetitului, cum ar fi corticosteroizii și ciprohexidina și agenți hormonali, cum ar fi megestrol acetat, poate duce la o ameliorare temporară a poftei de mâncare și a sentimentului de bunăstare, dar orice creștere în greutate pare să se datoreze unei combinații de depunere a grăsimii și retenției de lichide, și, prin urmare, sunt doar benefice în ameliorarea simptomelor de cachexie din stadiul final. Acidul eicosapentaenoic (EPA), principala componentă activă a uleiurilor de pește, a atras recent atenția considerabilă ca tratament pentru cașexia datorită potențialelor sale proprietăți imunomodulatoare. Cu toate acestea, în ciuda studiilor pilot premergătoare promițătoare în care părea să crească masa fizică slabă, două studii multicentrice mari nu au demonstrat recent nici un efect benefic al EPA asupra suplimentelor orale de mare calorii sau acetat de megestrol. 28, 34 Singurul studiu controlat care demonstrează o creștere a masei corporale slabe până în prezent a folosit un supliment nutrițional care conține cele trei substanțe nutriționale legate de aminoacizi glutamină, arginină și β-hidroxi-β-metilbutirat. Cu toate acestea, la patru săptămâni, schimbarea în greutate totală nu a fost semnificativ diferită între cele două grupuri, iar masa corporală slabă a fost semnificativ diferită atunci când a fost măsurată prin analiza impedanței bioelectrice și nu măsurată prin pletismografia deplasării aerului.

Deși mecanismul prin care talidomida atenuează pierderea în greutate este necunoscut, este probabil că aceasta rezultă din modularea răspunsului inflamator. O posibilitate este că efectul său predominant este prin reglarea în jos a citokinelor proinflamatorii, cum ar fi factorul necroza tumoral TNF-a. Cu toate acestea, în singurul studiu anterior controlat, randomizat, al terapiei anti-TNF-α în cazexie, pentoxifilina, un inhibitor de fosfodiesterază care inhibă producția TNF-a din macrofage, nu a favorizat creșterea în greutate. 36 În acest sens, este interesant faptul că oxpentifilina a fost de asemenea descoperită ca fiind ineficientă în tratamentul bolii Crohn unde este cunoscut că TNF-a joacă un rol central. Aceste rezultate disparate pot fi explicate prin faptul că pentoxifilina este un inhibitor destul de slab al producției de TNF-α comparativ cu talidomida.

Alternativ, există mai multe mecanisme posibile prin care talidomida poate modula răspunsul imun la pacienții cu cașexie.

S-a demonstrat că talidomida inhibă NFκB, o moleculă de semnalizare intracelulară omniprezentă, implicată în reglarea transcripțională a citokinelor proinflamatorii. NFκB controlează catabolismul proteinei induse de TNF-a și PIF prin creșterea în sus a modului ubiquitin-proteazom. 38, 39Thalidomida poate inhiba activitatea NFκB prin suprimarea inhibitoarei activității kB (IκB) kinazei, inhibând degradarea IκB și astfel translocarea nucleotidică NFκB. 40, 41 . Aceasta poate reprezenta, prin urmare, o cale prin care talidomida poate downregula-regla in jos atât răspunsul imun gazdă proinflamator, cât și activitatea factorilor catabolici derivați de la tumori. 

De asemenea, s-a demonstrat recent că talidomida inhibă inducerea mediată de lipopolizaharidă a ciclooxigenazei 2 și a prostaglandinei E2, care poate reprezenta o cale alternativă prin care poate promova un răspuns antiinflamator. Este de asemenea fezabil ca talidomida să poată afecta în mod direct anorexia asociată cancerului, în care se consideră că citokine joacă un rol-cheie, influențând astfel dezvoltarea cașexiei. Cu toate acestea, în studiul nostru nu am găsit nici o diferență semnificativă în pierderea scorurilor simptomelor apetitului între grupurile talidomide și placebo. În cele din urmă, este posibil ca talidomida să aibă un efect direct asupra cancerului pancreatic în sine, așa cum sa demonstrat anterior că este activ împotriva unei game largi de malignități de sânge și organe solide.

În plus față de efectele imunomodulatoare ale talidomidei, alte proprietăți pot juca un rol benefic în ameliorarea simptomelor la pacienții cu cancer de fază finală. Într-un studiu necontrolat care a implicat 37 de pacienți cu afecțiuni maligne terminale, sa demonstrat că proprietățile antiemetice, analgezice și sedative ale talidomidei sunt eficiente în ameliorarea simptomelor altfel imposibile. 43

În concluzie, am demonstrat că talidomida este sigură și eficientă în atenuarea pierderii grave severe la pacienții cu cancer pancreatic avansat și că aceasta este asociată cu o reducere a pierderii masei corporale slabe. Rămâne de văzut dacă aceste rezultate pot fi generalizate pentru toate cancerele și dacă atenuarea pierderii în greutate duce la supraviețuirea prelungită. În viitor, combinarea talidomidei cu suplimentele nutritive și agenții farmacologici poate duce, în cele din urmă, la obținerea unui rezultat clinic mai bun.

Recunoasteri

Îi mulțumim domnului Bernie Higgins (conferențiar universitar, Departamentul de Statistică, Portsmouth University, Portsmouth) pentru ajutorul și sfaturile sale cu ajutorul analizei statistice.

Abrevieri

  • TNF, factor de necroză tumorală
  • IL, interleukină
  • IFN, interferon
  • PIF, factor de inducere a proteolizei
  • NFκB, factorul nuclear κB
  • IκB, inhibitor κB
  • MAC, circumferința brațului superior
  • TSF, triceps grosimea pielii
  • AMA, zona musculară a brațelor
  • EPA, acid eicosapentaenoic
  • EORTC QLQ, Organizația Europeană pentru Cercetarea și Tratamentul Cancerului Calitatea vieții Chestionar

notițe

Conflict de interese: Nu a fost declarată.

REFERINȚE

1. Dunlop R. Epidemiologia clinică a cazexiei de cancer. În: Bruera E, Higginson I, eds. Calexia-anorexie la pacienții cu cancer, vol . 5 . Oxford: Oxford University Press, 1996: 76-82.
2. Tisdale MJ. Cachexia la pacienții cu cancer. Nat Rev Cancer 2002; 2 : 862-71. PubMed ]
3. Barber MD, Ross JA, Fearon KC. Cachexia de cancer. Surg Oncol 1999; 8 : 133-41. PubMed ]
4. Oliff A, Defeo-Jones D, Boyer M, și colab. Tumorile care secretă TNF uman / cachectina induc cașexia la șoareci. Cell 1987; 50 : 555-63. PubMed ]
5. Langstein HN, Doherty GM, Fraker DL, și colab. Rolurile de gamma-interferon și factorul de necroză tumorală alfa într-un model de șobolan experimental de cașexie de cancer. Cancer Res 1991; 51 : 2302-6.PubMed ]
6. Strassmann G, Fong M, Kenney JS și colab. Dovezi privind implicarea interleukinei 6 în cazexia de cancer experimentală. J Clin Invest 1992; 89 : 1681-4. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
7. Costelli P, Carbo N, Tessitore L, și colab. Factorul-alfa al necrozei tumorale mediază modificările în turnover-ul proteinelor tisulare într-un model de cazhexie a cancerului de șobolan. J Clin Invest 1993; 92 : 2783-9. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
8. Murray S, Schell K, McCarthy DO, și colab. Creșterea tumorală, scăderea în greutate și citokinele la șoarecii SCID. Cancer Lett 1997; 111 : 111-15. PubMed ]
9. Matthys P, Heremans H, Opdenakker G, și colab. Tratamentul cu anticorpi interferon-gamma, creșterea tumorilor pulmonare Lewis la șoareci și cașexia asociată tumorii. Eur J Cancer 1991; 27 : 182-7.PubMed ]
10. Strassmann G, Kambayashi T. Inhibarea cașexiei cancerului experimental prin terapie anti-citokină și anti-citokină. Cytokines Mol Ther 1995; 1 : 107-13. PubMed ]
11. Tisdale MJ. Cancerul anorexie și cașexia. Nutrition 2001; 17 : 438-42. PubMed ]
12. Wigmore SJ, Todorov PT, Barber MD, și colab. Caracteristicile pacienților cu cancer pancreatic care exprimă un nou factor cachectic al cancerului. Br J Surg 2000; 87 : 53-8. PubMed ]
13. Ramos EJ, Suzuki S, Marks D, și colab. Sindromul anorexie-cașexie a cancerului: citokine și neuropeptide. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2004; 7 : 427-34. PubMed ]
14. Inui A. Sindromul de anorexie-cachexie a cancerului: sunt neuropeptide cheia? Cancer Res 1999; 59 : 4493-501. PubMed ]
15. Sampaio EP, Sarno EN, Galilly R și colab. Thalidomida inhibă selectiv producția de factor alfa al factorului de necroză tumorală de către monocitele umane stimulate. J Exp Med 1991; 173 : 699-703.Articol gratuit PMC ] PubMed ]
16. Gordon JN, președintele Goggin. Thalidomida și derivații ei: ieșind din pustie. Postgrad Med J 2003;79 : 127-32. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
17. Kaplan G, Thomas S., Fierer DS, și colab. Thalidomidă pentru tratamentul pierderii asociate cu SIDA.SIDA Res Hum Retroviruses 2000; 16 : 1345-55. PubMed ]
18. Tramontana JM, Utaipat U, Molloy A, și colab. Tratamentul cu Thalidomide reduce producția de factor alfa al factorului de necroză tumorală și crește creșterea în greutate la pacienții cu tuberculoză pulmonară.Mol Med 1995; 1 : 384-97. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
19. Khan ZH, Simpson EJ, Cole AT, și colab. Cancerul esofagian și cașexia: efectul tratamentului pe termen scurt cu talidomidă asupra pierderii în greutate și a greutății corporale slabe. Aliment Pharmacol Ther 2003; 17 : 677-82. PubMed ]
20. Heymsfield SB, McManus C, Smith J, și colab. Măsurarea antropometrică a masei musculare; Ecuațiile revizuite pentru calculul suprafeței musculare fără brațe a osului. Am J Clin Nutr 1982; 36 : 680-90.PubMed ]
21. Aaronson NK, Ahmedzai S, Bergman B, și colab. Organizația Europeană pentru Cercetarea și Tratamentul Cancerului QLQ-C30: un instrument de calitate a vieții pentru utilizare în studiile clinice internaționale în oncologie. J Natl Cancer Inst . 1993 Mar 3 85 : 365-76. PubMed ]
22. Fitzsimmons D, Johnson CD, George S, și colab. Dezvoltarea unui modul de chestionare privind calitatea vieții (QoL) pentru completarea chestionarului QOL pentru cancerul de bază EORTC, QLQ-C30 la pacienții cu cancer pancreatic. Grupul de studiu EORTC privind calitatea vieții. Eur J Cancer 1999; 35 : 939-41. PubMed ]
23. Powell RJ, Gardner-Medwin JM. Guideline pentru utilizarea clinică și distribuirea talidomidei.Postgrad Med J 1994; 70 : 901-4. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
24. Wigmore SJ, Plester CE, Richardson RA, și colab. Modificări ale stării nutriționale asociate cancerului pancreatic inoperabil. Br J Cancer 1997; 75 : 106-9. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
25. Barber MD, Ross JA, Voss AC, și colab. Efectul unui supliment nutrițional orală îmbogățit cu ulei de pește asupra pierderii în greutate la pacienții cu cancer pancreatic. Br J Cancer 1999; 81 : 80-6.Articol gratuit PMC ] PubMed ]
26. McMillan DC, Wigmore SJ, Fearon KCH, și colab. Un studiu prospectiv randomizat al acetatului de megesterol și al ibuprofenului la pacienții cu cancer gastro-intestinal cu pierdere în greutate. Br J Cancer1999; 79 : 495-500. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
27. Bennett CL, Schumock GT, Desai AA, și colab. Thrombosis venoasă profundă asociată cu Thalidomide și embolie pulmonară. Am J Med 2002; 113 : 603-6. PubMed ]
28. Fearon KC, Von Meyenfeldt MF, Moses AG, și colab. Efectul unei suplimente orale îmbogățite pe bază de proteine ​​și energie densă N-3 asupra pierderii de greutate și a țesutului slab în cazexia de cancer: un studiu randomizat dublu-orb. Gut 2003; 52 : 1479-86. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
29. Kushner RF, Haas A. Estimarea masei corporale slabe prin analiza impedanței bioelectrice comparativ cu antropometria derulantă. Eur J Clin Nutr 1988; 42 : 101-6. PubMed ]
30. Haslett P, Hempstead M, Seidman C, și colab. Efectele metabolice și imunologice ale tratamentului cu talidomidă pe termen scurt a pacienților infectați cu virusul imunodeficienței umane. SIDA Res Hum Retroviruses 1997; 13 : 1047-54. PubMed ]
31. Colucci G, Giuliani F, Gebbia V, și colab. Gemcitabină în monoterapie sau cu cisplatină pentru tratamentul pacienților cu cancer pancreatic local avansat și / sau metastazat: un studiu prospectiv, randomizat, de fază III, efectuat de Gruppo Ocologia dell’Italia Meridionale. Rac . 2002 15 94 : 902-10.PubMed ]
32. Berlin JD, Catalano P, Thomas JP, și colab. Studiu de fază III privind gemcitabina în asociere cu fluorouracil comparativ cu gemcitabină în monoterapie la pacienții cu carcinom pancreatic avansat: Grupul estic de cooperare oncologică Grupul de încercare E2297. J Clin Oncol 2002; 20 : 3270-5. PubMed ]
33. Barber MD. Cachexia de cancer și tratamentul acesteia cu suplimente nutriționale îmbogățite cu ulei de pește. Nutrition 2001; 17 : 751-5. PubMed ]
34. Jatoi A, Rowland KM, Loprinzi CL și colab. Un supliment alimentat de acid eicosapentaineic (EPA) comparativ cu acetat de megestrol (MA) comparativ cu ambele pentru pacienții cu pierderi asociate cancerului. Un efort de colaborare din partea Centrului Nordic pentru Tratamentul Cancerului (NCCTG) si a Institutului National al Cancerului din Canada. Proc Am Soc Clin Oncol 2003; 22 : 743.
35. Mai PE, Barber A, D’Olimpio JT, et al. Inversarea pierderilor legate de cancer utilizând suplimentarea orală cu o combinație de beta-hidroxi-beta-metilbutirat, arginină și glutamină. Am J Surg 2002; 183 : 471-9. PubMed ]
36. Goldberg RM, Loprinzi CL, Mailliard JA, și colab. Pentoxifylline pentru tratamentul anorexiei și cașexiei cancerului? Un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo. J Clin Oncol 1995; 13 : 2856-9. PubMed ]
37. Bauditz J, Haemling J, Ortner M, și colab. Tratamentul cu oxpentifilina inhibitor al factorului de necroză tumorală nu îmbunătățește boala Crohn activă cronică dependentă de corticosteroid. Gut 1997; 40 : 470-4. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
38. Li YP, Reid MB. NF-kappaB mediază pierderea de proteine ​​indusă de TNF-alfa în miotuburi diferențiate ale mușchilor musculaturii scheletice. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2000; 279 : R1165-70. PubMed ]
39. Whitehouse AS, Tisdale MJ. Creșterea expresiei căii ubiquitin-proteazomului în miotuburile murine prin factorul de inducere a proteolizei (PIF) este asociată cu activarea factorului de transcripție NF-kappaB.Br J Cancer 2003; 89 : 1116-22. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
40. Keifer JA, Guttridge DC, Ashburner BP, și colab. Inhibarea activității NF-kappa B de către talidomidă prin suprimarea activității kinazei IkappaB. J Biol Chem 2001; 276 : 22382-7. PubMed ]
41. Jin SH, Kim TI, Hans DS și colab. Thalidomida suprimă calea de semnalizare NFkappaB indusă de interleukină 1beta în celulele cancerului de colon. Ann NY Acad Sci 2002; 973 : 414-8. PubMed ]
42. Fujita J, Mestre JR, Zeldis JB și colab. Thalidomida și analogii acesteia inhibă inducția mediată de lipopolizaharidă a ciclooxigenazei-2. Clin Cancer Res 2001; 7 : 3349-55. PubMed ]
43. Bruera E, Strasser F, Palmer JL, și colab. Efectul uleiului de pește asupra apetitului și a altor simptome la pacienții cu cancer avansat și anorexie / cașexie: un studiu dublu-orb, controlat cu placebo. J Clin Oncol2003; 21 : 129-34. PubMed ]

Articolele de la Gut sunt oferite aici prin amabilitatea BMJ Publishing Group

Un gând despre „Thalidomidă în tratamentul casexiei de cancer: un studiu randomizat, controlat cu placebo

Exprimati-va pararea!

Completează mai jos detaliile tale sau dă clic pe un icon pentru a te autentifica:

Logo WordPress.com

Comentezi folosind contul tău WordPress.com. Dezautentificare /  Schimbă )

Fotografie Google

Comentezi folosind contul tău Google. Dezautentificare /  Schimbă )

Poză Twitter

Comentezi folosind contul tău Twitter. Dezautentificare /  Schimbă )

Fotografie Facebook

Comentezi folosind contul tău Facebook. Dezautentificare /  Schimbă )

Conectare la %s

Acest site folosește Akismet pentru a reduce spamul. Află cum sunt procesate datele comentariilor tale.